ES2582576T3 - Derivados de ciclohexilamida y su uso como antagonistas del receptor de CRF-1 - Google Patents

Derivados de ciclohexilamida y su uso como antagonistas del receptor de CRF-1 Download PDF

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ES2582576T3 ES09804572.7T ES09804572T ES2582576T3 ES 2582576 T3 ES2582576 T3 ES 2582576T3 ES 09804572 T ES09804572 T ES 09804572T ES 2582576 T3 ES2582576 T3 ES 2582576T3
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Anny-Odile Colson
Andrew James Culshaw
Lisa Rooney
Emily Stanley
Lilya Sviridenko
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Abstract

Compuesto de fórmula XI**Fórmula** en la que R7 es hidrógeno o alquilo C1 a 6; R8 es fenilo o un heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de alquilo C1 a 6, haloalquilo C1 a 6, halógeno, alcoxilo C1 a 6, nitrilo o dialquilamino C1 a 6; R18, R19 y R20, que pueden ser iguales diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo C1 a 10, alcoxilo C1 a 10, halógeno, haloalquilo C1 a 10, alcoxilo halogenado, nitrilo, morfolinilo; en forma libre o en forma de sal .

Description

DESCRIPCION
Derivados de ciclohexilamida y su uso como antagonistas del receptor de CRF-1 Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a derivados de ciclohexilamida, a su preparacion, a su uso como productos 5 farmaceuticos y a composiciones farmaceuticas que los contienen. Mas particularmente la presente invencion se refiere a dichos compuestos para su uso como antagonistas del receptor de factor de liberacion de corticotropina (CRF). El documento WO01/62718 describe antagonistas de CRF. El documento WO2004/046136 se refiere a moduladores de CRF y el documento WO2004050634 se refiere a antagonistas de CRF-1.
Sumario de la invencion
10 En un primer aspecto de la invencion se proporciona un compuesto de formula XI;
imagen1
en la que
R7 is hidrogeno o alquilo C1 a 6;
R8 es un fenilo o un heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas 15 sustituyentes seleccionados del grupo de alquilo C1 a 6, haloalquilo C1 a 6, halogeno, alcoxilo C1 a 6, nitrilo o dialquilamino C1 a 6;
18 19 20
R , R y R que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrogeno, alquilo C1 a 10, alcoxilo C1 a 10, halogeno, haloalquilo C1 a 10, alcoxilo halogenado, nitrilo, morfolinilo;
en forma libre o en forma de sal.
20 Para fines de interpretacion de esta memoria descriptiva, se aplicaran las siguientes definiciones y siempre que sea apropiado, los terminos usados en singular tambien incluiran el plural y viceversa.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “alquilo” se refiere a un resto hidrocarbonado completamente saturado, ramificado, no ramificado o clclico, es decir alquilo primario, secundario o terciario o, cuando sea apropiado, cicloalquilo o alquilo sustituido con cicloalquilo, tambien pueden ser grupos alquilo saturados o 25 insaturados. Cuando no se identifique lo contrario, preferiblemente el alquilo comprende de 1 a 20 atomos de carbono, mas preferiblemente de 1 a 16 atomos de carbono, de 1 a 10 atomos de carbono, de 1 a 7 atomos de carbono o de 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares.
30 Tal como se usa en el presente documento, el termino “haloalquilo” se refiere a un alquilo tal como se define en el presente documento, que esta sustituido con uno o mas grupos halo tal como se definen en el presente documento. Preferiblemente, el haloalquilo puede ser monohaloalquilo, dihaloalquilo o polihaloalquilo incluyendo perhaloalquilo. Un monohaloalquilo puede tener un yodo, bromo, cloro o fluor dentro del grupo alquilo. Los grupos dihaloalquilo y polihaloalquilo pueden tener dos o mas de los mismos atomos de halo o una combinacion de diferentes grupos halo 35 dentro del alquilo. Preferiblemente, el polihaloalquilo contiene hasta 12, o 10, u 8, o 6, o 4, o 3, o 2 grupos halo. Los ejemplos no limitativos de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. Un perhaloalquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los atomos de hidrogeno reemplazados por atomos de halo.
40 Tal como se usa en el presente documento, el termino “alcoxilo” se refiere a alquil-O-, en el que alquilo se definio anteriormente en el presente documento. Los ejemplos representativos de alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, 2-propoxilo, butoxilo, terc-butoxilo, pentiroxilo, hexiloxilo, ciclopropiloxilo, ciclohexiloxilo y similares. Preferiblemente, los grupos alcoxilo tienen aproximadamente 1-7, mas preferiblemente aproximadamente
1-4 carbonos.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “heteroarilo” se refiere a un sistema de anillos aromatico monoclclico o biclclico o policlclico de 5-14 miembros, que tiene de 1 a 8 heteroatomos seleccionados de N, O o S. Preferiblemente, el heteroarilo es un sistema de anillos de 5-10 o 5-7 miembros. Los grupos heteroarilo tlpicos 5 incluyen 2 o 3-tienilo, 2 o 3-furilo, 2 o 3-pirrolilo, 2, 4 o 5-imidazolilo, 3, 4 o 5-pirazolilo, 2, 4 o 5-tiazolilo, 3, 4 o 5- isotiazolilo, 2, 4 o 5-oxazolilo, 3, 4 o 5-isoxazolilo, 3 o 5-1,2,4-triazolilo, 4 o 5-1,2, 3-triazolilo, tetrazolilo, 2, 3 o 4- piridilo, 3 o 4-piridazinilo, 3, 4 o 5-pirazinilo, 2-pirazinilo, 2, 4 o 5-pirimidinilo.
El termino “heteroarilo” tambien se refiere a un grupo en el que se condensa un anillo heteroaromatico con uno o mas anillos de arilo, cicloalifaticos o de heterociclilo, en el que el radical o punto de union esta en el anillo 10 heteroaromatico. Los ejemplos no limitativos incluyen, pero no se limitan a, 1, 2, 3, 5, 6, 7 u 8-indolizinilo, 1, 3, 4, 5, 6 o 7-isoindolilo, 2, 3, 4, 5, 6 o 7-indolilo, 2, 3, 4, 5, 6 o 7-indazolilo, 2, 4, 5, 6, 7 u 8-purinilo, 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8 o 9-
quinolizinilo, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8-quinolinilo, 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8-isoquinolinilo, 1, 4, 5, 6, 7 u 8-ftalazinilo, 2, 3, 4, 5 o 6-
naftiridinilo, 2, 3, 5, 6, 7 u 8-quinazolinilo, 3, 4, 5, 6, 7 u 8-cinolinilo, 2, 4, 6 o 7-pteridinilo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8-4aH- carbazolilo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8-carbazolilo, 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9-carbolinilo, 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9 o 10-fenantridinilo, 15 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9-acridinilo, 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8 o 9-perimidinilo, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9 o 10-fenantrolinilo, 1, 2, 3, 4, 6,
7, 8 o 9-fenazinilo, 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9 o 10-fenotiazinilo, 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9 o 10-fenoxazinilo, 2, 3, 4, 5, 6, o 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10-bencisoqinolinilo, 2, 3, 4 o tieno[2,3-b]furanilo, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11-7H-pirazino[2,3- cjcarbazolilo, 2, 3, 5, 6 o 7-2H-furo[3,2-b]-piranilo, 2, 3, 4, 5, 7 u 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinilo, 1, 3 o 5-1H-
pirazolo[4,3-d]-oxazolilo, 2, 4 o 5-4H-imidazo[4,5-d]tiazolilo, 3, 5 u 8-pirazino[2,3-d]piridazinilo, 2, 3, 5 o 6
20 imidazo[2,1-b]tiazolilo, 1, 3, 6, 7, 8 o 9-furo[3,4-c]cinolinilo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 u 11-4H-pirido[2,3-c]carbazolilo, 2,
3, 6 o 7-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinilo, 7-benzo[b]tienilo, 2, 4, 5, 6 o 7-benzoxazolilo, 2, 4, 5, 6 o 7-bencimidazolilo, 2,
4, 4, 5, 6 o 7-benzotiazolilo, 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8 o 9-benzoxapinilo, 2, 4, 5, 6, 7 u 8-benzoxazinilo, 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11-1H-pirrolo[1,2-b][2]benzazapinilo. Los grupos heteroarilo condensados tlpicos incluyen, pero no se limitan a 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8-quinolinilo, 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8-isoquinolinilo, 2, 3, 4, 5, 6 o 7-indolilo, 2, 3, 4, 5, 6, 7-benzofuranilo,
25 2, 4, 5, 6 o 7-benzo[b]tienilo, 2, 4, 5, 6 o 7-benzoxazolilo, 2, 4, 5, 6 o 7-bencimidazolilo, 2, 4, 5, 6 o 7-benzotiazolilo.
Un grupo heteroarilo puede ser mono, bi, tri o policlclico, preferiblemente mono, bi o triclclico, mas preferiblemente mono o biclclico.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “halogeno” o “halo” se refiere a fluor, cloro, bromo y yodo.
El termino alquilo incluye grupos alquilo de cadena lineal, ramificados o clclicos. El termino haloalquilo incluye 30 grupos alquilo mono y polisustituidos, por ejemplo mono, di o trihalosustituidos.
R7 puede ser preferiblemente hidrogeno.
R8 es preferiblemente fenilo o 3-piridilo y mas preferiblemente fenilo o 3-piridilo sustituido, y especialmente fenilo disustituido o 3-piridilo disustituido, tal como 2,5-disustituido. Sustituyentes preferidos son halogeno, tal como Cl, o haloalquilo C1 a 10, tal como CF3, alquilo C1 a 6, alcoxilo C1 a 6 y dimetilamino.
35 Compuestos de formula XI especlficos que pueden mencionarse incluyen:
trans-2-cloro-N-[4-(3,5-dimetil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida;
trans-2-cloro-N-[4-(3-metil-5-trifluorometil-pi razol-1-ilmetil)-ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida;
trans-2-cloro-N-[4-(5-metil-3-trifluorometil-pi razol-1-ilmetil)-ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida;
trans-2-cloro-N-[4-(3,5-di-(d3)-metil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida;
40 trans-2-cloro-N-[4-(5-metil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida;
trans-2-cloro-N-[4-(3-metil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida;
trans-5-cloro-N-[4-(4-cloro-3,5-dimetil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]-2-metil-nicotinamida;
trans-5-cloro-2-metil-N-[4-(3,4,5-trimetil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]-nicotinamida;
trans-2-cloro-N-[4-(4-cloro-3,5-dimetil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida;
45 trans-2-cloro-5-trifluorometil-N-[4-(3,4,5-trimetil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]-benzamida;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
trans-2-cloro-5-trifluorometil-N-[4-(3-trifluorometil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]-benzamida; 5-cloro-N-[4-(3,5-dimetil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]-2-metil-nicotinamida; trans-5-cloro-2-metil-N-[4-(3-metil-5-trifluorometil-pi razol-1-ilmetil)-ciclohexil]-nicotinamida; y trans-5-cloro-2-metil-N-[4-(5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]-nicotinamida; en forma libre o en forma de sal.
Por tanto, segun un aspecto adicional de la invention se proporciona un compuesto de formula XI tal como se describio anteriormente en el presente documento como medicamento. Mas particularmente, se proporciona un compuesto de formula XI tal como se describio anteriormente en el presente documento como antagonista del receptor de factor de liberation de corticotropina (CRF-1).
Segun un aspecto adicional de la invencion se proporciona el uso de un compuesto de formula XI tal como se describio anteriormente en el presente documento en la fabrication de un medicamento. Mas particularmente, se proporciona el uso tal como se describio anteriormente en el presente documento en la fabricacion de un medicamento para un antagonista del receptor de factor de liberacion de corticotropina (CRF-1).
Ademas se ha mostrado ahora que los compuestos de formula XI, o una sal de los mismos, se comportan como antagonistas del receptor de CRF-1. Los compuestos representativos de la invencion no tienen actividad agonista o antagonista significativa en el receptor de hormona concentradora de melanina 1 (MCH-1) o MCH-2.
