CN115583951B - 一种合成用于制备brd4蛋白抑制剂的中间体e8的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种合成用于制备BRD4蛋白抑制剂9‑卤代‑1‑甲基‑6,7‑二氢‑5H‑苯并[c][1,2,3]三唑并[1,5‑a]氮杂‑7‑胺的中间体E8的方法，该方法通过使用2,5‑双卤代苯甲醛作为起始原料，相对于使用1‑(5‑溴‑2‑氨基苯基)乙酮作为起始原料，原料成本降低了3倍，并且通过起始原料的改变还避免了原路线出现的反应过程中剧烈放热的现象。本发明还进一步改进了合成路线，在低温下从化合物E4到E5合成小环，避免了原技术路线中温度瞬间上升(从110℃瞬间升至160℃)而存在的潜在危险，并且避免了叠氮化合物在长时间高温加热(在153℃加热8小时)的情况下会引起的叠氮爆炸风险。此外，本发明提供的合成路线减少了反应步骤，大幅提高了收率，E1‑E8总收率16.7％。

Description

一种合成用于制备BRD4蛋白抑制剂的中间体E8的方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种合成用于制备BRD4蛋白抑制剂的中间体的方法。
背景技术
Bromodomain(BRD)是一类能够特异性识别组蛋白中的乙酰化赖氨酸的保守蛋白结构域，通过与乙酰化赖氨酸结合促使染色质重塑因子和转录因子等相关蛋白富集于特定的转录位点，改变RNA聚合酶Ⅱ的活性，调节基因的转录表达。BRD4蛋白能够直接导致RNA拓扑异构酶Ⅱ的C端磷酰化，影响RNA聚合酶所介导的基因转录。研究证实，BRD4蛋白与人类许多疾病的发生都有密切关系。
2010年报道了一类具有苯并二氮类化合物，例如I-BET762(2010,Nature,v468,1119-1123)，这类化合物与BET Bromodomain BRD4的BD1结构域和BD2结构域具有很高的结合能力。在动物模型上，I-BET762能够调控相关基因转录，具有治疗炎性疾病和肿瘤疾病的潜在疗效(2011,Nature,v478,529-533)。三期临床化合物RVX-208，能够提高人体内高密度脂蛋白(HDL)，其临床主要用于冠状动脉病变相关的心脏疾病治疗药物的开发。研究表明，RVX-208也具有结合BET Bromodomain BRD4的BD1和BD2结构域的功能。
OTX-015是Merck公司收购并临床开发的一类新颖的抗肿瘤药物。OTX-015与BETBromodomain BRD4的BD1结构域和BD2结构域具有很好的结合能力，在动物模型上，OTX-015具有很好的抗肿瘤疗效(2013,Cancer Cell,v24,777-790)。
因此，研究BET Bromodomain BRD4的BD1结构域和BD2结构域抑制剂是一个重要的药物开发方向，在治疗糖尿病、炎性疾病、癌症和心脏疾病以及作为男性避孕药物方面，都具有潜在的药物应用前景。
WO2020156357A1报道了一种具有苯并七元环结构的化合物、其制备方法及其在制备用于治疗BET BRD4的活性或表达量相关疾病的药物中的用途。在制备该化合物前，首先需要合成重要的中间体化合物。
WO2020156357A1中相关中间体合成路线如下：
其中，在合成1-(5-溴-2-碘苯基)内-2-烯-1-酮(C-3)的需要加热至110℃的第二步中，温度会瞬间从110℃升至160℃，存在巨大的潜在危险。并且，在合成3-叠氮基-1-(5-溴-2-(丙-1-炔-1-基)苯基)丙-1-醇(C-7)的第六步中，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的回流温度为153℃，时间是6-8个小时，而叠氮化合物在长时间高温加热的情况下存在发生爆炸的风险。同时，该合成路线以1-(5-溴-2-氨基苯基)乙酮为起始原料，价格昂贵。此外，该合成路线还存在收率不高的缺点。
因此，本领域亟需新的合成用于制备BRD4蛋白抑制剂的中间体的方法，该方法不存在上述的问题，并且还可以采用价格低廉的起始原料。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种新的合成用于制备BRD4蛋白抑制剂的中间体E8的方法，以解决现有技术中存在的上述问题。
本发明提供了一种合成用于制备BRD4蛋白抑制剂的中间体E8的方法，所述中间体E8的结构如下所示：
其中，X2表示卤素如F、Cl、Br或I；
所述方法包括以下步骤：
S1：使化合物E1 2,5-双卤代苯甲醛与米氏酸在碱性物质例如三乙胺的催化下发生Knoevenagel缩合反应，得到化合物E2：
其中，X1、X2各自独立地表示卤素如F、Cl、Br或I；
S2：使化合物E2在还原剂例如硼烷的作用下发生还原反应，得到化合物E3：
S3：使化合物E3与叠氮化试剂例如叠氮磷酸二苯酯发生取代反应，得到化合物E4：
S4：使化合物E4与丙炔基化合物R1-C≡C-CH3如1-(三甲基硅基)丙炔、CuI发生click反应，得到化合物E5：
