PT2646446E - Inibidores de bromodomínio e as suas utilizações - Google Patents

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PT2646446E
PT2646446E PT118445139T PT11844513T PT2646446E PT 2646446 E PT2646446 E PT 2646446E PT 118445139 T PT118445139 T PT 118445139T PT 11844513 T PT11844513 T PT 11844513T PT 2646446 E PT2646446 E PT 2646446E
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PT118445139T
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Yves Leblanc
Jean-Christophe Harmange
James Edmund Audia
Brian K Albrecht
Alexandre Côté
Victor S Gehling
Michael C Hewitt
Christopher G Nasveschuk
Alexander M Taylor
Rishi G Vaswani
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Constellation Pharmaceuticals Inc
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Description

DESCRIÇÃO "INIBIDORES DE BROMODOMÍNIO E AS SUAS UTILIZAÇÕES" A presente invenção refere-se a compostos úteis como inibidores de uma ou mais proteínas contendo bromodomínio.
ANTECEDENTES 0 empacotamento de 3 biliões de nucleótidos do genoma humano no núcleo de uma célula requer uma enorme compactação. Para conseguir este feito, o ADN nos nossos cromossomas é enrolado em torno de rolos de proteínas denominadas histonas, para formar polímeros densos de proteínas/ADN de repetição conhecidos como cromatina: o molde que define a regulação dos genes. Longe de servir como meros módulos de empacotamento, os moldes de cromatina, formam a base de um conjunto recentemente entendido e fundamentalmente importante de mecanismo de controlo de gene denominado regulação epigenética. Ao conferir uma ampla gama de modificações químicas específicas às histonas e ao ADN, os reguladores epigenéticos modulam a estrutura, função e acessibilidade do nosso genoma, exercendo assim um grande impacto na expressão génica. Foram recentemente identificados centenas de efetores epigenéticos, muitos dos quais são proteínas de ligação à cromatina ou enzimas modificadoras de cromatina. De modo significativo, um número crescente destas proteínas foi associado a uma variedade de distúrbios, tais como distúrbios neurodegenerativos, doenças metabólicas, inflamação e cancro. Por este motivo, agentes terapêuticos altamente seletivos direcionados contra esta classe emergente de proteínas reguladoras génicas prometem novas abordagens ao tratamento de doenças humanas.
SUMÁRIO A invenção é definida pelas reivindicações. Os aspetos/casos da presente divulgação que constituem a invenção, são definidos pelas reivindicações.
Num caso, a divulgação proporciona um composto de fórmula I:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: X é 0 ou N; Y é 0 ou N; em que, pelo menos, um de X ou Y é 0;
Ri é H, alquilo, alcenilo, alcinilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, halo, CN, 0RA, NRARB, N (RA) S (0) qRARB, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra)C(0)NRaRb, N(Ra)C(0)0Ra, N(Ra)C(S)NRaRb, S (0) qRA, C(0)Ra, C(0)0Ra, 0C(0)Ra ou C(0)NRaRb; cada Ra é, independentemente, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído ou alcinilo opcionalmente substituído, cada contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N; arilo opcionalmente substituído; heteroarilo opcionalmente substituído; heterocíclico opcionalmente substituído; carbocíclico opcionalmente substituído; ou hidrogénio; cada Rrc é, independentemente, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído ou alcinilo opcionalmente substituído, cada contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S, ou N; arilo opcionalmente substituído; heteroarilo opcionalmente substituído; heterocíclico opcionalmente substituído; carbocíclico opcionalmente substituído; ou hidrogénio; ou
Ra e Rb, em conjunto com os átomos aos quais cada está ligado, podem formar um heterocicloalquilo ou um heteroarilo; cada dos quais é opcionalmente substituído; O anel A é cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo ou heteroarilo;
Rc é alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo ou heteroarilo, cada opcionalmente substituído com 1-5 R4 independentemente selecionados e quando L4 é diferente de uma ligação covalente, Rc é, além disso, selecionado de H; R2 e R3 são cada, independentemente, H, halogénio, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, opcionalmente cicloalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R"), -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C (0) N (R ' ) (R" ) , -C (0) SR, -C (0) C (0) R, -c (0) CH2C (0) R, -C (S) N (R ' ) (R" ) , -C(S)0R, -S (0) R, -S02R, -S02N(R') (R") , -N (R ' ) C (0) R, -N(R') C (O)N(R') (R") , -N(R') C (S)N(R') (R") , -N(R')S02R, -N (R') S02N (R') (R"), —N (R ' ) N (R ' ) (R"), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R"), -C=NN(R')(R"), -C=N0R, -C (=N(R') )N(R') (R") , -0C (0) R, -0C (0) N (R ' ) (R" ) ou -(CH2)pRx;
OU R2 e R3, em conjunto com os átomos aos quais cada está ligado, formam um anel fundido em espiral saturado ou insaturado de 3-7 membros opcionalmente substituído possuindo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre; cada Rx é, independentemente, halogénio, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, opcionalmente cicloalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R"), -C (0) R, -C(S)R, -C02R, -C (0) N (R ' ) (R" ) , -C (0) SR, -C (0) C (0) R, -c (0) CH2C (0) R, -C (S) N (R ' ) (R" ) , -C(S)0R, -S (0) R, -S02R, -S02N(R') (R") , -N (R ' ) C (0) R, -N(R') C (O)N(R') (R") , -N(R') C (S)N(R') (R") , -N(R')S02R, -N(R') S02N(R') (R"), —N(R')N (R ' ) (R"), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R"), -C=NN(R')(R"), -C=NOR, -C(=N(R') )N(R') (R") , -OC(O)R, -OC(0)N(R') (R") ;
Li é uma ligação covalente ou uma cadeia de hidrocarbonetos Ci-6 bivalente opcionalmente substituída, em que uma ou duas unidades de metileno é opcionalmente subtituída por por -NR'-, -N (R')C(0)-, -C(0)N(R')-, -N (R' ) SO, -S02N(R')-, -0-, -C(0)-, -0C(0)-, -C (0) 0-, -S-, -SO- ou -S02-; cada R é, independentemente, hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, opcionalmente cicloalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, ou heterocicloalquilo opcionalmente substituído; cada R' é, independentemente, -R, -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -C(S)N(R)2, -S(0)R, -S02R, -S02N(R)2 ou dois grupos R no mesmo azoto são considerados em conjunto com os seus átomos intervenientes para formar um heteroarilo opcionalmente substituído ou grupo heterocicloalquilo; cada R" é, independentemente, -R, -C(0)R, -C(S)R, -C02R, - C(0)N(R)2, -C(S)N(R)2, -S(0)R, -S02R, -S02N(R)2 ou dois grupos R no mesmo azoto são considerados em conjunto com os seus átomos intervenientes para formar um heteroarilo opcionalmente substituído ou grupo heterocicloalquilo; ou R' e R", em conjunto com os átomos aos quais cada está ligado, podem formar um cicloalquilo, um heterocicloalquilo, um arilo ou um heteroarilo; cada dos quais é opcionalmente substituído; cada R4 é, independentemente, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, opcionalmente cicloalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído ou heterocicloalquilo opcionalmente substituído, halogénio, -OR, -SR, -N(R')(R"), -CN, -NO2, -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C (O)N(R') (R") , -C (0) SR, -C(0)C(0)R, -c (0)CH2C(0)R, -C(S)N(R') (R") , -C(S)0R, -S(0)R, -S02R, -S02N (R ' ) (R") , -N (R ' ) C (0) R, -N (R ' ) C (0) N (R ' ) (R" ) , -N(R') C (S)N(R') (R") , -N(R')S02R, -N (R ' ) S02N (R ' ) (R" ) , -N(R')N(R')(R"), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R"), -C=NN(R')(R"), -C=N0R, -C(=N(R'))N(R')(R"), -0C(0)R ou -0C(0)N(R')(R"); cada R5 é, independentemente, -R, halogénio, -OR, -SR, -N(R')(R"), -CN, -N02, -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(O)N(R') (R"), -C(0)SR, -C(0)C(0)R, -C(0)CH2C(0)R, -C (S)N(R') (R") , -C(S)0R, -S (0) R, -S02R, -S02N (R ' ) (R" ) , -N (R ' ) C (0) R, -N(R') C (O)N(R') (R") , -N (R ' ) C (S) N (R ' ) (R" ) , -N(R')S02R, -N (R') S02N (R') (R") , -N (R') N (R') (R") , -N(R')C(=N(R'))N(R')(R"), -C=NN(R')(R"), -C=N0R, -C (=N(R') )N(R') (R"), -0C (0) R ou -0C(0)N(R) (R"); n é 0-5; cada q é, independentemente, 0, 1 ou 2; e p é 1-6.
Noutro caso, a divulgação proporciona um método para inibir a atividade de uma proteína contendo bromodomínio ou um seu mutante, numa amostra biológica, compreendendo o passo de colocar a referida amostra biológica em contacto com um composto da divulgação (e. g., Fórmula I) .
Noutro caso, a divulgação proporciona um método para inibir a atividade de uma proteína contendo bromodomínio ou um seu mutante, a atividade num doente compreendendo o passo de administrar ao referido doente um composto da divulgação (e. g., Fórmula I).
Noutro caso, a divulgação proporciona um método para tratar um distúrbio mediado por proteína contendo bromodomínio num doente em sua necessidade, compreendendo o passo de administrar ao referido doente um composto da divulgação (e. g., Fórmula I).
Os compostos proporcionados e as suas composições farmaceuticamente aceitáveis, são úteis para tratar várias doenças, distúrbios ou estados associados com respostas celulares anómalas desencadeadas por eventos mediados por proteínas contendo bromodomínio. Essas doenças, distúrbios ou estados incluem aqueles aqui descritos.
Os compostos proporcionados são também úteis para o estudo de proteínas contendo bromodomínio em fenómenos biológicos e patológicos, o estudo de vias de transdução de sinal intracelular mediado por proteínas contendo bromodomínio e a avaliação comparativa de novos inibidores de proteínas contendo bromodomínio.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Compostos e Definições
As definições dos grupos funcionais e termos químicos específicos são descritos em maior detalhe abaixo. Para os objetivos desta divulgação, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry e Physics, 75a Ed., contracapa e os grupos funcionais específicos são, geralmente, definidos como aí descritos. Adicionalmente, os princípios gerais de química orgânica, bem como porções funcionais específicas e reatividade, são descritos em Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith e March March's Advanced Organic Chemistry, 5a Edition, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 2001; Larock, Comprehensive Organic
Transformations, VCH Publishers, Inc., Nova Iorque, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a Edição, Cambridge University Press, Cambridge, 1987. A menos que indicado de outro modo, as estruturas aqui representadas pretendem também incluir todas as formas isoméricas (e. g., enantioméricas, diastereoisoméricas e geométricas (ou conformacionais)) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isómeros de ligação dupla Z e E e isómeros conf ormacionais Z e E. Por esse motivo, os isómeros estereoquímicos únicos bem como as misturas enantioméricas, diastereoisoméricas e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do âmbito da invenção. A menos que indicado de outro modo, todas as formas tautoméricas dos compostos da divulgação estão dentro do âmbito da divulgação. Além disso, a menos que indicado de outro modo, as estruturas aqui representadas também pretendem incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos possuindo as presentes estruturas incluindo a substituição de hidrogénio com deutério ou tritio ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido em 13C ou 14C, estão dentro do âmbito desta divulgação. Esses compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas analíticas, como sondas em ensaios biológicos ou como agentes terapêuticos de acordo com a presente divulgação.
Quando um enantiómero particular é preferido, este pode, em alguns casos, ser proporcionado substancialmente isento do enantiómero correspondente e pode ainda ser referido como "opticamente enriquecido". "Opticamente enriquecido", como aqui utilizado, significa que o composto é feito de uma proporção significativamente maior de um enantiómero. Em determinados casos, o composto é feito de, pelo menos, cerca de 90% em peso de um enantiómero preferido. Noutros casos o composto é feito de, pelo menos, cerca de 95%, 98% ou 99% em peso de um enantiómero preferido. Os enantiómeros preferidos podem ser isolados de misturas racémicas por qualquer método conhecido pelos especialistas na técnica, incluindo cromatografia líquida de elevado desempenho (HPLC) e a formação e cristalização de sais quirais ou preparados por sínteses assimétricas. Ver, por exemplo, Jacques et ai., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nova Iorque, 1981); Wilen, et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of
Carbon Compounds (McGraw-Hill, NI, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
Os compostos sintetizados podem ser separados de uma mistura reacional e ainda purificados por um método, tais como cromatografia em coluna, cromatografia liquida de elevada pressão ou recristalização. Como pode ser entendido pelos especialistas, outros métodos de síntese de compostos das fórmulas aqui serão evidentes aos especialistas na técnica. Além disso, os vários passos sintéticos podem ser realizados numa sequência alternada ou de modo a dar os compostos desejados. Além disso, os solventes, temperaturas, durações de reação, etc., aqui delineados são apenas para fins de ilustração e um especialista na técnica reconhecerá que a variação das condições de reação pode produzir os produtos desejados da presente divulgação. As transformações químicas sintéticas e metodologias de grupo de proteção (proteção e desproteção) úteis na síntese dos compostos aqui descritos são conhecidas na técnica e incluem, por exemplo, aquelas como as descritas em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic
Synthesis, 2a. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser e M.
Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John
Wiley and Sons (1994); e L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) e as suas edições subsequentes.
Os compostos desta divulgação podem ser modificados por anexação de várias funcionalidades por meio de meios sintéticos aqui delineados para melhorar as propriedades biológicas seletivas. Essas modificações são conhecidas na técnica e incluem aquelas que aumentam a penetração biológica num dado sistema biológico (e. g., sangue, sistema linfático, sistema nervoso central), aumento de disponibilidade oral, aumento de solubilidade para permitir a administração por injeção, alteração de metabolismo e alteração de taxa de excreção.
Aqui a menção de uma listagem de grupos químicos em qualquer definição de uma variável, inclui definições dessa variável como qualquer grupo único ou combinação de grupos listados. Aqui a menção de um caso para uma variável, inclui aquele caso como qualquer caso único ou em combinação com qualquer outro caso ou as suas partes. Aqui a menção de um caso, inclui aquele caso como qualquer caso único ou em combinação com quaisquer outros casos ou as suas partes. 0 número de átomos de carbono num substituinte hidrocarbilo pode ser indicado pelo sufixo "Cx-Cy, " onde x é o número mínimo e y é o máximo de átomos de carbono no substituinte. 0 sufixo "halo" indica que o substituinte ao qual o prefixo é ligado é substituído com um ou mais radicais de halogénio independentemente selecionados. Por exemplo, "haloalquilo" significa um substituinte alquilo em que, pelo menos, um radical hidrogénio é substituído com um radical halogénio.
Se um elemento de ligação numa estrutura representada é "ausente", então o elemento à esquerda na estrutura representada é diretamente ligado ao elemento à direita na estrutura representada. Por exemplo, se uma estrutura química é representada como X-L-Y em que L é ausente, então a estrutura química é X-Y. 0 termo "heteroátomo" significa um ou mais de oxigénio, enxofre, azoto, fósforo ou silício (incluindo, qualquer forma oxidada de azoto, enxofre, fósforo ou silício; a forma quaternizada de qualquer azoto básico ou; um azoto substituível de um anel heterocíclico, por exemplo, N (como em 3,4-di-hidro-2fí-pirrolilo) , NH (como em pirrolidinilo) ou NR+ (como em pirrolidinilo N-substituído)).
Como aqui utilizado, uma "ligação direta" ou "ligação covalente" refere-se a uma ligação simples, dupla ou tripla. Em determinados casos, uma "ligação direta" ou "ligação covalente" refere-se a uma ligação simples.
Os termos "halo" e "halogénio", como aqui utilizados, referem-se a um átomo selecionado de flúor (flúor, -F) , cloro (cloro, -Cl), bromo (bromo, -Br) e iodo (iodo, -I). 0 termo "alifático" ou expressão "grupo alifático", como aqui utilizados, denota uma porção hidrocarboneto que pode ser de cadeia linear (i. e., não ramificada), ramificada ou cíclica (incluindo fundida, em ponte e policíclica fundida em espiral) e pode ser completamente saturada ou pode conter uma ou mais unidades de insaturação, mas a qual não é aromática. A menos que indicado de outro modo, os grupos alifáticos contêm 1-6 átomos de carbono. Em alguns casos, os grupos alifáticos contêm 1-4 átomos de carbono e ainda noutros casos, os grupos alifáticos contêm 1-3 átomos de carbono. Os grupos alifáticos incluem, mas não estão limitados a alquilo, alcenilo, alcinilo, carbociclo. Os grupos alifáticos adequados incluem, mas não estão limitados a grupos alquilo, alcenilo e alcinilo lineares ou ramificados e os seus híbridos, tais como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenilo)alquilo ou (cicloalcil)alcenilo. 0 termo "insaturado", como aqui utilizado, significa que uma porção tem uma ou mais unidades de insaturação.
Os termos "cicloalifático", "carbociclo", "carbociclilo", "carbociclo" ou "carbocíclico", utilizados por si só ou como parte de uma porção maior, referem-se a sistema de anel monociclico ou biciclico cíclico alifático saturado ou parcialmente insaturado, como aqui descrito, possuindo desde 3 a 18 átomos do anel de carbono, em que o sistema de anel alifático é opcionalmente substituído como definido acima e aqui descrito. Os grupos cicloalifáticos incluem, sem limitação, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptilo, ciclo-heptenilo, ciclo-octilo, ciclo-octenilo e ciclo-octadienilo. Em alguns casos, o cicloalquilo tem 3-6 carbonos. Os termos "cicloalifático", "carbociclo", "carbociclilo", "carbociclo" ou "carbocíclico" também incluem anéis alifáticos que são fundidos a um ou mais anéis aromáticos ou não aromáticos, tais como deca-hidronaftilo, tetra-hidronaftilo, decalino ou biciclo [2.2.2]octano, onde o radical ou ponto de ligação é um anel alifático.
Como aqui utilizado, o termo "cicloalcileno" refere-se a um grupo cicloalquilo bivalente. Em determinados casos, um grupo cicloalcileno é um grupo 1, 1-cicloalcileno (i. e., um anel fundido em espiral). Os grupos 1,1-cicloalcileno ΛΛ exemplifícativos incluem A. . Noutros casos, um grupo cicloalcileno é um grupo 1,2-cicloalcileno ou um grupo 1,3-cicloalcileno. Os grupos 1,2-cicloalcileno exemplifícativos incluem \ / e / \ . 0 termo "alquilo", como aqui utilizado, refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia, linear ou ramificada, saturado, contendo, tipicamente, desde 1 a 20 átomos de carbono. Por exemplo, "alquilo Ci-C8" contém desde um a oito átomos de carbono. Os exemplos de radicais alquilo incluem, mas não estão limitados a radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, neopentilo, n-hexilo, heptilo, octilo e semelhantes. O termo "alcenilo" como aqui utilizado, denota um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, contendo uma ou mais ligações duplas e, tipicamente, desde 2 a 20 átomos de carbono. Por exemplo, "alcenilo C2-C8" contém desde dois a oito átomos de carbono. Os grupos alcenilo incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, etenilo, propenilo, butenilo, l-metil-2-buten-l-ilo, heptenilo, octenilo e semelhantes. O termo "alcinilo" como aqui utilizado, denota um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, contendo uma ou mais ligações triplas e, tipicamente, desde 2 a 20 átomos de carbono. Por exemplo, "alcinilo C2-C8" contém desde dois a oito átomos de carbono. Os grupos alcinilo representativos incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, heptinilo, octinilo e semelhantes. O termo "arilo" utilizado por si só ou como parte de uma porção maior como em "aralquilo", "aralcoxilo" ou "ariloxialquilo", refere-se a sistemas de anel monocíclicos, bicíclicos e tricíclicos possuindo um total de cinco a 15 elementos em anel, em que, pelo menos, um anel no sistema é aromático e em que cada anel no sistema contém três a sete elementos de anel. 0 termo "arilo" pode ser utilizado indistintamente com a expressão "anel arilo". Em determinados casos da presente divulgação, "arilo" refere-se a um sistema de anel aromático o qual inclui, mas não está limitado a fenilo, bifenilo, naftilo, antracilo e semelhantes, os quais podem conter um ou mais substituintes. 0 termo "aralquilo" ou "arilalquilo" refere-se a um resíduo alquilo ligado a um anel arilo. Os exemplos de aralquilo incluem, mas não estão limitados a benzilo, fenetilo e semelhantes. Também incluído dentro do âmbito do termo "arilo", como é aqui utilizado, está um grupo no qual um anel aromático está fundido a um ou mais anéis não aromáticos, tais como indanilo, ftalimidilo, naftimidilo, fenantridinilo ou tetra-hidronaftilo e semelhantes.
Os termos "heteroarilo" e "heteroar-", utilizados por si só ou como parte de uma porção maior, e. g. , "heteroaralquilo" ou "heteroaralcoxilo", referem-se a grupos possuindo 5 a 18 átomos de anel, de um modo preferido 5, 6, ou 9 átomos de anel; possuindo 6, 10 ou 14 π eletrões partilhados num arranjo cíclico; e possuindo, além dos átomos de carbono, desde um a cinco heteroátomos. O termo "heteroátomo", inclui mas não está limitado a azoto, oxigénio ou enxofre e inclui qualquer forma oxidada de azoto ou enxofre e qualquer forma quaternizada de um azoto básico. Um heteroarilo pode ser um anel único ou dois ou mais anéis fundidos. Os grupos heteroarilo incluem, sem limitação, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo e pteridinilo. Os termos "heteroarilo" e "heteroar-", como aqui utilizados, também incluem grupos nos quais um anel heteroaromát ico é fundido a um ou mais anéis arilo, cicloalifático ou heterociclilo, onde o radical ou ponto de ligação é no anel heteroaromático. Os exemplos não limitativos incluem indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4fí-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, e pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Um grupo heteroarilo pode ser mono- ou biciclico. 0 termo "heteroarilo" pode ser utilizado indistintamente com as expressões "anel heteroarilo", "grupo heteroarilo" ou "heteroaromático", qualquer destas expressões inclui anéis que são opcionalmente substituídos. 0 termo "heteroaralquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído com um heteroarilo, em que as partes alquilo e heteroarilo, independentemente, são opcionalmente substituídas. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a piridinilmetilo, pirimidiniletil e semelhantes.
Como aqui utilizado, os termos "heterociclo", "heterociclilo" e as expressões "radical heterocíclico" e "anel heterocíclico" são utilizados indistintamente e referem-se a uma porção heterocíclica estável monocíclica de 3 a 7 membros ou bicíclica de 7 a 10 membros que é saturada ou parcialmente insaturada e possuindo, além de átomos de carbono, um ou mais, de um modo preferido um a quatro, heteroátomos, como definido acima. Quando utilizado em referência a um átomo do anel de um heterociclo, o termo "azoto" inclui um azoto substituído. Como um exemplo, num anel saturado ou parcialmente insaturado possuindo 0-3 heteroátomos selecionados de oxigénio, enxofre ou azoto, o azoto pode ser N (como em 3,4-di-hidro-2i7-pirrolilo) , NH (como em pirrolidinilo) ou +NR (como em pirrolidinilo N-substituído). Os grupos heterocicloalquilo representativos incluem mas não estão limitados a [ 1,3]dioxolano, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo e tetra-hidrofurilo e semelhantes.
Um anel heterocíclico pode estar ligado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte numa estrutura estável e qualquer dos átomos do anel pode ser opcionalmente substituído. Os exemplos desses radicais heterocíclicos saturados ou parcialmente insaturados incluem, sem limitação, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, deca-hidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo e quinuclidinilo. Os termos "heterociclo", "heterociclilo" e as expressões "anel heterociclilo", "grupo heterocíclico", "porção heterocíclica" e "radical heterocíclico", são aqui utilizados indistintamente e também incluem grupos nos quais um anel heterociclilo está fundido a um ou mais anéis arilo, heteroarilo ou cicloalifático, tais como indolinilo, 3H-indolilo, cromanilo, fenantridinilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, octa-hidroindolilo ou tetra-hidroquinolinilo, onde o radical ou ponto de ligação é no anel heterociclilo. Um grupo heterociclilo pode ser mono ou bicíclico. 0 termo "heterociclilalquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído com um heterociclilo, em que as partes alquilo e heterociclilo, independentemente, são opcionalmente substituídas.
Como aqui utilizada, a expressão "parcialmente insaturado" refere-se a uma porção do anel que inclui, pelo menos, uma ligação dupla ou tripla entre os átomos do anel mas não é aromático. A expressão "parcialmente insaturado" destina-se a abranger anéis possuindo múltiplo locais de insaturação, mas não pretende incluir porções arilo ou heteroarilo, como aqui definido. A expressão "hidrocarboneto bivalente" refere-se a um grupo hidrocarboneto bivalente saturado ou insaturado. Esses grupos hidrocarbonetos bivalentes incluem grupos alcileno, alcenileno e alcinileno. 0 termo "alcileno" refere-se a um grupo divalente derivado de uma cadeia hidrocarbilo saturada linear ou ramificada, tipicamente contendo desde 1 a 20 átomos de carbono, mais tipicamente desde 1 a 8 átomos de carbono. Os exemplos de um "alcileno" incluem um grupo polimetileno, i. e., - (CH2) n-, em que n é um inteiro positivo, de um modo preferido, desde 1 a 6, desde 1 a 4, desde 1 a 3, desde 1 a 2 ou desde 2 a 3; ou -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- e -CH2CH (CH3) CH2-. Uma cadeia alcileno substituída é um grupo polimetileno, no qual um ou mais átomos hidrogénio metileno são substituídos com um substituinte. Os substituintes adequados incluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifático substituído. O termo "alcenileno" refere-se a um grupo hidrocarbilo insaturado divalente, o qual pode ser linear ou ramificado e o qual tem, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono. Um grupo alcenileno contém, tipicamente, 2 a 20 átomos de carbono, mais tipicamente desde 2 a 8 átomos de carbono. Os exemplos não limitativos de grupos alcenileno incluem -C(H)=C(H)-, -C(H)=C(H)-CH2-, -C(H)=C(H)-CH2-CH2-, -ch2-c (H) =c (H) -ch2-, -c (H) =C (H)-CH (CH3) - e -CH2-C (H) =C (H)-CH (CH2CH3) - . 0 termo "alcinileno" refere-se a um grupo hidrocarboneto insaturado divalente, o qual pode ser linear ou ramificado e o qual tem, pelo menos, uma ligação tripla carbono-carbono. Os grupos alcinileno representativos incluem, a título exemplificativo, -C=C-, -C=c-CH2-, -C=c-CH2-CH2-, -CH2-C=c-CH2-, -C=c-CH (CH3) - e -CH2-C=c-CH (CH2CH3) - .
Como aqui descrito, os compostos da divulgação podem conter porções "opcionalmente substituídas". Em geral, o termo "substituído", precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, significa que um ou mais hidrogénios da porção designada, são substituídas com um substituinte adequado. A menos que indicado de outro modo, um grupo "opcionalmente substituído" pode ter um substituinte adequado em cada posição substituível do grupo e quando mais do que uma posição em qualquer dada estrutura, pode ser substituída com mais do que um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte pode ser o mesmo ou diferente em cada posição. As combinações de substituintes previstas sob esta divulgação são, de um modo preferido, aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente fazíveis. 0 termo "estável", como aqui utilizado, refere-se a compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos a condições para permitir a sua produção, deteção e, em determinados casos, a sua recuperação, purificação e utilização para um ou mais dos objetivos aqui divulgados.
As expressões "opcionalmente substituído", "alquilo opcionalmente substituído", "alcenilo opcionalmente substituído", "alcinilo opcionalmente substituído", "carbocíclico opcionalmente substituído", "arilo opcionalmente substituído", "heteroarilo opcionalmente substituído", "heterocíclico opcionalmente substituído" e qualquer outro grupo opcionalmente substituído como aqui utilizado, refere-se a grupos que são substituídos ou não substituídos com substituição independente de um, dois ou três ou mais dos átomos de hidrogénio neste, com substituintes incluindo, mas não limitados a: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, hidroxilo protegido, alcoxilo, oxo, tiooxo, -no2, -cn, cf3, n3, -NH2, amino protegido, -NH-alquilo, -NH-alcenilo, -NH-alcinilo, -NH-cicloalquilo, -NH-arilo, -NH -heteroarilo, -NH-heterocíclico, -dialquilamino, -diarilamino, -di-heteroarilamino, -O-alquilo, -O-alcenilo, -O-alcinilo, -O-cicloalquilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterocíclico, -C (0)-alquilo, -C (0)-alcenilo, -C(0)-alcinilo, -C (0)-cicloalquilo, -C(0)-arilo, -C (0)-heteroarilo, -C (0)-heterocicloalquilo, -C0NH2, -CONH-alquilo, -CONH-alcenilo, -CONH-alcinilo, -CONH-cicloalquilo, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-heterocicloalquilo, -0C02-alquilo, -0C02-alcenilo, -0C02-alcinilo, -0C02-cicloalquilo, -0C02-arilo, -0C02-heteroarilo, -OC02-heterocicloalquilo, -OCONH2, -OCONH-alquilo, -OCONH-alcenilo, -OCONH-alcinilo, -OCONH-cicloalquilo, -OCONH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -OCONH-heterocicloalquilo, -NHC(O)-alquilo, -NHC (0)-alcenilo, -NHC(0)-alcinilo, -NHC(0)-cicloalquilo, -NHC(0)-arilo, -NHC(0)-heteroarilo, -NHC(0)-heterocicloalquilo, NHC02-alquilo, -NHC02-alcenilo, -NHC02-alcinilo, -NHC02 -cicloalquilo, -NHC02-arilo, -NHC02-heteroarilo, -NHC02-heterocicloalquilo, -NHC(0)NH2, NHC(0)NH-alquilo, -NHC(0)NH- alcenilo, -NHC(0)NH-alcenilo, -NHC(0)NH-cicloalquilo, -NHC(0)NH-arilo, -NHC(0)NH-heteroarilo, -NHC(0)NH-heterocicloalquilo, NHC(S)NH2, NHC(S)NH-alquilo, -NHC(S)NH- alcenilo, -NHC(S)NH-alquilo, -NHC(S)NH-cicloalquilo, -NHC(S)NH-arilo, -NHC(S)NH-heteroarilo, -NHC(S)NH-heterocicloalquilo, NHC(NH)NH2, NHC(NH)NH-alquilo, -NHC(NH)NH-alcenilo, -NHC(NH)NH-alcenilo, -NHC(NH)NH-cicloalquilo, -NHC(NH)NH-arilo, -NHC(NH)NH-heteroarilo, -NHC(NH)NH-heterocicloalquilo, -NHC(NH)-alquilo, -NHC(NH)-alcenilo, -NHC(NH)-alcenilo, -NHC(NH)-cicloalquilo, -NHC(NH)-arilo, -NHC(NH)-heteroarilo, NHC (NH)-heterocicloalquilo, -C (NH)NH-alquilo, -C(NH)NH-alcenilo, -C(NH)NH-alcinilo, -C(NH)NH-cicloalquilo, -C (NH)NH-arilo, -C(NH)NH-heteroarilo, -C (NH)NH-heterocicloalquilo, -S(0) -alquilo, -S (0)-alcenilo, -S(0)-alcinilo, -S (0)-cicloalquilo, -S(0)-arilo, -S (0)-heteroarilo, -S (0) -heterocicloalquilo -S02NH2, -S02NH-alquilo, -S02NH- alcenilo, -S02NH-alciniio, -S02NH-cicloalquilo, -S02NH-arilo, -S02NH-heteroarilo, -S02NH-heterocicloalquilo, -NHS02-alquilo, -NHS02-alcenilo, -NHS02-alcinilo, -NHS02-cicloalquilo, -NHS02-arilo, -NHS02-heteroarilo, -NHS02-heterocicloalquilo, -CH2NH2, -CH2S02CH3, -alquilo, -alcenilo, -alcinilo, -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, -heteroarilalquilo, -heterocicloalquilo, -cicloalquilo, -carboclclico, -heteroclclico, polialcoxialquilo, polialcoxilo, -metoximetoxilo, -metoxietoxilo, -SH, -S-alquilo, -S-alcenilo, -S-alcinilo, -S-cicloalquilo, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-heterocicloalquilo ou metiltiometilo.
Em determinados casos, substituintes monovalentes adequados num átomo de carbono substituível de um grupo "opcionalmente substituído" são independentemente halogénio; -(CH2)0-4R°; - (CH2) 0-4OR0; 0-(CH2) 0-4C (0) OR0; - (CH2) 0-4CH (0R° ) 2; - (CH2 ) 0-4SR0 ; - (CH2) 0-4Ph, o qual pode ser substituído com R°; - (CH2) 0-4O (CH2) o-iPh, o qual pode ser substituído com R°; -CH=CHPh, o qual pode ser substituído com R°; -N02; -CN; -N3; - (CH2) 0-4N (R°) 2} - (CH2) 0-4N (R°) C (0) R°; -N (R°) C (S) R°; - (CH2) 0-4N (R°) C (0) NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; - (CH2) 0-4N (R°) C (0) 0R°; -N (R°) N (R°) C (0) R°; -N (R°) N (R°) C (0) NR°2; -N (R°) N (R°) C (0) 0R°; - (CH2) 0-4C (0) R°; -C(S)R°; - (CH2) 0-4C (0) 0R°; - (CH2) 0-4C (0) SR°; - (CH2) o_4C (0) 0SiR°3; -(CH2)o-40C(0)R°; -0C (0) (CH2) 0_4SR-, SC(S)SR°; - (CH2) 0-4SC (0) R°; - (CH2) 0-4C (0)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, - (CH2) 0-4OC (0) NR°2; -C (0) N (0R°) R°; -C(0)C(0)R°; -C (0) CH2C (0) R°; -C(N0R°)R°; - (CH2) 0-4SSR0; - (CH2) 0-4S (0) 2R°; - (CH2) 0-4S (0) 20R°; - (CH2) 0-4OS (0) 2R°; -S (0) 2NR°2; - (CH2) 0-4S (0) R°; -N (R°) S (0) 2NR°2; -N (R°) S (0) 2R°; -N(0R°)R°; -C(NH)NR°2; -P (0) 2R°; -P (0) R°2; -OP (0) R°2; -OP (0) (0R°)2; -SiR°3; - (alcileno Ci-4 linear ou ramificado) Ο Ν (R°)2; ou -(alcileno C1-4 linear ou ramificado) C (0) 0-N (R°) 2, em que cada R° pode ser substituído como definido abaixo e é, independentemente, hidrogénio, C1-6 alifático, -CH2Ph, -0 (CH2) o-iPh, ou um anel de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou arilo contendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre ou, apesar da definição acima, duas ocorrências independentes de R°, consideradas em conjunto com o ou os seus átomos) intervenientes, formam um anel de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou arilo mono ou bicíclico possuindo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre, o qual pode ser substituído como definido abaixo.
Os substituintes monovalentes adequados em R° (ou no anel formado considerando duas ocorrências independentes de R° em conjunto com os seus átomos intervenientes), são, independentemente halogénio, - (CH2) 0-2R', - (haloR*) , - (CH2) 0-2OH, - (CH2) o-2OR·, - (CH2) 0-2CH (OR*) 2; -0 (haloR*) , -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)r·, - (CH2) 0-2C (0) 0H, -(CH2)o_2C(0)OR·, - (CH2) o_2sr·, - (CH2) o_2SH, - (CH2) o-2NH2, - (CH2) 0-2NHR·, - (CH2) o-2NRe2, -N02, -SÍR*3, —0SiR*3, -C (0) SR*-(alcileno C1-4 linear ou ramificado) C (0) OR· ou -SSR· em que cada R· é não substituído ou onde precedido por "halo" é substituído apenas com um ou mais halogénios e é independentemente selecionado de C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-iPh ou um anel 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou arilo possuindo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre. Os substituintes adequados divalentes num átomo de carbono saturado de R° incluem =0 e =S.
Os substituintes divalentes adequados num átomo de carbono saturado de um grupo "opcionalmente substituído" incluem o seguinte: =0, =S, =NNR%, =NNHC(0)R*, =NNHC(0)0R*, =NNHS (0) 2R*, =NR*, =N0R*, -0 (C (R*2) ) 2-3O- ou -S (C (R*2) ) 2-3S-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionada de hidrogénio, alifático C1-6 , o qual pode substituído como definido abaixo ou um anel não substituído de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou arilo possuindo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre. Os substituintes divalentes adequados que são ligados a carbonos substituíveis vicinais de um grupo "opcionalmente substituído" incluem: -0 (CR*2) 2-3O-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionada de hidrogénio, alifático C1-6 que pode ser substituído como definido abaixo ou um anel não substituído de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou arilo possuindo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre.
Os substituintes adequados no grupo alifático de R* incluem halogénio, -R*, - (haloR*) , -OH, -OR*, -0 (haloR*) , -CN, -C (0) 0H, -C (0) OR*, -NH2, —NHR*, -NR*2, ou -N02, em que cada R* é não substituído ou onde precedido por "halo" é substituído apenas com um ou mais halogénios e é independentemente alifático Ci a 4, -CH2Ph, -0 (CH2) o-iPh, ou um anel 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado, ou arilo possuindo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre.
Os substituintes adequados num azoto substituível de um grupo "opcionalmente substituído" incluem -R+, -NR+2, -C(0)R+, -C(0)0R+, -C(0)C(0)R+, -C (0) CH2C (0) R+, -S(0)2R+, -S(0)2NR+2, -C(S)NR+2, -C(NH)NR+2, ou -N (R+) S (0) 2R+; em que cada R+ é independentemente hidrogénio, alifático Ci-6 o qual pode ser substituído como definido abaixo, -OPh não substituído ou um anel não substituído de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou anel arilo possuindo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre ou, considerando a definição acima, duas ocorrências independentes de Rt, consideradas em conjunto com o ou os seus átomos intervenientes formam um anel não substituído de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou anel arilo mono ou bicíclico possuindo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre.
Os substituintes adequados no grupo alifático de Rt são independentemente halogénio, -R*, - (haloR*) , -OH, -OR*, -0 (haloR*) , -CN, —C (0) OH, -C(0)0R*, -NH2, -NHR*, -NR*2, ou -N02, em que cada R* é não substituído ou onde precedido por "halo" é substituído apenas com um ou mais halogénios e é independentemente alifático Ci-4, -CH2Ph, -O(CH2)0-iPh ou um anel arilo ou de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado, possuindo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre.
Como aqui utilizada, a expressão "grupo protetor amino adequado", inclui aqueles descritos em detalhe em Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3a edição, John Wiley & Sons, 1999.
Os grupos protetores amino adequados, incluem carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de 9-(2-sulfo)fluorenilmetil, carbamato de 9- (2,7-dibromo)fluorenilmetilo, carbamato de 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetra-hidrotioxantil)]metilo (DBD-Tmoc), carbamato de 4-metoxifenacil o(Fenoc), carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbamato de 2-feniletilo (hZ), carbamato de 1- (1-adamantil)-1-metiletilo (Adpoc), carbamato de 1,1-dimetil- 2- haloetilo, carbamato de 1, 1-dimetil-2,2-dibromoetilo (DB-t-BOC), carbamato de 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo (TCBOC), carbamato de 1-metil-l-(4-bifenilil)etilo (Bpoc), carbamato de 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletilo (t-Bumeoc), carbamato de 2-(2'- e 4'-piridil)etilo (Pioc), carbamato de 2-(N, iV-diciclo-hexilcarboxamido) etilo, carbamato de t-butilo (BOC), carbamato de 1-adamantilo (Adoc), carbamato de vinilo (Voc), carbamato de alilo (Aloe), carbamato de 1-isopropilalilo (Ipaoc), carbamato de cinamilo (Coc), carbamato de 4-nitrocinamilo (Noc), carbamato de 8-quinolilo, carbamato de iV-hidroxipiperidinilo, carbamato de alquilditio, carbamato de benzilo (Cbz), carbamato de p-metoxibenzilo (Moz), carbamato de p-nitrobenzilo, carbamato de p-bromobenzilo, carbamato de p-clorobenzilo, carbamato de 2,4-diclorobenzilo, carbamato de 4-metilsulfinilbenzilo (Msz), carbamato de 9-antrilmetilo, carbamato de difenilmetilo, 2-carbamato de metiltioetilo, carbamato de 2-metilsulfoniletilo, carbamato de 2-(p- toluenossulfonil)etilo, carbamato de [2-(1,3-ditianil)]metilo (Dmoc), carbamato de 4-metiltiofenilo (Mtpc), carbamato de 2,4-dimetiltiofenilo (Bmpc), carbamato de 2-fosfonioetilo (Peoc) , carbamato de 2-trifenilfosfonioisopropilo (Ppoc), carbamato de 1,l-dimetil-2-cianoetilo, carbamato de m-cloro-p-aciloxibenzilo, carbamato de p-(di-hidroxiboril)benzilo, carbamato de 5-benzisoxazolilmetilo, carbamato de 2- (trifluorometil)-6-cromonilmetilo (Tcroc), carbamato de m-nitrofenilo, carbamato de 3,5-dimetoxibenzilo, carbamato de 0- nitrobenzilo, carbamato de 3,4-dimetoxi-6-nitrobenzilo, carbamato de fenil(o-nitrofenil)metilo, derivado de fenotiazinil-(10)-carbonilo, derivado de iV'-p-toluenossulf onilaminocarbonilo, derivado de iV'-fenilaminotiocarbonilo, carbamato de t-amilo, carbamato de S-benziltio, carbamato de p-cianobenzilo, carbamato de ciclobutilo, carbamato de ciclo-hexilo, carbamato de ciclopentilo, carbamato de ciclopropilmetil, carbamato de p-deciloxibenzilo, carbamato de 2,2-dimetoxicarbonilvinilo, carbamato de o-(N,N-dimetilcarboxamido)benzilo, carbamato de 1.1- dimetil-3-(N, N-dimetilcarboxamido)propilo, carbamato de 1.1- dimetilpropinilo, carbamato de di(2-piridil)metilo, carbamato de 2-furanilmetilo, carbamato de 2-iodoetilo, carbamato de isobornilo, carbamato de isobutilo, carbamato de isonicotinilo, carbamato de p-(p'-metoxifenilazo)benzilo, carbamato de 1-metilciclobutilo, carbamato de 1-metilciclo-hexilo, carbamato de 1-metil-l-ciclopropilmetilo, carbamato de 1- metil-l-(3,5-dimetoxifenil)etilo, carbamato de 1-metil-l-(p- fenilazofenil)etilo, carbamato de 1-metil-l-feniletilo, carbamato de 1-metil-l-(4-piridil)etilo, carbamato de fenilo, carbamato de p-(fenilazo)benzilo, carbamato de 2,4,6-tri-t-butilfenilo, carbamato de 4-(trimetilamdnio)benzilo, carbamato de 2,4,6-trimetilbenzilo, formamida, acetamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoracetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, picolinamida, 3-piridilcarboxamida, derivado de iV-benzoilf enilalanil, benzamida, p-fenilbenzamida, o-nitofenilacetamida, o-nitrofenoxiacetamida, acetoacetamida, (JV'-ditiobenziloxicarbonilamino) acetamida, 3-(p-hidroxifenil)propanamida, 3-(o-nitrofenil)propanamida, 2- metil-2-(o-nitrofenoxi)propanamida, 2-metil-2-(οι enilazof enoxi) propanamida, 4-clorobutanamida, 3-metil-3- nitrobutanamida, o-nitrocinamida, derivado de iV-acetilmetionina, o-nitrobenzamida, o-(benzoiloximetil)benzamida, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, iV-ftalimida, iV-ditiassuccinimida (Dts) , N-2,3-difenilmaleimida, N-2,5-dimetilpirrol, aducto de N-1,1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), 5-substituido 1,3-dimetil-l,3,5-triazaciclo-hexan-2-ona, 1.3- dibenzil-l,3,5-triazaciclo-hexan-2-ona 6-substituido, 3,5-dinitro-4-piridona 1-substituida, iV-metilamina, iV-alilamina, N-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilamina (SEM), ΛΤ-3-acetoxipropilamina, N-(l-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin- 3-il) amina, sais de amónio quaternário, iV-benzilamina, JV-di (4-metoxifenil)metilamina, N-5-dibenzossuberilamina, JV-trifenilmetilamina (Tr) , N- [ (4-metoxifenil) difenilmetil] amina (MMTr) , JV-9-fenilf luorenilamina (PhF) , N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetilenoamina, N-ferrocenilmetilamino (Fern), Ν'-óxido de iV-2-picolilamino, N-l, 1-dimet ilt iomet ilenoamina, iV-benzilideneamina, iV-p-metoxibenzilideneamina, JV-dif enilmet ilenoamina, N- [ (2-piridil) mesitil ] met ilenoamina, N- (Ν' ,N' -dimetilaminometileno) amina, N, iV'-isopropilidenediamina, iV-p-nitrobenzilideneamina, iV-salicilideneamina, iV-5-clorossalicilideneamina, N- (5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetilenoamina, iV-ciclo-hexilideneamina, N- (5,5-dimetil-3-oxo-l-ciclo-hexenil)amina, derivado de iV-borano, derivado de ácido iV-dif enilborinico, N- [fenil(pentacarbonilcromo- ou tungsténio)carbonil]amina, quelato de iV-cobre, quelato de N- zinco, iV-nitroamina, iV-nitrosoamina, N-óxido de amina, difenilfosfinamida (Dpp) , dimetiltiofosfinamida (Mpt), difeniltiofosfinamida (Ppt), dialquilfosforamidatos, dibenzilfosforamidato, difenilfosforamidato, benzenossulfenamida, o-nitrobenzenossulfenamida (Nps), 2.4- dinitrobenzenossulfenamida, pentaclorobenzenossulfenamida, 2-nitro-4-metoxibenzenossulfenamida, trifenilmetilsulfenamida, 3- nitropiridinassulfenamida (Npys), p-toluenossulfonamida (Ts) , benzenossulfonamida, 2,3,6,-trimetil-4-metoxibenzenossulfonamida (Mtr), 2,4,6-trimetoxibenzenossulfonamida (Mtb), 2,6-dimetil-4-metoxibenzenossulfonamida (Pme), 2,3,5,6-tetrametil-4-metoxibenzenossulfonamida (Mte), 4-metoxibenzenossulfonamida (Mbs), 2,4,6-trimetilbenzenossulfonamida (Mts), 2,6-dimetoxi-4-metilbenzenossulfonamida (iMds), 2,2,5,7,8-pentametilcromano-6-sulfonamida (Pmc) , metanossulfonamida (Ms), β-trimetilsililetanossulfonamida (SES), 9-antracenossulfonamida, 4- (4',8'-dimetoxinaftilmetil)benzenossulfonamida (DNMBS), benzilsulfonamida, trifluorometilsulfonamida e fenacilsuifonamida.
