CN111518045A - 一种具有苯并七元环结构的化合物、其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有苯并七元环结构的化合物、其制备方法及用途，所述化合物具有如(I)所示的结构：
Description
技术领域
本发明涉及BRD4蛋白抑制化合物领域，特别涉及一种具有苯并七元环结构的化合物、其制备方法及用途。
背景技术
Bromodomain(BRD)是一类能够特异性识别组蛋白中乙酰化赖氨酸的保守蛋白结构域，通过与乙酰化赖氨酸结合促使染色质重塑因子和转录因子等相关蛋白富集于特定的转录位点，改变RNA聚合酶Ⅱ的活性，调节基因的转录表达。BRD4蛋白能够直接导致RNA拓扑异构酶Ⅱ的C端磷酰化，影响RNA聚和酶所介导的基因转录。研究证实，BRD4蛋白与人类许多疾病的发生都有密切关系。
2010年报道了一类具有苯并二氮类化合物，例如I-BET762(2010，Nature， v468，1119-1123)，这类化合物可以与BET Bromodomain BRD4的BD1结构域和 BD2结构域具有很高结合能力。在动物模型上，I-BET762能够调控相关基因转录，具有治疗炎性疾病和肿瘤疾病的潜在疗效(2011，Nature，v478，529-533)。三期临床化合物RVX-208，能够提高人体内高密度脂蛋白(HDL)，其临床主要用于冠状动脉病变相关的心脏疾病治疗药物开发。研究表明，RVX-208也具有结合BET Bromodomain BRD4的BD1和BD2结构域的功能(2013，Proceedings of National Academy of Sciences，USA，v110，19754-19759)。
OTX-015是Merck公司收购并临床开发的一类新颖的抗肿瘤药物。OTX-015 与BETBromodomain BRD4的BD1结构域和BD2结构域具有很好结合能力，在动物模型上，OTX-015具有很好的抗肿瘤疗效(2013，Cancer Cell，v24，777-790)。
因此，研究BET Bromodomain BRD4的BD1结构域和BD2结构域抑制剂是一个重要的药物开发方向，在治疗糖尿病、炎性疾病、癌症和心脏疾病，以及作为男性避孕药物方面，都具有潜在的药物应用前景(2012，Nature Review Cancer， v12，465-477；2012，Cell，v150，673-684；2013，Cell，v154，569-582)。
但是目前文献和专利中大多数的BET抑制剂，并未涉及具有苯并七元环结构的化合物，并且该类化合物在BET Bromodomain BRD4活性相关疾病方面的应用前景也难以判断。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种具有苯并七元环结构的化合物、其制备方法及用途。
一种具有苯并七元环结构的化合物，所述化合物具有如(I)所示的结构：
其中，X、Y、Z各自独立的表示CH、N、O，X、Y、Z与另外两个碳原子共同组成五元杂环或五元杂芳环结构；
R1表示H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，卤素、羟基、氰基、氘、(C1-C4 烷氧基)取代的C1-C6烷基，(卤素、羟基、氰基、氘、C1-C4烷氧基)取代的C3-C6 环烷基；
R2表示H，氘，卤素，羟基，胺基，氰基，酯基，三氟甲基，胺基羰基，胺基羰基胺基，胺基羰基羟基，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基)取代的C1-C6烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基)取代的C3-C6环烷基， (C1-C6烷氧基)羰基取代的C1-C6烷基，(C1-C6烷基胺基)羰基取代的C1-C6烷基，(C1-C6烷氧基)羰基胺基C1-C6烷基，羧基取代的C1-C6烷基；
R3表示-OAr或-NR5Ar；
Ar表示表示苯环，取代苯环，含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂环，含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂芳环，被1-3个取代基取代的含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂环，被1-3个取代基取代的含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂芳环；
在Ar中的取代基可以分别独立地表示氘，卤素，羟基，胺基，氰基，酯基，三氟甲基，胺基羰基，胺基羰基胺基，胺基羰基羟基，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、二[C1-C4 烷基]胺基)取代的C1-C6烷基，3-7元饱和杂环取代的C1-C6烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、二[C1-C4烷基]胺基)取代的 C3-C6环烷基，3-7元饱和杂环取代的C3-C6环烷基，(C1-C6烷氧基)羰基取代的C1-C6烷基，(C1-C6烷基胺基)羰基取代的C1-C6烷基，(C1-C6烷氧基)羰基胺基C1-C6烷基，(C1-C6烷基胺基)羰基胺基取代的C1-C6烷基，羧基取代的 C1-C6烷基，C1-C6烷基取代胺基羰基，C1-C6烷基取代胺基羰基胺基，C1-C6 烷基取代胺基羰基羟基等取代基团；
R5表示H，氘，C1-C5烷基，C1-C5烷基羰基，羰基；
R4表示苯环，1-3个取代基取代苯环，含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12 元单环或者稠环杂环，含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂芳环，含有1-4个杂原子(S、O、N)的饱和或者部分饱和的5-12元单环或者稠环杂环，被1-3个取代基取代的含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂环，被1-3个取代基取代的含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂芳环，被1-3个取代基取代的含有1-4个杂原子(S、O、N)的饱和或者部分饱和的5-12元单环或者稠环杂环；上述取代基团可以分别独立地表示氘原子，卤素，羟基，胺基，氰基，酯基，羧基，三氟甲基，C1-C6烷基，C3-C6 环烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、酯基、羧基、C1-C4烷氧基、C1-C4 烷基胺基、C1-C4烷基胺基羰基、C1-C4烷基胺基羰基胺基、C1-C4烷基氧基羰基胺基、C1-C4烷基胺基羰基羟基)取代的C1-C6烷基，(C1-C6烷基胺基)羰基取代的C1-C6烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、酯基、羧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷基胺基羰基、C1-C4烷基胺基羰基胺基、C1-C4烷基氧基羰基胺基、C1-C4烷基胺基羰基羟基)取代的C3-C6环烷基，(C1-C6烷氧基) 羰基取代的C1-C6烷基，等取代基团。
进一步地，所述化合物为具有如下式(I-1)和/或(I-2)和/或(I-3)所示的结构：
其中，各式中的R1，R2，R3，R4定义均与所述通式(I)中的定义相同。
进一步地，所述化合物还具有如下式(I-4)和/或(I-5)所示的结构：
其中，各式中的R1，R2，R3，R4定义均与所述通式(I)中的定义相同。
进一步地，所述化合物还具有如下式(I-6)和/或(I-7)所示的结构：
其中，各式中的R1，R2，R3，R4定义均与所述通式(I)中的定义相同。进一步地，所述化合物还具有如下式(I-8)和/或(I-9)所示的结构：
其中，各式中的R1、R2、R3、R4定义均与所述通式(I)中的定义相同。
进一步地，所述化合物选自下组：
进一步地，所述制备方法包括如下步骤：
(1)用式Ia化合物制备式Ib化合物
(2)用式Ib化合物制备式Ic化合物
(3)用式Ic化合物制备式Id化合物
(4)用式Id化合物制备式(I-2)化合物
(5)用式Ia化合物制备式Ie化合物
(6)用式Ie化合物制备式If化合物
(7)用式If化合物制备式Ig化合物
(8)用式Ig化合物制备式(I-3)化合物
(9)用式Ih化合物制备式Ii化合物
(10)用式Ii化合物与叠氮化钠反应制备式Ij化合物
(11)用式Ij化合物制备式Ik化合物
(12)用式Ik化合物制备式Il化合物
(13)用式Il化合物制备式(I-1)化合物
(14)用式Ik化合物制备式Im化合物
(15)用式Im化合物制备式(I-1)化合物
(16)用式(I-1)化合物经分离纯化制备式(I-4)化合物和(I-5)化合物
(17)用式(I-2)化合物经分离纯化制备式(I-6)化合物和(I-7)化合物
(18)用式(I-3)化合物经分离纯化制备式(I-8)化合物和(I-9)化合物
上述式中，R1、R2、R3、R4定义均与所述通式(I)中的定义相同。
进一步地，所述的化合物以及所述制备方法制备得到的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物以及化学上可以接受的盐、结晶水合物以及溶剂混合物在制备用于治疗BET Bromodomain BRD4的活性或表达量相关疾病的药物中的用途。
进一步地，所述BET Bromodomain BRD4的活性或表达量相关疾病包括自糖尿病、心血管疾病和癌症。
进一步地，所述糖尿病包括一型和二型糖尿病；
所述心血管疾病包括心脏功能衰竭、心率失常、冠状动脉病变相关的心脏疾病；
所述癌症包括非霍奇金淋巴癌、乳腺癌、肝癌、肠癌、食道癌、胰腺癌、肺癌和子宫癌。
本发明提供的具有苯并七元环结构的化合物，该类化合物结构新颖，制备方法多样，并且该类化合物能够有效抑制BRD4蛋白的活性，从而具有治疗多种疾病的医疗前景。本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书和权利要求书中所指出的结构来实现和获得。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地说明，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
虽然现有的BET抑制剂结构类型众多，但是苯并七元环类结构的化合物，未有见诸报道；因此该类化合物的合成方法也没有现成的文献报道；该类化合物与BET BromodomainBRD4的BD1/BD2之间的结合能力无法准确预知，则该类化合物治疗BET Bromodomain相关疾病的前景无从预判。发明人研发了一类新颖的苯并七元环类结构的化合物及该类化合物的合成方法，同时测试所合成化合物与BRD4的BD1结构域和BD2结构域的结合能力，完成了本发明。
本发明涉及的苯并七元环类的化合物可由通式(I)表示：
在(I)式中，X，Y，Z各自独立的表示CH、N、O，在价键许可条件下，通式(I)为具有式(I-1)或(I-2)或(I-3)结构的化合物：
在(I-1)、(I-2)和(I-3)式表示的化合物中含有手性中心，存在立体异构体，即通式(I)中还包括该通式化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物。
式(I-1)所示的化合物中还包括如式(I-4)和(I-5)所示的立体异构体：
式(I-2)所示的化合物中还包括如式(I-6)和(I-7)所示的立体异构体：
式(I-3)所示的化合物中还包括如式(I-8)和(I-9)所示的立体异构体：
上述式中的R1、R2、R3、R4定义均与所述通式(I)中的定义相同。
在R1、R2、R3、R4的定义中，各术语解释如下：
在本发明中，除特别说明之处，术语“取代”指基团上的一个或多个原子或基团被其他取代基取代，取代基选自但不限于：氘，卤素，羟基，胺基，氰基，酯基，羧基，羰基，三氟甲基，胺基羰基，胺基羰基胺基，胺基羰基羟基， C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基胺基，C1-C4烷基胺基羰基，C1-C4烷基胺基羰基胺基，C1-C4烷基氧基羰基胺基，C1-C4烷基胺基羰基羟基。
术语“杂芳环”具有符合休克尔规则的杂环结构，即具有芳香性的杂环结构。
术语“卤素”为氟、氯、溴和碘。
术语“C3-C6环烷基”指具有3-6个碳原子的环烷基，例如：环丙基、环丁基、环戊基或类似基团。
术语“C1-C4烷氧基”指具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或类似基团。
术语“C1-C4烷基胺基”指被胺基取代的C1-C4烷基，例如：具有“(C1-C4 烷基)-NH-”或“(C1-C4烷基)2-N-”、“-(C1-C4亚烷基)-NH2”、“(C1-C4烷基)-NH-(C1-C4亚烷基)-”、或“(C1-C4烷基)2-N-(C1-C4亚烷基)-”结构的基团，例如CH3NH-、C2H5NH-、C3H7NH-、(CH3)2N-、-CH2NH2、-C2H5NH2、-C3H7NH2、 -C2H4N(CH3)2，或类似基团。其中，C1-C4烷基的定义如下所述。
术语“C1-C4烷基”指具有1～4个碳原子的直链或支链烷基，例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
术语“5-12元单环或者稠环杂环”指具有5-12元的环状饱和、部分不饱和或环状基团，在该杂环中有1-4个选至下组的环原子：O、S和/或N。
术语“5-12元单环或者稠环杂芳环”指具有5-12元的环状饱和、部分不饱和芳香性基团，在该杂环中有1-4个选至下组的环原子：O、S和/或N。
在通式(I)所示的化合物中，可具体表示为下表中的化合物：
具体制备方法：
以表1中化合物的制备过程对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。下列制备过程中未注明具体条件的试验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本发明实施例所述的方法制备。化合物的结构通过核磁共振(1HNMR)或质谱(MS)来确定，其中NMR测定使用BrukerAV-400型核磁共振仪，测定溶剂为氘代二甲亚砜(DMSO-d6)或氘代氯仿(CDCl3)，TMS 为内标。
在本发明具体制备实施例的描述中使用的缩写具有以下含义：PG是指保护基，BPin是频哪醇硼酸酯，brine是指饱和食盐水，DCE是指1,2-二氯乙烷， DCM是指二氯甲烷，DIPEA是指二异丙基乙胺，DMAc是指N,N-二甲基乙酰胺，DMF是指N,N-二甲基甲酰胺，DMSO是指二甲基亚砜，EA是指乙酸乙酯，THF是指四氢呋喃，p-TsOH/TsOH是指对甲苯磺酸，1,4-dioxane/dioxane是指 1,4-二氧六环，dppf是指1,1，-双(二苯基膦基)二茂铁，S-phos是指2-环己基膦-2’,6’-二甲氧基联苯，TBAF是指四丁基氟化铵，Et3N是指三乙胺，toluene 是指甲苯，MsCl是指甲磺酰氯，acetone是指丙酮，TBSCl是指叔丁基二甲基氯硅烷，PLC是指薄层制备色谱，TLC是指薄层色谱，LC-MS是指液相-质谱联用仪，ESI-MS是指ESI离子源质谱，1HNMR是指核磁共振氢谱。
在制备最终产物前，需要合成如下中间体化合物：
中间体M-1：5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(M-1)；
母核中间体A：8-甲氧基-1-甲基-4,5-二氢-6H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]异恶唑-6-酮；
母核中间体B：8-氯-1-甲基-4,5-二氢-6H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]异恶唑-6-酮；
母核中间体C：9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[C][1,2,3]三氮唑并[1,5-α]氮杂
-7-醇；
母核中间体D：9-溴-1,5-二甲基-5,6-二氢-7H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-酮。
(1)中间体M-1的制备：
具体过程为：在1000mL玻璃反应瓶中，加入2-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯 (19.66g，80.22mmol)，双联频哪醇硼酸酯(23.98g，94.43mmol)，醋酸钾 (23.61g，240.57mmol)，1,4-二氧六环(350mL)。反应溶液除氧气后，再加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(2.88g，3.94mmol)，并再次除氧。混合体系在氮气保护下，100℃搅拌反应过夜。反应完毕后，减压浓缩，残留物柱层析分离，得产品M-1为15.91g，收率为Y＝67.91％。
对得到的中间体M-1进行核磁共振氢谱分析如下：1HNMR(CDCl3, 400MHz)：7.40-7.33(m,2H)，6.97(dd,J＝8.1,2.6Hz,1H)，3.83(s,3H)， 3.76(s,3H)，1.32(s,12H)。分析结果与中间体M-1结构相符，即实验所得为所需中间体M-1。
(2)母中间体A的制备：
在该过程中，第一步，合成3-甲基-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基) 丙基)异恶唑(A-2)：
1L反应瓶中，加入A-1(25.02g，258.65mmol)，无水四氢呋喃THF(280mL)，氮气保护，降温至-85℃，滴加正丁基锂的正己烷溶液(162mL，1.6M，259.20 mmol)，滴加过程控制反应温度-85～-78℃，滴加完毕，升温至-65℃反应1小时。再次降温至-85℃，滴加3，5-二甲基异恶唑(51.25g，245.12mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)，滴加过程控制反应温度-80～-75℃，滴加完毕，升温至 -65℃～-60℃反应2小时。反应结束后，体系加入饱和氯化铵水溶液(300mL)，乙酸乙酯萃取(300mL，100mL)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(300mL*2)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥、抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得目标产物A-2为29.71g，收率51.0％。
产物分析结果：1HNMR(CDCl3,400MHz)：5.84(s,1H)，4.59(dd,J＝4.5, 2.7Hz,1H)，3.88-3.78(m,2H)，3.54-3.41(m,2H)，2.85-2.81(m,2H)，2.27 (s,3H)，2.08-1.91(m,2H)，1.86-1.68(m,2H)，1.63-1.51(m,4H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝226.14，实验测得：226.00；
1HNMR和ESI-MS实测结果与化合物A-2的结构相符。
第二步，合成3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙-1-醇(A-3)：
反应瓶中加入A-2(2.25g，9.98mmol)，甲醇(50mL)，对甲苯磺酸一水合物(228mg，1.20mmol)，室温反应1小时。体系减压浓缩，残留物柱层析分离，得产品为0.92g，收率65.3％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)：5.84(s,1H)，3.68(t,J＝6.2Hz,2H)，2.81 (t,J＝7.6Hz,2H)，2.25(br,1H)，2.246(s,3H)，1.96-1.89(m,2H)。
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝142.08，实验测得：142.00。
1HNMR和ESI-MS实测结果与A-3结构相符。
第三步，合成3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙酸(A-4)：
向反应瓶中投入A-3(36.01g，255.0mmol)，丙酮180mL，冰水浴降温至 0-5℃，滴加琼斯试剂(124mL，滴加时间20分钟)，滴加完毕，保持10～20℃反应30分钟。反应完毕，体系加入异丙醇(50mL)淬灭，加入水200mL，乙酸乙酯(80mL，100*3)萃取，合并有机相后，先用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤 (200mL)，再饱和食盐水洗涤(200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得产品34.10g，直接用于下一步反应。该步反应中(A-4)的收率86.2％
第四步，合成3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙酸甲酯(A-5)：
反应瓶中投A-4(9.14g，58.9.0mmol)，甲醇(150mL)，浓硫酸(2mL)，体系加热回流反应1小时。反应完毕，体系减压浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(20mL*2)，分液；乙酸乙酯相采用饱和食盐水洗涤 (50mL)，有机相采用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，残余物直接用于下一步反应，得产品8.71g，收率87.4％。
