JP2014517017A - 化合物、その医薬組成物、及び癌治療用のｉｄｈ１突然変異阻害薬としてのその使用 - Google Patents

化合物、その医薬組成物、及び癌治療用のｉｄｈ１突然変異阻害薬としてのその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2014517017A
JP2014517017A JP2014515055A JP2014515055A JP2014517017A JP 2014517017 A JP2014517017 A JP 2014517017A JP 2014515055 A JP2014515055 A JP 2014515055A JP 2014515055 A JP2014515055 A JP 2014515055A JP 2014517017 A JP2014517017 A JP 2014517017A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
alkylene
compound
methyl
nmr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2014515055A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6196615B2 (ja
JP2014517017A5 (ja
Inventor
シェルドン カオ，
ジャネタ ポポビシ−マラー，
フランセスコ ジー． サリトゥロ，
ジェフリー オー． サウンダーズ，
シュエフェイ タン，
ジェレミー トラビンス，
シュンチー ヤン，
ジション イェ，
Original Assignee
アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド filed Critical アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
Publication of JP2014517017A publication Critical patent/JP2014517017A/ja
Publication of JP2014517017A5 publication Critical patent/JP2014517017A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6196615B2 publication Critical patent/JP6196615B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｖ、Ｒ２、Ｒ３及びｍは、本記載にあるとおり定義される）が提供される。それらの医薬組成物及び癌治療用のＩＤＨ１突然変異阻害薬としてのそれらの使用もまた提供される。式Ｉの化合物は、突然変異体ＩＤＨ１、特に、アルファヒドロキシル新活性を有する突然変異体ＩＤＨ１を阻害する。本明細書において、式Ｉの化合物を含む医薬組成物および突然変異体ＩＤＨ１の存在を特徴とする癌を治療するためにそのような組成物を使用する方法も記載される。

Description

本出願は、それぞれ参照により全体として組み込まれる２０１１年６月１７日に出願された中国特許出願第２０１１１０１７２１６９．１号明細書、２０１１年７月１８日に出願された米国特許出願第６１／５０９，０７１号明細書および２０１２年１月６日に出願された米国特許出願第６１／５８４，２１０号明細書からの優先権を主張する。
イソクエン酸脱水素酵素（ＩＤＨ）は、イソクエン酸の２−オキソグルタル酸（すな、α−ケトグルタル酸）への酸化的脱カルボキシル化を触媒する。これらの酵素は、２つの区別されるサブクラスに属し、その一方はＮＡＤ（＋）を電子受容体として利用し、他方はＮＡＤＰ（＋）を利用する。５つのイソクエン酸脱水素酵素が報告されており：３つは、ミトコンドリアマトリックスに局在するＮＡＤ（＋）依存性イソクエン酸脱水素酵素であり、２つは、ＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸脱水素酵素であり、その一方はミトコンドリア性であり、他方は主として細胞質性である。それぞれのＮＡＤＰ（＋）依存性アイソザイムは、ホモダイマーである。
ＩＤＨ１（イソクエン酸脱水素酵素１（ＮＡＤＰ＋）、細胞質性）は、ＩＤＨ；ＩＤＰ；ＩＤＣＤ；ＩＤＰＣまたはＰＩＣＤとしても公知である。この遺伝子によりコードされるタンパク質は、細胞質およびペルオキシソーム中に見出されるＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸脱水素酵素である。これは、ＰＴＳ−１ペルオキシソーム標的化シグナル配列を含有する。ペルオキシソーム中のこの酵素の存在は、ペルオキシソーム内還元、例えば、２，４−ジエノイル−ＣｏＡの３−エノイル−ＣｏＡの変換のためのＮＡＤＰＨの再生における役割、および２−オキソグルタル酸を消費するペルオキシソーム反応、すなわち、フィタン酸のアルファ−ヒドロキシル化における役割を示唆する。細胞質酵素は、細胞質ＮＡＤＰＨ産生における重要な役割を果たす。
ヒトＩＤＨ１遺伝子は、４１４個のアミノ酸のタンパク質をコードする。ヒトＩＤＨ１についてのヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋエントリーＮＭ＿００５８９６．２およびＮＰ＿００５８８７．２としてそれぞれ見出すことができる。ＩＤＨ１についてのヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、例えば、Ｎｅｋｒｕｔｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｅｖｏｌ．１５：１６７４−１６８４（１９９８）；Ｇｅｉｓｂｒｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：３０５２７−３０５３３（１９９９）；Ｗｉｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１１：４２２−４３５（２００１）；Ｔｈｅ ＭＧＣ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｔｅａｍ，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１４：２１２１−２１２７（２００４）；Ｌｕｂｅｃ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ（ＤＥＣ−２００８）ｔｏ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ；Ｋｕｌｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ（ＪＵＮ−１９９６）ｔｏ ｔｈｅ ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪ ｄａｔａｂａｓｅｓ；およびＳｊｏｅｂｌｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ３１４：２６８−２７４（２００６）にも記載されている。
非突然変異体、例えば、野生型ＩＤＨ１は、イソクエン酸のα−ケトグルタル酸への酸化的脱カルボキシル化を触媒し、それにより例えば、正反応においてＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）をＮＡＤＰ（ＮＡＤＰＨ）に還元する：
イソクエン酸＋ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）→α−ＫＧ＋ＣＯ２＋ＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）＋Ｈ＋。
ある癌細胞中に存在するＩＤＨ１の突然変異は、α−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらすことが発見されている。２ＨＧは、野生型ＩＤＨ１によっては形成されない。２ＨＧの産生は、癌の形成および進行の一因であると考えられる（非特許文献１）。
したがって、突然変異体ＩＤＨ１およびその新活性の阻害は、癌のための潜在的な療法的治療である。したがって、アルファヒドロキシル新活性を有するＩＤＨ１突然変異体の阻害剤が必要とされ続けている。
Ｄａｎｇ，Ｌ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ２００９，４６２：７３９−４４
本明細書には、構造式Ｉ：

（Ｉ）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が記載され、式中：
Ｘは、ＣＲ４またはＮであり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ５）−またはＣＨ（Ｒ５）−であり；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ）２−またはＮ（Ｒ７）であり；
Ｗは、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）またはＮ（Ｒ７）であり；但し、ＺとＷとの両方が同時にＮ（Ｒ７）であることはなく；
Ｖは、ＮまたはＣ（Ｒ）であり；
各Ｒは、水素、メチルまたはＣＦ３から独立して選択され；
各Ｒ１は、水素、アルコキシ、または場合によりＯＨ若しくはＳＨで置換されているアルキルから独立して選択され；
または２個のＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員シクロアルキル、または４〜７員飽和ヘテロシクリル環を形成し、ここで前記シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、場合によりメチル、ハロまたはＣＦ３で置換されており；
Ｒ２は、フェニル、３〜７員シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキル、またはＣＦ３から選択され、ここでフェニルまたはシクロアルキルは、場合により、メチル、ＣＦ３またはフルオロから選択される単一置換基で置換されており；
各Ｒ３は、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−フェニル、−ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、場合によりハロまたはＯＨで置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、または２個のＲ３が一緒になって３〜８飽和環または縮合フェニルを形成し、ここで前記飽和環または縮合フェニルは、場合により１〜２個のメチルで置換されており；
Ｒ４は、水素、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、または５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｑ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｑから選択され、ここで：
Ｒ５に存在する任意のアルキレン部分が、場合によりＯＨまたはＦで置換されており；
Ｒ５に存在する任意の末端メチル部分が、場合により−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＨまたはＣＯ２Ｈで置き換えられており；
各Ｒ６は、水素及びメチルから独立して選択され；
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され；及びＱは、場合により−ＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、フルオロ、クロロ、及びブロモから独立して選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ７は、独立して−Ｇ−Ｌ−Ｍであり；
Ｇは、結合であるか、或いは二価Ｃ１〜Ｃ６飽和または不飽和直鎖状または分枝状炭化水素鎖であり、ここで場合により炭化水素鎖の１個、２個または３個のメチレン単位は、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）−、−Ｎ＝Ｎ−、またはＣ（＝Ｎ２）−に置き換えられており；
Ｌは、共有結合であるか、或いは二価Ｃ１〜８飽和または不飽和直鎖状または分枝状炭化水素鎖であり、ここでＬの１個、２個、または３個のメチレン単位は、場合により、及び独立して、シクロプロピレン、−ＮＲ８−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２−、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）−、−Ｎ＝Ｎ−、またはＣ（＝Ｎ２）−に置き換えられており；
ＭはＥであるか、或いは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員単環式または二環式飽和環、部分的に不飽和の環、または芳香環であり、且つ前記環は、−Ｄ−Ｅ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルから独立して選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｄは、共有結合であるか、或いは二価Ｃ１〜Ｃ６飽和または不飽和直鎖状または分枝状炭化水素鎖であり、ここでＤの１個または２個のメチレン単位は、場合により、及び独立して、−ＮＲ８−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、またはＳＯ２−に置き換えられており；
Ｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ここで前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合によりオキソ、ハロゲン、またはＣＮで置換されており；
各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはフェニルか、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルか、または窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環から選択される場合により置換されている基であり；及び
ｍは、０、１、２または３である。
式Ｉの化合物は、突然変異体ＩＤＨ１、特に、アルファヒドロキシル新活性を有する突然変異体ＩＤＨ１を阻害する。本明細書において、式Ｉの化合物を含む医薬組成物および突然変異体ＩＤＨ１の存在を特徴とする癌を治療するためにそのような組成物を使用する方法も記載される。
本発明はその適応において、以下の詳細な説明に記載される、または図に示される、成分の構成および配置の詳細には限定されない。本発明は他の実施形態が可能であり、種々の手法において実施または実行することが可能である。また、本明細書において使用される語法および専門用語は、説明を目的としたものであって、限定的と見なされるべきではない。本明細書における、「挙げられる」、「含む」または「有する」、「含有する」、「伴う」およびそれらの変形の使用は、以下に列挙される項目およびその均等物、ならびに追加の項目を包含することを意味する。
定義：
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の任意のラジカルを指す。
「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖であり得、示された数の炭素原子を含有する炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルは、基が１〜１２個（端を含む）の炭素原子をその中に有し得ることを示す。「ハロアルキル」という用語は、１つ以上の水素原子がハロにより置き換えられているアルキルを指し、全ての水素がハロにより置き換えられたアルキル部分（例えば、ペルフルオロアルキル）を含む。「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、アルキルの水素原子がアリール基により置き換えられているアルキル部分を指す。アラルキルには、２つ以上の水素原子がアリール基により置き換えられた基が含まれる。「アリールアルキル」または「アラルキル」の例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、９−フルオレニル、ベンゾヒドリル、およびトリチル基が挙げられる。
「アルキレン」という用語は、二価アルキル、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を指す。
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を含有し、１つ以上の二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、アリル、プロペニル、２−ブテニル、３−ヘキセニルおよび３−オクテニル基が挙げられる。二重結合炭素の一方は、場合によりアルケニル置換基の付着点であり得る。
「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を含有し、１つ以上の三重結合を有することを特徴とする直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を指す。アルキニル基としては、限定されるものではないが、エチニル、プロパルギル、および３−ヘキシニルが挙げられる。三重結合炭素の１つは、場合によりアルキニル置換基の付着点であり得る。
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルラジカルを指す。「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上の水素原子がハロにより置き換えられているアルコキシを指し、全ての水素がハロに置き換えられたアルコキシ部分（例えば、ペルフルオロアルコキシ）を含む。
「アリール」という用語は、完全に芳香族の単環式、二環式、または三環式の炭化水素環系を指す。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルである。特に記載がない限り、アリール中の任意の環原子は、１つ以上の置換基により置換されていてよい。
「カルボシクリル」という用語は、非芳香族の単環式、二環式、または三環式の炭化水素環系を指す。カルボシクリル基としては、完全飽和環系（例えば、シクロアルキル）、および部分飽和環系が挙げられる。
本明細書において用いられる「シクロアルキル」という用語は、３から１２個の炭素を有する飽和環式、二環式、三環式、または多環式の炭化水素基を含む。任意の環原子が、（例えば、１つ以上の置換基により）置換されていてよい。シクロアルキル部分の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、アダマンチル、およびノルボルニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合１〜３つのヘテロ原子、二環式の場合１〜６つのヘテロ原子、または三環式の場合１〜９つのヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子がＯ、Ｎ、またはＳ（または酸化形態、例えば、Ｎ＋−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２）から選択される、完全に芳香族の５〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式環系を指す。
「ヘテロシクリル」という用語は、単環式の場合１〜３つのヘテロ原子、二環式の場合１〜６つのヘテロ原子、または三環式の場合１〜９つのヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子がＯ、Ｎ、またはＳ（または酸化形態、例えば、Ｎ＋−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２）から選択される、非芳香族の３〜１０員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式環系を指す。ヘテロ原子は、場合によりヘテロシクリル置換基の付着点であり得る。ヘテロシクリルの例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピロリニル、ピリミジニル、およびピロリジニルが挙げられる。ヘテロシクリル基は、完全飽和環系、および部分飽和環系を含む。
環系から分子の残部への付着点が非芳香族環を介する、１つ以上のヘテロ原子を含有する二環式および三環式環系ならびに芳香族および非芳香族環の両方は、ヘテロシクリル基とみなされる。アリールまたはヘテロアリールがカルボシクリルまたはヘテロシクリルに縮合しており、環系から分子の残部への付着点が芳香族環を介する、二環式または三環式環系は、アリールまたはヘテロアリール基とみなされる。
アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル（シクロアルキルを含む）、およびヘテロシクリル基は、単独でまたは基の一部（例えば、アラルキル基のアリール部分）のいずれかで、１つ以上の置換可能な原子において、特に記載がない限り、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＯＲｂ’、−ＳＲｂ、−ＳＲｂ’、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）、−ＯＲｂ’、Ｒｂ’、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ’）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ’）、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２（Ｒｂ）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２（Ｒｂ’）、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）から独立して選択される置換基により場合により置換されており、任意のアルキル置換基は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２の１つ以上により場合によりさらに置換されており；
それぞれのＲｂは、水素、および−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；または
２つのＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、Ｓ、およびＯから選択される１つの追加のヘテロ原子を場合により含む４から８員ヘテロシクリルを形成し、
それぞれのＲｂ’は、Ｃ３〜Ｃ７カルボシリル（ｃａｒｂｏｃｙｌｙｌ）、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環置換基上の１つ以上の置換可能な位置は、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２の１つ以上により場合によりさらに置換されている。
ヘテロシクリル基は、単独でまたは基の一部として、１つ以上の任意の置換可能な窒素原子上でオキソ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはフルオロ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルにより場合により置換されている。
用語「置換されている」は、水素原子の別の基による置き換えを指す。
本明細書において使用される「２ＨＧのレベルの上昇」という用語は、突然変異体ＩＤＨ１アレルを担持しない対象中に存在するよりも１０％、２０％ ３０％、５０％、７５％、１００％、２００％、５００％以上多い２ＨＧを意味する。「２ＨＧのレベルの上昇」という用語は、細胞内、腫瘍内、腫瘍を含む臓器内、または体液内の２ＨＧの量を指し得る。
「体液」という用語には、胎児を取り囲む羊水、房水、血液（例えば血漿）、血清、脳脊髄液、耳垢、キームス、カウパー液、膣液（ｆｅｍａｌｅ ｅｊａｃｕｌａｔｅ）、間質液、リンパ液、母乳、粘液（例えば、鼻漏または痰）、胸膜液、膿汁、唾液、皮脂、精液、血清、汗、涙、尿、膣分泌物、または嘔吐物の１つ以上が含まれる。
本明細書において使用される「阻害する」または「予防する」という用語には、完全な阻害および予防ならびに部分的な阻害および予防の両方が含まれる。阻害剤は、意図される標的を完全または部分的に阻害し得る。
「治療する」という用語は、疾患／障害（例えば、癌）の発達もしくは進行を減少、抑制、減衰、縮小、停止もしくは安定化すること、疾患／障害（例えば、癌）の重症度を軽減すること、または疾患／障害（例えば、癌）に伴う症状を改善することを意味する。
本明細書において使用される、障害を治療するために有効な化合物の量、または「治療有効量」は、対象への単回または複数回用量投与時、細胞の治療において、または障害を有する対象の治癒、軽減、緩和または改善において、そのような治療の不存在下で予期される以上に、有効である化合物の量を指す。
本明細書において使用される「対象」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を含むものとする。例示的なヒト対象としては、障害、例えば、本明細書に記載の障害を有するヒト患者（患者と称される）または正常な対象が挙げられる。本発明の「非ヒト動物」という用語には、全ての脊椎動物、例えば、非哺乳動物（例えば、ニワトリ、両生類、爬虫類）ならびに哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、飼育のおよび／または農業に有用な動物、例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、雌ウシ、ブタが含まれる。
化合物
構造式Ｉ：

（Ｉ）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供され、式中：
Ｘは、ＣＲ４またはＮであり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ５）−またはＣＨ（Ｒ５）−であり；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ）２−またはＮ（Ｒ７）であり；
Ｗは、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）またはＮ（Ｒ７）であり；但し、ＺとＷとの両方が同時にＮ（Ｒ７）であることはなく；
Ｖは、ＮまたはＣ（Ｒ）であり；
各Ｒは、水素、メチルまたはＣＦ３から独立して選択され；
各Ｒ１は、水素、アルコキシ、または場合によりＯＨ若しくはＳＨで置換されているアルキルから独立して選択され；
または２個のＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員シクロアルキル、または４〜７員飽和ヘテロシクリル環を形成し、ここで前記シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、場合によりメチル、ハロまたはＣＦ３で置換されており；
Ｒ２は、フェニル、３〜７員シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキル、またはＣＦ３から選択され、ここでフェニルまたはシクロアルキルは、場合により、メチル、ＣＦ３またはフルオロから選択される単一置換基で置換されており；
各Ｒ３は、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−フェニル、−ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、場合によりハロまたはＯＨで置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、または２個のＲ３が一緒になって３〜８飽和環または縮合フェニルを形成し、ここで前記飽和環または縮合フェニルは、場合により１〜２個のメチルで置換されており；
Ｒ４は、水素、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、または５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｑ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｑから選択され、ここで：
Ｒ５に存在する任意のアルキレン部分が、場合によりＯＨまたはＦで置換されており；
Ｒ５に存在する任意の末端メチル部分が、場合により−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＨまたはＣＯ２Ｈで置き換えられており；
各Ｒ６は、水素及びメチルから独立して選択され；
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され；及びＱは、場合により−ＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、フルオロ、クロロ、及びブロモから独立して選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ７は、独立して−Ｇ−Ｌ−Ｍであり；
Ｇは、結合であるか、或いは二価Ｃ１〜Ｃ６飽和または不飽和直鎖状または分枝状炭化水素鎖であり、ここで場合により炭化水素鎖の１個、２個または３個のメチレン単位は、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）−、−Ｎ＝Ｎ−、またはＣ（＝Ｎ２）−に置き換えられており；
Ｌは、共有結合であるか、或いは二価Ｃ１〜８飽和または不飽和直鎖状または分枝状炭化水素鎖であり、ここでＬの１個、２個、または３個のメチレン単位は、場合により、及び独立して、シクロプロピレン、−ＮＲ８−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２−、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）−、−Ｎ＝Ｎ−、またはＣ（＝Ｎ２）−に置き換えられており；
ＭはＥであるか、或いは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員単環式または二環式飽和環、部分的に不飽和の環、または芳香環であり、且つ前記環は、−Ｄ−Ｅ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルから独立して選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｄは、共有結合であるか、或いは二価Ｃ１〜Ｃ６飽和または不飽和直鎖状または分枝状炭化水素鎖であり、ここでＤの１個または２個のメチレン単位は、場合により、及び独立して、−ＮＲ８−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、またはＳＯ２−に置き換えられており；
Ｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ここで前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合によりオキソ、ハロゲン、またはＣＮで置換されており；
各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはフェニルか、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルか、または窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環から選択される場合により置換されている基であり；及び
ｍは、０、１、２または３である。
一部の実施形態では、構造式Ｉ：

（Ｉ）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供され、式中：
Ｘは、ＣＲ４またはＮであり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ５）−またはＣＨ（Ｒ５）−であり；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ）２−またはＮ（Ｒ７）であり；
Ｗは、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）またはＮ（Ｒ７）であり；但し、（１）Ｚが−Ｃ（Ｒ）２−のとき、ＷはＣ（Ｒ１）（Ｒ１）ではなく；且つ（２）ＺとＷとの両方が同時にＮ（Ｒ７）であることはなく；
Ｖは、ＮまたはＣ（Ｒ）であり；
各Ｒは、水素、メチルまたはＣＦ３から独立して選択され；
各Ｒ１は、水素、アルコキシ、または場合によりＯＨ若しくはＳＨで置換されているアルキルから独立して選択され；
または２個のＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員シクロアルキル、または４〜７員飽和ヘテロシクリル環を形成し、ここで前記シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、場合によりメチル、ハロまたはＣＦ３で置換されており；
Ｒ２は、フェニル、３〜７員シクロアルキル、またはＣ２〜Ｃ４アルキルから選択され、ここでフェニルまたはシクロアルキルは、場合により、メチル、ＣＦ３またはフルオロから選択される単一置換基で置換されており；
各Ｒ３は、場合によりハロで置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−フェニル、−ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選択されるか、または２個のＲ３が一緒になって３〜８飽和環または縮合フェニルを形成し、ここで前記飽和環または縮合フェニルは、場合により１〜２個のメチルで置換されており；
Ｒ４は、水素、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｑ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｑから選択され、ここで：
Ｒ５に存在する任意のアルキレン部分が、場合によりＯＨまたはＦで置換されており；
Ｒ５に存在する任意の末端メチル部分が、場合により、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＣＦ３で置き換えられており；
各Ｒ６は、水素及びメチルから独立して選択され；
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され；及びＱは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、フルオロ、クロロ、及びブロモから独立して選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ７は、独立して−Ｇ−Ｌ−Ｍであり；
Ｇは、結合であるか、或いは二価Ｃ１〜Ｃ６飽和または不飽和直鎖状または分枝状炭化水素鎖であり、ここで場合により炭化水素鎖の１個、２個または３個のメチレン単位は、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）−、−Ｎ＝Ｎ−、またはＣ（＝Ｎ２）−に置き換えられており；
Ｌは、共有結合であるか、或いは二価Ｃ１〜８飽和または不飽和直鎖状または分枝状炭化水素鎖であり、ここでＬの１個、２個、または３個のメチレン単位は、場合により、及び独立して、シクロプロピレン、−ＮＲ８−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２−、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）−、−Ｎ＝Ｎ−、またはＣ（＝Ｎ２）−に置き換えられており；
ＭはＥであるか、或いは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員単環式または二環式飽和環、部分的に不飽和の環、または芳香環であり、且つ前記環は、−Ｄ−Ｅ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルから独立して選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｄは、共有結合であるか、或いは二価Ｃ１〜Ｃ６飽和または不飽和直鎖状または分枝状炭化水素鎖であり、ここでＤの１個または２個のメチレン単位は、場合により、及び独立して、−ＮＲ８−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、またはＳＯ２−に置き換えられており；
Ｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ここで前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合によりオキソ、ハロゲン、またはＣＮで置換されており；
各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはフェニルか、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルか、または窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環から選択される場合により置換されている基であり；及び
ｍは、０、１、２または３である。
一部の実施形態では、Ｘが−Ｃ（ＣＮ）−であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ５）−であり、ｍが０であり、Ｒ２がフェニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキルであり、且つＺが−Ｏ−またはＳ−である場合、各Ｒ１が同時にメチルであることはなく；及びＸが−Ｃ（ＣＮ）−であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ５）−であり、ｍが０であり、Ｒ２がフェニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキルであり、Ｚが−ＣＨ２−であり、且つＷがＣ（Ｒ１）（Ｒ１）である場合、各Ｒ１が同時に水素であることはない。
一部の実施形態ではＸは−Ｃ（ＣＮ）−である。
一部の実施形態では、各Ｒ１は同じであり、メチル及び水素から選択される。これらの実施形態の一態様において、Ｚは−Ｏ−である。これらの実施形態の代替的な態様において、Ｚは−Ｎ（Ｒ７）−である。これらの実施形態の代替的な態様において、Ｚは−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、各Ｒ１は水素である。これらの実施形態のさらに別の態様において、Ｚは−ＣＨ２−である。
一部の実施形態では、Ｙは−Ｎ（Ｒ５）−である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、場合により単一のフルオロまたは単一のメチルで置換されているフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、場合により単一のメチルで置換されているシクロプロピル、イソプロピル、エチル及びメチルから選択される。この実施形態の一態様において、Ｒ２は、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロプロピル、エチル及びイソプロピルから選択される。これらの実施形態の一態様において、Ｒ２はシクロヘキシルであり、Ｚは−Ｏ−であり、及び各Ｒ１は水素である。これらの実施形態の別の態様において、Ｒ２はシクロプロピル及びイソプロピルから選択され、Ｚは−Ｏ−であり、及び各Ｒ１はメチルである。
一部の実施形態では、各Ｒ３は、水素、メチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、及び−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から独立して選択される。
Ｒ３ｃは、水素及びメチルから選択され；
Ｒ３ｄは、水素、フェニル及びメチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、

から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜２−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される。
一部の実施形態では、各Ｒ７は、

、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）１〜４−ＳＨ、または（ＣＨ２）１〜４−ＯＨから独立して選択される。
一部の実施形態では、本化合物は、構造式ＩＩ

（ＩＩ）
により示され、式中：
各Ｒ１は同じであり、水素及びメチルから選択され；
Ｒ２は、場合により単一のフルオロまたは単一のメチルで置換されているフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、場合により単一のメチルで置換されているシクロプロピル、イソプロピル及びメチルから選択され；
Ｒ３ａは、水素及びメチルから選択され；
Ｒ３ｂは、水素、メチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、シクロプロピル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、及び−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され、ここでメチル、エチル、イソブチル、及びイソプロピルの各々は、場合によりフルオロで置換されており；
Ｒ３ｃは、水素及びメチルから選択され；
Ｒ３ｄは、水素、フェニル及びメチルから選択され；及び
Ｒ５は、構造式Ｉと同様に定義される。
構造式ＩＩの特定の実施形態において、各Ｒ１はメチルであり；及びＲ２は、エチル、イソプロピル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択される。これらの実施形態の一態様において、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、同時に水素であり；及びＲ３ｂは、（Ｒ）−メチル、（Ｒ）−エチル、（Ｒ）−イソプロピル、及びＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３から選択される。一部の実施形態では、構造式ＩＩのピペリジン環における水素またはＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、若しくはＲ３ｄにおける水素の１つ以上は、重水素同位体である。
構造式ＩＩの特定の実施形態において、各Ｒ１はメチルであり；及びＲ２はシクロプロピルである。これらの実施形態の一態様において、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは同時に水素であり；及びＲ３ｂは、（Ｒ）−メチル、（Ｒ）−エチル、（Ｒ）−イソプロピル、（Ｒ）−シクロプロピル、及びＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３から選択される。一部の実施形態では、構造式ＩＩのピペリジン環における水素またはＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、若しくはＲ３ｄにおける水素の１つ以上は、重水素同位体である。
構造式ＩＩの代替的実施形態において、各Ｒ１は水素であり；及びＲ２はシクロヘキシルである。これらの実施形態の一態様において、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは同時に水素であり；及びＲ３ｂは（Ｒ）−メチルである。
構造式ＩまたはＩＩの一部の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜２−Ｑ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜２−Ｑ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜２−Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜２−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される。これらの実施形態の一態様において、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜３−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜３−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−フラニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜４−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ２〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２−ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−イソオキサゾリル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−チエニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ピラゾリル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−オキサジアゾリル、−Ｃ（Ｏ）−オキサゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロプロピル−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、及びＣ（Ｏ）シクロプロピル−ＣＨ２ＯＨから選択される。
別の実施形態において、化合物は、以下の表１に示す化合物のいずれか一つから選択される。
一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩＩＩ：

