TWI572607B - 溴區域抑制劑及其用途 - Google Patents

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Description

溴區域抑制劑及其用途
本發明係關於適用為一種或多種含溴區域蛋白質之抑制劑之化合物。
將人類基因體30億個核苷酸組裝於細胞核中需要極大之緻密化(compaction)。欲達成此壯舉，吾人染色體內之DNA乃纏繞稱為組蛋白的蛋白質線軸形成稠密反覆之蛋白質/DNA聚合物，所謂染色質：為基因調控之界定模板。染色質模板不單僅是作為組裝模組，還形成新近被重視及根本上極重要之稱為表觀遺傳調控之基因控制機制套組之基礎。經由對組蛋白與DNA賦予廣範圍之特定化學修飾，表觀遺傳調控子調節吾人基因體之結構、功能、與可存取性，從而對基因表現發揮極大之影響。近來已有數百個表觀遺傳效應子被鑑定出，其中許多是染色質結合蛋白質或染色質修飾酵素。值得注意地，愈來愈多彼等蛋白質與多種病症(例如神經退化性病症、代謝性疾病、發炎、與癌症)相關。因此，針對此新興基因調控蛋白質類別之高度選擇性治療劑可望成為治療人類疾病之新穎方法。
於一態樣中，本發明提供下式I之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，式中：X為O或N；Y為O或N；其中X或Y至少一者為O；R1為H、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基、雜芳基、鹵基、CN、ORA、NRARB、N(RA)S(O)qRARB、N(RA)C(O)RB、N(RA)C(O)NRARB、N(RA)C(O)ORA、N(RA)C(S)NRARB、S(O)qRA、C(O)RA、C(O)ORA、OC(O)RA、或C(O)NRARB；各RA獨立地為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基或視需要經取代之炔基，各者含0、1、2、或3個選自O、S、或N之雜原子；視需要經取代之芳基；視需要經取代之雜芳基；視需要經取代之雜環；視需要經取代之碳環；或氫；各RR C獨立地為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基或視需要經取代之炔基，各者含0、1、2、或3個選自O、S、或N之雜原子；視需要經取代之芳基；視需要經取代之雜芳基；視需要經取代之雜環；視需要經取代之碳環；或氫；或RA與RB和各自連接之諸原子一起可形成雜環烷基或雜芳基；各者視需要經取代；環A為環烷基、芳基、雜環烷基、或雜芳基；RC為烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環烷基、或雜芳基，各者視需要經1至5個獨立地選自R4所取代，及當L1不為共價鍵時，RC附加地選自H；R2與R3各自獨立地為H、鹵素、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜環烷基、-OR、-SR、-CN、-N(R')(R”)、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R')(R”)、-C(O)SR、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)N(R')(R”)、-C(S)OR、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R')(R”)、-N(R')C(O)R、-N(R')C(O)N(R')(R”)、-N(R')C(S)N(R')(R”)、-N(R')SO2R、-N(R')SO2N(R')(R”)、-N(R')N(R')(R”)、-N(R')C(=N(R'))N(R')(R”)、-C=NN(R')(R”)、-C=NOR、-C(=N(R'))N(R')(R”)、-OC(O)R、-OC(O)N(R')(R”)、或-(CH2)pRx；或R2與R3和各自連接之諸原子一起形成具有0至3個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子之視需要經取代之3至7員飽和或不飽和之螺稠合環；各Rx獨立地為鹵素、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜環烷基、-OR、-SR、-CN、-N(R')(R”)、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R')(R”)、-C(O)SR、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)N(R')(R”)、-C(S)OR、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R')(R”)、-N(R')C(O)R、-N(R')C(O)N(R')(R”)、-N(R')C(S)N(R')(R”)、-N(R')SO2R、-N(R')SO2N(R')(R”)、-N(R')N(R')(R”)、-N(R')C(=N(R'))N(R')(R”)、-C=NN(R')(R”)、-C=NOR、-C(=N(R'))N(R')(R”)、-OC(O)R、-OC(O)N(R')(R”)；L1為共價鍵或視需要經取代之二價C1-6烴鏈，其中，一或二個亞甲基單元視需要經-NR'-、-N(R')C(O)-、-(O)N(R')-、-N(R')SO2-、-SO2N(R')-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-置換；各R獨立地為氫、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜芳基、或視需要經取代之雜環烷基；各R'獨立地為-R、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R)2，或相同氮上的兩個R基團與介於其間之諸原子一起形成視需要經取代之雜芳基或雜環烷基；各R”獨立地為-R、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R)2，或相同氮上的兩個R基團與介於其間之諸原子一起形成視需要經取代之雜芳基或雜環烷基；或R’與R”和各自連接之諸原子一起可形成環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；各者視需要經取代；各R4獨立地為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜芳基、或視需要經取代之雜環烷基、鹵素、-OR、-SR、-N(R')(R”)、-CN、-NO2、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R')(R”)、-C(O)SR、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)N(R')(R”)、-C(S)OR、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R')(R”)、-N(R')C(O)R、-N(R')C(O)N(R')(R”)、-N(R')C(S)N(R')(R”)、-N(R')SO2R、-N(R')SO2N(R')(R”)、-N(R')N(R')(R”)、-N(R')C(=N(R'))N(R')(R”)、-C=NN(R')(R”)、-C=NOR、-C(=N(R'))N(R')(R”)、-OC(O)R、或-OC(O)N(R')(R”)；各R5獨立地為-R、鹵素、-OR、-SR、-N(R')(R”)、-CN、-NO2、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R')(R”)、-C(O)SR、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)N(R')(R”)、-C(S)OR、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R')(R”)、-N(R')C(O)R、-N(R')C(O)N(R')(R”)、-N(R')C(S)N(R')(R”)、-N(R')SO2R、-N(R')SO2N(R')(R”)、-N(R')N(R')(R”)、-N(R')C(=N(R'))N(R')(R”)、-C=NN(R')(R”)、-C=NOR、-C(=N(R'))N(R')(R”)、-OC(O)R、或-OC(O)N(R')(R”)；n為0至5；各q獨立地為0、1、或2；及p為1至6。
於另一態樣中，本發明提供於生物試樣中抑制含溴區域蛋白質或其突變體之活性之方法，該方法包括使該生物試樣與本發明之化合物(例如，式I)接觸之步驟。
於另一態樣中，本發明提供於病患中抑制含溴區域蛋白質或其突變體之活性之方法，該方法包括投予該病患本發明之化合物(例如，式I)之步驟。
於另一態樣中，本發明提供於有其需要之病患中治療含溴區域蛋白質媒介之病症之方法，該方法包括投予該病患本發明之化合物(例如，式I)之步驟。
本發明所提供之化合物、及其醫藥上可接受之組成物係適用於治療由含溴區域蛋白質媒介結果引起異常細胞反應相關之各種疾病、病症或症狀。此等疾病、病症、或症狀包括本文彼等所述者。
本發明所提供之化合物亦適用於研究生物及病理現象中之含溴區域蛋白質，研究由該含溴區域蛋白質媒介之細胞內訊息傳導路徑，及該含溴區域蛋白質之新穎抑制劑之比較性評估。
 化合物及定義
下文更詳細敘述特定官能基與化學術語之定義。為達本發明之目的，化學元素係依照Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.封面內頁予以確認，特定官能基通常如其中所述予以定義。此外，有機化學、以及特定官能基團與反應性之一般原理見述於Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999；Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989；Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987；各者之完整內容併入本文以資參考。
除非另行陳述，否則本文描述之結構亦意欲包括該結構之所有異構[例如，鏡像異構、非鏡像異構、及幾何(或構形)異構]型；舉例而言，各不對稱中心之R與S組態、Z與E雙鍵異構物、及Z與E構形異構物。因此，本發明化合物之單一立體化學異構物以及鏡像異構、非鏡像異構、與幾何(或構形)異構混合物均隸屬本發明範圍之內。除非另行陳述，否則本發明之化合物之所有互變異構型均隸屬本發明範圍之內。此外，除非另行陳述，否則本文描述之結構亦意欲包括其不同處僅為存在一個或多個同位素富集原子之化合物。舉例而言，具有包括氫被氘或氚置換、或碳被13C-或14C-富集之碳置換之本發明結構之化合物均隸屬本發明範圍之內。此等化合物係，例如，於生物分析法中作為分析工具、作為探針，或作為根據本發明之治療劑。
特定鏡像異構物較佳時，於若干具體實施例中可能提供實質上不含對應鏡像異構物者，亦可稱為“光學富集”。本文所用之“光學富集”意指該化合物係由明顯較大比例之一鏡像異構物組成。於特定具體實施例中，該化合物係由至少約90重量%之較佳鏡像異構物組成。於其他具體實施例中，該化合物係由至少約95%、98%、或99重量%之較佳鏡像異構物組成。較佳鏡像異構物可利用熟習此項技藝者已知之任何方法(包括掌性高壓液相層析法(HPLC)及掌性鹽之形成與結晶化)自消旋混合物中單離，或利用不對稱合成法製備。參見，例如，Jacques et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen,et al.,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268(E.L. Eliel,Ed.,Univ. of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。
經合成之化合物可從反應混合物單離及進一步利用例如管柱層析法、高壓液相層析法、或再結晶等方法純化。熟習技藝者將了解，合成本文諸式之化合物之進一步方法對一般熟習此項技藝者為顯見之事。同時，各個合成步驟可以交替順序進行而得到所需化合物。此外，本文敘述之溶劑、溫度、反應持續時間等僅為說明之目的，一般熟習此項技藝者將認知，變動反應條件亦可產生本發明所需產物。適用於合成本文所述化合物之合成化學轉化及保護基方法(保護及脫保護)為此項技藝中已知及包括，例如，見述於如R. Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W. Greene and P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2d. Ed.,John Wiley and Sons(1991)；L. Fieser and M. Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；與L. Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其後續版本者。
本發明之化合物可經由本文敘述之任何合成方法，利用附加各種官能性進行修飾以提高選擇性生物性質。此等修飾為此項技藝中已知及包括增強生物性滲入特定生物系統(例如，血液、淋巴系統、中樞神經系統)、增加口服利用性、增加溶解性以容許經注射投予、改變代謝及改變排泄率者。
本文中變數之任何定義中化學基團之列舉係包括該變數呈任何單一基團或所列基團組合之定義。本文中變數之具體實施例之列舉係包括呈任何單一具體實施例或與任何其他具體實施例或其部分之組合之該具體實施例。本文中具體實施例之列舉係包括呈任何單一具體實施例或與任何其他具體實施例或其部分之組合之該具體實施例。
烴基取代基中之碳原子數可以字首“Cx-Cy”表示，其中x為該取代基之最小碳原子數及y為最大碳原子數。
字首“鹵”表示字首所連接之取代基經一個或多個獨立地選自鹵素基團取代。例如，“鹵烷基”意指其中至少一個氫基經鹵素基團置換之烷基取代基。
於所述結構中，若連接元素“不存在”，則所述結構左側之元素直接連接於所述結構右側之元素。例如，若化學結構為X-L-Y，其中L不存在，則該化學結構為X-Y。
術語“雜原子”意指氧、硫、氮、磷、或矽(包括，氮、硫、磷、或矽之任何氧化型；任何鹼性氮之四級化型；或雜環之可取代氮，例如N(呈3,4-二氫-2H-吡咯基)、NH(呈吡咯啶基)或NR+(呈N-經取代之吡咯啶基))之一者或多者。
本文所用之“直接鍵”或“共價鍵”係指單、雙或三鍵。於特定具體實施例中，“直接鍵”或“共價鍵”係指單鍵。
本文所用之術語“鹵”與“鹵素”係指選自氟(氟基，-F)、氯(氯基，-Cl)、溴(溴基，-Br)、與碘(碘基，-I)之原子。
本文所用之術語“脂族”或“脂族基”表示可為直鏈(亦即，未分支)、分支鏈、或環狀(包括稠合、橋接、及螺稠合之多環狀)及可為完全飽和或可含一個或多個不飽和單元惟非芳族之烴基團。除非另行指明，否則脂族基團含有1至6個碳原子。於若干具體實施例中，脂族基團含1至4個碳原子，於又另一具體實施例中，脂族基團含1至3個碳原子。脂族基團包括，但不限於，烷基、烯基、炔基、碳環。適當脂族基團包括，但不限於，直鏈或分支鏈之烷基、烯基、與炔基，及其混合基團例如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
本文所用之術語"不飽和"意指具有一個或多個不飽和單元之基團。
單獨或呈較大基團一部分所用之術語“環脂族”、“碳環”、“碳環基”、或“碳環狀”係指如本文所述之具有3至18個碳環原子之飽和或部分不飽和之環狀脂族單環系或雙環系，其中脂族環系如上所定義及如上文所述視需要經取代。環脂族基團包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、環辛基、環辛烯基、與環辛二烯基。於若干具體實施例中，環烷基具有3至6個碳。術語“環脂族”、“碳環”、“碳環基”、或“碳環狀”亦包括稠合於一個或多個芳族環或非芳族環之脂族環，例如十氫萘基、四氫萘基、十氫萘、或雙環[2.2.2]辛烷，其中，該基團或連接點在脂族環上。
本文所用之術語“伸環烷基”係指二價環烷基。於特定具體實施例中，伸環烷基為1,1-伸環烷基(亦即，螺稠合環)。例示性1,1-伸環烷基包括。於其他具體實施例中，伸環烷基為1,2-伸環烷基或1,3-伸環烷基。例示性1,2-伸環烷基包括與。
本文所用之術語“烷基”係指典型含有1至20個碳原子之飽和、直鏈或分支鏈之烴基。例如，“C1-C8烷基”含有一至八個碳原子。烷基之實例包括，但不限於，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、新戊基、正己基、庚基、辛基等。
本文所用之術語“烯基”表示含有一個或多個雙鍵及典型含2至20個碳原子之直鏈或分支鏈之烴基。舉例而言，“C2-C8烯基”含二至八個碳原子。烯基包括，但不限於，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
本文所用之術語“炔基”表示含有一個或多個參鍵及典型含2至20個碳原子之直鏈或分支鏈之烴基。例如，“C2-C8炔基”含有二至八個碳原子。代表性炔基包括，但不限於，例如，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
如“芳烷基”、“芳烷氧基”、或“芳氧烷基”中單獨或呈較大基團一部分所用之術語“芳基”係指具有總共5至15個環員之單環系、雙環系、與三環系，其中該環系之至少一個環為芳族環及其中各環含有三至七個環員。術語“芳基”可與術語“芳基環”交換使用。於本發明之特定具體實施例中，“芳基”係指芳族環系包括，但不限於，可具有一個或多個取代基之苯基、聯苯、萘基、蒽基等。術語“芳烷基”或“芳基烷基”係指連接於芳基環之烷基殘基。芳烷基之實例包括，但不限於，苄基、苯乙基等。亦涵蓋於如本文所用之術語“芳基”範圍內者為其中芳族環稠合於一個或多個非芳族環之基團，例如二氫茚基、酞醯亞胺基、萘亞胺基、啡啶基、或四氫萘基等。
單獨或呈較大基團一部分所用之術語“雜芳基”與“雜芳-”例如，“雜芳烷基”、或“雜芳烷氧基”，係指具有5至18個環原子，較佳為5、6、或9個環原子；於該環狀陣列中共享6、10、或14個π電子；及除了碳原子外，具有一至五個雜原子之基團。術語“雜原子”包括，但不限於氮、氧、或硫，及包括氮或硫之任何氧化型，與鹼性氮之任何四級化型。雜芳基可為單環、或二個或更多個稠合環。雜芳基包括，但不限於，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、四唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒、嘧啶基、吡基、吲哚基、嘌呤基、啶基、與喋啶基。本文所用之術語“雜芳基”與“雜芳-”亦包括其中雜芳族環稠合於一個或多個芳基、環脂族、或雜環基環之基團，其中該基團或連接點在該雜芳族環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹基、咔唑基、吖啶基、啡基、啡噻基、啡基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、與吡啶并[2,1-b]-1,4--3(4H)-酮。雜芳基可為單環或雙環。術語“雜芳基”可與術語“雜芳基環”、“雜芳基”、或“雜芳族”交換使用，任何該等術語均包括視需要經取代之環。術語“雜芳烷基”係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基與雜芳基部分獨立地視需要經取代。其實例包括，但不限於，吡啶甲基、嘧啶乙基等。
本文所用之術語“雜環”、“雜環基”、“雜環基團”與“雜環環”可交換使用，係指飽和或部分不飽和，及除了碳原子外，具有如上所定義之一個或多個，較佳為一至四個雜原子之安定之3至7員單環或7至10員雙環雜環。用於雜環之環原子時，術語“氮”包括經取代之氮。舉例而言，於具有0至3個選自氧、硫或氮之雜原子之飽和或部分不飽和之環中，氮可為N(如於3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如於吡咯啶基中)、或+NR(如於N-經取代之吡咯啶基中)。代表性雜環烷基包括，但不限於，[1,3]二茂烷、吡咯啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、哌啶基、哌基、唑啶基、異唑啶基、嗎啉基、噻唑啶基、異噻唑唑基、與四氫呋喃基等。
雜環可於任何雜原子或碳原子處與其側基連接而產生安定結構，其任何環原子可視需要經取代。此等飽和或部分不飽和之雜環基之實例包括，但不限於，四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、吡咯啶側氧基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、唑啶基、哌基、二烷基、二茂烷基、二吖庚因基、吖庚因基、噻吖庚因基、嗎啉基、與啶基。術語“雜環”、“雜環基”、“雜環基環”、“雜環基團”與“雜環部分”於本文中可交換使用，亦包括稠合於一個或多個芳基、雜芳基、或環脂族環之雜環基環，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、基、啡啶基、2-吖雙環[2.2.1]庚烷基、八氫吲哚基、或四氫喹啉基，其中該基團或連接點在雜環基環上。雜環基可為單環或雙環。術語“雜環基烷基”係指經雜環基取代之烷基基團，其中烷基與雜環基部分獨立地視需要經取代。
本文所用之術語“部分不飽和”係指於諸環原子間包括至少一個雙鍵或三鍵，但非芳族之環基團。本文所定義之術語“部分不飽和”意欲涵蓋具有多個不飽和位置之環，但不欲包括芳基或雜芳基基團。
術語“二價烴”係指二價飽和或不飽和之烴基。此等二價烴基包括伸烷基、伸烯基、與伸炔基。
術語“伸烷基”係指衍生自典型含有1至20個碳原子，更典型為1至8個碳原子之直鏈或分支鏈之飽和烴基鏈之二價基團。“伸烷基”之實例包括聚亞甲基，亦即，-(CH2)n-，其中n為正整數，較佳為1至6，1至4，1至3，1至2，或2至3；或-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、與-CH2CH(CH3)CH2-。經取代之伸烷基鏈為其中一或多個亞甲基氫原子經取代基置換之聚亞甲基基團。適當取代基包括下文經取代之脂族基團所述者。
術語“伸烯基”係指可為直鏈或分支鏈且具有至少一個碳-碳雙鍵之二價不飽和烴基。伸烯基典型含有2至20個碳原子，更典型為2至8個碳原子。伸烯基之非限制性實例包括-C(H)=C(H)-、-C(H)=C(H)-CH2-、-C(H)=C(H)CH2-CH2-、-CH2-C(H)=C(H)-CH2-、-C(H)=C(H)-CH(CH3)-、與-CH2-C(H)=C(H)-CH(CH2CH3)-。
術語“伸炔基”係指可為直鏈或分支鏈且具有至少一個碳-碳三鍵之二價不飽和烴基團。代表性伸炔基包括，舉例而言，-C≡C-、-C≡C-CH2-、-C≡C-CH2-CH2-、-CH2-C≡C-CH2-、-C≡C-CH(CH3)-、與-CH2-C≡C-CH(CH2CH3)-。
如本文所述，本發明之化合物可含“視需要經取代之”基團。一般而言，術語“經取代”，無論是在術語“視需要”之前或之後，係意指所指定基團之一個或多個氫經適當取代基置換。除非另行指示，否則“視需要經取代之”基團可於該基團之各個可取代位置具有適當取代基，及當任何給定結構中有一個位置以上可經選自具體基團之一個以上取代基取代時，各個位置之取代基可相同或不同。本發明期望之取代基之組合較佳為能形成安定或化學上可能之化合物者。本文所用之術語“安定”係指於進行容許其生產、檢測，及於特定具體實施例中，其回收、純化，及用於本文揭示之一種或多種用途之情形下，實質上未改變之化合物。
本文所用之術語“視需要經取代”、“視需要經取代之烷基”、“視需要經取代之烯基”、“視需要經取代之炔基”、“視需要經取代之碳環”、“視需要經取代之芳基”、"視需要經取代之雜芳基"、“視需要經取代之雜環”、及任何其他視需要經取代之基團係指其上之一、二、三或更多個氫原子經包括，惟不限於下述取代基獨立地置換取代或未經取代之基團：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、經保護之羥基、烷氧基、側氧基、硫側氧基、-NO2、-CN、CF3、N3、-NH2、經保護之胺基、-NH-烷基、-NH-烯基、-NH-炔基、-NH-環烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環、-二烷胺基、-二芳胺基、-二雜芳胺基、-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-環烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環、-C(O)-烷基、-C(O)-烯基、-C(O)-炔基、-C(O)-環烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環烷基、-CONH2、-CONH-烷基、-CONH-烯基、-CONH-炔基、-CONH-環烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環烷基、-OCO2-烷基、-OCO2-烯基、-OCO2-炔基、-OCO2-環烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-雜芳基、-OCO2-雜環烷基、-OCONH2、-OCONH-烷基、-OCONH-烯基、-OCONH-炔基、-OCONH-環烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環烷基、-NHC(O)-烷基、-NHC(O)-烯基、-NHC(O)-炔基、-NHC(O)-環烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環烷基、-NHCO2-烷基、-NHCO2-烯基、-NHCO2-炔基、-NHCO2-環烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-雜芳基、-NHCO2-雜環烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-環烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-烷基、-NHC(S)NH-烯基、-NHC(S)NH-炔基、-NHC(S)NH-環烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-烷基、-NHC(NH)NH-烯基、-NHC(NH)NH-烯基、-NHC(NH)NH-環烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環烷基、-NHC(NH)-烷基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-環烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環烷基、-C(NH)NH-烷基、-C(NH)NH-烯基、-C(NH)NH-炔基、-C(NH)NH-環烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環烷基、-S(O)-烷基、-S(O)-烯基、-S(O)-炔基、-S(O)-環烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環烷基-SO2NH2、-SO2NH-烷基、-SO2NH-烯基、-SO2NH-炔基、-SO2NH-環烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-雜芳基、-SO2NH-雜環烷基、-NHSO2-烷基、-NHSO2-烯基、-NHSO2-炔基、-NHSO2-環烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-雜芳基、-NHSO2-雜環烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環烷基、-環烷基、-碳環、-雜環、聚烷氧烷基、聚烷氧基、-甲氧甲氧基、-甲氧乙氧基、-SH、-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基、-S-環烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環烷基、或甲硫甲基。
於特定具體實施例中，“視需要經取代之”基團之可取代碳原子上之適當單價取代基獨立地為鹵素；-(CH2)0-4R°；-(CH2)0-4OR°；-O-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4CH(OR°)2；-(CH2)0-4SR°；可經R°取代之-(CH2)0-4Ph；可經R°取代之-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph；可經R°取代之-CH=CHPh；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R°)2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)C(S)NR°2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)SR°；-(CH2)0-4C(O)OSiR°3；-(CH2)0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH2)0-4SR-；SC(S)SR°；-(CH2)0-4SC(O)R°；-(CH2)0-4C(O)NR°2；-C(S)NR°2；-C(S)SR°；-SC(S)SR°、-(CH2)0-4OC(O)NR°2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2)0-4SSR°；-(CH2)0-4S(O)2R°；-(CH2)0-4S(O)2OR°；-(CH2)0-4OS(O)2R°；-S(O)2NR°2；-(CH2)0-4S(O)R°；-N(R°)S(O)2NR°2；-N(R°)S(O)2R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2；-P(O)2R°；-P(O)R°2；-OP(O)R°2；-OP(O)(OR°)2；-SiR°3；-(C1-4直鏈或分支鏈之伸烷基)O-N(R°)2；或-(C1-4直鏈或分支鏈之伸烷基)C(O)O-N(R°)2；其中各R°可如下文所定義經取代及獨立地為氫、C1-6脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或具有0至4個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子之5至6員飽和、部分不飽和、或芳基環，或，儘管上文定義，兩個獨立出現之R°，與介於其間之原子(群)一起形成可如下文所定義經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子之3至12員飽和、部分不飽和、或芳基單環或雙環°R°(或由兩個獨立出現之R°與介於其間之諸原子一起形成之環)上之適當單價取代基獨立地為鹵素、-(CH2)0-2R‧、-(鹵基R‧)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR‧、-(CH2)0-2CH(OR‧)2、-O(鹵基R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直鏈或分支鏈之伸烷基)C(O)OR●、或-SSR●，其中各R●未經取代，或其之前為“鹵基”時，僅經一個或多個鹵素取代，及係獨立地選自C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或具有0至4個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子之5至6員飽和、部分不飽和、或芳基環。Ro之飽和碳原子上之適當二價取代基包括=O與=S。
“視需要經取代之”基團之飽和碳原子上之適當二價取代基包括：=O、=S、=NNR* 2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-、或-S(C(R* 2))2-3S-，其中獨立出現之各R*係選自氫、可如下文所定義經取代之C1-6脂族、或具有0至4個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子之未經取代之5至6員飽和、部分不飽和、或芳基環。結合於“視需要經取代之”基團之鄰位可取代碳之適當二價取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中獨立出現之各R*係選自氫、可如下文所定義經取代之C1-6脂族、或具有0至4個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子之未經取代之5至6員飽和、部分不飽和、或芳基環。
R*之脂族基團上之適當取代基包括鹵素、-R●、-(鹵基R●)、-OH、-OR●、-O(鹵基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2、或-NO2，其中各R●未經取代或“鹵基”於其之前時，僅經一個或多個鹵素取代，及係獨立地選自C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或具有0至4個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子之5至6員飽和、部分不飽和、或芳基環。
“視需要經取代之”基團之可取代氮上之適當取代基包括-R*、-NR* 2、-C(O)R*、-C(O)OR*、-C(O)C(O)R*、-C(O)CH2C(O)R*、-S(O)2R*、-S(O)2NR* 2、-C(S)NR* 2、-C(NH)NR* 2、或-N(R*)S(O)2R*；其中各R*獨立地為氫、可如下文所定義經取代之C1-6脂族、未經取代之-OPh、或具有0至4個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子之未經取代之5至6員飽和、部分不飽和、或芳基環，或儘管上文定義，兩個獨立出現之R*，與介於其間之原子(群)一起形成具有0至4個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子之未經取代之3至12員飽和、部分不飽和、或芳基單或雙環。
R*之脂族基團上之適當取代基獨立地為鹵素、-R●、-(鹵基R●)、-OH、-OR●、-O(鹵基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2、或-NO2，其中各R●未經取代，或“鹵基”於其之前時，僅經一個或多個鹵素取代，及係獨立地選自C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或具有0至4個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子之5至6員飽和、部分不飽和、或芳基環。
本文所用之術語“適當胺基保護基”包括於Protecting Groups in Organic Synthesis,T. W. Greene and P. G. M. Wuts,3rd edition,John Wiley & Sons,1999中詳細敘述者。
適當胺基保護基包括胺甲酸甲酯、胺甲酸乙酯、胺甲酸9-茀基甲酯(Fmoc)、胺甲酸9-(2-磺酸基)茀基甲酯、胺甲酸9-(2,7-二溴)茀基甲酯、胺甲酸2,7-二-第三丁基-[9-(10,10-二側氧基-10,10,10,10-四氫噻噸基(thioxanthyl))]甲酯(DBD-Tmoc)、胺甲酸4-甲氧苯甲醯甲酯(Phenoc)、胺甲酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、胺甲酸2-三甲矽基乙酯(Teoc)、胺甲酸2-苯乙酯(hZ)、胺甲酸1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙酯(Adpoc)、胺甲酸1,1-二甲基-2-鹵乙酯、胺甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙酯(DB-t-BOC)、胺甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙酯(TCBOC)、胺甲酸1-甲基-1-(4-聯苯基)乙酯(Bpoc)、胺甲酸1-(3,5-二-第三丁苯基)-1-甲基乙酯(t-Bumeoc)、胺甲酸2-(2’-與4’-吡啶基)乙酯(Pyoc)、胺甲酸2-(N,N-二環己基甲醯胺基)乙酯、胺甲酸第三丁酯(BOC)、胺甲酸1-金剛烷酯(Adoc)、胺甲酸乙烯酯(Voc)、胺甲酸烯丙酯(Alloc)、胺甲酸1-異丙基烯丙酯(Ipaoc)、胺甲酸桂皮酯(Coc)、胺甲酸4-硝桂皮酯(Noc)、胺甲酸8-喹啉酯、胺甲酸N-羥基哌啶酯、二硫代胺甲酸烷酯、胺甲酸苄酯(Cbz)、胺甲酸對甲氧苄酯(Moz)、胺甲酸對硝苄酯、胺甲酸對溴苄酯、胺甲酸對氯苄酯、胺甲酸2,4-二氯苄酯、胺甲酸4-甲基亞磺醯基苄酯(Msz)、胺甲酸9-蒽基甲酯、胺甲酸二苯甲酯、胺甲酸2-甲硫乙酯、胺甲酸2-甲基磺醯基乙酯、胺甲酸2-(對甲苯磺醯基)乙酯、胺甲酸[2-(1,3-二噻烷基)]甲酯(Dmoc)、胺甲酸4-甲硫苯酯(Mtpc)、胺甲酸2,4-二甲硫苯酯(Bmpc)、胺甲酸2-磷醯乙酯(Peoc)、胺甲酸2-三苯基磷醯異丙酯(Ppoc)、胺甲酸1,1-二甲基-2-氰乙酯、胺甲酸間氯對醯氧苄酯、胺甲酸對(二羥氧硼基)苄酯、胺甲酸5-苯并異唑甲酯、胺甲酸2-(三氟甲基)-6-色側氧基甲酯(Tcroc)、胺甲酸間硝苯酯、胺甲酸3,5-二甲氧苄酯、胺甲酸鄰硝苄酯、胺甲酸3,4-二甲氧-6-硝苄酯、胺甲酸苯基(鄰硝苯基酸甲酯、啡噻基-(10)-羰基衍生物、N’-對甲苯磺醯胺羰基衍生物、酸N’-苯胺基硫羰基衍生物、胺甲酸第三戊酯、硫代胺甲酸S-苄酯、胺甲酸對氰苄酯、胺甲酸環丁酯、胺甲酸環己酯、胺甲酸環戊酯、胺甲酸環丙甲酯、胺甲酸對癸氧苄酯、胺甲酸2,2-二甲氧羰基乙烯酯、胺甲酸鄰(N,N-二甲基甲醯胺基)苄酯、胺甲酸1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲醯胺基)丙酯、胺甲酸1,1-二甲基丙炔酯、胺甲酸二(2-吡啶基)甲酯、胺甲酸2-呋喃甲酯、胺甲酸2-碘乙酯、胺甲酸異莰酯、胺甲酸異丁酯、胺甲酸異菸鹼醯酯、胺甲酸對(p’-甲氧苯基偶氮)苄酯、胺甲酸1-甲基環丁酯、胺甲酸1-甲基環己酯、胺甲酸1-甲基-1-環丙甲酯、胺甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧苯基)乙酯、胺甲酸1-甲基-(對苯基偶氮苯基)乙酯、胺甲酸1-甲基-1-苯乙酯、胺甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、胺甲酸苯酯、胺甲酸對(苯基偶氮)苄酯、胺甲酸2,4,6-三-第三丁苯酯、胺甲酸4-(三甲銨)苄酯、胺甲酸2,4,6-三甲苄酯、甲醯胺、乙醯胺、氯乙醯胺、三氯乙醯胺、三氟乙醯胺、苯基乙醯胺、3-苯基丙醯胺、吡啶醯胺、3-吡啶基甲醯胺、N-苯甲醯基苯丙胺醯基衍生物、苯甲醯胺、對苯基苯甲醯胺、鄰硝苯基乙醯胺、鄰硝苯氧乙醯胺、乙醯乙醯胺、(N’-二硫苄氧羰胺基)乙醯胺、3-(對羥苯基)丙醯胺、3-(鄰硝苯基)丙醯胺、2-甲基-2-(鄰硝苯氧)丙醯胺、2-甲基-2-(鄰苯基偶氮苯氧)丙醯胺、4-氯丁醯胺、3-甲基-3-硝基丁醯胺、鄰硝桂皮醯胺、N-乙醯基甲硫胺酸衍生物、鄰硝苯甲醯胺、鄰(苯甲醯氧甲基)苯甲醯胺、4,5-二苯基-3-唑啉-2-酮、N-酞醯亞胺、N-二噻琥珀醯亞胺(Dts)、N-2,3-二苯基順丁烯二醯亞胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲二矽基吖環戊烷加合物(STABASE)、5-經取代之1,3-二甲基-1,3,5-三吖環己-2-酮、5-經取代之1,3-二苯基-1,3,5-三吖環己-2-酮、1-經取代之3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲矽基)乙氧]甲胺(SEM)、N-3-乙醯氧丙胺、N-(1-異丙基-4-硝基-2-側氧基-3-吡咯啉-3-基)胺、四級銨鹽、N-苄胺、N-二(4-甲氧苯基)甲胺、N-5-二苯并環庚胺、N-三苯甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧苯基)二苯甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基茀胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-茀基亞甲胺、N-二茂鐵基甲胺(Fcm)、N-2-吡啶甲胺基N’-氧化物、N-1,1-二甲硫基亞甲胺、N-亞苄胺、N-對甲氧亞苄胺、N-二苯基亞甲胺、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亞甲胺、N-(N’,N’-二甲胺亞甲基)胺、N,N’-亞異丙二胺、N-對硝亞苄胺、N-亞柳胺、N-5-氯亞柳胺、N-(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲胺、N-亞環己胺、N-(5,5-二甲基-3-側氧基-1-環己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基次硼酸衍生物、N-[苯基(五羰鉻-或鎢)羰基]胺、N-銅螯合物、N-鋅螯合物、N-硝胺、N-亞硝胺、胺N-氧化物、二苯基膦醯胺(Dpp)、二甲硫膦醯胺(Mpt)、二苯硫膦醯胺(Ppt)、胺基磷酸二烷酯、胺基磷酸二苄酯、胺基磷酸二苯酯、苯次磺醯胺、鄰硝苯次磺醯胺(Nps)、2,4-二硝苯次磺醯胺、五氯苯次磺醯胺、2-硝基-4-甲氧苯次磺醯胺、三苯甲基次磺醯胺、3-硝吡啶次磺醯胺(Npys)、對甲苯磺醯胺(Ts)、苯磺醯胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧苯磺醯胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧苯磺醯胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧苯磺醯胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧苯磺醯胺(Mte)、4-甲氧苯磺醯胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺醯胺(Mts)、2,6-二甲氧-4-甲基苯磺醯胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基唍-6-磺醯胺(Pmc)、甲磺醯胺(Ms)、β-三甲矽基乙磺醯胺(SES)、9-蒽磺醯胺、4-(4’,8’-二甲氧萘甲基)苯磺醯胺(DNMBS)、苄磺醯胺、三氟甲基磺醯胺、與苯甲醯甲基磺醯胺。
本文所用之術語“抑制劑”係定義為以可測量之親合性結合及/或抑制含溴區域蛋白質(如BET蛋白質，例如，BRD2、BRD3、BRD4、及/或BRDT)標的之化合物。於特定具體實施例中，抑制劑具有小於約50μM，小於約1μM，小於約500 nM，小於約100 nM，或小於約10 nM之IC50及/或結合常數。
本文所用之術語“可測量之親合性”及“可測量地抑制”意指包含本發明所提供化合物或其組成物及至少一個組蛋白甲基轉移酶之試樣，與包含至少一個含溴區域蛋白質之對等試樣間，於該化合物或其組成物不存在下，至少一個含溴區域蛋白質活性可測量之變化。
本文所用之術語“對象”係指哺乳動物。因此，對象係指，例如，狗、貓、馬、牛、豬、天竺鼠等。較佳地，該對象為人類。當對象為人類時，該對象可為病患或健康之人類。
本文所用之術語“醫藥上可接受之鹽”係指利用本發明之方法形成之化合物之彼等鹽，其隸屬可靠醫療評定之範圍內，適用於與人類和低等動物之組織接觸而無不適當之毒性、刺激、過敏反應等，及與合理之利益/風險比相應。醫藥上可接受之鹽為此項技藝中悉知。例如，S. M. Berge等於J. Pharmaceutical Sciences,66: 1-19(1977)中詳細敘述之醫藥上可接受之鹽。彼等鹽可於本發明之化合物最後單離及純化期間在原處製備，或利用游離鹼與適當有機酸作用之反應個別製備。醫藥上可接受之鹽之實例包括，但不限於，無毒酸加成鹽、或胺基與無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或與有機酸(例如乙酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)或使用此項技藝中所用其他方法(例如離子交換)形成之鹽。其他醫藥上可接受之鹽包括，但不限於，己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙氫萘酸鹽、果凍酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、或鎂鹽等。適當時，進一步醫藥上可接受之鹽包括無毒銨、四級銨、及使用相對離子(例如鹵離子、氫氧根離子、羧酸根離子、硫酸根離子、磷酸根離子、硝酸根離子、具有1至6個碳原子之烷基、磺酸根離子與芳基磺酸根離子)形成之胺陽離子。
本文所用之術語“醫藥上可接受之酯”係指利用本發明之方法形成之化合物之於活體內水解之酯類，其包括於人體內易於分解留下母化合物或其鹽者。適當之酯基團包括，例如，衍生自醫藥上可接受之脂族羧酸，特別是烷酸、烯酸、環烷酸與烷二酸者，其中各烷基或烯基部分有利地具有不多於6個碳原子。特定酯類之實例包括，但不限於，甲酸酯類、乙酸酯類、丙酸酯類、丁酸酯類、丙烯酸酯類與乙基琥珀酸酯類。