Como aqui utilizado, o termo "inibidor" é definido como um composto que se liga a e/ou inibe a proteína alvo contendo bromodomínio (tal como uma proteína BET, e. g., BRD2, BRD3, BRD4 e/ou BRDT) com afinidade mensurável. Em determinados casos, um inibidor tem um IC50 e/ou constante de ligação inferior a 50 μΜ, inferior a cerca de 1 μΜ, inferior a que cerca de 500 nM, inferior a cerca de 100 nM ou inferior a cerca de 10 nM.
As expressões "afinidade mensurável" e "inibição mensurável", como aqui utilizadas, significam uma alteração mensurável na atividade de, pelo menos, um proteína contendo bromodomínio entre a amostra compreendendo um composto proporcionado ou a sua composição e, pelo menos, uma histona metiltransferase e uma amostra equivalente compreendendo, pelo menos, uma proteína contendo bromodomínio, na ausência do referido composto ou sua composição. O termo "indivíduo", como aqui utilizado, refere-se a um mamífero. Um indivíduo refere-se assim a, por exemplo, cães, gatos, cavalos, vacas, porcos, cobaios e semelhantes. De um modo preferido o indivíduo é um humano. Quando o indivíduo é um humano, o indivíduo pode ser um doente ou um humano saudável.
Como aqui utilizada, a expressão "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais dos compostos formados pelo processo da presente divulgação que são, dentro do âmbito da avaliação clínica, adequada para utilização em contacto com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e semelhantes e são proporcionados com uma razão razoável de risco/benefício. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge, et ai., descreve sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhe em J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977) . Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação final dos compostos da divulgação ou separadamente por reação de função de base livre com um ácido orgânico apropriado. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a sais de adição de ácido não tóxicos ou sais de um grupo amino formados com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos como ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malónico ou utilizando outros métodos utilizados na técnica como permuta iónica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, camforato, camforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, gluco-heptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, valerato e semelhantes. Os sais de metais alcalino ou alcalinoterrosos representativos incluem sais de sódio, lítio, potássio, cálcio ou magnésio e semelhantes. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, amónio não tóxico, amónio quaternário e catiões de amina, formados utilizando contraiões, tais como halogeneto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo possuindo desde 1 a 6 átomos de carbono, sulfonato e arilsulfonato.
Como aqui utilizada, a expressão "éster farmaceuticamente aceitável", refere-se aos ésteres dos compostos formados pelo processo da presente divulgação que hidrolisam in vivo e incluem aqueles que se quebram facilmente no corpo humano para deixar o composto parental ou um seu sal. Grupos éster adequados incluem, por exemplo, aqueles derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmaceuticamente aceitáveis, particularmente ácidos alcanóico, alquenóico, cicloalcanóico e alcanodióicos, nos quais cada porção alquilo ou alcenilo, vantajosamente, não tem mais do que 6 átomos de carbono. Exemplos de ésteres particulares incluem, mas não estão limitados a formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos e etilsuccinatos. A expressão "profármacos farmaceuticamente aceitáveis", como aqui utilizada, refere-se àqueles profármacos dos compostos formados pelo processo da presente divulgação os quais são, dentro do âmbito e avaliação clínica, apropriados para utilização em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores com toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e semelhantes, proporcionada com uma razão razoável de risco/beneficio e eficaz para a sua utilização pretendida, bem como formas zwitteriónicas, onde possível, dos compostos da presente divulgação. "Profármacos", como aqui utilizado, significa um composto que é conversível in vivo por meio metabólico (e. g., por hidrólise) para dar qualquer composto delineado pelas fórmulas da presente divulgação. Várias formas de profármacos são conhecidas na técnica, por exemplo, como discutido em Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et ai. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et ai., (ed) . "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Capítulo 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et ai.,
Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi e Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); e Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry,
Biochemistry and Enzymology", John Wiley and Sons, Ltd. (2002) .
As combinações de substituintes e variáveis previstas por esta divulgação são apenas aquelas que resultam na formação de compostos estáveis. O termo "estável", como aqui utilizado, refere-se aos compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir o fabrico e que mantêm a integridade do composto durante um período de tempo suficiente a ser útil para os objetivos aqui detalhados (e. g., administração terapêutica ou profilática a um indivíduo).
Descrição de Compostos Exemplificativos
Num caso, a divulgação proporciona um composto de fórmula I:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: X é 0 ou N; Y é 0 ou N; em que, pelo menos, um de X ou Y é 0;
Ri é H, alquilo, alcenilo, alcinilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, halo, CN, 0RA, NRARB, N (RA) S (0) qRARB, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra)C(0)NRaRb, N(Ra)C(0)0Ra, N(Ra)C(S)NRaRb, S (0) qRA, C(0)Ra, C(0)0Ra, 0C(0)Ra ou C(0)NRaRb; cada Ra é, independentemente, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído ou alcinilo opcionalmente substituído, cada contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de 0, S ou N; arilo opcionalmente substituído; heteroarilo opcionalmente substituído; heterociclico opcionalmente substituído; carbocíclico opcionalmente substituído; ou hidrogénio; cada Rrc é, independentemente, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído ou alcinilo opcionalmente substituído, cada contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S, ou N; arilo opcionalmente substituído; heteroarilo opcionalmente substituído; heterocíclico opcionalmente substituído; carbocíclico opcionalmente substituído; ou hidrogénio; ou
Ra e Rb, em conjunto com os átomos aos quais cada está ligado, podem formar um heterocicloalquilo ou um heteroarilo; cada dos quais é opcionalmente substituído; O anel A é cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo ou heteroarilo;
Rc é alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo ou heteroarilo, cada opcionalmente substituído com 1-5 R4 independentemente selecionados e quando Li é diferente de uma ligação covalente, Rc é, além disso, selecionado de H; R2 e R3 são cada, independentemente, H, halogénio, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, opcionalmente cicloalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R"), -C (O) R, -C(S)R, -C02R, -C (O) N (R ' ) (R" ) , -C (O) SR, -C (O) C (O) R, -c (O) CH2C (O) R, -C (S) N (R ' ) (R" ) , -C(S)OR, -S (O) R, -S02R, -S02N (R ' ) (R") , -N (R ' ) C (O) R, -N(R') C (O)N(R') (R") , -N(R') C (S)N(R') (R") , -N(R')S02R, -N (R' ) S02N (R' ) (R"), —N (R ' ) N (R ' ) (R"), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R"), -C=NN(R')(R"), -C=NOR, -C (=N (R ' ) ) N (R' ) (R") , -0C(0)R, -OC (O) N (R ' ) (R" ) ou -(CH2)pRx; ou R2 e R3, em conjunto com os átomos aos quais cada está ligado, formam um anel fundido em espiral saturado ou insaturado de 3-7 membros opcionalmente substituído possuindo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre; cada Rx é, independentemente, halogénio, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, opcionalmente cicloalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R"), -C (O) R, -C(S)R, -C02R, -C (O) N (R ' ) (R" ) , -C (O) SR, -C (O) C (O) R, -c (O) CH2C (O) R, -C (S) N (R ' ) (R" ) , -C(S)OR, -S(0)R, -SO2R, -SO2N (R' ) (R") , -N (R ' ) C (O) R, -N(R') C (O)N(R') (R") , -N(R') C (S)N(R') (R") , -N(R')S02R, -N (R' ) S02N (R' ) (R"), —N (R ' ) N (R ' ) (R"), -N(R')C(=N(R ' ) ) N (R ' )(R"), -C=NN(R')(R"), -C=NOR, -C (=N(R') )N(R') (R") , -0C(0)R, -OC (O) N (R' ) (R" ) ; L1 é uma ligação covalente ou uma cadeia de hidrocarbonetos Ci-6 bivalente opcionalmente substituída, em que uma ou duas unidades de metileno é opcionalmente trocada por -NR'-, -N(R')C (0)-C(0)N(R')-N(R') SO,-S02N(R')-, -0-, -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -s-, -so- ou -S02-; cada R é, independentemente, hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, opcionalmente cicloalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído ou heterocicloalquilo opcionalmente substituído; cada R" é, independentemente, -R, -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -C(S)N(R)2, -S(0)R, -S02R, -S02N(R)2, ou dois grupos R no mesmo azoto são considerados em conjunto com os seus átomos intervenientes para formar um heteroarilo opcionalmente substituído ou grupo heterocicloalquilo; ou R' e R", em conjunto com os átomos aos quais cada estão ligados, podem formar um cicloalquilo, um heterocicloalquilo, um arilo ou um heteroarilo; cada dos quais é opcionalmente substituído; cada R4 é, independentemente, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, opcionalmente cicloalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído ou heterocicloalquilo opcionalmente substituído, halogénio, -OR, -SR, -N(R')(R"), -CN, -NO2, -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -c (O)N(R') (R") , -C (0) SR, -C(0)C(0)R, -c (0)CH2C(0)R, -C(S)N(R') (R") , -C(S)OR, -S(0)R, -S02R, -S02N (R' ) (R") , -N (R ' ) C (0) R, -N (R ' ) C (0) N (R ' ) (R" ) , -N (R ' ) C (S) N (R' ) (R") , -N(R')S02R, -N (R ' ) S02N (R ' ) (R" ) , -N(R')N(R')(R"), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R"), -C=NN(R')(R"), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R"), -OC(0)R ou -OC(0)N(R')(R"); cada R5 é, independentemente, -R, halogénio, -OR, -SR, -N(R')(R"), -CN, -N02, -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(O)N(R') (R"), -C(0)SR, -C(0)C(0)R, -C(0)CH2C(0)R, -C (S)N(R') (R") , -C (S) OR, -S (0) R, -S02R, -S02N (R ' ) (R" ) , -N(R')C(0)R, -N(R') C (O)N(R') (R") , -N (R ' ) C (S) N (R ' ) (R" ) , -N(R')S02R, -N (R') S02N (R') (R") , -N (R') N (R') (R") , -N(R')C(=N(R'))N(R')(R"), -C=NN(R')(R"), -C=NOR, -C (=N(R') )N(R') (R"), -OC (0) R ou -0C(0)N(R) (R"); n é 0-5; cada q é, independentemente, Ο, 1 ou 2; e p é 1-6.
Num caso, a divulgação proporciona um composto de fórmula II ou fórmula III:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
Ri é H, alquilo, alcenilo, alcinilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, halo, CN, 0RA, NRARB, N (RA) S (0) qRARB, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra)C(0)NRaRb, N(Ra)C(0)0Ra, N(Ra)C(S)NRaRb, S (0) qRA, C(0)Ra, C(0)0Ra, 0C(0)Ra ou C(0)NRaRb; cada Ra é, independentemente, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído ou alcinilo opcionalmente substituído, cada contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de 0, S ou N; arilo opcionalmente substituído; heteroarilo opcionalmente substituído; heterocíclico opcionalmente substituído; carbocíclico opcionalmente substituído; ou hidrogénio; cada Rb é, independentemente, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído ou alcinilo opcionalmente substituído, cada contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de 0, S, ou N; arilo opcionalmente substituído; heteroarilo opcionalmente substituído; heterocíclico opcionalmente substituído; carbocíclico opcionalmente substituído; ou hidrogénio; ou
Ra e Rb, em conjunto com os átomos aos quais cada está ligado, podem formar um heterocicloalquilo ou um heteroarilo; cada dos quais é opcionalmente substituído;
Anel A é um anel arilo fundido de 5-6 membros; um anel heteroarilo fundido de 5-6 membros possuindo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre; um anel arilo bicíclico de 8-12 membros; ou um anel heteroarilo bicíclico de 8-12 membros possuindo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre;
Rc é alquilo, alcenilo, alcinilo, um anel carbocíclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 3-7 membros; um anel arilo de 3 a 7 membros; um anel carbocíclico bicíclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 8-12 membros; um anel arilo bicíclico de 8- 12 membros; um anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 3-7 membros possuindo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre; um anel heteroarilo monocíclico de 3-7 membros possuindo 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre; um anel heterocíclico bicíclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 7-10 membros possuindo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre; ou um anel heteroarilo bicíclico de 7-10 membros possuindo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre, cada um opcionalmente substituído com 1- 5 independentemente selecionados de R4 e quando L é diferente de uma ligação covalente, Rc é adicionalmente selecionado de H; R2 e R3 são, cada, independentemente, H, halogénio, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R"), -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R') (R") , -C (0) SR, -C(0)C(0)R, -c (0) CH2C (0) R, -C (S) N (R ' ) (R") , -C(S)0R, -S(0)R, -S02R, -S02N (R' ) (R") , -N (R' ) C (0) R, -N (R ' ) C (0) N (R ' ) (R") , -N (Rr ) C (S) N (Rr ) (R") , -N(R')S02R, -N (R ' ) S02N (R ' ) (R") , -N(R')N(R')(R"), -N(R')C(=N(R ' ) ) N (R ' )(R"), -C=NN(R')(R"), -C=N0R, -C(=N(R'))N(R')(R"), -0C(0)R, -OC(0)N(R') (R") ou - (CH2) PRX; ou R2 e R3, em conjunto com os átomos aos quais cada está ligado, formam um anel fundido em espiral opcionalmente substituído de 3-7 membros saturado ou insaturado possuindo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre; cada Rx é independentemente halogénio, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R"), -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N (Rr ) (R") , -C(0)SR, -C(0)C (0) R, -C(0)CH2C(0)R, -C (S) N (R ' ) (R") , -C(S)0R, -S (0) R, -S02R, -S02N(R') (R"), -N (R' ) C (0) R, -N (R ' ) C (0) N (R ' ) (R"), -N (R ' ) C (S) N (R ' ) (R") , -N(R')S02R, -N (Rr ) S02N (Rr ) (R") , -N (R ' ) N (R ' ) (R" ) , -N(R ' ) C (=N(R r) ) N (R ' ) (R") , -C=NN(R')(R"), -C=N0R, -C (=N (R ' ) ) N (R' ) (R"), -OC(0)R, -OC(0)N(R') (R"); L1 é uma ligação covalente ou uma cadeia de hidrocarboneto Ci-6 bivalente opcionalmente substituído em que uma ou duas unidades de metileno é opcionalmente substituída com -NR'-, -N(R')C(0)-, -C(0)N(R')-, -N (Ry) S02-, -S02N(R')-, -O-, -C (0)-, -OC (0)-, -0(0)0-, -S-, -so- ou -S02-; cada R é independentemente hidrogénio, alifático C1-6, um anel arilo de 5- 6 membros, um anel carbociclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 3-7 membros, um anel carbociclico biciclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 7-12 membros, um anel heteroarilo monociclico de 3-7 membros possuindo 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre, um anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 3-7 membros possuindo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre, um anel heterociclico biciclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 7-12 membros possuindo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre ou um anel heteroarilo biciclico de 7-12 membros possuindo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre; cada dos quais é opcionalmente substituído; cada R' é independentemente -R, -C(0)R, -C(S)R, -C02R,
-C(0)N(R)2, -C(S)N(R)2, -S(0)R, -S02R, -S02N(R)2, ou dois R no mesmo azoto são considerados em conjunto com os seus átomos intervenientes para formar um anel heterociclico monociclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 3-7 membros possuindo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre; um anel heterociclico fundido biciclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 7-12 membros possuindo 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre; um anel heteroarilo monociclico de 3-7 membros; ou um heteroarilo biciclico de 7-12 membros; cada dos quais é opcionalmente substituído; cada R" é independentemente -R, -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -C(S)N(R)2, -S(0)R, -S02R, -S02N(R)2 ou dois R no mesmo azoto são considerados em conjunto com os seus átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico monociclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 3-7 membros possuindo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre; um anel heterocíclico fundido biciclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 7-12 membros possuindo 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre; um anel heteroarilo monociclico de 3 a 7 membros; ou um heteroarilo biciclico de 7 a 12 membros; cada dos quais é opcionalmente substituído; ou R' e R", em conjunto com os átomos aos quais cada está ligado, podem formar um anel heterocíclico monociclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 3-7 membros possuindo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre; um anel heterocíclico fundido biciclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 7-12 membros possuindo 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre; um anel heteroarilo monocíclico de 3-7 membros; ou um heteroarilo bicíclico de 7-12 membros; cada dos quais é opcionalmente substituído; cada R4 é independentemente alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, ou heterocicloalquilo opcionalmente substituído, halogénio, -OR, -SR, -N(R')(R"), -CN, -N02, -C (0) R, -C(S)R, -CO2R, -C (0) N (RF ) (R") , -C (0) SR, -C (0) C (0) R, -C (0) CH2C (0) R, -C (S)N(R') (R") , -C(S)0R, -S(0)R, -S02R, -S02N(R') (R") , -N(R')C(0)R, -N (R') C (0) N (R ' ) (R") , -N(R') C(S)N(R') (R") , -N(R')S02R, -N (R') S02N (R ' ) (R") , -N (R') N (R' ) (R") , -N (R') C (=N (R') ) N (R' ) (R") , -C=NN (R ' ) (R") , -C=N0R, -C (=N (R') ) N (Rf ) (R") , -0C (0) R, ou -0C (0) N (R f ) (R") ; cada R5 é independentemente -R, halogénio, -OR, -SR, -N(R')(R"), -CN, -N02, -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N (Rr ) (R") , -C(0)SR, -C(0)C (0) R, -C(0)CH2C(0)R, -C (S)N(R') (R") , -C(S)0R, -S (0) R, -S02R, -S02N(R') (R"), -N(R')C(0)R, -N(R') C (O)N(R') (R") , -N (R') C (S) N (R ' ) (R") , -N(R')S02R, -N(R') S02N(R') (R") , -N(R')N(R') (R") , -N (R') C (=N (R') ) N (Rr ) (R") , -C=NN (Rr) (R") , -C=N0R, -C (=N (R') ) N (Rr ) (R") , -0C(0)R, ou -0C (0) N (R r ) (R") ; n é 0-5; cada q é independentemente 0, 1, ou 2; e p é 1-6.
Em determinados casos, o Anel A é benzo ou um anel heteroarilo fundido de 5- 6 membros possuindo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre.
Noutros casos, Rc é um anel arilo de 3- 7 membros; anel carbociclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-7 membros ou um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4-7 membros possuindo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre, em que Rc é opcionalmente substituído com 1-5 independentemente selecionados de R4.
Em vários casos, R2 é H, halogénio, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R"), -C (0) R, -C(S)R, -C02R, -C (0) N (R ' ) (R") , -C (0) SR ou - (CH2) pRx .
Ainda noutros casos, R3 é H, halogénio, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R"), -C (0) R, -C(S)R, -C02R, -C (0) N (R r ) (R") , -C (0) SR ou - (CH2) PRX.
Em determinados casos, R2 e R3, em conjunto com os átomos aos quais cada está ligado, formam um anel fundido em espiral saturado ou parcialmente insaturado de 3-7 membros opcionalmente substituído possuindo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre.
Noutros casos, quando X é N e Y é O, Ri é H, alquilo, alcenilo, alcinilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, halo, CN, ORa, NRaRb, N(Ra) S (0)qRARB, N(RA)C(0)RB, N (RA) C (O) NRARB, N (Ra) C (O) ORa, N(Ra)C(S)NRaRb, S (O) qRA, C (O) RA, C (O) ORA, OC (O) RA ou C(0)NRaRb; desde que Ri não seja -OH.
Noutros casos, quando XéNeYéO, o composto não é 6-f enil-4fí-benzo [c] isoxazolo [4,5-e] azepin-l-ol.
Noutros casos, quando XéNeYéO, Li é uma ligação covalente e Rc é alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo ou heteroarilo, cada opcionalmente substituído com 1-5 R4 independentemente selecionados ou arilo substituído com 1-5 R4 independentemente selecionados.
Noutros casos, quando XéNeYéO, Rcé arilo substituído com 1- 5 R4 independentemente selecionados.
Noutro caso, Li é uma ligação covalente e a divulgação proporciona um composto de fórmula II-A:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
Ri é H, alquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, halo, 0RA, NRARB, S (0) qRA, C(0)Ra, C(0)0Ra, 0C(0)Ra, ou C(0)NRaRb; cada Ra é independentemente alquilo opcionalmente substituído, contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de 0, S ou N; arilo opcionalmente substituído; heteroarilo opcionalmente substituído; heterocíclico opcionalmente substituído; carbocíclico opcionalmente substituído; ou hidrogénio; cada Rb é independentemente alquilo opcionalmente substituído, contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de 0, S, ou N; arilo opcionalmente substituído; heteroarilo opcionalmente substituído; heterocíclico opcionalmente substituído; carbocíclico opcionalmente substituído; ou hidrogénio; 0 anel A é benzo ou um anel heteroarilo fundido de 5 a 6 membros possuindo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre, o qual é opcionalmente substituído;
Rc é um anel carbocíclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 3-7 membros; um anel arilo de 3-7 membros; ou um anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 3-7 membros possuindo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre, em que Rc é opcionalmente substituído com 1 a 5 R4 independentemente selecionados; R2 e R3 são, cada, independentemente, H, halogénio, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, -OR, -SR, -CN, -N(RF)(R"), -C (0) R, -C(S)R, -C02R, C (0) N (R F ) (R") , -C (0) SR ou - (CH2) pRx; ou R2 e R3 em conjunto com os átomos aos quais cada está ligado, formam um anel fundido em espiral opcionalmente substituído de 3-7 membros saturado ou insaturado possuindo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre; cada Rx é independentemente halogénio, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, -OR, -SR, -CN, -N(RF)(R"), -C (0) R, -C(S)R, -C02R, -C (0) N (R F ) (R") , -C (0) SR, -C (0) C (0) R, -c (0) CH2C (0) R, -C (S) N (R F ) (R") , -C(S)0R, -S(0)R, -S02R, -S02N (RF ) (R") , -N (R F ) C (0) R, -N (R F ) C (0) N (R F ) (R") , -N (RF ) C (S) N (RF ) (R") , -N(Rf)S02R, -N (R f ) S02N (R F ) (R") , -N(RF)N(RF)(R"), -N(RF)C(=N(RF))N(RF)(R"), -C=NN(RF)(R"), -C=N0R, -C(=N(RF))N(RF)(R"), -0C(0)R, -0C(0)N(RF)(R"); cada R é independentemente hidrogénio, alifático Ci-6, um anel arilo de 5-6 membros, um anel carbociclico saturado, parcialmente insaturado, ou totalmente insaturado de 3-7 membros, um anel carbociclico biciclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 7-12 membros, um anel heteroarilo monociclico de 3-7 membros possuindo 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre, um anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 3-7 membros possuindo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre, um anel heterociclico biciclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 7-12 membros possuindo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre ou um anel heteroarilo biciclico de 7-12 membros possuindo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre; cada dos quais é opcionalmente substituído; cada R' é independentemente -R, -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -C(S)N(R)2, -S(0)R, -S02R, -S02N (R) 2 ou dois R no mesmo azoto são considerados em conjunto com os seus átomos intervenientes para formar um anel heterociclico monociclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 3-7 membros possuindo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre; um anel heterociclico fundido biciclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 7-12 membros possuindo 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre; um anel heteroarilo monociclico de 3-7 membros; ou um heteroarilo biciclico de 7-12 membros; cada dos quais é opcionalmente substituído; cada R" é independentemente -R, -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -C(S)N(R)2, -S(0)R, -S02R, -S02N(R)2, ou dois R no mesmo azoto são considerados em conjunto com os seus átomos intervenientes para formar um anel heterociclico monociclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 3-7 membros possuindo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre; um anel heterociclico fundido biciclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 7-12 membros possuindo 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre; um anel heteroarilo monociclico de 3 a 7 membros; ou um heteroarilo biciclico de 7-12 membros; cada dos quais é opcionalmente substituído; ou R' e R", em conjunto com os átomos aos quais cada está ligado, podem formar um anel heterociclico monociclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 3-7 membros possuindo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre; um anel heterociclico fundido biciclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 7-12 membros possuindo 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre; um anel heteroarilo monociclico de 3-7 membros; ou um heteroarilo biciclico de 7-12 membros; cada um dos quais é opcionalmente substituído; cada R4 é independentemente alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído ou heterocicloalquilo opcionalmente substituído, halogénio, -OR, -SR, -N(R')(R"), -CN, -NO2, -C (0) R, -C(S)R, -C02R, -C(0) N (R ' ) (R") , -C(0)SR, -C(0)C (0) R, -C(0)CH2C(0)R, -C(S) N (R ' ) (R") , -C(S) OR, -S(0)R, -S02R, -S02N (R') (R") , -N(R')C(0)R, -N (R') C (0) N (R' ) (R") , -N (R') C (S) N (R ' ) (R") , -N (R') S02R, -N (R') S02N (R' ) (R"), -N(R')N(R') (R"), -N (R') C (=N (R') ) N (R ' ) (R"), -C=NN (R' ) (R") , -C=NOR, -C (=N (R') ) N (R ' ) (R") , -OC (0) R ou -OC(0)N (R' ) (R"); cada R5 é independentemente -R, halogénio, -OR, -SR, -N(R')(R"), -CN, ou -N02; n é 0-5; q é 0, 1, ou 2; e p é 1-6.
Noutros casos, L2 é uma ligação covalente e a divulgação proporciona um composto de fórmula III-A:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
Ri é H, alquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, halo, 0RA, NRARB, S (0) qRA, C(0)Ra, C(0)0Ra, 0C(0)Ra, ou C(0)NRaRb; cada Ra é independentemente alquilo opcionalmente substituído, contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N; arilo opcionalmente substituído; heteroarilo opcionalmente substituído; heterocíclico opcionalmente substituído; carbocíclico opcionalmente substituído; ou hidrogénio; cada Rb é independentemente alquilo opcionalmente substituído, contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N; arilo opcionalmente substituído; heteroarilo opcionalmente substituído; heterocíclico opcionalmente substituído; carbocíclico opcionalmente substituído; ou hidrogénio; ou
Ra e Rb, em conjunto com os átomos aos quais cada está ligado, podem formar um cicloalquilo, um heterocicloalquilo, um arilo ou um heteroarilo; cada dos quais é opcionalmente substituído; O anel A é benzo ou um anel heteroarilo fundido de 5-6 membros possuindo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre, o qual é opcionalmente substituído;
Rc é um anel carbocíclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 3-7 membros; um anel arilo de 3-7 membros; ou um anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 3-7 membros possuindo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre, em que Rc é opcionalmente substituído com 1-5 independentemente selecionados de R4; R2 e R3 são cada independentemente H, halogénio, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, -OR, -SR, -CN, -N(RF)(R"), -C (0) R, -C(S)R, -C02R, - C (0) N (R F ) (R") , -C (0) SR ou - (CH2) PRX; ou R2 e R3 em conjunto com os átomos aos quais cada está ligado, formam um anel fundido em espiral opcionalmente substituído de 3-7 membros saturado ou insaturado possuindo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre; cada Rx é independentemente halogénio, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, -OR, -SR, -CN, -N(RF)(R"), -C (0) R, -C(S)R, -C02R, -C (0) N (R F ) (R") , -C (0) SR, -C (0) C (0) R, -c (0) CH2C (0) R, -C (S) N (R F ) (R") , -C(S)0R, -S (0) R, -S02R, -S02N (RF ) (R") , -N (R F ) C (0) R, -N (R F ) C (0) N (R F ) (R") , -N (RF ) C (S) N (RF ) (R") , -N(Rf)S02R, -N (R f ) S02N (R F ) (R") , -N(RF)N(RF)(R"), -N(RF)C(=N(RF))N(RF)(R"), -C=NN(RF)(R"), -C=N0R, -C(=N(RF))N(RF)(R"), -0C(0)R, -0C(0)N(RF)(R"); cada R é independentemente hidrogénio, alifático Ci-6, um anel arilo de 5-6 membros, um anel carbocíclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 3-7 membros, um anel carbocíclico bicíclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 7-12 membros, um anel heteroarilo monocíclico de 3-7 membros possuindo 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre, um anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 3-7 membros possuindo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre, um anel heterocíclico bicíclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 7-12 membros possuindo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre, ou um anel heteroarilo bicíclico de 7-12 membros possuindo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído; cada R' é independentemente -R, -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -C(S)N(R)2, -S(0)R, -S02R, -S02N (R) 2 ou dois R no mesmo azoto são considerados em conjunto com os seus átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico monocíclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 3-7 membros possuindo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre; um anel heterocíclico fundido bicíclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 7-12 membros possuindo 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre; um anel heteroarilo monocíclico de 3 a 7 membros; ou um heteroarilo bicíclico de 7-12 membros; cada dos quais é opcionalmente substituído; cada R" é independentemente -R, -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -C(S)N(R)2, -S(0)R, -S02R, -S02N(R)2 ou dois R no mesmo azoto são considerados em conjunto com os seus átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico monocíclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 3-7 membros possuindo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre; um anel heterocíclico fundido bicíclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 7-12 membros possuindo 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre; um anel heteroarilo monociclico de 3-7 membros; ou um heteroarilo biciclico de 7-12 membros; cada um dos quais é opcionalmente substituído; ou R' e R", em conjunto com os átomos aos quais cada está ligado, podem formar um anel heterocíclico monociclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 3-7 membros possuindo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre; um anel heterocíclico fundido biciclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 7-12 membros possuindo 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre; um anel heteroarilo monociclico de 3-7 membros; ou um heteroarilo biciclico de 7-12 membros; cada dos quais é opcionalmente substituído; cada R4 é independentemente alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído ou heterocicloalquilo opcionalmente substituído, halogénio, -OR, -SR, -N(R')(R"), -CN, -N02, -C (0) R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N (R ' ) (R") , -C(0)SR, -C(0)C (0) R, -C(0)CH2C(0)R, -C (S) N (Rr ) (R") , -C(S)0R, -S(0)R, -S02R, -S02N (R' ) (R") , -N(R')C(0)R, -N (Ry) C (0) N (R ' ) (R"), -N (R') C (S) N (R ' ) (R") , -N (R') S02R, -N (R') S02N (Rr ) (R") , -N(R')N(R') (R"), -N (R') C (=N (R') ) N (R ' ) (R"), -C=NN (R' ) (R") , -C=N0R, -C (=N (R') ) N (R ' ) (R") , -0C (0) R ou -0C(0)N(Rr)(R"); cada R5 é independentemente -R, halogênio, -OR, -SR, -N(R')(R"), -CN ou -N02; n é 0-5; q é 0, 1, ou 2; e p é 1-6.
Em determinados casos, o Anel A é um anel heteroarilo fundido de 6 membros possuindo 1-2 átomos de azoto. Noutro caso, o Anel A é pirido, pirimidino, pirazino ou piridazino.
Em vários casos, o Anel A é um anel heteroarilo fundido de 5 membros possuindo 1 heteroátomo selecionado de azoto, oxigénio ou enxofre. Noutro caso, o Anel A é tieno.
Noutros casos, o Anel A é um anel heteroarilo fundido de 5 membros possuindo 2 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre. Noutro caso, o Anel A é isotiazolo.
Noutro caso, o Anel A é benzo.
Em determinados casos, Rc é fenilo ou um anel heterociclico saturado ou parcialmente insaturado de 4-7 membros possuindo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre. Noutro caso, Rc é piperidinilo, morfolinilo ou piperazinilo. Em cada dos casos acima, Rc é opcionalmente substituído com 1 a 5 R4 independentemente selecionados.
Noutros casos, Ri é halo, alquilo, aralquilo, arilo ou heteroarilo. Noutro caso, Ri é metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo ou heptilo.
Noutros casos, R2 é H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R"), -C (0) R, -C(S)R, -C02R, - C (0) N (R ' ) (R") , -C (0) SR ou - (CH2) pRx. Noutro caso, R2 é H ou -(CH2)PRX.
Em determinados casos, Rx é -N (R') (R") , -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C (0) N (RF ) (R") , -C(S)N(RF) (R"), -S (0) R, -S02R, -S02N (RF ) (R") , -N (R F ) C (0) R, -N(RF)S02R, -0C (0) R, -0C (0) N (R F ) (R") , metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, pentilo ou hexilo.
Noutros casos, R3 é H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, pentilo, hexilo, -OR, -SR, -CN, -N(RF) (R"), -C (0) R, -C(S)R, -C02R, - C (0)N (RF ) (R") , -C (0) SR, ou -(CH2)pRx.
Noutro caso, R2 é H ou -(CH2)PRX.
Em determinados casos, Rx é -N(RF) (R") , -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C (0) N (RF ) (R") , -C (S) N (RF ) (R") , -S (0) R, -S02R, -S02N (Rf ) (R") , -N (R F ) C (0) R, -N(RF)S02R, -0C (0) R, -0C (0) N (R F ) (R") , metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, pentilo ou hexilo.
Em determinados casos, R2 e R3 em conjunto com os átomos aos quais cada está ligado, formam um anel fundido em espiral saturado ou parcialmente insaturado de 3-7 membros opcionalmente substituído possuindo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre. Noutro caso, R2 e R3 em conjunto com os átomos aos quais cada está ligado, formam um ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexil, azetidina, oxetano, tetra-hidrofurano ou pirrolidina opcionalmente substituído.
Noutro caso, R2 e R3 são opcionalmente substituídos com halogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cada dos quais é ainda opcionalmente substituído; ou R2 e R3 são opcionalmente substituídos com -OR, -SR, -CN, -N(RF)(R"), -C (0) R, -C(S)R, -C02R, -C (0) N (R F ) (R") , -C (0) SR, -C (0) C (0) R, -c (0) CH2C (0) R, -C (S) N (R F ) (R") , -C(S)0R, -S (0) R, -S02R, -S02N (RF ) (R") , -N (R F ) C (0) R, -N (R F ) C (0) N (R F ) (R") , -N (RF ) C (S) N (RF ) (R") , -N(Rf)S02R, -N (R f ) S02N (R F ) (R") , -N(RF)N(RF)(R"), -N(RF)C(=N(RF))N(RF)(R"), -C=NN(RF)(R"), -C=N0R, -C(=N(RF))N(RF)(R"), -0C(0)R, -0C(0)N(RF)(R") ou - (CH2) pRx .
Em várias casos,
Rx é halogénio, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, -OR, -SR, -CN, -N(RF)(R"), -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N (RF) (R") , -C(0)SR, -C(0)C (0) R, -C(0)CH2C(0)R, -C (S) N (RF ) (R") , -C(S)0R, -S (0) R, -S02R, -S02N (R F ) (R") , -N (RF ) C (0) R, -N (RF ) C (0) N (RF ) (R") , -N (R F ) C (S) N (R F ) (R") , -N(Rf)S02R, -N (RF ) S02N (RF ) (R") , -N (RF ) N (RF ) (R") , -N(RF)C(=N(RF) )N(RF) (R") , —C=NN(RF) (R") , -C=N0R, -C(=N(RF))N(RF) (R"), -0C(0)R, -0C(0)N(RF) (R"); cada R é independentemente hidrogénio, alifático Ci-6, um anel arilo de 5-6 membros, um anel carbociclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 3-7 membros, um anel carbociclico biciclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 7-12 membros, um anel heteroarilo monociclico de 3-7 membros possuindo 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre, um anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 3-7 membros possuindo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre, um anel heterocíclico biciclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 7-12 membros possuindo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre ou um anel heteroarilo biciclico de 7-12 membros possuindo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre; cada dos quais é opcionalmente substituído; cada R' é independentemente -R, -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -C(S)N(R)2, -S(0)R, -S02R, -S02N (R) 2 ou dois R no mesmo azoto são considerados em conjunto com os seus átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico monociclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 3-7 membros possuindo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre; um anel heterocíclico fundido biciclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 7-12 membros possuindo 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre; um anel heteroarilo monociclico de 3-7 membros; ou um heteroarilo biciclico de 7-12 membros; cada dos quais é opcionalmente substituído; cada R" é independentemente -R, -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -C(S)N(R)2, -S(0)R, -S02R, -S02N(R)2 ou dois R no mesmo azoto são considerados em conjunto com os seus átomos intervenientes para formar um anel heterociclico monociclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 3-7 membros possuindo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre; um anel heterociclico fundido biciclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 7-12 membros possuindo 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre; um anel heteroarilo monociclico de 3-7 membros; ou um heteroarilo biciclico de 7-12 membros; cada dos quais é opcionalmente substituído; ou R' e R", em conjunto com os átomos aos quais cada está ligado, podem formar um anel heterociclico monociclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 3-7 membros possuindo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre; um anel heterociclico fundido biciclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado de 7-12 membros possuindo 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre; um anel heteroarilo monociclico de 3-7 membros; ou um heteroarilo biciclico de 7-12 membros; cada dos quais é opcionalmente substituído.
Em cada dos casos de Rc definidos abaixo, Rc é opcionalmente substituído com 1 a 5 R4 independentemente selecionados.
Em alguns casos, Rc é fenilo.
Em alguns casos, Rc é um anel carbocíclico de 3 a 7 membros saturado ou parcialmente insaturado. Em determinados casos, Rc é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo. Em determinados casos, Rc é ciclopentenilo, ciclo-hexenilo ou ciclo-heptenilo.
Em alguns casos, Rc é um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4-7 membros possuindo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre. Em determinados casos, Rc é um anel heterocíclico de 5-6 membros saturado ou parcialmente insaturado possuindo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre. Em determinados casos, Rc é tetra-hidrofuranoilo, tetra-hidrotienilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, pirrolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo ou morfolinilo.
Em alguns casos, Rc é um anel heteroarilo monociclico de 5-6 membros possuindo 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre.
Em determinados casos, Rc é um anel heteroarilo de 6 membros contendo 1-3 átomos de azoto. Noutros casos, Rc é um anel heteroarilo de 6 membros contendo 1 átomo de azoto. Em determinados outros casos, Rc é um anel heteroarilo de 6 membros contendo 2 átomos de azoto. Ainda noutros casos, Rc é um anel heteroarilo de 6 membros contendo 3 átomos de azoto.
Noutros casos, Rc é um anel heteroarilo de 5 membros possuindo 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre. Em determinados casos, Rc é um anel heteroarilo de 5 membros possuindo 1 heteroátomo independentemente selecionado de azoto, oxigénio ou enxofre. Em determinados casos, Rc é um anel heteroarilo de 5 membros possuindo 2 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre. Noutros casos, Rc é um anel heteroarilo de 5 membros possuindo 2 heteroátomos independentemente selecionados de azoto e oxigénio. Em alguns casos, Rc é um anel heteroarilo de 5 membros possuindo 2 heteroátomos independentemente selecionados de azoto e enxofre. Noutros casos, Rc é um anel heteroarilo de 5 membros possuindo 1-3 átomos de azoto. Em determinados casos, Rc é tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo.
Em alguns casos, Rc é um anel heterociclico biciclico saturado ou parcialmente insaturado de 7-10 membros possuindo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre ou anel heteroarilo biciclico de 8-10 membros possuindo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre. Em determinados casos, Rc é um anel a 5,5-fundido, 5,6-fundido ou 6,6-fundido saturado, parcialmente insaturado ou aromático biciclico. Em alguns casos, Rc é um anel 5,5-fundido, 5,6-fundido ou 6,6-fundido aromático biciclico. Noutros casos, Rc é um grupo naftalenilo, indanilo ou indenilo.
Em alguns casos, Rc é um anel heterociclico biciclico saturado ou parcialmente insaturado de 7-10 membros possuindo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre. Em determinados casos, Rc é um anel heterocíclico biciclico saturado de 7 a 8 membros possuindo 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre. Em determinados casos, Rc é um anel heterocíclico biciclico parcialmente insaturado de 7 a 8 membros possuindo 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre. Em determinados casos, Rc é um anel heterocíclico biciclico saturado de 9-10 membros possuindo 1- 3 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre. Em determinados casos, Rc é um anel heterocíclico biciclico parcialmente insaturado de 9-10 membros possuindo 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre. Em determinados casos, Rc é tetra-hidroquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, deca-hidroquinolinilo ou quinuclidinilo. Em determinados casos, Rc é indolinilo, 3H indolilo, cromanilo, fenantridinilo, 2- azabiciclo[2.2.1]heptanilo, octã-hidroindolilo ou tetra-hidroquinolinilo.
Em alguns casos, Rc é um anel heteroarilo biciclico de 8-10 membros possuindo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio e enxofre.
Em alguns casos, Rc é um anel 5,5-fundido, 5,6-fundido ou 6,6-fundido saturado, parcialmente insaturado ou aromático biciclico possuindo 1-4 heteroátomos, independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre. Noutros casos, Rc é um anel 5,5-fundido, 5,6-fundido ou 6,6-fundido heteroarilo possuindo 1-4 heteroátomos, independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre. Em determinados casos, Rc é um anel 5,5-fundido, 5,6-fundido ou 6,6-fundido heteroarilo possuindo 1-4 átomos de azoto. Noutros casos, Rc é um anel 5,6-fundido heteroarilo possuindo 1-4 átomos de azoto. Em determinados casos, Rc é pirrolizinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, imidazopiridinilo, indazolilo, purinilo, cinolinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, naftridinilo, quinoxalinilo, tianafteneilo ou benzofuranilo. Em determinados casos, Rc é um indolizinilo, purinilo, naftiridinilo ou pteridinilo.
Em determinados casos, Li é uma ligação covalente e a divulgação proporciona um composto de fórmula IV:
em que:
Rc é selecionado de fenilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo saturado e alquilo, em que qualquer parte do anel de Rc é opcionalmente substituída com 1 a 2 subst ituintes independentemente selecionados de halo, alquilo, oxo, amino, alquilcarbonilamino, carbamilo e -CN; e R' é selecionado de hidrogénio, alquilo e fluoralquilo.
Em determinados casos de fórmula IV, Rc é selecionado de lH-pirazol-3-ilo, l-metil-lH-pirazol-3-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-4-ilo, 2-aminopiridin-5-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, fenilo, 4-fluorfenilo, 4-clorofenilo, 2-clorofenilo, 2- metil-4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 4-carbamilfenilo, 3- carbamilfenilo, 4-acetilaminofenilo, 1-metilpiridino-2(1H)-on- 4- ilo, 1-metilpiridin-2(1H)-on-5-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, morfolin-4-ilo, 1-metil-l,4-diazepan-4-ilo, propilo, ciclopropilo, ciclo-hexilo e tetra-hidro-2H-piran-4-ilo.