（ＩＩＩ）
により示され、式中：
ＷまたはＺの一方はＮ（Ｒ７）であり、且つＷまたはＺの他方はＣ（Ｒ１）（Ｒ１）であり
各Ｒ１は同じであり、水素及びメチルから選択され；
Ｒ２は、場合により単一のフルオロまたは単一のメチルで置換されているフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、場合により単一のメチルで置換されているシクロプロピル、イソプロピル及びメチルから選択され；
Ｒ３ａは、水素及びメチルから選択され；
Ｒ３ｂは、水素、メチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、フェニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、及び−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され；
Ｒ３ｃは、水素及びメチルから選択され；
Ｒ３ｄは、水素、フェニル及びメチルから選択され；及び
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され、ここで：
Ｒ５に存在する任意のアルキレン部分が、場合によりＯＨまたはＦで置換されており；
Ｒ５に存在する任意の末端メチル部分が、場合により、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＣＦ３で置き換えられており；
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され；及びＱは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、フルオロ、クロロ、及びブロモから独立して選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；及び
Ｒ７は、構造式Ｉと同様に定義される。
一部の実施形態では、Ｒ１の各々はＨである。
一部の実施形態では、ＺはＮ（Ｒ７）であり、且つＷはＣＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｇ−Ｌ−Ｍが一緒になってＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、例えばＣ（Ｏ）ＣＨＣＨ２、またはＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、例えばＣ（Ｏ）ＣＣＨを形成するものである。一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｇ−Ｌ−Ｍが一緒になってＳ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばＳ（Ｏ）２ＣＨ３またはＳ（Ｏ）２Ｃ２〜Ｃ４アルケニルを形成するものである。一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｇ−Ｌ−Ｍが一緒になって−Ｃ１〜Ｃ４−ＯＨ、例えば−ＣＨ−２ＣＨ２ＯＨを形成するものである。
一部の実施形態では、ＷはＮ（Ｒ７）であり、且つＺはＣＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｇ−Ｌ−Ｍが一緒になってＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、例えばＣ（Ｏ）ＣＨＣＨ２、またはＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、例えばＣ（Ｏ）ＣＣＨを形成するものである。一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｇ−Ｌ−Ｍが一緒になってＳ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３またはＳ（Ｏ）２Ｃ２〜Ｃ４アルケニルを形成するものである。一部の実施形態では、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ４アルキルはフルオロにより置換されており、例えばＣ（Ｏ）ＣＦＣＨ２を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ２は、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、または場合により単一のメチルで置換されているシクロプロピル、イソプロピル及びメチルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３ａは水素であり、且つＲ３ｂは、メチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ３ｂはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、例えば、（Ｒ）シクロプロピルなどのシクロプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、式（ＩＩ）の化合物において以下の立体配置を有する。
一部の実施形態では、Ｒ３ｃは水素である。一部の実施形態ではＲ３ｄは水素である。一部の実施形態では、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは両方とも水素である。
一部の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され、式中：Ｒ５に存在する任意のアルキレン部分が、場合によりＯＨまたはＦで置換されており；及びＲ５に存在する任意の末端メチル部分が、場合により、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＣＦ３で置き換えられている。一部の実施形態では、Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、−式中、Ｒ５に存在する任意の末端メチル部分が、場合により、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＣＦ３、例えばＣＨ２ＣＦ３で置き換えられている。一部の実施形態では、Ｒ５はＣ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑであり、式中、Ｑはカルボシクリル、例えばシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
例示的化合物を以下の表４に提供する。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有し得、したがってラセミ化合物、ラセミ混合物、鏡像異性体のスカレミック混合物、およびジアステレオマー混合物、ならびに別の可能な鏡像異性体または立体異性体を実質的に含まない単一鏡像異性体または個々の立体異性体として生じ得る。本明細書において使用される「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、１つ以上の選択された立体中心において選択された立体化学を有する化合物が少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％だけ濃縮された調製物を意味する。「濃縮された」という用語は、少なくとも示された割合の調製物が、１つ以上の選択された立体中心において選択された立体化学を有する化合物であることを意味する。所与の化合物について、個々の鏡像異性体または立体異性体を取得または合成する方法は、当分野において周知であり、最終化合物または出発物質または中間体に使用可能なものとして適用することができる。
一実施形態において、ｍが２であり、且つ２個の異なるＲ３基が同じ炭素に結合しているとき、式Ｉの化合物は、２個のＲ３基に結合している炭素原子において選択された立体化学を有する１つまたは複数の構造にエンリッチされる。一実施形態において、当該の炭素原子における選択された立体化学はＲである。別の実施形態において、当該の炭素原子における選択された立体化学はＳである。例えば、化合物は、特定の立体異性体に少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％エンリッチされる。
式Ｉの化合物は、１つ以上の同位体置換も含み得る。例えば、Ｈは、任意の同位体形態、例として１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、および３Ｈ（Ｔまたは三重水素）であり得；Ｃは、任意の同位体形態、例として１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃである得；Ｏは、任意の同位体形態、例として１６Ｏおよび１８Ｏであり得る等である。
特に記載がない限り、開示される化合物が、立体化学が規定されずに、構造により命名または表現され、１つ以上のキラル中心を有する場合、その化合物の全ての可能な立体異性体を表わすものと理解されたい。
本発明の化合物は、複数の互変異性形態で表わすこともでき、そのような例において、単一の互変異性形態を表わすことができるにすぎないとしても、本発明は本明細書に記載の化合物の全ての互変異性形態を明示的に含む（例えば、環系のアルキル化は、複数の部位におけるアルキル化をもたらし得、本発明は全てのそのような反応生成物を明示的に含む）。そのような化合物の全てのそのような異性形態が、本発明に明示的に含まれる。本明細書に記載の化合物の全ての結晶型が、本発明に明示的に含まれる。
活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容可能な塩を調製すること、精製することおよび／または取り扱うことが、簡便または望ましい場合がある。薬学的に許容可能な塩の例は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，１９７７，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ．”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９に論じられている。
例えば、化合物が陰イオン性である場合、または陰イオン性であり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−であり得る）を有する場合、好適な陽イオンを用いて塩を形成することができる。好適な無機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、アルカリ金属イオン、例えば、Ｎａ＋およびＫ＋、アルカリ土類陽イオン、例えば、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋、ならびに他の陽イオン、例えば、Ａｌ３＋が挙げられる。好適な有機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４ ＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにアミノ酸、例えば、リジンおよびアルギニン由来のものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例は、Ｎ（ＣＨ３）４ ＋である。
化合物が陽イオン性である場合、または陽イオン性であり得る官能基（例えば、−ＮＨ２は−ＮＨ３ ＋であり得る）を有する場合、好適な陰イオンを用いて塩を形成することができる。好適な無機陰イオンの例としては、限定されるものではないが、以下の無機酸由来のものが挙げられる：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸。
好適な有機陰イオンの例としては、限定されるものではないが、以下の有機酸由来のものが挙げられる：２−アセチオキシ安息香酸（２−ａｃｅｔｙｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ）、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸。好適なポリマー有機陰イオンの例としては、限定されるものではないが、以下のポリマー酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース由来のものが挙げられる。
特に記載がない限り、特定の化合物への言及にはその塩形態も含まれる。
組成物および投与経路
本明細書に記載の方法において使用される化合物は、対象に投与する前に、薬学的に許容可能な担体またはアジュバントと一緒に、薬学的に許容可能な組成物に配合することができる。別の実施形態において、そのような薬学的に許容可能な組成物は、疾患または病徴のモジュレーションを達成するために有効な量の追加の治療剤、例として本明細書に記載のものをさらに含む。
「薬学的に許容可能な担体またはアジュバント」という用語は、本発明の化合物と一緒に対象に投与することができ、その薬理活性を損なわず、化合物の治療量を送達するために十分な用量で投与されたときに無毒性である、担体またはアジュバントを指す。
本発明の医薬組成物中に使用することができる薬学的に許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルとしては、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化剤薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、例えば、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、医薬剤形中に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎまたは他の同様のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸、水、塩もしくは電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂の部分グリセリド混合物が挙げられる。シクロデキストリン、例えば、α−、β−、およびγ−シクロデキストリン、または化学修飾誘導体、例えば、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、例として２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、または他の可溶化誘導体を、本明細書に記載の式の化合物の送達を向上させるために有利に使用することもできる。
本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、頬側に、経膣的に、または埋め込み式リザーバーを介して、好ましくは経口投与または注射による投与により投与することができる。本発明の医薬組成物は、任意の慣用の無毒性の薬学的に許容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含有し得る。一部の例において、配合物のｐＨを、薬学的に許容可能な酸、塩基または緩衝液により調節して配合化合物またはその送達形態の安定性を向上させることができる。本明細書において使用される非経口的という用語には、場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技術が含まれる。
医薬組成物は、無菌注射製剤の形態、例えば、無菌注射水性または油性懸濁液であり得る。この懸濁液は、当分野において公知の技術に従い、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０等）および懸濁化剤を使用して配合することができる。無菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液でもあり得る。用いることができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌固定油が溶媒または懸濁媒として慣用的に用いられる。この目的のため、任意の無刺激性固定油、例として合成モノ−またはジグリセリドを用いることができる。脂肪酸、例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製において有用であり、同様に、天然の薬学的に許容可能な油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化型も有用である。これらの油剤または懸濁剤は、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、もしくはカルボキシメチルセルロース、または薬学的に許容可能な剤形、例えば、エマルションおよび／もしくは懸濁液の配合において一般に使用される同様の分散剤も含有し得る。他の一般に使用される界面活性剤、例えば、ＴｗｅｅｎもしくはＳｐａｎおよび／または薬学的に許容可能な固体、液体、もしくは他の剤形の製造に一般的に使用される他の同様の乳化剤もしくはバイオアベイラビティー向上剤を配合の目的に使用することもできる。
本発明の医薬組成物は、任意の経口的に許容可能な剤形、例として限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、エマルションならびに水性懸濁液、分散液および液剤で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体としては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムも、典型的には添加される。カプセル剤形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液および／またはエマルションが経口投与される場合、活性成分は、油性相に懸濁または溶解させることができ、乳化剤および／または懸濁化剤と合わせられる。所望により、ある甘味剤および／または香味剤および／または着色料を添加することができる。
本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、本発明の化合物を、室温において固体であるが、直腸の温度において液体であり、したがって直腸中で融解して活性化合物を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料としては、限定されるものではないが、カカオ脂、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が局所適用により容易に接近可能である領域または臓器に関与する場合、有用である。皮膚に局所的に適用するため、医薬組成物は担体中に懸濁または溶解された活性化合物を含有する好適な軟膏剤とともに配合しなければならない。本発明の化合物の局所投与のための担体としては、限定されるものではないが、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれる。あるいは、医薬組成物は、好適な乳化剤とともに担体中に懸濁または溶解された活性化合物を含有する好適なローションまたはクリームを用いて配合することができる。好適な担体としては、限定されるものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。本発明の医薬組成物は、直腸坐剤配合物により、または好適な浣腸配合物で下部腸管に局所適用することもできる。局所経皮パッチも本発明に含まれる。
本発明の医薬組成物は、鼻腔エアロゾルまたは吸入により投与することができる。そのような組成物は、医薬配合物分野において周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビティーを向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当分野において公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて生理食塩水中の液剤として調製することができる。本発明の組成物が本明細書に記載の式の化合物および１つ以上の追加の治療剤または予防剤の組合せを含む場合、化合物および追加の薬剤の両方は、単独療法レジメンで通常投与される投与量の約１から１００％、より好ましくは約５から９５％の投与量レベルにおいて存在すべきである。追加の薬剤は、複数回用量レジメンの一部として、本発明の化合物とは別々に投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中で本発明の化合物と混合された単一剤形の一部となり得る。
本明細書に記載の化合物は、例えば、約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の投与量で、あるいは１ｍｇから１０００ｍｇ／用量の投与量で、４から１２０時間毎に、または特定薬物の要件に従って、静脈内、動脈内、真皮下、腹腔内、筋肉内、もしくは皮下注射により；または点眼薬中で、もしくは吸入により経口的、頬側、経鼻的、経粘膜的、局所的に、投与することができる。本明細書の方法は、所望のまたは規定の効果を達成するための、有効量の化合物または化合物の組成物の投与を企図する。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日当たり約１から約６回、または持続注入で投与される。そのような投与は、長期または救急治療として使用することができる。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される受容者および特定の投与方式に応じて変動する。典型的な製剤は、約５％から約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。あるいは、そのような製剤は、約２０％から約８０％の活性化合物を含有する。
上記の用量よりも低いまたは高い用量が必要とされる場合がある。任意の特定の対象についての具体的な投与量および治療レジメンは、種々の要因、例として、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時期、排泄速度、薬物の組合せ、疾患、病態または症状の重症度および経過、対象の疾患、病態または症状傾向、および担当医の判断に依存する。
対象の病態が改善されると、維持用量の本発明の化合物、組成物または組合せを、必要により投与することができる。続いて、症状に応じて、症状が所望のレベルまで軽減されたときにその改善された病態が保持されるレベルまで、投与量もしくは投与頻度またはその両方は低減させることができる。しかしながら、対象は、あらゆる病徴の再発に際し、間欠的治療を長期的に要求し得る。
構造式ＩもしくはＩＩの化合物または本明細書の実施形態のいずれか１つに記載の化合物を含む上記の医薬組成物は、癌の治療に有用な別の治療剤をさらに含み得る。
使用方法
突然変異体ＩＤＨ１活性を阻害する方法において、その阻害が必要とされる対象に、構造式ＩまたはＩＩの化合物、本明細書の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を接触させることを含む方法が提供される。一実施形態において、治療すべき癌は、ＩＤＨ１突然変異が対象中のα−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらすＩＤＨ１の突然変異体アレルを特徴とする。この実施形態の一態様において、突然変異体ＩＤＨ１は、Ｒ１３２Ｘ突然変異を有する。この実施形態の一態様において、Ｒ１３２Ｘ突然変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳおよびＲ１３２Ｇから選択される。別の態様において、Ｒ１３２Ｘ突然変異は、Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである。さらに別の態様において、Ｒ１３２Ｘ突然変異は、Ｒ１３２Ｈである。
ＩＤＨ１の突然変異体アレルの存在を特徴とする癌を治療する方法において、その治療が必要とされる対象に、（ａ）構造式ＩまたはＩＩ、本明細書の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩または（ｂ）（ａ）および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供される。
一実施形態において、治療すべき癌は、ＩＤＨ１突然変異が患者中のα−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらすＩＤＨ１の突然変異体アレルを特徴とする。この実施形態の一態様において、ＩＤＨ１突然変異は、Ｒ１３２Ｘ突然変異である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１３２Ｘ突然変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳおよびＲ１３２Ｇから選択される。別の態様において、Ｒ１３２Ｘ突然変異は、Ｒ１３２Ｈである。癌は、細胞試料を配列決定してＩＤＨ１のアミノ酸１３２における突然変異の存在および規定の性質（例えば、突然変異において存在するアミノ酸の変化）を決定することにより分析することができる。
理論により拘束されるものではないが、本出願人らは、ＩＤＨ１突然変異がα−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらすＩＤＨ１の突然変異体アレル、特にＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ突然変異は、癌の細胞性質または体内の局在に関わらず癌の全てのタイプのサブセットを特徴づけると考える。したがって、本発明の化合物および方法は、そのような活性を付与するＩＤＨ１の突然変異体アレル、特にＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ突然変異の存在を特徴とするあらゆるタイプの癌を治療するために有用である。
この実施形態の一態様において、癌治療の効力は、対象中の２ＨＧレベルを計測することによりモニタリングされる。典型的には、２ＨＧレベルは治療前に計測され、レベルの上昇は、癌を治療するために式Ｉの化合物の使用を示す。レベルの上昇が確認されると、効力を確認するために２ＨＧレベルは治療過程の間および／または治療終結後に測定される。ある実施形態において、２ＨＧレベルは、治療過程の間および／または治療終結後のみに測定される。治療過程の間および治療後の２ＨＧレベルの低減は、効力を示す。同様に、２ＨＧレベルが治療過程の間または治療後に上昇しないという決定も、効力を示す。典型的には、これらの２ＨＧ計測は、癌治療の効力の他の周知の決定法、例えば、腫瘍および／または他の癌関連病変の数およびサイズの低減、対象の全身健康の改善、ならびに癌治療の効力と関連する他の生物マーカーの変化と一緒に利用される。
２ＨＧは、ＬＣ／ＭＳにより試料中で検出することができる。試料は、メタノールと８０：２０で混合し、摂氏４度において３，０００ｒｐｍにおいて２０分間遠心分離する。得られた上清を回収し、摂氏−８０度において貯蔵してからＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより２−ヒドロキシグルタル酸レベルを評価することができる。種々の異なる液体クロマトグラフィー（ＬＣ）分離法を使用することができる。それぞれの方法は、注入された代謝産物標準溶液に最適化されたＭＳパラメーターを用いての多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで作動する三重極〜四重極質量分析計に、ネガティブエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ、−３．０ｋＶ）により連結することができる。代謝産物は、既に報告されている方法（Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ Ａ １１４７，１５３−６４，２００７）の変法に従って、１０ｍＭのトリブチル−アミンを水性移動相中のイオンペアリング剤として使用する逆相クロマトグラフィーにより分離することができる。ある方法により、ＴＣＡ代謝産物の分解が可能となる：ｔ＝０、５０％のＢ；ｔ＝５、９５％のＢ；ｔ＝７、９５％のＢ；ｔ＝８、０％のＢ、ここでＢは１００％メタノールの有機移動相を指す。別の方法は、２−ヒドロキシグルタル酸に対して特異的であり、５０％〜９５％のＢ（上記定義の緩衝液）の高速直線勾配を５分間かけてランさせる。上記のとおり、Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ、１００ｍｍ×２ｍｍ、２．１μｍ粒子サイズ（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ）をカラムとして使用することができる。代謝産物は、ピーク領域を、既知濃度の純粋な代謝産物標準物質と比較することにより定量することができる。１３Ｃ−グルタミンからの代謝産物フラックス研究は、例えば、Ｍｕｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２６，１１７９−８６，２００８に記載のとおり実施することができる。
一実施形態では、２ＨＧは、直接評価される。
別の実施形態において、分析法を実施する過程で形成される２ＨＧ誘導体が評価される。例として、そのような誘導体はＭＳ分析において形成される誘導体であり得る。誘導体としては、塩付加物、例えば、Ｎａ付加物、水和バリアント、または例えばＭＳ分析において形成されるような、塩付加物、例えば、Ｎａ付加物でもある水和バリアントを挙げることができる。
別の実施形態において、２ＨＧの代謝誘導体が評価される。例としては、２ＨＧの存在の結果として蓄積もしくは上昇、または低減する種、例えば、２ＨＧ、例えば、Ｒ−２ＨＧと相関するグルタル酸またはグルタミン酸が挙げられる。
例示的２ＨＧ誘導体としては、脱水誘導体、例えば、以下に提供される化合物またはその塩付加物が挙げられる：
一実施形態において、癌は、診断または治療時に腫瘍細胞の少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０または９０％がＩＤＨ１突然変異、特にＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ突然変異を担持する腫瘍である。
ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｘ突然変異は、以下の表２に示されるあるタイプの癌において生じることが公知である。
ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ突然変異は、膠芽細胞腫、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、結腸癌、および血液免疫芽球性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）において同定されている。したがって、一実施形態において、本明細書に記載の方法は、患者中の神経膠腫（膠芽細胞腫）、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）または胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）または結腸癌を治療するために使用される。
したがって、一実施形態において、癌は、表２に列記される癌タイプのいずれか１つから選択される癌であり、ＩＤＨＲ１３２Ｘ突然変異は、その特定の癌タイプについて表２に列記されるＩＤＨＲ１３２Ｘ突然変異の１つ以上である。
本明細書に記載の治療方法は、構造式ＩもしくはＩＩの化合物または本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物による治療前および／または治療後に種々の評価ステップをさらに含み得る。
一実施形態において、構造式ＩもしくはＩＩの化合物または本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物による治療前および／または治療後に、本方法は、癌の成長、サイズ、重量、浸潤性、病期および／または他の表現型を評価するステップをさらに含む。
一実施形態において、式ＩもしくはＩ−ａの化合物または本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物による治療前および／または治療後に、本方法は、癌のＩＤＨ１遺伝子型を評価するステップをさらに含む。これは、当分野における通常の方法、例えば、ＤＮＡ塩基配列決定、免疫分析、および／または２ＨＧの存在、分布もしくはレベルの評価により達成することができる。
一実施形態において、式ＩもしくはＩ−ａの化合物または本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物による治療前および／または治療後に、本方法は、対象中の２ＨＧレベルを測定するステップをさらに含む。これは、分光分析、例えば、磁気共鳴ベース分析、例えば、ＭＲＩおよび／もしくはＭＲＳ計測により、体液の試料分析、例えば、血清もしくは脊髄液分析により、または外科材料の分析、例えば、質量分析により達成することができる。
併用療法
一部の実施形態において、本明細書に記載の方法は、それが必要とされる対象に、第２の治療、例えば、追加の癌治療剤または追加の癌治療を同時投与する追加のステップを含む。例示的な追加の癌治療剤としては、例えば、化学療法、標的療法、抗体療法、免疫療法、およびホルモン療法が挙げられる。追加の癌治療としては、例えば、外科手術、および放射線治療が挙げられる。これらの治療のそれぞれの例は、以下に提供される。
本明細書において追加の癌治療剤に関して使用される「同時投与」という用語は、追加の癌治療剤を、本発明の化合物とともに、単一剤形（例えば、本発明の化合物および上記第２の治療剤を含む本発明の組成物）の一部として、または別個の複数の剤形として、投与することができることを意味する。あるいは、追加の癌治療剤は、本発明の化合物の投与前に、投与と同時に、または投与後に投与することができる。このような併用療法治療において、本発明の化合物および第２の治療剤の両方は、慣用の方法により投与される。本発明の化合物および第２の治療剤の両方を含む本発明の組成物の対象への投与は、治療過程の間の別の時点での、前記対象への、その同一の治療剤、任意の他の第２の治療剤または任意の本発明の化合物の別個の投与を妨げるものではない。追加の癌治療と関連して本明細書において使用される「同時投与」という用語は、追加の癌治療を、本発明の化合物の投与前に、投与と連続して、投与と同時に、または投与後に行うことができることを意味する。
一部の実施形態において、追加の癌治療剤は、化学療法剤である。癌治療において使用される化学療法剤の例としては、例えば、代謝拮抗剤（例えば、葉酸、プリン、およびピリミジン誘導体）、アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、白金、スルホン酸アルキル、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、紡錘体毒、細胞毒性剤、トポイソメラーゼ阻害剤等）および低メチル化剤（デシタビン（５−アザ−デオキシシチジン）、ゼブラリン、イソチオシアネート、アザシチジン（５−アザシチジン）、５−フルオロ−２’−デオキシシチジン、５，６−ジヒドロ−５−アザシチジンなど）が挙げられる。例示的な薬剤としては、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモール、エルサミトルシン、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル（５ＦＵ）、フォテムスチン、ゲムシタビン、Ｇｌｉａｄｅｌ脳内留置用剤、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソーム化ドキソルビシン、リポソーム化ダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、アミノレブリン酸メチル、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピクサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビン、セムスチン、シチマジーンセラデノベック、ストラタプラチン（Ｓｔｒａｔａｐｌａｔｉｎ）、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフール−ウラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テセタキセル、テストラクトン、四硝酸塩、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、チピファルニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、および本明細書に記載の他の細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤が挙げられる。
いくつかの薬物は単独でよりも一緒になってより良好に作用するため、２つ以上の薬物が同時に与えられることが多い。２つ以上の化学療法剤が、併用化学療法として使用されることが多い。
一部の実施形態において、追加の癌治療剤は、分化剤である。このような分化剤としては、レチノイド（例えば、オールトランス−レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、９−シスレチノイン酸、１３−シス−レチノイン酸（１３−ｃＲＡ）および４−ヒドロキシ−フェンレチナミド（４−ＨＰＲ））；三酸化ヒ素；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤ＨＤＡＣ（例えば、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）およびブチレート（例えば、ナトリウムフェニルブチレート））；ハイブリッド極性化合物（例えば、ヘキサメチレンビスアセトアミド（（ＨＭＢＡ））；ビタミンＤ；およびサイトカイン（例えば、コロニー刺激因子、例として、Ｇ−ＣＳＦおよびＧＭ−ＣＳＦ、ならびにインターフェロン）が挙げられる。
一部の実施形態において、追加の癌治療剤は標的療法剤である。標的療法は、癌細胞の調節不全タンパク質に特異的な薬剤の使用を構成する。小分子標的療法薬は、一般に、癌細胞内の突然変異、過剰発現、またはそうでなければ重要なタンパク質上の酵素ドメインの阻害剤である。顕著な例は、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、アキシチニブ、ボスチニブ、セディラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブ、ならびにさらにはサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、アルボシジブおよびセリシクリブである。モノクローナル抗体療法は、治療剤が癌細胞の表面上のタンパク質に特異的に結合する抗体である別の方針である。例としては、乳癌において典型的に使用される抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、ならびに種々のＢ細胞悪性腫瘍において典型的に使用される抗ＣＤ２０抗体リツキシマブおよびトシツモマブが挙げられる。他の例示的な抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、およびゲムツズマブが挙げられる。例示的な融合タンパク質としては、アフリベルセプトおよびデニロイキンジフチトクスが挙げられる。一部の実施形態において、標的療法を、本明細書に記載の化合物、例えば、ビグアニド、例えば、メトホルミンまたはフェンホルミン、好ましくはフェンホルミンとの組合せで使用することができる。
標的療法は、細胞表面受容体または腫瘍を包囲する罹患細胞外マトリックスに結合し得る「ホーミングデバイス」として、小ペプチドも含み得る。これらのペプチド（例えば、ＲＧＤ）に付着する放射性核種は、核種が癌細胞の近傍で崩壊する場合、最終的に癌細胞を死滅させる。このような治療の一例としては、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が挙げられる。
一部の実施形態において、追加の癌治療剤は免疫療法剤である。癌免疫療法は、対象自身の免疫系を誘導し、腫瘍に抵抗するよう設計された治療方針の多様な集合を指す。腫瘍に対する免疫応答を生み出す現代の方法としては、表在型膀胱癌に対する小胞内ＢＣＧ免疫療法、ならびに腎細胞癌および黒色腫対象において免疫応答を誘導するためのインターフェロンおよび他のサイトカインの使用が挙げられる。
同種間造血性幹細胞移植は、ドナーの免疫細胞が移植片対腫瘍効果で腫瘍を攻撃することが多いため、免疫療法の形態であると見なすことができる。一部の実施形態において、免疫療法剤は、本明細書に記載の化合物または組成物との組合せで使用することができる。
一部の実施形態において、追加の癌治療剤はホルモン療法剤である。一部の癌の成長は、あるホルモンを提供または遮断することにより阻害することができる。ホルモン感受性腫瘍の一般例としては、あるタイプの乳癌および前立腺癌が挙げられる。エストロゲンまたはテストステロンの除去または遮断は、重要な追加治療であることが多い。ある癌において、ホルモンアゴニスト、例えば、プロゲストゲンの投与が、治療に有益であり得る。一部の実施形態において、ホルモン療法剤は、本明細書に記載の化合物または組成物との組合せで使用することができる。
他の可能な追加治療モダリティーとしては、イマチニブ、遺伝子治療、ペプチドおよび樹状細胞ワクチン、合成クロロトキシン、ならびに放射性標識薬物および抗体が挙げられる。
略語

ａｎｈｙ． − 無水
ａｑ． − 水性
ｍｉｎ − 分
ｍＬ − ミリリットル
ｍｍｏｌ − ミリモル
ｍｏｌ − モル
ＭＳ − 質量分析
ＮＭＲ − 核磁気共鳴
ＴＬＣ − 薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ − 高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ − ヘルツ
δ − 化学シフト
Ｊ − カップリング定数
ｓ − 一重線
ｄ − 二重線
ｔ − 三重線
ｑ − 四重線
ｍ − 多重線
ｂｒ − 幅広
ｑｄ − 四重二重線
ｄｑｕｉｎ − 二重五重線
ｄｄ − 二重二重線
ｄｔ − 二重三重線
ＣＨＣｌ３ − クロロホルム
ＤＣＭ − ジクロロメタン
ＤＭＦ − ジメチルホルムアミド
Ｅｔ２Ｏ − ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ − エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ − 酢酸エチル
ＭｅＯＨ − メチルアルコール
ＭｅＣＮ − アセトニトリル
ＰＥ − 石油エーテル
ＴＨＦ − テトラヒドロフラン
ＡｃＯＨ − 酢酸
ＨＣｌ − 塩酸
Ｈ２ＳＯ４ − 硫酸
ＮＨ４Ｃｌ − 塩化アンモニウム
ＫＯＨ − 水酸化カリウム
ＮａＯＨ − 水酸化ナトリウム
Ｋ２ＣＯ３ − 炭酸カリウム
Ｎａ２ＣＯ３ − 炭酸ナトリウム
ＴＦＡ − トリフルオロ酢酸
Ｎａ２ＳＯ４ − 硫酸ナトリウム
ＮａＢＨ４ − 水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ − 重炭酸ナトリウム
ＬｉＨＭＤＳ − リチウムヘキサメチルジシリルアミド
ＮａＨＭＤＳ − ナトリウムヘキサメチルジシリルアミド
ＬＡＨ − 水素化アルミニウムリチウム
ＮａＢＨ４ − 水素化ホウ素ナトリウム
ＬＤＡ − リチウムジイソプロピルアミド
Ｅｔ３Ｎ − トリエチルアミン
ＤＭＡＰ − ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＩＰＥＡ − Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＮＨ４ＯＨ − 水酸化アンモニウム
ＥＤＣＩ − １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ − １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ − Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウム
ＢＩＮＡＰ − ２，２’−ビス（ジフェニルホスファニル）−１，１’−ビナフチル
以下の実施例において、試薬は商業的供給源（例として、Ａｌｆａ、Ａｃｒｏｓ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩおよびＳｈａｎｇｈａｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ）から購入し、さらなる精製なしで使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、２００〜３００メッシュのシリカゲル粒子を有するカラムを使用してＥｚ Ｐｕｒｉｆｉｅｒ ＩＩＩ上で実施した。分析および分取薄層クロマトグラフィープレート（ＴＬＣ）は、ＨＳＧＦ２５４（厚さ０．１５〜０．２ｍｍ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ａｎｂａｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｃｈｉｎａ）であった。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ ＡＭＸ−４００ＮＭＲ（Ｂｒｕｃｋｅｒ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）により得た。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側に百万分率（ｐｐｍ、δ）で報告した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＬＣＴ ＴＯＦ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ，ＵＳＡ）から、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）により実行した。ＨＰＬＣクロマトグラフは、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００液体クロマトグラフィー（Ａｇｉｌｅｎｔ，ＵＳＡ、カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ４．６ｍｍ×５０ｍｍ、５μＭ、移動相Ａ：水中０．１％のギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル）で記録した。マイクロ波反応は、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ２．５マイクロ波合成装置（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｓｗｅｄｅｎ）で実行した。
本セクションに開示される例示的な化合物について、立体異性体（例えば、（Ｒ）または（Ｓ）立体異性体）の規格は、規定の立体中心において化合物が少なくとも約９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％だけ濃縮されるようなその化合物の調製を示す。
(実施例)
実施例１．場合により置換されているジメチルシクロプロピルピラノピリジン（５）の合成
構造式Ｉ及びＩＩの化合物を調製する間の共通の合成中間体として、場合により置換されているジメチルシクロプロピルピラノピリジン５を使用し、それ自体は、以下のスキーム１に従い合成した。
スキーム１：
ステップＡ：５−（シクロプロパンカルボニル）−２，２−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２）。撹拌子を備えた５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、２，２−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（６ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）及び１２０ｍＬの乾燥トルエンを装入した。溶液を窒素パージし、０℃に冷却した。撹拌しながら、ＬＤＡの溶液（ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン中２Ｍ溶液、２４．５ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物の撹拌を０℃で５分間継続させた後、激しく撹拌しながらシクロプロパンカルボニルクロリド（２．８ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃でさらに２０分間撹拌した後、反応混合物を１ＮのＨＣｌでクエンチしてＰＨ＜７とした。Ｈ２Ｏと塩化メチレンに分配した後、次に混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／石油エーテル）により、６ｇの粗製の表題化合物を帯黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値１９７．１、実測値１９７．３。
ステップＢ：８−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（３）。７０ｍＬのＥｔＯＨ中の５−（シクロプロパンカルボニル）−２，２−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２；６ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）及び２−シアノアセトアミド（４．１ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミン（２．１ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ−ＭＳによって生成物が完全に形成されたことが示されるまで、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。次に反応混合物を加熱還流し、十分なＥｔＯＨを添加して清澄な溶液とした。再び室温に冷却した後、ＥｔＯＨ溶液から生成物を析出させ、真空ろ過及び風乾後、白色固体として３．３ｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値２４５．１、実測値２４５。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ２Ｈ）， １．６８ − １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ６Ｈ）， １．３０ − １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ − １．２６ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップＣ１：５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルトリフルオロメタン−スルホネート（４、Ｒａ＝ＯＴｆ）。２５０ｍＬの丸底フラスコに、８−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（３；３．７ｇ、１５．１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７４ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）及び１５０ｍＬの塩化メチレンを装入した。反応混合物をドライアイス−アセトン浴で０℃に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．３ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下して添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、それを室温に加温させてさらに２時間撹拌した。ＴＬＣによって出発物質が生成物に完全に変換されたことが示された後、反応混合物を真空濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０酢酸エチル／石油エーテル）により精製することで、４．９ｇの表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ２Ｈ）， １．７３ − １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ６Ｈ）， １．２３ − １．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ − １．２２ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップＣ２：６−クロロ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（４、Ｒａ＝Ｃｌ）。８−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（３；５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、２０ｍＬの三塩化ホスホリル及び一滴のＤＭＦの混合物を、ＬＣ−ＭＳによって生成物に完全に変換されたことが示されるまで、一晩加熱還流した。過剰の三塩化ホスホリルを減圧下で蒸発させた後、残渣を塩化メチレンに再溶解し、１０％ＫＯＨ水溶液で慎重に中和し、続いて１ＮのＨＣｌ及びブラインで洗浄した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。次にフラッシュカラムクロマトグラフィー分離（１：１０酢酸エチル／石油エーテル）により、１ｇの表題化合物を帯黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値２６３．１、実測値２６３。
ステップＤ：（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（５；Ｒ３＝３−（Ｒ）−イソプロピル；ｍ＝１）。封管に、２ｍＬのＥｔＯＨ中のステップＣ１からの４（６００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−イソプロピルピペラジン（１７０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物を還流温度で一晩加熱した。減圧濃縮後、反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０メタノール／塩化メチレン）により精製することで、４２８ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値３５５．２、実測値３５５．２。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ − ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ − ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ − ３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， １．９８ − ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ − １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．１４ − １．２１ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ − １．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９８ − １．０７ （ｍ， ２Ｈ）．
或いは、０．８ｍＬのアセトニトリルに懸濁したステップＣ１からの４（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−イソプロピルピペラジン（１３５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を共に合わせ、その混合物を１７５℃で４５分間マイクロ波反応に供して、（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリルを形成した。反応混合物を真空濃縮した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、１８９ｍｇの表題化合物を帯黄色の油として得た。
実施例２．式ＩＩの化合物の調製
以下のスキーム２に従い中間体５から式ＩＩの様々な化合物（式中、各Ｒ１はメチルであり、且つＲ２はシクロプロピルである）を調製した。
スキーム２：
本発明の化合物の合成における最終ステップを、以下に詳細に記載する。
ステップＥ１：（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１８０）。５ｍＬのアンバーガラスバイアルに、５（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、フラン−３−カルボン酸（３８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６８．８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４８．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６．８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び１ｍＬの塩化メチレンを入れた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：アセトン／７０：１）により精製することで、２９ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値４４９．３、実測値４４９．１。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ７．７１ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．７５ − ４．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４９−４．４８ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．９３ − ３．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．１４ − ２．３４ （ｍ， １ Ｈ）， １．６８ − １．７７ （ｍ， １ Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．００ − １．１６ （ｍ， ６ Ｈ）， ０．８１ − ０．９４ （ｍ， ４ Ｈ）．
ステップＥ２：（Ｒ）−６−（４−（２−クロロアセチル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３１７）。１．５ｍＬの塩化メチレン及びトリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）中の５（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化クロロアセチル（２滴、０．１６ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌させた。次に反応混合物をブラインでクエンチし、分離した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：アセトン／７０：１）により精製することで、２３ｍｇの表題化合物を帯黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値４３１．２、実測値４３１．０。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．７７ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ − ４．５７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．０４ − ４．３８ （ｍ， ４．５Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．５５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．９， ３．１ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．４２ − ４．４５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．９５ − ３．１７ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１０ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ − １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０７ − １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ − １．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８１ − ０．９３ （ｍ， ３Ｈ） ．
ステップＥ３：（Ｒ）−６−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）アセチル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３２５）。１ｍＬのＭｅＣＮ中の１Ｈ−ピラゾール（１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、ある場合には、Ｃｓ２ＣＯ３を代替的な塩基として用いた）の溶液に、５（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。塩化メチレンで希釈した後、混合物をブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ分離（ＤＣＭ：アセトン／７０：１）により精製することで、１０ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値４６３．３、実測値４６３．１。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ７．４５ − ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ − ５．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７４ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５ − ４．５８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２２ − ４．４０ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．０７ − ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．５９ − ３．６１ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．３６ − ３．４９ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．８１ − ３．１０ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０７ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ − １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９４ − １．１９ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８６ − ０．９３ （ｍ， １．５Ｈ）， ０．７４ − ０．８４ （ｍ， １．５Ｈ）．
ステップＥ４：（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３４７）。５（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の１．５ｍＬ ＭｅＣＮ溶液に、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を６５℃で一晩加熱した。５ｍＬの塩化メチレンで希釈した後、反応混合物をブラインで洗浄した。次に有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：アセトン／６０：１）により精製することで、１４ｍｇの表題化合物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値４２７．６、実測値４２７．３。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．７７ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６−４．５８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．９９ − ４．３６ （ｍ， ４．５Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．３７ − ３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９１ − ３．１１ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７０ − ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ − ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ − １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９６ − １．１９ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８０ − ０．９３ （ｍ， ３Ｈ）．
ステップＥ５：（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（２−（シクロプロピルアミノ）アセチル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３７２）。５（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の１．５ｍＬ ＭｅＣＮ溶液に、シクロプロピルアミン（１２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を６５℃で一晩加熱した。５ｍＬの塩化メチレンで希釈した後、反応混合物をブラインで洗浄した。次に有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：アセトン／３０：１）により精製することで、１１ｍｇの表題化合物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値４５２．３、実測値４５２．４。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．７８ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２ − ４．７４ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２８ − ４．４５ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．１１ − ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ − ３．７１ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．３０ − ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ − ３．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７２ − ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ − ２．３３ （ｍ， １．５Ｈ）， １．９８ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．０６ − １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ − １．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８６ − ０．９３ （ｍ， １．５Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）， ０．４３ − ０．５６ （ｍ， ３Ｈ）．
ステップＥ６：（Ｒ）−６−（４−（２−（１Ｈ−インダゾル−１−イル）アセチル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物４０５）。封管に、１Ｈ−インダゾール（２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、ある場合には、Ｋ２ＣＯ３を代替的な塩基として用いた）、５（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及び１．５ｍＬのＭｅＣＮの混合物を入れた。得られた反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。塩化メチレンで希釈した後、混合物をブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：アセトン／７０：１）により精製することで、１５ｍｇの表題化合物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値５１３．３、実測値５１３．２。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ − ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ − ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ − ５．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８１ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ４．５２ − ４．５６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．１９ − ４．３８ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．９７ − ４．１８ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．７１ − ４．７３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．３８ − ４．４５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．９８ − ３．０６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．８２ − ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ − １．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８７ − １．１７ （ｍ， ８．５Ｈ）， ０．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）．
ステップＦ１：（Ｒ）−メチル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３４６）。１．５ｍＬの塩化メチレン中の５（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）及びメチルクロロホルメート（１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌させた。ＤＣＭで希釈した後、混合物をブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：アセトン／７０：１）により精製することで、１２ｍｇの表題化合物を帯黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値４１３．３、実測値４１３．２。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．７４ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ − ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ − ３．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ − ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｄｑｕｉｎ， Ｊ ＝ １０．３， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９３ − １．１８ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８２ − ０．９０ （ｍ， ３Ｈ）．
ステップＦ２：（Ｒ）−２−ヒドロキシエチル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３６８）。０℃で、２ｍＬのアセトニトリル中の５（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１２．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリホスゲン（１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を０℃で５分間撹拌した後、さらに過剰量のエタン−１，２−ジオールを添加した。得られた反応混合物を室温に加温し、次に６０℃で一晩加熱した。塩化メチレンで希釈した後、反応混合物をブラインで洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／アセトン：１０：１）により精製することで、１６ｍｇの表題化合物を帯黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値４４３．３、実測値４４３．４。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．７６ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ − ４．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．００ − ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ − ３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．９９ − ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ − ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ − ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０６ − １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ − １．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８２ − ０．９２ （ｍ， ３Ｈ）．
ステップＦ３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３０６）。１．５ｍＬの塩化メチレン中の５（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌させた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／アセトン：７０：１）により精製することで、１８ｍｇの表題化合物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値４５５．３、実測値３９９．１。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ４．７５ − ４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ − ４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ − ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ − ３．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７１ − ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｄｑ， Ｊ ＝ １７．１， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９ − １．３５ （ｍ， ６Ｈ）， １．０６ − １．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ − １．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８２ − ０．８９ （ｍ， ３Ｈ）．
ステップＧ１：（Ｒ）−Ｎ−アリル−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３０４）。３ｍＬの塩化メチレン中の５（１００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の溶液に、アリルイソシアネート（３５．２ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。エタン−１，２−ジアミンを反応混合物に添加し、室温で５分間撹拌することにより過剰のイソシアネートを破壊した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次にブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／アセトン：６０：１）により精製することで、４１．４ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値４３８．３、実測値４３８．３。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ５．８２ − ５．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ − ５．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７４ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ − ４．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．０４ − ３．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７１ − ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ − ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８ − １．３７ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９４ − １．１９ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップＧ２：（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピル−Ｎ−プロピルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３５０）。０℃で、３ｍＬの塩化メチレン中の５（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリホスゲン（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、０．５ｍＬのプロピルアミンを反応混合物に徐々に添加した。さらに０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次にブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／アセトン：４０：１）により精製することで、２０ｍｇの表題化合物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値４４０．３、実測値４４０．３。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ４．７５ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ − ３．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７０ − ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ − ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｓｘｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０６ − １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ − １．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８６ − ０．９５ （ｍ， ６Ｈ）．
ステップＨ：（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（エチルスルホニル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３９１）。１．５ｍＬの塩化メチレン中の５（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）及びエタンスルホニルクロリド（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次にブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／アセトン：７０：１）により精製することで、１１ｍｇの表題化合物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値４４７．２、実測値４４７．１。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．７５ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ − ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ − ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ − ３．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１１ − ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８ − １．３５ （ｍ， ６Ｈ）， １．０５ − １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ − １．０３ （ｍ， ８Ｈ）．
ステップＩ１−１：（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（２−ヒドロキシエチル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物４２０）。２０ｍＬの封管に、５（２００ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパン−１−オール（１５７．１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１７１．５ｍｇ、１．２４３ｍｍｏｌ）、及び５ｍＬのＭｅＣＮを入れた。反応混合物をマイクロ波反応に１７５℃で３０分間供した。溶媒を蒸発させた後、残渣を塩化メチレンに溶解し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン：４：１）により精製することで、１７０ｍｇの表題化合物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値４１２．３、実測値４１３．１。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．７５ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１ − ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ − ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ − ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ − ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ − ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ − ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ − ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ − ２．３６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５ − ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ − １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９４ − １．１８ （ｍ， １０Ｈ）．
ステップＩ１−２：（Ｒ）−２−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）酢酸エチル（化合物３２２）。１．５ｍＬの塩化メチレン中の化合物４２０（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１１．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次にブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／アセトン：１０：１）により精製することで、１７ｍｇの表題化合物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値４５５．３、実測値４５５．３。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．７２ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ − ４．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ − ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ − ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ − ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ − ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ − １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．１０ − １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８７ − ０．９４ （ｍ， ３Ｈ）．
ステップＩ２：（Ｒ）−メチル２−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）アセテート（化合物３９７）。１．５ｍＬのアセトニトリル中５（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル２−ブロモ酢酸（３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次にブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／アセトン：７０：１）により精製することで、１５ｍｇの表題化合物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値４２７．３、実測値４２７．４。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．７５ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ − ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．８２ − ３．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ − ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．０９ − １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ − １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９６ − １．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ − ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例３．８−置換−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル中間体の調製
一般式

