KR20160042903A - 위상 변이 수면 장애의 치료를 위한 V1a 길항제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 특정한 화학적 화합물 및 이를 함유하는 약학 조성물에 대한 신규한 의료 용도에 관한 것이다. 본 발명은 위상 변이 수면 장애, 특히 시차증의 치료에 사용하기 위한 선택적인 V1a 길항제인 화합물에 관한 것이다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 위상 변이 수면 장애의 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

위상 변이 수면 장애의 치료를 위한 V1a 길항제{V1A ANTAGONISTS TO TREAT PHASE SHIFT SLEEP DISORDERS}
본 발명은 특정한 화학적 화합물 및 이를 함유하는 약학 조성물에 대한 신규한 의료 용도에 관한 것이다. 본 발명은 위상 변이 수면 장애, 특히 시차증(jet lag)을 치료하기 위한 V1a 길항제인 화합물에 관한 것이다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 위상 변이 수면 장애의 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
시교차 상핵(SCN)은 생물학적 주기 율동성을 조절하는 신체의 내인성 시계이고 바소프레신 뉴런에 풍부한 것으로 알려져 있고(Kalsbeek, A., E. Fliers, M. A. Hofman, D. F. Swaab and R. M. Buijs. 2010. Vasopressin and the output of the hypothalamic biological clock. 9999), 24시간 생물학적 주기 리듬으로 바소프레신을 생성하고 방출한다(Schwartz, W. J., R. J. Coleman and S. M. Reppert. 1983. A daily vasopressin rhythm in rat cerebrospinal fluid. Brain Res 263: 105-12). 생물학적 주기 리듬에서 바소프레신의 주요 조절 효과는 선행 기술에 의해 입증될 수 없었다. 브래틀보로 래트(점 돌연변이로 인해 선천적으로 바소프레신이 부족한 래트 계통)는 이의 생물학적 주기 리듬에서 명백한 결점을 갖지 않는다(T.A. Groblewski, A.A. Nunez and R.M. Gold. 1981. Circadian rhythms in vasopressin deficient rats. Brain Res Bull 6: 125-30). 햄스터 SCN에 직접적인 바소프레신의 주사는 생물학적 주기 위상 변이에서 효과가 없다(H.E. Albers, C.F. Ferris, S.E. Leeman and B.D. Goldman. 1984. Avian pancreatic polypeptide phase shifts hamster circadian rhythms when microinjected into the suprachiasmatic region. Science 223: 833-5). 이에 반해, 바소프레신은 더욱 잠재적인 방식으로 생물학적 주기 시계를 조절할 수 있다. 바소프레신이 부족한 브래틀보로 래트는 명암 기간의 6시간 위상 전진에 반응하지 않지만, 식품 제시에 대하여 동시화 상태로 유지되고(H.M. Murphy, C.H. Wideman and G.R. Nadzam. 1998. The role of vasopressin in modulating circadian rhythm to phase shifts. Peptides 19: 1191-208), 정상 래트와 대조적으로, 신규 명암 리듬 및 식품 제시 둘다에 대하여 반응한다.
더욱 구체적으로, 바소프레신 V1a 수용체는 V1a 녹아웃(KO) 마우스를 연구함으로써 생물학적 주기 행동시 조절 역할을 하는 것을 보여주었다. V1a KO 마우스는 정상 12시간-12시간 명암 주기하에 정상적으로 행동하지만, 광의 부재하에(암-암 조건) 이러한 마우스는 활성 기간의 확장을 특징으로 하는 생물학적 주기 리듬의 점진적인 손실을 보여준다. 그럼에도 불구하고 V1a KO 마우스는 여전히 암 단계 동안 짧은 광 노출에 의해 유도된 위상 변이에 정상적으로 반응한다(J.D. Li, K.J. Burton, C. Zhang, S.B. Hu and Q.Y. Zhou. 2009. Vasopressin receptor V1a regulates circadian rhythms of locomotor activity and expression of clock-controlled genes in the suprachiasmatic nuclei. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 296: R824-30).
놀랍게도, 본 발명자들은 6시간 위상 변이 전에(광 단계의 6시간 전진) 정상 마우스에 단일 용량의 소분자 V1a 길항제의 투여가, 비히클 처리된 마우스보다 신규한 명암 주기에 유의미하게 더 빠른 재유입을 유도함을 밝혔다. 더욱 구체적으로, 선택적인 V1a 길항제.
이 발견은 선행 기술 교시에 반대되는 것이고, 이때 위상 변이 후 재유입을 촉진하기 위해 멜라토닌의 처리는 오직 위상 전진 후 3일 동안 일일 투여 후 효과적이다(M.L. Dubocovich, R.L. Hudson, I.C. Sumaya, M.I. Masana and E. Manna. 2005. Effect of MT1 melatonin receptor deletion on melatonin-mediated phase shift of circadian rhythms in the C57BL/6 mice. Journal of Pineal Research 39: 113-120).
불량한 수면은 불안, 우울증, 자극감수성, 악화된 사회적 상호작용 및 정신운동 조정 등을 비롯한 많은 건강 장애를 야기할 수 있다.
WO 2013/176220은 바소프레신 수용체 V1a 및 V1b를 억제할 수 있는 억제제를 포함하는 생물학적 주기 리듬-조절제를 기재하고 있다.
V1a 길항제는 선행 기술, 예를 들면, EP 0382185, EP 0526348, WO 94/01113, WO 94/18975, WO 95/06035, WO 96/22292, WO 96/22293, WO 97/49707, WO 97/49708, WO 98/24430, WO 99/37637, WO 99/44613, WO 99/55340, WO 99/65525, WO 00/029405, WO 00/066117, WO 01/058880, WO 01/066109, WO 02/002531, WO 02/044179, WO 02/055514, WO 03/031407, WO 03/037901, WO 03/042181, WO 04/074291, WO 04/108138, WO 2005/039565, WO 2005/063754, WO 2006/020491, WO 2006/021213, WO 2006/051851, WO 2006/058705, WO 2006/102283, WO 2006/102308, WO 2007/006688, WO 2007/009906, WO 2007/014851, WO 2007/039438, WO 2007/077122, WO 2007/109615, WO 2008/068159, WO 2008/068183, WO 2008/068184, WO 2008/068185, WO 2008/077810, WO 2008/077811, WO 2008/080842, WO 2008/080844, WO 2008/084005, WO 2010/057795, WO 2010/060836, WO 2011/120877, WO 2011/128265, WO 2011/131596, WO 2011/134877, WO 2011/141396, WO 2012/003436, WO 2012/042534, WO 2013/045373, WO 2013/050334 등에 기재되어 있다.
도 1은 (위) ZT/CT12(활성 개시) 또는 ZT0/CT0(활성 상쇄)에서 처리된 상이한 군의 운동 활성의 액토그램(actogram)을 도시한다. 액토그램에서 점은 시간 조작을 나타내고, 위에서 황색 및 흑색 막대는 각각 명 및 암 기간을 나타낸다. (중간) ZT/CT12(활성 개시; 모의, n=5; 비히클 n=5; 10 mg/kg n=5; 30 mg/kg n=5) 또는 ZT/CT0(활성 상쇄; 모의, n=3; 비히클 n=3; 10 mg/kg n=5; 30 mg/kg n=5)에서 처리된 마우스의 운동 활성 리듬의 위상 변이의 평균±SEM. (아래) ZT/CT18(모의, n=3; 비히클 n=4; 30 mg/kg n=5) 또는 ZT/CT6(모의, n=3; 비히클 n=4; 30 mg/kg n=5)에서 (상이한 실험 조건하에) 처리된 마우스의 운동 활성 리듬의 위상 변이의 평균값(±SEM).
도 2는 ZT/CT12(활성 개시; 모의, n=5; 비히클 n=5; 10 mg/kg n=5; 30 mg/kg n=5), ZT0/CT0(활성 상쇄; 모의, n=3; 비히클 n=3; 10 mg/kg n=5; 30 mg/kg n=5), ZT/CT18(자정; 모의, n=3; 비히클 n=4; 30 mg/kg n=5) 및 ZT/CT6(정오; 모의, n=3; 비히클 n=4; 30 mg/kg n=5)에서 각각의 실험 처리 후 지속적인 어둠 조건하에 마우스의 운동 활성의 내인성 기간의 평균값(±SEM)을 도시한다.