产物测试：1HNMR(CDCl3,400MHz)：5.79(s,1H)，3.63(s,3H)，2.99-2.93 (m,2H)，2.64(t,J＝7.5Hz,2H)，2.18(s,3H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝170.07，实验测得：170.10；
测试结果与化合物A-5的结构相符。
第五步，合成3-(4-溴-3-甲基异恶唑-5-基)丙酸甲酯(A-6)：
向反应瓶中依次投入A-5(3.39g，20.0mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(40mL)， N-溴代丁二酰亚胺(4.28g，24.0mmol)，升温至60℃，保温反应2小时。反应完毕，自然降温，加入乙酸乙酯(120mL)，饱和食盐水洗涤(40mL*3)，有机相采用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，残留物柱层析分离，得产品A-6 为3.51g，收率70.7％。
氢谱分析结果：1HNMR(CDCl3,400MHz)：3.64(s,3H)，3.00(dd,J＝8.2, 7.0Hz,2H)，2.68(dd,J＝8.1,7.1Hz,2H)，2.19(s,3H)。
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝247.98，实验测得：247.90。
产物结果与化合物A-6结构相符。
第六步，合成5-甲氧基-2-(5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-甲基异恶唑-4-基) 苯甲酸甲酯(A-7)：
反应瓶中依次投入A-6(18.0g，72.6mmol)，M-1(23.3g，79.8mmol)， [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(2.30g，3.6mmol)，磷酸钾(30.8g，145.1mmol)，1，4-二氧六环(720mL)，氮气置换体系空气三次，并在氮气保护下，升温至100℃反应过夜。体系减压浓缩，残留物柱层析分离，得产品A-7为5.51g，收率22.8％。
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝334.12，实验测得：334.20，实验结果与理论值相符。
第七步，合成甲基8-甲氧基-1-甲基-6-氧代-5,6-二氢-4H-苯并[6,7]环庚[1,2-d] 异恶唑-5-羧酸(A-8)：
反应瓶中加入A-7(1.70g,5.10mmol)，无水四氢呋喃(35mL)，氮气保护下，降温至-5℃，滴加叔丁醇钾(1.43g，12.74mmol)的四氢呋喃溶液，滴加完毕，室温反应20分钟。反应完毕，体系加入水(15mL)，稀盐酸溶液(1mol/L) 调节pH＝4，加入乙酸乙酯(50mL)，饱和食盐水(50mL)，震荡，分液；水相乙酸乙酯萃取(50mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL*2)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液(加垫硅胶)，减压浓缩，残余物直接用于下一步反应，得产品为1.44g，粗品A-8收率93.7％。
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝302.10；实验测得：302.20。
第八步，合成8-甲氧基-1-甲基-4,5-二氢-6H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]异恶唑-6- 酮(A)：
反应瓶中投入A-8(1.44g，4.78mmol)，二甲基亚砜(15mL)，氯化钠(558.7 mg，9.56mmol)，水(172.3mg，9.56mmol)，升温至160℃，保温反应2.5小时。体系降至室温，加入水(50mL)，稀盐酸溶液(1mol/L)调节pH＝3～4，乙酸乙酯萃取(30mL*3)，合并有机相后，饱和食盐水洗涤(50mL*2)，有机相采用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物柱层析分离得产品A 为501.8mg，收率43.2％。
产品A的分析结果为：1HNMR(CDCl3,400MHz)：7.47-7.39(m,2H)， 7.12(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H)，3.870(s,3H)，3.19-3.10(m,2H)，3.10-3.03(m, 2H)，2.49(s,3H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝244.09；实验测得：244.10；
由实验结果可得母核中间体A的结构与测试结果相符。
(3)母核中间体B的制备：
在该过程中，第一步，合成5-(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丙基) -3-甲基异恶唑(B-2)：
反应瓶中依次加入A-3(5.12g，36.27mmol)，二氯甲烷(200mL)，叔丁基二苯基氯硅烷(12.95g，47.11mmol)，咪唑(3.70g，54.35mmol)，室温反应过夜。反应完毕，溶剂减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品B-2为11.98g，收率87.9％。
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝380.20，实验测得：380.30，与理论值相符。
第二步，合成4-溴-5-(3-((叔丁基二苯基)氧基)丙基)-3-甲基异恶唑 (B-3)：
反应瓶中加入B-2(5.10g，13.50mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(100mL)， N-溴代丁二酰亚胺(2.89g，16.24mmol)，混合体系升温至50℃，保温反应4 小时。反应结束，自然冷却至室温，加入水(200mL)，乙酸乙酯萃取(80mL*2)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，再将有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品B-3为4.59g，收率74.2％。
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝458.11；实验测得：458.40，实际值与理论值相符。
第三步，合成5-(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丙基)-3-甲基-4-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)异恶唑(B-4)：
反应瓶中加入B-3(2.31g，5.04mmol)，无水四氢呋喃(50mL)，异丙醇频哪醇硼酸酯(1.14g,6.06mmol)，氮气置换反应体系中空气三次，氮气保护下，降温至-85℃，滴加正丁基锂的四氢呋喃溶液(5mL)，滴加过程控制反应温度-85～-78℃，滴加完毕，保持-60℃反应0.5h。反应完毕，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL*2)，有机相采用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离得产品B-4为2.05g，收率80.5％。
测试结果：1HNMR(CDCl3,400MHz)：7.71-7.62(m,4H)，7.42-7.36(m, 6H)，3.72(t,J＝6.1Hz,2H)，3.08-3.01(m,2H)，2.34(s,3H)，2.01-1.88 (m,2H)，1.27(s,12H)，1.06(s,9H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝506.28，实验测得：506.30；
测试结果与理论结构相符合。
第四步，合成2-(5-(3(-(叔丁基二苯基硅基)氧基)丙基)-3-甲基异恶唑-4-基)-5-氯苯甲酸甲酯(B-6)：
反应瓶中依次加入B-4(6.25g，12.36mmol)，B-5(3.11g，12.47mmol)， Pd(dppf)Cl2二氯甲烷复合物(0.53g，0.65mmol)，碳酸钾(5.25g，24.73mmol)， 1，4-二氧六环(200mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，100℃反应过夜。减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品4.05g，收率59.8％。
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝548.19，实验测得：547.80，与理论值相符。
第五步，合成5-氯-2-(5-(3-羟丙基)-3-甲基异恶唑-4-基]苯甲酸甲酯(B-7)
反应瓶中加入B-6(4.01g，7.32mmol)，四氢呋喃(40mL)，四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(8mL，1mol/L，8mmol)，室温反应。反应完毕，体系减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品B-6为1.98g，收率87.3％。
测试结果：1HNMR(CDCl3,400MHz)：7.97(d,J＝2.4Hz,1H)，7.54(dd, J＝8.2,2.4Hz,1H)，7.16(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H)，3.77(s,3H)，3.59-3.57(t, 2H)，2.71-2.66(m,2H)，2.04(s,3H)，1.87-1.83(m,2H)；
测试结果与B-6的结构式相符合。
第六步，合成3-(4-(4-氯-2-(甲氧基羰基)苯基)-3-甲基异恶唑-5-基) 丙酸(B-8)：
反应瓶中加入B-7(1.96g，6.33mmol)，丙酮(50mL)，降温至10℃，滴加琼斯试剂至体系褪色不明显，滴加过程控制反应温度在10～15℃。体系加入水100mL，乙酸乙酯分步萃取(50mL，30mL，15mL)，合并有机相后饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤(30mL)，饱和食盐水洗涤(50mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品B-8为1.98g，收率96.6％。
第七步，合成5-氯-2-(5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-甲基异恶唑-4-基)苯甲酸甲酯(B-9)：
向500mL三口瓶内加入B-8(1.96g，6.05mmol)和甲醇(40mL)，体系降温至0℃，滴加二氯亚砜(1mL)，保持温度0-10℃，滴加完毕后，升温回流，TLC监控反应。体系减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯(100mL)，饱和碳酸钾水溶液(30mL)，震荡，分液，有机相采用饱和食盐水洗(50mL)后，用无水硫酸镁干燥，抽滤，有机相减压浓缩，残留物柱层析分离，得到B-9为1.18g，收率57.7％。
产物分析：1HNMR(CDCl3,400MHz)：7.46-7.40(m,2H)，7.12(dd,J＝ 8.6,2.9Hz,1H)，3.87(s,3H)，3.17-3.13(m,2H)，3.08-3.04(m,2H)，2.49 (s,3H)，测试结果与B-9结构相符。
第八步，合成8-氯-1-甲基-6-氧代-5,6-二氢-4H-苯并[6,7]环庚[1,2-d]异恶唑-5- 甲基羧酸(B-10)：
向三口瓶内加入B-9(0.98g，2.91mmol)和无水四氢呋喃(40mL)，体系降温至-35℃，加入叔丁醇钾(0.86g，7.66mmol)，-20℃反应，TLC监控反应进程。反应完毕，体系加入水(20mL)，稀盐酸水溶液(1mol/L)调节pH＝3～4，加入乙酸乙酯(30mL)，水(50mL)，震荡分液，水相乙酸乙酯萃取(30mL)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(60mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离得产品为0.61g，反应收率为69.6％。
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝306.05，实验测得：305.80，与理论值相符。
第九步，合成8-氯-1-甲基-4,5-二氢-6H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]异恶唑-6-酮(B)：
反应瓶中投入B-10(14.12g，46.19mmol)，二甲基亚砜(140mL)，氯化钠(5.24g，89.24mmol)，水(1.61g，89.61mmol)，升温至160℃，保温反应1小时。体系降至室温，加入水(100mL)，稀盐酸溶液(1mol/L)调节pH＝3～4，乙酸乙酯萃取(100mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL*2)，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离得产品B为6.12g，收率53.50％。
产物分析：1HNMR(CDCl3,400MHz)：7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.56(dd, J＝8.4,2.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),3.24-3.15(m,2H),3.15-3.03(m,2H), 2.53(s,3H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝248.04，实验测得：247.90；
产物的分析结果与母核中间体B的结构相符。
(4)母核中间体C的制备：
在该过程中，第一步，合成1-(5-溴-2-碘苯基)乙酮(C-2)：
反应瓶中投入C-1(102.3g，0.48mol)，乙腈(1.6L)，降温至5℃，加入对甲苯磺酸一水合物(269.7g，1.42mol),滴加亚硝酸钠(69.15g,1.00mol)的水溶液(150mL)，保持温度0～5℃,滴加完毕，0～5℃反应1小时，滴加碘化钾 (201.1g，1.21mol)的水溶液(150mL)，保持温度0～5℃,滴加完毕，0～5℃反应0.5小时。反应完毕，加入水(2L)，饱和碳酸氢钠(500mL)，饱和硫代硫酸钠溶液(500mL)，乙酸乙酯萃取(800mL，500mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(500mL*2)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品为132.8g，收率85.1％。
产物分析：1HNMR(CDCl3,400MHz)：7.77(d,J＝8.4Hz,1H)，7.55(d, J＝2.4Hz,1H)，7.25(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H)，2.60(s,3H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝326.86，实验测得：326.80；
产物分析结果与C-2化合物的结构相符。
第二步，合成1-(5-溴-2-碘苯基)丙-2-烯-1-酮(C-3)：
在1L反应瓶中，加入C-2(29.98g，92.26mmol)，DMAc(360mL)，FeCl3.6H2O (4.22g，15.61mmol),过硫酸钾(50.45g，186.62mmol)，加热至110℃，温度到达110℃有剧烈放热，放热结束后，保温10min,降温至80℃，体系加入水溶液 (300mL)，乙酸乙酯萃取水层(300*2mL)，合并有机相，水洗涤(300mL*2)，乙酸乙酯相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得产品为24.34g，收率 78.30％。
产物分析：1HNMR(CDCl3,400MHz)：7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J ＝2.4Hz,1H)，7.24-7.20(m,1H)，6.62(dd,J＝17.5,10.6Hz,1H)，6.12-6.00 (m,2H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝336.87，实验测得：336.60；
产物分析结果与C-3化合物的结构相符。
第三步，合成1-(5-溴-2-碘苯基)-3-氯丙-1-酮(C-4)：
250mL反应瓶中，加入C-3(24.34g，72.24mmol)，盐酸1,4二氧六环溶液 (4M，40mL)，室温搅拌过夜，旋干，乙酸乙酯萃取(200mL)，水洗涤 (100mL*3)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得产品为 21.25g，直接投入下一步。
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝372.85，实验测得：372.70，实验值与理论值相符合。
第四步，合成1-(5-溴-2-碘苯基)-3-氯丙-1-醇(C-5)：
500mL反应瓶中，加入C-4(19.00g，50.88mmol)，THF(200mL)，控温至0-5℃，加入水(1mL)，分批加入NaBH4(1.47g，38.73mmol)，约30min 反应完，滴加盐酸水溶液(1M)，至无气泡冒出，旋出THF，加入乙酸乙酯萃取(200mL)，水洗涤(100mL*3)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，柱层析，得产品为15.35g，收率80.79％。
产物分析：1HNMR(CDCl3,400MHz)：7.68(d,J＝2.5Hz,1H)，7.66-7.62 (m,1H)，7.12(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H)，5.05-5.09(m,1H)，3.80-3.87(m,1H)， 3.68-3.74(m,1H)，2.14-2.22(m,1H)，2.02-1.92(m,1H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝374.80，实验测得：374.86；
产物分析结果与C-5化合物的结构相符。
第五步，合成1-(5-溴-2-(丙-1-炔-1-基)苯基)-3-氯丙-1-醇(C-6)：
反应瓶中依次加入C-5(8.10g，21.57mmol)，碘化亚铜(4.35g，22.84mmol)，四三苯基膦钯(1.15g，0.99mmol)，四丁基氟化铵三水合物(50mL，50mmol)，三乙胺(8.74g，86.57mmol)，甲苯(100mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气流保护下，加入1-(三甲基硅基)丙炔(4.66g，41.51mmol)，氮气保护下室温反应2小时。反应完毕，体系加入水(150mL)，乙酸乙酯萃取(100mL， 50mL)，合并有机相，水洗涤(150mL*2)，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品为4.25g，收率68.51％。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.65(d，J＝2.1Hz，1H)，7.33 (dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.22(d，J＝8.2Hz，1H)，5.33(dd，J＝9.2， 3.4Hz，1H)，3.78-3.86(m，1H)，3.65-3.70(m，1H)，2.27-2.13(m，2H)， 2.08(s，3H)；
ESI-MS理论计算值[M-OH]+＝268.98，实验测得：269.00；
产物分析结果与C-6化合物的结构相符。
第六步，合成3-叠氮基-1-(5-溴-2-(丙-1-炔-1-基)苯基)丙-1-醇(C-7)：
反应瓶中依次加入C-6(4.15g，14.4mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(80mL)，叠氮钠(1.26g，1.94mmol)，升温至80℃反应3小时。反应完毕，自然降至室温，加水(200mL)，乙酸乙酯萃取(100mL，50mL)，合并有机相，水洗涤(50mL)饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品为3.99g，收率94.82％。
ESI-MS理论计算值[M-N2-OH]+＝248.02，实验测得：247.90，实验值与理论值相符合。
第七步，合成9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7- 醇(C-8)：
反应瓶中加入C-7(3.99g，13.65mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(80mL)，体系升温至回流反应6小时。自然降温，加入水(300mL)，乙酸乙酯萃取(100 mL*4)，合并有机相，水洗(400mL)，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离得产品为2.67g，收率66.91％。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.87(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51 (dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，4.69-4.58(m，2H)， 3.85-3.93(m，1H)，2.96-2.81(m，1H)，2.36(s，3H)，2.11-2.18(m，1H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝294.02，实验测得：294.00；