の様々な８−置換−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル中間体を、以下に記載するとおり調製した。これらの中間体を、スキーム１における８−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（３）の代替として使用して、式Ｉ及び式ＩＩのさらなる化合物を生成した。
６−ヒドロキシ−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
実施例１ステップＡ及びＢに記載される方法により、イソ酪酸クロリド及び２，２−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンから

を調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値２４７．１、実測値２４７．０。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ２Ｈ）， １．３８ − １．４５ （ｍ， ６Ｈ）， １．３３ （ｓ， ６Ｈ）．
８−エチル−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
ジメチルシクロプロピルピラノピリジンの実験手順（ステップＡ及びＢ）に記載される方法により、塩化プロピオニル及び２，２−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンから

を調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値２３３．１、実測値２３３．１。
実施例１ステップＡ及びＢに記載される方法により、１−メチルシクロプロパンカルボニルクロリド及び２，２−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンから、６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−８−（１−メチルシクロプロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリルを調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値２５９．１、実測値２５９．１。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ２Ｈ）， １．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， ０．８３ − ０．９８ （ｍ， ４Ｈ）．
８−シクロブチル−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
実施例１ステップＡ及びＢに記載される方法により、シクロブタンカルボニルクロリド及び２，２−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンから

を調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値２５９．１、実測値２５９．２。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ − ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４６ − ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ − ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ − ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６Ｈ）．
８−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
実施例１ステップＡ及びＢに記載される方法により、シクロペンタンカルボニルクロリド及び２，２−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンから

を調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値２７３．１、実測値２７３．１。
８−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
実施例１ステップＡ及びＢに記載される方法により、シクロヘキサンカルボニルクロリド及び２，２−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンから

を調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値２８７．２、実測値２８７．０。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４２ − ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ − ２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ − １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ − １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｓ， ６Ｈ）．
８−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
実施例１ステップＡ及びＢに記載される方法により、３−フルオロベンゾイルクロリド及び２，２−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンから

を調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値２９９．１、実測値２９９．０。
８−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
実施例１ステップＡ及びＢに記載される方法により、シクロヘキサンカルボニルクロリド及びジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンから

を調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値２５９．１、実測値２５８．９。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ１２．９７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ − ２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ − １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ − １．４３ （ｍ， ２Ｈ）．
８−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
実施例１ステップＡ及びＢに記載される方法により、シクロペンタンカルボニルクロリド及びジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンから

を調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値２４５．１、実測値２４５．１。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ４．６１ − ４．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ − ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ − ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ − ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ − ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ − １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ − １．８５ （ｍ， ２Ｈ）．
６−ヒドロキシ−８−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
実施例１ステップＡ及びＢに記載される方法により、イソブチリルクロリド及びジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンから

を調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値２１９．１、実測値２１９．１。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ − ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｓｐｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．
６−ヒドロキシ−８−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
実施例１ステップＡ及びＢに記載される方法により、４−メチルベンゾイルクロリド及びジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンから

を調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値２６７．１、実測値２６７．１。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ７．３４ （ｓ， ４Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例４．３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル中間体の調製
３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル中間体を、スキーム３に従い調製した。これらの中間体もまた、スキーム１における８−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（３）の代替として使用して、本発明のさらなる化合物を生成した。
スキーム３：
ステップＪ：２−イソブチリルシクロヘキサノン（１２；Ｒ＝Ｒ＝Ｈ）。撹拌子を備えた２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、シクロヘキサノン（４．９１ｇ、５０ｍｍｏｌ）及び８７ｍＬの乾燥トルエンを装入した。この溶液を窒素パージし、０℃に冷却した。撹拌しながら、ＬｉＨＭＤＳの溶液（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中１．０Ｍ溶液、５２．５ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を０℃で２分間撹拌させた後、イソブチリルクロリド（２．６６ｇ、２５ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら添加した。０℃でさらに２分後、冷浴を除去し、５分後、反応混合物を酢酸（２０ｍＬ、５０％ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）でクエンチした。Ｈ２Ｏとエーテルに分配した後、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／石油エーテル）により、４．４ｇの表題化合物を帯黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値１６９．１、実測値１６９．１。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６．３６ （ｓ， １Ｈ）， ２．８５ − ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．４， １．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６９ − １．７３ （ｍ， ４Ｈ）， １．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．１１ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップＫ：３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（１３；Ｒ＝Ｒ＝Ｈ）。２６ｍＬのＥｔＯＨ中の２−イソブチリルシクロヘキサノン（１２；４．３３ｇ、２５．７６ｍｍｏｌ）及び２−シアノアセトアミド（２．１７ｇ、２５．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミン（２．７ｍＬ、２５．７６ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ−ＭＳによって生成物が完全に形成されたことが示されるまで、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。次に反応混合物を加熱還流し、十分なＥｔＯＨを添加して清澄な溶液とした。再び室温に冷却した後、所望の生成物及びその位置異性体をＥｔＯＨ溶液から析出させた。真空ろ過及び風乾後、４．１ｇの表題化合物がその位置異性体と共に白色固体の混合物として得られ、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値２１７．１、実測値２１７．１。
３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（１３；Ｒ＝Ｒ＝ＣＨ３）