本文所用之術語“醫藥上可接受之前藥”係指利用本發明之方法形成之化合物之彼等前藥，該前藥隸屬可靠醫療評定之範圍內，適用於與人類和低等動物之組織接觸而無不適當之毒性、刺激、過敏反應等，與合理之利益/風險比相應，並對其意指用途具效力，以及可能之本發明之化合物之兩性離子型。本文所用之“前藥”意指利用代謝方式(例如利用水解)於活體內轉換得到本發明之式所述之任何化合物之化合物。各種形式之前藥為此項技藝中已知，例如，於Bundgaard,(ed.),Design of Prodrugs,Elsevier(1985)；Widder,et al.(ed.),Methods in Enzymology,vol. 4,Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen,et al.,(ed). “Design and Application of Prodrugs,Textbook of Drug Design and Development,Chapter 5,113-191(1991)；Bundgaard,et al.,Journal of Drug Deliver Reviews,8:1-38(1992)；Bundgaard,J. of Pharmaceutical Sciences,77:285 et seq.(1988)；Higuchi and Stella(eds.)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems,American Chemical Society (1975)；與Bernard Testa & Joachim Mayer,“Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry,Biochemistry And Enzymology,”John Wiley and Sons,Ltd.(2002)中討論者。
本發明期望之取代基及變數之組合僅為能形成安定化合物者。本文所用之術語“安定”係指具有足以容許製造之安定性及維持化合物完整性時間夠長以用於本文詳述之諸用途(例如，治療或預防性地投予對象)之化合物。
例示性化合物之說明
於一態樣中，本發明提供下式I之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，式中：X為O或N；Y為O或N；其中X或Y至少一者為O；R1為H、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基、雜芳基、鹵基、CN、ORA、NRARB、N(RA)S(O)qRARB、N(RA)C(O)RB、N(RA)C(O)NRARB、N(RA)C(O)ORA、N(RA)C(S)NRARB、S(O)qRA、C(O)RA、C(O)ORA、OC(O)RA、或C(O)NRARB；各RA獨立地為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基或視需要經取代之炔基，各者含0、1、2、或3個選自O、S、或N之雜原子；視需要經取代之芳基；視需要經取代之雜芳基；視需要經取代之雜環；視需要經取代之碳環；或氫；各RB獨立地為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基或視需要經取代之炔基，各者含0、1、2、或3個選自O、S、或N之雜原子；視需要經取代之芳基；視需要經取代之雜芳基；視需要經取代之雜環；視需要經取代之碳環；或氫；或RA與RB和各自連接之諸原子一起可形成雜環烷基或雜芳基；各者視需要經取代；環A為環烷基、芳基、雜環烷基、或雜芳基；RC為烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環烷基、或雜芳基，各者視需要經1至5個獨立地選自R4所取代，及當L不為共價鍵時，RC附加地選自H；R2與R3各自獨立地為H、鹵素、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜環烷基、-OR、-SR、-CN、-N(R')(R”)、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R')(R”)、-C(O)SR、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)N(R')(R”)、-C(S)OR、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R')(R”)、-N(R')C(O)R、-N(R')C(O)N(R')(R”)、-N(R')C(S)N(R')(R”)、-N(R')SO2R、-N(R')SO2N(R')(R”)、-N(R')N(R')(R”)、-N(R')C(=N(R'))N(R')(R”)、-C=NN(R')(R”)、-C=NOR、-C(=N(R'))N(R')(R”)、-OC(O)R、-OC(O)N(R')(R”)、或-(CH2)pRx；或R2與R3和各自連接之諸原子一起形成具有0至3個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子之視需要經取代之3至7員飽和或不飽和之螺稠合環；各Rx獨立地為鹵素、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜環烷基、-OR、-SR、-CN、-N(R')(R”)、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R')(R”)、-C(O)SR、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)N(R')(R”)、-C(S)OR、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R')(R”)、-N(R')C(O)R、-N(R')C(O)N(R')(R”)、-N(R')C(S)N(R')(R”)、-N(R')SO2R、-N(R')SO2N(R')(R”)、-N(R')N(R')(R”)、-N(R')C(=N(R'))N(R')(R”)、-C=NN(R')(R”)、-C=NOR、-C(=N(R'))N(R')(R”)、-OC(O)R、-OC(O)N(R')(R”)；L1為共價鍵或視需要經取代之二價C1-6烴鏈，其中，一或二個亞甲基單元視需要經-NR'-、-N(R')C(O)-、-C(O)N(R')-、-N(R')SO2-、-SO2N(R')-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-置換；各R獨立地為氫、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜芳基、或視需要經取代之雜環烷基；各R'獨立地為-R、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R)2，或相同氮上的兩個R基團與介於其間之諸原子一起形成視需要經取代之雜芳基或雜環烷基；各R”獨立地為-R、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R)2，或相同氮上的兩個R基團與介於其間之諸原子一起形成視需要經取代之雜芳基或雜環烷基；或R’與R”和各自連接之諸原子一起可形成環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；各者視需要經取代；各R4獨立地為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜芳基、或視需要經取代之雜環烷基、鹵素、-OR、-SR、-N(R')(R”)、-CN、-NO2、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R')(R”)、-C(O)SR、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)N(R')(R”)、-C(S)OR、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R')(R”)、-N(R')C(O)R、-N(R')C(O)N(R')(R”)、-N(R')C(S)N(R')(R”)、-N(R')SO2R、-N(R')SO2N(R')(R”)、-N(R')N(R')(R”)、-N(R')C(=N(R'))N(R')(R”)、-C=NN(R')(R”)、-C=NOR、-C(=N(R'))N(R')(R”)、-OC(O)R、或-OC(O)N(R')(R”)；各R5獨立地為-R、鹵素、-OR、-SR、-N(R')(R”)、-CN、-NO2、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R')(R”)、-C(O)SR、-C(O)C(O)R-C(O)CH2C(O)R、-C(S)N(R')(R”)、-C(S)OR、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R')(R”)、-N(R')C(O)R、-N(R')C(O)N(R')(R”)、-N(R')C(S)N(R')(R”)、-N(R')SO2R、-N(R')SO2N(R')(R”)、-N(R')N(R')(R”)-N(R')C(=N(R'))N(R')(R”)、-C=NN(R')(R”)、-C=NOR、-C(=N(R'))N(R')(R”)、-OC(O)R、或-OC(O)N(R')(R”)；n為0至5；各q獨立地為0、1、或2；及p為1至6。
於一具體實施例中，本發明提供式II或式III之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，式中：R1為H、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基、雜芳基、鹵基、CN、ORA、NRARB、N(RA)S(O)qRARB、N(RA)C(O)RB、N(RA)C(O)NRARB、N(RA)C(O)ORA、N(RA)C(S)NRARB、S(O)qRA、C(O)RA、C(O)ORA、OC(O)RA、或C(O)NRARB；各RA獨立地為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基或視需要經取代之炔基，各者含0、1、2、或3個選自O、S、或N之雜原子；視需要經取代之芳基；視需要經取代之雜芳基；視需要經取代之雜環；視需要經取代之碳環；或氫；各RB獨立地為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基或視需要經取代之炔基，各者含0、1、2、或3個選自O、S、或N之雜原子；視需要經取代之芳基；視需要經取代之雜芳基；視需要經取代之雜環；視需要經取代之碳環；或氫；或RA與RB和各自連接之諸原子一起可形成雜環烷基或雜芳基；各者視需要經取代；環A為5至6員稠合芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子之5至6員稠合雜芳基環；8至12員雙環芳基環；或具有1至4個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之8至12員雙環雜芳基環；RC為烷基、烯基、炔基、3至7員飽和、部分不飽和或完全不飽和之碳環；3至7員芳基環；8至12員雙環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之碳環；8至12員雙環芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之3至7員飽和、部分不飽和、或完全不飽和之雜環；具有1至3個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之3至7員單環雜芳基環；具有1至4個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之7至10員雙環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之雜環；或具有1至4個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之7至10員雙環雜芳基環，各者視需要經1至5個獨立地選自R4所取代，及當L不為共價鍵時，RC附加地選自H；R2與R3各自獨立地為H、鹵素、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜環烷基、-OR、-SR、-CN、-N(R')(R”)、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R')(R”)、-C(O)SR、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)N(R')(R”)、-C(S)OR、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R')(R”)、-N(R')C(O)R、-N(R')C(O)N(R')(R”)、-N(R')C(S)N(R')(R”)、-N(R')SO2R、-N(R')SO2N(R')(R”)、-N(R')N(R')(R”)、-N(R')C(=N(R'))N(R')(R”)、-C=NN(R')(R”)、-C=NOR、-C(=N(R'))N(R')(R”)、-OC(O)R、-OC(O)N(R')(R”)、或-(CH2)pRx；或R2與R3和各自連接之諸原子一起形成具有0至3個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子之視需要經取代之3至7員飽和或部分不飽和之螺稠合環；各Rx獨立地為鹵素、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜環烷基、-OR、-SR、-CN、-N(R')(R”)、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R')(R”)、-C(O)SR、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)N(R')(R”)、-C(S)OR、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R')(R”)、-N(R')C(O)R、-N(R')C(O)N(R')(R”)、-N(R')C(S)N(R')(R”)、-N(R')SO2R、-N(R')SO2N(R')(R”)、-N(R')N(R')(R”)、-N(R')C(=N(R'))N(R')(R”)、-C=NN(R')(R”)、-C=NOR、-C(=N(R'))N(R')(R”)、-OC(O)R、-OC(O)N(R')(R”)；L1為共價鍵或視需要經取代之二價C1-6烴鏈，其中，一或二個亞甲基單元視需要經-NR'-、-N(R')C(O)-、-C(O)N(R')-、-N(R')SO2-、-SO2N(R')-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-置換；各R獨立地為氫、C1-6脂族、5至6員芳基環、3至7員飽和、部分不飽和、或完全不飽和之碳環、7至12員雙環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之碳環、具有1至3個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之3至7員單環雜芳基環、具有1至2個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之3至7員飽和、部分不飽和、或完全不飽和之雜環、具有1至4個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之7至12員雙環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之雜環、或具有1至4個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之7至12員雙環雜芳基環；各者視需要經取代；各R'獨立地為-R、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R)2、或相同氮上的兩個R與介於其間之諸原子一起形成具有1至2個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之3至7員單環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之雜環；具有1至3個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之7至12員雙環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之稠合雜環；3至7員單環雜芳基環；或7至12員雙環雜芳基；各者視需要經取代；各R”獨立地為-R、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R)2、或相同氮上的兩個R與介於其間之諸原子一起形成具有1至2個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之3至7員單環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之雜環；具有1至3個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之7至12員雙環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之稠合雜環；3至7員單環雜芳基環；或7至12員雙環雜芳基；各者視需要經取代；或R’與R”和各自連接之諸原子一起可形成具有1至2個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之3至7員單環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之雜環；具有1至3個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之7至12員雙環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之稠合雜環；3至7員單環雜芳基環；或7至12員雙環雜芳基；各者視需要經取代；各R4獨立地為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜芳基、或視需要經取代之雜環烷基、鹵素、-OR、-SR、-N(R')(R”)、-CN、-NO2、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R')(R”)、-C(O)SR、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)N(R')(R”)、-C(S)OR、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R')(R”)、-N(R')C(O)R、-N(R')C(O)N(R')(R”)、-N(R')C(S)N(R')(R”)、-N(R')SO2R、-N(R')SO2N(R')(R”)、-N(R')N(R')(R”)、-N(R')C(=N(R'))N(R')(R”)、-C=NN(R')(R”)、-C=NOR、-C(=N(R'))N(R')(R”)、-OC(O)R、或-OC(O)N(R')(R”)；各R5獨立地為-R、鹵素、-OR、-SR、-N(R')(R”)、-CN、-NO2、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R')(R”)、-C(O)SR、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)N(R')(R”)、-C(S)OR、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R')(R”)、-N(R')C(O)R、-N(R')C(O)N(R')(R”)、-N(R')C(S)N(R')(R”)、-N(R')SO2R、-N(R')SO2N(R')(R”)、-N(R')N(R')(R”)-N(R')C(=N(R'))N(R')(R”)、-C=NN(R')(R”)、-C=NOR、-C(=N(R'))N(R')(R”)、-OC(O)R、或-OC(O)N(R')(R”)；n為0至5；各q獨立地為0、1、或2；及p為1至6。
於特定具體實施例中，環A為具有1至2個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子之苯并或5至6員稠合雜芳基環。
於其他具體實施例中，RC為3至7員芳基環；3至7員飽和或部分不飽和碳環或具有1至2個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和之雜環，其中RC視需要經1至5個獨立地選自R4所取代。
於各種具體實施例中，R2為H、鹵素、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜環烷基、-OR、-SR、-CN、-N(R')(R”)、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R')(R”)、-C(O)SR、或-(CH2)pRx。
於又其他具體實施例中，R3為H、鹵素、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜環烷基、-OR、-SR、-CN、-N(R')(R”)、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R')(R”)、-C(O)SR、或-(CH2)pRx。
於特定具體實施例中，R2與R3和各自連接之諸原子一起形成具有0至3個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子之視需要經取代之3至7員飽和或部分不飽和之螺稠合環。
於其他具體實施例中，當X為N及Y為O時，R1為H、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基、雜芳基、鹵基、CN、ORA、NRARB、N(RA)S(O)qRARB、N(RA)C(O)RB、N(RA)C(O)NRARB、N(RA)C(O)ORA、N(RA)C(S)NRARB、S(O)qRA、C(O)RA、C(O)ORA、OC(O)RA、或C(O)NRARB；惟R1不為-OH。
於其他具體實施例中，當X為N及Y為O時，化合物不為6-苯基-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯-1-醇。
於其他具體實施例中，當X為N及Y為O時，L1為共價鍵及RC為烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、或雜芳基，各者視需要經1至5個獨立地選自R4所取代，或經1至5個獨立地選自R4所取代之芳基。
於其他具體實施例中，當X為N及Y為O時，RC為經1至5個獨立地選自R4所取代之芳基。
於另一具體實施例中，L1為共價鍵及本發明提供式II-A之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，式中：R1為H、烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、鹵基、ORA、NRARB、S(O)qRA、C(O)RA、C(O)ORA、OC(O)RA、或C(O)NRARB；各RA獨立地為含有0、1、2、或3個選自O、S、或N之雜原子之視需要經取代之烷基；視需要經取代之芳基；視需要經取代之雜芳基；視需要經取代之雜環；視需要經取代之碳環；或氫；各RB獨立地為含有0、1、2、或3個選自O、S、或N之雜原子之視需要經取代之烷基；視需要經取代之芳基；視需要經取代之雜芳基；視需要經取代之雜環；視需要經取代之碳環；或氫；環A為具有1至2個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子之苯并或5至6員稠合雜芳基環，其視需要經取代；RC為3至7員飽和、部分不飽和或完全不飽和之碳環；3至7員芳基環；或具有1至2個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之3至7員飽和、部分不飽和、或完全不飽和之雜環，其中RC視需要經1至5個獨立地選自R4所取代；R2與R3各自獨立地為H、鹵素、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜環烷基、-OR、-SR、-CN、-N(R')(R”)、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R')(R”)、-C(O)SR、或-(CH2)pRx；或R2與R3和各自連接之諸原子一起形成具有0至3個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子之視需要經取代之3至7員飽和或部分不飽和之螺稠合環；各Rx獨立地為鹵素、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜環烷基、-OR、-SR、-CN、-N(R')(R”)、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R')(R”)、-C(O)SR、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)N(R')(R”)、-C(S)OR、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R')(R”)、-N(R')C(O)R、-N(R')C(O)N(R')(R”)、-N(R')C(S)N(R')(R”)、-N(R')SO2R、-N(R')SO2N(R')(R”)、-N(R')N(R')(R”)、-N(R')C(=N(R'))N(R')(R”)、-C=NN(R')(R”)、-C=NOR、-C(=N(R'))N(R')(R”)、-OC(O)R、-OC(O)N(R')(R”)；各R獨立地為氫、C1-6脂族、5至6員芳基環、3至7員飽和、部分不飽和、或完全不飽和之碳環、7至12員雙環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之碳環、具有1至3個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之3至7員單環雜芳基環、具有1至2個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之3至7員飽和、部分不飽和、或完全不飽和之雜環、具有1至4個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之7至12員雙環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之雜環、或具有1至4個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之7至12員雙環雜芳基環；各者視需要經取代；各R'獨立地為-R、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R)2、或相同氮上的兩個R與介於其間之諸原子一起形成具有1至2個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之3至7員單環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之雜環；具有1至3個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之7至12員雙環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之稠合雜環；3至7員單環雜芳基環；或7至12員雙環雜芳基；各者視需要經取代；各R”獨立地為-R、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R)2、或相同氮上的兩個R與介於其間之諸原子一起形成具有1至2個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之3至7員單環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之雜環；具有1至3個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之7至12員雙環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之稠合雜環；3至7員單環雜芳基環；或7至12員雙環雜芳基；各者視需要經取代；或R’與R”和各自連接之諸原子一起可形成具有1至2個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之3至7員單環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之雜環；具有1至3個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之7至12員雙環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之稠合雜環；3至7員單環雜芳基環；或7至12員雙環雜芳基；各者視需要經取代；各R4獨立地為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜芳基、或視需要經取代之雜環烷基、鹵素、-OR、-SR、-N(R')(R”)、-CN、-NO2、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R')(R”)、-C(O)SR、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)N(R')(R”)、-C(S)OR、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R')(R”)、-N(R')C(O)R、-N(R')C(O)N(R')(R”)、-N(R')C(S)N(R')(R”)、-N(R')SO2R、-N(R')SO2N(R')(R”)、-N(R')N(R')(R”)、-N(R')C(=N(R'))N(R')(R”)、-C=NN(R')(R”)、-C=NOR、-C(=N(R'))N(R')(R”)、-OC(O)R、或-OC(O)N(R')(R”)；各R5獨立地為-R、鹵素、-OR、-SR、-N(R')(R”)、-CN、或-NO2；n為0至5；q為0、1、或2；及p為1至6。
於其他具體實施例中，L1為共價鍵及本發明提供式III-A之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，式中：R1為H、烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、鹵基、ORA、NRARB、S(O)qRA、C(O)RA、C(O)ORA、OC(O)RA、或C(O)NRARB；各RA獨立地為含有0、1、2、或3個選自O、S、或N之雜原子之視需要經取代之烷基；視需要經取代之芳基；視需要經取代之雜芳基；視需要經取代之雜環；視需要經取代之碳環；或氫；各RB獨立地為含有0、1、2、或3個選自O、S、或N之雜原子之視需要經取代之烷基；視需要經取代之芳基；視需要經取代之雜芳基；視需要經取代之雜環；視需要經取代之碳環；或氫；或RA與RB和各自連接之諸原子一起可形成環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；各者視需要經取代；環A為具有1至2個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子之苯并或5至6員稠合雜芳基環，其視需要經取代；RC為3至7員飽和、部分不飽和或完全不飽和之碳環；3至7員芳基環；或具有1至2個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之3至7員飽和、部分不飽和、或完全不飽和之雜環，其中RC視需要經1至5個獨立地選自R4所取代；R2與R3各自獨立地為H、鹵素、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜環烷基、-OR、-SR、-CN、-N(R')(R”)、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R')(R”)、-C(O)SR、或-(CH2)pRx；或R2與R3和各自連接之諸原子一起形成具有0至3個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子之視需要經取代之3至7員飽和或部分不飽和之螺稠合環；各Rx獨立地為鹵素、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜環烷基、-OR、-SR、-CN、-N(R')(R”)、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R')(R”)、-C(O)SR、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)N(R')(R”)、-C(S)OR、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R')(R”)、-N(R')C(O)R、-N(R')C(O)N(R')(R”)、-N(R')C(S)N(R')(R”)、-N(R')SO2R、-N(R')SO2N(R')(R”)、-N(R')N(R')(R”)、-N(R')C(=N(R'))N(R')(R”)、-C=NN(R')(R”)、-C=NOR、-C(=N(R'))N(R')(R”)、-OC(O)R、-OC(O)N(R')(R”)；各R獨立地為氫、C1-6脂族、5至6員芳基環、3至7員飽和、部分不飽和、或完全不飽和之碳環、7至12員雙環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之碳環、具有1至3個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之3至7員單環雜芳基環、具有1至2個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之3至7員飽和、部分不飽和、或完全不飽和之雜環、具有1至4個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之7至12員雙環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之雜環、或具有1至4個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之7至12員雙環雜芳基環；各者視需要經取代；各R'獨立地為-R、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R)2、或相同氮上的兩個R與介於其間之諸原子一起形成具有1至2個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之3至7員單環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之雜環；具有1至3個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之7至12員雙環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之稠合雜環；3至7員單環雜芳基環；或7至12員雙環雜芳基；各者視需要經取代；各R”獨立地為-R、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R)2、或相同氮上的兩個R與介於其間之諸原子一起形成具有1至2個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之3至7員單環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之雜環；具有1至3個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之7至12員雙環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之稠合雜環；3至7員單環雜芳基環；或7至12員雙環雜芳基；各者視需要經取代；或R’與R”和各自連接之諸原子一起可形成具有1至2個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之3至7員單環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之雜環；具有1至3個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之7至12員雙環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之稠合雜環；3至7員單環雜芳基環；或7至12員雙環雜芳基；各者視需要經取代；各R4獨立地為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜芳基、或視需要經取代之雜環烷基、鹵素、-OR、-SR、-N(R')(R”)、-CN、-NO2、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R')(R”)、-C(O)SR、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)N(R')(R”)、-C(S)OR、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R')(R”)、-N(R')C(O)R、-N(R')C(O)N(R')(R”)、-N(R')C(S)N(R')(R”)、-N(R')SO2R、-N(R')SO2N(R')(R”)、-N(R')N(R')(R”)、-N(R')C(=N(R'))N(R')(R”)、-C=NN(R')(R”)、-C=NOR、-C(=N(R'))N(R')(R”)、-OC(O)R、或-OC(O)N(R')(R”)；各R5獨立地為-R、鹵素、-OR、-SR、-N(R')(R”)、-CN、或-NO2；n為0至5；q為0、1、或2；及p為1至6。
於特定具體實施例中，環A為具有1至2個氮原子之6員稠合雜芳基環。於進一步具體實施例中，環A為吡啶并環、嘧啶并環、吡并環、或嗒并環。
於各種具體實施例中，環A為具有1個選自氮、氧、或硫之雜原子之5員稠合雜芳基環。於進一步具體實施例中，環A為噻吩并環。
於其他具體實施例中，環A為具有2個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子之5員稠合雜芳基環。於進一步具體實施例中，環A為異噻唑并環。
於另一具體實施例中，環A為苯并環。
於特定具體實施例中，RC為苯基或具有1至2個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和之雜環。於進一步具體實施例中，RC為哌啶基、嗎啉基、或哌基。於上述各具體實施例中，RC視需要經1至5個獨立地選自R4所取代。
於其他具體實施例中，R1為鹵基、烷基、芳烷基、芳基、或雜芳基。於進一步具體實施例中，R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、或庚基。
於另一具體實施例中，R2為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、戊基、己基、-OR、-SR、-CN、-N(R')(R”)、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R')(R”)、-C(O)SR、或-(CH2)pRx。於進一步具體實例中，R2為H或-(CH2)pRx。
於特定具體實施例中，Rx為-N(R')(R”)、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R')(R”)、-C(S)N(R')(R”)、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R')(R”)、-N(R')C(O)R、-N(R')SO2R、-OC(O)R、-OC(O)N(R')(R”)、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、戊基或己基。
於其他具體實施例中，R3為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、戊基、己基、-OR、-SR、-CN、-N(R')(R”)、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R')(R”)、-C(O)SR、或-(CH2)pRx。於進一步具體實例中，R2為H或-(CH2)pRx。
於特定具體實施例中，Rx為-N(R')(R”)、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R')(R”)、-C(S)N(R')(R”)、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R')(R”)、-N(R')C(O)R、-N(R')SO2R、-OC(O)R、-OC(O)N(R')(R”)、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、戊基或己基。
於特定具體實施例中，R2與R3和各自連接之諸原子一起形成具有0至3個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子之視需要經取代之3至7員飽和或部分不飽和之螺稠合環。於進一步具體實施例中，R2與R3和各自連接之諸原子一起形成視需要經取代之環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫吖唉、環氧丙烷(oxetane)、四氫呋喃、或吡咯啶。
於進一步具體實施例中，R2與R3視需要經下述基團取代：鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基、雜環烷基，各者視需要進一步經取代；或R2與R3視需要經下述基團取代：-R、-SR、-CN、-N(R')(R”)、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R')(R”)、-C(O)SR、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、--C(S)N(R')(R”)、-C(S)OR、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R')(R”)、-N(R')C(O)R、-N(R')C(O)N(R')(R”)、-N(R')C(S)N(R')(R”)、-N(R')SO2R、-N(R')SO2N(R')(R”)、-N(R')N(R')(R”)-N(R')C(=N(R'))N(R')(R”)、-C=NN(R')(R”)、-C=NOR、-C(=N(R'))N(R')(R”)、-OC(O)R、-OC(O)N(R')(R”)、或-(CH2)pRx。
於多個具體實例中，Rx為鹵素、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜環烷基、-OR、-SR、-CN、-N(R')(R”)、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R')(R”)、-C(O)SR、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)N(R')(R”)、-C(S)OR、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R')(R”)、-N(R')C(O)R、-N(R')C(O)N(R')(R”)、-N(R')C(S)N(R')(R”)、-N(R')SO2R、-N(R')SO2N(R')(R”)、-N(R')N(R')(R”)、-N(R')C(=N(R'))N(R')(R”)、-C=NN(R')(R”)、-C=NOR、-C(=N(R'))N(R')(R”)、-OC(O)R、-OC(O)N(R')(R”)；各R獨立地為氫、C1-6脂族、5至6員芳基環、3至7員飽和、部分不飽和、或完全不飽和之碳環、7至12員雙環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之碳環、具有1至3個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之3至7員單環雜芳基環、具有1至2個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之3至7員飽和、部分不飽和、或完全不飽和之雜環、具有1至4個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之7至12員雙環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之雜環、或具有1至4個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之7至12員雙環雜芳基環；各者視需要經取代；各R'獨立地為-R、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R)2、或相同氮上的兩個R與介於其間之諸原子一起形成具有1至2個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之3至7員單環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之雜環；具有1至3個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之7至12員雙環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之稠合雜環；3至7員單環雜芳基環；或7至12員雙環雜芳基；各者視需要經取代；各R”獨立地為-R、-C(O)R、-C(S)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R)2、或相同氮上的兩個R與介於其間之諸原子一起形成具有1至2個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之3至7員單環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之雜環；具有1至3個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之7至12員雙環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之稠合雜環；3至7員單環雜芳基環；或7至12員雙環雜芳基；各者視需要經取代；或R’與R”和各自連接之諸原子一起可形成具有1至2個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之3至7員單環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之雜環；具有1至3個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之7至12員雙環飽和、部分不飽和、或完全不飽和之稠合雜環；3至7員單環雜芳基環；或7至12員雙環雜芳基；各者視需要經取代。
