JP5527745B2 - シクロヘキシルアミド誘導体およびcrf−1受容体アンタゴニストとしてのその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、シクロヘキシルアミド誘導体、その製造、医薬としてのその使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。より具体的に本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF−1)受容体アンタゴニストとしてのその使用に関する。
R1は−(CH2)n(SO2)mRxであり;
Rxはフェニル、ビフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、この各々は、場合によりアルキル(C1〜10)、アルコキシ(C1〜10)、ヒドロキシアルキル(C1〜10)、ハロゲン、ハロアルキル(C1〜10)、ハロアルコキシ(C1〜10)、ニトリル、−CO2R25、−(CH2)pNR29R30、−SO2NR31R32、アルコキシ(C1〜6)アルキル(C1〜6)−、5または6員ヘテロ環、5または6員ヘテロアリール、フェニルおよびフェニルアルキル(C1〜6)−アリールオキシから成る群から選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、5または6員ヘテロ環、5または6員ヘテロアリール、フェニルおよびアリールオキシの各々は、場合によりカルボキシ、アルキル(C1〜6)、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R2は水素またはアルキル(C1〜6)であるか、またはR1およびR2は、それらが結合している窒素と一体となって、2個、3個または4個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリールを形成し、該ヘテロアリールは、場合によりアルキル(C1〜10)、アルコキシ(C1〜10)、ハロゲン、ハロアルキル(C1〜10)、ハロアルコキシ(C1〜10)、フェニルおよび5または6員ヘテロ環(該ヘテロ環は場合によりカルボキシで置換されていてよい)から成る群から選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R17、R22、R25、R29、R30、R31およびR32は、同一でも異なってもよく、各々水素またはアルキル(C1〜6)であり;
R30は水素、アルキル(C1〜6)またはR33CO−であり;
R33はアルキル(C1〜6)であり;
R8はフェニルまたはヘテロアリールであり、この各々は、場合によりアルキル(C1〜6)、ハロアルキル(C1〜6)、ハロゲン、アルコキシ(C1〜6)、ニトリルまたはジアルキルアミノ(C1〜6)から成る群から選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、または2個の隣接する置換基は一体となって飽和または不飽和炭素環式またはヘテロ環式環を形成してよく;
mは0または1の整数であり;
nは0、1または2の整数であり;
pは0〜6の整数である。〕
の化合物、およびその異性体を提供する。
(a)アルキル;
(b)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ);
(c)ハロ;
(d)ハロアルキル;
(e)オキソ、すなわち、=O;
(f)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;
(g)アルコキシ;
(h)シクロアルキル;
(i)カルボキシル;
(j)ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは、酸素架橋を介して結合しているヘテロ環基を意味する);
(k)アルキル−O−C(O)−;
(l)メルカプト;
(m)ニトロ;
(n)シアノ;
(o)スルファモイルまたはスルホンアミド;
(p)アリール;
(q)アルキル−C(O)−O−;
(r)アリール−C(O)−O−;
(s)アリール−S−;
(t)アリールオキシ;
(u)アルキル−S−;
(v)ホルミル、すなわち、HC(O)−;
(w)カルバモイル;
(x)アリール−アルキル−;および
(y)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−C(O)−NH−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されているアリール。
R3およびR4は各々水素であり得る。
R7は好ましくは水素であり得る。
trans−3−メチル−N−(4−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−ベンズアミド;
trans−3−クロロ−N−(4−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−ベンズアミド;
trans−N−(4−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−2−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−3−シアノ−N−(4−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−ベンズアミド;
trans−3−メトキシ−N−(4−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−ベンズアミド;
trans−3−クロロ−2−フルオロ−N−(4−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−6−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−N−{4−[(4−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−N−[4−(p−トリルアミノ−メチル)−シクロヘキシル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−N−{4−[(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−N−{4−[(4−イソプロピル−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−N−{4−[(4−フルオロ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−3−トリフルオロメチル−N−{4−[(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド;
trans−N−{4−[(4−シアノ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−N−{4−[(3−クロロ−4−シアノ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−N−[4−(ナフタレン−1−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−N−{4−[(3−シアノ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−N−{4−[(3−メトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−N−[4−(キノリン−5−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−N−[4−(キノリン−6−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−N−{4−[(4−シアノ−3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−N−{4−[(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−([1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(4−メチル−チアゾール−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(2−メチル−1H−インドール−5−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−N−{4−[(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド;
trans−N−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−{[(5−フェニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−{[(2−フェニル−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−{[5−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−プロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5,6−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−N−(4−{[(ベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−N−{4−[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(ピリジン−3−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−N−{4−[(4−tert−ブチル−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−N−{4−[(3−ブロモ−4−メチル−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−{[メチル−(3−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−{[メチル−(4−メチル−チアゾール−2−イルメチル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(メチル−フェニル−アミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−{[メチル−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−{[メチル−(3−フェニル−イソキサゾール−5−イルメチル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(3−メトキシ−4−メチル−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(6−メチル−キノリン−5−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(2,6−ジメチル−キノリン−5−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−{[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルメチル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(キノリン−8−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(キノリン−6−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(2−スルファモイル−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(4−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(イソキノリン−1−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(6−クロロ−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−エチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−メチル−チアゾール−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(3−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(チアゾール−2−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−シクロプロピル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(2−フルオロ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(2−メトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(3−シアノ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(3−フルオロ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(3−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−N−{4−[(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(3,4−ジメチル−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(3,5−ジメチル−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(4−メトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(4−エトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(2−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(3−イソプロポキシ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(1H−インドール−5−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−N−[4−(ベンゾ[1,3]ジオキソl−5−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(キノリン−6−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(4−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(3−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−N−{4−[(2−ベンゼンスルホニル−エチルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−N−{4−[(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−{[(5−フェニル−イソキサゾール−3−イルメチル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−{[(3−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−{[(3−フェニル−イソキサゾール−5−イルメチル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(8−メチル−キノリン−5−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(2−メチル−4−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−N−{4−[3−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−ピラゾール−1−イルメチル]−シクロヘキシル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[3−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−ピラゾール−1−イルメチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−メチル−N−(4−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2,5−ジクロロ−N−[4−(ピリジン−3−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