La actividad de un compuesto segun la presente invencion puede evaluarse mediante los siguientes metodos in vitro e in vivo.
La actividad antagonista sobre receptor CRF-1 y CRF-2a de los agentes de la invencion se ha determinado in vitro en el siguiente ensayo:
Se propagan celulas de ovario de hamster chino (CHO) que expresan o bien el CRF-1 recombinante humano o bien receptores de CRF-2 (Chen et al., Proc Natl Acad Sci USA 90, 8967-8971, 1993; Liaw et al., Endocrinology 137, 7277, 1996) en medio de Eagle modificado por Dulbecco con suero de ternero fetal al 10%, aminoacidos no esenciales, penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 mg/l y geneticina 1 g/l (G418). Para las determinaciones de AMP clclico, se uso el kit dinamico 2 de AMPc de fluorescencia de resolution temporal homogenea (HTRF) (Cisbio International, Francia) segun las instrucciones de los fabricantes. Se descongelaron celulas CHO, crioconservadas anteriormente, se centrifugaron durante 7 min a 1200 rpm y se resuspendieron en medios libres de suero luego se pipetearon sobre placas de microtitulacion de 384 pocillos tratadas para cultivo celular de color negro de fondo transparente (Corning Inc, EE.UU.) a 2000 celulas/pocillo. Entonces se anadieron los compuestos de la invencion, preparados en DMSO, y posteriormente se diluyeron 50 veces en tampon de ensayo (1 x solution salina equilibrada de Hanks, albumina serica bovina al 0,2% (p/v), isobutilmetilxantina 1,7 mM y Hepes 10 mM, pH 7,4) sobre la placa que contiene las celulas donde se realiza una dilution adicional de 2 veces y se incuba durante 15 min. Tras la incubation, se anade a la placa tampon que contiene una concentration final de 5 veces de agonista y se incuba durante 30 min. Finalmente, se anaden a la placa AMPc marcado con colorante d2 y anticuerpo anti-AMPc marcado con criptato, ambos preparados en tampon de lisis, seguido por un periodo de reposo de 1 hora. Durante el periodo de reposo el AMPc producido por las celulas compite con el AMPc marcado con d2 por el anticuerpo anti-AMPc- criptato. Se lee la placa en el instrumento Pherastar (BMG, Alemania). Pueden seguirse los niveles crecientes de AMPc endogeno producido por las celulas mediante una disminucion de la senal fluorescente de FRET y viceversa.
Se convierten los valores representados por un cambio en las unidades de fluorescencia arbitrarias en concentraciones de AMPc mediante el uso de una curva patron, los reactivos para lo cual se suministran con el kit. Se construyen curvas de respuesta a la dosis de antagonista (1 nM- 30 pM) en presencia de CRF 1 nM. Se calculan los valores de CI50 de antagonistas ajustando el porcentaje de inhibition del efecto de CRF mediante las concentraciones crecientes de los antagonistas. El ajuste se realiza usando la funcion loglstica no lineal del paquete de software Activitybase v 5.4.5.27 (IDBS, RU).
En esta prueba, los agentes de la invencion muestran actividad antagonista de CRF con valores de CI50 de CRF de aproximadamente 1 nM a 10 pM, preferiblemente de aproximadamente 1 a 500 nM. Se proporcionan datos especlficos en la tabla 1 en el presente documento.
Los compuestos de la invencion son utiles para el tratamiento de cualquier estado con niveles endogenos aumentados de CRF (factor de liberacion de corticotropina) o en los que el HPA (eje hipotalamico-hipofisario) esta desregulado, o de diversas enfermedades inducidas o facilitadas por cRf.
Los compuestos de la invencion son en particular utiles para el tratamiento o la prevencion de trastornos gastrointestinales incluyendo slndrome del intestino irritable con o sin diarrea, enfermedades inflamatorias del intestino, Ileo posoperatorio, enfermedad por reflujo y diarrea infecciosa.
Los compuestos de la invencion tambien son utiles en particular para el tratamiento o la prevencion de trastornos 5 depresivos mayores incluyendo depresion bipolar, depresion unipolar, episodios depresivos mayores unicos o recurrentes con o sin caracterlsticas psicoticas, caracterlsticas catatonicas, caracterlsticas melancolicas, caracterlsticas atlpicas o de aparicion posparto, el tratamiento de ansiedad y el tratamiento de trastornos de panico. Otros trastornos del estado de animo abarcados dentro del termino trastornos depresivos mayores incluyen slndrome de fatiga y trastorno distlmico con aparicion temprana o tardla y con o sin caracterlsticas atlpicas, 10 depresion neurotica, trastornos de estres postraumatico, estres posoperatorio y fobia social; demencia del tipo de Alzheimer, con aparicion temprana o tardla, con estado del animo deprimido; demencia vascular con estado del animo deprimido; trastornos del estado del animo inducidos por alcohol, anfetaminas, cocalna, halucinogenos, inhalantes, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnoticos, ansiollticos y otras sustancias; trastorno esquizoafectivo del tipo deprimido; y trastorno de ajuste con estado del animo deprimido. Los trastornos depresivos mayores tambien 15 pueden resultar de un estado medico general incluyendo, pero no se limita a, infarto de miocardio, diabetes, aborto espontaneo o aborto provocado, etc.
Los compuestos de la invencion tambien son utiles en el tratamiento o la prevencion de trastornos esquizofrenicos incluyendo esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatonica, esquizofrenia indiferenciada, esquizofrenia residual.
20 Los compuestos de la invencion tambien son utiles en el tratamiento o la prevencion de enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia senil del tipo de Alzheimer y demencia multiinfarto.
Los compuestos de la invencion son utiles como analgesicos. En particular son utiles en el tratamiento de dolor traumatico tal como dolor posoperatorio; dolor por avulsion traumatica tal como plexo braquial; dolor cronico tal como 25 dolor artrltico tal como el que se produce en osteoartritis, artritis reumatoide o artritis psoriasica; dolor neuropatico tal como neuralgia posherpetica, neuralgia trigeminal, neuralgia segmentaria o intercostal, fibromialgia, causalgia, neuropatla periferica, neuropatla diabetica, neuropatla inducida por quimioterapia, neuropatla relacionada con SIDA, neuralgia occipital, neuralgia geniculada, neuralgia glosofarlngea, distrofia simpatica refleja, dolor de extremidad fantasma; diversas formas de cefalea tales como migrana, cefalea tensional aguda o cronica, dolor 30 temporomandibular, dolor del seno maxilar, cefalea en brotes; odontalgia; dolor por cancer; dolor de origen visceral; dolor gastrointestinal; dolor por atrapamiento de nervios; dolor por lesion deportiva; dismenorrea; dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis; dolor musculoesqueletico; dolor de la parte inferior de la espalda por ejemplo estenosis espinal; disco prolapsado; ciatica; angina de pecho; espondilitis anquilosante; gota; quemaduras; dolor cicatricial; picazon; y dolor talamico tal como dolor talamico tras ictus.
35 Los compuestos de la invencion tambien son utiles para el tratamiento de disfuncion del apetito e ingesta de alimentos y en circunstancias tales como anorexia, anorexia nerviosa, bulimia, obesidad y slndrome metabolico.
Los compuestos de la invencion tambien son utiles en el tratamiento de trastornos del sueno incluyendo disomnia, insomnio, apnea del sueno, narcolepsia y trastornos de los ritmos circadianos
Los compuestos de la invencion tambien son utiles en el tratamiento o la prevencion de trastornos cognitivos. Los 40 trastornos cognitivos incluyen demencia, trastornos amnesicos y trastornos cognitivos no especificados de otro modo.
Ademas los compuestos de la invencion tambien son utiles como potenciadores de la memoria y/o cognicion en seres humanos sanos sin deficit cognitivo y/o de memoria.
Los compuestos de la invencion tambien son utiles en el tratamiento de tolerancia a y dependencia de varias 45 sustancias. Por ejemplo, son utiles en el tratamiento de dependencia de nicotina, alcohol, cafelna, fenciclidina (compuestos similares a fenciclidina) o en el tratamiento de tolerancia a y dependencia de opiaceos (por ejemplo cannabis, herolna, morfina) o benzodiazepinas; en el tratamiento de adiccion a cocalna, sedantes hipnoticos, anfetamina o drogas relacionadas con anfetamina (por ejemplo dextroanfetamina, metilanfetamina) o una combinacion de los mismos., Los compuestos de la invencion tambien son utiles como agentes antiinflamatorios. En 50 particular son utiles en el tratamiento de inflamacion en asma, gripe, bronquitis cronica y artritis reumatoide; en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, Ileo gastrico posoperatorio (POI), enfermedad inflamatoria del intestino (EII) y dano inducido por farmacos antiinflamatorios no esteroideos; enfermedades inflamatorias de la piel tales como herpes y eccema; enfermedades inflamatorias de la vejiga tales como cistitis e incontinencia imperiosa; e inflamacion ocular y dental.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Los compuestos de la invencion tambien son utiles en el tratamiento de problemas de fertilidad, disfunciones sexuales y parto prematuro y trastornos urogenitales no inflamatorios tales como vejiga sobreactiva e incontinencia urinaria relacionada.
Los compuestos de la invencion tambien son utiles en el tratamiento de trastornos alergicos, en particular trastornos alergicos de la piel tales como urticaria, y trastornos alergicos de las vlas respiratorias tales como rinitis.
Los compuestos de la invencion tambien son utiles en el tratamiento de trastornos de activacion de mastocitos tales como mastocitosis.
Los compuestos de la invencion tambien son utiles en el tratamiento de slndrome de Cushing inducido por farmacos tales como esteroides o cancer tal como adenoma hipofisario.
Los compuestos de la invencion tambien son utiles en el tratamiento de emesis, es decir nauseas, arcadas y vomitos. La emesis incluye emesis aguda, emesis retardada y emesis anticipatoria. Los compuestos de la invencion son utiles en el tratamiento de emesis independientemente de como se induzca. Por ejemplo, la emesis puede inducirse por farmacos tales como agentes quimioterapicos contra el cancer tales como agentes alquilantes, por ejemplo ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clorambucilo; antibioticos citotoxicos, por ejemplo dactinomicina, doxorubicina, mitomicina-C y bleomicina; antimetabolitos, por ejemplo citarabina, metotrexato y 5-fluorouracilo; alcaloides de la vinca, por ejemplo etoposido, vinblastina y vincristina; y otros tales como cisplatino, dacarbazina, procarbazina e hidroxiurea; y combinaciones de los mismos; enfermedad por radiacion; radioterapia, por ejemplo irradiacion del torax o abdomen, tal como en el tratamiento de cancer; venenos; toxinas tales como toxinas provocadas por trastornos metabolicos o por infeccion, por ejemplo gastritis, o liberadas durante infeccion gastrointestinal bacteriana o viral; embarazo; trastornos vestibulares, tales como cinetosis, vertigo, mareo y enfermedad de Meniere; malestar posoperatorio; obstruction gastrointestinal; motilidad gastrointestinal reducida; dolor visceral, por ejemplo infarto de miocardio o peritonitis; migrana; presion intracraneal aumentada; presion intracraneal disminuida (por ejemplo mal de altura); analgesicos opioides, tales como morfina; y enfermedad por reflujo gastroesofagico, indigestion acida, exceso de alimento o bebida, estomago acido, estomago agrio, regurgitation, ardor de estomago, tal como ardor de estomago episodico, ardor de estomago nocturno y ardor de estomago inducido por la comida y dispepsia.
Los compuestos de la invencion son de uso particular en el tratamiento de trastornos gastrointestinales tales como slndrome del intestino irritable; trastornos cutaneos tales como psoriasis, prurito y quemaduras solares; enfermedades vasoespasticas tales como angina de pecho, cefalea vascular y enfermedad de Reynaud; isquemia cerebral tal como vasoespasmo cerebral tras hemorragia subaracnoidea; enfermedades fibrosantes y del colageno tales como esclerodermia y fasciolosis eosinofllica; trastornos relacionados con supresion o potenciacion inmunitaria tales como lupus eritematoso sistemico y enfermedades reumaticas tales como fibrositis; y tos.
