TW203048B - - Google Patents

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TW203048B
TW203048B TW076107112A TW76107112A TW203048B TW 203048 B TW203048 B TW 203048B TW 076107112 A TW076107112 A TW 076107112A TW 76107112 A TW76107112 A TW 76107112A TW 203048 B TW203048 B TW 203048B
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Description

乓發明説明： 本發明為肩· 關如下式味唾 關新穎之味唑 衍生物或其塩 衍生物及其壤
詳言之，為有
式中環A為吡啶基或被取代 吡啶基；環B备 笨基；R1及R*立满杰人 馮笨基或被取Θ 夂尺為氩或合倂成、（CH2)q ; 為〇，1或2 ; q爲3或4。 為1或2，π 胃賤分泌過多為如胃清瘍及十二指腸 之源因之-。因胃壁細胞所分泌之駿 '化性“ 知丫系由组結除，7 發膽鹼或胃激素所引起，故在生體 认金 趙織括抗這些刺激之舶 紛教導性Μ遮關（如阿托品）及組織㈤遮斷齊 C如西美定Cimetidine：)乃用以治療這種清瘍病〔
Medicina, U ⑷ 560—565 C1986)〕。 又最近發現如omeprazole等笨骑咪唑化合物由於对 HVK+ ATPas e(卵對胃醆之濃度及/或分泌演—重要角色 之酵素）之酵素活性之抑制作用而县現抗分泌作用（日衣 特開昭 54—141783 )。 但這些已知褛物對膽鹼激導性受體遮斷劑之毒性強（：如 阿托品中毒）而仍不堪臨床使用。西美定c —種组織 受體遮斷劏〕也有不良副作用，如抗男性素作用及激礼f P317-3 Γβ7. ΙΟ. ΙΟΟ) WENPING & c〇.
P317-3 ('β7. ΙΟ. 1〇〇> 一 4 WENPING & CO.
0304S 乙醯氧基等低烷醯氣基，氰基，如三氟曱基等三固低烷基 ，如2 3 2，2 —三氟l氧基等三固低烷氧基，如丙綿氧 基等低烯氧基，及羥基；環B為笨基而可任意有1取代基 選自硝基、胺基’如甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺 基或二丙胺基等一或二低烷胺基，如乙醯胺基或丙醯胺基 等低炫酸胺基，如環己胺基等環烷胺基，如（2 s 4，6 —三甲笨基）續驢胺基等N — c三低烷笨基〕磺醯胺基， 如N —甲基一N — C 2 3 4 N —低烷基一 N—(三低烷笨基）磺醚胺基，如N —甲基 —N —笨胺基或！^_乙基—N 一笨胺基等N_低烷基_ N 一笨胺基，如二甲胺基—亞曱胺基等二c低烷基）胺基— 低亞烷胺基，如二曱胺甲基或二乙胺甲基等二（低烷基） 胺基一低烷基，如N —甲基—N —乙醯胺基等n—低烷基 —Ν —低炫酿胺基.，如 甲醯胺基等芳羰胺基， 酿胺基，如甲氧裁胺基 醯亞胺基，及如嗎福淋 被咬基等含良5或6員 二亞甲基或四亞甲基； 其中本發明化合物之 。比咬基而可任意有i或 基及C7 _ e笨炫氧基；環 二CC!_4烷基）膝基， 及味咬基；R1及I^為 甲氣基或氧基等低烷氡基，如笨 如甲磺醚胺基等低烷磺醮胺基，甲 或I氧羰胺基等低烷氧羰胺基，酞 基，咪咕基，吡咯基，吡咯啶基或 雜單壌基；Ri及R*為氩或合倂成 爪為1或2 ; η為〇 , 1或2。 通例為式CI)中環Α為2 —或4 一 2取代基選自（^叫烷基，Ci_4烷氧 β為笨基而可任意有1取代基選自 Ci - J完碰胺基，嗎福咻基，吡咯基 氣或合倂成三亞甲基，出為1 ，η WENPING & C0.
ig〇304S 為Ο，1或2。 本發明化合物更通例為式α)中環Α為2或4 一吡啶基 ，3 —，4 —或 5 ——炫氧基）一2 —。比咬基，3 —’ 4 — ’ 5 —或6 —〔匸卜名#完基〕一2 —口比咬基，3 — CC7_8笨；t完氧基）一2 —。比咬基，2 —炫基〕一4 一。比咬基或4 一炫東基〕一 6 — CCi-* ；!完基）一 2 —。比咬基；環B為笨基，2 —嗎福淋笨基，2 —二〔Cx 烷基）胺笨基，2—C吡咯基）笨基，2 —哌啶基或2 — 烷醯〕胺笨基；R1及R*為氩或合倂成三亞甲基， m為1，η為0，1或2。
本發明化合物之最適例為式CI )中環Α為2 —吡啶基或 3 — d-jjl完基）一2 — °比咬基；環B為笨基，2 — C 基）胺笨基或2 — C 1 —吡咯基〕笨基，R1及R* 為也或合倂成三亞甲基，⑺為】，η為0。 m為1之本發明化合物CI)由於不對稱亞颯基而可有二 個光学活性異構物之存在，故本發明包括其任一異搆物及 其混合物。 依本發明，化合物CI)或其塩可依如下步骤製适： ⑴令如下式氩硫基咪唑化合物或其塩：
式中環A ’R1，！^及η同上。 Ρ317-3 ('67. 10. 10〇) 6 WENPING & CO. 03048 與如下式曱笨化合物或其塩縮合：
(IV) 式中X為反應性殘基，環B同上。
Cii)將所得之如下式產物予以氧化：
R1 R2 式中環A，環B，R'R:及η同上。 (iii) 必要時將產物轉變成其塩。 又R1及R*合倂成-〔CH2 )q—(其中q同上）之化合物 CI)或其塩可依如下步驟製造： (iv) 將如下式化合物于以脱水
式中R1 1及Rn合倂成—（Cti2 )q—，環A，環B，q及n同 (ν)將所得之產物氧化。 (vi)必要時將產物轉變成其塩。 氩硫基咪唑化合物απ)與甲笨化合物αν)之縮合可在 上0 情 Ρ317-3 ('67. 10. 100) 7 WENPING & C0. ^03046. f生溶《】中有或無酸接受劏之 其祀ά Γ 〇 竹Α下進行。經反應能與氩硫 基形成c — s键之饪 性殘基、、β 了田作曱未化合物⑧之反應 丞 X ’諸如圏素，炫接** & a 疋靖輕氧基C如甲磺醯氧基） ，方磺醯氧基c如曱苯碌氧 ^ 乳基，束磺醯氧基）等。在笨 環有胺基，N —取代脖其夕A人， ,, . Α α物Q\o必要時可供反應生 成有機或無機酸加成塩，如塩 賤握，氩;'吳醆塩，硫醆塩， 硝酸塩，曱醆塩，草駿塩或曱 ' $顒塩。又化合物CDD必要 時可供反應生成有機或無機酸加成 战垣（如塩醆塩，氩溴醆塩， 硫酸塩，稍醆塩，甲醆塩，草 早喊堤或甲磺發塩），鹼金屬 谊C如納堪或钟造），檢土令展松， ^ 盼土金屬塩〔如鈣塩或鎂塩），及 第四銨塩C如四甲基銨塩该卷、 J 遇s孓溶劑為低烷醇，二曱 土甲醯胺—曱亞颯，水及其混液。醆接受劑之適例包括 無機檢，如檢金屬氣氧化物，驗土金屬氣氧化物，鹼金属 磲醆塩，鹼金屬重硖醆塩，鹼金屬烷氣化物，鹼金屈胺化 物，檢金属氟化物’驗金屬也化物；或有機驗，如。比咬， 二低烷胺’低烷基链，第四銨氩氧化物C如氫氧化四正丁 基敍）等，反應·宜在一 ^).〜17 0 VC，尤宜一丨〇〜1〇〇 “C進行。 他方面，咪唑衍生物（V)之脱水作用可在惰性溶劑中有 脱水劑之存在下進行。脱水劑之通例包括有機醆，如甲蚊 ，三氟G醆，對甲笨磺駿，笨磺醆或莰基磺醆，硪物歃， 如塩醆或續酸或固化劑C如三丨吳化鱗，三氟化砩或氧氟化 續與驗C如吡啶或三乙胺）之混合物等。化合物（V)必 要時可供反慇生成有機或無機醚加成塩，如塩醆塩，氫丨吳 醆塩，硫酸塩，硝酸塩，甲酩塩，草酸塩或甲續醆塩。反 P3l>a <'β7. 10. ΙΟΟΪ —8 — WENPING & CO. ^0304¾¾
10〜100 °c進行。 唾衍生物CV)之脱水產物 應宜在一2α〜15〇 .c，尤宜在〜 如上所得化合物（ID〔包括咪 〕乃用氧化劑處理來氧化之。 習用之氧化劑’如過氧駿（ 或過乙駿），輪厶μ 氧過本甲酸，過笨甲酸 u艰j ’驗金屬次氯酸塩， m §έ 金屬氯酸塩，鹼金屬過 ''發，過碘駿四正丁基銨，第三 可徂暴過氧化虱，碘氣笨等 供^反龜。適當之溶劑為低烷醇，-,. ' —氨甲烷，氯仿，四氫 呋喃，二畤烷’水及其混液。反 在一70〜100C，尤宜 —50〜20/C進行。在此反應，用 1矣耳或柏過置礼化劑則 得亞磺艋一咪唑化合物（D ( m二 1 )，用二莫耳倍氧化 劑則得磺醮咪唑化合物（I) ( m = 2 )。 由如上反應所得之中間物⑩為新頴化合物，供氧化之 前必要時將環A及/或B上之取代基改變或轉變成其他取 代基。例如，在環A及/或B上有胺基之化合物C[D可將 有稍基之化合物CII)予以習用還原，或將對應N—酞醯亞 胺基或N —三低炫基笨續酿胺基化合物QJ)水解來览迨。 另在環A及/或B上有選自低烷醚胺基，低烷磺酏胺基， 甲碰胺基’低炫胺基，芳截胺基，低)1 完氧羯胺基及取代苯 磺醏胺基之1或2取代基之化合物CLD可將壌A及/或B 上有胺基，N —烷胺基或N —醯胺基之化合物（江）于以習 用之醯化或烷化而得。 由於能强力抑制胃駿分泌及/或强力抑制H+/K + ATPas e 之醉素活性’故本發明之咪唑化合物〔I )及其垣 可用以昉治如胃溃瘍及十二指腸清瘍等消化性溃瘍，且無 P317-3 ΓΘ7. 10. 1〇〇> 9 y 一 WENPING & CO. ^03048 見；者組織胺Η2—受體遮斷劑之不'一 .¾. δ， * ^ ^ 、艮副作用，如抗雄性素岑 激礼素釋放刺激作用。又因咪 系氧 Τ^ψ,Φ E+yK+ ΔΤΡ 化合物（ΐ)及其塩可包括 4〜罨ϋ /K+ ATPa se 之酵素活 ^ 、’ ‘生而有效抑制胃駿分泌之 化合物，其作用機構與如〇m ΔΤΡ ζ〇丨e等已知ϋ+/Κ +
AiPase 抑制劑不同，而可备 打柷清瘍劑。 化合物（I)可以自由型或其塩 ^ t ^ 供製蔡使用。適合製单之 Μ匕括製蔡容許塩，如無機醆加 ’、 换 -r <植〔如塩駿垣，氩漠酸 •«’虱稱發堪，硫駿盘，稍賤诈 絲你 ， 誠」’有機醆加成塩c如甲 駿草酸盘’甲編，葡萄糖_… 化合物（I)或其塩之劑量乃视 ,^ α 娲人孓年齡，體況及體重 病之種類及程度及投與等途徑 〜妁ςη 異’但通常每日約0 . 〇 5 〜約50 mg/kg，宜約〇 ^ 20. mg/kg。 化合物（I)及其進可口服每此^ 可县SH —扑‘腸投與。口服時，製劑 了士固沁，如錠，粉，睜 ^检；^。這些製 形劑，黏合劑，稀莸劊^ ^ 3 t樂賦 •5Γ —永： 气利濕劑。口服用製劑也 士液形，如水或油懸浮液，溶 m 硬糖桀或机劑。若祁經 腸投與時，可县注射劑型來使用。 R及R為乳之出發化a物πτη -Γ /+· 双儿。物απ)可依如下步騄製适：令 如下式吡啶化合物。 0h(c丨丨ζ) -Ν I!