trans−2,5−ジクロロ−N−{4−[(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド;
trans−2,5−ジクロロ−N−{4−[(6−シアノ−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド;
trans−N−{4−[(6−アセチルアミノ−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2,5−ジクロロ−ベンズアミド;
trans−2,5−ジクロロ−N−{4−[(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド;
trans−2,5−ジクロロ−N−{4−[(6−クロロ−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド;
trans−2,5−ジクロロ−N−{4−[(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド;
trans−2,5−ジクロロ−N−(4−{[5−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−メチル−ベンズアミド;
trans−N−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−2,5−ジクロロ−ベンズアミド;
trans−2,5−ジクロロ−N−{4−[(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(4−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2,5−ジクロロ−N−{4−[(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド;
trans−2,5−ジクロロ−N−{4−[(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド;
trans−2,5−ジクロロ−N−(4−{[メチル−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−メトキシ−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−N−{4−[(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド;
trans−2,5−ジクロロ−N−{4−[(5−プロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−N−{4−[(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド;
trans−2,5−ジクロロ−N−{4−[(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド;
trans−2,5−ジクロロ−N−{4−[(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド;
trans−2,5−ジクロロ−N−{4−[(5−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド;
trans−2,5−ジクロロ−N−{4−[(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(6−メトキシ−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2,5−ジクロロ−N−[4−(ピラジン−2−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−6−メチル−N−(4−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−ニコチンアミド;
trans−5−メチル−N−(4−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−ニコチンアミド;
trans−3H−インドール−5−カルボン酸(4−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−アミド;
trans−2−メチル−N−(4−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−ベンズアミド;
trans−2,3−ジメチル−N−(4−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−ベンズアミド;
trans−3−クロロ−4−メチル−N−(4−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−ベンズアミド;
trans−2,5−ジクロロ−N−(4−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−ベンズアミド;
trans−4−フルオロ−N−(4−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−フルオロ−N−(4−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−2−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2,5−ジクロロ−N−(4−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−イソニコチンアミド;
trans−ベンゾフラン−5−カルボン酸(4−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−アミド;
trans−3−フルオロ−N−(4−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−ベンズアミド;
trans−N−{4−[(4−メトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−N−(4−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−エチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−{4−[(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−メトキシ−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−{4−[(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(ピリミジン−2−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2,5−ジクロロ−N−{4−[(5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−2−ジメチルアミノ−N−{4−[(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド;
cis−2−クロロ−N−(4−{[5−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−6−クロロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸{4−[(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−アミド;
trans−N−{4−[(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ニコチンアミド;
trans−2,5−ジクロロ−N−{4−[5−メチル−3−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−ピラゾール−1−イルメチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド;
cis−2−クロロ−N−{4−[(4−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−N−{4−[(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−{4−[(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−フルオロ−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(1−フェニルアミノ−エチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−フルオロ−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−フルオロ−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−N−{4−[(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−N−{4−[(5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(2−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−クロロ−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(4−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2,5−ジクロロ−N−{4−[(5−フルオロ−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド;
trans−2,5−ジクロロ−N−{4−[(3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−ジメチルアミノ−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−6−{[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−ニコチン酸メチルエステル;
trans−2−クロロ−N−(4−{[5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ]−メチル}−3−メチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−((S)−1−フェニルアミノ−エチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−((R)−1−フェニルアミノ−エチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(3,5−ジメチル−ピラジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−2−ジメチルアミノ−N−{4−[(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−ジメチルアミノ−N−{4−[(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ニコチンアミド;
trans−6−{[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−ニコチン酸;
trans−5−クロロ−N−{4−[(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−ジメチルアミノメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2,5−ジクロロ−N−{4−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド;
trans−2,5−ジクロロ−N−{4−[(5−シクロプロピル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド;
trans−2,5−ジクロロ−N−{4−[(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド;
trans−N−{4−[(6−ブロモ−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−フルオロ−4−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−{4−[(5−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−{4−[(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−{4−[(5−フルオロ−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−{4−[(3−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−{4−[(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−ジメチルアミノ−N−{4−[(5−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド;
trans−2−メチル−N−{4−[(5−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ニコチンアミド;
trans−2,5−ジメチル−N−{4−[(5−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−ジメチルアミノ−N−{4−[(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド;
trans−N−{4−[(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−メチル−5−トリフルオロメチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−ジメチルアミノ−N−{4−[(5−フルオロ−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド;
