KR20130125378A

KR20130125378A - 브로모도메인 억제제 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20130125378A
Application number: KR1020137017209A
Authority: KR
Inventors: 브라이언 케이. 알브레히트; 제임스 에드문드 오디아; 알렉산드르 코테; 빅토르 에스. 게흘링; 진-크리스토프 하만게; 마이클 씨. 휴이트; 이브생 르블랑; 크리스토퍼 지. 나스베스척
Original assignee: 콘스텔레이션 파마슈티칼스, 인크.
Priority date: 2010-12-02
Filing date: 2011-12-02
Publication date: 2013-11-18
Also published as: RS54175B1; BR112013013167B1; WO2012075383A2; CA2818187A1; TW201305182A; EP2646446B1; AU2011336417B2; CN103415525A; AR084070A1; WO2012075383A3; MX2013006214A; PL2646446T3; ZA201303776B; CY1116578T1; NZ611964A; CA2818187C; SI2646446T1; CN103415525B; BR112013013167A2; PT2646446E

Abstract

본 발명은 브로모도메인이 함유된 단백질의 억제제의 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 다양한 장애의 치료에 상기 화합물의 사용 방법을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 조성물을 제공한다.

Description

브로모도메인 억제제 및 이의 용도{BROMODOMAIN INHIBITORS AND USES THEREOF}

본 출원은 2010년 12월 2일에 출원된 미국 가출원 번호 61/419,119와 2011년 9월 29일에 출원된 미국 가출원 번호 61/540,725의 이익을 주장한다. 본 출원은 2011년 3월 10일에 출원된 미국 가출원 번호 61/451,322; 2011년 5월 4일에 출원된 미국 가출원 번호 61/482,473; 및 2011년 9월 29일에 출원된 미국 가출원 61/540,788의 이익을 주장한다. 전술한 출원의 모든 내용은 참조로서 본 명세서에 편입된다.

하나의 세포의 핵 안의 인간의 게놈 내에 있는 30억 개의 뉴클레오티드가 포장되기 위해서는 거대한 응집을 요구한다. 이러한 위업을 달성하기 위해서는, 우리의 염색체 안의 DNA가 염색질(유전자 조절을 위한 템플릿을 정의한)로 알려진 매우 반복된 단백질/DNA 고분자를 형성하기 위하여 히스톤으로 불리는 단백질의 틀에 두루마리처럼 감싸져야 한다. 지금까지 단순한 포장 모듈로의 제공이 아닌, 염색질 템플릿은 새롭게 평가된 기준과 후성적인 조절로 불리는 유전자 조절 메커니즘의 근본적으로 중요한 설정을 형성한다. 히스톤과 DNA에 특정한 화학적인 변경의 광대한 범위를 부여함으로써, 후성적인 조절이 구조, 기능 그리고 우리의 게놈의 접근성을 조절하며, 이에 따라 유전자 발현에 엄청난 영향을 발휘한다. 수백의 후성적인 반응기가 최근에 확인되어 졌으며, 그중 많은 것들이 염색질-결합 단백질 또는 염색질-수정된 효소이다. 상당하게, 이러한 단백질의 증가하는 수는 퇴행성 신경질환, 대사성 질환, 염증, 암과 같은 장애의 다양성과 관련이 있다. 따라서, 유전자 조절 단백질의 새롭게 나타나는 클래스에 대한 유도된 매우 선택적인 치료제는 인간 질병 치료의 새로운 접근을 약속한다.

본 발명의 요약

하나의 양태로서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물:

I

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다, 여기서:

X 는 O 또는 N;

Y 는 O 또는 N; 여기에서 X 또는 Y 중 적어도 하나는 O;

R₁ 은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, OR_A, NR_AR_B, N(R_A)S(O)_qR_AR_B, N(R_A)C(O)R_B, N(R_A)C(O)NR_AR_B, N(R_A)C(O)OR_A, N(R_A)C(S)NR_AR_B, S(O)_qR_A, C(O)R_A, C(O)OR_A, OC(O)R_A, 또는 C(O)NR_AR_B;

각 R_A 는 독립적으로 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐 또는 임의 치환된 알키닐, 각각은 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0,1,2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며; 임의 치환된 아릴; 임의 치환된 헤테로아릴; 임의 치환된 헤테로의 환; 임의 치환된 탄소 환; 또는 수소이며;

각 R_B 는 독립적으로 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐 또는 임의 치환된 알키닐, 각각은 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0,1,2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며; 임의 치환된 아릴; 임의 치환된 헤테로아릴; 임의 치환된 헤테로의 환; 임의 치환된 탄소 환; 또는 수소; 또는

R_A 와 R_B 는 각각이 부착되어 있는 원자들과 함께, 각 임의 치환된; 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;

링 A는 사이클로 알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로 아릴이며;

R^C 는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로 알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로 아릴, 각각은 독립적으로 선택된 1-5의 R₄로 임의 치환되고, 그리고 L₁ 이 공유결합이 아니면 R^C 는 추가적으로 H로부터 선택되며;

R₂ 와 R₃ 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아랄킬, 임의 치환된 사이클로 알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클로알킬, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R''), -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R')(R''), -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -C(S)N(R')(R''), -C(S)OR, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R')(R'')_, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')(R''), -N(R')C(S)N(R')(R''), -N(R')SO₂R, -N(R')SO₂N(R')(R''), -N(R')N(R')(R''), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R''), -C=NN(R')(R''), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R''), -OC(O)R, -OC(O)N(R')(R''), 또는 -(CH₂)_pR_x이며; 또는

R₂ 와 R₃ 는 각각이 부착되어 있는 원자들과 함께, 임의 치환된 3-7 멤버로 포화 또는 불포화이며 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자들을 가지는 스피로-퓨즈 링을 형성하며;

각 R_x 는 독립적으로 할로겐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아랄킬, 임의 치환된 사이클로 알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로 사이클로 알킬, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R''), -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R')(R''), -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -C(S)N(R')(R''), -C(S)OR, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R')(R''), -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')(R''), -N(R')C(S)N(R')(R''), -N(R')SO₂R, -N(R')SO₂N(R')(R''), -N(R')N(R')(R''), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R''), -C=NN(R')(R''), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R''), -OC(O)R, -OC(O)N(R')(R'')이며;

L₁ 은 공유결합 또는 임의 치환된 이가의 C₁ _-6탄화수소 사슬이며 여기에 하나 또는 두개의 메틸렌 단위체는 임의로 -NR'-, -N (R')C(O)-, -C(O)N(R')-, -N(R')SO₂-, -SO₂N(R')-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- 또는 -SO₂- 로 대체되며;

각 R은 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아랄킬, 임의 치환된 사이클로 알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 임의 치환된 헤테로사이클로알킬이며;

각 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -C(S)N(R)₂, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R)₂, 또는 같은 질소 상에 있는 두 개의 R그룹이 이들 사이에 임의 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하기 위하여 그들의 개입된 원자들과 함께 취해지며;

각 R''은 독립적으로 -R, -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -C(S)N(R)₂, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R)₂ 또는 같은 질소 상에 있는 두 개의 R그룹이 이들 사이에 임의 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 그룹들을 형성하기 위하여 그들의 개입된 원자들과 함께 취해지며; 또는

R' 과 R''은 각각이 부착되어 있는 원자들과 함께 각 임의 치환된; 사이클로 알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;

각 R₄ 는 독립적으로 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아랄킬, 임의 치환된 사이클로 알킬, 임의 치환된 헤테로 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로사이클로알킬, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')(R''), -CN, -NO₂, -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R')(R''), -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -C(S)N(R')(R''), -C(S)OR, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R')(R''), -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')(R''), -N(R')C(S)N(R')(R''), -N(R')SO₂R, -N(R')SO₂N(R')(R''), -N(R')N(R')(R''), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R''), -C=NN(R')(R''), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R''), -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')(R'')이며;

각 R₅ 는 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')(R''), -CN, -NO₂, -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R')(R''), -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -C(S)N(R')(R''), -C(S)OR, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R')(R''), -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')(R''), -N(R')C(S)N(R')(R''), -N(R')SO₂R, -N(R')SO₂N(R')(R''), -N(R')N(R')(R''), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R''), -C=NN(R')(R''), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R''), -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')(R'')이며;

n은 0-5이며;

각 q는 독립적으로 0,1, 또는 2이며; 그리고

p는 1-6이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 브로모도메인을 함유하는 단백질, 또는 이들의 돌연변이체의 활성을 억제하는 방법을 제공하며, 이때 생물학적 시료는 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 1의 화합물)을 언급된 생물학적 시료에 접촉시키는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 브로모도메인을 함유하는 단백질, 또는 이들의 돌연변이체의 활성, 환자에서의 활성을 억제하는 방법을 제공하며 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 1의 화합물)을 언급된 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 브로모도메인을 함유하는 단백질이 매개된 장애를 이를 필요로 하는 환자에게 치료하는 방법을 제공하며, 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 1의 화합물)을 언급된 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

제공된 화합물, 그리고 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 다양한 질병, 장애 또는 브로모도메인을 함유하는 단백질에 의해 매개된 증상에 의해 발생된 비정상적인 세포 반응과 관련된 조건의 치료에 유용하다. 이러한 질병, 장애 또는 조건은 여기서 설명된 것들을 포함한다.

또한 제공된 화합물은 생물학적 및 병리학적 현상 내에 브로모도메인이 함유된 단백질의 연구, 브로모도메인이 함유된 단백질에 의해 매개되는 세포 내 신호 전달 경로의 연구 및 단백질이 포함된 브로모도메인의 새로운 억제제의 비교 평가에 유용하다.

화합물과 정의

특정 작용기의 그룹 및 화학적 용어의 정의는 아래에 자세히 설명되어 있다. 본 발명의 목적을 위해 화학 원소는 주기율표, CAS version([Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., 표지 뒷면])에 따라 식별된다. 그리고 특정 작용기 그룹은 일반적으로 거기에 설명된 대로 정의된다. 또한, 특정 기능의 잔기뿐만 아니라, 유기화학의 일반적인 원리는 Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987; (이들 각각의 전체 내용은 참고로 여기에 포함됨)에 설명되어 있다

달리 명시되지 않는 한, 여기에 셜명된 구조는 모든 이성체의 형태(예를 들면, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 그리고 기하학의(또는 형태학의))를 포함한다; 예를 들어, 각 비대칭 중심의 R과 S 구성, Z와 E 이중 결합 이성질체와 Z와 E 구조적 이성질체. 따라서 현재 화합물의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 그리고 기하학의(또는 형태학의)혼합물 뿐만 아니라 단일상의 입체화학 이성질체는 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 상기 화합물의 토토머변이 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 또한 달리 명시되지 않는 한, 여기에 설명된 구조는 하나 이상의 농축된 동위 원자의 존재 만에 차이가 있는 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 중수소나 삼중수소에 의한 수소의 교체 또는 ¹³C- 또는 ¹⁴C- 풍부한 탄소에 의한 탄소의 교체를 포함하는 현 구조를 가지는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은 예를 들어, 본 발명에 따라 분석적인 기구로서, 생물학적 분석 내의 도구로서 또는 치료 물질로서 유용하다.

특정 거울상 이성질체가 선호되는 경우, 일부 실시예에서 대응되는 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 상태로 제공될 수 있고, 여기에 사용된“광학적으로 농축된”,“광학적-농축된”으로서 불릴 수 있다. 이런 화합물은 하나의 거울상 이성질체가 상당히 큰 비중으로 구성되어 있다는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서 상기 화합물은 선호되는 거울상 이성질체의 함유량이 적어도 90중량%로 구성되어 있다. 다른 실시양태에서, 상기 화합물은 선호되는 거울상 이성질체는 적어도 약 95중량%, 98중량% 또는 99중량%로 구성되어 있다. 선호되는 거울상 이성질체는 해당 분야에서 알려진 방법에 의해 라세믹 혼합물로부터 분리될 수 있으며, 이는 카이랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 카이랄 염의 형성 및 결정화를 포함하며 비대칭 합성에 의해 제조될 수도 있다. 예를 들면, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)을 참고하라.

상기 합성 화합물은 반응 혼합물로부터 분리되고 칼럼크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피 또는 재결정과 같은 방법에 의하여 추가 정제된다. 당업자라면 이해할 수 있듯이 여기에 있는 구조의 화합물의 구조를 가지는 다른 합성 방법은 해당 분야에서 명확하다. 또한, 다양한 합성 단계는 적절한 화합물을 제공하는 대체 시퀀스나 순서에 의해 수행될 수 있다. 또한, 여기에 기술된 온도, 반응 기간 등은 단지 설명의 목적만을 위한 것이고, 당업자는 상기 반응 조건의 변화가 본 발명의 목적 산물을 제조할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 여기서 설명된 상기 화합물의 합성에 유용한 합성 화학 변환과 보호 그룹 방법론(보호 및 탈보호)은 해당 분야에 잘 알려져 있고, 예를 들면, R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), 그리고 그 후속판에 설명된 것을 포함한다.

본 발명의 상기 화합물은 선택적 생물학적 성질을 향상시키기 위해 여기에 기술하는 어떠한 합성 방법을 통해 다양한 기능을 추가하여 변형될 수 있다. 이러한 변형은 해당 분야에 알려져 있으며 주어진 생물학적 체계(예를 들면, 혈액, 림프 체계, 중추 신경 체계) 내의 생물학적 침투로 향상, 구강 가용성의 향상, 주사에 의한 투여를 위한 가용성의 향상, 신진대사의 변경 그리고 배설속도를 변경하는 것을 포함한다.

어떤 변수에 대한 정의 내에서의 화학 물질 그룹의 리스팅 언급은 그 변수가 리스트된 그룹의 단일 또는 조합일 수 있음을 의미한다. 여기서 가변적인 실시양태의 리스트는 하나의 실시양태 또는 다른 조합 또는 그의 일부로서 실시양태를 포함한다. 여기서 실시양태의 리스트는 하나의 실시양태 또는 다른 조합 또는 그의 일부로서 실시양태를 포함한다.

하이드로 카빌 치환기 내에 탄소 원자의 수는 접두사 "Cx -Cy”에 의해 나타나며, 치환기 내에 탄소 원자는 x는 최소 그리고 y는 최대이다.

상기 접두사“할로(할로)”는 상기 접두사에 부착된 치환기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 라디칼로 치환됨을 나타낸다. 예를 들면,“할로알킬”은 적어도 하나의 수소 라디칼이 할로겐 라디칼로 치환된 알킬 치환기를 의미한다.

만약 기술된 구조의 연결 원자가 "없는(absent)" 인 경우, 기술된 구조의 남은 원소는 기술된 구조 내에 오른쪽 원소에 바로 연결된다. 예를 들면, 화학 구조는 X-L-Y로 기술되고 L이 부재인 경우에 화학 구조는 X-Y이다.

상기 용어“헤테로(hetero)원자”는 산소, 황, 질소, 인 또는 실리콘 중 하나 이상을 의미한다(질소, 황, 인 또는 실리콘의 산화 형태; 모든 기본(basic) 질소의 4기화(quaternized) 형태 또는; 헤테로 환의 고리의 질소의 치환, 예를 들면 3,4-다이하이드로-2H-피롤릴 내의 N, 피롤리디닐 내에 NH 또는 N 치환된 피롤리디닐 내에 NR+를 포함한다.

여기에 사용된“직접 결합”또는“공유 결합”은 단일, 이중 또는 삼중의 결합을 나타낸다. 특정 실시양태에서,“직접 결합" 또는“공유 결합”은 단일 결합을 나타낸다.

여기에 사용된 용어“할로" 그리고“할로겐”은 불소(플루오르, F), 염소(클로로, Cl), 브로민(브로모, Br) 그리고 요오드(아이오도, I)로부터 선택된 원자를 나타낸다.

여기에 사용된 용어“지방족”또는“지방족 그룹”은 탄화수소 부분을 나타내며, 이는 선형(즉, 분기 되지않은), 분기, 또는 고리(퓨즈된, 브리징 및 다환으로 퓨즈된 스피로를 포함)일 수 있으며 완전히 포화되거나 방향족이 아니면서 하나 이상의 불포화 유닛을 포함할 수 있다. 달리 지정하지 않는 한, 지방족 그룹은 1-6개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 지방족 그룹은 1-4개의 탄소 원자를 포함하며 다른 실시양태에서 지방족 그룹은 1-3개의 탄소 원자를 포함한다. 지방족 그룹은 알킬, 알케닐, 알키닐, 탄소환을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 적당한 지방족 그룹은 선형 또는 분기형 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 (사이클로알킬)알킬, (사이클로 알케닐)알킬 (사이클로알킬)알케닐과 같은 이들 간의 하이브리드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

여기에 사용된 용어 "불포화된"은 하나 이상의 불포화된 단위를 가지는 부분을 의미한다.

홀로 사용되거나 큰 부분의 한 부분으로서 상기 용어“사이클로지방족", "칼보사이클(carbocycle)", “칼보사이클릴(carbocyclyl)", “칼보사이클로(carbocyclo)" 또는“칼보 환(carbocyclic)"은 포화되거나 부분적으로 불포화된 환 지방족 한고리(monocyclic) 또는 이고리식(bicyclic) 체계를 나타내며, 여기에 설명된대로 3-18개의 탄소 원자를 가지고, 여기서 지방족 고리 체계는 상기에서 정의되고 여기에 설명된대로 부분적으로 치환된다. 지방족 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로옥테닐, 사이클로옥타다이에닐를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서 사이클로알킬은 3-6개의 탄소를 가지고 있다. 또한 상기 용어“사이클로지방족", “칼보사이클", “칼보사이클릴", “칼보사이클로”또는“칼보 환”은 데카하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 데칼린 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄과 같이 하나 이상의 방향족 또는 비방향족 고리에 퓨즈된 지방족 고리를 포함하며, 라디칼 또는 부착 포인트(point of attachment)는 지방족 고리 위에 있다.

여기에 사용된 용어“사이클로알킬렌"은 이가의 사이클로 알킬 그룹을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬렌 그룹은 1,1-사이클로알킬렌 그룹(예를 들면, 스피로-퓨즈된 고리)이다. 1,1-사이클로알킬렌 그룹의 예시는

을 포함한다. 다른 실시양태로서, 사이클로알킬렌 그룹은 1,2-사이클로알킬렌 그룹 또는 1,3-사이클로알킬렌 그룹이다. 1,2-사이클로알킬렌 그룹의 예시는

와

을 포함한다.

여기서 사용된 용어 “알킬"은 일반적으로 1-20개의 탄소 원자를 함유하는 포화된, 직쇄- 또는 가지친- 사슬 탄화수소 라디칼이다. 예를 들면, "C1-C8 알킬"은 1에서 8개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬 라디칼의 실시예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, 털트-부틸, n-헥실, 헵틸, 옥틸 라디칼 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

여기에 사용된 용어“알케닐”은 하나 이상의 이중결합 그리고 일반적으로 2-20개의 탄소 원자를 함유하는 포화된, 직쇄- 또는 가지친- 사슬 탄화수소 라디칼이다. 예를 들면,“C₂-C₈ 알케닐”은 2개에서 8개의 탄소 원자가 함유된다. 알케닐 그룹의 실시예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵테닐, 옥테닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

여기에 사용된“알키닐”하나 이상의 삼중결합 그리고 일반적으로 2-20개의 탄소 원자를 함유하는 포화된, 직쇄- 또는 가지친- 사슬 탄화수소 라디칼이다. 예를 들면,“C₂-C₈ 알키닐”은 2개에서 8개의 탄소 원자가 함유된다. 대표적인 알키닐 그룹은 실시예는 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 헵티닐, 옥티닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

홀로 사용되거나 큰 부분의 한 부분으로서“아랄킬”,“아랄콕시”또는 "아릴옥시알킬”내에 사용되는 용어“아릴”은 총 5-15개의 원자를 가지는 한고리, 이고리 그리고 삼중고리식 고리 체계를 나타내며, 여기서 적어도 체계 내의 하나의 고리는 방향족이고 여기서 체계 내에 각 고리는 3-7개의 고리 원자를 포함한다. 용어“아릴”은“아릴 고리”로 바꿔서 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서“아릴”은 방향족 고리 체계를 나타내며 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하나 이에 한정되지 않으며 하나 이상의 치환기를 부담할 수 있다. 용어“아랄킬" 또는“아릴알킬”은 아릴 고리에 부착된 알킬 잔류물을 나타낸다. 아랄킬의 실시예는 벤질, 페네실 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 또한 여기에 사용된 용어“아릴”의 범위 내에는 방향족 고리가 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로나프틸 등과 같은 하나 이상의 비 방향족 고리에 퓨즈된 그룹을 포함한다.

홀로 사용되거나 더 큰 부분(예를 들면,“헤테로아랄킬”또는“헤테로아랄콕시”)의 한 부분으로서 사용되는 용어“헤테로아릴”그리고“헤테로아- 는 5에서 18개의 고리 원자를 가지는 그룹을 나타내며, 바람직하게 5, 6 또는 9개의 고리 원자를 가지고; 환 배열 내에 6,10 또는 14π전자를 가지며; 또한 1에서 5개의 헤테로원자의 탄소 원자를 가진다. 용어“헤테로원자”은 질소, 산소나 황을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 질소 또는 황의 산화 형태와 기본 질소의 4기 형태를 포함한다. 헤테로아릴은 하나의 고리 또는 두 개 이상의 퓨즈된 고리일 수 있다. 헤테로아릴 그룹은 사이에닐, 퓨라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 사이아졸릴, 아이소사이아졸릴, 사이아다이아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프틸리디닐 그리고 프터리디닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 또한, 여기에 사용된 용어“헤테로아릴" 그리고“헤테로아-”는 하나 이상의 아릴, 사이클로로지방족 또는 헤테로사이클릴 고리가 퓨즈된 헤테로방향족 고리 그룹을 포함하며, 라디칼 또는 부착 포인트는 지방족 고리 위에 있다. 비제한적 실시예에는 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조사이에닐, 벤조퓨라닐, 다이벤조퓨라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈사이아졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 칼바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노시아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 그리고 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-원을 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 하나 또는 이고리식일 수 있다. 용어“헤테로아릴"은 용어“헤테로아릴 고리”, “헤테로아릴 그룹”또는 “헤테로방향족”과 교환적으로 사용될 수 있고, 이들 용어는 모두 임의로 치환되는 고리를 포함한다. 용어“헤테로알랄킬”은 치환된 헤테로아릴로부터 치환된 알킬 그룹을 나타내며, 여기서 알킬 그리고 헤테로아릴은 독립적으로 임의로 치환될 수 있다. 실시예는 피리디닐메틸, 피리미디닐에틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

여기에 사용된 용어“헤테로사이클”, “헤테로사이클릴”, “헤테로 환 라디칼”그리고 “헤테로 환 고리”는 교환적으로 사용되고, 안정한 3- 에서 7-원자의 한고리식 또는 7 에서 10원자의 이고리식 헤테로환 부분을 나타내며, 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 그리고 상기에 정의된 대로 하나 이상의, 탄소 원자에 추가하여 바람직하게 하나에서 네개의 헤테로원자를 가진다. 헤테로 고리의 링 원자로 언급되는 경우, 용어 "질소" 는 치환된 질소를 포함한다. 예를 들어, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0-3개의 헤테로 원자를 가지는 포화되거나 부분적으로 불포화된 고리에서, N(3,4-다이하이드로-2H-피롤릴 내), NH (피롤리디닐 내), 또는 +NR (N이 치환된 피롤리디닐 내)일 수 있다. 대표적인 헤테로사이클로알킬 그룹은 [1,3]다이옥소레인, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 아이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 사이아졸리디닐, 아이소사이아졸리디닐, 그리고 테트라하이드로퓨릴 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

헤테로 환 고리는 어떤 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 펜던트 그룹에 부착될 수 있으며, 안정적인 구조의 결과를 가져오고 고리 원자의 어느 부분이든 임의로 치환될 수 있다. 그러한 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로 환 라디칼은 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로사이에닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 다이옥사닐, 다이옥소라닐, 다이아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐 그리고 퀴누슬리디닐(quinuclidinyl)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 용어 “헤테로사이클”, “헤테로사이클릴”, “헤테로사이클릴 고리”, “헤테로 환 그룹”, “헤테로 환 부분”그리고 “헤테로 환 라디칼”은 여기서 교환될 수 있고, 또한 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로지방족 고리 ,예를 들어, 인돌리닐, 3H 인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐, 2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 옥타하이드로인돌릴 또는 테트라하이드로퀴놀리닐과 같은 내의 그룹을 포함하며, 라디칼 또는 부착 포인트는 헤테로사이클릴 고리 위에 있다. 헤테로사이클릴 그룹은 한고리 또는 이고리식일 수 있다. 용어“헤테로사이클릴알킬”은 헤테로사이클릴로부터 알킬 그룹 치환됨을 나타내며, 여기서 알킬 그리고 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.

여기서 사용된 용어“부분적으로 불포화된”은 고리 원자 사이에 적어도 한 개의 이중 또는 삼중 결합이고 방향족은 아닌 고리 부분을 나타낸다. 용어“부분적으로 불포화된"은 복수의 불포화 사이트를 가지는 고리를 포함하기 위한 것이나, 여기서 정의된 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 포함하기 위한 것은 아니다.

용어“이가의 탄화수소”는 이가의 포화되거나 불포화된 탄화수소의 그룹을 나타낸다. 그러한 이가의 탄화수소 그룹은 알킬렌, 알케닐렌 그리고 알키닐렌 그룹을 포함한다.

용어“알킬렌”은 일반적으로 1에서 20의 탄소 원자를 포함하거나 더 구체적으로 1에서 8개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 가지친 포화된 하이드로 카빌 사슬로부터의 이가 그룹을 나타낸다. 예를 들면,“알킬렌”은 폴리메틸렌 그룹을 포함하며, -(CH₂)_n- 에서 여기서 n은 양의 정수이고 바람직하게는 1에서 6, 1에서 4, 1에서 3, 1에서 2 또는 2 에서 3: 또는 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂- 그리고 -CH₂CH(CH₃)CH₂- 이다. 치환된 알킬렌 사슬은 폴리메틸렌 그룹이며, 하나 이상의 메틸렌 수소 원자는 치환되어 있다. 적절한 치환기는 지방족 그룹에 대헤 아래 설명할 것들을 포함한다.

용어“알케닐렌”은 이가의 불포화된 하이드로카빌 그룹을 나타낸다.이는 선형 또는 가지친 이며 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합이다. 알케닐렌 그룹은 일반적으로 2-20개의 탄소 원자를 포함하고, 더 일반적으로 2-8개의 탄소 원자를 가진다. 알케닐렌 그룹의 제한없는 실시예는 -C(H)=C(H)-, -C(H)=C(H)-CH₂-, -C(H)=C(H)-CH₂-CH₂-, -CH₂-C(H)=C(H)-CH₂-, -C(H)=C(H)-CH(CH₃)- 그리고 -CH₂-C(H)=C(H)-CH(CH₂CH₃)-를 포함한다.

용어“알키닐렌”은 이가의 불포화된 탄화수소 그룹을 나타내며, 이는 선형 또는 가지친 형태이며 적어도 탄소-탄소 삼중 결합이다. 대표적인 알키닐렌 그룹은 예를 들면, -C≡C-, -C≡C-CH₂-, -C≡C-CH₂-CH₂-, -CH₂-C≡C-CH₂-, -C≡C-CH(CH₃)- 그리고 -CH₂-C≡C-CH(CH₂CH₃)-를 포함한다.

여기에 설명된 본 발명의 화합물은“임의로 치환된”부분을 포함할 수 있다. 일반적으로, 상기 용어 "치환된" 은“임의로"가 앞에 있던 없던 간에 지정된 부분의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체될 수 있음을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, "임의로 치환된" 그룹은 상기 그룹의 각 치환 위치에 적합한 치환기를 가질 수 있으며, 그리고 주어진 구조에서 하나 초과의 위치에 특정 그룹으로부터 선택된 하나 초과의 치환기로 치환되는 경우, 상기 치환기는 각 위치에 같거나 다를 수 있다. 본 발명 하에 구상된 치환기의 조합은 바람직하게는 안정되거나 화학적으로 가능한 화합물의 형성의 결과이다. 여기에 사용된 상기 용어“안정한"은 그들의 생산 및 검출하는 조건에서 여기 개시된 목적 중 하나 이상으로 사용되는 경우 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 나타내며, 실시양태에서 그들의 회수, 정제 그리고 하나 이상의 목적이 여기에 개시된다.

용어 “임의로 치환된”, “임의로 치환된 알킬”, “임의로 치환된 알케닐" ,“임의로 치환된 알키닐”, “임의로 치환된 칼보 환”, “임의로 치환된 아릴”, " 임의로 치환된 헤테로아릴", “임의로 치환된 헤테로 환”은 그리고 여기에서 사용된 또 다른 임의 치환된 그룹은 나타내며, 해당물질의 1,2,3 또는 그 이상의 수소원자가 다음 치환물질로 이에 한정되지 않으나, 독립적 교환됨에 의해 치환 또는 비치환 그룹을 말한다.

-F, -Cl, -Br, -I,

-OH, 보호된 하이드록시, 알콕시, 옥소, 사이오옥소,

-NO₂, -CN, CF₃, N₃,

-NH₂, 보호된 아미노, -NH-알킬, -NH-알케닐, -NH-알키닐, -NH-사이클로알킬, -NH-아릴, -NH -헤테로아릴, -NH -헤테로환, -다이알킬아미노, -다이아릴아미노, -다이헤테로아릴아미노,

-O- 알킬, -O- 알케닐, -O- 알키닐, -O- 사이클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로환,

-C(O)- 알킬, -C(O)- 알케닐, -C(O)- 알키닐, -C(O)- 사이클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로사이클로알킬,

-CONH₂, -CONH- 알킬, -CONH- 알케닐, -CONH-알키닐, -CONH- 사이클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로사이클로알킬,

-OCO₂-알킬, -OCO₂-알케닐, -OCO₂-알키닐, -OCO₂-사이클로알킬, -OCO₂-아릴, -OCO₂-헤테로아릴, -OCO₂-헤테로사이클로알킬, -OCONH₂, -OCONH-알킬, -OCONH-알케닐, -OCONH-알키닐, -OCONH-사이클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로사이클로알킬,

-NHC(O)-알킬, -NHC(O)-알케닐, -NHC(O)- 알키닐, -NHC(O)-사이클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로사이클로알킬, -NHCO₂-알킬, -NHCO₂-알케닐, -NHCO₂- 알키닐, -NHCO₂ -사이클로알킬, -NHCO₂-아릴, -NHCO₂-헤테로아릴, -NHCO₂-헤테로사이클로알킬, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH-알킬, -NHC(O)NH-알케닐, -NHC(O)NH-알케닐, -NHC(O)NH-사이클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로사이클로알킬, NHC(S)NH₂, -NHC(S)NH-알킬, -NHC(S)NH-알케닐, -NHC(S)NH- 알키닐, -NHC(S)NH-사이클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로사이클로알킬, -NHC(NH)NH₂, -NHC(NH)NH-알킬, -NHC(NH)NH--알케닐, -NHC(NH)NH-알케닐, -NHC(NH)NH-사이클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로사이클로알킬, -NHC(NH)-알킬, -NHC(NH)-알케닐, -NHC(NH)-알케닐, -NHC(NH)-사이클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로사이클로알킬,

-C(NH)NH-알킬, -C(NH)NH-알케닐, -C(NH)NH-알키닐, -C(NH)NH-사이클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로사이클로알킬,

-S(O)-알킬, -S(O)-알케닐, -S(O)-알키닐, -S(O)-사이클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로사이클로알킬 -SO₂NH₂, -SO₂NH-알킬, -SO₂NH-알케닐, -SO₂NH-알키닐, -SO₂NH-사이클로알킬, -SO₂NH-아릴, -SO₂NH-헤테로아릴, -SO₂NH-헤테로사이클로알킬,

-NHSO₂-알킬, -NHSO₂-알케닐, -NHSO₂-알키닐, -NHSO₂-사이클로알킬, -NHSO₂-아릴, -NHSO₂-헤테로아릴, -NHSO₂-헤테로사이클로알킬, -CH₂NH₂, -CH₂SO₂CH₃,

-알킬, -알케닐, -알키닐, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로사이클로알킬, -사이클로알킬, -칼보환, -헤테로환, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-알킬, -S-알케닐, -S-알키닐, -S-사이클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로사이클로알킬, 또는 메틸사이오메틸.

특정 실시양태에서,“임의로 치환된" 그룹의 치환기 탄소 원자의 적절한 일가의 치환기는 독립적으로 할로겐이다; -(CH₂)_0-4R° -(CH₂)_0-4OR° -O-(CH₂)_0-4C(O)OR° -(CH₂)_0-4CH(OR°)₂; -(CH₂)_0-4SR° -(CH₂)_0-4Ph, R°로 치환될 수 있다; -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph 은 R°로 치환될 수 있다; -CH=CHPh, R°로 치환될 수 있다; -NO₂; -CN; -N₃; -(CH₂)_0-4N(R°)₂; -(CH₂)_0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH₂)_0-4N(R°)C(O)NR°₂; -N(R°)C(S)NR°₂; -(CH₂)_0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°₂; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH₂)_0-4C(O)R° -C(S)R°; -(CH₂)_0-4C(O)OR°; -(CH₂)_0-4C(O)SR°; -(CH₂)_0-4C(O)OSiR°₃; -(CH₂)_0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH₂)_0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH₂)_0-4SC(O)R° ;-(CH₂)_0-4C(O)NR°₂; -C(S)NR₂°; -C(S)SR°;-SC(S)SR°; -(CH₂)_0-4OC(O)NR°₂; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH₂C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH₂)_0-4SSR°; -(CH₂)_0-4S(O)₂R°; -(CH₂)_0-4S(O)₂OR°; -(CH₂)_0-4OS(O)₂R°; -S(O)₂NR°₂; -(CH₂)_0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)₂NR°₂; -N(R°)S(O)₂R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°₂; -P(O)₂R°; -P(O)R°₂; -OP(O)R°₂; -OP(O)(OR°)₂; -SiR°₃; -(C₁ _-4 직쇄 또는 가지 친 알킬렌)O-N(R°)₂; 또는 -(C₁ _-4 직쇄 또는 가지친 알킬렌)C(O)O-N(R°)₂, 여기서 각 R°은 하기에 정의된 대로 치환되고 독립적으로 수소, C₁ _-6　지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph 또는 5-6-멤버로 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴의 고리이고 이는 질소, 산소나 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 가지며, 또는 상기의 정의에도 불구하고 개입된 원자와 부쳐진 R°은 2개로 독립적으로 발생하고, 3-12-멤버로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 아릴 한고리- 또는 이고리식의 고리이고 하기에 정의된 대로 치환된 질소, 산소나 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 가진다.

R°에 적절한 일 가의 치환기는 (또는 그들의 개입된 원소와 함께 R°의 2개의 독립적 발생을 가짐으로 형성되는 고리)독립적으로 할로겐이다; -(CH₂)_0-2R^●, -(할로R^●), -(CH₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^●, -(CH₂)_0-2CH(OR^●)₂; -O(할로R^●), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^●, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0-2C(O)OR^●, -(CH₂)_0-2SR^●, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^●, -(CH₂)_0-2NR^● ₂, -NO₂, -SiR^● ₃, -OSiR^● ₃, -C(O)SR^● _, -(C₁ _-4 직쇄 또는 가지 친 알킬렌)C(O)OR^● 또는 -SSR^● 여기서 각 R^●은 치환되지 않거나 "할로"라는 용어가 선행하면 단지 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환되고 C₁ _-4　지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph 또는 5-6-멤버의 포화된, 부분적으로 불포화된 것으로부터 독립적으로 선택되거나, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로 원자를 가지는 아릴 고리이다. R°의 포화된 탄소 원자 상의 적절한 이가의 치환기는 =O 와 =S를 포함한다.

“임의로 치환된”그룹의 포화된 탄소 원자 상의 적절한 이가 치환기는 다음을 포함한다: =O, =S, =NNR^* ₂, =NNHC(O)R^*, =NNHC(O)OR^*, =NNHS(O)₂R^*, =NR^*, =NOR^*, -O(C(R^* ₂))_2-3O-, 또는 -S(C(R^* ₂))_2-3S-, 여기서 각 R^* 의 독립적인 발생은 하기에 정의된대로 수소, C₁ _-6　지방족로부터 선택적이거나 또는 치환되지 않은 5-6-멤버의 포화된, 부분적으로 불포화되거나 또는 아릴의 고리이며 이는 질소, 산소나 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 가진다. "임의로 치환된”그룹의 비시날 치환된 탄소가 결합되는 적절한 이가의 치환기는 다음을 포함한다: -O(CR^* ₂)_2-3O-, 여기서 각 R^* 의 독립적인 발생은 하기에 정의된대로 수소, C₁ _-6　지방족로부터 선택적이거나 또는 치환되지 않은 5-6-멤버로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 또는 아릴의 고리이며 이는 질소, 산소나 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 가진다.

R^*의 지방족 그룹 위의 적절한 치환기는 할로겐, -R^●, -(할로R^●), -OH, -OR^●, -O(할로R^●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^●, -NH₂, -NHR^●, -NR^● ₂, 또는 -NO₂ 를 포함하며, 여기서 각 R^● 는 치환되지 않거나 또는 앞서 나오는“할로”는 단지 하나 이상의 할로겐으로 치환되며, 독립적으로 C₁ _- ₄지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph 또는 5-6-멤버의 포화된, 부분적으로 불포화되거나 또는 아릴의 고리이며 이는 질소, 산소나 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 가진다.

“임의로 치환된”그룹의 치환 가능한 질소 상의 적절한 치환기는 -R^♣ -NR₂ ^♣, -C(O)R^♣ -C(O)OR^♣ -C(O)C(O)R^♣ -C(O)CH₂C(O)R^♣ -S(O)₂R^♣ -S(O)₂NR₂ ^♣, -C(S)NR₂ ^♣, -C(NH)NR₂ ^♣, 또는 -N(R^♣)S(O)₂R^♣ 를 포함하고, 여기에 각 R^♣는 하기에 정의된 대로 독립적으로 수소, C₁ _-6 지방족으로 치환될 수 있으며, -OPh로 치환되거나 치환되지 않은 5-6-멤버의 포화된, 부분적으로 불포화되거나 또는 아릴 고리이며 이는 질소, 산소나 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 가진다. 상기의 정의에도 불구하고 R^♣의 두개의 독립적인 발생은 그들의 개입된 원자에 부쳐지고 치환되지 않은 3-12-멤버로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 또는 아릴 고리이며 이는 질소, 산소나 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로 원자를 가진다.

R^♣의 지방족 그룹 상의 적절한 치환기는 독립적으로 수소, -R^●, -(할로R^●), -OH, -OR^●, -O(할로R^●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^●, -NH₂, -NHR^●, -NR^● ₂, 또는 -NO₂, 이고, 여기서 각 R^● 는 치환되지“할로”라는 용어가 선행하면 단지 하나 이상의 할로겐으로 치환되며, 독립적으로 C₁ _- ₄지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph 또는 5-6-멤버의 포화된, 부분적으로 불포화되거나 또는 아릴의 고리이며 이는 질소, 산소나 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 가진다.

여기에 사용된 용어 “적절한 아미노 보호 그룹”은 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999.에 상세히 설명되어 있는 그들을 포함한다.

적절한 아미노-보호기 그룹은 메틸 칼바메이트, 에틸 칼바메이트, 9-플루오레닐메틸 칼바메이트 (Fmoc), 9-(2-설포)플루오레닐메틸 칼바메이트, 9-(2,7-다이브로모)플루오레닐메틸 칼바메이트, 2,7-다이-t-부틸-[9-(10,10-다이옥소-10,10,10,10-테트라하이드로사이오잔틸)]메틸 칼바메이트 (DBD-Tmoc), 4-메톡시페나실 칼바메이트 (Phenoc), 2,2,2-트라이클로로에틸 칼바메이트 (Troc), 2-트라이메틸실리에틸 칼바메이트 (Teoc), 2-페닐에틸 칼바메이트 (hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 칼바메이트 (Adpoc), 1,1-다이메틸-2-할로에틸 칼바메이트, 1,1-다이메틸-2,2-다이브로모에틸 칼바메이트 (DB-t-BOC), 1,1-다이메틸-2,2,2-트라이클로로에틸 칼바메이트 (TCBOC), 1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에틸 칼바메이트 (Bpoc), 1-(3,5-다이-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 칼바메이트 (t-Bumeoc), 2-(2' 와 4'피리딜)에틸 칼바메이트 (Pyoc), 2-(N,N-다이사이클로헥실칼복스아마이도)에틸 칼바메이트, t-부틸 칼바메이트 (BOC), 1-아다만틸 칼바메이트 (Adoc), 비닐 칼바메이트 (Voc), 알릴 칼바메이트 (Alloc), 1-아이소프로필알릴 칼바메이트 (Ipaoc), 키나밀 칼바메이트 (Coc), 4-니트로키나밀 칼바메이트 (Noc), 8-퀴놀릴 칼바메이트, N-하이드록시피페리디닐 칼바메이트, 알킬다이사이오 칼바메이트, 벤질 칼바메이트 (Cbz), p-메톡시벤질 칼바메이트 (Moz), p-니트로벤질 칼바메이트, p-브로모벤질 칼바메이트, p-클로로벤질 칼바메이트, 2,4-다이클로로벤질 칼바메이트, 4-메틸설피닐벤질 칼바메이트 (Msz), 9-안트릴메틸 칼바메이트, 다이페닐메틸 칼바메이트, 2-메틸사이오에틸 칼바메이트, 2-메틸설포닐에틸 칼바메이트, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸 칼바메이트, [2-(1,3-다이사이아닐)]메틸 칼바메이트 (Dmoc), 4-메틸사이오페닐 칼바메이트 (Mtpc), 2,4-다이메틸사이오페닐 칼바메이트 (Bmpc), 2-포스포니오에틸 칼바메이트 (Peoc), 2-트라이페닐포스포니오아이소프로필 칼바메이트 (Ppoc), 1,1-다이메틸-2-사이아노에틸 칼바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 칼바메이트, p-(다이하이드록시보릴)벤질 칼바메이트, 5-벤즈아이속사졸릴메틸 칼바메이트, 2-(트라이플루오르메틸)-6-크로모닐메틸 칼바메이트 (Tcroc), m-니트로페닐 칼바메이트, 3,5-다이메톡시벤질 칼바메이트, o-니트로벤질 칼바메이트, 3,4-다이메톡시-6-니트로벤질 칼바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 칼바메이트, 페노시아지닐-(10)-칼보닐 파생물, N'p-톨루엔설포닐아미노칼보닐 파생물, N' -페닐아미노사이오칼보닐 파생물, t-아밀 칼바메이트, S-벤질 사이오칼바메이트, p-사이아노벤질 칼바메이트, 사이클로부틸 칼바메이트, 사이클로헥실 칼바메이트, 사이클로펜틸 칼바메이트, 사이클로프로필메틸 칼바메이트, p-데실옥시벤질 칼바메이트, 2,2-다이메톡시칼보닐비닐 칼바메이트, o-(N,N-다이메틸칼복스아마이도)벤질 칼바메이트, 1,1-다이메틸-3-(N,N-다이메틸칼복스아마이도)프로필 칼바메이트, 1,1-다이메틸프로피닐 칼바메이트, 다이(2-피리딜)메틸 칼바메이트, 2-퓨라닐메틸 칼바메이트, 2-아이도에틸 칼바메이트, 아이소보닐 칼바메이트, 아이소부틸 칼바메이트, 아이소니코티닐 칼바메이트, p-(p' -메톡시페닐아조)벤질 칼바메이트, 1-메틸사이클로부틸 칼바메이트, 1-메틸사이클로헥실 칼바메이트, 1-메틸-1-사이클로프로필메틸 칼바메이트, 1-메틸-1-(3,5-다이메톡시페닐)에틸 칼바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 칼바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 칼바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 칼바메이트, 페닐 칼바메이트, p-(페닐아조)벤질 칼바메이트, 2,4,6-트라이-t-부틸페닐 칼바메이트, 4-(트라이메틸암모니윰)벤질 칼바메이트, 2,4,6-트라이메틸벤질 칼바메이트, 포름아마이드, 아세트아마이드, 클로로아세트아마이드, 트라이클로로아세트아마이드, 트라이플루오르아세트아마이드, 페닐아세트아마이드, 3-페닐프로판아마이드, 피콜린아마이드, 3-피리딜칼복스아마이드, N-벤조일페닐알라닐 파생물, 벤즈아마이드, p-페닐벤즈아마이드, o-니트로페닐아세트아마이드, o-니트로페녹시아세트아마이드, 아세토아세트아마이드, (N' 다이사이오벤질옥시칼보닐아미노)아세트아마이드, 3-(p-하이드록시페닐)프로판아마이드, 3-(o-니트로페닐)프로판아마이드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아마이드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아마이드, 4-클로로부탄아마이드, 3-메틸-3-니트로부탄아마이드, o-니트로신아마이드, N-아세틸메사이오닌 파생물, o- 니트로벤즈아마이드, o-(벤조일옥시메틸)벤즈아마이드, 4,5-다이페닐-3-옥사졸린-2-원, N-프탈이미드, N-다이사이아석신이미드 (Dts), N-2,3-다이페닐말레이미드, N-2,5-다이메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸다이실리아자사이클로펜탄 부가물 (STABASE), 5-치환된 1,3-다이메틸-1,3,5-트라이아자사이클로헥산-2-원, 5-치환된 1,3-다이벤질-1,3,5-트라이아자사이클로헥산-2-원, 1-치환된 3,5-다이니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트라이메틸실리)에톡시]메틸아민 (SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-아이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피룰린-3-일)아민, 4기로 된 암모니윰 염, N-벤질아민, N-다이(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-다이벤조설베릴아민, N-트라이페닐메틸아민 (Tr), N-[(4-메톡시페닐)다이페닐메틸]아민 (MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민 (PhF), N-2,7-다이클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노 (Fcm), N-2-피콜릴아미노 N' -옥사이드, N-1,1-다이메틸사이오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-다이페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N'N' -다이메틸아미노메틸렌)아민, N, N' -아이소프로필리덴다이아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-사이클로헥실리덴아민, N-(5,5-다이메틸-3-옥소-1-사이클로헥세닐)아민, N-보레인 파생물, N-다이페닐보리닉 산 파생물, N-[페닐(펜타칼보닐크로미윰- 또는 텅스텐)칼보닐]아민, N-구리 킬레이트, N-진크 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-옥사이드, 다이페닐포스핀아마이드 (Dpp), 다이메틸사이오포스핀아마이드 (Mpt), 다이페닐사이오포스핀아마이드 (Ppt), 다이알킬 포스포아미데이트, 다이벤질 포스포아미데이트, 다이페닐 포스포아미데이트, 벤젠술펜아마이드, o-니트로벤젠술펜아마이드 (Nps), 2,4-다이니트로벤젠술펜아마이드, 펜타클로로벤젠술펜아마이드, 2-니트로-4-메톡시벤젠술펜아마이드, 트라이페닐메틸술펜아마이드, 3-니트로피리딘술펜아마이드 (Npys), p-톨루엔설폰아마이드 (Ts), 벤젠설폰아마이드, 2,3,6,-트라이메틸-4-메톡시벤젠설폰아마이드 (Mtr), 2,4,6-트라이메톡시벤젠설폰아마이드 (Mtb), 2,6-다이메틸-4-메톡시벤젠설폰아마이드 (Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠설폰아마이드 (Mte), 4-메톡시벤젠설폰아마이드 (Mbs), 2,4,6-트라이메틸벤젠설폰아마이드 (Mts), 2,6-다이메톡시-4-메틸벤젠설폰아마이드 (iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설폰아마이드 (Pmc), 메탄설폰아마이드 (Ms), β-트라이메틸실리에탄설폰아마이드 (SES), 9-안타라센설폰아마이드, 4-(4',8'-다이메톡시나프틸메틸)벤젠설폰아마이드 (DNMBS), 벤질설폰아마이드, 트라이플루오르메틸설폰아마이드, 그리고 페나실설폰아마이드를 포함한다.

여기서 사용된 용어“억제제”는 타겟 브로모도메인이 함유된 단백질 (BET 단백질와 같은, 예를 들면, BRD2, BRD3, BRD4, 및/또는 BRDT)을 측정할 수 있는 친화력으로 결속 및/또는 억제하는 화합물로서 정의된다. 특정 실시양태에서, 억제제는 IC₅₀ 및/또는 약 50μM 보다 작은, 약 1μM 보다 작은, 약 500 nM 보다 작은, 약 100 nM 보다 작은 또는 약 10 nM 보다 작은 결합 상수를 가진다.

여기에 사용된 용어“측정할 수 있는 친화력”과“측정할 수 있는 억제”는 제공된 화합물 또는 그의 조성물로 구성되는 시료, 그리고 적어도 하나의 히스톤메틸전이효소, 그리고 상기 화합물, 또는 그의 조성물의 부재 내에 적어도 하나의 브로모도메인이 함유된 단백질로 구성되는 등가물 시료 사이의 적어도 하나의 브로모도메인이 함유된 단백질의 활성 내에 측정할 수 있는 변화를 의미한다.

여기에 사용된 용어“피사체(subject)" 는 포유동물을 의미한다. 따라서, 피사체는 예를 들면, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니피그 등을 나타낸다. 바람직하게는 피사체는 인간이다. 피사체가 사람일 때, 상시 피사체는 환자나 건강한 사람이 될 수 있다.

여기에 사용된 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염" 은 현 발명의 과정에 의해 형성되는 상기 화합물의 염을 나타내며, 이는 건전한 의학 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간과 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용에 적절하며, 그리고 합리적인 이익/위험 비율에 상응한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 해당 분야에서 널리 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge, et al.은 J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)에서 약제학적으로 허용 가능한 염을 상세히 설명한다. 상기 염은 본 발명의 상기 화합물을 최종 분리 및 정제하는 동안 현장에서 준비될 수 있거나, 적절한 유기 산과 자유 염 작용기를 반응시켜 따로 마련할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 실시예는 무독성 산이 첨가된 염 또는 무기산(하이드로클로릭 산, 하이드로브로믹 산, 포스포릭 산, 설퓨릭 산 그리고 퍼클로릭 산과 같은)과 형성된 아미노 그룹의 염 또는 유기산(아세틱 산, 말레익 산, 타타릭 산, 시트릭 산, 숙신 산과 같은)을 함유하거나 말로닉 산 또는 이러한 이온 교환 등의 분야에서 사용되는 다른 방법을 사용하는 것을 포함하나 한정되지 않는다. 다른 약제학적으로 허용 가능한 염에는 아디핀산염, 알긴산염, 아스코르브산염, 아스파르트산염, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 붕산염, 낙산염, 장뇌산염, 캠퍼설폰산, 구연산, 사이클로펜탄에프로피오네이트, 디글루코네이트(digluconate), 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포메이트, 푸마르산염, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루콘산염, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 유산, 라우린산염, 라우린설페이트, 말산염, 말레인산염, 말론산, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 질산염, 올레산염, 수산염, 팔미트산염, 파모에트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐 프로피온산, 포스페이트, 피크르산염, 피발레이트, 프로피온산 , 스테아르산염, 숙신산, 설페이트, 타르타르산염, 사이오시안산염, p-톨루엔설포네이트, 언데카노에이트, 발레르산염 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 쇼듐, 리튬, 포타슘, 칼슘 또는 마그네슘 염 등을 포함한다. 추가로 약제학적으로 허용 가능한 염은 적절한 경우에, 무독성 암모니윰, 사차 암모니윰, 그리고 아민 양이온, 예를 들면, 할라이드, 하이드록사이드, 칼복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 1-6탄소 원자를 가지는 알킬 , 설포네이트 빛 아릴 설포네이트와 같은 반대 이온을 사용하여 형성된 것을 포함한다.

여기서 사용된 용어 "약제학적으로 허용 가능한 에스터" 는 생체 내에서 가수 분해되며 본 발명에 의해 형성된 상기 화합물의 에스터를 나타내며, 인체 내에서 즉시 분해되며 모화합물 또는 그 염에서 떠나는 것들을 포함한다. 적절한 에스터 그룹은, 예를 들면 약제학적으로 허용 가능한 지방산 칼복실릭 산, 특히 알카노익, 알케노익, 사이클로알카노익 그리고 알칸다이오익 산으로부터 유도되는 것들을 포함하며, 각 알킬 또는 알케닐의 부분은 유리하게 6개보다 많은 탄소 원자를 가지지 않는다. 특히, 에스터의 실시예에는 포름산, 아세트산, 프로피오 네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙신산을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

여기에 사용된 용어 “약제학적으로 허용 가능한 프로그러그”는 본 발명에 의해 형성되는 상기 화합물의 프로드러그를 나타내며, 본 발명의 화합물의 쌍성이온형태뿐만 아니라 이는 일반적인 의학 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 있는 인간과 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용에 적절하며, 그리고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 화합물을 말한다. 여기에 사용된 "프로드러그" 는 본 발명의 상기 화학식에 의해 설명되는 화합물을 제공하는 대사 수단(예를 들면, 가수분해에 의해)에 의해 생체 내에서 변환할 수 있는 화합물을 의미한다. 다양한 프로드러그의 형태는 해당 분야에 알려져 있으며, 예를 들면 Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs , Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs , Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery systems, American Chemical Society (1975); and Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology,"John Wiley and Sons, Ltd.(2002) 내에 언급되어 있다.

본 발명에 의해 구상된 치환기와 변수의 다양성의 조합은 단지 안정한 화합물의 형성의 따른 결과이다. 사용된 용어“안정한”은 제조가 허용되어 충분한 안정성을 가질 수 있고, 여기세 구체적으로 설명된 목적(예를 들어 피사체의 치료 또는 예방 관리)에 유용한 충분한 사용 시간을 갖추어 상기 화합물의 완전성을 유지할 수 있는 화합물을 나타낸다.