VI 式中環Α及η同上，與如下式異 Z = C = NC1I2CI! (〇«3) 2 硫）來醆醋化合 (VU ) WENPING & CO. 10 - 式中R%烷基，Z為氧或硫，在惰性溶劑中反應，而將所 得之C硫）脲化合物以有機或無機酸處理，則得對應環狀 化合物，若Z為氡時，再將環狀化合物處理以硫劑，如 La wesson 氏説劑〔2 , 4 —雙（4 -甲氧茉臭）_】 3 —二嚷一2，4 —二磷 丁環—2 ) 4 —二硫化物〕，2
二已氧基一 I 噻 2 4 — 丁環一2 胺 ，4 —二硫化物或五硫化二磷。另欲製備…及尺：合倂成 CCH2)q- C但q同幻之出發化合物⑧時，可將2 基環己酮或2 —胺基環戍酮與如下式化合物 (5]}-ccn2)
-NCS (vs) 式中iRA及η同上，在 ―乙脍之存在下缩合，而將產物仿 味哩衍生物〔V)之脱水反應| 豕把水。出發化合物可製自令 2 —胺基環己酮或2 —胺按 . 签艰A酮與化合物CVE1)在三已脬 之存在下縮合後，再與甲芏y 、笨化合物CR0縮合。 下面举例説明本發明。 例1 ⑴將3.0克1〜t 丨咬基〕一2 —氧硫基咪咕溶在 5〇 m丨I醇，而在决 々、加 l6.9ml2N NA0H 。次加 3·84 克間二甲胺芊基氣塩醆塩， · 溶劑而加水。此以… ％於至溫攪捽2小時後’矣除 乘丨 叫 B年取而水洗後，乾燥而矣除溶 劑。從乙醆乙峙與正己 ^ 又'昆液再結晶，則得3 · 95克j —(2 —吡啶基〕—2— ^ 產率：75% 3—二甲胺午硫基）味哩。 P317-3 Γ87* 10. 1〇〇) WENPING & C0. 11 熔點：79 — 80 °C ⑵將3·73 克上述產物溶在100ml二氯曱烷，而在氬蒙 氣下冷却至一 40°C後，漸漸加5.32克80 %間氨過笨曱醆 。於同溫攬拌1小時後，以飽和重破酸納水洗濯，而予以 乾燥，蒸除溶劑，從甲醇再結晶，則得1 .48 克1 一〔 2 一吡啶基〕一2 — C 3 —二甲胺芊亞續醯）味唑。 產率：55 % 熔點：17 7 — 1 7 9 °C 例 2 - 25 ⑴仿例1 —⑴將對應出發化合物處理而得表1之化合物 。 表 1
C式中例9之η為2 ，例14之η為1，例1 一 8 ，10 — 13 及15 — 25之η為〇〕 Ρ317-3 ('β7. 10. 10Ο) 12 - WENPING & CO. 〇3〇ά8 例 化合物 （13>s) 性質 *) 環 A 2-(1) cf3 XX ί·!.Ρ. 6 2 to 6 4 °C C從正己烷再結晶） 3-(1) 0Cil3 0Cil3 油 4-(1) 0C113 油；NMR, S :2.48(s,3H, C-CH3),2.69(s, 众 6H,N(CH3)2),3.81(s,3H,OCH3),4.53 Cli3 (s,2H,SCH2) 質譜U/e ) : 353 (M+) , 134 Ρ317-3 ('87. 1〇. 1〇〇> 13 - WENPING & CO. 5-(L) OCii 2CF 3 :由;KMR 5 ：2.55(5,〇H,W(CH.}2) ,4.26 (α, 2H ,〇CH.C7^ ),4.57(5, 2H, SO：-. } ' 丄 2 丄· 質譜 U/e) :408(M、，134 6-(1) oc01i M.p. 158 — 16 0°C C從曱醇氨仿及 異丙醚再结晶） 7-(1) ch3 油 S-(l) OCII3 M.p. 51 — 53.5 °C C 從 1 酸IS皆及 正己炫再结晶） 9-(1) CK 油；NXR S :2.70(s,6H,N(CH，），），2.99 J 二 (t,2H,J=7Hz,M-CH2),4.20(s,2H,J=7Hz, t^]Xc H J , ·4 · 2 S ( s , 2 Η , SCH 2 ) 質譜 U/e ) : 33S (M+)，134 10-(1 BrXK 油；N.MR S : 2 . 5 7 ( s , 6 ii, CH 3 ) 2 ), 4 . 56 ( 3 , 2；；, 3Ci·：,,) 質譜（:n/.2):39 0,338(M+), 134 _ __________—------ P317-3 (*87. ΙΟ. 100) WENPING & CO. -14
P317-3 ('07. 10. 100) 15 WENPING & CO. ^03043 17-(1) Cll 3 油；S -· 2 · 3 2 ( s , 3 :i, Η 3 ), 2.57 ( s , 0H,：; ( CH. } ^ ), ' 4 . Ξ 7 ( 3 , 2H , 5C：-：0 ) 質譜（;Ve) : 3 2 4 (?) 13-(1) 厂v \—/ 油；ΚΜΠ,ί :2.60(5,SH,N(CH，）。）， 4 . 45(s,2H,SCH2) 質譜 Ui/e) ·· 310(:.1+) 19-(1) cr 油；ΝΜΓ、，ί :2.57( s,6H,N(C:.I3)2), 4 . 38(ξ,2H,SCH2) 質譜（m/e) :310(::+) 20-(1) Ν。2 χκ . Μ·ρ* 140 — 142 °C C 從氟仿及 匕醇再結晶） 21-(1) > Clh 众 Cl!3 油；N.XR, S :2 .32 ( s, 3:-:, Cll a ), 2.4S(s,]H,〆^ ), 爻 N、1— 2.CS(s,6H,N(C:-:i)2), 4 . 56 ( s , 2:。S.:H2 ) '質譜 U/2 ) : 3 2 ε (:.:+ ) 22-(1) OCII3 油；NMR,S :2.68(5,6^:4(01^)7), 3.35 ( s, 3；-：,OCh\ ) , 4 . 53 ( 3 , 2H, SCH,) 質错（;V<e) : 340(:,) Ρ3Ί7-3 (*β7. 10. 100) —16 — WENPING & CO.
* )註：NMR係在重氩氯仿中測定。 ⑵將所得產物仿例1 一⑵處理而得表2之化合物。 表 2
(Cll 3) ZN OS-CII
Xj] ([ C式中例9之n為2，例M之n為l，例l — 8 ，丨0 — 13 及15 — 25之η為〇 )。 Ρ317-3 ('Θ7. 10. 1Ο0) 17 - WENPING & C0.
i,030^B 例 化合物Cl—a) .性 Ί * ) 環A 2-(2) cf3 Χλ M.p. 122 - 124.5 °C C從l酸乙酯及正己烷再结晶） 3-(2) OCN3 0C1!3 tx M.p. 107- 111 °C c從氯妨、異丙魅及正己炫再結晶） 4-(2) OCil3 众. Cll3 M.p. 124 - 12 8 °C C從1發G醏再結晶） 5-(2) OCllzCI'3 Μ. p . 106 - 110 °C C從1醆G醋再結晶） 6-(2) 粉· ; Μ·ρ. 約 （3 0 °C MMR, S :2.53(s,GH,N(CH3)2), 4 . 7G ( ABc, 2H, SCh'2 ) , 9 . 3 0 ( br , lH , OH ) 質错（π/e ) : 3 4 2 ( H+ ) 7-(2) Cll3 b- M.p. 117 - 119 C (從氟仿及異丙醚再結晶） P317-3 ('87. 10. 100) WENPING & CO. 18 - B-(2) OCih XK M. p.81.5 - 83.5 "C C從乙酸l醏及正己烷再结晶） 9-(2) 油.；:2.6i3(s,6H,:、-(C:i_)。）， j λ 4.82 (ΑΕσ, 2H, SCIi-) " Δ 液 IRv , (ca-1): 1040 (S-O) ΓΓΙα. X 質譜（m/e) :339 (M++1) 10-(2) M. p. 73 - 75 Ό C從氣仿及正己炫再結晶） 11-(2) 、N' Μ .ρ.137 — 139 "C c從氟仂及正己烷再結晶） 12-(2) Λ 产N〆、 OCII3 Μ.p.102 - 104 °C C從i醆g δ&及正己烷再結品） 13-(2) M.p . 95.5 - 97 "C (從1酞G醋及正己烷再结晶） P317-S ('87. 10. 100) WENPING & CO. —19 14-(2) Φ' M.p . 9 3 — 9 4 C C從酸l醏及乙醚再結晶） 15-(2) CK Μ · p· 104 — l〇5 C c從1駿G醏及正己烷再結品〕 16-(2) C1XK 油；:2.62(s,6H,N(Ch’3)2), 4.80(A3c,2H,J=12.5Hz, SCH2) 17-(2) Clin XK 油；NMR,i :2.38(s,3H,CH3), 2.63(s,6H,M(CH3}2), 4.85(ABq,2H,J=12.5Hz,SCH2) 18-(2) M.p.102 - 104 °C c從氟仿及異丙醚再結晶） 19-(2) σ . 油；W;R,5 :2.55(s,6H,N(cn3)2), 4.83(ς,2Η,J=11.5Hz, SCH2) 質譜（m/e) :326(:.1+) 20-(2) N0z XlL Μ.p.133 - 135 "C (從氯仿及異丙醚再結晶） P31>3 (_β7· tO. tOO) —20. — WENPING & CO. 細
—21 — WENPING & C0. ^030^ 袅 3 SI1
r-f]l-(C!l2) n
L=J (式中 n=0) 例 化合物（II-b) 性質* ) 環A 26-(1) Cll3 ^ . 油；NMR, ξ :0.95(t,6H,NCH2CH3}, 2.37(s,3H,C-CH3),2.95(q,4H,NCH2CH3), 4. 56 (s, 2:-:, SCH2 ) 贺譜 U/e ): 352( M+),146 27-(1) 油；N:.1R, ξ :G.87(t,6n,NCH2CH:), 2.04(s,3H,C-CH3) ,2 . 83(q,4H,NCH2CH3), 4.44(s,2H, SCH2) 贺譜U/e) :352(M+) ,146 28-(1) OCIla 众 Cl! 3 油；MMR, J :0.96(t,6H,NCH2CH3), 2 . 48(s,3H,C-CH3) ,2 . 96(c,4H,MCH2CH3), 3.81(s,3H,OCH3),4.59(s,2H, SCH2) 贺错(m/e) : 3S2 (:.1+) , 146 P317-3 CB7. 10. 100) -22 - WENPING & CO. 29-(1) 0CI1