Los compuestos de la invencion son utiles para el tratamiento de lesion neurotoxica que sigue a ictus cerebral, ictus tromboembolico, ictus hemorragico, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, hipoglucemia, hipoxia, anoxia, paro cardiaco por asfixia perinatal.
La utilidad de los agentes de la invencion en las enfermedades indicadas anteriormente puede confirmarse en una gama de pruebas convencionales. (1) La actividad ansiolltica de los agentes de la invencion puede confirmarse en el laberinto en cruz elevado de raton [vease por ejemplo Rodgers R. J., Behavioural Pharmacology 8: 477-496 (1997) en el que la relevancia del laberinto en cruz elevado se comenta en la pag. 486; para el metodo, vease Rodgers R. J. et al. Etology and Psychopharmacology (Eds SJ Cooper y CA Hendrie), pags. 9-44 (1994), J. Wiley, Chichester]. (2) La actividad analgesica de los agentes de la invencion puede confirmarse en modelos de hiperalgesia visceral de rata tras distension colorrectal [vease por ejemplo Schwetz I, Am J Physiology 286: G683-G691 (2004); para el metodo, vease Ness T. J., Brain Research 450:153-169 (1988)]. (3) La actividad antidiarreica de los agentes de la invencion puede confirmarse en modelos de defecation de rata durante estres o exposition a CRF [vease por ejemplo Maillot C., Gastroenterology 119:1569-1579 (2002)].
En estas pruebas, los agentes de la invencion muestran efectos de tipo ansiolltico, analgesicos viscerales y antidiarreicos tras la administration oral de 0,1 a 30 mg/kg.
Para las indicaciones mencionadas anteriormente, la dosificacion apropiada variara por supuesto dependiendo, por ejemplo, del compuesto empleado, el huesped, el modo de administracion y la naturaleza y gravedad del estado que esta tratandose. Sin embargo, en general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios en animales a una dosificacion diaria de desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 100 mg/kg, preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal del animal. En mamlferos mas grandes, por ejemplo seres humanos, una dosificacion diaria indicada esta en el intervalo de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500 mg, preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg de un agente de la invencion, administrado convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta tres veces al dla o en
5
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20
25
30
35
40
45
50
55
60
forma de liberation sostenida.
Los agentes de la invention pueden administrarse por cualquier via convencional, en particular por via enteral, preferiblemente por via oral, por ejemplo en forma de comprimidos o capsulas, o por via parenteral, por ejemplo en forma de disoluciones o suspensiones inyectables.
Segun lo anterior, la presente invencion tambien proporciona un agente de la invencion para su uso como producto farmaceutico, por ejemplo para el tratamiento de enfermedades inducidas o facilitadas por CRF, tales como las indicadas anteriormente.
Por tanto, segun un aspecto adicional de la invencion se proporciona un compuesto de formula XI, o una sal del mismo, para el tratamiento o alivio de tratamiento de cualquier estado con un nivel endogeno aumentado de CRF o en el que el HPA (eje hipotalamico-hipofisario) esta desregulado, o de diversas enfermedades inducidas o facilitadas por CRF.
Los agentes de la invencion pueden administrarse in vivo o bien solos o bien en combination con otros agentes farmaceuticos, por ejemplo agentes eficaces en el tratamiento de enfermedades y estados en los que desempena un papel o esta implicado un nivel endogeno aumentado de CRF. Una combinacion consiste en un compuesto de la presente invencion con uno o mas compuestos seleccionados del grupo que consiste en antagonistas del receptor de dopamina D2, antagonistas del receptor 5-HT4 de serotonina, agonistas del receptor 5-HT3 de serotonina, antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina, antagonistas del receptor de CCK1, agonistas del receptor de motilina, antagonistas del receptor opioide m, opiaceos y agonistas de receptores opioides, otros antagonistas del receptor de CRF, antagonistas del receptor de glutamato, antagonistas del receptor de neurocinina, antagonistas del receptor de histamina H2, antagonistas del receptor de histamina H4, inhibidores de la bomba de protones, activadores de canales de cloruro, activadores de guanilato ciclasa-c, antagonistas de receptores muscarinicos, antiespasmodicos, laxantes estimulantes, laxantes osmoticos, ablandadores fecales, absorbentes y complementos de fibra, antiacidos, relajantes GI, compuestos de bismuto, antagonistas del receptor vanilloide, anticonvulsivantes, AINE, inhibidores de COX-2, moduladores del receptor de GABAb, ligandos de receptores de CB, bloqueantes de canales de calcio, bloqueantes de canales de sodio, antidepresivos triciclicos, inhibidores de la recaptacion de serotonina y noradrenalina, benzodiazepinas, agonistas del receptor alfa-2 y agonistas del receptor de ghrelina.
Mas especificamente, un compuesto de la presente invencion puede administrarse como una combinacion con uno o mas compuestos seleccionados del grupo que consiste en antagonistas del receptor de dopamina D2, tales como, clorpromazina, proclorperazina, haloperidol, alizaprida, domperidona, metoclopramida e itoprida; agonistas del receptor 5-HT4 de serotonina, tales como, cisaprida, cinitaprida, mosaprida, renzaprida, prucaloprida, tegaserod, veiusetrag, ATI-7505 y compuestos descritos en los documentos WO 2005068461, US 2005228014, WO 2005080389, US 2006100426, US 2006100236, US 2006135764, US 2005277671, WO 2005092882, WO 2005073222, JP 2005104896, JP 2005082508, WO 2005021539, JP 2004277319, JP 2004277318, WO 2004026869, EP 1362857, WO 2006108127, US 20060183901, WO 2006127815, US 20060276482, WO 2007005951, WO 2007010390, WO 2007005951, WO 2007048643, WO 2007096352, WO 2007068739 y WO 20070117796; agonistas del receptor 5-HT3 de serotonina, tales como, pumesotrag y compuestos descritos en el documento WO 2007004041; antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina, tales como, alosetron, cilansetron, ramosetron, azasetron, ondansetron, granisetron, tropisetron, DDP225 y compuestos descritos en los documentos WO 2006183769, WO 2006105117 y WO 2007004041; antagonistas del receptor de CCK1, tales como, JNJ- 17156516, devazepida, loxiglumida y dexioxigiumida; agonistas del receptor de motilina, tales como, motilina, atilmotina, eritromicina, alemcinal, mitemcinal, KOS-2187, 1-[4-(3-fluorofenilamino)-piperidin-1-il}-2-[4-((S)-3-metil- piperazin-1-ilmetil)-fenil]-etanona y compuestos descritos en los documentos WO 2005060693, WO 2006127252, WO 2007007018, WO 2007012479 y WO 2008000729; antagonistas del receptor opioide m, tales como, naxolona, alvimopan, metilnaltrexona y compuestos descritos en los documentos US 20050203123, US 2006063792. WO 2007050802, US 2007103187, WO 2009029252, WO 2009029256, WO 2009029257 y WO 2009029253; opiaceos y agonistas de receptores opioides, tales como, morfina, buprenorfina, diamorfina, dihidrocodeina, fentanilo, petidina, asimadolina, loperamida y codeina; antagonistas del receptor de CRF, tales como, GSK876008, pexacerfont y compuestos descritos en los documentos WO 2004069257, WO 9940089, US 6844351, WO 2005013997, wO 2005014557, WO 2005023806, WO 2005026126, WO 2005028480, WO 005044793, WO 2005051954, WO 2005051954, WO 2005115399, WO 2005028480, WO 2005023806, WO 2006044958, WO 2006044821 y US 20060211710; antagonistas del receptor de glutamato, tales como, AZD9272, AZD2066, AFQ056, ADX-48621 y compuestos descritos en los documentos WO 9902497, WO 2000020001, WO 200304758 y WO 2005030723, wO 2005077345, US 2006009443, EP 1716152, WO 2005080397, US 2006019997, WO 2005066155, WO 2005082884, WO 2005044266, WO 2005077373, EP 1713791, EP 1720860, WO 2005080379, EP 1716130, US 2006235024, WO 2005080363, WO 2006114264, WO 2006114260, WO 2006089700, WO 2006114262, WO 2006123257, US 2005272779, WO 2006048771, WO 2006123249, US 2006009477, WO 2006014185, EP 1723144, US 2006025414, US 2006004021, US 2006160857, WO 2006074884, WO 2006129199, WO 2006123244, WO 2006123255, WO 2007040982, WO 2007023290, WO 2007023242, WO 2007050050, WO 2007039781, WO 2007039782 y WO 2007023245; antagonistas del receptor de neurocinina, tales como, taletant, osanetant, casopitant, nepadutrent, saredutant, DNK-333, SLV-317, SLV321, SLV317 y compuestos descritos en los documentos EP 96-810237, WO
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2006010445, WO 2006016218, US 2006058308, WO 2006033620, WO 2006038B71, US 2006084640, US
2006089360, WO 2006058338, WO 2006063178, US 2006128689, WO 20060629B1, WO 2006065646, WO 2006068618, WO 2006068592, WO 2006068593, WO 2006076646, US 2006160872, WO 200608082, US 2006183745, WO 2006095263, WO 2006102645, WO 2006100520, US 2006241296, WO 2006122200, WO
2006120481, WO 2006122250, DE 102005044814, WO 2006122772, WO 2006122777, WO 2006124753, WO
2006122799, WO 2006122770, WO 2006122769, WO 2006136245, WO 2007030761, US 20070088072, US 20070088073, US 20070105920, WO 2007042906, WO 2007045462, WO 2007050732; anticonvulsivantes, tales como, carbemazepina, oxcarbemazepina, lamotrigina, gabapentina y pregabalina; AINE, tales como, aspirina, acetometafeno, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, flurbiprofeno, indometacina, piroxicam, ketoprofeno, sulindaco y diflunisal; inhibidores de COX-2, tales como, celecoxib, rofecoxib, lumiracoxib, valdecoxib, etoricoxib y compuestos descritos en el documento WO 2004048314; moduladores del receptor de GABAb, tales como, (R)-baclofeno y racemico, AZD3355, XP19986 y compuestos descritos en los documentos WO 2006001750 y wO 2004000856; ligandos de receptores de CB, tales como, drorabinol, nabilona, cannabidiol, rimonabant y compuestos descritos en los documentos WO 2002042248 y WO 2003066603; bloqueantes de canales de calcio, tales como, ziconotida, AGI0-003, PD-217014 y compuestos descritos en los documentos WO 2006038594, WO 2006030211 y WO 2005088448; bloqueantes de canales de sodio, tales como, lamotrigina y compuestos descritos en los documentos WO 2006023757, WO 2005097136, JP 2005206590 y WO 2005047270; antidepresivos triclclicos, tales como, clomipramina, amoxapina, nortripilina, amitriptilina, imipramina, desipramina, doxepina, trimipramina y protripilina; inhibidores de la recaptacion de serotonina y noradrenalina, tales como, milnacipran, desvenlafaxina, sibutramina, duloxetina, fluoxetina, paroxetina, citalopram, sertralina y fluvoxamina; benzodiazepinas, tales como, levotofisopam, diazepam, lorazepam, donazepam y alprazolam; agonistas del receptor alfa-2, tales como, clonidina, tizanidina y guanfacina; agonistas del receptor de ghrelina, tales como, ghrelina, ibutamoren, capromorelina, tabimorelina, ipamorelina, 2-metilalanil-N-[1(R)-formamido-2-(1H-indol-3-il)etil]-D-triptofanamida, TZP-101, TZP-102, LY-444711, Ex-1314 y compuestos descritos en los documentos US 6525203, US 20050154043, WO 2005097788, WO2006036932, WO 2006135860, US 20060079562, WO 2006010629, WO 2006009674, WO 2006009645, US 20070021331, WO 2007020013, US 20070037857, WO 2007014258, WO 2007113202, WO 2007118852, US 20080194672, US 20080051383 y US 20080051383; corticosteroides, tales como, hidrocortisona, cortisona, dexametasona, betametasona, beclometasona, prednisolona, 6-metilprednisolona, budesonida, furoato de mometasona, ciclesonida, propionato de fluticasona y furoato de fluticasona; aminosalicilatos, tales como, mesalazina, ipsalazida, olsalazina y balsalazida; inmunomoduladores, tales como, azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato, micofenolato de mofetilo, ciclosporina y tacrolimus; inhibidores de PDE4, tales como, tetomilast, cilomilast, roflumilast y arofilina; antibioticos, tales como, metronidazol, omidazol y ciprofloxacino; agentes de moleculas anti-adhesion, tales como, natalizumab y MLN02; agentes anti-IL-2, tales como, daclizumab y basilixumab; agentes anti-CD-3, tales como, visilizumab; y agentes anti-TNF, tales como, infliximab, adalimumab, fontolizumab y certolizumab pegol; medicamentos psiquiatricos que comprenden compuestos seleccionados del grupo que consiste en agomelatina, azapironas, alprazolam, amitriptilina, aniracetam, acetil-L-carnitina, aripiprazol, acetofenazina, benzodiazepinas, barbiturato, buspirona, bupropion, clordiazepoxido, clorazepato, clonazepam, clorpromazina, clozapina, CX614, CX516, clorprotixeno, difenhidramina de hidroxizina, demoxepam, diazepam, droperidol, duloxetina, donezepil, doxepina, desipramina, flurazepam, flufenazina, fluoxetina, flupentixol, gabapentina, melatonina, compuestos derivados del ginkgo, galantamina, haloperidol, hidergina (mesilatos ergoloides), huperzina, isocarboxazida, imipramina, lorazepam, loxapina, meprobamato, medazepam, modobemida, molindona, maprotilina, modafinilo, memantina, metilfenicato, mesoridazina, metotrimeprazina, nortriptilina, naproxeno, oxazepam, oxiracetam, olanzapina, prazepam, paroxetina, fenelzina, pipotiazina, perfenazina, promazina, pimozida, inhibidores de PDE4, quazepam, quetiapina, reboxetina, rivastigmina, proclorperazina, risperidona, sertralina, sertindol, temazepam, triazolam, tranilcipromina, tomoxetina, tiotixeno, trifluoperazina, tioridazina, zolpidem y ziprasidona.