예시적 화합물의 설명

하나의 양태로서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물:

I

X 는 O 또는 N;

Y 는 O 또는 N; 여기에서 X 또는 Y 중 적어도 하나는 O;

각 R_A 는 독립적으로 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐 또는 임의 치환된 알키닐, 각각은 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0,1,2,또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며; 임의 치환된 아릴; 임의 치환된 헤테로아릴; 임의 치환된 헤테로의 환; 임의 치환된 탄소 환; 또는 수소이며;

각 R_B 는 독립적으로 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐 또는 임의 치환된 알키닐, 각각은 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0,1,2,또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며; 임의 치환된 아릴; 임의 치환된 헤테로아릴; 임의 치환된 헤테로의 환; 임의 치환된 탄소 환; 또는 수소; 또는

R_A 와 R_B 는 각각이 부착되어 있는 원자들과 함께, 각각의 임의 치환된; 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;

고리 A는 사이클로 알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로 아릴;이며;

R^C 는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로 알킬,아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로 아릴, 각각은 독립적으로 선택된 1-5의 R₄와 함께 임의 치환되고, 그리고 L₁ 이 공유결합이 아니면 R^C는 추가적으로 H로부터 선택되며;

L₁ 은 공유결합 또는 임의 치환된 이가의 C₁ _-6탄화수소 사슬이며 여기에서 하나 또는 두개의 메틸렌 단위체는 임의로 -NR'-, -N (R')C(O)-, -C(O)N(R')-, -N(R')SO₂-, -SO₂N(R')-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- 또는 -SO₂- 로 대체되며;

각 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -C(S)N(R)₂, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R)₂ 또는 같은 질소 상에 있는 두 개의 R그룹들이 임의 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하기 위하여 그들 사이에 개입된 원자들과 함께 취해지며;

각 R''은 독립적으로 -R, -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -C(S)N(R)₂, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R)₂ 같은 질소 상에 있는 두 개의 R그룹이 임의 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하기 위하여 그들 사이에 개입된 원자들과 함께취해지며;또는

R' 과 R''은 각각네 부착되어 있는 원자들과 함께 임의 치환된; 사이클로 알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;

n은 0-5이며;

각 q는 독립적으로 0,1, 또는 2이며; 그리고

p는 1-6이다.

하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물:

R₁ 은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, OR_A, NR_AR_B, N(R_A)S(O)_qR_AR_B, N(R_A)C(O)R_B, N(R_A)C(O)NR_AR_B, N(R_A)C(O)OR_A, N(R_A)C(S)NR_AR_B, S(O)_qR_A, C(O)R_A, C(O)OR_A, OC(O)R_A, 또는 C(O)NR_AR_B이며;

R_A 와 R_B 는 각각이 부착되어 있는 원자들과 함께, 각각이 임의 치환된; 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;

고리 A는 5-6 멤버로 퓨즈된 아릴 고리; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 5-6 멤버의 퓨즈된 헤테로아릴 고리; 8-12 멤버의 이고리식 아릴 고리; 또는 8-12 멤버의 이고리식으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로아릴 고리이며;

R^C 는 알킬, 알케닐, 알키닐, 3-7 멤버의 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 탄소환 고리; 3-7 멤버의 아릴 고리; 8-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 탄소환 고리; 8-12 멤버의 이고리식 아릴 고리; 3-7 멤버의 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리; 3-7 멤버의 한고리식으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로아릴 고리; 7-10 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리; 또는 7-10 멤버의 이고리식으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로아릴 고리, 각각은 독립적으로 선택된 1-5의 R₄ 와 함께 임의 치환되고, 그리고 L₁ 이 공유결합이 아니면 R^C 는 추가적으로 H로부터 선택되며;

R₂ 와 R₃ 는 각각이 부착되어 있는 원자들과 함께, 임의 치환된 3-7 멤버로 포화 또는 부분적으로 불포화되며 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자들을 가지는 스피로-퓨즈 링을 형성하며;

L₁ 은 공유결합 또는 임의 치환된 이가의 C₁ _-6탄화수소 사슬이며 여기서에 하나 또는 두개의 메틸렌 단위체는 임의로 -NR'-, -N (R')C(O)-, -C(O)N(R')-, -N(R')SO₂-, -SO₂N(R')-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- 또는 -SO₂- 로 대체되며;

각 R은 독립적으로 수소, C₁ _-6지방족 화합물, 5-6 원자의 아릴 고리, 3-7 멤버로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 탄소환의 고리, 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 탄소환의 고리, 3-7 멤버의 한고리식으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로아릴 고리, 3-7 멤버의 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리, 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리, 또는 7-12 멤버의 이고리식으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 아릴의 고리; 각각은 선택된 임의 치환되며;

각 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -C(S)N(R)₂, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R)₂ 또는 같은 질소 상에 있는 두 개의 R그룹이 이들 사이에 개입된 원자들과 함께 취해지며, 3-7 멤버의 한고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리; 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 퓨즈된 헤테로 환의 고리; 3-7 멤버의 한고리식 헤테로아릴 고리; 또는 7-12 멤버의 이고리식 헤테로 아릴로 형성되며; 각각은 임의 치환되며;

각 R''은 독립적으로 -R, -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -C(S)N(R)₂, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R)₂ 또는 같은 질소 상에 있는 두 개의 R그룹들이 이들 사이에 개입된 원자들과 함께 취해지며, 3-7 멤버의 한고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리; 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 퓨즈된 헤테로 환의 고리; 3-7 멤버의 한고리식 헤테로아릴 고리; 또는 7-12 멤버의 이고리식 헤테로 아릴로 형성되며; 각각은 선택된 임의 치환되며; 또는

R' 과 R''은 각각이 부착되어 있는 원자들과 함께, 3-7 멤버의 한고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리; 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 퓨즈된 헤테로 환의 고리; 3-7 멤버의 한고리식 헤테로아릴 고리; 또는 7-12 멤버의 이고리식 헤테로 아릴로 형성할 수 있으며; 각각은 임의 치환되며;

n은 0-5이며;

각 q는 독립적으로 0,1, 또는 2이며; 그리고

p는 1-6이다.

특정 실시양태에서, 고리 A는 벤조 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 5-6 멤버로 퓨즈된 헤테로아릴 고리이다.

다른 실시양태에서, R^C 는 3-7 멤버의 아릴 고리; 3-7 멤버로 포화되거나 부분적으로 불포화된 탄소환의 고리 또는 4-7 원자의 포화되거나 부분적으로 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리이며, 여기서 R^C 는 독립적으로 선택된 1-5의 R⁴로 임의 치환된다.

다양한 실시양태에서, R₂는 H, 할로겐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아랄킬, 임의 치환된 사이클로 알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클로알킬, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R''), -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R')(R''), -C(O)SR 또는 -(CH₂)_pR_x이다.

여전히 다른 실시양태에서, R₃는 H, 할로겐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아랄킬, 임의 치환된 사이클로 알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클로알킬, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R''), -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R')(R''), -C(O)SR 또는 -(CH₂)_pR_x이다.

특정 실시양태에서, R₂ 와 R₃ 는 각각이 부착되어 있는 원자들과 함께, 임의 치환된 3-7 멤버로 포화 또는 부분적으로 불포화되며 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자들을 가지는 스피로-퓨즈 고리를 형성한다.

다른 실시양태에서, X는 N이고 Y는 O일때, R₁은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, OR_A, NR_AR_B, N(R_A)S(O)_qR_AR_B, N(R_A)C(O)R_B, N(R_A)C(O)NR_AR_B, N(R_A)C(O)OR_A, N(R_A)C(S)NR_AR_B, S(O)_qR_A, C(O)R_A, C(O)OR_A, OC(O)R_A, 또는 C(O)NR_AR_B이다;(R₁이 -OH가 아니라는 것을 단서로)

다른 실시양태에서, X는 N이고 Y는 O일때, 화합물은 6-페닐-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀-1-올이 아니다.

다른 실시양태에서, X는 N이고 Y는 O일때, L₁은 공유결합이고 R^C는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로 알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이며, 각각 독립적으로 선택된 1-5개의 R⁴로 임의 치환되거나, 독립적으로 선택된 1-5개의 R⁴로 치환된 아릴이다.

다른 실시양태에서, X는 N이고 Y는 O일때, R^C는 독립적으로 선택된 1-5개의 R⁴로 치환된 아릴이다.

다른 실시양태에서, L₁은 공유결합이고 본원 발명은 화학식 II-A의 화합물:

R₁ 은 H, 알킬, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, OR_A, NR_AR_B, S(O)_qR_A, C(O)R_A, C(O)OR_A, OC(O)R_A 또는 C(O)NR_AR_B이며;

각 R_A 는 독립적으로 임의 치환된 알킬, 알킬은 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0,1,2,또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며; 임의 치환된 아릴; 임의 치환된 헤테로아릴; 임의 치환된 헤테로의 환; 임의 치환된 탄소 환; 또는 수소이며;

각 R_B 는 독립적으로 임의 치환된 알킬, 알킬은 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0,1,2,또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며; 임의 치환된 아릴; 임의 치환된 헤테로아릴; 임의 치환된 헤테로의 환; 임의 치환된 탄소 환; 또는 수소이며;

고리 A는 벤조 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 5-6 멤버로 퓨즈된 헤테로아릴 고리,이는 임의 치환되며;

R^C 는 3-7 멤버로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 탄소환 고리; 3-7 멤버의 아릴 고리; 3-7 멤버의 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리, 여기서 R^C 는 독립적으로 선택된 1-5의 R⁴로 임의 치환되며;

R₂ 와 R₃ 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아랄킬, 임의 치환된 사이클로 알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클로알킬, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R''), -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R')(R''), -C(O)SR, 또는 -(CH₂)_pR_x이며; 또는

R₂ 와 R₃ 는 각각이 부착되어 있는 원자들과 함께, 임의 치환된 3-7 멤버로 포화 또는 부분적으로 불포화되며 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자들을 가지는 스피로-퓨즈 고리를 형성하며;

각 R은 독립적으로 수소, C₁ _-6지방족 화합물, 5-6 멤버의 아릴 고리, 3-7 멤버로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 탄소환의 고리, 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 탄소환의 고리, 3-7 멤버의 한고리식으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로아릴 고리, 3-7 멤버의 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리, 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리, 또는 7-12 멤버의 이고리식으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 아릴 고리; 각각은 임의 치환되며;

각 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -C(S)N(R)₂, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R)₂ 이고, 또는 같은 질소 상에 있는 두 개의 R그룹은 이들 사이에 개입된 원자들과 함께 취해지며 3-7 멤버의 한고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리; 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 퓨즈된 헤테로 환의 고리; 3-7 멤버의 한고리식 헤테로아릴 고리; 또는 7-12 멤버의 이고리식 헤테로 아릴로 형성되며; 각각은 임의 치환되며;

각 R''은 독립적으로 -R, -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -C(S)N(R)₂, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R)₂ 이고, 또는 같은 질소 상에 있는 두 개의 R그룹은 이들 사이에 개입된 원자들과 함께 취해지며 3-7 멤버의 한고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리; 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 퓨즈된 헤테로 환의 고리; 3-7 멤버의 한고리식 헤테로아릴 고리; 또는 7-12 멤버의 이고리식 헤테로 아릴로 형성되며; 각각은 임의 치환되며; 또는

R' 과 R''은 각각이 부착되어 있는 원자들과 함께, 3-7 멤버의 한고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리; 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 퓨즈된 헤테로 환의 고리; 3-7 멤버의 한고리식 헤테로아릴 고리; 또는 7-12 멤버의 이고리식 헤테로 아릴로 형성되며; 각각은 임의 치환되며;

각 R₅ 는 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')(R''), -CN, 또는 -NO₂이며;

n은 0-5이며;

q는 0,1, 또는 2이며; 그리고

p는 1-6이다.

다른 실시양태에서, L₁은 공유결합이고 본원 발명은 화학식 Ⅲ-A의 화합물:

R₁ 은 H, 알킬, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, OR_A, NR_AR_B, S(O)_qR_A, C(O)R_A, C(O)OR_A, OC(O)R_A, 또는 C(O)NR_AR_B이며;

각 R_A 는 독립적으로 임의 치환된 알킬, 알킬은 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0,1,2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며; 임의 치환된 아릴; 임의 치환된 헤테로아릴; 임의 치환된 헤테로의 환; 임의 치환된 탄소 환; 또는 수소이며;

각 R_B 는 독립적으로 임의 치환된 알킬, 알킬은 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0,1,2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며; 임의 치환된 아릴; 임의 치환된 헤테로아릴; 임의 치환된 헤테로의 환; 임의 치환된 탄소 환; 또는 수소이며; 또는

R_A 와 R_B 는 각각이 부착되어 있는 원자들과 함께, 각각 임의 치환된; 사이클로 알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;

고리 A는 벤조 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 5-6 멤버의 퓨즈된 헤테로아릴 고리,이는 임의 치환되며;

각 R은 독립적으로 수소, C₁ _-6지방족 화합물, 5-6 멤버의 아릴 고리, 3-7 멤버로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 탄소환의 고리, 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 탄소환의 고리, 3-7 멤버의 한고리식으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로아릴 고리, 3-7 멤버의 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리, 7-12 원자의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리, 또는 7-12 멤버의 이고리식으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 아릴 고리; 각각은 임의 치환되며;

각 R''은 독립적으로 -R, -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -C(S)N(R)₂, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R)₂ 이고, 또는 같은 질소 상에 있는 두 개의 R그룹은 이들 사이에 개입된 원자들과 함께 취해지며 3-7 멤버의 한고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리; 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 퓨즈된 헤테로 환의 고리; 3-7 멤버의 한고리식 헤테로아릴 고리; 또는 7-12 멤버의 이고리식 헤테로 아릴로 유지되며; 각각은 임의 치환되며; 또는

R' 과 R''은 각각이 부착되어 있는 원자들과 함께, 3-7 멤버의 한고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리; 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 퓨즈된 헤테로 환의 고리; 3-7 멤버의 한고리식 헤테로아릴 고리; 또는 7-12 원자의 이고리식 헤테로 아릴로 형성되며; 각각은 임의 치환되며;

n은 0-5이며;

q는 0,1, 또는 2이며; 그리고

p는 1-6이다.

특정 실시양태에서, 고리 A는 1-2개의 질소 원자를 가지는 6-멤버의 퓨즈된 헤테로아릴 고리이다. 다른 실시양태에서, 고리 A는 피리도, 피리미디노, 피라지노, 또는 피리다지노이다.

다양한 실시양태에서, 고리 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 가지는 5-멤버의 퓨즈된 헤테로아릴 고리이다. 다른 실시양태에서, 고리 A는 사이에노이다.

다른 실시양태에서, 고리 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로 원자를 가지는 5-멤버의 퓨즈된 헤테로아릴 고리이다. 다른 실시양태에서, 고리 A는 아이소티아졸로이다.

다른 실시양태에서, 고리 A는 벤조이다.

특정 실시양태에서, R^C는 페닐 또는 4-7 멤버로 포화된, 부분적으로 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리이다, 다른 특정 실시양태에서 R^C는 피퍼리디닐, 모르폴리닐 또는 피퍼라지닐이다. 실시양태 각각에서, R^C 는 독립적으로 선택된 1-5의 R₄로 임의 치환된다.

다른 실시양태에서, R₁은 할로, 알킬, 아랄킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 다른 실시양태에서 R₁은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 세컨더리부틸, 터셔리부틸, 펜틸, 헥실, 또는 햅틸이다.

다른 실시양태에서, R₂는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 세컨더리부틸, 펜틸, 헥실, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R''), -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R')(R''), -C(O)SR, 또는 -(CH₂)_pR_x이다. 다른 실시양태에서 R₂는 H 또는 -(CH₂)_pR_x이다.

특정 실시양태에서, R_x 는 -N(R')(R''), -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R')(R''), -C(S)N(R')(R''), -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R')(R''), -N(R')C(O)R, -N(R')SO₂R, -OC(O)R, -OC(O)N(R')(R''), 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 세컨더리부틸, 펜틸 또는 헥실이다.

다른 실시양태에서, R₃는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 세컨더리부틸, 펜틸 또는 헥실, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R''), -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, - C(O)N(R')(R''), -C(O)SR, 또는 -(CH₂)_pR_x이다. 다른 실시양태에서 R₂는 H 또는 -(CH₂)_pR_x이다.

특정 실시양태에서, 여기서 R₂ 와 R₃는 각각이 부착되어 있는 원자들과 함께, 임의 치환된 3-7 멤버로 포화 또는 부분적으로 불포화되며 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자들을 가지는 스피로-퓨즈 고리를 형성한다. 다른 실시양태에서, R₂ 와 R₃은 각각이 부착되어 있는 원자들과 함께, 임의 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티디네, 옥세탄, 테트라하이드로퓨란, 또는 피롤리딘을 형성한다.

다른 실시양태에서, R₂ 와 R₃은 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 사이클로 알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬으로 임의 치환되고, 각각은 더 임의 치환되며; 또는

R₂ 와 R₃은 -OR, -SR, -CN, -N(R')(R''), -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R')(R''), -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -C(S)N(R')(R''), -C(S)OR, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R')(R''), -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')(R''), -N(R')C(S)N(R')(R''), -N(R')SO₂R, -N(R')SO₂N(R')(R''), -N(R')N(R')(R''), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R''), -C=NN(R')(R''), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R''), -OC(O)R, -OC(O)N(R')(R''), 또는 -(CH₂)_pR_x로 임의 치환된다.

다양한 실시양태에서,

R_x 는 할로겐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아랄킬, 임의 치환된 사이클로 알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로 사이클로 알킬, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R''), -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R')(R''), -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -C(S)N(R')(R''), -C(S)OR, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R')(R''), -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')(R''), -N(R')C(S)N(R')(R''), -N(R')SO₂R, -N(R')SO₂N(R')(R''), -N(R')N(R')(R''), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R''), -C=NN(R')(R''), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R''), -OC(O)R, -OC(O)N(R')(R'')이며;

R' 과 R''은 각각이 부착되어 있는 원자들과 함께, 3-7 멤버의 한고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리; 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 퓨즈된 헤테로 환의 고리; 3-7 멤버의 한고리식 헤테로아릴 고리; 또는 7-12 멤버의 이고리식 헤테로 아릴로 형성되며; 각각은 임의 치환된다.

아래에 명시된 R^C의 각각의 실시양태에서, R^C는 독립적으로 선택된 1-5의 R⁴로 임의 치환된다.

일부 실시양태에서, R^C는 페닐이다.

일부 실시양태에서, R^C는 3-7 멤버로 포화되거나 부분적으로 불포화된 탄소환 고리이다. 특정 실시양태에서, R^C는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸이다. 특정 실시양태에서, R^C는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 또는 사이클로헵테닐이다.

일부 실시예에서, R^C는 4-7 멤버로 포화되거나 부분적으로 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리이다. 특정 실시양태에서, R^C는 5-6 멤버로 포화되거나 부분적으로 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리이다. 특정 실시양태에서, R^C는 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로사이에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로사이오피라닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 다이옥사닐, 다이옥솔라닐, 다이제피닐, 옥사제피닐, 사이아제피닐, 또는 모르폴리닐이다.

일부 실시예에서, R^C는 5-6 멤버의 한고리식으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리이다.

특정 실시양태에서, R^C는 1-3개의 질소 원자를 가지는 6 멤버의 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시예에서, R^C는 1개의 질소 원자를 가지는 6 멤버의 헤테로아릴 고리이다. 특정 실시양태에서, R^C는 2개의 질소 원자를 가지는 6 멤버의 헤테로아릴 고리이다. 다른 실시양태에서, R^C는 3개의 질소 원자를 가지는 6 멤버의 헤테로아릴 고리이다.

다른 실시양태에서, R^C는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 5 멤버의 헤테로아릴 고리이다. 특정 실시양태에서, R^C는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로 원자를 가지는 5 멤버의 헤테로아릴 고리이다. 특정 실시양태에서, R^C는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로 원자를 가지는 5 멤버의 헤테로아릴 고리이다. 다른 실시양태에서, R^C는 질소와 산소로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로 원자를 가지는 5 멤버의 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서 R^C는 질소와 황으로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로 원자를 가지는 5 멤버의 헤테로아릴 고리이다. 다른 실시양태에서 R^C는 1-3개의 질소 원자를 가지는 5 멤버의 헤테로아릴 고리이다. 특정 실시양태에서, R^C는 사이에닐, 퓨라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴,트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 사이아졸릴,아이소사이아졸릴, 사이아다이졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이다.

일부 실시양태에서, R^C는 7-10 멤버의 이고리식으로 포화되거나 부분적으로 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환 고리, 또는 8-10 멤버의 이고리식으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로아릴 고리이다. 특정 실시양태에서, R^C는 5,5-퓨즈된-, 5,6-퓨즈된-, 또는 6,6-퓨즈된-, 포화, 부분적으로 불포화되거나 방향족 이고리식 고리이다. 일부 실시양태에서, R^C는 5,5-퓨즈된-, 5,6-퓨즈된-, 또는 6,6-퓨즈된- 방향족 이고리식 고리이다. 일부 실시양태에서, R^C는 나프탈레닐, 인다닐, 인데닐 그룹이다.

일부 실시양태에서, R^C는 7-10 멤버의 이고리식으로 포화되거나 부분적으로 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환 고리이다. 특정 실시양태에서, R^C는 7-8 멤버의 이고리식으로 포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환 고리이다. 특정 실시양태에서, R^C는 7-8 멤버의 이고리식으로 부분적으로 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환 고리이다. 특정 실시양태에서 R^C는 9-10 멤버의 이고리식으로 포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환 고리이다. 특정 실시양태에서, R^C는 9-10 멤버의 이고리식으로 부분적으로 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환 고리이다. 특정 실시양태에서, R^C는 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 또는 퀴누클리디닐이다. 특정 실시양태에서 R^C는 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 옥타하이드로인돌릴, 또는 테트라하이드로퀴놀리닐이다.

일부 실시양태에서, R^C 는 8-10 멤버의 이고리식으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환 고리이다.

일부 실시양태에서, R^C는 5,5-퓨즈된, 5,6-퓨즈된, 또는 6,6-퓨즈되어 포화되거나 부분적으로 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 가지는 방향족 이고리식 고리이다. 다른 실시양태에서, R^C는 5,5-퓨즈된, 5,6-퓨즈된, 또는 6,6-퓨즈되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로아릴 고리이다. 특정실시양태에서, R^C는 5,5-퓨즈된, 5,6-퓨즈된, 또는 6,6-퓨즈된 1-4개의 질소 원자를 가지는 헤테로아릴 고리이다. 다른 실시양태에서 R^C는 1-4개의 질소 원자를 가지는 5,6-퓨즈된 헤테로아릴 고리이다. 특정 실시양태에서, R^C는 피롤리지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 인다졸릴, 푸리닐, 시놀리닐, 퀴아졸리닐, 프탈라지닐, 나프트리디닐, 퀴녹사리닐, 사이아나프테네일, 또는 벤조퓨라닐이다. 특정 실시양태에서, R^C는 인돌리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 또는 프테리디닐이다.

특정 실시양태에서, L₁은 공유결합이고 본 발명은 화학식 Ⅳ의 화합물을 제공한다:

여기서,

R^C는 페닐, 사이클로 알킬, 헤테로아릴, 포화된 헤테로사이클릴 그리고 알킬으로부터 선택되어지고, 여기서 R^C의 고리 부분은 할로, 알킬, 옥소, 아미노, 알킬카보닐아미노, 카바밀, 그리고 -CN으로부터 독립적으로 선택되어진 1-2 치환기로 임의 치환된다; 그리고 R'는 수소, 알킬 그리고 플루오르알킬로부터 선택된다.

화학식 Ⅵ의 특정 실시양태에서, R^C는 1H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-4-일, 2-아미노피리딘-5-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 페닐, 4-플루오르페닐, 4-클로로페닐, 2-클로로페닐, 2-메틸-4-클로로페닐, 4-사이아노페닐, 4-카바밀페닐, 3-카바밀페닐, 4-아세틸아미노페닐, 1-메틸피리딘-2(1H)-원-4-일, 1-메틸피리딘-2(1H)-원-5-일, 4-메틸피페라진-1-일, 모폴린-4-일, 1-메틸-1,4-디아아제판-4-일, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 그리고 테트라하이드로-2H-피란-4-일로부터 선택된다.

화학식 Ⅵ의 특정 실시양태에서, R'는 수소, 에틸, 그리고 2-플루오르에틸로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ⅴ의 화합물을 제공한다:

(Ⅴ),여기서

R_5a는 수소, 할로, 그리고 알콕시로부터 선택된다;

R_5b는 수소, 할로, 그리고 알킬로부터 선택된다;

R^C는 페닐, 헤테로알릴, 그리고 포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된다, 여기서 R^C는 할로, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 그리고 카바밀로부터 독립적으로 선택되어진 1-2 치환기로 임의 치환된다; 그리고 R'는 수소, 알킬 그리고 알콕시알킬로부터 선택된다.

화학식 Ⅴ의 일부 실시양태에서, R_5a는 수소, 클로로, 그리고 메톡시로부터 선택된다.

화학식 Ⅴ의 일부 실시양태에서, R_5b는 수소, 클로로, 그리고 메틸로부터 선택된다.

화학식 Ⅴ의 일부 실시양태에서, R_5a와 R_5b는 동시에 수소이다.

화학식 Ⅴ의 일부 실시양태에서, R^C는 4-클로로페닐, 4-사이아노페닐, 4-플루오르페닐, 피리딘-4-일, 4-트라이플루오르메틸페닐, 5-클로로피리딘-2-일, 4-카바밀페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-트라이플루오르메톡시페닐, 2-메틸-4-클로로페닐, 그리고 모르폴린-4-일로부터 선택된다.

화학식 Ⅴ의 일부 실시양태에서, R'는 수소, 에틸, 그리고 2-메톡시에틸로부터 선택된다.

본 발명의 예시적 화합물은 아래 표 1-4에 명시되어 있다.

예시적 화합물 본 발명의 화합물은 다음을 포함한다:

표2. 화학식 Ⅳ의 예시적 화합물;

(Ⅳ)

표 3. 화학식 V의 예시적 화합물:

(V).

표 4. 본 발명의 추가적인 예시적 화합물.

특정 실시양태에서, 본 발명은 브로모도메인을 함유하는 단백질(이러한 BET 단백질로, 예를 들어, BRD2, BRD3, BRD4 및/또는 BRDT)을 억제하는 방법을 제공하며, 여기 표에 묘사된 모든 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 조성물과 상기 브로모도메인을 함유하는 단백질이 접촉하는 단계를 포함하고 있다.

약제학적으로 허용 가능한 조성물의 용도, 조제 및 투여

본 발명의 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 브로모도메인을 함유하는 단백질(이러한 BET 단백질로, 예를 들어, BRD2, BRD3, BRD4 및/또는 BRDT)을 억제하는 방법을 제공하며, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 또는 약제학적으로 허용 가능한 유도체 그리고 약제학적으로 허용 가능한 보조제, 담체, 부형제를 사용한다. 제공된 조성물의 본 발명의 화합물의 양은 생체 시료 또는 환자내에서 하나 또는 그 이상의 브로모도메인을 함유하는 단백질(이러한 BET 단백질로, 예를 들어, BRD2, BRD3, BRD4 및/또는 BRDT) 또는 그 돌연변이를 측정 가능할 정도로 억제하는데 유효하다. 특정 실시양태에서, 제공된 조성물의 화합물의 양은 생체 시료 또는 환자 내에서 하나 또는 그 이상의 브로모도메인을 함유하는 단백질(이러한 BET 단백질로, 예를 들어, BRD2, BRD3, BRD4 및/또는 BRDT)또는 그 돌연변이를 측정 가능할 정도로 억제하는데 유효하다. 특정 실시양태에서, 제공된 조성물은 그러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 조제된다. 일부 실시양태에서, 제공된 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위해 조제된다.

여기서 사용되는 용어 "환자"는 예를 들어 인간, 포유 동물로, 동물을 의미한다.

"약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제"의 용어는 조제되는 화합물의 약리 활성을 파괴하지 않아 독성이 없는 담체, 보조제 또는 부형제를 의미한다. 여기에 개시된 조성물에서 사용될 수 있는, 약학적으로 수용가능한 담체, 보조제 또는 부형제는 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아르산염, 레시티(lecithin), 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 인산염과 같은 완충물질, 글리신, 소르빈산, 포타슘 솔베이트(Potassium sorbate), 포화된 식물성 지방산의 일부 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질(electrolytes) (예를 들면,프로타민 황산염, 인산수소이나트륨, 황산암모늄 및 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염류, 콜로이덜실리카(colloidal silica), 3규산 마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 기반의 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 카복시 메틸 셀룰로오스 나트륨, 폴리 아크릴 레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리 옥시 프로필렌 블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방)을 포함하나, 이에 한정하지 않는다.

"약제학적으로 허용 가능한 유도체"는 본원 발명의 조성물의 비-독성 염, 에스터, 에스터의 염, 또는 다른 유도체를 의미하고, 받는 사람에게 투여되면, 직접 또는 간접적으로, 본원 발명의 화합물 또는 이의 억제 활성 대사나 그 잔류물을 제공할 수 있다.

여기에서 사용된 용어 "억제 대사 활성 또는 잔류물"은 화합물의 대사 산물이나 그 잔류물이 하나 이상의 브로모도메인을 함유하는 단백질(이러한 BET 단백질로, 예를 들어, BRD2, BRD3, BRD4 및/또는 BRDT)의 억제제 또는 그 돌연변이인 것을 의미한다.

여기에 설명된 조성물은 경구, 비경구적으로 흡입 스프레이, 비경, 직장, 비강, 구강, 질 동맥 또는 이식된 저장소를 통해 투여할 수 있다. 여기에서 사용된 용어 "비경"은 피하, 정맥, 근육, 관절 내, 활액 내, 흉골 내, 막 내, 간 내, 병변 내 및 두개내 주입 또는 투입 기술을 포함하고 있다.

경구 투여를 위한 액상 제형은 약제학적으로 허용 가능한 에멀젼, 마이크로 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함하나 이에 국한되지 않는다. 활성 화합물 이외에 액상 제형은 일반적으로 같은 분야에서 사용되는 불활성 희석제를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 물이나 다른 용매, 가용화 에이전트와 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소 프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조 에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름 아미드, 기름(특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 세균, 올리브, 피마자, 참깨 오일의 기름), 글리세롤, 테트라하이드로퓨릴, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜과 지방산 에스테르 소르 비탄, 및 이들의 혼합물이다. 또한, 불활성 희석제 외에, 구강 조성물은 보조제를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 습윤제 유화제 및 활성제, 감미료, 향료, 및 향수제이다.

주사 제제, 예를 들어, 멸균 주사 수용액상 또는 기름기가 많은 현탁액은

적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 알려진 기술에 따라 형성될 수 있다. 멸균 주사 제제는 예를 들어 1,3 부탄디올의 용액, 멸균 주사 용액, 독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 내 현탁액 또는 유화액 일 수 있다. 허용 가능한 부형제와 용매 사이에 물, 링거액, U.S.P. 그리고 등장성의 소듐클로라이드 용액이 사용될 수 있다. 추가로, 멸균, 불 휘발성 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매체로 사용된다. 이러한 목적을 위해 사용 가능한 무자극성의 불 휘발성 오일은 합성의-모노 또는 디글리세라이드를 포함한다. 추가로, 올레인 산과 같은 지방산은 주사 제제에 사용된다.

주사 제형은, 예를 들어, 세균 유지 필터를 통해 여과되거나 통합 살균제를 통하여 무균 고체 조성물의 형태로 멸균할 수 있으며, 조성물은 멸균된 물에 용해 또는 분산되거나 사용하기 전에 다른 멸균 주사 매체로 사용될 수 있다.

제공된 화합물의 효과를 연장하기 위해서, 피하 또는 근육 주사에서 화합물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이것은 결정체의 액체 현탁액이나 낮은 물 용해도의 비정질 재료의 사용에 의해 성취될 수 있다. 화합물의 흡수 속도는 용해의 속도에 따라 달라질 수 있으며, 결국, 결정의 크기와 결정 형태에 따라 달라질 수 있다. 그 대신에, 비경구적으로 투여된 화합물의 지연된 흡수는 오일 부형제 내에서 화합물을 용해 또는 현탁시켜 이루어질 수 있다. 주사 저장소 형태는 폴리락타이드의 폴리글리콜리드와 같은 생분해성 고분자 화합물 내의 마이크로캡슐 매트릭스의 형성으로 만들어진다. 고분자 화합물의 비율과 사용된 특정 고분자의 특성에 의존하여, 화합물의 방출 속도를 제어할 수 있다. 다른 생분해성 고분자의 예는 폴리(오쏘에스테르) 및 폴리(언하이드라이드)를 포함할 수 있다. 또한, 주사 제제소는 신체 조직과 호환 가능한 리소좀 또는 마이크로에멀전의 화합물을 이용하여 준비될 수 있다.

직장이나 질의 투여를 위한 조성물에는 바람직한 좌약이 있고, 이는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스(이는 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체 상태로 있는)와 같은 적합한 비 자극 첨가제 또는 담체로 본 발명의 화합물을 혼합하여 제조할 수 있으며, 따라서 직장이나 질의 구멍에 녹아 활성 화합물이 방출된다.

경구 투여를 위한 고형 제형은 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 제형 형태에서, 상기 활성 화합물은 적어도 하나의 비활성, 약제 학적으로 허용 가능한 첨가제 또는 나트륨 구연산과 같은 담체 또는 인산 이칼슘 및/또는 a) 필러 또는 전분, 유당, 자당, 포도당, 만니톨, 그리고 규산 등의 익스텐더, b) 예를 들어, 카르복시 메틸 셀룰로오스, 알긴산, 젤라틴, 폴리비닐피롤리다이논, 자당, 그리고 아카시아 같은 바인더, c) 글리세롤과 같은 습윤제, d) 한천, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 나트륨 탄산과 같은 분해제, e) 파라핀과 같은 용액 억제제, f) 제 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들어, 세틸 알코올과 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린과 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 그리고 i) 탈크, 스테아린산칼슘, 마그네슘스테아레이트, 고체 폴리에틸렌글리콜, 라우릴황산나트륨, 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합될 수 있다. 또한 캡슐, 정제 및 환 약의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수 있다.

유사한 유형의 고체 조성물은 유당 또는 우유 설탕(milk sugar)뿐만 아니라, 고 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등의 첨가제를 사용하여 소프트 및 하드 필된(hard-filled) 젤라틴 캡슐 충전물로 사용될 수 있다. 정, 당의정, 캡슐, 알약과 과립의 상기 고체 제형 형태는 제약 제조 업계에 잘 알려진 막(coatings)과 껍질(shells), 예를 들면, 장의 막(enteric coatings)과 다른 막(other coatings)으로 준비될 수 있다. 그들은 임의로 불투명화제 또는 조성물을 포함할 수 있으며, 그들은 지연 방식으로서 임의적으로 창자의 특정 부분에 우선적으로만 또는 선호적으로 활성 성분(들)을 방출할 수 있다. 사용할 수 있는 내장 조성물의 예로는 고분자 물질 및 왁스가 있다. 또한 유사한 유형의 고체 성분은 유당 또는 우유 설탕(milk sugar)뿐만 아니라, 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜과 같은 첨가제를 사용하여 소프트 및 하드 필된(hard-filled) 젤라틴 캡슐 충전물로 사용될 수 있다.

위에서 언급 한대로 화합물은 하나 이상의 첨가제와 함께 마이크로 캡슐화된 형태로 제공될 수 있다. 정, 당의정, 캡슐, 알약과 과립의 상기 고체 제형 형태는 제약 제조에 대하여 일반적으로 잘 알려진 코팅(coating)과 막(shells), 예를 들면, 장 코팅, 제조 허가 코팅 그리고 다른 코팅 등으로 제조될 수 있다. 고체 제형 형태에서 활성 화합물은 자당, 유당 또는 전분과 같은 적어도 하나의 비활성 희석제와 혼합될 수 있다. 또한 그러한 제형 형태는 통상적인 방법으로, 불활성 희석제가 아닌 다른 추가적인 물질, 예를 들면, 윤활유 및 기타 다른 정 보조 등 마그네슘스테아레이트와 미결정 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 캡슐의 경우, 정제 및 알약으로, 제형의 형태는 충전제를 포함할 수 있다. 그들은 임의로 불투명화제 또는 조성물을 포함할 수 있으며, 그들은 지연 방식으로서 임의적으로 창자의 특정 부분에 우선적으로만 또는 선호적으로 활성 성분(들)을 방출할 수 있다. 사용할 수 있는 내장 조성물의 예로는 고분자 물질 및 왁스가 있다.

본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 제형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 솔루션, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 약제학적으로 허용되는 담체와 필요한 방부제 또는 요구되는 버퍼와 같이 무균 조건하에서 혼합된다. 안과용 조제, 귀에 넣은 물약, 그리고 안약도 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 경피 패치의 사용이 고려되며, 이는 몸에 화합물의 제어 전달을 제공하는 추가 장점이 있다. 그러한 제형은 적절한 매체에 화합물을 용해하거나 분배하여 만들어질 수 있다. 또한 흡수 강화제는 피부를 통해 화합물의 흐름을 향상하는 데 사용할 수 있다. 속도 여부는 속도의 제어를 제공하거나 고분자 매트릭스나 젤 내에 화합물을 분산시켜 제어할 수 있다.

여기에 제공되는 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제형 기술 분야에 공지된 기술에 따라 준비될 수 있으며, 식염수 용액으로 제조될 수 있으며 이는 벤질 알코올 또는 기타 적절한 방부제, 생체 이용률을 향상시키는 흡수 촉진제, 탄화 불소 및/ 또는 다른 기존의 가용화 또는 분산제를 사용한다.

여기에 제공되는 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 경구 투여로 제형화될 수 있다. 이러한 제제는 음식과 함께 또는 없이 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서 개시된 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 음식 없이 투여된다. 다른 실시양태에서 개시된 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 음식과 함께 투여된다.

단일 제형 내의 조성물을 생산하기 위해 부형제와 함께 혼합 가능하도록 제공된 화합물의 양은 치료 가능한 환자 및 투여의 특정 방식에 따라 달라진다. 제공된 조성물은 이러한 조성물을 받는 환자가 0.01 - 100㎎/㎏ 체중/하루당 사이의 제형의 억제제로 투여될 수 있도록 제조될 수 있다.

또한 특정 환자의 특정 용량 및 치료 처방은 다양한 요소에 의해 달라지는 것을 이해해야 하며, 이는 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 다이어트, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 치료 의사의 판단, 그리고 치료되는 특정 질병의 심각도를 포함한다. 조성물 내의 제공된 화합물의 양은 조성물 내의 특정 화합물에 따라 달라진다.

화합물과 약제학적으로 허용 가능한 조성물의 사용

여기에 설명된 화합물과 조성물은 후성적 조절과 관련된 하나 이상의 단백질의 활동의 억제제를 위해 일반적으로 유용하다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명은 후성적 조절과 관련된 하나 이상의 단백질 억제 방법을 제공하며, 예를 들어, 브로모도메인으로도 잘 알려진 아세틸 라이신 인식 모티브를 함유하는 단백질(이러한 BET 단백질로, 예를 들어, BRD2, BRD3, BRD4 및/또는 BRDT)이고 제공된 화합물 또는 조성물에 의해 투여된다.

후성 유전학은 기본 DNA 서열의 변화 이외의 다른 메커니즘에 의한 유전자 발현의 유전성 변화의 연구이다. 후성적 조절 내의 역할을 하는 분자 메커니즘은 DNA 메틸화와 염색질/ 히스톤의 변경이 있다. 특히, 염색질의 인지는 많은 후성적 현상에 중요하다.

염색질(핵 DNA의 어셈블리지와 히스톤 단백질로 구성된)은 세포주기에 걸친 전사, 복제, DNA-손상 및 수리 진행의 조절을 포함하는 다수의 바이탈 핵 프로세스의 기본이다. 수많은 요소(염색질 수정 효소와 같은)는 염색질의 동적 평형을 유지하는데 중요한 역할을 한다는 것이 확인되었다 (Margueron, et al. (2005) Curr . Opin. Genet . Dev . 15:163-176).

히스톤은 염색질의 주요 단백질 구성 요소이다. 그들은 DNA가 그 둘레에서 윈드(wind)하는 스풀로 작동하고, 그들은 유전자 조절에 중요한 역할을 한다. 총 여섯 종류의 히스톤(H1, H2A, H2B, H3, H4, 그리고 H5)이 있으며, 두 개의 수퍼 클래스로 구성되어 있다: 코어 히스톤 (H2A, H2B, H3 및 H4)와 링커 히스톤 (H1과 H5). 염색질의 기본 단위는 뉴클레오솜이며, 히스톤 옥타머 주위에 약 147개의 DNA의 염기 쌍으로 구성되고, 코어 히스톤 H2A, H2B, H3 그리고 H4의 두 개의 복사본으로 구성되어 있다. (Luger, et al. (1997) Nature 389:251-260).

히스톤, 특히 히스톤 H3와 H4의 아미노 말단의 잔류 및 H2A, H2B와 H1의 아미노산과 카르 복실 말단은 사후 번역 수정의 다양성에 민감하며, 아세틸화, 메틸화, 인산화, 리보실화 수모화, 유비퀴틴화, 시트룰린화, 데민화 및 바이오티닐화를 포함한다. 히스톤 H2A와 H3의 코어는 변경될 수 있다. 히스톤 수정은 유전자 조절, DNA 수리, 염색체 응축 등 다양한 생물학적 과정에 필수적이다.

히스톤 수정의 리신 아세틸 화의 한 종류는 단백질을 포함하는 브로모도메인 단백질에 의해 인식된다. 브로모도메인이 함유된 단백질은 후성적인 기억의 전사 인자 복합체 및 결정의 구성요소이다(Dey, et al. (2009) Mol . Biol . Cell 20:4899-4909). 총 57 브로모도메인을 함유하는 46 인간 단백질이 지금까지 발견되었다. 단백질을 포함하는 브로모도메인의 한 계, BET 단백질(BRD2, BRD3, BRD4 그리고 BRDT)은 염색질 수정 효소, 또는 소위 후성적인 "라이터즈(writers)"와 "이레이져스(erasers)"로 불리는 것에 반하여 후성적인 "리더스(readers)"의 단백질-단백질 상호작용을 타겟팅으로 하여 개념 입증의 설립에 사용된다.(Filippakopoulos, et al. "Selective Inhibition of BET Bromodomains,"Nature (published online September 24, 2010); Nicodeme, et al. "Suppression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic,"Nature (published online November 10, 2010)).

여기에서 개시하고 있고 여기에서 기재된 방법으로 유용한 것에 반하는 상기 화합물 및 조성물에 의해 억제된 단백질의 예는 브로모도메인이 함유된 단백질(이러한 BET 단백질로, 예를 들어, BRD2, BRD3, BRD4 및/또는 BRDT) 또는 이들의 이소폼 및 돌연변이를 포함한다.

브로모도메인을 함유하는 단백질(이러한 BET 단백질로, 예를 들어, BRD2, BRD3, BRD4 및/또는 BRDT) 또는 이들의 이소폼 및 돌연변이의 억제제로서 제공된 화합물, 또는 이에 대한 조성물의 활성은 체외, 생체 내, 또는 세포 라인 안에서 분석될 수 있다. 체외 분석은 브로모도메인을 함유하는 단백질(이러한 BET 단백질로, 예를 들어, BRD2, BRD3, BRD4 및/또는 BRDT) 또는 돌연변이의 억제를 결정하는 분석을 포함한다. 다르게, 억제제 결합은 경쟁 실험의 실행에 의해 결정되며, 제공된 화합물은 알려진 리간드, 라벨이 붙은 또는 붙지 않은 BRD2, BRD3, BRD4, 및/또는 BRDT와 같은 BET 단백질 등의 브로모도메인을 함유하는 단백질과 같이 배양된다. 이러한 브로모도메인을 함유하는 단백질(이러한 BET 단백질로, 예를 들어, BRD2, BRD3, BRD4 및/또는 BRDT) 또는 이에 관한 돌연변이의 억제제로 제공되는 화합물의 분석에 대한 자세한 조건은 아래의 예에 명시되어 있다.

본 발명은 MYC-의존성 암을 가진 피사체의 치료하는 방법을 제공하고, 치료를 필요로 하는 피사체를 식별하는 단계; BET 억제제를 피사체에 투여하는 단계; MYC mRNA 발현, MYC 단백질 발현과 종양의 질량 중 적어도 어느 하나를 결정 및 뒤따르는 투여에 의해 MYC mRNA 발현, MYC 단백질 발현과 종양의 질량 중 적어도 어느 하나의 감소하는 단계를 포함하고 이에 따라 질병이 치료된다.

하나의 실시양태에서, 상기 식별 단계는 피사체가 MYC 전좌, MYC의 유전자의 재배열, MYC 증폭, 표출된 MYC, 세포 및/또는 종양의 성장을 촉진하는 적어도 하나의 세포 기능 중 적어도 어느 하나를 가지는지에 따라 결정되는 것을 포함하며, MYC의 mRNA 또는 단백질 발현의 감소에 따라 변경된다.

본 발명은 또한 MYC-의존성 암의 피사체를 치료하는 방법을 제공하고, MYC mRNA의 발현, MYC 단백질의 발현과 종양의 질량 중 적어도 하나를 결정하는 단계, BET 억제제가 피사체에 투여되는 단계, 그리고 BET 억제제 투여 이전 이후에 따라 피사체 내에 MYC mRNA의 발현, MYC 단백질의 발현과 종양의 질량 중 적어도 어느 하나를 비교하는 단계를 포함한다.

본 발명은 MYC-의존성 암의 피사체를 치료하는 방법을 제공하고, MYC mRNA의 발현 및 MYC 단백질의 발현과 종양의 질량 중 적어도 하나가 감소하는 능력이 있는 것으로 인식되는 BET 억제제가 피사체에 투여하는 단계; 그리고 MYC mRNA의 발현, MYC 단백질의 발현과 종양의 질량 중 적어도 하나가 결정되는 단계; 여기서 투여가 뒤따르며 mRNA의 발현, MYC 단백질 발현과 종양의 질량 중 적어도 어느 하나가 감소하는 단계를 포함하고 이에 따라 질병이 치료된다.

본 발명은 또한 질병을 가진 피사체를 치료하는 방법을 제공하고, MYC mRNA의 발현 및 MYC 단백질의 발현과 종양의 질량 중 적어도 하나가 감소하는 능력이 있는 것으로 인식된 BET 억제제 투여하는 단계, 여기서 투여가 뒤따르며 mRNA의 발현, MYC 단백질 발현과 종양의 질량 중 적어도 어느 하나가 감소하는 단계를 포함하고 이에 따라 질병이 치료된다.

아세틸화된 히스톤 인식과 브로모도메인이 함유된 단백질(예 BET 단백질 등)은 증식 질환에 연루되어있다. BRD4 녹아웃된 쥐는 주입 직후에 죽고 내부 세포 질량을 유지하는 능력에 손상되고, 이형접합체는 감소 확산 속도와 관련하여 출생 전- 및 출생 후 성장 결함을 나타낸다. BRD4는 성장 관련 유전자를 포함하여 M/G1주기동안 발현 유전자를 조절하고, 세포주기에 걸쳐 염색질에 결합이 유지된다(Dey, et al. (2009) Mol . Biol . Cell 20:4899-4909). BRD4는 전사 신장을 촉진하는 중재자와 P-TEFb (CDK9/cyclin T1)에 물리적으로 연관이 있다.(Yang, et al. (2005) Oncogene 24:1653-1662; Yang, et al. (2005) Mol . Cell 19:535-545). CDK9은 만성 림프 구성 백혈병 (CLL)의 검증 대상이며, C-Myc에 의존 전사에 연결되어 있다 (Phelps, et al. Blood 113:2637-2645; Rahl, et al. (2010) Cell 141:432-445).

BRD4는 인간의 편평 상피 암의 공격적인 형태인 치명적인 정중선 암을 가진 환자에 내에 있는 NUT 단백질로 전위된다 (French, et al. (2001) Am . J. Pathol . 159:1987-1992; French, et al. (2003) Cancer Res . 63:304-307). RNAi에 대한 체외 분석은 재발 t(15;19) 염색체 전좌 내에 BRD4에 대한 원인 역할을 뒷받침한다. BRD4 브로모도메인의 약물적 억제는 체외 및 체내에서 BRD4 NUT 세포 라인을 성장을 막거나/분화하는 결과를 가져온다 (Filippakopoulos, et al. “Selective Inhibition of BET Bromodomains,” Nature (published online September 24, 2010)).

브로모도메인이 함유된 단백질(예 BET 단백질 등)은 염증성 질환에 연루되어있다. BET 단백질(예를 들어, BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT)은 염증 유전자 발현을 제어하는 히스톤 아세틸 화-의존 염색질 복합체의 조립을 조절한다 (Hargreaves, et al. (2009) Cell 138:129-145; LeRoy, et al. (2008) Mol . Cell 30:51-60; Jang, et al. (2005) Mol . Cell 19:523-534; Yang, et al. (2005) Mol . Cell 19:535-545). 중요한 염증성 유전자(보조 반응 유전자)는 BET 아과의 브로모도메인 억제에 따라 하향 조절되고, 비 반응 유전자(기본 응답 유전자)는 전사 준비에 있다. BET의 브로모도메인 억제는 LPS에 의한 독소 충격 및 생체 내의 박테리아-유발 폐혈증으로부터 보호된다. (Nicodeme, et al. “Suppression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic,” Nature (published online November 10, 2010))

또한, 브로모도메인이 함유된 단백질(예 BET 단백질 등)은 바이러스 성 질병내에서 역할을 한다. 예를 들어, BRD4는 인간 파필로마(papilloma) 바이러스 (HPV)에 연루되어 있다. 기저 상피의 HPV 감염의 주요 단계에서 바이러스 게놈이 여분의 염색체 에피솜 내에 유지된다. HPV의 일부 스트레인에서, HPV E2 단백질과 결합된 BRD4는 바이러스 게놈을 염색체에 묶는 기능을 한다. E2는 E6/E7의 억압과 HPV 바이러스 유전자의 활성화 모두에 중요하다. BRD4의 중단 또는 BRD4 E2 상호 작용은 E2-의존 유전자 활성화를 막는다. 또한 BRD4는 바이러스 게놈의 다른 종을 주 염색질에 묶는 기능을 한다.(예를들면, 헤르페스 바이러스(Herpesvirus), 에프스테인-바 바이러스(Epstein-Barr virus)).

본 발명에서 사용된 용어 "치료제(treatment),""치료(treat)," 그리고 "치료(treating)"는 여기에 개시된 대로 반전, 완화, 발병의 지연, 또는 질병이나 장애(또는 하나 또는 그 이상의 그 증상)의 진행의 억제에 참조된다. 하나의 실시양태에서, 하나 또는 그 이상의 증상이 진행된 후에 치료제가 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료는 증상의 부재에서 투여될 수 있다. 예를 들면, 치료는 증상의 발병 전에 민감한 개개인에게 투여될 수 있다(예를 들어, 증상 기록의 감안 및/또는 유전적 또는 다른 민감 요인의 감안). 또한, 증상이 해결된 뒤에도, 예를 들어 재발을 방지 또는 지연하기 위하여 치료는 계속될 수 있다.

특정 실시양태에서, 제공되는 화합물은 하나 또는 그 이상의 BRD2, BRD3, BRD4, BRDT 및/또는 브로모도메인을 함유하는 단백질의 또 다른 멤버 또는 이에 대한 돌연변이를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제공되는 화합물은 둘 또는 그 이상의 BRD2, BRD3, BRD4, BRDT 및/또는브로모도메인을 함유하는 단백질의 또 다른 멤버 또는 이에 대한 돌연변이를 억제한다. 제공되는 화합물은 하나 또는 그 이상의 BRD2, BRD3, BRD4 및/또는 BRDT와 같은 브로모도메인을 함유하는 단백질의 억제제이고, 그러므로 하나 또는 그 이상의 BRD2, BRD3, BRD4 및/또는 BRDT와 같은 브로모도메인을 함유하는 단백질의 활성과 관련된 하나 또는 그 이상의 장애를 치료하는데 유용하다. 추가로, 특정 실시양태에서, 본 발명은 브로모도메인이 함유된 단백질이 매개된 장애(예를 들어, BET 매개, BRD2 매개, BRD3 매개, BRD4 매개 질환 및/또는 BRDT 매개 장애)를 치료하는 방법을 제공하며, 브로모도메인을 함유하는 단백질(이러한 BET 단백질로, 예를 들어, BRD2, BRD3, BRD4, 및/또는 BRDT)을 억제하는 단계를 포함하고 이는 제공된 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 이루어진다.

여기서 사용된 용어 "매개된 브로모도메인을 함유하는 단백질", " BET 매개", "BRD2 매개", "BRD3 매개", "BRD4 매개" 및/또는 "BRDT 매개" 질환 또는 조건은 질병 또는 다른 해로운 상태를 의미하며, 하나 또는 그 이상의 브로모도메인을 함유하는 단백질 예를 들어,BRD2, BRD3, BRD4, 및/또는 BRDT 또는 이에 관한 돌연변이 같은 BET 단백질 등이 이런 역할을 하는 것으로 잘 알려져 있다.

따라서, 본 발명의 다른 실시양태, 예를 들어, BRD2, BRD3, BRD4, 및/또는 BRDT 와 같은 BET 단백질 또는 이에 관한 돌연변이에서 질병의 치료 또는 심각도를 줄이는 것과 관련된 역할이 잘 알려져 있다.

본 발명의 방법에 따라 치료할 수 있는 질병 및 조건은 암 및 기타 증식성 질환, 염증성 질환, 패혈증, 면역 질환, 바이러스성 감염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 따라서, 하나의 양태는 질환, 장애, 또는 이러한 증상을 가지는 피사체를 치료하는 방법이며 상기 피사체에 이러한 화합물이나 조성물의 투여를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 인간 환자는 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 부형제에 의해 치료되며, 여기서 상기 화합물은 환자 내에 브로모도메인을 함유하는 단백질(BET 단백질과 같은, 예를 들면, BRD2, BRD3, BRD4 및 / 또는 BRDT)의 활성을 억제하는 측정 가능한 양이 존재한다.