油；N:.;R, S
C.-J 2 . 35 ( α , 4H , NCH.C：-； - ) , 3 . 79 ( s , 3；i , OCH .) - —^ j j 4.47(s,2H, Sd) 質譜 (ra/e) ： 3 68 (；Γ) , 14 6 30-(1) 油 C[1
31-(1)
油；id § ：0.94 (t, 6H,NCH2CH3 2.95(c,4H,NCKnCK0), 4.95(s,2H, SCK2) 贺譜（m/e ) : 3 3 9 ( M++1 ) , 14 6 * )註：NMR乃在重氩氯仿測定 ⑵將所得之產物仿例1 —⑵處理，則得耒4之化合物。 表 4 (11 — b ) ；Cllz)
(I - b ) C式中η = 0 ) Ρ317·3 (‘β7. 10· 1〇0> WENPING & CO. -23- k,〇3〇43 例 化合物Π —b ) 性質* ) 環A ?6-(2) Clh Μ· p · 1 10 — 112 °C c從乙驗再結晶） 27-(2) or Μ. p . 8 1 - 8 3 °C c從1醚及正己烷再結晶） 2.8-(2) OCll 3 众 Cll3 M.p. 99 - 10 0 "C C從乙醚及正己烷再結晶） 29-(2) OCII3 oc 油；Mid , S : 0.8 7 ( t, 6H ,:.ICH2CH，）， 3.81(s,3H,0CH3), 4.S0(AEc,2H, SCH2) 質譜（m/e ) : 384 (:.!+) , 1(32 30-(2) Clh \—ϋ/ M, p . 12 1 - 123 'C (從異丙醚再結晶） 31-(2) Cl Μ.p β 115 — 116 C (從二氟甲烷及正己烷再結品〕 *〕註：NMR乃在重氩氯仿測定 P317-3 ('Θ7. 10. 100) WENPING & CO. 24 - 〇3〇^δ 例32〜50 ⑴將對應出發化合物仿例1 一⑴處理，則得如袅5之化 合物。 表 5
例 化合物cn —c) 性質* ) 環A 32-(1) C1 Μ.p. 13 8.5 - 140 Ό C從氨仿及正己烷再結晶） Ρ317-3 ('Θ7. 10. 100) WENPING & C0. —25 — 32-(1) Brxx M.p.140 — 150 °C C從氨仿及正己烷再結晶〕 34-(1) cf3 Μ.p.148 ~ 151 °C C從l醆1 s&及正己烷再結晶〕 35-(1) 众 och3 Μ. p . 11 9 - 12 1 . 5 °C C從乙醆1酯及正己烷再結晶〕 36-(1) 0C1I3 0CiI3 油 37-(1) ίΧΰί1 M.p . 191 - 193 "C C從氯仿及正己烷再結晶） 38-(1) 0C!l2CF3 油；NiMF：, ί : 2 1 (ru, 4 H , Η 7 ), 3.30 (τΰ, 4；!,0CKo ), 4. 33 (q, 2 OCH7C"3) , 4 . 5 7 ( s ; 2H , SC：-i 9 ) 贺譜 U/e) :450(M+) , 175 39-(1) 0C!l 3 广N〜 Cll3 Μ·ρ. 103 — 105 t (從1醆l船及正己烷再結品） 40-(1) Cll 3 油 P3t7-a Γβ7. 10. 100) —26 — WENPING & CO· 41-(1) 油；NKR, S :4.:3(s,2n,SCH2), 5 . ；s, 2hr,NCH7N) 質譜 U/5 ) : 3 5 7 ( M+ + 1 ) , 1 7 5 42-(1) 0- Map . 137 - 1 3 8 UC C從G酸乙酯及正己烷再結晶） 43-(1) rfXC113 油；NMR , :2.06(s,3H, CH3 ), 4.44(s,2H,SCH9) 質譜（m/e ) : 366 (M+) , 175 44-(1) 'Cli 3 ίκ M.p.109 - 111 °C C從l駿l 及正己烷再結晶） 45-(1) C!l 3 XK M.p . 98 - 10 0 °C c從l酿G醏及異丙醚再結品〕 46-(1) 众 Cil3 M.p.114 - 1 16 Ό (從1酿1蜡及正己烷再結晶） 47-(1) Cl【3 众 Cil3 Μ.ρ.126 - 128 °C (從1献1醋及正己烷再結品〕 <·> P317-3 <'β7. ΙΟ. 1〇〇) WENPING & CO. —27 — 〇3〇^
P317-3 ('67. 10. 100) WENPING & CO. 例 化合物CI—C) 性質* ) 環 A 32-(2) Clxx M.p.143 — 144.5 °C c從氯仿及正己烷再結晶） 33-(2) BrXK Μ〇ρ〇143τ 1奇 5°C - C從氯仿及正己烷再結晶〕 34-(2) cf3 XK Μ·ρ·ΐ43«5 — 144·5 °C C從氟妨及正己院再結晶） 35-(2) och3 M.p.139 - 141 °C C從C酸G醏及正己烷再結晶） 36-(2) 0CII3 0CH3 it 、 M. p . 1 7 8 - 18 3 °C C從氟仿、異丙醚及正己烷再結晶〕 37-(2) Μ. ρ· 161 — 164 °C C 分解） C從甲酙，氟仿及正己烷再結晶） 38-(2) OCIl2Cl; 3 M.p.140 - 144 Ό c從己醆乙醏及正己烷再結晶） Ρ3Π-3 ('87. 10. 1〇〇> WENPING & CO. —29 — 〇3〇^δ 39-(2) ocu3 XV Cl! 3 Μ. ρ· 151 — 152 °C c從乙醆乙醏再結晶） 40-(2) Cli3 Μ.p . 91 - 9 6 V C從異丙醚再結晶〕 41-(2) 油；NMR, S :4.31(ABq,2H,SCH2), 5.35 ( ΑΒς, 2H, Ν0:2Ν ) 質譜（ra/e ) : 38 3 (Μ++1) , 17 6 42-(2) rv v=/ Μ· ρ. 15 0 — 152 °C C從1醆乙醏再結晶） 43-(2) Μ.ρ.129 — 130 "C C從醆l醏及正己烷再結晶） 44-(2) Clh Μ·ρ·ΐ55·5 — 157·5 C C從氯钫及正己烷再結晶） 45-(2) Clh 取 M.p . 13 5 - 13 7 X C從乙醆C船再結品） 46-(2) 众 Cll3 M.p . 12 4 - 12 6 "C C從醆乙醏及正己烷再结晶） Ρ317-3 ('Θ7. 10. ΙΟΟ) 一 30 WENPING & CO. ^〇3〇^Β
P317-3 Γβ7. 10. 100) WENPING & CO. 31
S 例 化合物clp-d ) 性質*〕 環A 51-(1) CII3 油.；NMR,S :1.30-1.90 (w,6H,CH2), 2.3 6 ( s , 3h:, C-CHq ) , 2 . 60-3 . 00 (m, 4H, NCH-. ) , 4.54 ( s , 2H , SCH0 ) z 質譜(:n/e) :3S4 (M+) ,173 52-(1) C!I3 XK M.p„ 99 - 1 00 UC c從異丙醚再結晶〕 53-(1) Cil3 'A. CHa 油；MMR, J :1.20-1.84 (m,6H,CH2), 2.31 ( s f 3 H , CH 3 ) , 2 . 4 9 ( s , 3H , C?I3 ) 2.60-2.97 (iu,4H,HCH2) ,4.53(s,2H, SCH2 ) 質譜(m/e) :379(M++1) ,17 3 54-(1) ifjl 产N人 OClli 油；WMR,i :1.30-1.85U,6i{,cn2), 2 . 50-2 . 95 (ni, 4H, MCH2 ) , 3 , 96 ( s , 3H,OCH3 ), 4 . 59(s,2H, SCH2) 贺譜(m/e) :380 (H+) ,173 1 55-(1) ^XCIU 油；NMR, !:1.33-1.73U,6H,CH2), 2.05(s,3H,C-CH3),2.70-2.76(m,4H, N’CH2 ) , 4 · 4 3 ( s , 2Π , SCH2 ) 質錯 U/e ) : 364 (M+) , 17 3 P317-a (fe7. 10. 10〇) WENPING & CO. —32 — i〇3〇48 56-(1) OCII3
Μβ p 123 . 5 - 12 5 . 5 °C 從I酸G醏及正己烷再結晶 57-(1)
OCH
CII： 油.；NMR, S :1.60(br,6H,C:，:2), 2.48(s,3H,C-CH,),2.77-2.88(m,4K, NCH2) ,3.80(s,3H,OCH3) ,4.55(s,2H, SCH2 質譜（rr\/e) :394( M+) ,17 3 M·p.115— 117 ΌC從I發乙醋及正己烷再結晶 58-(1) * ：)註：NMR乃在重氫氟仿测定⑵將所得之產物仿例1 —⑵處理，而得表8之化合物。表 8 (U - d )
([-d )
：CII -J C式中η = 0 ) P317-3 (*β7. 10. 1Ο0) 33 - WENPING & CO. 例 化合物Cl—d) 性質*〕 環A 51-(2) C!l 3 M.p.62 — 64 °C c從氯仂及異丙醚再結晶） 52-(2) C1I3 取 Μ.p.108-111。。 c從異丙醇及異丙醚再结晶） 53-(2) Cli 3 众 C!h Μ. p . 14 3 - 145 °C (從1酸已酯再結晶〕 54-(2) 0CI(3 Μ. p. 152 - 1 53 °C (從乙酸己S&再结晶〕 55-(2) ocC!i3 M.p.94 — 96 "C (從G敝1船及正己烷再結晶〕 56-(2) 0C1I3 0： 油'· ！>:MR , S : 1 · 4 - 1.3 ( ΰ\, 6H , CH2 ), 2 . 5-2 · S> U, 4H, ::CH2 ) , 3 · 80 ( s , 3H,OCH3 ), 4.75(AEq,2H, SCH2} FADMas s (.'Λ/e ) : 2 9 7 ( -r-1 ) , 17 4 P317-3 (*β7. 10. ΙΟΟ) 一 34 — WENPING & CO.