於下文提出之RC之各具體實例中，RC視需要經1至5個獨立地選自R4所取代。
於若干具體實施例中，RC為苯基。
於若干具體實施例中，RC為3至7員飽和或部分不飽和之碳環。於特定具體實施例中，RC為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基。於特定具體實施例中，RC為環戊烯基、環己烯基、或環庚烯基。
於若干具體實施例中，RC為具有1至2個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和之雜環。於特定具體實施例中，RC為具有1至2個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之5至6員飽和或部分不飽和之雜環。於特定具體實施例中，RC為四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、哌啶基、吡咯啉基、唑啶基、哌基、二烷基、二茂烷基、二吖庚因基、吖庚因基、噻吖庚因基、或嗎啉基。
於若干具體實施例中，RC為具有1至3個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之5至6員單環雜芳基環。
於特定具體實施例中，RC為具有1至3個氮原子之6員雜芳基環。於其他具體實施例中，RC為具有1個氮原子之6員雜芳基環。於若干其他具體實施例中，RC為具有2個氮原子之6員雜芳基環。於又另一具體實施例中，RC為具有3個氮原子之6員雜芳基環。
於其他具體實例中，RC為具有1至3個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子之5員雜芳基環。於特定具體實施例中，RC為具有1個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子之5員雜芳基環。於特定具體實施例中，RC為具有2個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子之5員雜芳基環。於其他具體實施例中，RC為具有2個獨立地選自氮與氧之雜原子之5員雜芳基環。於若干具體實施例中，RC為具有2個獨立地選自氮與硫之5員雜芳基環。於其他具體實施例中，RC為具有1至3個氮原子之5員雜芳基環。於特定具體實施例中，RC為噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、四唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒、嘧啶基、或吡基。
於若干具體實施例中，RC為具有1至4個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之7至10員雙環飽和或部分不飽和之雜環、或具有1至4個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之8至10員雙環雜芳基環。於特定具體實施例中，RC為5,5-稠合、5,6-稠合、或6,6-稠合之飽和、部分不飽和、或芳族之雙環。於若干具體實施例中，RC為5,5-稠合、5,6-稠合、或6,6-稠合之芳族雙環。於其他具體實施例中，RC為萘基、二氫茚基或茚基。
於若干具體實施例中，RC為具有1至4個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之7至10員雙環飽和或部分不飽和之雜環。於特定具體實施例中，RC為具有1至3個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之7至8員雙環飽和雜環。於特定具體實施例中，RC為具有1至3個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之7至8員雙環部分不飽和雜環。於特定具體實施例中，RC為具有1至3個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之9至10員雙環飽和雜環。於特定具體實施例中，RC為具有1至3個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之9至10員雙環部分不飽和雜環。於特定具體實施例中，RC為四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、或啶基。於特定具體實施例中，RC為吲哚啉基、3H-吲哚基、基、啡啶基、2-吖雙環[2.2.1]庚烷基、八氫吲哚基、或四氫喹啉基。
於若干具體實施例中，RC為具有1至4個獨立地選自氮、氧、與硫之雜原子之8至10員雙環雜芳基環。
於若干具體實施例中，RC為具有1至4個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子之5,5-稠合、5,6-稠合、或6,6-稠合之飽和、部分不飽和、或芳族之雙環。於其他具體實施例中，RC為具有1至4個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子之5,5-稠合、5,6-稠合、或6,6-稠合之雜芳基環。於特定具體實施例中，RC為具有1至4個氮原子之5,5-稠合、5,6-稠合、或6,6-稠合之雜芳基環。於其他具體實施例中，RC為具有1至4個氮原子之5,6-稠合雜芳基環。於特定具體實施例中，RC為吡咯基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、吲唑、嘌呤基、噌啉基、喹唑啉基、酞基、萘啶基、喹啉基、噻茚基、或苯并呋喃基。於特定具體實施例中，RC為吲哚基、嘌呤基、啶基、或喋啶基。
於特定具體實施例中，L1為共價鍵及本發明提供式IV之化合物：，式中：RC係選自苯基、環烷基、雜芳基、飽和雜環基與烷基，其中，RC之任何環部分視需要經1至2個獨立地選自鹵基、烷基、側氧基、胺基、烷基羰胺基、胺甲醯基、與-CN之取代基取代；及R’係選自氫、烷基與氟烷基。
於式IV之特定具體實施例中，RC係選自1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、嘧啶-5-基、嗒-4-基、2-胺基吡啶-5-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、2-甲基-4-氯苯基、4-氰苯基、4-胺甲醯苯基、3-胺甲醯苯基、4-乙醯胺苯基、1-甲基吡啶-2(1H)-酮-4-基、1-甲基吡啶-2(1H)-酮-5-基、4-甲基哌-1-基、嗎啉-4-基、1-甲基-1,4-二氮-4-基、丙基、環丙基、環己基、與四氫-2H-吡喃-4-基。
於式IV之特定具體實例中，R’係選自氫、乙基、與2-氟乙基。
於特定具體實施例中，本發明提供式V之化合物：
R5a係選自氫、鹵基、與烷氧基；R5b係選自氫、鹵基、與烷基；RC係選自苯基、雜芳基、與飽和雜環基，其，中RC視需要經1至2個獨立地選自鹵基、-CN、烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵烷基、與胺甲醯基之取代基取代；及R’係選自氫、烷基、與烷氧烷基。
於式V之若干具體實施例中，R5a係選自氫、氯、與甲氧基。
於式V之若干具體實施例中，R5b係選自氫、氯、與甲基。
於式V之若干具體實施例中，R5a與R5b同時為氫。
於式V之若干具體實施例中，RC係選自4-氯苯基、4-氰苯基、4-氟苯基、吡啶-4-基、4-三氟甲苯基、5-氯吡啶-2-基、4-胺甲醯苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、4-三氟甲氧苯基、2-甲基-4-氯苯基、與嗎啉-4-基。
於式V之若干具體實施例中，R’係選自氫、乙基、與2-甲氧乙基。
於下文表1至4提出本發明之例示性化合物。
表1.　例示性化合物
本發明之化合物包括下述化合物：
於特定具體實施例中，本發明提供抑制含溴區域蛋白質(如BET蛋白質，例如，BRD2、BRD3、BRD4、及/或BRDT)之方法，該方法包括使該含溴區域蛋白質與本文表中所述之任何化合物、或其醫藥上可接受之鹽或組成物接觸。
用途、調配物及投藥 醫 藥上可接受之組成物
根據另一具體實施例，本發明提供使用包含本發明之化合物或其醫藥上可接受之衍生物及醫藥上可接受之載劑、佐劑、或賦形劑之組成物抑制含溴區域蛋白質(如BET蛋白質，例如，BRD2、BRD3、BRD4、及/或BRDT)之方法。所提供組成物中本發明之化合物之量係使得有效地於生物試樣或於病患中可測量地抑制一種或多種含溴區域蛋白質(如BET蛋白質，例如，BRD2、BRD3、BRD4、及/或BRDT)、或其突變體。於特定具體實施例中，所提供組成物中之化合物之量係使得有效地於生物試樣或於病患中可測量地抑制一種或多種含溴區域蛋白質(如BET蛋白質，例如，BRD2、BRD3、BRD4、及/或BRDT)、或其突變體。於特定具體實施例中，所提供組成物經調配以供投予需要此等組成物之病患。於若干具體實施例中，所提供組成物經調配以供經口投予病患。
本文所用之術語“病患”意指動物，例如哺乳動物，如人類。
術語“醫藥上可接受之載劑、佐劑、或賦形劑”係指不會破壞與其一起調配的化合物之藥理活性之無毒載劑、佐劑、或賦形劑。可於本文揭示內容組成物中使用之醫藥上可接受之載劑、佐劑或賦形劑包括，但不限於，離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質例如人類血清白蛋白、緩衝物質例如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、鹽類或電解質例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素系物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇與羊毛脂。
“醫藥上可接受之衍生物”意指投予接受者(recipient)後，能直接或間接提供本發明之化合物或其抑制活性代謝物或其殘留物之任何無毒鹽、酯、酯之鹽或本發明之化合物之其他衍生物。
本文所用之術語“其抑制活性代謝物或殘留物”意指其代謝物或殘留物亦為一種或多種含溴區域蛋白質(如BET蛋白質，例如，BRD2、BRD3、BRD4、及/或BRDT)、或其突變體之抑制劑。
本文所述組成物可經口、非經腸胃、利用吸入噴霧、局部、經直腸、鼻、頰、陰道、或經由植入貯器投予。本文所用之術語“非經腸胃”包括經皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑液膜內、胸骨內、鞘內、肝內、患部與顱內注射或輸注等技術。
經口投予用之液體劑型包括，但不限於，醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿與酏劑。除了活性化合物外，液體劑型可含此項技藝中常用之惰性稀釋劑，例如，舉例而言，水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(特別是，棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻、與芝麻等油)、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇類與山梨醇酐之脂肪酸酯類、及其混合物。除了惰性稀釋劑外，口服組成物亦可包含例如潤濕劑、乳化劑與懸浮劑、甜味劑、調味劑、及芳香劑等佐劑。
注射製劑，例如，無菌注射水性或油性懸浮液，可使用適當分散劑或潤濕劑與懸浮劑根據已知技藝製備。無菌注射製劑亦可為於無毒非經腸胃可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌注射溶液、懸浮液或乳液，例如，呈於1,3-丁二醇中之溶液。於可接受之賦形劑與溶劑中，可使用水、林格氏液(Ringer’s solution)、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。此外，傳統上使用無菌、非揮發性油類作為溶劑或懸浮介質。為達此目的，可使用任何廠牌之非揮發性油，包括合成之單或二甘油酯類。此外，注射劑之製備中使用脂肪酸例如油酸。
注射調配劑，舉例而言，可藉由通過擋住細菌之過濾器進行過濾、或藉由併入呈無菌固體組成物形式之消毒劑(其可於使用之前溶解於或分散於無菌水或其他無菌注射介質中)予以滅菌。
為了延長本發明所提供之化合物之效力，常常期望減緩自皮下或肌內注射的化合物之吸收。此可藉由使用水溶性較差之結晶或非晶物質之液體懸浮液達成。化合物之吸收率則取決於溶解速率，從而，可能取決於結晶大小與結晶型。或者，非經腸胃投予化合物形式之延緩吸收係利用使化合物溶解於或懸浮於油性賦形劑中達成。注射用長效型係藉由在生物降解聚合物(例如聚乳酸-聚乙交酯)中形成化合物之微膠囊矩陣而製造。取決於化合物對聚合物之比率及所用特定聚合物之性質，可控制化合物之釋放率。其他生物降解聚合物之實例包括聚(原酸酯類)與聚(酸酐類)。長效型注射調配劑亦可利用包埋化合物於與體組織相容之脂質體或微乳液中而製備。
直腸或陰道投予用之組成物較佳為栓劑，其可藉由使本發明之化合物與適當非刺激性賦形劑或載劑例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟(彼等於室溫下為固體，但於體溫下為液體，因此在直腸或陰道腔中融化而釋放活性化合物)混合而製備。
口服投予用之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑、與粒劑。於此等固體劑型中，活性化合物與至少一種惰劑、醫藥上可接受之賦形劑或載劑例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或a)填充劑或增量劑例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、與矽酸；b)黏合劑例如，舉例而言，羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖、與阿拉伯膠；c)保濕劑例如甘油；d)崩解劑例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、特定矽酸鹽、與碳酸鈉；e)溶解阻滯劑例如石蠟；f)吸收促進劑例如四級銨化合物；g)潤濕劑例如，舉例而言，鯨蠟醇與單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑例如高嶺土與膨潤黏土；及i)潤滑劑例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇類、月桂基硫酸鈉，及其混合物混合。於膠囊、錠劑與丸劑之情形下，劑型亦可包含緩衝劑。
相近類型之固體組成物亦可使用例如乳糖之賦形劑以及高分子量聚乙二醇類等，於軟及硬填充之明膠膠囊中，作為填充劑用。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑、與粒劑之固體劑型可以塗料及外殼例如腸衣及醫藥調配技藝中悉知之其他塗料製備。彼等可視需要含失透劑及亦可為視需要，以延緩方式，僅或優先於腸道特定部分釋放活性成分(群)之組成物。可使用之包埋組成物之實例包括聚合物質及蠟。相近類型之固體組成物亦可使用例如乳糖之賦形劑以及高分子量聚乙二醇類等，於軟及硬填充之明膠膠囊中，作為填充劑用。
本發明所提供之化合物亦可與一種或多種如上述之賦形劑呈微膠囊形式。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑、與粒劑之固體劑型可以塗料及外殼例如腸衣、釋放調控塗料及醫藥調配技藝中悉知之其他塗料製備。於此等固體劑型中，活性化合物可摻合至少一種惰性稀釋劑例如蔗糖、乳糖或澱粉。於正常實施中，此等劑型亦可包含惰性稀釋劑以外之附加物質，例如，製錠潤滑劑及其他製錠助劑，如硬脂酸鎂與微晶纖維素。於膠囊、錠劑與丸劑之情形下，劑型亦可包含緩衝劑。彼等可視需要含失透劑及亦可為視需要，以延緩方式，僅或優先於腸道特定部分釋放活性成分(群)之組成物。可使用之包埋組成物之實例包括聚合物質及蠟。
局部或經皮膚投予本發明之化合物用之劑型包括藥膏、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。於無菌條件下使活性成分與醫藥上可接受之載劑及任何可能需要之防腐劑或緩衝劑摻合。眼科調配劑、耳滴劑、與眼滴劑亦隸屬本發明範圍之內。此外、本發明慮及使用皮膚貼片，其具有提供控制遞送化合物至身體之附加優點。此等劑型可利用於適當介質中溶解或調配化合物而製造。亦可使用吸收促進劑以增加化合物對皮膚之通量。此速率可利用提供速率控制膜或將化合物分散於聚合物基質或凝膠中予以控制。
本文提供之醫藥上可接受之組成物亦可利用鼻用氣溶膠或吸入法投予。此等組成物係根據醫藥調配劑技藝中悉知之技術製備，可使用苄醇或其他適當防腐劑、提高生物利用性之吸收促進劑、碳氟化合物、及/或其他習知增溶或分散劑，製備為於鹽液中之溶液。
本文提供之醫藥上可接受之組成物可經調配以供經口投予。此等調配劑可與或不與食物一起投予。於若干具體實施例中，本文揭示內容之醫藥上可接受之組成物不與食物一起投予。於其他具體實施例中，本文揭示內容之醫藥上可接受之組成物與食物一起投予。
可與載劑物質結合以產生呈單一劑型組成物之本發明所提供化合物之量將視欲治療病患及特定投予模式而不同。所提供組成物可經調配俾使可投予接受彼等組成物之病患介於0.01至100mg/kg體重/天間之抑制劑劑量。
亦須瞭解的是，針對任何特定病患之具體劑量及治療方法將取決於包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投予時間、排泄率、藥物組合、治療醫師之判斷、及治療中特定疾病之嚴重性各項因素。組成物中本發明所提供化合物之量亦將取決於組成物中之特定化合物。
化合物及醫藥上可接受之組成物之用途
本文所述化合物及組成物通常用於抑制涉及表觀基因調控之一種或多種蛋白質之活性。因此，於若干具體實施例中，本發明提供利用投予本發明所提供之化合物或組成物，抑制涉及表觀基因調控之一種或多種蛋白質[例如含乙醯基-離胺酸辨識主結構之蛋白質，亦為所謂溴區域(如，BET蛋白質，例如BRD2、BRD3、BRD4、及/或BRDT)]之方法。
表觀基因學乃研究由基礎DNA序列變化以外之機制引起的基因表現中之遺傳變化。於表觀基因調控中起作用之分子機制包括DNA甲基化及染色質/組蛋白修飾。特別以染色質辨識，在許多表觀基因現象中具關鍵性。
染色質，核DNA與組蛋白之組織性組合，為許多重要核進程(包括轉錄調控、複製、DNA損傷修復及經由細胞週期之進展)之基礎。一些因子，例如染色質修飾酵素，已被確認在維持染色質之動態平衡上扮演重要角色(Margueron,et al.(2005) Curr. Opin. Genet. Dev. 15:163-176)。
組蛋白為染色質之主要蛋白質成分。該組蛋白具有被DNA纏繞的線軸之作用，且於基因調控上扮演重要角色。組蛋白總共有六類(H1、H2A、H2B、H3、H4、與H5)，由兩個超級類別組成：核心組蛋白(H2A、H2B、H3、與H4)及連接子組蛋白(H1與H5)。染色質之基本單元為核小體，係由DNA之約147個鹼基對纏繞著由兩套各為核心組蛋白H2A、H2B、H3、與H4組成之組蛋白八聚物所組成(Luger,et al.(1997) Nature 389:251-260)。
組蛋白，特別是組蛋白H3與H4胺基端及組蛋白H2A、H2B與H1胺基與羧基端之殘基，易受包括乙醯化、甲基化、磷酸化、核糖苷化、SUMO蛋白質修飾化(sumoylation)、泛素化、瓜胺酸化、去亞胺化、生物素化等各種轉譯後修飾之影響。組蛋白H2A與H3之核心亦可經修飾。組蛋白修飾作用為例如基因調控、DNA修復、及染色體縮合各種不同生物程序所不可缺。
有一種組蛋白修飾作用，離胺酸乙醯化，由含溴區域蛋白質辨識。含溴區域蛋白質係轉錄因子複合物之成分及表觀基因記憶體之決定子(Dey,et al.(2009) Mol. Biol. Cell 20:4899-4909)。迄今，有含總共57個溴區域之46種人類蛋白質被發現。含溴區域蛋白質之一族，BET蛋白質(BRD2、BRD3、BRD4、與BRDT)已被用以建立相對於染色質修飾酵素，或所謂表觀基因“作者(writer)”及“消除者(eraser)”之靶向表觀基因“讀者(reader)”之蛋白質-蛋白質相互作用之觀念證明[Filippakopoulos,et al.“Selective Inhibition of BET Bromodomains,”Nature(2010年9月24日線上公告)；Nicodeme,et al.“Suppression of Innammation by a Synthetic Histone Mimic,”Nature(2010年11月10日線上公告)]。
本文所述化合物及組成物抑制及可用本文所述方法對抗之蛋白質之實例包括含溴區域蛋白質，如BET蛋白質，例如BRD2、BRD3、BRD4、及/或BRDT、或其同功型或突變體。
為含溴區域蛋白質，如BET蛋白質，例如BRD2、BRD3、BRD4、及/或BRDT、或其同功型或突變體之抑制劑之本發明所提供化合物或其組成物之活性，可於試管內、活體內、或於細胞株中分析。試管內分析法包括測定含溴區域蛋白質，如BET蛋白質，例如BRD2、BRD3、BRD4、及/或BRDT、或其突變體之抑制作用之分析法。或者，可利用進行競爭實驗測定抑制劑結合，其中係使本發明所提供化合物與結合於已知配體、標記或未標記之含溴區域蛋白質，如BET蛋白質，例如BRD2、BRD3、BRD4、及/或BRDT一起培育。用於分析為含溴區域蛋白質，如BET蛋白質，例如BRD2、BRD3、BRD4、及/或BRDT或其突變體之抑制劑之本發明所提供化合物之詳細條件將於下文實施例中提出。
本發明提供治療具有MYC依賴性癌症對象之方法，該方法包括：確認需要治療之對象；投予該對象BET抑制劑；測定MYC mRNA表現、MYC蛋白質表現與腫瘤塊腫瘤之至少一者，及其中於投予後，MYC mRNA表現、MYC蛋白質表現與腫瘤塊腫瘤至少一者降低，從而治療該疾病。
於一具體實施例中，該確認步驟包括測定該對象是否具有MYC易位、MYC基因重排、MYC擴增、MYC過度表現及促進細胞及/或腫瘤生長之至少一個細胞功能之至少一者，及於減少MYC mRNA或蛋白質表現後發生改變。
本發明亦提供治療具有MYC依賴性癌症之對象之方法，該方法包括：測定MYC mRNA表現、MYC蛋白質表現與腫瘤塊腫瘤之至少一者；投予該對象BET抑制劑；及比較該對象於BET抑制劑投予前後MYC mRNA表現、MYC蛋白質表現與腫瘤塊腫瘤之至少一者。
本發明亦提供治療具有MYC依賴性癌症之對象之方法，該方法包括：投予該對象經確認能降低測定MYC mRNA表現、MYC蛋白質表現與腫瘤塊腫瘤之至少一者之BET抑制劑；及測定MYC mRNA表現、MYC蛋白質表現與腫瘤塊腫瘤之至少一者；其中，於投予後，MYC mRNA表現、MYC蛋白質表現與腫瘤塊腫瘤至少一者降低，從而治療該疾病。
本發明亦提供治療患有疾病之對象之方法，該方法包括：投予經確認能降低測定MYC mRNA表現、MYC蛋白質表現與腫瘤塊腫瘤之至少一者之BET抑制劑，其中，於投予後，MYC mRNA表現、MYC蛋白質表現與腫瘤塊腫瘤至少一者降低，從而治療該疾病。
乙醯化之組蛋白辨識與含溴區域蛋白質(例如BET蛋白質)與增生性疾病有牽連。BRD4基因剔除小鼠於植入後不久即死亡，失去維持內細胞團之能力，雜合子展現與增殖率減少相關之生產前後之生長缺陷。BRD4調控於M/G1期間表現之基因(包括與生長相關之基因)，及於整個細胞週期保持結合於染色質(Dey,et al.(2009) Mol. Biol. Cell 20:4899-4909)。BRD4亦物理性地與媒介者(Mediator)及P-TEFb(CDK9/週期素T1)相關以促進轉錄延伸(Yang,et al. (2005) Oncogene 24:1653-1662；Yang,et al. (2005) Mol. Cell 19:535-545)。CDK9為慢性淋巴性白血病(CLL)中之確認標靶，且係連接於c-Myc依賴性轉錄(Phelps,et al. Blood 13:2637-2645；Rahl,et al.(2010) Cell 141:432-445)。
於罹患致命性中線癌(一種侵略型人類鱗狀上皮癌)之病患中，BRD4易位至NUT蛋白質[French,et al.(2001) Am. J. Pathol. 159:1987-1992；French,et al.(2003) Cancer Res. 63:304-307]。使用RNAi之試管內分析支撐BRD4於此經常性t(15;19)染色體易位之因果作用。藥理抑制BRD4溴區域於試管內及活體內導致BRD4-NUT細胞株之生長停止/分化[Filippakopoulos,et al.“Selective Inhibition of BET Bromodomains,”Nature(2010年9月24日線上公告)]。
含溴區域蛋白質(例如BET蛋白質)亦與發炎性疾病牽連。BET蛋白質(例如，BRD2、BRD3、BRD4、及BRDT)調控控制發炎性基因表現之組蛋白乙醯化依賴性染色質複合物之組合[Hargreaves,et al.(2009) Cell 138:129-145；LeRoy,et al.(2008) Mol. Cell 30:51-60；Jang,et al.(2005) Mol. Cell 19:523-534；Yang,et al.(2005) Mol. Cell 19:535-545]。於BET亞族之溴區域抑制後，關鍵發炎性基因(二次反應基因)向下調控，未反應基因(初級反應基因)則準備轉錄。於活體內，BET溴區域抑制作用保護對抗LPS-誘發之內毒素休克及由細菌誘發之敗血症[Nicodeme,et al.“Suppression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic,”Nature(2010年11月10日線上公告)]。
含溴區域蛋白質(例如BET蛋白質)於病毒性疾病中亦具有作用。例如，BRD4牽連人類乳頭狀瘤病毒(HPV)。於基底上皮細胞HPV感染之初級階段，病毒基因體維持於染色體外游離體中。若干HPV病毒株中，結合於HPV E2蛋白質之BRD4具有將病毒基因體栓在染色體之作用。E2對於E6/E7及HPV病毒性基因活化二者之抑制具關鍵性。破壞BRD4或BRD4-E2相互作用將封阻E2依賴性基因活化。BRD4亦具有將其他類別病毒[例如，皰疹病毒、艾伯斯坦-巴爾(Epstein-Barr)病毒]基因體栓在宿主染色質之作用。
本文所用之術語“治療(treament、treat及treating)”係指扭轉、減輕、延緩本文所述之疾病或病症或其一種或多種症狀發作，或抑制其進展。於若干具體實施例中，治療可於已形成一種或多種症狀後施行。於其他具體實施例中，治療可於無症狀之情形下施行。舉例而言，可於症狀出現之前，針對易感染之個體施行治療(例如，依照症狀史及/或依照遺傳或其他易感因素)。亦可症狀已消除後持續治療，例如防止或延緩其復發。
於特定具體實施例中，所提供化合物抑制BRD2、BRD3、BRD4、BRDT、及/或含溴區域蛋白質、或其突變體之另一成員之一者或多者。於若干具體實施例中，所提供化合物抑制BRD2、BRD3、BRD4、BRDT、及/或含溴區域蛋白質、或其突變體之另一成員之二者或更多者。所提供化合物為一種或多種含溴區域蛋白質(例如BRD2、BRD3、BRD4、及/或BRDT)之抑制劑，因此可用於治療與一種或多種含溴區域蛋白質(例如BRD2、BRD3、BRD4、及/或BRDT)之活性相關之一種或多種病症。因此，於特定具體實施例中，本發明提供治療由含溴區域蛋白質媒介之病症，例如由BET媒介、由BRD2媒介、由BRD3媒介、BRD4媒介之病症、及/或由BRDT媒介之病症之方法，該方法包括利用投予有其需要之病患本為所提供之化合物、或其醫藥上可接受之組成物，抑制含溴區域蛋白質，如BET蛋白質，例如BRD2、BRD3、BRD4、及/或BRDT、或其突變體之步驟。
本文所用之術語“由含溴區域蛋白質媒介”、“由BET媒介”、“由BRD2媒介”、“由BRD3媒介”、“由BRD4媒介”、及/或“由BRDT媒介”之病症或症狀意指已知含溴區域蛋白質(如BET蛋白質，例如BRD2、BRD3、BRD4及/或BRDT)、或其突變體之一者或多者具作用之任何疾病或其他有害症狀。因此，本發明之另一具體實施例係有關治療或減輕已知含溴區域蛋白質(如BET蛋白質，例如BRD2、BRD3、BRD4及/或BRDT)、或其突變體之一者或多者具作用之一種或多種疾病之嚴重性。
根據本發明方法可治療之疾病及症狀包括，但不限於，癌症及其他增生性病症、發炎性疾病、敗血症、自體免疫疾病、與病毒性感染。因此，一態樣為治療具有疾病、病症、或其症狀之對象之方法，該方法包括投予該對象本文之化合物或組成物。於一具體實施例中，係以本發明之化合物及醫藥上可接受之載劑、佐劑、或賦形劑治療人類病患，其中，該化合物存在之量為於病患中可測量地抑制含溴區域蛋白質(如BET蛋白質，例如，BRD2、BRD3、BRD4、及/或BRDT)之活性。
本發明進一步係有關利用投予哺乳動物，特別是需要此等治療之人類，有效量之根據本發明之化合物，而治療或改善癌症或另一增生性病症之方法。於本發明若干態樣中，欲利用本發明之方法治療之疾病為癌症。使用本文所述化合物及方法治療之癌症之實例包括，但不限於，腎上腺癌、腺泡細胞惡性腫瘤、聽神經瘤、肢端著色斑性黑色素瘤、頂端螺旋瘤、急性嗜伊紅性白血病、急性紅白血病、急性淋巴性白血病、急性巨核母細胞性白血病、急性單核球白血病、急性前髓球性白血病、腺癌、腺樣囊狀癌、腺瘤、腺瘤樣齒源性瘤、腺樣鱗狀細胞癌、脂肪組織瘤、腎上腺皮質癌、成人T細胞白血病/淋巴瘤、侵襲性NK細胞白血病、AIDS相關淋巴瘤、小泡型橫紋肌肉瘤、肺泡性軟部肉瘤、成釉細胞纖維瘤、未分化大細胞淋巴瘤、未分化甲狀腺癌、血管免疫胚細胞T細胞淋巴瘤、血管肌肉脂肪瘤、血管肉瘤、星狀細胞瘤、非典型畸胎類橫紋肌細胞瘤、B細胞慢性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、B細胞淋巴瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、胚細胞瘤、骨癌、布蓮約(Brenner)瘤、棕色(Brown)瘤、伯奇氏(Burkitt)淋巴瘤、乳癌、腦癌、惡性腫瘤、原位癌、癌肉瘤、軟骨瘤(cartilage tumor)、牙骨質瘤、髓樣肉瘤、軟骨瘤(chondroma)、脊索瘤、絨毛膜癌、脈絡叢乳頭狀瘤、腎臟透明細胞肉瘤、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、子宮頸癌、結直腸癌、狄郭氏(Degos)症、纖維性小圓細胞瘤、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、胚胎發育不良性神經上皮腫瘤、惡性胚胎瘤、胚癌、內分泌腺瘤、內胚竇瘤、腸病變相關T細胞淋巴瘤、食道癌、寄生胎、纖維瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、濾泡性甲狀腺癌、神經節細胞瘤、胃腸癌、生殖細胞瘤、妊娠絨毛膜癌、巨細胞纖維母細胞瘤、骨巨細胞瘤、神經膠質腫瘤(glial tumor)、多形性神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤(glioma)、大腦神經膠質瘤、升糖素瘤、性腺胚細胞瘤、顆粒層細胞腫瘤、半陰陽胚細胞瘤、膽囊癌、胃癌、髮樣細胞白血病、血管母細胞瘤、頭頸癌、血管外皮細胞瘤、血液惡性疾病、肝胚細胞瘤、肝脾T細胞淋巴瘤、霍奇金氏(Hodgkin’s)淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、侵襲性小葉癌、腸癌、腎癌、喉(laryngeal)癌、惡性雀斑樣痣、致命性中線癌、白血病、萊氏(leydig)細胞腫瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、MALT淋巴瘤、惡性纖維組織細胞瘤、惡性周邊神經髓鞘瘤、惡性蠑螈腫瘤、被套細胞淋巴瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤、肥大細胞白血病、縱膈腔生殖細胞瘤、乳房髓狀細胞癌、髓質甲狀腺癌、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、腦脊髓膜瘤、梅克爾(merkel)細胞癌、中皮瘤、轉移性尿路上皮癌、混合米勒氏(Mullerian)腫瘤、粘液性腫瘤、多發性骨髓瘤、肌組織腫瘤、蕈狀肉芽腫、黏液型脂肪肉瘤、黏液瘤、黏液肉瘤、鼻咽癌、神經纖維瘤(neurinoma)、神經胚細胞瘤、神經纖維瘤(neurofibroma)、神經瘤、結節性黑色素瘤、眼癌、寡星狀細胞瘤、寡樹突狀膠質瘤、瘤細胞瘤、視神經鞘腦脊髓膜瘤、視神經腫瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、肺尖腫瘤、乳突性甲狀腺癌、副神經節瘤、松果體母細胞瘤、松果體瘤、垂體細胞瘤、垂體腺瘤、腦下垂體瘤、漿細胞瘤、多胚胎組織瘤、T前軀淋巴芽細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性積液淋巴瘤、原發性腹膜癌、前列腺癌、胰臟癌、咽癌、腹膜假黏液瘤、腎細胞癌、腎髓質癌、視網膜胚細胞瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、李西特氏(Richter’s)轉形、直腸癌、肉瘤、許旺氏細胞瘤(Schwannomatosis)、精原細胞瘤、賽托利氏(Sertoli)細胞瘤、性腺基質癌、戒指細胞癌、皮膚癌、小型藍色圓形細胞腫瘤、小細胞癌、軟組織肉瘤、體抑素瘤、煤灰癌、脊髓腫瘤、脾邊緣區淋巴瘤、鱗狀上皮細胞癌、滑液肉瘤、塞札瑞氏(Sezaty’s)症、小腸癌、鱗狀上皮癌、胃(stomach)癌、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、卵泡膜瘤、甲狀腺癌、過渡細胞上皮癌、喉(throat)癌、臍尿管癌、泌尿生殖癌、尿路上皮癌、葡萄膜黑色素瘤、子宮癌、疣狀癌、視路神經膠質瘤、陰門癌、陰道癌、瓦登史東母氏(Waldenstrom’s)巨大球蛋白血症、瓦新氏(Warthin’s)腫瘤、與威爾姆氏(Wilms’)腫瘤。
於若干具體實施例中，本發明提供治療良性增生性病症之方法。此等良性增生性病症包括，但不限於，良性軟組織腫瘤、骨腫瘤、腦與脊髓腫瘤、眼瞼與眼窩腫瘤、肉芽腫、脂瘤、腦脊髓膜瘤、多發性內分泌腫瘤、鼻息肉、腦下垂體瘤、泌乳素瘤、大腦假性腫瘤、脂漏性角化症、胃息肉、甲狀腺結節、胰臟囊狀腫瘤、肝血管瘤、聲帶結節、息肉與囊腫、卡斯特雷曼氏(Castleman)症、慢性藏毛疾病、皮膚纖維瘤、毛髮囊腫、化膿性肉芽腫與幼年型息肉症候群。
本發明進一步係有關利用投予哺乳動物，特別是需要此等治療之人類，有效量之本文所提供化合物，而治療傳染性與非傳染性發炎性情況及及自體免疫與其他發炎性疾病之方法。使用本文所述化合物及方法治療之自體免疫及發炎性疾病、病症、與併發症狀之實例包括發炎性骨盆腔疾病、尿道炎、皮膚曬傷、鼻竇炎、肺炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎、腎炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、牙齦炎、闌尾炎、胰臟炎、膽囊炎、無γ球蛋白血症、牛皮癬、過敏、克隆氏(Crohn’s)症、大腸急躁症、潰瘍性大腸炎、修格連氏(Sjogren’s)症、組織移植排斥、器官移植之超急性排斥、氣喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、自體免疫多腺體疾病(亦為所謂自體免疫多腺體症候群)、自體免疫性落髮、惡性貧血、腎小球性腎炎、皮肌炎、多發性硬化症、硬皮病、脈管炎、自體免疫性溶血與血小板缺乏情況、古德巴斯德氏(Goodpasture’s)症候群、動脈粥狀硬化症、艾迪森氏(Addison’s)症、帕金森氏(Parkinson’s)症、阿滋海默(Alzheimer’s)症、第一型糖尿病、敗血性休克、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年型關節炎、骨關節炎、慢性原發性血小板低下性紫斑症、瓦登史東母氏巨大球蛋白血症、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎、異位性皮膚炎、退化性關節炎、白斑病、自體免疫性腦垂體機能減退、格林-巴里(Guillain-Barre)症候群、貝塞特氏(Behcet’s)症、scleracierma、蕈狀肉芽腫、急性發炎反應(例如急性呼吸窘迫症候群與缺血/再灌流傷害)、及葛瑞夫茲氏(Graves’)症。
於若干具體實施例中，本發明提供利用投予哺乳動物，特別是需要此等治療之人類，有效量之所提供化合物，而治療全身性發炎性反應併發症例如LPS誘發之內毒素休克及/或細菌誘發之敗血症之方法。
本發明進一步係有關利用投予哺乳動物，特別是需要此等治療之人類，有效量之所提供化合物，而治療病毒性感染與疾病之方法。使用本文所述化合物及方法治療之病毒性感染與疾病之實例包括游離體系(episome-based)DNA病毒包括，但不限於，人類乳頭狀瘤病毒、皰疹病毒、艾伯斯坦-巴爾病毒、人類免疫缺陷病毒、B型肝炎病毒、與C型肝炎病毒。
本發明進一步提供治療罹患上述身體不適、病症或疾病之一種之對象(例如人類)之方法。該方法包括投予需要此等治療之對象治療有效量之一種或多種本文所提供化合物，彼等係利用抑制溴區域，及通常利用調整基因表現而起作用，以誘發各種細胞效應，特別是誘發或壓抑基因表現、阻止細胞增殖、誘導細胞分化及/或導使細胞凋亡。
本發明進一步提供於上述疾病，特別是癌症、發炎性疾病、及/或病毒性疾病中，活體內調節蛋白質甲基化、基因表現、細胞增殖、細胞分化及/或細胞凋亡之治療方法，該方法包括投予需要此等治療之對象具藥理活性與治療有效量之一種或多種本文所提供化合物。
本發明進一步提供藉由使所提供化合物與細胞接觸而調控內源或外源啟動子活性之方法。
於特定具體實施例中，本發明提供於對象中治療病症(如上述)之方法，該方法包括投予經確認有其需要之對象本發明化合物。需要治療上述病症之彼等病患之確認充分隸屬熟習此項技藝者之能力及知識範圍之內。確認處於進展形成可利用主題方法治療上述病症之風險的病患之特定方法於醫療技藝中可察知，例如家族史，及出現與該疾病狀況於主題病患中進展形成相關之風險因素。熟習此項技藝之臨床醫師可藉由使用，例如，臨床試驗、體檢及醫療/家族史，容易地確認此等候選病患。
於對象中治療效力之評估方法包括利用此項技藝中悉知之方法(例如，於細胞增生性病症為癌症時，測定腫瘤大小或篩選腫瘤標記物)測定病症之治療前程度，然後投予該對象治療有效量之本發明化合物。於投予該化合物適當時期(例如，1天、1週、2週、一個月、六個月)後，再次測定病症程度。病症程度或侵略性之調整(例如，減少)表示該治療之效力。病症程度或侵略性可於整個治療期間定期測定。例如，可每隔數小時、數天或數週檢查一次，以評估該治療之進一步功效。病症程度或侵略性減少表示該治療有效。本文所述方法可用以篩檢或挑選從使用本發明之化合物之治療受益之病患。
本發明進一步係有關使用所提供化合物製造用於治療及/或預防及/或改善如本文述及之疾病、病症、身體不適及/或症狀之醫藥組成物。
本發明進一步係有關使用所提供化合物製造用於治療及/或預防對抑制含溴區域蛋白質有反應或敏感之疾病及/或病症，特別是上文述及之彼等疾病，例如癌症、發炎性疾病、病毒性疾病之醫藥組成物。
本發明之另一目的為使用如本文所述之化合物(例如，具本文任一式者)製造藥劑以用於治療本文之病症或疾病。本發明之其他目的為使用如本文所述之化合物(例如，具本文任一式者)以治療本文之病症或疾病。
本文所述之化合物或組成物可使用治療或減輕癌症或其他增生性病症嚴重性有效之任何量及任何投予途徑投予。所需精確量因對象而不同，取決於對象之物種、年齡、與一般情況、感染嚴重性、特定製劑、其投予模式等。本文所提供化合物為了容易投予及劑量一致性，較佳為調配為單位劑型。本文所用之“單位劑型”表示法係指適用於所欲治療病患製劑之物理分立單位。然而，一般將瞭解，本文揭示內容化合物及組成物之總日用量將由主治醫師於可靠醫療評定範圍內決定。任何特定病患或生物之明確有效劑量將取決於各項因素，包括治療中之病症與該病症之嚴重性；所用特定化合物之活性；所用之特定組成物；病患之年齡、體重、一般健康狀況、性別與飲食；投予時間、投予途徑、與所用特定化合物之排泄率；治療持續時間；與所用特定化合物組合或偶然一致使用之藥物、及醫療技藝中悉知之類似因素。
視治療中感染之嚴重性而定，本文揭示內容之醫藥上可接受之組成物可經口、直腸、非經腸胃、經小腦延髓池內、陰道內、腹膜內、局部(呈粉劑、藥膏、或滴劑)、經頰(呈口腔噴霧劑或鼻腔噴霧劑)等投予人類及其他動物。於特定具體實施例中，所提供化合物可以每天約0.01mg/kg至約50mg/kg及較佳為約1mg/kg至約25mg/kg對象體重之劑量，一天一次或多次，經口或非經腸胃投予，以得到所需治療效果。
根據若干具體實施例，本發明係有關抑制生物試樣中之含溴區域蛋白質之方法，該方法包括使該生物試樣與所提供化合物或其組成物接觸之步驟。
根據若干具體實施例，本發明係有關抑制含溴區域蛋白質(如BET蛋白質，例如BRD2、BRD3、BRD4及/或BRDT)、或其突變體於生物試樣中之活性之方法，該方法包括使該生物試樣與所提供化合物或其組成物接觸之步驟。
本文所用之術語“生物試樣”包括，但不限於，細胞培養物或其抽出物、得自哺乳動物之生檢物質或其抽出物、及血液、唾液、尿、糞便、精液、淚液、或其他體液或其抽出物。
抑制生物試樣中蛋白質，例如，含溴區域蛋白質(如BET蛋白質，例如BRD2、BRD3、BRD4及/或BRDT)、或其突變體之活性可用於熟習此項技藝者已知之各種用途。此等用途之實例包括，但不限於，輸血、器官移植、生物樣本貯存、及生物分析。
根據另一具體實施例，本發明係有關抑制病患中之一種或多種含溴區域蛋白質(如BET蛋白質，例如BRD2、BRD3、BRD4、及/或BRDT)、或其突變體之活性之方法，該方法包括投予該病患所提供化合物或包含該化合物之組成物之步驟。於特定具體實施例中，本發明提供於有其需要之病患中治療由一種或多種含溴區域蛋白質(如BET蛋白質，例如BRD2、BRD3、BRD4、及/或BRDT)、或其突變體媒介之病症之方法，該方法包括投予該病患所提供化合物或其醫藥上可接受之組成物之步驟。此等病症詳述於本文中。
視欲治療之特定症狀或疾病而定，通常投予以治療該症狀之附加治療劑亦可存在本文揭示內容之組成物中，或呈劑量療法之一部分分開投予。本文所用之通常投予以治療特定疾病或症狀之附加治療劑為所謂“適用於治療中之疾病、或症狀”。
於若干具體實施例中，該附加治療劑為表觀基因藥物。本文所用之術語“表觀基因藥物”係指靶向表觀基因調控劑之治療劑。表觀基因調控劑之實例包括組蛋白離胺酸甲基轉移酶、組蛋白精胺酸甲基轉移酶、組蛋白去甲酶、組蛋白去乙醯酶、組蛋白乙醯酶、與DNA甲基轉移酶。組蛋白去乙醯酶抑制劑包括，但不限於，伏立諾他(vorinostat)。
其他療法、化學治療劑、或其他抗增殖劑可與所提供化合物組合以治療增生性疾病及癌症。可與式I之化合物組合使用之療法或抗癌劑之實例包括手術、放射療法(例如，伽瑪輻射、中子束放射療法、電子束放射療法、質子療法、近距療法、與全身放射性同位素)、內分泌療法、生物反應修飾劑(例如，干擾素、介白素、腫瘤壞死因子(TNF)、高溫與冷凍療法、減弱任何不利作用之藥劑(例如，止吐劑)、及任何其他被認可之化學治療劑。
所提供化合物亦可與一種或多種抗增生性化合物組合使用以提供優勢。此等抗增生性化合物包括芳香酶抑制劑；抗雌激素；抗雄激素；性腺釋素促效劑；拓樸異構酶I抑制劑；拓樸異構酶II抑制劑；微管活化劑；烷化劑；類視色素、類胡蘿蔔素、或生育酚；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗代謝物；鉑錠化合物；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；雙膦酸鹽類；抗增殖抗體；乙醯肝素酶抑制劑；Ras致癌蛋白異構體之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液惡性疾病之化合物；Flt-3抑制劑；Hsp90抑制劑；驅動蛋白紡錘體蛋白抑制劑；MEK抑制劑；抗腫瘤抗生素；亞硝基脲；靶向/縮減蛋白質或脂質激酶活性之化合物、靶向/縮減蛋白質或脂質磷酸酯酶活性之化合物、或任何進一步之抗血管新生化合物。
例示性芳香酶抑制劑包括類固醇，例如阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)與福美司坦(formestane)；及非類固醇，例如胺基苯乙呱啶酮、羅穀亞胺(rogletimide)、吡啶并苯乙呱啶酮、曲洛司坦(trilostane)、睪內脂、克康那唑(ketoconazole)、伏氯唑(vorozole)、法典唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、與來曲唑(letrozole)。
例示性抗雌激素包括泰莫西芬(tamoxifen)、氟维斯群(fulvestrant)、雷洛西芬(raloxifene)與鹽酸雷洛西芬；抗雄激素包括，但不限於，比卡魯胺(bicalutamide)。性腺釋素促效劑包括，但不限於，阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)與乙酸戈舍瑞林。
例示性拓樸異構酶I抑制劑包括拓樸替康(topotecan)、吉瑪替康(gimatecan)、愛萊諾替康(irinotecan)、喜樹鹼(camptothecin)及其類似物、9-氮基喜樹鹼與巨分子喜樹鹼共軛物PNU-166148。拓樸異構酶II抑制劑包括，但不限於，蒽環黴素例如多索紅菌素(doxorubicin)、道諾紅菌素(daunorubicin)、表紅菌素(epirubicin)、艾達紅菌素(idarubicin)與奈莫紅菌素(nemorubicin)、蒽醌類，米托蒽醌(mitoxantrone)與洛索蒽醌(losoxantrone)、及鬼臼毒類，依托泊苷(etoposide)與替尼泊苷(teniposide)。
例示性微小管活性劑包括微小管穩定、微小管去穩化合物及微小管素聚合抑制劑包括，但不限於紫三烷類，例如紫杉醇(paclitaxel)與歐洲紫杉醇(docetaxel)；長春花生物鹼類，例如長春花鹼或硫酸長春花鹼、長春新鹼或硫酸長春新鹼、與長春瑞濱(vinorelbine)；圓皮海綿內酯類；秋水仙鹼類與埃博黴素類(epothilones)及其衍物。
例示性烷化劑包括環磷醯胺、依弗醯胺(ifosfamide)、黴法蘭(melphalan)或亞硝基脲類例如卡氮芥(carmustine)與羅氮芥(lomustine)。
例示性環加氧酶抑制劑包括Cox-2抑制劑、5-烷基經取代之2-芳胺苯基乙酸及衍生物，例如塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、依托昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)或5-烷基-2-芳胺苯基乙酸，例如羅美昔布(lumiracoxib)。
例示性基質金屬蛋白酶抑制劑(“MMP抑制劑”)包括膠原擬肽與非擬肽抑制劑、四環黴素衍生物、巴馬司他(batimastat)、馬力馬司他(marimastat)、普利馬司他(prinomastat)、美達司他(metastat)、BMS-279251、BAY12-9566、TAA211、MMI270B、與AAJ996。
例示性mTOR抑制劑包括抑制雷帕黴素(rapamycin)之哺乳動物標靶(mTOR)及具有抗增殖活性之化合物例如賽若莫司(sirolimus)、依維莫司(everolimus)、CCI-779、與ABT578。
例示性抗代謝物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、DNA去甲基化化合物例如5-氮雜胞苷與地西他濱(decitabine)、胺甲喋呤與依達曲沙(edatrexate)、及葉酸拮抗劑例如培美曲塞(pemetrexed)。
例示性鉑錠化合物包括卡鉑錠(carboplatin)、順鉑錠(cis-platin)、順鉑(cisplatinum)、與草鉑錠(oxaliplatin)。
例示性甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑包括泵阿米德(bengamide)或其衍生物與PPI-2458。
例示性雙膦酸鹽類包括依替膦酸(etidronic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替鲁膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)與唑來膦酸(zoledronic acid)。
例示性抗增殖抗體包括曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗-DM1、西妥昔單抗(cetuximab)、貝伐單抗(bevacizumab)、利妥昔單抗(rituximab)、PRO64553、與2C4。術語“抗體”意欲包括完整單株抗體、多株抗體、由至少兩個完整抗體形成之多重特異性抗體、及抗體片段，只要彼等展現所需生物活性。
例示性乙醯肝素酶抑制劑包括靶向、縮減或抑制硫酸肝素降解之化合物，例如PI-88與OGT2115。
本文所用之術語“Ras致癌蛋白異構體抑制劑”，例如H-Ras、K-RaS、或N-Ras，係指靶向、縮減、或抑制Ras之致癌基因活性之化合物；例如，法尼基(farnesyl)轉移酶抑制劑例如L-744832、DK8G557、替吡法尼(tipifarnib)、與洛那法尼(lonafarnib)。
例示性端粒酶抑制劑包括靶向、縮減或抑制端粒酶活性之化合物，例如抑制端粒酶受體之化合物，如端粒抑素(telomestatin)。
例示性蛋白酶體抑制劑包括靶向、縮減或抑制蛋白酶體活性之化合物包括，但不限於，硼替左米(bortezomib)。
本文所用之“用於治療惡性血液疾病之化合物”一詞包括類FMS酪胺酸激酶抑制劑，其為靶向、縮減或抑制類FMS酪胺酸激酶受體(Flt-3R)活性之化合物；干擾素、1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)與白消妥(busulfan)；及ALK抑制劑，其為靶向、縮減或抑制間變性淋巴瘤激酶之化合物。
例示性Flt-3抑制劑包括PKC412、米多滔林(midostaurin)、星形孢菌素(staurosporine)衍生物、SU11248與MLN518。
例示性HSP90抑制劑包括靶向、縮減或抑制HSP90之內在ATP酶活性之化合物；經由泛素蛋白酶体路徑降解、靶向、縮減或抑制HSP90受質蛋白質(client proteins)。靶向、縮減或抑制HSP90之內在ATP酶活性之化合物尤其為抑制HSP90之ATP酶活性之化合物、蛋白質或抗體，例如17-烯丙胺基、17-去甲氧膠達納黴素(17AAG)、膠達納黴素(geldanamycin)衍生物；其他膠達納黴素相關化合物；瑞迪士可黴素(radicicol)與HDAC抑制劑。
本文所用之“靶向/縮減蛋白質或脂質激酶活性(或蛋白質或脂質磷酸酯酶活性)之化合物；或任何進一步之抗血管新生化合物”詞組包括蛋白質酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，例如a)靶向、縮減或抑制血小板衍生之生長因子-受體(PDGFR)活性之化合物，例如靶向、縮減、或抑制PDGFR活性之化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼(imatinib)、SU101、SU6668與GFB-111；b)靶向、縮減或抑制纖維母細胞生長因子-受體(FGFR)活性之化合物；c)靶向、縮減或抑制類胰島素生長因子受體I(IGF-IR)活性之化合物，例如靶向、縮減、或抑制IGF-IR活性之化合物；d)靶向、縮減或抑制Trk受體酪胺酸激酶家族活性之化合物、或肝配蛋白(ephrin)B4抑制劑；e)靶向、縮減或抑制Ax1受體酪胺酸激酶家族活性之化合物；f)靶向、縮減或抑制Ret受體酪胺酸激酶活性之化合物；g)靶向、縮減或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶活性之化合物，例如伊馬替尼；h)靶向、縮減或抑制c-Kit受體酪胺酸激酶活性之化合物，例如伊馬替尼；i)靶向、縮減或抑制c-Ab1家族之成員、其基因融合產物(例如Bcr-Ab1激酶)與突變體之活性之化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼或尼羅替尼(nilotinib)；PD180970；AG957；NSC 680410；PD173955；或達沙替尼(dasatinib)；j)靶向、縮減或抑制蛋白激酶C(PKC)與絲胺酸/蘇胺酸激酶之Raf家族之成員、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、與Ras/MAPK家族成員、及/或細胞週期蛋白依賴型激酶家族(CDK)成員之活性之化合物，例如揭示於US 5,093,330之星形孢菌素衍生物，例如米多滔林；進一步化合物之實例包括UCN-01、沙芬苟(safingol)、BAY 43-9006、苔蘚蟲素1、哌立福新(perifosine)；伊莫福新(ilmofosine)；RO 318220與RO 320432；GO 6976；ISIS 3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物；法尼基轉移酶抑制劑；PD184352或QAN697、或AT7519；k)靶向、縮減或抑制蛋白質酪胺酸激酶活性之化合物，例如甲磺酸伊馬替尼或酪胺酸磷化抑制劑例如Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG 213；Tyrphostin AG 1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)鏡像異構物；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556、AG957與阿達福汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羥苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷酯；NSC 680410、阿達福汀)；1)靶向、縮減或抑制受體酪胺酸激酶(為同或異二聚體之EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)與其突變體例如CP 358774、ZD 1839、ZM 105180之表皮生長因子家族之活性之化合物；曲妥珠單抗、西妥昔單抗、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、抗體E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3與E7.6.3、及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；及m)靶向、縮減或抑制c-Met受體活性之化合物。
靶向、縮減或抑制蛋白質或脂質磷酸酯酶活性之例示性化合物包括磷酸酯酶1、磷酸酯酶2A、或CDC25之抑制劑，例如岡田酸(okadaic acid)或其衍生物。
進一步之抗血管新生化合物包括具有活性與蛋白質或脂質激酶抑制作用無關之另一機制之化合物，例如沙利竇邁與TNP-470。
其一者或多者可用於與所提供化合物組合使用之附加例示性化療化合物包括：道諾紅菌素、阿德力黴素(adriamycin)、Ara-C、VP-16、鬼臼毒苷、米托蒽醌、艾達紅菌素、卡鉑(carboplatinum)、PKC412、6-巰基嘌呤(6-MP)、磷酸氟達拉濱(fludarabine)、奧曲肽(octreotide)、SOM230、FTY720、6-硫鳥糞嘌呤、克拉曲濱(cladribine)、6-巰基嘌呤、噴司他丁(pentostatin)、羥脲、2-羥-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞或其醫藥上可接受之鹽、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞琥珀酸鹽、血管新生抑制素、內皮抑制素、鄰胺苯甲酸醯胺類、ZD4190、ZD6474、SU5416、SU6668、貝伐單抗、rhuMAb、rhuFab、麻可根(macugen)；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgGI抗體、RPI 4610、貝伐單抗、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、阿尼可塔夫(anecortave)、特安皮質醇(triamcinolone)、氫化可體松、11-α-表氫化可松醇(epihydrocotisol)、11-去氧皮醇(cortexolone)、17α-羥助孕酮、皮質酮、去氧皮質固酮、睪固酮、雌酮、地塞米松(dexamethasone)、氟輕松(fluocinolone)、植物生物鹼、激素化合物及/或拮抗劑、生物反應修飾劑例如淋巴介質或干擾素、反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物、shRNA或siRNA、或各式各樣化合物或具有其他或未知作用機制之化合物。
更新癌症療法之更全面討論參見The Merck Manual,Seventeenth Ed. 1999，其全部內容併入本文以資參考。亦參見National Cancer Institute(CNI)網站(www.nci.nih.gov)及Food and Drug Administration(FDA)網站FDA認可之腫瘤藥物清單。
其一者或多者亦可與所提供化合物組合之其他製劑之實例包括：治療阿滋海默症之例如冬尼培唑(donepezil)與卡巴拉汀(rivastigmine)；治療帕金森氏症之例如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅匹尼羅(ropinirole)、普拉克索(pramipexole)、溴隱亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、苯海索(trihexyphenidyl)、與阿曼他丁(amantadine)；多發性硬化症(MS)治療劑例如β干擾素(例如，與)、乙酸格拉替雷(glatiramer)、與米托蒽醌；治療氣喘之例如沙丁胺醇(albuterol)與孟魯司特(montelukast)；精神分裂症治療劑例如金普薩(zyprexa)、理思必妥(risperdal)、思樂康(seroquel)、與鹵哌醇(haloperidol)；消炎劑例如皮質類固醇、TNF封阻劑、IL-1RA、硫唑嘌呤、環磷酰胺、與柳氮磺吡啶(sulfasalazine)；免疫調節劑，包括疫抑制劑，例如環孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素、黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環磷酰胺、硫唑嘌呤、與柳氮磺吡啶；神經滋養因子例如乙醯膽鹼酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗痙攣劑、離子通道封阻劑、利魯唑(riluzole)、或帕金森氏症用藥；心血管疾病治療劑例如β-封阻劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣通道封阻劑、或司他丁類(statin)；肝病治療劑例如皮質類固醇、消膽胺(cholestyramine)、干擾素、與抗病毒劑；血液病症治療劑例如皮質類固醇、抗白血病劑、或生長因子；或免疫不全病症治療劑例如γ球蛋白。
其一者或多者可與所提供化合物組合之上述化合物可如此項技藝中所述製備及投予。
所提供化合物可單獨或與一種或多種其他治療化合物組合投予，可能之組合療法採用固定組合形式，或者所提供化合物與一種或多種其他治療化合物錯開投予或彼此無關地給予，或固定之組合物與一種或多種其他治療化合物組合投予。此外，特別是針對腫瘤治療而言，所提供化合物可組合化學療法、放射療法、免疫療法、光電療法、手術介入、或彼等之組合投予。於如上述之其他治療策略情形下，長期療法同樣可能為輔助療法。其他可能之治療為於於腫瘤消退後，維持病患狀況之療法，或甚至在病患處於罹病風險中之化學預防療法。
此等附加藥劑可為多藥劑療法之一部分，與含有所提供化合物之組成物分開投予。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，於單一組成物中與所提供化合物混合在一起。若呈多次劑量療法之一部分投予時，兩種活性劑可同時、依序或彼此隔一段時間，通常為彼此隔5小時內投予。
對象之情況改善後，需要時，可投予保養劑量之本發明化合物、組成物或組合物。隨後，投予劑量或次數，或二者，可以症狀為函數遞減至保持改善情況之量，當症狀減輕至所需程度時，應停止治療。然而，於任何疾病症狀復發後，對象可能需要長期進行間歇性治療。
然而，一般將瞭解，本發明之化合物及組成物之總日用量將由主治醫師於可靠醫療評定範圍內決定。任何特定病患之具體抑制劑量將取決於各項因素包括治療中之病症與該病症之嚴重性；所用特定化合物之活性；所用之特定組成物；病患之年齡、體重、一般健康狀況、性別與飲食；投予時間、投予途徑、與所用特定化合物之排泄率；治療持續時間；與所用特定化合物組合或偶然一致使用之藥物；及醫療技藝中悉知之類似因素。
於單一或分多次劑量中，本發明之化合物投予對象之每日總抑制劑量可為，例如，0.01至50mg/kg體重或更通常為0.1至25mg/kg體重。單一劑量組成物可含此等量或其因數劑量以補足日劑量。於一具體實施例中，根據本發明之治療方法包括每天以單一或多次劑量投予需要此等治療之病患約10mg至約1000mg之本發明之化合物(群)。
本文所用之術語“組合”及相關術語係指根據本發明之治療劑同時或相繼投予。舉例而言，所提供之化合物可與另一種治療劑於分開之單位劑型或一起於單一單位劑型中同時或相繼投予。因此，本發明之具體實施例提供包含所提供之化合物、附加治療劑、及醫藥上可接受之載劑、佐劑、或賦形劑之單一單位劑型，以供本發明方法使用。
可與載劑物質組合以產生單一劑型之所提供化合物及附加治療劑(於如上述包含附加治療劑之彼等組成物中)二者之量將視所治療宿主及特定投予模式而不同。較佳為，組成物經調配，俾使投予劑量介於每天0.01至100mg/kg體重間之所提供化合物。
於包含附加治療劑之彼等組成物中，該附加治療劑與所提供化合物可能具增效作用。因此，於此等組成物中，附加治療劑之量將小於僅使用該治療劑之單一療法中需要之量。於此等組成物中，可投予劑量介於每天0.01至1,000μg/kg體重間之附加治療劑。
附加治療劑於本文揭示內容組成物中存在之量將不超過包含該治療劑為唯一活性劑之組成物中按慣例所投予之量。較佳為於本文揭示內容組成物中附加治療劑之量為於包含該治療劑為唯一治療活性劑之組成物中按慣例存在量之約50%至100%之範圍內。
所提供之化合物或其醫藥組成物亦可併入塗覆移植用醫療裝置(例如人工替代物、人工瓣膜、血管移植物、支架與導管)之組成物中。血管支架，舉例而言，已被用於克服再狹窄(損傷後血管壁之再狹窄)。然而，使用支架或其他植入裝置之病患遭受形成血凝塊或血小板活化之風險。彼等有害之影響藉由以包含所提供化合物之醫藥上可接受之組成物預塗覆該裝置可防止或減輕。以本發明之化合物塗覆之移植裝置為本發明之另一具體實施例。
本文變數之任何定義中化學基團清單之列舉包括呈任何單一基團或所列基團組合之該變數之諸定義。本文中變數之具體實施例之列舉包括呈任何單一具體實施例或與任何其他具體實施例或其部分組合之該具體實施例。本文中具體實施例之列舉包括呈任何單一具體實施例或與任何其他具體實施例或其部分組合之該具體實施例。
於另一態樣中，本發明提供合成式I之化合物之方法。另一具體實施例為使用本文所述之任一反應、或反應之組合製造本文任何化學式之化合物之方法。該方法可包括使用本文所述一種或多種中間物或化學試劑。
實施例
如下文實施例所述，於特定例示性具體實施例中，化合物係根據下述一般程序製備。一般將察知，雖然一般方法描述本發明之特定化合物之合成，惟下述一般方法及一般熟習此項技藝者已知之其他方法可應用於本文所述之所有化合物及各個彼等化合物之子集及種類。
實施例1.(2-溴苯基)(4-氯苯基)甲酮之合成：
0℃下，於2-溴苯甲醛(3.15mL，27.0mmol)與THF(135mL)之溶液中，添加溴化(4-氯苯基)鎂溶液(29.7mL，1M，於THF中，29.7mmol)。於0℃攪拌反應30分鐘，隨後添加氯化銨飽和溶液。分離諸層，水層以EtOAc萃取。合併之有機層以鹽液洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾，予以濃縮。粗殘留物利用Biotage進行純化，得到(2-溴苯基)(4-氯苯基)甲醇。-78℃下，於DCM(100mL)與草醯氯(2.471mL，28.2mmol)之溶液中，添加DMSO(3.34mL，47.0mmol)，此反應於-78℃攪拌15分鐘。15分鐘後，逐滴添加(2-溴苯基)(4-氯苯基)甲醇之DCM(25mL)溶液，於-78℃攪拌15分鐘，隨後添加Et3N(9.84mL，70.6mmol)。移除冷浴，使反應回升至室溫。加水於此溶液中，分離諸層。水層以DCM萃取，合併之有機層以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage進行純化(EtOAc/hex)，得到(2-溴苯基)(4-氯苯基)甲酮。LC/MS m/z 295[M+H]+。
實施例2.　苯甲酸丙-2-炔-1-酯之合成
0℃下，於丙-2-炔-1-醇(3.63mL，62.4mmol)、DCM(180mL)與Et3N(17.40mL，125mmol)之溶液中，添加苯甲醯氯(7.25mL，62.4mmol)與DMAP(0.381g，3.12mmol)。攪拌反應下，令其回升至室溫隔夜。以水稀釋反應，分離諸層。水層以DCM萃取，合併之有機層以Na2SO4乾燥，過濾，予以濃縮，得到苯甲酸丙-2-炔-1-酯，不需進一步純化直接用於下一反應。LC/MS m/z 161[M+H]+。
實施例3.　苯甲酸(3-甲基異 唑-5-基)甲酯之合成
0℃下，於氯仿、Et3N(0.435mL，3.12mmol)、苯甲酸丙-2-炔酯(1g，6.24mmol)、與(E)-乙醛肟(0.571mL，9.37mmol)之溶液中，添加漂白水(23.12mL，18.73mmol)。攪拌反應隔夜後，分離諸層，水層以DCM萃取。合併之有機層以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage進行純化(EtOAc/hex)，得到苯甲酸(3-甲基異唑-5-基)甲酯。LC/MS m/z 218[M+H]+。
實施例4.　苯甲酸(4-溴-3-甲基異 唑-5-基)甲酯之合成
於可再密封之小瓶中，添加苯甲酸(3-甲基異唑-5-基)甲酯(907mg，4.18mmol)、AcOH(3.5mL，61.1mmol)、與NBS(892mg，5.01mmol)。加熱反應至110℃隔夜。冷卻反應至室溫，以水稀釋。水相以EtOAc萃取，合併之有機層以鹽液洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage進行純化(EtOAc/hex)，得到苯甲酸(4-溴-3-甲基異唑-5-基)甲酯。LC/MS m/z 296[M+H]+。
實施例5.　苯甲酸(4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-3-甲基異 唑-5-基)甲酯之合成
於可再密封之小瓶中，添加Pd(OAc)2(3.87mg，0.017mmol)與X-phos(16.42mg，0.034mmol)，隨後密封該小瓶，抽真空並以N2(3X)吹掃。於此小瓶中添加苯甲酸(4-溴-3-甲基異唑-5-基)甲酯(102mg，0.344mmol)之二烷(1mL)溶液、Et3N(144μl，1.033mmol)、與4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷溶液(517μl，1M，於THF中，0.517mmol)。於80℃攪拌反應隔夜，冷卻至室溫，過濾。濃縮濾液，得到粗苯甲酸(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷-2-基)異唑-5-基)甲酯。於可再密封之小瓶中，添加K2CO3(47.5mg，0.344mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(20.06mg，0.025mmol)、(2-溴苯基)(4-氯苯基)甲酮(72.6mg，0.246mmol)。密封該小瓶，抽真空並以N2(3X)吹掃，隨後添加溶於二烷(2mL)中之粗苯甲酸(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷-2-基)異唑-5-基)甲酯(118mg，0.344mmol)。接著添加水(0.5mL)於此溶液，隨後加熱小瓶至110℃隔夜。冷卻反應至室溫，以EtOAc稀釋，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage進行純化(EtOAc/hex)，得到苯甲酸(4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-3-甲基異唑-5-基)甲酯。LC/MS m/z 432[M+H]+。
實施例6.6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯之合成
(4-氯苯基)(2-(5-(羥甲基)-3-甲基異 唑-4-基)苯基)甲酮
於圓底燒瓶中，添加苯甲酸(4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-3-甲基異唑-5-基)甲酯(32.7mg，0.076mmol)、THF(3mL)、MeOH(3mL)、與水(1.5mL)。冷卻此溶液至0℃，隨後添加氫氧化鋰一水合物(9.53mg，0.227mmol)，此反應於0℃攪拌1小時，隨後以水及EtOAc稀釋。分離諸層，水層以EtOAc萃取(3X)。合併之有機層以鹽液洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾，予以濃縮，得到粗(4-氯苯基)(2-(5-(羥甲基)-3-甲基異唑-4-基)苯基)甲酮。
(4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-3-甲基異 唑-5-基)甲磺酸甲酯
於圓底燒瓶中，添加粗(4-氯苯基)(2-(5-(羥甲基)-3-甲基異唑-4-基)苯基)甲酮(24.9mg，0.076mmol)、DCM(2mL)、與Et3N(21.18μl，0.152mmol)。冷卻此溶液至0℃，隨後添加MsCl(7.10μl，0.091mmol)，此反應於0℃攪拌30分鐘，隨後以水稀釋，以DCM萃取。合併之有機層以Na2SO4乾燥，過濾，予以濃縮，得到粗甲磺酸(4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-3-甲基異唑-5-基)甲酯。
(2-(5-(疊氮甲基)-3-甲基異 唑-4-基)苯基)(4-氯苯基)甲酮
於圓底燒瓶中，添加粗甲磺酸(4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-3-甲基異唑-5-基)甲酯(30.8mg，0.076mmol)、DMF(2mL)、與疊氮化鈉(4.93mg，0.076mmol)。於室溫攪拌反應2小時，隨後以水稀釋，以EtOAc萃取。合併之有機層以鹽液洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾，予以濃縮，得到粗(2-(5-(疊氮甲基)-3-甲基異唑-4-基)苯基)(4-氯苯基)甲酮。
6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯(化合物190)
於可再密封之小瓶中，添加粗(2-(5-(疊氮甲基)-3-甲基異唑-4-基)苯基)(4-氯苯基)甲酮(27mg，0.077mmol)與甲苯。密封該小瓶，置於N2下，隨後添加三甲膦溶液(92μl，1M甲苯溶液，0.092mmol)。於室溫攪拌反應2小時，隨後利用Biotage(10g，EtOAc/hex)進行純化，得到6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯。1H NMR(400 MHz,丙酮) δ 7.78-7.84(m,1H),7.65-7.74(m,1H),7.34-7.47(m,6H),4.62(br. s,2H),2.54(s,3H)。LC/MS m/z 309[M+H]+。
實施例7. 3-(((4-甲氧苄基)氧基)甲基)-5-甲基異 唑之合成
於可再密封之小瓶中，添加NaH(193 mg，於礦油中之60%分散液，4.82mmol)與THF。冷卻小瓶至0℃，隨後添加(4-甲氧苯基)甲醇(639μl，5.14mmol)，此反應於0℃攪拌30分鐘，隨後添加3-(氯甲基)-5-甲基異唑(423mg，3.22mmol)與碘化四丁銨(119mg，0.322mmol)。回流加熱反應隔夜。冷卻小瓶至室溫，隨後以氯化銨溶液稀釋。水相以EtOAc萃取，合併之有機層以鹽液洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到3-((4-甲氧苄氧基)甲基)-5-甲基異唑。LC/MS m/z 256[M+Na]+。
實施例8.　2-(3-(((4-甲氧苄基)氧基)甲基)-5-甲基異 唑-4-基)苄腈之合成
於可再密封之小瓶中，添加乙酸鉀(112mg，1.143mmol)、氯化鈀(II)(0.507mg，2.86μmol)、與2-溴苄腈(104mg，0.572mmol)。密封該小瓶，抽真空並以N2吹掃(3X)，隨後添加DMA(4mL)與3-((4-甲氧苄苯氧)甲基)-5-甲基異唑(200mg，0.857mmol)。加熱小瓶至130℃隔夜。冷卻反應至室溫，以水稀釋。水相以EtOAc萃取，合併之有機層以鹽液洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到2-(3-((4-甲氧苄氧)甲基)-5-甲基異唑-4-基)苄腈。LC/MS m/z 335[M+H]+。
實施例9.　2-(3-(((4-甲氧苄基)氧基)甲基)-5-甲基異 唑-4-基)苯甲醛之合成
於圓底燒瓶中，添加2-(3-((4-甲氧苄氧)甲基)-5-甲基異唑-4-基)苄腈(165.3mg，0.494mmol)與DCM(3mL)。冷卻此溶液至0℃，隨後添加DIBAL-H溶液(593μl，1M DCM溶液，0.593mmol)。於0℃攪拌反應1小時，隨後添加1N HCl。分離諸層，水層以DCM萃取(3X)。合併之有機層以1N HCl及鹽液洗滌，隨後以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到2-(3-((4-甲氧苄氧)甲基)-5-甲基異唑-4-基)苯甲醛。LC/MS m/z 338[M+H]+。
實施例10.(4-氯苯基)(2-(3-(((4-甲氧苄基)氧基)甲基)-5-甲基異 唑-4-基)苯基)甲醇之合成
於圓底燒瓶中，添加2-(3-((4-甲氧苄氧)甲基)-5-甲基異唑-4-基)苯甲醛(94 mg，0.279 mmol)與THF。冷卻此溶液至-78℃，隨後添加溴化(4-氯苯基)鎂溶液(418μl，1M，於THF中，0.418mmol)，此反應於-78℃攪拌30分鐘。經由加水使溶液終止反應，令其回升至室溫。其水層以EtOAc萃取(3X)，合併之有機層以鹽液洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到(4-氯苯基)(2-(3-((4-甲氧苄氧)甲基)-5-甲基異唑-4-基)苯基)甲醇。LC/MS m/z 450[M+H]+。
實施例11.(4-氯苯基)(2-(3-(((4-甲氧苄基)氧基)甲基)-5-甲基異 唑-4-基)苯基)甲酮之合成
於圓底燒瓶中，添加DCM(4mL)與草醯氯(28.0μl，0.320mmol)，隨後冷卻此溶液至-78℃。於此溶液中添加DMSO(37.9μl，0.533mmol)，此反應於-78℃攪拌15分鐘，隨後添加溶於DCM中之(4-氯苯基)(2-(3-((4-甲氧苄氧)甲基)-5-甲基異唑-4-基)苯基)甲醇(120mg，0.267mmol)。此溶液追加攪拌15分鐘，隨後添加Et3N(112μl，0.800mmol)，使反應回升至室溫。添加水，分離諸層。水層以DCM萃取，合併之有機層以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到(4-氯苯基)(2-(3-((4-甲氧苄氧)甲基)-5-甲基異唑-4-基)苯基)甲酮。LC/MS m/z 448[M+H]+。
實施例12.(4-氯苯基)(2-(3-(羥甲基)-5-甲基異 唑-4-基)苯基)甲酮之合成
於圓底燒瓶中，添加(4-氯苯基)(2-(3-((4-甲氧苄氧)甲基)-5-甲基異唑-4-基)苯基)甲酮(69mg，0.154mmol)、DCM、與水。冷卻此溶液至0℃，隨後添加DDQ(69.9mg，0.308mmol)，此反應於0℃攪拌4小時，隨後添加NaHCO3溶液。分離諸層，水層以DCM萃取。合併之有機層以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到(4-氯苯基)(2-(3-(羥甲基)-5-甲基異唑-4-基)苯基)甲酮。LC/MS m/z 328[M+H]+。
實施例13. 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4，3-e]吖呯(化合物191)之合成
於圓底燒瓶中，添加(4-氯苯基)(2-(3-(羥甲基)-5-甲基異唑-4-基)苯基)甲酮(47.2mg，0.144mmol)、DCM、與Et3N(40.1μl，0.288mmol)。冷卻此溶液至0℃，隨後添加Ms-Cl(13.47μl，0.173mmol)。於0℃攪拌反應30分鐘，隨後添加水。分離諸層，水層以DCM萃取。合併之有機層以Na2SO4乾燥，過濾，予以濃縮，得到粗(4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-5-甲基異唑-3-基)甲磺酸甲酯。於圓底燒瓶中，添加甲磺酸(4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-5-甲基異唑-3-基)甲酯(58.4mg，0.144mmol)、DMF、與疊氮化鈉(28.1mg，0.432mmol)。於室溫攪拌反應2小時，隨後以水稀釋，水層以EtOAc萃取。合併之有機層以鹽液洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾，予以濃縮，得到粗(2-(3-(疊氮甲基)-5-甲基異唑-4-基)苯基)(4-氯苯基)甲酮。於圓底燒瓶中，添加(2-(3-(疊氮甲基)-5-甲基異唑-4-基)苯基)(4-氯苯基)甲酮(50.8mg，0.144mmol)、甲苯(3mL)、與三甲膦溶液(216μl，1M甲苯溶液，0.216mmol)。於室溫攪拌反應2天，隨後利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,3-e]吖呯。LC/MS m/z309[M+H]+；1H NMR(400 MHz,丙酮) δ 7.70-7.76(m,1H),7.63-7.70(m,1H),7.32-7.49(m,6H),5.10(br. s,1H),4.10(br. s,1H),2.68(s,3H)。
實施例14.　式I中R 2 為氫及R 3 為-CH 2 -C(O)-N(R’)(R”)之化合物之一般合成法
反應圖式1提出製造本發明特定化合物之一般方法。
反應圖式1
鹵基-酯10之一實施例係如下文所述合成。
2-溴-4,5-二甲噻吩-3-羧酸甲酯
室溫下，於4,5-二甲噻吩-3-羧酸甲酯(1.89 g，11.10 mmol)之DMF(10 mL)溶液中，添加N-溴琥珀醯亞胺(2.37 g，13.32 mmol)。反應混合物歷時成為橘色，令其攪拌2小時，此時LC-MS分析指示4,5-二甲噻吩-3-羧酸甲酯完全耗盡。於溶液中添加MTBE與水。其水層以MTBE(2x)萃取，合併之橘色有機層以1%硫代硫酸鈉，隨後以水(2x)洗滌。其有機相以Na2SO4乾燥，濃縮，得到黃色油。此粗反應混合物於Biotage系統上(等位溶洗2% EtOAc：98%己烷類)進行純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(2.61g，10.5mmol，產率94%)。LC/MS m/z 249[M+H]+。
硼烷試劑11之一實例係如下文所述合成。
乙酸(3-甲基異 唑-5-基)甲酯
於N-氯琥珀醯亞胺(71.5g，535mmol)之CHCl3(360mL)與吡啶(1.61g，20.3mmol)懸浮液中，添加(E)-乙醛肟(31.6g，535mmol)之溶液。經1小時後，於前一混合物中添加於最少量CHCl3中之乙酸炔丙酯(35.0g，357mmol)。接著逐滴添加三乙胺(114g，1124mmol)，此反應混合物於水浴中冷卻，以維持內部溫度低於沸點。經1小時後，真空濃縮反應混合物，隨後添加EtOAc。於玻璃濾器上過濾此混合物，以EtOAc洗滌該固體，蒸發合併之濾液。蒸發後，追加添加之EtOAc，重複先前程序。蒸發EtOAc，此粗產物於Biotage系統上(40% EtOAc：60%己烷類等位溶洗)進行純化，溶離份以LC/MS追蹤，得到呈清澈油之標題化合物。LC/MS m/z 156[M+H]+。
乙酸(4-溴-3-甲基異 唑-5-基)甲酯
於乙酸(3-甲基異唑-5-基)甲酯(0.979g，6.31mmol)之AcOH(10mL，175mmol)溶液中，添加N-溴琥珀醯亞胺(1.30g，7.30mmol)與H2SO4(0.65mL，12.19mmol)。加熱反應至110℃。1小時後，冷卻反應混合物至室溫，小心傾入至含有冰與飽和NaHCO3之燒杯中。激烈攪拌此雙相，以EtOAc(2×15mL)萃取其鹼性溶液(pH約8至9)。有機層以2%硫代硫酸鈉洗滌，以鹽液(20mL)洗滌、以Na2SO4乾燥，濃縮，得到淡黃色油。此油於Biotage系統上(10% EtOAc：90%己烷類等位溶洗)進行純化，得到呈清澈黃色油之標題化合物(1.30g，5.55mmol，產率88%)。LC/MS m/z 234[M+H]+。
乙酸(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 硼烷-2-基)異 唑-5-基)甲酯
於500mL燒瓶中(N2(g)下)，添加二氯雙(乙腈)鈀(II)(0.551g，2.12mmol)與二環己基(2',6'-二甲氧聯苯-2-基)膦(3.50g，8.53mmol)。相繼添加乙酸(4-溴-3-甲基異唑-5-基)甲酯(24.8g，106mmol)之1,4-二烷(65mL)溶液、Et3N(44.3mL，318mmol)、及4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷(24mL，160mmol)於彼等固體。相繼將燒瓶抽真空及於N2下吹掃，重複此程序三次。加熱反應混合物至110℃(於持續N2(g)氣流下)，令其攪拌約4小時。此時之LC-MS分析顯示開始之溴-異唑已完全轉化。冷卻反應混合物至室溫，添加EtOAc(100mL)。攪拌15分鐘後，此懸浮液於矽藻土墊上過濾。以EtOAc(3×100mL)洗滌濾餅，真空濃縮，溶劑換成使用1,4-二烷(2×50mL)。此硼酸酯不需進一步純化直接使用。
鈴木偶合(Suzuki Couplings)以產生中間物 12 ：
實驗流程I：於無水條件下偶合
N2(g)下，添加硼烷試劑(11；1.6當量)之1,4-二烷(1.6 M)溶液於Pd2(dba)3(約2mol%)、無水K3PO4(磷酸三鉀)(2.0當量)，二環己基(2',6'-二甲氧聯苯-2-基)膦(約4mol%)。攪拌此懸浮液2分鐘後，一次引入鹵基-酯(10；1.0當量)之MeOH(0.3 M)溶液。將此懸浮液抽真空並以N2(3x)吹掃，接著加熱至67℃1小時。冷卻反應混合物至室溫，通過矽藻土塞進行過濾；以MeOH(3x)洗滌濾餅。濃縮濾液，得到褐色油。所得油以MeOH濃縮數次(3x)，以幫助乙醯基酯與所產生醇之裂解。此粗反應混合物於Biotage系統上(通常為5% EtOAc：95%己烷類至30%EtOAc：70%己烷類梯度溶洗，然後30% EtOAc：70%己烷類等位溶洗)進行純化，得到標題化合物(產率通常80%至93%)。
實驗流程II：於雙相條件下偶合
於圓底燒瓶中，添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(約5mol%)與碳酸鉀(2當量)，隨後將此燒瓶抽真空並以N2(3X)回填。於此燒瓶中添加溶於二烷中之硼烷試劑11(例如乙酸3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷-2-基)異唑-5-基)甲酯(通常為1.5至2當量)(通常為約0.3至0.5 M)、適當之鹵基-酯10(1當量)與水。回流加熱此溶液至LC-MS分析指示起始物質完全耗盡為止(通常為2至4小時)。冷卻反應至室溫，以水及EtOAc稀釋。分離諸層，其水相以EtOAc萃取。合併之有機層以水及鹽液洗滌，隨後以Na2SO4乾燥，過濾，予以濃縮。使粗殘留物混於MeOH(通常為約0.3 M)中，添加甲醇鈉(0.2當量)。於室溫攪拌反應至LC-MS分析指示起始物質完全耗盡為止。以水及EtOAc稀釋反應。分離諸層，水相以EtOAc(3x)萃取。合併之有機層以鹽液洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到該醇(產率通常40為80%)。
產生中間物13之一般實驗流程 a.　氧化反應
於裝填無水CH2Cl2(通常為0.2 M，於基質中)之圓底燒瓶中，添加草醯氯(2當量)，冷卻此溶液至-78℃，隨後逐滴添加DMSO(4當量；小心氣體逸出)。於-78℃攪拌此溶液15分鐘，隨後逐滴添加溶於最少量CH2Cl2中之該醇。此溶液於-78℃攪拌15分鐘，隨後添加三乙胺(3至5當量)，令此溶液回升至室溫。將反應傾入至水中，分離諸層。水相以CH2Cl2萃取，合併之有機層以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到該醛(產率通常60至90%)。
b.　(S)-第三丁基亞磺醯亞胺(中間物13)之形成
於裝填醛、(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.2當量)、與CH2Cl2(通常為約0.2至0.5 M，於基質中)之圓底燒瓶中，添加四乙氧鈦(2當量)。此溶液於室溫攪拌隔夜，隨後添加鹽液。激烈攪拌此漿液30分鐘，然後予以過濾；以CH2Cl2洗滌濾餅。分離諸層，水相以CH2Cl2萃取。合併之有機層以鹽液洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到該亞磺醯胺(產率通常60至90%)。
產生中間物15之一般實驗流程
於適當(S)-第三丁基亞磺醯亞胺(1當量)之N-甲基吡咯啶酮(0.16 M)冷卻(-8.5℃)溶液中，10分鐘期間內，以逐滴方式添加0.5 M試劑14[例如，氯化2-第三丁氧-2-酮乙基]鋅(II)](2當量)之Et2O溶液。黃色溶液變成清澈無色。維持反應溫度於-8.5℃至5℃之間，直到利用LC-MS及TLC觀察到亞磺醯亞胺完全耗盡為止。4.5小時後，引入NH4Cl飽和水溶液與MTBE。水層變得黏稠"像凝膠"，於此時添加1 N HCl。其水層以MTBE(2x)萃取。合併之有機層以飽和NaHCO3洗滌，以Na2SO4乾燥，真空濃縮。混合物於Biotage系統上(通常為17% MTBE：83%己烷類至70% MTBE：30%己烷類梯度溶洗)進行純化，得到所需之(S,S)-非鏡像異構物(產率通常60%至69%)。於進行純化及連續層析操作期間達成非鏡像異構物之部分單離，使主要純非鏡像異構物之產率增加至最大限度。所得不為所欲之(S,R)-非鏡像異構物產率通常10%。
產生中間物16之一般實驗流程
於甲基N-第三丁基亞磺醯胺類(1當量)之MeOH(約0.16 M)溶液中，添加4 M HCl(1.6當量)之1,4-二烷溶液。15分鐘後之LC-MS分析指示起始物質完全耗盡。蒸發溶劑，過量HCl使用庚烷(2x)，隨後以THF共沸去除，得到呈白色泡沫物之適當掌性氯化銨(產率99%)，不需進一步純化直接使用。
產生中間物17之一般實驗流程
於適當掌性銨鹽(1當量)之THF(0.4 M)冷卻溶液(-20℃)中，引入2.9M溴化異丙鎂(4.22當量)之2-甲基-四氫呋喃溶液。完全添加完該鹼後，LC-MS分析指示銨鹽完全耗盡。於反應混合物中添加1 N HCl及EtOAc。其水層(pH約1)以EtOAc(3x)萃取，以飽和NaHCO3洗滌，以Na2SO4乾燥，予以濃縮，得到紅色油。此粗產物於Biotage系統上(通常為7% EtOAc：93%己烷類至60% EtOAc：40%己烷類梯度溶洗)進行純化，得到呈橘色泡沫物之適當內醯胺(產率通常74%)。
產生中間物18之一般實驗流程
室溫下，於內醯胺(1當量)之CH2Cl2(濃度通常為約0.1 M，於基質中)溶液中，添加PCl5(1.6當量)。令此均質反應混合物攪拌1.5小時，此時LC-MS分析指示SM完全耗盡。利用添加2 M Na2CO3終止反應，其水層以EtOAc(3x)萃取。合併之有機萃取物以水洗滌，以Na2SO4乾燥，予以濃縮，得到褐色油。此粗氯-亞胺於Biotage系統上使用梯度溶洗(通常為5% EtOAc：95%己烷類至20% EtOAc：80%己烷類)進行純化，得到呈白色泡沫物之標題化合物(產率通常50至70%)。
氯-亞胺偶合產生中間物19
a.　氯-亞胺類上之鈴木反應(步驟H)
於氯-亞胺18(1當量)之甲苯(約0.2 M，於基質中)溶液中，添加所需硼酸或硼酸酯(1.2-2當量)與Pd(PPh3)4(約5mol%)。將此反應抽真空並以N2(g)(3x)吹掃，隨後添加Na2CO3(2當量)水溶液。加熱此均質反應混合物至82℃ 0.5至1小時。如LC-MS或TLC所檢測，俟氯-亞胺完全耗盡後，將反應混合物冷卻至室溫。去除有機層，水層以EtOAc(3x)萃取，以水、鹽液洗滌合併之有機萃取物，真空濃縮。此粗偶合產物於Biotage系統上進行純化。
b.　氯-亞胺類上之施蒂勒反應(Stille Reaction)(步驟I)
於氯-亞胺18(1當量)之甲苯(約0.1 M，於基質中)溶液中，添加所需三丁基芳基錫烷(1.7至2當量)與Pd(PPh3)4(約5mol%)。將此反應抽真空並以N2(g)(3x)吹掃，加熱至82℃ 40小時。冷卻至室溫後，去除有機層，水層以EtOAc(3x)萃取，以水、鹽液洗滌合併之有機萃取物，真空濃縮。此粗偶合產物於Biotage系統上進行純化。
c.　氯-亞胺類上之根岸反應(Negishi Reaction)(步驟J)
於氯-亞胺18(1當量)之甲苯(約0.1M，於基質中)溶液中，添加所需二烷基鋅試劑(1.5當量)與PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(約5mol%)。將此反應抽真空並以N2(g)(3x)吹掃，加熱至50℃ 1小時。冷卻至室溫後，去除有機層，水層以EtOAc(3x)萃取，以水、鹽液洗滌合併之有機萃取物，真空濃縮。此粗偶合產物於Biotage系統上進行純化。
d.　氯-亞胺類上之親核加成反應(步驟K)
於微波小瓶中，使氯-亞胺(1當量)溶於乾淨胺中，於160℃，以300W微波加熱2小時。減壓蒸發過量胺，此粗混合物於Biotage系統上進行純化。
產生式I之化合物之一般程序(步驟L)
於亞胺基第三丁酯19(1當量)之CHCl3(通常為0.5至0.1 M，於基質中)溶液中，添加TFA(40至60當量)。加熱反應混合物至36℃，到LC-MS分析指示酯完全耗盡及形成所需酸為止。冷卻此黃色反應混合物至室溫，真空濃縮，過量TFA使用甲苯(2x)，隨後以CHCl3(2x)共沸去除。乾燥此粗羧酸，不需進一步純化直接使用。
於粗羧酸(1當量)之DMF(濃度通常為0.5至0.1 M，於基質中)冷卻(0℃)溶液中，相繼添加鹼(10當量)、所需胺20(8當量)、與偶合試劑(通常為HATU或COMU，1.5當量)。俟試劑完全加完後，令反應混合物回升至室溫，令其攪拌至利用LC-MS檢測之羧酸完全耗盡為止。以EtOAc及水稀釋反應混合物。去除有機層，水層以EtOAc(3x)萃取，以水、鹽液洗滌合併之有機萃取物，真空濃縮。此粗偶合產物於Biotage系統上進行純化。
2-((6S)-4-苄基-2,3,9-三甲基-6H-異 唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)乙醯胺(化合物127)
化合物127亦係根據上文反應圖式1合成，於根岸反應(步驟J)中使用溴化苄鋅(II)使氯亞胺18轉化為對應之苄基亞胺中間物，接著使用步驟L成為標題產物。
表5中之化合物係使用上文敘述之一般實驗流程製造。
實施例15.式III中R C 為4-氯苯基、R 2 為氫及R 3 為OH或N(R’)(R”)之化合物之合成
特定式III化合物可根據下文反應圖式2合成。
反應圖式2
此反應圖式中製造及/或使用之中間物及化合物之具體實施例如下。
乙 酸(4-(2-甲醯苯基)-5-甲基異 唑-3-基)甲酯
於可再密封之小瓶中，添加氯化鈀(II)(4.49 mg，0.025 mmol)、乙酸鉀(1.24g，12.7mmol)、與2-溴苯甲醛(0.59mL，5.07mmol)。密封該小瓶，抽真空/並以N2(3x)回填，隨後添加3-(氯甲基)-5-甲基異唑(1.00g，7.60mmol)之DMA(25mL)溶液。然後加熱小瓶至130℃隔夜。冷卻反應至室溫，以水稀釋。此溶液以乙醚萃取，合併之有機層以鹽液洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到乙酸(4-(2-甲醯苯基)-5-甲基異唑-3-基)甲酯(1.01g，3.90mmol)。LC/MS m/z 260[M+H]+。
( 4-氯苯基)(2-(3-(羥甲基)-5-甲基異 唑-4-基)苯基)甲醇
於圓底燒瓶中，添加乙酸(4-(2-甲醯苯基)-5-甲基異唑-3-基)甲酯(1.01 g，3.90mmol)與THF(20mL)，隨後冷卻反應至-78℃。於此溶液中添加1.0 M溴化(4-氯苯基)鎂(4.68mL，4.68mmol)，此反應於攪拌-78℃ 30分鐘，隨後添加氯化銨溶液。使反應回升至室溫，以EtOAc稀釋。分離諸層，其水層以EtOAc萃取。合併之有機層以鹽液洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。使此粗殘留物混於THF:MeOH:Water(2:2:1，20mL)中，隨後添加氫氧化鋰水合物(0.491 g，11.70mmol)。於室溫攪拌反應1小時，隨後以水及EtOAc稀釋。分離諸層，其水層以EtOAc萃取。合併之有機層以鹽液洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。此粗二醇利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到(4-氯苯基)(2-(3-(羥甲基)-5-甲基異唑-4-基)苯基)甲醇(1.14 g，3.44mmol)。LC/MS m/z 330[M+H]+。
4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-5-甲基異 唑-3-甲醛
於圓底燒瓶中，添加CH2Cl2與草醯氯(1.21mL，13.8mmol)，隨後冷卻此溶液至-78℃。於此溶液中添加DMSO(1.47mL，20.65mmol)，攪拌此溶液15分鐘，隨後添加溶於CH2Cl2中之(4-氯苯基)(2-(3-(羥甲基)-5-甲基異唑-4-基)苯基)甲醇(1.14g，3.44mmol)。於-78℃攪拌反應15分鐘，隨後添加Et3N(3.84mL，27.5mmol)，使反應回升至室溫隔夜。此反應以水稀釋，分離諸層。其水層以CH2Cl2萃取，合併之有機層以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-5-甲基異唑-3-甲醛(1.10g，3.38mmol)。LC/MS m/z 326[M+H]+。
6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,3-e]吖呯-4-醇
6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,3-e]吖呯-4-胺
於可再密封之小瓶中，添加4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-5-甲基異唑-3-甲醛(0.052g，0.160mmol)與氨(1.85mL，12.93mmol，7M in MeOH)。密封該小瓶，於室溫攪拌反應兩天。濃縮溶液，粗殘留物利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到二產物。次要：6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,3-e]吖呯-4-胺(0.0026g，0.008mmol)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.75-7.64(m,2H),7.49-7.43(m,3H),7.42-7.37(m,2H),7.31(d,J=7.32 Hz,1H),4.88(s,1H),2.86-2.71(m,2H),2.65(s,3H)。LC/MS m/z 324[M+H]+。主要：6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,3-e]吖呯-4-醇(27mg，0.083mmol)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.75-7.64(m,2H),7.51-7.38(m,6H),7.32(d,J=7.78 Hz,1H),6.84(br. s,1H),5.51(s,1H),2.65(s,3H)；LC/MS m/z 325[M+H]+。
(6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,3-e]吖呯-4-基)胺甲酸乙酯(化合物155)
於微波小瓶中，添加4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-5-甲基異唑-3-甲醛(0.055g，0.169mmol)與氨(1.95mL，7MMeOH溶液，13.7mmol)。密封該小瓶，加熱反應至120℃ 20分鐘。冷卻此溶液至室溫，濃縮。粗殘留物利用Biotage進行純化，得到6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,3-e]吖呯-4-胺，使其混於CH2Cl2中，隨後添加吡啶(0.013mL，0.169mmol)與氯甲酸乙酯(0.016mL，0.169mmol)。於室溫攪拌反應1小時，隨後添加NaHCO3飽和水溶液。分離諸層，水層以CH2Cl2萃取。合併之有機層以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,3-e]吖呯-4-基胺甲酸乙酯(0.0057 g，0.014mmol)。1H NMR(500 MHz,丙酮-d6) δ 7.81-7.76(m,1H),7.75-7.70(m,1H),7.53-7.46(m,3H),7.45-7.40(m,3H),7.38(d,J=9.27 Hz,1H),5.85(d,J=8.79 Hz,1H),4.13(q,J=7.32 Hz,2H),2.70(s,3H),1.25(t,J=7.08 Hz,3H)；LC/MS m/z 396[M+H]+。
實施例16.　式I中R 3 為甲基之化合物之合成
特定式II或式III化合物可根據下文反應圖式3合成。
反應圖式3
此反應圖式中製造及/或使用之中間物及化合物之具體實施例如下。
(2-(3-(1-疊氮乙基)-5-甲基異 唑-4-基)苯基)(4-氯苯基)甲酮
於可再密封之小瓶中，添加得自實施例15之4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-5-甲基異唑-3-甲醛(0.100 g，0.307mmol)與THF(2.0mL)。密封該小瓶，冷卻至-78℃，隨後添加氯化甲鎂(0.107mL，0.322mmol)。於-78℃攪拌反應30分鐘，隨後添加氯化銨溶液與水。水相以EtOAc萃取，合併之諸層以鹽液洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，得到粗(4-氯苯基)(2-(3-(1-羥乙基)-5-甲基異唑-4-基)苯基)甲酮(0.092g，0.269mmol)。
於圓底燒瓶中，添加(4-氯苯基)(2-(3-(1-羥乙基)-5-甲基異唑-4-基)苯基)甲酮(0.092g，0.269mmol)、CH2Cl2(3.0mL)、與Et3N(0.075mL，0.538mmol)。冷卻小瓶至0℃，隨後添加甲磺醯氯(0.025mL，0.323mmol)，於0℃攪拌反應45分鐘，隨後以水終止反應。分離諸層，水層以CH2Cl2萃取。合併之有機層以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。使此粗殘留物混於DMF(2mL)中，添加疊氮化鈉(0.053 g，0.808mmol)。於室溫攪拌反應隔夜，隨後以水及EtOAc稀釋。分離諸層，其水層以EtOAc萃取。合併之有機層以鹽液洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到(2-(3-(1-疊氮乙基)-5-甲基異唑-4-基)苯基)(4-氯苯基)甲酮(0.073 g，0.199mmol)。LC/MS m/z 389[M+Na]+。
6-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,3-e]吖呯
於圓底燒瓶中，添加(2-(3-(1-疊氮乙基)-5-甲基異唑-4-基)苯基)(4-氯苯基)甲酮(0.073 g，0.199mmol)、甲苯、與三甲膦(0.239mL，1M甲苯溶液，0.239mmol)。於室溫攪拌反應隔夜，然後濃縮。粗殘留物利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到不純之6-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,3-e]吖呯。此物質利用製備性HPLC進行純化，中和諸溶離份，然後以EtOAc萃取。有機層以鹽液洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到6-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,3-e]吖呯(0.0011g，0.003mmol)。1H NMR(400 MHz,丙酮-d6) δ 7.74-7.70(m,1H),7.69-7.63(m,1H),7.49-7.41(m,3H),7.41-7.33(m,3H),4.24-4.16(m,1H),2.66(s,3H),1.86(d,J=6.35 Hz,3H)；LC/MS m/z 323[M+H]+。
實施例17.　式I中R 2 為氫及R 3 為( S )-CH 2 -C(O)-N(R’)(R”)之化合物之合成
特定式II或式III化合物可根據下文反應圖式4合成。
反應圖式4
此反應圖式中製造及/或使用之中間物及化合物之具體實施例如下。
(4-氯苯基)(2-(5-(羥甲基)-3-甲基異 唑-4-基)苯基)甲酮
於圓底燒瓶中，添加得自實施例12之苯甲酸(4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-3-甲基異唑-5-基)甲酯(0.780g，1.806mmol)、THF(4mL)、MeOH(4mL)、與水(2mL)。冷卻此溶液至0℃，隨後添加氫氧化鋰一水合物(0.227g，5.42mmol)。於0℃攪拌反應45分鐘，隨後以水稀釋，以EtOAc萃取。合併之有機層以鹽液洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾及濃縮。粗殘留物利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到(4-氯苯基)(2-(5-(羥甲基)-3-甲基異唑-4-基)苯基)甲酮(0.451g，1.376mmol)。LC/MS m/z 328[M+H]+。
4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-3-甲基異 唑-5-甲醛
於圓底燒瓶中，添加CH2Cl2(15mL)與草醯氯(0.24mL，2.75mmol)。冷卻此溶液至-78℃，隨後添加DMSO(0.29mL，4.13mmol)，此反應於-78℃攪拌15分鐘，隨後添加溶於CH2Cl2(5mL)中之(4-氯苯基)(2-(5-(羥甲基)-3-甲基異唑-4-基)苯基)甲酮(0.451mg，1.38mmol)。此反應於-78℃再攪拌15分鐘，然後添加Et3N(0.959mL，6.88mmol)，移除冷浴。令其回升至室溫後，添加水，分離諸層。其水層以CH2Cl2萃取，合併之有機層以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-3-甲基異唑-5-甲醛(0.448g，1.38mmol)。LC/MS m/z326[M+H]+。
(R,E)-N-((4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-3-甲基異 唑-5-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
於圓底燒瓶中，添加4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-3-甲基異唑-5-甲醛(0.224g，0.688mmol)與THF(3mL)。於此溶液中添加四乙氧鈦(0.29mL，1.38mmol)與(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.092g，0.756mmol)，於室溫攪拌此反應隔夜。以鹽液(3mL)及EtOAc稀釋反應，激烈攪拌此混合物1.5小時。通過矽藻土過濾此溶液，分離諸層。水相以EtOAc萃取，合併之有機層以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到(R,E)-N-((4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-3-甲基異唑-5-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.233g，0.543mmol)。LC/MS m/z 429[M+H]+。
3-(4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-3-甲基異 唑-5-基)-3-((R)-1,1-二甲基乙亞磺醯胺基)丙酸(3S)-第三丁酯
3-(4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-3-甲基異 唑-5-基)-3-((R)-1,1-二甲基乙亞磺醯胺基)丙酸(3R)-第三丁酯
於圓底燒瓶中，添加(R,E)-N-((4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-3-甲基異唑-5-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.083 g，0.194mmol)之THF(0.5mL)溶液。冷卻此溶液至0℃，隨後添加氯化(2-第三丁氧-2-酮乙基)鋅(II)(0.464mL，0.232mmol)，於0℃攪拌1小時，隨後再多加鋅試劑(0.388mL，0.194mmol)。於0℃攪拌3小時後，以氯化銨水溶液終止該溶液，添加EtOAc。分離諸層，水層以EtOAc萃取。合併之有機層以鹽液洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到3-(4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-3-甲基異唑-5-基)-3-((R)-1,1-二甲基乙亞磺醯胺基)丙酸(3S)-第三丁酯(Rf(1:1 EtOAc:hex)=約0.3，量：0.043 g，LC/MS m/z 545[M+H]+)及3-(4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-3-甲基異唑-5-基)-3-((R)-1,1-二甲基乙亞磺醯胺基)丙酸(3R)-第三丁酯(Rf(1:1 EtOAc:hex)=約0.15，量：0.045g，LC/MS m/z 545[M+H]+)。
2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯-4-基乙酸酯(化合物157)
於可再密封之小瓶中，添加3-(4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-3-甲基異唑-5-基)-3-((R)-1,1-二甲基乙亞磺醯胺基)丙酸(3S)-第三丁酯(0.043g，0.079mmol)、EtOH(3mL)、與乙醯氯(0.017mL，0.237mmol)。密封該小瓶，加熱至60℃1.75小時，隨後冷卻至室溫，以飽和NaHCO3及EtOAc稀釋。分離諸層，其水層以EtOAc萃取。合併之有機層以鹽液洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯-4-基)乙酸第三丁酯(0.026g，0.061mmol)。1H NMR(400 MHz,丙酮-d6) δ 7.87-7.83(m,1H),7.76-7.70(m,1H),7.51-7.41(m,2H),7.40(s,4H),4.40(br. s,1H),3.32(d,J=7.19 Hz,2H),2.54(s,3H),1.48(s,9H)；LC/MS m/z 423[M+H]+。
2-((4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯-4-基)乙酸第三丁酯(化合物158)
以3-(4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-3-甲基異唑-5-基)-3-((R)-1,1-二甲基乙亞磺醯胺基)丙酸(3R)-第三丁酯為起始物質，利用如上文之相似方式製造標題化合物。1H NMR(400 MHz,丙酮-d6) δ 7.85(dd,J=0.83,7.66 Hz,1H),7.76-7.70(m,1H),7.50-7.41(m,2H),7.40(s,4H),4.40(br. s,1H),3.32(d,J=7.4 Hz,2H),2.54(s,3H),1.48(s,9H)；LC/MS m/z 423[M+H]+。
2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯-4-基)-M乙基乙醯胺(化合物159)
於圓底燒瓶中，添加2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯-4-基)乙酸第三丁酯(0.019g，0.046mmol)、CH2Cl2(2mL)、與TFA(0.400mL，5.19mmol)。攪拌反應1小時，然後濃縮。使此粗殘留物溶於DMF(1mL)中，添加乙胺(0.032mL，0.064mmol)、HATU(0.026g，0.068 mmol)、與休尼氏鹼(Hunig’s base)(0.024mL，0.137mmol)。於室溫攪拌反應1小時，隨後以水及甲醇稀釋，利用製備性HPLC純化。中和諸溶離份，其水層以CH2Cl2萃取。合併之有機層以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯-4-基)-N-乙基乙醯胺(0.0068 g，0.017mmol)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8.27-8.13(m,1H),7.83(d,J=7.3 Hz,1H),7.72(d,J=1.6 Hz,1H),7.49-7.36(m,4H),7.34-7.25(m,2H),4.42-4.23(m,1H),3.14(dd,J=6.98,12.7 Hz,4H),2.51(s,3H),1.07(t,J=7.2 Hz,3H)；LC/MS m/z 394[M+H]+。
根據見述於Tetrahedron,2001,57,7765-7770之程序製備2-溴-N,5-二甲氧-N-甲基苯甲醯胺 。
(2-溴-5-甲氧苯基)(4-氯苯基)甲酮
(4-氯苯基)(3-甲氧苯基)甲酮
於圓底燒瓶中，添加2-溴-N,5-二甲氧-N-甲基苯甲醯胺(6.23g，22.73mmol)與THF(75mL)。於此溶液中添加溴化(4-氯苯基)鎂(42mL，42.0mmol)，於室溫攪拌此反應隔夜。以水及EtOAc稀釋該溶液。分離諸層，水層以EtOAc萃取。合併之有機層以鹽液洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到(2-溴-5-甲氧苯基)(4-氯苯基)甲酮與(4-氯苯基)(3-甲氧苯基)甲酮之混合物。LC/MS m/z 325[M+H]+。
2-((4S)-6-(4-氯苯基)-8-甲氧-1-甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯-4-基)-N-乙基乙醯胺(化合物160)
以根據實施例5合成之苯甲酸(4-(2-(4-氯苯甲醯基)-4-甲苯基)-3-甲基異唑-5-基)甲酯為起始物質，利用得到2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯-4-基)-N-乙基乙醯胺之相似方式製造標題化合物。1H NMR(400 MHz,丙酮-d6) δ 7.76(d,J=8.78 Hz,1H),7.46-7.41(m,2H),7.41-7.36(m,2H),7.31(dd,J=2.6,8.8 Hz,1H),6.96(d,J=2.6 Hz,1H),4.53-4.43(m,1H),3.82-3.76(m,3H),3.36-3.13(m,4H),2.50(s,3H),1.14(t,J=7.31 Hz,3H)；LC/MS m/z 424[M+H]+。
(R,E)-N-((4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-5-甲基異 唑-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
以4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-5-甲基異唑-3-甲醛(1.10g，3.38mmol)為起始物質，利用如(R,E)-N-((4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-3-甲基異唑-5-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之相似方式可製造此物質。LC/MS m/z 429[M+H]+。
3-(4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-5-甲基異 唑-3-基)-3-((R)-1,1-二甲基乙亞磺醯胺基)丙酸(3S)-第三丁酯
於圓底燒瓶中，添加(R,E)-N-((4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-5-甲基異唑-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.480g，1.12mmol)與THF(6mL)。冷卻此溶液至0℃，然後添加氯化(2-第三丁氧-2-酮乙基)鋅(II)(4.48mL，2.24 mmol)。於0℃攪拌此溶液3.5小時，隨後添加更多氯化(2-第三丁氧-2-酮乙基)鋅(II)(1.12mL，0.560mmol)。再攪拌反應2.5小時，隨後以NH4Cl水溶液及EtOAc稀釋。分離諸層，水層以EtOAc萃取。合併之有機層以鹽液洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到3-(4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-5-甲基異唑-3-基)-3-((R)-1,1-二甲基乙亞磺醯胺基)丙酸(3S)-第三丁酯(0.118 g，0.216 mmol)與3-(4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-5-甲基異唑-3-基)-3-((R)-1,1-二甲基乙亞磺醯胺基)丙酸(3R)-第三丁酯(0.094 g，0.172mmol)。LC/MS m/z 545[M+H]+。
2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,3-e]吖呯-4-基)乙酸第三丁酯(化合物161)
2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,3-e]吖呯-4-基)乙酸乙酯(化合物162)
於可再密封之小瓶中，添加3-(4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-5-甲基異唑-3-基)-3-((R)-1,1-二甲基乙亞磺醯胺基)丙酸(3S)-第三丁酯(0.118g，0.216mmol)、EtOH、與乙醯氯(0.046mL，0.647mmol)。密封該小瓶，加熱至60℃ 2小時。冷卻反應至室溫，以NaHCO3與EtOAc之溶液稀釋。分離諸層，水層以EtOAc(3x)萃取。合併之有機層以鹽液洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage (EtOAc/hex)進行純化，得到二產物。主要：2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,3-e]吖呯-4-基)乙酸第三丁酯(0.062g，0.147mmol)，423[M+H]+。次要：2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,3-e]吖呯-4-基)乙酸乙酯(0.0036 g，0.0091mmol)。1H NMR(500 MHz,丙酮-d6) δ 7.78-7.74(m,1H),7.70(dt,J=1.5,7.6 Hz,1H),7.50-7.46(m,1H),7.45-7.42(m,2H),7.41-7.36(m,3H),4.57(t,J=7.08 Hz,1H),4.20-4.14(m,2H),3.36(d,J=7.3 Hz,2H),2.68(s,3H),1.26(t,J=7.1 Hz,3H)；LC/MS m/z 395[M+H]+。
2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,3-e]吖呯-4-基)-N-乙基乙醯胺(化合物163)
於圓底燒瓶中，添加2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,3-e]吖呯-4-基)乙酸第三丁酯(0.059g，0.140mmol)、CH2Cl2(2mL)、與TFA(0.400mL，5.19mmol)。於室溫攪拌反應2小時，然後濃縮。乾燥此粗殘留物30分鐘，隨後添加DMF(2mL)、乙胺(0.098mL，0.195mmol，2M，於THF中)、HATU(0.080g，0.209mmol)、與休尼氏鹼(0.073mL，0.419mmol)。於室溫攪拌反應1小時，隨後以水稀釋，以EtOAc萃取。合併之有機層以鹽液洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,3-e]吖呯-4-基)-N-乙基乙醯胺(0.022g，0.056mmol)。1H NMR(500 MHz,丙酮-d6) δ 7.76-7.72(m,1H),7.71-7.66(m,1H),7.49-7.42(m,3H),7.41-7.36(m,3H),7.32(br. s,1H),4.62(dd,J=5.4,8.3 Hz,1H),3.35-3.21(m,2H),3.20-3.09(m,2H),2.67(s,3H),1.14(t,J=7.3 Hz,3H)；LC/MS m/z 394。
2-((4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,3-e]吖呯-4-基)-N-乙基乙醯胺(化合物189)
以3-(4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-5-甲基異唑-3-基)-3-((R)-1,1-二甲基乙亞磺醯胺基)丙酸(3R)-第三丁酯為起始物質，利用如2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,3-e]吖呯-4-基)-N-乙基乙醯胺之相似方式製造此物質。1H NMR(500 MHz,丙酮-d6) δ 7.76-7.72(m,1H),7.71-7.66(m,1H),7.49-7.42(m,3H),7.41-7.36(m,3H),7.32(br. s,1H),4.62(dd,J=5.4,8.3 Hz,1H),3.35-3.21(m,2H),3.20-3.09(m,2H),2.67(s,3H),1.14(t,J=7.3 Hz,3H)；LC/MS m/z 394。
實施例18：式I中Ar為噻吩之化合物之合成
此實施例之諸化合物係以上文提出之反應圖式4製備。於下文提出式I中Ar為噻吩之化合物之合成例示，及用於此類化合物之中間物。
4,5-二甲噻吩-3-羧酸甲酯
此中間物係根據見述於Organic Process Research & Development,2002,6,357-366之程序製備。
N-甲氧-N,4,5-三甲噻吩-3-甲醯胺
於4,5-二甲噻吩-3-羧酸甲酯(5.44g，32.0mmol)與N,O-二甲羥胺鹽酸鹽(4.80g，49.2mmol)之THF(45mL)冷卻(-30℃至-20℃)漿液中，緩緩添加(以15分鐘)溴化異丙鎂(3.85 mL，11.16mmol，2.9 M)之2-甲基-四氫呋喃溶液。完全添加完該鹼後，令反應混合物回升至0℃及分配於1 N HCl(55mL)與MTBE(50mL)間。其水相以MTBE(2x)萃取，合併之有機層以水洗滌(至水溶液pH為約5)。該有機層以Na2SO4乾燥，濃縮，得到淡黃色油。此粗產物於Biotage系統上進行純化(7% EtOAc：93%己烷類至60% EtOAc：40%己烷類梯度溶洗)，得到呈黃色油之標題化合物(5.17 g，25.9 mmol，產率81%)。LC/MS m/z 200[M+H]+。
(4-氯苯基)(4,5-二甲噻吩-3-基)甲酮
於N-甲氧-N,4,5-三甲噻吩-3-甲醯胺(1.77 g，8.88 mmol)之THF(10mL)冷卻(-40℃)溶液中，緩緩添加(以10分鐘)溴化4-氯苯鎂(17mL，17.00mmol，1 M)之乙醚溶液。令反應混合物逐漸回溫至室溫，以數小時使其熟成。於混合物中添加1 N HCl，其水層以EtOAc(2x)萃取。合併之有機層以飽和NaHCO3、水洗滌，以Na2SO4乾燥，濃縮，得到油。所得油於Biotage系統上進行純化(1% EtOAc：99%己烷類至4% EtOAc：96%己烷類梯度溶洗)，得到呈白色固體之標題化合物(2.00 g，7.96mmol，產率90%)。LC/MS m/z 251[M+H]+。
(2-溴-4,5-二甲噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮
於(4-氯苯基)(4,5-二甲噻吩-3-基)甲酮(1.99g，7.94mmol)之DMF(15mL)溶液中，一次添加N-溴琥珀醯亞胺(1.55g，8.71mmol)。2小時後，使反應混合物分配於水與MTBE間。水層以MTBE萃取，合併之有機層以1%硫代硫酸鈉、水洗滌，以Na2SO4乾燥，予以濃縮，得到淡黃色固體。所得固體於Biotage系統上進行純化(1% EtOAc：99%己烷類至4% EtOAc：96%己烷類梯度溶洗)，得到呈黃色固體之標題化合物(2.40g，7.28mmol，產率92%)。LC/MS m/z 329[(M(35Cl,79Br)+H]+and m/z 331[M+H]+。
(4-氯苯基)(2-(5-(羥甲基)-3-甲基異 唑-4-基)-4,5-二甲噻 吩-3-基)甲酮
於(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷-2-基)異唑-5-基)乙酸甲酯(0.865g，3.08mmol)與(2-溴-4,5-二甲噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮(0.534g，1.619mmol)之1,4-二烷(7mL)與水(2mL)溶液中，添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.090g，0.110mmol)與K2CO3(0.560g，4.05mmol)。於持續N2(g)氣流下，加熱此雙相混合物至95℃。5小時後，冷卻混合物至45℃，引入1N NaOH水溶液(4.0mL，4.00 mmol)。再過1小時後，LC-MS分析顯示乙酸甲酯完全轉化為醇。冷卻混合物至室溫，添加N HCl酸化水層(pH約1)，以MTBE(2x)萃取水層。合併之有機層以飽和NaHCO3、鹽液洗滌，以Na2SO4乾燥，濃縮，得到暗褐色油。此油以MTBE稀釋，以活性炭攪拌15分鐘，然後以矽石及矽藻土塞過濾。濾餅以MTBE(2x)洗滌，接著濃縮，得到褐色油。所得油於Biotage系統上進行純化(5% EtOAc：95%己烷類至40% EtOAc：60%己烷類梯度溶洗)，得到呈黃色油之標題化合物(0.463 g，1.28mmol，產率79%)。LC/MS m/z 362[M+H]+。
(R,E)-N-((4-(3-(4-氯苯甲醯基)-4,5-二甲噻吩-2-基)-3-甲基異 唑-5-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
於草醯氯(0.15mL，1.714mmol)之CH2Cl2(1mL)冷卻(-78℃)溶液中，緩緩添加DMSO(0.17mL，2.396mmol)之CH2Cl2(0.30mL)溶液。15分鐘後，緩緩添加(4-氯苯基)(2-(5-(羥甲基)-3-甲基異唑-4-基)-4,5-二甲噻吩-3-基)甲酮(0.399 g，1.10mmol)之CH2Cl2(2mL)溶液。30分鐘後，添加Et3N(0.40mL，2.87mmol)，令此混合物回升至室溫。再攪拌15分鐘後，以1N HCl稀釋反應混合物，水層以CH2Cl2(2x)萃取。合併之有機層以飽和NaHCO3、水洗滌，以Na2SO4乾燥，濃縮，得到呈淡褐色油之醛，不需進一步純化直接使用。
於未純化之醛之CH2Cl2(22mL)溶液中，相繼添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.150g，1.24mmol)與乙醇鈦(IV)(0.46mL，2.19mmol)。24小時後，於激烈攪拌之反應中緩緩引入水(15mL)。在矽藻土上過濾此非均質混合物，濾餅以CH2Cl2洗滌。其有機層以水洗滌，以Na2SO4乾燥，濃縮，得到橘色油。所得油於Biotage系統上進行純化(梯度溶洗，5% EtOAc：95%己烷類至40% EtOAc：60%己烷類)，釋出呈淡黃色油之標題產物(0.450g，0.972mmol，2個步驟之產率88%)。LC/MS m/z 463[M+H]+。
3-(4-(3-(4-氯苯甲醯基)-4,5-二甲噻吩-2-基)-3-甲基異 唑 -5-基)-3-((R)-1,1-二甲基乙亞磺醯胺基)丙酸(3R)-第三丁酯
3-(4-(3-(4-氯苯甲醯基)-4,5-二甲噻吩-2-基)-3-甲基異 唑-5-基)-3-((R)-1,1-二甲基乙亞磺醯胺基)丙酸(3S)-第三丁酯
於氯化(2-第三丁氧-2-酮乙基)鋅(II)(0.200mL，0.100mmol)之冷卻(0℃)溶液中，添加(R,E)-N-((4-(3-(4-氯苯甲醯基)-4,5-二甲噻吩-2-基)-3-甲基異唑-5-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.039g，0.084mmol)之THF(0.5mL)溶液。使用追加之THF(2×0.5mL)幫助該亞磺醯胺之完全轉移。1.5小時後，添加追加之氯化(2-第三丁氧-2-酮乙基)鋅(II)(1.00mL，0.500mmol)，令反應溫度達到室溫。數小時後，以NH4Cl飽和水溶液及EtOAc稀釋反應混合物。其水層以EtOAc(2x)萃取，合併之有機相以水(2x)洗滌，以Na2SO4乾燥，真空濃縮，得到黏稠油。所得油於Biotage系統上進行純化(梯度溶洗，12% MTBE：95%己烷類至100% MTBE)，釋出呈淡白色泡沫之3-(4-(3-(4-氯苯甲醯基)-4,5-二甲噻吩-2-基)-3-甲基異唑-5-基)-3-((R)-1,1-二甲基乙亞磺醯胺基)丙酸(3R)-第三丁酯(0.016g，0.027 mmol，產率31%)及呈淡白色泡沫之3-(4-(3-(4-氯苯甲醯基)-4,5-二甲噻吩-2-基)-3-甲基異唑-5-基)-3-((R)-1,1-二甲基乙亞磺醯胺基)丙酸酯(3S)-第三丁酯(0.021g，0.036 mmol，產率43%)。3-(4-(3-(4-氯苯甲醯基)-4,5-二甲噻吩-2-基)-3-甲基異唑-5-基)-3-((R)-1,1-二甲基乙亞磺醯胺基)丙酸(3R)-第三丁酯：LC/MS m/z 579[(M(35Cl)+H]+，m/z 581[(M(37Cl)+H]+及3-(4-(3-(4-氯苯甲醯基)-4,5-二甲噻吩-2-基)-3-甲基異唑-5-基)-3-((R)-1,1-二甲基乙亞磺醯胺基)丙酸(3S)-第三丁酯：LC/MS m/z 579[M+H]+。
2-((6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-異 唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)乙酸(化合物164)
於3-(4-(3-(4-氯苯甲醯基)-4,5-二甲噻吩-2-基)-3-甲基異唑-5-基)-3-((R)-1,1-二甲基乙亞磺醯胺基)丙酸(3S)-第三丁酯(0.310g，0.535mmol)之MeOH(1.5mL)溶液中，添加HCl之二烷(0.25mL，1.00mmol，4M)溶液。30分鐘後，真空濃縮此混合物，使用CH2Cl2(3x)共沸去除過量HCl，得到呈油狀物之胺基-酯。
所得胺基-酯以CHCl3(3mL)及TFA(0.20mL，2.60mmol)稀釋，回流加熱此混合物。24小時後，冷卻此溶液至室溫，予以濃縮，得到黃綠色油。獲得呈油狀物之標題亞胺-酸(0.344 g)，不需進一步純化即處理形成醯胺鍵。LC/MS m/z 401[M+H]+。
2-((6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-異 唑并[4,5-e]噻吩并[3,2-c]吖呯-6-基)-N-乙基乙醯胺(化合物165)
於未純化之2-((6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-異唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)乙酸(化合物164；0.344g，0.858mmol)之CH2Cl2(2mL)冷卻(-10℃)溶液中，添加Et3N(1.5mL，10.8mmol)與2M EtNH2(於THF中)(2.60mL，5.20mmol)，隨後添加六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(V)(1.00g，2.63mmol)。試劑加完後，令反應混合物回升至室溫，攪拌1小時。濃縮混合物，使所得糊狀物分配於MTBE與1 N HCl間。其水層以MTBE(2x)萃取，合併之有機層以飽和NaHCO3、水(2 x)洗滌，以Na2SO4乾燥，濃縮，得到淡黃色固體。所得固體於Biotage系統上純化(梯度溶洗，12% EtOAc：95%己烷類至75% EtOAc：25%己烷類)，得到灰白色固體。此固體於CH3CN(2.0mL)及水(0.50mL)中稀釋，冷凍及凍乾此溶液，得到呈灰白色非晶固體之標題化合物(0.047 g，0.110mmol，產率13%)。1H NMR(400 MHz,D6-丙酮) δ 7.50-7.30(m,5H),4.35(t,J=6.8 Hz,1H),3.42-3.16(m,4H),2.46(s,3H),2.44(s,3H),1.70(s,3H),1.14(t,J=7.3 Hz,3H)；LC/MS m/z 428[M+H]+。
2-((6R)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-異 唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)乙酸(化合物166)
以中間物3-(4-(3-(4-氯苯甲醯基)-4,5-二甲噻吩-2-基)-3-甲基異唑-5-基)-3-((R)-1,1-二甲基乙亞磺醯胺基)丙酸(3R)-第三丁酯酯為起始物質，根據上文概述用於中間物2-((6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-異唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)乙酸之實驗流程合成標題化合物。LC/MS m/z 401[M+H]+。
2-((6R)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-異 唑并[4,5-e]噻吩并[3,2-c]吖呯-6-基)-N-乙基乙醯胺(化合物167)
以中間物2-((6R)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-異唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)乙酸為起始物質，根據上文概述用於2-((6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-異唑并[4,5-e]噻吩并[3,2-c]吖呯-6-基)-N-乙基乙醯胺之實驗流程合成標題實例。1H NMR(400 MHz,D6-丙酮) δ 7.50-7.30(m,5H),4.35(t,J=6.8 Hz,1H),3.42-3.16(m,4H),2.46(s,3H),2.44(s,3H),1.70(s,3H),1.14(t,J=7.3 Hz,3H)；LC/MS m/z 428[M+H]+。
氯化(四氫-2H-吡喃-4-基)鎂
N2(g)下，於激烈攪拌之鎂帶(0.500 g，20.57mmol)與碘(0.019g，0.075mmol)之THF(5mL)懸浮液中，添加1,2-二溴乙烷(0.10mL，1.160mmol)與4-氯四氫-2H-吡喃(1.00mL，9.24mmol)之10% THF(5mL)溶液。當反應混合物變為透明及觸發格林納反應(Grignard)時，加熱此混合物至60℃，以30分鐘緩緩添加其餘4-氯四氫-2H-吡喃(1.00mL，9.24 mmol)之THF溶液。於65℃攪拌反應混合物2小時以釋出氯化(四氫-2H-吡喃-4-基)鎂之THF溶液。此格林納溶液不需任何進一步純化直接使用。
6-(2-(第三丁氧基)-2-酮乙基)-2,3,9-三甲基-4-側氧基-4H-異 唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-5(6H)-羧酸(6S)-第三丁酯
於根據實施例14製備，為中間物17之一形式之2-((6S)-2,3,9-三甲基-4-側氧基-5,6-二氫-4H-異唑并[4,5-e]噻吩并[3,2-c]吖呯-6-基)乙酸第三丁酯(0.209 g，0.577 mmol)與DMAP(0.007g，0.058mmol)之THF(2.0mL)暗黃色溶液中，添加Boc2O(0.166mL，0.715mmol)。30分鐘後，真空濃縮反應混合物，得到褐色固體。此粗產物於Biotage系統上進行純化(5% EtOAc：95%己烷類至10%EtOAc：90%己烷類梯度溶洗，接著10% EtOAc：90%己烷類等位溶洗)，釋出呈白色固體之標題產物(8.61g，20.1mmol，產率88%)。LC/MS m/z 563[M+H]+。
3-((第三丁氧羰基)胺基)-3-(4-(4,5-二甲基-2-(四氫-2H-吡喃-4-羰基)噻吩-3-基)-3-甲基異 唑-5-基)丙酸(3S)-第三丁酯
於6-(2-第三丁氧-2-酮乙基)-2,3,9-三甲基-4-側氧基-4H-異唑并[4,5-e]噻吩并[3,2-c]吖呯-5(6H)-羧酸(6S)-第三丁酯(136mg，0.294mmol)之THF(0.5mL)冷卻(-40℃)溶液中，一次添加氯化(四氫-2H-吡喃-4-基)鎂(1.05mL，0.882mmol)。5分鐘後，令此紫色混合物回升至室溫。以1 N HCl終止該粉紅色反應，其水層以EtOAc(2x)萃取，以飽和NaHCO3洗滌，以Na2SO4乾燥，濃縮，得到黃色油。此油於Biotage系統上進行純化(5% EtOAc：95%己烷類至30%EtOAc：70%己烷類梯度溶洗，接著30% EtOAc：70%己烷類等位溶洗)，得到呈白色泡沫物之標題化合物(0.148g，0.270mmol，產率92%)。LC/MS m/z 571[M+Na]+。
2-((6S)-2,3,9-三甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-6H-異 唑并 [5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)乙醯胺(化合物168)
於3-(第三丁氧羰胺基)-3-(4-(4,5-二甲基-3-(四氫-2H-吡喃-4-羰基)噻吩-2-基)-3-甲基異唑-5-基)丙酸(3S)-第三丁酯(68mg，0.124mmol)之CHCl3(1.0mL)溶液中，添加TFA(0.477mL，6.20mmol)，回流加熱此反應混合物3小時。冷卻此黃色反應混合物至常溫，真空濃縮，過量TFA使用CHCl3(2×2mL)，隨後以甲苯(2×10mL)共沸去除。乾燥此粗羧酸，不需進一步純化直接使用。
於該羧酸之DMF(1.0mL)冷卻(0℃)溶液中，相繼添加N,N-二異丙乙胺(0.100mL，0.573mmol)、NH4Cl(0.024 g，0.449mmol)、與COMU(0.080 g，0.186mmol)。添加完後，反應混合物變為淡橘色，令其回升至室溫。俟酸完全耗盡(如LC-MS分析所檢測)後，以H2O及MTBE稀釋反應混合物。其水相以MTBE(3x)萃取，合併之有機相以H2O(2x)、鹽液洗滌，以Na2SO4乾燥，濃縮，得到白色泡沫物。此泡沫物於Biotage系統上進行純化(15% EtOAc：85%己烷類至100% EtOAc梯度溶洗)，去除揮發性有機物，此經純化之化合物隨後以CH3CN(10mL)及H2O(1mL)稀釋，凍乾，得到呈灰白色非晶固體之標題化合物(0.031g，0.084mmol，產率68%)。1H NMR(400 MHz,丙酮-d6) δ 7.08(br. s,1H),6.28(br. s,1H),4.12(t,J=6.73 Hz,1H),3.90(d,J=11.12 Hz,1H),3.66(d,J=10.82 Hz,1H),3.40(dt,J=3.66,11.19 Hz,1H),3.14-3.31(m,3H),2.89-3.00(m,1H),2.45(s,3H),2.41(s,3H),2.31(d,J=0.59 Hz,3H),1.79-1.91(m,2H),1.11(d,J=12.29 Hz,1H),1.00(dt,J=4.10,12.14 Hz,1H)；LC/MS m/z 374[M+H]+。
實施例19：式I中Ar為吡啶之化合物之合成
此實施例之諸化合物係以下文提出之反應圖式5製備。適當修飾此反應圖式以產生其他本發明化合物對熟習此項技藝者而言為容易顯見之事。
反應圖式5
於下文提出式I中Ar為吡啶之化合物之例示性合成，及用於此類化合物之中間物。
(4-氯苯基)(2-氟-4-碘吡啶-3-基)甲醇
-78℃下，於2-氟-4-碘菸鹼醛(1.50 g，5.98mmol)之無水THF(20mL)溶液中，緩緩添加溴化(4-氯苯基)鎂(1 M，於Et2O中)(6.57mL，6.57mmol)溶液。於-78℃ 15分鐘後，以MeOH，隨後以氯化銨飽和水溶液終止反應，此產物以CH2Cl2(4x)萃取。合併有機層，以棉花塞乾燥，真空濃縮至乾。殘留物不需任何純化即用於下一步驟。LC/MS m/z 364[M+H]+。
(4-氯苯基)(2-氟-4-碘吡啶-3-基)甲酮
室溫下，於(4-氯苯基)(2-氟-4-碘吡啶-3-基)甲醇(2.17g，5.98mmol)之CH2Cl2(100mL)溶液中，添加二氧化錳(10.40g，120mmol)。加熱反應至45℃ 3小時，隨後通過矽膠墊過濾該非均質混合物。濾餅以EtOAc沖洗，真空濃縮濾液至乾。殘留物不需任何追加純化即用於下一步驟。LC/MS m/z 362[M+H]+。
(4-氯苯基)(2-氟-4-(5-(羥甲基)-3-甲基異 唑-4-基)吡啶-3-基)甲酮
依實施例18中合成(4-氯苯基)(2-(5-(羥甲基)-3-甲基異唑-4-基)-4,5-二甲噻吩-3-基)甲酮之類似程序；使用鹵芳基(4-氯苯基)(2-氟-4-碘吡啶-3-基)甲酮作為起始物質。LC/MS m/z 347[M+H]+。
(4-(5-(疊氮甲基)-3-甲基異 唑-4-基)-2-氟吡啶-3-基)(4-氯苯基)甲酮
依類似於實施例16中合成(2-(3-(1-疊氮乙基)-5-甲基異唑-4-基)苯基)(4-氯苯基)甲酮之程序；惟以乙腈與水之混合物替換DMF；及使用(4-氯苯基)(2-氟-4-(5-(羥甲基)-3-甲基異唑-4-基)吡啶-3-基)甲酮作為起始物質。LC/MS m/z 372[M+H]+。
6-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲基-4H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯(化合物169)
依類似於實施例16中用以產生6-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,3-e]吖呯之程序；使用粗(4-(5-(疊氮甲基)-3-甲基異唑-4-基)-2-氟吡啶-3-基)(4-氯苯基)甲酮作為起始物質。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8.49(d,J=5.26 Hz,1H),7.80(dd,J=1.14,5.26 Hz,1H),7.45(td,J=2.30,8.70 Hz,2H),7.38(td,J=2.10,8.70 Hz,2H),5.32(d,J=13.50 Hz,1H),4.30(d,J=13.50 Hz,1H),2.57(s,3H)；LC/MS m/z 328[M+H]+。
於110℃，在無水EtOH與乙酸(2:1 v/v)之混合物中1小時以上，使副產物(4-(5-(胺甲基)-3-甲基異唑-4-基)-2-氟吡啶-3-基)(4-氯苯基)甲酮轉化為6-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯。
6-(4-氯苯基)-7-甲氧-1-甲基-4H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯(化合物170)
室溫下，於6-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲基-4H-異唑并[4,5-e]吡啶并[3,4-c]吖呯(0.030g，0.092mmol)之MeOH(2mL)溶液中，添加氫化鈉(60%，分散於礦油中)(0.037 g，0.915mmol)。於室溫攪拌反應15分鐘(或至氣體停止逸出)，隨後於密封小瓶中加熱至80℃75分鐘。接著真空濃縮反應至乾，殘留物利用急驟層析法純化(己烷/EtOAc 19:1至5:5)，得到呈白色固體之6-(4-氯苯基)-7-甲氧-1-甲基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯(0.031 g)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8.42(d,J=5.49 Hz,1H),7.43(d,J=5.26 Hz,1H),7.39(td,J=2.10,8.70 Hz,2H),7.26(td,J=2.10,8.47 Hz,2H),5.24(d,J=13.28 Hz,1H),4.11(d,J=13.50 Hz,1H),3.61(s,3H),2.55(s,3H)；LC/MS m/z 340[M+H]+。
6-(4-氯苯基)-7-異丙氧-1-甲基-4H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯(化合物171)
依類似於6-(4-氯苯基)-7-甲氧-1-甲基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯之程序，惟係使用2-丙醇代替MeOH。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8.38(d,J=5.49 Hz,1H),7.36-7.41(m,3H),7.22(td,J=2.10,8.47 Hz,2H),5.22(d,J=13.28 Hz,1H),5.06(spt,J=6.20 Hz,1H),4.10(d,J=13.28 Hz,1H),2.55(s,3H),1.08(d,J=5.95 Hz,3H),0.62(d,J=6.18 Hz,3H)；LC/MS m/z 368[M+H]+。
6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯-7-胺(化合物172)
室溫下，於6-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲基-4H-異唑并[4,5-e]吡啶并[3,4-c]吖呯(0.025g，0.076mmol)之1,4-二烷(1mL)溶液中，添加濃氫氧化銨(2.00mL，51.4mmol)。加熱反應至80℃17小時，隨後添加矽膠。真空去除溶劑，壓縮該乾矽膠，經吸附之產物利用急驟層析法純化(己烷/EtOAc 6:4至0:10)，得到呈灰白色固體之6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯-7-胺(0.006 g)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8.19(d,J=5.26 Hz,1H),7.38(td,J=2.20,8.93 Hz,2H),7.34(td,J=2.20,8.47 Hz,2H),6.94(d,J=5.26 Hz,1H),5.91(s,2H),5.21(d,J=12.82 Hz,1H),4.04(d,J=13.05 Hz,1H),2.50(s,3H)；LC/MS m/z 325[M+H]+。
6-(4-氯苯基)-N,1-二甲基-4H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯-7-胺(化合物173)
室溫下，於6-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲基-4H-異唑并[4,5-e]吡啶并[3,4-c]吖呯(0.020g，0.061mmol)中，添加甲胺(33%，於EtOH中)(4mL)溶液。加熱反應至80℃ 22小時，隨後添加矽膠。真空去除溶劑，壓縮該乾矽膠，經吸附之產物利用急驟層析法純化(己烷/EtOAc 8:2至2:8)，得到呈白色固體之6-(4-氯苯基)-N,1-二甲基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯-7-胺(0.014g)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8.27(d,J=5.26 Hz,1H),7.35(td,J=2.30,8.93 Hz,2H),7.30(td,J=2.30,8.93 Hz,2H),6.93(d,J=5.26 Hz,1H),5.87(q,J=4.35 Hz,1H),5.22(d,J=12.82 Hz,1H),4.03(s,1H),2.61(d,J=4.58 Hz,3H),2.50(s,3H)；LC/MS m/z 339[M+H]+。
6-(4-氯苯基)-N-乙基-1-甲基-4H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯-7-胺(化合物174)
依類似於6-(4-氯苯基)-N,1-二甲基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯-7-胺之程序，惟係使用乙胺代替甲胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8.24(d,J=5.26 Hz,1H),7.35(td,J=2.10,8.93 Hz,2H),7.30(td,J=1.80,8.20 Hz,2H),6.91(d,J=5.26 Hz,1H),5.80(t,J=5.49 Hz,1H),5.22(d,J=12.82 Hz,1H),4.01(d,J=12.82 Hz,1H),3.20-3.29(m,1H),2.98-3.09(m,1H),2.50(s,3H),0.72(s,3H)；LC/MS m/z 353[M+H]+。
6-(4-氯苯基)-N,N,1-三甲基-4H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯-7-胺(化合物175)
依類似於6-(4-氯苯基)-N,1-二甲基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯-7-胺之程序，惟係使用二甲胺(2 M，於MeOH中)溶液代替甲胺(33%，於EtOH中)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8.35(d,J=5.04 Hz,1H),7.37(d,J=8.70 Hz,2H),7.20(d,J=8.70 Hz,2H),7.14(d,J=5.04 Hz,1H),5.28(s,1H),4.25(d,J=12.82 Hz,1H),2.70(s,6H),2.54(s,3H)；LC/MS m/z 353[M+H]+。
實施例20.　式I中Ar為吡啶酮之化合物之合成
式I中Ar為吡啶酮之化合物係根據下反應圖式6合成。適當修飾此反應圖式以產生其他本發明化合物對熟習此項技藝者而言為容易顯見之事。
反應圖式6
6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯-7(8H)-酮(化合物176)
室溫下，於得自實施例19之6-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲基-4H-異唑并[4,5-e]吡啶并[3,4-c]吖呯(0.244g，0.744 mmol)之1,4-二烷( mL)溶液中，添加氫氧化鈉水溶液(1M)(5.00mL，5.00mmol)。加熱反應至110℃ 90分鐘，接著冷卻至室溫，隨後添加氯化銨飽和溶液。此產物以CH2Cl2(重複4次)萃取，合併有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮至乾。此產物利用急驟層析法純化兩次(己烷/EtOAc 8:2至1:9)，得到呈白色固體之6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯-7(8H)-酮(0.211 g)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 11.92(br.s.,1H),7.66(d,J=6.64 Hz,1H),7.38(d,J=8.00 Hz,2H),7.33(d,J=8.47 Hz,2H),6.60(d,J=6.87 Hz,1H),5.19(d,J=13.05 Hz,1H),4.07(d,J=13.05 Hz,1H),2.50(s,3H)；LC/MS m/z 326[M+H]+。
6-(4-氯苯基)-1,8-二甲基-4H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯-7(8H)-酮(化合物177)
室溫下，於6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-異唑并[4,5-e]吡啶并[3,4-c]吖呯-7(8H)-酮(0.070g，0.215mmol)之乙腈(2mL)溶液中，添加碳酸銫(0.210g，0.645mmol)與碘甲烷(16.09μl，0.258mmol)。於室溫攪拌反應2小時，隨後以CH2Cl2稀釋，過濾。真空濃縮濾液至乾，殘留物利用急驟層析法純化(己烷/EtOAc 9:1至3:7)，得到呈灰白色固體之6-(4-氯苯基)-1,8-二甲基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯-7(8H)-酮(0.064 g)及副產物6-(4-氯苯基)-7-甲氧-1-甲基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8.00(d,J=7.10 Hz,1H),7.34(d,J=2.06 Hz,4H),6.67(d,J=7.10 Hz,1H),5.20(d,J=13.05 Hz,1H),4.06(d,J=13.05 Hz,1H),3.43(s,3H),2.51(s,3H)；LC/MS m/z 340[M+H]+。
吡啶酮環上之取代反應係依下文反應圖式7中提出之一般步驟而達成。
反應圖式7
4-(6-(4-氯苯基)-1-甲基-7-側氧基-4H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯-8(7H)-基)苄腈(化合物178)
裝填6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-異唑并[4,5-e]吡啶并[3,4-c]吖呯-7(8H)-酮(0.025 g，0.077mmol)、4-氰苯基硼酸(0.023 g，0.153mmol)、乙酸銅(II)(0.035 g，0.192mmol)與吡啶(1mL)至備有攪拌棒之小瓶中。於敞開之小瓶中(令其接觸空氣)加熱反應至40℃ 3小時，隨後添加矽膠，接著真空去除吡啶。壓縮該乾矽膠，經吸附之產物利用急驟層析法純化(己烷/EtOAc 19:1至4:6),得到呈灰白色固體之4-(6-(4-氯苯基)-1-甲基-7-側氧基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯-8(7H)-基)苄腈(0.027 g)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8.04(d,J=6.87 Hz,1H),8.02(td,J=2.10,8.24 Hz,2H),7.66(td,J=2.10,8.70 Hz,2H),7.49(td,J=2.10,8.47 Hz,2H),7.35(td,J=2.30,8.70 Hz,2H),6.84(d,J=7.32 Hz,1H),5.26(d,J=13.28 Hz,1H),4.18(d,J=13.05 Hz,1H),2.56(s,3H)；LC/MS m/z 427[M+H]+。
6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-苯基-4H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯-7(8H)-酮(化合物179)
依類似於4-(6-(4-氯苯基)-1-甲基-7-側氧基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯-8(7H)-基)苄腈之程序，惟係使用苯基硼酸代替4-氰苯基硼酸。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8.00(d,J=7.10 Hz,1H),7.31-7.55(m,9H),6.78(d,J=7.10 Hz,1H),5.25(d,J=13.05 Hz,1H),4.18(d,J=13.28 Hz,1H),2.55(s,3H)；LC/MS m/z 402[M+H]+。
實施例21.　式I中Ar為經取代之吡啶之化合物之合成
式I中Ar為經取代之吡啶之化合物係根據反應圖式8合成。適當修飾此反應圖式以產生其他本發明化合物對熟習此項技藝者而言為容易顯見之事。
(2-氟-4-碘吡啶-3-基)甲醇
室溫下，於2-氟-4-碘菸鹼醛(3.50g，13.94mmol)之無水EtOH(56mL)溶液中，添加硼氫化鈉(0.264g，6.97mmol)。於室溫攪拌反應1小時，隨後緩緩添加1 M鹽酸水溶液。此產物以CH2Cl2(重複四次)萃取，合併有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至乾。水相以2 M氫氧化鈉水溶液鹼化至pH 8至10，及以乙醚(重複四次)萃取。然後合併有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，與先前所得殘留物合併，真空濃縮至乾。殘留物不需任何純化即用於下一步驟。LC/MS m/z 254[M+H]+。
3-(((第三丁基二甲矽基)氧基)甲基)-2-氟-4-碘吡啶
室溫下，於(2-氟-4-碘吡啶-3-基)甲醇(3.52g，13.91mmol)之CH2Cl2(80mL)溶液中，相繼添加咪唑(1.894g，27.8mmol)與TBDMS-Cl(2.52g，16,69mmol)。於室溫攪拌反應1小時，隨後添加乙醚，過濾不溶性鹽。添加矽膠於濾液，然後真空去除溶劑。壓縮該乾矽膠，經吸附之產物利用急驟層析法純化(己烷/EtOAc 10:0至7:3)，得到呈白色固體之3-(((第三丁基二甲矽基)氧基)甲基)-2-氟-4-碘吡啶(4.5 g)。LC/MS m/z 368[M+H]+。
(4-(3-(((第三丁基二甲矽基)氧基)甲基)-2-氟吡啶-4-基)-3-甲基異 唑-5-基)甲醇
依類似於實施例18中用以合成(4-氯苯基)(2-(5-(羥甲基)-3-甲基異唑-4-基)-4,5-二甲噻吩-3-基)甲酮之程序。LC/MS m/z 353[M+H]+。
4-(3-(((第三丁基二甲矽基)氧基)甲基)-2-氟吡啶-4-基)-3-甲基 異 唑 -5-甲醛
室溫下，於(4-(3-((第三丁基二甲矽基氧基)甲基)-2-氟吡啶-4-基)-3-甲基異唑-5-基)甲醇(1.35mg，8.83mmol)之CH2Cl2(38mL)溶液中，添加二氧化錳(6.66g，77mmol)。於密封管中加熱此均質反應至50℃2小時。然後冷卻反應至室溫，過濾。接著以EtOAc沖洗固體，真空濃縮濾液至乾。殘留物不需任何純化即用於下一步驟。LC/MS m/z 351[M+H]+。
(S,E)-N-((4-(3-((第三丁基二甲矽氧基)甲基)-2-氟吡啶-4-基)-3-甲基異 唑-5-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
依類似於實施例14中用於形成(S)-第三丁基亞磺醯亞胺之一般實驗流程程序。LC/MS m/z 454[M+H]+。
3-(4-(3-((第三丁基二甲矽氧基)甲基)-2-氟吡啶-4-基)-3-甲基異 唑-5-基)-3-((S)-1,1-二甲基乙亞磺醯胺基)丙酸(3S)- 第 三丁酯
依類似於實施例14中用於氯化(2-第三丁氧-2-酮乙基)鋅(II)成為(S)-第三丁基亞磺醯亞胺之加成反應之一般實驗流程程序。LC/MS m/z 570[M+H]+。
3-((S)-1,1-二甲基乙亞磺醯胺基)-3-(4-(2-氟-3-(羥甲基)吡啶-4-基)-3-甲基異 唑-5-基)丙酸(3S)-第三丁酯
室溫下，於3-(4-(3-((第三丁基二甲矽氧基)甲基)-2-氟吡啶-4-基)-3-甲基異唑-5-基)-3-((S)-1,1-二甲基乙亞磺醯胺基)丙酸(3S)-第三丁酯(1.01g，1.76mmol)之無水THF(20mL)溶液中，添加氟化四丁銨(1M，於濕THF中)(2.21mL，2.205mmol)溶液。於室溫攪拌反應1小時，隨後添加MeOH及矽膠。去除溶劑，壓縮該乾矽膠，經吸附之產物利用急驟層析法純化(己烷/EtOAc 7:3至5:5)，得到呈膠黏固體之3-((S)-1,1-二甲基乙亞磺醯胺基)-3-(4-(2-氟-3-(羥甲基)吡啶-4-基)-3-甲基異唑-5-基)丙酸(3S)-第三丁酯(0.694g)。LC/MS m/z 456[M+H]+。
3-胺基-3-(4-(2-氟-3-(羥甲基)吡啶-4-基)-3-甲基異 唑-5-基)丙酸(3S)-第三丁酯
依類似於實施例14中用於HCl媒介之亞磺醯基團裂解之一般實驗流程程序。LC/MS m/z 352[M+H]+。
2-((4S)-7-氟-1-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-4H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯-4-基)乙酸第三丁酯
0℃下，於3-胺基-3-(4-(2-氟-3-(羥甲基)吡啶-4-基)-3-甲基異唑-5-基)丙酸(3S)-第三丁酯(200mg，0.569mmol)與TEMPO(4.45mg，0.028mmol)之CH2Cl2(5mL)溶液中，相繼添加溴化鉀(33,9mg，0.285mmol)與次氯酸鈉水溶液(約0.35M，以碳酸氫鈉緩衝至pH約8.6)(4.879mL，1.708mmol)。於0℃激烈攪拌反應(以產生乳液) 45分鐘，隨後以CH2Cl2稀釋。此產物以CH2Cl2(重複一次)，以CH2Cl2/MeOH(95:5)(重複一次)及CH2Cl2/TFE(95:5)(重複一次)萃取。合併有機層，以棉花塞乾燥，真空濃縮至乾。殘留物利用急驟層析法純化(己烷/EtOAc 8:2至5:5)，得到呈固體之2-((4S)-7-氟-1-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯-4-基)乙酸第三丁酯(45mg)。LC/MS m/z 348[M+H]+。
4-(2-(第三丁氧基)-2-酮乙基)-7-氟-1-甲基-6-側氧基-4H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯-5(6H)-羧酸(4S)-第三丁酯
依類似於實施例18中用以合成6-(2-第三丁氧-2-酮乙基)-2,3,9-三甲基-4-側氧基-4H-異唑并[4,5-e]噻吩并[3,2-c]吖呯-5(6H)-羧酸(6S)-第三丁酯之程序。LC/MS m/z 448[M+H]+。
3-((第三丁氧羰基)胺基)-3-(4-(3-(4-氯苯甲醯基)-2-氟吡啶-4-基)-3-甲基異 唑-5-基丙酸(3S)-第三丁酯
4-(2-(第三丁氧基)-2-酮乙基)-6-(4-氯苯基)-7-氟-6-羥-1-甲基-4H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯-5(6H)-羧酸(4S)-第三丁酯
之混合物
依類似於實施例18中用以合成3-((第三丁氧羰基)胺基)-3-(4-(4,5-二甲基-2-(四氫-2H-吡喃-4-羰基)噻吩-3-基)-3-甲基異唑-5-基)丙酸(3S)-第三丁酯之程序。LC/MS m/z 560[M+H]+。
2-((4S)-6-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲基-4H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯-4-基)乙醯胺(化合物180)
依類似於實施例18中用以合成2-((6S)-2,3,9-三甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-6H-異唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)乙醯胺之程序。LC/MS m/z 385[M+H]+。
2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-7-(甲胺基)-4H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯-4-基)乙醯胺(化合物181)
依類似於實施例20中用以合成6-(4-氯苯基)-N,1-二甲基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯-7-胺之程序。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8.30(d,J=5.26 Hz,1H),7.67(br. s,1H),7.36(d,J=8.70 Hz,2H),7.30(d,J=8.70 Hz,2H),7.04(br. s,1H),6.95(d,J=5.26 Hz,1H),5.76-5.91(q,J=4.38 Hz,1H),4.38(t,J=7.30 Hz,1H),3.28(dd,J=7.80,15.50 Hz,1H),3.12(dd,J=6.75,15.68 Hz,1H),2.63(d,J=4.58 Hz,3H),2.50(s,3H)；LC/MS m/z 396[M+H]+。
實施例22.　式I中R 2 為氫及R 3 為-CH 2 -NR’-C(O)-R之化合物之合成
式I中R2為氫及R3為-CH2-NR’-C(O)-R之化合物之合成例示如下。適當修飾此反應圖式以產生其他本發明化合物對熟習此項技藝者而言為容易顯見之事。
N-(((6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-異 唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)甲基)乙醯胺(化合物182)
於2-((6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-異唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)乙酸(化合物164；0.044 g，0.110 mmol)之甲苯(1.5mL)溶液中，添加Et3N(0.050mL，0.359mmol)與疊氮化二苯磷醯(0.060mL，0.278mmol)。加熱反應混合物至80至90℃。30分鐘後，LC-MS分析指示酸已完全耗盡。冷卻反應混合物至常溫，真空濃縮，得到呈黏稠糊狀物之異氰酸酯。
於此粗異氰酸酯中引入1,4-二烷(1mL)與1 N NaOH水溶液(1.00mL，1.000mmol)，接著加熱至90℃。60分鐘後，LC-MS分析指示起始物質完全耗盡。冷卻此雙相混合物至室溫，水層以EtOAc(3x)萃取。合併之有機相以水洗滌，以Na2SO4乾燥，濃縮，得到呈橘色油之游離胺。
所得胺以1,4-二烷(1mL)稀釋，隨後相繼添加Et3N(0.1mL，0.717mmol)與乙酸酐(0.05mL，0.530mmol)。1小時後，真空濃縮該溶液，所得油於Biotage系統上進行純化(10% EtOAc：90%己烷類至80% EtOAc：20%己烷類梯度溶洗，接著80% EtOAc：20%己烷類等位溶洗)，得到呈白色固體之標題化合物產物。此固體於CH3CN(2.0mL)與水(1.0mL)中稀釋，冷凍及凍乾此溶液，得到呈灰白色非晶固體之標題產物(0.030 g，0.072mmol，產率66%)。1H NMR(400 MHz,丙酮) δ 7.60(br. s,1H),7.35-7.46(m,4H),4.15(br. s,2H),4.04(br. s,1H),2.47(s,3H),2.43(s,3H),1.91(s,3H),1.69(s,3H)；LC/MS m/z 414[M+H]+。
(((6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-異 唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)甲基)胺甲酸甲酯(化合物183)
於2-((6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-異唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)乙酸(化合物164；0.047 g，0.117mmol)之甲苯(1.5mL)溶液中，添加Et3N(0.100mL，0.717mmol)與疊氮化二苯磷醯(0.080mL，0.370mmol)。加熱反應混合物至80℃。1小時後，LC-MS分析指示羧酸完全耗盡。冷卻反應混合物至常溫，真空濃縮，得到黏稠糊狀物。
於該糊狀物中，引入1,4-二烷(5mL)、MeOH(5mL)與1 N NaOH水溶液(5mL)，接著加熱該雙相混合物至90℃。24小時後，LC-MS分析指示醯基-疊氮化物完全耗盡。冷卻此雙相混合物至室溫，水層以EtOAc(3x)萃取。合併之有機相以水洗滌，以Na2SO4乾燥，濃縮，得到呈白色固體之游離胺。此固體於Biotage系統上純化(10%EtOAc：90%己烷類至20% EtOAc：80%己烷類梯度溶洗)，得到呈白色固體之標題產物(0.005 g，0.012mmol，產率10%)。1H NMR(400 MHz,D6-丙酮) δ 7.43(s,2H),7.40(s,2H),6.70(br. s,1H),4.00-4.22(m,3H),3.58(s,3H),2.47(s,3H),2.44(s,3H),1.70(s,3H)；LC/MS m/z 430[M+H]+。
實施例23.其他式I化合物之合成
於下文提出其他例示性式I化合物之合成。
2-((6S)-4-((4-氯苯基)胺基)-2,3,9-三甲基-6H-異 唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)乙酸(化合物184)
於小瓶中添加根據實施例14製備，為中間物18之一形式之2-((6S)-4-氯-2,3,9-三甲基-6H-異唑并[4,5-e]噻吩并[3,2-c]吖呯-6-基)乙酸第三丁酯(0.056 g，0.147mmol)、4-氯苯胺(0.042g，0.333mmol)、((1S,4R)-7,7-二甲基-2-酮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸(0.039g，0.168mmol)與DMSO(0.5mL)。密封該小瓶，最初於微波反應器中加熱至125℃3小時。LC-MS分析顯示起始物質完全耗盡並形成為酸與酯混合物之所需偶合產物。接著於145℃加熱反應混合物額外之2小時，此時LC-MS分析顯示所有中間物轉化為所需酸。使該溶液分配於MTBE與1 N NaOH間。其有機層以追加之1 N NaOH(2 x)洗滌，合併之水層以濃HCl酸化。酸性水層(pH約3至4)以EtOAc(4 x)萃取。合併之有機相以水(2x)，鹽液(1x)洗滌，以Na2SO4乾燥，濃縮，得到呈褐色泡沫物之標題產物(0.056 g，0.135mmol，產率92%)，不需進一步純化直接使用。LC/MS m/z 416[M+H]+。
2-((6S)-4-((4-氯苯基)胺基)-2,3,9-三甲基-6H-異 唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)乙醯胺(化合物185)
於粗羧酸之DMF(1.0mL)溶液中，相繼添加N,N-二異丙乙胺(0.100mL，0.573mmol)、NH4Cl(0.028g，0.523 mmol)、與六氟磷酸1-氰基-2-乙氧-2-酮亞乙胺氧基)二甲胺基-嗎啉基-碳鎓((“COMU”)，Sigma-Aldrich)(0.038g，0.089mmol)。俟試劑完全加完後，令反應混合物熟成至利用LC-MS檢測到羧酸完全耗盡為止。以EtOAc及鹽液稀釋反應混合物。水層以EtOAc(3x)萃取，合併之有機萃取物以水(2x)洗滌，以Na2SO4乾燥，濃縮，得到粉紅色油。此油於Biotage系統上進行純化(10% EtOAc：90%己烷類至80% EtOAc：20%己烷類梯度溶洗，接著80% EtOAc：20%己烷類等位溶洗)，去除揮發性有機物，此經純化之化合物隨後以CH3CN(10mL)及H2O(1mL)稀釋，凍乾，得到呈灰白色非晶固體之標題化合物(0.023 g，0.055mmol，產率41.2%)。1H NMR(400 MHz,丙酮-d6) δ 7.80(d,J=8.78 Hz,2H),7.21(d,J=8.78 Hz,2H),7.12(br. s,1H),6.35(br. s,1H),4.40(br. s,1H),3.03-3.19(m,J=8.50 Hz,2H),2.44(s,3H),2.40(s,3H),2.31(s,3H)；LC/MS m/z 415[M+H]+。
2-((6S)-2,3,9-三甲基-4-苯氧-6H-異 唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)乙醯胺(化合物186)
利用MW，於130℃加熱根據實施例14製備，為中間物18之一形式之2-((6S)-4-氯-2,3,9-三甲基-6H-異唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)乙酸第三丁酯(0.220g，0.58mmol)與苯酚(0.276g，2.90mmol)於吡啶(1mL)中之混合物1小時。真空去除溶劑後，殘留物以1N NaOH洗滌，以無水Na2SO4乾燥。此產物利用Prep-TLC進行純化(PE：EA=4：1)，得到呈白色固體之2-((6S)-2,3,9-三甲基-4-苯氧-6H-異唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)乙酸第三丁酯(0.020g，產率7.9%)。使用實施例14中之步驟L，將2-((6S)-2,3,9-三甲基-4-苯氧-6H-異唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)乙酸第三丁酯轉化為目標化合物2-((6S)-2,3,9-三甲基-4-苯氧-6H-異唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)乙醯胺。1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 7.39-7.34(m,2H),7.22-7.07(m,3H),6.07(s,1H),5.18(s,1H),4.46(q,J=4.5 Hz,1H),2.99-2.84(m,2H),2.48(s,3H),2.45(s,3H),2.42(s,3H)；LC/MS m/z 382[M+H]+。
(6S)-6-((1H-咪唑-2-基)甲基)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-異 唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯(化合物187)
於2-((6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-異唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)乙醯胺(化合物110,0.120g，0.30mmol)之THF(5mL)溶液中，添加勞森(Lawesson)試劑(0.248g，0.60mmol)。回流加熱此混合物隔夜。真空濃縮反應混合物，殘留物以石油及乙酸乙酯再結晶，得到2-((6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-異唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)乙硫醯胺(0.080g，產率64%)。
於2-((6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-異唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)乙硫醯胺(0.080g，0.19mmol)與2,2-二甲氧乙胺(0.200g，1.90mmol)之CH3CN(5mL)溶液中，添加HgCl2(0.515g，1.90mmol)。回流加熱此混合物隔夜。過濾反應混合物，真空濃縮，殘留物利用管柱層析法進行純化(矽膠，石油：乙酸乙酯=2:1)，得到呈黃色固體之(6S)-6-((1H-咪唑-2-基)甲基)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-異唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯(0.005g,產率6.2%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 8.26(br,1H),7.42(d,J=4.8 Hz,2H),7.24(d,J=4.8 Hz,2H),6.82(d,J=1.2 Hz,2H),4.40-4.30(m,1H),3.84-3.74(m,2H),2.50(s,3H),2.42(s,3H),1.64(s,3H)；LC/MS m/z 423[M+H]+。
(6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6-(噻唑-2-基甲基)-6H-異 唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯(化合物188)
0℃下,於2-((6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-異唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)乙酸(化合物164；0.160 g,0.40mmol)與DMF(1滴)之二氯甲烷(2mL)溶液中，逐滴添加草醯氯(0.070g，0.55mmol)。此混合物於室溫攪拌0.5小時。冷卻此溶液至0℃，添加2,2-二甲氧乙胺(0.210 g，5.00mmol)。此混合物於室溫攪拌0.5小時。然後以水(5mL)稀釋該溶液，以乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合併之有機層以1 N HCl及NaHCO3洗滌，以Na2SO4乾燥，真空濃縮，得到呈淡黃色固體之2-((6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-異唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)-N-(二甲氧甲基)乙醯胺(0.120g，產率63.4%)，不需進一步純化直接於下一步驟中使用。
於2-((6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-異唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)-N-(二甲氧甲基)乙醯胺(0.120 g，0.25mmol)之二氯甲烷(3mL)溶液中，添加三氟乙酸(2mL，26mmol)。攪拌此反應混合物5小時。濃縮混合物，添加THF(5mL)與勞森試劑(0.248 g，0.60mmol)。回流加熱此混合物隔夜。真空濃縮反應混合物，殘留物利用管柱層析法進行純化(矽膠，石油：乙酸乙酯=10:1)，得到呈黃色固體之(6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6-(噻唑-2-基甲基)-6H-異唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯(0.030 g，產率17%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 7.73(d,J=3.3 Hz,1H)；7.35-7.29(m,5H),4.31-4.20(m,3H),2.51(s,3H),2.40(s,3H),1.64(s,3H)；LC/MS m/z 440[M+H]+。
實施例24：使用BRD4 AlphaLisa結合分析之抑制劑之IC50測定
轉殖His/Flag表位標記之BRD4 BD142-168，表現及純化至同質。BRD4結合及抑制係使用AlphaLisa技術(Perkin-Elmer)，利用監測生物素化之H4-四乙醯基胜肽(Millipore #12-379)與標的物之接合進行評估。具體而言，於384槽ProxiPlate中，使BRD4(BD1)(最終濃度30 nM)與胜肽(最終濃度200nM)於40 mM HEPES(pH 7.0)、40 mM NaCl、1 mM DTT、0.01%(w/v)BSA、與0.008%(w/v)Brij-35中，在DMSO(最終濃度1.2% DMSO)存在下或化合物於DMSO之稀釋系列中結合。於室溫培育20分鐘後，添加α鏈黴抗生物素蛋白供體珠粒及AlphaLisa抗-Flag受體珠粒至最終濃度各為10 ug/mL。三小時後，於Envision 儀器上讀取平衡板，使用四參數非線性曲線調整計算IC50。於下文表6提出此分析之結果。
表6.　本發明之例示性化合物之活性
於表6中，“+”代表0.50 μM以下之值；“++”為介於0.50 μM與1 μM間之值；“+++”為大於1 μM之值。
實施例25：細胞分析法 cMyc RNA定量分析(QuantiGene Assay)：
於96槽盤中接種MV4:11(AML)或Raji(伯奇氏淋巴瘤)細胞，於各種濃度化合物存在下培育4小時。根據廠商建議，使用QuantiGene 2.0分析(Affymetrix)定量相對mRNA量。使用Envision槽盤計讀器(Perkin-Elmer)檢測訊號。取生物二重複之平均值，相較於賦形劑(DMSO)對照組予以正規化，以計算MYC mRNA量百分比。
細胞IL-6定量分析(ELISA，Mesoscale分析)：
於96槽盤中，接種100,000個THP-1細胞於RPMI1640-10% FBS中。添加最終濃度為4 μg/mL之於RPMI-10%FBS中之LPS(E. Coli Invitrogen)至諸槽，然後於各種濃度化合物存在下培育16小時。離心槽盤(2rpm，5分鐘)，移取25uL上澄液至ELISA盤(Mesoscale技術，MSD)中，使用廠商指示進行IL-6之檢測。使用CellTiter-Glo(Promega)評估各槽中之細胞量。以ELISA值/CellTiter-Glo值之比值計算IL-6分泌之抑制百分比。於下文表7中提出本發明之特定化合物進行彼等分析之結果。
於表7中，“n.t.”=未測定，“+”代表0.50 μM以下之值；“++”為介於0.50 μM與1 μM間之值；“+++”為大於1 μM之值。
實施例26：式II中R 5 為芳基或雜芳基之化合物之製備
下文反應圖式9提出製造本發明特定化合物之一般方法。
反應圖式9
形成醯亞胺30之一般程序(步驟M)
於內醯胺起始物質(其中環A為芳基或雜芳基及(R5)n為單一鹵基取代基之中間物17；1當量)與DMAP(0.10當量或10mol %)之THF(0.5 M，於基質中之濃度)溶液中，添加Boc2O(1.2至1.3當量)。30分鐘後，真空濃縮反應混合物，得到褐色固體。此粗產物可於Biotage系統上純化(5% EtOAc：95%己烷類至10% EtOAc：90%己烷類梯度溶洗，接著10% EtOAc：90%己烷類等位溶洗)或者以EtOAc：己烷類混合物結晶化，釋出呈白色固體之標題N-Boc醯亞胺產物30(產率通常在88%至97%之範圍內)。
N-Boc-醯亞胺30之親核劑加成反應之一般程序(步驟N)
於N-Boc-醯亞胺30(1當量)之THF(0.5 M，於基質中之濃度)冷卻(-40℃)溶液中，一次添加適當格林納試劑(通常為1.1至1.5當量)。5分鐘後，令此混合物回升至室溫，以1 N HCl終止反應。水層以EtOAc(2x)萃取。合併之有機萃取物以NaHCO3飽和水溶液洗滌，以Na2SO4乾燥，真空濃縮。此粗產物於Biotage系統上進行純化(通常為5% EtOAc：95%己烷類至30% EtOAc：70%己烷類梯度溶洗)，得到通常呈白色泡沫物或者固體之所需N-Boc酮化合物31(產率通常>90%)。
TFA-脫保護及形成吖呯32之一般程序(步驟O)
於N-Boc酮31之CHCl3(0.2 M，於基質中之濃度)溶液中，添加TFA(10至30當量)，回流加熱此反應混合物約24小時。冷卻此黃色反應混合物至常溫，真空濃縮，過量TFA使用過量CHCl3，隨後以甲苯共沸去除。乾燥此粗羧酸32，不需進一步純化直接使用。使用見述於步驟L之偶合試劑及適當鹼，將羧酸32轉化為對應甲醯胺33。
用於轉化羧酸32成為對應甲醯胺33之見述於步驟L中之偶合步驟之替代方法(稱為 步驟S )如下。於羧酸32(1當量)之無水二氯甲烷溶液中，以逐滴方式添加草醯氯(25當量)。攪拌1小時後，濃縮該混合物。使所得殘留物溶於二氯甲烷中，引入於1.4-二烷中之0.5 N氨(5當量)。經2小時使其熟成後，真空濃縮反應混合物，所得殘留物利用急驟管柱層析法純化(矽膠，二氯甲烷：甲醇=20:1)，得到呈固體之所需甲醯胺33產物。
鈴木交聯-偶合成為芳基-鹵化物之一般程序(步驟P)
於可再密封之小瓶中，添加Pd2(dba)3(0.10當量)、四氟硼酸三-第三丁鏻(0.22當量)、磷酸三鉀一水合物(2.0當量)、與適當芳基硼酸或雜芳基硼酸(1.5當量)於得自上文之甲醯胺33(1.0當量)。將此燒瓶抽真空並吹掃(3x)，隨後相繼添加1,4-二烷與水(通常比例為20:1)，再次將燒瓶抽真空並以N2(g)(3x)吹掃，加熱反應混合物至100℃直到利用LC-MS檢測到芳基氯用盡為止。接著冷卻反應混合物至室溫，以矽藻土塞過濾。濾餅以EtOAc(3x)洗滌，真空濃縮濾液。利用Biotage系統純化此式II交聯-偶合產物(通常使用EtOAc-己烷類混合物梯度溶洗)，得到所需偶合產物(產率50至90%)。
表8與9中之化合物係使用實施例26之上述一般實驗流程及/或見述於實施例14之實驗流程製造。彼等實例所用最後步驟如各化合物所示。合成化合物239、248與249所用之步驟Q與R見述於下一實施例。
實施例27：式II中環A為苯基及R 5 為羥基或烷氧基之化合物之製備
此一般製備反應圖式係使用2-((4S)-6-(4-氯苯基)-8-甲氧-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯-4-基)乙醯胺作為起始物質例示。
合成環A為苯酚之化合物之一般程序(步驟Q)
於圓底燒瓶中裝填2-((4S)-6-(4-氯苯基)-8-甲氧-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯-4-基)乙醯胺(1當量)、攪拌子與二氯甲烷(使濃度成為0.1M之容積)。冷卻燒瓶至0℃，逐滴添加BBr3(50當量)。攪拌所得懸浮液16小時，令其回升至室溫，接著再冷卻至0℃，以供逐滴添加甲醇(20mL)。濃縮此溶液，然後使其再溶於EtOAc中，以1 M HCl洗滌。其水相以EtOAc(2x)萃取；合併之有機層以鹽液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。此苯酚產物可於矽膠上純化或直接於下一反應中使用。
合成環A為經烷氧基取代之苯基化合物之一般程序(步驟R)
於可再密封之反應小瓶中裝填2-((4S)-6-(4-氯苯基)-8-羥-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯-4-基)乙醯胺(1當量)、攪拌子與4-甲基戊-2-酮(使濃度成為0.1M之容積)。添加碳酸鉀(3當量)，隨後添加適當烷基碘(2當量)。於75℃加熱小瓶4小時，然後傾入至水中，以EtOAc(3x)洗滌。合併之有機層以鹽液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。此醚產物於矽膠上或利用逆相HPLC進行純化。
實施例28：(4S)-8-氯-1,4-二甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯-6(5H)-酮之合成
標題化合物係作為反應圖式9中間物17之替代物及可用於步驟M、N、O與P(惟不需要步驟L)。
5-氯-2-碘苯甲酸甲酯
於圓底燒瓶中，添加NaHCO3(22.31g，266mmol)、5-氯-2-碘苯甲酸(25g，89mmol)、DMF、與MeI(11.07mL，177mmol)。於室溫攪拌反應隔夜。以水及EtOAc稀釋反應。分離諸層，水層以萃取EtOAc。合併之有機層以水(3x)及鹽液洗滌，隨後以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage進行純化，得到標題化合物(25.81g，87mmol)。LC/MS m/z 297[M+H]+。
2-(5-((E)-(((S)-第三丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)-3-甲基異 唑-4-基)-5-氯苯甲酸甲酯
此中間物係以5-氯-2-碘苯甲酸甲酯為起始物質，使用反應圖式1中合成中間物13概述之實驗流程製備。LC/MS m/z 383[M+H]+。
5-氯-2-(5-((S)-1-((S)-1,1-二甲基乙亞磺醯胺基)乙基)-3-甲基異 唑-4-基)苯甲酸酯
於圓底燒瓶中，添加2-(5-((E)-((S)-第三丁基亞磺醯亞胺基)甲基)-3-甲基異唑-4-基)-5-氯苯甲酸甲酯(4.18g，10.92mmol)與甲苯(50mL)，隨後冷卻此溶液至-78℃。於此溶液中添加溴化甲鎂(8.58mL，12.01mmol)，-78℃下，攪拌此溶液1小時。於溶液中添加追加量之溴化甲鎂(4.9mL，6.86mmol)，此反應於-78℃攪拌1.25小時。以NH4Cl飽和水溶液終止反應，分離諸層。其水相以EtOAc萃取。合併之有機相以鹽液洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到為非鏡像異構物混合物主要成分之標題化合物(3.37g，8.45mmol)；LC/MS m/z 399[M+H]+。
(4S)-8-氯-1,4-二甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯-6(5H)-酮
於圓底燒瓶中，添加5-氯-2-(5-((S)-1-((S)-1,1-二甲基乙亞磺醯胺基)乙基)-3-甲基異唑-4-基)苯甲酸甲酯(3.37g，8.45mmol)、MeOH(48mL)、與HCl[2M，於乙醚中](8.45mL，16.90mmol)。室溫下，攪拌反應30分鐘，然後濃縮[以甲苯(2x)及己烷(1x)濃縮]，隨後置於高度真空系隔夜。使此粗殘留物(呈灰白色泡沫物)溶於THF(100mL)中，隨後冷卻至-78℃，添加氯化異丙鎂(15mL，30.0mmol)。於-78℃攪拌此溶液5分鐘，隨後移除冷浴，使反應回升至室溫。以NH4Cl飽和水溶液終止該溶液反應，以EtOAc稀釋。分離諸層，水層以萃取EtOAc。合併之有機層以鹽液洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，得到白色固體。此物質以掌性SFC純化，得到標題化合物(1.9g，7.23mmol)；LC/MS m/z 263[M+H]+。
實施例29：化合物223之合成
2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯-4-基)乙酸甲酯之合成
0℃下，於2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯-4-基)乙酸(100mg，0.27mmol)與N,N-二甲基甲醯胺(1滴)之二氯甲烷(10mL)溶液中，逐滴添加草醯氯(56mg，0.40mmol)。此混合物於室溫攪拌0.5小時。冷卻此溶液至0℃，添加甲醇(100mL)。此混合物於室溫攪拌0.5小時。真空濃縮混合物，殘留物以水(5mL)稀釋，以乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合併之有機層以硫酸鈉乾燥，真空濃縮，殘留物利用管柱層析法進行純化(矽膠，石油：乙酸乙酯=2：1)，得到呈淡黃色固體之2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯-4-基)乙酸甲酯(80mg，77%)。LC/MS m/z 380[M+H]+。
1-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯-4-基)-2-甲基丙-2-醇(化合物223)之合成
0℃下，於2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯-4-基)乙酸甲酯(76.2mg，0.20mmol)之四氫呋喃(10mL)溶液中，緩緩添加甲基鋰(3N)(0.40mL，1.20mmol)。此混合物於0℃攪拌0.5小時，以飽和氯化銨終止反應，及以乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併之有機相以鹽液洗滌，以硫酸鈉乾燥，濃縮。殘留物利用製備性HPLC純化(腈：0.01%乙酸水=65:35等位溶洗)，得到呈白色固體之1-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯-4-基)-2-甲基丙-2-醇(30mg，39%)。LC/MS m/z 380[M+H]+；1H NMR(300 MHz,CD3Cl) δ 7.59-7.63(m,2H),7.40至7.28(m,7H),4.36-4.31(m,1H),2.91-2.82(m,1H),2.55(s,3H),2.30至2.35(m,1H),1.29(s,3H),1.24(s,3H)。
本發明之其他化合物係依實施例14及28之一般程序製造及於表10中提及。彼等實例所用最後步驟如各化合物所示。
實施例30.　6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯-4-甲腈(化合物215)之製備 (E)-(2-(5-(( 二苯甲亞胺基 )甲基)-3-甲基異 唑-4-基)苯基)(4-氯苯基)甲酮
於圓底燒瓶中，添加4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-3-甲基異唑-5-甲醛(3.86g，11.85mmol)、DCM(50mL)、二苯甲胺(2.143mL，12.44mmol)、與Na2SO4(5.05g，35.5mmol)。於室溫攪拌反應隔夜，隨後過濾及濃縮。粗殘留物利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到呈淡黃色泡沫物之標題化合物(5.61g，11.43mmol)。LC/MS m/z 491[M+H]+。
2-( 二苯甲胺基 )-2-(4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-3-甲基異 唑-5-基)乙腈
於圓底燒瓶中，添加(E)-(2-(5-((二苯甲亞胺基)甲基)-3-甲基異唑-4-基)苯基)(4-氯苯基)甲酮(320mg，0.652mmol)、DCM(4.5mL)、與Yt(OTf)3(40.4mg，0.065mmol)。於此溶液中添加TMS-CN(175μl，1.304mmol)，室溫下，攪拌反應隔夜。此溶液以NaHCO3飽和水溶液稀釋。分離諸層，水相以DCM萃取。合併之有機層以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到標題化合物(300mg，0.579mmol)。LC/MS m/z 518[M+H]+。
6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯-4-甲腈(化合物215)
於可再密封之小瓶中，添加2-(二苯甲胺基)-2-(4-(2-(4-氯苯甲醯基)苯基)-3-甲基異唑-5-基)乙腈(16mg，0.031mmol)、DCE(0.5mL)、與TFA(0.5mL，6.49mmol)。密封該小瓶，加熱至80℃3.5小時，隨後冷卻至室溫，濃縮。粗殘留物利用Biotage進行純化(EtOAc/hex)，得到標題化合物(9mg，0.027mmol)。LC/MS m/z 334[M+H]+；1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ 7.77-7.63(m,2 H),7.51-7.40(m,4 H),7.38-7.32(m,2 H),5.21-4.84(m,1 H),2.62(s,3 H)。
實施例31.　6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯-4-甲醯胺(化合物218)之製備
於圓底燒瓶中，添加6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯-4-甲腈(32mg，0.096mmol)與濃HCl(1mL，32.9mmol)。於室溫攪拌反應1小時，其間形成沉澱。此溶液以水稀釋，過濾收集沉澱。以水洗滌後，使沉澱溶解。分離諸層，水層以乙醚(3X)萃取。合併之有機層以鹽液洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。使此粗混合物混於DCE(1mL)與TFA(1mL，12.98mmol)中。密封該小瓶，加熱反應至80℃1小時，隨後冷卻至室溫，再攪拌2小時。濃縮溶液，粗殘留物利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到呈白色固體之標題化合物(16.2mg，0.046mmol)。LC/MS m/z 352[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.07-7.86(m,2H),7.82(d,J=7.8 Hz,1H),7.71(t,J=7.2 Hz,1H),7.52-7.47(m,2H),7.46-7.36(m,4H),4.73-4.42(m,1H),2.50(s,3H)。
實施例32.　6-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-4H-苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯(化合物238)之製備 2-(5-((S)-1-((S)-1,1-二甲基乙亞磺醯胺基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基異 唑-4-基)苯甲酸乙酯
於圓底燒瓶中，添加2-(5-((E)-((S)-第三丁基亞磺醯亞胺基)甲基)-3-甲基異唑-4-基)苯甲酸乙酯(200mg，0.552mmol)、THF、與TBAT(二氟三苯矽酸四丁銨)(357mg，0.662mmol)。於乙腈/乾冰浴中冷卻此溶液至-42℃，隨後添加三甲基(三氟甲基)矽烷(131μl，0.883mmol)。於-42℃攪拌此溶液，隨後使其回升至-10℃。以水及EtOAc稀釋該溶液，隨後分離諸層。其水相以EtOAc萃取，合併之有機相以鹽液洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到標題化合物(182.4mg，0.422mmol)。LC/MS m/z 433[M+H]+。
1 -甲基-4-(三氟甲基)-4H-苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯-6(5H)-酮
於圓底燒瓶中，添加2-(5-((S)-1-胺基-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基異唑-4-基)苯甲酸乙酯(124.2mg，0.378mmol)與THF(2mL)，隨後冷卻此溶液至-40℃。於此溶液中添加氯化異丙鎂(473 μl，0.946mmol)，使反應回升至室溫。以NH4Cl溶液及EtOAc稀釋該溶液。分離諸層，其水相以EtOAc萃取。合併之有機層以鹽液洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到標題化合物(86mg，0.305mmol)。LC/MS m/z 283[M+H]+。
6-氯-1-甲基-4-(三氟甲基)-4H-苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯
於圓底燒瓶中，添加1-甲基-4-(三氟甲基)-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯-6(5H)-酮(86mg，0.305mmol)、DCM(2mL)、與PCl5(102mg，0.488mmol)。於室溫攪拌此溶液30分鐘，隨後添加更多PCl5(約0.5 eq)。於室溫攪拌此溶液4小時，隨後傾入至冰-NaHCO3飽和水溶液混合物中。分離諸層，水相以DCM萃取。合併之有機相以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到標題化合物(52.9mg，0.176mmol)。LC/MS m/z 301[M+H]+。
6-(4-氟苯基)-1-甲基-4(三氟甲基)-4H-苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯(化合物238)
於可再密封之小瓶中，添加Pd(Ph3P)4(20.33mg，0.018 mmol)與4-氟苯基硼酸(49.2mg，0.352mmol)，隨後密封該小瓶，抽真空/並以N2(3x)回填。於小瓶中添加溶於甲苯(500μL)與Na2CO3(2M,176μl，0.352mmol)中之6-氯-1-甲基-4-(三氟甲基)-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯(52.9mg，0.176mmol)。加熱此溶液至100℃2小時，隨後冷卻至室溫，以水及EtOAc稀釋。分離諸層，其水相以EtOAc萃取。合併之有機層以鹽液洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage(EtOAc/hex)進行純化，得到標題化合物(31.2mg，0.087mmol)。LC/MS m/z 361[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 7.88(d,J=7.1 Hz,1H),7.77(dt,J=1.7,7.5 Hz,1H),7.52-7.41(m,4H),7.29-7.21(m,2H),5.38(q,J=7.6 Hz,1H),2.56(s,3H)。
實施例33：具下式化合物之合成
2-((6S)-2,3,9-三甲基-4-(噻唑-4-基)-6H-異 唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)乙酸第三丁酯(步驟T)
於即棄式反應管中裝填反應圖式1中環A為噻吩之中間物18(1當量)、噻唑(2當量)、乙酸鈀(10mol%)、乙酸鈉(2當量)與N-甲基吡咯啶酮(使濃度成為0.1M之容積)。加熱反應管至90℃ 16小時。以水稀釋混合物，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取。有機相以鹽液洗滌，以硫酸鈉乾燥，濃縮。殘留物利用管柱層析法進行純化(矽膠，石油：乙酸乙酯=5:1)，得到呈灰白色固體之2-((6S)-2,3,9-三甲基-4-(噻唑-4-基)-6H-異唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)乙酸第三丁酯(40mg，產率17.8%)。
化合物198之合成
然後使所得2-((6S)-2,3,9-三甲基-4-(噻唑-4-基)-6H-異唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)乙酸第三丁酯進行反應圖式1之步驟L，產生化合物198。
2-((6S)-4-異丙氧-2,3,9-三甲基-6H-異 唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基乙酸第三丁酯
加熱2-((6S)-2,3,9-三甲基-4-側氧基-5,6-二氫-4H-異唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)乙酸第三丁酯(17中環A為噻吩；100mg，0.276mmol)、氧化銀(70mg，0.304mmol)與2-碘丙烷(61mg，0.359mmol)於甲苯(5mL)中之混合物至90℃，攪拌隔夜。冷卻至室溫後，蒸發反應混合物至乾，殘留物利用急驟層析法純化，以石油醚/乙酸乙酯=5:1溶洗，得到呈黃色固體之2-((6S)-4-異丙氧-2,3,9-三甲基-6H-異唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)乙酸第三丁酯(80mg，產率72%)。LC/MS m/z 404[M+H]+；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ5.30至5.03(m,1H),4.51(t,J=6 Hz,1H),3.11-3.08(m,2H),2.43(s,3H),2.39(s,3H),2.26(s,3H),1.46(s,9H),1.30(d,J=6 Hz,3H),1.20(d,J=6 Hz,3H)。
化合物193之合成
使2-((6S)-4-異丙氧-2,3,9-三甲基-6H-異唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)乙酸第三丁酯進行步驟L或脫保護，隨後進行步驟S以產生化合物193。
下文表11列舉利用所指示步驟產生之一些具下式之化合物：
實施例34.　(6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯-4-基)胺甲酸乙酯(化合物225)及其鏡像異構物(化合物253與254)之合成
化合物225係以下文提出之反應圖式合成：
6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯-4-胺
於圓底燒瓶中，添加氫化鈉(0.13g，3.3mmol，60%，於礦油中)。接著以氮氣吹掃燒瓶，然後添加DMF(10mL)，冷卻燒瓶至0℃。添加於DMF(5mL)中之6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯(930mg，3.0mmol)，令此反應攪拌45分鐘。添加於DMF(5mL)中之2,4,6-三異丙基苯磺醯疊氮(1.40g，4.5mmol)，於0℃使反應混合1小時。將反應傾入至乙醚(100mL)中，以鹽液(3x)洗滌。其有機層以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，得到粗4-疊氮-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯，直接於隨後反應中使用。LC/MS m/z 350[M+H]+。
以氮氣吹掃含有粗4-疊氮-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯(1.05g，3.0mmol)之圓底燒瓶，以THF(30mL)及水(6mL)稀釋。逐滴添加三甲膦(6.03mL，6.0mmol，1M，於甲苯中)。於室溫攪拌此溶液2小時。將反應傾入至半飽和鹽液(100mL)中，以EtOAc(3x)萃取，以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，於Biotage系統上純化(65% EtOAc：35%己烷類等位溶洗)，得到呈油之標題化合物(0.44g)。LC/MS m/z 324[M+H]+。
(6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯-4-基)胺甲酸乙酯(化合物225、253與254)
於圓底燒瓶中，添加6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯-4-胺(218mg，0.67mmol)。以氮氣吹掃燒瓶，添加MeCN(7mL)，冷卻此溶液至0℃。添加氯甲酸乙酯(78μL，0.81mmol)與三乙胺(122μL，0.88mmol)，令反應回升至室溫，攪拌2小時。以NaHCO3飽和水溶液：鹽液之1:1混合物終止反應，及以EtOAc萃取。其有機層以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，於Biotage上純化(25% EtOAc：75%己烷類等位溶洗)，得到呈白色固體之標題化合物(120mg)。
使用3.0×25.0cm RegisPack管柱，35%共溶劑(1:1 MeOH：i-PrOH)，流速80mL/min，100巴下，以掌性SFC分離鏡像異構物。波峰1(化合物253)滯留時間：1.48分鐘，100%ee；波峰2(化合物254)滯留時間：2.96分鐘，98.1%ee。
並未明確測定絕對組態，惟根據表14中之活性數據指定。LC/MS m/z 396[M+H]+。
實施例35.　1-(6-(4-氰苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯-4-基)-3-乙脲(化合物245)
於圓底燒瓶中，添加6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯-4-胺(218mg，0.67mmol)。以氮氣吹掃燒瓶，添加MeCN(7mL)，冷卻此溶液至℃。添加異氰酸乙酯(128μL，1.62mmol)與三乙胺(244μL，1.75mmol)，令反應回升至室溫，攪拌2小時。以NaHCO3飽和水溶液：鹽液之1:1混合物終止反應，及以萃取EtOAc。其有機層以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，於Biotage上純化(40% EtOAc：60%己烷類等位溶洗)，得到呈白色固體之標題化合物(220mg)。LC/MS m/z 395[M+H]+。
實施例36. N-(6-(4-氰苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯-4-基)乙醯胺(化合物263)
於圓底燒瓶中，添加4-(4-胺基-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯-6-基)苄腈(69mg，0.22mmol)與DMAP(2.7mg，0.022mmol)。以氮氣吹掃燒瓶，添加MeCN(5mL)，冷卻此溶液至0℃。添加乙酸酐(49.5μL，0.53mmol)與三乙胺(79μL，0.57mmol)，令反應回升至室溫，攪拌2小時。以NaHCO3飽和水溶液：鹽液之1:1混合物終止反應，及以萃取EtOAc。其有機層以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，於Biotage上純化(50% EtOAc：50%己烷類等位溶洗)，得到呈白色固體之標題化合物(64mg)。LC/MS m/z 357[M+H]+。
實施例37. N-(6-(4-氰苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯-4-基)異丁醯胺(化合物262)
於圓底燒瓶中，添加4-(4-胺基-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯-6-基)苄腈(69mg，0.22mmol)與DMAP(2.7mg，0.022mmol)。以氮氣吹掃燒瓶，添加乙腈(5mL)，冷卻此溶液至0℃。添加異丁醯氯(55μL，0.53mmol)與三乙胺(79μL，0.57mmol)，令反應回升至室溫，攪拌2小時。以NaHCO3飽和水溶液：鹽液之1:1混合物終止反應，及以萃取EtOAc。其有機層以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，於Biotage上純化(等位溶洗30% EtOAc：70%己烷類)，得到呈白色固體之標題化合物(66mg)。LC/MS m/z 385[M+H]+。
下文表12中提出具下式之上述化合物之數據：
實施例38. 6-(4-氯苯基)-1-甲基-7-苯氧-4H-異 唑并[5，4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯(化合物229)
依類似於6-(4-氯苯基)-7-甲氧-1-甲基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯(化合物170)之程序，惟係使用苯酚代替甲醇。LC/MS m/z 402[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8.33(d,J=5.40 Hz,1H),7.56(d,J=5.40 Hz,1H),7.41(s,4H),7.31(tt,J=2.20,8.00 Hz,2H),7.14(tt,J=1.40,7.50 Hz,1H),6.79(d,J=8.00 Hz,2H),5.31(d,J=13.3 Hz,1H),4.25(d,J=13.29 Hz,1H),2.58(s,3H)。
實施例39. 5-(4-氯苯基)-2-甲氧-10-甲基-7H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[2,3-e]吖呯(化合物219)及相關化合物之合成 2-(5-(羥甲基)-3-甲基異 唑-4-基)-6-甲氧菸鹼酸甲酯
使用反應圖式1中提出之一般程序，以市售可得之2-氯-6-甲氧菸鹼酸甲酯製備此中間物。LC/MS m/z 279[M+H]+。
2-甲氧-10-甲基-6,7-二氫-5H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[2,3-e]吖呯-5-酮
依類似於用以製備化合物191之反應順序，惟係使用2-(5-(羥甲基)-3-甲基異唑-4-基)-6-甲氧菸鹼酸甲酯代替(4-氯苯基)(2-(3-(羥甲基)-5-甲基異唑-4-基)苯基)甲酮作為起始物質及使用甲醇作為共溶劑以轉化該疊氮化物成為內醯胺。LC/MS m/z 246[M+H]+。
5-(4-氯苯基)-2-甲氧-10-甲基-7H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[2,3-e]吖呯(化合物219)
使用反應圖式1中提出之一般程序，以2-甲氧-10-甲基-6,7-二氫-5H-異唑并[5,4-c]吡啶并[2,3-e]吖呯-5-酮製備標題化合物。更確切而言，係依步驟H(鈴木偶合反應)之實驗流程。LC/MS m/z 340[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.63(d,J=8.70 Hz,1H),7.45(td,J=2.30,8.80 Hz,2H),7.37(td,J=2.30,8.80 Hz,2H),6.81(d,J=8.70 Hz,1H),4.71(br. s,2H),4.02(s,3H),2.62(s,3H)。
2-氯-5-(4-氯苯基)-10-甲基-7H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[2,3-e]吖呯(化合物227)
室溫下，添加磷醯氯(1mL，11mmol)與DMF(0.1mL)於5-(4-氯苯基)-2-甲氧-10-甲基-7H-異唑并[5,4-c]吡啶并[2,3-e]吖呯(0.050 g，0.147mmol)。使用微波照射加熱反應至140℃4小時，隨後添加2M NaOH水溶液及2M Na2CO3水溶液以終止過量試劑。使用EtOAc(重複4次)萃取所需產物。合併有機層，以Na2SO4乾燥，濃縮至乾。一部分殘留物利用逆相層析法純化，得到呈白色固體之標題產物。LC/MS m/z 344[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.80(d,J=8.52 Hz,1H),7.49(d,J=8.31 Hz,1H),7.46(td,J=2.10,8.70 Hz,2H),7.41(td,J=2.10,8.70 Hz,2H),4.80(s,2H),2.56(s,3H)。
5-(4-氯苯基)-N,10-二甲基-7H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[2,3-e]吖呯-2-胺(化合物221)
依類似於6-(4-氯苯基)-N,1-二甲基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯-7-胺之程序，惟係使用2-氯-5-(4-氯苯基)-10-甲基-7H-異唑并[5,4-c]吡啶并[2,3-e]吖呯代替6-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲基-4H-異唑并[4,5-e]吡啶并[3,4-c]吖呯作為起始物質。LC/MS m/z 339[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.42(td,J=2.30,8.70 Hz,2H),7.39-7.35(m,3H),7.22(d,J=8.72 Hz,1H),6.41(d,J=8.93 Hz,1H),4.63(br. s,2H),2.91(d,J=4.57 Hz,3H),2.58(s,3H)。
5-(4-氯苯基)-10-甲基-7H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[2,3-e]吖呯-2-胺(化合物228)
室溫下，於2-氯-5-(4-氯苯基)-10-甲基-7H-異唑并[5,4-c]吡啶并[2,3-e]吖呯(0.050g，0.145mmol)之EtOH(1mL)溶液中，添加濃氫氧化銨(4.00mL)與氯化銨(正好足以浸透反應)。加熱反應至100℃隔夜，隨後使用CH2Cl2(重複4次)萃取所需產物。合併有機層，以Na2SO4乾燥，濃縮至乾。殘留物利用急驟層析法純化(己烷/EtOAc 6:4至0:10)，得到呈棕褐色固體之標題化合物(0.008 g)。LC/MS m/z 325[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.43(td,J=2.10,8.70 Hz,2H),7.37(td,J=2.10,8.70 Hz,2H),7.24(d,J=8.72 Hz,1H),6.77(br. s,2H),6.38(d,J=8.72 Hz,1H),4.61(s,2H),2.56(s,3H)。
5-(4-氯苯基)-10-甲基-1H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[2,3-e]吖呯-2(7H)-酮(化合物220)
室溫下，於5-(4-氯苯基)-2-甲氧-10-甲基-7H-異唑并[5,4-c]吡啶并[2,3-e]吖呯(0.050g，0.147mmol)之AcOH(1mL)溶液中，添加濃縮之48%氫溴酸(1mL)。加熱反應至100℃ 2小時，隨後以水稀釋，以CH2Cl2/三氟乙醇(19:1)混合物(重複4次)萃取所需產物。合併有機層，以Na2SO4乾燥，濃縮至乾。殘留物利用急驟層析法純化(己烷/EtOAc 7:3至0:10)，得到呈白色固體之標題化合物(0.019g)。LC/MS m/z 326[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 11.79(br.s,1H),7.51-7.41(m,4H),7.36(br. s,1H),6.41(br. s,1H),4.53(br. s,2H),2.55(s,3H)。
實施例40. 8-氯-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[3,2-e]吖呯(化合物240)及相關化合物之合成 3-溴-6-氯-N-甲氧-N-甲基吡啶醯胺
0℃下，於3-溴-6-氯吡啶甲酸(4.516g，19.10mmol)、N,O-二甲羥胺鹽酸鹽(3.73g，38.2mmol)、吡啶(4.63mL，57.3mmol)之CH2Cl2(40mL)溶液中，添加-N 1-((乙亞胺基)亞甲基)-N 3,N 3-二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(4.39g，22.92mmol)。於0℃ 1小時後，添加氯化銨飽和水溶液，以MTBE/EtOAc(4:1)(重複4次)萃取產物。合併有機層，以Na2SO4乾燥，濃縮至乾。此產物不需純化即進行下一步驟。LC/MS m/z 281[M+H]+。
(3-溴-6-氯吡啶-2-基)(4-氯苯基)甲酮
0℃下，於3-溴-6-氯-N-甲氧-N-甲基吡啶醯胺(5.34g，19.1mmol)之無水THF(38mL)溶液中，緩緩添加溴化(4-氯苯基)鎂溶液(1M，於Et2O中)(76mL，76mmol)。於0℃ 3小時後，添加氯化銨飽和水溶液，以MTBE(重複4次)萃取產物。合併有機層，以Na2SO4乾燥，濃縮至乾。殘留物利用急驟層析法純化(己烷/EtOAc 10:0至8:2)，得到呈白色固體之標題化合物(5.98g)。LC/MS m/z 332[M+H]+。
8-氯-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[3,2-e]吖呯(化合物240)
依類似於用以製備6-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯(化合物169)之一系列反應，惟係使用(3-溴-6-氯吡啶-2-基)(4-氯苯基)甲酮代替(4-氯苯基)(2-氟-4-碘吡啶-3-基)甲酮中間物作為起始物質。以三氟硼酸鹽代替硼酸酯進行鈴木偶合反應。LC/MS m/z 344[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8.18(d,J=8.72 Hz,1H),7.40(s,4H),7.17(d,J=8.72 Hz,1H),4.70(br. s,2H),2.50(s,3H)。
6-(4-氯苯基)-8-甲氧-1-甲基-4H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[3,2-e]吖呯(化合物242)
依類似於6-(4-氯苯基)-7-甲氧-1-甲基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯(化合物170)之程序，惟係使用8-氯-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[3,2-e]吖呯(化合物240)代替6-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲基-4H-異唑并[4,5-e]吡啶并[3,4-c]吖呯作為起始物質。LC/MS m/z 340[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8.31(d,J=8.31 Hz,1H),7.83(d,J=8.31 Hz,1H),7.43(td,J=2.30,8.70 Hz,2H),7.35(td,J=2.30,8.70 Hz,2H),4.79(br. s,2H),3.34(s,3H),2.53(s,3H)。
6-(4-氯苯基)-N,1-二甲基-4H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[3,2-e]吖呯-8-胺(化合物241)
依類似於6-(4-氯苯基)-N,1-二甲基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯-7-胺(化合物173)之程序，惟係使用8-氯-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[3,2-e]吖呯(化合物240)代替6-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲基-4H-異唑并[4,5-e]吡啶并[3,4-c]吖呯作為起始物質。LC/MS m/z 339[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.83(d,J=8.72 Hz,1H),7.41(td,J=2.10,8.50 Hz,2H),7.36(td,J=2.10,8.50 Hz,2H),6.96(q,J=4.50 Hz,1H),6.77(d,J=8.93 Hz,1H),4.61(br. s,2H),2.62(d,J=4.78 Hz,3H),2.46(s,3H)。
6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[3,2-e]吖呯-8-胺(化合物257)
依類似於5-(4-氯苯基)-10-甲基-7H-異唑并[5,4-c]吡啶并[2,3-e]吖呯-2-胺(化合物228)之程序，惟係使用8-氯-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[3,2-e]吖呯(化合物240)代替2-氯-5-(4-氯苯基)-10-甲基-7H-異唑并[5,4-c]吡啶并[2,3-e]吖呯作為起始物質。LC/MS m/z 325[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.83(d,J=8.72 Hz,1H),7.38(td,J=2.10,8.70 Hz,2H),7.33(td,J=1.90,8.70 Hz,2H),6.76(d,J=8.7 Hz,1H),6.39(s,2H),4.60(br. s,2H),2.46(s,3H)。
6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(吡咯啶-1-基)-4H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[3,2-e]吖呯(化合物247)
依類似於6-(4-氯苯基)-N,1-二甲基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[3,2-e]吖呯-8-胺(化合物241)之程序，惟係使用吡咯啶代替甲胺(33%，於EtOH中)。LC/MS m/z 379[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.92(d,J=8.93 Hz,1H),7.43(td,J=2.20,8.70 Hz,2H),7.36(td,J=2.20,8.70 Hz,2H),6.79(d,J=8.93 Hz,1H),4.62(br. s,2H),3.30-3.25(m,4H),2.47(s,3H),1.96-1.83(m,4H)。
6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[3,2-e]吖呯-8(7H)-酮(化合物243)
依類似於5-(4-氯苯基)-10-甲基-1H-異唑并[5,4-c]吡啶并[2,3-e]吖呯-2(7H)-酮之程序，惟係使用6-(4-氯苯基)-8-甲氧-1-甲基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[3,2-e]吖呯代替5-(4-氯苯基)-2-甲氧-10-甲基-7H-異唑并[5,4-c]吡啶并[2,3-e]吖呯作為起始物質。LC/MS m/z 326[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 11.27(br. s,1H),8.01(br. s,1H),7.50-7.31(m,4H),6.85(br. s,1H),4.66(br. s,2H),2.48(s,3H)。
6-(4-氯苯基)-1,7-二甲基-4H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[3,2-e]吖呯-8(7H)-酮(化合物246)
依類似於6-(4-氯苯基)-1,8-二甲基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯-7(8H)-酮之程序，惟係使用6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[3,2-e]吖呯-8(7H)-酮代替6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯-7(8H)-酮作為起始物質。LC/MS m/z 340[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.98(d,J=9.56 Hz,1H),7.48(d,J=8.93 Hz,2H),7.35(d,J=8.52 Hz,2H),6.82(d,J=9.35 Hz,1H),5.32(d,J=12.46 Hz,1H),4.15(d,J=12.7 Hz,1H),2.95(s,3H),2.50(s,3H)。
8-氯-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[3,4-e]吖呯(化合物256)
依類似於8-氯-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[3,2-e]吖呯(化合物240)之順序，惟係使用5-溴-2-氯異菸鹼酸代替3-溴-6-氯吡啶甲酸作為市售可得之起始物質。LC/MS m/z 344[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8.93(d,J=0.80 Hz,1H),7.49(td,J=2.10,8.70 Hz,2H),7.46-7.42(m,3H),4.77(br. s,2H),2.57(s,3H)。
6-(4-氯苯基)-N,1-二甲基-4H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[3,4-e]吖呯-8-胺(化合物258)
依類似於6-(4-氯苯基)-N,1-二甲基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯-7-胺之程序，惟係使用8-氯-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[3,4-e]吖呯代替6-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲基-4H-異唑并[4,5-e]吡啶并[3,4-c]吖呯作為起始物質。LC/MS m/z 339[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8.46(s,1H),7.49-7.41(m,4H),6.84(q,J=5.00 Hz,1H),6.33(s,1H),4.67(br. s,2H),2.79(d,J=4.78 Hz,3H),2.48(s,3H)。
6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(吡咯啶-1-基)-4H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[3,4-e]吖呯(化合物255)
依類似於6-(4-氯苯基)-N,1-二甲基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[3,4-e]吖呯-8-胺之程序，惟係使用吡咯啶代替甲胺(33%，於EtOH中)。LC/MS m/z 379[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8.56(d,J=0.62 Hz,1H),7.48(ddd,J=1.70,2.50,8.20 Hz,2H),7.44(ddd,J=1.70,2.50,8.20 Hz,2H),6.23(d,J=0.62 Hz,1H),4.66(br. s,2H),3.36-3.32(m,4H),2.49(s,3H),1.98-1.83(m,4H)。
6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[3,4-e]吖呯-8(9H)-酮(化合物266)
依類似於5-(4-氯苯基)-10-甲基-1H-異唑并[5,4-c]吡啶并[2,3-e]吖呯-2(7H)-酮之程序，惟係使用6-(4-氯苯基)-8-甲氧-1-甲基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[3,4-e]吖呯[以形成6-(4-氯苯基)-7-甲氧-1-甲基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯之類似方法，由8-氯-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[3,4-e]吖呯製備]代替5-(4-氯苯基)-2-甲氧-10-甲基-7H-異唑并[5,4-c]吡啶并[2,3-e]吖呯作為起始物質。LC/MS m/z 326[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.45(br. s,1H),7.92(br. s,1H),7.48(s,4H),6.25(br. s,1H),4.78(br. s,2H),2.43(s,3H)。
2-((4S)-7-胺基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-異 唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯-4-基)乙醯胺(化合物222)
依類似於5-(4-氯苯基)-10-甲基-7H-異唑并[5,4-c]吡啶并[2,3-e]吖呯-2-胺之程序，惟係使用2-((4S)-6-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲基-4H-異唑并[5,4-c]吡啶并[4,3-e]吖呯-4-基)乙醯胺之DMSO溶液代替2-氯-5-(4-氯苯基)-10-甲基-7H-異唑并[5,4-c]吡啶并[2,3-e]吖呯之EtOH溶液。LC/MS m/z 382[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8.21(d,J=5.19 Hz,1H),7.67(br. s,1H),7.38(td,J=2.30,8.70 Hz,2H),7.33(td,J=2.30,8.70 Hz,2H),7.04(br. s,1H),6.95(d,J=5.19 Hz,1H),5.89(br. s,2H),4.40(dd,J=6.54,8.00 Hz,1H),3.27(dd,J=8.00 Hz,15.60,1H),3.11(dd,J=6.65,15.58 Hz,1H),2.49(s,3H)。
實施例41.　化合物232及244之合成
反應圖式10敘述諸標題化合物之合成。
反應圖式10
2-((4S)-1-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-4H-苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯-4-基)乙酸甲酯
於含有2-((4S)-1-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯-4-基)乙酸第三丁酯(1.04g，3.17mmol)之MeOH(10mL)溶液之可再密封之小瓶中，添加鹽酸(0.792mL，3.17mmol，4M，於1,4-二烷中)。俟試劑完全加完後，令反應混合物熟成至利用LC-MS檢測到羧酸完全耗盡為止。約24小時後，冷卻反應混合物至室溫，真空濃縮，得到黃色固體。此固體於Biotage系統上純化(5% EtOAc：1% i-PrOH：94%己烷類至80% EtOAc：1% i-PrOH：19%己烷類梯度溶洗)，得到呈白色結晶固體之標題產物2-((4S)-1-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯-4-基)乙酸甲酯(0.500g，1.747mmol，產率55.1%)。LC/MS m/z 287[M+H]+。
2-((4S)-6-氯-1-甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯-4-基) 乙酸甲酯
於2-((4S)-1-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯-4-基)乙酸甲酯(0.4754g，1.661mmol)之CH2Cl2(4mL)溶液中，添加五氯化磷(0.432g，2.075mmol)。此反應混合物於室溫攪拌1小時。於混合物中添加10% Na2CO3水溶液，激烈攪拌15分鐘。水層以CH2Cl2(3x)萃取。合併之有機萃取物以Na2SO4乾燥，濃縮，乾燥後得到黃色泡沫物。以矽石塞過濾該泡沫物，以20% EtOAc：80%己烷類溶洗。製得呈白色泡沫物之產物2-((4S)-6-氯-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯-4-基)乙酸甲酯(0.4701g，1.543mmol，產率93%)。LC/MS m/z 305[M+H]+。
2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯-4-基)乙酸甲酯
於含有2-((4S)-6-氯-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯-4-基)乙酸甲酯(0.4701g，1.543mmol)之100mL圓底燒瓶中，添加Pd(PPh3)4(0.095g，0.082mmol)與4-氯苯基硼酸(0.393g，2.51mmol)。將此燒瓶抽真空並以N2(g)(3x)吹掃，隨後添加甲苯(10mL)，進行另一循環之抽真空及以N2(g)吹掃。於此非均質混合物中一次添加碳酸鈉水溶液(2.4mL，4.80mmol，2 M)，將燒瓶加熱至80℃。約30分鐘後，冷卻反應混合物至室溫，以水稀釋。水層以EtOAc(3x)萃取，以Na2SO4乾燥，濃縮，得到暗橘色油。此油於Biotage系統上進行純化(5% EtOAc：95%己烷類至35% EtOAc：65%己烷類，接著35% EtOAc：65%己烷類等位溶洗)。乾燥後製得呈黃色泡沫物之產物2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯-4-基)乙酸甲酯(0.444 g，1.166mmol，產率76%)。LC/MS m/z 381[M+H]+。
3-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯-4-基)-1,1,1-三氟丙-2,2-二醇
將含有2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯-4-基)乙酸甲酯(0.110 g，0.289mmol)與CsF(0.028g，0.184mmol，於140℃真空乾燥24小時)之小瓶抽真空並以N2(g)吹掃，隨後添加DME(1mL)。冷卻此非均質混合物至0℃，以逐滴方式添加三甲基(三氟甲基)矽烷(0.085mL，0.578mmol)。以LC-MS及TLC小心監測反應混合物中甲酯起始物質之完全耗盡。30分鐘後，於混合物中添加1 N HCl水溶液(1mL)。觀察到氣體急劇逸出！使此雙相混合物回升至室溫，以MTBE稀釋。其水層以MTBE(2x)萃取，合併之有機萃取物以水洗滌，以Na2SO4乾燥，濃縮，得到呈橘色-黃色油之(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3,3,3-三氟-2-甲氧-2-((三甲矽基)氧基)丙基)-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯。LC/MS m/z 523[M+H]+。
於粗(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3,3,3-三氟-2-甲氧-2-((三甲矽基)氧基)丙基)-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯之MeOH(3mL)冷卻(0℃)溶液中，添加CsF(0.048g，0.316mmol)。使反應維持於0℃30至60分鐘或至觀察到起始物質完全轉化為所需酮/二水合物為止。以MTBE稀釋反應混合物，添加1 N HCl水溶液至觀察到相切(phase cut)。水相以MTBE(3x)萃取，合併之有機相以水洗滌，以Na2SO4乾燥，濃縮，得到呈橘色油之所需產物。此產物3-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯-4-基)-1,1,1-三氟丙-2,2-二醇(0.121g，0.277mmol，產率96%)不需進一步純化直接使用。LC/MS m/z 437[M+H]+。
(2S)-3-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯-4-基)-1,1,1-三氟丙-2-胺與(2R)-3-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯-4-基)-1,1,1-三氟丙-2-胺之混合物(化合物232)
於含有3-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯-4-基)-1,1,1-三氟丙-2,2-二醇(110mg，0.252mmol)之甲苯(1mL)溶液之可再密封之小瓶中，添加對甲苯磺酸一水合物(25mg，0.131mmol)與苄胺(50μl，0.458mmol)。密封該小瓶，加熱至110℃ 1至2小時或至TLC(1% TEA：30% EtOAc：69%Hex)分析指示完全轉化為亞胺為止。接著冷卻反應混合物至室溫，引入三乙胺(110 μl，0.789mmol)，再加熱反應至110℃ 24小時。24小時後，冷卻反應混合物至室溫。以MTBE及水稀釋該溶液。水層以MTBE(3x)萃取，合併之有機萃取物以更多水(1x)洗滌。濃縮合併之有機層，得到橘色油。接著於此油中引入CSA(37.5mg，0.161mmol)與MeOH(5mL)，攪拌此混合物3小時。利用LC-MS及TLC追蹤該亞胺之水解。完全水解(約3小時)後，濃縮反應混合物，得到黃色油。此油於Biotage系統上進行純化(5% EtOAc：95%己烷類至40%EtOAc：60%己烷類梯度溶洗)，得到呈白色固體之標題產物(2S)-3-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯-4-基)-1,1,1-三氟丙-2-胺與(2R)-3-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯-4-基)-1,1,1-三氟丙-2-胺之1:1不可分之混合物(43mg，0.102 mmol，產率40.7%)。LC/MS m/z 420[M+H]+;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.86-7.80(m,2H),7.75-7.69(m,2H),7.44(s,12H),4.34-4.18(m,2H),3.82-3.63(m,1H),3.58-3.41(m,1H),2.53(s,3H),2.52(s,3H),2.15-2.08(m,2H),2.06-2.00(m,2H)。
N-((2S)-3-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯-4-基)-1,1,1-三氟丙-2-基)乙醯胺與N-((2R)-3-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖 呯-4-基)-1,1,1-三氟丙-2-基)乙醯胺之混合物(化合物244)
於3-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯-4-基)-1,1,1-三氟丙-2-胺(11mg，0.026mmol)之CH2Cl2(0.5mL)溶液中，添加DMAP(3.20mg，0.026mmol)、三乙胺(11μl，0.079mmol)、與乙酸酐(2.72μl，0.029mmol)。攪拌反應混合物至利用LC-MS及TLC檢測到胺完全耗盡形成產物為止。真空濃縮反應混合物，得到黏稠糊狀物。此糊狀物於Biotage上純化(5% EtOAc：己烷類至40% EtOAc：己烷類)。單離呈白色固體之產物N-(3-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異唑并[4,5-e]吖呯-4-基)-1,1,1-三氟丙-2-基)乙醯胺(10mg，0.022mmol，產率83%)。LC/MS m/z 462[M+H]+；1H NMR(400 MHz,丙酮-d6) δ 7.87-7.80(m,2H),7.75-7.68(m,2H),7.51-7.35(m,12H),5.46(br. s,1H),5.16-5.00(m,1H),4.16(br. s,1H),4.05(br. s,1H),3.01-2.83(m,2H),2.68(ddd,J=7.02,9.80,14.19 Hz,1H),2.55(s,3H),2.54(s,3H),2.51-2.39(m,1H),1.90(s,3H),1.83(s,3H)。
實施例42.　化合物250及251之合成
反應圖式11敘述涉及諸標題化合物合成之步驟。
反應圖式11
2-(3-甲基異 唑-5-基)乙酸乙酯
室溫下，於2-(3-甲基異唑-5-基)乙酸(7.28g，51.6mmol)之EtOH(200mL，3425mmol)溶液中，添加濃H2SO4(0.30mL，5.63mmol)。48小時後，真空濃縮反應混合物，得到暗褐色油。此粗酯以矽石塞(50 g)過濾，以40% Et2O：60%己烷類(400mL)溶洗產物。接著濃縮濾液，得到呈清澈油之產物2-(3-甲基異唑-5-基)乙酸乙酯(8.50g，50.2mmol，產率97%)。LC/MS m/z 170[M+H]+。
1-(3-甲基異 唑-5-基)環丙烷乙酸乙酯
於2-(3-甲基異唑-5-基)乙酸乙酯(8.22g，48.6mmol)之甲苯(85mL)溶液中，相繼添加溴化正四丁銨(1.67g，5.18mmol)、1,2-二溴乙烷(7.0mL，81mmol)、與NaOH(30mL，582mmol，約19.4 M)。於室溫激烈攪拌反應混合物。1小時後，冷卻反應混合物至0℃，以水稀釋(50mL)。水相以MTBE(3x)萃取。合併之有機相以1 N HCl、水(2x)洗滌，以Na2SO4乾燥，濃縮，得到呈清澈油之產物1-(3-甲基異唑-5-基)環丙烷乙酸乙酯(9.49g，48.6mmol，產率100%)。LC/MS m/z 196[M+H]+。
1-(4-溴-3-甲基異 唑-5-基)環丙烷乙酸乙酯
於1-(3-甲基異唑-5-基)環丙烷乙酸乙酯(9.49g，48.6mmol)之無水DMF(50mL)溶液中，添加N-溴琥珀醯亞胺(10.31g，57.9mmol)。室溫下，攪拌反應混合物24小時。於該橘色混合物中添加水，其水層以MTBE(3x)萃取。合併之有機層以10%硫代硫酸鈉水溶液、水(2x)洗滌，乾燥，得到呈淡黃色油之產物1-(4-溴-3-甲基異唑-5-基)環丙烷乙酸乙酯(12.5g，45.6mmol，產率94%)。此產物不需進一步純化直接於隨後反應中使用。LC/MS m/z 274[M+H]+。
1-(4-溴-3-甲基異 唑-5-基)環丙烷甲酸
於1-(4-溴-3-甲基異唑-5-基)環丙烷乙酸乙酯(11.8g，43.0mmol)之THF(60mL)溶液中，添加NaOH水溶液(86mL，86mmol，1M)。激烈攪拌此暗褐色雙相反應混合物，加熱至45℃直到利用LC-MS及TLC分析檢測到起始物質耗盡(3至4小時)為止。4小時後，冷卻此均質混合物至室溫，以己烷類稀釋。分離有機相，水相(pH約14)以1 N HCl水溶液(pH 1)(約100mL)酸化。水層酸化後，產物形成結晶。激烈攪拌30分鐘後，過濾固體，以冷(0℃)水(3×50mL)洗滌，乾燥，得到白色結晶。將呈白色結晶之產物1-(4-溴-3-甲基異唑-5-基)環丙烷甲酸(10.0g，40.6mmol，產率94%)單離。LC/MS m/z 246[M+H]+。
(1-(4-溴-3-甲基異 唑-5-基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
於1-(4-溴-3-甲基異唑-5-基)環丙烷甲酸(1.60g，6.50mmol)與粉末狀4 分子篩(預乾燥之0.767g，48% wt)之甲苯(15mL)懸浮液中，相繼添加N,N-二異丙乙胺(1.50mL，8.59mmol)、疊氮磷酸二苯酯(1.576mL，7.05mmol)、與第三丁醇(16.80mL，176mmol)。反應器裝配回流冷凝管，加熱此混合物至100℃1小時。1小時後，冷卻反應混合物至室溫，以矽藻土塞過濾。濾餅以EtOAc(3x)洗滌，濃縮濾液，得到褐色油。此油於Biotage系統上進行純化(5% EtOAc：95%己烷類至20% EtOAc：80%己烷類)。濃縮後，將呈白色結晶之產物1-(4-溴-3-甲基異唑-5-基)環丙基胺甲酸第三丁酯(1.55g，4.89mmol，產率75%)單離。LC/MS m/z 317[M+H]+。
(1-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 硼烷-2-基)異 唑 -5-基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
於含有1-(4-溴-3-甲基異唑-5-基)環丙基胺甲酸第三丁酯(0.219g，0.621mmol)之50mL圓底燒瓶中，添加二氯雙(乙腈)鈀(II)(0.0025g，9.64 μmol)、二環己基(2',6'-二甲氧聯苯-2-基)膦(0.0134g，0.033mmol)，隨後添加無水1,4-二烷(0.40mL)。將反應容器抽真空並以N2(g)(3x)吹掃。於燒瓶中相繼添加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷(0.153mL，1.056mmol)與三乙胺(0.294mL，2.113mmol)。將反應容器抽真空並再次以N2(g)吹掃，接著加熱至100℃。反應混合物成為非均質，於1小時內利用LC-MS判斷反應完成。冷卻此非均質混合物至室溫，以EtOAc稀釋，混合物以矽藻土塞過濾。濾餅以EtOAc(3x)沖洗，濃縮濾液，得到黃色油，於真空下靜置後，產生結晶。此產物1-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷-2-基)異唑-5-基)環丙基胺甲酸第三丁酯(0.226 g，0.620mmol，產率100%)不需進一步純化直接使用。LC/MS m/z 365[M+H]+。
2-(5-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-3-甲基異 唑-4-基)-5-氯苯甲酸甲酯
可再密封小瓶含有甲基2-溴-5-氯苯甲酸酯(0.205g，0.822mmol)、Pd(Ph3P)4(0.042g，0.036mmol)、與無水磷酸三鉀(0.275g，1.296mmol)抽真空並以N2(g)(3x)吹掃。於該固體添加1-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷-2-基)異唑-5-基)環丙基胺甲酸第三丁酯(0.236g，0.648mmol)於MeOH(2×1mL，總共2mL)與1,4-二烷(2×1mL，2mL total)之溶液。將此懸浮液抽真空並以N2(g)(3x)吹掃，密封該小瓶，加熱內容物至80℃。LC-MS分析指示於4小時內完全轉化成所需產物。4小時後，冷卻反應混合物至室溫，以矽藻土過濾。以MeOH(3x)洗滌濾餅，濃縮濾液，得到褐色油。此油於Biotage系統上進行純化(5% EtOAc：95%己烷類至30% EtOAc：70%己烷類，接著30% EtOAc：70%己烷類等位溶洗)。將呈清澈油之產物2-(5-(1-(第三丁氧羰胺基)環丙基)-3-甲基異唑-4-基)-5-氯苯甲酸甲酯(0.226g，0.555mmol，產率86%)單離。LC/MS m/z 407[M+H]+。
8-氯-1-甲基螺[苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯-4,1'-環丙烷]-6(5H)-酮
於2-(5-(1-(第三丁氧羰胺基)環丙基)-3-甲基異唑-4-基)-5-氯苯甲酸甲酯(131mg，0.322mmol)之MeOH(2mL)溶液中，添加無水HCl(1.00mL，4.00mmol，4M，於1,4-二烷中)。於室溫攪拌反應混合物6小時，此時LC-MS分析指示N-Boc胺甲酸酯完全耗盡並形成所需產物。真空濃縮反應混合物，過量HCl以MeOH(1×1mL)、甲苯(1×1mL)、及THF(1×1mL)共沸去除。乾燥所得黃色油10分鐘。LC/MS m/z 307[M+H]+。
於粗氯化銨鹽(約100mg)之THF(1.5mL)冷卻(-40℃)懸浮液中，以逐滴方式添加溴化異丙鎂(0.400mL，1.160 mmol)。添加完後，令反應混合物回升至室溫，追加攪拌15分鐘。於反應混合物中添加1 N HCl水溶液(至水層得到pH約1)。其水相以EtOAc萃取，合併之有機相以水洗滌，以Na2SO4乾燥，濃縮，得到呈淡黃色固體之產物8-氯-1-甲基螺[苯并[e]異唑并[5,4-c]吖呯-4,1'-環丙烷]-6(5H)-酮(0.0631 g，0.230mmol，2個步驟之產率為71.3%)。LC-MS分析顯示此粗產物相當純，不需進一步純化即直接使用。LC/MS m/z 275[M+H]+。
6,8-二氯-1-甲基螺[苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯-4,1'-環丙烷 ]
於含有8-氯-1-甲基螺[苯并[e]異唑并[5,4-c]吖呯-4,1'-環丙烷]-6(5H)-酮(0.0631 g，0.230mmol)之小瓶中，添加CH2Cl2(1mL)。此反應混合物非均質，添加CHCl3(0.5mL)助其溶解。室溫下，於均質混合物中一次添加五氯化磷(0.092 g，0.442mmol)。反應混合物最後再變得均質(約<10分鐘)，約30分鐘後，LC-MS分析指示起始物質完全耗盡並形成所需產物。以EtOAc及10% Na2CO3水溶液(2.8mL)稀釋反應混合物。開始冒泡後，追加攪拌混合物5至10分鐘，其水層以EtOAc(3 x)萃取。合併之有機萃取物以水、鹽液洗滌，以Na2SO4乾燥，濃縮得到黃色固體。此固體以矽石塞過濾及以30% EtOAc：70%己烷類溶洗。製得呈米白色固體之產物6,8-二氯-1-甲基螺[苯并[e]異唑并[5,4-c]吖呯-4,1'-環丙烷](61.8mg，0.211mmol，產率92%)。LC/MS m/z 293[M+H]+。
8-氯-6-(4-氟苯基)-1-甲基螺[苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯-4,1'-環丙烷](化合物250)
於6,8-二氯-1-甲基螺[苯并[e]異唑并[5,4-c]吖呯-4,1'-環丙烷](61.9mg，0.211mmol)之甲苯(22mL)溶液中，添加4-氟苯基硼酸(37mg，0.264mmol)與Pd(Ph3P)4(11.22 mg，9.71μmol)。將此反應抽真空並以N2(g)(3x)吹掃，隨後添加Na2CO3水溶液(211μl，0.422mmol，2 M)。加熱反應至82℃ 15分鐘，此時LC-MS分析指示完全轉化為所需產物。冷卻反應混合物至室溫，以水稀釋。水層以EtOAc(3x)萃取，合併之有機萃取物以Na2SO4乾燥，真空濃縮。此粗產物於Biotage系統上進行純化(5% EtOAc：95%己烷類至10% EtOAc：90%己烷類)。製得呈白色結晶之產物8-氯-6-(4-氟苯基)-1-甲基螺[苯并[e]異唑并[5,4-c]吖呯-4,1'-環丙烷](62mg，0.176mmol，產率83%)。LC/MS m/z353[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.81-7.77(m,1H),7.75-7.71(m,1H),7.45-7.38(m,2H),7.19-7.26(m,3H),2.52(s,3H),1.29(s,4H)。
5-(6-(4-氟苯基)-1-甲基螺[苯并[c]異 唑并[4,5-e]吖呯-4,1'-環丙烷]-8-基)吡啶-2-胺(化合物251)
於含有8-氯-6-(4-氟苯基)-1-甲基螺[苯并[e]異唑并[5,4-c]吖呯-4,1'-環丙烷](57mg,0.162mmol)之25mL圓底燒瓶中，添加Pd2(dba)3(9.1mg，9.94 μmol)、四氟硼酸三-第三丁鏻(6.5mg，0.022mmol)、磷酸鉀(77mg，0.363mmol)、與5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷-2-基)吡啶-2-胺(56mg，0.254mmol)。將此燒瓶抽真空並以N2(g)(3x)吹掃，隨後添加1,4-二烷(1mL)與水(0.05mL)。將此燒瓶抽真空並以N2(g)(3x)吹掃，加熱反應混合物至100℃。3小時後，利用LC-MS分析觀察到約50%起始物質轉化。冷卻反應混合物至室溫，引入追加之Pd2(dba)3(9.1mg,9.94 μmol)、四氟硼酸三-第三丁鏻(6.5mg，0.022mmol)、磷酸鉀(77mg，0.363mmol)、與5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷-2-基)吡啶-2-胺(56mg，0.254mmol)。接著再追加加熱混合物24小時。24小時後，LC-MS分析指示約80%轉化成所需產物。冷卻反應混合物，以矽藻土墊過濾。濾餅以EtOAc(3x)洗滌，濃縮濾液，得到暗褐色油。此油於Biotage系統上進行純化(25% EtOAc：75%己烷類至70% EtOAc：30%己烷類，接著70% EtOAc：30%己烷類等位溶洗)。濃縮產物，得到被2-胺基-吡啶污染之膠黏黃色固體。此固體以IPA(1mL)及Et2O(1mL)研製，過濾。以乙醚(1mL)洗滌固體，過濾。於沖洗中，胺基吡啶(黃色)被乾淨去除，單離出呈白色固體之產物5-(6-(4-氟苯基)-1-甲基螺[苯并[e]異唑并[5,4-c]吖呯-4,1'-環丙烷]-8-基)吡啶-2-胺(0.032g，0.078mmol，產率48.3%)。LC/MS m/z 411[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8.16(d,J=2.49 Hz,1H),7.86(dd,J=1.97,8.21 Hz,1H),7.79(s,1H),7.59(dd,J=2.60,8.62 Hz,1H),7.49-7.42(m,2H),7.37(d,J=1.87 Hz,1H),7.24-7.15(m,2H),6.49(dd,J=0.62,8.72 Hz,1H),6.14(s,2H),2.54(s,3H),1.28(d,J=6.02 Hz,4H)。
實施例42.　化合物265之合成 4-溴-N-甲氧-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
室溫下，攪拌4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(2.04g，10mmol)、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲脲鎓(3.21g，10mmol)、N,O-二甲羥胺(1.22g，20mmol)於N,N-二異丙乙胺(5mL)與N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之混合物12小時。真空濃縮該混合物，殘留物利用急驟層析法純化(以石油醚/乙酸乙酯=5:1溶洗)，得到呈無色油之標題產物(2.4 g，97%)。LC/MS m/z 247[M+H]+。
(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(4-氯苯基)甲酮
0℃，氮氣氛圍下，於化合物4-溴-N-甲氧-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(1.0g，4mmol)之無水四氫呋喃(20mL)溶液中，添加於四氫呋喃(1M)中之溴化(4-氯苯基)鎂(8mL)。所得混合物於室溫攪拌2小時。以氯化銨飽和溶液終止反應，添加二氯甲烷(100mL)，以無水硫酸鈉乾燥分離之有機層，真空濃縮。殘留物利用急驟層析法純化(以石油醚/乙酸乙酯=5:1溶洗)，得到呈白色固體之標題產物(1.0g，84%)。LC/MS m/z 298[M+H]+；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 8.10(d,J=9 Hz,2 H),7.53(s,1 H),7.43(d,J=9 Hz,2 H),3.99(s,3 H)。
乙酸(4-(3-(4-氯苯甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基異 唑-5-基)甲酯
於90℃，加熱(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(4-氯苯基)甲酮(0.5g，1.7mmol)、氯化[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(62mg，0.085mmol)、K2CO3(0.94g，6.8mmol)、乙酸(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷-2-基)異唑-5-基)甲酯(0.96g，3.4mmol)之水(2mL)與1,4-二烷(10mL)溶液，攪拌4小時。冷卻至室溫後，添加DCM(100mL)，分離諸層。以無水硫酸鈉乾燥分離之有機層，濃縮。殘留物利用急驟層析法純化(以石油醚/乙酸乙酯=5:1溶洗)，得到呈黃色油之標題產物(0.3g，47%)。LC/MS m/z 373[M+H]+。
(4-氯苯基)(4-(5-(羥甲基)-3-甲基異 唑-4-基)-1-甲基-1H-吡唑3-基)甲酮
於乙酸(4-(3-(4-氯苯甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基異唑-5-基)甲酯(0.3g，0.8mmol)之THF(10mL)溶液中，添加NaOH溶液(5mL，1N，於水中)。此混合物於55℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，添加DCM(50mL)，分離諸層。以無水硫酸鈉乾燥分離之有機層，濃縮，得到呈黃色油之標題產物(0.2g，產率75%)。LC/MS m/z 331[M+H]+；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 8.13(d,J=9 Hz,2 H),7.45(d,J=9 Hz,3 H),4.62(s,2 H),4.07(s,3 H),2.15(s,3 H)。
甲磺酸(4-(3-(4-氯苯甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基異 唑-5-基)甲酯
室溫下，於(4-氯苯基)(4-(5-(羥甲基)-3-甲基異唑-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮(0.05g，0.15mmol)之DCM(10mL)溶液中，添加三乙胺(0.1mL)與甲磺醯氯(0.05mL)。此混合物於室溫攪拌2小時。添加DCM(50mL)與飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)。合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到呈黃色油之標題產物(0.035 g，56%)。LC/MS m/z 409[M+H]+。
(4-(5-(疊氯甲基)-3-甲基異 唑-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(4-氯苯基)甲酮
加熱甲磺酸(4-(3-(4-氯苯甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基異唑-5-基)甲酯(35mg，0.09mmol)、疊氮化鈉(12mg，0.18mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物至80℃，攪拌10小時。冷卻至室溫後，濃縮該混合物，其殘留物利用急驟層析法純化(以石油醚/乙酸乙酯=1:3溶洗)，得到呈無色油之標題產物(30mg，94%)。LC/MS: m/z 356[M+H]+；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 8.16(d,J=9 Hz,2 H),7.50(s,1 H),7.46(d,J=9 Hz,2 H),4.37(s,2 H),4.09(s,3 H),2.19(s,3 H)。
6-(4-氯苯基)-1,8-二甲基-4,8-二氫異 唑并[5,4-c]吡唑并[4,3-e]吖呯(化合物265)
室溫下，於(4-(5-(疊氮甲基)-3-甲基異唑-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(4-氯苯基)甲酮(0.03g，0.08mmol)之無水THF(10mL)溶液中，添加三苯膦(32mg，0.12mmol)。此混合物攪拌於室溫12小時。濃縮混合物，殘留物利用急驟層析法純化[以(石油醚/乙酸乙酯=1:3)溶洗]，得到呈白色固體之標題化合物(15mg，產率60%)。LC/MS: m/z 312[M+H]+；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 7.62(d,J=9 Hz,3 H),7.36(d,J=9 Hz,2 H),4.87(s,2 H),4.08(s,3 H),2.45(s,3 H)。
實施例43.化合物209之合成 2-((6S)-2,3,9-三甲基-4-側氧基-5,6-二氫-4H-異 唑并[4,5-e]噻吩并[3,2-c]吖呯-6-基)丙酸(2R)-第三丁酯
於圓底燒瓶中，添加THF(50mL)與二異丙胺(1.29mL，9.10mmol)，隨後冷卻此溶液至0℃。於溶液中添加n-BuLi(3.62mL，8.69mmol)，0℃下，攪拌反應10分鐘，隨後冷卻至-78℃，添加根據實施例14製備，為中間物17之一形式之2-((6S)-2,3,9-三甲基-4-側氧基-5,6-二氫-4H-異唑并[4,5-e]噻吩并[3,2-c]吖呯-6-基)乙酸第三丁酯(1.5g，4.14mmol)。於-78℃攪拌此溶液1小時，隨後添加碘甲烷(0.285mL，4.55mmol)，使其回升至室溫隔夜。以NH4Cl飽和水溶液終止反應，然後以以水及鹽液稀釋。水層以EtOAc萃取，合併之有機層以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物利用Biotage(MTBE/己烷類)進行純化，得到標題產物(0.259g，0.688mmol)。
(2R)-2-((6S)-4-(4-氰苯基)-2,3,9-三甲基-6H-異 唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)丙醯胺(化合物209)
依一般程序H，L，以2-((6S)-2,3,9-三甲基-4-側氧基-5,6-二氫-4H-異唑并[4,5-e]噻吩并[3,2-c]吖呯-6-基)丙酸(2R)-第三丁酯合成此化合物，得到標題化合物(0.099 g，0.245mmol)。
實施例44.　本發明之附加化合物
於下文表13中提出利用上文揭示之各種反應圖式製造之本發明之附加化合物，包括彼等之合成法中所用最後步驟之確認。
表13.　本發明化之其他合物
實施例44.　化合物192至266之生物活性
下文表14中提出於BRD4 AlphaLisa結合分析(“Alphascreen”)(見實施例24)、cMyc RNA定量分析及細胞IL-6定量分析中，化合物192至266之活性。於表14中，n.t.=未測定，“+”代表0.50μM以下之值；“++”為介於0.50 μM與1 μM間之值；“+++”為大於1μM之值。
表14.　化合物192至266之活性
實施例44.　活體內抑制LPS誘發IL-6產生之實驗流程
此分析使用抵達動物設施時為6週齡，每隻重量18至20克之雌Balb/C小鼠。開始實驗之前，於動物設施中令小鼠適應5至7天。將小鼠隨機分為包括測試項目之數種劑量、及賦形劑與地塞米松對照組等實驗組別。研究開始(用藥)之前12小時，令小鼠禁食，惟自由飲水。依研究組別設計，於LPS刺激30分鐘之前，經口強飼對小鼠用藥。用藥間隔時間為每隻小鼠1分鐘。
LPS挑戰兩小時後，以CO2吸入法使動物麻醉，經由心臟穿刺，採取血液試樣至塗覆EDTA之管中，置於冰上。4℃下，於3000g離心15分鐘以分離血漿。經分離之血漿分成數等分(每等分50ul)，於-80℃貯存至分析血漿IL-6 ELISA及藥物量之前。亦自用藥30分鐘後(因此為LPS刺激時)之衛星組別採樣分析化合物濃度。
利用下述標準實驗流程進行ELISA，根據相較於賦形劑對照組之50%抑制計算ED50。結果提出於表15中。(”++”表示ED50小於10mg/kg；“+”表示ED50介於10與50mg/kg之間。
實施例45.　異種移植模式中之Myc RNA定量
使雌NOD SCID小鼠(Harlan)自皮下接種再懸浮於10% Matrigel中之Raji細胞(每隻小鼠3×106個細胞)。使腫瘤生長至達到200mm3至400mm3大小(以卡鉗測量)。以製備為2mg/mL羧甲基纖維素懸浮液之不同劑量之化合物經口(5mL/kg)治療小鼠。於治療後所示時間點獲取腫瘤。使用TRIzol抽取法單離RNA，經處理以供QuantiGene分析。根據相較於賦形劑對照組之50%抑制計算諸ED50。結果提出於表16中。(“++”表示ED50小於20mg/kg；“+”表示ED50介於20與50mg/kg之間。
上文中雖已敘述本發明之一些具體實施例，惟彼等基本實施例利用本發明之化合物及方法可加以改變而提供其他具體實施例為明顯可見之事。因此，可以察知的是，本發明之範圍擬受隨附之申請專利範圍而非經由實施例所代表之彼等特定具體實例所界定。
本申請案全文中引用之所有參考資料(包括參考文獻、已授權專利案、已公告之專利申請案、及審理中之專利申請案)之內容全部併入本文以資參考。除非另行界定，否則本文所用之所有技術及科學術語均與一般熟習此項技藝通常已知之意義一致。

Claims (15)

  1. 一種下述結構式所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中，R5a係選自氫、鹵基或烷氧基；R5b係選自氫、鹵基或烷基；RC係選自苯基、雜芳基或飽和雜環基，其中RC所示基團視需要經以獨立選自鹵基、-CN、烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵烷基及胺甲醯基之1至2個取代基取代；以及R’係選自氫、烷基或烷氧基烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R5a係選自氫、氯基或甲氧基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R5b係選自氫、氯基或甲基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R5a及R5b係同時為氫。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，RC係選自4-氯苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、吡啶-4-基、4-三氟甲基苯基、5-氯吡啶-2-基、4-胺甲醯基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-甲基-4-氯苯基或嗎啉-4-基。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R’係選自氫、乙基或2-甲氧基乙基。
  7. 一種下述結構式所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽，
  8. 一種下述結構式所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽，
  9. 一種下述結構式所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽，
  10. 一種醫藥組成物，係包含：i)申請專利範圍第1至9項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽；以及ii)醫藥可接受佐劑、載劑或賦形劑。
  11. 一種申請專利範圍第1至9項中任一項所述化合物或其 醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療選自增生性病症、發炎性病症、敗血症、自體免疫疾病或病毒感染之病症之藥物。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之用途，其中，該病症為增生性病症。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之用途，其中，該病症為癌症。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中，該癌症為腺癌、成人T細胞白血病/淋巴瘤、膀胱癌、胚細胞瘤、骨癌、乳癌、腦癌、惡性腫瘤、髓樣肉瘤、子宮頸癌、結直腸癌、食道癌、胃腸癌、多形性神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、膽囊癌、胃(gastric)癌、頭頸癌、霍奇金氏(Hodgkin’s)淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、腸癌、腎癌、喉(laryngeal)癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、中皮瘤、多發性骨髓瘤、眼癌、視神經腫瘤、口腔癌、卵巢癌、腦下垂體瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、前列腺癌、胰臟癌、咽癌、腎細胞癌、直腸癌、肉瘤、皮膚癌、脊髓腫瘤、小腸癌、胃(stomach)癌、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、甲狀腺癌、喉(throat)癌、泌尿生殖癌、尿路上皮癌、子宮癌、陰道癌、威爾姆氏(Wilms)腫瘤、急性骨髓性白血病或伯奇氏(Burkitt)淋巴瘤。
  15. 如申請專利範圍第11項所述之用途，其中，該病症為敗血症、類風濕性關節炎、大腸急躁症或牛皮癬。
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