trans−N−{4−[(5−フルオロ−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−メチル−5−トリフルオロメチル−ニコチンアミド;
trans−N−{4−[(5−フルオロ−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2,5−ジメチル−ニコチンアミド;
trans−2,5−ジクロロ−N−{4−[(5−プロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[5−メチル−3−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−ピラゾール−1−イルメチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[2−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−エチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−フルオロ−6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
2−ジメチルアミノ−N−{4−[(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(2,4−ジメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−{[5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ]−メチル}−3−メチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−フルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(1H−ピラゾール−4−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(1H−インダゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−エチル−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−{4−[(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(2−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−N−{4−[(5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−メチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(6−メチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−イソプロピル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(4−メチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−クロロ−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5,6−ジメトキシ−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(6−メトキシ−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−クロロ−4−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(1−メチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−メチル−4−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−N−{4−[(5−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−インダゾール−1−イルメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−インダゾール−2−イルメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−クロロ−6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{4−[(4−ブロモ−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(4−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−{[4−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{4−[(7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−{4−[(5−クロロ−4−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−{[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−{4−[(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−{4−[(5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−フェニル−4−プロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{4−[(6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(4,6−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−{4−[(1H−インダゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−{4−[(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−{[4−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−{[5−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド; trans−2−クロロ−N−{4−[(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(4−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(6−フルオロ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−{4−[(5−メチル−4−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(3−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(1−メチル−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−メチル−テトラゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−シクロプロピル−テトラゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(3,4−ジメチル−イソキサゾール−5−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(4−ピリジン−3−イル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−クロロ−6−d3−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−フェニル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−{[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−フェニル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−{4−[(5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−エトキシ−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−エトキシ−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−N−[4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−{4−[(5−フルオロ−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−{4−[(5−プロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−N−[4−(3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−{[4−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−イソキサゾール−5−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(trans−5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(4−クロロ−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(4−シアノ−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−5−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−メチル−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−イミダゾール−1−イルメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(2−メチル−4−トリフルオロメチル−イミダゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−{[4−(4−クロロ−フェニル)−イソキサゾール−3−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5,7−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(2−メチル−イミダゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−{4−[(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−{[4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−{[4−(2−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3,5−ジ−(d3)−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イルメチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[3−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イルメチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−{[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−テトラゾール−5−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(4−クロロ−5−メトキシ−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3−メチル−5−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;および
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(5−メチル−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
およびその異性体。
ヒト組み換えCRF−1またはCRF−2a受容体のいずれかを発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞(Chen et al., Proc Natl Acad Sci USA 90, 8967-8971, 1993; Liaw et al., Endocrinology 137, 72-77, 1996)を、10%ウシ胎児血清、非必須アミノ酸類、100U/ml ペニシリン、100mg/l ストレプトマイシンおよび1g/l ジェネテシン(G418)を添加したダルベッコ変法イーグル培地で増殖させる。環状AMP決定のために、ホモジニアス時間分解蛍光(HTRF)cAMPダイナミック2キット(Cisbio International, France)を製造者の指示に従い使用した。予め凍結保存していたCHO細胞を融解し、7分間、1200rpmで遠心分離して、無血清培地に再懸濁し、透明底黒色組織培養処理384ウェルマイクロタイタープレート(Corning Inc, US)に2,000細胞/ウェルでピペット輸送した。DMSO中に調製し、アッセイ緩衝液(1×Hanks平衡塩類溶液、0.2%(w/v)ウシ血清アルブミン、1.7mM イソブチルメチルキサンチンおよび10mM Hepes、pH7.4)で50倍希釈した本発明の化合物を、細胞含有プレートに添加し、そこでさらに2倍希釈し、15分間インキュベートした。インキュベーション後、最終濃度の5倍のアゴニストを含む緩衝液をプレートに添加し、30分間インキュベートした。最後に、溶解緩衝液中に調製したd2色素標識cAMPおよびクリプテート標識抗cAMP抗体をプレートに添加し、1時間静置した。静置中に細胞により産生されたcAMPがd2標識cAMPと、抗cAMPクリプテートに対して競合する。プレートをPherastar(BMG, Germany)で読む。細胞により産生された内因性cAMPのレベル増加の後に蛍光シグナルが低下し得て、その逆もある。任意の蛍光単位の変化により示される値を、キットと共に提供される試薬の標準曲線を使用して、cAMP濃度に変換する。アンタゴニスト用量応答曲線(1nM−30μM)を1nM CRF存在下で構築する。アンタゴニストのIC50値を、アンタゴニストの漸増濃度によるCRFの作用の阻害パーセントを適合させることにより計算する。フィットを、Activitybase software package v 5.4.5.27(IDBS, UK)の非線形ロジスティック関数を使用して行う。