其中，R1为含硅基的末端炔烃保护基例如三甲基硅基(TMS)、甲基二苯基硅基(MDPS)、三乙基硅基(TES)、二甲基异丙基硅基(DMIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、叔己基二甲基硅基(TDS)、三异丙基硅基(TIPS)；
S5：使化合物E5在催化剂例如二(三苯基膦)二氯化钯的作用下，发生C-H活化反应，得到化合物E6：
S6：使化合物E6与卤代试剂例如N-溴代琥珀酰亚胺发生取代反应，得到化合物E7：
其中，X3表示卤素如F、Cl、Br或I；
S7：使化合物E7与氨发生取代反应，得到中间体E8：
在本发明提供的合成用于制备BRD4蛋白抑制剂的中间体E8的方法中，通过使用2,5-双卤代苯甲醛作为起始原料，相对于使用1-(5-溴-2-氨基苯基)乙酮作为起始原料，原料成本降低了3倍，并且通过起始原料的改变还避免了原路线出现的反应过程中剧烈放热的现象。本发明还进一步改进了合成路线，在低温下从化合物E4到E5合成小环，避免了原技术路线中温度瞬间上升(从110℃瞬间升至160℃)而存在的潜在危险，并且避免了叠氮化合物在长时间高温加热(在153℃加热8小时)的情况下会引起的叠氮爆炸风险。此外，本发明提供的合成路线减少了反应步骤，大幅提高了收率，E1-E8总收率16.7％。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的实施方案。
图1是化合物E2’的氢谱图谱；
图2是化合物E3’的氢谱图谱；
图3是化合物E4’的氢谱图谱；
图4是化合物E5’的氢谱图谱；
图5是化合物E6’的氢谱图谱；
图6是化合物E6’的碳谱图谱；
图7是化合物E6’的DEPT谱图谱；
图8是化合物E7’的氢谱图谱；
图9是中间体E8’的氢谱图谱。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施方案和附图，对本发明进行清楚、完整的描述。显然，所描述的实施方案仅仅是本发明的一部分实施方案，而不是全部的实施方案。基于本发明中的实施方案，本领域普通技术人员可以获得的所有其他实施方案，都属于本发明保护的范围。
在现有技术报道的BRD4蛋白抑制剂的重要中间体E8的合成路线中，存在原料成本过高、反应温度瞬间上升以及高温加热时间长容易爆炸等问题。
基于此，本发明提供了一种合成用于制备BRD4蛋白抑制剂的中间体E8的方法，所述中间体E8的结构如下所示：
其中，X2表示卤素如F、Cl、Br或I；
所述方法包括以下步骤：
S1：使化合物E1 2,5-双卤代苯甲醛与米氏酸在碱性物质例如三乙胺的催化下发生Knoevenagel缩合反应，得到化合物E2：
其中，X1、X2各自独立地表示卤素如F、Cl、Br或I；
S2：使化合物E2在还原剂例如硼烷的作用下发生还原反应，得到化合物E3：
S3：使化合物E3与叠氮化试剂例如叠氮磷酸二苯酯发生取代反应，得到化合物E4：
S4：使化合物E4与丙炔基化合物R1-C≡C-CH3如1-(三甲基硅基)丙炔、CuI发生click反应，得到化合物E5：
R1为含硅基的末端炔烃保护基例如三甲基硅基(TMS)、甲基二苯基硅基(MDPS)、三乙基硅基(TES)、二甲基异丙基硅基(DMIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、叔己基二甲基硅基(TDS)、三异丙基硅基(TIPS)；
S5：使化合物E5在催化剂例如二(三苯基膦)二氯化钯的作用下，发生C-H活化反应，得到化合物E6：
S6：使化合物E6与卤代试剂例如N-溴代琥珀酰亚胺发生取代反应，得到化合物E7：
其中，X3表示卤素如F、Cl、Br或I；
S7：使化合物E7与氨发生取代反应，得到中间体E8：
如本领域技术人员所理解的，Knoevenagel缩合反应是指具有活性亚甲基的化合物(如丙二酸酯、β-酮酸酯、氰乙酸酯、硝基乙酸酯等)在氨、胺或其羧酸盐等碱性物质的催化作用下，与醛、酮发生醛醇型缩合，脱水而得到α,β-不饱和二羰基化合物或其相关化合物的反应。在本发明方法的步骤S1中，所述Knoevenagel缩合反应是米氏酸在碱性物质例如三乙胺的催化下与化合物E1 2,5-双卤代苯甲醛缩合，脱水得到化合物E2。
如本领域技术人员所理解的，还原反应是指在还原剂的作用下有机物分子中加入H原子或脱去O原子的反应。在本发明方法的步骤S2中，所述还原反应是指在还原剂例如硼烷的作用下，化合物E2发生还原反应，得到化合物E3。当然也可以使用本领域普通技术人员已知的可以用于上述还原反应的其他还原剂等，本发明对此不作进一步的限定。
如本领域技术人员所理解的，取代反应指化合物或有机物分子中任何一个原子或原子团被试剂中同类型的其它原子或原子团所替代的反应。在本发明方法的步骤S3中，所述取代反应是用含N-3的叠氮化试剂例如叠氮磷酸二苯酯中的N-3取代羟基。当然也可以使用本领域普通技术人员已知的其他叠氮化试剂，本发明对此不作进一步的限定。
