WO2018221679A1 - 6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン誘導体 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to formula (I): [Wherein R 1 to R 5 are as described herein] 6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3,4-c]
- the present invention relates to [1,2,4] triazepine derivatives or salts thereof.
- the compound of the present invention (also referred to as a compound of the present invention) has BRD4 inhibitory activity, and is therefore useful as a pharmaceutical, particularly for the prevention or treatment of diseases involving BRD4.
- the bromodomain is a protein domain that recognizes histone acetylated lysine, collects regulatory proteins, and functions to control chromatin structure and gene expression.
- BRD2, BRD3, BRD4, and BRDT are known as BET (bromodomain and extra-terminal) family proteins having a bromodomain repeat sequence and a specific terminal sequence, and include inflammation-related gene expression, cell division, virus / host interaction, etc. It plays an important role in various intracellular processes.
- Patent Document 1 discloses a BET protein in which 6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine derivatives include BRD2, BRD3, and BRD4. Have been described to inhibit the binding of acetylated histone H4 to a family of transcription factors containing a tandem bromodomain (BRD) known as.
- BRD tandem bromodomain
- I-BET151 which is a bromodomain protein inhibitor is useful for rheumatoid arthritis
- JQ1 a BRD4 inhibitor
- JQ1 a BRD4 inhibitor
- lupus erythematosus lupus nephritis
- psoriasis proliferative diseases
- liver fibrosis hypertrophic cardiomyopathy
- viral infections contraception
- Alzheimer's disease cystic kidney disease
- RVX-208 a BET inhibitor
- the problem to be solved by the present invention is to provide a novel 6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepine derivative or a salt thereof. Is to provide.
- the present inventors conducted synthetic studies on 6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepine derivatives or salts thereof, Succeeded in creating a compound. Furthermore, as a result of studying the pharmacological action of the compound, it was found that 6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepine derivative or a salt thereof is BRD4. The present invention was completed by finding that it has inhibitory activity and is useful as a pharmaceutical.
- the present invention relates to formula (I): Formula (I): [Where: R 1 is H, halogen, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or halo C 1-6 alkoxy; R 2 is H, halogen, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or halo C 1-6 alkoxy; R 3 is unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, or bicyclopentane, where substituted aryl or substituted heteroaryl is halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, carboxy, C 1-6 alkyl , Halo C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, —NR a R b , —OC (O)
- the present invention can provide a novel 6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepine derivative or a salt thereof.
- the compound of the present invention has BRD4 inhibitory activity, and is used as a pharmaceutical, particularly a disease involving BRD4 inhibition, ie, autoimmune disease, inflammatory disease, proliferative disease, metabolic disease, fibrotic disease, cardiomyopathy, virus It is useful for prevention and / or treatment of diseases such as infectious diseases and neurodegenerative diseases, or contraception.
- halogen represents fluorine, chlorine, bromine or iodine.
- hydroxy represents an —OH group.
- amino refers to the group -NH 2.
- cyano represents a —CN group.
- nitro refers to a —NO 2 group.
- lower alkyl represents a linear or branched alkyl group having 1 to 8, preferably 1 to 6, and particularly preferably 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl and the like.
- lower cycloalkyl refers to a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl.
- aryl means a residue obtained by removing one hydrogen atom from a monocyclic aromatic hydrocarbon having 6 to 14 carbon atoms or a bicyclic or tricyclic condensed polycyclic aromatic hydrocarbon. Indicates a group. Specific examples include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like.
- heteroaryl refers to a 5- or 6-membered aromatic ring containing 1, 2, 3, or 4 heteroatoms selected from N, S, or O.
- heteroaryl refers to a 5- or 6-membered aromatic ring containing 1, 2, 3, or 4 heteroatoms selected from N, S, or O.
- Specific examples include pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, Examples include isoxazolyl, tetrazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, thienyl and the like.
- the N-heteroatom in the heteroaryl group can be oxidized to N + -(O ⁇ ).
- lower alkoxy refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a lower alkyl group.
- Specific examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, n-pentoxy, n-hexyloxy, n-heptyloxy, n-octyloxy, isopropoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, isopentoxy, etc. Is mentioned.
- hydroxy lower alkyl means a group in which lower alkyl is as defined above and at least one hydrogen atom is replaced by a hydroxy group.
- halo-lower alkyl means a group in which lower alkyl is as defined above, and at least one hydrogen atom is substituted with a halogen atom.
- hydroxy lower alkoxy means a group in which lower alkoxy is as defined above, and at least one hydrogen atom is substituted with a hydroxy group.
- halo-lower alkoxy means a group in which lower alkoxy is as defined above, and at least one hydrogen atom is substituted with a halogen atom.
- the “salt” is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
- Salts are, for example, inorganic and organic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, formic acid, fumaric acid, maleic acid, acetic acid, succinic acid, tartaric acid, methane-sulfonic acid, p-toluene. Including salts with sulfonic acid and the like.
- the salt of the compound of the present invention is preferably a salt of the compound of the present invention with hydrochloric acid, succinic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid or maleic acid, more preferably a salt of the compound of the present invention and hydrochloric acid.
- the crystal polymorph and / or crystal polymorph group (crystal polymorph system) when a crystal polymorph and / or a crystal polymorph group (crystal polymorph system) exists in the compound of the present invention, the crystal polymorph and / or crystal polymorph group (crystal polymorph system) is also present. It is included in the present invention.
- the crystal polymorph group means the crystal form depending on the conditions and / or states (including the formulated state in this state) such as production, crystallization, and storage of the crystals. Means the crystal form and / or the whole at each stage when varies.
- the crystalline polymorph and / or crystalline polymorph group of the compound of the present invention is preferably a crystal of a salt of the compound of the present invention with hydrochloric acid, succinic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, or maleic acid. Further, a crystal of a salt of the compound of the present invention and hydrochloric acid is more preferable.
- the present invention also encompasses a pharmaceutically acceptable prodrug of the compound of formula (I) or a salt thereof.
- a pharmaceutically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted to an amino group, a hydroxy group, a carboxy group, or the like by solvolysis or under physiological conditions. Examples of groups that form prodrugs are described in, for example, Progress in Medicine, Vol. 5, pages 2157-2161, 1995 and “Development of Pharmaceuticals” (Yodogawa Shoten, 1990), Volume 7, Molecular Design 163-198. Groups.
- the compound of the present invention can also serve as a prodrug by itself.
- “pharmaceutical composition” means a composition that can be used as a medicine.
- the pharmaceutical composition of the present invention comprises the compound of the present invention or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable additive (for example, excipient, binder, disintegrant, coating agent, stabilizer, flavoring agent (sweetener, sour taste).
- a pharmaceutically acceptable additive for example, excipient, binder, disintegrant, coating agent, stabilizer, flavoring agent (sweetener, sour taste).
- a pharmaceutically acceptable additive for example, excipient, binder, disintegrant, coating agent, stabilizer, flavoring agent (sweetener, sour taste).
- sweetener, sour taste sweetener, sour taste
- the “BRD4 inhibitor” refers to a compound having an inhibitory action on the binding of BRD4 and histone by binding to BRD4.
- the disease involving BRD4 is not particularly limited as long as it is a disease that can be prevented and / or treated with a BRD4 inhibitor.
- the “disease associated with BRD4” includes, for example, autoimmune disease, inflammatory disease, proliferative disease, metabolic disease, fibrotic disease, cardiomyopathy, viral infection disease, neurodegenerative disease and the like. Can be mentioned.
- the autoimmune disease and / or inflammatory disease is, for example, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, osteoarthritis, juvenile idiopathic arthritis, ankylosing spondylitis, chronic obstructive pulmonary disease, Crohn's disease, Ulcerative colitis, Sjogren's disease, multiple sclerosis, psoriasis, psoriatic arthritis, sepsis, uveitis, scleritis, retinitis, age-related macular degeneration, proliferative vitreoretinopathy, proliferative diabetic retinopathy, Optic myelitis, Behcet's disease, Castleman's disease, atherosclerosis, acute gout, Kawasaki disease, Hashimoto's disease, lupus nephritis, glomerulonephritis, polymyositis, polydermatitis, scleroderma, atopic rhinitis
- the proliferative disease is, for example, cancer, particularly renal cell carcinoma, glioblastoma, rhabdomyosarcoma, malignant melanoma, epidermoid cancer, lung cancer, renal cancer, pancreatic duct cancer, breast cancer, breast cancer, Breast cancer, pancreatic cancer, cervical cancer, squamous cell carcinoma, acute lymphocytic leukemia, colorectal adenocarcinoma, medulloblastoma, colon adenocarcinoma, prostate cancer, colon cancer, transitional cell carcinoma, leukemia, chronic myelogenous leukemia, bone Sarcoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, ovarian cancer, ovarian malformation, bladder papilloma, neuroblastoma, large cell type immunoblastic lymphoma, T lymphoblastic lymphoma, thyroid cancer, astrocytic cell type , Glioblastoma multiforme, epithelial cancer, N
- the cancer is, for example, renal cancer, particularly renal cell carcinoma.
- the cancer is, for example, lung cancer, particularly non-small cell lung cancer, and small cell lung cancer.
- the cancer is, for example, pancreatic cancer, particularly pancreatic duct cancer.
- the cancer is, for example, liver cancer, particularly hepatocellular carcinoma.
- the cancer is, for example, colon cancer, colorectal adenocarcinoma, colon adenocarcinoma, particularly colorectal adenocarcinoma.
- the cancer is, for example, breast cancer, breast cancer, breast cancer, particularly breast cancer.
- the cancer is, for example, cervical cancer, ovarian cancer, ovarian malformation, particularly ovarian malformation.
- the cancer is, for example, prostate cancer or bladder papilloma.
- the cancer is, for example, rhabdomyosarcoma or osteosarcoma.
- the cancer is, for example, epithelial cancer, epidermoid cancer, squamous cell carcinoma, transitional cell carcinoma, malignant melanoma, particularly epithelial cancer.
- the cancer is, for example, neuroblastoma, glioblastoma, glioblastoma multiforme, astrocytoma, medulloblastoma.
- the cancer is, for example, leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic myelogenous leukemia, large cell type immunoblastic lymphoma, T lymphoblastic lymphoma.
- the cancer is, for example, thyroid cancer.
- the cancer is, for example, a NUT midline cancer.
- examples of metabolic diseases include atherosclerosis, dyslipidemia, obesity, hepatic steatosis, osteoporosis, type II diabetes, amyloidosis, gout, and pseudogout.
- examples of the fibrotic disease include pulmonary fibrosis, liver fibrosis, renal fibrosis, myelofibrosis, cystic fibrosis, scar formation, myocardial fibrosis, and postoperative stenosis.
- cardiomyopathy examples include hypertrophic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, diabetic cardiomyopathy, cardiac sarcoidosis, cardiac amyloidosis, and ischemic cardiomyopathy.
- examples of the viral infection include infections caused by human immunodeficiency virus, human papilloma virus, herpes virus, Epstein Barr virus, hepatitis B virus, and hepatitis C virus.
- examples of contraception include male contraception.
- neurodegenerative diseases include Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease, and glaucoma.
- cystic kidney disease examples include congenital renal cysts, acquired renal cysts, simple renal cysts, pararenal cysts, and multilocular renal cysts.
- therapeutic agent means a drug used for treating a disease.
- prophylactic agent as used in the present invention means a drug used for the prevention of diseases.
- R 1 is H, halogen, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or halo C 1-6 alkoxy; and / or (A2) R 2 is H, halogen, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or halo C 1-6 alkoxy; and / or (A3) R 3 is unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, or bicyclopentane, where substituted aryl or substituted heteroaryl is halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, carboxy, C 1 -6 alkyl, halo
- R 1 is H, halogen, C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or haloC 1-6 alkoxy; and / or (B2) R 2 is H, halogen, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or halo C 1-6 alkoxy; and / or (B3) R 3 is unsubstituted or substituted phenyl, wherein substituted phenyl is halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, carboxy, C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl, hydroxy C 1- 6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 al
- R 1 is H, C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl, or hydroxy C 1-6 alkyl
- R 2 is H, C 1-6 alkyl, Halo C 1-6 alkyl, or hydroxy C 1-6 alkyl
- R 3 is unsubstituted or substituted phenyl, wherein substituted phenyl is halogen, hydroxy, amino, nitro, C At least one substitution selected from 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, —NR a R b , and —NR b C (O) —R a It is substituted with a group; and / or (c4) R 4 is un
- R 1 is C 1-6 alkyl or haloC 1-6 alkyl; and / or (d2) R 2 is C 1-6 alkyl or haloC 1-6 alkyl; and / or (D3) R 3 is unsubstituted phenyl or substituted phenyl, wherein the substituted phenyl is at least one substituent selected from the group consisting of halogen and —NR b C (O) —R a And / or (d4) R 4 is unsubstituted pyridyl C 1-6 alkyl, or is substituted pyridyl C 1-6 alkyl, and the substituted pyridyl is substituted with a halogen; and / Or (d5) R 5 is H, halogen, C 1-6 alkyl; and / or (d2) R 2 is C 1-6 alkyl or haloC 1-6 alkyl; and / or (D3) R 3 is unsubstituted phenyl or substituted
- (E) in the compound of formula (I) or a salt thereof, (E-1) R 1 is H and R 2 is H, (E-2) whether R 1 is H and R 2 is C 1-6 alkyl, (E-3) R 1 is C 1-6 alkyl and R 2 is H, (E-4) R 1 is H and R 2 is hydroxy C 1-6 alkyl or (e-5) R 1 is hydroxy C 1-6 alkyl and R 2 is H is there, A compound or a salt thereof, that is, a compound comprising the combinations of the above (e1) to (e5) or a salt thereof in the compound of the formula (I).
- R 3 is unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, or bicyclopentane, wherein substituted aryl or substituted heteroaryl is hydroxy, amino, nitro, cyano, carboxy, C 1 -6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkoxy, -NR a R b , -OC (O) -R a , -NR b C (O) -R a Substituted with at least one substituent selected from the group consisting of: -C (O) -OR a , and -C (O) -NR b R a (F-2) R 3 is phenyl or substituted phenyl, or pyridyl or substituted pyridyl, wherein substituted aryl or substituted heteroaryl, wherein substituted aryl or substituted heteroaryl is hydroxy,
- R 4 is substituted heteroaryl C 1-6 alkyl, substituted heteroaryl-NR b C (O)-, substituted heteroaryl C 1-6 alkyl-NR b C (O)-, where And heteroaryl is halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, carboxy, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, From the group consisting of —NR a R b , —OC (O) —R a , —NR b C (O) —R a , —C (O) —OR a , and —C (O) —NR b R a Substituted with at least one selected substituent, (G-2) R 4 is phenyl C 1-6 alkyl or substituted
- R 3 is unsubstituted phenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, or 4-methoxyphenyl
- R 4 is unsubstituted pyridyl-3-ylmethyl, unsubstituted pyridyl-4-ylmethyl, 4-fluorobenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-cyanobenzyl, 3,4-dichlorobenzyl, or 3,4-difluorobenzyl, Excludes compound or salt thereof.
- a compound or a salt thereof comprising the combinations of the above (A) to (J).
- One embodiment of the present invention includes the following compounds or salts thereof. 6-Benzyl-4- (4-chlorophenyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3,4-c] [1,2, 4] Triazepine 4- (4-Chlorophenyl) -2,3,9-trimethyl-6- (pyridin-2-ylmethyl) -6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3 4-c] [1,2,4] triazepine 4- (4-chlorophenyl) -6- (3-methoxybenzyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1, 2,4] Triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepine 6- (4- (tert-butyl) benzyl) -4- (4-chlorophenyl) -2,3,9-trimethyl-6H -Thieno [
- the compound of formula (I) and the salt thereof of the present invention can be prepared by methods known in the art.
- the preparation of the compound of formula (I) of the present invention can be carried out in a continuous or convergent synthetic route.
- the synthesis of the compound of formula (I) of the present invention is shown in the following scheme. The methods required for the reaction and purification of the resulting product are methods known in the art.
- the compound of the formula (I) of the present invention can be produced by the following method, by the method of the examples or by a similar method.
- Suitable reaction conditions for the individual reaction steps (Step) are known to the person skilled in the art.
- the order of the reactions is not limited to that shown in the scheme, but depends on the starting materials and their respective reactivities.
- the order of the reaction steps (Step) can be freely changed.
- Starting materials are either commercially available or can be prepared by methods analogous to the methods given below, by the methods of the Examples or by methods known in the art.
- the compound of formula 1-2 can be obtained using the compound of formula 1-1 and sulfuric acid in methanol. Using a compound of formula 1-2, CH3CN, and a base in a solvent, a compound of formula 1-3 can be obtained. A compound of formula 1-5 can be obtained using a compound of formula 1-3, a compound of formula 1-4, sulfur, or a base in a solvent. In Formula 1-1 to Formula 1-5, R 1 to R 3 are as described above.
- a compound of formula 2-2 can be obtained by using a compound of formula 2-1 and hydrochloric acid in a hydrazine hydration solution in methanol.
- R 4 is as described above.
- a compound of formula 3-2 can be obtained using a compound of formula 3-1 (compound of formula 1-5) and CSCl 2 in a solvent.
- the compound of formula 3-4 can be obtained by using the compound of formula 3-2, the compound of formula 3-3 (the compound of formula 2-2) and a base in a solvent.
- a compound of formula 3-4 and an acid in a solvent a compound of formula 3-5 can be obtained.
- a compound of formula 3-5 methyl iodide, and a base
- a compound of formula 3-6 can be obtained.
- a compound of formula 3-8 can be obtained.
- R 1 to R 5 are as defined above.