产物分析结果与C-8化合物的结构相符。
第八步，合成9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-基甲磺酸盐(C-9)：
在250mL玻璃瓶中，加入C-8(1.54g,5.23mmol)，干燥的DCM(80mL), 三乙胺(2.82g,27.86mmol)，冰浴降温，控温0-5℃，滴加MsCl(2.60g,22.69mmol) 的DCM溶液10mL。保温0-5℃搅拌1小时。加入水水洗(100mL*2),有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，直接投入下一步。
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝372.00，实验测得：372.10，实验值与理论值相符合。
第九步，合成9-溴-N-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-胺(C)：
在250mL玻璃瓶中，加入C-9(1.95g，5.23mmol)，甲苯(150mL)，DIPEA (1.47g，11.37mmol)，对氯苯胺(0.81g，6.35mmol)，N2置换三次，升温至 100℃，保温14h，降温，水洗2次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析纯化得到目标化合物为0.95g,两步收率44.93％。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.57 (dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12-6.94(m，2H)， 6.34-6.08(m，2H)，4.75-4.81(m，1H)，4.19(dd，J＝10.6，6.7Hz，1H)， 3.94-4.02(m，1H)，2.93-3.03(m，1H)，2.51(s，3H)，2.15-2.23(m，1H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝403.03，实验测得：403.00；
产物分析结果与化合物C的结构相符。
(5)母核中间体D的制备：
在该过程中，第一步，合成1-(5-溴-2-碘苯基)-3-羟基丁-1-酮(D-2)：
向三口瓶内加入C-2(9.99g，30.74mmol)和无水四氢呋喃(200mL)，体系降温至-85℃，滴加六甲基二硅烷基氨基锂的正己烷溶液(46mL，1.0mol/L， 46mmol)，滴加过程保持反应温度-85～-78℃，滴加完毕，-60℃反应一个小时，再次降温至-85℃，滴加乙醛的四氢呋喃溶液(10mL，1.0mol/L，50mmol)，添加完毕，保持-80～-60℃反应3.5小时。反应完毕，体系加入水(500mL)，乙酸乙酯萃取(150mL，50mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品D-2为7.97 g，收率70.3％。
产物分析：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：7.84(d，J＝8.4Hz，1H)， 7.74(d，J＝2.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，4.76(d，J＝5.1Hz， 1H)，4.11-3.97(m，1H)，3.03-2.85(m，2H)，1.13(d，J＝6.2Hz，3H)；
ESI-MS理论计算值[M+Na]+＝390.89，实验测得：390.80；
产物分析结果与D-2化合物的结构相符。
第二步，合成1-(5-溴-2-碘苯基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁 -1-酮(D-3)：
反应瓶中依次加入D-2(8.67g，23.50mmol)，二氯甲烷(150mL)，叔丁基二甲基氯硅烷(7.91g，52.48mmol)，咪唑(3.23g，47.44mmol)，室温反应过夜。反应完毕，加入水100mL，震荡分液，水相二氯甲烷萃取(50mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL*2)，抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品为10.26g，收率90.3％。
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝482.98，实验测得：483.00，实验值与理论值相符合。
第三步，合成1-(5-溴-2-碘苯基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁 -1-醇(D-4)：
反应瓶中依次加入D-3(1.98g，4.10mmol)，甲醇(20mL)，体系降温至5℃，加入硼氢化钠(155.6mg，4.10mmol)，保持5-10℃反应0.5小时。反应完毕，将反应体系倒入冰水中(50mL)，乙酸乙酯萃取(20mL*2)，合并有机相后，饱和食盐水洗涤(35mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品为1.81g，收率91.0％。
第四步，合成((4-(5-溴-2-碘苯基)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)丁-2- 基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(D-5)：
反应瓶中依次加入D-4(12.71g，26.19mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(150 mL)，对甲氧基氯化苄(6.69g，42.72mmol)，体系降温至5℃，分批加入氢化钠(2.06g，60％含量，51.50mmol)，保持5-10℃反应1.5小时。反应完毕，将反应体系倒入冰-水中(500mL)，乙酸乙酯萃取(100mL*2)，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得粗品D-5，按收率100％投下一步反应。
第五步，合成4-(5-溴-2-碘苯基)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)丁-2-醇(D-6)
反应瓶中依次加入D-5(15.86g，26.19mmol)，四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(30mL，1mol/L，30mmol)，室温反应过夜。反应完毕，体系加入水(200 mL)，乙酸乙酯萃取(100mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得到产品为10.75 g，收率83.6％。
ESI-MS理论计算值[M+Na]+＝512.93，实验测得：513.00，实验值与理论值相符合。
第六步，合成4-(5-溴-2-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)丁-2-醇(D-7)：
反应瓶中依次加入D-6(9.76g，19.87mmol)，碘化亚铜(3.54g，36.70mmol)，四三苯基膦钯(1.09g，18.59mmol)，四丁基氟化铵三水合物(11.49g，36.42 mmol)，三乙胺(8.0mL)，甲苯(150mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气流保护下，加入1-(三甲基硅基)丙炔，氮气保护下室温反应1.5小时。反应完毕，体系加入水(200mL)，乙酸乙酯萃取(100mL，50mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品为7.12g，收率88.8％。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.67-7.64(m，1H)，7.36-7.33 (m，1H)，7.26-7.21(m，3H)，6.93-6.83(m，2H)，5.13-5.00(m，1H)， 4.42(t，J＝11.1Hz，1H)，4.21(dd，J＝11.2，9.0Hz，1H)，3.99-3.94(m， 1H)，3.80(d，J＝1.0Hz，3H)，2.03(d，J＝1.7Hz，3H)，1.88-1.65(m， 3H)，1.14(d，J＝6.3Hz，3H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝403.08，实验测得：403.00；
测试结果与D-7化合物结构相符。
第七步，合成4-(5-溴-2-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)丁-2-基甲磺酸甲酯(D-8)：
反应瓶中加入D-7(4.01g，9.94mmol)，二氯甲烷(80mL)，三乙胺(3.09 g，30.54mmol)，氮气保护，冰-水浴降温至5℃，加入甲磺酰氯(3.52g，30.73 mmol)，室温反应2小时。反应完毕，加入水100mL淬灭反应，震荡，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品2.93g，收率61.2％。
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝481.06，实验测得：481.00，实验结果与理论值相符。
第八步，合成2-(3-叠氮基-1-((4-甲氧基苄基)氧基)丁基)-4-溴-1-(丙 -1-炔-1-基)苯(D-9)：
反应瓶中加入D-8(4.31g，10.06mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，叠氮钠(1.97g，30.30mmol)，升温至80℃反应3小时。反应完毕，自然降至室温，加水200mL，乙酸乙酯萃取(100mL，50mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL*2)，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品为3.34g，收率77.5％。
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝428.09，实验测得：428.00，实验结果与理论值相符。
第九步，合成9-溴-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,5-二甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
(D-10)：
反应瓶中加入D-9(5.16g，12.0mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(450mL)，体系升温至回流反应7小时。自然降温，加入水(1L)，乙酸乙酯萃取(200mL， 150mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离得产品为3.57g，收率69.2％。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.67-7.63(m，1H)，7.36-7.32 (m，1H)，7.28-7.20(m，3H)，6.92-6.88(m，2H)，5.04-4.84(m，1H)， 4.43-4.37(m，1H)，4.26-4.11(m，1H)，3.81(s，3H)，2.08(s，3H)，1.80-1.62(m，2H)，1.26(d，J＝6.6Hz，3H)，1.18(dd，J＝13.0，6.5Hz， 1H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝428.09，实验测得：428.10；
测试结果与化合物D-10结构相符。
第十步，合成9-溴-1,5-二甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-醇(D-11)：
反应瓶中加入D-10(3.06g，7.14mmol)，氯化氢的乙醇溶液(40mL，质量分数33％)，室温反应4小时。反应完毕，体系减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品1.72g，收率78.2％。
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝308.03，实验测得：308.00，实验结果与理论值相符。
第十一步，合成9-溴-1,5-二甲基-5,6-二氢-7H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-酮(D)：
反应瓶中加入D-11(1.72g，5.58mmol)，丙酮(400mL)，二氯甲烷(150 mL)，降温至7℃，加入琼斯试剂(25mL)，TLC监控反应进程。反应完毕，加入水(1L)，乙酸乙酯萃取(300mL，150mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(300mL)，饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤(200mL*2)，饱和食盐水洗 (250mL)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离得产品为1.23g，收率72.0％。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：8.14(d，J＝2.2Hz，1H)，7.80 (dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，1H)，5.07-4.94(m，1H)， 3.21-3.01(m，2H)，2.49(s，3H)，1.78(d，J＝6.9Hz，3H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝306.02，实验测得：306.00；
产物分析结果与化合物D的结构相符。
以上述中间体或中间体制备过程中的产物作为表1中部分化合物的反应物进行合成。
制备例1，终产物FA01：8-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-5,6-二氢-4H- 苯并[6,7]环庚并[1,2-d]异恶唑-6-胺
合成8-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d] 异恶唑-6-胺(FA01)：
反应瓶中依次加入A(150.0mg，0.62mmol)，对甲氧基苯胺(152.6mg，1.24 mmol)，对甲苯磺酸一水合物(11.8mg，0.06mmol)，甲苯(30mL)，体系回流脱水反应过夜。减压浓缩，残余物加入1，2-二氯乙烷(15mL)，醋酸(0.25mL)，三乙酰氧基硼氢化钠(393.9mg，1.86mmol)，室温反应过夜。反应完毕，体系加入水(10mL)，震荡分液，水相二氯甲烷萃取(10mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物制备板分离后得粗品，粗品反相快速中压制备色谱分离得产品为80.3mg，收率37.0％。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04(d， J＝2.8Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.5，2.8Hz，1H)，6.76-6.68(m，2H)，6.48-6.38 (m，2H)，4.34(d，J＝8.2Hz，1H)，3.77(s，1H)，3.75(s，3H)，3.71(s， 3H)，3.24-3.15(m，1H)，3.01-2.93(m，1H)，2.50(s，3H)，2.36-2.25(m， 2H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝351.16，实验测得：351.20；
产物分析结果与化合物FA01的结构相符。
制备例2，终产物FA02：N-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并 [6,7]环庚并[1,2-d]异恶唑-6-胺
合成N-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]异恶唑-6-胺(F02)：
反应瓶中依次加入A(150.0mg，0.62mmol)，对氯苯胺(158.1mg，1.24 mmol)，对甲苯磺酸一水合物(11.8mg，0.06mmol)，甲苯(30mL)，体系回流脱水反应过夜。减压浓缩，残余物加入1，2-二氯乙烷(15mL)，醋酸(0.25mL)，三乙酰氧基硼氢化钠(393.9mg，1.86mmol)，室温反应过夜。反应完毕，体系加入饱和碳酸氢钠水溶液10mL，震荡分液，水相二氯甲烷萃取(10mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物制备板分离为76.3mg，收率34.7％。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.13-7.01 (m，2H)，6.97(d，J＝2.8Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.5，2.8Hz，1H)，6.42-6.33 (m，2H)，4.36-4.34(m，1H)，4.02(s，1H)，3.75(s，3H)，3.25-3.16(m， 1H)，3.00-2.92(m，1H)，2.50(s，3H)，2.41-2.22(m，2H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝355.11，实验测得：355.20；
产物分析结果与化合物FA02的结构相符。
制备例3，终产物FA03：8-甲氧基-1-甲基-N-苯基-5,6-二氢-4H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]异恶唑-6-胺
合成8-甲氧基-1-甲基-N-苯基-5,6-二氢-4H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]异恶唑-6- 胺(FA03)：
反应瓶中依次加入A(150.0mg，0.62mmol)，苯胺(115.4mg，1.24mmol)，对甲苯磺酸一水合物(11.8mg，0.06mmol)，甲苯(30mL)，体系回流脱水反应过夜。减压浓缩，残余物加入1，2-二氯乙烷(15mL)，醋酸(0.25mL)，三乙酰氧基硼氢化钠(393.9mg，1.86mmol)，室温反应过夜。反应完毕，体系加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，震荡分液，水相二氯甲烷萃取(10mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物制备板分离为75mg，收率37.8％。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16-7.07 (m，2H)，7.04(d，J＝2.8Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.5，2.8Hz，1H)，6.71-6.64 (m，1H)，6.48-6.45(m，2H)，4.41(d，J＝7.4Hz，1H)，3.99(s，1H)，3.74 (s，3H)，3.24-3.16(m，1H)，3.01-2.94(m，1H)，2.50(s，3H)，2.39-2.23 (m，2H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝321.15，实验测得：321.20，
产物分析结果与化合物FA03的结构相符。
制备例4，终产物FA05：8-甲氧基-1-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6- 二氢-4H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]异恶唑-6-胺
合成8-甲氧基-1-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]异恶唑-6-胺(FA05)：
反应瓶中依次加入A(200mg，0.83mmol)，4-三氟甲基苯胺(266.2mg， 1.65mmol)，对甲苯磺酸一水合物(15.7mg，0.08mmol)，甲苯(30mL)，体系回流脱水反应过夜。减压浓缩，残余物加入1，2-二氯乙烷(15mL)，醋酸(0.25mL)，三乙酰氧基硼氢化钠(525.3mg，2.48mmol)，室温反应过夜。反应完毕，体系加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，震荡分液，水相二氯甲烷萃取(10mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物制备板分离得粗品，粗品反相快速中压制备色谱分离，得产品39mg。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.41(d，J＝8.5Hz，1H)，7.34 (d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝2.7Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.5，2.7Hz， 1H)，6.47(d，J＝8.4Hz，2H)，4.26-4.45(m，1H)，3.75(s，3H)，3.18-3.26 (m，1H)，2.93-3.01(m，1H)，2.51(s，3H)，2.32-2.39(m，2H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝389.14，实验测得：389.20；