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Pueden producirse sales de adicion de acido a partir de las bases libres de manera conocida, y viceversa. Una sal farmaceuticamente aceptable es cualquier sal del compuesto original que es adecuada para su administracion a un animal o ser humano. Una sal farmaceuticamente aceptable tambien se refiere a cualquier sal que puede formarse in vivo como resultado de la administracion de un acido, otra sal o un profarmaco que se convierte en un acido o una sal. Una sal comprende una o mas formas ionicas del compuesto, tal como un acido o una base conjugado, asociadas con uno o mas contraiones correspondientes. Pueden formarse sales a partir de, o incorporar, uno o mas grupos acidos despronotados (por ejemplo acidos carboxllicos), uno o mas grupos basicos protonados (por ejemplo aminas) o ambos (por ejemplo zwitteriones).
Tal como se usa en el presente documento, el termino “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a sales que conservan la eficacia biologica y las propiedades de los compuestos de esta invencion y que no son indeseables biologicamente ni de otra forma. En muchos casos, los compuestos de la presente invencion pueden formar sales de acido y/o base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. Pueden formarse sales de adicion de acido aceptables farmaceuticas con acidos inorganicos y acidos organicos, por ejemplo, sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Los acidos inorganicos a partir de los que pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, acido clorhldrico, acido bromhldrico, acido sulfurico, acido nltrico, acido fosforico, y similares. Los acidos organicos a partir de los que pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido piruvico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido succlnico, acido fumarico, acido tartarico, acido cltrico, acido benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido salicllico, y similares. Pueden formarse sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables con bases inorganicas y organicas. Las bases inorganicas a partir de las que pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio, y similares; se prefieren particularmente las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases organicas a partir de las que pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se producen de manera natural, aminas clclicas, resinas de intercambio ionico basicas, y similares, especlficamente tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina y etanolamina. Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion pueden sintetizarse a partir de un compuesto original, un resto basico o acido, mediante metodos qulmicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar formas de acido libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base apropiada (tal como hidroxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg o K, o similar), o haciendo reaccionar formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica del acido apropiado. Tales reacciones se llevan a cabo normalmente en agua o en un disolvente organico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, cuando sea posible. Pueden encontrarse listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Un profarmaco es un compuesto que se convierte en un compuesto terapeuticamente activo tras su administracion. Por ejemplo, la conversion puede producirse mediante hidrolisis de un grupo ester o algun otro grupo biologicamente labil. La preparacion de profarmacos se conoce bien en la tecnica. Por ejemplo “Prodrugs and Drug Delivery Systems”, que es un capltulo en Richard B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2a ed., Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, pags. 496-557, proporciona detalles adicionales sobre el asunto.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “isomeros” se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma formula molecular pero difieren en cuanto a la disposicion y configuration de los atomos. Ademas, tal como se usa en el presente documento, el termino “un isomero optico” o “un estereoisomero” se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisomericas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invencion e incluye isomeros geometricos. Se entiende que puede unirse un sustituyente en un centro quiral de un atomo de carbono, azufre o fosforo. Por tanto, la invencion incluye enantiomeros, diastereomeros o racematos del compuesto. “Enantiomeros” son un par de estereoisomeros que son imagenes especulares no superponibles entre si. Una mezcla 1:1 de un par de enantiomeros es una mezcla “racemica”. El termino se usa para designar una mezcla racemica cuando sea apropiado. “Diastereoisomeros” son estereoisomeros que tienen al menos dos atomos asimetricos, pero que no son imagenes especulares entre si. La estereoqulmica absoluta se especifica segun el sistema de R-S de Cahn-Ingold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiomero puro la estereoqulmica en cada carbono quiral puede especificarse mediante o bien R o bien S. Compuestos absolutos cuya configuracion absoluta se desconoce pueden designarse (+) o (-) dependiendo del sentido (dextrogiro o levogiro) en el que rotan la luz polarizada plana a la longitud de onda de la llnea D de sodio. Algunos de los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o mas centros asimetricos y por tanto pueden dar lugar a enantiomeros, diastereomeros y otras formas estereoisomericas que pueden definirse, en cuanto a estereoqulmica absoluta, como (R) o (S). La presente invencion pretende incluir todos de tales posibles isomeros, incluyendo mezclas racemicas, formas
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opticamente puras y mezclas intermedias. Pueden prepararse isomeros (R) y (S) opticamente activos usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando tecnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede tener configuration E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuracion cis o trans. Tambien se pretende incluir todas las formas tautomericas.
Pueden obtenerse compuestos de formula (XI) en forma opticamente pura, cuando sea apropiado, a partir de los racematos correspondientes segun procedimientos bien conocidos, por ejemplo, HpLC con matriz quiral. Alternativamente, pueden usarse materiales de partida opticamente puros.
Pueden separarse mezclas estereoisomericas, por ejemplo, mezclas de diastereomeros, en sus correspondientes isomeros de una manera conocida en si misma por medio de metodos de separation adecuados. Pueden separarse mezclas diastereomericas, por ejemplo, en sus diastereomeros individuales por medio de cristalizacion fraccionada, cromatografla, distribution en disolvente y procedimientos similares. Esta separacion puede tener lugar o bien al nivel de un compuesto de partida o bien en el propio compuesto de formula (XI). Pueden separarse enantiomeros a traves de la formation de sales diastereomericas, por ejemplo, mediante formation de sal con un acido quiral de enantiomero puro, o por medio de cromatografla, por ejemplo, mediante HPLC, usando sustratos cromatograficos con ligandos quirales.
Cualquier atomo asimetrico (por ejemplo, carbono o similar) del/de los compuesto(s) de la presente invention puede estar presente en forma racemica o enriquecido enantiomericamente, por ejemplo la configuracion (R), (S) o (R,S). En determinadas realizaciones, cada atomo asimetrico tiene un exceso enantiomerico de al menos el 50%, un exceso enantiomerico de al menos el 60%, un exceso enantiomerico de al menos el 70%, un exceso enantiomerico de al menos el 80%, un exceso enantiomerico de al menos el 90%, un exceso enantiomerico de al menos el 95% o un exceso enantiomerico de al menos el 99% en la configuracion (R) o (S). Pueden estar presentes sustituyentes en atomos con enlaces insaturados, si es posible, en forma cis (Z) o trans (E).
Por consiguiente, tal como se usa en el presente documento un compuesto de la presente invencion puede estar en forma de uno de los posibles isomeros, rotameros, atropisomeros, tautomeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isomeros geometricos (cis o trans), diastereomeros, isomeros opticos (antlpodas) sustancialmente puros, racematos o mezclas de los mismos.
Puede separarse cualquier mezcla resultante de isomeros basandose en las diferencias fisicoqulmicas de los constituyentes, en los isomeros opticos o geometricos, diastereomeros puros o sustancialmente puros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografla y/o cristalizacion fraccionada.
Puede resolverse cualquier racemato resultante de productos finales o productos intermedios en los antlpodas opticos mediante metodos conocidos, por ejemplo, mediante separacion de las sales diastereomericas de los mismos, obtenidas con un acido o una base opticamente activo, y liberando el compuesto acido o basico opticamente activo. En particular, puede emplearse por tanto un resto basico para resolver los compuestos de la presente invencion en sus antlpodas opticos, por ejemplo, mediante cristalizacion fraccionada de una forma de sal ada con un acido opticamente activo, por ejemplo, acido tartarico, acido dibenzoiltartarico, acido diacetiltartarico, acido di-O,O'p-toluoiltartarico, acido mandelico, acido malico o acido canfor-10-sulfonico. Tambien pueden resolverse productos racemicos mediante cromatografla quiral, por ejemplo, cromatografla de llquidos a alta presion (HPLC) usando un adsorbente quiral.
En el presente documento, se describe un metodo de tratamiento o alivio de cualquier estado con nivel endogeno aumentado de CRF o en el que el HPA (eje hipotalamico-hipofisario) esta desregulado, o de diversas enfermedades inducidas o facilitadas por CRF que comprende administrar a un mamlfero una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula XI tal como se describio anteriormente en el presente documento, o una sal del mismo.
Se proporciona ademas una composition farmaceutica que comprende un compuesto de formula XI tal como se describio anteriormente en el presente documento, en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable, en asociacion con un adyuvante, diluyente o portador farmaceuticamente aceptable.
Las composiciones farmaceuticas para la administration separada de las parejas de combination y para la administration en una combinacion fijada, es decir, una unica composicion galenica que comprende al menos dos parejas de combinacion, segun la invencion pueden prepararse de una manera conocida en si misma y son las adecuadas para administracion enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a mamlferos, incluyendo el ser humano, que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos una pareja de combinacion farmacologicamente activa sola o en combinacion con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables, especialmente adecuados para aplicacion enteral o parenteral.
Las composiciones farmaceuticas contienen, por ejemplo, desde aproximadamente el 0,1% hasta aproximadamente
el 99,9%, preferiblemente desde aproximadamente el 20% hasta aproximadamente el 60%, de los principios activos. Preparaciones farmaceuticas para la terapia de combinacion para administracion enteral o parenteral son, por ejemplo, aquellas en forma farmaceutica unitaria, tales como comprimidos incluyendo comprimidos recubiertos con azucar, capsulas, supositorios y ampollas. Estos se preparan de una manera conocida en si misma, por ejemplo, por 5 medio de procedimientos convencionales de mezclado, granulacion, recubrimiento con azucar, disolucion o liofilizacion. Se apreciara que no es necesario que el contenido unitario de una pareja de combinacion contenida en una dosis individual de cada forma farmaceutica constituya en si mismo una cantidad eficaz puesto que la cantidad eficaz necesaria puede alcanzarse mediante la administracion de una pluralidad de unidades de dosificacion.