이 발명은 포유 동물, 특히 그러한 치료를 필요로 하는 사람에게, 본 발명 화합물의 유효량을 투여하여 암 또는 다른 증식 질환을 치료하거나 개량하는 방법과 더욱 관련이 있다. 본 발명의 한 양태에서, 현재 발명의 방법으로 치료될 수 있는 질병은 암이다. 여기서 설명된 상기 화합물과 방법을 사용하여 치료할 수 있는 암의 예로는 부신 암, 아시닉(acinic) 세포 암, 청신경종, 선단 검버섯 흑색 종, 선단 한선종, 급성 호산 구성 백혈병, 급성 적혈구 백혈병, 급성 림프 구성 백혈병, 급성 거핵 아세포 백혈병, 급성 단핵구 성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 선암, 선양 낭성 암종, 선종, 유선종 치원성 종양, 편평 암종, 지방 조직 종양, 부신 피질 암종, 성인 T 세포 백혈병 / 림프종, 공격적인 NK 세포 백혈병, AIDS 관련 림프종, 폐포 횡문근 육종, 폐포 부드러운 부분(soft part) 육종, 법랑 섬유종, 역 형성 대 세포 림프종, 갑상선 미분화 암, 혈관면역아세포성 T 세포 림프종, 혈관 근 지방종, 혈관 육종, 성상 세포종, 비정형 기형 횡문근 종양, B 세포 만성 림프 백혈병, B 세포 전림프구 백혈병, B 세포 림프종, 기저 세포 암, 담도 암, 방광암, 모세포종, 뼈 암, 브레너 종양, 갈색 종양, 버킷 림프종, 유방암, 뇌종양, 상피성 암, 전암상태, 암 육종, 연골 종양, 치조 골막종, 골수성 육종, 연골종, 척색종, 융모 상피암, 맥락막 신경총 유두종, 신장의 투명 세포 육종, 두개인두종, 피부 T 세포 림프종, 자궁 경부 암, 대장 암, 데고스 질환, 결합 조직 형성 소 원형 세포 종양, 미만성 큰 B 세포 림프종, 배태이형성성 신경 상피종, 미분화배세포종, 배아 암종, 내분비 글 랜드 종양, 내배엽 동 종양, 장 질환 관련 T 세포 림프종, 식도암, 산전진단, 섬유종, 섬유 육종, 여포 림프종, 여포 갑상선 암, 신경절신경종, 위장 암, 생식 세포 종양, 임신 융모 상피암, 거대 세포 섬유아세포종, 뼈의 거대 세포 종양, 신경 교세포 종양, 다형성 교 아세포종, 신경 교종, 신경교종증 대뇌, 글루카곤종, 생식아세포종, 과립 세포 종양, 남녀아세포종, 담낭 암, 위암, 모양세포성백혈병, 혈관 모세포종, 두경부암, 주위 세포종, 혈액 악성 종양, 간암, 간지라 T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비 호지킨의 림프종, 침윤성 소엽 암, 장암, 신장 암, 후두암, 악성검정사마귀, 치명적인 정중선 암, 백혈병, 레이디그 세포 종양, 지방 육종, 폐암 , 림프관종, 림프관 육종, 림프상피종, 림프종, 급성 림프 구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프 구성 백혈병, 간암, 비소 세포 폐암, 비 작은(non-small) 세포 폐암, MALT 림프종, 악성 섬유 조직 구종, 악성 말초 신경 칼집 종양, 악성 트리톤 종양, 맨틀 세포 림프종, 한계 영역 B 세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 종격동 생식 세포 종양, 유방의 수질 암, 갑상선 수질 암, 모세포종, 흑색 종, 수막종, 메르켈 세포 암, 악성, 전이성 요로상피 암, 혼합 뮬러 리안 종양, 점액성 종양, 다발성 골수종, 근육 조직 종양, 균 상식 육종, 점액성 지방 육종, 점액종, 점액 육종, 인두 암, 신경초종, 신경 아세포종, 신경 섬유종, 신경종, 결절성 흑색 종, 안구 암, 핍지성상세포종, 희돌기교종, 타액선호산성과립세포종, 시신경 수막종, 시신경 종양, 구강 암, 골육종, 난소 암, 판코스트 종양, 유두상 갑상선암, 부신경절종, 송과체아종, 송과체세포종, 과립세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질, 다배아종, 전구체 T 림프 림프종, 일차 중추 신경계 림프종, 기본 삼출 림프종, 기본 복막 암, 전립선 암, 췌장암, 인두 암, 가점액종 복막, 신장 세포 암종, 신장 수질 암, 망막, 횡문근종, 횡문근 육종, 리히터의 변형, 직장암, 육종, 신경초종증, 정상피종, 세르토리세포종, 성 코드 성선 간질 종양, 인장 반지 세포 암, 피부암, 작은 파란색 원형 세포 종양, 소세포암, 연부 조직 육종, 성장억제호르몬종, 그을음, 사마귀, 척수 종양,비장 한계 영역 림프종, 편평 세포 암종, 육종, 세자리 질환, 소장 암, 편평 상피 암, 위암, T 세포 림프종, 고환암, 난포 막종, 갑상선 암, 이행 세포 암, 인후 암, 요막관 암, 비뇨 생식기 암, 요로상피 암, 포도막 흑색 종, 자궁암, 사마귀 암, 시각 통로 신경 교종, 외음부 암, 질암, 발덴(Waldenstrom's)의 마크로글로불린혈증, 왈튼(Warthin's)의 종양과 윔스(Wilms')의 종양을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.

일부 실시 양태에서, 본 발명은 양성 증식성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 양성 증식성 질환에는 양성 연부 조직 종양, 골 종양, 뇌 및 척수 종양, 눈꺼풀과 안구 종양, 육아종, 지방종, 수막종, 여러 내분비 종양, 비강 폴립, 뇌하수체 종양, 프로랙틴종, 가성 대뇌, 지루성 각화증, 위 폴립, 갑상선 결절, 낭성 종양췌장의, 혈관종, 성대 결절, 폴립, 그리고 낭종, 캐슬맨(Castleman) 질병, 만성 모소 질환, 피부섬유종, 필라 낭종, 화농성 육아종 및 청소년 용종증 증후군을 포함하지만, 이에 국한되지 않는다.

본 발명은 포유 동물, 특히 그러한 치료를 필요로 하는 사람 내에 제공된 화합물의 유효량을 투여하여 전염성 및 비 감염성 염증 사건 및 자가 면역 질환 및 기타 염증성 질환을 치료하는 방법과 더욱 관련이 있다. 면역 및 염증성 질환, 장애, 증후군의 실시예는 여기서 개시된 화합물과 방법을 사용하여 치료되며 염증성 골반 질환, 요도염, 피부 햇볕 화상, 부비동염, 폐렴, 뇌염, 뇌막염, 심근염, 신장염, 골수염, 근염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염, 담낭염, 무감마글로불린혈증, 건선, 알레르기, 크론병 , 과민성 대장 증후군, 궤양 성 대장염, 쇼그렌(Sjogren's) 병, 조직 이식 거부 반응, 이식 장기의 초급 거부, 천식, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 면역 다선성 질환 (또한 면역 다선성 증후군이라고도 함),자가 면역 질환 탈모증, 악성 빈혈, 사구체 신염, 피부 근염, 다발성 경화증, 경피증, 혈관염, 자가 면역 용혈과 혈소판 상태, 굿패스처(Goodpasture's) 증후군, 동맥 경화, 애디슨 병, 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 일형당뇨병, 패 혈성 쇼크, 전신성 홍 반성 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염, 건선성관절염, 소아 관절염, 골관절염, 만성 특발성 혈소판감소증성 자반병, 발덴 마크로글로불린혈증, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 아토피성 피부염, 퇴행성 관절 질환, 백반, 면역 저하증, 길랑 바레(Guillain-Barre) 증후군, 베체트(Behcet's) 병, 스클레라시에마(scleracierma), 균 상식 육종, 급성 염증 반응 (급성 호흡 곤란 증후군 및 허혈/재관류 손상과 같은) 그리고 그레이브스(Gravess') 병을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 포유 동물, 특히 그러한 치료를 필요로 하는 사람에게 제공된 화합물의 유효량을 투여하여 전신 염증 반응 증후군(LPS에 의한 독소 쇼크 및/또는 세균에 의한 패혈증과 같은)을 치료하는 방법을 제공한다.

추가로 본 발명은 포유 동물, 특히 그러한 치료를 필요로 하는 사람에게 제공된 화합물의 유효량을 투여하여 바이러스 성 감염과 질병을 치료하는 방법과 관련이 있다. 여기에 설명된 상기 화합물과 방법을 사용하여 치료하는 바이러스 성 감염과 질병의 예는 DNA 바이러스를 기반으로 한 에피솜, 인간 유두종 바이러스, 헤르페스(Herpesvirus) 바이러스, 엡스타인(Epstein-Barr) 바 바이러스, 인간 면역 결핍 바이러스, B형 간염 바이러스, C 형 간염 바이러스를 포함하며 이에 국한되지 않는다.

추가로 본 발명은 상기에 언급된 조건, 병, 장애나 질병 중 하나로부터 고통받는 인간과 같은 피사체를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료상으로 브로모도메인을 억제하는 기능을 가지는 하나 이상의 제공된 화합물의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 피사체에 투여하는 것을 포함하며, 일반적으로 다양한 세포 효과를 유도하기 위해 (특히,유전자 발현의 유도 또는 억압) 유전자를 조절함으로, 세포 증식을 잡으므로, 세포 분화 및/또는 세포 사멸을 유도함으로써 이루어진다.

추가로 본 발명은 단백질 메틸화, 유전자 발현, 세포 증식, 세포 분화 및/또는 상기 언급된 질병(특히 암, 위의 염증성 질환 및/또는 바이러스성 질병)의 생체 내에서 세포 사멸을 조절하여 치료 방법을 제공하며, 제공된 하나 이상의 화합물의 이러한 약리학적으로 활성이 있으며 치료적으로 유효한 양을 이러한 치료가 필요한 피사체에 투여하는 것을 포함한다.

추가로 본 발명은 제공된 화합물과 세포를 접촉시켜 내인성 또는 이종 프로모터 활성을 조절하는 방법을 제공한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 피사체 내의 장애(상기에 언급된)를 치료하는 방법을 제공하고, 본 발명의 화합물을, 이를 필요로 하는 것이 확인된 피사체에 투여하는 단계를 포함한다. 상기에서 개시된 질환에 대한 치료를 필요로 하는 환자의 식별은 당업자의 능력과 지식에서 알 수 있다. 본 방법에 의해 치료될 수 있는 상기 질병이 나타나는 위험이 있는 환자를 인식할 수 있는 특정(일부) 방법이 의료계에서 인정되고 있으며, 가족력과 위험요소의 존재가 있다. 능숙한 임상 전문의는 예를 들면, 임상 실험, 신체 검사 그리고 의료/ 가족 기록을 사용하여 그러한 후보 환자를 쉽게 확인할 수 있다.

피사체 내에 치료의 효율성을 평가하는 방법에는 잘 알려진 방법으로 장애의 사전 치료 정도를 결정하는 것(예를 들면, 세포 증식 질환이 암인 경우 종양 크기를 결정하거나 종양마커를 스크리닝 하는 것)과 그리고 나서 피사체에 본 발명의 화합물의 치료적으로 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 상기 화합물이 투여되고 나서 적절한 기간(예 : 1일, 1주, 2주, 1개월, 6개월) 후에 장애의 정도가 다시 결정된다. 장애의 정도나 칩입성의 조절(예를 들면, 감소)은 치료의 효율은 나타낸다. 질환의 정도나 침입성은 치료를 통해 주기적으로 측정될 수 있다. 예를 들어, 장애의 정도나 침입성은 치료의 추가 효과를 평가하기 위해 몇 시간, 일 또는 주마다 확인할 수 있다. 장애의 정도나 침입성의 감소는 치료 효과가 있음을 나타낸다. 설명된 방법은 본 발명의 화합물 치료로부터 혜택을 누릴 수 있는 환자를 선별하거나 선택하는 데 사용할 수 있다.

추가로 본 발명은 여기에 언급된 질병, 장애, 병 및/또는 조건의 치료 및/또는 예방 및/또는 개선에 사용되는 약제학적 조성물을 생성하기 위해서 제공된 화합물의 사용과 관련이 있다.

추가로 본 발명은 브로모도메인을 함유하는 단백질(특히, 상기에 언급된 예를 들면 암, 염증성 질환, 바이러스 성 질병)억제의 반응성 또는 민감성인 질병 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약제학적 조성물의 생성을 위한 제공된 화합물의 사용과 관련이 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기의 장애나 질병 치료에 사용되는 약물의 제조에 상기 기재된 화합물을 사용(예를 들어, 여기 기재된 처방)하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 상기 장애나 질병 치료에 사용되는 상기 기재된 화합물을 사용(예를 들어, 여기 기재된 처방)하는 것이다..

여기에 설명된 화합물 또는 조성물은 암 또는 다른 증식 질환의 심각도를 치료하거나 줄이는 효과적인 양 및 투여의 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 필요한 정확한 양은 피사체, 종에 대한 의존, 연령, 피사체의 일반 상태, 감염의 심각도, 투여 모드에 따른 특정 약제 등에 따라 피사체별로 변할 수 있다. 제공되는 화합물은 투여의 편의성과 제형의 균일성을 위한 단위 제형 형태로 바람직하게 제조된다. 여기에 사용된 상기 표현 "단위 제형 형태"는 치료가 이루어지는 환자에게 물리적으로 구별된 유닛의 적절한 치료제를 말한다. 본 발명의 화합물 및 조성물의 일일 총 사용량은 정상적인 의료 판단의 범위 내에서 병원 소속 내과의사 참여에 의해 결정될 수 있는 것으로 이해할 수 있다. 특정 환자나 유기체에 대한 특정 유효 복용량은 치료를 받는 장애와 장애의 심각도, 사용된 특정 화합물의 활성을 포함하는 다양한 요소에 따라 달라진다; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 몸무게, 일반적인 건강, 성별과 식단; 사용된 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 그리고 배출 속도; 치료 시간; 사용된 특정 화합물과 동시에 사용되거나 조합에 사용된 약, 기타 의료 분야에 잘 알려진 요소가 있다.

본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 조성물을 인간과 다른 동물에게 치료되는 감염의 심각도에 따라 경구, 직장, 비경, 대조내, 질내, 복강, 국부 (분말, 연고나 드롭 방식 등), 구강, 구두 또는 비강 스프레이로나 기타로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 적절한 치료상의 효과를 위해서 투여량 레벨에서 하루 당 피사체 몸무게에 따라 약 0.01 mg/kg 에서 약 50 mg/kg 그리고 바람직하게 약 1 mg/kg 에서 약 25 mg/kg 을 하루에 한번 또는 그 이상 구두로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.

일부 실시양태에 따르면, 본 발명은 생체 시료 내에 브로모도메인을 함유하는 단백질을 억제하는 방법에 관련이 있으며 상기 생체 시료에 제공된 화합물 또는 이에 관한 조성물을 접촉하는 단계를 포함한다.

일부 실시양태에 따르면, 본 발명은 생체 시료 내에서 BRD2, BRD3, BRD4 및/또는 BRDT 또는 그의 돌연변이와 같은 BET 단백질 등과 같은, 브로모도메인이 함유된 단백질의 활성의 억제 방법과 관련이 있으며, 상기 생체 시료에 제공된 화합물 또는 그에 관한 조성물을 접촉시키는 단계를 포함한다.

여기에서 사용된 용어 "생체 시료"는 세포 배양이나 그 추출물, 포유류로부터 얻은 생성물질 또는 그 추출물에서 얻은 생체 물질, 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물을 포함하며 이에 국한되지 않는다.

생체 시료 내에 단백질(브로모도메인이 함유된 단백질로 BET 단백질과 같으며 예를 들어 BRD2, BRD3, BRD4 및/또는 BRDT) 또는 그의 돌연변이의 활성의 억제는 해당 분야에서 널리 알려진 사람에게 다양한 목적을 위해 유용하다. 그러한 목적의 실시예에는 수혈, 장기 이식, 생물 표본의 저장 및 생물학적 분석이 포함되며 이에 국한되지 않는다.

또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 환자 내에 하나 이상의 브로모도메인이 함유된 단백질(BET 단백질과 같은, 예를 들면, BRD2, BRD3, BRD4 및 / 또는 BRDT)또는 그의 돌연변이의 활성의 억제 방법이며, 상기 환자에게 제공된 화합물 또는 상기 화합물로 구성된 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 이를 필요로 환자 내에 하나 이상의 브로모도메인이 함유된 단백질(BET 단백질과 같은, 예를 들면, BRD2, BRD3, BRD4 및 / 또는 BRDT)또는 그의 돌연변이가 매개된 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 환자에게 제공된 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 그러한 장애는 여기에 상세히 설명되어 있다.

치료할 특정 조건 또는 질병에 따라, 일반적으로 그 조건을 치료하기 위해 투여되는 추가 치료 물질은 본 발명의 조성물에 존재하거나 투여 처방의 일부로 별도로 투여될 수 있다. 여기에서 사용된, 특정 질병 또는 조건을 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 추가 치료 물질은 "치료할 질병에 또는 조건에 적절한"으로 알려져 있다.

일부 실시양태에서, 추가 치료 물질은 후성적인 약물이다. 여기에 사용된 용어 "후성적인 약물"은 후성적인 조절제를 대상으로 하는 치료제이다. 후성적인 조절제의 실시예에 히스톤 리신 메틸 전달효소, 히스톤 아르기닌 메틸 전달효소, 히스톤 탈메틸효소, 히스톤의 데아세틸라아제, 히스톤 아세틸레이스 및 DNA의 메틸을 포함한다. 히스톤은 탈아세틸화 효소 억제제는 보리노스탯(vorinostat)을 포함하나 이에 국한되지 않는다.

다른 치료, 화학 치료 물질 또는 다른 항 증식 물질은 증식 질환과 암을 치료하기 위해 제공되는 화합물과 결합 될 수 있다. 화학식 I의 화합물과 함께 사용할 수 있는 치료 또는 항암제의 실시예는 수술, 방사선 치료 (예를 들면, 감마선, 중성자 빔 방사선, 전자빔 방사선 치료, 양성자 치료, 근접 방사선 치료 및 전신 방사성 동위 원소), 내분비 치료, 생물학적 반응 수정(예를 들어, 인터페론, 인터루킨, 종양 괴사 인자 (TNF)), 고열 및 냉동 요법, 어떤 부작용 (예를 들어, 구토)을 감쇠시키는 물질 및 기타 승인된 화학 요법 약물을 포함한다.

제공 화합물은 하나 이상의 증식 화합물과 함께 결합할 수 있는 장점도 있다. 이러한 증식 화합물은 아로마타아제 억제제; 항 에스트로겐; 항 안드로겐; 고나돌레린(gonadorelin) 작용제; 토포이소머라아제 I 억제제; 국소 이성화 효소 II 억제제; 미세 소관 활성제; 알킬화제; 레티노이드; 카로티노이드; 또는 토코페롤; 사이클로옥시지네아제 억제제; MMP 억제제; mTOR의 억제제; 항 대사 물질; 백금 화합물; 메티오닌 아미노펩티디아제 억제제; 비스포스포네이트; 증식 항체; 헤파라나아제 억제제; 라스 종양의 동위 효소의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액 종양의 치료에 사용되는 화합물; FLT 3 억제제; Hsp90 억제제; 키네신 스핀들 단백질 억제제; MEK 억제제; 항암 항생제; 니트로 소 우레아; 단백질이나 지질 키니아제 활동을 표적화/감소 화합물, 단백질이나 지질 인산 가수 분해 효소 활동을 표적화/감소시키는 화합물 또는 항 혈관신생 화합물을 포함한다.

예시적인 아로마타제 억제제는 아타메스테인(atamestane), 익젬스테인(exemestane) 및 포메스테인(formestane)과 같은 스테로이드 그리고 아미노클루테트이미드(aminoglutethimide), 로글레티미드(rogletimide), 피리도글루테트이미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸(ketoconazole), 보로졸(vorozole), 패드로졸(fadrozole), 아나스트로졸(anastrozole)과 레트로졸과 같은 비 스테로이드를 포함한다

예시적인 항 에스트로겐제는 타목시펜(tamoxifen), 풀베스트란트(fulvestrant), 라록시펜(fulvestrant)과 라록시펜(raloxifene) 염산염이 포함된다. 항 안드로겐제는 비칼루타미드(bicalutamide)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 고나도레린 작용약은 아바렐릭스(abarelix), 고서렐린(goserelin) 그리고 고서렐린 아세테이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

예시적인 토포이소머라아제 I 억제제는 토포테칸(topotecan), 지마테칸(gimatecan), 이리노테칸(irinotecan), 캄프토테신(camptothecin) 그리고 그것의 유사체, 9-니트로캄프토테신(camptothecin)9-니트로 그리고 거대분자의 캄프토테신 켤레 PNU-166148를 포함한다. 토포이소머라아제 II 억제제는 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 에피루비신(epirubicin), 아이다루비신(idarubicin) 과 같은 안트라싸이클린스, 안트라퀴논 미톡산트론(anthraquinones mitoxantrone) 그리고 로속사트론(losoxantrone), 그리고 포도필로톡신 에토포시드(podophillotoxins etoposide) 그리고 테니포사이드 (teniposide)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

예시적인 미소관 활성제는 안정화 미소관, 불안정한 미소관 화합물 및 미소관 고분자화 억제제를 포함하고 이는 파클리탁셀(paclitaxel) 그리고 도세탁셀(docetaxel)과 같은 택세인즈(taxanes); 빈블라스틴(vinblastine) 또는 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴(vincristine) 또는 빈크리스틴 설페이트와 같은 빈카 알칼로이드(vinca alkaloids), 그리고 비노렐빈(vinorelbine); 디스코데모리드(discodermolides); 콜히친(colchicine) 및 에포싸일론(epothilones) 그리고 이의 파생물을 포함하지만 이에 한정하지 않는다.

예시적인 알킬화제는 카무스틴(carmustine) 그리고 로무스틴(lomustin)과 같은 사이클로포스프아마이드, 이포스프아미드, 멜파란(melphalan) 또는 니트로소우레아를 포함한다.

예시적인 사이클로옥시제나제 억제제는 셀레콕시브(celecoxib), 로페콕시브(rofecoxib), 에토리콕시브(etoricoxib), 발데콕시브(valdecoxib)와 같은 Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세틱 산 그리고 파생물 또는 루미라콕시브(lumiracoxib)와 같은 5-알킬-2- 아릴아미노페닐아세틱 산을 포함한다.

예시적인 매트릭스 메탈로프로테이나제(metalloproteinase) 억제제("MMP 억제제")는 콜라겐 페피도미메틱(peptidomimetic) 그리고 비-페피도미메틱(non-peptidomimetic) 억제제, 테트라사이클린 파생물, 바티마스타트(batimastat), 마리마스타트(marimastat), 프리노마스타트(prinomastat), 메타스타트(metastat), BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 그리고 AAJ996을 포함한다.

예시적인 mTOR 억제제는 라파미신(rapamycin)(mTOR)의 포유류 대상을 억제하고 시롤리무스(sirolimus), 에베로리무스(everolimus), CCI-779, 그리고 ABT578와 같은 항증식성의 활성을 소유하는 화합물을 포함한다.

예시적인 항대사성물질은 5-플루오르우라실(5-FU), 카페시타빈(capecitabine), 젬시타빈(gemcitabine), DNA 디메틸화 화합물, 예를 들면, 5-아자시티딘(5-azacytidine), 데시타빈(decitabine),메토트렉사트(methotrexate) 그리고 에다트렉사트(edatrexate), 그리고 엽산 길항제(페메트렉시드(pemetrexed)와 같은)를 포함한다.

예시적인 백금 화합물은 칼보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티늄, 그리고 옥살릭플라틴을 포함한다.

예시적인 메티오닌 아미노펩티다아제 억제제는 벤그아마이드 또는 이의 파생물 그리고 PPI-2458을 포함한다.

예시적인 비스포스포네이트는 에티드로닉(etidronic) 산, 클로드로닉(clodronic) 산, 틸루드로닉(tiludronic) 산, 파미드로닉(pamidronic) 산, 알렌드로닉(alendronic) 산, 아이반드로닉(ibandronic) 산, 라이즈드로닉(risedronic) 산 그리고 졸레드로닉(zoledronic) 산을 포함한다.

예시적인 항증식성의 항체는 트라스투주맙(trastuzumab), 트라스투주맙-DM1, 세툭시맙(cetuximab), 베바시주맙(bevacizumab), 리투시맵(rituximab), PRO64553, 그리고 2C4을 포함한다. 상기 용어“항체”는 온전한 단클론 항체, 다클론항체, 적어도 온전한 둘 이상의 항체로부터 형성된 다가 특이성 항체, 항체 조각을 포함하는 것을 의미한다(적절한 생물학적 활성을 나타낸다면).

예시적인 헤파라나아제(heparanase) 억제제는 헤파린 설페이트 분해를 표적화, 감소나 억제(PI-88과 OGT2115와 같은)하는 화합물을 포함한다.

여기서 사용되는 H-Ras, K-Ras 나 N-Ras와 같은“라스(Ras) 종양의 아이소폼(isoforms)의 억제제"라는 용어는 라스(Ras)의 종양의 활성을 표적화, 감소나 억제하는 화합물(예를 들면, L-744832, DK8G557, 티피파르닙(tipifarnib) 그리고 로나파르닙(lonafarnib)과 같은 파르네실전달효소 억제제)을 나타낸다.

예시적인 텔로머라아제 억제제는 텔로머라아제의 활성을 표적화, 감소나 억제하는 화합물(텔로머그타틴(telomestatin)과 같은 텔로머라아제 수용기를 억제하는 화합물과 같은)을 포함한다.

예시적인 프로테아좀 억제제는 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소나 억제하는 화합물을 포함하나 보르테조마이브(bortezomib)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

여기서 사용된 상기 문구“혈액학의 악성종양의 치료 내에 사용되는 화합물"은 FMS-유사 티로신 키나아제 수용체(Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소나 억제하는 화합물인 FMS-유사 티로신 키나아제 억제제를 포함하며; 인터페론, 1-β-D 아아라비노퓨란실키토신(arabinofuransylcytosine) (ara-C)와 부설판(busulfan)을 포함하고; 악성 림프종 키나아제를 표적화, 감소나 억제하는 그리고 화합물인 ALK 억제제를 포함한다.

예시적인 Flt-3 억제제는 PKC412, 미도스타우린(midostaurin), 스타우로스포린(staurosporine)의 파생물, SU11248 그리고 MLN518을 포함한다.

예시적인 HSP90 억제제는 HSP90의 고유 ATPase의 활성을 표적화, 감소나 억제하는 화합물; 유비퀴틴 프로테오솜 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 저하, 표적화, 감소나 억제하는 화합물을 포함한다. HSP90의 고유 ATPase의 활성을 표적화, 감소나 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase(예를 들면,17-알릴아미노,17-데메톡시겔다나마이신(17AAG), 겔다나마이신 파생물)의 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체이고; 겔다나마이신 연관된 다른 화합물이며; 라디시콜(radicicol)과 HDAC 억제제이다.

여기에 사용된 상기 문구 "단백질 또는 지질 키나아제 활성 또는 단백질 또는 지질 인산 가수분해 효소 활성을 표적화/감소하는 화합물 또는 다른 항-혈관 신생 화합물" 은 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제를 포함하며; 예를 들면

a) 혈소판-유도 성장 인자 수용체(PDGFR)의 활동을 표적화, 감소나 억제하는 화합물, PDGFR을 표적화, 감소나 억제하는 화합물, N-페닐-2-피리미딘-아민(예를 들면 파생물, 이마티닙(imatinib), SU101, SU6668 그리고 GFB-111), ; b) 섬유 아세포 성장 인자 유도체(FGFR)의 활성을 표적화, 감소나 억제하는 화합물; c)인슐린과 같은 성장 요소 수용기I (IGF-IR)의 활성을 표적화, 감소나 억제하는 화합물(IGF-IR의 활성을 표적화, 감소나 억제하는 화합물과 같은); d)Trk 수용기 타로이신 키아나제 계, 또는 에프린 B4 억제제; e) 액슬(Axl) 수용기 티로신 키나아제 족의 활성을 표적화, 감소나 억제하는 화합물; f) Ret 수용기 티로신 키나아제의 활성을 표적화, 감소나 억제하는 화합물; g) Kit/SCFR 수용기 티로신 키나아제의 활성을 표적화, 감소나 억제하는 화합물(이마티닙과 같은); h) c-Kit 수용기 티로신 키나아제의 활성을 표적화, 감소나 억제하는 화합물(이마티닙과 같은) i) c-Abl 계의 구성원의 활성을 표적화, 감소나 억제하는 화합물, 그들의 유전-결합 생성물(e.g. Bcr-Abl kinase) 그리고 돌연변이,예를 들면, N-페닐-2-피리미딘-아민 파생물 (예를 들면,이마티닙 또는 닐로티닙); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955; 또는 다사티닙; j) 단백질 키나아제 C의 구성원의 활성을 표적화, 감소나 억제하는 화합물과 세린/트레오닌 Raf 계, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt의 구성원과 Ras/MAPK 계 구성원, 및/또는 사이클린-의존 키나아제 계(CDK)의 구성원, 예를 들면, US 5,093,330 내 개시된 스타우로스포린(staurosporine) 파생물(예를 들면,미도스타우린(midostaurin)); 추가적인 화합물의 예로 UCN-01, 사핑골(safingol), BAY 43-9006, 브리오스타틴(bryostatin) 1, 페리포신(perifosine)이 포함됨; 일모포신(ilmofosine); RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; ISIS 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린(isochinoline) 화합물; 파네실 전이효소 억제제; PD184352 or QAN697, 또는 AT7519; k)단백질-티로신 키나아제의 활성을 표적화, 감소나 억제하는 화합물(이미티닙 메실레이트(mesylate) 또는 티포스틴(Tyrphostin)과 같으며 여기의 예로 A23/RG-50810; AG 99; 티포스틴 AG 213; 티포스틴 AG 1748; 티포스틴 AG 490; 티포스틴 B44; 티포스틴 B44 (+) 거울상 이성질체; 티포스틴 AG 555; AG 494; 티포스틴 AG 556, AG957 그리고 아다포신(adaphostin) (4-{[(2,5- 다이하이드록시페닐)메틸]아미노}-벤조익 산 아다만틸아다만틸 에스터; NSC 680410, 아다포신); l) 타이로신 키나아제 수용체의 표피 성장 요소 계(호모- 또는 헤테로이량체로서 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 )와 그의 돌연변이의 활성을 표적화, 감소나 억제하는 화합물, 예를 들면 CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; 트라스투주맙(trastuzumab), 세툭시맙(cetuximab), 제피티닙(gefitinib), 에를로티닙(erlotinib), OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, 항체 E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3과 E7.6.3과 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 파생물; 그리고 m)c-Met 수용기의 활성을 표적화, 감소나 억제하는 화합물이 있다.

단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소나 억제하는 예시적인 화합물은 포스파타아제 1, 포스파타아제 2A나 CDC25의 억제제(오카다익 산 또는 그의 파생물과 같은)가 포함된다.

추가로 항 혈관신생 화합물은 단백질 또는 지질 키나아제 억제제와 관련이 없지만 그들의 활성을 위한 또 다른 메커니즘을 가지는 화합물(예를 들면, 탈리도마이드(thalidomide) 그리고 TNP-470)을 포함한다.

추가적으로 예시적인 제공된 화합물과 조합되어 사용되는 하나 그 이상의 화학 요법의 화합물은 다음을 포함한다 : 다우노루비신(daunorubicin), 아드리아마이신(adriamycin), Ara-C, VP-16, 테니포사이드(teniposide), 미톡산트론(mitoxantrone), 아이다루비신(idarubicin), 칼보플래티늄, PKC412, 6-메르캅토푸린 (6-mercaptopurine) (6-MP), 플루다라빈(fludarabine) 포스페이트, 옥트레오타이드(octreotide), SOM230, FTY720, 6-사이오구아닌, 클래드리바인(cladribine), 6-메르캅토푸린 (6-mercaptopurine), 펜토스타틴(pentostatin), 하이드록시우레아, 2-하이드록시-1H-아이소인돌-1,3-다이온 파생물, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 숙신산, 앤지오스타틴(angiostatin), 엔도스타틴(endostatin), 안트라닐산 아마이즈, ZD4190, ZD6474, SU5416, SU6668, 베바시주맙(bevacizumab), rhuMAb, rhuFab, 마쿠젠(macugen); FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgGI 항체, RPI 4610, 베바시주맙(bevacizumab), 포르피머(porfimer) 소듐, 아네코르타브(anecortave), 트리암시놀론(triamcinolone), 히드로코르티손(hydrocortisone), 11-α-에피하이드로코티졸 (11-α-epihydrocotisol), 코텍솔론(cortexolone), 17α-하이드록시프로게스테론, 코티코스테론, 데스옥시고르티코스테론(desoxycorticosterone), 테스토스테론, 에스트론, 덱사메사손(dexamethasone), 플루오시놀론(fluocinolone), 알칼로이드 식물, 호르몬 화합물 및/또는 길항제, 생물학적 응답 변경제, 예를 들면 림포카인 또는 인터페론, 안티센스의 올리고핵산염 또는 올리고핵산염 파생물, shRNA나 siRNA나 여러 가지 종류의 화합물 또는 활성이 다르거나 알려지지 않은 메커니즘의 화합물.

최신의 암 치료법의 더 포괄적인 논의는 The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999에서 참조되며, 그 전 내용은 이에 참고로 통합된다. 또한 미식약청(FDA)의 승인 항암제 목록은 국립 암 연구소(CNI) 웹 사이트(www.nci.nih.gov)와 미식약청(FDA)웹 사이트가 참조된다.

제공된 화합물과 하나 또는 그 이상의 결합될 수 있는 약제의 다른 예는 다음을 포함한다: 도네피질(donepezil)과 리바스티그민(rivastigmine)과 같은 알츠하이머 질병에 대한 치료; L-DOPA/칼디도파(carbidopa), 엔타카폰(entacapone), 로피니롤(ropinirole), 프라미펙솔(pramipexole), 브로모크립틴(bromocriptine), 페르골리드(pergolide), 트리헥시페니딜(trihexyphenidyl), 그리고 아만타딘(amantadine)과 같은 파킨스 질병에 대한 치료; 베타 인터페론(예를 들어, Avonex® 및 Rebif®), 글라티라머(glatiramer) 아세테이트, 및 미톡산트론(mitoxantrone)과 같은 다발성 경화증(MS)의 치료제; 알부테놀(albuterol)과 몬테루카스(montelukas)와 같은 천식의 치료; 자이프렉사(zyprexa), 리스페달(risperdal), 세로퀄(seroquel)그리고 할로퍼리돌(할로peridol)과 같은 정신 분열증을 위한 치료; 코르티코스테로이드(corticosteroid), TNF 차단제, IL-1 RA, 아자사이오프린(azathioprine), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 그리고 설퍼살라진(sulfasalazine)과 같은 항 염증제; 면역억제제를 포함하는 면역중재제 (예를 들어, 사이클로포린(cylosporin), 크로리무스(tacrolimus), 라파미신(rapamycin), 미코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil), 인터페론, 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드 , 아자사이오프린 그리고 설퍼살라진 ); 아세틸 콜린 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항 경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸(riluzole) 또는 항 파킨슨 제 등의 신경 영양성 인자; 베타 차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 질산염, 칼슘 채널 차단제 또는 스타틴과 같은 심혈관 질환 치료제; 코르티코 스테로이드, 콜레스티르아민(cholestyramine), 인터페론과 항 바이러스제와 같은 간 질환 치료제; 코르티코 스테로이드, 항 백혈병제 또는 성장 인자와 같은 혈액 질환 치료제; 또는 감마 글로불린과 면역 질환을 위한 치료제.

위에서 언급된 화합물은 화합물의 하나 또는 그 이상이 제공된 화합물과 결합 사용 가능하다, 이 기술분야에서 설명되는 바와 같이 준비되고 투여될 수 있다.

제공된 화합물은 홀로 또는 하나 이상의 치료상의 화합물과 같이 조합하여 투여될 수 있으며, 가능한 조합 치료는 고정으로 조합 투여하거나 고정 조합의 형태로 투여하거나 제공된 화합물 투여하며 시차를 두거나 독립적으로 하나 이상의 치료 화합물을 투여하거나 고정 조합의 형태로 하나 이상의 치료 화합물을 투여할 수 있다. 제공된 화합물은 특히 화학 요법, 방사선 요법, 면역 요법, 광선 요법, 외과적 수술에 따로 또는 추가로 이들의 조합과 함께 특히 종양 치료에 투여할 수 있다. 장기 치료 요법은 위에서 설명한대로 다른 치료 전략의 맥락에서 인접한 치료이기 때문에 동등하게 할 수 있다. 다른 가능한 치료는 종양 퇴화 또는 심지어 화학적 예방 치료 후에 환자의 상태를 유지하는 치료이며 예를 들어 위험성이 있는 환자의 치료이다.

그러한 추가적인 약물은 여러 제형 요법의 일부로서 제공되는 화합물을 함유하는 조성물과는 별도로 투여될 수 있다. 다르게는, 해당 약물은 단일 제형 형태의 일부(단일 조성물 내에 제공된 화합물과 함께 혼합되어)로서도 가능하다. 여러 제형 요법의 한 부분으로 투여되는 경우, 두 개의 활성 약물이 동시에 또는 순차적으로 또는 통상 5시간의 간격으로 투여될 수 있다.

필요한 경우 피사체의 조건 개선에 따라, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합의 유지량이 투여될 수 있다.

그 후, 증상의 기능에서 향상된 조건이 유지되는 수준에 따라 투여의 용량 또는 빈도 또는 두 부분을 줄일 수 있으며, 증상이 원하는 수준으로 완화되었을 때 치료는 중단해야한다. 그러나 피사체는 질병의 증상의 재발에 따라 장기적으로 간헐적 치료가 필요할 수 있다.

본 발명의 화합물 및 조성물의 일일 총 복용량은 온전한 의료 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정되는 것을 이해하여야 한다. 특정 환자에 대한 특정 억제 용량은 치료되는 질환과 장애의 정도 등 다양한 요인에 따라 달라진다; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 나이, 체중, 일반적인 건강, 성별, 그리고 식습관; 사용된 특정 화합물의 투여되는 시간, 그리고 배설 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물의 조합 또는 동시에 사용되는 약물; 그리고 해당 의료분야에 널리 알려진 요소와 같은 것들이 있다.

단일 또는 분할되어 피사체에 투여된 본 발명의 상기 화합물의 총 일일 억제 용량은 예를 들면, 체중별 0.01에서 50 mg/kg이며 더 일반적으로 0.1 에서 25mg/kg이다. 단일 복용 조성물은 일일 복용량을 만들기 위해 그와 같은 양이나 그 보다 적은 양(submultiple)을 포함할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본 발명에 따른 치료 요법은 단일 또는 다수의 복용 내에 하루당 본 발명의 상기 화합물 약 10mg 내지 약 1000 mg이 그러한 치료가 필요한 환자에게 투여된다.

여기서 사용된 용어“조합”,“조합된”그리고 관련 용어 본 발명에 따른 치료상의 물질의 동시 또는 순차적인 투여를 의미한다. 예를 들면, 제공되는 화합물은 하나의 단위 제형 형태 또는 별도의 단위 제형 형태 또는 동시에 또는 순차적으로 다른 치료 물질과 함께 투여될 수 있다. 따라서 본 발명의 양태는 하나의 단위 제형 형태를 제공하며 이는 제공된 화합물, 추가 치료 물질, 그리고 약제학적으로 허용되는 본 발명에 사용되는 담체, 보조제, 또는 부형제를 포함한다.

하나의 제형 형태을 생산하기 위한 부형제와 혼합된 제공된 화합물과 추가 치료물질(상기에 설명된 것처럼 추가적인 치료물질이 포함된 조성물 내에)둘의 양은 치료 주체와 특정 투여 모드에 따라 달라진다. 바람직하게는 조성물은 제공된 화합물의 하루 체중별 0.01-100 mg/kg 사이에 용량이 투여될 수 있도록 설정되어야 한다.

추가 치료 물질을 포함하는 조성물에서, 추가 치료 물질 및 제공 화합물은 시너지 역할을 할 수 있다. 따라서, 그러한 조성물의 추가 치료 물질의 양은 단지 그러한 치료 물질을 단독 치료로 이용하는 경우의 양보다 더 적게 요구된다. 하루 체중별 0.01-1,000 μg/kg 용량의 추가 치료물질의 조성물이 투여될 수 있다.

개시된 조성물에 존재하는 추가적인 치료 약물의 양은 단지 활성화제로서 그 치료 물질을 포함하는 일반적 조성물에 투여될 양보다 더 많을 수 없다. 바람직하게는 현재 개시된 조성물 내의 추가 치료 물질의 양은 그 물질이 치료활성물질만으로 사용되는 경우 조성물에 통상 존재하는 양이 약 50%에서 100%의 범위이다.

제공된 화합물 또는 그의 약제학적 조성물은 이식형 의료 기기물(예를 들면, 보철, 인공 밸브, 혈관 이식, 스텐츠 및 카테터)에 코팅되는 조성에 결합될 수 있다. 혈관 스텐츠, 예를 들면, (손상 후 혈관 벽이 다시 좁아지는)재 협착을 극복하기 위해 사용된다. 그러나 스텐츠 또는 기타 이식 장치를 사용하는 환자는 혈전 형성 또는 혈소판 활성화될 위험이 있다. 이러한 원하지 않는 효과는 제공된 화합물을 함유하는 약제학적으로 허용 가능한 조성물로 기기는 사전 코팅하여 막거나 완화할 수 있다. 본 발명의 화합물로 코팅된 이식 장치는 본 발명의 또 다른 실시예이다.

또 다른 양태로서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 합성 방법을 제공한다. 여기 설명된 특정 반응 또는 그 조합을 이용하여 어떤 화학식의 화합물을 만드는 방법 또는 조합이 있다. 상기 방법은 여기에 설명되어 있는 하나 이상의 중간체 또는 화학 시약의 사용을 포함할 수 있다.

실시예

아래의 실시예에 기재된 바와 같이, 특정 실시양태에서, 화합물은 다음과 같은 일반적인 절차에 따라서 준비된다. 비록 일반적인 방법으로 본원 발명의 특정 화합물의 합성을 설명하였지만, 다음과 같은 일반적인 방법과 기술분야에서 통상의 지식으로 알려진 다른 방법도 여기에서 설명된 대로, 모든 화합물과 이러한 화합물의 하위 분류 및 종에 적용할 수 있다.

실시예 1. (2- 브로모페닐 )(4- 클로로페닐 ) 메타논의 합성

0 ℃에서 2-브로모벤즈알데하이드 (3.15 mL, 27.0 mmol)와 THF (135 mL)의 용액에 (4-클로로페닐)마그네슘 브로마이드 용액(29.7 mL, THF 내의 1M, 29.7 mmol)을 첨가했다. 상기 반응은 포화된 암모니윰 클로라이드의 용액이 추가되기 전에 0 ℃에서 30분 동안 교반되었다. 층은 분리되며 상기 수용액상이 에틸아세테이트로 추출되었다. 결합된 유기상은 염수로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되었다. 크루드 잔류물은 (2-브로모페닐)(4-클로로페닐)메탄올을 얻기 위해 바이오테이지를 이용해 정제되었다. DCM(100 mL)과 옥살릴 클로라이드 용액(2.471 mL, 28.2 mmol)에 -78 ℃에서 DMSO(3.34 mL, 47.0 mmol)를 추가하고, 그 반응은 -78 ℃에서 15분 동안 교반되었다. 15분 이후에 DCM(25 mL)내의 (2-브로모페닐)(4-클로로페닐)메탄올 용액이 드롭 와이즈 방식으로 첨가되고 -78 ℃에서 15분간 교반되었다(트라이에틸아민 (9.84 mL, 70.6 mmol)이 첨가되기 전에). 차가운 물이 제거되고 상기 반응은 실온에서 가열되었다. 용액에 물이 첨가되고 층이 분리되었다. 용액이 DCM으로 추출되고, 상기 결합된 유기상은 Na₂SO₄로 건조되고, 여과되고, 농축되었다. 크루드 잔류물은 메타논(2-브로모페닐)(4-클로로페닐)을 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 295 [M+H]⁺.

실시예 2. 프로프 -2-인-1-일 벤조에이트의 합성

0 ℃에서 프로프-2-인-1-올(3.63 mL, 62.4 mmol), DCM (180 mL), 와 트라이에틸아민(17.40 mL, 125 mmol)의 용액에 벤조일 클로라이드 (7.25 mL, 62.4 mmol)와 DMAP(0.381 g, 3.12 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응은 실온으로 가열되는 동안 밤새 교반되었다. 상기 반응은 물에 희석되며 층이 분리되었다. 수용액상은 DCM으로부터 추출되고 결합된 유기상은 Na₂SO₄로 건조하고, 추가 정제없이 다음 반응에 사용되는 프로프-2-인-1-일 벤조에이트를 만들기 위해 농축시켰다. LC/MS m/z 161 [M+H]⁺.

실시예 3. (3- 메틸아이속사졸 -5-일) 메틸 벤조에이트의 합성

0 ℃에서 클로로폼, 트라이에틸아민(0.435 mL, 3.12 mmol), 프로프-2-이닐 벤조에이트(1 g, 6.24 mmol)와 (E)-아세트알데하이드 옥심(0.571 mL, 9.37 mmol)의 용액에 표백제(23.12 mL, 18.73 mmol)를 첨가했다. 상기 반응은 밤새 교반되고 이후에 층이 분리되고 수용액상이 DCM으로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 Na₂SO₄로 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되었다. 크루드 잔류물은 (3-메틸아이속사졸-5-일)메틸 벤조에이트를 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 218 [M+H]⁺.

실시예 4. (4- 브로모 -3- 메틸아이속사졸 -5-일) 메틸 벤조에이트의 합성

재실링 가능한 유리병에 (3-메틸아이속사졸-5-일)메틸 벤조에이트(907 mg, 4.18 mmol), AcOH (3.5 mL, 61.1 mmol)와 NBS (892 mg, 5.01 mmol)를 첨가했다. 상기 반응은 밤새 110 ℃에서 열이 가해졌다. 상기 반응을 상온으로 냉각하고 물에 희석시켰다. 상기 수용액상은 에틸아세테이트로 추출되고, 결합된 유기상은 염수로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되고, 여과되고 농축되었다. 크루드 잔류물은 (4-브로모-3-메틸아이속사졸-5-일)메틸 벤조에이트를 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 296 [M+H]⁺.

실시예 5. (4-(2-(4- 클로로벤조일 ) 페닐 )-3- 메틸아이속사졸 -5-일) 메틸 벤조에이트의 합성

유리병이 실링되고 진공처리되고 N₂(3X)로 퍼지되기 전에 재실링 가능한 유리병에 Pd(OAc)₂(3.87 mg, 0.017 mmol)과 X-포스(16.42 mg, 0.034 mmol)를 첨가했다. 유리병에 다이옥산(1 mL)내의 (4-브로모-3-메틸아이속사졸-5-일)메틸 벤조에이트(102 mg, 0.344 mmol), 트라이에틸아민 (144 ㎕, 1.033 mmol)과 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인 용액(517 ㎕, 1M in THF, 0.517 mmol)을 첨가했다. 상기 반응은 80℃에서 밤새 교반되고, 상온에서 냉각되고 여과되었다. 상기 여과된 액체는 크루드(3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)아이속사졸-5-일)메틸 벤조에이트로 농축되었다. 재실링 가능한 유리병에 K₂CO₃ (47.5 mg, 0.344 mmol), PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가생성물(20.06 mg, 0.025 mmol), (2-브로모페닐)(4-클로로페닐)메타논(72.6 mg, 0.246 mmol)이 첨가되었다. 다이옥산 (2 mL)내의 용해된 크루드(3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)아이속사졸-5-일)메틸 벤조에이트(118 mg, 0.344 mmol)가 추가되기 전에 상기 유리병은 실링되고 진공처리되고 N₂(3X)로 퍼지되었다. 그리고나서 유리병이 밤새 110 ℃ 로 가열되기 전에 물에(0.5 mL) 이 용액이 추가되었다. 상기 반응은 상온에서 냉각되고 에틸아세테이트에 의해 희석되고 여과되며, 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 (4-(2-(4-클로로벤조일)페닐)-3-메틸아이속사졸-5-일)메틸 벤조에이트를 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 432 [M+H]⁺.

실시예 6. 6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로

[4,5-e]아제핀의 합성.

(화합물 190).

(4- 클로로페닐 )(2-(5-( 하이드록시메틸 )-3- 메틸아이속사졸 -4-일) 페닐 ) 메타논 .

둥근 바닥 플라스크에 (4-(2-(4-클로로벤조일)페닐)-3-메틸아이속사졸-5-일)메틸 벤조에이트(32.7 mg, 0.076 mmol), THF(3 mL), MeOH(3 mL)와 물(1.5 mL)을 첨가했다. 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(9.53 mg, 0.227 mmol)가 추가되기 전에 이 용액이 0 ℃에서 냉각되고 에틸아세테이트와 물로 희석되기 전에 상기 반응이 0 ℃에서 1시간 동안 교반되었다. 상기 층은 분리되고 상기 수용액상은 에틸아세테이트(3X)로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 크루드 (4-클로로페닐)(2-(5-(하이드록시메틸)-3 - 메틸아이속사졸-4-일)페닐)메타논을 얻기 위해 염수로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되고, 여과되고 농축되었다.

(4-(2-(4- 클로로벤조일 ) 페닐 )-3- 메틸아이속사졸 -5-일) 메틸 메탄설포네이트 .

둥근 바닥 플라스크에 크루드(4-클로로페닐)(2-(5-(하이드록시메틸)-

3-메틸아이속사졸-4-일)페닐)메타논(24.9 mg, 0.076 mmol), DCM (2 mL)과 트라이에틸아민(21.18 ㎕, 0.152 mmol)을 첨가했다. 이 용액이 MsCl(7.10 ㎕, 0.091 mmol)이 첨가되기 전에 0 ℃에서 냉각되며, 물에 의하여 희석되고 DCM에서 추출되기 전에 상기 반응은 0℃에서 30분간 교반되었다. 상기 결합된 유기상 Na₂SO₄로 건조되고, 여과되며 크루드(4-(2-(4-클로로벤조일)페닐)-3-메틸아이속사졸-5-일)메틸 메탄설포네이트를 얻기 위해 농축되었다.

(2-(5-( 아자이도메틸 )-3- 메틸아이속사졸 -4-일) 페닐 )(4- 클로로페닐 ) 메타논 .

둥근 바닥 플라스크에 크루드 (4-(2-(4-클로로벤조일)페닐)-3-메틸아이속사졸-5-일)메틸 메탄설포네이트(30.8 mg, 0.076 mmol), DMF(2 mL) 그리고 소듐아자이드(4.93 mg, 0.076 mmol)를 첨가했다. 상기 반응은 물에 희석되고 에틸아세테이트로부터 추출되기 전에 2시간 동안 상온에서 교반되었다. 상기 결합된 유기상은 크루드 (2-(5-(아자이도메틸)-3-메틸아이속사졸-4-일)페닐)(4-클로로페닐)메타논을 얻기 위해 염수로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되며, 여과되고 농축되었다.

6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,5-e] 아제핀 (화합물 190).

재실링 가능한 유리병에 크루드(2-(5-(아자이도메틸)-3-메틸아이속사졸-4-일)페닐)

(4-클로로페닐)메타논(27 mg, 0.077 mmol)과 톨루엔을 첨가했다. 트라이메틸포스핀 용액(92㎕, 1 M 톨루엔, 0.092 mmol)이 첨가되기 전에 상기 유리병은 실링되고 N₂ 하에 배치된다. 상기 반응은 상온에서 2시간 동안 교반되고 이후에 6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀을 얻기 위해 바이오테이지(10g, 에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. ¹H NMR (400 MHz, 아세톤)δ7.78 - 7.84 (m, 1H), 7.65 - 7.74 (m, 1H), 7.34 - 7.47 (m, 6H), 4.62 (br. s, 2H), 2.54 (s, 3H). LC/MS m/z 309 [M+H]⁺.

실시예 7. 3-(((4-메톡시벤질) 옥시 ) 메틸 )-5- 메틸아이속사졸의 합성

재실링 가능한 유리병에 NaH(193mg, 60% 메네랄 오일의 확산, 4.82 mmol)와 THF를 첨가했다. (4-메톡시페닐)메탄올(639 ㎕, 5.14 mmol)이 첨가되기 전에 상기 유리병을 0 ℃로 냉각시키며, 3-(클로로메틸)-5-메틸아이속사졸(423 mg, 3.22 mmol)과 테트라부틸암모니윰 아이오다이드(119 mg, 0.322 mmol)가 첨가되기 전에 상기 반응은 0℃에서 30분간 교반되었다. 상기 반응은 밤새 환류에 의해 열에 가해졌다. 상기 유리병은 암모니윰 클로라이드 용액에 의해 희석되기 전에, 상온에서 냉각되었다. 상기 수용액상은 에틸아세테이트로 추출되고 상기 결합된 유기상은 염수로 세척되며 Na₂SO₄로 건조되고 여과되고 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 3-((4-메톡시벤질옥시)메틸)-5-메틸아이속사졸을 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 256 [M+Na]⁺.

실시예 8. 2-(3-(((4-메톡시벤질) 옥시 ) 메틸 )-5- 메틸아이속사졸 -4-일) 벤조니트릴의 합성

. 재실링 가능한 유리병에 포타슘 아세테이트(112 mg, 1.143 mmol), 팔라듐(II) 클로라이드(0.507 mg, 2.86 μmol) 그리고 2-브로모벤조니트릴(104 mg, 0.572 mmol)을 첨가했다. DMA(4 mL)와 3-((4-메톡시벤질옥시)메틸)-5-메틸아이속사졸(200 mg, 0.857 mmol)이 추가되기 전에 상기 유리병은 실링되고 진공처리되고 N₂(3X)로 퍼지되었다. 상기 유리병은 밤새 130 ℃로 가열되었다. 상기 반응은 상온에서 냉각되고 물에 의하여 희석되었다. 상기 수용액상은 에틸아세테이트로 추출되고 상기 결합된 유기상은 염수에 세척되고 Na₂SO₄ 에 의해 건조되고 여과되고, 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 2-(3-((4-메톡시벤질옥시)메틸)-5-메틸아이속사졸-4-일)벤조니트릴을 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 335 [M+H]⁺.