产物分析结果与化合物FA05的结构相符。
制备例5，终产物FA06：4-(8-甲氧基-1-甲基-5-,6-二氢-4H-苯并[6],[7]环庚[[1,2-d]异恶唑-6-基)氨基苯甲腈
合成4-(8-甲氧基-1-甲基-5-，6-二氢-4H-苯并[6],[7]环庚[[1,2-d]异恶唑-6-基) 氨基苯甲腈(FA06)：
反应瓶中依次加入A(200mg，0.83mmol)，4-氰基苯胺(195.2mg，1.65 mmol)，对甲苯磺酸一水合物(15.7mg，0.08mmol)，甲苯(30mL)，体系回流脱水反应过夜。减压浓缩，残余物加入1，2-二氯乙烷(15mL)，醋酸(0.25 mL)，三乙酰氧基硼氢化钠(525.3mg，2.48mmol)，室温反应过夜。反应完毕，体系加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)10mL，震荡分液，水相二氯甲烷萃取(10mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物制备板分离得粗品，粗品反相快速中压制备色谱分离，得产品为84mg，收率29.3％。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.39(dd，J＝16.1，8.6Hz，3H)， 6.89(m，2H)，6.43(d，J＝8.7Hz，2H)，4.44(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)， 3.75(s，3H)，3.27-3.19(m，1H)，3.01-2.95(m，1H)，2.49(s，3H)， 2.40-2.30(m，2H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝346.15，实验测得：346.20；
产物分析结果与化合物FA06的结构相符。
制备例6，终产物BB188：8-甲氧基-1-甲基-N-(对甲苯基)-5,6-二氢-4H- 苯并[6,7]环庚并[1,2-d]异恶唑-6-胺
合成8-甲氧基-1-甲基-N-(对甲苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]异恶唑-6-胺(BB188)：
反应瓶中依次加入A(100mg，0.41mmol)，4-甲基苯胺(88.5mg，0.83mmol)，对甲苯磺酸一水合物(7.8mg，0.04mmol)，甲苯(15mL)，体系回流脱水反应过夜。减压浓缩，残余物加入1，2-二氯乙烷(15mL)，醋酸(0.25mL)，三乙酰氧基硼氢化钠(262.6mg，1.24mmol)，室温反应过夜。反应完毕，体系加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，震荡分液，水相二氯甲烷萃取(10mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物制备板分离得粗品，粗品分别二氯甲烷、乙醚打浆，抽滤，得产品为28mg。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04 (d，1H)，6.93(d，J＝8.0Hz，2H)，6.85(dd，J＝8.5，2.8Hz，1H)，6.40 (d，J＝8.3Hz，2H)，4.39-4.37(m，1H)，3.87(s，1H)，3.75(s，3H)， 3.28-3.14(m，1H)，3.01-2.93(m，1H)，2.50(s，3H)，2.34-2.27(m，2H)， 2.21(s，3H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝335.17，实验测得：335.30。
产物分析结果与化合物BB188的结构相符。
制备例7，终产物BB189：N-(4-氟苯基)-8-甲氧基-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]异恶唑-6-胺
合成N-(4-氟苯基)-8-甲氧基-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]异恶唑-6-胺(BB189)：
反应瓶中依次加入A(200mg，0.83mmol)，4-氟苯胺(183.6mg，1.65mmol)，对甲苯磺酸一水合物(15.7mg，0.08mmol)，甲苯(30mL)，体系回流脱水反应过夜。减压浓缩，残余物加入1，2-二氯乙烷(15mL)，醋酸(0.25mL)，三乙酰氧基硼氢化钠(525.3mg，2.48mmol)，室温反应过夜。反应完毕，体系加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，震荡分液，水相二氯甲烷萃取(10mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物制备板分离得粗品，粗品乙醚打浆，抽滤，得产品40mg。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00 (d，J＝2.8Hz，1H)，6.88-6.80(m，3H)，6.40-6.37(m，2H)，4.33(d， J＝8.4Hz，1H)，3.90(s，1H)，3.75(s，3H)，3.25-3.17(m，1H)，3.01-2.93 (m，1H)，2.50(s，3H)，2.36-2.26(m，2H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝339.14，实验测得：339.20；
产物分析结果与化合物BB189的结构相符。
制备例8，终产物BE02：N-(4-氯苯基)-1-乙基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基) -6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-胺
该制备过程中，第一步，合成1-(5-溴-2-(丁-1-炔-1-基)苯基)-3-氯丙-1- 醇(BE02-2)：
反应瓶中依次加入C-5(1.48g，3.94mmol)，碘化亚铜(0.65g，3.41mmol)，四三苯基膦钯(0.37g，0.32mmol)，甲苯(25mL)，三乙胺(1.5mL)，四丁基氟化铵三水合物(2.31g，7.32mmol)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气流保护下，加入1-三甲硅基-1-丁炔(0.76g，6.02mmol)，氮气保护下室温反应45分钟。反应完毕，体系加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL，30mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品BE02-2为915.3mg，收率77.0％。
ESI-MS理论计算值[M-OH]+＝282.99，实验测得：283.10，实测值与理论值相符。
第二步，合成3-叠氮基-1-(5-溴-2-(丁-1-炔-1-基)苯基)丙-1-醇(BE02-3)：
反应瓶中依次加入BE02-2(1.18g，3.91mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，叠氮钠(0.76g，11.70mmol)，升温至80℃反应3小时。反应完毕，自然降至室温，加水(100mL)，乙酸乙酯萃取(30mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤 (30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品BE02-3为0.67g，收率55.6％。
ESI-MS理论计算值[M-N2]+＝279.03，实验测得：279.10，实测值与理论值相符。
第三步，合成9-溴-1-乙基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7- 醇(BE02-4)：
反应瓶中加入BE02-3(0.67g，2.17mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(70mL)，体系升温至回流反应4小时。自然降温，加入水(200mL)，乙酸乙酯萃取(50mL， 20mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品BE02-4为0.44g，65.7％。
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝308.03，实验测得：307.90，实测值与理论值相符。
第四步，合成9-溴-1-乙基-5-6-二氢-7H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-酮(BE02-5)：
反应瓶中加入BE02-4(0.44g，1.43mmol)，丙酮(15mL)，降温至6℃，加入琼斯试剂(0.5m)，TLC(薄层色谱)监控反应进程。反应完毕，加入水(80 mL)，乙酸乙酯萃取(20mL*2)，合并有机相，饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤(20 mL*2)，饱和食盐水洗(30mL)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离得产品BE02-5为0.32g，收率73.1％。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：8.13(d，J＝2.2Hz，1H)，7.83 (dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，1H)，4.83-4.75(m，2H)，3.24-3.16 (m，2H)，2.86(q，J＝7.5Hz，2H)，1.39(t，J＝7.5Hz，3H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝306.02，实验测得：306.00；
产物分析结果与化合物BE02-5结构相符。
第五步，合成1-乙基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-7H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-酮(BE02-6)：
反应瓶中依次加入BE02-5(98.3mg，0.32mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(84.8mg，0.41mmol)，碳酸钾(71.3mg， 0.52mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(38.9mg， 0.047mmol)，1，4-二氧六环(9mL)，水(0.3mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品BE02-6 82.5mg，收率83.4％。
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝308.14，实验测得：308.10，实测值与理论值相符。
第六步，合成N-(4-氯苯基)-1-乙基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1，5-a]氮杂
-7-胺(BE02)：
反应瓶中依次加入BE02-6(82.5mg，0.27mmol)，对氯苯胺(90.7mg，0.71 mmol)，对甲苯磺酸一水合物(49.2mg，0.26mmol)，甲苯(30mL)，体系回流反应过夜。减压浓缩，残余物加入1,2-二氯乙烷(30mL)，醋酸(0.5mL)，三乙酰氧基硼氢化钠(200.5mg，0.95mmol)，室温反应过夜。反应完毕，体系加入水(50mL)，震荡分液，水相二氯甲烷萃取(20mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物制备板分离后，反相快速中压制备色谱分离得产品为8.9mg，收率7.9％。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.70(s，1H)，7.61-7.53(m，2H)， 7.53-7.34(m，2H)，7.08-6.93(m，2H)，6.21(d，J＝8.7Hz，2H)，4.76(dd，J＝14.5，7.3Hz，1H)，4.22(s，1H)，4.08-4.01(m，1H)，3.93(s，3H)，3.08 -2.80(m，3H)，1.35(t，J＝7.6Hz，2H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝419.17，实验测得：419.30；
产物分析结果与化合物BE02结构相符。
制备例9，终产物BE25：N-(4-氯苯基)-1,5-二甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-胺
在该制备过程中，第一步，合成1,5-二甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6- 二氢-7H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-酮(BE25-2)：
反应瓶中依次加入D(200.4mg，0.65mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(160.1mg，0.77mmol)，碳酸钾(144.2mg，1.04 mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(73.9mg，0.090 mmol)，1，4-二氧六环(13mL)，水(1mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品BE25-2为181.3mg，收率90.7％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：8.08(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.80-7.71 (m，2H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，5.07-4.96(m，1H)，3.98(s，3H)，3.17-3.03 (m，2H)，2.51(s，3H)，1.78(d，J＝7.0Hz，3H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝308.14，实验测得：308.30；
产物分析结果与化合物BE25-2结构相符。
第二步，合成N-(4-氯苯基)-1,5-二甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7- 二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-胺(BE25)：
反应瓶中依次加入BE25-2(177.6mg，0.58mmol)，对氯苯胺(278.1mg， 2.18mmol)，对甲苯磺酸一水合物(161.0mg，0.85mmol)，甲苯(60mL)，体系回流反应过夜。减压浓缩，残余物加入1,2-二氯乙烷(15mL)，醋酸(0.5mL)，三乙酰氧基硼氢化钠(502.9mg，2.37mmol)，室温反应过夜。反应完毕，体系加入水(50mL)，震荡分液，水相二氯甲烷萃取(30mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物制备板分离后得粗品，粗品反相快速中压制备色谱分离得产品为25.1mg，收率 10.3％。
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝419.17，实验测得：419.00，实测值与理论值相符。
制备例10，终产物BE44：N-(4-氯苯基)-1-环丙基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-胺
在该制备过程中，第一步，合成1-(5-溴-2-(环丙基乙炔基)苯基)-3-氯丙-1-醇(BE44-2)：
反应瓶中依次加入C-5(1.92g，5.11mmol)，碘化亚铜(0.94g，4.93mmol)，四三苯基膦钯(0.26g，0.22mmol)，三乙胺(2.0mL)，甲苯(50mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气流保护下，加入环丙基丙炔(0.63g，9.53mmol)，氮气保护下室温反应1小时。反应完毕，体系加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取 (100mL，30mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(80mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品BE44-2为1.21g，收率75.5％。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.57(d，J＝2.2Hz，1H)，7.28-7.10 (m，2H)，5.22(dd，J＝9.3，3.3Hz，1H)，3.81-3.71(m，1H)，3.62-3.58 (m，1H)，2.16-2.07(m，2H)，2.03-1.95(m，1H)，1.46-1.32(m，1H)， 0.88-0.74(m，4H)；
ESI-MS理论计算值[M-OH]+＝294.29，实验测得：295.00；
产物分析结果与化合物BE44-2结构相符。
第二步，合成3-叠氮基-1-(5-溴-2-(环丙基乙炔基)苯基)丙-1-醇(BE44-3)
反应瓶中依次加入BE44-2(1.51g，5.25mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(60 mL)，叠氮钠(0.71g，10.92mmol)，升温至75℃反应1.5小时。反应完毕，自然降至室温，加水(200mL)，乙酸乙酯萃取(100mL，30mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品BE44-3为1.49g，收率88.6％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.56(d，J＝2.0Hz，1H)，7.28-7.10(m， 2H)，5.13-5.09(m，1H)，3.52-3.35(m，2H)，2.22(d，J＝3.9Hz，1H)， 2.01-1.89(m，1H)，1.86-1.76(m，1H)，1.46-1.34(m，1H)，0.89-0.71(m， 4H)；
ESI-MS理论计算值[M-N2-OH]+＝274.02，实验测得：274.00；
产物分析结果与化合物BE44-3结构相符。
第三步，合成9-溴-1-环丙基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-醇(BE44-4)：
反应瓶中加入BE44-3(1.28g，4.00mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(150mL)，体系升温至回流反应3小时。自然降温，加入水(500mL)，乙酸乙酯萃取(100 mL，50mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离得产品BE44-4为0.94g，73.4％。
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝320.03，实验测得：320.10，实测值与理论值相符。
第四步，合成9-溴-N-(4-氯苯基)-1-环丙基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-胺(BE44-5)：
反应瓶中加入BE44-4(197.8m g，0.62mmol)，二氯甲烷(25mL)，三乙胺(0.3g，2.96mmol)，冰-水浴降温至3℃，加入甲磺酰氯(0.29g，2.53mmol)，保持0～10℃反应。反应完毕，体系加入水50mL，震荡分液，水相二氯甲烷萃取(20mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL*2)，二氯甲烷相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物加入甲苯(20mL)，对氯苯胺(120.8 mg，0.95mmol)，二异丙基乙胺(163.6mg，1.27mmol)，升温至80℃，保温反应2小时。体系减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品BE44-5为110.3mg，收率41.3％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.1， 2.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06-6.98(m，2H)，6.23-6.16(m， 2H)，4.79-4.73(m，1H)，4.24-4.19(m，1H)，4.01-3.89(m，2H)，3.03-2.89 (m，1H)，2.24-2.12(m，1H)，1.30-1.16(m，4H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝429.04，实验测得：429.20；