- the compound of formula 4-3 can be obtained by using the compound of formula 4-1, the compound of formula 4-2, and a base in a solvent.
- R 1 to R 5 are as described above.
- the compound of the present invention produced by the above synthetic route can be made into the above-mentioned salt, hydrate or solvate form using a widely used technique.
- the compound of the present invention is particularly useful as a pharmaceutical by conducting similar assays on compounds known in the literature and comparing the results with the test results of the compound of the present invention.
- BRD4 inhibitory activity of the compound of the present invention In order to evaluate the BRD4 inhibitory activity of the compound of the present invention, a BRD4-H4KAc4 binding assay by an amplified luminescence proximity homogeneous assay was performed. The compound of the present invention showed BRD4 binding activity.
- the compound of the present invention has a BRD4 inhibitory action, it is particularly useful as a BRD4 inhibitor, and diseases in which the BRD4 inhibitor is effective, particularly autoimmune diseases, inflammatory diseases, proliferative diseases, metabolic diseases It is useful for preventing and / or treating fibrotic diseases, cardiomyopathy, viral infection diseases, neurodegenerative diseases, or contraception.
- a prophylactic and / or therapeutic agent for a disease involving BRD4 inhibition comprising the compound of the present invention.
- One embodiment of the present invention includes a pharmaceutical composition for preventing and / or treating a disease involving BRD4 inhibition, comprising the compound of the present invention.
- the compound of the present invention for use in the prevention and / or treatment of diseases involving BRD4 inhibition may be mentioned.
- One aspect of the present invention includes the use of the compound of the present invention in the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of diseases involving BRD4 inhibition.
- One embodiment of the present invention includes a method for preventing and / or treating a disease associated with BRD4 inhibition, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound of the present invention to a subject in need thereof.
- the compound of the present invention can be administered orally or parenterally.
- the dosage form include oral administration, intravenous administration, intramuscular administration, intraarticular administration, nasal administration, inhalation administration, and transdermal administration.
- it is a parenteral administration form, and examples thereof include intravenous administration, intramuscular administration, intraarticular administration, nasal administration, inhalation administration, and transdermal administration.
- Examples of the dosage form of the compound of the present invention include tablets, capsules, granules, powders, intestinal solvents, injections, eye drops, suppositories, transdermal preparations, ointments, aerosols (including inhalants) and the like. And they can be formulated using commonly used techniques.
- oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders are lactose, mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate and other excipients, stearic acid, magnesium stearate , Lubricants such as talc, binders such as starch, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, calcium citrate, hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, Use the necessary amount of coating agents such as silicone resins, stabilizers such as ethyl paraoxybenzoate and benzyl alcohol, and flavoring agents such as sweeteners, acidulants, and fragrances as necessary. It is possible.
- coating agents such as silicone resins, stabilizers such as ethyl paraoxybenzoate and benzyl alcohol, and flavoring agents such
- Parenteral preparations such as injections include isotonic agents such as sodium chloride, concentrated glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, potassium chloride, sorbitol, mannitol, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, sodium acetate, Buffers such as acid, glacial acetic acid and trometamol, surfactants such as polysorbate 80, polyoxy40 stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, stabilizers such as sodium citrate and sodium edetate, benzalkonium chloride , Parabens, benzotonium chloride, paraoxybenzoic acid esters, sodium benzoate, chlorobutanol and other preservatives, hydrochloric acid, citric acid, phosphoric acid, glacial acetic acid, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate pH adjusters, Benzyl Etc. Depending such demands soothing agent alcohol, using the required amount can be prepared.
- isotonic agents such as sodium
- the dosage of the compound of the present invention can be appropriately selected depending on symptoms, age, dosage form and the like.
- 0.01 to 1000 mg per day, preferably 1 to 100 mg can be administered once or divided into several times.
- Step-B Synthesis of 3- (4-chlorophenyl) -3-oxopropanenitrile (Compound B)
- Step-C Synthesis of (2-amino-4,5-dimethylthiophen-3-yl) (4-chlorophenyl) methanone (Intermediate 1)
- Step-D Synthesis of (4-methoxybenzyl) hydrazine hydrochloride (Intermediate C)
- Step-1 Synthesis of (4-chlorophenyl) (2-isothiocyanato-4,5-dimethylthiophen-3-yl) methanone (Intermediate 2)
- Step-2 Synthesis of N- (3- (4-chlorobenzoyl) -4,5-dimethylthiophen-2-yl) -1- (4-methoxybenzyl) hydrazine-1-carbothioamide (Intermediate 3)
- Step-3 5- (4-chlorophenyl) -3- (4-methoxybenzyl) -6,7-dimethyl-1,3-dihydro-2H-thieno [2,3-e] [1,2,4] Synthesis of triazepine-2-thione (intermediate 4)
- Step-4 5- (4-chlorophenyl) -3- (4-methoxybenzyl) -6,7-dimethyl-2- (methylthio) -3H-thieno [2,3-e] [1,2,4] Synthesis of triazepine (Intermediate 5)
- Step-6 4- (4-chlorophenyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3,4-c] [1,2, 4] Synthesis of triazepine (compound of Example 1)
- Example 1 compound 51.1 g, 76.8%).
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and (bromomethyl) benzene (60 mg, 31.7%).
- Example 4 Step-7 4- (4-Chlorophenyl) -2,3,9-trimethyl-6- (pyridin-3-ylmethyl) -6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3 , 4-c] [1,2,4] triazepine (compound of Example 4)
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 3- (bromomethyl) pyridine (75 mg, 39.5%).
- Example 5 Step-7 4- (4-Chlorophenyl) -2,3,9-trimethyl-6- (pyridin-2-ylmethyl) -6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3 , 4-c] [1,2,4] triazepine (compound of Example 5)
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 2- (bromomethyl) pyridine (78 mg, 40%).
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 1- (bromomethyl) -3-methoxybenzene compound (80 mg, 70%).
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 1- (bromomethyl) -4- (tert-butyl) benzene (60 mg, 28.0%).
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 1- (bromomethyl) -2-fluorobenzene (47 mg, 72.3%).
- Example 14 Step-7 4- (4-Chlorophenyl) -2,3,9-trimethyl-6- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] Synthesis of triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepine (compound of Example 14)
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 1- (bromomethyl) -4- (trifluoromethyl) benzene (14 g, 18.6%).
- Example 15 Step-7: 4- (4-Chlorophenyl) -2,3,9-trimethyl-N-phenyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3,4-c] [ 1,2,4] triazepine-6-carboxamide (compound of Example 15)
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and phenylcarbamic acid bromide (16 mg, 23.1%).
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 1- (bromomethyl) -3-chlorobenzene (24 mg, 35%).
- Step-7 4- (4-Chlorophenyl) -2,3,9-trimethyl-6- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] Synthesis of triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepine (compound of Example 17)
- Example 17 4- (4-Chlorophenyl) -2,3,9-trimethyl-6- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] Synthesis of triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepine (compound of Example 17)
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene compound (20 mg, 27%).
- Example 18 Step-7 4- (4-Chlorophenyl) -2,3,9-trimethyl-6- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] Synthesis of triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepine (compound of Example 18)
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 1- (bromomethyl) -3- (trifluoromethyl) benzene (26 mg, 36%).
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and (2-bromoethyl) benzene (24 mg, 36%).
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and (3-bromopropyl) benzene (18 mg, 27%).
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 2- (bromomethyl) -6-fluoropyridine (23 mg, 35%).
- Example 22 Step-7 4- (4-Chlorophenyl) -6-((5-fluoropyridin-2-yl) methyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2 , 4] Triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepine (compound of Example 22)
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 2- (bromomethyl) -5-fluoropyridine (20 mg, 30%).
- Example 23 Step-7 4- (4-Chlorophenyl) -6-((3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2 , 4] Triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepine (compound of Example 23)
- Example 24 Step-7 4- (4-Chlorophenyl) -6-((3-chloropyridin-2-yl) methyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2 , 4] Triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepine (compound of Example 24)
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 3- (bromomethyl) -2-fluoropyridine (15 mg, 23%).
- Example 26 Step-7 4- (4-Chlorophenyl) -6-((6-fluoropyridin-3-yl) methyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2- , 4] Triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepine (compound of Example 26)
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 5- (bromomethyl) -2-fluoropyridine (14 mg, 21.3%).
- Step-1 Synthesis of (2-amino-4,5-dimethylthiophen-3-yl) (phenyl) methanone (Intermediate 2)
- Step-2 Synthesis of (2-isothiocyanato-4,5-dimethylthiophen-3-yl) (phenyl) methanone (Intermediate 3)
- Step-3 Synthesis of N- (3-benzoyl-4,5-dimethylthiophen-2-yl) -1- (4-methoxybenzyl) hydrazine-1-carbothioamide (Intermediate 4)
- Triethylamine (1.2 mL, 8.8 mmol) was added at 0 ° C. to a mixture of compound C (1.55 g, 8.8 mmol) in methanol (5 mL).
- Compound 3 (2 g, 7.3 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL) was added to the reaction mixture at the same temperature.
- the reaction progress was monitored by TLC.
- the reaction mixture was distilled off under reduced pressure to obtain crude intermediate 4.
- the crude product was used for the next step (2 g, crude). The same batch was repeated on a 6 g scale.
- Step-4 3- (4-methoxybenzyl) -6,7-dimethyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazepine-2- Synthesis of thione (Intermediate 5)
- Step-5 Synthesis of 3- (4-methoxybenzyl) -6,7-dimethyl-2- (methylthio) -5-phenyl-3H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazepine ( Intermediate 6)
- Example 27 To a stirred solution of the compound of Example 28 (0.31 g, 0.7 mmol) in anisole (1 mL, 9.25 mmol) was added hydrogen bromide in acetic acid (3 mL, 47%) and the reaction mixture was cooled to 50 ° C. For 12 hours. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched with sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by repeated washing with ether and pentane to give Example 27 (0.13 g, 58.2%).
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 27 and the (bromomethyl) benzene compound (81 mg, 52.3%).
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 27 and 3- (bromomethyl) pyridine (80 mg, 51.5%).
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 27 and 2- (bromomethyl) pyridine (110 mg, 70.7%).
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 27 and 4- (bromomethyl) pyridine (30 mg, 23.2%).
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 1- (bromomethyl) -2-methoxybenzene (35 mg, 52%).
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and benzyl carbamate bromide (14 g, 20%).
- Example 36 Step-7 4- (4-Chlorophenyl) -6-((5-chloropyridin-2-yl) methyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2 , 4] Triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepine (compound of Example 36)
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 2- (bromomethyl) -5-chloropyridine (15 mg, 18.5%).
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 5- (bromomethyl) -2-chloropyridine (16 mg, 23%).
- Example 38 Step-7 4- (4-Chlorophenyl) -6-((2-chloropyridin-3-yl) methyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2 , 4] Triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepine (compound of Example 38)
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 3- (bromomethyl) -2-chloropyridine (21 mg, 30%).
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 3- (bromomethyl) -5-chloropyridine (12 mg, 17%).
- Example 40 Step-7 4- (4-Chlorophenyl) -6-((4-chloropyridin-2-yl) methyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2 , 4] Triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepine (compound of Example 40)
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 2- (bromomethyl) -4-chloropyridine (20 mg, 29%).
- Example 41 Step-7 4- (4-Chlorophenyl) -6-((3-fluoropyridin-4-yl) methyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2 , 4] Triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepine (compound of Example 41)
- Example 42 Step-7 4- (4-Chlorophenyl) -6-((2-fluoropyridin-4-yl) methyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2 , 4] Triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepine (compound of Example 42)
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 4- (bromomethyl) -2-fluoropyridine (45 mg, 68.2%).
- Example 45 Step-1: 4- (4-chlorophenyl) -2,3,9-trimethyl-6- (thiophen-2-ylmethyl) -6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3 , 4-c] [1,2,4] triazepine (compound of Example 45)
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 2- (bromomethyl) thiophene (29 mg, 46%).
- Example 46 Step-1: 4- (4-Chlorophenyl) -6-((6-methoxypyridin-2-yl) methyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2 , 4] Triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepine (compound of Example 46)
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 2- (bromomethyl) -6-methoxypyridine (20 mg, 29%).
- Example 47 Step-1: 4- (4-Chlorophenyl) -6-((5-methoxypyridin-2-yl) methyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2 , 4] Triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepine (compound of Example 47)
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 2- (bromomethyl) -5-methoxypyridine (45 mg, 66%).
- Example 48 Step-1: 4- (4-chlorophenyl) -6-((4-methoxypyridin-2-yl) methyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2 , 4] Triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepine (compound of Example 48)
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 2- (bromomethyl) -4-methoxypyridine (26 mg, 39%).
- Example 50 Step-1: 4- (4-Chlorophenyl) -6-((6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2 , 4] Triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepine (compound of Example 50)
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 5- (bromomethyl) -2-methoxypyridine (25 mg, 48%).
- Example 51 Step-1 4- (4-chlorophenyl) -6-((4-methoxypyridin-3-yl) methyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2 , 4] Triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepine (Compound of Example 51)
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 3- (bromomethyl) -4-methoxypyridine (35 mg, 67%).
- Step-2B 3-((4- (4-chlorophenyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3,4-c] [ 1,2,4] Triazepin-6-yl) methyl) aniline (compound of Example 52)
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 3- (bromomethyl) phenol compound (200 mg).
- Step-2A 3-((4- (4-chlorophenyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3,4-c] [ 1,2,4] Triazepin-6-yl) methyl) phenol (compound of Example 53)
- Example 54 Step-1: 4- (4-Chlorophenyl) -6-((3-methoxypyridin-2-yl) methyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2 , 4] Triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepine (compound of Example 54)
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 2- (bromomethyl) -3-methoxypyridine compound (32 mg, 67%).
- Example 55 Step-1: 3-((4- (4-chlorophenyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3,4-c] [ 1,2,4] Triazepin-6-yl) methyl) -N, N-dimethylaniline (compound of Example 55)
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 3- (bromomethyl) -N, N-dimethylaniline (25 mg, 36%).
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and N- (4- (bromomethyl) pyridin-2-yl) acetamide (206 mg, 7%).
- Example 57 Step-1A: 4-((4- (4-chlorophenyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3,4-c] [ Synthesis of 1,2,4] triazepin-6-yl) methyl) pyridin-2-amine (compound of Example 57)
- Example 57 15 mg, 30%).
- Step-1 Synthesis of (2-aminothiophen-3-yl) (4-chlorophenyl) methanone (intermediate 1)
- Step-2 Synthesis of (4-chlorophenyl) (2-isothiocyanatothiophen-3-yl) methanone (intermediate 2)
- Step-3 Synthesis of intermediate 3 (intermediates 3a to 3f)
- intermediate 3 (intermediates 3a to 3f)
- tetrahydrofuran 15 mL
- SM-3 hydrazine derivative
- Step-4 Synthesis of intermediate 4 (intermediates 4a to 4f)
- Intermediate 3 Intermediate 3 (Intermediates 3a-3f) (1 eq) in ethanol (20 mL) was added p-toluenesulfonic acid (0.1 eq) and stirred at 100 ° C. for 16 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the crude compound. The crude compound was purified by silica gel column chromatography (eluting with 30% ethyl acetate: hexane) to give Intermediate 4 (Intermediates 4a-4f).
- Step-5 Synthesis of intermediate 5 (intermediates 5a to 5f)
- Intermediate 4 Intermediate 4
- tetrahydrofuran 20 mL
- Methyl iodide 1.2 eq
- the reaction mixture was poured into ice-cold water and extracted with ethyl acetate, the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the crude compound. .
- the crude compound was purified by silica gel column chromatography (eluting with 20% ethyl acetate: hexane) to give Intermediate 5 (Intermediates 5a to 5f).
- Step-6 Synthesis of compounds of Example 58, 60-64
- intermediate 5 intermediate 5 (intermediates 5a-5f) (1 eq) in ethanol (20 mL)
- acetic hydrazide 5 eq
- p- Toluenesulfonic acid 0.1 eq
- the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the crude compound.
- the crude compound was purified by silica gel column chromatography (40% ethyl acetate: hexane) to give the compounds of Examples 58 and 60-64.
- the compound of Example 59 was synthesized from the compound of Example 60.
- Example 59 To a stirred solution of the compound of Example 60 (300 mg, 0.74 mmol) in TFA (3 mL) was added H 2 SO 4 (3 mL) and stirred at room temperature for 18 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into ice-cold water, basified with sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate, the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was reduced under reduced pressure. Distilled to obtain the crude compound. The crude compound was purified by silica gel column chromatography (eluting with 3% methanol / dichloromethane) to give the compound of Example 59 (200 mg, LC-MS: 92%). It was further purified by preparative HPLC to give Example 59 compound (85 mg, yield: 36%) as a pale yellow solid.
- Step-1 Synthesis of (2-amino-5-methylthiophen-3-yl) (4-chlorophenyl) methanone (intermediate 1)
- Step-2 Synthesis of (4-Chlorophenyl) (2-isothiocyanato-5-methylthiophen-3-yl) methanone (Intermediate 2)
- Step-3 Synthesis of N- (3- (4-chlorobenzoyl) -5-methylthiophen-2-yl) -1- (4-methoxybenzyl) hydrazinecarbothioamide (Intermediate 3)
- Triethylamine (0.42 mL, 3.07 mmol) was added to a solution of Intermediate 2 (300 mg, 1.02 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL), followed by (4-methoxybenzyl) hydrazine.
- HCl 155 mg, 1.02 mmol was added and stirred for 1 hour at 0 ° C. and 16 hours at room temperature. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was triturated with hexane, yielding 200 mg of intermediate 3.
