TWI443102B - 苯并哌喃及苯并氧呯ｐｉ３ｋ抑制劑化合物及其使用方法 - Google Patents

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Description

苯并哌喃及苯并氧呯PI3K抑制劑化合物及其使用方法
一般而言，本發明係關於具有抗癌活性之化合物，且更明確言之，為會抑制PI3激酶活性之化合物。本發明亦關於使用此等化合物供活體外、原位及活體內診斷或治療哺乳動物細胞或有關聯病理學症狀之方法。
依37 CFR§1.53(b)提出申請之此非臨時申請案，係依35 USC§119(e)主張2008年3月31日提出申請之美國專利臨時申請案序號61/040,827與2008年10月2日提出申請之美國專利臨時申請案序號61/102,220之權益，其每一件均以全文併於本文供參考。
磷脂醯肌醇(後文縮寫成"PI")為已在細胞膜中發現之多種磷脂之一。於近年來，已明瞭PI係在胞內訊息轉導上扮演一項重要角色。細胞經由3'-磷醯基化肌醇磷脂發出訊息，已牽連多種細胞過程，例如惡性轉變、生長因子發出訊息、發炎及免疫(Rameh等人(1999)J. Biol Chem,274：8347-8350)。此酵素係負責產生此等磷醯基化發出訊息產物，磷脂醯肌醇3-激酶(亦被稱為PI 3-激酶或PI3K)，係於最初被確認為與病毒腫瘤蛋白質及生長因子受體酪胺酸激酶有關聯之活性，其會使磷脂醯肌醇(PI)及其磷醯基化之衍生物在肌醇環之3'-羥基上磷醯基化(Panayotou等人(1992)Trends Cell Biol 2：358-60)。
肌醇磷脂3-激酶(PI3K)為脂質激酶，其會使脂質在肌醇環之3-羥基殘基上磷醯基化(Whitman等人(1988)Nature,332：664)。藉由PI3-激酶產生之3-磷醯基化磷脂(PIP3)係充作第二信使，使激酶添補脂質結合功能部位(包括多克激素(plekstrin)同系性(PH)區域)，譬如Akt與肌醇磷脂依賴性激酶-1(PDK1)。Akt結合至細胞膜PIP3會造成Akt移位至漿膜，致使Akt與PDK1接觸，其係負責活化Akt。腫瘤壓抑劑磷酸酶PTEN，會使PIP3脫磷醯基化，因此係充作Akt活化作用之負調節劑。PI3-激酶Akt與PDK1在許多細胞過程之調節上係為重要的，包括細胞循環調節、增生、存活、細胞凋零及能動性，且係為疾病分子機制之顯著成份，譬如癌症、糖尿病及免疫發炎(Vivanco等人(2002)Nature Rev. Cancer 2：489；Phillips等人(1998)Cancer 83：41)。
在癌症中之主要PI3-激酶異構重組物為種類I PI3-激酶，p110α(US 5824492；US 5846824；US 6274327)。其他異構重組物係牽連心血管與免疫炎性疾病(Workman P(2004)Biochem Soc Trans 32：393-396；Patel等人(2004)美國癌症研究協會會刊(摘要LB-247)第95屆年會,3月27-31日,Orlando,Florida,USA；Ahmadi K及Waterfield MD(2004)生物化學百科全書(Lennarz W J,Lane MD編著)Elsevier/Academic出版社)。
PI3激酶/Akt/PTEN途徑係為癌症藥物發展之吸引人標的，因為預期此種藥劑會抑制增生、使細胞凋零之阻遏逆轉及克服癌細胞中對細胞毒劑之抗藥性。PI3激酶抑制劑已經報告(Yaguchi等人(2006)Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98(8)：545-556；US 7173029；US 7037915；US 6608056；US 6608053；US 6838457；US 6770641；US 6653320；US 6403588；US 6703414；WO 97/15658；WO 2006/046031；WO 2006/046035；WO 2006/046040；WO 2007/042806；WO 2007/042810；WO 2004/017950；US 2004/092561；WO 2004/007491；WO 2004/006916；WO 2003/037886；US 2003/149074；WO 2003/035618；WO 2003/034997；US 2003/158212；EP 1417976；US 2004/053946；JP 2001247477；JP 08175990；JP 08176070)，包括p110α結合活性(US 2008/0207611；US 2008/0039459；US 2008/0076768；WO 2008/073785；WO 2008/070740)。
一般而言，本發明係關於式I苯并氧呯化合物，其具有抗癌活性，且更明確言之，係具有PI3激酶抑制活性。某些過高增生病症之特徵為PI3激酶功能之調制，例如蛋白質之突變或過度表現。因此，本發明化合物可用於治療過高增生病症，譬如癌症。該化合物可在哺乳動物中抑制腫瘤生長，且可用於治療人類癌症病患。
本發明亦關於使用式I苯并氧呯化合物供活體外、原位及活體內診斷或治療哺乳動物細胞、生物體或有關聯病理學症狀之方法。
式I化合物包括：
及其立體異構物、幾何異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽。不同取代基均如本文定義。
本發明之另一方面係提供一種醫藥組合物，其包含式I苯并氧呯化合物，及藥學上可接受之載劑。此醫藥組合物可進一步包含一或多種其他治療劑。
本發明之另一方面係提供抑制PI3激酶活性之方法，其包括使PI3激酶與有效抑制量之式I化合物接觸。
本發明之另一方面係提供預防或治療藉由PI3激酶所調制之過高增生疾病或病症之方法，其包括對需要此種治療之哺乳動物投予有效量之式I化合物。此種過高增生疾病或病症之實例包括但不限於癌症。
本發明之另一方面係提供預防或治療過高增生病症之方法，其包括對需要此種治療之哺乳動物投予有效量之式I化合物，單獨或併用一或多種具有抗過高增生性質之其他化合物。
於進一步方面，本發明係提供一種在哺乳動物中使用本發明化合物以治療藉由PI3激酶所調制之過高增生疾病或症狀之方法。
本發明之另一方面為在哺乳動物中使用本發明化合物以治療藉由PI3激酶所調制之癌症。
本發明之另一方面係包括套件，其包含式I化合物，容器，及視情況選用之指示治療之包裝插圖或標籤。
本發明之另一方面係包括式I化合物之製備方法、分離方法及純化方法。
本發明之另一方面係包括可用於製備式I化合物之新穎中間物。
本發明亦關於使用式II苯并哌喃與苯并氧呯化合物供活體外、原位及活體內診斷或治療哺乳動物細胞、生物體或有關聯病理學症狀之方法。
式II化合物包括：
及其立體異構物、幾何異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽。不同取代基均如本文定義。
本發明之另一方面係提供一種醫藥組合物，其包含式II苯并氧呯化合物，及藥學上可接受之載劑。此醫藥組合物可進一步包含一或多種其他治療劑。
本發明之另一方面係提供抑制PI3激酶活性之方法，其包括使PI3激酶與有效抑制量之式II化合物接觸。
本發明之另一方面係提供預防或治療藉由PI3激酶所調制之過高增生疾病或病症之方法，其包括對需要此種治療之哺乳動物投予有效量之式II化合物。此種過高增生疾病或病症之實例包括但不限於癌症。
本發明之另一方面係提供預防或治療過高增生病症之方法，其包括對需要此種治療之哺乳動物投予有效量之式II化合物，單獨或併用一或多種具有抗過高增生性質之其他化合物。
本發明之另一方面係包括式II化合物之製備方法、分離方法及純化方法。
本發明之另一方面係包括可用於製備式II化合物之新穎中間物。
本發明之其他優點與新穎特徵，將部份敘述於下文說明中，而部份將為熟諳此藝者在檢視下述本專利說明書後明瞭，或可藉由本發明之實施而學習。本發明之優點可利用特別在隨文所附請求項中所指出之手段、組合、組合物及方法實現與達成。
列舉具體實施例之詳細說明
現在詳細參考本發明之某些具體實施例，其實例係說明於所伴隨之結構與化學式中。雖然本發明將搭配所列舉之具體實施例加以描述，但應明瞭的是，其並非意欲將本發明限制於此等具體實施例。反之，本發明係意欲涵蓋所有替代方式、修正及等效事物，其可被包含在如藉由請求項所界定之本發明範圍內。熟諳此藝者將明瞭許多類似或相當於本文中所述之方法與物質，其可用於本發明之實施。本發明絕非受限於所述之方法與物質。在一或多項所併入之文獻、專利及類似資料與本申請案不同或矛盾之情況中，包括但不限於所定義之術語、術語使用法、所述之技術或其類似情況，本申請案將加以控制。
定義
於本文中使用之"烷基"一詞，係指一至十二個碳原子(C1 -C12 )之飽和線性或分枝鏈單價烴基，其中烷基可視情況獨立被一或多個下文所述之取代基取代。於另一項具體實施例中，烷基為一至八個碳原子(C1 -C8 )或一至六個碳原子(C1 -C6 )。烷基之實例包括但不限於甲基(Me,-CH3 )、乙基(Et,-CH2 CH3 )、1-丙基(n-Pr,正-丙基,-CH2 CH2 CH3 )、2-丙基(i-Pr,異-丙基,-CH(CH3 )2 )、1-丁基(n-Bu,正-丁基,-CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-甲基-1-丙基(i-Bu,異-丁基、-CH2 CH(CH3 )2 )、2-丁基(s-Bu,第二-丁基,-CH(CH3 )CH2 CH3 )、2-甲基-2-丙基(t-Bu,第三-丁基,-C(CH3 )3 )、1-戊基(正-戊基,-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 )、3-戊基(-CH(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3 )CH(CH3 )2 )、3-甲基-1-丁基(-CH2 CH2 CH(CH3 )2 )、2-甲基-1-丁基(-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 )、1-己基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-己基(-CH(CH3 )CH2 CH2 -CH2 CH3 )、3-己基(-CH(CH2 CH3 )(CH2 CH2 CH3 ))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3 )2 CH2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 )、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 )、3-甲基-3-戊基(-C(CH3 )(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2 )、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH(CH3 )2 )、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3 )C(CH3 )3 、1-庚基、1-辛基等。