产物分析结果与化合物BE44-5结构相符。
第五步，合成N-(4-氯苯基)-1-环丙基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-胺(BE44)：
反应瓶中依次加入BE44-5(102.9mg，0.24mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(65.2mg，0.31mmol)，碳酸钾(62.4mg， 0.45mmol)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷复合物(48.9mg，0.060mmol)，1，4- 二氧六环(10mL)，水(1mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得粗品59.1mg，粗品反相快速中压制备色谱分离，冷冻干燥，得纯品为37.3mg，收率36.1％。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.70(s，1H)，7.63-7.53(m， 3H)，7.50(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.03-6.97(m，2H)，6.29-6.21(m， 2H)，4.76-4.71(m，1H)，4.32-4.26(m，1H)，4.07-3.99(m，1H)，3.93 (s，3H)，3.02-2.92(m，1H)，2.22-2.17(m，1H)，2.04-1.97(m，1H)， 1.10-0.89(m，4H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝431.17，实验测得：431.20；
产物分析结果与化合物BE44结构相符。
制备例11，终产物BE95：7-(2,4-二氟苯氧基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑 -4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
(BE95)
第一步，合成9-溴-7-(2,4-二氟苯氧基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
(BE95-2)：
反应瓶中依次加入C-9(100.1mg，0.27mmol)，1,4-二氟苯酚(48.5mg，0.37 mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，碳酸钾(115.3mg，0.83mmol)升温至 60℃反应3.5小时。反应完毕，自然降至室温，加水(50mL)，乙酸乙酯萃取(20 mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品-2为107.7mg，收率98.2％。
第二步，合成7-(2,4-二氟苯氧基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7- 二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
(BE95)：
反应瓶中依次加入BE95-2(105.7mg，0.26mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(90.5mg，0.43mmol)，碳酸钾(80.2mg， 0.58mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(59.2mg， 0.072mmol)，1，4-二氧六环(15mL)，水(1mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得粗品，粗品快速中压制备色谱分离，得为57.8mg，收率54.6％。
产物分析：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：8.18(s，1H)，7.89(s，1H)， 7.79(s，1H)，7.70-7.41(m，2H)，7.18-7.12(m，1H)，6.90-6.80(m，2H)， 5.46(t，J＝5.3Hz，1H)，4.53-4.42(m，1H)，4.32-4.25(m，1H)，3.87(s， 3H)，2.88-2.78(m，1H)，2.73-2.64(m，1H)，2.31(s，3H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝408.16，实验测得：408.00；
产物分析结果与化合物的结构相符。
制备例12，终产物LA55：N-(4-氯苯)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,6-二氢-4H- 苯并[6,7]环庚烷[1,2-d]异噁唑-6-胺
第一步，合成1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4)-4,5-二氢-6H-苯并[6,7]环庚烷[1,2-d]异噁唑-6-酮(LA55-2)：
向20mL微波管内加入母核中间体B(500.0mg，2.02mmol),1-甲基-4- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(840.0mg，4.04mmol), K2CO3(698.0mg，5.05mmol)，1，4-二氧六环(15mL)，N2吹扫0.5h，加入 Pd(OAc)2(25.0mg，0.11mmol),S-phos(91.0mg，0.22mmol)，用氮气吹扫0.5h，用封管钳封管，微波反应(50W，T＝120℃，t＝2h)。体系减压浓缩，残留物柱层析分离，得到黄色固体120.0mg，收率：20％。
ESI-MS理论计算值[M+H]+＝294.12；实验测得：294.10，实验值与理论值相符。
第二步，N-(4-氯苯)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,6-二氢-4-基H-苯并[6,7]环庚烷[1,2-d]异噁唑-6-胺(LA55)：
向50mL单口瓶内加入LA55-2(120.0mg,0.41mmol)，对氯苯胺(157.2mg，3.00mmol)，对甲苯磺酸一水合物(39.1mg，0.21mmol)，甲苯(40mL)，N2置换反应体系中空气三次，加热至回流，反应16h，TLC监控反应。体系减压浓缩，加入1,2-二氯乙烷(5mL)，两滴醋酸，NaBH(OAc)3(435.0mg，2.05 mmol)，在室温反应16h。加入水(10mL)淬灭反应，DCM(20mL*2)萃取，合并有机相，水洗(20mL)，饱和食盐水洗涤(20mL)，有机相无水MgSO4干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离得粗品68.0mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得类白色固体20mg，纯度98.2％。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：7.98(s，1H)，7.68(s，1H)，7.54(d， J＝8.5，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.07-7.01(m，2H)，6.55-6.47(m，2H)，6.42 (d，J＝6.7Hz，1H),4.32(t，J＝7.8，1H)，3.84(s，3H)，3.32-3.19(m，2H)， 2.96-2.80(m，1H)，2.46(s，3H)，2.39-2.32(m，1H)，2.20-2.10(m，1H)。
ESI-MS理论计算值[M+H]+＝405.14；实验测得：405.20。
产物分析结果与化合物LA55的结构相符。
制备例13，终产物LA93：N-(4-氯苯)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6,6-二氢-4H- 苯并[6,7]环庚烷[1,2-d]异噁唑-6-胺
第一步，合成1-甲基-8-(1-乙基-1H-吡唑-4)-4,5-二氢-6H-苯并[6,7]环庚烷[1,2-d]异噁唑-6-酮(LA93-2)：
向20mL微波管内加入中间体B(500.0mg，2.02mmol),(N-乙基吡唑-4-) 硼酸片呐醇酯(900.0mg，4.04mmol)，K2CO3(700.0mg,5.06mmol)，1，4-二氧六环(15mL)，N2吹扫0.5h，加入Pd(OAc)2(30.1mg，0.12mmol)，S-phos (100.2mg,0.24mmol)，用氮气吹扫0.5h，用封管钳封管，微波反应(50W， T＝110℃，t＝1h)。反应完毕，体系减压浓缩，残留物柱层析分离，得黄色固体产品500.0mg，收率73％。
ESI-MS理论计算值[M+H]+＝308.13；实验测得：308.10。
第二步，合成N-(4-氯苯)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6,6-二氢-4H-苯并[6,7] 环庚烷[1,2-d]异噁唑-6-胺(LA93)：
向50mL单口瓶内加入LA93-2(200.0mg，0.65mmol)，对氯苯胺(415.0 mg，3.26mmol)，对甲苯磺酸一水合物(62.0mg，0.32mmol)，甲苯(40mL)， N2置换三次，加热至回流反应16h。体系浓缩，残留物加入1,2-二氯乙烷(5mL)，两滴醋酸，1,2-二氯乙烷(5mL)，NaBH(OAc)3(435mg，2.05mmol)，室温反应16h，反应完毕。加入10mL水淬灭，DCM(30mL*2)萃取，合并有机相，有机相水洗(20mL)，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水MgSO4干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离得粗品39mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得到类白色固体18.9mg，纯度98.2％。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：8.05(s，1H)，7.67(s，1H)，7.53-7.34(m， 3H)，7.03(d，J＝12.8Hz，2H)，6.49(d，J＝8.0Hz，2H)，6.39(d，J＝8.8Hz，1H)，4.33-4.31(m，1H)，4.14-4.11(m，2H)，3.33-3.20(m，2H)，2.96-2.80 (m，1H)，2.49(s,3H)，2.14-2.01(m，1H)，1.25(t，J＝3.2Hz，3H)；
ESI-MS理论计算值[M+H]+＝419.16，实验测得：419.20；
产物分析结果与化合物LA93的结构相符。
制备例14，终产物LA108：N-(4-氯苯)-1-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[6,7]环庚烷[1,2-d]异噁唑-6-胺
第一步，合成1-甲基-8-(1H-吡唑-4)-4,5-二氢-6H-苯并[6,7]环庚烷[1,2-d] 异噁唑-6-酮(LA108-2)：
向50mL二口瓶内加入中间体B(500.0mg，2.02mmol)，(N-叔丁氧羰基吡唑-4-)硼酸片呐醇酯(780.0mg，2.63mmol)，K3PO4(940.1mg，4.41mmol)， 1,4-二氧六环(20mL)，H2O(1mL)，N2置换三次，加入Pd2(dba)3(550.0mg， 0.60mmol)，P(t-Bu)3.BF4(360.0mg，0.12mmol)，用氮气再次置换三次，升温至回流，LC-MS监控反应。体系冷却至室温，过滤(加垫硅藻土)，滤液减压浓缩，残留物柱层析分离，得LA108-2 186mg，收率73％。
ESI-MS理论计算值[M+H]+＝280.10；实验测得：280.10。
第二步，合成N-(4-氯苯)-1-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1-甲基-5,6-二氢-4H- 苯并[6,7]环庚烷[1,2-d]异噁唑-6-胺(LA108)：
向50mL单口瓶内加入LA108-2(100mg，0.26mmol)，对氯苯胺(100mg， 0.78mmol)，对甲苯磺酸一水合物(25mg，0.12mmol)，甲苯(40mL)，N2置换三次，加热至回流反应15h，TLC监控反应。体系减压浓缩，残留物加入1， 2-二氯乙烷(5mL)，两滴醋酸，NaBH(OAc)3(25mg，0.12mmol)，室温反应16h，LC-MS监控反应，加入水(10mL)淬灭反应，DCM萃取(30mL*2)，合并有机相，水洗(20mL*2)，饱和食盐水洗涤(25mL)，有机相无水MgSO4干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得粗品69mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得类白色固体26.9mg，纯度97％。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：12.90(s，1H)，8.00(s，1H)，7.98(s， 1H)，7.71(d，J＝4.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.01(d,J＝4.4Hz,2H)， 6.51-6.47(m，1H)，6.39(d，J＝8.8Hz,1H)，4.34-4.32(m，1H)，3.29(s，3H)， 3.27-3.19(m，1H)，2.97-2.89(m，1H)，2.64-2.47(m，1H)，2.49-2.48(m，1H)， 2.30-2.14(m，1H)；
ESI-MS理论计算值[M+H]+＝391.12，实验测得：391.20；
产物分析结果与化合物LA108的结构相符。
制备例15，终产物LA198：2-(2-(1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7- 二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-)氨基)苯基)乙基-1-醇
第一步，合成2-(2-((9-溴-1-甲基-6，7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a] 氮杂
-7-)氨基)苯基)乙基-1-醇(LA198-2)：
向100mL单口瓶内加入C-9(124.0mg，0.33mmol)，2-(2-氨基苯基)乙基 -1-醇(56.8mg，0.41mmol)，DIPEA(69.1mg，0.54mmol)，甲苯(10mL)，升温至甲苯回流，LC-MS监控反应。加入水(20mL)，EA(20mL)，振荡，分液，水相EA(20mL*2)萃取，合并有机相，水洗(20mL*2)，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水NaSO4干燥，抽滤，滤液浓缩，PLC分离，得到目标化合物52.3 mg，收率38％。
ESI-MS理论计算值[M+H]+＝413.09，415.09；实验测得：413.10，415.00，实验值与理论值相符。
第二步，合成2-(2-(1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并 [c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-)氨基)苯基)乙基-1-醇(LA198)：
向50mL单口瓶内加入LA198-2(52.3mg，0.13mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(33.8mg，0.16mmol)，碳酸钾(29.1 mg，0.21mmol)，1,4-二氧六环(5mL)，水(0.25mL)，用N2置换三次，加入 Pd(dppf)Cl2二氯甲烷复合物(5.6mg，0.0065mmol)再次用N2置换三次，升温至回流，LC-MS监控反应。加入水(10mL)，EA(10mL)，振荡后分液，水相EA(10mL*2)萃取，合并有机相，水洗(10mL*2)，brine洗(10mL)，无水NaSO4干燥，抽滤，滤液浓缩，PLC分离，得到粗产品33.3mg，粗品快速中压制备色谱分离，冷冻干燥，得目标化合物LA198为12.1mg。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.70(s，1H)，7.57(s，1H)，7.51 (s，1H)，7.49(d，J＝1.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz， 1H)，6.95-6.91(m，1H)，6.55-6.40(m，1H)，6.03-6.01(m，1H)，4.75-4.55 (m，2H)，4.37-4.35(m，1H)，4.03-3.94(m，1H)，3.93(s，3H)，2.90-2.84 (m，2H)，2.55(s，3H)，1.28-1.26(m，2H)；
ESI-MS理论计算值[M+H]+＝415.22；实验测得：415.20；
产物分析结果与化合物LA198的结构相符。
制备例16，终产物LB01：N1，N1-二甲基-N2-(1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-)苯基-1,2-二胺
第一步，合成N1-(9-溴-1-甲基-6，7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-)-N2,N2-二甲基苯基-1,2-二胺(LB01-2)：
向50mL单口瓶内加入C-9(60.1mg，0.16mmol)，N，N-二甲基邻苯二胺 (55.6mg，0.41mmol)，DIPEA(34.5mg，0.27mmol)，甲苯(10mL)，升温至甲苯回流，LC-MS监控反应。加入水(15mL)，EA(20mL)，振荡后分液，水相EA萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(20mL*2)，brine洗(10mL)，无水NaSO4干燥，抽滤，滤液浓缩并，PLC分离，得到目标化合物45.3mg。
ESI-MS理论计算值[M+H]+＝412.11，实验测得：414.10，实验值与理论值相符。
第二步，合成N1,N1-二甲基-N2-(1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-)苯基-1,2-二胺(LB01)：
向50mL单口瓶内加入LB01-2(45.3mg，0.11mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(28.5mg，0.14mmol)，碳酸钾(23.5mg， 0.17mmol)，1,4-二氧六环(5mL)，水(0.25mL)，用N2置换三次，加入Pd(dppf) Cl2二氯甲烷复合物(4.5mg，0.0055mmol)，再次用N2置换三次，升温体系回流， LC-MS监控反应。加入水(20mL)，EA(20mL)，振荡后分液，EA萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(20mL*2)，brine洗(10mL)，无水NaSO4干燥，抽滤，滤液浓缩，PLC分离，得到粗产品20.3mg，粗品快速中压制备色谱分离，得目标化合物LB01为8.1mg。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.72(s，1H)，7.67(s，1H)，7.58 (s，1H)，7.53(dd，J＝5.7，3.3Hz，1H)，7.41(s，1H)，6.97(d，J＝7.4Hz， 2H)，6.32(d，J＝7.7Hz，2H)，4.76(s，1H)，4.31(m，2H)，4.03(s，1H)， 3.93(s，3H)，3.63(s，3H)，3.44(s，2H)，2.99(s，1H)，2.54(s，3H)。
ESI-MS理论计算值[M+H]+＝414.23；实验测得：414.20。
产物分析结果与化合物LB01的结构相符。
制备例17，终产物LB17：N1，N1-二甲基-N4-(1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-)苯基-1,4-二胺
第一步，合成N1-(9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-)-N4,N4-二甲基苯基-1,4-二胺(LB17-2)：
向100mL单口瓶内加入C-9(103.3mg，0.25mmol)，N，N-二甲基-1，4- 苯二胺(115.5mg，0.85mmol)，DIPEA(183.1mg，1.42mmol)，DCM(10mL)，室温搅拌16h，LC-MS监控反应。加入水(20mL)，DCM(20mL)，振荡后分液，DCM萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(20mL*2)，brine洗(10mL)，无水NaSO4干燥，抽滤，滤液浓缩，PLC分离，得到目标化合物109.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H]+＝412.11，414.11，实验测得：412.10，414.10。
第二步，合成N1，N1-二甲基-N4-(1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6，7- 二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-)苯基-1,4-二胺(LB17)：
