CN116194441A

CN116194441A - 作为加压素受体v1 a拮抗剂的环己基取代的三唑

Info

Publication number: CN116194441A
Application number: CN202180060449.5A
Authority: CN
Inventors: 科西莫·多伦特; 吉多·加利; 帕特里克·施耐德
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2020-07-23
Filing date: 2021-07-21
Publication date: 2023-05-30
Also published as: WO2022018121A1; EP4185570A1; US20230202990A1; JP2023534713A

Abstract

本发明提供了具有通式I的新型化合物，其中R¹、R²和R³如本文所定义，还提供了包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物的方法。

Description

作为加压素受体V1 A拮抗剂的环己基取代的三唑

本发明提供了环己基取代的三唑，其用作V1a受体调节剂，并且特别是用作V1a受体拮抗剂；它们的制造；包含它们的药物组合物；以及它们作为药物的用途。本发明化合物可用作在外周和中枢作用于以下病症的治疗剂：加压素分泌不当、焦虑症、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症、攻击性行为、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、卒中或创伤性脑损伤性脑水肿，以及相移睡眠障碍，特别是时差反应。

技术领域

本发明提供了式I化合物，

其中取代基和变量如下文和权利要求书中所述，或其药用盐。

在一个实施例中，提供了一种用于拮抗V1a受体的方法，该方法包括使该受体与有效量的如本文所述的式I化合物、或其药用盐或者包含它们的药物组合物接触。

在一个实施例中，提供了一种用于治疗受试者的恶劣病症的方法，对该治疗而言，V1a受体的拮抗为经过医学上指示的。此类方法包括以足以向受试者提供有益效果的频率和持续时间，向受试者施用有效量的如本文所述的式I化合物、或其药用盐或者包含它们的药物组合物。

在一个实施例中，提供了一种药物组合物，其包含与至少一种药用载体、稀释剂或赋形剂组合的如本文所述的式I化合物、或其药用盐。

在一个实施例中，提供了一种用于如本文所述的式I化合物、或其药用盐的合成方法。

本发明化合物为V1a受体拮抗剂，其可用于治疗自闭症谱系障碍、焦虑症、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、卒中或创伤性脑损伤性脑水肿，以及相移睡眠障碍，特别是时差反应。

背景技术

已知三种加压素受体，其均属于I类G蛋白偶联受体。V1a受体在大脑、肝脏、血管平滑肌、肺、子宫和睾丸中进行表达，V1b或V3受体在大脑和脑垂体中进行表达，V2受体在肾脏中进行表达，其中V2受体调节水重吸收并且介导加压素的抗利尿作用(Robben等人)¹。因此，在V2受体处具有活性的化合物可能会对血液稳态产生副作用。

催产素受体与加压素受体家族有关，并且介导神经激素催产素在大脑和外周中的作用。催产素被认为具有中枢抗焦虑作用(Neumann)²。因此，中枢催产素受体拮抗作用可能导致焦虑效应，这被认为是非期望的副作用。

在大脑中，加压素用作神经调质，并且在应激期间在杏仁核中升高(Ebner等人)³。众所周知，压力大的生活事件可以触发重度抑郁症和焦虑症(Kendler等人)⁴并且两者均具有很高的共病，其中焦虑症通常先于重度抑郁症(Regier等人)⁵。V1a受体在大脑中，并且特别是在边缘区域(如杏仁核、侧间隔和海马体)中广泛表达，该边缘区域在调节焦虑方面发挥着重要作用。事实上，V1a敲除的小鼠在十字迷宫、开阔地和明暗箱中表现出焦虑行为减少(Bielsky等人)⁶。在隔膜中使用反义寡核苷酸注射来下调V1a受体也会导致焦虑行为减少(Landgraf等人)⁷。加压素或V1a受体也与其他神经心理障碍相关：遗传研究将人V1a受体启动子中的序列多态性与自闭症谱系障碍联系起来(Yimiya等人)⁸，加压素的鼻内施用被证明会影响人类雄性的攻击性(Thompson等人)⁹并且发现精神分裂症患者(Raskind等人)¹⁰和患有强迫症的患者(Altemus等人)¹¹的加压素水平升高。

自闭症谱系障碍(ASD)是一种临床异质性病症，其特征为社交和语言缺陷。ASD包括多种异常，该多种异常包括真正无法组织情感关系，在相互社会互动、语言和非语言沟通中的行为异常，与刻板动作和重复玩耍相关联的对周围环境的兴趣有限(Bourreau等人，2009)¹²。迄今为止的研究表明，可能涉及遗传易感性，但也必须考虑环境因素(Bourgeron，2009)¹³。目前不存在针对ASD的有效生物/药物治疗。

视交叉上核(SCN)是身体调节昼夜节律性的内源性生物钟，并且已知其富含加压素神经元(Kalsbeek等人，2010)¹⁴，以24h昼夜节律产生和释放加压素(Schwartz等人，1983)¹⁵。无法由现有技术证明加压素对昼夜节律的主要调节作用。Brattleboro大鼠是一种由于点突变而天然缺乏加压素的大鼠品系，其昼夜节律不具有明显缺陷(Groblewski等人，1981)¹⁶。在仓鼠SCN中直接注射加压素对昼夜节律相移没有影响(Albers等人，1984)¹⁷。相比之下，加压素受体被证明以更微妙的方式来调节生物钟。Yamaguchi等人(2013)¹⁸证明V1a敲除和V1a/V1b双敲除的小鼠在昼夜节律相位前移或相位后移后，表现出更快地重新同步化(reentrainment)到新的明/暗周期，这是一项模拟人体中时差反应的实验。在通过微型泵直接在SCN上长期施用V1a和V1b小分子拮抗剂的混合物后，获得了相同的结果。

具体实施方式

本发明的目的为如本文所述的式I化合物、及其药用盐、上述化合物的制备、包含它们的药物及其制造，以及上述化合物在治疗性和/或预防性治疗与V1a受体的调节(并且特别是与V1a受体拮抗作用)相关联的疾病和障碍中的用途。本发明的另一个目的为提供V1a受体的选择性抑制剂，因为预期对V1a受体的选择性引起诸如上文所讨论的不希望的脱靶相关副作用的可能性较低。

本说明书中使用的一般术语的下列定义，其应用与所讨论的术语是否单独出现或与其他群体组合出现无关。

术语“烷基”，单独使用或与其他基团组合使用，代表烃基，其可以为直链的或支链的，具有一个或多个分支，其中烷基基团通常包含1至6个碳原子，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基(仲丁基)、叔丁基、异戊基、2-乙基-丙基、1，2-二甲基-丙基等。特定的“烷基”基团具有1个至4个碳原子(“烷基”)。具体的基团是甲基。

术语“卤素”，单独使用或与其他基团组合使用，表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。特定的“卤素”基团为氯或氟。

术语“卤代烷基”的“卤素-烷基”，单独使用或与其他基团组合使用，是指如本文所定义的烷基，其经一个或多个卤素特别是1个至5个卤素，更特别地是1个至3个卤素取代。特定的“卤代烷基”基团为二氟甲基和三氟甲基。

术语“羟基”，单独使用或与其他基团组合使用，是指-OH。

术语“羟基-烷基”，单独使用或与其他基团组合使用，表示具有1个至n个碳原子的如上所定义的烷基基团，其中烷基基团的氢原子中的至少一个氢原子由羟基(即，由OH基团)代替。羟基烷基的示例为羟基甲基。

术语“烷氧基”，单独使用或与其他基团组合使用，代表-O-烷基，其可以是直链的或支链的，具有一个或多个分支，其中烷基基团通常包含1个至6个碳原子，例如，甲氧基(OMe、MeO)、乙氧基(OEt)、丙氧基、异丙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基(异丁氧基)、2-丁氧基(仲丁氧基)、叔丁氧基(叔丁氧基)、异戊氧基(异戊氧基)等。特定的“烷氧基”基团具有1个至4个碳原子。具体的烷氧基基团包括甲氧基和乙氧基。

术语“烷氧基烷基”表示C_1-6-烷基基团，其中C_1-6-烷基基团的氢原子中的至少一个氢原子被C_1-6-烷氧基基团代替。特定示例是甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、异丙氧基甲基和异丙氧基乙基。优选的示例为甲氧基甲基。

术语“氨基”或“胺”，单独使用或与其他基团组合使用，应理解为广泛应用于分子、部分或官能团，如本领域通常理解的，并且可以为伯、仲或叔。术语“胺”或“氨基”包括化合物，其中氮原子共价键合至至少一个碳、氢或杂原子。该术语包括例如但不限于“氨基-烷基”，并且可以包括此类部分，如NH-烷基、N-烷基和NH₂。胺或氨基基团的示例包括二甲基氨基。

术语“氨基-烷基”表示C_1-6-烷基基团，其中C_1-6-烷基基团的氢原子中的至少一个氢原子被胺基团代替。氨基-烷基基团的示例包括甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基和二甲基氨基乙基。

术语“氨基-烷氧基”包括基团和化合物，其中氮与至少一个附加的烷氧基基团结合。“氨基-烷氧基”基团的示例包括二甲基氨基乙氧基。

术语“氰基”表示基团-CN。

术语“环烷基”表示单环或多环饱和或部分不饱和的非芳族烃。在一些实施例中，除非另有说明，环烷基包含3个至8个碳原子(C_3-8-环烷基)、3个至6个碳原子(C_3-6-环烷基)或3个至5个碳原子(C_3-5-环烷基)。在一些实施例中，环烷基是饱和单环或多环烃。在其他实施例中，环烷基包含一个或多个双键(例如稠合至芳基或杂芳基环的环烷基，或包含一个或两个双键的非芳族单环烃)。多环环烷基可包含螺环、稠合或桥接的多环部分，其中每个环为饱和或部分不饱和的非芳族烃。环烷基基团的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、八氢并环戊二烯基、螺[3.3]庚烷基等。优选的“环烷基”基团为环丙基。

术语“芳基”，单独使用或与其他基团组合使用，表示由单环或双环芳族环组成的单价环状芳族烃部分。优选的芳基为苯基。如本文所述，芳基可以为未取代的或经取代的。

在“经取代的芳基"的情况下，示例包括氯苯基、甲氧基苯基、氯氟苯基、氯甲基苯基、氯甲基硫基苯基、氯-[(二甲基氨基)甲基]苯基、二甲基苯基、氟甲基苯基、二氟苯基、三甲基苯基、对甲苯基、氟苯基、(二氟甲基)苯基、氰基苯基和溴苯基。

术语“杂芳基”，单独使用或与其他基团组合使用，是指含有一个至四个选自N、O或S的环杂原子的单价芳族，剩余环原子为C。优选地，单环杂芳基带有一个或两个杂原子。5元或6元杂芳基为优选的。杂芳基部分的示例包括但不限于吡啶基、吡嗪基和噻吩基。如本文所述，杂芳基可以为未取代的或经取代的。优选的杂芳基基团为吡啶基和吡嗪基。

在“经取代的杂芳基”的情况下，示例包括氯吡啶基、氯氟吡啶基、氯噻吩基、甲基吡啶基、(二氟甲基)吡啶基、溴吡啶基、甲氧基吡啶基、羟基吡啶基和甲基吡嗪基

术语“磺酰基”，单独使用或与其他基团组合使用，代表-S(O)₂-烷基，其可以为直链的或支链的，具有一个或多个分支，其中烷基基团通常包含1个至6个碳原子，例如甲基磺酰基或乙基磺酰基。特定的“磺酰基”基团为甲基磺酰基。

术语“硫基”(sulfanyl)，单独使用或与其他基团组合使用，代表-S-烷基，其可以为直链的或支链的，具有一个或多个分支，其中烷基基团通常包含1个至6个碳原子，例如甲基硫基或乙基硫基。特定的“硫基”基团为甲基硫基。

术语“亚磺酰基”，单独使用或与其他基团组合使用，代表S(O)-烷基，其可以为直链的或支链的，具有一个或多个分支，其中烷基基团通常包含1个至6个碳原子，例如甲基亚磺酰基或乙基亚磺酰基。特定的“亚磺酰基”基团为甲基亚磺酰基。

术语“磺酰基烷基”表示C_1-6-烷基基团，其中C_1-6-烷基基团的氢原子中的至少一个氢原子由磺酰基基团代替。“磺酰基烷基”基团的示例包括甲基磺酰基甲基。

术语“硫基烷基”表示C_1-6-烷基基团，其中C_1-6-烷基基团的氢原子中的至少一个氢原子由硫基基团代替。“硫基烷基"基团的示例包括甲基硫基甲基和甲基硫基乙基。

术语“亚磺酰基烷基"表示C_1-6-烷基基团，其中C_1-6-烷基基团的氢原子中的至少一个氢原子由亚磺酰基基团代替。“亚磺酰基烷基”基团的示例包括甲基亚磺酰基甲基。

术语“[叔丁氧基羰基-(甲基)氨基]烷基”表示C_1-6-烷基基团，其中C_1-6-烷基基团的氢原子中的至少一个氢原子由叔丁氧基羰基-(甲基)氨基代替。“[叔丁氧基羰基-(甲基)氨基]烷基”的特定示例为[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]甲基。

术语“乙酰基(甲基)氨基烷基”表示C_1-6-烷基基团，其中C_1-6-烷基基团的氢原子中的至少一个氢原子由乙酰基(甲基)氨基代替。“乙酰基(甲基)氨基烷基”的特定示例为[乙酰基(甲基)氨基]甲基。

术语“苄氧基烷基”表示C_1-6-烷基基团，其中C_1-6-烷基基团的氢原子中的至少一个氢原子由苄氧基代替。“苄氧基烷基”的特定示例为2-苄氧基乙基。

当表示取代基的数量时，术语“一个或多个”意指从一个取代基至可能的最高取代数量，即，由取代基代替一个氢直至代替所有氢。因此，一个、两个或三个取代基为优选的。甚至更优选的为一个或两个取代基或一个取代基。

术语“药用盐”是指适用于与人类和动物组织接触的盐。合适的盐的无机酸和有机酸的示例为但不限于乙酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸(sulfuric acid)、硫酸(sulphuric acid)、酒石酸、三氟乙酸等。特别的酸是甲酸、三氟乙酸和盐酸。特别地为盐酸、三氟乙酸和富马酸。

术语“药用载体”和“药用佐剂物质”是指载体和佐剂物质诸如稀释剂或赋形剂，其可与制剂的其他成分相容。

术语“药物组合物”涵盖包含预设量或比例的具体成分的产品，以及将具体量的具体成分组合所直接或间接导致的任何产品。特别地，它涵盖包含一种或多种活性成分和包含惰性成分的可选的载体的产品；以及由成分中的任意两种或更多种成分组合、络合或聚集，或由成分中的一种或多种成分解离，或由成分中的一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用所直接或间接产生的任何产品。

术语“半最大抑制浓度”(IC₅₀)表示在体外获得对生物学过程的50％抑制所需的特定化合物的浓度。IC₅₀值可对数地转化为pIC₅₀值(-logIC₅₀)，其中，数值越大表示效力指数级地越高。IC₅₀值不是绝对的值，而是取决于所采用的实验条件例如浓度。可使用Cheng-Prusoff方程将IC₅₀值转化为绝对抑制常数(Ki)(Biochem.Phamacol.(1973)22：3099)。术语“抑制常数”(Ki)表示特定抑制剂与受体的绝对结合亲和力。它使用竞争结合测定进行测量，并且等于如果不存在竞争性配体(例如放射性配体)，则特定抑制剂占据受体的50％时的浓度。Ki值可以呈对数地转化为pK_i值(-log K_i)，其中，数值越大表示效力呈指数级地越高。

术语“水合物”是指与水分子组合存在的化合物。该组合可以包含化学计量数量的水(诸如一水合物或脱水物)或可以包含随机量的水。如本文所用的术语“水合物”是指固体形式；即，水溶液中的化合物虽然可能为水合的，但不是如本文所用的术语的水合物。

术语“溶剂化物”是指一种水合物，只是存在除水之外的溶剂。例如，甲醇或乙醇可以形成“醇化物”，它也可以是化学计量的或非化学计量的。如本文所用的术语“溶剂化物”是指固体形式；即，溶剂溶液中的化合物虽然可能为溶剂化的，但不是如本文所用的术语的溶剂化物。