- Step-4 5- (4-Chlorophenyl) -3- (4-methoxybenzyl) -7-methyl-1H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazepine-2 (3H) -thione Synthesis of (Intermediate 4)
- Step-6 4- (4-Chlorophenyl) -6- (4-methoxybenzyl) -2,9-dimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3,4 c] Synthesis of [1,2,4] triazepine (compound of Example 65)
- Step-1 Synthesis of (2-amino-4-methylthiophen-3-yl) (4-chlorophenyl) methanone (intermediate 1)
- Step-2 Synthesis of (4-chlorophenyl) (2-isothiocyanato-4-methylthiophen-3-yl) methanone (intermediate 2)
- Step-3 Synthesis of N- (3- (4-chlorobenzoyl) -4-methylthiophen-2-yl) -1- (4-methoxybenzyl) hydrazinecarbothioamide (Intermediate 3)
- Step-4 5- (4-Chlorophenyl) -3- (4-methoxybenzyl) -6-methyl-1H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazepine-2 (3H) -thione Synthesis of (Intermediate 4)
- Step-6 4- (4-Chlorophenyl) -6- (4-methoxybenzyl) -3,9-dimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3,4 c] Synthesis of [1,2,4] triazepine (Compound of Example 66)
- Step-2 Synthesis of N- (3-((4-chlorophenyl) (hydroxy) methyl) pyridin-2-yl) pivalamide (Intermediate 2)
- Step-3 Synthesis of N- (3- (4-chlorobenzoyl) pyridin-2-yl) pivalamide (Intermediate 3)
- Step-4 Synthesis of (2-aminopyridin-3-yl) (4-chlorophenyl) methanone (intermediate 4)
- Step-5 Synthesis of (4-chlorophenyl) (2-isothiocyanatopyridin-3-yl) methanone (Intermediate 5)
- Step-6 Synthesis of N- (3- (4-chlorobenzoyl) pyridin-2-yl) -1- (4-methoxybenzyl) hydrazinecarbothioamide (intermediate 6)
- Step-7 5- (4-Chlorophenyl) -3- (4-methoxybenzyl) -1H-pyrido [2,3-e] [1,2,4] triazepine-2 (3H) -thione (Intermediate 7) )
- Step-8 5- (4-Chlorophenyl) -3- (4-methoxybenzyl) -2- (methylthio) -3H-pyrido [2,3-e] [1,2,4] triazepine (Intermediate 8) Synthesis of
- Step-1 Synthesis of (2-amino-4,5-dimethylthiophen-3-yl) (4-chlorophenyl) methanone (intermediate 1)
- Step-2 Synthesis of (4-chlorophenyl) (2-isothiocyanato-4,5-dimethylthiophen-3-yl) methanone (intermediate 2)
- Step-3 Synthesis of N- (3- (4-chlorobenzoyl) -4,5-dimethylthiophen-2-yl) -1- (4-methoxybenzyl) hydrazinecarbothioamide (Intermediate 3)
- Step-5 5- (4-chlorophenyl) -3- (4-methoxybenzyl) -6,7-dimethyl-2- (methylthio) -3H-thieno [2,3-e] [1,2,4] Synthesis of triazepine (intermediate 5)
- Step-6 (4- (4-Chlorophenyl) -6- (4-methoxybenzyl) -2,3-dimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3,4 -C] [1,2,4] triazepin-9-yl) methanol synthesis (compound of Example 68)
- Step-2 (E) -N ′-(5- (4-chlorophenyl) -3- (4-methoxybenzyl) -6,7-dimethyl-1H-thieno [2,3-e] [1,2, 4] Synthesis of triazepine-2 (3H) -ylidene) -2,2,2-trifluoroacetohydrazide (intermediate 2)
- Step-3 4- (4-chlorophenyl) -6- (4-methoxybenzyl) -2,3-dimethyl-9- (trifluoromethyl) -6H-thieno [2,3-e] [1,2, 4] Synthesis of triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepine (compound of Example 69)
- Step-1 Synthesis of (2-amino-4,5-dimethylthiophen-3-yl) (4-nitrophenyl) methanone (intermediate 1)
- Step-2 Synthesis of (2-isothiocyanato-4,5-dimethylthiophen-3-yl) (4-nitrophenyl) methanone (intermediate 2)
- Step-3 Synthesis of N- (4,5-dimethyl-3- (4-nitrobenzoyl) thiophen-2-yl) -1- (pyridin-3-ylmethyl) hydrazinecarbothioamide (Intermediate 3)
- Step-4 6,7-dimethyl-5- (4-nitrophenyl) -3- (pyridin-3-ylmethyl) -1H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazepine-2 ( Synthesis of 3H) -thione (intermediate 4)
- Step-1 Synthesis of 3- (4-aminophenyl) -3-oxopropanenitrile (Intermediate 1)
- Step-2 Synthesis of N- (4- (2-cyanoacetyl) phenyl) acetamide (Intermediate 2)
- Step-3 Synthesis of N- (4- (2-amino-4,5-dimethylthiophene-3-carbonyl) phenyl) acetamide (Intermediate 3)
- Step-4 Synthesis of N- (4- (2-isothiocyanato-4,5-dimethylthiophene-3-carbonyl) phenyl) acetamide (intermediate 4)
- Step-6 Synthesis of tert-butyl 2- (pyridin-3-ylmethyl) hydrazinecarboxylate (Compound B)
- Step-7 Synthesis of 3- (hydrazinylmethyl) pyridine hydrochloride (Compound C)
- Step-8 Synthesis of N- (4- (4,5-dimethyl-2- (1- (pyridin-3-ylmethyl) hydrazinecarbothioamide) thiophene-3-carbonyl) phenyl) acetamide (Intermediate 5)
- Step-9 N- (4- (6,7-dimethyl-3- (pyridin-3-ylmethyl) -2-thioxo-2,3-dihydro-1H-thieno [2,3-e] [1, Synthesis of 2,4] triazepin-5-yl) phenyl) acetamide (intermediate 6)
- Step-10 N- (4- (6,7-dimethyl-2- (methylthio) -3- (pyridin-3-ylmethyl) -3H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazepine Synthesis of -5-yl) phenyl) acetamide (intermediate 7)
- Step-11 N- [4- (2,3,9-trimethyl-6- (pyridin-3-ylmethyl) -6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3,4 -C] Synthesis of [1,2,4] triazepin-4-yl) phenyl) acetamide (compound of Example 71)
- Step-1 Synthesis of (2-amino-4,5-dimethylthiophen-3-yl) (2-chlorophenyl) methanone (intermediate 1)
- Step-2 Synthesis of (2-chlorophenyl) (2-isothiocyanato-4,5-dimethylthiophen-3-yl) methanone (intermediate 2)
- Step-3 Synthesis of N- (3- (2-chlorobenzoyl) -4,5-dimethylthiophen-2-yl) -1- (pyridin-3-ylmethyl) hydrazinecarbothioamide (Intermediate 3)
- Step-4 5- (2-chlorophenyl) -6,7-dimethyl-3- (pyridin-3-ylmethyl) -1H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazepine-2 (3H ) -Thion (Intermediate 4) Synthesis
- Step-5 5- (2-chlorophenyl) -6,7-dimethyl-2- (methylthio) -3- (pyridin-3-ylmethyl) -3H-thieno [2,3-e] [1,2,4 Synthesis of triazepine (intermediate 5)
- Step-6 4- (2-Chlorophenyl) -2,3,9-trimethyl-6- (pyridin-3-ylmethyl) -6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3 , 4-c] [1,2,4] Triazepine (Compound of Example 72)
- Step-1 Synthesis of (2-amino-4,5-dimethylthiophen-3-yl) (3-chlorophenyl) methanone (intermediate 1)
- Step-2 Synthesis of (3-chlorophenyl) (2-isothiocyanato-4,5-dimethylthiophen-3-yl) methanone (intermediate 2)
- Step-3 Synthesis of N- (3- (3-chlorobenzoyl) -4,5-dimethylthiophen-2-yl) -1- (pyridin-3-ylmethyl) hydrazinecarbothioamide (Intermediate 3)
- Step-5 5- (3-chlorophenyl) -6,7-dimethyl-2- (methylthio) -3- (pyridin-3-ylmethyl) -3H-thieno [2,3-e] [1,2,4 Synthesis of triazepine (intermediate 5)
- Step-6 4- (3-Chlorophenyl) -2,3,9-trimethyl-6- (pyridin-3-ylmethyl) -6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3 , 4-c] [1,2,4] triazepine (compound of Example 73)
- Step-1 Synthesis of (2-amino-4,5-dimethylthiophen-3-yl) (2-methoxyphenyl) methanone (intermediate 1)
- Step-2 Synthesis of (2-isothiocyanato-4,5-dimethylthiophen-3-yl) (2-methoxyphenyl) methanone (intermediate 2)
- Step-3 Synthesis of N- (3- (2-methoxybenzoyl) -4,5-dimethylthiophen-2-yl) -1- (pyridin-3-ylmethyl) hydrazinecarbothioamide (Intermediate 3)
- Step-4 5- (2-methoxyphenyl) -6,7-dimethyl-3- (pyridin-3-ylmethyl) -1H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazepine-2 ( Synthesis of 3H) -thione (intermediate 4)
- Step-5 5- (2-methoxyphenyl) -6,7-dimethyl-2- (methylthio) -3- (pyridin-3-ylmethyl) -3H-thieno [2,3-e] [1,2, 4] Synthesis of triazepine (intermediate 5)
- Step-6 4- (2-methoxyphenyl) -2,3,9-trimethyl-6- (pyridin-3-ylmethyl) -6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [ 3,4-c] [1,2,4] Triazepine Synthesis (Compound of Example 74)
- Step-1 Synthesis of (2-amino-4,5-dimethylthiophen-3-yl) (3-methoxyphenyl) methanone (intermediate 1)
- Step-2 Synthesis of (2-isothiocyanato-4,5-dimethylthiophen-3-yl) (3-methoxyphenyl) methanone (intermediate 2)
- Step-3 Synthesis of N- (3- (3-methoxybenzoyl) -4,5-dimethylthiophen-2-yl) -1- (pyridin-3-ylmethyl) hydrazinecarbothioamide (Intermediate 3)
- Step-4 5- (3-methoxyphenyl) -6,7-dimethyl-3- (pyridin-3-ylmethyl) -1H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazepine-2 ( Synthesis of 3H) -thione (intermediate 4)
- Step-5 5- (3-methoxyphenyl) -6,7-dimethyl-2- (methylthio) -3- (pyridin-3-ylmethyl) -3H-thieno [2,3-e] [1,2, 4] Synthesis of triazepine (intermediate 5)
- Step-6 4- (3-methoxyphenyl) -2,3,9-trimethyl-6- (pyridin-3-ylmethyl) -6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [ 3,4-c] [1,2,4] Triazepine Synthesis (Compound of Example 75)
- Step-1 Synthesis of (2-amino-4,5-dimethylthiophen-3-yl) (4-methoxyphenyl) methanone (Intermediate 1)
- Step-2 Synthesis of (2-isothiocyanato-4,5-dimethylthiophen-3-yl) (4-methoxyphenyl) methanone (intermediate 2)
- Step-3 Synthesis of N- (3- (4-methoxybenzoyl) -4,5-dimethylthiophen-2-yl) -1- (pyridin-3-ylmethyl) hydrazinecarbothioamide (Intermediate 3)
- Step-4 5- (4-methoxyphenyl) -6,7-dimethyl-3- (pyridin-3-ylmethyl) -1H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazepine-2 ( Synthesis of 3H) -thione (intermediate 4)
- Step-5 5- (4-methoxyphenyl) -6,7-dimethyl-2- (methylthio) -3- (pyridin-3-ylmethyl) -3H-thieno [2,3-e] [1,2, 4] Synthesis of triazepine (intermediate 5)
- Step-6 4- (4-methoxyphenyl) -2,3,9-trimethyl-6- (pyridin-3-ylmethyl) -6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [ 3,4-c] [1,2,4] Triazepine Synthesis (Compound of Example 76)
- the title compound was synthesized using the compound of Example 1 according to the general method of coupling reaction.
- Example 78 4- (4-Chlorophenyl) -2,3,9-trimethyl-6-((2- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -6H-thieno [2,3-e] [1,2 , 4] Triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepine (compound of Example 78)
- the title compound was synthesized using the compound of Example 1 according to the general method of coupling reaction.
- the title compound was synthesized using the compound of Example 1 according to the general method of coupling reaction.
- Step-2 Synthesis of 3- (bromomethyl) -2-nitropyridine
- Step-3 4- (4-chlorophenyl) -2,3,9-trimethyl-6-((2-nitropyridin-3-yl) methyl) -6H-thieno [2,3-e] [1,2 , 4] Triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepine (compound of Example 80)
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 3- (bromomethyl) -2-nitropyridine.
- Step-1 Synthesis of (2-aminopyridin-3-yl) methanol
- Step-2 Synthesis of 3- (chloromethyl) pyridin-2-amine hydrochloride
- Step-3 3-((4- (4-chlorophenyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3,4-c] [ Synthesis of 1,2,4] triazepin-6-yl) methyl) pyridin-2-amine (compound of Example 81)
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 3- (chloromethyl) pyridin-2-amine hydrochloride.
- the title compound was synthesized using the compound of Example 1 according to the general method of coupling reaction.
- the title compound was synthesized using the compound of Example 1 according to the general method of coupling reaction.
- Example 86 (3-((4- (4-Chlorophenyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3,4-c] [1,2 , 4] Triazepin-6-yl) methyl) pyridin-2-yl) methanol (compound of Example 86)
- Example 86 To a solution of the compound of Example 83 (350 mg, 0.7 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL), LAH (57 mg, 1.4 mmol) was added at 0 ° C. and stirred at room temperature for 6 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into ice-cold water and extracted with ethyl acetate, the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the crude compound. The crude compound was purified by preparative HPLC to give Example 86 (31 mg).
- Step-1 Synthesis of ethyl 2-ethoxynicotinate
- Step-2 Synthesis of (2-ethoxypyridin-3-yl) methanol
- Step-4 4- (4-chlorophenyl) -6-((2-ethoxypyridin-3-yl) methyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2 , 4] Triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepine (compound of Example 87)
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 3- (bromomethyl) -2-ethoxypyridine.
- Step-1 Synthesis of (2,5-difluoropyridin-3-yl) methanol
- Step-2 Synthesis of 3- (bromomethyl) -2,5-difluoropyridine
- Step-3 4- (4-chlorophenyl) -6-((2,5-difluoropyridin-3-yl) methyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1 , 2,4] Triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepine (compound of Example 88)
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 3- (bromomethyl) -2,5-difluoropyridine.
- Step-1 Synthesis of (5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl) methanol
- Step-2 Synthesis of 3- (bromomethyl) -5-fluoro-2-methoxypyridine
- Step-3 4- (4-chlorophenyl) -6-((5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl) methyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] Synthesis of [1,2,4] triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepine (compound of Example 89)
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and 3- (bromomethyl) -5-fluoro-2-methoxypyridine.
- Example 90 6-((2-Fluoropyridin-3-yl) methyl) -2,3,9-trimethyl-4-phenyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo Synthesis of [3,4-c] [1,2,4] trizepine (compound of Example 90)
- the title compound was synthesized using the compound of Example 1 according to the general method of coupling reaction.
- the title compound was synthesized according to the general method of coupling reaction using the compound of Example 1 and phenylcarbamic acid bromide (16 mg, 23.1%).
- Example 92 4- (2,3,9-trimethyl-6- (pyridin-3-ylmethyl) -6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3,4-c] Synthesis of [1,2,4] triazepin-4-yl) aniline (compound of Example 92)
- Example 71 N- (4- (2,3,9-trimethyl-6- (pyridin-3-ylmethyl) -6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3 , 4-c] [1,2,4] triazepin-4-yl) phenyl) acetamide was hydrolyzed with concentrated sulfuric acid in THF to give Example 92.