57-(2) 0CH3 I Μ.ρ. 129 - 131 °C Cii3 c從匕醆乙酯再結晶） 58-(2) Μ.ρ. 94 - 9 6 °C “N人- C從己醆及正己烷再結晶） * )註：NMR乃在重氫氣仿測定 例 59 — 64 ⑴將對慇出發化合物仿例1 —⑴處理，而得表9之化合 物0 表 9
P317-S ('87. 10. JOO) WENPING & C0. —35 —
r〇3〇4S 例 化合物CH-e ) 性質* ) R 59-(1) (n-C3-? ) 2 ‘ 油；.NMR , 5 : 0.7 9 (c , J=7H2 , CC:: 3 ), 4.61(5,2 Η , SCH2) 質譜.U/e) :3S7(M_+1) ,19 0 60-(1) -ch2n(ch3)2 M.p . 48 - 52 °C c從1醆1酯及正己烷再結晶） 61-(1) 油；ΝΜΡ、，]· :i.〇-2.i(n,l〇H,CH2), 3.1-3.5(br,1H,CHN), 4.44(s,2H, SCH2) ,4 . 7-5.0(br,1H,NH) 質諸（m/e) :364 (M+) , 133 62-(1) | | 油'· :4.23(s,2H, SCH2) 質譜（m/e ) : 2 3 3 ( β ) 63-(1) -Η M.p. 6 9 - 71 "C c從異丙醚及正己炫再結晶） 64-(1) -〇CH3 M.p.68 - 70Ό (從l醚及異丙醚再結晶） * ：)註：NMR乃在重氩氟仿測定 ⑵將所得產物仿例1 —⑵處理而得表⑴之化合物。 P317-3 <*β7. 10. 10〇) —36 WENPING & CO. 〇3〇(^δ 表 10 (Π - e )——^ OS-CHr^^ ( I - e ) ___i 例 化合物C I-e )' 性質* ) R 59-(2) -N(n-C3H7)2 .油；NMR:0.76(t,6H,J=7Kz, CH2CK2CH3),4.88(ABq,2H,SCH2) 液 (cn\_1) : 1050 (S-O) Hl<SX 60-(2) -CK2N( (CH3 ) 2 M. p ‘ 96 — 97。5 UC c從酸1染及正己烷再結晶〕 61-(2) -nk -〇 .油；NM?、，f :3.05-3.45U,1H,CH), 4.65(AEq,2H,SCH2) ,5.30(br,lH,NH) 液 工'心 (c~_1 ) ： 3320, 1040 ΓΠα. 62-(2) i ! Μ.Ρ - 188 - 190 °C (從1醇再結晶） 1 Ρ317-3 ('87. 10. 100) —37 — WENPING & CO. -65-(2) Μ.p.151 - 153 °C C從l醇及l醚再結晶 64-(2) -GCH. M.p.148 - 151 °C C從l酵再結晶） * ：)註：NMR乃在重氩氯仿測定 例 65 — 6ό (1)將對應出發化合物仿例1 —⑴處理，則得表11之化合 物。 表 11
Sli -S-CH? (II - f ) 例 化合物（Π—f) 性質*
R 65-(1) 油；ΝΜΚ,5·:1.70-1.97 ([ώ,4Η,(：Η2),2·40 -2.8 7(ra,4H,=CCI【2), 2 · 6 Ο (s , 6H,W(CH , )7) ,4 . 3 9(s,2 Η , SCH2) 質譜 U/<3) :364(M+) ,134 P317-3 C〇7. 10. K>〇) WENPING & CO. —38 — 66-(1)
油；NMR,S :U-1.89U,4n,CH2),2.43 -2 · 71 (‘η, 4:ί, =CC:i2 ), 2.73-2 . 37 (ra, 4H, N (CH2 ),3.53 -2 . 81(：tw 4：-；,CCH^ ) , 4 . 40 ( 3 , 2K, SCHJ Δ Δ 質譜（m/e ) : 406 (::+) * ：) NMR乃在重氫氨仿測定 ⑵將所得產物仿例1 —⑵處理而得表12之化合物。 表 12
例 化合物CI—f) 性質* ) R 65-(2) -：；(ch3 ) 2 油；NMR, ^ : 2 . 59(s,6Κ,N(CH3)2), 4.80(ABq,2H, SCH2) FABMass (ίΰ/e ) :381(M+ + 1) 65-(2) -N 0 油;i：IiR, S ： 4.82 (ABc, 2H, SCH2 ) FABMass (;r>/e ) : 423 ( M+-rl) *〕註：NMR乃在重氩氟仿測定 例67 ⑴將7.53 克2 — C 2-二曱胺苄硫基）—1，3a，4 ，5 P317-3 <'β7. ΙΟ. 100) 一 39 — WENPING & CO.
,6，6 a —六愈一 6 a—裡基一1 —〔2 —。比咬基）環 戊駢（d)咪唑及觸媒量對甲笨磺酸溶在1 00m 1曱笨而同流1 小時後，蒸除溶劑而加水。以重碳醆納水中和後，以氨仿 萃取而予以乾燥，蒸除溶劑，則得3.9 4克1，4，5 ，6 —四氫一 2 C 2 —二甲胺苄硫基〕一1 一 C 2 —吡啶基〕 環戊樹⑹咪唑。 產率55 % 熔點11 5 — 1 1 7 °C從G酸G醏與正己烷再結晶）。 ⑵將所得產物仿例1 一⑵處理，則得1 ，4 s 5 5 6 _ 四氣一2 一（2 —二甲胺千亞續酿）一1 — C 2 一。比咬基 )環戍駢⑹咪唑。 產率74 % 熔點：1 3 9.5 — 1 4 1°C〔從I醆乙醏與正己烷再結晶。〕 例 68 — 70 ⑴將對應出發化合物仿例67 —⑴處理而得袤13之化合物。 表 13
P317-3 Γβ7. 10. 100) WENPING & CO. —40 — 例 性質
R 60-(1) M(C2H5)2 Μ.p.106 - 108 UC C從I醆G酯及正己烷再結晶 69-(1) -Ο Μ.ρ·120 — 12 2.5 C C從I醆G醏及正己烷再結晶 70-(1) M.p. 115 - 1 16 Ό (從異丙醚再結晶 ⑵將所得產物妨例1 —⑵處理而得表14之化合物 表 14 (II - g )
0S-CH
(I - ε ) P317-3 Γβ7. 10. 100) WENPING & CO. 41 — 03048 例 化合物Cl—g) 性質*) R 68-(2) — λϊ(π f-') 2“5 J 2 Μ. ρ . 1 07 - 109 "C C從醆乙醋及正己烷再結晶） 69-(2) -ο M.p.147 - 148.5 °C C從酸sg及正己烷再結晶） (70-(2) M.p.135 - 136.5 °C C從l醆l醏再結晶） 例71 (1)將1 — C 2 —吡啶基）一2 —氩硫基咪唑及C 2，4 ，6 —三甲笨基）磺醯胺苄基氟仿例1一⑴處理，則得1 —(2 —吡啶基）一2 —〔2 —（2 ，4 ，6 —三甲笨蟇 〕續碰胺苄硫基〕咪唑。 產率：87 % 熔點：154 — 156 Ό C從異丙酵再結晶） ⑵混合2克上述產物，2 . 5m 1大茴杳鍵及15 m 1甲橫酸 ，而於J：溫攬拌20•小時。反應後，加入水中，次以I醆乙 峙萃取而以飽和食塩水洗漼後，乾焯而蒸除溶劑，則得 1.1克1-C 2 —。比咬基〕一2 — ( 2 —胺爷硫基〕味咕’ 油狀。 產率：93 % 質譜（m/e) : 282CM+)， 106 P317-3 ('β7. 10. 100) WENPING & CO. 42 - H—NMR (CDC13,(5) : 3.9〇r，2H，NH2)，4.43(S，2H， sch2) ⑶將此產物仿例1 一⑵處理而得1 — ( 2 —吡啶基）一 2 — C 2 —胺苄亞磺醯）咪唑。 溶點：1 45 — 146 °C〔從異丙醇再結晶〕 例72 ⑴混合4 · 8克1 —(2 - 咬基）一2 — C 2 —胺午硫基） 咪唾，5ml Lj野及50 ml。比嚏，而於室溫攬#16小時後， 蒸除溶劑。將殘渔用甲笨結晶而濾集，則得4.3 1 克1 — 〔2 —。比咬基）一2 — C 2 — 胺午硫基〕味嘴。 產牟：78 % 溶點：15 0 — 15 1 °C C從異丙酵再結晶） ⑵將所得產物仿例1 一⑵處理，則得1 一（ 2 —"比咬基 〕一2 — ( 2— I酿胺芊亞靖S4)味唑。 熔點：17 2 — 17 3 Ό C從異丙酵再結晶） 例73 ⑴將1 0〇mg 60 %氬化納懸浮於2ml二甲基甲酿胺’而在 冰冷下加1克1— C 2 一。比咬基）_2 —〔2_C2，4 ，6 —三甲笨基）磺酏胺芊硫基〕味唑與2m丨二甲基甲艋 脍之溶液。次於罜溫搅拝30分後，加3 2〇mg甲基碘，而攬 样2小時，倒入水中。將所得油狀產物以I啦G船萃取而 乾燥後，蒸發而精梨·以对嫂' 柱廣析（正己炫*匕啦已略_ 3 : 2〕，則得（W6 克1 — ( 2 —吨咬基〕—2 — { 2一〔 3 Ν-甲基_n-(2 s 4 ，6 —三甲笨基）續碰胳基〕午硫基}咪唉。 Ρ317-3 (*67. 1〇. 10〇) 一 43 一 WENPING & CO.