术语“拮抗剂”表示降低或阻止另一种化合物的作用的化合物，如例如在Goodmanand Gilman′s“The Phamacological Basis of Therapeutics，第7版”第35页，MacmillanPubl.Company，Canada，1985所定义的。特别地，拮抗剂是指减弱激动剂作用的化合物。“竞争性拮抗剂”结合至受体的与激动剂相同的位点，但不激活受体，从而阻断激动剂的作用。“非竞争性拮抗剂”与受体上的变构(非激动剂)位点结合以防止受体激活。“可逆拮抗剂”与受体非共价结合，因此可以被“洗掉”。“不可逆拮抗剂”与受体共价结合，并且无法由竞争性配体或洗涤来进行置换。

“同位素”是指质子数相同但中子数不同的原子，并且如本文所述的式I化合物的同位素包括其中一个或多个原子由该原子的同位素代替的任何此类化合物。例如，碳的最常见形式12具有六个质子和六个中子，而碳13具有六个质子和七个中子，并且碳14具有六个质子和八个中子。氢具有两种稳定的同位素，氘(一个质子和一个中子)和氚(一个质子和两个中子)。虽然氟具有多种同位素，但氟19为寿命最长的。因此，如本文所述的式I化合物的同位素包括但不限于如本文所述的式I化合物，其中一个或多个碳12原子由碳-13和/或碳-14原子代替，其中一个或多个氢原子由氘和/或氚代替，和/或其中一个或多个氟原子由氟-19代替。

“治疗有效量”意为化合物的量，当施予至受试者以用于治疗疾病状态时，该化合物的量足以令这一用于该疾病状态的治疗产生效果。“治疗有效量”将依据化合物、被治疗的疾病状态、被治疗疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康情况、施予途径和形式、主治医生或兽医从业人员的判断和其他因素而变。

当术语“如本文所定义”和“如本文所述”是指变量时，该变量通过引用该变量的广泛定义以及(若有)优选的定义、更优选的定义和最优选的定义而并入。

当术语“治疗”、“接触”和“反应”指化学反应时，意为在适宜条件下加入或混合两种或更多种反应剂以产生所指示的和/或所希望的产物。应认识到，产生所指示的和/或所希望的产物的反应可能不是将最初加入的两种反应剂组合的直接必然结果，即，混合物中可能产生一种或多种中间体，而该中间体最终导致所指示的和/或所希望的产物的形成。

术语“芳香族”表示文献中特别是IUPAC定义的芳香性的传统概念¹⁹。

术语“药用赋形剂”表示配制药物产品时使用的不具治疗活性且无毒的任何成分，诸如崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张度剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂或润滑剂。

术语“自闭症谱系”和“自闭症谱系障碍”总结了归类为广泛性发育障碍的病症，该病症包括但不限于自闭症、阿斯伯格综合征、待分类的广泛性发育障碍(PDD-NOS)、儿童期崩解症、雷特氏综合征和脆性X，特别是自闭症。这些障碍的通常特征为社交缺陷、沟通困难、刻板或重复的行为和兴趣，以及认知延迟。

术语“相移睡眠障碍”总结了被归类为昼夜节律(即，由生物体(例如人类)生成的大约24小时周期)紊乱的病症。相移睡眠障碍包括但不限于暂时性障碍，如时差反应或者由于工作、社会责任或疾病而导致的睡眠时间表改变，以及慢性障碍，如睡眠相位后移综合征(DSPS)、睡眠相位后移类型(DSPT)、睡眠相位前移综合征(ASPS)和不规则睡眠-觉醒周期。

具体而言，方面1，本发明提供了通式I的化合物

其中

R¹为H、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、硫基烷基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、[叔丁氧基羰基-(甲基)氨基]烷基、氨基烷基、乙酰基(甲基)氨基烷基、苯甲酰氧基烷基(benzoxyalkyl)、磺酰基、烷氧基、氨基烷氧基或氨基；

R²为未取代的芳基环、经取代的芳基环或经取代的杂芳基环，其中经取代的芳基环或经取代的杂芳基环被独立地选自卤素、烷基、烷氧基、硫基、氨基烷基、卤代烷基或氰基的一个或多个取代基取代；

R³为未取代的芳基环、未取代的杂芳基环或经取代的杂芳基环，其中经取代的杂芳基环被独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基或羟基的一个或多个取代基取代；

或其药用盐。

本发明的某一实施例，方面2，涉及根据方面1所述的式I化合物，其中R¹为烷基或烷氧基烷基；或其药用盐。

本发明的某一实施例，方面3，涉及根据方面1至2所述的式I化合物，其中R¹选自由甲基或甲氧基甲基组成的组；或其药用盐。

本发明的某一实施例，方面4，涉及根据方面1至3所述的式I化合物，其中R²为未取代的苯基、经取代的苯基、经取代的6元含氮杂芳基环或经取代的5元含硫杂芳基环，其中经取代的苯基、经取代的6元含氮杂芳基环或经取代的5元含硫杂芳基环被独立地选自卤素、烷基、烷氧基、硫基、氨基烷基、卤代烷基或氰基的一个或多个取代基取代；或其药用盐。

本发明的某一实施例，方面5，涉及根据方面1至4所述的式I化合物，其中R²为未取代的苯基、经取代的苯基、经取代的吡啶基或经取代的噻吩基，其中经取代的苯基、经取代的吡啶基或经取代的噻吩基被独立地选自卤素、烷基、烷氧基、硫基、氨基烷基、卤代烷基或氰基的一个至三个取代基取代；或其药用盐。

本发明的某一实施例，方面6，涉及根据方面1至5所述的式I化合物，其中R²为经取代的苯环，其被烷基或卤素取代；或其药用盐。

本发明的某一实施例，方面7，涉及根据方面1至6所述的式I化合物，其中R²为经取代的苯环，其被甲基或氯取代；或其药用盐。

本发明的某一实施例，方面8，涉及根据方面1至7所述的式I化合物，其中R³为未取代的苯基、未取代的含氮杂芳基环或经取代的含氮杂芳基环，其中经取代的含氮杂芳基环被烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基或羟基取代；或其药用盐。

本发明的某一实施例，方面9，涉及根据方面1至8所述的式I化合物，其中R³为未取代的苯基、未取代的吡啶基、未取代的吡嗪基环、经取代的吡啶基或经取代的吡嗪基环，其中经取代的吡啶基环或经取代的吡嗪基环被烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基或羟基取代；或其药用盐。

本发明的某一实施例，方面10，涉及根据方面1至9所述的式I化合物，其中R³为未取代的吡啶基、未取代的吡嗪基环、经取代的吡啶基环或经取代的吡嗪基环，其中经取代的吡啶基环或经取代的吡嗪基环被烷基取代；或其药用盐。

本发明的某一实施例，方面11，涉及根据方面1至9所述的式I化合物，其中R³为未取代的吡啶基、未取代的吡嗪基环、经取代的吡啶基环或经取代的吡嗪基环，其中经取代的吡啶基环或经取代的吡嗪基环被甲基取代；或其药用盐。

本发明的某一实施例，方面12，涉及式I化合物，其中R¹为烷基或烷氧基烷基；R²为苯基，其被独立地选自卤素或烷基的一个至三个取代基取代；R³为6元杂芳基环，其未被取代或被烷基取代；或其药用盐。

本发明的某一实施例，方面13，涉及式I化合物，其中R¹为甲基或甲氧基甲基；R²为经取代的苯环，其被甲基或氯取代；并且R³为未取代的吡啶基环、未取代的吡嗪基环、经取代的吡啶基环或经取代的吡嗪基环，其中经取代的吡啶基环或经取代的吡嗪基环被甲基取代；或其药用盐；

根据本发明的化合物的示例在实验部分和下表中示出。

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本发明的优选化合物在示例中示出。

本发明的特别优选的化合物为：

反式-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-5-(4-苯氧基-环己基)-4H-[1，2，4]三唑；

顺式-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-5-(4-苯氧基-环己基)-4H-[1，2，4]三唑；

反式-2-(4-(4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基氧基)吡啶；

反式-2-((4-(4-(4-氟苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-((4-(5-甲基-4-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-((4-(5-甲基-4-(对甲苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-((4-(4-(4-(二氟甲基)苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-4-(3-甲基-5-(4-(吡啶-2-基氧基)环己基)-4H-1，2，4-三唑-4-基)苯甲腈；

反式-2-((4-(4-(4-溴苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-((4-(4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-((4-(4-(3-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-((4-(4-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-((4-(4-(4-氯-2-甲基苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-[4-[4-(4-氯-2-甲基硫基苯基)-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基吡啶；

反式-1-[5-氯-2-[3-甲基-5-(4-吡啶-2-基氧基环己基)-1，2，4-三唑-4-基]苯基]-N，N-二甲基甲胺；

反式-2-((4-(4-(2，4-二甲基苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-((4-(4-(2-氟-4-甲基苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-((4-(4-(2-氯-4-甲基苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-((4-(4-(4-氯-3-氟苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-((4-(4-(3-氟-4-甲基苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-((4-(4-(3，4-二氟苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-[4-[5-甲基-4-(2，4，6-三甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基吡啶；

反式-5-氯-2-(3-甲基-5-(4-(吡啶-2-基氧基)环己基)-4H-1，2，4-三唑-4-基)吡啶；

反式-5-氯-3-氟-2-(3-甲基-5-(4-(吡啶-2-基氧基)环己基)-4H-1，2，4-三唑-4-基)吡啶；

反式-2-((4-(4-(5-氯噻吩-2-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-((4-(5-乙基-4-(对甲苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-((4-(5-乙基-4-(4-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-[4-[4-(4-氯苯基)-5-环丙基-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基吡啶；

反式-2-((4-(5-(二氟甲基)-4-(对甲苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-(二氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-(4-(4-氯苯基)-5-(4-(吡啶-2-基氧基)环己基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇；

反式-2-(4-(4-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基氧基)吡啶；

反式-2-[4-[4-(4-氯苯基)-5-(甲基硫基甲基)-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基吡啶；

反式-(外消旋)-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-((甲基亚磺酰基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-(-)-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-((甲基亚磺酰基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-(+)-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-((甲基亚磺酰基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-((甲基磺酰基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-((4-(4-氯苯基)-5-(4-(吡啶-2-基氧基)环己基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

反式-1-(4-(4-氯苯基)-5-(4-(吡啶-2-基氧基)环己基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N-甲基甲胺；

反式-1-(4-(4-氯苯基)-5-(4-(吡啶-2-基氧基)环己基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N，N-二甲基甲胺；

反式-N-((4-(4-氯苯基)-5-(4-(吡啶-2-基氧基)环己基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲基)-N-甲基乙酰胺；

反式-2-[4-[4-(4-氯苯基)-5-(2-苯基甲氧基乙基)-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基吡啶；

反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-(2-(甲硫基)乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-[4-(4-氯苯基)-5-(4-吡啶-2-基氧基环己基)-1，2，4-三唑-3-基]-N，N-二甲基乙胺；

反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-[[4-(4-氯苯基)-5-(4-吡啶-2-基氧基环己基)-1，2，4-三唑-3-基]氧基]-N，N-二甲基乙胺；

反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-((4-(4-(4-氯-2-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-((4-(4-(2，4-二甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-4-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-5-(4-(吡啶-2-基氧基)环己基)-4H-1，2，4-三唑-3-胺；

反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)-5-甲基吡啶；

反式-5-甲基-2-[4-[5-甲基-4-(4-甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基吡啶；

反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)-5-甲基吡啶；

反式-2-[4-[5-(甲氧基甲基)-4-(4-甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基-5-甲基吡啶；

反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)-5-(二氟甲基)吡啶；

反式-5-溴-2-(4-(4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基氧基)吡啶；

反式-2-(4-(4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基氧基)-5-甲氧基吡啶；

反式-6-(4-(4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基氧基)吡啶-3-醇；

反式-5-[4-[4-(4-氯苯基)-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基-2-甲基吡啶；

反式-2-甲基-5-[4-[5-甲基-4-(4-甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基吡吡啶；

反式-5-[4-[5-(甲氧基甲基)-4-(4-甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基-2-甲基吡啶；

反式-5-[4-[4-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基-2-甲基吡啶；

反式-2-[4-[5-(甲氧基甲基)-4-(4-甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基吡嗪；

反式-2-[4-[4-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基吡嗪；

反式-2-[4-[4-(4-氯苯基)-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基-5-甲基吡嗪；

反式-2-甲基-5-[4-[5-甲基-4-(4-甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基吡嗪；

反式-2-[4-[4-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基-5-甲基吡嗪；

或其药用盐。

更优选的化合物为：

反式-5-甲基-2-[4-[5-甲基-4-(4-甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基吡吡啶；

反式-2-甲基-5-[4-[5-甲基-4-(4-甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基吡啶；

或其药用盐。

特别优选的为：

或其药用盐。

在某一实施例中，本发明涉及一种方法，该方法包括使式VII化合物反应成式I化合物：

其中R¹、R²和R³如上文针对式I所定义。

在某一实施例中，本发明涉及一种方法，该方法包括使式V化合物反应成式I化合物：

其中R¹、R²和R³如上文针对式I所定义。

本发明的某一实施例涉及中间体VII：

其中R¹和R³如上文针对式I所定义。

本发明的某一实施例涉及中间体V：

其中R¹如上文针对式I所定义。

本发明的某一实施例涉及用于合成式V的中间体的方法，该方法包括以下步骤：

其中R¹如上文针对式I所定义。

每当通过如本文所定义的方法来进行制备时，本发明的某一实施例涉及如本文所述的式I化合物。

本发明的某一实施例涉及如本文所述的式I化合物，该化合物用作治疗活性物质。

本发明的某一实施例涉及一种药物组合物，其包含如本文所述的式I化合物及药用载体和/或药用佐剂物质或赋形剂。

本发明的某一实施例涉及如本文所述的式I化合物，其用于作为治疗性和/或预防性治疗与V1a受体拮抗作用相关联的疾病和障碍的治疗活性物质的用途。

在一个实施例中，提供了一种用于治疗加压素依赖性病症的方法，无论是器质性、应激诱导的还是医源性的。

术语“加压素依赖性病症”是指与加压素分泌不当相关的病症，特别是在对慢性应激的应答中以及在情感障碍(诸如应激障碍、情绪和行为障碍，包括应激相关的情感障碍)中失调的回路中。加压素依赖性病症包括以下病症：诸如心血管病症，例如高血压、肺动脉高压、心功能不全、心肌梗塞或冠状血管痉挛(特别在吸烟者中)、雷诺氏综合征、不稳定型心绞痛和PTCA(经皮冠状动脉腔内血管成形术)、心肌缺血，止血障碍或血栓形成；中枢神经系统病症，诸如偏头痛、脑血管痉挛、脑出血、创伤和脑水肿、抑郁症、焦虑症、应激、情绪障碍、强迫症、惊恐发作、精神病状态、攻击性、记忆或睡眠障碍，或认知障碍，例如与社会认知受损相关联的障碍(例如，精神分裂症、自闭症谱系障碍)；肾系统病症，诸如肾血管痉挛、肾皮质坏死、肾源性尿崩症或糖尿病性肾病；或胃系统病症，诸如胃血管痉挛、肝硬化、溃疡或呕吐病理(例如恶心，包括由于化疗而引起的恶心)，或晕车(船)；昼夜节律相关障碍，诸如相移睡眠障碍、时差反应、睡眠障碍和其他生物钟紊乱。加压素依赖性病症的附加示例包括但不限于神经精神障碍、神经退行性疾病中的神经精神症状、PTSD、不当的攻击性、焦虑症、抑郁症、重度抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击性行为，以及其他情感障碍。

在一个实施例中，提供了一种用于治疗自闭症谱系障碍的方法，该方法包括以足以向受试者提供有益效果的频率和持续时间，向有此需要的受试者施用有效量的式I化合物、或其药用盐或者包含它们的药物组合物。

自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD)，在本文中也称为自闭症谱系障碍(autistic spectrum disorder)，是一个总称，描述了影响大脑社交和沟通技巧正常发育的复杂发育障碍。ASD的核心症状包括社交互动受损，诸如社交互动困难、沟通障碍(包括语言和非语言沟通受损)、处理来自感官的信息时存在问题，以及倾向于从事受限和重复的行为模式。在一个实施例中，自闭症谱系障碍的核心症状为社交互动受损和沟通障碍。在一个实施例中，自闭症谱系障碍的核心症状为社交互动受损。在一个实施例中，自闭症谱系障碍的核心症状为沟通障碍损伤。在一个实施例中，自闭症谱系障碍的核心症状为倾向于从事受限和重复的行为模式。

在一个实施例中，提供了一种用于治疗焦虑症的方法，该方法包括以足以向受试者提供有益效果的频率和持续时间，向有此需要的受试者施用有效量的如本文所述的式I化合物、或其药用盐或者包含它们的药物组合物。