도 3은 (위) ZT/CT6(중간 휴식 기간)에서 처리되고 LD 주기의 6시간 위상 전진 이동에 노출된 상이한 군의 운동 활성의 액토그램을 도시한다. 액토그램에서 점은 시간 조작을 나타내고, 위 및 아래의 황색 및 흑색 막대는 각각 명 및 암 기간을 나타낸다. (중간) 신규한 LD 주기(모의 n=3, 비히클 n=4, 30 mg/kg n=5)에 대한 완전 동시화를 보여주는 재유입 속도(일 수). 유입 속도를 매일 평가하였다. 1일 내지 5일 동안 V1a 길항제인 트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-2-일옥시사이클로헥실)-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀으로 처리된 30 mg/kg 군은 유의미하게 더 빠른 재유입을 보였다.
도 4는 (위) ZT/CT6(중간 휴식 기간)에서 처리되고 LD 주기의 6시간 위상 전진 이동에 노출된 원시(naive) 마우스의 상이한 군의 운동 활성의 액토그램을 도시한다. 액토그램에서 점은 시간 조작을 나타내고, 위 및 아래의 황색 및 흑색 막대는 각각 명 및 암 기간을 나타낸다. (중간) 신규한 LD 주기(모의 n=3, 비히클 n=4, 30 mg/kg n=5)에 대한 완전 동시화를 보여주기 위한 재유입 속도(일 수). 유입 속도를 매일 평가하였다. 1일 내지 4일 동안 V1a 길항제인 트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-2-일옥시사이클로헥실)-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀으로 처리된 30 mg/kg 군은 유의미하게 더 빠른 재유입을 보인다.
본원에 사용된 일반적인 용어의 하기 정의는 당해 용어가 단독으로 또는 다른 기와 조합하여 언급되는지 여부와 상관없이 적용된다.
용어 "위상 변이 수면 장애"는 유기체, 예를 들면, 인간에 의해 발생된 생물학적 주기 리듬, 즉, 대략 24시간 주기에서 교란으로서 분류된 질환을 요약한다.
위상 변이 수면 장애는 비제한적으로, 일과성 장애, 예컨대 시차증, 또는 일, 사회적 책임 또는 질병, 뿐만 아니라 만성 장애로 인해 변화된 수면 일정,예컨대 지연된 수면 위상 증후군(DSPS), 지연된 수면 위상 유형(DSPT), 전진된 수면 주기 증후군(ASPS), 및 불규칙한 수면 각성 주기를 포함한다.
용어 "V1a 길항제"는 V1a 바소프레신 수용체 하위유형의 길항제를 지칭한다. V1a 길항제의 예는 OPC-21268, OPC-31260, OPC-41061, VPA-985, SR-49059, SR-121463, VP-343, FR-161282, CI-1025, SRX-251, SRX-246, JNJ-17158063, FE-202158, VT-913, LY307174, Org-52186, PF-184563, YM-218, 1-({(2R,3S)-5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-[(3,4-다이메톡시페닐)설폰일]-3-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-2-일}카본일)-L-프롤린아미드, [6-클로로-1-[2-(다이메틸아미노)에틸]인돌-3-일]-스피로[1H-이소벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일-메탄온, 8-클로로-5-메틸-1-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-일)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌, 트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-2-일옥시사이클로헥실)-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀 등을 포함한다. 용어 "선택적인 V1a 길항제"는 V1b 수용체 하위유형에 관한 V1a의 선택성을 지칭한다. 선택적인 V1a 길항제의 예는 트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-2-일옥시사이클로헥실)-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 선형 또는 분지형 탄소 쇄를 포함하는 포화된, 즉, 지방족, 탄화수소 기를 나타낸다. 추가로 명시되지 않는 경우, "알킬" 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 기, 예컨대 "C1 -12-알킬"을 나타낸다. "C1 -4-알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 나타내고, "C1 -7-알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 나타낸다. "알킬"에 대한 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, s-부틸, t-부틸 등이다. 바람직한 것은 메틸 및 i-프로필이다.
용어 "알콕시"는 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 기 -O-R'(여기서, R'은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)을 나타낸다. "C1 -12-알콕시"는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 나타내고, "C1 -4-알콕시"는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 나타내고, "C1 -7-알콕시"는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 나타낸다. "알콕시"에 대한 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, t-부톡시 등이다. 바람직한 것은 메톡시이다.
용어 "방향족"은 휘켈 법칙(Huckel's rule)에 따라 고리에서 전자 6중항의 존재를 의미한다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 나타낸다.
용어 "하이드록시"는 기 -OH를 나타낸다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 요오도, 플루오로 및 브로모를 나타낸다. 바람직한 것은 클로로 및 플루오로이다.
용어 "할로-C1 -n-알킬" 및 "C1 -n-할로알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합하여 본 명세서에 정의된 바와 같이 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 C1 -n-알킬 기를 나타내고, 이때 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자는 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 대체된다. 할로-C1 -n-알킬의 예는 비제한적으로, 하나 이상의 Cl, F, Br 또는 I 원자, 특히 1, 2 또는 3개의 플루오로 또는 클로로로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 n-헥실, 뿐만 아니라 본원의 하기 실시예에 의해 구체적으로 예시된 기를 포함한다. 특히 바람직한 할로-C1 -n-알킬 기는 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸 또는 -에틸, 뿐만 아니라 -CF3, -CH(CH3)CH2CF3, -CH(CH3)CH2F이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 본원에 정의된 바와 같이 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 1가 3- 내지 7-원 또는 4- 내지 7-원 포화된 고리를 지칭한다. 용어 "3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 본원에 정의된 바와 같이 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 1가 3- 내지 7-원 고리를 지칭한다. 용어 "4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합하여 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화된 고리를 지칭한다. 헤테로사이클로알킬 잔기에 대한 예는 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 피롤리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페리딘일, 또는 피페라진일이다. 바람직한 헤테로사이클로알킬은 옥세탄일 및 테트라하이드로푸란일이다. 헤테로사이클로알킬은 본원에 기재된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 다른 기와 조합하여 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C인 1가 방향족 5- 또는 6-원 일환형 고리("5- 또는 6-원 헤테로아릴")를 지칭한다. 6-원 헤테로아릴이 바람직하다. 헤테로아릴 잔기에 대한 예는 비제한적으로, 피리딘일, 피리미딘일, 또는 피라진일을 포함하다. 바람직한 것은 피리딘일이다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 다른 기와 조합하여 일환형 또는 이환형 방향족 고리로 이루어진 1가 환형 방향족 탄화수소 잔기를 나타낸다. 특정한 아릴은 페닐 또는 나프틸이다. 아릴은 본원에 기재된 바와 같이 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬" 및 "C3 -7-사이클로알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합하여 3- 내지 7-원 탄소 고리, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 지칭한다.
용어 "옥소"는, 헤테로사이클로알킬에서 치환기를 지칭하는 경우, 산소 원자가 헤테로사이클로알킬 고리에 부착되는 것을 의미한다. 이로 인해, "옥소"는 탄소 원자 상에 2개의 수소 원자를 대체할 수 있거나, 단순히 황이 산화된 형태로 존재하도록, 즉, 기 -SO2와 같이 1개 또는 2개의 산소를 갖도록 황에 부착될 수 있다.
치환기의 수를 나타내는 경우, 용어 "하나 이상"은 1개의 치환기로부터 가장 높은 가능한 수의 치환까지, 즉, 치환기에 의해 1개의 수소의 대체로부터 모든 수소의 대체까지를 의미한다. 이로 인해 1, 2 또는 3개의 치환기가 바람직하다. 더욱더 바람직한 것은 1 또는 2개의 치환기, 또는 1개의 치환기이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련자에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있을지라도, 적합한 방법 및 재료가 하기 기재된다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체" 및 "약학적으로 허용되는 보조 물질"은 제형의 다른 성분과 호환될 수 있는 담체 및 보조 물질, 예컨대 희석제 또는 부형제를 지칭한다. 상기 제형은 약학적으로 허용되는 형태의 제형이다.
용어 "전구약물"은 이의 약학적 또는 치료적 작용을 행사하기 위해 약물로 신체 내에서 화학적으로 변형되어야 하는 약물의 구조적 유도체를 지칭한다(문헌[G L Patrick, An Introduction to Medicinal Chemistry, Second Edition, pages 239-250 or Ganellin and Roberts, Medicinal Chemistry: The role of Organic Chemistry in Drug Research, Second Edition, Academic Press Ltd(1993), Chapter 4] 참조).
