WO2020156357A1 - 一种具有苯并七元环结构的化合物、其制备方法及用途 - Google Patents

一种具有苯并七元环结构的化合物、其制备方法及用途 Download PDF

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WO2020156357A1
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methyl
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李�昊
白金龙
任海锐
蔡保理
李久青
尹鲲
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博诺康源(北京)药业科技有限公司
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Definitions

  • the invention relates to the field of BRD4 protein inhibitory compounds, in particular to a compound with a benzo seven-membered ring structure, its preparation method and application.
  • Bromodomain is a class of conserved protein domains that can specifically recognize acetylated lysine in histones. By combining with acetylated lysine, it promotes the enrichment of related proteins such as chromatin remodeling factors and transcription factors in specific The transcription site changes the activity of RNA polymerase II and regulates the transcription and expression of genes.
  • BRD4 protein can directly cause the C-terminal phosphorylation of RNA topoisomerase II, and affect RNA polymerization and enzyme-mediated gene transcription. Studies have confirmed that BRD4 protein is closely related to the occurrence of many human diseases.
  • I-BET762 (2010, Nature, v468, 1119-1123). This class of compounds can bind to the BD1 and BD2 domains of BET Bromodomain BRD4. ability. In animal models, I-BET762 can regulate the transcription of related genes and has the potential to treat inflammatory diseases and tumor diseases (2011, Nature, v478, 529-533).
  • the third-phase clinical compound RVX-208 can increase high-density lipoprotein (HDL) in the human body, and its clinical application is mainly used for the development of therapeutic drugs for coronary artery disease-related heart diseases. Studies have shown that RVX-208 also has the function of binding the BD1 and BD2 domains of BET Bromodomain BRD4 (2013, Proceedings of National Academy of Sciences, USA, v110, 19754-19759).
  • OTX-015 is a novel anti-tumor drug acquired and clinically developed by Merck. OTX-015 has good binding ability with the BD1 domain and BD2 domain of BET Bromodomain BRD4. In animal models, OTX-015 has a good anti-tumor effect (2013, Cancer Cell, v24, 777-790).
  • the present invention provides a compound with a benzo seven-membered ring structure, its preparation method and application.
  • X, Y, and Z each independently represent CH, N, O, and X, Y, Z and the other two carbon atoms together form a five-membered heterocyclic ring or a five-membered heteroaromatic ring structure;
  • R 1 represents H, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen, hydroxyl, cyano, deuterium, (C1-C4 alkoxy) substituted C1-C6 alkyl, (halogen, hydroxyl, cyano , Deuterium, C1-C4 alkoxy) substituted C3-C6 cycloalkyl;
  • R 2 represents H, deuterium, halogen, hydroxyl, amino, cyano, ester, trifluoromethyl, aminocarbonyl, aminocarbonylamino, aminocarbonyl hydroxyl, C1-C6 alkyl, C3-C6 ring Alkyl group, (halogen, hydroxyl, amino, cyano, deuterium, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylamino) substituted C1-C6 alkyl, (halogen, hydroxyl, amino, cyano, Deuterium, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylamino) substituted C3-C6 cycloalkyl, (C1-C6 alkoxy) carbonyl substituted C1-C6 alkyl, (C1-C6 alkylamine) Group) carbonyl substituted C1-C6 alkyl, (C1-C6 alkoxy)carbonylamino C1-C6 alkyl, carboxy substituted C
  • R 3 represents -OAr or -NR 5 Ar
  • Ar represents a benzene ring, substituted benzene ring, 5-12 membered monocyclic or condensed ring heterocyclic ring containing 1-4 heteroatoms (S, O, N), containing 1-4 heteroatoms (S, O, N) ) 5-12-membered monocyclic or fused-ring heteroaromatic ring, substituted by 1-3 substituents, 5-12-membered monocyclic or fused-ring heterocyclic ring containing 1-4 heteroatoms (S, O, N) , 5-12 membered monocyclic or condensed heteroaromatic ring containing 1-4 heteroatoms (S, O, N) substituted by 1-3 substituents;
  • the substituents in the Ar can each independently represent deuterium, halogen, hydroxyl, amino, cyano, ester, trifluoromethyl, aminocarbonyl, aminocarbonylamino, aminocarbonyl hydroxyl, C1- C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, (halogen, hydroxyl, amine, cyano, deuterium, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylamino, bis[C1-C4 alkyl]amino) Substituted C1-C6 alkyl, C1-C6 alkyl substituted with 3-7 membered saturated heterocyclic ring, (halogen, hydroxyl, amino, cyano, deuterium, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylamino , C1-C4 alkyl substituted sulfonyl, di[C1-C4 alkyl]amino) substituted C3-C6 cycloalky
  • R 5 represents H, deuterium, C1-C5 alkyl, C1-C5 alkylcarbonyl, carbonyl;
  • R 4 represents a benzene ring, 1-3 substituents substituted for the benzene ring, 5-12 membered monocyclic or fused ring heterocyclic ring containing 1-4 heteroatoms (S, O, N), containing 1-4 heteroatom (S, O, N) 5-12 membered monocyclic or condensed heteroaromatic ring, saturated or partially saturated 5-12 membered monocyclic or condensed ring containing 1-4 heteroatoms (S, O, N) Heterocycle, a 5-12 membered monocyclic or condensed ring heterocycle containing 1-4 heteroatoms (S, O, N) substituted by 1-3 substituents, and 1 -5-12 membered monocyclic or condensed heteroaromatic ring with 4 heteroatoms (S, O, N), substituted by 1-3 substituents, containing 1-4 heteroatoms (S, O, N) Saturated or partially saturated 5-12 membered monocyclic or condensed ring heterocyclic ring; the above
  • the compound has a structure represented by the following formula (I-1) and/or (I-2) and/or (I-3):
  • R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 in each formula are the same as those in the general formula (I).
  • the compound also has a structure represented by the following formula (I-4) and/or (I-5):
  • R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 in each formula are the same as those in the general formula (I).
  • the compound also has a structure represented by the following formula (I-6) and/or (I-7):
  • R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 in each formula are the same as those in the general formula (I).
  • the compound also has a structure represented by the following formula (I-8) and/or (I-9):
  • R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 in each formula are the same as those in the general formula (I).
  • the compound is selected from the following group:
  • preparation method includes the following steps:
  • R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are the same as those in the general formula (I).
  • the compound and the compound prepared by the preparation method, and its enantiomers, diastereomers, racemates and mixtures thereof, and the compounds and their enantiomers Use of chemically acceptable salts, crystalline hydrates and solvent mixtures of isomers, diastereomers, racemates, mixtures in the preparation of drugs for treating diseases related to the activity or expression of BET Bromodomain BRD4.
  • diseases related to the activity or expression of BET Bromodomain BRD4 include autodiabetes, cardiovascular diseases and cancer.
  • the diabetes includes type 1 and type 2 diabetes;
  • the cardiovascular diseases include heart diseases related to heart failure, arrhythmia, and coronary artery disease;
  • the cancers include non-Hodgkin lymphoma, breast cancer, liver cancer, bowel cancer, esophageal cancer, myelofibrosis, pancreatic cancer, lung cancer, and uterine cancer.
  • the compound with a benzo seven-membered ring structure provided by the present invention has a novel structure and various preparation methods, and the compound can effectively inhibit the activity of the BRD4 protein, thereby having a medical prospect for treating various diseases.
  • Other features and advantages of the present invention will be described in the following description, and partly become obvious from the description, or understood by implementing the present invention. The purpose and other advantages of the present invention can be realized and obtained through the structures indicated in the specification and claims.
  • the benzo seven-membered ring compound involved in the present invention can be represented by the general formula (I):
  • the compounds represented by the formulas (I-1), (I-2) and (I-3) contain chiral centers and stereoisomers exist, that is, the general formula (I) also includes the enantiomers of the compounds of the general formula Isomers, diastereomers, racemates or mixtures thereof.
  • the compound represented by formula (I-1) also includes the stereoisomers represented by formula (I-4) and (I-5):
  • the compound represented by formula (I-2) also includes the stereoisomers represented by formula (I-6) and (I-7):
  • the compound represented by formula (I-3) also includes the stereoisomers represented by formula (I-8) and (I-9):
  • R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 in the above formula are the same as those in the general formula (I).
  • R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 the terms are explained as follows:
  • substituted means that one or more atoms or groups on the group are replaced by other substituents, the substituents are selected from but not limited to: deuterium, halogen, hydroxyl, amino , Cyano, ester, carboxy, carbonyl, trifluoromethyl, aminocarbonyl, aminocarbonylamino, aminocarbonylhydroxy, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C4 alkoxy , C1-C4 alkylamino, C1-C4 alkylaminocarbonyl, C1-C4 alkylaminocarbonylamino, C1-C4 alkyloxycarbonylamino, C1-C4 alkylaminocarbonyl hydroxy.
  • heterocyclic ring has a heterocyclic structure in accordance with Huckel's rule, that is, a heterocyclic structure with aromaticity.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • C3-C6 cycloalkyl refers to a cycloalkyl group having 3-6 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or similar groups.
  • C1-C4 alkoxy refers to a straight or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, for example: methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, Isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy or similar groups.
  • C1-C4 alkylamino group refers to a C1-C4 alkyl group substituted by an amino group, for example: "(C1-C4 alkyl)-NH-" or “(C1-C4 alkyl) 2 -N- ", "-(C1-C4 alkylene)-NH 2 ", “(C1-C4 alkyl)-NH-(C1-C4 alkylene)-", or "(C1-C4 alkyl) 2- N-(C1-C4 alkylene)-" structure group, such as CH 3 NH-, C 2 H 5 NH-, C 3 H 7 NH-, (CH 3 ) 2 N-, -CH 2 NH 2 , -C 2 H 5 NH 2 , -C 3 H 7 NH 2 , -C 2 H 4 N(CH 3 ) 2 , or similar groups.
  • the definition of C1-C4 alkyl is as follows.
  • C1-C4 alkyl refers to a straight or branched chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, for example: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl , Tert-butyl, or similar groups.
  • 5-12 membered monocyclic or fused ring heterocyclic ring refers to a cyclic saturated, partially unsaturated or cyclic group with 5-12 members, in which there are 1-4 rings selected from the following group Atom: O, S and/or N.
  • 5-12 membered monocyclic or fused ring heteroaromatic ring refers to a 5-12 membered cyclic saturated, partially unsaturated aromatic group, in which there are 1-4 rings selected from the following group Atom: O, S and/or N.
  • the preparation process of the compounds in Table 1 is used to describe the present invention in detail, but it is not meant to impose any disadvantageous restriction on the present invention.
  • the following test methods for which specific conditions are not indicated during the preparation process should be selected in accordance with conventional methods and conditions, or in accordance with product instructions.
  • the raw materials can be obtained from commercial sources, or prepared by methods known in the art, or prepared according to the methods described in the embodiments of the present invention.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance ( 1 HNMR) or mass spectrometry (MS).
  • the NMR measurement uses a BrukerAV-400 nuclear magnetic resonance instrument, and the determination solvent is deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform ( CDCl 3 ) or deuterated methanol (CD 3 OD), TMS is an internal standard.
  • DMSO-d 6 dimethyl sulfoxide
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • PG means protecting group
  • BPain pinacol borate
  • brine means saturated brine
  • DCE means 1,2-dichloroethane
  • DCM refers to dichloromethane
  • DIPEA refers to diisopropylethylamine
  • DMAc refers to N,N-dimethylacetamide
  • DMF refers to N,N-dimethylformamide
  • DMSO refers to dimethyl Sulfoxide
  • EA refers to ethyl acetate
  • THF refers to tetrahydrofuran
  • p-TsOH/TsOH refers to p-toluenesulfonic acid
  • 1,4-dioxane/dioxane refers to 1,4-dioxane
  • dppf refers to 1, 1,-bis(diphenylphosphino)ferrocene
  • Core intermediate D 9-bromo-1,5-dimethyl-5,6-dihydro-7H-benzo[c][1,2,3]triazolo[1,5-a] Aza -7-ketone.
  • the first step is to synthesize 3-methyl-5-(3-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)propyl)isoxazole (A-2):
  • the system was added with saturated aqueous ammonium chloride solution (300mL), extracted with ethyl acetate (300mL, 100mL), combined the organic phases and washed with saturated brine (300mL*2), and the ethyl acetate phase was dried with anhydrous sodium sulfate , Suction filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is separated by column chromatography to obtain 29.71 g of the target product A-2 with a yield of 51.0%.
  • the second step is to synthesize 3-(3-methylisoxazol-5-yl)-1-propanol (A-3):
  • A-2 (2.25 g, 9.98 mmol), methanol (50 mL), and p-toluenesulfonic acid monohydrate (228 mg, 1.20 mmol) were added to the reaction flask and reacted at room temperature for 1 hour. The system was concentrated under reduced pressure, and the residue was separated by column chromatography to obtain 0.92 g of product with a yield of 65.3%.
  • the third step is to synthesize 3-(3-methylisoxazol-5-yl)propionic acid (A-4):
  • the fourth step is to synthesize methyl 3-(3-methylisoxazol-5-yl)propionate (A-5):
  • A-4 (9.14g, 58.9.0mmol), methanol (150mL), concentrated sulfuric acid (2mL) were put into the reaction flask, and the system was heated and refluxed for 1 hour. After the reaction was completed, the system was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (100mL) was added, washed with saturated sodium bicarbonate aqueous solution (20mL*2), and separated; the ethyl acetate phase was washed with saturated brine (50mL), and the organic phase was washed with anhydrous sulfuric acid The sodium was dried, filtered with suction, and concentrated under reduced pressure. The residue was directly used in the next reaction to obtain 8.71 g of the product with a yield of 87.4%.
  • the fifth step is to synthesize methyl 3-(4-bromo-3-methylisoxazol-5-yl)propionate (A-6):
  • the sixth step is to synthesize methyl 5-methoxy-2-(5-(3-methoxy-3-oxopropyl)-3-methylisoxazol-4-yl)benzoate (A- 7):
  • the seventh step is to synthesize methyl 8-methoxy-1-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]cycloheptan[1,2-d]isoxan Azole-5-carboxylic acid (A-8):
  • the eighth step is to synthesize 8-methoxy-1-methyl-4,5-dihydro-6H-benzo[6,7]cyclohepta[1,2-d]isoxazol-6-one ( A):
  • the organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered with suction, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was separated by column chromatography to obtain 501.8 mg of product A with a yield of 43.2%.
  • the first step is to synthesize 5-(3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)propyl)-3-methylisoxazole (B-2):
  • the second step is to synthesize 4-bromo-5-(3-((tert-butyldiphenyl)oxy)propyl)-3-methylisoxazole (B-3):
  • the third step is to synthesize 5-(3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)propyl)-3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1, 3,2-Dioxaborolan-2-yl)isoxazole (B-4):
  • the fourth step is to synthesize 2-(5-(3(-(tert-butyldiphenylsilyl)oxy)propyl)-3-methylisoxazol-4-yl)-5-chlorobenzoic acid methyl ester Ester (B-6):
  • the fifth step is to synthesize methyl 5-chloro-2-(5-(3-hydroxypropyl)-3-methylisoxazol-4-yl]benzoate (B-7)
  • the sixth step is to synthesize 3-(4-(4-chloro-2-(methoxycarbonyl)phenyl)-3-methylisoxazol-5-yl)propionic acid (B-8):
  • the seventh step is to synthesize methyl 5-chloro-2-(5-(3-methoxy-3-oxopropyl)-3-methylisoxazol-4-yl)benzoate (B-9) :
  • the eighth step is to synthesize 8-chloro-1-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]cyclohepta[1,2-d]isoxazole-5- Methyl carboxylic acid (B-10):
  • the ninth step is to synthesize 8-chloro-1-methyl-4,5-dihydro-6H-benzo[6,7]cyclohepta[1,2-d]isoxazol-6-one (B) :
  • the analysis result of the product is consistent with the structure of the core intermediate B.
  • the first step is to synthesize 1-(5-bromo-2-iodophenyl)ethanone (C-2):
  • the second step is to synthesize 1-(5-bromo-2-iodophenyl)prop-2-en-1-one (C-3):
  • the third step is to synthesize 1-(5-bromo-2-iodophenyl)-3-chloropropan-1-one (C-4):
  • the fourth step is to synthesize 1-(5-bromo-2-iodophenyl)-3-chloroprop-1-ol (C-5):
  • the fifth step is to synthesize 1-(5-bromo-2-(prop-1-yn-1-yl)phenyl)-3-chloroprop-1-ol (C-6):
  • the sixth step is to synthesize 3-azido-1-(5-bromo-2-(prop-1-yn-1-yl)phenyl)prop-1-ol (C-7):
  • the seventh step is to synthesize 9-bromo-1-methyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazolo[1,5-a]aza -7-alcohol (C-8):
  • the eighth step is to synthesize 9-bromo-1-methyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazolo[1,5-a]aza -7-Methanesulfonate (C-9):
  • the ninth step is to synthesize 9-bromo-N-(4-chlorophenyl)-1-methyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazolo[ 1,5-a]aza -7-amine (C):
  • the first step is to synthesize 1-(5-bromo-2-iodophenyl)-3-hydroxybutan-1-one (D-2):
  • the second step is to synthesize 1-(5-bromo-2-iodophenyl)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)butan-1-one (D-3):
  • the third step is to synthesize 1-(5-bromo-2-iodophenyl)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)butan-1-ol (D-4):
  • the fourth step is to synthesize ((4-(5-bromo-2-iodophenyl)-4-((4-methoxybenzyl)oxy)but-2-yl)oxy)(tert-butyl) Dimethylsilane (D-5):
  • the fifth step is to synthesize 4-(5-bromo-2-iodophenyl)-4-((4-methoxybenzyl)oxy)butan-2-ol (D-6)
  • the sixth step is to synthesize 4-(5-bromo-2-(prop-1-yn-1-yl)phenyl)-4-((4-methoxybenzyl)oxy)butan-2-ol ( D-7):
  • the seventh step is to synthesize 4-(5-bromo-2-(prop-1-yn-1-yl)phenyl)-4-((4-methoxybenzyl)oxy)but-2-ylmethyl Methyl sulfonate (D-8):
  • the eighth step is to synthesize 2-(3-azido-1-((4-methoxybenzyl)oxy)butyl)-4-bromo-1-(prop-1-yn-1-yl) Benzene (D-9):
  • the ninth step is to synthesize 9-bromo-7-((4-methoxybenzyl)oxy)-1,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1, 2,3]triazolo[1,5-a]aza (D-10):
  • the tenth step is to synthesize 9-bromo-1,5-dimethyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazolo[1,5-a]nitrogen miscellaneous -7-alcohol (D-11):
  • the eleventh step is to synthesize 9-bromo-1,5-dimethyl-5,6-dihydro-7H-benzo[c][1,2,3]triazolo[1,5-a] Aza -7-ketone (D):
  • the first step is to synthesize 1-(5-bromo-2-(but-1-yn-1-yl)phenyl)-3-chloroprop-1-ol (BE02-2):
  • the second step is to synthesize 3-azido-1-(5-bromo-2-(but-1-yn-1-yl)phenyl)propan-1-ol (BE02-3):
  • the third step is to synthesize 9-bromo-1-ethyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazolo[1,5-a]aza -7-alcohol (BE02-4):
  • BE02-3 (0.67g, 2.17mmol) and N,N-dimethylformamide (70mL) were added to the reaction flask, and the system was heated to reflux for 4 hours. Cool down naturally, add water (200mL), extract with ethyl acetate (50mL, 20mL), combine the organic phases, wash with saturated brine (50mL), dry with anhydrous sodium sulfate, filter, concentrate the filtrate under reduced pressure, and separate the residue by column chromatography , The product BE02-4 is 0.44g, 65.7%.
  • the fourth step is to synthesize 9-bromo-1-ethyl-5-6-dihydro-7H-benzo[c][1,2,3]triazolo[1,5-a]aza -7-ketone (BE02-5):
  • the fifth step is to synthesize 1-ethyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5,6-dihydro-7H-benzo[c][1,2,3]tri Azazolo[1,5-a]aza -7-ketone (BE02-6):
  • the sixth step is to synthesize N-(4-chlorophenyl)-1-ethyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H-benzo[ c][1,2,3]triazolo[1,5-a]aza -7-amine (BE02):
  • BE02-6 (82.5mg, 0.27mmol), p-chloroaniline (90.7mg, 0.71mmol), p-toluenesulfonic acid monohydrate (49.2mg, 0.26mmol), toluene (30mL) were added to the reaction flask, and the system was refluxed for reaction overnight. It was concentrated under reduced pressure, and the residue was added with 1,2-dichloroethane (30 mL), acetic acid (0.5 mL), sodium triacetoxyborohydride (200.5 mg, 0.95 mmol), and reacted at room temperature overnight.
  • the first step is to synthesize 1,5-dimethyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5,6-dihydro-7H-benzo[c ][1,2,3]triazolo[1,5-a]aza -7-ketone (BE25-2):
  • the second step is to synthesize N-(4-chlorophenyl)-1,5-dimethyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H- Benzo[c][1,2,3]triazolo[1,5-a]aza -7-amine (BE25):
  • the first step is to synthesize 1-(5-bromo-2-(cyclopropylethynyl)phenyl)-3-chloroprop-1-ol (BE44-2):
  • the system was added with water (100mL), extracted with ethyl acetate (100mL, 30mL), combined the organic phases, washed with saturated brine (80mL), dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered with suction, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the product BE44-2 was 1.21 g with a yield of 75.5%.
  • the second step is to synthesize 3-azido-1-(5-bromo-2-(cyclopropylethynyl)phenyl)-1-propanol (BE44-3)
  • BE44-2 (1.51g, 5.25mmol), N,N-dimethylformamide (60mL), and sodium azide (0.71g, 10.92mmol) were sequentially added to the reaction flask, and the temperature was raised to 75°C for 1.5 hours. After the reaction was completed, it was naturally cooled to room temperature, water (200mL) was added, ethyl acetate extraction (100mL, 30mL), the organic phases were combined, washed with saturated brine (50mL*2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was separated by column chromatography, and the product BE44-3 was 1.49 g with a yield of 88.6%.
  • the third step is to synthesize 9-bromo-1-cyclopropyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazolo[1,5-a]aza -7-alcohol (BE44-4):
  • BE44-3 (1.28 g, 4.00 mmol) and N,N-dimethylformamide (150 mL) were added to the reaction flask, and the system was heated to reflux for 3 hours. Cool down naturally, add water (500mL), extract with ethyl acetate (100mL, 50mL), combine the organic phases, wash with saturated brine (100mL), dry with anhydrous sodium sulfate, filter, concentrate the filtrate under reduced pressure, and separate the residue by column chromatography
  • the product BE44-4 was 0.94 g, 73.4%.
  • the fourth step is to synthesize 9-bromo-N-(4-chlorophenyl)-1-cyclopropyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazolo [1,5-a]Aza -7-amine (BE44-5):
  • the fifth step is to synthesize N-(4-chlorophenyl)-1-cyclopropyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H-benzo [c][1,2,3]triazolo[1,5-a]aza -7-amine (BE44):
  • the first step is to synthesize 9-bromo-7-(2,4-difluorophenoxy)-1-methyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3] three Azazolo[1,5-a]aza (BE95-2):
  • the second step is to synthesize 7-(2,4-difluorophenoxy)-1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H -Benzo[c][1,2,3]triazolo[1,5-a]aza (BE95):
  • the first step is to synthesize 1-methyl-8-(1-methyl-1H-pyrazole-4)-4,5-dihydro-6H-benzo[6,7]cycloheptane[1,2- d] Isoxazol-6-one (LA55-2):
  • the first step is to synthesize 1-methyl-8-(1-ethyl-1H-pyrazole-4)-4,5-dihydro-6H-benzo[6,7]cycloheptane[1,2- d] Isoxazol-6-one (LA93-2):
  • the second step is to synthesize N-(4-chlorobenzene)-1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)-6,6-dihydro-4H-benzo[6,7]cycloheptane [1 ,2-d] Isoxazole-6-amine (LA93):
  • the first step is to synthesize 1-methyl-8-(1H-pyrazole-4)-4,5-dihydro-6H-benzo[6,7]cycloheptane[1,2-d]isoxazole -6-ketone (LA108-2):
  • the second step is to synthesize N-(4-chlorobenzene)-1-methyl-8-(1H-pyrazol-4-yl)-1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[6 ,7]Cycloheptane[1,2-d]isoxazole-6-amine (LA108):
  • the first step is to synthesize 2-(2-((9-bromo-1-methyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazolo[1,5 -a] aza -7-)Amino)phenyl)ethyl-1-ol (LA198-2):
  • the second step is to synthesize 2-(2-(1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1 ,2,3]triazolo[1,5-a]aza -7-)Amino)phenyl)ethyl-1-ol (LA198):
  • the first step is to synthesize N 1 -(9-bromo-1-methyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazolo[1,5-a] Aza -7-)-N 2 ,N 2 -Dimethylphenyl-1,2-diamine (LB01-2):
  • the second step is to synthesize N 1 ,N 1 -dimethyl-N 2 -(1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H -Benzo[c][1,2,3]triazolo[1,5-a]aza -7-)Phenyl-1,2-diamine (LB01):
  • the first step is to synthesize N 1 -(9-bromo-1-methyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazolo[1,5-a] Aza -7-)-N 4 ,N 4 -Dimethylphenyl-1,4-diamine (LB17-2):
  • the second step is to synthesize N 1 , N 1 -dimethyl-N 4 -(1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H -Benzo[c][1,2,3]triazolo[1,5-a]aza -7-)Phenyl-1,4-diamine (LB17):
  • the first step is to synthesize 2-(4-(9-bromo-1-methyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazolo[1,5- a] Aza -7-)Amino)phenyl)ethyl-1-ol (LB24-2):
  • the second step is to synthesize 2-(4-(1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1 ,2,3]triazolo[1,5-a]aza -7-)Amino)phenyl)ethyl-1-ol (LB24):
  • the first step is to synthesize 4-(9-bromo-1-methyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazolo[1,5-a]nitrogen miscellaneous -7-)Amino)phenylbenzamide (LB32-2):
  • the second step is to synthesize 4-(1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2, 3] Triazolo[1,5-a]aza -7-)Amino)phenylbenzamide (LB32):
  • the first step is to synthesize tert-butyl dimethyl ((4-nitrobenzyl) silyl ether (LB35-A):
  • the second step is to synthesize 4-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)aniline (LB35-B):
  • the third step is to synthesize 9-bromo-N4-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)phenyl-1-methyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c] [1,2,3]triazolo[1,5-a]aza -7-Ammonia (LB35-2):
  • the fourth step is to synthesize N-(4-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)phenyl-1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazole-4- Base)-6,7-dihydro-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazolo[1,5-a]aza -7-Ammonia (LB35-3):
  • the fifth step is to synthesize (4-((1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl-)-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1 ,2,3]triazolo[1,5-a]aza -7-)Amino)phenylmethanol (LB35):
  • LB35-3 (132.1 mg, 0.26 mmol), TBAF (1 mL, 1M, 1 mmol), THF (5 mL) were added to a 50 mL single-mouth flask, stirred at room temperature, and the reaction was monitored by LC-MS. Under reduced pressure distillation, the residue was dissolved in EA (100mL), washed with water (20mL*3), washed with brine (30mL), dried with anhydrous NaSO 4 , filtered with suction, the filtrate was concentrated and evaporated to dryness, and the residue was separated by preparative chromatography to obtain the target Compound LB35 was lyophilized to obtain 16.8 mg of white solid.
  • the first step is to synthesize 4-((9-bromo-1-methyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazolo[1,5-a] Aza -7-yl)aminobenzoic acid methyl ester (LB37-2):
  • the second step is to synthesize 4-((1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2 ,3]triazolo[1,5-a]aza -7-yl)methyl benzoate (LB37):
  • the first step is to synthesize 4-((9-bromo-1-methyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazolo[1,5-a] Aza -7-) Methyl aminophenylacetate (LB38-2):
  • the second step is to synthesize 2-(4-((1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H-benzo[c][ 1,2,3]triazolo[1,5-a]aza -7-)Amino)phenyl)methyl acetate (LB38):
  • the first step is to synthesize 2-(3-((9-bromo-1-methyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazolo[1,5 -a] aza -7-yl)amino)phenylacetate (LB62-2).
  • the second step is to synthesize 2-(3-((1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H-benzo[c][ 1,2,3]triazole[1,5-a]aza -7-yl)amino)phenyl methyl acetate (LB62-3).
  • the third step is to synthesize 2-(3-((1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H-benzo[c][ 1,2,3]triazole[1,5-a]aza -7-yl)amino)phenyl)acetic acid (LB62).
  • the first step is to synthesize 2-(4-((9-bromo-1-methyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazole[1,5- a] Aza -7-yl)amino)phenoxy)ethanol (LB68-2):
  • the second step is to synthesize 2-(4-((1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H-benzo[c][ 1,2,3]triazole[1,5-a]aza -7-yl)amino)phenoxy)ethanol (LB68):
  • the first step is to synthesize 2-(3-((9-bromo-1-methyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazole[1,5- a] Aza -7-yl)amino)phenoxy)ethanol (LB77-2):
  • the second step is to synthesize 2-(3-((1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H-benzo[c][ 1,2,3]triazolo[1,5-a]aza -7-yl)phenoxy)ethanol (LB77):
  • final product LB83 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-((1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazole-4- Base)-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazolo[1,5-a]aza -7-yl)amino)phenyl)propan-2-ol.
  • the first step is to synthesize 2-(4-((9-bromo-1-methyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazole[1,5- a] Aza -7-yl)amino)phenyl)-1,1,1,3,3-hexafluoropropane-2-ol (LB83-2):
  • the second step is to synthesize 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-((1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)- 6,7-Dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazolo[1,5-a]aza -7-yl)amino)phenyl)propan-2-ol (LB83):
  • the first step is to synthesize 9-bromo-1-methyl-N-(quinolin-5-yl)-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazole[ 1,5-a]aza -7-amine (LB86-2):
  • the second step is to synthesize 1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N-(quinolin-5-yl)-6,7-dihydro-5H-benzo [c][1,2,3]triazolo[1,5-a]aza -7-amine (LB86):
  • the first step is to synthesize 9-bromo-1-methyl-N-(quinolin-6-yl)-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazole[ 1,5-a]aza -7-amine (LB88-2):
  • the system is cooled down, water (40mL), EA (20mL) are added, the liquids are separated after shaking, the aqueous phase is extracted with EA (20mL*2), the organic phases are combined, washed with water (20mL*2), saturated brine (50mL), The organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered with suction, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was separated by PLC to obtain 50.1 mg of the target compound.
  • the second step is to synthesize 1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N-(quinolin-6-yl)-6,7-dihydro-5H-benzo [c][1,2,3]triazolo[1,5-a]aza -7-amine (LB88):
  • the first step is to synthesize 2-(2-((9-bromo-1-methyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazolo[1,5- a] Aza -7-yl)amino)phenoxyethane-1-ol (LB90-2):
  • the second step is to synthesize 2-(2-((1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H-benzo[c][ 1,2,3]triazole[1,5-a]aza -7-yl)amino)phenoxy)ethanol (LB90):
  • the first step is to synthesize 3-((9-bromo-1-methyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazole[1,5-a]nitrogen miscellaneous -7-yl)amino)methyl benzoate (LB92-2):
  • the second step is to synthesize 3-((1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2 ,3]triazole[1,5-a]aza -7-yl)amino)methyl benzoate (LB92):
  • the first step is to synthesize 9-bromo-N-(1H-indol-5-yl)-1-methyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazide Azole[1,5-a]aza -7-amine (LB98-2):
  • the second step is to synthesize N-(1H-indol-5-yl)-1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H- Benzo[c][1,2,3]triazolo[1,5-a]aza -7-amine (LB98).
  • the first step is to synthesize 9-bromo-N-(1H-indol-6-yl)-1-methyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazide Azole[1,5-a]aza -7-amine (LB113-2):
  • the second step is to synthesize N-(1H-indol-6-yl)-1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H- Benzo[c][1,2,3]triazolo[1,5-a]aza -7-amine (LB113):
  • the first step is to synthesize 9-bromo-N-(1H-indol-4-yl)-1-methyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazide Azole[1,5-a]aza -7-amine (LB114-2):
  • the second step is to synthesize N-(1H-indol-4-yl)-1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H- Benzo[c][1,2,3]triazolo[1,5-a]aza -7-amine (LB114):
  • the first step is to synthesize 4-((9-bromo-1-methyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazolo[1,5-a] Aza -7-yl)amino)-N-methylbenzamide (LB128-2):
  • the second step is to synthesize N-methyl-4-((1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H-benzo[c ][1,2,3]triazole[1,5-a]aza -7-yl)amino)benzamide (LB128):
  • the first step is to synthesize 9-bromo-N-(4-(((dimethylamino)methyl)phenyl)-1-methyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1, 2,3]triazole[1,5-a]aza -7-amine (LB138-2):
  • the second step is to synthesize N-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6,7- Dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazole[1,5-a]aza -7-amine (LB138):
  • the first step is to synthesize 9-bromo-N-(4-(2-(dimethylamino)ethyl)phenyl)-1-methyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][ 1,2,3]triazole[1,5-a]aza -7-amine (LB139-2):
  • the second step is to synthesize N-(4-(2-(dimethylamino)ethyl)phenyl)-1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6, 7-Dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazole[1,5-a]aza -7-amine (LB139):
  • the first step is to synthesize 2-(4-((9-bromo-1-methyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazolo[1,5 -a] aza -7-yl)amino)phenyl)-N-methylacetamide (LB142-2):
  • the second step is to synthesize N-methyl-2-(4-((1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H-benzene And [c][1,2,3]triazole[1,5-a]aza -7-yl)amino)phenyl)acetamide (LB142):
  • the first step is to synthesize 9-bromo-N-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazole [1,5-a]Aza -7-amine (LB143-2):
  • the second step is to synthesize N-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H-benzene And [c][1,2,3]triazole[1,5-a]aza -7-amine (LB143-3):
  • the third step is to synthesize 4-((1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2 ,3]triazole[1,5-a]aza -7-yl)amino)phenol (LB143):
  • LB143-3 (55.0 mg, 0.14 mmol), DCM (5 mL), and BBr 3 (0.1 mL) were added dropwise to the reaction flask, stirred at room temperature, and the reaction was monitored by LC-MS.
  • add 50 mL of DCM shake and separate the liquids, extract the aqueous phase with DCM (50 mL*2), combine the organic phases , Washed with water (50mL*2), washed with saturated brine (30mL), and dried the organic phase with anhydrous sodium sulfate. After suction filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was separated by preparative chromatography to obtain 12.4 mg of product.
  • the first step is to synthesize 4-(7-(((4-chlorophenyl)amino)-1-methyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazide Azole[1,5-a]aza -9-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylic acid tert-butyl ester (RB99-1):
  • the second step is to synthesize N-(4-chlorophenyl)-1-methyl-9-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-benzene And [c][1,2,3]triazole[1,5-a]aza -7-amine hydrochloride (RB99):
  • RB99-1 (32.9 mg, 0.065 mmol) was added to the reaction flask, hydrochloric acid ethanol solution/dichloromethane (5/5 mL) was added, and the reaction was stirred at room temperature. After the reaction was completed, the system was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product, and the crude product was separated by a medium-pressure preparation column (mobile phase: A phase purified water containing 0.05% trifluoroacetic acid, B phase acetonitrile containing 0.05% trifluoroacetic acid), and freeze-dried to obtain 11.5 mg of the product.
  • mobile phase A phase purified water containing 0.05% trifluoroacetic acid, B phase acetonitrile containing 0.05% trifluoroacetic acid
  • the first step is to synthesize N 1 -(9-bromo-1-methyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazolo[1,5-a] Aza -7-yl)-N 3 , N 3 -dimethylbenzene-1,3-diamine (LB152-2):
  • the second step is to synthesize N 1 , N 1 -dimethyl-N 3 -(1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H -Benzo[c][1,2,3]triazole[1,5-a]aza -7-yl)benzene-1,3-diamine (LB152):
  • the first step is to synthesize 2-((9-bromo-1-methyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazolo[1,5-a] Aza -7-yl)amino)methyl benzoate (LB160-2):
  • the system was spin-dried, water (100mL), EA (80mL) was added, the liquids were separated after shaking, the aqueous phase was extracted with EA (50mL*2), the organic phases were combined, washed with water (80mL*3), saturated brine (50mL), anhydrous It was dried over sodium sulfate, filtered with suction, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was separated by PLC to obtain 182.3 mg of the target compound.
  • the second step is to synthesize 2-((1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2 ,3]triazole[1,5-a]aza -7-yl)amino)methyl benzoate (LB160):
  • the first step is to synthesize 3-((9-bromo-1-methyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazolo[1,5-a] Aza -7-yl)amino)methyl benzoate (LB164-2):
  • the second step is to synthesize 3-((1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2 ,3]triazole[1,5-a]aza -7-yl)amino)methyl benzoate (LB164-3):
  • the third step is to synthesize (3-((1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1, 2,3]triazole[1,5-a]aza -7-yl)amino)phenyl)methanol (LB164):
  • the first step is to synthesize 9-bromo-N-(2-methoxyphenyl)-1-methyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2,3]triazole [1,5-a]Aza -7-amine (LB170-2):
  • the second step is to synthesize N-(2-methoxyphenyl)-1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H-benzene And [c][1,2,3]triazole[1,5-a]aza -7-amine (LB170-3):
  • the third step is to synthesize 2-((1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H-benzo[c][1,2 ,3]triazole[1,5-a]aza -7-yl)amino)phenol (LB170):
  • LB170-3 (42.1 mg, 0.053 mmol), DCM (5 mL), and BBr 3 (0.1 mL) were added dropwise to the reaction flask, stirred at room temperature, and the reaction was monitored by LC-MS.
  • Into a 100mL beaker add 50mL ice-water mixture, carefully drop the reaction system into the ice water, after the addition is complete, add 30mL DCM, shake and separate the liquids, extract the aqueous phase with DCM (50mL*3), combine the organic phases, and wash with water ( 50mL*3), washed with saturated brine (50mL), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered with suction, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was separated by preparative chromatography to obtain 0.7 mg of product.