如本领域技术人员所理解的，click反应是指在还原剂和/或稳定配体存在下，叠氮化物和炔烃、铜(I)发生环加成反应形成类似酰胺键的稳定三唑部分[1,4-二取代(反)-1,2,3-三唑]的反应，也称为CuAAC反应。在本发明方法的步骤S4中，所述click反应是使叠氮化物即化合物E4与丙炔基化合物R1-C≡C-CH3如1-(三甲基硅基)丙炔、CuI发生环加成反应，得到化合物E5，其中，R1为含硅基的末端炔烃保护基例如三甲基硅基(TMS)、甲基二苯基硅基(MDPS)、三乙基硅基(TES)、二甲基异丙基硅基(DMIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、叔己基二甲基硅基(TDS)、三异丙基硅基(TIPS)等。当然也可以使用本领域普通技术人员已知的可以用于上述click反应的其他丙炔基化合物等，本发明对此不作进一步的限定。
如本领域技术人员所理解的，C-H键活化是指在过渡金属的催化作用下C-H键与有机卤化物进行的偶联。在本发明方法的步骤S5中，所述C-H键活化是指在催化剂例如二(三苯基膦)二氯化钯的作用下，使化合物E5自身的C-H键与卤素偶联，得到化合物E6。当然也可以使用本领域普通技术人员已知的可以用于上述C-H键活化的其他催化剂等，本发明对此不作进一步的限定。
如本领域技术人员所理解的，取代反应指化合物或有机物分子中任何一个原子或原子团被试剂中同类型的其它原子或原子团所替代的反应。在本发明方法的步骤S6中，所述取代反应是指用卤代试剂例如N-溴代琥珀酰亚胺取代E6中的氢原子，得到化合物E7。当然也可以使用本领域普通技术人员已知的其他卤代试剂，本发明对此不作进一步的限定。
如本领域技术人员所理解的，取代反应指化合物或有机物分子中任何一个原子或原子团被试剂中同类型的其它原子或原子团所替代的反应。在本发明方法的步骤S7中，所述取代反应是化合物E7的苯环上的卤素被氨取代，发生氨解反应，从而得到中间体E8。
在一些实施方案中，所述步骤S1包括：在-10℃至30℃，将甲酸、碱性物质例如三乙胺、化合物E1、米氏酸混合，升温至30℃至100℃，进行所述Knoevenagel缩合反应。在进一步的实施方案中，在-10至30℃，向反应瓶中依次加入甲酸、三乙胺、2-溴-5-氯苯甲醛、米氏酸，升温至30-100℃，反应5-20小时。反应完毕后，降温，将反应液倒入水中，用氢氧化钠水溶液调pH值大于9，DCM萃取，水层加入酸将反应液pH值调到1-2，DCM萃取2次，合并有机层，有机层减压浓缩，残余物柱层析分离，得化合物E2。
在一些实施方案中，所述步骤S2包括：将化合物E2、溶剂例如四氢呋喃混合，将温度降低至-20℃至30℃，加入还原剂例如硼烷四氢呋喃、四氢铝锂或硼烷二甲硫醚以进行所述还原反应，在所述还原反应的过程中，将温度控制在-20℃至50℃。在进一步的实施方案中，向反应瓶中加入化合物E2、四氢呋喃，降温-20℃至30℃，控温在-20℃-50℃，滴加硼烷四氢呋喃溶液，室温搅拌过夜。反应结束，滴加甲醇，淬灭，减压浓缩，残余物中加入水、甲基叔丁醚萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，柱层析分离残余物，得化合物E3。
在一些实施方案中，所述步骤S3包括：在30℃-100℃进行所述取代反应。在进一步的实施方案中，向反应瓶中加入化合物E3(N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)，升温至30℃-100℃，反应2-8个小时。反应结束，反应液中加入水、EA萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，柱层析分离残余物，得化合物E4。
在一些实施方案中，所述步骤S4包括：在-10℃-25℃，在溶剂例如四氢呋喃中，在碱例如N,N-二异丙基乙胺、脱保护剂如四丁基氟化铵(TBAF)的作用下，进行所述click反应。在进一步的实施方案中，向反应瓶中加入化合物E4、四氢呋喃、1-(三甲基硅基)丙炔、碘化亚铜、N,N-二异丙基乙胺、四丁基氟化铵(TBAF)，室温搅拌过夜。反应结束，抽滤，滤液减压浓缩，柱层析分离残余物，得化合物E5。
在一些实施方案中，所述步骤S5包括：在30℃-130℃，在溶剂例如N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)中，在碱例如四丁基醋酸铵的作用下进行所述C-H活化反应。在进一步的实施方案中，向反应瓶中依次加入N-甲基吡咯烷酮(NMP)、化合物E5、四丁基醋酸铵、二(三苯基膦)二氯化钯，N2置换三次，升温至30℃-130℃，反应2-6小时。反应完毕，过滤，反应液中加入水、EA萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，再将有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，柱层析分离残余物，得化合物E6。