용어 "약학 조성물"은 소정된 양 또는 비율의 명시된 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분을 혼합하여 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄한다. 특히, 약학 조성물은 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 생성물, 및 불활성 성분을 포함하는 임의적인 담체, 뿐만 아니라 임의의 2개 이상의 성분의 조합, 복합화 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 반응 또는 상호작용의 다른 유형으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄한다.
"치료 효과량"은 질병 상태를 치료하기 위해 대상체에게 투여되는 경우, 상기 질병 상태에 대한 상기 치료에 효과적이기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료될 질병 상태, 치료된 질병의 심각도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 형태, 주치의 또는 수의사의 판단, 및 다른 인자에 따라 달라질 것이다.
용어 "본원에 정의된 바와 같은" 및 "본원에 기재된 바와 같은"은 변수를 지칭하는 경우, 변수의 광범위한 정의뿐만 아니라, 임의의 경우 특정한, 더욱 특정한, 가장 특정한 정의를 참조하여 혼입된다.
용어 "처리", "접촉" 및 "반응"은 화학 반응을 지칭하는 경우, 적절한 조건하에 나타내고/내거나 목적한 생성물을 생성하기 위해 2개 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하는 것을 의미한다. 나타내고/내거나 목적한 생성물을 생성하는 반응은 초기에 첨가된 2개 시약의 조합으로부터 직접적으로 생성될 필요가 없는 바, 나타내고/내거나 목적한 생성물의 형성을 궁극적으로 야기하는 혼합물에서 생성된 하나 이상의 성분일 수 있음이 이해되어야 한다. 치료는 예방적 치료뿐만 아니라 증상의 급성 완화를 포함한다.
용어 "방향족"은 문헌, 특히 IUPAC(문헌[Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A.D. McNaught & A. Wilkinson(Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford(1997)])에 정의된 바와 같은 방향성의 통상적인 개념을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 부형제"는 약학 생성물을 제형화하기 위해 사용된 치료적 활성이 없고 무독성인 임의의 성분, 예컨대 분해제, 결합제, 충전제, 용매, 완충제, 강장제, 안정화제, 산화방지제, 계면활성제 또는 윤활제를 나타낸다.
산을 갖는 상응하는 약학적으로 허용되는 염은 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해, 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 적합한 용매, 예컨대, 다이옥산 또는 THF 중에 용해하고 적절한 양의 상응하는 산을 첨가하여 수득될 수 있다. 생성물은 통상적으로 여과에 의해 또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 염기를 갖는 약학적으로 허용되는 염으로 전환하는 것은 상기 화합물을 상기 염기로 처리하여 수행될 수 있다. 상기 염을 형성하는 한가지 가능한 방법은, 예를 들면, 1/n 당량의 염기성 염, 예를 들면, M(OH)n(여기서, M은 금속 또는 암모늄 양이온이고, n은 하이드록사이드 음이온의 수이다)을 적합한 용매(예를 들면, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로푸란-물 혼합물) 중 화합물의 용액에 첨가하고 상기 용매를 증발 또는 동결건조에 의해 제거하는 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 위상 변이 수면 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 V1a 길항제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 위상 변이 수면 장애의 치료를 위한 V1a 길항제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 위상 변이 수면 장애의 예방을 위한 V1a 길항제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 시차증인 위상 변이 수면 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 V1a 길항제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 위상 변이 수면 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 V1a 길항제의 용도에 관한 것이고, 이때 V1a 길항제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 A로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 H; 하나 이상의 OH, 할로, 시아노 또는 C1 -12-알콕시로 치환되거나 비치환된 C1-12-알킬; -(CH2)q-Ra(여기서, Ra는, 각각 A로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다); -(CH2)rNRiRii; -C(O)-C1 -12-알킬(여기서, C1 -12-알킬은 하나 이상의 OH, 할로, 시아노 또는 C1 -12-알콕시로 치환되거나 비치환된다); -C(O)(CH2)qOC(O)-C1 -12-알킬; -C(O)(CH2)qNRiRii; -C(O)O-C1 -12-알킬(여기서, 알킬은 하나 이상의 OH, 할로, 시아노 또는 C1 -12-알콕시로 치환되거나 비치환된다); -S(O)2-C1 -12-알킬; 또는 -S(O)2NRiRii이고;
Ri 및 Rii는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -12-알킬이거나, 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때 헤테로사이클로알킬은 B로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
q는 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 2, 3 또는 4이고;
A는 할로, 시아노, OH, C1 -7-알킬, 할로-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로-C1 -7-알콕시 또는 하이드록시-C1 -7-알킬이고;
B는 옥소, 할로, OH, C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시이고;
R3은 Cl 또는 F이다.
본 발명의 일 실시양태는 위상 변이 수면 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 선택적인 V1a 길항제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 위상 변이 수면 장애의 치료를 위한 선택적인 V1a 길항제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 위상 변이 수면 장애의 예방을 위한 선택적인 V1a 길항제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 시차증인 위상 변이 수면 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 선택적인 V1a 길항제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 위상 변이 수면 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 선택적인 V1a 길항제의 용도에 관한 것이고, 이때 R1은 일환형 또는 이환형 방향족 고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로 원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C인, 각각이 A로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 1가 5- 또는 6-원 방향족 일환형, 또는 9- 또는 10-원 방향족 이환형 고리로 이루어진 1가 환형 방향족 탄화수소 잔기이고, A는 할로, 시아노, OH, C1 -7-알킬, 할로-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로-C1 -7-알콕시 또는 하이드록시-C1 -7-알킬이다.
본 발명의 일 실시양태는 위상 변이 수면 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 V1a 길항제의 용도에 관한 것이고, 이때 V1a 길항제는 R1이 일-방향족 고리로 이루어진 1가 환형 방향족 탄화수소 잔기인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 일 실시양태는 위상 변이 수면 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 V1a 길항제의 용도에 관한 것이고, 이때 V1a 길항제는 R1이 피리딘일인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 일 실시양태는 위상 변이 수면 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 V1a 길항제의 용도에 관한 것이고, 이때 V1a 길항제는, R2가 H; 하나 이상의 OH로 치환되거나 비치환된 C1 -12-알킬; -(CH2)q-Ra(여기서, Ra는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, q는 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 1이다); -C(O)-C1 -12-알킬; -C(O)(CH2)qNRiRii(여기서, Ri 및 Rii는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -12-알킬, 바람직하게는 C1 -12-알킬이고, q는 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 1이다); -C(O)O-C1 -12-알킬; -S(O)2-C1 -12-알킬; 또는 -S(O)2NRiRii(여기서, Ri 및 Rii는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -12-알킬, 바람직하게는 C1 -12-알킬이다)인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 일 실시양태는 위상 변이 수면 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 V1a 길항제의 용도에 관한 것이고, 이때 V1a 길항제는 R2가 메틸인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 일 실시양태는 위상 변이 수면 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 V1a 길항제의 용도에 관한 것이고, 이때 V1a 길항제는 R3이 Cl인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 일 실시양태는 위상 변이 수면 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 V1a 길항제의 용도에 관한 것이고, 이때 V1a 길항제는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이다:
트랜스-8-클로로-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌 하이드로클로라이드;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-1-[8-클로로-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-일]-에탄온;
트랜스-8-클로로-5-메탄설폰일-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-2-[8-클로로-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-일]-에탄올;
트랜스-8-클로로-5-이소프로필-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-설폰산 다이메틸아미드;
트랜스-8-클로로-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-5-피리딘-2-일메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-1-[8-클로로-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-일]-2-다이메틸아미노-에탄온;
트랜스-8-플루오로-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-플루오로-5-메틸-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
시스-8-클로로-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
시스-8-클로로-5-메틸-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드;
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-시아노-페녹시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-4-[4-(8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-1-일)-사이클로헥실옥시]-벤조니트릴;
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-클로로-페녹시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-클로로-페녹시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메톡시-페녹시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메톡시-페녹시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메톡시-페녹시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-3-[4-(8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-1-일)-사이클로헥실옥시]-벤조니트릴;
트랜스-8-클로로-1-(4-m-톨릴옥시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-(4-m-톨릴옥시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-m-톨릴옥시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-1-[4-(3-t-부틸-페녹시)-사이클로헥실]-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(2-플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(2-플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드;
트랜스-8-클로로-1-[4-(2-플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(2-시아노-페녹시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-2-[4-(8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-1-일)-사이클로헥실옥시]-벤조니트릴 하이드로클로라이드;
트랜스-2-[4-(8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-1-일)-사이클로헥실옥시]-벤조니트릴;
트랜스-8-클로로-1-(4-o-톨릴옥시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-o-톨릴옥시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,5-다이플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,5-다이플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(나프탈렌-2-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(나프탈렌-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(피리딘-3-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(피리딘-3-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-피리딘-3-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-피리딘-3-일옥시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌 하이드로클로라이드;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드;
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(피리미딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
시스-8-클로로-1-[4-(피리미딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(피리미딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(피라진-2-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(피라진-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(피리미딘-4-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(피리미딘-4-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(피리다진-3-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
시스-8-클로로-1-[4-(피리다진-3-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(피리다진-3-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
시스-8-클로로-1-[4-(피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
시스-8-클로로-1-[4-(피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
시스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메틸-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-(2,2-다이플루오로-에틸)-1-[4-(6-메틸-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-(2-플루오로-에틸)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-에틸-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-에틸-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-5-에틸-1-[4-(6-메틸-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌; 및
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(6-메틸-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌.