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Abstract

本发明涉及一种具有苯并七元环结构的化合物、其制备方法及用途，所述化合物具有如(I)所示的结构。具有该结构及通过本发明制备方法制备得到的化合物及所述化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及以及所述化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、混合物的化学上可以接受的盐、结晶水合物以及溶剂混合物在制备用于治疗BET Bromodomain BRD4的活性或表达量相关疾病的药物中的用途。

Description

一种具有苯并七元环结构的化合物、其制备方法及用途
本申请要求在2019年2月2日在中国专利局递交的、申请号为“201910107535.1”、发明名称为“一种具有苯并七元环结构的化合物、其制备方法及用途”的优先权，其部分内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及BRD4蛋白抑制化合物领域，特别涉及一种具有苯并七元环结构的化合物、其制备方法及用途。
背景技术
Bromodomain(BRD)是一类能够特异性识别组蛋白中乙酰化赖氨酸的保守蛋白结构域，通过与乙酰化赖氨酸结合促使染色质重塑因子和转录因子等相关蛋白富集于特定的转录位点，改变RNA聚合酶Ⅱ的活性，调节基因的转录表达。BRD4蛋白能够直接导致RNA拓扑异构酶Ⅱ的C端磷酰化，影响RNA聚和酶所介导的基因转录。研究证实，BRD4蛋白与人类许多疾病的发生都有密切关系。
2010年报道了一类具有苯并二氮类化合物，例如I-BET762(2010，Nature，v468，1119-1123)，这类化合物可以与BET Bromodomain BRD4的BD1结构域和BD2结构域具有很高结合能力。在动物模型上，I-BET762能够调控相关基因转录，具有治疗炎性疾病和肿瘤疾病的潜在疗效(2011，Nature，v478，529-533)。三期临床化合物RVX-208，能够提高人体内高密度脂蛋白(HDL)，其临床主要用于冠状动脉病变相关的心脏疾病治疗药物开发。研究表明，RVX-208也具有结合BET Bromodomain BRD4的BD1和BD2结构域的功能(2013，Proceedings of National Academy of Sciences，USA，v110，19754-19759)。
OTX-015是Merck公司收购并临床开发的一类新颖的抗肿瘤药物。OTX-015与BET Bromodomain BRD4的BD1结构域和BD2结构域具有很好结合能力，在动物模型上，OTX-015具有很好的抗肿瘤疗效(2013，Cancer Cell，v24，777-790)。
因此，研究BET Bromodomain BRD4的BD1结构域和BD2结构域抑制剂是一个重要的药物开发方向，在治疗糖尿病、炎性疾病、癌症和心脏疾病，以及作为男性避孕药物方面，都具有潜在的药物应用前景(2012，Nature Review Cancer，v12，465-477；2012，Cell，v150，673-684；2013，Cell，v154，569-582)。
但是目前文献和专利中大多数的BET抑制剂，并未涉及具有苯并七元环结构的化合物，并且该类化合物在BET Bromodomain BRD4活性相关疾病方面的应用前景也难以判断。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种具有苯并七元环结构的化合物、其制备方法及用途。
一种具有苯并七元环结构的化合物，所述化合物具有如(I)所示的结构：
Figure PCTCN2020073380-appb-000001
其中，X、Y、Z各自独立的表示CH、N、O，X、Y、Z与另外两个碳原子共同组成五元杂环或五元杂芳环结构；
R 1表示H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，卤素、羟基、氰基、氘、(C1-C4烷氧基)取代的C1-C6烷基，(卤素、羟基、氰基、氘、C1-C4烷氧基)取代的C3-C6环烷基；
R 2表示H，氘，卤素，羟基，胺基，氰基，酯基，三氟甲基，胺基羰基，胺基羰基胺基，胺基羰基羟基，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基)取代的C1-C6烷基，(卤素、羟 基、胺基、氰基、氘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基)取代的C3-C6环烷基，(C1-C6烷氧基)羰基取代的C1-C6烷基，(C1-C6烷基胺基)羰基取代的C1-C6烷基，(C1-C6烷氧基)羰基胺基C1-C6烷基，羧基取代的C1-C6烷基；
R 3表示-OAr或-NR 5Ar；
Ar表示表示苯环，取代苯环，含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂环，含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂芳环，被1-3个取代基取代的含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂环，被1-3个取代基取代的含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂芳环；
在所述Ar中的取代基可以分别独立地表示氘，卤素，羟基，胺基，氰基，酯基，三氟甲基，胺基羰基，胺基羰基胺基，胺基羰基羟基，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、二[C1-C4烷基]胺基)取代的C1-C6烷基，3-7元饱和杂环取代的C1-C6烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷基取代的磺酰基、二[C1-C4烷基]胺基)取代的C3-C6环烷基，3-7元饱和杂环取代的C3-C6环烷基，(C1-C6烷氧基)羰基取代的C1-C6烷基，(C1-C6烷基胺基)羰基取代的C1-C6烷基，(C1-C6烷氧基)羰基胺基C1-C6烷基，(C1-C6烷基胺基)羰基胺基取代的C1-C6烷基，羧基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷基取代胺基羰基，C1-C6烷基取代胺基羰基胺基，C1-C6烷基取代胺基羰基羟基等取代基团；
R 5表示H，氘，C1-C5烷基，C1-C5烷基羰基，羰基；
R 4表示苯环，1-3个取代基取代苯环，含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂环，含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂芳环，含有1-4个杂原子(S、O、N)的饱和或者部分饱和的5-12元单环或者稠环杂环，被1-3个取代基取代的含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂环，被1-3个取代基取代的含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单 环或者稠环杂芳环，被1-3个取代基取代的含有1-4个杂原子(S、O、N)的饱和或者部分饱和的5-12元单环或者稠环杂环；上述取代基团可以分别独立地表示氘原子，卤素，羟基，胺基，氰基，酯基，羧基，三氟甲基，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、酯基、羧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷基胺基羰基、C1-C4烷基胺基羰基胺基、C1-C4烷基氧基羰基胺基、C1-C4烷基胺基羰基羟基)取代的C1-C6烷基，(C1-C6烷基胺基)羰基取代的C1-C6烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、酯基、羧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C5酰基、C1-C4烷基胺基羰基、C1-C4烷基胺基羰基胺基、C1-C4烷基氧基羰基胺基、C1-C4烷基胺基羰基羟基)取代的C3-C6环烷基，(C1-C6烷氧基)羰基取代的C1-C6烷基，等取代基团。
进一步地，所述化合物为具有如下式(I-1)和/或(I-2)和/或(I-3)所示的结构：
Figure PCTCN2020073380-appb-000002
其中，
各式中的R 1，R 2，R 3，R 4的定义均与所述通式(I)中的定义相同。
进一步地，所述化合物还具有如下式(I-4)和/或(I-5)所示的结构：
Figure PCTCN2020073380-appb-000003
其中，
各式中的R 1，R 2，R 3，R 4的定义均与所述通式(I)中的定义相同。
进一步地，所述化合物还具有如下式(I-6)和/或(I-7)所示的结构：
Figure PCTCN2020073380-appb-000004
其中，
各式中的R 1，R 2，R 3，R 4的定义均与所述通式(I)中的定义相同。
进一步地，所述化合物还具有如下式(I-8)和/或(I-9)所示的结构：
Figure PCTCN2020073380-appb-000005
其中，
各式中的R 1、R 2、R 3、R 4定义均与所述通式(I)中的定义相同。
所述化合物选自下组：
Figure PCTCN2020073380-appb-000006
Figure PCTCN2020073380-appb-000007
Figure PCTCN2020073380-appb-000008
Figure PCTCN2020073380-appb-000009
Figure PCTCN2020073380-appb-000010
Figure PCTCN2020073380-appb-000011
Figure PCTCN2020073380-appb-000012
Figure PCTCN2020073380-appb-000013
Figure PCTCN2020073380-appb-000014
Figure PCTCN2020073380-appb-000015
Figure PCTCN2020073380-appb-000016
Figure PCTCN2020073380-appb-000017
Figure PCTCN2020073380-appb-000018
Figure PCTCN2020073380-appb-000019
Figure PCTCN2020073380-appb-000020
Figure PCTCN2020073380-appb-000021
Figure PCTCN2020073380-appb-000022
Figure PCTCN2020073380-appb-000023
Figure PCTCN2020073380-appb-000024
进一步地，所述制备方法包括如下步骤：
(1)用式Ia化合物制备式Ib化合物
Figure PCTCN2020073380-appb-000025
(2)用所述式Ib化合物制备式Ic化合物
Figure PCTCN2020073380-appb-000026
(3)用所述式Ic化合物制备式Id化合物
Figure PCTCN2020073380-appb-000027
(4)用所述式Id化合物制备所述式(I-2)化合物
Figure PCTCN2020073380-appb-000028
(5)用所述式Ia化合物制备式Ie化合物
Figure PCTCN2020073380-appb-000029
(6)用所述式Ie化合物制备式If化合物
Figure PCTCN2020073380-appb-000030
(7)用所述式If化合物制备式Ig化合物
Figure PCTCN2020073380-appb-000031
(8)用所述式Ig化合物制备所述式(I-3)化合物
Figure PCTCN2020073380-appb-000032
(9)用式Ih化合物制备式Ii化合物
Figure PCTCN2020073380-appb-000033
(10)用所述式Ii化合物与叠氮化钠反应制备式Ij化合物
Figure PCTCN2020073380-appb-000034
(11)用所述式Ij化合物制备式Ik化合物
Figure PCTCN2020073380-appb-000035
(12)用所述式Ik化合物制备式Il化合物
Figure PCTCN2020073380-appb-000036
(13)用所述式Il化合物制备所述式(I-1)化合物
Figure PCTCN2020073380-appb-000037
(14)用所述式Ik化合物制备式Im化合物
Figure PCTCN2020073380-appb-000038
(15)用所述式Im化合物制备所述式(I-1)化合物
Figure PCTCN2020073380-appb-000039
(16)用所述式(I-1)化合物经分离纯化制备所述式(I-4)化合物和(I-5)化合物
Figure PCTCN2020073380-appb-000040
(17)用所述式(I-2)化合物经分离纯化制备所述式(I-6)化合物和(I-7)化合物
Figure PCTCN2020073380-appb-000041
(18)用所述式(I-3)化合物经分离纯化制备所述式(I-8)化合物和(I-9)化合物
Figure PCTCN2020073380-appb-000042
(19)用所述式Im化合物手性合成制备所述式(I-4)化合物
Figure PCTCN2020073380-appb-000043
(20)用所述式Im化合物手性合成制备所述式(I-5)化合物
Figure PCTCN2020073380-appb-000044
上述各式中，R 1、R 2、R 3、R 4的定义均与所述通式(I)中的定义相同。
进一步地，所述的化合物以及所述制备方法制备得到的化合物，及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及所述化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、混合物的化学上可以接受的盐、结晶水合物以及溶剂混合物在制备用于治疗BET Bromodomain BRD4的活性或表达量相关疾病的药物中的用途。
进一步地，所述BET Bromodomain BRD4的活性或表达量相关疾病包括自糖尿病、心血管疾病和癌症。
进一步地，所述糖尿病包括一型和二型糖尿病；
所述心血管疾病包括心脏功能衰竭、心率失常、冠状动脉病变相关的心脏疾病；
所述癌症包括非霍奇金淋巴癌、乳腺癌、肝癌、肠癌、食道癌、骨髓纤维化、胰腺癌、肺癌和子宫癌。
本发明提供的具有苯并七元环结构的化合物，该类化合物结构新颖，制备方法多样，并且该类化合物能够有效抑制BRD4蛋白的活性，从而具有治疗多种疾病的医疗前景。本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且， 部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书和权利要求书中所指出的结构来实现和获得。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地说明，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
虽然现有的BET抑制剂结构类型众多，但是苯并七元环类结构的化合物，未有见诸报道；因此该类化合物的合成方法也没有现成的文献报道；该类化合物与BET Bromodomain BRD4的BD1/BD2之间的结合能力无法准确预知，则该类化合物治疗BET Bromodomain相关疾病的前景无从预判。发明人研发了一类新颖的苯并七元环类结构的化合物及该类化合物的合成方法，同时测试所合成化合物与BRD4的BD1结构域和BD2结构域的结合能力，完成了本发明。
本发明涉及的苯并七元环类的化合物可由通式(I)表示：
Figure PCTCN2020073380-appb-000045
在(I)式中，X，Y，Z各自独立的表示CH、N、O，在价键许可条件下，通式(I)为具有式(I-1)或(I-2)或(I-3)结构的化合物：
Figure PCTCN2020073380-appb-000046
在(I-1)、(I-2)和(I-3)式表示的化合物中含有手性中心，存在立体异构体，即通式(I)中还包括该通式化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物。
式(I-1)所示的化合物中还包括如式(I-4)和(I-5)所示的立体异构体：
Figure PCTCN2020073380-appb-000047
式(I-2)所示的化合物中还包括如式(I-6)和(I-7)所示的立体异构体：
Figure PCTCN2020073380-appb-000048
式(I-3)所示的化合物中还包括如式(I-8)和(I-9)所示的立体异构体：
Figure PCTCN2020073380-appb-000049
上述式中的R 1、R 2、R 3、R 4定义均与所述通式(I)中的定义相同。
在R 1、R 2、R 3、R 4的定义中，各术语解释如下：
在本发明中，除特别说明之处，术语“取代”指基团上的一个或多个原子或基团被其他取代基取代，取代基选自但不限于：氘，卤素，羟基，胺基，氰基，酯基，羧基，羰基，三氟甲基，胺基羰基，胺基羰基胺基，胺基羰基羟基，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基胺基，C1-C4烷基胺基羰基，C1-C4烷基胺基羰基胺基，C1-C4烷基氧基羰基胺基，C1-C4烷基胺基羰基羟基。
术语“杂芳环”具有符合休克尔规则的杂环结构，即具有芳香性的杂环结构。
术语“卤素”为氟、氯、溴和碘。
术语“C3-C6环烷基”指具有3-6个碳原子的环烷基，例如：环丙基、环丁基、环戊基或类似基团。
术语“C1-C4烷氧基”指具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或类似基团。
术语“C1-C4烷基胺基”指被胺基取代的C1-C4烷基，例如：具有“(C1-C4烷基)-NH-”或“(C1-C4烷基) 2-N-”、“-(C1-C4亚烷基)-NH 2”、“(C1-C4烷基)-NH-(C1-C4亚烷基)-”、或“(C1-C4烷基) 2-N-(C1-C4亚烷基)-”结构的基团，例如CH 3NH-、C 2H 5NH-、C 3H 7NH-、(CH 3) 2N-、-CH 2NH 2、-C 2H 5NH 2、-C 3H 7NH 2、-C 2H 4N(CH 3) 2，或类似基团。其中，C1-C4烷基的定义如下所述。
术语“C1-C4烷基”指具有1～4个碳原子的直链或支链烷基，例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
术语“5-12元单环或者稠环杂环”指具有5-12元的环状饱和、部分不饱和或环状基团，在该杂环中有1-4个选至下组的环原子：O、S和/或N。
术语“5-12元单环或者稠环杂芳环”指具有5-12元的环状饱和、部分不饱和芳香性基团，在该杂环中有1-4个选至下组的环原子：O、S和/或N。
在通式(I)所示的化合物中，可具体表示为下表中的化合物：
Figure PCTCN2020073380-appb-000050
Figure PCTCN2020073380-appb-000051
Figure PCTCN2020073380-appb-000052
Figure PCTCN2020073380-appb-000053
Figure PCTCN2020073380-appb-000054
Figure PCTCN2020073380-appb-000055
Figure PCTCN2020073380-appb-000056
Figure PCTCN2020073380-appb-000057
Figure PCTCN2020073380-appb-000058
Figure PCTCN2020073380-appb-000059
Figure PCTCN2020073380-appb-000060
Figure PCTCN2020073380-appb-000061
Figure PCTCN2020073380-appb-000062
Figure PCTCN2020073380-appb-000063
Figure PCTCN2020073380-appb-000064
Figure PCTCN2020073380-appb-000065
Figure PCTCN2020073380-appb-000066
Figure PCTCN2020073380-appb-000067
Figure PCTCN2020073380-appb-000068
Figure PCTCN2020073380-appb-000069
Figure PCTCN2020073380-appb-000070
Figure PCTCN2020073380-appb-000071
Figure PCTCN2020073380-appb-000072
Figure PCTCN2020073380-appb-000073
Figure PCTCN2020073380-appb-000074
Figure PCTCN2020073380-appb-000075
Figure PCTCN2020073380-appb-000076
Figure PCTCN2020073380-appb-000077
Figure PCTCN2020073380-appb-000078
Figure PCTCN2020073380-appb-000079
Figure PCTCN2020073380-appb-000080
Figure PCTCN2020073380-appb-000081
Figure PCTCN2020073380-appb-000082
Figure PCTCN2020073380-appb-000083
Figure PCTCN2020073380-appb-000084
Figure PCTCN2020073380-appb-000085
Figure PCTCN2020073380-appb-000086
Figure PCTCN2020073380-appb-000087
Figure PCTCN2020073380-appb-000088
Figure PCTCN2020073380-appb-000089
Figure PCTCN2020073380-appb-000090
Figure PCTCN2020073380-appb-000091
Figure PCTCN2020073380-appb-000092
Figure PCTCN2020073380-appb-000093
Figure PCTCN2020073380-appb-000094
Figure PCTCN2020073380-appb-000095
Figure PCTCN2020073380-appb-000096
Figure PCTCN2020073380-appb-000097
Figure PCTCN2020073380-appb-000098
Figure PCTCN2020073380-appb-000099
Figure PCTCN2020073380-appb-000100
Figure PCTCN2020073380-appb-000101
Figure PCTCN2020073380-appb-000102
Figure PCTCN2020073380-appb-000103
Figure PCTCN2020073380-appb-000104
Figure PCTCN2020073380-appb-000105
Figure PCTCN2020073380-appb-000106
Figure PCTCN2020073380-appb-000107
Figure PCTCN2020073380-appb-000108
Figure PCTCN2020073380-appb-000109
Figure PCTCN2020073380-appb-000110
Figure PCTCN2020073380-appb-000111
Figure PCTCN2020073380-appb-000112
Figure PCTCN2020073380-appb-000113
Figure PCTCN2020073380-appb-000114
Figure PCTCN2020073380-appb-000115
Figure PCTCN2020073380-appb-000116
Figure PCTCN2020073380-appb-000117
Figure PCTCN2020073380-appb-000118
Figure PCTCN2020073380-appb-000119
Figure PCTCN2020073380-appb-000120
Figure PCTCN2020073380-appb-000121
Figure PCTCN2020073380-appb-000122
Figure PCTCN2020073380-appb-000123
Figure PCTCN2020073380-appb-000124
Figure PCTCN2020073380-appb-000125
Figure PCTCN2020073380-appb-000126
Figure PCTCN2020073380-appb-000127
Figure PCTCN2020073380-appb-000128
Figure PCTCN2020073380-appb-000129
Figure PCTCN2020073380-appb-000130
Figure PCTCN2020073380-appb-000131
Figure PCTCN2020073380-appb-000132
Figure PCTCN2020073380-appb-000133
Figure PCTCN2020073380-appb-000134
Figure PCTCN2020073380-appb-000135
Figure PCTCN2020073380-appb-000136
Figure PCTCN2020073380-appb-000137
Figure PCTCN2020073380-appb-000138
Figure PCTCN2020073380-appb-000139
具体制备方法：
以表1中化合物的制备过程对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。下列制备过程中未注明具体条件的试验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本发明实施例所述的方法制备。化合物的结构通过核磁共振( 1HNMR)或质谱(MS)来确定，其中NMR测定使用BrukerAV-400型核磁共振仪，测定溶剂为氘代二甲亚砜(DMSO-d 6)、氘代氯仿(CDCl 3)或氘代甲醇(CD 3OD)，TMS为内标。
在本发明具体制备实施例的描述中使用的缩写具有以下含义：PG是指保护基，BPin是频哪醇硼酸酯，brine是指饱和食盐水，DCE是指1,2-二氯乙烷，DCM是指二氯甲烷，DIPEA是指二异丙基乙胺，DMAc是指N,N-二甲基乙酰胺，DMF是指N,N-二甲基甲酰胺，DMSO是指二甲基亚砜，EA是指乙酸乙酯，THF是指四氢呋喃，p-TsOH/TsOH是指对甲苯磺酸，1,4-dioxane/dioxane是指1,4-二氧六环，dppf是指1,1，-双(二苯基膦基)二茂铁，Pd(dppf)Cl 2是指[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，S-phos是指2-环己基膦-2’,6’-二甲氧基联苯，TBAF是指四丁基氟化铵，Et 3N是指三乙胺，toluene是指甲苯，MsCl是指甲磺酰氯，acetone是指丙酮，TBSCl是指叔丁基二甲基氯硅烷，DMAP是指4-二甲氨基吡啶，ACN是指乙腈，MTBE是指甲基叔丁基醚，TFA是指三氟乙酸，DavePhos是指2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯，PLC是指薄层制备色谱，TLC是指薄层色谱，LC-MS/LCMS是指液相-质谱联用仪，ESI-MS是指ESI离子源质谱， 1HNMR是指核磁共振氢谱。
在制备最终产物前，需要合成如下中间体化合物：
中间体M-1：5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(M-1)；
母核中间体A：8-甲氧基-1-甲基-4,5-二氢-6H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]异恶唑-6-酮；
母核中间体B：8-氯-1-甲基-4,5-二氢-6H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]异恶唑-6-酮；
母核中间体C：9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[C][1,2,3]三氮唑并[1,5-α]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000140
-7-醇；
母核中间体D：9-溴-1,5-二甲基-5,6-二氢-7H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000141
-7-酮。
(1)中间体M-1的制备：
Figure PCTCN2020073380-appb-000142
具体过程为：在1000mL玻璃反应瓶中，加入2-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯(19.66g，80.22mmol)，双联频哪醇硼酸酯(23.98g，94.43mmol)，醋酸钾(23.61g，240.57mmol)，1,4-二氧六环(350mL)。反应溶液除氧气后，再加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(2.88g，3.94mmol)，并再次除氧。混合体系在氮气保护下，100℃搅拌反应过夜。反应完毕后，减压浓缩，残留物柱层析分离，得产品M-1为15.91g，收率为Y＝67.91％。
对得到的中间体M-1进行核磁共振氢谱分析如下： 1HNMR(CDCl 3,400MHz)：7.40-7.33(m,2H)，6.97(dd,J＝8.1,2.6Hz,1H)，3.83(s,3H)，3.76(s,3H)，1.32(s,12H)。分析结果与中间体M-1结构相符，即实验所得为所需中间体M-1。
(2)母中间体A的制备：
Figure PCTCN2020073380-appb-000143
在该过程中，第一步，合成3-甲基-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)异恶唑(A-2)：
1L反应瓶中，加入A-1(25.02g，258.65mmol)，无水四氢呋喃THF(280mL)，氮气保护，降温至-85℃，滴加正丁基锂的正己烷溶液(162mL，1.6M，259.20mmol)，滴加过程控制反应温度-85～-78℃，滴加完毕，升温至-65℃反应1小时。再次降温至-85℃，滴加3，5-二甲基异恶唑(51.25g，245.12mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)，滴加过程控制反应温度-80～-75℃，滴加完毕，升温至-65℃～-60℃反应2小时。反应结束后，体系加入饱和氯化铵水溶液(300mL)，乙酸乙酯萃取(300mL，100mL)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(300mL*2)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥、抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得目标产物A-2为29.71g，收率51.0％。
产物分析结果： 1HNMR(CDCl 3,400MHz)：5.84(s,1H)，4.59(dd,J＝4.5,2.7Hz,1H)，3.88-3.78(m,2H)，3.54-3.41(m,2H)，2.85-2.81(m,2H)，2.27(s,3H)，2.08-1.91(m,2H)，1.86-1.68(m,2H)，1.63-1.51(m,4H)。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝226.14，实验测得：226.00；
1HNMR和ESI-MS实测结果与化合物A-2的结构相符。
第二步，合成3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙-1-醇(A-3)：
反应瓶中加入A-2(2.25g，9.98mmol)，甲醇(50mL)，对甲苯磺酸一水合物(228mg，1.20mmol)，室温反应1小时。体系减压浓缩，残留物柱层析分离，得产品为0.92g，收率65.3％。
1HNMR(CDCl 3,400MHz)：5.84(s,1H)，3.68(t,J＝6.2Hz,2H)，2.81(t,J＝7.6Hz,2H)，2.25(br,1H)，2.246(s,3H)，1.96-1.89(m,2H)。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝142.08，实验测得：142.00。
1HNMR和ESI-MS实测结果与A-3结构相符。
第三步，合成3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙酸(A-4)：
向反应瓶中投入A-3(36.01g，255.0mmol)，丙酮180mL，冰水浴降温至0-5℃，滴加琼斯试剂(124mL，滴加时间20分钟)，滴加完毕，保持10～20℃反应30分钟。反应完毕，体系加入异丙醇(50mL)淬灭，加入水200mL，乙酸乙酯(80mL，100*3)萃取，合并有机相后，先用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤(200mL)，再饱和食盐水洗涤(200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得产品34.10g，直接用于下一步反应。该步反应中A-4的收率86.2％
第四步，合成3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙酸甲酯(A-5)：
反应瓶中投A-4(9.14g，58.9.0mmol)，甲醇(150mL)，浓硫酸(2mL)，体系加热回流反应1小时。反应完毕，体系减压浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(20mL*2)，分液；乙酸乙酯相采用饱和食盐水洗涤(50mL)，有机相采用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，残余物直接用于下一步反应，得产品8.71g，收率87.4％。
产物测试： 1HNMR(CDCl 3,400MHz)：5.79(s,1H)，3.63(s,3H)，2.99-2.93(m,2H)，2.64(t,J＝7.5Hz,2H)，2.18(s,3H)；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝170.07，实验测得：170.10；
测试结果与化合物A-5的结构相符。
第五步，合成3-(4-溴-3-甲基异恶唑-5-基)丙酸甲酯(A-6)：
向反应瓶中依次投入A-5(3.39g，20.0mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(40mL)，N-溴代丁二酰亚胺(4.28g，24.0mmol)，升温至60℃，保温反应2小时。反应完毕，自然降温，加入乙酸乙酯(120mL)，饱和食盐水洗涤(40mL*3)，有机相采用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，残留物柱层析分离，得产品A-6为3.51g，收率70.7％。
氢谱分析结果： 1HNMR(CDCl 3,400MHz)：3.64(s,3H)，3.00(dd,J＝8.2,7.0Hz,2H)，2.68(dd,J＝8.1,7.1Hz,2H)，2.19(s,3H)。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝247.98，实验测得：247.90。
产物结果与化合物A-6结构相符。
第六步，合成5-甲氧基-2-(5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-甲基异恶唑-4-基)苯甲酸甲酯(A-7)：
反应瓶中依次投入A-6(18.0g，72.6mmol)，M-1(23.3g，79.8mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(2.30g，3.6mmol)，磷酸钾(30.8g，145.1mmol)，1，4-二氧六环(720mL)，氮气置换体系空气三次，并在氮气保护下，升温至100℃反应过夜。体系减压浓缩，残留物柱层析分离，得产品A-7为5.51g，收率22.8％。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝334.12，实验测得：334.20，实验结果与理论值相符。
第七步，合成甲基8-甲氧基-1-甲基-6-氧代-5,6-二氢-4H-苯并[6,7]环庚[1,2-d]异恶唑-5-羧酸(A-8)：
反应瓶中加入A-7(1.70g,5.10mmol)，无水四氢呋喃(35mL)，氮气保护下，降温至-5℃，滴加叔丁醇钾(1.43g，12.74mmol)的四氢呋喃溶液， 滴加完毕，室温反应20分钟。反应完毕，体系加入水(15mL)，稀盐酸溶液(1mol/L)调节pH＝4，加入乙酸乙酯(50mL)，饱和食盐水(50mL)，震荡，分液；水相乙酸乙酯萃取(50mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL*2)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液(加垫硅胶)，减压浓缩，残余物直接用于下一步反应，得产品为1.44g，粗品A-8收率93.7％。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝302.10；实验测得：302.20。
第八步，合成8-甲氧基-1-甲基-4,5-二氢-6H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]异恶唑-6-酮(A)：
反应瓶中投入A-8(1.44g，4.78mmol)，二甲基亚砜(15mL)，氯化钠(558.7mg，9.56mmol)，水(172.3mg，9.56mmol)，升温至160℃，保温反应2.5小时。体系降至室温，加入水(50mL)，稀盐酸溶液(1mol/L)调节pH＝3～4，乙酸乙酯萃取(30mL*3)，合并有机相后，饱和食盐水洗涤(50mL*2)，有机相采用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物柱层析分离得产品A为501.8mg，收率43.2％。
产品A的分析结果为： 1HNMR(CDCl 3,400MHz)：7.47-7.39(m,2H)，7.12(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H)，3.870(s,3H)，3.19-3.10(m,2H)，3.10-3.03(m,2H)，2.49(s,3H)；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝244.09；实验测得：244.10；
由实验结果可得母核中间体A的结构与测试结果相符。
(3)母核中间体B的制备：
Figure PCTCN2020073380-appb-000144
在该过程中，第一步，合成5-(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丙基)-3-甲基异恶唑(B-2)：
反应瓶中依次加入A-3(5.12g，36.27mmol)，二氯甲烷(200mL)，叔丁基二苯基氯硅烷(12.95g，47.11mmol)，咪唑(3.70g，54.35mmol)，室温反应过夜。反应完毕，溶剂减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品B-2为11.98g，收率87.9％。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝380.20，实验测得：380.30，与理论值相符。
第二步，合成4-溴-5-(3-((叔丁基二苯基)氧基)丙基)-3-甲基异恶唑(B-3)：
反应瓶中加入B-2(5.10g，13.50mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，N-溴代丁二酰亚胺(2.89g，16.24mmol)，混合体系升温至50℃，保温反应4小时。反应结束，自然冷却至室温，加入水(200mL)，乙酸乙酯萃取(80mL*2)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，再将有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品B-3为4.59g，收率74.2％。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝458.11；实验测得：458.40，实际值与理论值相符。
第三步，合成5-(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丙基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)异恶唑(B-4)：
反应瓶中加入B-3(2.31g，5.04mmol)，无水四氢呋喃(50mL)，异丙醇频哪醇硼酸酯(1.14g,6.06mmol)，氮气置换反应体系中空气三次，氮气保护下，降温至-85℃，滴加正丁基锂的四氢呋喃溶液(5mL)，滴加过程控制反应温度-85～-78℃，滴加完毕，保持-60℃反应0.5h。反应完毕，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL*2)，有机相采用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离得产品B-4为2.05g，收率80.5％。
测试结果： 1HNMR(CDCl 3,400MHz)：7.71-7.62(m,4H)，7.42-7.36(m,6H)，3.72(t,J＝6.1Hz,2H)，3.08-3.01(m,2H)，2.34(s,3H)，2.01-1.88(m,2H)，1.27(s,12H)，1.06(s,9H)；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝506.28，实验测得：506.30；
测试结果与理论结构相符合。
第四步，合成2-(5-(3(-(叔丁基二苯基硅基)氧基)丙基)-3-甲基异恶唑-4-基)-5-氯苯甲酸甲酯(B-6)：
反应瓶中依次加入B-4(6.25g，12.36mmol)，B-5(3.11g，12.47mmol)，Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(0.53g，0.65mmol)，碳酸钾(5.25g，24.73mmol)，1，4-二氧六环(200mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，100℃反应过夜。减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品4.05g，收率59.8％。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝548.19，实验测得：547.80，与理论值相符。
第五步，合成5-氯-2-(5-(3-羟丙基)-3-甲基异恶唑-4-基]苯甲酸甲酯(B-7)
反应瓶中加入B-6(4.01g，7.32mmol)，四氢呋喃(40mL)，四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(8mL，1mol/L，8mmol)，室温反应。反应完毕，体系减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品B-6为1.98g，收率87.3％。
测试结果： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：7.97(d,J＝2.4Hz,1H)，7.54(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H)，7.16(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H)，3.77(s,3H)，3.59-3.57(t,2H)，2.71-2.66(m,2H)，2.04(s,3H)，1.87-1.83(m,2H)；
测试结果与B-6的结构式相符合。
第六步，合成3-(4-(4-氯-2-(甲氧基羰基)苯基)-3-甲基异恶唑-5-基)丙酸(B-8)：
反应瓶中加入B-7(1.96g，6.33mmol)，丙酮(50mL)，降温至10℃，滴加琼斯试剂至体系褪色不明显，滴加过程控制反应温度在10～15℃。体系加入水100mL，乙酸乙酯分步萃取(50mL，30mL，15mL)，合并有机相后饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤(30mL)，饱和食盐水洗涤(50mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品B-8为1.98g，收率96.6％。
第七步，合成5-氯-2-(5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-甲基异恶唑-4-基)苯甲酸甲酯(B-9)：
向500mL三口瓶内加入B-8(1.96g，6.05mmol)和甲醇(40mL)，体系降温至0℃，滴加二氯亚砜(1mL)，保持温度0-10℃，滴加完毕后，升温回流，TLC监控反应。体系减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯(100mL)，饱和碳酸钾水溶液(30mL)，震荡，分液，有机相采用饱和食盐水洗(50mL)后，用无水硫酸镁干燥，抽滤，有机相减压浓缩，残留物柱层析分离，得到B-9为1.18g，收率57.7％。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：7.46-7.40(m,2H)，7.12(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H)，3.87(s,3H)，3.17-3.13(m,2H)，3.08-3.04(m,2H)，2.49(s,3H)，测试结果与B-9结构相符。
第八步，合成8-氯-1-甲基-6-氧代-5,6-二氢-4H-苯并[6,7]环庚[1,2-d]异恶唑-5-甲基羧酸(B-10)：
向三口瓶内加入B-9(0.98g，2.91mmol)和无水四氢呋喃(40mL)，体系降温至-35℃，加入叔丁醇钾(0.86g，7.66mmol)，-20℃反应，TLC监控反应进程。反应完毕，体系加入水(20mL)，稀盐酸水溶液(1mol/L)调节pH＝3～4，加入乙酸乙酯(30mL)，水(50mL)，震荡分液，水相乙酸乙酯萃取(30mL)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(60mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离得产品为0.61g，反应收率为69.6％。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝306.05，实验测得：305.80，与理论值相符。
第九步，合成8-氯-1-甲基-4,5-二氢-6H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]异恶唑-6-酮(B)：
反应瓶中投入B-10(14.12g，46.19mmol)，二甲基亚砜(140mL)，氯化钠(5.24g，89.24mmol)，水(1.61g，89.61mmol)，升温至160℃，保温反应1小时。体系降至室温，加入水(100mL)，稀盐酸溶液(1mol/L)调节pH＝3～4，乙酸乙酯萃取(100mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL*2)，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离得产品B为6.12g，收率53.50％。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.56(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),3.24-3.15(m,2H),3.15-3.03(m,2H),2.53(s,3H)；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝248.04，实验测得：247.90；
产物的分析结果与母核中间体B的结构相符。
(4)母核中间体C的制备：
Figure PCTCN2020073380-appb-000145
在该过程中，第一步，合成1-(5-溴-2-碘苯基)乙酮(C-2)：
反应瓶中投入C-1(102.3g，0.48mol)，乙腈(1.6L)，降温至5℃，加入对甲苯磺酸一水合物(269.7g，1.42mol),滴加亚硝酸钠(69.15g,1.00mol)的水溶液(150mL)，保持温度0～5℃,滴加完毕，0～5℃反应1小时，滴加碘化钾(201.1g，1.21mol)的水溶液(150mL)，保持温度0～5℃,滴加完毕，0～5℃反应0.5小时。反应完毕，加入水(2L)，饱和碳酸氢钠(500mL)，饱和硫代硫酸钠溶液(500mL)，乙酸乙酯萃取(800mL，500mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(500mL*2)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品为132.8g，收率85.1％。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3,400MHz)：7.77(d,J＝8.4Hz,1H)，7.55(d,J＝2.4Hz,1H)，7.25(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H)，2.60(s,3H)；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝326.86，实验测得：326.80；
产物分析结果与C-2化合物的结构相符。
第二步，合成1-(5-溴-2-碘苯基)丙-2-烯-1-酮(C-3)：
在1L反应瓶中，加入C-2(29.98g，92.26mmol)，DMAc(360mL)，FeCl 3.6H 2O(4.22g，15.61mmol),过硫酸钾(50.45g，186.62mmol)，加热至110℃，温度到达110℃有剧烈放热，放热结束后，保温10min,降温至80℃，体系加入水溶液(300mL)，乙酸乙酯萃取水层(300*2mL)，合并有机相，水洗涤(300mL*2)，乙酸乙酯相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得产品为24.34g，收率78.30％。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3,400MHz)：7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝2.4Hz,1H)，7.24-7.20(m,1H)，6.62(dd,J＝17.5,10.6Hz,1H)，6.12-6.00(m,2H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝336.87，实验测得：336.60；
产物分析结果与C-3化合物的结构相符。
第三步，合成1-(5-溴-2-碘苯基)-3-氯丙-1-酮(C-4)：
250mL反应瓶中，加入C-3(24.34g，72.24mmol)，盐酸1,4二氧六环溶液(4M，40mL)，室温搅拌过夜，旋干，乙酸乙酯萃取(200mL)，水洗涤(100mL*3)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得产品为21.25g，直接投入下一步。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝372.85，实验测得：372.70，实验值与理论值相符合。
第四步，合成1-(5-溴-2-碘苯基)-3-氯丙-1-醇(C-5)：
500mL反应瓶中，加入C-4(19.00g，50.88mmol)，THF(200mL)，控温至0-5℃，加入水(1mL)，分批加入NaBH 4(1.47g，38.73mmol)，约30min反应完，滴加盐酸水溶液(1M)，至无气泡冒出，旋出THF，加入乙酸乙酯萃取 (200mL)，水洗涤(100mL*3)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，柱层析，得产品为15.35g，收率80.79％。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3,400MHz)：7.68(d,J＝2.5Hz,1H)，7.66-7.62(m,1H)，7.12(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H)，5.05-5.09(m,1H)，3.80-3.87(m,1H)，3.68-3.74(m,1H)，2.14-2.22(m,1H)，2.02-1.92(m,1H)；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝374.80，实验测得：374.86；
产物分析结果与C-5化合物的结构相符。
第五步，合成1-(5-溴-2-(丙-1-炔-1-基)苯基)-3-氯丙-1-醇(C-6)：
反应瓶中依次加入C-5(8.10g，21.57mmol)，碘化亚铜(4.35g，22.84mmol)，四三苯基膦钯(1.15g，0.99mmol)，四丁基氟化铵三水合物(50mL，50mmol)，三乙胺(8.74g，86.57mmol)，甲苯(100mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气流保护下，加入1-(三甲基硅基)丙炔(4.66g，41.51mmol)，氮气保护下室温反应2小时。反应完毕，体系加入水(150mL)，乙酸乙酯萃取(100mL，50mL)，合并有机相，水洗涤(150mL*2)，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品为4.25g，收率68.51％。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：7.65(d，J＝2.1Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.22(d，J＝8.2Hz，1H)，5.33(dd，J＝9.2，3.4Hz，1H)，3.78-3.86(m，1H)，3.65-3.70(m，1H)，2.27-2.13(m，2H)，2.08(s，3H)；
ESI-MS理论计算值[M-OH] +＝268.98，实验测得：269.00；
产物分析结果与C-6化合物的结构相符。
第六步，合成3-叠氮基-1-(5-溴-2-(丙-1-炔-1-基)苯基)丙-1-醇(C-7)：
反应瓶中依次加入C-6(4.15g，14.4mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(80mL)，叠氮钠(1.26g，1.94mmol)，升温至80℃反应3小时。反应完毕，自然降至 室温，加水(200mL)，乙酸乙酯萃取(100mL，50mL)，合并有机相，水洗涤(50mL)饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品为3.99g，收率94.82％。
ESI-MS理论计算值[M-N 2-OH] +＝248.02，实验测得：247.90，实验值与理论值相符合。
第七步，合成9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000146
-7-醇(C-8)：
反应瓶中加入C-7(3.99g，13.65mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(80mL)，体系升温至回流反应6小时。自然降温，加入水(300mL)，乙酸乙酯萃取(100mL*4)，合并有机相，水洗(400mL)，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离得产品为2.67g，收率66.91％。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：7.87(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，4.69-4.58(m，2H)，3.85-3.93(m，1H)，2.96-2.81(m，1H)，2.36(s，3H)，2.11-2.18(m，1H)；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝294.02，实验测得：294.00；
产物分析结果与C-8化合物的结构相符。
第八步，合成9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000147
-7-基甲磺酸盐(C-9)：
在250mL玻璃瓶中，加入C-8(1.54g,5.23mmol)，干燥的DCM(80mL),三乙胺(2.82g,27.86mmol)，冰浴降温，控温0-5℃，滴加MsCl(2.60g,22.69mmol)的DCM溶液10mL。保温0-5℃搅拌1小时。加入水水洗(100mL*2),有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，直接投入下一步。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝372.00，实验测得：372.10，实验值与理论值相符合。
第九步，合成9-溴-N-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000148
-7-胺(C)：
在250mL玻璃瓶中，加入C-9(1.95g，5.23mmol)，甲苯(150mL)，DIPEA(1.47g，11.37mmol)，对氯苯胺(0.81g，6.35mmol)，N 2置换三次，升温至100℃，保温14h，降温，水洗2次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析纯化得到目标化合物为0.95g,两步收率44.93％。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12-6.94(m，2H)，6.34-6.08(m，2H)，4.75-4.81(m，1H)，4.19(dd，J＝10.6，6.7Hz，1H)，3.94-4.02(m，1H)，2.93-3.03(m，1H)，2.51(s，3H)，2.15-2.23(m，1H)；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝403.03，实验测得：403.00；
产物分析结果与化合物C的结构相符。
(5)母核中间体D的制备：
Figure PCTCN2020073380-appb-000149
在该过程中，第一步，合成1-(5-溴-2-碘苯基)-3-羟基丁-1-酮(D-2)：
向三口瓶内加入C-2(9.99g，30.74mmol)和无水四氢呋喃(200mL)，体系降温至-85℃，滴加六甲基二硅烷基氨基锂的正己烷溶液(46mL，1.0mol/L，46mmol)，滴加过程保持反应温度-85～-78℃，滴加完毕，-60℃反应一个小时，再次降温至-85℃，滴加乙醛的四氢呋喃溶液(10mL，1.0mol/L，50mmol)，添加完毕，保持-80～-60℃反应3.5小时。反应完毕，体系加入水(500mL)，乙酸乙酯萃取(150mL，50mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品D-2为7.97g，收率70.3％。
产物分析： 1HNMR(DMSO-d 6，400MHz)：7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(d，J＝2.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，4.76(d，J＝5.1Hz，1H)，4.11-3.97(m，1H)，3.03-2.85(m，2H)，1.13(d，J＝6.2Hz，3H)；
ESI-MS理论计算值[M+Na] +＝390.89，实验测得：390.80；
产物分析结果与D-2化合物的结构相符。
第二步，合成1-(5-溴-2-碘苯基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-1-酮(D-3)：
反应瓶中依次加入D-2(8.67g，23.50mmol)，二氯甲烷(150mL)，叔丁基二甲基氯硅烷(7.91g，52.48mmol)，咪唑(3.23g，47.44mmol)，室温反应过夜。反应完毕，加入水100mL，震荡分液，水相二氯甲烷萃取(50mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL*2)，抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品为10.26g，收率90.3％。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝482.98，实验测得：483.00，实验值与理论值相符合。
第三步，合成1-(5-溴-2-碘苯基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-1-醇(D-4)：
反应瓶中依次加入D-3(1.98g，4.10mmol)，甲醇(20mL)，体系降温至5℃，加入硼氢化钠(155.6mg，4.10mmol)，保持5-10℃反应0.5小时。反应完毕，将反应体系倒入冰水中(50mL)，乙酸乙酯萃取(20mL*2)，合并有机相后，饱和食盐水洗涤(35mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品为1.81g，收率91.0％。
第四步，合成((4-(5-溴-2-碘苯基)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)丁-2-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(D-5)：
反应瓶中依次加入D-4(12.71g，26.19mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(150mL)，对甲氧基氯化苄(6.69g，42.72mmol)，体系降温至5℃，分批加入氢化钠(2.06g，60％含量，51.50mmol)，保持5-10℃反应1.5小时。反应完毕，将反应体系倒入冰-水中(500mL)，乙酸乙酯萃取(100mL*2)，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得粗品D-5，按收率100％投下一步反应。
第五步，合成4-(5-溴-2-碘苯基)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)丁-2-醇(D-6)
反应瓶中依次加入D-5(15.86g，26.19mmol)，四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(30mL，1mol/L，30mmol)，室温反应过夜。反应完毕，体系加入水(200mL)，乙酸乙酯萃取(100mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得到产品为10.75g，收率83.6％。
ESI-MS理论计算值[M+Na] +＝512.93，实验测得：513.00，实验值与理论值相符合。
第六步，合成4-(5-溴-2-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)丁-2-醇(D-7)：
反应瓶中依次加入D-6(9.76g，19.87mmol)，碘化亚铜(3.54g，36.70mmol)，四三苯基膦钯(1.09g，18.59mmol)，四丁基氟化铵三水合物(11.49g，36.42mmol)，三乙胺(8.0mL)，甲苯(150mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气流保护下，加入1-(三甲基硅基)丙炔，氮气保护下室温反应1.5小时。反应完毕，体系加入水(200mL)，乙酸乙酯萃取(100mL，50mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品为7.12g，收率88.8％。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：7.67-7.64(m，1H)，7.36-7.33(m，1H)，7.26-7.21(m，3H)，6.93-6.83(m，2H)，5.13-5.00(m，1H)，4.42(t，J＝11.1Hz，1H)，4.21(dd，J＝11.2，9.0Hz，1H)，3.99-3.94(m，1H)，3.80(d，J＝1.0Hz，3H)，2.03(d，J＝1.7Hz，3H)，1.88-1.65(m，3H)，1.14(d，J＝6.3Hz，3H)；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝403.08，实验测得：403.00；
测试结果与D-7化合物结构相符。
第七步，合成4-(5-溴-2-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)丁-2-基甲磺酸甲酯(D-8)：
反应瓶中加入D-7(4.01g，9.94mmol)，二氯甲烷(80mL)，三乙胺(3.09g，30.54mmol)，氮气保护，冰-水浴降温至5℃，加入甲磺酰氯(3.52g，30.73mmol)，室温反应2小时。反应完毕，加入水100mL淬灭反应，震荡，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品2.93g，收率61.2％。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝481.06，实验测得：481.00，实验结果与理论值相符。
第八步，合成2-(3-叠氮基-1-((4-甲氧基苄基)氧基)丁基)-4-溴-1-(丙-1-炔-1-基)苯(D-9)：
反应瓶中加入D-8(4.31g，10.06mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，叠氮钠(1.97g，30.30mmol)，升温至80℃反应3小时。反应完毕，自然降至室温，加水200mL，乙酸乙酯萃取(100mL，50mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL*2)，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品为3.34g，收率77.5％。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝428.09，实验测得：428.00，实验结果与理论值相符。
第九步，合成9-溴-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,5-二甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000150
(D-10)：
反应瓶中加入D-9(5.16g，12.0mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(450mL)，体系升温至回流反应7小时。自然降温，加入水(1L)，乙酸乙酯萃取(200mL，150mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离得产品为3.57g，收率69.2％。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：7.67-7.63(m，1H)，7.36-7.32(m，1H)，7.28-7.20(m，3H)，6.92-6.88(m，2H)，5.04-4.84(m，1H)，4.43-4.37(m，1H)，4.26-4.11(m，1H)，3.81(s，3H)，2.08(s，3H)，1.80-1.62(m，2H)，1.26(d，J＝6.6Hz，3H)，1.18(dd，J＝13.0，6.5Hz，1H)；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝428.09，实验测得：428.10；
测试结果与化合物D-10结构相符。
第十步，合成9-溴-1,5-二甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000151
-7-醇(D-11)：
反应瓶中加入D-10(3.06g，7.14mmol)，氯化氢的乙醇溶液(40mL，质量分数33％)，室温反应4小时。反应完毕，体系减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品1.72g，收率78.2％。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝308.03，实验测得：308.00，实验结果与理论值相符。
第十一步，合成9-溴-1,5-二甲基-5,6-二氢-7H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000152
-7-酮(D)：
反应瓶中加入D-11(1.72g，5.58mmol)，丙酮(400mL)，二氯甲烷(150mL)，降温至7℃，加入琼斯试剂(25mL)，TLC监控反应进程。反应完毕，加入水(1L)，乙酸乙酯萃取(300mL，150mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(300mL)，饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤(200mL*2)，饱和食盐水洗(250mL)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离得产品为1.23g，收率72.0％。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：8.14(d，J＝2.2Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，1H)，5.07-4.94(m，1H)，3.21-3.01(m，2H)，2.49(s，3H)，1.78(d，J＝6.9Hz，3H)；
ESI-MS理论计算值[M+1]+＝306.02，实验测得：306.00；
产物分析结果与化合物D的结构相符。
以上述中间体或中间体制备过程中的产物作为表1中部分化合物的反应物进行合成。
制备例1，终产物FA01：8-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]异恶唑-6-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000153
合成8-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]异恶唑-6-胺(FA01)：