向50mL单口瓶内加入LB17-2(45.3mg，0.11mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(109.1mg，0.26mmol)，碳酸钾(54.5 mg，0.41mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，用N2置换三次，加入Pd(dppf)Cl2二氯甲烷复合物(10.6mg，0.013mmol)再次用N2气置换三次，升温至115℃，LC-MS监控反应。加入水(20mL)，EA(20mL)，振荡后分液，EA(20mL*2)萃取，合并有机相，水洗(20mL*2)，brine洗(10mL)，无水NaSO4干燥，抽滤，滤液浓缩并过PLC制备，得到粗产品18.1mg，粗品中压制备色谱分离，得目标化合物LB17，冻干得白色固体7.8mg。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.71(s，1H)，7.65(s，1H)， 7.58(s，1H)，7.50(d，J＝7.7Hz，1H)，7.40(s，2H)，6.32(s，2H)，4.78(s，1H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，3.92(d，J＝7.3Hz，3H)，3.00-2.76 (m，4H)，2.52(s，3H)，2.23(d，J＝7.5Hz，1H)，2.19(s，1H)，1.32-1.21 (m，3H)；
ESI-MS理论计算值[M+H]+＝414.23，实验测得：414.20；
产物分析结果与化合物LB17的结构相符。
制备例18，终产物LB37：4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6，7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-基)氨基苯甲酸甲酯
第一步，合成4-((9-溴-1-甲基-6，7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-基)氨基苯甲酸甲酯(LB37-2)：
向100mL单口瓶内加入C-9(126.7mg，0.34mmol)，4-氨基-苯甲酸甲酯(78.5 mg，1.53mmol)，DIPEA(148.1mg，3.37mmol)，甲苯(10mL)，升温至甲苯回流，LC-MS监控反应。加入水(20mL)，EA(20mL)，振荡后分液，EA萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(20mL*2)，brine洗(10mL)，无水NaSO4干燥，抽滤，滤液浓缩并过PLC制备，得到目标化合物129.9mg。
ESI-MS理论计算值[M+H]+＝427.08，429.07；实验测得：427.20，429.20。
第二步，合成4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6，7-二氢-5H-苯并 [c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-基)苯甲酸甲酯(LB37)：
向50mL单口瓶内加入LB37-2(58.9mg，0.14mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(37.5mg，0.18mmol)，碳酸钾(30.2mg， 0.22mmol)，1,4-二氧六环(5mL)，水(0.25mL)，用N2置换三次，加入Pd(dppf) Cl2二氯甲烷复合物(5.7mg，0.070mmol)再次用N2气置换三次，升温至体系回流，LC-MS监控反应。加入水(20mL)，EA(20mL)，振荡后分液，EA(20mL*2) 萃取，合并有机相，水洗(20mL*2)，brine洗(10mL)，无水NaSO4干燥，抽滤，滤液浓缩并过PLC制备，得到粗产品57.3mg，粗品快速中压制备色谱分离，得目标化合物LB37为58.1mg。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.76(s，1H)，7.74(s，1H)，7.69 (s，1H)，7.57-7.48(m，3H)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，6.29(d，J＝8.7Hz， 2H)，4.78(m，1H)，4.43-4.29(m，2H)，4.08(s，1H)，3.92(s，3H)，3.80 (s，3H)，3.02-2.87(m，1H)，2.53(s，3H)，2.27-2.08(m，1H)；
ESI-MS理论计算值[M+H]+＝429.20，实验测得：429.10；
产物分析结果与化合物LB37的结构相符。
制备例19，终产物LB20：4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6，7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-)氨基苯甲酸
合成4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6，7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-)氨基苯甲酸(LB20)：
向50mL单口瓶内加入LB37(14.8mg，0.035mmol)，氢氧化锂(13mg，15.08 mmol)，甲醇(5mL)，水(5mL)，室温搅拌，LC-MS监控反应。减压蒸馏，加入水(50mL)，EA(20mL*2)萃取，用HCl(1M)调节pH＝3，EA(20mL*2) 萃取，合并有机相，水洗(20mL*2)，brine洗(20mL)，无水NaSO4干燥，抽滤，滤液浓缩，快速中压制备色谱分离，得目标化合物LB20为11.7mg。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.79(d，J＝8.5Hz，2H)，7.69(d， J＝0.9Hz，1H)，7.57-7.47(m，3H)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，6.30(d，J＝8.5Hz， 2H)，4.83-4.72(m，1H)，4.41-4.40(m，2H)，4.07-3.97(m，1H)，3.91(s， 3H)，3.02-2.97(m，1H)，2.53(s，3H)；
ESI-MS理论计算值[M+H]+＝415.18，实验测得：415.20；
产物分析结果与化合物LB20的结构相符。
制备例20，终产物LB24：合成2-(4-(1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基) -6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-)氨基)苯基)乙基-1-醇
第一步，合成2-(4-(9-溴-1-甲基-6，7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a] 氮杂
-7-)氨基)苯基)乙基-1-醇(LB24-2)：
向100mL单口瓶内加入C-9(75.1mg，0.20mmol)，2-(4-氨基苯基)-乙基-1醇(55.7mg，0.41mmol)，DIPEA(95.4mg，0.74mmol)，DMF(5mL)，碘化钠(3.0mg，0.020mmol)，室温搅拌，LC-MS监控反应。加入水(80mL)， EA(20mL)，振荡后分液，EA(20mL*2)萃取，合并有机相，水洗(20mL*3)， brine洗(10mL)，无水NaSO4干燥，抽滤，滤液浓缩并过PLC制备，得到目标化合物53.5mg，收率38％。
ESI-MS理论计算值[M+H]+＝413.09，415.09；实验测得：413.20，415.10，实验值与理论值相符。
第二步，合成2-(4-(1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并 [c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-)氨基)苯基)乙基-1-醇(LB24)：
向50mL单口瓶内加入LB24-2(53.5mg，0.13mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(35.3mg，0.17mmol)，碳酸钾(28.2 mg，0.21mmol)，1,4-二氧六环(5mL)，水(0.25mL)，用N2置换三次，加入 Pd(dppf)Cl2二氯甲烷复合物(5.4mg，0.0066mmol)再次用N2置换三次，升温至115℃，LC-MS监控反应。加入水(20mL)，EA(20mL)，振荡后分液， EA(20mL*2)萃取，合并有机相，水洗(20mL*2)，brine洗(10mL)，无水NaSO4干燥，抽滤，滤液浓缩并过PLC制备，得到粗产品39.9mg，粗品中压制备色谱分离，得目标化合物LB24，冻干得白色固体15.3mg。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.70(d，J＝0.7Hz，1H)，7.66(d，J＝1.9Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.49(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.40(d，J＝ 7.8Hz，1H)，6.97-6.87(m，2H)，6.33-6.23(m，2H)，4.76(dd，J＝14.1，7.2Hz， 1H)，4.34-4.21(m，1H)，4.09-3.95(m，1H)，3.92(s，3H)，3.73(t，J＝6.5Hz， 2H)，2.97-2.89(m，1H)，2.68(m，2H)，2.53(s，3H)，2.26-2.18(m，1H)；
ESI-MS理论计算值[M+H]+＝415.22，实验测得：415.40；
产物分析结果与化合物LB24的结构相符。
制备例21，终产物LB32：4-(1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-)氨基)苯基苯甲酰胺
第一步，合成4-(9-溴-1-甲基-6，7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-)氨基)苯基苯甲酰胺(LB32-2)：
向50mL单口瓶内加入C-9(88.5mg，0.24mmol)，对氨基苯甲酰胺(66.4 mg，0.49mmol)，DIPEA(158.5mg，1.23mmol)，DMF(10mL)，碘化钠(7.9 mg，0.053mmol)，室温搅拌，LC-MS监控反应。加入水(40mL)，EA(20mL)，振荡后分液，EA萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(20mL*3)，brine洗(10 mL)，无水NaSO4干燥，抽滤，滤液浓缩并过PLC制备，得到目标化合物44.1 mg。
ESI-MS理论计算值[M+H]+＝412.07，414.07；实验测得：412.00，414.00，实验值与理论值相符。
第二步，合成4-(1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6，7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3] 三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-)氨基)苯基苯甲酰胺(LB32)：
向50mL单口瓶内加入LB32-2(44.1mg，0.11mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(29.6mg，0.14mmol)，碳酸钾(23.3 mg，0.17mmol)，1,4-二氧六环(5mL)，水(0.25mL)，用N2置换三次，加入 Pd(dppf)Cl2二氯甲烷复合物(4.5mg，0.0055mmol)再次用N2气置换三次，升温至体系回流，LCMS监控反应。加入水(30mL)，EA(20mL)，振荡后分液，EA(30mL*2)萃取，合并有机相，水洗(20mL*2)，brine洗(10mL)，无水NaSO4干燥，抽滤，滤液浓缩并过PLC制备，得到粗产品20.6mg，粗品快速中压制备色谱分离，得目标化合物LB32，冻干得白色固体8.1mg。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.69(s,1H)，7.58-7.48(m,5H)， 7.42(d,J＝7.8Hz,1H)，6.31(d,J＝8.6Hz,2H)，4.78(m,1H)，4.35-4.25(m,2H)， 4.15-4.22(m,1H)，3.92(s,3H)，3.11-3.08(m,1H)，2.53(s,3H)，2.31-2.18(m,1H)；
ESI-MS理论计算值[M+H]+＝414.20，实验测得：414.10；
产物分析结果与化合物LB32的结构相符。
制备例22，终产物LB35：(4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基-)-6，7- 二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-)氨基)苯基甲醇
第一步，合成叔丁基二甲基((4-硝基苄基)硅基醚(LB35-A)：
向100mL单口瓶内加入对硝基苄醇(2.52g，16.46mmol)，咪唑(1.41g，20.58mmol)，DMF(15mL)，冷却至0℃，滴加TBSCl(2.98g，19.75mmol)，升温至室温，LC-MS监控反应。加入水(80mL)，EA(20mL)，振荡后分液， EA(20mL*2)萃取，合并有机相，水洗(20mL*3)，brine洗涤(40mL)，无水NaSO4干燥，抽滤，滤液浓缩得到目标化合物4.22g，未进一步纯化。
第二步，合成4-(((叔丁基二甲基硅基)氧)甲基)苯胺(LB35-B)：
向100mL单口瓶内加入LB35-A(0.50g，1.87mmol)，EA(5mL)，钯炭 (52.1mg，含量10％)，用氢气置换三次，室温搅拌，LC-MS监控反应。抽滤，滤液浓缩得到目标化合物416.3mg，未进一步纯化。
ESI-MS理论计算值[M+H]+＝237.15；实验测得：238.10。
第三步，合成9-溴-N4-(((叔丁基二甲基硅基)氧)甲基)苯基-1-甲基-6， 7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-氨(LB35-2)：
向100mL单口瓶内加入C-9(207.5mg，0.56mmol)，LB35-B(271.3mg， 1.14mmol)，DIPEA(369.8mg，2.86mmol)，DMF(10mL)，碘化钠(10.3mg，0.067mmol)，升温至60℃，LC-MS监控反应。加入水(80mL)，EA(20mL)，振荡后分液，EA(20mL*2)萃取，合并有机相，水洗(40mL*3)，brine洗(50 mL)，无水NaSO4干燥，抽滤，滤液浓缩并过PLC制备，得到目标化合物207.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H]+＝513.16，515.16；实验测得：513.20，515.20。
第四步，合成N-(4-(((叔丁基二甲基硅基)氧)甲基)苯基-1-甲基-9- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-6，7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-氨(LB35-3)：
向50mL单口瓶内加入LB35-2(207.1mg，0.40mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(109.9mg，0.53mmol)，碳酸钾(84.1 mg，0.61mmol)，1,4-二氧六环(20mL)，水(1mL)，用N2置换三次，加入 Pd(dppf)Cl2二氯甲烷复合物(16.4mg，0.0020mmol)再次用N2气置换三次，升温体系回流，LC-MS监控反应。加入水(50mL)，EA(20mL)，振荡后分液， EA(50mL*2)萃取，合并有机相，水洗(20mL*2)，brine洗(20mL)，无水NaSO4干燥，抽滤，滤液浓缩并过PLC制备，得到粗产品132.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H]+＝415.29；实验测得：415.10，实验值与理论值相符。
第五步，合成(4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基-)-6,7-二氢-5H-苯并 [c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-)氨基)苯基甲醇(LB35)：
向50mL单口瓶内加入LB35-3(132.1mg，0.26mmol)，TBAF(1mL，1M,1 mmol)，THF(5mL)，室温条件下面搅拌，LC-MS监控反应。减压蒸馏，残留物用EA溶解(100mL)，水洗(20mL*3)，brine洗(30mL)，无水NaSO4干燥，抽滤，滤液浓缩蒸干，残留物中压制备色谱分离，得到目标化合物LB35，冻干得白色固体16.8mg。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.70(d，J＝0.8Hz，1H)，7.63 (d，J＝1.7Hz，1H)，7.56(d，J＝0.8Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)， 7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，7.10-7.02(m，2H)，6.35-6.26(m，2H)，4.77-4.74 (m，1H)，4.48(s，2H)，4.33-4.28(m，1H)，4.03-3.97(m，2H)，3.92(s， 3H)，3.06-2.92(m，1H)，2.53(s，3H)，2.28-2.15(m，1H)；
ESI-MS理论计算值[M+H]+＝401.20，实验测得：401.20；
产物分析结果与化合物LB35的结构相符。
制备例23，终产物LB36：2-(4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6， 7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-)氨基)苯基)乙酸
合成2-(4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6，7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-)氨基)苯基)乙酸(LB36)：
向50mL单口瓶内加入LB37(38.8mg，0.088mmol)，氢氧化锂(21.3mg， 10.07mmol)，甲醇(3mL)，水(3mL)，室温搅拌，LC-MS监控反应。减压蒸馏，加入水(5mL)，EA(20mL)萃取，用HCl(1M)调节PH＝3，EA (20mL*2)萃取，合并有机相，水洗(20mL*2)，brine洗(10mL)，无水NaSO4干燥，抽滤，滤液浓缩，粗品快速中压制备色谱分离，得目标化合物LB36，冻干得白色固体18.8mg。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.63(d，J＝0.8Hz，1H)，7.62-7.59 (m，1H)，7.55(s，1H)，7.47(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.40(d，J＝7.8Hz， 1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H)，6.28(d，J＝8.5Hz，2H)，4.79-4.72(m 1H)，4.35-4.22(m，2H)，4.01-3.7(m，2H)，3.93(s，3H)，3.46(d，J＝3.1Hz， 2H)，2.99-2.87(m，1H)，2.53(s，3H)，2.19(s，1H)；
ESI-MS理论计算值[M+H]+＝429.20，实验测得：429.00；
产物分析结果与化合物LB36的结构相符。
制备例24，终产物LB38：2-(4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7- 二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-)氨基)苯基)乙酸甲酯
第一步，合成4-((9-溴-1-甲基-6，7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1，5-a]氮杂
-7-)氨基苯乙酸甲酯(LB38-2)：
向100mL单口瓶内加入C-9(130.4mg，0.35mmol)，4-氨基-苯乙酸甲酯 (118.5mg，2.05mmol)，DIPEA(229.4mg，5.07mmol)，DMF(10mL)，升温至60℃，LC-MS监控反应。加入水(75mL)，EA(40mL)，振荡后分液，EA (25mL*2)萃取，合并有机相，水洗(30mL*2)，brine洗(20mL)，无水NaSO4干燥，抽滤，滤液浓缩并过PLC制备，得到目标化合物86.3mg。
ESI-MS理论计算值[M+H]+＝441.08，443.08；实验测得：440.90，442.90。
第二步，合成2-(4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-)氨基)苯基)乙酸甲酯(LB38)：