於本文中使用之"伸烷基"一詞，係指一至十二個碳原子(C1 -C12 )之飽和線性或分枝鏈二價烴基，其中伸烷基可視情況獨立被一或多個下文所述之取代基取代。於另一項具體實施例中，伸烷基為一至八個碳原子(C1 -C8 )或一至六個碳原子(C1 -C6 )。伸烷基之實例包括但不限於亞甲基(-CH2 -)、伸乙基(-CH2 CH2 -)、伸丙基(-CH2 CH2 CH2 -)等。
"烯基"一詞係指二至八個碳原子(C2 -C8 )之線性或分枝鏈單價烴基，具有至少一個不飽和位置，意即碳-碳sp2 雙鍵，其中烯基可視情況獨立被一或多個本文中所述之取代基取代，且包括具有"順式"與"反式"取向，或者，"E"與"Z"取向之基團。實例包括但不限於乙烯基(ethylenyl)或乙烯基(vinyl)(-CH=CH2 )、烯丙基(-CH2 CH=CH2 )等。
"伸烯基"一詞係指二至八個碳原子(C2 -C8 )之線性或分枝鏈二價烴基，具有至少一個不飽和位置，意即碳-碳sp2 雙鍵，其中烯基可視情況經取代，且包括具有"順式"與"反式"取向，或者，"E"與"Z"取向之基團。實例包括但不限於伸乙烯基(ethylenylene)或伸乙烯基(vinylene)(-CH=CH-)、烯丙基(-CH2 CH=CH-)等。
"炔基"一詞係指二至八個碳原子(C2 -C8 )之線性或分枝狀單價烴基，具有至少一個不飽和位置，意即碳-碳sp參鍵，其中炔基可視情況獨立被一或多個本文中所述之取代基取代。實例包括但不限於乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(炔丙基，-CH2 C≡CH)等。
"伸炔基"一詞係指二至八個碳原子(C2 -C8 )之線性或分枝狀二價烴基，具有至少一個不飽和位置，意即碳-碳sp參鍵，其中炔基可為視情況選用。實例包括但不限於伸乙炔基(-C≡C-)、伸丙炔基(伸炔丙基，-CH2 C≡C-)等。
"碳環"、"碳環基"、"碳環族環"及"環烷基"術語係指單價非芳族、飽和或部份不飽和環，具有3至12個碳原子(C3 -C12 )作為單環，或7至12個碳原子作為二環。具有7至12個原子之二環狀碳環，可經排列為例如二環并[4,5],[5,5],[5,6]或[6,6]系統，而具有9或10個環原子之二環狀碳環，可經排列為二環并[5,6]或[6,6]系統，或為橋接系統，譬如二環并[2.2.1]庚烷、二環并[2.2.2]辛烷及二環并[3.2.2]壬烷。單環狀碳環之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一基、環十二基等。
"芳基"係意謂6-20個碳原子(C6 -C20 )之單價芳族烴基，藉由從母體芳族環系統之單一碳原子移除一個氫原子所衍生。一些芳基係在舉例之結構中以"Ar"表示。芳基包括二環基團，包含經稠合至飽和、部份不飽和環或芳族碳環狀環之芳族環。典型芳基包括但不限於衍生自苯(苯基)、經取代苯、萘、蒽、聯苯基、茚基、氫茚基、1,2-二氫萘、1,2,3,4-四氫萘基等之基團。芳基係視情況獨立被一或多個本文中所述之取代基取代。
"伸芳基"係意謂6-20個碳原子(C6 -C20 )之二價芳族烴基，藉由從母體芳族環系統之兩個碳原子移除兩個氫原子所衍生。一些伸芳基係在舉例之結構中以"Ar"表示。伸芳基包括雙環狀基團，包含經稠合至飽和、部份不飽和環或芳族碳環狀環之芳族環。典型伸芳基包括但不限於衍生自苯(伸苯基)、經取代苯、萘、蒽、伸聯苯基、伸茚基、伸氫茚基、1,2-二氫萘、1,2,3,4-四氫萘基等之基團。伸芳基係視情況經取代。
"雜環"、"雜環基"及"雜環族環"術語可於本文中交換使用，且係指3至約20個環原子之飽和或部份不飽和(意即在環內具有一或多個雙及/或參鍵)碳環族基團，其中至少一個環原子為雜原子，選自氮、氧、磷及硫，其餘環原子為C，其中一或多個環原子係視情況獨立被一或多個下文所述之取代基取代。雜環可為單環，具有3至7個環員(2至6個碳原子，與1至4個雜原子，選自N、O、P及S)，或二環，具有7至10個環員(4至9個碳原子，與1至6個雜原子，選自N、O、P及S)，例如：二環并[4,5],[5,5],[5,6]或[6,6]系統。雜環類係被描述於Papuette,Leo A.；"現代雜環化學原理"(W.A. Benjamin,New York,1968)，特別是第1,3,4,6,7及9章；"雜環族化合物化學，一系列專題論文"(John Wiley & Sons,New York,1950至目前)，特別是第13,14,16,19及28卷；及J. Am. Chem. Soc. (1960)82：5566中。"雜環基"亦包括其中雜環基團係與飽和、部份不飽和環或芳族碳環狀或雜環狀環稠合之基團。雜環之實例包括但不限於四氫吡咯基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、六氫吡啶基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、硫氧陸圜基、六氫吡基、高六氫吡基、一氮四圜基、環氧丙烷基、環硫丙烷基、高六氫吡啶基、氧七圜基、硫七圜基、氧氮七圜烯基、二氮七圜烯基、硫氮七圜烯基、2-二氫吡咯基、3-二氫吡咯基、二氫吲哚基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二氧陸圜基、1,3-二氧伍圜基、二氫吡唑基、二硫陸圜基、二硫伍圜基、二氫哌喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、四氫吡唑基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、3-氮二環并[3.1.0]己烷基、3-氮二環并[4.1.0]庚烷基、氮二環并[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基喹基及N-吡啶基脲類。螺部份基團亦被包含在此定義之範圍內。雜環族基團之實例，其中2個環碳原子被酮基(=O)部份基團取代，係為嘧啶酮基與1,1-二酮基-硫代嗎福啉基。此處之雜環基團係視情況獨立被一或多個本文中所述之取代基取代。
"雜芳基"一詞係指5-,6-或7-員環之單價芳族基團，且包括5-20個原子之稠合環系統(其中至少一個為芳族)，含有一或多個雜原子，獨立選自氮、氧及硫。雜芳基之實例為吡啶基(包括例如2-羥基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羥基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異唑基、噻唑基、二唑基、唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、啈啉基、吲唑基、吲基、呔基、嗒基、三基、異吲哚基、喋啶基、摽呤基、二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并硫苯基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、啶基及呋喃并吡啶基。雜芳基係視情況獨立被一或多個本文中所述之取代基取代。
雜環或雜芳基可經碳(碳-連結)或氮(氮-連結)結合，在其可行之處。作為實例而非限制，碳結合之雜環或雜芳基係結合在吡啶之位置2,3,4,5或6處，嗒之位置3,4,5或6處，嘧啶之位置2,4,5或6處，吡之位置2,3,5或6處，呋喃、四氫呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯之位置2,3,4或5處，唑、咪唑或噻唑之位置2,4或5處，異唑、吡唑或異噻唑之位置3,4或5處，氮丙啶之位置2或3處，一氮四圜之位置2,3或4處，喹啉之位置2,3,4,5,6,7或8處，或異喹啉之位置1,3,4,5,6,7或8處。
作為實例而非限制，氮結合之雜環或雜芳基係結合在氮丙啶、一氮四圜、吡咯、四氫吡咯、2-二氫吡咯、3-二氫吡咯、咪唑、四氫咪唑、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、二氫吡唑、2-二氫吡唑、3-二氫吡唑、六氫吡啶、六氫吡、吲哚、二氫吲哚、1H-吲唑之位置1處，異吲哚3異吲哚啉之位置2處，嗎福啉之位置4處，及咔唑或β-咔啉之位置9處。
"治療"與"治療作業"術語係指治療處理與預防或預防措施，其中目的係為預防或減緩(減輕)不期望之生理學改變或病症，譬如癌症之發展或擴散。對本發明之目的而言，有利或所要之臨床結果包括但不限於病徵之減輕，疾病程度之縮小，疾病之被安定化(意即不會惡化)狀態，疾病進展之延遲或減緩，疾病狀態之改善或舒減，及緩解(無論是部份或全部)，無論是可測得或不可測得。"治療作業"亦可意謂當與若未接受治療之預期存活期比較時，延長存活期。需要治療者包括已經具有症狀或病症者，以及易患有症狀或病症者，或其中症狀或病症係欲被預防者。