焦虑症是一个总称，涵盖了若干不同形式的异常和病态的恐惧和焦虑。目前的精神病学诊断标准可识别多种焦虑症，包括广泛性焦虑症、恐慌症、应激相关障碍、强迫症、恐惧症、社交焦虑障碍、分离焦虑症和创伤后应激障碍(PTSD)。在一个实施例中，焦虑症为社交焦虑障碍。在一个实施例中，焦虑症为恐惧症。在一个实施例中，焦虑症为应激相关障碍。在一个实施例中，焦虑相关障碍为PTSD。

广泛性焦虑症是一种常见的慢性疾病，其特征为不专注于任何一种物体或情况的长期焦虑。患有广泛性焦虑症的人会经历非特异性的持续恐惧和担忧，并且过度关注日常事务。广泛性焦虑症是影响老年人的最常见的焦虑症。

在恐慌症中，一个人会遭受短暂的强烈恐惧和忧虑，通常表现为战栗、发抖、意识模糊、头晕、恶心、呼吸困难。这些惊恐发作由APA定义为突然出现并且在小于十分钟内达到顶峰的恐惧或不适，可以持续若干小时并且可以由应激、恐惧或甚至运动来触发；尽管具体原因并不总是显而易见的。除了复发性意外惊恐发作外，恐慌症的诊断还要求所述发作具有慢性后果：对该发作的潜在影响的担忧，对未来发作的持续恐惧，或与该发作相关的行为显著变化。因此，那些患有恐慌症的人甚至在特定恐慌发作之外也会经历症状。通常，恐慌症患者会注意到心跳的正常变化，这使他们认为自己的心脏出了问题，或者他们即将再次发生惊恐发作。在一些情况下，在惊恐发作期间会出现对身体功能的高度紧张(高度警觉)，其中任何感知到的生理变化均被解释为可能危及生命的疾病(即极度疑病症)。

强迫症为一种焦虑症，其主要特征为重复的困扰(令人痛苦的、持续的和侵入性的想法或意象)和强迫(执行特定行为或仪式的冲动)。OCD思维模式可以比作迷信，因为它涉及对因果关系的信仰，而实际上，该因果关系并不存在。通常该过程为完全不合逻辑的；例如，强迫以某种模式行走可以减轻对即将发生的伤害的困扰。并且在许多情况下，强迫为完全无法解释的，仅为一种由紧张触发的为了完成仪式的冲动。在少数情况下，OCD患者可能仅经历困扰，没有明显的强迫；数量少得多的患者仅经历强迫。

焦虑症中最大类别为恐惧症，该恐惧症包括所有其中由特定刺激或情况触发恐惧和焦虑的病例。患者通常会预料因遇到他们恐惧的对象而产生的可怕后果，该恐惧可以为从社交恐惧症、特定恐惧症、广场恐惧症、动物恐惧症到位置恐惧症到体液恐惧症的任何事物。

创伤后应激障碍或PTSD为一种由创伤经历引起的焦虑症。创伤后应激可能由极端情况(诸如战斗、强奸、人质事件，或甚至是严重事故)引起。它也可能由长期(慢性)暴露于严重应激源引起，例如士兵忍受个人作战但无法应对连续战斗。常见症状包括闪回、回避行为和抑郁症。

在一个实施例中，提供了一种用于治疗抑郁障碍、抑郁症或抑郁病的方法，该方法包括以足以向受试者提供有益效果的频率和持续时间，向有此需要的受试者施用有效量的如本文所述的式I化合物、或其药用盐或者包含它们的药物组合物。此类障碍的示例包括重度抑郁症、MDD、耐药性抑郁症、心境恶劣和双相情感障碍。

在一个实施例中，提供了一种用于治疗情绪障碍或情感障碍的方法，该方法包括以足以向受试者提供有益效果的频率和持续时间，向有此需要的受试者施用有效量的如本文所述的式I化合物、或其药用盐或者包含它们的药物组合物。

情绪障碍或情感障碍的示例包括重度抑郁症(MDD)；双相情感障碍；快感缺乏；心境恶劣；重度抑郁症、精神病性重度抑郁症(PMD)或精神病性抑郁症；产后抑郁症；季节性情感障碍(SAD)；并且紧张性抑郁症是一种罕见且呈严重形式的重度抑郁症，其涉及运动行为障碍和其他症状。

术语“快感缺乏”和“快感缺乏症状”可互换使用，并且被定义为无法从通常令人愉快的活动(例如运动、爱好、音乐、性活动或社交互动)中体验快乐。术语“快感缺乏”和“快感缺乏症状”与“具有忧郁特征的抑郁症”的标准密切相关，其在DSM-5中被定义为忧郁型抑郁症，该忧郁型抑郁症的特征为在大多数或所有活动中失去愉悦感、无法对愉悦性刺激产生反应性、其量比悲伤或失落的量更明显的抑郁情绪、在清晨时刻发生症状恶化、早醒、精神运动性阻滞、过度减肥或过度内疚。术语“治疗具有忧郁特征的抑郁症”包括治疗抑郁症和与其相关联的忧郁特征。在一个实施例中，情绪障碍为快感缺乏。在一个实施例中，情绪障碍为重度抑郁症。在一个实施例中，情绪障碍为季节性情感障碍(SAD)。

在一个实施例中，提供了一种用于治疗情感障碍的方法，该方法包括以足以向受试者提供有益效果的频率和持续时间，向有此需要的受试者施用有效量的如本文所述的式I化合物、或其药用盐或者包含它们的药物组合物。情感障碍(诸如应激障碍、情绪和行为障碍，包括应激相关的情感障碍)、强迫症、自闭症谱系障碍、人格障碍、ADHD、惊恐发作等。如本文所用，“自闭症谱系障碍(autistic spectrum disorders)”和“自闭症谱系障碍(Autism spectrum disorders)”可互换使用，并且是指自闭症、自闭症的单基因原因(诸如突触性疾病(synaptophathies)，例如雷特氏综合征、脆性X综合征、天使综合征等)。

在一个实施例中，提供了一种用于治疗愤怒、攻击性或攻击性障碍或者冲动控制障碍的方法，该方法包括以足以向受试者提供有益效果的频率和持续时间，向有此需要的受试者施用有效量的如本文所述的式I化合物、或其药用盐或者包含它们的药物组合物。愤怒、攻击性或攻击性障碍或者冲动控制障碍的示例包括但不限于不当的攻击性、攻击性行为、与社交孤立相关的攻击性，用于治疗与疾病(诸如ADHD、自闭症、双相情感障碍、情绪障碍、记忆障碍和/或认知(cognition/cognitive)障碍(诸如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等))同时发生的人际暴力，以及成瘾障碍/物质滥用。

在一个实施例中，提供了一种用于治疗间歇性爆发性障碍(有时缩写为IED)的方法，该方法包括以足以向受试者提供有益效果的频率和持续时间，向有此需要的受试者施用有效量的如本文所述的式I化合物、其盐或者包含它们的药物组合物。间歇性爆发性障碍是一种行为障碍，其特征为愤怒和暴力的爆炸性爆发，通常达到狂怒的程度，与当前的情况不相称(例如，由相对无关紧要的事件来触发的冲动尖叫)。冲动性攻击为无预谋的，并且被定义为对任何真实或感知的挑衅的反应不相称。一些个体在爆发前已经报告了情感变化(例如，紧张、情绪变化、精力变化等)。该障碍目前在《精神障碍诊断与统计手册》(DSM-5)中被归类在“破坏性、冲动控制和品行障碍”类别中。该障碍本身不容易表征，并且经常表现出与其他情绪障碍(特别是双相情感障碍)的共病。被诊断患有IED的个体报告他们的情绪爆发为短暂的(持续不到一小时)，其中三分之一的样品报告了多种身体症状(出汗、口吃、胸闷、抽搐、心悸)。攻击性行为经常被报道伴随着如释重负的感觉，在一些情况下还伴随着愉悦感，但随后经常为悔恨。

在其他实施例中，提供了一种用于治疗精神分裂症谱系障碍的方法，该方法包括以足以向受试者提供有益效果的频率和持续时间，向有此需要的受试者施用有效量的如本文所述的式I化合物、或其药用盐或者包含它们的药物组合物。精神分裂症谱系障碍的示例包括精神分裂症、分裂情感障碍、精神病状态和记忆障碍。

在其他实施例中，提供了一种用于治疗昼夜节律相关障碍的方法，该方法包括以足以向受试者提供有益效果的频率和持续时间，向有此需要的受试者施用有效量的如本文所述的式I化合物、或其药用盐或者包含它们的药物组合物。昼夜节律睡眠障碍是由内部睡眠-觉醒节律(生物钟)与外部明暗周期之间的未同步或失调引起的。昼夜节律障碍(有时也称为相移障碍)包括与时差反应、轮班工作或睡眠相位类型改变相关联的睡眠障碍，其导致每天晚些时候入睡、夜间睡眠模式异常和/或在白天难以保持清醒那天。原因可能为内部的(例如，睡眠相位后移综合征或睡眠相位前移综合征，或者非24-h睡眠-觉醒综合征)或外部的(例如，时差反应、轮班工作)。如果原因为外部的，则其他昼夜节律(包括温度和激素分泌)可能会变得与明暗周期(外部未同步)不同步和彼此(内部未同步)不同步；除了失眠和过度嗜睡之外，这些改变还可能导致恶心、不适、易怒和抑郁。心血管障碍和代谢障碍的风险也可能增加。本发明的化合物可用于治疗昼夜节律相关障碍，诸如抑郁症、时差反应、轮班综合征、睡眠障碍、青光眼、生殖、癌症、经前综合征、免疫紊乱、炎性关节疾病和神经内分泌紊乱，非24小时障碍。

根据本发明的化合物还可以用于治疗或预防神经精神障碍，诸如神经性厌食症、暴食症、情绪障碍、抑郁症、焦虑症、睡眠障碍、成瘾障碍、惊恐发作、恐惧症、困扰、痛觉障碍(纤维肌痛)、对物质的依赖、出血性应激反应、肌痉挛和低血糖。成瘾障碍，其包括与物质滥用或成瘾，以及强迫性行为相关的障碍。

根据本发明的化合物还可以用于治疗或预防慢性应激状态，诸如免疫抑制、生育障碍和下丘脑垂体肾上腺轴的功能障碍。

根据本发明的化合物还可以用于治疗以下障碍：诸如原发性或继发性痛经、早产或子宫内膜异位症、雄性或雌性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌不当、肝硬化和肾病综合征。

根据本发明的化合物还可以用于治疗或预防由应激引起的任何病理，诸如疲乏及其综合征、ACTH依赖性障碍、心脏病、疼痛、胃排空异常、粪排泄异常(结肠炎、肠易激综合征或克罗恩氏病)或酸分泌异常、高血糖、免疫抑制、炎症过程(类风湿性关节炎和骨关节炎)、多重感染、感染性休克、癌症、哮喘、牛皮癣和过敏。

根据本发明的化合物也可以用作精神兴奋剂，其引起意识/警觉性和/或对环境的情绪反应性提高并且使适应更容易。

根据本发明的化合物可以用于愈合，镇痛，抗焦虑，预防疼痛，预防焦虑、抑郁症、精神分裂症、自闭症或强迫综合征，母性行为(促进孩子对母亲的识别和接受)和社会行为，记忆；调节食物和饮料的摄入、对药物的依赖性、戒断和性动机；高血压、低钠血症、心功能不全、动脉粥样硬化、血管生成、肿瘤增殖、卡波济氏肉瘤，以调节脂肪细胞储存脂肪，以控制高脂血症、甘油三酯血症和代谢综合征。

根据本发明的化合物还可以用于治疗癌症，诸如小细胞肺癌或乳腺癌；低钠性脑病；肺部综合征；梅尼埃氏病；高眼压症；青光眼；白内障；肥胖；I型和II型糖尿病；动脉粥样硬化；代谢综合征；高脂血症；胰岛素抗性；或高甘油三酯血症；术后治疗，特别是腹部手术后；自闭症；高皮质醇血症；高醛固酮血症；嗜铬细胞瘤；库欣氏综合征；先兆子痫；排尿障碍；或早泄。

本发明的某一实施例涉及如本文所述的式I化合物用于治疗性和/或预防性治疗以下病症的用途：加压素分泌不当、焦虑症、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症、攻击性行为、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、卒中或创伤性脑损伤性脑水肿，以及相移睡眠障碍，特别是时差反应。

本发明的某一实施例涉及如本文所述的式I化合物用于制造在外周和中枢作用于以下病症的药物的用途：加压素分泌不当、焦虑症、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症、攻击性行为、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、卒中或创伤性脑损伤性脑水肿，以及相移睡眠障碍，特别是时差反应。

本发明的某一实施例涉及用于治疗性和/或预防性治疗以下病症的如本文所述的式I化合物：加压素分泌不当、焦虑症、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症、攻击性行为、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、卒中或创伤性脑损伤性脑水肿，以及相移睡眠障碍，特别是时差反应。

本发明的某一实施例涉及如本文所述的式I化合物，其用于作为在外周和中枢作用于以下病症的治疗活性物质的用途：加压素分泌不当、焦虑症、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症、攻击性行为、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、卒中或创伤性脑损伤性脑水肿，以及相移睡眠障碍，特别是时差反应。

本发明的某一实施例涉及一种用于如本文所述的化合物的用途的方法，该化合物在外周和中枢作用于以下病症：加压素分泌不当、焦虑症、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症、攻击性行为、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、卒中或创伤性脑损伤性脑水肿，以及相移睡眠障碍，特别是时差反应，该方法包括向人类或动物施用所述式I化合物。

本发明的某一实施例涉及一种用于治疗性和/或预防性治疗以下病症的方法：加压素分泌不当、焦虑症、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症、攻击性行为、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、卒中或创伤性脑损伤性脑水肿，以及相移睡眠障碍，特别是时差反应，该方法包括施用治疗有效量的式I化合物。

中间体的合成

中间体II至VII的合成可以根据以下方案1至3来完成。

步骤A：反式-4-羟基-环己烷甲酸与杂芳基氯化物或杂芳基氟化物R¹X(X＝Cl、F)的反应(用于形成4-(杂芳基氧基)-环己烷甲酸IV)可以用附加的碱(诸如叔戊醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠等)在合适的溶剂(诸如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)或二甲氧基乙烷)中的溶液在20℃至140℃完成，持续1h至4天。

方便的条件是将反式-4-羟基-环己烷甲酸与杂芳基氯化物或杂芳基氟化物R¹X(X＝Cl、F)和叔戊醇钠在N-甲基-2-吡咯烷酮中在90℃加热15h至2天。

步骤B：4-(杂芳基氧基)-环己烷甲酸酰肼V的形成可以通过以下方式来完成：4-(杂芳基氧基)-环己烷甲酸IV与氯甲酸异丁酯或氯甲酸乙酯以及碱(诸如，三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等)在合适的溶剂(如四氢呋喃或二氯甲烷)中在0℃至5℃反应1h至18h，随后移除盐并且添加水合肼的在甲醇中的溶液，并且在0℃至25℃进一步搅拌1h至18h。

方便的条件为在0℃至5℃与氯甲酸异丁酯和三乙胺在四氢呋喃中反应1h，随后过滤并且添加水合肼在甲醇中的溶液，直到反应完成。

步骤C：用于形成反式-4-羟基-环己烷甲酸酯II的酯化可以通过以下方式来完成：反式-4-羟基-环己烷甲酸与醇Alk-OH在酸(诸如，硫酸或盐酸)的存在下使用醇作为溶剂，回流1h至24h进行反应。

方便的条件为在65℃与硫酸在甲醇中反应18h。

顺式-4-羟基-环己烷甲酸酯II′可以通过从顺式-4-羟基-环己烷甲酸代替反式-4-羟基-环己烷甲酸开始来类似地制备。

步骤D：4-羟基-环己烷甲酸酯II与杂芳基氯化物或杂芳基氟化物R¹X(X＝Cl、F)的反应(用于形成4-(杂芳基氧基)-环己烷甲酸酯III)可以通过以下方式来完成：用碱(诸如，碳酸钾、碳酸铯、甲烷亚磺酸钠、叔丁醇钾、氢化钠等)在合适的溶剂(诸如，二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)、四氢呋喃(THF)或二甲氧基乙烷)中的溶液在50℃至140℃处理，持续1h至120h。

方便的条件为将4-羟基-环己烷甲酸酯与杂芳基氯化物以及甲烷亚磺酸钠和碳酸钾在二甲基甲酰胺(DMF)中的混合物在120℃加热3h至18h。

步骤E：反式-4-(芳基氧基)-环己烷甲酸酰肼V的形成可以通过以下方式来完成：反式-4-(芳基氧基)-环己烷甲酸酯III与水合肼在合适的溶剂(诸如，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或水)中在50℃至120℃反应1h至24h。