在一些实施方案中，所述步骤S6包括：在40℃-100℃，在溶剂例如氯仿(CCl4)中进行所述取代反应。在进一步的实施方案中，向反应瓶中依次加入CCl4、化合物E6、过氧化二苯甲酰(BPO)，NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)升温至40℃-100℃，反应7-20小时。反应完毕，过滤，反应液加入水，DCM萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，再将有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，柱层析分离残余物，得化合物E7。
在一些实施方案中，所述步骤S7包括：在60℃，在低级醇例如甲醇溶液中进行所述取代反应。在本文中，所谓“低级醇”是指C1-C4的醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇。在进一步的实施方案中，向反应瓶中依次加入氨的甲醇溶液、化合物E7，升温至60℃，反应5-25小时。反应完毕，反应液减压浓缩，反应液中加入水，用3M盐酸调pH值至1-2，DCM萃取，氢氧化钠水溶液调pH大于12，DCM萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，再将有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得中间体E8。
在一个具体的实施方案中，其中X2为氯(Cl)的中间体E8的制备过程可以如下所示：
本发明所提供的重要中间体E8可以用于制备BRD4蛋白抑制剂，具体过程可参考PCT专利申请WO2020156357A1，其全部内容通过引用并入本文。
在本发明提供的合成用于制备BRD4蛋白抑制剂的中间体E8的方法中，通过使用2,5-双卤代苯甲醛作为起始原料，相对于使用1-(5-溴-2-氨基苯基)乙酮作为起始原料，原料成本降低了3倍，并且通过起始原料的改变还避免了原路线出现的反应过程中剧烈放热的现象。本发明还进一步改进了合成路线，在低温下从化合物E4到E5合成小环，避免了原技术路线中温度瞬间上升(从110℃瞬间升至160℃)而存在的潜在危险，并且避免了叠氮化合物在长时间高温加热(在153℃加热8小时)的情况下会引起的叠氮爆炸风险。此外，本发明提供的合成路线减少了反应步骤，大幅提高了收率，E1-E8总收率16.7％。
实施例
实施例1：3-(2-溴-5-氯苯基)丙酸(产物E2’)的合成(步骤S1)
在0-10℃，向反应瓶中依次加入甲酸(30mL)、三乙胺(Et3N)(20mL)、2-溴-5-氯苯甲醛(10.45g，47.62mmol)、米氏酸(7.35g，50.99mmol)，升温至100℃，反应16小时。反应完毕，降温，将反应液倒入200mL冰水中，用4M氢氧化钠水溶液将pH值调到大于12，二氯甲烷(DCM)萃取2次(80mL*2)，水层加入盐酸将反应液pH值调到1-2，DCM萃取2次(80mL*2)，合并有机层，有机层减压浓缩，柱层析分离残余物，得产物E2’为7.23g，收率57.6％：
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝262.94，实验测得：262.80，与理论值相符。
实施例2：3-(2-溴-5-氯苯基)丙醇(产物E3’)的合成(步骤S2)
向反应瓶中加入E2’(6.90g，26.18mmol)、四氢呋喃(THF)(50mL)，降温至0℃，控温在0-10℃，滴加硼烷四氢呋喃溶液80mL(1.0M)，室温搅拌过夜。反应结束，滴加8mL甲醇，4mL水淬灭，减压浓缩，残余物加入水100mL、2*50mL甲基叔丁醚萃取2次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，柱层析分离残余物，得产物E3’为6.00g，收率92.1％：
由图2的氢谱可以看出步骤S2所得产物为化合物E3’。
实施例3：2-(3-叠氮丙基)-1-溴-4-氯苯(产物E4’)的合成(步骤S3)
向反应瓶中加入E3’(6.00g，24.05mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(60mL)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)(8.71g，31.65mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(7.95g，52.22mmol)，升温至70℃，反应4个小时。反应结束，反应液加入水200mL，乙酸乙酯(EA)(3*100mL)萃取3次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，柱层析分离残余物，得产物E4’为4.81g，收率72.8％：
由图3的氢谱可以看出步骤S3所得产物为化合物E4’。
实施例4：1-(3-(2-溴-5-氯苯基)丙基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑(产物E5’)的合成(步骤S4)