反应瓶中依次加入A(150.0mg，0.62mmol)，对甲氧基苯胺(152.6mg，1.24mmol)，对甲苯磺酸一水合物(11.8mg，0.06mmol)，甲苯(30mL)，体系回流脱水反应过夜。减压浓缩，残余物加入1，2-二氯乙烷(15mL)，醋酸(0.25mL)，三乙酰氧基硼氢化钠(393.9mg，1.86mmol)，室温反应过夜。反应完毕，体系加入水(10mL)，震荡分液，水相二氯甲烷萃取(10mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物制备板分离后得粗品，粗品反相快速中压制备色谱分离得产品为80.3mg，收率37.0％。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04(d，J＝2.8Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.5，2.8Hz，1H)，6.76-6.68(m，2H)，6.48-6.38(m，2H)，4.34(d，J＝8.2Hz，1H)，3.77(s，1H)，3.75(s，3H)，3.71(s，3H)，3.24-3.15(m，1H)，3.01-2.93(m，1H)，2.50(s，3H)，2.36-2.25(m，2H)；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝351.16，实验测得：351.20；
产物分析结果与化合物FA01的结构相符。
制备例2，终产物FA02：N-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]异恶唑-6-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000154
合成N-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]异恶唑-6-胺(F02)：
反应瓶中依次加入A(150.0mg，0.62mmol)，对氯苯胺(158.1mg，1.24mmol)，对甲苯磺酸一水合物(11.8mg，0.06mmol)，甲苯(30mL)，体系回流脱水反应过夜。减压浓缩，残余物加入1，2-二氯乙烷(15mL)，醋酸(0.25mL)，三乙酰氧基硼氢化钠(393.9mg，1.86mmol)，室温反应过夜。反应完毕，体系加入饱和碳酸氢钠水溶液10mL，震荡分液，水相二氯甲烷萃取(10mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物制备板分离为76.3mg，收率34.7％。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.13-7.01(m，2H)，6.97(d，J＝2.8Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.5，2.8Hz，1H)，6.42-6.33(m，2H)，4.36-4.34(m，1H)，4.02(s，1H)，3.75(s，3H)，3.25-3.16(m，1H)，3.00-2.92(m，1H)，2.50(s，3H)，2.41-2.22(m，2H)；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝355.11，实验测得：355.20；
产物分析结果与化合物FA02的结构相符。
制备例3，终产物FA03：8-甲氧基-1-甲基-N-苯基-5,6-二氢-4H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]异恶唑-6-胺
Figure PCTCN2020073380-appb-000155
合成8-甲氧基-1-甲基-N-苯基-5,6-二氢-4H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]异恶唑-6-胺(FA03)：
反应瓶中依次加入A(150.0mg，0.62mmol)，苯胺(115.4mg，1.24mmol)，对甲苯磺酸一水合物(11.8mg，0.06mmol)，甲苯(30mL)，体系回流脱水反应过夜。减压浓缩，残余物加入1，2-二氯乙烷(15mL)，醋酸(0.25mL)，三乙酰氧基硼氢化钠(393.9mg，1.86mmol)，室温反应过夜。反应完毕，体系加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，震荡分液，水相二氯甲烷萃取(10mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物制备板分离为75mg，收率37.8％。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16-7.07(m，2H)，7.04(d，J＝2.8Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.5，2.8Hz，1H)，6.71-6.64(m，1H)，6.48-6.45(m，2H)，4.41(d，J＝7.4Hz，1H)，3.99(s，1H)，3.74(s，3H)，3.24-3.16(m，1H)，3.01-2.94(m，1H)，2.50(s，3H)，2.39-2.23(m，2H)；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝321.15，实验测得：321.20，
产物分析结果与化合物FA03的结构相符。
制备例4，终产物FA05：8-甲氧基-1-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]异恶唑-6-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000156
合成8-甲氧基-1-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]异恶唑-6-胺(FA05)：
反应瓶中依次加入A(200mg，0.83mmol)，4-三氟甲基苯胺(266.2mg，1.65mmol)，对甲苯磺酸一水合物(15.7mg，0.08mmol)，甲苯(30mL)，体系回流脱水反应过夜。减压浓缩，残余物加入1，2-二氯乙烷(15mL)，醋酸(0.25mL)，三乙酰氧基硼氢化钠(525.3mg，2.48mmol)，室温反应过夜。反应完毕，体系加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，震荡分液，水相二氯甲烷萃取(10mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物制备板分离得粗品，粗品反相快速中压制备色谱分离，得产品39mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：7.41(d，J＝8.5Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝2.7Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.47(d，J＝8.4Hz，2H)，4.26-4.45(m，1H)，3.75(s，3H)，3.18-3.26(m，1H)，2.93-3.01(m，1H)，2.51(s，3H)，2.32-2.39(m，2H)；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝389.14，实验测得：389.20；
产物分析结果与化合物FA05的结构相符。
制备例5，终产物FA06：4-(8-甲氧基-1-甲基-5-,6-二氢-4H-苯并[6],[7]环庚[[1,2-d]异恶唑-6-基)氨基苯甲腈。
Figure PCTCN2020073380-appb-000157
合成4-(8-甲氧基-1-甲基-5-，6-二氢-4H-苯并[6],[7]环庚[[1,2-d]异恶唑-6-基)氨基苯甲腈(FA06)：
反应瓶中依次加入A(200mg，0.83mmol)，4-氰基苯胺(195.2mg，1.65mmol)，对甲苯磺酸一水合物(15.7mg，0.08mmol)，甲苯(30mL)，体系回流脱水反应过夜。减压浓缩，残余物加入1，2-二氯乙烷(15mL)，醋酸(0.25mL)，三乙酰氧基硼氢化钠(525.3mg，2.48mmol)，室温反应过夜。反应完毕，体系加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)10mL，震荡分液，水相二氯甲烷萃取(10mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物制备板分离得粗品，粗品反相快速中压制备色谱分离，得产品为84mg，收率29.3％。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：7.39(dd，J＝16.1，8.6Hz，3H)，6.89(m，2H)，6.43(d，J＝8.7Hz，2H)，4.44(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.27-3.19(m，1H)，3.01-2.95(m，1H)，2.49(s，3H)，2.40-2.30(m，2H)；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝346.15，实验测得：346.20；
产物分析结果与化合物FA06的结构相符。
制备例6，终产物BB188：8-甲氧基-1-甲基-N-(对甲苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]异恶唑-6-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000158
合成8-甲氧基-1-甲基-N-(对甲苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]异恶唑-6-胺(BB188)：
反应瓶中依次加入A(100mg，0.41mmol)，4-甲基苯胺(88.5mg，0.83mmol)，对甲苯磺酸一水合物(7.8mg，0.04mmol)，甲苯(15mL)，体系回流脱水反应过夜。减压浓缩，残余物加入1，2-二氯乙烷(15mL)，醋酸(0.25mL)，三乙酰氧基硼氢化钠(262.6mg，1.24mmol)，室温反应过夜。反应完毕，体系加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，震荡分液，水相二氯甲烷萃取(10mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物制备板分离得粗品，粗品分别二氯甲烷、乙醚打浆，抽滤，得产品为28mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04(d，1H)，6.93(d，J＝8.0Hz，2H)，6.85(dd，J＝8.5，2.8Hz，1H)，6.40(d，J＝8.3Hz，2H)，4.39-4.37(m，1H)，3.87(s，1H)，3.75(s，3H)，3.28-3.14(m，1H)，3.01-2.93(m，1H)，2.50(s，3H)，2.34-2.27(m，2H)，2.21(s，3H)；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝335.17，实验测得：335.30。
产物分析结果与化合物BB188的结构相符。
制备例7，终产物BB189：N-(4-氟苯基)-8-甲氧基-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]异恶唑-6-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000159
合成N-(4-氟苯基)-8-甲氧基-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]异恶唑-6-胺(BB189)：
反应瓶中依次加入A(200mg，0.83mmol)，4-氟苯胺(183.6mg，1.65mmol)，对甲苯磺酸一水合物(15.7mg，0.08mmol)，甲苯(30mL)，体系回流脱水反应过夜。减压浓缩，残余物加入1，2-二氯乙烷(15mL)，醋酸(0.25mL)，三乙酰氧基硼氢化钠(525.3mg，2.48mmol)，室温反应过夜。反应完毕，体系加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，震荡分液，水相二氯甲烷萃取(10mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物制备板分离得粗品，粗品乙醚打浆，抽滤，得产品40mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(d，J＝2.8Hz，1H)，6.88-6.80(m，3H)，6.40-6.37(m，2H)，4.33(d，J＝8.4Hz，1H)，3.90(s，1H)，3.75(s，3H)，3.25-3.17(m，1H)，3.01-2.93(m，1H)，2.50(s，3H)，2.36-2.26(m，2H)；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝339.14，实验测得：339.20；
产物分析结果与化合物BB189的结构相符。
制备例8，终产物BE02：N-(4-氯苯基)-1-乙基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000160
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000161
该制备过程中，第一步，合成1-(5-溴-2-(丁-1-炔-1-基)苯基)-3-氯丙-1-醇(BE02-2)：
反应瓶中依次加入C-5(1.48g，3.94mmol)，碘化亚铜(0.65g，3.41mmol)，四三苯基膦钯(0.37g，0.32mmol)，甲苯(25mL)，三乙胺(1.5mL)，四丁基氟化铵三水合物(2.31g，7.32mmol)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气流保护下，加入1-三甲硅基-1-丁炔(0.76g，6.02mmol)，氮气保护下室温反应45分钟。反应完毕，体系加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL，30mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品BE02-2为915.3mg，收率77.0％。
ESI-MS理论计算值[M-OH] +＝282.99，实验测得：283.10，实测值与理论值相符。
第二步，合成3-叠氮基-1-(5-溴-2-(丁-1-炔-1-基)苯基)丙-1-醇(BE02-3)：
反应瓶中依次加入BE02-2(1.18g，3.91mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，叠氮钠(0.76g，11.70mmol)，升温至80℃反应3小时。反应完毕， 自然降至室温，加水(100mL)，乙酸乙酯萃取(30mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品BE02-3为0.67g，收率55.6％。
ESI-MS理论计算值[M-N 2] +＝279.03，实验测得：279.10，实测值与理论值相符。
第三步，合成9-溴-1-乙基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000162
-7-醇(BE02-4)：
反应瓶中加入BE02-3(0.67g，2.17mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(70mL)，体系升温至回流反应4小时。自然降温，加入水(200mL)，乙酸乙酯萃取(50mL，20mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品BE02-4为0.44g，65.7％。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝308.03，实验测得：307.90，实测值与理论值相符。
第四步，合成9-溴-1-乙基-5-6-二氢-7H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000163
-7-酮(BE02-5)：
反应瓶中加入BE02-4(0.44g，1.43mmol)，丙酮(15mL)，降温至6℃，加入琼斯试剂(0.5m)，TLC(薄层色谱)监控反应进程。反应完毕，加入水(80mL)，乙酸乙酯萃取(20mL*2)，合并有机相，饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤(20mL*2)，饱和食盐水洗(30mL)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离得产品BE02-5为0.32g，收率73.1％。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：8.13(d，J＝2.2Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，1H)，4.83-4.75(m，2H)，3.24-3.16(m，2H)，2.86(q，J＝7.5Hz，2H)，1.39(t，J＝7.5Hz，3H)；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝306.02，实验测得：306.00；
产物分析结果与化合物BE02-5结构相符。
第五步，合成1-乙基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-7H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000164
-7-酮(BE02-6)：
反应瓶中依次加入BE02-5(98.3mg，0.32mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(84.8mg，0.41mmol)，碳酸钾(71.3mg，0.52mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(38.9mg，0.047mmol)，1，4-二氧六环(9mL)，水(0.3mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品BE02-682.5mg，收率83.4％。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝308.14，实验测得：308.10，实测值与理论值相符。
第六步，合成N-(4-氯苯基)-1-乙基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1，5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000165
-7-胺(BE02)：
反应瓶中依次加入BE02-6(82.5mg，0.27mmol)，对氯苯胺(90.7mg，0.71mmol)，对甲苯磺酸一水合物(49.2mg，0.26mmol)，甲苯(30mL)，体系回流反应过夜。减压浓缩，残余物加入1,2-二氯乙烷(30mL)，醋酸(0.5mL)，三乙酰氧基硼氢化钠(200.5mg，0.95mmol)，室温反应过夜。反应完毕，体系加入水(50mL)，震荡分液，水相二氯甲烷萃取(20mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物制备板分离后，反相快速中压制备色谱分离得产品为8.9mg，收率7.9％。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：7.70(s，1H)，7.61-7.53(m，2H)，7.53-7.34(m，2H)，7.08-6.93(m，2H)，6.21(d，J＝8.7Hz，2H)，4.76(dd，J＝14.5，7.3Hz，1H)，4.22(s，1H)，4.08-4.01(m，1H)，3.93(s，3H)，3.08-2.80(m，3H)，1.35(t，J＝7.6Hz，2H)；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝419.17，实验测得：419.30；
产物分析结果与化合物BE02结构相符。
制备例9，终产物BE25：N-(4-氯苯基)-1,5-二甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000166
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000167
在该制备过程中，第一步，合成1,5-二甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-7H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000168
-7-酮(BE25-2)：
反应瓶中依次加入D(200.4mg，0.65mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(160.1mg，0.77mmol)，碳酸钾(144.2mg，1.04mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(73.9mg，0.090mmol)，1，4-二氧六环(13mL)，水(1mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品BE25-2为181.3mg，收率90.7％。
1HNMR(CDCl 3，400MHz)：8.08(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.80-7.71(m，2H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，5.07-4.96(m，1H)，3.98(s，3H)，3.17-3.03(m，2H)，2.51(s，3H)，1.78(d，J＝7.0Hz，3H)；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝308.14，实验测得：308.30；
产物分析结果与化合物BE25-2结构相符。
第二步，合成N-(4-氯苯基)-1,5-二甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000169
-7-胺(BE25)：
反应瓶中依次加入BE25-2(177.6mg，0.58mmol)，对氯苯胺(278.1mg，2.18mmol)，对甲苯磺酸一水合物(161.0mg，0.85mmol)，甲苯(60mL)， 体系回流反应过夜。减压浓缩，残余物加入1,2-二氯乙烷(15mL)，醋酸(0.5mL)，三乙酰氧基硼氢化钠(502.9mg，2.37mmol)，室温反应过夜。反应完毕，体系加入水(50mL)，震荡分液，水相二氯甲烷萃取(30mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物制备板分离后得粗品，粗品反相快速中压制备色谱分离得产品为25.1mg，收率10.3％。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝419.17，实验测得：419.00，实测值与理论值相符。
制备例10，终产物BE44：N-(4-氯苯基)-1-环丙基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000170
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000171
在该制备过程中，第一步，合成1-(5-溴-2-(环丙基乙炔基)苯基)-3-氯丙-1-醇(BE44-2)：
反应瓶中依次加入C-5(1.92g，5.11mmol)，碘化亚铜(0.94g，4.93mmol)，四三苯基膦钯(0.26g，0.22mmol)，三乙胺(2.0mL)，甲苯(50mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气流保护下，加入环丙基丙炔(0.63g，9.53mmol)，氮气保护下室温反应1小时。反应完毕，体系加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取(100mL，30mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(80mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品BE44-2为1.21g，收率75.5％。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：7.57(d，J＝2.2Hz，1H)，7.28-7.10(m，2H)，5.22(dd，J＝9.3，3.3Hz，1H)，3.81-3.71(m，1H)，3.62-3.58(m，1H)，2.16-2.07(m，2H)，2.03-1.95(m，1H)，1.46-1.32(m，1H)，0.88-0.74(m，4H)；
ESI-MS理论计算值[M-OH] +＝294.29，实验测得：295.00；
产物分析结果与化合物BE44-2结构相符。
第二步，合成3-叠氮基-1-(5-溴-2-(环丙基乙炔基)苯基)丙-1-醇(BE44-3)
反应瓶中依次加入BE44-2(1.51g，5.25mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(60mL)，叠氮钠(0.71g，10.92mmol)，升温至75℃反应1.5小时。反应完毕，自然降至室温，加水(200mL)，乙酸乙酯萃取(100mL，30mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品BE44-3为1.49g，收率88.6％。
1HNMR(CDCl 3，400MHz)：7.56(d，J＝2.0Hz，1H)，7.28-7.10(m，2H)，5.13-5.09(m，1H)，3.52-3.35(m，2H)，2.22(d，J＝3.9Hz，1H)，2.01-1.89(m，1H)，1.86-1.76(m，1H)，1.46-1.34(m，1H)，0.89-0.71(m，4H)；
ESI-MS理论计算值[M-N 2-OH] +＝274.02，实验测得：274.00；
产物分析结果与化合物BE44-3结构相符。
第三步，合成9-溴-1-环丙基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000172
-7-醇(BE44-4)：
反应瓶中加入BE44-3(1.28g，4.00mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(150mL)，体系升温至回流反应3小时。自然降温，加入水(500mL)，乙酸乙酯萃取(100mL，50mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离得产品BE44-4为0.94g，73.4％。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝320.03，实验测得：320.10，实测值与理论值相符。
第四步，合成9-溴-N-(4-氯苯基)-1-环丙基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000173
-7-胺(BE44-5)：
反应瓶中加入BE44-4(197.8mg，0.62mmol)，二氯甲烷(25mL)，三乙胺(0.3g，2.96mmol)，冰-水浴降温至3℃，加入甲磺酰氯(0.29g，2.53mmol)，保持0～10℃反应。反应完毕，体系加入水50mL，震荡分液，水相二氯甲烷萃取(20mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL*2)，二氯甲烷相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物加入甲苯(20mL)，对氯苯胺(120.8mg，0.95mmol)，二异丙基乙胺(163.6mg，1.27mmol)，升温至80℃，保温反应2小时。体系减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品BE44-5为110.3mg，收率41.3％。
1HNMR(CDCl 3，400MHz)：7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06-6.98(m，2H)，6.23-6.16(m，2H)，4.79-4.73(m，1H)，4.24-4.19(m，1H)，4.01-3.89(m，2H)，3.03-2.89(m，1H)，2.24-2.12(m，1H)，1.30-1.16(m，4H)；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝429.04，实验测得：429.20；
产物分析结果与化合物BE44-5结构相符。
第五步，合成N-(4-氯苯基)-1-环丙基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000174
-7-胺(BE44)：
反应瓶中依次加入BE44-5(102.9mg，0.24mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(65.2mg，0.31mmol)，碳酸钾(62.4mg，0.45mmol)，Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(48.9mg，0.060mmol)，1，4-二氧六环(10mL)，水(1mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得粗品59.1mg，粗品反相快速中压制备色谱分离，冷冻干燥，得纯品为37.3mg，收率36.1％。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：7.70(s，1H)，7.63-7.53(m，3H)，7.50(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.03-6.97(m，2H)，6.29-6.21(m，2H)，4.76-4.71(m，1H)，4.32-4.26(m，1H)，4.07-3.99(m，1H)，3.93(s，3H)，3.02-2.92(m，1H)，2.22-2.17(m，1H)，2.04-1.97(m，1H)，1.10-0.89(m，4H)；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝431.17，实验测得：431.20；
产物分析结果与化合物BE44结构相符。
制备例11，终产物BE95：7-(2,4-二氟苯氧基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000175
(BE95)。
Figure PCTCN2020073380-appb-000176
第一步，合成9-溴-7-(2,4-二氟苯氧基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000177
(BE95-2)：
反应瓶中依次加入C-9(100.1mg，0.27mmol)，1,4-二氟苯酚(48.5mg，0.37mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，碳酸钾(115.3mg，0.83mmol)升温至60℃反应3.5小时。反应完毕，自然降至室温，加水(50mL)，乙酸乙酯萃取(20mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品BE95-2为107.7mg，收率98.2％。
第二步，合成7-(2,4-二氟苯氧基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000178
(BE95)：
反应瓶中依次加入BE95-2(105.7mg，0.26mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(90.5mg，0.43mmol)，碳酸钾(80.2mg，0.58mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(59.2mg，0.072mmol)，1，4-二氧六环(15mL)，水(1mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得粗品，粗品快速中压制备色谱分离，得为57.8mg，收率54.6％。
产物分析： 1HNMR(DMSO-d 6，400MHz)：8.18(s，1H)，7.89(s，1H)，7.79(s，1H)，7.70-7.41(m，2H)，7.18-7.12(m，1H)，6.90-6.80(m，2H)，5.46(t，J＝5.3Hz，1H)，4.53-4.42(m，1H)，4.32-4.25(m，1H)，3.87(s，3H)，2.88-2.78(m，1H)，2.73-2.64(m，1H)，2.31(s，3H)；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝408.16，实验测得：408.00；
产物分析结果与化合物的结构相符。
制备例12，终产物LA55：N-(4-氯苯)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,6-二氢-4H-苯并[6,7]环庚烷[1,2-d]异噁唑-6-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000179
第一步，合成1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4)-4,5-二氢-6H-苯并[6,7]环庚烷[1,2-d]异噁唑-6-酮(LA55-2)：
向20mL微波管内加入母核中间体B(500.0mg，2.02mmol),1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(840.0mg，4.04mmol),K 2CO 3(698.0mg，5.05mmol)，1，4-二氧六环(15mL)，N 2吹扫0.5h，加入Pd(OAc) 2(25.0mg，0.11mmol),S-phos(91.0mg，0.22mmol)，用氮气吹扫0.5h，用封管钳封管，微波反应(50W，T＝120℃，t＝2h)。体系减压浓缩，残留物柱层析分离，得到黄色固体120.0mg，收率：20％。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝294.12；实验测得：294.10，实验值与理论值相符。
第二步，N-(4-氯苯)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,6-二氢-4-基H-苯并[6,7]环庚烷[1,2-d]异噁唑-6-胺(LA55)：
向50mL单口瓶内加入LA55-2(120.0mg,0.41mmol)，对氯苯胺(157.2mg，3.00mmol)，对甲苯磺酸一水合物(39.1mg，0.21mmol)，甲苯(40mL)，N 2置换反应体系中空气三次，加热至回流，反应16h，TLC监控反应。体系减压浓缩，加入1,2-二氯乙烷(5mL)，两滴醋酸，NaBH(OAc) 3(435.0mg，2.05mmol)，在室温反应16h。加入水(10mL)淬灭反应，DCM(20mL*2)萃取，合并有机相，水洗(20mL)，饱和食盐水洗涤(20mL)，有机相无水MgSO 4干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离得粗品68.0mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得类白色固体20mg，纯度98.2％。
1HNMR(DMSO-d 6，400MHz)：7.98(s，1H)，7.68(s，1H)，7.54(d，J＝8.5，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.07-7.01(m，2H)，6.55-6.47(m，2H)， 6.42(d，J＝6.7Hz，1H),4.32(t，J＝7.8，1H)，3.84(s，3H)，3.32-3.19(m，2H)，2.96-2.80(m，1H)，2.46(s，3H)，2.39-2.32(m，1H)，2.20-2.10(m，1H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝405.14；实验测得：405.20。
产物分析结果与化合物LA55的结构相符。
制备例13，终产物LA93：N-(4-氯苯)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6,6-二氢-4H-苯并[6,7]环庚烷[1,2-d]异噁唑-6-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000180
第一步，合成1-甲基-8-(1-乙基-1H-吡唑-4)-4,5-二氢-6H-苯并[6,7]环庚烷[1,2-d]异噁唑-6-酮(LA93-2)：
向20mL微波管内加入中间体B(500.0mg，2.02mmol),(N-乙基吡唑-4-)硼酸片呐醇酯(900.0mg，4.04mmol)，K 2CO 3(700.0mg,5.06mmol)，1，4-二氧六环(15mL)，N 2吹扫0.5h，加入Pd(OAc) 2(30.1mg，0.12mmol)，S-phos(100.2mg,0.24mmol)，用氮气吹扫0.5h，用封管钳封管，微波反应(50W，T＝110℃，t＝1h)。反应完毕，体系减压浓缩，残留物柱层析分离，得黄色固体产品500.0mg，收率73％。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝308.13；实验测得：308.10。
第二步，合成N-(4-氯苯)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6,6-二氢-4H-苯并[6,7]环庚烷[1,2-d]异噁唑-6-胺(LA93)：
向50mL单口瓶内加入LA93-2(200.0mg，0.65mmol)，对氯苯胺(415.0mg，3.26mmol)，对甲苯磺酸一水合物(62.0mg，0.32mmol)，甲苯(40mL)， N 2置换三次，加热至回流反应16h。体系浓缩，残留物加入1,2-二氯乙烷(5mL)，两滴醋酸，1,2-二氯乙烷(5mL)，NaBH(OAc) 3(435mg，2.05mmol)，室温反应16h，反应完毕。加入10mL水淬灭，DCM(30mL*2)萃取，合并有机相，有机相水洗(20mL)，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水MgSO 4干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离得粗品39mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得到类白色固体18.9mg，纯度98.2％。
1HNMR(DMSO-d 6，400MHz)：8.05(s，1H)，7.67(s，1H)，7.53-7.34(m，3H)，7.03(d，J＝12.8Hz，2H)，6.49(d，J＝8.0Hz，2H)，6.39(d，J＝8.8Hz，1H)，4.33-4.31(m，1H)，4.14-4.11(m，2H)，3.33-3.20(m，2H)，2.96-2.80(m，1H)，2.49(s,3H)，2.14-2.01(m，1H)，1.25(t，J＝3.2Hz，3H)；
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝419.16，实验测得：419.20；
产物分析结果与化合物LA93的结构相符。
制备例14，终产物LA108：N-(4-氯苯)-1-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[6,7]环庚烷[1,2-d]异噁唑-6-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000181
第一步，合成1-甲基-8-(1H-吡唑-4)-4,5-二氢-6H-苯并[6,7]环庚烷[1,2-d]异噁唑-6-酮(LA108-2)：
向50mL二口瓶内加入中间体B(500.0mg，2.02mmol)，(N-叔丁氧羰基吡唑-4-)硼酸片呐醇酯(780.0mg，2.63mmol)，K 3PO 4(940.1mg，4.41mmol)，1,4-二氧六环(20mL)，H 2O(1mL)，N 2置换三次，加入Pd 2(dba) 3(550.0mg，0.60mmol)，P(t-Bu) 3.BF 4(360.0mg，0.12mmol)，用氮气再次置换 三次，升温至回流，LC-MS监控反应。体系冷却至室温，过滤(加垫硅藻土)，滤液减压浓缩，残留物柱层析分离，得LA108-2186mg，收率73％。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝280.10；实验测得：280.10。
第二步，合成N-(4-氯苯)-1-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[6,7]环庚烷[1,2-d]异噁唑-6-胺(LA108)：
向50mL单口瓶内加入LA108-2(100mg，0.26mmol)，对氯苯胺(100mg，0.78mmol)，对甲苯磺酸一水合物(25mg，0.12mmol)，甲苯(40mL)，N 2置换三次，加热至回流反应15h，TLC监控反应。体系减压浓缩，残留物加入1，2-二氯乙烷(5mL)，两滴醋酸，NaBH(OAc) 3(25mg，0.12mmol)，室温反应16h，LC-MS监控反应，加入水(10mL)淬灭反应，DCM萃取(30mL*2)，合并有机相，水洗(20mL*2)，饱和食盐水洗涤(25mL)，有机相无水MgSO 4干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得粗品69mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得类白色固体26.9mg，纯度97％。
1HNMR(DMSO-d 6，400MHz)：12.90(s，1H)，8.00(s，1H)，7.98(s，1H)，7.71(d，J＝4.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.01(d,J＝4.4Hz,2H)，6.51-6.47(m，1H)，6.39(d，J＝8.8Hz,1H)，4.34-4.32(m，1H)，3.29(s，3H)，3.27-3.19(m，1H)，2.97-2.89(m，1H)，2.64-2.47(m，1H)，2.49-2.48(m，1H)，2.30-2.14(m，1H)；
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝391.12，实验测得：391.20；
产物分析结果与化合物LA108的结构相符。
制备例15，终产物LA198：2-(2-(1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000182
-7-)氨基)苯基)乙基-1-醇。
Figure PCTCN2020073380-appb-000183
第一步，合成2-(2-((9-溴-1-甲基-6，7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000184
-7-)氨基)苯基)乙基-1-醇(LA198-2)：
向100mL单口瓶内加入C-9(124.0mg，0.33mmol)，2-(2-氨基苯基)乙基-1-醇(56.8mg，0.41mmol)，DIPEA(69.1mg，0.54mmol)，甲苯(10mL)，升温至甲苯回流，LC-MS监控反应。加入水(20mL)，EA(20mL)，振荡，分液，水相EA(20mL*2)萃取，合并有机相，水洗(20mL*2)，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水NaSO 4干燥，抽滤，滤液浓缩，PLC分离，得到目标化合物52.3mg，收率38％。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝413.09，415.09；实验测得：413.10，415.00，实验值与理论值相符。
第二步，合成2-(2-(1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000185
-7-)氨基)苯基)乙基-1-醇(LA198)：
向50mL单口瓶内加入LA198-2(52.3mg，0.13mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(33.8mg，0.16mmol)，碳酸钾(29.1mg，0.21mmol)，1,4-二氧六环(5mL)，水(0.25mL)，用N 2置换三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(5.6mg，0.0065mmol)再次用N 2置换三次，升温至回流，LC-MS监控反应。加入水(10mL)，EA(10mL)，振荡后分液，水相EA(10mL*2)萃取，合并有机相，水洗(10mL*2)，brine洗(10mL)，无水NaSO 4干燥，抽滤，滤液浓缩，PLC分离，得到粗产品33.3mg，粗品快速中压制备色谱分离，冷冻干燥，得目标化合物LA198为12.1mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：7.70(s，1H)，7.57(s，1H)，7.51 (s，1H)，7.49(d，J＝1.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，1H)，6.95-6.91(m，1H)，6.55-6.40(m，1H)，6.03-6.01(m，1H)，4.75-4.55(m，2H)，4.37-4.35(m，1H)，4.03-3.94(m，1H)，3.93(s，3H)，2.90-2.84(m，2H)，2.55(s，3H)，1.28-1.26(m，2H)；
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝415.22；实验测得：415.20；
产物分析结果与化合物LA198的结构相符。
制备例16，终产物LB01：N 1，N 1-二甲基-N 2-(1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000186
-7-)苯基-1,2-二胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000187
第一步，合成N 1-(9-溴-1-甲基-6，7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000188
-7-)-N 2,N 2-二甲基苯基-1,2-二胺(LB01-2)：
向50mL单口瓶内加入C-9(60.1mg，0.16mmol)，N，N-二甲基邻苯二胺(55.6mg，0.41mmol)，DIPEA(34.5mg，0.27mmol)，甲苯(10mL)，升温至甲苯回流，LC-MS监控反应。加入水(15mL)，EA(20mL)，振荡后分液，水相EA萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(20mL*2)，brine洗(10mL)，无水NaSO 4干燥，抽滤，滤液浓缩并，PLC分离，得到目标化合物45.3mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝412.11，实验测得：414.10，实验值与理论值相符。
第二步，合成N 1,N 1-二甲基-N 2-(1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000189
-7-)苯基-1,2-二胺(LB01)：
向50mL单口瓶内加入LB01-2(45.3mg，0.11mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(28.5mg，0.14mmol)，碳酸钾(23.5mg，0.17mmol)，1,4-二氧六环(5mL)，水(0.25mL)，用N 2置换三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(4.5mg，0.0055mmol)，再次用N 2置换三次，升温体系回流，LC-MS监控反应。加入水(20mL)，EA(20mL)，振荡后分液，EA萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(20mL*2)，brine洗(10mL)，无水NaSO 4干燥，抽滤，滤液浓缩，PLC分离，得到粗产品20.3mg，粗品快速中压制备色谱分离，得目标化合物LB01为8.1mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：7.72(s，1H)，7.67(s，1H)，7.58(s，1H)，7.53(dd，J＝5.7，3.3Hz，1H)，7.41(s，1H)，6.97(d，J＝7.4Hz，2H)，6.32(d，J＝7.7Hz，2H)，4.76(s，1H)，4.31(m，2H)，4.03(s，1H)，3.93(s，3H)，3.63(s，3H)，3.44(s，2H)，2.99(s，1H)，2.54(s，3H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝414.23；实验测得：414.20。
产物分析结果与化合物LB01的结构相符。
制备例17，终产物LB17：N 1，N 1-二甲基-N 4-(1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000190
-7-)苯基-1,4-二胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000191
第一步，合成N 1-(9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000192
-7-)-N 4,N 4-二甲基苯基-1,4-二胺(LB17-2)：
向100mL单口瓶内加入C-9(103.3mg，0.25mmol)，N，N-二甲基-1，4-苯二胺(115.5mg，0.85mmol)，DIPEA(183.1mg，1.42mmol)，DCM(10mL)，室温搅拌16h，LC-MS监控反应。加入水(20mL)，DCM(20mL)，振荡后分液，DCM萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(20mL*2)，brine洗(10mL)，无水NaSO 4干燥，抽滤，滤液浓缩，PLC分离，得到目标化合物109.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝412.11，414.11，实验测得：412.10，414.10。
第二步，合成N 1，N 1-二甲基-N 4-(1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6，7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000193
-7-)苯基-1,4-二胺(LB17)：
向50mL单口瓶内加入LB17-2(45.3mg，0.11mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(109.1mg，0.26mmol)，碳酸钾(54.5mg，0.41mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，用N 2置换三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(10.6mg，0.013mmol)再次用N 2气置换三次，升温至115℃，LC-MS监控反应。加入水(20mL)，EA(20mL)，振荡后分液，EA(20mL*2)萃取，合并有机相，水洗(20mL*2)，brine洗(10mL)，无水NaSO 4干燥，抽滤，滤液浓缩并过PLC制备，得到粗产品18.1mg，粗品中压制备色谱分离，得目标化合物LB17，冻干得白色固体7.8mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：7.71(s，1H)，7.65(s，1H)，7.58(s，1H)，7.50(d，J＝7.7Hz，1H)，7.40(s，2H)，6.32(s，2H)，4.78(s，1H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，3.92(d，J＝7.3Hz，3H)，3.00-2.76(m，4H)，2.52(s，3H)，2.23(d，J＝7.5Hz，1H)，2.19(s，1H)，1.32-1.21(m，3H)；
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝414.23，实验测得：414.20；
产物分析结果与化合物LB17的结构相符。
制备例18，终产物LB20：4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6，7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000194
-7-)氨基苯甲酸。
Figure PCTCN2020073380-appb-000195
合成4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6，7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000196
-7-)氨基苯甲酸(LB20)：
向50mL单口瓶内加入LB37(14.8mg，0.035mmol)，氢氧化锂(13mg，15.08mmol)，甲醇(5mL)，水(5mL)，室温搅拌，LC-MS监控反应。减压蒸馏，加入水(50mL)，EA(20mL*2)萃取，用HCl(1M)调节pH＝3，EA(20mL*2)萃取，合并有机相，水洗(20mL*2)，brine洗(20mL)，无水NaSO 4干燥，抽滤，滤液浓缩，快速中压制备色谱分离，得目标化合物LB20为11.7mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：7.79(d，J＝8.5Hz，2H)，7.69(d，J＝0.9Hz，1H)，7.57-7.47(m，3H)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，6.30(d，J＝8.5Hz，2H)，4.83-4.72(m，1H)，4.41-4.40(m，2H)，4.07-3.97(m，1H)，3.91(s，3H)，3.02-2.97(m，1H)，2.53(s，3H)；
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝415.18，实验测得：415.20；
产物分析结果与化合物LB20的结构相符。
制备例19，终产物LB24：合成2-(4-(1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000197
-7-)氨基)苯基)乙基-1-醇
Figure PCTCN2020073380-appb-000198
第一步，合成2-(4-(9-溴-1-甲基-6，7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000199
-7-)氨基)苯基)乙基-1-醇(LB24-2)：
向100mL单口瓶内加入C-9(75.1mg，0.20mmol)，2-(4-氨基苯基)-乙基-1醇(55.7mg，0.41mmol)，DIPEA(95.4mg，0.74mmol)，DMF(5mL)，碘化钠(3.0mg，0.020mmol)，室温搅拌，LC-MS监控反应。加入水(80mL)，EA(20mL)，振荡后分液，EA(20mL*2)萃取，合并有机相，水洗(20mL*3)，brine洗(10mL)，无水NaSO 4干燥，抽滤，滤液浓缩并过PLC制备，得到目标化合物53.5mg，收率38％。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝413.09，415.09；实验测得：413.20，415.10，实验值与理论值相符。
第二步，合成2-(4-(1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000200
-7-)氨基)苯基)乙基-1-醇(LB24)：
向50mL单口瓶内加入LB24-2(53.5mg，0.13mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(35.3mg，0.17mmol)，碳酸钾(28.2mg，0.21mmol)，1,4-二氧六环(5mL)，水(0.25mL)，用N 2置换三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(5.4mg，0.0066mmol)再次用N 2置换三次，升温至115℃，LC-MS监控反应。加入水(20mL)，EA(20mL)，振荡后分液，EA(20mL*2)萃取，合并有机相，水洗(20mL*2)，brine洗(10mL)，无水NaSO 4干燥，抽滤，滤液浓缩并过PLC制备，得到粗产品39.9mg，粗品中压制备色谱分离，得目标化合物LB24，冻干得白色固体15.3mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：7.70(d，J＝0.7Hz，1H)，7.66 (d，J＝1.9Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.49(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.40(d，J＝7.8Hz，1H)，6.97-6.87(m，2H)，6.33-6.23(m，2H)，4.76(dd，J＝14.1，7.2Hz，1H)，4.34-4.21(m，1H)，4.09-3.95(m，1H)，3.92(s，3H)，3.73(t，J＝6.5Hz，2H)，2.97-2.89(m，1H)，2.68(m，2H)，2.53(s，3H)，2.26-2.18(m，1H)；
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝415.22，实验测得：415.40；
产物分析结果与化合物LB24的结构相符。
制备例20，终产物LB32：4-(1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000201
-7-)氨基)苯基苯甲酰胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000202
第一步，合成4-(9-溴-1-甲基-6，7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000203
-7-)氨基)苯基苯甲酰胺(LB32-2)：
向50mL单口瓶内加入C-9(88.5mg，0.24mmol)，对氨基苯甲酰胺(66.4mg，0.49mmol)，DIPEA(158.5mg，1.23mmol)，DMF(10mL)，碘化钠(7.9mg，0.053mmol)，室温搅拌，LC-MS监控反应。加入水(40mL)，EA(20mL)，振荡后分液，EA萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(20mL*3)，brine洗(10mL)，无水NaSO 4干燥，抽滤，滤液浓缩并过PLC制备，得到目标化合物44.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝412.07，414.07；实验测得：412.00，414.00，实验值与理论值相符。
第二步，合成4-(1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6，7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000204
-7-)氨基)苯基苯甲酰胺(LB32)：
向50mL单口瓶内加入LB32-2(44.1mg，0.11mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(29.6mg，0.14mmol)，碳酸钾(23.3mg，0.17mmol)，1,4-二氧六环(5mL)，水(0.25mL)，用N 2置换三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(4.5mg，0.0055mmol)再次用N 2气置换三次，升温至体系回流，LCMS监控反应。加入水(30mL)，EA(20mL)，振荡后分液，EA(30mL*2)萃取，合并有机相，水洗(20mL*2)，brine洗(10mL)，无水NaSO 4干燥，抽滤，滤液浓缩并过PLC制备，得到粗产品20.6mg，粗品快速中压制备色谱分离，得目标化合物LB32，冻干得白色固体8.1mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：7.69(s,1H)，7.58-7.48(m,5H)，7.42(d,J＝7.8Hz,1H)，6.31(d,J＝8.6Hz,2H)，4.78(m,1H)，4.35-4.25(m,2H)，4.15-4.22(m,1H)，3.92(s,3H)，3.11-3.08(m,1H)，2.53(s,3H)，2.31-2.18(m,1H)；
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝414.20，实验测得：414.10；
产物分析结果与化合物LB32的结构相符。
制备例21，终产物LB35：(4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基-)-6，7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000205
-7-)氨基)苯基甲醇。
Figure PCTCN2020073380-appb-000206
第一步，合成叔丁基二甲基((4-硝基苄基)硅基醚(LB35-A)：
向100mL单口瓶内加入对硝基苄醇(2.52g，16.46mmol)，咪唑(1.41g，20.58mmol)，DMF(15mL)，冷却至0℃，滴加TBSCl(2.98g，19.75mmol)，升温至室温，LC-MS监控反应。加入水(80mL)，EA(20mL)，振荡后分液，EA(20mL*2)萃取，合并有机相，水洗(20mL*3)，brine洗涤(40mL)，无水NaSO 4干燥，抽滤，滤液浓缩得到目标化合物4.22g，未进一步纯化。
第二步，合成4-(((叔丁基二甲基硅基)氧)甲基)苯胺(LB35-B)：
向100mL单口瓶内加入LB35-A(0.50g，1.87mmol)，EA(5mL)，钯炭(52.1mg，含量10％)，用氢气置换三次，室温搅拌，LC-MS监控反应。抽滤，滤液浓缩得到目标化合物416.3mg，未进一步纯化。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝237.15；实验测得：238.10。
第三步，合成9-溴-N4-(((叔丁基二甲基硅基)氧)甲基)苯基-1-甲基-6，7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000207
-7-氨(LB35-2)：
向100mL单口瓶内加入C-9(207.5mg，0.56mmol)，LB35-B(271.3mg，1.14mmol)，DIPEA(369.8mg，2.86mmol)，DMF(10mL)，碘化钠(10.3mg，0.067mmol)，升温至60℃，LC-MS监控反应。加入水(80mL)，EA(20mL)， 振荡后分液，EA(20mL*2)萃取，合并有机相，水洗(40mL*3)，brine洗(50mL)，无水NaSO 4干燥，抽滤，滤液浓缩并过PLC制备，得到目标化合物207.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝513.16，515.16；实验测得：513.20，515.20。
第四步，合成N-(4-(((叔丁基二甲基硅基)氧)甲基)苯基-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-6，7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000208
-7-氨(LB35-3)：
向50mL单口瓶内加入LB35-2(207.1mg，0.40mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(109.9mg，0.53mmol)，碳酸钾(84.1mg，0.61mmol)，1,4-二氧六环(20mL)，水(1mL)，用N 2置换三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(16.4mg，0.0020mmol)再次用N 2气置换三次，升温体系回流，LC-MS监控反应。加入水(50mL)，EA(20mL)，振荡后分液，EA(50mL*2)萃取，合并有机相，水洗(20mL*2)，brine洗(20mL)，无水NaSO 4干燥，抽滤，滤液浓缩并过PLC制备，得到粗产品132.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝415.29；实验测得：415.10，实验值与理论值相符。
第五步，合成(4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基-)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000209
-7-)氨基)苯基甲醇(LB35)：
向50mL单口瓶内加入LB35-3(132.1mg，0.26mmol)，TBAF(1mL，1M,1mmol)，THF(5mL)，室温条件下面搅拌，LC-MS监控反应。减压蒸馏，残留物用EA溶解(100mL)，水洗(20mL*3)，brine洗(30mL)，无水NaSO 4干燥，抽滤，滤液浓缩蒸干，残留物中压制备色谱分离，得到目标化合物LB35，冻干得白色固体16.8mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：7.70(d，J＝0.8Hz，1H)，7.63 (d，J＝1.7Hz，1H)，7.56(d，J＝0.8Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，7.10-7.02(m，2H)，6.35-6.26(m，2H)，4.77-4.74(m，1H)，4.48(s，2H)，4.33-4.28(m，1H)，4.03-3.97(m，2H)，3.92(s，3H)，3.06-2.92(m，1H)，2.53(s，3H)，2.28-2.15(m，1H)；
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝401.20，实验测得：401.20；
产物分析结果与化合物LB35的结构相符。
制备例22，终产物LB36：2-(4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6，7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000210
-7-)氨基)苯基)乙酸。
Figure PCTCN2020073380-appb-000211
合成2-(4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6，7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000212
-7-)氨基)苯基)乙酸(LB36)：
向50mL单口瓶内加入LB37(38.8mg，0.088mmol)，氢氧化锂(21.3mg，10.07mmol)，甲醇(3mL)，水(3mL)，室温搅拌，LC-MS监控反应。减压蒸馏，加入水(5mL)，EA(20mL)萃取，用HCl(1M)调节PH＝3，EA(20mL*2)萃取，合并有机相，水洗(20mL*2)，brine洗(10mL)，无水NaSO 4干燥，抽滤，滤液浓缩，粗品快速中压制备色谱分离，得目标化合物LB36，冻干得白色固体18.8mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：7.63(d，J＝0.8Hz，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.55(s，1H)，7.47(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.40(d，J＝ 7.8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H)，6.28(d，J＝8.5Hz，2H)，4.79-4.72(m1H)，4.35-4.22(m，2H)，4.01-3.7(m，2H)，3.93(s，3H)，3.46(d，J＝3.1Hz，2H)，2.99-2.87(m，1H)，2.53(s，3H)，2.19(s，1H)；
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝429.20，实验测得：429.00；
产物分析结果与化合物LB36的结构相符。
制备例23，终产物LB37：4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6，7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000213
-7-基)氨基苯甲酸甲酯。
Figure PCTCN2020073380-appb-000214
第一步，合成4-((9-溴-1-甲基-6，7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000215
-7-基)氨基苯甲酸甲酯(LB37-2)：
向100mL单口瓶内加入C-9(126.7mg，0.34mmol)，4-氨基-苯甲酸甲酯(78.5mg，1.53mmol)，DIPEA(148.1mg，3.37mmol)，甲苯(10mL)，升温至甲苯回流，LC-MS监控反应。加入水(20mL)，EA(20mL)，振荡后分液，EA萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(20mL*2)，brine洗(10mL)，无水NaSO 4干燥，抽滤，滤液浓缩并过PLC制备，得到目标化合物129.9mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝427.08，429.07；实验测得：427.20，429.20。
第二步，合成4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6，7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000216
-7-基)苯甲酸甲酯(LB37)：
向50mL单口瓶内加入LB37-2(58.9mg，0.14mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(37.5mg，0.18mmol)，碳酸钾(30.2mg，0.22mmol)，1,4-二氧六环(5mL)，水(0.25mL)，用N 2 置换三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(5.7mg，0.070mmol)再次用N 2气置换三次，升温至体系回流，LC-MS监控反应。加入水(20mL)，EA(20mL)，振荡后分液，EA(20mL*2)萃取，合并有机相，水洗(20mL*2)，brine洗(10mL)，无水NaSO 4干燥，抽滤，滤液浓缩并过PLC制备，得到粗产品57.3mg，粗品快速中压制备色谱分离，得目标化合物LB37为58.1mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：7.76(s，1H)，7.74(s，1H)，7.69(s，1H)，7.57-7.48(m，3H)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，6.29(d，J＝8.7Hz，2H)，4.78(m，1H)，4.43-4.29(m，2H)，4.08(s，1H)，3.92(s，3H)，3.80(s，3H)，3.02-2.87(m，1H)，2.53(s，3H)，2.27-2.08(m，1H)；