方便的条件为将4-(芳基氧基)-环己烷甲酸酯和水合肼在丁醇中的混合物在120℃加热5h。

步骤F：此外，反式-4-(芳基氧基)-环己烷甲酸酯III的形成可以通过以下方式来实现：顺式-4-羟基-环己烷甲酸酯II′与酚R¹-OH或羟基-杂芳基化合物R¹-OH在偶氮二甲酸盐(诸如，偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二叔丁酯)的存在下、在膦(诸如，三苯基膦、三环己基膦等)的存在下在合适的溶剂(诸如，四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈)中在0℃至50℃反应1h至48h。

方便的条件为在四氢呋喃中在0℃至20℃使用三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯3h至18h。

方案2

仲酰胺与咪唑的反应(用于形成咪唑中间体VI)可以在合适的溶剂(诸如，乙腈或四氢呋喃)中在三氯氧磷的存在下在0℃至75℃进行1h至24h来完成。

方便的条件为乙腈作为溶剂并且温度为0℃至5℃，以用于添加三氯氧磷，随后将混合物在68℃加热16h。

步骤A：反式-4-羟基环己烷甲酸与杂芳基氯化物R1Cl的反应可以用碱(诸如，叔戊醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠等)在合适的溶剂(诸如，N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲氧基乙烷)中在20℃至140℃完成，持续1h至120h。

方便的条件为将反式-4-羟基环己烷甲酸与杂芳基氯化物和叔戊醇钠在N-甲基-2-吡咯烷酮中在90℃下加热96h。

步骤B：与芳族胺R³-NH₂的酰胺偶联可以通过以下方式来完成：在-20℃至70℃，使用草酰氯、亚硫酰氯或三氯氧磷将酸转化为酰氯，随后在各种溶剂(诸如，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二乙醚、二噁烷、四氢呋喃或叔丁基甲基醚)中添加芳族胺R³-NH₂和碱(诸如，三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉)，持续1h至24h。替代地，酰化可以通过以下方式来完成：在0℃至60℃，在各种溶剂(诸如，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二乙醚、二噁烷、四氢呋喃或叔丁基甲基醚)中芳族胺R³-NH₂与甲酸之间在偶联剂(诸如，DCC、EDC、TBTU或HATU)的存在下在有机碱(诸如，三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉)的存在下进行偶联反应。

方便的条件为在0℃至25℃，酸与草酰氯在二氯甲烷中反应2.5h，随后酰氯中间体与芳族胺R³-NH₂在0℃至25℃反应1.5h。

步骤A和步骤B也可以颠倒。

步骤C：硫代酰胺的形成可以通过以下方式来完成：酰胺与硫代(thionation)试剂(诸如，劳森氏试剂或五硫化二磷)在合适的溶剂(诸如，四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷)中在20℃至140℃反应1h至24h。

方便的条件为在四氢呋喃中在65℃使用劳森氏试剂3h。

步骤D：S-甲基硫代亚胺酸酯VI的形成可以通过以下方式来完成：硫代酰胺与甲基化试剂(诸如，碘甲烷、硫酸二甲酯或4-甲基苯磺酸甲酯)和无机碱(诸如，叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠等)在合适的溶剂(诸如，四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)中在20℃至70℃反应1h至24h。

方便的条件为在四氢呋喃中在室温下使用4-甲基苯磺酸甲酯和叔丁醇钾1h。

式I化合物的合成

式I化合物的合成例如可以根据以下方案4至12来完成。

步骤A：硫代酰胺与甲基化试剂(诸如，碘甲烷或硫酸二甲酯)和无机碱(诸如，碳酸钾、碳酸铯等)在合适的溶剂(诸如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃或二噁烷)中在0℃至70℃持续1h至24h的反应导致S-甲基硫代亚胺酸酯的形成。

方便的条件为在二甲基甲酰胺中在25℃使用碘甲烷和碳酸钾18h。

步骤B：式I的化合物可以通过以下方式来合成：S-甲基硫代亚胺酸酯与反式-4-(芳基氧基)-环己烷甲酸酰肼V在合适的溶剂(诸如，正丁醇、正丙醇、异丙醇或乙醇)在高温下反应1h至24h。

方便的条件为使用正丁醇和120℃持续18h。

此外，式I化合物可以通过以下方式来合成：反式-4-(芳基氧基)-环己烷甲酸酰肼V与咪唑中间体VI在合适的溶剂(诸如，四氢呋喃、二噁烷或二氯甲烷)中在酸(诸如，三氟乙酸或乙酸)的存在下在0℃至25℃反应1h至24h。

方便的条件为在四氢呋喃中在三氟乙酸的存在下在25℃搅拌反应物16h。

步骤A：反式-4-(芳基氧基)-环己烷甲酸酰肼V与异硫氰酸酯的反应可以在合适的溶剂(诸如，甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、二噁烷或四氢呋喃)中在25℃至100℃完成，持续15min至5h，随后将在氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾的水溶液中形成的固体在60℃至100℃加热15min至5h。

方便的条件为将甲醇中的组分加热至回流，持续1h，随后将在1N氢氧化钠溶液中形成的固体加热至100℃，持续1h。

步骤B：化合物I-1的形成可以通过以下方式来完成：三唑-3-硫酮与过氧化氢在酸(例如，乙酸)中在0℃至40℃反应15min至5h。

方便的条件为将三唑-3-硫酮与过氧化氢在乙酸中在25℃反应1h。

方案7

步骤A：反式-4-(芳基氧基)-环己烷甲酸酰肼V与酰氯R²COCl或酸酐(R²CO)₂O的反应可以在合适的溶剂(诸如，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二乙醚、二噁烷、四氢呋喃或叔丁基甲基醚)中在碱(诸如，三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉)的存在下在各种溶剂中诸如在-20℃至70℃完成，持续1h至24h。

方便的条件为将组分在二氯甲烷中在室温下搅拌18h。

步骤B：用于形成噁二唑的环化可以通过以下方式来完成：使N′-酰基-酰肼经受脱水条件，诸如与三氟甲磺酸酐和吡啶在合适的溶剂(诸如，二氯甲烷或四氢呋喃)中在0℃至40℃反应1h至24h。

方便的条件为在二氯甲烷中在室温下使用三氟甲磺酸酐和吡啶18h。

步骤C：噁二唑与苯胺R³NH₂的反应(用于形成化合物I)可以在合适的溶剂(诸如，甲苯、苯或二甲苯)中在强酸(例如，三氟乙酸)的存在下在高温下完成，持续1h至24h。

方便的条件为将甲苯中的组分加热至130℃，持续5h至24h。

方案8

步骤A：反式-4-(芳基氧基)-环己烷甲酸酰肼V与承载保护基团PG(诸如，乙酰基、苯甲酰基、苄基等)的酰氯的反应可以在合适的溶剂(诸如，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二乙醚、二噁烷、四氢呋喃或叔丁基甲基醚)中在碱(诸如，三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉)的存在下在各种溶剂中诸如在-20℃至70℃完成，持续1h至24h。方便的条件为将组分在二氯甲烷中在室温下搅拌18h。

步骤B：用于形成噁二唑的环缩合可以通过以下方式来完成：使N′-酰基-酰肼经受脱水条件，诸如与三氟甲磺酸酐和吡啶在合适的溶剂(诸如，二氯甲烷或四氢呋喃)中在0℃至40℃反应1h至24h。

步骤C：噁二唑与苯胺R³NH₂的反应可以在合适的溶剂(诸如，甲苯、苯或二甲苯)中在强酸(例如，三氟乙酸)的存在下在高温下完成，持续1h至24h。

方便的条件为将甲苯中的组分加热至130℃，持续5h至24h。

步骤D：取决于所使用的基团PG，可以通过本领域技术人员已知的各种方法来完成用于形成最终化合物I的脱保护步骤。如果PG＝乙酰基，则可以在甲醇或乙醇中使用无机碱(例如，碳酸钾)在20℃至80℃进行处理，持续30min至5h。如果PG＝苄基，则可以使用利用大气压或高压下的氢气和非均相催化剂(例如，钯/碳)的氢化。

合适的保护基团为乙酰基，并且方便的条件为在65℃在甲醇中与碳酸钾一起搅拌45min。

方案9

步骤B：S-甲基化可以通过以下方式来完成：三唑-3-硫酮与甲基化试剂(诸如，碘甲烷或硫酸二甲酯)和无机碱(诸如，碳酸钾、碳酸铯等)在合适的溶剂(诸如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃或二噁烷)中在0℃至70℃反应1h。

步骤C：氧化为甲基砜I-2可以通过以下方式来完成：与以＞2当量的量的合适的氧合试剂(例如，3-氯过氧苯甲酸)在溶剂(例如，二氯甲烷)中在0℃至40℃反应1h至24h。

方便的条件为在二氯甲烷中在25℃使用4当量的3-氯过氧苯甲酸18h。

步骤D：化合物I-3的合成可以通过以下方式来完成：化合物I-2与醇R4-OH和碱(诸如，氢化钠或叔丁醇钾)在合适的溶剂(诸如，四氢呋喃或乙腈)中在0℃至40℃反应1h至24h。

方便的条件为在四氢呋喃中在25℃使用氢化钠3h。

方案10

三唑I的形成可以通过以下方式来完成：S-甲基硫代亚胺酸酯VII与酰肼和酸(例如，三氟乙酸)在合适的溶剂(诸如，正丁醇、正丙醇或1，4-二噁烷)中在50℃至130℃反应1h至24h。

方便的条件为将反应物与三氟乙酸在正丁醇中在120℃加热2h。

方案11

各种式I-5化合物可以从化合物I-4开始，通过侧链的变化来进行合成：

化合物I-5a可以通过以下方式来合成：化合物I-4a与酸(诸如，盐酸或三氟乙酸)在合适的溶剂(诸如，二噁烷或二氯甲烷)中反应。

方便的条件为在二噁烷中在25℃使用氯化氢溶液2.5h。

化合物I-5b可以通过以下方式来合成：化合物I-4b与乙酰氯或乙酸酐以及碱(诸如，三乙胺或二异丙基乙胺)在合适的溶剂(诸如，四氢呋喃或二氯甲烷)中在0℃至40℃反应1h至24h。

方便的条件为在二氯甲烷中在25℃使用乙酰氯和三乙胺2h。

化合物I-5c可以通过以下方式来合成：化合物I-4c与甲醛在还原剂(例如，三乙酰氧基硼氢化钠(添加或不添加乙酸和乙酸钠)或氰基硼氢化钠)的存在下在合适的溶剂(诸如，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或甲醇)中在0℃至40℃反应5h至24h。

方便的条件为在二氯甲烷中在25℃使用甲醛、乙酸、无水乙酸钠和三乙酰氧基硼氢化钠24h。

化合物I-5d可以通过以下方式来合成：化合物I-4d与3-氯过氧苯甲酸(<1当量)在合适的溶剂(例如，二氯甲烷)中在0℃至25℃反应1h至24h。形成的对映异构体可以由手性HPLC来进行分离。

方便的条件为在二氯甲烷中在25℃使用0.95当量的3-氯过氧苯甲酸16h。对映异构体可以使用手性HPLC来进行分离。

化合物I-5e可以通过以下方式来合成：化合物I-4e与3-氯过氧苯甲酸(约2当量)在合适的溶剂(例如，二氯甲烷)中在0℃至25℃反应1h至24h。

方便的条件为在二氯甲烷中在25℃使用1.95当量的3-氯过氧苯甲酸1h。

化合物I-5f可以通过化合物I-4f与二甲基硫醚的反应来合成，并且在来自S-甲基硫代亚胺酸酯的化合物I-4f的合成过程中形成，因为二甲基硫醚作为副产物出现。

方便地，如方案10所述，通过柱色谱法将其作为副产物而分离，该副产物来自从S-甲基硫代亚胺酸酯的化合物I-4f的合成。

方案12

步骤A：化合物I-7的形成可以通过以下方式来完成：与甲醇、碱(诸如，碳酸铯或碳酸钾)、铜盐(诸如，碘化铜(I)或溴化铜(I))和配体(诸如，1，10-菲咯啉或3，4，7，8-四甲基-1，10-菲咯啉)在合适的溶剂(例如，甲苯)中在高温下反应1h至50h。

方便的条件为在作为溶剂的甲苯中在85℃使用碳酸铯、碘化铜(I)和3，4，7，8-四甲基-1，10-菲咯啉45h。

步骤B：用于形成化合物I-8的去甲基化可以通过以下方式来完成：化合物I-7与三溴化硼在合适的溶剂(诸如，二氯甲烷或氯仿)中在0℃至25℃反应30min至5h。

方便的条件为在二氯甲烷中在25℃使用三溴化硼90min。

从如方案4至12中所示的反式构型中间体开始，仅产生反式构型化合物I(或作为主要异构体，这是由于部分外消旋作用很小程度地发生)。如果需要顺式构型化合物I，则可以以与所述类似的方式从顺式-4-羟基-环己烷甲酸获得的顺式构型中间体可以用作起始材料。可能通过合成而形成的次要异构体可以通过如实验程序中所述的标准纯化步骤(即，柱色谱法或结晶)来进行移除。

可以通过本领域技术人员已知的标准方法来获得相应的与酸形成的药用盐，例如，通过将如本文所述的式I化合物溶解在合适的溶剂(诸如例如二噁烷或四氢呋喃(THF))中并且添加适量的相应的酸。经常可通过过滤或通过色谱分离产物。用碱将式I化合物转化为药用盐可以通过用这种碱处理这种化合物来进行。一种可能形成此类盐的方法为，例如，将1/n当量的碱性盐诸如例如M(OH)_n(其中M＝金属或铵阳离子，并且n＝氢氧根阴离子数)添加至该化合物在合适的溶剂(例如，乙醇、乙醇-水混合物、四氢呋喃-水混合物)中的溶液，并且通过蒸发或冻干来移除该溶剂。

在实例中没有描述其制备的范围内，式I化合物以及全部中间体产物可以根据类似方法或根据本文所述方法制备。起始材料是可商业获得的、本领域已知的、或可通过本领域已知方法或类似方法制备。

应当理解，本发明中的通式I的化合物可在官能团处衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。

药理试验

本发明的化合物表现出V1a活性。它们为V1a受体的选择性抑制剂，因此引起不希望的脱靶相关副作用的可能性很低。如下所述，可以检测V1a活性。

人V1a受体通过RT-PCR从人类肝脏总RNA中来进行克隆。测序后，将编码序列在表达载体中进行亚克隆，以确认扩增序列的同一性。为证明来自本发明的化合物对人V1a受体结合的亲和力，执行了结合研究。细胞膜由HEK293细胞来进行制备，该细胞用表达载体来进行瞬时转染并且在20升发酵罐中按照以下方案使其生长。

将50g细胞重悬在30ml新鲜制备的冰冷裂解缓冲液(50mM HEPES、1mM EDTA、10mMMgCl₂(调节至pH＝7.4)+蛋白酶抑制剂完全混合物(Roche Diagnostics))。用Polytron均质化1min，并且在冰上以80％的强度超声处理2x 2分钟(Vibracell超声仪)。将制备物在4℃以500g离心20min，丢弃沉淀，并且将上清液在4℃以43′000g离心1小时(19′000rpm)。将沉淀重悬在12.5ml裂解缓冲液+12.5ml蔗糖20％中，并且使用Polytron匀质化1min至2min。蛋白质浓度通过Bradford方法来进行确定，并且将等分试样储存在-80℃直到使用。对于结合研究，将60mg硅酸钇SPA珠(Amersham)与膜的等分试样在结合缓冲液(50mM Tris、120mMNaCl、5mM KCl、2mM CaCl₂、10mM MgCl₂)中混合15分钟。然后将50μl的珠/膜混合物添加至96孔板的每个孔，随后添加50μl的4nM 3H-加压素(American Radiolabeled Chemicals)。对于总结合测量，将100μl结合缓冲液添加至各个孔，对于非特异性结合，添加100μl的8.4mM冷加压素，并且对于化合物测试，添加100μl每种化合物在2％DMSO中的连续稀释液。将该板在室温下温育1h，以1000g离心1min并且在Packard Top-Count上进行计数。从每个孔中减去非特异性结合计数，并且将数据归一化为设置为100％的最大特异性结合。为了计算IC50，使用非线性回归模型(XLfit)来拟合曲线，并且使用Cheng-Prussoff方程来计算K_i。