4およびUS6525203、US20050154043、WO2005097788、WO2006036932、WO2006135860、US20060079562、WO2006010629、WO2006009674、WO2006009645、US20070021331、WO2007020013、US20070037857、WO2007014258、WO2007113202、WO2007118852、US20080194672、US20080051383およびUS20080051383に記載されている化合物;コルチコステロイド、例えば、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デキサメサゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、プレドニゾロン、6−メチルプレドニゾロン、ブデソニド、モメタゾンフロエート、シクレソニド、フルチカゾンプロピオネートおよびフルチカゾンフロエート;アミノサリチレート類、例えば、メサラジン、イプサラジド、オルサラジンおよびバルサラジド;免疫調節剤、例えば、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリンおよびタクロリムス;PDE4阻害剤、例えば、テトミラスト、シロミラスト、ロフルミラストおよびアロフィリン;抗生物質、例えば、メトロニダゾール、オルニダゾールおよびシプロフロキサシン;抗接着分子剤、例えば、ナタリズマブおよびMLN02;抗IL−2剤、例えば、ダクリズマブおよびバシリキシマブ(basilixumab);抗CD−3剤、例えば、ビジリズマブ;および抗TNF剤、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、フォントリズマブおよびセルトリズマブペゴール;アゴメラチン、アザピロン類、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アニラセタム、アセチル−L−カルニチン、アリピプラゾール、アセトフェナジン、ベンゾジアゼピン類、バルビツール酸、ブスピロン、ブプロピオン、クロルジアゼポキシド、クロラゼパート、クロナゼパム、クロルプロマジン、クロザピン、CX614、CX516、クロルプロチキセン、ジフェンヒドラミンヒドロキシジン、デモキセパム、ジアゼパム、ドロペリドール、デュロキセチン、ドネゼピル(donezepil)、ドキセピン、デシプラミン、フルラゼパム、フルフェナジン、フルオキセチン、フルペンチキソール、ギャバペンチン、メラトニン、銀杏由来化合物、ガランタミン、ハロペリドール、ヒデルギン(メシル酸エルゴロイド類)、ヒューペルジン、イソカルボキサジド、イミプラミン、ロラゼパム、ロキサピン、メプロバメート、メダゼパム、モクロベミド、モリンドン、マプロチリン、モダフィニル、メマンチン、メチルフェニケート(phenicate)、メソリダジン、メトトリメプラジン、ノルトリプチリン、ナプロキセン、オキサゼパム、オキシラセタム、オランザピン、プラゼパム、パロキセチン、フェネルジン、ピポチアジン、ペルフェナジン、プロマジン、ピモジド、PDE4阻害剤、クアゼパム、クエチアピン、レボキセチン、リバスチグミン、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルトラリン、セルチンドール、テマゼパム、トリアゾラム、トラニルシプロミン、トモキセチン、チオチキセン(thiotixene)、トリフロペラジン、チオリダジン、ゾルピデムおよびジプラシドンから成る群から選択される化合物を含む精神薬から成る群から選択される1個以上の化合物との組合せ剤として投与してよい。
R23は水素、アルキル(C1〜6)、ハロアルキル(C1〜6)、ジアルキルアミノ(C1〜6)、アルコキシ(C1〜6)またはハロゲンであり;
R24はアルキル(C1〜6)、ハロアルキル(C1〜6)またはハロゲンであり;
Aは−CH−または−N−であり;そして
R1およびR7は各々上に記載した通りである。〕
の化合物およびその異性体である。
R2、R3、R4、R5、R6、R7,R8、R9およびR10は各々上に記載した通りであり;そして
R11、R12、R13、R14およびR15は、同一でも異なってもよく、各々、水素、ハロゲン、アルキル(C1〜6)、ハロアルキル(C1〜6)、アルコキシ(C1〜6)、ハロゲン化アルコキシ(C1〜6)、ニトリル、モルホリニルまたはスルファモイルであるか、またはR11とR12またはR12とR13は、一体となって、ベンゾまたはヘテロアリール縮合環を形成してよい。〕
の化合物およびその異性体である。
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10は各々上で定義した通りであり;そして
R16は、場合により1個以上のアルキル(C1〜10)、アルコキシ(C1〜10)、ヒドロキシアルキル(C1〜10)、ハロゲン、ハロアルキル(C1〜10)、ハロゲン化アルコキシ(C1〜10)、ニトリル、−CO2R25、アルキルアミノ(C1〜6)、ジアルキルアミノ(C1〜6)、モルホリニル、フェニル、置換されたフェニル、アリールオキシ、置換されたフェノキシ、イミダゾリニルまたはオキソイミダゾリニルで置換されていてよいヘテロアリール環である。〕
の化合物およびその異性体である。
R7およびR8は各々上で定義した通りであり;そして
R18、R19およびR20は、同一でも異なってもよく、各々水素、アルキル(C1〜10)、アルコキシ(C1〜10)、ハロゲン、ハロアルキル(C1〜10)、ハロゲン化アルコキシ、ニトリル、モルホリニルであるか、または、場合により置換されていてよい、フェニル、フェノキシ、イミダゾリニルまたはオキソイミダゾリニルであるか、またはR18とR19またはR19とR20は、一体となって飽和または不飽和炭素環式またはヘテロ環式環を形成してよい。〕
の化合物およびその異性体である。
R2、R7およびR8は各々上で定義した通りであり;そして
Hetは、場合によりアルキル(C1〜10)、アルコキシ(C1〜10)、ハロゲン、ハロアルキル(C1〜10)、ハロゲン化アルコキシ(C1〜10)、ニトリル、モルホリニル、または場合により置換されていてよい、フェニル、フェノキシ、イミダゾリニルまたはオキソイミダゾリニルの1個以上で置換されていてよい5員ヘテロアリール環であるか;またはHetは、場合により置換されたまたは置換されていないベンゾまたはヘテロアリール環に縮合していてよい。〕
の化合物およびその異性体である。
R1はフェニル、ビフェニル、ナフチル、5または6員ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールであり、この各々は、場合によりアルキル(C1〜10)、アルコキシ(C1〜10)、ハロゲン、ハロアルキル(C1〜10)、ハロゲン化アルコキシ(C1〜10)、ニトリル、モルホリニル、または場合により置換されていてよいフェニル、フェノキシ、イミダゾリニルまたはオキソイミダゾリニルの1個以上で置換されていてよく、またはR1およびR2は、一体となって、アルキル(C1〜10)、アルコキシ(C1〜10)、ハロゲン、ハロアルキル(C1〜10)、ハロゲン化アルコキシ、ニトリル、モルホリニル、または場合により置換されていてよいフェニル、フェノキシ、イミダゾリニルまたはオキソイミダゾリニルの1個以上で置換されていてよい環を形成し;
R2は水素またはアルキル(C1〜6)であり;
R3、R4、R5、R6、R7、R9およびR10は、同一でも異なってもよく、各々水素またはアルキル(C1〜6)であり;
R8はフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリールまたは二環系であり、その各々は、場合によりアルキル(C1〜6)、ハロゲン化アルキル(C1〜6)、ハロゲン、アルキルアミノ(C1〜6)、ジアルキルアミノ(C1〜6)、アルコキシ(C1〜6)またはハロアルコキシ(C1〜6)の1個以上で置換されていてよい。〕
の化合物およびその異性体を提供する。
R1は、場合によりアルキル(C1〜10)、アルコキシ(C1〜10)、ハロゲン、ハロアルキル(C1〜10)、ハロゲン化アルコキシ(C1〜10)、ニトリル、モルホリニル、または場合により置換されていてよい、フェニル、フェノキシ、イミダゾリニルまたはオキソイミダゾリニルの1個以上で置換されていてよいフェニルであるか、またはR1は、場合により置換されたまたは置換されていないベンゾまたはヘテロアリール環に縮合していてよく;
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9およびR10は、同一でも異なってもよく、各々水素またはアルキル(C1〜6)であり;
R8はフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリールまたは二環系であり、その各々は、場合によりアルキル(C1〜6)、ハロゲン化アルキル(C1〜6)、ハロゲン、アルキルアミノ(C1〜6)、ジアルキルアミノ(C1〜6)、アルコキシ(C1〜6)またはハロアルコキシ(C1〜6)の1個以上で置換されていてよい。〕
の化合物およびその異性体を提供する。
R1は2−ピリジル、2−ピリミジニルまたは4−ピラジニルであり、これらは、場合によりアルキル(C1〜10)、アルコキシ(C1〜10)、ハロゲン、ハロアルキル(C1〜10)、ハロゲン化アルコキシ(C1〜10)、ニトリル、−CO2R26、−CH2NR27R28、モルホリニル、または場合により置換されていてよいフェニル、フェノキシ、イミダゾリニルまたはオキソイミダゾリニルの1個以上で置換されていてよく;またはR1は、場合により置換されたまたは置換されていないベンゾまたはヘテロアリール環に縮合していてよく;
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R26、R27およびR28は、同一でも異なってもよく、各々水素またはアルキル(C1〜6)であり;
R8はフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリールまたは二環系であり、その各々は、場合によりアルキル(C1〜6)、ハロゲン化アルキル(C1〜6)、ハロゲン、アルキルアミノ(C1〜6)、ジアルキルアミノ(C1〜6)、アルコキシ(C1〜6)またはハロアルコキシ(C1〜6)の1個以上で置換されていてよい。〕
の化合物およびその異性体を提供する。
R1は3−ピリジルであり、これらは、場合によりアルキル(C1〜10)、アルコキシ(C1〜10)、ハロゲン、ハロアルキル(C1〜10)、ハロゲン化アルコキシ(C1〜10)、ニトリル、モルホリニル、または場合により置換されていてよい、フェニル、フェノキシ、イミダゾリニルまたはオキソイミダゾリニルの1個以上で置換されていてよく;またはR1は、場合により置換されたまたは置換されていないベンゾまたはヘテロアリール環に縮合していてよく;
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9およびR10は、同一でも異なってもよく、各々水素またはアルキル(C1〜6)であり;
R8はフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリールまたは二環系であり、その各々は、場合によりアルキル(C1〜6)、ハロゲン化アルキル(C1〜6)、ハロゲン、アルキルアミノ(C1〜6)、ジアルキルアミノ(C1〜6)、アルコキシ(C1〜6)またはハロアルコキシ(C1〜6)の1個以上で置換されていてよい。〕
の化合物およびその異性体を提供する。
R1は5員ヘテロアリールであり、これらは、場合によりアルキル(C1〜10)、アルコキシ(C1〜10)、ハロゲン、ハロアルキル(C1〜10)、ハロゲン化アルコキシ(C1〜10)、ニトリルまたはモルホリニルの1個以上で置換されていてよく;または場合により置換されていてよいフェニル、フェノキシ、イミダゾリニルまたはオキソイミダゾリニルであり、またはR1は、場合により置換されたまたは置換されていないベンゾまたはヘテロアリール環に縮合していてよく、置換基はアルキル(C1〜6)、ハロ、ハロアルキル(C1〜6)、アルコキシ(C1〜6)およびカルボキシから成る群から選択され;またはR1およびR2は一体となって環を形成し、これは、場合により前に定義した通りに置換されていてよく;
R2は水素またはアルキル(C1〜6)であるか、R1およびR2は一体となって環を形成し、これは、場合により前に定義した通りに置換されていてよく;
R3、R4、R5、R6、R7、R9およびR10は、同一でも異なってもよく、各々水素またはアルキル(C1〜6)であり;
R8はフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリールまたは二環系であり、その各々は、場合によりアルキル(C1〜6)、ハロゲン化アルキル(C1〜6)、ハロゲン、アルキルアミノ(C1〜6)、ジアルキルアミノ(C1〜6)、アルコキシ(C1〜6)またはハロアルコキシ(C1〜6)の1個以上で置換されていてよい。〕
の化合物およびその異性体を提供する。
R2は好ましくは水素である。
R1およびR2は一体となってヘテロアリール環を形成し、これは、場合により、アルキル(C1〜10)、アルコキシ(C1〜10)、ハロゲン、ハロアルキル(C1〜10)、ハロゲン化アルコキシ(C1〜10)、ニトリルまたはモルホリニルから成る群から選択される置換基で置換されていてよく;またはフェニル、フェノキシ、ヘテロアリールであるか、またはR1は、場合により置換されたまたは置換されていないベンゾまたはヘテロアリール環に縮合していてよく、置換基はアルキル(C1〜6)、ハロ、ハロアルキル(C1〜6)、アルコキシ(C1〜6)およびカルボキシから成る群から選択され;
R3、R4、R5、R6、R7、R9およびR10は、同一でも異なってもよく、各々水素またはアルキル(C1〜6)であり;
R8はフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリールまたは二環系であり、その各々は、場合によりアルキル(C1〜6)、ハロゲン化アルキル(C1〜6)、ハロゲン、アルキルアミノ(C1〜6)、ジアルキルアミノ(C1〜6)、アルコキシ(C1〜6)またはハロアルコキシ(C1〜6)の1個以上で置換されていてよい。〕
の化合物およびその異性体を提供する。
R1は−CH2R21であり;
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9およびR10は、同一でも異なってもよく、各々水素またはアルキル(C1〜6)であり;
R8はフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリールまたは二環系であり、その各々は、場合によりアルキル(C1〜6)、ハロゲン化アルキル(C1〜6)、ハロゲン、アルキルアミノ(C1〜6)、ジアルキルアミノ(C1〜6)、アルコキシ(C1〜6)またはハロアルコキシ(C1〜6)の1個以上で置換されていてよく;
R21は5員ヘテロアリールであり、これは、場合によりアルキル(C1〜10)、アルコキシ(C1〜10)、ハロゲン、ハロアルキル(C1〜10)、ハロゲン化アルコキシ(C1〜10)、ニトリル、モルホリニル、または場合により置換されていてよい、フェニル、フェノキシ、イミダゾリニルまたはオキソイミダゾリニルの1個以上で置換されていてよく;またはR21は、場合により置換されたまたは置換されていないベンゾまたはヘテロアリール環に縮合していてよい。〕
の化合物およびその異性体を提供する。
a) 希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b) 滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤についてはまた
c) 結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン;望むならば
d) 崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物;および/または
e) 吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む、錠剤およびゼラチンカプセル剤である。
(i) 式V;
の化合物と、式VI;
の化合物を反応させるか;または
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R17およびR22は各々上で定義した通りであり;そして
Ryは脱離基である。〕
の化合物と、式VIII;
の化合物を反応させる。
の化合物を提供する。
Ryは、例えば、トシレート、トリフラートまたはハロであり得る。
既知の他の方法を使用して合成する。