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝429.20，实验测得：429.10；
产物分析结果与化合物LB37的结构相符。
制备例24，终产物LB38：2-(4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000217
-7-)氨基)苯基)乙酸甲酯。
Figure PCTCN2020073380-appb-000218
第一步，合成4-((9-溴-1-甲基-6，7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1，5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000219
-7-)氨基苯乙酸甲酯(LB38-2)：
向100mL单口瓶内加入C-9(130.4mg，0.35mmol)，4-氨基-苯乙酸甲酯(118.5mg，2.05mmol)，DIPEA(229.4mg，5.07mmol)，DMF(10mL)，升温至60℃，LC-MS监控反应。加入水(75mL)，EA(40mL)，振荡后分液， EA(25mL*2)萃取，合并有机相，水洗(30mL*2)，brine洗(20mL)，无水NaSO 4干燥，抽滤，滤液浓缩并过PLC制备，得到目标化合物86.3mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝441.08，443.08；实验测得：440.90，442.90。
第二步，合成2-(4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000220
-7-)氨基)苯基)乙酸甲酯(LB38)：
向50mL单口瓶内加入LB38-2(86.3mg，0.20mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(54.9mg，0.26mmol)，碳酸钾(42.6mg，0.31mmol)，1，4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，用N 2置换三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(8.5mg，0.011mmol)再次用N 2置换三次，升温至体系回流，LC-MS监控反应。加入水(50mL)，EA(20mL)，振荡后分液，EA(50mL*2)萃取，合并有机相，水洗(50mL*2)，brine洗(20mL)，无水NaSO 4干燥，抽滤，滤液浓缩并过PLC制备，得到粗产品66.4mg，粗品快速中压制备色谱分离，得目标化合物LB38为58.1mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：7.72(s，1H)，7.67(s，1H)，7.58(s，1H)，7.53(dd，J＝5.7，3.3Hz，1H)，7.41(s，1H)，6.97(d，J＝7.4Hz，2H)，6.32(d，J＝7.7Hz，2H)，4.76(s，1H)，4.31(t，J＝6.7Hz，2H)，4.03(s，1H)，3.93(s，3H)，3.63(s，3H)，3.44(s，2H)，2.99(s，1H)，2.54(s，3H)，2.27(s，1H)；
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝429.20，实验测得：429.20；
产物分析结果与化合物LB38的结构相符。
制备例25，终产品RA180：N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000221
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000222
合成N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1，5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000223
-7-胺(RA180)：
反应瓶中依次加入C(96.6mg，0.29mmol)，1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(60.6mg，0.29mmol)，碳酸钾(57.0mg，0.41mmol)，Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(47.9mg，0.058mmol)，1，4-二氧六环(14mL)，水(0.5mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。1h反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得粗品25.3mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得纯品12.6mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：7.70(s，1H)，7.60-.53(m，1H)，7.51-45(m，1H)，7.41(s，1H)，7.26(s，1H)，7.01-6.91(m，2H)，6.27-6.16(m，2H)，4.73-4.79(m，1H)，4.25(s，1H)，4.01-4.05(m，1H)，3.92(s，3H)，2.95-3.03(m，1H)，2.62-2.49(m，3H)，2.30-2.12(m，1H)；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝405.16，实验测得：405.10；
产物分析结果与化合物RA180的结构相符。
制备例26，终产品RA188：N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000224
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000225
合成N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000226
-7-胺(RA188)：
反应瓶中依次加入C(115.6mg，0.29mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶(72.8mg，0.36mmol)，碳酸钾(73.6mg，0.53mmol)，Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(51.2mg，0.063mmol)，1，4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得粗品81.1mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得纯品27.4mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：8.80-8.47(m，2H)，7.78(d，J＝1.8Hz，1H)，7.68(dd，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.55(d，J＝7.9Hz，1H)，7.44-7.34(m，2H)，7.07-6.90(m，2H)，6.27-6.17(m，2H)，4.82(dd，J＝14.2，7.2Hz，1H)，4.27-4.33(m，1H)，4.10-4.01(m，1H)，3.13-2.95(m，1H)，2.56(s，2H)，2.33-2.17(m，1H)；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝402.15，实验测得：402.10；
产物分析结果与化合物RA188的结构相符。
制备例27，终产品RA193：N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000227
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000228
合成N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000229
-7-胺(RA193)：
反应瓶中依次加入C(101.4mg，0.25mmol)，3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶(68.5mg，0.33mmol)，Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(41.2mg，0.050mmol)，碳酸钾(65.8mg，0.48mmol)，1，4-二氧六环(12mL)，水(0.5mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得粗品41.6mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得纯品3.9mg。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝402.15；实验测得：402.10，实验结果与理论值相符。
制备例28，终产品RA194：(4-(7-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000230
-9-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure PCTCN2020073380-appb-000231
合成(4-(7-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000232
-9-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(RA194)：
反应瓶中依次加入C(117.1mg，0.29mmol)，叔丁基(4-(4，4，5， 5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基甲酸酯(110.0mg，0.34mmol)，碳酸钾(72.5mg，0.52mmol)，Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(49.5mg，0.061mmol)，1，4-二氧六环(12mL)，水(0.5mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得粗品122.5mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得纯品33.5mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：9.47(s，1H)，7.65(s，2H)，7.61-7.49(m，3H)，7.44(d，J＝8.7Hz，2H)，7.09-6.92(m，2H)，6.58(d，J＝7.5Hz，1H)，6.45-6.23(m，2H)，4.77(dd，J＝14.4，7.8Hz，1H)，4.12-4.19(m，1H)，3.89-3.97(m，1H)，2.82-2.88(m，1H)，2.45(s，3H)，2.24-2.32(m，1H)，1.49(s，9H)；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝516.22，实验测得：516.30；
产物分析结果与化合物RA194的结构相符。
制备例29，终产品RB03：9-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000233
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000234
合成9-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000235
-7-胺(RB03)：
反应瓶中依次加入C(160.1mg，0.40mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(107.3mg，0.49mmol)，Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(63.1mg，0.077mmol)，碳酸钾(107.2mg，0.76mmol)， 1，4-二氧六环(16mL)，水(0.5mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得粗品142.1mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得纯品38.1mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：8.11(d，J＝2.5Hz，1H)，7.63-7.51(m，4H)，7.07-6.96(m，2H)，6.56(d，J＝7.7Hz，1H)，6.50(d，J＝8.6Hz，1H)，6.40-6.31(m，2H)，6.14(s，2H)，4.76(dd，J＝14.4，7.8Hz，1H)，4.11-4.18(m，1H)，3.88-3.96(m，1H)，2.79-2.89(m，1H)，2.44(s，3H)，2.22-2.30(m，1H)；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝417.16；实验测得：417.10；
产物分析结果与化合物RB03的结构相符。
制备例30，终产品RB05：N-(4-氯苯基)-9-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000236
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000237
合成N-(4-氯苯基)-9-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000238
-7-胺(RB05)：
反应瓶中依次加入C(101.5mg，0.25mmol)，1-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(68.7mg，0.31mmol)，Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(62.5mg，0.077mmol)，碳酸钾(80.3mg，0.58mmol)，1，4-二氧六环(12mL)，水(0.5mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得粗品106.1mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得纯品9.8mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：8.16-8.03(m，1H)，7.72(d，J＝0.8Hz，1H)，7.65-7.56(m，2H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.06-6.94(m，2H)，6.49(d，J＝7.2Hz，1H)，6.38-6.28(m，2H)，4.74(dd，J＝14.3，7.7Hz，1H)，4.20-4.04(m，3H)，3.99-3.79(m，1H)，2.78-2.88(m，1H)，2.43(s，3H)，2.22-2.29(m，1H)，1.38(t，J＝7.3Hz，3H)；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝419.18，实验测得：419.30；
产物分析结果与化合物RB05的结构相符。
制备例31，终产品RB06：N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(嘧啶-5-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000239
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000240
合成N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(嘧啶-5-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000241
-7-胺(RB06)：
反应瓶中依次加入C(98.2mg，0.24mmol)，5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(60.9mg，0.29mmol)，Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(38.7mg，0.047mmol)，碳酸钾(60.6mg，0.44mmol)，1，4-二氧六环(12mL)，水(0.5mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得粗品84.4mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得纯品22.2mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：9.23(s，1H)，8.89(s，2H)，7.75(d，J＝1.8Hz，1H)，7.70-7.57(m，2H)，7.12-6.89(m，2H)，6.22(d，J＝8.7Hz，2H)，4.85(dd，J＝14.2，7.5Hz，1H)，4.31(dd，J＝10.6， 6.7Hz，1H)，4.13-3.98(m，1H)，3.01-3.11(m，J＝12.9，7.3Hz，1H)，2.57(s，3H)，2.41-2.17(m，1H)；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝403.14，实验测得：403.10；
产物分析结果与化合物RB06的结构相符。
制备例32，终产品RB07：N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000242
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000243
合成N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000244
-7-胺(RB07)：
反应瓶中依次加入C(99.5mg，0.25mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(91.2mg，0.31mmol)，Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(45.2mg，0.055mmol)，碳酸钾(66.9mg，0.48mmol)，1，4-二氧六环(16mL)，水(0.5mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得粗品142.1mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得纯品RB07-2为32.9mg。另一反应瓶中依次加入RB07-2(32.9mg，0.065mmol)，二氯甲烷(20mL)，氯化氢乙醇溶液(4M，10mL)，室温搅拌3h，旋干，加入二氯甲烷萃取(20mL)，水洗涤(20mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得产品20.0mg。冷冻干燥，得产品RB07为2.8mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：7.86(s，2H)，7.65(s，1H)，7.55(d，J＝7.9Hz，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz， 2H)，6.24(d，J＝8.2Hz，2H)，4.78(dd，J＝14.1，7.3Hz，1H)，4.28(t，J＝8.2Hz，1H)，4.04(s，1H)，3.00(s，1H)，2.54(s，3H)，2.24(q，J＝8.5，7.4Hz，1H)；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝391.15，实验测得：391.10；
产物分析结果与化合物RB07的结构相符。
制备例33，终产品RB11：9-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000245
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000246
合成9-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000247
-7-胺(RB11)：
反应瓶中依次加入C(88.7mg，0.22mmol)，2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(65.0mg，0.26mmol)，Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(44.8mg，0.055mmol)，碳酸钾(64.5mg，0.47mmol)，1，4-二氧六环(12mL)，水(0.5mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得粗品80.1mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得纯品27.8mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：7.66(s，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.05-6.92(m，4H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.23(d，J＝8.3Hz，2H)，6.00(s，2H)，4.77(s，1H)，4.29(s，1H)，4.01(d，J＝38.7Hz，2H)，3.00(s，1H)，2.54(s，3H)，2.23 (s，1H)；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝445.15，实验测得：445.20；
产物分析结果与化合物RB11的结构相符。
制备例34，终产品RB31：N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000248
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000249
合成N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000250
-7-胺(RB31)：
反应瓶中依次加入C(84.9mg，0.21mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(110.58mg，0.45mmol)，Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(40.5mg，0.049mmol)，碳酸钾(84.8mg，0.61mmol)，1，4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得粗品43.4mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得纯品1.9mg；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝441.16，实验测得：441.10，实验值与理论值相符。
制备例35，终产品RB42：9-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000251
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000252
合成9-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000253
-7-胺(RB42)：
反应瓶中依次加入C(70.4mg，0.17mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(185.51mg，0.76mmol)，Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(36.0mg，0.044mmol)，碳酸钾(78.2mg，0.57mmol)，1，4-二氧六环(8mL)，水(0.5mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得粗品122.6mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得纯品23.4mg。
1HNMR(400MHz，DMSO-d 6)：12.61(s，1H)，8.38-8.20(m，2H)，8.03(d，J＝1.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.2，1.7Hz，1H)，7.33-7.20(m，2H)，7.04-6.88(m，2H)，6.60(d，J＝7.0Hz，1H)，6.48-6.12(m，2H)，4.78(dd，J＝14.2，7.9Hz，1H)，4.12-4.22(m，1H)，3.94-4.02(m，1H)，2.82-2.89(m，1H)，2.48(s，3H)，2.39-2.27(m，1H)；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝441.16，实验测得：441.00；
产物分析结果与化合物RB42的结构相符。
制备例36，终产品RB43：N-(4-氯苯基)-9-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000254
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000255
合成N-(4-氯苯基)-9-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000256
-7-胺(RB43)：
反应瓶中依次加入C(70.2mg，0.17mmol)，6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(157.19mg，0.64mmol)，Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(44.5mg，0.054mmol)，碳酸钾(78.3mg，0.57mmol)，1，4-二氧六环(8mL)，水(0.5mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得粗品134.8mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得纯品16.1mg。
1HNMR(400MHz，DMSO-d 6)：12.88(s，1H)，8.50(d，J＝16.4Hz，2H)，8.15(s，1H)，7.82(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.76(d，J＝1.9Hz，1H)，7.63(d，J＝7.9Hz，1H)，7.04-6.95(m，2H)，6.59(d，J＝7.8Hz，1H)，6.41-6.31(m，2H)，4.78(dd，J＝14.4，7.8Hz，1H)，4.17-4.23(m，1H)，3.92-4.00(m，1H)，2.93-2.81(m，1H)，2.47(s，2H)，2.26-2.34(m，1H)；
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝442.15；实验测得：442.00；
产物分析结果与化合物RB43的结构相符。
制备例37，终产品RB48：N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000257
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000258
合成N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000259
-7-胺(RB48)：
反应瓶中依次加入C(79.8mg，0.2mmol)，1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-1，2，3-三氮唑(157.19mg，0.64mmol)，Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(27.0mg，0.033mmol)，碳酸钾(68.8mg，0.50mmol)，1，4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得粗品176.3mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得纯品1.5mg。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝406.15，实验测得：406.10，实验值与理论值相符。
制备例38，终产品RB66：N-(4-氯苯基)-N，1-二甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000260
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000261
合成N-(4-氯苯基)-N，1-二甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000262
-7-胺(RB66)：
反应瓶中依次加入RA180(52.1mg，0.13mmol)，DMSO(5mL)，甲酸(135.3mg，2.94mmol)，三乙胺(315.7mg，3.12mmol)，氮气置换反应 瓶中空气三次，氮气保护下，升温至150℃，反应24h。反应完毕，加入NaOH溶液(1M，4mL)，二氯甲烷(20mL)，震荡分液，二氯甲烷(20mL)提取水层，合并有机层，水洗(20mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，PLC分离，得粗品18.2mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得纯品4.8mg。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝419.18；实验测得：419.20，实验值与理论值相符。
制备例39，终产物LB62：2-(3-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000263
-7-基)氨基)苯基)乙酸。
Figure PCTCN2020073380-appb-000264
第一步，合成2-(3-((9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000265
-7-基)氨基)苯乙酸甲酯(LB62-2)。
向反应瓶内加入C-9(234.4mg，0.63mmol)，3-氨基苯乙酸甲酯(261.1mg，1.58mmol)，DMF(20mL)，DIPEA(409.6mg，3.17mmol)，碘化钠(11.3mg,0.076mmol)，升温至60℃。反应完毕，降温，加入水(100mL)，EA(20mL)，振荡后分液，水相EA萃取(20mL*3)，合并有机相，水洗(50mL*3)， 饱和食盐水洗(50mL)，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物180.3mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝441.00；实验测得：441.00。实测值与理论值相符。
第二步，合成2-(3-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000266
-7-基)氨基)苯基乙酸甲酯(LB62-3)。
向反应瓶内加入LB62-2(180.3mg，0.41mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(111.8mg，0.54mmol)，碳酸钾(92.4mg，0.67mmol)，1，4-二氧六环(20mL)，水(1mL)，用氮气置换反应瓶中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(18.1mg，0.023mmol)，再次用氮气置换三次，回流反应，LC-MS监控反应。反应完毕，体系降温，加入水(40mL)，EA(20mL)，振荡后分液，水相用EA萃取(20mL*3)，合并有机相，水洗(60mL)，饱和食盐水洗(40mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品124.6mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝443.21；实验测得：443.10。实测值与理论值相符。
第三步，合成2-(3-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000267
-7-基)氨基)苯基)乙酸(LB62)。
向反应瓶内加入LB62-3(40.1mg，0.091mmol)，甲醇(10mL)，水(10mL)，氢氧化锂一水合物(50.1mg，1.19mmol)，室温搅拌。反应完毕，减压浓缩，加入水(50mL)，EA(20mL*2)洗涤，有机相弃去。水相用1mol/L稀盐酸调节pH＝3，EA(20mL*2)萃取，合并有机相，水洗(20mL*2)，饱和食盐水洗(40mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物快速中压制备色谱分离，得产品3.5mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝429.20；实验测得：429.00。实验值与理论 值相符。
制备例40，终产物LB63：2-(3-(1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000268
-7-基)氨基)苯基乙酸甲酯。
Figure PCTCN2020073380-appb-000269
合成2-(3-(1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000270
-7-基)氨基)苯基)乙酸甲酯(LB63)：
取LB62-3(30.1mg)，快速中压制备色谱分离，得到目标化合物15.6mg。
产物分析： 1HNMR(400MHz,Chloroform-d)：δ7.72(s,1H),7.64(d,J＝1.7Hz,1H),7.60(s,1H),7.49(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),6.98(t,J＝7.8Hz,1H),6.56(d,J＝7.6Hz,1H),6.36(d,J＝2.1Hz,1H),6.13(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),4.76(dd,J＝14.0,7.5Hz,1H),4.30(s,1H),4.01-1.09(m,1H),3.93(s,3H),3.61(s,3H),3.45(d,J＝2.1Hz,2H),2.95-3.01(m,1H),2.53(s,3H),2.21(s,1H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝443.21；实验测得：443.10。实验值与理论值相符。
制备例41，终产物LB68：2-(4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000271
-7-基)氨基)苯氧基)乙醇。
Figure PCTCN2020073380-appb-000272
第一步，合成2-(4-((9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000273
-7-基)氨基)苯氧基)乙醇(LB68-2)：
向反应瓶内加入C-9(100.1mg，0.27mmol)，LB68-1(126.6mg，0.83mmol)，乙腈(10mL)，DIPEA(205.2mg，1.59mmol)，碘化钠(4.1mg,0.027mmol)，升温至60℃。反应完毕，体系降温，加入水(50mL)，EA(20mL)，振荡后分液，水相用EA萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(20mL*2)，饱和食盐水洗(40mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物96.8mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝429.08；实验测得：428.90。实验值与理论值相符。
第二步，合成2-(4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000274
-7-基)氨基)苯氧基)乙醇(LB68)：
向反应瓶内加入LB68-2(96.8mg，0.23mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(61.6mg，0.30mmol)，碳酸钾(49.9mg，0.36mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(9.6mg，0.012mmol)，再次用氮气置换三次，外温升温至110℃。反应完毕，降温，加入水(30mL)，EA(20mL)，振荡后分液，水相EA萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(20mL*3)，饱和食盐水洗(50mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品16.8mg。
产物分析： 1HNMR(400MHz,CDCl 3)：δ7.71(d,J＝0.8Hz,1H),7.66(d,J＝1.8Hz,1H),7.57(d,J＝0.8Hz,1H),7.49(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),6.70–6.62(m,2H),6.30–6.24(m,2H),4.72-4.78(m,1H),4.23(dd,J＝10.4,6.8Hz,1H),3.98-4.05(m,1H),3.96–3.90(m,5H),3.87(d,J＝6.0Hz,2H),3.73(d,J＝9.6Hz,1H),2.92-3.02(m,1H),2.52(s,3H),2.16-2.24(m,1H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝431.21；实验测得：431.00。实验值与理论值相符。
制备例42，终产物LB71：2-(3-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000275
-7-基)氨基)苯基)乙醇。
Figure PCTCN2020073380-appb-000276
合成2-(3-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000277
-7-基)氨基)苯基)乙醇(LB71)：
向50mL单口瓶内加入LB62-3(47.1mg，0.11mmol)，THF(20mL)，用氮气置换反应体系中空气三次，冷却至0-10℃，分批加入LiAlH 4(42.2mg，1.11mmol)，加完后，在0-10℃条件下，反应1h。体系加入水(20mL)淬灭反应，减压浓缩除去四氢呋喃，加入EA(20mL)，振荡后分液，水相用EA萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(20mL*2),饱和食盐水洗(40mL)，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品16.1mg。
产物分析： 1HNMR(400MHz,CDCl 3)：δ7.70(d,J＝0.8Hz,1H),7.65(d,J＝1.8Hz,1H),7.57(d,J＝0.8Hz,1H),7.49(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),6.98(t,J＝7.8Hz,1H),6.51-6.54(m,1H),6.27(t,J＝2.0Hz,1H),6.11-6.14(m,1H),4.72-4.78(m,1H),4.28-4.33(m,1H),3.92-4.09(m,1H),3.92(s,5H),3.74(t,J＝6.5Hz,2H),3.05–2.92(m,1H),2.69(t,J＝6.4Hz,2H),2.53(s,3H),2.18-2.26(m,1H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝414.22；实验测得：414.10。实验值与理论值相符。
制备例43，终产物LB77：2-(3-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000278
-7-基)苯氧基)乙醇。
Figure PCTCN2020073380-appb-000279
第一步，合成2-(3-((9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000280
-7-基)氨基)苯氧基)乙醇(LB77-2)：
向反应瓶内加入C-9(100.3mg，0.27mmol)，LB77-1(128.6mg，0.84mmol)，DMF(10mL)，DIPEA(205.2mg，1.59mmol)，碘化钠(4.1mg，0.028mmol)，升温至60℃。反应完毕，体系降温，加入水(40mL)，EA(20mL)，振荡后分液，水相EA萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(20mL*3)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物77.4mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝429.08；实验测得：429.00。实验值与理论值相符。
第二步，合成2-(3-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000281
-7-基)苯氧基)乙醇(LB77)：
向反应瓶内加入LB77-2(77.4mg，0.18mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(49.9mg，0.24mmol)，碳酸钾(39.6mg，0.29mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(7.8mg，0.0096mmol)，再次用氮气置换三次，升温至回流。反应完毕，降温，加入水(40mL)，EA(20mL)，振荡后分液，水相用EA萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(30mL*2)，饱和食盐水洗涤(50mL)，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品24.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝431.21；实验测得：431.20。实验值与理论值相符。
制备例44，终产物LB83：1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000282
-7-基)氨基)苯基)丙-2-醇。
Figure PCTCN2020073380-appb-000283
第一步，合成2-(4-((9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000284
-7-基)氨基)苯基)-1,1,1,3,3-六氟丙烷-2-醇(LB83-2)：
向反应瓶内加入C-9(101.1mg，0.27mmol)，LB83-1(228.8mg，0.88 mmol)，DMF(10mL)，DIPEA(187.4mg，1.45mmol)，碘化钠(4.9mg，0.032mmol)，升温至60℃反应。反应完毕，降温，加入水(40mL)，EA(20mL)，振荡后分液，水相用EA萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(20mL*3)，饱和食盐水洗(40mL)，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物32.3mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝535.05；实验测得：535.00。实验值与理论值相符。
第二步，合成1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000285
-7-基)氨基)苯基)丙-2-醇(LB83)：
向反应瓶内加入LB83-2(32.3mg，0.060mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(17.0mg，0.082mmol)，碳酸钾(12.7mg，0.092mmol)，1,4-二氧六环(5mL)，水(0.25mL)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(2.5mg，0.0030mmol)，再次用氮气置换三次，外浴110℃反应。反应完毕，体系降温，加入水(40mL)，EA(20mL)，振荡后分液，水相用EA萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(20mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品15.5mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品12.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝537.18；实验测得：537.00。实验值与理论值相符。
制备例45，终产物LB86：1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(喹啉-5-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000286
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000287
第一步，合成9-溴-1-甲基-N-(喹啉-5-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000288
-7-胺(LB86-2)：
向反应瓶内加入C-9(100.3mg，0.27mmol)，LB86-1(77.9mg，0.54mmol)，DMF(10mL)，DIPEA(174.5mg，1.35mmol)，碘化钠(4.8mg，0.032mmol)，升温至60℃反应。反应完毕，降温，加入水(40mL)，EA(20mL)，振荡后分液，水相用EA萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(20mL*3)，饱和食盐水洗(50mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物36.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝420.07；实验测得：420.10。实验值与理论值相符。
第二步，合成1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(喹啉-5-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000289
-7-胺(LB86)：
向反应瓶中加入LB86-2(36.1mg，0.086mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(25.1mg，0.12mmol)，碳酸钾(18.9mg，0.14mmol)，1,4-二氧六环(5mL)，水(0.25mL)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(3.7mg，0.0046mmol)，再次用氮气置换三次，升温100℃反应。反应完毕，降温，加入水(40mL)，EA(20mL)，振荡后分液，水相用EA萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(20mL*3)，饱和食盐水洗(50mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压 浓缩，残留物PLC分离，得到粗品27.8mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品11.2mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz):δ7.67–7.63(m,1H),7.60(d,J＝1.8Hz,1H),7.54–7.29(m,6H),4.75(m,3.4Hz,1H),4.56(d,J＝7.8Hz,2H),4.22(m,1H),3.87(s,3H),3.16–2.96(m,1H),2.48(s,3H).
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝422.20；实验测得：422.10。实验值与理论值相符。
制备例46，终产物LB88：1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(喹啉-6-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000290
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000291
第一步，合成9-溴-1-甲基-N-(喹啉-6-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000292
-7-胺(LB88-2)：
向反应瓶中加入C-9(99.9mg，0.27mmol)，LB88-1(79.3mg，0.55mmol)，DMF(10mL)，DIPEA(175.6mg，1.36mmol)，碘化钠(5.3mg，0.035mmol)，升温至60℃反应。反应完毕，体系降温，加入水(40mL)，EA(20mL)，振荡后分液，水相EA萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(20mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物50.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝420.07；实验测得：420.10。实验值与理论 值相符。
第二步，合成1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(喹啉-6-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000293
-7-胺(LB88)：
向反应瓶内加入LB88-2(50.1mg，0.12mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(32.5mg，0.16mmol)，碳酸钾(25.6mg，0.18mmol)，1,4-二氧六环(5mL)，水(0.25mL)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(5.1mg，0.0062mmol)，再次用氮气置换三次，升温至回流，LC-MS监控反应。加入水(40mL)，EA(20mL)，振荡后分液，水相EA萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(20mL*2)，饱和食盐水洗(10mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品30.1mg。粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品12.4mg。
产物分析： 1HNMR(400MHz,CDCl 3)：δ8.58(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),7.85(d,J＝9.0Hz,1H),7.74–7.63(m,3H),7.55–7.49(m,2H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),7.04(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),6.22(d,J＝2.6Hz,1H),4.77-4.83(m,1H),4.51–4.41(m,1H),4.06-4.14(m,1H),3.88(s,3H),3.13–2.98(m,1H),2.57(s,3H),2.26-2.34(m,1H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝422.20；实验测得：422.10。实验值与理论值相符。
制备例47，终产物LB90：2-(2-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000294
-7-基)氨基)苯氧基)乙醇。
Figure PCTCN2020073380-appb-000295
第一步，合成2-(2-((9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000296
-7-基)氨基)苯氧基乙烷-1-醇(LB90-2)：
向反应瓶内加入C-9(100.3mg，0.27mmol)，LB90-1128.6mg，0.84mmol)，DMF(10mL)，DIPEA(205.2mg，1.59mmol)，碘化钠(4.1mg，0.028mmol)，升温至60℃反应。加入水(50mL)，EA(20mL)，振荡后分液，水相用EA萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(40mL)，饱和食盐水洗(40mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物86.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝429.08；实验测得：429.10。实验值与理论值相符。
第二步，合成2-(2-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000297
-7-基)氨基)苯氧基)乙醇(LB90)：
向反应瓶内加入LB90-2(86.1mg，0.20mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(55.4mg，0.27mmol)，碳酸钾(43.4mg，0.32mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(8.6mg，0.011mmol)，再次用氮气置换三次，外浴110℃反应。反应完毕，降温，加入水(40mL)，EA(20mL)，振荡后分液，水相EA萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(20mL*2)，饱和食盐水洗(40mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品24.4mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ7.77(s,1H),7.65(d,J＝1.7Hz,2H),7.48(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.36(d,J＝7.9Hz,1H),6.73(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),6.64(m,1H),6.58(m,1H),6.15(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),4.52(m,2H),4.33(m,1H),4.20–4.10(m,1H),4.07–3.96(m,3H),3.95(s,3H),2.89(m,1H),2.50(m,1H),2.41(s,3H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝431.21；实验测得：431.20。实验值与理论值相符。
制备例48，终产物LB91：1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(喹啉-8-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000298
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000299
第一步，9-溴-1-甲基-N-(喹啉-8-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000300
-7-胺(LB91-2)：
向反应瓶内加入C-9(100.8mg，0.27mmol)，LB91-1(79.8mg，0.56mmol)，DMF(10mL)，DIPEA(175.5mg，1.36mmol)，碘化钠(5.3mg，0.035mmol)，升温至60℃反应。加入水(50mL)，EA(20mL)，振荡后分液，水相用EA萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(20mL*3)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物56.8mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝420.07；实验测得：420.00。实验值与理论值相符。
第二步，1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(喹啉-8-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000301
-7-胺(LB91)：
向反应瓶内加入LB91-2(56.8mg，0.14mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(39.6mg，0.19mmol)，碳酸钾(30.2mg，0.22mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，用氮置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(5.9mg，0.0073mmol)，再次用氮气置换三次，升温至回流，LC-MS监控反应。加入水(40mL)，EA(20mL)，振荡后分液，水相用EA萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(40mL)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品。粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品28.8mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ8.81(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.08(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.68(d,J＝1.7Hz,1H),7.58(d,J＝0.8Hz,1H),7.50(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.47–7.39(m,3H),7.15(t,J＝7.9Hz,1H),7.04(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),6.59(d,J＝6.3Hz,1H),6.07(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),4.88(dd,J＝14.1,7.7Hz,1H),4.47(m,1H),4.05(m,1H),3.84(s,3H),3.25–3.03(m,1H),2.56(s,3H),2.46(m,1H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝422.20；实验测得：422.20。实验值与理论值相符。
制备例49，终产物LB92：3-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000302
-7-基)氨基)苯甲酸甲酯。
Figure PCTCN2020073380-appb-000303
第一步，合成3-((9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000304
-7-基)氨基)苯甲酸甲酯(LB92-2)：
向反应瓶内加入C-9(151.1mg，0.41mmol)，LB92-1(125.4mg，0.83mmol)，DMF(15mL)，DIPEA(271.8mg，2.11mmol)，碘化钠(9.3mg，0.062mmol)，升温至80℃反应。反应完毕，体系降温，加入水(60mL)，EA(20mL)，振荡后分液，水相EA萃取(20mL*3)，合并有机相，水洗(60mL)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物75.5mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝427.07；实验测得：427.10。实验值与理论值相符。
第二步，合成3-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000305
-7-基)氨基)苯甲酸甲酯(LB92)：
向反应瓶内加入LB92-2(75.5mg，0.18mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(49.9mg，0.24mmol)，碳酸钾(39.3mg，0.29mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(7.9mg，0.0096mmol)，再次用氮气置换三次，升温至回流。反应完毕，降温，加入水(40mL)，EA(20mL)，振荡后分液，水相EA萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(40mL)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品58.3mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品8.1mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ7.70(d,J＝0.8Hz,1H),7.61(d,J＝1.7Hz,1H),7.56(d,J＝0.9Hz,1H),7.50(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(m,1H),7.14–7.04(m,2H),6.38(m,1H),4.75(m,1H),4.36(m,1H),4.16–4.00(m,2H),3.92(s,3H),3.83(s,3H),3.08–2.87(m,1H),2.53(s,3H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝429.20；实验测得：429.20。实验值与理论值相符。
制备例50，终产物LB97：3-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000306
-7-基)氨基)苯甲酸。
Figure PCTCN2020073380-appb-000307
合成3-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000308
-7-基)氨基)苯甲酸(LB97)：
向反应瓶内加入LB92(20.0mg，0.047mmol)，氢氧化锂一水合物(25.70mg，1.07mmol)，甲醇(10mL)，水(10mL)，室温搅拌反应。反应完毕，减压浓缩除去甲醇，残留物加入水(50mL)，EA(20mL*2)洗涤，有机相弃取，水相用1mol/L稀盐酸调节pH＝2-3，乙酸异丙酯(20mL*2)萃取，合并有机相，水洗(20mL)，饱和食盐水洗(40mL)，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，快速中压制备色谱分离，得目标化合物9.7mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝415.18；实验测得：415.10。实验值与理论值相符。
制备例51，终产物LB98：N-(1H-吲哚-5-基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000309
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000310
第一步，合成9-溴-N-(1H-吲哚-5-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000311
-7-胺(LB98-2)：
向反应瓶内加入C-9(100.8mg，0.27mmol)，LB98-1(72.5mg，0.55mmol)，DMF(10mL)，DIPEA(116.6mg，1.37mmol)，碘化钠(6.2mg，0.041mmol)，升温至60℃反应。反应完毕，自然降温，体系加入水(50mL)，EA(20mL)，振荡后分液，水相用EA萃取(20mL*3)，合并有机相，水洗(60mL)，饱和食盐水洗(50mL)，有机相无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物91.5mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝408.07；实验测得：408.00。实验值与理论值相符。
第二步，合成N-(1H-吲哚-5-基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000312
-7-胺(LB98)。
向反应瓶内加入LB98-2(91.5mg，0.23mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(63.2mg，0.30mmol)，碳酸钾(49.3mg，0.36mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(9.8mg，0.012mmol)，再次用氮气置换三次，升温至回流。反应完毕，降温，加入水(50mL)，EA (20mL)，振荡后分液，水相用EA萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(60mL)，饱和食盐水洗(50mL)，有机相无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品68.1mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品28.4mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ7.97(s,1H),7.76(d,J＝1.8Hz,1H),7.70(d,J＝0.8Hz,1H),7.54(d,J＝0.7Hz,1H),7.48(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.12(dd,J＝9.3,0.9Hz,1H),7.05(t,J＝2.8Hz,1H),6.47–6.41(m,2H),6.25(m,1H),4.75(m1H),4.33(dd,J＝10.4,6.7Hz,1H),4.03(m,1H),3.88(s,3H),3.72(d,J＝14.5Hz,1H),3.00(m,1H),2.55(s,3H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝410.20；实验测得：410.10。实验值与理论值相符。
制备例52，终产物LB113：N-(1H-吲哚-6-基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000313
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000314
第一步，合成9-溴-N-(1H-吲哚-6-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000315
-7-胺(LB113-2)：
向反应瓶内加入C-9(110.0mg，0.30mmol)，LB113-1(80.5mg，0.61mmol)，DMF(10mL)，DIPEA(195.8mg，1.52mmol)，碘化钠(6.8mg，0.045mmol)，升温至60℃，LC-MS监控反应。反应完毕，体系降温，加入水(40mL)， EA(20mL)，振荡后分液，水相用EA萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(20mL*3)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物102.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝408.07；实验测得：408.00。实验值与理论值相符。
第二步，合成N-(1H-吲哚-6-基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000316
-7-胺(LB113)：
向反应瓶内加入LB113-2(102.1mg，0.25mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(68.2mg，0.33mmol)，碳酸钾(52.6mg，0.38mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(10.7mg，0.013mmol)，再次用氮气置换三次，升温至体系回流。反应完毕，降温，加入水(40mL)，EA(20mL)，振荡后分液，水相EA萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(20mL)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品68.1mg，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品32.1mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ7.80(s,1H),7.71(dd,J＝13.3,1.3Hz,2H),7.56–7.46(m,2H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(dd,J＝3.3,2.3Hz,1H),6.43(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.35(m,1H),6.08(d,J＝2.0Hz,1H),4.78(m,1H),4.32(dd,J＝10.6,6.7Hz,1H),4.02(m,1H),3.88(s,3H),3.13–2.90(m,1H),2.54(s,3H),2.30–2.13(m,1H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝410.20；实验测得：410.10。实验值与理论 值相符。