表題化合物を、上記で２つの位置異性体生成物の混合物としてステップＪ及びステップＫに記載される方法により、イソブチリルクロリド及び４，４−ジメチルシクロヘキサノンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値２４５．２、実測値２４５．０。
実施例５．様々な置換ピペラジン中間体の調製
スキーム１のステップＤにおける（Ｒ）−２−イソプロピルピペラジンの代替として有用な様々な置換ピペラジン中間体を使用して、式Ｉ及び式ＩＩの他の化合物を合成した。
これらの置換ピペラジン中間体のうちの一つ２３を、スキーム４Ａに従い調製した。
スキーム４Ａ：
ステップＬ：エチル１，４−ジベンジルピペラジン−２−カルボキシレート ２２。８０℃で、トルエン（３０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ジベンジルエタン−１，２−ジアミン（２１；７．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、トルエン（３０ｍＬ）中のエチル２，３−ジブロモプロパノエート（８ｇ、３１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加後、ＴＬＣによって生成物が完全に形成されたことが示されるまで、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、固体をろ過した。ろ液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／石油エーテル）により、７．５ｇの表題化合物を淡色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値３３９．２、実測値３３９。
ステップＭ：エチルピペラジン−２−カルボキシレート ２３。４０℃で、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のエチル１，４−ジベンジルピペラジン−２−カルボキシレート（２２；４ｇ、１２ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）との混合物を、ＴＬＣによって出発物質が完全に消費されたことが示されるまで、Ｈ２雰囲気下で２４時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、固体をろ過した。ろ液を濃縮することで、２ｇの表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ： ４．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９−２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６−２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， １Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
さらなる置換ピペラジン中間体２９及び３０を、スキーム４Ｂに従い調製した。
スキーム４Ｂ：
ステップＮ：１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸 ２５。室温のＮａ２ＣＯ３（４０ｇ、３８０ｍｍｏｌ、２００ｍＬの水中）の水溶液に、ピペラジン−２−カルボン酸二塩酸塩（鏡像異性体混合物または特定の立体異性体のいずれか）（２４；１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４１ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次に揮発分を減圧除去した。次に得られた混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。水層を、それが弱酸性（ｐＨ＝４）になるまで３．０Ｍ ＨＣｌで処理し、次に酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、１６ｇの表題化合物を白色固体として得た。
ステップＯ：
１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１，２，４−トリカルボキシレート（２６；Ｒｂ＝Ｍｅ）。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸（２５；３．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、ヨードメタン（１．５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。次に混合物を室温に加温させて６時間撹拌した。水（２００ｍＬ）でクエンチした後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、３．６ｇの表題化合物を白色固体として得た。
１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチルピペラジン−１，２，４−トリカルボキシレート（２６；Ｒｂ＝エチル）。１０ｍＬのＤＭＦ中の１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（鏡像異性体混合物または特定の立体異性体のいずれか）（２５；０．５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（０．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、ブロモエタン（１ｍＬ、９．３４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に加温させて、２４時間撹拌した。水（１０ｍＬ）でクエンチした後、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、０．４８ｇの表題化合物を白色固体として得た。
ステップＰ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート ２７。エタノール（１０ｍＬ）中の１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１，２，４−トリカルボキシレート（２６；２ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＣａＣｌ２（５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＢＨ４（１．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）を２分量で添加した。反応混合物を室温に加温し、１．５時間撹拌した。０℃に冷却した後、混合物をクエン酸水溶液（５０ｍＬの水中６ｇクエン酸）でクエンチした。次に得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、１．８ｇの粗製の表題化合物を白色固体として得た。
ステップＱ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（メトキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート ２８。無水ＴＨＦ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（２７；１．５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２１０ｍｇ、鉱油中６０％分散）を、窒素雰囲気下−２０℃で部分量ずつ添加した。５分間撹拌した後、次にヨードメタンを添加し、混合物を室温で３時間撹拌して水（２０ｍＬ）に注入した。次に混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、混合有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、１．６ｇの粗製の表題化合物を白色固体として得た。
ステップＲ：２−（メトキシメチル）ピペラジン ２９。室温のメタノール（５ｍＬ）中ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（メトキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（２８；１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中４．０Ｍ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に真空濃縮することで、１．２ｇの２−（メトキシメチル）ピペラジンを塩酸塩として得て、これを次のステップでさらなる精製なしに使用した。
ステップＳ：エチルピペラジン−２−カルボキシレート ３０（Ｒｂ＝エチル）。室温のメタノール（４ｍＬ）中１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチルピペラジン−１，２，４−トリカルボキシレート（２６、Ｒｂ＝エチル；１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（５ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中４．０Ｍ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮することで、１ｇの２−（メトキシメチル）ピペラジンを塩酸塩として得て、これを次のステップでさらなる精製なしに使用した。
この反応を２６の（Ｓ）−異性体及び（Ｒ）−異性体の双方で個別に実施することで、対応する２９の異性体を生成した。
さらに他の置換ピペラジン中間体３５を、スキーム４ｃに従い調製した。
スキーム４ｃ：
ステップＴ：２−アミノ−２−フェニルアセトアミド ３２。５ｍＬの水中のメチル２−アミノ−２−フェニル酢酸塩酸塩（鏡像異性のまたは特定の立体異性体）（３１；５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）に水酸化アンモニウム（２５ｍＬ、２８％）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の完了が示された後、混合物を蒸発乾固させた。水と塩化メチレンに分配した後、有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、２．３４ｇの表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値１５１．１、実測値１５１。
ステップＵ：１−フェニルエタン−１，２−ジアミン ３３。５０ｍＬの無水ＴＨＦ中の３２（２．３４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＬｉＡｌＨ４（１．７８ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を氷水浴中で部分量ずつ添加した。得られた混合物を室温に加温させて、次に還流温度に４時間加熱した。０℃に冷却した後、８ｍＬの１０％ＫＯＨ溶液を徐々に添加することにより、過剰のＬＡＨを激しく撹拌しながら分解させた。固形物をろ去した。ろ液を蒸発乾固させることで、２ｇの３３を帯黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値１３７．１、実測値１３７。
ステップＶ：
５−フェニルピペラジン−２，３−ジオン ３４。２００ｍＬのＥｔＯＨ中の３３（１．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、シュウ酸ジエチル（２．０４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を還流させながら２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空濃縮して、２．１５ｇの３４を帯黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値１９１．１、実測値１９１。
５，５−ジメチルピペラジン−２，３−ジオンを、ステップＶに記載される方法により２−メチルプロパン−１，２−ジアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値１４３．１、実測値１４３。
ステップＷ：２−フェニルピペラジン ３５。５０ｍＬの無水ＴＨＦ中の３４（２．１５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＬｉＡｌＨ４（２．５８ｇ、６８ｍｍｏｌ）を氷水浴中で部分量ずつ添加した。得られた混合物を室温に加温させて、次に４時間加熱還流した。０℃に冷却した後、８ｍＬの１０％ＫＯＨ溶液を徐々に添加することにより、過剰のＬＡＨを激しく撹拌しながら分解させた。固形物をろ去した。ろ液を蒸発乾固させることで、１．６５ｇの３５を帯黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値１６３．１、実測値１６３。
２，２−ジメチルピペラジンを、ステップＷに記載される方法により５，５−ジメチルピペラジン−２，３−ジオンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値１１５．１、実測値１１５。
式Ｉの化合物の合成において有用なさらに他の置換ピペラジン中間体３９を、スキーム４ｄに示すとおり調製した。
スキーム４ｄ：
ステップＸ：フラン−２−カルボニルクロリド ３７。５ｍＬのＤＣＭ中のフラン−２−カルボン酸（３６；０．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、氷水浴中０℃で二塩化オキサリル（０．５ｍＬ）を徐々に添加し、続いて一滴のＤＭＦを添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次に還流温度まで１時間にわたり徐々に加温した。混合物を室温に冷却した後、それを真空濃縮して、０．５９ｇの粗製の表題化合物を得た。
ステップＹ：フラン−２−イル（３−メチルピペラジン−１−イル）メタノン ３９。０℃の５ｍＬのＨ２Ｏ及び２．５ｍＬのアセトン中の２−メチルピペラジン（鏡像異性体混合物または特定の立体異性体）（３８；０．４１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１．５６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の混合物に、１．５ｍＬのアセトン中のフラン−２−カルボニルクロリド（３７；０．５９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。得られた混合物を室温に加温させて２時間撹拌した。混合物をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥して真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％石油エーテル／酢酸エチル）により精製することで、０．３２ｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値１９５．１、実測値１９５。
フラン−２−イル（３−フェニルピペラジン−１−イル）メタノンを、ステップＹに記載される方法により２−フェニルピペラジン（鏡像異性体混合物または特定の立体異性体）から調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値２５７．１、実測値２５７。
実施例６．スキーム２、ステップＥ１により生成した式Ｉのさらなる化合物
適切なピラノピリジン（ｐｙｒａｏｎｐｙｒｉｄｉｎｅ）及び置換ピペラジン中間体を使用して、本発明の以下の化合物を、スキーム２のステップＥ１を用いて作製した化合物と同等の方法で作製した。
３−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（化合物１２５）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．４５ − ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ − ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ − ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ − ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ − ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ − １．８７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ − １．５３ （ｍ， ３Ｈ）， １．１５ − １．２３ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３９３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
３−（４−（フラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−１−イソプロピル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（化合物１１６）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｂｒ． ｓ．， ４Ｈ）， ３．６１ − ３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０８ − ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ２Ｈ）， １．５６ − １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ − １．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９８ − １．０５ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４０６．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−（５−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１８７）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ − ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ − １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ − １．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２６ − １．４０ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１６０）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５５ − ６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１４ − ４．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ − ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ − １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０ − １．３９ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（４−（３−メトキシプロパノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２４０）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ４．８９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ − ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ − ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ − ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４７ − ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ − ３．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９９ − ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ − ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．１， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ − １．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ − １．４１ （ｍ， ７Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１８３）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．７２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．４０ − ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ − ６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ − ４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．８７ − ４．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５４ − ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．１， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０ − １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ − １．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ − １．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８４ − １．０７ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロヘキシル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１３３）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．７０ − ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ，３Ｈ）， ４．１３ − ４．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ − ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６ − １．８０ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５ − １．３７ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
エチル４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−（３−（メチルチオ）−プロパノイル）ピペラジン−２−カルボキシレート（化合物３１３）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ５．２１ − ５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ − ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ − ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ − ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ − ４．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ − ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ − ２．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９ − ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ − ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ − ２．２０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ − １．４１ （ｍ， ４Ｈ）， １．１４ − １．２２ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５０１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−（２−（チオフェン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１８５）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ − ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ − ３．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ − ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ − ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ − ３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３ − ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ − １．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ − １．３８ （ｍ， ７Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
エチル４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−（フラン−３−カルボニル）ピペラジン−２−カルボキシレート（化合物２５８）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．７９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．４０ − ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４９ − ６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．７９ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．６５ − ４．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．７， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ − ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ − ４．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ − ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ − ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ − １．８４ （ｍ， １０Ｈ）， １．０９ − １．３９ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４９３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロヘキシル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１２０）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｂｒ． ｓ．， ４Ｈ）， ３．６９ （ｂｒ． ｓ．， ４Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５７ − １．８１ （ｍ， ５Ｈ）， １．３１ − １．４２ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２０．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロヘキシル−６−（３−エチル−４−（フラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１７５）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ − ６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ − ５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ − ４．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８９ − ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ − ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．１， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ − １．９６ （ｍ， ６Ｈ）， １．５３ − １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ − １．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８５ − １．０３ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
エチル４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−（フラン−２−カルボニル）ピペラジン−２−カルボキシレート（化合物３１４）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．５２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ５．３４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ − ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ − ４．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）， １．２９ − １．３８ （ｍ， ４Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４９５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
エチル４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−（２−メチルフラン−３−カルボニル）ピペラジン−２−カルボキシレート（化合物２７７）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．６９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．４６−７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．８０ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．７， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ − ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ − ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ − ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ − ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ − １．８４ （ｍ， １０Ｈ）， １．０９ − １．３９ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５０７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−（チオフェン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２４２）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ − ４．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０８ − ４．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８８ − ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ − ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．５３ − １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７ − １．３９ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロヘキシル−６−（３−エチル−４−（フラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１７４）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．４４ − ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．２３ − ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ − ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．９， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ − ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ − １．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ − １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ − １．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８３ − １．０４ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２３８）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ８．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．０９ − ４．２４ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．８９ − ４．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ − ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ − ３．０５ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．２９ − ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２ − １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ − １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２ − １．４０ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−（４−メチルオキサゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２２５）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１２ − ４．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８５ − ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ − ２．４７ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ − １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ − １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２６ − １．４１ （ｍ， ５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−（２−メチルフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１８４）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ − ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ − ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ − ２．４７ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ − １．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７ − １．３５ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロヘキシル−６−（（３Ｒ）−３−メチル−４−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２６３）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ４．８９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ − ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ − ４．０８ （ｍ， ７Ｈ）， ３．４２ − ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ − ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ − ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．０， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ − ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ − １．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ − １．４３ （ｍ， ７Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（４−（２−（２−メトキシフェニル）アセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２２４）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．１９ − ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６ − ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ − ４．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１ − ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ − ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ − ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ − ３．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．０， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９ − １．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ − １．３７ （ｍ， ５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（４−（２−（３−メトキシフェニル）アセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１８９）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ − ６．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ − ３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ − ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ − ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ − １．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ − １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ − １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ − １．３４ （ｍ， ５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１６２）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ − ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．１， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ − １．７９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３１ − １．４２ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−（３−（メチルチオ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２６４）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ４．８８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ − ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ − ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ − ３．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０ − ２．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ − ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ − ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ − ２．２１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ − １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ − １．４２ （ｍ， ７Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−（チオフェン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２４１）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ − ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ − ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．１， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．５５ − １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７ − １．４０ （ｍ， ５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１９０）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ − ４．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ − ４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５５ − ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．０， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５７ − １．７９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７ − １．３８ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４９９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロヘキシル−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（フラン−２−カルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１２８）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．４７ − ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ − ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ − １．８０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３０ − １．４３ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２６２）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．７９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．３２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ − ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ − ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．２１ − ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ − ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．０， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．５４ − １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７ − １．４１ （ｍ， ５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロヘキシル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１１０）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．４７ − ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ − ４．１１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６６ − ３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．０， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ − １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ − １．７８ （ｍ， ５Ｈ）， １．２７ − １．４１ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−（２−（ピリジン−３−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２６０）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ８．５４ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ７．７２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ − ４．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８９ − ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ − ３．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３７ − ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｔ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ − ３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．１， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８ − １．３７ （ｍ， ７Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１８２）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．４４ − ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ６．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ − ４．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５ − ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．０８ − ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．０， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ − １．７５ （ｍ， ５Ｈ）， １．０６ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）， ０．８０ − ０．９５ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロヘキシル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１３２）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ − ６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ − ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５ − １．７７ （ｍ， ５Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３１ − １．４２ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
６−（４−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１３４）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ８．８８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ − ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０８ − ４．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ − ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５ − １．７９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０ − １．３９ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロヘキシル−６−（４−（２，５−ジメチルフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１２１）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ５．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｂｒ． ｓ．， ４Ｈ）， ３．６７ （ｂｒ． ｓ．， ４Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ − ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ − １．７６ （ｍ， ５Ｈ）， １．３０ − １．４２ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４８．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
６−（４−（１Ｈ−インドール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１１９）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ８．８７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ − ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．５６ （ｂｒ． ｓ．， ４Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ − ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ − １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ − １．７９ （ｍ， ５Ｈ）， １．２９ − １．４１ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６９．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−（チアゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２３９）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ − ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．１３ − ４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ − ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ − ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．１８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．１， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ − １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ − １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ − １．４５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ − １．４０ （ｍ， ５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｓ）−８−シクロヘキシル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２０１）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．４７ − ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ − ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ − ４．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６ − ３．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．２， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ − １．７９ （ｍ， ５Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２４３）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．８７ − ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ − ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ − ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２６ − ５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９０ − ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ − ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．０， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０ − １．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．９， １．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８ − １．３６ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５０１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
エチル４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−２−カルボキシレート（化合物２７８）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ５．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ０．５Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ − ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ − ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ − ３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３６ − ３．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２５ − ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ − ２．７４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４７ − １．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．２７ − １．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（４−（２−（３−フルオロフェニル）アセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１９１）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．２７ − ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ − ７．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ − ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．１２ − ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ − ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３３ − ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．５０ − １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ − １．４０ （ｍ， ７Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２２７）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ９．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ − ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ − ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．０， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ − １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８ − １．４２ （ｍ， ５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３８５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−（３−メチルフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１８６）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ − ４．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１３ − ４．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ − ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７ − １．３８ （ｍ， ５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
６−（４−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１２２）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ８．７４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ − ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５１ − ６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．７０ （ｂｒ． ｓ．， ５Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．０， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ − １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ − １．８１ （ｍ， ５Ｈ）， １．３０ − １．４１ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
６−（４−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１１８）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ８．７８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ − ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｂｒ． ｓ．， ４Ｈ）， ３．６９ （ｂｒ． ｓ．， ４Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ − ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， １．５３ − １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ − １．３８ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６９．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロヘキシル−６−（４−（３−メチルフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１２９）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ − ３．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８ − ３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ − ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６ − １．８１ （ｍ， ５Ｈ）， １．２９ − １．４４ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（４−（２−（２−フルオロフェニル）アセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１８８）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．２７ − ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ − ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ − ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ − ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ − ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ − ３．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｔ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ − ３．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．１， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ （ｂｒ． ｓ．， ４Ｈ）， １．２７ − １．３７ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
６−（４−（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１２３）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ８．５４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ − ３．９７ （ｍ， １０Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ − ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５ − １．８０ （ｍ， ５Ｈ）， １．３０ − １．４１ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６９．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２６１）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ８．７１ − ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１１ − ４．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８８ − ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ − ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．０， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．５４ − １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２６ − １．３８ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−（オキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２２６）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ８．２０ − ８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ − ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ − ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１５ − ４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ − ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ − ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ − ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ − ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．０， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ − １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ − １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７ − １．３８ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロペンチル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１２４）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．４８ − ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ − ４．１４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６７ − ３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８７ − ３．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．７６ − １．９９ （ｍ， ５Ｈ）， １．６２ − １．７５ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４０６．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロペンチル−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（フラン−２−カルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１２６）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ − ３．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０ − １．９６ （ｍ， ５Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３３ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１４０）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．７１ − ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ − ６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１４ − ４．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８９ − ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１５ − １．２４ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３９５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−イソプロピル−６−（４−（２−メチルフラン−３−カルボニル）−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１７７）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．３８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．２２ − ７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．５８ − ４．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．８６ − ４．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）， ３．４７ − ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ − ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ − ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ − ２．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
６−（４−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１０４）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ９．１８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ − ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ − ４．０１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７３ （ｂｒ． ｓ．， ４Ｈ）， ２．９６ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ２．７５ − ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３０．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
６−（４−（フラン−２−カルボニル）−２−フェニルピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１１１）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ − ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．５５ − ４．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．７８ − ４．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．８９ − ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ − ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ − １．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５６．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
６−（４−（３，４−ジクロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１０５）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．４８ − ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ − ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６２ − ３．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
６−（４−（２，４−ジクロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１０６）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ − ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ − ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ − ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ − ３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０ − ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ − ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ − ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ − ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
６−（４−（フラン−２−カルボニル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１１４）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．６５ − ４．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４３ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４０８．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１３９）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ − ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ − ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ − ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１５ − １．２５ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３９５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−イソプロピル−６−（４−（２−メチルフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１１３）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．２５ − ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｂｒ． ｓ．， ４Ｈ）， ３．６８ （ｂｒ． ｓ．， ４Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．１６ − １．２５ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３９４．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−８−ｐ−トリルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物１１２）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．５２ − ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ − ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５６．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２７０）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ４．７７ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．２７ − ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ − ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ − ３．８７ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．３９ − ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９０ − ３．０９ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５２ − ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ − ２．３０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， ６．７ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， １．６７ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０５ − １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ − １．０４ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８４ − ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−エチル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２９７）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．０５ − ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ３．６７ − ３．８１ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．４２ − ３．５４ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ − ３．１８ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５１ − ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ − １．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０９ − １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ − １．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １８．１， ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（３−（メチルチオ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２６９）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ４．７６ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ − ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．３９ − ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ − ３．０８ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．８０ − ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５９ − ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ − ２．３３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．０４ − ２．１３ （ｍ， ０．５Ｈ）， １．６７ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０５ − １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ − １．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３８２）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ４．７６ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６６−４．６８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．３２−４．４３ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．３８ − ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ − ３．１２ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１０ − ２．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０６ − １．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９６ − １．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．７９ − ０．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．１３ − ０．２９ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−エチル−４−（２−メチルフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２３７）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ − ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ − ４．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ − ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３７ − ２．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３ − １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ − １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ − １．３５ （ｍ， ６Ｈ）， １．０８ − １．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ − １．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４ − ０．９４ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−エチル−４−（２−（チオフェン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物２３６）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ − ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．４６ − ４．６４ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．０１ − ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ − ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ − ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ − ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ − ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ − ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ − １．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９８ − １．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ − ０．９４ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（チオフェン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物１９４）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ７．１６ − ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ − ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５ − ４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４ − ４．６５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ０．５１Ｈ）， ４．２４ − ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ − ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ − ４．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３２ − ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ − ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ − ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０６ − ２．２７５ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ − １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９３ − １．１９ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７６ − ０．９０ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−メチルフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物１８１）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ７．２４ − ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７８ − ４．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３−４．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．４６−３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ − ３．１６ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３５ − ２．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ − １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．００ − １．２１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７９ − ０．９８ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−エチル−４−（フラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物２３５）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．６５ − ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６ − ６．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ − ４．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．４０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ − ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， １．６６ − １．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ − １．３８ （ｍ， ６Ｈ）， １．０８ − １．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ − １．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ − ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（ピリジン−３−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物２６５）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ８．４６ − ８．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ − ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ − ４．６５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．２３ − ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ − ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ − ３．８０ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．３９ − ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ − ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ − ２．９１ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０７ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ − １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ − １．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９６ − １．１６ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）， ０．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（２−メチルフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）イソクロマン−５−カルボニトリル（化合物２３０）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ − ５．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９８ − ４．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３５ − ２．４５ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．０９ − １．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ − １．０４ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（２−（チオフェン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）イソクロマン−５−カルボニトリル（化合物２３１）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．１６ − ７．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８５ − ６．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．８９ （ｂｒ． ｓ．， ０．５ Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．５１ − ４．５４ （ｍ， ０．５ Ｈ）， ４．１０ − ４．２２ （ｍ， ０．５ Ｈ）， ３．９７ − ４．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８８ − ３．９７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ０．５ Ｈ）， ３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ０．５ Ｈ）， ２．９９ − ３．２２ （ｍ， １．５ Ｈ）， ２．８２ − ２．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２ Ｈ）， １．６８ − １．７５ （ｍ， １ Ｈ）， １．２６ − １．３６ （ｍ， ９ Ｈ）， １．０７ − １．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．９５ − １．０４ （ｍ， ２ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（３−フェノキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物３６６）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．２５ − ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ − ７．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７６ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．２９ − ４．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１０ − ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．４８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ２．８４ − ３．１０ （ｍ， ４．５Ｈ）， ２．７１ − ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．３， ６．７ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ２．０５ − ２．１８ （ｍ， ０．５Ｈ）， １．６７ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０７ − １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ − １．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８９ − ０．９６ （ｍ， １．５Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５０３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物２１１）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ８．４６ − ８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ − ４．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ − ４．６４ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．２４ − ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ − ４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ − ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ − ３．４３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．８７ − ３．０２ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ − ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ − ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９５ − １．１８ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（オキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物２０９）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ − ４．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６１ − ４．６４ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．３６ − ４．５１ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．１５ − ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ − ３．６０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．０２ − ３．２０ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１９ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ − １．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８２ − １．１８ （ｍ， １０Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｓ）−８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−フェニルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物２７３）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ − ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．２３ − ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ６．４１ − ６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ − ４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．４２ − ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ２Ｈ）， １．６７ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０６ − １．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロプロピル−６−（（３Ｒ）−３−イソプロピル−４−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物２６６）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７８ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ − ４．４６ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．１２ − ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ − ４．０９ （ｍ， ４．５Ｈ）， ３．４０ − ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ − ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ − ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２２ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ − ２．２１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６９ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９５ − １．１９ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７７ − ０．９２ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（チオフェン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物２５５）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．４５ − ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ − ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ − ４．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．５０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ − ３．０３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２０ − ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ − １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９３ − １．１８ （ｍ， ８Ｈ）， ０．７８ − ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−エチル−４−（チオフェン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物２９２）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ７．４７ − ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ − ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， １．６４ − ２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， １．２９ − １．３５ （ｍ， ６Ｈ）， １．０７ − １．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ − １．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７７ − ０．９８ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
メチル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−６−イル）−１−（フラン−３−カルボニル）ピペラジン−２−カルボキシレート（化合物３８７）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．７９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ５．３９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ − ４．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．３， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， １．６３ − １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ − １．３９ （ｍ， ６Ｈ）， １．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．１， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（２−メトキシフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物２０８）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．１８ − ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ − ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７６ − ４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４ − ４．６６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．２０ − ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ − ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ − ３．９１ （ｍ， ３．５Ｈ）， ３．７１ − ３．８１ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．５１ − ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ − ３．４２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．８９ − ３．０１ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．７１ − ２．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ − ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ − １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９５ − １．１８ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５０３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−フェニルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物２７２）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．４５ − ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ − ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ６．４６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ５．８７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７５ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．３８ − ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ − ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ − １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ − １．３３ （ｍ， ６Ｈ）， １．０７ − １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−エチル−４−（２−（ピリジン−３−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物２９４）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ８．４６ − ８．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ − ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ − ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．０１ − ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ − ３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３８ − ３．５９ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．８１ − ３．１１ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， １．６６ − １．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ − １．３５ （ｍ， ６Ｈ）， １．０６ − １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ − １．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８０ − ０．９７ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−エチル−４−（オキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物２９１）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１３ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．８０ − ４．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４９ − ４．６９ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９ − ３．５６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ３．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）， ２．９９ − ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， １．６０ − １．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６Ｈ）， １．１０ − １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ − １．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８０ − ０．９８ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−エチル−４−（２−（３−メトキシフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物２９６）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．２２ − ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ − ６．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．６０ − ４．６３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．９６ − ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ − ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ − ３．４６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．９７ − ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ − ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， １．６６ − １．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ − １．３６ （ｍ， ６Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９６ − １．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．３， ３．１ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（３−メトキシフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物２５４）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．１８ − ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ − ６．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７３ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．４０ − ４．４２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．０２ − ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ − ３．８７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４８ − ３．５１ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．３３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ２．８８ − ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ − ２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ − ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９４ − １．１６ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７５ − ０．８８ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５０３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−エチル−４−（２−（２−メトキシフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物２９５）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．２０ − ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ − ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．９７ − ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ − ３．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６９ − ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ − ３．４７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．９７ − ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ − ２．９６ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．７１ − ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ − １．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０６ − １．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ − １．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３ − ０．９２ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（４−メチルオキサゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物２１０）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７７ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ − ４．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．４３ − ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ − ３．２２ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３７ − ２．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ − ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９６ − １．１８ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７７ − ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
メチル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−６−イル）−１−（３−メトキシプロパノイル）−ピペラジン−２−カルボキシレート（化合物３８８）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ５．１６ − ５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ − ３．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６１ − ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ − ３．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ − ２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ − ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ − １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ − １．３９ （ｍ， ６Ｈ）， １．１０ − １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ − １．１０ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物１６４）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．７１ − ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．３０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．００ − ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ２Ｈ）， １．６９ − １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ − １．５０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｓ， ６Ｈ）， １．０８ − １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ − １．０７ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−エチル−４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物２９０）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ８．４４ − ８．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ − ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．８５ − ４．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３２ − ３．５２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．９５ − ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ − ２．９３ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ２Ｈ）， １．６２ − １．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ − １．３４ （ｍ， ６Ｈ）， １．０５ − １．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ − １．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ − ０．９２ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物３７７）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ − ４．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３８ − ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ − ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．５， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ − １．３９ （ｍ， ９Ｈ）， １．０６ − １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ − １．０６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８４ − ０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．５４ − ０．６８ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−ニコチノイルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物２７１）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ８．７１ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ − ４．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ − ４．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５５ − ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ − ３．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２１ − ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９５ − １．１６ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８０ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−フェニルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物１５６）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．６３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．３４ − ７．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２９ − ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７４ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．４３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， １．７０ − １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロプロピル−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシプロパノイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物３５６）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３ − ３．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４９ − ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ − １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ − １．５２ （ｍ， ６Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６Ｈ）， １．０９ − １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ − １．０５ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（２−（２−フルオロフェニル）アセチル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物２２８）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．３０ − ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ − ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ − ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５ − ４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．２２ − ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ − ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ − ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ − ３．５４ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．３２ − ３．４６ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．９３ − ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ − ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．７， ６．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ２．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， ６．７ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， １．６６ − １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０６ − １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ − １．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４９１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物１３６）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．２８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．０１ − ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ２Ｈ）， １．６８ − １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ − １．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｓ， ６Ｈ）， １．０９ − １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ − １．０７ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−８−（１−メチルシクロプロピル）イソクロマン−５−カルボニトリル（化合物３８６）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．７１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ − ６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３−４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｓ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， １Ｈ）， ３．００ − ３．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ − １．３６ （ｍ， ９Ｈ）， １．０４ − １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ − ０．９８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．６３ − ０．７９ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物１９２）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ６．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ − ４．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．００ − ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１８ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９２ − １．１９ （ｍ， ８Ｈ）， ０．７９ − ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（３−イソプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−８−（１−メチルシクロプロピル）イソクロマン−５−カルボニトリル（化合物３８５）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ − ３．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８８ − ３．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４７ − ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ − １．３７ （ｍ， ６Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８６ − ０．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７８ − ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５ − ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロプロピル−６−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（２−（チオフェン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物３０９）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．２１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ６．９０ − ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９０ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．８１ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ４．５９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．２０ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ３．８１ − ４．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ − ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ２．７５ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， １．６９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．２５ − １．４３ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９９ − １．１７ （ｍ， ８Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｓ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソブチル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物３８９）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ４．８７ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ − ４．５８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．９８ − ４．１８ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．６５ − ３．８１ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．４２ − ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ − ３．２０ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７３ − ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ − ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ − １．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．０７ − １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ − １．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ − ０．９７ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５５．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物３０５）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７８ − ４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ − ４．６４ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．３０ − ４．４７ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．１３ − ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ − ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．３９ − ３．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８ − ３．０８ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７１ − ２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ − ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ − ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０７ − １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ − １．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８４ − ０．９０ （ｍ， １．５Ｈ）， ０．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−エチル−４−（チアゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物２９３）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ − ４．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０９ − ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ − ３．５６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ３．６ Ｈｚ， １．５Ｈ）， ３．０９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， １．８９ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ − １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．０８ − １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ − １．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（２，５−ジメチルフラン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物２４４）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ５．８８ − ５．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．９９ − ４．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ − ２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２ − ２．２８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．０９ − １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ − １．０４ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（３−メチルフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物１９３）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ − ６．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ − ４．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ − ４．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．００ − ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ − ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ − ２．３３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．７２ − １．１９ （ｍ， １０Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｓ）−８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−フェニルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物２７５）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．５７ − ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ − ７．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２７ − ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ５．６７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７３ − ４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ − ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．６８ − ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０３ − １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロプロピル−６−（３，３−ジメチル−４−（２−メチルフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物３２１）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ − ３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ − ３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ − ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．２， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．３， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９７ − １．０３ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物１６７）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ − ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ２Ｈ）， １．６７ − １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ − １．５０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ − １．３８ （ｍ， ６Ｈ）， １．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９７ − １．０６ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物３１９）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．４５ − ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ − ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ − ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， １．６８ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ６Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６Ｈ）， １．０９ − １．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ − １．０３ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１３５）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ２Ｈ）， １．７０ − １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３４ （ｓ， ６Ｈ）， １．１１ − １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ − １．０７ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
エチル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−（フラン−３−カルボニル）ピペラジン−２−カルボキシレート（化合物２５９）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．８０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．３７ − ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ５．３８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７８ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．００ − ４．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．０３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．２， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ − ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ − １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ − １．３５ （ｍ， ９Ｈ）， １．１４ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ０．９４ − １．０８ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−フェニルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２７４）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．５４ − ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３−７．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２７−７．２９（ｍ，１Ｈ）， ６．５１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ５．６７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７４ − ４．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ − ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ − ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ − ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ − ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０３ − １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ − １．０２ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−メチルインドリジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２２９）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ８．３９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．５８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．２７ − ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７７ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ − ４．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５２ − ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ − ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ − １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ − １．３８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．６７ − １．２０ （ｍ， １０Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５１３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１４２）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．４５ − ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｂｒ． ｓ．， ４Ｈ）， ３．６０ − ３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ２Ｈ）， １．６８ − １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６Ｈ）， １．１４ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９８ − １．０６ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４０７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロプロピル−６−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシプロパノイル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３１０）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．８５ − ４．９６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ − ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．１８ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ３．８８ − ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ − ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．４０ − ３．５５ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．３４ − ３．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ２．７２ − ２．８５ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．５３ − ２．６４ （ｍ， １．５Ｈ）， １．６６ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ − １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ − １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１９ − １．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９７ − １．０３ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（５−メチルニコチノイル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２４５）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ − ４．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ − ４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ − ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ − ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ − ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ − ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ − ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ − １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ − １．３８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９６ − １．１８ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８１ − ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロプロピル−６−（３，３−ジメチル−４−（３−（メチルチオ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３２０）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ − ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ − ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ − ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５６ − ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６８ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．０８ − １．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ − １．０３ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｓ）−８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２０３）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ − ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ − ４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ − ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ − ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ − ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ２Ｈ）， １．９２ − ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．０９ − １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ − １．０３ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２２．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロプロピル−６−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（フラン−３−カルボニル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３０８）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．６２ − ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ − ５．０４ （ｍ， ２．５Ｈ）， ４．３１ − ４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ − ３．５１ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， １．６５ − １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２０ − １．２８ （ｍ， ６Ｈ）， １．０５ − １．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ − １．０４ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３１８）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．６９ − ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ − ６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ − ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ − ３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ６Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６Ｈ）， １．１２ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９８ − １．０５ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２０４）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．４７ − ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ − ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ − ４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ − ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ − ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ − ３．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， １．６７ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８ − １．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ − １．０４ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２３２）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ − ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ − ４．６２ （ｍ， ２．５Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．５５ − ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ − ３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２１ − ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ − １．３６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９６ − １．２１ （ｍ， ８Ｈ）， ０．６９ − ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５００．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１７１）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ − ４．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３７ − ４．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．１０ − ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ − ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ２Ｈ）， １．７２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．３０ − １．３６ （ｍ， ６Ｈ）， １．１６ − １．２５ （ｍ， ６Ｈ）， １．０６ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）， ０．９１ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（３−エチル−４−（２−メチルフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２０７）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ − ６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３ − ４．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ − ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ − ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．２， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６Ｈ）， １．１５ − １．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８５ − ０．９５ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１６５）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．７４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ − ６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ − ４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ − ４．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０ − ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ − ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．２８ − １．３４ （ｍ， ６Ｈ）， １．１７ − １．２５ （ｍ， ６Ｈ）， １．０７ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ０．９１ （ｂｒ． ｓ．， ４Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（３−エチル−４−（２−（チオフェン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２０６）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ − ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２．５Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．１３ − ４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ − ４．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３９ − ３．６０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．８８ − ３．１８ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７４ − ２．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．７７ − １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１６ − １．２１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８３ − ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（３−エチル−４−（フラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２０５）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１０ − ４．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２９ − ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ − ２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５ − １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６Ｈ）， １．１６ − １．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８６ − ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−イソプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（チオフェン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１９５）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．１７ − ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ − ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６７ − ４．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８ − ４．５７ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．１７ − ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ − ４．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４６ − ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ − ３．５３ （ｍ， ３．５Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１０ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１３ − １．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９７ − １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７９ − ０．９１ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−イソプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−メチルフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１７６）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．６９ − ４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ − ４．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．５２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．９９ − ３．２２ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．８６ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ − ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ − １．３６ （ｍ， ６Ｈ）， １．１５ − １．２６ （ｍ， ６Ｈ）， １．０９ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ０．８４ − １．０２ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
エチル４−（５−シアノ−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−（２−（チオフェン−２−イル）アセチル）ピペラジン−２−カルボキシレート（化合物３３２）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．１９ − ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ − ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４ − ５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ − ４．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９８ − ４．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７７ − ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ − ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ − ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ − ２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１４ − １．２２ （ｍ， ９Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５１１．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
エチル４−（５−シアノ−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−（フラン−３−カルボニル）ピペラジン−２−カルボキシレート（化合物２７６）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．７９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ５．３９ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．８０ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．７， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ − ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ − ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ − ２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．１１ − １．３４ （ｍ， １５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（２−メチルフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１６３）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ − ４．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０３ − ４．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．１８ − ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．６， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ − ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３６ − ２．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ − １．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ − １．３７ （ｍ， ６Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（５−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２１７）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ − ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ − ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ − ２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．１６ − １．２３ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−イソプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（オキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２１２）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ − ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ − ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ − ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ − １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８０ − ０．９４ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（３−（メチルチオ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２６７）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．８９ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．０２ − ４．３２ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．０１ − ３．３０ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．８４ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５６ − ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ − １．４４ （ｍ， ９Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−イソプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（ピリジン−３−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２５０）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ − ４．７５ （ｍ， ２．５Ｈ）， ４．３７ − ４．５７ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．１６ − ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ − ３．８７ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．４２ − ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ − ３．１２ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ − ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１５ − １．２４ （ｍ， ６Ｈ）， １．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−イソプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２１４）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ − ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ − ４．７４ （ｍ， ２．５Ｈ）， ４．４９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．１８ − ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ − ４．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３３ − ３．５１ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．９６ − ３．０６ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．８５ − ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０９ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−イソプロピル−６−（４−（３−メトキシプロパノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２６８）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．８９ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．０９ − ４．３１ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．６６ − ３．８２ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．５０ − ３．６３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ − ３．２９ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．８１ − ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ − ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ − ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ − １．４４ （ｍ， ９Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４１５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（２−（チオフェン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１５８）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ − ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９３ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．０９ − ４．３５ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．９０ − ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．１３ − ３．３２ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．００ （ｑ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ − ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ − １．３９ （ｍ， ９Ｈ）， １．１４ − １．２４ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
エチル４−（５−シアノ−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−２−カルボキシレート（化合物３１１）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ５．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ − ４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ − ４．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９７ − ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ − ３．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３７ − ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ − ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １０．７， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ − ２．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ − ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０９ − １．２３ （ｍ， ９Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｓ）−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−フェニルピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２２３）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ − ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ − ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ − ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ５．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ − ４．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５７ − ４．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ − ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ − ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， １．２９ （ｓ， ６Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ − １．１９ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−フェニルピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１５４）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．４２ − ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ − ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ − ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ６．４７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ５．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５８ − ４．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ − ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ − ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ２Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
エチル４−（５−シアノ−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−（フラン−２−カルボニル）ピペラジン−２−カルボキシレート（化合物２９８）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．５２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ５．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ − ４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ − ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．７５ − ２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１０ − １．２３ （ｍ， ６Ｈ）．
（Ｒ）−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１４９）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ − ６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１２ − ４．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ２Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−イソプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（４−メチルオキサゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２１３）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ − ４．６６ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．２９ − ４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．６２ − ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ − ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ − ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４１ − ２．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ − １．３６ （ｍ， ６Ｈ）， １．１８ − １．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８３ − １．０８ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−イソプロピル−６−（４−（２−（３−メトキシフェニル）アセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２２１）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ − ６．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ − ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ − ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ − ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ − ２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２２０）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．３０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ６．８９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．６２ − ４．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．６５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．７５ − ２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）， １．４１ − １．５１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， １．６ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−イソプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（２−メトキシフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２１６）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．２７ − ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ − ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ − ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６０ − ４．７９ （ｍ， ２．５Ｈ）， ４．３７ − ４．５７ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．１７ − ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ − ３．９２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ２．７７ − ３．０７ （ｍ， ３．５Ｈ）， ２．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ − ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１３ − １．２２ （ｍ， ６Ｈ）， １．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， １．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５０５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（チオフェン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２４６）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ − ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ − ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ２Ｈ）， １．４２ − １．５１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６Ｈ）， １．１５ − １．２２ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｓ）−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−フェニルピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２５７）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．６１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．３９ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．５１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ５．７１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．５２ − ４．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ２Ｈ）， １．２７ − １．３１ （ｍ， ６Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−フェニルピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１５５）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．６３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．３２ − ７．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２５ − ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ５．７３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．６０ − ４．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ − ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１９ − １．２４ （ｍ， ３Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８５．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（チオフェン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２５１）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．５１ − ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ − ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ − ４．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０９ − ４．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ２Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（４−（２−（２−フルオロフェニル）アセチル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２１５）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．３０ − ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ − ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ − ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ − ４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ − ４．５６ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．２０ − ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ − ３．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３２ − ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ − ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１０ − ２．３２ （ｍ， １．５Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１４ − １．２３ （ｍ， ６Ｈ）， １．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ４．９ Ｈｚ， １．５Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４９３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１３８）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１３ − ４．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ２Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（４−（２−（３−フルオロフェニル）アセチル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２３４）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．２８ − ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ − ７．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６２ − ４．７９ （ｍ， ２．５Ｈ）， ４．３７ − ４．５５ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．１２ − ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ − ３．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３３ − ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ − ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ − ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６ − ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１５ − １．２２ （ｍ， ６Ｈ）， １．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １．５Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４９３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（３−メチルフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１７３）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１４ − ４．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３ − ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．３， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ − ２．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， ７Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（４−（２−（２−フルオロフェニル）アセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２１９）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．２８ − ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ − ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ − ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０１ − ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ − ３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１０ − ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ − １．３３ （ｍ， ９Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−イソプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（３−メトキシフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２３３）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ − ６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ − ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ − ４．７８ （ｍ， ２．５Ｈ）， ４．３５ − ４．５４ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．１４ − ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ − ３．８６ （ｍ， ５．５Ｈ）， ３．３１ − ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ − ３．０８ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．７１ − ２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１４ − １．２２ （ｍ， ６Ｈ）， １．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７５ − ０．８７ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５０５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（４−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１５９）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ６．７９ − ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９ − ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．０５ − ４．３０ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．６３ − ３．８６ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．４６ − ３．６２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．１１ − ３．２６ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．９２ − ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ２Ｈ）， １．２９ − １．３８ （ｍ， ９Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１３７）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ − ２．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６Ｈ）， １．１８ − １．２３ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（２−オキソ−２−フェニルアセチル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１５７）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．９５ − ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ − ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ − ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５ − ５．０８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．０８ − ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ３．６４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．３０ − ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ − ３．２７ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．７６ − ２．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６Ｈ）， １．１６ − １．２４ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−イソプロピル−６−（４−（２−（２−メトキシフェニル）アセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１９９）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．１７ − ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ − ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９３ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）， ３．８１ − ３．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６７ − ３．７８ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．０７ − ３．２６ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．８８ − ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ − ２．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
６−（３−エチル−４−（フラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１７２）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１２ − ４．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ − ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８ − ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６Ｈ）， １．１５ − １．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８７ − １．０３ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２４７）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．８６ − ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１５ − ４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ − ２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８ − １．３５ （ｍ， ６Ｈ）， １．１６ − １．１９ （ｍ， ６Ｈ），． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−ニコチノイルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２４９）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ８．７０ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０３ − ４．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ − ２．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（４−（２−（３−クロロフェニル）アセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１６１）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．２１ − ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ − ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．１１ − ４．２５ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．６７ − ３．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．０９ − ３．２５ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．８９ − ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ − １．３４ （ｍ， ９Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（オキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１９８）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ − ５．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ − ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．７３ − ２．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３９ − １．５０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２２２）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ９．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．８４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ − ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ − ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ − ２．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．１７ − １．２１ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１４８）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．４７ − ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ − ６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ − ２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ − １．５４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ − １．３７ （ｍ， ６Ｈ）， １．１７ − １．２４ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（４−メチルオキサゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１９７）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１２ − ４．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ − ２．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８ − １．３８ （ｍ， ６Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（チアゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２５２）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．９６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．３８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．１９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．７１ − ２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（４−（２，５−ジメチルフラン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１９６）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ５．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５ − ４．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１２ − ４．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．１７ − ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ − ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ − ２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１ − ２．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２ − ２．３０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ − １．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−フェニルピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２００）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ − ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ − ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ６．４６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ５．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ − ４．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ − ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（４−（２，４−ジクロロベンゾイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１６６）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ − ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ − ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．６５ − ４．８０ （ｍ， ２．５Ｈ）， ４．２１ − ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ − ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ − ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ − ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ − １．５０ （ｍ， １．５Ｈ）， １．３２ （ｓ， ７．５Ｈ）， １．２１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．７， ３．２ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５０１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（２−（ピリジン−３−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２４８）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ８．４８ − ８．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．０５ − ４．３１ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．６８ − ３．８７ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．１７ （ｔ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １．５Ｈ）， ２．９２ − ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ − ２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １．５Ｈ）， １．３０ （ｓ， ７．５Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルフラン−３−カルボニル）−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１７９）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．７１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．３９ − ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ − ６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．９１ − ５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ − ４．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．８２ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．５７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．７７ − ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ − ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ − １．３０ （ｍ， ６Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４９９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−フェニルピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２５６）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．６１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．４４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．３９ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ７．２７ − ７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ５．７１−５．７９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．４５ − ４．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ２Ｈ）， １．２９ （ｓ， ６Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
６−（４−（フラン−３−カルボニル）−２−フェニルピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１７８）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．３８−７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ − ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．９１ − ５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ − ４．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．７９ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．５８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．７７ − ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ − ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ − １．３１ （ｍ， ６Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９ − ０．９２ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２１８）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ − ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．９４ − ４．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０６ − ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ − ２．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ （ｓ， ９Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（（３Ｒ）−３−メチル−４−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２５３）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．９０ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．１２ − ４．３７ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．８１ − ４．０８ （ｍ， ４．５Ｈ）， ３．５９ （ｑ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．１２ − ３．３５ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．９５ − ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ − ２．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ − ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ − １．４８ （ｍ， １．５Ｈ）， １．３０ （ｓ， ７．５Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（２−（チオフェン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１４５）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １８．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ − ２．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
６−（４−（フラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１４５）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．４８ − ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｂｒ． ｓ．， ４Ｈ）， ３．６９ − ３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ − ２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４０９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｓ）−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２０２）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２０ − ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１５１）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．６９ − ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１３ − ４．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ − １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ − １．７９ （ｍ， ６Ｈ）， １．４３ − １．４８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ − １．３９ （ｍ， ８Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロヘキシル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１６９）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１３ − ４．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．１， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９ − １．７３ （ｍ， ６Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２９ − １．４０ （ｍ， ８Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（４−（３−メトキシプロパノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３１２）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．９０ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．０４ − ４．３３ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．６８ − ３．８４ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．４９ − ３．６４ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ − ３．２７ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．６４ − ２．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５２ − ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０ − １．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２９ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（２−（チオフェン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１５３）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．１９ − ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ − ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９４ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．０９ − ４．３４ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．８８ − ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．５１ − ３．６７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．１１ − ３．３１ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．９１ − ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．１， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ − １．７２ （ｍ， ６Ｈ）， １．３０ − １．３６ （ｍ， １０Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４９３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロヘキシル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−フェニルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１４３）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．６４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．３９ − ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ − ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ５．７６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．４５ − ４．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ − ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ − ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ − １．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２９ − １．４３ （ｍ， １１Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５２５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１５０）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ − ６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ − ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３７ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６ − １．７７ （ｍ， ６Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３４ − １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロヘキシル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１６８）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．４５ − ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．０， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ − １．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４ − １．７９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４３ − １．５２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ − １．３６ （ｍ， ８Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロヘキシル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１１７）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｂｒ． ｓ．， ４Ｈ）， ３．６１ − ３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３９ − ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ − １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ − １．８０ （ｍ， ６Ｈ）， １．３４ − １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ − １．３３ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４８．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−（３−フルオロフェニル）−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１３０）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．７３ − ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ − ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５３ − ６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ − ４．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ２Ｈ）， １．４４ − １．５３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロブチル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２８８）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．７２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．４４ − ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２ − ６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ − ４．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．０４ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ３．８１ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ３．５７ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ３．４６ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ − ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ − ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ − ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ − ２．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９８ − ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ − １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９９ − １．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ − ０．９９ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロブチル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（チオフェン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２８９）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ − ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ − ４．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１９ − ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ − ４．０７ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．３８ − ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ − ３．１７ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．６８ − ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ − ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ − ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ − ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ − １．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９９ − １．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．６， ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４９３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロペンチル−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（フラン−３−カルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１４６）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．７０ − ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ４Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ − ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ２Ｈ）， １．８９ − １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ − １．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３３ （ｓ， ６Ｈ）， １．２６ − １．３１ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロペンチル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１４７）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．４７ − ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ − ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ − ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ − ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ２Ｈ）， １．８７ − １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ − １．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．６３ − １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ − １．５１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ − １．３６ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−エチル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物４１４）
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ７．７２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．３９ − ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ − ４．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．５５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ３．４ Ｈｚ， ２．５Ｈ）， ２．７１ − ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ − ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ − １．３２ （ｍ， ６Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ０．８２ − ０．９８ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−エチル−６−（３−イソプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物４１３）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．６１ − ４．７５ （ｍ， ２．５Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．２５ − ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ − ３．８９ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．６９ − ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．４１ − ３．５２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．３４ − ３．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９２ − ３．１８ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．５１ − ２．８１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０３ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）， ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）．
（Ｓ）−エチル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−（フラン−３−カルボニル）ピペラジン−２−カルボキシレート（化合物４１１）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．７９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ５．３９ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．８０ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．７， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ − ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ − ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ − ２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．１１ − １．３４ （ｍ， １５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８１．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−エチル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−（フラン−３−カルボニル）ピペラジン−２−カルボキシレート（化合物４１０）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．７９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ５．３９ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．８０ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．７， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ − ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ − ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ − ２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．１１ − １．３４ （ｍ， １５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロプロピル−６−（３−（メトキシメチル）−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物４０３）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．９１ （ｓ， ０．５Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ − ３．８４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ − ３．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ − ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．１３ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ０．９４ − １．０８ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物４０２）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．８２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．５９ − ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ − ２．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．７０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．２， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２７ − １．３７ （ｍ， ６Ｈ）， １．０８ − １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ − １．０８ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロブチル−６−（３−イソプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３９５）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．５０ − ４．７５ （ｍ， ３．５Ｈ）， ４．３９ − ４．５０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２４ − ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．６８ − ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ − ３．６２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．４０ − ３．５２ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９５ − ３．２２ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．５３ − ２．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ − ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ − ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ − ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ − １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．００ − １．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８７ − ０．９４ （ｍ， １．５Ｈ）， ０．８０ − ０．８７ （ｍ， １．５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５５．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
メチル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−（２−メチルフラン−３−カルボニル）ピペラジン−２−カルボキシレート（化合物３９４）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．１７ − ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ５．４０ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ − ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ − ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）， １．６４ − １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９２ − １．０８ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
メチル４−（５−シアノ−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−（フラン−３−カルボニル）ピペラジン−２−カルボキシレート（化合物３９３）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．８０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ５．４２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．６４ − ４．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ − ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ − ２．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ − １．３４ （ｍ， ６Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７．スキーム２、ステップＥ２により生成した式Ｉのさらなる化合物
適切なピラノピリジン（ｐｙｒａｏｎｐｙｒｉｄｉｎｅ）及び置換ピペラジン中間体を使用して、本発明の以下の化合物を、スキーム２のステップＥ２を用いて作製した化合物と同等の方法で作製した。
（Ｒ）−６−（４−（２−クロロアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３４０）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ４．８２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ − ４．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０ − ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ − ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ − ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ − ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．５５ − １．６４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３５ − １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７ − １．２９ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４１７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−プロピオニルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３６３）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．８８ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．６５ − ４．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．０６ − ４．２９ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．８８ − ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ − ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ − ３．２９ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ − ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ − ２．１８ （ｍ， ３Ｈ）， １．７９ − １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ − １．７６ （ｍ， ５Ｈ）， １．３５ − １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ − １．３４ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３９７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３７５）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．０５ − ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ − ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ − ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．００ − ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ − ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．１， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ − １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ − １．７９ （ｍ， ６Ｈ）， １．４０ − １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ − １．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９５ − １．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３ − ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４０９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロヘキシル−６−（４−（２−フェニルアセチル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１３１）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．３２ − ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ − ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７ − ３．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５７ − ３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４６ − ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．１， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ − １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ − １．４２ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（４−（３−メトキシプロパノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３４１）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ５．２７ − ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２３ （ｂｒ． ｓ．， ４Ｈ）， ４．１６ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）， ３．２４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．０８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｂｒ． ｓ．， ４Ｈ）， １．３０ − １．３９ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４１３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル）−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３６２）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．８１ − ４．９６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．６６ − ４．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．０６ − ４．３３ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．８７ − ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ − ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ − ３．２３ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．８６ − ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．１， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８０ − １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ − １．７５ （ｍ， ５Ｈ）， １．３２ − １．４１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ − １．３１ （ｍ， ３Ｈ） ． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３８３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロヘキシル−６−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１４１）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．８０ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．７３ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．６６ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．１， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ − １．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ − １．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．２３ − １．４３ （ｍ， ４Ｈ）， １．００ − １．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６ − ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３９５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（４−ブチリル−３−メチルピペラジン−１−イル）−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３７９）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．８９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ − ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ − ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ − ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ − ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ − ２．４８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０ − １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ − １．７７ （ｍ， ６Ｈ）， １．２６ − １．４２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４１１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３７６）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ − ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ − ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．２， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ − ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１２−２．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ − １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０６ − １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ − １．０５ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８７ − ０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ − ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−プロピオニルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３５４）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ − ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ − ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ − ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ − １．０６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．６４ − ０．９２ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４１１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（４−ブチリル−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物３８３）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７６ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４ − ４．６７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ − ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．３６ − ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ − ３．０７ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２９ − ２．４３ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．０８ − ２．２０ （ｍ， ０．５Ｈ）， １．６４ − １．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９５ − １．１８ （ｍ， １０Ｈ）， ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（４−アセチル−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物３５２）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ − ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ − ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ − ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ − ２．１８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９４ − １．０６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８６ − ０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３９７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（２−フェニルアセチル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１４４）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．３３ − ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ − ７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ − ３．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５７ − ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４３ − ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ − ２．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（２−フェニルアセチル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１５２）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．２３ − ７．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ４．９５ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．２０ − ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ − ４．２３ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．８０ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．１３ − ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ − ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３９ − ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ − １．６３ （ｍ， ６Ｈ）， １．２９ − １．４３ （ｍ， １１Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−３−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピルアセテート（化合物４１９）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ − ４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ − ４．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．９０ − ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１２ − ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ − ２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， １．４ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．０７ − １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ − １．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４９７．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−メチル４−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタノエート（化合物４１２）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７８ − ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ − ４．６５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２９ − ４．４４ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．１０ − ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．６８ − ３．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４０ − ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ − ３．１５ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ − ２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０７ − １．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ − １．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８９ − ０．９５ （ｍ， １．５Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １．５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−４−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸（化合物４１６）
表題化合物を、化合物４１２のＬｉＯＨ／メタノール−Ｈ２Ｏ加水分解から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４） δ４．８０ − ４．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ − ４．５３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２３ − ４．４５ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．１０ − ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．４２ − ３．５５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．９１ − ３．２０ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．５８ − ２．８７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０７ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ − １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ − １．３８ （ｍ， ６Ｈ）， １．０９ − １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ − １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５５．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−メチル３−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパノエート（化合物４０９）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７５ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６３ − ４．６８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２９ − ４．４４ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．１１ − ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ − ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４２ − ３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３ − ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ − ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ − ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ − １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０６ − １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ − １．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８１ − ０．９４ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−３−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパン酸（化合物４１８）
表題化合物を、化合物４０９のＬｉＯＨ／メタノール−Ｈ２Ｏ加水分解から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４） δ４．８２ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ − ４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ − ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ − ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ − ３．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０９ − ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ − １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９７ − １．１７ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８４ − ０．９４ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４１．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロブチル−６−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３９６）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．５２ − ４．６９ （ｍ， ３．５Ｈ）， ４．２６ − ４．４９ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．３７ − ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ − ３．２９ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７０ − ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １９．６， １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ − ２．３１ （ｍ， ２．５Ｈ）， １．９８ − ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ − １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ − １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８９ − １．１１ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７７ − ０．８７ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８．スキーム２、ステップＥ３により生成した式Ｉのさらなる化合物
適切なピラノピリジン（ｐｙｒａｏｎｐｙｒｉｄｉｎｅ）及び置換ピペラジン中間体を使用して、本発明の以下の化合物を、スキーム２のステップＥ３を用いて作製した化合物と同等の方法で作製した。
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物３３８）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７７ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ − ４．６８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２８ − ４．４３ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．６６ − ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ − ３．６４ （ｍ， ３．５Ｈ）， ３．３８ − ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ − ３．２１ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７３ − ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ − ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ − ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９８ − １．２０ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８１ − ０．９１ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（４−（２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）アセチル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３７４）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ − ４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ − ４．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３ − ４．５６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２６ − ４．４１ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．１２ − ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．４０ − ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ − ３．１６ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０９ − ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９０ − １．１９ （ｍ， ８．５Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３８０）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ６．９３ − ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３ − ５．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１２ − ４．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ３．５０ − ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ − ３．１９ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．６８ − ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ − ２．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２ − ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ − １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０７ − １．１９ （ｍ， ３．５Ｈ）， ０．９２ − １．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（４−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）アセチル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３２４）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ８．２８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．９８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．９９ − ５．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５ − ４．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．２６ − ４．４４ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．１， １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．４５ − ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ − ３．１６ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７０ − ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ − ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ − １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９０ − １．１９ （ｍ， ８．５Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １．５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９．スキーム２、ステップＥ４により生成した式Ｉのさらなる化合物
適切なピラノピリジン（ｐｙｒａｏｎｐｙｒｉｄｉｎｅ）及び置換ピペラジン中間体を使用して、本発明の以下の化合物を、スキーム２のステップＥ４を用いて作製した化合物と同等の方法で作製した。
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）アセチル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物３４８）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７８ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５８ − ４．６０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．１１ − ４．４１ （ｍ， ４．５Ｈ）， ３．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．６， ４．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ − ３．５２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．２７ − ３．２９ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．９２ − ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２２ − ２．３５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．８， ６．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， １．６６ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９７ − １．１８ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８８ − ０．９２ （ｍ， １．５Ｈ）， ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０．スキーム２、ステップＥ５により生成した式Ｉのさらなる化合物
適切なピラノピリジン（ｐｙｒａｏｎｐｙｒｉｄｉｎｅ）及び置換ピペラジン中間体を使用して、本発明の以下の化合物を、スキーム２のステップＥ５を用いて作製した化合物と同等の方法で作製した。
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（プロパ−２−イニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３７３）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７６ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．２７ − ４．４２ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．０９ − ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ − ３．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９３ − ３．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２０ − ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０７ − １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ − １．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８８ − ０．９２ （ｍ， １．５Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５０．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１．スキーム２、ステップＥ６により生成した式Ｉのさらなる化合物
適切なピラノピリジン（ｐｙｒａｏｎｐｙｒｉｄｉｎｅ）及び置換ピペラジン中間体を使用して、本発明の以下の化合物を、スキーム２のステップＥ６を用いて作製した化合物と同等の方法で作製した。
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（２−エトキシアセチル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物３４５）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７５ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ − ４．５７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２５ − ４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ − ４．２３ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．５８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ − ３．１１ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０７ − ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２０ − １．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９７ − １．１９ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７９ − ０．９３ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（２−（シクロプロピルメトキシ）アセチル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物３９０）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７７ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３ − ４．５６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２８ − ４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ − ４．２８ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．５８ − ３．６０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．３１ − ３．４９ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．９２ − ３．１２ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７０ − ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ − ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ − １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９５ − １．１７ （ｍ， ８Ｈ）， ０．７９ − ０．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．５０ − ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１８ − ０．３１ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−プロポキシアセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物３８１）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７６ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ − ４．５６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２５ − ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ − ４．２４ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．３６ − ３．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８９ − ３．１０ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７２ − ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ − １．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０５ − １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ − １．０４ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９１ − ０．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８２ − ０．９０ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５５．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
８−シクロプロピル−６−（（３Ｒ）−３−イソプロピル−４−（２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物４１７）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７９ − ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５ − ４．５７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．１１ − ４．４０ （ｍ， ５．５Ｈ）， ３．７６ − ３．９７ （ｍ， ４．５Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ − ３．１４ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７３ − ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ − ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ − ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ − １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０８ − １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ − １．０７ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８３ − ０．９５ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８３．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（２−（フラン−２−イルメトキシ）アセチル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物４０４）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ６．３０ − ６．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７６ − ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ − ４．６７ （ｍ， ２．５Ｈ）， ４．０８ − ４．３８ （ｍ， ４．５Ｈ）， ３．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．３０ − ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ − ３．１６ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．６７ − ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ − ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ − １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０６ − １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ − １．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８０ − ０．９０ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４９３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（２−（３−フルオロフェノキシ）アセチル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物３８４）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．１１ − ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ − ６．７７ （ｍ， ２．５Ｈ）， ６．５６ − ６．６５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６７ − ４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３ − ４．５７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２６ − ４．４０ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．０７ − ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．５１ − ３．６０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．４２ − ３．４９ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．８６ − ３．１４ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０５ − ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ − １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９５ − １．１８ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８３ − ０．９５ （ｍ， １．５Ｈ）， ０．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５０７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（ピリジン−３−イルオキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３９９）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ８．３８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．２８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．１９ − ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７２ − ４．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５４ − ４．５７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２６ − ４．４２ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．１２ − ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．４５ − ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ − ３．１７ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７２ − ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ − ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９１ − １．１９ （ｍ， ８．５Ｈ）， ０．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４９０．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（４−（２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）アセチル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物４１５）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．９０ − ５．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８０ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ − ４．５９ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２７ − ４．４０ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．４１ − ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ − ３．１２ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ − １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９６ − １．１９ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８８ − ０．９５ （ｍ， １．５Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５４１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（４−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）アセチル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物４０８）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．７０ − ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１９ − ５．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７６ − ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５ − ４．５８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２６ − ４．４３ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．４３ − ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ − ３．１６ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ − １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９７ − １．１９ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８９ − ０．９６ （ｍ， １．５Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６４．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（４−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）アセチル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物４０７）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．６２ − ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３２ − ５．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５ − ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ − ４．５９ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １．５Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．３５ − ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ − ３．１４ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７０ − ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ − ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９４ − １．１８ （ｍ， ８．５Ｈ）， ０．７８ − ０．９１ （ｍ， １．５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６４．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（４−（２−（１Ｈ−インドル−１−イル）アセチル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物４０６）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ − ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ − ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．８５ − ５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８１ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．９， １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．３１ − ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ − ３．０８ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．６２ − ２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９１ − １．１６ （ｍ， ８．５Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５１２．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物４０１）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．３０ − ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７９ − ５．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５５ − ４．５８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２３ − ４．３９ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．５８ − ４．６１ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．３５ − ３．５２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．８３ − ３．１２ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７１ − ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ − ２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９６ − １．１６ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８５ − ０．９３ （ｍ， １．５Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７７．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物４００）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ − ５．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５５ − ４．５８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２９ （ｔ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １．５Ｈ）， ４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．５６ − ３．５８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．３３ − ３．５０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．８３ − ３．１２ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．６９ − ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ − ２．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ − ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９４ − １．２０ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７７．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１．スキーム２、ステップＦ１により生成した式Ｉのさらなる化合物
適切なピラノピリジン（ｐｙｒａｏｎｐｙｒｉｄｉｎｅ）及び置換ピペラジン中間体を使用して、本発明の以下の化合物を、スキーム２のステップＦ１を用いて作製した化合物と同等の方法で作製した。
２−エチル−１−（２−メトキシエチル）４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（化合物３１５）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．６８ − ４．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０６ − ４．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８７ − ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ − ３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３７ − ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ − ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ − １．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ − １．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５０１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−エチル４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３５８）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．０８ − ４．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．８， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ − ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ − ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ − １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ − １．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１ − １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７ − １．２９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ − １．２６ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４１３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−プロピル４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３５９）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．９７ − ４．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８８ − ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ − ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．９， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１ − １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ − １．７１ （ｍ， ６Ｈ）， １．２６ − １．４１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−ベンジル４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３４３）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．３０ − ７．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１１ − ５．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６３ − ４．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．０９ − ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．８， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．７， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ − ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ − １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ − １．７０ （ｍ， ６Ｈ）， １．２５ − １．４０ （ｍ， ７Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
４−メトキシフェニル４−（５−シアノ−８−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０３）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．０４ − ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６ − ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ − ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ５Ｈ）， ３．６９ − ３．７９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−２−メトキシエチル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−６−イル）−２−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３０７）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７４ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ − ４．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．５５ − ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ − ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９４ − １．１７ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−エチル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−６−イル）−２−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３６７）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７７ − ４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．１１ − ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ − ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ − ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｄｑ， Ｊ ＝ １７．１， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ − １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ − １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ − １．０４ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８３ − ０．８８ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−プロピル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３７１）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７７ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ − ４．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．１０ − ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ − ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ − ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ − １．７４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０５ − １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ − １．０３ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８２ − ０．８９ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−４−メトキシフェニル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］−ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３３７）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ６．９８ − ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ − ６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ − ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．９， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１８ − ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ − １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０９ − １．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ − １．０６ （ｍ， ８Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５０５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−イソブチル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３３９）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７６ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ − ３．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ − ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０７ − １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ − １．０３ （ｍ， １１Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
２−エチル１−メチル４−（５−シアノ−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（化合物３３３）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．８７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．６８ − ４．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１２ − ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ − ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ − ３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４８ − ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．６， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ − ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， ４．０ Ｈｚ， ９Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
２−エチル１−（２−メトキシエチル）４−（５−シアノ−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（化合物３２９）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７３ − ４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ − ４．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９７ − ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ − ３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．３１ − ３．３７ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．０８ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ − １．３６ （ｍ， ９Ｈ）， １．１３ − １．２３ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
２−エチル１−プロピル４−（５−シアノ−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（化合物３６４）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７２ − ４．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ − ４．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ − ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ − ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ − １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．１４ − １．２２ （ｍ， １０Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２．スキーム２、ステップＦ２により生成した式Ｉのさらなる化合物
適切なピラノピリジン（ｐｙｒａｏｎｐｙｒｉｄｉｎｅ）及び置換ピペラジン中間体を使用して、本発明の以下の化合物を、スキーム２のステップＦ２を用いて作製した化合物と同等の方法で作製した。
（Ｒ）−シクロプロピルメチル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］−ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３７０）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７５ − ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ − ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ − ３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．９６ − ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ − １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０７ − １．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９４ − １．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．５０ − ０．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２８ （ｑ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３．スキーム２、ステップＧ１により生成した式Ｉのさらなる化合物
適切なピラノピリジン（ｐｙｒａｏｎｐｙｒｉｄｉｎｅ）及び置換ピペラジン中間体を使用して、本発明の以下の化合物を、スキーム２のステップＧ１を用いて作製した化合物と同等の方法で作製した。
４−（４−シアノ−１−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物１１５）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ − ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ − ３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９ − ３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１７ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ − ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ − １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ − １．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３ − １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０８ − １．１７ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４１０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−シアノ−１−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物１０９）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．７４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．０７ − ３．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ２．６６ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ２．００ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１ （ｂｒ． ｓ．， ７Ｈ）， １．３４ − １．４９ （ｍ， ８Ｈ）， １．０８ − １．２６ （ｍ， ９Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物２８１）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．３０ − ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ − ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．５， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ − ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ − ４．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３１ − ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．３， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．１， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ − １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ − １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ − １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２６ − １．３５ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
エチル１−（アリルカルバモイル）−４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−ピペラジン−２−カルボキシレート（化合物３３０）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ５．９０ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．１， １０．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｄｑ， Ｊ ＝ １７．１， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ − ４．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２２ − ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ − ４．１９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６４ − ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ − ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ − ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ − ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ − １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ − １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ − １．４１ （ｍ， ４Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８２．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−エチル−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３３５）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ − ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ − ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ − ３．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．１， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．５３ − １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ − １．３７ （ｍ， ７Ｈ）， １．１５ − １．１９ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４１２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−Ｎ−アリル−４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３３４）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ５．９１ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．１， １０．４， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ − ５．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．１７ − ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ − ３．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７８ − ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ − ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ − ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．１， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ − １．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ − １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ − １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３００）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ８．０７ − ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ − ７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ − ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ − ４．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３５ − ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ − ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ − ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ − １．６４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７ − １．３８ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７７．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−Ｎ−ｐ−トリルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物２８０）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ − ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ − ４．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３１ − ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．２， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．１， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ − １．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４ − １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２６ − １．３４ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−Ｎ−ｏ−トリルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物２７９）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．０９ − ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．５， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ − ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．８， １．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．３３ − ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．３， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ − ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０ − １．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２６ − １．３５ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物２９９）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．２７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．２５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．１０ − ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ − ４．００ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ − ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ − ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．５４ − １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２６ − １．３５ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４９０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロペンチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物１２７）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ − ４．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １０．７， ７．１， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ − ３．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．９４ − ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ − １．９３ （ｍ， ７Ｈ）， １．６０ − １．７６ （ｍ， ５Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．０９ − １．２３ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
４−（５−シアノ−８−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物１０８）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．６７ − ４．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．１３ − ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ − ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ − ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ − １．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ − １．４３ （ｍ， ８Ｈ）， １．１５ − １．２３ （ｍ， ８Ｈ）．． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３９．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
４−（５−シアノ−８−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−シクロヘキシルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物１０７）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ − ３．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．１， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０ − １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ − １．５０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．０８ − １．２４ （ｍ， ８Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４１２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
４−（５−シアノ−８−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物１０２）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．３２ − ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ − ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ − ３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６４ − ３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−エチル３−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド）プロパノエート（化合物３９２）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ５．１７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７５ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ − ４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．５２ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．０１ − ３．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７１ − ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ − １．１８ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８１ − ０．９１ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４９８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−６−イル）−Ｎ−エチル−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３２６）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７６ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ − ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．２２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．０３ − ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ − ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ − ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０７ − １．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９５ − １．０４ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−６−イル）−２−イソプロピル−Ｎ−ペンチルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３２７）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７６ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ − ３．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ − ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ − １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ − １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ − １．３７ （ｍ， １０Ｈ）， １．０５ − １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ − １．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８５ − ０．９３ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６８．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３２８）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．２２ − ７．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．７６ − ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．４５ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ − ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ − ３．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９ − ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ − ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０５ − １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ − １．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８３ − ０．９３ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８８．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物２８３）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．２２ − ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ − ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３ − ４．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ − ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１８ − ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０５ − １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ − １．０４ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４９２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−６−イル）−Ｎ，２−ジイソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物２８７）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７４ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ − ４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ − ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ − ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ − ３．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０ − ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ − １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ３．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０７ − １．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ − １．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８３ − ０．９２ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−６−イル）−２−イソプロピル−Ｎ−フェネチルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物２８６）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．２８ − ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ − ７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７３ − ４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ − ３．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０１ − ３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０４ − ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ − １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０４ − １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ − １．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ − ０．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７４ − ０．８２ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５０２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３０３）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．４４ − ７．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７４ − ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ − ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２０ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０７ − １．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ − １．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４９９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物２８２）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．２０ − ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ − ６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ − ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ − ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ − ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ − １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ − １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０６ − １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ − １．０４ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５１８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピル−Ｎ−ｐ−トリルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３０１）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．２１ − ７．２６ （ｍ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ − ７．１５ （ｍ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２９ − ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ − ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ − ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ − ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ − ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ − １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０７ − １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ − １．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３１６）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７５ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２５ − ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ − ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ − ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ − ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０７ − １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ５Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５０３．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
エチル１−（アリルカルバモイル）−４−（５−シアノ−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−２−カルボキシレート（化合物３３１）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ５．８１ − ５．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．６５ − ４．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２２ − ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ − ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ − ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ − ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１５ − １．２２ （ｍ， ９Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７０．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４．スキーム２、ステップＧ２により生成した式Ｉのさらなる化合物
適切なピラノピリジン（ｐｙｒａｏｎｐｙｒｉｄｉｎｅ）及び置換ピペラジン中間体を使用して、本発明の以下の化合物を、スキーム２のステップＧ２を用いて作製した化合物と同等の方法で作製した。
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，２−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３５７）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ − ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ − ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ − ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ − ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ − ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ − ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ − ２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．０， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ − １．７５ （ｍ， ５Ｈ）， １．２４ − １．４１ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３９８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−Ｎ−（プロパ−２−イニル）ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３６１）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１０ − ４．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０７ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．８９ − ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ − ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ − ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．１， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ − １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ − １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ − １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ − １．４４ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２２．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３６０）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０５ − ４．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．８， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ − ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．１， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．８５ − ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．０， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ − ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ − １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ − １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２９ − １．４１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６９ − ０．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４２ − ０．５７ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２４．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−Ｎ−プロピルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３７８）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．０７ − ４．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８８ − ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ − ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ − ３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．０， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ − １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ − １．７０ （ｍ， ６Ｈ）， １．２６ − １．４１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９１ − ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−６−イル）−２−イソプロピル−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３４４）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７５ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ − ３．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０９ − ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９５ − １．１８ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４１２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−６−イル）−２−イソプロピル−Ｎ−（プロパ−２−イニル）ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３５５）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７２ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ − ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ − ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２０ − ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．０， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９７ − １．０６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８４ − ０．９６ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−６−イル）−２−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３５３）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７４ − ４．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ − ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ − ３．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０１ − ３．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ − ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ − １．３６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９５ − １．０３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−６−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３４９）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．９６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７６ − ４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ − ３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．１８ − ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ − ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ − ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ − ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０７ − １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ − １．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−６−イル）−２−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３５１）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７６ − ４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ − ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．６， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．２， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ − ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ − １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．０６ − １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ − １．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−６−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３６５）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７４ − ４．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ − ３．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６９ − ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．６６ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０６ − １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ − １．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８５ − ０．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．４３ − ０．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３９８）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７６ − ４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ − ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ − ３．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．０， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．００ − １．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ − ０．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６９ − ０．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４２ − ０．５４ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３８．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５．スキーム２、ステップＨにより生成した式Ｉのさらなる化合物
適切なピラノピリジン（ｐｙｒａｏｎｐｙｒｉｄｉｎｅ）及び置換ピペラジン中間体を使用して、本発明の以下の化合物を、スキーム２のステップＨを用いて作製した化合物と同等の方法で作製した。
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３３６）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ − ４．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ − ２．９５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４２ （ｔ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８ − １．３７ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４１９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−イソプロピル−６−（３−メチル−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１０１）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ − ３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１８ − ３．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２８４）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．８， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ − ４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ − ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ − ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ − ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ − ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ − ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ − １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９２ − １．１２ （ｍ， １０Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５０１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−トシルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３０２）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７１ − ４．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ − ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ − ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．７， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ − ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．８， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ − １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０５ − １．１３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ − １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５０９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−６−（４−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２８５）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ − ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ − ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．３， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ − ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ − ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ − ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ − １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０８ − １．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．００ − １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５３５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３２３）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７７ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ − ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ − ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ − ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ − ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ − ２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１４ − ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０１ − １．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１７０）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ７．６０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ４．３， １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ − ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ − ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．３， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．３， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ２Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１６．スキーム２、ステップＩ１−１により生成した式Ｉのさらなる化合物
適切なピラノピリジン（ｐｙｒａｏｎｐｙｒｉｄｉｎｅ）及び置換ピペラジン中間体を使用して、本発明の以下の化合物を、スキーム２のステップＩ１−１を用いて作製した化合物と同等の方法で作製した。
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３６９）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７６ − ４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ − ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ − ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ − ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ − ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ − ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ − ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ − １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６Ｈ）， １．０９ − １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ − １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９６ − １．００ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４１３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１７．スキーム２、ステップＩ２により生成した式Ｉのさらなる化合物
適切なピラノピリジン及び置換ピペラジン中間体を使用して、本発明の以下の化合物を、スキーム２のステップＩ２を用いて作製した化合物と同等の方法で作製した。
（Ｒ）−メチル２−（４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）アセテート（化合物３４２）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ − ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ − ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４５ − ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．０７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．７３ − ３．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．１， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．５４ − １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ − １．４２ （ｍ， ４Ｈ）， １．１０ − １．２４ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４１２．６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１８：ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈ阻害薬のアッセイ
７６μｌアッセイ緩衝液（１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭトリス ｐＨ７．５、０．０３％ウシ血清アルブミン）の量で、標準的な３８４ウェルプレートにおいて以下のとおりアッセイを実施した。２５ｕｌの基質混合物（８ｕＭ ＮＡＤＰＨ、２ｍＭ ａＫＧ）に対し、ＤＭＳＯ中、１μｌの試験化合物を添加した。プレートを短時間遠心し、次に２５μｌの酵素混合物を添加し（０．２μｇ／ｍｌ ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈ）、続いて短時間遠心し、１００ＲＰＭで振盪した。反応物を室温で５０分間インキュベートし、次に２５μｌの検出混合物（３０μＭレサズリン、３６μｇ／ｍｌ）を添加し、混合物を室温で５分間、さらにインキュベートした。Ｅｘ５４４ Ｅｍ５９０ ｃ／ｏ５９０での蛍光分光法により、レサズリンからレゾルフィンへの変換を検出した。
このアッセイで表１に示す式Ｉの化合物を試験し、結果を以下の表２に記載した。表２で用いるとき、「Ａ」は、ＩＣ５０≦０．５μＭのＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈに対する阻害活性を指す。「Ｂ」は、０．５μＭより大きく且つ≦１μＭであるＩＣ５０のＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈに対する阻害活性を指す。「Ｃ」は、１μＭより大きく且つ≦１０μＭであるＩＣ５０のＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈに対する阻害活性を指す。「Ｄ」は、１０μＭより大きいＩＣ５０のＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈに対する阻害活性を指す。表３で用いるとき、「Ａ」は、ＩＣ５０≦０．５μＭのＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈに対する阻害活性または２−ＨＧ生成阻害のＩＣ５０≦０．５μＭを指す。「Ｂ」は、０．５μＭより大きく且つ≦１μＭであるＩＣ５０のＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈに対する阻害活性または０．５μＭより大きく且つ≦１μＭである２−ＨＧ生成阻害のＩＣ５０を指す。「Ｃ」は、１μＭより大きく且つ≦１０μＭであるＩＣ５０のＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈに対する阻害活性または１μＭより大きく且つ≦１０μＭである２−ＨＧ生成阻害のＩＣ５０を指す。及び「Ｄ」は、１０μＭより大きいＩＣ５０のＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈに対する阻害活性または１０μＭより大きい２−ＨＧ生成阻害のＩＣ５０を指す。
一部の実施形態では、本発明は、化合物番号１６５、１７１、１７６、１８０、１８１、１９４、１９５、２０５、２０６、２０７、２１１、２３０、２３１、２３５、２３６、２３７、２６５、２６９、２７０、２８８、２８９、２９７、３０４、３０７、３１７、３４０、３４４、３４５、３４６、３４７、３５４、３６６、３７６、３８２、３８３、３９２、３９５、４０１、４０９、４１２、及び４１３のいずれか一つから選択される化合物を提供する。
実施例１９：ＩＤＨ１ｍ（Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ）阻害薬の細胞アッセイ
Ｔ１２５フラスコにおいて、１０％ＦＢＳ、１×ペニシリン／ストレプトマイシン及び５００ｕｇ／ｍＬのＧ４１８を含有するＤＭＥＭ中で細胞（例えば、ＨＴ１０８０またはＵ８７ＭＧ）を成長させる。トリプシンにより細胞を回収し、１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ中１００ｕｌ／ウェルにおいて５０００細胞／ウェルの密度で９６ウェル白色底面プレートに播種する。カラム１及び１２には細胞を播かない。細胞を５％ＣＯ２において３７Ｃで一晩インキュベートする。翌日、化合物を２×濃度で構成し、各細胞ウェルに１００ｕｌを添加する。ＤＭＳＯの終濃度は０．２％であり、ＤＭＳＯ対照ウェルは列Ｇに播く。次にプレートをインキュベーターに４８時間置く。４８時間目に各ウェルから１００ｕｌの培地を抜き取り、ＬＣ−ＭＳにより２−ＨＧ濃度を分析する。細胞プレートをインキュベーターに戻し、さらに２４時間置く。化合物の添加後７２時間目に、１０ｍＬ／プレートのＰｒｏｍｅｇａ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬を解凍して混合する。細胞プレートをインキュベーターから取り出し、室温に平衡化させる。次に培地の各ウェルに１００ｕｌの試薬を添加する。次に細胞プレートをオービタルシェーカーに１０分間置き、次に室温で２０分間静置する。次にプレートの積分時間５００ｍｓでのルミネセンスを読み取る。
式Ｉの様々な化合物についてのこれらの２つの細胞系における２−ＨＧ生成阻害のＩＣ５０（対照と比較して２ＨＧ生成が５０％低下する試験化合物の濃度）は、上記の表３に示す。
実施例２０：手順（ジメチルシクロプロピルピラノピリジン）
以下の５に例示するコア１の合成：