본 발명의 일 실시양태는 위상 변이 수면 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 V1a 길항제의 용도에 관한 것이고, 이때 V1a 길항제는 하기 화합물이다:
Figure pct00002
본 발명의 일 실시양태는 위상 변이 수면 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 화학식 I의 V1a 길항체를 치료 효과량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 위상 변이 수면 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 위상 변이 수면 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 V1a 길항제를 치료 효과량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 위상 변이 수면 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 약학적으로 허용되는 형태의 V1a 길항제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 약학적으로 허용되는 형태의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 V1a 길항제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 위상 변이 수면 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 약학적으로 허용되는 형태의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 V1a 길항제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 위상 변이 수면 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적으로 허용되는 형태의 V1a 길항제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 위상 변이 수면 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 V1a 길항제에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 위상 변이 수면 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화합물인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 선택적인 V1a 길항제에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 시차증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화합물인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 선택적인 V1a 길항제에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 위상 변이 수면 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 V1a 길항제에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 위상 변이 수면 장애의 치료용 및/또는 예방용 약제의 제조에 사용하기 위한 V1a 길항제에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 위상 변이 수면 장애의 치료용 및/또는 예방용 약제의 제조에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 V1a 길항제에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 위상 변이 수면 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 선택적인 V1a 길항제에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 위상 변이 수면 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 선택적인 V1a 길항제에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 위상 변이 수면 장애의 치료용 및/또는 예방용 약제의 제조에 사용하기 위한 선택적인 V1a 길항제에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 위상 변이 수면 장애의 치료용 및/또는 예방용 약제의 제조에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 선택적인 V1a 길항제에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 위상 변이 수면 장애의 치료용 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 V1a 길항제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 위상 변이 수면 장애의 치료용 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 V1a 길항제의 용도에 관한 것이다.
약학 조성물
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제로서, 예를 들면, 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예를 들면, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예를 들면, 좌제의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들면, 주사 용액의 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제로 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활성, 스테아르산 또는 이의 염 등은 상기 부형제로서, 예를 들면 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위해 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는, 예를 들면, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는, 예를 들면, 물, 폴리올, 자당, 전화당, 글루코스 등이다. 주사 용액에 적합한 부형제는, 예를 들면, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 부형제는, 예를 들먼, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 당의정, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변화하기 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 약학 제제는 또한 다른 치료 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
복용량은 광범위한 제한 내에서 달라질 수 있고, 물론, 각각의 특정한 경우에 개별적인 요건에 맞춰질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우에, 화학식 I의 화합물의 약 10 내지 100 mg/인의 일일 복용량이 적절하지만, 상기 상한치는 또한 필요한 경우 초과될 수 있다.
본 발명에 따른 조성의 실시예는 다음과 같지만 이로 제한되지 않는다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상의 방식으로 제조하였다.
가능한 정제 조성
성분 mg/정제
5 25 100 500
1. 화학식 I의 화합물 5 25 100 500
2. 무수 락토스 DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 60
4. 미정질 셀룰로스 30 30 30 450
5. 마그네슘 스테아레이트 1 1 1 1
총 167 167 167 831
제조 과정
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 과립을 적합한 밀링 장치를 통해 통과시킨다.
4. 성분 5를 첨가하고 3분 동안 혼합하고; 적합한 압착기로 압축한다.
실시예 B-1
하기 조성의 캡슐을 제조하였다.
가능한 캡슐 성분 조성
성분 mg/캡슐
5 25 100 500
1. 화학식 I의 화합물 5 25 100 500
2. 수화 락토스 159 123 148 -
3. 옥수수 전분 25 35 40 70
4. 활석 10 15 10 25
5. 마그네슘 스테아레이트 1 2 2 5
총 200 200 300 600
제조 과정
1. 성분 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합한다.
2. 성분 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 채운다.
화학식 I 내지 III의 화합물, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합한 후, 세분기에서 혼합하였다. 혼합물을 혼합기로 다시 보내고, 활석을 이에 첨가하고, 완전히 혼합하였다. 혼합물을 기계에 의해 적합한 캡슐, 예를 들면, 경질 젤라틴 캡슐에 채웠다.
실시예 B-2
하기 조성의 연질 젤라틴 캡슐을 제조하였다.
가능한 연질 젤라틴 캡슐 성분 조성
성분 mg/캡슐
화학식 I의 화합물 5
황색 왁스 8
수소화된 대두 오일 8
부분적으로 수소화된 식물성 오일 34
대두 오일 110
총 165
가능한 연질 젤라틴 캡슐 조성
성분 mg/캡슐
젤라틴 75
글리세롤 85% 32
카리온 83 8(건조 물질)
티탄 다이옥사이드 0.4
철 옥사이드 황색 1.1
총 116.5
제조 과정
화학식 I의 화합물을 나머지 성분의 가온 용융물에 용해하고, 생성 혼합물을 적합한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 채웠다. 채워진 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 과정에 따라 처리하였다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조하였다.
가능한 좌제 조성
성분 mg/좌제
화학식 I의 화합물 15
좌제 덩어리 1285
총 1300
제조 과정
좌제 덩어리를 유리 또는 강철 용기에서 용융시키고, 완전히 혼합하고, 45℃로 냉각하였다. 곧 미세 분말화된 화학식 I의 화합물을 이에 첨가하고, 화합물이 완전히 분산될 때까지 교반하였다. 혼합물을 적합한 크기의 좌제 몰드에 붓고, 냉각시킨 후, 좌제를 몰드로부터 제거하고 왁스지 또는 금속 호일로 개별적으로 포장하였다.
실시예 D
하기 조성의 주사 용액을 제조하였다.
가능한 주사 용액 조성
성분 mg/주사 용액
화학식 I의 화합물 3
폴리에틸렌 글리콜 400 150
아세트산 pH 5.0까지 충분량 첨가
주사 용액용 물 1.0 ml가 되게 첨가
제조 과정
화학식 I의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 물(일부)의 혼합물에 용해하였다. pH를 아세트산을 사용하여 5.0으로 조정하였다. 나머지 양의 물을 첨가하여 부피를 1.0 ml로 조정하였다. 용액을 여과하고, 적절한 과다량을 사용하여 바이알을 채우고, 멸균하였다.
실시예 E
하기 조성의 샤쉐를 제조하였다.
가능한 샤쉐 조성
성분 mg/샤쉐
화학식 I의 화합물 50
락토스, 미세 분말 1015
미정질 셀룰로스(아비셀(AVICEL) PH 102) 1400
나트륨 카복시메틸 셀룰로스 14
폴리비닐피롤리돈 K 30 10
마그네슘 스테아레이트 10
향료 첨가제 1
총 2500
제조 과정
화학식 I의 화합물을 락토스, 미정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고, 물 중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화하였다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향료 첨가제와 혼합하고, 샤쉐에 채웠다.
실시예
1) 재료 및 방법
하기 기재된 모든 연구에서, 수컷 젊은 C57BL/6J 마우스(심험 시작시 4주령)를 사용하였다. 동물을, 사료 및 물이 임의로 공급되고, 온도(22±1℃) 및 습도(55±5%)가 제어되는 개별적인 우리에서 명암 주기(LD) 12:12(8시간부터 20시간까지 지리적 시간에서 밝게 함; 광 강도 200 룩스; 암 기간 동안 5 룩스의 어둑한 적색 광)에 노출시켰다. LD 주기를 차이트게버 시간(zeitgeber time: ZT)으로 나타내고, 여기서 ZT0는 점등(light on)을 나타내고 ZT12는 소등(light off)을 나타낸다. 동물이 일정하게 어둠 조건(DD)에 노출되는 경우, 생물학적 주기 시간(CT)를 기준 시점으로서 사용하고, 이때 CT12는 활성 개시에 상응한다.