制备例53，终产物LB114：N-(1H-吲哚-4-基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000317
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000318
第一步，合成9-溴-N-(1H-吲哚-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000319
-7-胺(LB114-2)：
向反应瓶内加入C-9(100.0mg，0.27mmol)，LB114-1(71.4mg，0.54mmol)，DMF(10mL)，DIPEA(176.6mg，1.37mmol)，碘化钠(6.5mg，0.044mmol)，升温至60℃反应。反应完毕，降温，加入水(50mL)，EA(20mL)，振荡后分液，水相EA萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(20mL*2)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物83.6mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝408.07；实验测得：408.10。实验值与理论值相符。
第二步，合成N-(1H-吲哚-4-基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000320
-7-胺(LB114)：
向反应瓶内加入LB114-2(83.6mg，0.21mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(58.2mg，0.28mmol)，碳酸钾(43.9mg，0.32mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(8.6mg，0.011mmol)， 再次用氮气置换两次，升温至体系回流。反应完毕，降温，加入水(50mL)，EA(20mL)，振荡后分液，水相用EA萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(20mL*2)，饱和食盐水洗(40mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品18.3mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ8.22(s,1H),7.71(d,J＝1.8Hz,1H),7.64(d,J＝0.8Hz,1H),7.52–7.45(m,2H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.14(dd,J＝3.3,2.4Hz,1H),6.88–6.80(m,1H),6.77(m,1H),6.47(m,1H),5.74–5.65(m,1H),4.78(m,1H),4.50(s,1H),4.14–3.92(m,1H),3.87(s,3H),3.05(m,1H),2.53(s,3H),2.43–2.27(m,1H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝410.20；实验测得：410.10。实验值与理论值相符。
制备例54，终产物LB128：N-甲基-4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000321
-7-基)氨基)苯甲酰胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000322
第一步，合成4-((9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000323
-7-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺(LB128-2)：
向反应瓶内加入C-9(200.0mg，0.54mmol)，LB128-1(203.6mg，1.36mmol)，DMF(10mL)，DIPEA(374.8mg，2.90mmol)，碘化钠(12.2mg，0.081 mmol)，升温至60℃反应。反应完毕，降温，加入水(50mL)，EA(20mL)，振荡后分液，水相用EA萃取(25mL*2)，合并有机相，水洗(30mL)，饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物89.9mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝426.09；实验测得：426.00。实验值与理论值相符。
第二步，合成N-甲基-4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000324
-7-基)氨基)苯甲酰胺(LB128)：
向反应瓶内加入LB128-2(89.9mg，0.21mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(58.3mg，0.28mmol)，碳酸钾(45.3mg，0.33mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(8.7mg，0.011mmol)，再次用氮气置换两次，升温至体系回流。反应完毕，降温，加入水(50mL)，EA(20mL)，振荡后分液，水相用EA萃取(30mL*2)，合并有机相，水洗(30mL)，饱和食盐水洗(30mL)，有机相无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品11.2mg。
产物分析： 1HNMR(400MHz,CDCl 3)：δ7.68(d,J＝0.8Hz,1H),7.58–7.45(m,5H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),6.34–6.22(m,2H),5.88(d,J＝5.0Hz,1H),4.74-4.80(m,1H),4.32-4.39(m,1H),4.02-4.10(m,1H),3.91(s,3H),3.08–2.95(m,1H),2.92(d,J＝4.9Hz,3H),2.52(s,3H),2.20-2.29(m,1H)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝428.21；实验测得：428.10。实验值与理论值相符。
制备例55，终产物LB138：N-(4-((二甲氨基)甲基)苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000325
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000326
第一步，合成9-溴-N-(4-(((二甲氨基)甲基)苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000327
-7-胺(LB138-2)：
向反应瓶内加入C-9(100.6mg，0.27mmol)，LB138-1(81.7mg，0.55mmol)，DMF(10mL)，DIPEA(179.1mg，1.39mmol)，碘化钠(6.1mg，0.041mmol)，升温至60℃反应。反应完毕，降温，加入水(50mL)，EA(20mL)，振荡后分液，水相用EA萃取(30mL*3)，合并有机相，水洗(35mL)，饱和食盐水洗(35mL)，有机相无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物111.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝426.12；实验测得：426.00。实验值与理论值相符。
第二步，合成N-(4-((二甲氨基)甲基)苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000328
-7-胺(LB138)：
向反应瓶内加入LB138-2(111.1mg，0.26mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(72.0mg，0.35mmol)，碳酸钾(57.2mg，0.42mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(11.3mg，0.014mmol)，再次用氮气置换两次，升温至回流，LC-MS监控反应。反应完毕，降温，加入 水(50mL)，EA(35mL)，振荡后分液，水相用EA萃取(35mL*2)，合并有机相，水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品10.6mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ7.70(d,J＝0.8Hz,1H),7.64(d,J＝1.8Hz,1H),7.56(d,J＝0.8Hz,1H),7.49(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.05–6.97(m,2H),6.33–6.22(m,2H),4.77(m,1H),4.30(d,J＝8.9Hz,1H),4.03(m,1H),3.92(s,3H),3.34(s,2H),2.99(m,1H),2.53(s,3H),2.34–2.23(m,1H),2.21(s,7H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝428.25；实验测得：383.10(去二甲氨基)。实验值与理论值相符。
制备例56，终产物LB139：N-(4-(2-(二甲氨基)乙基)苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000329
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000330
第一步，合成9-溴-N-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000331
-7-胺(LB139-2)：
向反应瓶内加入C-9(100.9mg，0.27mmol)，LB139-1(132.6mg，0.81mmol)，DMF(10mL)，DIPEA(189.5mg，1.47mmol)，碘化钠(6.1mg，0.041 mmol)，升温至60℃，LC-MS监控反应。反应完毕，降温，加入水(50mL)，EA(20mL)，振荡后分液，水相EA萃取(30mL*2)，合并有机相，水洗(30mL*3)，饱和食盐水洗(25mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物88.2mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝440.14；实验测得：440.10。实验值与理论值相符。
第二步，合成N-(4-(2-(二甲氨基)乙基)苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000332
-7-胺(LB139)：
向反应瓶内加入LB139-2(88.2mg，0.20mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(56.2mg，0.27mmol)，碳酸钾(44.5mg，0.32mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(9.0mg，0.011mmol)，再次用氮气置换三次，升温至100℃反应。反应完毕，降温，加入水(50mL)，EA(30mL)，振荡后分液，水相用EA萃取(35mL*2)，合并有机相，水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得粗品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品14.3mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz):δ7.71(d,J＝0.8Hz,1H),7.66(d,J＝1.7Hz,1H),7.57(d,J＝0.8Hz,1H),7.49(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),6.93–6.85(m,2H),6.26(d,J＝8.5Hz,2H),4.86–4.64(m,1H),4.01(m,1H),3.92(s,3H),3.84(s,1H),2.97(m,1H),2.64(dd,J＝10.1,6.0Hz,2H),2.53(s,3H),2.51–2.43(m,2H),2.32(d,J＝20.8Hz,7H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝442.26；实验测得：442.10。实验值与理论值相符。
制备例57，终产物LB142：N-甲基-2-(4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000333
-7-基)氨基)苯基)乙酰胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000334
第一步，合成2-(4-((9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000335
-7-基)氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺(LB142-2)：
向反应瓶内加入C-9(112.1mg，0.30mmol)，LB142-1(99.9mg，0.61mmol)，DMF(10mL)，DIPEA(198.9mg，1.54mmol)，碘化钠(11.3mg，0.075mmol)，升温至60℃反应。反应完毕，降温，加入水(50mL)，EA(20mL)，振荡后分液，水相用EA萃取(30mL*2)，合并有机相，水洗(30mL*2)，饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物68.2mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝440.10；实验测得：440.00。实验值与理论值相符。
第二步，合成N-甲基-2-(4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000336
-7-基)氨基)苯基)乙酰胺(LB142):
向反应瓶内加入LB142-2(68.2mg，0.16mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(45.0mg，0.22mmol)，碳酸钾 (34.9mg，0.26mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(6.9mg，0.0085mmol)，再次用氮气置换三次，外温100℃反应。反应完毕，降温，加入水(50mL)，EA(30mL)，振荡后分液，水相EA萃取(35mL*2)，合并有机相，水洗(50mL)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品12.3mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ7.71(d,J＝0.8Hz,1H),7.65(d,J＝1.7Hz,1H),7.59(d,J＝0.8Hz,1H),7.51(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),6.95–6.88(m,2H),6.34-6.26(m,2H),5.29(s,1H),4.78(m,1H),4.27(dt,J＝11.3,6.2Hz,1H),3.98(d,J＝4.9Hz,1H),3.93(s,3H),3.39(s,2H),3.08–2.87(m,1H),2.69(d,J＝4.9Hz,3H),2.53(s,3H),2.29–2.15(m,1H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝442.23；实验测得：442.20。实验值与理论值相符。
制备例58，终产物LB143：4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000337
-7-基)氨基)苯酚。
Figure PCTCN2020073380-appb-000338
第一步，合成9-溴-N-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000339
-7-胺(LB143-2)：
向反应瓶内加入C-9(150.4mg，0.41mmol)，LB143-1(100.9mg，0.82mmol)，DMF(15mL)，DIPEA(274.1mg，2.12mmol)，碘化钠(9.3mg，0.062mmol)，升温至60℃反应。反应完毕，降温，加入水(80mL)，EA(30mL)，振荡后分液，水相EA萃取(30mL*2)，合并有机相，水洗(35mL*3)，饱和食盐水洗(25mL*3)，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物144.8mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝399.07；实验测得：398.90。实验值与理论值相符。
第二步，合成N-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000340
-7-胺(LB143-3)：
向反应瓶内加入LB143-2(144.8mg，0.36mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(99.6mg，0.48mmol)，碳酸钾(78.8mg，0.57mmol)，1,4-二氧六环(15mL)，水(0.75mL)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(16.3mg，0.020mmol),再次用氮气置换三次，升温至体系回流。反应完毕，降温，加入水(50mL)，EA(20mL)，振荡后分液，水相用EA萃取(30mL*2)，合并有机相， 水洗(30mL*2)，饱和食盐水洗(25mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品102.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝401.20；实验测得：401.00。实验值与理论值相符。
第三步，合成4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000341
-7-基)氨基)苯酚(LB143)：
向反应瓶内加入LB143-3(55.0mg，0.14mmol)，DCM(5mL)，滴加BBr 3(0.1mL)，室温搅拌，LC-MS监控反应。反应完毕，向100mL烧杯内，加入20mL冰水混合物，将反应体系小心滴加到冰水中，滴加完毕后，加入50mLDCM，振荡后分液，水相DCM萃取(50mL*2)，合并有机相，水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(30mL)，有机相无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残留物中压制备色谱分离，得产品12.4mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ7.71(d,J＝0.8Hz,1H),7.66(d,J＝1.7Hz,1H),7.57(d,J＝0.8Hz,1H),7.48(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),6.63–6.56(m,2H),6.25–6.17(m,2H),5.77(s,1H),4.74(m,1H),4.19(dd,J＝10.4,6.8Hz,1H),4.01(m,1H),3.92(s,3H),3.70(d,J＝31.2Hz,1H),3.05–2.82(m,1H),2.51(s,3H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝387.19；实验测得：387.00。实验值与理论值相符。
制备例59，终产品RB99：N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000342
-7-胺盐酸盐
Figure PCTCN2020073380-appb-000343
第一步，合成4-(7-(((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000344
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(RB99-1)：
向反应瓶内加入C(155.0mg，0.38mmol)，N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(132.1mg，0.43mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，碳酸钾(105.7mg，0.76mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(61.5mg，0.075mmol)，再次用氮气置换三次，升温体系100℃反应。反应完毕，加入水(100mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(50mL*2)，合并有机相，有机相水洗(100mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物柱层析分离，得到粗产品69.0mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝506.22；实验测得：506.20。实验值与理论值相符。
第二步，合成N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000345
-7-胺盐酸盐(RB99)：
向反应瓶内加入RB99-1(32.9mg，0.065mmol)，加入盐酸乙醇溶液/二氯甲烷(5/5mL)，室温下搅拌反应。反应完毕，体系减压浓缩得粗品，粗品中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品11.5mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝406.17；实验测得：406.00，实验值与理论值相符。
制备例60，终产物LB152：N 1，N 1-二甲基-N 3-(1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000346
-7-基)苯-1,3-二胺
Figure PCTCN2020073380-appb-000347
第一步，合成N 1-(9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000348
-7-基)-N 3，N 3-二甲基苯-1,3-二胺(LB152-2)：
向反应瓶内加入C-9(152.3mg，0.41mmol)，LB152-1(112.0mg，0.82mmol)，DIPEA(266.6mg，2.06mmol)，碘化钠(9.3mg，0.062mmol)，DMF(10mL)，升温至60℃，LC-MS监控反应。加入水(50mL)，EA(25mL)，振荡后分液，水相EA萃取(30mL*2)，合并有机相，水洗(40mL*2)，饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物141.2mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝412.11；实验测得：412.00。实验值与理论值相符。
第二步，合成N 1，N 1-二甲基-N 3-(1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000349
-7-基)苯-1,3-二胺(LB152)：
向反应瓶内加入LB152-2(141.2mg，0.35mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(96.1mg，0.46mmol)，碳酸钾(75.9mg，0.55mmol)，1,4-二氧六环(15mL)，水(0.75mL)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(16.4mg，0.020 mmol)，再次用氮气置换三次，升温至回流。反应完毕，降温，加入水(50mL)，EA(30mL)，振荡后分液，水相用EA萃取(25mL*2)，合并有机相，水洗(40mL*2)，饱和食盐水洗(25mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品18.9mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz):δ7.76(d,J＝2.9Hz,2H),7.65(d,J＝1.7Hz,1H),7.53(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.15–7.00(m,2H),6.62(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),6.07(d,J＝8.5Hz,1H),4.72(m,1H),4.37(dd,J＝9.4,6.8Hz,1H),4.15(m,1H),3.96(s,3H),3.09(s,6H),3.05–2.69(m,1H),2.54(s,3H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝414.23；实验测得：414.20。实验值与理论值相符。
制备例61，终产物LB160：2-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000350
-7-基)氨基)苯甲酸甲酯。
Figure PCTCN2020073380-appb-000351
第一步，合成2-((9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000352
-7-基)氨基)苯甲酸甲酯(LB160-2)：
向反应瓶内加入C-9(200.0mg，0.54mmol)，LB160-1(262.6mg，1.68mmol)，乙腈(50mL)，DIPEA(311.2mg，2.56mmol)，碘化钠(12.2mg，0.081mmol)，升温至回流反应。体系旋干，加入水(100mL)，EA(80mL)，振荡后分液，水相EA萃取(50mL*2)，合并有机相，水洗(80mL*3)，饱和食盐 水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物182.3mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝427.07；实验测得：426.90。实验值与理论值相符。
第二步，合成2-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000353
-7-基)氨基)苯甲酸甲酯(LB160)：
向反应瓶内加入LB160-2(182.3mg，0.43mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(117.6mg，0.57mmol)，碳酸钾(93.9mg，0.68mmol)，1,4-二氧六环(20mL)，水(1mL)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(18.9mg，0.024mmol)再次用氮气置换三次，升温至体系回流。反应完毕，降温，加入水(70mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相用EA萃取(40mL*2)，合并有机相，水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(40mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得粗品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品40.1mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ8.23(d,J＝6.2Hz,1H),7.92(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.70(s,1H),7.61–7.55(m,2H),7.52(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),7.14(m,1H),6.59(m,1H),6.07–5.96(m,1H),4.83(dd,J＝14.1,7.6Hz,1H),4.39(m,1H),4.14–3.98(m,1H),3.93(d,J＝3.7Hz,6H),3.06(m,1H),2.60(s,3H),2.38(td,J＝11.9,6.5Hz,1H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝429.20；实验测得：429.10。实验值与理论值相符。
制备例62，终产物LB164：(3-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000354
-7-基)氨基)苯基)甲醇。
Figure PCTCN2020073380-appb-000355
第一步，合成3-((9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000356
-7-基)氨基)苯甲酸甲酯(LB164-2)：
向反应瓶内加入C-9(200.0mg，0.54mmol)，LB164-1(164.9mg，1.09mmol)，DMF(15mL)，DIPEA(358.1mg，2.77mmol)，碘化钠(12.2mg，0.081mmol)，升温至60℃反应。反应完毕，降温，加入水(50mL)，EA(40mL)，振荡后分液，水相EA萃取(30mL*2)，合并有机相，水洗(40mL*2)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物118.2mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝427.07；实验测得：426.90。实验值与理论值相符。
第二步，合成3-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000357
-7-基)氨基)苯甲酸甲酯(LB164-3)：
向反应瓶内加入LB164-2(118.2mg，0.28mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(76.4mg，0.37mmol)，碳酸钾(62.2mg，0.45mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(12.4mg，0.015mmol)，再次用氮气置换三次，升温至100℃反应。反应完毕，降温，加入水(50mL)，EA(30mL)，振荡后分液，水相用EA萃取(40mL*2)，合并有机相，水洗(40mL*2)，饱和食盐水洗(40mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，得产品62.3mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝429.20；实验测得：429.10。实验值与理论值相符。
第三步，合成(3-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000358
-7-基)氨基)苯基)甲醇(LB164)：
向反应瓶内加入LB164-3(62.3mg，0.15mmol)，THF(10mL)，用氮气置换反应体系中空气四次，冷却至0-10℃，分批加入LiAlH 4(56.9mg，1.50mmol)，加毕，0-10℃条件下，反应1h。向体系内加入水(10mL)淬灭反应，减压浓缩除去四氢呋喃，残留物加入20EA(20mL)，振荡后分液，水相用EA萃取(20mL*2),合并有机相，水洗(20mL*2),饱和食盐水洗(30mL),有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品1.6mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝401.20；实验测得：401.10。实验值与理论值相符。
制备例63，终产物LB170：2-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000359
-7-基)氨基)苯酚。
Figure PCTCN2020073380-appb-000360
第一步，合成9-溴-N-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000361
-7-胺(LB170-2)：
向反应瓶内加入C-9(100.6mg，0.27mmol)，LB170-1(104.3mg，0.85mmol)，DMF(10mL)，DIPEA(174.8mg，1.35mmol)，碘化钠(6.1mg，0.041mmol)，升温至60℃反应。反应完毕，降温，加入水(50mL)，EA(40mL)，振荡后分液，水相用EA萃取(25mL*2)，合并有机相，水洗(40mL*2)，饱和食盐水洗(30mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物82.2mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝399.07；实验测得：399.00。实验值与理论值相符。
第二步，合成N-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000362
-7-胺(LB170-3)：
向反应瓶内加入LB170-2(82.2mg，0.21mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(56.2mg，0.27mmol)，碳酸钾(44.7mg，0.33mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(9.8mg，0.012mmol)，再次用氮气置换三次，外浴100℃反应。反应完毕，降温，加入水(50mL)， EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(30mL*2)，合并有机相，水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(40mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，得产品44.3mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝401.20；实验测得：401.10。实验值与理论值相符。
第三步，合成2-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000363
-7-基)氨基)苯酚(LB170)：
向反应瓶内加入LB170-3(42.1mg，0.053mmol)，DCM(5mL)，滴加BBr 3(0.1mL)，室温搅拌，LC-MS监控反应。向100mL烧杯内，加入50mL冰水混合物，将反应体系小心滴加到冰水中，滴加完毕后，加入30mLDCM，振荡后分液，水相DCM萃取(50mL*3)，合并有机相，水洗(50mL*3)，饱和食盐水洗(50mL)，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物中压制备色谱分离，得产品0.7mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝387.19；实验测得：387.10。实验值与理论值相符。
制备例64，终产物LB171：3-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000364
-7-基)氨基)苯酚。
Figure PCTCN2020073380-appb-000365
第一步，合成9-溴-N-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000366
-7-胺(LB171-2)：
向反应瓶内加入C-9(100.3mg，0.27mmol)，LB171-1(104.5mg，0.85mmol)，DMF(10mL)，DIPEA(175.5mg，1.36mmol)，碘化钠(6.1mg，0.041mmol)，升温至60℃反应。反应完毕，降温，加入水(50mL)，EA(30mL)，振荡后分液，水相EA萃取(30mL*2)，合并有机相，水洗(40mL*2)，饱和食盐水洗(30mL*2)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物88.2mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝399.07；实验测得：399.00。实验值与理论值相符。
第二步，合成N-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000367
-7-胺(LB171-3)：
向反应瓶内加入LB171-2(88.2mg，0.22mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(61.2mg，0.29mmol)，碳酸钾(47.6mg，0.35mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(9.2mg，0.011mmol)，再次用氮气置换三次，外温100℃反应。反应完毕，降温，加入水(50mL)， EA(50mL)，振荡后分液，水相用EA萃取(40mL*2)，合并有机相，水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品74.2mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝401.20；实验测得：401.10。实验值与理论值相符。
第三步，合成3-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000368
-7-基)氨基)苯酚(LB171)：
向反应瓶内加入LB171-3(34.0mg，0.085mmol)，DCM(5mL)，滴加BBr 3(0.1mL)，室温搅拌，LC-MS监控反应。向100mL烧杯内，加入40mL冰水混合物，将反应体系小心滴加到冰水中，滴加完毕后，加入30mLDCM，振荡后分液，水相DCM萃取(50mL*3)，合并有机相，水洗(50mL*3)，饱和食盐水洗(50mL)，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品12.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝387.19；实验测得：387.10。实验值与理论值相符。
制备例65，终产物LB173：2-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000369
-7-基)氨基)苯甲酸。
Figure PCTCN2020073380-appb-000370
合成2-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000371
-7-基)氨基)苯甲酸(LB173)：
向25mL单口瓶内加入LB160(12.1mg，0.028mmol)，氢氧化锂一水合物(12.6mg，0.53mmol)，甲醇(2.5mL)，水(2.5mL)，室温搅拌。反应完毕，减压蒸馏，残留物加入水(50mL)，MTBE甲基叔丁醚(50mL)，分液，水相用MTBE(50mL*2)洗涤，有机相弃取；水相用1mol/L稀盐酸调节pH＝2-3，MTBE(30mL*2)萃取，合并有机相，水洗(30mL*3)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，快速中压制备色谱分离，得目标化合物8.1mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.84(s,1H),7.65(s,1H),7.53(s,1H),7.41(s,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),6.61(t,J＝7.5Hz,1H),6.13(d,J＝8.3Hz,1H),4.72(s,1H),4.56(s,1H),4.26(s,1H),3.98(s,3H),3.04(s,1H),2.54(s,4H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝415.18；实验测得：415.20。实验值与理论值相符。
制备例66，终产物LB175：2-(2-((9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000372
-7-基)氨基)苯基)乙酸甲酯。
Figure PCTCN2020073380-appb-000373
第一步，合成甲基2-(2-((9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000374
-7-基)氨基)乙酸苯酯(LB175-2)：
向反应瓶内加入C-9(300.5mg，0.81mmol)，LB175-1：2-氨基-苯乙酸甲酯(404.1mg，2.45mmol)，乙腈(40mL)，DIPEA(527.6mg，4.09mmol)， 碘化钠(18.0mg,0.12mmol)，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残留物加入水(100mL)，EA(80mL)，振荡后分液，水相EA萃取(50mL*2)，合并有机相，水洗(80mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物266.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝441.08；实验测得：441.10。实验值与理论值相符。
第二步，合成2-(2-((9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000375
-7-基)氨基)苯基)乙酸甲酯(LB175)：
向反应瓶内加入LB175-2(266.1mg，0.60mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(164.4mg，0.79mmol)，碳酸钾(130.2mg，0.95mmol)，1,4-二氧六环(20mL)，水(1mL)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(26.6mg，0.033mmol)，再次用氮气置换三次，外温100℃反应。反应完毕，降温，加入水(80mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相用EA萃取(50mL*2)，合并有机相，水洗(50mL*3)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得产品184.0mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ7.85(s,1H),7.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.53(d,J＝6.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.7Hz,1H),7.09(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),6.94(m,1H),6.66(td,J＝7.4,1.0Hz,1H),5.98(d,J＝8.0Hz,1H),4.83(dd,J＝14.0,7.5Hz,1H),4.38(dd,J＝10.7,6.5Hz,1H),4.09(m,1H),3.97(s,3H),3.75(s,3H),3.66(d,J＝6.7Hz,2H),3.05(m,1H),2.63(s,3H),2.41–2.27(m,1H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝443.50；实验测得：443.10；实验值与理论 值相符。
制备例67，终产物LB181：N-甲基-3-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000376
-7-基)氨基)苯甲酰胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000377
第一步，合成3-(((9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000378
-7-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺(LB181-2)：
向反应瓶内加入C-9(120.6mg，0.33mmol)，LB181-1(147.2mg，0.98mmol)，DMF(10mL)，DIPEA(214.6mg，1.66mmol)，碘化钠(7.5mg，0.050mmol)，升温至60℃反应。反应完毕，降温，加入水(50mL)，EA(30mL)，振荡后分液，水相EA萃取(30mL*2)，合并有机相，水洗(40mL*2)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物66.6mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝426.09；实验测得：426.00。实验值与理论值相符。
第二步，合成N-甲基-3-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000379
-7-基)氨基)苯甲酰胺(LB181)：
向反应瓶内加入LB181-2(66.6mg，0.16mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(45.8mg，0.22mmol)，碳酸钾(34.8mg，0.25mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，用氮气置换 反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(7.2mg，0.0088mmol)，再次用氮气置换三次，升温至100℃反应。降温，加入水(50mL)，EA(40mL)，振荡后分液，水相用EA萃取(40mL*2)，合并有机相，水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(40mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，得产品21.1mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ7.75(d,J＝0.8Hz,1H),7.66–7.59(m,2H),7.52(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.06(t,J＝7.9Hz,1H),7.00(t,J＝2.0Hz,1H),6.93–6.88(m,1H),6.29–6.24(m,1H),6.19(d,J＝5.4Hz,1H),4.85–4.68(m,1H),4.37(dd,J＝10.0,6.7Hz,1H),4.11(m,1H),3.94(s,3H),2.96(d,J＝4.8Hz,4H),2.55(s,3H),2.46–2.07(m,1H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝428.21；实验测得：428.30。实验值与理论值相符。
制备例68，终产物LB185：2-(2-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000380
-7-基)氨基)苯基)乙酸。
Figure PCTCN2020073380-appb-000381
合成2-(2-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000382
-7-基)氨基)苯基)乙酸(LB185)：
向25mL单口瓶内加入LB175(144.3mg，0.10mmol)，甲醇(5mL)， 水(5mL)，氢氧化锂一水合物(24.3mg，1.01mmol)，室温搅拌，LCMS监控反应。反应完毕，减压蒸馏，残留物加入水(50mL)，MTBE洗涤(50mL*2)萃取，有机相弃取，水相用1mol/L稀盐酸调节pH＝1-3，MTBE(30mL*2)萃取，合并有机相，水洗(40mL*3)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，快速中压制备色谱分离，得目标化合物48.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝429.20；实验测得：429.10。实验值与理论值相符。
制备例69，终产物LB186：N-甲基-2-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000383
-7-基)氨基)苯甲酰胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000384
第一步，合成2-(((9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000385
-7-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺(LB186-2)：
向反应瓶内加入C-9(200.1mg，0.53mmol)，LB186-1(243.3mg，1.62mmol)，DIPEA(347.7mg，2.68mmol)，碘化钠(12.0mg，0.080mmol)，乙腈(30mL)，升温至回流，LC-MS监控反应。加入水(50mL)，EA(100mL)，振荡后分液，水相EA萃取(40mL*2)，合并有机相，水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物186.3mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝426.09；实验测得：426.00。实验值与理论值相符。
第二步，合成N-甲基-2-(((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000386
-7-基)氨基)苯甲酰胺(LB186)：
向反应瓶内加入LB186-2(186.3mg，0.44mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(121.9mg，0.59mmol)，碳酸钾(94.9mg，0.69mmol)，1,4-二氧六环(20mL)，水(1mL)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(19.1mg，0.024mmol)再次用氮气置换三次，升温至回流，LC-MS监控反应。加入水(80mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(50mL*2)，合并有机相，水洗(80mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品70.8mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ7.82(d,J＝0.8Hz,1H),7.74–7.65(m,2H),7.54(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.09(m,1H),6.68–6.55(m,1H),6.43(s,1H),6.04(d,J＝8.3Hz,1H),4.83(dd,J＝14.1,7.4Hz,1H),4.38(dd,J＝10.7,6.7Hz,1H),4.12(m,1H),3.99(s,3H),3.13–2.96(m,4H),2.64(s,3H),2.51–2.32(m,1H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝428.21；实验测得：428.10。实验值与理论值相符。
制备例70，终产物LB192：2-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000387
-7-基)氨基)苯基)甲醇。
Figure PCTCN2020073380-appb-000388
合成2-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000389
-7-基)氨基)苯基)甲醇(LB192)：
向反应瓶内加入LB160(15.3mg，0.036mmol)，THF(5mL)，用氮气置换反应体系中空气三次，冷却至0-10℃，分批加入LiAlH 4(13.6mg，0.36mmol)，加完后，在0-10℃条件下，反应1h。反应完毕，向体系内加入水(20mL)淬灭反应，有机相减压浓缩，残留物加入20mLEA，振荡后分液，水相用EA萃取(20mL*2),合并有机相，有机相水洗(20mL*2)，饱和食盐水洗(40mL),无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品7.1mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ7.75(d,J＝0.7Hz,1H),7.68(d,J＝1.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.51(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.06–6.93(m,2H),6.61(m,1H),6.08(d,J＝8.1Hz,1H),4.72(s,3H),4.50–4.37(m,1H),4.16(m,1H),3.94(s,3H),2.99(m,1H),2.56(s,4H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝401.20；实验测得：401.10。实验值与理论值相符。
制备例71，终产物LC01：N-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000390
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000391
第一步，合成9-溴-N-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000392
-7-胺(LC01-2)：
向反应瓶内加入C-9(150.3mg，0.40mmol)，LC01-1(104.8mg，0.81mmol)，乙腈(15mL)，DIPEA(260.1mg，2.01mmol)，碘化钠(9.1mg，0.060mmol)，升温至回流反应。反应完毕，加入水(50mL)，EA(100mL)，振荡后分液，水相EA萃取(40mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物93.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝407.04；实验测得：407.00。实验值与理论值相符。
第二步，合成N-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000393
-7-胺(LC01)：
向反应瓶内加入LC01-2(93.1mg，0.23mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(64.4mg，0.31mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，碳酸钾(50.0mg，0.36mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(10.0mg，0.012mmol)，再次用氮气置换三次，外浴100℃反应。反应完毕，降温，加入水(30mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(40mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(40mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压 浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗产品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品16.8mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ7.73(d,J＝0.7Hz,1H),7.66–7.56(m,2H),7.52(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),6.79(m,1H),6.52(m,1H),5.97(m,1H),4.92–4.73(m,1H),4.25(dd,J＝10.7,6.8Hz,1H),4.05(m,1H),3.94(s,3H),3.03(m,1H),2.57(s,3H),2.28(m,1H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝407.17；实验测得：407.00。实验值与理论值相符。
制备例72，终产物LC03：2-(4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000394
-7-基)氨基)苯基)乙腈。
Figure PCTCN2020073380-appb-000395
第一步，合成2-(4-((9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000396
-7-基)氨基)苯基)乙腈(LC03-2)：
向反应瓶内加入C-9(150.8mg，0.41mmol)，LC03-1(107.7mg，0.82mmol)，乙腈(25mL)，DIPEA(267.6mg，2.07mmol)，碘化钠(11.1mg，0.074mmol)，升温至回流反应。反应完毕，降温，加入水(80mL)，EA(100mL)，振荡后分液，水相EA萃取(50mL*2)，合并有机相，水洗(100mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物120.9mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝410.07；实验测得：409.90。实验值与理论值相符。
第二步，合成2-(4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000397
-7-基)氨基)苯基)乙腈(LC03)：
向反应瓶内加入LC03-2(120.9mg，0.30mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(81.9mg，0.40mmol)，1,4-二氧六环(15mL)，水(0.75mL)，碳酸钾(65.1mg，0.47mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(13.5mg，0.017mmol)，再次用氮气置换三次，升温至体系回流。反应完毕，降温，加入水(50mL)，EA(40mL)，振荡后分液，水相EA萃取(40mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL*3)，饱和食盐水洗(40mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，得产品46.8mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ7.72(s,1H),7.63(d,J＝1.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.51(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.02–6.96(m,2H),6.36–6.28(m,2H),4.77(m,1H),4.30(dd,J＝10.3,6.7Hz,1H),4.07(m,1H),3.93(s,3H),3.55(s,2H),3.01(m,1H),2.55(s,3H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝410.20；实验测得：410.00。实验值与理论值相符。
制备例73，终产物LC07：3-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000398
-7-基)氨基)苯甲腈。
Figure PCTCN2020073380-appb-000399
第一步，合成3-((9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000400
-7-基)氨基)苄腈(LC07-2)：
向反应瓶内加入C-9(150.9mg，0.41mmol)，LC07-1(98.4mg，0.83mmol)，乙腈(30mL)，DIPEA(270.3mg，2.09mmol)，碘化钠(9.9mg，0.066mmol)，升温至回流反应。反应完毕，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(30mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物72.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝394.06；实验测得：393.90。实验值与理论值相符。
第二步，合成3-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000401
-7-基)氨基)苄腈(LC07)：
向反应瓶内加入LC07-2(72.1mg，0.18mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(50.7mg，0.25mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，碳酸钾(38.6mg，0.28mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(9.0mg，0.011mmol)，再次用氮气置换三次，升温至100℃反应。反应完毕，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(50mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(40mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品14.8mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ7.70(s,1H),7.62–7.48(m,3H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.18–7.06(m,1H),6.93(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.51(dd,J＝8.1,1.3Hz,2H),4.78(dd,J＝14.5,7.4Hz,1H),4.30(s,1H),4.17–4.00(m,2H),3.93(s,3H),3.01(m,1H),2.54(s,3H),2.25(m,1H),2.10(s,1H),1.81–1.40(m,0H),1.26(s,0H),0.86(d,J＝15.2Hz,1H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝396.19；实验测得：396.00。实验值与理论值相符。
制备例74，终产物LC09：2-(2-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000402
-7-基)氨基)苯基)乙腈。
Figure PCTCN2020073380-appb-000403
第一步，合成2-(2-((9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000404
-7-基)氨基)苯基)乙腈(LC09-2)：
向反应瓶内加入C-9(150.1mg，0.40mmol)，LC09-1(107.3mg，0.81mmol)，乙腈(30mL)，DIPEA(264.5mg，2.04mmol)，碘化钠(9.1mg，0.060mmol)，升温至回流反应。反应完毕，加入水(50mL)，EA(100mL)，振荡后分液，水相EA萃取(50mL*2)，合并有机相，有机相水洗(100mL*3)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物26.7mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝408.07；实验测得：407.90。实验值与理论值相符。
第二步，合成2-(2-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000405
-7-基)氨基)苯基)乙腈(LC09)：
向反应瓶内加入LC09-2(26.7mg，0.066mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(18.4mg，0.088mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，碳酸钾(14.5mg，0.11mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(3.1mg，0.0037mmol)，再次用氮气置换三次，升温至体系回流。反应完毕，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(30mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL*3)，饱和食盐水洗(40mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗产品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品4.8mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ7.74(s,1H),7.67–7.60(m,2H),7.53(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.13(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.07–6.93(m,1H),6.70(m,1H),6.08(d,J＝8.2Hz,1H),4.86–4.70(m,1H),4.45(m,1H),4.07(m,1H),3.90(s,3H),3.81(d,J＝6.3Hz,1H),3.62(s,2H),3.10-2.91(m,1H),2.55(s,3H),2.33(dd,J＝17.7,10.7Hz,0H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝410.20；实验测得：410.00。实验值与理论值相符。
制备例75，终产物LC10：N-甲基-2-(3-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑 -4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000406
-7-基)氨基)苯基)乙酰胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000407
第一步，合成2-(3-((9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000408
-7-基)氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺(LC10-2)：
向反应瓶内加入C-9(156.5mg，0.42mmol)，LC10-1(144.3mg，0.88mmol)，乙腈(30mL)，DIPEA(275.3mg，2.13mmol)，碘化钠(11.4mg，0.076mmol)，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残留物加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(30mL*2)，合并有机相，水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物88.6mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝440.10；实验测得：439.90。实验值与理论值相符。实验值与理论值相符。
第二步，合成N-甲基-2-(3-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000409
-7-基)氨基)苯基)乙酰胺(LC10)：
向反应瓶内加入LC10-2(88.6mg，0.20mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(56.2mg，0.27mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，碳酸钾(44.0mg，0.32mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(9.4mg，0.012mmol)，再次用氮气置换三次，升温至100℃反应。反应完毕，加入水(50mL)，EA(50 mL)，振荡后分液，水相EA萃取(40mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗产品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品10.4mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ7.69(d,J＝0.9Hz,1H),7.65–7.56(m,2H),7.50(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.02(t,J＝7.8Hz,1H),6.51(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),6.24(t,J＝1.9Hz,1H),6.22–6.17(m,1H),5.25(s,1H),4.82–4.70(m,1H),4.31(dd,J＝10.2,6.8Hz,1H),4.05(m,1H),3.93(s,3H),3.38(s,2H),2.99(m,1H),2.64(d,J＝4.8Hz,3H),2.53(s,3H),2.31–2.17(m,1H).