ステップＡ１：５−（シクロプロパンカルボニル）−２，２−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２）
撹拌子を備えた５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、２，２−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（６ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）及び１２０ｍＬの乾燥トルエンを装入した。溶液を窒素パージし、０℃に冷却した。撹拌しながら、ＬＤＡの溶液（ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン中２Ｍ溶液、２４．５ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物の撹拌を０℃で５分間継続させた後、シクロプロパンカルボニルクロリド（２．８ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃でさらに２０分間撹拌した後、ｐＨが７を上回るまで、反応混合物を１ＮのＨＣｌでクエンチした。Ｈ２Ｏと塩化メチレンに分配した後、次に有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／石油エーテル）により、６ｇの粗製の表題化合物を帯黄色の油として得て、これを次のステップにさらなる精製なしに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値１９７．１、実測値１９７．３。
ステップＡ２：８−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（３）
７０ｍＬのＥｔＯＨ中の５−（シクロプロパンカルボニル）−２，２−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２）（６ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）及び２−シアノアセトアミド（４．１ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミン（２．１ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ−ＭＳによって生成物が完全に形成されたことが示されるまで、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。次に反応混合物を還流温度に加熱し、その間、十分なＥｔＯＨを添加して清澄な溶液とした。再び室温に冷却した後、ＥｔＯＨ溶液から生成物を析出させ、真空ろ過及び風乾後、白色固体として３．３ｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値２４５．１、実測値２４５。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ２Ｈ）， １．６８ − １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ６Ｈ）， １．３０ − １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ − １．２６ （ｍ， ２Ｈ）
ステップＡ３：５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルトリフルオロメタン−スルホネート（４）

２５０ｍＬの丸底フラスコに、８−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（３）（３．７ｇ、１５．１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７４ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）及び１５０ｍＬの塩化メチレンを装入した。反応混合物をドライアイス−アセトン浴で０℃に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．３ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下して添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温まで加温させてさらに２時間撹拌した。ＴＬＣによって出発物質が生成物に完全に変換されたことが示された後、反応混合物を真空濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０酢酸エチル／石油エーテル）により精製することで、４．９ｇの表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ２Ｈ）， １．７３ − １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ６Ｈ）， １．２３ − １．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ − １．２２ （ｍ， ２Ｈ）
ステップＡ４：（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物Ａ２）

封管に、２ｍＬのＥｔＯＨ中の５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルトリフルオロメタン−スルホネート（６００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−イソプロピルピペラジン（１７０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物を還流温度で一晩加熱した。それを減圧濃縮した後、反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０メタノール／塩化メチレン）により精製することで、４２８ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値３５５．２、実測値３５５．２。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ − ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ − ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ − ３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， １．９８ − ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ − １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．１４ − １．２１ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ − １．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９８ − １．０７ （ｍ， ２Ｈ）
或いは、これは以下の方法によって調製してもよい。
０．８ｍＬのアセトニトリルに懸濁した４（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−イソプロピルピペラジン（１３５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応に１７５℃で４５分間供した。反応混合物を真空濃縮した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、１８９ｍｇの表題化合物を帯黄色の油として得た。
アミドカップリングの例

ステップＢ：エチル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−（２−（チオフェン−２−イル）アセチル）ピペラジン−２−カルボキシレート
化合物番号４２１
５ｍＬのアンバーガラスバイアルに、エチル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−２−カルボキシレート（３１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−（チオフェン−２−イル）酢酸（４８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６８．８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４８．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６．８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び１ｍＬの塩化メチレンを添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ分離（ＤＣＭ：アセトン／７０：１）により精製することで、２１ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値５０９．２、実測値５０９．３。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ： ７．２２ − ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ − ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４ − ５．３８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．７９ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ − ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ − ４．２８ （ｍ， ４．５Ｈ）， ３．７４ − ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ − ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ − ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ − ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ − １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ − １．３６ （ｍ， ６Ｈ）， １．１２ − １．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９９ − １．０８ （ｍ， ２Ｈ）
ステップＣ：（Ｒ）−メチル３−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパノエート
化合物番号４４０
１５ｍＬの塩化メチレン中の（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）及びメチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート（１９１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌させた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次にブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ分離（ＤＣＭ／アセトン：７０：１）により精製することで、２００ｍｇの表題化合物を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ − ４．６５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．７１ − ３．８５ （ｍ， ３．５Ｈ）， ３．６０ − ３．７０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．９３ − ３．５８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ２Ｈ）， １．６６ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ − １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９７ − １．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３１ − ０．６４ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
構成要素合成
構成要素１：（Ｒ）−２−イソプロピルピペラジンの合成

ステップＤ：（Ｒ）−２−イソプロピルピペラジン
フラスコに、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−イソプロピルピペラジン−２，５−ジオン（１５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＡＨ（ＴＨＦ中２．５Ｍ溶液）（２．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で滴下して添加した。得られた混合物を６５℃に加熱し、一晩撹拌させた。次に反応混合物を室温に冷却し、続いて０．２３ｍＬのＨ２Ｏ、０．２３ｍＬの１０％ＮａＯＨ及び０．４６ｍＬのＨ２Ｏを添加した。反応混合物をろ過し、ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を濃縮することで、粗生成物を固体として得た（８６ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ０．９１ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．９３ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４８−１．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．３１〜２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７−２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ）， ２．９９−３．０２ （ｍ， ２Ｈ）
構成要素２：（Ｒ）−２−シクロプロピルピペラジンの合成

ステップ１：水（１２５０ｍｌ）中の（Ｒ）−６−シクロプロピル−２−（４−（３−メトキシプロパノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−５−（２−ビニルキナゾリン−５−イル）ニコチノニトリル（１００ｇ、０．８７ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１７５ｇ、２．０８ｍｏｌ）を室温で添加し、続いてＴＨＦ（１２５０ｍＬ）中（Ｂｏｃ）２Ｏの溶液を添加した。得られた反応混合物を一晩加熱還流した。一晩撹拌した後、減圧下で反応混合物を濃縮してＴＨＦを除去した。ＥｔＯＡｃ（１２５０ｍＬ）を残渣に添加し、得られた混合物を５℃に冷却し、次にＮａＨＳＯ４飽和水溶液でｐＨ３に調整した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１０００ｍＬ×３）。混合ＥｔＯＡｃ層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧濃縮することで、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロプロピル酢酸（１６５ｇ、収率８８％、ｅｅ＞９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ ４００ＭＨｚ） δ ３．１６−３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８， １Ｈ）， １．１１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．７３−０．７８ （ｍ， １Ｈ）， ０．２８−０．２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．１８−０．１５ （ｍ， １Ｈ）
ステップ２：イソブチルクロロホルメート（８１．６ｇ、０．６ｍｏＬ）を、０℃〜５℃でＤＣＭ（１０００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロプロピル酢酸（１２９ｇ、０．６ｍｏＬ）及びＥｔ３Ｎ（６７ｇ、０．６６ｍｏＬ）の撹拌混合物に１時間かけて添加し、反応混合物を０℃〜５℃で１時間撹拌した。別のフラスコにおいて、グリシンメチルエステル塩酸塩（８２．８ｇ、０．６６ｍｏＬ）、Ｅｔ３Ｎ（７３ｇ、０．７２ｍｏＬ）及びＤＣＭ（１０００ｍＬ）の混合物を１時間撹拌し、次に混合物をフラスコに２時間かけて添加した。添加の完了後、混合物を室温で一晩、４０時間撹拌し、次に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することで、（Ｒ）−メチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロプロピルアセトアミド）アセテート（１００ｇ、収率５８％、ｅｅ＞９９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ ４００ＭＨｚ） δ ８．２−８．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６， １Ｈ）， ６．６６−６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８， ９Ｈ）， ３．７１−３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６−３．５１（ｔ， Ｊ ＝ ８．４， １Ｈ）， １．３６（ｓ， ９Ｈ）， ０．９７−１．０１ （ｍ， １Ｈ）， ０．３８−０．４４（ｍ， ３Ｈ）， ０．２５−０．２８ （ｍ， １Ｈ）
ステップ３：ＤＣＭ（１７４０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロプロピルアセトアミド）アセテート（２９０ｇ、１．０１４ｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（８７０ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮することで、（Ｒ）−メチル２−（２−アミノ−２−シクロプロピルアセトアミド）アセテート（５１１ｇ粗製）を得た。
ステップ４：ＭｅＯＨ（１２５０ｍｌ）中の（Ｒ）−メチル２−（２−アミノ−２−シクロプロピルアセトアミド）アセテート（２５５．５ｇ粗製、０．５０７ｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７５０ｍｌ、１０．７８ｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。次に反応混合物を室温で２日間撹拌した。得られた混合物をろ過して沈殿物をＭＴＢＥで洗浄し、高真空で乾燥させることで、（Ｒ）−３−シクロプロピルピペラジン−２，５−ジオン（６０ｇ、収率７６．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ＴＨ０３８４０−０８２−１ （ＤＭＳＯ ４００ＭＨｚ） ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ３．６８−６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６， １Ｈ）， ３．３０〜３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９−２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １Ｈ）， ０．８７−０．９２ （ｍ， １Ｈ）， ０．２１−０．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．１８−０．２１ （ｍ， １Ｈ）
ステップ５：ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の（Ｒ）−３−シクロプロピルピペラジン−２，５−ジオン（３０ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の懸濁混合物に、ＡｌＬｉＨ４（４５ｇ、１．１８４ｍｏｌ）を部分量ずつ０℃で１．５時間かけて添加した。次に反応混合物を一晩７０℃に加熱した。冷却後、０℃で水（４５ｍＬ）を滴下して添加し、次にＫＯＨ（４５ｍＬ、１％）の溶液を０℃で滴下して添加した。得られた混合物をろ過し、残渣をＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨ（３：１）で洗浄し、ろ液を減圧濃縮することで、粗生成物を得た。次にこの粗生成物をＤＣＭで洗浄し、ろ液を減圧濃縮することで、（Ｒ）−２−シクロプロピルピペラジン（１８．５ｇ、収率７５．５％、ｅｅ＞９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ ４００ＭＨｚ） ２．９−２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８−２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７−２．８（ｍ， １Ｈ）， ２．５５−２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４−２．５ （ｑ， Ｊ ＝ １０．４， １Ｈ）， １．６５−１．７３ （ｍ， １Ｈ）， ０．５５−０．６７ （ｍ， １Ｈ）， ０．３５−０．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０５−０．２５ （ｍ， ２Ｈ）
構成要素３：２−シクロプロピルピペラジンの合成