1H−NMR:スペクトルを、Bruker UltrashieldTM 400(400MHz)分光計またはBruker AVANCE 400 NMR分光計でICON-NMRを使用して行う。スペクトルを、298Kで、溶媒ピークを使用して参照し、化学シフト(δ値)はppmで記載し、カップリング定数(J)はHzで記載し、スペクトル分裂パターンは、一重項(s)、二重項(d)、三重項(t)、四重項(q)、多重項またはより重複したシグナル(m)、ブロードシグナル(br)として割り当て、溶媒を括弧内に記載する。
実施例1
Trans−2−クロロ−N−{4−[(3−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程1:Trans−4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
Trans−6−{[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−ニコチン酸
Trans−2−クロロ−N−{4−[(5−ジメチルアミノメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミドヒドロクロライド
Trans−2−クロロ−N−{4−[(5−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例19.20)(100mg、0.23mmol)を、フラスコにDCM(10mL)および酸化マンガン(IV)(297mg、3.4mmol)と共に入れる。反応混合物をRTで4時間撹拌し、酸化マンガン(IV)を濾過により除去する。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得た;NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (1H, s), 8.49 (2H, m), 7.77 (5H, m), 6.58 (1H, d), 3.70 (1H, m), 3.23 (2H, m), 1.93 (2H, m), 1.81 (2H, m),1.53 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.09 (2H, m)。
表題化合物を、Trans−2−クロロ−N−{4−[(5−ホルミル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミドおよびジメチルアミンヒドロクロライドから、実施例1に準じて製造する。
[MH]+ 469.30. NMR:δH(400MHz, DMSO);11.75 (1H, s), 8.51 (1H, d), 8.10 (1H, s), 7.92 (1H, br), 7.80 (1H, m), 7.81 (1H, m), 7.74 (2H, m), 7.05 (1H, br s), 4.20 (2H, m), 3.71 (1H, m), 3.27 (2H, m), 2.70 (6H, d), 1.92 (4H, m), 1.59 (1H, m), 1.28 (2H, m), 1.12 (2H, m)。
1.35a (+/−)−2−クロロ−N−((1S,3R,4S)−4−{[5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ]−メチル}−3−メチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミドおよび1.35b (+/−)−2−クロロ−N−((1S,3S,4S)−4−{[5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ]−メチル}−3−メチルシクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
エチル2−メチル−4−オキソシクロヘキシ−2−エンカルボキシレート(2.0g、10.98mmol)をMeOH(40ml)および水(4.0ml)に溶解して、黄色溶液を得る。ギ酸アンモニウム(8.31g、132mmol)を添加し、RTで懸濁物が溶解して溶液が形成されるまで撹拌する。パラジウム炭素(0.117g、1.098mmol)を添加し、反応混合物を70℃で1時間撹拌する。混合物をセライト(登録商標)(濾過材)を通して濾過し、MeOHで洗浄する。濾液を真空で濃縮し、残留物をEtOAcおよび水に分配する。水性部分を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、EtOAcで洗浄する。1M NaOHを使用してpHをpH14に調節し、水性物をEtOAcで抽出する。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得る;[MH]+ 186.24。
エチル4−アミノ−2−メチルシクロヘキサンカルボキシレート(780mg、4.21mmol)のTHF(10ml)溶液をTEA(1.174ml、8.42mmol)で処理し、反応混合物を0℃に冷却する。2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(921mg、3.79mmol)を滴下し、反応混合物を撹拌し、RTまで温める。3時間後、反応を水でクエンチし、EtOAcおよび飽和重炭酸ナトリウムに分配する。有機部分を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用する。[MH]+ 392.26。
表題化合物をから、実施例1に準じてtrans−4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(実施例1 工程2)をエチル4−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)−2−メチルシクロヘキサンカルボキシレート(実施例1.35 工程2)に置き換えて、そして2−アミノ−3−ピコリン(実施例1 工程4)を5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−アミンに置き換えて、製造する。[MH]+ 509.40。
(1) 超臨界流体クロマトグラフィー
移動相:36%2−プロパノール/0.1%DEA/64%CO2
カラム:Chiralpak AD-H、250×10mm id、5μm
検出:220nmのUV
流速:10ml/分
サンプル濃度:3.0ml EtOH中90mg
注入量:200μl
7mgの1.35a (+/−)−2−クロロ−N−((1S,3R,4S)−4−{[5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ]−メチル}−3−メチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、10.48分の保持時間で単離した。
(2) 分取質量指示(mass directed)逆相HPLC
上記SFC精製からの不純フラクションを次の方法で精製した
カラム:Sunfire C18、19×50mm、5μmカラム
移動相:A=水+0.1%TFA
B=MeCN+0.1%TFA
勾配:0−1.0分 35%B(流速10ml/分)
1.0−9.0分 35−42%B(流速30ml/分)
検出:シングル四重極エレクトロスプレーMS
注入量:100μl
サンプル濃度:2ml中20mg
11mgの(+/−)−2−クロロ−N−((1S,3S,4S)−4−{[5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ]−メチル}−3−メチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、保持時間7.70分で単離した。
Trans−2−クロロ−N−(4−{[4−(4−クロロ−フェニル)−イソキサゾール−3−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
以下の表に記載の実施例の化合物を、次の一般法を使用して製造する:
trans−2−クロロ−N−(4−ホルミル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例1 工程3)の貯蔵溶液を、乾燥THF(88mL中5.5g)中に調製する。800μlのアルデヒド溶液を、予め秤量したアミン(1.2当量、0.18mmol)の各バイアルにピペットで入れる。酢酸の貯蔵溶液を乾燥THF(22mL THF中2.56mL)中に調製する。酢酸貯蔵溶液(200μl)を各バイアルにピペットで入れる。MP−トリアセトキシボロハイドライド樹脂(>2.5当量、>0.374mmol、〜200mg)を各バイアルに添加する。バイアルを密閉し、RTで16時間振盪する。粗反応混合物を、1mL MeOHで予め湿らせている1g SCX−2カートリッジ(Biotage)に重力下に通す。カートリッジを2×2mL MeOHで洗浄し、化合物を2×2mL 2MアンモニアのMeOH溶液で溶出する。化合物を分析し、真空で蒸発させる。粗混合物を、さらに分取HPLC(Waters Sunfire C18 5ミクロンカラム、19×50mm、移動相0.1%TFAの水溶液、0.1%TFAのアセトニトリル溶液、分析論からの保持時間により6分勾配)で精製する。精製に成功したら、分取フラクションをMeOHで予め湿らせたSCX−2カートリッジを通すことにより遊離塩基アミンに変わり、5mL MeOHで洗浄し、2×2mL 3.5MアンモニアのMeOH溶液で洗浄する。最後に、化合物を真空で蒸発させる。
Trans−2−クロロ−N−{4−[(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
以下の表に記載の実施例の化合物を、次の一般法を使用して製造する:
trans−2−クロロ−N−(4−ホルミル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例1 工程3)(3.102g)および酢酸(1.6mL)の貯蔵溶液を、23.5mL DMF(ペプチドグレード)中で精製する。各マイクロ波バイアルにMP−トリアセトキシボロハイドライド樹脂(〜100mg)を入れる。267μlの酢酸/アルデヒド溶液を各マイクロ波バイアルに添加する。各アミンを750μl DMFに溶解し、マイクロ波バイアルに入れる。バイアルを密閉し、60℃で10分間、マイクロ波シンセサイザーで加熱する。粗反応物を、1mL MeOHで予め湿らせている1g SCX−2カートリッジ(Biotage)に重力下に通す。カートリッジを2×2mL MeOHで洗浄し、化合物を2×2mL 2MアンモニアのMeOH溶液で溶出する。化合物を分析し、真空で蒸発させる。粗混合物を、さらに分取HPLC(Waters Sunfire C18 5ミクロンカラム、19×50mm、移動相0.1%TFAの水溶液、0.1%%TFAのアセトニトリル溶液、分析論からの保持時間により6分勾配)で精製する。精製に成功したら分取フラクションをMeOHで予め湿らせたSCX−2カートリッジを通すことにより遊離塩基アミンに変わり、5mL MeOHで洗浄し、2×2mL 3.5MアンモニアのMeOH溶液で洗浄する。化合物を真空で蒸発させる。
中間体化合物Trans−(4−アミノ−シクロヘキシルメチル)フェニルアミンの製造
工程1:メチルtrans−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート:
メチルtrans−4−アミノシクロヘキサンカルボキシレート(43g、222mmol)をMeOH(500mL)に添加して、無色溶液を得る。溶液を10℃に冷却し、トリエチルアミン(46.4mL、333mmol)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(53.3g、244mmoL)のMeOH(400mL)溶液を20分間にわたり滴下する。反応を室温に温め、室温で一夜撹拌する。混合物を減圧下蒸発乾固する。得られた無色固体をEtOAc(1000mL)に溶解し、得られた溶液を連続的に10%クエン酸溶液(100mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×100mL)および飽和塩水(100mL)で洗浄する;乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させて、無色固体を得る。
メチルtrans−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート(55.5g、216mmol)をエタノール(900mL)およびTHF(100mL)に懸濁させ、混合物を5℃に冷却する。顆粒状塩化カルシウム(47.9g、431mmol)を少しずつ添加し、乳白色懸濁液を得る。水素化ホウ素ナトリウム(32.6g、863mmol)を25分間にわたり、5℃で少しずつ添加する。反応混合物(白色エマルジョン)を5℃で1時間撹拌し、水浴を外し、反応混合物を室温に温め、室温で一夜撹拌する。反応混合物を10℃に冷却し、5%炭酸カリウム(200mL)を溶液のpHがpH11となるまで滴下する。無色沈殿が形成され、それを濾取する。固体を酢酸エチル(2000mL)および水(500mL)と撹拌する。有機層を分離し、0.5M HCl(200mL)で洗浄し、水(2×200mL)および飽和塩水(100mL)で洗浄する。有機溶液を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色固体を得る。固体を一定重量となるまで、高真空下で一夜乾燥させる;[MH+ 230]。
trans−tert−ブチル−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカルバメート(8.0g、34.9mmol)のDCM(180mL)およびDMSO(60mL)溶液に、0℃で、DIPEA(24.37mL、140mmol)およびDMSO(60mL)に溶解したピリジン三酸化硫黄(22.21g、140mmol)を添加する。混合物を室温で15分間撹拌し、1M HClおよびジエチルエーテルに分配する。有機相を分離し、1M HCl、水、飽和塩水で洗浄する。混合物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させて、予測した生成物を得る;[MH+MeCN]+ 269。
Trans−(4−ホルミル−シクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.27g、14.38mmol)およびアニリン(1.98mL、15.81mmol)をジクロロメタン(60mL)に室温で溶解する。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(4.57g、21.57mmol)を一度に添加し、混合物を室温で2.5時間撹拌する。1N 水酸化ナトリウム溶液(20mL)を添加し、混合物を室温でさらに10分間撹拌する。DCM層を分離し、連続的に水および飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、無色固体を得る。これをイソヘキサンでスラリー化し、濾過し、乾燥させて、無色固体を得る;[MH+ 305]
Trans−(4−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(4.37g、14.35mmol)を、窒素雰囲気に乾燥ジクロロメタン(200mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(70mL)を室温で滴下する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、揮発物を減圧下除去する。残留物をDCMに再溶解し、1N 水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。DCMを分離し、連続的に水および飽和塩水で洗浄し、減圧蒸留して、ベージュ色固体が形成される;[MH+ 205]
各反応中:カルボン酸(0.147mmol、1.47eq)、trans−(4−アミノ−シクロヘキシルメチル)フェニルアミン(工程5)(0.1mmol、1当量、21mg)、HATU(0.147mmol、1.47当量、56mg)、PS−DIEA 3.4mmol/g充填(0.2mmol、2当量、60mg)を使用する。