以下代表性数据示出了根据本发明的化合物针对人V_1a受体的拮抗活性。

表1：所选实例的pKi值

药物组合物

式I化合物及药用盐可用作治疗活性物质，例如，以药物制剂的形式。药物制剂可例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式口服施用。然而，施用也可例如以栓剂的形式通过直肠进行，或例如以注射溶液的形式通过胃肠外进行。

式I化合物及其药用盐可与药学上惰性的无机或有机载体一起加工，以用于生产药物制剂。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可作为此类载体用于片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。用于软明胶胶囊的合适的载体为，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，依据活性物质的特性，在软明胶胶囊的情况中经常不需要载体。用于生产溶液和糖浆剂的合适的载体为，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适的载体为，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。

此外，药物制剂可包含药用佐剂物质，诸如防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。

本发明也提供包含式I化合物或其药用盐以及治疗惰性载体的药物及其生产方法，该方法包括使一种或多种式I化合物和/或其药用盐以及(若需要)一种或多种其他治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起形成盖伦制剂施用形式。

剂量在宽范围内可变，但当然将不得不根据每种特定情况的个体需求调节。在口服施用的情况下，用于成年人的剂量可从每天约0.01mg至约1000mg的通式I化合物或相应量的其药用盐改变。日剂量可作为单一剂量施用或以多个分割剂量施用，此外，当发现有指示可超过上限时，也可超过上限。

以下实例例证而不限制本发明，而仅作为本发明的代表。药物制剂方便地含有约1mg至500mg，特别是1mg至100mg的式I化合物。根据本发明的组合物的实例为：

实例A

以下组合物的片剂按常规方式进行生产：

表2：可能的片剂组成

生产程序

1.将成分1、2、3和4混合并与纯化水一起造粒。

2.在50℃干燥颗粒。

3.令颗粒通过合适的研磨设备。

4.加入成分5，混合三分钟；在合适的压机上压制。

实例B-1

生产以下组合物的胶囊：

表3：可能的胶囊成分组成

生产程序

1.将成分1、2和3在合适的混合器中混合30分钟。

2.加入成分4和5，并混合3分钟。

3.填充到合适的胶囊中。

首先在混合器中将式I化合物与乳糖和玉米淀粉混合，然后在粉碎机中混合。使混合物返回混合器；向其中加入滑石粉，并且混合充分。利用机器将混合物装填到合适的胶囊中，例如硬明胶胶囊。

实例B-2

制造具有以下组成的软明胶胶囊：

成分	mg/胶囊
		式I化合物	5
黄蜡	8
		氢化大豆油	8
部分氢化的植物油	34
		大豆油	110
总计	165

表4：可能的软明胶胶囊成分组成

成分	mg/胶囊
		明胶	75
甘油85％	32
		Karion 83	8(干物质)
二氧化钛	0.4
		氧化铁黄	1.1
总计	116.5

表5：可能的软明胶胶囊组成

生产程序

将式I化合物溶解在其他成分的温热熔体中，并将混合物填充到适宜尺寸的软明胶胶囊中。根据一般程序处理填充的软明胶胶囊。

实例C

制造具有以下组成的栓剂：

成分	mg/栓
		式I化合物	15
栓基质	1285
		总计	1300

表6：可能的栓剂组成

生产程序

在玻璃或钢容器中将栓基质熔融，混合充分并冷却至45℃。此时，向其中加入式I化合物的细粉末并搅拌，直到该化合物完全分散为止。将混合物倒入合适尺寸的栓模具内，静置冷却；然后从模具中移除栓剂并独立包装在蜡纸或金属箔中。

实例D

生产以下组合物的注射液：

成分	mg/注射液
		式I化合物	3
聚乙二醇400	150
		乙酸	适量，将pH调节至5.0
注射用水	加至1.0ml

表7：可能的注射溶液组成

生产程序

将式I化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过乙酸将pH调节至5.0。通过加入余量的水将体积调节至1.0ml。过滤溶液，使用适宜的超量填充到小瓶中并灭菌。

实例E

制造具有以下组成的袋剂：

成分	mg/袋
		式I化合物	50
乳糖，细粉末	1015
		微晶纤维素(AVICEL PH 102)	1400
羧甲基纤维素钠	14
		聚乙烯基吡咯烷酮K 30	10
硬脂酸镁	10
		调味添加剂	1
总计	2500

表8：可能的袋剂组成

生产程序

将式I化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并与聚乙烯基吡咯烷酮在水中的混合物一起造粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合并填充到袋内。

下表列出了本文档内使用的缩写。

盐水	饱和氯化钠水溶液
		DMAP	4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶
DMSO	二甲基亚砜
		RT	室温
THF	四氢呋喃

实验部分

提供下列实例以例证本发明。它们不应被认为是对本发明范围的限制，而仅仅是作为代表。

式II的4-羟基-环己烷甲酸酯中间体

一般程序1：酯化

将4-羟基-环己烷甲酸(10.0g，69.4mmol)和30滴浓硫酸在甲醇(700ml)中的溶液加热回流过夜。冷却至室温后，添加固体碳酸钠(0.15g，1.4mmol)。将混合物搅拌30min，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物在乙酸乙酯(150ml)中研磨。通过过滤去除固体。将滤液在真空中浓缩，以得到粗产物II，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

4-羟基-环己烷甲酸酯II-1

顺式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

根据一般程序1，以94％的产率获得标题化合物，其为无色油状物。

羟基酸：顺式-4-羟基-环己烷甲酸

4-羟基-环己烷甲酸酯II-2

反式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

根据一般程序1，以63％的产率获得标题化合物，其为无色油状物。

羟基酸：反式-4-羟基-环己烷甲酸

MS(EI)m/e：159(M⁺，1％)，140(M⁺-H₂0，45％)

式III的4-芳基氧基-环己烷甲酸酯中间体

一般程序2-I：Mitsunobu条件下的醚化

在0℃，向三苯基膦(1.2当量)在无水四氢呋喃(0.1M)中的溶液添加偶氮二甲酸二乙酯(1.2当量)。20min后，在5℃连续添加酚衍生物(1.2当量)和式II的4-羟基-环己烷甲酸酯在四氢呋喃(1M至3M)中的溶液。添加完成后，移除冷却浴并允许反应混合物温热至室温并搅拌3h至18h。蒸发溶剂并将残余物溶解在乙酸乙酯中。将乙酸乙酯溶液用一份至两份1M氢氧化钠水溶液洗涤。将水层用一份至两份乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。通过快速色谱法进行纯化来得到式III的4-芳基氧基-环己烷甲酸酯。

一般程序2-II：甲烷亚磺酸钠介导的芳基化

向式II的4-羟基-环己烷甲酸酯(1当量)和杂芳基氯化物衍生物(1当量)在无水N，N-二甲基甲酰胺(1M)中的溶液连续添加甲烷亚磺酸钠(85％，0.25当量至1当量)和碳酸钾(1.5当量)。添加完成后，将反应混合物在120℃搅拌3h至18h。冷却至室温后，将反应混合物在叔丁基甲基醚与水之间分配。分离各层，并且水层用一份至两份叔丁基甲基醚来进行萃取。将合并的有机层用一份至两份水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法进行纯化来得到式III的4-杂芳基氧基-环己烷甲酸酯。

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯III-1

反式-4-苯氧基-环己烷甲酸甲酯

根据一般程序2-I，以23％的产率获得标题化合物，其为无色油状物。

酚：酚

4-羟基-环己烷甲酸酯：顺式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

MS m/e：234(M+)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯III-2

顺式-4-苯氧基-环己烷甲酸甲酯

根据一般程序2-I，以54％的产率获得标题化合物，其为无色油状物。

酚：酚

4-羟基-环己烷甲酸酯：反式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

MS m/e：234(M+)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯III-3

反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸甲酯

根据一般程序2-I，以36％的产率获得标题化合物，其为淡红色固体。

酚：2-羟基吡啶

4-羟基-环己烷甲酸酯：顺式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

MS m/e：236(M+H⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯III-4

顺式/反式-4-(吡嗪-2-基氧基)-环己烷甲酸乙酯(1：1)

根据一般程序2-II，以15％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

杂芳基氯化物：2-氯吡嗪

4-羟基-环己烷甲酸酯：顺式/反式-4-羟基-环己烷甲酸乙酯酯(2∶1)

MS m/e：251(M+H⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯III-5

反式-4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-环己烷甲酸甲酯

根据一般程序2-I，以31％的产率获得标题化合物，其为红色油状物。

酚：6-甲基吡啶-3-醇

4-羟基-环己烷甲酸酯：顺式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

MS m/e：250.2(M+H⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯III-6

反式-4-(5-甲基吡嗪-2-基)氧基环己烷甲酸甲酯

根据一般程序2-II，以10％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

杂芳基氯化物：2-氯-5-甲基吡嗪

4-羟基-环己烷甲酸酯：反式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

MS m/e：251.1(M+H⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯III-7

反式-4-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)环己烷甲酸甲酯

根据一般程序2-I，以30％的产率获得标题化合物，其为无色油状物。

酚：5-甲基吡啶-2-醇

4-羟基-环己烷甲酸酯：顺式-4-羟基-环己烷甲酸乙酯

MS m/e：264.1(M+H⁺)

式IV的4-芳基氧基-环己烷甲酸中间体

一般程序3

向已经在Ar流下进行干燥和冷却的100ml三颈圆底烧瓶装入叔戊醇钠(3.73g，33.8mmol，当量：2.44)和N-甲基-2-吡咯烷酮(34ml)。将反应混合物加热至90℃，随后添加反式-4-羟基环己烷甲酸(2g，13.9mmol，当量：1.00)作为在N-甲基-2-吡咯烷酮(7ml)中的溶液。将反应混合物搅拌10min。添加杂芳基卤化物(当量：1.2)后将反应混合物在90℃搅拌15h至4天。将反应混合物倒在冰/水(50ml)上，并且通过添加2M HCl水溶液(13.9ml，27.7mmol，当量：2)来设置为pH 1至2。将混合物在0℃至5℃搅拌1h。沉淀物通过过滤来进行收集，用冰/水洗涤(通过添加2M HCl来将pH调节至1)并且在真空中干燥。将粗料通过快速色谱法(SiO2，正庚烷/乙酸乙酯)来进行纯化。移除溶剂后，将残余物与热正庚烷一起研磨。固体通过过滤来进行收集，用正庚烷洗涤并且在真空中干燥，以得到式IV的4-芳基氧基-环己烷甲酸中间体。

4-芳基氧基-环己烷甲酸IV-1

反式-4-(5-溴吡啶-2-基氧基)环己烷甲酸

根据一般程序3，以38％的产率获得标题化合物，其为粉色固体。

杂芳基卤化物：5-溴-2-氟吡啶

MS m/e：300；302(M⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸IV-2

反式-4-((5-二氟甲基吡啶-2-基)氧基)-环己烷甲酸

根据一般程序3，以3％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

杂芳基卤化物：2-氯-5-(二氟甲基)吡啶

MS m/e：272(M⁺)

式V的酰肼中间体

一般程序4-I：将式III的酯转化为式V的酰肼

将式III的4-(芳基氧基)-环己烷甲酸酯(1当量)和水合肼(5当量)的混合物在120℃加热5h。冷却至室温后，将反应混合物在二氯甲烷与水之间分配。分离各层，并且将有机层用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以得到式V的粗酰肼，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

一般程序4-II：将式IV的酸转化为式V的酰肼

在0℃至5℃，向式IV的4-(芳基氧基)-环己烷甲酸(1当量)和三乙胺(1.2当量)在四氢呋喃中的溶液添加氯甲酸异丁酯或氯甲酸乙酯(1.2当量)。将反应混合物在0℃至5℃搅拌1h。通过过滤来移除盐。在0℃至5℃，将滤液添加至水合肼(2.5当量)在甲醇中的冷溶液。将反应混合物在室温搅拌，直到反应完成。将反应混合物用水稀释。将溶剂蒸发，并且将残余物与溶剂一起研磨并在真空中干燥，以得到式V的酰肼。

酰肼V-1

反式-4-苯氧基-环己烷甲酸酰肼

根据一般程序4-I，将反式-4-苯氧基-环己烷甲酸甲酯(1.07g，4.57mmol)和水合肼(0.22g，4.48mmol)的混合物在120℃加热4h。冷却至室温后，将反应混合物在真空中浓缩，以定量产率得到粗制标题化合物，其为白色固体，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

MS m/e：235(M+H⁺)。

酰肼V-2

顺式-4-苯氧基-环己烷甲酸酰肼

根据一般程序4-I，将顺式4-苯氧基-环己烷甲酸甲酯(0.55g，2.3mmol)和水合肼(0.11g，2.3mmol)的混合物在120℃加热24h。冷却至室温后，将反应混合物悬浮在甲苯(70ml)中。蒸发溶剂后，将残余物再次悬浮在甲苯(70ml)中。将溶剂蒸发并将残余物在高真空(1mbar至2mbar)中干燥，以得到粗制标题化合物(0.50g，92％)，其为淡黄色泡沫，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

MS m/e：235(M+H⁺)。

酰肼V-3

反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

根据一般程序4-I，将反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸甲酯(1.33g，5.66mmol)和水合肼(0.55ml，11 mmol)在正丁醇(1ml)中的混合物在120℃加热68h。冷却至室温后，将反应混合物蒸发并在100℃在高真空(约1mbar至2mbar)中干燥2h，以得到粗制标题化合物(1.28g，96％)，其为白色固体，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

MS m/e：236(M+H⁺)

酰肼V-4

反式-4-(吡嗪-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

根据一般程序4-I，将顺式/反式-4-(吡嗪-2-基氧基)-环己烷甲酸乙酯(1.11g，4.41mmol)和水合肼(0442g，8.83mmol)的混合物在120℃加热72h。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)与水(30ml)之间分配。将有机层分离。将水层用两份50ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将粗制顺式/反式酰肼在乙酸乙酯(5ml)中研磨。沉淀物通过过滤来进行收集并在真空中干燥，以得到粗制标题化合物(0.236g，23％)，其为白色固体，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

MS m/e：237(M+H⁺)

酰肼V-5

反式-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-环己烷甲酸酰肼

根据一般程序4-I，将反式-4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-环己烷甲酸甲酯(15g，60.2mmol)和水合肼(103ml，1.81mol)在甲醇(30ml)中的混合物在75℃加热10h。冷却至室温后，将反应混合物浓缩，以得到粗制黄色固体。将粗产物由甲醇研磨并干燥，以得到标题化合物(5.1g，16.6％)，其为白色固体，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

MS m/e：250.2(M+H⁺)

酰肼V-6

反式-4-(5-甲基吡嗪-2-基)氧基环己烷甲酸酰肼

根据一般程序4-I，将反式-4-(5-甲基吡嗪-2-基)氧基环己烷甲酸甲酯(2.0g，8.0mmol)和水合肼(1.55ml，32mmol)在正丁醇(8ml)中的混合物在130℃加热15h。将反应混合物冷却至室温并搅拌30min。固体通过过滤来进行收集，用乙酸乙酯洗涤并在真空中干燥，以得到标题化合物(1.69g，80％)，其为白色固体，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

MS m/e：251(M+H⁺)

酰肼V-7

反式-4-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)-环己烷甲酸酰肼

根据一般程序4-I，将反式-4-((5-甲基吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸甲酯(1.37g，5.2mmol)和水合肼(1.03ml，20.8mmol)在正丁醇(20ml)中的混合物在120℃加热50h。冷却至室温后，将反应混合物蒸发并在100℃在高真空(约1mbar至2mbar)中干燥2h，以得到粗产物。然后将该粗产物与10ml的甲基叔丁基醚一起研磨，以得到标题化合物(0.79g，61％)，其为白色固体，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

MS m/e：250(M+H⁺)

酰肼V-8

反式-4-(5-溴吡啶-2-基氧基)环己烷甲酸酰肼

根据一般程序4-II：在0℃至5℃，向反式-4-(5-溴吡啶-2-基氧基)环己烷甲酸(1.58g，5.26mmol)和三乙胺(639mg，880μl，6.32μmol)在四氢呋喃(26ml)中的溶液添加氯甲酸异丁酯(863mg，830μl，6.32μmol)。将反应混合物在0℃至5℃搅拌1h。通过过滤来移除盐。在0℃至5℃，将滤液添加至水合肼(672mg，651μl，13.2mmol)在甲醇(26ml)中的冷溶液。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用水(10ml)稀释。将溶剂蒸发。将残余物在热水(60ml)中研磨。沉淀物通过过滤来进行收集，用水洗涤并在真空中干燥，以得到标题化合物(1.4g，85％)，其为白色固体。