熔點·· 131 — 133。(：（從I醆G鞋再結晶 ⑵將所得產物仿例71 一⑵處理，則得J )一2 —〔 2 —曱胺苄硫基）咪唑，油狀 產率：92 %
-C 〇 質譜（tn/e) : 2 96〇1 + )，U0 ^-NMR CCDC1Sj5) ： 2.83Cd, 3H, J=3Hz, NCHs), 4.42
Cs, 2H, SCH2), 5.20(br ⑶將所得產物仿例1 —⑵處理，則得〗2 )一 2 — C 2 —甲胺苄亞磺醯〕咪唑。 ,ΙΗ,ΝΗ) 一 β比咬基 熔點：135 — 137 "C C從乙醆再結晶） 例74 ⑴將！一 C2—吡啶基）一2— (2—匕醯胺午硫基） 咪唑仿例73 —⑴處理，則得1 — ( 2 —叱咬基）—2 —〔2 — C N —甲基_N —乙醚胺基）苄硫基〕咪唑，油狀。 產率：73 % 質譜 〇n/e) : 33 8 CM+), 12 0^NMRCCDCI, ,5) ： 1.76Cs,3H, C0CHs), 3.2〇Cs, 3H,NCHs), 4e39(s, 2h， SCH2) ⑵將所得產物仿例1 一⑵處理，則得1 — C 2 —。比咬基 )—2 —〔 2 — CN —甲基一Ν —乙醯胺基）苄亞磺醯〕 嘴峻。 熔點：188 — 189 °C C從氟仿及異丙醚再結晶） 例75 ⑴將2 —〔2—敵醮亞胺午硫基）一1，3 a，4 5 P317-S 1〇. 1〇〇> —44 — WENPING & CO· 6 6 a — 羥基一 〜C 2 —吡啶基〕環 戊駢（d)咪唑仿例67 —⑴處理，則得】，4，5 6 —四氫 1 — C 2 —吡啶基〕—2 _〔酞醮亞胺苄硫基）環戊駢 (d)咪唑。 溶點：196 — 197 "C (從氯仿及乙醆l醏再結晶〕 ⑵混合1 · 8 〇 克上述產物，〇. 22 克水合肼及1 〇 〇m丨甲 醇’而回流5小時後，冷却而蒸除溶劑。於殘渔加二氨甲 炫，而濾除不溶物。將濾液水洗而乾燥後，蒸除溶劑。將 結晶殘渣從I醆己酯與正己烷再結晶，則得i · 〇6 克1 ， 4 , 5 6 —四氣一1_( 2 —。比咬基）一2— C胺午碳 基〕環戊騎(d)咪唑，淡黃色板晶。 產車：83 % 熔點：121— 123 Ό ⑶將0.27克乙醯氯溶在5m丨二氨甲烷，而冰冷下滴入 含上述產物1.0克及三乙胺0.35克之2 〇ml二氯甲烷。j 小時後’以飽和重破酸納水及水洗灌，而于以乾燥，矣除 溶劑，從氣仿與I醆I醏再結晶，則得〇· 83克1 ^ 4， 5，6 —四氩-_ι — (2 —吡啶基）—2—(乙醯胺苄硫 基）環戊駢(d)咪唑。 產車：74 % 溶點：214~2 17 1(分解） ⑷將所得產物仿例1 _⑵處理，則得i ，4 ，5，6 ~~ 四氫一1 — ( 2 —吡啶基）_2 — 醯胺苄亞磺醯）環 戊駢⑹咪唑。 10Ο) -45 - P317-3 ('Θ7. WENPING & CO. 熔點：18 8 — 1 9 1 UC (分解，從Ο醆I醏與正己烷再結晶） 例76 (1)將1 一〔4 — 基）一 2 —獻硫基味咕及2 —敵酿 亞胺苄基氣仿例1 —⑴處理，則得1 一 C 4 —吡啶基〕一 2 — C 2 —酞醯亞胺苄硫基）咪唑。 熔點：14 5 — 14 7 °C C從乙醇再結晶）。 ⑵將所得產物仿例75 —⑵處理，則得1 — C 4 —吡啶基 )一 2 — C 2 —胺年硫基〕味哩’油狀。 質譜 Οη/e) : 28 2 (Μ+)，106 ^-NMRCCDC 1 3 , <5) ； 42 lCbr , 2H, NH2 ) } 4.30〔s} 2H, SCH2) ⑶將所得產物仿例75 —⑶處理，則得1 — C 4 —吡啶基 )—2 —〔 2 — 醯胺苄硫基）咪唑。 熔點：153 — ί5 5 °C (從I酿I醋及正己烷再結晶） ⑷將此產物仿例1 一⑵處理，則得1 — C 4 一吡啶基） —2 — (2 — Lj酿胺爷亞橫祕）味唉。 熔點：147 — 14 9 °C (從異丙酵及異丙醚再結品） 例77 (1)將1 — C 2 —吡啶甲基）一2 —氩硫基味唑及2 —酞 a杳亞胺芊基氟仿例1 -⑴處理，則得1 - ( 2 -毗啶甲基） -2 - ( 2 -酞醯亞胺苄硫基）咪唑。 熔點：80 — 83 UC C從乙醇再結品） ⑵將此產物仿例75 —⑵處理，則得1 一 C 2 —吡啶甲基 〕一 2 — C 2 —胺苄硫基）咪唑，油狀。 質譜 Cm/e) : 296CM+), 106 P317-3 (^7. ΙΟ. 100) WENPING & C0. 〇4β 1K-NMRCCDCJ 3，δ) ; 4.21Cs, 2HS SCH2) } 4 . 3 1 Cb 2H, NH2)，5.10(s， 2H, NCH 2) ⑶ 將 此產 物 仿例 1 一⑵處理，則得 1 — C 2 — 吡 啶 曱 基 ) 一 2 -〔 2 -胺 芊 亞績醯）咪唑。 質 譜 Cm/e ) ： 3 12 CM4 ·)， 106 INMRCCDCI s，5) ： 4.2 6 Cb r 3 2H, ΝΗ: )， 4 , 5 9 CABq 5 2H, NCK2 ) , 5 . 29CABq, 2Η ,nch2 ) 例 78 ⑴ 將含15 % 正丁 基 輕之14 .3 ml正 己 烷 溶 液 於 — 60 加 入 含 4 33 克 鄰C N —曱基一 N —笨 胺 基 苄 醇 之 5 0ml 四 氮 呋 喃中 9 20.分 後 ，加2.67克三乙沿 t » 而、 高加 5 . 03 克 對 曱 笨 磺醮 氯 與20 ml四氣吹喃之溶 液 〇 次 於 — 20. Ό 攬 拌 1 小 時 後， 加 5.0 克 三乙胺及3 . 59 克 1 一 C 2 — 吡 啶 基 ) — 2 —氩 硫 基咪 唑 。2小時後，加 酸 L, 9 而 于 以 水 洗 9 乾 燥， 除溶 劑 ，精製以柱層析 C m 醋 • 氣 仿 = 1 9 ).， 則 得4. 55 克 1 — C 2 — 吡 唆 基 ) — 2 C N — 甲 基 —N — 笨胺 苄 硫基）咪唑。 產 率 60 % 熔 讲占 : 90 - 92 Ό C 從 蚊1醋及正己 烷 結 品 ) ⑵ 將 此產 物 妨例 1 —⑵處理，則得 1 — C 2 — 。比 啶 基 —— 2 — C N — 甲基 — N —茉胺苄亞磺 Μ 味 唑 〇 熔 點 二 13 7 — 13 9 C從異丙醇及正 己 烷 再 結 晶 例 79 — 84 ⑴ 對 應出 發 化合 物 仿例78 —⑴處理 9 而 得 表 15 之 化 合 物0 Ρ317-3 ('Θ7. 10. ΙΟΟ) 一 47 — WENPING & CO.
表 15
P317-3 ('β7. 10. 100) WENPING & CO. —48 — 例 化合物（Π—h)
環A 79-(1) \ 0C!!： 油’· NMR,5 :3.96(s,3H,OCH3), 4.33(s,2K, SCH2), 6.27(t,2H,=CH-) 質譜(m/e ) : 3 6 2 (M ) 30-(1)
CII
油；L.;MR, j :2.33(s,3H,C-CH3), 4.26(s,2H, SCH2), 6.25(t,2H,=CH-) 6.81(t,2H,N=CH-)質譜（m/e) :349(M+) , 192 81-(1)
Cli 油；i :2.03(s,3H,C-CH3), 4.11(s,2H, SCh'2 ) , 6.23(t,2H,=CH-) 6.71(t,2K,N=CH-) 質譜(m/e) :346UM ) ,192 82-(1) 0C11
油；N:〈R, f :3.79(s,3H,OCH3), 4.38(s,2H, SCH2), 6.24(t,2H,=CH-) 6.72(t,2H,M=CH-)货·讀;（m/e) : 362 (:.1+) , 208 83-(1)
OCIh 油
Clh P317-3 ('Θ7. 10. 100) — 49 WENPING & CO. 04-(1)
M.p.93 - 95 Ό C從l駿l蜡及正己烷再結晶） N：：R, ^ ：4.52(3,2：：, SCH2), 6 · 3 Q 及 S · 3 3 ( t, 2 H , J = 2 ii 2 ,
質讀（m/e ):332(1/,),156 *〕註：NMR乃在重氩氨仿測定 ⑵所得產物仿例1 一⑵處理而得表16之化合物。 表.16
例 化合物Cl-h ) 性質* ) . 壌 A 79-(2) if'il OCil： Μ . p · 1 12 — 1 14 "C C從己蚊乙醋及正己烷再結品） P317*3 ('07. 10. 100) —1 50 — WENPING & C0.
〇3〇(-S 00-(2) CH3 Μ.p.l〇6 - 12 0°C C從氯仿及正己烷再結晶） 81-(2) o:CIh M.p.113 - 115 °C C從1酸1醏及正己烷再结晶） 82-(2) 0CH 3 油；Ni.LR ,s :3.8 4 (s,3H, 0CH3 ), 4.56(s,2H, SCH2), 6.24 and 6.76(t,2H, !!i| >1! -〆 ) 質譜(m/e ) : 379 (-M+) , 15 6 83-(2) och3 产N人 Cil3 Μ. p.l27 — 128.5 Ό C從G酸1醏及正己烷再結晶） 84-(2) M-p.116 - 118 "C C從乙酩l酯及正己烷再結晶） * )註：NMR乃在重氩氣钫測定 例85 ⑴將19 · 6 克1 — C 5 —对基一2 —。比咬基）一2 —( 2 一二甲胺基〕苄硫基〕咪唑溶在濃塩醚與70 酵C 1 :5 )混液4 00ml ，而於80 Ό滴加8 2 * 7 克氣化錫CTI)二 水合物與10 〇ml水之溶液，並於同溫欖拌1小時後，以 NaOH 水鹼化而濾除不溶物。濾液以乙酸G醏军取而乾燥 P317-3 ('87. 10. 1〇〇) WENPING & CO. 51 — 後，蒸除溶劑，將殘渔精製以矽疹柱層析c氨仿：甲醇二 30 : 1 )，而以G醚結晶。濾集結晶，則得6 ·2 7 克1 — C 5 —胺基一2—吡啶基）一2 — C 2 —二甲胺基〕苄硫 基〕咪唑。 熔點：13 4 — 13 8 °C ⑵將所得產物仿例1 一⑵處理，則得1 — C 5 —胺基一 2 一。比咬基〕一2 — C 2 — C二甲胺基）午亞橫驢〕味啥。 熔點：14 0 — 14 3 °C (從乙醇及乙醚再結晶） 例86 (1) 將1 — C 5 —硝基一2 —吡啶基）一2 —氩硫基咪唑 及2 —嗎福啉苄基氨仿例1 —⑴處理，則得1 一 C 5 —硝 基一2 —吨咬基〕一2 —〔 2 —嗎福琳苄硫基）咪唑。 熔點：1 9 9 — 2 0 2 °C C從氯仿及正己烷再結晶） (2) 將7.95 克上述度物溶在12 〇ml I酸，而在室溫大氣 壓有2 . 5克10 % p d/c 之存在下于以觸媒氮化。反勉後， 濾除觸媒，蒸除溶劑。於殘渔加水而以飽和重破醆納水中 和。濾集結品而從氟仿及正己烷再結品，則得5 . 9 2 克1 —C 5 —胺基一 2 —。比咬基）一 2 一〔2 —嗎福琳午硫基 )咪咕。 產率：81 % 熔點：1 7 8 — 18 1 UC (3) 將所得產物仿例1 —⑵處理，則得1 — C 5 —胺基一 2 —。比咬基）一2 — C 2 —嗎福°林爷亞續酿〕咪咕。 溶點：190 — 192 C C分解’從氯妨及正己炫再結晶〕 P317-3 ('67. 10. 100) -52 - WENPING & C0. 03048 例87 (1)將1 — C 5 —胺基一2 —。比咬基〕·— 2 —〔 2 —嗎福 咻苄硫基）咪唑仿例75 —⑶處理，則得1 一 C 5 —乙醯胺 基一 2 —吡啶基）一2 — C 2 —嗎福琳苄硫基〕咪唑。 產車：78 % 熔點：16 4 — 16 7 °C C從氣仿及正己烷再結晶） ⑵將此產物仿例1 一⑵處理，則得1 一 C 5 — I醯胺基 —2 — 比咬基〕一 2 —〔 2 —嗎福σ林午亞横起）咪哩。 熔點：2 07 — 2 09 °C C分解，從氯仿及正己烷再結晶〕 例 88 — 91 (1)將對黽出發化合物仿例1 —⑴處理，則得表17之化合 物0 表 17
P317-3 ((β7. 10. 100) WENPING & CO.