ステップＦ１：２−シクロプロピルピラジン
２０ｍＬ無水ＴＨＦ中の２−クロロピラジン（１．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び５０ｍｇ Ｆｅ（ａｃａｃ）３の溶液に、−４０℃で１分間かけてシクロプロピルマグネシウムクロリド（１０ｍＬ、１Ｍ）を添加した。次に溶液を−４０℃で０．５時間撹拌し、０℃に加温した。ＴＨＦを減圧除去し、１００ｍＬの水及び１００ｍＬのＥＡを添加した。ＥＡ層を水（２回）及びブラインで洗浄することで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）による精製後、生成物（０．８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．２， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９５ − １．１９ （ｍ， ４Ｈ）．
ステップＦ２：２−シクロプロピルピペラジン
５０ｍＬメタノール中の２−シクロプロピルピラジン（０．８ｇ）の溶液に、５ｍＬのＡｃＯＨ及び５０ｍｇのＰｄ／Ｃを添加した。反応混合物をＨ２（６０ｐｓｉ）下室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固して生成物（０．８５ｇ）を得て、これをさらなる精製なしに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ： ３．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ − ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ − ３．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８ − ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ０．７３ − ０．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．５０ − ０．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２３ − ０．４２ （ｍ， ２Ｈ）
構成要素４：２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジンの合成

ステップＧ１：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，４，４−トリフルオロブタン酸
５ｍＬのＨ２Ｏ及び５ｍＬのＴＨＦ中の２−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタン酸（４５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（５０４ｍｇ、ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＨＦ（３ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＴＨＦを除去した後、混合物を水に注入し、塩化メチレンで抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。７２３ｍｇの表題化合物を粗生成物として得て、続く反応でさらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値２０１．１、実測値２０１．３。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ５．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ − ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ − ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップＧ２：メチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，４，４−トリフルオロブタンアミド）アセテート
２５ｍＬの丸底フラスコに、５ｍＬ塩化メチレン中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，４，４−トリフルオロブタン酸（７２３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５６０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）、イソブチルカルボノクロリダート（３８０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次にメチル２−アミノアセテート（３５２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄した後、混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。９００ｍｇの表題化合物を粗生成物として得て、続く反応でさらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値２７２．１、実測値２７２．０。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ７．１１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ５．２８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．４４ − ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ − ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ − ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２ − ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ − ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ − １．５０ （ｍ， ９Ｈ）
ステップＧ３：３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−２，５−ジオン
５ｍＬの１，２−ジクロロベンゼン中のメチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，４，４−トリフルオロブタンアミド）アセテート（９００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩１８０℃に加熱した。混合物を冷却してＭＴＢＥ（５ｍＬ）を添加した。帯黄褐色の沈殿物が形成された。ろ過ケークをＭＴＢＥで洗浄して風乾することで、２００ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ − ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ − ３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ − ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップＧ４：２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン
フラスコに、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−２，５−ジオン（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＡＨ（２．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ、（ＴＨＦ中２．５Ｍ溶液））をＮ２下０℃で滴下して添加し、次に混合物を一晩６５℃に加熱した。反応の完了後、混合物を冷却し、０．２３ｍＬのＨ２Ｏを添加し、続いて０．２３ｍＬの１０％ＮａＯＨ及び０．４６ｍＬのＨ２Ｏを添加した。混合物をろ過し、ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を濃縮することで、粗生成物（１４０ｍｇ固体）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ２．７５ − ３．０２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ − ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）．
構成要素５：２−メチル−１，４−ジアゼパンの合成

Ｈｉｄａｋａ，Ｈｉｒｏｙｏｓｈｉ；欧州特許出願公開第１０７４５４５号明細書；（２００１）；（Ａ１）に記載される手順による
構成要素６：エチルピペラジン−２−カルボキシレートの合成

０５９７ステップＨ１：１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸

室温のＮａ２ＣＯ３（４０ｇ、３８０ｍｍｏｌ、２００ｍＬの水中）の水溶液に、ピペラジン−２−カルボン酸二塩酸塩（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４１ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次に揮発分を減圧除去した。次に得られた混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。水層を、それが弱酸性（ｐＨ＝４）になるまで３．０Ｍ ＨＣｌで処理し、次に酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、１６ｇの表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ １２．９ （１ Ｈ， ｓ）， ， ２．７０−４．５０ （ｍ， ７Ｈ）， １．３３ （ｍ， １８Ｈ）．
（Ｓ）−１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸

表題化合物を、ステップＨ１に記載される方法により（Ｓ）−ピペラジン−２−カルボン酸二塩酸塩から調製した。
ステップＨ２：（Ｓ）−１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチルピペラジン−１，２，４−トリカルボキシレート

１０ｍＬのＤＭＦ中の（Ｓ）−１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（０．５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（０．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、ブロモエタン（１ｍＬ、９．３４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に加温させて、２４時間撹拌した。水（１０ｍＬ）でクエンチした後、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮することで、０．４８ｇの表題化合物を白色固体として得て、これを次のステップにさらなる精製なしに直接使用した。
ステップＨ３：（Ｓ）−エチルピペラジン−２−カルボキシレート

室温のメタノール（４ｍＬ）中の（Ｓ）−１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチルピペラジン−１，２，４−トリカルボキシレート（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（５ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中４．０Ｍ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮することで、１ｇの２−（メトキシメチル）ピペラジンを塩酸塩として得て、これを次のステップでさらなる精製なしに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２７ （ｔ， ３Ｈ）．
構成要素７：２−（ジフルオロメチル）ピペラジンの合成

ステップＩ：２−（ジフルオロメチル）ピペラジン
４０ｍＬのＥｔＯＨ中の１，４−ジベンジル−２−（ジフルオロメチル）ピペラジン（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０１１，ｖｏｌ．４１，＃１４ ｐ．２０３１−２０３５に記載される手順により合成した）（８０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５ｍｇ）を添加した。得られた混合物を５０Ｐｓｉ下室温で２日間水素化した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物を得た（これをさらなる精製なしに直接使用した）。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ５．６７ （ｔｄ， １Ｈ）， ２．６２−３．１３ （ｍ， ７Ｈ）．
構成要素８：（６−フルオロ−２−メチル−１，４−ジアゼパン）の合成

ステップＪ１：６−フルオロ−２−メチル−１，４−ジトシル−１，４−ジアゼパン
２−メチル−１，４−ジトシル−１，４−ジアゼパン−６−オール、及び６−フルオロ−２−メチル−１，４−ジトシル−１，４−ジアゼパンを、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００３，２，ｐ．２２３−２２６に記載される手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ７．６２ − ７．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３０ − ７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．００−４．８４（ｍ， １Ｈ）， ４．０９ − ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ − ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ − ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ − ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ７．２， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ − ２．４６ （ｍ， ６Ｈ）， １．０５ − １．１４ （ｍ， ３Ｈ）
ステップＪ２：６−フルオロ−２−メチル−１，４−ジアゼパン
ＨＯＡｃ−ＨＢｒ（３ｍＬ、３０ｗｔ％）中の６−フルオロ−２−メチル−１，４−ジトシル−１，４−ジアゼパン（８４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、圧力管においてマイクロ波照射を用いて１００℃に３分間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をＥｔ２Ｏと共に粉砕し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して表題化合物を得て、これをさらなる精製なしに直接使用した。
構成要素９：（Ｒ）−２−ジュウテリオ−２−（ペルジュウテリオプロパン−２−イル）ピペラジンの合成

ステップＫ１：（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３，４，４，４−ペンタジュウテリオ−３−（トリジュウテリオメチル）ブタン酸

水（６．４ｍＬ）中のＤ−バリン（ｄ８）（５００ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（７１７ｍｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＨＦ（６．４ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９３２ｍｇ）の溶液を添加した。混合物を撹拌し、還流させながら１６時間加熱し、次に真空濃縮してＴＨＦを除去した。次にＥｔＯＡｃ（４．５ｍＬ）を添加し、混合物を１０℃に冷却し、次にＮａＨＳＯ４飽和水溶液（３．３ｍＬ）でｐＨ３に調整した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ×３）で抽出した。混合ＥｔＯＡｃ層を水（２ｍＬ×１）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して真空濃縮することで、所望の化合物（９２４ｍｇ、９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ： ５．００ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）
ステップＫ２：（Ｒ）−メチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３，４，４，４−ペンタジュウテリオ−３（トリジュウテリオメチル）ブタン−アミノ）アセテート

５℃のＣＨ２Ｃｌ２（１２．３ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３，４，４，４−ペンタジュウテリオ−３−（トリジュウテリオメチル）ブタン酸（９２４ｇ、４．２５ｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４３０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、イソブチルクロロホルメート（５８０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加した。添加が完了したところで混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。別のフラスコにおいて、グリシンメチルエステル塩酸塩（５３４ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４３０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、及びＣＨ２Ｃｌ２（１２．３ｍＬ）の混合物を３０分間撹拌し、次にこの混合物を上記の混合物に０．５時間かけて添加した。添加の完了後、混合物を室温で１６時間撹拌し、次に水（３×１５ｍＬ）及びブラインで洗浄し、乾燥させて真空濃縮することで、生成物（１．１２ｇ、９１％）を得た。
ステップＫ３：（Ｒ）−３−ジュウテリオ−３−（ペルジュウテリオプロパン−２−イル）ピペラジン−２，５−ジオン

１，２−ジクロロベンゼン（９ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３，４，４，４−ペンタジュウテリオ−３−（トリジュウテリオメチル）ブタン−アミノ）アセテート（９９９ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液を１７５〜１８０℃で１８時間加熱し、形成されたＭｅＯＨを全て留去させた。大気圧で窒素流を用いて６ｍＬの溶媒を留去した後、混合物を５０℃に冷却し、ＭＴＢＥ（５ｍＬ）を慎重に添加した。混合物を室温に冷却してろ過した。得られた固体をＭＴＢＥ（０．２ｍＬ）で洗浄し、１００℃で真空乾燥することで、生成物（３２０ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．１８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．０１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）
ステップＫ４：（Ｒ）−２−ジュウテリオ−２−（ペルジュウテリオプロパン−２−イル）ピペラジン

乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ジュウテリオ−３−（ペルジュウテリオプロパン−２−イル）ピペラジン−２，５−ジオン（１６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流させながら１２時間撹拌した。０℃に冷却した後、水（０．５ｍＬ）を慎重に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。固体をろ去し、ろ液を真空濃縮することで生成物を得て（１２０ｍｇ、８８％）、これを次のステップにさらなる精製なしに直接使用した。
（Ｒ）−２，２，３，５，５−ペンタジュウテリオ−３−（ペルジュウテリオプロパン−２−イル）ピペラジン

表題化合物を、ステップＫ４に記載される方法により、ＬｉＡｌＤ４と共に（Ｒ）−３−ジュウテリオ−３−（ペルジュウテリオプロパン−２−イル）ピペラジン−２，５−ジオンから調製した。
（Ｒ）−メチル−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３，４，４，４−ペンタジュウテリオ−３−（トリジュウテリオメチル）ブタン−アミド）−２，２−ジジュウテリオアセテート

表題化合物を、ステップＫ２に記載される方法により、グリシンメチルエステル塩酸塩（ｄ２）と共に（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３，４，４，４−ペンタジュウテリオ−３−（トリジュウテリオメチル）ブタン酸から調製した。
（Ｒ）−３，３，６−トリジュウテリオ−６−（ペルジュウテリオプロパン−２−イル）ピペラジン−２，５−ジオン

表題化合物を、ステップＫ３に記載される方法により、（Ｒ）−メチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３，４，４，４−ペンタジュウテリオ−３−（トリジュウテリオメチル）ブタン−アミド）−２，２−ジジュウテリオアセテートから調製した。
（Ｒ）−２，２，５−トリジュウテリオ−５−（ペルジュウテリオプロパン−２−イル）ピペラジン

表題化合物を、ステップＫ４に記載される方法により、（Ｒ）−３，３，６−トリジュウテリオ−６−（ペルジュウテリオプロパン−２−イル）ピペラジン−２，５−ジオンから調製した。
（Ｒ）−２，２，３，３，５，５，６−ヘプタジュウテリオ−６−（ペルジュウテリオプロパン−２−イル）ピペラジン

表題化合物を、ステップＫ４に記載される方法により、ＬｉＡｌＤ４と共に（Ｒ）−３，３，６−トリジュウテリオ−６−（ペルジュウテリオプロパン−２−イル）ピペラジン−２，５−ジオンから調製した。
構成要素１０：リチウム２−（オキセタン−３−イル）アセテートの合成

ステップＬ１：メチル２−（オキセタン−３−イリデン）アセテート
米国特許出願公開第２０１０００７５９８３号明細書に記載される手順により表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ５．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．２， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップＬ２：メチル２−（オキセタン−３−イル）アセテート
メタノール（２５ｍＬ）中のメチル２−（オキセタン−３−イリデン）アセテート（６４１．０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２５ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気下で一晩撹拌した。セライトパッドでＰｄ／Ｃを除去した後、残渣を減圧乾燥し、次に溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：１、Ｖ／Ｖ）を使用したシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに供することで、淡黄色の液体を得た。収率：５８６．１ｍｇ（９０．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ４．９４ − ４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ − ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）．
ステップＬ３：リチウム２−（オキセタン−３−イル）アセテート
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合物中のメチル２−（オキセタン−３−イル）アセテート（１３０．１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（４４．１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、ドライアイス−アセトン浴を使用して−１０℃で添加した。得られた溶液を室温に加温させて一晩撹拌した。テトラヒドロフラン及び水を除去した後、得られた白色固体をいかなるさらなる精製もなしに次の反応ステップで直接使用した。収率：１２１．４ｍｇ（９９．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ４．８３ − ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．７， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
構成要素１１：２−（オキセタン−２−イル）酢酸の合成

ステップＭ１：（（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）メチル）ベンゼン
３−ブテン−１−オール（５．００ｇ）、トリエチルアミン（０．４６ｇ）、水酸化ナトリウム（４．１０ｇ）及びヘキサン（５０ｍＬ）の混合物を５０℃で０．５時間撹拌し、次に臭化ベンジル（１２．９ｇ）を混合物に６０℃未満で滴下して添加した。混合物を還流状態に加温させて３時間還流した。混合物を氷冷した水に注ぎ、混合物をヘキサンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により残渣を精製することで、表題化合物を油として得た（６ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ− δ） ｄ： ７．３０ − ７．４３ （ｍ， ５Ｈ）， ５．７８ − ５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ − ５．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｑｔ， Ｊ ＝ ６．７， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）
ステップＭ２：２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）オキシラン
トルエン（２００ｍＬ）中の［（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）メチル］ベンゼン（１０．６ｇ）の溶液に、氷冷下でｍ−クロロ過安息香酸を水と共に（６９〜７５％、２０．０ｇ）添加し、次に混合物を室温に加温させた。室温で１８時間撹拌した後、混合物をろ過した。ろ液をヘキサンで希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、３％重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン中のチオ硫酸ナトリウム五水和物（８．１ｇ）の溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１から４：１）により精製することで、表題化合物を油として得た（１０．２ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ： ７．３１ − ７．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ − ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．５， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ − １．８６ （ｍ， １Ｈ）
米国特許出願公開第２０１０／９４０００号明細書を参照のこと。
ステップＭ３：２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）オキセタン
乾燥ｔ−ＢｕＯＨ（１３ｍＬ）中のＫＯＢｕ−ｔ（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びヨウ化トリメチルオキソスルホニウム（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１時間、磁気撹拌した。次に、乾燥ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）オキシラン（０．９ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、３日間撹拌した。溶媒を慎重に減圧除去し、残留懸濁液に水（３０ｍＬ）を添加した。混合物をｎ−ヘキサンで抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製することで、生成物を無色の油として得た（０．４ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ： ７．２９ − ７．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ − ４．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４８ − ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ − ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ − ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ − ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ − ２．０９ （ｍ， １Ｈ）
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，６７（２６），９４８８−９４９１を参照のこと。
ステップＭ４：２−（オキセタン−２−イル）エタノール
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）オキセタン（０．３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素でパージし、水素雰囲気下で２日間撹拌した。黒色の懸濁液をセライトプラグに通過させてＭｅＯＨで溶出し、次に有機層を濃縮することで、所望の生成物を無色の油として得た（０．１０ｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） ｄ： ５．１２ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．３， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．１， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ７．０， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ６．７， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ − ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．４０ − ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １４．４， ７．２， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １４．４， ７．２， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）．
ステップＭ５：２−（オキセタン−２−イル）酢酸
硫酸（１ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を、氷冷しながら水（３ｍＬ）中の酸化クロム（ＶＩ）の溶液に連続的に添加した。この溶液を、氷冷して内部温度を２０℃未満に保ちながらアセトン（１０ｍＬ）中の２−ヒドロキシメチルオキセタン（４０ｍｇ）の溶液に滴下して添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次に２−プロパノールを添加して反応をクエンチし、この溶液を酢酸エチルで希釈してセライトでろ過した。ろ液をブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を共に合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させて生成物を得て、これをさらなる精製なしに次のステップに使用した（３０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４） δ ５．２６ ‐ ５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．８， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ ‐ ２．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １１．２， ９．１， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
構成要素１２：２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸の合成

ステップＮ：２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の２−アミノ酢酸（２．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルカルボノクロリダート（１．６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２．６ｍＬ、１０Ｎを部分量ずつ添加した。１５分後、連続的に撹拌しながらＮａ２ＣＯ３（１．３ｇ）を添加した。次に、４ｍＬの濃塩酸で溶液を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、室温で一晩撹拌した。混合物をろ過して３３１ｍｇの白色固体を得て、これを次のステップにさらなる精製なしに直接使用した。
例：
化合物番号４２２
（Ｒ）−３−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−３−オキソプロパンアミド

ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ、１Ｍ）中の（Ｒ）−メチル３−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパノエート（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を３０℃で一晩撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ分離（ＤＣＭ／メタノール：２０：１）により精製することで、３３ｍｇの表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ７．６８ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ７．５０ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．７６ − ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３ − ４．７１ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２６ − ４．４６ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．２７ − ３．５３ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．９０ − ３．１５ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．８０ − ２．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０５ − ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ − １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９５ − １．１６ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７５ − ０．９２ （ｍ， ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５４．４ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４２９
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（３−ヒドロキシプロパノイル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の（Ｒ）−メチル３−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパノエート（４３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３．ＯＥｔ２（０．０２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。次に、混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／アセトン：７０：１）により精製することで、１４ｍｇの表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．７７ − ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．２８ − ４．４６ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．１０ − ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．６３ − ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ − ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ − ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ − ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ − ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ − １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９５ − １．１８ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７８ − ０．９３ （ｍ， ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４３７
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（３−フルオロプロパノイル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（３−ヒドロキシプロパノイル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（１０６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＤＡＳＴを添加した。混合物をこの温度で２時間撹拌し、次に水（０．５ｍＬ）でクエンチした。有機相を１Ｎ ＨＣｌ（２×５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ：５：１）により精製することで、７５ｍｇの表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．８０ − ４．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７１ − ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ − ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．３９ − ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ − ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ２．８１ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ − ２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ − ２．３５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．０５ − ２．２０ （ｍ， ０．５Ｈ）， １．６６ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０８ − １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ − １．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２９．５ （Ｍ＋Ｈ）
化合物番号４５６
（Ｒ）−エチル−４−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタノエート
２０ｍＬの塩化メチレン中の（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）及びメチル４−クロロ−４−オキソブタノエート（０．３５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次にブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン：７０：１）により精製することで、３６８ｍｇの（Ｒ）−メチル４−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタノエートを淡黄色の油として得た。Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ − ４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ − ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ − ３．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４０ − ３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９１ − ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０５ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ − １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９５ − １．１８ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７８ − ０．９５ （ｍ， ３Ｈ）
１０ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１）中の（Ｒ）−メチル−４−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタノエートを０℃に冷却し、ＬｉＯＨ（８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、次に溶液を室温で２４時間撹拌した。この混合物に水を添加し、次に１ＮのＨＣｌでｐＨを約３に調整した。次にそれをＤＣＭで抽出し、Ｎ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、３３１ｍｇの（Ｒ）−４−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸を黄色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
２ｍＬのＤＭＦ中の（Ｒ）−４−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びブロモエタン（０．０２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を封管において５５℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、次にブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／アセトン：７０：１）により精製することで、１８ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．７４ − ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３ − ４．７２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２９ − ４．４０ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．０９ − ４．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．３６ − ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ − ３．１４ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６０ − ２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７ − ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．１， ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９６ − １．１９ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７７ − ０．９４ （ｍ， ３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４８３．５ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４４８
（Ｒ）−６−（４−（３−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）プロパノイル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
５ｍＬの無水エタノール中の（Ｒ）−メチル４−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタノエート（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４時間加熱還流した。ＴＬＣによって反応の完了が示された後、混合物を減圧蒸発させた。得られた残渣、オルトギ酸トリメチル（１１ｍｇ）、４−メチルベンゼンスルホン酸（５ｍｇ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物を還流させながら一晩加熱した。ＬＣ−ＭＳによって反応の完了が示された後、混合物を蒸発させた。分取ＴＬＣ分離（ＤＣＭ／アセトン：７０：１）により残渣を精製することで、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ４．８３ （ｓ， ２ Ｈ） ， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ０．５ Ｈ）， ４．２７ − ４．３９ （ｍ， １．５ Ｈ）， ４．１１ − ４．２３ （ｍ， １ Ｈ） ， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， ０．５ Ｈ） ， ３．４３ − ３．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ， ２．９８ − ３．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８９ − ２．９８ （ｍ， ２．５ Ｈ） ， ２．７７ （ｓ， ２ Ｈ） ， ２．１２ （ｍ， １ Ｈ） ， １．６５ − １．７５ （ｍ， １ Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ６ Ｈ） ， ０．９６ − １．０４ （ｍ， ６ Ｈ）， ０．８７ − ０．９３ （ｍ， ２ Ｈ） ， ０．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４７９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４６２
８−シクロプロピル−６−（（Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５ｍＬ／５ｍＬ）中のトランス−メチル２−（（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロパンカルボキシレート（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（５３ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）をいくつかの部分量ずつ添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（０．５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、次にＥＡ（２０ｍＬ）を添加した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ：２：１）により精製することで、６６ｍｇの表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．６９ − ４．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．２７ − ４．４７ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．００ − ４．２７ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．６１ − ３．９１ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．３５ − ３．６１ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．８９ − ３．１８ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ６．７， ３．４ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ２．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．７， ３．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， １．６２ − １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９ − １．３８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９６ − １．１７ （ｍ， ７Ｈ）， ０．６９ − ０．９６ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５３．６ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４７２
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）メチルメチルカーボネート
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の８−シクロプロピル−６−（（Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（１６．３ｍｇ、６５％、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。炭酸ジメチル（３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を慎重に添加して反応をクエンチした。水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ：３：１）により精製することで、３０ｍｇの表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．７４ − ４．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ４．４ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．１３ − ４．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８４ − ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ − ３．８４ （ｍ， ３．５Ｈ）， ３．３８ − ３．６１ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．９２ − ３．１３ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．７， ５．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ２．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．５， ６．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， １．６５ − １．９３ （ｍ， ４Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９７ − １．１９ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７６ − ０．９４ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５１１．６ （Ｍ＋Ｈ）
化合物番号４２１
エチル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−（２−（チオフェン−２−イル）アセチル）ピペラジン−２−カルボキシレート
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） ｄ： ７．２２ − ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ − ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４ − ５．３８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．７９ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ − ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ − ４．２８ （ｍ， ４．５Ｈ）， ３．７４ − ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ − ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ − ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ − ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ − １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ − １．３６ （ｍ， ６Ｈ）， １．１２ − １．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９９ − １．０８ （ｍ， ２Ｈ）
化合物番号４２３
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．７６ − ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ − ４．６８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ − ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ − ３．７５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．４４ − ３．６０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．１４ − ３．４３ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．９４ − ３．１０ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｄｑ， Ｊ ＝ １７．２， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９６ − １．１８ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７７ − ０．９２ （ｍ， ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４２４
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（４−メトキシブタノイル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．７５ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４ − ４．６６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ − ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．３８ − ３．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ − ３．０７ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．６９ − ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ − ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ − ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ − ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９６ − １．１６ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７５ − ０．９２ （ｍ， ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４２５
８−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素３、ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．７８ − ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ − ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１ − ３．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５０ − ３．２４ （ｍ， ７Ｈ）， １．６７ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０９ − １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ − １．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２９ − ０．６４ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４２６
８−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピル−４−（フラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素３、ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ７．６４ − ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ − ４．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６７ − ４．００ （ｍ， ２１Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ２Ｈ）， １．６７ − １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ − １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１０ − １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ − １．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．４２ − ０．５４ （ｍ， １Ｈ）， ０．３８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４２７
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（イソオキサゾール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ４．８３ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ０．５ Ｈ） ， ４．３３ − ４．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１２ − ４．３２ （ｍ， １．５ Ｈ） ，３．５３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．９， ３．２ Ｈｚ， ０．５ Ｈ） ，３．０１ − ３．２２ （ｍ， ２．５ Ｈ） ，２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１６ − ２．３６ （ｍ， １ Ｈ）， １．６４ − １．７７ （ｍ， １ Ｈ） ，１．３２ （ｓ， ６ Ｈ）， １．０４ − １．１５ （ｍ， ３ Ｈ）， １．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ２．６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ，０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４５０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４２８
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（４−オキソペンタノイル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ４．７５ − ４．８９ （ｍ， ２ Ｈ） ，４．４６ − ４．６９ （ｍ， ０．５ Ｈ）， ４．２４ − ４．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０６ − ４．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ０．５ Ｈ）， ３．５２ − ３．６０ （ｍ， ０．５ Ｈ）， ３．３７ − ３．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８９ − ３．１２ （ｍ， ２．５ Ｈ）， ２．７９ − ２．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．５５ − ２．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６４ − １．７７ （ｍ， １ Ｈ）， １．２７ − １．３７ （ｓ， ６ Ｈ）， １．０６ − １．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．９４ − １．０５ （ｍ， ４ Ｈ）， ０．８５ − ０．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４５３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４３０
８−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピル−４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素３、ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．７８ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．６７ − ３．８４ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．３０ （ｑ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ − ３．１５ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．９０ − ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ − ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ − １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ − １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１０ − １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ − １．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２８ − ０．７１ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４３１
（Ｒ）−メチル３−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピルカルバメート（構成要素１２、ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ５．５０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７５ − ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６０ − ４．６５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２４ − ４．４１ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．０８ − ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ − ３．８０ （ｍ， ３．５Ｈ）， ３．３３ − ３．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１ − ３．０４ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７０ − ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ − ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ − １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９５ − １．１９ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７０ − ０．９１ （ｍ， ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４３２
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（３−メトキシプロパノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．７６ − ４．９６ （ｍ， ２．５Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．２０ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ３．９３ − ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ − ３．８３ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．４６ − ３．６５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ − ３．２４ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．８８ − ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ − ２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ − １．３９ （ｍ， ９Ｈ）， １．０９ − １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ − １．０５ （ｍ， ２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４１３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４３３
８−シクロプロピル−６−（（３Ｒ）−４−（３−ヒドロキシブタノイル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ４．８３ （ｓ， ２ Ｈ） ４．６３ （ｍ， ０．５ Ｈ） ， ４．２８ − ４．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０４ − ４．２８ （ｍ， ２ Ｈ） ， ３．６３ − ３．７８ （ｍ， ０．５ Ｈ） ， ３．４３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．２， ３．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９０ − ３．０８ （ｍ， ２．５ Ｈ） ， ２．７６ （ｓ， ２ Ｈ） ， ２．４４ − ２．６２ （ｍ， １ Ｈ） ， ２．２１ − ２．４３ （ｍ， １．５ Ｈ） ， １．５８ − １．７８ （ｍ， １ Ｈ）， １．２８ − １．３８ （ｍ， ６ Ｈ）， １．１８ − １．２８ （ｍ， ５ Ｈ）， ０．９４ − １．０７ （ｍ， ４ Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ， ０．７４ − ０．８４ （ｍ， ２ Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４４１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４３４
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素２、ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ − ４．６５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．６９ − ３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ − ３．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７５ − ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ − ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．１０ − １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ − １．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３３ − ０．６３ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４３５
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピル−４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素２、ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．６７ − ３．９２ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．２１ − ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ − ３．１８ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．９４ − ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ２Ｈ）， １．６８ − １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ − １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１０ − １．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ − １．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２７ − ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４３６
（（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−ジュウテリオ−４−（３−メトキシプロパノイル）−３−（ペルジュウテリオプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素９、ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．７５ − ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．３２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ − ３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２７ − ３．４８ （ｍ， ４．５Ｈ）， ２．９０ − ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ − ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ − ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０８ − １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ − １．０５ （ｍ， ２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４９．６ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４３８
（Ｒ）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２，２，３，５，５−ペンタジュウテリオ−４−（３−メトキシプロパノイル）−３−（ペルジュウテリオプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素９、ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．７６ − ４．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ７．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６４ − ３．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．８８ − ３．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．４９ − ２．７４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６４ − １．７６ （ｍ， １ Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ０．９６ − １．１８ ｐｐｍ （ｍ， ４ Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４３９
メチル５−（（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メチル−５−オキソペンタノエート
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．７７ − ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ − ４．７０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２８ − ４．４９ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．０７ − ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ − ３．７９ （ｍ， ３．５Ｈ）， ３．３４ − ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ − ３．１１ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７２ − ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ − ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ − ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ − １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ − １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ − １．３７ （ｍ， ６Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ − １．１７ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７６ − ０．８９ （ｍ， ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４９７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４４１
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，５，６，６−ヘプタジュウテリオ−４−（３−メトキシプロパノイル）−５−（ペルジュウテリオプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素９、ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ − ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７４ − ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ − ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９６ − １．２０ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５４．６ （Ｍ＋Ｈ） ＋
化合物番号４４４
（Ｒ）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２，２，５−トリジュウテリオ−４−（３−メトキシプロパノイル）−５−（ペルジュウテリオプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素９、ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．２５ − ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ − ３．８４ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．３１ − ３．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ − ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ − ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ − ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９６ − １．１９ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５１．６ （Ｍ＋Ｈ） ＋
化合物番号４５１
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−ジュウテリオ−３−（ペルジュウテリオプロパン−２−イル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素９、ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．１９ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．６４ （ｂｒ． ｓ．， １．５Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ − ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， １．６６ − １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９７ − １．１９ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７３．６ （Ｍ＋Ｈ） ＋
化合物番号４４９
（Ｒ）−メチル４−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−ジュウテリオ−２−（ペルジュウテリオプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタノエート（構成要素９、ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ − ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｍ．， ０．５Ｈ）， ２．８８ − ３．１１ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６０ − ２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９９ − １．１７ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７７．６ （Ｍ＋Ｈ） ＋
化合物番号４４９
（Ｒ）−メチル４−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２，２，３，３，５，５，６−ヘプタジュウテリオ−６−（ペルジュウテリオプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタノエート（構成要素９、ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５７ − ２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９６ − １．１８ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８３．７ （Ｍ＋Ｈ） ＋
化合物番号４５２
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，５，６，６−ヘプタジュウテリオ−５−（ペルジュウテリオプロパン−２−イル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素９、ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４ − ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， １．６８ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９７ − １．１８ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７９．７ （Ｍ＋Ｈ） ＋
化合物番号４７６
（Ｒ）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２，２，３，５，５−ペンタジュウテリオ−３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサジュウテリオプロパン−２−イル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素１１、ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．７５ − ４．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ − ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ − ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ − ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， １．７２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９８ − １．２０ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７７．６ （Ｍ＋Ｈ） ＋
化合物番号４７７
（Ｒ）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２，２，３，５，５−ペンタジュウテリオ−３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサジュウテリオプロパン−２−イル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素９、ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．７４ − ４．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ − ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ２Ｈ）， １．６９ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９９ −１．２０ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７９．６ （Ｍ＋Ｈ） ＋
化合物番号４４２
８−シクロプロピル−６−（（３Ｒ）−３−シクロプロピル−４−（３−ヒドロキシブタノイル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素２、ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ − ４．６５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．１３ − ４．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．６１ − ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ − ３．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３０ − ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ − １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ − １．３５ （ｍ， ７Ｈ）， １．１９ − １．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ − １．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３８ − ０．６８ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４４５
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（メチルチオ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．７６ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５８ − ４．６１ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２８ − ４．４３ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．２７ − ３．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０７ − ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ − ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ − ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ − ２．３３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５ − １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９５ − １．１９ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７７ − ０．９３ （ｍ， ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４３．５ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４４６
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（メチルスルホニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．７６ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ − ４．６５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２７ − ４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ − ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ − ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ − ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ − ３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９ − ３．１１ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．６８ − ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ − ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ７．６， ５．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９７ − １．１８ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ３．６ Ｈｚ， ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７５．６ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４４７
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（３−（フラン−２−イル）プロパノイル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ７．３１ （ ｓ， １ Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １ Ｈ） ，４．８２ （ｓ， ２ Ｈ） ，４．６４ （ｍ， ０．５ Ｈ） ，４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ０．５ Ｈ）， ４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．０９ − ４．１９ （ｍ， １ Ｈ） ， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ０．５ Ｈ）， ３．３５ − ３．５１ （ｍ， １ Ｈ） ， ２．９７ − ３．０７ （ｍ， ２．５ Ｈ）， ２．８８ − ２．９７ （ｍ， ２ Ｈ） ， ２．７６ （Ｓ， ２ Ｈ）， ２．６８ − ２．７４ （ｍ， １ Ｈ） ， ２．０９ （ｍ， １ Ｈ）， １．７０ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．９， ４．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ０．９５ − １．１８ （ｍ， ６ Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４７７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４５３
８−シクロプロピル−６−（（３Ｒ）−３−イソプロピル−４−（２−（メチルスルフィニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ４．７２ − ４．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５０ − ４．６７ （ｍ，０．５ Ｈ）， ４．２６ − ４．４５ （ｍ， １．５ Ｈ） ， ４．０４ − ４．２５ （ｍ， １．５ Ｈ）， ３．７１ − ３．８５ （ｍ， ０．５ Ｈ）， ３．５８ − ３．７１ （ｍ， ０．５ Ｈ） ， ３．４０ − ３．５８ （ｍ， ０．５ Ｈ）， ２．９２ − ３．１７ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．７１ − ２．８５ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．２２ − ２．３７ （ｍ， １ Ｈ） ， ２．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ） ， １．６１ − １．７７ （ｍ， １ Ｈ） ， １．２７ − １．４１ （ｍ， ６ Ｈ）， １．０５ − １．１６ （ｍ， ３ Ｈ） ， ０．９５ − １．０５ （ｍ， ４ Ｈ）， ０．７５ − ０．９４ （ｍ， ３ Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４５９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４５４
（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロパンカルボキシレート）（ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．２７ − ４．４０ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．１３ − ４．２５ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．７６ − ３．８４ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．６７ − ３．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ２．９３ − ３．１８ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ − ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ − ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ − １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ − １．３７ （ｍ， ６Ｈ）， １．０８ − １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ − １．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８４ − ０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８１．６ （Ｍ＋Ｈ） ＋
化合物番号４５５
（Ｒ）−６−（４−（２−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）アセチル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ８．４４ （ｓ， １ Ｈ） ， ４．７３ − ４．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ０．５ Ｈ）， ４．２６ − ４．４１ （ｍ， １．５ Ｈ）， ３．９６ − ４．２５ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ０．５ Ｈ）， ３．４３ − ３．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８９ − ３．１７ （ｍ， ２．５ Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．０６ − ２．２５ （ｍ， １ Ｈ） ， １．６３ − １．７７ （ｍ， １ Ｈ） ， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ６ Ｈ） ， ０．９５ − １．１１ （ｍ， ６ Ｈ） ， ０．７２ − ０．９５ （ｍ， ４ Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４６５．５ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４５９
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（３−エトキシプロパノイル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ − ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ − ３．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４８ − ３．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２８ − ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ − ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４ − ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ − ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｄｔ， ２Ｈ）， １．７１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．８， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２４ − １．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９７ − １．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７９ − ０．９２ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５５．６ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４６４
６−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素７、ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ５．９１−６．３１（ｍ， １Ｈ），４．９０ − ５．０４ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．７６ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．１６ − ４．３４ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．０４ − ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．５５ − ３．８２ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．２８ − ３．４５ （ｍ， ３．５Ｈ）， ３．０１ − ３．２２ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．８９ − ３．０１ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．６８ − ２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５６ − ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０９ − １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ − １．０９ （ｍ， ２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４６５
（１Ｒ，２Ｒ）−エチル２−（（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロパンカルボキシレート（ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．７７ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．２８ − ４．４１ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．１４ − ４．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９５ − ４．１２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．７７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．４４ − ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ − ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ − ３．０５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ − ２．３８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ − １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ５．９， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３５ − １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ − １．３４ （ｍ， ９Ｈ）， １．０９ − １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ − １．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ０．７６ − ０．９３ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４９５．６ （Ｍ＋Ｈ） ＋
化合物番号４６６
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピル−４−（２−（オキセタン−３−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素１０、ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ４．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ６．３， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．０， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ − ２．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７７ − １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ − １．２８ （ｍ， ６Ｈ）， １．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ６．６， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．５８ （ｓ， １Ｈ）， ０．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４５１．６ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４６７
（Ｒ）−Ｎ−ブチル−５−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２，５−ジオキソペンタンアミド（ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ６．８１ − ６．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．５６ （ｍ， ０．５ Ｈ）， ４．２４ − ４．３８ （ｍ， １．５ Ｈ）， ４．０７ − ４．２４ （ｍ， １ Ｈ） ， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ０．５ Ｈ）， ３．３９ − ３．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３０ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．８， ３．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１５ − ３．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９８ − ３．１０ （ｍ， １．５ Ｈ） ， ２．９１ − ２．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７０ − ２．８０ （ｍ， ４ Ｈ） ， ２．００ − ２．１５ （ｍ， １ Ｈ） ， １．６５ − １．７６ （ｍ， １ Ｈ） ， １．４８ − １．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３１ − １．４２ （ｍ， ６ Ｈ）， １．２５ − １．３１ （ｍ， ３ Ｈ） ， ０．８８ − １．０５ （ｍ， １０ Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ５３８．５ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４６９
８−シクロプロピル−６−（４−（３−メトキシプロパノイル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素４、ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ５．２４ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．６９ − ４．７３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．５１ （ｂｒ， ０．５Ｈ）， ３．９６ − ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．６４ − ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ − ３．５８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．８８ − ３．１７ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．５６ − ２．８０ （ｍ， ５Ｈ）， １．７３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．３３ （ｓ， ６Ｈ）， １．０２ − １．１６ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８１．６ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４７０
８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素４、ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ５．２８ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．７１ − ４．７５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．３２ （ｂｒ， ０．５Ｈ）， ３．９５ − ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．５５ − ３．７０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．１６ − ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ − ３．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６６ − ２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３２ − １．３９ （ｍ， ６Ｈ）， １．０３ − １．１７ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５０５．５ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４７３
８−シクロプロピル−６−（（３Ｒ）−３−イソプロピル−４−（２−（オキセタン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素１１、ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ５．２０ − ５．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７８ − ４．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．６７ − ４．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４８ − ４．６２ （ｍ， ０．５ Ｈ），４．２９ − ４．４７ （ｍ， １．５ Ｈ）， ４．０８ − ４．２６ （ｍ， １ Ｈ） ， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， ０．５ Ｈ）， ３．３９ − ３．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９１ − ３．１０ （ｍ， ３．５ Ｈ）， ２．８１ − ２．９１ （ｍ， １．５ Ｈ）， ２．７２ − ２．８１ （ｍ， ２．５ Ｈ）， ２．４０ − ２．６４ （ｍ， １ Ｈ） ， １．９１ − ２．１５ （ｍ， ２ Ｈ） ， １．７２ （ｍ， １ Ｈ）， １．３３ （ｍ， ６ Ｈ）， ０．９６ − １．１７ （ｍ， ６ Ｈ）， ０．７６ − ０．９６ （ｍ， ４ Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４６１
（Ｒ）−６−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素２、ステップＣ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ − ４．５４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９９ − ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ２Ｈ）， １．６６ − １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１１ − １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ − １．０９ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７２ − ０．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．３４ − ０．５４ （ｍ， ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２１．４ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４６３
６−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素７、ステップＣ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ５．９１−６．３４ （ｍ， １Ｈ），４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．７６ − ４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．５１（ｂｒ，０．５Ｈ），４．１３ − ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ − ４．１３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．０６ − ３．３０ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ），２．７８ （ｓ， ２Ｈ）， １．７４ − １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１１ − １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ − １．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８２ − ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４６８
（Ｓ）−エチル１−アセチル−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−２−カルボキシレート（構成要素６、ステップＣ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ５．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．１， １．９ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．７７ − ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ − ４．５０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．１１ − ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ − ４．１０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．６９ − ３．９０ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．１９ − ３．４５ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．９５ − ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ − ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ − ２．３２ （ｍ， ３．５Ｈ）， １．６６ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１２ − １．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９７ − １．０７ （ｍ， ２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２７．５ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４７１
６−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素４、ステップＣ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ５．２０ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．９４ − ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ − ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ − ３．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６８ − ２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５４ − ２．６８ （ｍ，０．５Ｈ）， １．６９ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｓ， ６Ｈ）， １．１１ − １．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ − １．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８４ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４７４
６−（４−（シクロプロパンカルボニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素８、ステップＣ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２−４．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．０４−３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ２Ｈ）， １．７１ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．６５−１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ６Ｈ）， １．２７ （ｍ， １．５Ｈ）， １．１７ − １．２０ （ｍ，１．５Ｈ）， １．０３ − １．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８０ − ０．９８ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４７５
６−（４−（シクロプロパンカルボニル）−５−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素５、ステップＣ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．７６ − ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．１， ６．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．１６ − ４．４２ （ｍ， ３．５Ｈ）， ３．３５ − ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ − ３．３０ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．９０ − ３．０５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．７１ − ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ − ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ − １．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．２１ − １．４２ （ｍ， ８Ｈ）， １．０６ − １．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８８ − １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７３ − ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４０９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４４３
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（４−ヒドロキシブタノイル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．７７ − ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．３６ − ４．４８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ − ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ − ３．８４ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．３６ − ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ − ３．１１ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．６９ − ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ − ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９５ − １．１７ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７５ − ０．９３ （ｍ， ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４６０
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピル−４−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ − ４．６７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．９１ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．７４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．９０ − ３．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４７ − ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ − １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ − １．４１ （ｍ， ７Ｈ）， １．１０ − １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ − １．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４４ − ０．６９ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２５．４ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４５７
（Ｒ）−イソプロピル４−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタノエート（ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ５．０２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．４， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ − ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．２６ − ４．４３ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．０７ − ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．３８ − ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ − ３．１３ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．７１ − ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ − ２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７ − ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ − １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２１ − １．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９７ − １．１８ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７４ − ０．９４ （ｍ， ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４９７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４５８
（Ｒ）−２−ヒドロキシエチル４−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタノエート（ステップＢ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．７６ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．０９ − ４．３８ （ｍ， ４．５Ｈ）， ３．６８ − ３．９０ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．３６ − ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ − ３．１５ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．６３ − ２．８３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０７ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９５ − １．１６ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８６ − ０．９４ （ｍ， １．５Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４９．７ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４４０
（Ｒ）−メチル３−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパノエート（構成要素２、ステップＣ）
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ − ４．６５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．７１ − ３．８５ （ｍ， ３．５Ｈ）， ３．６０ − ３．７０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．９３ − ３．５８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ２Ｈ）， １．６６ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ − １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９７ − １．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３１ − ０．６４ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２１ ６及び７−ピペリジノピリジンコアの手順
コア合成１：

ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シクロプロパンカルボニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート

撹拌子を備えた５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（９．３ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）及び１２０ｍＬの乾燥トルエンを装入した。溶液を窒素パージし、０℃に冷却した。撹拌しながらＬＤＡの溶液（ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン中２Ｍ溶液、２４．５ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物の撹拌を０℃で５分間継続させた後、激しく撹拌しながらシクロプロパンカルボニルクロリド（２．８ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃でさらに２０分間撹拌した後、反応混合物をＰＨ＜７まで１ＮのＨＣｌでクエンチした。Ｈ２Ｏと塩化メチレンに分配した後、次に混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／石油エーテル）により、９ｇの表題化合物を帯黄色の油として得て、これをさらなる精製なしに次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２６８．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−８−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート

７０ｍＬのＥｔＯＨ中のｔｅｒｔ−ブチル３−（シクロプロパンカルボニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（８．２ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）及び２−シアノアセトアミド（４．１ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミン（２．１ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ−ＭＳによって生成物が完全に形成されたことが示されるまで、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。次に反応混合物を還流温度に加熱し、その間、十分なＥｔＯＨを添加して清澄な溶液とした。再び室温に冷却した後、ＥｔＯＨ溶液から生成物を析出させ、真空ろ過及び風乾後、５．３ｇの表題化合物を白色固体として得て、これをさらなる精製なしに次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３１６．５（Ｍ＋Ｈ）。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−８−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート

２５０ｍＬ丸底フラスコに、８−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（４．８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７４ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）及び１５０ｍＬの塩化メチレンを装入した。反応混合物をドライアイス−アセトン浴で０℃に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．３ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下して添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、それを室温に加温させてさらに２時間撹拌した。ＴＬＣによって出発物質が生成物に完全に変換されたことが示された後、反応混合物を真空濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０酢酸エチル／石油エーテル）により精製することで、６．５ｇの表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．７４ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．１６ − １．２８ （ｍ， ４Ｈ）
ステップＤ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−８−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート

封管に、２ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の上記のｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−８−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（７１５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−シクロプロピルピペラジン（ｃｙｃｌｅｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）（２０２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、及びジエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物を還流させながら一晩加熱した。それを減圧濃縮した後、反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０メタノール／塩化メチレン）により精製することで、６１０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値４２４．５、実測値４２４．５。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．６２ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ − ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ − ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ − ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．０， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．０８ − １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６０ − ０．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４７ − ０．５７ （ｍ， １Ｈ）， ０．３６ − ０．４６ （ｍ， １Ｈ）
ステップＥ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−８−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート

塩化メチレン（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−８−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、３−メトキシプロパン酸（４．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４．１８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＰＥ：ＥＡ／８０：２０）により精製することで、４．５ｇの表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値５１０．６、実測値５１０．５。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．５５ − ４．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．５７ − ３．７７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ − ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ − ３．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．６４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．９０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．７１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．４７ − １．５７ （ｍ， ９Ｈ）， １．１０ − １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．５８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．５１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．３４ − ０．４７ （ｍ， ２Ｈ）
ステップＥ２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−６−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート

塩化メチレン（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−８−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（１．７６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＰＥ：ＥＡ／８０：２０）により精製することで、４．１ｇの表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値４９２．６、実測値４９２．５。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．５５ − ４．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．５９ − ３．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３６ − ３．５８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．１６ （ｂｒ． ｓ．， １．５Ｈ）， ３．００ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．６５ − １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ − １．５５ （ｍ， ９Ｈ）， １．１４ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ０．９５ − １．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８５ − ０．９５ （ｍ， １Ｈ）， ０．７０ − ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．３１ − ０．５４ （ｍ， ３Ｈ）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−８−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピル−４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート

表題化合物を、方法Ｅ１を用いて３，３，３−トリフルオロプロパン酸から調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 予測値５３４．６、実測値５３４．６。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．５４ − ４．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ − ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ − ３．７５ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．２９ （ｑ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）， ２．８６ − ３．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．４６ − １．５６ （ｍ， ９Ｈ）， １．３６ − １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．５２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．３６ − ０．４８ （ｍ， ２Ｈ）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−８−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピル−４−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート

表題化合物を、方法Ｅ１を用いてナトリウム３−ヒドロキシプロパノエートから調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４９６．６（Ｍ＋Ｈ）。
ステップＦ１：（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル（ＨＣｌ塩）

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−８−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２．５５ｇ ５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（５０ｍＬ）を添加した。反応が完了するまで混合物を室温で撹拌した。溶媒を真空除去することで、粗生成物を淡黄色の油として得て（２．３ｇ）、これを次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４１０．６（Ｍ＋Ｈ）。
（Ｒ）−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル（ＨＣｌ塩）

表題化合物を、方法Ｆ１を用いて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−６−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレートから調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３９２．６（Ｍ＋Ｈ）。
（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル（ＨＣｌ塩）

表題化合物を、方法Ｆ１を用いて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−８−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピル−４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレートから調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４３４．５（Ｍ＋Ｈ）。
（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル（ＨＣｌ塩）

表題化合物を、方法Ｆ１を用いて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−８−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピル−４−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレートから調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３９６．６（Ｍ＋Ｈ）。
ステップＧ１：（Ｒ）−７−アセチル−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル
化合物番号４７８
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル（１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（３０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによって出発物質が生成物に完全に変換されたことが示された後、反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（ＰＥ：ＥＡ／８０：２０）により精製することで、７８ｍｇの表題化合物をオフホワイト色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ４．７０ − ４．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ − ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ − ３．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ − ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ − ３．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５６ − ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ − ２．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９ − ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， １．３２ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ０．９９ − １．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．５６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．５０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．２８ − ０．４６ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５２．６ （Ｍ＋Ｈ）
ステップＧ２：（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−７−プロピオロイル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル
化合物番号４８８
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル（１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、プロピオル酸（２６ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１４２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＰＥ：ＥＡ／８０：２０）により精製することで、５５ｍｇの表題化合物を白色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ４．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３ − ４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ − ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ − ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ − ３．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ − ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ − ３．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．４４ − ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ − １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９９ − １．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．５８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．５２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．４２ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６１．２ （Ｍ＋Ｈ）
（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル
化合物番号４７９
表題化合物を、方法Ｇ１を用いて（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル及びメタンスルホニルクロリドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ４．４０ − ４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ − ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｓ， １Ｈ）， ３．０３ − ３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ − ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ − １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ − １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ − １．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ − １．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．５０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．２９ − ０．４８ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８８．６ （Ｍ＋Ｈ）
（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−７−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル
化合物番号４８４
表題化合物を、方法Ｇ１を用いて（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル及び２−クロロエタノールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ４．６２ − ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．６０ − ３．９０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ − ３．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７４ − ２．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３ − ２．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８ − １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．０８ − １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ − １．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．４９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５４．６ （Ｍ＋Ｈ）
化合物番号４８５
（Ｒ）−７−アクリロイル−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル
表題化合物を、方法Ｇ１を用いて（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル及び塩化アクリロイルから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ６．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ − ５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ − ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５５ − ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）， ２．６９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．６４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．９９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．８３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．９５ − １．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．５７ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ０．５１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．４１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６４．６ （Ｍ＋Ｈ）
（Ｒ）−７−アクリロイル−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル
化合物番号４９８
表題化合物を、方法Ｇ１を用いて（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル及び塩化アクリロイルから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ６．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ − ４．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）， ３．７６ − ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ − ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．２０ − ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ − ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ − ３．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１ − ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．３４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．９８ − １．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．５９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．５０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５０．６ （Ｍ＋Ｈ）
（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−７−プロピオロイル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル
化合物番号５００
表題化合物を、方法Ｇ２を用いて（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル及びプロピオル酸から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ − ４．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ − ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ − ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ − ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ − ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ − ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ − ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ − ３．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１ − ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ − １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．３０ − １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ − １．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．５２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４８．５ （Ｍ＋Ｈ）
（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−７−メタクリロイル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル
化合物番号５０２
表題化合物を、方法Ｇ２を用いて（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル及びメタクリル酸から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ５．２６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ − ４．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ − ３．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．０２ − ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ − ３．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５１ − ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ − ２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．９４ − １．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．５３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．４６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．２１ − ０．４２ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７８．６ （Ｍ＋Ｈ）
（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシプロパノイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル
化合物番号５０１
表題化合物を、方法Ｇ２を用いて（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル及びナトリウム３−ヒドロキシプロパノエートから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．７０ − ４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ − ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ − ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ − ３．８６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．０４ − ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ − ３．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４５ − ２．７４ （ｍ， ５Ｈ）， １．８９ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．９８ − １．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．５３ − ０．７４ （ｍ， １Ｈ）， ０．５０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．１７ − ０．４６ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８２．６ （Ｍ＋Ｈ）
（Ｒ）−７−アセチル−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル
化合物番号４８０
表題化合物を、方法Ｇ１を用いて（Ｒ）−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル及び塩化アセチルから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ４．７７ （ｑ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｓ，０．５Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １．５Ｈ）， ３．７６ − ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ − ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ − ３．３１ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ６．５ Ｈｚ， １．５Ｈ）， ２．８８ − ３．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５ − ２．２６ （ｍ， ４Ｈ）， １．８９ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ − １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ − １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ − １．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ − １．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６９ − ０．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．２４ − ０．５４ （ｍ， ３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３４．６ （Ｍ＋Ｈ）
（Ｒ）−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル
化合物番号４８１
表題化合物を、方法Ｇ１を用いて（Ｒ）−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル及びメタンスルホニルクロリドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ − ４．１２ （ｍ， １Ｈ），３．４３ − ３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｓ， １Ｈ）， ２．９８ − ３．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ − １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ − １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ − １．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ − １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ − １．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７１ − ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３５ − ０．６５ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７０．６ （Ｍ＋Ｈ）
（Ｒ）−７−アクリロイル−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル
化合物番号４８９
表題化合物を、方法Ｇ１を用いて（Ｒ）−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル及び塩化アクリロイルから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ６．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ − ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ − ５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ − ４．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．０２ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）， ２．００ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．７０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．３７ − １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ０．９３ − １．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７２ − ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．４５ − ０．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２９ − ０．４５ （ｍ， １Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４６．６ （Ｍ＋Ｈ）
（Ｒ）−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−プロピオロイル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル
化合物番号４９１
表題化合物を、方法Ｇ２を用いて（Ｒ）−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル及びプロピオル酸から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ４．９８ （ｓ， ０．５Ｈ）， ４．７１ − ４．９１ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．５３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ − ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ − ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ − ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ − ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ − ３．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８６ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ − １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３ − １．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ − １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．００ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．７１ − ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．４５ − ０．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２２ − ０．４５ （ｍ， １Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４４．５ （Ｍ＋Ｈ）
（Ｒ）−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−（ビニルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル
化合物番号４９３
表題化合物を、方法Ｇ１を用いて（Ｒ）−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル及び２−クロロエタンスルホニルクロリドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ − ４．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ − ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １８．９， １２．５， ５．８ Ｈｚ， ２．５Ｈ）， ３．１３ − ３．３８ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７７ − １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ − １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３ − １．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ − １．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７６ − ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．２９ − ０．５６ （ｍ， ３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８２．６ （Ｍ＋Ｈ）
（Ｒ）−メチル５−シアノ−６−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
化合物番号４９４
表題化合物を、方法Ｇ１を用いて（Ｒ）−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル及びメチルカルボノクロリダートから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ４．６１ − ４．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｂｒ． ｓ．， ０．５Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ − ４．０６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ − ３．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．１８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．８４ − ３．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．３６ − １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ − １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ − １．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ − １．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７３ − ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．３３ − ０．５６ （ｍ， ３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５０．６ （Ｍ＋Ｈ）
（Ｒ）−７−（２−シアノアセチル）−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル
化合物番号４９７
表題化合物を、方法Ｇ２を用いて（Ｒ）−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル及び２−シアノ酢酸から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ４．７０ − ４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ − ４．１５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．７０ − ３．９４ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．６０ − ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ − ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ − ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ − ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ − ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ − １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．１２ − １．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ − １．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７１ − ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．２９ − ０．５４ （ｍ， ３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５９．６ （Ｍ＋Ｈ）
（Ｒ，Ｅ）−７−ブタ−２−エノイル−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル
化合物番号４９９
表題化合物を、方法Ｇ２を用いて（Ｒ）−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル及び（Ｅ）−ブタ−２−エン酸から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ６．８５ − ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．２３ − ６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ − ４．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．２６ − ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ − ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ − ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ − ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ − ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）， １．８４ − ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ − １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ − １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ − １．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ − １．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７４ − ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．２７ − ０．５４ （ｍ， ３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６０．６ （Ｍ＋Ｈ）
（Ｒ）−７−アクリロイル−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル
化合物番号４９０
表題化合物を、方法Ｇ１を用いて（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル及び塩化アクリロイルから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ６．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８ − ５．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ − ５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ − ３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５ − ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， １．９９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．３７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．９５ − １．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．５２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．３６ − ０．４８ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４８８．５ （Ｍ＋Ｈ）

ステップＨ：ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−８−シクロプロピル−６−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート

ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−８−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（８９６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４２０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下９０℃で１０時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／石油エーテル）により、表題化合物をオフホワイト色の固体として得て（７８０ｍｇ）、これをさらなる精製なしに次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３５２．５（Ｍ＋Ｈ）。
ステップＪ：メチル４−（４−シアノ−１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート塩酸塩

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−８−シクロプロピル−６−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２７０ｍｇ ０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）を添加した。反応が完了するまで混合物を室温で撹拌した。溶媒を真空除去することで、粗生成物を淡黄色の油として得て（２４０ｍｇ）、これをさらなる精製なしに次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３５２．５（Ｍ＋Ｈ）。
化合物番号４９６
塩化メチレン（１０ｍＬ）中のメチル４−（４−シアノ−１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート塩酸塩（９７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロエタンスルホニルクロリド（６２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによって出発物質が生成物に完全に変換されたことが示された後、反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ分離（ＰＥ：ＥＡ／８０：２０）により精製することで、５５ｍｇの表題化合物をオフホワイト色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ − １．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ − １．１８ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４２．５ （Ｍ＋Ｈ）
化合物番号４９５
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の（メチル４−（４−シアノ−１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート塩酸塩（９７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、プロピオル酸（２６ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１４２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＰＥ：ＥＡ／８０：２０）により精製することで、５２ｍｇの表題化合物をオフホワイト色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ４．９８ （ｓ， １．５Ｈ）， ４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）， ３．８６ − ４．０６ （ｍ， ３．５Ｈ）， ３．２８ （ｓ， １Ｈ）， ３．０３ − ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ − ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ − １．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ − １．１９ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４０４．４ （Ｍ＋Ｈ）
化合物番号５０３
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ６．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ − ３．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ − ２．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．６５ − １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ − １．２０ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３８８．２ （Ｍ＋Ｈ）
コア合成２：

ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロパンカルボニル）−３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート

−７０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５．５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（１１ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。混合物を−７０℃で２０分間撹拌した後、シクロプロパンカルボニルクロリド（１．５８ｍｌ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をさらに１０分間撹拌し、０℃に加温させて、次に水（１０ｍＬ）中の飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。次にＥＡ（３０ｍＬ）を添加し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮することで淡色の油を得て、これをフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して４ｇの表題化合物１１を得て、これを次のステップにさらなる精製なしに直接使用した。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル８−シアノ−５−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート

ＥｔＯＨ（７ｍｌ）中の化合物１１（３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ２ＮＨ（１ｍＬ）及び２−シアノアセトアミド（１．４７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２日間撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、乾燥させることで１ｇの表題化合物１２を得て、これをさらなる精製なしに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ： ４．５８ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９２ − １．０５ （ｍ， ４Ｈ）．
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル８−シアノ−５−シクロプロピル−７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート

−４０℃で、Ｅｔ３ＮをＤＣＭ（１０ｍｌ）中の１２の溶液に徐々に添加した。次に同じ温度でトリフリン酸無水物を添加した。反応物を−３０℃から０℃までさらに３時間撹拌した。ＴＬＣを使用して、出発物質が完全に消費されたことを観測した。次に水（１０ｍＬ）を反応物に添加し、有機相を分離し、濃縮し、ＰＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）により精製することで、６００ｍｇの表題化合物１３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．７８ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．１９ − １．３１ （ｍ， ４Ｈ）．
ステップＤ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−シアノ−５−シクロプロピル−７−（３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート

化合物１３（１００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルピペラジン（１７０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液を封管において８０℃に加熱し、同じ温度でさらに１２時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、ＰＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により精製することで、８０ｍｇの表題化合物１４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ ４．６２ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄ， １Ｈ）， ４．０７ − ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ − ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ − ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．０， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）， １．０８ − １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６５ − ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４９ − ０．５９ （ｍ， １Ｈ）， ０．３８ − ０．４７ （ｍ， １Ｈ）．
ステップＥ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−シアノ−５−シクロプロピル−７−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート

ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１４（６０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、３−メトキシプロパン酸（２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８ｍｇ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応物を水で洗浄し、濃縮し、ＰＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝２：３）により精製することで、５０ｍｇの表題化合物１５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ： ４．６５ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．９９ − ４．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５８ − ３．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２ − ３．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ − １．５４ （ｍ， ９Ｈ）， １．０６ − １．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．７， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）
ステップＦ：（Ｒ）−６−アクリロイル−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−４−カルボニトリル

ＨＣｌ．ＭＴＢＥ（１Ｎ、５ｍＬ）中の５（５０ｍｇ）の溶液を２時間撹拌した。得られた溶液を濃縮して濃厚な油を得て、これをＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、アクリル酸塩化物（１７ｍｇ）及びＥｔ３Ｎ（２０ｍｇ）で処理してさらに１０分間撹拌した。反応物からＰＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）を用いて表題化合物を単離して、１０ｍｇの化合物番号４８３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．５３ − ３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）， ２．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｂｒ． ｍ， Ｈ）， １．０８ − １．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ０．５８ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ０．４１ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６４．８ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４８３
（Ｒ）−６−アクリロイル−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．５３ − ３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）， ２．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｂｒ． ｍ， Ｈ）， １．０８ − １．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ０．５８ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ０．４１ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６４．８ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４８２
（Ｒ）−６−アクリロイル−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−４−カルボニトリル
３−メトキシプロパン酸の代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドであることを除き、化合物番号４８３と同じ手順を用いて表題化合物を合成した（ステップＥ）。
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ６．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｂｒ． ｓ．， ４Ｈ）， ２．９２ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ２．０２ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， １．２３ − １．３８ （ｍ， ４Ｈ）， １．１１ − １．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ − １．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７３ − ０．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．３１ − ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４６．９ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４８７
（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−６−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｂｒ． ｍ．， ５Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ − ３．０５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ − ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ − １．２３ （ｍ，４Ｈ）， ０．３７ − ０．６４ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６２．９ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４８６
（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−６−プロピオロイル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−４−カルボニトリル
アクリル酸塩化物の代わりにプロピオル酸であることを除き、化合物番号４８３と同じ手順を用いて表題化合物を合成した（ステップＦ）。
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ）δ ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ − ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ − ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ − ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ − ３．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３３ − ３．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１０ − ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ − ３．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４６ − ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ − ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ − ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ − １．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．５９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．５２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．２２ − ０．４８ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４６２．７ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物番号４９２
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−シアノ−５−シクロプロピル−７−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ： ５．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ − ５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．８６ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．５７ − ３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３２ − ３．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ − ３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．６４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ − １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ − １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ − １．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ０．９７ − １．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．５８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．５２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．４２ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４８２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
このようにいくつかの実施形態のいくつかの態様を記載したが、当業者には様々な代替例、変形例、及び改良例が容易に想起され得ることが理解されるべきである。かかる代替例、変形例、及び改良例は本開示の一部であることが意図され、且つ本発明の趣旨及び範囲の範囲内にあることが意図される。従って、前述の記載及び図面は単に例に過ぎない。

Claims (35)