向50mL单口瓶内加入LB38-2(86.3mg，0.20mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(54.9mg，0.26mmol)，碳酸钾(42.6mg，0.31mmol)，1，4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，用N2置换三次，加入Pd (dppf)Cl2二氯甲烷复合物(8.5mg，0.011mmol)再次用N2置换三次，升温至体系回流，LC-MS监控反应。加入水(50mL)，EA(20mL)，振荡后分液，EA (50mL*2)萃取，合并有机相，水洗(50mL*2)，brine洗(20mL)，无水NaSO4干燥，抽滤，滤液浓缩并过PLC制备，得到粗产品66.4mg，粗品快速中压制备色谱分离，得目标化合物LB38为58.1mg。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.72(s，1H)，7.67(s，1H)，7.58 (s，1H)，7.53(dd，J＝5.7，3.3Hz，1H)，7.41(s，1H)，6.97(d，J＝7.4Hz， 2H)，6.32(d，J＝7.7Hz，2H)，4.76(s，1H)，4.31(t，J＝6.7Hz，2H)，4.03 (s，1H)，3.93(s，3H)，3.63(s，3H)，3.44(s，2H)，2.99(s，1H)，2.54 (s，3H)，2.27(s，1H)；
ESI-MS理论计算值[M+H]+＝429.20，实验测得：429.20；
产物分析结果与化合物LB38的结构相符。
制备例25，终产品RA180：N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-胺
合成N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并 [c][1,2,3]三氮唑并[1，5-a]氮杂
-7-胺(RA180)：
反应瓶中依次加入C(96.6mg，0.29mmol)，1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(60.6 mg，0.29mmol)，碳酸钾(57.0mg，0.41mmol)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷复合物(47.9mg，0.058mmol)，1，4-二氧六环(14mL)，水(0.5mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。1h反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得粗品25.3mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得纯品12.6mg。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.70(s，1H)，7.60-.53(m，1H)， 7.51-45(m，1H)，7.41(s，1H)，7.26(s，1H)，7.01-6.91(m，2H)，6.27-6.16 (m，2H)，4.73-4.79(m，1H)，4.25(s，1H)，4.01-4.05(m，1H)，3.92(s， 3H)，2.95-3.03(m，1H)，2.62-2.49(m，3H)，2.30-2.12(m，1H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝405.16，实验测得：405.10；
产物分析结果与化合物RA180的结构相符。
制备例26，终产品RA188：N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-胺
合成N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-胺(RA188)：
反应瓶中依次加入C(115.6mg，0.29mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3， 2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶(72.8mg，0.36mmol)，碳酸钾(73.6mg，0.53mmol)， Pd(dppf)Cl2二氯甲烷复合物(51.2mg，0.063mmol)，1，4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得粗品81.1mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得纯品27.4mg。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：8.80-8.47(m，2H)，7.78(d，J＝ 1.8Hz，1H)，7.68(dd，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.55(d，J＝7.9Hz，1H)，7.44-7.34 (m，2H)，7.07-6.90(m，2H)，6.27-6.17(m，2H)，4.82(dd，J＝14.2，7.2Hz， 1H)，4.27-4.33(m，1H)，4.10-4.01(m，1H)，3.13-2.95(m，1H)，2.56(s， 2H)，2.33-2.17(m，1H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝402.15，实验测得：402.10；
产物分析结果与化合物RA188的结构相符。
制备例27，终产品RA193：N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-胺
合成N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-胺(RA193)：
反应瓶中依次加入C(101.4mg，0.25mmol)，3-(4，4，5，5-四甲基-1，3， 2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶(68.5mg，0.33mmol)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷复合物(41.2mg，0.050mmol)，碳酸钾(65.8mg，0.48mmol)，1，4-二氧六环 (12mL)，水(0.5mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得粗品41.6mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得纯品3.9mg。
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝402.15；实验测得：402.10，实验结果与理论值相符。
制备例28，终产品RA194：(4-(7-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H- 苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-9-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
合成(4-(7-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-9-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(RA194)：
反应瓶中依次加入C(117.1mg，0.29mmol)，叔丁基(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基甲酸酯(110.0mg，0.34mmol)，碳酸钾(72.5mg，0.52mmol)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷复合物(49.5mg，0.061 mmol)，1，4-二氧六环(12mL)，水(0.5mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得粗品122.5mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得纯品33.5mg。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：9.47(s，1H)，7.65(s，2H)，7.61-7.49 (m，3H)，7.44(d，J＝8.7Hz，2H)，7.09-6.92(m，2H)，6.58(d，J＝7.5Hz， 1H)，6.45-6.23(m，2H)，4.77(dd，J＝14.4，7.8Hz，1H)，4.12-4.19(m，1H)， 3.89-3.97(m，1H)，2.82-2.88(m，1H)，2.45(s，3H)，2.24-2.32(m，1H)， 1.49(s，9H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝516.22，实验测得：516.30；
产物分析结果与化合物RA194的结构相符。
制备例29，终产品RB03：9-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7- 二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-]氮杂
-7-胺
合成9-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3] 三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-胺(RB03)：
反应瓶中依次加入C(160.1mg，0.40mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3， 2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(107.3mg，0.49mmol)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷复合物(63.1mg，0.077mmol)，碳酸钾(107.2mg，0.76mmol)，1，4-二氧六环(16mL)，水(0.5mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得粗品142.1mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得纯品38.1mg。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：8.11(d，J＝2.5Hz，1H)，7.63-7.51 (m，4H)，7.07-6.96(m，2H)，6.56(d，J＝7.7Hz，1H)，6.50(d，J＝8.6Hz， 1H)，6.40-6.31(m，2H)，6.14(s，2H)，4.76(dd，J＝14.4，7.8Hz，1H)，4.11-4.18 (m，1H)，3.88-3.96(m，1H)，2.79-2.89(m，1H)，2.44(s，3H)，2.22-2.30 (m，1H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝417.16；实验测得：417.10；
产物分析结果与化合物RB03的结构相符。
制备例30，终产品RB05：N-(4-氯苯基)-9-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1- 甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-胺
合成N-(4-氯苯基)-9-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并 [c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-胺(RB05)：
反应瓶中依次加入C(101.5mg，0.25mmol)，1-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(68.7mg，0.31mmol)，Pd(dppf) Cl2二氯甲烷复合物(62.5mg，0.077mmol)，碳酸钾(80.3mg，0.58mmol)，1， 4-二氧六环(12mL)，水(0.5mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得粗品106.1mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得纯品9.8mg。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：8.16-8.03(m，1H)，7.72(d，J＝0.8Hz，1H)，7.65-7.56(m，2H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.06-6.94(m，2H)， 6.49(d，J＝7.2Hz，1H)，6.38-6.28(m，2H)，4.74(dd，J＝14.3，7.7Hz，1H)， 4.20-4.04(m，3H)，3.99-3.79(m，1H)，2.78-2.88(m，1H)，2.43(s，3H)， 2.22-2.29(m，1H)，1.38(t，J＝7.3Hz，3H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝419.18，实验测得：419.30；
产物分析结果与化合物RB05的结构相符。
制备例31，终产品RB06：N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(嘧啶-5-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-胺
合成N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(嘧啶-5-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-胺(RB06)：
反应瓶中依次加入C(98.2mg，0.24mmol)，5-(4，4，5，5-四甲基-1，3， 2-二氧硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(60.9mg，0.29mmol)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷复合物(38.7mg，0.047mmol)，碳酸钾(60.6mg，0.44mmol)，1，4-二氧六环 (12mL)，水(0.5mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得粗品84.4mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得纯品22.2mg。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：9.23(s，1H)，8.89(s，2H)，7.75 (d，J＝1.8Hz，1H)，7.70-7.57(m，2H)，7.12-6.89(m，2H)，6.22(d，J＝8.7Hz， 2H)，4.85(dd，J＝14.2，7.5Hz，1H)，4.31(dd，J＝10.6，6.7Hz，1H)，4.13-3.98 (m，1H)，3.01-3.11(m，J＝12.9，7.3Hz，1H)，2.57(s，3H)，2.41-2.17(m， 1H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝403.14，实验测得：403.10；
产物分析结果与化合物RB06的结构相符。
制备例32，终产品RB07：N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(1H-吡唑-4-基)-6,7- 二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-胺
合成N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-胺(RB07)：
反应瓶中依次加入C(99.5mg，0.25mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3， 2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(91.2mg，0.31mmol)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷复合物(45.2mg，0.055mmol)，碳酸钾(66.9mg，0.48mmol)，1，4-二氧六环(16mL)，水(0.5mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得粗品142.1mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得纯品RB07-2为32.9mg。另一反应瓶中依次加入RB07-2(32.9mg，0.065mmol)，二氯甲烷(20mL)，氯化氢乙醇溶液(4 M，10mL)，室温搅拌3h，旋干，加入二氯甲烷萃取(20mL)，水洗涤(20mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得产品20.0mg。冷冻干燥，得产品RB07为2.8mg。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.86(s，2H)，7.65(s，1H)，7.55 (d，J＝7.9Hz，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，2H)，6.24 (d，J＝8.2Hz，2H)，4.78(dd，J＝14.1，7.3Hz，1H)，4.28(t，J＝8.2Hz， 1H)，4.04(s，1H)，3.00(s，1H)，2.54(s，3H)，2.24(q，J＝8.5，7.4Hz， 1H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝391.15，实验测得：391.10；
产物分析结果与化合物RB07的结构相符。
制备例33，终产品RB11：9-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-胺
合成9-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7-二氢 -5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-胺(RB11)：
反应瓶中依次加入C(88.7mg，0.22mmol)，2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯 -5-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(65.0mg，0.26mmol)，Pd(dppf) Cl2二氯甲烷复合物(44.8mg，0.055mmol)，碳酸钾(64.5mg，0.47mmol)，1， 4-二氧六环(12mL)，水(0.5mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得粗品80.1mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得纯品27.8mg。
产物分析：1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.66(s，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz， 1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.05-6.92(m，4H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)， 6.23(d，J＝8.3Hz，2H)，6.00(s，2H)，4.77(s，1H)，4.29(s，1H)，4.01 (d，J＝38.7Hz，2H)，3.00(s，1H)，2.54(s，3H)，2.23(s，1H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝445.15，实验测得：445.20；
产物分析结果与化合物RB11的结构相符。
制备例34，终产品RB31：N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-胺
合成N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H- 苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-胺(RB31)：
反应瓶中依次加入C(84.9mg，0.21mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3， 2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(110.58mg，0.45 mmol)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷复合物(40.5mg，0.049mmol)，碳酸钾(84.8mg， 0.61mmol)，1，4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得粗品43.4mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得纯品1.9mg；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝441.16，实验测得：441.10，实验值与理论值相符。