^〇3〇^S
P317-3 1'Θ7. 10. 100) WENPING & CO.
P317-3 (*87. 10. 100) —55 — WENPING & CO. 例 化合物Cll—k ) 性質* 〕 環 A 88 -(3) C1U M.p.173 — 175 "C C從異丙醇及異丙醚再結晶） 89 -(3) Clh 众 Cih Μ·ρ〇131 - 133 Ό C從1酸1醏及正己烷再結晶） 90 -(3) XX 0C1I. M.p. 13 7 - 140.5 Ό C從乙酿G醋及正己烷再結晶〕 91 -(2) 0CH3 0C Μ. p . 147 - 149 °C C從G酸乙醏再结晶） ⑷將此產物仿例1 —⑵處理，則得表20.之產物。 表 20.
P317-3 (f87. 10. 100) —义— WENPING & C0. 〇3〇功 例 化合物C I— i ) 環 A 性質* ) 83 -(4) C!h XK M.p.192 - 19 4/C c從二氯曱烷及正己烷再結晶） 89 -(4) C!l3 A CIU Μ. p . 185 一 193 °C C從二氨甲烷及正己烷再結晶） 90 -(4) OCil 3 M. p.155.5 - 157.5 V C從二氨曱烷及正己烷再結品） 91 -(4) 0CII3 oc l\ 、 M.p.110 - 113 r C從1駿G S&再结晶） 例92 (1) 將1 — C 2 —。比咬甲基）一2 — C 2 —胺+硫基）咪 咕妨例75 —⑶處理，則得1 一 C 2 —。比咬甲基）—2 —( 2 — 醯胺苄硫基）咪唑。 質譜（rn/e) : 338 CM+)，106 'H-NMRCCDCl , ,δ) ： 2.2 9Cs,3H, COCH,), 4.3l(s, 2H, SCH2)， 5.10(s, 2H， NCH2) , (2) 將此產物仿例1 一⑵處理，則得1 — ( 2 —吡啶甲基 )一 2 — C 2 —乙酿胺苄亞續驢）咪唑。 溶點：14 6 — 14 8 T：(從1敢1能及正己炫再結晶） P317-3 ('87. 10. 100) —57 — WENPING & C0. 例 93 ⑴ 混 合 0 • 98 克 1 — C 5 — 胺 基 — 2 — 吡 咬 基 ) —2 一 c 2 — C 二 曱 胺 基 ) 苄 硫 基 咪 9 1ml 三 胺 及 3 0m 二 氨 甲 烷 9 而 在 冰 冷 下 加 0 · 2C i m I 驢 氣 9 益 於 同 溫搅 拌 2 小 時 後 5 以 水 及 飽 和 重 硤 酸 納 水 洗 濯 j 而 于 以 乾 操， 蒸 除 溶 劑 9 精 製 以 石夕 柱 層 析 C 氨 仿 ： 曱 醇 = 30 : 1 :»， 以 異 丙 醚 結 晶 〇 濾 集 結 晶 9 則 得 0, 82 克 1 — C 5 一 乙醯 胺 基 — 2 — 吡 咬 基 — 2 — C 2 — C 二 甲 胺 基 3 苄 硫 基〕 咪 唑 〇 熔 點 13 7 — 13 9 ⑵ 將 此 產 物 仿 例 1 — ⑵ 處 理 9 則 得 1 — C 5 — 乙 醚胺 基 一 2 — 吡 啶 基 — 2 — C 2 — C 二 曱 胺 基 苄 亞 磺 Si〕 咪 唑 〇 熔 點 168 — 170 °C C 從 L· 酵 及 醚 再 結 晶 ) 例 94 ⑴ 將 1 · 4 克 酑 投 入 2 5 m 甲醆， 而於6(TC攬拌30分後 在 冰 浴 冷 却 9 而 加 1 .0 7 克 1 - -C 4 ? 6 — 二 甲 基一 2 — 吡 啶 基 — 2 — C 2 — 胺 芊 硫 基 ) 咪 唑 與 4 ml 曱 酸之 溶 液 〇 於 % 溫 搅 拌 1 小 時 後 9 蒸 除 溶 劏 j 而 加 水 j 以 破駿 纠， 鹼 化 〇 次 以 m. 羊 取 而 乾 後 9 蒸 除 溶 劑 而 精製 以 石夕 睜 柱 層 析 C 酸 * 正 己 烷 — 1 1 ) 〇 將 所 得之 粗 製 結 晶 從 L, 醆 與 正 己 烷 再 結 品 9 則 待 0.6^ 1 克 1 — C 4 6 — 二 甲 基 — 2 — 吡 啶 基 ) — 2 — C 2 — 甲 醯 胺苄 硫 基 ) 咪 唑 〇 P317-3 Γβ7. 10. 100) WENPING & CO. -58 - 產率：55 %
熔點：12 4 — 12 6.5 °C ⑵將此產物仿例1 一⑵處理，則得1 一 C 4 ，6 —二曱 基一 2 —。比咬基〕一2 — C 2 —曱酿胺午亞續酿〕味唉。 熔點：1 6 0 — 162°C C分解，從二氨曱烷及正己烷再結晶） 例95 ⑴將1 . 7克破酸鉀溶在1 0 m 1水，而投入含1 . 2克1 一 C 2 —。比咬基〕一 2 —(2-胺苄硫基）咪唑之10 ml二氯甲 烷中。次在激烈搅拌下0.65 克笨曱醯氯，而於室溫攬拌 1小時。反應後，分取有機層，而予以水洗，乾燥，蒸·除 溶劑。將所得之粗製結晶從異丙醇及異丙醚之混液再結晶 ，則得1.55 克1 — C2 —吡啶基）一2 —〔2 —笨曱醯 胺苄硫基）咪唑。 產率：95 %
熔點：132 — 133 °C ⑵將此產物仿例1 一⑵處理，則得1 — C 2 —吡啶基〕 一 2 — C 2 —采甲醏胺芊亞磺醯〕咪唑。 熔點：109 — 1 1 1 UC C從G醆乙酚再結品） 例 96 — 97 ⑴將對媳出發化合物仿例95 —⑴處理而得表21之化合物。 P317-3 ('87. 10. \00) 一 59 — WENPING & CO. 例 95 -(1) 97 -(1)
化合物cn— 1) 性質
R -NHC〇2C2H5 -nhcoc2h5 Μ。ρ · 1 19 — 12 0 °C C從異丙醇及異丙醚再結晶〕 M.p.98 — 100 °C C從異丙醇及異丙醚再結晶） ⑵將此產物仿例1 —⑵處理’則得表刀之化合物。 表 22
([-J ) Ρ317*3 Γβ7. 10. 100) WENPING & CO. 60 — 例 化合物Cl—j ) 性質
R M. 96 -(2)
-NHCO 2C2H5
P . 1 09 -112 °C 從乙酸蜡再结晶） Μ -:;kcoc2h5 (2) >P.155 - 156 °C 從氣仿及異丙醚再結晶 例98 ⑴將0 · 96 m丨L酿氨在冰冷下滴入含2 · 94克1 — ( 3 —Μ基一 2 —吡啶基〜2 — ( 2 _二甲胺苄硫基）味唑 5 3 . I6、/1 = C胺之二氯甲炫l〇〇ml溶液中。2小時後， ϊ m广巧，s f 2劑，精製以矽疹柱層# (氩仿： i率.卞丞J咪唾’黑色針晶。
熔點：85〜87 °C 9 物9仿，1 ·⑵處理，則得1 _ ( 3 _ I酿氧基- 2 -毗P/e基）-2 - ( 2 _二甲胺芊亞磺醯）咪唑，油狀。 FABMassCni/e) : 3 85 CM++1)，13 4 ^-NMRCCDCI,,δ) ： 2.19(s,3H, COCH,), 2.57(s,6H, N(CH3)2), 4.77(ABqs 2H, SCH2) IRyNujoiCcm-1) : 1770CNHCO)， i〇45(S-Cn max 例99 ⑴將1 — C 3 —經基一2 —。也咬蟇）一 2 — C 2 —嗎福 咻苄硫基）咪唑仿例98 —⑴處理，則得1 — C 3 —乙醯氡 基一2 —吡啶基）一 2 —（ 2 —嗎福咻苄硫基）咪唑。 Ρ317·3 (*β7. ΙΟ. ΙΟΟ) WENPING & CO. —61 — 產率：73 % 熔點：89 — 91 °C C從I酸乙gg及正己烷再結晶） ⑵將此產物妨例1 一⑵處理，則得1 一 C 3 — 酿氧基 —2 —吡啶基〕一2 —（ 2 —嗎福啉苄亞磺醯）咪唑。 熔點：1 04 — 1 07 °C C從乙醆乙酯及正己烷再結晶〕 例100 ⑴將0.48 克甲磺醯氯在冰冷下滴入含1.09 克1 — C 4 ，6 —二曱基一 2 —。比咬基〕一2 — C 2 —胺苄硫基） 咪唑及0.5ml三胺之10 ml二氟曱烷中。1小時後，水 洗，乾燥蒸除溶劑，精製以矽睜柱層析C氨仿：I駿G醋 =10 : 1 )，而從I駿乙醋及正己烷之混液再結晶，則得 1·〇 克 1 一 C 4，6 — 二曱基一2 —吡啶基）一2 —（ 2 —甲磺醯胺苄硫基）咪唑，無色針晶。 產率：73 %
熔點：121 — 123 °C (2)將此產物仿例1 一⑵處理，則得1 — C 4 ，6 —二甲 基一2 —。比咬蟇）一2 —（ 2 —甲項'S4胺千亞碌齡〕味咕。 熔點1 38 — 142（從二氣甲烷與正己烷再结品） 例1 0 1 (1)將3.26 克1 — C 3 —羥基一2 —吡啶基）一2 — C 2 —二甲胺苄硫基）咪唑溶在10 0m 1二甲基甲醯胺，而加 0.48 克60 %氮·化納。搅拌20l分後，滴加1. 3m 1異丙基；·呉. 。於室溫再攬拌17小時後，倒入冰水中。次以I駿I睹萃 舣而乾操後，蒸除溶劑而從I酸I醋與正己烷之混液再結 P317-3 ('87. 10. 100> 62 - WENPING & CO. 晶，則得2 .47 克1 — C 3 —異丙氧基一2 —吡啶基）一 2 ( 2 —二甲胺芊硫基）咪唑。 產率：67 % 熔點：85 — 87 °C ⑵將此產物仿例1 一⑵處理，則得1 — C 3 —異丙泉基 —2 —。比咬基）一2 — ( 2 —二甲胺芊亞横醯）味唑。 質譜 Cm/e ) : 384 〇1+)，134 1H—NMR〔CDCl3，5) : 1.32 及 1.34Cd， 3H， CHS) 2。63 Cs，6HSNCCH3)2), 4.8lCABq， 2H， SCH2) 例 102 — 103 ⑴將對應出發化合物仿例1 〇 1—⑴處理而得表23之化合物。 '表23
式中η = 0 Ρ317-3 (*β7. 10. 100) —63 — WENPING & CO. 例 化合物cn— 〇) 性質* ) 環 A 102 -(1) 0 - 1-C3H7 Μ. p . 1 17 - 119 °C C從l酸1醏及正己烷再結晶） 103 -(1) 0C1UC1I = CI12 cl M.p.87 - 89 °C C從己醆1醏及正己烷再結晶） ⑵將此產物仿例1 —⑵處理而得表24之化合物。羞 24
P317-3 ('87. 10. 100) —64 — WENPING & C0.