- Step 12 4- (2,3,9-trimethyl-6- (pyridin-3-ylmethyl) -6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3,4-c] [1 , 2,4] Triazepin-4-yl) aniline (Compound of Example 92)
- Step 13 N- (4- (9- (hydroxymethyl) -2,3-dimethyl-6- (pyridin-3-ylmethyl) -6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [ 3,4-c] [1,2,4] Triazepin-4-yl) phenyl) acetamide (Compound of Example 93)
- Step 14 (4- (4-Aminophenyl) -2,3-dimethyl-6- (pyridin-3-ylmethyl) -6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3,4 -C] [1,2,4] triazepin-9-yl) Synthesis of methanol (compound of Example 105)
- Step 1 Synthesis of N- (4- (2-isothiocyanato-4,5-dimethylthiophene-3-carbonyl) phenyl) acetamide (Compound 1)
- Step 2 Synthesis of N- (4- (2- (1-benzylhydrazine-1-carbothioamide) -4,5-dimethylthiophene-3-carbonyl) phenyl) acetamide (Compound 2)
- Step 3 N- (4- (3-Benzyl-6,7-dimethyl-2-thioxo-2,3-dihydro-1H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazepin-5-yl ) Synthesis of phenyl) acetamide (compound 3)
- Step 5 N- (4- (6-benzyl-2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3,4-c] [1,2, 4] Synthesis of triazepin-4-yl) phenyl) acetamide (compound 5)
- Step 6 4- (2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepin-4-yl ) Synthesis of aniline (compound 6)
- Step 7 N- (4- (2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepine- 4-yl) phenyl) acetamide Synthesis of the compound of Example 94
- Step 1 Synthesis of 4-((4-methoxybenzyl) oxy) butan-2-one
- Step 2 N- (4- (2-amino-4- (2-((4-methoxybenzyl) oxy) ethyl) thiophene-3-carbonyl) phenyl) acetamide (compound 3a) and N- (4- (2- Synthesis of amino-5-(((4-methoxybenzyl) oxy) methyl) -4-methylthiophene-3-carbonyl) phenyl) acetamide (Compound 3)
- Step 3 N- (4- (2-isothiocyanato-4- (2-((4-methoxybenzyl) oxy) ethyl) thiophene-3-carbonyl) phenyl) acetamide (compound 4a) and N- (4- (2- Synthesis of isothiocyanato-5-(((4-methoxybenzyl) oxy) methyl) -4-methylthiophene-3-carbonyl) phenyl) acetamide (compound 4)
- Step 4 N- (4- (4- (2-((4-methoxybenzyl) oxy) ethyl) -2- (1- (pyridin-3-ylmethyl) hydrazine-1-carbothioamido) thiophene-3-carbonyl) Phenyl) acetamide (compound 5a) and N- (4- (5-(((4-methoxybenzyl) oxy) methyl) -4-methyl-2- (1- (pyridin-3-ylmethyl) hydrazine-1-carbohydrate) Synthesis of Thioamido) thiophene-3-carbonyl) phenyl) acetamide (Compound 5)
- Step 5 N- (4- (6- (2-((4-methoxybenzyl) oxy) ethyl) -3- (pyridin-3-ylmethyl) -2-thioxo-2,3-dihydro-1H-thieno [2 , 3-e] [1,2,4] triazepin-5-yl) phenyl) acetamide (compound 6a) and N- (4- (7-(((4-methoxybenzyl) oxy) methyl) -6-methyl -3- (Pyridin-3-ylmethyl) -2-thioxo-2,3-dihydro-1H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazepin-5-yl) phenyl) acetamide (Compound 6 ) Synthesis
- Step 6 N- (4- (6- (2-((4-methoxybenzyl) oxy) ethyl) -2- (methylthio) -3- (pyridin-3-ylmethyl) -3H-thieno [2,3-e ] [1,2,4] triazepin-5-yl) phenyl) acetamide (compound 7a) and N- (4- (7-(((4-methoxybenzyl) oxy) methyl) -6-methyl-2- ( Synthesis of methylthio) -3- (pyridin-3-ylmethyl) -3H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazepin-5-yl) phenyl) acetamide (Compound 7)
- Step 7 4- (3- (2-((4-methoxybenzyl) oxy) ethyl) -9-methyl-6- (pyridin-3-ylmethyl) -6H-thieno [2,3-e] [1,2- , 4] triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepin-4-yl) aniline (compound 8a) and N- (4- (2-(((4-methoxybenzyl) oxy) methyl) -3,9-dimethyl-6- (pyridin-3-ylmethyl) -6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepine Synthesis of -4-yl) phenyl) acetamide (Compound 8)
- Step 8 N- (4- (2- (hydroxymethyl) -3,9-dimethyl-6- (pyridin-3-ylmethyl) -6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [ 3,4-c] [1,2,4] triazepin-4-yl) phenyl) acetamide (compound of Example 95)
- Step 9 2- (4- (4-aminophenyl) -9-methyl-6- (pyridin-3-ylmethyl) -6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3,4 -C] Synthesis of [1,2,4] triazepin-3-yl) ethane-1-ol (compound of Example 108)
- Step 10 (4- (4-Aminophenyl) -3,9-dimethyl-6- (pyridin-3-ylmethyl) -6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3,4 -C] [1,2,4] triazepin-2-yl) methanol synthesis (compound of Example 106)
- Step 1 Synthesis of N- (4- (2- (1,3-dioxoisoindoline-2-yl) -4,5-dimethylthiophene-3-carbonyl) phenyl) acetamide (Compound 1)
- Step 2 Synthesis of N- (4- (4- (bromomethyl) -2- (1,3-dioxoisoindoline-2-yl) -5-methylthiophene-3-carbonyl) phenyl) acetamide (Compound 2)
- Step 3 Synthesis of N- (4- (2- (1,3-dioxoisoindoline-2-yl) -4- (hydroxymethyl) -5-methylthiophene-3-carbonyl) phenyl) acetamide (Compound 3)
- Step 4 Synthesis of N- (4- (2-amino-4- (hydroxymethyl) -5-methylthiophene-3-carbonyl) phenyl) acetamide (Compound 4)
- Step 5 Synthesis of N- (4- (4- (hydroxymethyl) -2-isothiocyanato-5-methylthiophene-3-carbonyl) phenyl) acetamide (Compound 5)
- Step 7 N- (4- (6- (hydroxymethyl) -7-methyl-3- (pyridin-3-ylmethyl) -2-thioxo-2,3-dihydro-1H-thieno [2,3-e] [ 1,2,4] Triazepin-5-yl) phenyl) acetamide (Compound 7)
- Step 8 N- (4- (6- (hydroxymethyl) -7-methyl-2- (methylthio) -3- (pyridin-3-ylmethyl) -3H-thieno [2,3-e] [1,2, 4] Synthesis of triazepin-5-yl) phenyl) acetamide (compound 8)
- Step 9 N- (4- (3- (hydroxymethyl) -2,9-dimethyl-6- (pyridin-3-ylmethyl) -6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [ 3,4-c] [1,2,4] Triazepin-4-yl) phenyl) acetamide (Compound of Example 96)
- Example 96 The crude compound was purified by combiflash and eluted with 10% methanol / DCM to give 200 mg of compound (LC-MS: 34% of the compound mass of Example 96) and it was further purified by preparative HPLC to yield 10 mg Of Example 96 was obtained.
- Step 10 (4- (4-Aminophenyl) -2,9-dimethyl-6- (pyridin-3-ylmethyl) -6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3,4 -C] [1,2,4] triazepin-3-yl) methanol synthesis (compound of Example 107)
- Example 107 compound (LC-MS: 87%), which was further preparative HPLC To give 50 mg of the compound of Example 107.
- Step 1 Synthesis of N- (4- (2-isothiocyanato-4,5-dimethylthiophene-3-carbonyl) phenyl) acetamide (Compound 1)
- thiophosgene 2 mL, 26.04 mmol
- water 20 mL
- compound 3 of the scheme of Example 71 5 g, 17.36 mmol
- DCM 20 mL
- Step 2 Synthesis of tert-butyl (Z) -2-((2-hydroxypyridin-3-yl) methylene) hydrazine-1-carboxylate (Compound A)
- Step 6 N- (4- (3-((2-hydroxypyridin-3-yl) methyl) -6,7-dimethyl-2-thioxo-2,3-dihydro-1H-thieno [2,3-e] Synthesis of [1,2,4] triazepin-5-yl) phenyl) acetamide (compound 3)
- Step 7 N- (4- (3-((2-hydroxypyridin-3-yl) methyl) -6,7-dimethyl-2- (methylthio) -3H-thieno [2,3-e] [1,2 , 4] Triazepin-5-yl) phenyl) acetamide (compound 4)
- Step 8 N- (4- (6-((2-hydroxypyridin-3-yl) methyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo Synthesis of [3,4-c] [1,2,4] triazepin-4-yl) phenyl) acetamide (compound of Example 97)
- Example 97 The crude compound was purified on a Grace instrument, eluting with 0.1% formic acid / 25% acetonitrile in water to give 1.4 g of the compound of Example 97 (LC-MS: 87%), which was further purified by SFC. Purification gave 720 mg of the compound of Example 97.
- Step 9 3-((4- (4-aminophenyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3,4-c] [1 , 2,4] Triazepin-6-yl) methyl) pyridin-2-ol (compound of Example 101)
- Step 1 Synthesis of tert-butyl (Z) -2-((4-hydroxypyridin-3-yl) methylene) hydrazine-1-carboxylate (Compound A)
- Step 2 Synthesis of tert-butyl 2-((4-hydroxypyridin-3-yl) methyl) hydrazine-1-carboxylate (Compound B)
- Step 4 Synthesis of N- (4- (2-isothiocyanato-4,5-dimethylthiophene-3-carbonyl) phenyl) acetamide (Compound 1)
- Step 6 N- (4- (3-((4-hydroxypyridin-3-yl) methyl) -6,7-dimethyl-2-thioxo-2,3-dihydro-1H-thieno [2,3-e] Synthesis of [1,2,4] triazepin-5-yl) phenyl) acetamide (compound 3)
- Step 7 N- (4- (3-((4-hydroxypyridin-3-yl) methyl) -6,7-dimethyl-2- (methylthio) -3H-thieno [2,3-e] [1,2 , 4] Triazepin-5-yl) phenyl) acetamide (compound 4)
- Step 8 N- (4- (6-((4-hydroxypyridin-3-yl) methyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo Synthesis of [3,4-c] [1,2,4] triazepin-4-yl) phenyl) acetamide (compound of Example 98)
- Step 9 3-((4- (4-aminophenyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3,4-c] [1 , 2,4] Triazepin-6-yl) methyl) pyridin-4-ol (compound of Example 102)
- Step 1 Synthesis of tert-butyl (E) -2-((5-methoxypyridin-3-yl) methylene) hydrazine-1-carboxylate (Compound 1)
- Step 2 Synthesis of tert-butyl 2-((5-methoxypyridin-3-yl) methyl) hydrazine-1-carboxylate (Compound 2)
- Step 3 Synthesis of 3- (hydrazinylmethyl) -5-methoxypyridine (Compound 3)
- Step 4 Synthesis of N- (4- (2-isothiocyanato-4,5-dimethylthiophene-3-carbonyl) phenyl) acetamide (Compound 4)
- Step 6 N- (4- (3-((5-methoxypyridin-3-yl) methyl) -6,7-dimethyl-2-thioxo-2,3-dihydro-1H-thieno [2,3-e] Synthesis of [1,2,4] triazepin-5-yl) phenyl) acetamide (Compound 6)
- Step 7 N- (4- (3-((5-methoxypyridin-3-yl) methyl) -6,7-dimethyl-2- (methylthio) -3H-thieno [2,3-e] [1,2- , 4] Triazepin-5-yl) phenyl) acetamide (Compound 7)
- Step 8 N- (4- (6-((5-methoxypyridin-3-yl) methyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo Synthesis of [3,4-c] [1,2,4] triazepin-4-yl) phenyl) acetamide (Compound 8)
- Step 9 5-((4- (4-aminophenyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo [3,4-c] [1 , 2,4] Triazepin-6-yl) methyl) pyridin-3-ol (compound of Example 103)
- the crude compound was purified on a Grace instrument, eluted with 0.1% formic acid / 25% acetonitrile in water, 350 mg of the compound of Example 103 (HPLC: 85%) and 400 mg of deacetylated compound 8 (LC- MS: 98%). 350 mg was further purified by SFC to obtain 115 mg of the compound of Example 103.
- Steps 10 and 11 N- (4- (6-((5-hydroxypyridin-3-yl) methyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2,4 Synthesis of triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazepin-4-yl) phenyl) acetamide (Compound of Example 99)
- Step 1 Synthesis of tert-butyl (E) -2-((6-hydroxypyridin-3-yl) methylene) hydrazine-1-carboxylate (Compound 1)
- Step 2 Synthesis of tert-butyl 2-((6-hydroxypyridin-3-yl) methyl) hydrazine-1-carboxylate (Compound 2)
- Step 4 Synthesis of N- (4- (2-isothiocyanato-4,5-dimethylthiophene-3-carbonyl) phenyl) acetamide (Compound 4)
- Step 6 N- (4- (3-((6-hydroxypyridin-3-yl) methyl) -6,7-dimethyl-2-thioxo-2,3-dihydro-1H-thieno [2,3-e] Synthesis of [1,2,4] triazepin-5-yl) phenyl) acetamide (Compound 6)
- Step 7 N- (4- (3-((6-hydroxypyridin-3-yl) methyl) -6,7-dimethyl-2- (methylthio) -3H-thieno [2,3-e] [1,2- , 4] Triazepin-5-yl) phenyl) acetamide (Compound 7)
- Step 8 N- (4- (6-((6-hydroxypyridin-3-yl) methyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo Synthesis of [3,4-c] [1,2,4] triazepin-4-yl) phenyl) acetamide (compound of Example 100)
- Step 9 N- (4- (6-((6-hydroxypyridin-3-yl) methyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [2,3-e] [1,2,4] triazolo Synthesis of [3,4-c] [1,2,4] triazepin-4-yl) phenyl) acetamide (compound of Example 104)
- Example 104 The crude compound was purified with a combination instrument and eluted with 8% methanol / DCM to give 4.8 g of the compound of Example 104 (LC-MS: 80%). It was further purified by trituration with 20% methanol / acetonitrile, the solid was filtered and dried under high vacuum to give 3.35 g of Example 104 compound.
- Crystallization of Free Form Crystals were obtained by stirring the compound of Example 71 (50 mg, HPLC: 93%, amorphous) with 200 ⁇ L of ethyl acetate at 20 ° C. (seed crystals).
- the compound of Example 71 (2.90 g) was dissolved by heating in 120 mL of acetone, filtered under reduced pressure (dust removal filtration), and washed twice with 10 mL of the same solvent. The filtrate and the washing solution were combined and concentrated under reduced pressure to 9.48 g. Seed crystals were added and stirred at 20 ° C. for 16 hours. The precipitated crystals were filtered under reduced pressure and washed with cold acetone to obtain 2.809 g of wet crystals. The crystal was dried under reduced pressure at 60 ° C. for 7 hours to obtain 2.512 g (87%, HPLC: 99.82%, containing acetone 0.3%, mp 162-165 ° C.).
- Example 71 The compound of Example 71 (2.00 g) was dissolved by heating in 3.5 mL of water-containing 95% acetone, filtered under reduced pressure (dust removal filtration), and washed twice with 1.0 mL of the same solvent. The filtrate and the washing solution were combined, and 831 mg (1.0 eq) of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added and dissolved by heating. A seed crystal was added, and the mixture was stirred at 20 ° C. for 2 hours and then allowed to stand at 3 ° C. for 16 hours.
- the precipitated crystals were filtered under reduced pressure and washed with cold acetone to obtain 2.400 g (87%, HPLC: 99.05%) of 1.0 ⁇ p-toluenesulfonate.
- the crystal was dried under reduced pressure at 60 ° C. for 14.5 hours to obtain 2.354 g (86%, HPLC: 99.08%, acetone content 0.6%, mp 217-219 ° C.).
- Example 71 The compound of Example 71 (2.00 g) was dissolved by heating in 3.0 mL of water-containing 95% acetone, filtered under reduced pressure (dust removal filtration), and washed twice with 1.0 mL of the same solvent. The filtrate and the washing solution were combined, and 516 mg (1.0 eq) of succinic acid was added and dissolved by heating. Seed crystals were added, and the mixture was stirred at 35 ° C. to 25 ° C. for 1 hour and at 20 ° C. for 16 hours. The precipitated crystals were filtered under reduced pressure and washed with cold hydrous 95% acetone to obtain 1.744 g of 0.5.succinate. The crystal was dried under reduced pressure at 60 ° C. for 7 hours to obtain 1.717 g (76%, HPLC: 99.22%, containing acetone 0.2%, mp 141-145 ° C.).
- Example 71 The compound of Example 71 (2.00 g) was dissolved by heating in 3.0 mL of water-containing 95% acetone, filtered under reduced pressure (dust removal filtration), and washed twice with 1.0 mL of the same solvent. The filtrate and the washing solution were combined, and 507 mg (1.0 eq) of maleic acid was added and dissolved by heating. The seed crystal was added and stirred at 20 ° C. for 16 hours. The precipitated crystals were filtered under reduced pressure and washed with cold acetone to obtain 1.648 g of maleate, which was a 3: 1 mixed crystal of 1.0 salt and 0.5 salt.
- XRD 2 ⁇ (relative height): 8.330 (2.71), 8.937 (5.83), 10.290 (24.24), 10.550 (100.00), 13.405 (2.63), 15.457 (2.10), 16.065 (20.41), 16.727 (2.43), 17.044 ( 6.34), 17.192 (4.50), 17.485 (13.47), 18.001 (10.63), 18.608 (7.51), 19.120 (2.95), 20.588 (16.76), 21.236 (37.40), 21.555 (3.44), 21.945 (12.43), 22.408 ( 3.61), 22.722 (24.37), 23.433 (10.13), 24.140 (7.71), 24.913 (8.50), 25.228 (8.47), 25.524 (7.96), 25.958 (16.54).
- XRD 2 ⁇ (relative height): 8.453 (5.79), 9.094 (1.60), 10.625 (72.92), 10.706 (100.00), 16.091 (2.13), 16.188 (1.72), 16.848 (3.01), 17.174 (1.79), 18.110 ( 3.49), 18.699 (1.04), 20.696 (5.34), 21.372 (41.96), 22.080 (1.36), 22.807 (2.15), 23.497 (1.24), 23.599 (1.44), 24.962 (1.14), 25.359 (10.23), 25.965 ( 1.28).
- H4KAc4 peptide stock solution H4KAc4 peptide (manufactured by Toray Research Center, sequence SGRGK (Ac) GGK (Ac) GLGK (Ac) GGAK (Ac) RHR-K (Biotin) -NH2) was dissolved in 1 ⁇ Assay buffer, and 1 mM H4KAc4 A peptide stock solution was prepared.
- 250 nM H4KAc4 Peptide Solution A 1 mM H4KAc4 peptide stock solution was diluted 4000 times with 1 ⁇ Assay buffer to prepare a 250 nM H4KAc4 peptide solution.