Em determinados casos da fórmula IV, R' é selecionado de hidrogénio, etilo e 2-fluoroetilo.
Em determinados casos, a divulgação proporciona um composto de Fórmula V:
em que: R5a é selecionado de hidrogénio, halo e alcoxilo; R5b é selecionado de hidrogénio, halo e alquilo;
Rc é selecionado de fenilo, heteroarilo e heterociclilo saturado, em que Rc é opcionalmente substituído com 1-2 substituintes independentemente selecionados de halo, -CN, alquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, haloalquilo e carbamilo; e R' é selecionado de hidrogénio, alquilo e alcoxialquilo.
Em alguns casos da fórmula V, R5a é selecionado de hidrogénio, cloro e metoxilo.
Em alguns casos da fórmula V, R5b é selecionado de hidrogénio, cloro e metilo.
Em alguns casos da fórmula V, R5a e R5b são simultaneamente hidrogénio.
Em alguns casos da fórmula V, Rc é selecionado de 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 4-fluorfenilo, piridin-4-ilo, 4-trifluorometilfenilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 4-carbamilfenilo, 3- metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-trifluormetoxifenilo, 2-metil- 4- clorofenilo e morfolin-4-ilo.
Em alguns casos da fórmula V, R' é selecionado de hidrogénio, etilo e 2-metoxietilo.
Os compostos exemplificativos da divulgação estão definidos nas Tabelas 1-4 abaixo.
Tabela 1. Compostos Exemplificativos
Os compostos da divulgação incluem o seguinte:
Tabela 2. Compostos exemplificativos de fórmula IV:
Tabela 3. Compostos exemplificativos de fórmula V:
Tabela 4. Compostos exemplificativos adicionais da divulgação:
Em determinados casos, a presente divulgação proporciona um método de inibição de uma proteína contendo bromodomínio (tal como uma proteína BET, e. g., BRD2, BRD3, BRD4 e/ou BRDT) compreendendo colocar em contato a referida proteína contendo bromodomínio com qualquer composto aqui representado nas tabelas ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou composição.
Utilizações, Formulação e Administração
Composições farmaceuticamente aceitáveis
De acordo com outro caso, a presente divulgação proporciona um método de inibição de uma proteína contendo bromodomínio (como uma proteína BET, e. g. , BRD2, BRD3, BRD4 e/ou BRDT) utilizando uma composição compreendendo um composto da divulgação ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável e um veículo adjuvante ou transportador farmaceuticamente aceitável. A quantidade de um composto da divulgação numa composição proporcionada é tal que é eficaz para inibir mensuravelmente uma ou mais proteínas contendo bromodomínio (como uma proteína BET, e. g. , BRD2, BRD3, BRD4 e/ou BRDT) ou um seu mutante, numa amostra biológica ou num doente. Em determinados casos, a quantidade de composto numa composição proporcionada é tal que é eficaz para inibir mensuravelmente uma ou mais proteínas contendo bromodomínio (como uma proteína BET, e. g. , BRD2, BRD3, BRD4 e/ou BRDT) ou um seu mutante, numa amostra biológica ou num doente. Em determinados casos, uma composição proporcionada é formulada para administração a um doente com necessidade dessa composição. Em alguns casos, uma composição proporcionada é formulada para administração oral a um doente. 0 termo "doente", como aqui utilizado, significa um animal, tal como um mamífero, tal como um humano. A expressão "veículo, adjuvante ou transportador farmaceuticamente aceitável" refere-se a um veículo, adjuvante ou transportador não tóxico que não destrói a atividade farmacológica do composto com o qual este é formulado. Os veículos, adjuvantes ou transportadores farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados nas composições desta divulgação incluem, mas não estão limitados a permutadores iónicos, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tais como albumina sérica humana, substâncias tampão, tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicéridos parciais de ácidos gordos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como protamina de sulfato, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, substâncias à base de celulose, polietilenoglicol, carboximetilcelulose sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco polietileno-polioxipropileno, polietilenoglicol e gordura de lã.
Um "derivado farmaceuticamente aceitável", significa qualquer sal, sal de um éster ou outro derivado não tóxico de um composto desta divulgação que, após administração a um recetor, é capaz de proporcionar, direta ou indiretamente, um composto desta divulgação ou um seu metabolito ativo inibidor ou resíduo.
Como aqui utilizada, a expressão "seu metabolito ativo inibidor ou resíduo", significa que um seu metabolito ou resíduo é também um inibidor de uma ou mais proteínas contendo bromodomínio (como uma proteína BET, e. g., BRD2, BRD3, BRD4, e/ou BRDT) ou um seu mutante.
As composições aqui descritas podem ser administradas por oralmente, parentericamente, por spray de inalação, topicamente, retalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente ou por meio de um reservatório implantado. 0 termo "parentérico", como aqui utilizado, inclui técnicas de infusão ou injeção subcutânea, intravenosas, intramusculares, intra-articulares, intrassinoviais, intraesternais, intratecais, intra-hepáticas, intralesionais e intracranianas.
As formas de dosagem liquida para administração oral incluem, mas não estão limitadas a emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem liquidas podem conter diluentes comummente utilizados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsionantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, azeite, rícino e sésamo), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácido gordo de sorbitano e as suas misturas. Além de diluentes inertes, as composições orais podem ainda incluir adjuvantes, tais como agentes humectantes, agentes de emulsificação e suspensão, adoçantes, aromatizantes e agentes perfumantes.
As preparações injetáveis, por exemplo, suspensões estéreis aquosas ou oleaginosas injetáveis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida utilizando agentes de dispersão ou humectantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril, pode também ser uma solução suspensão ou emulsão injetável estéril num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os transportadores e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão a água, solução de Ringer, U.S.P. e solução isotónica de cloreto de sódio. Além disso, os óleos estéreis fixos são convencionalmente empregues como um solvente ou meio de suspensão. Para este fim, pode ser empregue qualquer mistura de óleo fixo, incluindo mono ou diglicéridos sintéticos. Além disso, ácidos gordos, tal como ácido oleico, são utilizados na preparação de injetáveis.
As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração, através de um filtro de retenção de bactérias ou incorporando agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes da utilização.
De modo a prolongar o efeito de um composto proporcionado, é geralmente desejável retardar a absorção do composto da injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser conseguido pela utilização de uma suspensão liquida de material amorfo ou cristalino com fraca solubilidade em água. A taxa de absorção do composto depende então de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de um composto administrado parentericamente é obtido dissolvendo ou suspendendo o composto num veiculo oleoso. As formas de deposição injetáveis são preparadas formando matrizes de microencapsulamento do composto em polímeros biodegradáveis, tal como polilactida-poliglicolida. Dependendo da proporção de composto para polímero e da natureza do polímero particular empregue, a taxa de libertação do composto pode ser controlada. Os exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injetáveis de deposição são ainda preparadas retendo o composto em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com tecidos corporais.
As composições para administração retal ou vaginal são, de um modo preferido, supositórios que podem ser preparados misturando os compostos desta divulgação com excipientes ou veículos não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera de supositório, os quais são sólidos à temperatura ambiente, mas líquidos à temperatura corporal e, assim, fundem-se no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nessas formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com, pelo menos, um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável inerte, tais como citrato de sódio ou fosfato dicálcio e/ou a) agentes de enchimento ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b) aglutinantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose e acácia, c) humectantes, tal como glicerol, d) agentes de desintegração, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, determinados silicatos e carbonato de sódio, e) agentes de retardamento de solução, tal como parafina, f) aceleradores de absorção, tais como compostos de amónio quaternário, g) agentes humectantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes, tais como caulino e argila de bentonita e i) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, laurilsulfato de sódio e as suas misturas. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode ainda compreender agentes de tamponamento.
As composições sólidas de um tipo semelhante podem também ser empregues como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina mole ou dura utilizando esses excipientes, como lactose ou açúcar do leite, bem como polietilenoglicóis de elevado peso molecular e semelhantes. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Estes podem conter, opcionalmente, agentes opacificantes e podem ainda ser de uma composição de modo que libertem os ingredientes ativos apenas ou, de um modo preferido, em determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, num modo retardado. Os exemplos de composições de incorporação que podem ser utilizadas incluem substâncias poliméricas e ceras. As composições sólidas de um tipo semelhante podem ainda ser empregues como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina mole ou dura utilizando esses excipientes como lactose ou açúcar do leite, bem como polietilenoglicóis de elevado peso molecular e semelhantes.
Os compostos proporcionados podem também estar na forma microencapsulada com um ou mais excipientes como referido acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros como revestimentos entéricos, revestimentos de controlo de libertação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Nessas formas de dosagem sólidas o composto ativo pode ser misturado com, pelo menos, um diluente inerte, tais como sacarose, lactose ou amido. Essas formas de dosagem podem ainda compreender, como é prática normal, substâncias adicionais diferentes de diluentes inertes, e. g. , lubrificantes de prensagem e outros auxiliares de compressão, tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem ainda compreender agentes de tamponamento. Estas podem, opcionalmente, conter agentes opacif icantes e podem ainda ser de uma composição de modo que libertem os ingredientes ativos apenas ou, de um modo preferido, em determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, num modo retardado. Os exemplos de composições de incorporação que podem ser utilizadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto desta divulgação incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou adesivos. 0 componente ativo é misturado em condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes necessários ou tampões como pode ser necessário. A formulação oftálmica, gotas para ouvidos e colírios estão também contemplados como estando dentro do âmbito desta divulgação. Além disso, a presente divulgação contempla a utilização de adesivos transdérmicos, os quais têm uma vantagem adicional de proporcionar libertação controlada de um composto para o corpo. Essas formas de dosagem podem ser preparadas dissolvendo ou dispensando o composto no meio apropriado. Os melhoradores de absorção podem ser também utilizados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada proporcionando uma membrana de controlo de velocidade ou por dispersão do composto numa matriz de polímero ou gel.
As composições farmaceuticamente aceitáveis aqui proporcionadas podem ainda ser administradas por aerossol nasal ou inalação. Essas composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, empregando álcool benzilico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para aumentar a biodisponibilidade, fluorocarbonetos e/ou outros agentes de dispersão ou de solubilização convencionais.
As composições farmaceuticamente aceitáveis aqui proporcionadas, podem ser formuladas para administração oral. Essas formulações podem ser administradas com ou sem alimento. Em alguns casos, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta divulgação são administradas sem alimento. Noutros casos, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta divulgação são administradas com alimento. A quantidade de compostos proporcionados que podem ser combinados com materiais veículos para produzir uma composição numa forma de dosagem única irá variar dependendo do doente a ser tratado e o modo de administração particular. As composições proporcionadas podem ser formuladas de modo que uma dosagem de entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/dia do inibidor possa ser administrada a um doente que recebe estas composições.
Deve também ser entendido que uma dosagem específica e regime de tratamento para qualquer doente particular irão depender de vários fatores, incluindo idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, o julgamento do médico assistente e da gravidade da doença particular a ser tratada. A quantidade de um composto proporcionado na composição irá depender também do composto particular na composição.
Utilizações de Compostos e Composições Farmaceuticamente Aceitáveis
Os compostos e composições aqui descritos são geralmente úteis para a inibição da atividade de inibição de uma ou mais proteínas envolvidas em regulação epigenética. Assim, em alguns casos, a presente divulgação proporciona um método de inibição de uma ou mais proteínas envolvidas na regulação epigenética, tal como proteínas contendo motivos de reconhecimento de acetil-lisina, também conhecidos como bromodomínios (e. g., proteínas BET, tais como BRD2, BRD3, BRD4 e/ou BRDT), por administração de um composto ou composição proporcionado.
Epigenética é o estudo das alterações hereditárias na expressão génica provocadas por mecanismos diferentes de alterações na sequência de ADN subjacente. Os mecanismos moleculares que desempenham um papel em regulação epigenética incluem metilação de ADN e modificações de cromatina/histona. 0 reconhecimento de cromatina, em particular, é crítico em muitos fenómenos epigenéticos. A cromatina, a constituição organizada de ADN nuclear e proteínas de histona, é a base de para uma multitude de processos nucleares vitais, incluindo regulação de transcrição, replicação, reparação de danos do ADN e progressão através do ciclo celular. Vários fatores, tais como enzimas modificadoras de cromatina, foram identificados por terem um papel importante na manutenção do equilíbrio dinâmico da cromatina (Margueron, et al. (2005) Curr. Opin. Genet. Dev. 15:163-176).
As histonas são os componentes proteicos principais da cromatina. Atuam como rolos em torno dos quais o ADN se enrola e desempenham um papel na regulação génica. Existe um total de seis classes de histonas (Hl, H2A, H2B, H3, H4, e H5) organizadas em duas super classes: histonas nucleares (H2A, H2B, H3, e H4) e histonas ligantes (Hl e H5) . A unidade básica de cromatina é o nucleossoma, o qual consiste de cerca de 147 pares de base de ADN enrolados em torno do octâmero histona, consistindo de duas cópias de cada das histonas nucleares H2A, H2B, H3, e H4 (Luger, et al. (1997) Nature 389:251-260).
As histonas, particularmente resíduos de terminais amino de histonas H3 e H4 e os terminais amino e carboxilo de histonas H2A, H2B e Hl, são suscetíveis a uma variedade de modificações pós-tradução, incluindo acetilação, metilação, fosforilação, ribosilação sumoilação, ubiquitibação, citrulinação, desaminação e biotinilação. O núcleo das histonas H2A e H3 também pode ser modificado. As modificações de histona são integrais aos diversos processos biológicos, tais como regulação génica, reparação de ADN e condensação de cromossomas.
Um tipo de modificação de histona, acetilação de lisina, é reconhecido por proteínas contendo bromodomínio. As proteínas contendo bromodomínio são componentes de complexos de fator de transcrição e determinantes de memória epigenética (Dey, et al. (2009) Mol. Biol. Cell 20:4899-4909) . Existem 46 proteínas humanas contendo um total de 57 bromodomínios descobertos até o momento. Uma família de proteínas contendo bromodomínio, proteínas BET (BRD2, BRD3, BRD4, e BRDT) foram utilizadas para estabelecer prova de conceito para direcionar interações de proteína-proteína de "leitores" epigenéticos em oposição às enzimas modificadoras de cromatina ou denominados "escritores" e "apagadores" epigenéticos (Filippakopoulos, et al. "Selective Inhibition of BET Bromodomains," Nature (publicado em 24 de setembro de 2010); Nicodeme, et al. "Suppression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic," Nature (publicado em 10 de novembro de 2010)) .
Os exemplos de proteínas inibidas pelos compostos e composições aqui descritos e contra os quais os métodos descritos aqui são úteis incluem proteínas contendo bromodomínio, tal como proteínas BET, tais como BRD2, BRD3, BRD4 e/ou BRDT ou uma sua isoforma ou mutante. A atividade de um composto proporcionado ou sua composição, como um inibidor de uma proteína contendo bromodomínio, tal como uma proteína BET, tais como BRD2, BRD3, BRD4 e/ou BRDT ou uma sua isoforma ou mutante, pode ser avaliada in vitro, in vivo ou numa linhagem celular. Ensaios in vitro incluem ensaios que determinam a inibição de proteínas contendo bromodomínio, tal como proteínas BET, tais como BRD2, BRD3, BRD4, e/ou BRDT ou um seu mutante. Alternativamente, a ligação inibidora pode ser determinada realizando uma experiência de competição onde um composto proporcionado, é incubado com a proteína contendo bromodomínio, tal como uma proteína BET, tais como BRD2, BRD3, BRD4 e/ou BRDT ligado aos ligandos conhecidos, marcados ou não marcados. As condições detalhadas para avaliar um composto proporcionado como um inibidor de uma proteína contendo bromodomínio, tal como uma proteína BET, tais como BRD2, BRD3, BRD4 e/ou BRDT ou um seu mutante, são apresentadas nos Exemplos abaixo. A invenção proporciona um método de tratamento de um indivíduo com um cancro dependente de MYC, compreendendo: identificar um indivíduo em necessidade do tratamento; administrar ao indivíduo um inibidor BET; determinar, pelo menos, um de expressão de ARNm de MYC, expressão de proteína MYC e massa de tumor e em que, após a administração, existe um aumento em, pelo menos, um de expressão de ARNm de MYC, expressão de proteína MYC e massa de tumor, tratando assim a doença.
Num caso, o passo de identificação compreende determinar se o indivíduo tem, pelo menos, um de uma translocação de MYC, um rearranjo genético de MYC, amplificação de MYC, super expressão de MYC e, pelo menos, uma função celular que facilita o crescimento celular e/ou de tumor e é alterado após redução de expressão de ARNm de MYC ou de proteína. A divulgação também proporciona um método de tratamento de um indivíduo com um cancro dependente de MYC, compreendendo: determinar, pelo menos, um de expressão de ARNm de MYC, expressão de proteína MYC e massa de tumor; administrando ao indivíduo um inibidor BET; e compreendendo, pelo menos, um de expressão de ARNm de MYC, expressão de proteína MYC e massa de tumor no indivíduo antes e após administração do inibidor BET. A divulgação também proporciona um método de tratamento de um indivíduo com cancro dependente de MYC, compreendendo: administrar ao indivíduo um inibidor BET que é definido como capaz de reduzir, pelo menos, um de expressão de ARNm de MYC, expressão de proteína MYC e massa de tumor; e determinar, pelo menos, um de expressão de ARNm de MYC, expressão de proteína MYC e massa de tumor; em que após a administração, existe uma redução em, pelo menos, um de expressão de ARNm de MYC, expressão de proteína MYC e massa de tumor, tratando assim a doença. A divulgação também proporciona um método de tratamento de um indivíduo com uma doença, compreendendo: administrar um inibidor BET que é identificado como capaz de reduzir, pelo menos, um de expressão de ARNm de MYC, expressão de proteína MYC e massa de tumor, em que após a administração, existe uma redução em, pelo menos, um de expressão de ARNm de MYC, expressão de proteína MYC e massa de tumor, tratando assim a doença. 0 reconhecimento de histona acetilada e proteínas contendo bromodomínio (tal como proteínas BET) foram implicados na doença proliferativa. Murganhos sem BRD4 morrem rapidamente após implantação e são comprometidos nas suas capacidades para manter uma massa celular interna e os heterozigotos apresentam crescimento pré e pós-natal associado a taxas de proliferação reduzidas. BRD4 regula genes expressos durante M/Gl, incluindo genes associados ao crescimento e permanece ligado à cromatina ao longo do ciclo celular (Dey, et al. (2009) Mol. Biol. Cell 20:4899-4909) . BRD4 também se associa fisicamente a Mediador e P-TEFb (CDK9/ciclina Tl) para facilitar o alongamento transcricional (Yang, et al. (2005) Oncogene 24:1653-16 62; Yang, et al. (2005) Mol. Cell 19:535-545) . CDK9 é um alvo validado em leucemia linfocítica crónica (CLL) e está ligado à transcrição dependente de c-Myc (Phelps, et al. Blood 113:2637-2645; Rahl, et al. (2010) Cell 141:432-445). BRD4 é translocado para a proteína NUT em doentes com carcinoma de linha média letal, uma forma agressiva de carcinoma de células escamosas humano (French, et al. (2001) Am. J. Pathol. 15 9:1987-19 92; French, et al. (2003) Cancer Res. 63:304- 307) . A análise in vitro com ARNi suporta um papel causal para BRD4 nesta translocação cromossómica t(15;19) recorrente. A inibição farmacológica dos bromodomínios BRD4 resulta na paragem do crescimento/diferenciação de linhas celulares BRD4-NUT in vitro e in vivo (Filippakopoulos, et al. "Selective Inhibition of BET Bromodomains," Nature (publicado online em 24 de setembro de 2010)) .
As proteínas contendo bromodomínio (tal como proteínas BET) foram ainda implicadas em doenças inflamatórias. As proteínas BET (e. g., BRD2, BRD3, BRD4 e BRDT) regulam a constituição de complexos de cromatina dependentes de acetilação de histona que controlam a expressão génica inflamatória (Hargreaves, et al. (2009) Cell 138:129-145; LeRoy, et al. (2008) Mol. Cell 30:51-60; Jang, et al. (2005) Mol. Cell 19:523-534; Yang, et al. (2005) Mol. Cell 19:535-545). Os genes inflamatórios chave (genes de resposta secundária) são regulados negativamente após a inibição de bromodomínio de subfamília BET e os genes não responsivos (genes de resposta primária) estão preparados para a transcrição. Inibição do bromodomínio BET protege contra o choque endotóxico induzido por LPS e sepsia induzida por bactérias in vivo (Nicodeme, et al. "Suppression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic," Nature (publicado em 10 de novembro de 2010)) .
As proteínas contendo bromodomínio (tal como proteínas BET) também desempenham um papel na doença virai. Por exemplo, BRD4 está envolvido no vírus do papiloma humano (HPV). Na fase primária de infeção por HPV de epitélio basal, o genoma virai é mantido num epissoma extracromossómico. Em algumas estirpes de HPV, a ligação de BRD4 à proteína HPV E2 funciona para prender o genoma virai aos cromossomas. E2 é crítico para a repressão de E6/E7 e ativação de genes virais de HPV. A disrupção da interação de BRD4 ou BRD4-E2 bloqueia a ativação de gene dependente de E2. BRD4 também funciona para prender outras classes de genomas virais à cromatina hospedeira (e. g.,
Herpesvirus, vírus de Epstein-Barr).
Como aqui utilizado, os termos "tratamento", "tratar" e "tratando", referem-se a reversão, alívio, retardamento de início de ou inibição do progresso de uma doença ou distúrbio ou um ou mais dos seus sintomas, como aqui descritos. Em alguns casos, o tratamento pode ser administrado após um ou mais sintomas terem sido desenvolvidos. Noutros casos, o tratamento pode ser administrado na ausência de sintomas. Por exemplo, o tratamento pode ser administrado a um indivíduo suscetível antes do início dos sintomas (e. g., à luz de um historial de sintomas e/ou à luz de genética ou outros fatores suscetíveis). O tratamento pode também ser continuado após os sintomas terem sido resolvidos, por exemplo, para prevenir ou retardar a sua recorrência.
Em determinados casos, um composto proporcionado inibe um ou mais de BRD2, BRD3, BRD4, BRDT e/ou outro membro das proteínas contendo bromodomínio ou um seu mutante. Em alguns casos, um composto proporcionado inibe dois ou mais de BRD2, BRD3, BRD4, BRDT e/ou outro membro das proteínas contendo bromodomínio ou um seu mutante. Os compostos proporcionados são inibidores de uma ou mais das proteínas contendo bromodomínio, tais como BRD2, BRD3, BRD4 e/ou BRDT e são, assim, úteis para tratar um ou mais distúrbios associados com a atividade de uma ou mais das proteínas contendo bromodomínio, tais como BRD2, BRD3, BRD4 e/ou BRDT. Por este motivo, em determinados casos, a presente divulgação proporciona um método para o tratamento de uma proteína contendo um distúrbio mediado por proteínas contendo bromodomínio, tal como um distúrbio BET, mediado por BRD2, mediado por BRD3, mediado por BRD4 e/ou distúrbio mediado por BRDT, compreendendo o passo de inibir a proteína contendo bromodomínio, tal como uma proteína BET, tais como BRD2, BRD3, BRD4 e/ou BRDT ou um seu mutante, ao administrar, a um doente com sua necessidade, um composto proporcionado ou uma sua composição farmaceuticamente aceitável.
Como aqui utilizadas, as expressões distúrbios ou estados "mediados por proteína contendo bromodomínio", "mediados por BET", "mediados por BRD2", "mediados por BRD3", "mediados por BRD4" e/ou "mediados por BRDT" significam qualquer doença ou outro estado deletério em que uma ou mais das proteínas contendo bromodomínio, tal como proteínas BET, tais como BRD2, BRD3, BRD4 e/ou BRDT ou um seu mutante, são conhecidas por desempenhar um papel. Deste modo, outro caso da presente divulgação refere-se a tratar ou diminuir a gravidade de uma ou mais doenças em que uma ou mais das proteínas contendo bromodomínio, tal como proteínas BET, tais como BRD2, BRD3, BRD4 e/ou BRDT ou um seu mutante, são conhecidas por desempenhar um papel.
As doenças e estados tratáveis de acordo com os métodos desta divulgação incluem, mas não estão limitados a cancro e outros distúrbios proliferativos, doenças inflamatórias, sepsia, doença autoimune e infeção virai. Assim, num caso, é um método de tratar um indivíduo possuindo uma doença, distúrbio ou seu sintoma, o método incluindo a administração de um composto ou composição aqui ao indivíduo. Num caso, um doente humano é tratado com um composto da divulgação e um veículo, adjuvante ou transportador farmaceuticamente aceitável, em que o referido composto está presente numa quantidade para inibir mensuravelmente a proteína contendo atividade de bromodomínio (tal como proteína BET, e. g. , BRD2, BRD3, BRD4 e/ou BRDT) no doente. A divulgação refere-se ainda a um método para o tratamento ou melhoria de cancro ou outro distúrbio proliferativo por administração de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com esta divulgação a um mamífero, em particular um humano em necessidade desse tratamento. Em alguns casos da divulgação, a doença a ser tratada pelos métodos da presente divulgação é cancro. Os exemplos de cancros tratados utilizando os compostos e métodos aqui descritos incluem, mas não estão limitadas a cancro adrenal, carcinoma de célula actínica, neuroma acústico, melanoma lentiginoso acral, acrospiroma, leucemia eosinofílica aguda, leucemia eritroide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia promielocítica aguda, adenocarcinoma, carcinoma cístico adenoide, adenoma, tumor odontogénico adenomatoide, carcinoma adenoescamoso, neoplasma de tecido adiposo, carcinoma adrenocortical, leucemia/linfoma de células T adultas, leucemia de células NK agressiva, linfoma relacionado a SIDA, rabdomiossarcoma alveolar, sarcoma de parte mole alveolar, fibroma ameloblástico, linfoma de célula grande anaplásica, cancro de tiroide anaplásico, linfoma de células T angioimunoblástico, angiomiolipoma, angiossarcoma, astrocitoma, tumor rabdoide teratoide atípico, leucemia linfocitica crónica de células B, leucemia prolinfocitica de células B, linfoma de células B, carcinoma de célula basal, cancro do trato biliar, cancro da bexiga, blastoma, cancro ósseo, tumor de Brenner, tumor de Brown, linfoma de Burkitt, cancro da mama, cancro do cérebro, carcinoma, carcinoma in situr carcinossarcoma, tumor de cartilagem, cementoma, sarcoma mieloide, condroma, cordoma, coriocarcinoma, papiloma de plexo coroide, sarcoma de célula clara do rim, craniofaringioma, linfoma de células T cutâneo, cancro cervical, cancro colorretal, doença de Degos, tumor desmoplásico de células redondas pequenas, linfoma difuso de células B grandes, tumor neuroepitelial disembrioplásico, disgerminoma, carcinoma embrionário, neoplasma de glândula endócrina, tumor de seio endodérmico, linfoma de células T associado a enteropatia, cancro esofágico, fetus in fetu, fibroma, fibrossarcoma, linfoma folicular, cancro da tiroide folicular, ganglioneuroma, cancro gastrointestinal, tumor de célula germinativa, coriocarcinoma gestacional, fibroblastoma de célula gigante, tumor de célula gigante do osso, tumor glial, glioblastoma multiforme, glioma, gliomatose cerebral, glucagonoma, gonadoblastoma, tumor de célula granulosa, ginandroblastoma, cancro de vesícula biliar, cancro gástrico, leucemia de célula pilosa, hemangioblastoma, cancro da cabeça e pescoço, hemangiopericitoma, malignidade hematológica, hepatoblastoma, linfoma de célula T hepatoesplénico, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, carcinoma lobular invasivo, cancro intestinal, cancro renal, cancro de laringe, lentigo maligna, carcinoma de linha média letal, leucemia, tumor de célula de leydig, lipossarcoma, cancro pulmonar, linfangioma, linfangiossarcoma, linfoepitelioma, linfoma, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, cancro hepático, cancro do pulmão de célula pequena, cancro do pulmão de célula não pequena, linfoma MALT, histiocitoma maligno fibroso, tumor maligno de bainha de nervo periférico, tumor de triton maligno, linfoma de célula de manto, linfoma de células B de zona marginal, leucemia de mastócito, tumor de célula germinativa mediastinal, carcinoma medular da mama, cancro da tiroide medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, cancro de célula merkel, mesotelioma, carcinoma urotelial metastático, tumor Mullerian misto, tumor mucoso, mieloma múltiplo, neoplasma de tecido muscular, micose fungoide, lipossarcoma mixoide, mixoma, mixossarcoma, carcinoma de nasofaringe, neurinoma, neuroblastoma, neurofibroma, neuroma, melanoma nodular, cancro ocular, oligoastrocitoma, oligodendroglioma, oncocitoma, meningioma de bainha de nervo ótico, tumor do nervo ótico, cancro oral, osteossarcoma, cancro ovariano, tumor de Pancoast, cancro de tiroide papilar, paraganglioma, pinealoblastoma, pineocitoma, pituicitoma, adenoma pituitário, tumor pituitário, plasmacitoma, poliembrioma, linfoma de precursor T-linfoblástico, linfoma do sistema nervoso central primário, linfoma de efusão primária, cancro peritoneal primário, cancro da próstata, cancro pancreático, cancro da faringe, pseudomixoma peritoneali, carcinoma de célula renal, carcinoma medular renal, retinoblastoma, rabdomioma, rabdomiossarcoma, transformação de Richter, cancro retal, sarcoma, Schwannomatose, seminoma, tumor de célula de Sertoli, tumores do estroma gonadal e dos cordões sexuais, carcinoma de células em anel de sinete, cancro da pele, tumores de células redondas azuis pequenas, carcinoma de células pequenas, sarcoma de tecido mole, somatostatinoma, verrugas, tumor espinal, linfoma de zona marginal esplénica, carcinoma de células escamosas, sarcoma sinovial, doença de Sezary, cancro do intestino delgado, carcinoma escamoso, cancro de estômago, linfoma de células T, cancro testicular, tecoma, cancro da tiroide, carcinoma de células de transição, cancro da garganta, cancro de úraco, cancro urogenital, carcinoma urotelial, melanoma uveal, cancro uterino, carcinoma verrucoso, glioma da via ótical, cancro vulvar, cancro vaginal, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumor de Warthin e tumor de Wilms.
Em alguns casos, a presente divulgação proporciona um método de tratamento de um distúrbio proliferativo benigno. Essem distúrbios proliferativos benignos incluem, mas não estão limitadas a tumores de tecido mole benignos, tumores ósseos, tumor espinal e cerebral, tumores de pálpebra e orbital, granuloma, lipoma, meningioma, neoplasia endócrina múltipla, polipos nasais, tumores pituitários, prolactinoma, pseudotumor cerebral, queratoses seborreicas, pólipos estomacais, nódulos de tiroide, neoplasmas císticos do pâncreas, hemangiomas, nódulos das cordas vocais, pólipos e cistos, doença de Castleman, doença pilonidal crónica, dermatofibroma, cisto pilar, granuloma piogénico e sindrome de polipose juvenil. A divulgação refere-se também a um método para o tratamento de eventos infecciosos e não infecciosos inflamatórios e autoimunes e outras doenças inflamatórias por administração de uma quantidade eficaz de um composto proporcionado a um mamífero, em particular um humano em necessidade desse tratamento. Os exemplos de doenças, distúrbios e síndromes autoimunes e inflamatórios tratados utilizando os compostos e métodos aqui descritos incluem doença pélvica inflamatória, uretrite, queimadura de sol, sinusite, pneumonite, encefalite, meningite, miocardite, nefrite, osteomielite, miosite, hepatite, gastrite, enterite, dermatite, gengivite, apendicite, pancreatite, colecistite, agamaglobulinemia, psoríase, alergia, doença de Crohn, sindrome de intestino irritável, colite ulcerativa, doença de Sjogren, rejeição de enxerto de tecido, rejeição hiperaguda de órgãos transplantados, asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), doença poliglandular autoimune (ainda conhecida como sindrome poliglandular autoimune), alopecia autoimune, anemia perniciosa, glomerulonefrite, dermatomiosite, esclerose múltipla, esclerodermia, vasculite, estados hemoliticos e trombocitopénicos autoimunes, sindrome de Goodpasture, aterosclerose, doença de Addison, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, diabetes tipo I, choque sético, lúpus eritematoso sistémico (SLE), artrite reumatoide, artrite psoriática, artrite juvenil, osteoartrite, púrpura trombocitopénica idiopática crónica, macroglobulinemia Waldenstrom, myasthenia gravis, tiroidite de Hashimoto, dermatite atopica, doença de articulação degenerativa, vitiligo, hipopituitarismo autoimune, sindrome de Guillain-Barre, doença de Behcet, escleracierma, micose fungoide, respostas inflamatórias agudas (tais como sindrome respiratória aguda e isquemia/lesão de reperfusão), e doença de Graves.
Em alguns casos, a presente divulgação proporciona um método de tratamento de sindromes de resposta inflamatória sistémicas, tais como choque endotóxico induzido por LPS e/ou sepsia induzida por bactérias ou administração de uma quantidade eficaz de um composto proporcionado a um mamífero, em particular um humano em necessidade desse tratamento. A divulgação refere-se também a um método para o tratamento de infecções virais e doenças por administração de uma quantidade eficaz de um composto proporcionado a um mamífero, em particular um humano com necessidade desse tratamento. Os exemplos de infecções virais e doenças tratadas utilizando os compostos e métodos aqui descritos incluem vírus de ADN baseados em epissoma incluindo, entre outros, papilomavírus humano, Herpesvirus, vírus Epstein-Barr, vírus da imunodeficiência humana, vírus da hepatite B e vírus da hepatite C. A divulgação proporciona ainda um método de tratamento de um indivíduo, tal como um humano, o qual sofre de um dos estados, enfermidades, distúrbios ou doenças mencionados acima. 0 método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos proporcionados, os quais funcionam inibindo um bromodomínio e, em geral, por modulação da expressão génica, para induzir vários efeitos celulares, em particular indução ou repressão da expressão génica, interrompendo a proliferação celular, induzindo a diferenciação celular e/ou induzindo a apoptose a um indivíduo com necessidade desse tratamento. A divulgação proporciona ainda um método terapêutico de modulação da metilação de proteína, expressão génica, proliferação celular, diferenciação celular e/ou apoptose in vivo em doenças mencionadas acima, em particular cancro, doença inflamatória e/ou doença virai compreendendo administrar, a um indivíduo em necessidade dessa terapia, uma quantidade farmacologicamente ativa e terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos proporcionados. A divulgação proporciona ainda um método para regular a atividade promotora endógena ou heteróloga através do contato de uma célula com um composto proporcionado.
Em determinados casos, a divulgação proporciona um método de tratamento de um distúrbio (como descrito acima) num indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo identificado como em sua necessidade, um composto da divulgação. A identificação daqueles doentes que estão em necessidade de tratamento para os distúrbios descritos acima está dentro da capacidade e conhecido de um especialista na técnica. Determinados métodos para identificação dos doentes que estão em risco de desenvolver os distúrbios acima que podem ser tratados pelo método em questão, são entendidos nas técnicas médicas, tais como o histórico familiar e a presença de fatores de risco associados com o desenvolvimento daquele estado da doença no indivíduo doente. Um médico especialista na técnica pode facilmente identificar esses doentes candidatos, através da utilização de, por exemplo, testes clínicos, avaliação física e histórico clínico/familiar.
Um método de avaliação da eficácia de um tratamento em indivíduos inclui determinar a extensão de pré-tratamento de um distúrbio pelos métodos bem conhecidos na técnica (e. g., determinar o tamanho de tumor ou triagem para marcadores tumorais onde o distúrbio de proliferativo celular é cancro) e então administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação, ao indivíduo. Após um período de tempo apropriado após a administração do composto (e. g., 1 dia, 1 semana, 2 semanas, um mês, seis meses), a extensão do distúrbio é determinada novamente. A modulação (e. g., redução) da extensão ou invasividade do distúrbio indica eficácia do tratamento. A extensão ou invasividade do distúrbio pode ser determinada periodicamente ao longo do tratamento. Por exemplo, a extensão ou invasividade do distúrbio pode ser verificada a cada algumas horas, dias ou semanas para avaliar a eficácia do tratamento. Uma redução na extensão ou invasividade do distúrbio indica que o tratamento é eficaz. 0 método descrito pode ser utilizado para triar ou selecionar doentes que podem beneficiar do tratamento com um composto da divulgação. A divulgação refere-se ainda à utilização de compostos proporcionados para a produção de composições farmacêuticas que são empregues para o tratamento e/ou profilaxia e/ou melhoria das doenças, distúrbios, enfermidades e/ou estados, como aqui mencionados. A divulgação refere-se ainda à utilização de compostos proporcionados para a produção de composições farmacêuticas que são empregues para o tratamento e/ou profilaxia de doenças e/ou distúrbios responsivos ou sensíveis à inibição de proteínas contendo bromodomínio, particularmente aquelas doenças mencionadas acima, tais como, e. g., cancro, doença inflamatória, doença virai.
Outro objeto da presente divulgação é a utilização de um composto como aqui descrito (e. g. , de quaisquer fórmulas aqui) no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de um distúrbio ou doença aqui. Outro objeto da presente divulgação é a utilização de um composto como aqui descrito (e. g., de quaisquer fórmulas aqui) para utilização no tratamento de um distúrbio ou doença aqui.
Os compostos ou composições aqui descritos podem ser administrados utilizando qualquer quantidade e qualquer via de administração eficaz para tratar ou reduzir a gravidade de cancro ou outro distúrbio proliferativo. A quantidade exata requerida irá variar de indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade e estado geral do indivíduo, da gravidade da infeção, do agente particular, do seu modo de administração e semelhantes. Os compostos proporcionados são, de um modo preferido, formulados em forma de dosagem unitária para facilitar a administração e uniformidade de dosagem. A expressão "forma de dosagem unitária", como aqui utilizada, refere-se a uma unidade fisicamente discreta de agente apropriado para o doente a ser tratado. Será entendido, no entanto, que a utilização diária total dos compostos e composições da presente divulgação será decidida pelo médico dentro do âmbito de seu julgamento clinico. 0 nivel de dose eficaz especifico para qualquer doente ou organismo particular irá depender de uma variedade de fatores, incluindo o distúrbio a ser tratado e a gravidade do distúrbio; a atividade de composto especifico empregue; a composição especifica empregue; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do doente; o tempo de administração, via de administração, e taxa de excreção do composto especifico empregue; a duração do tratamento; fármacos utilizados em combinação ou coincidentes com o composto especifico empregue e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas farmacêuticas.
As composições farmaceuticamente aceitáveis desta divulgação podem ser administradas a humanos e outros animais oralmente, retalmente, parentericamente, intracisternamente, intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (como por pós, pomadas ou gotas) , bucalmente, como um spray oral ou nasal ou semelhantes, dependendo da gravidade da infeção a ser tratada. Em determinados casos, os compostos proporcionados podem ser administrados oralmente ou parentericamente em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg e, de um modo preferido, desde cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, de peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes ao dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
De acordo com alguns casos, a divulgação refere-se a um método de inibição de proteínas contendo bromodomínio numa amostra biológica compreendendo o passo de colocar a referida amostra biológica em contacto com um composto proporcionado ou uma composição.
De acordo com alguns casos, a divulgação refere-se a um método de inibição de proteína contendo bromodomínio, tal como uma proteína BET, tais como BRD2, BRD3, BRD4 e/ou BRDT ou um seu mutante, atividade numa amostra biológica compreendendo o passo de colocar a referida amostra biológica em contacto com um composto proporcionado ou uma sua composição. A expressão "amostra biológica", como aqui utilizada, inclui, sem limitação, culturas celulares ou seus extratos, material de biópsia obtido de um mamífero ou seus extratos e sangue, saliva, urina, fezes, sémen, lágrimas ou outros fluidos corporais ou os seus extratos. A inibição da atividade de uma proteína, e. g., proteína contendo bromodomínio, tal como uma proteína BET, tais como BRD2, BRD3, BRD4 e/ou BRDT ou um seu mutante, numa amostra biológica é útil para uma vários objetivos que são conhecidos por um especialista na técnica. Os exemplos desses objetivos incluem, mas não estão limitados a transfusão de sangue, transplante de órgão, armazenamento de espécime biológico e ensaios biológicos.
De acordo com outro caso, a divulgação refere-se a um método de inibição da atividade de uma ou mais proteína contendo bromodomínio, tal como uma proteína BET, tais como BRD2, BRD3, BRD4 e/ou BRDT ou um seu mutante, num doente, compreendendo o passo de administrar, ao referido doente, um composto proporcionado ou uma composição compreendendo o referido composto. Em determinados casos, a presente divulgação proporciona um método para o tratamento de um distúrbio mediado por uma ou mais proteínas contendo bromodomínio, tal como uma proteína BET, tais como BRD2, BRD3, BRD4 e/ou BRDT ou um seu mutante, num doente com a sua necessidade, compreendendo o passo de administrar, ao referido doente, um composto proporcionado ou sua composição farmaceuticamente aceitável. Esses distúrbios são aqui descritos em detalhe.
Dependendo do estado ou doença particular a ser tratado, os agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar esse estado podem ainda estar presentes nas composições desta divulgação ou administrados separadamente como parte de um regime de dosagem. Como aqui utilizado, os agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar uma doença particular, ou estado, são conhecidos como "apropriados para a doença ou estado a ser tratado".
Em alguns casos, o agente terapêutico adicional é um fármaco epigenético. Como aqui utilizado, a expressão "fármaco epigenético" refere-se a um agente terapêutico que direciona um regulador epigenético. Os exemplos de reguladores epigenéticos, incluem as histona lisina metiltransferases, histona arginina metiltransferases, histona demetilases, histona desacetilases, histona acetilases e ADN metiltransferases. Inibidores de histona desacetilase incluem, mas não estão limitadas a vorinostat.
Outras terapias, agentes quimioterapêuticos ou outros agentes antiproliferativos podem ser combinados com um composto proporcionado para tratar doenças proliferativas e cancro. Os exemplos de terapias ou agentes anticancro que podem ser utilizados em combinação com os compostos de fórmula I incluem cirurgia, radioterapia (e. g., radiação gama, radioterapia de feixe de neutrão, radioterapia de feixe de eletrão, terapia de protão, braquiterapia e isótopos radioativos sistémicos), terapia endócrina, um modificador de resposta biológica, e. g., um interferão, uma interleucina, fator de necrose tumoral (TNF), hipertermia e crioterapia, um agente para atenuar qualquer efeito adverso (e. g., um antiemético) e qualquer outro fármaco quimioterapêutico aprovado.
Um composto proporcionado também pode ser utilizado para ter vantagem em combinação com um ou mais compostos antiproliferativos. Esses compostos antiproliferativos incluem um inibidor de aromatase; um antiestrogénio; um antiandrogénio; um agonista de gonadorelina; um inibidor de topoisomerase I; um inibidor de topoisomerase II; um agente ativo de microtúbulo; um agente alquilante; um retinoide, um carotenoide ou um tocoferol; um inibidor de ciclo-oxigenase; um inibidor de MMP; um inibidor de mTOR; um antimetabolito; um composto de platina; um inibidor de metionina aminopeptidase; um bisfosfonato; um anticorpo antiproliferativo; um inibidor de heparanase; um inibidor de isoformas oncogénicas de Ras; um inibidor de telomerase; um inibidor de proteassoma; um composto utilizado no tratamento de malignidades hematológicas; um inibidor de Flt-3; um inibidor de Hsp90; um inibidor de proteína de fuso de cinesina; um inibidor de MEK; um antibiótico antitumoral; uma nitrosoureia; um composto direcionador/proteína redutora ou atividade de lipido cinase, um composto direcionador/proteína redutora ou atividade de lipido fosfatase ou qualquer outro composto antiangiogénico.
Os inibidores de aromatase exemplificativos incluem esteroides, tais como atamestano, exemestano e formestano e não esteroides, tais como aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, cetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol e letrozol.