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝442.23；实验测得：442.00。实验值与理论值相符。
制备例76，终产物LC11：N-甲基-2-(2-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000410
-7-基)氨基)苯基)乙酰胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000411
第一步，合成2-(2-((9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000412
-7-基)氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺(LC11-2)：
向反应瓶内加入C-9(100.3mg，0.27mmol)，LC11-1(89.9mg，0.55mmol)，乙腈(20mL)，DIPEA(178.3mg，1.38mmol)，碘化钠(6.9mg，0.046mmol)，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残留物加入水(50mL)，EA(50mL)， 振荡后分液，水相EA萃取(40mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物105.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝440.10；实验测得：440.00。实验值与理论值相符。
第二步，合成N-甲基-2-(2-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000413
-7-基)氨基)苯基)乙酰胺(LC11)：
向反应瓶内加入LC11-2(105.1mg，0.24mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(66.6mg，0.32mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，碳酸钾(52.1mg，0.38mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(10.8mg，0.014mmol)，再次用氮气置换三次，升温至回流反应。反应完毕，降温，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(40mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗产品，粗产品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品33.3mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ7.72(d,J＝2.0Hz,2H),7.66(s,1H),7.48(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.00(m,1H),6.92(m,1H),6.61(m,1H),5.99(d,J＝8.1Hz,1H),5.77(s,1H),4.81(dd,J＝14.3,7.7Hz,1H),4.33(dd,J＝11.0,6.5Hz,1H),4.00(s,1H),3.91(s,3H),3.61(d,J＝14.2Hz,1H),3.57–3.45(m, 1H),3.01(m,1H),2.84(d,J＝4.7Hz,3H),2.54(d,J＝10.5Hz,3H),2.38–2.28(m,1H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝442.23；实验测得：442.00。实验值与理论值相符。
制备例77，终产物LC18：4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000414
-7-基)氨基)苯甲腈。
Figure PCTCN2020073380-appb-000415
第一步，合成4-((9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000416
-7-基)氨基)苯甲腈(LC18-2)：
向反应瓶内加入C-9(151.1mg，0.41mmol)，LC18-1(239.8mg，2.03mmol)，乙腈(20mL)，DIPEA(293.1mg，2.27mmol)，碘化钠(620.6mg，4.14mmol)，升温至回流反应。反应完毕，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(30mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物42.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝394.06；实验测得：393.70。实验值与理论值相符。
第二步，合成4-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000417
-7-基)氨基)苯甲腈(LC18)：
向反应瓶内加入LC18-2(42.1mg，0.11mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(30.3mg，0.15mmol)，1,4-二氧 六环(5mL)，水(0.25mL)，碳酸钾(23.9mg，0.17mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(5.0mg，0.0061mmol)，再次用氮气置换三次，升温至100℃反应。反应完毕，加入水(50mL)，EA(20mL)，振荡后分液，水相EA萃取(40mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(40mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品12.8mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ7.69(d,J＝0.9Hz,1H),7.58–7.47(m,3H),7.47–7.39(m,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),6.44–6.21(m,2H),4.84–4.68(m,1H),4.44–4.31(m,2H),4.07(m,1H),3.93(s,3H),3.09–2.93(m,1H),2.52(s,3H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝396.19；实验测得：395.80。实验值与理论值相符。
制备例78，终产物LC20：2-(3-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000418
-7-基)氨基)苯基)乙腈。
Figure PCTCN2020073380-appb-000419
第一步，合成2-(3-((9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000420
-7-基)氨基)苯基)乙腈(LC20-2)：
向反应瓶内加入C-9(120.3mg，0.33mmol)，LC20-1(86.6mg，0.66mmol)，乙腈(30mL)，DIPEA(215.8mg，1.67mmol)，碘化钠(8.9mg，0.060mmol)，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残留物加入水(100mL)，EA(100mL)， 振荡后分液，水相EA萃取(40mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL*3)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物110.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝408.07；实验测得：407.70。实验值与理论值相符。
第二步，合成2-(3-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000421
-7-基)氨基)苯基)乙腈(LC20):
向反应瓶内加入LC20-2(110.1mg，0.27mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(77.0mg，0.37mmol)，1,4-二氧六环(15mL)，水(0.75mL)，碳酸钾(59.0mg，0.43mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(12.2mg，0.015mmol)，再次用氮气置换三次，升温至回流反应。反应完毕，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(40mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品24.6mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ7.71(d,J＝0.8Hz,1H),7.64–7.57(m,2H),7.51(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.01(m,1H),6.56(d,J＝7.6Hz,1H),6.38(s,1H),6.22–6.11(m,1H),4.82–4.68(m,1H),4.31(m,1H),4.13–3.96(m,2H),3.92(s,3H),3.57(s,2H),2.98(m,1H),2.53(s,3H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝410.20；实验测得：410.90。实验值与理论值相符。
制备例79，终产物LC29：N-(2-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000422
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000423
第一步，合成9-溴-N-(2-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000424
-7-胺(LC29-2)：
向反应瓶内加入C-9(151.1mg，0.41mmol)，LC29-1(125.1mg，0.83mmol)，乙腈(30mL)，DIPEA(268.7mg，2.08mmol)，碘化钠(17.9mg，0.21mmol)，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残留物加入水(50mL)，EA(30mL)，振荡后分液，水相EA萃取(30mL*2)，合并有机相，有机相水洗(40mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物96.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝426.12；实验测得：426.10。
第二步，合成N-(2-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000425
-7-胺(LC29)
向反应瓶内加入LC29-2(96.1mg，0.23mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(64.3mg，0.31mmol)，碳酸钾(49.8mg，0.36mmol)，1,4-二氧六环(15mL)，水(0.75mL)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(10.7mg，0.013mmol)， 再次用氮气置换三次，升温至100℃反应。反应完毕，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(30mL*3)，合并有机相，有机相水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(40mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品24.4mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz):δ7.66(d,J＝0.8Hz,1H),7.58(d,J＝1.7Hz,1H),7.53(s,1H),7.47(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),6.95(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),6.90(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.54(m,1H),5.90(d,J＝8.0Hz,1H),4.83–4.72(m,1H),4.29(m,1H),4.01(m,1H),3.90(s,3H),3.48(s,2H),2.97(m,1H),2.54(s,3H),2.26(s,6H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝428.25；实验测得：428.10。实验值与理论值相符。
制备例80，终产物LC31：N-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000426
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000427
第一步，合成9-溴-N-(3-((二甲氨基)甲基)苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000428
-7-胺(LC31-2)：
向反应瓶内加入C-9(154.1mg，0.41mmol)，LC31-1(127.7mg，0.85mmol)，乙腈(30mL)，DIPEA(269.8mg，2.09mmol)，碘化钠(17.9mg， 0.21mmol)，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残留物加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(50mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物83.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝426.12；实验测得：426.40。实验值与理论值相符。
第二步，合成N-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000429
-7-胺(LC31)：
向反应瓶内加入LC31-2(83.1mg，0.20mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(57.5mg，0.28mmol)，1,4-二氧六环(15mL)，水(0.75mL)，碳酸钾(43.7mg，0.32mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(9.4mg，0.012mmol)，再次用氮气置换三次，升温至回流反应。反应完毕，加入水(50mL)，EA(30mL)，振荡后分液，水相EA萃取(30mL*3)，合并有机相，有机相水洗(40mL*3)，饱和食盐水洗(40mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品14.8mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ7.69(d,J＝0.8Hz,1H),7.64(d,J＝1.7Hz,1H),7.55(s,1H),7.48(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),6.97(t,J＝7.7Hz,1H),6.57(d,J＝7.5Hz,1H),6.42(s,1H),6.17–6.06(m,1H),4.75(dd,J＝14.2,7.5Hz,1H),4.32(m,1H),4.04(m,1H),3.91(s,3H),3.64(s,1H),3.24(d,J＝4.8Hz,2H),3.05–2.89(m,1H),2.52(s,3H),2.14(s,6H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝428.25；实验测得：428.20。实验值与理论值相符。
制备例81，终产物LC56：2-(3-((1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000430
-7-基)氨基)苯氧基)乙烷-1-醇2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000431
第一步，合成4-(7-((3-(2-羟基乙氧基)苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000432
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(LC56-2)：
向反应瓶内加入LB77-2(149.3mg，0.35mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(140.9mg，0.46mmol)，1,4-二氧六环(15mL)，水(0.75mL)，碳酸钾(75.5mg，0.55mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(14.9mg，0.018mmol)，再次用氮气置换三次，升温至100℃反应。反应完毕，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相用EA萃取(30mL*2)，合并有机相，水洗(50mL)，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗产品，粗产品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品125.5mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝532.28；实验测得：532.40。实验值与理论值相符。
第二步，合成2-(3-((1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二 氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000433
-7-基)氨基)苯氧基)乙烷-1-醇2,2,2-三氟乙酸盐(LC56)：
向反应瓶内加入LC56-2(90.3mg，0.17mmol)，加入盐酸的乙醇溶液(5mL,33％含量)，室温下搅拌反应。反应完毕，减压浓缩，残留物中压制备色谱分离流动相(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品14.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝432.23；实验测得：432.10。实验值与理论值相符。
制备例82，终产物LC75：3-((1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000434
-7-基)氨基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000435
第一步，合成4-(7-((3-氰基苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000436
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(LC75-2)：
向反应瓶内加入LC07-2(142.3mg，0.36mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(150.7mg，0.49mmol)，1,4-二氧六环(15mL)，水(0.75mL)，碳酸钾(78.7mg，0.57mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(16.2mg，0.020mmol)，再次用氮气置换三次，升温至回流反应。反应完毕，降温，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相用EA萃取(50 mL*2)，合并有机相，水洗(50mL*3)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品45.3mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝497.26；实验测得：497.20。实验值与理论值相符。
第二步，合成3-((1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000437
-7-基)氨基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸盐(LC75)：
向反应瓶内加入LC75-2(34.5mg，0.069mmol)，加入二氯甲烷(10mL)，三氟乙酸(1mL),室温搅拌反应。反应完毕，减压浓缩，残留物中压制备色谱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品14.2mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝397.21；实验测得：397.20。实验值与理论值相符。
制备例83，终产物LC79：N-(3-氯苯基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000438
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000439
第一步，合成9-溴-N-(3-氯苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000440
-7-胺(LC79-2)：
向反应瓶内加入C-9(250.3mg，0.67mmol)，LC79-1(257.3mg，2.02mmol)，乙腈(40mL)，DIPEA(439.1mg，3.40mmol)，碘化钠(32.2mg，0.22mmol)，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残留物加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(30mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物186.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝403.02；实验测得：403.00。实验值与理论值相符。
第二步，合成4-(7-(((3-氯苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000441
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(LC79-3)：
向反应瓶内加入LC79-2(186.1mg，0.46mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(192.4mg，0.62mmol)，1,4-二氧六环(20mL)，水(1mL)，碳酸钾(99.8mg，0.72mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(20.7mg， 0.025mmol)，再次用氮气置换三次，升温至100℃反应。反应完毕，降温，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(50mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗产品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品87.8mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝506.22；实验测得：506.20。实验值与理论值相符。
第三步，合成N-(3-氯苯基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000442
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(LC79)：
向反应瓶内加入LC79-3(38.8mg，0.076mmol)，加入二氯甲烷(10mL)，三氟乙酸(1mL)，室温搅拌反应。反应完毕，减压浓缩，残留物中压制备色谱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品28.8mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ7.47(d,J＝1.3Hz,1H),7.40–7.31(m,2H),6.89(m,1H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),6.25(m,1H),6.07–5.99(m,1H),5.91(s,1H),4.72(dd,J＝14.2,7.5Hz,1H),4.20(dd,J＝10.6,6.7Hz,1H),4.06–3.88(m,1H),3.77(s,2H),3.35(s,2H),3.20–2.91(m,3H),2.48(s,3H),2.22–2.04(m,1H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝406.17；实验测得：406.10。实验值与理论值相符。
制备例84，终产物LC84：N-(2-氯苯基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000443
-7-胺2,2,2-三氟 乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000444
第一步，合成9-溴-N-(2-氯苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000445
-7-胺(LC84-2)：
向反应瓶内加入C-9(300.4mg，0.81mmol)，LC84-1(311.6mg，2.44mmol)，乙腈(40mL)，DIPEA(530.6mg，4.11mmol)，碘化钠(38.9mg，0.26mmol)，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残留物加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡分液，水相EA萃取(50mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(40mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物100.7mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝405.02；实验测得：405.10。实验值与理论值相符。
第二步，合成4-(7-(((2-氯苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000446
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(LC84-3)：
向反应瓶内加入LC84-2(100.7mg，0.25mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(102.9mg，0.33mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，碳酸钾(53.3mg，0.39mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合 物(11.2mg，0.014mmol)，再次用氮气置换三次，升温至回流反应。反应完毕，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(30mL*2)，合并有机相，水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(40mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品67.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝506.22；实验测得：506.10。实验值与理论值相符。
第三步，合成N-(2-氯苯基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000447
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(LC84)：
向反应瓶内加入LC84-3(38.8mg，0.076mmol)，加入二氯甲烷(3mL)，三氟乙酸(1mL)，室温下搅拌反应。反应完毕，减压浓缩，残留物中压制备色谱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品24.6mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ7.49(s,1H),7.47–7.39(m,2H),7.27(d,J＝3.1Hz,1H),6.91(m,1H),6.62(m,1H),5.96(d,J＝8.1Hz,2H),4.83(dd,J＝14.2,7.5Hz,1H),4.39–4.28(m,1H),4.10–3.96(m,1H),3.83(s,2H),3.41(s,2H),3.19–2.97(m,4H),2.55(s,3H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝406.17；实验测得：406.00。实验值与理论值相符。
制备例85，终产物LC87：2-(3-((1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶基-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000448
-7-基)氨基)苯基)乙酸。
Figure PCTCN2020073380-appb-000449
第一步，合成4-(7-((3-(2-甲氧基-2-氧乙基)苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000450
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(LC87-1)：
向反应瓶内加入LB62-1(238.3mg，0.54mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(218.7mg，0.71mmol)，1,4-二氧六环(20mL)，水(1mL)，碳酸钾(117.2mg，0.85mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(24.2mg，0.030mmol)，再次用氮气置换三次，升温至100℃反应。反应完毕，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(50mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品110.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝544.28；实验测得：544.30。实验值与理论值相符。
第二步，合成2-(3-((9-(1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000451
-7-基)氨基) 苯基)乙酸(LC87-2)：
向25mL单口瓶内加入LC87-1(70mg，0.13mmol)，氢氧化锂一水合物(31.3mg，1.30mmol)，甲醇(3mL)，水(3mL)，室温搅拌反应。反应完毕，减压浓缩，残留物加入水(20mL)，MTBE(50mL*2)洗涤，有机相弃去，水相用1mol/L稀盐酸调节pH＝3-5，水相EA萃取(30mL*2)，合并有机相，水洗(30mL*3)，饱和食盐水洗(40mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物中压制备色谱分离，得目标化合物56.6mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝530.27；实验测得：530.00。实验值与理论值相符。
第三步，合成2-(3-((1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶基-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000452
-7-基)氨基)苯基)乙酸(LC87)：
向反应瓶内加入LC87-2(56.6mg，0.11mmol)，加入三氟乙酸/二氯甲烷(1:10，5mL)，室温反应。反应完毕，减压浓缩，残留物中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品24.9mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝430.22；实验测得：430.10。实验值与理论值相符。
制备例86，终产物LC97：3-((1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000453
-7-基)氨基)苯酚2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000454
第一步，合成3-(((9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000455
-7-基)氨基)苯酚(LC97-1)：
向反应瓶内加入LB171-2(100.5mg，0.25mmol)，DCM(10mL)，冰水浴中，滴加BBr 3(2.5mL)，滴加完毕后，升温到室温反应。反应完毕，向100mL烧杯内，加入50mL冰水混合物，将反应体系小心滴加到冰水中，滴加完毕后，DCM萃取(30mL)，水相再次用DCM萃取(30mL)，合并有机相，有机相水洗(20mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品88.2mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝385.06；实验测得：384.90。实验值与理论值相符。
第二步，合成4-(7-(((3-羟苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000456
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(LC97-2)：
向反应瓶内加入LC97-1(88.2mg，0.23mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(94.2mg，0.30mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，碳酸钾(49.9mg，0.36mmol)，用氮 气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(10.6mg，0.013mmol)，再次用氮气置换三次，升温至回流反应。反应完毕，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(30mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品36.6mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝488.26；实验测得：487.80。实验值与理论值相符。
第三步，合成3-((1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000457
-7-基)氨基)苯酚2,2,2-三氟乙酸盐(LC97)：
向反应瓶内加入LC97-2(18.2mg，0.038mmol)，加入三氟乙酸/二氯甲烷(1:10，5mL)，室温下搅拌反应。反应完毕，减压浓缩，残留物中压制备色谱分离流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品12.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝388.21；实验测得：388.10。实验值与理论值相符。
制备例87，终产物LC99：N-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000458
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000459
第一步，合成2-(2-((9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000460
-7-基)氨基)苯基)-N，N-二甲基乙酰胺(LC99-2)：
向反应瓶内加入C-9(300.0mg，0.80mmol)，LC99-1(175.5mg，0.97mmol)，乙腈(40mL)，DIPEA(516.9mg，4.01mmol)，碘化钠(38.4mg，0.26mmol)，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残留物加入水(50mL)，EA(30mL)，振荡后分液，水相EA萃取(30mL*2)，合并有机相，有机相水洗(80mL*2)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物105.5mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝456.12；实验测得：456.00。实验值与理论值相符。
第二步，合成N，N-二甲基-2-(2-(((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000461
-7-基)氨基)苯基)乙酰胺(LC99-3)：
向反应瓶内加入LC99-2(105.5mg，0.23mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(64.3mg，0.31mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.50mL)，碳酸钾(50.0mg，0.36mmol)，用氮气 置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(10.6mg，0.013mmol)，再次用氮气置换三次，升温至100℃反应。反应完毕，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(50mL*2)，合并有机相，有机相水洗(100mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，冷冻干燥，得产品68.9mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝456.24；实验测得：456.00。
第三步，合成N-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000462
-7-胺(LC99)：
向反应瓶内加入LC99-2(68.9mg，0.15mmol)，四氢呋喃(5mL)，三溴化硼的四氢呋喃溶液(2mL),升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残留物中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品10.8mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ7.65(s,1H),7.58(s,1H),7.55(d,J＝1.7Hz,1H),7.50–7.44(m,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),6.97–6.93(m,1H),6.92–6.86(m,1H),6.56(m,1H),5.92(d,J＝8.3Hz,1H),4.79(dd,J＝14.1,7.4Hz,1H),4.31(dd,J＝11.0,6.7Hz,1H),4.05–3.93(m,1H),3.92(s,3H),3.35–3.01(m,3H),2.92(dd,J＝13.5,3.5Hz,7H),2.82–2.69(m,1H),2.55(s,3H),2.53–2.44(m,1H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝442.26；实验测得：442.00。实验值与理论值相符。
制备例88，终产物LC101：N-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000463
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000464
第一步，合成2-(3-((9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000465
-7-基)氨基)苯基)-N，N-二甲基乙酰胺(LC101-2)：
向反应瓶内加入C-9(500.1mg，1.34mmol)，LC101-1(486.1mg，2.73mmol)，乙腈(50mL)，DIPEA(876.3mg，6.78mmol)，碘化钠(64.3mg，0.43mmol)，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残留物加入水(50mL)，EA(30mL)，振荡后分液，水相EA萃取(30mL*2)，合并有机相，有机相水洗(80mL*2)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物313.3mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝454.12；实验测得：454.00。实验值与理论值相符。
第二步，合成N，N-二甲基-2-(3-(((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000466
-7-基)氨基)苯基)乙酰胺(LC101-3)：
向反应瓶内加入LC101-2(313.3mg，0.69mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(188.0mg，0.90mmol)，碳酸钾(149.8mg，1.09mmol)，1,4-二氧六环(30mL)，水(1.5mL)，用氮气 置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(31.0mg，0.038mmol)，再次用氮气置换两次，外温100℃反应。反应完毕，降温，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(50mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，冷冻干燥，得产品132.9mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝456.24；实验测得：456.10。实验值与理论值相符。
第三步，合成N-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000467
-7-胺(LC101)：
向反应瓶内加入LC101-2(52.4mg，0.12mmol)，四氢呋喃(8mL)，硼烷的四氢呋喃溶液(2mL)，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残留物中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品12.4mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝442.26；实验测得：442.00。实验值与理论值相符。
制备例89，终产物LC117：4-((1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000468
-7-基)氨基)苯酚2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000469
第一步，合成4-((9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000470
-7-基)氨基)苯酚(LC117-1)：
向反应瓶内加入LB143-2(178.4mg，0.45mmol)，DCM(10mL)，冰水浴中，滴加BBr 3(4.5mL)，滴加完毕后，自然升温至室温。反应完毕，向100mL烧杯内，加入冰水混合物(50mL)，将反应体系小心滴加到冰水中，滴加完毕后，加入DCM(30mL)，振荡后分液，水相DCM萃取(50mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL*3)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品104.3mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝387.06；实验测得：387.00。实验值与理论值相符。
第二步，合成4-(7-(((4-羟苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000471
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(LC117-2)：
向反应瓶内加入LC117-1(104.3mg，0.27mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(111.1mg，0.36mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，碳酸钾(58.6mg，0.43mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合 物(12.4mg，0.015mmol)，再次用氮气置换三次，升温至100℃反应。反应完毕，降温，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(50mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗品中压制备色谱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品28.8mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝488.26；实验测得：488.10。实验值与理论值相符。
第三步，合成4-((1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000472
-7-基)氨基)苯酚2,2,2-三氟乙酸盐(LC117)：
向反应瓶内加入LC117-2(18.8mg，0.039mmol)，加入三氟乙酸/二氯甲烷(1:5，5mL)，室温下搅拌反应。反应完毕，减压浓缩，残留物中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品10.2mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝388.21；实验测得：388.00。实验值与理论值相符。
制备例90，终产物LC127：2-((1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000473
-7-基)氨基)苯酚2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000474
第一步，合成2-(((9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000475
-7-基)氨基)苯酚(LC127-1)：
向反应瓶内加入LB170-2(172.4mg，0.43mmol)，DCM(10mL)，冰水浴中，滴加BBr 3(4.5mL)，滴加完毕后，升至室温反应。反应完毕，向100mL烧杯内，加入50mL冰水混合物，将反应体系慢慢滴加到冰水中，滴加完毕后，加入DCM(30mL)萃取，水相用DCM萃取(50mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品88.3mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝387.06；实验测得：386.90。实验值与理论值相符。
第二步，合成4-(7-(((2-羟苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000476
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(LC127-2)：
向反应瓶内加入LC127-1(88.3mg，0.35mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(144.1mg，0.47mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，碳酸钾(76.0mg，0.55mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合 物(16.1mg，0.020mmol)，再次用氮气置换三次，升温至105℃反应。反应完毕，降温，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(50mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品48.8mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝488.26；实验测得：488.10。
第三步，合成2-(((9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000477
-7-基)氨基)苯酚2,2,2-三氟乙酸盐(LC127)：
向反应瓶内加入LC127-2(25mg，0.051mmol)，加入三氟乙酸/二氯甲烷(1:5，5mL)，室温反应。反应完毕，减压浓缩，残余物中压制备色谱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品12.7mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝388.21；实验测得：388.10。实验值与理论值相符。
制备例91，终产物LC128：4-((1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000478
-7-基)氨基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000479
第一步，合成4-(7-(((4-氰基苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000480
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(LC128-2)：
向反应瓶内加入LC18-2(117.1mg，0.30mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(122.2mg，0.40mmol)，1，4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，碳酸钾(65.1mg，0.47mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(13.8mg，0.017mmol)，再次用氮气置换三次，升温至100℃反应。反应完毕，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(50mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL*3)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品101.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝497.26；实验测得：497.00。实验值与理论值相符。
第二步，合成4-((1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000481
-7-基)氨基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸盐(LC128)：
向反应瓶内加入LC128-2(20.0mg，0.040mmol)，加入三氟乙酸/二氯甲烷(1:10，5mL)，室温下搅拌反应。反应完毕，减压浓缩，残留物中压制备色谱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品12.6mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ7.38(d,J＝6.7Hz,3H),7.26(d,J＝8.5Hz,2H),6.21(d,J＝8.5Hz,2H),5.87(s,1H),3.76(s,2H),3.34(s,2H),2.48(s,3H),1.83(m,7H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝397.21；实验测得：397.10。实验值与理论值相符。
制备例92，终产物LC131：N-甲基-2-(3-((1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢 吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000482
-7-基)氨基)苯基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000483
第一步，合成4-(1-甲基-7-((3-(2-(甲基氨基)-2-氧乙基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000484
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(LC131-2)：
向反应瓶内加入LC10-2(86.1mg，0.20mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(82.3mg，0.27mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，碳酸钾(44.3mg，0.32mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(9.2mg，0.011mmol)，再次用氮气置换三次，升温至100℃反应。反应完毕，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(50mL*2)，合并有机相，有机相水洗(100mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品80.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝543.30；实验测得：543.10。实验值与理论值相符。
第二步，合成N-甲基-2-(3-((1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000485
-7-基)氨基)苯基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(LC131)：
向反应瓶内加入LC131-2(40.1mg，0.074mmol)，加入三氟乙酸/二氯甲烷(1:10，5mL)，室温下搅拌反应。反应完毕，减压浓缩，残留物中压制 备色谱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品12.30mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝443.25；实验测得：443.10。实验值与理论值相符。
制备例93，终产物LC132：N-甲基-2-(2-(((1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基))-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000486
-7-基)氨基)苯基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000487
第一步，合成4-(1-甲基-7-((2-(2-(甲基氨基)-2-氧乙基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000488
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(LC132-2)：
向反应瓶内加入LC11-2(230.5mg，0.53mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(215.3mg，0.70mmol)，1,4-二氧六环(20mL)，水(1mL)，碳酸钾(115.1mg，0.83mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(24.4mg，0.030mmol)，再次用氮气置换三次，升温至100℃反应。反应完毕，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(50mL*2)，合并有机相，有机相水洗(100mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，冷 冻干燥，得产品203.7mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝543.30；实验测得：543.10实验值与理论值相符。
第二步，合成N-甲基-2-(2-(((1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基))-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000489
-7-基)氨基)苯基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(LC132)：
向反应瓶内加入LC132-2(50.0mg，0.081mmol)，加入三氟乙酸/二氯甲烷(1:10，5mL)，室温搅拌反应。反应完毕，减压浓缩，残留物中压制备色谱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品28.8mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝443.25；实验测得：443.10。实验值与理论值相符。
制备例94，终产物LC133：2-(4-((1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000490
-7-基)氨基)苯氧基)乙烷-1-醇2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000491
第一步，合成4-(7-(((4-(2-羟基乙氧基)苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000492
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(LC133-2)：
向反应瓶内加入LB68-2(190.5mg，0.45mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(182.6mg， 0.59mmol)，1,4-二氧六环(20mL)，水(1mL)，碳酸钾(97.7mg，0.71mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(21.8mg，0.025mmol)，再次用氮气置换三次，升温至100℃反应。反应完毕，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(30mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL*3)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品58.8mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝532.28；实验测得：532.00。实验值与理论值相符。
第二步，合成2-(4-((1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000493
-7-基)氨基)苯氧基)乙烷-1-醇2,2,2-三氟乙酸盐(LC133)：
向反应瓶内加入LC133-2(38.1mg，0.072mmol)，加入三氟乙酸/二氯甲烷(1:10，5mL)，室温下搅拌反应。反应完毕，减压浓缩，残留物中压制备色谱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品12.7mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝432.23；实验测得：432.10。实验值与理论值相符。
制备例95，终产物LC136：2-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000494
-7-基)氨基)苯甲腈。
Figure PCTCN2020073380-appb-000495
第一步，合成1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000496
-7-醇(LC136-2)：
向反应瓶内加入C-8(501.1mg，1.71mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(480.4mg，2.31mmol)，1,4-二氧六环(50mL)，水(2.5mL)，碳酸钾(373.2mg，2.70mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(80.1mg，0.098mmol)，再次用氮气置换三次，升温至回流反应。反应完毕，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(50mL*3)，合并有机相，有机相水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物柱分离，得目标化合物320.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝296.14；实验测得：296.00。实验值与理论值相符。
第二步，合成1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000497
-7-基甲磺酸酯(LC136-3)：
向250mL单口瓶内加入LC136-2(480.0mg，1.63mmol)，三乙胺(498.9mg，4.94mmol)，二氯甲烷(50ml)，体系降温至2℃，滴加甲磺酰氯(297.8mg)，保持体系0-10℃，滴加完毕后，室温搅拌反应。加入水(100mL)振荡后分液，二氯甲烷萃取(50mL*3)，合并有机相，有机相水洗(100mL*2)， 饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物加入(乙酸乙酯：石油醚＝1:10，30mL)，打浆，抽滤，得目标化合物402.1mg。
第三步，合成N-(2-溴苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000498
-7-胺(LC136-4)：
向反应瓶内加入LC136-3(170.8mg，0.46mmol)，邻溴苯胺(236.1mg，1.73mmol)，乙腈(50mL)，DIPEA(301.0mg，2.33mmol)，碘化钠(22.1mg，0.15mmol)，升温至回流。反应完毕，降温，体系减压浓缩，残余物加入水(100mL)，EA(100mL)，振荡后分液，水相EA萃取(50mL*3)，合并有机相，有机相水洗(100mL*2)，饱和食盐水洗(80mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物180.3mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝451.10；实验测得：451.00。实验值与理论值相符。
第四步，合成2-((1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000499
-7-基)氨基)苄腈(LC136)：
向20mL微波管内，加入LC136-4(80.4mg，0.18mmol)，DMF(5mL)，氰化锌(21.4mg，0.18mmol)，四三苯基膦化钯(124.8mg,0.11)，Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(23.6mg，0.029mmol),用氮气吹扫10分钟，密封，在T＝120℃条件下反应0.5h。反应完毕，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(100mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物柱分离，得目标化合物42.2mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ7.71(d,J＝0.8Hz,1H),7.59(d,J＝0.8Hz,1H),7.56–7.50(m,2H),7.43(m,2H),7.18(m,1H),6.68 (m,1H),6.02(d,J＝8.6Hz,1H),4.95–4.76(m,2H),4.37(m,1H),4.00(m,1H),3.93(s,3H),3.07(m,1H),2.55(s,3H),2.29(m,1H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝396.19；实验测得：395.90。实验值与理论值相符。
制备例96，终产物LC158：N-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000500
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000501
第一步，合成4-(7-(((2-甲氧基苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000502
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(LC158-2)：
向反应瓶内加入LB170-2(161.2mg，0.41mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(166.1mg，0.54mmol)，1,4-二氧六环(15mL)，水(0.75mL)，碳酸钾(90.0mg，0.65mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(18.8mg，0.023mmol)，再次用氮气置换三次，升温至100℃反应。反应完毕，加入水(50mL)，EA(40mL)萃取，分液，水相EA萃取(40mL*2)，合并有机相，有机相水洗(100mL*2)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品101.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝502.27；实验测得：502.00。实验值与理论值相符。
第二步，合成N-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000503
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(LC158)：
向反应瓶内加入LC158-2(101.1mg，0.20mmol)，加入三氟乙酸/二氯甲烷(1:10，5mL)，室温下搅拌反应。反应完毕，减压浓缩，残留物中压制备色谱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品42.1mg。
产物分析： 1HNMR(400MHz,Methanol-d 4)：δ7.64(s,1H),7.56(d,J＝2.8Hz,2H),6.82(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),6.63–6.48(m,2H),6.15(s,1H),5.91(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),4.83–4.72(m,1H),4.31(dd,J＝10.3,6.8Hz,1H),4.09(m,1H),3.90(s,3H),3.84(s,2H),3.45(t,J＝6.1Hz,2H),3.08–2.86(m,2H),2.74(s,2H),2.51(d,J＝2.6Hz,3H).
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝402.22；实验测得：402.00。实验值与理论值相符。
制备例97，终产物LC159：N-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000504
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000505
第一步，合成4-(7-(((3-甲氧基苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000506
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(LC159-2)：
向反应瓶内加入LB171-2(127.5mg，0.32mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(131.4mg，0.43mmol)，1,4-二氧六环(15mL)，水(0.75mL)，碳酸钾(69.5mg，0.51mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(14.7mg，0.018mmol)，再次用氮气置换三次，升温至100℃反应。反应完毕，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(50mL*2)，合并有机相，有机相水洗(100mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品80.3mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝502.27；实验测得：502.00。实验值与理论值相符。
第二步，合成N-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000507
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(LC159)：
向反应瓶内加入LC159-2(80.3mg，0.16mmol)，加入三氟乙酸/二氯甲烷(1:10，5mL)，室温下搅拌反应。反应完毕，减压浓缩，残留物中压制备色谱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品26.5mg。
产物分析： 1HNMR(400MHz,Methanol-d 4)：δ7.69(d,J＝1.7Hz,1H),7.63–7.52(m,2H),6.88(t,J＝8.1Hz,1H),6.21–6.10(m,2H),5.98–5.87(m,1H),5.84(t,J＝2.3Hz,1H),4.82(t,J＝7.5Hz,1H),4.18(dd,J＝11.3,6.8Hz,1H),4.00(m,1H),3.84(m,2H),3.62(s,3H),3.45(t,J＝6.1Hz,2H),3.34(s,2H),2.96(m,1H),2.52(s,3H),2.31(m,1H).
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝402.22；实验测得：402.00。实验值与理论值相符。
制备例98，终产物LC160：N-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000508
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000509
第一步，合成4-(7-(((4-甲氧基苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000510
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(LC160-2)：
向反应瓶内加入LB143-2(170.1mg，0.43mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(176.6mg，0.57mmol)，1,4-二氧六环(17mL)，水(0.85mL)，碳酸钾(93.9mg，0.68mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(19.7mg，0.024mmol)，再次用氮气置换三次，升温体系100℃反应。反应完毕，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(50mL*2)， 合并有机相，有机相水洗(100mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品101.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝502.27；实验测得：502.00。实验值与理论值相符。
第二步，合成N-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000511
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(LC160)：
向反应瓶内加入LC160-2(101.1mg，0.20mmol)，加入三氟乙酸/二氯甲烷(1:10，5mL)，室温下搅拌反应。反应完毕，减压浓缩，残留物中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品62.6mg。
产物分析： 1HNMR(400MHz,Methanol-d 4)：δ7.70(s,1H),7.63–7.50(m,2H),6.69–6.59(m,2H),6.38–6.31(m,2H),6.16(d,J＝4.0Hz,1H),4.81(dt,J＝15.1,6.7Hz,1H),4.22(dd,J＝10.9,6.9Hz,1H),4.03(m,1H),3.85(d,J＝3.7Hz,2H),3.66(s,3H),3.46(m,2H),2.95(m,1H),2.81–2.69(m,2H),2.52(s,3H),2.32(m,1H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝402.22；实验测得：402.00。实验值与理论值相符。
制备例99，终产物LC174：N-(3-氯苯基)-N-(1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000512
-7-基)甲酰胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000513
第一步，合成N-(9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000514
-7-基)-N-(3-氯苯基)甲酰胺(LC174-2)：
向反应瓶内加入LC79-2(150.0mg，0.37mmol)，甲酸(15mL)，氮气保护条件下，体系降温至0℃，滴加乙酸酐(4.5mL)，保持体系0-10℃，滴加完毕后，升温到室温反应。反应完毕，加入水(50mL)，EA(50mL)萃取，分液，水相EA萃取(40mL*3)，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(50mL*3)洗涤，水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物柱分离，得产品203.3mg。
第二步，合成N-(3-氯苯基)-N-(1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000515
-7-基)甲酰胺(LC174)
向反应瓶内加入LC174-2(80.0mg，0.19mmol)，-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(53.4mg，0.26mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，碳酸钾(41.5mg，0.30mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(8.6mg，0.011mmol)，再次用氮气置换三次，升温至回流反应。反应完毕，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(50mL*3)，合并有机相，有机相水洗(100mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物柱分离，得目标化合物25.5mg。
产物分析： 1HNMR(400MHz,Methanol-d 4)：δ8.39(s,1H),8.10(s,1H),7.93(s,1H),7.80(s,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.35(d,J＝2.8Hz,1H),7.09–6.98(m,2H),5.72(m,1H), 4.62–4.49(m,1H),4.41(m,1H),3.97(s,3H),2.96–2.62(m,1H),2.34(s,3H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝433.15；实验测得：432.90。实验值与理论值相符。
制备例100，终产物LC185：N-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000516
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000517
第一步，合成9-溴-N-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000518
-7-胺(LC185-2)：
向反应瓶内加入C-9(200.0mg，0.54mmol)，LC185-1(236.6mg，1.63mmol)，乙腈(40mL)，DIPEA(348.9mg，2.70mmol)，碘化钠(52.5mg，0.19mmol)，升温至回流反应。反应完毕，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(50mL*2)，合并有机相，有机相水洗(100mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物52.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝423.02；实验测得：423.00。实验值与理论值相符。
第二步，合成N-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000519
-7-胺(LC185)：
向反应瓶内加入LC185-2(52.1mg，0.12mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(33.2mg，0.16mmol)，碳酸钾 (26.2mg，0.19mmol)，1,4-二氧六环(5mL)，水(0.25mL)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(5.4mg，0.0066mmol)，再次用氮气置换三次，升温至100℃反应。反应完毕，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(30mL*3)，合并有机相，有机相水洗(50mL*3)，饱和食盐水洗(40mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品12.2mg。
产物分析： 1HNMR(400MHz,Methanol-d 4)：δ7.96(s,1H),7.80(s,1H),7.72(d,J＝1.6Hz,1H),7.62(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),6.84(dd,J＝12.9,8.3Hz,1H),6.69(m,1H),4.82-4.86(m,1H),4.66(m,1H),4.18(m,1H),3.95(s,3H),2.98(m,1H),2.48-2.56(m,1H),2.46(s,3H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝423.14；实验测得：422.90。实验值与理论值相符。
制备例101，终产物LC186：N-(3-氯苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000520
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000521
合成N-(3-氯苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000522
-7-胺(LC186)：
向反应瓶内加入LC79-2(72.6mg，0.18mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(49.8mg，0.24mmol)，1,4-二氧六环(8mL)，水(0.4mL)，碳酸钾(39.4mg，0.28mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(8.1mg，0.0099mmol)，再次用氮气置换三次，升温至回流反应。反应完毕，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(50mL*3)，合并有机相，有机相水洗(100mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物快速中压制备色谱分离，得产品5.3mg。
产物分析： 1HNMR(400MHz,Methanol-d 4)：δ7.86(s,1H),7.81(s,1H),7.73(s,1H),7.69(d,J＝1.7Hz,1H),7.64–7.59(m,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),6.94(m,1H),6.52(d,J＝7.9Hz,1H),6.38(s,1H),6.20–6.15(m,1H),4.78(d,J＝10.2Hz,1H),4.21(dd,J＝11.1,6.8Hz,1H),4.03(m,1H),3.92(s,3H),2.97(m,1H),2.52(s,3H),2.39–2.25(m,1H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝405.15；实验测得：405.00。实验值与理论值相符。
制备例102，终产物LC190：N-(3-氯-2-氟苯基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2，3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000523
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000524
第一步，合成9-溴-N-(3-氯-2-氟苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000525
-7-胺(LC190-2)：
向反应瓶内加入C-9(200.0mg，0.54mmol)，LC190-1(158.9mg，1.09mmol)，乙腈(40mL)，DIPEA(353.9mg，2.74mmol)，碘化钠(25.9mg，0.17mmol)，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(50mL*2)，合并有机相，水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物143.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝423.02；实验测得：422.80。实验值与理论值相符。
第二步，合成4-(7-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000526
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(LC190-3)：
向反应瓶内加入LC190-2(143.1mg，0.34mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(139.6mg，0.45mmol)，1,4-二氧六环(15mL)，水(0.75mL)，碳酸钾(74.7mg，0.54mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(15.6mg，0.019mmol)，再次用氮气置换三次，升温至100℃反应。反 应完毕，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(30mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL*3)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗产品，粗品中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品48.8mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝524.22；实验测得：524.00。实验值与理论值相符。
第三步，合成N-(3-氯-2-氟苯基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2，3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000527
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(LC190)：
向反应瓶内加入LC190-3(48.8mg，0.093mmol)，加入三氟乙酸/二氯甲烷(1:10，5mL)，室温下搅拌反应。反应完毕，减压浓缩，残留物，中压制备色谱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品28.1mg。
产物分析： 1HNMR(400MHz,Methanol-d 4)：δ7.67–7.53(m,3H),6.70(m,1H),6.61(m,1H),6.16(s,1H),5.92(m,1H),4.82(d,J＝7.6Hz,1H),4.33(dd,J＝10.8,6.7Hz,1H),4.03(m,1H),3.85(d,J＝3.0Hz,2H),3.46(m,2H),3.10–2.89(m,1H),2.75(s,2H),2.52(s,3H),2.50–2.42(m,1H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝424.16；实验测得：424.10。实验值与理论值相符。
制备例103，终产物LC191：N-(2-氯苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000528
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000529
合成N-(2-氯苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000530
-7-胺(LC191)：
向反应瓶内加入LC84-2(45.1mg，0.11mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(30.9mg，0.15mmol)，碳酸钾(24.1mg，0.18mmol)，1,4-二氧六环(5mL)，水(0.25mL)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(5.0mg，0.0061mmol)，再次用氮气置换三次，升温至回流反应。反应完毕，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(50mL*3)，合并有机相，有机相水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物中压制备色谱分离，得目标化合物15.5mg。
产物分析： 1HNMR(400MHz,Methanol-d 4)：δ7.93(s,1H),7.76(s,1H),7.65(d,J＝12.0Hz,2H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,1H),6.91(t,J＝7.8Hz,1H),6.57(m,1H),6.16(d,J＝8.2Hz,1H),4.73(dd,J＝15.6,7.5Hz,1H),4.47(d,J＝8.5Hz,1H),4.24–4.09(m,1H),3.92(s,3H),3.00(m,1H),2.50-2.67(m,1H),2.50(s,3H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝405.15；实验测得：404.90。实验值与理论值相符。
制备例104，终产物LC192：N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000531
-7-胺 2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000532
第一步，合成9-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000533
-7-胺(LC192-2)：
向反应瓶内加入C-9(200.1mg，0.54mmol)，LC192-1(158.9mg，1.09mmol)，乙腈(40mL)，DIPEA(353.9mg，2.74mmol)，碘化钠(25.9mg，0.17mmol)，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(50mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物157.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝423.02；实验测得：422.80。实验值与理论值相符。
第二步，合成4-(7-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000534
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(LC192-3)：
向反应瓶内加入LC192-2(157.1mg，0.37mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(153.2mg，0.50mmol)，1,4-二氧六环(15mL)，水(0.75mL)，碳酸钾(80.3mg，0.58 mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(16.7mg，0.020mmol)，再次用氮气置换三次，升温至100℃反应。反应完毕，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(30mL*2)，合并有机相，有机相水洗(100mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗产品124.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝524.22；实验测得：524.00。实验值与理论值相符。
第三步，合成N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2，3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000535
-7-胺(LC192)：向反应瓶内加入LC190-3(56.6mg，0.11mmol)，加入三氟乙酸/二氯甲烷(1:10，5mL)，室温下搅拌反应。反应完毕，减压浓缩，残留物中压制备色谱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品48.8mg。
产物分析： 1HNMR(400MHz,Methanol-d 4)：δ7.74–7.50(m,3H),6.85(m,1H),6.37(dd,J＝6.2,2.9Hz,1H),6.21–6.09(m,2H),4.83–4.72(m,1H),4.17(dd,J＝11.1,6.8Hz,1H),4.09–3.90(m,1H),3.85(m,2H),3.46(m,2H),3.09–2.84(m,1H),2.84–2.69(m,2H),2.52(s,3H),2.31(m,1H).
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝424.16；实验测得：424.00。实验值与理论值相符。
制备例105，终产物LC193：N-(3-氯苯基)-N-(1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000536
-7-基)甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000537
第一步，合成4-(7-(N-(3-氯苯基)甲酰胺基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000538
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(LC193-2)：
向反应瓶内加入LC174-2(100.0mg，0.23mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(94.6mg，0.31mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，碳酸钾(49.9mg，0.36mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(10.4mg，0.013mmol)，再次用氮气置换三次，体系升温至100℃反应。反应完毕，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(30mL*2)，合并有机相，有机相，水洗(100mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗产品64.4mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝534.22；实验测得：534.00。实验值与理论值相符。
第二步，N-(3-氯苯基)-N-(1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000539
-7-基)甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(LC193)：
向反应瓶内加入LC193-2(64.4mg，0.12mmol)，加入三氟乙酸/二氯甲烷(1:10，5mL)，室温下搅拌反应。反应完成，减压浓缩，残留物中压制备色谱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品31.6mg。
产物分析： 1HNMR(400MHz,Methanol-d 4)：δ8.40(s,1H),7.72(s,1H),7.70–7.62(m,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.41–7.32(m,2H),7.10–6.97(m,2H),6.32(s,1H),5.67(m,1H),4.65–4.51(m,1H),4.38(m,1H),3.92(d,J＝3.3Hz,2H),3.53(m2H),2.98–2.70(m,5H),2.35(s,3H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝434.17；实验测得：434.00。实验值与理论值相符。
制备例106，终产物LC198：N-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000540
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000541
第一步，合成4-(7-(((2-氯-6-氟苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000542
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(LC198-3)：
向反应瓶内加入LC185-2(34.7mg，0.083mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(34.2mg，0.11mmol)，1,4-二氧六环(5mL)，水(0.25mL)，碳酸钾(18.1mg，0.13mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(3.8mg，0.0046mmol)，再次用氮气置换三次，升温体系100℃反应。反应完毕，加入水(30mL)，EA(30mL)，振荡后分液，水相EA萃取(30mL*2)，合并有机相，有机相水洗(30mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥， 抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗产品20.0mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝524.22；实验测得：523.90。实验值与理论值相符。
第二步，合成N-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000543
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(LC198)：
向反应瓶内加入LC198-3(20.0mg，0.039mmol)，加入三氟乙酸/二氯甲烷(1:10,5mL)，室温下搅拌反应，反应完毕，减压浓缩，残留物中压制备色谱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品10.8mg。
产物分析： 1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ6.74(d,J＝1.8Hz,1H),6.65(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.18(m,1H),5.90(m,1H),5.76(m,1H),5.33–5.25(m,1H),3.90(s,1H),3.75(m,1H),3.23(m,1H),2.96(d,J＝3.2Hz,2H),2.57(m,2H),2.17–1.73(m,2H),151-1.54(m,1H),1.53(s,3H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝434.17；实验测得：434.00。实验值与理论值相符。
制备例107，终产物LD07：N-(3-氯苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000544
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000545
合成N-(3-氯苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000546
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(LD07)：
向反应瓶内加入LC79-2(100.0mg，0.25mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(74.2mg，0.33mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，碳酸钾(54.6mg，0.40mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(11.3mg，0.0014mmol)，再次用氮气置换三次，升温至100℃反应。加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(50mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物中压制备色谱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品26.1mg。
产物分析： 1HNMR(400MHz,Methanol-d 4)：δ7.68–7.57(m,3H),6.93(m,1H),6.52(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),6.32(m,1H),6.15(dd,J＝8.2,2.4Hz,2H),4.84–4.77(m,1H),4.20(dd,J＝11.2,6.8Hz,1H),4.01(m,2H),3.88–3.63(m,2H),2.99(s,4H),2.83(s,2H),2.52(s,4H),2.32(m,1H).
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝420.19；实验测得：419.80。实验值与理论 值相符。
制备例108，终产物LD08：N-(5-氯-2-氟苯基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000547
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000548
第一步，合成9-溴-N-(5-氯-2-氟苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000549
-7-胺(LD08-2)：
向反应瓶内加入C-9(300.0mg，0.81mmol)，LD08-1(351.9mg，2.42mmol)，乙腈(40mL)，DIPEA(523.5mg，4.05mmol)，碘化钠(46.1mg，0.29mmol)，外浴90℃反应。反应完毕，减压浓缩，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(50mL*2)，合并有机相，有机相水洗(100mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物柱层析分离，得到目标化合物170.5mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝421.02；实验测得：420.80。实验值与理论值相符。
第二步，合成4-(7-(((5-氯-2-氟苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000550
-9-基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁 酯(LD08-3)：
向反应瓶内加入LD08-2(100.4mg，0.24mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(99.0mg，0.32mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，碳酸钾(52.1mg，0.38mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(10.8mg，0.014mmol)，再次用氮气置换三次，升温至100℃应。反应完毕，加入水(50mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(30mL*2)，合并有机相，有机相水洗(100mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗产品20.3mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝524.22；实验测得：524.00。实验值与理论值相符。
第三步，合成N-(5-氯-2-氟苯基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000551
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(LD08)：
向反应瓶内加入LD08-3(20.0mg，0.038mmol)，加入三氟乙酸/二氯甲烷(1:10，5mL)，室温下搅拌反应。反应完毕，减压浓缩，残留物中压制备色谱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品10.1mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz): 1HNMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.64–7.40(m,3H),6.82(dd,J＝11.5,8.5Hz,1H),6.39(m,1H),6.08(s,1H),5.82(dd,J＝7.6,2.5Hz,1H),4.74–4.59(m,1H),4.18(dd,J＝10.7,6.8Hz,1H),3.93(m,1H),3.74(d,J＝3.5Hz,2H),3.35(m,2H),2.85(m,1H),2.66(s,2H),2.40(s,3H)，2.38-2.40(m,1H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝424.16；实验测得：424.00。实验值与理论 值相符。
制备例109，终产物LD13：N-(9-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000552
-7-基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000553
第一步合成9-溴-N-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000554
-7-胺(LD13-2)：
向反应瓶内加入C-9(1.00g，2.69mmol)，LD13-1(1.03g，8.07mmol)，乙腈(100mL)，DIPEA(1.74g，13.45mmol)，碘化钠(121.1mg，0.81mmol)，升温至90℃反应。减压浓缩，加入水(100mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(50mL*2)，合并有机相，有机相水洗(100mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到目标化合物678.3mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝403.02；实验测得：403.00。实验值与理论值相符。
第二步合成4-(7-(((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000555
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(LD13-3)：
向反应瓶内加入LD13-2(1.11g，2.73mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.13g，3.63mmol)，1,4-二氧六环(100mL)，水(5mL)，碳酸钾(596.2mg，4.31mmol)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(122.7mg，0.15mmol)，再次用氮气置换三次，升温体系100℃反应。反应完毕，加入水(100mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(50mL*2)，合并有机相，有机相水洗(100mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物柱层析分离，得到粗产品786.6mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝506.22；实验测得：506.00。实验值与理论值相符。
第三步，合成N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000556
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(LD13-4)：
向反应瓶内加入LD13-3(250.1mg，0.50mmol)，加入三氟乙酸/二氯甲烷(1:10,27.5mL)，室温下搅拌反应。反应完毕，体系减压浓缩得粗品200.0mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝424.16；实验测得：424.00。实验值与理论值相符。
第四步，合成N-(9-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000557
-7-基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺(LD13)
向反应瓶内加入LD13-4(50.0mg，0.12mmol)，三乙胺(36.4mg，0.36mmol)，DCM(5mL)，缓慢滴加乙酰氯(0.24mL)，室温下搅拌反应。反应完毕，加入水(100ml)，DCM(50mL)，振荡后分液，DCM萃取(50mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥， 抽滤，滤液减压浓缩，残留物中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品12.4mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝490.19；实验测得：490.20。实验值与理论值相符。
制备例110，终产物LD14：1-(4-(7-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000558
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙-1-酮。
Figure PCTCN2020073380-appb-000559
合成1-(4-(7-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000560
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙-1-酮(LD14)：
向反应瓶内加入LD13-4(50.0mg，0.12mmol)，三乙胺(1mL)，DCM(10mL)，DMAP(1.5mg，0.012mmol)，丙酸酐(32.3mg，0.24mmol)，室温下搅拌反应。反应完毕，加入水(50mL)，DCM(50mL)，振荡后分液，水相DCM萃取(50mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品16.8mg。
产物分析； 1HNMR(400MHz,Methanol-d 4)：δ7.61(s,1H),7.56–7.46(m,2H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),6.28(d,J＝8.7Hz,2H),6.11(d,J＝8.8Hz,1H),4.80(dd,J＝14.3,7.6Hz,1H),4.21(d,J＝11.9Hz,3H),4.01(m,1H),3.81–3.66(m,2H),2.96(m,1H),2.64–2.36(m,5H),2.31(m,1H),1.15(m,3H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝462.20；实验测得：462.20。实验值与理论值相符。
制备例111，终产物LD17：9-(1-(仲丁基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000561
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000562
合成9-(1-(仲丁基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000563
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(LD17)：
向反应瓶内加入LD13-4(50.0mg，0.12mmol)，甲醇(10mL)，2-丁酮(0.2mL)，氰基硼氢化钠(0.21g)，室温搅拌反应。反应完毕，加入水(50ml)，DCM(50mL)，振荡后分液，水相用DCM萃取(50mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物中压制备色谱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品11.4mg。
产物分析： 1HNMR(400MHz,Methanol-d 4)：δ7.61(d,J＝24.1Hz,3H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),6.25(d,J＝8.6Hz,2H),6.16(d,J＝14.0Hz,1H),4.82(d,J＝7.2Hz,1H),4.31(m,1H),4.19(dd,J＝11.3,6.8Hz,1H),4.06–3.84(m,1H),3.68(d,J＝11.8Hz,1H),3.27–3.16(m,1H),2.97(m,1H),2.84(s,2H),2.52(d,J＝4.9Hz,4H),2.32(m,1H), 1.91(s,2H),1.80–1.58(m,1H),1.42(dd,J＝23.9,6.6Hz,3H),1.16–0.86(m,3H).