실시예 9. 2-(3-(((4-메톡시벤질) 옥시 ) 메틸 )-5- 메틸아이속사졸 -4-일) 벤즈알데하이드의 합성.

둥근 바닥 플라스크에는 2-(3-((4-메톡시벤질옥시)메틸)-5-메틸아이속사졸-4-일)벤조니트릴(165.3 mg, 0.494 mmol)과 DCM(3 mL)을 첨가했다.다이발-H(593 ㎕, DCM 내에 1M , 0.593 mmol)의 용액이 추가되기 전에 상기 용액이 0℃로 냉각되었다. 1N HCl가 첨가되기 전에 상기 반응은 0 ℃에서 한 시간 동안 교반되었다. 층은 분리되고 상기 수용액상은 DCM(3X)로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 Na₂SO₄에 의해 건조되기 전에 1N HCl와 염수에 의해 세척되고 여과되고, 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 2-(3-((4-메톡시벤질옥시)메틸)-5-메틸아이속사졸-4-일)벤즈알데하이드를 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 338 [M+H]⁺.

실시예10 . (4- 클로로페닐 )(2-(3-

(((4-메톡시벤질) 옥시 ) 메틸 )-5- 메틸아이속사졸 -4-일) 페닐 )메탄올의 합성

둥근 바닥 플라스크에 2-(3-((4-메톡시벤질옥시)메틸)-5-메틸아이속사졸-4-일)벤즈알데하이드(94 mg, 0.279 mmol)와 THF를 첨가했다. 상기 용액이 (4-클로로페닐)마그네슘 브로마이드 용액(418 ㎕, 1M in THF, 0.418 mmol)가 첨가되기 전에 -78℃로 냉각되고 상기 반응은 -78 ℃에서 30분간 교반되었다. 상기 용액이 물을 첨가하여 퀸치(quenched)시키고 상온에서 가열되었다. 상기 수용액상은 에틸아세테이트(3X)로 추출되고 결합된 유기상 염수에 의해 세척되고 Na₂SO₄로 건조되고 여과되고, 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 (4-클로로페닐)(2-(3-((4-메톡시벤질옥시)메틸)-5-

메틸아이속사졸-4-일)페닐)메탄올을 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 450 [M+H]⁺.

실시예11 . (4- 클로로페닐 )(2-(3-(((4-메톡시벤질) 옥시 ) 메틸 )-5- 메틸아이속사졸 -4-일) 페닐 ) 메타논의 합성

상기 용액이 -78 ℃로 냉각되기 전에 둥근 바닥 플라스크에 DCM(4 mL)과 옥살릴클로라이드(28.0 ㎕, 0.320 mmol)를 첨가했다. (4-클로로페닐)(2-(3-((4-메톡시벤질옥시)메틸)-5-메틸아이속사졸-4-일)페닐)메탄올(120 mg, 0.267 mmol)이 DCM 내에 용해되기 전에 상기 용액에 DMSO(37.9 ㎕, 0.533 mmol)가 첨가되고 상기 반응은 -78 ℃에서 15분간 교반되었다. 상기 용액은 트라이에틸아민(112 ㎕, 0.800 mmol)의 첨가되기 전에 추가적으로 15분간 교반되고 상기 반응은 상온에서 가열되었다. 물이 첨가되고 층이 분리되었다. 상기 수용액상은 DCM으로 추출되고 상기 결합된 유기상은 Na₂SO₄로 건조되고, 여과되고, 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 (4-클로로페닐)(2-(3-((4-메톡시벤질옥시)메틸)-5-메틸아이속사졸-4-일)페닐)메타논을 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 448 [M+H]⁺.

실시예12 . (4- 클로로페닐 )(2-(3-( 하이드록시메틸 )-5- 메틸아이속사졸 -4-일)페닐) 메타논의 합성

둥근 바닥 플라스크에 (4-클로로페닐)(2-(3-((4-메톡시벤질옥시)메틸)-5-메틸아이속사졸-4-일)페닐)메타논(69 mg, 0.154 mmol), DCM 그리고 물을 첨가했다. 상기 용액에 DDQ (69.9 mg, 0.308 mmol)가 첨가되기 전에 0 ℃로 냉각되며 상기 반응은 NaHCO₃ 용액이 첨가되기 전에 0 ℃에서 4시간 동안 교반되었다. 상기 층은 분리되고 상기 수용액상 DCM으로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 Na₂SO₄로 건조되고 여과되고, 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 (4-클로로페닐)(2-(3-(하이드록시메틸)-5-메틸아이속사졸-4-

yl)페닐)메타논을 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 328 [M+H]⁺.

실시예13 . 6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,3-e] 아제핀의 합성 (화합물 191)

둥근 바닥 플라스크에 (4-클로로페닐)(2-(3-(하이드록시메틸)-5-메틸아이속사졸-4-일)페닐)메타논(47.2 mg, 0.144 mmol), DCM 그리고 트라이에틸아민(40.1 ㎕, 0.288 mmol)을 첨가했다. 상기 용액에 Ms-Cl(13.47 ㎕, 0.173 mmol)이 첨가되기 전에 0 ℃에서 냉각되었다. 상기 반응은 물이 첨가되기 전에 0 ℃에서 30분 동안 교반되었다. 상기 층은 분리되고 상기 수용액상은 DCM으로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 크루드(4-(2-(4-클로로벤조일)페닐)-5-메틸아이속사졸-3-일)메틸 메탄설포네이트를 얻기 위해 Na₂SO₄로 건조되고, 여과되고 농축되었다. 둥근 바닥 플라스크에 (4-(2-(4-클로로벤조일)페닐)-5-메틸아이속사졸-3-일)메틸 메탄설포네이트(58.4 mg, 0.144 mmol), DMF 그리고 소듐아자이드(28.1 mg, 0.432 mmol)를 첨가했다. 상기 반응은 물로 희석되고 상기 수용액상이 에틸아세테이트로 추출되기 전에 상온에서 2시간 동안 교반되었다. 상기 결합된 유기상은 염수로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되고, 여과되며 크루드 (2-(3-(아자이도메틸)-5-메틸아이속사졸-4-일)페닐)(4-클로로페닐)메타논을 얻기 위해 농축되었다. 둥근 바닥 플라스크에 (2-(3-(아자이도메틸)-5-메틸아이속사졸-4-일)페닐)(4-클로로페닐)메타논(50.8 mg, 0.144 mmol), 톨루엔(3 mL), 그리고 트라이메틸포스핀 용액(216 ㎕, 톨루엔 내 1M , 0.216 mmol)를 첨가했다. 상기 반응은 6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,3-e]아제핀을 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되기 전에 상온에서 2일 동안 교반되었다. LC/MS m/z 309 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, 아세톤) δ7.70 - 7.76 (m, 1H), 7.63 - 7.70 (m, 1H), 7.32 - 7.49 (m, 6H), 5.10 (br. s, 1H), 4.10 (br. s, 1H), 2.68 (s, 3H).

실시예14 . 화학식 I 화합물의 일반적인 합성 접근, 여기서 R ₂ 는 수소 그리고 R ₃ 는 - CH ₂ -C(O)-N( R' )( R'' ). 반응식 1은 본 발명의 특정 화합물을 만들기 위한 일반적인 방법을 명시한다.

반응식 1.

할로-에스터 10의 하나의 실시예는 아래 설명된 대로 합성된다.

메틸 2- 브로모 -4,5- 다이메틸사이오펜 -3- 칼브옥시레이트 .

상온에서 DMF(10 mL)내의 메틸 4,5-다이메틸사이오펜-3-칼브옥시레이트(1.89 g, 11.10 mmol)용액에 N-브로모석신이미드(2.37 g, 13.32 mmol)를 첨가했다. 상기 반응 혼합물은 시간이 지남에 따라 오렌지색으로 변하고 2시간 동안 교반되며, 그때 LC-MS 분석에 의해 상기 메틸 4,5-다이메틸사이오펜-3-칼브옥시레이트의 전체 소모량이 표시되었다. 상기 용액에는 MTBE와 물을 첨가했다. 상기 수용액상 층은 MTBE(2x)로 추출되고, 상기 혼합된 오렌지 유기층은 물(2x) 다음에 1% 소듐사이오설페이트로 세척되었다. 상기 유기 상은 Na₂SO₄로 세척되고 노란색 오일을 제공하기 위해 농축되었다. 상기 크루드 반응 혼합물은 밝은 노란색 고체(2.61 g, 10.5 mmol, 94% 수율) 표제 화합물을 얻기 위해 바이오테이지 시스템(등용매용리 2% 에틸아세테이트 : 98% 헥산)을 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 249 [M+H]⁺.

보로레인 시약 11의 하나의 실시예는 아래에 설명된대로 합성된다.

(3- 메틸아이속사졸 -5-일) 메틸 아세테이트.

CHCl₃(360 mL)내의 N-클로로석이미드(71.5 g, 535 mmol)현탁액과 피리딘 (1.61 g, 20.3 mmol)에 (E)-아세트알데하이드 옥심(31.6 g, 535 mmol)용액을 첨가했다. 1시간 이후에, 최소량의 CHCl 내의 프로파질아세테이트(35.0 g, 357 mmol)가 이전 혼합물에 첨가되었다. 그리고나서 트라이에틸아민(114g, 1,124 mmol)을 드롭 와이즈 방식으로 첨가하고 반응 혼합물은 끓는점 이하의 내부 온도를 유지하기 위해 워터 배쓰(water bath)로 물이 냉각되었다. 1시간 이후에, 감압하에 농축되고 뒤이어 반응 혼합물은 에틸아세테이트를 첨가했다. 상기 혼합물은 유리 여과기에 여과하고 상기 고체는 에틸아세테이트로 세척되고, 상기 혼합된 여과액은 증발된다. 증발 이후에, 에틸아세테이트가 첨가되고 이전 과정이 반복된다. 상기 에틸아세테이트는 증발되고 크루드 산물은 바이오테이지 시스템 (등용매용리 40% 에틸아세테이트 : 60% 헥산)을 이용해 정제되고 위해 상기 일부는 LC/MS를 거쳐 투명한 오일의 표제 화합물이 제공된다. LC/MS m/z 156 [M+H]⁺.

(4- 브로모 -3- 메틸아이속사졸 -5-일) 메틸 아세테이트.

AcOH(10 mL, 175 mmol)내의 (3-메틸아이속사졸-5-일)메틸 아세테이트(0.979 g, 6.31 mmol) 용액에 N-브로모석신이미드 (1.30 g, 7.30 mmol) 그리고 H₂SO₄(0.65 mL, 12.19 mmol)를 첨가했다. 상기 반응은 110 ℃에서 가열되었다. 한 시간 이후에, 상기 반응혼합물은 상온에서 냉각되고 얼음과 포화된 NaHCO₃를 조심스럽게 비커에 부어진다. 두 개의 상이 격렬하게 교반되고 기본 용액(pH ~8-9)는 에틸아세테이트(2 x 15 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 밝은 노란 오일을 제공하기 위해 2% 소듐사이오설페이트로 세척되고, 염수(20 mL)로 세척되며, Na₂SO₄로 건조되고, 농축되었다. 상기 오일은 무색의 노란 오일의 표제 화합물(1.30 g, 5.55 mmol, 88% 수율)을 제공하기 위해 바이오테이지 시스템(등용매용리 10% 에틸아세테이트 : 90% 헥산)을 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 234 [M+H]⁺.

(3- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보로란 -2-일) 아이속사졸 -5-일) 메틸 아세테이트.

500 mL 플라스크(N₂(g) 하에서) 다이클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(II) (0.551 g, 2.12 mmol)과 다이사이클로헥실(2',6'-다이메톡시바이페닐-2-일)포스핀(3.50 g, 8.53 mmol)을 첨가했다. 상기 고체에 순차적으로 1,4-다이옥산(65 mL), 트라이에틸아민(44.3 mL, 318 mmol)그리고 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란(24 mL, 160 mmol)내의 (4-브로모-3-메틸아이속사졸-5-일)메틸 아세테이트 (24.8 g, 106 mmol)용액을 첨가했다. 상기 플라스크를 순차적으로 비우고, N₂하에 퍼지되며, 이 과정이 3번 반복되었다. 상기 반응 혼합물은 110 ℃에서 가열되고(N₂(g)의 일정한 흐름 하에서) ~4시간 동안 교반되었다. 이 시점에서 LC-MS 분석은 브로모-아이속사졸의 시작되는 완전한 전환을 보여준다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 냉각되고 에틸아세테이트 (100 mL)를 첨가했다. 15 분의 교반 이후에, 상기 현탁액은 셀 라이트의 패드로 여과되었다. 필터 케이크는 에틸아세테이트(3 x 100 mL)로 세척되고, 진공 내에서 농축되고, 용매는 1,4-다이옥산 (2 x 50 mL)을 사용하여 전환되었다. 보레이트 에스터는 추가적인 정제없이 사용되었다.

중간 생성물 12 의 스즈키 커플링 :

프로토콜 I: 무수 조건하의 커플링

1,4-다이옥산 (1.6 M)내의 보로레인 시약(11; 1.6 등가물)의 용액에 N₂ (g)하에 Pd₂(dba)₃ (~2 mol %), 무수의 K₃PO₄ (트라이베이직) (2.0 등가물) 그리고 다이사이클로헥실(2',6'-다이메톡시바이페닐-2-일)포스핀(~4 mol %)을 첨가했다. 현탁액이 2분간 교반된 후에, MeOH(0.3 M)내에 할로-에스터(10; 1.0 등가물)의 용액이 한 부분으로 도입되었다. 상기 현탁액은 진공처리되고 N₂(3x)로 퍼지되며, 그리고 이후에 67 ℃에서 1시간 동안 가열되었다. 상기 반응혼합물은 셀라이트의 플러그를 통해 상온에서 냉각되고 여과되었다. 필터 케이크는 MeOH (3x)로 세척되었다. 상기 여과된 액체는 갈색오일을 제공하기 위해 농축되었다. 상기 산물 오일은 여러 번 아세틸 에스터의 분열의 도움으로 MeOH에 의해 농축되고(3x) 알콜이 생산되었다. 상기 크루드 반응혼합물은 표제 화합물(일반적으로 80% - 93% 수율)을 제공하기 위해 바이오테이지 시스템(일반적으로 기울기 용리 5% 에틸아세테이트 : 30% 에틸아세테이트에서 95% 헥산 : 70% 헥산, 이후 등용 30% 에틸아세테이트 : 70% 헥산)을 이용해 정제되었다.

프로토콜 II : 두 상의 조건하에서 커플링

둥근 바닥 플라스크에 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (~5 mol %)과 포타슘 칼보네이트(2 등가물)가 첨가되며 그 후에 상기 플라스크가 진공처리되고 N₂(3x)로 채워진다. 이 플라스크에 다이옥산(일반적으로 ~0.3-0.5 M)내에 용해된 보로레인 시약 11(예를 들어, 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)아이속사졸-5-일)메틸 아세테이트(일반적으로 1.5-2 등가물), 적절한 할로-에스터 10(1 등가물) 과 물을 첨가했다. LC-MS 분석에서 출발 물질의 전체 소모량(일반적으로 2-4 h)이 표시되기까지 상기 용액이 환류로 열이 가해졌다. 상기 반응은 상온에서 냉각되고 물과 에틸아세테이트로 희석되었다. 상기 층은 분리되고 수용액상 상은 에틸아세테이트로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 물과 소금으로 세척되고, 그 후에 Na₂SO₄로 건조되며 여과되고, 농축되었다. 상기 크루드 잔류물에 MeOH (일반적으로 ~0.3 M)가 흡수되고 소듐메톡사이드(0.2 등가물)를 첨가했다. 상기 반응은 LC-MS 분석에서 출발 물질이 전체 소모량이 표시될 때까지 상온에서 교반되었다. 상기 반응은 물과 에틸아세테이트로 희석되었다. 상기 층은 분리되고 수용액상 상은 에틸아세테이트(3x)로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 염수로 세척되고, Na₂SO₄로 세척되며 여과되고, 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 알콜(일반적으로 40-80% 수율)을 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다.

중간생성물 13의 일반적인 프로토콜

a. 산화

가득찬 무수의 CH₂Cl₂(일반적으로 기질 내 0.2 M)의 둥근 바닥 플라스크에 옥살릴 클로라이드(2 등가물)와 -78 ℃로 냉각된 상기 용액이 첨가되며, 이 후에 DMSO (4 등가물; 기체 방출 주의)가 드롭 와이즈 방식으로 첨가되었다. 상기 용액이 -78 ℃에서 15분 동안 교반되며, 그 후에 최소량의 용해된 CH₂Cl₂ 내의 알콜이 드롭 와이즈 방식으로 첨가되었다. 상기 용액이 15분 동안 -78 ℃에서 교반되며, 이전에 트라이에틸아민(3-5 등가물)과 상온에서 가열된 상기 용액을 첨가했다. 상기 반응에 물이 부어지고 상기 층이 분리되었다. 상기 수용액상 상은 CH₂Cl₂ 로 추출되고 결합된 유기상은 Na₂SO₄, 로 건조되고, 여과되고, 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 알데하이드(일반적으로 60-90% 수율)를 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다.

b. (S)- 털트 - 부틸설피닐이민 (중간체 13) 형성

가득찬 알데하이드, (S)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(1.2 등가물) 그리고 CH₂Cl₂(일반적으로 기질 내 ~0.2-0.5 M 기질)의 둥근 바닥 플라스크에 테트라에톡시티타늄(2 등가물)을 첨가했다. 상기 용액이 밤새 상온에서 교반되고, 그 후에 염수를 첨가했다. 슬러리가 격렬하게 30분간 교반되고, 그 후에 여과되었다. 여과되기 전에, 필터 케이크는 CH₂Cl₂로 세척되었다. 상기 층은 분리되고 상기 수용액상 상은 CH₂Cl₂로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 염수로 세척되고 Na₂SO₄로 건조되며, 여과되고, 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 설핀아민(일반적으로 60-90% 수율)을 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다.

중간 생성물 15의 일반적인 프로토콜 .

N-메틸피롤리다이논(0.16 M) 내의 적절한 (S)-털트-부틸설피닐리민(1 등가물)의 냉각된 (-8.5 ℃) 용액에 시약 14의 0.5 M 용액을 드롭 와이즈 방식으로 ,예를 들어, Et₂O 내의 10분의 기간동안 2-털트-부톡시-2- 옥소에틸옥소에틸)진크(II)클로라이드(2 등가물)을 첨가했다. 상기 노란 용액이 투명하고 무색으로 변한다. 상기 반응 온도는 -8.5 ℃ 에서 5 ℃ 사이를 유지하며, 그 후에 LC-MS와 TLC에서 관찰된 설피닐리민이 전체적으로 소모된다. 4.5시간 이후에, 포화된 수용액상 NH₄Cl와 MTBE가 도입되었다. 상기 수용액상 층은 두껍고 "젤-처럼" 변하고 여기에서 포인트 1N HCl를 첨가했다. 상기 수용액상 층은 MTBE(2x)로 추출되었다. 상기 혼합된 유기층은 포화된 NaHCO₃로 세척되고 Na₂SO₄로 세척되며 진공 내에서 농축되었다. 상기 혼합물은 바이오테이지 시스템(일반적으로 기울기 용리 17% MTBE : 83% 헥산으로부터 70% MTBE : 30% 헥산)에서 원하는 (S, S)-부분입체이성질체(일반적으로 60% -- 69% 수율)를 제공하기 위하여 정제되었다. 정제되는 동안에 부분입체이성질체의 부분적 분리가 이루어지고 연속적인 크로마토그래피의 진행에서 다수의 순수한 부분입체이성질체의 최대 수율이 형성된다. 바람직하지 못한 (S, R)-부분입체이성질체가 일반적으로 10% 수율로 얻어졌다.

중간 생성물 16의 일반적인 프로토콜.

MeOH(~0.16 M)내의 메틸 N- 털트-부틸설포닐 아민(1 등가물)의 용액에 1,4-다이옥산 내의 4 M HCl(1.6 등가물)의 용액을 첨가했다. 15분 이후에 LC-MS 분석에서 초기 물질의 전체 소모량이 표시된다. 상기 용매가 증발되고 초과량의 HCl은 공비혼합물로 헵탄(2x)을 사용하여 제거되며, 뒤이어 적절한 카이랄 암모니윰 클로라이드(99% 수율)가 제공되는 추가적인 정제없이 하얀 거품으로 THF가 나타났다.

중간 생성물 17 의 일반적인 프로토콜.

THF(0.4 M) 내의 적절한 카이랄 암모니윰 염(1 등가물)의 냉각된 용액(-20 ℃)에 2-메틸-테트라하이드로퓨란내에 2.9 M 아이소프로필마그네슘 브로마이드(4.22 등가물)의 용액이 도입되었다. 염기량의 완전한 첨가 이후에, LC-MS 분석에서 암모니윰 염의 전체 소모량을 나타낸다. 상기 반응혼합물에 1 N HCl 과 에틸아세테이트를 첨가했다. 상기 수용액상 층(pH ~1)에 붉은 오일을 제공하기 위해 에틸아세테이트(3x)로 추출되고, 포화된 NaHCO₃로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되며 농축되었다. 상기 크루드 생성물은 적절한 락탐 오렌지 폼(일반적으로 74 % 수율)을 제공하기 위해 바이오테이지 시스템(일반적으로 기울기 용리 7% 에틸아세테이트 : 93% 헥산 내지 60% 에틸아세테이트 : 40% 헥산)을 이용해 정제되었다.

중간 생성물 18의 일반적인 프로토콜.

CH₂Cl₂(일반적으로 기질 농축 내의 ~0.1 M)내의 락탐(1 등가물)의 용액에 상온에서 PCl₅(1.6 등가물)이 첨가됐다. 상기 동종의 반응혼합물은 1.5시간 동안 교반되고, 포인트 LC-MS 분석에서 SM의 전체 소모량이 표시된다. 상기 반응은 2M Na₂CO₃의 첨가로 냉각되고 상기 수용액상 층 에틸아세테이트(3x)로 추출되었다. 상기 혼합된 유기상 추출물은 갈색 오일을 제공하기 위해 물로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되며 농축되었다. 상기 크루드 클로로-이민은 하얀 폼(일반적으로 50-70 % 수율)의 표제 화합물을 제공하기 위해 기울기 용리(일반적으로 5% 에틸아세테이트 : 95% 헥산 내지 20% 에틸아세테이트 : 80% 헥산)가 사용된 바이오테이지 시스템을 이용해 정제되었다.

중간 생성물 19의 클로로 - 이민즈 커플링.

a. 클로로 - 이민즈의 스즈키 반응 (단계 H). 톨루엔(~0.2 M 기질내)내의 클로로-이민18 (1 등가물)의 용액에 보로닉산 또는 보로닉에스터(1.2-2 등가물) 와 Pd(PPh₃)₄ (~5 mol %)를 첨가했다. 상기 반응은 진공처리되고 N₂(g)(3x)에 의해 퍼지되며 뒤이어, Na₂CO₃ (2 등가물)의 수용상의 용액을 첨가했다. 불균일 반응혼합물은 82 ℃에서 0.5 - 1시간 동안 열이 가해였다. LC-MS 또는 TLC에서 크로로-이민의 전체 소모량을 감지한 후에, 상기 반응혼합물을 주위온도로 냉각시켰다. 상기 유기층은 제거되고 상기 수용액상 층은 에틸아세테이트(3x)로 추출되며, 상기 혼합된 유기 추출물은 물, 염수로 세척되고, 진공 내에서 농축되었다. 상기 크루드 짝지음 생산물은 바이오테이지 시스템을 이용해 정제되었다.

b. 클로로 - 이민즈의 스틸 반응 (단계 I). 톨루엔(~0.1 M 기질 내) 내의 클로로-이민 18(1 등가물)의 용액에 적절한 트라이부틸 아릴 스탄네인(1.7-2 등가물) 그리고 Pd(PPh₃)₄ (~5 mol %)를 첨가했다. 상기 반응은 진공 처리되고 N₂(g)(3x)로 퍼지되며, 82 ℃에서 40시간 동안 열이 가해졌다. 상온으로 냉각한 후에, 상기 유기층이 제거되고 상기 수용액상 층은 에틸아세테이트(3x)로 추출되며, 상기 혼합된 유기 추출물은 물, 염수로 세척되고, 진공 내에서 농축되었다. 상기 크루드 짝지음 생성물을 바이오테이지 시스템을 이용해 정제되었다.

c. 클로로 - 이민즈의 네기시 반응 (단계 J). 톨루엔(~0.1 M 기질 내) 내의 클로로-이민 18(1 등가물)의 용액에 적절한 다이알킬 진크 시약(1.5 등가물)과 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물(~5 mol %)을 첨가했다. 상기 반응은 진공 처리되고 N₂(g)(3x)로 퍼지되며, 50 ℃에서 1시간 동안 열이 가해졌다. 상온에서 냉각된 후에, 상기 유기층은 제거되고 상기 수용액상 층은 에틸아세테이트(3x)로 추출되며, 상기 혼합된 유기 추출물은 물, 염으로 세척되고, 진공 내에서 농축되었다. 상기 크루드 짝지음 생성물은 바이오테이지 시스템을 이용해 정제되었다.

d. 클로로 - 이민즈의 뉴클레필릭 첨가 (단계 K). 클로로-이민(1 등가물)은 마이크로파 유리병 내 순수한 아민 내에서 용해되고 300 W 마이크로파 160 ℃에서 2시간 동안 열이 가해졌다. 초과량 아민은 감압하에서 증발되고 상기 크루드 혼합물은 바이오테이지 시스템을 이용해 정제되었다.

일반적인 화학식 I의 화합물의 생산 과정(단계 L).

CHCl₃ (일반적으로 0.5 - 0.1 M 기질 내)내의 아미노 털트-부틸 에스터 19의 용액에 TFA (40 - 60 등가물)을 첨가했다. LC-MS 분석에서 에스터의 전체 소모량이 표시되고 적절한 산의 형성이 표시될 때까지 상기 반응혼합물은 36 ℃에서 열이 가해졌다. 상기 노란 반응혼합물은 주위온도로 냉각되고, 진공 내에서 농축되고 초과량 TFA는 톨루엔(2x), 뒤이어 CHCl₃(2x)의 사용으로 공비적으로 제거되었다. 상기 크루드 칼브옥실릭 산은 추가적인 정제없이 건조되고 사용된다.

DMF (일반적으로 0.5 - 0.1 M 기질 내 농축) 내 크루드 칼브옥실릭 산 (1 등가물)의 냉각된 (0 ℃) 용액이 염기량(10 등가물), 적절한 아민 20 (8 등가물), 그리고 커플링 시약 (일반적으로 HATU 또는 COMU, 1.5 등가물)이 순차적으로 첨가되었다. 시약의 완전한 첨가 이후에 상기 반응혼합물은 상온으로 가열되고, 칼브옥실릭 산의 전체 소모량이 LC-MS에 의해 감지될 때까지 교반되었다. 상기 반응혼합물은 에틸아세테이트와 물로 희석되었다. 상기 유기층 제거되고 수용액상 층은 에틸아세테이트(3x)로 추출되며, 상기 혼합된 유기 추출물은 물, 염수로 세척되고 진공 내에서 농축되었다. 상기 크루드 짝지음 생산물은 바이오테이지 시스템을 이용해 정제되었다.

2-((6S)-4-벤질-2,3,9- 트라이메틸 -6H- 아이속사졸로[5,4-c]사이에노 [2,3-e] 아제핀 -6-일) 아세트아마이드 (화합물 127). 또한 화합물 127은 클로로이민 18을 상응하는 벤질 이민 중간체로 전환하기 위해(그리고 나서 단계 L을 사용하여 표제 생산물을 얻기 위해) 상기 네기시 반응(단계 J)에서 벤질진크(II) 브로마이드의 사용하여 반응식 1에 따라 합성된다

표 5의 화합물은 상기에 설명된 일반적인 프로토콜의 사용에 의해 만들어진다.

화합물 번호.	물리적 데이터	마지막 두 단계를 위한 일반적인 프로토콜(반응식 1)*
100	LRMS m/z 356 [M+H]⁺ ; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.08 - 12.94 (m, 1H), 7.71 - 7. 53 (m, 2H), 7.49 - 7.31 (m, 1H), 7.02 - 6.86 (m, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.24 - 2.99 (m, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 6H), 1.87 (s, 3H)	H, L
101	LRMS m/z 370 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.63 - 7. 57 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.2- 3.01 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.91 (d, J = 0.69 Hz, 3H)	H, L
102	LRMS m/z 382 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ7.88 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.06 (m, 1H), 6.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.41 - 6. 29 (m, 1H), 5.81 (br. s, 2H), 4.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49 (s, 6H), 1.81 (s, 3H)	H, L
103	LRMS m/z 401[M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 7.72 - 7.60 (m, 1H), 7.09 - 6.93 (m, 1H), 4.35 - 4.17 (m, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.54 (s, 3H)	I, L
104	LRMS m/z 368 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ9.27 (s, 1H), 9.16 - 9.08 (m, 1H), 7.76 - 7.60 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 7.13 - 6.98 (m, 1H), 4.37 - 4.19 (m, 1H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.63 (s, 3H)	H, L
105	LRMS m/z 368 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ9.16 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 7.17 (br. s, 1H), 6.41 (br. s, 1H), 4.40 (br. s, 1H), 3.37 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.48 (s, 6H), 1.75 (d, J = 0.88 Hz, 3H)	H, L
106	LRMS m/z 367 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ8.60 (dd, J = 1.76, 4.7 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (td, J = 1.9, 7.9 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 0.73, 4.9, 7.8 Hz, 1H), 7.16 (br. s, 1H), 6.39 (br. s, 1H), 4.37 (br. s, 1H), 3.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.46 (d, J = 0.59 Hz, 3H), 1.69 (s, 3H)	H, L
107	LRMS m/z 367 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ8.62 - 8.54 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.16 (br. s, 1H), 6.40 (br. s, 1H), 4.40 (br. s, 1H), 3.35 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.45 (d, J = 0.88 Hz, 3H), 1.70 (d, J = 0.88 Hz, 3H)	H, L
108	LRMS m/z 366 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ7.54 - 7.24 (m, 5H), 7.20 - 7.06 (m, 1H), 6.46 - 6.25 (m, 1H), 4.33 (br. s, 1H), 3.31 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.43 (d, J = 0.59 Hz, 3H), 1.65 (d, J = 0.59 Hz, 3H)	H, L
109	LRMS m/z 384 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.40 (dd, J = 5.6, 8.8 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 8.9 Hz, 3H), 6.39 (br. s, 1H), 4.32 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.69 (d, J = 0.59 Hz, 3H)	H, L
110	LRMS m/z 400 [M(+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ7.42 - 7.31 (m, 4H), 7.17 (br. s, 1H), 6.44 (br. s, 1H), 4.34 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.44 (d, J = 0.59 Hz, 3H), 1.69 (d, J = 0.59 Hz, 3H)	H, L
111	LRMS m/z 400 [M+H]⁺ =,; ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ7.53 - 7.29 (m, 4H), 7.17 (br. s, 1H), 6.44 (br. s, 1H), 4.50 (br. s, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.55 (s, 3H)	H, L
112	LRMS m/z 414 [M+H]⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ7.61 (br, 1H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.80 (br, 1H), 4.28-4.26 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)	H, L
113	LRMS m/z 419 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 3.33 - 3.24 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.17 Hz, 3H)	H, L
114	LRMS m/z 437 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.41 (br. s, 1H), 3.70 - 3. 46 (m, 2H), 3.29 - 3.40 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.45 (s 3H), 1.67 (s, 3H)	H, L
115	LRMS m/z 391 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (br. s, 1H), 6.40 (br. s, 1H), 4.38 (br. s, 1H), 3.35 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.68 (s, 3H)	H, L
116	LRMS m/z 409 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (br. s, 1H), 6.65 (br. s, 1H), 6.38 (br. s, 1H), 4.36 (br. s, 1H), 3.34 (br. s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.66 (s, 3H)	H, L
117	LRMS m/z 409 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ8.00 - 7.87 (m, 2H), 7.52 - 7.33 (m, 3H), 7.16 (br. s, 1H), 6.64 (br. s, 1H), 6.38 (br. s, 1H), 4.36 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.65 (s, 3H)	H, L
118	LRMS m/z 423 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ9.39 - 9.30 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.16 (br. s, 1H), 6.38 (br. s, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.65 (s, 3H)	H, L
119	LRMS m/z 397 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ7.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.14 (br. s, 1H), 6.38 (br. s, 1H), 6.25 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.34 (br. s, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.32 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.46 (d, J = 0.59 Hz, 3H), 1.91 (s, 3H)	H, L
120	LRMS m/z 397 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ7.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.6, 9.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 1H), 6.48 - 6. 36 (m, 1H), 6.36 - 6.30 (m, 1H), 4.25 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 3H), 3.28 (dd, J = 2.3, 7.0 Hz, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 6H), 1.97 - 1.93 (m, 3H)	H, L
121	LRMS m/z 388 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.00 (br. s, 1H), 5.43 (br. s, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.69 - 3.53 (m, 2H), 3.17 - 2.92 (m, 6H), 2.79 - 2. 53 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)	K, L
122	LRMS m/z 375 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.08 - 6.71 (m, 1H), 5.47 (br. s, 1H), 4.30 - 4.15 (m, 1H), 3.88 (br. s, 2H), 3.63 (m,4H), 3.11 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)	K, L
123	LRMS m/z 402 [M+H]⁺	K, L
124	LRMS m/z 332 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ7.07 (br. s, 1H), 6.30(br. s, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 3.27 - 3.04 (m, 2H), 2.65 - 2.48 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.44 - 1.20 (m, 2H), 0.72 - 0.52 (m, 3H)	J, L
125	LRMS m/z 330 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ7.01 (br. s, 1H), 6.28 (br. s, 1H), 4.20 - 4.01 (m, 1H), 2.94 - 3.23 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.42 - 2.38 (m, 6H), 1.79 (m, 1H), 1.12 - 1.04 (m, 1H), 1.02 - 0.93 (m, 1H), 0.87 (br. s, 1H), 0.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H)	J, L
126	LRMS m/z 372 [M+H]⁺; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ4.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.31-3.21 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.44 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.83-1.79 (m, 1H), 1.69-1.55 (m, 3H), 1.39-1.31 (m, 1H), 1.20-1.14 (m, 4H)	J, L
127	LRMS m/z 380 [M+H]⁺; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.17-7.10 (m, 3H), 6.90-6.87 (m, 2H), 6.52 (br, 1H), 5.52 (br, 1H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.04-3.86 (m, 2H), 3.27-3.09 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 9H)	J, L
128	LRMS m/z 380 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.73 - 7.55 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.24 - 7.12 (m, 3H), 7.06 - 6.94 (m, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.91 (s, 3H)	H, L
129	LRMS m/z 364 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 7.01 (br. s, 1H), 4.25 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 1.60, 7.32 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.91 (s, 3H)	H, L
130	LRMS m/z 371 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.81 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.73 - 7.57 (m, 3H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 7.02 (br. s, 1H), 4.31 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.88 (s, 3H)	H, L
131	LRMS m/z 347 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.55 (d, J = 6.14 Hz, 2H), 7.70 - 7.61 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.12 (d, J = 6.14 Hz, 2H), 7.02 (bs, 1H), 4.32 (t, J = 7.31 Hz, 1H), 3.25 - 3.08 (m, 2H), 2.51 (s. 3H), 1.91 (s, 3H)	H, L
132	LRMS m/z 414 [M+H]⁺;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.74 - 7.60 (m, 5H), 7.38 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.10 Hz, 1H), 7.03 (br. s, 1H), 4.32 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 1.49, 7.44 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.89 (s, 3H)	H, L
133	LRMS m/z 381 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.44 (dd, J = 0.69, 2.52 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2.52, 8.47 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 0.80, 8.58 Hz, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.62 (d, J = 7.55 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.03 (br. s, 1H), 4.33 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 2.50 (s, 3H) 1.98 - 1.67 (m, 3H)	I, L
134	LRMS m/z 389 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.97 (br. s, 1H), 7.80 (d, J = 8.47 Hz, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.62 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.02 (br. s, 1H), 4.28 (t, J = 7.44 Hz, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.89 (s, 3H)	H, L
135	LRMS m/z 376 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.65 d, J = 6.64 Hz, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 6.99 (br. s, 1H), 6.86 (d, J = 9.16 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.24 - 3.02 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.90 (s, 3H)	H, L
136	LRMS m/z 430 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.72 - 7.65 (m, 3H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 4H), 7.01 (br. s, 1H), 4.28 (t, J = 7.44 Hz, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.91 (s, 3H)	H, L
137	LRMS m/z 367 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.55 (d, J = 6.18 Hz, 2H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 4.46 - 4.27 (m, 1H), 3.26 - 3.08 (m, 2H), 2.53 (s, 3H)	H, L
138	LRMS m/z 384 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 3.20 (d, J = 7.55 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H)	H, L
139	LRMS m/z 400 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 2.53 (s, 3H)	H, L
140	LRMS m/z 391 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.88 (dd, J = 1.14, 8.01 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 7.90 Hz, 1H), 7.69 (br. s, 1H), 7.59 (dd, J = 1.14, 8.01 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.05 (br. s, 1H), 4.37 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 3.32, 7.21 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H)	H, L
141	LRMS m/z 400 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.78 (dd, J = 2.29, 8.47 Hz, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.41 (d, J = 2.06 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.04 (br. s, 1H), 4.48 - 4.17 (m, 1H), 3.15 (br. s, 2H), 2.55 (s, 3H)	H, L
142	LRMS m/z 391 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.94 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.01 Hz, 2H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.49 (d, J = 8.47 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 2.06 Hz, 1H), 7.05 (br. s, 1H), 4.40 (br. s, 1H), 3.17 (br. s, 2H), 2.50 (s, 3H)	H, L
143	LRMS m/z 419 [M+H]⁺;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.26 - 8.14 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.01 Hz, 3H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 4.65 - 4.21 (m, 1H), 3.24 - 2.92 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 1.06 (s, 3H)	H, L
144	LRMS m/z 366 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.71 (ddd, J = 1.90, 6.58, 8.19 Hz, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 6H), 7.13 (br. s, 1H), 6.38 (br. s, 1H), 4.48 (br. s, 1H), 3.40 - 3.19 (m, 2H), 2.53 (s, 3H)	H, L
145	LRMS m/z 424 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.49 (br. s, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 6H), 4.48 (br. s, 1H), 3.50 - 3.35 (m, 4H), 3.33 - 3.30 (m, 3H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.53 (s, 3H)	H, L
146	LRMS m/z 362 [M+H]⁺; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.59-7.58 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 4H), 6.84-6.81 (m, 2H), 6.43-6.42 (br, 1H), 5.59-5.58 (br, 1H), 4.41 (t, J =2.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.35-3.26 (m, 2H), 2.55 (s, 3H)	H, L
147	LRMS m/z 362 [M+H]⁺; ¹H NMR (300 MHz, 아세톤-d₆) δ7.87 (d, J = 0.6, 1H), 7.84-7.71 (m, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.31-7.20 (m, 2H), 7.17-7.01 (m, 2H), 6.91 ( d, J = 7.5, 1H ), 6.47 (s, 1H ), 4.52 (s,1H), 3.80 ( d, J = 5.1, 3H), 3.33 (t, J = 6.9, 2H), 2.59 (s, 3H)	H, L
148	LRMS m/z 357 [M+H]⁺; ¹H NMR (300 MHz, 아세톤-d₆) δ 7.92-7.88 ( m, 1H ), 7.83-7.78 (m, 3H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.57 (d, J = 7.2, 1H), 3.38-3.34 (m, 2H), 2.58 (s, 3H)	H, L
149	LRMS m/z 385 [M+H]⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ7.62-7.59 (m, 4H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 6.08 (br, 1H), 4.58 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.42-3.36 (m, 2H), 3.28-3.26 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H)	H, L
150	LRMS m/z 415 [M+H]⁺; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.62-7.59 (m, 4H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 6.50-6.49 (br, 1H), 4.55 (t, J =1.8 Hz, 1H), 3.53 (br, 4H), 3.4 (s, 3H), 3.30-3.27 (s, 2H), 2.55 (s, 3H)	H, L
151	LRMS m/z 380 [M+H]⁺; ¹H NMR (300 MHz, 아세톤-d₆) δ7.86 (d, J = 7.5, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.5, 2H), 6.43-6.41 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 3.32-3.27 (m, 2H), 2.59 (s,3H), 1.98 (s, 3H)	H, L
152	LRMS m/z 341 [M+H]⁺;¹H NMR (300 MHz, 아세톤-d₆) δ7.92 (d, J = 7.5, 1H),7.77-7.70 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.5, 1H), 7.1 (s, 1H)), 6.26 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.76-3.58 (m, 4H), 3.12-2.88 (m, 6H), 2.52 (s, 3H)	K, L

* 모든 화합물은 일반적인 절차 A-G를 사용하여 준비되며, 마지막 두 단계는 표 안에 제시되어 있다. 일반적인 절차 A의 다른 버전이 사용될 수 있다.

실시예15 . 화학식 III 의 화합물의 합성, 여기서 R ^C 는 4- 클로로페닐 , R ₂ 는 수소 그리고 R ₃ 는 OH 또는 N( R' )( R'' ). 특정한 화학식 III의 화합물은 아래의 반응식 2에 따라서 합성될 수 있다.

반응식 2:

본 반응식에 의해 만들어지고 그리고/또는 사용된 구체적인 중간체와 화합물의 예는 다음과 같다.

(4-(2- 포밀페닐 )-5- 메틸아이속사졸 -3-일) 메틸 아세테이트

. 재실링 가능한 유리병에 팔라듐(II) 클로라이드(4.49 mg, 0.025 mmol), 포타슘 아세테이트 (1.24 g, 12.7 mmol)그리고 2-브로모벤즈알데하이드(0.59 mL, 5.07 mmol)를 첨가했다. 상기 유리병은 실링되고 진공처리되고 다시 채워지며(N₂(3x)), 그 후에 DMA(25 mL)의 용액으로서 3-(클로로메틸)-5-메틸아이속사졸(1.00 g, 7.60 mmol)을 첨가했다. 그리고나서 상기 유리병은 밤새 130 ℃로 열이 가해졌다. 상기 반응은 상온으로 냉각되고 물에 의해 희석되었다. 상기 용액이 에터로 추출되고 상기 결합된 유기상은 염수로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되며, 여과되고, 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 (4-(2-포밀페닐)-5-메틸아이속사졸-3-일)메틸 아세테이트(1.01 g, 3.90 mmol)를 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 260 [M + H]⁺.

(4- 클로로페닐 )(2-(3-( 하이드록시메틸 )-5- 메틸아이속사졸 -4-일) 페닐 )메탄올

. 둥근 바닥 플라스크에 (4-(2-포밀페닐)-5-메틸아이속사졸-3-일)메틸 아세테이트(1.01 g, 3.90 mmol)와 THF(20 mL)가 첨가되고 그 후에 상기 반응은 -78 ℃로 냉각되었다. 상기 용액에 1.0 M(4-클로로페닐)마그네슘 브로마이드(4.68 mL, 4.68 mmol)가 첨가되고 상기 반응 -78 ℃에서 30분간 교반되며 그 후에 암모니윰 클로라이드 용액이 추가되었다. 상기 반응은 상온으로 가열되고 에틸아세테이트로 희석되었다. 상기 층이 분리되고 상기 수용액상 에틸아세테이트로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 염수로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되고 여과되고, 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 THF:MeOH:물(2:2:1, 20 mL)에 흡수되어 있으며(taken up) 그 후에 리튬 하이드록사이드 하이드레이트(0.491 g, 11.70 mmol)를 첨가했다. 상기 반응은 상온에서 1시간 동안 교반되고 그 후에 물과 에틸아세테이트로 희석되었다. 상기 층은 분리되고 수용액상은 에틸아세테이트로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 염수로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되고 여과되고, 농축되었다. 상기 크루드 다이올은 (4-클로로페닐)(2-(3-(하이드록시메틸)-5-메틸아이속사졸-4-일)페닐)메탄올 (1.14 g, 3.44 mmol)을 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 330 [M + H]⁺.

4-(2-(4- 클로로벤조일 ) 페닐 )-5- 메틸아이속사졸 -3- 칼브알데하이드

. 둥근 바닥 플라스크에 CH₂Cl₂와 옥살릴 클로라이드(1.21 mL, 13.8 mmol)가 첨가되며 그 후에 상기 용액이 -78 ℃로 냉각되었다. 이 용액에 DMSO(1.47 mL, 20.65 mmol)가 첨가되며 상기 용액이 15분 동안 교반되며, 그 후에 CH₂Cl₂내의 용해된 (4-클로로페닐)(2-(3-(하이드록시메틸)-5-메틸아이속사졸-4-일)페닐)메탄올(1.14 g, 3.44 mmol)을 첨가했다. 상기 반응은 15분 동안 -78 ℃에서 교반되며 그 후에 트라이에틸아민(3.84 mL, 27.5 mmol)이 추가되고 반응을 밤새 상온에서 가열되었다. 상기 반응은 물로 희석되고 상기 층이 분리되었다. 상기 수용액상은 CH₂Cl₂로 추출되고 상기 결합된 유기상은 Na₂SO₄로 건조되고 여과되고 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 4-(2-(4-클로로벤조일)페닐)-5-메틸아이속사졸-3-칼브알데하이드(1.10 g, 3.38 mmol)를 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 326 [M + H]⁺.

6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,3-e] 아제핀 -4-올

(화합물 153) 그리고 6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H-벤조[c] 아이속사졸로 [ 4,3-e]아제핀 -4-아민

(화합물 154 ). 재실링 가능한 유리병에 4-(2-(4-클로로벤조일)페닐)-5-메틸아이속사졸-3-칼브알데하이드(0.052 g, 0.160 mmol)와 암모니아(1.85 mL, 12.93 mmol, MeOH 내 7M)를 첨가했다. 상기 유리병은 실링되고 상기 반응은 2일 동안 상온에서 교반되었다. 상기 용액이 농축되고 크루드 잔류물은 두 생성물을 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. 부생성물: 6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,3-e]아제핀-4-아민(0.0026 g, 0.008 mmol). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.75 - 7.64 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 2.65 (s, 3H). LC/MS m/z 324 [M + H]⁺. 주생성물: 6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,3-e]아제핀-4올 (27 mg, 0.083 mmol). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.75 - 7.64 (m, 2H), 7.51 - 7.38 (m, 6H), 7.32 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 6.84 (br. s, 1H), 5.51 (s, 1H), 2.65 (s, 3H); LC/MS m/z 325 [M + H]⁺.

에틸 (6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,3-e] 아제핀 -4-일)칼바메이트

(화합물 155). 마이크로파 유리병에 4-(2-(4-클로로벤조일)페닐)-5-메틸아이속사졸-3-칼브알데하이드(0.055 g, 0.169 mmol)와 암모니아(1.95 mL, MeOH 내 7M, 13.7 mmol)를 첨가했다. 상기 유리병은 실링되고 상기 반응은 120 ℃에서 20분간 열이 가해졌다. 상기 용액 상온에서 냉각되고 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,3-e]아제핀-4-아민을 얻기 위해 바이오테이지를 이용해 정제되며, 피리딘(0.013 mL, 0.169 mmol)과 에틸 클로로포메이트(0.016 mL, 0.169 mmol)가 첨가되기 전에 CH₂Cl₂에 흡수되어 있다. 포화된 수용액상 NaHCO₃가 첨가되기 전에 상기 반응 상온에서 1시간 동안 상온에서 교반되었다. 상기 층은 분리되고 수용액 상으로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 Na₂SO₄로 건조되고 여과되고, 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 에틸 6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,3-e]아제핀-4-일칼바메이트 (0.0057 g, 0.014 mmol)를 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. ¹H NMR (500 MHz, 아세톤-d₆) δ7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 7.45 - 7.40 (m, 3H), 7.38 (d, J = 9.27 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.08 Hz, 3H); LC/MS m/z 396 [M + H]⁺.

실시예16 . 화학식 I의 화합물의 합성, 여기서 R ₃ 은 메틸 . 화학식 II 또는 III의 특정 화합물은 아래의 반응식 3에 따라 합성된다.

반응식 3.

(2-(3-(1- 아자이도에틸 )-5- 메틸아이속사졸 -4-일) 페닐 )(4- 클로로페닐 ) 메타논

. 재실링 가능한 유리병에 실시예15 (0.100 g, 0.307 mmol)로부터 4-(2-(4-클로로벤조일)페닐)-5-메틸아이속사졸-3-칼브알데하이드와 THF (2.0 mL)를 첨가했다. 상기 유리병은 실링되고 -78 ℃에서 냉각되며 그 후에 메틸마그네슘 클로라이드(0.107 mL, 0.322 mmol)를 첨가했다. 상기 반응은 -78 ℃에서 30분 동안 교반되며 그 후에 암모니윰 클로라이드 용액과 물을 첨가했다. 상기 수용액상은 에틸아세테이트로 추출되고 상기 혼합된 층은 염수로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되며 여과되고 크루드 (4-클로로페닐)(2-(3-(1-하이드록시에틸)-5-메틸아이속사졸-4-일)페닐)메타논(0.092 g, 0.269 mmol)을 얻기 위해 농축되었다.

둥근 바닥 플라스크에 (4-클로로페닐)(2-(3-(1-하이드록시에틸)-5-메틸아이속사졸-4-일)페닐)메타논(0.092 g, 0.269 mmol), CH₂Cl₂(3.0 mL) 그리고 트라이에틸아민(0.075 mL, 0.538 mmol)을 첨가했다. 상기 유리병 0 ℃로 냉각되고 그 후에 메탄설포닐 클로라이드 (0.025 mL, 0.323 mmol)가 첨가되고 상기 반응이 45분 동안 0 ℃에서 교반되었다(그 후에 물로 냉각시킨다). 상기 층은 분리되고 상기 수용액상은 CH₂Cl₂로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 Na₂SO₄로 건조되고 여과되고, 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 DMF (2 mL)내에서 흡수되어 있으며 소듐아자이드(0.053 g, 0.808 mmol)를 첨가했다. 상기 반응은 상온에서 밤새 교반되고 그 후에 물과 에틸아세테이트로 희석되었다. 상기 층은 분리되고 상기 수용액상은 에틸아세테이트로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 염수로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되고 여과되고, 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 (2-(3-(1-아자이도에틸)-5-메틸아이속사졸-4-일)페닐)(4-클로로페닐)메타논(0.073 g, 0.199 mmol)을 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 389 [M + Na]⁺.

6-(4- 클로로페닐 )-1,4- 다이메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,3-e] 아제핀

(화합물 156). 둥근 바닥 플라스크에 (2-(3-(1-아자이도에틸)-5-메틸아이속사졸-4-일)페닐)(4-클로로페닐)메타논(0.073 g, 0.199 mmol), 톨루엔 그리고 트라이메틸포스핀 (0.239 mL, 톨루엔 내 1M, 0.239 mmol)을 첨가했다. 상기 반응은 농축되기 전에 상온에서 밤새 교반되었다. 상기 크루드 잔류물은 불순물이 함유된 6-(4-클로로페닐)-1,4-다이메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,3-e]아제핀을 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. 이 물질은 준비된 HPLC로 정제되고 상기 일부분은 중화시키고 그 후에 에틸아세테이트로 추출되었다. 상기 유기물은 염수로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되고 여과되고, 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 6-(4-클로로페닐)-1,4-다이메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,3-e]아제핀(0.0011 g, 0.003 mmol)을 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.86 (d, J = 6.35 Hz, 3H); LC/MS m/z 323 [M + H]⁺.

실시예17 . 화학식 I의 화합물의 합성, 여기에 R ₂ 는 수소 그리고 R ₃ 는 ( S )-CH ₂ -C(O)-N(R')(R''). 화학식 II 또는 III의 특정 화합물은 아래의 반응식 4에 따라 합성될 수 있다.

반응식 4:

(4- 클로로페닐 )(2-(5-( 하이드록시메틸 )-3- 메틸아이속사졸 -4-일) 페닐 ) 메타논

. 둥근 바닥 플라스크에 실시예12(0.780 g, 1.806 mmol)로 부터의 (4-(2-(4-클로로벤조일)페닐)-3-메틸아이속사졸-5-일)메틸 벤조에이트, THF(4 mL), MeOH(4 mL) 그리고 물(2 mL)을 첨가했다. 상기 용액이 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(0.227 g, 5.42 mmol)가 첨가되기 전에 0℃로 냉각되었다. 상기 반응은 0 ℃에서 45분간 교반되며 그 후에 물로 희석되고 에틸아세테이트로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 염수로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되고, 여과되고 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 (4-클로로페닐)(2-(5-(하이드록시메틸)-3-메틸아이속사졸-4-일)페닐)메타논(0.451 g, 1.376 mmol)을 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 328 [M + H]⁺.

4-(2-(4- 클로로벤조일 ) 페닐 )-3- 메틸아이속사졸 -5- 칼브알데하이드

. 둥근 바닥 플라스크에 CH₂Cl₂(15 mL)와 옥살릴 클로라이드(0.24 mL, 2.75 mmol)를 첨가했다. DMSO(0.29 mL, 4.13 mmol)가 첨가되기 전에 상기 용액이 -78 ℃로 냉각되며 CH₂Cl₂(5 mL)에 용해된 (4-클로로페닐)(2-(5-(하이드록시메틸)-3-메틸아이속사졸-4-일)페닐)메타논(0.451 mg, 1.38 mmol)이 첨가되기 전에 상기 반응은 -78 ℃ 에서 15 분간 교반되었다. 상기 반응은 추가적으로 15분간 -78 ℃에서 교반되며 그 후에 트라이에틸아민 (0.959 mL, 6.88 mmol)의 첨가와 차가운 콜드 배쓰(cold bath)의 제거가 있다. 상온에서 가열된 이후에 물이 첨가되며 상기 층이 분리되었다. 상기 수용액상은 CH₂Cl₂로 추출되고 상기 결합된 유기상은 Na₂SO₄로 건조되고, 여과되고, 농축되었다. 상기 크루드 잔류물 4-(2-(4-클로로벤조일)페닐)-3-메틸아이속사졸-5-칼브알데하이드(0.448 g, 1.38 mmol)를 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 326 [M + H]⁺.