Os antiestrogénios exemplificativos incluem tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno e cloridrato de raloxifeno. Os antiandrogénios incluem, mas não estão limitadas a bicalutamida. Os agonistas de gonadorelina incluem, mas não estão limitadas a abarelix, goserelina e acetato de goserelina.
Os inibidores de topoisomerase I exemplificativos incluem topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecina e os seus análogos, 9-nitrocamptotecina e o conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148. Os inibidores de topoisomerase II incluem, mas não estão limitadas às antraciclinas, tais como doxorubicina, daunorrubicina, epirubicina, idarrubicina e nemorubicina, às antraquinonas mitoxantrona e losoxantrona e às podofilotoxinas etoposida e teniposida.
Os agentes ativos de microtúbulo exemplificativos incluem estabilização de microtúbulo, compostos desestabilizadores de microtúbulo e inibidores de polimerização de microtubulina incluindo, mas não limitados a taxanos, tais como paclitaxel e docetaxel; alcaloides da vinca, tais como vinblastina ou sulfato de vinblastina, vincristina ou sulfato de vincristina e vinorelbina; discodermolides; colchicina e epotilonas e os seus derivados .
Os agentes alquilantes exemplificativos incluem ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano ou nitrosoureias, tais como carmustina e lomustina.
Os inibidores exemplificativos de ciclo-oxigenases incluem inibidores de Cox-2, ácido 2-arilaminofenilacético substituído em 5-alquilo e derivados, tais como celecoxibe, rofecoxibe, etoricoxibe, valdecoxibe ou um ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, tal como lumiracoxibe.
Os exemplos de inibidores de metaloproteinase de matriz ("inibidores de MMP") incluem inibidores peptidomiméticos de colagénio e não peptidomiméticos, derivados de tetraciclina, batimastat, marimastat, prinomastat, metastat, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B e AAJ996.
Os inibidores mTOR exemplificativos incluem compostos que inibem o alvo mamífero da rapamicina (mTOR) e possuem atividade antiproliferativa, tais como sirolimus, everolimus, CCI-779 e ABT578.
Os antimetabolitos exemplificativos incluem 5-fluoruracilo (5-FU), capecitabina, gencitabina, compostos desmetilantes de ADN, tais como 5-azacitidina e decitabina, metotrexato e edatrexato e antagonistas do ácido fólico, tal como pemetrexed.
Os compostos de platina exemplificativos incluem carboplatina, cis-platina, cisplatina e oxaliplatina.
Os inibidores exemplificativos da metionina aminopeptidase incluem bengamida ou um seu derivado e PPI-2458.
Os bisfosfonatos exemplificativos incluem ácido etidrónico, ácido clodrónico, ácido tiludrónico, ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico e ácido zoledrónico.
Os anticorpos exemplificativos antiproliferativos incluem trastuzumab, trastuzumab-DMl, cetuximab, bevacizumab, rituximab, PR064553 e 2C4. 0 termo "anticorpo" pretende incluir anticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecificos formados a partir de, pelo menos, dois anticorpos intactos e fragmentos de anticorpo, desde que apresentem a atividade biológica desejada.
Os exemplos de inibidores de heparanase incluem compostos que direcionam, reduzem ou inibem a degradação do sulfato de heparina, tais como PI-88 e OGT2115. A expressão "um inibidor de isoformas oncogénicas Ras", tais como H-Ras, K-Ras ou N-Ras, como aqui utilizados, refere-se a um composto que direciona, reduz ou inibe a atividade oncogénica de Ras; por exemplo, um inibidor de farnesil transferase, tais como L-744832, DK8G557, tipifarnibe e lonafarnibe.
Os inibidores exemplificativos de telomerase incluem compostos que direcionam, reduzem ou inibem a atividade de telomerase, tal como os compostos que inibem o recetor de telomerase, tal como telomestatina.
Os inibidores exemplificativos de proteassoma incluem compostos que direcionam, reduzem ou inibem a atividade do proteossoma incluindo, entre outros, bortezomibe A frase "compostos utilizados no tratamento de malignidades hematológicas", como aqui utilizada, inclui inibidores de tirosina cinase tipo FMS, os quais são compostos que direcionam, reduzem ou inibem a atividade de recetores de tirosina cinase tipo FMS (Flt-3R); interferão, Ι-β-D-arabinofuransilcitosina (ara-c) e bussulfano; e inibidores ALK, os quais são compostos que direcionam, reduzem ou inibem cinase de linfoma anaplásico.
Os inibidores exemplificativos de Flt-3 incluem PKC412, midostaurina, um derivado de estaurosporina, SU11248 e MLN518.
Os inibidores exemplificativos de HSP90 incluem compostos que direcionam, reduzem ou inibem a atividade de ATPase intrínseca de HSP90; degradam, direcionam, reduzem ou inibem as proteínas cliente HSP90 através por meio da via da ubiquitina proteassoma. Os compostos que direcionam, reduzem ou inibem a atividade da ATPase intrínseca de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a atividade de ATPase de HSP90, tais como 17-alilamino, 17-demetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado de geldanamicina; outros compostos relacionados com a geldanamicina; radicicol e inibidores de HDAC. A frase "um composto que direciona/diminui uma proteína ou atividade de lípido cinase; ou uma proteína ou atividade de lípido fosfatase; ou qualquer outro composto antiangiogénico" como aqui utilizado inclui um inibidor de proteína tirosina cinase e/ou serina e/ou treonina cinase ou inibidor de lípido cinase, tal como a) um composto que direciona, reduz ou inibe a atividade de recetores de fator de crescimento derivados de plaquetas (PDGFR), tal como um composto que direciona, reduz ou inibe a atividade de PDGFR, tal como um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, tais como imatinibe, SU101, SU6668 e GFB-111; b) um composto que direciona, reduz ou inibir a atividade de recetores de fator de crescimento de fibroblasto (FGFR); c) um composto que direciona, reduz ou inibir a atividade de recetor de fator de crescimento tipo insulina I (IGF-IR), tal como um composto que direciona, reduz ou inibe a atividade de IGF-IR; d) um composto que direciona, reduz ou inibir a atividade de família de recetor Trk de tirosina cinase ou inibidores de efrina B4; e) um composto que direciona, reduz ou inibir a atividade da família de tirosina cinase de recetor Axl; f) um composto que direciona, reduz ou inibe a atividade da tirosina cinase de recetor Ret; g) um composto que direciona, reduz ou inibe a atividade da tirosina cinase de recetor Kit/SCFR, tal como imatinibe; h) um composto que direciona, reduz ou inibir a atividade de tirosinas cinases do recetor c-Kit, tal como imatinibe; i) um composto que direciona, reduz ou inibe a atividade de elementos da família c-Abl, dos seus produtos de fusão génica (e. g., cinase Bcr-Abl) e mutantes, tal como um derivado N-fenil-2-pirimidin-amina, tais como imatinibe ou nilotinibe; PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955; ou dasatinibe; j) um composto que direciona, reduz ou inibir a atividade de elementos da proteína cinase C (PKC) e família Raf de serina/treonina cinases, elemento de família MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt e Ras/MAPK e/ou elementos da família dependente de ciclina (CDK), como um derivado de estaurosporina divulgado no documento US 5093330, tal como midostaurina; os exemplos de outros compostos incluem UCN-01, safingol, BAY 43-9006, briostatina 1, perifosina; ilmofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; ISIS 3521; LY333531/LY379196; um composto isoquinolina; um inibidor farnesil transferase; PD184352 ou QAN697 ou AT7519; k) um composto que direciona, reduz ou inibe a atividade de uma proteína tirosina cinase, tais como imatinibe mesilato ou uma tirfostina como Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostinaa AG 490; Tirfostina B44; Tirfostina B44 (+) enantiómero; Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 e adafostina éster adamantil de ácido (4-{ [ (2,5-di-hidroxifenil)metil]amino}-benzóico; NSC 680410, adafostina); 1) um composto que direciona, reduz ou inibe a atividade de família de fator de crescimento epidérmico de recetor de tirosina cinases (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo ou heterodímeros) e os seus mutantes, tais como CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; trastuzumabe, cetuximabe, gefitinibe, erlotinibe, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, anticorpos El.l, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.ll, E6.3 e E7.6.3, e 7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina derivados; e m) um composto que direciona, reduz ou inibe a atividade de recetor c-Met.
Os compostos exemplificativos que direcionam, reduzem ou inibem a atividade de uma proteína ou lípido fosfatase incluem inibidores de fosfatase 1, fosfatase 2A ou CDC25, tais como ácido ocadáico ou um seu derivado.
Outros compostos antiangiogénicos incluem compostos contendo outro mecanismo para as suas atividades não relacionadas a proteína ou inibição de lípido cinase, e. g., talidomida e TNP-470.
Compostos quimioterapêuticos exemplificativos adicionais, um ou mais dos quais podem ser utilizados em combinação com os compostos proporcionados, incluem: daunorrubicina, adriamicina,
Ara-C, VP-16, teniposideo, mitoxantrona, idarrubicina, carboplatina, PKC412, 6-mercaptopurina (6-MP), fosfato de fludarabina, octreotida, SOM230, FTY720, 6-tioguanina, cladribina, 6-mercaptopurina, pentostatina, hidroxiureia, derivados de 2-hidroxi-lH-isoindol-l,3-diona, 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, succinato de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina, angiostatina, endostatina, amidas de ácido antranílico, ZD4190, ZD6474, SU5416, SU6668, bevacizumabe, rhuMAb, rhuFab, macugen; inibidores de FLT-4, inibidores de FLT-3, anticorpo VEGFR-2 IgGI, RPI 4610, bevacizumabe, porfimero de sódio, anecortave, triamcinolona, hidrocortisona, 11-a-epi-hidrocotisol, cortexolona, 17a-hidroxiprogesterona, corticosterona, desoxicorticosterona, testosterona, estrona, dexametasona, fluocinolona, um alcaloide da planta, um composto hormonal e/ou antagonista, um modificador de resposta biológica, tais como uma linfocina ou interferão, um oligonucleótido antissentido ou derivado de oligonucleótido, ARNsh ou ARNsI ou um composto de miscelânea ou composto com outro ou mecanismo desconhecido de ação.
Para uma discussão mais compreensiva de terapias de cancro atualizadas ver, The Merck Manual, Décima sétima Ed. 1999. Ver ainda o sítio da internet do National Cancer Institute (CNI) (www.nci.nih.gov) e Food e Drug Administration (FDA) para uma lista de fármacos oncológicos aprovadas pelo FDA.
Outros exemplos de agentes, um ou mais dos quais podem ainda ser combinados com um composto proporcionado incluem: um tratamento para Doença de Alzheimer, tais como donepezil e rivastigmina; um tratamento para doença de Parkinson, tais como L-DOPA/carbidopa, entacapona, ropinirol, pramipexol, bromocriptina, pergolida, tri-hexifenidil e amantadina; um agente para tratar esclerose múltipla (MS), tais como beta interferão (e. g., Avonex® e Rebif®) , acetato de glatiramero e mitoxantrona; um tratamento para a asma, tais como albuterol e montelucastet; um agente para tratar esquizofrenia, tais como zyprexa, risperdal, seroquel e haloperidol; um agente anti-inflamatório, tais como um corticosteroide, um bloqueador TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida, e sulfasalazina; um agente imunomodulador, incluindo agentes imunossupressores, tais como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato mofetil, um interferão, um corticosteroide, ciclofosfamida, azatioprina, e sulfasalazina; um fator neurotrófico, tais como um inibidor de acetilcolinesterase, um inibidor MAO, um interferão, um anticonvulsivo, um bloqueador de canal iónico, riluzol ou um agente anti-Parkinson; um agente para tratar doença cardiovascular, tais como um bloqueador beta, um inibidor de ACE, um diurético, um nitrato, um bloqueador de cálcio ou uma estatina; um agente para tratar a doença hepática, tais como um corticosteroide, colestiramina, um interferão e um agente antiviral; um agente para tratar distúrbios sanguíneos, tais como um corticosteroide, um agente antileucémico ou um fator de crescimento; ou um agente para tratar distúrbios de imunodeficiência, tal como globulina gama.
Os compostos mencionados acima, um ou mais dos quais podem ser utilizados em combinação com um composto proporcionado, podem ser preparados e administrados como descrito na técnica.
Os compostos proporcionados podem ser administrados por si só ou em combinação com um ou mais outros compostos terapêuticos, a possível terapia de combinação assumindo a forma de combinações fixas ou a administração de um composto proporcionado e um ou mais outros compostos terapêuticos sendo escalonados ou administrados independentemente um de outro ou a administração combinada de combinações fixas e um ou mais outros compostos terapêuticos. Os compostos proporcionados podem, além disso, ser administrados especialmente para terapia de tumor em combinação com quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, fototerapia, intervenção cirúrgica ou uma combinação destes. A terapia de longo prazo é igualmente possível como uma terapia adjuvante no contexto de outras estratégias de tratamento, como descrito acima. Outros tratamentos possíveis são a terapia para manter o estado do doente após regressão do tumor ou ainda terapia quimiopreventiva, por exemplo, em doentes em risco.
Esses agentes adicionais podem ser administrados separadamente de uma composição contendo um composto proporcionado, como parte de um regime de dosagem múltipla. Alternativamente, esses agentes podem ser parte de uma forma de dosagem única, misturados juntos com um composto proporcionado numa composição única. Se administrados como parte de um regime de dosagem múltipla, os dois agentes ativos podem ser submetidos simultaneamente, sequencialmente ou dentro de um período de tempo um do outro, normalmente dentro de cinco horas de outro.
Após a melhoria do estado do indivíduo, uma dose de manutenção de um composto, composição ou combinação desta divulgação pode ser administrada, se necessário. Subsequentemente, a dosagem ou frequência de administração, ou ambas, podem ser reduzidas, como uma função dos sintomas, num nível no qual o estado melhorado é retido quando os sintomas foram aliviados ao nível desejado, o tratamento deve cessar. 0 indivíduo pode, no entanto, requerer tratamento intermitente numa base de longo prazo após qualquer recorrência de sintomas da doença.
Será entendido, no entanto, que a utilização diária total dos compostos e composições da presente divulgação será decidida pelo médico dentro do âmbito de seu julgamento clínico. A dose inibitória específica para qualquer doente particular irá depender de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio a ser tratado e a gravidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregue; a composição específica empregue; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do doente; o tempo de administração, via de administração e taxa de excreção do composto específico empregue; a duração do tratamento; fármacos utilizados em combinação ou coincidentes com o composto específico empregue e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas. A dose inibitória diária total dos compostos desta divulgação administrada a um indivíduo em doses únicas ou divididas pode ser em quantidades, por exemplo, desde 0,01 a 50 mg/kg de peso corporal ou, mais geralmente, desde 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal. As composições de dose única podem conter essas quantidades ou os seus submúltiplos para preparar a dose diária. Num caso, os regimes de tratamento de acordo com a presente divulgação compreendem a administração a um doente em necessidade desse tratamento de cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg dos compostos desta divulgação por dia, em doses únicas ou múltiplas.
Como aqui utilizado, o termo "combinação", "combinado" e os termos relacionados referem-se à administração simultânea ou sequencial de agentes terapêuticos de acordo com esta divulgação. Por exemplo, um composto proporcionado pode ser administrado com outro agente terapêutico simultânea ou sequencialmente em forma de dosagem unitária separada ou junto numa forma de dosagem unitária única. Assim, um caso da divulgação proporciona uma forma de dosagem unitária única compreendendo um composto proporcionado, um agente terapêutico adicional e um veiculo, adjuvante ou transportador farmaceuticamente aceitável para utilização nos métodos da divulgação. A quantidade de ambos, um composto proporcionado e agente terapêutico adicional (naquelas composições que compreendem um agente terapêutico adicional como descrito acima) que pode ser combinada com os materiais veiculo para produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo do hospedeiro tratado e o modo particular de administração. De um modo preferido, as composições devem ser formuladas de modo que possa ser administrada uma dosagem de entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/dia de um composto proporcionado.
Naquelas composições que compreendem um agente terapêutico adicional, esse agente terapêutico adicional e o composto proporcionado podem atuar de modo sinérgico. Por esse motivo, a quantidade de agente terapêutico adicional nessas composições será menos do que necessário numa monoterapia que utiliza somente esse agente terapêutico. Nessas composições pode ser administrada uma dosagem de entre 0, 01 - 1000 pg/kg de peso corporal/dia do agente terapêutico adicional. A quantidade de agente terapêutico adicional presente nas composições desta divulgação não será mais do que a quantidade que seria normalmente administrada numa composição compreendendo esse agente terapêutico como o único agente ativo. De um modo preferido, a quantidade de agente terapêutico adicional nas composições atualmente reveladas irá variar de cerca de 50% a 100% da quantidade normalmente presente numa composição compreendendo esse agente como o único agente terapeuticamente ativo.
Os compostos proporcionados ou as suas composições farmacêuticas, podem ainda ser incorporados nas composições para revestimento de um dispositivo médico implantável, tais como próteses, válvulas artificiais, enxertos vasculares, stents e cateteres. Os stents vasculares, por exemplo, foram utilizados para superar a restenose (novo estreitamento da parede do vaso após lesão). No entanto, os doentes utilizando stents ou outros dispositivos implantáveis estão em risco de formação de coágulo ou ativação de plaquetas. Estes efeitos indesejados podem ser prevenidos ou mitigados por pré-revestimento do dispositivo com uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um composto proporcionado. Dispositivos implantáveis revestidos com um composto desta divulgação, são outro caso da presente divulgação. A menção de uma listagem de grupos químicos em qualquer definição de uma variável aqui inclui definições dessas variáveis como qualquer grupo único ou combinação dos grupos listados. A menção de um caso para uma variável inclui aqui aquele caso, como caso único ou em combinação com qualquer outro caso ou as suas partes. A menção de um caso inclui aqui aquele caso como caso único ou em combinação com qualquer outro caso ou as suas partes.
Noutro caso, a divulgação proporciona um método de síntese de um composto de fórmula I. Outro caso é um método de preparação de um composto de qualquer das fórmulas aqui, utilizando qualquer um, ou combinação de, reações aqui delineadas. 0 método pode incluir a utilização de um ou mais intermediários ou reagentes químicos aqui delineados.
EXEMPLIFICAÇÃO
Como representado nos Exemplos abaixo, em determinadas casos exemplificativos, os compostos são preparados de acordo com os seguintes procedimentos gerais. Será entendido que, apesar dos métodos gerais descreverem a síntese de determinados compostos da presente divulgação, os seguintes métodos gerais e outros métodos conhecidos por um especialista na técnica, podem ser aplicados a todos os compostos e subclasses e espécies de cada destes compostos, como aqui descrito. EXEMPLO 1. Síntese de (2-bromfenil)(4-clorofenil)metanona:
A uma solução de 2-bromobenzaldeído (3,15 mL, 27,0 mmol) e THF (135 mL) a 0 °C foi adicionada solução de brometo de (4-clorofenil)magnésio (29,7 mL, 1 M em THF, 29,7 mmol). A reação foi agitada a 0 °C durante 30 min antes da adição de uma solução saturada de cloreto de amónio. As camadas foram separadas e a aquosa extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. 0 resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage para dar (2-bromofenil) (4-clorofenil)metanol. A uma solução de DCM (100 mL) e cloreto de oxalilo (2,471 mL, 28,2 mmol) a -78 2C foi adicionado DMSO (3,34 mL, 47,0 mmol) e a reação agitada a -78 °C durante 15 min. Após 15 minutos, uma solução de (2-bromofenil) (4-clorofenil)metanol em DCM (25 mL) foi adicionada, gota a gota, e agitada durante 15 minutos a -78 2C antes da adição de Et3N (9,84 mL, 70,6 mmol). O banho frio foi removido e a reação foi aquecida à temperatura ambiente. A esta solução foi adicionada água e as camadas separadas. A aquosa foi extraída com DCM e os orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar (2-bromofenil)(4-clorofenil)metanona. LC/MS m/z 295 [M+H]+. EXEMPLO 2. Síntese de benzoato de prop-2-in-l-ilo
A uma solução de prop-2-in-l-ol (3,63 mL, 62,4 mmol), DCM (180 mL) e Et3N (17,40 mL, 125 mmol) a 0 °C foram adicionados cloreto de benzoílo (7,25 mL, 62,4 mmol) e D MAP (0,381 g, 3,12 mmol) . A reação foi agitada enquanto aquecida até à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A reação foi diluída com água e as camadas separadas. A aquosa foi extraída com DCM e os orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados para dar benzoato de prop-2-in- 1-ilo, o qual foi utilizado em reações subsequentes sem purificação adicional. LC/MS m/z 161 [M+H]+. EXEMPLO 3. Síntese de benzoato de (3-metilisoxazol-5-il)metilo
A uma solução de clorofórmio, EtaN (0,435 mL, 3,12 mmol), benzoato de prop-2-inilo (1 g, 6,24 mmol) e oxima de (E)-acetaldeído (0,571 mL, 9,37 mmol) a 0 °C foi adicionado descolorante (23,12 mL, 18,73 mmol). A reação foi agitada, de um dia para o outro, antes das camadas serem separadas e a aquosa extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar benzoato de (3-metilisoxazol-5-il)metilo. LC/MS m/z 218 [M+H]+. EXEMPLO 4. Síntese de benzoato de (4-bromo-3-metilisoxazol- 5-il)metilo
A um frasquinho passível de ser vedado novamente foi adicionado benzoato de (3-metilisoxazol-5-il) metilo (907 mg, 4,18 mmol), AcOH (3,5 mL, 61,1 mmol) e NBS (892 mg, 5,01 mmol) . A reação foi aquecida a 110 °C, de um dia para o outro. A reação foi arrefecida à temperatura ambiente e diluída com água. A aquosa foi extraída com EtOAc e os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre Na2SC>4, filtrados e concentrados. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar benzoato de (4-bromo-3-metilisoxazol-5-il)metilo. LC/MS m/z 296 [M+H] + . EXEMPLO 5. Síntese de benzoato de (4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5-il)metilo
A um frasquinho passível de ser vedado novamente foi adicionado Pd(0Ac)2 (3,87 mg, 0,017 mmol) e X-fos (16,42 mg, 0,034 mmol) antes do frasquinho ser vedado e esvaziado e purgado com N2 (3X) . A este frasquinho foi adicionado benzoato de (4-bromo-3-metilisoxazol-5-il)metilo (102 mg, 0,344 mmol) em dioxano (1 mL) , Et3N (144 pL, 1,033 mmol) e solução de 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (517 μΐ, 1 M em THF, 0,517 mmol) . A reação foi agitada, de um dia para o outro, a 80 °C, arrefecida até temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado para dar benzoato de (3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)isoxazol-5-il)metilo em bruto. A um frasquinho passível de ser vedado novamente foi adicionado K2CO3 (47,5 mg, 0,344 mmol), Aduto PdCl2 (dppf)-CH2CI2 (20,06 mg, 0, 025 mmol), (2-bromofenil) (4-clorofenil)metanona (72,6 mg, 0,246 mmol) . O frasquinho foi vedado e esvaziado e purgado com N2 (3X) antes da adição do benzoato de (3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)isoxazol-5-il)metilo (118 mg, 0,344 mmol) em bruto dissolvido em dioxano (2 mL) . Água (0,5 mL) foi então adicionada a esta solução antes que o frasquinho fosse aquecido a 110 °C, de um dia para o outro. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com EtOAc, filtrada e concentrada. 0 resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar benzoato de (4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5-ilo). LC/MS m/z 432 [M+H]+. EXEMPLO 6. Síntese de 6-(4-clorofenil)-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo [4,5-e] azepina.
(4-clorofenil) (2-(5-(hidroximetil)-3-metilisoxazol-4-il)fenil)metanona. A um balão de fundo redondo foi adicionado benzoato de (4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5- il)metilo (32,7 mg, 0, 076 mmol) , THF (3 mL) , MeOH (3 mL) e água (1,5 mL) . Esta solução foi arrefecida para 0 °C antes da adição de Hidróxido de Lítio Mono-hidratado (9,53 mg, 0,227 mmol) e a reação foi agitada, a 0 °C, durante 1 h, antes da diluição com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a aquosa extraída com EtOAc (3X) . Os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados para dar (4-clorofenil)(2-(5-(hidroximetil)-3-metilisoxazol-4-il)fenil)metanona em bruto.
Metanos sulfonato de (4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3- metilisoxazol-5-il)metilo. A um balão de fundo redondo foi adicionado (4-clorofenil) (2-(5-(hidroximetil)-3-metilisoxazol-4-il)fenil)metanona em bruto (24,9 mg, 0,076 mmol), DCM (2 mL) e Et3N (21,18 pL, 0,152 mmol). Esta solução foi arrefecida para 0 °C, antes da adição de MsCl (7,10 pL, 0,091 mmol) e a reação agitada, a 0 °C, durante 30 min, antes da diluição com água e da extração com DCM. Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados para dar metanossulfonato de (4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3- metilisoxazol-5-il)metilo em bruto. (2- (5-(azidometil)-3-metilisoxazol-4-il)fenil) (4-clorofenil)metanona. A um balão de fundo redondo foi adicionado metanossulfonato de (4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5-il)metilo em bruto (30,8 mg, 0,076 mmol), DMF (2 mL) e azida de sódio (4,93 mg, 0, 076 mmol) . A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h antes da diluição com água e da extração com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos em Na2S04, filtrados e concentrados para dar (2-(5-(azidometil)-3-metilisoxazol-4-il)fenil)(4-clorofenil)metanona em bruto.
6-(4-clorofenil)-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4, 5-e]azepina (Composto 190). A um frasquinho passível de ser vedado novamente foi adicionada (2-(5-(azidometil)-3-metilisoxazol-4-il)fenil)(4-clorofenil)metanona em bruto (27 mg, 0,077 mmol) e tolueno. O frasco foi vedado e colocado sob N2 antes da adição da solução de trimetilfosfina (92 pL, 1 M tolueno, 0,092 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente, durante 2 h, antes da purificação por meio de Biotage (10 g, EtOAc/hex) , para dar 6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepina. RMN de ΤΗ (400 MHz, Acetona) δ 7,78-7, 84 (m, 1H) , 7, 65-7,74 (m,
1H) , 7,34-7,47 (m, 6H) , 4,62 (br. s, 2H) , 2,54 (s, 3H) . LC/MS m/z 309 [M+H]+. EXEMPLO 7. Síntese de 3-(((4-metoxibenzil)oxi)metil)-5-metilisoxazol
A um frasquinho passível de ser vedado novamente foram adicionados NaH (193 mg, 60% de dispersão em óleo mineral, 4,82 mmol) e THF. O frasquinho foi arrefecido para 0 °C antes da adição de (4-metoxifenil)metanol (639 pL, 5,14 mmol) e a reação foi agitada, a 0 °C, durante 30 min, antes da adição de 3-(clorometil)-5-metilisoxazol (423 mg, 3,22 mmol) e iodeto de tetrabutilamónio (119 mg, 0,322 mmol). A reação foi aquecida sob refluxo, de um dia para o outro. O frasquinho foi arrefecido até temperatura ambiente antes de ser diluído com solução de cloreto de amónio. A aquosa foi extraída com EtOAc e os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar 3-((4-metoxibenziloxi)metil)-5-metilisoxazol. LC/MS m/z 256 [M+Na]+. EXEMPLO 8. Síntese de 2-(3-(((4-metoxibenzil)oxi)metil)-5-metilisoxazol-4-il)benzonitrilo
A um frasquinho passível de ser vedado novamente foi adicionado acetato de potássio (112 mg, 1,143 mmol), cloreto de paládio (II) (0,507 mg, 2,86 pmol) e 2-bromobenzonitrilo (104 mg, 0,572 mmol). O frasquinho foi vedado e esvaziado e purgado com N2 (3X) antes da adição de DMA (4 mL) e 3- ( (4-metoxibenziloxi)metil)-5-metilisoxazol (200 mg, 0,857 mmol) O frasquinho foi aquecido, a 130 °C, de um dia para o outro. A reação foi arrefecida à temperatura ambiente e diluída com água. A aquosa foi extraída com EtOAc e os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar 2-(3-((4-metoxibenziloxi)metil)-5-metilisoxazol-4-il)benzonitrilo. LC/MS m/z 335 [M+H]+. EXEMPLO 9. Síntese de 2-(3-(((4-metoxibenzil)oxi)metil)-5-metilisoxazol-4-il)benzaldeído.
A um balão de fundo redondo foi adicionado 2-(3-((4-metoxibenziloxi)metil)-5-metilisoxazol-4-il)benzonitrilo (165,3 mg, 0,494 mmol) e DCM (3 mL). Esta solução foi arrefecida para 0 °C, antes da adição de uma solução de DIBAL-H (593 pL, 1 M em DCM, 0,593 mmol) . A reação foi agitada, a 0 °C, durante 1 h, antes da adição de HC1 1 N. As camadas foram separadas e a aquosa extraída com DCM (3X) . Os orgânicos combinados foram lavados com HC1 1 N e solução salina, antes de serem secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar 2-(3-((4-metoxibenziloxi)metil)-5-metilisoxazol-4- il)benzaldeído. LC/MS m/z 338 [M+H]+. EXEMPLO 10. Síntese de (4-clorofenil)(2-(3-(((4- metoxibenzil)oxi)metil)-5-metilisoxazol-4-il)fenil)metanol
A um balão de fundo redondo foi adicionado 2-(3-((4-metoxibenziloxi)metil)-5-metilisoxazol-4-il)benzaldeído (94 mg, 0,279 mmol) e THF. A solução foi arrefecida para -78 2C antes da adição da solução de brometo de (4-clorofenil) magnésio (418 pL, 1 M em THF, 0,418 mmol) e a reação agitada a -78 °C, durante 30 min. A solução foi mitigada através da adição de água e aquecida à temperatura ambiente. A aquosa foi extraída com EtOAc (3X) e os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre Na2SC>4, filtrados e concentrados. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar (4-clorofenil) (2-(3-((4-metoxibenziloxi)metil)-5-metilisoxazol-4-il)fenil)metanol. LC/MS m/z 450 [M+H] + . EXEMPLO 11. Síntese de (4-clorofenil) (2-(3-(((4-metoxibenzil)oxi)metil)-5-metilisoxazol-4-il)fenil)metanona
A um balão de fundo redondo foi adicionado DCM (4 mL) e cloreto de oxalilo (28,0 pL, 0,320 mmol) antes da solução ser arrefecida para -78 2C. A esta solução foi adicionado DMSO (37,9 pL, 0,533 mmol) e a reação foi agitada a -78 °C, durante 15 minutos, antes da adição do (4-clorofenil)(2-(3-((4-metoxibenziloxi)metil)-5-metilisoxazol-4-il)fenil)metanol (120 mg, 0,267 mmol) dissolvido em DCM. A solução foi agitada durante 15 minutos adicionais antes da adição de Et3N (112 pL, 0, 800 mmol) e a reação aguecida à temperatura ambiente. A esta solução foi adicionada a água e as camadas separadas. A aguosa foi extraída com DCM e os orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar (4-clorofenil)(2-(3-((4-metoxibenziloxi)metil)-5- metilisoxazol-4-il)fenil)metanona. LC/MS m/z 448 [M+H]+. EXEMPLO 12. Síntese de (4-clorofenil)(2-(3-(hidroximetil)-5-metilisoxazol-4-il)fenil)metanona
A um balão de fundo redondo foi adicionada (4-clorofenil) (2-(3-((4-metoxibenziloxi)metil)-5-metilisoxazol-4- il)fenil)metanona (69 mg, 0,154 mmol), DCM e água. Esta solução foi arrefecida para 0 °C antes da adição de DDQ (69,9 mg, 0,308 mmol) e a reação foi agitada a 0 °C, durante 4 h, antes da adição da solução de NaHC03. As camadas foram separadas e a aguosa extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secos sobre Na3S04, filtrados e concentrados. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar (4-clorofenil)(2-(3-(hidroximetil)-5-metilisoxazol-4-il)fenil)metanona. LC/MS m/z 328 [M+H]+. EXEMPLO 13. Síntese de 6-(4-clorofenil)-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,3-e]azepina (Composto 191)
A um balão de fundo redondo foi adicionado (4-clorofenil)(2-(3-(hidroximetil)-5-metilisoxazol-4-il)fenil)metanona (47,2 mg, 0,144 mmol), DCM, e Et3N (40,1 pL, 0,288 mmol). A solução foi arrefecida para 0 2C antes da adição de Ms-Cl (13,47 pL, 0,173 mmol) . A reação foi agitada a 0 °C, durante 30 min, antes da adição de água. As camadas foram separadas e a aquosa extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados para dar metanossulfonato de (4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-5-metilisoxazol-3-il) metilo em bruto. A um balão de fundo redondo foi adicionado metanossulfonato de (4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-5- metilisoxazol-3-il)metilo (58,4 mg, 0,144 mmol), DMF e azida de sódio (28,1 mg, 0,432 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente, durante 2 h, antes da diluição com água e da extração da aquosa com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados para dar (2-(3-(azidometil)-5-metilisoxazol-4-il)fenil) (4- clorofenil)metanona em bruto. A um balão de fundo redondo foi adicionada (2-(3-(azidometil)-5-metilisoxazol-4-il)fenil) (4- clorofenil)metanona (50,8 mg, 0,144 mmol), tolueno (3 mL) e solução de trimetilfosfino (216 pL, 1 M em tolueno, 0,216 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente, durante 2 h, antes da purificação por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar 6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,3-e]azepina. LC/MS m/z 309 [M+H]+; RMN de ΤΗ (400 MHz, Acetona) δ 7,70-7,76 (m, 1H), 7,63-7,70 (m, 1H) , 7,32-7,49 (m, 6H) , 5,10 (br. s, 1H) , 4,10 (br. s, 1H) , 2,68 (s, 3H) . EXEMPLO 14. Abordagem Sintética Geral para os Compostos de Fórmula I, em que R2 é Hidrogénio e R3 é -CH2-C (O) -N (R' ) (R' ' ) . 0
Esquema 1 estabelece um método geral para preparar determinados compostos da divulgação.
Um exemplo de um haloéster 10 foi sintetizado como descrito abaixo. 2-Bromo-4,5-dimetiltiofeno-3-carboxilato de metilo.
A uma solução de 4,5-dimetiltiofeno-3-carboxilato de metilo (1,89 g, 11,10 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado N-Bromossuccinimida (2,37 g, 13,32 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional tornou-se cor de laranja ao longo do tempo e foi deixada em agitação durante 2 h, quando a análise de LC-MS indicou o consumo completo do 4,5-dimetiltiofeno-3-carboxilato de metilo. À solução foi adicionado MTBE e água. A camada aquosa foi extraída com MTBE (2x), a camada orgânica combinada cor de laranja foi lavada com tiossulfato de sódio 1%, seguido de água (2x) . A fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e concentrada para dar óleo amarelo. A mistura reacional em bruto foi purificada em sistema de Biotage (eluição isocrática 2% de EtOAc:98% de Hexanos) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo claro (2,61 g, 10,5 mmol, 94% de rendimento) . LC/MS m/z 249 [M+H]+.
Um exemplo de um reagente 11 borolano foi sintetizado como descrito abaixo.
Acetato de (3-Metilisoxazol-5-il)metilo.
A uma suspensão de N-clorossuccimida (71,5 g, 535 mmol) em CHCI3 (360 mL) e piridina (1,61 g, 20,3 mmol) foi adicionada uma solução de oxima de (E) -acetaldeído (31,6 g, 535 mmol) . Após um período de 1 h, acetato de propargilo (35,0 g, 357 mmol) num mínimo de CHC13 foi adicionado à mistura anterior. Trietilamina (114 g, 1124 mmol) foi então adicionada, gota a gota, e a mistura reacional foi arrefecida em banho-maria para manter a temperatura interna abaixo do ponto de ebulição. Após um período de 1 h, a mistura reacional foi concentrada in vacuo seguido pela adição de EtOAc. A mistura foi filtrada num filtro de vidro e o sólido lavado com EtOAc, os filtrados combinados foram evaporados. Após a evaporação, EtOAc adicional foi adicionado e o processo anterior, repetido. O EtOAc foi evaporado e o produto em bruto foi purificado em sistema de Biotage (eluição isocrática 40% de EtOAc:60% de Hexanos) e as frações seguidas por LC/MS para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo claro. LC/MS m/z 156 [M+H]+.
Acetato de (4-Bromo-3-metilisoxazol-5-il)metilo.
A uma solução de acetato de (3-metilisoxazol-5-il) metilo (0, 979 g, 6,31 mmol) em AcOH (10 mL, 175 mmol) foi adicionado iV-Bromossuccinimida (1,30 g, 7,30 mmol) e H2S04 (0, 65 mL, 12,19 mmol). A reação foi aquecida a 110 °C. Após 1 h, a mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e cuidadosamente vertida numa proveta contendo gelo e NaHCCt saturado. A bifásica foi vigorosamente agitada e a solução básica (pH ~8-9) foi extraída com EtOAc (2 x 15 mL) . A camada orgânica foi lavada com tiossulfato de sódio 2%, lavada com solução salina (20 mL), seca sobre Na2S04 e concentrada para dar um óleo amarelo claro. O óleo foi purificado em sistema de Biotage (eluição isocrática 10% de EtOAc:90% de Hexanos) para dar o composto em epígrafe (1,30 g, 5,55 mmol, 88% de rendimento) como um óleo amarelo incolor. LC/MS m/z 234 [M+H]+.
Acetato de (3-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3, 2- dioxaborolan-2-il)isoxazol-5-il)metilo.
A um frasquinho de 500 mL (sob N2 (g) ) foi adicionado diclorobis(acetonitrilo)paládio(II) (0,551 g, 2,12 mmol) e diciclo-hexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (3,50 g, 8,53 mmol). Aos sólidos foram sequencialmente adicionados uma solução de acetato de (4-bromo-3-metilisoxazol-5-il) metilo (24,8 g, 106 mmol) em 1,4-dioxano (65 mL) , Et2N (44,3 mL, 318 mmol) e 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (24 mL, 160 mmol). O frasquinho foi sequencialmente esvaziado e purgado sob N2 e este processo foi repetido três vezes. A mistura reacional foi aquecida a 110 °C (sob uma corrente constante de N2 (g) ) e deixada em agitação durante ~4 h. A análise de LC MS, neste ponto, mostrou completa conversão do bromo-isoxazol inicial. A mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente e foi adicionado EtOAc (100 mL). Após 15 min de agitação, a suspensão foi filtrada sobre uma almofada de Celite. O bolo de filtro foi lavado com EtOAc (3 x 100 mL) , concentrado in vacuo e o solvente foi trocado utilizando 1,4-Dioxano (2 x 50 mL). O éster de borato foi utilizado sem purificação adicional.
Acoplamentos de Suzuki para produzir o intermediário 12
Protocolo I: Acoplamento sob Condições Anidras
Uma solução do reagente borolano (11; 1,6 equivalentes) em 1,4-dioxano (1,6 M) foi adicionada ao Pd2 (dba) 3 (~2% em moles), K3PO4 anidro (tribásico) (2,0 equivalentes) e di-ciclo-hexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (~4% em moles) em N2 (g) . Após a agitação da suspensão durante 2 min., uma solução de halo-éster (10; 1,0 equivalentes) em MeOH (0,3 M) foi introduzida numa parte. A suspensão foi esvaziada e purgada com N2 (3x) e subsequentemente aquecida, a 67 °C, durante 1 h. A mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente e filtrada através de um rolhão de Celite. O bolo de filtro foi lavado com MeOH (3x) . O filtrado foi concentrado para dar um óleo castanho. 0 óleo resultante foi concentrado a partir de MeOH várias vezes (3x) para ajudar na clivagem do éster de acetilo e produziu o álcool. A mistura reacional em bruto foi purificada em sistema de Biotage (geralmente, eluição gradiente 5% de EtOAc:5% de Hexanos para 30% de EtOAc:70% de Hexanos, então isocrático 30% de EtOAc:70% de Hexanos) para dar o composto em epígrafe (tipicamente em 80% - 93% de rendimento).
Protocolo II: Acoplamento sob Condições Bifásicas A um balão de fundo redondo foi adicionado o aducto PdCl2 (dppf) -CH2C12 (~5% em moles) e carbonato de potássio (2 equivalentes) antes do frasquinho ser esvaziado e preenchido novamente com N2 (3x) . A este frasquinho foi adicionado um reagente borolano 11 (como acetato de 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol-5-il) metilo (tipicamente 1,5-2 equivalentes) dissolvido em dioxano (tipicamente -0,3-0,5 Μ), o halo-éster 10 apropriado (1 equivalente) e água. A solução foi aquecida em refluxo até a análise de LC-MS indicar o consumo completo do material de partida (geralmente 2-4 h) . A reação foi arrefecida à temperatura ambiente e diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com água e solução salina, antes de serem secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo em bruto foi recuperado em MeOH (tipicamente -0,3 M) e foi adicionado metóxido de sódio (0,2 equivalentes). A reação foi agitada à temperatura ambiente até que a análise de LC-MS indicasse consumo completo do material de partida. A reação foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a aquosa extraída com EtOAc (3X) . Os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. 0 resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (hex/AcOEt) para dar o álcool (tipicamente 40-80% de rendimento).
Protocolo Geral para Produzir o Intermediário 13. a. Oxidação A um balão de fundo redondo carregado com CH2CI2 anidro (tipicamente de 0,2 M em substrato) foi adicionado cloreto de oxalilo (2 equivalentes) e a solução arrefecida até -78 °C, antes da adição, gota a gota, de DMSO (4 equivalentes; atenção para a evolução de gás). A solução foi agitada a -78 °C, durante 15 min, antes de adição, gota a gota, do álcool dissolvido numa quantidade mínima de CH2C12. Esta solução foi agitada durante 15 min, a -78 2C, antes da adição de trietilamina (3-5 equivalentes) e a solução aquecida à temperatura ambiente. A reação foi diluída com água e as camadas separadas. A fase aquosa foi extraída com CH2C12 e os orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (hex/AcOEt) para dar o aldeído (tipicamente 60-90% de rendimento). b. Formação de (S)-terc-Butilsulfinilimina (Intermediário 13)
A um balão de fundo redondo contendo aldeído, (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,2 equivalentes) e CH2C12 (tipicamente -0,2-0,5 M em substrato) foi adicionado tetraetoxititânio (2 equivalentes). A solução foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente, antes da adição de solução salina. Esta mistura foi vigorosamente agitada durante 30 min antes de filtrar. O bolo de filtro foi lavado com CH2C12. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CH2C12. Os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (hex/AcOEt) para dar a sulfinamina (tipicamente 60-90% de rendimento).
Protocolo Geral para Produzir o Intermediário 15
A uma solução arrefecida (-8,5 °C) do (S)-terc-butilsulfinilimina (1 equivalente) apropriado em iV-met ilpirrolidinona (0,16 M) foi adicionada, gota a gota, uma solução 0,5 M de do reagente 14, e. g. , cloreto de 2-terc-butoxi-2-oxoetil)zinco (11) (2 equivalentes) em Et20 durante um período de 10 min. A solução amarela tornou-se clara e incolor. A temperatura de reação foi mantida entre -8,5 °C a 5 °C até que o consumo completo de sulfinilimina foi observado por LC-MS e TLC. Após 4,5 h, foram introduzidos NH4C1 aquoso saturado e MTBE. A camada aquosa tornou-se espessa e "tipo gel", quando foi adicionado HC1 1 N. A camada aquosa foi extraída com MTBE (2x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHC03 saturado, secas sobre Na2S04 e concentradas em vácuo. A mistura foi purificada no sistema Biotage (tipicamente, gradiente de eluição 17% de MTBE:83% de Hexanos para 70% de MTBE:30% de Hexanos) para dar o (S, S)-diastereoisómero desejado (tipicamente com 60% - 69% de rendimento). A separação parcial do diastereoisómero foi alcançada durante a purificação e foram realizadas sucessivas corridas cromatográficas para maximizar o rendimento do principal diastereoisómero puro. O (S,R)~ diastereoisómero indesejado foi obtido e é tipicamente obtido em 10% de rendimento.
Protocolo Geral para Produzir o Intermediário 16
A uma solução de aminas N-terc-butilsulfinilo de metilo (1 equivalente) em MeOH (-0,16 M) foi adicionada uma solução de HC1 4 M (1,6 equivalentes) em 1,4-dioxano. A análise de LC-MS após 15 min indicou consumo completo do material de partida. O solvente foi evaporado e o HC1 em excesso foi removido azeotropicamente utilizando heptano (2x), seguido por THF, para dar o cloreto de amónio quiral apropriado (99% de rendimento) como uma espuma branca que foi utilizada sem purificação adicional.