마우스( ZT12 및 ZT0 )에서 특이적 V1a 길항제인 트랜스-8- 클로로 -5- 메틸 -1-(4-피리딘-2- 일옥시사이클로헥실 )-4,6- 다이하이드로 -[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a][1,4]벤 조다이 아제핀(화합물 1)에 대한 행동 생물학적 주기 반응의 특징
V1a 수용체 길항제인 트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-2-일옥시사이클로헥실)-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀(화합물 1)에 대한 민감성의 위상 윈도(phase window) 여부를 평가하였다. 동물의 한 군을 2개의 일시적인 지점(1개는 낮 동안 및 1개는 밤에)에서 처리하였다. 동물을 LD 주기 조건에 노출시켜(적어도 10일 동안) 운동 활성의 리듬 기선을 수득하였다. 4개의 군을 선택하였다: (군 1) 모의 조작, 캐눌라가 임의의 용액 전달 없이 구강에 도입되는 동물; (군 2) 비히클; 및 (군 2 및 3) V1a 수용체 길항제인 트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-2-일옥시사이클로헥실)-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀의 투여(10 mg/kg 및 30 mg/kg의 용량). ZT/CT12(소등/활성 개시; 모의, n=5; 비히클 n=5; 10 mg/kg n=5; 및 30 mg/kg n=5)에서 투여를 수행하였다(경구). ZT/CT12에서 첫 번째 조작 후, 동물을 즉시 DD 조건에 노출시키고, 행동 분석을 위해 적어도 10일 이상 동안 유지하고, 이어서 ZT/CT0(점등/활성 상쇄; 모의, n=3; 비히클 n=3; 10 mg/kg n=5; 및 30 mg/kg n=5)에서 두 번째 실험 조작에 재노출되도록 최소 10일 동안 12-12 LD 주기로 재조작하였다.
마우스( ZT18 및 ZT6 )에서 특이적 V1a 길항제인 트랜스-8- 클로로 -5- 메틸 -1-(4-피리딘-2- 일옥시사이클로헥실 )-4,6- 다이하이드로 -[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a][1,4]벤 조다이 아제핀(화합물 1)에 대한 행동 생물학적 주기 반응의 특징
신규한 군의 동물을 이전 실험과는 상이한 또 다른 2개의 일시적인 지점에서 처리하였다: ZT/CT6(6시간 후 점등/중간 휴식 기간; 모의, n=3; 비히클 n=4; 및 30 mg/kg n=5) 및 ZT/CT18(6시간 후 소등/중간 활성 기간; 모의, n=3; 비히클 n=4; 및 30 mg/kg n=5). 이 실험을 위해(시점 ZT/CT6 및 ZT/CT18), 트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-2-일옥시사이클로헥실)-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀을 오직 30 mg/kg 용량으로 투여하였다. 이와 같이, 3개의 군을 선택하였다: (군 1) 모의 조작; (군 2) 비히클 투여; 및 (군 3) 트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-2-일옥시사이클로헥실)-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀(30 mg/kg). 조작 후, 동물을 즉시 DD 조건에 노출시키고, 행동 분석을 위해 적어도 10일 이상 동안 유지하고, 이어서 최소 10일 동안 12-12 LD 주기로 재조작하였다.
마우스의 광 동시화 시계에서 V1a 길항제인 트랜스-8- 클로로 -5- 메틸 -1-(4-피리딘-2- 일옥시사이클로헥실 )-4,6- 다이하이드로 -[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a][1,4]벤조다이아제핀의 효과
행동 생물학적 주기 리듬의 광 동시화에서 V1a 길항제인 트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-2-일옥시사이클로헥실)-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀의 효과를 평가하기 위해, 6시간 위상 변이의 시차증 프로토콜을 사용하였다. LD 주기 12시간/12시간하에 수행한 후(적어도 10일 동안), 마우스를 명암 주기의 6시간 위상 전진(첫 번째 "시차증" 시험, 전진 이동) 및 비히클 또는 30 mg/kg의 V1a 길항제인 트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-2-일옥시사이클로헥실)-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀의 투여에 노출시켰다. 이동 일에, 소등 시간을 6시간까지 위상 전진하였다. 이때, 3개의 동물 군을 사용하였다: 모의 군(군 1, n=3), 캐눌라가 임의의 용액 전달 없이 구강에 도입되는 동물; 비히클 군(군 2, n=4), 비히클을 받은 동물; 및 30 mg/kg의 트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-2-일옥시사이클로헥실)-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀 군(군 3, n=5). 모든 조작을 6시간 위상 전진 전에 마지막 LD 주기의 ZT6(6시간 후 점등)에서 수행하였다.
두 번째 실험에서, 원시 동물을 사용하여, 두 번째 시차증 시험을 평가하였다. 이와 같이, 수컷 마우스의 신규한 군을 사용하여, LD 주기의 6시간 위상 전진에 대한 재동시화시 30 mg/kg의 트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-2-일옥시사이클로헥실)-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀의 효과를 시험하였다. LD 주기 12시간/12시간 하에서 (적어도 10일 동안) 동물을 LD 주기의 6시간 위상 전진, 및 ZT/CT6에서 비히클 또는 30 mg/kg의 V1a 길항제인 트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-2-일옥시사이클로헥실)-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀의 투여에 노출시켰다. 이전 실험과 유사하게, 3개 군의 동물을 사용하였다: 모의 군(군 1, n=3), 캐눌라가 임의의 용액 전달 없이 구강에 도입되는 동물; 비히클 군(군 2, n=4), 비히클을 받은 동물; 및 30 mg/kg의 트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-2-일옥시사이클로헥실)-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀 군(군 3, n=5).
행동 기록 및 분석
적외선 검출기를 사용하여 우리 및/또는 쳇바퀴의 위에서 운동 활성 리듬을 측정하였다. 클락랩(ClockLab)(액티메트릭스(Actimetrics), 미국 일리노이주 에반스톤 소재) 프로그램을 사용하여 활성 데이타를 액토그램으로서 나타내고, 하기 파라미터를 분석하였다.
위상 변이: 2개의 회귀선을 조작 10일 전 및 10일 후 운동 활성의 개시에 맞춰 위상 변이를 측정하였다(클락랩; 액티메트릭스, 미국 일리노이주 에반스톤 소재). 컴퓨터 알고리즘을 사용하여 일일 운동 활성의 주요 기간의 개시를 확인하였다(클락랩). 조작(모의, 비히클 또는 약물 투여) 이튿날 수집된 데이타를 선일치로부터 제외하여 생물학적 주기 위상이 정상 상태에 있음을 보장하였다. 위상 변이를 자극 전 선과 자극 후 선 사이의 차이(단위: 시간)로서 정의하였다. 위상 변이의 등급을, 동물이 일정한 어둠(DD; 위상 변이를 평가하기 위한 아쇼프(Aschoff) 유형 II 과정; Mrosovsky, 1996b)에서 방출되는 경우 화합물 투여 전 10 주기(LD) 및 화합물 투여 후 10 주기를 고려하여 개시에 대한 선형 회귀로 맞췄다.
기간: χ2 주기도(클락랩)의 분석에 의해 내인성 기간을 측정하였다.
알파: 또한, 처리 전 및 후 활성 기간(알파)의 지속을 평가하였다. 이를 위해 클락랩 프로그램을 사용하여, 활성의 개시 및 상쇄(LD 및 DD 둘다)를 측정하였다. 이러한 2개의 기준점 사이의 차이(단위: 시간)는 알파 또는 활성 기간의 지속을 나타낸다. 활성의 개시 및 상쇄를 클락랩 소프트웨어를 사용하여 자동으로 확인하였다.
활성 프로필: 활성 데이타를 30분 이내에 통에 수집하고 클락랩을 사용하여 조작 후 동물의 활성(약물 투여의 일)의 평균 6시간을 파형으로써 플롯팅하였다. 군 평균 활성 파형을 각각의 동물로부터 조작 후 6시간 활성으로부터 수득하였다.