"治療上有效量"之措辭係意謂本發明化合物之量，其係(i)治療或預防特定疾病、症狀或病症，(ii)減弱、改善或消除特定疾病、症狀或病症之一或多種病徵，或(iii)預防或延遲本文中所述特定疾病、症狀或病症之一或多種病徵之展開。在癌症之情況中，治療上有效量之藥物可降低癌細胞之數目；降低腫瘤大小；抑制(意即減緩達某種程度，且較佳為阻止)癌細胞浸潤至末梢器官中；抑制(意即減緩達某種程度，且較佳為阻止)腫瘤轉移；抑制腫瘤生長達某種程度；及/或舒解伴隨著癌症之一或多種病徵達某種程度。就藥物可預防生長及/或殺死現存癌細胞之程度而論，其可為細胞抑制及/或細胞毒性。對癌症療法而言，功效可例如藉由評估達到疾病進展之時間(TTP)及/或測定回應速率(RR)而進行度量。
"癌症"術語係指或描述哺乳動物中之生理學症狀，其典型上特徵為未經調節之細胞生長。"腫瘤"包含一或多種癌細胞。癌症之實例包括但不限於癌瘤、淋巴瘤、胚細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴樣惡性病症。此種癌症之更特定實例包括鱗狀細胞癌(例如上皮鱗狀細胞癌)，肺癌，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌("NSCLC")、肺臟之腺癌及肺臟之鱗狀癌瘤，腹膜之癌症，肝細胞癌，胃部或胃癌，包括胃腸癌，胰癌、神經膠質母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞瘤、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜或子宮癌瘤、唾液腺癌瘤、腎臟或腎癌、前列腺癌、女陰癌、甲狀腺癌、肝癌瘤、肛門癌瘤、陰莖癌瘤，以及頭部與頸部癌。
"化學治療劑"為可用於治療癌症之化合物，而不管作用機制為何。化學治療劑之種類包括但不限於：烷基化劑、抗代謝物、紡錘體毒性植物鹼、細胞毒性/抗腫瘤抗生素、拓樸異構酶抑制劑、抗體、光敏化劑及激酶抑制劑。化學治療劑包括使用於"標的療法"與習用化學療法中之化合物。化學治療劑之實例包括：婀羅提尼伯(erlotinib)(,Genentech/OSI Pharm.)、多謝他索(docetaxel)(,Sanofi-Aventis)、5-FU(氟尿嘧啶、5-氟尿嘧啶，CAS編號51-21-8)、真西塔賓(gemcitabine)(,Lilly)、PD-0325901(CAS編號391210-10-9，Pfizer)、順氯胺鉑(順式-二胺，二氯鉑(II)，CAS編號15663-27-1)、碳氯胺鉑(CAS編號41575-944)、培克里他索(paclitaxel)(,Bristol-Myers Squibb腫瘤學,Princeton,N.J.)、搓史圖諸馬伯(trastuzumab)(,Genentech)、天莫洛醯胺(temozolomide)(4-甲基-5-酮基-2,3,4,6,8-五氮雙環并[4.3.0]壬-2,7,9-三烯-9-羧醯胺，CAS編號85622-93-1，、，Schering Plough)、他摩西吩(tamoxifen)((Z)-2-[4-(1,2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺、、、)及多克索紅菌素()、Akti-1/2、HPPD及雷帕黴素。
化學治療劑之更多實例包括：草酸鉑(,Sanofi)、博替左米(bortezomib)(,Millennium Pharm.)、蘇坦特(sutent)(,SU11248,Pfizer)、列特羅唑(letrozole)(,Novartis)、愛馬汀尼伯(imatinib)甲烷磺酸鹽(,Novartis)、XL-518(Mek抑制劑，Exelixis，WO 2007/044515)、ARRY-886(Mek抑制劑，AZD6244,Array BioPharma,Astra Zeneca)、SF-1126(PI3K抑制劑,Semafore醫藥)、BEZ-235(PI3K抑制劑,Novartis)、XL-147(PI3K抑制劑，Exelixis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、弗爾威斯傳(fulvestrant)(,AstraZeneca)、甲醯四氫葉酸(醛葉酸)、雷帕黴素(喜洛利莫斯(sirolimus),,Wyeth)、拉巴提尼伯(lapatinib)(,GSK572016,Glaxo Smith Kline)、洛那法尼伯(lonafarnib)(SARASARTM ,SCH 66336,Schering Plough)、索拉非尼伯(sorafenib)(,BAY43-9006,Bayer Labs)、吉非汀尼伯(gefitinib)(,AstraZeneca)、伊利諾提肯(irinotecan)(,CPT-11,Pfizer)、替皮法尼伯(tipifarnib)(ZARNESTRATM ,Johnson & Johnson)、ABRAXANETM (不含克雷莫弗(Cremophor))、培克里他索(paclitaxel)之白蛋白設計之毫微粒子配方(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,II)、凡地塔尼伯(vandetanib)(rINN,ZD6474,,AstraZeneca)、氯安布西(chloranmbucil)、AG1478、AG1571(SU 5271；Sugen)、天喜羅利莫斯(temsirolimus)(,Wyeth)、巴左巴尼伯(pazopanib)(GlaxoSmithKline)、肯弗醯胺(canfosfamide)(,Telik)、噻替哌(thiotepa)與環磷醯胺(、)；烷基磺酸鹽,譬如白血福恩(busulfan)、因普洛硫烷(improsulfan)及哌醯硫烷；氮丙啶類,譬如苯并多巴、卡巴醌(carboquone)、美圖瑞多巴(meturedopa)及脲多巴(uredopa)；一氮參圜與甲基三聚氰胺類,包括阿催塔胺(altretamine)、三乙烯三聚氰胺、三乙烯磷醯胺、三乙烯硫基磷醯胺及三甲基三聚氰胺；聚乙醯(尤其是布拉塔辛(bullatacin)與布拉塔辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(包括合成類似物拓波提肯(topotecan))；布里歐制菌素；可里制菌素；CC-1065(包括其阿多傑利辛(adozelesin)、卡皆列辛(carzelesin)及必皆列辛(bizelesin)合成類似物)；隱藻素(特別是隱藻素1與隱藻素8)；多拉制菌素；都卡黴素(duocarmycin)(包括合成類似物，KW-2189與CB1-TM1)；約魯色洛賓(eleutherobin)；汎拉提制菌素(pancratistatin)；沙可迪克叮(sarcodictyin)；史豐吉制菌素(spongistatin)；氮芥類，譬如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥、氯基磷醯胺、雌氮芥(estramustine)、依發斯醯胺(ifosfamide)、氮芥、氮芥氧化物鹽酸鹽、苯丙胺酸氮芥、諾維必清(novembichin)、膽固醇苯乙酸氮芥、潑尼氮芥(prednimustine)、氯乙環磷醯胺、尿嘧啶芥；亞硝基脲類，譬如亞硝基脲氮芥、吡葡亞硝脲、弗提氮芥(fotemustine)、環己亞硝脲、尼氮芥(nimustine)及蘭尼氮芥(ranimnustine)；抗生素，譬如烯二炔抗生素(例如鈣血黴素(calicheamicin)、鈣血黴素(calicheamicin)γ1I、鈣血黴素(calicheamicin)ωI1(Angew Chem. Intl. Ed. Engl.(1994)33：183-186)；代內黴素(dynemicin)、代內黴素(dynemicin)A；雙膦酸鹽，譬如可若宗酸鹽(clodronate)；伊斯伯拉黴素(esperamicin)；以及新制癌菌素發色團與相關色素蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿可拉辛黴素(aclacinomysin)、放線菌素、歐昨黴素(authramycin)、氮絲胺酸、博來黴素、卡提諾黴素(cactinomycin)、卡拉必素(carabicin)、洋紅黴素、嗜癌素、色黴素、達克汀黴素、道諾紅菌素、迭托紅菌素(detorubicin)、6-重氮基-5-酮基-L-正白胺酸、嗎福啉基-多克索紅菌素、氰基嗎福啉基-多克索紅菌素、2-二氫吡咯并-多克索紅菌素及去氧多克索紅菌素)、表紅菌素、約索紅菌素(esorubicin)、依達紅菌素、內莫紅菌素(nemorubicin)、馬些諾黴素(marcellomycin)、絲裂黴素譬如絲裂黴素C、黴菌酚酸、諾加拉黴素、橄欖黴素、佩普羅黴素(peplomycin)、甲基絲裂黴素、嘌呤黴素、奎拉黴素(quelamycin)、洛多紅菌素(rodorubicin)、鏈黑菌素、鏈黴亞硝基素、殺結核菌素、由苄尼梅斯(ubenimex)、吉諾制菌素、唑紅菌素(zorubicin)；抗新陳代謝劑，譬如胺甲喋呤與5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，譬如丹諾喋呤(denopterin)、胺甲喋呤、喋醯喋呤、胺三甲喋呤(trimetrexate)；嘌呤類似物，譬如弗達拉賓(fludarabine)、6-巰基嘌呤、噻米普林(thiamiprine)、硫基鳥嘌呤；嘧啶類似物，譬如安西塔賓(ancitabine)、氮西替定(azacitidine)、6-氮嘧啶核苷、卡莫呋(carmofur)、阿糖胞苷、二去氧嘧啶核苷、多西弗利叮(doxifluridine)、恩諾西塔賓(enocitabine)、5-氟脫氧尿苷；雄激素，