向反应瓶中加入E4’(8.24g，30.01mmol)、四氢呋喃(THF)(150mL)、1-(三甲基硅基)丙炔(4.68g，41.69mmol)、碘化亚铜(6.62g，34.76mmol)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(7.68g，59.42mmol)、四丁基氟化铵(TBAF)(16.48g，52.22mmol)，将温度控制在0-10℃，搅拌过夜。反应结束，抽滤，滤液减压浓缩，柱层析分离残余物，得产物E5’为8.12g，收率86.0％：
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝316.00；实验测得：315.80，实际值与理论值相符。
实施例5:9-氯-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三唑并[1,5-a]氮杂(产物E6’)的合成(步骤S5)
向反应瓶中依次加入N-甲基吡咯烷酮(NMP)(150mL)、E5’(8.12g，25.81mmol)、四丁基醋酸铵(16.01g，53.10mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(961.5m g，1.37mmol)，N2置换三次，升温至100℃，反应4小时。反应完毕，过滤，反应液加入200mL水，EA萃取3次(100mL*3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，再将有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，柱层析分离残余物，得产物E6’为5.05g，收率83.7％：
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝234.07，实验测得：234.00，与理论值相符。
实施例6：7-溴-9-氯-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三唑[1,5-a]氮杂(产物E7’)的合成(步骤S6)
向反应瓶中依次加入CCl4(40mL)、E6’(2.00g，8.55mmol)、过氧化二苯甲酰(BPO)(300.1mg，1.23mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(1.74g，9.77mmol)，升温至70℃，反应10小时。反应完毕，过滤，反应液加入100mL水，DCM萃取3次(100mL*3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，再将有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产物E7’为1.86g,收率69.5％：
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝313.98，实验测得：313.70，与理论值相符。
实施例7：9-氯-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三唑并[1,5-a]氮杂-7-胺(产物E8’)的合成(步骤S7)
向反应瓶中依次加入氨的甲醇溶液(10mL,7.0M)、E7’(1.86g，5.98mmol)，升温至60℃，反应16小时。反应完毕，反应液减压浓缩，反应液加入20mL水，用3M盐酸调pH值至1-2，DCM萃取3次(50mL*3)，水层用3M氢氧化钠水溶液调pH值至大于12，DCM萃取3次(50mL*3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，再将有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得产物E8’为1.26g,收率84.7％：
/>
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝249.08，实验测得：248.90，与理论值相符。
以上仅为本发明的较佳实施方案而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (24)

1.一种合成用于制备BRD4蛋白抑制剂的中间体E8的方法，所述中间体E8的结构如下所示：
其中，X2表示卤素；
所述方法包括以下步骤：
S1：使化合物E1 2,5-双卤代苯甲醛与米氏酸在碱性物质的催化下发生Knoevenagel缩合反应，得到化合物E2：
其中，X1、X2各自独立地表示卤素；
S2：使化合物E2在还原剂的作用下发生还原反应，得到化合物E3：
S3：使化合物E3与叠氮化试剂发生取代反应，得到化合物E4：