)註· NMR乃在重氩氯仿測定 例104 —將3。42克80 %間氨過笨甲發在冰冷下加入含】·5克】 C 比叉基2— ( 2 -二甲胺苄硫基）咪唑之 氯仿中3搅拌1小時後，加8 . %克亞硫駿氬納， =於至皿故罝2小時。次以飽和重破酸鈉水及水洗灌而乾 燥後’务除溶劑，精製以矽睜柱層析C氣仿：曱醇=40 : 1 )，权氣仿與異丙醚之混液再結晶，則得0 · 9 1克1 — C 4 — 0比鳴其、 丞）一2 —〔 2_.二甲胺苄磺醯）咪唑。 溶點：132 — 135 t c出發化合物之製備〕 製備例1 (1)將3.76克2 —按基吡啶及7克異硫來醆2，2_二 氧基己‘溶在甲笨而闶流反應後，矣除溶劑，而從乙醋 匕赔及正己炫之淡液再結晶，則得9克N — ( 2，2 一二 乙氧I基〕~ （2 —吡啶蟇〕硫脲。 溶點.126 — 12 8 ⑵將8 ·94克此·產物及少量濃塩醆溶在G醆而田流反餿 後，美除溶劑而溶在水，添加重硖醆納。濾集結晶，則得 4.91克J — (2—·。比咬基）_2 —氩硫基咪唑。 溶點：15 9 ~ 1 61 ·(：(從異丙醇’类丙醚及正己烷再結晶） 製備例2 — 25 將對慇出發化合物仿製備例1 —⑴及⑵處理，則得袅25 之化合物。 Ρ317-3 (*«7. 10. lOO) —65 — WENPING & CO- 羞 25 ⑹丨 2) n -NHZ + Z = C = NCHzCH(OR3)z (VI ) ( VH )
C式中在製備例2之n為1，製備例3—24之n為〇，製 備例25之η為2，R1及R*為氫，Rs為I基，Z為硫） 例 化合物CDD 性質 環 A 2 ίχ Μ. ρ „ 181 - 18 3 V C從1醇再結晶；） 3 Cit, 、α Μ. ρ.209. 5 - 211.5 "C C從甲酵再結晶） 4 1 Η. ρ. 2 67 — 2 69 'C C從醇再結品） P317-3 ('67. 10. 100) -66 WENPING & C0.
P317-3 (*β7. 10. 100) 〇3〇
C!l ： M. p.2 08 - 2 1 1 °C C從G酸〇酯再結晶） 13 0- Μ.p.263 - 265 °C c從乙醇再結晶〕 » IS c， ! Μ· ρ·251 — 25 3 °C :c從甲醇再結晶） 20 ocn3 -τ™-- Mep.l57 - 159 °C (從甲醇再結晶） 21 l^p.約 185 °C C分解，從匕醇再結晶） 22 0CIl'3 XK Mep„l58 - 160 °C (從1醇再結晶） 25 NCXK Μ.ρ·279 — 283 °C C從甲醇再結晶） 24 ((¾ M.p.194 - 200 °C C從匕酵再結品〕 \ 25 Μ·ρ·161 — 163.5 UC C從1醇再結品） 製備例26 ⑴將57.96克鄰二甲基胺甲酿笨甲敢溶在四氣吹喊而滴 入34.05克硼氩化納之四氬吹喃懸浮液中’於罜溫反骣後 ，滴加1 7 0 · 3克三氟化硼I醚而®流之。'冷却後’加54克 萆醆/水及甲醇，而再间流之。濃縮後，在檢性條件下以 Ο酸Lj能萃取.，而蒸除溶劑。將殘*渣滅壓r吳餾，則得 19.04克鄰二甲胺甲基芊醇。 沸點：106 — 109 X： (4mmHg) P317-3 ('β7. 10. 100) -68 - WENPING & CO. ⑵將2·89克亞磺醯氯滴入2.9克上述產物之二氨曱烷 溶液而於罜溫反應後，以乙醚稀释。遽I結晶，則得 3.78克鄰二甲胺曱苄基氯塩醆塩。 熔點：14 3 — 14 7 °C 製備例27 ⑴將5.12克N —笨基鄰胺基笨甲蚊溶在四氫决喃，而 於一60 °C先後加正丁基裡之己烷溶液32·2 ml及4.42克 甲基碘在四氬呋喃之溶液，並於室溫反應後，加水而在酸 性條件下以乙酸乙醏羊取，蒸除溶劑，則得5 · 06克N — 甲基一N —笨基鄰胺基笨甲醆，油狀。 產卑：93 % 質譜 Cm/e ) : 22 7 CM+) 'H-NMRCCDCI , , 5) ： 3.22Cs, 3H, NCHS) IRy Ccm~l ) ： 1690 CCOOH) ⑵將5.06 克N —曱基—n —笨基鄰肢基笨甲酸溶在四 氩呋喃，而在冰冷下滴入1.7克氩化鋰鋁之四氩呋喃懸浮 液。在罜溫反慼後，在冰浴冷却，而加水及飽和硫駿納水 ，濾除不溶物。將濾液蒸除溶劑，精敗以矽珍柱層析，則 得4.33克N —甲基一N —笨基胺苄醇，無色油。 質錯 tn/e ) : 2 13 (M+ ) ^-NMRCCDCl 3 , ; 2.l〇Ct, 1H , J=6Hz, OH), 3 . 21 Cs 3 3H, NCHS ), 4·56 Cd, 2H, J=6Hz, CH20) P317-3 ('*7. 10. 10O) -69 - WENPING & CO. 液體 IRy max (cm_1) ： 3 36 0 製備例28 將9克鄰一（1一吡咯基）笨甲酸l酯溶在乙鰱，而在 冰冷下滴入2.4克氩化鋰鋁之I醚懸浮液。反應後，加水 及飽和硫酸納水，而濾除不溶物。從濾液蒸除溶劑而減壓 蒸餾，則得6 · 3克鄰-(1 一吡咯基）苄醇。 沸點：1 2 0 — 135"C C 3 — 4 mmHg) 質譜《e): 173CM+) ^-NMRCCDCl "5) : 4.52(ss 2H，CH20)，6.30 及 6.83 ( ,t,2H,J=2Hz, H H ) S」J !:-h . 、'.N / 液體 IRr^rna x Cc m~1 ) : 3 3 8 0 製備例29 混合6 · 8 2 克2 —胺環己酮塩醆塩，6 · 2 1 克異硫氰酸 2 —吡啶醏二聚合物及1 0 0m丨甲笨，而加熱搅拌後，冷却 至50'C，而滴加4.6 1 克三乙胺。反應後，加水而以I醚 I蜡羊取。此以飽和食塩水洗漼而乾烛後，蒸除溶劑而得 8。2 克 N — C 產率：72 % 2 —。比咬基〕一Ν'— ( 2〜氡《環己基）硫腺。 熔點：1 4 9 一 製備例30 15 1 Ό 將2 —胺基環戊酮塩酸塩仿製備例29處理，則得2 —氫 P317-3 ('67. 10. 100) 70 — WENPING & C0. 1,03043 硫基一1，3 a，4 s 5，6，6a — 六氣·— 6 a —輕基 一 1 一 C 2 —吡啶基）環戊骄(d)咪唑。 產车：55 % 熔點：12 6 — 12 7 °C 製備例31 將N — C 2 — 〇比％基）一Ν( 2 —氧環己基）碟腺妨 例67 —⑴反應，則得1 一 C 2 —吡啶基）一 4，5 s 6 ， 7 —四愈朱味唉一 2 —硫嗣0 熔點：2 03 — 2 04 °C C從I酸乙酯與正己烷再結晶〕 製備例32 — 36 將 2 —氛硫基一1，3 a，4，5 ，6，6 a —六遗^ 一 6 a —羥基一 1 — C 2 —吡啶基〕環戊駢(d)咪唑及對應出 發化合物仿例1 —⑴處理，則得表26之化合物。 A 26
P317-3 ('87. 10. 10O) 71 - WENPING & CO. 例 化合物αο 性質 R 32 -n(ch3)2 油 33 -N(C2H5)2 油 34 -ο 油 35 -Ο 油 36 0 -II CO I » 0 M.p.155.5 - 158 V C從1酸G醋再結晶） 製備例37 ⑴將24.2 克鄰氟笨甲醆G醋及9 .8克味唑在氬化納之 存在下加熱，則得23克鄰咪唑基甲駿乙醏。 沸點：16 5 — 16 7 °C C2nunHg) ⑵將5克此產物仂製備例28處理，則得3 . 4克鄰咪唑基 芊酵。 ⑶將3 , 4克此產物仿製備例26 —⑵處理9則得3 . 3克鄰-咪咕基氣。 熔點：160 — 16 1 UC (從I醇及G醚再結品） P317-3 (*β7. 10. 100) 72 — WENPING & CO· ΈΓΧΤΤ 年月a 第76107112號專利案比較實驗報告書中文本 比較實驗報告書 為證明本發明之專利性，申請人乃提供本發明化合物及 已知化合物關於抗雷酸分泌活性之比較實驗結果如下。 ⑴於此比較實驗中，2-(2-二甲胺基苄亞磺酷基）-1H-苯駢眯唑（文獻（4)，ΕΡ-Α-0 174717之實施例1)及2-( 2 -毗啶甲基）-1-苯基-1H -苯駢眯唑（文獻⑴，ΕΡ-Α-0 125756之實施例17)乃被用做為比較對照化合物。 再者，為證明本發明各檫題化合物於宵酸分泌上具有優 異的抑制活性，於此報告書中，亦將本說明書中未記述實 施例之三値樣品（下列化合物列表中之化合物No.4，
Ho.11和No.12)之該活性，做為本發明標題化合物之比較實 驗報告。 化合物列表 化合物N 〇 . 化學名 (本發明之四氫笨駢咪唑型檫題化合物） 1 4,5,6,7-四氫-2-(2-二甲胺基苄亞磺醛基） -1-(2-毗啶基）-1H-苯駢咪唑（例65) (本發明之琛戊駢[d]眯唑型標題化合物） 2 1 , 4 . 5,6-四氫-2-(2-二甲胺基苄亞磺醯基-1-(2 -4啶基）環戊駢[d]眯唑（例67) 3 1,4,5,6 -四氫-2-(2 -二乙胺基苄亞磺醯基） -1(2 -吡啶基）環戊駢[d]眯唑（例68) 4 1,4,5,6-四氳- 2-(2-二乙胺基苄亞磺醯基） -1-(3-甲基-2-毗啶基）環戊駢[d]眯唑 (熔點：119-12010)(製法：見下述[註]) (本發明之咪脞型標題化合物） 5 2- ( 2-二甲胺基苄亞磺醯基）-1- ( 3-甲基 -2-毗啶基）咪唑（例25) 6 2-(2-二甲胺基平亞磺酯基）-1-( 3-甲氣基 -2 -毗啶基）眯唑（例8) 7 2-(2-二甲胺基苄亞磺醛基）-1- ( 4-毗啶基 )眯唑（例18) 8 2- ( 2-二乙胺基苄亞磺醯基）-卜（4-甲基-2-毗啶基）眯唑（例26) 9 2- ( 2-二乙胺基苄亞磺醛基）-卜（3-甲基-2 -毗啶基）眯唑（例27) 10 2-(2-嗎福呦苄亞磺醛基）-1-(3-甲基-2-毗啶基）眯唑（例43) 11 2-(2 -甲胺基苄亞磺醛基）-1-(3 -甲基-2-毗啶基）咪唑 C NMR, δ ： 2.17 ( s, 3Η) ， 2.74(s. 3Η)， 4.66UBq，2Η)，5.15(br, 1Η, D2 0交換）〕 (製法：見下述〔註〕） 2 12 2-(2-胺基苄亞磺醛基）-1-(3-甲基-2-吡啶基）咪唑 (熔點：112.5~113.5亡） (製法：見下述〔註〕） 13 2- (2 -甲胺基苄亞磺醯基）-1- (2 -毗啶基） 咪唑（例7 3 ) 14 2-(2-胺基苄亞磺醛基）-1-(2-毗啶甲基） 眯唑（例7 7 ) (ΕΡ-Α-0 174717中實施例1之化合物） 15 2-(2 -二甲胺基苄亞磺醯基）-1H -苯駢眯唑 (ΕΡ-Α-0 125756中實施例17之化合物） 16 2-(2 -毗啶甲基）-1-苯基-1H -苯駢眯唑 〔註〕 ’ 化合物No.4為使用2 -胺基環戊酮為起始物質，依製備例 29，例67-(1)及例1中所述之方法所合成； 化合物Ho.11為由1-(3 -甲基-2-毗啶基）-2 -氫硫基眯唑 和鄰-(2,4,6 -三甲苯基）磺醯胺苄基氛，依例1 - (1)和 例73中所述之方法所合成；而 化合物No.