譬如二甲睪酮、卓莫史坦酮(dromostanolone)丙酸鹽、表提歐史坦醇(epitiostanol)、美提歐史坦(mepitiostane)、睪丸內脂；抗-腎上體，譬如胺基導眠能(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、三洛斯坦(trilostane)；葉酸補充物，譬如弗若林(frolinic)酸；醋葡內酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷；胺基乙醯丙酸；恩尼魯拉西(eniluracil)；阿姆薩素(amsacrine)；貝斯他布西(bestrabucil)；雙安催(bisantrene)；約達催薩(edatraxate)；迪發弗胺(defofamine)；秋水仙胺；迪阿濟醌(diaziquone)；也佛尼辛(elfornithine)；耶律普寧(elliptinium)醋酸鹽；艾波希酮(epothilone)；乙環氧啶；硝酸鎵；羥基；香菇糖；洛尼丹寧(lonidainine)；美坦習諾(maytansinoid)，譬如美坦生(maytansine)與安沙米托辛(ansamitocins)；絲裂胍腙(mitoguazone)；絲裂黃酮(mitoxantrone)；莫比坦莫(mopidanmol)；尼爪俄林(nitraerine)；戊托制菌素(pentostatin)；酚那美特(phenamet)；皮拉紅菌素(pirarubicin)；洛索山酮(losoxantrone)；鬼臼素酸；2-乙基醯肼；甲基苄肼；多醣複合物(JHS天然產物,Eugene,OR)；丙亞胺(razoxane)；利坐素(rhizoxin)；西坐非蘭(sizofiran)；螺鍺；細交鍵孢菌酮酸；三環偶氮酮(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；單端孢素(尤其是T-2毒素、維拉苦林(verracurin)A、杆孢菌素A及安瓜定(anguidine))；胺基甲酸酯；長春花素；氮烯咪胺；甘露醇氮芥；米托布朗妥(mitobronitol)；絲裂乳酸萘酚(mitolactol)；雙溴丙基哌；加西托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷("Ara-C")；環磷醯胺；噻替哌(thiotepa)；6-硫基鳥嘌呤；巰基嘌呤；胺甲喋呤；鉑類似物，譬如順氯胺鉑與碳氯胺鉑；長春花鹼；衣托糖苷(etoposide)(VP-16)；依發斯醯胺(ifosfamide)；絲裂黃酮(mitoxantrone)；長春新鹼；威諾賓(vinorelbine)()；諾凡從(novantrone)；天尼苷(teniposide)；伊達催克沙特(edatrexate)；道諾黴素；胺基喋呤；卡配西塔賓(capecitabine)(,Roche)；愛邦宗酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓樸異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視色素，譬如視黃酸；及任何上述之藥學上可接受鹽、酸及衍生物。
亦被包含在"化學治療劑"之定義中者，係為：(i)抗激素劑，其係用以調節或抑制激素對腫瘤之作用，譬如抗雌激素劑與選擇性雌激素受體調制劑(SERM)，包括例如他摩西吩(tamoxifen)(包括；他摩西吩(tamoxifen)檸檬酸鹽)、瑞洛西吩(raloxifene)、卓洛西吩(droloxifene)、4-羥基他摩西吩、三氧西吩(trioxifene)、凱歐西吩(keoxifene)、LY117018、翁那普利史東(onapristone)及(托瑞米吩(toremifine)檸檬酸鹽)；(ii)芳香酶抑制劑，其係抑制會調節腎上腺中之雌激素生產之酵素芳香酶，例如4(5)-咪唑、胺基導眠能(aminoglutethimide)、(甲地孕酮醋酸鹽)、(約克美斯烷(exemestane)；Pfizer)、弗美斯烷(formestan)、發德羅唑(fadrozole)、(波羅唑(vorozole))、(列特羅唑(letrozole)；Novartis)及(安那史唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄性激素劑，譬如弗如醯胺(flutamide)、尼如醯胺(nilutamide)、二卡如醯胺(bicalutamide)、留普內酯(leuprolide)及郭捨瑞林(goserelin)；以及卓沙西塔賓(troxacitabine)(1,3-二氧伍圜核苷胞嘧啶類似物)；(iv)蛋白質激酶抑制劑，譬如MEK抑制劑(WO 2007/044515)；(v)脂質激酶抑制劑；(vi)反有意義寡核苷酸，特別是在牽連迷行細胞增生之發出訊息途徑中抑制基因之表現者，例如PRC-α、Raf及H-Ras，譬如歐利莫森(oblimersen)(,Genta公司)；(vii)核糖酵素，譬如VEGF表現抑制劑(例如)與HER2表現抑制劑；(viii)疫苗，譬如基因療法疫苗，例如、及；rIL-2；拓樸異構酶1抑制劑，譬如；rmRH；(ix)抗血管生成劑，譬如貝發西馬伯(bevacizumab)(,Genentech)；及任何上述之藥學上可接受鹽、酸及衍生物。
亦被包含在"化學治療劑"之定義中者，係為治療抗體，譬如阿連圖馬伯(alemtuzumab)(肯巴斯(Campath))、貝發西馬伯(bevacizumab)(,Genentech)；些圖西馬伯(cetuximab)(,衣姆克隆(Imclone))；片尼圖努馬伯(panitumumab)(,Amgen)、利圖西馬伯(rituximab)(,Genentech/Biogen Idec)、柏圖祖馬伯(pertuzumab)(OMNITARGTM ,2C4,Genentech)、搓史圖諸馬伯(trastuzumab)(,Genentech)、托西圖莫伯(tositumomab)(貝克薩(Bexxar),Corixia)及抗體藥物共軛物堅圖住馬伯歐坐加黴素(gemtuzumab ozogamicin)(,Wyeth)。
具有作為化學治療劑之治療潛力，且併用本發明PI3K抑制劑之人化單株抗體，包括：阿連圖馬伯(alemtuzumab)、阿波利諸馬伯(apolizumab)、阿些利諸馬伯(aselizumab)、阿利馬伯(Atlizumab)、貝品諸馬伯(bapineuzumab)、貝發西馬伯(bevacizumab)、比發圖馬伯莫天辛(bivatuzumab mertansine)、肯圖馬伯莫天辛(cantuzumab mertansine)、些地利馬伯(cedelizumab)、色托利馬伯佩果(certolizumab pegol)、西弗圖馬伯(cidfusituzumab)、西圖馬伯(cidtuzumab)、達可利諸伯(daclizumab)、也苦利馬伯(eculizumab)、也發利祖馬(efalizumab)、約普圖諸馬伯(epratuzumab)、耳利馬伯(erlizumab)、非維諸馬伯(felvizumab)、風托利馬伯(fontolizumab)、堅圖住馬伯歐坐加黴素(gemtuzumab ozogamicin)、衣圖馬伯歐坐加黴素(inotuzumab ozogamicin)、衣皮利馬伯(ipilimumab)、拉貝圖馬伯(labetuzumab)、林圖主馬伯(lintuzumab)、馬圖馬伯(matuzumab)、美波利馬伯(mepolizumab)、莫塔維馬伯(motavizumab)、莫托維馬伯(motovizumab)、那塔利諸馬(natalizumab)、尼莫圖馬伯(nimotuzumab)、諾洛維馬伯(nolovizumab)、努馬維馬伯(numavizumab)、歐瑞利馬伯(ocrelizumab)、歐馬利祖馬(omalizumab)、柏利維充諸馬(palivizumab)、巴可利馬伯(pascolizumab)、佩西圖馬伯(pecfusituzumab)、佩克圖馬伯(pectuzumab)、柏圖祖馬伯(pertuzumab)、佩西利馬伯(pexelizumab)、瑞利維馬伯(ralivizumab)、瑞尼必祖馬(ranibizumab)、瑞斯利維馬伯(reslivizumab)、瑞斯利馬伯(reslizumab)、瑞西維馬伯(resyvizumab)、洛維利馬伯(rovelizumab)、路普利馬伯(ruplizumab)、喜布圖馬伯(sibrotuzumab)、喜普利馬伯(siplizumab)、松圖馬伯(sontuzumab)、塔卡圖馬伯貼拉西傳(tacatuzumab tetraxetan)、塔多西馬伯(tadocizumiab)、塔利馬伯(talizumab)、貼非巴馬伯(tefibazumab)、托西利馬伯(tocilizumab)、托拉利馬伯(toralizumab)、搓史圖諸馬伯(trastuzumab)、圖可圖馬伯謝莫白血球素(tucotuzumab celmoleukin)、圖可西圖馬伯(tucusituzumab)、由馬維馬伯(umavizumab)、鄂托沙馬伯(urtoxazumiab)及維西利馬伯(visilizumab)。
"新陳代謝產物"係為所指定化合物或其鹽經過身體中之新陳代謝作用所產生之產物。化合物之新陳代謝產物可使用此項技藝中已知之例行技術確認，且其活性係使用譬如本文中所述之試驗測定。此種產物可由於例如所投予化合物之氧化作用、還原作用、水解作用、醯胺化作用、脫醯胺作用、酯化作用、脫酯化作用、酵素分裂等而造成。因此，本發明係包括本發明化合物之新陳代謝產物，包括藉由一種過程所產生之化合物，該過程包括使本發明化合物與哺乳動物接觸，歷經一段足以產生其代謝產物之時間。
"包裝插圖"一詞係用以指習用上被包含在治療產物之市售包裝中之說明書，其含有關於適應徵、使用法、劑量、投藥、禁忌徵及/或關於使用此種治療產物之告誡事項之資訊。
"對掌性"一詞係指具有鏡像配對物之不可重疊性質之分子，而"非對掌性"一詞係指可重疊在其鏡像配對物上之分子。