- 250 nM BRD4 solution N-terminal His tag / C-terminal FLAG tag fusion type Recombinant BRD4 (44-168) protein (manufactured by Active Motif, Cat No. 31380) was diluted 1250 times with 1 ⁇ Assay buffer to prepare a 250 nM BRD4 solution. .
- Streptavidin donor beads 5 mg / mL AlphaScreen streptavidin donor beads (manufactured by PerkinElmer, Cat No. 6760002) was diluted 50 times with 1 ⁇ Assay buffer to prepare 100 ⁇ g / mL Streptavidin donor beads.
- Nickel chelate acceptor beads 5 mg / mL AlphaScreen Nickel chelate acceptor beads (manufactured by PerkinElmer, Cat No. 6760619M) was diluted 50 times with 1 ⁇ Assay buffer to prepare 100 ⁇ g / mL Nickel chelate acceptor beads.
- AlphaScreen beads 100 ⁇ g / mL Streptavidin donor beads and 100 ⁇ g / mL Nickel chelate acceptor beads were mixed in equal amounts to prepare AlphaScreen beads.
- 1% DMSO solution DMSO (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Cat No. 049-07213) was diluted 50 times with 1 ⁇ Assay buffer to prepare a 1% DMSO solution.
- Each compound was dissolved in DMSO to prepare a 5 mM stock solution. Each 5 mM stock solution was diluted 100 times with 1 ⁇ Assay buffer to prepare 50 ⁇ M solutions. Each 50 ⁇ M solution was serially diluted with 1% DMSO solution to prepare 15 ⁇ M, 5 ⁇ M, 1.5 ⁇ M, 0.5 ⁇ M, 0.15 ⁇ M, 0.05 ⁇ M, 0.015 ⁇ M and 0.005 ⁇ M solutions.
- BRD4 inhibition rate 100- ⁇ (average emission intensity of each compound added well)-(average value of emission intensity of blank well)) / (average value of emission intensity of control well)-(luminescence of blank well Intensity average value) ⁇ ⁇ 100
- Table 1 shows the BRD4 inhibition rate (%) when the compounds of Examples 1 to 91 are used as test compounds.
- the compound of the present invention showed excellent BRD4 inhibitory activity.
- TNF- ⁇ solution Recombinant human TNF- ⁇ (manufactured by R & D systems, Cat No. 210-TA) was dissolved in D-PBS ( ⁇ ) (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Cat No. 293-72601), and 100 ⁇ g / An mL TNF- ⁇ solution stock solution was prepared. A stock solution of 100 ⁇ g / mL TNF- ⁇ solution was diluted with a medium to prepare a 10 ng / mL TNF- ⁇ solution.
- 2% DMSO Solution DMSO (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Cat No. 049-07213) was diluted 50-fold with a medium to prepare a 2% DMSO solution.
- Each compound was dissolved in DMSO to prepare a 5 mM stock solution. Each 5 mM stock solution was diluted 50-fold with a medium to prepare each 100 ⁇ M solution. Each 100 ⁇ M solution was serially diluted with 2% DMSO solution to prepare 10 ⁇ M, 1 ⁇ M, and 0.1 ⁇ M solutions.
- Table 2 shows the NF- ⁇ B inhibition rate (IC50 value) when the compounds of Examples 1 to 109 were used as test compounds.
- the compound of the present invention showed NF- ⁇ B inhibitory activity.
- LPS-induced IL-6 production model test In order to evaluate the inflammatory cytokine production inhibitory activity of the compound of the present invention, an LPS-induced IL-6 production model evaluation was performed. The specific method is described below.
- LPS solution Lipopolysaccharides from Escherichia coli O55: B5 (manufactured by Sigma Aldrich, Cat No. L2880) was dissolved in physiological saline (manufactured by Otsuka Pharmaceutical Factory) to give a 100 ⁇ g / mL LPS solution.
- methylcellulose solution After weighing an appropriate amount of methylcellulose (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Cat No. M0292), it was dissolved in Milli-Q water to obtain a 1% methylcellulose solution.
- mice Male, source: Nippon Charles River
- the normal group the control group
- each compound-administered group became 6 cases in each group using random numbers based on the measured body weight. They were grouped as follows. The mice were held by hand, and 1% methylcellulose solution (normal and control groups) or each compound administration solution (each compound administration group) was orally administered by gastric gavage using an oral sonde at a dose of 10 mL / kg.
- the collected serum was stored in a deep freezer set at ⁇ 80 degrees until the day of serum IL-6 measurement.
- the serum IL-6 concentration of each mouse was measured using a commercially available kit (manufactured by R & D systems, Cat No. M6000B) according to the protocol attached to the kit.
- IL-6 production inhibition rate 100- ⁇ (mean value of serum IL-6 concentration in each compound administration group)-(mean value of serum IL-6 concentration in normal group)) / (in serum of control group) IL-6 concentration average value)-(average serum IL-6 concentration value of normal group) ⁇ ⁇ 100
- Table 3 shows the inhibition rate of IL-6 production when various salts of Examples 4, 5, 25, 30, 31, 32, 38, 49, 71, 92, 93, 94 and 71 are used as test compounds. Show.
- the compound of the present invention showed IL-6 production inhibitory activity.
- Sensitive emulsion 0.05 mol / L acetic acid was added to bovine type II collagen (collagen technical workshop, Cat No. K42) to be 2 mg / mL on the day before primary sensitization and secondary sensitization, and in the refrigerator It was allowed to stand overnight to dissolve.
- a sensitizing emulsion was prepared by mixing with an equal volume of Freund's incomplete adjuvant (Difco, Cat No. 263910).
- methylcellulose solution After weighing an appropriate amount of methylcellulose (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Cat No. M0292), it was dissolved in Milli-Q water to obtain a 1% methylcellulose solution.
- Table 4 shows the limb edema inhibition rate (%) when Examples 5, 25, 31, 38, 49, and 71 were used as test compounds.
- the compound of the present invention showed a limb edema inhibitory effect.
- Example 71 and various salt forms thereof were weighed in an appropriate amount, pulverized in an agate mortar, and after being corrected for purity, suspended in a 1% methylcellulose solution to give an equivalent amount of 2 mg / mL in Example 71. Dissolved.
- Standard Solution Example 71 was dissolved in acetonitrile (Kishida Chemical Co., Cat No. 140-00401) to a concentration of 200 ⁇ g / mL to obtain a standard stock solution.
- the standard stock solution was serially diluted with acetonitrile to obtain standard solutions for calibration curves of 1, 2, 4, 40, 200, 500, 800, and 1000 ⁇ g / mL.
- Ammonium formate (Kanto Chemical Co., Cat No. 01294-00) was weighed in an appropriate amount to prepare a 10 mmol / L ammonium formate solution.
- a 10 mmol / L ammonium formate solution and acetonitrile (manufactured by Kishida Chemical Co., Cat No. 140-00401) were mixed at a volume ratio of 7: 3 to obtain a redissolved solution.
- plasma was collected from rats prior to compound administration by the same method to obtain blank plasma.
- the collected actual sample and blank plasma were stored in a freezer set at ⁇ 70 ° C. until the measurement of the compound concentration.
- 20 ⁇ L of each actual sample 20 ⁇ L of acetonitrile (Kishida Chemical Co., Cat No. 140-00401), 100 ⁇ L of Milli-Q water and 20 ⁇ L of internal standard solution were added to obtain an analysis sample.
- 20 ⁇ L or 40 ⁇ L of acetonitrile manufactured by Kishida Chemical Co., Cat No.
- a standard sample for calibration curve was prepared by mixing 20 ⁇ L of blank plasma, 20 ⁇ L of standard solution for calibration curve of each concentration, 100 ⁇ L of milli-Q water and 20 ⁇ L of internal standard solution. The total amount of each prepared sample was added to a diatomaceous earth column for liquid-liquid extraction (Biotage, Cat No. 820-0200), and then tert-butyl methyl ether (Kanto Chemical Co., Cat No. 04418-5B) was added. The eluate obtained by elution was dropped and concentrated to dryness under a nitrogen stream. The residue was dissolved in the redissolved solution, and 10 ⁇ L of each sample was injected into the LC / MS / MS apparatus.
- Example 71 shows the pharmacokinetic parameters when Example 71 and various salts (crystals) thereof were used as the test compound.
- the compound of the present invention showed excellent oral absorbability.
- the tablet of the above formulation can be coated with 3 mg of a coating agent (for example, a commonly used coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicone resin, etc.) to obtain the target tablet.
- a coating agent for example, a commonly used coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicone resin, etc.
- a desired tablet can also be obtained by changing suitably the compound of this invention, the kind of additive, and / or the quantity of an additive.
- the desired capsule can be obtained by appropriately changing the compound of the present invention, the type of additive and / or the amount of the additive.
- the desired injection can be obtained by appropriately changing the compound of the present invention, the type of additive and / or the amount of the additive.
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Abstract
Description
式(I):
[式中、
R1は、H、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はハロC1-6アルコキシであり;
R2は、H、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はハロC1-6アルコキシであり;
R3は、非置換若しくは置換アリール、非置換若しくは置換ヘテロアリール、又はビシクロペンタンであり、ここで置換アリール若しくは置換ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-NRaRb、-OC(O)-Ra、-NRbC(O)-Ra、-C(O)-ORa、及び-C(O)-NRbRaからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されており;
R4は、H、非置換若しくは置換アリールC1-6アルキル、非置換若しくは置換ヘテロアリールC1-6アルキル、非置換若しくは置換アリール-NRbC(O)-、非置換若しくは置換ヘテロアリール-NRbC(O)-、非置換若しくは置換アリールC1-6アルキル-NRbC(O)-、又は非置換若しくは置換ヘテロアリールC1-6アルキル-NRbC(O)-であり、ここで置換アリール及び置換ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-NRaRb、-OC(O)-Ra、-NRbC(O)-Ra、-C(O)-ORa、及び-C(O)-NRbRaからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されており;
R5は、H、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、又はヒドロキシC1-6アルコキシであり;
Raは、H、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルであり;そして
Rbは、H、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルである]
の新規な化合物またはその塩(以下、「本発明化合物」ともいう)、及びBRD4が関与する疾患の予防及び/又は治療のための式(I)の化合物またはその塩の使用、式(I)の化合物またはその塩を投与するBRD4が関与する疾患のの予防及び/又は治療方法である。本発明は、式(I)の化合物またはその塩を含有する医薬及び式(I)の化合物またはその塩、それらを含む医薬を製造するための方法にも関する。
式(I):
において、
(a1)R1が、H、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はハロC1-6アルコキシである;及び/又は
(a2)R2が、H、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はハロC1-6アルコキシである;及び/又は
(a3)R3が、非置換若しくは置換アリール、非置換若しくは置換ヘテロアリール、又はビシクロペンタンであり、ここで置換アリール若しくは置換ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-NRaRb、-OC(O)-Ra、-NRbC(O)-Ra、-C(O)-ORa、及び-C(O)-NRbRaからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されている;及び/又は
(a4)R4が、H、非置換若しくは置換アリールC1-6アルキル、非置換若しくは置換ヘテロアリールC1-6アルキル、非置換若しくは置換アリール-NRbC(O)-、非置換若しくは置換ヘテロアリール-NRbC(O)-、非置換若しくは置換アリールC1-6アルキル-NRbC(O)-、又は非置換若しくは置換ヘテロアリールC1-6アルキル-NRbC(O)-であり、ここで置換アリール及び置換ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-NRaRb、-OC(O)-Ra、-NRbC(O)-Ra、-C(O)-ORa、及び-C(O)-NRbRaからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されている;及び/又は
(a5)R5が、H、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ又はヒドロキシC1-6アルコキシである、及び/又は
(a6)Raが、H、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルである、及び/又は
(a7)Rbが、H、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルである
化合物またはその塩、すなわち、式(I)の化合物において、上記(a1)~(a7)の各組合せからなる化合物またはその塩である。
前記式(I)において、
(b1)R1が、H、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はハロC1-6アルコキシである;及び/又は
(b2)R2が、H、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はハロC1-6アルコキシである;及び/又は
(b3)R3が、非置換又は置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-NRaRb、-OC(O)-Ra、-NRbC(O)-Ra、-C(O)-ORa、及び-C(O)-NRbRaからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されている;及び/又は
(b4)R4が、非置換若しくは置換アリールC1-6アルキル、非置換若しくは置換ヘテロアリールC1-6アルキルであり、ここで置換アリール及び置換ヘテロアリールは、置換フェニル、置換ピリジル、置換インドリル、又は置換チエニルであり、そしてハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-NRaRb、-OC(O)-Ra、-NRbC(O)-Ra、-C(O)-ORa、及び-C(O)-NRbRaからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されている;及び/又は
(b5)R5が、H、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、又はヒドロキシC1-6アルコキシである;及び/又は
(b6)Raが、H、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルである;及び/又は
(b7)Rbが、H、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルである、
化合物またはその塩、すなわち、式(I)の化合物において、上記(b1)~(b7)の各組合せからなる化合物またはその塩である。
前記式(I)において、
(c1)R1が、H、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、又はヒドロキシC1-6アルキルである;及び/又は
(c2)R2が、H、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、又はヒドロキシC1-6アルキルである;及び/又は
(c3)R3が、非置換又は置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-NRaRb、及び-NRbC(O)-Raより選択される少なくとも一つの置換基で置換されている;及び/又は
(c4)R4が、非置換若しくは置換フェニルC1-6アルキル、非置換若しくは置換ピリジルC1-6アルキルあり、ここで置換フェニル及び置換ピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-NRaRb、-OC(O)-Ra、-NRbC(O)-Ra、-C(O)-ORa、及び-C(O)-NRbRaからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されている;及び/又は
(c5)R5が、H、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、又はヒドロキシC1-6アルキルである;及び/又は
(c6)Raが、H、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルである;及び/又は
(c7)Rbが、H、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルである
化合物またはその塩、すなわち、式(I)の化合物において、上記(c1)~(c7)の各組合せからなる化合物またはその塩である。
前記式(I)において、
(d1)R1が、C1-6アルキル又はハロC1-6アルキルである;及び/又は
(d2)R2が、C1-6アルキル又はハロC1-6アルキルである;及び/又は
(d3)R3が、非置換フェニルであるか、又は置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、ハロゲン及び-NRbC(O)-Raからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されている;及び/又は
(d4)R4が、非置換ピリジルC1-6アルキルであるか、又は置換ピリジルC1-6アルキルであり、置換ピリジルはハロゲンで置換されている;及び/又は
(d5)R5が、H、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、又はヒドロキシC1-6アルキルである;及び/又は
(d6)Raが、C1-6アルキル又はハロC1-6アルキルである;及び/又は
(d7)Rbが、Hである
化合物またはその塩、すなわち、式(I)の化合物において、上記(d1)~(d7)の各組合せからなる化合物またはその塩である(好ましくは、
4-(4-クロロフェニル)-6-(4-メトキシベンジル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
6-(4-メトキシベンジル)-2,3,9-トリメチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
2,3,9-トリメチル-4-フェニル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
2,3,9-トリメチル-4-フェニル-6-(ピリジン-4-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(2-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン、及び
4-(4-メトキシフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
ではない)。
(e-1)R1がHであり、かつR2がHであるか、
(e-2)R1がHであり、かつR2がC1-6アルキルであるか、
(e-3)R1がC1-6アルキルであり、かつR2がHであるか、
(e-4)R1がHであり、かつR2がヒドロキシC1-6アルキルであるか、又は
(e-5)R1がヒドロキシC1-6アルキルであり、かつR2がHである、
化合物またはその塩、すなわち、式(I)の化合物において、上記(e1)~(e5)の各組合せからなる化合物またはその塩である。
(f-1)R3が、非置換若しくは置換アリール、非置換若しくは置換ヘテロアリール、又はビシクロペンタンであり、ここで置換アリール若しくは置換ヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、-NRaRb、-OC(O)-Ra、-NRbC(O)-Ra、-C(O)-ORa、及び-C(O)-NRbRaからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されているか、
(f-2)R3が、フェニル若しくは置換フェニル、又はピリジル若しくは置換ピリジルであり、ここで置換フェニル若しくは置換ピリジルは、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、及びハロC1-6アルコキシからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されているか、
(f-3)R3が、フェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、4-アミノフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、又は4-アセチルアミノフェニルである、或いは
(f-4)R3が、4-アミノフェニル又は4-アセチルアミノフェニルである、
化合物またはその塩、すなわち、式(I)の化合物において、上記(f-1)~(f-4)の各組合せからなる化合物またはその塩である。
(g-1)R4が、置換ヘテロアリールC1-6アルキル、置換ヘテロアリール-NRbC(O)-、置換ヘテロアリールC1-6アルキル-NRbC(O)-であり、ここでヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-NRaRb、-OC(O)-Ra、-NRbC(O)-Ra、-C(O)-ORa、及び-C(O)-NRbRaからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されているか、
(g-2)R4が、フェニルC1-6アルキル若しくは置換フェニルC1-6アルキル、又はピリジルC1-6アルキル若しくは置換ピリジルC1-6アルキルであり、ここで置換フェニル若しくは置換ピリジルは、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びハロC1-6アルコキシからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されているか、
(g-3)R4が、ベンジル、2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、2-クロロベンジル、3-クロロベンジル、2-メチルベンジル、3-メチルベンジル、4-メチルベンジル、4-(tert-ブチル)ベンジル、2-(トリフルオロメチル)ベンジル、3-(トリフルオロメチル)ベンジル、4-(トリフルオロメチル)ベンジル、3-メトキシベンジル、又は4-メトキシベンジルであるか、或いは
(g-4)R4が、ピリジン-2-イルメチル、ピリジン-3-イルメチル、ピリジン-4-イルメチル、(2-フルオロピリジン-4-イル)メチル、(2-フルオロピリジン-3-イル)メチル、(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル、(3-フルオロピリジン-4-イル)メチル、(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル、(6-フルオロピリジン-2-イル)メチル、(6-フルオロピリジン-3-イル)メチル、(2-クロロピリジン-3-イル)メチル、(3-クロロピリジン-2-イル)メチル、(4-クロロピリジン-2-イル)メチル、(4-クロロピリジン-3-イル)メチル、(5-クロロピリジン-2-イル)メチル、(5-クロロピリジン-3-イル)メチル、(6-クロロピリジン-3-イル)メチル、(2-ブロモピリジン-3-イル)メチル、(2-ヒドロキシピリジン-3-イル)メチル、(4-ヒドロキシピリジン-3-イル)メチル、(5-ヒドロキシピリジン-3-イル)メチル、(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)メチル、(2-アミノピリジン3-イル)メチル、(2-アミノピリジン-4-イル)メチル、(2-ニトロピリジン-3-イル)メチル、(2-メトキシピリジン-3-イル)メチル、(3-メトキシピリジン-2-イル)メチル、(4-メトキシピリジン-3-イル)メチル、(4-メトキシピリジン-2-イル)メチル、(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル、(2-エトキシピリジン-3-イル)メチル、(2-ヒドロキシメチルピリジン-3-イル)メチル、(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル、(2,5-ジフルオロピリジン-3-イル)メチル、(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル、(2-アセチルアミノピリジン-3-イル)メチル、又は(2-アセチルアミノピリジン-4-イル)メチルである、
化合物またはその塩、すなわち、式(I)の化合物において、上記(g-1)~(g-4)の各組合せからなる化合物またはその塩である。
R3が、非置換フェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、又は4-メトキシフェニルであり、かつR4が、非置換ピリジル-3-イルメチル、非置換ピリジル-4-イルメチル、4-フルオロベンジル、4-メトキシベンジル、4-シアノベンジル、3,4-ジクロロベンジル、又は3,4-ジフルオロベンジルである、
化合物またはその塩を除く。
2,9-ジメチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
2-エチル-9-メチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
2,3,9-トリメチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2-エチル-9-メチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-メトキシフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
2,9-ジメチル-4-フェニル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
2,9-ジメチル-4-フェニル-6-(ピリジン-4-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
2,9-ジメチル-4-フェニル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン・トルエンスルホン酸塩
4-((2,9-ジメチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ベンゾニトリル
2-エチル-9-メチル-4-フェニル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
2-エチル-9-メチル-4-フェニル-6-(ピリジン-4-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
6-(4-メトキシベンジル)-2,9-ジメチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
6-(4-クロロベンジル)-2,9-ジメチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-((2-エチル-9-メチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ベンゾニトリル
2,3,9-トリメチル-4-フェニル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
2,3,9-トリメチル-4-フェニル-6-(ピリジン-4-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-((2,9-ジメチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン 1-オキシド