(R,E)-N-((4-(2-(4- 클로로벤조일 ) 페닐 )-3- 메틸아이속사졸 -5-일)메틸렌)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아마이드

. 둥근 바닥 플라스크에 4-(2-(4-클로로벤조일)페닐)-3-메틸아이속사졸-5-칼브알데하이드(0.224 g, 0.688 mmol)와 THF (3 mL)를 첨가했다. 이 용액에 테트라에톡시티타늄(0.29 mL, 1.38 mmol)과 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드 (0.092 g, 0.756 mmol)가 첨가되고 상기 반응은 상온에서 밤새 교반되었다. 상기 반응은 염수(3 mL)와 에틸아세테이트로 희석되고 이 혼합물은 1.5시간 동안 격렬하게 교반되었다. 이 용액이 셀라이트를 통하여 여과되고 상기 층이 분리되었다. 상기 수용액상은 에틸아세테이트로 추출되고 상기 결합된 유기상은 Na₂SO₄로 건조되고, 여과되고, 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 (R,E)-N-((4-(2-(4-클로로벤조일)페닐)-3-메틸아이속사졸-5-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(0.233 g, 0.543 mmol)를 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 429 [M + H]⁺.

(3S)- 털트 -부틸 3-(4-(2-(4- 클로로벤조일 ) 페닐 )-3- 메틸아이속사졸 -5-일)-3-((R)-1,1- 다이메틸에틸설핀아마이도 ) 프로파노에이트

그리고

(3R)- 털트 -부틸 3-(4-(2-(4- 클로로벤조일 ) 페닐 )-3- 메틸아이속사졸 -5-일)-3-((R)-1,1- 다이메틸에틸설핀아마이도 ) 프로파노에이트

. 둥근 바닥 플라스크에는 THF(0.5 mL)내의 (R,E)-N-((4-(2-(4-클로로벤조일)페닐)-3-메틸아이속사졸-5-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(0.083 g, 0.194 mmol)를 첨가했다. (2-털트-부톡시-2-옥소에틸)진크(II) 클로라이드(0.464 mL, 0.232 mmol)가 첨가되기 전에 이 용액이 0 ℃에서 냉각되고, 다른 더 많은 진크 시약(0.388 mL, 0.194 mmol)이 첨가되기 전에 0 ℃에서 1시간 동안 교반되었다. 3시간 동안 0 ℃에서 교반된 후에 상기 용액이 수용액상 암모니윰 클로라이드 용액로 냉각시키고 에틸아세테이트를 첨가했다. 상기 층은 분리되고 상기 수용액상은 에틸아세테이트로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 염수로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되며, 여과되고 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 (3S)-털트-부틸 3-(4-(2-(4-클로로벤조일)페닐)-3-메틸아이속사졸-5-일)-3-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아마이도)프로파노에이트 (R_f (1:1 에틸아세테이트:헥스) = ~0.3, Mass: 0.043 g, LC/MS m/z 545 [M + H]⁺) 와 (3R)-털트-부틸 3-(4-(2-(4-클로로벤조일)페닐)-3-메틸아이속사졸-5-일)-3-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아마이도)프로파노에이트 (R_f (1:1 에틸아세테이트:헥스) = ~0.15, Mass: 0.045 g, LC/MS m/z 545 [M + H]⁺)를 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다.

2-((4S)-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,5-e] 아제핀 -4-일)아세테이트

(화합물 157). 재실링 가능한 유리병에 (3S)-털트-부틸 3-(4-(2-(4-클로로벤조일)페닐)-3-메틸아이속사졸-5-일)-3-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아마이도)프로파노에이트 (0.043 g, 0.079 mmol), EtOH (3 mL) 그리고 아세틸 클로라이드 (0.017 mL, 0.237 mmol)를 첨가했다. 상기 유리병은 실링되고 60 ℃에서 1.75시간 동안 열이 가해지며 그 후에 상온에서 냉각되고 포화된 NaHCO₃와 에틸아세테이트로 희석되었다. 상기 층은 분리되고 상기 수용액상은 에틸아세테이트로 추출되었다. 상기 결합된 유기상 염수로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되며 여과되고, 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 털트-부틸 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)아세테이트 (0.026 g, 0.061 mmol)를 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.40 (s, 4H), 4.40 (br. s, 1H), 3.32 (d, J = 7.19 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); LC/MS m/z 423 [M + H]⁺.

털트 -부틸 2-((4R)-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,5-e]아제핀-4-일)아세테이트

(화합물 158). 상기 표제 화합물은 상기 (3R)-털트-부틸 3-(4-(2-(4-클로로벤조일)페닐)-3-메틸아이속사졸-5-일)-3-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아마이도)프로파노에이트로 시작하는 것처럼 유사한 방법으로 만들어진다. ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ7.85 (dd, J = 0.83, 7.66 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.40 (s, 4H), 4.40 (br. s, 1H), 3.32 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); LC/MS m/z 423 [M + H]⁺.

2-((4S)-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,5-e] 아제핀 -4-일)-N- 에틸아세트아마이드

(화합물 159). 둥근 바닥 플라스크에는 털트-부틸 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)아세테이트(0.019 g, 0.046 mmol), CH₂Cl₂(2 mL) 그리고 TFA(0.400 mL, 5.19 mmol)를 첨가했다. 상기 반응은 농축되기 전 1시간 동안 교반되었다. DMF (1 mL)에 용해된 상기 크루드 잔류물과 에틸아민(0.032 mL, 0.064 mmol), HATU (0.026 g, 0.068 mmol) 그리고 휴니히(Hunig)의 염기(0.024 mL, 0.137 mmol)를 첨가했다. 상기 반응은 물과 메탄올과 준비된 HPLC를 통한 정제로 희석되기 전에 상온에서 1시간 동안 교반되었다. 그 중 일부분은 중화되고 상기 수용액상은 CH₂Cl₂로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 Na₂SO₄로 건조되며 여과되고, 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)-N-에틸아세트아마이드(0.0068 g, 0.017 mmol)를 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.27 - 8.13 (m, 1H), 7.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 4H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 4.42 - 4. 23 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 6.98, 12.7 Hz, 4H), 2.51 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC/MS m/z 394 [M + H]⁺.

2- 브로모 -N,5- 다이메톡시 -N- 메틸벤즈아마이드

는 테트라헤드론, 2001,　57,　7765-7770.에 설명된 절차에 따라서 준비된다.

(2- 브로모 -5- 메톡시페닐 )(4- 클로로페닐 ) 메타논

과 (4- 클로로페닐 )(3- 메톡시페닐 ) 메타논

. 둥근 바닥 플라스크에는 2-브로모-N,5-다이메톡시-N-메틸벤즈아마이드(6.23 g, 22.73 mmol)와 THF(75 mL)를 첨가했다. 이 용액에 (4-클로로페닐)마그네슘 브로마이드(42 mL, 42.0 mmol)가 첨가되고 상기 반응은 상온에서 밤새 교반되었다. 상기 용액이 물과 에틸아세테이트로 희석되었다. 상기 층은 분리되고 상기 수용액상은 에틸아세테이트로 교반되었다. 상기 결합된 유기상은 염수로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되며 여과되고, 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 (2-브로모-5-메톡시페닐)(4-클로로페닐)메타논과 (4-클로로페닐)(3-메톡시페닐)메타논의 혼합물을 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 325 [M+H]⁺.

2-((4S)-6-(4- 클로로페닐 )-8- 메톡시 -1- 메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,5-e]아제핀-4-일)-N- 에틸아세트아마이드

(화합물 160). 상기 표제 화합물은 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)-N-에틸아세트아마이드와 유사한 방법으로 만들어지고, (4-(2-(4-클로로벤조일)-4-메틸페닐)-3-메틸아이속사졸-5-일)메틸 벤조에이트로부터 시작되며 실시예 5에 따라 합성된다. ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ7.76 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7. 36 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 3H), 3.36 - 3.13 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.31 Hz, 3H); LC/MS m/z 424 [M + H]⁺.

(R,E)-N-((4-(2-(4- 클로로벤조일 ) 페닐 )-5- 메틸아이속사졸 -3-일)메틸렌)-2- 메 틸프로판-2- 설핀아마이드

. 이 물질은 (R,E)-N-((4-(2-(4-클로로벤조일)페닐)-3-메틸아이속사졸-5-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드와 유사한 방법으로 만들어질 수 있으며 4-(2-(4-클로로벤조일)페닐)-5-메틸아이속사졸-3-칼브알데하이드(1.10 g, 3.38 mmol)부터 출발한다. LC/MS m/z 429 [M + H]⁺.

(3S)- 털트 -부틸 3-(4-(2-(4- 클로로벤조일 ) 페닐 )-5- 메틸아이속사졸 -3-일)-3-((R)-1,1 다이메틸에틸설핀아마이도 ) 프로파노에이트

. 둥근 바닥 플라스크에 (R,E)-N-((4-(2-(4-클로로벤조일)페닐)-5-메틸아이속사졸-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(0.480 g, 1.12 mmol)와 THF(6 mL)를 첨가했다. (2-털트-부톡시-2-옥소에틸)진크(II) 클로라이드(4.48 mL, 2.24 mmol)가 첨가되기 전에 이 용액이 0 ℃에서 냉각되었다. 3.5시간 전에 상기 용액은 0 ℃에서 교반되며 그 후에 더 많은 (2-털트-부톡시-2-옥소에틸)진크(II) 클로라이드 (1.12 mL, 0.560 mmol)를 첨가했다. 용액 NH₄Cl과 에틸아세테이트로 희석되기 전에 상기 반응은 추가적으로 2.5시간 동안 교반되었다. 상기 층은 분리되고 상기 수용액상은 에틸아세테이트로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 염수로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되며 여과되고, 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 (3S)-털트-부틸 3-(4-(2-(4-클로로벤조일)페닐)-5-메틸아이속사졸-3-일)-3-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아마이도)프로파노에이트(0.118 g, 0.216 mmol)와 (3R)-털트-부틸 3-(4-(2-(4-클로로벤조일)페닐)-5-메틸아이속사졸-3-일)-3-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아마이도)프로파노에이트(0.094 g, 0.172 mmol)를 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 545 [M + H]⁺.

털트 -부틸 2-((4S)-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,3-e]아제핀-4-일)아세테이트

(화합물 161)와 에틸 2-((4S)-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,3-e] 아제핀 -4-일)아세테이트

(화합물 162). 재실링 가능한 유리병에 (3S)-털트-부틸 3-(4-(2-(4-클로로벤조일)페닐)-5-메틸아이속사졸-3-일)-3-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아마이도)프로파노에이트 (0.118 g, 0.216 mmol), EtOH 그리고 아세틸 클로라이드(0.046 mL, 0.647 mmol)를 첨가했다. 상기 유리병은 실링되고 60 ℃에서 2시간 동안 가열되었다. 상기 반응은 상온에서 냉각되고 NaHCO₃와 에틸아세테이트의 용액로 희석되었다. 상기 층은 분리되고 상기 수용액상은 에틸아세테이트(3x)로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 염수로 세척되고, Na₂SO₄로 세척되며 여과되고, 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 두 생성물을 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. 주생성물: 털트-부틸 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,3-e]아제핀-4-일)아세테이트 (0.062 g, 0.147 mmol), 423 [M + H]⁺. 부생성물: 에틸 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,3-e]아제핀-4-일)아세테이트 (0.0036 g, 0.0091 mmol). ¹H NMR (500 MHz, 아세톤-d₆) δ7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.70 (dt, J = 1.5, 7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7. 36 (m, 3H), 4.57 (t, J = 7.08 Hz, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 2H), 3.36 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS m/z 395 [M + H]⁺.

2-((4S)-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,3-e] 아제핀 -4-일)-N- 에틸아세트아마이드

(화합물 163).

둥근 바닥 플라스크에 털트-부틸 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,3-e]아제핀-4-일)아세테이트 (0.059 g, 0.140 mmol), CH₂Cl₂ (2 mL) 그리고 TFA (0.400 mL, 5.19 mmol)를 첨가했다. 상기 반응은 상온에서 2시간 동안 교반되고 그 후에 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 30분 동안 건조되며 그 후에 DMF (2 mL), 에틸아민 (0.098 mL, 0.195 mmol, THF 내에 2M ), HATU (0.080 g, 0.209 mmol) 그리고 휴니히(Hunig's)의 염기(0.073 mL, 0.419 mmol)를 첨가했다. 상기 반응은 상온에서 1시간 동안 교반되고 그 후에 물로 희석되고 에틸아세테이트로 추출되었다. 상기 결합된 유기상 염수로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되며 여과되고, 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,3-e]아제핀-4-일)-N-에틸아세트아마이드 (0.022 g, 0.056 mmol)를 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. ¹H NMR (500 MHz, 아세톤-d₆) δ7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 3H), 7.41 - 7.36 (m, 3H), 7.32 (br. s, 1H), 4.62 (dd, J = 5.4, 8.3 Hz, 1H), 3.35 - 3.21 (m, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LC/MS m/z 394.

2-((4R)-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,3-e] 아제핀 -4-일)-N- 에틸아세트아마이드

(화합물 189). 이 물질은 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,3-e]아제핀-4-일)-N-에틸아세트아마이드와 유사한 방법으로 만들어지며, (3R)-털트-부틸 3-(4-(2-(4-클로로벤조일)페닐)-5-메틸아이속사졸-3-일)-3-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아마이도)프로파노에이트로 시작한다. ¹H NMR (500 MHz, 아세톤-d₆) δ7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 3H), 7.41 - 7.36 (m, 3H), 7.32 (br. s, 1H), 4.62 (dd, J = 5.4, 8.3 Hz, 1H), 3.35 - 3.21 (m, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LC/MS m/z 394.

실시예18 : 화학식 I의 화합물의 합성 여기서 아르곤은 사이오펜 . 이 실시예의 상기 화합물은 상기 반응식 4에 명시된 방법으로 준비된다. 화학식 I의 화합물의 실시 합성(여기에 아르곤은 사이오펜), 그리고 이러한 화합물의 중간체의 사용은 아래 명시되어 있다.

메틸 4,5- 다이메틸사이오펜 -3- 칼복실레이트

. 이 중간체는 유기 공정 연구와 개발( Organic Process Research & Development ), 2002,　6,　357-366.에 설명된 상기 절차에 따라 준비된다.

N- 메톡시 -N,4,5- 트라이메틸사이오펜 -3- 칼복스아마이드

. 메틸 4,5-다이메틸사이오펜-3-칼복실레이트(5.44 g, 32.0 mmol)의 냉각된 (-30 ℃ to -20 ℃) 슬러리와 THF(45 mL)내의 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.80 g, 49.2 mmol)에 2-메틸-테트라하이드로퓨란내의 아이소프로필마그네슘 브로마이드(3.85 mL, 11.16 mmol, 2.9 M)의 용액이 천천히 첨가되었다.(15 분 동안) 염기의 완전한 첨가 후에, 상기 반응 혼합물은 0 ℃에서 가열되고 1 N HCl (55 mL)와 MTBE (50 mL)의 사이에 갈라짐이 있다. 상기 수용액상 상은 MTBE(2x)로 추출되고 상기 혼합된 유기층은 물(상기 수용액상의 pH~5까지)로 세척되었다. 상기 유기층는 밝은 노란 오일을 제공하기 위해 Na₂SO₄로 건조되고 농축되었다. 상기 크루드 생성물은 노란 오일 (5.17 g, 25.9 mmol, 81% 수율)의 표제 화합물을 제공하기 위해 바이오테이지 시스템(기울기 용리 7% 에틸아세테이트 : 93% 헥산 내지 60% 에틸아세테이트 : 40% 헥산)을 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 200 [M+H]⁺.

(4- 클로로페닐 )(4,5- 다이메틸사이오펜 -3-일) 메타논

. THF (10 mL)내의 냉각된(-40 ℃) N-메톡시-N,4,5-트라이메틸사이오펜-3-칼복스아마이드 (1.77 g, 8.88 mmol)의 용액에 다이에틸 에터내의 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드 (17 mL, 17.00 mmol, 1 M)의 용액이 천천히 첨가했다(10 분 동안). 상기 반응혼합물은 상온과 에이지(age)에서 여러 시간 동안 점진적으로 가열되었다. 상기 혼합물에 1N HCl을 첨가하고 상기 수용액상 층은 에틸아세테이트(2x)로 추출되었다. 상기 혼합된 유기층은 오일이 제공되기 위해 포화된 NaHCO₃과 물로 세척되며 Na₂SO₄로 건조되고 농축되었다. 상기 산물 오일은 흰 고체(2.00 g, 7.96 mmol, 90% 수율)로서 표제 화합물이 제공되기 위해 바이오테이지 시스템(기울기 용리 1% 에틸아세테이트 : 99% 헥산 내지 4% 에틸아세테이트 : 96% 헥산)을 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 251 [M+H]⁺.

(2- 브로모 -4,5- 다이메틸사이오펜 -3-일)(4- 클로로페닐 ) 메타논

. DMF(15 mL)내의 (4-클로로페닐)(4,5-다이메틸사이오펜-3-일)메타논(1.99 g, 7.94 mmol)의 용액에 일 부분의 N-브로모석신이미드(1.55 g, 8.71 mmol)를 첨가했다. 2시간 이후에, 상기 반응혼합물은 물과 MTBE의 사이로 구분된다. 상기 수용액상 층은 MTBE로 추출되며 혼합된 유기층은 밝은 노란 고체를 제공하기 위해 1% 소듐사이오설페이트, 물로 세척되고 Na₂SO₄ 로 건조되고 농축되었다. 상기 산물 고체는 노란 고체로서 표제 화합물(2.40 g, 7.28 mmol, 92% 수율)을 제공하기 위해 바이오테이지 시스템 (기울기 용리 1% 에틸아세테이트 : 99% 헥산 내지 4% 에틸아세테이트 : 96% 헥산)을 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 329 [(M (³⁵Cl, ⁷⁹Br) + H]⁺ 그리고 m/z 331 [M+H]⁺.

(4- 클로로페닐 )(2-(5-( 하이드록시메틸 )-3- 메틸아이속사졸 -4-일)-4,5- 다이메틸사이오펜 -3-일) 메타논

. (3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)아이속사졸-5-일)메틸 아세테이트(0.865 g, 3.08 mmol)의 용액과 1,4-다이옥산(7 mL)과 물(2 mL) 내에 (2-브로모-4,5-다이메틸사이오펜-3-일)(4-클로로페닐)메타논(0.534 g, 1.619 mmol)에 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물(0.090 g, 0.110 mmol)과 K₂CO₃(0.560 g, 4.05 mmol)를 첨가했다. 상기 이-상의 혼합물은 N₂(g)의 일정한 흐름하에 95 ℃로 가열되었다. 5시간 이후에, 상기 혼합물은 45 ℃로 냉각되며 수용액상 1 N NaOH (4.0 mL, 4.00 mmol)이 도입되었다. 추가적인 1시간 이후에, LC-MS 분석에서 아세테이트에서 알콜로의 완전한 전환을 보여주었다. 상기 혼합물은 상온에서 냉각되고, 1N HCl에 산성화되기 위해 상기 수용액상 층 (pH ~1)과 MTBE (2x)에서 추출된 상기 수용액상 층을 첨가했다. 상기 혼합된 유기층은 갈색 오일을 얻기 위해서 포화된 NaHCO₃로 세척되며 염수, Na₂SO₄로 건조되고 농축되었다. 상기 오일은 MTBE로 희석되며 활성탄(activated charcoal)으로 15분 동안 교반하고, 그리고나서 실리카 플러그와 셀라이트로 여과되었다. 상기 필터 케이크는 MTBE(2x)로 세척되고 그 뒤에 농축으로 갈색 오일이 제공되었다. 상기 산물 오일은 노란 오일(0.463 g, 1.28 mmol, 79% 수율)의 표제 화합물이 제공되기 위해 바이오테이지 시스템(기울기 용리 5% 에틸아세테이트 : 95% 헥산 내지 40% 에틸아세테이트 : 60% 헥산)을 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 362 [M+H]⁺.

(R,E)-N-((4-(3-(4- 클로로벤조일 )-4,5- 다이메틸사이오펜 -2-일)-3- 메틸아이속사졸 -5-일)메틸렌)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아마이드

. CH₂Cl₂ (1 mL)내의 옥살릴 클로라이드(0.15 mL, 1.714 mmol)의 냉각된 (-78 ℃) 용액에 CH₂Cl₂ (0.30 mL)내의 DMSO (0.17 mL, 2.396 mmol)의 용액이 천천히 첨가했다. 15분 이후에, CH₂Cl₂(2 mL)내에 (4-클로로페닐)(2-(5-(하이드록시메틸)-3-메틸아이속사졸-4-일)-4,5-다이메틸사이오펜-3-일)메타논(0.399 g, 1.10 mmol)의 용액이 천천히 첨가되었다. 30분 이후에, 트라이에틸아민(0.40 mL, 2.87 mmol)이 첨가되고 상기 혼합물은 상온에서 가열되었다. 추가적인 15분의 교반 이후에, 상기 반응혼합물은 1N HCl로 희석되며 상기 수용액상 층은 CH₂Cl₂(2x)로 추출되었다. 상기 혼합된 유기층은 밝은 갈색 오일로서 상기 알데하이드를 제공하기 위하여 포화된 NaHCO₃, 물로 세척되며 Na₂SO₄로 건조되고 농축되며, 추가적인 정제없이 직접 사용 되어진다.

CH₂Cl₂ (22 mL)내의 불순물이 함유된 알데하이드의 용액에 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(0.150 g, 1.24 mmol)와 티타늄(IV) 에톡사이드 (0.46 mL, 2.19 mmol)가 순차적으로 첨가되었다. 24시간 이후에, 물(15 mL)이 격렬하게 교반되는 반응을 위해 천천히 도입되었다. 상기 불균일 혼합물은 셀라이트로 여과되고, 상기 필터 케이크는 CH₂Cl₂로 세척되었다. 상기 유기층은 오렌지 오일을 제공하기 위해 물로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되고 농축되었다. 상기 산물 오일은 밝은 오일의 표제 생성물(0.450 g, 0.972 mmol, 88% 수율 over 2-단계들)을 제공하기 위해 바이오테이지 시스템(기울기 용리, 5% 에틸아세테이트 : 95% 헥산 내지 40% 에틸아세테이트 : 60% 헥산)을 사용해 정제되었다. LC/MS m/z 463 [M+H]⁺.

(3R)- 털트 -부틸 3-(4-(3-(4- 클로로벤조일 )-4,5- 다이메틸사이오펜 -2-일)-3- 메틸아이속사졸 -5-일)-3-((R)-1,1- 다이메틸에틸설핀아마이도 ) 프로파노에이트

그리고

(3S)- 털트 -부틸 3-(4-(3-(4- 클로로벤조일 )-4,5- 다이메틸사이오펜 -2-일)-3- 메틸아이속사졸 -5-일)-3-((R)-1,1- 다이메틸에틸설핀아마이도 ) 프로파노에이트

. THF (0.5 mL)내의 (2-털트-부톡시-2-옥소에틸)진크(II) 클로라이드(0.200 mL, 0.100 mmol)의 냉각된(0 ℃) 용액에 (R,E)-N-((4-(3-(4-클로로벤조일)-4,5-다이메틸사이오펜-2-일)-3-메틸아이속사졸-5-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(0.039 g, 0.084 mmol)의 용액을 첨가했다. 추가적인 THF(2 x 0.5 mL)는 설핀아마이드의 완전한 이동 내 도움을 위해 사용되었다. 1.5시간 이후에, 추가적인 (2-털트-부톡시-2-옥소에틸)진크(II) 클로라이드 (1.00 mL, 0.500 mmol)가 첨가되고, 상기 반응 온도는 주위 온도에 도달된다. 여러 시간 이후에, 상기 반응혼합물은 수용성의 포화된 NH₄Cl와 에틸아세테이트에 의해 희석되었다. 상기 수용액상 층에 두꺼운 오일을 얻기 위해 에틸아세테이트(2x)로 추출되며, 상기 혼합된 유기 상은 물(2x)로 세척되며, Na₂SO₄로 건조되고 진공 내에서 농축되었다. 산물 오일은 밝은 하얀 폼으로서 (3R)-털트-부틸 3-(4-(3-(4-클로로벤조일)-4,5-다이메틸사이오펜-2-일)-3-메틸아이속사졸-5-일)-3-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아마이도)프로파노에이트 (0.016 g, 0.027 mmol, 31% 수율)와 밝은 하얀 폼으로서 (3S)-털트-부틸 3-(4-(3-(4-클로로벤조일)-4,5-다이메틸사이오펜-2-일)-3-메틸아이속사졸-5-일)-3-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아마이도)프로파노에이트 (0.021 g, 0.036 mmol, 43% 수율)을 전달하기 위해 바이오테이지 시스템 (기울기 용리, 12% MTBE : 95% 헥산 내지 100% MTBE)을 이용해 정제되었다. (3R)-털트-부틸 3-(4-(3-(4-클로로벤조일)-4,5-다이메틸사이오펜-2-일)-3-메틸아이속사졸-5-일)-3-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아마이도)프로파노에이트: LC/MS m/z 579 [(M (³⁵Cl) + H]⁺ 그리고 m/z 581 [(M (³⁷Cl) + H]⁺ 그리고 (3S)-털트-부틸 3-(4-(3-(4-클로로벤조일)-4,5-다이메틸사이오펜-2-일)-3-메틸아이속사졸-5-일)-3-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아마이도)프로파노에이트: LC/MS m/z 579 [M+H]⁺.

2-((6S)-4-(4- 클로로페닐 )-2,3,9- 트라이메틸 -6H-아이속사졸로[5,4-c] 사이에노 [ 2,3-e]아제핀 -6-일) 아세틱 산

(화합물 164). MeOH (1.5 mL)내의 (3S)-털트-부틸 3-(4-(3-(4-클로로벤조일)-4,5-다이메틸사이오펜-2-일)-3-메틸아이속사졸-5-일)-3-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아마이도)프로파노에이트 (0.310 g, 0.535 mmol)의 용액에 다이옥산 (0.25 mL, 1.00 mmol, 4 M)내의 HCl의 용액을 첨가했다. 30분 이후에, 상기 혼합물은 진공 내에서 농축되고 초과량 HCl은 오일로서 상기 아미노-에스터를 제공하기 위해 CH₂Cl₂(3x) 사용으로 공비적으로 제거되었다.

상기 산물 아미노-에스터는 CHCl₃(3 mL)와 TFA (0.20 mL, 2.60 mmol)로 희석되며 상기 혼합물은 환류로 가열되었다. 24시간 이후에, 상기 용액이 노란-녹색의 오일을 제공하기 위해 상온에서 냉각되며 농축되었다. 상기 표제 아미노-산 (0.344 g)은 오일로서 얻어지며, 오일은 추가적인 정제없이 아마이드 뼈대를 형성하는 과정이 있다. LC/MS m/z 401 [M+H]⁺.

2-((6S)-4-(4- 클로로페닐 )-2,3,9- 트라이메틸 -6H-아이속사졸로[4,5-e] 사이에노 [ 3,2-c]아제핀 -6-일)-N- 에틸아세트아마이드

(화합물 165). CH₂Cl₂(2 mL)내의 불순물이 포함된 2-((6S)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트라이메틸-6H-아이속사졸로[5,4-c]사이에노[2,3-e]아제핀-6-일)아세틱 산 (화합물 164; 0.344 g, 0.858 mmol)의 냉각된 (-10 ℃) 용액에 트라이에틸아민 (1.5 mL, 10.8 mmol) 그리고 2 M EtNH₂ (in THF) (2.60 mL, 5.20 mmol), 뒤이어 2-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸아이소우로니윰 헥스플루오르포스페이트(V) (1.00 g, 2.63 mmol)를 첨가했다. 상기 시약들의 완전한 첨가 이후에, 상기 반응혼합물 은 주위온도로 가열되고 한 시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 농축되며 상기 산물 페이스트 MTBE와 1 N HCl로 구획되었다. 상기 수용액상 층은 MTBE (2x)로 추출되며 상기 혼합된 유기층은 밝은 노란 고체들을 제공하기 위해 포화된 NaHCO₃, 물(2 x)로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되고 농축되었다. 상기 산물 고체들은 바이오테이지 시스템 (기울기 용리, 12% 에틸아세테이트 : 95% 헥산 내지 75% 에틸아세테이트 : 25% 헥산)을 이용해 오프 화이트 고체들을 제공하기 위해 정제되었다. 상기 고체들은 CH₃CN (2.0 mL)와 물 (0.50 mL)로 희석되며, 상기 용액이 오프 화이트로서 대기상의 비정질의 고체들(0.047 g, 0.110 mmol, 13% 수율)의 표제 화합물을 제공하기 위해 냉동되고 동결 건조되었다. ¹H NMR (400 MHz, D6-아세톤) δ 7.50 - 7.30 (m, 5H), 4.35 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.16 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LC/MS m/z 428 [M+H]⁺.

2-((6R)-4-(4- 클로로페닐 )-2,3,9- 트라이메틸 -6H-아이속사졸로[5,4-c] 사이에노 [ 2,3-e]아제핀 -6-일) 아세틱 산

(화합물 166). 상기 표제 화합물은 중간체 2-((6S)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트라이메틸-6H-아이속사졸로[5,4-c]사이에노[2,3-e]아제핀-6-일)아세틱 산을 간략 설명된 상기 프로토콜에 따라 합성되며, 중간체 (3R)-털트-부틸 3-(4-(3-(4-클로로벤조일)-4,5-다이메틸사이오펜-2-일)-3-메틸아이속사졸-5-일)-3-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아마이도)프로파노에이트로부터 시작된다. LC/MS m/z 401 [M+H]⁺.

2-((6R)-4-(4- 클로로페닐 )-2,3,9- 트라이메틸 -6H-아이속사졸로[4,5-e] 사이에노 [ 3,2-c]아제핀 -6-일)-N- 에틸아세트아마이드

(화합물 167). 상기 표제 실시예는 2-((6S)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트라이메틸-6H-아이속사졸로[4,5-e]사이에노[3,2-c]아제핀-6-일)-N-에틸아세트아마이드상에 간략 설명된 상기 프로토콜에 따라 합성되며 중간체 2-((6R)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트라이메틸-6H-아이속사졸로[5,4-c]사이에노[2,3-e]아제핀-6-일)아세틱 산으로부터 시작된다.¹H NMR (400 MHz, D6-아세톤) δ 7.50 - 7.30 (m, 5H), 4.35 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.16 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LC/MS m/z 428 [M+H]⁺.

( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)마그네슘 클로라이드

. 마그네슘 (0.500 g, 20.57 mmol) 조각들의 격렬하게 교반된 현탁액과 N₂(g)하에 THF (5 mL)내의 아이오딘(0.019 g, 0.075 mmol)에 1,2-다이브로모에탄(0.10 mL, 1.160 mmol)과 THF (5 mL)내의 4-클로로테트라하이드로-2H-피란 (1.00 mL, 9.24 mmol)의 10% 용액을 첨가했다. 상기 혼합물은 60 ℃로 가열되고, 상기 반응혼합물이 깨끗해지며 그리니아드의 시작이 발생되면, THF 내의 4-클로로테트라하이드로-2H-피란 (1.00 mL, 9.24 mmol)의 상기 용액의 나머지를 30분 동안 천천히 첨가했다. 상기 반응혼합물은 THF내의 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)마그네슘 클로라이드의 용액을 전달하기 위해 65 ℃ 에서 2시간 동안 교반되었다. 상기 그리니아드 용액이 추가적인 정제없이 사용된다.

(6S)- 털트 -부틸 6-(2-( 털트 - 부톡시 )-2- 옥소에틸 )-2,3,9- 트라이메틸 -4-옥소-4H-아이속사졸로[5,4-c] 사이에노 [2,3-e] 아제핀 -5(6H)- 칼복실레이트

. 털트-부틸 2-((6S)-2,3,9-트라이메틸-4-옥소-5,6-다이하이드로-4H-아이속사졸로[4,5-e]사이에노[3,2-c]아제핀-6-일)아세테이트 탁한 노란 용액을 위해, 제시된 실시예14 (0.209 g, 0.577 mmol)에 따라 THF (2.0 mL)내의 준비된 중간체 17과 DMAP (0.007 g, 0.058 mmol)에 Boc₂O (0.166 mL, 0.715 mmol)를 첨가했다. 30 분 이후에, 상기 반응혼합물은 갈색 고체들을 제공하기 위해진공 내에서 농축되었다. 상기 크루드 생성물은 바이오테이지 시스템 (기울기 용리 5% 에틸아세테이트 : 95% 헥산 내지 10% 에틸아세테이트 : 90% 헥산, 그리고 나서 등용 10% 에틸아세테이트 : 90% 헥산)을 이용해 하얀 폼의 고체로서 표제 생성물 (8.61 g, 20.1 mmol, 88% 수율)을 전달하기 위해 정제되었다. LC/MS m/z 563 [M+H]⁺.

(3S)- 털트 -부틸 3-(( 털트 - 부톡시칼보닐 )아미노)-3-(4-(4,5- 다이메틸 -2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 칼보닐 ) 사이오펜 -3-일)-3- 메틸아이속사졸 -5-일) 프로파노에이트

. THF (0.5 mL)내의 (6S)-털트-부틸 6-(2-털트-부톡시-2-옥소에틸)-2,3,9-트라이메틸-4-옥소-4H-아이속사졸로[4,5-e]사이에노[3,2-c]아제핀-5(6H)-칼복실레이트 (136 mg, 0.294 mmol)의 냉각된(-40 ℃) 용액에 일부분의 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)마그네슘 클로라이드 (1.05 mL, 0.882 mmol)를 첨가했다. 5분 이후에, 상기 자주색 혼합물은 상온까지 가열되었다. 상기 분홍 반응은 1 N HCl 으로 냉각되고 상기 수용액상 층은 에틸아세테이트(2x)로 추출되며, 노란 오일이 제공되기 위해 포화된 NaHCO₃로 세척되고 Na₂SO₄로 건조되고 농축되었다. 상기 오일은 하얀 폼으로서 상기 표제 화합물 (0.148 g, 0.270 mmol, 92% 수율)을 생산하기 위해 바이오테이지 시스템 (기울기 용리 5% 에틸아세테이트 : 95% 헥산 내지 30% 에틸아세테이트 : 70% 헥산, 그리고나서 등용 30% 에틸아세테이트 : 70% 헥산)을 사용해 정제되었다. LC/MS m/z 571 [M + Na]⁺

2-((6S)-2,3,9- 트라이메틸 -4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-6H-아이속사졸로[5,4-c] 사이에노 [2,3-e] 아제핀 -6-일) 아세트아마이드

(화합물 168). CHCl₃ (1.0 mL)내에 (3S)-털트-부틸 3-(털트-부톡시칼보닐아미노)-3-(4-(4,5-다이메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-칼보닐)사이오펜-2-일)-3-메틸아이속사졸-5-일)프로파노에이트 (68 mg, 0.124 mmol)의 용액에 TFA (0.477 mL, 6.20 mmol)가 첨가되며 상기 반응혼합물은 환류로 3시간 동안 가열되었다. 상기 노란 반응혼합물은 주위온도로 냉각되고, 진공 내에서 농축되고, 초과량 TFA는 CHCl₃ (2 x 2 mL)와 톨루엔(2 x 10 mL)의 사용으로 공비적으로 제거되었다. 상기 크루드 칼브옥실릭 산은 건조되고 추가 정제없이 사용된다.

DMF (1.0 mL)내에 칼복실릭 산의 냉각된 (0 ℃) 용액에 순차적으로 N, N-다이아이소프로필에틸 아민 (0.100 mL, 0.573 mmol), NH₄Cl (0.024 g, 0.449 mmol) 그리고 COMU (0.080 g, 0.186 mmol)를 첨가했다. 완전한 추가 이후에 상기 반응혼합물은 밝은 오렌지 색으로 변하고 상온에서 가열되었다. 상기 산이 전체 소모된 후에 (LC-MS 분석에 의해 감지되어), 상기 반응혼합물은 H₂O와 MTBE로 희석되었다. 상기 수용액상 상은 MTBE (3x)로 추출되고 상기 혼합된 유기 상은 하얀 폼을 제공하기 위해 H₂O (2x), 염수로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되고 농축되었다. 상기 폼은 바이오테이지 시스템 (기울기 용리 15% 에틸아세테이트 : 85% 헥산 내지 100% 에틸아세테이트)을 이용해 정제되고, 상기 휘발성의 유기물은 제거되고, 상기 정제된 화합물은 그 뒤에 CH₃CN(10 mL)와 H₂O(1 mL)로 희석되며, 그리고 오프 화이트-비정질의 고체들로서 표제 화합물(0.031 g, 0.084 mmol, 68% 수율)을 제공하기 위해 동결 건조된다. ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ7.08 (br. s, 1H), 6.28 (br. s, 1H), 4.12 (t, J = 6.73 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.12 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 10.82 Hz, 1H), 3.40 (dt, J = 3.66, 11.19 Hz, 1H), 3.14 - 3.31 (m, 3H), 2.89 - 3.00 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.31 (d, J = 0.59 Hz, 3H), 1.79 - 1.91 (m, 2H), 1.11 (d, J = 12.29 Hz, 1H), 1.00 (dt, J = 4.10, 12.14 Hz, 1H); LC/MS m/z 374 [M + H]⁺.

실시예19 : 화학식 I의 화합물의 합성 여기서 아르곤은 피리딘. 이 실시예의 상기 화합물은 하기의 반응식 5에 명시된 방법으로 준비된다. 본 발명의 다른 화합물을 생성하기 위한 이 반응식의 적절한 변형은 당업자에게 명백할 것이다.

반응식 5.

화학식 I의 화합물의 실험에 의한 합성, 여기서 아르곤은 피리딘이며, 중간체들은 아래 명시된 이러한 화합물에 유용하다.

(4- 클로로페닐 )(2-플루오르-4- 아이도피리딘 -3-일)메탄올

. -78 ℃에서 무수의 THF(20 mL)내의 2-플루오르-4-아이도니코틴알데하이드 (1.50 g, 5.98 mmol)의 용액에 (4-클로로페닐)마그네슘 브로마이드(1 M in Et₂O) (6.57 mL, 6.57 mmol)의 용액이 천천히 첨가되었다. -78 ℃에서 15분 이후에, 상기 반응은 MeOH와 뒤이어 포화된 수용액상 암모니윰 클로라이드에 의해 냉각되며, 상기 생성물은 CH₂Cl₂ (4x)로 추출되었다. 상기 유기층들은 혼합되며, 면 플러그에 의해 건조되고 진공하에서 건조되며 농축되었다. 상기 잔류물은 어떠한 정제없이 다음 단계에서 사용된다. LC/MS m/z 364 [M+H]⁺.

(4- 클로로페닐 )(2-플루오르-4- 아이도피리딘 -3-일) 메타논

. CH₂Cl₂(100 mL)내에 (4-클로로페닐)(2-플루오르-4-아이도피리딘-3-일)메탄올 (2.17 g, 5.98 mmol)의 용액에 상온에서 망간 다이옥사이드(10.40 g, 120 mmol)를 첨가했다. 상기 불균일 혼합물은 실리카 젤의 패드를 통해 여과되기 전에 상기 반응은 45 ℃에서 3시간 동안 가열되었다. 상기 케이크는 에틸아세테이트로 세척되고, 상기 여과된 액체는 진공 하에서 건조로 농축되었다. 상기 잔류물은 어떠한 추가적인 정제없이 다음 단계에서 사용된다. LC/MS m/z 362 [M+H]⁺.

(4- 클로로페닐 )(2-플루오르-4-(5-( 하이드록시메틸 )-3- 메틸아이속사졸 -4-일)피리딘-3-일) 메타논

.

실시예 18의 (4-클로로페닐)(2-(5-(하이드록시메틸)-3-메틸아이속사졸-4-일)-4,5-다이메틸사이오펜-3-일)메타논의 합성과 유사한 절차가 뒤따른다. 할로아릴(4-클로로페닐)(2-플루오르-4-아이도피리딘-3-일)메타논은 출발 물질에 사용된다. LC/MS m/z 347 [M+H]⁺.

(4-(5-( 아자이도메틸 )-3- 메틸아이속사졸 -4-일)-2- 플루오르피리딘 -3-일)(4- 클로로페닐 ) 메타논

.

실시예 16의 (2-(3-(1-아자이도에틸)-5-메틸아이속사졸-4-일)페닐)(4-클로로페닐)메타논의 합성과 유사한 절차를 따랐으며 단, DMF가 아세토니트릴의 혼합물과 물에 의해 변환되는 것을 제외하고, (4-클로로페닐)(2-플루오르-4-(5-(하이드록시메틸)-3-메틸아이속사졸-4-일)피리딘-3-일)메타논이 출발 물질로 사용된다. LC/MS m/z 372 [M+H]⁺.

6-(4- 클로로페닐 )-7-플루오르-1- 메틸 -4H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[4,3-e]아제핀

(화합물 169). 실시예 16에 6-(4-클로로페닐)-1,4-다이메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,3-e]아제핀을 생산하기 위한 유사한 절차가 뒤따른다. 크루드(4-(5-(아자이도메틸)-3-메틸아이속사졸-4-일)-2-플루오르피리딘-3-일)(4-클로로페닐)메타논이 출발 물질로 사용된다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.49 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.14, 5.26 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 2.30, 8.70 Hz, 2H), 7.38 (td, J = 2.10, 8.70 Hz, 2H), 5.32 (d, J = 13.50 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 13.50 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H); LC/MS m/z 328 [M+H]⁺.

상기 부 생성물 (4-(5-(아미노메틸)-3-메틸아이속사졸-4-일)-2-플루오르피리딘-3-일)(4-클로로페닐)메타논은 110 ℃ 에서 1 시간 이상 무수 EtOH와 아세틱 산(2:1 v/v)의 혼합물 내의 6-(4-클로로페닐)-7-플루오르-1-메틸-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[4,3-e]아제핀으로 변환된다.

6-(4- 클로로페닐 )-7- 메톡시 -1- 메틸 -4H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[4,3-e] 아제핀 (화합물 170)

. MeOH (2 mL)내에 6-(4-클로로페닐)-7-플루오르-1-메틸-4H-아이속사졸로[4,5-e]피리도[3,4-c]아제핀(0.030 g, 0.092 mmol)의 용액에 상온에서 소듐하이드라이드(60 %는 미네랄 오일에 분산)(0.037 g, 0.915mmol)를 첨가했다. 상기 반응은 상온에서 15분 동안 교반되며(또는 기체 발생이 정지될 때까지) 그 후에 80 ℃에서 75분간 실링된 유리병에서 가열되었다. 그리고 나서 상기 반응은 진공 하 건조 상태로 농축되며 상기 잔류물은 하얀 고체(0.031 g)로서 6-(4-클로로페닐)-7-메톡시-1-메틸-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[4,3-e]아제핀을 제공하기 위해 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 19:1 내지 5:5)로 정제되었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.42 (d, J = 5.49 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 2.10, 8.70 Hz, 2H), 7.26 (td, J = 2.10, 8.47 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 13.28 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 13.50 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.55 (s, 3H); LC/MS m/z 340 [M+H]⁺.

6-(4- 클로로페닐 )-7- 아이소프로폭시 -1- 메틸 -4H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[ 4,3-e]아제핀

(화합물 171 ). 6-(4-클로로페닐)-7-메톡시-1-메틸-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[4,3-e]아제핀의 유사한 절차를 따랐으며 단, 2-프로판올이 MeOH의 대신에 사용된다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.38 (d, J = 5.49 Hz, 1H), 7.36 - 7.41 (m, 3H), 7.22 (td, J = 2.10, 8.47 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 13.28 Hz, 1H), 5.06 (spt, J = 6.20 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 13.28 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.08 (d, J = 5.95 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 6.18 Hz, 3H); LC/MS m/z 368 [M+H]⁺.

6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[4,3-e] 아제핀 -7-아민

(화합물 172). 1,4-다이옥산 (1 mL)내의 6-(4-클로로페닐)-7-플루오르-1-메틸-4H-아이속사졸로[4,5-e]피리도[3,4-c]아제핀 (0.025 g, 0.076 mmol)의 용액에 상온에서 농축된 암모니윰 하이드록사이드 (2.00 mL, 51.4 mmol)를 첨가했다. 실리카 젤이 추가되기 전에 상기 반응은 80 ℃에서 17시간 동안 가열되었다. 상기 용매는 진공 하에서 제거되며, 상기 건조된 실리카 젤은 단단히 다져지고 상기 흡착된 생성물은 오프 화이트 고체(0.006 g)로서 6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[4,3-e]아제핀-7-아민을 제공하기 위해 플래시 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 6:4 내지 0:10)를 이용해 정제되었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.19 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 2.20, 8.93 Hz, 2H), 7.34 (td, J = 2.20, 8.47 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.21 (d, J = 12.82 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.05 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H); LC/MS m/z 325 [M+H]⁺.

6-(4- 클로로페닐 )-N,1- 다이메틸 -4H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[4,3-e]아제핀-7-아민

(화합물 173). 6-(4-클로로페닐)-7-플루오르-1-메틸-4H-아이속사졸로[4,5-e]피리도[3,4-c]아제핀(0.020 g, 0.061 mmol)에는 상온에서 메틸아민(33% EtOH 내의) (4 mL)의 용액을 첨가했다. 상기 반응은 80 ℃에서 22시간 동안 첨가되고 이 전에 실리카 젤을 첨가했다. 상기 용매는 진공 하에서 제거되며, 상기 건조된 실리카는 단단히 다져지고 상기 흡착된 생성물은 하얀 고체 (0.014 g)로서 6-(4-클로로페닐)-N,1-다이메틸-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[4,3-e]아제핀-7-아민을 제공하기 위해 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 8:2 내지 2:8)를 이용해 정제되었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.27 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 2.30, 8.93 Hz, 2H), 7.30 (td, J = 2.30, 8.93 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 5.87 (q, J = 4.35 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 12.82 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 2.61 (d, J = 4.58 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H); LC/MS m/z 339 [M+H]⁺.

6-(4- 클로로페닐 )-N-에틸-1- 메틸 -4H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[4,3-e] 아제 핀-7-아민

(화합물 174). 6-(4-클로로페닐)-N,1-다이메틸-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[4,3-e]아제핀-7-아민의 유사한 절차를 따랐으며 단, 이어, 에틸아민이 메틸아민 대신 사용된다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.24 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 2.10, 8.93 Hz, 2H), 7.30 (td, J = 1.80, 8.20 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 5.80 (t, J = 5.49 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 12.82 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 12.82 Hz, 1H), 3.20 - 3.29 (m, 1H), 2.98 - 3.09 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 0.72 (s, 3H); LC/MS m/z 353 [M+H]⁺.

6-(4- 클로로페닐 )-N,N,1- 트라이메틸 -4H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[4,3-e] 아 제핀-7-아민

(화합물 175). 6-(4-클로로페닐)-N,1-다이메틸-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[4,3-e]아제핀-7-아민과 유사한 절차를 따랐으며 단, 다이메틸아민 (2 M in MeOH)의 용액이 메틸아민 (EtOH 내에 33%) 대신에 사용된다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ8.35 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.25 (d, J = 12.82 Hz, 1H), 2.70 (s, 6H), 2.54 (s, 3H); LC/MS m/z 353 [M+H]⁺.

실시예20 . 화학식 I의 화합물의 합성, 여기서 아르곤은 피리돈. 화학식 I의 화합물(여기서 아르곤은 피리돈)은 하기의 반응식 6에 따라 합성된다. 본 발명의 다른 화합물을 생성하기 위한 이 반응식의 적절한 변형은 당업자에게 명백할 것이다.

반응식 6:

6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[4,3-e]아제핀-7(8H)-원

(화합물 176) . 1,4-다이옥산 (5 mL)내의 실시예 19 (0.244 g, 0.744 mmol)로부터 6-(4-클로로페닐)-7-플루오르-1-메틸-4H-아이속사로[4,5-e]피리도[3,4-c]아제핀의 용액에 상온에서 소듐하이드록사이드 (1M) (5.00 mL, 5.00 mmol)의 수용액상 용액을 첨가했다. 상기 반응은 110 ℃에서 90분 동안 가열되며, 그리고 나서 암모니윰 클로라이드의 포화된 용액이 첨가되기 전에 상온에서 냉각되었다. 상기 생성물은 CH₂Cl₂(반복하여 4번)로 추출되며, 그리고 상기 유기층들은 혼합되고, 소듐설페이트로 건조되며, 여과되고 진공 하에서 건조 상태로 농축되었다. 상기 생성물은 하얀 고체(0.211 g)로서 6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[4,3-e]아제핀-7(8H)-원을 제공하기 위해 플래시 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 8:2 내지 1:9)를 이용해 두 번 정제되었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ11.92 (br.s., 1H), 7.66 (d, J = 6.64 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.47 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 6.87 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 13.05 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 13.05 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H); LC/MS m/z 326 [M+H]⁺.

6-(4- 클로로페닐 )-1,8- 다이메틸 -4H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[4,3-e]아제핀-7(8H)-원

(화합물 177). 상온에서 아세토니트릴(2 mL) 내의 6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-아이속사졸로[4,5-e]피리도[3,4-c]아제핀-7(8H)-원 (0.070 g, 0.215 mmol)의 용액에 세슘 칼보네이트 (0.210 g, 0.645 mmol)와 아이도메탄(16.09 ㎕, 0.258 mmol)을 첨가했다. 상기 반응은 상온에서 2시간 동안 교반되며 이후에 그것은 CH₂Cl₂로 희석되고 여과되었다. 상기 여과된 액체는 진공 하에 건조 상태로 농축되며. 상기 잔류물은 오프 화이트 고체(0.064 g)로서 6-(4-클로로페닐)-1,8-다이메틸-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[4,3-e]아제핀-7(8H)-원과 부 생성물로서 6-(4-클로로페닐)-7-메톡시-1-메틸-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[4,3-e]아제핀이 제공되기 위해 플래시 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 9:1 내지 3:7)를 이용해 정제되었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.00 (d, J = 7.10 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.06 Hz, 4H), 6.67 (d, J = 7.10 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 13.05 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.05 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); LC/MS m/z 340 [M+H]⁺.

피리돈 고리의 변환은 하기의 반응식 7에 명시된 뒤따르는 일반적인 단계에 따라 성취된다.

반응식 7:

4-(6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -7-옥소-4H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[4,3-e] 아제핀 -8(7H)-일) 벤조니트릴

(화합물 178). 6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-아이속사졸로[4,5-e]피리도[3,4-c]아제핀-7(8H)-원(0.025 g, 0.077 mmol)과, 4-사이아노페닐보로닉산 (0.023 g, 0.153 mmol), 구리(II) 아세테이트 (0.035 g, 0.192 mmol)와 피리딘 (1 mL)은 혼합 막대(stir bar)가 함유된 유리병에 주입되었다. 실리카 젤이 첨가되기 전에 상기 반응은 열린 유리병(공기의 접촉이 허용된)에 40 ℃에서 3시간 동안 가열되었다. 그리고 나서 상기 피리딘은 진공 하에서 제거된다. 상기 건조된 실리카 젤은 단단히 다져지고 흡착된 상기 생성물은 오프 화이트 고체(0.027 g)로서 4-(6-(4-클로로페닐)-1-메틸-7-옥소-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[4,3-e]아제핀-8(7H)-일)벤조니트릴을 제공하기 위해 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 19:1 내지 4:6)를 이용해 정제되었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.04 (d, J = 6.87 Hz, 1H), 8.02 (td, J = 2.10, 8.24 Hz, 2H), 7.66 (td, J = 2.10, 8.70 Hz, 2H), 7.49 (td, J = 2.10, 8.47 Hz, 2H), 7.35 (td, J = 2.30, 8.70 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 13.28 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 13.05 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H); LC/MS m/z 427 [M+H]⁺.

6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8- 페닐 -4H- 아이속사졸로[5,4-c ] 피 리도[4,3-e] 아제핀 -7(8H)-원

(화합물 179). 4-(6-(4-클로로페닐)-1-메틸-7-옥소-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[4,3-e]아제핀-8(7H)-일)벤조니트릴의 유사한 절차를 따랐으며 단, 페닐보로닉산이 4-사이아노페닐보로닉 대신에 사용된다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.00 (d, J = 7.10 Hz, 1H), 7.31 - 7.55 (m, 9H), 6.78 (d, J = 7.10 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 13.05 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 13.28 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H); LC/MS m/z 402 [M+H]⁺.

실시예21 . 화학식 I의 화합물의 합성 여기서 아르곤은 피리딘으로 대체됨. 화학식 I의 화합물(여기서 아르곤은 피리딘으로 대체된다)은 반응식 8에 따라 합성된다. 본 발명의 다른 화합물을 생성하기 위해 이 반응식의 적절한 변형은 당업자에게 명백할 것이다.

(2-플루오르-4- 아이도피리딘 -3-일)메탄올

. 무수 EtOH (56 mL)내에 2-플루오르-4-아이도니코틴알데하이드(3.50 g, 13.94 mmol)의 용액에 상온에서 소듐보로하이드라이드(0.264 g, 6.97 mmol)를 첨가했다. 상기 반응은 상온에서 1시간 동안 교반되고, 뒤이어 1 M 수용액상 하이드로클로릭 산이 천천히 추가된다. 상기 생성물은 CH₂Cl₂로 추출되며(네 번 반복됨), 상기 유기층은 혼합되고, 소듐설페이트로 건조되며, 진공 하에 건조 상태로 농축되었다. 상기 수용액상은 pH 8-10의 2 M 수용액상 소듐하이드록사이드로 염기화되고 다이에틸에터(네 번 반복됨)로 추출되었다. 그리고 나서 상기 유기층들은 혼합되며, 소듐설페이트로 건조되고, 여과되며, 이전에 얻어진 잔류물과 혼합되고 진공 하에 건조 상태로 농축되었다. 상기 잔류물은 다음 단계에서 어떠한 정제없이 사용된다. LC/MS m/z 254 [M+H]⁺.