"立體異構物"一詞係指具有相同化學結構，但關於原子或基團在空間中之排列不同之化合物。
"非對映異構物"係指具有兩個或多個對掌性中心之立體異構物，且其分子彼此不為鏡像。非對映異構物具有不同物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質及反應性。非對映異構物之混合物可在高解析度分析程序下分離，譬如電泳與層析。
"對掌異構物"係指一種化合物之兩種立體異構物，其係為彼此之不可重疊鏡像。
於本文中使用之立體化學定義與慣用法，一般係按照S.P. Parker編著之McGraw -Hill化學術語辭典 (1984)McGraw-Hill圖書公司,New York；及Eliel,E.與Wilen,S.,"有機化合物之立體化學",John Wiley & Sons公司,New York,1994。本發明化合物可含有不對稱或對掌中心，因此係以不同立體異構形式存在。所意欲的是，本發明化合物之所有立體異構形式，包括但不限於非對映異構物、對掌異構物及非向性異構物，以及其混合物，譬如外消旋混合物，係構成本發明之一部份。許多有機化合物係以光學活性形式存在，意即其具有旋轉平面偏極光平面之能力。在描述光學活性化合物時，字首D與L或R 與S ，係用以表示分子環繞其對掌中心之絕對組態。字首d與l或(+)與(-)係被採用以指稱平面偏極光被化合物旋轉之符號，其中(-)或1意謂化合物為左旋。以(+)或d為字首之化合物係為右旋。對特定化學結構，此等立體異構物係為相同，惟其係為彼此之鏡像。特定立體異構物亦可被稱為對掌異構物，而此種異構物之混合物經常稱為對掌異構混合物。對掌異構物之50:50混合物係被稱為外消旋混合物或外消旋物，其可發生在其中於化學反應或方法中已經沒有立體選擇性或立體特異性之情況下。"外消旋混合物"與"外消旋物"術語係指兩種對掌異構物種之等莫耳混合物，缺乏旋光活性。
"互變異構物"或"互變異構形式"術語係指不同能量之結構異構物，其可經由低能量障壁相互轉化。例如，質子互變異構物(亦稱為質子移變互變異構物)包括經由質子潛移之相互轉化，譬如酮基-烯醇與亞胺-烯胺異構化作用。價鍵互變異構物包括藉由一些鍵結電子之結構重組之相互轉化。
於本文中使用之"藥學上可接受鹽"之措辭，係指本發明化合物之藥學上可接受之有機或無機鹽。舉例之鹽包括但不限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、酸性硫酸鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、酸性檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酸性酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酮酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽"甲磺酸鹽"、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(意即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。藥學上可接受之鹽可涉及加入另一種分子，譬如醋酸根離子、琥珀酸根離子或其他抗衡離子。抗衡離子可為任何使母體化合物上之電荷安定化之有機或無機部份基團。再者，藥學上可接受之鹽可具有超過一個荷電原子在其結構中。其中多重荷電原子為藥學上可接受鹽之一部份之情況，可具有多重抗衡離子。因此，藥學上可接受之鹽可具有一或多個荷電原子及/或一或多個抗衡離子。
若本發明化合物為鹼，則所要之藥學上可接受鹽可藉任何此項技藝中可取得之適當方法製成，例如以無機酸，譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、甲烷磺酸、磷酸等，或以有機酸，譬如醋酸、三氟醋酸、順丁烯二酸、琥珀酸、苯乙醇酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、柳酸，哌喃糖苷基酸，譬如醛糖酸或半乳糖醛酸，α羥酸，譬如檸檬酸或酒石酸，胺基酸，譬如天門冬胺酸或麩胺酸，芳族酸，譬如苯甲酸或桂皮酸，磺酸，譬如對-甲苯磺酸或乙烷磺酸或其類似物，處理該自由態鹼。
若本發明化合物為酸，則所要之藥學上可接受鹽可藉任何適當方法製成，例如以無機或有機鹼處理該自由態酸，譬如胺(一級、二級或三級)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物或其類似物。適當鹽之說明例包括但不限於衍生自胺基酸類譬如甘胺酸與精胺酸，氨，一級、二級及三級胺類，以及環狀胺類譬如六氫吡啶、嗎福啉及六氫吡之有機鹽，與衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽。
措辭"藥學上可接受"係表示該物質或組合物必須可於化學上及/或毒物學上與其他成份相容，包括配方及/或以其治療之哺乳動物。
"溶劑合物"係指一或多個溶劑分子與本發明化合物之締合物或複合物。形成溶劑合物之溶劑實例包括但不限於水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、醋酸乙酯、醋酸及乙醇胺。
"本發明化合物"與"本發明之化合物"及"式I化合物"術語，係包括式I化合物，以及其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、新陳代謝產物及藥學上可接受之鹽與前體藥物。
苯并氧呯化合物
本發明係提供苯并氧呯化合物及其醫藥配方，其可有效地用於治療藉由PI3激酶所調制之疾病、症狀及/或病症。更明確言之，本發明係提供式I化合物
及其立體異構物、幾何異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽，其中：Z1 為CR1 或N；Z2 為CR2 或N；Z3 為CR3 或N；Z4 為CR4 或N；其中(i)X1 為N，且X2 為S，(ii)X1 為S，且X2 為N，(iii)X1 為CR7 ，且X2 為S，或(iv)X1 為S，且X2 為CR7 ；R1 ,R2 ,R3 ,R4 及R7 係獨立選自H、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 、-CH2 OR10 、-CH2 R10 、-(C1 -C12 伸烷基)NR10 R11 、-(C1 -C12 伸烷基)NR12 C(=O)R10 、-(C1 -C12 伸烷基)C(=O)OR10 、-(C1 -C12 伸烷基)OR10 、-CO2 R10 、-C(=O)N(R10 )OR11 、-NO2 、-NR10 R11 、-OR10 、-S(O)2 R10 、-C(=O)NR10 R11 、-C(=O)NR10 (C1 -C12 伸烷基)NR10 R11 、-C(=O)NR10 (C1 -C12 伸烷基)NR10 C(=O)OR11 、-C(=O)NR10 (C1 -C12 伸烷基)NR10 C(=O)R11 、-C(=O)NR10 (C1 -C12 伸烷基)R10 、-C(=NR10 )-N(R10 R11 )、-NR12 C(=O)R10 、-NR12 C(=O)OR11 、-NR12 C(=O)NR10 R11 、-NR12 C(=O)(C1 -C12 伸烷基)NR10 R11 、-NR12 (C1 -C12 伸烷基)NR10 R11 、-NR12 (C1 -C12 伸烷基)OR10 、-NR12 (C1 -C12 伸烷基)C(=O)NR10 R11 、-C≡CR10 、-CH=CHR10 、C2 -C20 雜環基、C1 -C20 雜芳基及苯基，其中雜環基、雜芳基及苯基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自F、Cl、Br、I、-CH2 OH、-(CH2 )2 OH、-CH2 CO2 H、-CN、CH2 NH2 、-(CH2 )2 N(CH3 )2 、-CH3 、-C(=O)CH3 、-C(=O)NHCH3 、-CO2 H、-CH2 CO2 CH3 ；-NH2 、-OCH3、-S(O)2 CH3 、4-甲基六氫吡-1-基及4-嗎福啉基，且其中伸烷基係視情況被一或多個F取代；A係選自-C(=O)NR5 R6 、C2 -C20 雜環基及C1 -C20 雜芳基，其中C2 -C20 雜環基與C1 -C20 雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br、I、-CH2 OH、-CH2 CO2 H、-CH(CH3 )CH2 OCH3 、-CN、C1 -C12 烷基、-(C1 -C12 伸烷基)NR10 R11 、-(C1 -C12 伸烷基)OR10 、-CH3 、-C(=O)CH3 、-C(=O)NHCH3 、-C(=O)N(CH3 )2 、-CO2 H、-CO2 CH3 、-CH2 CO2 CH3 、-NH2 、-NHC(=O)CH3 、-OCH3 、-S(O)2 CH3 、1-甲基六氫吡啶-4-基、4-甲基六氫吡-1-基、4-嗎福啉基、異丙基、異丁基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、三唑基甲基、苄基及苯基，其中烷基、伸烷基、苄基及苯基係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br、I、-CF3 、-CH2 OH、-CH2 CO2 H、-CN、-CH2 NH2 、-CH3 、-C(=O)CH3 、-C(=O)NHCH3 、-CO2 H、-CH2 CO2 CH3 、-NH2 、-OH、-OCH3 、-S(O)2 CH3 、1-甲基六氫吡啶-4-基、(4-甲基六氫吡-1-基)羧醯胺、-CH2 (1H-1,2,4-三唑-5-基)、4-甲基六氫吡-1-基及4-嗎福啉基；R5 係選自H，C1 -C12 