MS n/e：314；316(M+H⁺)

酰肼V-9

反式-4-((5-二氟甲基吡啶-2-基)氧基)-环己烷甲酸酰肼

根据一般程序4-II：在0℃至5℃，向反式-4-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)环己烷甲酸(31mg，114μmol)和三乙胺(12.7mg，17.4μl，126μmol)在四氢呋喃(1.5ml)中的溶液添加氯甲酸乙酯(13.6mg，12μl，126μmol)。将反应混合物在0℃至5℃搅拌1h。通过过滤来移除盐。在0℃至5℃，将滤液添加至水合肼(11.7mg，11.3μl，229μmol)在甲醇(1ml)中的冷溶液。将反应混合物在室温下搅拌4天。将反应混合物在乙酸乙酯(10ml)与水/盐水(1∶1)(5ml)之间分配。分离各层。将水层用两份10ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份5ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物在TBME/正庚烷(2ml，1∶1)中研磨。固体通过过滤来进行收集，用正庚烷洗涤并在真空中干燥，以得到标题化合物(18mg，52％)，其为白色固体。

MS m/e：286(M+H⁺)

式VI的咪唑中间体

一般程序5：

在室温下向相应的酰胺(1当量)在乙腈中的约0.22M溶液添加咪唑(12当量)。在滴加三氯氧磷(2当量)之前，将反应混合物冷却至0℃至5℃。允许将反应混合物在0℃至5℃搅拌30min。移除冰浴后，将反应混合物加热至68℃约16h。将反应混合物冷却至室温后，通过过滤来移除固体并用乙腈洗涤。将滤液在真空中浓缩。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配，并且分离各层。将水层用三份乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份水、一份饱和氯化铵溶液和一份盐水洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物与乙酸乙酯和正庚烷的混合物一起研磨。固体通过过滤来进行收集，用正己烷洗涤并且在真空中干燥，以得到式IV的咪唑中间体。

咪唑VI-1

N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-4-氯苯胺

根据一般程序5，以76％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰胺：N-(4-氯苯基)乙酰胺

MS m/e：220(M+H⁺)

咪唑VI-2

N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-4-氟苯胺

根据一般程序5，以99％的产率获得标题化合物，其为灰白色固体。

酰胺：N-(4-氟苯基)乙酰胺

MS m/e：204(M+H⁺)

咪唑VI-3

N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)苯胺

/>

根据一般程序5，以92％的产率获得标题化合物，其为灰白色固体。

酰胺：乙酰苯胺

MS m/e：186(M+H⁺)

咪唑VI-4

N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-4-甲基苯胺

根据一般程序5，以78％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰胺：4′-甲基乙酰苯胺

MS m/e：200(M+H⁺)

咪唑VI-5

N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-4-(二氟甲基)苯胺

根据一般程序5，以66％的产率获得标题化合物，其为棕色固体。

酰胺：N-(4-(二氟甲基)苯基)乙酰胺

MS m/e：236(M+H⁺)

咪唑VI-6

N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-4-氰基苯胺

根据一般程序5，以62％的产率获得标题化合物，其为灰白色固体。

酰胺：N-(4-氰基苯基)乙酰胺

MS m/e：211(M+H⁺)

咪唑VI-7

N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-4-溴苯胺

根据一般程序5，以94％的产率获得标题化合物，其为灰白色固体。

酰胺：N-(4-溴苯基)乙酰胺

MS m/e：264；266(M+H⁺)

咪唑VI-8

N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-4-氯-2-甲基苯胺

根据一般程序5，以96％的产率获得标题化合物，其为灰白色固体。

酰胺：N-(4-氯-2-甲基苯基)乙酰胺

MS m/e：233(M+H⁺)

咪唑VI-9

N-(4-氯苯基)-1-(1H-咪唑-1-基)-2-(甲硫基)乙-1-亚胺

根据一般程序5，以63％的产率获得标题化合物，其为黄色油状物。

酰胺：N-(4-氯苯基)-2-(甲硫基)乙酰胺(CAS#1252439-07-8)

MS m/e：266(M+H⁺)

咪唑VI-10

N-(1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基亚乙基)-4-氯苯胺

根据一般程序5，以51％的产率获得标题化合物，其为淡黄色固体。

酰胺：N-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙酰胺

MS m/e：248；250(M+H⁺)

咪唑VI-11

N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-4-氯-3-氟苯胺

根据一般程序5，以56％的产率获得标题化合物，其为淡黄色固体。

酰胺：N-(4-氯-3-氟苯基)乙酰胺

MS m/e：239(M+H⁺)

咪唑VI-12

N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚丙基)-4-氯苯胺

根据一般程序5，以37％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰胺：N-(4-氯苯基)丙酰胺

MS m/e：233(M+H⁺)

咪唑VI-13

N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-4-甲氧基苯胺

根据一般程序5，以90％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰胺：N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺

MS m/e：216(M+H⁺)

咪唑VI-14

N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-3-氯苯胺

根据一般程序5，以97％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰胺：N-(3-氯苯基)乙酰胺

MS m/e：220(M+H⁺)

咪唑VI-15

N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-4-氯-2-氟苯胺

酰胺：N-(4-氯-2-氟苯基)乙酰胺

MS m/e：238(M+H⁺)

咪唑VI-16

N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-3-氟-4-甲基苯胺

根据一般程序5，以73％的产率获得标题化合物，其为灰白色固体。

酰胺：N-(3-氟-4-甲基苯基)乙酰胺

MS m/e：218(M+H⁺)

咪唑VI-17

N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-5-氯吡啶-2-胺

根据一般程序5，以29％的产率获得标题化合物，其为黄色固体。

酰胺：N-(5-氯吡啶-2-基)乙酰胺

MS m/e：221(M+H⁺)

咪唑VI-18

N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-5-氯-3-氟吡啶-2-胺

根据一般程序5，以59％的产率获得标题化合物，其为灰白色固体。

酰胺：N-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙酰胺

MS m/e：239(M+H⁺)

咪唑VI-19

N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-5-氯噻吩-2-胺

根据一般程序5，以62％的产率获得标题化合物，其为黄色固体。

酰胺：N-(5-氯噻吩-2-基)乙酰胺

MS m/e：226(M+H⁺)

咪唑VI-20

N-(1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)-4-氯苯胺

根据一般程序5，以13％的产率获得标题化合物，其为黄色油状物。

酰胺：N-(4-氯苯基)异丁酰胺

MS m/e：248(M+H⁺)

咪唑VI-21

N′-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-甲脒

根据一般程序5，以90％的产率获得标题化合物，其为淡黄色固体。

酰胺：3-(4-氯苯基)-1，1-二甲基脲

MS m/e：249(M+H⁺)

咪唑VI-22

1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基-N-(对甲苯基)乙-1-亚胺

根据一般程序5，以28％的产率获得标题化合物，其为黄色油状物。

酰胺：2-甲氧基-N-(对甲苯基)乙酰胺

MS m/e：230(M+H⁺)

S-甲基硫代亚胺酸酯中间体VII-1

反式-甲基N-(4-氯苯基)-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷-1-硫代碳酰亚胺酸酯(carbimidothioate)

a)反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷甲酸

向叔戊醇钠(17，3g，157mmol，当量：2.44)在N-甲基-2-吡咯烷酮(100ml)中的溶液于90℃添加反式-4-羟基环己烷甲酸(CAS 3685-26-5；9.3g，64，5mmol，当量：1，00)在大约20min内溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮(30ml)中的溶液，从而产生粘稠悬浮液。添加2-氯吡啶(8，79g，7，26ml，77，4mmol，当量：1.2)并且将反应混合物在90℃搅拌96h。在冷却后，将反应混合物倒入水中并且通过添加盐酸来将其设置为pH 4至5(该盐酸为2M，55.5ml，111mmol，当量：1.72)。将悬浮液搅拌2h，然后通过过滤来收集沉淀物，用冰/水(200ml，分3份)洗涤并且真空干燥，以得到9.11g(64％)标题化合物，其为灰白色固体。MS m/e：220(M-H⁺)

b)反式-N-(4-氯苯基)-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷甲酰胺

向反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷-1-甲酸(5g，22.6mmol，当量：1)在二氯甲烷(200ml)中的溶液在0℃至5℃添加草酰氯(3.44g，2.37ml，27.1mmol，当量：1.20)，随后添加催化量的DMF。30min后移除冷却浴并且继续搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩并且将残余物溶解在二氯甲烷(200ml)中。在0℃至5℃，一次性添加4-氯苯胺(2.85g，22.4mmol，当量：0.99)，随后添加三乙胺(4.8g，6.58ml，47.5mmol，当量：2.1)。添加催化量的DMAP并且将反应混合物在0℃至5℃搅拌30min。移除冰浴并且在室温下继续搅拌1h。将反应混合物在二氯甲烷(200ml)与0.5M氢氧化钠水溶液(200ml)之间分配并且分离各层。将水层用三份150-ml的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用一份200-ml的饱和氯化铵溶液、两份150-ml的水和一份200-ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩。将残余物在正庚烷/乙酸乙酯9∶1(300-ml)中进行研磨。该固体通过过滤来进行收集，用正庚烷洗涤并且真空干燥，以得到6.76g(86％)标题化合物，其为灰白色固体。MS m/e：331(M+H⁺)

c)反式-N-(4-氯苯基)-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷硫代甲酰胺

将反式-N-(4-氯苯基)-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷-1-甲酰胺(6.5g，19.6mmol，当量：1)和劳森氏试剂(4.77g，11.8mmol，当量：0.6)在四氢呋喃(100ml)中的溶液加热回流并且搅拌3h。冷却至室温后，将反应混合物在真空中浓缩并且将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％至100％乙酸乙酯在庚烷中的溶液)来进行纯化，以得到4.4g(61％)标题化合物，其为灰白色固体。MS m/e：347(M+H⁺)

d)反式-甲基N-(4-氯苯基)-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷-1-硫代碳酰亚胺酸酯

在室温下，向反式-N-(4-氯苯基)-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷-1-硫代甲酰胺(4.40g，12.7mmol，当量：1.00)在四氢呋喃(180ml)中的溶液添加叔丁醇钾(1.45g，12.9mmol，当量：1.02)。将反应混合物搅拌10min。添加4-甲基苯磺酸甲酯(2.42g，13mmol，当量：1.02)，以得到悬浮液。在室温下继续搅拌1h。为了进行后处理，将反应混合物在真空中浓缩。将残余物在二氯甲烷(200ml)与水(150ml)之间分配并且分离各层。将水层用一份200-ml的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用一份150-ml的水和一份125-ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％至15％乙酸乙酯在庚烷中的溶液)来进行纯化，以得到4.2g(87％)标题化合物，其为白色固体。MS m/e：361(M+H⁺)

实例

一般程序I：

在室温下，在10分钟内向相应的硫代酰胺(1当量)在DMF(0.3M)中的溶液添加碳酸钾(2当量)，随后添加碘甲烷(1当量)。搅拌过夜后，添加甲基叔丁基醚和水。分离各层，并且用两份甲基叔丁基醚来萃取水层。合并的有机层经硫酸钾干燥，并且在真空中浓缩。将残余物溶解在丁醇中(10ml用于1mmol试剂)，添加式V的酰肼(1当量)并且将混合物加热至120℃过夜。为了进行后处理，添加甲苯并且在真空中移除溶剂。残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到式I化合物。

一般程序II：

在0℃至5℃，向式V的酰肼(1当量)和式VI的咪唑(1.2当量)在无水四氢呋喃中的0.25M悬浮液滴加三氟乙酸(2当量)。30min后移除冰浴，并且继续搅拌16h。为了进行后处理，将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物在乙酸乙酯与1M氢氧化钠水溶液之间分配。分离各层。将水层用两份乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份1M氢氧化钠水溶液、一份饱和氯化铵溶液和一份盐水洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物在回流下溶解在乙酸乙酯中。允许溶液冷却至室温并在室温下搅拌3h。沉淀物通过过滤来进行收集，用正己烷洗涤并在真空中干燥，以得到式I化合物。

一般程序III：

将式V的酰肼(1当量)和相应的异硫氰酸酯(1当量)在乙醇(0.3M)中的混合物加热回流1小时。冷却后将固体滤出，用乙醇洗涤并干燥。将残余物溶解在1N氢氧化钠溶液中并加热回流1h。冷却后用1NHCl将混合物酸化至pH＝6。所形成的沉淀物用水洗涤并干燥。将固体溶解在二氯甲烷中。在0℃滴加过氧化氢(2.5当量)在乙酸中的1.9M溶液，并且将混合物在室温下搅拌1h。为了进行后处理，将该混合物用二氯甲烷稀释并且用1N氢氧化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将所获得的粗产物用乙酸乙酯洗涤并且在真空中干燥，以得到式I化合物。

一般程序IV：

在0℃，向式V的酰肼(1当量)、N-甲基吗啉(1.1当量)和二氯甲烷(0.5M)的混合物滴加甲酸酐或酰氯(1.05当量)。允许混合物在室温下搅拌过夜。将固体滤出，并且在真空中浓缩滤液，以得到粗制N′-羧基酰肼中间体。色谱纯化后，将该相应的中间体(1当量)溶解在二氯甲烷(0.2M)中，随后在0℃滴加吡啶(4当量)和三氟甲磺酸酐(2.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用二氯甲烷稀释并依次用2NHCl和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥并在真空中浓缩，以得到相应的噁二唑中间体，其在下一步骤之前通过色谱法来进行纯化。将该相应的中间体(1当量)溶解在甲苯(0.1M)后，添加芳族胺(1.5当量)和三氟乙酸(0.5当量)，并且将混合物于闭管中在130℃加热5h至24h。为了进行后处理，将溶剂蒸发并且残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到式I化合物。

一般程序V：

向醇(3当量)在四氢呋喃(0.6ml)中的0.7M溶液添加氢化钠(60％在矿物油中的溶液，2.5当量)并且将反应混合物在室温下搅拌15min。添加反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶(1当量)后，将反应混合物在室温下搅拌3小时。混合物用乙酸乙酯稀释，并且用水洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗产物通过色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇10％)来进行纯化，以得到式I化合物。

一般程序VI：

在50℃，向式VII的硫代碳酰亚胺酸酯(当量：1)和相应的酰肼(当量：1.2)在正丁醇(1ml)中的溶液添加乙酸(当量：1.55)。将反应混合物在120℃加热15h。冷却后，将反应混合物在真空中浓缩并通过柱色谱法(硅胶，0％至20％异丙醇在乙酸乙酯中的溶液)来进行纯化，以得到式I化合物。

实例1

反式-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-5-(4-苯氧基-环己基)-4H-[1，2，4]三唑

根据一般程序I，以80％的产率获得标题化合物，其为淡棕色固体。

酰肼：反式-4-苯氧基-环己烷甲酸酰肼

硫代酰胺：N-(4-氯苯基)硫代乙酰胺

MS m/e：368(M+H⁺)

实例2

顺式-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-5-(4-苯氧基-环己基)-4H-[1，2，4]三唑

根据一般程序I，以29％的产率获得标题化合物，其为无色无定形材料。

酰肼：顺式-4-苯氧基-环己烷甲酸酰肼

硫代酰胺：N-(4-氯-2-甲氧基苯基)硫代乙酰胺

MS m/e：398(M+H⁺)

实例3

反式-2-(4.(4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环已基氧基)吡啶

根据一般程序II，以73％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

咪唑：N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-4-氯苯胺

MS m/e：369(M+H⁺)

实例4

反式-2-((4-(4-(4-氟苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

根据一般程序II，以53％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

咪唑：N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-4-氟苯胺

MS m/e：353(M+H⁺)

实例5

反式-2-((4-(5-甲基-4-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

根据一般程序II，以37％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

咪唑：N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)苯胺

MS m/e：333(M+H⁺)

实例6

反式-2-((4-(5-甲基-4-(对甲苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

根据一般程序II，以56％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

咪唑：N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-4-甲基苯胺

MS m/e：349(M+H⁺)

实例7

反式-2-((4-(4-(4-(二氟甲基)苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

根据一般程序II，以46％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

咪唑：N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-4-(二氟甲基)苯胺

MS m/e：385(M+H⁺)

实例8

反式-4-(3-甲基-5-((1r，4r)-4-(吡啶-2-基氧基)环己基)-4H-1，2，4-三唑-4-基)苯甲腈

根据一般程序II，以30％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

咪唑：N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-4-氰基苯胺

MS m/e：360(M+H⁺)