3-((( 털트 - 부틸다이메틸실리 ) 옥시 ) 메틸 )-2-플루오르-4- 아이도피리딘

. 상온에서 CH₂Cl₂(80 mL)내의 (2-플루오르-4-아이도피리딘-3-일)메탄올(3.52 g, 13.91 mmol)의 용액에 이미다졸(1.894 g, 27.8 mmol)과 TBDMS-Cl(2.52 g, 16,69 mmol)은 순차적으로 첨가되었다. 상온에서 1시간 동안 상기 반응은 교반되며 그 후에 다이에틸에터가 첨가되고 뷸용성 염이 여과되었다. 실리카 젤이 여과된 액체에 첨가되고 그 후에 상기 용매가 진공 하에서 제거되었다. 상기 건조된 실리카 젤이 단단히 다져지고, 상기 흡착된 생성물이 하얀 고체(4.5 g)로서 3-(((털트-부틸다이메틸실리)옥시)메틸)-2-플루오르-4-아이도피리딘을 제공하기 위해 플래시 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 10:0 내지 7:3)를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 368 [M+H]⁺.

(4-(3-((( 털트 - 부틸다이메틸실리 ) 옥시 ) 메틸 )-2- 플루오르피리딘 -4-일)-3- 메틸 아이속사졸-5-일)

메탄올. 실시예 18내의 (4-클로로페닐)(2-(5-(하이드록시메틸)-3-메틸아이속사졸-4-일)-4,5-다이메틸사이오펜-3-일)메타논의 합성에 사용된 유사한 절차가 뒤따른다. LC/MS m/z 353 [M+H]⁺.

4-(3-((( 털트 - 부틸다이메틸실리 ) 옥시 ) 메틸 )-2- 플루오르피리딘 -4-일)-3- 메틸아이속사졸 -5- 칼브알데하이드

. 상온에서 CH₂Cl₂(38 mL)내의 (4-(3-((털트-부틸다이메틸실리옥시)메틸)-2-플루오르피리딘-4-일)-3-메틸아이속사졸-5-일)메탄올 (1.35 mg, 8.83 mmol)의 용액에 망간 다이옥사이드(6.66 g, 77 mmol)를 첨가했다. 상기 불균일 반응은 2시간 동안 실링된 튜브에 50 ℃로 가열되었다. 그리고나서 상기 반응은 상온에서 냉각되고 여과되었다. 그리고나서 상기 고체는 에틸아세테이트로 세척되고 여과된 액체는 진공 하에서 건조 상태로 농축되었다. 상기 잔류물은 다음 단계에서 어떠한 정제없이 사용된다. LC/MS m/z 351 [M+H]⁺.

(S,E)-N-((4-(3-(( 털트 - 부틸다이메틸실리옥시 ) 메틸 )-2- 플루오르피리딘 -4-일)-3- 메틸아이속사졸 -5-일)메틸렌)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아마이드

실시예 14의 (S)-털트-부틸설피닐리민 형성을 위한 프로토콜을 생성하기 위해 유사한 절차가 뒤따른다. LC/MS m/z 454 [M+H]⁺.

(3S)- 털트 -부틸 3-(4-(3-(( 털트 - 부틸다이메틸실리옥시 ) 메틸 )-2- 플루오르피리딘 -4-일)-3- 메틸아이속사졸 -5-일)-3-((S)-1,1- 다이메틸에틸설핀아마이도 ) 프로파노에이트

. 실시예 14의 (S)-털트-부틸설피닐리민에 (2-털트-부톡시-2-옥소에틸)진크(II) 클로라이드의 첨가의 일반적인 프로토콜과 유사한 절차가 뒤따른다. LC/MS m/z 570 [M+H]⁺.

(3S)- 털트 -부틸 3-((S)-1,1- 다이메틸에틸설핀아마이도 )-3-(4-(2-플루오르-3-( 하이드록시메틸 )피리딘-4-일)-3- 메틸아이속사졸 -5-일) 프로파노에이트

. 상온에서 무수의 THF(20 mL)내에 (3S)-털트-부틸 3-(4-(3-((털트-부틸다이메틸실리옥시)메틸)-2-플루오르피리딘-4-일)-3-메틸아이속사졸-5-일)-3-((S)-1,1-다이메틸에틸설핀아마이도)프로파노에이트 (1.01 g, 1.76 mmol)의 용액에 테트라부틸암모니윰 플루오라이드(습식 THF 내 1M) (2.21 mL, 2.205 mmol)의 용액을 첨가했다. 상기 반응은 1시간 동안 상온에서 교반되며 그 후에 MeOH와 실리카 젤을 첨가했다. 상기 용매는 제거되며, 건조된 실리카 젤은 단단히 다져지고 흡착된 생성물은 점착성의 고체 (0.694 g)로서 (3S)-털트-부틸 3-((S)-1,1-다이메틸에틸설핀아마이도)-3-(4-(2-플루오르-3-(하이드록시메틸)피리딘-4-일)-3-메틸아이속사졸-5-일)프로파노에이트를 제공하기 위해 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 7:3 내지 5:5)를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 456 [M+H]⁺.

(3S)- 털트 -부틸 3-아미노-3-(4-(2-플루오르-3-( 하이드록시메틸 )피리딘-4-일)-3- 메틸아이속사졸 -5-일) 프로파노에이트

실시예 14에 상기 설포닐 그룹의 HCl-중간체의 분열의 프로토콜과 유사한 일반적인 절차가 뒤따른다. LC/MS m/z 352 [M+H]⁺.

털트 -부틸 2-((4S)-7-플루오르-1- 메틸 -6-옥소-5,6- 다이하이드로 -4H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[4,3-e] 아제핀 -4-일)아세테이트

. 0 ℃에서 CH₂Cl₂(5 mL)내의 (3S)-털트-부틸 3-아미노-3-(4-(2-플루오르-3-(하이드록시메틸)피리딘-4-일)-3-메틸아이속사졸-5-일)프로파노에이트(200 mg, 0.569 mmol)와 TEMPO (4.45 mg, 0.028 mmol)의 용액에 포타슘 브로마이드(33,9 mg, 0.285 mmol)와 소듐하이포클로라이트(~0.35M ,소듐바이칼보네이트와 pH ~8.6 에서 완충됨) (4.879 mL, 1.708 mmol)의 수용액상 용액이 순차적으로 첨가되었다. 상기 반응은 (에멀전을 생산하기 위한) 0　℃에서 45분간 결렬하게 교반되며 그 후에 CH₂Cl₂과 희석되었다. 상기 생성물은 CH₂Cl₂(한 번 반복), CH₂Cl₂/MeOH (95:5) (한 번 반복) 그리고 CH₂Cl₂/TFE (95:5) (한 번 반복)로 추출되었다. 상기 유기층은 혼합되며, 면 플러그는 건조되고 진공 하에서 건조 상태로 농축되었다. 상기 잔류물은 고체(45 mg)로서 털트-부틸 2-((4S)-7-플루오르-1-메틸-6-옥소-5,6-다이하이드로-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[4,3-e]아제핀-4-일)아세테이트를 제공하기 위해 플래시 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 8:2 내지 5:5)를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 348 [M+H]⁺.

(4S)- 털트 -부틸 4-(2-( 털트 - 부톡시 )-2- 옥소에틸 )-7-플루오르-1- 메틸 -6-옥소-4H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[4,3-e] 아제핀 -5(6H)- 칼복실레이트

. 실시예 18에 (6S)-털트-부틸 6-(2-털트-부톡시-2-옥소에틸)-2,3,9-트라이메틸-4-옥소-4H-아이속사졸로[4,5-e]사이에노[3,2-c]아제핀-5(6H)-칼복실레이트의 합성에 사용된 유사한 절차가 뒤따른다. LC/MS m/z 448 [M+H]⁺.

(3S)- 털트 -부틸 3-(( 털트 - 부톡시칼보닐 )아미노)-3-(4-(3-(4-클로로벤조일)-2- 플루오르피리딘 -4-일)-3- 메틸아이속사졸 -5-일) 프로파노에이트의 혼합물

그리고

(4S)- 털트 -부틸 4-(2-( 털트 - 부톡시 )-2- 옥소에틸 )-6-(4- 클로로페닐 )-7-플루오르-6- 하이드록시 -1- 메틸 -4H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[4,3-e] 아제핀 -5(6H)- 칼복실레이트

. 실시예 18에 (3S)-털트-부틸 3-((털트-부톡시칼보닐)아미노)-3-(4-(4,5-다이메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-칼보닐)사이오펜-3-일)-3-메틸아이속사졸-5-일)프로파노에이트의 합성에 사용되는 유사한 절차가 뒤따른다. LC/MS m/z 560 [M+H]⁺.

2-((4S)-6-(4- 클로로페닐 )-7-플루오르-1- 메틸 -4H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[ 4,3-e]아제핀 -4-일) 아세트아마이드

(화합물 180). 실시예 18에 2-((6S)-2,3,9-트라이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6H-아이속사졸로[5,4-c]사이에노[2,3-e]아제핀-6-일)아세트아마이드의 합성에 사용되는 유사한 절차가 뒤따른다. LC/MS m/z 385 [M+H]⁺.

2-((4S)-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -7-( 메틸아미노 )-4H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[4,3-e] 아제핀 -4-일) 아세트아마이드

(화합물 181). 실시예 20에 6-(4-클로로페닐)-N,1-다이메틸-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[4,3-e]아제핀-7-아민의 합성에 사용되는 유사한 절차가 뒤따른다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.30 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.36 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.04 (br. s, 1H), 6.95 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 5.76 - 5.91 (q, J = 4.38 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 7.30 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 7.80, 15.50 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 6.75, 15.68 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 4.58 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H); LC/MS m/z 396 [M+H]⁺.

실시예 22. 화학식 I의 화합물의 합성 여기서 R ² 는 수소이고 R ³ 는 -CH ₂ -NR'C(O)-R. 화학식 I의 화합물의 합성, 여기서 R²는 수소이고 R³는 -CH₂-NR'C(O)-R이며 아래에 실시예가 있다. 본 발명의 다른 화합물을 생성하기 위한 이 반응식의 적절한 변형은 당업자에게 명백할 것이다.

N-(((6S)-4-(4- 클로로페닐 )-2,3,9- 트라이메틸 -6H-아이속사졸로[5,4-c] 사이에노 [ 2,3-e]아제핀 -6-일) 메틸 ) 아세트아마이드

(화합물 182). 톨루엔(1.5 mL) 내에 2-((6S)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트라이메틸-6H-아이속사졸로[5,4-c]사이에노[2,3-e]아제핀-6-일)아세틱 산(화합물 164; 0.044 g, 0.110 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.050 mL, 0.359 mmol)과 다이페닐포스포릴아자이드(0.060 mL, 0.278 mmol)를 첨가했다. 상기 반응혼합물은 80-90 ℃에서 가열되었다. 30분 이후에, LC-MS분석은 상기 산의 전체 소모량이 표시된다. 상기 반응혼합물은 두꺼운 반죽형태로서 아이소사이아네이트를 제공하기 주위온도로 냉각되고 진공 내에서 농축되었다.

상기 크루드 아이소사이아네이트가 1,4-다이옥산(1 mL)과 수용액상 1 N NaOH (1.00 mL, 1.000 mmol)에 도입되고 그 뒤에 90 ℃로 가열되었다. 60분 후에, LC-MS 분석에서 출발 물질의 전체 소모량이 표시된다. 상기 이-상의 혼합물은 상온에서 냉각되며 상기 수용액상 층은 에틸아세테이트(3x)로 추출되었다. 상기 혼합된 유기 상은 오렌지 오일로서 임의의 아민을 제공하기 위해 물로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되며 농축되었다.

상기 산물 아민은 1,4-다이옥산(1 mL)으로 희석되며 뒤이어 트라이에틸아민 (0.1 mL, 0.717 mmol)과 아세틱 언하이드라이드(0.05 mL, 0.530 mmol)가 연속적으로 추가되었다. 1시간 이후에, 상기 용액이 진공 내에서 농축되고 상기 산물 오일은 하얀 고체의 표제 화합물을 제공하기 위해 바이오테이지 시스템 (기울기 용리 10% 에틸아세테이트 : 90% 헥산 내지 80% 에틸아세테이트 : 20% 헥산, 그리고 등용 80% 에틸아세테이트 : 20% 헥산)을 이용해 정제되었다. 상기 고체는 CH₃CN(2.0 mL)와 물(1.0 mL)로 희석되며, 상기 용액이 오프 화이트 비정질의 고체로서 표제 생성물 (0.030 g, 0.072 mmol, 66% 수율)을 생산하기 위해 냉동되고 동결 건조되었다. ¹H NMR (400 MHz, 아세톤) δ 7.60 (br. s, 1H), 7.35 - 7.46 (m, 4H), 4.15 (br. s, 2H), 4.04 (br. s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.69 (s, 3H); LC/MS m/z 414 [M+H]⁺.

메틸 (((6S)-4-(4- 클로로페닐 )-2,3,9- 트라이메틸 -6H-아이속사졸로[5,4-c] 사이에노 [ 2,3-e]아제핀 -6-일) 메틸 ) 칼바메이트

(화합물 183). 톨루엔 (1.5 mL 내의 2-((6S)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트라이메틸-6H-아이속사졸로[5,4-c]사이에노[2,3-e]아제핀-6-일)아세틱 산(화합물 164; 0.047 g, 0.117 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.100 mL, 0.717 mmol)과 다이페닐포스포릴 아자이드(0.080 mL, 0.370 mmol)를 첨가했다. 상기 반응혼합물 80 ℃에서 가열되었다. 1시간 이후에, LC-MS 분석에는 상기 칼복실릭 산의 전체 소모량이 나타난다. 상기 반응혼합물은 두꺼운 반죽 형태를 제공하기 위해 주위온도로 냉각되고 진공 내에서 농축되었다.

상기 반죽에 1,4-다이옥산 (5 mL), MeOH (5 mL)과 수용액상 1N NaOH (5 mL)이 도입되고 그 뒤에 이-상의 혼합물이 90 ℃로 가열되었다. 24시간 이후에, LC-MS 분석에서 아실-아자이드의 전체 소모량이 표시된다. 상기 이-상의 혼합물은 상온에서 냉각되고 상기 수용액상 층은 에틸아세테이트(3x)로 추출되었다. 상기 혼합된 유기 상은 하얀 고체의 임의의 아민을 제공하기 위해 물로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되고 농축되었다.

상기 고체는 하얀 고체로서 표제 생성물(0.005 g, 0.012 mmol, 10% 수율)을 제공하기 위해 바이오테이지 시스템 (기울기 용리 10% 에틸아세테이트 : 90% 헥산 내지 20% 에틸아세테이트 : 80% 헥산)을 이용해 정제되었다.; ¹H NMR (400 MHz, D6-아세톤) δ 7.43 (s, 2H), 7.40 (s, 2H), 6.70 (br. s, 1H), 4.00 - 4.22 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.70 (s, 3H); LC/MS m/z 430 [M+H]⁺.

실시예 23. 화학식 I의 다른 화합물의 합성 .화학식 I의 예시적 화합물의 상기 합성은 아래 명시되어 있다.

2-((6S)-4-((4- 클로로페닐 )아미노)-2,3,9- 트라이메틸 -6H-아이속사졸로[5,4-c] 사이에노 [2,3-e] 아제핀 -6-일) 아세틱 산

(화합물 184). 유리병에 실시예14(0.056 g, 0.147 mmol)에 따라 준비된 중간체 18의 폼, 털트-부틸 2-((6S)-4-클로로-2,3,9-트라이메틸-6H-아이속사졸로[4,5-e]사이에노[3,2-c]아제핀-6-일)아세테이트과 4-클로로아닐린(0.042 g, 0.333 mmol), ((1S,4R)-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄설포닉 산 (0.039 g, 0.168 mmol)과 DMSO (0.5 mL)를 첨가했다. 상기 유리병은 실링되고 초기에 마이크로파 반응기 안에서 125 ℃로 3시간 동안 가열되었다. LC-MS 분석에서 출발 물질의 전체 소모량과 산과 에스터의 혼합물의 적절한 짝지음 생성의 형성이 나타난다. 상기 반응혼합물은 그 뒤에 145 ℃에서 2시간 동안 추가적으로 가열되고, LC-MS 분석에서 모든 중간체에서 적절한 산으로의 변환이 나타난다. 상기 용액이 MTBE 와 1 N NaOH가 구획되었다. 상기 유기층은 추가적인 1N NaOH (2 x)로 세척되고 상기 혼합된 수용액상 층은 농축된 HCl로 산성화되었다. 상기 산성 수용액상 층(pH ~3-4)은 에틸아세테이트 (4 x)로 추출되었다. 상기 혼합된 유기 상은 추가적인 정제없이 사용된 갈색 폼으로서 표제 생성물 (0.056 g, 0.135 mmol, 92 % 수율) 생산하기 위해 물(2x), 염수 (1x)로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되며 농축되었다. LC/MS m/z 416 [M+H]⁺.

2-((6S)-4-((4- 클로로페닐 )아미노)-2,3,9- 트라이메틸 -6H-아이속사졸로[5,4-c] 사이에노 [2,3-e] 아제핀 -6-일) 아세트아마이드

(화합물 185). DMF(1.0 mL) 내의 크루드 칼복실릭 산의 용액에 N, N-다이아이소프로필에틸 아민 (0.100 mL, 0.573 mmol), NH₄Cl (0.028 g, 0.523 mmol) 그리고 1-사이아노-2-에톡시-2-옥소에틸아이덴아미노옥시)다이메틸아미노-모르폴리노-칼베니윰 헥사플루오르포스페이트 (("COMU"), Sigma-Aldrich) (0.038 g, 0.089 mmol)가 순차적으로 첨가되었다. 시약이 완전하게 추가된 후에 상기 반응혼합물은 LC-MS에 의해 칼복실릭 산의 전체 소모량이 나타날 때까지 숙성되었다. 상기 반응혼합물은 에틸아세테이트와 염수로 희석되었다. 상기 수용액상 층은 에틸아세테이트(3x)로 추출되며 상기 혼합된 유기 추출물은 분홍 오일을 제공하기 위해 물 (2x)로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되며 농축되었다. 상기 오일은 바이오테이지 시스템 (기울기 용리 10% 에틸아세테이트 : 90% 헥산 내지 80% 에틸아세테이트 : 20% 헥산, 그리고나서 등용 80% 에틸아세테이트 : 20% 헥산)을 이용해 정제되고, 상기 휘발성의 유기물은 제거되고, 정제된 화합물은 그 뒤에 CH₃CN (10 mL)와 H₂O (1 mL)로 희석되며, 오프 하얀-비정질의 고체로서 표제 화합물 (0.023 g, 0.055 mmol, 41.2 % 수율)을 제공하기 위해 냉동 건조되었다. ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ 7.80 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 7.12 (br. s, 1H), 6.35 (br. s, 1H), 4.40 (br. s, 1H), 3.03 - 3.19 (m, J = 8.50 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); LC/MS m/z 415 [M+H]⁺.

2-((6S)-2,3,9- 트라이메틸 -4- 페녹시 -6H- 아이속사졸로[5,4-c]사이에노 [2,3-e]아제핀-6-일) 아세트아마이드

(화합물 186). 준비된 실시예14 (0.220 g, 0.58 mmol)에 따르면 중간체 18의 폼의 털트-부틸 2-((6S)-4-클로로-2,3,9-트라이메틸-6H-아이속사졸로[5,4-c]사이에노[2,3-e]아제핀-6-일)아세테이트의 혼합물과 피리딘(1 mL) 내의 페놀(0.276 g, 2.90 mmol)은 130 ℃ 에서 1시간 동안 중파로 가열되었다. 상기 용매는 진공 내에서 제거된 후, 상기 잔류물은 1 N NaOH로 세척되며, 무수의 Na₂SO₄로 건조되었다. 상기 생성물은 하얀 고체로서 털트-부틸 2-((6S)-2,3,9-트라이메틸-4-페녹시-6H-아이속사졸로[5,4-c]사이에노[2,3-e]아제핀-6-일)아세테이트 (0.020 g, 7.9% 수율)가 제공되기 위해 Prep-TLC (PE : EA = 4 : 1)에 의해 정제되었다. 털트-부틸 2-((6S)-2,3,9-트라이메틸-4-페녹시-6H-아이속사졸로[5,4-c]사이에노[2,3-e]아제핀-6-일)아세테이트는 실시예 14에 단계 L을 사용하여 화합물 2-((6S)-2,3,9-트라이메틸-4-페녹시-6H-아이속사졸로[5,4-c]사이에노[2,3-e]아제핀-6-일)아세트아마이드를 대상으로 하기 위해 전환되었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.22 - 7.07 (m, 3H), 6.07(s, 1H), 5.18(s, 1H), 4.46 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.42 (s, 3H); LC/MS m/z 382 [M + H]⁺.

(6S)-6-((1H- 이미다졸 -2-일) 메틸 )-4-(4- 클로로페닐 )-2,3,9- 트라이메틸 -6H-아이속사졸로[5,4-c] 사이에노 [2,3-e] 아제핀

(화합물 187). THF(5 mL) 내의 2-((6S)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트라이메틸-6H-아이속사졸로[5,4-c]사이에노[2,3-e]아제핀-6-일)아세트아마이드 (화합물 110, 0.120 g, 0.30 mmol)의 용액에 Lawesson 시약(0.248 g, 0.60 mmol)이 추가되었다. 상기 혼합물은 밤새 환류된다. 상기 반응혼합물은 진공 내에서 농축되고, 상기 잔류물은 2-((6S)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트라이메틸-6H-아이속사졸로[5,4-c]사이에노[2,3-e]아제핀-6-일)에탄사이오아마이드 (0.080 g, 64% 수율)로 제공하기 위해 석유와 에틸 아세테이트로 재결정화되었다. CH₃CN(5 mL) 내의 2-((6S)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트라이메틸-6H-아이속사졸로[5,4-c]사이에노[2,3-e]아제핀-6-일)에탄사이오아마이드 (0.080 g, 0.19 mmol)와 2,2-다이메톡시에탄아민(0.200 g, 1.90 mmol)의 용액에 HgCl₂(0.515 g, 1.90 mmol)가 추가되었다. 상기 혼합물은 밤새 환류된다. 상기 반응 혼합물은 여과되며, 진공 내에서 농축되고 상기 잔류물은 노란 고체(0.005 g, 6.2% 수율)로서 (6S)-6-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트라이메틸-6H-아이속사졸로[5,4-c]사이에노[2,3-e]아제핀을 제공하기 위해 칼럼크로마토그래피(실리카-젤, 석유: 에틸 아세테이트= 2:1)를 이용해 정제되었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ8.26 (br, 1H), 7.42 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.64 (s, 3H); LC/MS m/z 423 [M + H]⁺.

(6S)-4-(4- 클로로페닐 )-2,3,9- 트라이메틸 -6-( 사이아졸 -2- 일메틸 )-6H-아이속사졸로[5,4-c] 사이에노 [2,3-e] 아제핀

(화합물 188). 2-((6S)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트라이메틸-6H-아이속사졸로[5,4-c]사이에노[2,3-e]아제핀-6-일)아세틱 산(화합물 164; 0.160 g, 0.40 mmol)의 용액와 다이클로로메탄(2 mL) 내에 DMF(1 드롭)에 0 ℃에서 드롭-와이즈 방식으로 옥살릴 클로라이드(0.070 g, 0.55 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물은 0.5시간에 상온에서 교반되었다. 상기 용액 0 ℃에서 냉각되고 2,2-다이메톡시에탄아민(0.210 g, 5.00 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물은 0.5시간 동안 상온에서 교반되었다. 그리고나서 상기 용액이 물(5 mL)로 희석되며 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출되었다. 상기 혼합된 유기층은 1 N HCl과 NaHCO₃로 세척되고 Na₂SO₄로 건조되며 밝은 노란 고체(0.120 g, 수율 63.4%)로서 2-((6S)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트라이메틸-6H-아이속사졸로[5,4-c]사이에노[2,3-e]아제핀-6-일)-N-(다이메톡시메틸)아세트아마이드를 제공하기 위해 진공 내에서 농축되며, 추가적인 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다.

다이클로로메탄(3 mL) 내의 2-((6S)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트라이메틸-6H-아이속사졸로[5,4-c]사이에노[2,3-e]아제핀-6-일)-N-(다이메톡시메틸)아세트아마이드 (0.120 g, 0.25 mmol)의 용액에 트라이플루오르아세틱 산(2 mL, 26 mmol)을 첨가했다. 상기 반응혼합물은 5시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 농축되며 THF(5 mL)와 라웨슨(Lawesson) 시약(0.248 g, 0.60 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물은 밤새 환류되었다. 상기 반응혼합물은 진공 내에서 농축되고 상기 잔류물은 노란 고체(0.030 g, 17% 수율)로서 (6S)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트라이메틸-6-(사이아졸-2-일메틸)-6H-아이속사졸로[5,4-c]사이에노[2,3-e]아제핀을 제공하기 위해 칼럼크로마토그래피(실리카-젤, 석유: 에틸 아세테이트 = 10:1)를 이용해 정제되었다 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.73 (d, J = 3.3 Hz, 1H); 7.35 - 7.29 (m, 5H), 4.31 - 4.20 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.64 (s, 3H); LC/MS m/z 440 [M+ H]⁺.

실시예 24: BRD4 AlphaLisa 결합 분석의 사용에서 억제제를 위한 IC50 측정법. 태그된(tagged) BRD4 BD1₄₂ _-168는 그의/플래그(flag)의 항원 결정부위로 복제되고 표출되며, 균질성을 가지고 정제된다. BRD4 바인딩과 억제제는 AlphaLisa technology(Perkin-Elmer)의 사용을 위한 표적과 함께 바이오티닐레이트 H4-테트라아세틸 펩다이드 (Millipore #12-379)의 참여로 감시되어 평가된다. 특히, 384 우물내(well)의 ProxiPlate BRD4(BD1) (30 nM final)는 40 mM HEPES (pH 7.0)내의 펩다이드 (200 nM 최존)와 40 mM NaCl, 1 mM DTT, 0.01% (w/v) BSA 그리고 0.008% (w/v) Brij-35 와 혼합된다 (DMSO (final 1.2% DMSO)의 존재 또는 DMSO 내의 희석된 화합물 종 중 어느 하나에서). 상온에서 20분 동안 잠복기 이후에 Alpha streptavidin 주개 비즈와 AlphaLisa 항-플래그(anti-Flag) 받개 비즈가 각각 10 ug/mL양의 최종 농축을 위해 첨가되었다. 세 시간 이후에 평형 플레이트가 엔비전(Envision) 기구에 의해 읽혀지고 IC₅₀s 가 네 개의 매개 변수 비선형 곡선의 사용으로 계산된다. 이 분석의 결과는 아래 표 6에 명시되어 있다.

표 6. 본 발명의 실시 화합물의 활성

표 6에서, "+" 는 0.50μM 보다 작은 값; "++" 는 0.50 μM 와 1 μM 사이의 값; "+++"는 1 μM 보다 큰 값을 나타낸다.

실시예 25: 세포 기반 분석 실험

cMyc RNA 정량 분석 ( QuantiGene ®분석): MV4 : 11 (AML)또는 Raji(Burkitt의 림프종) 세포를 96-우물 플레이트에 접종하고, 4시간 동안 화합물의 다양한 농축의 표면 내에 배양하였다. 상대적인 mRNA의 수준을 QuantiGene 2.0 분석(Affymetrix) 을 사용하여 제조업체의 권장 사항에 따라 정량화하였다. 신호는 엔비전(Envision) 플레이트 리더를 사용하여 검출되었다(Perkin-Elmer). 생물학적 복제는 백분율 MYC mRNA 수준을 계산하기 위한 부형제(DMSO) 조절을 위해 평균화되고 정상화되었다.

세포 기반 IL -6 정량 분석 ( ELISA , 중규모 분석): 100,000 THP-1 세포를 96-우물 플레이트내의 RPMI1640-10% FBS 내에 접종하였다. 최종 농축된 양 4㎍/mL의 RPMI-10%FBS 내의 LPS(E. Coli Invitrogen)를 우물 내에 첨가하였고 그 후 상기 세포를 16시간 동안 화합물의 다양한 농축 표면에 배양하였다. 플레이트는 (2rpm, 5 분)회전하고, 25uL의 표면에 뜨는 부분 표본은 ELISA 플레이트(중규모 기술, MSD)로 이동하고 IL-6의 검출은 제조업체의 지침을 사용하여 수행된다. 각 우물에서의 세포의 양이 CellTiter-Glo®(Promega)을 사용하여 평가된다. ELISA 값/ CellTiter-Glo 값의 비율은 IL-6의 분비 억제의 비율을 계산하는데 사용된다. 본 발명의 특정 화합물에 대한 이러한 분석의 결과는 아래 표 7에 명시되어 있다.

화합물 번호.	IL6	MYC - Raji	MYC - MV411
100	++	n.t.	n.t.
101	++	n.t.	n.t.
102	+	+	n.t.
103	+	+	n.t.
104	++	n.t.	n.t.
105	+++	n.t.	n.t.
106	+	n.t.	n.t.
107	+	n.t.	n.t.
108	+	+	n.t.
109	+	+	n.t.
110	+	+	+
111	+	n.t.	n.t.
112	+	+	n.t.
113	+	+	n.t.
114	+	+	n.t.
115	+	+	n.t.
116	+	+	n.t.
117	+	n.t.	n.t.
118	+	+	n.t.
119	++	n.t.	n.t.
120	+	++	n.t.
121	+++	n.t.	n.t.
122	+++	n.t.	n.t.
123	+++	n.t.	n.t.
124	++	+++	n.t.
125	+++	n.t.	n.t.
126	+	+++	n.t.
127	+++	n.t.	n.t.
128	+	+	n.t.
129	+	+	n.t.
130	+	+	+
131	+	+	n.t.
132	+	+	+
133	+	++	n.t.
134	+	++	n.t.
135	+	+	n.t.
136	+	+	+
137	+	++	n.t.
138	+	+	n.t.
139	+	+	+
140	+	+	n.t.
141	+	+++	n.t.
142	+	++	n.t.
143	+	++	n.t.
144	+	+	+
145	+	+	+
146	+	+	n.t.
147	+	++	n.t.
148	+	+	+
149	+	+	n.t.
150	+	+	n.t.
151	+	n.t.	n.t.
152	+++	+++	n.t.
153	+++	n.t.	n.t.
154	+++	n.t.	n.t.
155	++	+	n.t.
156	+++	n.t.	n.t.
159	+	+	n.t.
160	+	+	n.t.
162	+++	n.t.	n.t.
163	+	+++	n.t.
165	+	+	n.t.
168	+++	n.t.	n.t.
169	+++	n.t.	n.t.
170	+++	n.t.	n.t.
171	+++	n.t.	n.t.
172	+	++	n.t.
173	+	+	n.t.
174	+	++	n.t.
175	++	+++	n.t.
176	+++	n.t.	n.t.
177	+++	n.t.	n.t.
178	+++	n.t.	n.t.
179	+++	n.t.	n.t.
180	+	++	++
181	+	+	+
182	++	n.t.	n.t.
183	++	n.t.	n.t.
185	+++	n.t.	n.t.
186	++	+++	n.t.
187	+++	+++	n.t.
188	+	+++	n.t.

표 7에서, "n,t"= 시험 안함, "+" 은 0.50 μM 아래의 값; "++" 은 0.50μM 와 1μM 사이의 값; 그리고 "+++" 은 1μM보다 큰 값을 나타낸다.

실시예 26: 화학식 II 의 화합물의 조제용 물질, 여기서 R ⁵ 는 아릴 또는 헤테로아릴. 아래의 반응식 9는 본 발명의 특정 화합물을 만들기 위한 일반적인 방법을 설명한다.

반응식 9:

이미드 30 형성을 위한 일반적인 절차 (단계 M). 출발 물질 락탐 (중간체 17 여기서 고리 A는 아릴 또는 헤테로 아릴 그리고 (R⁵)_n은 하나의 할로 치환기; 1 등가물)과 THF(기질 농축 내 0.5 M ) 내의 DMAP (0.10 등가물 또는 10 mol %) 용액에 Boc₂O (1.2 -1.3 등가물)을 첨가했다. 30분 이후에, 상기 반응혼합물은 갈색 고체를 생산하기 위해 진공 내에서 농축되었다. 상기 크루드 생성물은 바이오테이지 시스템 (기울기 용리 5% 에틸아세테이트: 95% 헥산 내지 10% 에틸아세테이트 : 90% 헥산, 그리고나서 등용 10% 에틸아세테이트 : 90% 헥산)으로 정제되거나 하얀 고체로서 상기 표제 N-Boc이미드 생성물 30 (일반적으로 88% 내지 97% 수율의 범위 내에)을 제공하기 위해 에틸아세테이트: 헥산 혼합물로부터 결정화되었다.

N- Boc - 이미드에 친핵성 시약의 첨가에 대한 일반적인 절차 30 (단계 N). THF (0.5 M 기질 농축 내) 내에 N-Boc-이미드 30 (1 등가물)의 냉각된 (-40℃) 용액에 하나의 포션(one-portion)의 적절한 그리니아드 시약(일반적으로 1.1-1.5 등가물)을 첨가했다. 5분 이후에, 상기 혼합물은 상온에서 가열되고 1N HCl로 냉각된다. 상기 수용액상 층은 에틸아세테이트(2x)로 추출되었다. 상기 혼합된 유기 추출물 수용액상은 포화된 NaHCO₃로 세척되고 Na₂SO₄로 건조되고 진공 내에서 농축되었다. 상기 크루드 생성물은 일반적으로 하얀 폼 또는 고체 중 어느 하나로서 적절한 N-Boc 케톤 화합물 31(일반적으로 > 90% 수율)을 생산하기 위해 바이오테이지 시스템 (일반적으로 기울기 용리 5% 에틸아세테이트 : 95% 헥산 내지 30% 에틸아세테이트 : 70% 헥산)을 이용해 정제되었다.

TFA - 탈보호와 아제핀 32 형성의 일반적인 절차 (단계 O). CHCl₃ (0.2 M 기질 농축 내) 내에 N-Boc 케톤 31의 용액에 TFA (10-30 등가물)가 첨가되고 상기 반응혼합물은 ~24시간 동안 환류에서 가열되었다. 상기 노란 반응혼합물은 주위온도로 냉각되고, 진공 내에서 농축되고 초과량 TFA는 초과량 CHCl₃의 사용으로 공비적으로 제거되며, 톨루엔이 뒤따른다. 상기 크루드 칼복실릭 산 32는 건조되고 추가적인 정제없이 사용된다. 상기 칼복실릭 산 32은 단계 L의 커플링 시약과 적절한 염기의 사용으로 칼복스아마이드 33에 해당하는 변환이 있었다.

단계 L에 설명된 커플링 단계의 대안적인 방법은 다음과 같이

칼복실릭 산 32를 대응되는 칼복스아마이드 33(지정된 단계 S )로 변환하는데 이용된다. 무수의 다이클로로메탄 내의 칼복실릭 산 32 (1 등가물)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (25 등가물)가 드롭와이즈 방식으로 첨가되었다. 1시간의 교반 이후에, 상기 혼합물은 농축되었다. 상기 결과 잔류물는 다이클로로메탄 내에 용해되고 1.4-다이옥산(5 등가물) 내의 0.5 N 암모니아는 도입되었다. 2시간이 지난 후에, 상기 반응혼합물은 진공 내에서 농축되고 상기 결과 잔류물은 플래시 칼럼크로마토그래피 (실리카-젤, 다이클로로메탄: 메탄올 = 20:1)에 의해 고체로서 적절한 칼복스아마이드 33 생성물을 제공하기 위해 정제되었다.

아릴- 할라이드에 스즈키 교차-커플링을 위한 일반적인 절차(단계 P). 상기(1.0 등가물)로부터 칼복스아마이드 33의 재 실링된 유리병에 Pd₂(dba)₃ (0.10 등가물), 트라이-털트-부틸포스포니윰 테트라플루오르보레이트 (0.22 등가물), 포타슘 포스페이트 트라이염기, 모노하이드레이트 (2.0 등가물)그리고 상기 적절한 아릴 보로닉산 또는 헤테로-아릴 보로닉산 (1.5 등가물)을 첨가했다. 상기 플라스크는 진공 처리되고 퍼지되며(3x), 뒤이어 연속적으로 1,4-다이옥산과 물 (일반적인 비율 20:1)이 첨가되고, 상기 플라스크는 다시 진공 처리되고 N₂(g)(3x)로 퍼지되고 상기 반응혼합물은 LC-MS에 의한 감지로 아릴 클로라이드가 소비될 때까지 100 ℃ 로 가열되었다. 상기 반응혼합물은 그 뒤에 상온에서 냉각되고 셀라이트의 플러그로 여과되었다. 상기 필터 케이크는 에틸아세테이트(3x)로 세척되고 상기 여과된 액체 진공 내에서 농축되었다. 화학식 II의 상기 교차-짝지음 생성은 바이오테이지 시스템 (일반적으로 기울기 용리 사용 혼합물 에틸아세테이트-헥산의 사용 혼합물)을 이용해 적절한 짝지음 형성(50 - 90 % 수율 내)이 생산되기 위해 정제되었다.

표 8과 9의 상기 화합물은 실시예 26 상에 설명된 일반적인 프로토콜 그리고/또는 실시예 14내에서 설명된 프로토콜의 사용으로 만들어진다. 그러한 실시예로부터 채용된 마지막 단계는 각 화합물을 위해 설명된다. 화합물 239, 248 그리고 249의 합성에서 채용된 단계 Q 그리고 R 는 다음 실시예에서 설명된다.

표 8.

표 9.

실시예 27: 화학식 II 의 화합물의 조제용 물질, 여기서 고리 A는 페닐 그리고 R ⁵ 는 하이드록시 또는 알콕시.

여기 일반적인 조제용 물질 반응식은 출발 물질로서 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-8-메톡시-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)아세트아마이드의 사용에 의한 실시예이다.

화합물의 합성의 일반적인 절차 , 고리 A는 페놀 (단계 Q)

. 둥근 바닥 플라스크에는 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-8-메톡시-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)아세트아마이드 (1 등가물), 혼합 막대와 다이클로로메탄 (농축 0.1M을 만들기 위한 용량)을 채웠다. 상기 플라스크는 0 ℃로 냉각시키고 BBr₃(50 등가물)은 드롭와이즈 방식으로 첨가되었다. 상기 결과 현탁액은 교반되고 상온에서 16시간 동안 가열되고, 그리고나서 메탄올(20 mL)을 드롭와이즈 방식으로 첨가하여 0 ℃로 재냉각되었다. 상기 용액이 농축되고, 에틸아세테이트로 재용해되고 1M HCl로 세척되었다. 상기 수용액상 상은 에틸아세테이트(2x)로 추출되었다; 상기 결합된 유기상 염수로 세척되고, 건조되고(Na₂SO₄) 여과되고 농축되었다. 상기 생성물 페놀은 실리카 젤로 정제될 수 있거나 다음 단계에서 직접적으로 사용된다.

화합물의 합성의 일반적인 절차, 고리 A는 알콕시-치환된 페닐 (단계 R)

. 재실링된 반응 유리병은 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-8-하이드록시-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)아세트아마이드 (1 등가물), 혼합 막대 그리고 4-메틸펜탄-2-원(농축 0.1M 만들기 위한 용량 )이 채워진다. 포타슘 칼보네이트(3 등가물)가 첨가되고, 뒤이어 적절한 알킬 아이오다이드 (2 등가물)를 첨가했다. 상기 튜브는 75 ℃에서 4시간 동안 가열되고, 물이 부어지고 에틸아세테이트(3x)로 세척되었다. 상기 결합된 유기상 염수로 세척되고, 건조되고(Na₂SO₄), 여과되고 농축되었다. 상기 생성물은 실리카 젤로 정제되거나 상 HPLC에 의해 반전되었다.

실시예 28: (4S)-8- 클로로 -1,4- 다이메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,5-e] 아제핀 -6(5H)-원의 합성. 반응식 9 내에 중간체 17를 위해 상기 표제 화합물은 대안적으로 사용되며 단계 M, N, O 그리고 P (그러나 단계 L을 요구하지 않음)로 사용된다.

메틸 5- 클로로 -2- 아이도벤조에이트

. 둥근 바닥 플라스크에 NaHCO₃(22.31 g, 266 mmol) ,5-클로로-2-아이도벤조익 산(25 g, 89 mmol), DMF 그리고 MeI(11.07 mL, 177 mmol)를 첨가했다. 상기 반응은 밤새 상온에서 교반되었다. 상기 반응은 물과 에틸아세테이트로 희석되었다. 상기 층은 분리되고 상기 수용액상 층은 에틸아세테이트로 추출되었다. 상기 혼합된 유기층은 물 (3x)과 염수로 세척되며 그 후에 Na₂SO₄로 건조되고, 여과되고, 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 상기 표제 화합물(25.81 g, 87 mmol)을 얻기 위해 바이오테이지를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 297 [M+H]⁺.

메틸 2-(5-((E)-(((S)- 털트 - 부틸설포닐 )아미노) 메틸 )-3- 메틸아이속사졸 -4-일)-5- 클로로벤조에이트

. 이 중간체는 반응식 1의 중간체 13의 합성에 의한 윤곽이 있는 상기 프로토콜의 사용으로 준비되며, 메틸 5-클로로-2-아이도벤조에이트로부터 출발한다. LC/MS m/z 383 [M+H]⁺.

5- 클로로 -2-(5-((S)-1-((S)-1,1- 다이메틸에틸설핀아마이도 )에틸)-3- 메틸아이속사졸 -4-일) 벤조에이트

. 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-(5-((E)-((S)-털트-부틸설포닐아미노)메틸)-3-메틸아이속사졸-4-일)-5-클로로벤조에이트 (4.18 g, 10.92 mmol)와 톨루엔(50 mL)이 첨가되며 그 후에 상기 용액이 -78 ℃로 냉각된다. 이 용액이 메틸마그네슘 브로마이드(8.58 mL, 12.01 mmol)가 첨가되고 상기 용액이 -78 ℃에서 1시간 동안 교반되었다. 이 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(4.9 mL, 6.86 mmol)의 추가적인 양이 첨가되고 상기 반응은 -78 ℃에서 1.25시간 동안 교반되었다. 상기 반응은 포화된 수용액상 NH₄Cl으로 냉각되고 상기 층이 분리되었다. 상기 수용액상 상은 에틸아세테이트로 추출되었다. 상기 혼합된 유기 상은 염수로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되고, 여과되고, 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 부분입체이성질체(3.37 g, 8.45 mmol)의 혼합물의 주생성물의 구성성분으로서 상기 표제 화합물을 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다 ; LC/MS m/z 399 [M+H]⁺.

(4S)-8- 클로로 -1,4- 다이메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,5-e] 아제핀 -6(5H)-원

. 둥근 바닥 플라스크에 메틸 5-클로로-2-(5-((S)-1-((S)-1,1-다이메틸에틸설핀아마이도)에틸)-3-메틸아이속사졸-4-일)벤조에이트(3.37 g, 8.45 mmol), MeOH (48 mL), 그리고 HCl [에터 내에 2M] (8.45 mL, 16.90 mmol)을 첨가했다. 상기 반응은 상온에서 30분간 교반되며 그 후에 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 톨루엔 (2x)과 헥산 (1x)으로 교반되며 그 후에 밤새 고진공 라인에 놓인다. 상기 크루드 잔류물은(오프 화이트 폼으로) THF(100 mL) 내에서 용해되고 그 후에 -78 ℃ 로 냉각되고 아이소프로필마그네슘 클로라이드(15 mL, 30.0 mmol)가 추가된다. 상기 용액이 -78 ℃ 에서 5분간 교반되며 그 후에 차가운 수조(bath)에서 제거되고 상기 반응은 상온에서 가열되었다. 상기 용액이 포화된 수용액상 NH₄Cl로 냉각되고 에틸아세테이트로 희석되었다. 상기 층은 분리되고 상기 수용액상 층은 에틸아세테이트로 추출되었다. 상기 혼합된 유기층은 하얀 고체를 얻기 위해 염수로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되고, 여과되고 그리고 농축되었다. 이 물질은 표제 화합물(1.9 g, 7.23 mmol)을 얻기 위해 카이랄 SFC를 통해 정제되었다; LC/MS m/z 263 [M+H]⁺.

실시예 29: 화합물 223의 합성.

메틸 2-((4S)-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,5-e] 아제핀 -4-일)아세테이트의 합성. 다이클로로메탄(10 mL) 내의 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)아세틱 산 (100 mg, 0.27 mmol)의 용액와 다이클로로메탄(10 mL) 내의 N, N-다이메틸폼아마이드(1 드롭)에 0 ℃에서 옥살릴 클로라이드(56 mg, 0.40 mmol)가 드롭와이즈 방식으로 첨가되었다. 상기 혼합물은 0.5시간 동안 상온에서 교반되었다. 상기 용액이 0 ℃로 냉각되고 메탄올(100 mL)을 첨가했다. 상기 혼합물은 0.5시간 동안 상온에서 교반되었다. 상기 혼합물은 진공 내에서 농축되고 상기 잔류물은 물(5 mL)로 희석되고, 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출되었다. 상기 혼합된 유기층은 소듐설페이트로 건조되고, 진공 내에서 농축되고 상기 잔류물은 칼럼크로마토그래피 (실리카-젤, 석유: 에틸 아세테이트= 2 : 1)를 이용해 밝은 노란 고체로서 메틸 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)아세테이트 (80 mg, 77%)를 제공하기 위해 정제되었다. LC/MS m/z 380 [M+H]⁺.

1-((4S)-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,5-e] 아제핀 -4-일)-2- 메틸프로판 -2올의 합성(화합물 223). 테트라하이드로퓨란(10mL) 내의 메틸 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)아세테이트 (76.2 mg, 0.20 mmol)의 상기 용액에 0 ℃에서 메틸리튬(3N)(0.40 mL, 1.20 mmol)이 천천히 첨가되었다. 상기 혼합물은 0.5시간 동안 0 ℃에서 교반되고, 포화된 암모니윰 클로라이드로 냉각되고 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출되었다. 상기 혼합된 유기 상은 염수로 세척되고, 소듐설페이트로 건조되고 농축되었다. 상기 잔류물은 하얀 고체의 1-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)-2-메틸프로판-2올 (30 mg, 39%)을 제공하기 위해 예비의-HPLC (등용 아세토니트릴 : 0.01% 아세틱 산 물 = 65:35)을 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 380 [M+H]⁺; ¹H NMR (300 MHz, CD₃Cl) δ 7.59-7.63 (m, 2H), 7.40-7.28 (m, 7H), 4.36-4.31 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.30-2.35 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).

본 발명의 다른 화합물은 실시예 14와 28의 일반적인 절차에 따라 만들어지고 표 10에 명시되어 있다.상기 최종 단계는 각 화합물에 명시된 실시예로부터 채용된다.

표 10.

실시예 30. 6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,5-e]아제핀-4- 칼보니트릴의 조제용 물질 (화합물 215).

(E)-(2-(5-(( 벤즈하이드릴아미노 ) 메틸 )-3- 메틸아이속사졸 -4-일) 페닐 )(4- 클로로페닐 ) 메타논

. 둥근 바닥 플라스크에 4-(2-(4-클로로벤조일)페닐)-3-메틸아이속사졸-5-칼브알데하이드(3.86 g, 11.85 mmol), DCM (50 mL), 다이페닐메탄아민(2.143 mL, 12.44 mmol)그리고 Na₂SO₄(5.05 g, 35.5 mmol)를 첨가했다. 상기 반응은 밤새 상온에서 교반되며 그 후에 여과되고 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 엷은 노란 폼으로서 상기 표제 화합물(5.61 g, 11.43 mmol)을 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 491 [M+H]⁺.

2-( 벤즈하이드릴아미노 )-2-(4-(2-(4- 클로로벤조일 ) 페닐 )-3-메틸아이속사졸-5-일) 아세토니트릴

. 둥근 바닥 플라스크에 (E)-(2-(5-((벤즈하이드릴아미노)메틸)-3-메틸아이속사졸-4-일)페닐)(4-클로로페닐)메타논 (320 mg, 0.652 mmol), DCM (4.5 mL) 그리고 Yt(OTf)₃ (40.4 mg, 0.065 mmol)를 첨가했다. 이 용액에 TMS-CN(175 ㎕, 1.304 mmol)이 첨가되고 상기 반응은 밤새 상온에서 교반되었다. 이 용액이 포화된 수용액상 NaHCO₃로 희석되었다. 상기 층은 분리되고 상기 수용액상 상은 DCM으로 추출되었다. 상기 혼합된 유기층은 Na₂SO₄로 건조되고, 여과되고, 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 표제 화합물(300 mg, 0.579 mmol)을 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 518 [M+H]⁺.

6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,5-e] 아제핀 -4- 칼보니트릴

(화합물 215). 재 실링된 유리병에 2-(벤즈하이드릴아미노)-2-(4-(2-(4-클로로벤조일)페닐)-3-메틸아이속사졸-5-일)아세토니트릴(16 mg, 0.031 mmol), DCE (0.5 mL) 그리고 TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)를 첨가했다. 상기 유리병은 실링되고 80 ℃에서 3.5시간 동안 가열되고 그 후에 상온에서 냉각되고 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 상기 표제 화합물(9 mg, 0.027 mmol)을 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 334 [M+H]⁺; ¹H NMR (400MHz, 클로로FORM-d) δ 7.77 - 7.63 (m, 2 H), 7.51 - 7.40 (m, 4 H), 7.38 - 7.32 (m, 2 H), 5.21 - 4.84 (m, 1 H), 2.62 (s, 3 H).

실시예 31. 6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,5-e]아제핀-4- 칼복스아마이드의 조제용 물질 (화합물 218)

. 둥근 바닥 플라스크에 6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-칼보니트릴(32 mg, 0.096 mmol) 그리고 농축된 HCl(1 mL, 32.9 mmol)을 첨가했다. 상기 반응은 상온에서 1시간 동안 교반되며 이 시간 동안 침전물이 형성된다. 이 용액이 물로 희석되고 상기 침전물은 여과기에 의해 수집된다. 물이 세척되자마자 상기 침전물은 용해된다. 상기 층은 분리되고 상기 수용액상은 에터(3X)로 추출되었다. 상기 혼합된 유기층은 염수로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되고 여과되고, 농축되었다. 이 크루드 혼합물은 DCE(1 mL)과 TFA(1 mL, 12.98 mmol)내로 채워진다. 상기 유리병은 실링되고 상기 반응은 80 ℃ 에서 1시간 동안 가열되며 그 후에 상온에서 냉각되고 추가적인 2시간 동안 교반되었다. 상기 용액이 농축되고 상기 크루드 잔류물은 하얀 고체로서 상기 표제 화합물 (16.2 mg, 0.046 mmol)을 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 352 [M+H]⁺; ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.07 - 7.86 (m, 2 H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.52 - 7.47 (m, 2 H), 7.46 - 7.36 (m, 4 H), 4.73 - 4.42 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H)

실시예 32. 6-(4- 플루오르페닐 )-1- 메틸 -4-( 트라이플루오르메틸 )-4H-벤조[c]아이속사졸로[ 4,5-e]아제핀의 조제용 물질 (화합물 238).

에틸 2-(5-((S)-1-((S)-1,1- 다이메틸에틸설핀아마이도 )-2,2,2- 트라이플루오르에틸 )-3- 메틸아이속사졸 -4-일) 벤조에이트

. 둥근 바닥 플라스크에 에틸 2-(5-((E)-((S)-털트-부틸설포닐아미노)메틸)-3-메틸아이속사졸-4-일)벤조에이트 (200 mg, 0.552 mmol), THF 그리고 TBAT (테트라부틸암모니윰 다이플루오르트라이페닐실리케이트) (357 mg, 0.662 mmol)를 첨가했다. 상기 용액이 아세토니트릴/건조된-얼음 수조내에 -42 ℃로 냉각되고 그 후에 트라이메틸(트라이플루오르메틸)실란(131 ㎕, 0.883 mmol)을 첨가했다. 상기 용액이 -42 ℃에서 교반되고 그 후에 -10 ℃까지 가열한다. 상기 용액이 물과 에틸아세테이트로 희석되고 이후에 상기 층이 분리되었다. 상기 수용액상 상은 에틸아세테이트로 추출되고 혼합된 유기 상은 염수로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되고, 여과되고, 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 상기 표제 화합물(182.4 mg, 0.422 mmol)을 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 433 [M+H]⁺.

1- 메틸 -4-( 트라이플루오르메틸 )-4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,5-e]아제핀-6(5H)-원

. 둥근 바닥 플라스크에 에틸 2-(5-((S)-1-아미노-2,2,2-트라이플루오르에틸)-3-메틸아이속사졸-4-일)벤조에이트 (124.2 mg, 0.378 mmol)와 THF(2 mL)가 첨가되고 상기 용액이 -40 ℃로 냉각되었다. 이 용액이 아이소프로필마그네슘 클로라이드 (473 ㎕, 0.946 mmol)가 첨가되고 상기 반응은 상온에서 가열되었다. 상기 용액이 NH₄Cl용액와 에틸아세테이트로 희석되었다. 상기 층은 분리되고 상기 수용액상 상은 에틸아세테이트로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 염수로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되고 여과되고, 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 상기 표제 화합물(86 mg, 0.305 mmol)을 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 283 [M+H]⁺.

6- 클로로 -1- 메틸 -4-( 트라이플루오르메틸 )-4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,5-e] 아제핀

. 둥근 바닥 플라스크에 1-메틸-4-(트라이플루오르메틸)-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀-6(5H)-원 (86 mg, 0.305 mmol), DCM (2 mL) 그리고 PCl₅ (102 mg, 0.488 mmol)을 첨가했다. 상기 용액이 상온에서 30분간 교반되고 그 후에 PCl₅(~0.5 eq)이 더 첨가되었다. 상기 용액이 상온에서 4시간 동안 교반되고 그 후에 얼음-포화된 수용액상 NaHCO₃ 혼합물이 부어진다. 상기 층은 분리되고 상기 수용액상 상은 DCM으로 추출되었다. 상기 혼합된 유기 상은 Na₂SO₄로 건조되고, 여과되고, 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 상기 표제 화합물(52.9 mg, 0.176 mmol)을 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 301 [M+H]⁺.