烷基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br、I、-CN、-CO2 H、-CONH2 、-CONHCH3 、-NH2 、-NO2 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、NHS(O)2 CH3 、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-S(O)2 NH2 及-S(O)2 CH3 ；R6 係選自C1 -C12 烷基、C3 -C12 碳環基、C2 -C20 雜環基、C1 -C20 雜芳基及C6 -C20 芳基，各視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br、I、-CH2 OH、-CH2 C6 H5 、-CN、-CF3 、-CO2 H、-C(=O)NR10 R11 、-NH2 、-NO2 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-S(O)2 NH2 、-S(O)2 CH3 、-C(=O)NR10 (C1 -C12 伸烷基)NR10 R11 、嗎福啉-4-基、六氫吡啶-1-基、六氫吡基、六氫吡-4-基-2-酮、六氫吡-4-基-3-酮、四氫吡咯-1-基、硫代嗎福啉-4-基、S-二酮基硫代嗎福啉-4-基、-C≡CR13 、-CH=CHR13 及-C(=O)NR10 R11 ；或R5 與R6 和彼等所連接之氮原子一起形成嗎福啉-4-基、六氫吡啶-1-基、六氫吡基、六氫吡-4-基-2-酮、六氫吡-4-基-3-酮、四氫吡咯-1-基、硫代嗎福啉-4-基或S-二酮基硫代嗎福啉-4-基，各視情況被一或多個基團取代，取代基選自F、Cl、Br、I、-CH2 OH、-CH2 C6 H5 、-CN、-CF3 、-CO2 H、-CONH2 、-CONHCH3 、-NO2 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-S(O)2 NH2 及-S(O)2 CH3 ；R7 係選自H與F；R10 ,R11 及R12 係獨立選自H、C1 -C12 烷基、C1 -C12 伸烷基-C2 -C20 雜環基、C1 -C12 伸烷基-C6 -C20 芳基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、C3 -C12 碳環基、C2 -C20 雜環基、C6 -C20 芳基及C1 -C20 雜芳基，其中C1 -C12 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、C3 -C12 碳環基、C2 -C20 雜環基、C6 -C20 芳基及C1 -C20 雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br、I、-CH2 OH、-CH2 C6 H5 、-CN、-CF3 、-CO2 H、-CONH2 、-CONHCH3 、-NO2 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、2-酮基四氫吡咯-1-基、-S(O)2 NH2 及-S(O)2 CH3 ；或R10 與R11 和彼等所連接之氮原子一起形成C2 -C20 雜環基環或C1 -C20 雜芳基，各視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br、I、-CH3 、-CH2 OH、-CH2 C6 H5 、-CN、-CF3 、-CO2 H、-CONH2 、-CONHCH3 、-NO2 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-OH、酮基、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-S(O)2 NH2 及-S(O)2 CH3 ；且R13 係選自H、F、Cl、Br、I、-CH3 、-CH2 CH3 、-CN、-CF3 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH2 OH、-CO2 H、-CONH2 、-CON(CH3 )2 、-NO2 及-S(O)2 CH3 。
此外，本發明係提供式I化合物，其中：R1 ,R2 ,R3 及R4 係獨立選自H、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 、-CH2 OR10 、-CH2 R10 、-CH2 NR10 R11 、-(C1 -C12 伸烷基)C(=O)OR10 、-(C1 -C12 伸烷基)OR10 、-CO2 R10 、-C(=O)N(R10 )OR11 、-NO2 、-NR10 R11 、-OR10 、-S(O)2 R10 、-C(=O)NR10 R11 、-C(=O)NR10 (C1 -C12 伸烷基)NR10 R11 、-C(=O)NR10 (C1 -C12 伸烷基)NR10 C(=O)OR11 、-C(=O)NR10 (C1 -C12 伸烷基)NR10 C(=O)R11 、-C(=O)NR10 (C1 -C12 伸烷基)R10 、-NR12 C(=O)R10 、-NR12 C(=O)OR11 、-NR12 C(=O)NR10 R11 、-NR12 (C1 -C12 伸烷基)NR10 R11 、-NR12 (C1 -C12 伸烷基)OR10 、-NR12 (C1 -C12 伸烷基)C(=O)NR10 R11 、-C≡CR10 、-CH=CHR10 、C2 -C20 雜環基、C1 -C20 雜芳基及苯基，其中雜環基、雜芳基及苯基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自F、Cl、Br、I、-CH2 OH、-CH2 CO2 H、-CN、-CH2 NH2 、-CH3 、-C(=O)CH3 、-C(=O)NHCH3 、-CO2 H、-CH2 CO2 CH3 ；-NH2 、-OCH3 、-S(O)2 CH3 、4-甲基六氫吡-1-基及4-嗎福啉基，且其中伸烷基係視情況被一或多個F取代；A係選自-C(=O)NR5 R6 與C1 -C20 雜芳基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br、I、-CH2 OH、-CH2 CO2 H、-CH(CH3 )CH2 OCH3 、-CN、-CH2 NH2 、-CH3 、-C(=O)CH3 、-C(=O)NHCH3 、-CO2 H、-CH2 CO2 CH3 ；-NH2 、-OCH3 、-S(O)2 CH3 、1-甲基六氫吡啶-4-基、4-甲基六氫吡-1-基、4-嗎福啉基、異丙基、異丁基、苄基及苯基，其中苄基與苯基係視情況被F、Cl、Br、I、-CH2 OH、-CH2 CO2 H、-CN、-CH2 NH2 、-CH3 、-C(=O)CH3 、-C(=O)NHCH3 、-CO2 H、-CH2 CO2 CH3 ；-NH2 、-OCH2 、-S(O)2 CH3 、1-甲基六氫吡啶-4-基、4-甲基六氫吡-1-基及4-嗎福啉基取代；R5 係選自C1 -C12 烷基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br、I、-CN、-CO2 H、-CONH2 、-CONHCH3 、-NH2 、-NO2 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-S(O)2 NH2 及-S(O)2 CH3 ；R6 係選自C3 -C12 碳環基、C2 -C20 雜環基、C1 -C20 雜芳基及C6 -C20 芳基，各視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br、I、-CH2 OH、-CH2 C6 H5 、-CN、-CF3 、-CO2 H、-CONH2 、-CONHCH3 、-NH2 、-NO2 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-S(O)2 NH2 、-S(O)2 CH3 、嗎福啉-4-基、六氫吡啶-1-基、六氫吡基、六氫吡-4-基-2-酮、六氫吡-4-基-3-酮、四氫吡咯-1-基、硫代嗎福啉-4-基、S-二酮基硫代嗎福啉-4-基、-C≡CR13 、-CH=CHR13 及-C(=O)NR10 R11 ；或R5 與R6 和彼等所連接之氮原子一起形成嗎福啉-4-基、六氫吡啶-1-基、六氫吡基、六氫吡-4-基-2-酮、六氫吡-4-基-3-酮、四氫吡咯-1-基、硫代嗎福啉-4-基、S-二酮基硫代嗎福啉-4-基，各視情況被一或多個基團取代，取代基選自F、Cl、Br、I、-CH2 OH、-CH2 C6 H5 、-CN、-CF3 、-CO2 H、-CONH2 、-CONHCH3 、-NO2 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-S(O)2 NH2 及-S(O)2 CH3 ；R7 係選自H與F；R10 ,R11 及R12 係獨立選自H、C1 -C12 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、C3 -C12 碳環基、C2 -C20 雜環基、C6 -C20 芳基及C1 -C20 雜芳基，其中C1 -C12 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、C3 -C12 碳環基、C2 -C20 雜環基、C6 -C20 芳基及C1 -C20 雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br、I、-CH2 OH、-CH2 C6 H5 、-CN、-CF3 、-CO2 H、-CONH2 、-CONHCH3 、-NO2 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-OH、-OCH3、-OCH2 CH3 、-S(O)2 NH2 及-S(O)2 CH3 ；或R10 與R11 和彼等所連接之氮原子一起形成C2 -C20 雜環基環，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br、I、-CH3 、-CH2 OH、-CH2 C6 H5 、-CN、-CF3 、-CO2 H、-CONH2 、-CONHCH3 、-NO2 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-S(O)2 NH2 及-S(O)2 CH3 ；且R13 係選自H、F、Cl、Br、I、-CH3 、-CH2 CH3 、-CN、-CF3 、-CH2N(CH3 )2 、-CH2 OH、-CO2 H、-CONH2 、-CON(CH3 )2 、-NO2 及-S(O)2 CH3 。