La composicion farmaceutica puede formularse para vlas de administracion particulares tales como administracion 10 oral, administracion parenteral y administracion rectal, etc. Ademas, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden constituirse en forma solida incluyendo capsulas, comprimidos, pastillas, granulos, polvos o supositorios, o en una forma llquida incluyendo disoluciones, suspensiones o emulsiones. Las composiciones farmaceuticas pueden someterse a operaciones farmaceuticas convencionales tales como esterilizacion y/o pueden contener diluyentes inertes, agentes lubricantes o agentes tamponantes convencionales, as! como adyuvantes, tales 15 como conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes y tampones, etc.
Normalmente, las composiciones farmaceuticas son comprimidos y capsulas de gelatina que comprenden el principio activo junto con
a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, por ejemplo, sllice, talco, acido estearico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para 20 comprimidos tambien
c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de aluminio y magnesio, pasta de almidon, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea
d) disgregantes, por ejemplo, almidones, agar, acido alglnico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o
e) absorbentes, colorantes, aromas y edulcorantes.
25 Los comprimidos pueden o bien estar recubiertos con pellcula o bien tener recubrimiento enterico segun metodos conocidos en la tecnica.
Las composiciones adecuadas para administracion oral incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion en forma de comprimidos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsion, capsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones previstas para su uso oral 30 se preparan segun cualquier metodo conocido en la tecnica para la fabrication de composiciones farmaceuticas y tales composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmaceuticas agradables y aceptables. Los comprimidos contienen el principio activo en mezcla con excipientes farmaceuticamente aceptables no toxicos que son adecuados para la fabricacion de comprimidos. Estos 35 excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y disgregantes, por ejemplo, almidon de malz, o acido alglnico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidon, gelatina o goma arabiga; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, acido estearico o talco. Los comprimidos no estan recubiertos o estan recubiertos mediante tecnicas conocidas para retrasar la disgregacion y absorcion en el tracto gastrointestinal y de ese modo proporcionar una 40 action sostenida a lo largo de un periodo mas largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal
tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse como capsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente solido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolln, o como capsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina llquida o aceite de oliva.
45 Determinadas composiciones inyectables son disoluciones o suspensiones isotonicas acuosas, y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de la disolucion, sales para regular la presion osmotica y/o tampones. Ademas, tambien pueden contener otras sustancias terapeuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan segun metodos 50 convencionales de mezclado, granulacion o recubrimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente el 0,175%, o contienen aproximadamente el 1-50%, del principio activo.
Las composiciones adecuadas para aplicacion transdermica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion con portador. Los portadores incluyen disolventes farmacologicamente aceptables absorbibles para
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ayudar al paso a traves de la piel del huesped. Por ejemplo, los dispositivos transdermicos estan en forma de un vendaje que comprende un elemento de soporte, un deposito que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera de control de la velocidad para administrar el compuesto a la piel del huesped a una velocidad controlada y predeterminada a lo largo de un periodo de tiempo prolongado, y medios para fijar el dispositivo a la piel.
Las composiciones adecuadas para aplicacion topica, por ejemplo, a la piel y los ojos, incluyen disoluciones acuosas, suspensiones, pomadas, cremas, geles o formulaciones pulverizables, por ejemplo, para la administracion mediante aerosol o similar. Tales sistemas de administracion topica seran apropiados en particular para la aplicacion dermica, por ejemplo, para el tratamiento de cancer de piel, por ejemplo, para el uso profilactico en cremas solares, lociones, pulverizadores y similares. Por tanto son particularmente adecuados para su uso en formulaciones topicas, incluyendo cosmeticas, bien conocidas en la tecnica. Pueden contener solubilizantes, estabilizadores, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.
Tal como se usa en el presente documento, una aplicacion topica tambien puede referirse a una inhalacion o a una aplicacion intranasal. Se administran convenientemente en forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo una combinacion seca con lactosa, o una partlcula de componentes mixtos, por ejemplo con fosfollpidos) a partir de un inhalador de polvo seco o una presentacion de pulverizador de aerosol a partir de un recipiente a presion, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado.
La composicion farmaceutica o combinacion de la presente invention puede estar en una dosificacion unitaria de aproximadamente 1-1000 mg de principio(s) activo(s) para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg, o aproximadamente 1-500 mg o aproximadamente 1-250 mg o aproximadamente 1-150 mg o aproximadamente 0,5100 mg, o aproximadamente 1-50 mg de principios activos. La dosificacion terapeuticamente eficaz de un compuesto, la composicion farmaceutica, o las combinaciones de las mismas, depende de la especie del sujeto, el peso corporal, la edad y el estado individual, el trastorno o la enfermedad o la gravedad de la misma que esta tratandose. Un doctor, medico o veterinario de experiencia habitual puede determinar facilmente la cantidad eficaz de cada uno de los principios activos necesarios para prevenir, tratar o inhibir la progresion del trastorno o la enfermedad.
Las propiedades de dosificacion mencionadas anteriormente pueden demostrarse en pruebas in vitro e in vivo usando ventajosamente mamlferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u organos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Los compuestos de la presente invencion pueden aplicarse in vitro en forma de disoluciones, por ejemplo, preferiblemente disoluciones acuosas, e in vivo ya sea por via enteral, parenteral, ventajosamente intravenosa, por ejemplo, como una suspension o en disolucion acuosa. La dosificacion in vitro puede oscilar entre concentraciones aproximadamente 10-3 molar y 10-9 molar. Una cantidad terapeuticamente eficaz in vivo puede oscilar, dependiendo de la via de administracion, entre aproximadamente 0,1-500 mg/kg, o entre aproximadamente 1-100 mg/kg.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “portador farmaceuticamente aceptable” incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersion, recubrimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifungicos), agentes isotonicos, agentes retardadores de la absorcion, sales, conservantes, farmacos, estabilizadores de farmacos, aglutinantes, excipientes, agentes disgregantes, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes, materiales similares y combinaciones de los mismos, tal como conocera un experto habitual en la tecnica (vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed. Mack Printing Company, 1990, pags. 1289-1329). Excepto en tanto que cualquier portador convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapeuticas o farmaceuticas.
El termino “una cantidad terapeuticamente eficaz” de un compuesto de la presente invencion se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invencion que provocara la respuesta biologica o medica de un sujeto, por ejemplo, reduction o inhibition de una enzima o una actividad de protelna, o mejorara los slntomas, aliviara estados, ralentizara o retrasara la progresion de la enfermedad, o prevendra una enfermedad, etc. En una realization no limitativa, el termino “una cantidad terapeuticamente eficaz” se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invencion que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar al menos parcialmente un estado, o un trastorno o una enfermedad (i) mediado por CRF, o (ii) asociado con actividad de CRF, o (iii) caracterizado por actividad anomala de CRF; o (2) reducir o inhibir la actividad de CRF; o (3) reducir o inhibir la expresion de CRF. En otra realizacion no limitativa, el termino “una cantidad terapeuticamente eficaz” se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invencion que, cuando se administra a una celula, o un tejido, o un material biologico no celular, o un medio, es eficaz para reducir o inhibir al menos parcialmente la actividad de CRF; o reducir o inhibir al menos parcialmente la expresion de CRF. El significado del termino “una cantidad terapeuticamente eficaz” tal como se ilustro en la realizacion anterior para CRF tambien se aplica por los mismos medios a cualquier otra protelna/peptido/enzima relevante.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “sujeto” se refiere a un animal. Preferiblemente, el animal es
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un mamlfero. Un sujeto tambien se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En una realizacion preferida, el sujeto es un ser humano.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “inhibicion” o “inhibir” se refiere a la reduccion o supresion de un estado, slntoma, o trastorno, o enfermedad dado o una disminucion significativa en la actividad inicial de una actividad o proceso biologico.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “tratar” o “tratamiento” de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una realizacion, a mejorar la enfermedad o el trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los slntomas cllnicos de la misma). En otra realizacion “tratar” o “tratamiento” se refiere a aliviar o mejorar al menos un parametro flsico, incluyendo aquellos que pueden no ser discernibles por el paciente. En aun otra realizacion, “tratar” o “tratamiento” se refiere a modular la enfermedad o el trastorno, ya sea flsicamente (por ejemplo, estabilizacion de un slntoma discernible), fisiologicamente (por ejemplo, estabilizacion de un parametro flsico) o ambos. En aun otra realizacion, “tratar” o “tratamiento” se refiere a prevenir o retrasar la aparicion o el desarrollo o la progresion de la enfermedad o el trastorno.
Tal como se usa en el presente documento, debe interpretarse que el termino “un/o”, “una”, “el/la” y terminos similares usados en el contexto de la presente invencion (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) cubren tanto el singular como el plural a menos que se indique lo contrario en el presente documento o quede claramente contraindicado por el contexto.
Todos los metodos descritos en el presente documento pueden realizarse en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en el presente documento o quede claramente contraindicado por el contexto. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o terminos de ejemplo (por ejemplo “tal como”), proporcionados en el presente documento esta previsto unicamente para ilustrar mejor la invencion y no plantea una limitacion del alcance de la invencion reivindicada de otro modo.
Los compuestos de la presente invencion se obtienen o bien en forma libre, como una sal de los mismos, o como derivados de profarmaco de los mismos.
Cuando estan presentes tanto un grupo basico como un grupo acido en la misma molecula, los compuestos de la presente invencion tambien pueden formar sales internas, por ejemplo, moleculas zwitterionicas.
Ademas, los compuestos de la presente invencion, incluyendo sus sales, tambien pueden obtenerse en forma de sus hidratos, o incluir otros disolventes usados para su cristalizacion.
La presente invencion incluye todos los compuestos de la invencion isotopicamente marcados, farmaceuticamente aceptables, es decir compuestos de formula (XI), en los que (1) uno o mas atomos se reemplazan por atomos que tienen el mismo numero atomico, pero una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico encontrado habitualmente en la naturaleza, y/o (2) la razon isotopica de uno o mas atomos es diferente de la razon que se produce de manera natural.
Los ejemplos de isotopos adecuados para su inclusion en los compuestos de la invencion comprenden isotopos de
J 1 12 3 1 11 13 14 1 3ft 1 18 1
hidrogeno, tales como H y H, carbono, tales como C, C y C, cloro, tales como Cl, fluor, tales como F, yodo,
^ 1 sy* a syc J 1 ft 1 ft J 1ft 17 1 Q ftO
tales como I y I, nitrogeno, tales como N y N, oxlgeno, tales como O, O y O, fosforo, tales como P, y azufre, tales como 35S.
Determinados compuestos de formula (XI) isotopicamente marcados, por ejemplo, los que incorporan un isotopo radiactivo, son utiles en estudios de distribution tisular de farmaco y/o sustrato. Los isotopos radiactivos tritio, es decir 3H, y carbono 14, es decir 14C, son particularmente utiles para este fin en vista de su facilidad de incorporation y faciles medios de detection.
La sustitucion por isotopos mas pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapeuticas que resultan de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o reduccion de los requisitos de dosificacion, y por tanto pueden preferirse en algunas circunstancias.
11 1 Q 1ft 1ft
La sustitucion por isotopos emisores de positrones, tales como C, F, O y N, puede ser util en estudios de topografla por emision de positrones (PET) para examinar la ocupacion del receptor por el sustrato.
Generalmente pueden prepararse compuestos de formula (XI) isotopicamente marcados mediante tecnicas convencional conocidas por los expertos en la tecnica o mediante procedimientos analogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones adjuntos usando reactivos isotopicamente marcados apropiados en vez del reactivo no marcado anteriormente empleado.