Protocolo Geral para Produzir Intermediário 17
A uma solução arrefecida (-20 °C) do sal de amónio quiral apropriado (1 equivalente) em THF (0,4 M) foi introduzida uma solução de brometo de isopropilmagnésio 2,9 M (4,22 equivalentes) em 2-metil-tetra-hidrofurano. Após a adição completa da base, a análise de LC-MS indicou consumo completo do sal de amónio. À mistura reacional foi adicionado HC1 1 N e EtOAc. A camada aquosa (o pH ~1) foi extraída com EtOAc (3x) , lavada com NaHCCp saturado, seca sobre Na2SC>4 e concentrada, para dar um óleo vermelho. O produto em bruto foi purificado em sistema de Biotage (geralmente, gradiente de eluição 7% de EtOAc: 93% de Hexanos para 60% de EtOAc:40% de Hexanos) , para dar a lactama apropriada como uma espuma laranja (tipicamente 74% de rendimento).
Protocolo Geral para Produzir o Intermediário 18
A uma solução de lactama (1 equivalente) em CH2C12 (tipicamente ~0,1 M em concentração de substrato) à temperatura ambiente, foi adicionado PCI5 (1,6 equivalentes). A mistura reacional homogénea foi deixada em agitação durante 1,5 h, em cujo ponto a análise de LC-MS indicou o consumo completo de SM. A reação foi mitigada pela adição de Na2C03 2 M e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos de orgânicos combinados foram lavados com água, secos sobre Na2S04 e concentrados para dar um óleo castanho. A cloro-imina em bruto foi purificada em sistema de Biotage utilizando gradiente de eluição (geralmente 5% de EtOAc: 95% de Hexanos para 20% de EtOAc: 80% de Hexanos) para dar o composto em epígrafe como uma espuma branca (tipicamente 50-70% de rendimento).
Acoplamentos Cloro-imina para produzir o intermediário 19
a. Reações de Suzuki em Cloro-Iminas (Passo H) . A uma
solução de cloro-imina 18 (1 equivalente) em tolueno (~0,2 M em substrato) foi adicionado o ácido borónico ou éster borónico desejado (1,2-2 equivalentes) e Pd(PPh3)4 (~5% em moles). A reação foi esvaziada e purgada com N2 (g) (3x) , seguido por adição de solução aquosa de Na2C03 (2 equivalentes) . A mistura reacional heterogénea foi aquecida a 82 °C, durante 0,5-1 h. Após consumo completo de cloro-imina como detetado por LC-MS ou TLC, a mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente. A camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x), os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, solução salina e concentrados in vacuo. O produto de acoplamento em bruto foi purificado em sistema Biotage.
b. Reações de Stille em Cloro-Iminas (Passo I) . A
uma solução de cloroimina 18 (1 equivalente) em tolueno (—0,1 M em substrato) foi adicionado tributil aril estanano desejado (1,7-2 equivalentes) e Pd(PPh3)4 (~5% em moles) . A reação foi esvaziada e purgada com N2 (g) (3x) e aquecida a 82 °C, durante 40 h. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x), os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, solução salina e concentrados in vacuo. O produto acoplado em bruto foi purificado num sistema Biotage. c. Reações de Negishi em Clorolminas (Passo J) . A uma solução de cloro-imina 18 (1 equivalente) em tolueno (—0,1 M em
substrato) foi adicionado o reagente dialquil zinco desejado (1,5 equivalente) e aducto PdCl2 (dppf) -CH2C12 (~5% em moles) . A reação foi esvaziada e purgada com N2 (g) (3x) e aquecida a 50 °C, durante 1 h. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x), os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, solução salina e concentrados in vacuo. O produto acoplado em bruto foi purificado num sistema Biotage. d. Adições Nucleofílicas em Cloro-Iminas (Passo K) .
Cloro-imina (1 equivalente) foi dissolvida em amina pura num frasquinho de micro-ondas e aquecido por micro-ondas de 300 W a 160 °C, durante 2 h. O excesso de amina foi evaporado sob pressão reduzida e a mistura em bruto purificada num sistema Biotage.
Procedimento geral para produção de um composto de fórmula I (Passo L)
A uma solução de éster imino terc-butílico 19 (1 equivalente) em CHC13 (tipicamente 0,5-0,1 M em substrato) foi adicionado TFA (40-60 equivalente). A mistura reacional foi aquecida a 36 °C até a análise LC-MS indicar consumo completo de éster e formação de ácido desejado. A mistura reacional amarela é arrefecida à temperatura ambiente, concentrada in vacuo e o excesso de TFA é azeotropicamente removido utilizando tolueno (2x) , sequido por CHCI3 (2x) . O ácido carboxílico em bruto é seco e utilizado sem purificação adicional. A uma solução arrefecida (0 °C) de ácido carboxílico em bruto (1 equivalente) em DMF (tipicamente 0,5-0,1 M em concentração de substrato) foi sequencialmente adicionado base (10 equivalentes), amina desejada 20 (8 equivalentes) e reagente de acoplamento (tipicamente HATU ou COMU, 1,5 equivalentes). Após a adição completa de reagentes, a mistura reacional foi aquecida a a temperatura ambiente e deixada agitar até que o consumo completo do ácido carboxílico foi detetado por LC-MS. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x) , os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, solução salina e concentrados in vacuo. O produto de acoplado em bruto foi purificado em sistema Biotage. 2-((6S)-4-benzil-2,3, 9-trimetil-6H-isoxazolo[5, 4-c]t±eno[2,3-e]azepin-6-il)acetamida (Composto 127). 0 composto 127 também foi sintetizado de acordo com o Esquema 1, acima, utilizando brometo de benzilzinco(II) numa reação de Negishi (Passo J) para converter a cloro-imina 18 no intermediário benzilimina correspondente e depois no produto em epígrafe utilizando o Passo L.
Os compostos na Tabela 5 foram preparados utilizando o protocolo geral descrito acima.
* Todos os compostos foram preparados utilizando procedimentos gerais A-G e os dois passos finais foram como indicado na tabela. Poderia ser utilizado cada versão do procedimento geral A. EXEMPLO 15. Síntese de Compostos de Fórmula III, em que Rc é 4-ClorofenilO, R2 é Hidrogénio e R3 é OH ou N(R') (R' ') .
Determinados compostos de fórmula III podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 2, abaixo.
Esquema 2:
Os exemplos específicos de intermediários e compostos preparados e/ou utilizados neste esquema são como se seguem.
Acetato (4-(2-formilfenil)-5-metilisoxazol-3-il) de metilo
A um frasquinho passível de ser vedado novamente foi adicionado cloreto de paládio(II) (4,49 mg, 0,025 mmol), acetato de potássio (1,24 g, 12,7 mmol) e 2-bromobenzaldeído (0,59 mL, 5,07 mmol). O frasquinho foi vedado e esvaziado/cheio de volta com N2 (3x) antes da adição de 3-(clorometil)-5-metilisoxazol (1,00 g, 7,60 mmol) como uma solução em DMA (25 mL). O frasquinho foi então aquecido a 130 °C, de um dia para o outro. A reação foi arrefecida à temperatura ambiente e diluída com água. A solução foi extraída com éter e os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar acetato de (4-(2-formilfenil)-5-metilisoxazol-3-il)metilo (1,01 g, 3,90 mmol). LC/MS m/z 260 [M + H] + . (4-clorofenil) (2-(3-(hidroximetil)-5-metilisoxazol-4-il)fenil) metanol
A um balão de fundo redondo foi adicionado acetato de (4-(2-formilfenil)-5-metilisoxazol-3-il)metil (1,01 g, 3,90 mmol) e THF (20 mL) antes da reação ser arrefecida para -78 °C. A esta solução foi adicionado brometo de (4-clorofenil) magnésio 1,0 M (4,68 mL, 4,68 mmol) e a reação agitada a -78 °C, durante 30 min, antes da adição da solução de cloreto de amónio. A reação foi aquecida à temperatura ambiente e diluída com EtOAc. As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo em bruto foi recuperado em THF:MeOH:Água (2:2:1, 20 mL) antes da adição de hidróxido de lítio hidratado (0,491 g, 11,70 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h antes de diluir com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O diol em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar (4-clorofenil) (2-(3-(hidroximetil)-5-metilisoxazol-4-il)fenil)metanol (1,14 g, 3,44 mmol). LC/MS m/z 330 [M + H]+. 4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-5-metilisoxazol-3-carbaldeido
A um balão de fundo redondo foi adicionado CH2CI2 e cloreto de oxalilo (1,21 mL, 13,8 mmol) antes da solução ser arrefecida até -78 °C. A esta solução foi adicionado DMSO (1,47 mL, 20,65 mmol) e a solução agitada durante 15 min antes da adição de (4-clorofenil) (2-(3-(hidroximetil)-5-metilisoxazol-4-il)fenil)metanol (1,14 g, 3,44 mmol) dissolvido em CH2C12. A reação foi agitada durante 15 min a -78 °C antes da adição de Et 3N (3,84 mL, 27,5 mmol) e aquecer a reação à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Esta reação foi diluída com água e as camadas separadas. A aquosa foi extraída com CH2C12 e os orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar 4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-5-metilisoxazol-3-carbaldeído (1,10 g, 3,38 mmol). LC/MS m/z 326 [M + H] +. 6- (4-clorofenil)-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4, 3-e]azepin- 4-ol
(Composto 153) e 6-(4-clorofenil)-l-metil-4H- benzo[c]Isoxazolo[4, 3-e]azepin-4-amim
(Composto 154). A um frasquinho passível de ser vedado novamente foi adicionado 4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-5-metilisoxazol-3-carbaldeído (0,052 g, 0,160 mmol) e amónia (1,85 mL, 12,93 mmol, 7 M em MeOH) . O frasquinho foi vedado e a reação agitada à temperatura ambiente durante dois dias. A solução foi concentrada e o resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar dois produtos. Secundário: 6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,3-e]azepin-4-amina (0,0026 g, 0,008 mmol). RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,75-7, 64 (m, 2H) , 7,49-7,43 (m, 3H) , 7,42-7,37 (m, 2H) , 7,31 (d, J=7,32 Hz, 1H) , 4,88 (s, 1H) , 2,86-2,71 (m, 2H), 2,65 (s, 3H). LC/MS m/z 324 [M + H]+.
Principal: 6-(4-clorofenil)-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,3- e]azepin-4-ol (27 mg, 0,083 mmol). RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,75-7, 64 (m, 2H) , 7,51-7,38 (m, 6H) , 7,32 (d, J=7,7 8 Hz, 1H) , 6,84 (br. s, 1H) , 5,51 (s, 1H) , 2,65 (s, 3H); LC/MS m/z 325 [M + H]+. (6-(4-Clorofenil)-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,3-e]azepin- 4-il)carbamato de etilo
(Composto 155). A um frasquinho de micro-ondas foi adicionado 4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-5-metilisoxazol-3-carbaldeído (0,055 g, 0,169 mmol) e amónia (1,95 mL, 7 M em MeOH, 13,7 mmol). 0 frasquinho foi vedado e a reação aquecida até 120 °C durante 20 min. A solução foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage para dar 6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,3-e]azepin-4-amina, a qual foi recuperada em CH2C12 antes da adição de piridina (0,013 mL, 0,169 mmol) e cloroformato de etilo (0,016 mL, 0,169 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente, durante 1 h, antes da adição de NaHC03 aquoso saturado. As camadas foram separadas e aquosa extraída com CH2C12. Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar 6 —(4 — clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,3-e]azepin-4-ilcarbamato de etilo (0,0057 g, 0,014 mmol). RMN de ΤΗ (500 MHz, Acetona-de) δ 7,81-7,76 (m, 1H) , 7,75-7,70 (m, 1H) , 7,53-7,46 (m, 3H) , 7,45-7,40 (m, 3H) , 7,38 (d, J=9,27
Hz, 1H) , 5,85 (d, J= 8,7 9 Hz, 1H) , 4,13 (q, J=7,32 Hz, 2H) , 2,70 (s, 3H) , 1,25 (t, J=7, 0 8 Hz, 3H) ; LC/MS m/z 396 [M + H] + . EXEMPLO 16. Síntese de Compostos de Fórmula I, em que R3 é Metilo. Determinados compostos de fórmula II ou III podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 3, abaixo.
os exemplos específicos de intermediários e compostos preparados e/ou utilizados neste esquema são como se seguem. (2-(3-(1-azidoetil)-5-met±l±soxazol-4-±l)fenil)(4-clorofenil)metanona
A um frasquinho passível de ser vedado novamente foi adicionado 4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-5-metilisoxazol-3-carbaldeído do Exemplo 15 (0,100 g, 0,307 mmol) e THF (2,0 mL) . O frasquinho foi vedado e arrefecido até -78 °C antes da adição de cloreto de metilmagnésio (0,107 mL, 0,322 mmol). A reação foi agitada a -78 °C durante 30 min antes da adição de solução de cloreto de amónio e água. A aquosa foi extraída com EtOAc e as camadas combinadas lavadas com solução salina, secos sobre Na2S04, filtradas e concentradas, para dar (4-clorofenil) (2-(3- (1-hidroxietil)-5-metilisoxazol-4-il)fenil)metanona em bruto (0,092 g, 0,269 mmo1). A um balão de fundo redondo foi adicionado (4-clorofenil) (2-(3-(1-hidroxietil)-5-metilisoxazol-4-il)fenil)metanona (0,092 g, 0,269 mmol) , CH2C12 (3,0 mL) e Et3N (0,075 mL, 0,538 mmol). O frasquinho foi arrefecido a 0 °C, antes da adição de cloreto de metanossulfonilo (0,025 mL, 0,323 mmol) e a reação agitada durante 45 min, a 0 °C, antes de se mitigar com água. As camadas foram separadas e a aquosa extraída com CH2C12. Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo em bruto foi recuperado em DMF (2 mL) e foi adicionada azida de sódio (0,053 g, 0,808 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro, antes de ser diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar (2-(3-(1-azidoetil)-5-metilisoxazol-4-il)fenil) (4-clorofenil)metanona (0,073 g, 0,199 mmol) . LC/MS m/z 389 [M + Na] +. 6-(4-clorofenil)-1,4-dimetil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,3- e]azepina
(Composto 156) . A um balão de fundo redondo foi adicionado (2- (3- (1-azidoetil)-5-metilisoxazol-4-il)fenil) (4- clorofenil)metanona (0,073 g, 0,199 mmol), tolueno e trimetilfosfino (0,239 mL, 1 M em tolueno, 0,239 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro, antes de concentrar. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar 6-(4-clorofenil)-1,4-dimetil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,3-e]azepina impura. Este material foi purificado por HPLC preparativa e as frações neutralizadas antes de ser extraído com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com solução salina, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar 6-(4-clorofenil)-1,4-dimetil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,3-ejazepina (0,0011 g, 0,003 mmol). RMN de ΤΗ (400 MHz, Acetona-d6) δ 7,74-7,70 (m, 1H) , 7,69-7,63 (m, 1H) , 7,49-7,41 (m, 3H) , 7,41-7,33 (m, 3H) , 4,24-4,16 (m, 1H) , 2,66 (s, 3H) , 1,86 (d, J=6,35 Hz, 3H) ; LC/MS m/z 323 [M + H] +. EXEMPLO 17. Sintese de Compostos de fórmula I, em que R2 é Hidrogénio e R3 é (S) -CH2-C (O) -N (R' ) (R' ' ) . Determinados compostos de fórmula II ou III podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 4, abaixo.
Esquema 4:
Os exemplos específicos de intermediários e compostos preparados e/ou utilizados neste esquema são como se segue. (4-clorofenil) (2-(5-(hidroximetil)-3-metilisoxazol-4-il) fenil) met anona
A um balão de fundo redondo foi adicionado benzoato de (4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5-il)metilo do Exemplo 12 (0,780 g, 1, 806 mmol) , THF (4 mL) , MeOH (4 mL) , e água (2 mL). A solução foi arrefecida para 0 °C antes da adição de hidróxido de litio mono-hidratado (0,227 g, 5,42 mmol). A reação foi agitada a 0 °C, durante 45 min, antes de diluir com água e extrair com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar (4-clorofenil)(2-(5-(hidroximetil)-3- metilisoxazol-4-il)fenil)metanona (0,451 g, 1,376 mmol). LC/MS m/z 328 [M + H]+. 4- (2- (4-clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5-carbaldeído
A um balão de fundo redondo foi adicionado CH2CI2 (15 mL) e cloreto de oxalilo (0,24 mL, 2,75 mmol) . A solução foi arrefecida para -78 °C antes da adição de DMSO (0,29 mL, 4,13 mmol) e a reação agitada a -78 °C, durante 15 minutos, antes da adição de (4-clorofenil)(2-(5-(hidroximetil)-3- metilisoxazol-4-il)fenil)metanona (0,451 mg, 1,38 mmol) dissolvido em CH2C12 (5 mL) . A reação foi agitada durante mais 15 min a -78 °C antes da adição de Et3N (0,959 mL, 6,88 mmol) e removida do banho gelado. Após aquecer à temperatura ambiente, foi adicionada água e as camadas separadas. A aquosa foi extraída com CH2C12 e os orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar 4- (2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5-carbaldeído (0,448 g, 1,38 mmol). LC/MS m/z 326 [M + H]+. (R,E)-N-((4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5- il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A um balão de fundo redondo foi adicionado 4- (2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5-carbaldeído (0,224 g, 0,688 mmol) e THF (3 mL). A esta solução foram adicionados tetraetoxititânio (0,29 mL, 1,38 mmol) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,092 g, 0,756 mmol) e a reação agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A reação foi diluída com solução salina (3 mL) e EtOAc e esta mistura foi agitada vigorosamente durante 1,5 h. Esta solução foi filtrada por Celite e as camadas separadas. A aquosa foi extraída com EtOAc e os orgânicos combinados foram secos sobre
Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar (R,E)-N-((4-(2 - (4-clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,233 g, 0,543 mmol) . LC/MS m/z 429 [M + H] +. 3-(4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5-il)-3-((R)-1, l-dimetiletilsulfinam±do)propanoato de (3S)-terc-butilo
3-(4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5-il) -3-((R)-1, l-dimetiletilsulfinamido)propanoato de (3R)-terc-butilo
A um balão de fundo redondo foi adicionado (R,E)-N-((4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,083 g, 0,194 mmol) em THF (0,5 mL) . Esta solução foi arrefecida para 0 °C antes da adição de cloreto de (2-terc-butoxi-2-oxoetil)zinco(II) (0,464 mL, 0,232 mmol) e agitada a 0 °C, durante 1 h, antes da adição de mais reagente de zinco (0,388 mL, 0,194 mmol). Após agitação durante 3 h, a 0 °C, a solução foi mitigada com solução aquosa de cloreto de amónio e foi adicionado EtOAc. As camadas foram separadas e a aquosa extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar 3-(4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5-il)-3- ( (R) -1, 1-dimetiletilsulfinamido)propanoato de (3S)-terc-butilo (Rf (1:1 EtOAc:hex) = ~0,3, Massa: 0,043 g, LC/MS m/z 545 [M + H]+) e 3- (4- (2- (4-clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5-il)-3-((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)propanoato de (3R)-terc-butilo (Rf (1:1 EtOAc:hex) = -0,15, Massa: 0,045 g, LC/MS m/z 545 [M + H]+) . 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5- e]azepin-4-il)acetato
(Composto 157). A um frasquinho passível de ser vedado novamente foi adicionado 3-(4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5-il)- 3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato de (3S)-terc-butilo (0,043 g, 0,079 mmol), EtOH (3 mL) e cloreto de acetilo (0,017 mL, 0,237 mmol). O frasquinho foi vedado e aquecido a 60 °C, durante 1,75 h, antes de ser arrefecido à temperatura ambiente e diluído com NaHC03 saturado e EtOAc. As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetato de terc-butilo (0,026 g, 0,061 mmol). RMN de ΤΗ (400 MHz, Acetona-d6) δ 7,87-7,83 (m, 1H) , 7,76-7,70 (m, 1H), 7,51-7,41 (m, 2H), 7,40 (s, 4H), 4,40 (br. s, 1H), 3,32 (d, J= 7, 19 Hz, 2H) , 2,54 (s, 3H) , 1,48 (s, 9H) ; LC/MS m/z 423 [M + H] +. 2-((4R)-6-(4-clorofenil)-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5- e]azepin-4-il)acetato de terc-butilo
(Composto 158) . 0 composto em epígrafe foi preparado de um modo semelhante como acima tendo início em 3-(4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5-il)-3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato de (3R)-terc-butilo. RMN de ΤΗ (400 MHz, Acetona-d6) δ 7,85 (dd, <J=0,83, 7, 66 Hz, 1H) , 7,76-7,70 (m, 1H), 7,50-7,41 (m, 2H), 7,40 (s, 4H), 4,40 (br. s, 1H) , 3,32 (d, J=7,4 Hz, 2H) , 2,54 (s, 3H) , 1,48 (s, 9H) ; LC/MS m/z 423 [M + H]+. 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5- e]azepin-4-il)-N-etilacetamida
(Composto 159). A um balão de fundo redondo foi adicionado 2-((4S) -6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetato de terc-butilo (0,019 g, 0,046 mmol), CH2C12 (2 mL) e TFA (0,400 mL, 5,19 mmol) . A reação foi agitada durante 1 h antes de ser concentrada. 0 resíduo em bruto foi dissolvido em DMF (1 mL) e foram adicionados etilamina (0,032 mL, 0, 064 mmol), HATU (0,026 g, 0, 068 mmol) e base de Hunig (0,024 mL, 0,137 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h antes de diluir com água e metanol e purificação por HPLC preparativa. As frações foram neutralizadas e a aquosa extraída com CH2CI2. Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)-N-etilacetamida (0,0068 g, 0,017 mmol). RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,27-8,13 (m, 1H) , 7,83 (d, J=7,3
Hz, 1H) , 7,72 (d, J=1, 6 Hz, 1H) , 7,49-7,36 (m, 4H) , 7,34-7,25 (m, 2H) , 4,42-4,23 (m, 1H), 3,14 (dd, J=6,98, 12,7 Hz, 4H) , 2,51 (s, 3H) , 1,07 (t, J=7,2 Hz, 3H) ; LC/MS m/z 394 [M + H] + . 2-bromo-N,5-dimetoxi-N-metilbenzamida
foi preparado de acordo com o procedimento descrito em Tetrahedron, 2001, 57, 7765-7770 . (2-bromo-5-metoxifenil) (4-clorofenil)met anona
(4-clorofenil) (3-metoxlfenll)metanona
A um balão de fundo redondo foi adicionado 2-bromo-N,5-dimetoxi-N-metilbenzamida (6,23 g, 22,73 mmol) e THF (75 mL). A esta solução foi adicionado brometo de (4-clorofenil)magnésio (42 mL, 42,0 mmol) e a reação agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A solução foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar uma mistura de (2-bromo-5-metoxifenil)(4-clorofenil)metanona e (4-clorofenil) (3-metoxifenil)metanona. LC/MS m/z 325 [M+H] + . 2-((4S) -6-(4-clorofenil)-8-metoxi-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)-N- etilacetamida
(Composto 160). O composto em epígrafe foi preparado de modo semelhante a 2-((4S) -6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)-N-etilacetamida, tendo início em benzoato de (4- (2- (4-clorobenzoil)-4-metilfenil)-3-metilisoxazol-5- il)metilo, o qual é sintetizado de acordo com o Exemplo 5. RMN de ΤΗ (400 MHz, Acetona-de) δ 7,76 (d, J=8,78 Hz, 1H) , 7,46-7,41 (m, 2H) , 7,41-7,36 (m, 2H) , 7,31 (dd, J= 2,6, 8,8 Hz, 1H) , 6,96 (d, J= 2,6 Hz, 1H) , 4,53-4,43 (m, 1H) , 3, 82-3, 76 (m, 3H) , 3,36-3,13 (m, 4H) , 2,50 (s, 3H) , 1,14 (t, J=7,31 Hz, 3H) ; LC/MS m/z 424 [M + H]+. (R,E)-N-((4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-5-metilisoxazol-3- il)metileno)-2-met±lpropano-2-sulf±nam±da
Este material pode ser preparado de modo semelhante a (R,E)-N-((4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida tendo início em 4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-5-metilisoxazol-3-carbaldeído (1,10 g, 3,38 mmol). LC/MS m/z 429 [M + H]+. 3-(4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-5-metilisoxazol-3-il)-3-((R)-1, l-dimetiletilsulfinam±do)propanoato de (3S)-terc-butilo
A um balão de fundo redondo foi adicionado (R,E)-N-((4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-5-metilisoxazol-3-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,480 g, 1,12 mmol) e THF (6 mL) . Esta solução foi arrefecida para 0 °C antes da adição de cloreto de (2-terc-butoxi-2-oxoetil)zinco (II) (4,48 mL, 2,24 mmol). A solução foi agitada a 0 °C durante 3,5 h antes da adição de mais de cloreto de (2-terc-butoxi-2-oxoetil)zinco(II) (1,12 mL, 0,560 mmol). A reação foi agitada durante mais 2,5 h antes de ser diluída com NH4C1 aquoso e EtOAc. As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar 3-(4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-5-metilisoxazol-3-il)-3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato de (3S)-terc-butilo (0,118 g, 0,216 mmol) e 3-(4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-5-metilisoxazol-3-il)-3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato de (3R)-terc-butilo (0,094 g, 0,172 mmol). LC/MS m/z 545 [M + H]+. 2-((4S) -6-(4-Clorofenil)-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4, 3- e]azepin-4-il)acetato de terc-butilo
(Composto 161) e 2- ((4S) -6-(4-Clorofenil)-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4, 3- e]azepin-4-il)acetato de etilo
(Composto 162). A um frasquinho passível de ser vedado novamente foi adicionado 3-(4-(2- (4-clorobenzoil)fenil)-5-metilisoxazol-3-il)- 3- ((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato de (3 S)-terc-butilo (0,118 g, 0,216 mmol), EtOH e cloreto de acetilo (0,046 mL, 0,647 mmol). O frasquinho foi vedado e aquecido a 60 °C, durante 2 h. A reação foi arrefecida à temperatura ambiente e diluída com uma solução de NaHC03 e EtOAc. As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com EtOAc (3x) . Os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre Na3S04, filtrados e concentrados. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar dois produtos. Principal: 2—((4S)— 6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,3-e]azepin-4- il)acetato de terc-butilo (0,062 g, 0,147 mmol), 423 [M + H]+. Secundário: 2-((4S) -6-(4-clorofenil)-l-metil-4H- benzo[c]isoxazolo[4,3-e]azepin-4-il)acetato de etilo (0,0036 g, 0, 0 0 91 mmol) . RMN de (500 MHz, acetona-d6) δ 7,78-7,74 (m, 1H) , 7,70 (dt, J=l,5, 7,6 Hz, 1H) , 7,50-7,46 (m, 1H) , 7,45-7,42 (m, 2H) , 7,41-7,36 (m, 3H) , 4,57 (t, J=7,08 Hz, 1H) , 4,20-4,14 (m, 2H) , 3,36 (d, J=7,3 Hz, 2H) , 2,68 (s, 3H) , 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3H); LC/MS m/z 395 [M + H]+. 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,3- e]azepin-4-il)-N-etilacetamida
(Composto 163). A um balão de fundo redondo foi adicionado 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,3-e]azepin-4-il)acetato de terc-butilo (0,059 g, 0,140 mmol), CH2CI2 (2 mL) e TFA (0,400 mL, 5,19 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h antes de concentrar. O resíduo em bruto foi seco durante 30 min antes da adição de DMF (2 mL) , etilamina (0, 098 mL, 0,195 mmol, 2 M em THF) , HATU (0, 080 g, 0,209 mmol) e Base de Hunig (0,073 mL, 0,419 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h antes de diluir com água e extrair com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,3-e]azepin-4-il)-N-etilacetamida (0,022 g, 0,056 mmol). RMN de ΤΗ (500 MHz, Acetona-dg) δ 7,76-7,72 (m, 1H) , 7,71-7,66 (m, 1H), 7,49-7,42 (m, 3H), 7,41-7,36 (m, 3H), 7,32 (br. s, 1H), 4,62 (dd, <7=5,4, 8,3 Hz, 1H) , 3,35-3,21 (m, 2H) , 3,20-3, 09 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,14 (t, J=7,3 Hz, 3H) ; LC/MS m/z 394. 2-((4R)-6-(4-clorofenil)-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,3- e]azepin-4-il)-N-etilacetamida
(Composto 189).
Este material foi preparado de modo semelhante a 2- ( (4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,3-e]azepin-4-il)-N-etilacetamida, tendo inicio em 3-(4-(2-(4- clorobenzoil)fenil)-5-metilisoxazol-3-il)-3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato de (3R)-terc-butilo. RMN de ΤΗ (500 MHz, Acetona-d6) δ 7,76-7,72 (m, 1H) , 7,71-7,66 (m, 1H), 7,49-7,42 (m, 3H), 7,41-7,36 (m, 3H), 7,32 (br. s, 1H), 4,62 (dd, J=5,4, 8,3 Hz, 1H) , 3,35-3,21 (m, 2H) , 3,20-3, 09 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,14 (t, J=7,3 Hz, 3H); LC/MS m/z 394. EXEMPLO 18: Síntese de Compostos de Fórmula I em que Ar é Tiofeno. Os compostos deste exemplo foram preparados do modo definido no Esquema 4, acima. A síntese exemplificativa de compostos de Fórmula I em que Ar é tiofeno e os intermediários úteis nesse composto são definidos abaixo. 4,5-Dimetiltiofeno-3-carboxilato de metilo
Este intermediário foi preparado de acordo com o procedimento descrito em Organic Process Research & Development, 2002, 6, 357-366. N-Metoxi-N,4,5-trimetiltiofeno-3-carboxamida
A uma mistura arrefecida (-30 °C a -20 °C) de 4,5-dimetiltiofeno-3-carboxilato de metilo (5,44 g, 32,0 mmol) e cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (4,80 g, 49,2 mmol) em THF (45 mL) foi adicionada lentamente (durante 15 min) uma solução de brometo de isopropilmagnésio (3,85 mL, 11,16 mmol, 2.9 M) em 2-metil-tetra-hidrofurano. Após adição completa da base, a mistura reacional foi aquecida a 0 °C e particionada entre HC1 1 N (55 mL) e MTBE (50 mL). A fase aquosa foi extraída com MTBE (2x) e a camada orgânica combinada foi lavada com água (até o pH da aquosa ser ~5) . A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e concentrada para dar um óleo amarelo claro. O produto em bruto foi purificado em sistema Biotage (gradiente de eluição 7% de EtOAc:93% de Hexanos a 60% de EtOAc:40% de Hexanos) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo (5,17 g, 25.9 mmol, 81% de rendimento). LC/MS m/z 200 [M+H]+. (4-Clorofenil) (4,5-dimetiltiofen-3-il)metanona
A uma solução arrefecida (-40 °C) de N-metoxi-N,4,5-trimetiltiofeno-3-carboxamida (1,77 g, 8,88 mmol) em THF (10 mL) foi lentamente adicionada (durantelO min) uma solução de brometo de 4-clorofenilmagnésio (17 mL, 17,00 mmol, 1 M) em éter dietílico. A mistura reacional foi deixada a aquecer gradualmente à temperatura ambiente e curar durante algumas horas. À mistura foi adicionado HC1 1 N e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x) . A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCCh saturado, água, seca sobre Na2SC>4 e concentrada para dar um óleo. 0 óleo resultante foi purificado em sistema Biotage (gradiente de eluição 1% de EtOAc:99% de Hexanos a 4% de EtOAc: 96% de Hexanos) para dar o composto em epígrafe como sólidos brancos (2,00 g, 7,96 mmol, 90% de rendimento) . LC/MS m/z 251 [M+H]+. (2-Bromo-4, 5-dimetiltiofen-3-il) (4-clorofen±l)metanona
A uma solução de (4-clorofenil) (4,5-dimetiltiofen-3-il)metanona (1,99 g, 7,94 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionada N-Bromossuccinimida (1,55 g, 8,71 mmol) numa parte. Após 2 h, a mistura reacional foi particionada entre água e MTBE. A camada aquosa foi extraída com MTBE e a camada orgânica combinada foi lavada com tiossulfato de sódio 1%, água, seca sobre Na2S04 e concentrada para dar sólidos amarelos claros. Os sólidos resultantes foram purificados em sistema Biotage (gradiente de eluição 1% de EtOAc:99% de Hexanos a 4% de EtOAc:96% de Hexanos) para dar o composto em epígrafe como sólidos amarelos (2,40 g, 7,28 mmol, 92% de rendimento). LC/MS m/z 329 [ (M(35C1, 79Br) + H] + e m/z 331 [M+H]+. (4-Clorofenil) (2-(5-(hidroximetil)-3-metilisoxazol-4-il)- 4, 5-dimetiltiofen-3-il) met anona
A uma solução de acetato de (3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol-5-il) metilo (0,865 g, 3,08 mmol) e (2-bromo-4,5-dimetiltiofen-3-il)(4-clorofenil) metanona (0,534 g, 1,619 mmol) em 1,4-dioxano (7 mL) e água (2 mL) foi adicionado o aducto PdCl2 (dppf) -CH2C12 (0, 090 g, 0,110 mmol) e K2CC>3 (0,560 g, 4,05 mmol) . A mistura bifásica foi aquecida a 95 °C sob uma corrente constante de N2 (g) . Após 5 h, a mistura foi arrefecida para 45 °C e foi introduzido NaOH 1 N aquoso (4,0 mL, 4,00 mmol). Após mais 1 h, análise LC-MS mostra conversão completa de acetato a álcool. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, foi adicionado HC1 1 N para acidificar a camada aquosa (pH ~1) e a camada aquosa extraída MTBE (2x) . A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCCp saturado, solução salina, seca sobre Na2S04 e concentrada para dar um óleo castanho-escuro. O óleo foi diluído com MTBE e agitado em carvão ativado durante 15 min, depois filtrado sobre um rolhão de sílica e Celite. O bolo de filtro foi lavado com MTBE (2x) e, subsequentemente, a concentração deu um óleo castanho. O óleo resultante foi purificado em sistema Biotage (gradiente de eluição 5% de EtOAc:95% de Hexanos a 40% de EtOAc:60% de
Hexanos) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo (0,463 g, 1,28 mmol, 79% de rendimento). LC/MS m/z 362 [M+H]+. (R,E)-N-((4-(3-(4-clorobenzoil)-4,5-dimetiltiofen-2-il)-3-metilisoxazol-5-il)metileno)-2-met±lpropano-2-sulf±nam±da
A uma solução arrefecida (-78 °C) de cloreto de oxalilo (0,15 mL, 1,714 mmol) em CH2CI2 (1 mL) foi lentamente adicionada uma solução de DMSO (0,17 mL, 2,396 mmol) em CH2CI2 (0,30 mL) . Após 15 min, uma solução de (4-clorofenil)(2-(5-(hidroximetil)- 3-metilisoxazol-4-il)-4,5-dimetiltiofen-3-il)metanona (0,399 g, 1,10 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi lentamente adicionada. Após 30 min, Et3N (0,40 mL, 2,87 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente. Após agitada durante mais 15 min, a mistura reacional foi diluída com HC1 1 N e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x) . A camada orgânica combinada foi lavada com NaHC03 saturado, água, seca sobre Na2S04 e concentrada para dar o aldeído como um óleo castanho claro, o qual foi utilizado diretamente sem purificação adicional. A uma solução de aldeído não purificado em CH2CI2 (22 mL) foi sequencialmente adicionado (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,150 g, 1,24 mmol) e etóxido de titânio(IV) (0,46 mL, 2,19 mmol) . Após 24 h, foi lentamente introduzida água (15 mL) na reação vigorosamente agitada. A mistura heterogénea foi filtrada por Celite, o bolo de filtro foi lavado com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre Na2S04 e concentrada para dar um óleo cor de laranja. O óleo resultante foi purificado em sistema Biotage (eluição gradiente, 5% de EtOAc:95% de Hexanos a 40% de EtOAc:60% de Hexanos) para dar o produto em epígrafe (0,450 g, 0,972 mmol, 88% de rendimento em 2 passos) como um óleo amarelo claro. LC/MS m/z 463 [M+H]+. 3-(4-(3-(4-Clorobenzoil)-4,5-dimetiltiofen-2-il)—3— metilisoxazol-5-il)-3- ( (R)-1,l-dimetiletilsulfinamido)propanoato de (3R)-terc-butilo
3-(4-(3-(4-Clorobenzoil)-4,5- dimetiltiofen-2-il)—3—metilisoxazol—5—il) —3—( (R) -1,1 — dimetiletilsulfinamido)propanoato de (3S)-terc-butilo
A uma solução arrefecida (0 °C) de cloreto de (2-terc-butoxi-2-oxoetil)zinco (11) (0,200 mL, 0,100 mmol) foi
adicionada uma solução de (R,E)-N-((4-(3-(4-clorobenzoil)-4,5-dimetiltiofen-2-il)-3-metilisoxazol-5-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,039 g, 0,084 mmol) em THF (0,5 mL) . Mais THF (2 x 0,5 mL) foi utilizado para auxiliar na transferência completa de sulfinamida. Após 1,5 h, foi adicionado mais cloreto (2-terc-butoxi-2-oxoetil)zinco(II) (1,00 mL, 0,500 mmol) e a temperatura da reação foi deixada a atingir temperaturas ambiente. Após várias horas, a mistura reacional foi diluída em NH4C1 saturado aquoso e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x), a fase orgânica combinada foi lavada com água (2x) , seca sobre Na2S04 e concentrada in vacuo para dar um óleo espesso. 0 óleo resultante foi purificado em sistema Biotage (eluição gradiente, 12% de MTBE:95% de Hexanos a 100% de MTBE) para dar o 3-(4-(3-(4-clorobenzoil)-4,5-dimetiltiofen-2-il)-3-metilisoxazol-5-il)-3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato de (3R)-terc-butilo (0,016 g, 0,027 mmol, 31% de rendimento) como uma espuma branca clara e 3-(4-(3-(4-clorobenzoil)-4,5-dimetiltiofen-2-il)-3- metilisoxazol-5-il)-3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato de (3S)-terc-butilo (0,021 g, 0,036 mmol, 43% de rendimento) como uma espuma branca clara. 3- (4-(3- (4-clorobenzoil)-4,5-dimetiltiofen-2-il)-3-metilisoxazol-5-il)-3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato de (3R)-terc-butilo: LC/MS m/z 579 [ (M (35C1) + H]+ e m/z 581 [ (M (37C1) + H]+ e 3-(4-(3-(4-clorobenzoil)-4,5-dimetiltiofen-2-il)-3-metilisoxazol-5-il)-3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato de (3S)-terc-butilo: LC/MS m/z 579 [M+H] + . Ácido 2-((6S)-4-(4-Clorofenil)-2, 3, 9-trimetil-6H- isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acético
(Composto 164) . A uma solução de 3-(4-(3-(4-clorobenzoil)-4,5-dimetiltiofen-2-il)-3-metilisoxazol-5-il)-3-((R) -1, 1- dimetiletilsulfinamido)propanoato de (3S)-terc-butilo (0,310 g, 0,535 mmol) em MeOH (1,5 mL) foi adicionada uma solução de HC1 em dioxano (0,25 mL, 1,00 mmol, 4 Μ). Após 30 min, a mistura foi concentrada in vacuo e o excesso de HC1 foi azeotropicamente removido utilizando CH2CI2 (3x) para dar o amino-éster como um óleo. O amino-éster resultante foi diluído com CHCI3 (3 mL) e TFA (0,20 mL, 2,60 mmol) e a mistura foi aquecida em refluxo. Após 24 h, a solução foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada para dar óleo amarelo-verde. O imino-ácido em epígrafe (0,344 g) foi obtido como um óleo que foi processado para a formação de ligação amida sem purificação adicional. LC/MS m/z 401 [M+H]+. 2-((6S) -4-(4-clorofenil)-2, 3,9-trimetil-6H-isoxazolo[4,5— e]tieno[3,2-c]azepin-6-il)-N-etilacetamida
(Composto 165) . A uma solução arrefecida (-10 °C) de ácido 2 — ( (6S)—4 — (4 — Clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acético não purificado (Composto 164; 0,344 g, 0,858 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado EtaN (1,5 mL, 10,8 mmol) e EtNH2 2 M (em THF) (2,60 mL, 5,20 mmol), seguido por hexafluorofosfato(V) de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3- il)-1,1,3,3-tetrametilisourónio (1,00 g, 2,63 mmol). Após adição completa dos reagentes, a mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A mistura foi concentrada e a pasta resultante foi particionada entre MTBE e HC1 1 N. A camada aquosa foi extraída com MTBE (2x) e a camada orgânica combinada foi lavada com NaHCCt saturado, água (2x) , seca sobre Na2SC>4, a concentração deu sólidos amarelos claros. Os sólidos resultantes foram purificados em sistema Biotage (eluição gradiente, 12% de EtOAc: 95% de Hexanos a 75% de EtOAc: 25% de Hexanos) para dar sólidos quase brancos. Os sólidos foram diluídos em CH3CN (2,0 mL) e água (0,50 mL) , a solução foi congelada e liofilizada para dar o composto em epígrafe como sólidos amorfos quase brancos (0,047 g, 0,110 mmol, 13% de rendimento). RMN de ΤΗ (400 MHz, D6-Acetona) δ 7,50-7,30 (m, 5H) , 4,35 (t, J= 6,8 Hz, 1H) , 3,42-3,16 (m, 4H) , 2,46 (s, 3H) , 2,44 (s, 3H) , 1,70 (s, 3H) , 1,14 (t, J=7,3 Hz, 3H); LC/MS m/z 428 [M+H] + . Ácido 2-((6R)-4-(4-Clorofenil)-2, 3, 9-trimetil-6H- isoxazolo[5, 4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acético
(Composto 166) . O composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o protocolo delineado acima para o intermediário ácido 2- ((6 S)-4-(4-Clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[5,4 — c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acético tendo início no intermediário 3- (4-(3-(4-clorobenzoil)-4,5-dimetiltiofen-2-il)-3-metilisoxazol-5-il)-3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato de (3R)-terc-butilo. LC/MS m/z 401 [M+H]+. 2-((6R)-4-(4-clorofenil)-2, 3, 9-trimetil-6H-isoxazolo[4,5- e]tieno[3,2-c]azepin-6-il)-N-etilacetamida
(Composto 167) . 0 exemplo em epígrafe foi sintetizado de acordo com o protocolo delineado acima para 2-((6S)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6fí-isoxazolo [4,5-e] tieno [3,2-c] azepin-6-il) -N-etilacetamida tendo início no intermediário ácido 2- ( (6R)-4-(4-Clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acético. RMN de (400 MHz, D6-Acetona) δ 7,50-7,30 (m, 5H) , 4,35 (t, J=6, 8 Hz, 1H) , 3,42-3,16 (m, 4H) , 2,46 (s, 3H) , 2,44 (s, 3H) , 1,70 (s, 3H) , 1,14 (t, J=7,3 Hz, 3H) ; LC/MS m/z 428 [M+H] + .