式I化合物之列舉具體實施例係包括以下結構：
於一項具體實施例中，各Z1 ,Z2 ,Z3 ,Z4 為經取代之碳(CR1 ,CR2 ,CR3 ,CR4 )。於另一項具體實施例中，Z1 ,Z2 ,Z3 ,Z4 之三個為經取代之碳，而Z1 ,Z2 ,Z3 ,Z4 之一為N。典型上，Z1 ,Z2 ,Z3 ,Z4 之至少一個為經取代之碳，意即並非所有Z1 ,Z2 ,Z3 ,Z4 為N。
式I化合物之列舉具體實施例係包括以下結構：
式I化合物之列舉具體實施例係包括以下結構：
式I化合物之列舉具體實施例係包括以下結構：
其中R1 ,R3 及R4 各為H；且R2 係選自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 、-CH2 OR10 、-CH2 R10 、-CH2 NR10 R11 、-(C1 -C12 伸烷基)C(=O)OR10 、-(C1 -C12 伸烷基)OR10 、-CO2 R10 、-C(=O)N(R10 )OR11 、-NO2 、-NR10 R11 、-OR10 、-S(O)2 R10 、-C(=O)NR10 R11 、-C(=O)NR10 (C1 -C12 伸烷基)NR10 R11 、-C(=O)NR10 (C1 -C12 伸烷基)NR10 C(=O)OR11 、-C(=O)NR10 (C1 -C12 伸烷基)NR10 C(=O)R11 、-C(=O)NR10 (C1 -C12 伸烷基)R10 、-NR12 C(=O)R10 、-NR12 C(=O)OR11 、-NR12 C(=O)NR10 R11 、-NR12 (C1 -C12 伸烷基)NR10 R11 、-NR12 (C1 -C12 伸烷基)OR10 、-NR12 (C1 -C12 伸烷基)C(=O)NR10 R11 、-C≡CR10 、-CH=CHR10 、C2 -C20 雜環基、C1 -C20 雜芳基及苯基，其中雜環基、雜芳基及苯基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自F、Cl、Br、I、-CH2 OH、-CH2 CO2 H、-CN、-CH2 NH2 、-CH3 、-C(=O)CH3 、-C(=O)NHCH3 、-CO2 H、-CH2 CO2 CH3 ；-NH2 、-OCH3 、-S(O)2 CH3 、4-甲基六氫吡-1-基及4-嗎福啉基，且其中伸烷基係視情況被一或多個F取代。
列舉具體實施例包括其中R5 為CH3 。
列舉具體實施例包括其中R6 為被一或多個基團取代之苯基，取代基獨立選自F、Cl、Br、I、-CH2 OH、-CH2 C6 H5 、-CN、-CF3 、-CO2 H、-CONH2 、-CONHCH3 、-NO2 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-S(O)2 NH2 、-S(O)2 CH3 、嗎福啉-4-基、六氫吡啶-1-基、六氫吡基、六氫吡-4-基-2-酮、六氫吡-4-基-3-酮四氫吡咯-1-基、硫代嗎福啉-4-基、S-二酮基硫代嗎福啉-4-基、-C≡CR13 及-CH=CHR13 。
列舉具體實施例包括其中A為C1 -C20 雜芳基，選自吡啶基、異唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、嗒基、嘧啶基、吡基、唑基、二唑基、1,3,4-二唑-2(3H)-酮、呋喃基、噻吩基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-三唑-5(4H)-酮、4,5-二氫-1,2,4-三-6(1H)-酮、四唑基；吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲唑基、3，4-二氫喹啉基及苯并[d]噻唑。
列舉具體實施例包括其中A係選自以下雜芳基結構：
其中R8 與R9 係獨立選自H、F、Cl、Br、I、-CH2 OH、-CH2 CO2 H、-CH(CH3 )CH2 OCH3 、-CN、-CH2 NH2 、-CH3 、-C(=O)CH3 、-C(=O)NHCH3 、-CO2 H、-CH2 CO2 CH3 ；-NH2 、-OCH3 、-S(O)2 CH3 、1-甲基六氫吡啶-4-基、4-甲基六氫吡-1-基、4-嗎福啉基、異丙基、異丁基、苄基及苯基，其中苄基與苯基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自F、Cl、Br、I、-CH2 OH、-CH2 CO2 H、-CN、-CH2 NH2 、-CH3 、-C(=O)CH3 、-C(=O)NHCH3 、-CO2 H、-CH2 CO2 CH3 ；-NH2 、-OCH3 、-S(O)2 CH3 、1-甲基六氫吡啶-4-基、4-甲基六氫吡-1-基及4-嗎福啉基。
列舉具體實施例包括其中A係選自以下雜芳基結構：
其中波狀線表示連接位置。
苯并哌喃與苯并氧呯化合物
本發明係提供苯并哌喃與苯并氧呯化合物及其醫藥配方，其可有效地用於治療藉由PI3激酶所調制之疾病、症狀及/或病症。
更明確言之，本發明係提供式II化合物
及其立體異構物、幾何異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽，其中：R1 ,R2 ,R3 及R4 係獨立選自H、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 、-CH2 OR10 、-CH2 R10 、-CH2 NR10 R11 、-(C1 -C12 伸烷基)C(=O)OR10 、-CO2 R10 、-C(=O)N(R10 )OR11 、-NO2 、-NR10 R11 、-OR10 、-S(O)2 R10 、-C(=O)NR10 R11 、-C(=O)NR10 (C1 -C12 伸烷基)NR10 R11 、-C(=O)NR10 (C1 -C12 伸烷基)NR10 C(=O)OR11 、-C(=O)NR10 (C1 -C12 伸烷基)NR10 C(=O)R11 、-C(=O)NR10 (C1 -C12 伸烷基)R10 、-NR12 C(=O)R10 、-NR12 C(=O)OR11 、-NR12 C(=O)NR10 R11 、-NR12 (C1 -C12 伸烷基)NR10 R11 、-NR12 (C1 -C12 伸烷基)OR10 、-NR12 (C1 -C12 伸烷基)C(=O)NR10 R11 、-C≡CR10 、-CH=CHR10 、C2 -C20 雜環基、C1 -C20 雜芳基及苯基，其中雜環基、雜芳基及苯基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自-CH2 OH、-CH2 CO2 H、-CN、-CH2 NH2 、-C(=O)CH3 、-CO2 H、-CH2 CO2 CH3 ；NH2 、-S(O)2 CH3 、4-甲基六氫吡-1-基及4-嗎福啉基；R5 係選自C1 -C12 烷基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br、I、-CN、-CO2 H、-CONH2 、-CONHCH3 、-NH2 、-NO2 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-S(O)2 NH2 及-S(O)2 CH3 ；R6 係選自C3 -C12 碳環基、C2 -C20 雜環基、C1 -C20 雜芳基及C6 -C20 芳基，各視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br、I、-CH2 OH、-CH2 C6 H5 、-CN、-CF3 、-CO2 H、-CONH2 、-CONHCH3 、-NH2 、-NO2 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-S(O)2 NH2 、-S(O)2 CH3 、嗎福啉-4-基、六氫吡啶-1-基、六氫吡基、六氫吡-4-基-2-酮、六氫吡-4-基-3-酮、四氫吡咯-1-基、硫代嗎福啉-4-基、S-二酮基硫代嗎福啉-4-基、-C ≡CR13 、-CH=CHR13 及-C(=O)NR10 R11 ；或R5 與R6 和彼等所連接之氮原子一起形成嗎福啉-4-基、六氫吡啶-1-基、六氫吡基、六氫吡-4-基-2-酮、六氫吡-4-基-3-酮、四氫吡咯-1-基、硫代嗎福啉-4-基、S-二酮基硫代嗎福啉-4-基，各視情況被一或多個基團取代，取代基選自F、Cl、Br、I、-CH2 OH、-CH2 C6 H5 、-CN、-CF3 、-CO2 H、-CONH2 、-CONHCH3 、-NO2 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-S(O)2 NH2 及-S(O)2 CH3 ；各R7 係獨立選自H、F、Cl、Br、I、-CH2 OH、-CH3 、-CN、-CF3 