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Los solvatos farmaceuticamente aceptables segun la invencion incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalizacion puede estar isotopicamente sustituido, por ejemplo D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Los compuestos de la invencion, es decir compuestos de formula XI que contienen grupos que pueden actuar como donadores y/o aceptores para enlaces de hidrogeno, puede que puedan formar co-cristales con formadores de co- cristales adecuados. Estos co-cristales pueden prepararse a partir de compuestos de formula XI mediante procedimientos de formacion de co-cristales conocidos. Tales procedimientos incluyen trituracion, calentamiento, co- sublimacion, co-fusion o contacto en disolucion de compuestos de formula con el formador de co-cristales en condiciones de cristalizacion y aislamiento de co-cristales formados de ese modo. Los formadores de co-cristales adecuados incluyen los descritos en el documento WO 2004/078163. Por tanto, la invencion proporciona ademas co-cristales que comprenden un compuesto de formula XI.
Pueden prepararse sales de compuestos de la presente invencion que tienen al menos un grupo formador de sal de una manera conocida en si misma. Por ejemplo, pueden formarse sales de compuestos de la presente invencion que tienen grupos acidos, por ejemplo, tratando los compuestos con compuestos de metales, tales como sales de metales alcalinos de acidos carboxllicos organicos adecuados, por ejemplo la sal de sodio de acido 2-etilhexanoico, con compuestos de metales alcalinos o metales alcalinoterreos organicos, tales como los hidroxidos, carbonatos o hidrogenocarbonatos correspondientes, tales como hidroxido, carbonato o hidrogenocarbonato de sodio o potasio, con compuestos de calcio correspondientes o con amoniaco o una amina organica adecuada, usandose preferiblemente cantidades estequiometricas o solo un pequeno exceso del agente formador de sal. Se obtienen sales de adicion de acido de compuestos de la presente invencion de manera habitual, por ejemplo tratando los compuestos con un acido o un reactivo de intercambio anionico adecuado. Pueden formarse sales internas de compuestos de la presente invencion que contienen grupos formadores de sal acidos y basicos, por ejemplo un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, por ejemplo mediante la neutralization de sales, tales como sales de adicion de acido, hasta el punto isoelectrico, por ejemplo con bases debiles, o mediante tratamiento con intercambiadores ionicos.
Pueden convertirse sales, de manera habitual, en los compuestos libres; pueden convertirse sales de metal y amonio, por ejemplo, mediante tratamiento con acidos adecuados, y sales de adicion de acido, por ejemplo, mediante tratamiento con un agente basico adecuado.
Pueden separarse mezclas de isomeros que pueden obtenerse segun la invencion, de una manera conocida en si misma, en los isomeros individuales; pueden separarse diastereoisomeros, por ejemplo, mediante reparto entre mezclas de disolventes polifasicas, recristalizacion y/o separation cromatografica, por ejemplo sobre gel de sllice o por ejemplo mediante cromatografla de llquidos a presion media sobre una columna de fase inversa, y pueden separarse racematos, por ejemplo, mediante la formacion de sales con reactivos de formacion de sales opticamente puros y separacion de la mezcla de diastereoisomeros que puede obtenerse de este modo, por ejemplo por medio de cristalizacion fraccionada, o mediante cromatografla sobre materiales de columna opticamente activos.
Pueden someterse productos intermedios y productos finales a tratamiento final y/o purificarse segun metodos convencionales, por ejemplo usando metodos cromatograficos, metodos de distribution, (re)cristalizacion, y similares.
Lo siguiente se aplica en general a todos los procedimientos mencionados anteriormente en el presente documento y a continuation en el presente documento.
Todas las etapas de procedimiento mencionadas anteriormente pueden llevare a cabo en condiciones de reaction que se conocen en si mismas, incluyendo las mencionadas especlficamente, en ausencia o, de manera habitual, en presencia de disolventes o diluyentes, incluyendo, por ejemplo, disolventes o diluyentes que son inertes frente a los reactivos usados y los disuelven, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensation o neutralizacion, por ejemplo intercambiadores ionicos, tales como intercambiadores cationicos, por ejemplo en forma de H+, dependiendo de la naturaleza de la reaccion y/o de los reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de desde aproximadamente -100°C hasta aproximadamente 190°C, incluyendo, por ejemplo, desde aproximadamente -80°C hasta aproximadamente 150°C, por ejemplo a desde -80 hasta -60°C, a temperatura ambiente, a desde -20 hasta 40°C o a temperatura de reflujo, a presion atmosferica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado a presion, y/o en una atmosfera inerte, por ejemplo bajo una atmosfera de argon o nitrogeno.
En todas las fases de las reacciones, pueden separarse mezclas de isomeros que se forman en los isomeros individuales, por ejemplo diastereoisomeros o enantiomeros, o en cualquier mezcla de isomeros deseada, por ejemplo racematos o mezclas de diastereoisomeros, por ejemplo de manera analoga a los metodos descritos en “Etapas de procedimiento adicionales”.
Los disolventes de los que pueden seleccionarse aquellos disolventes que son adecuados para cualquier reaccion
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particular incluyen los mencionados especlficamente o, por ejemplo, agua, esteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo, eteres, tales como eteres alifaticos, por ejemplo dietil eter, o eteres clclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromaticos llquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1 o 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de acido, tales como dimetilformamida o dimetilacetamida, bases, tales como bases de nitrogeno heteroclclicas, por ejemplo piridina o N-metilpirrolidin-2-ona, anhldridos de acido carboxllico, tales como anhldridos de acido alcanoico inferior, por ejemplo anhldrido acetico, hidrocarburos clclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o isopentano, metilciclohexano, o mezclas de esos disolventes, por ejemplo disoluciones acuosas, a menos que se indique lo contrario en la description de los procedimientos. Tales mezclas de disolventes tambien pueden usarse en el tratamiento final, por ejemplo mediante cromatografla o reparto.
Los compuestos, incluyendo sus sales, tambien pueden obtenerse en forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, el disolvente usado para la cristalizacion. Pueden estar presentes diferentes formas cristalinas.
La invention tambien se refiere a las formas del procedimiento en las que se usa un compuesto que puede obtenerse como producto intermedio en cualquier fase del procedimiento como material de partida y se llevan a cabo las etapas de procedimiento restantes, o en las que se forma un material de partida en las condiciones de reaction o se usa en forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida o en forma de una sal, o se produce un compuesto que puede obtenerse mediante el procedimiento segun la invencion en las condiciones de procedimiento y se procesa adicionalmente in situ.
Todos los materiales de partida, elementos estructurales, reactivos, acidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes y catalizadores usados para sintetizar los compuestos de la presente invencion o bien estan disponibles comercialmente o bien pueden producirse mediante metodos de slntesis organica conocidos por un experto habitual en la tecnica (Houben-Weyl 4a ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, volumen 21).
Pueden prepararse compuestos de formula XI mediante las reacciones generales (debe indicarse que los grupos R numerados a los que se hace referencia en las secuencias de reaccion a continuation son unicamente con fines ilustrativos y no corresponden con precision a los grupos R definidos anteriormente en el presente documento):
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TfjO, piridina. OH DCM. deO’Ca
R1R2NH, K,CO,
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R1RINH. NaH, MpCN.
da 0*C a 1 SO^-C
Haciendo referenda a los siguientes ejemplos, los compuestos de las realizaciones preferidas se sintetizan usando los metodos descritos en el presente documento, u otros metodos que se conocen en la tecnica.
Debe entenderse que los compuestos organicos segun las realizaciones preferidas pueden mostrar el fenomeno de 5 tautomerismo. Dado que las estructuras qulmicas en esta memoria descriptiva solo pueden representar una de las posibles formas tautomericas, debe entenderse que las realizaciones preferidas abarcan cualquier forma
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tautomerica de la estructura dibujada.
Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren la invencion y no deben interpretarse como limitaciones de la misma. Las temperaturas se facilitan en grados centlgrados. Si no se menciona otra cosa, todas las evaporaciones se realizan a presion reducida, preferiblemente a entre aproximadamente 15 mm de Hg y 100 mm de Hg (= 20133 mbar). La estructura de productos finales, productos intermedios y materiales de partida se confirma mediante metodos anallticos convencionales, por ejemplo, microanalisis y caracterlsticas espectroscopicas, por ejemplo, EM, IR, RMN. Las abreviaturas usadas son las convencionales en la tecnica.
Ademas, pueden producirse los compuestos de la presente invencion mediante metodos de slntesis organica conocidos por un experto habitual en la tecnica, tal como se muestra en los siguientes ejemplos.
Condiciones generales:
1H-RMN: Se ejecutan espectros o bien en un espectrometro Bruker UltrashieldTM400 (400 MHz) o bien en un espectrometro de RMN Bruker AVANCE 400 usando ICON-RMN. Se miden los espectros a 298K y se usa como referencia el pico de disolvente, los desplazamientos qulmicos (valores de 8) se notifican en ppm, cuando se incluyen, las constantes de acoplamiento (J) se facilitan en Hz, el patron de desdoblamiento de los espectros se designa como singlete (s), doblete (d), triplete (t), cuadruplete (q), multiplete o mas senales solapantes (m), senal ancha (a), el disolvente se facilita entre parentesis.
EM: Son o bien combinaciones de HPLC de Agilent 1100/espectrometro de masas de Micromass Platform o bien UPLC de Waters Acquity con espectrometro de masas de SQD o sistema de HPLC de Waters Alliance HT equipado con un sistema de detector de EM Waters MicromassZQ o Waters Micromass Plattform LCZ. Se ejecutan espectros de masas en sistemas de CL-EM usando ionizacion por electropulverizacion. [M+H]+ se refiere a pesos moleculares mono-isotopicos.
Los diversos materiales de partida, productos intermedios y compuestos de las realizaciones preferidas pueden aislarse y purificarse, cuando sea apropiado, usando tecnicas convencionales tales como precipitation, filtration, cristalizacion, evaporation, destilacion, captura y liberation, y cromatografla. A menos que se mencione lo contrario, todos los materiales de partida se obtienen a partir de proveedores comerciales y se usan sin purification adicional. Pueden prepararse sales a partir de compuestos mediante procedimientos de formation de sales conocidos.
Ademas, se han utilizado diversos reactivos comerciales y materiales disponibles. Tales reactivos y materiales incluyen cartuchos 1ST PE-AX/SCX-2 y SCX-2 y pueden obtenerse facilmente de los proveedores indicados.
Para los ejemplos a continuation as! como en la totalidad de la solicitud, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si no se definen, los terminos tienen sus significados aceptados generalmente.
Abreviaturas:
T.A.
DMF
DIPEA
MeOH
MeCN
tBuOH
DCM
EtOAc
HATU
PS-NCO
PS-DIEA
temperatura ambiente
N, N-dimetilformamida
N,N-diisopropiletilamina
metanol
acetonitrilo
ferc-butanol
diclorometano
acetato de etilo
hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1, 1,3,3-tetrametiluronio isocianato soportado sobre pollmero diisopropiletilamina soportada sobre pollmero
Preparation de compuestos finales
Ejemplo 7.0
Trans-2-cloro-N-[4-(3,5-dimetil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida
imagen2
Etapa 1: Trans-trifluorometanosulfonato de (4-(2-cloro-5-(trifluorometil)benzamido)ciclohexil)metilo
Se trata trans-2-cloro-N-(4-hidroximetil-ciclohexil)-5-trifluorometil-benzamida (1,00 g, 2,98 mmol) en 25 ml de DCM con piridina (0,28 g, 3,57 mmol) y se enfrla la mezcla de reaccion hasta 0°C. Se anade lentamente anhldrido 5 trifluorometanosulfonico (0,92 g, 3,28 mmol) y se agita la mezcla de reaccion a 0°C durante 1 hora. Se extingue la reaccion mediante la adicion de NH4O sat. a 0°C y luego se extrae con DCM (3x10 ml). Se combinan los extractos de DCM, se lavan con salmuera sat. (10 ml), se secan (MgSO4), se filtran y se evaporan para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido de color amarillo palido; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 8,50 (1H, d), 7,80 (1H, m) 7,72 (2H, m), 4,11 (2H, d), 3,68 (1 H, m), 1,95 (2H, m), 1,78 (2H, m), 1,65 (1 H, m), 1,25 (2H, m), 1,11 (2H, m).