2-エチル-6-(4-メトキシベンジル)-9-メチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
3-((2,9-ジメチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン 1-オキシド
6-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンジル)-2,9-ジメチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
6-(4-メトキシベンジル)-2,3,9-トリメチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
2,9-ジメチル-6-(4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ベンジル)-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2-エチル-9-メチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2-エチル-9-メチル-6-(ピリジン-4-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-((4-(4-クロロフェニル)-2-エチル-9-メチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ベンゾニトリル
2,9-ジメチル-6-(4-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ベンジル)-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-(4-フルオロベンジル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
6-(4-クロロベンジル)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-メトキシフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-メトキシフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(ピリジン-4-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
6-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンジル)-4-(4-クロロフェニル)-2,9-ジメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2-エチル-6-(4-メトキシベンジル)-9-メチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ベンゾニトリル
4-((4-(4-メトキシフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ベンゾニトリル
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(ピリジン-4-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
6-(4-メトキシベンジル)-4-(4-メトキシフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-(4-メトキシベンジル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-((4-(4-クロロフェニル)-2-エチル-9-メチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン 1-オキシド
3-((4-(4-クロロフェニル)-2-エチル-9-メチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン 1-オキシド
4-(2-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(ピリジン-4-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(2-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-(3,4-ジクロロベンジル)-2-エチル-9-メチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
3-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン 1-オキシド
4-(4-クロロフェニル)-6-(3,4-ジフルオロベンジル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-(3,4-ジクロロベンジル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-((4-(2-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン 1-オキシド
2-(4-((4-(4-クロロフェニル)-2,9-ジメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)フェノキシ)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン
から選択される化合物を除く。
6-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(ピリジン-2-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-(3-メトキシベンジル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
6-(4-(tert-ブチル)ベンジル)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-(2-フルオロベンジル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-(3-フルオロベンジル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
6-(2-クロロベンジル)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(2-メチルベンジル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(3-メチルベンジル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(4-メチルベンジル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-N-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-カルボキサミド
6-(3-クロロベンジル)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-フェネチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(3-フェニルプロピル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((3-クロロピリジン-2-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((2-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((6-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
2,3,9-トリメチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
6-ベンジル-2,3,9-トリメチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
2,3,9-トリメチル-4-フェニル-6-(ピリジン-2-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
6-(3-メトキシベンジル)-2,3,9-トリメチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-(2-メトキシベンジル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
N-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-カルボキサミド
4-(4-クロロフェニル)-6-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((2-クロロピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((5-クロロピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((4-クロロピリジン-2-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((2-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((4-クロロピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
6-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(チオフェン-2-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((6-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((5-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((4-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((2-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((4-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
3-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)アニリン
3-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)フェノール
4-(4-クロロフェニル)-6-((3-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
3-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)-N,N-ジメチルアニリン
N-(4-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
4-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン-2-アミン
4-(4-クロロフェニル)-6-(4-メトキシベンジル)-9-メチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-9-メチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
6-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-9-メチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-9-メチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-9-メチル-6-(ピリジン-2-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-9-メチル-6-(ピリジン-4-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-(3-メトキシベンジル)-9-メチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-(4-メトキシベンジル)-2,9-ジメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-(4-メトキシベンジル)-3,9-ジメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
5-(4-クロロフェニル)-7-(4-メトキシベンジル)-10-メチル-7H-ピリド[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
(4-(4-クロロフェニル)-6-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-9-イル)メタノール
4-(4-クロロフェニル)-6-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
2,3,9-トリメチル-4-(4-ニトロフェニル)-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
N-(4-(2,3,9-トリメチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-4-イル)フェニル)アセトアミド
4-(3-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(2-メトキシフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(3-メトキシフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
3-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピコリノニトリル
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
6-((2-ブロモピリジン-3-イル)メチル)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-((2-ニトロピリジン-3-イル)メチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
3-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン-2-アミン
N-(3-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
メチル 3-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピコリナート
3-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピコリン酸
3-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)-N-エチルピコリンアミド
(3-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン-2-イル)メタノール
4-(4-クロロフェニル)-6-((2-エトキシピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((2,5-ジフルオロピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
6-((2-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリゼピン
4-(4-クロフェニル)-2,3,9-トリメチル-N-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-カルボキサミド
4-(2,3,9-トリメチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-4-イル)アニリン
N-(4-(9-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジメチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-4-イル)フェニル)アセトアミド
N-(4-(2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-4-イル)フェニル)アセトアミド
N-(4-(2-(ヒドロキシメチル)-3,9-ジメチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-4-イル)フェニル)アセトアミド
N-(4-(3-(ヒドロキシメチル)-2,9-ジメチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-4-イル)フェニル)アセトアミド
N-(4-(6-((2-ヒドロキシピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-4-イル)フェニル)アセトアミド
N-(4-(6-((4-ヒドロキシピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-4-イル)フェニル)アセトアミド
N-(4-(6-((5-ヒドロキシピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-4-イル)フェニル)アセトアミド
N-(4-(6-((6-ヒドロキシピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-4-イル)フェニル)アセトアミド
3-((4-(4-アミノフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン-2-オール
3-((4-(4-アミノフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン-4-オール
5-((4-(4-アミノフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン-3-オール
5-((4-(4-アミノフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン-2-オール
(4-(4-アミノフェニル)-2,3-ジメチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-9-イル)メタノール
(4-(4-アミノフェニル)-3,9-ジメチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-2-イル)メタノール
(4-(4-アミノフェニル)-2,9-ジメチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-3-イル)メタノール
2-(4-(4-アミノフェニル)-9-メチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-3-イル)エタン-1-オール
N-(4-(3-(2-ヒドロキシエチル)-9-メチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-4-イル)フェニル)アセトアミド
メタノール中、式1-1の化合物と硫酸を使用して、式1-2の化合物を得ることができる。溶媒中、式1-2の化合物、CH3CN、及び塩基を使用して、式1-3の化合物を得ることができる。溶媒中、式1-3の化合物、式1-4の化合物、硫黄、塩基を使用して、式1-5の化合物を得ることができる。式1-1~式1-5中、R1~R3は前記のとおりである。
溶媒中、式3-1の化合物(前記式1-5の化合物)及びCSCl2を使用して、式3-2の化合物を得ることができる。溶媒中、式3-2の化合物、式3-3の化合物(前記式2-2の化合物)、及び塩基を使用して、式3-4の化合物を得ることができる。溶媒中、式3-4の化合物及び酸を使用して、式3-5の化合物得ることができる。式3-5の化合物、ヨウ化メチル、及び塩基を使用して、式3-6の化合物を得ることができる。溶媒中、式3-6の化合物及び式3-7の化合物を使用して、式3-8の化合物を得ることができる。式3-1~式3-8中、R1~R5は前記のとおりである。
Step-7:
Step-7:6-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例3の化合物)
Step-7:4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例4の化合物)
Step-7:4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(ピリジン-2-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例5の化合物)
Step-7:4-(4-クロロフェニル)-6-(3-メトキシベンジル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例6の化合物)
Step-7:6-(4-(tert-ブチル)ベンジル)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例7の化合物)
Step-7:4-(4-クロロフェニル)-6-(2-フルオロベンジル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例8の化合物)
Step-7:4-(4-クロロフェニル)-6-(3-フルオロベンジル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例9の化合物)
Step-7:6-(2-クロロベンジル)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例10の化合物)
Step-7:4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(2-メチルベンジル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例11の化合物)
Step-7:4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(3-メチルベンジル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例12の化合物)
Step-7:4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(4-メチルベンジル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例13の化合物)
Step-7:4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例14の化合物)
Step-7:4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-N-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-カルボキサミド(実施例15の化合物)
Step-7:6-(3-クロロベンジル)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例16の化合物)
実施例17
Step-7:4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例18の化合物)
Step-7:4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-フェネチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例19の化合物)
Step-7:4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(3-フェニルプロピル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例20)
Step-7:4-(4-クロロフェニル)-6-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例21の化合物)
Step-7:4-(4-クロロフェニル)-6-((5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例22の化合物)
Step-7:4-(4-クロロフェニル)-6-((3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例23の化合物)
Step-7:4-(4-クロロフェニル)-6-((3-クロロピリジン-2-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例24の化合物)
Step-7:4-(4-クロロフェニル)-6-((2-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例25の化合物)
Step-7:4-(4-クロロフェニル)-6-((6-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例26の化合物)
Step-6:6-(4-メトキシベンジル)-2,3,9-トリメチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例28の化合物)
Step-8:2,3,9-トリメチル-4-フェニル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例30の化合物)
Step-8:2,3,9-トリメチル-4-フェニル-6-(ピリジン-2-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例31の化合物)
Step-8:2,3,9-トリメチル-4-フェニル-6-(ピリジン-4-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン(実施例32の化合物)
Step-8:6-(3-メトキシベンジル)-2,3,9-トリメチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例33の化合物)
Step-7:4-(4-クロロフェニル)-6-(2-メトキシベンジル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例34の化合物)
Step-7:N-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-カルボキサミド(実施例35の化合物)
Step-7:4-(4-クロロフェニル)-6-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例36の化合物)
Step-7:4-(4-クロロフェニル)-6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例37の化合物)
Step-7:4-(4-クロロフェニル)-6-((2-クロロピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例38の化合物)
Step-7:4-(4-クロロフェニル)-6-((5-クロロピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例39の化合物)
Step-7:4-(4-クロロフェニル)-6-((4-クロロピリジン-2-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例40の化合物)
Step-7:4-(4-クロロフェニル)-6-((3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例41の化合物)
Step-7:4-(4-クロロフェニル)-6-((2-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例42の化合物)
Step-7:4-(4-クロロフェニル)-6-((4-クロロピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例43の化合物)
Step-1:6-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン(実施例44の化合物)
撹拌したDMF中の実施例1の化合物(1eq.)溶液にNaH(3eq.)を0℃で加えて、そして15分間撹拌した。R-X化合物(1.2eq)を加えて、そして反応混合を同じ温度で1~2時間撹拌した。反応の進行はTLCによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を水で希釈して、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、そして減圧下で留去した。粗生成物を分取TLC/カラムクロマトグラフィー/分取HPLCで精製して目的生成物を得た。
Step-1:4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(チオフェン-2-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例45の化合物)
Step-1:4-(4-クロロフェニル)-6-((6-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例46の化合物)
Step-1:4-(4-クロロフェニル)-6-((5-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例47の化合物)
Step-1:4-(4-クロロフェニル)-6-((4-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例48の化合物)
Step-1:4-(4-クロロフェニル)-6-((2-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例49の化合物)
Step-1:4-(4-クロロフェニル)-6-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例50の化合物)
Step-1:4-(4-クロロフェニル)-6-((4-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン(実施例51の化合物)
Step-1B:4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(3-ニトロベンジル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(化合物2B)
Step-1A:4-(4-クロロフェニル)-6-(3-メトキシベンジル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(化合物1A)
Step-1:4-(4-クロロフェニル)-6-((3-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例54の化合物)
Step-1:3-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)-N,N-ジメチルアニリンの合成(実施例55の化合物)
Step-1:N-(4-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン-2-イル)アセトアミドの合成(実施例56の化合物)
Step-1A:4-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン-2-アミンの合成(実施例57の化合物)
撹拌した中間体2(1当量)のテトラヒドロフラン(15mL)中の溶液に、対応するヒドラジン誘導体SM-3(1当量)を加え、0℃で1時間そして室温で4時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をヘキサンでトリチュレートして中間体3(中間体3a~3f)を得た。
撹拌した中間体3(中間体3a~3f)(1当量)のエタノール(20mL)中の溶液に、p-トルエンスルホン酸(0.1当量)を加え、そして100℃で16時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル:ヘキサンで溶出させた)で精製して中間体4(中間体4a~4f)を得た。
撹拌した中間体4(中間体4a~4f)(1当量)のテトラヒドロフラン(20mL)中の溶液に、NaH(2当量)を0℃で加えて、そして室温で1時間撹拌した。ヨウ化メチル(1.2当量)を同温度で加え、そして室温で1時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷した水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル:ヘキサンで溶出させた)で精製して中間体5(中間体5a~5f)を得た。
撹拌した中間体5(中間体5a~5f)(1当量)のエタノール(20mL)中の溶液に、酢酸ヒドラジド(5当量)、p-トルエンスルホン酸(0.1当量)を加えて、そして100℃16時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル:ヘキサン)で精製して実施例58及び60~64の化合物を得た。更に、実施例60の化合物より、実施例59の化合物を合成した。
3-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピコリノニトリルの合成(実施例77の化合物)
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例78の化合物)
6-((2-ブロモピリジン-3-イル)メチル)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピンの合成(実施例79の化合物)
N-(3-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン-2-イル)アセトアミドの合成(実施例82の化合物)
メチル 3-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピコリナートの合成(実施例83の化合物)
3-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピコリン酸の合成(実施例84の化合物)
3-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)-N-エチルピコリンアミドの合成(実施例85の化合物)
(3-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン-2-イル)メタノールの合成(実施例86の化合物)
4-(4-クロフェニル)-2,3,9-トリメチル-N-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-カルボキサミドの合成(実施例91の化合物)
チオホスゲン(2mL、26.04mmol)の水(20mL)中の溶液に、実施例71のスキームの化合物3(5g、17.36mmol)のDCM(20mL)中の溶液を0℃で加え、そして同じ温度で1時間及び室温で1時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、そしてDCMで抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物1(LC-MS:83%)を得、そして更なる精製なしで次の工程に使用した。LC-MS(M+1):331.19
実施例71の化合物(50mg、HPLC:93%、amorphous)を酢酸エチル200μLにて20℃で攪拌することにより結晶を得た(種晶)。
実施例71の化合物(2.90g)をアセトン120mLに加温溶解し,減圧ろ過(除塵ろ過)し、同溶媒10mLにて2回洗浄した。ろ液と洗浄液を合併し、9.48gになるまで減圧濃縮した。種晶を添加して、20℃で16時間攪拌した。析出晶を減圧ろ過し、冷アセトンで洗浄して、wet晶を2.809gを得た。同晶を60℃で7時間減圧乾燥し、2.512g(87%、HPLC:99.82%、含有アセトン0.3%、mp.162~165℃)を得た。
実施例71の化合物229mg(0.5mmol)とp-TsOH・H2O99.9mg(1.05eq)をエタノール2.0mLで加温溶解したのち、減圧濃縮して泡状の残渣350mgを得た.この内50mgを含水95%アセトン100μLで溶解し、25℃で2時間攪拌した後、25℃で16時間静置した。析出結晶をろ過、冷した含水95%アセトンで洗浄した。結晶は50℃で5時間減圧乾燥して32mg(HPLC:99.26%、含有アセトン0.4%)の1.0トシル酸塩を得た(種晶)。
実施例71の化合物(2.00g)を含水95%アセトン3.0mLに加温溶解し、減圧ろ過(除塵ろ過)し、同溶媒1.0mLにて2回洗浄した。ろ液と洗浄液を合併し、フマル酸507mg(1.0eq)を加え加温溶解した。60℃~20℃で2時間、20℃で16時間攪拌した。析出晶を減圧ろ過し、冷含水95%アセトンで洗浄して0、5フマル酸塩1.992g(HPLC:98.91%)を得た。同晶を60℃で11時間減圧乾燥し、1.954g(87%、HPLC:98.91%、含有アセトン<0.1%、mp.157~159℃)を得た。
実施例71の化合物46mg(0.1mmol)とコハク酸12mg(1.00eq)に含水95%アセトン105μLを加えて溶解し,25℃で2時間攪拌した後、25℃で16時間静置した。析出結晶をろ過、冷した含水95%アセトンで洗浄した。結晶は25℃で風乾して27mg(HPLC:98.99%)の0.5コハク酸塩を得た(種晶)。
実施例71の化合物229mg(0.5mmol)とマレイン酸58mg(1.00eq)をエタノール2.0mLで加温溶解したのち、544mgまで減圧濃縮してジエチルエーテル350μLを加え,25℃で3時間攪拌した。析出結晶をろ過、エタノール/ジエチルエーテル(1/1)、次いでジエチルエーテルで洗浄した。結晶は25℃で風乾して179mg(HPLC:96.40%、含有エタノール3%)の1.0マレイン酸塩を得た(種晶)。
6.塩酸塩の結晶化
1)FormIの塩酸塩結晶
実施例71の化合物(2.00g、4.37mmol)をエタノール17.0mLで加温溶解し,除塵ろ過した後,45℃でconc.HCl382μL(1.05eq)を加えて,同温度で2時間,25℃で16時間,3℃で1.5時間攪拌した.析出結晶をろ過,60℃で6時間減圧乾燥して1.735g[80%、HPLC:98.87%、EtOH0.8%、H2O0.51%、mp260-275℃、イオンクロマト法Cl:7.16%(計算値7.19%)]のFormIの1.0塩酸塩結晶を得た.