S4：使化合物E4与丙炔基化合物R1-C≡C-CH3、CuI发生click反应，得到化合物E5：
其中，R1为含硅基的末端炔烃保护基；
S5：使化合物E5在催化剂的作用下，发生C-H活化反应，得到化合物E6：
S6：使化合物E6与卤代试剂发生取代反应，得到化合物E7：
其中，X3表示卤素；
S7：使化合物E7与氨发生取代反应，得到中间体E8：
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述卤素为F、Cl、Br或I。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤S1中，所述碱性物质为三乙胺。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤S2中，所述还原剂为硼烷。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤S3中，所述叠氮化试剂为叠氮磷酸二苯酯。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤S4中，所述丙炔基化合物R1-C≡C-CH3为1-(三甲基硅基)丙炔。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤S4中，所述含硅基的末端炔烃保护基为三甲基硅基、甲基二苯基硅基、三乙基硅基、二甲基异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔己基二甲基硅基、三异丙基硅基。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤S5中，所述催化剂为二(三苯基膦)二氯化钯。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤S6中，所述卤代试剂为N-溴代琥珀酰亚胺。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，在步骤S1中，在-10℃至30℃，将甲酸、碱性物质、化合物E1、米氏酸混合，升温至30℃至100℃，进行所述Knoevenagel缩合反应。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，所述步骤S2包括：将化合物E2、溶剂混合，将温度降低至-20℃至30℃，加入还原剂以进行所述还原反应，在所述还原反应的过程中，将温度控制在-20℃至50℃。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，在步骤S2中，所述溶剂为四氢呋喃。
13.根据权利要求11所述的方法，其中，在步骤S2中，所述还原剂为硼烷四氢呋喃、四氢铝锂或硼烷二甲硫醚。
14.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，所述步骤S3包括：在30℃至100℃进行所述取代反应。
15.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，所述步骤S4包括：在-10℃至25℃，在溶剂中，在碱的作用下，进行所述click反应。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，在步骤S4中，所述溶剂为四氢呋喃。
17.根据权利要求15所述的方法，其中，在步骤S4中，所述碱为N,N-二异丙基乙胺、四丁基氟化铵。
18.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，所述步骤S5包括：在30℃至130℃，在溶剂中，在碱的作用下进行所述C-H活化反应。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，在步骤S5中，所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺。
20.根据权利要求18所述的方法，其中，在步骤S5中，所述碱为四丁基醋酸铵。
21.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，所述步骤S6包括：在40℃至100℃，在溶剂中进行所述取代反应。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，在步骤S6中，所述溶剂为氯仿。
23.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，所述步骤S7包括：在60℃，在C1-C4的醇的溶液中进行所述取代反应。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，在步骤S6中，所述C1-C4的醇为甲醇。
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