10 Etapa 2: Trans-2-cloro-N-[4-(3.5-dimetil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil1-5-trifluorometil-benzamida
Se trata una disolucion de 3,5-dimetilpirazol (51,4 mg, 0,534 mmol) en MeCN (2 ml) con hidruro de sodio (14,11 mg, 0,588 mmol) y se agita la mezcla de reaccion durante 10 minutos. Se anade trans-trifluorometanosulfonate de 4-(2- cloro-5-(trifluorometil)benzamido)ciclohexil)metilo (250 mg, 0,534 mmol) y se agita la mezcla a T.A. durante 2 h.
Se diluye la mezcla resultante con DCM y se lava con NaHCO3. Se separa la parte organica y se concentra a vaclo. 15 La purificacion del producto en bruto mediante cromatografla sobre sllice eluyendo con iso-hexano/EtOAc proporciona un solido blanco. Se tritura el solido con iso-hexano:EtOAc 9:1 y se retira por filtracion el solido resultante y se seca para dar el compuesto del tltulo. [MH+ 414,4]. RMN: 8H (400MHz, DMSO) 8,49 (1H, d), 7,73 (3H, m), 5,77 (1H, s), 3,76 (2H, d), 3,68 (1H, m), 2,18 (3H, s), 2,08 (3H, s), 1,91 (2H, m), 1,73 (1H, m), 1,58 (2H, m), 1,16 (4H, m).
20 Se preparan los compuestos de los siguientes ejemplos tabulados (tabla 6), o tautomeros de los mismos, a partir de trans-trifluorometanosulfonato de 4-(2-cloro-5-(trifluorometil)benzamido)ciclohexil)metilo mediante un metodo similar al del ejemplo 7.0 usando el azol apropiado.
Tabla 7
Ej.
Estructura Nombre [M+H1+
7.1
o n ^ Nn\ Trans-2-Cloro-N-[4-(3-metil-5- trifluorometilpi razol-1-ilmetil)-ciclohexil]-5- trifluorometilbenzamida 368,3
7.2
Trans-2-Cloro-N-[4-(5-metil-3- trifluorometilpi razol-1-ilmetil)-ciclohexil]-5- trifluorometilbenzamida 368,3
7.6
D jrflSw /Nv Trans-2-Cloro-N-[4-(3,5-di-(d3)-metil-pirazol-1- ilmetil)-ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida 420,45
Ej.
Estructura Nombre [M+H]+
7.7
:ic6'° ^ Trans-2-Cloro-N-[4-(5-metil-pirazol-1-ilmetil)- ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida 400,35
7.8
WrO-O' Trans-2-Cloro-N-[4-(3-metil-pirazol-1-ilmetil)- ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida 400,35
Ejemplo de referenda 12
Trans-3-Cloro-N-(4-fenilaminometil-ciclohexil)-benzamida
imagen3
A un vial de 7 ml equipado con una barrita de agitacion magnetica, se le anade (4-amino-ciclohexilmetil)-fenil-amina 5 (41 mg, 0,2 mmol), cloruro de 3-clorobenzoilo (20 mg, 0,16 mmol) y DCM (2 ml) seguido por tretilamina (42 ml,
0,3 mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente bajo atmosfera de nitrogeno durante 3 horas. Luego se evaporo la mezcla hasta sequedad y se purifico directamente mediante HPLC preparativa, [MH+343,19].
Ejemplo 17
Trans-5-Cloro-N-[4-(4-cloro-3,5-dimetil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]-2-metil-nicotinamida
10
Etapa 1: Cloruro de 5-cloro-2-metilnicotinoilo
Se pone acido 5-cloro-2-metil-nicotmico (4,15 g, 24,2 mmol) en un matraz con DCM (100 ml) y cloruro de oxalilo (3,68 g, 29 mmol). Se anade DMF (200 ml) y se agita la mezcla de reaccion a T.A. durante 1 hora (desprendimiento de gas). Se filtra la mezcla y se elimina el disolvente a vacio para proporcionar el producto del titulo que se usa en la 15 siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 2: Ester metilico del acido trans-4-[(5-cloro-2-metil-piridin-3-carbonil)-amino]-ciclohexanocarboxnico
Se suspende ester metilico del acido trans-4-amino-ciclohexanocarboxnico (2,14 g, 11,05 mmol) en THF (50 ml) y Et3N (2,79 g, 27,6 mmol) y se enfria hasta 0°C. Se anade lentamente en porciones cloruro de 5-cloro-2- metilnicotinoilo (etapa 1) (2,20 g, 11,05 mmol) y se agita la MR a T.A. durante 2 horas. CL/EM mostro principalmente 20 producto. Se reparte la mezcla de reaccion entre EtOAc y HCl 1 M. Se lava la fase organica con agua y salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se elimina el disolvente a vacio para proporcionar el producto del titulo que se usa en la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 8,53 (1 H, d), 7,42 (1 H, 5), 7,80 (1 H, d), 3,70 (1 H, m), 3,60 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,29 (1 H, m), 1,95 (4H, m), 1,42 (2H, m), 1,29 (2H, m); [MH]+ 311,26.
Etapa 3: Trans-5-Cloro-N-(4-hidroximetil-ciclohexil)-2-metil-nicotinamida
imagen4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se pone ester metliico del acido trans-4-[(5-cloro-2-metil-piridin-3-carbonil)-amino]-ciclohexanocarboxllico (etapa 2) (2,20 g, 7,08 mmol) en un matraz con THF seco (100 ml). Esto se enfrla hasta 0°C y se anade hidruro de aluminio y litio (0,537 g, 14,16 mmol). Se agita la mezcla de reaccion a T.A. durante 2 horas y entonces se extingue con agua (0,5 ml), NaOH 2 M (0,5 ml) y luego agua de nuevo (1,5 ml). Se retiran por filtracion los solidos a traves de Celite® (material filtrante) y se reparte el filtrado entre EtOAc y agua. Se lava la fase organica con agua y salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se elimina el disolvente a vaclo para proporcionar el producto del tltulo que se usa en la siguiente etapa sin purification adicional. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 8,53 (1H, d), 8,38 *1H, d), 7,79 (1 H, d), 4,40 (1 H, t), 3,66 (1 H, m), 3,21 (2H, t), 2,47 (3H, s), 1,92 (2H, m), 1,78 (2H, m), 1,31 (1H, m), 1,22 (2H, m), 0,98 (2H, m). [MH]+ 283,30.
Etapa 4: Ester 4-[(5-cloro-2-metil-piridin-3-carbonil)-amino]-ciclohexilmetilico del acido trans-metanosulfonico
Se enfrla una disolucion de trans-5-cloro-N-(4-hidroximetil-ciclohexil)-2-metil-nicotinamida (etapa 1) (100 mg, 0,354 mmol) y piridina (3,6 ml) en DCM seco (3,5 ml) bajo nitrogeno hasta aproximadamente 0°C usando un bano de hielo-agua. Se anade gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,030 ml, 0,389 mmol). Se permite que se caliente la mezcla de reaccion hasta temp. ambiente y se agita a esta temperatura durante 4 horas. Se extingue la reaccion mediante la adicion de NH4O sat. a temp. ambiente y luego se extrae con dietil eter (3x20 ml). Se combinan los extractos de Et2O, se lavan con salmuera sat. (20 ml), se secan (MgSO4), se filtran y se evaporan para dar el compuesto del tltulo como un solido incoloro. EM m/z 361,2/363,2 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 8,52 (1 H, d), 7,65 (1 H, d), 5,68 (1H, d a), 4,09 (2H, d), 3,96 (1H, m), 3,04 (3H, s), 2,65 (3H, s), 2,21 (2H, m), 1,96 (2H, m), 1,79 (1H, m), 1,27 (4H, m).
Etapa 5a: 4-Cloro-3,5-dimetil-1 H-pirazol
Se disuelve 3,5-dimetil-1H-pirazol (1,00 g, 10,4 mmol) en cloroformo (10 ml). Se anade N-clorosuccinimida (1,39 g, 10,4 mmol) y se agita la mezcla de reaccion a T.A. durante 1 hora. Se reparte la mezcla entre cloroformo y agua. Se lava la fase organica con agua y salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se elimina el disolvente a vaclo para proporcionar el producto del tltulo; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 12,5 (1H, ancho), 2,12 (6H, s).
Etapa 5b: Trans-5-Cloro-N-[4-(4-cloro-3,5-dimetil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]-2-metil-nicotinamida
A una disolucion de 4-cloro-3,5-dimetil-1 H-pirazol (etapa 5a) (37 mg, 0,283 mmol) en acetonitrilo seco (4,5 ml) a temp. ambiente se le anade hidruro de sodio (14 mg de una dispersion al 60% en aceite mineral, 0,353 mmol). Se agita la mezcla a temp. ambiente durante 10 minutos antes de anadirse ester 4-[(5-cloro-2-metil-piridin-3-carbonil)- amino]-ciclohexilmetllico del acido trans-metanosulfonico (etapa 4) (85 mg, 0,236 mmol) en una portion. Se calienta la mezcla a 120°C durante 30 minutos usando radiation de microondas. Despues de enfriar hasta T.A., se diluye la mezcla de reaccion con agua (10 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 10 ml). Se combinan los extractos de EtOAc, se lavan con salmuera saturada (10 ml), se secan (MgSO4), se filtran y se evaporan para dar una espuma incolora. La purificacion mediante cromatografla sobre gel de sllice usando una columna preempaquetada de 12 g eluyendo con EtOAc al 0-100% proporciona el compuesto del tltulo como un solido incoloro. EM m/z 395,3/397,3 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 8,53 (1H, d), 8,39 (1H, d), 7,78 (1H, d), 3,83 (2H, d), 3,67 (1H, m), 2,47 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,89 (2H, m), 1,73 (1H, m), 1,57 (2H, m), 1,16 (4H, m).
Ejemplo 18 Trans-5-Cloro-2-metil-N-[4-(3,4,5-trimetil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]-nicotinamida
imagen5
Etapa 1: Ester 4-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexilmetllico del acido trans-trifluoro-metanosulfonico
A una disolucion con agitation de trans-4-(hidroximetil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo (Ej. 5.1, etapa 2) (1 g, 4,36 mmol) y piridina seca (0,423 ml, 5,23 mmol) en DCM seco (45 ml) a 0°C se le anade anhldrido trifluorometanosulfonico (0,81 ml, 4,8 mmol). Se agita la mezcla a 0°C durante 1 hora y luego se permite que se caliente hasta temp. ambiente. El analisis mediante CCF (isohexano: EtOAc, 1:2; tenido con acido fosfomollbdico en EtOH) muestra que se habla consumido el alcohol de partida y se habla formado un nuevo producto menos polar. Se extingue la reaccion con disolucion saturada de cloruro de amonio (30 ml) y se separa la fase de DCM usando un separador de fases, se seca (MgSO4), se filtra y se evapora para dar el compuesto del tltulo como un solido de color amarillo palido. Esto se usa en la siguiente etapa sin purificacion adicional; 1H-RMN (400 MHz, CDQ3) 8 4,40 (1 H,
m), 4,35 (2H, d), 3,41 (1 H, m), 2,12 (2H, m), 1,89 (2H, m), 1,80 (1 H, m), 1,46 (9H, s), 1,16 (4H, m).
Etapa 2: Ester terc-butllico del acido trans-[4-(3,4,5-trimetil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]-carbamico
A una disolucion con agitacion de 3,4,5-trimetil-1 H-pirazol (84 mg, 0,761 mmol) en acetonitrilo seco (4 ml) a temp. ambiente se le anade hidruro de sodio (33 mg de una dispersion al 60% en aceite mineral, 0,83 mmol). Se agita la 5 mezcla a temp. ambiente durante 10 minutos y luego se trata con una disolucion de ester 4-terc- butoxicarbonilamino-ciclohexilmetllico del acido trans-trifluoro-metanosulfonico (etapa 1) (250 mg, 0,692 mmol) en acetonitrilo seco (3 ml). Se agita la mezcla de reaccion a temp. ambiente durante 17 horas. Se diluye la mezcla con agua (20 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 10 ml). Se combinan los extractos de EtOAc, se lavan con salmuera (20 ml), se secan (MgSO4), se filtran y se evaporan para dar el compuesto del tltulo como un aceite incoloro. Esto se usa en 10 la siguiente etapa sin purificacion adicional; EM m/z 322,4 [M+H]+.