Cloreto de (Tetra-hldro-2H-plran-4-ll)magnésio
A uma suspensão vigorosamente agitada de Mg (0,500 g, 20,57 mmol) e iodo (0,019 g, 0,075 mmol) em THF (5 mL) sob N2 (g) foi adicionado 1,2-dibromoetano (0,10 mL, 1,160 mmol) e 10% de uma solução de 4-clorotetra-hidro-2H-pirano (1,00 mL, 9,24 mmol) em THF (5 mL) . A mistura foi aquecida a 60 °C e uma vez que a mistura reacional ficou clara e ocorreu a iniciação de Grignard, o restante da solução de 4-clorotetra-hidro-2H-pirano (1,00 mL, 9,24 mmol) em THF foi adicionado lentamente durante 30 min. A mistura reacional foi agitada a 65 °C, durante 2 h, para dar uma solução de cloreto de (tetra-hidro-2H-piran-4-il)magnésio em THF. A solução de Grignard foi utilizada sem qualquer purificação adicional. 6- (2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-2, 3, 9-trimetil-4-oxo—4H-isoxazolo[5, 4-c]tieno[2,3-e]azepina-5(6H)-carboxilato (6S)-terc-butilo
A uma solução amarela escura de 2-((6S)-2,3,9-trimetil-4-oxo-5, 6-di-hidro-4H-isoxazolo[4,5-e]tieno[3,2-c]azepin-6-il)acetato de terc-butilo uma forma do intermediário 17, preparado de acordo com Exemplo 14 (0,209 g, 0,577 mmol) e DMAP (0, 007 g, 0,058 mmol) em THF (2,0 mL) foi adicionado a B0C2O (0,166 mL, 0,715 mmol) . Após 30 min, a mistura reacional foi concentrada in vacuo para dar sólidos castanhos. O produto em bruto foi purificado em sistema Biotage (gradiente de eluição 5% de EtOAc:95% de Hexanos a 10% de EtOAc:90% de Hexanos, depois isocrático 10% de EtOAc:90% de Hexanos) para dar o produto título (8,61 g, 20,1 mmol, 88% de rendimento) como sólidos brancos. LC/MS m/z 563 [M+H]+. 3-( (terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4-(4,5-dimetil-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)tiofen-3-il)-3-met±l±soxazol-5- il)propanoato de (3S)-terc-butilo
A uma solução arrefecida (-40 °C) de 6-(2-terc-butoxi-2- oxoetil)-2,3,9-trimetil-4-oxo-4H-isoxazolo[4,5-e]tieno[3,2-c]azepina-5(6H)-carboxilato de ( 6S)-terc-butilo (136 mg, 0,294 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionado cloreto de (tetra-hidro-2H-piran-4-il) magnésio (1,05 mL, 0,882 mmol) numa parte. Após 5 min, a mistura roxa foi deixada aquecer à t.a. A reação cor-de-rosa foi mitigada com HC1 1 N e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x), lavada com NaHCCq saturado, seca sobre Na2SC>4 e concentrada para dar um óleo amarelo. O óleo foi purificado em sistema Biotage (gradiente de eluição 5% de EtOAc: 95% de Hexanos a 30% de EtOAc: 70% de Hexanos, depois isocrático 30% de EtOAc: 70% de Hexanos) para dar o composto em epígrafe (0,148 g, 0,270 mmol, 92% de rendimento) como uma espuma branca. LC/MS m/z 571 [M + Na]+ 2-((6S)-2,3,9-trimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6- il) acetamida
(Composto 168) . A uma solução de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-(4,5-dimetil-3-(tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonil)tiofen-2-il)-3- metilisoxazol-5-il)propanoato de (3S)-terc-butilo (68 mg, 0,124 mmol) em CHC13 (1,0 mL) foi adicionado TFA (0,477 mL, 6,20 mmol) e a mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 3 h. A mistura reacional amarela é arrefecida à temperatura ambiente, concentrada in vacuo e o excesso TFA é azeotropicamente removido utilizando CHC13 (2x2 mL) , seguido por tolueno (2 x 10 mL) . O ácido carboxilico em bruto é seco e utilizado sem purificação adicional.
A uma solução arrefecida (0 °C) de ácido carboxilico em DMF (1,0 mL) foi sequencialmente adicionado N,N-diisopropiletilamina (0,100 mL, 0,573 mmol), NH4C1 (0,024 g, 0,449 mmol) e COMU (0,080 g, 0,186 mmol). Após adição completa, a mistura reacional tornou-se laranja claro e foi deixada aquecer à temperatura ambiente. Após consumo completo de ácido (como detetado por análise LC-MS), a mistura reacional foi diluída com H20 e MTBE. A fase aquosa foi extraída com MTBE (3x) e a fase orgânica combinada foi lavada com H20 (2x), solução salina, seca sobre
Na2SC>4 e concentrada para dar uma espuma branca. A espuma foi purificada em sistema Biotage (gradiente de eluição 15% de EtOAc:85% de Hexanos a 100% de EtOAc), os orgânicos voláteis foram removidos e o composto purificado foi, subsequentemente, diluído com CH3CN (10 mL) e H20 (1 mL) e liofilizado para dar o composto em epígrafe (0,031 g, 0,084 mmol, 68% de rendimento) como sólidos quase brancos. RMN de ΤΗ (400 MHz, Acetona-de) δ 7,08 (br. s, 1H) , 6,28 (br. s, 1H) , 4,12 (t, J=6,73 Hz, 1H) , 3,90 (d, J=ll,12 Hz, 1H) , 3,66 (d, J=10, 82 Hz, 1H) , 3,40 (dt, J=3, 66, 11,19 Hz, 1H) , 3,14-3,31 (m, 3H) , 2,89-3, 00 (m, 1H) , 2,45 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 2,31 (d, J=0,5 9 Hz, 3H) , 1,79-1,91 (m, 2H) , 1,11 (d, J=12,29 Hz, 1H) , 1,00 (dt, J=4,10, 12,14 Hz, 1H) ; LC/MS m/z 374 [M + H] + . EXEMPLO 19: Sintese de Compostos de Fórmula I em que Ar é Piridina. Os compostos deste exemplo foram preparados do modo apresentado no Esquema 5, abaixo. A modificação apropriada deste esquema para produzir outros compostos da divulgação será facilmente entendida pelos especialistas na técnica.
A síntese exemplificativa de compostos de Fórmula I, em que Ar é piridina e os intermediários úteis nesse composto são definidos abaixo. (4-Clorofenil) (2-fluoro-4-iodopiridin-3-il)metanol A uma solução de 2-fluoro-4-iodonicotinaldeído (1,50 g, 5,98 mmol) em THF anidro (20 mL) , a -78 °C, foi lentamente adicionada uma solução de brometo de (4-clorofenil)magnésio (1 M em Et20) (6,57 mL, 6,57 mmol). Após 15 minutes a -78 °C, a reação foi mitigada com MeOH, seguido por cloreto de amónio aquoso saturado e o produto foi extraído com CH2C12 (4x) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas num rolhão de algodão e concentradas até à secura sob vácuo. O resíduo foi utilizado sem qualquer purificação no passo seguinte. LC/MS m/z 364 [M+H]+.
r (4-Clorofenil) (2-fluoro-4-iodopiridin-3-il)metanona A uma solução de (4-clorofenil)(2-fluoro-4-iodopiridin-3-il)metanol (2,17 g, 5,98 mmol) em CH2C12 (100 mL) foi adicionado dióxido de manganês (10,40 g, 120 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 45 °C durante 3 h antes da mistura heterogénea ser filtrada por uma almofada de sílica gel. O bolo foi enxaguado com EtOAc e o filtrado foi concentrado até à secura sob vácuo. O resíduo foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. LC/MS m/z 362 [M+H]+. (4-Clorofenil) (2-fluoro-4-(5-(hidroximetil)-3-metilisoxazol- 4-il) piridin-3-il)metanona
Foi seguido um procedimento análogo à síntese de (4-Clorofenil)(2-(5-(hidroximetil)-3-metilisoxazol-4-il)-4,5-dimetiltiofen-3-il)metanona no Exemplo 18. Haloaril (4- clorofenil)(2-fluoro-4-iodopiridin-3-il)metanona foi utilizado como material de partida. LC/MS m/z 347 [M+H]+. (4- (5-(Azidometil)-3-met±l±soxazol-4-±l)-2-fluoropiridin-3-il) (4-clorofenil)metanona
Foi seguido um procedimento semelhante à síntese de (2-(3-(1-azidoetil)-5-metilisoxazol-4-il)fenil)(4-clorofenil)metanona no Exemplo 16, exceto que DMF foi substituído com uma mistura de acetonitrilo e água; e que (4-Clorofenil) (2-fluoro-4-(5-(hidroximetil)-3-metilisoxazol-4-il)piridin-3-il)metanona foi utilizado como material de partida. LC/MS m/z 372 [M+H]+. 6-(4-Clorofenil)-7-fluoro-l-metil-4H-isoxazolo[5, 4- c]pirido[4, 3-e]azepina
(Composto 169).
Foi seguido um procedimento semelhante ao utilizado para produzir 6-(4-clorofenil)-1,4-dimetil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,3- e]azepina no Exemplo 16. (4-(5-(azidometil)-3-metilisoxazol-4- il)-2-fluoropiridin-3-il)(4-clorofenil)metanona em bruto foi utilizado como material de partida. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (d, J= 5,26 Hz, 1H) , 7,80 (dd, J= 1, 14, 5,26 Hz, 1H) , 7,45 (td, J=2,30, 8,70 Hz, 2H) , 7,38 (td, J"=2,10, 8,70 Hz, 2H) , 5,32 (d, J=13,50 Hz, 1H) , 4,30 (d, J=13, 50 Hz, 1H) , 2,57 (s, 3H) ; LC/MS m/z 328 [M+H] + . O produto secundário (4-(5-(aminometil)-3-metilisoxazol-4-il)-2-fluoropiridin-3-il)(4-clorofenil)metanona foi convertido a 6-(4-clorofenil)-7-fluoro-l-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepina numa mistura de EtOH absoluto e ácido acético (2:1 v/v) a 110 °C, durante mais do que 1 h. 6-(4-Clorofenil)-7-metoxi-l-metil-4H-isoxazolo[5, 4- c]pirido[4, 3-e]azepina
(Composto 170). A uma solução de 6-(4-clorofenil)-7-fluoro-l-metil-4.fi-isoxazolo[4,5-e]pirido[3,4-c]azepina (0,030 g, 0,092 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% disperso em óleo mineral) (0,037 g, 0,915mmol) à temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min (ou até que a evolução de gás parasse) antes de ser aquecida a 80°C, durante 75 min, num frasquinho vedado. A reação foi então concentrada até à secura sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc 19:1 a 5:5) para dar 6- (4-clorofenil) -7-metoxi-l-metil-4i7-isoxazolo [5,4-c]pirido [4,3-e] azepina como um sólido branco (0,031 g) . RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (d, J=5,49 Hz, 1H) , 7,43 (d, J= ,26 Hz, 1H) , 7,39 (td, J=2,10, 8,70 Hz, 2H) , 7,26 (td, J=2,10, 8,47 Hz, 2H) , 5,24 (d, J=13,28 Hz, 1H) , 4,11 (d, J=13,50 Hz, 1H) , 3,61 (s, 3H) , 2,55 (s, 3H); LC/MS m/z 340 [M+H]+. 6-(4-Clorofenll)-7-isopropoxi-l-metil-4H-isoxazolo[5, 4- c]pirido[4, 3-e]azepim
(Composto 171).
Foi seguido um procedimento semelhante a 6-(4-clorofenil)-7- metoxi-l-metil-4/í-isoxazolo [5,4-c]pirido [4,3-e] azepina, exceto que foi utilizado 2-propanol em vez de MeOH. RMN de (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (d, J=5,49 Hz, 1H) , 7,36-7,41 (m, 3H) , 7,22 (td, J=2,10, 8,47 Hz, 2H) , 5,22 (d, J=13,28 Hz, 1H) , 5,06 (spt, J=6,20 Hz, 1H) , 4,10 (d, J=13,28 Hz, 1H) , 2,55
(s, 3H) , 1,08 (d, J= 5,95 Hz, 3H) , 0,62 (d, J=6,18 Hz, 3H) ; LC/MS m/z 368 [M+H] +. 6-(4-Clorofenil)-l-metil-4H-isoxazolo[5, 4-c]pirido[4,3- e]azepin-7-amina
(Composto 172). A uma solução de 6-(4-clorofenil)-7-fluoro-l-metil-4.fi-isoxazolo[4,5-e]pirido[3,4-c]azepina (0,025 g, 0,076 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi adicionado hidróxido de amónio concentrado (2,00 mL, 51,4 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 80 °C, durante 17 h, antes de ser adicionada silica gel. O solvente foi removido in vacuo, a silica gel seca foi cheia e o produto adsorvido foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc 6:4 a 0:10) para dar 6- (4-clorofenil)-1-metil-4fí-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepin- 7- amina como um sólido quase branco (0, 006 g) . RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-ds) δ 8,19 (d, J=5,26 Hz, 1H) , 7,38 (td, J=2,20, 8, 93 Hz, 2H) , 7,34 (td, J=2,20, 8,47 Hz, 2H) , 6,94 (d, J= 5,2 6 Hz, 1H) , 5,91 (s, 2H) , 5,21 (d, J=12,82 Hz, 1H) , 4,04 (d, J=13,05 Hz, 1H) , 2,50 (s, 3H) ; LC/MS m/z 325 [M+H] + . 6-(4-Clorofenil)-N,l-dimetil-4H-isoxazolo[5, 4-c]pirido[4, 3- e]azepin-7-amina
(Composto 173). A 6- (4-clorofenil) -7-fluoro-l-metil-4i7-isoxazolo [4,5- e]pirido[3,4-c]azepina (0,020 g, 0,061 mmol) foi adicionada uma solução de metilamina (33% em EtOH) (4 mL) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 80 °C, durante 22 h, antes de ser adicionada sílica gel. O solvente foi removido in vacuo, a sílica gel seca foi cheia e o produto adsorvido foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc 8:2 a 2:8) para dar 6-(4-clorofenil)-N, 1-dimetil-4i7-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepin-7-amina como um sólido branco (0,014 g) . RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (d, J= 5,26 Hz, 1H) , 7,35 (td, J=2,30, 8, 93 Hz, 2H) , 7,30 (td, J=2,30, 8,93 Hz, 2H) , 6,93 (d, J=5,26 Hz, 1H) , 5,87 (q, J=4,35 Hz, 1H) , 5,22 (d, J=12,82 Hz,
1H) , 4,03 (s, 1H) , 2,61 (d, J=4,58 Hz, 3H) , 2,50 (s, 3H) ; LC/MS m/z 339 [M+H] + . 6-(4-Clorofenil)-N-etil-l-metil-4H-isoxazolo[5,4- c]pirido[4, 3-e]azepin-7-amina
(Composto 174).
Foi seguido um procedimento semelhante a 6-(4-clorofenil)-N, 1-dimetil-4i7-isoxazolo [5,4-c]pirido [4,3-e] azepin-7-amina, exceto que foi utilizada etilamina em vez de metilamina. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (d, J= 5,26 Hz, 1H) , 7,35 (td, J"=2,10, 8,93 Hz, 2H) , 7,30 (td, J=l, 80, 8,20 Hz, 2H) , 6,91 (d, J= 5,2 6 Hz, 1H) , 5,80 (t, J=5,49 Hz, 1H) , 5,22 (d, J=12,82 Hz, 1H) , 4,01 (d, J=12,82 Hz, 1H), 3, 20-3,29 (m, 1H), 2, 98-3, 09 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 0,72 (s, 3H); LC/MS m/z 353 [M+H]+. 6-(4-Clorofenil)-N,N,l-trimetil-4H-isoxazolo[5, 4- c]pirido[4,3-e]azepin-7-amina
(Composto 175).
Um procedimento semelhante a 6-(4-clorofenil)-JV,l-dimetil-4i7-isoxazolo [5,4-c] pirido [4,3-e] azepin-7-amina foi seguido, exceto que foi utilizada uma solução de dimetilamina (2 M em
MeOH) em vez de metilamina (33% em EtOH). RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (d, J=5,04 Hz, 1H) , 7,37 (d, J=8,7 0 Hz, 2H) , 7,20 (d, J=8,70 Hz, 2H) , 7,14 (d, J=5, 04 Hz, 1H) , 5,28 (s, 1H) , 4,25 (d, J=12,82 Hz, 1H) , 2,70 (s, 6H) , 2,54 (s, 3H); LC/MS m/z 353 [M+H]+. EXEMPLO 20. Sintese de Compostos de Fórmula I, em que Ar é Piridona. Os compostos de Fórmula I em que Ar é piridona são sintetizados de acordo com o Esquema 6, abaixo. As modificações apropriadas deste esquema para produzir outros compostos da divulgação serão de fácil entendimento para os especialistas na técnica.
6-(4-Clorofenil)-l-met±l-4H-±soxazolo[5, 4-c]pirido[4,3- e]azepin-7 (8H)-ona
(Composto 176). A uma solução de 6-(4-clorofenil)-7-fluoro-l-metil-4A-isoxazolo[4,5-e]pirido[3,4-c]azepina do Exemplo 19 (0,244 g, 0,744 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1 M) (5,00 mL, 5,00 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 110 °C, durante 90 min, depois arrefecida à temperatura ambiente antes de ser adicionada uma solução saturada de cloreto de amónio. 0 produto foi extraído com CH2C12 (repetido 4 vezes) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas até à secura sob vácuo. 0 produto foi purificado duas vezes por cromatografia flash (hexano/EtOAc 8:2 a 1:9) para dar 6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepin-7(8H)-ona como um sólido branco (0,211 g) . RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (br.s., 1H) , 7,66 (d, J=6,64
Hz, 1H) , 7,38 (d, J=8,0 0 Hz, 2H) , 7,33 (d, J=8,47 Hz, 2H) , 6,60 (d, J=6, 87 Hz, 1H), 5,19 (d, J=13,05 Hz, 1H), 4,07 (d, J=13, 05 Hz, 1H) , 2,50 (s, 3H) ; LC/MS m/z 326 [M+H] + . 6-(4-Clorofenil)-1, 8-dimetil-4H-isoxazolo[5,4-c]pir±do[4,3- e]azepin-7 (8H)-ona
(Composto 177). A uma solução de 6-(4-clorofenil)-l-metil-4i7-isoxazolo [4,5-e]pirido[3,4-c]azepin-7(8H)-ona (0,070 g, 0,215 mmol) em acetonitrilo (2 mL) foram adicionados carbonato de césio (0,210 g, 0,645 mmol) e iodometano (16,09 pL, 0,258 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h antes de ser diluída com CH2C12 e filtrada. O filtrado foi concentrado até à secura sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc 9:1 a 3:7) para dar 6-(4-clorofenil)-1, 8-dimetil-4i7-isoxazolo [5, ί ο] pirido [4, 3-e] azepin-7 (8i7)-ona como um sólido quase branco (0,064 g) e 6-(4-clorofenil)-7-metoxi-l-metil-4H-isoxazolo[5,4- c]pirido[4,3-e]azepina como produto um secundário. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (d, J=7,10 Hz, 1H) , 7,34 (d, J=2,06 Hz, 4H) , 6,67 (d, J=7,10 Hz, 1H) , 5,20 (d, J=13,05 Hz,
1H) , 4,06 (d, J=13,05 Hz, 1H) , 3,43 (s, 3H) , 2,51 (s, 3H) ; LC/MS m/z 340 [M+H] + .
Foram obtidas substituições no anel piridona após o passo geral definido no Esquema 7, abaixo.
Esquema 7;
4-(6-(4-Clorofenil)-l-metil-7-oxo-4H-isoxazolo[5, 4-cjplrldo[4,3-e]azepin-8(7H)-il)benzonitrilo
(Composto 178) . 6- (4-Clorofenil)-1-metil-4H-isoxazolo[4,5-e]pirido[3,4-c]azepin-7(8H)-ona (0,025 g, 0,077 mmol), ácido 4-cianofenilborónico (0,023 g, 0,153 mmol), acetato de cobre (II) (0,035 g, 0,192 mmol) e piridina (1 mL) foram carregados num frasquinho equipado com uma barra de agitação. A reação foi aquecida a 40 °C,durante 3 h, num frasquinho aberto (para permitir o contacto com ar) antes de ser adicionada sílica gel. Depois, a piridina foi removida in vacuo. A sílica gel seca foi cheia e o produto adsorvido foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc 19:1 a 4:6) para dar 4-( 6-(4-clorofenil)-1-metil-7-oxo-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepin-8(7H)-il)benzonitrilo como um sólido quase branco (0,027 g). RMN de (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (d, J=6,87 Hz, 1H) , 8,02 (td, J=2,10, 8,24 Hz, 2H) , 7,66 (td, J=2,10, 8,70 Hz, 2H) , 7,49 (td, J=2,10, 8,47 Hz, 2H) , 7,35 (td, J=2,30, 8,70 Hz, 2H) , 6,84 (d, J= 7,32 Hz, 1H) , 5,26 (d, J=13,28 Hz, 1H) , 4,18 (d, J=13,05 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H); LC/MS m/z 427 [M+H]+. 6-(4-Clorofenil)-l-metil-8-fenil-4H-isoxazolo[5, 4- c]pirido[4,3-e]azepin-7(8H)-ona
(Composto 179).
Um procedimento semelhante a 4-( 6-(4-clorofenil)-l-metil-7-oxo-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepin-8(7H)-il)benzonitrilo foi seguido, exceto que foi utilizado ácido fenilborónico em vez de ácido 4-cianofenilborónico. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (d, J=7,10 Hz, 1H) , 7,31-7,55 (m, 9H) , 6,78 (d, J=7,10 Hz, 1H), 5,25 (d, J=13,05 Hz, 1H) , 4,18 (d, J=13,28 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H); LC/MS m/z 402 [M+H]+. EXEMPLO 21. Sintese de Compostos de Fórmula I em que Ar é Piridina Substituída. Os compostos de Fórmula I em que Ar é piridina substituída foram sintetizados de acordo com o Esquema 8. A modificação apropriada deste esquema para produzir outros compostos da divulgação será facilmente entendida pelos especialistas na técnica.
(2-Fluoro-4-±odopiridin-3-il)metanol
A uma solução de 2-fluoro-4-iodonicotinaldeído (3,50 g, 13,94 mmol) em EtOH absoluto (56 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,264 g, 6,97 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente, durante 1 h, seguido por adição lenta de ácido clorídrico aquoso 1 Μ. O produto foi extraído com CH2CI2 (repetido quatro vezes) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas até à secura. A fase aquosa foi basificada até pH 8-10 com hidróxido de sódio aquoso 2 M e extraída com dietiléter (repetido quatro vezes). Depois, as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas, combinadas com o resíduo anteriormente obtido e concentradas até à secura sob vácuo. O resíduo foi utilizado sem qualquer purificação no passo seguinte. LC/MS m/z 254 [M+H]+. 3- ( ( (terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-2-fluoro-4-iodopiridina
A uma solução de (2-fluoro-4-iodopiridin-3-il)metanol (3,52 g, 13,91 mmol) em CH2C12 (80 mL) à temperatura ambiente foi sequencialmente adicionado imidazol (1,894 g, 27,8 mmol) e TBDMS-C1 (2,52 g, 16,69 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente, durante 1 h, antes de ser adicionado dietiléter e os sais insolúveis serem filtrados. Foi adicionada sílica gel ao filtrado antes da remoção do solvente in vacuo. A sílica gel seca foi cheia e o produto adsorvido foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc 10:0 a 7:3), para dar 3- (((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-fluoro-4-iodopiridina como um sólido branco (4,5 g). LC/MS m/z 368 [M+H]+. (4-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-fluoropiridin- 4- il)-3-metilisoxazol-5-il)metanol
Foi seguido um procedimento semelhante àquele utilizado para sintetizar (4-Clorofenil)(2-(5-(hidroximetil)-3-metilisoxazol-4-il)-4,5-dimetiltiofen-3-il)metanona no Exemplo 18. LC/MS m/z 353 [M+H]+. 4-(3-(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-2-fluoropiridin-4- il)-3-metilisoxazol-5-carbaldeido
A uma solução de (4-(3-((terc-butildimetilsililoxi) metil)-2-fluoropiridin-4-il)-3-metilisoxazol-5-il)metanol (1,35 mg, 8,83 mmol) em CH2C12 (38 mL) à temperatura ambiente foi adicionado dióxido de manganês (6,66 g, 77 mmol) . A reação heterogénea foi aquecida a 50 °C, num tubo vedado, durante 2 h. A reação foi depois arrefecida à temperatura ambiente e filtrada. Depois, o sólido foi enxaguado com EtOAc e o filtrado foi concentrado até à secura sob vácuo. O resíduo foi utilizado sem qualquer purificação no passo seguinte. LC/MS m/z 351 [M+H]+. (S, E)-N-((4-(3-((terc-Butildimetilsililoxi)metil)—2— fluoropiridin-4-il)-3-metilisoxazol-5-il)metileno)—2— metilpropano-2-sulfinamida
Foi seguido um procedimento análogo ao protocolo geral para a formação de (S)-terc-Butilsulfinilimina no Exemplo 14. LC/MS m/z 454 [M+H] + . (3S) -terc-Butil 3-(4-(3-( (terc-butildimetilsililoxi)metil) - 2-fluoropiridin-4—il)-3-met±l±soxazol-5-±l)-3-((S)-1,1 — dimetiletilsulfinamido)propanoato
Foi seguido um procedimento análogo ao protocolo geral para a adição de Cloreto de (2-terc-Butoxi-2-oxoetil)zinco(II) a (S)-terc-Butilsulfinilimina no Exemplo 14. LC/MS m/z 570 [M+H]+. (3S)-terc-Butil 3-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-3-(4-(2-fluoro-3-(hidroximetil)piridin-4-il)-3-metilisoxazol-5- il)propanoato
A uma solução de 3-(4-(3-((terc-butildimetilsililoxi) metil) - 2- fluoropiridin-4-il)-3-metilisoxazol-5-il)-3-((S) -1, 1-dimetiletilsulfinamido)propanoato de (3S)-terc-butilo (1,01 g, 1,76 mmol) em THF anidro (20 mL) à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (1 M em THF húmido) (2,21 mL, 2,205 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente, durante 1 h, antes de serem adicionados MeOH e sílica gel. O solvente foi removido, a sílica gel seca foi cheia e o produto adsorvido foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc 7:3 a 5:5), para dar 3- ((S) -1, 1-dimetiletilsulfinamido)-3-(4-(2-fluoro-3- (hidroximetil)piridin-4-il)-3-metilisoxazol-5-il)propanoato de (3S)-terc-butilo como um sólido gomoso (0, 694 g) . LC/MS m/z 456 [M+H]+. 3-amino-3-(4-(2-fluoro-3-(hidroximetil) piridin-4-il)-3-metilisoxazol-5-il)propanoato de (3S)-terc-Butilo
Foi seguido um procedimento semelhante ao protocolo geral para a clivagem mediada por HC1 de grupo sulfinilo no
Exemplo 14. LC/MS m/z 352 [M+H]+. 2-((4S)-7-fluoro-l-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-isoxazolo[5, 4-c]pirido[4, 3-e]azepin-4-il)acetato de terc-butilo
A uma solução de 3-amino-3-(4-(2-fluoro-3- (hidroximetil)piridin-4-il)-3-metilisoxazol-5-il)propanoato de (3S)-terc-butilo (200 mg, 0,569 mmol) e TEMPO (4,45 mg, 0,028 mmol) em CH2C12 (5 mL) , a 0 °C, foi sequencialmente adicionado brometo de potássio (33,9 mg, 0,285 mmol) e uma solução aquosa de hipoclorito de sódio (-0,35 M tamponada a pH -8,6 com bicarbonato de sódio) (4,879 mL, 1,708 mmol). A reação foi vigorosamente agitada (para produzir uma emulsão), a 0 °C, durante 45 min, antes de diluir com CH2C12. O produto foi extraído com CH2C12 (repetido uma vez), com CH2Cl2/MeOH (95:5) (repetido uma vez) e CH2C12/TFE (95:5) (repetido uma vez) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas num rolhão de algodão e concentrada até à secura sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (Hexano/EtOAc 8:2 to 5:5) para dar 2- ( (4S)-7-fluoro-l-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4A-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepin-4-il)acetato de terc-butilo como um sólido (45 mg). LC/MS m/z 348 [M+H]+. 4-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-7-fluoro-l-metil-6-oxo-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepina-5(6H)-carboxilato de (4S)-terc-butilo
Foi seguido um procedimento análogo àquele utilizado para sintetizar 6-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-4-oxo-4H-isoxazolo[4,5-e]tieno[3,2-c]azepina-5(6H)-carboxilato de (6S)-terc-butilo no Exemplo 18. LC/MS m/z 448 [M+H] + .
Mistura de 3-( (terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4-(3-(4-clorobenzoil)-2-fluoropiridin-4-il)-3-metilisoxazol-5- il)propanoato de (3S)-terc-butilo
e 4-(2-(terc- butoxi) -2-oxoetil)-6-(4-clorofenil)-7-fluoro-6-hidroxi-l-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepina-5(6H)-carboxilato de (4S)-terc-butilo
Foi seguido um procedimento análogo àquele utilizado para sintetizar 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4-(4,5-dimetil-2-(tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonil)tiofen-3-il)-3-metilisoxazol- 5-il)propanoato de (3S)-terc-butilo no Exemplo 18. LC/MS m/z 560 [M+H]+. 2-((4S)-6-(4—Clorofenil)-7-fluoro-l-metil-4H-isoxazolo[5, 4— c]pirido[4,3-e]azepin-4-il)acetamide
(Composto 180).
Foi seguido um procedimento semelhante àquele utilizado para sintetizar 2-((6S)-2,3,9-trimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetamida no
Exemplo 18. LC/MS m/z 385 [M+H]+. 2-((4S) -6-(4-clorofenil)-1-metil-7-(metilamino)-4H-isoxazolo[5, 4-c]pirido[4,3-e]azepin-4-il)acetamida
(Composto 181).
Foi seguido um procedimento análogo àquele utilizado para sintetizar 6- (4-clorofenil) -N, l-dimetil-4fí-isoxazolo [5,4-c]pirido[4,3-e]azepin-7-amina no Exemplo 20. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (d, J= 5,26 Hz, 1H) , 7,67 (br. s, 1H) , 7,36 (d, J=8,7 0 Hz, 2H) , 7,30 (d, J=8,70 Hz, 2H) , 7,04 (br. s, 1H) , 6,95 (d, J= 5,26 Hz, 1H) , 5,76-5,91 (q, J=4,38 Hz, 1H) , 4,38 (t, J= 7,30 Hz, 1H) , 3,28 (dd, J=7, 80, 15,50 Hz, 1H) , 3,12 (dd, J=6,75, 15, 68 Hz, 1H) , 2,63 (d, J=4,58 Hz, 3H) , 2,50 (s, 3H); LC/MS m/z 396 [M+H]+. EXEMPLO 22. Síntese de Compostos de Fórmula I em que R2 é Hidrogénio e R3 é -CH2-NR'-C (O)-R. A síntese de compostos de Fórmula I, em que R2 é hidrogénio e R3 é -CH2-NR'-C (O)-R é exemplificada abaixo. A modificação apropriada deste esquema para produzir outros compostos da divulgação será facilmente entendida pelos especialistas na técnica. N-(((6S) -4-(4-Clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[5, 4- c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)metil)acetamida
(Composto 182) . A uma solução de ácido 2-((6S)-4-(4-Clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acético (Composto 164; 0,044 g, 0,110 mmol) em tolueno (1,5 mL) foi adicionado Et3N (0,050 mL, 0,359 mmol) e difenilfosforil azida (0,060 mL, 0,278 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 80-90 °C. Após 30 min, a análise LC-MS indicou consumo completo do ácido. A mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada in vacuo para dar o isocianato como uma pasta espessa.
Ao isocianato em bruto foi introduzido 1,4-dioxano (1 mL) e NaOH aquoso 1 N (1,00 mL, 1,000 mmol) e subsequentemente aquecido a 90 °C. Após 60 min, a análise LC-MS indicou consumo completo de material de partida. A mistura bifásica foi arrefecida até temperatura ambiente e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x) . A fase orgânica combinada foi lavada com água, seca sobre Na2S04 e concentrada para dar a amina livre como um óleo cor de laranja. A amina resultante foi diluída com 1,4-dioxano (1 mL) , seguido por adição sequencial de Et3N (0,1 mL, 0,717 mmol) e anidrido acético (0,05 mL, 0,530 mmol). Após 1 h, a solução foi concentrada in vacuo e o óleo resultante foi purificado em sistema Biotage (gradiente de eluição 10% de EtOAc:90% de Hexanos a 80% de EtOAc:20% de Hexanos, depois isocrático 80% de EtOAc:20% de Hexanos) para dar o composto em epígrafe como produto como sólidos brancos. Os sólidos foram diluídos em CH3CN (2,0 mL) e água (1,0 mL), a solução foi congelada e liofilizada para dar o produto em epígrafe (0,030 g, 0,072 mmol, 66% de rendimento) como sólidos amorfos quase brancos. RMN de ΤΗ (400 MHz, Acetona) δ 7,60 (br. s, 1H) , 7,35-7,46 (m, 4H) , 4,15 (br. s, 2H) , 4,04 (br. s, 1H) , 2,47 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,69 (s, 3H); LC/MS m/z 414 [M+H]+. ( ( (6S) -4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[5,4-cjtieno[2,3-e]azepin-6-il)metil)carbamato de metilo
(Composto 183). A uma solução de ácido 2-( ( 6S)-4-(4-Clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acético (Composto 164; 0,047 g, 0,117 mmol) em tolueno (1,5 mL) foi adicionado Et3N (0,100 mL, 0,717 mmol) e difenilfosforil azida (0,080 mL, 0,370 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 80 °C. Após 1 h, a análise LC-MS indicou consumo completo do ácido carboxílico. A mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada in vacuo para dar uma pasta espessa. À pasta foi introduzido 1,4-dioxano (5 mL) , MeOH (5 mL) e NaOH aquoso 1 N (5 mL) e a mistura bifásica foi,
subsequentemente, aquecida a 90 °C. Após 24 h, a análise LC-MS indicou consumo completo de acil-azida. A mistura bifásica foi arrefecida à temperatura ambiente e a camada aquosa extraída com EtOAc (3x) . A fase orgânica combinada foi lavada com água, seca sobre Na2S04 e concentrada para dar a amina livre como sólidos brancos. Os sólidos foram purificados em sistema Biotage (gradiente de eluição 10% de EtOAc: 90% de Hexanos a 20% de
EtOAc:80% de Hexanos) para dar o produto em epígrafe (0,005 g, 0,012 mmol, 10% de rendimento) como sólidos brancos; RMN de ΤΗ (400 MHz, D6-Acetona) δ 7,43 (s, 2H) , 7,40 (s, 2H) , 6,70 (br. s, 1H), 4,00-4,22 (m, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,70 (s, 3H); LC/MS m/z 430 [M+H]+.
EXEMPLO 23. Síntese de Outros Compostos de Fórmula I. A síntese de outros compostos exemplificativos de fórmula I é apresentada abaixo. Ácido 2-((6S)-4-((4-Clorofenil) amino)-2,3,9-trimetil-6H- isoxazolo[5, 4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acético
(Composto 184). A um frasquinho foi adicionado 2-( ( 6S)-4-cloro-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[4,5-e]tieno[3,2-c]azepin-6-il)acetato de terc-butilo, uma forma do intermediário 18, preparado de acordo com o Exemplo 14 (0,056 g, 0,147 mmol), 4-cloroanilina (0,042 g, 0,333 mmol), ácido ( (IS,4R)-7,7-dimetil-2- oxobiciclo [2,2,1]heptan-l-il)metanossulfónico (0,039 g, 0,168 mmol) e DMSO (0,5 mL). O frasquinho foi vedado e inicialmente aquecido a 125 °C, durante 3 h, no reator de micro-ondas. A análise LC-MS mostra o consumo completo de material de partida e formação do produto acoplado desejado como uma mistura de ácido e éster. A mistura reacional foi, subsequentemente, aquecida a 145 °C durante mais 2 h, em cujo tempo a análise LC-MS mostra a conversão de todos os intermediários ao ácido desejado. A solução foi particionada entre MTBE e NaOH 1 N. A camada orgânica foi lavada com mais NaOH 1 N (2 x) e a camada aquosa combinada foi acidificada com HC1 concentrado. A camada aquosa ácida (pH ~3-4) foi extraída com EtOAc (4 x) . A fase orgânica combinada foi lavada com água (2x), solução salina (lx), seca sobre Na2S04 e concentrada para dar o produto em epígrafe (0,056 g, 0,135 mmol, 92% de rendimento) como uma espuma castanha que foi utilizada sem purificação adicional. LC/MS m/z 416 [M+H]+. 2-((6S) -4-((4-Clorofenil)amino)-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6- il)acetamida
(Composto 185). A uma solução de ácido carboxílico em bruto em DMF (1,0 mL) foi sequencialmente adicionada N,N-diisopropiletilamina (0,100 mL, 0,573 mmol), NH4C1 (0,028 g, 0,523 mmol) e hexafluorofosfato de l-Ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenamino-oxi) dimetilamino-morfolino-carbénio (("COMU"), Sigma-Aldrich) (0,038 g, 0,089 mmol). Após a adição completa de reagentes, a mistura reacional foi deixada curar até ao consumo completo do ácido carboxílico ser detetado por LC-MS. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e solução salina. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x) e o extrato orgânico combinado foi lavado com água (2x), seco sobre Na2S04 e concentrado para dar um óleo cor-de-rosa. O óleo foi purificado em sistema Biotage (gradiente de eluição 10% de EtOAc: 90% de Hexanos a 80% de
EtOAc:20% de Hexanos, depois isocrático 80% de EtOAc:20% de Hexanos), os orgânicos voláteis foram removidos e o composto purificado foi subsequentemente diluído com CH3CN (10 mL) e H20 (1 mL) , e liofilizado para dar o composto em epígrafe (0,023 g, 0,055 mmol, 41,2% de rendimento) como sólidos quase brancos. RMN de ΤΗ (400 MHz, Acetona-de) δ 7,80 (d, J=8,78 Hz, 2H) , 7,21 (d, J=8,78 Hz, 2H) , 7,12 (br. s, 1H) , 6,35 (br. s, 1H) , 4,40 (br. s, 1H) , 3,03-3,19 (m, J=8,50 Hz, 2H) , 2,44 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); LC/MS m/z 415 [M+H]+. 2-((6S)-2,3,9-trimetil-4-fenoxi-6H-isoxazolo[5, 4- c]t±eno[2,3-e]azepin-6-il)acetamida
(Composto 186).
Uma mistura de 2-( ( 6S)-4-cloro-2,3,9-trimetil-6H- isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetato de terc-butilo, uma forma de intermediário 18, preparado de acordo com Exemplo 14 (0,220 g, 0,58 mmol) e fenol (0,276 g, 2,90 mmol) em piridina (1 mL) foi aquecida a 130 °C, durante 1 h, por MW. Após
0 solvente ser removido in vacuo, o resíduo foi lavado com NaOH 1 N, seco sobre Na2S04 anidro. O produto foi purificado por Prep- TLC (PE:EA = 4:1) para dar 2-( ( 6S)-2,3,9-trimetil-4-fenoxi-6H- isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetato de terc-butilo (0,020 g, 7,9% de rendimento) como um sólido branco. 2-((6S)-2,3,9-trimetil-4-fenoxi-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetato terc-butilo foi convertido ao Composto alvo 2-((6S)- 2,3, 9-trimetil-4-fenoxi-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetamida utilizando o Passo L no Exemplo 14. RMN de (300 MHz, CDC13) δ 7,39-7,34 (m, 2H) , 7,22-7, 07 (m, 3H) , 6,07 (s, 1H) , 5,18 (s, 1H) , 4,46 (q, J=4,5 Hz, 1H) , 2,99-2,84 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,42 (s, 3H); LC/MS m/z 382 [M + H] +. (6S)-6-((lH-imidazol-2-il)metil)-4-(4-clorofenil)-2, 3,9— trimetil-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepina (Composto 187) .
A uma solução de 2-( ( 6S)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetamida (Composto 110, 0,120 g, 0,30 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado reagente de Lawesson (0,248 g, 0,60 mmol). A mistura foi submetida a refluxo, de um dia para o outro. A mistura reacional foi concentrada in vacuo e o resíduo foi recristalizado por petróleo e acetato de etilo, para dar 2-((6S)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)etanotioamida (0,080 g, 64% de rendimento). A uma solução de 2-( (6S)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)etanotioamida (0, 080 g, 0,19 mmol) e 2,2-dimetoxietanamina (0,200 g, 1,90 mmol) em CH3CN (5 mL) foi adicionado HgCl2 (0,515 g, 1,90 mmol). A mistura foi submetida a refluxo, de um dia para o outro. A mistura reacional foi filtrada, concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, petróleo:acetato de etilo = 2:1) para dar (6S)-6-((lH-imidazol-2-il)metil)-4-(4- clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-ejazepina como um sólido amarelo (0,005 g, 6,2% de rendimento): RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (br, 1H) , 7,42 (d, J=4,8 Hz, 2H) , 7,24 (d, J=4, 8 Hz, 2H) , 6,82 (d, J=l,2 Hz, 2H) , 4,40-4,30 (m, 1H), 3,84-3,74 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,64 (s, 3H); LC/MS m/z 423 [M + H]+. (6S)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6-(tiazol-2-ilmetil)- 6H-isoxazolo[5, 4-c]tieno[2,3-e]azepina
(Composto 188). A uma solução de ácido 2-( ( 6S)-4-(4-Clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acético (Composto 164; 0,160 g, 0,40 mmol) e DMF (1 gota) em diclorometano (2 mL) foi adicionado, gota a gota, cloreto de oxalilo (0, 070 g, 0,55 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 0,5 horas, à temperatura ambiente. A solução foi arrefecida para 0 °C e foi adicionada 2,2-dimetoxietanamina (0,210 g, 5,00 mmol). A mistura foi agitada durante 0,5 horas, à temperatura ambiente. Depois, a solução foi diluída com água (5 mL) e extraída com acetato de etilo (10 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HC1 1 N e NaHC03, secas sobre Na2S04, concentradas in vacuo, para dar 2—((6S)—4—(4 — clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3- e]azepin-6-il)-N-(dimetoximetil)acetamida como um sólido amarelo claro (0,120 g, rendimento 63,4%), a qual foi utilizada diretamente no passo seguinte sem purificação adicional. A uma solução de 2-( ( 6S)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N- (dimetoximetil)acetamida (0,120 g, 0,25 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado ácido trifluoracético (2 mL, 26 mmol) . A mistura reacional foi agitada durante 5 h. A mistura foi concentrada e foram adicionados THF (5 mL) e reagente de Lawesson (0,248 g, 0,60 mmol). A mistura foi submetida a refluxo, de um dia para o outro. A mistura reacional foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, petróleo:acetato de etilo = 10:1) para dar (6S)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6- (tiazol-2-ilmetil)-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepina como um sólido amarelo (0,030 g, 17% de rendimento). RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ 7,73 (d, J=3,3 Hz, 1H) ; 7,35-7,29 (m, 5H) , 4,31-4,20 (m, 3H) , 2,51 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 1,64 (s, 3H); LC/MS m/z 440 [M+ H]+. EXEMPLO 24: Medidas de IC50 para inibidores utilizando o
Ensaio de Ligação BRD4 AlphaLisa. O epítopo His/Flag marcado BRD4 BDI42-168 foi clonado, expresso e purificado para homogeneidade. A ligação e inibição de BRD4 foram avaliadas através da monitorização da ligação de péptido biotinilado H4-tetra-acetilo (Millipore N2 12-379) com o alvo utilizando a tecnologia AlphaLisa (Perkin-Elmer). Especificamente, numa placa de 384 poços ProxiPlate BRD4(BD1) (30 nM final), foi combinado com o péptido (200 nM final) em HEPES 40 mM (pH 7,0), NaCl 40 mM, DTT 1 mM, BSA 0,01% (p/v) e Brij-35 0, 008% (p/v) na presença de DMSO (final DMSO 1,2%) ou diluição em série do composto em DMSO. Após 20 minutos de incubação à temperatura ambiente, foram adicionadas esferas dadoras de Alfa estreptavidina e contas aceitadoras anti-Flag AlfaLisa a uma concentração final de 10 ug/mL cada. Após três horas, as placas em equilíbrio foram lidas num instrumento Envision e os IC50 calculados utilizando um ajuste de curva não linear de 4 parâmetros. Os resultados deste ensaio são definidos na Tabela 6, abaixo.
Tabela 6. Atividade de Compostos Exemplificativos da Divulgação
Na tabela 6, " + " representa um valor inferior a 0,50 μΜ; " + + " um valor entre 0,50 μΜ e 1 μΜ; e " + + + " um valor superior a 1 μΜ. EXEMPLO 25: Ensaios Baseados em Células
Ensaio de quantificação de ARN de cMyc (Ensaio QuantiGene9) : Células MV4:11 (AML) ou Raji (linfoma de Burkitt) foram plaqueadas numa placa de 96 poços e incubadas na presença de várias concentrações de compostos durante 4 h. Os níveis relativos de ARNm foram quantificados utilizando o ensaio QuantiGene 2.0 (Affymetrix) de acordo com a recomendação do fabricante. Os sinais foram detetados utilizando um leitor de placa Envision (Perkin-Elmer). Foi feita a média e normalização dos duplicados biológicos em relação ao controlo (DMSO) de veículo para calcular os níveis percentuais de ARNm de MYC.