재유입( 시차증 시험): 6시간 위상 변이(시차증 프로토콜)를 위해, 총 재유입에 대한 이동 후 일 수를 활성의 개시 및 상쇄를 고려하여 정량화하였다. 활성의 개시 및 상쇄를 클락랩 소프트웨어를 사용하여 자동으로 확인하였다. 따라서, 활성 개시가 소등±30분의 신규한 시간에서 발생할 때 소등 시간의 6시간 후 위상 변이 후 신규한 LD 주기에 대한 완전 재동시화를 간주하였다. 재동시화에 요구된 일 수(일시적인 주기)를 각각의 마우스에 대하여 계산하였다. 재유입 속도를 시간, 일 단위로 활성 개시 및 이의 전진을 계산하여 평가하였다. 운동시 조작의 효과를 평가하기 위해, 각각의 처리 후 0 내지 6시간의 운동 활성 변화를 30분 간격으로 정량화하였다(활성 프로필 측정 참조).
통계 분석
모든 실험에서의 값은 평균±SEM이다. 독립 측정(위상 변이, 기간, 재유입) 및 반복 측정(활성 프로필, 알파) 둘다에 대한 변수의 일방향 분석(아노바(ANOVA)) 후 사후 피셔(LSD) 시험을 사용하여 통계 비교를 수행하였다. 유의미한 임계 값은 모든 실험에 대하여 p<0.05이었다. 통계 패키지 스타티스티카(Statistica, 버전 8.0)를 사용하였다.
결과
ZT / CT12 및 ZT / CT0 에서 트랜스-8- 클로로 -5- 메틸 -1-(4-피리딘-2- 일옥시사이클로헥실 )-4,6- 다이하이드로 -[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조다이아제핀 (화합물 1) 투여에 대한 행동 생물학적 주기 리듬의 위상 변이, 기간, 알파 및 활성 프로필
2가지 시점, 즉, ZT/CT12 및 ZT/CT0에서 시험된 실험의 첫 번째 일부를 위해, V1a 수용체 길항제인 트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-2-일옥시사이클로헥실)-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀을 2가지 용량(10 mg/kg 및 30 mg/kg)으로 사용하였다.
10 mg/kg 또는 30 mg/kg의 V1a 길항제를 단일 투여한 후 행동 위상 변이의 평가는 생물학적 주기 상에서 효과가 없음을 보여주었다(ZT/CT12, F3, 16= 0.55, p = 0.65; ZT/CT0, F3, 12= 0.14, p = 0.93; 도 1).
10 mg/kg 또는 30 mg/kg의 V1a 길항제의 투여 후 유의미한 운동 활성 변화는 측정되지 않았다. 또한, ZT/CT12 및 ZT/CT0에서 처리된 동물의 운동 활성의 내인성 기간은 변화가 없었다(ZT/CT12, F3, 16= 0.4, p = 0.72; ZT/CT0, F3, 12= 0.3, p = 0.8; 도 2).
반면에, ZT/CT12에서 처리된 동물은 처리 후 알파에서 변화를 보였고(전 시간 대 후 시간, F1, 16= 34.5, p = 0.00002), 군 사이에 차이는 관찰되지 않았다(군, F3, 16= 0.08, p = 0.96). ZT/CT0에서 10 및 30 mg/kg 용량의 V1a 길항제가 투여된 마우스는 또한 알파에서 증가를 보였다(전 시간 대 후 시간, F1, 12= 81.8, p = 0.000001). V1a 길항제가 처리된 동물에서 거의 2시간의 알파 증가에도 불구하고, 이 효과는 통계적으로 유의미하지 않았다(F3, 12= 1.48, p = 0.26).
ZT / CT18 및 ZT / CT6 에서 트랜스-8- 클로로 -5- 메틸 -1-(4-피리딘-2- 일옥시사이클로헥실 )-4,6- 다이하이드로 -[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조다이아제핀 (화합물 1)에 대한 행동 생물학적 주기 리듬의 위상 변이, 기간, 알파 및 활성 프로필
ZT/CT18(중간 활성 기간) 또는 ZT/CT6(중간 휴식 기간)에서 오직 비히클만 또는 30 mg/kg 농도의 트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-2-일옥시사이클로헥실)-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀만 투여된 실험 동물의 두 번째 부분에 대하여, 위상 변이, 기간 및 알파에서 효과는 10 mg/kg의 용량으로는 발견되지 않았다.
동물을 ZT/CT18에서 모의 조작, 비히클 투여 또는 30 mg/kg 용량의 트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-2-일옥시사이클로헥실)-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀으로 처리하였다. 30 mg/kg의 V1a 길항제의 단일 투여 후 행동 위상 변이의 평가는 ZT/CT18 또는 ZT/CT6(ZT/CT18, F2, 9= 0.13, p = 0.87, ZT/CT6; F2, 9= 0.96, p = 0.41; 도 1)에서 생물학적 주기 상에 유의미한 효과가 없음을 보였다.
행동의 내인성 기간은 또한 ZT/CT18 및 ZT/CT6에서 군 사이에 유의미한 차이가 없다(ZT/CT18, F2, 9= 0.1, p = 0.9; ZT/CT6, F2, 9= 3, p = 0.12; 도 2).
ZT/CT18 또는 ZT/CT6에서 처리된 동물은 처리 후 알파에서 변화를 보이지만(ZT/CT18, 전 시간 대 후 시간, F1, 9= 26.13, p = 0.0006; ZT/CT6, 전 시간 대 후 시간, F1, 9= 52.31 p = 0.00004), 군 사이에서 차이는 관찰되지 않았다(ZT/CT18 군, F2, 9= 1.35, p = 0.3; ZT/CT6, F2, 9= 2.4, p = 0.14).
LD 주기의 6시간 위상 변이에 대한 행동 재유입: 트랜스-8- 클로로 -5- 메틸 -1-(4-피리딘-2- 일옥시사이클로헥실 )-4,6- 다이하이드로 -[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a][1,4]벤 조다이 아제핀(화합물 1) 투여의 효과( 시차증 시험 1)
특이적 V1a 길항제가 실험 위상 변이 프로토콜에 노출된 동물에서 광 동시화에 영향을 미침을 입증하였다.
따라서, 명암 주기의 6시간 위상 전진에 노출된 동물(모의, 비히클 및 V1a 길항제 군)을 첫 번째 LD 주기로부터 마지막 날에 ZT6(점등 후 6시간)에서 비히클 대조군 투여 또는 30 mg/kg의 V1a 길항제로 처리하였다. 대조군 모의 군으로부터의 동물은 신규한 LD 주기로 동조하기 위해 5.66±0.27일을 소비하였다. 비히클 투여를 받은 동물은 신규한 LD 주기로 재동조하기 위해 5.75±0.54일이 걸렸다. 이와 대조적으로, 30 mg/kg의 V1a 수용체 길항제인 트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-2-일옥시사이클로헥실)-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀으로 처리된 마우스는 6시간 위상 변이 후 총 행동 재유입을 보이기 위해 오직 3.2±0.33일이 걸렸다. 이 효과는 통계적으로 유의미하였다(F2, 9= 10.1, p = 0.005; 도 3). 활성 개시는 V1a 길항제인 트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-2-일옥시사이클로헥실)-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀을 받은 군에서 이동 후 첫 번째 5일 동안 LD 주기에 대하여 더욱더 신속한 일일 조정을 보였다(F2, 9= 25, p = 0.0002). 조작에 의해 유도된 운동 활성은 군 사이에서 유의미한 차이가 없었다(F2, 9= 1.25, p = 0.32).
첫 번째 실험을 동일한 실험 조건하에 반복하였지만, 신규한 원시 마우스(이전에 어떠한 종류의 조작에도 노출되지 않은 젊은 성숙 수컷 마우스)를 사용하였다.
대조군 모의 군으로부터의 원시 동물은 신규한 LD 주기로 동조하기 위해 5.33±0.88일이 걸렸다. 비히클 투여를 받은 동물은 신규한 LD 주기로 재동조하기 위해 5.5±0.64일이 걸렸다. 첫 번째 위상 변이 실험과 유사하게, 30 mg/kg의 V1a 길항제인 트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-2-일옥시사이클로헥실)-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀으로 처리된 마우스는 6시간 위상 변이 후 총 행동 재유입을 보이기 위해 단지 3.4±0.24일이 걸렸다. 이 효과는 통계적으로 유의미하였다(F2, 9= 4.99, p = 0.03;도 4). 활성 개시는 V1a 길항제인 트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-2-일옥시사이클로헥실)-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀으로 처리된 군에서 이동 후 첫 번째 4일 동안 LD 주기에 대하여 더욱더 신속한 일일 조정을 보였다(F2, 9= 14, p = 0.001).