Etapa 3: Trans-4-(3,4,5-Trimetil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexilamina
A una disolucion con agitacion de ester terc-butllico del acido trans-[4-(3,4,5-trimetil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]- carbamico (etapa 2)(215 mg, 0,669 mmol) en metanol (3 ml) a temp. ambiente se le anade una disolucion de HCl 4 M en dioxano (3 ml). Se agita la mezcla a temp. ambiente durante 1 hora y luego se concentra a vaclo. Se seca a 15 vaclo la goma resultante durante la noche para proporcionar el compuesto del tltulo que se usa sin purificacion adicional. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 8,16 (3H, s a), 4,10 (2H, d), 2,90 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,01-1,90 (5H, m incluyendo 3H, s), 1,83 (1H, s), 1,54 (2H, m), 1,30 (2H, m), 1,12 (2H, m). (La RMN muestra contaminacion con productos secundarios y disolventes.)
Etapa 4: Trans-5-Cloro-2-metil-N-[4-(3,4,5-trimetil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]-nicotinamida
20 A una suspension de cloruro de 5-cloro-2-metilnicotinollo (Ej. 17, etapa 1) y trans-4-(3,4,5-trimetil-pirazol-1-ilmetil)- ciclohexilamina (etapa 3) (197 mg, aprox. 0,67 mmol) en DCM seco (6,5 ml) se le anade trietilamina (0,37 ml, 2,68 mmol). Se agita la mezcla a temp. ambiente durante 45 minutos. Se anade agua (20 ml) y se extrae la mezcla con EtOAc (3 x 20 ml). Se combinan los extractos de EtOAc, se lavan con salmuera saturada (20 ml), se secan (MgSO4), se filtran y se evaporan para dar una goma de color amarillo palido. Se purifica la mezcla mediante 25 cromatografla sobre gel de sllice eluyendo con EtOAc al 0-100% para dar un solido incoloro que se trituro con Et2O para proporcionar el producto del tltulo. EM m/z 375,3/377,3 [M+H]+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 8,54 (1H, d), 8,39 (1H, d), 7,79 (1H, d), 3,74 (2H, d), 3,67 (1H, m), 2,47 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,02 (3H, s), 1,88 (2H, m), 1,83 (3H, m), 1,70 (1H, m), 1,57 (2H, m), 1,14 (4H, m).
Ejemplos 22.6 y 22.7
30 Trans-5-Cloro-2-metil-N-[4-(3-metil-5-trifluorometil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]-nicotinamida (22.6) y trans-5- cloro-2-metil-N-[4-(5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]-nicotinamida (22.7)
imagen6
Etapa 1: Trans-4-((3-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo y trans-4-((5-metil- 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo:
35 A una disolucion con agitacion de 5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol (199 mg, 1,328 mmol) en acetonitrilo seco (7 ml) a temp. ambiente se le anade hidruro de sodio (63 mg de una dispersion al 60% en aceite mineral, 2,66 mmol). Se agita la mezcla a temp. ambiente durante 10 min, despues de lo cual habla remitido la efervescencia inicial para dejar una disolucion incolora. Se anade entonces una disolucion de ester 4-terc-butoxicarbonilamino- ciclohexilmetllico del acido trans-trifluoro-metanosulfonico (Ej. 18, etapa 1) (400 mg, 1,107 mmol) en acetonitrilo seco 40 (4 ml) y se agita la mezcla a temp. ambiente durante 17 horas. Se diluye la mezcla en bruto con agua (20 ml) y se
extrae con EtOAc (3 x 15 ml). Se combinan los extractos de EtOAc, se lavan con salmuera sat. (30 ml), se secan (MgSO4), se filtran y se evaporan para dar una mezcla de los compuestos del tltulo como una goma de color amarillo palido. Esto se usa en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 2: Trans-4-((3-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexanamina y trans-4-((5-metil-3-(trifluorometil)- 45 1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexanamina
Se trata una mezcla en bruto de la etapa 1 (0,8 g, aprox. 1,1 mmol) en metanol seco (4 ml) a T.A. con una disolucion
de HCl 4 M en dioxano (4 ml) con agitacion a T.A. durante 1 hora. Se evaporan los disolventes a presion reducida y se pone la goma de color amarillo palido obtenida a alto vaclo durante 18 horas para garantizar una eliminacion completa del HCl en exceso. Debido a la naturaleza polar de los productos, no se lleva a cabo purificacion, se usa el producto en bruto en la siguiente etapa sin caracterizacion o manipulation adicional.
5 Etapa 3: Trans-5-Cloro-2-metil-N-[4-(3-metil-5-trifluorometil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]-nicotinamida y trans-5-Cloro- 2-metil-N-[4-(5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]-nicotinamida
Se suspende una mezcla en bruto de la etapa 1 (aproximadamente 0,55 mmol de cada compuesto) en DCM seco (25 ml) a T.A. Se anade trietilamina (0,38 ml, 2,75 mmol) seguido por la adicion en porciones de cloruro de 5-cloro-2- metilnicotinollo (Ej. 17, etapa 1)(0,274 g, 1,21 mmol). Se agita la mezcla a T.A. durante 3 horas y entonces se 10 extingue con agua (50 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 25 ml). Se combinan los extractos de EtOAc, se lavan con salmuera sat. (25 ml), se secan (MgSO4), se filtran y se evaporan para dar una goma de color amarillo palido. Se purifican los compuestos y se separan mediante cromatografla sobre gel de sllice usando una columna de sllice preempaquetada ISCO 40 g y EtOAc al 0-100% en isohexano como eluyente para proporcionar los compuestos del tltulo (vease la tabla 12 para los datos caracterizadores).
15 Se preparan los compuestos de los siguientes ejemplos tabulados (tabla 12), o tautomeros de los mismos, mediante un metodo similar al del ejemplo de referencia 12 usando el cloruro de acido apropiado.
Tabla 12
Ej.
Estructura Nombre [M+H]+ Datos de RMN
22.4
5-Cloro-N-[4-(3,5- dimetil-pirazol-1- ilmetil)-ciclohexil]-2- metil-nicotinamida 361,3 8H (400MHz, CDC13) 8,50 (1H, d), 7,62 (1H, d), 5,82 (1H, s), 5,70 (1H, s), 3,94 (1H, m), 3,86 (2H, d), 2,62 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,14 (2H, m), 2,02 (1H, m), 1,76 (2H, m), 1,23 (4H, m).
22.6
N ^ Trans-5-Cloro-2- metil-N-[4-(3-metil-5- trifluorometil-pirazol- 1-ilmetil)-ciclohexil]- nicotinamida 415,4 8H (400MHz, CDCb) 8,48 (1H, d), 7,62 (1H, d), 6,36 (1H, s), 5,64 (1H, d a), 3,98 (2H, d), 3,93 (1H, m), 2,61 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,13 (2H, m), 2,02 (1H, m), 1,72 (2H, m), 1,22 (4H, m).
22.7
o N"\__7f Trans-5-Cloro-2- metil-N-[4-(5-metil-3- trifluorometil-pirazol- 1-ilmetil)-ciclohexil]- nicotinamida 415,4 8H (400MHz, CDCla) 8,48 (1H, d), 7,63 (1H, d), 6,26 (1H, s), 5,67 (1H, br), 3,93 (1H, m), 3,91 (2H, d), 2,62 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,13 (2H, m), 1,99 (1H, m), 1,72 (2H, m), 1,22 (4H, m).
Tabla 13: Datos de CI50
de CRF-1 y datos de 1H-RMN para compuestos representativos de la invention
n.° de ejemplo
CI50 (micromolar) Datos de RMN (400MHz, a menos que se establezca de otro modo)
7
0,022 Vease el ejemplo 7.0
17
0,070 8,53 (1H, d), 8,39 (1H, d), 7,78 (1H, d), 3,83 (2H, d), 3,67 (1H, m), 2,47 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,89 (2H, m), 1,73 (1H, m), 1,57 (2H, m), 1,16 (4H, m)
18
0,577 8,54 (1H, d), 8,39 (1H, d), 7,79 (1H, d), 3,74 (2H, d), 3,67 (1H, m), 2,47 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,02 (3H, s), 1,88 (2H, m), 1,83 (3H, m), 1,70 (1H, m), 1,57 (2H, m), 1,14 (4H, m).
22.4
0,35 Vease la tabla 12
22.7
0,187 Vease la tabla 12

Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de formula XI
    imagen1
    en la que
    R7 es hidrogeno o alquilo C1 a 6;
    R8 es fenilo o un heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo de alquilo C1 a 6, haloalquilo C1 a 6, halogeno, alcoxilo C1 a 6, nitrilo o dialquilamino C1 a 6;
    R , R y R , que pueden ser iguales diferentes, son cada uno hidrogeno, alquilo C1 a 10, alcoxilo C1 a 10, halogeno, haloalquilo C1 a 10, alcoxilo halogenado, nitrilo, morfolinilo;
    en forma libre o en forma de sal .
    18 19 20
  2. 2. Compuesto o sal segun la reivindicacion 1, en el que R , R y R , que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrogeno o alquilo C1 a 10.
  3. 3. Compuesto o sal segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R8 es o bien fenilo sustituido o no sustituido o bien 3-piridilo sustituido o no sustituido.
  4. 4. Compuesto o sal segun la reivindicacion 3, en el que R8 es fenilo 2,5-disustituido o 3-piridilo 2,5-disustituido.
  5. 5. Compuesto o sal segun las reivindicaciones 3 o 4, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de halogeno, CF3, alquilo C1 a 6, alcoxilo C1 a 6 y dimetilamino.
  6. 6. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto se selecciona de trans-2-cloro-N-[4-(3,5-dimetilpirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(3-metil-5-trifluorometil-pi razol-1-ilmetil)-ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(5-metil-3-trifluorometil-pi razol-1-ilmetil)-ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(3,5-di-(d3)-metil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(5-metil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4-(3-metil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida; trans-5-cloro-N-[4-(4-cloro-3,5-dimetil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]-2-metil-nicotinamida; trans-5-cloro-2-metil-N-[4-(3,4,5-trimetil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]-nicotinamida; trans-2-cloro-N-[4-(4-cloro-3,5-dimetil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida; trans-2-cloro-5-trifluorometil-N-[4-(3,4,5-trimetil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]-benzamida; trans-2-cloro-5-trifluorometil-N-[4-(3-trifluorometil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]-benzamida; 5-cloro-N-[4-(3,5-dimetil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]-2-metil-nicotinamida;
    trans-5-cloro-2-metil-N-[4-(3-metil-5-trifluorometil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]-nicotinamida; y trans-5-cloro-2-metil-N-[4-(5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-ilmetil)-ciclohexil]-nicotinamida; en forma libre o en forma de sal.
  7. 7. Composicion farmaceutica que comprende a) un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o 5 una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y b) uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables.
  8. 8. Combinacion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y uno o mas agentes terapeuticamente activos.
  9. 9. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, 10 para su uso como medicamento.
  10. 10. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de cualquier estado con niveles endogenos aumentados del factor de liberacion de corticotropina o en el que el eje hipotalamico-hipofisario esta desregulado, o de diversas enfermedades inducidas o facilitadas por el factor de liberacion de corticotropina.
    15 11. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
    para su uso en el tratamiento de slndrome del intestino irritable con o sin diarrea, particularmente con diarrea, enfermedades inflamatorias del intestino, Ileo posoperatorio, enfermedad por reflujo y diarrea infecciosa.
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