Ensaio de quantificação de IL-6 baseado em célula (ELISA, ensaio Mesoscale): 100000 células THP-1 foram plaqueadas em RPMI1640- 10% de FBS em placas de 96 poços. LPS (E. Coli Invitrogen) em RPMI-10% de FBS numa concentração final de 4 pg/mL foi adicionado aos poços e as células são depois incubadas na presença de várias concentrações de compostos durante 16 h. As placas são agitadas (2 rpm, 5 min) , é transferida uma alíquota de 25 uL de sobrenadante para uma placa ELISA (tecnologia
Mesoscale, MSD) e a deteção de IL-6 é realizada utilizando as instruções do fabricante. A quantidade de células em cada poço é avaliada utilizando CellTiter-Glo® (Promega). A proporção de valor de ELISA/valor CellTiter-Glo é utilizada para calcular a percentagem de inibição da secreção de IL-6. Os resultados destes ensaios para determinados compostos da divulgação estão definidos na Tabela 7 abaixo.
Na Tabela 7, "n.t." = não testado, " + " representa um valor inferior a 0,50 μΜ; " + + " um valor entre 0,50 μΜ e 1 μΜ; e " + + + " um valor superior a 1 μΜ. EXEMPLO 26: Preparação de Compostos de Fórmula II, em que R5 é Arilo ou Heteroarilo. O Esquema 9 abaixo, define um método geral para preparar determinados compostos da divulgação.
Procedimento Geral para a Formação de Imida 30 (Passo M) . A uma solução de material de partida lactama (intermediário 17 em que o Anel A é arilo ou heteroarilo e (R5)n é um substituinte halo único; 1 equivalente) e DMAP (0,10 equivalentes ou 10% em moles) em THF (0,5 M em concentração de substrato) foi adicionado Boc20 (1,2 - 1,3 equivalentes). Após 30 min, a mistura reacional foi concentrada in vacuo para dar sólidos castanhos. O produto em bruto pode ser ainda purificado em sistema Biotage (gradiente de eluição 5% de EtOAc:95% de Hexanos a 10% de EtOAc:90% de Hexanos, depois isocrático 10% de EtOAc:90% de Hexanos) ou cristalizado a partir de misturas de EtOAc:Hexanos para dar o produto 30 em epígrafe N-Boc imida (geralmente na gama de 88% a 97% de rendimento) como sólidos brancos.
Procedimento Geral para Adição de Nucleófilos a N-Boc-Imida 30 (Passo N) . A uma solução arrefecida (-40 °C) de N-Boc-Imida 30 (1 equivalente) em THF (0,5 M em concentração de substrato) foi adicionado o reagente apropriado de Grignard (tipicamente 1,1-1,5 equivalentes) numa parte. Após 5 min, a mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e mitigada com HC1 1 N. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHC03 saturado aquoso, secos sobre Na2S04 e concentrados in vacuo. 0 produto em bruto foi purificado em sistema Biotage (tipicamente gradiente de eluição 5% de EtOAc: 95% de Hexanos a 30% de EtOAc: 70% de Hexanos) para dar o composto cetona N-Boc 31 desejado (geralmente >90% de rendimento) geralmente como uma espuma branca ou sólidos.
Procedimento Geral para Desproteção de TFA e Formação de Azepina 32 (Passo O). A uma solução de cetona N-Boc 31 em CHCI3 (0,2 M em concentração de substrato) foi adicionado TFA (10-30 equivalentes) e a mistura reacional foi aquecida em refluxo durante ~24 h. A mistura reacional amarela é arrefecida à temperatura ambiente, concentrada in vacuo e o excesso de TFA foi azeotropicamente removido utilizando excesso de CHC13, seguido por tolueno. O ácido carboxílico 32 em bruto foi seco e utilizado sem purificação adicional. O ácido carboxílico 32 foi convertido à carboxamida 33 correspondente utilizando um reagente de acoplamento e uma base apropriada como descrito no passo L.
Um método alternativo ao passo de acoplamento descrito no passo L utilizado para a conversão ácido carboxílico 32 à correspondente carboxamida 33 (designado passo S) é como se segue. A uma solução de ácido carboxílico 32 (1 equivalente) em diclorometano anidro foi adicionado cloreto de oxalilo (25 equivalentes) num modo gota a gota. Após ser agitada durante 1 h, a mistura foi concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano e foi introduzida amónia 0,5 N em 1,4-dioxano (5 equivalentes) . Após curar durante 2 h, a mistura reacional foi concentrada in vacuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica gel, diclorometano:metanol = 20:1) para dar o produto desejado carboxamida 33 como um sólido.
Procedimento Geral para Acoplamento Cruzado de Suzuki ao Aril—halogeneto (Passo P). A um frasquinho passível de ser vedado novamente da carboxamida 33 acima (1,0 equivalente) foi adicionado Pd2 (dba)3 (0,10 equivalente), tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfónio (0,22 equivalentes), fosfato de potássio tribásico, mono-hidratado (2,0 equivalentes) e o ácido aril borónico ou ácido hetero-aril borónico (1,5 equivalente) apropriado. O frasquinho foi esvaziado e purgado (3x), seguido por adição sequencial de 1,4-dioxano e água (razão típica 20:1) e o frasquinho foi mais uma vez esvaziado e purgado com N2 (g) (3x) e a mistura reacional foi aquecida a 100 °C até ao consumo do cloreto de arilo ser detetado por LC-MS. A mistura reacional foi, subsequentemente, arrefecida à temperatura ambiente e filtrada por um rolhão de Celite. O bolo de filtro foi lavado com EtOAc (3x) e o filtrado foi concentrado in vacuo. O produto de acoplamento cruzado de Fórmula II foi purificado através do sistema Biotage (geralmente, gradiente de eluição utilizando misturas de EtOAc-Hexanos) para dar o produto acoplado desejado (em 50 - 90% de rendimento).
Os compostos nas Tabelas 8 e 9 foram preparados utilizando o protocolo geral descrito acima no Exemplo 26 e/ou os protocolos descritos no Exemplo 14. Os passos finais empregues a partir desses Exemplos são indicados para cada composto. Os passos Q e R empregues na síntese de Compostos 239, 248 e 249 são descritos no exemplo seguinte.
EXEMPLO 27: Preparação de Compostos de Fórmula II, onde o
Anel A é Fenilo e R5 é Hidroxilo ou Alcoxilo.
Este esquema de preparação geral é exemplificado utilizando 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-8-metoxi-l-metil-4H- benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida como material de partida.
Procedimento geral para a Síntese de Compostos onde o Anel A é Fenol (Passo Q)
Um balão de fundo redondo foi carregado com 2—((4S)—6— (4 — clorofenil)-8-metoxi-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin- 4-il)acetamida (1 equivalente), uma barra de agitação e diclorometano (volume para preparar a concentração de 0,1 M). O frasquinho foi arrefecido para 0 °C e foi adicionado BBr3 (50 equivalentes), gota a gota. A suspensão resultante foi deixada a agitar e aquecer à temperatura ambiente, durante 16 h, depois, novamente arrefecida para 0 °C, para adição, gota a gota, de metanol (20 mL) . A solução foi concentrada, depois, redissolvida em EtOAc e lavada com HC1 1 Μ. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x); os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos (Na2S04) , filtrados e concentrados. O produto fenol poderia ser purificado em sílica gel ou utilizado diretamente na reação seguinte.
Procedimento geral para a Síntese de Compostos onde Anel A é
Fenilo Substituído com Alcoxilo (Passo R)
Um frasquinho de reação passível de ser vedado novamente foi carregado com 2-( (4S)-6-(4-clorofenil)-8-hidroxi-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida (1 equivalente), uma barra de agitação e 4-metilpentan-2-ona (volume para preparar a concentração de 0,1 M) . Foi adicionado carbonato de potássio (3 equivalentes) , seguido por iodeto de alquilo apropriado (2 equivalentes) . O tubo foi aquecido a 75 °C, durante 4 h, depois vertido em água e lavado com EtOAc (3x) . Os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos (Na2S04) , filtrados e concentrados. O produto éter foi purificado em sílica gel ou por HPLC de fase inversa. EXEMPLO 28: Síntese de (4S)-8-cloro-l,4-dimetil-4H- benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-6(5H)-ona. 0 composto em epígrafe foi utilizado como uma alternativa para o intermediário 17 no Esquema 9 e pode ser utilizado com os Passos Μ, N, 0 e P (mas não requer o passo L). 5-Cloro-2-±odobenzoato de metilo
A um balão de fundo redondo foi adicionado NaHC03 (22,31 g, 266 mmol), ácido 5-cloro-2-iodobenzóico (25 g, 89 mmol), DMF e Mel (11,07 mL, 177 mmol) . A reação foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A reação foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x) e solução salina antes de serem secas sobre Na3S04, filtradas e concentradas. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage para dar o composto em epígrafe (25,81 g, 87 mmol). LC/MS m/z 297 [M+H]+. 2- (5- ( (E) - ( ( (S) -terc-butilsulfinil) imino)metil) -3- metilisoxazol-4-il)-5-clorobenzoato de metilo
Este intermediário foi preparado utilizando o protocolo delineado para a síntese do intermediário 13 no Esquema 1, tendo início em 5-cloro-2-iodobenzoato de metilo. LC/MS m/z 383 [M+H]+. 5-cloro-2-(5-((S)-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)etil)-3-metilisoxazol-4-il)benzoato
A um balão de fundo redondo foi adicionado 2—(5—((E) — ( (S) — terc-butilsulfinilimino)metil)-3-metilisoxazol-4-il)-5-clorobenzoato de metilo (4,18 g, 10,92 mmol) e tolueno (50 mL) antes da solução ser arrefecida para -78 °C. A esta solução foi adicionado brometo de metilmagnésio (8,58 mL, 12,01 mmol) e a solução agitada a -78 °C, durante 1 h. A esta solução foi adicionada uma quantidade adicional de brometo de metilmagnésio (4,9 mL, 6,86 mmol) e a reação agitada a -78 °C, durante 1,25 h. A reação foi mitigada com NH4C1 saturado aquoso e as camadas separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar o composto em epígrafe como o componente principal de uma mistura de diastereoisómeros (3,37 g, 8,45 mmol); LC/MS m/z 399 [M+H]+. (4S)-8-cloro-l, 4-dimetil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-6 (5H) -ona
A um balão de fundo redondo foi adicionado 5-cloro-2-(5-((S)-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)etil)-3-metilisoxazol-4-il)benzoato de metilo (3,37 g, 8,45 mmol), MeOH (48 mL) e HC1 [2 M em éter] (8,45 mL, 16,90 mmol) . A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min antes de concentrar. O resíduo em bruto foi concentrado a partir de tolueno (2x) e hexano (lx) antes de ser colocado numa linha de alto vácuo, de um dia para o outro. 0 resíduo em bruto (como uma espuma quase branca) foi dissolvido em THF (100 mL) antes de arrefecer para -78 °C e adição de cloreto de isopropilmagnésio (15 mL, 30,0 mmol). A solução foi agitada a -78 °C, durante 5 min, antes de remover o banho frio e aquecer a reação à temperatura ambiente. A solução foi extinta com NH4C1 aquoso saturado e diluída com EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas para dar um sólido branco. Este material foi purificado por meio de SFC quiral para dar o composto em epígrafe (1,9 g, 7,23 mmol); LC/MS m/z 263 [M+H]+. EXEMPLO 29: Sintese de Composto 223.
Síntese de 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-l-metil-4H- benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetato de metilo. A uma solução de ácido 2-( (4S)-6-(4-clorofenil)-l-metil-4H- benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)acético (100 mg, 0,27 mmol) e N,N-dimetilformamida (1 gota) em diclorometano (10 mL) foi adicionado, gota a gota, cloreto de oxalilo (56 mg, 0,40 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 0,5 horas à temperatura ambiente. A solução foi arrefecida para 0 °C e foi adicionado metanol (100 mL) . A mistura foi agitada durante 0,5 horas à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi diluído com água (5 mL) e extraído com acetato de etilo (10 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, concentradas in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, petróleo:acetato de etilo = 2:1) para dar 2—((4S)—6— (4 — clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetato de metilo (80 mg, 77%) como um sólido amarelo claro. LC/MS m/z 380 [M+H]+. Síntese de 1-((4S)-6-(4-clorofenil)-l-metil-4H- benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)-2-metilpropan-2-ol (Composto 223). A uma solução de 2-( (4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetato de metilo (76,2 mg, 0,20 mmol) em tetra-hidrofurano (lOmL) foi lentamente adicionado metilítio (3 N) (0,40 mL, 1,20 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 0,5 h, a 0 °C, mitigada com cloreto de amónio saturado e extraída com acetato de etilo (3 x 10 mL) . A fase orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (acetonitrilo isocrático: 0,01% de ácido acético:água = 65:35) para dar 1-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)-2-metilpropan-2-ol (30 mg, 39%) como um sólido branco. LC/MS m/z 380 [M+H]+; RMN de ΤΗ (300 MHz, CD3C1) δ 7,59-7, 63 (m, 2H) , 7,40-7,28 (m, 7H) , 4,36-4,31 (m, 1H) , 2,91-2,82 (m, 1H) , 2,55 (s, 3H) , 2,30- 2,35 (m, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
Outros compostos da divulgação foram preparados seguindo os procedimentos gerais nos Exemplos 14 e 28 e estão definidos na Tabela 10. Os passos finais empregues a partir desses Exemplos são indicados para cada composto.
EXEMPLO 30. Preparação de 6-(4-clorofenil)-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepina-4-carbonitrilo (Composto 215). (E)-(2-(5-((benz-hidrilimino)metil)-3-met±l±soxazol—4- il)fenil) (4-clorofenil)met anona
A um balão de fundo redondo foi adicionado 4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5-carbaldeído (3,86 g, 11,85 mmol), DCM (50 mL), difenilmetanamina (2,143 mL, 12,44 mmol), e Na2S04 (5,05 g, 35,5 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro antes de ser filtrada e concentrada. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar o composto em epígrafe (5,61 g, 11,43 mmol) como uma espuma amarela clara. LC/MS m/z 491 [M+H] +. 2-(benz-hidrilamino)-2-(4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-
i metilisoxazol-5-il)acetonitrilo A um balão de fundo redondo foi adicionado (E)-(2-(5-( (benz-hidri limi no) metil)-3-metilisoxazol-4-il)fenil) (4- clorofenil)metanona (320 mg, 0,652 mmol), DCM (4,5 mL), e Yt(OTf)3 (40,4 mg, 0,065 mmol). A esta solução foi adicionado TMS-CN (175 yL, 1,304 mmol) e a reação foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Esta solução foi diluída com NaHCCh saturado aquoso. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar o composto em epígrafe (300 mg, 0,579 mmol). LC/MS m/z 518 [M+H]+. 6-(4-clorofenil)-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepina-4-carbonitrilo (Composto 215)
A um frasquinho passível de ser vedado novamente foi adicionado 2-(benz-hidrilamino)-2-(4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)- 3-metilisoxazol-5-il)acetonitrilo (16 mg, 0,031 mmol), DCE (0,5 mL) , e TFA (0,5 mL, 6,49 mmol) . O frasquinho foi vedado e aquecido a 80 °C, durante 3,5 h antes de arrefecer à temperatura ambiente e concentrado. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar o composto em epígrafe (9 mg, 0,027 mmol). LC/MS m/z 334 [M+H]+; RMN de (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,77-7,63 (m, 2 H), 7,51-7,40 (m, 4H) , 7,38-7,32 (m, 2H) , 5,21-4,84 (m, 1H) , 2,62 (s, 3H) . EXEMPLO 31. Preparação de 6-(4-clorofenil)-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepina-4-carboxamida (Composto 218)
A um balão de fundo redondo foi adicionado 6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepina-4-carbonitrilo (32 mg, 0,096 mmol) e HC1 cone. (1 mL, 32,9 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante lhe durante este tempo formou-se um precipitado. Esta solução foi diluída com água e o precipitado foi recolhido através de filtração. Na lavagem com água o precipitado dissolveu-se. As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com éter (3X) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. A mistura em bruto foi recuperada em DCE (1 mL) e TFA (1 mL, 12,98 mmol). O frasquinho foi vedado e a reação aquecida a 80 °C, durante 1 h, antes de arrefecer à temperatura ambiente e agitada durante mais 2 h. A solução foi concentrada e o resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar o composto em epígrafe (16,2 mg, 0,046 mmol) como um sólido branco. LC/MS m/z 352 [M+H]+; RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 8, 07-7, 86 (m, 2 Η), 7,82 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 7,71 (t, J=7,2 Hz, 1H) , 7,52-7,47 (m, 2 H) , 7,46- 7,36 (m, 4H), 4,73-4,42 (m, 1H), 2,50 (s, 3H). EXEMPLO 32. Preparação de 6-(4-fluorofenil)-l-metil-4- (trifluorometil)-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepina (Composto 238) . 2- (5- ( (S) -1-( (S) -1,1-dimetiletilsulfinamido) -2, 2, 2-
( trifluoroetil)-3-metilisoxazol-4-il)benzoato de etilo A um balão de fundo redondo foi adicionado 2—(5—( (E) — ( (S) — terc-butilsulfinilimino)metil)-3-metilisoxazol-4-il)benzoato de etilo (200 mg, 0,552 mmol), THF e TBAT (difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamónio) (357 mg, 0,662 mmol). A solução foi arrefecida para -42 °C, num banho de acetonitrilo/gelo seco antes da adição de trimetil (trifluorometil)silano (131 pL, 0,883 mmol) . A solução foi agitada a -42 °C antes de aquecer para -10 °C. A solução foi diluída com água e EtOAc antes das camadas serem separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e a fase orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar o composto em epígrafe (182,4 mg, 0,422 mmol). LC/MS m/z 433 [M+H]+. l-metil-4-(trifluorometil)-4H-benzo[c]isoxazolo[4, 5— e]azepin-6 (5H) -ona
A um balão de fundo redondo foi adicionado 2—(5 — ( (S)—1 — amino-2,2,2-trifluoroetil)-3-metilisoxazol-4-il)benzoato de etilo (124,2 mg, 0,378 mmol) e THF (2 mL) antes da solução ser arrefecida para -40 °C. A esta solução foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (473 pL, 0,946 mmol) e a reação aquecida à temperatura ambiente. A solução foi diluída com solução NH4C1 e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar o composto em epígrafe (86 mg, 0,305 mmol). LC/MS m/z 283 [M+H]+. 6-cloro-l-metil-4-(trifluorometil)-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepina
A um balão de fundo redondo foi adicionado l-metil-4-(trifluorometil)-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-6(5H)-ona (86 mg, 0,305 mmol) , DCM (2 mL) e PCI5 (102 mg, 0,488 mmol) . A solução foi agitada à temperatura ambiente, durante 30 min, antes da adição de mais PCI5 ( — 0,5 eq) . A solução foi agitada à temperatura ambiente, durante 4 h, antes de verter numa mistura de NaHC03 aquosa saturado gelado. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. 0 resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar o composto em epígrafe (52,9 mg, 0,176 mmol). LC/MS m/z 301 [M+H]+. 6-(4-fluorofenil)-l-metil-4-(trifluorometil)-4H- benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepina (Composto 238)
A um frasquinho passível de ser vedado novamente foi adicionado Pd(Ph3P)4 (20,33 mg, 0,018 mmol) e ácido 4-fluorfenilborónico (49,2 mg, 0,352 mmol) antes do frasquinho ser vedado e esvaziado/cheio de volta com N2 (3x) . Ao frasquinho foi adicionado 6-cloro-l-metil-4-(trifluorometil)- 4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepina (52,9 mg, 0,176 mmol) dissolvida em tolueno (500 μ L) e Na2C03 (2 M, 176 pL, 0,352 mmol). A solução foi aquecida a 100 °C, durante 2 h, antes de arrefecer à temperatura ambiente e diluir com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com
EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (EtOAc/hex) para dar o composto em epígrafe (31,2 mg, 0,087 mmol). LC/MS m/z 361 [M+H] +; RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (d, J=1, 1 Hz, 1H) , 7,77 (dt, J=1,7, 7,5 Hz, 1H) , 7,52-7,41 (m, 4H) , 7,29-7,21 (m, 2H) , 5,38 (q, J=7,6 Hz, 1H) , 2,56 (s, 3H) . EXEMPLO 33: Sintese de Compostos da Fórmula Geral:
Terc-butil 2-((6S)-2, 3, 9-trimetil-4-(tiazol-4-il)-6H- isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetato (Passo T).
Um tubo de reação descartável foi carregado com intermediário 18 do Esquema 1, em que o Anel A é tiofeno (1 equivalente), tiazol (2 equivalentes), acetato de paládio (10% em moles), acetato de sódio (2 equivalentes) e N-metil pirrolidona (volume para preparar a concentração de 0,1 M) . O tubo foi aquecido a 90 °C durante 16 horas. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etilo (3 x 10 mL) . A fase orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, petróleo:acetato de etilo = 5:1) para dar 2-((6S)-2,3,9-trimetil-4-(tiazol-4-il)-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetato de terc-butilo (40 mg, 17,8% de rendimento) como um sólido quase branco. Síntese do Composto 198 0 2-( (6S)-2,3,9- trimetil-4-(tiazol-4-il)-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetato de terc-butilo resultante é depois submetido ao passo L do Esquema 1 para formar o Composto 198. 2- ( (6S)-4-isopropoxi-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[5,4- c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetato de terc-butilo
Uma mistura de 2-( (6S)-2,3,9-trimetil-4-oxo-5,6-di-hidro-4H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetato de terc-butilo (17 em que o Anel A é tiofeno; 100 mg, 0,276 mmol) , óxido de prata (70 mg, 0,304 mmol) e 2-iodopropano (61 mg, 0,359 mmol) em tolueno (5 mL) foi aquecida a 90 °C e agitada, de um dia para o outro. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reacional foi evaporada até à secura e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1 para dar 2-((6S)-4-isopropoxi-2,3,9-trimetil-6H- isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetato de terc-butilo como um sólido amarelo (80 mg, 72% de rendimento) . LC/MS m/z 404 [M+H] +; RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ 5,30-5, 03 (m, 1H) , 4,51 (t, J= 6 Hz, 1H) , 3,11-3,08 (m, 2H) , 2,43 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 1,46 (s, 9H) , 1,30 (d, J=6 Hz, 3H) , 1,20 (d, J=6 Hz, 3H) . Síntese do Composto 193 2- ( ( 6S)-4-isopropoxi-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetato de terc-butilo é submetido ao passo L ou desproteção, seguido pelo Passo S para produzir o Composto 193. A A Tabela 11, abaixo, lista vários compostos da fórmula:
, produzidos pelos passos indicados.
Tabela 11.
EXEMPLO 34. Sintese de (6-(4-clorofenil)-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)carbamato de etilo (Composto 225) e os seus enantiómeros (Compostos 253 e 254) . 0 composto 225 foi sintetizado pelo esquema apresentado abaixo:
6-(4-clorofenil)-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin- 4-amina. A um balão de fundo redondo foi adicionado hidreto de sódio (0,13 g, 3,3 mmol, 60% em óleo mineral) . O frasquinho foi depois purgado com azoto, foi depois adicionado DMF (10 mL) e o frasquinho foi arrefecido para 0 °C. 6-(4-clorofenil)-1-metil- 4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepina (930 mg, 3,0 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado e a reação foi deixada agitar durante 45 min. Foi adicionada trisil azida (l,40g, 4,5 mmol) em DMF (5 mL) e a reação foi misturada a 0 °C, durante 1 h. A reação foi vertida em éter (100 mL) e lavada com solução salina (3x) . A camada orgânica foi seca sobrem Na2S04, filtrada, concentrada, para dar 4-azido-6-(4-clorofenil)-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepina em bruto, a qual foi utilizada diretamente na reação seguinte. LC/MS m/z 350 [M+H]+.
Um balão de fundo redondo contendo 4-azido-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepina em bruto (l,05g, 3,0 mmol), foi purgado com azoto e diluído com THF (30 mL) e água (6 mL). Trimetilfosfino (6,03 mL, 6,0 mmol, 1 M em tolueno) foi adicionado, gota a gota. A solução foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A reação foi vertida em solução salina semissaturada (100 mL) , extraída com EtOAc (3x) , seca sobre Na2SC>4, filtrada, concentrada e purificada num sistema Biotage (eluição isocrática 65% de EtOAc:35% de Hexanos) para dar o composto em epígrafe como um óleo (0,44g) . LC/MS m/z 324 [M+H]+. (6- (4-clorofenil)-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin- 4-il)carbamato de etilo (Compostos 225, 253 e 254). A um balão de fundo redondo foi adicionado 6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-amina (218 mg, 0,67 mmol). O frasquinho foi purgado com azoto, foi adicionado MeCN (7 mL) e a solução foi arrefecida para 0 °C. foram adicionados cloroformato de etilo (78 pL, 0,81 mmol) e trietilamina (122 pL, 0,88 mmol) e a reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A reação foi mitigada com uma mistura 1:1 de NaHCCg aquoso saturado:solução salina e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada, concentrada e purificada num Biotage (eluição isocrática 25% de EtOAc: 75% de Hexanos) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (120 mg).
Os enantiómeros foram separados por SFC quiral utilizando uma coluna 3,0 x 25,0 cm RegisPack, com 35% de cossolvente (1:1 MeOH: i-PrOH) , 80 mL/min a 100 bar. Tempo de retenção do pico 1 (Composto 253) : 1,48 min, 100 %ee. Tempo de retenção do pico 2 (Composto 254): 2,96 min, 98,1 %ee. A configuração absoluta não foi determinada inequivocamente, mas foi designada com base nos dados de atividade na Tabela 14. LC/MS m/z 396 [M+H]+. EXEMPLO 35. 1-(6-(4-clorofenil)-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)-3-etilureia (Composto 245)
A um balão de fundo redondo foi adicionado 6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-amina (218 mg, 0,67 mmol). O frasquinho foi purgado com azoto, foi adicionado MeCN (7 mL) e a solução foi arrefecida para 0 °C. Foram adicionados isocianato de etilo (128 pL, 1,62 mmol) e trietilamina (244 pL, 1,75 mmol) e a reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A reação foi mitigada com uma mistura 1:1 de NaHC03 sat. aq.:solução salina e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada, concentrada e purificada num Biotage (eluição isocrática 40% de EtOAc: 60% de Hexanos) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (220 mg). LC/MS m/z 395 [M+H]+. EXEMPLO 36. N-(6-(4-cianofenil)-l-metil-4H- benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida (Composto 263)
A um balão de fundo redondo foi adicionado 4-(4-amino-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-6-il)benzonitrilo (69 mg, 0,22 mmol) e DMAP (2,7 mg, 0,022 mmol) . O frasquinho foi purgado com azoto, foi adicionado MeCN (5 mL) e a solução foi arrefecida para 0 °C. Foram adicionados anidrido acético (49,5 pL, 0,53 mmol) e trietilamina (79 pL, 0,57 mmol) e a reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A reação foi mitigada com uma mistura 1:1 de NaHC03 sat. aq.rsolução salina e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na3S04, filtrada, concentrada e purificada num Biotage (eluição isocrática 50% de EtOAc:50% de Hexanos) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (64 mg) . LC/MS m/z 357 [M+H] +. EXEMPLO 37. N-(6-(4-cianofenil)-l-metil-4H- benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)isobutiramida (Composto 262)
A um balão de fundo redondo foi adicionado 4-(4-amino-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-6-il)benzonitrilo (69 mg, 0,22 mmol) e DMAP (2,7 mg, 0,022 mmol) . O frasquinho foi purgado com azoto, foi adicionado acetonitrilo (5 mL) e a solução foi arrefecida para 0 °C. Foram adicionados cloreto de
Isobutirilo (55 pL, 0,53 mmol) e trietilamina (79 pL, 0,57 mmol) e a reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A reação foi mitigada com uma mistura de 1:1 NaHCCq sat. aq.:solução salina e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada, concentrada e purificada num Biotage (eluição isocrática 30% de EtOAc:70% de Hexanos) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (66 mg) . LC/MS m/z 385 [M+H]+.
Os dados para cada dos compostos acima contendo a fórmula:
são apresentados na Tabela 12, abaixo.
Tabela 12.
EXEMPLO 38. 6-(4-Clorofenil)-l-metil-7-fenoxi-4H- isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepina (Composto 229)
Foi seguido um procedimento semelhante a 6-(4-clorofenil)-7-metoxi-l-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepina (Composto 170), exceto que foi utilizado fenol em vez de metanol. LC/MS m/z 402 [M+H]+; RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (d, J=5,40 Hz, 1H) , 7,56 (d, J=5,40 Hz, 1H) , 7,41 (s, 4H) , 7,31 (tt, J=2,20, 8, 00 Hz, 2H) , 7,14 (tt, J= 1,4 0, 7,50 Hz, 1H) , 6,79 (d, J=8,00 Hz, 2H) , 5,31 (d, J=13,3 Hz, 1H) , 4,25 (d, J=13,29 Hz, 1H) , 2,58 (s, 3H) . EXEMPLO 39. Síntese de 5-(4-Clorofenil)-2-metoxi-10-metil-7H-isoxazolo[5,4-c]pirido[2,3-e]azepina (Composto 219) e Compostos Relacionados . 2-(5-(hidroximetil)-3-metilisoxazol-4-il)-6-metoxinicotinato de metilo
Os procedimentos gerais apresentados no Esquema 1 foram utilizados para preparar este intermediário a partir do 2-cloro-6-metoxinicotinato de metilo comercialmente disponível. LC/MS m/z 279 [M+H] + . 2-Metoxi-10-metil-6, 7-di-hidro-5H-isoxazolo[5,4-c]pirido[2,3-e]azepin-5-ona
Uma sequência de reação semelhante à utilizada para preparar o Composto 191 foi seguida, exceto que foi utilizado 2-(5-(hidroximetil)-3-metilisoxazol-4-il)-6-metoxinicotinato de metilo como material de partida em vez de (4-clorofenil) (2 — (3 — (hidroximetil)-5-metilisoxazol-4-il)fenil)metanona e foi utilizado metanol como o cossolvente para a conversão de azida à lactama. LC/MS m/z 246 [M+H]+. 5-(4-Clorofenil)-2-metoxi-lO-metil-7H-isoxazolo[5, 4— c]pirido[2,3-e]azepina (Composto 219)
Os procedimentos gerais apresentados no Esquema 1 foram utilizados para preparar o composto em epígrafe a partir de 2-metoxi-lO-meti1-6,7-di-hidro-5H-isoxazolo[5,4-c]pirido [2,3-e ] azepin-5-ona. De modo mais preciso, foi seguido o Passo H do protocolo (reação de acoplamento de Suzuki). LC/MS m/z 340 [M+H] +; RMN de (400 MHz, DMSO-d6) 57, 63 (d, J=8,70 Hz, 1H) , 7,45 (td, J=2,30, 8, 80 Hz, 2H) , 7,37 (td, J=2,30, 8, 80 Hz, 2H) , 6,81 (d, J=8,7 0 Hz, 1H) , 4,71 (br. s, 2H) , 4,02 (s, 3H) , 2,62 (s, 3H) . 2-Cloro-5-(4-clorofenil)-10-metil-7H-isoxazolo[5,4- c]pirido[2, 3-e]azepina (Composto 227)
À 5- (4-clorofenil)-2-metoxi-10-metil-7H-isoxazolo[5,4- c]pirido[2,3-e]azepina (0,050 g, 0,147 mmol) foram adicionados cloreto de fosforilo (1 mL, 11 mmol) e DMF (0,1 mL) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida a, 140 °C, durante 4 h, utilizando radiação micro-ondas antes de serem adicionados
NaOH 2 M aq. e Na2C03 2 M aq. para mitigar o excesso de reagente. O produto desejado foi extraído utilizando EtOAc (repetido 4 vezes). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2S04 e concentradas até à secura. Uma fração do resíduo foi purificada por cromatografia de fase inversa para dar o produto em epígrafe como um sólido branco. LC/MS m/z 344 [M+H]+; RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 (d, J= 8,52 Hz, 1H) , 7,49 (d, J=8,31 Hz, 1H), 7,46 (td, J=2,10, 8,70 Hz, 2H), 7,41 (td, J=2,10, 8,70 Hz, 2H) , 4,80 (s, 2H) , 2,56 (s, 3H) . 5-(4-Clorofenil)-N,10-d±met±l-7H-±soxazolo[5, 4-c]pirido[2,3- e]azepin-2-amina (Composto 221)
Foi seguido um procedimento semelhante a 6-(4-clorofenil)-N, 1-dimetil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepin-7-amina, exceto que foi utilizada 2-cloro-5-(4-clorofenil)-10-metil-7H-isoxazolo[5,4-c]pirido[2,3-e]azepina como material de partida em vez de 6-(4-clorofenil)-7-fluoro-l-metil-4H-isoxazolo[4,5-e ] pirido [ 3,4-c] azepina. LC/MS m/z 339 [M+H]+; RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-ds) δ 7,42 (td, J=2,30, 8,70 Hz, 2H) , 7,39-7,35 (m, 3H) , 7,22 (d, J= 8,72 Hz, 1H) , 6,41 (d, J= 8,93 Hz, 1H) , 4,63 (br. s, 2H), 2,91 (d, J= 4,57 Hz, 3H), 2,58 (s, 3H) . 5-(4-Clorofenil)-10-met±l-7H-±soxazolo[5,4-c]pirido[2,3- e]azepin-2-amina (Composto 228)
A uma solução de 2-cloro-5-(4-clorofenil)-10-metil-7H-isoxazolo[5,4-c]pirido[2,3-e]azepina (0,050 g, 0,145 mmol) em EtOH (1 mL) foi adicionado hidróxido de amónio concentrado (4,00 mL) e cloreto de amónio (o suficiente para saturar a reação) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 100 °C, de um dia para o outro, antes do produto desejado ser extraído utilizando CH2C12 (repetido 4 vezes). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2S04 e concentradas até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc 6:4 a 0:10) para dar o composto em epígrafe como um sólido bronze (0, 008 g) . LC/MS m/z 325 [M+H]+; RMN de (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,43 (td, J=2,10, 8,70 Hz, 2H) , 7,37 (td, J=2,10, 8,70 Hz, 2H) , 7,24 (d, J=8,72 Hz, 1H) , 6,77 (br. s, 2H) , 6,38 (d, <J=8,72 Hz, 1H) , 4,61 (s, 2H) , 2,56 (s, 3H) . 5-(4-Clorofenil)-10-metil-lH-isoxazolo[5, 4-c]pirido[2,3- e]azepin-2(7H)-ona (Composto 220)
A uma solução de 5-(4-clorofenil)-2-metoxi-l0-metil-7H-isoxazolo[5,4-c]pirido[2,3-e]azepina (0,050 g, 0,147 mmol) em AcOH (1 mL) foi adicionado ácido bromídrico concentrado 48% (1 mL) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 100 °C durante 2 h, antes desta ser diluída com água e o produto desejado foi extraído com uma mistura de CH2Cl2/trifluoretanol (19:1) (repetido 4 vezes) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SC>4 e concentradas até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc 7:3 a 0:10) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (0,019 g) . LC/MS m/z 326 [M+H]+; RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,79 (br. s, 1H) , 7,51-7,41 (m, 4H) , 7,36 (br. s, 1H) , 6,41 (br. s, 1H) , 4,53 (br. s, 2H) , 2,55 (s, 3H) . EXEMPLO 40. Síntese de 8-Cloro-6-(4-clorofenil)-l-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[3,2-e]azepina (Composto 240) e Compostos Relacionados 3-Bromo-6-cloro-N-metoxi-N-metilpicolinamida
A uma solução de ácido 3-bromo-6-cloropicolínico (4,516 g, 19,10 mmol), cloridrato de N,O-dimeti-lhidroxilamina (3,73 g, 38,2 mmol), piridina (4,63 mL, 57,3 mmol) em CH2C12 (40 mL) , a 0 °C, foi adicionado cloridrato de -JV1-( (etilimino) metileno)-N3, iV3-dimetilpropano-1,3-diamina (4,39 g, 22, 92 mmol) . Após lha 0 °C, foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e o produto foi extraído com MTBE/EtOAc (4:1) (repetido 4 vezes). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SC>4 e concentradas até à secura. O produto foi realizado sem purificação no passo seguinte. LC/MS m/z 281 [M+H]+. (3-Bromo-6-cloropiridin-2-il) (4-clorofenil)metanona
A uma solução de 3-bromo-6-cloro-N-metoxi-N- metilpicolinamida (5,34 g, 19,1 mmol) em THF anidro (38 mL) , a 0 °C, foi lentamente adicionada uma solução de brometo de (4-clorofenil)magnésio (1 M em Et20) (76 mL, 76 mmol) . Após 3 h, a 0 °C, foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e o produto foi extraído com MTBE (repetido 4 vezes) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SC>4 e concentradas até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc 10:0 a 8:2) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (5,98 g) . LC/MS m/z 332 [M+H]+. 8-Cloro-6-(4-clorofenil)-l-metil-4H-isoxazolo[5, 4- c]pirido[3,2-e]azepina
(Composto 240).
Foi seguida uma sequência de reações semelhante à utilizada para preparar 6-(4-clorofenil)-7-fluoro-l-metil-4H- isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepina (Composto 169), exceto que foi utilizada (3-bromo-6-cloropiridin-2-il) (4- clorofenil)metanona como material de partida em vez do intermediário (4-clorofenil) (2-fluoro-4-iodopiridin-3- il)metanona. Para a reação de acoplamento de Suzuki, foi utilizado um sal de trifluoroborato em vez de éster borónico. LC/MS m/z 344 [M+H]+; RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) 58,18 (d, J=8,72 Hz, 1H) , 7,40 (s, 4H) , 7,17 (d, J= 8,72 Hz, 1H) , 4,70 (br. s, 2H) , 2,50 (s, 3H) . 6-(4-Clorofenil)-8-metoxi-l-metil-4H-isoxazolo[5, 4- c]pirido[3,2-e]azepina (Composto 242)
Foi seguido um procedimento semelhante a 6-(4-Clorofenil)-7-metoxi-l-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepina (Composto 170), exceto que foi utilizado 8-cloro-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[3,2-e]azepina (Composto 240) como material de partida em vez de 6-(4-clorofenil)-7-fluoro-l-metil-4H-isoxazolo[4,5-e]pirido[3,4-c]azepina. LC/MS m/z 340 [M+H]+; RMN de (400 MHz, DMSO-d6) 58,31 (d, J=8,31 Hz, 1H) , 7,83 (d, J=8,31 Hz, 1H) , 7,43 (td, J=2,30, 8,70 Hz, 2H) , 7,35 (td, <J=2,30, 8,70 Hz, 2H) , 4,79 (br. s, 2H) , 3,34 (s, 3H) , 2,53 (s, 3H) . 6-(4-Clorofenil)-N,l-dimetil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[3,2- e]azepin-8-amina (Composto 241)
Foi seguido um procedimento semelhante a 6-(4-clorofenil)-N,1-dimetil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepin-7-amina (Composto 173), exceto que foi utilizado 8-cloro-6-(4- clorofenil)-1-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[3,2-e]azepina (Composto 240) como material de partida em vez de 6-(4-clorofenil) -7-fluoro-1-metil-4H-isoxazolo[4,5-e]pirido[3,Ιο] azepina. LC/MS m/z 339 [M+H]+; RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d5) 57,83 (d, J=8,72 Hz, 1H) , 7,41 (td, J=2,10, 8,50 Hz, 2H) , 7,36 (td, J=2,10, 8,50 Hz, 2H) , 6,96 (q, J= 4,50 Hz, 1H) , 6,77 (d, J= 8,93 Hz, 1H) , 4,61 (br. s, 2H) , 2,62 (d, J=4,78 Hz, 3H), 2,46 (s, 3H) . 6-(4-Clorofenil)-l-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[3,2- e]azepin-8-amina (Composto 257)
Foi seguido um procedimento semelhante a 5-(4-clorofenil)-10-metil-7H-isoxazolo[5,4-c]pirido[2,3-e]azepin-2-amina (Composto 228), exceto que foi utilizado 8-cloro-6-(4- clorofenil)-1-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[3,2-e]azepina (Composto 240) como material de partida em vez de 2-cloro-5-(4-clorofenil)-10-metil-7H-isoxazolo[5,4-c]pirido[2,3-e]azepina. LC/MS m/z 325 [M+H]+; RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (d, J=8,72 Hz, 1H) , 7,38 (td, J=2,10, 8,70 Hz, 2H) , 7,33 (td, J=l, 90, 8,70 Hz, 2H) , 6,76 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,39 (s, 2H), 4,60 (br. s, 2H), 2,46 (s, 3H). 6-(4-Clorofenil)-l-metil-8-(pirrolidin-l-il)-4H- isoxazolo[5,4-c]pirido[3,2-e]azepina (Composto 247)
Foi seguido um procedimento semelhante a 6-(4-clorofenil)-N,1-dimetil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[3,2-e]azepin-8-amina (Composto 241), exceto que foi utilizada pirrolidina em vez de metilamina (33% em EtOH). LC/MS m/z 379 [M+H]+; RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) 57, 92 (d, J= 8,93 Hz, 1H) , 7,43 (td, J"=2,20, 8,70 Hz, 2H) , 7,36 (td, J=2,20, 8,70 Hz, 2H) , 6,79 (d, J= 8,93 Hz, 1H) , 4,62 (br. s, 2H) , 3, 30-3,25 (m, 4H) , 2,47 (s, 3H), 1,96-1,83 (m, 4H). 6-(4-Clorofenil)-l-met±l-4H-±soxazolo[5, 4-c]pirido[3, 2- e]azepin-8(7H)-ona (Composto 243)
Foi seguido um procedimento semelhante a 5-(4-clorofenil)-10-metil-lH-isoxazolo[5,4-c]pirido[2,3-e]azepin-2(7H)-ona foi seguido, exceto que foi utilizado 6-(4-clorofenil)-8-metoxi-l-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[3,2-e]azepina como material de partida em vez de 5-(4-clorofenil)-2-metoxi-l0-metil-7H-isoxazolo[5,4-c]pirido[2,3-e]azepina. LC/MS m/z 326 [M+H]+; RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) 511,27 (br. s, 1H) , 8,01 (br. s, 1H) , 7,50-7,31 (m, 4H) , 6,85 (br. s, 1H) , 4,66 (br. s, 2H) , 2,48 (s, 3H) . 6-(4-Clorofenil)-1, 7-dimetil-4H-isoxazolo[5, 4-c]pirido[3,2- e]azepin-8(7H)-ona (Composto 246)
Foi seguido um procedimento semelhante a 6-(4-clorofenil)-1,8-dimetil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepin-7(8H)-ona, exceto que foi utilizado 6-(4-clorofenil)-l-metil-4H- isoxazolo[5,4-c]pirido[3,2-e]azepin-8(7H)-ona como material de partida em vez de 6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-isoxazolo[5,Ιο] pirido [4, 3-e] azepin-7 (8H) -ona. LC/MS m/z 340 [M+H]+; RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) 57, 98 (d, J=9,56 Hz, 1H) , 7,48 (d, J=8,93 Hz, 2H) , 7,35 (d, J= 8,52 Hz, 2H) , 6,82 (d, J= 9,35 Hz, 1H) , 5,32 (d, J= 12,4 6 Hz, 1H) , 4,15 (d, J=12,7 Hz, 1H) , 2,95 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H) . 8-Cloro-6-(4-clorofenil)-l-metil-4H-isoxazolo[5, 4- c]pirido[3, 4-e]azepina (Composto 256)
Foi seguida uma sequência semelhante a 8-cloro-6-(4- clorofenil)-1-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[3,2-e]azepina (Composto 240), exceto que foi utilizado ácido 5-bromo-2- cloroisonicotínico, comercialmente disponível como material de partida em vez de ácido 3-bromo-6-cloropicolínico. LC/MS m/z 344 [M+H] +; RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (d, J=0,80 Hz, 1H) , 7,49 (td, J=2,10, 8,70 Hz, 2H) , 7,46-7,42 (m, 3H) , 4,77 (br. s, 2H) , 2,57 (s, 3H) . 6-(4-Clorofenil)-N,l-dimetil-4H-isoxazolo[5,4-c]p±r±do[3,4- e]azepin-8-amina (Composto 258)
Foi seguido um procedimento semelhante a 6-(4-clorofenil)-N,1-dimetil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepin-7-amina, exceto que foi utilizado 8-cloro-6-(4-clorofenil)-l-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[3,4-e]azepina como material de partida em vez de 6-(4-clorofenil)-7-fluoro-l-metil-4H-isoxazolo[4,5-e]pirido[3,4-c]azepina. LC/MS m/z 339 [M+H]+; RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H) , 7,49-7,41 (m, 4H) , 6,84 (q, J=5,00 Hz, 1H) , 6,33 (s, 1H) , 4,67 (br. s, 2H) , 2,79 (d, J= 4,7 8 Hz, 3H) , 2,48 (s, 3H) . 6-(4-Clorofenil)-l-metil-8- (pirrolidin-l-il)-4H- isoxazolo[5, 4-c]pirido[3,4-e]azepina (Composto 255)
Foi seguido um procedimento semelhante a 6-(4-clorofenil)-N,1-dimetil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[3,4-e]azepin-8-amina, exceto que foi utilizada pirrolidina em vez de metilamina (33% em EtOH). LC/MS m/z 379 [M+H]+; RMN de (400 MHz, DMSO-d6) 58,56 (d, J=0,62 Hz, 1H) , 7,48 (ddd, J= 1,7 0 , 2,50, 8,20 Hz, 2H) , 7,44 (ddd, J=l, 70, 2,50, 8,20 Hz, 2H) , 6,23 (d, <J=0,62 Hz, 1H) , 4,66 (br. s, 2H) , 3,36-3,32 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 1,98-1,83 (m, 4H). 6-(4-Clorofenil)-l-met±l-4H-±soxazolo[5, 4-c]pirido[3, 4- e]azepin-8 (9H) -ona (Composto 266)
Foi seguido um procedimento semelhante a 5-(4-clorofenil)-10-metil-lH-isoxazolo[5,4-c]pirido[2,3-e]azepin-2(7H)-ona, exceto que foi utilizada 6-(4-clorofenil)-8-metoxi-l-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[3,4-e]azepina (preparada a partir de 8-cloro-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[3,4-e]azepina num modo semelhante a 6-(4-clorofenil)-7-metoxi-l-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepina) como material de partida em vez de 5-(4-clorofenil)-2-metoxi-l0-metil-7H-isoxazolo[5,4-c]pirido[2,3-e]azepina . LC/MS m/z 326 [M+H]+; RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) 512,45 (br. s, 1H) , 7,92 (br. s, 1H) , 7,48 (s, 4H) , 6,25 (br. s, 1H) , 4,78 (br. s, 2H) , 2,43 (s, 3H) . 2-((4S) -7-Am±no-6-(4-clorofenil)-l-metil-4H-isoxazolo[5,4- cjpirido [4, 3-e]azepin-4-il)acetamida (Composto 222)
Foi seguido um procedimento semelhante a 5-(4-clorofenil)-10-metil-7H-isoxazolo[5,4-c]pirido[2,3-e]azepin-2-amina, exceto que foi utilizada uma solução de 2-( (4S)-6-(4-clorofenil)-7-fluoro-l-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepin-4-il) acetamida em DMSO em vez de uma solução de 2-cloro-5-(4-clorofenil)-10-metil-7H-isoxazolo[5,4-c]pirido[2,3-e]azepina em EtOH. LC/MS m/z 382 [M+H]+; RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (d, J=5,19 Hz, 1H) , 7,67 (br. s, 1H) , 7,38 (td, J=2,30, 8,70 Hz, 2H) , 7,33 (td, J=2,30, 8,70
Hz, 2H) , 7,04 (br. s, 1H) , 6,95 (d, J=5,19 Hz, 1H) , 5,89 (br. s, 2H) , 4,40 (dd, J=6,54, 8, 00 Hz, 1H) , 3,27 (dd, J=8,00 Hz, 15,60, 1H) , 3,11 (dd, J=6, 65, 15,58 Hz, 1H) , 2,49 (s, 3H) . EXEMPLO 41. Sintese dos Compostos 232 e 244. O Esquema 10 representa a sintese dos compostos em epígrafe.