Trans−2−クロロ−N−(4−((3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)シクロヘキシル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
Trans−2−クロロ−N−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例1 工程2) 1.00g(2.98mmol)をDCM(40mL)およびピリジン(10mL)に溶解する。トシルクロライド(0.85g、4.47mmol)を添加し、反応混合物をRTで一夜撹拌する。混合物をDCMおよび1M HClに分配する。有機相を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。得られた固体をイソヘキサン:EtOAc(4:1)で摩砕して、表題化合物を得る;1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (1H, d), 7.80 (3H, m), 7.72 (2H, d), 7.49 (2H, d), 3.85 (2H, d), 3.60 (1H, m), 2.41 (3H, s), 1.89 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.53 (1H, m), 1.20 (2H, m), 1.00 (2H, m)。
1−(1H−ピラゾール−3−イル)イミダゾリジン−2−オン(410mg、2.69mmol)をマイクロ波バイアルにアセトニトリル(12mL)と共に入れる。NaH(60%、108mg、2.69mmol)を添加し、反応混合物をRTで30分間撹拌する。Trans−(4−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(1.20g、0.20mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射を使用して120℃で30分間加熱する。混合物をDCMおよび水に分配する。有機相を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。生成物を結晶化(EtOAcと少量のMeOH)により、表題化合物を得た。
工程1:3−[3−(2−クロロ−エチル)−ウレイド]−5−メチル−ピラゾール−1−カルボン酸(2−クロロ−エチル)−アミド
5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミン(7.5g、77.2mmol)のTHF(150mL)溶液に、0℃で2−クロロエチルイソシアネート(25g、236.9mmol)を添加し、反応混合物をRTで18時間攪拌した。ヘキサンを反応混合物に添加し、0℃に冷却し、〜2時間撹拌した。析出した白色固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
3−[3−(2−クロロ−エチル)−ウレイド]−5−メチル−ピラゾール−1−カルボン酸(2−クロロ−エチル)−アミド(14.5g、47.05mmol)のTHF(100mL)溶液に、ナトリウムエトキシド溶液、ナトリウム(2.2g、95.65mmol)およびエタノール(100mL)を添加し、反応混合物をRTで20時間攪拌した。白色固体の沈殿が観察された。反応混合物を0℃に冷却し、〜2時間攪拌した。沈殿した固体を濾過により回収し、エタノールおよび水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
Trans−2−クロロ−N−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Trans−2−クロロ−N−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(1.00g、2.98mmol)の25mLのDCM溶液を、ピリジン(0.28g、3.57mmol)で処理し、反応混合物を0℃に冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.92g、3.28mmol)をゆっくり添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌する。反応を飽和NH4Clの0℃での添加によりクエンチし、DCM(3×10mL)で抽出する。DCM抽出物を合わせ、飽和塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、表題化合物を薄黄色固体として得る;1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (1H, d), 7.80 (1H, m) 7.72 (2H, m), 4.11 (2H, d), 3.68 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.65 (1H, m), 1.25 (2H, m), 1.11 (2H, m)。
3,5−ジメチルピラゾール(51.4mg、0.534mmol)のMeCN(2ml)溶液を、水素化ナトリウム(14.11mg、0.588mmol)で処理し、反応混合物を10分間撹拌する。Trans−4−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチルトリフルオロメタンスルホネート(250mg、0.534mmol)を添加し、混合物をRTで2時間撹拌する。
得られた混合物をDCMで希釈し、NaHCO3で洗浄する。有機部分を分離し、真空で濃縮する。組成物をイソヘキサン/EtOAcで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、白色固体を得る。固体を9:1 イソヘキサン:EtOAcで摩砕し、得られた白色固体を濾取し、乾燥させて、表題化合物を得る。[MH+ 414.4]. NMR:δH(400MHz, DMSO) 8.49 (1H, d), 7.73 (3H, m), 5.77 (1H, s), 3.76 (2H, d), 3.68 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.08 (3H, s), 1.91 (2H, m), 1.73 (1H, m), 1.58 (2H, m), 1.16 (4H, m)。
Trans−2−クロロ−N−{4−[(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
1M 水酸化ナトリウム溶液(2mL)を添加し、混合物を室温で10分間撹拌する。混合物を相セパレーターを通し、蒸発させて、無色油状物を得る。粗混合物を最少量のDCMに再溶解し、予充填12g シリカゲルカラムに載せ、6分間にわたり0−100%EtOAc/イソヘキサン勾配溶出、続いて8分間にわたり100%EtOAcで溶出する。純粋生成物を無色油状物として回収する。油状物を最少量のDCMに溶解し、9:1 イソヘキサン/EtOAcと摩砕/超音波処理して、無色固体、31mgを得る。[MH+ 441.36]。
Trans−2−クロロ−N−{4−[(3−フルオロ−フェニルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Trans−2−クロロ−N−(4−((5−メチルピリジン−3−イルアミノ)メチル)−シクロヘキシル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
Trans−2,5−ジクロロ−N−(4−{[メチル−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−ベンズアミド
Trans− 3−クロロ−N−(4−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−ベンズアミド
Trans−N−[4−(キノリン−5−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Cis−2−クロロ−N−(4−{[5−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
cis−(4−アミノ−シクロヘキシル)−メタノール(Tetrahedron Lett., 1970, 11, 4285-4288)(0.75g、5.80mmol)のTHF(10ml)溶液に、水(1.8mL)、トリエチルアミン(2.023mL、14.51mmol)および2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(1.411g、5.80mmol)を添加する。RMをRTで1時間撹拌する。反応混合物をEtOAcおよび水に分配する。有機相を連続的に水、飽和重炭酸(bicarbarbonate)ナトリウムおよび飽和塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。0−100%EtOAcのイソヘキサン溶液勾配溶出を意匠する予充填シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を無色固体として得る。
Cis−2−クロロ−N−(−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)−5−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド(1g、2.98mmol)のDCM(18mL)溶液に、DIPEA(2.081mL、11.91mmol)を添加する。反応混合物を0℃に冷却し、ピリジン−三酸化硫黄(1.896g、11.91mmol)のDMSO(6mL)溶液を添加する。反応混合物をこの温度で30分間撹拌する。反応混合物を水およびDCMに分配し、相セパレーターを通す。DCM層を回収し、減圧下濃縮して、無色油状物を得た。0−100%EtOAcのイソヘキサン溶液勾配溶出を意匠する予充填シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を無色固体として得る。
Cis−2−クロロ−N−(4−ホルミル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(100mg、0.300mmol)のDCM(3mL)溶液に、3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−アミン(58.4mg、0.330mmol)を添加して、薄オレンジ色溶液を得る。これを10分間、室温で撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(102mg、0.479mmol)を添加する。反応混合物を室温で1時間撹拌する。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチする。DCM層を分離し、さらに水で洗浄する。水性抽出物を合わせ、DCMで再抽出する。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。0−100%EtOAcのイソヘキサン溶液(勾配溶出)を使用する予充填12g シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を無色固体として得た。[MH+495.29]。
Cis−2−クロロ−N−((1s,4s)−4−((4−メチルピリジン−3−イルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
Trans−2−クロロ−N−[4−(1RS−フェニルアミノ−エチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
trans−2−クロロ−N−(4−ホルミルシクロヘキシル)−5−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド(1.00g、3.00mmol)のTHF(50mL)溶液に、メチルマグネシウムブロマイド(2.5mLのTHF中3M溶液、7.49mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcおよび水に分配する。有機相を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。混合物を工程2に精製せずに直接使用する。
Trans−2−クロロ−N−(−4−((S)−1−ヒドロキシエチル)−シクロヘキシル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.00g、2.86mmol)のDCM(20mL)溶液に、DIPEA(1.48g、11.4mmol)を添加する。反応混合物を0℃に冷却し、三酸化硫黄−ピリジン複合体(1.82g、11.4mmol)のDMSO(5mL)溶液を添加する。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、DCMおよび水に分配する。有機相を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。0−100%EtOAcのイソヘキサン溶液(勾配溶出)を使用する予充填40g シリカゲルカラムのクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を無色固体として得た。
Trans−N−(4−アセチルシクロヘキシル)−2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド(200mg、0.57mmol)およびアニリン(54mg、0.57mmol)のDCM(10mL)溶液に、DMF(0.1mL)、トリクロロシラン(78mg、0.57mmol)を添加する。室温で1時間撹拌後、さらにトリクロロシラン(5×78mg、5×0.57mmol)を1時間間隔で5時間にわたり添加する。さらにDMF(0.1mL)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌する。形成された無色固体を濾過により回収し、連続的に水およびEtOAcで洗浄し、乾燥させる。[MH+ 425.38]。ラセミ混合物をキラル固相超臨界流体クロマトグラフィーにより、実施例1.37の記載に準じて分離した。
2−クロロ−N−(2RS−メチル−4−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
エチル4−オキソシクロヘキサンカルボキシレート(10.0g、58.8mmol)およびピロリジン(5.87g、82.7mmol)のトルエン(100mL)溶液およびモレキュラー・シーブ(40gの4Å篩)を、Dean Stark装置を使用して一夜加熱還流する。混合物を濾過し、過剰のピロリジンを真空で除去する。得られた混合物をトルエン(50mL)で希釈し、ヨウ化メチル(8.96g、63.1mmol)で処理する。15時間加熱還流後、混合物をRTに冷却し、シリカ(3g)および水(30mL)を添加する。混合物をRTで3時間撹拌し、水およびジエチルエーテルに分配する。有機部分を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮する。イソヘキサン:EtOAc(19:1から9:1に上昇)で溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を得る。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.15 (2H, q), 2.89 (1H, m), 2.51 (1H, m), 2.38 (1H, m), 2.21 (3H, m), 1.89 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.22 (3H, t), 0.95 (3H, d)。