IR (KBr), cm-1 : 3424.48, 3221.50, 3050.83, 1676.32, 1596.77, 1523.49, 1428.51, 1405.85, 1368.73, 1314.25, 1279.54, 1260.74, 680.27, 597.34.
実施例71の化合物(3.00g、6.55mmol)をメタノール100mLで加温溶解し,4mol/LHClの酢酸エチル溶液2.46mL(1.5eq)を加え、減圧下溶媒を留去し、泡状残査3.406gを得た。その内,200mgを秤量して、水0.40mLに溶解、25℃にて16時間静置した。析出晶をろ過し、157mg(H2O9.56%,mp262-275℃)のFormIVの1.0塩酸塩結晶を得た。
IR (KBr), cm-1 : 3407.60, 3224.40, 1676.32, 1598.22, 1575.56, 1558.68, 1523.49, 1428.51, 1405.85, 1369.69, 1314.73, 1279.54, 1260.25, 680.75, 604.57, 597.82.
実施例71の化合物(3.00g、6.55mmol)をメタノール100mLで加温溶解し、4mol/LHClの酢酸エチル溶液2.46mL(1.5eq)を加え、減圧下溶媒を留去し、泡状残査3.406gを得た.その内,50mgを秤量して,メタノール0.15mLに溶解し、25℃にて24時間静置した。析出晶をろ過し、25mg(H2O2.86%、mp260-265℃)のFormIIの1.0塩酸塩結晶を得た。
IR (KBr), cm-1 : 3419.65, 3093.26, 2415.40, 2097.69, 1676.32, 1634.38, 1598.22, 1523.97, 1473.83, 1428.51, 1405.85, 1369.21, 1314.73, 1279.54, 1260.74, 1179.26, 1019.19, 962.79, 904.45, 841.29, 798.87, 748.25, 680.27, 597.82, 534.67, 522.13, 491.28, 468.14.
実施例71の化合物(3.00g、6.55mmol)をメタノール100mLで加温溶解し、4mol/LHClの酢酸エチル溶液2.46mL(1.5eq)を加え、減圧下溶媒を留去し,泡状残査3.406gを得た。その内、50mgを秤量して、水0.10mLに溶解し、25℃にて7日間静置した。析出晶をろ過し,15mg(mp260-265℃)のFormIIIの1.0塩酸塩結晶を得た。
IR (KBr), cm-1 : 3423.03, 3091.81, 1676.32, 1635.34, 1598.70, 1524.94, 1472.87, 1428.51, 1405.85, 1370.18, 1314.73, 1279.54, 1260.74, 1179.26, 845.15, 798.87, 748.25, 680.75, 597.82, 520.20.
実施例71の化合物(31.43g、68.68mmol)をアセトン1600mLで加温溶解し、除塵ろ過した後、50℃にて減圧下,残液50.4gになるまで濃縮した。次いで、50℃で2.44mol/LのHCl33.74mL(1.2eq)を加えて、同温度で61時間、25℃で16時間、3℃で1.5時間攪拌した[攪拌中,徐々にアセトンを61mL(2V)を追加した]。析出結晶をろ過、60℃で5時間減圧乾燥して26.24g(77%、HPLC:99.74%、acetone0.1%、mp266-272℃)のFormIの1.0塩酸塩結晶を得た。
HPLC, 20 min: Column: X-Bridge C-18 (3.5 μm, 150×4.6 mm i.d.; Waters Corporation), Eluent: A = 10 mM ammonium acetate, B = acetonitrile, Flow rate: 1.0 mL/ min, Temp. : 40 °C, Detector: UV 280 nm. Gradient is as follow. A: B = 90: 10 to 5 : 95 (12 min) to 2 : 98 (15 min) to 2 : 98 (20 min), 90 : 10 (20.1-30 min)
HPLC system; Shimadzu LC-20A, 検出器; Shimadzu SPD-20A, wave length; 280 nm
・BRD4阻害活性評価試験
本発明化合物のBRD4阻害活性を評価するために、増幅発光近接ホモジニアスアッセイ法によるBRD4-H4KAc4結合アッセイを実施した。以下にその具体的な方法を記載する。
10×Assay buffer(500mM HEPES、1M NaCl、0.5%CHAPS、1%BSA、pH7.4)
MilliQ水にHEPES(同仁化学研究所製、Cat No.GB10)、NaCl(和光純薬工業製、Cat No.191-01665)、CHAPS(同仁化学研究所製、Cat No.C008)およびBSA(和光純薬工業製、Cat No.013-21275)を溶解し、pH7.4に調整した。pH調整後、MilliQ水にてメスアップし、最終濃度500mM HEPES、1M NaCl、0.5%CHAPS、1%BSA溶液を調製して10×Assay bufferとした。
10×Assay bufferをMilliQ水にて10倍希釈し、1×Assay bufferを調製した。
H4KAc4ペプチド(東レリサーチセンター製、配列SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHR-K(Biotin)-NH2)を1×Assay bufferに溶解し、1mM H4KAc4ペプチドストック溶液を調製した。
1mM H4KAc4ペプチドストック溶液を1×Assay bufferにて4000倍希釈し、250nM H4KAc4ペプチド溶液を調製した。
N末端Hisタグ/C末端FLAGタグ融合型Recombinant BRD4(44-168)タンパク質(Active Motif製、Cat No.31380)を1×Assay bufferにて1250倍希釈し、250nM BRD4溶液を調製した。
5mg/mL AlphaScreen streptavidin donor beads(PerkinElmer製、Cat No.6760002)を1×Assay bufferにて50倍希釈し、100μg/mL Streptavidin donor beadsを調製した。
5mg/mL AlphaScreen Nickel chelate acceptor beads(PerkinElmer製、Cat No.6760619M)を1×Assay bufferにて50倍希釈し、100μg/mL Nickel chelate acceptor beadsを調製した。
100μg/mL Streptavidin donor beadsおよび100μg/mL Nickel chelate acceptor beadsを等量ずつ混合し、AlphaScreen beadsを調製した。
DMSO(和光純薬工業製、Cat No.049-07213)を1×Assay bufferにて50倍希釈し、1% DMSO溶液を調製した。
各化合物をDMSOにて溶解し、5mMストック溶液を調製した。
各5mMストック溶液を1×Assay bufferにて100倍希釈し、各50μM溶液を調製した。
各50μM溶液を1% DMSO溶液にて段階希釈し、各15μM、5μM、1.5μM、0.5μM、0.15μM、0.05μM、0.015μMおよび0.005μM溶液を調製した。
実験手順
1% DMSO溶液(control)および各濃度の各化合物溶液を2μLずつAlphaPlate-384(PerkinElmer製、Cat No.6008350)の各wellに添加した。次に、250nM BRD4溶液を2μLずつAlphaPlate-384の各wellに添加した。さらに、250nM H4KAc4ペプチド溶液を2μLずつAlphaPlate-384の各wellに添加した。250nM H4KAc4ペプチド溶液添加後、室温、遮光下にて60分間静置し、AlphaScreen beadsを4μLずつAlphaPlate-384の各wellに添加した。AlphaScreen beads添加後、室温、遮光下にて60分間静置し、EnVisionマルチラベルカウンター(PerkinElmer製)にて680nm励起時の520-620nmの発光を検出し、BRD4とH4KAc4の結合を検出した。なお、各化合物の評価はduplicate(1合物あたり2well)で実施した。
BRD4阻害率(%)は、Microsoft EXCEL 2010を用い、以下の式により算出した。
BRD4阻害率(%)=100―{(各化合物添加wellの発光強度平均値)―(ブランクwellの発光強度の平均値))/(control wellの発光強度の平均値)―(ブランクwellの発光強度の平均値)}×100
被験化合物として、実施例1~91の化合物を使用した場合のBRD4阻害率(%)を表1に示す。
・NF-κB阻害活性評価試験
本発明化合物のNF-κB阻害活性を評価するために、NF-κBレポータージーンアッセイを実施した。以下にその具体的な方法を記載する。
培地
ダルベッコ変法イーグル培地(ナカライテスク製、Cat No.08549-35)にウシ胎子血清(BioWest製、Cat No.S1820)およびPenicillin-Streptomycin(Gibco製、Cat No.15140122)を加え、最終濃度10%ウシ胎子血清、100U/mL penicillin、100U/mL streptomycinを調製して培地とした。
遺伝子組換えヒトTNF-α(R&D systems製、Cat No.210-TA)をD-PBS(-)(和光純薬工業製、Cat No.293-72601)で溶解し、100μg/mL TNF-α溶液ストック溶液を調製した。100μg/mL TNF-α溶液ストック溶液を培地にて希釈して10ng/mL TNF-α溶液を調製した。
DMSO(和光純薬工業製、Cat No.049-07213)を培地にて50倍希釈し、2% DMSO溶液を調製した。
各化合物をDMSOにて溶解し、5mMストック溶液を調製した。
各5mMストック溶液を培地にて50倍希釈し、各100μM溶液を調製した。
各100μM溶液を2% DMSO溶液にて段階希釈し、各10μM、1μM、および0.1μM溶液を調製した。
実験手順
A549/NF-κB-luc細胞(Panomics製、Cat No.LR0051)を培地にて375000個/mLに調製した。375000個/mL A549/NF-κB-luc細胞浮遊液を80μLずつ白色96wellプレート(Greiner製、Cat No.655073)に播種した。細胞播種1時間後、2% DMSO溶液(control)および各濃度の各化合物溶液を10μLずつ96wellプレートの各wellに添加した。各化合物溶液添加1時間後、10ng/mL TNF-α溶液を10μLずつ96wellプレートの各wellに添加した。10ng/mL TNF-α溶液添加3時間後、Steady-Glo試薬(Promega製、Cat No.E2510)を100μLずつ96wellプレートの各wellに添加した。Steady-Glo試薬添加30~90分後、各wellの発光強度をEnVisionマルチラベルカウンター(PerkinElmer製)にて検出した。
NF-κB阻害率(%)は、Microsoft EXCEL 2010を用い、以下の式により算出した。
NF-κB阻害率(%)=100―{(各化合物添加wellの発光強度平均値)―(ブランクwellの発光強度の平均値))/(control wellの発光強度の平均値)―(ブランクwellの発光強度の平均値)}×100
また、算出したNF-κB阻害率(%)からカーブフィッティングソフトウェアXLfit(IDBS製)を用い、IC50値を算出した。
被験化合物として、実施例1~109の化合物を使用した場合のNF-κB阻害率(IC50値)を表2に示す。
・LPS誘発IL-6産生モデル試験
本発明化合物の炎症性サイトカイン産生抑制活性を評価するためにLPS誘発IL-6産生モデル評価を実施した。以下にその具体的な方法を記載する。
LPS溶液
Lipopolysaccharides from Escherichia coli O55:B5(Sigma Aldrich製、Cat No.L2880)を生理食塩液(大塚製薬工場製)に溶解して100μg/mL LPS溶液とした。
メチルセルロース(東京化成工業製、Cat No.M0292)を適量秤量後、ミリQ水に溶解し、1%メチルセルロース溶液とした。
各化合物を適量秤量してめのう乳鉢で粉砕後、1%メチルセルロース溶液に懸濁あるいは溶解して1mg/mL液とした。
実験手順
C57BL/6Jマウス(雄性、購入元:日本チャールスリバー)の体重を測定後、測定した体重をもとに乱数を用いてノーマル群、コントロール群および各化合物投与群が各群6例となるように群分けした。マウスを用手にて保定し、経口ゾンデを用いて1%メチルセルロース溶液(ノーマルおよびコントロール群)あるいは各化合物投与液(各化合物投与群)を10mL/kgの用量で胃内強制経口投与した。1%メチルセルロース溶液あるいは各化合物投与液投与30分後、用手によりマウスを保定し、生理食塩液(ノーマル群)あるいはLPS溶液(コントロールおよび各化合物投与群)を1mg/kgの用量で腹腔内投与した。LPS溶液投与60分後に、イソフルラン吸入麻酔薬(マイラン製薬製)による全身麻酔下で各マウスの腹部大静脈より全採血し、マウスを安楽殺した。採取した血液を室温で1時間静置した後、1500Gにて10分間遠心分離し、上清である血清を回収した。回収した血清は、血清中IL-6測定日まで‐80度設定のディープフリーザーで保管した。各マウスの血清中IL-6濃度は、市販キット(R&D systems製、Cat No.M6000B)を用い、キットに添付されたプロトコールに従って測定した。
IL-6産生阻害率(%)は、Microsoft EXCEL 2010を用い、以下の式により算出した。
IL-6産生阻害率(%)=100―{(各化合物投与群の血清中IL-6濃度平均値)―(ノーマル群の血清中IL-6濃度平均値))/(コントロール群の血清中IL-6濃度平均値)―(ノーマル群の血清中IL-6濃度平均値)}×100
被験化合物として、実施例4、5、25、30、31、32、38、49、71、92、93、94および71の種々塩体を使用した場合のIL-6産生阻害率を表3に示す。
・ラットII型コラーゲン誘発関節炎モデル評価試験
本発明化合物の自己免疫性および炎症性疾患抑制作用を評価するため、ラットII型コラーゲン誘発関節炎モデル評価を実施した。以下にその具体的な方法を記載する。
0.05mol/L酢酸
0.1mol/L酢酸(ナカライテスク製、Cat No.37307-15)をミリQ水で希釈し、0.05mol/L酢酸とした。
一次感作ならびに二次感作前日に、2mg/mLとなるようにウシII型コラーゲン(コラーゲン技術研修会、Cat No.K42)に0.05mol/L酢酸を添加し、冷蔵庫にて一晩静置して溶解した。感作直前に、等量のFreund‘s incomplete adjuvant(Difco製、Cat No.263910)と混合することにより、感作用エマルジョンを調製した。
メチルセルロース(東京化成工業製、Cat No.M0292)を適量秤量後、ミリQ水に溶解し、1%メチルセルロース溶液とした。
各化合物を適量秤量してめのう乳鉢で粉砕後、1%メチルセルロース溶液に懸濁あるいは溶解して6mg/mL液とした。
実験手順
一次感作当日(Day0)にLEW/CrlCrljラット(雌性、購入元:日本チャールスリバー)の体重を測定し、測定した体重をもとに乱数を用いて関節炎非惹起群、関節炎惹起群に一次群分けした。その後、イソフルラン吸入麻酔薬(マイラン製薬製)による全身麻酔下で関節炎非惹起群を除くラットの背部皮内に感作用エマルジョン500μLを5箇所に分けて投与した。一次感作7日後(Day7)に、関節炎非惹起群以外のラットを用手にて保定し、感作用エマルジョンを尾根部皮内に100μL投与した。Day12に、関節炎の発症が認められたラットを選別し、群間の平均後肢容積に差が生じないように乱数を発生させ、各群8例となるよう、関節炎惹起群をコントロール群および各化合物投与群にとなるように二次群分けした。Day12から1日1回の頻度で経口ゾンデを用いて1%メチルセルロース溶液(関節炎非惹起群およびコントロール群)あるいは各化合物投与液(各化合物投与群)を5mL/kgの用量にてラットに胃内強制経口投与した。Day0、Day4、Day7、Day12、Day14、Day18、Day21にプレシスモメーター(ユニコム製)を用いて各ラットの両後肢容積を測定した。
肢浮腫抑制率(%)は、Microsoft EXCEL 2010を用い、以下の式により算出した。
肢浮腫抑制率(%)=100―{(Day21における各化合物投与群の両後肢容積の平均値)―(Day21における関節炎非惹起群の両後肢容積の平均値))/(Day21におけるコントロール群の両後肢容積の平均値)―(Day21における関節炎非惹起群の両後肢容積の平均値)}×100
被験化合物として、実施例5、25、31、38、49、71を使用した場合の肢浮腫抑制率(%)を表4に示す。
・ラットにおけるファーマコキネティクス試験
本発明化合物の経口投与後の血漿中濃度推移を評価するため、ラットにおけるファーマコキネティクス評価を実施した。以下にその具体的な方法を記載する。
1%メチルセルロース溶液
メチルセルロース(東京化成工業製、Cat No.M0292)を適量秤量後、ミリQ水に溶解し、1%メチルセルロース溶液とした。
実施例71およびその種々塩体を適量秤量してめのう乳鉢で粉砕後、純度補正を加味した上で実施例71換算量として2mg/mLとなるように1%メチルセルロース溶液に懸濁あるいは溶解した。
実施例71をアセトニトリル(キシダ化学製、Cat No.140-00401)に200μg/mLとなるように溶解し、標準原液とした。標準原液をアセトニトリルで段階希釈し、1、2、4、40、200、500、800、1000μg/mLの検量線用標準溶液とした。
Etizolam(和光純薬工業製、Cat No.057-06811)をアセトニトリル(キシダ化学製、Cat No.140-00401)に200μg/mLとなるように溶解し、内標準原液とした。内標準原液をアセトニトリルで希釈して20μg/mLとし、内標準溶液とした。
ギ酸アンモニウム(関東化学製、Cat No.01294-00)を適量秤量し、10mmol/Lギ酸アンモニウム液を調製した。10mmol/Lギ酸アンモニウム液とアセトニトリル(キシダ化学製、Cat No.140-00401)を容量比7:3で混合し、再溶解液とした。
実験手順
LEW/CrlCrljラット(雄性、購入元:日本チャールスリバー)の体重を測定し、測定した体重をもとに、群間の平均体重に差が生じないように乱数を発生させ、各群4匹に群分けした。ラットを用手により保定し、各化合物投与液を5mL/kgの用量にて経口ゾンデでラットに胃内強制経口投与した。各化合物投与液の投与0.5、1、3、6および24時間後に用手によりラットを保定し、ヘパリン処理した注射筒を用いて頸静脈あるいは鎖骨下静脈から採血した。得られた血液を1500Gで10分間遠心分離し、実試料として血漿を回収した。また、化合物投与前のラットから同様の手法にて血漿を回収し、ブランク血漿とした。回収した実試料およびブランク血漿は化合物濃度測定時まで-70度設定のフリーザーにて保管した。それぞれの実試料20μLにアセトニトリル(キシダ化学製、Cat No.140-00401)20μL、ミリQ水100μLおよび内標準溶液20μLを加えて分析試料とした。また、ブランク血漿20μLにアセトニトリル(キシダ化学製、Cat No.140-00401)20μLあるいは40μLおよびミリQ水100μLを加え、それぞれブランク試料あるいはゼロ試料とした。検量線用標準試料は、ブランク血漿20μL、各濃度の検量線用標準溶液20μL、ミリQ水100μLおよび内標準溶液20μLを混合して調製した。調製した各試料全量を液液抽出用珪藻土カラム(Biotage製、Cat No.820-0200)に付加した後、tert-ブチルメチルエーテル(関東化学製、Cat No.04418-5B)を添加して自然落下で溶出させ、得られた溶出液を窒素気流下にて濃縮乾固した。残渣を再溶解液で溶解し、各試料10μLをLC/MS/MS装置に注入した。
LC/MS/MS分析は、以下の条件により実施した。
分析カラム:Hydrosphere C18、3μm、2.0mm I.D.×50mm(YMC製、Cat No.HS12S03-0502WT)
移動相A:10mmol/Lギ酸アンモニウム
移動相B:アセトニトリル
グラジエント条件:
流量:0.3mL/min.