6-(4- 플루오르페닐 )-1- 메틸 -4-( 트라이플루오르메틸 )-4H-벤조[c]아이속사졸로[ 4,5-e]아제핀 (화합물 238)

. 재실링 가능한 유리병에 Pd(Ph₃P)₄ (20.33 mg, 0.018 mmol) 그리고 4-플루오르페닐보로닉산 (49.2 mg, 0.352 mmol)이 첨가되고 그 후에 상기 유리병은 실링되고 N₂(3x)에 의해 퍼지지고/다시 채워진다. 상기 유리병에 톨루엔(500 ㎕) 내의 용해된 6-클로로-1-메틸-4-(트라이플루오르메틸)-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀 (52.9 mg, 0.176 mmol)과 Na₂CO₃(2M, 176 ㎕, 0.352 mmol)를 첨가했다. 상기 용액이 100 ℃에서 2시간 동안 가열되고 그 후에 상온에서 냉각되고 물과 에틸아세테이트로 희석되었다. 상기 층은 분리되고 상기 수용액상 상은 에틸아세테이트로 추출되었다. 상기 혼합된 유기층은 염수로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되고, 여과되고, 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 상기 표제 화합물(31.2 mg, 0.087 mmol)을 얻기 위해 바이오테이지(에틸아세테이트/헥스)를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 361 [M+H]⁺; ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ7.88 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 1.7, 7.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 4H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 5.38 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H).

실시예 33: 일반적인 화학식의 화합물의 합성:

.

털트 -부틸 2-((6S)-2,3,9 - 트라이메틸 -4-( 사이아졸 -4-일)-6H-아이속사졸로[5,4-c] 사이에노 [2,3-e] 아제핀 -6-일)아세테이트 (단계 T).

일회용의 반응튜브에 반응식 1의 중간체 18 이 채워지며, 여기서 반응식 1, 고리 A는 사이오펜(1 등가물), 사이아졸(2 등가물), 팔라듐 아세테이트(10 mol %), 소듐아세테이트(2 등가물) 그리고 N-메틸 피롤리돈(만들기 위한 용량 농축 0.1 M)이다. 상기 튜브는 90^oC에서 16시간 동안 가열되었다. 상기 혼합물은 물로 희석되고 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출되었다. 상기 유기 상은 염수로 세척되고, 소듐설페이트로 건조되고, 농축되었다. 상기 잔류물은 칼럼크로마토그래피(실리카-젤, 석유: 에틸 아세테이트 = 5:1)를 이용해 오프 화이트 고체로서 털트-부틸 2-((6S)-2,3,9-트라이메틸-4-(사이아졸-4-일)-6H-아이속사졸로[5,4-c]사이에노[2,3-e]아제핀-6-일)아세테이트(40 mg, 17.8% 수율)를 제공하기 위해 정제되었다.

화합물의 합성 198

. 상기 결과물 털트-부틸 2-((6S)-2,3,9-트라이메틸-4-(사이아졸-4-일)-6H-아이속사졸로[5,4-c]사이에노[2,3-e]아제핀-6-일)아세테이트는 반응식 1에서 폼 화합물 198의 단계 L의 대상이다.

털트 -부틸 2-((6S)-4- 아이소프로폭시 -2,3,9- 트라이메틸 -6H-아이속사졸로[5,4-c] 사이에노 [2,3-e] 아제핀 -6-일)아세테이트

. 털트-부틸 2-((6S)-2,3,9-트라이메틸-4-옥소-5,6-다이하이드로-4H-아이속사졸로[5,4-c]사이에노[2,3-e]아제핀-6-일)아세테이트의 혼합물(17 여기서 고리 A는 사이오펜; 100 mg, 0.276 mmol)은 옥사이드 (70 mg, 0.304 mmol) 그리고 톨루엔(5 mL) 내의 2-아이도프로판 (61 mg, 0.359 mmol)을 90 ^oC로 가열하고, 밤새 교반되었다. 상온에서 냉각된 후에, 상기 반응혼합물은 증발되어 건조되고 상기 잔류물은 용출된 석유 에터/에틸 아세테이트 = 5:1 플래시 크로마토그래피를 이용해 노란 고체 (80 mg, 72% 수율)로서 털트-부틸 2-((6S)-4-아이소프로폭시-2,3,9-트라이메틸-6H-아이속사졸로[5,4-c]사이에노[2,3-e]아제핀-6-일)아세테이트를 제공하기 위해 정제되었다. LC/MS m/z 404 [M+H]⁺; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ5.30-5.03 (m, 1H), 4.51 (t, J = 6 Hz, 1H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.30 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6 Hz, 3H).

화합물 193의 합성

. 털트-부틸 2-((6S)-4-아이소프로폭시-2,3,9-트라이메틸-6H-아이속사졸로[5,4-c]사이에노[2,3-e]아제핀-6-일)아세테이트는 단계 L 또는 화합물 193을 생산하기 위한 이어지는 단계 S의 탈보호의 대상이다.

아래의 표 11은 상기 화학식의 수많은 화합물의 리스트이다:

개시된 단계에 의해 생산된다.

표 11.

실시예 34. 에틸 (6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,5-e]아제핀-4-일) 칼바메이트 (화합물 225)의 합성과 그것의 거울상 이성질체 (화합물 253과 254). 화합물 225는 상기 반응식 아래 명시된 대로 합성된다:

6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,5-e] 아제핀 -4-아민 .

둥근 바닥 플라스크에 소듐하이드라이드 (0.13g, 3.3 mmol, 60% 무기물 오일)를 첨가했다. 그리고 나서 상기 플라스크는 질소로 퍼지되며, 그리고 나서 DMF(10 mL)이 추가되며 상기 플라스크는 0 ℃로 냉각된다. DMF (5 mL) 내의 6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀 (930 mg, 3.0 mmol)이 첨가되며 상기 반응은 45분 동안 교반되었다. DMF (5 mL) 내의 트라이실 아자이드(1.40g, 4.5 mmol)가 첨가되며 상기 반응은 0 ℃에서 1시간 동안 혼합된다. 상기 반응에 에터(100 mL)가 부어지고 염수(3x)로 세척되었다. 상기 유기층은 크루드 4-아자이도-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀를 얻기 위해 Na₂SO₄로 건조되고, 여과되고, 농축되며, 다음 반응이 직접적으로 사용될 수 있다. LC/MS m/z 350 [M+H]⁺.

크루드 4-아자이도-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀(1.05g, 3.0 mmol)이 함유된 둥근 바닥 플라스크는 질소에 의해 퍼지되고 THF(30 mL)와 물(6 mL)에 의해 희석되었다. 트라이메틸포스핀(톨루엔 내의 6.03 mL, 6.0 mmol, 1M )이 드롭 와이즈 방식으로 첨가되었다. 상기 용액이 주위 온도로 2시간 동안 교반되었다. 상기 반응은 반-포화된 염수(100 mL)가 부어지고, 에틸아세테이트(3x)로 추출되며, Na₂SO₄로 건조되고, 여과되고, 농축되고 바이오테이지 시스템 (등용매용리 65% 에틸아세테이트: 35% 헥산)을 이용해 오일(0.44g)로서 상기 표제 화합물을 제공하기 위해 정제되었다. LC/MS m/z 324 [M+H]⁺.

에틸 (6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,5-e] 아제핀 -4-일) 칼바메 이트 (화합물 225, 253 그리고 254). 둥근 바닥 플라스크에 6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-아민(218 mg, 0.67 mmol)을 첨가했다. 상기 플라스크는 질소에 의해 퍼지지고, MeCN가 첨가되며 (7 mL), 상기 용액이 0 ℃에서 냉각된다. 에틸 클로로포메이트(78μL, 0.81 mmol)와 트라이에틸아민(122 μL, 0.88 mmol)은 첨가되고 상기 반응은 주위 온도로 가열되고 2시간 동안 교반되었다. 상기 반응은 1:1 포화된 혼합물 수용액상 NaHCO₃ : 염수에 의해 냉각되고 에틸아세테이트로 추출되었다. 상기 유기층은 Na₂SO₄로 건조되고 여과되고, 농축되고, 바이오테이지(등용매용리 25% 에틸아세테이트: 75% 헥산)를 이용해 하얀 고체(120 mg)로서 상기 표제 화합물을 제공하기 위해 정제되었다. 상기 거울상 이성질체는 3.0 x 25.0 cm RegisPack 칼럼, 35% 조용매 (1:1 MeOH : i-PrOH), 80 mL/분에 100 bar로 사용되는 카이랄 SFC에 의해 분리되었다. 렌션(Rention) 시간 피크 1 (화합물 253): 1.48 분, 100 %ee.　 정체 시간 피크 2 (화합물 254): 2.96 분, 98.1 %ee.

상기 절대적인 구성이 분명하게 결정되지 않았지만, 표 14 내의 활성화된 데이터를 기반으로 할당되어 있다. LC/MS m/z 396 [M+H]⁺.

실시예 35. 1-(6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,5-e] 아제핀 -4-일)-3- 에틸우레아 (화합물 245)

. 둥근 바닥 플라스크에 6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-아민(218 mg, 0.67 mmol)을 첨가했다. 상기 플라스크는 질소에 의해 퍼지되고, MeCN가 첨가되고(7 mL), 상기 용액이 0 ℃에서 냉각되었다. 에틸 아이소사이아네이트(128 μL, 1.62 mmol)와 트라이에틸아민 (244 μL, 1.75 mmol)이 첨가되고 상기 반응은 주위 온도로 가열되고 2시간 동안 교반되었다. 상기 반응은 1:1 포화된 혼합물 수용액상 NaHCO₃ : 염수로 냉각되고 에틸아세테이트로 추출되었다. 상기 유기층은 Na₂SO₄로 건조되고, 여과되고, 농축되고 바이오테이지(등용매용리 40% 에틸아세테이트: 60% 헥산)를 이용해 하얀 고체(220 mg)로서 상기 표제 화합물로 정제되었다. LC/MS m/z 395 [M+H]⁺.

실시예 36. N-(6-(4- 사이아노페닐 )-1- 메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,5-e]아제핀-4-일) 아세트아마이드 (화합물 263)

. 둥근 바닥 플라스크에 4-(4-아미노-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀-6-일)벤조니트릴 (69 mg, 0.22 mmol)과 DMAP (2.7 mg, 0.022 mmol)를 첨가했다. 상기 플라스크는 질소에 의해 퍼지되고, MeCN가 첨가되고(5 mL), 상기 용액이 0 ℃로 냉각된다. 아세틱 언하이드라이드(49.5 μL, 0.53 mmol)와 트라이에틸아민(79 μL, 0.57 mmol)이 첨가되고 상기 반응은 주위 온도로 가열되고 2시간 동안 교반되었다. 상기 반응은 1:1 포화된 혼합물 수용액상 NaHCO₃ : 염수으로 냉각되고 에틸아세테이트로 추출되었다. 상기 유기층은 Na₂SO₄로 건조되고, 여과되고, 농축되고, 바이오테이지(등용매용리 50% 에틸아세테이트: 50% 헥산)를 이용해 하얀 고체(64 mg)로서 상기 표제 화합물을 제공하기 위해 정제되었다. LC/MS m/z 357 [M+H]⁺.

실시예 37. N-(6-(4- 사이아노페닐 )-1- 메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,5-e]아제핀-4-일) 아이소부티라마이드 (화합물 262)

. 둥근 바닥 플라스크에 4-(4-아미노-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀-6-일)벤조니트릴 (69 mg, 0.22 mmol)과 DMAP (2.7 mg, 0.022 mmol)을 첨가했다. 상기 플라스크는 질소에 의해 퍼지되고, 아세토니트릴(5 mL)이 첨가되고(5 mL), 상기 용액이 0 ℃로 냉각된다. 아이소부티릴 클로라이드(55μL, 0.53 mmol)와 트라이에틸아민(79 μL, 0.57 mmol)이 첨가되고 상기 반응은 주위 온도도 가열되고 2시간 동안 교반되었다. 상기 반응은 1:1 포화된 혼합물 수용액상 NaHCO₃ : 염수로 냉각되고 에틸아세테이트로 추출되었다. 상기 유기층은 Na₂SO₄로 건조되고, 여과되고, 농축되고, 바이오테이지(등용매용리 30% 에틸아세테이트: 70% 헥산)을 이용해 하얀 고체 (66 mg)로서 상기 표제 화합물을 제공하기 위해 정제되었다. LC/MS m/z 385 [M+H]⁺.

상기 화학식을 가지는 상기 화합물의 각 데이타:

아래 표 12에 명시되어 있다.

화합물 번호.	R ₁₁	R ₁₂	물리적 데이타
225	Cl	OEt	LC/MS m/z 396 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 9.07 - 9.01 (m, 1H), 7.84 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.45 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 6H), 5.55 - 5.50 (m, 1H), 4.07 (d, J = 7.06 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.06 Hz, 3H).
245	Cl	NHEt	LC/MS m/z 395 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 7.84 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 4H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 6.25 (t, J = 5.61 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 9.14 Hz, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.03 (t, J = 7.17 Hz, 3H).
259	OCF₃	NHEt	LC/MS m/z 445 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 7.85 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 1.66, 7.48 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.93 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 6.26 (t, J = 5.61 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 8.93 Hz, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.03 (t, J = 7.17 Hz, 3H).
260	F	NHEt	LC/MS m/z 379 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 7.84 (dd, J = 0.62, 7.89 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 1.66, 7.48 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 4H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 6.25 (t, J = 5.61 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 8.93 Hz, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.03 (t, J = 7.17 Hz, 3H)
263	CN	CH₃	LC/MS m/z 357 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 9.70 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 3H), 7.75 (dt, J = 1.35, 7.63 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.46 (dt, J = 1.25, 7.58 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 5.78 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.06 - 2.02 (m, 3H).
264	CN	ⁱ Pr	LC/MS m/z 385 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 9.60 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 3H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 5.78 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 2.71 (quin, J = 6.80 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.13 - 1.05 (m, 6H).
261	CN	NHEt	LC/MS m/z 386 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 7.88 - 7.83 (m, 3H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.59 (d, J = 9.14 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 6.26 (t, J = 5.61 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 8.93 Hz, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.03 (t, J = 7.17 Hz, 3H).
262	CN	NH ⁱ Pr	LC/MS m/z 400 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 7.88 - 7.83 (m, 3H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 4H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 6.18 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 8.93 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 6.65, 13.92 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.08 (t, J = 6.65 Hz, 6H).

실시예 38. 6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -7- 페녹시 -4H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[4,3-e] 아제핀 (화합물 229)

. 6-(4-클로로페닐)-7-메톡시-1-메틸-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[4,3-e]아제핀(화합물 170)와 유사한 절차를 따랐으며, 단 페놀이 메탄올 대신에 사용되었다. LC/MS m/z 402 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.33 (d, J = 5.40 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.40 Hz, 1H), 7.41 (s, 4H), 7.31 (tt, J = 2.20, 8.00 Hz, 2H), 7.14 (tt, J = 1.40, 7.50 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 13.29 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H).

실시예 39. 5-(4- 클로로페닐 )-2- 메톡시 -10- 메틸 -7H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[2,3-e] 아제핀의 합성(화합물 219)과 관련된 화합물.

메틸 2-(5-( 하이드록시메틸 )-3- 메틸아이속사졸 -4-일)-6- 메톡시니코티네이트

. 상업적으로 이용가능한 메틸 2-클로로-6-메톡시니코티네이트로부터 중간체를 준비하기 위해 반응식 1에 개시된 일반적인 절차를 사용했다. LC/MS m/z 279 [M+H]⁺.

2- 메톡시 -10- 메틸 -6,7- 다이하이드로 -5H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[2,3-e] 아제핀 -5-원

. 화합물 191을 준비하기 위해 사용된 것과 유사한 반응 순서를 따랐으며, 출발 물질로 사용된 메틸 2-(5-(하이드록시메틸)-3-메틸아이속사졸-4-일)-6-메톡시니코티네이트가 (4-클로로페닐)(2-(3-(하이드록시메틸)-5-메틸아이속사졸-4-일)페닐)메타논을 대신하고 메탄올은 아자이드의 락탐으로의 변환을 위한 조용매로 사용된다. LC/MS m/z 246 [M+H]⁺.

5-(4- 클로로페닐 )-2- 메톡시 -10- 메틸 -7H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[2,3-e] 아 제핀 (화합물 219)

. 반응식 1 내에 개시된 일반적인 절차에는 2-메톡시-10-메틸-6,7-다이하이드로-5H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[2,3-e]아제핀-5-원으로부터 표제 화합물이 준비된다. 더 구체적으로, 상기 프로토콜 단계 H(스즈키 커플링 반응)가 뒤따른다. LC/MS m/z 340 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.63 (d, J = 8.70 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 2.30, 8.80 Hz, 2H), 7.37 (td, J = 2.30, 8.80 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.70 Hz, 1H), 4.71 (br. s, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).

2- 클로로 -5-(4- 클로로페닐 )-10- 메틸 -7H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[2,3-e] 아제핀 (화합물 227)

. 5-(4-클로로페닐)-2-메톡시-10-메틸-7H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[2,3-e]아제핀(0.050 g, 0.147 mmol)에 상온에서 포스포릴 클로라이드(1 mL, 11 mmol)와 DMF(0.1 mL)를 첨가했다. 상기 반응은 마이크로파 조사를 사용하여 140 ℃에서 4시간 동안 가열되었고 그 후에 2M 수용액상 NaOH와 2M 수용액상 Na₂CO₃이 시약의 초과량의 냉각시키기 위해 첨가되었다. 상기 원하는 생성물은 에틸아세테이트(4번 반복)의 사용으로 추출되었다. 상기 유기층은 혼합되고, Na₂SO₄로 건조되고 건조 상태로 농축되었다. 상기 잔류물의 일부분은 하얀 고체로서 표제 생성물을 제공하기 위해서 역 상(reverse phase)의 크로마토그래피를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 344 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.80 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 2.10, 8.70 Hz, 2H), 7.41 (td, J = 2.10, 8.70 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.56 (s, 3H).

5-(4- 클로로페닐 )-N,10- 다이메틸 -7H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[2,3-e] 아제핀 -2-아민 (화합물 221)

. 6-(4-클로로페닐)-N,1-다이메틸-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[4,3-e]아제핀-7-아민과 유사한 절차를 따랐으며 단, 2-클로로-5-(4-클로로페닐)-10-메틸-7H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[2,3-e]아제핀이 출발 물질로 6-(4-클로로페닐)-7-플루오르-1-메틸-4H-아이속사졸로[4,5-e]피리도[3,4-c]아제핀을 대신해서 사용된다. LC/MS m/z 339 [M+H]⁺;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.42 (td, J = 2.30, 8.70 Hz, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.93 Hz, 1H), 4.63 (br. s, 2H), 2.91 (d, J = 4.57 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H).

5-(4- 클로로페닐 )-10- 메틸 -7H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[2,3-e] 아제핀 -2-아민 (화합물 228)

. EtOH(1 mL) 내에 2-클로로-5-(4-클로로페닐)-10-메틸-7H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[2,3-e]아제핀(0.050 g, 0.145 mmol)의 용액에 농축된 암모니윰 하이드록사이드(4.00 mL)와 암모니윰 클로라이드(상기 반응을 포화시키는데 필요한 최소량)가 상온에서 첨가되었다. 상기 반응은 밤새 100 ℃에서 가열되고 그 후에 상기 원하는 생성물은 CH₂Cl₂을 사용하여 추출되었다.(4번 반복됨). 상기 유기층은 혼합되고, Na₂SO₄로 건조되고 건조된 상태로 농축되었다. 상기 잔류물은 탠(tan) 색상의 고체(0.008 g)로서 상기 표제 화합물을 제공하기 위해 플래시 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 6:4 내지 0:10)를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 325 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.43 (td, J = 2.10, 8.70 Hz, 2H), 7.37 (td, J = 2.10, 8.70 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 6.77 (br. s, 2H), 6.38 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.56 (s, 3H).

5-(4- 클로로페닐 )-10- 메틸 -1H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[2,3-e]아제핀-2(7H)-원 (화합물 220)

. AcOH(1 mL) 내의 5-(4-클로로페닐)-2-메톡시-10-메틸-7H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[2,3-e]아제핀 (0.050 g, 0.147 mmol)의 용액에 농축된 48% 하이드로브로믹 산(1 mL)이 상온에서 첨가되었다. 상기 반응은 100 ℃에서 2시간 동안 가열되며 그 후에 그것은 물로 희석되고, 상기 원하는 생성물은 혼합물 CH₂Cl₂/트라이플루오르에탄올 (19:1) (4번 반복됨)로 추출되었다. 상기 유기층은 혼합되고, Na₂SO₄로 건조되고 건조된 상태로 농축되었다. 상기 잔류물은 하얀 고체(0.019 g)로서 상기 표제 화합물을 제공하기 위해 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 7:3 내지 0:10)룰 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 326 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ11.79 (br. s, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 4H), 7.36 (br. s, 1H), 6.41 (br. s, 1H), 4.53 (br. s, 2H), 2.55 (s, 3H).

실시예 40. 8- 클로로 -6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[3,2-e] 아제핀 (화합물 240)의 합성과 이에 관련된 화합물

3- 브로모 -6- 클로로 -N- 메톡시 -N- 메틸피콜린아마이드

. 0 ℃에서 CH₂Cl₂(40 mL) 내의 3-브로모-6-클로로피콜리닉 산(4.516 g, 19.10 mmol)의 용액, N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.73 g, 38.2 mmol), 피리딘 (4.63 mL, 57.3 mmol)에 -N ¹-((에틸아미노)메틸렌)-N ³,N ³-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(4.39 g, 22.92 mmol)를 첨가했다. 0 ℃에서 1시간 후에, 암모니윰 클로라이드의 포화된 수용액상 용액이 첨가되고 상기 생성물은 MTBE/에틸아세테이트 (4:1) (4번 반복됨)로 추출되었다. 상기 유기층은 혼합되고, Na₂SO₄로 건조되고 건조된 상태로 농축되었다. 상기 생성물은 다음 단계 내에서 정제없이 운반된다. LC/MS m/z 281 [M+H]⁺.

(3- 브로모 -6- 클로로피리딘 -2-일)(4- 클로로페닐 ) 메타논

. 0 ℃의 무수의 THF (38 mL) 내에 3-브로모-6-클로로-N-메톡시-N-메틸피콜린아마이드 (5.34 g, 19.1 mmol)의 용액에 (4-클로로페닐)마그네슘 브로마이드 (1M in Et₂O) (76 mL, 76 mmol)의 용액이 천천히 첨가되었다. 0 ℃에서 3시간 후에, 암모니윰 클로라이드의 포화된 수용액상 용액이 첨가되고 상기 생성물은 MTBE(4번 반복됨)로 추출되었다. 상기 유기층은 혼합되고, Na₂SO₄로 건조되고 건조된 상태로 농축되었다. 상기 잔류물은 하얀 고체(5.98 g)로서 상기 표제 화합물을 제공하기 위해 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 10:0 내지 8:2)를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 332 [M+H]⁺.

8- 클로로 -6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 아이속사졸로 [5,4-c]피 리도[3,2-e] 아 제핀 (화합물 240)

. 6-(4-클로로페닐)-7-플루오르-1-메틸-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[4,3-e]아제핀 (화합물 169)을 준비하기 위해 사용된 결과물과 유사한 반응의 결과물이을 따랐으며 단, 출발 물질로서(4-클로로페닐)(2-플루오르-4-아이도피리딘-3-일)메타논 중간체를 대신하여 (3-브로모-6-클로로피리딘-2-일)(4-클로로페닐)메타논이 사용된다. 스즈키 커플링 반응을 위해, 트라이플루오르보레이트 염이 상기 보로닉 에스터 대신에 사용된다. LC/MS m/z 344 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.18 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.40 (s, 4H), 7.17 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 4.70 (br. s, 2H), 2.50 (s, 3H).

6-(4- 클로로페닐 )-8- 메톡시 -1- 메틸 -4H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[3,2-e] 아제핀 (화합물 242)

. 6-(4-클로로페닐)-7-메톡시-1-메틸-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[4,3-e]아제핀 (화합물 170)과 유사한 절차를 따랐으며 단, 8-클로로-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[3,2-e]아제핀 (화합물 240)이 출발 물질로서 6-(4-클로로페닐)-7-플루오르-1-메틸-4H-아이속사졸로[4,5-e]피리도[3,4-c]아제핀 대신에 사용된다. LC/MS m/z 340 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.31 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 2.30, 8.70 Hz, 2H), 7.35 (td, J = 2.30, 8.70 Hz, 2H), 4.79 (br. s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).

6-(4- 클로로페닐 )-N,1- 다이메틸 -4H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[3,2-e]아제핀-8-아민 (화합물 241)

. 6-(4-클로로페닐)-N,1-다이메틸-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[4,3-e]아제핀-7-아민 (화합물 173)의 유사한 절차를 따랐으며 단, 8-클로로-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[3,2-e]아제핀(화합물 240)이 출발 물질로서 6-(4-클로로페닐)-7-플루오르-1-메틸-4H-아이속사졸로[4,5-e]피리도[3,4-c]아제핀 대신에 사용된다. LC/MS m/z 339 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.83 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 2.10, 8.50 Hz, 2H), 7.36 (td, J = 2.10, 8.50 Hz, 2H), 6.96 (q, J = 4.50 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.93 Hz, 1H), 4.61 (br. s, 2H), 2.62 (d, J = 4.78 Hz, 3H), 2.46 (s, 3H).

6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[3,2-e] 아제핀 -8-아민 (화합물 257)

. 5-(4-클로로페닐)-10-메틸-7H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[2,3-e]아제핀-2-아민(화합물 228)의 유사한 절차를 따랐으며 단, 8-클로로-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[3,2-e]아제핀 (화합물 240)은 출발 물질로서 2-클로로-5-(4-클로로페닐)-10-메틸-7H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[2,3-e]아제핀 대신에 사용된다. LC/MS m/z 325 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.83 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 2.10, 8.70 Hz, 2H), 7.33 (td, J = 1.90, 8.70 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 4.60 (br. s, 2H), 2.46 (s, 3H).

6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 피롤리딘 -1-일)-4H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[ 3,2-e]아제핀 (화합물 247)

. 6-(4-클로로페닐)-N,1-다이메틸-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[3,2-e]아제핀-8-아민(화합물 241)의 유사한 절차를 따랐으며 단, 피롤리딘은 메틸아민(33% EtOH 내에) 대신에 사용된다. LC/MS m/z 379 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.92 (d, J = 8.93 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 2.20, 8.70 Hz, 2H), 7.36 (td, J = 2.20, 8.70 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.93 Hz, 1H), 4.62 (br. s, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 4H).

6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[3,2-e]아제핀-8(7H)-원 (화합물 243)

. 5-(4-클로로페닐)-10-메틸-1H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[2,3-e]아제핀-2(7H)-원의 유사한 절차를 따랐으며 단, 6-(4-클로로페닐)-8-메톡시-1-메틸-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[3,2-e]아제핀이 출발 물질로서 5-(4-클로로페닐)-2-메톡시-10-메틸-7H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[2,3-e]아제핀 대신에 사용된다. LC/MS m/z 326 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ11.27 (br. s, 1H), 8.01 (br. s, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 4H), 6.85 (br. s, 1H), 4.66 (br. s, 2H), 2.48 (s, 3H).

6-(4- 클로로페닐 )-1,7- 다이메틸 -4H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[3,2-e]아제핀-8(7H)-원 (화합물 246)

. 6-(4-클로로페닐)-1,8-다이메틸-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[4,3-e]아제핀-7(8H)-원의 유사한 절차를 따랐으며 단, 6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[3,2-e]아제핀-8(7H)-원이 출발 물질로서 6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[4,3-e]아제핀-7(8H)-원 대신에 사용된다. LC/MS m/z 340 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.98 (d, J = 9.56 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.93 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 12.46 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).

8- 클로로 -6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[3,4-e] 아제핀 (화합물 256)

. 8-클로로-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[3,2-e]아제핀 (화합물 240)의 유사한 절차를 따랐으며 단, 5-브로모-2-클로로아이소니코티닉 산이 상업적으로 이용가능한 출발 물질로서 3-브로모-6-클로로피콜리닉 산 대신에 사용된다. LC/MS m/z 344 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.93 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 2.10, 8.70 Hz, 2H), 7.46 - 7.42 (m, 3H), 4.77 (br. s, 2H), 2.57 (s, 3H).

6-(4- 클로로페닐 )-N,1- 다이메틸 -4H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[3,4-e]아제핀-8-아민 (화합물 258)

. 6-(4-클로로페닐)-N,1-다이메틸-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[4,3-e]아제핀-7-아민의 유사한 절차를 따랐으며 단, 8-클로로-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[3,4-e]아제핀이 출발 물질로서 6-(4-클로로페닐)-7-플루오르-1-메틸-4H-아이속사졸로[4,5-e]피리도[3,4-c]아제핀 대신에 사용된다. LC/MS m/z 339 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.46 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 4H), 6.84 (q, J = 5.00 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.67 (br. s, 2H), 2.79 (d, J = 4.78 Hz, 3H), 2.48 (s, 3H).

6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 피롤리딘 -1-일)-4H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[ 3,4-e]아제핀 (화합물 255)

. 6-(4-클로로페닐)-N,1-다이메틸-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[3,4-e]아제핀-8-아민의 유사한 절차를 따랐으며 단, 피롤리딘이 메틸아민(33% EtOH 내에) 대신에 사용된다. LC/MS m/z 379 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.56 (d, J = 0.62 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 1.70, 2.50, 8.20 Hz, 2H), 7.44 (ddd, J = 1.70, 2.50, 8.20 Hz, 2H), 6.23 (d, J = 0.62 Hz, 1H), 4.66 (br. s, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.98 - 1.83 (m, 4H).

6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[3,4-e]아제핀-8(9H)-원 (화합물 266)

. 5-(4-클로로페닐)-10-메틸-1H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[2,3-e]아제핀-2(7H)-원의 유사한 절차를 따랐으며 단, 6-(4-클로로페닐)-8-메톡시-1-메틸-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[3,4-e]아제핀 (6-(4-클로로페닐)-7-메톡시-1-메틸-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[4,3-e]아제핀과 유사한 방식으로 8-클로로-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[3,4-e]아제핀으로 부터 준비된)이 출발 물질로서 5-(4-클로로페닐)-2-메톡시-10-메틸-7H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[2,3-e]아제핀 대신에 사용된다. LC/MS m/z 326 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.45 (br. s, 1H), 7.92 (br. s, 1H), 7.48 (s, 4H), 6.25 (br. s, 1H), 4.78 (br. s, 2H), 2.43 (s, 3H).

2-((4S)-7-아미노-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 아이속사졸로[5,4-c]피 리도[ 4,3-e]아제핀 -4-일) 아세트아마이드 (화합물 222)

. 5-(4-클로로페닐)-10-메틸-7H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[2,3-e]아제핀-2-아민의 유사한 절차를 따랐으며 단, DMSO 내에 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-7-플루오르-1-메틸-4H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[4,3-e]아제핀-4-일)아세트아마이드의 용액이 EtOH 내에 2-클로로-5-(4-클로로페닐)-10-메틸-7H-아이속사졸로[5,4-c]피리도[2,3-e]아제핀의 용액 대신에 사용된다. LC/MS m/z 382 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.21 (d, J = 5.19 Hz, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.38 (td, J = 2.30, 8.70 Hz, 2H), 7.33 (td, J = 2.30, 8.70 Hz, 2H), 7.04 (br. s, 1H), 6.95 (d, J = 5.19 Hz, 1H), 5.89 (br. s, 2H), 4.40 (dd, J = 6.54, 8.00 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 8.00 Hz, 15.60, 1H), 3.11 (dd, J = 6.65, 15.58 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H).

실시예 41. 화합물 232와 244의 합성. 반응식 10은 상기 표제 화합물의 합성을 설명한다.

반응식 10

메틸 2-((4S)-1- 메틸 -6-옥소-5,6- 다이하이드로 -4H-벤조[c]아이속사졸로[ 4,5-e]아제핀 -4-일)아세테이트

. MeOH (10 mL) 내에 털트-부틸 2-((4S)-1-메틸-6-옥소-5,6-다이하이드로-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)아세테이트 (1.04 g, 3.17 mmol)의 용액을 함유하는 재실링된 유리병에 하이드로클로릭 산 (0.792 mL, 3.17 mmol, 1,4-다이옥산 내의 4 M )을 첨가했다. 시약의 완전한 첨가 이후에 LC-MS에 의해 칼복실릭 산의 전체 소모량이 감지될 때까지 상기 반응혼합물은 숙성되었다. ~24시간 이후에, 상기 반응혼합물은 노란 고체를 제공하기 위해 상온에서 냉각되고 진공 내에서 농축되었다. 상기 고체는 하얀 결정화 고체로서 상기 표제 생성물 메틸 2-((4S)-1-메틸-6-옥소-5,6-다이하이드로-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)아세테이트 (0.500 g, 1.747 mmol, 55.1 % 수율)를 제공하기 위해 바이오테이지 시스템 (기울기 용리 5% 에틸아세테이트 : 1% i-PrOH : 94% 헥산 내지 80% 에틸아세테이트 : 1% i-PrOH : 19% 헥산)을 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 287 [M + H]⁺.

메틸 2-((4S)-6- 클로로 -1- 메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,5-e] 아제핀 -4-일)아세테이트

. CH₂Cl₂ (4 mL)내에 메틸 2-((4S)-1-메틸-6-옥소-5,6-다이하이드로-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)아세테이트 (0.4754 g, 1.661 mmol)의 용액에 포스포러스 펜타클로라이드 (0.432 g, 2.075 mmol)를 첨가했다. 상기 반응혼합물은 상온에서 1시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물에 수용액상 10% Na₂CO₃가 첨가되고 15분 동안 격렬하게 교반되었다. 상기 수용액상 층은 CH₂Cl₂(3x)로 추출되었다. 상기 혼합된 유기 추출물은 Na₂SO₄로 건조되고 건조된 후에 노란 폼을 제공하기 위해 농축되었다. 상기 폼은 실리카의 플러그에 의해 여과되고 20% 에틸아세테이트 및 80% 헥산에 녹여서 분리되었다. 상기 생성물 메틸 2-((4S)-6-클로로-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)아세테이트 (0.4701 g, 1.543 mmol, 93 % 수율)는 하얀 폼으로서 얻어진다.LC/MS m/z 305 [M + H]⁺.

메틸 2-((4S)-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,5-e] 아제핀 -4-일)아세테이트

. 메틸 2-((4S)-6-클로로-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)아세테이트(0.4701 g, 1.543 mmol)를 함유하는 100mL 둥근 바닥 플라스크에 Pd(PPh₃)₄ (0.095 g, 0.082 mmol)와 4-클로로페닐보로닉산 (0.393 g, 2.51 mmol)이 첨가되었다. 상기 플라스크는 진공 처리되고 N₂(g)(3x)에 의해 퍼지되며, 이어서 톨루엔(10 mL)의 첨가가 있고 또 다른 배출의 순환과 N₂(g)에 의해 퍼지되었다. 상기 불균일 혼합물에서 한 부분에 수용액상 소듐칼보네이트 (2.4 mL, 4.80 mmol, 2 M)가 첨가되고 상기 플라스크는 80 ℃에서 가열되었다. ~30분 이후에, 상기 반응혼합물 상온에서 냉각되고 물에 의해 희석되었다. 상기 수용액상 층은 어두운 오렌지 오일이 제공되기 위해 에틸아세테이트(3x)로 추출되고, Na₂SO₄로 건조되고 농축되었다. 상기 오일은 바이오테이지 시스템 (5% 에틸아세테이트 : 95% 헥산 내지 35% 에틸아세테이트 : 65% 헥산, 그리고 등용 35% 에틸아세테이트 : 65% 헥산)을 이용해 정제되었다. 상기 생성물 메틸 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)아세테이트(0.444 g, 1.166 mmol, 76 % 수율)는 건조 이후에 노란 폼으로서 얻어진다. LC/MS m/z 381 [M + H]⁺.

3-((4S)-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,5-e] 아제핀 -4-일)-1,1,1- 트라이플루오르프로판 -2,2- 다이올

. 메틸 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)아세테이트 (0.110 g, 0.289 mmol)와 CsF (0.028 g, 0.184 mmol, 24시간 동안 140 ℃하에 건조됨)를 함유하는 유리병은 진공 처리되고 N₂(g)에 의해 퍼지되며, 이어서 DME (1 mL)이 추가된다. 상기 불균일 혼합물은 0 ℃에서 냉각되고 트라이메틸(트라이플루오르메틸)실란 (0.085 mL, 0.578 mmol)은 드롭 와이즈 방식으로 첨가되었다. 상기 반응혼합물은 LC-MS과 TLC에 의해 출발 메틸 에스터의 전체 소모량이 신중하게 감시된다. 30분 이후에, 수용액상 1 N HCl (1 mL)에 상기 혼합물을 첨가했다. 기체의 활발한 양의 관찰되었다! 상기 이 상의 혼합물은 상온에서 가열되고 MTBE로 희석되었다. 상기 수용액상 층은 MTBE (2x)로 추출되고, 상기 혼합된 유기 추출물은 물로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되고 농축되며 이는 오렌지-노란 오일로서 (4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4-(3,3,3-트라이플루오르-2-메톡시-2-((트라이메틸실리)옥시)프로필)-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀을 제공하기 위함이다. LC/MS m/z 523 [M + H]⁺.

MeOH(3 mL) 내에 크루드 (4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4-(3,3,3-트라이플루오르-2-메톡시-2-((트라이메틸실리)옥시)프로필)-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀의 냉각된 (0 ℃) 용액에 CsF(0.048 g, 0.316 mmol)를 첨가했다. 상기 반응은 0 ℃에서 30-60 분간 유지되거나 출발 물질이 적절한 케톤/다이-하이드레이트로 완전한 전환이 있을 때까지 관찰된다. 상기 반응혼합물은 페이스 컷이 관찰될 때까지 MTBE로 희석되고 수용액상 1 N HCl을 첨가했다. 상기 수용액상 상은 MTBE (3x)로 추출되고, 상기 혼합된 유기상은 물로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되고 농축되며 이는 오렌지 오일로서 원하는 생성물을 제공하기 위함이다. 상기 생성물 3-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)-1,1,1-트라이플루오르프로판-2,2-다이올 (0.121 g, 0.277 mmol, 96 % 수율)은 추가적인 정제없이 사용된다. LC/MS m/z 437 [M + H]⁺.

(2S)-3-((4S)-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,5-e] 아제핀 -4-일)-1,1,1- 트라이플루오르프로판 -2- 아민의 혼합물과 (2R)-3-((4S)-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,5-e] 아제핀 -4-일)-1,1,1- 트라이플루오르프로판 -2-아민 (화합물 232)

. 톨루엔(1 mL) 내에 3-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)-1,1,1-트라이플루오르프로판-2,2-다이올(110 mg, 0.252 mmol)의 용액을 함유하는 재실링된 유리병에 p-톨루엔설포닉 산 모노하이드레이트(25 mg, 0.131 mmol)와 벤질아민(50 ㎕, 0.458 mmol)을 첨가했다. 상기 유리병은 실링되고 110 ℃에서 1-2시간 동안 가열되거나 TLC (1% TEA : 30% 에틸아세테이트 : 69%헥스)까지 분석에서 완전한 이민으로 변환이 나타난다. 상기 반응혼합물은 그 뒤에 상온으로 냉각되고, 트라이에틸아민(110 ㎕, 0.789 mmol)이 도입되고, 상기 반응은 다시 110 ℃에서 24시간 동안 가열되었다. 24시간 이후에, 상기 반응혼합물은 상온에서 냉각되었다. 상기 용액이 MTBE와 물로 희석되었다. 상기 수용액상 층은 MTBE(3x)로 추출되고 상기 혼합된 유기 추출물은 추가적인 물(1x)로 세척되었다. 상기 혼합된 유기층은 오렌지 오일을 생산하기 위해 농축되었다. 그 뒤에 상기 오일에 CSA (37.5 mg, 0.161 mmol)와 MeOH (5 mL)가 도입되고 상기 혼합물은 3시간 동안 교반되었다. 상기 이민의 상기 하이드릴리시스가 LC-MS와 TLC에 의해 뒤따른다. 완전한 하이드롤리시스(~3 h) 이후에, 상기 반응혼합물은 노란 오일을 제공하기 위해 농축되었다. 상기 오일은 하얀 고체로서 상기 표제 생성물(s) (2S)-3-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)-1,1,1-트라이플루오르프로판-2-아민과 (2R)-3-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)-1,1,1-트라이플루오르프로판-2-아민 (43 mg, 0.102 mmol, 40.7 % 수율)의 1:1 불가분의 혼합물을 제공하기 위하여 바이오테이지 시스템 (기울기 용리 5% 에틸아세테이트 : 95% 헥산 내지 40% 에틸아세테이트 : 60% 헥산)을 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 420 [M + H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.44 (s, 12H), 4.34 - 4.18 (m, 2H), 3.82 - 3.63 (m, 1H), 3.58 - 3.41 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 2.06 - 2.00 (m, 2H).

N-((2S)-3-((4S)-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,5-e] 아제핀 -4-일)-1,1,1- 트라이플루오르프로판 -2-일) 아세트아마이드의 혼합물과 N-((2R)-3-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1- 메틸 -4H- 벤조[c]아이속사졸로 [4,5-e]아제핀-4-일)-1,1,1- 트라이플루오르프로판 -2-일) 아세트아마이드 (화합물 244)

. CH₂Cl₂(0.5 mL) 내에 3-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)-1,1,1-트라이플루오르프로판-2-아민 (11 mg, 0.026 mmol)의 용액에 DMAP(3.20 mg, 0.026 mmol), 트라이에틸아민 (11 ㎕, 0.079 mmol) 그리고 아세틱 언하이드라이드 (2.72 ㎕, 0.029 mmol)를 첨가했다. 상기 반응 혼합물은 아민의 전체 소모량까지 교반되고 생성물의 형성은 LC-MS와 TLC에 의해 감지된다. 상기 반응혼합물은 진공 내에서 두꺼운 반죽을 제공하기 위해 농축되었다. 상기 반죽은 바이오테이지(5% 에틸아세테이트 : 헥산 내지 40% 에틸아세테이트 : 헥산)를 이용해 정제되었다. 상기 생성물은 하얀 고체로서 N-(3-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]아이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)-1,1,1-트라이플루오르프로판-2-일) 아세트아마이드(10 mg, 0.022 mmol, 83 % 수율)로 분리되었다 . LC/MS m/z 462 [M + H]⁺; 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.51 - 7.35 (m, 12H), 5.46 (br. s, 1H), 5.16 - 5.00 (m, 1H), 4.16 (br. s, 1H), 4.05 (br. s, 1H), 3.01 - 2.83 (m, 2H), 2.68 (ddd, J = 7.02, 9.80, 14.19 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.51 - 2.39 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.83 (s, 3H).

실시예 42. 화합물 250과 251의 합성. 반응식 11은 상기 표제 화합물의 합성과 관련된 단계가 개시된다.

반응식 11

에틸 2-(3- 메틸아이속사졸 -5-일)아세테이트

. EtOH (200 mL, 3425 mmol) 내에 2-(3-메틸아이속사졸-5-일)아세틱 산 (7.28 g, 51.6 mmol)의 용액에 상온에서 농축된 H₂SO₄ (0.30 mL, 5.63 mmol)를 첨가했다. 48시간 이후에, 상기 반응혼합물은 어두운 갈색 오일을 제공하기 위해 진공 내에서 농축되었다. 상기 크루드 에스터는 실리카 (50 g)의 플러그로 여과되고 상기 생성물은 40% Et₂O : 60% 헥산(400 mL)으로 녹여서 분리되었다. 그 뒤에 상기 여과된 액체는 투명한 오일로서 생성물 에틸 2-(3-메틸아이속사졸-5-일)아세테이트 (8.50 g, 50.2 mmol, 97 % 수율)를 제공하기 위해 농축되었다. LC/MS m/z 170 [M + H]⁺.

에틸 1-(3- 메틸아이속사졸 -5-일) 사이클로프로판칼복실레이트

. 톨루엔 (85 mL) 내에 에틸 2-(3-메틸아이속사졸-5-일)아세테이트 (8.22 g, 48.6 mmol)의 용액에 순차적으로 n-테트라부틸암모니윰 브로마이드 (1.67 g, 5.18 mmol), 1,2-다이브로모에탄 (7.0 mL, 81 mmol)그리고 NaOH (30 mL, 582 mmol, ~19.4 M)를 첨가했다. 상기 반응혼합물은 상온에서 격렬하게 교반되었다. 1시간 이후에, 상기 반응혼합물 0 ℃로 냉각되고 물(50 mL)로 희석되었다. 상기 수용액상 상은 MTBE(3x)로 추출되었다. 상기 혼합된 유기 상은 투명한 오일로서 상기 생성물 에틸 1-(3-메틸아이속사졸-5-일)사이클로프로판칼복실레이트 (9.49 g, 48.6 mmol, 100 % 수율)를 제공하기 위해 1 N HCl, 물 (2x)로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되고 농축되었다. LC/MS m/z 196 [M + H]⁺.

에틸 1-(4- 브로모 -3- 메틸아이속사졸 -5-일) 사이클로프로판칼복실레이트

. 무수의 DMF (50 mL) 내의 에틸 1-(3-메틸아이속사졸-5-일)사이클로프로판칼복실레이트 (9.49 g, 48.6 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드 (10.31 g, 57.9 mmol)를 첨가했다. 상기 반응혼합물은 상온에서 24시간 동안 교반되었다. 상기 오렌지 혼합물에 물이 첨가되고 상기 수용액상 층이 MTBE(3x)로 추출되었다. 상기 혼합된 유기층은 밝은 노란 오일로서 에틸 1-(4-브로모-3-메틸아이속사졸-5-일)사이클로프로판칼복실레이트 (12.5 g, 45.6 mmol, 94 % 수율) 제공하기 위해 수용액상 10% 소듐사이오설페이트, 물 (2x)로 세척되고 건조된다. 상기 생성물은 추가적인 정제없이 다음 반응에 직접 사용된다. LC/MS m/z 274 [M + H]⁺.

1-(4- 브로모 -3- 메틸아이속사졸 -5-일) 사이클로프로판칼복실릭 산

. THF (60 mL)내에 에틸 1-(4-브로모-3-메틸아이속사졸-5-일)사이클로프로판칼복실레이트(11.8 g, 43.0 mmol)의 용액에 수용액상 NaOH (86 mL, 86 mmol, 1 M)를 첨가했다. SM(3-4 시간)의 사용량이 LC-MS와 TLC 분석에 의해 검출될 때까지, 어두운 갈색 이-상의 반응혼합물은 45 ℃에서 결렬하게 교반되고 가열되었다. 4시간 이후에, 상기 동종의 혼합물은 상온에서 냉각되고 헥산으로 희석되었다. 상기 유기 상은 분리되고 상기 수용액상 상 (pH ~14)은 수용액상 1N HCl (pH 1) (~100 mL)로 산성화되었다. 상기 생성물은 상기 수용액상 층의 산성화시 결정화된다. 30분간 격렬한 교반 이후에, 상기 고체는 하얀 결정을 제공하기 위해 여과되고 차가운(0 ℃) 물(3 x 50 mL)로 세척되고 건조되었다. 상기 생성물 1-(4-브로모-3-메틸아이속사졸-5-일)사이클로프로판칼복실릭 산(10.0 g, 40.6 mmol, 94 % 수율)은 하얀 고체로서 분리되었다. LC/MS m/z 246 [M + H]⁺.

털트 -부틸 (1-(4- 브로모 -3- 메틸아이속사졸 -5-일) 사이클로프로필 ) 칼바메이트

. 톨루엔(15 mL) 내에 1-(4-브로모-3-메틸아이속사졸-5-일)사이클로프로판칼복실릭 산 (1.60 g, 6.50 mmol)의 현탁액과 걸러진 4 Å 분자 분말(선-건조된-0.767 g, 48% wt)에 N, N-다이아이소프로필에틸아민(1.50 mL, 8.59 mmol), 다이페닐 포스포라지데이트(1.576 mL, 7.05 mmol), 그리고 털트-부탄올(16.80 mL, 176 mmol)이 순차적으로 첨가되었다. 상기 반응 용기는 환류 응축기에 고정되고 상기 혼합물은 100 ℃ 에서 1시간 동안 가열되었다. 1시간 이후에, 상기 반응혼합물은 상온에서 냉각되고 셀라이트의 플러그로 여과되었다. 상기 필터 케이크는 에틸아세테이트(3x)로 세척되고, 상기 여과된 액체는 갈색 오일을 제공하기 위해 농축되었다. 상기 오일은 바이오테이지 시스템 (5% 에틸아세테이트 : 95% 헥산 내지 20% 에틸아세테이트 : 80% 헥산)을 이용해 정제되었다. 농축 이후에 상기 생성물 털트-부틸 1-(4-브로모-3-메틸아이속사졸-5-일)사이클로프로필칼바메이트 (1.55 g, 4.89 mmol, 75 % 수율)는 하얀 결정으로 분리되었다. LC/MS m/z 317 [M + H]⁺.

털트 -부틸 (1-(3- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보로란 -2-일) 아이속사졸 -5-일) 사이클로프로필 ) 칼바메이트

. 털트-부틸 1-(4-브로모-3-메틸아이속사졸-5-일)사이클로프로필칼바메이트(0.219 g, 0.621 mmol)가 함유된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 다이클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(II) (0.0025 g, 9.64 μmol), 다이사이클로헥실(2',6'-다이메톡시바이페닐-2-일)포스핀 (0.0134 g, 0.033 mmol), 뒤이어 무수의 1,4-다이옥산 (0.40 mL)을 첨가했다. 상기 반응은 N₂ (g) (3x)로 비워지고 제거되었다. 상기 플라스크에 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란 (0.153 mL, 1.056 mmol)과 트라이에틸아민 (0.294 mL, 2.113 mmol)이 순차적으로 첨가되었다. 상기 반응 용기는 진공 처리되고 N₂(g)에 의해 퍼지되며, 그리고나서 100 ℃로 가열되었다. 상기 반응혼합물은 불균일이 되고 LC-MS으로 한 시간 내에 완전히 판단된다. 상기 불균일 혼합물은 상온으로 냉각되고, 에틸아세테이트로로 희석되고 상기 혼합물은 셀라이트의 플러그로 여과되었다. 상기 필터 케이크는 에틸아세테이트(3x)로 세척되고 상기 여과된 액체는 진공하에서 견뎌진 결정화가 된 노란 오일을 제공하기 위해 농축되었다. 상기 생성물 털트-부틸 1-(3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)아이속사졸-5-일)사이클로프로필칼바메이트 (0.226 g, 0.620 mmol, 100 % 수율)은 추가적인 정제없이 사용된다. LC/MS m/z 365 [M + H]⁺.

메틸 2-(5-(1-(( 털트 - 부톡시칼보닐 )아미노) 사이클로프로필 )-3- 메틸아이속사졸 -4-일)-5- 클로로벤조에이트

. 메틸 2-브로모-5-클로로벤조에이트(0.205 g, 0.822 mmol), Pd(Ph₃P)₄ (0.042 g, 0.036 mmol)와 무수의 포타슘 포스페이트, 트라이염기(0.275 g, 1.296 mmol)가 함유된 재실링된 유리병은 진공 처리되고 N₂ (g) (3x)에 의해 퍼지되었다. 상기 고체에 MeOH (전체 2 x 1 mL, 2 mL)내에 털트-부틸 1-(3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)아이속사졸-5-일)사이클로프로필칼바메이트(0.236 g, 0.648 mmol)의 용액와 1,4-다이옥산 (전체 2 x 1 mL, 2 mL)을 첨가했다. 상기 현탁액은 진공 처리되고 N₂ (g) (3x)에 의해 퍼지되며, 상기 유리병은 실링되고, 내용물은 80 ℃에서 가열되었다. LC-MS 분석은 4시간 내에 원하는 생성물의 완전한 전환을 나타낸다. 4시간 이후에, 상기 반응혼합물은 상온에서 냉각되고 셀라이트로 여과되었다. 상기 필터 케이크는 MeOH (3x)로 세척되고 상기 여과된 액체는 갈색 오일을 제공하기 위해 농축되었다. 상기 오일은 바이오테이지 시스템 (5% 에틸아세테이트 : 95% 헥산 내지 30% 에틸아세테이트 : 70% 헥산, 그리고나서 등용 30% 에틸아세테이트 : 70% 헥산)을 이용해 정제되었다. 상기 생성물 메틸 2-(5-(1-(털트-부톡시칼보닐아미노)사이클로프로필)-3-메틸아이속사졸-4-일)-5-클로로벤조에이트 (0.226 g, 0.555 mmol, 86 % 수율)은 투명한 오일로서 분리되었다. LC/MS m/z 407 [M + H]⁺.

8- 클로로 -1-메틸스피로[ 벤조[c]아이속사졸로 [4,5-e]아제핀-4,1'-사이클로프로판]-6(5H)-원

. MeOH(2 mL) 내에 메틸 2-(5-(1-(털트-부톡시칼보닐아미노)사이클로프로필)-3-메틸아이속사졸-4-일)-5-클로로벤조에이트 (131 mg, 0.322 mmol)의 용액에 무수의 HCl (1.00 mL, 4.00 mmol, 1,4-다이옥산 내 4 M)을 첨가했다. 상기 반응혼합물 상온에서 6시간 동안 교반되고, LC-MS 분석 단위는 N-Boc 칼바메이트의 전체 소모량과 원하는 생성물의 형성을 나타낸다. 상기 반응혼합물은 진공 내에서 농축되고 초과량 HCl는 MeOH(1 x 1 mL), 톨루엔(1 x 1 mL) 그리고 THF (1 x 1 mL)와 공비적으로 제거된다. 상기 산물 노란 오일은 10분 동안 건조되었다. LC/MS m/z 307 [M + H]⁺.