3−メチル−4−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(1.00g、5.43mmol)およびベンジルアミン(0.58g、5.43mmol)を含むDCE(50mL)中の混合物をナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(2.30g、10.9mmol)で処理し、RTで2時間撹拌する。混合物をDCMおよび水に分配し、有機部分を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮する。イソヘキサン:EtOAc(4:1から1:1に上昇)で溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を得る。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (4H, m), 7.20 (1H, m) 4.04 (2H, q), 3.72 (2H, m), 2.50-1.30 (9H, m), 1.19 (4H, m), 0.89 (3H, d)。
4−ベンジルアミノ−3−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(0.90g、3.27mmol)を含む冷却した(0℃)THF(50mL)中の混合物をLiAlH4(4.09mL、THF中8.08mmolの2M溶液)で処理し、反応混合物をRTで2時間撹拌する。反応を水(5mL)、NaOH(5mL)、水(20mL)でクエンチする。得られた沈殿を濾過により除去し、EtOAcで洗浄する。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.30 (4H, m), 7.19 (1H, m) 4.31 (1H, t), 3.68 (2H, m), 3.29 (0.4H, t), 3.15 (1.6H, t), 2.45(1H, m), 2.18 (0.2H, m), 2.06 (0.8H, m), 1.69 (2H, m), 1.52 (3H, m), 1.27 (2H, m), 1.03 (1H, m), 0.90 (0.6H, d), 0.88 (2.4H, d), 0.80(1H, m)。
(4−ベンジルアミノ−3−メチル−シクロヘキシル)−メタノール(0.1g、3.00mmol)のDCM(30mL)およびピリジン(3mL)中の溶液をTsCl(0.86g、4.50mmol)で処理し、得られた混合物をRTで一夜撹拌する。反応混合物をDCMおよび水に分配し、有機部分を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮する。イソヘキサン:EtOAc(1:2から1:4に上昇)で溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を得る。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (2H, d), 7.50 (2H, d), 7.30 (4H, m), 7.20 (1H, m), 3.80 (2H, d), 3.63 (2H, q), 2.41 (4H, m), 2.01(1H, m),1.72 (2H, m),1.58 (1H, m),1.49 (2H, m), 1.20 (1H, m), 1.02 (1H, m), 0.85 (1H, m), 0.81 (3H, d)。
トルエン−4−スルホン酸4−ベンジルアミノ−3−メチル−シクロヘキシルメチルエステル(350mg、0.90mmol)、アニリン(126、mg、1.35mmol)および炭酸カリウム(250mg、1.80mmol)を含むMeCN(1mL)中の混合物を、マイクロ波照射を使用して180℃で1時間加熱する。反応混合物をDCMおよび水に分配し、相セパレーターを通す。溶媒を真空で除去し、粗残留物のイソヘキサン:EtOAc(25:1から10:1に上昇)で溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を得る。[MH+ 309.34]。
(4−ベンジルアミノ−3−メチル−シクロヘキシルメチル)−フェニル−アミン(160mg、0.52mmol)およびギ酸アンモニウム(164mg、2.60mmol)のEtOH(5mL)溶液を10%Pd/C(30mg)で処理し、2時間加熱還流する。Pd/Cを濾過により除去し、MeOHで洗浄する。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用する。
(4−アミノ−3−メチル−シクロヘキシルメチル)−フェニル−アミン(113mg、0.52mmol)の乾燥THF(5mL)およびTEA(105mg、1.04mmol)を2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(139mg、0.57mmol)で処理する。RTで2時間撹拌後、溶媒を真空で除去し、残留物を水およびDCMに分配する。混合物を相セパレーターを通し、有機部分を真空で濃縮する。粗残留物のイソヘキサン:EtOAc(9:1から2:1に上昇)で溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を得る。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.73 (2H, m), 7.07 (2H, t), 6.56 (2H, d), 6.49 (1H, t), 5.55 (1H, m), 3.93(1H, m), 2.86 (2H, m), 2.23 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.78 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.59 (2H, m), 1.31 (1H, m), 1.11 (1H, m), 0.92 (3H,d)。
使用する方法は、ヘキサン95%、エタノール5%(モディファイヤー無し)で、20ml/分を23分間である。210nmでUVトリガー。
Trans−5−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド
5−クロロ−2−メチル−ニコチン酸(4.15g、24.2mmol)を、フラスコにDCM(100mL)および塩化オキサリル(3.68g、29mmol)と共に入れる。DMF(200μL)を添加し、反応混合物をr.t.で1時間撹拌する(ガス発生)。混合物を濾過し、溶媒を真空で除去して、表題生成物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。
Trans−4−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(2.14g、11.05mmol)をTHF(50mL)およびEt3N(2.79g、27.6mmol)に懸濁し、0℃に冷却する。5−クロロ−2−メチルニコチノイルクロライド(工程1)(2.20g、11.05mmol)を少しずつゆっくり添加し、RMをr.t.で2時間撹拌する。LCMSは、主に生成物であることを示した。反応混合物をEtOAcおよび1M HClに分配する。有機相を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題生成物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (1H, d), 7.42 (1H, 5), 7.80 (1H, d), 3.70 (1H, m), 3.60 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.29 (1H, m), 1.95 (4H, m), 1.42 (2H, m), 1.29 (2H, m);[MH]+ 311.26。
Trans−4−[(5−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(工程2)(2.20g、7.08mmol)を、フラスコに、乾燥THF(100mL)と共に入れる。これを0℃に冷却し、リチウムアルミニウムハイドライド(0.537g、14.16mmol)を添加する。反応混合物をr.t.で2時間撹拌し、水(0.5mL)、2M NaOH(0.5mL)、再び水(1.5mL)でクエンチする。固体をセライト(登録商標)(濾過材)を通して濾取し、濾液をEtOAcおよび水に分配する。有機相を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題生成物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (1H, d), 8.38 *1H, d), 7.79 (1H, d), 4.40 (1H, t), 3.66 (1H, m), 3.21 (2H, t), 2.47 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.31 (1H, m), 1.22 (2H, m), 0.98 (2H, m). [MH]+ 283.30。
Trans−5−クロロ−N−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−2−メチル−ニコチンアミド(工程1)(100mg、0.354mmol)およびピリジン(3.6ml)の乾燥DCM(3.5ml)溶液を、窒素下、約0℃に氷水浴を使用して冷却する。メタンスルホニルクロライド(0.030ml、0.389mmol)を滴下する。反応混合物を室温に温め、この温度で4時間撹拌する。反応を飽和NH4Clを室温で添加してクエンチし、ジエチルエーテル(3x20ml)で抽出する。Et2O抽出物を合わせ、飽和塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、表題化合物を無色固体として得る。
MS m/z 361.2/363.2 [M+H]+ . 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.52 (1H, d), 7.65 (1H, d), 5.68 (1H, br d), 4.09 (2H, d), 3.96 (1H, m), 3.04 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.21 (2H, m), 1.96 (2H, m), 1.79 (1H, m), 1.27 (4H, m)。
3,5−ジメチル−1H−ピラゾール(1.00g、10.4mmol)をクロロホルム(10mL)に溶解する。N−クロロスクシンイミド(1.39g、10.4mmol)を添加し、反応混合物をRTで1時間撹拌する。混合物をクロロホルムおよび水に分配する。有機相を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題生成物を得る;1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.5 (1H, broad), 2.12 (6H, s)。
4−クロロ−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール(工程5a)(37mg、0.283mmol)の乾燥アセトニトリル(4.5mL)溶液に、室温で水素化ナトリウム(14mgの鉱油中60%分散、0.353mmol)を添加する。混合物を室温で10分間撹拌し、trans−メタンスルホン酸4−[(5−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルメチルエステル(工程4)(85mg、0.236mmol)を一度に添加する。混合物を120℃で30分間、マイクロ波照射を使用して加熱する。RTに冷却後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出する。EtOAc抽出物を合わせ、飽和塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、無色泡状物を得る。0−100%EtOAcで溶出する12g予充填カラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を無色固体として得る。MS m/z 395.3/397.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (1H, d), 8.39 (1H, d), 7.78 (1H, d), 3.83 (2H, d), 3.67 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.09 (3H, s), 1.89 (2H, m), 1.73 (1H, m), 1.57 (2H, m), 1.16 (4H, m)。
Trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド
撹拌しているtrans−tert−ブチル4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカルバメート(実施例5.1 工程2)(1g、4.36mmol)および乾燥ピリジン(0.423mL、5.23mmol)の乾燥DCM(45mL)溶液に、0℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.81mL、4.8mmol)を添加する。混合物を0℃で1時間撹拌し、室温に温める。TLC分析(イソヘキサン:EtOAc、1:2;リンモリブデン酸のEtOH溶液で染色)は、出発アルコールが消費され、新規な、極性の低い生成物が形成されていることを示す。反応を飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)でクエンチし、DCM層を相セパレーターを使用して分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、表題化合物を薄黄色固体として得る。これをさらに精製せずに次工程に使用する;1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.40 (1H, m), 4.35 (2H, d), 3.41 (1H, m), 2.12 (2H, m), 1.89 (2H, m), 1.80 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.16 (4H, m)。
撹拌している3,4,5−トリメチル−1H−ピラゾール(84mg、0.761mmol)の乾燥アセトニトリル(4mL)溶液に、室温で水素化ナトリウム(33mgの鉱油中60%分散、0.83mmol)を添加する。混合物を室温で10分間撹拌し、trans−トリフルオロ−メタンスルホン酸4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチルエステル(工程1)(250mg、0.692mmol)の乾燥アセトニトリル(3mL)溶液で処理する。反応混合物を室温で17時間撹拌する。混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAcで抽出する(3×10mL)。EtOAc抽出物を合わせ、塩水で洗浄し(20mL)、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、表題化合物を無色油状物として得る。これをさらに精製せずに次工程に使用する;MS m/z 322.4 [M+H]+。
撹拌しているtrans−[4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(工程2)(215mg、0.669mmol)のメタノール(3mL)溶液に、室温でジオキサン中4M HCl溶液(3mL)を添加する。混合物を室温で1時間撹拌し、真空で濃縮する。得られたガム状物を真空下一夜乾燥させて、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用する。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.16 (3H, br s), 4.10 (2H, d), 2.90 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.01-1.90 (5H, m including 3H, s), 1.83 (1H, s), 1.54 (2H, m), 1.30 (2H, m), 1.12 (2H, m)。(NMRは、複製生物と溶媒で汚染されていることを示す。)