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝462.20；实验测得：462.30。实验值与理论值相符。
制备例112，终产物LD19：1-(4-(7-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000564
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基-1-酮。
Figure PCTCN2020073380-appb-000565
合成1-(4-(7-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000566
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基-1-酮(LD19)。
向反应瓶内加入LD13-4(50.0mg，0.12mmol)，DCM(10mL)，三乙胺(1mL)，DMAP(1.5mg，0.012mmol)，乙酸酐(0.1mL)，室温下搅拌反应。反应完毕，加入水(50mL)，DCM(50mL)，振荡后分液，DCM萃取(50mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物中压制备色谱分离，冷冻干燥，得产品18.8mg。
产物分析： 1HNMR(400MHz,Methanol-d 4)：δ7.61(s,1H),7.53(d,J＝3.0Hz,2H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),6.28(d,J＝8.7Hz,2H),6.11(s,1H),4.81(dd,J＝14.2,7.7Hz,2H),4.20(dd,J＝10.8,6.8Hz, 3H),4.08–3.94(m,1H),3.83–3.67(m,2H),2.96(m,1H),2.52(m,4H),2.32(m,1H),2.17(s,2H),2.13(s,1H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝448.18；实验测得：448.30。实验值与理论值相符。
制备例113，终产物LD23：N-(4-氯苯基)-9-(1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000567
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000568
合成N-(4-氯苯基)-9-(1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2，3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000569
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(LD23)：
向反应瓶内加入LD13-4(50.0mg，0.12mmol)，甲醇(10mL)，乙醛水溶液(0.2mL,40％含量)，氰基硼氢化钠(0.20g)，室温反应。反应完毕，体系加入水(50mL)，DCM萃取(50mL)，分液，水相DCM萃取(30mL)，合并有机相，有机相水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物中压制备色谱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品13.1mg。
产物分析： 1HNMR(400MHz,Methanol-d 4):δ7.61(d,J＝25.4Hz,3H),7.03–6.86(m,3H),6.26(d,J＝8.7Hz,3H),6.15(s,1H),4.82(d,J ＝7.6Hz,1H),4.19(dd,J＝11.2,6.8Hz,1H),4.06–3.95(m,2H),3.78(d,J＝17.1Hz,3H),2.98(m,1H),2.83(s,2H),2.52(s,4H),2.32(m,1H),1.40(m,4H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝434.20；实验测得：434.10。实验值与理论值相符。
制备例114，终产物LD24：N-(4-氯苯基)-9-(1-异丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2，3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000570
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000571
合成N-(4-氯苯基)-9-(1-异丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000572
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(LD24)：
向反应瓶内加入LD13-4(50.0mg，0.12mmol)，甲醇(10mL)，丙酮(0.2mL)，氰基硼氢化钠(0.20g)，室温反应。反应完毕，体系加入水(50mL)，DCM萃取(50mL)，分液，水相DCM萃取(25mL)，合并有机相，有机相水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物中压制备色谱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品21.1mg。
产物分析: 1HNMR(400MHz,Methanol-d 4)：δ7.64(s,1H),7.59(d,J＝6.9Hz,2H),7.00–6.90(m,2H),6.25(d,J＝8.7Hz,2H),6.17(d, J＝13.9Hz,1H),4.82(d,J＝7.8Hz,1H),4.19(dd,J＝11.3,6.8Hz,1H),4.00(m,1H),3.92(d,J＝3.2Hz,2H),3.71(d,J＝11.6Hz,1H),3.63(m,1H),2.98(m,1H),2.84(s,2H),2.52(s,3H),2.32(m,1H),1.41(d,J＝6.7Hz,7H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝448.18；实验测得：448.20。实验值与理论值相符。
制备例115，终产品LD31：N-(4-氯苯基)-9-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000573
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000574
合成N-(4-氯苯基)-9-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000575
-7-胺(LD31)：
向反应瓶内加入LD13-2(100.1mg，0.25mmol)，2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(69.9mg，0.33mmol)，碳酸钾(54.6mg，0.40mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，用氮气置换反应体系中空气三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(11.3mg，0.014mmol)，再次用氮气置换三次，升温至回流反应。反应完毕，降温，体系加入水(100mL)，EA(50mL)，振荡后分液，水相EA萃取(50mL*2)，合并有机相，有机相水洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(50mL*2)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得到粗产品44.4mg。
产物分析： 1HNMR(400MHz,Methanol-d 4)：δ7.61(s,1H),7.58–7.48(m,2H),7.03–6.93(m,2H),6.32–6.25(m,2H),6.17(s,1H),4.81(dd,J＝14.0,7.6Hz,2H),4.28(m,2H),4.21(dd,J＝11.1,6.7Hz,1H),4.08–3.94(m,1H),3.89(m,2H),2.96(m,1H),2.51(d,J＝5.1Hz,3H),2.43–2.25(m,2H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝407.16；实验测得：407.00。实验值与理论值相符。
制备例116，终产物LD76：N-(3-氯-4-氟苯基)-9-(1-环己基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000576
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000577
合成N-(3-氯-4-氟苯基)-9-(1-环己基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000578
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(LD76)：
反应瓶中加入LC192(40.5mg，0.096mmol)，甲醇(5mL)，环己酮(1mL)，氰基硼氢化钠(0.25g，3.98mmol)，室温反应。反应完毕，体系加入水(100mL)，DCM(30mL*2)，合并DCM相，饱和食盐水洗涤(100mL)，DCM相无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得粗品，粗品中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品10.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝506.24；实验测得：506.10，实验值与理论值相符。
制备例117，终产物LD77：1-(4-(7-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000579
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮。
Figure PCTCN2020073380-appb-000580
反应瓶中加入LC192(40.5mg，0.096mmol)，DCM(10mL)，乙酸酐(0.1mL)，三乙胺(1mL)，DMAP(1.5mg，0.0096mmol)，氮气保护，室温反应。反应完毕，加入DCM(20mL)，水洗(50mL)，饱和食盐水洗涤(50mL)，有机相无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得粗品，粗品中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品8.4mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝466.17；实验测得：466.20，实验值与理论值相符。
制备例118，终产物BF169：N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000581
-7-胺盐酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000582
第一步，合成4-(7-羟基-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000583
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(BF169-2)：
反应瓶中依次加入C-8(1.00g，3.40mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.35g，4.36mmol)，碳酸钾(0.95g，6.87mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(249.7mg，0.31mmol)，1，4-二氧六环(30mL)，水(3mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品1.16g，收率86.1％。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ7.79(d,J＝1.9Hz,1H),7.41(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),6.17(s,1H),4.79–4.59(m,2H),4.12-4.08(m,2H),4.00-3.95(m,1H),3.64(t,J＝5.7Hz,2H),2.97-2.87(m,2H),2.56(d,J＝5.6Hz,2H),2.41(s,3H),2.26-2.19(m,1H),1.48(s,9H)。
第二步，合成4-(7-羟基-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000584
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(BF169-3)：
向100mL单口瓶内加入BF169-2(1.01g，2.53mmol)，甲醇30mL，钯碳0.51g(钯含量10％，含水率52％)，氢气置换反应瓶中空气三次，氢气球压 力下，室温反应。反应完毕，抽滤，滤饼甲醇淋洗(10mL)，滤液减压浓缩，残留物直接用于下一步反应，按收率100％计算。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝399.23；实验测得：399.20，实验值与理论值相符。
第三步，合成4-(1-甲基-7-((甲磺酰)氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000585
-9-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(BF169-4)：
向反应瓶内加入BF169-3(302.3mg，0.76mmol)，二氯甲烷(30mL)，三乙胺(236.4mg，2.34mmol)，氮气保护，冰-水浴降温至6℃，加入甲磺酰氯(167.2mg，1.28mmol)，保持0～10℃反应。反应完毕，体系加入水50mL，震荡分液，水相二氯甲烷萃取(20mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，二氯甲烷相无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物直接用于下一步反应，按收率100％计算。
第四步，合成4-(7-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000586
-9-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(BF169-5)：
向100mL单口瓶内加入BF169-4(上步所得)，对氯苯胺(250.9mg，1.97mmol)，DMF(25mL)，DIPEA(416.7mg，3.22mmol)，NaI(809.7mg，5.40mmol)，升温至70℃，LC-MS监控反应。反应完毕，加入冰水(50mL)，EA萃取(20mL)，水相EA萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(30mL)，饱和食盐水洗(30mL)，有机相无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含，B相乙腈)，冷冻干燥，得产品82.7mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝508.24；实验测得：508.20，实验值与理论值相符。
第五步，合成N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000587
-7-胺盐酸盐(BF169)：
反应瓶中加入BF169-5(82.7mg，0.16mmol)，甲醇(5mL)，氯化氢的甲醇溶液(0.5mL，浓度5mol/L)，反应完毕，减压浓缩，冷冻干燥，得产品32.8mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝408.19；实验测得：408.20，实验值与理论值相符。
制备例119，终产物BF178：N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000588
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000589
合成N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000590
-7-胺(BF178)：
反应瓶中加入BF169(10.6mg，0.024mmol)，甲醇(5mL)，甲醛水溶液(3滴，40％含量)，氰基硼氢化钠(80.3mg)，室温反应，反应完毕，减压浓缩，残留物PLC分离，得产品BF1786.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝422.20；实验测得：422.00，实验值与理论值相符。
制备例120，终产物BJ28：N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000591
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000592
第一步，合成9-溴-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000593
-7-胺(BJ28-2)：
反应瓶内加入C-9(198.6mg，0.53mmol)，1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(123.9mg，2.15mmol)，DMF(15mL)，DIPEA(280.7mg，4.09mmol)，NaI(510.3mg，6.41mmol)，升温至70℃，TLC监控反应进程。反应完毕，降温，加入水(50mL)，EA萃取(30mL，15mL)，合并EA相，饱和食盐水洗(50mL),有机相无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残留物柱层析分离，得产品75.4mg，收率35.8％。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝387.09；实验测得：387.00，实验值与理论值相符。
第二步，合成4-(7-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000594
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(BJ28-3)：
反应瓶中依次加入BJ28-2(75.4mg，0.19mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(71.4mg，0.23mmol)，碳酸钾(87.3mg，0.63mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(25.0mg，0.031mmol)，1，4-二氧六环(10mL)，水(1mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反 应完毕，降温，体系加入水(50mL)，EA萃取(20mL*2)，合并EA相，饱和食盐水洗涤(50mL)，EA相无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物PLC分离，得产品53.6mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝490.29；实验测得：490.10，实验值与理论值相符。
第三步，合成N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000595
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(BJ28)：
反应瓶中加入BJ28-3(53.6mg)，甲醇(5mL)，氯化氢的甲醇溶液(1mL，浓度5mol/L)，室温反应。反应完毕，减压浓缩，残余物薄层制备板分离，得粗品，粗品中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品3.9mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝390.23；实验测得：390.10，实验值与理论值相符。
制备例121，终产物BJ122：N-(4-氟苯基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000596
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000597
第一步，合成9-溴-N-(4-氟苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000598
-7-胺(BJ122-2)：
反应瓶内加入C-9(198.6mg，0.53mmol)，对氟苯胺(150.6mg，1.14mmol)，DMF(25mL)，DIPEA(309.3mg，2.39mmol)，NaI(0.47g，3.14mmol)，升温至55℃，TLC监控反应进程。反应完毕，降温，加入水(100mL)，EA萃取(20mL，15mL)，合并EA相，饱和食盐水洗(30mL)，有机相无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残留物柱层析分离，得产品100mg，收率48.7％。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝387.05；实验测得：386.80，实验值与理论值相符。
第二步，合成4-(7-((4-氟苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000599
-9-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(BJ122-3)：
反应瓶中依次加入BJ122-2(100mg，0.26mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(103.9mg，0.34mmol)，碳酸钾(90.1mg，0.65mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(17.3mg，0.021mmol)，1，4-二氧六环(10mL)，水(1mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，降温，体系加入水(50mL)，EA萃取(25mL，20mL)，合并EA相，饱和食盐水洗涤(30mL)，EA相无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物PLC分离，得产品91.3mg，收率71.8％。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝490.25；实验测得：490.10，实验值与理论值相符。
第三步，合成N-(4-氟苯基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000600
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(BJ122)：
反应瓶中加入BJ122-3(91.3mg)，甲醇(10mL)，氯化氢的甲醇溶液(2mL，浓度5mol/L)，室温反应。反应完毕，减压浓缩，中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品40.7mg。
产物分析： 1HNMR(CD 3OD，400MHz)：δ7.67(s,1H),7.57(d,J＝2.7Hz,2H),6.73(t,J＝8.8Hz,2H),6.27(dd,J＝9.0,4.3Hz,2H),6.15(s,1H),4.81(d,J＝7.8Hz,1H),4.17(dd,J＝11.2,6.8Hz,1H),4.07–3.91(m,1H),3.84(d,J＝3.0Hz,2H),3.45(t,J＝6.1Hz,2H),2.90-3.02(m,1H),2.78–2.69(m,2H),2.52(s,3H),2.27-2.36(m,1H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝390.20；实验测得：390.00，实验值与理论值相符。
制备例122，终产物BJ123：N-(3-氟苯基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000601
-7-胺盐酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000602
按照制备例121方法，将所用反应物对氟苯胺更换为间氟苯胺，制备终产物BJ123。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝390.20；实验测得：389.90，实验值与理论 值相符。
制备例123，终产物BJ126：N-(2-氟苯基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000603
-7-胺盐酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000604
按照制备例121方法，将所用反应物对氟苯胺更换为邻氟苯胺，制备终产物BJ126。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝390.20；实验测得：390.00，实验值与理论值相符。
制备例124，终产物BJ179：N-(3-氯苯基)-9-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000605
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000606
第一步，合成3-(7-((3-氯苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000607
-9-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(BJ179-2)：
反应瓶中依次加入LC79-2(114.7mg，0.28mmol)，3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(112.7mg，0.38mmol)，碳酸钾(108.9mg，0.79mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(37.2mg，0.046mmol)，1，4-二氧六环(15mL)，水(1mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，体系加入水(50mL)，EA萃取(25mL*2)，合并EA相，饱和食盐水洗涤(50mL)，EA相无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物PLC分离，得产品110.0mg。收率80.0％。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝492.21；实验测得：492.00，实验值与理论值相符。
第二步，合成N-(3-氯苯基)-9-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000608
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(BJ179)：
反应瓶中加入BJ179-2(110.0mg)，甲醇(20mL)，氯化氢的甲醇溶液(3mL，浓度5mol/L)，室温反应。反应完毕，减压浓缩，中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品39.9mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝392.16；实验测得：391.90，实验值与理论值相符。
制备例125，终产物BJ183：3-((9-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000609
-7-基)氨基)苯酚2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000610
以LC97-2为原料,按照制备例124方法及反应物,制备终产物BJ183。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝374.19；实验测得：374.10，实验值与理论值相符。
制备例126，终产物BJ193：N-(3-氯-5-氟苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000611
-7-胺。
Figure PCTCN2020073380-appb-000612
第一步，合成9-溴-N-(3-氯-5-氟苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000613
-7-胺(BJ193-2)：
反应瓶内加入C-9(203.8mg，0.55mmol)，3-氯-5-氟苯胺(200.4mg，1.38mmol)，DMF(30mL)，DIPEA(440.5mg，3.41mmol)，NaI(596.1mg，3.98mmol)，室温反应过夜，TLC监控反应进程。反应完毕，加入水(100mL)，EA萃取(30mL*2)，合并EA相，饱和食盐水洗(50mL)，有机相无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残留物柱层析分离，得产品71.3mg，收率24.7％。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝422.70；实验测得：423.00，实验值与理论值相符。
第二步，合成N-(3-氯-5-氟苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000614
-7-胺(BJ193)：
反应瓶中依次加入BJ193-2(49.3mg，0.12mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(37.9mg，0.18mmol)，碳酸钾(54.8mg，0.40mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(15.0mg，0.018mmol)，1，4-二氧六环(20mL)，水(1mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，降温，体系加入水(60mL)，EA萃取(25mL*2)，合并EA相，饱和食盐水洗涤(50mL)，EA相无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物中压制备柱分离分离，冷冻干燥，得产品4.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝423.14；实验测得：422.80，实验值与理论值相符。
制备例127，终产物BH06：N-(3-氯-5-氟苯基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000615
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000616
第一步，合成4-(7-(((3-氯-5-氟苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000617
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(BH06-2)：
反应瓶中依次加入BJ193-2(100mg，0.14mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(75.7mg，0。24mmol)，碳酸钾(62.0mg，0.45mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(20.3mg，0.025mmol)，1，4-二氧六环(20mL)，水(1mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，降温，体系加入水(80mL)，EA萃取(25mL)，合并EA相，饱和食 盐水洗涤(50mL)，EA相无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物PLC分离，得产品37.0mg。
第二步，N-(3-氯-5-氟苯基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000618
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(BH06)：
反应瓶中加入BH06-2(37.0mg)，甲醇(5mL)，氯化氢的甲醇溶液(1.5mL，浓度5mol/L)，室温反应。反应完毕，减压浓缩，残余物加入甲醇(15mL)，继续减压浓缩，残余物中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品13.6mg。
产物分析： 1HNMR(CD 3OD，400MHz)：δ7.65–7.55(m,3H),6.28-6.32(m,1H),6.18(d,J＝9.8Hz,2H),5.86(d,J＝11.5Hz,1H),4.84–4.78(m,1H),4.20(dd,J＝11.0,6.7Hz,1H),4.07–3.95(m,1H),3.85(d,J＝3.1Hz,2H),3.47(t,J＝6.2Hz,2H),2.92-3.02(m,1H),2.77(s,2H),2.52(s,3H),2.28-2.36(m,1H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝424.16；实验测得：424.10，实验值与理论值相符。
制备例128，终产物BH23：N-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000619
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000620
合成N-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000621
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(BH23)：
反应瓶中依次加入LB171-2(63.5mg，0.16mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(54.4mg，0.24mmol)，碳酸钾(63.8mg，0.46mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(26.9mg，0.033mmol)，1，4-二氧六环(20mL)，水(1mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，体系加入水(80mL)，DCM萃取(30mL*2)，合并DCM相，饱和食盐水洗涤(50mL)，DCM相无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物PLC分离，得粗品，粗品中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品30.6mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝415.24；实验测得：416.00，实验值与理论值相符。
制备例129，终产物BH27：1-(4-(7-((3-甲氧基苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000622
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮。
Figure PCTCN2020073380-appb-000623
合成1-(4-(7-((3-甲氧基苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000624
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮(BH27)：
反应瓶中加入LC159(56.7mg，0.11mmol)，DCM(10mL)，乙酸酐(53.9mg，0.53mmol)，三乙胺(103.6mg，1.02mmol)，DMAP(7.3mg，0.06mmol)，氮气保护，室温条件下搅拌。减压浓缩，残余物中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品12.6mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝444.23；实验测得：444.00，实验值与理论值相符。
制备例130，终产物BH29：1-(4-(7-((3-氯苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000625
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮。
Figure PCTCN2020073380-appb-000626
合成1-(4-(7-((3-氯苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000627
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮(BH29):
反应瓶中加入LC79(48.2mg，0.093mmol)，DCM(10mL)，乙酸酐(70.9mg，0.69mmol)，三乙胺(105.8mg，1.04mmol)，DMAP(10.3mg，0.084mmol)，氮气保护，室温反应。减压浓缩，残余物中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品7.6mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝448.18；实验测得：447.90，实验值与理论值相符。
制备例131，终产物BH32：N-(3-氯苯基)-9-(1-异丙基-1,2,3,6-四氢 吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000628
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000629
N-(3-氯苯基)-9-(1-异丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000630
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(BH32):
反应瓶中加入LC79(50.6mg，0.095mmol)，甲醇(10mL)，丙酮2mL，氰基硼氢化钠(362.6mg，5.77mmol)，室温反应。反应完毕，体系加入水(80mL)，DCM(30mL*2)，合并DCM相，饱和食盐水洗涤(50mL)，DCM无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残余物中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品8.4mg。
产物分析： 1HNMR(CD 3OD，400MHz)：δ7.72–7.54(m,3H),6.92(t,J＝8.1Hz,1H),6.57–6.47(m,1H),6.31(t,J＝2.1Hz,1H),6.17(t,J＝11.8Hz,2H),4.85–4.78(m,1H),4.20(dd,J＝11.3,6.8Hz,1H),3.97-4.05(m,1H),3.92(s,2H),3.72(d,J＝12.3Hz,1H),3.68–3.58(m,1H),2.93-3.03(m,1H),2.86(s,2H),2.53(s,3H),2.29-2.36(m,1H),1.41(d,J＝6.8Hz,5H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝448.22；实验测得：447.90，实验值与理论值相符。
制备例132，终产物BH33：9-(1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000631
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000632
合成9-(1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000633
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(BH33):
反应瓶中加入LC159(57.2mg，0.11mmol)，甲醇(10mL)，40％乙醛水溶液(0.5mL)，氰基硼氢化钠(128.8mg，2.05mmol)，室温反应。反应完毕，体系加入水(50mL)，DCM(30mL*2)，合并DCM相，饱和食盐水洗涤(50mL)，DCM无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残余物中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品6.9mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝430.25；实验测得：430.00，实验值与理论值相符。
制备例133，终产物BH36：N-(3-氯苯基)-9-(1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000634
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000635
合成N-(3-氯苯基)-9-(1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000636
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(BH36):
反应瓶中加入LC79(57.2mg，0.11mmol)，甲醇(10mL)，40％乙醛水溶液(0.5mL)，氰基硼氢化钠(128.8mg，2.05mmol)，室温反应。反应完毕，体系加入水(50mL)，DCM(30mL*2)，合并DCM相，饱和食盐水洗涤(50mL)，DCM无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残余物中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品6.9mg。
产物分析： 1HNMR(CD 3OD，400MHz)：δ7.69–7.55(m,3H),6.93(t,J＝8.1Hz,1H),6.52(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),6.32(t,J＝2.1Hz,1H),6.15(dd,J＝8.1,2.3Hz,2H),4.20(dd,J＝11.2,6.8Hz,1H),4.13–3.90(m,2H),3.78(d,J＝17.5Hz,2H),3.32–3.25(m,3H),2.93-3.02(m,1H),2.84(s,2H),2.52(s,3H),2.29-2.36(m,1H),1.40(t,J＝7.4Hz,3H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝434.20；实验测得：434.00，实验值与理论值相符。
制备例134，终产物BH37：9-(1-异丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000637
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000638
合成9-(1-异丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000639
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(BH37):
反应瓶中加入LC159(56.3mg，0.11mmol)，甲醇(10mL)，丙酮(1mL)，氰基硼氢化钠(290.3mg，4.62mmol)，室温反应过夜。反应完毕，体系加入水(100mL)，DCM(30mL*2)，合并DCM相，饱和食盐水洗涤(50mL*2)，DCM无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残余物中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品9.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝444.27；实验测得：444.10，实验值与理论值相符。
制备例135，终产物BH43：7-(3-氯苯氧基)-1-甲基-9-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000640
2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000641
第一步，合成9-溴-7-(3-氯苯氧基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000642
(BH43-2)：
反应瓶内加入C-9(196.8mg，0.53mmol)，3-氯苯酚(145.6mg，1.13mmol),DMF(15mL)，无水碳酸钾(337.0mg，2.44mmol)，室温反应过夜。反应完毕，加入水(80mL)，EA萃取(20mL，15mL)，合并EA相，饱和食盐水洗(50mL)，有机相无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得产品165.6mg，收率77.2％。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝404.01；实验测得：404.00，实验值与理论值相符。
第二步，合成7-(3-氯苯氧基)-1-甲基-9-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000643
2,2,2-三氟乙酸盐(BH43)：
反应瓶中依次加入BH43-2(165.6mg，0.41mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(130.4mg，0.58mmol)，碳酸钾(160.2mg，1.16mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(36.1mg，0.044mmol)，1，4-二氧六环(20mL)，水(1mL)，氮气置换反应瓶中空气五次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，降至室温，体系加入水(60mL)，DCM萃取(30mL*2)，合并EA相，饱和食盐水洗涤(50mL*2)，DCM相无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物PLC分离，得粗品，粗品中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品36.8mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝421.17；实验测得：421.00，实验值与理论值相符。
制备例136，终产物BH46：N-环己基-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000644
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000645
第一步，合成9-溴-N-环己基-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000646
-7-胺(BH46-2)：
反应瓶内加入C-9(67.1mg，0.18mmol)，环己胺(180.3mg，1.82mmol),DMF(5mL)，碘化钠(100.6mg，0.67mmol)，氮气保护，室温反应过夜。反应完毕，加入水(50mL)，EA萃取(15mL*2)，合并EA相，饱和食盐水洗(30mL)，有机相无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残留物PLC分离，得产品40.5mg，收率60.0％。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝375.11；实验测得：374.90，实验值与理论值相符。
第二步，合成N-环己基-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000647
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(BH46)：
反应瓶内加入BH46-2(40.5mg，0.11mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(44.3mg，0.21mmol)，碳酸钾(46.2mg，0.33mmol)，1，4-二氧六环(15mL)，水(0.6mL)，用N 2置换三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(12.0mg，0.015mmol)再次用N 2气置换三次，升温体系回流，LC-MS监控反应。反应完毕，降至室温，加入水(50mL)，EA萃取(15mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗(50mL)，有机相无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物PLC分离，得粗品。粗品中压制备色谱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品2.6mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝377.26；实验测得：376.90，实验值与理论 值相符。
制备例137，终产物BH57：N-环戊基-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000648
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000649
按照制备例136的制备方法，将制备例136中反应物环己胺更换为环戊胺，制备终产物BH57。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝363.22；实验测得：363.00，实验值与理论值相符。
制备例138，终产物BH81：1-(4-(7-(3-氯苯氧基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000650
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮。
Figure PCTCN2020073380-appb-000651
第一步，合成4-(7-(3-氯苯氧基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000652
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(BH81-2):
反应瓶中依次加入BH43-2(1.11g，2.74mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.45g，4.69mmol)，碳酸钾(1.16g，8.39mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(0.31g，0.38mmol)，1，4-二氧六环(50mL)，水(2mL)， 氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，降温，体系加入水(100mL)，EA萃取(40mL*2)，合并EA相，饱和食盐水洗涤(100mL)，EA相无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品863.4mg，收率62.0％。
第二步，合成7-(3-氯苯氧基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000653
(BH81-3):
反应瓶中加入BH81-2(86.7mg，0.21mmol)，DCM(10mL),三氟乙酸(1mL)，室温反应。反应完毕，减压浓缩，残余物加入DCM(20mL),继续减压浓缩至干，残余物直接用于下一步反应。该步反应收率以100％计算。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝407.16；实验测得：407.10，实验值与理论值相符。
第三步，合成1-(4-(7-(3-氯苯氧基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000654
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(BH81):
反应瓶中加入BH81-3(上步所得，0.21mmol)，DCM(20mL)，乙酸酐(142.1mg，1.39mmol)，三乙胺(145.9mg，1.44mmol)，DMAP(10.1mg，0.08mmol)，氮气保护，室温反应。反应完毕，体系加入DCM20mL，水洗(30mL)，饱和食盐水洗涤(30mL)，DCM相无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残余物中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品14.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝449.17；实验测得：449.10，实验值与理论值相符。
制备例139，终产物BH86：1-(4-(7-((3-氯苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000655
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H) -基)丙-1-酮。
Figure PCTCN2020073380-appb-000656
合成1-(4-(7-((3-氯苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000657
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙-1-酮(BH86):
反应瓶中加入LC79(52.0mg，0.10mmol)，DCM(20mL)，丙酸酐(103.2mg，0.79mmol)，三乙胺(200.9mg，1.99mmol)，DMAP(11.6mg，0.095mmol)，氮气保护，室温反应。反应完毕，减压浓缩，残余物中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品8.7mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ7.55(d,J＝5.0Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),6.98(t,J＝8.0Hz,1H),6.69–6.63(m,1H),6.35(q,J＝2.2Hz,1H),6.19–6.07(m,2H),4.78(dd,J＝14.2,7.2Hz,1H),4.39–4.22(m,2H),4.13(d,J＝3.2Hz,1H),4.00-4.08(m,2H),3.77-3.89(m,1H),3.67(t,J＝5.7Hz,1H),2.96-3.05(m,1H),2.54(s,3H),2.36-2.47(m,3H),2.18-2.26(m,1H),1.20(q,J＝7.1Hz,3H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝462.20；实验测得：462.20，实验值与理论值相符。
制备例140，终产物BH87：9-(1-(仲丁基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-(3-氯苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000658
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000659
合成9-(1-(仲丁基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-(3-氯苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000660
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(BH87)：
反应瓶中加入LC79(100.3mg，0.19mmol)，甲醇(15mL)，2-丁酮(0.49g，6.80mmol)，氰基硼氢化钠(0.39g，6.21mmol)，室温反应过夜。反应完毕，体系加入水(100mL)，DCM(30mL*2)，合并DCM相，饱和食盐水洗涤(80mL)，DCM相无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残余物中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品30.9mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝462.23；实验测得：462.20，实验值与理论值相符。
制备例141，终产物BH104：N-(3-氯苯基)-9-(1-环己基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000661
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000662
合成N-(3-氯苯基)-9-(1-环己基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7- 二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000663
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(BH104)：
反应瓶中加入LC79(54.9mg，0.11mmol)，甲醇(15mL)，环己酮(0.62g，6.32mmol)，氰基硼氢化钠(0.36g，5.73mmol)，室温反应。反应完毕，体系加入水(80mL)，DCM(30mL*2)，合并DCM相，饱和食盐水洗涤(60mL)，DCM相无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残余物PLC分离，得粗品，粗品中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品18.8mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝488.25；实验测得：488.30，实验值与理论值相符。
制备例142，终产物BH107：N-(3-氯苯基)-9-(1-环戊基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000664
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000665
合成N-(3-氯苯基)-9-(1-环戊基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000666
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(BH107)：
反应瓶中加入LC79(54.3mg，0.10mmol)，甲醇(25mL)，环戊酮(0.26g，3.09mmol)，氰基硼氢化钠(0.37g，5.89mmol)，室温反应。反应完毕，体系加入水(100mL)，DCM(30mL*2)，合并DCM相，饱和食盐水洗涤(100mL)，DCM相无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残余物PLC分离，得粗品，粗品 中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品7.4mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝474.23；实验测得：474.20，实验值与理论值相符。
制备例143，终产物BH108：9-(1-丁基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-(3-氯苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000667
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000668
合成9-(1-丁基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-(3-氯苯基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000669
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(BH108)：
反应瓶中加入LC79(57.8mg，0.11mmol)，甲醇(15mL)，正丁醛(0.16g，2.22mmol)，氰基硼氢化钠(0.21g，3.34mmol)，室温反应。反应完毕，体系加入水(100mL)，DCM(35mL*2)，合并DCM相，饱和食盐水洗涤(100mL)，DCM相无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残余物PLC分离，得粗品，粗品中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品10.2mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝463.23；实验测得：463.20，实验值与理论值相符。
制备例144，终产物BH120：N-(3-氯苯基)-1-甲基-9-(1-丙基-1,2,3,6- 四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000670
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000671
合成N-(3-氯苯基)-1-甲基-9-(1-丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000672
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(BH120)：
反应瓶中加入LC79(57.2mg，0.11mmol)，甲醇(15mL)，正丙醛(63.3mg，1.10mmol)，氰基硼氢化钠(0.13g，2.07mmol)，室温反应。反应完毕，体系加入水(100mL)，DCM(25mL*3)，合并DCM相，饱和食盐水洗涤(50mL*2)，DCM相无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残余物PLC分离，得粗品，粗品中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品9.7mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝448,22；实验测得：448.10，实验值与理论值相符。
制备例145，终产物BH123：(4-(7-((3-氯苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000673
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基(环丙基)甲酮。
Figure PCTCN2020073380-appb-000674
合成4-(7-((3-氯苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000675
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基(环丙基)甲酮(BH123):
反应瓶中加入LC79(57.2mg，0.11mmol)，DCM(20mL)，环丙烷酰氯(36.2mg，0.35mmol)，三乙胺(103.6mg，1.02mmol)，氮气保护，室温反应。反应完毕，减压浓缩，残余物中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品6.7mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝474.20；实验测得：474.20，实验值与理论值相符。
制备例146，终产物BH159：N-(3-氯苯基)-9-(1-环丁基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000676
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000677
合成N-(3-氯苯基)-9-(1-环丁基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000678
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(BH159)：
反应瓶中加入LC79(52.0mg，0.10mmol)，甲醇(15mL)，环丁酮(60.2mg，0.86mmol)，氰基硼氢化钠(0.12g，1.91mmol)，室温反应。反应完毕，体系加入水(50mL)，DCM(30mL*2)，合并DCM相，饱和食盐水洗涤(50mL*2)，DCM相无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残余物中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品25.6mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝460.22；实验测得：460.20，实验值与理论值相符。
制备例147，终产物BH187：N-(5-氯-2-氟苯基)-9-(1-环己基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000679
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000680
合成N-(5-氯-2-氟苯基)-9-(1-环己基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000681
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(BH187)：
反应瓶中加入LD08(46.7mg，0.087mmol)，甲醇(15mL)，环己酮(0.5mL)，氰基硼氢化钠(0.19g，3.02mmol)，室温反应。反应完毕，体系加入水(80mL)，DCM(35mL*2)，合并DCM相，饱和食盐水洗涤(100mL)，DCM相无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残余物PLC分离，得粗品，粗品中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品13.0mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝506.24；实验测得：506.40，实验值与理论值相符。
制备例148，终产物BH190：N-(5-氯-2-氟苯基)-9-(1-环戊基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000682
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000683
合成N-(5-氯-2-氟苯基)-9-(1-环戊基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000684
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(BH190)：
反应瓶中加入LD08(47.9mg，0.089mmol)，甲醇(15mL)，环戊酮(0.5mL)，氰基硼氢化钠(0.16g，2.55mmol)，室温反应。反应完毕，体系加入水(80mL)，DCM(30mL*2)，合并DCM相，饱和食盐水洗涤(100mL)，DCM相无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残余物PLC分离，得粗品，粗品中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品17.6mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝492.23；实验测得：492.00，实验值与理论值相符。
制备例149，终产物BH192：1-(4-(7-((5-氯-2-氟苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000685
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮。
Figure PCTCN2020073380-appb-000686
合成1-(4-(7-((5-氯-2-氟苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000687
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1- 酮(BH192)：
反应瓶中加入LD08(66.4mg，0.12mmol)，DCM(20mL)，乙酸酐(118.0mg，1.16mmol)，三乙胺(126.8mg，1.25mmol)，DMAP(10.9mg，0.089mmol)，氮气保护，室温反应。反应完毕，加入DCM(20mL)，水洗(50mL)，饱和食盐水洗涤(50mL)，有机相无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残余物PLC分离，得粗品，粗品中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品10.6mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝466.17；实验测得：466.20，实验值与理论值相符。
制备例150，终产物BI23：N-(3-氯-4-氟苯基)-9-(1-环丁基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000688
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000689
合成N-(3-氯-4-氟苯基)-9-(1-环丁基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000690
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(BI23)：
反应瓶中加入LC192(51.1mg，0.095mmol)，甲醇(15mL)，环丁酮(0.51g，7.27mmol)，氰基硼氢化钠(0.25g，3.98mmol)，室温反应。反应完毕，体系加入水(100mL)，DCM(30mL*2)，合并DCM相，饱和食盐水洗涤(100mL)，DCM相无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残余物PLC分离，得粗品，粗品 中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品3.8mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝478.21；实验测得：478.50，实验值与理论值相符。
制备例151，终产物BI24：N-(3-氯-4-氟苯基)-9-(1-异丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000691
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000692
合成N-(3-氯-4-氟苯基)-9-(1-异丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000693
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(BI24)：
反应瓶中加入LC192(51.7mg，0.97mmol)，甲醇(20mL)，丙酮(0.7mL)，氰基硼氢化钠(0.32g，5.09mmol)，室温反应。反应完毕，体系加入水(100mL)，DCM(30mL*2)，合并DCM相，饱和食盐水洗涤(100mL)，DCM相无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残余物PLC分离，得粗品，粗品中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品9.0mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝466.21；实验测得：466.40，实验值与理论值相符。
制备例152，终产物BI26：N-(5-氯-2-氟苯基)-9-(1-环丁基-1,2,3,6- 四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000694
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000695
合成N-(5-氯-2-氟苯基)-9-(1-环丁基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000696
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(BI26)：
反应瓶中加入LD08(75.3mg，0.14mmol)，甲醇(15mL)，环丁酮(0.26g，3.71mmol)，氰基硼氢化钠(0.26g，4.14mmol)，室温反应。反应完毕，体系加入水(100mL)，DCM(50mL，25mL)，合并DCM相，饱和食盐水洗涤(50mL*2)，DCM相无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残余物PLC分离，得粗品，粗品中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品30.5mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝478.21；实验测得：478.80，实验值与理论值相符。
制备例153，终产物BI29：3-((9-(1-环己基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000697
-7-基)氨基)苄腈2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000698
合成3-((9-(1-环己基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000699
-7-基)氨基)苄腈2,2,2-三氟乙酸盐(BI29)：
反应瓶中加入LC75(49.0mg，0.096mmol)，甲醇(15mL)，环己酮(0.8mL)，氰基硼氢化钠(0.26g，4.14mmol)，室温反应。反应完毕，体系加入水(100mL)，DCM(30mL*2)，合并DCM相，饱和食盐水洗涤(50mL*2)，DCM相无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残余物PLC分离，得粗品，粗品中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品7.6mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝479.28；实验测得：479.40，实验值与理论值相符。
制备例154，终产物BI31：3-((9-(1-环戊基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000700
-7-基)氨基)苄腈2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000701
合成3-((9-(1-环戊基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H- 苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000702
-7-基)氨基)苄腈2,2,2-三氟乙酸盐(BI31)：
反应瓶中加入LC75(44.9mg，0.088mmol)，甲醇(15mL)，环戊酮(0.5mL)，氰基硼氢化钠(0.23g，3.66mmol)，室温反应。反应完毕，体系加入水(100mL)，DCM(40mL*2)，合并DCM相，饱和食盐水洗涤(50mL*2)，DCM相无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残余物PLC分离，得粗品，粗品中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品5.0mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝465.27；实验测得：465.40，实验值与理论值相符。
制备例155，终产物BI34：3-((9-(1-异丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000703
7-基)氨基)苄腈2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000704
合成3-((9-(1-异丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000705
7-基)氨基)苄腈2,2,2-三氟乙酸盐(BI34)：
反应瓶中加入LC75(47.5mg，0.093mmol)，甲醇(15mL)，丙酮(1mL)，氰基硼氢化钠(0.26g，4.14mmol)，室温反应。反应完毕，体系加入水(100mL)，DCM(50mL，25mL)，合并DCM相，饱和食盐水洗涤(100mL)，DCM 相无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残余物PLC分离，得粗品，粗品中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品4.4mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝439.25；实验测得：439.40，实验值与理论值相符。
制备例156，终产物BI36：3-(((9-(1-环丁基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基))-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000706
-7-基)氨基)苄腈2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000707
合成3-(((9-(1-环丁基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基))-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000708
-7-基)氨基)苄腈2,2,2-三氟乙酸盐(BI36)：
反应瓶中加入LC75(46.5mg，0.091mmol)，甲醇(15mL)，环丁酮(0.18g，2.56mmol)，氰基硼氢化钠(0.21g，3.34mmol)，室温反应。反应完毕，体系加入水(50mL)，DCM(25mL*2)，合并DCM相，饱和食盐水洗涤(50mL*2)，DCM相无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残余物PLC分离，得粗品，粗品中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品9.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝451.25；实验测得：451.40，实验值与理论值相符。