3가지 실험 조작(모의, 비히클 및 화합물 투여)은 군 사이에서 유의미한 차이가 없는 행동에서 증가를 유도하였다(F2, 9= 2.91, p = 0.10).
2가지 실험은 V1a 길항제인 트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피리딘-2-일옥시사이클로헥실)-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀이 신규한 LD 주기에 대하여 생물학적 주기 시계의 재유입을 촉진함을 나타낸다.
2) 재료 및 방법
시험 화합물의 제조
시험 화합물을 초기에 10 mM의 농도로 DMSO에 용해하였다. 이후 희석을 0.2% DMSO의 최대 최종 농도로 분석 완충액에서 제조하였다.
방사선리간드 결합 분석 막 제조
재조합 바소프레신 V1a(인간: hV1a; 마우스: mV1a) 및 V1b(인간: hV1b)를 일시적인 형질감염을 사용하여 인간 배아 신장(HEK) 세포에서 독립적으로 발현시켰다. 용리 완충액(50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 10 mM MgCl2(pH 7.4) 및 프로테아제 억제제) 중 세포 배양 펠렛을 균질화하고(폴리트론(Polytron) 호모게나이저 사용함), 이어서 생성된 현탁액을 500 x g에서 20분 동안 4℃에서 원심분리하여 다앙한 수용체를 발현하는 세포막을 제조하였다. 이후, 상청액을 43,000 x g에서 1시간 동안 4℃에서 다시 원심분리하였다. 생성된 펠렛을 용리 완충액 및 10% 수크로스에서 재현탁하였다. 단백질의 농도를 측정하고, 막을 분취하고 추가 사용까지 -80℃에서 저장하였다.
상이한 종으로부터의 바로프레신 수용체에 대한 시험 화합물의 친화력을 평가하기 위한 방사선리간드 결합 분석
모든 방사선리간드 결합 분석을 1 nM 3H-AVP(바소프레신) 방사선리간드, 및 시험 화합물의 10개 농도(hV1a 결합에 대하여 27 μM 내지 1 nM 또는 2.7 μM 내지 0.1 nM의 범위)의 존재하에 96-웰 플레이트에서 수행하였다. 베크만 바이오멕(Beckman Biomek) 2000 래보래토리 자동화 작업대를 사용하여 분석 완충액 중에 화합물의 희석을 제조하였다. 비특이적 결합을 4.2 μM 냉 바소프레신을 사용하여 한정하였다. 각각의 웰은 트리스 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 10 mM, 1 mM 시스테인(pH 7.4)을 함유하는 완충액 A(200 ㎕)의 최종 용량에서 막 단백질(농도 달라짐), Ysi-폴리-l-리신 SPA 비드(0.5 mg)(오직 인간 수용체 SPA 분석에 대하여, 마우스 V1a 여과 분석이 아님)를 함유하였다. 모든 분석을 중복하여 수행하고 2회 이상 반복하였다. 분석 플레이트를 1시간 동안 실온에서 항온처리한 후 인간 수용체(SPA)를 위해 원심분리하거나 마우스 수용체를 위해 여과하였다. GF/C 필터를 통해 진공하에 신속 여과로 여과 분석을 종료하고, 트리스 50 mM, MgCl2 5 mM, 0.1% BSA(pH 7.4)를 함유하는 완충액 B에 5분 동안 미리 담근 후 빙냉 완충액 B(5 x 0.4 ml)로 세척하였다. SPA 및 여과 플레이트 둘다에 대하여, 결합된 리간드를 팩카드 톱카운트 신틸레이션 카운터(Packard Topcount scintillation counter)를 사용하여 측정하였다. 각각의 분석에 대하여 수행된 포화 결합 실험은 결합 부위의 단일 균질 집단이 표지되는 것을 나타내었다.
방사선리간드 결합 데이타 계산
경쟁 화합물의 각각의 중복 농도에 대한 CPM 값을 평균내고(y1), 이어서, %특이적 결합을 다음과 같이 계산하였다: {[(y1-비특이적)/(총 결합-비특이적)]x100}. 그래프를 레벤부르크 마르콰르트(Levenburg Marquardt) 알고리즘을 사용하여 데이타를 반복적으로 플롯팅하는 곡석 맞춤 프로그램인 XLfit를 사용하는 %특이적 결합으로 플롯팅하였다. 사용된 단일 부위 경쟁 분석 방정식은 다음과 같다:
y = A +{(B-A)/[1+((x/C)D)]}
상기 식에서, y는 %특이적 결합이고, A는 최소 y이고, B는 최대 y이고, C는 IC50이고, x는 경쟁 화합물 농도의 log10이고, D는 곡선의 기울기(힐 계수)이다. 이러한 곡선으로부터, IC50(방사선리간드의 50%특이적 결합이 대체되는 억제 농도) 및 힐 계수를 측정하였다. 친화 상수(Ki)를 하기 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 사용하여 계산하였다:
Ki = (IC50/1+([L]/Kd)
상기 식에서, [L]은 방사선리간드의 농도이고, Kd는 방사선리간드의 해리 평형 상수이다. Ki는 또한 pKi로서 대수적으로 표현된다.
결과
방사선리간드 결합 분석 중 인간 및 마우스 V1a, 및 인간 V1b 수용체에서 화합물의 1의 친화력
pKi V1a V1b
인간 9.11±0.05(5) <4.5(2)
마우스 7.11±0.009(3) n.t.
Ki[nM] V1a V1b
인간 0.7±0.1(5) >27.000(2)
마우스 77±2(3) n.t.
데이타는 pKi±SEM(n) 또는 Ki[nM]±SEM(n)을 나타내고, 여기서 pKi는 친화 상수(Ki)[M]의 -Log10이고, SEM은 평균의 기준 오차이고, n은 분석 수이다((n.t.는 시험되지 않음을 나타낸다).
실시예 1
트랜스-8- 클로로 -5- 메틸 -1-(4-피리딘-2- 일옥시사이클로헥실 )-4,6- 다이하이드 로-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a][1,4] 벤조다이아제핀 (트랜스-8- 클로로 -5- 메틸 -1-[4-(피리딘-2- 일옥시 )- 사이클로헥실 ]-5,6- 다이하이드로 -4H-2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조아줄렌 )
Figure pct00003
화합물 1.
화학식 I의 화합물, 특히 화합물 1을 PCT 출원 WO 2010/060836에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.

Claims (29)

  1. 위상 변이 수면 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 V1a 길항제의 용도.
  2. 제 1 항에 있어서,
    위상 변이 수면 장애의 치료를 위한 용도.