カラム温度:50度
LC/MS/MS分析における濃度算出時のピーク面積計算、ピーク面積比計算、検量性作成および定量は、Analyst ver.1.6.2(AB Sciex製)により実施した。また、得られた濃度測定結果を用いて薬物動態解析プログラムWinNonlin ver.6.1(Pharsight Corporation)のNon-compartmental modelにより解析し、ファーマコキネティクスパラメーターを算出した。
被験化合物として、前記の実施例71およびその種々の塩(結晶)を使用した場合のファーマコキネティクスパラメーターを表6に示す。
本発明化合物の一般的な製剤例を以下に示す。
(製剤例1:錠剤)
150mg中
本発明化合物 1mg
乳糖 100mg
トウモロコシデンプン 40mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 4.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース 4mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
150mg中
本発明化合物 5mg
乳糖 135mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 4.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース 4mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
1バイアル(5mL)中
本発明化合物 30mg
ポリソルベート80 5mg
濃グリセリン 100mg
注射用水 5mL
Claims (14)
- 式(I):
[式中、
R1は、H、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はハロC1-6アルコキシであり;
R2は、H、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はハロC1-6アルコキシであり;
R3は、非置換若しくは置換アリール、非置換若しくは置換ヘテロアリール、又はビシクロペンタンであり、ここで置換アリール若しくは置換ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-NRaRb、-OC(O)-Ra、-NRbC(O)-Ra、-C(O)-ORa、及び-C(O)-NRbRaからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されており;
R4は、H、非置換若しくは置換アリールC1-6アルキル、非置換若しくは置換ヘテロアリールC1-6アルキル、非置換若しくは置換アリール-NRbC(O)-、非置換若しくは置換ヘテロアリール-NRbC(O)-、非置換若しくは置換アリールC1-6アルキル-NRbC(O)-、又は非置換若しくは置換ヘテロアリールC1-6アルキル-NRbC(O)-であり、ここで置換アリール及び置換ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-NRaRb、-OC(O)-Ra、-NRbC(O)-Ra、-C(O)-ORa、及び-C(O)-NRbRaからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されており;
R5は、H、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシであり、又はヒドロキシC1-6アルコキシであり;
Raは、H、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルであり;そして
Rbは、H、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルである]
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩、但し、以下:
2,9-ジメチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
2-エチル-9-メチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
2,3,9-トリメチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2-エチル-9-メチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-メトキシフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
2,9-ジメチル-4-フェニル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
2,9-ジメチル-4-フェニル-6-(ピリジン-4-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
2,9-ジメチル-4-フェニル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン・トルエンスルホン酸塩
4-((2,9-ジメチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ベンゾニトリル
2-エチル-9-メチル-4-フェニル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
2-エチル-9-メチル-4-フェニル-6-(ピリジン-4-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
6-(4-メトキシベンジル)-2,9-ジメチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
6-(4-クロロベンジル)-2,9-ジメチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-((2-エチル-9-メチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ベンゾニトリル
2,3,9-トリメチル-4-フェニル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
2,3,9-トリメチル-4-フェニル-6-(ピリジン-4-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-((2,9-ジメチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン 1-オキシド
2-エチル-6-(4-メトキシベンジル)-9-メチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
3-((2,9-ジメチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン 1-オキシド
6-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンジル)-2,9-ジメチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
6-(4-メトキシベンジル)-2,3,9-トリメチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
2,9-ジメチル-6-(4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ベンジル)-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2-エチル-9-メチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2-エチル-9-メチル-6-(ピリジン-4-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-((4-(4-クロロフェニル)-2-エチル-9-メチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ベンゾニトリル
2,9-ジメチル-6-(4-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ベンジル)-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-(4-フルオロベンジル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
6-(4-クロロベンジル)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-メトキシフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-メトキシフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(ピリジン-4-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
6-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンジル)-4-(4-クロロフェニル)-2,9-ジメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2-エチル-6-(4-メトキシベンジル)-9-メチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ベンゾニトリル
4-((4-(4-メトキシフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ベンゾニトリル
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(ピリジン-4-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
6-(4-メトキシベンジル)-4-(4-メトキシフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-(4-メトキシベンジル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-((4-(4-クロロフェニル)-2-エチル-9-メチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン 1-オキシド
3-((4-(4-クロロフェニル)-2-エチル-9-メチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン 1-オキシド
4-(2-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(ピリジン-4-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(2-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-(3,4-ジクロロベンジル)-2-エチル-9-メチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
3-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン 1-オキシド
4-(4-クロロフェニル)-6-(3,4-ジフルオロベンジル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-(3,4-ジクロロベンジル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-((4-(2-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン 1-オキシド
2-(4-((4-(4-クロロフェニル)-2,9-ジメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)フェノキシ)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン
を除く。 - R1が、H、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はハロC1-6アルコキシであり;
R2が、H、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はハロC1-6アルコキシであり;
R3が、非置換又は置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-NRaRb、-OC(O)-Ra、-NRbC(O)-Ra、-C(O)-ORa、及び-C(O)-NRbRaからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されており;
R4が、非置換若しくは置換アリールC1-6アルキル、非置換若しくは置換ヘテロアリールC1-6アルキルであり、ここで置換アリール及び置換ヘテロアリールは、置換フェニル、置換ピリジル、置換インドリル、又は置換チエニルであり、そしてハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-NRaRb、-OC(O)-Ra、-NRbC(O)-Ra、-C(O)-ORa、及び-C(O)-NRbRaからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されており;
R5が、H、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、又はヒドロキシC1-6アルコキシであり;
Raが、H、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルであり;そして
Rbが、H、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルである、
請求項1に記載の式(I)化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、H、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、又はヒドロキシC1-6アルキルであり;
R2が、H、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、又ははヒドロキシC1-6アルキルであり;
R3が、非置換又は置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-NRaRb、及び-NRbC(O)-Raからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されており;
R4が、非置換若しくは置換フェニルC1-6アルキル、非置換若しくは置換ピリジルC1-6アルキルあり、ここで置換フェニル及び置換ピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-NRaRb、-OC(O)-Ra、-NRbC(O)-Ra、-C(O)-ORa、及び-C(O)-NRbRaからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されており;
R5が、H、ハロゲン、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキル、又はヒドロキシC1-6アルキルであり;
Raが、H、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルであり;そして
Rbが、H、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルである
請求項1又は2に記載の式(I)化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、C1-6アルキル又はハロC1-6アルキルであり;
R2が、C1-6アルキル又はハロC1-6アルキルであり;
R3が、非置換フェニルであるか、又は置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、ハロゲン及び-NRbC(O)-Raからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されており;
R4が、非置換ピリジルC1-6アルキルであるか、又は置換ピリジルC1-6アルキルであり、置換ピリジルはハロゲンで置換されており、;
R5が、H、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、又はヒドロキシC1-6アルキルであり;
Raが、C1-6アルキル又はハロC1-6アルキルであり;
Rbが、Hである
請求項1~3のいずれか一項に記載の式(I)化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - 下記:
6-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(ピリジン-2-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-(3-メトキシベンジル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
6-(4-(tert-ブチル)ベンジル)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-(2-フルオロベンジル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-(3-フルオロベンジル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
6-(2-クロロベンジル)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(2-メチルベンジル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(3-メチルベンジル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(4-メチルベンジル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-N-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-カルボキサミド
6-(3-クロロベンジル)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-フェネチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(3-フェニルプロピル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((3-クロロピリジン-2-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((2-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((6-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
2,3,9-トリメチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
6-ベンジル-2,3,9-トリメチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
2,3,9-トリメチル-4-フェニル-6-(ピリジン-2-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
6-(3-メトキシベンジル)-2,3,9-トリメチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-(2-メトキシベンジル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
N-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-カルボキサミド
4-(4-クロロフェニル)-6-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((2-クロロピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((5-クロロピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((4-クロロピリジン-2-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((2-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((4-クロロピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
6-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(チオフェン-2-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((6-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((5-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((4-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((2-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((4-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
3-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)アニリン
3-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)フェノール
4-(4-クロロフェニル)-6-((3-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
3-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)-N,N-ジメチルアニリン
N-(4-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
4-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン-2-アミン
4-(4-クロロフェニル)-6-(4-メトキシベンジル)-9-メチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-9-メチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
6-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-9-メチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-9-メチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-9-メチル-6-(ピリジン-2-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-9-メチル-6-(ピリジン-4-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-(3-メトキシベンジル)-9-メチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-(4-メトキシベンジル)-2,9-ジメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-(4-メトキシベンジル)-3,9-ジメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
5-(4-クロロフェニル)-7-(4-メトキシベンジル)-10-メチル-7H-ピリド[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
(4-(4-クロロフェニル)-6-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-9-イル)メタノール
4-(4-クロロフェニル)-6-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
2,3,9-トリメチル-4-(4-ニトロフェニル)-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
N-(4-(2,3,9-トリメチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-4-イル)フェニル)アセトアミド
4-(3-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(2-メトキシフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(3-メトキシフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
3-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピコリノニトリル
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
6-((2-ブロモピリジン-3-イル)メチル)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6-((2-ニトロピリジン-3-イル)メチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
3-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン-2-アミン
N-(3-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
メチル 3-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピコリナート
3-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピコリン酸
3-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)-N-エチルピコリンアミド
(3-((4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン-2-イル)メタノール
4-(4-クロロフェニル)-6-((2-エトキシピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((2,5-ジフルオロピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
4-(4-クロロフェニル)-6-((5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン
6-((2-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-4-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリゼピン
4-(4-クロフェニル)-2,3,9-トリメチル-N-フェニル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-カルボキサミド
4-(2,3,9-トリメチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-4-イル)アニリン
N-(4-(9-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジメチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-4-イル)フェニル)アセトアミド
N-(4-(2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-4-イル)フェニル)アセトアミド
N-(4-(2-(ヒドロキシメチル)-3,9-ジメチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-4-イル)フェニル)アセトアミド
N-(4-(3-(ヒドロキシメチル)-2,9-ジメチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-4-イル)フェニル)アセトアミド
N-(4-(6-((2-ヒドロキシピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-4-イル)フェニル)アセトアミド
N-(4-(6-((4-ヒドロキシピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-4-イル)フェニル)アセトアミド
N-(4-(6-((5-ヒドロキシピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-4-イル)フェニル)アセトアミド
N-(4-(6-((6-ヒドロキシピリジン-3-イル)メチル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-4-イル)フェニル)アセトアミド
3-((4-(4-アミノフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン-2-オール
3-((4-(4-アミノフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン-4-オール
5-((4-(4-アミノフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン-3-オール
5-((4-(4-アミノフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-6-イル)メチル)ピリジン-2-オール
(4-(4-アミノフェニル)-2,3-ジメチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-9-イル)メタノール
(4-(4-アミノフェニル)-3,9-ジメチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-2-イル)メタノール
(4-(4-アミノフェニル)-2,9-ジメチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-3-イル)メタノール
2-(4-(4-アミノフェニル)-9-メチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-3-イル)エタン-1-オール、及び
N-(4-(3-(2-ヒドロキシエチル)-9-メチル-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,2,4]トリアゼピン-4-イル)フェニル)アセトアミド
から選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - 請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
- BRD4に関連する疾患の治療又は予防のための、式(I):
[式中、
R1は、H、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はハロC1-6アルコキシであり;
R2は、H、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はハロC1-6アルコキシであり;
R3は、非置換若しくは置換アリール、非置換若しくは置換ヘテロアリール、又はビシクロペンタンであり、ここで置換アリール若しくは置換ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-NRaRb、-OC(O)-Ra、-NRbC(O)-Ra、-C(O)-ORa、-C(O)-NRbRaからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されており;
R4は、H、非置換若しくは置換アリールC1-6アルキル、非置換若しくは置換ヘテロアリールC1-6アルキル、非置換若しくは置換アリール-NRbC(O)-、非置換若しくは置換ヘテロアリール-NRbC(O)-、非置換若しくは置換アリールC1-6アルキル-NRbC(O)-、又は非置換若しくは置換ヘテロアリールC1-6アルキル-NRbC(O)-であり、ここで置換アリール及び置換ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-NRaRb、-OC(O)-Ra、-NRbC(O)-Ra、-C(O)-ORa、-C(O)-NRbRaからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されており;
R5は、H、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はハロC1-6アルコキシであり、
Raは、H、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルであり、そして
Rbは、H、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルである]
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩、及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。 - 自己免疫性疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、代謝性疾患、線維性疾患、心筋症、ウイルス感染症疾患、又は神経変性疾患の予防及び/又は治療のための、請求項6又は7に記載の医薬組成物。
- 癌、アテローム性動脈硬化症、心肥大、関節リウマチ、又はHIV感染症の予防及び/又は治療、或いは男性の避妊のための、請求項6~8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 癌、アテローム性動脈硬化症、又は関節リウマチの予防及び/又は治療のための、請求項6~9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 癌の予防及び/又は治療のための、請求項6~10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- アテローム性動脈硬化症の予防及び/又は治療のための、請求項6~10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 関節リウマチの予防及び/又は治療のための、請求項6~10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 癌が、腎細胞癌、膵管癌、乳管癌、膵癌、子宮頸癌、急性リンパ性白血病、結腸直腸腺癌、白血病、慢性骨髄性白血病、卵巣癌、卵巣奇形種、大細胞型免疫芽球性リンパ腫、Tリンパ芽球性リンパ腫、甲状腺癌、上皮性癌、又はNUT正中線癌である、請求項11に記載の医薬組成物。
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