制备例35，终产品RB42：9-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N-(4-氯苯基)-1- 甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-胺
合成9-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并 [c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-胺(RB42)：
反应瓶中依次加入C(70.4mg，0.17mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-1,3,2- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(185.51mg，0.76mmol)，Pd(dppf) Cl2二氯甲烷复合物(36.0mg，0.044mmol)，碳酸钾(78.2mg，0.57mmol)，1， 4-二氧六环(8mL)，水(0.5mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得粗品122.6mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得纯品23.4mg。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：12.61(s，1H)，8.38-8.20(m，2H)，8.03 (d，J＝1.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.2，1.7Hz，1H)， 7.33-7.20(m，2H)，7.04-6.88(m，2H)，6.60(d，J＝7.0Hz，1H)，6.48-6.12 (m，2H)，4.78(dd，J＝14.2，7.9Hz，1H)，4.12-4.22(m，1H)，3.94-4.02(m， 1H)，2.82-2.89(m，1H)，2.48(s，3H)，2.39-2.27(m，1H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝441.16，实验测得：441.00；
产物分析结果与化合物RB42的结构相符。
制备例36，终产品RB43：N-(4-氯苯基)-9-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基) -1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-胺
合成N-(4-氯苯基)-9-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H- 苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-胺(RB43)：
反应瓶中依次加入C(70.2mg，0.17mmol)，6-(4，4，5，5-四甲基-1，3， 2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(157.19mg，0.64mmol)， Pd(dppf)Cl2二氯甲烷复合物(44.5mg，0.054mmol)，碳酸钾(78.3mg，0.57 mmol)，1，4-二氧六环(8mL)，水(0.5mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得粗品134.8mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得纯品16.1mg。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：12.88(s，1H)，8.50(d，J＝16.4Hz，2H)， 8.15(s，1H)，7.82(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.76(d，J＝1.9Hz，1H)，7.63 (d，J＝7.9Hz，1H)，7.04-6.95(m，2H)，6.59(d，J＝7.8Hz，1H)，6.41-6.31 (m，2H)，4.78(dd，J＝14.4，7.8Hz，1H)，4.17-4.23(m，1H)，3.92-4.00(m， 1H)，2.93-2.81(m，1H)，2.47(s，2H)，2.26-2.34(m，1H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝442.15；实验测得：442.00；
产物分析结果与化合物RB43的结构相符。
制备例37，终产品RB48：N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-胺
合成N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-胺(RB48)：
反应瓶中依次加入C(79.8mg，0.2mmol)，1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-1，2，3-三氮唑(157.19mg，0.64mmol)， Pd(dppf)Cl2二氯甲烷复合物(27.0mg，0.033mmol)，碳酸钾(68.8mg，0.50 mmol)，1，4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得粗品176.3mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得纯品1.5mg。
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝406.15，实验测得：406.10，实验值与理论值相符。
制备例38，终产品RB66：N-(4-氯苯基)-N，1-二甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-胺
合成N-(4-氯苯基)-N，1-二甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H- 苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
-7-胺(RB66)：
反应瓶中依次加入RA180(52.1mg，0.13mmol)，DMSO(5mL)，甲酸(135.3 mg，2.94mmol)，三乙胺(315.7mg，3.12mmol)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至150℃，反应24h。反应完毕，加入NaOH溶液(1M，4 mL)，二氯甲烷(20mL)，震荡分液，二氯甲烷(20mL)提取水层，合并有机层，水洗(20mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，PLC 分离，得粗品18.2mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得纯品4.8mg。
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝419.18；实验测得：419.20，实验值与理论值相符。
根据本发明公开的上述制备方法，本领域技术人员可采用与之相同的原理和方法，制得本发明的通式化合物(I)中涉及的各具体化合物。
应该理解，在本发明范围之内，本发明上述各技术特征和在上述制备方法涉及步骤中具体描述的各个技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。具体所有可能的组合，在此不在一一赘述。
本发明还包括如通式(I)所示的化合物在BET Bromodomain BRD4蛋白的活性或表达量相关疾病上的应用，对具有通式(I)所示的化合物与BRD4蛋白的BD1域、BD2域的结合情况以及与活性细胞结合情况进行测试。
1.化合物与BRD4 BD1蛋白的结合率常数Ki值的测定
实验中所用BRD4 BD1蛋白纯度大于95％，蛋白浓度分别为43.4uM。96- 孔板购自Corning公司(黑色，#3694)。多功能酶标仪为TECAN公司产品，型号：SPARK 10M。缓冲液：100mM磷酸钾(pH 6.5)、2％乙二醇(Sigma) 和0.01％Trition X-100(Sigma)，实验用水为Millipore-Q纯水。
具体实验步骤为：
首先，待测试化合物用乙二醇溶解成10mM的标准母液。随后，在EP管中用缓冲液将测试化合物的标准母液稀释成工作样品溶液，所制备的工作样品溶液浓度＝测试板上所需最高样品浓度的5倍(5×测试化合溶液)，备用。
分别在96孔板的B1-B3孔加入样本A的5×测试化合溶液40μL，在B7-B9 孔加入样本B的5×测试化合溶液40μL。除B1-B3和B7-B9孔外，其余孔中均加入20uL缓冲液。然后，从B1-B3取20uL至C1-C3，重复此2倍稀释C1-C3 直到H4-H6；同理，从B7-B9孔分别取20uL至C1-C3和C7-C9，重复此2倍稀释C7-C9直到H10-H12。最后向上述每孔中加入80uL含2.5nMTracer和37.5nM BRD4 BD1蛋白的混合溶液。
A1-A3孔作为空白对照组：加入80uL缓冲液。A4-A6孔作为阴性信号参照组：加入80uL只含2.5nM荧光标记分子探针的缓冲液。A7-A9孔作为阳性参照组：加入80uL含2.5nM荧光标记分子探针和37.5nM BRD4 BD1蛋白的混合溶液。
在上述反应板覆盖上铝箔纸，并将96孔板放置于96孔板摇床上室温孵育 30min后，用酶标仪读取在Ex485nm/Em530nm时的荧光偏振mP值。所测得 mP值对化合物浓度梯度做曲线，mP极大值和极小值的中值对应的样本化合物浓度，即为化合物与蛋白的结合的IC50值([I]50)。
根据此IC50值([I]50)，利用公式计算化合物与蛋白的结合率常数Ki：Ki＝ [I]50/([L]50/Kd+[P]0/Kd+1)。
其中[L]50表示50％蛋白被结合时，体系内荧光标记分子探针浓度；[P]0表示上述测试体系内BRD4 BD1蛋白浓度，Kd是蛋白和荧光标记分子探针的解离常数。
2.化合物与BRD4 BD2蛋白的结合率常数Ki值的测定
实验中所用BRD4 BD2蛋白纯度大于95％，蛋白浓度分别为46.33uM。96- 孔板购自Corning公司(黑色，#3694)。多功能酶标仪为TECAN公司产品，型号：SPARK 10M。缓冲液：100mM磷酸钾(pH6.5)、2％乙二醇(Sigma) 和0.01％Trition X-100(Sigma)，实验用水为Millipore-Q纯水。
按照FP检测化合物与BRD4 BD1蛋白的Ki值的试验操作步骤，将其中的与BRD4 BD1蛋白替代为BRD4 BD2，即可以测得化合物与BRD4 BD2蛋白的 Ki值。
利用上述两个方法，可以测定具有通式(I)结构的化合物与BRD4 BD1 和BRD4 BD2的蛋白结合率数值，具体数值如表1所示：
表1化合物与BRD4 BD1和BRD4 BD2的蛋白结合率
由表1可知，具有通式(I)结构的化合物均能够与BRD4蛋白的BD1结构域和BD2结构域相结合，因此本发明实施例中的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物以及化学上可以接受的盐、结晶水合物以及溶剂混合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的要去组合物均可用于治疗、预防以及缓解与BET Bromodomain BRD4蛋白活性或表达量的相关疾病。
3.化合物细胞活性的测定
用100％二甲基亚砜溶解待测样品，配制20mM的化合物母液。用100％二甲基亚砜稀释化合物至实验所需的最高浓度(2.5mM)。
首先，在96孔平底透明细胞培养板的B1-G1孔中加入145uL细胞完全培养基，B2-G12孔中分别加入100uL完全培养基。然后，在B1-D1和E1-G1孔中分别加入5uL 2.5mM化合物溶液，依次按3倍梯度稀释至B12-D12和E12-G12。最后，向各孔中加入50uL待测细胞溶液，每孔的细胞数为3000-5000左右，每孔总体积为150uL。实验中，除所测化合物外，另设置两对照组分别是：1)加细胞和完全培养基，但是不加化合物对照组；2)仅加完全培养基，无细胞无化合物组。将96孔板置于含5％二氧化碳的37℃细胞培养箱中孵育4天后，每孔加入15uLCCK-8试剂，然后于37℃孵育2-4小时。用TECAN酶标仪读取96孔板，取在450nm 波长下的吸收值。
不同浓度化合物对细胞活性的影响用以下公式计算：[实验组吸收值-仅加完全培养基(无细胞无化合物组)吸收值]/[加细胞不加化合物组吸收值-仅加完全培养基(无细胞无化合物组)吸收值]×100％。
利用GraphPad Prism 6软件处理以上数据，所取IC50值为对细胞生长抑制率达50％时所对应的化合物浓度。
基于以上化合物细胞活性测试方法，对多种糖尿病、心血管疾病和癌症细胞株进行测试，以多发性骨髓瘤MM.1S和乳腺癌MDA-MB-231细胞株进行示例性说明：采用该测试方法测得本发明实施例中的化合物在多发性骨髓瘤MM.1S 和乳腺癌MDA-MB-231细胞株中的IC50值如表2所示。
表2化合物与不同细胞株结合的IC50值
由表2可知，本发明实施例中所涉及的化合物可以抑制多发性骨髓瘤MM.1S 和乳腺癌MDA-MB-231细胞株的生长，化合物抑制上述肿瘤细胞生长的活性高 (化合物的IC50值均小于10μM)，部分化合物抑制生长的的IC50值<10nM。这些数据表明具有通式(I)所示的化合物在治疗BET Bromodomain BRD4蛋白活性或表达量的相关疾病方面有较好的医疗前景。
与现有技术相比，本发明提供了一类结构新颖的具有苯并七元环结构的化合物，该类化合物制备过程中，条件温和、原料易获取、产物后处理简单等优点，并且该类化合物能够有效抑制BRD4蛋白的活性，从而具有治疗多种疾病的医疗前景。
尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.一种具有苯并七元环结构的化合物，其特征在于，所述化合物具有如(I)所示的结构：
其中，X、Y、Z各自独立的表示CH、N、O，X、Y、Z与另外两个碳原子共同组成五元杂环或五元杂芳环结构；
R1表示H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，卤素、羟基、氰基、氘、(C1-C4烷氧基)取代的C1-C6烷基，(卤素、羟基、氰基、氘、C1-C4烷氧基)取代的C3-C6环烷基；
R2表示H，氘，卤素，羟基，胺基，氰基，酯基，三氟甲基，胺基羰基，胺基羰基胺基，胺基羰基羟基，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基)取代的C1-C6烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基)取代的C3-C6环烷基，(C1-C6烷氧基)羰基取代的C1-C6烷基，(C1-C6烷基胺基)羰基取代的C1-C6烷基，(C1-C6烷氧基)羰基胺基C1-C6烷基，羧基取代的C1-C6烷基；
R3表示-OAr或-NR5Ar；
Ar表示表示苯环，取代苯环，含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂环，含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂芳环，被1-3个取代基取代的含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂环，被1-3个取代基取代的含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂芳环；
在Ar中的取代基可以分别独立地表示氘，卤素，羟基，胺基，氰基，酯基，三氟甲基，胺基羰基，胺基羰基胺基，胺基羰基羟基，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、二[C1-C4烷基]胺基)取代的C1-C6烷基，3-7元饱和杂环取代的C1-C6烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、二[C1-C4烷基]胺基)取代的C3-C6环烷基，3-7元饱和杂环取代的C3-C6环烷基，(C1-C6烷氧基)羰基取代的C1-C6烷基，(C1-C6烷基胺基)羰基取代的C1-C6烷基，(C1-C6烷氧基)羰基胺基C1-C6烷基，(C1-C6烷基胺基)羰基胺基取代的C1-C6烷基，羧基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷基取代胺基羰基，C1-C6烷基取代胺基羰基胺基，C1-C6烷基取代胺基羰基羟基等取代基团；
R5表示H，氘，C1-C5烷基，C1-C5烷基羰基，羰基；
R4表示苯环，1-3个取代基取代苯环，含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂环，含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂芳环，含有1-4个杂原子(S、O、N)的饱和或者部分饱和的5-12元单环或者稠环杂环，被1-3个取代基取代的含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂环，被1-3个取代基取代的含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂芳环，被1-3个取代基取代的含有1-4个杂原子(S、O、N)的饱和或者部分饱和的5-12元单环或者稠环杂环；上述取代基可以分别独立地表示氘原子，卤素，羟基，胺基，氰基，酯基，羧基，三氟甲基，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、酯基、羧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷基胺基羰基、C1-C4烷基胺基羰基胺基、C1-C4烷基氧基羰基胺基、C1-C4烷基胺基羰基羟基)取代的C1-C6烷基，(C1-C6烷基胺基)羰基取代的C1-C6烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、酯基、羧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷基胺基羰基、C1-C4烷基胺基羰基胺基、C1-C4烷基氧基羰基胺基、C1-C4烷基胺基羰基羟基)取代的C3-C6环烷基，(C1-C6烷氧基)羰基取代的C1-C6烷基，等取代基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为具有如下式(I-1)和/或(I-2)和/或(I-3)所示的结构：
其中，各式中的R1，R2，R3，R4定义均与所述通式(I)中的定义相同。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述化合物还具有如下式(I-4)和/或(I-5)所示的结构：
其中，各式中的R1，R2，R3，R4定义均与所述通式(I)中的定义相同。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述化合物还具有如下式(I-6)和/或(I-7)所示的结构：
其中，各式中的R1，R2，R3，R4定义均与所述通式(I)中的定义相同。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述化合物还具有如下式(I-8)和/或(I-9)所示的结构：
其中，各式中的R1、R2、R3、R4定义均与所述通式(I)中的定义相同。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
7.一种制备权利要求1～6中任一项所述化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)用式Ia化合物制备式Ib化合物
(2)用式Ib化合物制备式Ic化合物
(3)用式Ic化合物制备式Id化合物
(4)用式Id化合物制备式(I-2)化合物
(5)用式Ia化合物制备式Ie化合物
(6)用式Ie化合物制备式If化合物
(7)用式If化合物制备式Ig化合物
(8)用式Ig化合物制备式(I-3)化合物
(9)用式Ih化合物制备式Ii化合物
(10)用式Ii化合物与叠氮化钠反应制备式Ij化合物
(11)用式Ij化合物制备式Ik化合物
(12)用式Ik化合物制备式Il化合物
(13)用式Il化合物制备式(I-1)化合物
(14)用式Ik化合物制备式Im化合物
(15)用式Im化合物制备式(I-1)化合物
(16)用式(I-1)化合物经分离纯化制备式(I-4)化合物和(I-5)化合物
(17)用式(I-2)化合物经分离纯化制备式(I-6)化合物和(I-7)化合物
(18)用式(I-3)化合物经分离纯化制备式(I-8)化合物和(I-9)化合物
上述式中，R1、R2、R3、R4定义均与所述通式(I)中的定义相同。
8.一种如权利要求1～6中任一项所述的以及如权利要求7所制备得到的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、混合物以及化学上可以接受的盐、结晶水合物以及溶剂混合物在制备用于治疗BET Bromodomain BRD4的活性或表达量相关疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述BET Bromodomain BRD4的活性或表达量相关疾病包括自糖尿病、心血管疾病和癌症。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述糖尿病包括一型和二型糖尿病；
所述心血管疾病包括心脏功能衰竭、心率失常、冠状动脉病变相关的心脏疾病；
所述癌症包括非霍奇金淋巴癌、乳腺癌、肝癌、肠癌、食道癌、胰腺癌、肺癌和子宫癌。
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