Esquema 10
2-((4S)-l-metil-6-oxo-5, 6-di-hidro-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5- e]azepin-4-il)acetato de metilo
A um frasquinho passível de ser vedado novamente contendo uma solução de 2-((4S)-l-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H- benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetato de terc-butilo (1,04 g, 3,17 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado ácido clorídrico (0,792 mL, 3,17 mmol, 4 M em 1,4-dioxano). Após a adição completa de reagentes, a mistura reacional foi deixada curar até ao consumo completo do ácido carboxílico ser detetado por LC-MS. Após ~24 h, a mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada in vacuo para dar sólidos amarelos. Os sólidos foram purificados em sistema Biotage (gradiente de eluição 5% de EtOAc:l% de i-PrOH: 94% de Hexanos a 80% de EtOAc: 1% de i-PrOH: 19% de Hexanos) para dar o produto título 2-((4 S)-l-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5 — e]azepin-4-il)acetato de metilo (0,500 g, 1,747 mmol, 55,1% de rendimento) como sólidos cristalinos brancos. LC/MS m/z 287 [M + H ] +. 2-((4S)-6-cloro-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetato de metilo
A uma solução de 2-((4S)-l-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetato de metilo (0,4754 g, 1,661 mmol) em CH2C12 (4 mL) foi adicionado pentacloreto fosforoso (0,432 g, 2,075 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente, durante 1 h. À mistura foi adicionado Na2C03 10% aquoso e agitada vigorosamente durante 15 min. A camada aquosa foi extraída com CH2C12 (3x). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04 e concentrados, para dar uma espuma amarela após secagem. A espuma foi filtrada por um rolhão de sílica e eluída com 20% de EtOAc:80% de Hexanos. O produto 2-((4S) -6-cloro-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetato de metilo (0,4701 g, 1,543 mmol, 93% de rendimento) foi obtido como uma espuma branca. LC/MS m/z 305 [M + H]+. 2-((4S) -6-(4-clorofenil)-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5- e]azepin-4-il)acetato de metilo
A um balão de fundo redondo de 100 mL contendo 2-((4S) -6-cloro-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4- il)acetato de metilo (0,4701 g, 1,543 mmol) foi adicionado
Pd(PPh3)4 (0,095 g, 0,082 mmol) e ácido 4-clorofenilborónico (0,393 g, 2,51 mmol). O frasquinho foi esvaziado e purgado com N2 (g) (3x), seguido por adição de tolueno (10 mL) e outro ciclo de esvaziamento e purgacom N2 (g) . À mistura heterogénea foi adicionado carbonato de sódio aquoso (2,4 mL, 4,80 mmol, 2 M) numa parte e o frasquinho foi aquecido a 80 °C. Após ~30 min, a mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente e diluída com água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x) , seca sobre Na2S04 e concentrada para dar um óleo cor de laranja escuro. O óleo foi purificado em sistema Biotage (gradiente de eluição 5% de EtOAc:95% de Hexanos a 35% de EtOAc:65% de Hexanos, depois isocrático 35% de EtOAc: 65% de
Hexanos). O produto 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-l-metil-4H- benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetato de metilo (0,444 g, 1,166 mmol, 76% de rendimento) foi obtido como espuma uma amarela após secagem. LC/MS m/z 381 [M + H]+. 3-((4S) -6-(4-Clorofenil)-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5- e]azepin-4-il)-1,1,l-trifluoropropano-2,2-diol
Um frasquinho contendo 2-( (4S)-6-(4-clorofenil)-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetato de metilo (0,110 g, 0,289 mmol) e CsF (0,028 g, 0,184 mmol, seco sob vácuo, a 140 °C, durante 24 h) foi esvaziado e purgado com N2 (g) , seguido por adição de DME (1 mL). A mistura heterogénea foi arrefecida a 0 °C e foi adicionado, gota a gota, trimetil(trifluorometil) silano (0,085 mL, 0,578 mmol),. A mistura reacional foi cuidadosamente monitorizada por LC-MS e TLC para consumo completo do éster de metilo de partida. Após 30 min, HC1 1 N aquoso (1 mL) foi adicionado à mistura. Foi observada evolução vigorosa de gás. A mistura bifásica foi aquecida à temperatura ambiente e diluída com MTBE. A camada aquosa foi extraída com MTBE (2x), os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e secos sobre Na2S04 e concentrados, para dar (4S)-6- (4-clorofenil)-l-metil-4-(3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-( (trimetilsilil)oxi)propil)-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepineano como um óleo laranja-amarelo. LC/MS m/z 523 [M+H]+. A uma solução arrefecida (0 °C) de (4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4-(3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-((trimetilsilil)oxi)propil)-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepina em bruto em MeOH (3 mL) foi adicionado CsF (0,048 g, 0,316 mmol). A reação foi mantida a 0 °C, durante 30-60 min ou até ser observada conversão completa do material de partida para a cetona/di-hidrato desejado. A mistura reacional foi diluída com MTBE e foi adicionado HC1 1 N aquoso até ser observado um corte de fase. A fase aquosa foi extraída com MTBE (3x), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre Na2S04 e concentradas para dar o produto desejado como um óleo cor de laranja. O produto 3- ( (4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)-1,1,1-trifluoropropano-2,2-diol (0,121 g, 0,277 mmol, 96% de rendimento) foi utilizado sem purificação adicional. LC/MS m/z 437 [M + H]+.
Mistura de (2S)-3-( (4S)-6-(4-clorofenil)-l-metil-4H- benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)-1,1,l-trifluoropropan-2-amina e (2R)-3-((4S)-6-(4-clorofenil)-l-metil-4H- benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)-1,1,l-trifluoropropan-2- amina (Composto 232)
A um frasquinho passível de ser vedado novamente contendo uma solução de 3- ( (4S)-6-(4-clorofenil)-l-metil-4H- benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)-1,1,l-trifluoropropano-2,2-diol (110 mg, 0,252 mmol) em tolueno (1 mL) foi adicionado ácido p-toluenosulfónico mono-hidratado (25 mg, 0,131 mmol) e benzilamina (50 pL, 0,458 mmol). O frasquinho foi vedado e aquecido a 110 °C durante 1-2 h ou até a análise de TLC (1% de TEA:30% de EtOAc:69% de Hex) indicar conversão completa para imina. A mistura reacional foi subsequentemente arrefecida à temperatura ambiente, foi introduzida trietilamina (110 pL, 0,789 mmol) e a reação foi novamente aquecida a 110 °C durante 24 h. Após 24 h, a mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente. A solução foi diluída com MTBE e água. A camada aquosa foi extraída com MTBE (3x) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com mais água (lx) . As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para dar um óleo cor de laranja. Ao óleo foi subsequentemente introduzido CSA (37,5 mg, 0,161 mmol) e MeOH (5 mL) e a mistura foi agitada durante 3 h. A hidrólise da imina foi seguida por LC-MS e TLC. Após hidrólise completa (~3 h), a mistura reacional foi concentrada para dar um óleo amarelo. O óleo foi purificado em sistema Biotage (gradiente de eluição 5% de EtOAc: 95% de Hexanos a 40% de
EtOAc: 60% de Hexanos) para dar uma mistura inseparável 1:1 dos produtos em epígrafe (2 S)-3-((4 S)-6-(4-clorofenil)-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina e (2R)-3-((4S)-6-(4-clorofenil)-l-metil-4H- benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina (43 mg, 0,102 mmol, 40,7% de rendimento) como sólidos brancos. LC/MS m/z 420 [M + H]+; RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 7, 86-7, 80 (m, 2H) , 7,75-7, 69 (m, 2H) , 7,44 (s, 12H) , 4,34-4,18 (m, 2H) , 3, 82-3, 63 (m, 1H) , 3,58-3,41 (m, 1H) , 2,53 (s, 3H) , 2,52 (s, 3H) , 2,15-2,08 (m, 2H), 2,06-2,00 (m, 2H).
Mistura de N-((2S)-3-((4S)-6-(4-clorofenil)-l-metil-4H- benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-il) acetamida e N-( (2R)-3-((4S)-6-(4-clorofenil)-l-metil-4H- benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)-1,1,1-trifluoropropan-2- il)acetamida (Composto 244)
A uma solução de 3-((4 S)-6-(4-clorofenil)-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina (11 mg, 0,026 mmol) em CH2CI2 (0,5 mL) foi adicionado DMAP (3,20 mg, 0,026 mmol), trietilamina (11 pL, 0,079 mmol) e anidrido acético (2,72 pL, 0,029 mmol). A mistura reacional foi agitada até ao consumo completo de amina e formação de produto ser detetado por LC-MS e TLC. A mistura reacional foi concentrada in vacuo para dar uma pasta espessa. A pasta foi purificada em Biotage (5% de EtOAc: Hexanos a 40% de
EtOAc:Hexanos) O produto N-(3-((4 S)-6-(4-clorofenil)-l-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)acetamida (10 mg, 0,022 mmol, 83% de rendimento) foi isolado como sólidos brancos. LC/MS m/z 462 [M + H]+; RMN de 1H (400 MHz, Acetona-de) δ 7,87-7, 80 (m, 2H) , 7,75-7,68 (m, 2H) , 7,51-7,35 (m, 12H) , 5,46 (br. s, 1H) , 5,16-5,00 (m, 1H), 4,16 (br. s, 1H), 4,05 (br. s, 1H), 3,01-2,83 (m, 2H), 2,68 (ddd, J=7, 02, 9, 80, 14, 19 Hz, 1H) , 2,55 (s, 3H) , 2,54 (s, 3H) , 2,51-2,39 (m, 1H) , 1,90 (s, 3H) , 1,83 (s, 3H) . EXEMPLO 42. Sintese dos Compostos 250 e 251. O Esquema 11 representa os passos envolvidos na sintese dos compostos em epígrafe.
Esquema 11
N-O 2-(3-met±l±soxazol-5-±l) acetato de etilo . a uma solução de ácido 2-(3-metilisoxazol-5-il) acético (7,28 g, 51,6 mmol) em EtOH (200 mL, 3425 mmol) foi adicionado H2S04 concentrado (0,30 mL, 5,63 mmol) à temperatura ambiente. Após 48 h, a mistura reacional foi concentrada in vacuo para dar um óleo castanho escuro. O éster em bruto foi filtrado sobre um rolhão de sílica (50 g) e o produto foi eluído com 40% de Et20: 60% de Hexanos (400 mL). O filtrado foi subsequentemente concentrado para dar o produto 2-(3-metilisoxazol-5-il)acetato de etilo (8,50 g, 50,2 mmol, 97% de rendimento) como um óleo claro. LC/MS m/z 170 [M + H]+. 1-(3-metilisoxazol-5-il)ciclopropanocarboxilato de etilo
N-O ^S<c°2Et L> . A uma solução de 2-(3-metilisoxazol-5-il)acetato de etilo (8,22 g, 48,6 mmol) em tolueno (85 mL) foi, sequencialmente, adicionado brometo de n-tetrabutilamónio (1,67 g, 5,18 mmol), 1,2-dibromoetano (7,0 mL, 81 mmol) e NaOH (30 mL, 582 mmol, -19,4 M). A mistura reacional foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente. Após 1 h, a mistura reacional foi arrefecida para 0 °C e diluída com água (50 mL) . A fase aquosa foi extraída com MTBE (3x). As fases orgânicas combinadas foram com lavadas HC1 1 N, água (2x) , secas sobre Na2S04 e concentradas para dar o produto 1-(3-metilisoxazol-5-il)ciclopropanocarboxilato de etilo (9,49 g, 48,6 mmol, 100% de rendimento) como um óleo claro. LC/MS m/z 196 [M + H]+. 1-(4-bromo-3—metilisoxazol-5-il)ciclopropanocarboxilato de etilo
A uma solução de 1-(3-metilisoxazol-5- il)ciclopropanocarboxilato de etilo (9,49 g, 48,6 mmol) em DMF anidro (50 mL) foi adicionado N-bromossuccinimida (10,31 g, 57,9 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. À mistura cor de laranja foi adicionada água e a camada aquosa foi extraída com MTBE (3x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com tiosulfato de sódio aquoso 10%, água (2x) e secas, para dar o produto 1-(4-bromo-3-metilisoxazol-5-il)ciclopropanocarboxilato de etilo (12,5 g, 45,6 mmol, 94% de rendimento) como um óleo amarelo claro. O produto foi utilizado diretamente na reação subsequente sem purificação adicional. LC/MS m/z 274 [M + H]+.
Ácido 1-(4-Bromo-3-metilisoxazol-5- il)ciclopropanocarboxílico
A uma solução de 1-(4-bromo-3-metilisoxazol-5-il)ciclopropanocarboxilato de etilo (11,8 g, 43,0 mmol) em THF
(60 mL) foi adicionado NaOH aquoso (86 mL, 86 mmol, 1 M) . A
mistura reacional bifásica castanha escura foi vigorosamente agitada e aquecida a 45 °C até ao consumo de SM (3-4 h) ser detetado por análise LC-MS e TLC. Após 4 h, a mistura homogénea foi arrefecida à temperatura ambiente e diluída com hexanos. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa (pH ~14) foi acidificada com HC1 1 N aquoso (pH 1) (-100 mL) . O produto cristaliza após acidificação da camada aquosa. Após serem vigorosamente agitados durante 30 min, os sólidos foram filtrados, lavados com água fria (0 °C) (3 x 50 mL) e secos para dar cristais brancos. O produto ácido 1-(4-bromo-3-metilisoxazol-5-il)ciclopropanocarboxilico (10,0 g, 40,6 mmol, 94% de rendimento) foi isolado como cristais brancos. LC/MS m/z 246 [M + H]+. (1- (4-bromo-3-metilisoxazol-5-il)ciclopropil)carbamato de Terc-Butilo
A uma suspensão de ácido 1-(4-bromo-3-metilisoxazol-5-il)ciclopropanocarboxilico (1,60 g, 6,50 mmol) e peneiros moleculares de 4 À (pré-secas 0,767 g, 48% em peso) em tolueno (15 mL) foi, sequencialmente, adicionado N,N-diisopropiletilamina (1,50 mL, 8,59 mmol), difenil fosforazidato (1,576 mL, 7,05 mmol) e terc-butanol (16,80 mL, 176 mmol) . O recipiente de reação foi ajustado com um condensador de refluxo e a mistura foi aquecida a 100 °C, durante 1 h. Após 1 h, a mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente e filtrada por um rolhão de Celite. O bolo de filtro foi lavado com EtOAc (3x) e o filtrado foi concentrado para dar um óleo castanho. O óleo foi purificado em sistema Biotage (5% de EtOAc: 95% de Hexanos a 20% de EtOAc: 80% de Hexanos) . O produto 1-(4-bromo-3-metilisoxazol-5- il)ciclopropilcarbamato de terc-butilo (1,55 g, 4,89 mmol, 75% de rendimento) foi isolado como cristais brancos após concentração. LC/MS m/z 317 [M + H]+. (1-(3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)isoxazol-5-il)ciclopropil)carbamato de terc-Butilo
A um balão de fundo redondo de 50 mL contendo 1-(4-bromo-3-metilisoxazol-5-il)ciclopropilcarbamato de terc-butilo (0,219 g, 0,621 mmol) foi adicionado diclorobis(acetonitrilo)paládio(II) (0,0025 g, 9,64 pmol), diciclo-hexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (0,0134 g, 0,033 mmol), seguido por 1,4-dioxano anidro (0,40 mL) . O recipiente de reação foi esvaziado e purgado com N2 (g) (3x) . Ao frasquinho foi adicionado sequencialmente 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (0,153 mL, 1,056 mmol) e trietilamina (0,294 mL, 2,113 mmol). O recipiente de reação foi novamente esvaziado e purgado com N2 (g) , depois, aquecido a 100 °C. A mistura reacional tornou-se heterogénea e julgou-se completa dentro de 1 h por LC-MS. A mistura heterogénea foi arrefecida à temperatura ambiente, diluída com EtOAc e a mistura foi filtrada por um rolhão de Celite. O bolo de filtro foi enxaguado com EtOAc (3x) e o filtrado foi concentrado para dar um óleo amarelo, o qual cristalizou em repouso, sob vácuo. O produto 1-(3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol-5-il)ciclopropilcarbamato de terc-butilo (0,226 g, 0,620 mmol, 100% de rendimento) foi utilizado sem purificação adicional. LC/MS m/z 365 [M + H]+. 2- (5- (1-( (terc-butoxlcarbonll) amino) ciclopropil) -3- metilisoxazol-4-il)-5-clorobenzoato de metilo
Um frasquinho passível de ser vedado novamente contendo 2-bromo-5-clorobenzoato de metilo (0,205 g, 0,822 mmol), Pd(Ph3P)4 (0,042 g, 0,036 mmol) e fosfato de potássio anidro, tribásico (0,275 g, 1,296 mmol) foi esvaziado e purgado com N2 (g) (3x). Aos sólidos foi adicionada uma solução de l-(3-metil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol-5-il)ciclopropilcarbamato de terc-butilo (0,236 g, 0,648 mmol) em MeOH (2x1 mL, 2 mL total) e 1,4-Dioxano (2x1 mL, 2 mL total) . A suspensão foi esvaziada e purgada com N2 (g) (3x) , o frasquinho foi vedado e o conteúdo aquecido a 80 °C. A análise LC-MS indicou conversão completa ao produto desejado dentro de 4 h. Após 4 h, a mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente e filtrada sobre Celite. O bolo de filtro foi lavado com MeOH (3x) e o filtrado foi concentrado para dar um óleo castanho. O óleo foi purificado em sistema Biotage (5% de EtOAc: 95% de Hexanos a 30% de EtOAc: 70% de Hexanos, depois isocrático 30% de EtOAc: 70% de Hexanos) . O produto 2-(5-(1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropil)-3-metilisoxazol- 4-il)-5-clorobenzoato de metilo (0,226 g, 0,555 mmol, 86% de rendimento) foi isolado como um óleo claro. LC/MS m/z 407 [M + H] +. 8-Cloro-l-metilespiro[benzo[c]isoxazolo[4, 5-e]azepina-4,1 ciclopropan]-6(5H)-ona
A uma solução de 2-(5-(1-(terc- butoxicarbonilamino)ciclopropil)-3-metilisoxazol-4-il) -5-clorobenzoato de metilo (131 mg, 0,322 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado HC1 anidro (1,00 mL, 4,00 mmol, 4 M em 1,4-dioxano) . A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h, em cujo ponto a análise de LC-MS indicou consumo completo de carbamato de N-Boc e formação do produto desejado. A mistura reacional foi concentrada in vacuo e o excesso de HC1 foi azeotropicamente removido com MeOH (lxl mL), tolueno (1 x 1 mL) e THF (lxl mL) . O óleo amarelo resultante foi seco durante 10 min. LC/MS m/z 307 [M + H]+. A uma suspensão arrefecida (-40 °C) de sal de cloridrato de amónio em bruto (-100 mg) em THF (1,5 mL) foi adicionado, gota a gota, brometo de isopropilmagnésio (0,400 mL, 1,160 mmol). Após adição completa, a mistura reacional foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante mais 15 min. À mistura reacional foi adicionado HC1 1 N aquoso (até ser obtido pH -1 para a camada aquosa) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc e a fase orgânica combinada foi lavada com água, seca sobre Na2S04 e concentrada para dar o produto 8-cloro-l- metilespiro[benzo[e]isoxazolo[5,4-c]azepina-4,1'-ciclopropan]-6(5H)-ona (0,0631 g, 0,230 mmol, 71,3% de rendimento ao longo de 2 passos) como sólidos amarelos claros. O produto em bruto foi suficientemente puro por análise LC-MS e utilizado sem purificação adicional. LC/MS m/z 275 [M + H]+. 6, 8-Dicloro-l-metilespiro[benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepina-4,1 ' -ciclopropano]
A um frasquinho contendo 8-cloro-l-
metilespiro[benzo[e]isoxazolo[5,4-c]azepina-4,1'-ciclopropan]-6(5H)-ona (0,0631 g, 0,230 mmol) foi adicionado CH2CI2 (1 mL) . A mistura reacional era heterógena e para ajudar na solubilidade foi adicionado CHCI3 (0,5 mL) . À mistura homogénea foi adicionado pentacloreto fosforoso (0,092 g, 0,442 mmol) numa parte, à temperatura ambiente. A mistura reacional, eventualmente, tornou-se heterogénea novamente (~<10 min) e a análise LC-MS após ~30 min indicou consumo completo de material de partida e formação de produto desejado. A mistura foi diluída com EtOAc e Na2C03 aquoso 10% (2,8 mL). Após efervescência inicial, a mistura foi agitada durante mais 5-10 min e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, solução salina, secos sobre Na2S04 e concentrados para dar sólidos amarelos. Os sólidos foram filtrados por um rolhão de sílica e eluídos com 30% de EtOAc: 70% de Hexanos. O produto 6,8-dicloro-1-metilespiro[benzo[e]isoxazolo[5,4-c]azepina-4,1'-ciclopropano] (61,8 mg, 0,211 mmol, 92% de rendimento) foi obtido como sólidos quase brancos. LC/MS m/z 293 [M + H]+. 8-Cloro-6-(4-fluorofenil)-1- metilespiro[benzo[c]isoxazolo[4, 5-e]azepina-4,1'-ciclopropano] (Composto 250)
A uma solução de 6,8-dicloro-l- metilespiro[benzo[e]isoxazolo[5,4-c]azepina-4,1'-ciclopropano] (61,9 mg, 0,211 mmol) em tolueno (22 mL) foi adicionado ácido 4-fluorfenilborónico (37 mg, 0,264 mmol) e Pd(Ph3P)4 (11,22 mg, 9,71 pmol) . A reação foi esvaziada e purgada com N2 (g) (3x) , seguido por adição de Na2C03 aquoso (211 pL, 0,422 mmol, 2 M). A reação foi aquecida a 82 °C durante 15 min, em cujo tempo a análise LC-MS indicou conversão completa ao produto desejado. A mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente e diluída com água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x) e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04 e concentrados in vacuo. O produto em bruto foi purificado em sistema Biotage (5% de EtOAc: 95% de Hexanos a 10% de EtOAc: 90% de Hexanos). O produto 8-cloro-6-(4-fluorofenil)-1- metilespiro[benzo[e]isoxazolo[5,4-c]azepina-4,1'-ciclopropano] (62 mg, 0,176 mmol, 83% de rendimento) foi obtido como cristais brancos. LC/MS m/z 353 [M + H]+; RMN de (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,81-7,77 (m, 1H) , 7,75-7,71 (m, 1H) , 7,45-7,38 (m, 2H) , 7,19-7,26 (m, 3H) , 2,52 (s, 3H) , 1,29 (s, 4H) . 5-(6-(4-Fluorofenil)-1-metilespiro[benzo[c]isoxazolo[4, 5-e]azepina-4,1'-ciclopropan]-8-il)piridin-2-amina (Composto 251)
A um balão de fundo redondo de 25 mL contendo 8-cloro-6-(4-fluorofenil)-1-metilespiro[benzo[e]isoxazolo[5,4-c]azepina-4,1'-ciclopropano] (57 mg, 0,162 mmol) foi adicionado Pd2(dba)3 (9,1 mg, 9,94 pmol), tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfdnio (6,5 mg, 0,022 mmol), fosfato de potássio (77 mg, 0,363 mmol) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (56 mg, 0,254 mmol). O frasquinho foi esvaziado e purgado com N2 (g) (3x), seguido por adição de 1,4-dioxano (1 mL) e água (0,05 mL). O frasquinho foi esvaziado e purgado com N2 (g) (3x) e a mistura reacional foi aquecida a 100 °C. Após 3 h, foi observado -50% de conversão do material de partida por análise LC-MS. A mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente e foram introduzidos mais Pd2 (dba)3 (9,1 mg, 9,94 pmol), tetrafluoroborato tri-terc-butilfosfónio (6,5 mg, 0,022 mmol), fosfato de potássio (77 mg, 0,363 mmol) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (56 mg, 0,254 mmol). A mistura foi, subsequentemente, aquecida novamente durante mais 24 h. A análise LC-MS após 24 h, indicou -80% de conversão ao produto desejado. A mistura reacional foi arrefecida e filtrada através de uma almofada de Celite. O bolo de filtro foi lavado com EtOAc (3x) e o filtrado foi concentrado para dar um óleo castanho escuro. O óleo foi purificado em sistema Biotage (25% de EtOAc: 75% de Hexanos a 70% de EtOAc: 30% de Hexanos, depois isocrático 70% de EtOAc: 30% de Hexanos). O produto foi concentrado para dar um sólido amarelo gomoso que foi contaminado com 2-amino-piridina. 0 sólido foi triturado com IPA (1 mL) e Et20 (1 mL) e filtrado. Os sólidos foram lavados com éter (1 mL) e filtrados. A amino piridina (cor amarela) foi removida de modo limpo nos enxaguamentos e o produto 5-(6-(4-fluorofenil)-1-metilespiro[benzo [e]isoxazolo [5,4-c]azepina-4,1'-ciclopropano]-8-il)piridin-2-amina (0,032 g, 0,078 mmol, 48,3% de rendimento) foi isolado como sólidos brancos. LC/MS m/z 411 [M + H]+; RMN de (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (d, J=2,49 Hz, 1H) , 7,86 (dd, J=1, 97, 8,21 Hz, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,59 (dd, J=2, 60, 8, 62 Hz, 1H) , 7,49-7,42 (m, 2H) , 7,37 (d, J=l,87 Hz, 1H) , 7,24-7,15 (m, 2H), 6,49 (dd, J=0,62, 8,72 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,28 (d, J=6,02 Hz, 4H). EXEMPLO 42A. Síntese do Composto 265. 4 -bromo -N-me toxi -N, 1 -dimeti 1 -lH-pirazol -3-carboxami da
Uma mistura de ácido 4-bromo-l-metil-lH-pirazol-3-carboxílico (2,04 g, 10 mmol), tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (3,21 g, 10 mmol), N,O-dimetil-hidroxilamina (1,22 g, 20 mmol) em N,N-diisopropiletilamina (5 mL) e N,N-Dimetilformamida (20 mL) foi agitada durante 12 h, à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1 para dar o produto em epígrafe como um óleo incolor (2,4 g, 97%). LC/MS m/z 247 [M+H]+. (4-bromo-l-met±l-lH-p±razol-3-±l)(4-clorofenil)metanona
A uma solução de composto 4-bromo-N-metoxi-N,1-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida (1,0 g, 4 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (20 mL) sob atmosfera de azoto foi adicionado brometo de (4-clorofenil)magnésio (8 mL) em tetra-hidrofurano (1 M), a 0 °C, A mistura resultante foi agitada durante 2 h, à temperatura ambiente. A reação foi mitigada por solução saturada de cloreto de amónio e foi adicionado diclorometano (100 mL) , a camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1 para dar o produto em epígrafe como um sólido branco (1,0 g, 84%) . LC/MS m/z 298 [M+H]+; RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ 8,10 (d, J= 9 Hz, 2 H) , 7,53 (s, 1 H) , 7,43 (d, J=9 Hz, 2 H), 3,99 (s, 3 H) .
Acetato de (4-(3-(4-clorobenzoil)-l-metil-lH-pirazol-4-il)- 3-metilisoxazol-5-il) meti lo
Uma solução de (4-bromo-l-metil-lH-pirazol-3-il)(4- clorofenil)metanona (4-bromo-l-metil-lH-pirazol-3-il) (4- clorofenil)metanona (0,5 g, 1,7 mmol), cloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno] de paládio(II) (62 mg, 0,085 mmol), K2C03 (0, 94 g, 6,8 mmol), acetato de (3-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol-5-il)metilo (0,96 g, 3,4 mmol) em água (2 mL) e 1,4-dioxano (10 mL) foi aquecida a 90 °C e agitada durante 4 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, foi adicionado DCM (100 mL) e as camadas separadas. A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1 para dar o produto em epígrafe como um óleo amarelo (0,3 g, 47%). LC/MS m/z 373 [M+H]+. (4-clorofenil) (4-(5-(hidroximetil)-3-metilisoxazol-4-il)-1- metil-lH-pirazol-3-il)metanona
A uma solução de acetato de (4-(3-(4-clorobenzoil)-1-metil-lH-pirazol-4-il)-3-metilisoxazol-5-il) metilo (0,3 g, 0,8 mmol) em THF (10 mL) , foi adicionada solução de NaOH (5 mL, 1 N em água) . A mistura foi agitada durante 2 horas, a 55 °C. Após arrefecimento à temperatura ambiente, foi adicionado DCM (50 mL) e as camadas separadas. A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para dar o produto em epígrafe como um óleo amarelo (0,2 g, 75% de rendimento) . LC/MS m/z 331 [M+H]+; RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) 58,13 (d, J= 9 Hz, 2H) , 7,45 (d, J= 9 Hz, 3H) , 4,62 (s, 2H) , 4,07 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H) .
Metanossulfonato de (4-(3- (4-clorobenzoil)-1-metil-lH- pirazol-4-il)-3-metilisoxazol-5-il)metilo
A uma solução de (4-clorofenil)(4-(5-(hidroximetil)-3-metilisoxazol-4-il)-1-metil-lH-pirazol-3-il)metanona (0,05 g, 0,15 mmol) em DCM (10 mL), foi adicionada trietilamina (0,1 mL) e cloreto de sulfonil de metano (0,05 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2 h, à temperatura ambiente. Foram adicionados DCM (50 mL) e solução de bicarbonato de sódio saturado (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto em epígrafe como óleo amarelo (0,035 g, 56%) . LC/MS m/z 409 [M+H] +. (4-(5-(azidometil)-3-metilisoxazol-4-il)-1-metil-lH-pirazol- 3-il) (4-clorofenil)metanona
Uma mistura de metanossulfonato de (4-(3-(4-clorobenzoil)-1-metil-lH-pirazol-4-il)-3-metilisoxazol-5-il) metilo (35 mg, 0,09 mmol), azida de sódio (12 mg, 0,18 mmol) em N, N-dimetilformamida (10 mL) foi aquecida a 80 °C e agitada durante 10 h. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com éter de petróleo/acetato de etilo = 1:3, para dar o produto em epígrafe como um óleo incolor (30 mg, 94%). LC/MS: m/z 356 [M+H]+; RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ 8,16 (d, J= 9 Hz, 2 H) , 7,50 (s, 1 H) , 7,46 (d, J= 9 Hz, 2 H) , 4,37 (s, 2 H) , 4,09 (s, 3 H) , 2,19 (s, 3 H) . 6-(4-clorofenil)-1, 8-dimetil-4,8-di-hidroisoxazolo[5, 4- cjpirazolo[4,3-e]azepina (Composto 265)
A uma solução de (4-(5-(azidometil)-3-metilisoxazol-4-il)-1-metil-lH-pirazol-3-il)(4-clorofenil)metanona (0,03 g, 0,08 mmol) em THF anidro (10 mL) , foi adicionado trifenilfosfino (32 mg, 0,12 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 12 h, à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:3), para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (15 mg, 60% de rendimento) . LC/MS: m/z 312 [M+H]+; RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ 7,62 (d, J= 9 Hz, 3H) , 7,36 (d, J= 9 Hz, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 2,45 (s, 3H) . EXEMPLO 43. Sintese do Composto 209. 2-((6S)-2,3,9-trimet11-4-0X0-5r 6-di-hidro-4H-isoxazolo[4, 5-e]tieno[3,2-c]azepin-6-il)propanoato de (2R)-terc-butilo
A um balão de fundo redondo foi adicionado THF (50 mL) e diisopropilamina (1,29 mL, 9,10 mmol) antes da solução ser arrefecida para 0 °C. A esta solução foi adicionado n-BuLi (3,62 mL, 8,69 mmol) e a reação foi agitada, a 0 °C, durante 10 min, antes de arrefecer para -78 °C e adição de 2-((6S) -2,3, 9-trimetÍ1-4-OXO-5,6-di-hidro-4H-isoxazolo [4,5 — e]tieno[3,2-c]azepin-6-il)acetato de terc-butilo (1,5 g, 4,14 mmol), uma forma do intermediário 17, preparado de acordo com o Exemplo 14. A solução foi agitada, a -78 °C, durante 1 h, antes da adição de iodometano (0,285 mL, 4,55 mmol) e aquecida à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A reação foi mitigada com solução aquosa saturada de NH4C1 e depois diluída com água e solução salina. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo em bruto foi purificado por meio de Biotage (MTBE/hexanos) para dar o produto em epígrafe (0,259 g, 0,688 mmo1). (2R)-2-((6S)-4-(4-cianofenil)-2, 3, 9-trimetil-6H-isoxazolo[5, 4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)propanamida (Composto 209)
Este composto foi sintetizado a partir de 2-((6S)-2,3,9-trimeti1-4-oxo-5,6-di-hidro-4H-isoxazolo[4,5-e]tieno[3,2-c]azepin-6-il)propanoato de (2R)-terc-butilo, seguindo os procedimentos gerais H, L, para dar o composto em epígrafe (0,099 g, 0,245 mmo1). EXEMPLO 44. Compostos Adicionais da Divulgação. Os compostos adicionais da divulgação prepardos pelos vários esquemas divulgados acima estão apresentados na Tabela 13 abaixo, incluindo a identificação dos passos finais utilizados nas suas sínteses.
EXEMPLO 44A. Atividade Biológica de Compostos 192-266. A atividade dos Compostos 192-266 no Ensaio de Ligação BRD4
AlphaLisa ("Alphascreen") (ver o Exemplo 24), ensaio de quantificação de ARN de cMyc e ensaio de quantificação de IL-6 baseado em células é apresentada na Tabela 14, abaixo. Na Tabela 14, n.t. = não testado, "+" representa um valor inferior a 0,50 μΜ; " + + " um valor entre 0,50 μΜ e 1 μΜ; e " + + + " um valor superior a 1 μΜ.
EXEMPLO 44B. Inibição in vivo do protocolo de produção de IL-6 induzida por LPS. Para este ensaio foram utilizados murganhos fêmeas Balb/C, com 6 semanas de idade ao chegarem ao biotério e pesando 18-20 g/murganho. Os murganhos são aclimatados no biotério durante 5-7 dias antes do inicio da experiência. Os murganhos foram aleatoriamente divididos em grupos experimentais para incluir várias doses do artigo em teste e controlos de veiculo e dexametasona. Os murganhos foram deixados em jejum de 12 horas antes do inicio do estudo (dosagem), mas deixados com acesso livre a água. Foi administrada a dose aos murganhos após a conceção de grupo de estudo por gavagem oral 30 min antes da estimulação com LPS. O tempo de intervalo de dosagem foi 1 min/murganho.
Duas horas após o desafio de LPS os animais foram anestesiados por inalação de C02 e foi amostrado sangue por meio de punção cardíaca em tubos revestidos por EDTA e colocados em gelo. 0 plasma foi separado por centrifugação a 3000 g, a 4 °C, durante 15 min. O plasma separado foi dividido em alíquotas (50 uL/alíquota) e armazenado a -80 °C, até o ELISA de IL-6 no plasma e os níveis do fármaco serem analisados. As concentrações do composto são também amostradas a partir dos grupos satélite 30 min após a dosagem (e, assim, no momento da estimulação de LPS) .
Os ELISA foram executados seguindo protocolos padrão e o ED50 foi calculado com base em 50% de inibição em comparação com o controlo de veículo. Os resultados são apresentados na Tabela 15. (" + + " indica um ED50 inferior a 10 mg/kg; " + " indica um ED50 de entre 10 e 50 mg/kg.
Tabela 15
EXEMPLO 45. Quantificação de ARN de Myc em modelo de xenoenxerto. Foram inoculados, s.c., murganhos fêmeas NOD SCID (Harlan) , com 3 χ 106 células Raji por murganho ressuspensas em Matrigel 10%. Os tumores cresceram até que atingissem um tamanho de 200 mm3 a 400 mm3 como medido por paquímetro. Os murganhos foram tratados oralmente (5 mL/kg) com diferentes doses de compostos preparados como uma suspensão de 2 mg/mL de Carboximetilcelulose. Nos pontos de tempo indicados após o tratamento, os tumores foram recolhidos. O ARN foi isolado utilizando extração com TRIzol e processado para Ensaio
QuantiGene®. Os ED50s foram calculados com base em 50% de inibição em comparação com o controlo de veiculo. Os resultados são apresentados na Tabela 16. ("++" indica um ED50 inferior a 20 mg/kg; "+" indica um ED50 de entre 20 e 50 mg/kg.
Tabela 16
Embora a requerente tenha descrito vários casos desta divulgação, é evidente que os seus exemplos básicos podem ser alterados para proporcionar outros casos que utilizem os compostos e métodos desta divulgação. Por esse motivo, será entendido que o âmbito desta divulgação é para ser definido pelas reivindicações anexas em vez dos casos específicos que foram representadas a título de exemplo. A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o significado comum conhecido por um especialista comum na técnica.
Lisboa, 11 de agosto de 2015

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto representado pela seguinte fórmula estrutural:
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: R5a é selecionado de hidrogénio, halo e alcoxilo; R5b é selecionado de hidrogénio, halo e alquilo; Rc é selecionado de fenilo, heteroarilo e heterociclilo saturado, em que o grupo representado por Rc é opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de halo, -CN, alquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, haloalquilo e carbamilo; e R' é selecionado de hidrogénio, alquilo e alcoxialquilo.
  2. 2. Composto da Reivindicação 1, em que R5a é selecionado de hidrogénio, cloro e metoxilo.
  3. 3. Composto da Reivindicação 1, em que R5b é selecionado de hidrogénio, cloro e metilo.
  4. 4. Composto da Reivindicação 1, em que R5a e R5b são, simultaneamente, hidrogénio.
  5. 5. Composto da Reivindicação 1, em que Rc é selecionado de 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 4-fluorofenilo, piridin-4- ilo, 4-trifluorometilfenilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 4-carbamilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-metil-4-clorofenilo e morfolin- 4-ilo.
  6. 6. Composto da Reivindicação 1, em que R' é selecionado de hidrogénio, etilo e 2-metoxietilo.
  7. 7. Composto da Reivindicação 1, representado pela seguinte fórmula estrutural:
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  8. 8. Composto da Reivindicação 1 representado pela seguinte fórmula estrutural:
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
  9. 9. Composto da reivindicação 1, representado pela seguinte fórmula estrutural:
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
  10. 10. Composição farmacêutica compreendendo: i) o composto de qualquer uma das Reivindicações 1-9 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e ii) um adjuvante, veículo ou transportador farmaceuticamente aceitável.
  11. 11. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-9 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 10, para utilização no tratamento de uma doença ou estado selecionado de cancro e outros distúrbios proliferativos, doenças inflamatórias, sepsia, doença autoimune e infeções virais.
  12. 12. Composto ou composição para utilização de acordo com a Reivindicação 11, em que o distúrbio é cancro.
  13. 13. Composto ou composição para utilização de acordo com a Reivindicação 12, em que o cancro é adenocarcinoma, adulto leucemia/linforna de células T do adulto, cancro da bexiga, blastoma, cancro ósseo, cancro da mama, cancro do cérebro, carcinoma, sarcoma mieloide, cancro cervical, cancro colorrectal, cancro esofágico, cancro gastrointestinal, glioblastoma multiforme, glioma, cancro da vesícula biliar, cancro gástrico, cancro da cabeça e pescoço, linfoma de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin, cancro intestinal, cancro do rim, cancro da laringe, leucemia, cancro do pulmão, linfoma, cancro do fígado, cancro do pulmão de pequenas células, cancro do pulmão de não pequenas células, mesotelioma, mieloma múltiplo, cancro ocular, tumor do nervo ótico, cancro oral, cancro do ovário, tumor pituitário, linfoma do sistema nervoso central primário, cancro da próstata, cancro pancreático, cancro da faringe, carcinoma de células renais, cancro retal, sarcoma, cancro da pele, tumor espinal, cancro do intestino delgado, cancro do estômago, linfoma de células T, cancro testicular, cancro da tiroide, cancro da garganta, cancro urogenital, carcinoma urotelial, cancro uterino, cancro vaginal, tumor de Wilms, leucemia mieloide aguda ou linfoma de Burkitt.
  14. 14. Composto ou composição para utilização de acordo com a Reivindicação 11, em que o distúrbio é sepsia, artrite reumatoide, síndrome do intestino irritável ou psoríase. Lisboa, 11 de agosto de 2015
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