  1. 構造式Ｉ

    （Ｉ）
    を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中：
    Ｘは、ＣＲ４またはＮであり；
    Ｙは、−Ｎ（Ｒ５）−または−ＣＨ（Ｒ５）−であり；
    Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ）２−またはＮ（Ｒ７）であり；
    Ｗは、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）またはＮ（Ｒ７）であり；但し、ＺとＷとの両方が同時にＮ（Ｒ７）であることはなく；
    Ｖは、ＮまたはＣ（Ｒ）であり；
    各Ｒは、水素、メチルまたはＣＦ３から独立して選択され；
    各Ｒ１は、水素、アルコキシ、または場合によりＯＨ若しくはＳＨで置換されているアルキルから独立して選択され；
    または２個のＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員シクロアルキル、または４〜７員飽和ヘテロシクリル環を形成し、ここで前記シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、場合によりメチル、ハロまたはＣＦ３で置換されており；
    Ｒ２は、フェニル、３〜７員シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキル、またはＣＦ３から選択され、ここでフェニルまたはシクロアルキルは、場合により、メチル、ＣＦ３またはフルオロから選択される単一置換基で置換されており；
    各Ｒ３は、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−フェニル、−ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、場合によりハロまたはＯＨで置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、または２個のＲ３が一緒になって３〜８飽和環または縮合フェニルを形成し、ここで前記飽和環または縮合フェニルは、場合により１〜２個のメチルで置換されており；
    Ｒ４は、水素、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、または５員ヘテロアリールから選択され；
    Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｑ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｑから選択され、ここで：
    Ｒ５に存在する任意のアルキレン部分が、場合によりＯＨまたはＦで置換されており；
    Ｒ５に存在する任意の末端メチル部分が、場合により−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＨまたはＣＯ２Ｈで置き換えられており；
    各Ｒ６は、水素及びメチルから独立して選択され；
    Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され；及びＱは、場合により−ＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、フルオロ、クロロ、及びブロモから独立して選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
    各Ｒ７は、独立して−Ｇ−Ｌ−Ｍであり；
    Ｇは、結合であるか、或いは二価Ｃ１〜Ｃ６飽和または不飽和直鎖状または分枝状炭化水素鎖であり、ここで場合により炭化水素鎖の１個、２個または３個のメチレン単位は、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）−、−Ｎ＝Ｎ−、またはＣ（＝Ｎ２）−に置き換えられており；
    Ｌは、共有結合であるか、或いは二価Ｃ１〜８飽和または不飽和直鎖状または分枝状炭化水素鎖であり、ここでＬの１個、２個、または３個のメチレン単位は、場合により、及び独立して、シクロプロピレン、−ＮＲ８−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２−、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）−、−Ｎ＝Ｎ−、またはＣ（＝Ｎ２）−に置き換えられており；
    ＭはＥであるか、或いは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員単環式または二環式飽和環、部分的に不飽和の環、または芳香環であり、且つ前記環は、−Ｄ−Ｅ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルから独立して選択される１〜４個の基で置換されており；
    Ｄは、共有結合であるか、或いは二価Ｃ１〜Ｃ６飽和または不飽和直鎖状または分枝状炭化水素鎖であり、ここでＤの１個または２個のメチレン単位は、場合により、及び独立して、−ＮＲ８−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、またはＳＯ２−に置き換えられており；
    Ｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ここで前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合によりオキソ、ハロゲン、またはＣＮで置換されており；
    各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはフェニルか、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルか、または窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環から選択される場合により置換されている基であり；及び
    ｍは、０、１、２または３である
    化合物。
  2. Ｘが、ＣＲ４またはＮであり；
    Ｙが、−Ｎ（Ｒ５）−またはＣＨ（Ｒ５）−であり；
    Ｚが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ）２−またはＮ（Ｒ７）であり；
    Ｗが、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）またはＮ（Ｒ７）であり；但し、（１）Ｚが−Ｃ（Ｒ）２−のとき、ＷはＣ（Ｒ１）（Ｒ１）ではなく；且つ（２）ＺとＷとの両方が同時にＮ（Ｒ７）であることはなく；
    Ｖが、ＮまたはＣ（Ｒ）であり；
    各Ｒが、水素、メチルまたはＣＦ３から独立して選択され；
    各Ｒ１が、水素、アルコキシ、または場合によりＯＨ若しくはＳＨで置換されているアルキルから独立して選択され；
    または２個のＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員シクロアルキル、または４〜７員飽和ヘテロシクリル環を形成し、ここで前記シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、場合によりメチル、ハロまたはＣＦ３で置換されており；
    Ｒ２が、フェニル、３〜７員シクロアルキル、またはＣ２〜Ｃ４アルキルから選択され、ここでフェニルまたはシクロアルキルは、場合により、メチル、ＣＦ３またはフルオロから選択される単一置換基で置換されており；
    各Ｒ３が、場合によりハロで置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−フェニル、−ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選択されるか、または２個のＲ３が一緒になって３〜８飽和環または縮合フェニルを形成し、ここで前記飽和環または縮合フェニルは、場合により１〜２個のメチルで置換されており；
    Ｒ４が、水素、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、または５員ヘテロアリールから選択され；
    Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｑ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｑから選択され、ここで：
    Ｒ５に存在する任意のアルキレン部分が、場合によりＯＨまたはＦで置換されており；
    Ｒ５に存在する任意の末端メチル部分が、場合により、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＣＦ３で置き換えられており；
    各Ｒ６が、水素及びメチルから独立して選択され；
    Ｑが、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され；及びＱは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、フルオロ、クロロ、及びブロモから独立して選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
    各Ｒ７が、独立して−Ｇ−Ｌ−Ｍであり；
    Ｇが、結合であるか、或いは二価Ｃ１〜Ｃ６飽和または不飽和直鎖状または分枝状炭化水素鎖であり、ここで場合により炭化水素鎖の１個、２個または３個のメチレン単位は、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）−、−Ｎ＝Ｎ−、またはＣ（＝Ｎ２）−に置き換えられており；
    Ｌが、共有結合であるか、或いは二価Ｃ１〜８飽和または不飽和直鎖状または分枝状炭化水素鎖であり、ここでＬの１個、２個、または３個のメチレン単位は、場合により、及び独立して、シクロプロピレン、−ＮＲ８−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２−、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）−、−Ｎ＝Ｎ−、またはＣ（＝Ｎ２）−に置き換えられており；
    ＭがＥであるか、或いは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員単環式または二環式飽和環、部分的に不飽和の環、または芳香環であり、且つ前記環は、−Ｄ−Ｅ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルから独立して選択される１〜４個の基で置換されており；
    Ｄが、共有結合であるか、或いは二価Ｃ１〜Ｃ６飽和または不飽和直鎖状または分枝状炭化水素鎖であり、ここでＤの１個または２個のメチレン単位は、場合により、及び独立して、−ＮＲ８−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−により置換されており；
    Ｅが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ここで前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合によりオキソ、ハロゲン、またはＣＮで置換されており；
    各Ｒ８が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはフェニルか、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルか、または窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環から選択される場合により置換されている基であり；及び
    ｍが、０、１、２または３であり；
    但し：
    Ｘが−Ｃ（ＣＮ）−であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ５）−であり、ｍが０であり、Ｒ２がフェニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキルであり、且つＺが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、各Ｒ１が同時にメチルであることはなく；及び
    Ｘが−Ｃ（ＣＮ）−であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ５）−であり、ｍが０であり、Ｒ２がフェニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキルであり、且つＺが−ＣＨ２−である場合、各Ｒ１が同時に水素であることはない、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘが−Ｃ（ＣＮ）−である、請求項１に記載の化合物。
  4. 各Ｒ１が同じであり、メチル及び水素から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  5. Ｚが−Ｏ−である、請求項３に記載の化合物。
  6. Ｚが−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、各Ｒ１が水素である、請求項３に記載の化合物。
  7. Ｚが−ＣＨ２−である、請求項３に記載の化合物。
  8. Ｚが−Ｎ（Ｒ７）−である、請求項３に記載の化合物。
  9. Ｙが−Ｎ（Ｒ５）−である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ２が、場合により単一のフルオロまたは単一のメチルで置換されているフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、場合により単一のメチルで置換されているシクロプロピル、イソプロピル、エチル及びメチルから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ２が、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロプロピル、エチル及びイソプロピルから選択される、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ２がシクロヘキシルであり；Ｚが−Ｏ−であり；且つ各Ｒ１が水素である、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ２が、シクロブチル、シクロプロピル、エチル及びイソプロピルから選択され；Ｚが−Ｏ−であり；且つ各Ｒ１がメチルである、請求項１１に記載の化合物。
  14. Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜２−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 各Ｒ７が、

    、または（ＣＨ２）１〜４−ＳＨから独立して選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ７が、

    、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 構造式ＩＩ：

    （ＩＩ）
    を有する請求項１に記載の化合物であって、
    式中：
    各Ｒ１は同じであり、水素及びメチルから選択され；
    Ｒ２は、場合により単一のフルオロまたは単一のメチルで置換されているフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、場合により単一のメチルで置換されているシクロプロピル、イソプロピル及びメチルから選択され；
    Ｒ３ａは、水素及びメチルから選択され；
    Ｒ３ｂは、水素、メチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、及び−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され；
    Ｒ３ｃは、水素及びメチルから選択され；
    Ｒ３ｄは、水素、フェニル及びメチルから選択され；及び
    Ｒ５は、請求項１にあるとおり定義される、
    化合物。
  19. 各Ｒ１がメチルであり；且つ
    Ｒ２が、エチル、イソプロピル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択される、
    請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが同時に水素であり；且つ
    Ｒ３ｂが、（Ｒ）−メチル、（Ｒ）−エチル、（Ｒ）−イソプロピル、及びＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３から選択される、
    請求項１９に記載の化合物。
  21. 各Ｒ１が水素であり；且つ
    Ｒ２がシクロヘキシルである、
    請求項１８に記載の化合物。
  22. Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが同時に水素であり；且つ
    Ｒ３ｂが（Ｒ）−メチルである、
    請求項１２０に記載の化合物。
  23. Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜２−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−フラニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−チエニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ピラゾリル、及び−Ｃ（Ｏ）−オキサゾリルから選択される、請求項１８〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 構造式（ＩＩＩ）

    （ＩＩＩ）
    を有する請求項１に記載の化合物であって、式中：
    ＷまたはＺの一方はＮ（Ｒ７）であり、且つＷまたはＺの他方はＣ（Ｒ１）（Ｒ１）であり；
    各Ｒ１は同じであり、水素及びメチルから選択され；
    Ｒ２は、場合により単一のフルオロまたは単一のメチルで置換されているフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、場合により単一のメチルで置換されているシクロプロピル、イソプロピル及びメチルから選択され；
    Ｒ３ａは、水素及びメチルから選択され；
    Ｒ３ｂは、水素、メチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、フェニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、及び−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され；
    Ｒ３ｃは、水素及びメチルから選択され；
    Ｒ３ｄは、水素、フェニル及びメチルから選択され；及び
    Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され、ここで：
    Ｒ５に存在する任意のアルキレン部分が、場合によりＯＨまたはＦで置換されており；
    Ｒ５に存在する任意の末端メチル部分が、場合により、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＣＦ３で置き換えられており；
    Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され；及びＱは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、フルオロ、クロロ、及びブロモから独立して選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；及び
    Ｒ７は、構造式Ｉと同様に定義される、
    化合物。
  25. ＺがＮ（Ｒ７）であり、且つＷがＣＨ２である、請求項２４に記載の化合物。
  26. ＷがＮ（Ｒ７）であり、且つＺがＣＨ２である、請求項２４に記載の化合物。
  27. Ｒ７が、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｃ２〜Ｃ４アルケニルである、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. 式（ＩＩ）の化合物において以下の立体配置

    を有する、請求項１に記載の化合物。
  29. Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、及び−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される、請求項２４〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. 請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
  31. 第２の治療剤をさらに含む、請求項３０に記載の組成物。
  32. 患者におけるα−ケトグルタレートからＲ（−）−２−ヒドロキシグルタレートへのＮＡＰＨ依存性の還元を触媒する酵素の新しい能力をもたらすＩＤＨ１突然変異の存在によって特徴付けられる癌の治療方法であって、それを必要とする前記患者に請求項３０に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
  33. 前記ＩＤＨ１突然変異がＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈ突然変異である、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記癌が、神経膠腫（膠芽腫）、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、胆管癌、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、または結腸癌から選択される、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記それを必要とする患者に第２の治療剤を投与するステップをさらに含む、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
JP2014515055A 2011-06-17 2012-06-18 化合物、その医薬組成物、及び癌治療用の阻害薬としてのその使用 Expired - Fee Related JP6196615B2 (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011101723574A CN102827170A (zh) 2011-06-17 2011-06-17 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN201110172357.4 2011-06-17
US201161509084P 2011-07-18 2011-07-18
US61/509,084 2011-07-18
US201261584209P 2012-01-06 2012-01-06
US61/584,209 2012-01-06
PCT/CN2012/077096 WO2012171506A1 (en) 2011-06-17 2012-06-18 Compounds, their pharmaceutical compositions and their uses as idh1 mutants inhibitors for treating cancers

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017115953A Division JP2017178968A (ja) 2011-06-17 2017-06-13 化合物、その医薬組成物、及び癌治療用のｉｄｈ１突然変異阻害薬としてのその使用

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2014517017A true JP2014517017A (ja) 2014-07-17
JP2014517017A5 JP2014517017A5 (ja) 2015-08-06
JP6196615B2 JP6196615B2 (ja) 2017-09-13

Family

ID=47330505

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014515055A Expired - Fee Related JP6196615B2 (ja) 2011-06-17 2012-06-18 化合物、その医薬組成物、及び癌治療用の阻害薬としてのその使用
JP2017115953A Withdrawn JP2017178968A (ja) 2011-06-17 2017-06-13 化合物、その医薬組成物、及び癌治療用のｉｄｈ１突然変異阻害薬としてのその使用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017115953A Withdrawn JP2017178968A (ja) 2011-06-17 2017-06-13 化合物、その医薬組成物、及び癌治療用のｉｄｈ１突然変異阻害薬としてのその使用

Country Status (8)

Country Link
US (2) US9662327B2 (ja)
EP (1) EP2721033B1 (ja)
JP (2) JP6196615B2 (ja)
CN (2) CN102827170A (ja)
AU (1) AU2012269473B2 (ja)
CA (1) CA2839616C (ja)
ES (1) ES2618637T3 (ja)
WO (1) WO2012171506A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018524383A (ja) * 2015-07-21 2018-08-30 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト Ｍｉｄｈ１阻害剤としての縮合イミダゾール

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120121515A1 (en) 2009-03-13 2012-05-17 Lenny Dang Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
ES2632954T3 (es) 2009-06-29 2017-09-18 Agios Pharmaceuticals, Inc. Derivados de quinolina-8-sulfonamida que tienen una actividad anticancerosa
WO2011050210A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
SG194697A1 (en) 2011-05-03 2013-12-30 Agios Pharmaceuticals Inc Pyruvate kinase activators for use in therapy
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN115536635A (zh) 2012-01-06 2022-12-30 法国施维雅药厂 治疗活性化合物及其使用方法
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
EP2906212A4 (en) 2012-10-15 2016-06-08 Agios Pharmaceuticals Inc THERAPEUTIC COMPOUNDS AND COMPOSITIONS
WO2014179784A2 (en) * 2013-05-03 2014-11-06 Microbiotix, Inc. Antimicrobial potentiators
EP3019480B1 (en) 2013-07-11 2020-05-06 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CN105492435B (zh) 2013-07-11 2018-06-29 安吉奥斯医药品有限公司 作为idh2突变体抑制剂的化合物
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015074064A2 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Bair Kenneth W Tetrahydroquinoline compositions as bet bromodomain inhibitors
EP3071205B1 (en) 2013-11-18 2020-02-05 Forma Therapeutics, Inc. Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors
ES2732902T3 (es) 2014-02-11 2019-11-26 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung Des Oeffentlichen Rechts Bencimidazol-2-aminas como inhibidores de MIDH1
SG11201605810WA (en) 2014-02-11 2016-08-30 Bayer Pharma AG Benzimidazol-2-amines as midh1 inhibitors
PL3116491T3 (pl) * 2014-03-14 2022-02-07 Les Laboratoires Servier Kompozycje farmaceutyczne związków terapeutycznie aktywnych
KR20240010105A (ko) 2014-03-14 2024-01-23 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료적으로 활성인 화합물의 약제학적 조성물
EP3201185B1 (en) 2014-09-19 2018-11-21 Forma Therapeutics, Inc. Pyridinyl quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
CA2961793C (en) 2014-09-19 2021-03-16 Forma Therapeutics, Inc. Quinolinone pyrimidines compositions as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
PL3733662T3 (pl) 2014-09-19 2024-01-22 Forma Therapeutics, Inc. Chinolinonowe pochodne pirydyn-2(1H)-onu jako inhibitory zmutowanej dehydrogenazy izocytrynianowej
WO2016044782A1 (en) 2014-09-19 2016-03-24 Forma Therapeutics, Inc. Phenyl quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
MX2017003782A (es) 2014-10-01 2017-08-10 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de isoxazol como inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 1 mutante.
EP3226690B1 (en) * 2014-12-05 2020-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
US10294206B2 (en) 2015-04-21 2019-05-21 Forma Tm2, Inc. Fused-bicyclic aryl quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
WO2016171756A1 (en) 2015-04-21 2016-10-27 Forma Therapeutics, Inc. Quinolinone five-membered heterocyclic compounds as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
US11234976B2 (en) 2015-06-11 2022-02-01 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of using pyruvate kinase activators
US10653710B2 (en) 2015-10-15 2020-05-19 Agios Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating malignancies
CA3216701A1 (en) 2015-10-15 2017-04-20 Les Laboratoires Servier Combination therapy for treating malignancies
AU2016342264A1 (en) 2015-10-22 2018-04-05 The Procter & Gamble Company Synthesis of cyclohexane carboxamide derivatives useful as sensates in consumer products
WO2017140758A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Debiopharm International S.A. Derivatives of 2-amino-4-(2-oxazolidinon-3-yl)-pyrimidine fused with a five-membered heteroaromatic ring in 5,6-position which are useful for the treatment of various cancers
CN106565637A (zh) * 2016-11-04 2017-04-19 天津雅奥科技发展有限公司 一种3‑氧杂环丁烷乙酸的合成方法
WO2019222551A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of ((s)-5-((1-(6-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)ethyl)amino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile
US20210196701A1 (en) 2018-05-16 2021-07-01 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant idh-1
US11013733B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mlDH-1)
US11013734B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Treating patients harboring an isocitrate dehydrogenase-1 (IDH-1) mutation
US11311527B2 (en) 2018-05-16 2022-04-26 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mIDH-1)
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
BR112022026634A2 (pt) * 2020-07-21 2023-01-31 Daiichi Sankyo Co Ltd Combinação farmacêutica de temozolomida e inibidor da enzima idh1 mutante
TW202342471A (zh) * 2021-12-10 2023-11-01 美商薇瑞絲生物製藥公司 作為癌症治療藥物的小分子

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02289551A (ja) * 1989-02-21 1990-11-29 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体を有効成分とする脳機能改善剤
JPH037257A (ja) * 1989-03-03 1991-01-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神剤
JPH0499768A (ja) * 1990-08-17 1992-03-31 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体
JPH09291034A (ja) * 1996-02-27 1997-11-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途

Family Cites Families (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2390529A (en) 1942-02-03 1945-12-11 Ernst A H Friedheim Hydrazino-1,3,5-triazino derivatives of substituted phenylarsenic compounds
BE754242A (fr) 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3867383A (en) 1971-03-29 1975-02-18 Ciba Geigy Corp Monoanthranilatoanilino-s-triazines
CH606334A5 (ja) 1974-06-21 1978-10-31 Ciba Geigy Ag
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
JPS58186682A (ja) 1982-04-27 1983-10-31 日本化薬株式会社 セルロ−ス又はセルロ−ス含有繊維材料の染色法
DE3512630A1 (de) 1985-04-06 1986-10-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zum faerben oder bedrucken von cellulosefasern oder cellulosemischfasern
US5041443A (en) * 1989-02-21 1991-08-20 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof
US5021421A (en) * 1989-03-03 1991-06-04 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
JPH0491034A (ja) 1990-08-02 1992-03-24 Fujimoto Daiagunosuteitsukusu:Kk 中枢神経保護剤
WO1993017009A1 (en) 1992-02-28 1993-09-02 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha s-TRIAZINE DERIVATIVE AND REMEDY FOR ESTROGEN-DEPENDENT DISEASES CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
FR2735127B1 (fr) 1995-06-09 1997-08-22 Pf Medicament Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments.
ES2100129B1 (es) 1995-10-11 1998-02-16 Medichem Sa Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
WO1997028128A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6262113B1 (en) 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
CA2252501A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Darwin Discovery Limited Quinoline sulfonamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors
US5984882A (en) 1996-08-19 1999-11-16 Angiosonics Inc. Methods for prevention and treatment of cancer and other proliferative diseases with ultrasonic energy
EP0945446A4 (en) 1996-11-14 1999-12-08 Nissan Chemical Ind Ltd CYANOETHYLMELAMINE DERIVATIVES AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME
US6399358B1 (en) 1997-03-31 2002-06-04 Thomas Jefferson University Human gene encoding human chondroitin 6-sulfotransferase
JPH11158073A (ja) 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
ATE297383T1 (de) 1997-12-22 2005-06-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Hemmung der p38 kinase unter verwendung von symmetrischen und asymmetrischen diphenylharnstoffen
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
UY25842A1 (es) 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
AU5379900A (en) 1999-06-07 2000-12-28 Shire Biochem Inc. Thiophene integrin inhibitors
CA2382789A1 (en) 1999-08-27 2001-03-08 Sugen, Inc. Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors
RU2002110295A (ru) 1999-09-17 2003-12-10 Милленниум Фармасьютикалс, Инк. (Us) Ингибиторы фактора Ха
NZ517829A (en) 1999-09-17 2004-12-24 Millennium Pharm Inc Benzamides and related inhibitors of factor Xa
WO2001064642A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
CN1324845A (zh) 2000-05-24 2001-12-05 上海博德基因开发有限公司 一种新的多肽——人蛋白合成起始因子2β亚单位16.5和编码这种多肽的多核苷酸
US6723730B2 (en) 2000-07-20 2004-04-20 Neurogen Corporation Capsaicin receptor ligands
US6525091B2 (en) 2001-03-07 2003-02-25 Telik, Inc. Substituted diarylureas as stimulators for Fas-mediated apoptosis
EP1389194A2 (en) 2001-04-27 2004-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
HUP0402352A2 (hu) 2001-06-19 2005-02-28 Bristol-Myers Squibb Co. Foszfodiészteráz (PDE) 7 inhibitorként alkalmazható pirimidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
WO2003016289A1 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Triazine derivatives and their use as sunscreens
JP4753336B2 (ja) 2001-09-04 2011-08-24 日本化薬株式会社 新規アリル化合物及びその製法
US6878196B2 (en) 2002-01-15 2005-04-12 Fuji Photo Film Co., Ltd. Ink, ink jet recording method and azo compound
US20040067234A1 (en) 2002-07-11 2004-04-08 Paz Einat Isocitrate dehydrogenase and uses thereof
DK2256108T3 (en) 2002-07-18 2016-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted triazinkinaseinhibitorer
JP2004107220A (ja) 2002-09-13 2004-04-08 Mitsubishi Pharma Corp ＴＮＦ−α産生抑制剤
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
US7361691B2 (en) 2002-12-02 2008-04-22 Arqule, Inc. Method of treating cancers using β-lapachone or analogs or derivatives thereof
EP1590364B1 (en) 2002-12-16 2011-10-05 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against interleukin 8 (il-8)
AU2004204778B2 (en) 2003-01-10 2008-05-22 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer with 2-deoxyglucose
US7358262B2 (en) 2003-01-29 2008-04-15 Whitehead Institute For Biomedical Research Identification of genotype-selective anti-tumor agents
WO2004074438A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
WO2004073619A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
EP1615698B1 (en) 2003-04-11 2010-09-29 High Point Pharmaceuticals, LLC New amide derivatives and pharmaceutical use thereof
CA2542031A1 (en) 2003-10-10 2005-04-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
JP4099768B2 (ja) 2003-11-10 2008-06-11 富士電機デバイステクノロジー株式会社 電子写真感光体および該電子写真感光体に起因する干渉縞有無の判定方法
US20070196395A1 (en) 2003-12-12 2007-08-23 Mackerell Alexander Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py'binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain
MXPA06008157A (es) 2003-12-24 2007-09-07 Johnson & Johnson Tratamiento de gliomas malignos con inhibidores de factor de crecimiento transformante-beta.
GB0412526D0 (en) 2004-06-05 2004-07-14 Leuven K U Res & Dev Type 2 diabetes
EP2316458A1 (en) 2004-09-20 2011-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
EP1796673A2 (en) 2004-09-23 2007-06-20 Reddy US Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
WO2006038594A1 (ja) 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
JP2008526723A (ja) 2004-12-30 2008-07-24 アステックス、セラピューティックス、リミテッド Ｃｄｋ、ｇｓｋ及びオーロラキナーゼの活性を調節するピラゾール誘導体
WO2006079791A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006133420A2 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Treatment of patients with cancer therapy
GB0513702D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Sterix Ltd Compound
WO2007023186A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Laboratoires Serono S.A. Pyrazine derivatives and use as pi3k inhibitors
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
TW200815426A (en) 2006-06-28 2008-04-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues II 333
CA2669117A1 (en) 2006-10-26 2008-05-02 Gary A. Flynn Aquaporin modulators and methods of using them for the treatment of edema and fluid imbalance
HUP0600810A3 (en) 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN101679371A (zh) 2006-12-04 2010-03-24 艾美罗股份公司 作为腺苷受体拮抗剂的取代的嘧啶
KR101472765B1 (ko) 2006-12-08 2014-12-15 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 경구용 Ｘａ 인자 억제제를 포함하는 단위 용량 제형 및 경구용 Ｘａ 인자 억제제를 사용하는 혈전증의 치료 방법
US7858782B2 (en) 2006-12-15 2010-12-28 Abraxis Bioscience, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications
AU2008243674B2 (en) 2007-04-30 2013-02-28 Prometic Pharma Smt Limited "Triazine derivatives, compositions containing such derivatives, and methods of treatment of cancer and autoimmune diseases using such derivatives"
CA2683152A1 (en) 2007-06-11 2008-12-18 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
SI2176231T1 (sl) 2007-07-20 2017-01-31 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituirani indazolni derivati, aktivni kot kinazni inhibitorji
TW200906818A (en) 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MX2010003918A (es) 2007-10-10 2010-08-04 Takeda Pharmaceutical Compuesto de amida.
EP2219646A4 (en) * 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
GB0805477D0 (en) 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
JP5277685B2 (ja) 2008-03-26 2013-08-28 富士ゼロックス株式会社 電子写真感光体、画像形成装置、プロセスカートリッジ及び画像形成方法
US20090281089A1 (en) 2008-04-11 2009-11-12 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
CN101575408B (zh) 2008-05-09 2013-10-30 Mca技术有限公司 用作阻燃剂和光稳定剂的聚三嗪基化合物
FR2932483A1 (fr) 2008-06-13 2009-12-18 Cytomics Systems Composes utiles pour le traitement des cancers.
WO2010007756A1 (ja) 2008-07-14 2010-01-21 塩野義製薬株式会社 Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジン誘導体
MX343226B (es) 2008-09-03 2016-10-28 The Johns Hopkins Univ * Alteraciones geneticas en isocitrato-deshidrogenasa y otros genes en glioma maligno.
US20100144722A1 (en) 2008-09-03 2010-06-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel heterocyclic compounds as gata modulators
JP2010079130A (ja) 2008-09-29 2010-04-08 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
US20100273808A1 (en) 2008-11-21 2010-10-28 Millennium Pharmaceticals, Inc. Lactate salt of 4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cancer and other diseases or disorders
JP2010181540A (ja) 2009-02-04 2010-08-19 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
EP2394999B1 (en) 2009-02-06 2014-01-29 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Aminopyrazine derivative and medicine
US20120121515A1 (en) 2009-03-13 2012-05-17 Lenny Dang Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
PL2427441T3 (pl) 2009-05-04 2017-06-30 Agios Pharmaceuticals, Inc. Aktywatory PKM2 do stosowania w leczeniu raka
WO2010130638A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Evotec Ag Sulfonamide compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN102573485B (zh) 2009-06-08 2014-11-26 加利福尼亚资本权益有限责任公司 三嗪衍生物及其治疗应用
WO2010144404A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Abraxis Bioscience, Llc Pyridil-triazine inhibitors of hedgehog signaling
BRPI1011527A2 (pt) 2009-06-09 2016-07-26 California Capital Equity Llc derivados de triazina substituídos com ureidofenil e suas aplicações terapêuticas.
ES2632954T3 (es) 2009-06-29 2017-09-18 Agios Pharmaceuticals, Inc. Derivados de quinolina-8-sulfonamida que tienen una actividad anticancerosa
US20120189670A1 (en) 2009-09-14 2012-07-26 Kirkpatrick D Lynn Pharmaceutical compositions and formulations including inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
JP5473851B2 (ja) 2009-09-30 2014-04-16 富士フイルム株式会社 高分子フィルム、位相差フィルム、偏光板及び液晶表示装置
US8652534B2 (en) 2009-10-14 2014-02-18 Berry Pharmaceuticals, LLC Compositions and methods for treatment of mammalian skin
WO2011050210A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
IN2012DN03312A (ja) 2009-10-22 2015-10-23 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd
WO2011072174A1 (en) * 2009-12-09 2011-06-16 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds for use in the treatment of cancer characterized as having an idh mutation
WO2011123618A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of identifying a candidate compound
US20130109643A1 (en) 2010-05-10 2013-05-02 The Johns Hopkins University Metabolic inhibitor against tumors having an idh mutation
BR112013001122B1 (pt) 2010-07-16 2021-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc composto de fórmula ii, uso do composto e composição farmacêutica compreendendo dito composto
TWI557123B (zh) 2010-10-21 2016-11-11 梅迪維新技術公司 結晶型（８Ｓ，９Ｒ）－５－氟－８－（４－氟苯基）－９－（１－甲基－１Ｈ－１，２，４－三唑－５－基）－８，９－二氫－２Ｈ－吡啶并［４，３，２－ｄｅ］呔－３（７Ｈ）－酮甲苯磺酸鹽
CN103347866B (zh) 2010-11-29 2016-05-18 加林制药公司 作为治疗呼吸控制不适或疾病的呼吸兴奋剂的新化合物
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
CN103608016A (zh) 2011-05-03 2014-02-26 安吉奥斯医药品有限公司 丙酮酸激酶激活剂在治疗中的用途
TW201636330A (zh) 2011-05-24 2016-10-16 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102659765B (zh) 2011-12-31 2014-09-10 沈阳药科大学 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用
CN115536635A (zh) 2012-01-06 2022-12-30 法国施维雅药厂 治疗活性化合物及其使用方法
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
ES2698625T3 (es) 2012-01-19 2019-02-05 Agios Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticamente activos y sus métodos de uso
EP2634259A1 (en) 2012-03-01 2013-09-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Means and methods for the determination of (D)-2-hydroxyglutarate (D2HG)
US20150011751A1 (en) 2012-03-09 2015-01-08 Carna Biosciences, Inc. Novel triazine derivative
WO2014015422A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Ontario Institute For Cancer Research Cellulose-based nanoparticles for drug delivery
EP2906212A4 (en) 2012-10-15 2016-06-08 Agios Pharmaceuticals Inc THERAPEUTIC COMPOUNDS AND COMPOSITIONS
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02289551A (ja) * 1989-02-21 1990-11-29 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体を有効成分とする脳機能改善剤
JPH037257A (ja) * 1989-03-03 1991-01-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神剤
JPH0499768A (ja) * 1990-08-17 1992-03-31 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体
JPH09291034A (ja) * 1996-02-27 1997-11-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PARONIKYAN, E. G. ET AL, ARMYANSKII KHIMICHESKII ZHURNAL, vol. 43, no. 8, JPN6016008681, 1990, pages 518 - 523 *
REGISTRY（STN）[ONLINE], JPN7016000558 *
REGISTRY（STN）[ONLINE], JPN7016000559 *
REGISTRY（STN）[ONLINE], JPN7016000560 *
REGISTRY（STN）[ONLINE], JPN7016000561 *
REGISTRY（STN）[ONLINE], JPN7016000562 *
REGISTRY（STN）[ONLINE], JPN7016000563 *
SIRAKANYAN, S. N. ET AL, HAYASTANI KIMIAKAN HANDES, vol. vol.62 no.3-4, JPN6016008678, 2009, pages 378 - 385 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018524383A (ja) * 2015-07-21 2018-08-30 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト Ｍｉｄｈ１阻害剤としての縮合イミダゾール

Also Published As

Publication number Publication date
CA2839616A1 (en) 2012-12-20
EP2721033A4 (en) 2014-11-05
JP6196615B2 (ja) 2017-09-13
AU2012269473A1 (en) 2014-01-09
EP2721033B1 (en) 2016-12-07
AU2012269473B2 (en) 2017-04-20
CN102827170A (zh) 2012-12-19
WO2012171506A1 (en) 2012-12-20
US20140206673A1 (en) 2014-07-24
CN103764658A (zh) 2014-04-30
ES2618637T3 (es) 2017-06-21
CA2839616C (en) 2019-08-06
JP2017178968A (ja) 2017-10-05
EP2721033A1 (en) 2014-04-23
CN103764658B (zh) 2017-06-09
US20170210749A1 (en) 2017-07-27
US9662327B2 (en) 2017-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6196615B2 (ja) 化合物、その医薬組成物、及び癌治療用の阻害薬としてのその使用
JP7461390B2 (ja) メニン－ｍｌｌ相互作用の阻害剤
US9856279B2 (en) Therapeutically active compositions and their methods of use
RU2726115C1 (ru) Пиридопиримидиновые ингибиторы cdk2/4/6
JP6494624B2 (ja) カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての置換された４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン誘導体
AU2013211436B2 (en) Therapeutically active compounds and their methods of use
JP2018021072A (ja) 治療活性化合物およびそれらの使用方法
JP2017057221A (ja) 治療活性組成物およびそれらの使用方法
EP3694331B1 (en) Indazolyl-spiro[2.3]hexane-carbonitrile derivatives as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2023081840A1 (en) Kras g12c inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150616

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20150616

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20160225

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160303

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20160602

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20160801

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160905

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170203

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20170501

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170613

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20170802

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20170818

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6196615

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees