MX2013006214A - Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con compuestos útiles como inhibidores de las proteínas con contenido de bromodominio; la invención presenta así mismo composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la presente invención y métodos de uso de dichas composiciones en el tratamiento de diversos trastornos.

Description

INHIBIDORES DEL BROMODOMINIO Y USOS DE LOS MISMOS CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos útiles como inhibidores de una o más proteínas con contenido de bromodominio.

SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional de E.U.A 61/419, 119, presentada el 2 de Diciembre de 2010, y de la Solicitud Provisional de E.U.A. 61/540,725, presentada el 19 de Septiembre de 201 1. Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional dé E.U A-61/451 ,332, presentada el 10 de Marzo de 2011 ; la Solicitud Provisional de E.U.A. 61/482,473, presentada el 4 de Mayo de 201 1 ; y la Solidtud Provisional de E.U.A. 61/540,788, presentada el 29 de Septiembre de 201 1. El contenido completo de las solicitudes arriba referenciadas está incorporado aquí como referencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El empacar los 3 mil millones de nucleótidos del genóma humano en el núcleo de una célula requiere una compactación tremenda.

Para lograr esta hazaña, el ADN de nuestros cromosomas se envuelve alrededor de carretes de proteínas denominadas histonas para formar densos polímeros de repetición de proteínas/ADN conocidas como cromatina: el molde definitorio para la regulación génica. Lejos de servir como meros módulos de empaque, los moldes de cromatina constituyen la base de la serie recientemente apreciada y de fundamental importancia de mecanismos de control genético denominados regulación epigenética. Al conferir un amplio rango de modificaciones químicas específicas a las histonas y al ADN, los reguladores epigenéticos modulan la estructura, función y accesibilidad de nuestro genoma, ejerciendo así un impacto notable sobre la expresión génica. Recientemente se han identificado cientos de efectores epigenéticos, muchos de los cuales son proteínas de unión a cromatina o enzimas modificadoras de la cromatina. Como hecho significativo, se ha asociado un número creciente de estas proteínas con una variedad de trastornos tales como trastornos neurodegenerativos, trastornos metabólicos, inflamación y cáncer. Por consiguiente, agentes terapéuticos altamente selectivos dirigidos contra esta clase emergente de proteínas reguladoras de genes proponen nuevas estrategias para el tratamiento de enfermedades humanas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la invención presenta un compuesto de la fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el cual: X es O o N ; Y es O o N; donde por lo menos uno de X o Y es O; Ri es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, halo, CN, ORA, NRARB, N(RA)S(0)qRARB, N(RA)C(0)RB, N(RA)C(0)NRARB, N(RA)C(0)ORA, N(RA)C(S)NRARB, S(0)QRAL C(0)RA) C(0)ORA,°C(0)RA o C(0)NRARB; cada RA es, de manera independiente alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales contiene 0, 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterocíclico opcionalmente sustituido; carbociclico opcionalmente sustituido o hidrógeno; cada RB es, de manera independiente alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales contiene 0, 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterocíclico opcionalmente sustituido; carbociclico opcionalmente sustituido o hidrógeno o RA y RB. junto con los átomos a los cuales cada uno de ellos está unido, pueden formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; El anillo A es cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo; RC es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 R4 seleccionados de manera independiente y, cuando l_i no es un enlace covalente, RC es seleccionado además de H; cada uno de R2 y R3 es independientemente H, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R"), -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R')(R"), -C(O)S;R, -C(0)C(0)R, -C(0)CH2C(0)R, -C(S)N(R')(R"), -C(S)OR, -S(0)R, -S02R, -S02N(R')(R"), -N(R')C(0)R, -N(R')C(0)N(R')(R"), -N(R')C(S)N(R')(R"), -N(R')S02R, -N(R')S02N(R')(R"), -N(R')N(R')(R"), -N(R')C(=N(R'))N(R,)(R"), -C=NN(R')(R"), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R"), -OC(0)R, -OC(0)N(R')(R"j o -(CH2)PRX o R2 y R3 junto con los átomos a los cuales cada uno de ellos está unido, forma un anillo espiro-fusionado saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con 0-3 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, entre nitrógeno, oxigeno o azufre; cada Rx es independientemente halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R"), -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R')(R"), -C(0)SR, -C(0)C(O)R, -C(0)CH2C(0)R, -C(S)N(R')(R"), -C(S)OR, -S(0)R, -S02R, -SO2N(R')(R"), -N(R')C(0)R, -N(R')C(0)N(R')(R"), -N(R')C(S)N(R')(R"), -N(R')S02R, -N(R')S02N(R')(R"), -N(R')N(R')(R"), -N(R')C(=N(R'))N(R,)(R"), -C=NN(R')(R"), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R"), -OC(0)R, -OC(0)N(R')(R"); L1 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo bivalente C-i_6 opcionalmente sustituido en la cual se han reemplazado opcionalmente una o dos unidades de metileno por -NR'-, -N (R')C(O)-, -C(0)N(R')-, -N(R')S02-, -S02N(R')-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(0)0-, ,-S-, -SO- o -SO2-; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; cada R' es independientemente -R, -C(O)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -C(S)N(R)2, -S(0)R, -S02R, -S02N(R)2 o se toman dos grupos R del mismo nitrógeno junto con sus átomos interpuestos para formar un un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; cada R" es independientemente -R, -C(0)R, -C(S)R, -C02R, - C(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -S(0)R, -S02R, -S02N(R)2 o se toman dos grupos R del mismo nitrógeno junto con sus átomos interpuestos para formar un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; o bien R' y R", junto con los átomos a los cuales cada uno de ellos está unido, pueden formar un cicloalquilo, un heterocicloalquilo, un arilo o un heteroarilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; cada R4 es, de manera independiente, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, halógeno, -OR, -SR, -N(R')(R"), -CN, -N02, -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R')(R"), -C(0)SR, -C(O)C(0)R, -C(0)CH2C(O)R, -C(S)N(R')(R"), -C(S)OR, -S(0)R, -S02R, -S02N(R')(R"), -N(R')C(0)R, -N(R')C(0)N(R')(R"), -N(R')C(S)N(R')(R"), -N(R')S02R, -N(R')S02N(R')(R"), -N(R')N(R')(R"), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R"), -C=NN(R')(R"), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R"), -OC(0)R o -OC(0)N(R')(R"); cada R5 es independientemente -R, halógeno, -OR, -SR, -N(R')(R"), -CN, -NO2, -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R')(R"), -C(0)SR, -C(0)C(0)R, -C(0)CH2C(O)R, -C(S)N(R')(R"), -C(S)OR, -S(0)R, -S02R, -S02N(R')(R"), -N(R')C(0)R, -N(R')C(0)N(R')(R"), -N(R')C(S)N(R')(R'"), -N(R')S02R, -N(R')S02N(R')(R"), -N(R')N(R')(R"), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R"), -C=NN(R )(R"), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R"), -OC(0)R o -OC(0)N(R')(R"); n es 0-5; cada q es independientemente 0, 1 ó 2 y p es 1-6.

En otro aspecto, la invención presenta un método para inhibir la actividad de una proteina que contiene un bromodominio o un mutante de la misma en una muestra biológica, que comprende el paso de poner a dicha muestra biológica en contacto con un compuesto de la invención (por ej., de la Fórmula I).

En otro aspecto, la invención presenta un método para inhibir la actividad de una proteína que contiene un bromodominio o la actividad de un mutante de la misma en un paciente, que comprende el paso de administrar a dicho paciente un compuesto de la invención (por ej., de la Fórmula I).

En otro aspecto, la invención presenta un método para tratar un trastorno mediado por una proteína que contiene un bromodominio en un paciente que lo necesita, que comprende el paso de administrar a dicho paciente un compuesto de la invención (por ej., de la Fórmula I).

Los compuestos presentados, así como las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para tratar una variedad de enfermedades, trastornos o condiciones asociadas a las respuestas celulares anormales desencadenadas por eventos mediados por proteínas con contenido de bromodominios. Dichas enfermedades, trastornos o condiciones incluyen las descritas en este documento.

Los compuestos presentados también son de utilidad para el estudio de proteínas con contenido de bromodominios en fenómenos biológicos y patológicos, para el estudio de vías de transducción de señales intracelulares mediadas por proteínas con contenido de bromodominios y para la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de proteínas con contenido de bromodominios.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Compuestos y Definiciones A continuación se describen las definiciones de grupos funcionales específicos y términos químicos en forma más detallada. En el marco de la presente invención, se identifican los elementos químicos de conformidad con el Cuadro Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed., solapa interior y en general los grupos funcionales específicos se definen de acuerdo con lo descrito en ese documento. Además, los principios generales de química orgánica, como así también los restos funcionales específicos y su reactividad, son los descritos en Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5a Edición, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001 ; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a Edición, Cambridge University Press, Cambridge, 1987, el contenido total de los cuales se incorpora a la presente como referencia.

A menos que se indique específicamente lo contrario, se pretende que las estructuras aquí ilustradas incluyan así mismo todas las formas isoméricas (por ej., enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S correspondientes a cada centro asimétrico, isómeros de enlace doble Z y E e isómeros conformacionales Z y E. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos únicos, como así también las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique lo contrario, todas, las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Además, a menos que se indique específicamente lo contrario, también se pretende que las estructuras aquí ilustradas incluyan compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen Jas presentes estructuras e incluyen el reemplazo del hidrógeno por deuterió o tritio o el reemplazo del carbono por un carbono enriquecido 13C- o 14C están dentro del alcance de la presente invención. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas, como sondas en ensayos biológicos o como agentes terapéuticos de acuerdo con la presente invención.

En caso de preferirse un enantiómero determinado, en algunas modalidades se puede presentar sustancialmente libre del correspondiente enantiómero y también se lo puede denominar "ópticamente enriquecido". En el presente contexto, "ópticamente enriquecido se refiere a que el compuesto está constituido por una proporción considerablemente mayor de un enantiómero. En ciertas modalidades el compuesto está conformado por al menos aproximadamente 90% en peso de un enantiómero preferido. En otras modalidades el compuesto está conformado por al menos aproximadamente 95%, 98% ó 99% en peso de un enantiómero preferido. Los enantiómeros preferidos pueden ser aislados de las mezclas racémicas por cualquier método conocido por las personas con capacitación en la técnica, incluyendo cromatografía líquida quiral de alta presión (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales o se los puede preparar por síntesis asimétricas. Véase, por ejemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981 ); Wilen, et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E L. Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).

Los compuestos sintetizados se pueden separar de una mezcla de reacción y ser purificados adicionalmente por un método tal como cromatografía en columna, cromatografía líquida de alta presión o recristalización. Como sabrá apreciar una persona con capacitación normal en la técnica, las personas con capacitación en la técnica conocen bien otros métodos para sintetizr los compuestos de las fórmulas aquí descritas. Además, se pueden llevar a cabo los diversos pasos de síntesis en otra secuencia u orden para dar los compuestos buscados. Así mismo, < los solventes, temperaturas, duraciones de las reacciones, etc., aquí esbozados se presentan sólo con fines ilustrativos y una persona con capacitación normal en la técnica ha de reconocer que la variación de las condiciones de reacción puede producir los productos buscados en la presente invención. Las transformaciones de química de síntesis y las metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles en la síntesis de los compuestos aquí descritos son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, los descritos por R. Larock, Comprehensive Orqanic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Orqanic Svnthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reaqents for Orqanic Svnthesis, John Wiley and Sons (1994) y L. Paquette, ed., Encvclopedia of Reaqents for Orqanic Svnthesis, John Wiley and Sons (1995), y las ediciones posteriores de los mismos.

Los compuestos de la presente invención se pueden modificar anexando diversas funcionalidades por medio de cualquier medio de síntesis aquí esbozado para potenciar las propiedades biológicas selectivas. Dichas modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen las que aumentan la penetración biológica en un determinado sistema biológico (por ej., sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad y permiten la administración por inyección, alteran el metabolismo y alteran la tasa de excreción.

La enumeración de un listado de grupos químicos en cualquier definición de una variable de la presente incluye definiciones de esa variable como cualquier grupo único o combinación de grupos enumerados. La mención de una modalidad correspondiente a una variable de la presente incluye esa modalidad como modalidad única o en combinación con otras modalidades o porciones de las mismas. La descripción de una modalidad en este documento incluye esa modalidad como individual o en combinación con cualquier otra modalidad o porciones de las mismas.

El número de átomos de carbono en un sustituyente hidrocarbilo puede estar indicado por el prefijo "Cx-Cy," donde X es el número mínimo e Y es el máximo de átomos de carbono en el sustituyente.

El prefijo "halo" indica que el sustituyente al cual está acoplado el prefijo está sustituido con uno o más radicales halógeno independientemente seleccionados. Por ejemplo, "haloalquilo" se refiere a un sustituyente alquilo en el cual se reemplaza por lo menos un radical hidrógeno con un radical halógeno.

Si un elemento ligante está "ausente" en una estructura ilustrada, luego el elemento que queda en la estructura ilustrada está directamente ligado al elemento correcto de la estructura ilustrada. Por ejemplo, si se ilustra una estructura química como X-L-Y en la cual L está ausente, luego la estructura química es X-Y.

El término "heteroátomo" se refiere a uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno, azúfre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterociclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido)).

En el presente contexto, un "enlace directo" o "enlace covalente" se refiere a un enlace simple, doble o triple. En ciertas modalidades, un "enlace directo" o "enlace covalente" se refiere a un enlace simple.

Los términos "halo" y "halógeno" utilizados en este contexto se refieren a un átomo seleccionado entre flúoro (fluoro, -F), cloro (cloro, -Cl), bromo (bromo, -Br) y yodo (yodo, -I).

El término "alífático" o "grupo alifático", utilizado en este contexto, denota un resto hidrocarburo que puede ser de cadena recta (es decir, no ramificada), ramificada o cíclica (incluyendo fusionada, con puentes y policíclica espiro-fusionada) y puede estar completamente saturada o puede contener una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático. A menos que se indique específicamente lo contrario, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono. En algunas modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono y en otras modalidades los grupos alifáticos contienen 1-3 átomos de carbono. Los grupos alifáticos incluyen, aunque no a modo de limitación, alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclo. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, aunque no a modo de limitación, grupos alquilo, alquenilo y alquinilo lilneales o ramificados e híbridos de los mismos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.

El término "¡nsaturado", utilizado en este contexto, significa que el resto tiene una o más unidades de insaturación.

Los términos "cicloalifático", "carbociclo", "carbociclilo", "carbociclo" o "carbocíclico", utilizados solos o como parte de un resto de mayor tamaño, se refieren a sistemas de anillos cíclicos alifáticos monocíclicos o bicíclicos saturados o parcialmente insaturados de acuerdo con lo descrito en la presente, con 3 a 18 átomos de carbono del anillo, donde el sistema de anillos alifáticos está opcionalmente sustituido de acuerdo con lo definido anteriormente y descrito en la presente. Los grupos cicloalifáticos incluyen, aunque no a modo de limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, cicíooctilo, ciclooctenilo y ciclooctadienilo. En algunas modalidades, el cicloalquilo tiene 3-6 carbonos. Los términos "cicloalifático", "carbociclo", "carbociclilo", "carbociclo" o "carbocíclico" también incluyen anillos alifáticos que están fusionados a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos tales como decahidronaftilo, tetrahidronaftilo, decalino o biciclo[2.2.2]octano, donde el radical o el punto de unión está en un anillo alifático.

En el presente contexto, el término "cicloalquileno" se refiere a un grupo cicloalquilo bivalente. En ciertas modalidades, un grupo cicloalquileno es un grupo 1 , 1— cicloalquileno (es decir, un anillo espiro- fusionado). Los grupos 1,1-cicloalquileno ilustrativos incluyen otras modalidades, un grupo cicloalquileno es un grupo 1 ,2-cicloalquileno o un grupo 1 ,3-cicloalquileno. Los grupos 1,2-cicloalquileno ilustrativos El término "alquilo" utilizado en este contexto, se refiere a un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que por lo general contiene de 1 a 20 átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C1-C9" contiene de uno a°Cho átomos de carbono. Entre los ejemplos de radicales alquilo se cuentan, aunque no a modo de limitación, radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, rj— butilo, ter-butilo, neopentilo, n-hexilo, heptilo,°Ctilo y demás.

El término "alquenilo" utilizado en este contexto, denota un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene uno o más enlaces dobles y, por lo general, de 2 a 20 átomos de carbono. Por ejemplo, "alquenilo C2-C8" contiene de dos a°Cho átomos de carbono. Los grupos alquenilo incluyen, aunque no a modo de limitación, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 1-metil-2-buten-1-ilo, heptenilo,°Ctenilo y demás.

El término "alquinilo" utilizado en este contexto, denota un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene uno o más enlaces triples y, por lo general, de 2 a 20 átomos de carbono. Por ejemplo, "alquinilo C2-Ce" contiene de dos a°Cho átomos de carbono. Los grupos alquinilo incluyen, aunque no a modo de limitación, etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, heptinilo,°Ctinilo y demás.

El término "arilo" usado solo o como parte de un resto de mayor tamaño como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos con un total de cinco a 15 miembros de anillo, donde por lo menos un anillo del sistema es aromático y donde cada anillo del sistema contiene de tres a siete miembros del anillo. El término "arilo" puede ser utilizado de modo intercambiable con el término "anillo de arilo". En ciertas modalidades de la presente invención, "arilo" se refiere a un sistema de anillos aromáticos que incluye, aunque no a modo de limitación, fenilo, bifenilo, naftilo, antracilo y demás, que puede acarrear uno o más sustituyentes. El término "aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un residuo alquilo acoplado a un anillo de arilo. Entre los ejemplos de aralquilo se incluyen, aunque no a modo de limitación, bencilo, fenetilo y demás. También incluido dentro del alcance del término "arilo", utilizado en este contexto, está un grupo en el cual un anillo aromático está fusionado a uno o más anillos ¡no aromáticos tales como indanilo, ftalimidilo, naftimidilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo y demás.

Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", usados solos o cómo parte de un resto de mayor tamaño, por ej., "heteroaralquilo" o "heteroaralcoxi", se refieren a grupos que tienen 5 a 18 átomos de anillo, preferentemente 5, 6 o 9 átomos de anillo con 6, 10 o 14 electrones p compartidos en una matriz cíclica y que tienen, además de átomos de carbono, de uno a cinco heteroátomos. El término "heteroátomo" incluye, aunque no a modo de limitación, nitrógeno, oxigeno o azufre, e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre y cualquier forma cuaternizada de un nitrógeno básico. Un heteroarilo puede ser un anillo único o dos o más anillos fusionados. Entre los grupos heteroarilo se cuentan, aunque no a modo de limitación, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo y pteridinilo. Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", utilizados en este contexto, incluyen así mismo grupos en los cuales un anillo heteroaromático está fusionado a uno o más anillos de arilo, cicloalifático o heterociclilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático. Los ejemplos no limitantes incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4 --quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y pirido[2,3-b]-1 ,4-oxazin-3(4H)-ona. Un grupo heteroarilo puede ser mono- o biciclico. El término "heteroarilo" se puede utilizar de modo intercambiable con los términos "anillo de heteroarilo", "grupo heteroarilo" o "heteroaromático", cualquiera de los cuales incluye anillos que están opcionalmente sustituidos. El término "heteroaralquilo" se refiere un grupo alquilo sustituido con un heteroarilo, donde las porciones alquilo y heteroarilo están independientemente opcionalmente sustituidas. Entre los ejemplos se cuentan, aunque no a modo de limitación, piridinilmetilo, pirimidiniletilo y demás.

En el presente contexto, los términos "heterociclo", "heterociclilo", "radical heterocíclico" y "anillo heterocíclico" se utilizan de modo intercambiable y se refieren a un resto heterocíclico monocíclico estable de 3 a 7 miembros o biciclico de 7 a 10 miembros que está saturado o parcialmente insaturados y que tienen, además de átomos de carbono, uno o más, preferentemente de uno a cuatro heteroátomos, de acuerdo con lo definido anteriormente. Cuando se lo utiliza con referencia a un átomo de anillo de un heterociclo, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno sustituido. Por ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado con 0-3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4— dihidro— 2H— pirroli!o), NH (como en pirrolidinilo) o +NR (como en pirrolidinilo N-sustituido). Los grupos heterocicloalquilo representativos incluyen, aunque no a modo de limitación, [1 ,3]dioxolano, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo y tetrahidrofurilo y demás.

Un anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé lugar a una estructura estable y cualquiera de los átomos del anillo puede estar opcionalmente sustituido. Entre los ejemplos de dichos radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados se incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranoilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y quinuclidinilo. Los términos "heterociclo", "heterociclilo", "anillo de heterociclilo", "grupo heterocíclico", "resto heterocíclico" y "radical heterocíclico", se utilizan en la presente en forma intercambiable e incluyen además grupos en los cuales un anillo de heterociclilo está fusionado a uno o más anillos de ahlo, heteroarilo o cicloalifáticos tales como indolinilo, 3H-indolilo, cromanilo, fenantridinilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo,°Ctahidroindolilo o tetrahidroquinolinilo, donde el radical o punto de unión es un anillo de heterociclilo. Un grupo de heterociclilo puede ser mono- o biciclico. El término "heterocicliloalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heterociclilo, donde las porciones alquilo y heterociclilo están independientemente opcionalmente sustituidas.

Como es utilizado en este contexto, el término "parcialmente insaturado" se refiere a un resto anular que incluye por lo menos un enlace doble o triple entre los átomos del anillo, aunque no es aromático. Se pretende que el término "parcialmente insaturado" abarque anillos con múltiples sitios de insaturación, aunque no se pretende que incluya restos arilo o héteroarilo de acuerdo con lo definido en la presente.

El término "hidrocarburo bivalente" se refiere a un grupo hidrocarburo bivalente saturado o insaturado. Dichos grupos hidrocarburo bivalente incluyen grupos alquileno, alquenileno y alquinileno.

El término "alquileno" se refiere a un grupo bivalente derivado de una cadena de hidrocarbilo saturado recto o ramificado que por lo general contiene de 1 a 20 átomos de carbono, más típicamente de 1 a 8 átomos de carbono. Entre los ejemplos de "alquileno" se cuenta un grupo polimetileno, es decir, -(CH2)n-, donde n es un entero positivo, preferentemente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2 ó de 2 a 3 o -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- y -CH2CH(CH3)CH2-. Una cadena de alquileno sustituido es un grupo polimetileno en el cual se reemplazan uno o más átomos de hidrógeno del metileno con un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen los descritos a continuación con respecto a un grupo alifático sustituido.

El término "alquenileno" se refiere a un grupo hidrocarbilo insaturado bivalente que puede ser lineal o ramificado y que tiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono. Cualquier grupo alquenileno contiene por lo general de 2 a 20 átomos de carbono, más típicamente de 2 a 8 átomos de carbono. Entre los ejemplos no limitantes de grupos alquenileno se cuentan -C(H)=C(H)-, -C(H)=C(H)-CH2-, -C(H)=C(H)-CH2-CH2-, -CH2-C(H)=C(H)-CH2-, -C(H)=C(H)-CH(CH3)- y -CH2-C(H)=C(H)-CH(CH2CH3)-.

El término "alquinileno" se refiere a un grupo hidrocarburo bivalente insaturado que puede ser lineal o ramificado y que tiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono. Los grupos alquinileno representativos incluyen, a manera de ejemplo, -C=C-, -C=C-CH2-, -C=C-CH2-CH2-, -CH2-C=C-CH2-, -C=C-CH(CH3)- y -CH2-C=C-CH(CH2CH3)-.

De acuerdo con lo descrito en este documento, los compuestos de la invención pueden contener restos "opcionalmente sustituidos".. En general, el término "sustituido", esté o no precedido por el término "opcionalmente", significa que se ha reemplazado uno o más hidrógenos del resto designado con un sustituyente adecuado. A menos que se indique específicamente lo contrario, un grupo "opcionalmente sustituido" puede tener un sustituyente adecuado en cada posición sustituible del grupo y, cuando más de una posición de una estructura dada puede estar sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo especificado, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes contempladas en la presente invención son preferentemente las que den lugar a la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable", utilizado en este contexto, se refiere a compuestos que no se alteren sustancialmente al quedar sometidos a condiciones que den lugar a su producción, detección y, en ciertas modalidades, su recuperación, purificación y uso para uno o más fines aquí descritos.

Los términos "opcionalmente sustituido", "alquilo opcionalmente sustituido," "alquenilo opcionalmente sustituido," "alquinilo opcionalmente sustituido", "carbocíclico opcionalmente sustituido," "arilo opcionalmente sustituido", "heteroarilo opcionalmente sustituido," "heterocíclico opcionalmente sustituido" y cualquier otro grupo opcionalmente sustituido utilizado en este contexto, se refieren a grupos que están sustituidos o insustituidos mediante el reemplazo individual de uno, dos o tres o más de los átomos de hidrógeno del mismo con sustituyentes que incluyen, aunque no a modo de limitación: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, hidroxi protegido, alcoxi, oxo, tiooxo, -N02, -CN, CF3, N3, -NH2, amino protegido -NH-alquilo, -NH-alquenilo, -NH-alquinilo, -NH-cicloalquilo, -NH-arilo, -NH -heteroarilo, -NH -heterocíclico, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino, -O- alquilo, -O- alquenilo, -O- alquinilo, -O- cicloalquilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterocíclico, -C(O)- alquilo, -C(O)- alquenilo, -C(O)- alquinilo, -C(O)-cicloalquilo, -C(0)-arilo, -C(0)-heteroarilo, -C(0)-heterocicloalquilo, -CONH2, -CONH- alquilo, -CONH- alquenilo, -CONH-alquinilo, -CONH- cicloalquilo, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-heterocicloalquilo, -OC02-alquilo, -OC02-alquenilo, -OC02-alquinilo, -OC02-cicloalquilo, -OC02-arilo, -OC02-heteroarilo, -OCO2-heterocicloalquilo, -OCONH2l -OCONH-alquilo, -OCONH-alquenilo, -OCONH-alquinilo, -OCONH-cicloalquilo, -OCONH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -OCONH-heterocicloalquilo, -NHC(0)-alquilo, -NHC(0)-alquenilo, -NHC(O)- alquinilo, -NHC(O)-cicloalquilo, -NHC(0)-arilo, -NHC(0)-heteroarilo, -NHC(O)-heterocicloalquilo, -NHC02-alquilo, -NHC02-alquenilo, -NHC02- alquinilo, -NHC02 -cicloalquilo, -NHC02-arilo, -NHC02-heteroarilo, -NHC02-heterocicloalquilo, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH-alquilo, -NHC(0)NH-alquenilo, -NHC(O)NH-alquenilo, -NHC(O)NH-cicloalquilo, -NHC(0)NH-arilo, -NHC(0)NH-heteroarilo, -NHC(0)NH-heterocicloalquilo, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-alquilo, -NHC(S)NH-alquenilo, -NHC(S)NH- alquinilo, -NHC(S)NH-cicloalquilo, -NHC(S)NH-arilo, -NHC(S)NH-heteroarilo, -NHC(S)NH-heterocicloalquilo, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-alquilo, -NHC(NH)NH— alquenilo, -NHC(NH)NH-alquenilo, -NHC(NH)NH-cicloalquilo, -NHC(NH)NH-arik), -NHC(NH)NH-heteroarilo, -NHC(NH)NH-heterocicloalquilo, -NHC(NH)-alquilo, -NHC(NH)-alquenilo, -NHC(NH)-alquenilo, -NHC(NH)-cicloalquilo, -NHC(NH)-arilo, -NHC(NH)-heteroarilo, -NHC(NH)-heterocicloalquilo, -C(NH)NH-alquik), -C(NH)NH-alquenilo, -C(NH)NH-alquiriilo, -C(NH)NH-cicloalquilo, -C(NH)NH-arilo, -C(NH)NH-heteroarilo, -C(NH)NH-heterocicloalquilo, -S(0)-alquilo, -S(0)-alquenilo, -S(0)-alquinilo, -S(O)-cicloalquilo, -S(0)-arilo, -S(0)-heteroarilo, -S(0)-heterocicloalquil -SO2NH2, -SO2NH-alquilo, -S02NH-alquenilo, -SO2NH-alquinilo, -S02NH-cicloalquilo, -S02NH-arilo, -S02NH-heteroarilo, -S02NH-heterocicloalquilo, -NHS02-alquilo, -NHS02-alquenilo, -NHS02-alquinilo, -NHS02-cicloalquilo, -NHS02-arilo, -NHS02-heteroarilo, -NHS02-heterocicloalquilo, -CH2NH2l -CH2S02CH3, -alquilo, -alquenilo, -alquinilo, -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, -heteroarilalquilo, -heterocicloalquilo, -cicloalquilo, -carbocíclico, -heterocíclico, polyalcoxialquilo, polyalcoxi, -metoximatoxi, -metoxietoxi, -SH, -S-alquilo, -S-alquenilo, —S— alquinilo, -S-cicloalquilo, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-heterocicloalquilo o metiltiometilo.

En ciertas modalidades, los sustituyentes monovalentes adecuados en un átomo de carbono sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" son independientemente halógeno; -(CH2)o-^R°; -(CH2)o-40R0, -0-(CH2)( C(0)0Ro; -(CH2)^CH(OR°)2; -(CH2)C .SR0; -(CH2)o-4Ph, que puede ser sustituido con R°; -(CH2)o_40(CH2)o-iP que puede ser sustituido con R°; -CH=CHPh, que puede ser sustituido con R°; -N02; -CN; -N3; -(CH2)o_4N(R°)2; -(CH2)o^N(R°)C(0)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)o-4N(R0)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH^NÍR^CÍOJOR0; N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(Ro)C(0)NRo2; -N(R°)N(R°)C(0)OR°; -(??2)?-4C(0)R°; -C(S)R°; -(CH^C^OR0; -(CH2)o-4C(0)SR°; -(CH2)o-4C(0)OSiR°3; -(CH2)o-40C(0)R°; -OC(0)(CH2)(wSR-, SC(S)SR°; -(CH2)O_ 4SC(0)R°; -(CH2)(MC(0)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)O-4OC(0)NR°2; -C(0)N(OR°)R°; -C(0)C(0)R°; -C(0)CH2C(0)R°; -C(NOR°)R°; -(CHz^SSR0; -(CH2)o-4S(0)2R0; -(CH2)0_4S(O)2OR°; -(CH2)( OS(P)2R0; -S(0)2NR°2; -(CH2)<MS(0)Re; -N(R°)S(0)2NR°2; -N(R°)S(0)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(0)2R°; -P(0)R°2; -OP(0)R°2; -OP(0)(OR°)2; -SiR°3; -(alquileno C-i^ recto o ramificado)0-N(R°)2 o -( alquileno Ci_4 recto o ramificado)C(0)0-N(R0)2l donde cada R° puede estar sustituido de acuerdo con lo definido a continuación y es independientemente hidrógeno, alifático Ci_6 , -CH2Ph, -0(CH2)&--|Ph o un anillo saturado, parcialmente ¡nsaturado o de arilo de 5-6 miembros que tiene 0—4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o, a pesar de la definición expuesta, dos apariciones independientes de R°, tomadas junto con su átomo (o átomos) interpuestos, forman un anillo mono- o bicíclico saturado, parcialmente saturado o arilo de 3-12 miembros con 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, que pueden estar sustituidos como se define a continuación.

Los sustituyentes monovalentes adecuados de R° (o el anillo que se forma tomando dos apariciones independientes de R° junto con , los átomos interpuestos entre ellos), son independientemente halógeno, -(CH2)o- 2Re, -(haloR'), -(CH2)o-2OH, -(CH2)o-2ORe, -(CH2)o-2CH(ORe)2; -O(haloR'), -CN, -N3, -(CH2)o_2C(0)Re, -(CH2)o-2C(0)OH, -(CH2)o_2C(0)OR", -(CH2)o_ 2SR', -(CH2)0_2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)o_2NHRe, -(CH2)o_2NRe2, -N02, -S¡R*3, -OS¡R*3, -C(0)SR' -( alquileno d-4 recto o ram¡ficado)C(0)OR" o -SSR* donde cada R* está no sustituido o en caso de estar precedido por "halo", está sustituido sólo con uno o más halógenos y es independientemente seleccionado entre alifático Ci_4 , -CH2Ph, -0(CH2)o-iPh o un anillo de 5-6-miembros saturado, parcialmente insaturado o de arilo que tiene ; 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes bivalentes adecuados de un átomo de carbono saturado de R° incluyen =0 y =S.

Los sustituyentes bivalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen los siguientes: =0, =S, =NNR*2, =NNHC(0)R*, =NNHC(0)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NO , -0(C(R 2))2-3?- o -S(C(R 2))2_3S-, donde cada aparición independiente de R* es seleccionado entre hidrógeno, alifático Ci_6 que puede estar sustituido de acuerdo con lo definido a continuación o un anillo no sustituido saturado, parcialmente insaturado o de arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes bivalentes adecuados que están unidos a carbónos sustituidos aledaños de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen: -0(CR*2)2-30- donde cada aparición independiente de R es seleccionada entre hidrógeno, alifático Ci_5 que puede estar sustituido de acuerdo con lo definido a continuación o un anillo no sustituido saturado, parcialmente insaturado o de arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroatomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre.

Los sustituyentes adecuados del grupo alifático de R* incluyen halógeno, -R*. -(haloR'), -OH, -OR', -O(haloRe), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR*, -NH2, -NHR*, -NR"2 o -NO2, donde cada R* está no sustituido o en caso de estar precedido por "halo", está sustituido sólo con uno o más halógenos y es independientemente seleccionado entre alifático C-j_4 , -CH2Ph, -O(CH2)o-iPh o un anillo de 5-6-miembros saturado, parcialmente insaturado o de arilo que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre.

Los sustituyentes adecuados de un nitrógeno sustítuible de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen -R†, -NR†2, -C(0)R†, -C(0)OR†, -C(O)C(0)R†, -C(0)CH2C(0)R†, -S(O)2R†, -S(0)2NR†2, -C(S)NR†2, -C(NH)NR†2 o -N(R†)S(O)2R†; donde cada R† es independientemente hidrógeno, alifático Ci_6 que puede estar sustituido como se define más adelante, -OPh no sustituido o un anillo no sustituido saturado, parcialmente insaturado o de arilo de 5-6 miembros con 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o sin tener en cuenta la definición anterior, dos apariciones independientes de R†, tomadas junto con su átomo o átomos interpuestos, forman un anillo mono- o bicícilco saturado, parcialmente insaturado o de arilo de 3-12 miembros con 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre.

Los sustituyentes adecuados del grupo alifático de R† son independientemente halógeno, -R', -(haloR'), -OH, -ORe, -O(haloR*), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR*, -NH2) -NHR*, -NR'2 o -NO2l donde cada R* está no sustituido o en caso de estar precedido por "halo", está sustituido sólo con uno o más halógenos y es independientemente seleccionado entre alifático Ci_4 , -CH2Ph, -O(CH2)o-iPh o un anillo de 5-6-miembros saturado, parcialmente insaturado o de arilo que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre.

Utilizado en este contexto, el término "grupo amino protector adecuado," incluye los descritos en detalle en Protecting Groups ¡n Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999.

Los grupos amino-protectores adecuados incluyen metil carbamato, etil carbamato, 9-fluorenilmetil carbamato (Fmoc), 9-(2-sulfo)fluorenilmetil carbamato, 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetil carbamato, 2,7-di— í— butil— [9— (10, 10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxanthil)]metil carbamato (DBD-Tmoc), 4-metoxifenacil carbamato (Fenoc), 2,2,2— tricloroetil carbamato (Troc), 2-trimetilsililetil carbamato (Teoc), 2-feniletil carbamato (hZ), 1-(1-adamantil)-1-metiletil carbamato (Adpoc), 1 ,1— dimetil— 2— haloetil carbamato, 1 ,1-dimetil-2,2-dibromoetil carbamato (DB-í-BOC), 1 ,1-dimetil-2,2,2-tricloroetil carbamato (TCBOC), 1— metil— 1— (4— bifenilil)etil carbamato (Bpoc), 1-(3,5-d¡— /-butilfenil)-1-metiletil carbamato (f-Bumeoc), 2-(2'- y 4'-pir¡d¡l)etil carbamato (Pyoc), 2-(A7,A/-diciclohexilcarboxamido)etil carbamato, f-butil carbamato (BOC), 1-adamant¡l carbamato (Adoc), vinil carbamato (Voc), alil carbamato (Alloc), 1-isopropilalil carbamato (Ipaoc), cinamil carbamato (Coc), 4-nitrocinamil carbamato (Noc), 8— quinolil carbamato, ?— hidroxtpiperidinil carbamato, alquilditio carbamato, bencil carbamato (Cbz), p-metoxibencil carbamato (Moz), p-nitrobencil carbamato, p-bromobencil carbamato, p-clorobencil carbamato, 2,4-diclorobencil carbamato, 4-metilsulfinilbencil carbamato (Msz), 9-antrilmetil carbamato, difenilmetil carbamato, 2-metiltioetil carbamato, 2— metilsulfoniletil carbamato, 2-(p-toluensulfonil)etil carbamato, [2— (1 ,3— ditianil)]metil carbamato (Dmoc), 4-metiltiofenil carbamato (Mtpc), 2,4— dimetiltiofenil carbamato (Bmpc), 2-fosfonioetil carbamato (Peoc), 2-trifenilfosfonioisopropil carbamato (Ppoc), 1 ,1-dimetil-2-cianoetil carbamato, /n-cloro-p-aciloxibencil carbamato, p— (dihidroxiboril)bencil carbamato, 5-bencisoxazolilmetil carbamato, 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetil carbamato (Tcroc), m-nitrofenil carbamato, 3,5-dimetoxibencil carbamato, o-nitrobencil carbamato, 3,4-dimetoxi-6-nitrobencil carbamato, fenil(o-nitrofenil)metil carbamato, fenotiazinil-(10)-carbonil derivative, ? -?-toluensulfonilaminocarbonil derivative, ? '-fenilaminotiocarbonil derivative, t-amil carbamato, S-bencil tiocarbamato, p-cianobencil carbamato, ciclobutil carbamato, ciclohexil carbamato, ciclopentil carbamato, ciclopropilmetil carbamato, p-deciloxibencil carbamato, 2,2-dimetoxicarbonilvinil carbamato, o-(A ,Ay-dimetilcarboxamido)bencil carbamato, 1 ,1-dimetil-3-(/V,A/- dimetilcarboxamido)prop¡l carbamato, 1 , 1-dimetilpropinil carbamato, d¡(2-piridit)metil carbamato, 2-furanilmetil carbamato, 2-yodoetil carbamato, isobomyl carbamato, ¡sobutil carbamato, ¡sonicotinil carbamato, p-(p -metoxifenilazo)bencil carbamato, 1-metilciclobutil carbamato, 1-metilciclohexil carbamato, 1— metil— 1— ciclopropilmetil carbamato, 1-metil-1-(3,5-dimetoxifenil)etil carbamato, 1— metil— 1—(p—fenilazofenil)etil carbamato, 1-metil— 1— feniletil carbamato, 1-metil-1-(4-piridil)etil carbamato, fenil carbamato, p-(fenilazo)bencil carbamato, 2,4,6-tri-f-butilfenil carbamato, 4-(trimetilamonio)bencil carbamato, 2,4,6-trimetilbencil carbamato, formamida, acetamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoroacetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, picolinamida, 3-piridilcarboxamida, derivado de /V-benzoilfenilalanilo, benzamida, p-fenilbenzamida, o-nitofenilacetamida, o-nitrofenoxiacetamida, acetoacetamida, (?/'-ditiobenciloxicarbonilamino)acetamida, 3-(p-hidroxifenil)propanamida, 3-(o-nitrofenil)propanamida, 2-met¡l-2-(o-nitrofenoxi)propanamida, 2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propanamida, 4-clorobutanamida, 3-metil-3-nitrobutanamida, o-nitrocinnamida, derivado de /V-acetilmetionina, o-nitrobenzamida, o-(benzoiloximatil)benzamida, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, ?— ftalimida, N-ditiasuccinimida (Dts), A/-2,3-difenilmaleimida, A/-2,5-dimetilp¡rrol, aductq de A/-1 ,1 ,4,4-tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), 1 ,3-dimetil-1 ,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, 1 ,3-dibencil-1 ,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, 3,5-dinitro-4-piridona 1-sustituida, /V-metilamina, N-alilamina, /V-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilamina (SEM), A/-3-acetoxipropilamina, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-piroolin-3-il)amina, sales de amonio cuaternario, N-bencilamina, /S/-di(4-metoxifenil)metilamina, ?/-5-dibenzosuberilamina, A/-trifenilmet¡lamina (Tr), N-[(A-metoxifenil)difenilmetil]amina (MMTr), /V-9-fenilfluorenilamina (PhF), N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetilenamina, /V-ferrocenilmetilamino (Fcm), ?/-2-picolilamino ?/'-óxido, A/-1 ,1-dimetiltiometilenamina, /V-bencilidenamina, N-p-metoxibencilidenamina, /V-difenilmetilenamina, ?/-[(2-piridil)mesitil]metilenamina, /V-(A/',/V'-dimetilaminometilen)amina, ?,?'-isopropilidenediamina, /V-p-nitrobencilidenamina, AZ-salicilidenamina, ?/-5-clorosalicilidenamina, A/-(5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetilenamina, N-ciclohexilidenamina, A/-(5,5-dimetil-3-oxo-1-ciclohexenil)amina, derivado de ??-borano, derivado de ácido ?/— difenilbórico, A/-[fenil(pentacarbonilcromo- o tungsteno)carbonil]amina, quelato de /V-cobre, quelato de /V-zinc, N-nitroamina, N-nitrosoamina, A/-óxido de amina, difenilfosfinamida (Dpp), dimetiltiofosfinamida (Mpt), difeniltiofosfinamida (Ppt), dialquil fosforamidates, dibencil fosforamidato, difenil fosforamidato, bencensulfenamida, o-nitrobencensulfenamida (Nps), 2,4-dinitrobencensulfenamida, pentaclorobencensulfenamida, 2-nitro- -metoxibencensulfenamida, trifenilmetilsulfenamida, 3-nitropiridinsulfenamida (Npys), p-toluensulfonamida (Ts), bencensulfonamida, 2,3,6,-trimetil- -metoxibencensulfonamida (Mtr), 2,4,6-trimetoxibencensulfonamida (Mtb), 2,6-dimetil-4-metoxibencensulfonamida (Pme), 2,3,5,6-tetrametil-4-metoxibencensulfonamida (Mte), 4-metoxibencensulfonamida (Mbs), 2,4,6- t metilbencensulfonamida (Mts), 2,6-dimetoxi-4-metilbencensulfonamida (iMds), 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonamida (Pmc), metansulfonamida (Ms), ß-trimetilsililetansulfonamida (SES), 9-antracensulfonamida, 4-(4',8'-dimetoxinaftilmetil)bencensulfonamida (DNMBS), bencilsulfonamida, trifluorometilsulfonamida y fenacilsulfonamida.

En el presente contexto, el término "inhibidor" se define como un compuesto que se une y/o inhibe la proteína objetivo con contenido de bromodominio (como por ejemplo la proteína BET, por ej., BRD2, BRD3, BRD4, y/o BRDT) con afinidad apreciable. En ciertas modalidades, un inhibidor tiene un Cl50 y/o constante de unión de menos de aproximadamente 50 µ?, menos de aproximadamente 1 µ?, menos de aproximadamente 500 nM, menos de aproximadamente 100 nM o menos de aproximadamente 10 nM.

Los términos "afinidad apreciable" e "inhibe de manera apreciable" utilizados en este contexto, se refieren a un cambio apreciable de la actividad de por lo menos una proteína con contenido de bromodominio entre una muestra que comprende un compuesto aquí presentado o una composición del mismo y por lo menos una histona metiltransferasa y una muestra equivalente que comprende por lo menos un proteina con contenido de bromodominio, en ausencia de dicho compuesto o composición del mismo.

El término "sujeto" utilizado en este contexto se refiere a un mamífero. Por lo tanto, sujeto se refiere, por ejemplo, a perros, gatos, caballos, vacunos, cerdos, conejillos de Indias y demás. De preferencia, el sujeto es un humano. Cuando el sujeto es un humano, el sujeto puede ser un paciente o un humano sano.

Utilizado en este contexto, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales de los compuestos formados mediante el proceso de la presente invención que están dentro del criterio médico cabal, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebida y demás y que se ajustan a una relación riesgo/beneficio razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son muy conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, et al. describen en forma detallada sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la invención o por separado, mediante la reacción de la función de la base libre con un ácido orgánico. Entre los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se cuentan, aunque no a modo de limitación, las sales de adición de ácido no tóxicas o las sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o bien con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o recurriendo a otros métodos empleados en la técnica, como por ejemplo intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque no a modo de limitación, sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glycerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodide, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, stearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, valerato y demás. Entre los ejemplos representativos de sales de metal alcalino o alcalino térreo se incluyen las sales de sodio, litio, potasio, calcio o magnesio y demás. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, en caso de resultar apropiado, cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina formados con el uso de contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, sulfonato y aril sulfonato.

En el presente contexto, el término "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a los ésteres de los compuestos formados por el proceso de la presente invención que se hidrolizan in vivo e incluyen los que se descomponen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto progenitor o una sal del mismo. Entre los grupos éster adecuados se cuentan, por ejemplo, los derivados de ácidos carboxilicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, especialmente los ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alcandioico, en los cuales es conveniente que cada resto alquilo o alquenilo no tenga más de 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos de ésteres específicos se incluyen, aunque no a modo de limitación, formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.

El término "profármacos farmacéuticamente aceptables" utilizado en este contexto se refiere a los profármacos de los compuestos formados por el proceso de la presente invención, que son, de acuerdo con el buen criterio médico, adecuados para usar en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica y demás, ajustados a una relación riesgo/beneficio razonable y eficaces para su uso pretendido, como así también las formas zwitteriónicas, en caso de ser posible, de los compuestos de la presente invención. "Profármaco", utilizado en este contexto, se refiere a un compuesto que se puede convertir in vivó por técnicas metabólicas (por ej. por hidrólisis) para dar cualquier compuesto ¡lustrado por las fórmulas de la presente invención. En la técnica se conocen diversas formas de profármacos, por ejemplo los descritos por Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Capítulo 5, 1 13-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi y Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975) y Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hidrólisis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002).

Las combinaciones de sustituyentes y variables contempladas por la presente invención son las que dan lugar a la formación de compuestos estables. El término "estable", utilizado en este contexto, se refiere a compuestos que poseen suficiente estabilidad para habilitar su elaboración y que mantienen la integridad del compuesto durante un . período de tiempo suficiente para ser ventajoso para los usos propuestos en la presente (por ej., la administración terapéutica o profiláctica a un sujeto).

Descripción de los Compuestos Ilustrativos En un aspecto, la invención presenta un compuesto de la fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el cual: X es O o N; Y es O o N; donde por lo menos uno de X o Y es O; es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, halo, CN, ORA, NRARB, N(RA)S(0)QRARB, N(RA)C(0)RB, N(RA)C(0)NRARB, N(RA)C(0)ORA, N(RA)C(S)NRARB, S(0)QRA, C(0)RA, C(O)ORA,°C(0)RA o C(0)NRARB; cada RA es, de manera independiente alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales contiene 0, 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; arito opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclico opcionalmente sustituido; carbocíclico opcionalmente sustituido o hidrógeno; cada RB es, de manera independiente alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales contiene 0, 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclico opcionalmente sustituido; carbocíclico opcionalmente sustituido o hidrógeno o RA y RB, junto con los átomos a los cuales cada uno de ellos está unido, pueden formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; El Anillo A es cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo; RC es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 R4 seleccionados de modo independiente y cuando L no es un enlace covalente, Rc también puede ser H; cada uno de R2 y 3 es independientemente H, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R"), -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(O)N(R')(R"), -C(0)SR, -C(0)C(0)R, -C(0)CH2C(0)R, -C(S)N(R')(R"), -C(S)OR, -S(0)R, -S02R, -S02N(R')(R"). -N(R')C(0)R, -N(R')C(0)N(R')(R"), -N(R')C(S)N(R')(R"), -N(R')S02R, -N(R')S02N(R')(R"), -N(R')N(R')(R"), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R"), -C=NN(R')(R"), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R"), -OC(0)R, -OC(0)N(R')(R") o -(CH2)PRX o R2 y R3 junto con los átomos a los cuales cada uno de ellos está unido, forman un anillo espiro-fusionado saturado o insaturado opcionalmente sustituido de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada R es independientemente halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R"), -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R')(R"), -C(0)SR, -C(0)C(0)R, - C(0)CH2C(0)R, -C(S)N(R')(R"), -C(S)OR, -S(0)R, -S02R, -SO2N(R')(R"), -N(R')C(0)R, -N(R')C(0)N(R')(R"), -N(R')C(S)N(R')(R"), -N(R')S02R, -N(R')S02N(R')(R"), -N(R')N(R')(R"), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R"), -C=NN(R')(R"), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R"), -OC(0)R, -OC(0)N(R')(R")¡ L1 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo bivalente Ci_e opcionalmente sustituido en el cual se han reemplazado opcionalmente una o dos unidades de metileno por -NR'- -N(R')C(O)-, -C(0)N(R')-, -N(R')S02- -S02N(R')-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -S-, -SO- o -S02-; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; cada R' es independientemente -R, -C(O)R, -C(S)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -S(0)R, -SO2R, -SO2N(R)2 o se toman dos grupos R del mismo nitrógeno junto con sus átomos interpuestos para formar un un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; cada R" es independientemente -R, -C(O)R, -C(S)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(S)N(R)2> -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2 o se toman dos grupos R del mismo nitrógeno junto con sus átomos interpuestos para formar un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o R' y R", junto con los átomos a los cuales cada uno de ellos está unido, pueden formar un cicloalquilo, un heterocicloalquilo, un arilo 6 un heteroarilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; cada R4 es, de manera independiente alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, halógeno, -OR, -SR, -N(R')(R"), -CN, -N02, -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R')(R"), -C(0)SR, -C(0)C(0)R, -C(0)CH2C(0)R, -C(S)N(R')(R"), -C(S)OR, -S(0)R, -S02R, -S02N(R')(R"), -N(R')C(0)R, -N(R')C(0)N(R')(R"), -N(R')C(S)N(R')(R"), -N(R')S02R, -N(R')S02N(R')(R"), -N(R')N(R')(R"), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R"), -C=NN(R')(R"), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R"), -OC(0)R O -OC(O)N(R')(R"); cada R5 es independientemente -R, halógeno, -OR, -SR, -N(R')(R"), -CN, -NO2, -C(O)R, -C(S)R, -CO2R, -C(O)N(R')(R"), -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')(R"), -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')(R"), -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')(R"), -N(R')C(S)N(R')(R"), -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')(R"), -N(R')N(R')(R"), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R"), -C=NN(R')(R"), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R"), -OC(O)R o -OC(O)N(R')(R"); n es 0-5; cada q es independientemente 0, 1 ó 2 y p es 1-6.

En una modalidad, la invención presenta un compuesto de la fórmula II o la fórmula III: II III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: Ri es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, halo, CN, ORA, NRARB, N(RA)S(0)QRARB, N(RA)C(0)RB, N(RA)C(0)NRARB, N(RA)C(0)ORA, N(RA)C(S)NRARB, S(0)QRA, C(0)RA, C(0)ORAL°C(0)RA o C(0)NRARB; cada RA es, de manera independiente alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales contiene 0, 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterocíclico opcionalmente sustituido; carbociclico opcionalmente sustituido o hidrógeno; cada RB es, de manera independiente alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales contiene 0, 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterocíclico opcionalmente sustituido; carbocíclico opcionalmente sustituido o hidrógeno o RA y RB, junto con los átomos a los cuales cada uno de ellos está unido, pueden formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; El Anillo A es un anillo de arilo fusionado de 5-6 miembros; un anillo de heteroarilo fusionado de 5-6 miembros con 1-2 heteroatomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxigeno o azufre; un anillo de arilo bicíclico de 8-12 miembros o un anillo de heteroarilo biciclico de 8-12 miembros con 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; Rc es alquilo, alquenilo, alquinílo, un anillo carbocíclico de 3-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado; un anillo de arilo de 3-7 miembros; un anillo carbocíclico bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 8-12 miembros; un anillo de arilo bicíclico de 8-12 miembros; un anillo heterocíclico de 3-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado con 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo de heteroarilo monocíclico de 3-7 miembros con 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo heterocíclico bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 7-10 miembros con 1?4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre o un anillo de heteroarilo biciclico de 7-10 miembros con 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 R4 seleccionados de modo independiente y cuando L no es un enlace covalente, Rc también puede ser H; cada uno de R2 y R3 es independientemente H, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R"), -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R')(R"), -C(0)SR, -C(0)C(0)R, -C(0)CH2C(0)R, -C(S)N(R*)(R"), -C(S)OR, -S(0)R, -S02R, -S02N(R')(R"), -N(R')C(0)R, -N(R')C(0)N(R')(R"), -N(R')C(S)N(R')(R"), -N(R')S02R, -N(R')S02N(R')(R"), -N(R')N(R')(R"), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R"), -C=NN(R')(R"), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R"), -OC(0)R, -OC(0)N(R')(R") o -(CH2)PRX o R2 y R3 junto con los átomos a los cuales cada uno de ellos está unido, forman un anillo espiro-fusionado saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros con 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada Rx es independientemente halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, -OR, -SR, -CN, -N(R')( "), -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R')(R"), -C(0)SR, -C(O)C(O)R, -C(0)CH2C(0)R, -C(S)N(R')(R"), -C(S)OR, -S(0)R, -S02R, -S02N(R')(R"), -N(R')C(0)R, -N(R')C(O)N(R')(R"), -N(R')C(S)N(R')(R"), -N(R')SO2R, -N(R')S02N(R')(R"), -N(R')N(R')(R"), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R"), -C=NN(R')(R"), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R"), -OC(O)R, -OC(0)N(R')(R"); L1 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo bivalente opcionalmente sustituido C-i_6 en la cual se ha reemplazado opcionalmente una o dos unidades de metileno por -NR'-, -N(R')C(0)-, -C(0)N(R')-, -N(R')S02- _S02N(R')-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -S-, -SO- o -SO2-; cada R es independientemente hidrógeno, alifático Ci_6, un anillo de arilo de 5-6 miembros, un anillo carbocíclico de 3-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, un anillo carbocíclico biciclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 7-12 miembros, un anillo de heteroarilo monocíclico de 3-7 miembros con 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxigerio y azufre, un anillo heterocíclico de 3-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado con 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo heterocíclico biciclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 7-12 miembros con 1-4 heteroátomos independiéntéménte seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre o un anillo de heteroarilo bicíclico de 7-12 miembros con 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; cada R' es independientemente -R, -C(O)R, -C(S)R, -CO?R, - C(0)N(R)2> -C(S)N(R)2, -S(0)R, -S02R, -S02N(R)2 o o se toman dos R del mismo nitrógeno junto con los átomos interpuestos entre ellos para formar un anillo heterocíclico monocíclico de 3-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado con 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo heterocíclico bicíclico fusionado de 7-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo de heteroarilo monocíclico de 3-7 miembros o un heteroarilo bicíclico de 7—12 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; cada R" es independientemente -R, -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -C(S)N(R)2, -S(0)R, -S02R, -S02N(R)2 o o se toman dos R del mismo nitrógeno junto con los átomos interpuestos entre ellos para formar un anillo heterocíclico monocíclico de 3-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado con 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo heterocíclico bicíclico fusionado de 7-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo de heteroarilo monocíclico de 3-7 miembros o un heteroarilo bicíclico de 7-12 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido o R' y R", junto con los átomos a los cuales cada uno de ellos está unido, pueden formar un anillo heterocíclico monocíclico de 3-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado con 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo heterocíclico bicíclico fusionado de 7-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo de heteroarilo monocíclico de 3-7 miembros o un heteroarilo bicíclico de 7-12 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; cada R4 es, de manera independiente alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, halógeno, -OR, -SR, -N(R')(R"), -CN, -N02, -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R')(R"), -C(0)SR, -C(O)C(0)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')(R"), -C(S)OR, -S(0)R, -SO2R, -S02N(R')(R"), -N(R')C(0)R, -N(R')C(0)N(R')(R"), -N(R')C(S)N(R')(R"), -N(R')S02R, -N(R')S02N(R')(R"), -N(R')N(R')(R"), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R'<), -C=NN(R')(R"), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R"), -OC(0)R o -OC(0)N(R')(R"); cada R5 es independientemente -R, halógeno, -OR, -SR, -N(R*)(R"), -CN, -N02, -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R')(R"), -C(0)SR, -C(0)C(0)R, -C(O)CH2C(0)R, -C(S)N(R')(R"), -C(S)OR, -S(O)R, -S02R, -S02N(R')(R"), -N(R')C(0)R, -N(R')C(0)N(R')(R"), -N(R')C(S)N(R')(R"), -N(R')SO2R, -N(R')S02N(R')(R"), -N(R')N(R')(R"), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R"), -C=NN(R')(R"), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R"), -OC(0)R o -OC(0)N(R')(R"); n es 0-5; cada q es independientemente 0, 1 o 2 y p es 1-6.

En ciertas modalidades, el Anillo A es benzo o un anillo de heteroarilo fusionado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxigeno o azufre.

En otras modalidades, Rc es un anillo de arilo de 3-7 miembros; un anillo carbociclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros o un anillo heterociclico saturado o parcialmente insaturado de 4-7 miembros con 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde Rc está opcionalmente sustituido con 1-5 seleccionados de modo independiente R4.

En diversas modalidades, R2 es H, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, -OR, - SR, -CN , -N(R')(R"), -C(O)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R')(R"), -C(0)SR o -(CH2)PRX.

En otras de modalidades adicionales, R3 es H, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alqüinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, -OR, -SR , -CN , -N(R')(R"), -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R')(R"), -C(0)SR o -(CH2)PRX.

En ciertas modalidades, R2 y R3, junto con los átomos a los cuales cada uno de ellos está unido, forman un anillo espiro-fusiohado saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con 0-3 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, entre nitrógeno, oxígeno o azufre.

En otras modalidades, cuando X es N e Y es O, R1 es H, alquilo, alquenilo, alqüinilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, halo, CN , ORA, NRARB> N(RA)S(0)QRARB, N(RA)C(0)RB, N(RA)C(0)NRARB, N(RA)C(0)ORA, N(RA)C(S)NRARB, S(0)QRA, C(0)RA, C(0)ORA,°C(0)RA o C(0)NRARB; con la condición de que R1 no sea -OH .

En otras modalidades, cuando X es N e Y es O, el compuesto no es 6-fenil-4/-/-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-1-ol.

En otras modalidades, cuando X es N e Y es O, L1 es un enlace covalente y RC es alquilo, alquenilo, alqüinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 seleccionados de modo independiente R4 o arilo sustituido cón 1-5 R4 seleccionados de modo independiente.

En otras modalidades, cuando X es N e Y es O, Rc es arilo sustituido con 1-5 R4 seleccionados de modo independiente.

En otra modalidad, L-? es un enlace covalente y la invención presenta un compuesto de la fórmula II— : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: Ri es H, alquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, halo, ORA, NRARB, S(0)qRA, C(0)RA, C(0)ORA,°C(0)RA o C(0)NRARB; cada RA es, de manera independiente alquilo opcionalmente sustituido, que contiene 0, 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclico opcionalmente sustituido; carbocíclico opcionalmente sustituido o hidrógeno; cada B es, de manera independiente alquilo opcionalmente sustituido, que contiene 0, 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterocíclico opcionalmente sustituido; carbocíclico opcionalmente sustituido o hidrógeno; El Anillo A es benzo o un anillo de heteroarilo fusionado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, que está opcionalmente sustituido; Rc es un anillo carbocíclico de 3-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 8-12 miembros; un anillo de arilo de 3-7 miembros o un anillo heterocíclico de 3-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado con 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde Rc está opcionalmente sustituido con 1-5 R4 seleccionados de modo independiente; cada uno de R2 y R3 es independientemente H, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R"), -C(0)R, -C(S)R, -C02R, C(0)N(R')(R"), -C(0)SR o -(CH2)PRX o R2 y R3 junto con los átomos a los cuales cada uno de ellos está unido, forma un anillo espiro-fusionado saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido de 3-7 miembros 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada Rx es independientemente halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroárilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R"), -C(0)R, -C(S)R, -CO2R, -C(0)N(R')(R"), -C(O)SR, -C(0)C(0)R, -C(0)CH2C(0)R, -C(S)N(R')(R"), -C(S)OR, -S(0)R, -S02R, -S02N(R')(R"), -N(R')C(0)R, -N(R')C(O)N(R')(R"), -N(R')C(S)N(R')(R"), -N(R')SO2R, -N(R')S02N(R')(R"), -N(R')N(R')(R"), -N(R')C(=N(R'))N(R,)(R"), -C=NN(R')(R"), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R"), -OC(0)R, -OC(0)N(R')(R"); cada R es independientemente hidrógeno, alifático Ci_6, un anillo de arilo de 5-6 miembros, un anillo carbocíclico de 3-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, un anillo carbocíclico bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 7-12 miembros, un anillo de heteroárilo monocíclico de 3-7 miembros con 1-3 heteroatomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo heterocíclico de 3-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado con 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufré, un anillo heterocíclico bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 7-12 miembros con 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre o un anillo de heteroárilo bicíclico de 7-12 miembros con 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; cada R' es independientemente -R, -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -C(S)N(R)2, -S(0)R, -S02R, -S02N(R)2 o o se toman dos R del mismo nitrógeno junto con los átomos interpuestos entre ellos para formar un anillo heterocíclico monocíclico de 3-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado con 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo heterocíclico bicíclico fusionado de 7-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo de heteroarilo monocíclico de 3-7 miembros o un heteroarilo bicíclico de 7-12 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; cada R" es independientemente -R, -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -C(S)N(R)2, -S(0)R, -S02R, -S02N(R)2 o o se toman dos R del mismo nitrógeno junto con los átomos interpuestos entre ellos para formar un anillo heterocíclico monocíclico de 3-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado con 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo heterocíclico bicíclico fusionado de 7-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo de heteroarilo monocíclico de 3-7 miembros o un heteroarilo bicíclico de 7-12 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido o R' y R", junto con los átomos a los cuales cada uno de ellos está unido, pueden formar un anillo heterocíclico monocíclico de 3-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado con 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo heterocíclico bicíclico fusionado de 7-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo de heteroarilo monocíclico de 3-7 miembros o un heteroárilo bicíclico de 7-12 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; cada R4 es, de manera independiente alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, halógeno, -OR, -SR, -N(R')(R"), -CN, -N02l -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R')(R"), -C(0)SR, -C(0)C(0)R, -C(0)CH2C(0)R, -C(S)N(R')(R"), -C(S)OR, -S(0)R, -S02R, -S02N(R')(R"), -N(R')C(0)R, -N(R')C(O)N(R')(R"), -N(R')C(S)N(R')(R"), -N(R')S02R, -N(R')S02N(R')(R"), -N(R')N(R')(R"), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R"), -C=NN(R')(R"), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R"), -OC(0)R o -OC(0)N(R')(R"); cada R5 es independientemente -R, halógeno, -OR, -SR, - N(R')(R"), -CN o -N02; n es 0-5; q es 0, 1 ó 2 y p es 1-6.

En otras modalidades, l_i es un enlace covalente y la invención presenta un compuesto de la fórmula I I l-A: lll-A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: Ri es H, alquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, halo, ORA, N RARB, S(0)QRA, C(0)RA, C(0)ORA,°C(0)Ra o C(0)NRARB; cada RA es, de manera independiente alquilo opcionalmente sustituido, que contiene 0, 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterocíclico opcionalmente sustituido; carbociclico opcionalmente sustituido o hidrógeno; cada RB es, de manera independiente alquilo opcionalmente sustituido, que contiene 0, 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterocíclico opcionalmente sustituido; carbociclico opcionalmente sustituido o hidrógeno o RA y RB, junto con los átomos a los cuales cada uno de ellos está unido, pueden formar un cicloalquilo, un heterocicloalquilo, un arilo ó un heteroarilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; El Anillo A es benzo o un anillo de heteroarilo fusionado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, que está opcionalmente sustituido; RC es un anillo carbociclico de 3-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado; un anillo de arilo de 3-7 miembros o un anillo heterocíclico de 3-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado con 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxigeno y azufre, donde RC está opcionalmente sustituido con 1-5 R4 seleccionados de modo independiente; cada uno de R2 y R3 es independientemente H, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, -OR, - SR, -CN, -N(R')(R"), -C(O)R, -C(S)R, -CO2R, - C(0)N(R')(R"), -C(0)SR o -(CH2)PRX o R2 y 3 junto con los átomos a los cuales cada uno de ellos está unido, forma un anillo espiro-fusionado saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido de 3-7 miembros 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada Rx es independientemente halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R"), -C(0)R, -C(S)R, -CO2R, -C(0)N(R')(R"), -C(0)SR, -C(0)C(O)R, -C(0)CH2C(0)R, -C(S)N(R')(R"), -C(S)OR, -S(0)R, -S02R, -S02N(R')(R"), -N(R')C(0)R, -N(R')C(O)N(R')(R"), -N(R')C(S)N(R')(R"), -N(R')S02R, -N(R')S02N(R')(R"). -N(R')N(R')(R"), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R"), -C=NN(R')(R"), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R"), -OC(0)R, -OC(0)N(R')(R"); cada R es independientemente hidrógeno, alifático Ci_6¡ un anillo de arilo de 5-6 miembros, un anillo carbociclico de 3-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, un anillo carbociclico bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 7-12 miembros, un anillo de heteroarilo monociclico de 3-7 miembros con 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo heterocíclico de 3-7 miembros saturado, parcialmente ¡nsaturado o completamente insaturado con 1-2 heteroatomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo heterociclico bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 7-12 miembros con 1-4 heteroatomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxigeno y azufre o un anillo de heteroarilo bicíclico de 7-12 miembros con 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; cada R' es independientemente -R, -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -C(S)N(R)2, -S(0)R, -S02R, -S02N(R)2 o o se toman dos R del mismo nitrógeno junto con los átomos interpuestos entre ellos para formar un anillo heterociclico monocíclico de 3-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado con 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo heterociclico bicíclico fusionado de 7-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxigeno y azufre; un anillo de heteroarilo monocíclico de 3-7 miembros o un heteroarilo bicíclico de 7-12 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; cada R" es independientemente -R, -C(0)R, -C(S)R, -C02R, - C(0)N(R)2, -C(S)N(R)2, -S(0)R, -S02R, -S02N(R)2 o o se toman dos R del mismo nitrógeno junto con los átomos interpuestos entre ellos para formar un anillo heterociclico monocíclico de 3-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado con 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo heterocíclico bicíclico fusionado de 7-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxigeno y azufre; un anillo de heteroarilo monocíclico de 3-7 miembros o un heteroarilo biciclico de 7-12 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido o R' y R", junto con los átomos a los cuales cada uno de ellos está unido, pueden formar un anillo heterocíclico monocíclico de 3-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado con 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo heterocíclico bicíclico fusionado de 7-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo de heteroarilo monocíclico de 3-7 miembros o un heteroarilo biciclico de 7-12 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; cada R4 es, de manera independiente alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquílo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, halógeno, -OR, -SR, -N(R')(R"), -CN, -N02, -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R')(R"), -C(0)SR, - C(O)C(0)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')(R"), -C(S)OR, -S(O)R, -S02R, -S02N(R')(R"), -N(R')C(0)R, -N(R')C(0)N(R')(R"), -N(R')C(S)N(R')(R"), -N(R')S02R, -N(R')S02N(R')(R"), -N(R')N(R')(R"), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R"), -C=NN(R,)(R"), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R"), -OC(0)R o -OC(0)N(R')(R"); cada R5 es independientemente -R, halógeno, -OR, -SR, -N(R')(R"), -CN o -N02; n es 0-5; q es 0, 1 ó 2 y p es 1-6.

En ciertas modalidades, el Anillo A es un anillo de heteroarilo fusionado de 6 miembros con 1-2 átomos de nitrógeno. En otra modalidad, el Anillo A es pirido, pirimidino, pirazino o piridazino.

En diversas modalidades, El Anillo A es un anillo de heteroarilo fusionado de 5 miembros con 1 heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En otra modalidad, el Anillo A es tieno.

En otras modalidades, el Anillo A es un anillo de heteroarilo fusionado de 5 miembros con 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En otra modalidad, el Anillo A es isotiazolo.

En otra modalidad, el Anillo A es benzo.

En ciertas modalidades, Rc es fenilo o un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-7 miembros con 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En otra modalidad, Rc is piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo. En cada una de las modalidades mencionadas, Rc está opcionalmente sustituido con 1-5 seleccionados de modo independiente R4.

En otras modalidades, Ri es halo, alquilo, aralquilo, arilo o heteroarilo. En otra modalidad, Ri es metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo o heptilo.

En otra modalidad, R2 es H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, pentilo, hexilo, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R"), -C(0)R, -C(S)R, -C02R, - C(0)N(R')(R"), -C(0)SR o -(CH2)PRX. En otra modalidad, R2 es H o -(CH2)PRX.

En ciertas modalidades, Rx es -N(R')(R"), -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R')(R"), -C(S)N(R')(R"), -S(0)R, -S02R, -S02N(R')(R"), -N(R')C(0)R, -N(R')S02R, -OC(0)R, -OC(0)N(R')(R"), metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, pentilo o hexilo.

En otras modalidades, R3 es H, metilo, etilo, propilo, ¡-propilo, butilo, s-butilo, pentilo, hexilo, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R"), -C(0)R, -C(S)R, -C02R, - C(0)N(R')(R"), -C(0)SR o -(CH2)PRX. En otra modalidad, R2 es H o -(CH2)PRX.

En ciertas modalidades, Rx es -N(R')(R"), -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R')(R"), -C(S)N(R')(R"), -S(0)R, -S02R, -SO2N(R')(R"), -N(R')C(0)R, -N(R')S02R, -OC(0)R, -OC(0)N(R')(R"), metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, pentilo o hexilo.

En ciertas modalidades, R2 y R3 junto con los átomos a los cuales cada uno de ellos está unido, forman un anillo espiro-fusionado saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros opcionalm nte sustituido con 0-3 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En otra modalidad, R2 y R3 junto con los átomos a los cuales cada uno de ellos está unido, forman un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo opcionalménte sustituido, azetidina, oxetano, tetrahidrofurano o pirrolidina.

En otra modalidad, R2 y R3 están opcionalménte sustituidos con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cada uno de los cuales está a su vez opcionalménte sustituido o R2 y R3 están opcionalménte sustituidos con -OR, -SR, -CN, -N(R')(R"), -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R')(R"), -C(0)SR, -C(O)C(0)R, -C(0)CH2C(0)R, -C(S)N(R')(R"), -C(S)OR, -S(0)R, -S02R, -S02N(R')(R"), -N(R')C(0)R, -N(R')C(0)N(R')(R"), -N(R')C(S)N(R')(R"), -N(R')SQ2R, -N(R')S02N(R')(R"), -N(R')N(R')(R"), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R"), -C=NN(R')(R"), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R"), -OC(0)R, -OC(0)N(R')(R") o -(CH2)pRx.

En diversas modalidades, Rx es halógeno, alquilo opcionalménte sustituido, alquenilo opcionalménte sustituido, alquinilo opcionalménte sustituido, arilo opcionalménte sustituido, aralquilo opcionalménte sustituido, ticlóalquilo opcionalménte sustituido, heteroarilo opcionalménte sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R"), -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R')(R"), -C(0)SR, -C(0)C(0)R< -C(O)CH2C(0)R, -C(S)N(R')(R"), -C(S)OR, -S(O)R, -S02R, -S02N(R')(R"), -N(R')C(0)R, -N(R')C(O)N(R')(R"), -N(R')C(S)N(R')(R"), -N(R')S02R, -N(R')S02N(R')(R"), -N(R')N(R')(R"), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R"), -C=NN(R')(R"), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R"), -OC(0)R, -OC(O)N(R')(R"); cada R es independientemente hidrógeno, alifático Ci_6, un anillo de arilo de 5-6 miembros, un anillo carbocíclico de 3-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, un anillo carbocíclico bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 7-12 miembros, un anillo de heteroarilo monocíclico de 3-7 miembros con 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxigeno y azufre, un anillo heterocíclico de 3-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado con 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 7-12 miembros con 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre o un anillo de heteroarilo bicíclico de 7-12 miembros con 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; cada R' es independientemente -R, -C(0)R, -C(S)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -C(S)N(R)2, -S(0)R, -S02R, -S02N(R)2 o o se toman dos R del mismo nitrógeno junto con los átomos interpuestos entre ellos para formar un anillo heterocíclico monocíclico de 3-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado con 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo heterocíclico bicíclico fusionado de 7-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufré; un anillo de heteroarilo monocíclico de 3-7 miembros o un heteroarilo bicíclico de 7-12 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; cada R" es independientemente -R, -C(0)R, -C(S)R, -C02R, - C(0)N(R)2, -C(S)N(R)2, -S(0)R, -S02R, -S02N(R)2 o o se toman dos R del mismo nitrógeno junto con los átomos interpuestos entre ellos para formar un anillo heterocíclico monocíclico de 3-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado con 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo heterocíclico bicíclico fusionado de 7-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxigeno y azufre; un anillo de heteroarilo monocíclico de 3-7 miembros o un heteroarilo bicíclico de 7-12 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido o R' y R", junto con los átomos a los cuales cada uno de ellos está unido, pueden formar un anillo heterocíclico monocíclico de 3-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado con 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo heterociclico biciclico fusionado de 7-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxigeno y azufre; un anillo de heteroarilo monocíclico de 3-7 miembros o un heteroarilo biciclico de 7-12 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.

En cada una de las modalidades de Rc expuestas a continuación, Rc está opcionalmente sustituido con 1-5 R4 seleccionados de modo independiente.

En algunas modalidades, Rc es fenilo.

En algunas modalidades, Rc es a un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros. En ciertas modalidades, Rc es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. En ciertas modalidades, R° es ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo.

En algunas modalidades, Rc es un anillo heterociclico saturado o parcialmente insaturado de 4-7 miembros con 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, Rc es un anillo heterociclico saturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, Rc es tetrahidrofuranoilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, pirrolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo o morfolinilo.

En algunas modalidades, Rc es un anillo de heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros con 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

En ciertas modalidades, Rc es un anillo de heteroarilo de 6 miembros con 1-3 átomos de nitrógeno. En otras modalidades, Rc es un anillo de heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 átomo de nitrógeno. En ciertas modalidades adicionales, Rc es un anillo de heteroarilo de 6 miembros que contiene 2 átomos de nitrógeno. En algunas modalidades más, Rc es un anillo de heteroarilo de 6 miembros que tiene 3 átomos de nitrógeno.

En otras modalidades, Rc es un anillo de heteroarilo de 5 miembros con 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxigeno o azufre. En ciertas modalidades, Rc es un anillo de heteroarilo de 5 miembros con 1 heteroátomo seleccionado de mpdo independiente entre nitrógeno, oxigeno o azufre. En ciertas modalidades, Rc es un anillo de heteroarilo de 5 miembros con 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxigeno o azufre. En otras modalidades, Rc es un anillo de heteroarilo de 5 miembros con 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno y oxigeno. En algunas modalidades, Rc es un anillo de heteroarilo de 5 miembros con 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno y azufre. En otras modalidades, Rc es un anillo de heteroarilo de 5 miembros con 1-3 átomos de nitrógeno. En ciertas modalidades, Rc es tienilo, furanilo, pirrólilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo.

En algunas modalidades, Rc es un anillo heterocíclico biciclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 miembros con 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre o es un anillo de heteroarilo biciclico de 8-10 miembros con 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, Rc es un anillo biciclico 5,5-fusionado-, 5,6-fusipnado o 6,6-fusionado saturado, parcialmente insaturado o aromático. En algunas modalidades, Rc es un anillo biciclico aromático 5,5-fusionado, 5,6-fusionado o 6,6-fusionado. En otras modalidades, Rc es un grupo naftalenilo, indanilo o indenilo.

En algunas modalidades, Rc es un anillo heterocíclico biciclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 miembros con 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, Rc es un anillo heterocíclico biciclico saturado de 7-8 miembros con 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, Rc es un anillo heterocíclico biciclico parcialmente insaturado de 7-8 miembros con 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, Rc es un anillo heterocíclico biciclico saturado de 9-10 miembros con 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxigeno y azufre. En ciertas modalidades, R° es un anillo heterocíclico biciclico parcialmente insaturado de 9-10 miembros con 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas modalidades, Rc es tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo o quinuclidinilo. En ciertas modalidades, Rc es indolinilo, 3H— indolilo, cromanilo, fenantridinilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo,°Ctahidroindolilo o tetrahidroquinolinilo.

En algunas modalidades, Rc es un anillo de heteroarilo biciclico de 8-10 miembros con 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

En algunas modalidades, Rc es un anillo biciclico 5,5-fusionado, 5,6-fusionado o 6,6-fusionado saturado, parcialmente insaturado o aromático con 1—4 heteroátomos, seleccionados de modo independiente entre nitrógeno, oxigeno o azufre. En otras modalidades, Rc es un anillo de heteroarilo 5,5-fusionado, 5,6-fusionado o 6,6-fusionado con 1-4 heteroátomos, seleccionados de modo independiente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En ciertas modalidades, Rc es un anillo de heteroarilo 5,5-fusionado, 5,6-fusionado o 6,6-fusionado con 1—4 átomos de nitrógeno. En otras modalidades, Rc es un anillo de heteroarilo 5,6-fusionado con 1-4 átomos de nitrógeno. En ciertas modalidades, Rc es pirrolizinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, imidazopiridinilo, indazolilo, purinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, naftridinilo, quinoxalinilo, tianaftenilo o benzofuranilo. En ciertas modalidades, Rc es un indolizinilo, purinilo, naftiridinilo o pteridinilo. ciertas modalidades, L-? es un enlace covalente y la invención presenta un compuesto de la fórmula IV: Rc es seleccionado entre fenilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo saturado y alquilo, donde cualquier porción del anillo de Rc está opcionalmente sustituida con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de modo independiente entre halo, alquilo, oxo, amino, alquilcarbonilamino, carbamilo y -CN y R' es seleccionado entre hidrógeno, alquilo y fluoroalquilo.

En ciertas modalidades de la Fórmula IV, Rc es seleccionado entre 1 H-pirazol-3-ilo, 1-metil-1 H-pirazol-3-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin— 4-ilo, 2-aminopiridin-5-ilo, piridin-3-ilo, piridin— 4— ilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 2-clorofenilo, 2-metil- -clorofenilo, 4-cianofen¡lo, 4-carbamilfenilo, 3-carbamilfenilo, 4-acetilaminofenilo, 1— metiipiridin— 2(1 H)-ona-4-ilo, 1-metilpiridin-2( H)-ona-5-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 1-metil-1 ,4-diazepan-4-ilo, propilo, ciclopropilo, ciclohexilo y tetrahidro-2H-piran-4-ilo.

En ciertas modalidades de la Fórmula IV, R' es seleccionado entre hidrógeno, etilo y 2-fluoroetilo.

En ciertas modalidades, la invención presenta un compuesto de la fórmula V: (V), en la cual: R5a es seleccionado entre hidrógeno, halo y alcoxi; Rsb es seleccionado entre hidrógeno, halo y alquilo; Rc es seleccionado entre fenilo, heteroarilo y saturado heterociclilo, donde Rc está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyeles seleccionados de modo independiente entre halo, -CN, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, haloalquilo y carbamilo y R' es seleccionado entre hidrógeno, alquilo y alcoxialquilo.

En algunas modalidades de la Fórmula V, Rsa es seleccionado entre hidrógeno, cloro y metoxi.

En algunas modalidades de la Fórmula V, R5b es seleccionado entre hidrógeno, cloro y metilo.

En algunas modalidades de la Fórmula V, R5a y Rs son simultáneamente hidrógeno.

En algunas modalidades de la Fórmula V, Rc es seleccionado entre 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 4-fluorofenilo, piridin-4-ilo, 4-trifluorometilfenilo, 5— cloropiridin— 2— ilo, 4-carbamilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-metil— 4-clorofenilo y morfolin-4-ilo.

En algunas modalidades de la Fórmula V, R' es seleccionado entre hidrógeno, etilo y 2-metoxietilo.

Los compuestos ilustrativos de la invención están expuestos a continuación en los Cuadros 1—4.

CUADRO 1 Compuestos Ilustrativos Los compuestos de la invención incluyen los siguientes: 72 73 74 CUADRO 3 Compuestos ilustrativos de la Fórmula V CUADRO 4 Otros Compuestos Ilustrativos de la invención En ciertas modalidades, la presente invención da a conocer un método para inhibir una proteína con contenido de bromodominio (tal como una proteína BET, por ej. , BRD2, BRD3, BRD4, y/o BRDT) que comprende poner en contacto dicha proteína con contenido de bromodominio con cualquiera de los compuestos ilustrados en los presentes Cuadros o una sal farmacéuticamente aceptable o composición de los mismos.

Usos, Formulación y Administración Composiciones Farmacéuticamente aceptables De acuerdo con otra modalidad, la presente invención da a conocer un método para inhibir una proteína con contenido de bromodominio (tal como una proteína BET, por ej., BRD2, BRD3, BRD4, y/o BRDT) usando una composición que comprende un compuesto de la invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad de un compuesto de la invención en una composición provista es la que resulta eficaz para inhibir de manera apreciable una o más proteínas con contenido de bromodominio (como por ejemplo una proteína BET, por ej., BRD2, BRD3, BRD4, y/o BRDT) o una muíante de la misma, en una muestra biológica o en un paciente. En ciertas modalidades, la cantidad de compuesto en una composición aquí presentada es la que resulta eficaz para inhibir de manera apreciable una o más proteínas con contenido de bromodominio (como por ejemplo una proteína BET, por ej., BRD2, BRD3, BRD4, y/o BRDT) o una muíante de la misma, en una muestra biológica o en un pacieníe. En ciertas modalidades, se formula una composición aquí presentada para la adminislración a un pacieníe que necesita dicha composición. En algunas modalidades, se formula una composición aquí presentada para la adminislración oral a un paciente.

El término "paciente," utilizado en este contexto, se refiere a un animal, tal como un mamífero, como por ejemplo un humano.

El término "portador, adyuvaníe o vehículo farmacéuíicameníe aceptable" se refiere a un portador, adyuvaníe o vehículo no lóxico que no desíruye la actividad farmacológica del compuesío con el cual se lo formula. Los portadores, adyuvaníes o vehículos farmacéuíicameníe aceptables que se pueden utilizar en las composiciones de esta descripción incluyen, aunque no a modo de limitación, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, leciíina, proteínas séricas tales como albúmina sérica humana, sustancias amortiguadoras del pH tales como fosfalos, glicina, ácido sórbico, sorbaío de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos saíurados vegetales, agua, sales o elecírólitos tales como sulfato de protamina, hidrógeno fosfato disódico, hidrógeno fosfalo de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias con base de celulosa, polietilen glicol, carboximatilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, copolímeros de bloque de polietileno— polipropileno, polietilen glicol y lanolina.

Un "derivado farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal, éster, sal de un éster u otro derivado no tóxico de un compuesto de la presente invención que, tras la administración a un receptor, tiene capacidad de producir, directa o indirectamente, un compuesto de la presente invención o un metabolito activo inhibitorio o un residuo del mismo.

Utilizado en este contexto, el término "metabolito activo inhibitorio o residuo del mismo" significa que un metabolito o residuo del mismo también es inhibidor de una o más proteínas con contenido de bromodominios (como por ejemplo una proteína BET, por ej., BRD2, BRD3, BRD4, y/o BRDT) o una mutante de la misma.

Las composiciones aquí descritas se pueden administrar por vía oral, parenteral, por inhalación de rocío, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado. El término "parenteral" utilizado en este contexto incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, endovenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intrasternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneana.

Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen, aunque no a modo de limitación, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables.

Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilen glicol, 1 ,3— butilen glicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semillas de algodón, maní, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurilico, glicoles de polietileno y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos. Aparte de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir además adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes.

Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas estériles inyectables se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico aceptable para la vía parenteral tal como una solución en 1 ,3-butandiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de Ringer, solución de cloruro isotónica de la U.S.P e isotónica. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como solvente o medio de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite insípido, incluyendo mono- o diglicéridos. Además, se utilizan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.

Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de usarla.

Para prolongar el efecto de un compuesto aquí presentado, con frecuencia es conveniente retardar la absorción del compuesto de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con baja solubilidad en agua. La tasa de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución lo que, a su vez, puede depender del tamaño de los cristales y de la forma cristalina. Por otro lado, la absorción demorada de una forma del compuesto administrada por vía parenteral se efectúa disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectable se preparan formando matrices de microcápsulas del compuesto en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la relación de compuesto a polímero y la naturaleza del polímero específico empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de polímeros biodegradables adicionales incluyen poli(ortóésterés) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectables también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.

Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilen glicol o una cera para supositorios que es sólido a temperatura ambiente y líquida a la temperatura del cuerpo y, por lo tanto, se derrite en el recto o la cavidad vaginal y libera el compuesto activo.

Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y gránulos. En esas formas de dosificación sólidas, se mezcla el compuesto activo con por lo menos un excipiente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o extendedores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido salicílico; b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximatilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardadores de soluciones tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles de polietileno sólido, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de las caso de las cápsulas, comprimidos y pildoras, la forma de dosificación puede comprender así mismo agentes amortiguadores del pH.

También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina cargadas con materiales duros utilizando excipientes tales como cargas en cápsulas blandas y duras utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, como así también glicoles de polietileno de alto peso molecular y demás. Las formas de dosificación sólidas de los comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con revestimientos y cáscaras tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos muy conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Estos pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libera el o los ingredientes activos sola o preferentemente, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente de manera retardada. Los ejemplos de composiciones incrustantes que se pueden utilizar incluyen sustancias y ¿eras poliméricas. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas cargadas con materiales blandos y duros utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, como así también glicoles de polietileno de alto peso molecular y demás.

Los compuestos presentados también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se señalara anteriormente. Las formas de dosificación sólidas en comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con revestimiento y cáscaras tales como revestimientos entéricos, revestimientos para el control de la liberación y otros revestimientos muy conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto acivo puede estar mezclado con por lo menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación pueden comprender además, como es de uso habitual, otras sustancias además de los diluyentes inertes, por ej., lubricantes para el tableteado y otros auxiliares para la formación de tabletas tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, comprimidos y pildoras, las formas de dosificación pueden comprender además agentes amortiguadores del pH. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libera el o los ingredientes activos solamente o de manera preferencial, en cierta parte del tracto intestinal, en forma retardada. Entre los ejemplos de composiciones de embutimiento que se pueden utilizar se cuentan las sustancias poliméricas y ceras.

Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen ungüentos, pomadas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhalantes o parches. Se mezcla el componente activo en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o regulador de pH que sea necesario. También se contemplan, por estar dentro del alcance de la presente invención, formulaciones oftálmicas, gotas óticas y colirios. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja agregada de otorgar la administración controlada de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosificación se pueden preparar disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. También se pueden emplear potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. Se puede controlar la velocidad incluyendo una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.

Las composiciones farmacéuticamente aceptables aquí presentadas pueden ser administradas asi mismo por aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas muy conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y se las puede preparar en forma de soluciones en salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarburos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.

Las composiciones farmacéuticamente aceptables aquí presentadas también pueden ser formuladas para la administración oral. Dichas formulaciones pueden ser administradas con o sin alimentos. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta presentación se administran sin alimentos. En otras modalidades, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta presentación se administran con alimentos.

La cantidad de los compuestos presentados que se puede combinar con materiales portadores para producir una composición en una forma de dosificación única varía dependiendo del paciente en tratamiento y del modo de administración específico. Las composiciones presentadas se pueden formular de manera tal que se pueda administrar a un paciente que recibe estas composiciones una dosis de entre 0.01 - 100 mg/kg de peso corporal del inhibidor.

Se ha de entender así mismo que una dosis y un régimen de tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerá dé una variedad de factores entre los que se incluye la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, el criterio del médico tratante y la severidad de la enfermedad específica en tratamiento. La cantidad de un compuesto presentado incluida en la composición también depende del compuesto específico incluido en la composición.

Usos de los Compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables Los compuestos y composiciones aquí descritas son de utilidad, en general, para la inhibición de la actividad de una o más proteínas implicadas en la regulación epigenética. Por consiguiente, en algunas modalidades, la presente invención da a conocer un método para inhibir una o más proteínas implicadas en la regulación epigenética, como por ejemplo proteínas que contienen motivos de reconocimiento de acetil— lisina, también conocidos como bromodominios (por ej., proteínas BET tales como BRD2, BRD3, BRD4, y/o BRDT), mediante la administración de un compuesto o composición aquí presentada.

La epigenética es el estudio de los cambios heredables de la expresión génica causada por mecanismo que no son los cambios de la secuencia de ADN subyacente. Los mecanismos moleculares que desempeñan una función en la regulación epigenética incluyen la metilación de ADN y modificaciones de la cromatina/ histona. El reconocimiento de la cromatina, en particular, es crítico en muchos fenómenos epigenéticos.

La cromatina, el ensamble organizado del ADN nuclear y las proteínas histona, constituyen la base para múltiples procesos vitales nucleares incluyendo la regulación de la transcripción, la replícacióh, la reparación del dañoXasionado al ADN y el progreso a través del ciclo celular. Se ha identificado un número de factores, como por ejemplo enzimas modificadoras de la cromatina, que desempeñan una función importante para mantener el equilibrio dinámico de la cromatina (Margueron, et al. (2005) Curr. Opin. Genet. Dev. 15:163-176).

Las histonas son los principales componentes proteicos de la cromatina. Estas actúan como carretes alrededor de los cuales se enrolla el ADN y desempeñan una función en la regulación génica. Hay un total de seis clases de histonas (H1 , H2A, H2B, H3, H4 y H5) organizadas en dos super clases: histonas nucleares (H2A, H2B, H3 y H4) e histonas ligadoras (H1 y H5). La unidad básica de la cromatina es el nucleosima, que consiste en aproximadamente 147 pares de bases de ADN envueltas alrededor de ctámero de histona, que consiste en dos copias de cada una de las histonas nucleares H2A, H2B, H3 y H4 (Luger, et al. (1997) Nature 389:251-260).

Las histonas, especialmente los residuos de los términos amino de las histonas H3 y H4 y los términos amino y carboxilo de las histonas H2A, H2B y H1 , son susceptibles a una variedad de modificaciones post-traducción incluyendo acetilación, metilación, fosforilación, ribosilación sumoilación, ubiquitinación, citrulinación, desiminación y biotinilación. El núcleo de las histonas H2A y H3 también se puede modificar. Las modificaciones de histonas son integrales en diversos procesos biológicos tales como la regulación génica, la reparación del ADN y la condensación cromosómica.

Un tipo de modificación de histona, la acetilación de la lisina, es reconocido por las proteínas con contenido de bromodominios. Las proteínas con contenido de bromodominios son componentes de complejos de factores de transcripción de la memoria epigenética (Dey, et al. (2009) Mol. Biol. Cell 20:4899-4909). Hay 46 proteínas humanas que contienen un total de 57 bromodominios descubiertos hasta la fecha. Una familia de proteínas con contenido de bromodominios, las proteínas BET (BRD2, BRD3, BRD4 y BRDT) han sido utilizadas para establecer una evidencia de concepto para direccionar las interacciones proteina-proteina de los lectores" epigenéticos, a diferencia de las enzimas modificadoras de la cromatina o las denominadas "escritoras" y "(Filippakopoulos, et al. "Selective Inhibición de BET Bromodomains," Nature (published online September 24, 2010); Nicodeme, et al. "Suppression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic," Nature (publicado en la red el 10 de noviembre de 2010)).

Ejntre los ejemplos de proteínas inhibidas por los compuestos y composiciones descritos en la presente y contra las cuales son útiles los métodos aquí descritos se cuentan las proteínas con contenido de bromodominios, tales como las proteínas BET, como por ejemplo BRD2, BRD3, BRD4, y/o BRDT o una isoforma o muíante de las mismas.

La actividad de un compuesto o composición del mismo aquí provista, como inhibidor de una proteína con contenido de bromodominio, como por ejemplo una proteína BET tal como BRD2, BRD3, BRD4, y/o BRDT o una isoforma o muíante de la misma, puede ser analizada in vitro, in vivo o en una linea celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que delerminan la inhibición de las proíeínas con coníenido de bromodominios, tales como proteínas BET, como por ejemplo BRD2, BRD3, BRD4, y/o BRDT o una muíante de la misma. Por otro lado, se puede determinar la unión de los inhibidores corriendo un experimento de compelencia en que se incuba un compuesto presenlado con una proteína con contenido de bromodominio, como por ejemplo una proteína BET íal como BRD2, BRD3, BRD4, y/o BRDT unida a ligandos conocidos, marcada o sin marcar. Las condiciones deíalladas para el análisis de un compuesto presentado como inhibidor de una proteína con contenido de bromodominio, como por ejemplo una proteína BET, como por ejemplo BRD2, BRD3, BRD4, y/o BRDT o una muíante de la misma, están expuestas a continuación, en los Ejemplos.

La invención presenta un método para tratar a un sujeto con un cáncer dependiente del MYC, que comprende: identificar un sujeto que necesita tratamiento; administrar al sujeto un inhibidor de la BET; determinar por lo menos uno de expresión de ARNm de MYC, expresión de la proteína MYC y la masa tumoral y donde después de la administración, hay una reducción de por lo menos uno de expresión de ARNm de MYC, expresión de la proteína MYC y la masa tumoral, tratando de esa manera la enfermedad.

En una modalidad, el paso de identificación comprende determinar si el sujeto tiene por lo menos uno de una traslocación de MYC, un rearreglo genético de MYC, amplificación de MYC, sobreexpresión de MYC y por lo menos una función celular que facilita el desarrollo celular y/o tumoral y se altera ante la reducción del ARN de myc o la expresión de la proteína.

La invención presenta además un método para tratar a un sujeto con un cáncer dependiente del MYC, que comprende: determinar por lo menos uno de expresión de ARNm de MYC, expresión de la proteína MYC y la masa tumoral; administrar al sujeto un inhibidor de la BET y comparar por lo menos uno de expresión de ARNm de MYC, expresión de la proteína MYC y la masa tumoral en el sujeto antes y después de la administración del inhibidor de la BET.

La invención da a conocer asi mismo un método para tratar a un sujeto con un cáncer dependiente del MYC, que comprende: administrar al sujeto un inhibidor de la BET que se identifica como apto para reducir por lo menos uno de expresión de ARNm de MYC, expresión de la proteína MYC y la masa tumoral; y determinar por lo menos uno de expresión de ARNm de MYC, expresión de la proteína MYC y masa tumoral; donde después de la administración, hay una reducción de por lo menos uno de expresión de ARNm de MYC, expresión de la proteíria MYC y masa tumoral, para tratar así la enfermedad.

La invención da a conocer además un método para tratar un sujeto con una enfermedad, que comprende: administrar un inhibidor de la BET que se define como con capacidad de reducir por lo menos uno de expresión de ARN de MYC, Expresión de la proteína MYC y masa tumoral, donde después de la administración, hay una reducción de por lo menos uno de expresión de ARN de MYC, expresión de la proteína MYC y masa tumoral, para tratar así la enfermedad.

El reconocimiento de histonas acetiladas y proteínas con contenido de bromodominios (tales como proteínas BET) ha estado implicado en la enfermedad proliferativa. Los ratones con silenciamiento de BRD4 mueren poco después de la implantación y su capacidad para mantener una masa celular interna se ve comprometida y los heterocigotos exhiben defectos pre- y postnatales asociados con tasas de proliferación reducidas. La BRD4 regula los genes expresados durante M/G1 , incluyendo genes asociados al crecimiento y se mantiene unida a la cromatina durante todo el ciclo celular (Dey, et al. (2009) Mol. Biol. Cell 20:4899^909). La BRD4 también se asocia físicamente con el Mediador y P-TEFb (CDK9/ciclina T1 ) para facilitar la elongación transcripcional (Yang, et al. (2005) Oncogene 24:1653-1662; Yang, et al. (2005) Mol. Cell 19:535-545). CDK9 es un blanco convalidado en la leucemia linfocítica crónica (CLL) y está ligada a la transcripción dependiente de c-Myc (Phelps, et al. Blood 1 3.2637-2645; Rahl, et al. (2010) Cell 141 :432-445).

BRD4 se trasloca a la proteína NUT en pacientes con carcinoma letal de la línea media, una forma agresiva de carcinoma escamoso humano (French, et al. (2001) Am. J. Pathol. 159:1987-1992; French, et al. (2003) Cáncer Res. 63:304-307). Los análisis in vitro con ARNi respaldan una función causal de BRD4 en esta traslocación cromosómica recurrente t(15;19). La inhibición farmacológica de los bromodominios de BRD4 da lugar a la cesación/ diferenciación de las líneas celulares BRD4-NUT in vitrq e in vivo (Filippakopoulos, et al. "Selective Inhibición de BET Bromodominios," Nature (publicado online el 24 de septiembre de 2010)).

Las proteínas con contenido de bromodominio (tales como proteínas BET) también han estado implicadas en enfermedades inflamatorias. Las proteínas BET (por ej., BRD2, BRD3, BRD4 y BRDT) regulan el ensamble de complejos de cromatina dependientes de la acetilación de histonas que controlan la expresión de genes inflamatorios (Hargreaves, et al. (2009) Cell 138:129-145; LeRoy, et al. (2008) Mol. Cell 30:51-60; Jang, et al. (2005) Mol. Cell 19:523-534; Yang, et al. (2005) Mol. Cell 19:535-545). Los genes inflamatorios clave (genes de respuesta secundaria) son regulados a menos tras la inhibición del bromodominio de la subfamilia BET y los genes no sensibles (genes de respuesta primaria) son propensos a la transcripción. La inhibición del bromodominio BET protege contra el shock endotóxico inducido por LPS y contra la septicemia inducida por bacterias in vivo (Nicodeme, et al. "Suppression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic," Nature (publicado online el 10 de noviembre de 2010)).

Las proteínas con contenido de bromodominios (tales como proteínas BET) también desempeñan una función en la enfermedad viral. Por ejemplo, BRD4 está implicada en el papiloma virus humano (HPV). En la fase primaria de la infección por HPV de los epitelios básales, el genoma viral se mantiene en el episoma extracromosómico. En algunas cepas del HPV, la unión de BRD4 a la proteína E2 del HPV funciona enlazando el genoma viral a los cromosomas. La E2 es crítica tanto para la represión de E6/E7 como para la activación de los genes del virus HPV. La alteración de interacción de la BRD4 o la BRD4-E2 bloquea la activación génica dpendiente de E2.: La BRD4 también cumple la función de fijar otras clases de genomas virales a la cromatina huésped (por ej., Herpesvirus, virus de Epstein-Barr).

Utilizados en este contexto, los términos "tratamiento," "tratar" y "tratando" se refieren a revertir, aliviar, demorar el advenimiento o inhibir el progreso de una enfermedad o trastorno o uno o más síntomas de la misma, como se describe en la presente. En algunas modalidades, se puede administrar el tratamiento una vez que se ha desarrollado uno o más síntomas. En otras modalidades, se puede administrar el tratamiento en ausencia de síntomas. Por ejemplo, se puede administrar el tratamiento a un individuo susceptible antes que se presenten los síntomas (por ej., en virtud de un historial de síntomas y/o en virtud de factores de susceptibilidad genética o de otro tipo). También se puede continuar el tratamiento una vez resueltos los síntomas, por ejemplo para prevenir o retardar su recurrencia.

En ciertas modalidades, un compuesto presentado inhibe uno o más de BRD2, BRD3, BRD4, BRDT, y/u otro miembro de las proteínas con contenido de bromodominios o una mutante de las mismas. En algunas modalidades, un compuesto aquí presentado inhibe dos o más de BRD2, BRD3, BRD4, BRDT, y/u otro miembro de las proteínas con contenido de bromodominios o una mutante de las mismas. Los compuestos aquí presentados son inhibidores de una o más de las proteínas con contenido de bromodominios, como por ejemplo BRD2, BRD3, BRD4, y/o BRDT y por lo menos son ventajosos para el tratamiento de uno o más trastornos asociados con la actividad de una o más de las proteínas con contenido de bromodominios, como por ejemplo BRD2, BRD3, BRD4, y/o BRDT. Por consiguiente, en ciertas modalidades, la presente invención da a conocer un método un método para tratar un trastorno mediado por una proteína con contenido de bromodomínio tal como un trastorno mediado por BET, mediado por BRD2, mediado por BRD3, mediado por BRD4 y/o mediado por BRDT, que comprende el paso de inhibir una proteina con contenido de bromodominio, como por ejemplo una proteina BET, como por ejemplo BRD2, BRD3, BRD4, y/o BRDT o una mutante de la misma, mediante la administración a un paciente que lo necesita de un compuesto aquí presentado o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.

Utilizado en este contexto, los términos trastornos o condiciones "mediados por una proteína con contenido de bromodominio", "mediados por BET", "mediados por BRD2", "Mediados por BDR3", "Mediados por BDR3", y/o "Mediados por BDR3" se refieren a cualquier enfermedad u otra condición deletérea en la cual se sabe que una o más de las proteínas con contenido de bromodominio, tales como proteínas BET, como por ejemplo BRD2, BRD3, BRD4 y/o BRDT o una mutante de las mismas, desempeñan una función. En consecuencia, otra modalidad de la presente invención se relaciona con el tratamiento o la reducción de la severidad de una o más enfermedades en las cuales se sabe que una o más de las proteínas con contenido de bromodominio, tales como proteínas BET, como por ejemplo BRD2, BRD3, BRD4, y/o BRDT o una mutante de las mismas, desempeñan una función.

Las enfermedades y condiciones que se pueden tratar de acuerdo con los métodos de la presente invención incluyen, aunque no a modo de limitación, cáncer y otros trastornos proliferativos, enfermedades inflamatorias, septicemia, enfermedad autoinmune e infección viral. Por consiguiente, un aspecto consiste en un método para tratar a un sujeto que presenta una enfermedad, trastorno o síntoma de la misma, método que incluye la administración de un presente compuesto o composición al sujeto. En una modalidad, se trata un paciente humano con un compuesto de la invención y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, donde dicho compuesto está presente en una cantidad que inhiba apreciablemente la actividad de la proteína con contenido de bromodominio (tal como una proteina BET, por ej., BRD2, BRD3, BRD4, y/o BRDT) en el paciente.

La invención se relaciona así mismo con un método para tratar o mejorar el cáncer u otro trastorno proliferativo mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con esta invención a un mamífero, en particular un humano que necesita dicho tratamiento. En algunos aspectos de la invención, la enfermedad a tratar mediante los métodos de la presente invención es el cáncer. Entre los ejemplos de cánceres tratados utilizando los compuestos y métodos aquí descritos se cuentan, aunque no a modo de limitación, cáncer de las glándulas suprarrenales, carcinoma de células acinares, neuroma acústico, melanoma lentiginoso acral, acrospiroma, leucemia eosinofílica aguda, leucemia eritroide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia promielocítica aguda, adenocarcinoma, carcinoma adenoide quístico, tumor odontogénico adenomatoide, carcinoma adenoescamoso, neoplasma de tejido adiposo, carcinoma adrenocortical, leucemia de células T/linfoma del adulto, leucemia agresiva de célulaá NK, linforma relacionado con el SIDA, rabdomiosarcoma alveolar, sarcoma alveolar de partes blandas, fibroma ameloblástico, linfoma anaplásico de células grandes, cáncer anaplásico de tiroides, linforma angioinmunoblástico de células T, , angiomiolipoma, angiosarcoma, astrocitoma, tumor rabdoide teratoide atipico, leucemia linfocitica crónica de células B, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma de células B, carcinoma de células básales, cáncer de los conductos biliares, cáncer de vejiga, blastoma, cáncer de huesos, tumor de Brenner, tumor de Brown, linfoma de Burkitt, cáncer mamario, cáncer cerebral, carcinoma, carcinoma in situ, carcinosarcoma, tumor de cartílago, cementoma, sarcoma mieloide, condroma, cordoma, coriocarcinoma, papiloma del plexo coroideo, sarcoma de células ciarás del riñon, craniofaringioma, linfoma cutáneo de células T, cáncer cervical, cáncer colorrectal, enfermedad de Degos, tumor desmoplásico de células redondas, linfoma difuso de grandes células B, tumor neuroepitelial disembrioplásico, disgerminoma, carcinoma embrionario, neoplasma de glándulas endocrinas, tumor del seno endodérmico, linfoma de células T asociado a enteropatía, cáncer esofágico, feto in fetus, fibroma, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer folicular de tiroides, ganglioneuroma, cáncer gastrointestinal, tumor de células germinales, coriocarcinoma gestacional, fibroblastoma de células gigantes, tumor de células gigantes de hueso, tumor de la glía, glioblastoma multiforme, glioma, gliomatosis cerebri, glucagonoma, gonadoblastoma, tumor de células de la granulosa, ginandroblastoma, cáncer vesicular, cáncer gástrico, leucemia de células pilosas, hemangioblastoma, cáncer de cabeza y cuello, hemangiopericitoma, malignidad hematológica, hepatoblastoma, linforma hepatoesplénico de células T, linfoma de Hodgkin, linforma no de Hodgkin, carcinoma lobular invasivo, cáncer intestinal, cáncer de riñon, cáncer de laringe, lentigo maligno, carcinoma letal de la línea media, leucemia, tumor de células leydig, liposarcoma, cáncer de pulmón, linfangioma, linfangiosarcoma, llinfoepitelioma, linfoma, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia linfocítica crónica, cáncer de hígado, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, linforma MALT, histiocitoma fibroso maligno, tumor maligno de la vaina nerviosa periférica, tumor maligno tritón, linfoma de células del manto, linfoma de células B de la zona marginal, leucemia mastocítica, tumor de células germinales del mediastino, carcinoma medular de mama, cáncer medular de tiroides, meduloblastoma, melanoma, meningioma, cáncer de células de merkel, mesotelioma, carcinoma urotelial metastásico, tumor Mulleriano mixto, tumor mucinoso, mieloma múltiple, neoplasma del tejido muscular, micosis fungoides, liposarcoma mixoide, mixoma, mixosarcoma, carcinoma nasofaríngeo, neurinoma, neuroblastoma, neurofibroma, neuroma, melanoma nodular, cáncerTular, oligoastrocitoma, oligodendroglioma, óncocitoma, meningioma de la vaina del nervio óptico, tumor del nervio óptico, cáncer oral, osteosarcoma, cáncer ovárico, tumor de Pancoast, cáncer papilar de tiroides, paraganglioma, pinealoblastoma, pineocitoma, pituicitoma, adenoma pituitario, tumor pituitario, plasmacitoma, poliembrioma, linfoma linfoblástico de células T precursoras, linfoma primario del sistema nervioso central, linfoma efusivo primario, cáncer peritoneal primario, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer faríngeo, pseudomíxoma peritoneal, carcinoma de células renales, carcinoma medular renal, retinoblastoma, rabdomioma, rabdomiosarcoma, transformación de Richter, cáncer rectal, sarcoma, Schwannomatosis, seminoma, rumor de células de Sertoli, tumor estromal del cordón gonadal del sexo, carcinoma de células en anillo de sello, cáncer de piel, tumores de células redondas pequeñas azules, carcinoma de células pequeñas, sarcoma de tejidos blandos, somatostatinoma, verruga del deshollinador, tumor espinal, linfoma esplénico de la zona marginal, carcinoma de células escamosas, sarcoma sinovial, enfermedad de Sezary, cáncer de intestino delgado, carcinoma escamoso, cáncer de estómago, linfoma de células T, cáncer testicular, tecoma, cáncer de tiroides, carcinoma de células transicionales, cáncer de garganta, cáncer de uraco, cáncer urogenital, carcinoma urotelial, melanoma uveal, cáncer uterino, carcinoma verrugoso, glioma de las vías ópticas, cáncer vulvar, cáncer vaginal, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumor de Warthin y rumor de Wilms.

En algunas modalidades, la presente invención da a conocer un método para tratar un trastorno proliferativo benigno. Dichos trastornos proliferativos benignos incluyen, aunque no a modo de limitación, tumores benignos de tejidos blandos, tumores óseos, tumores cerebrales y espinales, tumores de párpados y órbitas, granuloma, lipoma, meningioma, neoplasia endocrina múltiple, pólipos nasales, tumores de pituitaria, prolactinoma, pseudotumor cerebri, queratosis seborreicas, pólipos gástricos, nodulos tiroideos, neoplasmas quísticos del páncreas, hemangiomas, nodulos, pólipos y quistes de las cuerdas vocales, enfermedad de Castleman, enfermedad pilonidal crónica, dermatofibroma, quiste pilar, granuloma piógeno y síndrome de poliposis juvenil.

La invención se relaciona además con un método para tratar eventos inflamatorios infecciosos o no infecciosos y enfermedades inflamatorias autoinmunes o de otro tipo mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto aquí presentado a un mamífero, en particular a un humano que necesita dicho tratamiento. Entre los ejemplos de enfermedades, trastornos y síndromes autoinmunes y de otro tipo tratados con el uso de los compuestos y métodos descritos en este documento se incluyen la enfermedad inflamatoria pélvica, uretritís, quemaduras cutáneas por el sol, sinusitis, pneumonitis, encefalitis, meningitis, miocarditis, nefritis, osteomielitis, miositis, hepatitis, gastritis, enteritis, dermatitis, gingivitis, apendicitis, pancreatitis, colecistitis, agamaglobulinemia, psoriasis, alergia, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Sjogren, rechazo de injertos de tejidos, rechazo hiperagudo de órganos transplantados, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad poliglandular autoinmune (también denominada síndrome poliglandular autoinmune), alopecia autoinmune, anemia perniciosa, glomerulonefritís, dermatomiositis, esclerosis múltiple, esclerodermia, vasculitis, estados hemolíticos y trombocitopénicos autoinmunes, síndrome de Goodpasture, aterosclerosis, enfermedad de Addison, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes Tipo I, choque séptico, lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoidea, artritis psoriásica, artritis juvenil, osteoartritis, púrpura trombocitopénica idopática, macroglobulinemia de Waldenstrom, miastenia gravis, tiroiditis de Hashimoto, dermatitis atópica, enfermedad degenerativa de las articulaciones, vitíligo, hipopituitarismo autoinmune, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Behcet, esclerodermia, micosis fungoides, respuestas inflamatorias agudas (tales como síndrome de insuficiencia respiratoria aguda y lesión por isquemia/reperfusión) y enfermedad de Graves.

En algunas modalidades, la presente invención da a conocer un método para tratar síndromes de respuesta inflamatoria sistémica tales como el shock endotóxico inducido por LPS y/o septicemia inducida por bacterias mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto aquí presentado a un mamífero, en particular un humano que necesita dicho tratamiento.

La invención se relaciona así mismo con un método para tratar infecciones y enfermedades virales mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto aquí presentado a un mamífero, en particular un humano que necesita dicho tratamiento. Los ejemplos de infecciones y enfermedades virales tratadas utilizando los compuestos y métodos descritos en la presente incluyen ADN viral basado en episómas entre los que se incluyen, aunque no a modo de limitación, el papilomayirus humano, Herpesvirus, virus de Epstein-Barr, virus de inmunodeficiencia humana, virus de la hepatis B y virus de la hepatitis C.

La invención también da a conocer un método para tratar un sujeto, tal como un humano, que padece una de las condiciones, afecciones, trastornos o enfermedades antes mencionadas. El método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos aquí presentados, que cumplen la función de inhibir un bromodominio y, en general, de modular la expresión génica, para inducir diversos efectos celulares, especialmente la inducción o represión de la expresión génica, la cesación de la proliferación celular, la inducción de la diferenciación celular y/o la inducción de la apoptosis, a un sujeto que necesita dicho tratamiento.

La invención presenta además un método terapéutico para modular la mediación proteica, la expresión génica, la proliferación celular, la diferenciación y/o la apoptosis celular ¡n vivo en las enfermedades antes mencionadas, especialmente el cáncer, enfermedad inflamatoria y/o enfermedad viral, que comprende administrar a un sujeto que necesita dicha terapia una cantidad terapéuticamente efectiva y farmacológicamente activa de uno o más de los compuestos aquí presentados.

La invención da a conocer así mismo un método para regular la actividad promotora endógena o heteróloga mediante el contacto de una célula con un compuesto aquí presentado.

En ciertas modalidades, la invención da a conocer un método para tratar un trastorno (de acuerdo con lo descrito anteriormente) eh un sujeto, que comprende administrar al sujeto identificado por necesitar el mismo, un compuesto de la invención. La identificación de los pacientes que necesitan tratamiento para los trastornos antes descritos es de competencia y criterio de la persona con capacitación normal en la técnica. Algunos de los métodos para la identificación de pacientes en riesgo de desarrollar los trastornos mencionados, que se pueden tratar mediante el presente método, son conocidos en el campo de la medicina, como por ejemplo la historia familiar y la presencia de factores de riesgo asociados al desarrollo de esa enfermedad en el paciente en cuestión. Un médico capacitado en la materia puede identificar fácilmente dichos posibles pacientes, utilizando, por ejemplo, pruebas clínicas, exámenes físicos e historia médica/ familiar.

Un método para evaluar la eficacia de un tratamiento en un sujeto incluye determinar el grado de pretratamiento de un trastorno por métodos muy conocidos en la técnica (por ej., determinar el tamaño del tumor 0 seleccionado los marcadores tumorales donde el trastorno proliferativo es cáncer) y luego administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Después de un período dé tiempo apropiado con posterioridad a la administración del compuesto (por ej., 1 día, 1 semana, 2 semanas, un mes, seis meses), se vuelve a determinar la magnitud del trastorno. La moduación (por ejemplo, la reducción) del grado o invasividad del trastorno indica la eficacia del tratamiento. El grado o invasividad del trastorno se puede determinar periódicamente durante todo el tratamiento. Por ejemplo, se puede verificar el grado o invasividad del trastorno cada pocas horas, días o semanas para evaluar la mayor eficácia del tratamiento. Una reducción del grado o invasividad del trastorno indica que el tratamiento es eficaz. Se puede emplear el método descrito para la búsqueda o selección de pacientes que se pueden beneficiar con el tratamiento con un compuesto de la invención.

La invención se relaciona asi mismo con el uso de los presentes compuestos para la producción de composiciones farmacéuticas que se emplean para el tratamiento y/o profilaxis y/o mejoría de las enfermedades, trastornos, afeccciones y/o condiciones mencionadas en este documento.

La invención se relaciona asi mismo con el uso de los presentes compuestos para la producción de composiciones farmacéuticas que se emplean para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades y/o trastornos que responden o son sensibles a la inhibición de las proteínas con contenido de bromodominio, especialmente las enfermedades antes mencionadas, como por ej. cáncer, enfermedad inflamatoria, enfermedad viral.

Otrro objetivo de la presente invención es el uso de un compuesto descrito en este documento (por ej., de cualquiera de las fórmulas, presentadas) en la elaboración de un medicamento para usar en el tratamiento de un trastorno o enfermedad aquí citada. Otro de los objetivos de la presente invención es el uso de un compuesto descrito en este documento (por ej., de cualquiera de las fórmulas, presentadas) en la elaboración de un medicamento para usar en el tratamiento de un trastorno o enfermedad aquí citada.

Los compuestos o composiciones aquí descritas pueden ser administrados empleando cualquier cantidad y cualquier vía de administración efectiva para tratar o reducir la severidad del cáncer u otro trastorno proliferativo. La cantidad exacta necesaria varía de sujeto en sujeto, dependiendo de la especie, edad y estado general del paciente, de la gravedad de la infección, del agente específico, su modo de administración y demás. Los compuestos aquí presentados se formulan preferentemente en formas de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de las dosis. La expresión "forma de dosificación unitaria" utilizada en este contexto se refiere a una unidad físicamente discreta del agente apropiado para el paciente a tratar. Se ha de entender, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención deben ser determinados por el médico a cargo dentro del alcance del criterio médico cabal. El nivel de dosificación eficaz específico para cualquier paciente u organismo dado depende de una variedad de factores, entre los que se incluye el trastorno en tratamiento y la severidad del trastorno, la actividad del compuesto específico empleado, la composición específica empleada, la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo y dieta del paciente; el momento de la administración, la vía de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado, de la duración del tratamiento, los fármacos utilizados en combinación o simultáneamnte con el compuesto específico empleado y factores similares muy conocidos en la técnica médica.

Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser administradas a humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (en forma de polvos, ungüentos o gotas), bucal, en forma de aerosol oral o nasal o similar, dependiendo de la severidad de la infección en tratamiento. En ciertas modalidades, los compuestos presentados pueden ser administrados por vía oral o parenteral en niveles de dosificación de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y preferentemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto por día, una o más veces por día, para obtener el efecto terapéutico pretendido.

De acuerdo con algunas modalidades, la invención se relaciona con un método para inhibir proteínas con contenido de bromodominio en una muestra biológica que comprende el paso de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto aquí presentado o una composición del mismo.

De acuerdo con algunas modalidades, la invención se relaciona con un método para inhibir la actividad de una proteína con contenido de bromodominio, como por ejemplo una proteína BET, como por ejemplo BRD2, BRD3, BRD4 y/o BRDT o una muíante de la misma en una muestra biológica, que comprende el paso de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto aquí presentado o una composición del mismo.

El término "muestra biológica", utilizado en este contexto, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos, material sometido a biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.

La inhibición de la actividad de una proteína, por ej., una proteína con contenido de bromodominio, como por ejemplo una proteína BET, como por ejemplo BRD2, BRD3, BRD4 y/o BRDT o una mutante de la misma, en una muestra biológica es útil para una variedad de fines conocidos por una persona con capacitación normal en la materia. Entre los ejemplos de dichos fines se cuentan, aunque no a modo de limitación, transfusión de sangre, transplante de órganos, almacenamiento de especímenes biológicos y ensayos biológicos.

De acuerdo con otra modalidad, la invención se relaciona con un método para inhibir la actividad de una o más proteínas con contenido de bromodominio, como por ejemplo una proteína BET, como por ejemplo BRD2, BRD3, BRD4, y/o BRDT o una mutante de la misma, en un paciente, que comprende el paso de administrar a dicho paciente un compuesto aquí presentado o una composición que comprende dicho compuesto. En ciertas modalidades, la presente invención da a conocer un método para tratar un trastorno mediado por una o más proteínas con contenido de bromodominio, como por ejemplo una proteína BET, como por ejemplo BRD2, BRD3, BRD4, y/o BRDT o una mutante de la misma, en un paciente que lo necesita, que comprende el paso de administrar a dicho paciente un compuesto aquí presentado o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo. Dichos trastornos se describen en forma detallada en la presente.

Dependiendo de la condición o enfermedad específica a tratar, también puede haber otros agentes terapéuticos que normalmente se utilizan para tratar esa condición presentes en las composiciones de la presente invención o se los puede administrar por separado como parte de un régimen de dosificación. En el presente contexto, los agentes terapéuticos adicionales que normalmente son administrados para tratar una determinada enfermedad o condición se conocen como "apropiados para la enfermedad o condición én tratamiento".

En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un fármaco epigenético. Utilizado en este contexto, el término "fármaco epigenético" se refiere a un agente terapéutico que se dirige a un regulador epigenético. Entre los ejemplos de reguladores epigenéticos se cuentan las histona lisina metiltransferasas, histona arginina metil transferasas, histona desmetilasas, histona desacetilasas, histona acetilasas y ADN metiltransferasas. Los inhibidores de histona desacetilasa incluyen, aunque no a modo de limitación, vorinostat.

Se pueden combinar otras terapias, agentes quimiotérapéúticos u otros agentes antiproliferativos con un compuesto aquí presentado para tratar enfermedades proliferatívas y cáncer. Entre los ejemplos de terapias o agentes anticancerosos que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la Fórmula I se incluye cirugía, radioterapia (por ej., radiación gamma, radioterapia de rayos de neutrones, radioterapia de rayos de electrones, terapia protónica, braquiterapia e isótopos radioactivos sistémicos), terapia endocrina, un modificador de la respuesta biológica (por ej., un interferón, una interleuquina, factor de necrosis tumoral (TNF), hipertermia y crioterapia, un agente para atenuar los posibles efectos adversos (por ej., un antiemético) y cualquier otro fármaco quimioterapéutico aprobado.

También se puede emplear un compuesto aquí presentado ventajosamente en combinación con uno o más compuestos antiproliferativos. Dichos compuestos antiproliferativos incluyen un inhibidor de la aromatasa, un antiestrógeno, un antiandrógeno, un agonista de la gonadorelina; un inhibidor de la topoisomerasa I; un inhibidor de la topoisomerasa II; un agente con actividad en los microtúbulos un agente alquilante, un retinoidé, un carotenoide o un tocoferol; un inhibidor de la ciclooxigenasa, un inhibidor de la MMP, un inhibidor de mTOR; un antimetabolito; un compuesto de platino; un inhibidor de la metionina aminopeptidasa; un bisfosfonato; un anticuerpo antiproliferativo; un inhibidor de la heparanasa; un inhibidor de isoformas oncogénicas de Ras; un inhibidor de la telomerasa; un inhibidor del proteasoma; un compuesto usado en el tratamiento de malignidades hematológicas; un inhibidor de Flt-3; un inhibidor de Hsp90; un inhibidor de de la proteína del huso kinesina; un inhibidor de MEK; un antibiótico antitumoral, una nitrosourea; un compuesto que se dirige o reduce la actividad de una proteína o lípido quinasa, un compuesto que se dirige o reduce la actividad de una proteína o lípido fosfatasa o cualquier otro compuesto antiangiogénico adicional.

Entre los inhibidores ilustrativos de la aromatasa se cuentan esteroides tales como atamestano, exemestan y formestano y no esteroides tales como aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostane, testolactona, ketoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol.

Los antiestrógenos ilustrativos incluyen tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y raloxifeno clorhidrato. Los antiandrógenos incluyen, aunque no a modo de limitación, bicalutamida. Los agonistas de gonadorelina incluyen, aunque no a modo de limitación, abarelix, goserelina y acetato de goserelina.

Los inhibidores ilustrativos de la topoisomerasa I incluyen topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecina y sus análogos, 9-nitrocamptotecina y el conjugado macromolecular de camptotecina PNU-166148. Los inhibidores ilustrativos de la topoisomerasa II incluyen, aunque no a modo de limitación, las antraciclinas tales como doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicin y nemorubicina, las antraquiiionas mitoxantrona y losoxantrona y las podofilotoxinas etopósido y tenipósido.

Los agentes activos en los microtúbulos ilustrativos incluyen compuestos estabilizadores de microtúbulos, desestabilizadores de microtúbulos e inhibidores de la polimerización de la microtubulina entre los que se incluyen, aunque no a modo de limitación, taxanos tales como paclitaxel y docetaxel, alcaloides de la vinca tales como vinblastina o vinblastina sulfato, vincristina o vincristina sulfato y vinorelbina; discodermólidos; colchicina y epotilonas y derivados de los mismos.

Entre los agentes alquilantes ilustrativos se incluyen ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan o nitrosoureas tales como carmustina y lomustina.

Entre los inhibidores ilustrativos de la ciclooxigenasa se cuentan los inhibidores de la Cox-2, el ácido 2-arilaminofenilacético 5— alquil sustituido y derivados tales como celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib o un ácido 5— alquil— 2— arilaminofenilacético, como por ejemplo lumiracoxib.

Entre los inhibidores ilustrativos de la metaloproteinasa de matriz ("inhibidores de la MMP") se incluyen inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos del colágeno, derivados de tetraciclina, batimastat, mahmastat, prinomastat, metastat, BMS-279251 , BAY 12-9566, TAA211 , MMI270B y AAJ996.

Entre los inhibidores ilustrativos de mTOR se incluyen compuestos que inhiben el direccionamiento en mamíferos de la rapamicina (mTOR) y poseen actividad antiproliferativa, como por ejemplo sirolimus, everolimus, CCI-779 y ABT578.

Los antimetabolitos ilustrativos incluyen 5-fluorouracilo (5-FU), capecitabina, gemcitabina, compuestos desmetiladores del ADN tales como 5-azacitidina y decitabina, metotrexato y edatrexato y antagonistas del ácido fólico tales como pemetrexed.

Los compuestos de platino ilustrativos incluyen carboplatino, cis-platino, cisplatino y oxaliplatino. ¡ Los inhibidores ilustrativos de la metionina aminopeptidasa incluyen bengamide o un derivado del mismo y PPI-2458.

Los bisfosfonatos ilustrativos incluyen ácido etidrónico, ácido clodrónico, ácido tiludrónico, ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico y ácido zoledrónico.

Los anticuerpos antiproliferativos ilustrativos incluyen trastuzumab, trastuzumab-DM1 , cetuximab, bevacizumab, rituximab, PR064553 y 2C4. El término "anticuerpo" ha de incluir anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados con por lo menos dos anticuerpos intactos y fragmentos de anticuerpos, siempre que exhiban la actividad biológica necesaria.

Los inhibidores ilustrativos de la heparanasa incluyen compuestos que se dirigen a, reducen o inhiben la degradación del sulfato de heparina tales como PI-88 y OGT21 15.

El término "un inhibidor de isoformas oncogénicas de Ras" como por ejemplo H-Ras, K-Ras o N-Ras, utilizado en este contexto se refiere a un compuesto que se dirige a, reduce o inhibe la actividad oncogénica de Ras; por ejemplo, un inhibidor de la farnesil transferasa tal como L-744832, DK8G557, tipifarnib y lonafarnib.

Los inhibidores ilustrativos de la telomerasa incluyen compuestos que se dirigen a, reducen o inhiben la actividad de la telomerasa tales como compuestos que inhiben el receptor de telomerasa, como por ejemplo telomestatina.

Los inhibidores ilustrativos del proteasoma incluyen compuestos que se dirigen a, reducen o inhiben la actividad del proteasaoma, incluyendo, aunque no a modo de limitación, bortezomib.

La frase "compuestos usados en el tratamiento de malignidades hematológicas" utilizada en este contexto incluye inhibidores de la tirosina quinasa similares a FMS, que son compuestos que se dirigen a, reducen o inhiben la actividad de los receptores de tirosina quinasa similares a FMS (F -3R); interferón, ?-ß-D-arabinofuransilcitosina (ara-c) y busulfan e inhibidores de la ALK, que son compuestos que se dirigen a, reducen o inhiben la quinasa de linfoma anaplásico.

Los inhibidores ilustrativos de Flt-3 incluyen PKC412, midostaurina, un derivado de estaurosporina, SU1 1248 y MLN518.

Los inhibidores ilustrativos de HSP90 incluyen compuestos que se dirigen a, reducen o inhiben la actividad intrínseca de ATPasa de HSP90; degradando, dirigiendo, reduciendo o inhibiendo las proteínas correspondiente por medio de la vía de la ubiquitina proteosoma. Los compuestos que se dirigen a, reducen o inhiben la actividad intrínseca de ATPasa de HSP9Q son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben la actividad de ATPasa de HSP90, como por ejemplo 17-alilamino,17-desmetoxigeldanamicina (17AAG), un derivado de geldanamiciha; otros compuestos relacionados con la geldanamicina; radicicol e inhibidores de HDAC.

La frase "un compuesto que se dirige a/ reduce la actividad de una proteína o lípido quinasa o la actividad de una proteina o lípido fosfatasa o cualquier otro compuesto anti-angiogénico" utilizada en este contexto incluye un inhibidor de la proteína tirosina quinasa y/o serina y/o treonina quinasa o un inhibidor de lípido quinasa tal como a) un compuesto que se dirige a, reduce o inhibe la actividad de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), como por ej. un compuesto que se dirige a, reduce o inhibe la actividad del PDGFR tal como los derivados de N-fenil-2-pirimidin-amina como imatinib, SU101 , SU6668 y GFB-11 1 ; b) un compuesto que se dirige a, reduce o inhibe la actividad de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR); c) un compuesto que se dirige a, reduce o inhibe la actividad del receptor del factor de crecimiento similar a insulina I (IGF-IR), como por ej. un compuesto que se dirige a, reduce o inhibe la actividad de IGF-IR; d) un compuesto que se dirige a, reduce o inhibe la actividad de la familia de receptores de tirosina quinasa Trk o inhibidores de efrina B4; e) un compuesto que se dirige a, reduce o inhibe la actividad de la familia de receptores de tirosina quinasa Axl; f) un compuesto que se dirige a, reduce o inhibe la actividad del receptor de tirosina quinasa RET; g) un compuesto que se dirige a, reduce o inhibe la actividad del receptor de tirosina quinasa Kit/SCFR tal como imatinib; h) un compuesto que se dirige a, reduce o inhibe la actividad de los receptores de tirosina quinasa c-Kit tal como imatinib; i) un compuesto que se dirige a, reduce o inhibe la actividad de miembros de la familia c-Abl, los productos de su fusión génica (por ej. Bcr-Abl quinasa) y mutantes, como por ejemplo un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, como por ejemplo imatinib o nilotinib; PD 80970; AG957; NSC 680410; PD173955 o dasatinib; j) un compuesto que se dirige a, reduce o inhibe la actividad de miembros de la familia de las proteínas quinasa C (PKC) y Raf de serina/treonina kinases, miembros de la familia de MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1 , PKB/Akt y Ras/MAPK y/o miembros de la familia de quinasas dependientes de ciclina (CDK), como por ejemplo un derivado de estaurosporina descrito en US 5,093,330, como por ejemplo midostaurina; los ejemplos de compuestos adicionales incluyen UCN-01 , safingol, BAY 43-9006, briostatina 1 , perifosina; ilmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; ISIS 3521 ; LY333531/LY379196; un compuesto de isoquinolina; un inhibidor de la farnesil transferasa; PD184352 o QAN697 o AT7519; k) un compuesto que se dirige a, reduce o inhibe la actividad dé una proteina-tirosina quinasa, como por ejemplo imatinib mesilato o una tirfostina tal como Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; enantiómero (+) de Tirfostina B44; Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 y adamantil éster del ácido adafostina (4-{[(2,5- d¡h¡drox¡fen¡l)metil]amino}-benzo¡co; NSC 680410, adafostina); I) un compuesto que se dirige a, reduce o inhibe la actividad de la familia de receptores de factores de crecimiento epidérmico tirosina quinasas (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o heterod ¡meros) y sus mutantes, como por ejemplo CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; trastuzumab, cetuximab, gefitinib, erlotinib, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, los anticuerpos E1.1 , E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.1 1 , E6.3 y E7.6.3 y derivados de 7H-p¡rrolo-[2,3-d]pirimidina y m) un compuesto que se dirige a, reduce o inhibe la actividad del receptor c-Met.

Los compuestos ilustrativos que se dirigen a, reducen o inhiben la actividad de una proteina o lipido fosfatasa incluyen inhibidores de la fosfatasa 1 , fosfatasa 2A o CDC25, como por ejemplo ácido okadaico o un derivado del mismo.

Otros compuestos antiangiogénicos incluyen los compuestos que tienen otro mecanismo para su actividad no relacionado con la inhibición de proteína o lipido quinasa, por ej. talidomida y TNP-470.

Entre los compuestos quimioterapéuticos adicionales, uno o más de los cuales puede ser utilizado en combinación con los compuestos aquí presentados se cuentan: daunorubicina, adriamicina, Ara-C, VP-16, tenipósido, mitoxantrona, idarubicina, carboplatino, PKC412, 6-mercaptopurina (6-MP), fosfato de fludarabína,°Ctreótida, SOM230, FTY720, 6-tioguanina, cladríbina, 6-mercaptopurina, pentostatina, hidroxiurea, derivados de 2-hidroxí-1 H-isoindol-1 ,3-diona, 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, 1-(4-cloroanílino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina succinato, angiostatina, endostatina, amidas del ácido antranílico, ZD4190, ZD6474, SU5416, SU6668, bevacizumab, rhuMAb, rhuFab, macugen; inhibidores de FLT-4, inhibidores de FLT-3, anticuerpo lgG1 VEGFR-2, RPI 4610, bevacizumab, porfimer sódico, anecortave, triamcínolona, hidrocortisona, 1 1— a-epihidrocotisol, cortexolona, 17a-hidroxiprogesterona, corticosterona, desoxicórticosterona, testosterona, estrona, dexametasona, fluocinolona, un alcaloide vegetal, un compuesto y/o antagonista hormonal, un modificador de la respuesta biológica tal como una linfoquina o interferón, un oligonucleótido o derivado oligonucleotídico antisentido, shARN o siARN o un compuesto mixto o un compuesto con un mecanismo de acción diferente o desconocido.

Para una explicación más extensa de terapias actualizadas contra el cáncer véase, The Merck Manual, Decimosexta Ed. 1999, el contenido total del cual se incorpora a la presente como referencia. Véase asi mismo el sitio web del National Cáncer Institute (CNI) (www.nci.nih.gov) y el sitio web de la Food y Drug Administration (FDA) para encontrar una lista de fármacos oncológicas aprobadas por la FDA.

Otros ejemplos de agentes, uno o más de los cuales se puede combinar con un compuesto aquí presentado incluyen: un tratamiento para la Enfermedad de Alzheimer tal como donepezil y rivastigmina, un tratamiento para la Enfermedad de Parkinson tal como L-DOPA/carbidopa, entacapona, ropinirol, pramipexol, bromocriptina, pergolide, trihexifenidilo y amantadina, un agente para el tratamiento de la esclerosis múltiple (MS) tal como beta interferón (por ej. , Avonex® y Rebif®), glatiramer acetato y mitoxantrona; un tratamiento para el asma tal como albuterol y montelukast; un agente para el tratamiento de la esquizofrenia tal como ziprexa, risperdal, seroquel y haloperidol; un agente antiinflamatorio tal como un corticostéroide¡ un bloqueante de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalazina; un agente inmunomodulador, incluyendo agentes inmunosupresores tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato mofetil, un interferón, un corticosteroide, ciclofosfamida, azatioprina y sulfasalazina; un factor neurotrófico tal como un inhibidor de la acetilcolinesterasa, un inhibidor de la MAO, an interferón, un anticonvulsivante, un bloqueante de los canales iónicos, riluzol o un agente anti-Parkinsoniano; un agente para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular tal como un beta-bloqueante, un inhibidor de la ACE, un diurético, un nitrato, un bloqueante de los canales del calcio o una estatina; un agente para el tratamiento de la enfermedad hepática tal como un corticosteroide, colestiramina, un interferón y un agente antiviral; un agente para el tratamiento de trastornos hematológicos tales como un corticosteroide, un agente antileucémico o un factor de crecimiento o un agente para el tratamiento de trastornos de inmunodeficiencia tal como gamma globulina, Los compuestos antes mencionados, uno o más de los cuales se puede utilizar en combinación con un compuesto aquí presentado, se pueden preparar y administrar de la manera descrita en la técnica.

Los compuestos aquí presentados pueden ser administrados solos o en combinación con uno o más compuestos terapéuticos adicionales, donde la posible terapia combinatoria toma la forma de combinaciones fijas o la administración de un compuesto aquí presentado y uno o más compuestos terapéuticos adicionales que se alternan o se administran por separado o la administración combinada de combinaciones fijas y uno o más compuestos terapéuticos adicionales. Los compuestos aquí presentados pueden ser administrados, además, especialmente en el caso del tratamiento de tumores, en combinación con quimioterapia, radioterapia, ¡nmunoterapia, fototerapia, intervención quirúrgica o una combinación de éstas. La terapia a largo plazo es igualmente posible al igual que la terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se describiera anteriormente. Otros tratamientos posibles son la terapia para mantener el estado del paciente después de la regresión del tumor o incluso terapia quimiopreventiva, por ejemplo en pacientes en riesgo.

Dichos agentes adicionales pueden ser administrados independientemente de una composición que contiene un compuesto aquí presentado, como parte de un régimen de dosificación múltiple. Por otro lado, esos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación única, mezclados con un compuesto aquí presentado en una composición única. Si se los administra como parte de un régimen de dosificación múltiple, se pueden administrar los dos agentes activos simultáneamente, sucesivamente o dentro de un período de tiempo, normalmente dentro de las cinco horas uno de otro.

Una vez obtenida una mejora de la condición del sujeto, se puede administrar, en caso de ser necesario, una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de la presente invención. Posteriormente, se puede reducir la dosis o la frecuencia de administración o ambas, en función de los síntomas, a un nivel en el cual se mantenga la condición mejorada y una vez aliviados los síntomas al nivel deseado, el tratamiento debe cesar. Sin embargo, el sujeto puede necesitar un tratamiento recurrente a largo plazo tras cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad.

Se ha de entender, no obstante, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención ha de ser decisión del médico a cargo dentro del alcance del sano criterio médico. La dosis inhibitoria específica para un paciente dado depende de una variedad de factores, entre los que se incluye el trastorno en tratamiento y la severidad del trastorno, la actividad del compuesto específico empleado, la composición específica empleada, la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo y dieta del paciente; el momento de la administración, la vía de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento, los fármacos empleados en combinación o simultáneamente con el compuesto específico y factores similares muy conocidos en la técnica médica.

La dosis diaria inhibitoria total de los compuestos de la presente invención administrada a un sujeto en dosis únicas o divididas puede ser de cantidades, por ejemplo, de 0.01 a 50 mg/kg de peso corporal o más habitualmente de 0.1 a 25 mg/kg de peso corporal. Las composiciones en dosis únicas pueden contener esas cantidades o submúltiplos de las mismas que constituyan la dosis diaria. En una modalidad, los regímenes de tratamiento de acuerdo con la presente invención comprenden la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg del compuesto (o compuestos) de la presente invención por día en dosis únicas o múltiples.

Utilizado en este contexto, el término "combinación," "combinado," y términos relacionados se refieren a la administración simultánea o sucesiva de agentes terapéuticos de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, se puede administrar un compuesto aquí presentado con otro agente terapéutico en forma simultánea o sucesiva en formas de dosificación unitarias separadas, o juntas en una forma de dosificación unitaria única. En consecuencia,1 una modalidad de la invención presenta una forma de dosificación unitaria única que comprende un compuesto aquí présentado, un agente terapéutico adicional y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable para usar en los métodos de la invención.

La cantidad tanto de un compuesto aquí presentado como de un agente terapéutico adicional (en las composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional como se describiera anteriormente) que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación única varían dependiendo del huésped tratado y del modó dé administración especifico. Preferentemente, las composiciones se deben formular de tal manera que se pueda administrar una dosis de entre 0.01 - 00 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto aquí presentado.

En las composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional, ese agente terapéutico adicional y el compuesto presentado pueden actaur sinérgicamente. Por lo tanto, la cantidad de agente terapéutico adicional en esas composiciones debe ser menos que la necesaria en una monoterapia que utiliza sólo ese agente terapéutico. Con esas composiciones se puede administrar una dosis de entre 0.01 - 1.000 ng/kg de peso corporal/día del agente terapéutico adicional.

La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de la presente invención no ha de ser mayor que la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende ese agente terapéutico como único agente activo. De preferencia, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones aquí descritas está en el rango de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente terapéutico como único agente terapéuticamente activo.

Los presentes compuestos o composiciones farmacéuticas de los mismos se pueden incorporar así mismo a composiciones para revestir un dispositivo médico implantable tal como una prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, stents y catéteres. Los stents vasculares, por ejemplo, se han estado utilizando para vencer la restenosis (reestrechamiento de la pared del vaso después de la lesión). Sin embargo, los pacientes portadores de stents u otros dispositivos implantables tienen riesgo de formación de coágulos o activación de plaquetas. Estos efectos adversos sé pueden prevenir o mitigar revistiendo previamente el dispositivo con una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto aquí presentado.

Los dispositivos implantables revestidos con un compuesto de la presente invención constituyen otra modalidad de la presente invención.

La mención de un listado de grupos químicos en , cualquier definición de una variable de la presente incluye definiciones de esa variable como grupo único o combinación de los grupos enumerados. La explicación de una modalidad correspondiente a una variable de la presente incluye esta I modalidad como modalidad única o en combinación con cualquier otra modalidad o porciones de la misma. La mención de una modalidad ¡en la presente incluye esa modalidad como modalidad única o en combinación con cualquier otra modalidad o porciones de la misma.

En otro aspecto, la invención da a conocer un método: para sintetizar un compuesto de la fórmula I. Otra modalidad es un método p ra la preparación de un compuesto de cualquiera de las fórmulas expuestas j en la presente usando una o una combinación de las reacciones aquí esbozadas. El método puede incluir el uso de uno o más intermediarios o rea tivos químicos aquí delineados.

EJEMPLOS i Como se ilustra en los siguientes Ejemplos, en ciertas modalidades ilustrativas, los compuestos se preparan con los procedimientos generales expuestos. Se apreciará que, si bien los métodos generales ilustran la síntesis de ciertos compuestos de la presente invención, se pueden aplicar los siguientes métodos generales y otros métodos conocidos por las personas con capacitación en la técnica, a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, como se describe en la presente.

EJEMPLO 1 Síntesis de (2-bromofenil)( -clorofenil)metanona A una solución de 2-bromobenzaldehído (3.15 mi, 27,0 mmol) y THF (135 mi) a 0°C se agregó una solución de bromuro de (4-clorofenil)magnesio (29.7 mi, 1 M en THF, 29.7 mmol). Se agitó la reacción a 0°C por espacio de 30 min antes de la adición de una solución saturada de cloruro de amonio. Se separaron las capas y se extrajo la acuosa con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados. El residuo crudo fue purificado por Biotage para dar (2-bromofenil)(4-clorofenil)metanol. A una solución de DCM (100 mi) y cloruro de oxalilo (2.471 mi, 28.2 mmol) a -78°C se agregó DMSO (3.34 mi, 47.0 mmol) y se agitó la reacción a -78X durante 15 min. Al cabo de 15 min se agregó gota a gota una solución de (2-bromofenil)(4-clorofenil)metanol en DCM (25 mi) y de la agitó por espacio de 15 min a -78°C antes de la adición de Et3N (9.84 mi, 70.6 mmol). Se retiró el baño frío y se calentó la reacción a temperatura ambiente. A esta solución se agregó agua y se separaron las capas. Se extrajo la acuosa con DCM y los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre Na2SO4, filtrados y concentrados. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) para dar (2-bromofenil)(4-clorofenil)metanona. LC/MS m/z 295 [M+H]+.

EJEMPLO 2 Síntesis de prop-2-in-1-il benzoato BzCI, NEt3 DMAP N H-^^ OH * H-^^ OBZ A una solución de prop-2-in-1-ol (3.63 mi, 62.4 mmol), DCM (180 mi) y Et3N (17.40 mi, 125 mmol) a 0°C se agregó cloruro de benzoilo (7.25 mi, 62.4 mmol) y DMAP (0.381 g, 3.12 mmol). Se agitó la reacción mientras se calentaba a temperatura ambiente de un día para otro. Se diluyó la reacción con agua y se separaron las capas. Se extrajo la acuosa con DCM y los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados para dar prop— 2— in— 1— ¡I benzoato que fue utilizado en las reacciones subsiguientes sin más purificación. LC/MS m/z 161 [M+H]+.

EJEMPLO 3 Síntesis de (3-metilisoxazol-5-il)metil benzoato A una solución de cloroformo,! Et.3N (0.435 mi, 3.12 mmol), prop-2-inil benzoato (1 g, 6.24 mmol) y (E)- acetaldehído (0.571 mi, 9.37 mmol) a 0°C se agregó lavandiná (23.12 mi, 18.73 mmol). Se agitó la reacción de un día para otro antes que se sepáraran las capas y se extrajo la acuosa con DCM. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre Na2SO4l filtrados y concentrados. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) para dar (3- metilisoxazol-5-il)metil benzoato. LC/MS m/z 218 [M+Hf.

EJEMPLO 4 Síntesis de (4-bromo-3-metilisoxazol-5-il)metil benzoato A un vial resellable se agregó, (3- metilisoxazol-5-il)metil benzoato (907 mg, 4.18 mmol), AcOH (3.5 mi,; 61.1 mmol) y NBS (892 mg, 5.01 mmol). Se calentó la reacción a 1 10°C :de un día para otro. Se enfrió la reacción a la temperatura ambiente y se la diluyo con : i agua. Se extrajo la acuosa con EtOAc y los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados sobreNa2SO4, filtrados y concentrados. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) para dar (4-bromo-3-metilisoxazol-5-il)metil benzoato. LC/MS m/z 296 [M+H]+.

EJEMPLO 5 Síntesis de (4-(2-(4-clorobenzoil fenih-3-metilisoxazol-5-il)met¡l benzoato En un vial resellable se cargó Pd(OAc)2 (3.87 mg, 0.017 mmol) y X-fos (16.42 mg, 0.034 mmol) antes de cerrar herméticamente el vial y de evacuarlo y purgarlo con N2 (3X). En este vial se introdujo (4-bromo-3- metilisoxazol-5-il)metil benzoato (102 mg, 0.344 mmol) en dioxano (1 mi), Et3N (144 µ?, 1.033 mmol) y una solución de 4,4,5, 5-tetrarhétil-l, 3,2- dioxaborolano (517 µ?, 1 M en THF, 0.517 mmol). Se agitó la reacción de un día para otro a 80°C, se la enfrió a temperatura ambiente y filtró.. Se concentró el filtrado para dar (3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2- dioxaborolan-2-il)isoxazol-5-il)metil benzoato crudo. A un vial resellable se agregó K2C03 (47.5 mg, 0.344 mmol), Aducto de PdCI2(dppf)-CH2CI2 (20.06 mg, 0.025 mmol), (2-bromofenil)(4-clorofenil)metanona (72.6 mg, 0.246 mmol). Se cerró herméticamente el vial y se lo evacuó y purgó con N2 (3X) antes de la adición de (3-met¡l- -(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxábórolan-2- ¡l)¡soxazol-5-il)metil benzoato crudo (1 18 mg, 0.344 mmol) disuelto en dioxano (2 mi). A continuación se agregó agua (0.5 mi) a esta solución antes de calentar el vial a' 1 10°C de un día para otro. Se enfrió la reacción a la temperatura ambiente, se la diluyó con EtOAc, filtró y concentró. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) para dar (4-(2-(4- clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5-il)metil benzoato. LC/MS m/z 432 [M+H]+.

EJEMPLO 6 (Compuesto 190). (4-clorofenil)(2-(5-(hidroximatil)-3-metilisoxazol-4- il)fenil)metanona. En un matraz de fondo redondo se introdujo (4-(2-(4- clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5-il)metil benzoato (32.7 mg, 0.076 mmol), THF (3 mi), MeOH (3 mi) y agua (1.5 mi). Se enfrió esta solución a 0°C antes de la adición de Hidróxido de Litio Monohidrato (9.53 mg, 0.227 mmol) y se agitó la reacción a 0°C por espacio de 1 h antes de diluirla con agua y EtOAc. Se separaron las capas y se extrajo la acuosa con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados para dar (4-clorofenil)(2-(5-(hidroximatil)-3-metilisoxazol-4-il)fenil)metanona cruda. (4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5-il)metil metansulfonato. En un matraz de fondo redondo se introdujo (4-clorofenil)(2-(5-(hidroximatil)-3-metilisoxazol- -il)fenil)metanona cruda (24.9 mg, 0.076 mmol), DCM (2 mi) y Et3N (21.18 µ?, 0.152 mmol). Se enfrió esta solución a 0°C antes de la adición de MsCI (7.10 µ?, 0.091 mmol) y se agitó la reacción a 0°C durante 30 min antes de diluirla con agua y extraerla con DCM. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre Na2SO4, filtrados y concentrados para dar (4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-met¡lisoxazok5-il)met¡l metansulfonato crudo. (2-(5-(azidometil)-3-metilisoxazol— 4— il)fenil)(4— clorofenil)metanona. En un matraz de fondo redondo se introdujo crude (4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5-il)metil metansulfonato (30.8 mg, 0.076 mmol), DMF (2 mi) y azida sódica (4.93 mg, 0.076 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente por espacio de 2 h antes de la dilución con agua y extracción con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre a2S0 l filtrados y concentrados para dar (2-(5-(azidometil)-3-metilisoxazol-4-il)fenil) (4-clorofenil)metanona cruda. 6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5 e]azepina(Compuesto 190). A un vial resellable se agregó (2-(5-(azidometil)-3-metilisoxazol- -il)fenil)(4-clorofenil)metanona cruda (27 mg, 0.077 mmol) y tolueno. Se cerró herméticamente el vial y se lo colocó bajo N2 antes de la adición de una solución de trimetilfosfina (92 µ?, tolueno 1 M, 0.092 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 h antes de purificarla por Biotage (10 g, EtOAc/hex) para dar 6-(4-clorofenil)-1-metil— H-benzo[c]isoxazolo|4,5-e]azepina. 1H NMR (400 MHz, Acetona) d 7,78 - 7,84 (m, 1 H), 7,65 - 7,74 (m, 1 H), 7,34 - 7,47 (m, 6H), 4,62 (br, s, 2H), 2,54 (s, 3H). LC/MS m/z 309 [M+H]+.

EJEMPLO 7 Síntesis de 3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-5-metilisoxazol A un vial resellable se agregó NaH (193 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 4.82 mmol) y THF. Se enfrió el vial a 0°C antes de la adición de (4-metoxifenil)metanol (639 µ?, 5.14 mmol) y se agitó la reacción a 0°C durante 30 min antes de la adición de 3-(clorometil)-5-metilisoxazol (423 mg, 3.22 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (1 19 mg, 0.322 mmol). Se calentó la reacción a reflujo de un día para otro. Se enfrió el vial a temperatura ambiente antes de diluir con una solución de cloruro de amonio. Se extrajo la acuosa con EtOAc y los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) para dar 3-((4-metoxibenciloxi)metil)-5-metilisoxazol. LC/MS m/z 256 [M+Na]+.

EJEMPLO 8 Síntesis de 2-(3-(((4-metoxibencinoxi)metil)-S-metilisoxazol-4- ¡Dbenzonitrilo A un vial resellable se agregó acetato de potasio (112 mg, 1.143 mmol), cloruro de paladio (II) (0.507 mg, 2.86 pmol) y 2-bromobenzonitrilo (104 mg, 0.572 mmol). Se cerró herméticamente el vial y se lo evacuó y purgó con N2 (3X) antes de la adición de DMA (4 mi) y 3-((4-metoxibenciloxi)metil)-5-metilisoxazol (200 mg, 0.857 mmol). Se calentó el vial a 130°C de un día para otro. Se enfrió la reacción a la temperatura ambiente y se la diluyó con agua. Se extrajo la acuosa con EtOAc y los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) para dar 2-(3-((4-metoxibenciloxi)metil)-5-metilisoxazol-4-il)benzonitrilo. LC/MS m/z 335 [M+H]+.

EJEMPLO 9 Síntesis de 2-(3-(((4-metoxibenc¡l)oxi)metil)-5-metilisoxazol- - ¡Qbenzaldehído.

En un matraz de fondo redondo se introdujo 2-(3-((4-metoxibenciloxi)metil)-5-metilisoxazol-4-il)benzonitrilo (165.3 mg, 0.494 mmol) y DCM (3 mi). Se enfrió esta solución a 0°C antes de la adición de una solución de DIBAL-H (593 µ?, 1 M en DCM, 0.593 mmol). Se agitó la reacción a 0°C por espacio de 1 h antes de la adición de 1 N HCI. Se separaron las capas y se extrajo la acuosa con DCM (3X). Se lavaron los orgánicos combinados con HCI 1 N y solución salina antes de secarlos sobre Na2S04, filtrarlos y concentrarlos. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) para dar 2-(3-((4-metoxibenciloxi)metil)-5-metilisoxazol-4-il)benzaldehído. LC/MS m/z 338 [M+H]+.

EJEMPLO 10 Síntesis de (4-clorofenil)(2-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-5- metilisoxazol-4-¡l)fenil)metanol En un matraz de fondo redondo se introdujo 2-(3-((4-metoxibenc¡loxi)metil)-5-metilisoxazol-4-il)benzaldehído (94 mg, 0.279 mmol) y THF. Se enfrió la solución a -78°C antes de la adición de una solución de bromuro de (4-clorofenil)magnesio (418 µ?, 1 M en THF, 0.418 mmol) y se agitó la reacción a -78°C durante 30 min. Se apagó la solución mediante la adición de agua y se la calentó a temperatura ambiente. Se extrajo la acuosa con EtOAc (3X) y los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre Na2SO4l filtrados y concentrados. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) para dar (4-clorofenil)(2-(3-((4-metoxibenciloxi)metil)-5-metilisoxazol-4-il)fenil)metanol. LC/MS m/z 450 [M+Hf.

EJEMPLO 11 Síntesis de (4-clorofenil)(2-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-5- metilisoxazol-4-il)fenil)metanona En un matraz de fondo redondo se introdujo DCM (4 mi) y cloruro de oxalilo (28.0 µ?, 0.320 mmol) antes de enfriar la solución a -78°C. A esta solución se agregó DMSO (37.9 µ?, 0.533 mmol) y se agitó la reacción a -78°C por espacio de 15 min antes de la adición de (4-clorofenil)(2-(3-((4-metoxibenciloxi)metil)-5-metilisoxazol-4-il)fenil)metanol (120 mg, 0.267 mmol) disuelto en DCM. Se agitó la solución durante 15 min más antes de la adición de Et3lM (1 12 µ?, 0.800 mmol) y se calentó la reacción a la temperatura ambiente. Se agregó agua y se separaron las capas. Se extrajo la acuosa con DCM y los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre Na2SO4, filtrados y concentrados. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) para dar (4-clorofenil)(2-(3-((4-metoxibenciloxi)metil)-5-metilisoxazol-4-il)fenil)metanona. LC/MS m/z 448 [M+H]+.

EJEMPLO 12 Síntesis de (4-clorofenil)(2-(3-(hidroximatil)-5-metilisoxazol-4— il)fenil)metanona En un matraz de fondo redondo se introdujo (4-clorofenil)(2-(3-((4-metoxibenciloxi)metil)-5-metilisoxazo -il)fenil)metanona (69 mg, 0.154 mmol), DCM y agua. Se enfrió esta solución a 0°C antes de la adición de DDQ (69.9 mg, 0.308 mmol) y se agitó la reacción a 0°C por espacio de 4 h antes de la adición de una solución de NaHC03. Se separaron las capas y se extrajo la acuosa con DCM. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) para dar (4-clorofenil)(2-(3-(hidroximatil)-5-metilisoxazol-4-il)fenil)metanona. LC/MS m/z 328 [M+H]+.

EJEMPLO 13 Síntesis de 6-(4— clorofenil)-1-metil-4H-benzofc1isoxazolof4,3-e1azepina (Compuesto 191) En un matraz de fondo redondo se introdujo (4-clorofenil)(2-(3-(hidroximatil)-5-metilisoxazol-4-il)fenil)metanona (47.2 mg, 0.144 rrimol), DCM y Et3N (40.1 µ?, 0.288 mmol). Se enfrió la solución a 0°C antes de la adición de Ms-CI (13.47 µ?, 0.173 mmol). Se agitó la reacción a 0°C durante 30 min antes de la adición de agua. Se separaron las capas y se extrajo la acuosa con DCM. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados para dar (4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-5-metilisoxazol-3-il)metil metansulfonato crudo. En un matraz de fondo redondo se introdujo (4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-5-metilisoxazol-3-il)metil metansulfonato (58.4 mg, 0.144 mmol), DMF y azida sódica (28.1 mg, 0.432 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente por espacio de 2 h antes de diluirla con agua y de extraer la capa acuosa con EtOAc. Lós extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados para dar (2-(3-(azidometil)-5-metilisoxazol-4-il)fenil)(4-clorofenil)metanona cruda. En un matraz de fondo redondo se introdujo (2-(3-(azidometil)-5-metilisoxazol-4-il)fenil)(4-clorofenil)metanona (50.8 mg, 0.144 mmol), tolueno (3 mi) y una solución de trimetilfosfina (216 µ?, 1 M en tolueno, 0.216 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente en el curso de 2 días antes de la purificación por Biotage (EtOAc/hex) para dar 6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]¡soxazolo[4,3-e]azepina. LC/MS m/z 309 [M+H]+¡ 1H NMR (400 MHz, Acetona) d 7,70 - 7,76 (m, 1 H), 7,63 - 7,70 (m, 1 H), 7,32 - 7,49 (m, 6H), 5,10 (br, s, 1 H), 4,10 (br, s, 1 H), 2,68 (s, 3H).

EJEMPLO 14 Estrategia General de Síntesis de los Compuestos de la Fórmula I, en la cual R7 es Hidrógeno v Ra es -CH?-C(0)-N(R'HR") El esquema 1 expone un método general para la preparación de ciertos compuestos de la invención.

ESQUEMA 1 Se sintetizó un ejemplo de halo-éster 10 como se describe a continuación.

Metil 2-bromo-4,5-dimetiltiofen-3-carboxilato. / co2 e ¦ A una solución de metil 4,5-dimetiltiofen-3-carboxilato (1.89 g, 1 1.10 mmol) en DMF (10 mi) se agregó AZ-bromosuccinimida (2.37 g, 13.32 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se tornó de color naranja con el tiempo y se la dejó agitar durante 2 h, tras lo cual el análisis de LC-MS indicó el consumo total del metil 4,5-dimetiltiofen-3-carboxilato. A la solución se agregó MTBE y agua. Se extrajo la capa acuosa con MTBE (2x), se lavó la i capa orgánica combinada anaranjada con tiosulfato de sodio al ^ %t, seguido por agua (2x). Se secó la fase orgánica sobre Na2S04 y se la concentró! para dar un aceite amarillo. La mezcla de reacción cruda fue purificada en la disposición Biotage (elución isocrática EtOAc 2%: Hexanos 98%)! para ¿Jar el compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (2.61 g, 10.5 !mmol,: 94% de rendimiento). LC/MS m/z 249 [M+H]+.

Se sintetizó un ejemplo del reactivo de borolano 11 como se describe a continuación. (3-Metilisoxazol-5-il)metil acetato. suspensión de /V-clorosuccimida (71.5 g, 535 mmol) en CHCI3 (360 mi) y I piridina (1.61 g, 20.3 mmol) se agregó una solución de oxima de (E)-acetaldehido (31.6 g, 535 mmol). Después de un período de 1 h, se agregó propargilacetato (35.0 g, 357 mmol) en una cantidad ínfima de CHCI3 a la mezcla anterior. A continuación se agregó trietilamina (114 g, 1124 mmol) gota a gota y se enfrió la mezcla de reacción en un baño de agua para mantener la temperatura interna por debajo del punto de ebullición. Después de un período de 1 h, se concentró la mezcla de reacción ¡n vacuo y luego se efectuó la adición de EtOAc. Se filtró la mezcla en un filtro de vidrio y sé lavó el sólido con EtOAc y se evaporaron los filtrados combinados. Después de la evaporación, se agregó más EtOAc y se repitió el proceso anterior. Se evaporó el EtOAc y se purificó el producto crudo en la disposición Biotage (elución isocrática EtOAc 40%: Hexanos 60%) y y las fracciones seguidas por LC/ S para producir el compuesto del título en forma de aceite traslúcido. LC/MS m/z 156 [M+H]+. (4-Bromo-3-metilisoxazol-5-il)metil acetato A una solución de (3-metilisoxazol-5-il)metil acetato (0.979 g, 6.31 mmol) en AcOH (10 mi, 175 mmol) se agregó /V-bromosuccinimida (1.30 g, 7 30 mmol) y H2SO4 (0.65 mi, 12.19 mmol). Se calentó la reacción a 110°C. Al cabo de 1 h, la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y se la vertió cuidadosamente en un vaso graduado que contenía hielo y NaHCO3 saturado. Se agitó vigorosamente la solución bifásica y se extrajo la solución básica (pH ~8-9) con EtOAc (2 x 15 mi). Se lavó la capa orgánica con tiosulfato de sodio al 2%, se la lavó con solución salina (20 mi), se la secó sobre Na2SO4 y concentró para dar un aceite amarillo claro. El aceite fue purificado en la disposición Biotage (elución ¡socrática EtOAc 10%: Hexanos 90%) para dar el compuesto del titulo (1.30 g, 5.55 mmol, 88% de rendimiento) en forma aceite amarillo incoloro. LC/MS m/z 234 [M+H]+. (3-Meti -(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2- il)isoxazol-5-il)metil acetato. ¦ A un matraz de 500 mi (bajo N2 (g)) se agregó diclorobis(acetonitrilo)paladio(ll) (0.551 g, 2.12 mmol) y diciclohexil(2',6'— dimetoxibifenil— 2— il)fosfina (3.50 g, 8.53 mmol). A los sólidos se agregó sucesivamente una solución de (4-bromo-3-metilisoxazol-5-il)metil acetato (24.8 g, 106 mmol) en 1 ,4-dioxano (65 mi), Et3N (44.3 mi, 318 mmol) y 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (24 mi, 160 mmol). Seguidamente se evacuó el matraz y se lo purgó bajo N2 y se repitió este proceso tres veces. Se calentó la mezcla de reacción a 110°C (bajó una corriente constante de N2 (g)) y se la dejó agitar durante ~4 h. En este momento, el análisis de LC-MS arrojó la conversión completa del bromo-isoxazol de partida. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y se agregó EtOAc (100 mi). Después de 15 min de agitación, se filtró la suspensión con una plancha de Celite. Se lavó la torta de filtro con EtOAc (3 x 100 mi), se la concentró in vacuo y se desplazó el solvente usando 1 ,4-Dioxano (2 x 50 mi). Se utilizó el éster de borato sin más purificación.

Acoplamientos de Suzuki para producir el intermediario 12 Protocolo I: Acoplamiento en Condiciones Anhidras Se agregó una solución del reactivo borolano (11 ; 1.6 equivalentes) en 1 ,4-dioxano (1.6 M) a Pd2(dba)3 (~2 % en moles), K3P04 anhidro (triásico) (2.0 equivalentes) y diciclohexil(2\6'— dimetoxibifeñil— 2— il)fosfina (~4 % en moles) bajo N2 (g). Después de agitar la suspensión por espacio de 2 min., se introdujo una solución de halo-éster (10; 1 ,0 equivalentes) en MeOH (0,3 M) en una porción. La suspensión fue evacuada y purgada con N2 (3x) y seguidamente calentada a 67°C por espacio de 1 h. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y filtrada a través de un cilindro de Celite. Se lavó la torta de filtro con MeOH (3x). Se concentró el filtrado para dar un aceite marrón. Se concentró el aceite asi obtenido del MeOH varias veces (3x) para asistir en la escisión del éster acetilico y se produjo el alcohol. La mezcla de reacción cruda fue purificada en la disposición Biotage (elución generalmente en gradiente EtOAc 5%: Hexanos 95% a EtOAc 30%: Hexanos 70%, luego ¡socrática EtOAc 30%: Hexanos 70%) para dar el compuesto del título (típicamente con 80% - 93% de rendimiento).

Protocolo II: Acoplamiento en Condiciones Bifásicas En un matraz de fondo redondo se introdujo el aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (~5 % en moles) y carbonato de potasio (2 equivalentes) antes de evacuar el matraz y volverlo a llenar con N2 (3x). A este matraz se agregó el reactivo borolano 1 (tal como 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol-5-il)metil acetato (típicamente 1 ,5-2 equivalentes) disuelto en dioxano (típicamente -0.3-0.5 M), el halo-éster apropiado 10 (1 equivalente) y agua. Se calentó la solución a reflujo hasta que el análisis de LC-MS indicó el consumo total del material de partida (típicamente 2-4 h). Se enfrió la reacción a la temperatura ambiente y se la diluyó con agua y EtOAc. Se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua y solución salina, antes de secarlos sobre Na2SO4, filtrarlos y concentrarlos. Se captó el residuo crudo en MeOH (típicamente ~0.3 M) y se agregó metóxido de sodio (0.2 equivalentes). Se agitó la reacción a temperatura ambiente hasta que el análisis de LC-MS indicó el consumo total del material de partida. Se diluyó la reacción con agua y EtOAc. Se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre Na2SO4, filtrados y concentrados. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) para dar el alcohol (típicamente 40-80% de rendimiento).

Protocolo general para producir el intermediario 13 a. Oxidación A un matraz de fondo redondo cargado con CH2CI2 anhidro (típicamente 0.2 M en el sustrato) se agregó cloruro de oxalilo (2 equivalentes) y se enfrió la solución a -78°C antes de la adición por goteo de DMSO (4 equivalentes; precaución, evolución de gas). Se agitó la solución a -78°C por espacio de 15 min antes de la adición por goteo del alcohol disuelto en una cantidad mínima de CH2CI2. Se agitó esta solución durante 15 min a -78°C antes de la adición de trietilamina (3-5 equivalentes) y se calentó la solución a la temperatura ambiente. Se vertió la reacción en agua y se separaron las capas. La fase acuosa fue extraída con CH2CI2 y los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre Na2SO4, filtrados y concentrados. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/Hex) para dar el aldehido (típicamente 60-90% de rendimiento). b. Formación de (S)-ter-Butilsulfinilimina (Intermediario A un matraz de fondo redondo cargado con aldehido, (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1.2 equivalentes) y CH2CI2 (típicamente -0.2-0.5 M en el sustrato) se agregó tetraetoxititanio (2 equivalentes). Se agitó la solución de un día para otro a temperatura ambiente antes de la adición de solución salina. Se agitó vigorosamente esta mezcla durante 30 min antes de filtrarla. Se lavó la torta de filtro con CH2CI2. Se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) para A una solución refrigerada (-8.5°C) de la (S)-ter-butilsulfinilimina apropiada (1 equivalente) en A/-metilpirrolidinona (0.16 M) se agregó en forma de goteo una solución 0.5 M del reactivo 14, por ej., cloruro de 2-ter-butoxi-2-oxoetil)zinc(ll) (2 equivalente) en Et20 durante un período de 10 min. La solución amarilla se tornó traslúcida e incolora. Se mantuvo la temperatura de reacción entre -8.5°C y 5°C hasta observarse el consumo total de la sulfinilimina por LC-MS y TLC. Al cabo de 4.5 h, se introdujo NH4CI acuoso saturado y MTBE. La capa acuosa se tornó espesa y "gelatinosa" momento en el cual se agregó HCI 1 N. Se extrajo la capa acuosa con MTBE (2x). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con NaHC03 saturado, secadas sobre Na2S04 y concentradas in vacuo. La mezcla fue purificada en la disposición Biotage (típicamente elución en gradiente 17% de MTBE : 83% de Hexanos a 70% de MTBE : 30% de Hexanos) para dar el daistereómero (S, S) buscado (típicamente con 60% - 69% de rendimiento). Se obtuvo la separación parcial de los diastereómeros durante la purificación y se efectuaron sucesivas corridas cromatográficas para maximizar el rendimiento del diaslereómero principal puro. El diastereómero (S, R) nocivo obtenido se obtiene por lo general con 0% de rendimiento.

Protocolo general para producir el intermediario 16 i¾>" A una solución de metil ?/— f er— b ut i I s u If i n i I aminas (1 equivalente) en MeOH (-0.16 M) se agregó una solución de HCI 4 (1 .6 equivalente) en 1 ,4-dioxano. El análisis de LC-MS al cabo de 15 min indicó el consumo total del material de partida. Se evaporó el solvente y se eliminó azeotrópicamente el exceso de HCI utilizando heptano (2x) y luego THF para dar el cloruro de amonio quiral apropiado (99% de rendimiento) en forma de espuma blanca que fue utilizada sin más purificación.

A una solución refrigerada (-20°C) de la sal quiral de amonio apropiada (1 equivalente) en THF (0.4 M) se introdujo una solución de bromuro de isopropilmagnesio 2.9 M (4.22 equivalente) en 2-metil-tetrahidrofurano. Una vez completada la adición de la base, El análisis de LC-MS indicó el consumo total de la sal de amonio. A la mezcla de reacción se agregó HC1 1 N y EtOAc. Se extrajo la capa acuosa (el pH ~1 ) con EtOAc (3x), se la lavó con NaHCC>3 saturado, se la secó sobre Na2S04 y concentró para dar un aceite rojo. El producto crudo fue purificado en la disposición Biotage (elución generalmente en gradiente 7% de EtOAc : 93% de Hexanos a 60% de EtOAc : 40% de Hexanos) para dar la lactama apropiada en forma de espuma anaranjada (típicamente 74 % de rendimiento).

A una solución de lactama (1 equivalente) en CH2CI2 (típicamente -0.1 M de concentració en el sustrato) a temperatura ambiente se agregó PCI5 (1.6 equivalente). Se dejó agitar la mezcla de reacción homogénea por espacio de 1.5 h, tras lo cual el análisis de LC-MS indicó el consumo total de SM. Se inactivo la reacción mediante la adición de a2C03 2 M y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua, secados sobre Na2S04 y concentrados para dar un aceite marrón. La cloro-imina cruda fue purificada en la disposición Biotage usando elución en gradiente (generalmente 5% de EtOAc: 95% de Hexanos a 20% de EtOAc: 80% de Hexanos) para dar el compuesto del título en forma de espuma blanca (típicamente 50-70 % de rendimiento).

Acoplamientos de Cloro-lmina para producir el intermediario a. Reacciones de Suzuki en Cloro-lminas (Paso H) A una solución de la cloro-imina 18 (1 equivalente) en tolueno (-0.2 M en el sustrato) se agregó el ácido bórico o éster bórico deseado (1.2-2 equivalente) y Pd(PPh3)4 (~5 % en moles). Se evacuó la reacción y se la purgó con N2 (g) (3x) y luego se procedió a la adición de una solución acuosa de Na2CO3 (2 equivalente). Se calentó la mezcla de reacción heterogénea a 82°C por espacio de 0.5 - 1 h. Una vez detectado el consumo total de la cloro-imina por LC-MS o TLC, la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3x), los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua, solución salina y concentrados in vacuo. El producto crudo acoplado fue purificado en la disposición Biotage. b. Reacciones de Stille en Cloro-lminas (Paso I) A una solución de la cloro-imina 18 (1 equivalente) en tolueno (~0.1 M en el sustrato) se agregó el tributil aril estannano deseado (1.7-2 equivalente) y Pd(PPh3)4 (-5 % en moles). La reacción fue evacuada y purgada con N2 (g) (3x) y calentada a 82°C por espacio de 40h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se eliminó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3x), los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua, solución salina y concentrada in vacuo. El producto crudo acoplado fue purificado en la disposición Biotage. c. Reacciones de Neqishi en Cloro-lminas (Paso J) A una solución de la cloro-imina 18 (1 equivalente) en tolueno (~0.1 M en el sustrato) se agregó el reactivo de dialquil zinc deseado (1.5 equivalente) y el aducto de PdCI2(dppf)-CH2Cl2 (~5 % en moles). La reacción fue evacuada y purgada con N2 (g) (3x) y calentada a 50°C durante 1h.

Después de enfriar a la temperatura ambiente, se eliminó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3x), los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua, solución salina y concentrada in vacuo. El producto crudo acoplado fue purificado en la disposición Biotage. d. Adiciones Nucleofilicas en Cloro-lminas (Paso K) Se disolvió la cloro-imina (1 equivalente) en amina pura en un vial para microondas y se la calentó en microondas de 300 W a 160°C por espacio de 2 h. Se evaporó el exceso de amina bajo presión reducida y se purificó la mezcla cruda en una disposición Biotage.

Procedimiento general para la producción de un Compuesto de la Fórmula I (Paso L) A una solución de imino ter-butil éster 19 (1 equivalente) en CHCI3 (típicamente 0.5 - 0.1 M en el sustrato) se agregó TFA (40 - 60 equivalente). La mezcla de reacción fue calentada a 36°C hasta que el análisis de LC-MS indicó el consumo total del éster y la formación del ácido buscado. Se enfría la mezcla de reacción amarilla a temperatura ambiente, se la concentra in vacuo y se separa azeotrópicamente el exceso de TFA usando tolueno (2x), seguido por CHCI3 (2x). Se seca el ácido carboxilico crudo y se lo utiliza sin más purificación.

A una solución refrigerada (0°C) del ácido carboxílico crudo (1 equivalente) en DMF (concentración típicamente de 0.5 - 0.1 M en el sustrato) se agregó sucesivamente una base (10 equivalente), la amina apropiada 20 (8 equivalente) y el reactivo de acoplamiento (típicamente HATU o COMU, 1.5 equivalente). Una vez completada la adición de los reactivos se calentó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se la dejó agitar hasta detectar el consumo total del ácido carboxílico por LC-MS. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y agua. Se eliminó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3x), los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua, solución salina y concentrados in vacuo. El producto crudo acoplado fue purificado en la disposición Biotage. 2-((6S)- -bencil-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetamida (Compuesto 127). El Compuesto 127 también fue sintetizado de acuerdo con el Esquema 1 anterior, utilizando bromuro de bencilzinc(ll) en una reacción de Negishi (Paso J) para convertir la cloroimina 18 al correspondiente intermediario bencilimina y luego al producto del título emleando el Paso L.

Se prepararon los compuestos del Cuadro 5 usando el protocolo general precedentemente descrito.

CUADRO 5 * Todos los compuestos fueron preparados utilizando los procedimientos generales A-G y los dos pasos finales fueron los indicados en el Cuadro. Se podría utilizar cualquiera de las dos versiones del procedimiento geiieral A.

EJEMPLO 15 Síntesis de Compuestos de la Fórmula III, en la cual Rc es 4-Clorofenilo, R, es Hidrógeno v Ra es OH o N(R')(R") Ciertos compuestos de la Fórmula III pueden ser sintetizados de acuerdo con el siguiente Esquema 2.

ESQUEMA 2 R3 = N(R')(R") o OH Los ejemplos específicos de intermediarios y compuestos preparados y utilizados en este esquema son los siguientes. (4-(2-formilfenil)-5-metilisoxazol-3-il)metil acetato A un vial resellable se agregó cloruro de paladio (II) (4.49 mg, 0.025 mmol), acetato de potasio (1.24 g, 12.7 mmol) y 2-bromobenzaldehido (0.59 mi, 5.07 mmol). Se cerró herméticamente el vial y se lo vació y volvió a llenar con N2 (3x) antes de la adición de 3-(clorometil)-5-metilisoxazol (1.00 g, 7.60 mmol) en forma de solución en DMA (25 mi). A continuación se calentó el vial a 130X de un día para otro. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se la diluyó con agua. Se extrajo la solución con éter y los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados. El residuo crudo fue purificado por Biótage (EtOAc/hex) para dar (4-(2-formilfenil)-5-metilisoxazol-3-il)metil acetato (1.01 g, 3.90 mmol). LC/MS m/z 260 [M + H]+. (4-clorofenil)(2-(3-(hidroximatil)-5-metilisoxazol-4- il)fen¡l)metanol En un matraz de fondo redondo se introdujo (4- (2-formilfenil)-5-metilisoxazol-3-il)metil acetato (1.01 g, 3.90 mmol) y THF (20 mi) antes de enfriar la reacción to -78°C. A esta solución se agregó bromuro de (4-clorofenil)magnesio 1.0 M (4.68 mi, 4.68 mmol) y se agitó la reacción a -78°C durante 30 min antes de la adición de una solución de cloruro de amonio. Se calentó la reacción a la temperatura ambiente y se la diluyó con EtOAc. Se separaron las capas y se extrajo la acuosa con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre Na2SO_¡, filtrados y concentrados. El residuo crudo fue captado en THF:MeOH:Agua (2:2:1 , 20 mi) antes de la adición de hidróxido de litio hidratado (0.491 g, 1 1.70 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente por espacio de 1 h antes de diluirla con agua y EtOAc. Se separaron las capas y se extrajo la acuosa con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre Na2SO4, filtrados y concentrados. Se purificó el diol crudo por Biotage (EtOAc/hex) para dar (4-clorófenil)(2-(3-(hidroximatil)-5-metilisoxazo -il)fenil)metanol (1 ,14 g, 3,44 mmol). LC/MS m/z 330 [M + H]+. 4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-5-metilisoxazol-3- carbaldehido En un matraz de fondo redondo se introdujo CH2CI2 y cloruro de oxalilo (1.21 mi, 13.8 mmol) antes de enfriar la solución a -78°C. A esta solución se agregó DMSO (1.47 mi, 20.65 mmol) y se agitó la solución por espacio de 15 min antes de la adición de (4-clorofenil)(2-(3-(hidroximatil)-5-metilisoxazol-4-il)fenil)metanol (1.14 g, 3.44 mmol) disuelto en CH2CI2. Se agitó la reacción durante 15 min a -78°C antes de la adición de Et3N (3,84 mi, 27,5 mmol) y de calentar la reacción a la temperatura ambiente de un día para otro. Esta reacción fue diluida con agua y se separaron las capas. Se extrajo la acuosa con CH2CI2 y los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) para dar 4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-5-metilisoxazol-3-carbaldehído (1.10 g, 3.38 mmol). LC/MS m/z 326 [M + H]+. 6-(4-clorofenil)-1-metil— 4H-benzo[c]isoxazolo[4,3-e]azepin— 4- ol -clorofenil)-1-metil-4H- ben (Compuesto 154 ).

A un vial resellable se agregó 4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-5-metilisoxazol-3-carbaldehído (0.052 g, 0.160 mmol) y amoniaco (1.85 mi, 12.93 mmol, 7M en MeOH). Se cerró herméticamente el vial y se agitó la reacción a temperatura ambiente por espacio de dos días. Se concentró la solución y se purificó el residuo crudo por Biotage (EtOAc/hex) para dar dos productos. Minoritario: 6- (4-clorofenil)-1-metil- H-benzo[c]isoxazolo[4,3-e]azepin-4-amina (0.0026 g, 0.008 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,75 - 7,64 (m, 2H), 7,49 -7,43 (m, 3H), 7,42 - 7,37 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,32 Hz, 1 H), 4,88 (s, 1 H), 2,86 - 2,71 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), LC/MS m/z 324 [M + H]+, Major: 6-(4-clorofenil)-1-metil- H-benzo[c]isoxazolo[4,3-e]azepin-4-ol (27 mg, 0,083 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,75 - 7,64 (m, 2H), 7,51 - 7,38 (m, 6H), 7,32 (d, J = 7,78 Hz, 1 H), 6,84 (br, s, 1 H), 5,51 (s, 1 H), 2,65 (s, 3H); LC/MS m/z 325 [M + H]+.

Etil (6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,3- e]azepin-4-il)carbamato 155). En un vial para microondas se agregó 4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-5-metilisoxazol-3-carbaldehído (0.055 g, 0.169 mmol) y amoniaco (1.95 mi, 7M en MeOH, 13.7 mmol). Se cerró herméticamente el vial y se calentó la reacción a 120°C durante 20 min. Se enfrió la solución a temperatura ambiente y se la concentró. El residuo crudo fue purificado por Biotage para dar 6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,3-e]azepin-4-amina que fue captado en CH2CI2 antes de la adición de piridina (0.013 mi, 0.169 mmol) y cloroformiato de etilo (0.016 mi, 0.169 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente por espacio de 1 h antes de la adición de NaHCO3 acuoso sat. Se separaron las capas y se extrajo la acuosa con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre Na2SO4, filtrados y concentrados. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) afford etil 6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,3-e]azepin-4- ilcarbamato (0,0057 g, 0,014 mmol). H R N (500 MHz, Acetona-d6) d 7,81 - 7,76 (m, 1 H), 7,75 - 7,70 (m, 1 H), 7,53 - 7,46 (m, 3H), 7,45 - 7,40 (m, 3H), 7,38 (d, J = 9,27 Hz, 1 H), 5,85 (d, J = 8,79 Hz, 1 H), 4,13 (q, J = 7,32 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 1 ,25 (t, J = 7,08 Hz, 3H); LC/MS m/z 396 [M + H]+.

EJEMPLO 16 Síntesis de Compuestos de la Fórmula I. en la cual Rg es Metilo Ciertos compuestos de la Fórmula II ó III pueden ser sintetizados de acuerdo con Esquema 3, expuesto a continuación.

Los siguientes son ejemplos específicos de intermediarios y compuestos preparados y/o utilizados en este esquema. (2— (3— (1— azidoetil)— 5— metilisoxazol— 4— tl)f( clorofenil)metanona A un vial resellable se agregó 4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-5-metilisoxazol-3-carbaldehído from Ejemplo 15 (0.100 g, 0.307 mmol) y THF (2.0 mi). Se cerró herméticamente el vial y se lo enfrió a -78°C antes de la adición de cloruro de metilmagnesio (0.107 mi, 0.322 mmol). Se agitó la reacción a -78°C durante 30 min antes de la adición dé una solución de cloruro de amonio y agua. Se extrajo la acuosa con EtOAc y se lavaron las capas combinadas con solución salina, se las secó sobre Na2S04, filtró y concentró para dar (4-clorofenil)(2-(3-(1-hidroxietil)-5-metilisoxazol-4-il)fenil)metanona cruda (0.092 g, 0.269 mmol).

En un matraz de fondo redondo se introdujo (4-clorofenil)(2-(3-(1-hidroxietil)-5-metilisoxazol— 4-¡l)fenil)metanona (0.092 g, 0.269 mmol), CH2CI2 (3.0 mi) y Et3N (0.075 mi, 0.538 mmol). Se enfrió el vial a 0ÓC antes de la adición de cloruro de metansulfonilo (0.025 mi, 0.323 mmol) y se agitó la reacción por espacio de 45 min a 0°C antes de inactivarla con agua. Se separaron las capas y se extrajo la acuosa con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre Na2S04) filtrados y concentrados. Se captó el residuo crudo en DMF (2 mi) y se agregó azida sódica (0.053 g, 0.808 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente de un dia para otro antes de diluirla con agua y EtOAc. Se separaron las capas y se extrajo la acuosa con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) para dar (2-(3-(1-azidoetil)-5-metilisoxazol-4-il)fenil)(4-clorofenil)metanona (0.073 g, 0.199 mmol). LC/MS m/z 389 [M + Na]+. 6-(4-clorofenil)-1 ,4-dimetil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,3- e]azepina (Compuesto 156). En un matraz de fondo redondo se introdujo (2-(3-(1-azidoetil)-5-metilisoxazol— 4-il)fenil)(4-clorofenil)metanona (0.073 g, 0.199 mmol), tolueno y trimetilfosfina (0.239 mi, 1 M en tolueno, 0.239 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente de un día para otro antes de concentrarla. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) para dar 6-(4-clorofenil)-1 ,4-dimetil— 4H-benzo[c]isoxazolo[4,3-e]azepina impura. Este material fue purificado por HPLC preparatoria y se neutralizaron las fracciones antes de extraerlas con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos con solución salina, se los secó sobre Na2S04, filtró y concentró. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) para dar 6-(4-clorofenil)-1 ,4-dimetil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,3-e]azepina (0.001 1 g, 0.003 mmol). 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6) d 7,74 - 7,70 (m, 1 H), 7,69: - 7,63 (m, 1 H), 7,49 - 7,41 (m, 3H), 7,41 - 7,33 (m, 3H), 4,24 - 4,16 (m, 1?), 2,66 (s, 3H), 1 ,86 (d, J = 6,35 Hz, 3H); LC/MS m/z 323 [M + H]+.

EJEMPLO 17 Síntesis de Compuestos de la Fórmula I, en la cual R2 es hidrógeno y R3 es (S)-CH?-C(Q)-N(R')(R") Ciertos compuestos de la Fórmula II o III se pueden sintetizar de acuerdo con el siguiente Esquema 4.

ESQUEMA 4 Los siguientes son ejemplos específicos de intermediarios y compuestos preparados y/o utilizados en este esquema. (4-clorofenil)(2-(5-(hidroximatil)-3-metilisoxazol-4- il)fenil)metanona En un matraz de fondo redondo se introdujo (4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5-il)metil benzoato del Ejemplo 12 (0.780 g, 1.806 mmol), THF (4 mi), MeOH (4 mi) y agua (2 mi). Se enfrió la solución a 0°C antes de la adición de hidróxido de litio monohidrato (0.227 g, 5.42 mmol). Se agitó la reacción a 0°C por espacio de 45 min antes de la dilución con agua y extracción con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) para dar (4-clorofenil)(2-(5-(hidroximatil)-3-metilisoxazol- -il)fenil)metanona (0.451 g, 1.376 mmol). LC/ S m/z 328 [M + H]+. 4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5- En un matraz de fondo redondo se introdujo CH2CI2 (15 mi) y cloruro de oxalilo (0.24 mi, 2.75 mmol). Se enfrió la solución a -78°C antes de la adición de DMSO (0.29 mi, 4.13 mmol) y se agitó la reacción a -78X durante 15 minutos antes de la adición de (4-clorofenil)(2-(5-(hidroximatil)-3-metilisoxazol-4-il)fenil)metanona (0.451 mg, 1.38 mmol) disuelta en CH2CI2 (5 mi). Se agitó la reacción durante 15 min más a -78°C antes de la adición de Et3N (0.959 mi, 6.88 mmol) y de la remoción del baño frío. Después de calentar a la temperatura ambiente se agregó agua y se separaron las capas. Se extrajo la acuosa con CH2CI2 y los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre Na2SO4, filtrados y concentrados. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) para dar 4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5-carbaldehído (0.448 g, 1.38 mmol). LC/MS m/z 326 [M + H]+. fR,E)-N-((4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5- il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida . En un matraz de fondo redondo se introdujo 4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5-carbaldehído (0.224 g, 0.688 mmol) y THF (3 mi). A esta solución se agregó tetraetoxititanio (0.29 mi, 1.38 mmol) y (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (0.092 g, 0.756 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente de un día para otro. Se diluyó la reacción con solución salina (3 mi) y EtOAc y esta mezcla fue agitada vigorosamente por espacio de 1.5 h. Se filtró esta solución a través de Celite y se separaron las capas. Se extrajo la acuosa con EtOAc y los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) para dar (R,E)-N-((4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida (0,233 g, 0,543 mmol). LC/MS m/z 429 [M + H]+. (3S)-ter-butil 3-(4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-metilísoxazol-5- il)-3-((R)-1 ,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato (3R)-ter-butil 3-(4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5- il)-3-((R)-1 ,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato matraz de fondo redondo se introdujo (R,E)-N-((4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-metil¡soxazol-5-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida (0.083 g, 0.194 mmot) en THF (0.5 mi). Se enfrió esta solución a 0°C antes de la adición de cloruro de (2-ter-butoxi-2-oxoetil)zinc(ll) (0.464 mi, 0.232 mmol) y se agitó a 0°C por espacio de 1 h antes de la adición de otro reactivo de zinc adicional (0.388 mi, 0.194 mmol). Después de agitar 3 h a 0°C se inactivo la solución con una solución acuosa de cloruro de amonio y se agregó EtOAc. Se separaron las capas y se extrajo la acuosa con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) para dar (3S)-ter-butil 3-(4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5-il)-3-((R)-1 ,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato (Rf ! (1 :1 EtOAc:hex) = -0.3, Mass: 0.043 g, LC/MS m/z 545 [M + H]+) y (3R)-ter-butil 3-(4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5-il)-3-((R)-1 ,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato (Rf (1 :1 EtOAc:hex) = -0.15, Mass: 0.045 g, LC/MS m/z 545 [M + H]+). 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5- e]azepin-4-il)acetato 157). A un vial resellable se agregó (3S)— ter— butil 3-(4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5-il)-3-((R)-1 ,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato (0.043 g, 0.079 mmol), EtOH (3 mi) y cloruro de acetilo (0.017 mi, 0.237 mmol). Se cerró herméticamente el vial y se lo calentó a 60°C durante 1.75 h antes de enfriarlo a la temperatura ambiente y diluir con NaHC03 saturado y EtOAc. Se separaron las capas y se extrajo la acuosa con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) para dar ter-butil 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil- H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetato (0.026 g, 0.061 mmol). 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6) d 7,87 -7,83 (m, 1 H), 7,76 - 7,70 (m, 1 H), 7,51 - 7,41 (m, 2H), 7,40 (s, 4H), 4,40 (br, s, 1 H), 3,32 (d, J = 7,19 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 1 ,48 (s, 9H); LC/MS m/z 423 [M + H]+.

Ter-butil 2-((4R)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H- benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetato (Compuesto 158).

Se preparó el compuesto del título de manera similar a lo expuesto a partir de (3R)-ter-butil 3-(4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-met'ilisoxazol-5-il)-3-((R)-1 ,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato. 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6) d 7,85 (dd, J = 0,83, 7,66 Hz, 1 H), 7,76 - 7,70 (m, 1 H), 7,50 - 7,41 (m, 2H), 7,40 (s, 4H), 4,40 (br, s, 1 H), 3,32 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 1 ,48 (s, 9H); LC/MS m/z 423 [M + H]+. 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5- e]azepin-4-il)-N-etilacetamida 159). En un matraz de fondo redondo se introdujo ter-butil 2-((4S)-6-(4-clorofen¡l)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetato (0.019 g, 0.046 mmol), CH2CI2 (2 mi) y TFA (0.400 mi, 5.19 mmol). Se agitó la reacción por espacio de 1 h antes de concentrarla. Se disolvió el residuo crudo en DMF (1 mi) y se agregó etilamina (0.032 mi, 0.064 mmol), HATU (0.026 g, 0.068 mmol) y base de Hunig (0.024 mi, 0.137 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente por espacio de 1 h antes de la dilución con agua y metanol y la purificación por HPLC preparatoria. Se neutralizaron las fracciones y se extrajo la acuosa con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre Na¿S04, filtrados y concentrados. El residuo crudo fue purificado por Biótage (EfOAc/hex) para dar 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]¡soxazolo[4,5-e]azepin-4-il)-N-etilacetamida (0.0068 g, 0.017 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,27 - 8,13 (m, 1 H), 7,83 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 7,49 - 7,36 (m, 4H), 7,34 - 7,25 (m, 2H), 4,42 - 4, 23 (m, 1 H), 3,14 (dd, J = 6,98, 12,7 Hz, 4H), 2,51 (s, 3H), 1 ,07 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC/MS m/z 394 [M + H]+.

Se preparó 2-bromo-N,5-dimetoxi-N-metilbenzamida de acuerdo con el procedimiento descrito en Tetrahedron, 2001 , 57, 7765-7770. (2-bromo-5-metoxifenil)(4-clorofenil)metanona y (4-clorofenil)(3-metoxifenil)metanona . En un matraz de fondo redondo se introdujo 2-bromo-N,5-dimetoxi-N-metilbenzamida (6.23 g, 22.73 mmol) y THF (75 mi). A esta solución se agregó bromuro de (4-clorofenil)magnesio (42 mi, 42.0 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente de un día para otro. Se diluyó la solución con agua y EtOAc. Se separaron las capas y se extrajo la acuosa con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) para dar una mezcla de (2-bromo-5-metoxifenil)(4-clorofenil)metanona y (4-clorofenil)(3-metoxifenil)metanona. LC/MS m/z 325 [M+H]+. 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-8-metox -meti lH- benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)-N-etilacetamida > (Compuesto Cl 160). Se preparó el compuesto del título de manera similar a 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-meti H-benzo[c]¡soxazolo[4,5-e]azepin-4-il)-N-etilacetamida, a partir de (4-(2-(4-clorobenzoil)-4-metilfenil)-3-metilisoxazol-5-ii)metil benzoato, que se sintetiza de acuerdo con el Ejemplo 5. 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6) d 7,76 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 7,46 - 7,41 (m, 2H), 7,41 - 7, 36 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 4,53 - 4,43 (m, 1 H), 3,82 - 3,76 (m, 3H), 3,36 - 3,13 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 1 ,14 (t, J = 7,31 Hz, 3H); LC/MS m/z 424 [M + H]+.

(R,E)-N-((4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-5-metilisoxazol-3- il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida Se puede preparar este material de manera similar a (R,E)-N-((4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida a partir de 4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-5-metilisoxazol-3-carbaldehído (1.10 g, 3.38 mmol). LC/MS m/z 429 [M + H]+. (3S)-ter-butil 3-(4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-5-metilisóxazol-3- -((R)-1 ,1 dimetiletilsulfinamido)propanoato matraz de fondo redondo se introdujo (R,E)-N-((4-(2-(4-cloroberizoil)fenil)-5-metilisoxazol-3-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida (0.480 g, 1.12 mmol) y THF (6 mi). Se enfrió esta solución a 0°C antes de la adición de cloruro de (2-ter-butoxi-2-oxoetil)zinc(ll) (4.48 mi, 2.24 mmol). Se agitó la solución a 0°C por espacio de 3.5 h antes de la adición de una cantidad adicional de cloruro de (2-ter-butoxi-2-oxoetíl)zinc(ll) (1.12 mi, 0.560 mmol). Se agitó la reacción durante 2.5 h más antes de diluirla con NH4CI acuoso y EtOAc. Se separaron las capas y se extrajo la acuosa con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) para dar (3S)-ter-butil 3-(4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-5-metilisoxazol-3-¡l)-3-((R)-1 ,1-dimetilet¡lsulfinamido)propanoato (0.118 g, 0.216 mmol) y (3R)-ter-butil 3-(4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-5-metilisoxazol-3-il)-3-((R)-1 ,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato (0.094 g, 0.172 mmol). LC/MS m/z 545 [ + H]+.

Ter-butil 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H- benzo[c]isoxazolo[4,3-e]azepin- -il)acetato 161) y Etil 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-meti H-benzo[c]isoxazolo[4,3-e]azepin- 4-¡l)acetato A un vial resellable se agregó (3S)-ter-butil 3-(4-(2-(4-clorobenzo¡l)fen¡l)-5-metil¡soxazol-3-il)-3-((R)-1 ,1-dimet¡let¡lsulf¡nam¡do)propanoato (0.118 g, 0.216 mmol), EtOH y cloruro de acetilo (0.046 mi, 0.647 mmol). Se cerró herméticamente el vial y se lo calentó a 60°C por espacio de 2 h. Se enfrió la reacción a la temperatura ambiente y se la diluyó con una solución de NaHC03 y EtOAc. Se separaron las capas y se extrajo la acuosa con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre Na2SO4, filtrados y concentrados. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) para dar dos productos. Mayoritario: ter-butil 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil— 4H-benzo[c]isoxazolo[4,3-e]azepin 4-il)acetato (0.062 g, 0.147 mmol), 423 [M + Hf. Minoritario: etil 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,3-e]azepin- -il)acetato (0.0036 g, 0.0091 mmol). 1H RMN (500 MHz, acetona?d6) d 7,78 - 7,74 (m, 1 H), 7,70 (dt, J = 1 ,5, 7 6 Hz, 1 H), 7,50 - 7,46 (m, 1 H), 7,45 - 7,42 (m, 2H), 7,41 - 7, 36 (m, 3H), 4,57 (t, J = 7,08 Hz, 1 H), 4,20 - 4,14 (m, 2H), 3,36 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 1 ,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LC/MS m/z 395 [M + H]+. 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-meti H-benzo[c]isoxazolo[4,3- e]azepin-4-il)-N-etilacetamida (Compuesto 163). En un matraz de fondo redondo se introdujo ter-butil 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,3-e]azepin-4-il)acetato (0.059 g, 0.140 mmol), CH2CI2 (2 mi) y TFA (0.400 mi, 5.19 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente por espacio de 2 h antes de su concentración. Sé secó el residuo durante 30 min antes de la adición de DMF (2 mi), etilamina (0.098 mi, 0.195 mmol, 2M en THF), HATU (0.080 g, 0.209 mmol) y Base de Hunig (0.073 mi, 0.419 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 h antes de la dilución con agua y extracción con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) para dar 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-meti H-benzo[c]isoxazolo[4,3-e]azepin- -il)-N-etilacetamida (0.022 g, 0.056 mmol). 1H RMN (500 MHz, Acetona-de) d 7,76 - 7,72 (m, 1 H), 7,71 - 7,66 (m, 1 H), 7,49 - 7,42 (m, 3H), 7,41 - 7,36 (m, 3H), 7,32 (br, s, 1 H), 4,62 (dd, J = 5,4, 8,3 Hz, 1 H), 3,35 - 3,21 (m, 2H), 3,20 - 3,09 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 1 ,14 (t, J = 7,3 Hz, 3H)¡ LC/MS m/z 394. 2-((4R)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,3- Se preparó este material de manera similar a 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,3-e]azepin-4-il)-N-etilacetamida, a partir de (3R)-ter-butil 3-(4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-5-metilisoxazol-3-il)-3-((R)-1 ,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato. 1H RMN (500 MHz, Acetona-de) d 7,76 -7,72 (m, 1 H), 7,71 - 7,66 (m, 1 H), 7,49 - 7,42 (m, 3H), 7,41 - 7,36 (m, 3H), 7,32 (br, s, 1 H), 4,62 (dd, J = 5,4, 8,3 Hz, 1 H), 3,35 - 3,21 (m, 2H), 3,20 - 3,09 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 1 ,14 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LC/MS m/z 394.

EJEMPLO 18 Síntesis de los Compuestos de la Fórmula I en la cual Ar es Tiofeno Los compuestos de este ejemplo fueron preparados de la manera expuesta en el anterior Esquema 4. A continuación se explica la síntesis ilustrativa de los compuestos de la Fórmula I en los cuales Ar es tiofeno y los intermediarios útiles en ese compuesto. s 4,5-dimetiltiofen-3-carboxilato de metilo H co2 e . Se preparó este intermediario de acuerdo con el procedimiento descrito en Organic Process Research & Development, 2002, 6, 357-366.

N-Metoxi-N,4,5-trimetiltiofen-3-carboxamida A una suspensión refrigerada (-30°C a -20°C) de 4,5-dimetiltiofen-3-carboxilato de metilo (5.44 g, 32.0 mmol) y ?,?-dimetilhidroxilamina clorhidrato (4.80 g, 49.2 mmol) en THF (45 mi) se agregó lentamente (en el curso de 15 min) una solución de bromuro de isopropilmagnesio (3.85 mi, 1 1.16 mmol, 2.9 M) en 2-metil-tetrahidrofurano. Una vez completada la adición de la base, se calentó la mezcla de reacción a 0°C y se la repartió entre HCI 1 N (55 mi) y MTBE (50 mi). La fase acuosa fue extraída con MTBE (2x) y la capa orgánica combinada fue lavada con agua (hasta que el pH de la I capa acuosa llegó a ~5). Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4 y se la concentró para dar un aceite amarillo claro. El producto crudo fue purificado en la disposición Biotage (elución en gradiente 7% de EtOAc: 93% de Hexanos a 60% de EtOAc: 40% de Hexanos) para dar el compuesto del título en forma de aceite amarillo (5.17 g, 25.9 mmol, 81 % de rendimiento). LC/MS m/z 200 [M+H]+. (4-Clorofenil)(4,5-dimetiltíofen-3-il)metanona A una solución refrigerada (-40°C) de N-metoxi-NAS-trimetjltiofen-S-carboxamida (1.77 g, 8.88 mmol) en THF (10 mi) se agregó lentamente (en un lapso de 10 min) una solución de bromuro de 4-clorofenilmagnesio (17 mi, 17.00 mmol, 1 M) en éter dietílico. Se dejó calentar la mezcla de reacción gradualmente a la temperatura ambiente y madurar por espacio de varias horas. Se agregó a la mezcla HCI 1 N y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2x). La capa orgánica combinada fue lavada con NaHC03 saturado, agua, secada sobre Na2SO4 y concentrada para dar un aceite. El aceite así obtenido fue purificado en la disposición Biotage (elución en gradiente 1 % de EtOAc: 99% de Hexanos a 4% de EtOAc: 96% de Hexanos) para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco (2.00 g, 7.96 mmol, 90% de rendimiento). LC/MS m/z 251 [M+H]+. ^fiC*' (2-Bromo-4,5-dimetiltiofen-3-il)(4-clorofenil)metanoná j .

Cl A una solución de (4-clorofenil)(4,5-dimetiltiofen-3-il)metanona (1.99 g, 7.94 mmol) en DMF (15 mi) se agregó N-bromosuccinimida (1.55 g, 8.71 mmol) en una porción. Al cabo de 2 h, la mezcla de reacción fue repartida entre agua y MTBE. Se extrajo la capa acuosa con MTBE y se lavó la capa orgánica combinada con tiosulfato de sodio al 1 %, agua, se la secó sobre Na2S04 y concentró para dar sólidos amarillo claro. El sólido así obtenido fue purificado en la disposición Biotage (elución en gradiente 1 % de EtOAc: 99% de Hexanos a 4% de EtOAc: 96% de Hexanos) para dar el compuesto del título en forma de sólido amarillo (2.40 g, 7.28 mmol, 92% de rendimiento). LC/MS m/z 329 [(M (35CI, 79Br) + H]+ y m/z 331 [M+H]+. (4-Clorofenil)(2-(5-(hidroximatil)-3-metilisoxazol— 4-il)— 4,5- dimetiltiofen-3-il)metanona A una solución de acetato de (3- met¡l-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-il)isoxazol-5-il)metilo ; (0.865 g, 3.08 mmol) y (2-bromo^,5-dimetiltiofen-3-il)(4-clorofeníl)metanona (0.534 g, 1.619 mmol) en 1 ,4-dioxano (7 mi) y agua (2 mi) se agregó aducto de PdCI2(dppf)-CH2Cl2 (0.090 g, 0.1 10 mmol) y K2C03 (0.560 g, 4.05 mmol). Se calentó la mezcla bifásica a 95X bajo una corriente constante de N2 (g). Al cabo de 5 h, se enfrió la mezcla a 45°C y se introdujo NaOH acuoso 1 N (4.0 mi, 4.00 mmol). Después de 1 h más, el análisis de LC-MS indica la conversión total del acetato a alcohol. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente, se agregó HCI 1 N para acaidular la capa acuosa (pH -1) y se extrajo la capa acuosa con MTBE (2x). La capa orgánica combinada fue lavada con NaHC03 saturado, solución salina, secada sobre Na2S04 y concentrada para dar un aceite marrón oscuro. Se diluyó el aceite con MTBE y se lo agitó sobre carbón activado durante 15 min, luego se lo filtró sobre un cilindro de sílice y y Celite. Se lavó la torta de filtro con MTBE (2x) y la concentración posterior dio un aceite marrón. El aceite así obtenido fue purificado en la disposición Biotage (elución en gradiente 5% de EtOAc: 95% de Hexanos a 40% de EtOAc: 60% de Hexanos) para dar el compuesto del título en forma de aceite amarillo (0.463 g, 1.28 mmol, 79% de rendimiento). LC/MS m/z 362 [M+H]+.

(R,E)-N-((4-(3-(4-clorobenzoil)-4,5-dimetiltiofen-2-il)-3- metilisoxazol-5-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida A una solución refrigerada (-78°C) de cloruro de oxalilo (0.15 mi, 1.714 mmol) en CH2CI2 (1 mi) se agregó lentamente una solución de DMSO (0.17 mi, 2.396 mmol) en CH2CI2 (0.30 mi). Al cabo de 15 min, se agregó lentamente una solución de (4-clorofenil)(2-(5-(hidroximatil)-3-metilisoxazol- -il)-4,5-dimetiltiofen-3-il)metanona (0.399 g, 1.10 mmol) en CH2CI2 (2 mi). Después de 30 min, se agregó Et^N (0.40 mi, 2.87 mmol) y se calentó la mezcla a la temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 min más, se diluyó la mezcla de reacción con HC1 1 N y se extrajo la capa acuosa con CH2CI2 (2x). La capa orgánica combinada fue lavada con NaHC03 saturado, agua, secada sobre Na2S04 y concentrada para producir el aldehido en forma de aceite marrón claro, que fue utilizado directamente sin más purificación.

A una solución de aldehido sin purificar en CH2CI2 (22 mi) se agregó sucesivamente (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (0.150 g, 1.24 mmol) y etóxido de titanio(IV) (0.46 mi, 2.19 mmol). Al cabo de 24 h, se introdujo lentamente agua (15 mi) a la reacción con agitación vigorosa. Se filtró la mezcla heterogénea sobre Celite, se lavó la torta de filtro con CH2CI2. Se lavó la capa orgánica con agua, se la secó sobre Na2S04 y concentró para dar un aceite anaranjado. El aceite asi obtenido fue purificado en la disposición Biotage (elución en gradiente, 5% de EtOAc: 95% de Hexanos a 40% de EtOAc: 60% de Hexanos) para dar el producto del titulo (0.450 g, 0.972 mmol, 88% de rendimiento en 2 pasos) en forma de aceite amarillo claro. LC/MS m/z 463 [M+H]+. (3R)-ter-butil 3-(4-(3-(4-clorobenzoil)-4,5-dimetiltiófen-2-il)- 3-metilisoxazol-5-il)-3-((R)-1 ,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato (3S)-ter-butil 3-(4-(3-(4-clorobenzoil ,5-dimetiltiofen-2-il)-3-metilisoxazol-5-il)-3-((R)- ,1- d¡metilet¡lsulfinamido)propanoato A una solución refrigerada (0°C) de cloruro de (2-ter-butoxi-2-oxoetil)z¡nc(ll) (0.200 mi, 0.100 mmol) se agregó una solución de (R,E)-N-((4-(3-(4-clorobenzoil)-4,5-dimetiltiofen-2-il)-3-metilisoxazol-5-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida (0.039 g, 0.084 mmol) en THF (0.5 mi). Se utilizó THF adicional (2 x 0.5 mi) para contribuir a la transferencia total de la sulfinamida. Al cabo de 1.5 h, se agregó más cloruro de (2-ter-butoxi-2-oxoetil)zinc(ll) (1.00 mi, 0.500 mmol) y se dejó que la temperatura de reacción alcanzara la temperatura ambiente. Al cabo de varias horas, se diluyó la mezcla de reacción con NH4CI acuoso saturado y EtOAc. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2x), se lavó la capa orgánica combinada con agua (2x), se la secó sobre Na2S04 y concentró in vacuo para dar un aceite espeso. El aceite así obtenido fue purificado en la disposición Biotage (elución en gradiente, 12% MTBE : 95% de Hexanos a 100% MTBE) para dar el (3R)-ter-butil 3-(4-(3-(4-clorobenzoil)-4,5-dimetiltiofen-2Hl)-3-metilisoxazol-5-il)-3-((R)-1 ,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato (0.016 g, 0.027 mmol, 31% de rendimiento) en forma de espuma blanca liiviana y (3S)-ter-butil 3-(4-(3-(4-clorobenzoil)-4,5-dimetiltiofen-2-il)-3-metilisoxazol-5-il)-3-((R)-1 ,1-dimetiletilsulfinamído)propanoato (0.021 g, 0.036 mmol, 43% de rendimiento) en forma de espuma blanca liiviana. (3R)— ter— butil 3-(4-(3-(4-clorobenzoil)-4,5-dimetiltiofen-2-il)-3-metilisoxazol-5-il)-3-((R)-1 ,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato: LC/MS m/z 579 [(M (3 CI) + H]+ y m/z 581 [(M (37CI) + H]+ y (3S)-ter-butil 3-(4-(3-(4-clorobenzoil)-4,5-dimetiltiofen-2-il)-3-metil¡soxazol-5-il)-3-((R)-1 ,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato: LC/MS m/z 579 [M+H]+. Ácido 2-((6S -(4-Clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[5,4- (Compuesto 164). A una solución de (3S)-ter-butil 3-(4-(3-(4-clorobenzoil)-4,5-dimetiltiofen-2-il)-3-metilisoxazol-5-il)-3-((R)-1 ,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato (0.310 g, 0.535 mmol) en MeOH (1.5 mi) se agregó una solución de HCI en dioxano (0.25 mi, 1.00 mmol, 4 M). Al cabo de 30 min, se concentró la mezcla in vacuo y se retiró azeotrópicamente el exceso de HCI usando CH2CI2 (3x) para dar el amino-éster en forma de aceite.

Se diluyó el amino-éster asi obtenido con CHCI3 (3 mi) y TFA (0.20 mi, 2.60 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo. Al cabo de 24 h, se enfrió la solución a la temperatura ambiente y se la concentró para dar un aceite amarillo verdoso. Se obtuvo el imino-ácido del título (0.344 g) was obtained en forma de aceite que fue procesado para la formación de enlaces amídicos sin más purificación. LC/MS m/z 401 [M+H]+. 2-((6S -(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[4,5- e]tieno[3,2-c]azepin-6-il)-N-etilacetamida (Compuesto 165).

A una solución refrigerada (-10°C) de ácido 2-((6S)-4-(4-Clorofehil)-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acético sin purificar (Compuesto 164; 0.344 g, 0.858 mmol) en CH2CI2 (2 mi) se agregó Et3N (1.5 mi, 10.8 mmol) y EtNH2 2 M (en THF) (2.60 mi, 5.20 mmol), seguido por hexafluorofosfato de 2-(3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1 ,Í ,3,3-tetrametilisouronio(V) (1.00 g, 2.63 mmol). Una vez completada la adición de los reactivos, se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se la agitó por espacio de 1 h. Se concentró la mezcla y se repartió la ipasta obtenida entre MTBE y HCI 1 N. Se extrajo la capa acuosa con MTBE i(2x) y se lavó la capa orgánica con NaHC03 saturado, agua (2 x), se la secó ¡sobre NazSCv»; la concentración dio un sólido amarillo claro. Se purificaron los sólidos obtenidos en la disposición Biotage (elución en gradiente, 12% de EtOAc : 95% de Hexanos a 75% de EtOAc : 25% de Hexanos) para dar un ¡ j sólido blancuzco. Se diluyeron los sólidos en CH3CN (2.0 mi) y agua; (0.50 mi), se congeló la solución y se la liofilizó para dar el compuesto del título en ¡forma de sólidos amorfos blancuzcos (0.047 g, 0.110 mmol, 13% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, D6-Acetona) d 7,50 - 7,30 (m, 5H), 4,35 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,42 - 3,16 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1 ,70 (s, 3H), 1 ,14 (t, J = 7j,3 Hz, 3H)¡ LC/MS m/z 428 [M+H]+. Ácido 2-((6R -(4-Clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-isóxazoló[5,4- c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acético 166). Se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el protocolo antes expuesto para el intermediario ácido 2-((6S)-4-(4-Clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-isoxazoló[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acético a partir del intermediario (3R)— ter— butil 3-(4-(3-(4-clorobenzoil ,5-dimetiltiofen-2-il)-3-metilisoxazol-5-il)-3-((R)-1 ,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato. LC/ S m/z 401 [M+H]+. 2-((6R)- -(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[4,5- e]tieno[3,2-c]azepin-6-il)-N-etilacetamida (Compuesto 167). Se sintetizó el ejemplo del título de acuerdo con el protocolo antes esbozado para 2-((6S)-4-(4-clorofenil)-2,319-trimetil-6H-isoxazolo[4,5-e]tieno[3)2-c]azepin-6-il)-/\/-etilacetamida a partir de intermediario ácido 2-((6R)— -(4-Clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acét¡co. H RMN (400 MHz, D6-Acetona) d 7,50 - 7,30 (m, 5H), 4,35 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,42 - 3,16 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1 ,70 (s, 3H), 1 ,14 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LC/MS m/z 428 [M+H]+.

Cloruro de (tetrahidro-2H-piran-4-il)magnes¡o A una suspensión en agitación vigorosa de virutas de Mg (0.500 g, 20.57 mmol) y yodo (0.019 g, 0.075 mmol) en THF (5 mi) bajo N2 (g) se agregó 1 ,2-dibromoetano (0.10 mi, 1.160 mmol) y 10% de una solución de 4-clorotetrahidro-2H-pirano (1.00 mi, 9.24 mmol) en THF (5 mi). Se calentó la mezcla a 60°C y al transparentarse la mezcla de reacción y tener lugar la iniciación de la reacción de Grignard, se agregó lentamente, en un lapso de 30 min, el resto de la solución de 4-clorotetrahidro-2H-pirano (1.00 ml, 9.24 mmol) en THF. Se agitó la mezcla de reacción a 65°C por espacio de 2 h para dar una solución de cloruro de (tetrahidro-2H-piran-4-il)magnesio en THF. Se utilizó la solución de Grignard sin más purificación. (6S)-ter-butil 6-(2-(ter-butoxi)-2-oxoetil)-2,3,9-trimeti -oxo- 4H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-5(6H)-carboxilato A una solución turbia de ter-butil 2-((6S)-2,3,9-tr¡met¡l-4-oxo-5,6-d¡h¡dro— 4H-isoxazolo[4,5-e]tieno[3,2-c]azepin-6-il)acetato se agregó una forma del intermediario 17, preparada de acuerdo con el Ejemplo 14 (0.209 g, 0.577 mmol) y DMAP (0.007 g, 0.058 mmol) en THF (2.0 ml) Boc20 (0.166 ml, 0.715 mmol). Al cabo de 30 min, la mezcla de reacción fue concentrada in vacuo para dar sólidos marrones. El producto crudo fue purificado en la disposición Biotage (elución en gradiente 5% de EtOAc: 95% de Hexanos a 10% de EtOAc: 90% de Hexanos, luego ¡socrática 10% de EtOAc: 90% de Hexanos) para producir el producto del título (8.61 g, 20.1 mmol, 88% de rendimiento) en forma de sólido blanco. LC/MS m/z 563 [M+H]+. (3S)— ter— Butil 3-((ter-butoxicarbonil)amino)-3-(4-(4,5-dimetil- 2-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)tiofen-3-il)-3-metilisoxazol-5- il)propanoato A una solución refrigerada (- 0°C) de (6S)-ter-butil 6-(2-ter-butoxi-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-4-oxo-4H-isoxazolo[4,5-e]tieno[3,2-c]azepin-5(6H)-carboxilato (136 mg, 0.294 mmol) en THF (0.5 mi) se agregó cloruro de (tetrahidro-2H-piran-4-il)magnesio (1.05 mi, 0.882 mmol) en una porción. Al cabo de 5 min, se dejó que la mezcla violeta alcanzara la temperatura ambiente. Se inactivo la reacción rosada con HCI 1 N y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2x), se la lavó con NaHC03 saturado, se la secó sobre Na2S04 y concentró para dar un aceite amarillo. El aceite fue purificado en la disposición Biotage (elución en gradiente 5% de EtOAc: 95% de Hexanos a 30% de EtOAc: 70% de Hexanos, luego isocrática 30% de EtOAc: 70% de Hexanos) para dar el compuesto del título (0.148 g, 0.270 mmol, 92% de rendimiento) en forma de espuma blanca. LC/MS m/z 571 [M + Na]+ 2-((6S)-2,3,9-trimeti -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6H- isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetamida 168). A una solución de (3S)-ter-butil 3-(ter-butoxicarbonilamino)-3-(4-(4,5-dimetil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)tiofen-2-il)-3-metilisoxazol-5-il)propanoato (68 mg, 0.124 mmol) en CHCI3 (1.0 mi) se agregó TFA (0.477 mi, 6.20 mmol) y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo por espacio de 3 h. Se enfria la mezcla de reacción amarilla a temperatura ambiente, se la concentra in vacuo y se retira azeotrópicamente el exceso de TFA usando CHCI3 (2 x 2 mi), seguido por tolueno (2 x 10 mi). Se seca el ácido carboxílico crudo y se lo utiliza sin más purificación.

A una solución refrigerada (0°C) del ácido carboxílico en DMF (1.0 mi) se agregó sucesivamente N, N-diisopropiletil amina (0.100 mi, 0.573 mmol), NH4CI (0.024 g, 0.449 mmol) y COMU (0.080 g, 0.186 mmol). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción tomó un color naranja claro y se la dejó calentar a la temperatura ambiente. Después del consumo completo del ácido (detectado según el análisis por LC-MS), se diluyó la mezcla de reacción con H20 y MTBE. Se extrajo la fase acuosa con MTBE (3x) y se lavó la fase orgánica combinada was washed con H20 (2x), solución salina, se la secó sobre Na2S04 y concentró para dar una espuma blanca. La espuma fue purificada en la disposición Biotage (elución en gradiente 15% de EtOAcii 85% de Hexanos a 100% de EtOAc), se separaron los orgánicos volátiles y seguidamente se diluyó el compuesto purificado con CH3CN (10 mi) y H20 (1 mi) y liofilizó para dar el compuesto del título (0.031 g, 0.084 mmol, 68% de rendimiento) en forma de sólidos blancos amorfos. H RMN (400 MHz, Acetona-de) d 7,08 (br, s, 1 H), 6,28 (br, s, 1 H), 4,12 (t, J = 6,73 Hz, 1 H), 3,90 (d, = 1 1 ,12 Hz, 1 H), 3,66 (d, J = 10,82 Hz, 1 H), 3,40 (dt, J = 3,66, 11 ,19 Hz, 1 H), 3, 14 - 3,31 (m, 3H), 2,89 - 3,00 (m, 1 H), 2,45 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,31 (d, J = 0,59 Hz, 3H), 1 ,79 - 1 ,91 (m, 2H), 1 ,11 (d, J = 12,29 Hz, 1 H), 1 ,00 (dt, J = 4,10, 12,14 Hz, 1 H); LC/MS m/z 374 [M + H]+.

EJEMPLO 19 Síntesis de los Compuestos de la Fórmula I en los cuales Ar es Piridina Los compuestos de este ejemplo fueron preparados de la manera expuesta a continuación, en el Esquema 5. La modificación apropiada de este esquema para producir otros compuestos de la invención ha de resultar fácilmente evidente para las personas con capacitación en la técnica.

ESQUEMA 5 A continuación se describe la síntesis ilustrativa dé los compuestos de la Fórmula I en los cuales Ar es piridina y los intermediarios útiles para esos compuestos. (4— Clorofenil)(2-fluoro— 4— yodopiridin— 3— il)metanol A una solución de 2-fluoro-4-yodonicotinaldehído (1.50 g, 5.98 mmol) en THF anhidro (20 mi) a -78°C se agregó lentamente una solución de bromuro de (4-clorofenil)magnesio (1 M en Et2Ü) (6.57 mi, 6.57 mmol). Al cabo de 15 minutos a -78°C, se inactivo la reacción con MeOH seguido por cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo el producto con CH2CI2 (4x). Se combinaron las capas orgánicas, se las secó sobre un cilindro de algodón y concentró a sequedad al vacío. Se utilizó el residuo sin purificación en el Paso siguiente. LC/MS m/z 364 [M+H]+. (4-Clorofenil)(2-fluoro-^ -yodopiridin-3-il)metanona una solución de (4-clorofenil)(2-fluoro— 4-yodopiridin-3-il)metanol (2.17 g, 5.98 mmol) en CH2CI2 (100 mi) se agregó dióxido de manganeso (10;40 g, 120 mmol) a temperatura ambiente. Se calentó la reacción a 45°C por espacio de 3 h antes de filtrar la mezcla heterogénea a través de una plancha de gel de sílice. Se enjuagó la torta con EtOAc y se concentró el producto filtrado a sequedad al vacío. Se utilizó el residuo en el Paso siguiente sin más purificación adicional. LC/MS m/z 362 [M+H]+. (4-Clorofenil)(2-fluoro-4-(5-(hidroximatil)-3-metilisoxazol-4- il)piridin— 3— il)metanona . Se utilizó un procedimiento análogo al de la síntesis de (4-Clorofenil)(2-(5-(hidroximatil)-3-metilisoxazol- -il)- ,5-dimetiltiofen-3-il)metanona del Ejemplo 18. Se empleó haloaril (4-clorofenil)(2-fluoro-4-yodopiridin-3-il)metanona como material de partida. LC/MS m/z 347 [M+H]+. (4-(5-(Azidometil)-3-metilisoxazol-4-il)-2-fluoropir¡din-3-iil)(4- clorofenil)metanona Se siguió un procedimiento similar al de la síntesis de (2-(3-(1-azidoetil)-5-metilisoxazol-4-il)fenil)(4-clorofenil)metanona del Ejemplo 16, excepto que se sustituyeó la DMF por una mezcla de acetonitrilo y agua y que se utilizó (4-Clorofenil)(2-fluoro—4-(5-(hidroximatil)-3-metilisoxazol-4-il)piridin-3-il)metanona como material de partida. LC/MS m/z 372 [M+H]+. 6-(4-Clorofenil)-7-fluoro-1-metil-4H-isoxazolo[5,4- c]pirido[4,3-e]azepina (Compuesto 169). Se siguió un procedimiento similar al utilizado para producir la 6-(4-clorofenil)-1 ,4r-dimetil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,3-e]azepina del Ejemplo 16. Se utilizó (4-(5-(azidometil)-3-metilisoxazol-4-íl)-2-fluoropiridin-3-il)(4-clorofenil)metanona cruda como material de partida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,49 (d, J = 5,26 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 1 ,14, 5,26 Hz, 1 H), 7,45 (td, J = 2,30, 8,70 Hz, 2H), 7,38 (td, J = 2, 10, 8,70 Hz, 2H), 5,32 (d, J = 13,50 Hz, 1 H), 4,30 (d, J = 13,50 Hz, 1 H), 2,57 (s, 3H); LC/MS m/z 328 [ +H]+.

Se convirtió el producto secundario (4-(5-(aminometil)-3-metilisoxazol-4-il)-2-fluoropiridin-3-il)(4-clorofenil)metanona a 6-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepina en una mezcla de EtOH absoluto y ácido acético (2:1 v/v) a 110°C durante más de 1 h. 6-(4-Clorofenil)-7-metoxi-1-meti H-isoxazolo[5,4- c]pirido[4,3-e]azepina (Compuesto 170). A una solución de 6-(4- clorofenil)-7-fluoro-1-metil-4H-isoxazolo[4,5-e]pirido[3,4-c]azepina (0.030 g, 0.092 mmol) en MeOH (2 mi) se agregó hidruro de sodio (al 60% disperso en aceite mineral) (0.037 g, 0.915mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la reacción a temperatura ambiente por espacio de 15 min (o hasta que la evolución de gas hubo cesado) antes de calentarla a 80°C durante 75 min en un vial hermético. A continuación se concentró la reacción a sequedad al vacío y se purificó el residuo por cromatografía instantánea (hexano/EtOAc 19:1 a 5:5) para dar 6-(4-clorofenil)-7-metoxi-1-meti /-/-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepina en forma de sólido blanco (0.031 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 8,42 (d, J = 5,49 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 5,26 Hz, 1 H), 7,39 (td, J = 2,10, 8,70 Hz, 2H), 7,26 (td, J = 2,10, 8,47 Hz, 2H), 5,24 (d, J = 13,28 Hz, 1 H), 4, 1 (d, J = 13,50 Hz, 1 H), 3,61 (s, 3H), 2,55 (s, 3H); LC/MS m/z 340 [M+H]+. 6-(4-Clorofenil)-7-isopropoxi-1-metil-4H-isoxazolo[5,4- c]pirido[4,3-e]azepina (Compuesto 171 ). Se siguió un procedimiento similar a 6-(4-clorofenil)-7-metoxi-1-metil- /-/-¡soxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepina, excepto que se utilizó 2-propanol en lugar de MeOH. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,38 (d, J = 5,49 Hz, 1 H), 7,36 - 7,41 (m, 3H), 7,22 (td, J = 2,10, 8,47 Hz, 2H), 5,22 (d, J = 13,28 Hz, 1 H), 5,06 (spt, J = 6,20 Hz, 1 H), 4,10 (d, J = 13,28 Hz, 1 H), 2,55 (s, 3H), 1 ,08 (d, J = 5,95 Hz, 3H), 0,62 (d, J = 6,18 Hz, 3H); LC/MS m/z 368 [M+H]+. 6-(4-Clorofenil)-1-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3- e]azepin-7-amina (Compuesto 172). A una solución ele 6-(4- clorofenil)-7-fluoro-1-metil— 4/-/-isoxazolo[4,5-e]pirido[3,4-c]azepina (0.025 g, 0.076 mmol) en 1 ,4-dioxano (1 mi) se agregó hidróxido de amonio concentrado (2.00 mi, 51.4 mmol) a temperatura ambiente. Se calentó la reacción a 80°C por espacio de 17 h antes de agregar gel de sílice. Se separó el solvente al vacío, se empacó el gel de sílice seco y se purificó el producto adsorbido por cromatografía instantánea (hexano/EtOAc 6:4 a 0:10) para dar 6-(4-clorofenil)-1-meti /-/-¡soxazolo[5,4-c]pir¡do[4,3-e]azepin-7-amina en forma de sólido blancuzco (0.006 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,19 (d, J = 5,26 Hz, 1 H), 7,38 (td, J = 2,20, 8,93 Hz, 2H), 7,34 (td, J = 2,20, 8,47 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 5,26 Hz, 1 H), 5,91 (s, 2H), 5,21 (d, J = 12,82 Hz, 1 H), 4,04 (d, J = 13,05 Hz, 1 H), 2,50 (s, 3H); LC/MS m/z 325 [M+H]+. 6-(4-Clorofenil)-N,1-dimetil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3- e]azepin-7-amina (Compuesto 173). A 6-(4-clorofenil)-7- fluoro-1-metil-4H-isoxazolo[4,5-e]pirido[3,4-c]azepina (0.020 g, 0.061 mmol) se agregó una solución de metilamina (33% en EtOH) (4 mi) a temperatura ambiente. Se calentó la reacción a 80°C por espacio de 22 h antes de agregar gel de sílice. Se separó el solvente al vacío, se empacó el gel de sílice seco y se purificó el producto adsorbido por cromatografía instantánea (hexano/EtOAc 8:2 a 2:8) para dar 6-(4-clorofen¡l)-/V,1-dimetih4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepin-7-amina en forma de sólido blanco (0.014 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,27 (d, J = 5,26 Hz, 1 H), 7,35 (td] J = 2,30, 8,93 Hz, 2H), 7,30 (td, J = 2,30, 8,93 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 5,26 Hz, 1 H), 5,87 (q, J = 4,35 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 12,82 Hz, 1 H), 4,03 (s, 1H), 2,61 (d, J = 4,58 Hz, 3H), 2,50 (s, 3H); LC/MS m/z 339 [M+H]+. 6-(4-Clorofenil)-N-etil-1-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3- e]azepin-7-amina (Compuesto 174). Se siguió un procedimiento similar a 6-(4-clorofenil)-/S/,1-dimetil-4 -/-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepin-7-amina, excepto que se utilizó etilamina en lugar de metilamina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,24 (d, J = 5,26 Hz, 1 H), 7,35 (td, J = 2,10, 8,93 Hz, 2H), 7,30 (td, J = 1 ,80, 8,20 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 5,26 Hz, 1H), 5,80 (t, J = 5,49 Hz, 1 H), 5,22 (d, J = 12,82 Hz, 1 H), 4,01 (d, J = 12,82 Hz, 1 H), 3,20 - 3,29 (m, 1 H), 2,98 - 3,09 (m, 1 H), 2,50 (s, 3H), 0,72 (s, 3H); LC/MS m/z 353 [M+H]\ 6-(4-Clorofenil)-N,N,1-trimetil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3- e]azepin-7-amina (Compuesto 175). Se siguió un procedimiento similar a 6-(4-clorofenil)-A/,1-d¡metil-4H-¡soxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepin-7-amina, excepto que se utilizó una solución de dimetilamina (2 M en MeOH) en lugar de metilamina (33% en EtOH). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 8,35 (d, J = 5,04 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 5,04 Hz, 1 H), 5,28 (s, 1 H), 4,25 (d, J = 12,82 Hz, 1 H), 2,70 (s, 6H), 2,54 (s, 3H); LC/MS m/z 353 [M+H]+.

EJEMPLO 20 Síntesis de los Compuestos de la Fórmula I, en los cuales Ar es Piridona Los compuestos de la Fórmula I en los cuales Ar es piridona se sintetizan de acuerdo con el siguiente Esquema 6. La modificación apropiada de este esquema para producir otros compuestos de la invención ha de ser muy evidente para las personas con capacitación en la técnica.

ESQUEMA 6 6-(4-Clorofenil)-1-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3- e]azepin-7(8H)-ona (Compuesto 176). A una solución de 6-(4- clorofenil)-7-fluoro-1-metil-4H-isoxazolo[4,5-e]pirido[3,4-c]azepina del Ejemplo 19 (0.244 g, 0.744 mmol) en 1 ,4-dioxano (5 mi) se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio (1 M) (5.00 mi, 5.00 mmol) a temperatura ambiente. Se calentó la reacción a 10°C por espacio de 90 min, luego se la enfrió a la temperatura ambiente antes de agregar una solución saturada de cloruro de amonio se agregó. Se extrajo el producto con CH2CI2 (se repitió 4 veces) y se combinaron las capas orgánicas, se las secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró a sequedad al vacío. El producto fue purificado dos veces por cromatografía instantánea (hexano/EtOAc 8:2 a 1 :9) para dar 6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepin-7(8H)-ona en forma de sólido blanco (0,211 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1 1 ,92 (br,s„ 1 H), 7,66 (d, J = 6,64 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,47 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 6,87 Hz, 1 H), 5,19 (d, J = 13,05 Hz, 1 H), 4,07 (d, J = 13,05 Hz, 1 H), 2,50 (s, 3H); LC/MS m/z 326 [M+H]+. 6-(4-Clorofenil)-1 ,8-dimetil- H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3- e]azepin-7(8H)-ona (Compuesto 177). A una solución de 6-(4- clorofenil)-1-metil-4 -/-isoxazolo[4,5-e]pirido[3,4-c]azepin-7(8/-/)-ona (0.070 g, 0.215 mmol) en acetonitrilo (2 mi) se agregó carbonato de cesio (0.210 g, 0.645 mmol) y yodometano (16.09 µ?, 0.258 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la reacción a temperatura ambiente por espacio de 2 h antes de diluirla con CH2CI2 y filtrarla. Se concentró el filtrado a sequedad al vacío y se purificó el residuo por cromatografía instantánea (hexano/EtOAc 9:1 to 3:7) para dar 6-(4-clorofenil)-1 ,8-dimetil-4/-/-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepin-7(8/-/)-ona en forma de sólido blancuzco (0.064 g) y 6-(4-clorofenil)-7-metoxi-1-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepina como producto secundario. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,00 (d, J = 7,10 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 2,06 Hz, 4H), 6,67 (d, J = 7,10 Hz, 1 H), 5,20 (d, J = 13,05 Hz, 1 H), 4,06 (d, J = 13,05 Hz, 1 H), 3,43 (s, 3H), 2,51 (s, 3H); LC/MS m/z 340 [M+Hf.

Se obtuvieron las sustituciones en el anillo de piridona siguiendo el Paso general expuesto a continuación, en el Esquema 7.

ESQUEMA 7 4-(6-(4-Clorofenil)-1-metil-7-oxo-4H-isoxazolo[5,4- c]pirido[4,3-e]azepin-8(7H)-il)benzonitrilo (Compuesto 178).

Se cargó 6-(4-Clorofenil)-1-metil— 4H-isoxazolo[4,5-e]pirido[3,4-c)azépin- 7(8H)-ona (0.025 g, 0.077 mmol), ácido 4-cianofenilbórico (0.023 g, 0.153 mmol), acetato de cobre (II) (0.035 g, 0.192 mmol) y piridina (1 mi) en un vial equipado con barra agitadora. Se calentó la reacción a 40°C durante 3 h en un vial abierto (para permitir el contacto con el aire) antes de agregar gel de sílice. Seguidamente se retiró la piridina al vacío. Se empacó el gel de sílice seco y se purificó el producto adsorbido por cromatografía instantánea (hexano/EtOAc 19:1 to 4:6) para dar 4-(6-(4-clorofenil)-1-metil-7-oxo-I4H- isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepin-8(7H)-il)benzonitrilo en forma de sólido blancuzco (0.027 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,04 (d, J = 6,87 Hz, 1 H), 8,02 (td, J = 2,10, 8,24 Hz, 2H), 7,66 (td, J = 2,10, 8,70 Hz, 2H), 7,49 (td, J = 2,10, 8,47 Hz, 2H), 7,35 (td, J = 2,30, 8,70 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 7,32 Hz, 1 H), 5,26 (d, J = 13,28 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 13,05 Hz, 1 H), 2,56 (s, 3H); LC/MS m/z 427 [M+H]+. 6-(4-Clorofenil)-1-metil-8-fenil-4H-¡soxazolo[5,4-c]p¡r'ido[4,3- (Compuesto 179). Se siguió un procedimiento similar al de 4-(6-(4-clorofenil)-1-metil-7-oxo— 4H- isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepin-8(7H)-il)benzonitrilo, excepto que se utilizó ácido fenilbórico en lugar de ácido 4-cianofenilbórico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 8,00 (d, J = 7,10 Hz, 1 H), 7,31 - 7,55 (m, 9H), 6,78 d, J = 7,10 Hz, 1 H), 5,25 (d, J = 13,05 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 13,28 Hz, 1 H), 2,55 (s, 3H); LC/MS m/z 402 [M+H]+.

EJEMPLO 21 Síntesis de los Compuestos de la Fórmula I en los cuales Ar es Piridina Sustituida Los compuestos de la Fórmula I en los cuales Ar es piridina sustituida fueron sintetizados de acuerdo con Esquema 8. La modificación apropiada de este esquema para producir otros compuestos de la invención ha de ser muy evidente para las personas con capacitación en la técnica. (2-Fluoro— 4-yodopiridin-3-il)metanol A una solución de 2-fluoro-4-yodonicotinaldehído (3.50 g, 13.94 mmol) en EtOH absoluto (56 mi) se agregó borohidruro de sodio (0.264 g, 6.97 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la reacción a temperatura ambiente por espacio de 1 h, seguido por la adición lenta de ácido clorhídrico acuoso 1 M. Se extrajo el producto con CH2CI2 (se repitió cuatro veces) y se combinaron las capas orgánicas, se las secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró a sequedad. La fase acuosa fue alcalinizada a pH 8-10 con hidróxido de sodio acuoso 2 M y extraída con éter dietílico (se repitió cuatro veces). A continuación se combinaron las capas orgánicas, se las secó sobre sulfato de sodio, filtró, se las combinó con el residuo previamente obtenido y concentró a sequedad al vacío. El residuo fue utilizado sin purificación en el Paso siguiente. LC/MS m/z 254 [M+H]+. 3-(((ter-Butildimetilsilil)oxi)metil)-2-fluoro-4-yodopiridine . A una solución de (2-fluoro-4-yodopiridin-3-il)metanol (3.52 g, 13.91 mmol) en CH2CI2 (80 mi) a temperatura ambiente se agregó sucesivamente imidazol (1.894 g, 27.8 mmol) y TBDMS-Cl (2.52 g, 16.69 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 h antes de agregar éter dietílico y de filtrar las sales insolubles. Se agregó gel de sílice al filtrado antes de la separación del solvente al vacío. Se empacó el gel de sílice seco y se purificó el producto adsorbido por cromatografía instantánea (hexano/EtOAc 10:0 a 7:3) para dar 3-(((ter-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-fluoro- 4-yodopiridina en forma de sólido blanco (4.5 g). LC/MS m/z 368 [M+H]+. (4-(3-(((ter-butildimet¡ls¡l¡l)oxi)met¡l)-2-fluorop¡r¡d¡n-4-il)-3- metilisoxazol-5-¡l)metanol Se siguió un procedimiento similar al ' utilizado para sintetizar (4-Clorofenil)(2-(5-(hidroximatil)-3-metilisoxazol-4-il)-4,5-dimetiltiofen-3-il)metanona en el Ejemplo 18. LC/MS m/z 353 [M+H]+. 4-(3-(((ter-Butildimetilsilil)oxi)metil)-2-fluoropiridin-4-il)-3- metilisoxazol-5-carbaldehído A una solución de (4-(3-((ter- butildimetilsililoxi)metil)-2-fluoropiridin-4-il)-3-metilisoxazol-5-il)metanol (1.35 mg, 8.83 mmol) en CH2CI2 (38 mi) a temperatura ambiente se agregó dióxido de manganeso (6.66 g, 77 mmol). Se calentó la reacción heterogénea a 50°C en un tubo herméticamente cerrado por espacio de 2 h. A continuación se enfrió la reacción a la temperatura ambiente y se la filtró. Seguidamente se enjuagó el sólido con EtOAc y se concentró el producto filtrado a sequedad al vacío. El residuo fue utilizado sin purificación en el Paso siguiente. LC/MS m/z 351 [M+H]+.

(S,E)-N-((4-(3-((ter-Butildimetilsililoxi)metil)-2-fluoropiridin^- il)-3-metilisoxazol-5-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida Se siguió un procedimiento análogo al protocolo general para la formación de (S)-fer-Butilsulfinilimina del Ejemplo 14. LC/MS m/z 454 [M+H]+. (3S)-ter-Butil 3-(4-(3-((ter-butildimetilsil¡loxi)metil)-2-fluoropiridin— 4— il)— 3— metilisoxazol— 5— il)— 3— ((S)— 1 , 1— dimetiletilsulfinamido)propanoato Se siguió un procedimiento análogo al protocolo general para la adición de cloruro de (2-ter-Butoxi-2-oxoetil)zinc(ll) a (S)-fer-Butilsulfinilimina del Ejemplo 14. LC/MS m/z 570 [M+H]+. (3S)-ter-Butil 3-((S)-1 ,1-dimetiletilsulfinamido)-3-(4-(2-fluoro- 3-(hidroximatil)piridin-4-il)-3-metilisoxazol-5-il)propanoato A una solución de (3S)-fer-but¡l 3-(4-(3-((rer-butildimetilsililoxi)metil)-2-fluoropiridin— 4— il)— 3— metilisoxazol— 5— il)— 3— ((S)—1 ,1— dimetiletilsulfinamido)propanoato (1.01 g, 1.76 mmol) en THF anhidro (20 mi) a temperatura ambiente se agregó una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF húmedo) (2.21 mi, 2.205 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente por espacio de 1 h antes de agregarle MeOH y gel de sílice. Se separó el solvente, se empacó el gel de sílice s co y se purificó el producto adsorbido por cromatografía instantánea (hexano/EtOAc 7:3 a 5:5) para dar (3S)-ter-butil 3-((S)-1 ,1-dimetiletilsulfinamido)— 3— (4— (2— fluoro— 3— (hidroximatil)piridin-^ metilisoxazol-5-il)propanoato en forma de sólido gomoso (0.694 g). LC/MS m/z 456 [M+H]+. (3S)-ter-Butil 3-amino-3-(4-(2-fluoro-3-(hidroximatil)piridin- 4-il)-3-metilisoxazol-5-il)propanoato Se siguió un procedimiento similar al protocolo general para la escisión mediada por HCL del grupo sulfinilo del Ejemplo 14. LC/MS m/z 352 [M+H]+. ter-Butil 2-((4S)-7-fluoro-1-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H- isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepin-4-il)acetato solución de (3S)-íer-butil 3-amino-3-(4-(2-fluoro-3-(hidroximatil)pir¡din— 4-il)-3-metilisoxazol-5-il)propanoato (200 mg, 0.569 mmol) y TEMPÓ (4.45 mg, 0.028 mmol) en CH2CI2 (5 mi) a 0°C e agregó sucesivamente bromuro de potasio (33.9 mg, 0.285 mmol) y una solución acuosa de hipoclorito de sodio (-0.35M amortiguada a pH ~8.6 con bicarbonato de sodio) (4.879 mi, 1.708 mmol). Se agitó vigorosamente la reacción (para producir una emulsión) d 0°C por espacio de 45 min antes de diluirla con CH2CI2. Se extrajo el producto con CH2CI2 (se repitió una vez), con ChbCb/MeOH (95:5) (se repitió una vez) y CH2CI2 TFE (95:5) (se repitió una vez). Se combinaron las capas orgánicas, se las secó sobre un cilindro de algoón y concentró a sequedad al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea (Hexano/EtOAc 8:2 a 5:5) para dar fer-butil 2-((4S)-7-fluoro-1-metil-6-oxo-5,6-dihidrp-4/-/-isoxazolo[5,4-c]p¡rido[4,3-e]azepin-4-il)acetato en forma de sólido (45 mg). LC/MS m/z 348 [M+H]+. (4S)-ter-Butil 4-(2-(ter-butoxi)-2-oxoetil)-7-fluoro-1-metil-6-oxo-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepin-5(6H)- carboxilato Se siguió un procedimiento análogo al utilizado para la síntesis de (6S)— ter— butil 6-(2-ter-butoxi-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-4-oxo-4H-isoxazolo[4,5-€]tieno[3,2-c]azepin-5(6H)-carboxilatp del Ejemplo 18. LC/MS m/z 448 [M+H]+.

Mezcla de (3S)-ter-butil 3-((ter-butoxicarbonil)amino)-3-(4-(3-(4-clorobenzoil)-2-fluoropiridin- -il)-3-metilisoxazol-5- il)propanoato 4-(2-(ter-butoxi)-2-oxoétil)-f6-(4- clorofenil)-7-fluoro-6-hidroxi-1-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3- '< e]azepin-5(6H)-carboxilato siguió un procedimiento análogo al utilizado para la síntesis de (3S)— ter— Butil 3-((ter-butoxicarbonil)amino)-3-(4-(4 , 5-d imeti l-2-(tetra h id ro-2 H-p i ra ?-4-ca rbo n i l)tiof e ?-3-i l)-3- i metilisoxazol-5-il)propanoato del Ejemplo 18. LC/MS m/z 560 [M+H]+. 2-((4S)-6-(4-Clorofenil)-7-fluoro-1-metil-4H-isoxazolo[5,4- c]pirido[4,3-e]azepin-4-il)acetam¡da (Compuesto 180). Se siguió un procedimiento similar al utilizado para sintetizar 2-((6S)-2,3,9-trimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetamida del Ejemplo 18. LC/MS m/z 385 [M+H]+. 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-7-(metilamino H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepin-4-il)acetamida (Compuesto 181). Se siguió un procedimiento análogo al utilizado para la síntesis de 6-(4-clorofenil)-A/,1-dimetil-4/--isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepin-7-amina del Ejemplo 20. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,30 (d, J = 5,26 Hz, 1 H), 7,67 (br, s, 1 H), 7,36 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 7,04 (br, s, 1 H), 6,95 (d, J = 5,26 Hz, 1 H), 5,76 - 5,91 (q, J = 4,38 Hz, 1 H), 4,38 (t, J = 7,30 Hz, 1 H), 3,28 (dd, J = 7,80, 15,50 Hz, 1 H), 3,12 (dd, J = 6,75, 15,68 Hz, H), 2,63 (d, J = 4,58 Hz, 3H), 2,50 (s, 3H); LC/MS m/z 396 [M+H]+.

EJEMPLO 22 Síntesis de los Compuestos de la Fórmula I en los cuales R2 es hidrógeno v R3 es -CH NR'-C(Q)-R A continuación se ejemplifica la síntesis de los compuestos de la Fórmula I en los cuales R2 es hidrógeno y R3 es -CH2-NR'-C(0)-R. La modificación apropiada de este esquema para producir otros compuestos de la invención ha de ser muy evidente para las personas con capacitación en la técnica.

N-(((6S)-4-(4-Clorofenil)-2,3,9-trimet¡l-6H-isoxazolo[5,4- c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)metil)acetamida (Compuesto 182). A una solución de ácido 2-((6S)?4-(4-Clorofen¡l)-2,3,9-trimet¡l-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acético (Compuesto 164; 0.044 g, 0.1 10 mmol) en tolueno (1.5 mi) se agregó EtaN (0.050 mi, 0.359 mmol) y difenilfosforil azida (0.060 mi, 0.278 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 80-90°C. Al cabo de 30 min, el análisis de LC-MS indicó el consumo total del ácido. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y concentrada in vacuo para dar el isocianato en forma de pasta espesa.

Al isocianato crudo se agregó 1 ,4-dioxano (1 mi) y NaOH acuoso 1 N (1.00 mi, 1.000 mmol) y seguidamente se lo calentó a 90°C. Al cabo de 60 min, el análisis de LC-MS indicó el consumo total del material de partida. Se enfrió la mezcla bifásica a la temperatura ambiente y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3x). La fase orgánica combinada fue lavada con agua, secada sobre Na2S04 y concentrada para dar la amina libre en forma de aceite anaranjado.

Se diluyó la amina obtenida con 1 ,4-dioxano (1 mi) y luego se procedió a la adición sucesiva de Et3N (0.1 mi, 0.717 mmol) y acético anhídrido (0.05 mi, 0.530 mmol). Al cabo de 1 h, se concentró la solución in vacuo y el aceite así obtenido fue purificado en la disposición Biotage (elución en gradiente 10% de EtOAc: 90% de Hexanos a 80% de EtOAc: 20% de Hexanos, luego ¡socrática 80% de EtOAc: 20% de Hexanos) para dar el compuesto del título como producto en forma de sólidos blancos. Se diluyeron los sólidos en CH3CN (2.0 mi) y agua (1.0 mi); e congeló la solución y se la liofilizó para dar el producto del titulo (0.030 g, 0.072 mmol, 66% de rendimiento) en forma de sólidos amorfos blancuzcos. H RMN (400 MHz, Acetona) d 7,60 (br, s, 1 H), 7,35 - 7,46 (m, 4H), 4,15 (br, s, 2H), 4,04 (br, s, 1 H), 2,47 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1 ,91 (s, 3H), 1 ,69 (s, 3H)¡ LC/MS m/z 414 [M+H]+.

Metil (((6S)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-¡soxazolo[5,4- c]tieno[2,3-e]azep¡n-6-il)metil)carbamato ci (Compuesto! 183). A una solución de ácido 2-((6S)-4-(4-Clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acético (Compuesto 164; 0.047 g, 0.1 17 mmol) en tolueno (1.5 mi) se agregó Et3N (0.100 mi, 0.717 mmol) y difenilfosforil azida (0.080 mi, 0.370 mmol). La mezcla de reacción fue calentada a 80°C. Al cabo de 1 h, el análisis de LC-MS indicó el consumo total del ácido carboxílico. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y concentrada in vacuo para dar una pasta espesa.

A la pasta se agregó 1 ,4-dioxano (5 mi), MeOH (5 mi) y NaOH acuoso 1 N (5 mi) y seguidamente se calentó la mezcla bifásica a 90°C. Al cabo de 24 h, el análisis de LC-MS indicó el consumo total de la acil-azida. La mezcla bifásica fue enfriada a temperatura ambiente y la capa acuosa extraída con EtOAc (3x). La fase orgánica combinada fue lavada con agua, secada sobre Na2S04 y concentrada para dar la amina libre en forma de sólidos blancos. Los sólidos fueron purificados en una disposición BÍotage (elución en gradiente 10% de EtOAc : 90% de Hexanos a 20% de EtOAc : 80% de Hexanos) para dar el producto del título (0.005 g, 0.012 mmol, 10% de rendimiento) en forma de sólidos blancos.; 1H RMN (400 MHz, D6-Acetona) d 7,43 (s, 2H), 7,40 (s, 2H), 6,70 (br, s, 1 H), 4,00 - 4,22 (m, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1 ,70 (s, 3H); LC/MS m/z 430 [M+H]+.

EJEMPLO 23 Síntesis de Otros compuestos de la Fórmula I A continuación se describe la síntesis de otros compuestos ilustrativos de la Fórmula I. Ácido 2-((6S -((4-Clorofenil)amino)-2,3,9-trimetil-6H- isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acético (Compuésto 184). A un vial se agregó ter-butil 2-((6S)-4-cloro-2,3,9-trimet¡l-6H-isoxazolo[4,5-e]tieno[3,2-c]azepin-6-il)acetato, una forma del intermediario 18, preparada de acuerdo con el Ejemplo 14 (0.056 g, 0.147 mmol), 4-cloroanilina (0.042 g, 0.333 mmol), ácido ((1 S,4R)-7,7-dimétil-2-oxobiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metansulfónico (0.039 g, 0.168 mmol) y DMSO (0.5 mi). Se cerró herméticamente el vial y se lo calentó inicialmente a 125°C por espacio de 3 h en el reactor de mciroondas. El análisis de LC-^MS revela el consumo total del material de partida y la formación del producto acoplado pretendido en forma de mezcla de ácido y éster. A continuación se caléntó la mezcla de reacción a 145°C durante 2 h más, momento en el cual el análisis de LC-MS demuestra la conversión de todos los intermediarios al ¡ ácido pretendido. Se repartió la solución entre MTBE y NaOH 1 N. Se lavó la capa orgánica con más NaOH 1 N (2 x) y se aciduló la capa acuosa combinada a con HCI concentrado. Se extrajo la capa ácida acuosa (pH -3-4) con ÉtOAc (4 x). La fase orgánica combinada fue lavada con agua (2x), solución salina (1x), secada sobre Na2S04 y concentrada para dar el producto del título (0.056 g, 0.135 mmol, 92 % de rendimiento) en forma de espuma marrón que fue utilizada sin más purificación. LC/MS m/z 416 [M+H]+. 2-((6S -((4-Clorofenil)amino)-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6- il)acetamida (Compuesto 185). A una solución de ácido carboxílico crudo en DMF (1.0 mi) se agregó sucesivamente N, N-diisopropiletil amina (0.100 mi, 0.573 mmol), NH4CI (0.028 g, 0.523 mmol) y 1-Ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morpholino-carbenium hexafluorofosfato (("COMU"), Sigma-Aldrich) (0.038 g, 0.089 mmol). Una vez completada la adición de los reactivos se dejó madurar la mezcla de reacción hasta detectar el consumo total del ácido carboxílico por LC-MS. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y solución salina. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3x) y e lavó el extracto orgánico combinado con agua (2x), se lo secó sobre a2SO4 y concentró para dar un aceite rosado. El aceite fue purificado en la disposición Biotage (elución en gradiente 10% de EtOAc: 90% de Hexanos a 80% de EtOAc: 20% de Hexanos, luego isocrática 80% de EtOAc: 20% de Hexanos), se eliminaron lo volátiles orgánicos y seguidamente se diluyó el compuesto purificado con CH3CN (10 mi) y H2O (1 mi) y se lo liofilizó para dar el compuesto del título (0.023 g, 0.055 mmol, 41.2 % de rendimiento) en forma de sólido blancuzco. 1H R N (400 MHz, Acetona-d6) d 7,80 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,12 (br, s, 1 H), 6,35 (br, s, 1 H), 4,40 (br, s, 1 H), 3,03 - 3,19 (m, J = 8,50 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); LC/MS m/z 415 [M+H]+. 2-((6S)-2,3,9-trimeti -fenoxi-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3- e]azepin-6-il)acetamida (Compuesto 186). Una mezcla de ter-butil 2-((6S)- -cloro-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetato, una forma del intermediario 18, preparada de acuerdo con el Ejemplo 14 (0.220 g, 0.58 mmol) y fenol (0.276 g, 2.90 mmol) en piridina (1 mi) fue calentada a 130°C durante 1 h por MO. Una vez separado el solvente in vacuo, se lavó el residuo con NaOH 1 N, se lo secó con Na2S04 anhidro. El producto fue purificado por TLC Prep (PE : EA = 4 : 1 ) para dar ter-butil 2-((6S)-2,3,9-trimetil-4-fenoxi-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetato (0.020 g, 7.9% de rendimiento) en forma de sólido blanco. Se convirtió el ter-butil 2-((6S)-2,3,9-trimetil- -fenoxÍ-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetato al compuesto buscado, 2-((6S)-2,3,9-trimetil-4-fenoxi-6H-isoxazolo[5,4- ]tieno[2,3-€]azepin-6-il)acetamida usando el Paso L del Ejemplo 14. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,39 - 7,34 (m, 2H), 7,22 - 7,07 (m, 3H), 6,07(s, 1 H), 5,18(s, 1 H), 4,46 (q, J = 4,5 Hz, 1 H), 2,99 - 2,84 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,42 (s, 3H); LC/MS m/z 382 [M + H]+. (6S)-^-((1 H-¡midazol-2-¡l)metilM-(4-clorofen¡l)-2,3,9-tr¡rnetil- 6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azep¡na (Compuesto 187).

A una solución de 2-((6S)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolp[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetamida (Compuesto 1 10, 0.120 g, 0.30 mmol) en THF (5 mi) se agregó reactivo de Lawesson (0.248 g, 0.60 mmol). Se mantuvo la mezcla a reflujo de un día para otro. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo y el residuo fue recristalizado de petróleo y etil acetato para dar 2-((6S -(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)etantioamida (0.080 g, 64% de rendimiento).

A una solución de 2-((6S)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetH-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)etantioamida (0.080 g, 0.19 mmol) y 2,2-dimetoxietanamina (0.200 g, 1.90 mmol) en CH3CN (5 mi) se agregó HgCI2 (0.515 g, 1.90 mmol). Se mantuvo la mezcla a reflujo. Se filtró la mezcla de reacción, se la concentró in vacuo y se purificó el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice, petróleo: etil acetato= 2:1) para dar (6S)-6-((1 H-imidazol-2-il)metil -(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepina en forma de sólido amarillo (0.005 g, 6.2% de rendimiento): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8,26 (br, 1 H), 7,42 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 1 ,2 Hz, 2H), 4,40 - 4,30 (m, 1 H), 3,84 - 3,74 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1 ,64 (s, 3H); LC/MS m/z 423 [M + H]+. (6SH-(4-clorofenil)-2,3,9-tr¡met¡l-6-(tiazol-2-¡lmet¡l)-6H- isoxazolo[5,4-c]t¡eno[2,3-e]azepina (Compuesto 188). A una solución de ácido 2-((6S)- -(4-Clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[5,4-c]t¡eno[2,3-e]azepin-6-il)acético (Compuesto 164; 0.160 g, 0.40 mmol) y DMF (1 gota) en diclorometano (2 mi) se agregó cloruro de oxalilo (0.070 g, 0.55 mmol) gota a gota a 0°C. Se agitó la mezcla durante 0.5 horas a temperatura ambiente. Se enfrió la solución a 0°C y se agregó 2,2-dimetoxietanamina (0.210 g, 5.00 mmol). Se agitó la mezcla durante 0.5 horas a temperatura ambiente. A continuación se diluyó la solución con agua (5 mi) y se la extrajo con acetato de etilo (10 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con HCI 1 N y NaHC03, dried sobre Na2S04, concentradas in vacuo para dar 2-((6S -(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N-(dimetoximatil)acetamida en forma de sólido amarillo claro (0.120 g, rendimiento 63.4%), que fue utilizada directamente en el siguiente Paso sin más purificación.

A una solución de 2-((6S)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N-(dimetoximatil)acetamida (0.120 g, 0.25 mmol) en diclorometano (3 mi) se agregó ácido trifluoroacético ¡(2 mi, 26 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 5 h. Se concentró la mezcla y se agregó THF (5 mi) y Reactivo de Lawesson (0.248 g, 0.60 mmol). Se mantuvo la mezcla a reflujo de un día para otro. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo y se purificó el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice, petróleo: acetato de etilo = 10: 1 ) para dar (6S)— 4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6-(tiazol-2-ilmetil)-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepiha en forma de sólido amarillo (0.030 g, 17% de rendimiento). 1H RMN (300: MHz, CDCI3) d 7,73 (d, J = 3,3 Hz, 1 H); 7,35 - 7,29 (m, 5H), 4,31 - 4,20 (m, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1 ,64 (s, 3H); LC/MS m/z 440 [M+ H]+.

EJEMPLO 24 Mediciones de CI50 de los inhibidores utilizando el Ensayo de Unión de BRD4 AlphaLisa Se clonó BRD4 BDI42-168 marcada con epítope HIS/FLAG y se lo purificó hasta la homogeneidad. Se evaluó la unión e inhibición de BRD4 monitoreando el enlace del péptido biotinilado H4-tetraacetilo (Millipore #12-379) con el objetivo utilizando la tecnología AlphaLisa technology (Perkin-Elmer). Específicamente, en una placa ProxiPlate de 384 pocilios se combinó BRD4(BD1) (30 nM final) con el péptido (200 nM final) en HEPES 40 mM (pH 7,0), NaCI 40 mM, DTT 1 mM, 0,01 % (p/v) de BSA y 0,008% (p/v) de Brij-35 en presencia de DMSO (final 1 ,2% de DMSO) o en una serie de diluciones del compuesto en DMSO. Al cabo de 20 minutos de incubación a temperatura ambiente se agregaron perlas donadoras de estreptavidina Alpha y perlas aceptoras anti-Flag AlphaLisa a una concentración final de 10 ug/ml cada una. Al cabo de tres horas se leyeron las placas de equilibración en un instrumento Envision y se calcularon las CI50s usando un ajuste a la curva no lineal de cuatro parámetros. Los resultados de este ensayo están expuestos a continuación, en el Cuadro 6.

CUADRO 6 Actividad de los Compuestos Ilustrativos de la invención En el Cuadro 6, "+" representa un valor inferior a 0,50 µ?; "++" valor de entre 0,50 µ? y 1 µ?; y "+++" un valor superior a 1 µ?.

EJEMPLO 25 Ensayos Celulares Ensayo de cuantificación de ARN de cMvc (Ensayo QuantiGene®) Se sembraron células MV4:1 1 (AML) o Rajl (linfoma de Burkitt) en una placa de 96 pocilios y se las incubó en presencia de diversas concentraciones de los compuestos por espacio de 4 h. Se cuantificaron los valores relativos de ARNm utilizando el ensayo QuantiGene 2.0 (Affymetrix) de acuerdo con las recomendaciones del fabricante. Se detectaron señales usando un lector de placas Envision (Perkin-Elmer). Se promediaron los duplicados biológicos y se los normalizó con respecto al control de vehículo (DMSO) para calcular los niveles porcentuales de ARNm de MYC.

Ensayo celular de cuantificación de IL— 6 (ELISA, énsavo Mesoscale) Se sembraron 100,000 células THP-1 en RPMI1640-10% FBS en placas de 96 pocilios. Se agregó LPS (E. Coli Invitrogen) en RPMI-10%FBS a una concentración final de 4pg/ml a los pocilios y a continuación se incubaron las células en presencia de diversas concentraciones de los compuestos por espacio de 16 h. Se hace girar las placas (2 rpm, 5min), se transfiere una lícuota de 25ul del sobrenadante a una placa de ELISA (tecnología Mesoscale, MSD) y se lleva a cabo la detección de IL— 6 empleando las instrucciones del fabricante. Se evalúa la cantidad de células en cada pocilio utilizando CellTiter-Glo® (Promega). Se utiliza la relación valor ELISA / CellTiter-Glo para calcular el porcentaje de inhibición de la secreción de IL— 6. El resultado de estos ensayos correspondientes a ciertos compuestos de la invención está expuesto en el siguiente Cuadro 7.

CUADRO 7 En el Cuadro 7, "n.a." = no se analizó, "+" representa un valor inferior a 0,50 µ?; "++" un valor de entre 0,50 µ? y 1 µ?; y "+++" uri valor superior a 1 µ?.

EJEMPLO 26 Preparación de los Compuestos de la Fórmula II. donde R5 es Arilo o Heteroarilo El Esquema 9 expuesto a continuación ilustra un método general para la preparación de ciertos compuestos de la invención.

ESQUEMA 9 Procedimiento general para la Formación de la Imida 30 (Paso M) A una solución del material de partida lactama (intermediario 17 en el que el anillo A es arilo o heteroarilo y (R5)n es un sustituyente halo único; 1 equivalente) y DMAP (0.10 equivalente o 10 % en moles) en THF (0.5 M en el sustrato concentration) se agregó Boc20 (1 ,2 - 1.3 equivalente). Al cabo de 30 min, la mezcla de reacción fue concentrada in vacuo para dar sólidos de color marrón. El producto crudo puede ser purificado en la disposición Biotage (elución en gradiente 5% de EtOAc: 95% de Hexanos a 10% de EtOAc: 90% de Hexanos, luego ¡socrática 10% de EtOAc: 90% de Hexanos) o cristalizado de mezclas de EtOAc: Hexanos para dar el producto N-Boc ¡mida del título 30 (generalmente en el rango de 88% a 97% de rendimiento) en forma de sólidos blancos.

Procedimiento general para la Adición de Nucleófilos a la N-Boc-lmida 30 (Paso N) A una solución refrigerada (-40°C) de N-Boc-lmida 30 (1 equivalente) en THF (concentración de 0.5 M en el sustrato) se agregó el reactivo de Grignard apropiado (típicamente 1.1 - 1.5 equivalente) en una porción. Al cabo de 5 min, se dejó calentar la mezcla a la temperatura ambiente y se la apagó con HCI 1 N. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con NaHCO3 acuoso saturado, secados sobre Na2SO4 y concentrados in vacuo. El producto crudo fue purificado en la disposición Biotage (típicamente elución en gradiente 5% de EtOAc: 95% de Hexanos a 30% de EtOAc: 70% de Hexanos) para dar el compuesto N-Boc cetona buscado 31 (generalmente > 90% de rendimiento) en general, en frma de espuma o sólidos blancos.

Procedimiento general para la desprotección de TFA y la Formación de Azepina 32 (Paso O) A una solución de N-Boc cetona 31 en CHCI3 (concentración de 0.2 M en el sustrato) se agregó TFA (10-30 equivalentes) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo por espacio de -24 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se la concentra al vacío y se elimina azeotrópicamente el exceso de TFA utilizando un exceso de CHCI3, seguido por tolueno. Se secó el ácido carboxilico crudo 32 y se lo utilizó sin más purificación. Se convirtió el ácido carboxilico 32 a la correspondiente carboxamida 33 usando un reactivo de acoplamiento y una base apropiada de acuerdo con lo descrito en el Paso L.

Un método alternativo para el Paso de acoplamiento descrito en el Paso L utilizado para convertir el ácido carboxilico 32 a la correspondiente carboxamida 33 (que se designa Paso S) es el siguiente. A una solución de ácido carboxílico 32 (1 equivalente) en diclorometano anhidro se agregó cloruro de oxalilo (25 equivalentes) gota a gota. Después de agitar por espacio de 1 h, se concentró la mezcla. Se disolvió el residuo obtenido en diclorometano y se introdujo amoniaco 0.5 N en 1.4-dioxano (5 equivalentes). Después de envejecer por espacio de 2 h, la mezcla de reacción fue concentrada in vacuo y el residuo asi obtenido fue purificado por cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, diclorometano: metanol = 20:1) para dar el producto buscado carboxamida 33 en forma de sólido.

Procedimiento general para el Acoplamiento Cruzado de Suzuki a haluro de arilo (Paso P) En un vial resellable con la carboxamida 33 precedentemente obtenida (1.0 equivalente) se agregó Pd2(dba)3 (0.10 equivalente), tetrafluoroborato de tri-ter-butilfosfonio (0.22 equivalente), fosfato de potasio tribásico monohidrato (2.0 equivalente) y el ácido aril bórico acid ó hetero-áril bórico apropiado (1.5 equivalente). Se evacuó el matraz y se lo purgó (3x), procediéndose luego a la adición sucesiva de ,4-dioxano y agua (relación típica 20: 1 ) y una vez más se evacuó el matraz y se lo purgó con N2 (g) (3x) y la mezcla de reacción fue calentada a 100X hasta detectarse el consumo del cloruro de arilo por LC-MS. Seguidamente se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se la filtró a través de un cilindro de Celite. Se lavó la torta de filtro con EtOAc (3x) y se concentró el producto filtrado in vacuo. Se purificó el producto con acoplamiento cruzado de la Fórmula II mediante la disposición Biotage (elución generalmente en gradiente usando mezclas de EtOAc-Hexanos) para dar el producto acoplado buscado (con 50 - 90 % de rendimiento).

Los compuestos de los Cuadros 8 y 9 fueron preparados utilizando el protocolo general descrito anteriormente en el Ejemplo 26 y/o los protocolos descritos en el Ejemplo 14. Por cada compuesto se indican los pasos finales de esos Ejemplos empleados. En el siguiente Ejemplo se describen los Pasos Q y R empleados en la síntesis de los Compuestos 239, 248 y 249.

CUADRO 8 CUADRO 9 EJEMPLO 27 Preparación de los Compuestos de la Fórmula II. en los cuales el Anillo A es Fenilo y R5 es Hidroxi o Alcoxi Se ejemplifica el esquema de preparación general utilizando 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-8-metoxi-1-metil- H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida como material de partida.

Procedimiento general para la Síntesis de Compuestos en que el Se cargó un matraz de fondo redondo con 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-8-metoxi-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin- -¡l)acetamida (1 equivalente), una barra agitadora y diclorometano (volumen necesario para obtener una concentración de 0.1 M). Se enfrió el matraz a 0°C y se agregó gota a gota BBr3 (50 equivalentes). Se dejó agitar la suspensión así obtenida y calentar a la temperatura ambiente en un lapso de 16h, luego se la volvió a enfriar a 0°C para la adición gota a gota de metanol (20 mi). Se concentró la solución, luego se la volvió a disolver en EtOAc y se la lavó con HCI 1 M. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2x); los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados (Na2SO4), filtrados y concentrados. Se pudo purificar el producto fenol en gel de sílice o utilizarlo directamente en la siguiente reacción.

Procedimiento general para la Síntesis de los Compuestos en Se cargó un vial de reacción resellable con 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-8-hidroxi-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida (1 equivalente), barra agitador y 4-metilpentan-2-ona (volumen necesario para obtener una concentración de 0.1M). Se agregó carbonato de potasio (3 equivalentes), seguido por el yoduro de alquilo apropiado (2 equivalentes). Se calentó el tubo a 75°C por espacio de 4 h, luego se lo vertió en agua y se lo lavó con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados (Na2S04), filtrados y concentrados. El producto éter fue purificado en gel de sílice o por HPLC de fase inversa.

EJEMPLO 28 Síntesis de (4S)-8-cloro-1 ,4-dimetil-4H-benzo isoxazolof4.5- e1azepin-6(5H)-ona Se utilizó el compuesto del titulo como intermediario 17 alternativo en el Esquema 9 y se lo puede utilizar con los Pasos M, N, O y P (aunque no requiere el Paso L). 5-cloro-2-yodobenzoato de metilo ci^^co En un matraz de fondo redondo se introdujo NaHC03 (22.31 g, 266 mmol), ácido 5-cloro-2-yodobenzoico (25 g, 89 mmol), DMF y Mel (1 1.07 mi, 177 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente de un día para otro. Se diluyó la reacción con agua y EtOAc. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (3x) y solución salina antes de secarlas sobre Na2SO4, filtrarlas y concentrarlas. El residuo crudo fue purificado por Biotage para dar el compuesto del título (25.81 g, 87 mmol). LC/MS m/z 297 [M+H]+. 2-(5-((E)-(((S)-ter-butilsulfinil)imino)metil)-3-metilisoxazol-4- il)-5-clorobenzoato de metilo . Se preparó este intermediario empleando el protocolo esbozado para la síntesis del intermediario 13 en el Esquema 1 , a partir de 5-cloro-2-yodobenzoato de metilo. LC/MS m/z 383 [M+H]+. 5-cloro-2-(5-((S)-1-((S)-1 ,1-dimetiletilsulfinamido)etil)-3- metilisoxazol-4-il)benzoato . En un matraz de fondo redondo se introdujo 2-(5-((E)-((S)-ter-butilsulfinilimino)metil)-3-metilisoxazol-4-il)-5-clorobenzoato de metilo (4.18 g, 10.92 mmol) y tolueno (50 mi) antes de enfriar la solución a -78°C. A esta solución se agregó bromuro de metilmagnesio (8.58 mi, 12.01 mmol) y se agitó la solución a -78°C por espacio de 1 h. A esta solución se agregó una cantidad adicional de bromuro de metilmagnesio (4.9 mi, 6.86 mmol) y se agitó la reacción a -78°C durante 1.25 h. Se inactivo la reacción con NH4CI acuoso saturado y se separaron las capas. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc. La fase orgánica combinada fue lavada con solución salina, secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) para dar el compuesto del titulo como componente mayoritario de una mezcla de diastereómeros (3,37 g, 8,45 mmol); LC/MS m/z 399 [M+H]\ (4S)-8-cloro-1 ,4-dimetil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azep¡n- 6(5H)-ona £n un matraz de fondo redondo se introdujo metil 5-cloro-2-(5-((S)-1-((S)-1 ,1-dimetiletilsulfinamido)etil)-3-metilisoxazol-4-il)benzoato (3.37 g, 8.45 mmol), MeOH (48 mi) y HCI [2M en éter] (8.45 mi, 16.90 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 30 min antes de concentrarla. Se concentró el residuo crudo de tolueno (2x) y hexano (1x) antes de colocarlo en una linea de alto vacío de un día para otro. Se disolvió el residuo crudo (en forma de espuma blancuzca) en THF (100 mi) antes de enfriarlo a -78°C y de la adición de cloruro de isopropilmagnésio (15 mi, 30.0 mmol). Se agitó la solución a -78°C por espacio de 5 min antes de la remoción del baño frío y de calentar la reacción a la temperatura ambiente. Se inactivo la solución con NH4CI acuoso saturado y se la diluyó con EtOAc. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución salina, secadas sobre Na2SO , filtradas y concentradas para dar a un sólido blanco. Este material fue purificado por SFC quiral para dar el compuesto del titulo (1.9 g, 7-23 mmol); LC/MS m/z 263 [M+H]+.

EJEMPLO 29 Síntesis de Compuesto 223 Compuesto 223 Síntesis de metil 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H- benzoMisoxazolof4,5-e1azepin-4-il)acetato A una solución de ácido 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H- benzo[c)isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)acético (100 mg, 0.27 mmol) y N, N- dimetilformamida (1 gota) en diclorometano (10 mi) se agregó cloruro de oxalilo (56 mg, 0.40 mmol) gota a gota a 0°C. Se agitó la mezcla durante 0.5 hora a temperatura ambiente. Se enfrió la solución a 0°C y se agregó metánol (100 mi). Se agitó la mezcla durante 0.5 hora a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla in vacuo y se diluyó el residuo con agua (5 mi) y se la extrajo con acetato de etilo (10 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato de sodio, concentradas al vacío y el residuo purificado por cromatografía en columna (gel de sílice, petróleo: acetato de etilo= 2:1 ) para dar metil 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin^4-il)acetato (80 mg, 77%) en forma de sólido amarillo claro. LC/MS m/z 380 [M+H]+.

Síntesis de 1-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-meti H-benzofc1isoxazolo[4,5-elazepin-4-il)-2-metilpropan-2-ol (Compuesto 223) A la solución de metil 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin— 4-¡l)acetato (76.2 mg, 0.20 mmol) en tetrahidrofurano (10ml) se agregó lentamente metil litio (3N) (0.40 mi, 1 ,20 mmol) a 0°C. Se agitó la mezcla durante 0.5 h a 0°C, se la inactivo con cloruro de amonio saturado y se la extrajo con acetato de etilo (3 10 mi). La fase orgánica combinada fue lavada con solución salina, secada sobre sulfato de sodio y concentrada. Se purificó el residuo por HPLC preparativa (¡socrática acetonitrilo: 0.01 % de ácido acético agua = 65:35) para dar 1-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)-2-metilpropan-2-ol (30 mg, 39%) en forma de sólido blanco. LC/MS m/z 380 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CD3CI) d 7,59-7,63 (m, 2H), 7,40-7,28 (m, 7H), 4,36^,31 (m, 1 H), 2,91-2,82 (m, 1 H), 2,55 (s, 3H), 2,30-2,35 (m, 1 H), 1 ,29 (s, 3H), 1 ,24 (s, 3H).

Se prepararon otros compuestos de la invención siguiendo los procedimientos generales de los Ejemplos 14 y 28 y están enumerados eh el Cuadro 10, Se indican los pasos finales empleados de estos Ejemplos ,por cada compuesto.

CUADRO 10 EJEMPLO 30 Preparación de 6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzorclisoxazolor4.5- elazepin-4-carbonitrilo (Compuesto 215) (E)-(2-(5-((benzhidrilimino)metil)-3-met¡lisoxazol-4-il)fenil)(4-clorofenil)metanona En un matraz de fondo redondo se introdujo 4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3-metilisoxazol-5-carbaldehido (3.86 g, 1 1.85 mmol), DCM (50 ml), difenilmetanamina (2.143 ml, 12.44 mmol) y Na2SO4 (5.05 g, 35.5 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente de un día para otro antes de proceder a su filtración y concentración. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) para dar el compuesto del titulo (5,61 g, 1 1 ,43 mmol) en forma de espuma amarillo pálido. LC/MS m/z 491 [M+H]+. 2-(benzhidrilamino)-2-(4-(2-(4-clorobenzoil)fenil)-3- metilisoxazol-5-il)acetonitrilo En un matraz de fondo redondo se introdujo (E)-(2-(5-((benzhidrilimino)metil)-3-metilisoxazol-4-il)fen¡l)(4-clorofenil)metanona (320 mg, 0.652 mmol), DCM (4.5 ml) e Yt(OTf)3 (40.4 mg, 0.065 mmol). A esta solución se agregó TMS-CN (175 µ?, 1.304 mmol) y se agitó la reacción de un día para otro a temperatura ambiente. Se diluyó esta solución con NaHC03 acuoso saturado. Se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04, filtradas y concentradas. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) para dar el compuesto del titulo (300 mg, 0.579 mmol). LC/MS m/z 518 [M+H]+. 6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepín-4- carbonitrilo (Compuesto 215) A un vial resellable se agregó 2- (benzhidrilamino)-2-(4-(2-(4-clorobenzoil)fen¡l)-3-metilisoxazol-5- il)aceton'itr¡lo (16 mg, 0.031 mmol), DCE (0.5 mi) y TFA (0.5 mi, 6.49 mmol). Se cerró herméticamente el vial y se calentó a 80°C por 3.5 h antes de enfriar a temperatura ambiente y concentrar. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) para dar el compuesto del título (9 mg, 0.027 mmol).

LC/MS m/z 334 [M+H]+; 1H RMN (400MHz, CLOROFORM-d) d 7,77 - 7,63 (m, 2 H), 7,51 - 7,40 (m, 4 H), 7,38 - 7,32 (m, 2 H), 5,21 - 4,84 (m, 1 H), 2,62 (s, 3 H).

EJEMPLO 31 Preparación de 6-(— clorofenil)-1-metil-4H-benzofcTisoxazolof4,5- En un matraz de fondo redondo se introdujo 6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-carbonitrilo (32 mg, 0.096 mmol) y HCI conc. (1 mi, 32.9 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente por espacio de 1 h y durante este lapso se formó un precipitado. Se diluyó esta solución con agua y se colectó el precipitado por filtración. Tras el lavado con agua el precipitado se disolvió. Se separaron las capas y se extrajo la acuosa con éter (3X). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución salina, secadas sobre Na2S04, filtradas y concentradas. Esta mezcla cruda fue captada en DCE (1 mi) y TFA (1 mi, 12.98 mmol). Se cerró herméticamente el vial y se calentó la reacción a 80°C por espacio de 1 h antes de enfriarla a la temperatura ambiente y de agitar durante 2 h más. Se concentró la solución y se purificó el residuo crudo por Biotage (EtOAc/hex) para dar el compuesto del titulo (16.2 mg, 0.046 mmol) en forma de sólido blanco. LC/MS m/z 352 [M+H]+; 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 8,07 - 7,86 (m, 2 H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,71 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,52 - 7,47 (m, 2 H), 7,46 - 7,36 (m, 4 H), 4,73 - 4,42 (m, 1 H), 2,50 (s, 3 H) EJEMPLO 32 Preparación de 6-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-4H- benzofc1isoxazolor4,5-e1azepina (Compuesto 238) Etil 2-(5-((S)-1-((S)-1 ,1-dimetiletilsulfinamido)-2,2,2- trifluoroetil)-3-metilisoxazol-4-il)benzoato En un matraz de fondo redondo se introdujo etil 2-(5-((E)-((S)-ter-butilsulfinilimino)metil)-3-metilisoxazol-4-il)benzoato (200 mg, 0.552 mmol), THF y TBAT (difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamonio) (357 mg, 0.662 mmol). Se enfrió la solución a -42°C en un baño de an acetonitrilo/hielo seco antes de la adición de trimetil(trifluorometil)silano (131 µ?, 0.883 mmol). Se agitó la solución a -42°C antes de calentarla a -10°C. Se diluyó la solución con agua y EtOAc antes de la separación de las capas. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc y se lavó la fase orgánica combinada con solución salina, se la secó sóbre Na2S04, filtró y concentró. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) para dar el compuesto del título (182,4 mg, 0.422 mmol). LC/MS m/z 433 [M+H]+. 1-metil-4-(trifluorometil)- H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin- 6(5H)-ona matraz de fondo redondo se introdujo etil 2-(5-((S)-1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-3-metilisoxazol-4-il)benzoato (124.2 mg, 0.378 mmol) y THF (2 mi) antes de enfriar la solución a -40°C, A esta solución se agregó cloruro de isopropilmagnesio (473 µ?, 0.946 mmol) y se calentó la reacción a la temperatura ambiente. Se diluyó la solución con una solución de NH4CI y EtOAc. Se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) para dar el compuesto del titulo (86 mg, 0,305 mmol). LC/MS m/z 283 [M+Hf. 6-cloro-1-metil-4-(trifluorometil)-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5- ejazepina En un matraz de fondo redondo se introdujo 1- metil-4-(trifluorometil)-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-6(5H)-ona (86 mg, 0.305 mmol), DCM (2 mi) y PCI5 (102 mg, 0.488 mmol). Se agitó, la solución a temperatura ambiente durante 30 min antes de la adición de más PCI5 (-0.5 eq). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 4 h antes de verterla en una mezcla de NaHC03 acuoso saturado con hielo. Se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con DCM. La fase orgánica combinada fue secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) para dar el compuesto del titulo (52.9 mg, 0.176 mmol). LC/MS m/z 301 [M+H]+. 6-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(trifluorometil)-4H- benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepina (Compuesto 238) . A un vial resellable se agregó Pd(Ph3P)4 (20,33 mg, 0,018 mmol) y ácido 4-fluorofenilbórico (49.2 mg, 0.352 mmol) antes de cerrar herméticamente el Vial y evacuarlo/rellenarlo con N2 (3x). Al vial se agregó e-cloro-l-metil-^-(trifluorometíl)-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepina (52.9 mg, 0.176 mmol) disuelta en tolueno (500 µ?) y Na2CO3 (2M, 176 µ?, 0.352 mmol). Se calentó la solución a 100°C por espacio de 2 h antes de enfriarla a temperatura ambiente y diluirla con agua y EtOAc. Se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución salina, secadas sobre Na2SO4, filtradas y concentradas. El residuo crudo fue purificado por Biotage (EtOAc/hex) para dar el compuesto del título (31.2 mg, 0.087 mmol). LC/MS m/z 361 [M+H]+; 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 7,88 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,77 (dt, J = 1 ,7, 7,5 Hz, 1 H), 7,52 - 7,41 (m, 4H), 7,29 - 7,21 (m, 2H), 5,38 (q, J = 7,6 Hz, H), 2,56 (s, 3H).

EJEMPLO 33 Síntesis de los Compuestos de la Fórmula general: Ter-butil 2-((6S)-2,3.9-trimetil-4-(tiazo -il)-6H- isoxazolof5,4-cltieno[2,3-e1azepin-6-il)acetato (Paso T) Se cargó un tubo de reacción descartable con el intermediario 18 obtenido en el Esquema 1 , en el cual el anillo A es tiofeno (1 equivalente), tiazol (2 equivalentes), acetato de paladio (10 % en moles), acetato de sodio (2 equivalentes) y N-metil pirrolidona (volumen necesario para obtener una concentración de 0.1 M). Se calentó el tubo a 90°C por espacio de 16 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se la extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi). Se lavó la fase orgánica con solución salina, se la secó sobre sulfato de sodio y concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice, petróleo: acetato de etilo = 5:1) para dar ter-butil 2-((6S)-2,3,9-trimetil-4- (tiazol-4-il)-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetato (40 mg, 17.8% de rendimiento) en forma de sólido blancuzco.

Síntesis de Compuesto 198 A continuación se somete al ter-butil 2-((6S)-2,3,9-trimetil-i-4-(tiazol-4-il)-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetato así obtenido al Paso L del Esquema 1 para formar el Compuesto 198.

Ter-butil 2-((6S -isopropoxi-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolof5.4- Se calentó una mezcla de ter-butil 2-((6S)-2,3,9-trimetil—4-oxo-5,6-dihidro-4H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetato (17 en el cual el anillo A es tiofeno; 100 mg, 0.276 mmol), óxido de plata (70 mg, 0.304 mmol) y 2-yodopropano (61 mg, 0.359 mmol) en tolueno (5 mi) y se calentó a 90°C y agitó de un día para otro. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue evaporada a sequedad y se purificó el residuo por cromatografía instantánea eluyendo con éter de petróleo /acetato de etilo = 5:1 para dar ter-butil 2-((6S)-4-isopropoxi-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetato en forma de sólido amarillo (80 mg, 72% de rendimiento). LC/MS m/z 404 [M+H]+¡ 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 5,30-5,03 (m, 1 H), 4,51 (t. J = 6 Hz, 1 H), 3,1 1-3,08 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1 ,46 (s, 9H), 1 ,30 (d, J = 6 Hz, 3H), 1 ,20 (d, J = Se somete a ter-butil 2-((6S)-4-isopropoxi-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetato al Paso L o a desprotección seguida por el Paso S para producir el Compuesto 193.

La siguiente Cuadro 1 1 enumera un número de compuestos de la fórmula: , producidos por los pasos indicados.

CUADRO 11 EJEMPLO 34 Síntesis de etil (6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzoMisoxazolof4,5^ e1azepin-4-il)carbamato (Compuesto 225) y sus Enantiómeros ¡ (Compuestos 253 v 254) Se sintetizó el compuesto 225 mediante el esquema expuesto continuación. 6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin- - amina. En un matraz de fondo redondo se introdujo hidruro de sodio: (0.13g, 3.3 mmol, al 60% en aceite mineral). A continuación se purgó el matraz con nitrógeno; se agregó DMF (10 mi) y se envrió el matraz a 0°C. Se agregó 6- (4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepina (930 mg, 3.0 mmol) en DMF (5 mi) y se dejó agitar la reacción por espacio de 45 min. Se agregó trisil azida (1.40g, 4.5 mmol) en DMF (5 mi) y se mezcló la reacción a 0°C por espacio de 1 h. Se vertió la reacción en éter (100 mi) y se la lavó con solución salina (3x). Se secó la capa orgánica sobre Na2S04, se la filtró y concentró para dar 4-azido-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepina cruda, que fue utilizada directamente en la siguiente reacción. LC/MS m/z 350 [M+H]+.

Un matraz de fondo redondo que contenía 4-azido-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepina cruda (1.05g, 3.0 mmol), fue purgado con nitrógeno y se diluyó con THF (30 mi) y agua (6 mi). Se agregó gota a gota trimetilfosfina (6.03 mi, 6.0 mmol, 1 M en tolueno). Se agitó la solución a temperatura ambiente por espacio de 2 h. Se vertió la reacción en solución salina a medio saturar (100 mi), se la extrajo con EtOAc (3x), secó sobre Na2S04) filtró, concentró y purificó en una disposición Biotage (elución ¡socrática 65% de EtOAc: 35% de Hexanos) para producir el compuesto del título en forma de aceite (0.44g). LC/MS m/z 324 [M+H]+.

Etil (6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxázolo[4,5-e]azepin-4-il)carbamato (Compuestos 225, 253 y 254). En un matraz de fondo redondo se introdujo 6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-amina (218 mg, 0.67 mmol). Sé purgó el matraz con nitrógeno, se agregó MeCN (7 mi) y se enfrió la solución a 0°C. Se agregó cloroformiato de etilo (78 µ?, 0.81 mmol) y tríetilamina (122 µ?, 0.88 mmol) y se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y se la agitó por espacio de 2 h. Se inactivo la reacción con una mezcla 1 :1 de NaHCO3i ac. sat: solución salina y se la extrajo con EtOAc. Se secó la capa orgánica sobre Na2S04, se la filtró, concentró y purificó en una Biotage (elución ¡socrática 25% de EtOAc: 75% de Hexanos) para producir el compuesto del titulo en forma de sólido blanco (120 mg).

Se separaron los enantiómeros por SFC quiral empleando una columna RegisPack de 3.0 x 25.0 cm, con 35% de cosolvente (1 :1 MeOH : /- PrOH), 80 ml/min a 100 barias. Tiempo pico de retención 1 (compuesto 253): 1.48 min, 100 % de ee. Tiempo pico de retención 2 (compuesto 254): 2.96 min, 98.1 % ee.

No se pudo determinar de manera fehaciente la configuración absoluta, aunque se la asignó sobre la base de los datos de actividad del Cuadro 14. LC/MS m/z 396 [M+H]+.

EJEMPLO 35 1-(6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzorc1isoxazolor4,5-e1azepin- -il)-3- En un matraz de fondo redondo se introdujo 6-(4-clorofénil)^1- metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-amina (218 mg, 0.67 mmol). Se purgó el matraz con nitrógeno, se agregó MeCN (7 mi) y se enfrió la solución a 0°C. Se agregó isocianato de etilo (128 µ?, 1.62 mmol) y trietilamina (244 µ?, 1.75 mmol) y se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y se la agitó por espacio de 2 h. La reacción fue inactivada con una mezcla 1 : 1 de NaHC03 ac. sat.: solución salina y extraída con EtOAc. Se secó la capa orgánica sobre Na2S04, se la filtró, concentró y purificó en una Biotage (elución ¡socrática 40% de EtOAc: 60% de Hexanos) para producir el compuesto del título en forma de sólido blanco (220 mg). LC/MS m/z 395 [M+H]+.

EJEMPLO 36 N-(6-(4— cianofenil)-1-metil-4H-benzofc1isoxazolor4.5-e1azepin-4-÷ En un matraz de fondo redondo se introdujo 4-(4-amino-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-6-il)benzonitrilo (69 mg, 0.22 mmol) y DMAP (2.7 mg, 0.022 mmol). Se purgó el matraz con nitrógeno, MeCN se agregó (5 mi) y se enfrió la solución a 0°C. Se agregó anhídrido acético (49.5 pl, 0.53 mmol) y trietilamina (79 µ?, 0.57 mmol) y se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y se la agitó por espacio de 2 h. Se inactivo la reacción con una mezcla 1 :1 de NaHC03 sat. ac: solución salina y se la extrajo con EtOAc. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4, sé la filtró, concentró y purificó en una Biotage (elución ¡socrática 50% de EtOAc: 50% de Hexanos) para producir el compuesto del título en forma de sólido blanco (64 mg). LC/MS m/z 357 [M+H]+.

EJEMPLO 37 N-(6-(4— cianofenil)-1-metil-4H-benzofc1isoxazolof4,5-e1azepin-4— ¡Qisobutiramida (Compuesto 262) En un matraz de fondo redondo se introdujo 4-(4-amino-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-6-il)benzonitrilo (69 mg, 0.22 mmol) y DMAP (2.7 mg, 0.022 mmol). Se purgó el matraz con nitrógeno, se agregó acetonitrilo (5 mi) y se enfrió la solución a 0°C. Se agregó cloruro de isobutirilo (55 µ?, 0.53 mmol) y se agregó trietilamina (79 µ?, 0.57 mmol) y se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y se la agitó por espacio de 2 h. Se inactivo la reacción con una mezcla 1 :1 de NaHC03 sat. ac: solución salina y se la extrajo con EtOAc. Se secó la capa orgánica sobre Na2S04¡ se la filtró, concentró y purificó en una Biotage (elución ¡socrática 30% de EtOAc: 70% de Hexanos) para producir el compuesto del título en forma de sólido blanco (66 mg). LC/MS m/z 385 [M+H]+.

Los datos correspondientes a cada uno de los compuestos mencionados de la fórmula: continuación, en el Cuadro 12.

CUADRO 12 EJEMPLO 38 6-(4-Clorofenil)-1-metil-7-fenoxi-4H-isoxazolor5,4-c1piridor4,3- Se siguió un procedimiento similar al de 6-(4-clorofenil)-7' metoxi-1-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepina (Compuesto 170), excepto que se utilizó fenol en lugar de metanol. LC/MS m/z 402 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.33 (d, J = 5,40 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 5,40 Hz, 1 H), 7,41 (s, 4H), 7,31 (tt, J = 2,20, 8,00 Hz, 2H), 7,14 (tt, J = 1 ,40, 7,50 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 5,31 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 4,25 (d, J = 13,29 Hz, 1 H), 2,58 (s, 3H).

EJEMPLO 39 Síntesis de 5-(4-Clorofenil)-2-metoxi-10-metil-7H-isoxazolof5,4^ c1piridor2.3-e1azepina (Compuesto 219) v Compuestos Relacionados 2-(5-(hidroximatil)-3-metilisoxazol- -il)-6-metoxinicotinato de metilo Se utilizaron los procedimientos generales expuestos en el Esquema 1 para preparar este intermediario a partir de 2-cloro-6-metoxinicotinato de metilo existente en el comercio. LC/MS m/z 279 [M+H]+. 2-Metoxi-10-metil-6,7-dihidro-5H-isoxazolo[5,4-c)pirido[2,3- e]azepin-5-ona Se utilizó una secuencia de reacciones similar a la empleada para preparar el Compuesto 191 , excepto que se utilizó 2^(5-(hidroximatil)-3-metilisoxazol-4-il)-6-metoxinicotinato de metilo cómo material de partida en lugar de (4-clorofenil)(2-(3-(hidroximatil)-5-metilisoxazol- -il)fenil)metanona y se utilizó metanol como cosolvente para la conversión de la azida a la lactama. LC/MS m/z 246 [M+H]+. 5-(4-Clorofenil)-2-metox¡-10-metil-7H-isoxazolo[5,4- c]pirido[2,3-e]azepina (Compuesto 2 9) procedimientos generales expuestos en el Esquema 1 para preparar el compuesto del título a partir de 2-metoxi-10-metil-6,7-dihidro-5H-isoxazolo[5,4-c]pirido[2,3-e]azepin-5-ona. Más precisamente, se siguió el Paso H del protocolo (reacción de acoplamiento de Suzuki). LC/MS m/z 340 [M+H]+¡ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,63 (d, J = 8,70 Hz, 1 H), 7,45 (td, J = 2,30, 8,80 Hz, 2H), 7,37 (td, J = 2,30, 8,80 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,70 Hz, 1 H), 4,71 (br, s, 2H), 4,02 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). 2-Cloro-5-(4-clorofenil)-10-metil-7H-isoxazolo[5,4- c]pirido[2,3-e]azepina (Compuesto 227) A 5-(4-clorofenil)-2- metox¡-10-met¡l-7H-isoxazolo[5,4-c]pirido[2,3-e]azepina (0.050 g, 0.147 mmol) se agregó cloruro de fosforilo (1 mi, 11 mmol) y DMF (0.1 mi) a temperatura ambiente. Se calentó la reacción a 140°C por espacio de 4 h usando irradiación de microondas antes de la adición de NaOH ac. 2M y Na2CO3 ac. 2M para inactivar el exceso de reactivo. Se extrajo el producto deseado empleando EtOAc (se repitió cuatro veces). Se combinaron las capas orgánicas, se las secó sobre Na2S04 y concentró a sequedad. Se purificó una fracción del residuo por cromatografía de fase inversa para dar el producto del título en forma de sólido blanco. LC/MS m/z 344 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,80 (d, J = 8,52 Hz, H), 7,49 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 7,46 (td, J = 2,10, 8,70 Hz, 2H), 7,41 (td, J = 2,10, 8,70 Hz, 2H), 4,80 (s, 2H), 2,56 (s, 3H). 5-(4-Clorofenil)-N, 10-dimetil-7H-isoxazolo[5,4-c]pirido[2,3- e]azepin-2-amina (Compuesto 221 ) Se siguió ; un procedimiento similar al de e^-clorofeni -A/.l-dimetiMH-isoxazoloíñ^-c]pirido[4,3-e]azepin-7-amina, excepto que se utilizó 2-cloro-5-(4-clorofenil)-10-metil-7H-isoxazolo[5,4-c]pirido[2,3-e]azepina como material de partida en lugar de 6-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-metil-4/-/-isoxazólo[4',5- e]pirido[3,4-c]azepina. LC/MS m/z 339 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,42 (td, J = 2,30, 8,70 Hz, 2H), 7,39 - 7,35 (m, 3H), 7,22 (d, J = 8,72 Hz, 1 H), 6,41 (d, J = 8,93 Hz, 1 H), 4,63 (br, s, 2H), 2,91 (d, J = 4,57 Hz, 3H), 2,58 (s, 3H). 5-(4-Clorofenil)-10-metil-7H-isoxazolo[5,4-c]pirido[2,3- e]azepin-2-amina (Compuesto 228) . A una solución de 2-cloro-5-(4-clorofenil)-10-metil-7H-isoxazolo[5,4-c]pirido[2,3-e]azepina (0.050 g, 0.145 mmol) in EtOH (1 mi) se agregó hidróxido de amonio concentrado (4.00 mi) y cloruro de amonio (sólo lo suficiente para saturar la reacción) a temperatura ambiente. Se calentó la reacción a 100°C dé un día para otro antes de extraer el producto deseado utilizando CH2CI2 (se repitió cuatro veces). Se combinaron las capas orgánicas, se las secó sobre Na2S04 y concentró a sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea (hexano/EtOAc 6:4 to 0:10) para dar el compuesto del título en forma de sólido color tostado (0.008 g). LC/MS m/z 325 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,43 (td, J = 2, 10, 8,70 Hz, 2H), 7,37 (td, J = 2,10, 8,70 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,72 Hz, 1 H), 6,77 (br, s, 2H), 6,38 (d, J = 8,72 Hz, 1 H), 4,61 (s, 2H), 2,56 (s, 3H). 5-(4-Clorofenil)-10-metil-1 H-isoxazolo[5,4-c]pirido[2,3- e]azep¡n-2(7H)-ona (Compuesto 220) . A una solución de 5-(4-clorofenil)-2-metoxi-10-metil-7H-isoxazolo[5,4-c]pirido[2,3-e]azepina (0.050 g, 0.147 mmol) en AcOH (1 mi) se agregó ácido brorhhidrico concentrado al 48% (1 mi) a temperatura ambiente. Se calentó la reacción a 100°C por espacio de 2 h antes de diluirla con agua y de extraer el producto deseado con una mezcla de Ch^Cb/trifluoroetanol (19:1) (se repitió cuatro veces). Se combinaron las capas orgánicas, se las secó sobre Ná2S04 y concentró a sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea (hexano/EtOAc 7:3 to 0:10) para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco (0.019 g). LC/MS m/z 326 [M+H]+; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1 ,79 (br, s, 1 H), 7,51 - 7,41 (m, 4H), 7,36 (br, s, 1 H), 6,41 (br, s, 1 M), 4,53 (br, s, 2H), 2,55 (s, 3H).

EJEMPLO 40 Síntesis de 8-Cloro-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-isoxazolof5,4- c1piridof3,2-e1azepina (Compuesto 240) y Compuestos Relacionados 3-Bromo-6-cloro-N-metoxi-N-metilpicolinamida A una solución de ácido 3-bromo-6-cloropicolinico (4.516 g, 19.10 mmol), clorhidrato de ?/,?-dimetilhidroxilamina (3.73 g, 38.2 mmol), piridina (4.63 mi, 57.3 mmol) en CH2CI2 (40 mi) a 0°C se agregó clorhidrato de -/V1-((etilimino)metilen)-/\/3,/\/3-dimetilpropan-1 ,3-diamina (4.39 g, 22.92 mmol). Al cabo de 1 h a 0°C, se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo el producto con MTBE/EtOAc (4: 1 ) (se repitió cuatro veces). Se combinaron las capas orgánicas, se las secó sobre Na2S04 y concentró a sequedad. Se trasladó el producto al siguiente Paso sin purificación.

A una solución de 3-bromo-6-cloro-N-metoxi-N-metilpicolinamida (5.34 g, 19.1 mmol) en THF anhidro (38 mi) a 0°C se agregó lentamente una solución de bromuro de (4-clorofenil)magnesio (1 M en Et20) (76 mi, 76 mmol). Al cabo de 3 h a 0°C, se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo el producto con MTBE (se repitió cuatro veces). Se combinaron las capas orgánicas, se las secó sobre Na2S0 y concentró a sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea (hexano/EtOAc 10:0 to 8:2) para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco (5,98 g). LC/MS m/z 332 [M+H]+. 8-Cloro-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[3,2- e]azep¡na (Compuesto 240). Se siguió una secuencia de reacciones similar a la utilizada para preparar 6-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-met¡ H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepina (Compuesto 169), excepto que se utilizó (3-bromo-6-cloropiridin-2-il)(4-clorofenil) metanona como material de partida en lugar del intermediario (4-clorofenil)(2-fluoro-4-yodopiridin-3-¡l)metanona. Para la reacción de acoplamiento de Suzuki, se utilizó una sal de trifluoroborato en lugar del éster bórico. LC/MS m/z 344 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 8, 18 (d, J = 8,72 Hz, 1 H), 7,40 (s, 4H), 7, 17 (d, J = 8,72 Hz, 1 H), 4,70 (br, s, 2H), 2,50 (s, 3H). 6-(4-Clorofenil)-8-metoxi-1-metil-4H-isoxazolo[5,4- c]pirido[3,2-elazepina (Compuesto 242) Se siguió un procedimiento similar al de 6-(4-Clorofenil)-7-metoxi-1-metil- H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepina (Compuesto 170), excepto que se utilizó 8-cloro-6-(4-clorofenil)-1-metil— 4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[3,2-e]azepina (Compuesto 240) como material de partida en lugar de 6-(4-clorofénil)-7-fluoro-1-metil-4H-isoxazolo[4,5-e]pirido[3,4-c]azepina. LC/MS m/z 340 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,31 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 7,43 (td, J = 2,30, 8,70 Hz, 2H), 7,35 (td, J = 2,30, 8,70 Hz, 2H), 4,79 (br, s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,53 (s, 3H). 6-(4-Clorofenil)-N, 1-dimetil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[3,2- e]azep¡n-8-amina (Compuesto 241 ) Se siguió un procedimiento similar al de 6-(4-clorofenil)-N,1-dimetil-4H-isoxazolo[5,4- c]pirido[4,3-e]azepin-7-amina (Compuesto 173), excepto que se utilizó 8- cloro-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[3,2-e]azepina (Compuesto 240) como material de partida en lugar de 6-(4-clorofeni!)-7- fluoro-1-metil-4H-isoxazolo[4,5-e]pirido[3,4-c]azepina. LC/MS m/z 339 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,83 (d, J = 8,72 Hz, 1 H), 7,41 (td, J = 2,10, 8,50 Hz, 2H), 7,36 (td, J = 2,10, 8,50 Hz, 2H), 6,96 (q, J = 4,50 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 8,93 Hz, 1 H), 4,61 (br, s, 2H), 2,62 (d, J = 4,78 Hz, 3H), 2,46 (s, 3H). 6-(4-Clorofenil)-1-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[3,2- e]azepin-8-amina (Compuesto 257) Se siguió un : procedimiento similar al de 5-(4-clorofenil)-10-metil-7H-isoxazólo[5, - c]pirido[2,3-e]azepin-2-amina (Compuesto 228), excepto que se utilizó 8- cloro-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[3,2-e]azepina (Compuesto 240) como material de partida en lugar de 2-cloro-5-(4- clorofenil)-10-metil-7H-isoxazolo[5,4-c]pirido[2,3-e]azepina. LC/MS m/z 325 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,83 (d, J = 8,72 Hz, 1 H), 7,38 (td, J = 2,10, 8,70 Hz, 2H), 7,33 (td, J = 1 ,90, 8,70 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,39 (s, 2H), 4,60 (br, s, 2H), 2,46 (s, 3H). 6-(4-Clorofenil)-1-metil-8-(pirrolidin-1-il)-4H-isoxazolG[5,4- c]pirido[3,2-e]azepina (Compuesto 247) Se siguió un procedimiento similar al de 6-(4-clorofenil)-N,1-dimetil-4H-¡soxazolo[5,4-c]pirido[3,2-e]azepin-8-amina (Compuesto 241), excepto que se utilizó pirrolidina en lugar de metilamina (33% in EtOH). LC/MS m/z 379 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,92 (d, J = 8,93 Hz, 1 H), 7,43 (td, J = 2,20, 8,70 Hz, 2H), 7,36 (td, J = 2,20, 8,70 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,93 Hz, 1 H), 4,62 (br, s, 2H), 3,30 - 3,25 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 1 ,96 - 1 ,83 (m, 4H). 6-(4-Clorofenil)-1-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[3,2- e]azepin-8(7H)-ona (Compuesto 243) Se siguió un procedimiento similar a 5-(4-clorofenil)-10-metil-1 H-isoxazolo[5,4-c]pirido[2,3-e]azepin-2(7H)-ona, excepto que se utilizó 6-(4-???G??ß??)-6-metoxi-1-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[3,2-e]azepina como material de partida en lugar de 5-(4-clorofenil)-2-metoxi-10-metil-7H-isoxazolo[5,4-c]pirido[2,3-e]azepina. LC/MS m/z 326 [M+H]+; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1 1 ,27 (br, s, 1 H), 8,01 (br, s, 1 H), 7,50 - 7,31 (m, 4H), 6,85 (br, s, 1 H), 4,66 (br, s, 2H), 2,48 (s, 3H). 6-(4-Clorofenil)-1 ,7-dimet¡ H-isoxazolo[5,4-c]pirido[3,2- e]azep¡n-8(7H)-ona (Compuesto 246) . Se siguió un procedimiento similar al de 6-(4-clorofenil)-1 ,8-dimetil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepin-7(8H)-ona, excepto que se utilizó 6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[3,2-e]azepin-8(7H)-ona como material de partida en lugar de 6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepin-7(8H)-ona. LC/MS miz 340 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,98 (d, J = 9,56 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,93 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,52 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 9,35 Hz, 1 H), 5,32 (d, J = 12,46 Hz, 1 H), 4,15 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 2,95 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). 8-Cloro-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[3,4- e]azepina (Compuesto 256) . Se siguió una secuencia similar a la de 8-cloro-6-(4-clorofenil)-1-meti H-isoxazolo[5,4-c]pirido[3,2-e]azepina (Compuesto 240), excepto que se utilizó ácido 5-bromo-2-cloroisonicotínico como material de partida existente en el comercio en lugar de ácido 3-bromo-6-cloropicolínico. LC/MS m/z 344 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,93 (d, J = 0,80 Hz, 1 H), 7,49 (td, J = 2,10, 8,70 Hz, 2H), 7,46 - 7,42 (m, 3H), 4,77 (br, s, 2H), 2,57 (s, 3H). 6-(4-Clorofenil)-N,1-d¡met¡l-4H-isoxazolo[5,4-c]pir¡do[3,4- e]azep¡n-8-amina (Compuesto 258) Se siguió un procedimiento similar al de 6-(4-clorofenil)-N,1-dimetil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepin-7-amina, excepto que se utilizó 8-cloro-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[3,4-e]azepina como material de partida en lugar de 6-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-metil-4H-isoxazolo[4,5-e]pirido[3,4-c]azepina. LC/MS m/z 339 [M+H]+¡ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,46 (s, 1 H), 7,49 - 7,41 (m, 4H), 6,84 (q, J = 5,00 Hz, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 4,67 (br, s, 2H), 2,79 (d, J = 4,78 Hz, 3H), 2,48 (s, 3H). 6-(4-Clorofenil)-1-metil-8-(pirrolidin-1-il)-4H-isoxazolo[5,4- c]pirido[3,4-e]azepina (Compuesto 255) Se siguió un procedimiento similar al de 6-(4-clorofenil)-N,1-dimetil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[3,4-e]azepin-8-amina, excepto que se utilizó pirrolidina en lugar de metilamina (33% en EtOH). LC/MS m/z 379 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 8,56 (d, J = 0,62 Hz, 1 H), 7,48 (ddd, J = 1 ,70, 2,50, 8,20 Hz, 2H), 7,44 (ddd, J = 1 ,70, 2,50, 8,20 Hz, 2H), 6,23 (d, J = 0,62 Hz, 1 H), 4,66 (br, s, 2H), 3,36 - 3,32 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 1 ,98 - 1 ,83 (m, 4H). 6-(4-Clorofenil)-1-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[3,4- e]azepin-8(9H)-ona (Compuesto 266) . Se siguió un procedimiento similar al de 5-(4-clorofenil)-10-metil-1 H-isoxazolo[5,4-c]pirido[2,3-e]azepin-2(7H)-ona, excepto que se utilizó 6-(4-clorofenil)-8-metoxi-1-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[3,4-e]azepina (preparada a partir de 8-cloro-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[3,4-e]azepina de manera similar a 6-(4-clorofenil)-7-metoxi-1-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]p¡rido[4,3-e]azepina) como material de partida en lugar de 5-(4-clorofenil)-2-metoxi-10-metil-7H-isoxazolo[5,4-c]pirido[2,3-e]azepina . LC/MS m/z 326 [M+H]+¡ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,45 (br, s, 1 H), 7,92 (br, s, 1 H), 7,48 (s, 4H), 6,25 (br, s, 1 H), 4,78 (br, s, 2H), 2,43 (s, 3H). 2-((4S)-7-Amino-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-isoxazolo[5,4- c]pirido[4,3-e]azepin-4-il)acetamida (Compuesto 222) Se siguió un procedimiento similar al de 5-(4-clorofenil)-10-metil-7H-isoxazolo[5,4-c]pirido[2,3-e]azepin-2-am¡na, excepto que se utilizó una solución de 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-metil-4H-isoxazolo[5,4-c]pirido[4,3-e]azepin-4-il)acetamida en DMSO en lugar de una solución de 2- cloro-5-(4-clorofenil)-10-metil-7H-isoxazolo[5,4-c]pirido[2,3-e]azepina en EtOH. LC/MS m/z 382 [M+H]+; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,21 (d, J = 5,19 Hz, 1 H), 7,67 (br, s, 1 H), 7,38 (td, J = 2,30, 8,70 Hz, 2H), 7,33 (td, J = 2,30, 8,70 Hz, 2H), 7,04 (br, s, 1 H), 6,95 (d, J = 5,19 Hz, 1 H), 5,89 (br, s, 2H), 4,40 (dd, J = 6,54, 8,00 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 8,00 Hz, 15,60, 1 H), 3,11 (dd, J = 6,65, 15,58 Hz, 1 H), 2,49 (s, 3H).

EJEMPLO 41 Síntesis de los Compuestos 232 y 244 El Esquema 10 ilustra la síntesis de los compuestos del título.

ESQUEMA 10 Metil 2-((4S)-1-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H- A un vial reselláble que contenia una solución de ter-butil 2-((4S)-1-metil-6-oxo-5,6-dihidro- 4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azep¡n- -il)acetato (1 .04 g, 3.17 mmol) en MeOH (10 mi) se agregó ácido clorhídrico (0.792 mi, 3.17 mmol, 4 M en 1 ,4- dioxano). Una vez completada la adición de los reactivos, se dejó que la mezcla de reacción envejeciera hasta que se detectó el consumo total del ácido carboxílico por LC-MS. Al cabo de -24 h, la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y concentrada in vacuo para dar sólidos amarillos. Los sólidos fueron purificados en una disposición Biotage (elución en gradiente 5% de EtOAc : 1 % de /-PrOH : 94% de Hexanos a 80% de EtOAc : 1 % de /-PrOH : 19% de Hexanos) para dar el producto del título metil 2-((4S)-1-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4- il)acetato (0.500 g, 1.747 mmol, 55.1 % de rendimiento) en forma de sólido cristalino blanco. LC/MS m/z 287 [M + Hf.

Metil 2-((4S)-6-cloro-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5- e]azepin-4-il)acetato A una solución de metil 2-((4S)-1- metil-6-oxo-5,6-dihidro-^H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin— 4-il)acetato (0.4754 g, 1 .661 mmol) en CH2CI2 (4 mi) se agregó pentacloruro de fósforo (0.432 g, 2.075 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente por espacio de 1 h. Se agregó a la mezcla Na2C03 acuoso al 1 % y se agitó vigorosamente durante 15 min. Se extrajo la capa acuosa con CH2CI2 (3x). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre Ná2SO4 y concentrados para producir una espuma amarilla después del secado. Se filtró la espuma con un cilindro de sílice y se la eluyó con 20% de EtOAc : 80% de Hexanos. Se obtuvo el producto metil 2-((4S)-6-cloro-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetato (0.4701 g, 1.543 mmol, 93 % de rendimiento) en forma de espuma blanca. LC/MS m/z 305 [M + H]+.

Metil 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-met¡ H- benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin^4-il)acetato fondo redondo para 100 mlque contenía metil 2-((4S)-6-cloro-1-metil—4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin^4-il)acetato (0.4701 g, 1.543 mmol) se agregó Pd(PPh3)4 (0.095 g, 0.082 mmol) y ácido 4-clorofenilbórico (0.393 g, 2.51 mmol). Se evacuó el matraz y se lo purgó con N2 (g) (3x), tras lo cual se agregó tolueno (10 mi) y se condujo otro ciclo de evacuación y purga con N2 (g). A la mezcla heterogénea se agregó carbonato de sodio acuoso (2.4 mi, 4.80 mmol, 2 M) en una porción y se calentó el matraz a 80°C. Al cabo de ~30 min, la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y diluida con agua. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3x), se la secó sobre Na2SO4 y concentró para dar un aceite de color naranja oscuro. El aceite fue purificado en la disposición Biotage (5% de EtOAc : 95% de Hexanos a 35% dé EtOAc : 65% de Hexanos, luego ¡socrática 35% de EtOAc : 65% de Hexanos). Se obtuvo el producto metil 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]¡soxazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetato (0.444 g, 1.166 mmol, 76 % de rendimiento) en forma de espuma amarilla después del secado. LC/MS m/z 381 [M + H]+. 3-((4S)-6-(4-Clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5- e]azepin-4-il)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2,2-diol ¦ Se evacuó un vial que contenía metil 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-met¡l-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetato (0.110 g, 0.289 mmol) y CsF (0.028 g, 0.184 mmol, secado al vacío a 140°C por espacio de 24 h) y se lo purgó con N2 (g), tras lo cual se adicionó DME (1 mi). Se enfrió la mezcla heterogénea a 0°C y se agregó trimetil(trifluorometil)silano (0.085 mi, 0.578 mmol) por goteo. La mezcla de reacción fue cuidadosamente monitoreada por LC-MS y TLC para detectar el consumo total del éster metílico de partida. Al cabo de 30 min, se agregó a la mezcla HCI 1 N acuoso (1 mi). Se observó la fuerte evolución de gas. Se calentó la mezcla bifásica a la temperatura ambiente y se la diluyó con MTBE. Se extrajo la capa acuosa con MTBE (2x); los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua y secados sobre Na2S04 y concentrados para dar el (4S)-6-(4-clorofenil)-1-meti -(3,3,3-trifluoro-2-metox¡-2-((trimetilsilil)oxi)propil)—4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepina en forma de aceite amarillo anaranjado. LC/MS m/z 523 [M + H]+.

A una solución refrigerada (0°C) de (4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4-(3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-((trimetilsilil)oxi)propil)-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepina cruda en MeOH (3 mi) se agregó CsF (0.048 g, 0.316 mmol). La reacción se mantuvo a 0°C por espacio de 30-60 min o hasta que se observó la conversión total del material de partida a la cetona/dihidrato deseada. Se diluyó la mezcla de reacción con MTBE y se agregó HCI 1 N acuoso hasta que se observó un corte de fases. Se extrajo la fase acuosa con MTBE (3x); las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, secadas sobre Na2S04 y concentradas para dar el producto buscado en forma de aceite anaranjado. Se utilizó el producto 3-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]¡soxazolo[4,5-e]azepin-4-il)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2,2-diol (0.121 g, 0.277 mmol, 96 % de rendimiento) sin más purificación. LC/MS m/z 437 [M + H]+.

Mezcla de (2S)-3-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-amina y (2R)-3-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)- 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-amina (Compuesto 232) . A un vial resellable que contenía una solución de 3-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2,2-diol (1 10 mg, 0.252 mmol) en tolueno (1 mi) se agregó ácido p-toluensulfónico monohidrato (25 mg, 0.131 mmol) y bencilamina (50 µ?, 0.458 mmol). Se cerró herméticamente el vial y se lo calentó a 110°C por espacio de 1-2 n o hasta que el análisis de TLC (1 % TEA: 30% de EtOAc: 69%Hex) indicó la conversión completa a la imina. Seguidamente se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se introdujo trietilamina (1 10 µ?, 0.789 mmol) y iuna vez más se calentó la reacción a 1 0°C durante 24 h. Al cabo de 24 h, la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente. Se diluyó la solución con MTBE y agua. Se extrajo la capa acuosa con MTBE (3x) y los extractos orgánicos combinados fueron lavados con más agua (1x). Se concentraron las capas orgánicas combinadas para dar un aceite anaranjado. A continuación se introdujo CSA (37.5 mg, 0.161 mmol) y MeOH (5 mi) al aceite y se agitó la mezcla por espacio de 3 h. La hidrólisis de la imina precedió a la LC-MS y TLC. Una vez completada la hidrólisis (~3 h), la mezcla de reacción fue concentrada para dar un aceite amarillo. El aceite fue purificado en la disposición Biotage (elución en gradiente 5% de EtOAc : 95% de Hexanos a 40% de EtOAc : 60% de Hexanos) para dar una mezcla 1 : 1 inseparable del producto (o productos) del título (2S)-3-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-metiMH-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)-1 ,1 , 1-trifluoropropan-2-amina y (2R)-3-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-amina (43 mg, 0.102 mmol, 40.7 % de rendimiento) en forma de sólidos blancos. LC/MS m/z 420 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,86 - 7,80 (m, 2H), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 7,44 (s, 12H), 4,34 -4,18 (m, 2H), 3,82 - 3,63 (m, 1 H), 3,58 - 3,41 (m, 1 H), 2,53 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2, 15 - 2,08 (m, 2H), 2,06 - 2,00 (m, 2H).

Mezcla de N-((2S)-3-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin- -il)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)acetam¡da y N-((2R)-3-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]¡soxazolo[4,5^ e]azepin-4-il)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-¡l)acetam¡da (Compuesto 244) A una solución de 3-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H- benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin^-¡l)-1 ,1 , 1-trifluoropropan-2-am¡na (1 1 mg, 0.026 mmol) en CH2CI2 (0.5 mi) se agregó DMAP (3.20 mg, 0.026 mmol), trietilamina (1 1 µ?, 0.079 mmol) y acético anhídrido (2.72 µ?, 0.029 mmol). Se agitó la mezcla de reacción hasta la detección del consumo total de la amina y la formación del producto por LC-MS y TLC. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo para dar una pasta espesa. La pasta fue purificada en Biotage (5% de EtOAc: Hexanos a 40% de EtOAc: Hexanos). Se aisló el producto N-(3-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin- -il)-1 ,1 , 1-trifluoropropan-2-il)acetamida (10 mg, 0.022 mmol, 83 % de rendimiento) en forma de sólidos blancos. LC/MS m/z 462 [M + H]+; 1 H RMN (400 MHz, Acetona-d6) d 7,87 - 7,80 (m, 2H), 7,75 - 7,68 (m, 2H), 7,51 - 7,35 (m, 12H), 5,46 (br, s, 1 H), 5,16 - 5,00 (m, 1 H), 4,16 (br, s, 1H), 4,05; (br, s, 1 H), 3,01 - 2,83 (m, 2H), 2,68 (ddd, J = 7,02, 9,80, 14,19 Hz, 1 H), 2,55 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,51 - 2,39 (m, 1 H), 1 ,90 (s, 3H), 1 ,83 (s, 3H).

EJEMPLO 42 Síntesis de Compuestos 250 y 251 El Esquema 1 1 ilustra los pasos incluidos en la síntesis de los compuestos del titulo.

ESQUEMA 11 solución de ácido 2-(3-metilisoxazol-5-il)acético (7.28 g, 51.6 mmol) en EtOH (200 mi, 3425 mmol) se agregó H2S04 concentrado (0.30 mi, 5.63 mmol) a temperatura ambiente. Al cabo de 48 h, la mezcla de reacción -fue concentrada in vacuo para dar un aceite marrón oscuro. Se filtró el éster crudo sobre un cilindro de sílice (50 g) y se eluyó el producto con 40% Et2Ü : 60% de Hexanos (400 mi). Seguidamente se concentró el filtrado para dar el producto 2-(3-metilisoxazol-5-il)acetato de etilo (8.50 g, 50.2 mmol, 97 % de rendimiento) en forma de aceite traslúcido. LC/MS m/z 170 [M + H]+. 1-(3-metilisoxazol-5-il)ciclopropancarboxilato de etilo "^ / .

A una solución de 2-(3-metilisoxazol-5-il)acetato de etilo (8.22 g, 48.6 mmol) en tolueno (85 mi) se agregó sucesivamente bromuro de n-tetrabutilamonio (1.67 g, 5.18 mmol), 1 ,2-dibromoetano (7.0 mi, 81 mmol) y NaOH (30 mi, 582 mmol, -19.4 M). La mezcla de reacción fue agitada vigorosamente a temperatura ambiente. Al cabo de 1 h, la mezcla de reacción fue enfriada a 0°C y diluida con agua (50 mi). Se extrajo la fase acuosa con MTBE (3x). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con HCI 1 N, agua (2x), secadas sobre Na2S04 y concentradas para dar el producto 1-(3-metilisoxazol-5-il)ciclopropancarboxilato de etilo (9.49 g, 48.6 mmol, 100 % de rendimiento) en forma de aceite traslúcido. LC/MS m/z 196 [M + H]+. 1 -(4-bromo-3-metilisoxazol-5-il)ciclopropancarboxilato de etilo A una solución de 1-(3-metilisoxazol-5-il)ciclopropancarboxilato de etilo (9.49 g, 48.6 mmol) en DMF anhidra (50 mi) se agregó N-bromosuccinimida (10.31 g, 57.9 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente por espacio de 24 h. A la mezcla anaranjada se agregó agua y se extrajo la capa acuosa con MTBE (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con tiosulfato de sodio acuoso al 10%, agua (2x) y secadas para producir el producto 1-(4-bromo-3-metilisoxazol-5-il)ciclopropancarboxilato de etilo (12.5 g, 45.6 mmol, 94 % de rendimiento) en forma de aceite amarillo claro. El producto fue utilizado directamente en la reacción subsiguiente sin más purificación. LC/MS m/z 274 [M + H]+. Ácido1-(4-Bromo-3-metilisoxazol-5-il)ciclopropan carboxílico . A una solución de 1-(4-bromo-3-metilisoxazol-5-il)ciclopropancarboxilato de etilo (1 1.8 g, 43.0 mmol) en THF (60 mi) se agregó NaOH acuoso (86 mi, 86 mmol, 1 M). La mezcla de reacción bifásica marrón oscuro fue agitada vigorosamente y calentada a 45°C hasta la detección del consumo del SM (3-4 h) por análisis de LC-MS y TLC. Al cabo de 4 h, se enfrió la mezcla homogénea a la temperatura ambiente y se la diluyó con hexanos. Se separó la fase orgánica y se aciduló la fase acuosa (pH -14) con HCI acuoso 1 N (pH 1) (-100 mi). El producto cristaliza ante la acidulación de la capa acuosa. Después de agitar vigorosamente durante 30 min, se filtraron los sólidos, se los lavó con agua fría (0°C) (3 x 50 mi) y se los secó para dar cristales blancos. Se aisló el producto ácido 1-(4-bromo-3-metilisoxazol-5-il)ciclopropancarboxílico (10.0 g, 40.6 mmol, 94 % de rendimiento) en forma de cristales blancos. LC/MS m/z 246 [M + H]+.

Ter-Butil N_D H (1-(4-bromo-3-metilisoxazol-5- ¡l)ciclopropil)carbamato Br - A una suspensión de ácido 1-(4-bromo-3-metilisoxazol-5-il)ciclopropancarboxílico (1.60 g, 6.50 mmol) y tamices moleculares en polvo 4 A (pre-secados-0.767 g, 48% en p.) en tolueno (15 mi) se agregó sucesivamente N, N-diisopropiletilamina (1.50 mi, 8.59 mmol), fosforazidato de difenilo (1.576 mi, 7.05 mmol) y ter-butanol (16.80 mi, 176 mmol). El recipiente de reacción fue equipado con un condensador a reflujo y se calentó la mezcla a 100°C por espacio de 1 h. Al cabo de 1 h, la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y filtrada sobre un cilindro de Celite. Se lavó la torta de filtro con EtOAc (3x) y se concentró el producto filtrado para dar un aceite marrón. El aceite fue purificado en la disposición Biotage (5% de EtOAc: 95% de Hexanos a 20% de EtOAc: 80% de Hexanos). Se aisló el producto ter-butil 1-(4-bromo-3-metilisoxazol-5-il)ciclopropilcarbamato (1.55 g, 4.89 mmol, 75 % de rendimiento) en forma de cristales blancos tras la concentración. LC/MS m/z 317 [M + H]+.

Ter-Butil (1-(3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan- 2-il)isoxazol-5-il)ciclopropil)carbamato A un matraz de fondo redondo de 50 mi que contenía ter-butil 1-(4-bromo-3-metilisóxazol-5-il)ciclopropilcarbamato (0.219 g, 0.621 mmol) se agregó diclorobis(acetonitrilo)paladio(ll) (0.0025 g, 9.64 pmol), diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (0.0134 g, 0.033 mmol), y luego 1 ,4-dioxáno anhidro (0.40 mi). El recipiente de reacción fue evacuado y purgado con N2 (g) (3x). Al matraz se agregó 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (0.153 mi, 1.056 mmol) y trietilamina (0.294 mi, 2.1 13 mmol) en forma consecutiva. Se evacuó el recipiente de reacción y se lo purgó con N2 (g) una vez más, luego se lo calentó a 100°C. La mezcla de reacción se tornó heterogénea y se la consideró completa en un plazo de 1 h según la LC-MS. La mezcla heterogénea fue enfriada a la temperatura ambiente, diluida con EtOAc y se filtró la mezcla sobre un cilindro de Celite. Se enjuagó la torta de filtro con EtOAc (3x) y se concentró el producto filtrado para dar un aceite amarillo, que cristalizar al reposar al vacío. El producto ter-butil 1-(3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol-5-il)ciclopropilcarbamato (0.226 g, 0.620 mmol, 100 % de rendimiento) fue utilizado sin más purificación. LC/MS m/z 365 [M + H]+.

Metil 2-(5-(1-((ter-butoxicarbonil)amino)cicloprópil)-3- metilisoxazol— 4-il)-5-clorobenzoato evacuó un vial resellable que contenia 2-bromo-5-clorobenzoato (0.205 g, 0.822 mmol), Pd(Ph3P)4 (0.042 g, 0.036 mmol) y fosfato de potasio anhidro tribásico (0.275 g, 1.296 mmol) y se lo purgó con N2 (g) (3x). A los sólidos se agregó una solución de ter-butil 1-(3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol-5-il)ciclopropilcarbamato (0.236 g, 0.648 mmol) en MeOH (2 x 1 mi, 2 mi total) y 1 ,4-Dioxano (2 x mi, 2 mi total). Se evacuó la suspensión y se la purgó con N2 (g) (3x), se cerró herméticamente el vial y se calentó el contenido a 80°C. El análisis de LC-MS indicó la conversión completa al producto deseado dentro de las 4 h. Al cabo de 4 h, la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y filtrada sobre Celite. Se lavó la torta de filtro con MeOH (3x) y se concentró el producto filtrado para dar un aceite marrón. El aceite fue purificado en la disposición Biotage (5% de EtOAc: 95% de Hexanos a 30% de EtOAc: 70% de Hexanos, luego ¡socrática 30% de EtOAc: 70% de Hexanos). Se aisló el producto metil 2-(5--(1-(ter-butoxicarbonilamino)ciclopropil)-3-metilisoxazol-4-il)-5-clorobenzoato (0,226 g, 0.555 mmol, 86 % de rendimiento) en forma de aceite traslúcido. LC/MS m/z 407 [M + H]+. 8-Cloro-1-metilespiro[benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4,1 '- ciclopropan]-6(5H)-ona . A una solución de metil 2-(5-(1-(ter- butoxicarbonilamino)ciclopropil)-3-metilisoxazol-4-il)-5-clorobenzoato (131 mg, 0.322 mmol) en MeOH (2 mi) se agregó HCI anhidro (1.00 mi, 4.00 mmol, 4 M en 1 ,4-dioxano). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente por espacio de 6 h, tras lo cual el análisis de LC- S indicó el consumo total de N-Boc carbamato y la formación del producto buscado. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo y el exceso de HCI fue eliminado azeotrópicamente con MeOH (1 x 1 mi), tolueno (1 x mi) y THF (1 x 1 mi). Se secó el aceite amarillo así obtenido durante 10 min. LC/MS m/z 307 [M + H]+.

A una suspensión refrigerada (-40°C) de la sal de clorhidrato de amonio cruda (~100 mg) en THF (1.5 mi) se agregó bromuro; de isopropilmagnesio (0.400 mi, 1.160 mmol) por goteo. Una vez completada la adición, se dejó calentar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se la agitó durante 15 min más. A la mezcla de reacción se agregó HCI acuoso 1 N (hasta obtener un pH ~1 en la capa acuosa). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc y la fase orgánica combinada fue lavada con agua, secada sobre Na2S04 y concentrada para dar el producto 8-cloro-1-metilespiro[benzo[e]isoxazolo[5,4-c]azepin-4,1 '-ciclopropan]-6(5H)-ona (0.0631 g, 0.230 mmol, 71.3 % de rendimiento en 2 pasos) en forma de sólido amarillo claro. El producto crudo resultó suficientemente puro según el análisis por LC-MS y se lo utilizó sin más purificación. LC/MS m/z 275 [M + H]+. 6,8-Dicloro-1-metilespiro[benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4,1 '- ciclopropano] A un vial que contenia 8-cloro-1- metilespiro[benzo[e]isoxazolo[5,4-c]azepin-4,1 '-ciclopropan]-6(5H)-ona (0.0631 g, 0.230 mmol) se agregó CH2CI2 (1 mi). La mezcla de reacción era heterogénea y, para contribuir a la solubilidad se agregó CHCI3 (0.5 mi). A la mezcla homogénea se agregó pentacloruro de fósforo (0.092 g, 0.442 mmol) en una porción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción eventualmente se volvió a tornar heterogénea (~<10 min) y El análisis de LC-MS al cabo de -30 min indicó el consumo total del material de partida y la formación del producto pretendido. Se diluyó la mezcla con EtOAc y Na2CO3 acuoso al 10% (2.8 mi). Después de la efervescencia inicial, se agitó la mezcla durante 5- 0 min más y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua, solución salina, secados sobre Na2$O4 y concentrados para dar sólidos amarillos. Se filtraron los sólidos sobre un cilindro de sílice y se los eluyó con 30% de EtOAc: 70% de Hexanos. Se obtuvo el producto 6,8-dicloro-1-metilespiro[benzo[e]isoxazolo[5,4-c]azep¡n-4,1 '-ciclopropano] (61.8 mg, 0.211 mmol, 92 % de rendimiento) en forma de sólido blancuzco. LC/MS m/z 293 [M + H]+. 8-Cloro-6-(4-fluorofenil)-1-metilespiro[benzo[c]isoxazolo[4,5- e]azepin-4,1 '-ciclopropano] (Compuesto 250) A una solución de 6,8-dicloro-1-metilespiro[benzo[e]isoxazolo[5,4-c]azepin-4,1 '-ciclopropano] (61.9 mg, 0.21 1 mmol) en tolueno (22 mi) se agregó ácido 4-fluorofenilbórico (37 mg, 0.264 mmol) y Pd(Ph3P)4 (1 1.22 mg, 9.71 prnol). La reacción fue evacuada y purgada con N2 (g) (3x), para luego proceder a la adición de Na2C03 acuoso (21 1 pl, 0.422 mmol, 2 M). Se calentó la reacción a 82°C por espacio de 15 min, lapso tras el cual el análisis de LC-MS indicó la conversión total al producto pretendido. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y diluida con agua. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3x) y los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre Na2SO4 y concentrados in vacuo. El producto crudo fue purificado en la disposición Biotage (5% de EtOAc: 95% de Hexanos a 10% de EtOAc: 90% de Hexanos). Se obtuvo el producto 8-cloro-6-(4-fluorofenil)-1-metilespiro[benzo[e]isoxazolo[5,4-c]azepin-4,1 '-ciclopropano] (62 mg, 0^176 mmol, 83 % de rendimiento) en forma de cristales blancos. LC/MS m/z 353 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,81 - 7,77 (m, 1 H), 7,75 - 7,71 (m, 1 H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7, 19 - 7,26 (m, 3H), 2,52 (s, 3H), 1 ,29 (s, 4H). 5-(6-(4-Fluorofenil)-1-metilespiro[benzo[c]isoxazolo[4,5- e]azepin-4, 1'-ciclopropan]-8-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Compuesto 251) matraz de fondo redondo de 25 mi que contenia 8 cloro-6-(4-fluorofenil)-1-metilespiro[benzo[e]isoxazolo[5,4-c]azep¡n-4,1 '-- ciclopropano] (57 mg, 0.162 mmol) se agregó Pd2(dba)3 (9.1 mg, 9.94 µ????), tetrafluoroborato de tri-ter-butilfosfonio (6.5 mg, 0.022 mmol), fosfato de potasio (77 mg, 0.363 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin— 2— amina (56 mg, 0.254 mmol). El matraz fue evacuado y purgado con N2 (g) (3x), para luego efectuar la adición de 1 ,4-dioxano (1 mi) y agua (0.05 mi). El matraz fue evacuado y purgado con N2 (g) (3x) y la mezcla de reacción fue calentada a 100°C. Al cabo de 3 h, se observó una conversión del material de partida de ~50% según el análisis por LC-MS. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y se agregó más Pd2(dba)3 (9.1 mg, 9.94 pmol), tetrafluoroborato de tri-ter-butilfosfonio (6.5 mg, 0.022 mmol), fosfato de potasio (77 mg, 0.363 mmol) y se introdujo 5^(4,4,5,5- tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (56 mg, 0.254 mmol). A continuación se volvió a calentar la mezcla durante 24 h más 24 h. El análisis de LC-MS después de 24 h, indicó una conversión de ~80% al producto deseado. La mezcla de reacción fue enfriada y fitrada sobre una plancha^ de Celite. Se lavó la torta de filtro con EtOAc (3x) y se concentró el producto filtrado para dar un aceite marrón oscuro. El aceite fue purificado en la disposición Biotage (25% de EtOAc: 75% de Hexanos a 70% de EtOAc: 30% de Hexanos, luego ¡socrática 70% de EtOAc: 30% de Hexanos). El producto fue concentrado para dar un sólido amarillo gomoso que estaba contaminado con 2-amino-piridina. Se trituró el sólido con IPA (1 mi) y EÍ2Ü (1 mi) y se lo filtró. Se lavaron los sólidos con éter (1 mi) y se los filtró. Se separó limpiamente la amino piridina (color amarillo) en los enjuagues y se aisló el producto 5-(6-(4-fluorofenil)-1-metilespiro[benzo[e]isoxazolo[5,4-c]azep¡n-4,1 '-ciclopropane]-8-il)piridin-2-amina (0.032 g, 0.078 mmol, 48.3 % de rendimiento) en forma de sólidos blancos. LC/MS m/z 41 1 [M + H]+¡ 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 8,16 (d, J = 2,49 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J = 1 ,97, 8,21 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,59 (dd, J = 2,60, 8,62 Hz, 1 H), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 7,37 (d, J = 1 ,87 Hz, 1 H), 7,24 - 7, 15 (m, 2H), 6,49 (dd, J = 0,62, 8,72 Hz, 1 H), 6,14 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 1 ,28 (d, J = 6,02 Hz, 4H).

EJEMPLO 42A Síntesis del Compuesto 265 Una mezcla de ácido 4-bromo-1-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico (2.04 g, 10 mmol), tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (3.21 g, 10 mmol), N,O-dimetilhidroxilamina (1.22 g, 20 mmol) en N,N-D¡isopropilet¡lamina (5 mi) y ?,?-Dimetilformamida (20 mi) fue agitada por espacio de 12 h a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla al vacío y se purificó el residuo por cromatografía instantánea eluyendo con éter de petróleo /acetato de etilo = 5:1 para dar el producto del título en forma de aceite incoloro (2.4 g, 97%). LC/MS m/z 247 [M+H]+. (4-bromo-1-metil-1 H-pirazol-3-il)(4-clorofenil)metanona A una solución de compuesto 4-bromo-N-metoxi-N,1- dimet¡l-1 H-pirazol-3-carboxamida (1.0 g, 4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 mi) bajo atmósfera de nitrógeno se agregó bromuro de (4-clorofenil)magnesio (8 mi) en tetrahidrofurano (1 M) a 0°C, Se agitó la mezcla así obtenida por espacio de 2 h a temperatura ambiente. La reacción fue inactivada con una solución saturada de cloruro de amonio y se agregó diclorometano (100 mi), se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro y se la concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea eluyendo éter de petróleo/acetato de etilo = 5: 1 para dar el producto del título en forma de sólido blanco (1.0 g, 84%). LC/MS m/z 298 [M+H]+; H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,10 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,53 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 9 Hz, 2 H), 3,99 (s, 3 H).

Acetato de (4-(3-(4-clorobenzoil)-1-metil-1 H-pirazol-4-il) -3- metilisoxazol-5-il)metilo Una solución de (4-bromo-1-metil-1 H-pirazol-3-il)(4-clorofenil)metanona (4-bromo-1-metil-1 H-pirazol-3-il)(4- clorofenil)metanona (0.5 g, 1.7 mmol), [1 ,1 '-bís(difen¡lfosf¡no)ferroceno]cloruro de paladio (II) (62 mg, 0,085 mmol), K2C03 (0,94 g, 6,8 mmol), acetato de (3-meti -(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-il)isoxazol-5-il)metilo (0.96 g, 3.4 mmol) en agua (2 mi) y 1 ,4-dioxano (10 mi) fue calentada a 90°C y agitada por espacio de 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó DCM (100 mi) y se separaron las capas. Se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro y se la concentró. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1 para dar el producto del título en forma de aceite amarillo (0.3 g, 47%). LC/MS m/z 373 [M+H]+. (4-clorofeníl)(4-(5-(h¡droximatil)-3-metilisoxazol-4-il)-1-metil- 1 H-pirazol-3-il)metanona A una solución de acetato de (4-(3-(4-clorobenzoil)-1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3-metilisoxazol-5-il)metilo (0.3 g, 0.8 mmol) en THF (10 mi), se agregó una solución de NaOH (5 mi, 1 N en agua). Se agitó la mezcla por espacio de 2 horas a 55°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó DCM (50 mi) y se separaron las capas. Se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro y se la concentró para dar el producto del título en forma de aceite amarillo (0.2 g, 75% de rendimiento). LC/MS m/z 331 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,13 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 3 H), 4,62 (s, 2 H), 4,07 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H). (4-(3-(4-clorobenzoil)-1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3- metilisoxazol-5-¡l)met¡l metansulfonato A una solución de (4-clorofen¡l)(4-(5-(h¡drox¡mat¡l)-3-met¡l¡soxazol—4-¡l)-1-rnet¡l-1 H-p¡razol-3-il)metanona (0.05 g, 0.15 mmol) en DCM (10 mi), se agregó trietilamina (0.1 mi) y cloruro de metan sulfonilo (0.05 mi) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla por espacio de 2 h a temperatura ambiente. Se agregó DCM (50 mi) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron secados sobre sulfato de sodio anhidro y concentradas para dar el producto del título en forma de aceite amarillo (0.035 g, 56%). LC/MS m/z 409 [M+H]+. (4-(5-(azidometil)-3-metilisoxazol-4-il)-1-metil-1 H-pirazol-3- Una mezcla de (4-(3-(4- clorobenzoil)-1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3-metilisoxazol-5-il)metil metansulfonato (35 mg, 0.09 mmol), azida sódica (12 mg, 0.18 mmol) en N, N-dimetilformamida (10 mi) fue calentada a 80°c y agitada durante 10 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se concentró la mezcla y se purificó el residuo por cromatografía instantánea eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :3 para dar el producto del titulo en forma de aceite incoloro (30 mg, 94%). LC/MS. m/z 356 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,16 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,50 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 9 Hz, 2 H), 4,37 (s, 2 H), 4,09 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H). 6-(4-clorofenil)-1 ,8-dimetil-4,8-dihidroisoxazolo[5,4- A una solución de (4- (5-(azidometil)-3-metilisoxazol-4-il)-1-metil- H-pirazol-3-il)(4- clorofenil)metanona (0.03 g, 0.08 mmol) en THF anhidro (10 mi), se agregó trifenilfosfina (32 mg, 0.12 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla por espacio de 12 h a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla y se purificó el residuo por cromatografía instantánea eluyendo con (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :3) para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco (15 mg, 60% de rendimiento). LC/MS: m/z 312 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,62 (d, J = 9 Hz, 3 H), 7,36 (d, J = 9 Hz, 2 H), 4,87 (s, 2 H), 4,08 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H).

EJEMPLO 43 Síntesis del Compuesto 209 (2R)-ter-butil 2-((6S)-2,3,9-trimetil- -oxo-5,6-dihidro-^H- isoxazolo[4,5-e]tieno[3,2-c]azepin-6-il)propanoato En un matraz de fondo redondo se introdujo THF (50 mi) y diisopropilamina (1 ,29 mi, 9.10 mmol) antes de enfriar la solución a 0°C. A esta solución se agregó n-BuLi (3.62 mi, 8.69 mmol) y se agitó la reacción a 0°C durante 10 min antes de enfriarla a -78°C y de la adición de 2-((6S)-2,3,9-trimetil- -oxo-5,6-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-e]tieno[3,2-c]azepin-6-il)acetato de ter-butilo (1.5 g, 4.14 mmol), una forma del intermediario 17, preparada de acuerdo con el Ejemplo 14. Se agitó la solución a -78°C durante 1 h antes de la adición de yodometano (0.285 mi, 4.55 mmol) y el calentamiento a temperatura ambiente de un día para otro. La reacción fue inactivada con una solución acuosa saturada de NH4CI y luego se la diluyó con agua y solución salina. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc y se secó la capa orgánica combinada sobre Na2S04, se la filtró y concentró. El residuo crudo fue purificado por Biotáge (MTBE/hexanos) para dar el producto del título (0.259 g, 0.688 mmol). (2R)-2-((6S)-4-(4-cianofenil)-2,3,9-trimetil-6H-isoxazolo[5,4- c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)propanamida (Compuesto 209 Este compuesto fue sintetizado a partir de (2R)-ter-butil 2-((6S)-2,3,9-trimeti -oxo-5,6-d¡hidro— 4H-isoxazolo[4,5-e]tieno[3,2-c]azepin-6-il)propanoato siguiendo los procedimientos generales H, L para dar el compuesto del título (0.099 g, 0.245 mmol).

EJEMPLO 44 Otros compuestos de la invención En el siguiente Cuadro 13 se enumeran otros compuestos dé la invención preparados de acuerdo con los diversos esquemas antes descritos, incluyendo la identificación de los pasos finales utilizados en sus síntesis.

CUADRO 13 Otros compuestos de la invención EJEMPLO 44A Actividad Biológica de los Compuestos 192-266 La actividad de Compuestos 192-266 en el Ensayo de Unión de BRD4 AlphaLisa ("Detección alfa") (ver el Ejemplo 24), el ensayo de cuantificación de ARN de cMyc y el ensayo celular de cuantificación de IL— 6 está expuesta a continuación, en el Cuadro 14. En el Cuadro 14, n.a. = no se analizó, "+" representa un valor inferior a 0,50 µ?; "++" un valor de entre 0,50 µ? y 1 µ?; y "+++" un valor superior a 1 µ?.

CUADRO 14 Actividad de los Compuestos 192-266 EJEMPLO 44B Protocolo de inhibición in-vivo de la producción de IL-6 inducida por LPS Se utilizaron para este ensayo ratones hembra Balb/C, de 6 semanas de edad a su llegada a las instalaciones para animales y que pesaban 18-20 g/ratón. Los ratones se aclimataron en las instalaciones para animales por espacio de 5-7 días antes de dar comienzo al experimento. Se dividió a los ratones al azar en grupos experimentales para incluir varias dosis del producto de ensayo y vehículo y controles de dexametasona. Se dejó en ayunas a los animales a partir de 12 horas antes del comienzo del estudio (dosificación), aunque se les dio libre acceso al agua. Se administraron las dosis a los animales siguiendo el diseño de grupos de estudio ; por alimentación oral por sonda 30 min antes de la estimulación con LPS. j La duración del período de dosificación era de 1 min/ratón.

Dos horas después de la injuria con LPS los animales fueron anestesiados mediante inhalación de C02 y se extrajeron muestras de sangre mediante punción cardiaca en tubos revestidos con EDTA y se las colocó sobre hielo. Se separó el plasma por centrifugación a 3000g a 4°C por espacio de 15 min. Se dividió el plasma separado en alícuotas (50ul/alícuota) y sé lo almacenó a -80°C hasta el momento de analizar el ELISA de IL— 6 plasmática y los niveles de fármaco. También se tomaron muestras de concentraciones del compuesto de grupos satélite 30 min después de la dosificación (y, por ende, en el momento de la estimulación con LPS).

Se corrió un ELISA siguiendo los protocolos normales y se calculó la DE50 sobre la base del 50% de inhibición en comparación con el control de vehículo. Los resultados están expuestos en el Cuadro 15. ("++" indica una DE50 de menos de 10 mg/kg; "+" indica una DE50 de entre 10 y 50 mg/kg.

CUADRO 15 EJEMPLO 45 Cuantificación del ARN de Mvc en un modelo de xenoinjerto Se inocularon ratones hembra NOD SCID (Harían) por vía s e. con 3 x 106 células Raji por ratón, resuspendidas en atrigel al 10%. Se cultivaron los tumores hasta que alcanzaron un tamaño de 200 mm3 a 400 mm3 medido con un calibre. Se trataron los ratones por vía oral (5 ml/kg) con diferentes dosis de los compuestos preparados en forma de suspensión de 2 mg/ml de Carboxi-metil-cellulosa. En los puntos de tiempo indicados después del tratamiento, se cosecharon los tumores. Se aisló el ARN utilizando extracción con TRIzol y se los procesó para el ensayo QuantiGene®. Se calcularon las DE50S basándose en el 50% de inhibición en comparación con el control de vehículo. Los resultados están expuestos en el Cuadro 16. ("++" indica una DE50 inferior a 20 mg/kg; "+" indica una DE50 de entre 20 y 50 mg/kg.

CUADRO 16 Si bien hemos descrito un número de modalidades de la presente invención, es obvio que nuestros ejemplos básicos pueden ser modificados para producir otras modalidades que utilizan los compuestos y métodos de la presente invención. Por lo tanto, se ha de apreciar qué el alcance de la presente invención ha de estar definido por las reivindicaciones adjuntas y no por las modalidades específicas que se han representado a manera de ejemplo.

El contenido de todas las referencias (incluyendo referencias: de la literatura, patentes otorgadas, solicitudes de patente publicadas y solicitudes de patente copendientes) citadas en toda esta solicitud se incorporan expresamente a la presente como referencia en toda su extensión. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos aquí empleados tienen los significados conocidos normalmente por una persona con capacitación normal en la técnica.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES compuesto representado por la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Rsa es seleccionado de hidrógeno, halo y alcoxi; R5b es seleccionado de hidrógeno, halo y alquilo; Rc es seleccionado de fenilo, heteroarilo y heterociclilo saturado, en donde el grupo representado por Rc es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, -CN, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, haloalquilo y carbamilo; y R' es seleccionado de hidrógeno, alquilo y alcoxialquilo. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5a es seleccionado de hidrógeno, cloro y metoxi. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rsb es seleccionado de hidrógeno, cloro y metilo. 4 - El compuesto de conformidad con la reivindicacióni 1 , caracterizado además porque R5a y Rs son simultáneamente hidrógeno. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rc es seleccionado de 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 4-fluorofenilo, piridin-4-il, 4-trifluorometilfenilo, 5-cloropiridin-2-il, 4-carbamilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-metil-4-clorofenilo y morfolinil-4-il. compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque R' es seleccionado de hidrógeno, etilo y 2-metoxietilo. compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8.- Un compuesto representado por la siguiente estructural: ; (144) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9.- Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: 10.- Una composición farmacéutica que comprende: i) el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y ¡i) un adyuvante, portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. 1 1.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar un trastorno mediado por proteínas que contiene bromodominio. 12. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 11 , en donde la proteína que contiene bromodominio es una proteina BET. 13. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde la proteína BET es BRD4. 14.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 13, en donde el trastorno es cáncer. 15.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde el cáncer es adenocarcinoma, linfoma/leucemia de célula T adulta, cáncer de vejiga, blastoma, cáncer de hueso, cáncer de mama, cáncer de cerebro, carcinoma, sarcoma mieloide, cáncer de cuello uterino, cáncer colorectal, cáncer esofágico, cáncer gastrointestinal, glioblastoma multiforme, glioma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, cáncer intestinal, cáncer de riñon, cáncer de laringe, leucemia, cáncer de pulmón, linfoma, cáncer de hígado, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, mesotelioma, mieloma múltiple, cáncer ocular, tumor del nervio óptico, cáncer oral, cáncer ovárico, tumor de la pituitaria, linfoma del sistema nervioso central primario, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer faríngeo, carcinoma de células renales, cáncer rectal, sarcoma, cáncer de piel, tumor espinal, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, linfoma de célula T, cáncer testicular, cáncer de tiroides, cáncer de garganta, cáncer urogenital, carcinoma urotelial, cáncer uterino, cáncer vaginal, tumor de Wilms, leucemia mielognosa aguda o linfoma de Burkitt. 16. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 13, en donde el trastorno es sepsis, artritis re.umatoide, síndrome del intestino irritado o soriasis. 17. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para para usarse para tratar un trastorno mediado por proteínas que contiene bromodominio. 18. - Un compuesto para usarse como se reclama en la reivindicación 17, en donde la proteína que contiene bromodominio es una proteína BET. 19. - Un compuesto para usarse como se reclama en la reivindicación 18, en donde la proteína BET es BRD4. 20. - Un compuesto para usarse como se reclama en la reivindicación 19, en donde el trastorno es cáncer. 21.- Un compuesto para usarse como se reclama en la reivindicación 20, en donde el cáncer es adenocarcinoma, leucemia/linfoma de célula T adulta, cáncer de vejiga, blastoma, cáncer de hueso, cáncer de mama, cáncer de cerebro, carcinoma, sarcoma mieloide, cáncer de cuello uterino, cáncer colorectal, cáncer esofágico, cáncer gastrointestinal, cáncer de glioblastoma, glioma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, cáncer intestinal, cáncer de riñon, cáncer de laringe, leucemia, cáncer de pulmón, linfoma, cáncer de hígado, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, mesotelioma, mieloma múltiple, cáncer ocular, tumor del nervio óptico, cáncer oral, cáncer ovárico, tumor de la pituitaria, linfóma del sistema nervioso central primario, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer faríngeo, carcinoma de células renales, cáncer rectal, sarcoma, cáricer de piel, tumor espinal, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, linfoma de célula T, cáncer testicular, cáncer de tiroides, cáncer de garganta, cáncer urogenital, carcinoma urotelial, cáncer uterino, cáncer vaginal, tumor de Wilms, leucemia mielognosa aguda o linfoma de Burkitt. 22 - Un compuesto para usarse como se reclama en la reivindicación 19, en donde el trastorno es sepsis, artritis reurriatoide, síndrome del intestino irritado y soriasis.