实例9

反式-2-((4-(4-(4-溴苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

根据一般程序II，以78％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

咪唑：N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-4-溴苯胺

MS m/e：413；415(M+H⁺)

实例10

反式-2-((4-(4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

根据一般程序II，以47％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

咪唑：N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-4-甲氧基苯胺

MS m/e：365(M+H⁺)

实例11

反式-2-((4-(4-(3-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

根据一般程序II，以14％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

咪唑：N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-3-氯苯胺

MS m/e：369(M+H⁺)

实例12

反式-2-((4-(4-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

根据一般程序II，以54％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

咪唑：N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-4-氯-2-氟苯胺

MS m/e：387(M+H⁺)

实例13

反式-2-((4-(4-(4-氯-2-甲基苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

咪唑：N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-4-氯-2-甲基苯胺

MS m/e：383(M+H⁺)

实例14

反式-2-[4-[4-(4-氯-2-甲基硫基苯基)-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基吡啶

根据一般程序IV，以43％的产率获得标题化合物，其为淡棕色油状物。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

酰氯：乙酰氯

芳族胺：4-氯-2-(甲硫基)苯胺

MS m/e：415(M+H⁺)

实例15

反式-1-[5-氯-2-[3-甲基-5-(4-吡啶-2-基氧基环己基)-1，2，4-三唑-4-基]苯基]-N，N-二甲基甲胺

根据一般程序IV，以23％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

酰氯：乙酰氯

芳族胺：4-氯-2-((二甲基氨基)甲基)苯胺

MS m/e：426(M+H⁺)

实例16

反式-2-((4-(4-(2，4-二甲基苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

/>

根据一般程序IV，以10％的产率获得标题化合物，其为灰白色固体。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

酰氯：乙酰氯

芳族胺：2，4-二甲基苯胺

MS m/e：363.1(M+H⁺)

实例17

反式2-((4-(4-(2-氟-4-甲基苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

根据一般程序IV，以28％的产率获得标题化合物，其为灰白色固体。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

酰氯：乙酰氯

芳族胺：2-氟-4-甲基苯胺

MS m/e：367.0(M+H⁺)

实例18

反式-2-((4-(4-(2-氯-4-甲基苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

根据一般程序IV，以44％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

酰氯：乙酰氯

芳族胺：2-氯-4-甲基苯胺

MS m/e：383(M+H⁺)

实例19

反式-2-((4-(4-(4-氯-3-氟苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

根据一般程序II，以55％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

咪唑：N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-4-氯-3-氟苯胺

MS m/e：387.1(M+H⁺)

实例20

反式-2-((4-(4-(3-氟-4-甲基苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

根据一般程序II，以44％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

咪唑：N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-3-氟-4-甲基苯胺

MS m/e：367(M+H⁺)

实例21

反式-2-((4-(4-(3，4-二氟苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

根据一般程序IV，以47％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

酰氯：乙酰氯

芳族胺：3，4-二氟苯胺

MS m/e：371(M+H⁺)

实例22

反式-2-[4-[5-甲基-4-(2，4，6-三甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基吡啶

根据一般程序IV，以26％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

酰氯：乙酰氯

芳族胺：2，4，6-三甲基苯胺

MS m/e：377(M+H⁺)

实例23

反式-5-氯-2-(3-甲基-5-(4-(吡啶-2-基氧基)环己基)-4H-1，2，4-三唑-4-基)吡啶

根据一般程序II，以51％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

咪唑：N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-5-氯吡啶-2-胺

MS m/e：370(M+H⁺)

实例24

反式-5-氯-3-氟-2-(3-甲基-5-(4-(吡啶-2-基氧基)环己基)-4H-1，2，4-三唑-4-基)吡啶

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

咪唑：N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-5-氯-3-氟吡啶-2-胺

MS m/e：388(M+H⁺)

实例25

反式-2-((4-(4-(5-氯噻吩-2-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

根据一般程序II，以30％的产率获得标题化合物，其为灰白色固体。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

咪唑：N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-5-氯噻吩-2-胺

MS m/e：375(M+H⁺)

实例26

反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

根据一般程序II，以60％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

咪唑：N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚丙基)-4-氯苯胺

MS m/e：383(M+H⁺)

实例27

反式-2-((4-(5-乙基-4-(对甲苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

根据一般程序IV，以6％的产率获得标题化合物，其为灰白色固体。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

酰氯：丙酰氯

芳族胺：4-甲基苯胺

MS m/e：363.1(M+H⁺)

实例28

反式-2-((4-(5-乙基-4-(4-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

根据一般程序IV，以9％的产率获得标题化合物，其为灰白色固体。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

酰氯：丙酰氯

芳族胺：4-氟苯胺

MS m/e：367.0(M+H⁺)

实例29

反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

根据一般程序II，以7％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

咪唑：N-(1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)-4-氯苯胺

MS m/e：397(M+H⁺)

实例30

反式-2-[4-[4-(4-氯苯基)-5-环丙基-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基吡啶

根据一般程序IV，以36％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

酰氯：环丙烷甲酰氯

芳族胺：4-氯苯胺

MS m/e：395(M+H⁺)

实例31

反式-2-((4-(5-(二氟甲基)-4-(对甲苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

根据一般程序IV，以2％的产率获得标题化合物，其为灰白色固体。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

甲酸酐：2，2-二氟乙酸酐

芳族胺：4-甲基苯胺

MS m/e：385.0(M+H⁺)

实例32

反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-(二氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

甲酸酐：2，2-二氟乙酸酐

芳族胺：4-氯苯胺

MS m/e：405(M+H⁺)

实例33

反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

甲酸酐：三氟乙酸酐

芳族胺：4-氯苯胺

MS m/e：423(M+H⁺)

实例34

反式-(4-(4-氯苯基)-5-(4-(吡啶-2-基氧基)环己基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇

根据一般程序IV，以36％的产率获得标题化合物，其为白色固体，其中具有以下修改：为了移除乙酰基保护基团，将最终环化的粗产物与1当量的碳酸钾(0.1M在甲醇中的溶液)在65℃搅拌45min，随后进行蒸发和最终柱色谱法。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

酰氯：2-氯-2-氧代乙酸乙酯

芳族胺：4-氯苯胺

MS m/e：385(M+H⁺)

实例35

反式-2-(4-(4-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基氧基)吡啶

根据一般程序II，以27％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

咪唑：N-(1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基亚乙基)-4-氯苯胺

MS m/e：399(M+H⁺)

实例36

反式-2-[4-[4-(4-氯苯基)-5-(甲基硫基甲基)-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基吡啶

根据一般程序II，以37％的产率获得标题化合物，其为灰白色固体。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

咪唑：N-(4-氯苯基)-1-(1H-咪唑-1-基)-2-(甲硫基)乙-1-亚胺

MS m/e：415(M+H⁺)

实例37

反式-(外消旋)-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-((甲基亚磺酰基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

向反式-2-[4-[4-(4-氯苯基)-5-(甲基硫基甲基)-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基吡啶(400mg，964μmol，当量：1.00)在二氯甲烷(8.2ml)中的溶液添加3-氯过氧苯甲酸(205mg，916μmol，当量：0.95)，并且将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在二氯甲烷(20ml)与10％硫代硫酸钠水溶液(10ml)之间分配。分离各层。将水层用一份50-ml的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用一份10-ml的10％硫代硫酸钠溶液、一份10-ml的1M碳酸钠溶液和一份10-ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过色谱法(硅胶，0％至5％甲醇在二氯甲烷中的溶液)来进行纯化，以得到338mg(81％)标题化合物，其为白色固体。

MS m/e：431(M+H⁺)

实例38

反式-(-)-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-((甲基亚磺酰基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

标题化合物通过326mg反式-(外消旋)-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-((甲基亚磺酰基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶的手性分离(Chiralcel OD，2-丙醇在己烷中的溶液)来获得，(-)-异构体，118mg(36％)，淡黄色固体。

MS m/e：431(M+H⁺)

实例39

反式-(+)-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-((甲基亚磺酰基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

标题化合物通过326mg反式-(外消旋)-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-((甲基亚磺酰基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶的手性分离(Chiralcel OD，2-丙醇在己烷中的溶液)来获得，(+)-异构体，135mg(41％)，淡黄色固体。

MS m/e：431(M+H⁺)

实例40

反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-((甲基磺酰基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

向反式-2-[4-[4-(4-氯苯基)-5-(甲基硫基甲基)-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基吡啶(200mg，482μmol，当量：1.00)在二氯甲烷(4.09ml)中的溶液添加3-氯过氧苯甲酸(211mg，940μmol，当量：1.95)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物在二氯甲烷(20ml)与10％硫代硫酸钠水溶液(10ml)之间分配。分离各层，并且水层用一份10-ml的二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过色谱法(硅胶，0％至10％甲醇在二氯甲烷中的溶液)来进行纯化，以得到66mg(31％)标题化合物，其为白色固体。

MS m/e：447(M+H⁺)

实例41

反式-((4-(4-氯苯基)-5-(4-(吡啶-2-基氧基)环己基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

根据一般程序VI，以36％的产率获得标题化合物，其为白色固体。酰肼：(2-肼基-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(CAS 633328-19-5)MS m/e：498(M+H⁺)

实例42

反式-1-(4-(4-氯苯基)-5-(4-(吡啶-2-基氧基)环己基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N-甲基甲胺

在室温下，向反式-((4-(4-氯苯基)-5-(4-(吡啶-2-基氧基)环己基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，703μmol，当量：1.00)在乙酸乙酯(6ml)中的溶液添加4M氯化氢在1，4-二噁烷(1.76ml，7.03mmol，当量：10.0)中的溶液，以得到白色悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌2.5h。固体通过过滤来进行收集并且用乙酸乙酯洗涤。然后将固体在乙酸乙酯(40ml)与0.5M氢氧化钠水溶液(20ml)之间分配。分离各层，并且将水层用两份40-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到250mg(85％)标题化合物，其为白色固体。

MS m/e：398(M+H⁺)

实例43

反式-1-(4-(4-氯苯基)-5-(4-(吡啶-2-基氧基)环己基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N，N-二甲基甲胺

/>

在室温下，向反式-1-(4-(4-氯苯基)-5-(4-(吡啶-2-基氧基)环己基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N-甲基甲胺(70mg，176μmol，当量：1)、乙酸(21.1mg，20.1μl，352μmol，当量：2.00)和无水乙酸钠(28.9mg，352μmol，当量：2.00)在二氯甲烷(9ml)中的溶液添加甲醛(36％在水中的溶液，41.1mg，37.7μl，493μmol，当量：2.80)。将反应混合物在室温下搅拌1h。然后在0℃至5℃，一次性添加三乙酰氧基硼氢化钠(119mg，563μmol，当量：3.20)。10min后移除冷却浴，并且在室温下继续搅拌24h。将反应混合物在二氯甲烷(20ml)与饱和碳酸氢钠溶液(10ml)之间分配并且分离各层。将水层用两份20ml的二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到57mg(71％)标题化合物，其为白色固体。

MS m/e：412(M+H⁺)

实例44

反式-N-((4-(4-氯苯基)-5-(4-(吡啶-2-基氧基)环己基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲基)-N-甲基乙酰胺

在室温下，向反式-1-(4-(4-氯苯基)-5-(4-(吡啶-2-基氧基)环己基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N-甲基甲胺(40mg，101μmol，当量：1)和三乙胺(20.3mg，27.9μl，201μmol，当量：2.0)在二氯甲烷(1ml)中的溶液添加乙酰氯(15.8mg，14.3μl，201μmol，当量：2.0)，并且将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在室温下用甲醇(0.5ml)淬灭，搅拌5min并且在真空中浓缩。将残余物在乙酸乙酯(20ml)与水(10ml)之间分配。分离各层。将水层用一份20-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份10-ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗产物在乙酸乙酯(1ml)和正庚烷(3ml)中研磨。该固体通过过滤来进行收集，用正庚烷洗涤并且在真空中干燥，以得到39mg(79％)标题化合物，其为白色固体。

MS m/e：440(M+H⁺)

实例45

反式-2-[4-[4-(4-氯苯基)-5-(2-苯基甲氧基乙基)-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基吡啶

根据一般程序VI，以38％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰肼：3-(苄基氧基)丙酰肼(CAS 37952-35-5)

MS m/e：489(M+H⁺)

实例46

反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-(2-(甲硫基)乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

根据一般程序VI，以4％的产率获得标题化合物，其为白色固体，该标题化合物作为反式-2-[4-(4-氯苯基)-5-(4-吡啶-2-基氧基环己基)-1，2，4-三唑-3-基]-N，N-二甲基乙胺的合成中的副产物。

酰肼：3-(二甲基氨基)丙酰肼(CAS 22636-79-9)

MS m/e：429(M+H⁺)

实例47

反式-2-[4-(4-氯苯基)-5-(4-吡啶-2-基氧基环己基)-1，2，4-三唑-3-基]-N，N-二甲基乙胺

根据一般程序VI，以7％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰肼：3-(二甲基氨基)丙酰肼(CAS 22636-79-9)

MS m/e：426(M+H⁺)

实例48

反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

a)反式-4-(4-氯苯基)-3-(4-(吡啶-2-基氧基)环己基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-硫酮

将反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷碳酰肼(200mg，0.85mmol，1当量)和1-氯-4-异硫氰酸苯酯(146mg，850μmol，当量：1)在乙醇(3ml)中的混合物加热回流1小时。冷却后将固体滤出，用乙醇洗涤并干燥。然后将固体溶解在1N氢氧化钠水溶液(2ml)中并且加热回流1h。冷却后，用1N HCl水溶液将混合物酸化至pH＝6，并且将所形成的沉淀物用水洗涤并干燥，以获得275mg(84％)反式-4-(4-氯苯基)-3-(4-(吡啶-2-基氧基)环己基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-硫酮，其为白色固体。

MS m/e：386.9(M+H⁺)

b)反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-(甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

/>

向反式-4-(4-氯苯基)-3-(4-(吡啶-2-基氧基)环己基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-硫酮(100mg，258μmol，1当量)在DMF(2ml)中的溶液添加碳酸钾(89.3mg，646μmol，2.5当量)和碘甲烷(74.1mg，32.5μl，517μmol，2当量)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗产物通过色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇5％)来进行纯化，以得到反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-(甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶(79mg，76％)，其为白色固体。

MS m/e：401.1(M+H⁺)

c)反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

向2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-(甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶(880mg，2.19mmol，1当量)在二氯甲烷(18ml)中的溶液添加3-氯过氧苯甲酸(1.52g，8.78mmol，4当量)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用40ml的二氯甲烷稀释，并且用0.1N硫代硫酸钠溶液(20ml)和饱和碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩，以得到黄色泡沫。该粗产物通过色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇10％)来进行纯化，以得到标题化合物(158mg，17％)，其为白色固体。

MS m/e：433(M+H⁺)

实例49

反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

根据一般程序V，以66％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

醇：甲醇

MS m/e：385(M+H⁺)

实例50

反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

根据一般程序V，以62％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

醇：乙醇

MS m/e：399(M+H⁺)

实例51

反式-2-[[4-(4-氯苯基)-5-(4-吡啶-2-基氧基环己基)-1，2，4-三唑-3-基]氧基]-N，N-二甲基乙胺

根据一般程序V，以59％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

醇：二甲基氨基乙醇

MS m/e：442(M+H⁺)

实例52

反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

根据一般程序III，以44％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

异硫氰酸酯：1-氯-4-异硫氰酸苯酯

MS m/e：355.5(M+H⁺)

实例53

反式-2-((4-(4-(4-氯-2-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

根据一般程序III，以29％的产率获得标题化合物，其为灰白色固体。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

异硫氰酸酯：4-氯-1-异硫氰酸基-2-甲基苯

MS m/e：369.5(M+H⁺)

实例54

反式-2-((4-(4-(2，4-二甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶

根据一般程序III，以64％的产率获得标题化合物，其为灰白色固体。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

异硫氰酸酯：1-异硫氰酸基-2，4-二甲基苯

MS m/e：349(M+H⁺)

实例55

反式-4-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-5-(4-(吡啶-2-基氧基)环己基)-4H-1，2，4-三唑-3-胺

根据一般程序II，以17％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰肼：反式-4-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)-环己烷甲酸酰肼

咪唑：N′-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-甲脒

MS m/e：398(M+H⁺)

实例56

反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)-5-甲基吡啶

酰肼：反式-4-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)-环己烷甲酸酰肼

咪唑：N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-4-氯苯胺

MS m/e：383(M+H⁺)

实例57

反式-5-甲基-2-[4-[5-甲基-4-(4-甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基吡啶

酰肼：反式-4-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)-环己烷甲酸酰肼

咪唑：N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-4-甲基苯胺

MS m/e：363(M+H⁺)

实例58

反式-2-[4-[4-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基-5-甲基吡啶

/>

酰肼：反式-4-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)-环己烷甲酸酰肼

咪唑：N-(1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基亚乙基)-4-氯苯胺

MS m/e：413(M+H⁺)

实例59

反式-2-[4-[5-(甲氧基甲基)-4-(4-甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基-5-甲基吡啶

酰肼：反式-4-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)-环己烷甲酸酰肼

咪唑：1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基-N-(对甲苯基)乙-1-亚胺

MS m/e：393(M+H⁺)

实例60

反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)-5-(二氟甲基)吡啶

根据一般程序II，以26％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰肼：反式-4-((5-二氟甲基吡啶-2-基)氧基)-环己烷甲酸酰肼

咪唑：N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-4-氯苯胺

MS m/e：419(M+H⁺)

实例61

反式-5-溴-2-(4-(4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基氧基)吡啶

根据一般程序II，以59％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰肼：反式-4-(5-溴吡啶-2-基氧基)环己烷甲酸酰肼

咪唑：N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-4-氯苯胺

MS m/e：447，449(M+H⁺)

实例62

反式-2-(4-(4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基氧基)-5-甲氧基吡啶

在室温下，向反式-5-溴-2-(4-(4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基氧基)吡啶(0.255g，570μmol，当量：1.00)、3，4，7，8-四甲基-1，10-菲咯啉(0.0538g，228μmol，当量：0.400)、碘化铜(I)(0.0217g，114μmol，当量：0.200)和碳酸铯(0.557g，1.71mmol，当量：3.00)在甲苯(2ml)中的溶液添加甲醇(182mg，0.230ml，5.69mmol，当量：9.98)。将反应小瓶用螺旋盖密封，加热至85℃并搅拌20h。由于反应未完成，因此添加更多甲醇(182mg，0.230ml，5.69mmol，当量：9.98)，并且在85℃继续加热25h。将反应混合物用甲醇稀释，并且将固体通过经硅藻土过滤来进行移除并用甲醇洗涤。将滤液在真空中浓缩，并且将残余物在乙酸乙酯(50ml)与1M氯化氢水溶液(50ml)之间分配。分离各层，并且水层用一份50-ml的乙酸乙酯萃取。将水层用一份60-ml的2M氢氧化钠水溶液碱化至pH 12，并且用三份50-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份30-ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％至30％异丙醇在正庚烷中的溶液)来进行纯化，以得到78mg(34％)标题化合物，其为白色固体。

MS m/e：399(M+H⁺)

实例63

反式-6-(4-(4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基氧基)吡啶-3-醇

在0℃至5℃，向反式-2-(4-(4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基氧基)-5-甲氧基吡啶(0.075g，188μmol，当量：1.00)在二氯甲烷(1.88ml)中的溶液添加三溴化硼在二氯甲烷(1M，0.94ml，940μmol，当量：5.00)中的溶液。5min后移除冰水浴，并且继续搅拌90min。将反应混合物用甲醇(0.5ml)淬灭并在0℃至5℃搅拌10min。将混合物在乙酸乙酯(30-ml)与饱和氯化铵溶液(30-ml)之间分配并且分离各层。将水层(pH 5-6)用两份30-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份30-ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物在Gemini NX 3u 50x4.6mm柱上用水/乙腈/甲酸通过RP-HPLC来进行纯化，以得到0.02g(28％)标题化合物，其为淡棕色固体。

MS m/e：385(M+H+)

实例64

反式-5-[4-[4-(4-氯苯基)-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基-2-甲基吡啶

酰肼：反式-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-环己烷甲酸酰肼

咪唑：N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-4-氯苯胺

MS m/e：383(M+H⁺)

实例65

反式-2-甲基-5-[4-[5-甲基-4-(4-甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基吡啶

/>

根据一般程序II，以52％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰肼：反式-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-环己烷甲酸酰肼

咪唑：N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-4-甲基苯胺

MS m/e：363(M+H⁺)

实例66

反式-5-[4-[5-(甲氧基甲基)-4-(4-甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基-2-甲基吡啶

根据一般程序II，以25％的产率获得标题化合物，其为淡黄色固体。

酰肼：反式-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-环己烷甲酸酰肼

咪唑：1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基-N-(对甲苯基)乙-1-亚胺

MS m/e：393(M+H⁺)

实例67

反式-5-[4-[4-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基-2-甲基吡啶

根据一般程序II，以28％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰肼：反式-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-环己烷甲酸酰肼

咪唑：N-(1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基亚乙基)-4-氯苯胺

MS m/e：413(M+H⁺)

实例68

反式-2-[4-[5-(甲氧基甲基)-4-(4-甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基吡嗪

根据一般程序II，以39％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰肼：反式-4-(吡嗪-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

咪唑：1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基-N-(对甲苯基)乙-1-亚胺

MS m/e：380(M+H⁺)

实例69

反式-2-[4-[4-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基吡嗪

根据一般程序II，以38％的产率获得标题化合物，其为淡黄色固体。

酰肼：反式-4-(吡嗪-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

咪唑：N-(1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基亚乙基)-4-氯苯胺

MS m/e：400(M+H⁺)

实例70

反式-2-[4-[4-(4-氯苯基)-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基-5-甲基吡嗪

酰肼：反式-4-(5-甲基吡嗪-2-基)氧基环己烷甲酸酰肼

咪唑：N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-4-氯苯胺

MS m/e：384(M+H⁺)

实例71

反式-2-甲基-5-[4-[5-甲基-4-(4-甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基吡嗪

酰肼：反式-4-(5-甲基吡嗪-2-基)氧基环己烷甲酸酰肼

咪唑：N-(1-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)-4-甲基苯胺

MS m/e：364(M+H⁺)

实例72

反式-2-[4-[4-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基-5-甲基吡嗪

根据一般程序II，以23％的产率获得标题化合物，其为白色固体。

酰肼：反式-4-(5-甲基吡嗪-2-基)氧基环己烷甲酸酰肼

咪唑：N-(1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基亚乙基)-4-氯苯胺

MS m/e：414(M+H⁺)

¹Robben等人(2006).Am J Physiol Renal Physi_ol.291，F257-70，″Cellbiological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 waterchannel in nephrogenic diabetes insipidus″

²Neumann(2008).J Neuroendocrinol.20，858-65，″Brain oxytocin：a keyregulator of emotional and social behaviours in both females and males″

³Ebner等人，(2002).Eur J Neurosci.15,384-8.，″Forced swimming triggersvasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategiesin ratS″

⁴ Kendler等人，(2003).Arch Gen Psychiatry.60，789-96，″Life EventDimensions of Loss，Humiliation，Entrapment，and Danger in the Prediction ofOnsets of Major Depression and Generalized Anxiety″

⁵Regier等人，(1998).Br J Psychiatry Suppl.24-8，″Prevalence of anxietydisorders and their comorbidity with mood and addictive disorders″

⁶Bielsky等人，(2004).Neuropsychophamacology.29，483-93，″Profoundimpairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior invasopressin V1 a receptor knockout mice″

⁷Landgraf等人，(1995).Regul Pept.59，229-39.，″V1 vasopressin receptorantisense oligodeoxynucleotide into septum redluces Vasopressin binding，social discrimination abilities，and anxiety-related behavior in rats″

⁸Yirmiya等人，(2006).11，488-94，″Association between the arginineVasopressin la receptor(AVPR1a)gene and autism in a family-based study：mediation by socialization skills″

⁹Thompson等人，(2004).Psychoneuroendocrinology.29，35-48，″The effectsof vasopressin on humanfacial responses related to social communication″

¹⁰Raskind等人，(1987).Biol Psychiatry.22，453-62，″Antipsychotic drugsand plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients″

¹¹Altemus等人，(1992).Arch Gen Psychiatry.49，9-20，″Abnormalities in theregulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion inobsessive-compulsive disorder″

¹²Genes，Brain and Behavior(2011)10：228-235

¹³Curr.Opin.Neurobiol.19，231-234(2009)

¹⁴Kalsbeek，A.，E.Fliers，M.A.Hofman，D.F.Swaab和R.M.Buijs.2010.Vasopressin and the output of the hypothalamic biologicalclock.

¹⁵Schwartz，W.J.，R.J.Coleman和S.M.Reppert.1983.A daily vasopressinrhythm in rat cerebrospinal fluid.Brain Res 263:105-12

¹⁶Groblewski，T.A.，A.A.Nunez和R.M.Gold.1981.Circadian rhythms invasopressin deficient rats.Brain Res Bull 6：125-30

¹⁷Albers，H.E.，C.F.Ferris，S.E. Leeman和B.D.Goldman.1984.Avianpancreatic polypeptide phase shifts hamster circadian rhythms whenmicroinjected into the suprachiasmatic region.Science223∶833-5

¹⁸Yoshiaki Yamaguchi，Toru Suzuki，Yasutaka Mizoro，Hiroshi Kori，KazukiOkada，Yulin Chen，Jean-Michel Fustin，Fumiyoshi Yamazaki，Naoki Mizuguchi，Jing Zhang，Xin Dong，Gozoh Tsujimoto，Yasushi Okuno，Masao Doi，HitoshiOkamura.Mice Genetically Deficient in Vasopressin V 1a and V1b Receptors AreResistant to Jet Lag.(2013)Science，342：85-90

Claims

1.一种式I化合物，

其中

R¹为H、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、硫基烷基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、[叔丁氧基羰基-(甲基)氨基]烷基、氨基烷基、乙酰基(甲基)氨基烷基、苯甲酰氧基烷基、磺酰基、烷氧基、氨基烷氧基或氨基；

或其药用盐。

2.根据权利要求1所述的化合物、或其药用盐，其中R¹为烷基或烷氧基烷基。

3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R¹选自由甲基或甲氧基甲基组成的组。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R²为未取代的苯基、经取代的苯基、经取代的6元含氮杂芳基环或经取代的5元含硫杂芳基环，其中经取代的苯基、经取代的6元含氮杂芳基环或经取代的5元含硫杂芳基环被独立地选自卤素、烷基、烷氧基、硫基、氨基烷基、卤代烷基或氰基的一个或多个取代基取代。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R2为未取代的苯基、经取代的苯基、经取代的吡啶基或经取代的噻吩基，其中经取代的苯基、经取代的吡啶基或经取代的噻吩基被独立地选自卤素、烷基、烷氧基、硫基、氨基烷基、卤代烷基或氰基的一个至三个取代基取代。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R2为经取代的苯环，其被烷基或卤素取代。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R2为经取代的苯环，其被甲基或氯取代。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R3为未取代的苯基、未取代的含氮杂芳基环或经取代的含氮杂芳基环，其中经取代的含氮杂芳基环被烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基或羟基取代。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R3为未取代的苯基、未取代的吡啶基、未取代的吡嗪基环、经取代的吡啶基或经取代的吡嗪基环，其中经取代的吡啶基环或经取代的吡嗪基环被烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基或羟基取代。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R3为未取代的吡啶基、未取代的吡嗪基环、经取代的吡啶基环或经取代的吡嗪基环，其中经取代的吡啶基环或经取代的吡嗪基环被烷基取代。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R3为未取代的吡啶基、未取代的吡嗪基环、经取代的吡啶基环或经取代的吡嗪基环，其中经取代的吡啶基环或经取代的吡嗪基环被甲基取代。

12.根据权利要求1所述的化合物，其中：

R1为烷基或烷氧基烷基；

R2为苯基，其被独立地选自卤素或烷基的一个至三个取代基取代；

R3为6元杂芳基环，其未被取代或被烷基取代；

或其药用盐。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中

R¹为甲基或甲氧基甲基；

R²为经取代的苯环，其被甲基或氯取代；

R³为未取代的吡啶基环、未取代的吡嗪基环、经取代的吡啶基环或经取代的吡嗪基环，其中经取代的吡啶基环或经取代的吡嗪基环被甲基取代；

或其药用盐。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其选自：

反式-2-((4-(4-(4-氯-2-甲基苯基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-[4-[4-(4-氯-2-甲基硫基苯基)-5-甲基-1,2,4-三唑-3-基]环己基]氧基吡啶；

反式-1-[5-氯-2-[3-甲基-5-(4-吡啶-2-基氧基环己基)-1,2,4-三唑-4-基]苯基]-N,N-二甲基甲胺；

反式-2-((4-(4-(2,4-二甲基苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-((4-(4-(2-氟-4-甲基苯基)-5-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-((4-(4-(2-氯-4-甲基苯基)-5-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-((4-(4-(3，4-二氟苯基)-5-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-[4-[5-甲基-4-(2,4,6-三甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]环己基]氧基吡啶；

反式-5-氯-3-氟-2-(3-甲基-5-(4-(吡啶-2-基氧基)环己基)-4H-1，2,4-三唑-4-基)吡啶；

反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-((4-(5-乙基-4-(对甲苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-((4-(5-乙基-4-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-(外消旋)-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-((甲基亚磺酰基)甲基)-4H-1，2,4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-1-(4-(4-氯苯基)-5-(4-(吡啶-2-基氧基)环己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N，N-二甲基甲胺；

反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-((4-(4-(4-氯-2-甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-2-((4-(4-(2,4-二甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)吡啶；

反式-4-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-5-(4-(吡啶-2-基氧基)环己基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺；

反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基)氧基)-5-甲基吡啶；

反式-5-甲基-2-[4-[5-甲基-4-(4-甲基苯基)-1,2,4-三唑-3-基]环己基]氧基吡啶；

反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基)氧基)-5-甲基吡啶；

反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基)氧基)-5-(二氟甲基)吡啶；

反式-5-溴-2-(4-(4-(4-氯苯基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基氧基)吡啶；

反式-5-[4-[4-(4-氯苯基)-5-甲基-1,2,4-三唑-3-基]环己基]氧基-2-甲基吡啶；

反式-2-甲基-5-[4-[5-甲基-4-(4-甲基苯基)-1,2,4-三唑-3-基]环己基]氧基吡啶；

反式-2-[4-[4-(4-氯苯基)-5-甲基-1,2,4-三唑-3-基]环己基]氧基-5-甲基吡嗪；

反式-2-甲基-5-[4-[5-甲基-4-(4-甲基苯基)-1,2,4-三唑-3-基]环己基]氧基吡嗪；

或其药用盐。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其选自：

反式-2-(4-(4-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基氧基)吡啶；

反式-5-甲基-2-[4-[5-甲基-4-(4-甲基苯基)-1，2,4-三唑-3-基]环己基]氧基吡啶；

反式-2-((4-(4-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2，4-三唑-3-基)环己基)氧基)-5-甲基吡啶；

反式-5-[4-[4-(4-氯苯基)-5-甲基-1,2，4-三唑-3-基]环己基]氧基-2-甲基吡啶；

或其药用盐。

16.一种用于制备根据权利要求1至15中任一项所述的化合物、或其药用盐的方法，其包括使式VII化合物反应成式I化合物：

其中R¹、R²和R³如上文针对式I所定义。

17.一种用于制备根据权利要求1至15中任一项所述的化合物、或其药用盐的方法，其包括使式V化合物反应成式I化合物：

其中R1、R2和R3如上文针对式I所定义。

18.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物、或其药用盐，其根据权利要求16所述的方法进行制造。

19.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物、或其药用盐，其根据权利要求17所述的方法进行制造。

20.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物、或其药用盐，其用作治疗活性物质。

21.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至15中任一项所述的化合物、或其药用盐，以及药用赋形剂。

22.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物、或其药用盐用于治疗性和/或预防性治疗以下病症的用途：加压素分泌不当、焦虑症、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症、攻击性行为、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、卒中或创伤性脑损伤性脑水肿，以及相移睡眠障碍，特别是时差反应。

23.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物、或其药用盐用于制造药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗以下病症：加压素分泌不当、焦虑症、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症、攻击性行为、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、卒中或创伤性脑损伤性脑水肿，以及相移睡眠障碍，特别是时差反应。

24.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物、或其药用盐，其用于治疗性和/或预防性治疗以下病症：加压素分泌不当、焦虑症、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症、攻击性行为、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、卒中或创伤性脑损伤性脑水肿，以及相移睡眠障碍，特别是时差反应。

25.一种用于治疗性和/或预防性治疗以下病症的方法：加压素分泌不当、焦虑症、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症、攻击性行为、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、卒中或创伤性脑损伤性脑水肿，以及相移睡眠障碍，特别是时差反应，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1至14中任一项所述的化合物、或其药用盐。

26.如上文所述的本发明。