丨2為由1-(3-甲基-2-毗啶基）-2-氳硫基眯唑和 鄰- (2,4,6 -三甲苯基）磺醯胺苄基氱，依例17中所述之方 法所合成。 81.懷21悔 *正 年 月 W 1 方」 ® 實驗方法（此實驗依 Gastroenterology, 85, 900- 907, 1983中所述之方法進行） 已於宵中長期植人塑駿管之 Sprague-Dawley公鼠，於 實驗前令以飢餓24小時。將鼠置入Ballman籠中並自胃管 的游離排泄收集爾液之連鐮30分鐘樣本。胃酸分泌作用由 靜脈融入五肽胃泌素（0.1nig/kg/hr)所誘發。於對五肽胃 泌素反應達到停滯狀態後，乃靜脈投予溶入或懸浮至5% 二甲基亞颯以4 m 1 / k g體積之試驗化合物。然而，述於 EP-A-0 125756 (文獻（1))實施例17之化合物由於於製成 懸浮液之混濁度相當明顯，因此無法以10rag/kg之劑量投 予。抗胃酸分泌活性乃以最高百分抑制作用對試驗化合物 投予前酸分泌之平均表示。 (3)實驗結果 各樣品之胃酸分泌抑制活性和ED#值（産生40%抑制之 劑量）如下表所示。 劑量 (mg/kg) 抗胄酸分泌活性 (¾-抑制作用） ED40 (mg/kg) (存在之化合物) 1.25 15.9 1.70 1 5.0 100.0 2 1.25 33.1 1.40 2.5 76.8 3 2.5 59.8 < 2.50 5.0 87.6 4 2.5 54.1 < 2.50 5.0 79.4 0.32 38.9 5 0.63 79.5 0.32 1.25 90.5 / 1.25 15.8 > 6 5.0 63.6 2.55 10.0 100.0 7 2.5 19.5 3.20 5.0 76.4 8 1.25 0 2.25 2.5 ,, 47 ·*8 0.32 0 9 0.63 43.5 0.60 1.25 79.8 10 2.5 73.6 < 2.50 5.0 93.8 11 0.32 32.7 0.36 0.63 79.0 0.16 26.0 12 0.32 59.3 0.21 0.63 76.5 fj 0¾❶ .b 表c續） 劑量 (iDg/kg) 抗胃酸分泌活性 U-抑制作用） ED40 (mg/kg) 13 2.5 49.0 < 2.50 5.0 98.4 14 1.25 34-8 1.09 5.0 51.4 (D4之化合物） 5.0 22.7 7.00 15 10.0 58.2 2·5 1.2 (Di之化合物） 5.0 7.0 — 16 10-0 ★ *:不能進行投予。

Claims (1)

  1. ,ί Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範圍 第76107112號「新穎咪唑化合物，其製法及含彼之_學組 成物」專利案 （81年10月修正） 1. 一種如下式眯唑化合物或其製藥容許酸加成鹽 (0)»S-CHz -(CHz) I Rz (I ) 其中環A為2 —或4 一毗啶基或2-或4— 4啶基具有 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 一個取 為苯基 胺基， 為氫或 3或4 叙. 代基選SCi - 4烷基和- 4烷氣基；琛B 具有一個取代基遘自胺基，單（Ct - *烷基） 二（Ci - *烷基）胺基和嗎福啉基；R1及R2 合併形成式-(CH2 )q; m為1 ;n為0或1 ; q為 •訂----^ Z如申謓專利範圍第1項之化合物，其中環A為2 —或4 一毗啶基，3 — （C^ - ♦烷氣基）—2 —毗啶基或3 —或4_ (Ct-4烷基）—2 —毗啶基；環B為2 - •線. 嗎福啉苯基，2 -胺苯基，2_單（Ci - *烷基）胺 苯基或2 —二（Ci - *烷基）胺苯基。 3.如申請專利範圍第2項之化合物，其中環A為2 —或4 —毗啶基，3-甲氣基-2-毗啶基或3-或4-甲基-2 — 毗啶基；環B為2 -嗎福呦苯基，2 -胺苯基，2 —甲胺苯基 ，2 —乙胺苯基，2 —二甲胺苯基或2 —二乙胺苯基。 -1 -甲4(210X297 公尨） A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圊 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中環A為（Ci - ^ 烷基）一 2 —毗啶基；環B為苯基具有一値取代基選自 胺基，單（Ci - 4烷基）胺基，二（Ci - *烷基） 胺基；R1和尺2為氫或合併形成三伸甲基，n = 0。 5. 如申諳專利範圍第4項之化合物，其中環A為3 — ( Ci - *烷基）-2-毗啶基；環B為2-胺苯基，2 —單（ Ci - +烷基、胺苯基或2 —二（Ci - 4烷基）胺苯基c 6. 如申謓專利範圍第5項之化合物》其中環A為3 —甲基 —2 —毗啶基；環B為2 —胺苯基，2 —甲胺苯基，2 —二甲按苯基。 7. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中環B為2 —二（ C i 4烷基）胺苯基。 8. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中環B為2 —二甲 胺笨基且R1和R2合併形成三伸甲基。 9. 如申請專利範圍第6項之化合物，即1 一 （3 —甲基一 2 —毗啶基）一2 — 〔2 —(二甲胺基）苄亞磺醯〕咪 唑或其製藥容許酸加成鹽。 10 —種製備如下式眯唑化合物或其鹽之方法， CO) nS-CHf 人 (CH2) n R2 (r ) (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) •裴· * :: .綠. -2 甲4(210x 297公灃) 8 4:ο ο A B c D 六、申請專利範圍 其中環A為2 —或4 一毗啶基或2 —或4 —毗啶基具有 一®取代基選自Ct - 4烷基和Ci - 4烷氣基；環B 為苯基具有一値取代基選自胺基，單（Ci - 4烷基） 胺基，二（Ci - *烷基）胺基和嗎福瞄基；R1及R2 為氫或合併形成式-(CH2 )q; m為1 ;n為0或1 ; q為 3或4 ; 此製法乃將如下式咪唑化合物或其鹽氣化 S-CHi
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (tp-(CHz) n -tf^N (U) 式中環A ，環B.R1 ,R2及n同上，必要時將産物轉 變成其鹽。 11· 一種製備如下式眯唑化合物或其鹽之方法， (0 )m S - C H z •襄. • JTT:: (ch2) Rz (r ) 其中環A為2 —或4 一毗啶基或2 —或4 —吡啶基具有 一個取代基選gCi - *烷基和Ct _ 4烷氣基；環B 為苯基具有一個取代基選自胺基，單（Ci - *烷基） - 3 - 甲 4 (210X297公尨） 六、申請專利範園 胺基，二（c A7 B7 C7 D7 烷基）胺基和曛福啉基；R1及R2 為氫或合併形成式- (CH2 )<!; 3或4 ; 此製法乃將如下式氫硫基咪唑化合物或其鹽 為1 ;η為0或1 ; q為 SH (CHz) η -Ν R2 (I ) (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中環A，Ri ，R2及n同上； 與如下式甲苯化合物或其鹽縮合： X-CH
    (IV) 式中X為反應性殘基，環Β同上； 次將所得之如下式産物予以氣化： S-CH? jS •裝. • J^:: •線. φ-( CHZ) (Π ) R2 式中環A，環B’R1 R2及n同上 必要時再將所得産物轉變成其鹽。 -4 - 甲4(210X297 公羶) A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 12 —種製備如下式咪唑化合物或其鹽之方法 (〇)»s-ca φ-( CH2) (I7) 其中環A為2 —或4 一毗啶基或2 -或4 一毗啶基具有 一値取代基選自Ci - +烷基和Ci - *烷氣基；環B 為苯基具有一個取代基選自胺基，單（Cr - *烷基） 胺基，二（Ci - 4烷基）胺基和嗎福啉基；R11及R21 合併形成式_(CH2 m為1 ;n為0或1 ;cj為3或4; 此製法乃將如下式化合物予以脱水 S-CH£ -(CH Ζ) η - Ν 'Ν HO
    (V ) 式中R11及R21 ，環A *環B及n同上，次将所得之如 下式産物予以氣化 S-CH? I -(CHZ) „ -N^N jS (Π ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· 甲 4(210x 297公沒) A7 _ D7_ 六、申請專利範® 式中環A，環B ，R11 ，R21及η同上，必要時再將所 得之産物轉變成其鹽。 13 —種用作抗胃潰瘍之藥學組成物，内含製藥有效量如申 請專利範圍第1 、2、3、4、5、6、7、8或9項 之化合物及其製藥容許鹽。 14 一種如下式眯唑化合物或其鹽
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百) R' R2 ( U ) 其中環Α為2 —或4 —毗啶基或2 -或4_毗啶基具有 一個取代基選gCt - ▲烷基和（：1 - 4烷氣基；環B 為苯基具有一個取代基選自胺基，單（Ci - *烷基） 胺基，二（Ct - 4烷基）胺基和嗎福呦基；R1及R2 為氳或合併形成式-(CH2 )q; η為0或1 ;q為3或4。 -6 - T 4(210X297^'^)
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