制备例157，终产物BI37：3-((9-(1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000709
-7-基)氨基)苄腈2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000710
合成3-((9-(1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000711
-7-基)氨基)苄腈2,2,2-三氟乙酸盐(BI37)：
反应瓶中加入LC75(51.4mg，0.10mmol)，甲醇(15mL)，乙醛水溶液(1mL，含量40％)，氰基硼氢化钠(0.36g，5.73mmol)，室温反应。反应完毕，体系加入水(100mL)，DCM(50mL*2)，合并DCM相，饱和食盐水洗涤(50mL*2)，DCM相无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残余物PLC分离，得粗品，粗品中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品14.6mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝425.24；实验测得：425.50，实验值与理论值相符。
制备例158，终产物BI55：9-(1-环戊基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000712
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000713
第一步，合成9-溴-1-甲基-N-(3-(甲磺酰基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000714
-7-胺(BI55-2)：
反应瓶内加入C-9(801.3mg，2.15mmol)，3-甲磺酰苯胺(751.9mg，4.39mmol)，DMF(100mL)，DIPEA(2mL)，NaI(1.20g，8.00mmol)，升温至35℃，TLC监控反应进程。反应完毕，降温，加入水(100mL)，EA萃取(30mL，15mL*2)，合并EA相，饱和食盐水洗涤(60mL),有机相无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残留物柱层析分离，得产品201.5mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝447.04；实验测得：447.30，实验值与理论值相符。
第二步，合成4-(1-甲基-7-((3-甲基磺基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000715
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(BI55-3)：
反应瓶中依次加入BI55-2(201.5mg，0.45mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(283.9mg，0.92mmol)，碳酸钾(191.7mg，1.39mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(73.9mg，0.090mmol)，1，4-二氧六环(25mL)，水(1.5mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，降温，体系加入水(100mL)，EA萃取(40mL，30mL)，合并EA相，饱和食盐水洗涤(50mL)，EA相无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压 浓缩，残余物柱层析分离，得产品202.8mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝550.24；实验测得：550.40，实验值与理论值相符。
第三步，合成1-甲基-N-(3-(甲磺酰基)苯基)-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000716
-7-胺(BI55-4)：
反应瓶中加入BI55-3(38.0mg)，DCM(10mL)，三氟乙酸(1mL)，室温反应。反应完毕，减压浓缩，残余物直接用于下一步反应，按收率100％计算。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝450.19；实验测得：450.30，实验值与理论值相符。
第四步，合成9-(1-环戊基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000717
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(BI55)：
反应瓶中加入BI55-4(上步所得直接使用)，甲醇(15mL)，环戊酮(0.5mL)，氰基硼氢化钠(0.26g)，室温反应。反应完毕，体系加入水(50mL)，DCM(30mL*2)，合并DCM相，饱和食盐水洗涤(50mL*2)，DCM相无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残余物PLC分离，得粗品，粗品中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品6.2mg。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝518.25；实验测得：518.40，实验值与理论值相符。
制备例159，终产物BI57：9-(1-环己基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000718
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000719
合成9-(1-环己基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000720
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(BH57)：
反应瓶中加入BI55-4(38.9mg，0.069mmol)，甲醇(10mL)，环己酮(0.5mL)，氰基硼氢化钠(0.19g，3.02mmol)，室温反应。反应完毕，体系加入水(50mL)，DCM(25mL*2)，合并DCM相，饱和食盐水洗涤(50mL*2)，DCM相无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残余物PLC分离，得粗品，粗品中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品2.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝532.27；实验测得：532.50，实验值与理论值相符。
制备例160，终产物BI60：9-(1-异丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000721
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000722
合成9-(1-异丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000723
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(BH60)：
反应瓶中加入BI55-4(47.3mg，0.084mmol)，甲醇(15mL)，丙酮(1mL)，氰基硼氢化钠(0.22g，3.50mmol)，室温反应。反应完毕，体系加入水(50mL)，DCM(30mL*2)，合并DCM相，饱和食盐水洗涤(50mL*2)，DCM相无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残余物PLC分离，得粗品，粗品中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品3.1mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝492.24；实验测得：492.40，实验值与理论值相符。
制备例161，终产物BI61：9-(1-环丁基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000724
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000725
合成9-(1-环丁基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000726
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(BH61)：
反应瓶中加入BI55-4(42.3mg，0.075mmol)，甲醇(10mL)，环丁酮(0.21g)，氰基硼氢化钠(0.23g，3.66mmol)，室温反应。反应完毕，体系加入水(50mL)，DCM(30mL*2)，合并DCM相，饱和食盐水洗涤(50mL*2)， DCM相无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残余物PLC分离，得粗品，粗品中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品7.3mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝504.24；实验测得：504.50，实验值与理论值相符。
制备例162，终产物BI68：N-(5-氯-2-氟苯基)-9-(1-异丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000727
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000728
合成N-(5-氯-2-氟苯基)-9-(1-异丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000729
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(BI68)：
反应瓶中加入LD08(31.8mg，0.059mmol)，甲醇(10mL)，丙酮(1mL)，氰基硼氢化钠(0.21g，3.34mmol)，室温反应。反应完毕，体系加入水(50mL)，DCM(20mL*2)，合并DCM相，饱和食盐水洗涤(50mL*2)，DCM相无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残余物PLC分离，得粗品，粗品中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品18.6mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝466.21；实验测得：466.20，实验值与理论值相符。
制备例163，终产物WYA10：N-(3-氯-4-氟苯基)-9-(1-环戊基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000730
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000731
合成N-(3-氯-4-氟苯基)-9-(1-环戊基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000732
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(WYA10)：
反应瓶中加入LC192(51.1mg，0.095mmol)，甲醇(10mL)，环戊酮(1mL)，氰基硼氢化钠(0.18g，2.86mmol)，室温反应。反应完毕，体系加入水(100mL)，DCM(25mL*2)，合并DCM相，饱和食盐水洗涤(50mL*2)，DCM相无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残余物PLC分离，得粗品，粗品中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品8.5mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝492.23；实验测得：492.40，实验值与理论值相符。
制备例164，终产物WA78：N-(1H-吲哚-5-基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000733
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000734
第一步，合成4-(7-((1H-吲哚-4-基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000735
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(WA78-2)：
反应瓶中依次加入LB114-2(151.5mg，0.37mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(165.7mg，0.54mmol)，碳酸钾(127.2mg，0.92mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(24.8mg，0.030mmol)，1，4-二氧六环(20mL)，水(2mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，降温，体系加入水(50mL)，EA萃取(25mL，20mL)，合并EA相，饱和食盐水洗涤(35mL)，EA相无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物PLC分离，得产品113.9mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝511.27；实验测得：511.10，实验值与理论值相符。
第二步，合成N-(1H-吲哚-5-基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000736
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(WA78)：
反应瓶中加入WA78-2(105.0mg)，甲醇(10mL)，氯化氢的甲醇溶液(2mL，浓度5mol/L)，室温反应。反应完毕，减压浓缩，残余物加入甲醇(10mL)，继续减压浓缩，残余物中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品30.6mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝411.22；实验测得：411.00，实验值与理论值相符。
制备例165，终产物WA82：N-(1H-吲哚-5-基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000737
-7-胺 2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000738
第一步，合成4-(7-((1H-吲哚-5-基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000739
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(WA82-2)：
反应瓶中依次加入LB98-2(186.9mg，0.46mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(182.6mg，0.59mmol)，碳酸钾(136.8mg，0.99mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(22.3mg，0.027mmol)，1，4-二氧六环(20mL)，水(2mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，降温，体系加入水(50mL)，EA萃取(25mL*2)，合并EA相，饱和食盐水洗涤(50mL)，EA相无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品175.3mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝511.27；实验测得：511.10，实验值与理论值相符。
第二步，合成N-(1H-吲哚-5-基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000740
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(WA82)：
反应瓶中加入WA82-2(175.3mg)，甲醇(20mL)，氯化氢的甲醇溶液(2mL，浓度5mol/L)，室温反应。反应完毕，减压浓缩，残余物加入甲醇(20mL)，继续减压浓缩，残余物PLC分离，得粗品，粗品中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品27.8mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝411.22；实验测得：411.00，实验值与理论值相符。
制备例166，终产物WA83：N-(1H-吲哚-6-基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000741
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000742
第一步，合成4-(7-((1H-吲哚-6-基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000743
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(WA83-2)：
反应瓶中依次加入LB113-2(225.7mg，0.55mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(216.9mg，0.70mmol)，碳酸钾(176.3mg，1.28mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(32.1mg，0.039mmol)，1，4-二氧六环(20mL)，水(2mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，降温，体系加入水(50mL)，EA萃取(25mL*2)，合并EA相，饱和食盐水洗涤(50mL)，EA相无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物柱层析分离，得产品192.8mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝511.27；实验测得：511.10，实验值与理论值相符。
第二步，合成N-(1H-吲哚-6-基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑并[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000744
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(WA83)：
反应瓶中加入WA83-2(192.8mg)，甲醇(20mL)，氯化氢的甲醇溶液(4mL，浓度5mol/L)，室温反应。反应完毕，减压浓缩，残余物加入甲醇(20mL)，继续减压浓缩，残余物取约1/5，PLC分离，得粗品，粗品中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品16.7mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝411.22；实验测得：511.10，实验值与理论值相符。
制备例167，终产物RC71：2-(3-((1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000745
-7-基)氨基)苯基)乙腈2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000746
第一步，合成4-(7-((3-(氰甲基)苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000747
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(RC71-2)：
反应瓶中依次加入LC20-2(180.3mg，0.44mmol)，N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(177.3mg，0.57mmol)，碳酸钾(145.4mg，1.05mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(66.1mg，0.081mmol)，1，4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，降温，体系加入水(100mL)，EA萃取(40mL，30mL)，合并EA相，饱和食盐水洗涤洗涤(50mL)，EA相无 水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品110.3mg，收率50.0％。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝511.27；实验测得：511.10，实验值与理论值相符。
第二步，合成2-(3-((1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000748
-7-基)氨基)苯基)乙腈2,2,2-三氟乙酸盐(RC71)：
反应瓶中加入RC71-2(110.3mg)，DCM(10mL)，三氟乙酸(1mL)，室温反应1个小时。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离。得粗品，粗品中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品19.7mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ7.55(d,J＝5.0Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),6.98(t,J＝8.0Hz,1H),6.69–6.63(m,1H),6.35(q,J＝2.2Hz,1H),6.19–6.07(m,2H),4.78(dd,J＝14.2,7.2Hz,1H),4.39–4.22(m,2H),4.13(d,J＝3.2Hz,1H),4.00-4.08(m,2H),3.77-3.89(m,1H),3.67(t,J＝5.7Hz,1H),2.96-3.05(m,1H),2.54(s,3H),2.36-2.47(m,3H),2.18-2.26(m,1H),1.20(q,J＝7.1Hz,3H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝411.22；实验测得：411.00，实验值与理论值相符。
制备例168，终产物RC73：2-(4-((1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000749
-7-基)氨基)苯基)乙腈2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000750
第一步，合成4-(7-((4-(氰甲基)苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000751
-9-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(RC73-2)：
反应瓶中依次加入LC03-2(116.2mg，0.28mmol)，N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(134.3mg，0.43mmol)，碳酸钾(119.7mg，0.81mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(54.8mg，0.067mmol)，1，4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，降温，体系加入水(100mL)，EA萃取(40mL，30mL)，合并EA相，饱和食盐水洗涤洗涤(50mL)，EA相无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得粗品158.5mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝511.27；实验测得：511.10，实验值与理论值相符。
第二步，合成2-(4-((1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000752
-7-基)氨基)苯基)乙腈2,2,2-三氟乙酸盐(RC73)：
反应瓶中加入RC73-2(158.5mg)，DCM(10mL)，三氟乙酸(1mL)，室温反应1个小时。反应完毕，减压浓缩，残余物柱层析分离。得粗品，粗品中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品56.8mg。
产物分析： 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ7.52(d,J＝1.8Hz,1H),7.46–7.38(m,2H),6.99(d,J＝8.2Hz,2H),6.26(d,J＝8.3Hz,2H),5.95 (s,1H),4.81(dd,J＝14.0,7.6Hz,1H),4.27(dd,J＝10.9,6.8Hz,1H),4.06–3.97(m,1H),3.82(s,2H),3.55(s,2H),3.40(s,2H),2.74(s,1H),2.55(s,3H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝411.22；实验测得：411.00，实验值与理论值相符。
制备例169，终产物RC82：2-(2-((1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000753
-7-基)氨基)苯基)乙腈2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000754
按照制备例168方法，采用LC09-2作为反应物，制备终产物RC82。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝411.22；实验测得：411.00，实验值与理论值相符。
制备例170，终产物RC116：2-((1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000755
-7-基)氨基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000756
第一步，合成4-(7-羟基-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000757
-9-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(RC116-2)：
反应瓶中依次加入C-8(611.5mg，2.06mmol)，1，4-二氧六环(20mL)，N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(761.6mg，2.46mmol)，Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(297.8mg，0.36mmol)，碳酸钾(572.8mg，4.14mmol)，水1mL，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，100℃反应3个小时。过滤，减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品639.4mg，收率78.1％。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝397.22，实验测得：397.00，实测值与理论值相符。
第二步，合成4-(1-甲基-7-((甲磺酰基)氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000758
-9-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(RC116-3)：
反应瓶中依次加入RC116-2(639.4mg,1.61mmol)，干燥的DCM(20mL),三乙胺(351.7mg,3.48mmol)，冰浴降温，控温0-5℃，滴加MsCl(276.61mg,2.41mmol)的DCM溶液10mL。保温0-5℃搅拌2小时。加入水水洗(100mL*2),有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，直接投入下一步。
第三步，合成4-(7-((2-溴苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000759
-9-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(RC116-4)：
反应瓶中依次加入RC116-3，DMF(10mL)，DIPEA(331.8mg，2.57mmol)，邻溴苯胺(342.9mg，1.99mmol)，NaI(1.25g，8.33mmol)，室温搅拌18个小时，加入100mL乙酸乙酯，100mL水，震荡分液，水层100mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗(100mL)，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离后得粗品124.8mg，收率14.1％。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝552.17，实验测得：552.00，实测值与理论值相符。
第四步，合成4-(7-((2-氰基苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000760
-9-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(RC116-5)：
反应瓶中依次加入RC116-4(124.38mg，0.23mmol)，DMF(10mL)，Zn(CN) 2，(16.6mg，0.14mmol)，Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(37.1mg，0.045mmol)，Pd(PPh 3) 4(28.1mg，0.024mmol)，微波120℃，反应30分钟，加入50mL乙酸乙酯，50mL水，震荡分液，水层50mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗(100mL)，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离后得粗品89.6mg，收率80.1％。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝497.26，实验测得：497.10，实测值与理论值相符。
第五步，合成2-((1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000761
-7-基)氨基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸盐(RC116)：
反应瓶中依次加入RC116-5(89.6mg，0.18mmol)，二氯甲烷10mL，三氟乙酸1mL，室温搅拌2个小时。减压浓缩，过PLC制备，得到粗产品，粗品中压制备色谱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，得目标化合物RC116，冻干得白色固体2.2mg。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝397.21，实验测得：397.10，实测值与理论值相符。
制备例171，终产物RD06：N-(2-氯苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000762
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000763
合成N-(2-氯苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000764
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(RD06)：
反应瓶中依次加入LC84-2(234.5mg，0.58mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(206.5mg，0.93mmol)，碳酸钾(169.4mg，1.23mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯 二氯甲烷复合物(66.9mg，0.082mmol)，1，4-二氧六环(10mL)，水(0.5mL)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应。反应完毕，体系加入水(80mL)，DCM萃取(30mL*2)，合并DCM相，brine洗涤(50mL)，DCM相无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物PLC分离，得粗品，粗品中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品34.0mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝420.18；实验测得：419.90，实验值与理论值相符。
制备例172，终产物RD21：(3-((1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000765
-7-基)氨基)苯基)甲醇2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000766
第一步，合成4-(7-((3-(甲氧羰基)苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000767
-9-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧 酸叔丁酯(RD21-2)：
向100mL单口瓶内加入LB164-2(381.5mg，0.28mmol)，N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(420.3mg，1.36mmol)，碳酸钾(251.5mg，1.82mmol)，dioxane(10mL)，水(0.5mL)，用N 2置换三次，加入Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(66.6mg，0.081mmol)再次用N 2气置换三次，升温体系回流，LC-MS监控反应。加入水(50mL)，EA(30mL)，振荡后分液，EA萃取(40mL*2)，合并有机相，水洗(40mL*2)，brine洗(40mL)，无水Na 2SO 4干燥，抽滤，滤液浓缩，PLC分离，得到粗产品329.4mg，收率69.6％。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝530.27；实验测得：530.10。
第二步，合成4-(7-((3-(羟甲基)苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000768
-9-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(RD21-3)：
向100mL单口瓶内加入RD21-2(329.4mg，0.62mmol)，THF(10mL)，用N 2置换三次，冷却至0-10℃，分批加入LiAlH 4(468.5mg，12.34mmol)，加完后，在0-10℃条件下，反应1h。向体系内依次水(0.4mL)2MNaOH(0.8mL),水(1.2mL)淬灭反应,过滤，滤液浓缩，柱层析分离，得到粗产品298.1mg，收率95.8％。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝502.27；实验测得：502.00，实验值与理论值相符。
第三步，3-((1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000769
-7-基)氨基)苯基)甲醇2,2,2-三氟乙酸盐(RD21)：
反应瓶中依次加入RD21-3(298.1mg，0.47mmol)，二氯甲烷10mL，三氟乙酸1mL，室温搅拌2个小时。减压浓缩，过PLC制备，得到粗产品，粗品中 压制备色谱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，得目标化合物，冻干得白色固体13.4mg。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝402.27，实验测得：402.00，实测值与理论值相符。
制备例173，终产物RD41：(4-((1-甲基-9-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000770
-7-基)氨基)苯基)甲醇2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000771
按照制备例172方法，将制备例172中反应物N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯更换为1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶，制备终产物RD41。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝416.23，实验测得：416.10，实测值与理论值 相符。
制备例174，终产物RD115：N-(3-氯-2-氟苯基)-9-(1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000772
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000773
反应瓶中依次加入LC190(124.7mg，0.24mmol)，甲醇(10mL)，乙醛(2mL)，氰基硼氢化钠(345.50mg，5.50mmol)，室温搅拌3个小时。减压浓缩，加入二氯甲烷(50mL),水(50mL)震荡分液，水层用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机层，水洗(100mL)，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，过PLC制备，得到粗产品，粗品中压制备色谱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，得目标化合物，冻干得白色固体18.7mg。
产物分析： 1HNMR(CD 3OD，400MHz)：δ7.66–7.54(m,3H),6.76–6.57(m,2H),6.16(s,1H),5.89-5.93(m,1H),4.84–4.79(m,1H),4.33(dd,J＝11.1,6.8Hz,1H),4.15–3.96(m,2H),3.78(d,J＝17.3Hz,2H),3.27-3.31(m,3H),2.96-3.05(m,1H),2.83(s,2H),2.52(s,3H),2.43-2.48(m,1H),1.40(t,J＝7.3Hz,3H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝452.19；实验测得：452.10，实验值与理论值相符。
制备例175，终产物RD121：N-(3-氯-4-氟苯基)-9-(1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000774
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000775
按照制备例174方法，将所用反应物换成LC192，制备终产物RD121。
产物分析： 1HNMR(CD 3OD，400MHz)：δ7.69–7.55(m,3H),6.85(t,J＝9.0Hz,1H),6.36-6.38(m,1H),6.13-6.17(m,2H),4.84–4.77(m,1H),4.17(dd,J＝11.2,6.8Hz,1H),4.12–3.97(m,2H),3.79(d,J＝16.9Hz,2H),3.28-3.32(m,3H),2.93-3.02(m,1H),2.84(s,2H),2.52(s,3H),2.27-2.35(m,1H),1.40(t,J＝7.3Hz,3H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝452.19；实验测得：452.10，实验值与理论值相符。
制备例176，终产物RD123：N-(5-氯-2-氟苯基)-9-(1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000776
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000777
按照制备例174方法，将所用反应物换成LD08，制备终产物RD123。
产物分析： 1HNMR(CD 3OD，400MHz)：δ7.62(dd,J＝15.1,7.6Hz,3H),6.94(dd,J＝11.5,8.5Hz,1H),6.49-6.53(m,1H),6.19(d,J＝8.3Hz,1H),5.94(dd,J＝7.6,2.5Hz,1H),4.81(dd,J＝14.3,7.5Hz,1H),4.30(dd,J＝10.7,6.8Hz,1H),4.06(s,2H),3.80(d,J＝17.3Hz,2H),3.29(d,J＝7.3Hz,3H),2.94-3.03(m,1H),2.86(s,2H),2.52(s,3H),1.41(t,J＝7.3Hz,3H)。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝452.19；实验测得：452.10，实验值与理论值相符。
制备例177，终产物RD142：N-(3-氯苯基)-9-(1-乙基哌啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000778
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000779
合成N-(3-氯苯基)-9-(1-乙基哌啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000780
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(RD142)：
向100mL单口瓶内加入BH36(50.5mg，0.12mmol)，甲醇5mL，EA5mL，Pd(OH) 2/C(0.51g，钯含量10％)，氢气置换反应瓶中空气三次，氢气球压力下，室温反应。反应完毕，抽滤，滤饼甲醇淋洗(10mL)，滤液减压浓缩，得粗品，粗品中压制备柱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，冷冻干燥，得产品11.2mg。。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝436.22；实验测得：436.20，实验值与理论值相符。
制备例178，终产物RD178：N-(3-氯-2-氟苯基)-9-(1-环己基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000781
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000782
按照制备例174方法，将反应物乙醛更换为环己酮，制备终产物RD178。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝506.24；实验测得：506.40，实验值与理论值相符。
制备例179，终产物RD179：N-(3-氯-2-氟苯基)-9-(1-环戊基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000783
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000784
按照制备例174方法，将所用反应物乙醛更换为环戊酮，制备终产物RD179。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝492.23；实验测得：492.40，实验值与理论值相符。
制备例180，终产物RD180：N-(3-氯-2-氟苯基)-9-(1-异丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000785
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000786
反应瓶中加入LC190(138.1.0mg，0.28mmol)，DCM(10mL)，乙酸酐(117.7mg，1.15mmol)，三乙胺(566.9mg，5.60mmol)，DMAP(11.6mg，0.095mmol)，氮气保护，室温搅拌过夜，减压浓缩，加入二氯甲烷(50mL),水(50mL)震荡分液，水层用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机层，水洗(100mL)，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，过PLC制备，得到粗产品残余物中压制备柱分离(流动相：A相纯化水，B相乙腈)，冷冻干燥，得产品8.7mg。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝466.17；实验测得：466.40，实验值与理论值相符。
制备例181，终产物RE10(S)：(7S)-N-(3-氯苯基)-9-(1-异丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000787
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000788
第一步，合成(S)-N-((7S)-9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000789
-7-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺胺(RE10-2)：
反应瓶中依次加入C-10(284.5mg，0.97mmol)，干燥的四氢呋喃10mL，(S)-(-)-叔丁基亚磺酰胺(622.0mg，5.09mmol)，钛酸四异丙酯(2.71g，9.53mmol)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应18个小时。自然冷却至室温，再冰浴降温至0-5℃，滴加135.9mg的乙醇溶液20mL,滴加完毕，保温30分钟,加入2mL水,搅拌30分钟,抽滤，滤液浓缩，残余物柱层析分离，得产品RE10-2为436.9mg粗品。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝399.06；实验测得：399.30；实验值与理论值相符。
第二步，合成(7S)-9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑 [1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000790
-7-胺(RE10-3)：
反应瓶中依次加入RE10-2(436.9mg，1.49mmol)，氯化氢乙醇溶液(33％，15mL)，室温搅拌3个小时。减压浓缩，加入50mL水，溶清，20mL二氯甲烷萃取两次，水层用碳酸钠溶液调pH值至9-10，二氯甲烷萃取(50mL*3),合并有机层，水洗(100mL)，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离后得粗品175.3mg，两部收率61.6％。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝295.03；实验测得：295.00，实测值与理论值相符。
第三步，合成4-((7S)-7-氨基-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000791
-9-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(RE10-4)：
反应瓶中依次加入RE10-3(175.3mg，0.60mmol)，1，4-二氧六环(12mL)，N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(291.4g，0.94mmol)，Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(58.9mg，0.072mmol)，碳酸钾(178.0mg，1.29mmol)，水0.5mL,氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，100℃反应3个小时。过滤，减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品130.9mg，收率55.1％。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝396.50；实验测得：396.30，实测值与理论值相符。
第四步，合成4-((7S)-7-((3-氯苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000792
-9-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(RE10-5)：
反应瓶中依次加入RE10-4(130.9mg，0.33mmol)，干燥的1，4-二氧六环(12mL)，间氯溴苯(185.2mg，0.97mmol)，Pd 2(dba) 3(78.2mg，0.085mmol)，2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯(52.1mg，0.13mmol)，叔丁醇钠(70.2mg，0.73mmol),氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，100℃反应18个小时。过滤，减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品79.8mg，收率47.7％。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝506.22；实验测得：506.40，实测值与理论值相符。
第五步，合成(7S)-N-(3-氯苯基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000793
-7-胺(RE10-6)：
反应瓶中依次加入RE10-5(79.8mg，0.16mmol)，二氯甲烷10mL，三氟乙酸1mL，室温搅拌2个小时。减压浓缩，直接投入下一步。
第六步，合成(7S)-N-(3-氯苯基)-9-(1-异丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000794
-7-胺(RE10)：
反应瓶中依次加入RE10-6，甲醇(10mL)，丙酮(1mL)，氰基硼氢化钠(119.0mg，1.89mmol)，室温搅拌3个小时。减压浓缩，加入二氯甲烷(50mL),水(50mL)震荡分液，水层用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机层，水洗(100mL)，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，PLC分离，得到粗产品，粗品中压制备色谱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，得目标化合物RE10，冻干得白色固体16.7mg。[α] D 20＝-94.31(c＝0.001,丙酮)。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝448.22，实验测得：448.30，实测值与理论值相符。
制备例182，终产物RE13(R)：(7R)-N-(3-氯苯基)-9-(1-异丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000795
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000796
第一步，合成(R)-N-((7R)-9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000797
-7-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺胺(RE13-2)：
反应瓶中依次加入C-10(595.5mg，2.03mmol)，干燥的四氢呋喃12mL，(R)-(-)-叔丁基亚磺酰胺(1.07g，8.83mmol)，钛酸四异丙酯(5.02g，17.66mmol)，氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，升温至回流反应18个小时。自然冷却至室温，再冰浴降温至0-5℃，滴加375.0mg的乙醇溶液20mL，滴加完毕，保温30分钟，加入2mL水，搅拌30分钟，抽滤，减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品RE13-2为578.0mg粗品。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝399.06；实验测得：399.30；实验值与理论值相符。
第二步，合成(7R)-9-溴-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000798
-7-胺(RE13-3)：
反应瓶中依次加入RE13-2(578.0mg，1.46mmol)，氯化氢乙醇溶液(33％)15 mL，室温搅拌3个小时。减压浓缩，加入50mL水，溶清，20mL二氯甲烷萃取两次，水层用碳酸钠溶液调pH值至9-10，二氯甲烷萃取(50mL*3),合并有机层，水洗(100mL)，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离后得粗品211.3mg，两部收率35.4％。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝295.03，实验测得：295.00，实测值与理论值相符。
第三步，合成4-((7R)-7-氨基-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000799
-9-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(RE13-4)：
反应瓶中依次加入RE13-3(211.3mg，0.72mmol)，1，4-二氧六环(10mL)，N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(338.3g，1.09mmol)，Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷复合物(114.2mg，0.14mmol)，碳酸钾(225.7mg，2.27mmol)，水0.5mL,氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，100℃反应3个小时。过滤，减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品213.2mg，收率75.0％。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝396.50；实验测得：396.30，实测值与理论值相符。
第四步，合成4-((7R)-7-((3-氯苯基)氨基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000800
-9-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(RE13-5)：
反应瓶中依次加入RE13-4(213.2mg，0.54mmol)，干燥1，4-二氧六环(12mL)，间氯溴苯(415.2mg，2.17mmol)，Pd 2(dba) 3(92.2mg，0.10mmol)，DavePhos(90.8mg，0.23mmol)，叔丁醇钠(113.8mg，1.18mmol),氮气置换反应瓶中空气三次，氮气保护下，100℃反应18个小时。过滤，减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品77.9mg，收率28.5％。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝506.22；实验测得：506.40，实测值与理论值相符。
第五步，合成(7R)-N-(3-氯苯基)-1-甲基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000801
-7-胺(RE13-6)：
反应瓶中依次加入RE13-5(77.9mg，0.15mmol)，二氯甲烷10mL，三氟乙酸1mL，室温搅拌2个小时。减压浓缩，直接投入下一步。
第六步，合成(7R)-N-(3-氯苯基)-9-(1-异丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000802
-7-胺(RE13)：
反应瓶中依次加入RE13-6，甲醇(10mL)，丙酮(1mL)，氰基硼氢化钠(120.0mg，1.89mmol)，室温搅拌3个小时。减压浓缩，加入二氯甲烷(50mL),水(50mL)震荡分液，水层用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机层，水洗(100mL)，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，过PLC制备，得到粗产品，粗品中压制备色谱分离(流动相：A相纯化水含0.05％三氟乙酸，B相乙腈含0.05％三氟乙酸)，得目标化合物RE13，冻干得白色固体5.0mg。[α] D 20＝95.07°(c＝0.001,丙酮)。
ESI-MS理论计算值[M+1] +＝448.22；实验测得：448.40，实测值与理论值相符。
制备例183，终产物RE29：N-(3-氯-2-氟苯基)-9-(1-异丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000803
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000804
按照制备例174方法，将反应物乙醛更换为丙酮，制备终产物RE29。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝466.21；实验测得：466.30，实验值与理论 值相符。
制备例184，终产物RE30：N-(3-氯-2-氟苯基)-9-(1-环丁基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[c][1,2,3]三氮唑[1,5-a]氮杂
Figure PCTCN2020073380-appb-000805
-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure PCTCN2020073380-appb-000806
按照制备例174方法，将反应物乙醛更换为环丁酮，制备终产物RE30。
ESI-MS理论计算值[M+H] +＝478.21；实验测得：478.30，实验值与理论值相符。
根据本发明公开的上述制备方法，本领域技术人员可采用与之相同的原理和方法，制得本发明的通式化合物(I)中涉及的各具体化合物。
应该理解，在本发明范围之内，本发明上述各技术特征和在上述制备方法涉及步骤中具体描述的各个技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。具体所有可能的组合，在此不在一一赘述。
本发明还包括如通式(I)所示的化合物在BET Bromodomain BRD4蛋白的活性或表达量相关疾病上的应用，对具有通式(I)所示的化合物与BRD4蛋白的BD1域、BD2域的结合情况以及与活性细胞结合情况进行测试。
1.化合物与BRD4 BD1蛋白的结合率常数K i值的测定
实验中所用BRD4 BD1蛋白纯度大于95％，蛋白浓度分别为43.4uM。96-孔板购自Corning公司(黑色，#3694)。多功能酶标仪为TECAN公司产品，型号：SPARK 10M。缓冲液：100mM磷酸钾(pH6.5)、2％乙二醇(Sigma)和 0.01％Trition X-100(Sigma)，实验用水为Millipore-Q纯水。
具体实验步骤为：
首先，待测试化合物用乙二醇溶解成10mM的标准母液。随后，在EP管中用缓冲液将测试化合物的标准母液稀释成工作样品溶液，所制备的工作样品溶液浓度＝测试板上所需最高样品浓度的5倍(5×测试化合溶液)，备用。
分别在96孔板的B1-B3孔加入样本A的5×测试化合溶液40μL，在B7-B9孔加入样本B的5×测试化合溶液40μL。除B1-B3和B7-B9孔外，其余孔中均加入20uL缓冲液。然后，从B1-B3取20uL至C1-C3，重复此2倍稀释C1-C3直到H4-H6；同理，从B7-B9孔分别取20uL至C1-C3和C7-C9，重复此2倍稀释C7-C9直到H10-H12。最后向上述每孔中加入80uL含2.5nM Tracer和37.5nM BRD4 BD1蛋白的混合溶液。
A1-A3孔作为空白对照组：加入80uL缓冲液。A4-A6孔作为阴性信号参照组：加入80uL只含2.5nM荧光标记分子探针的缓冲液。A7-A9孔作为阳性参照组：加入80uL含2.5nM荧光标记分子探针和37.5nMBRD4 BD1蛋白的混合溶液。
在上述反应板上覆盖铝箔纸，并将96孔板放置于96孔板摇床上室温孵育30min后，用酶标仪读取在Ex485nm/Em530nm时的荧光偏振mP值。所测得mP值对化合物浓度梯度做曲线，mP极大值和极小值的中值对应的样本化合物浓度，即为化合物与蛋白的结合的IC 50值([I] 50)。
根据此IC 50值([I] 50)，利用公式计算化合物与蛋白的结合率常数Ki：
Ki＝[I] 50/([L] 50/K d+[P] 0/K d+1)。
式中，[L] 50表示50％蛋白被结合时，体系内荧光标记分子探针浓度；[P] 0表示上述测试体系内BRD4BD1蛋白浓度，K d是蛋白和荧光标记分子探针的解离常数。
2.化合物与BRD4 BD2蛋白的结合率常数K i值的测定
实验中所用BRD4 BD2蛋白纯度大于95％，蛋白浓度分别为46.33uM。96-孔板购自Corning公司(黑色，#3694)。多功能酶标仪为TECAN公司产品，型号：SPARK 10M。缓冲液：100mM磷酸钾(pH6.5)、2％乙二醇(Sigma)和0.01％Trition X-100(Sigma)，实验用水为Millipore-Q纯水。
按照FP检测化合物与BRD4 BD1蛋白的K i值的试验操作步骤，将其中的与BRD4 BD1蛋白替代为BRD4 BD2，即可以测得化合物与BRD4 BD2蛋白的K i值。
利用上述两个方法，可以测定具有通式(I)结构的化合物与BRD4 BD1和BRD4 BD2的蛋白结合率数值，具体数值如表1所示：
表1化合物与BRD4 BD1和BRD4 BD2的蛋白结合率
Figure PCTCN2020073380-appb-000807
Figure PCTCN2020073380-appb-000808
Figure PCTCN2020073380-appb-000809
Figure PCTCN2020073380-appb-000810
Figure PCTCN2020073380-appb-000811
Figure PCTCN2020073380-appb-000812
Figure PCTCN2020073380-appb-000813
Figure PCTCN2020073380-appb-000814
Figure PCTCN2020073380-appb-000815
Figure PCTCN2020073380-appb-000816
由表1可知，具有通式(I)结构的化合物均能够与BRD4蛋白的BD1结构域和BD2结构域相结合，因此本发明实施例中的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物以及化学上可以接受的盐、结晶水合物以及溶剂混合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物均可用于治疗、预防以及缓解与BET Bromodomain BRD4蛋白活性或表达量的相关疾病。
3.化合物细胞活性的测定
用100％二甲基亚砜溶解待测样品，配制20mM的化合物母液。用100％二甲基亚砜稀释化合物至实验所需的最高浓度(2.5mM)。
首先，在96孔平底透明细胞培养板的B1-G1孔中加入145uL细胞完全培养基，B2-G12孔中分别加入100uL完全培养基。然后，在B1-D1和E1-G1孔中分别加 入5uL 2.5mM化合物溶液，依次按3倍梯度稀释至B12-D12和E12-G12。最后，向各孔中加入50uL待测细胞溶液，每孔的细胞数为3000-5000左右，每孔总体积为150uL。实验中，除所测化合物外，另设置两对照组分别是：1)加细胞和完全培养基，但不加化合物对照组；2)仅加完全培养基，无细胞无化合物对照组。将96孔板置于含5％二氧化碳的37℃细胞培养箱中孵育4天后，每孔加入15uLCCK-8试剂，然后于37℃孵育2-4小时。用TECAN酶标仪读取96孔板，取在450nm波长下的吸收值。
不同浓度化合物对细胞活性的影响用以下公式计算：[实验组吸收值-仅加完全培养基(无细胞无化合物组)吸收值]/[加细胞不加化合物组吸收值-仅加完全培养基(无细胞无化合物组)吸收值]×100％。
利用软件处理以上数据，所取IC 50值为对细胞生长抑制率达50％时所对应的化合物浓度。
基于以上化合物细胞活性测试方法，对多种糖尿病、心血管疾病和癌症细胞株进行测试，以多发性骨髓瘤MM.1S、乳腺癌MDA-MB-231和白血病MV4-11细胞株进行示例性说明。采用该测试方法测得本发明实施例中的部分化合物在多发性骨髓瘤MM.1S、乳腺癌MDA-MB-231细胞株和白血病MV4-11细胞株中的IC 50值如表2所示，表2中空白值为未测试化合物。
表2化合物与不同细胞株结合的IC 50值
Figure PCTCN2020073380-appb-000817
Figure PCTCN2020073380-appb-000818
Figure PCTCN2020073380-appb-000819
Figure PCTCN2020073380-appb-000820
Figure PCTCN2020073380-appb-000821
Figure PCTCN2020073380-appb-000822
由表2可知，本发明实施例中所涉及的测试化合物可以抑制多发性骨髓瘤MM.1S、乳腺癌MDA-MB-231和白血病MV4-11细胞株的生长，且测试化合物抑制上述肿瘤细胞生长的活性高(化合物的IC 50值均小于10μM)，部分化合物抑制生 长的的IC 50值<10nM。这些数据表明具有通式(I)所示的化合物在治疗BET Bromodomain BRD4蛋白活性或表达量的相关疾病方面有较好的医疗前景。
与现有技术相比，本发明提供了一类结构新颖的具有苯并七元环结构的化合物，该类化合物制备过程中，条件温和、原料易获取、产物后处理简单等优点，并且该类化合物能够有效抑制BRD4蛋白的活性，从而具有治疗多种疾病的医疗前景。
尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

  1. 一种具有苯并七元环结构的化合物，其特征在于，所述化合物具有如(I)所示的结构：
    Figure PCTCN2020073380-appb-100001
    其中，
    X、Y、Z各自独立的表示CH、N、O，X、Y、Z与另外两个碳原子共同组成五元杂环或五元杂芳环结构；
    R 1表示H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，卤素、羟基、氰基、氘、(C1-C4烷氧基)取代的C1-C6烷基，或(卤素、羟基、氰基、氘、C1-C4烷氧基)取代的C3-C6环烷基；
    R 2表示H，氘，卤素，羟基，胺基，氰基，酯基，三氟甲基，胺基羰基，胺基羰基胺基，胺基羰基羟基，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基)取代的C1-C6烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基)取代的C3-C6环烷基，(C1-C6烷氧基)羰基取代的C1-C6烷基，(C1-C6烷基胺基)羰基取代的C1-C6烷基，(C1-C6烷氧基)羰基胺基C1-C6烷基，或羧基取代的C1-C6烷基；
    R 3表示-OAr、-NR 5Ar或-NHR 6；
    Ar表示苯环，取代苯环，含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂环，含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂芳环，被1-3个取代基取代的含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂环，被1-3个取代基取代的含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂芳环；
    在所述Ar中的取代基可以分别独立地表示氘，卤素，羟基，胺基，氰基，酯基，三氟甲基，胺基羰基，胺基羰基胺基，胺基羰基羟基，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、二[C1-C4烷基]胺基)取代的C1-C6烷基，3-7元饱和杂环取代的C1-C6烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷基取代的磺酰基、二[C1-C4烷基]胺基)取代的C3-C6环烷基，3-7元饱和杂环取代的C3-C6环烷基，(C1-C6烷氧基)羰基取代的C1-C6烷基，(C1-C6烷基胺基)羰基取代的C1-C6烷基，(C1-C6烷氧基)羰基胺基C1-C6烷基，(C1-C6烷基胺基)羰基胺基取代的C1-C6烷基，羧基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷基取代胺基羰基，C1-C6烷基取代胺基羰基胺基，C1-C6烷基取代胺基羰基羟基等取代基团；
    R 5表示H，氘，C1-C5烷基，C1-C5烷基羰基或甲酰基；
    R 6表示为取代或非取代C4-C8脂肪环；
    R 4表示苯环，1-3个取代基取代苯环，含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂环，含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂芳环，含有1-4个杂原子(S、O、N)的饱和或者部分饱和的5-12元单环或者稠环杂环，被1-3个取代基取代的含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂环，被1-3个取代基取代的含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂芳环，被1-3个取代基取代的含有1-4个杂原子(S、O、N)的饱和或者部分饱和的5-12元单环或者稠环杂环；上述取代基可以分别独立地表示氘原子，卤素，羟基，胺基，氰基，酯基，羧基，三氟甲基，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、酯基、羧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷基胺基羰基、C1-C4烷基胺基羰基胺基、C1-C4烷基氧基羰基胺基、C1-C4烷基胺基羰基羟基)取代的C1-C6烷基，(C1-C6烷基胺基)羰基取代的C1-C6烷基，(卤素、 羟基、胺基、氰基、氘、酯基、羧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C5酰基、C1-C4烷基胺基羰基、C1-C4烷基胺基羰基胺基、C1-C4烷基氧基羰基胺基、C1-C4烷基胺基羰基羟基)取代的C3-C6环烷基或(C1-C6烷氧基)羰基取代的C1-C6烷基，等取代基团。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为具有如下式(I-1)和/或(I-2)和/或(I-3)所示的结构：
    Figure PCTCN2020073380-appb-100002
    其中，各式中的R 1，R 2，R 3，R 4的定义均与所述通式(I)中的定义相同。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述化合物还具有如下式(I-4)和/或(I-5)所示的结构：
    Figure PCTCN2020073380-appb-100003
    其中，
    各式中的R 1，R 2，R 3，R 4的定义均与所述通式(I)中的定义相同。
  4. 根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述化合物还具有如下式(I-6)和/或(I-7)所示的结构：
    Figure PCTCN2020073380-appb-100004
    其中，
    各式中的R 1，R 2，R 3，R 4的定义均与所述通式(I)中的定义相同。
  5. 根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述化合物还具有如下式(I-8)和/或(I-9)所示的结构：
    Figure PCTCN2020073380-appb-100005
    其中，
    各式中的R 1、R 2、R 3、R 4的定义均与所述通式(I)中的定义相同。
  6. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
    Figure PCTCN2020073380-appb-100006
    Figure PCTCN2020073380-appb-100007
    Figure PCTCN2020073380-appb-100008
    Figure PCTCN2020073380-appb-100009
    Figure PCTCN2020073380-appb-100010
    Figure PCTCN2020073380-appb-100011
    Figure PCTCN2020073380-appb-100012
    Figure PCTCN2020073380-appb-100013
    Figure PCTCN2020073380-appb-100014
    Figure PCTCN2020073380-appb-100015
    Figure PCTCN2020073380-appb-100016
    Figure PCTCN2020073380-appb-100017
    Figure PCTCN2020073380-appb-100018
    Figure PCTCN2020073380-appb-100019
    Figure PCTCN2020073380-appb-100020
    Figure PCTCN2020073380-appb-100021
    Figure PCTCN2020073380-appb-100022
    Figure PCTCN2020073380-appb-100023
    Figure PCTCN2020073380-appb-100024
  7. 一种制备权利要求1～6中任一项所述化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
    (1)用式Ia化合物制备式Ib化合物
    Figure PCTCN2020073380-appb-100025
    (2)用所述式Ib化合物制备式Ic化合物
    Figure PCTCN2020073380-appb-100026
    (3)用所述式Ic化合物制备式Id化合物
    Figure PCTCN2020073380-appb-100027
    (4)用所述式Id化合物制备所述式(I-2)化合物
    Figure PCTCN2020073380-appb-100028
    (5)用所述式Ia化合物制备式Ie化合物
    Figure PCTCN2020073380-appb-100029
    (6)用所述式Ie化合物制备式If化合物
    Figure PCTCN2020073380-appb-100030
    (7)用所述式If化合物制备式Ig化合物
    Figure PCTCN2020073380-appb-100031
    (8)用所述式Ig化合物制备所述式(I-3)化合物
    Figure PCTCN2020073380-appb-100032
    (9)用式Ih化合物制备式Ii化合物
    Figure PCTCN2020073380-appb-100033
    (10)用所述式Ii化合物与叠氮化钠反应制备式Ij化合物
    Figure PCTCN2020073380-appb-100034
    (11)用所述式Ij化合物制备式Ik化合物
    Figure PCTCN2020073380-appb-100035
    (12)用所述式Ik化合物制备式Il化合物
    Figure PCTCN2020073380-appb-100036
    (13)用所述式Il化合物制备所述式(I-1)化合物
    Figure PCTCN2020073380-appb-100037
    (14)用所述式Ik化合物制备式Im化合物
    Figure PCTCN2020073380-appb-100038
    (15)用所述式Im化合物制备所述式(I-1)化合物
    Figure PCTCN2020073380-appb-100039
    (16)用所述式(I-1)化合物经分离纯化制备所述式(I-4)化合物和(I-5)化合物
    Figure PCTCN2020073380-appb-100040
    (17)用所述式(I-2)化合物经分离纯化制备所述式(I-6)化合物和(I-7)化合物
    Figure PCTCN2020073380-appb-100041
    (18)用所述式(I-3)化合物经分离纯化制备所述式(I-8)化合物和(I-9)化合物
    Figure PCTCN2020073380-appb-100042
    (19)用所述式Im化合物手性合成制备所述式(I-4)化合物
    Figure PCTCN2020073380-appb-100043
    (20)用所述式Im化合物手性合成制备所述式(I-5)化合物
    Figure PCTCN2020073380-appb-100044
    上述各式中，R 1、R 2、R 3、R 4的定义均与所述通式(I)中的定义相同。
  8. 一种如权利要求1～6中任一项所述的以及如权利要求7所制备得到的化合物，及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及所述化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、混合物的化学上可以接受的盐、结晶水合物以及溶剂混合物在制备用于治疗BETBromodomain BRD4的活性或表达量相关疾病的药物中的用途。
  9. 根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述BET Bromodomain BRD4的活性或表达量相关疾病包括糖尿病、心血管疾病和癌症。
  10. 根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述糖尿病包括一型和二型糖尿病；
    所述心血管疾病包括心脏功能衰竭、心率失常、冠状动脉病变相关的心脏疾病；
    所述癌症包括非霍奇金淋巴癌、乳腺癌、肝癌、肠癌、食道癌、骨髓纤维化、胰腺癌、肺癌和子宫癌。
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