THF(1.5 mL) 내에 크루드 암모니윰 하이드로클로라이드 염(~100 mg)의 냉각된(-40 ℃) 현탁액에 아이소프로필마그네슘 브로마이드(0.400 mL, 1.160 mmol)가 드롭 와이즈 방식으로 첨가되었다. 완전한 첨가 이후에, 상기 반응혼합물은 상온으로 가열되고 추가적인 15분 동안 교반되었다. 상기 반응혼합물에 수용액상 1 N HCl (pH ~1 상기 수용액상 층이 얻어질 때까지)이 첨가되었다. 상기 수용액상 상은 에틸아세테이트로 추출되고 상기 혼합된 유기 상은 밝은 노란 고체로서 생성물 8-클로로-1-메틸스피로[벤조[e]아이속사졸로[5,4-c]아제핀-4,1'-사이클로프로판]-6(5H)-원 (0.0631 g, 0.230 mmol, 71.3 % 수율 2-단계 동안)을 제공하기 위해 물로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되고 농축되었다. 상기 크루드 생성물은 LC-MS 분석에 의해 완전히 순수해지고 추가적인 정제없이 사용된다. LC/MS m/z 275 [M + H]⁺.

6,8- 다이클로로 -1-메틸스피로[ 벤조[c]아이속사졸로 [4,5-e]아제핀-4,1'-사이클로프로판 ]

. 8-클로로-1-메틸스피로[벤조[e]아이속사졸로[5,4-c]아제핀-4,1'-사이클로프로판]-6(5H)-원(0.0631 g, 0.230 mmol)이 함유된 유리병에 CH₂Cl₂ (1 mL)을 첨가했다. 상기 반응혼합물은 불균일되고 가용성 CHCl₃(0.5 mL)내에 도움이 되기 위해 첨가되었다. 상기 동종의 혼합물에 한 부분의 포스포러스 펜타클로라이드(0.092 g, 0.442 mmol)가 상온에서 첨가되었다. 상기 반응혼합물은 결과적으로 불균일로 다시 변하고(~<10 분), ~30 분 이후에 LC-MS 분석에서 출발 물질의 전체 소모량과 원하는 생성물의 형성이 나타난다. 상기 혼합물은 에틸아세테이트와 수용액상 10% Na₂CO₃(2.8 mL)로 희석되었다. 초기 비등 이후에, 상기 혼합물은 추가적인 5-10분에서 교반되고, 상기 수용액상 층은 에틸아세테이트(3 x)로 추출되었다. 상기 혼합 유기 추출물은 노란 고체를 제공하기 위해 물, 염수로 세척되고, Na₂SO₄로 건조되고 농축되었다. 상기 고체는 실리카의 플러그에서 여과되고 30% 에틸아세테이트 : 70% 헥산으로 희석되었다. 상기 생성물 6,8-다이클로로-1-메틸스피로[벤조[e]아이속사졸로[5,4-c]아제핀-4,1'-사이클로프로판] (61.8 mg, 0.211 mmol, 92 % 수율)은 오프 화이트 고체로서 얻어진다. LC/MS m/z 293 [M + H]⁺.

8- 클로로 -6-(4- 플루오르페닐 )-1-메틸스피로[ 벤조[c]아이속사졸로 [4,5-e]아제핀-4,1'-사이클로프로판] (화합물 250)

. 톨루엔(22 mL) 내에

6,8-다이클로로-1-메틸스피로[벤조[e]아이속사졸로[5,4-c]아제핀-4,1'-사이클로프로판] (61.9 mg, 0.211 mmol)의 용액에 4-플루오르페닐보로닉산 (37 mg, 0.264 mmol)과 Pd(Ph₃P)₄ (11.22 mg, 9.71 μmol)를 첨가했다. 상기 반응은 진공 처리되고 N₂ (g) (3x)로 퍼지되며, 수용액상 Na₂CO₃ (211 ㎕, 0.422 mmol, 2 M)의 첨가가 뒤따른다. 상기 반응은 82 ℃ 에서 15분간 가열되고, LC-MS 분석에서 원하는 생성물의 완전한 전환을 나타낸다. 상기 반응혼합물은 상온에서 냉각되고 물로 희석되었다. 상기 수용액상 층은 에틸아세테이트(3x)로 추출되고 상기 혼합된 유기 추출물은 Na₂SO₄로 건조되고 진공 내에서 농축되었다. 상기 크루드 생성물은 바이오테이지 시스템 (5% 에틸아세테이트 : 95% 헥산 내지 10% 에틸아세테이트 : 90% 헥산)울 이용해 정제되었다. 상기 생성물 8-클로로-6-(4-플루오르페닐)-1-메틸스피로[벤조[e]아이속사졸로[5,4-c]아제핀-4,1'-사이클로프로판] (62 mg, 0.176 mmol, 83 % 수율)은 하얀 결정으로 얻어진다. LC/MS m/z 353 [M + H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.81 7.77 (m, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.29 (s, 4H).

5-(6-(4- 플루오르페닐 )-1-메틸스피로[ 벤조[c]아이속사졸로 [4,5-e]아제핀-4,1'-사이클로프로판]-8-일)피리딘-2-아민 (화합물 251)

. 8-클로로-6-(4-플루오르페닐)-1-메틸스피로[벤조[e]아이속사졸로[5,4-c]아제핀-4,1'-사이클로프로판] (57 mg, 0.162 mmol)을 함유하는 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 Pd₂(dba)₃ (9.1 mg, 9.94 μmol), 트라이-털트-부틸포스포니윰 테트라플루오르보레이트(6.5 mg, 0.022 mmol), 포타슘 포스페이트(77 mg, 0.363 mmol) 그리고 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민 (56 mg, 0.254 mmol)을 첨가했다. 상기 플라스크는 진공 처리되고 N₂ (g) (3x)에 의해 퍼지되며, 1,4-다이옥산(1 mL)과 물(0.05 mL)의 첨가가 뒤따른다. 상기 플라스크는 진공 처리되고 N₂ (g) (3x)에 의해 퍼지되며, 상기 반응혼합물은 100 ℃로 가열되었다. 3시간 이후에, 출발 물질의 ~50% 변환이 LC-MS 분석에 의해 관찰된다. 상기 반응혼합물은 상온에서 냉각되고 추가적인 Pd₂(dba)₃ (9.1 mg, 9.94 μmol), 트라이-털트-부틸포스포니윰 테트라플루오르보레이트(6.5 mg, 0.022 mmol), 포타슘 포스페이트 (77 mg, 0.363 mmol)그리고 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민 (56 mg, 0.254 mmol)이 도입되었다. 상기 혼합물은 그 뒤에 다시 추가적인 24시간 가열되었다. 24시간 이후에 LC-MS 분석에서, 원하는 생성물의 ~80%의 전환이 나타난다. 상기 반응 혼합물은 냉각되고 셀라이트의 패드로 여과되었다. 상기 필터 케이크는 에틸아세테이트 (3x)로 세척되고 상기 여과된 액체는 갈색 오일을 제공하기 위해 농축되었다. 상기 오일은 바이오테이지 시스템(25% 에틸아세테이트 : 75% 헥산 내지 70% 에틸아세테이트 : 30% 헥산, 그리고 나서 등용 70% 에틸아세테이트 : 30% 헥산)을 이용해 정제되었다. 상기 생성물은 2-아미노-피리딘으로 오염된 점착성의 노란 고체를 제공하기 위해 농축되었다. 상기 고체는 IPA (1 mL)와 Et₂O (1 mL)로 습제 정제되고 여과되었다. 상기 고체는 에터(1 mL)로 세척되고 여과되었다. 상기 아미노 피리딘 (노란 색)은 염수 내에서 깨끗하게 제거되고 상기 생성물 5-(6-(4-플루오르페닐)-1-메틸스피로[벤조[e]아이속사졸로[5,4-c]아제핀-4,1'-사이클로프로판]-8-일)피리딘-2-아민(0.032 g, 0.078 mmol, 48.3 % 수율)은 하얀-고체로서 분리되었다. LC/MS m/z 411 [M + H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.16 (d, J = 2.49 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 1.97, 8.21 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 2.60, 8.62 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.37 (d, J = 1.87 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 6.49 (dd, J = 0.62, 8.72 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.02 Hz, 4H).

실시예 42A. 화합물 265의 합성

4- 브로모 -N- 메톡시 -N,1- 다이메틸 -1H- 피라졸 -3- 칼복스아마이드

. 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-칼복실릭 산(2.04 g, 10 mmol), 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로니윰 테트라플루오르보레이트(3.21 g, 10 mmol)의 혼합물, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (5 mL)내의 N,O-다이메틸하이드록시l아민 (1.22 g, 20 mmol) 그리고 N,N-다이메틸폼아마이드 (20 mL)은 상온에서 12시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 진공 내에서 농축되고 상기 잔류물은 무색의 오일(2.4 g, 97%)로서 상기 표제 생성물을 제공하기 위해 석유 에터/에틸 아세테이트 = 5:1로 희석된 플래시 크로마토그래피를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 247 [M+H]⁺.

(4- 브로모 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)(4- 클로로페닐 ) 메타논

. 질소 대기 하에서 무수의 테트라하이드로퓨란(20 mL) 내의 화합물 4-브로모-N-메톡시-N,1-다이메틸-1H-피라졸-3-칼복스아마이드 (1.0 g, 4 mmol)의 용액에 0^oC 에서, 테트라하이드로퓨란(1 M) 내에 (4-클로로페닐)마그네슘 브로마이드가 첨가되고 (8 mL) 결과 혼합물은 2시간 동안 상온에서 교반되었다. 상기 반응은 포화된 암모니윰 클로라이드의 포화된 용액에 의해 냉각되고, 다이클로로메탄 (100 mL)이 첨가되고, 상기 분리된 유기층은 무수의 소듐설페이트로 건조되고 진공 내에서 농축되었다. 상기 잔류물은 하얀 고체 (1.0 g, 84%)로서 상기 표제 생성물을 제공하기 위해 석유 에터/에틸 아세테이트 = 5:1 로 용리된 플래시 크로마토그래피를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 298 [M+H]⁺; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 9 Hz, 2 H), 3.99 (s, 3 H).

(4-(3-(4- 클로로벤조일 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3- 메틸아이속사졸 -5-일) 메틸 아세테이트

. 물(2 mL)내의 (4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(4-클로로페닐)메타논 (4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(4-클로로페닐)메타논(0.5 g, 1.7 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (62 mg, 0.085 mmol), K₂CO₃ (0.94 g, 6.8 mmol),(3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)아이속사졸-5-일)메틸 아세테이트 (0.96 g, 3.4 mmol) 그리고 1,4-다이옥산(10 mL)의 용액은 90^oC로 가열되고, 4시간 동안 교반되었다. 상온에서 냉각된 후에, DCM (100 mL)이 첨가되고 상기 층이 분리되었다. 상기 분리된 유기층은 무수의 소듐설페이트로 건조되고 농축되었다. 상기 잔류물은 노란 오일 (0.3 g, 47%)로서 상기 표제 생성물을 제공하기 위해 석유 에터/에틸 아세테이트 = 5:1로 용리된 플래시 크로마토그래피를 이용해 정제되었다. LC/MS m/z 373 [M+H]⁺.

(4- 클로로페닐 )(4-(5-( 하이드록시메틸 )-3- 메틸아이속사졸 -4-일)-1- 메틸 -1H-피라졸-3-일) 메타논

. THF(10 mL) 내에 (4-(3-(4-클로로벤조일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸아이속사졸-5-일)메틸 아세테이트(0.3 g, 0.8 mmol)의 용액에 NaOH 용액(5 mL, 물 내에 1 N )을 첨가했다. 상기 혼합물은 2시간 동안 55^oC에서 교반되었다. 상온에서 냉각된 후에, DCM(50 mL)이 첨가되고 상기 층이 분리되었다. 상기 분리된 유기층은 무수의 소듐설페이트로 건조되고 노란 오일 (0.2 g, 75% 수율)로서 상기 표제 생성물을 얻기 위해 농축되었다. LC/MS m/z 331 [M+H]⁺; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.13 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 9 Hz, 3 H), 4.62 (s, 2 H), 4.07 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H).

(4-(3-(4- 클로로벤조일 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3- 메틸아이속사졸 -5-일) 메틸 메탄설포네이트

. DCM (10 mL) 내에 (4-클로로페닐)(4-(5-(하이드록시메틸)-3-메틸아이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메타논 (0.05 g, 0.15 mmol)용액에 상온에서 트라이에틸아민 (0.1 mL)과 메탄 설포닐 클로라이드 (0.05 mL)를 첨가했다. 상기 혼합물은 2시간 동안 상온에서 교반되었다. DCM (50 mL)과 포화된 소듐바이칼보네이트 용액 (20 mL)를 첨가했다. 상기 혼합된 유기층은 무수의 소듐설페이트로 건조되고 노란 오일(0.035 g, 56%)로서 상기 표제 생성물을 얻기 위해 농축되었다. LC/MS m/z 409 [M+H]⁺.

(4-(5-( 아자이도메틸 )-3- 메틸아이속사졸 -4-일)-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)(4- 클로로페닐 ) 메타논

. (4-(3-(4-클로로벤조일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸아이속사졸-5-일)메틸 메탄설포네이트 (35 mg, 0.09 mmol)의 혼합물과 N, N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 내의 소듐아자이드(12 mg, 0.18 mmol)는 80℃에서 가열되고 10시간 동안 교반되었다. 상온에서 냉각된 후에, 상기 혼합물은 농축되고 상기 잔류물은 무색의 오일(30 mg, 94%)로서 상기 표제 생성물을 제공하기 위해 석유 에터/에틸 아세테이트 = 1:3로 용리된 플래시 크로마토그래피를 이용해 정제되었다. LC/MS: m/z 356 [M+H]⁺; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 9 Hz, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 4.09 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H).

6-(4- 클로로페닐 )-1,8- 다이메틸 -4,8-다이하이드로아이속사졸로[5,4-c] 피라졸로 [ 4,3-e]아제핀 (화합물 265)

. 무수의 THF (10 mL) 내에 (4-(5-(아자이도메틸)-3-메틸아이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(4-클로로페닐)메타논 (0.03 g, 0.08 mmol)의 용액에 상온에서 트라이페닐포스핀 (32 mg, 0.12 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물은 상온에서 12시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 농축되고 상기 잔류물은 하얀 고체(15 mg, 60% 수율)로서 상기 표제 화합물을 얻기 위해 (석유 에터/에틸 아세테이트 = 1:3)로 용리된 플래시 크로마토그래피를 이용해 정제되었다. LC/MS: m/z 312 [M+H]⁺; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.62 (d, J = 9 Hz, 3 H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 2 H), 4.87 (s, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H).

실시예 43. 화합물 209의 합성.

(2R)- 털트 -부틸 2-((6S)-2,3,9- 트라이메틸 -4-옥소-5,6- 다이하이드로 -4H-아이속사졸로[4,5-e] 사이에노 [3,2-c] 아제핀 -6-일) 프로파노에이트

. 둥근 바닥 플라스크에 THF(50 mL)와 다이아이소프로필아민(1.29 mL, 9.10 mmol)이 첨가되고 그 후에 상기 용액이 0 ℃로 냉각된다. 이 용액에 n-BuLi (3.62 mL, 8.69 mmol)이 첨가되고 상기 반응은 0 ℃ 에서 10분간 교반되며 그 후에 -78 ℃로 냉각되고 준비된 실시예 14에 따라, 중간체 17의 폼, 털트-부틸 2-((6S)-2,3,9-트라이메틸-4-옥소-5,6-다이하이드로-4H-아이속사졸로[4,5-e]사이에노[3,2-c]아제핀-6-일)아세테이트(1.5 g, 4.14 mmol)를 첨가했다. 상기 용액이 -78 ℃에서 1시간 동안 교반되고 그 후에 아이도메탄(0.285 mL, 4.55 mmol)이 첨가되고 밤새 상온에서 가열되었다. 상기 반응은 포화된 수용액상 NH₄Cl 용액로 냉각되며 그리고 나서 물과 염수로 희석되었다. 상기 수용액상 층은 에틸아세테이트로 추출되고 상기 혼합된 유기층은 Na₂SO₄로 건조되고 여과되고, 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 상기 표제 생성물(0.259 g, 0.688 mmol)을 얻기 위해 바이오테이지(MTBE/헥산)를 이용해 정제되었다.

(2R)-2-((6S)-4-(4- 사이아노페닐 )-2,3,9- 트라이메틸 -6H-아이속사졸로[5,4-c]사이에노[ 2,3-e]아제핀 -6-일) 프로판아마이드 (화합물 209)

. 이 화합물은 (2R)-털트-부틸 2-((6S)-2,3,9-트라이메틸-4-옥소-5,6-다이하이드로-4H-아이속사졸로[4,5-e]사이에노[3,2-c]아제핀-6-일)프로파노에이트로부터 합성되며, 일반적인 절차 H, L가 상기 표제 화합물(0.099 g, 0.245 mmol)을 얻기 위해 뒤따른다.

실시예 44. 본 발명의 추가적인 화합물. 상기에 개시된 다양한 반응식으로 만들어진 본 발명의 추가적인 화합물은 아래 표 13에 명시되어 있으며, 그들의 합성에 이용되는 마지막 단계의 인식표가 포함되어 있다.

표 13. 본 발명의 다른 화합물

실시예 44A. 화합물 192-266의 생물학적 활성.

BRD4 알파리사(AlphaLisa) 바인딩 분석("알파스크린") (실시예 24 참조), cMyc RNA 정량 분석 그리고 셀-기반 IL-6 정량 분석에서의 화합물 192-266의 활성은 아래 표 14에 나와있다. 표 14 내에, n.t. = 시험 안함, "+" = 0.50 μM 보다 작은 값; "++" = 0.50 μM 와 1 μM 사이의 값; 그리고 "+++" = 1 μM보다 큰 값을 나타낸다.

화합물 192-266의 활성

화합물 #	알파 스크린	IL6	MYC - Raji	MYC - MV411
192	+	++	++	n. t.
193	++	+++	n. t.	n. t.
194	+++	+++	n. t.	n. t.
195	+++	+++	n. t.	n. t.
196	+++	++	+++	n. t.
197	+	+	+	n. t.
198	+	+	++	n. t.
199	+	+	+	n. t.
200	+++	+++	+++	n. t.
201	+	+	++	n. t.
202	+	+	+	+
203	+	+	+	+
204	+	+	++	n. t.
205	+	+	+++	n. t.
206	+	+	+	+
208	+	+	+	+
209	+	+	++	+
210	+	+	++	+
211	+	+	n. t.	++
212	+	+	n. t.	+
213	+	+	n. t.	+
214	+	+	n.t.	+
215	+++	+++	n. t.	+++
216	+	+	n. t.	+
217	+	+	n. t.	+
218	+++	+++	n. t.	+++
219	+++	+++	n. t.	++
220	+++	+++	n. t.	+++
221	+++	+++	n.t.	+++
222	+	+	n. t.	+
223	+++	+++	n. t.	+++
224	+	+	n. t.	+
225	+	+	n. t.	+
226	+	+	n. t.	+
227	+++	+++	n. t.	+++
228	+++	+++	n. t.	+++
229	+++	+++	n. t.	+++
230	+	+	n. t.	++
231	+	+	n. t.	+
232	+++	+++	n. t.	+++
233	+	++	n. t.	++
234	+	++	n. t.	++
235	+	+	n. t.	+
236	+	+	n. t.	+
237	+	+	n. t.	+
238	+++	+++	n. t.	+++
239	+	+	n. t.	+
240	+++	+++	n. t.	+++
241	+	+	n. t.	+
242	++	+++	n. t.	+++
243	++	+++	n. t.	+++
244	+++	+++	n. t.	+++
245	+	+	n. t.	+
246	++	+++	n. t.	+++
247	+	+	n. t.	++
248	+	+	n. t.	+
249	+	+	n. t.	+
250	+++	+++	n. t.	+++
251	+	+	n. t.	+
252	+++	+++	n. t.	+++
253	+	+	n. t.	+
254	++	+++	n. t.	+++
255	+	+	n. t.	++
256	+++	+++	n. t.	+++
257	+	++	n. t.	+++
258	+	n. t.	n. t.	n. t.
259	+	n. t.	n. t.	n. t.
260	+	n. t.	n. t.	n. t.
261	+	+	n. t.	n. t.
262	+	+	n. t.	n. t.
263	+	+	n. t.	n. t.
264	+++	+++	n. t.	n. t.
265	+++	+++	n. t.	n. t.
266	+	+	n. t.	n. t.

실시예 44B. LPS 에 의해 유도된 IL -6 생산 프로토콜의 생체 내 억제. 동물 시설에 도착한 6주 된, 그리고 무게 18-20g/한 쥐, 여성Balb/C 쥐가 이 분석에 사용되었다. 상기 쥐는 실험 시작 5-7일 전에 동물 시설에서 적응되었다. 쥐는 시험 약제(article)의 여러 복용량, 부형제, 덱사메타손 조절(control)을 포함하는 실험 그룹으로 무작위로 나누었다. 쥐는 연구 개시(투여) 12시간 전에 금식이 있었지만, 물은 자유롭게 마실 수 있었다. 쥐는 LPS 자극이 있기 30분 전에 경구 투여로 연구 그룹 설계에 따라 투여되었다. 투여 간격 시간은 1분/쥐당 이었다.

LPS 가 실시된 2시간 후에 동물은 CO₂로 흡입 마취되었고, 혈액은 EDTA 코팅 튜브안으로 심장 천자를 통해 채취되고 얼음 위에 놓였다. 플라즈마는 15분 동안 4℃에서 3,000g에서 원심분리 되었다. 분리된 혈장은 분취액(50ul/분취액)으로 분할되었고, 플라즈마 IL-6 ELISA와 약의 레벨이 분석될 때까지 -80^oC 에서 저장되었다. 또한 화합물의 농도를 투여(따라서 LPS 자극 시간) 30분 후에 위성 그룹에서 샘플링하였다.

ELISA는 표준 프로토콜에 따라 실행되고, ED₅₀은 부형제 제어와 비교하여 50%의 억제제를 기반으로 계산된다. 상기 결과는 표 15에 개시되어 있다. ("++" 는 10 mg/kg 보다 적은 ED₅₀ 를 나타내고; "+" 는 10과 50 mg/kg의 사이에 ED₅₀ 를 나타낸다)

화합물 #	ED ₅₀ ( mg / kg )
110	++
128	++
129	++
132	++
144	++
148	+
165	+

실시예 45. 이종 이식 모델에서 MYC RNA 정량. 여성 NOD SCID 마우스(할란)에 10% 마트리겔 내의 리서스펜드된 쥐 당 3 ×10⁶ 개의 라지(Raji) 세포를 S.C. 접종시켰다. 캘리퍼스로 측정하여 그들이 200㎣에서 400㎣의 크기에 도달할 때까지 종양을 성장되었다. 쥐는 카르복시 메틸 셀룰로오스에 2㎎/mL로 현탁된 화합물을 다른 레벨로 구두 복용시켜(5 mL/kg) 치료하였다. 지정된 시점에서 치료 후 종양을 수확했다. RNA는 TRI졸 추출을 사용하여 분리되고 QuantiGene®의 분석을 위해 처리되었다. ED₅₀은 부형제 제어와 비교하여 50%의 억제제를 기반으로 계산된다. 결과가 표 16에 개시되어있다. ("++" 는 20 mg/kg 보다 적은 ED₅₀ 를 나타내고; "+" 는 20과 50 mg/kg의 사이에 ED₅₀ 를 나타낸다)

화합물 #	ED ₅₀ ( mg / kg )
110	+
129	+
132	++
144	++
114	+

본 발명의 수많은 실시 양태를 설명하는 동안에, 기본적인 실험들은 다른 실시 양태인 상기 화합물과 본 발명의 방법으로 이용하는 것을 제공하는 것으로 변경할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 범위는 첨부된 특허청구범위에 의하여 정의되는 것이 아니라 특정한 실시 양태인 그 실시예 방식으로 표현될 수 있다.

이러한 응용된 것들을 통하여 인용된 모든 참고 문헌의 내용(문헌 참조, 발행 특허, 공개된 특허 출원, 그리고 공동 특허 출원 중인 응용된 것들을 포함)은 명시적으로 참조에 의해 온전히 여기에 포함된다. 달리 정의되지 않는 한, 여기에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 일반적으로 당업자에게 알 수 있는 것들까지 포함된다.

Claims

화학식 Ⅰ의 화합물:

I
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
X 는 O 또는 N;
Y 는 O 또는 N; 여기에서 X 또는 Y 중 적어도 하나는 O;
R₁ 은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, OR_A, NR_AR_B, N(R_A)S(O)_qR_AR_B, N(R_A)C(O)R_B, N(R_A)C(O)NR_AR_B, N(R_A)C(O)OR_A, N(R_A)C(S)NR_AR_B, S(O)_qR_A, C(O)R_A, C(O)OR_A, OC(O)R_A, 또는 C(O)NR_AR_B;
각 R_A 는 독립적으로 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐 또는 임의 치환된 알키닐, 각각은 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0,1,2,또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며; 임의 치환된 아릴; 임의 치환된 헤테로아릴; 임의 치환된 헤테로의 환(heterocyclic); 임의 치환된 탄소 환(carbocyclic); 또는 수소이며;
각 R_B 는 독립적으로 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐 또는 임의 치환된 알키닐, 각각은 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0,1,2,또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며; 임의 치환된 아릴; 임의 치환된 헤테로아릴; 임의 치환된 헤테로의 환; 임의 치환된 탄소 환; 또는 수소; 또는
R_A 와 R_B 는 각각이 부착되어 있는 원자들과 함께, 각각 임의 치환된; 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;
링 A는 사이클로 알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로 아릴;이며;
R^C 는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로 알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로 아릴, 각각은 독립적으로 선택된 1-5의 R₄로 임의 치환되고, 그리고 L₁ 이 공유결합이 아니면 R^C는 추가적으로 H로부터 선택되며;
R₂ 와 R₃ 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아랄킬, 임의 치환된 사이클로 알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클로알킬, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R''), -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R')(R''), -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -C(S)N(R')(R''), -C(S)OR, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R')(R'')_, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')(R''), -N(R')C(S)N(R')(R''), -N(R')SO₂R, -N(R')SO₂N(R')(R''), -N(R')N(R')(R''), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R''), -C=NN(R')(R''), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R''), -OC(O)R, -OC(O)N(R')(R''), 또는 -(CH₂)_pR_x이며; 또는
R₂ 와 R₃ 는 각각이 부착되어 있는 원자들과 함께, 임의 치환된 3-7 멤버의(membered) 포화 또는 불포화되며 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자들을 가지는 스피로-퓨즈 링을 형성하며;
각 R_x 는 독립적으로 할로겐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아랄킬, 임의 치환된 사이클로 알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로 사이클로 알킬, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R''), -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R')(R''), -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -C(S)N(R')(R''), -C(S)OR, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R')(R''), -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')(R''), -N(R')C(S)N(R')(R''), -N(R')SO₂R, -N(R')SO₂N(R')(R''), -N(R')N(R')(R''), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R''), -C=NN(R')(R''), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R''), -OC(O)R, -OC(O)N(R')(R'')이며;
L₁ 은 공유결합 또는 임의 치환된 이가의 C₁ _-6탄화수소 사슬이며 여기에서 하나 또는 두개의 메틸렌 단위체는 임의로 -NR'-, -N (R')C(O)-, -C(O)N(R')-, -N(R')SO₂-, -SO₂N(R')-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- 또는 -SO₂- 로 대체되며;
각 R은 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아랄킬, 임의 치환된 사이클로 알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 임의 치환된 헤테로사이클로알킬이며;
각 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -C(S)N(R)₂, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R)₂, 또는, 같은 질소 상에 있는 두 개의 R그룹들이 임의 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하기 위하여 그들 사이에 개입된 원자들과 취해지며(taken together);
각 R''은 독립적으로 -R, -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -C(S)N(R)₂, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R)₂, 또는, 같은 질소 상에 있는 두 개의 R그룹들이 임의 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하기 위하여 그들 사이에 개입된 원자들과 취해지며; 또는
R' 과 R''은 각각이 부착되어 있는 원자들과 함께 각각이 임의 치환된; 사이클로 알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;
각 R₄ 는 독립적으로 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아랄킬, 임의 치환된 사이클로 알킬, 임의 치환된 헤테로 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로사이클로알킬, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')(R''), -CN, -NO₂, -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R')(R''), -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -C(S)N(R')(R''), -C(S)OR, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R')(R''), -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')(R''), -N(R')C(S)N(R')(R''), -N(R')SO₂R, -N(R')SO₂N(R')(R''), -N(R')N(R')(R''), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R''), -C=NN(R')(R''), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R''), -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')(R'')이며;
각 R₅ 는 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')(R''), -CN, -NO₂, -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R')(R''), -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -C(S)N(R')(R''), -C(S)OR, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R')(R''), -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')(R''), -N(R')C(S)N(R')(R''), -N(R')SO₂R, -N(R')SO₂N(R')(R''), -N(R')N(R')(R''), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R''), -C=NN(R')(R''), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R''), -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')(R'')이며;
n은 0-5이며;
각 q는 독립적으로 0,1, 또는 2이며; 그리고
p는 1-6이다.
청구항 1에 있어서, 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물,

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
R₁ 은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, OR_A, NR_AR_B, N(R_A)S(O)_qR_AR_B, N(R_A)C(O)R_B, N(R_A)C(O)NR_AR_B, N(R_A)C(O)OR_A, N(R_A)C(S)NR_AR_B, S(O)_qR_A, C(O)R_A, C(O)OR_A, OC(O)R_A, 또는 C(O)NR_AR_B이며;
각 R_A 는 독립적으로 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐 또는 임의 치환된 알키닐, 각각은 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0,1,2,또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며; 임의 치환된 아릴; 임의 치환된 헤테로아릴; 임의 치환된 헤테로의 환; 임의 치환된 탄소 환; 또는 수소이며;
각 R_B 는 독립적으로 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐 또는 임의 치환된 알키닐, 각각은 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0,1,2,또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며; 임의 치환된 아릴; 임의 치환된 헤테로아릴; 임의 치환된 헤테로의 환; 임의 치환된 탄소 환; 또는 수소; 또는
R_A 와 R_B 는 각각이 부착되어 있는 원자들과 함께, 각각이 임의 치환된; 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;
고리 A는 5-6 멤버로 퓨즈된 아릴 고리; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 5-6 멤버로 퓨즈된 헤테로아릴 고리; 8-12 멤버의 이고리식 아릴 고리; 또는 8-12 멤버의 이고리식으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로아릴 고리이며;
R^C 는 알킬, 알케닐, 알키닐, 3-7 멤버로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 탄소환 고리; 3-7 멤버의 아릴 고리; 8-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 탄소환 고리; 8-12 멤버의 이고리식 아릴 고리; 3-7 멤버로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리; 3-7 멤버의 한고리식으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로아릴 고리; 7-10 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리; 또는 7-10 멤버의 이고리식으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로아릴 고리, 각각은 독립적으로 선택된 1-5의 R₄로 임의 치환되고, 그리고 L₁ 이 공유결합이 아니면 R^C 는 추가적으로 H로부터 선택되며;
R₂ 와 R₃ 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아랄킬, 임의 치환된 사이클로 알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클로알킬, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R''), -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R')(R''), -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -C(S)N(R')(R''), -C(S)OR, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R')(R'')_, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')(R''), -N(R')C(S)N(R')(R''), -N(R')SO₂R, -N(R')SO₂N(R')(R''), -N(R')N(R')(R''), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R''), -C=NN(R')(R''), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R''), -OC(O)R, -OC(O)N(R')(R'') 또는 -(CH₂)_pR_x이며; 또는
R₂ 와 R₃ 는 각각이 부착되어 있는 원자들과 함께, 임의 치환된 3-7 멤버로 포화 또는 부분적으로 불포화되며 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자들을 가지는 스피로-퓨즈 링을 형성하며;
각 R_x 는 독립적으로 할로겐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아랄킬, 임의 치환된 사이클로 알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로 사이클로 알킬, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R''), -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R')(R''), -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -C(S)N(R')(R''), -C(S)OR, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R')(R''), -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')(R''), -N(R')C(S)N(R')(R''), -N(R')SO₂R, -N(R')SO₂N(R')(R''), -N(R')N(R')(R''), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R''), -C=NN(R')(R''), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R''), -OC(O)R, -OC(O)N(R')(R'')이며;
L₁ 은 공유결합 또는 임의 치환된 이가의 C₁ _-6탄화수소 사슬이며 여기에서 하나 또는 두 개의 메틸렌 단위체는 임의로 -NR'-, -N (R')C(O)-, -C(O)N(R')-, -N(R')SO₂-, -SO₂N(R')-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- 또는 -SO₂- 로 대체되며;
각 R은 독립적으로 수소, C₁ _-6지방족 화합물, 5-6 멤버의 아릴 고리, 3-7 멤버로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 탄소환의 고리, 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 탄소환의 고리, 3-7 멤버의 한고리식으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로아릴 고리, 3-7 멤버로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리, 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리, 또는 7-12 멤버의 이고리식으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 아릴 고리; 각각은 임의 치환되며;
각 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -C(S)N(R)₂, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R)₂, 또는 같은 질소 상에 있는 두 개의 R그룹들이 이들 사이에 개입된 원자들과 함께 취해져서 3-7 멤버의 한고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리; 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 퓨즈된 헤테로 환의 고리; 3-7 멤버의 한고리식 헤테로아릴 고리; 또는 7-12 멤버의 이고리식 헤테로 아릴로 형성되며; 각각은 임의 치환되며;
각 R''은 독립적으로 -R, -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -C(S)N(R)₂, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R)₂, 또는 같은 질소 상에 있는 두 개의 R그룹들이 이들 사이에 개입된 원자들과 함께 취해져서, 이는 3-7 멤버의 한고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리; 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 퓨즈된 헤테로 환의 고리; 3-7 멤버의 한고리식 헤테로아릴 고리; 또는 7-12 멤버의 이고리식 헤테로 아릴로 형성되며; 각각은 선택된 임의 치환되며; 또는
R' 과 R''은 각각이 부착되어 있는 원자들과 함께, 3-7 멤버의 한고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리; 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 퓨즈된 헤테로 환의 고리; 3-7 멤버의 한고리식 헤테로아릴 고리; 또는 7-12 멤버의 이고리식 헤테로 아릴로 형성할 수 있으며; 각각은 임의 치환되며;
각 R₄ 는 독립적으로 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아랄킬, 임의 치환된 사이클로 알킬, 임의 치환된 헤테로 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로사이클로알킬, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')(R''), -CN, -NO₂, -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R')(R''), -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -C(S)N(R')(R''), -C(S)OR, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R')(R''), -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')(R''), -N(R')C(S)N(R')(R''), -N(R')SO₂R, -N(R')SO₂N(R')(R''), -N(R')N(R')(R''), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R''), -C=NN(R')(R''), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R''), -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')(R'')이며;
각 R₅ 는 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')(R''), -CN, -NO₂, -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R')(R''), -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -C(S)N(R')(R''), -C(S)OR, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R')(R''), -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')(R''), -N(R')C(S)N(R')(R''), -N(R')SO₂R, -N(R')SO₂N(R')(R''), -N(R')N(R')(R''), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R''), -C=NN(R')(R''), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R''), -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')(R'')이며;
n은 0-5이며;
각 q는 독립적으로 0,1, 또는 2이며; 그리고
p는 1-6이다.
청구항 2에 있어서, 고리 A는 벤조 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 5-6 멤버로 퓨즈된 헤테로아릴 고리인 화합물.
청구항 2에 있어서, R^C 는 3-7 멤버의 아릴 고리; 3-7 멤버의 포화되거나 부분적으로 불포화된 탄소환의 고리 또는 4-7 멤버의 포화되거나 부분적으로 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리이며 R^C 는 독립적으로 선택된 1-5의 R⁴로 임의 치환된 화합물.
청구항 2에 있어서, R₂는 H, 할로겐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아랄킬, 임의 치환된 사이클로 알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클로알킬, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R''), -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R')(R''), -C(O)SR, 또는 -(CH₂)_pR_x인 화합물.
청구항 2에 있어서, R₃는 H, 할로겐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아랄킬, 임의 치환된 사이클로 알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클로알킬, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R''), -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R')(R''), -C(O)SR, 또는 -(CH₂)_pR_x인 화합물.
청구항 2에 있어서, R₂ 와 R₃ 는 각각이 부착되어 있는 원자들과 함께, 임의 치환된 3-7 멤버로 포화 또는 부분적으로 불포화되며 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자들을 가지는 스피로-퓨즈 링을 형성하는 화합물.
청구항 2에 있어서, 화학식 Ⅱ-A의 화합물:

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 :
R₁ 은 H, 알킬, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, OR_A, NR_AR_B, S(O)_qR_A, C(O)R_A, C(O)OR_A, OC(O)R_A 또는 C(O)NR_AR_B이며;
각 R_A 는 독립적으로 임의 치환된 알킬로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0,1,2,또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며; 임의 치환된 아릴; 임의 치환된 헤테로아릴; 임의 치환된 헤테로의 환; 임의 치환된 탄소 환; 또는 수소이며;
각 R_B 는 독립적으로 임의 치환된 알킬로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0,1,2,또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며; 임의 치환된 아릴; 임의 치환된 헤테로아릴; 임의 치환된 헤테로의 환; 임의 치환된 탄소 환; 또는 수소이며;
고리 A는 벤조 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 5-6 멤버로 퓨즈된 헤테로아릴 고리,이는 임의 치환되며;
R^C 는 3-7 멤버의 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 탄소환 고리; 3-7 멤버의 아릴 고리; 3-7 멤버의 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리, 여기서 R^C 는 독립적으로 선택된 1-5의 R⁴로 임의 치환되며;
R₂ 와 R₃ 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아랄킬, 임의 치환된 사이클로 알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클로알킬, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R''), -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R')(R''), -C(O)SR, 또는 -(CH₂)_pR_x이며; 또는
R₂ 와 R₃ 는 각각이 부착되어 있는 원자들과 함께, 임의 치환된 3-7 멤버의 포화 또는 부분적으로 불포화되며 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자들을 가지는 스피로-퓨즈 고리를 형성하며;
각 R_x 는 독립적으로 할로겐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아랄킬, 임의 치환된 사이클로 알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로 사이클로 알킬, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R''), -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R')(R''), -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -C(S)N(R')(R''), -C(S)OR, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R')(R''), -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')(R''), -N(R')C(S)N(R')(R''), -N(R')SO₂R, -N(R')SO₂N(R')(R''), -N(R')N(R')(R''), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R''), -C=NN(R')(R''), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R''), -OC(O)R, -OC(O)N(R')(R'')이며;
각 R은 독립적으로 수소, C₁ _-6지방족 화합물, 5-6 멤버의 아릴 고리, 3-7 멤버의 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 탄소환의 고리, 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 탄소환의 고리, 3-7 멤버의 한고리식으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로아릴 고리, 3-7 멤버의 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리, 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리, 또는 7-12 멤버의 이고리식으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 아릴 고리; 각각은 임의 치환되며;
각 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -C(S)N(R)₂, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R)₂, 또는 같은 질소 상에 있는 두 개의 R그룹들이 이들 사이에 개입된 원자들과 함께 취해져서, 이는 3-7 멤버의 한고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리; 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 퓨즈된 헤테로 환의 고리; 3-7 멤버의 한고리식 헤테로아릴 고리; 또는 7-12 멤버의 이고리식 헤테로 아릴로 형성되며; 각각은 임의 치환되며;
각 R''은 독립적으로 -R, -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -C(S)N(R)₂, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R)₂, 또는 같은 질소 상에 있는 두 개의 R그룹이 이들 사이에 개입된 원자들과 함께 취해져서, 3-7 멤버의 한고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리; 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 퓨즈된 헤테로 환의 고리; 3-7 멤버의 한고리식 헤테로아릴 고리; 또는 7-12 멤버의 이고리식 헤테로 아릴로 형성되며; 각각은 임의 치환되며; 또는
R' 과 R''은 각각이 부착되어 있는 원자들과 함께, 3-7 멤버의 한고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리; 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 퓨즈된 헤테로 환의 고리; 3-7 멤버의 한고리식 헤테로아릴 고리; 또는 7-12 멤버의 이고리식 헤테로 아릴로 형성할 수 있으며; 각각은 임의 치환되며;
각 R₄ 는 독립적으로 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아랄킬, 임의 치환된 사이클로 알킬, 임의 치환된 헤테로 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로사이클로알킬, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')(R''), -CN, -NO₂, -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R')(R''), -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -C(S)N(R')(R''), -C(S)OR, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R')(R''), -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')(R''), -N(R')C(S)N(R')(R''), -N(R')SO₂R, -N(R')SO₂N(R')(R''), -N(R')N(R')(R''), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R''), -C=NN(R')(R''), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R''), -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')(R'')이며;
각 R₅ 는 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')(R''), -CN, 또는 -NO₂이며;
n은 0-5이며;
q는 0,1, 또는 2이며; 그리고
p는 1-6이다.
청구항 2에 있어서, 화학식 Ⅲ-A의 화합물:

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
R₁ 은 H, 알킬, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, OR_A, NR_AR_B, S(O)_qR_A, C(O)R_A, C(O)OR_A, OC(O)R_A, 또는 C(O)NR_AR_B이며;
각 R_A 는 독립적으로 임의 치환된 알킬로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0,1,2,또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며; 임의 치환된 아릴; 임의 치환된 헤테로아릴; 임의 치환된 헤테로의 환; 임의 치환된 탄소 환; 또는 수소이며;
각 R_B 는 독립적으로 임의 치환된 알킬로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0,1,2,또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며; 임의 치환된 아릴; 임의 치환된 헤테로아릴; 임의 치환된 헤테로의 환; 임의 치환된 탄소 환; 또는 수소이며; 또한
R_A 와 R_B 는 각각이 부착되어 있는 원자들과 함께, 각각이 임의 치환된; 사이클로 알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;
고리 A는 벤조 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 5-6 멤버의 퓨즈된 헤테로아릴 고리,이는 임의 치환되며;
R^C 는 3-7 멤버의 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 탄소환 고리; 3-7 멤버의 아릴 고리; 3-7 멤버의 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리, 여기서 R^C 는 독립적으로 선택된 1-5의 R⁴로 임의 치환되며;
R₂ 와 R₃ 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아랄킬, 임의 치환된 사이클로 알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클로알킬, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R''), -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R')(R''), -C(O)SR, 또는 -(CH₂)_pR_x이며; 또는
R₂ 와 R₃ 는 각각이 부착되어 있는 원자들과 함께, 임의 치환된 3-7 멤버의 포화 또는 부분적으로 불포화되며 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자들을 가지는 스피로-퓨즈 고리를 형성하며;
각 R_x 는 독립적으로 할로겐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아랄킬, 임의 치환된 사이클로 알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로 사이클로 알킬, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R''), -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R')(R''), -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -C(S)N(R')(R''), -C(S)OR, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R')(R''), -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')(R''), -N(R')C(S)N(R')(R''), -N(R')SO₂R, -N(R')SO₂N(R')(R''), -N(R')N(R')(R''), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R''), -C=NN(R')(R''), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R''), -OC(O)R, -OC(O)N(R')(R'')이며;
각 R은 독립적으로 수소, C₁ _-6지방족 화합물, 5-6 멤버의 아릴 고리, 3-7 멤버의 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 탄소환의 고리, 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 탄소환의 고리, 3-7 멤버의 한고리식으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로아릴 고리, 3-7 멤버의 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리, 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리, 또는 7-12 멤버의 이고리식으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 아릴 고리; 각각은 임의 치환되며;
각 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -C(S)N(R)₂, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R)₂, 또는 같은 질소 상에 있는 두 개의 R그룹이 이들 사이에 개입된 원자들과 함께 취해져, 3-7 멤버의 한고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리; 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 퓨즈된 헤테로 환의 고리; 3-7 멤버의 한고리식 헤테로아릴 고리; 또는 7-12 멤버의 이고리식 헤테로 아릴로 형성되며; 각각은 임의 치환되며;
각 R''은 독립적으로 -R, -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -C(S)N(R)₂, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R)₂, 또는 같은 질소 상에 있는 두 개의 R그룹이 이들 사이에 개입된 원자들과 함께 취해져, 3-7 멤버의 한고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리; 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 퓨즈된 헤테로 환의 고리; 3-7 멤버의 한고리식 헤테로아릴 고리; 또는 7-12 멤버의 이고리식 헤테로 아릴로 형성되며; 각각은 선택된 임의 치환되며; 또는
R' 과 R''은 각각이 부착되어 있는 원자들과 함께, 3-7 멤버의 한고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리; 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 퓨즈된 헤테로 환의 고리; 3-7 멤버의 한고리식 헤테로아릴 고리; 또는 7-12 멤버의 이고리식 헤테로 아릴로 형성할 수 있으며; 각각은 임의 치환되며;
각 R₄ 는 독립적으로 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아랄킬, 임의 치환된 사이클로 알킬, 임의 치환된 헤테로 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로사이클로알킬, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')(R''), -CN, -NO₂, -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R')(R''), -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -C(S)N(R')(R''), -C(S)OR, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R')(R''), -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')(R''), -N(R')C(S)N(R')(R''), -N(R')SO₂R, -N(R')SO₂N(R')(R''), -N(R')N(R')(R''), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R''), -C=NN(R')(R''), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R''), -OC(O)R, 또는 -OC(O)N(R')(R'')이며;
각 R₅ 는 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R')(R''), -CN, 또는 -NO₂이며;
n은 0-5이며;
q는 0,1, 또는 2이며; 그리고
p는 1-6이다.
청구항 8 및 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 1-2개의 질소 원자를 가지는 6-멤버로 퓨즈된 헤테로아릴 고리인 화합물.
청구항 10에 있어서, 고리 A는 피리도, 피리미디노, 피라지노, 또는 피리다지노인 화합물.
청구항 8 및 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 가지는 5-멤버로 퓨즈된 헤테로아릴 고리인 화합물.
청구항 12에 있어서, 고리 A는 사이에노(thieno)인 화합물.
청구항 8 및 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로 원자를 가지는 5-멤버로 퓨즈된 헤테로아릴 고리인 화합물.
청구항 14에 있어서, 고리 A는 아이소티아졸로인 화합물.
청구항 8 및 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 벤조인 화합물.
청구항 8 및 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서, R^C는 페닐 또는 4-7 멤버로 포화된, 부분적으로 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리, R^C 는 독립적으로 선택된 1-5의 R₄로 임의 치환된 화합물.
청구항 17에 있어서, R^C는 피페리디닐, 모폴리닐, 또는 피페라지닐, R^C 는 독립적으로 선택된 1-5의 R₄로 임의 치환된 화합물.
청구항 8 및 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 할로, 알킬, 아랄킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
청구항 19에 있어서, R₁은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 세컨더리부틸, 터셔리부틸, 펜틸, 헥실, 또는 햅틸인 화합물.
청구항 8 및 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서, R₂는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 세컨더리부틸, 펜틸, 헥실, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R''), -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R')(R''), -C(O)SR, 또는 -(CH₂)_pR_x 인 화합물.
청구항 21에 있어서, R₂는 H 또는 -(CH₂)_pR_x 인 화합물.
청구항 21에 있어서, R_x는 -N(R')(R''), -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R')(R''), -C(S)N(R')(R''), -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R')(R''), -N(R')C(O)R, -N(R')SO₂R, -OC(O)R, -OC(O)N(R')(R''), 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 세컨더리부틸, 페닐 또는 헥실인 화합물.
청구항 8 및 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서, R₃는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 세컨더리부틸, 펜틸 또는 헥실, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R''), -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, - C(O)N(R')(R''), -C(O)SR, 또는 -(CH₂)_pR_x 인 화합물.
청구항 24에 있어서, R₂는 H 또는 -(CH₂)_pR_x 인 화합물.
청구항 25에 있어서, R_x는 -N(R')(R''), -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R')(R''), -C(S)N(R')(R''), -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R')(R''), -N(R')C(O)R, -N(R')SO₂R, -OC(O)R, -OC(O)N(R')(R''), 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 세컨더리부틸, 펜틸 또는 헥실인 화합물.
청구항 8 및 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서, R₂ 와 R₃는 각각이 부착되어 있는 원자들과 함께, 임의 치환된 3-7 멤버의 포화 또는 부분적으로 불포화되며 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자들을 가지는 스피로-퓨즈 링을 형성하는 화합물.
청구항 27에 있어서, R₂ 와 R₃은 각각이 부착되어 있는 원자들과 함께, 임의 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티디네, 옥세탄, 테트라하이드로퓨란, 또는 피롤리딘을 형성하는 화합물.
청구항 27에 있어서, R₂ 와 R₃은 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 사이클로 알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬로 임의 치환되며, 각각은 더 임의 치환하며; 또는
R₂ 와 R₃은 -OR, -SR, -CN, -N(R')(R''), -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R')(R''), -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -C(S)N(R')(R''), -C(S)OR, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R')(R''), -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')(R''), -N(R')C(S)N(R')(R''), -N(R')SO₂R, -N(R')SO₂N(R')(R''), -N(R')N(R')(R''), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R''), -C=NN(R')(R''), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R''), -OC(O)R, -OC(O)N(R')(R''), 또는 -(CH₂)_pR_x로 임의 치환되는 화합물.
청구항 29에 있어서,
각 R_x 는 할로겐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아랄킬, 임의 치환된 사이클로 알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로 사이클로 알킬, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R''), -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R')(R''), -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -C(S)N(R')(R''), -C(S)OR, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R')(R''), -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')(R''), -N(R')C(S)N(R')(R''), -N(R')SO₂R, -N(R')SO₂N(R')(R''), -N(R')N(R')(R''), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R''), -C=NN(R')(R''), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R''), -OC(O)R, -OC(O)N(R')(R'')이며;
각 R은 독립적으로 수소, C₁ _-6지방족 화합물, 5-6 멤버의 아릴 고리, 3-7 멤버의 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 탄소환의 고리, 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 탄소환의 고리, 3-7 멤버의 한고리식으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로아릴 고리, 3-7 멤버의 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리, 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리, 또는 7-12 멤버의 이고리식으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 아릴 고리; 각각은 선택된 임의 치환되며;
각 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -C(S)N(R)₂, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R)₂, 또는 같은 질소 상에 있는 두 개의 R그룹이 이들 사이에 개입된 원자들과 함께 취해져, 3-7 멤버의 한고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리; 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 퓨즈된 헤테로 환의 고리; 3-7 멤버의 한고리식 헤테로아릴 고리; 또는 7-12 멤버의 이고리식 헤테로 아릴로 형성되며; 각각은 임의 치환되며;
각 R''은 독립적으로 -R, -C(O)R, -C(S)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -C(S)N(R)₂, -S(O)R, -SO₂R, -SO₂N(R)₂, 또는 같은 질소 상에 있는 두 개의 R그룹이 이들 사이에 개입된 원자들과 함께 취해져, 3-7 멤버의 한고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리; 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 퓨즈된 헤테로 환의 고리; 3-7 멤버의 한고리식 헤테로아릴 고리; 또는 7-12 멤버의 이고리식 헤테로 아릴로 형성되며; 각각은 임의 치환되며; 또는
R' 과 R''은 각각이 부착되어 있는 원자들과 함께, 3-7 멤버의 한고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로 환의 고리; 7-12 멤버의 이고리식으로 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되며 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 퓨즈된 헤테로 환의 고리; 3-7 멤버의 한고리식 헤테로아릴 고리; 또는 7-12 멤버의 이고리식 헤테로 아릴로 형성되며; 각각은 임의 치환된 화합물.
화합물 100-206, 208-251, 또는 253-266 중 어느 하나로부터 선택된 화합물.
제 1항에 따른 화합물, 및 약학적으로 수용가능한 보조제(adjuvant), 담체(carrier) 또는 부형제(vehicle)를 포함하는 조성물.
제 32항에 있어서, 추가적인 치료제와 결합하는 조성물.
청구항 1항에 따른 화합물과 상기 생체 시료에 접촉시키는 단계를 포함하는 브로모도메인을 함유하는 단백질, 또는 이들의 돌연변이체의 활성을 억제하는 방법.
청구항 34에 있어서, 브로모도메인이 함유된 단백질은 BET 단백질인 방법.
청구항 35에 있어서, BET 단백질은 BRD4인 방법.
청구항 1항에 따른 화합물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 브로모도메인을 함유하는 단백질, 또는 이들의 돌연변이체의 활성을 억제하는 방법.
청구항 37에 있어서, 브로모도메인을 함유하는 단백질은 BET 단백질인 방법.
청구항 38에 있어서, BET 단백질은 BRD4인 방법.
치료를 필요로 하는 환자에게 있어서, 청구항 1항에 따른 화합물에 따라 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 브로모도메인을 함유하는 단백질이 매개된 장애를 치료하는 방법.
청구항 40에 있어서, 브로모도메인을 함유하는 단백질은 BET 단백질인 방법.
청구항 41에 있어서, BET 단백질은 BRD4인 방법.
청구항 42에 있어서, 상기 장애는 증식성 질환, 염증성 질환, 패혈증, 면역 질환, 또는 바이러스성 감염인 방법.
청구항 43에 있어서, 증식성 질환은 암인 것인 방법.
청구항 43에 있어서, 암은 선암, 성인 T 세포 백혈병 / 림프종, 방광암, 모세포종, 뼈 암, 유방암, 뇌종양, 상피성 암, 골수 육종, 자궁 경부암, 대장 암, 식도암, 위장 암, 다형성 교 아세포종, 신경 교종, 담낭 암, 위암, 두경부암, 호지킨(Hodgkin's) 림프종, 비-호지킨 림프종 , 창자 암, 신장 암, 후두암, 백혈병, 폐암, 림프종, 간암, 비소 세포 폐암, 비-작은(non-small) 세포 폐암, 중피종, 다발성 골수종, 안구 암, 시신경 종양, 구강 암, 난소 암, 뇌하수체 종양, 주요 중추 신경계 림프종, 전립선 암, 췌장암, 인두 암, 신장 세포 암, 직장암, 육종, 피부 암, 척추 종양, 소장 암 , 위암, T 세포 림프종, 고환암, 갑상선 암, 인후 암, 비뇨 생식기 암, 비뇨 생식기의 암, 요로 상피 세포 암종, 질암, 또는 월름즈(Wilms')의 종양인 방법.
청구항 44에 있어서, 암은 급성 골수성의 백혈병 또는 버킷(Burkitt's) 림프종인 방법.
청구항 43에 있어서, 염증성 질환은 류마티스 관절염, 과민성 대장 증후군이나 건선인 방법.
청구항 20에 있어서, R₁은 메틸인 화합물.