  3. 제 1 항에 있어서,
    위상 변이 수면 장애의 예방을 위한 용도.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    위상 변이 수면 장애가 시차증인 용도.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    V1a 길항제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 용도:
    [화학식 I]
    Figure pct00004

    상기 식에서,
    R1은 A로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2는 H; 하나 이상의 OH, 할로, 시아노 또는 C1 -12-알콕시로 치환되거나 비치환된 C1 -12-알킬; -(CH2)q-Ra; -(CH2)rNRiRii; C1 -12-알킬이 하나 이상의 OH, 할로, 시아노 또는 C1 -12-알콕시로 치환되거나 비치환되는 -C(O)-C1 -12-알킬; -C(O)(CH2)qOC(O)-C1-12-알킬; -C(O)(CH2)qNRiRii; 알킬이 하나 이상의 OH, 할로, 시아노 또는 C1 -12-알콕시로 치환되거나 비치환되는 -C(O)O-C1 -12-알킬; -S(O)2-C1 -12-알킬; 또는 -S(O)2NRiRii이되,
    Ra는, 각각 A로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고,
    Ri 및 Rii는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -12-알킬이거나, 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때 헤테로사이클로알킬은 B로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    q는 1, 2, 3 또는 4이고;
    r은 2, 3 또는 4이고;
    A는 할로, 시아노, OH, C1 -7-알킬, 할로-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로-C1 -7-알콕시 또는 하이드록시-C1 -7-알킬이고;
    B는 옥소, 할로, OH, C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시이고;
    R3은 Cl 또는 F이다.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    V1a 길항제가, R1이 일환형 또는 이환형 방향족 고리로 이루어진 1가 환형 방향족 탄화수소 잔기; N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로 원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C인 1가 5- 또는 6-원 방향족 일환형, 또는 9- 또는 10-원 방향족 이환형 고리이되, 각각이 A로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고; A가 할로, 시아노, OH, C1 -7-알킬, 할로-C1 -7-알킬, C1-7-알콕시, 할로-C1 -7-알콕시 또는 하이드록시-C1 -7-알킬인, 화학식 I의 화합물인 용도.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    V1a 길항제가, R1이 일-방향족 고리로 이루어진 1가 환형 방향족 탄화수소 잔기인 화학식 I의 화합물인 용도.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    V1a 길항제가, R1이 피리딘일인 화학식 I의 화합물인 용도.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    V1a 길항제가, R2가 H; 하나 이상의 OH로 치환되거나 비치환된 C1 -12-알킬; -(CH2)q-Ra; -C(O)-C1 -12-알킬; -C(O)(CH2)qNRiRii; -C(O)O-C1 -12-알킬; -S(O)2-C1 -12-알킬 또는 -S(O)2NRiRii이되, Ra가 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, q가 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 1이고, Ri 및 Rii가 각각 독립적으로 H 또는 C1 -12-알킬, 바람직하게는 C1 -12-알킬인, 화학식 I의 화합물인 용도.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    V1a 길항제가, R2가 메틸인 화학식 I의 화합물인 용도.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    V1a 길항제가, R3이 Cl인 화학식 I의 화합물인 용도.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    V1a 길항제가 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물인 용도:
    트랜스-8-클로로-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌 하이드로클로라이드;
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-1-[8-클로로-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-일]-에탄온;
    트랜스-8-클로로-5-메탄설폰일-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
    트랜스-2-[8-클로로-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-일]-에탄올;
    트랜스-8-클로로-5-이소프로필-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-설폰산 다이메틸아미드;
    트랜스-8-클로로-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-5-피리딘-2-일메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
    트랜스-1-[8-클로로-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-일]-2-다이메틸아미노-에탄온;
    트랜스-8-플루오로-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-플루오로-5-메틸-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
    시스-8-클로로-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    시스-8-클로로-5-메틸-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-시아노-페녹시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-4-[4-(8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-1-일)-사이클로헥실옥시]-벤조니트릴;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(3-클로로-페녹시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(3-클로로-페녹시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메톡시-페녹시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메톡시-페녹시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메톡시-페녹시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
    트랜스-3-[4-(8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-1-일)-사이클로헥실옥시]-벤조니트릴;
    트랜스-8-클로로-1-(4-m-톨릴옥시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-1-(4-m-톨릴옥시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드;
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-m-톨릴옥시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-1-[4-(3-t-부틸-페녹시)-사이클로헥실]-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(2-플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(2-플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(2-플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(2-시아노-페녹시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-2-[4-(8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-1-일)-사이클로헥실옥시]-벤조니트릴 하이드로클로라이드;
    트랜스-2-[4-(8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-1-일)-사이클로헥실옥시]-벤조니트릴;
    트랜스-8-클로로-1-(4-o-톨릴옥시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-o-톨릴옥시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(3,5-다이플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(3,5-다이플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(나프탈렌-2-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(나프탈렌-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(피리딘-3-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(피리딘-3-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-피리딘-3-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-피리딘-3-일옥시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌 하이드로클로라이드;
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(피리미딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    시스-8-클로로-1-[4-(피리미딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(피리미딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(피라진-2-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(피라진-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(피리미딘-4-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(피리미딘-4-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(피리다진-3-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    시스-8-클로로-1-[4-(피리다진-3-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(피리다진-3-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    시스-8-클로로-1-[4-(피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    시스-8-클로로-1-[4-(피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    시스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메틸-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-8-클로로-5-(2,2-다이플루오로-에틸)-1-[4-(6-메틸-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-8-클로로-5-(2-플루오로-에틸)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-8-클로로-5-에틸-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-8-클로로-5-에틸-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-8-클로로-5-에틸-1-[4-(6-메틸-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌; 및
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(6-메틸-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    V1a 길항제가 하기 화합물인 용도:
    Figure pct00005
  14. 위상 변이 수면 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 V1a 길항제를 치료 효과량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 위상 변이 수면 장애의 치료 및/또는 예방 방법.
  15. 위상 변이 수면 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제 5 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 V1a 길항제를 치료 효과량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 위상 변이 수면 장애의 치료 및/또는 예방 방법.
  16. 약학적으로 허용되는 형태의 V1a 길항제를 포함하는 약학 조성물.
  17. 약학적으로 허용되는 형태의 제 5 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 V1a 길항제를 포함하는 약학 조성물.
  18. 위상 변이 수면 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적으로 허용되는 형태의 V1a 길항제를 포함하는 약학 조성물.
  19. 위상 변이 수면 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적으로 허용되는 형태의 제 5 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 V1a 길항제를 포함하는 약학 조성물.
  20. 위상 변이 수면 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 V1a 길항제.
  21. 위상 변이 수면 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 제 5 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 V1a 길항제.
  22. 위상 변이 수면 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 제 5 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 V1a 길항제.
  23. 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 위상 변이 수면 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 선택적인 V1a 길항제:
    트랜스-8-클로로-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌 하이드로클로라이드;
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-1-[8-클로로-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-일]-에탄온;
    트랜스-8-클로로-5-메탄설폰일-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
    트랜스-2-[8-클로로-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-일]-에탄올;
    트랜스-8-클로로-5-이소프로필-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-설폰산 다이메틸아미드;
    트랜스-8-클로로-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-5-피리딘-2-일메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
    트랜스-1-[8-클로로-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-일]-2-다이메틸아미노-에탄온;
    트랜스-8-플루오로-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-플루오로-5-메틸-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
    시스-8-클로로-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    시스-8-클로로-5-메틸-1-(4-페녹시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-시아노-페녹시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-4-[4-(8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-1-일)-사이클로헥실옥시]-벤조니트릴;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(3-클로로-페녹시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(3-클로로-페녹시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메톡시-페녹시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메톡시-페녹시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메톡시-페녹시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
    트랜스-3-[4-(8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-1-일)-사이클로헥실옥시]-벤조니트릴;
    트랜스-8-클로로-1-(4-m-톨릴옥시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-1-(4-m-톨릴옥시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드;
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-m-톨릴옥시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-1-[4-(3-t-부틸-페녹시)-사이클로헥실]-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(2-플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(2-플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(2-플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(2-시아노-페녹시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-2-[4-(8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-1-일)-사이클로헥실옥시]-벤조니트릴 하이드로클로라이드;
    트랜스-2-[4-(8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-1-일)-사이클로헥실옥시]-벤조니트릴;
    트랜스-8-클로로-1-(4-o-톨릴옥시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-o-톨릴옥시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(3,5-다이플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(3,5-다이플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(나프탈렌-2-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(나프탈렌-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(피리딘-3-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(피리딘-3-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-피리딘-3-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-피리딘-3-일옥시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌 하이드로클로라이드;
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(피리미딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    시스-8-클로로-1-[4-(피리미딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(피리미딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(피라진-2-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(피라진-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(피리미딘-4-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(피리미딘-4-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(피리다진-3-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    시스-8-클로로-1-[4-(피리다진-3-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(피리다진-3-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    시스-8-클로로-1-[4-(피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 t-부틸 에스터;
    시스-8-클로로-1-[4-(피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    시스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-8-클로로-1-[4-(6-메틸-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-8-클로로-5-(2,2-다이플루오로-에틸)-1-[4-(6-메틸-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-8-클로로-5-(2-플루오로-에틸)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-8-클로로-5-에틸-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-8-클로로-5-에틸-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    트랜스-8-클로로-5-에틸-1-[4-(6-메틸-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌; 및
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(6-메틸-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌.
  24. 하기 화합물인, 위상 변이 수면 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 선택적인 V1a 길항제:
    Figure pct00006
  25. 위상 변이 수면 장애의 치료용 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 V1a 길항제.
  26. 위상 변이 수면 장애의 치료용 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 제 5 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 V1a 길항제.
  27. 위상 변이 수면 장애의 치료용 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 V1a 길항제의 용도.
  28. 위상 변이 수면 장애의 치료용 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 제 5 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 V1a 길항제의 용도.
  29. 상기 기재된 바와 같은 발명.












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