]−ニコチンアミド
5−クロロ−2−メチルニコチノイルクロライド(実施例17 工程1)およびtrans−4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシルアミン(工程3)(197mg、約0.67mmol)の乾燥DCM(6.5mL)懸濁液に、トリエチルアミン(0.37mL、2.68mmol)を添加する。混合物を室温で45分間撹拌する。水(20mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出する。EtOAc抽出物を合わせ、飽和塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、薄黄色ガム状物を得る。混合物を0−100%EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色固体を得て、それをEt2Oで摩砕して、表題生成物を得た。MS m/z 375.3/377.3 [M+H]+ 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (1H, d), 8.39 (1H, d), 7.79 (1H, d), 3.74 (2H, d), 3.67 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.02 (3H, s), 1.88 (2H, m), 1.83 (3H, m), 1.70 (1H, m), 1.57 (2H, m), 1.14 (4H, m)。
Trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3−メチル−5−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド(22.6)およびTrans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(5−メチル−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド(22.7)
撹拌している5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(199mg、1.328mmol)の乾燥アセトニトリル(7mL)溶液に、室温で水素化ナトリウム(63mgの鉱油中60%分散、2.66mmol)を添加する。混合物を室温で10分間撹拌し、その後最初の発泡が止んで、無色溶液となる。trans−トリフルオロ−メタンスルホン酸4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチルエステル(実施例18 工程1)(400mg、1.107mmol)の乾燥アセトニトリル(4mL)溶液を添加し、混合物を室温で17時間撹拌する。粗混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×15mL)で抽出する。EtOAc抽出物を合わせ、飽和塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、表題化合物の混合物を薄黄色ガム状物として得る。これをさらに精製せずに次工程に使用する。
工程1の粗混合物(0.8g、約1.1mmol)の乾燥メタノール(4mL)溶液を、RTでジオキサン中4M HCl溶液(4mL)で処理し、RTで1時間撹拌する。
溶媒を減圧下蒸発させ、得られた薄黄色ガム状物を高真空下に18時間置いて、過剰のHClの除去を確実にする。生成物の極性特性のために、精製を行わない − 粗生成物をさらなる操作または特徴付けなしに次工程に使用する。
工程2の粗混合物(約0.55mmolの各化合物)を乾燥DCM(25mL)にRTで懸濁させる。トリエチルアミン(0.38mL、2.75mmol)を添加し、5−クロロ−2−メチルニコチノイルクロライド(実施例17 工程1)(0.274g、1.21mmol)を少しずつ添加する。混合物をRTで3時間撹拌し、水(50mL)でクエンチし、EtOAc(3×25mL)で抽出する。EtOAc抽出物を合わせ、飽和塩水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、薄黄色ガム状物を得る。化合物をISCO 40g予充填シリカカラムで、溶離剤として0−100%EtOAcのイソヘキサン溶液を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製および分離して、表題化合物を得る(特徴付けデータについては表12参照)。
各反応中:カルボン酸(0.147mmol、1.47eq)、trans−(4−アミノ−シクロヘキシルメチル)フェニルアミン(工程5)(0.1mmol、1当量、21mg)、HATU(0.147mmol、1.47当量、56mg)、PS−DIEA 3.4mmol/g充填(0.2mmol、2当量、60mg)を使用する。
Claims (17)
- 遊離形または塩形の式XI
R7は水素またはアルキル(C1〜6)であり;
R8はフェニルまたはヘテロアリールであり、その各々は、場合により、アルキル(C1〜6)、ハロアルキル(C1〜6)、ハロゲン、アルコキシ(C1〜6)、ニトリルまたはジアルキルアミノ(C1〜6)から成る群から選択される1個以上の置換基で置換されていてよいか、または2個の隣接する置換基は一体となって飽和または不飽和炭素環式またはヘテロ環式環を形成していてよい;
R18、R19およびR20は、同一でも異なってもよく、各々水素、アルキル(C1〜10)、アルコキシ(C1〜10)、ハロゲン、ハロアルキル(C1〜10)、ハロゲン化アルコキシ、ニトリル、モルホリニル、または、場合により置換されていてよい、フェニル、フェノキシ、イミダゾリニルまたはオキソイミダゾリニルであるか、またはR18とR19またはR19とR20は、一体となって飽和または不飽和炭素環式またはヘテロ環式環を形成してよい。〕
の化合物、またはその光学異性体。 - R18、R19およびR20が、同一でも異なってもよく、各々水素またはアルキル(C1〜10)である、請求項1に記載の化合物。
- R19が水素であり、そしてR18およびR20がアルキル(C1〜10)である、請求項2に記載の化合物。
- R8が置換または非置換フェニルまたは置換または非置換3−ピリジルである、請求項1〜3のいずれか1に記載の化合物。
- R8が二置換フェニルまたは二置換3−ピリジルである、請求項4に記載の化合物。
- R8が2,5−二置換フェニルまたは2,5−二置換3−ピリジルである、請求項5に記載の化合物。
- 置換基がハロゲン、ハロアルキル(C1〜10)、アルキル(C1〜6)、アルコキシ(C1〜6)、およびジメチルアミノから独立して選択される、請求項4〜6のいずれか1に記載の化合物。
- 次のものから成る群から選択される、遊離形または塩形の請求項1に記載の化合物:
trans−2−クロロ−N−(4−((3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)シクロヘキシル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(実施例6);
trans−N−{4−[3−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−ピラゾール−1−イルメチル]−シクロヘキシル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例6.1);
trans−2,5−ジクロロ−N−{4−[3−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−ピラゾール−1−イルメチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド(実施例6.4);
trans−2,5−ジクロロ−N−{4−[5−メチル−3−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−ピラゾール−1−イルメチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド(実施例6.5);
trans−2−クロロ−N−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例7.0);
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−5−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例7.1);
trans−2−クロロ−N−[4−(5−メチル−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例7.2);
trans−2−クロロ−N−[4−(2−メチル−4−トリフルオロメチル−イミダゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例7.3);
trans−2−クロロ−N−(4−イミダゾール−1−イルメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例7.4);
trans−2−クロロ−N−[4−(2−メチル−イミダゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例7.5);
trans−2−クロロ−N−[4−(3,5−ジ−(d3)−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例7.6);
trans−2−クロロ−N−[4−(5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例7.7);
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例7.8);
trans−2−クロロ−N−{4−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イルメチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例7.9);
trans−5−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド(実施例17);
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド(実施例18);
trans−N−(4−((1H−インダゾール−1−イル)メチル)シクロヘキシル)−2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(実施例21.1);
trans−2−クロロ−N−(4−インダゾール−2−イルメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例21.2);
trans−N−[4−(3−アミノ−4−クロロ−インダゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例21.3);
trans−2−クロロ−N−{4−[5−メチル−3−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−ピラゾール−1−イルメチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例21.5);
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例21.8);
trans−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−N−[4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ベンズアミド(実施例21.11);
trans−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−N−[4−(3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ベンズアミド(実施例21.12);
2−クロロ−N−[4−(3−フェニル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例22.3);
5−クロロ−N−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド(実施例22.4);
2−クロロ−N−[4−(4−フェニル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例22.5);
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3−メチル−5−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド(実施例22.6);
および
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(5−メチル−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド(実施例22.7)。 - a)請求項1〜8のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、およびb)1種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1〜8のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および1種以上の治療活性剤を含む、組合せ剤。
- 医薬として使用するための、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 副腎皮質刺激ホルモン放出因子の内因性レベルが上昇したまたは視床下部下垂体軸が脱制御された何らかの状態、または副腎皮質刺激ホルモン放出因子により誘発または促進される疾患の処置に使用するための、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 下痢を伴うまたは伴わない過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、術後イレウス、逆流性疾患および感染性下痢の処置に使用するための、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF1)受容体活性の調節剤。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF1)受容体が仲介する障害または疾患の処置剤。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、下痢を伴うまたは伴わない過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、術後イレウス、逆流性疾患および感染性下痢から選択される疾患の処置剤。
- 下痢を伴うまたは伴わない過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、術後イレウス、逆流性疾患および感染性下痢の処置用医薬の製造における、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
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