、-CO2 H、-CONH2 、-CONHCH3 、-NO2 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-S(O)2 NH2 及-S(O)2 CH3 ；或兩個R7 一起為=O；R8 係選自H與F；R10 ,R11 及R12 係獨立選自H、C1 -C12 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、C3 -C12 碳環基、C2 -C20 雜環基、C6 -C20 芳基及C1 -C20 雜芳基，其中C1 -C12 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、C3 -C12 碳環基、C2 -C20 雜環基、C6 -C20 芳基及C1 -C20 雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br、I、-CH2 OH、-CH2 C6 H5 、-CN、-CF3 、-CO2 H、-CONH2 、-CONHCH3 、-NO2 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-S(O)2 NH2 及-S(O)2 CH3 ；或R10 與R11 和彼等所連接之氮原子一起形成C2 -C20 雜環基環，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br、I、-CH3 、-CH2 OH、-CH2 C6 H5 、-CN、-CF3 、-CO2 H、-CONH2 、-CONHCH3 、-NO2 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-S(O)2 NH2 及-S(O)2 CH3 ；R13 係選自H、F、Cl、Br、I、-CH3 、-CH2 CH3 、-CN、-CF3 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH2 OH、-CO2 H、-CONH2 、-CON(CH3 )2 、-NO2 及-S(O)2 CH3 ；n為1或2；且Y為O、S、N-NR10 R11 ；其附帶條件是：當n為1，Y為O，且R1 ,R2 ,R3 ,R7 ,R8 各為H時，則R4 不為H或CH3 ；而當n為1時，則兩個R7 一起不為=O。
列舉具體實施例包括其中式II化合物具有以下結構：
列舉具體實施例包括其中R5 為CH3 。
列舉具體實施例包括其中R6 為被一或多個基團取代之苯基，取代基獨立選自F、Cl、Br、I、-CH2 OH、-CH2 C6 H5 、-CN、-CF3 、-CO2 H、-CONH2 、-CONHCH3 、-NO2 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-S(O)2 NH2 、-S(O)2 CH3 、嗎福啉-4-基、六氫吡啶-1-基、六氫吡基、六氫吡-4-基-2-酮、六氫吡-4-基-3-酮、四氫吡咯-1-基、硫代嗎福啉-4-基、S-二酮基硫代嗎福啉-4-基、-C≡CR13 及-CH=CHR13 。
式I化合物之製備
式I之苯并氧呯化合物可藉由合成途徑合成，其包括類似化學技藝上所習知之方法，特別是在明白被包含於本文中之說明後。起始物質一般係可得自商業來源，譬如Aldrich化學品((Milwaukee,WI)，或容易地使用熟諳此藝者所習知之方法製備(例如藉由一般性地描述於Louis F. Fieser與Mary Fieser,有機合成之試劑 ,v. 1-23,Wiley,N.Y. (1967-2006版)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie ,4,Aufl.編著Springer-Verlag,Berlin,包括補充本(亦可經由Beilstein線上資料庫取得)中之方法製備)。
在某些具體實施例中，式I化合物可容易地使用習知程序製成，以製備苯并氧呯化合物(Sekhar等人(1989)Sulfur Letters 9(6)：271-277；Katsura等人(2000J. Med. Chem. 43：3315-3321；Rueeger等人(2004)Biorganic & Med. Chem. Letters 14：2451-2457；Reiter等人(2007)Biorganic & Med. Chem. Letters 17：5447-5454；Banaszak等人(2006)Tetrahedron Letters 47：6235-6238)及其他雜環，其係描述於：綜合雜環化學II,編輯者Katritzky與Rees,Elsevier,1997,例如第3卷；Liebigs Annalen der Chemie,(9)：1910-16,(1985)；Helvetica Chimica Acta,41：1052-60,(1958)；Arzneimittel-Forschung,40(12)：1328-31,(1990)中。
式I化合物可被單獨製成，或被製成化合物庫，包含至少2種，例如5至1,000種化合物，或10至100種化合物。式I化合物庫可藉由結合"分裂與混合"途徑或藉由多重平行合成，使用溶液相或固相化學，藉由熟諳此藝者已知之程序製備。因此，根據本發明之進一步方面，係提供包含至少2種化合物之化合物庫，或其藥學上可接受之鹽。
為達說明目的，圖式1-8係顯示可用於製備式I化合物以及關鍵中間物之一般方法。一般程序與實例段落係包含個別反應步驟之更詳細說明。熟諳此藝者將明瞭的是，可使用其他合成途徑以合成本發明化合物。雖然某些起始物質與途徑係被描繪於圖式、一般程序及實例中，但其他類似之起始物質與途徑可被取代，以提供多種衍生物及/或反應條件。此外，藉由下文所述方法製成之許多化合物，可在明白本揭示內容後，使用熟諳此藝者所習知之習用化學進一步改質。
在製備式I化合物時，中間物之遠距官能基(例如一級或二級胺)之保護可能是必須的。此種保護之需求係依遠距官能基之性質與製備方法之條件而改變。適當胺基保護基包括乙醯基、三氟乙醯基、第三-丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)及9-茀基甲基烯氧基羰基(Fmoc)。此種保護之需求係容易地由熟諳此藝者決定。關於保護基及其用途之一般描述，可參閱T. W. Greene,有機合成之保護基,John Wiley ＆ Sons,New York,第三版,1999。
圖式1係顯示關於製備3,4-二氫苯并[b]氧呯-5(2H)-酮中間物66 之一般方法，其方式是酚性化合物以4-溴基丁酸乙酯之O-烷基化作用，而得4-苯氧基丁酸乙酯中間物67 ，接著為皂化成羧酸68 ，及在酸性條件下之分子內環化作用。
圖式2係顯示製備N,N-二取代之4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺中間物69 之一般方法。使3,4-二氫苯并[b]氧呯-5(2H)-酮中間物66 以三氯化磷醯與二甲基甲醯胺(DMF)甲醯基化，而得5-氯基-2,3-二氫苯并[b]氧呯-4-羧甲醛中間物70 。70 以巰基醋酸酯(HSCH2 CO2 R，其中R為烷基或芳基)在碳酸鉀與DMF中之環化作用，獲得4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧呯-2-羧酸酯中間物71 。71 以氫氧化鋰，在THF與水中之皂化作用，獲得酸(R=H)，將其以二氯化亞硫醯，於回流下，接著為二級胺(HNR5 R6 )，譬如N-甲基-2-氯苯胺，使用催化量之DMAP(4,4-二甲胺基吡啶)、三乙胺及二氯甲烷處理，而得4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺中間物69 。或者，將該酸以氯化草醯與催化量之DMF處理，以產生氯化醯，接著為與胺及碳酸鉀，在乙腈中反應，而得醯胺類，譬如69 。在R1 ,R2 ,R3 或R4 之一為溴基之情況下，69 或另一種中間物譬如66、70、71 之溴可被以下置換：(i)羰基之胺化，而得醯胺(-NR12 C(=O)R10 ，(ii)甲醯基化(-CHO)，接著為還原胺化成-CH2 NR10 R11 ，(iii)與芳基或雜芳基之Suzuki偶合，(iv)Sonagoshira偶合，而得炔基(-C≡CR10 )，或(v)胺化(-NR10 R11 )。
在Suzuki偶合步驟期間可使用多種鈀觸媒，以形成其中R1 ,R2 ,R3 或R4 為芳基或雜芳基之化合物。Suzuki偶合為芳基鹵化物與二羥基硼烷或二羥基硼烷酯類(譬如品吶可基)之鈀所媒介交叉偶合反應。可使用低價Pd(II)與Pd(0)觸媒，包括PdCl2 (PPh3 )2 、Pd(t-Bu)3 、PdCl2 dppfCH2 Cl2 、Pd(PPh3 )4 、Pd(OAc)/PPh3 、Cl2 Pd[(Pet3 )]2 、Pd(DIPHOS)2 、Cl2 Pd(Bipy)、[PdCl(Ph2 PCH2 PPh2 )]2 、Cl2 Pd[P(鄰-甲苯)3 ]2 、Pd2 (dba)3 /P(鄰-甲苯)3 、Pd2 (dba)/P(呋喃基)3 、Cl2 Pd[P(呋喃基)3 ]2 、Cl2 Pd(PMePh2 )2 、Cl2 Pd[P(4-F-Ph)3 ]2 、Cl2 Pd[P(C6 F6 )3 ]2 、Cl2 Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2 ]2 、Cl2 Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2 ]2 ，及經包覆之觸媒PdEnCatTM 30、PdEnCatTM TPP30及Pd(II)EnCatTM BINAP(US 2004/0254066)。
在Suzuki偶合步驟之後，多種固體吸附性鈀清除劑可用以移除鈀。鈀清除劑之列舉具體實施例包括與硫脲。其他鈀清除劑包括矽膠、經控制之孔隙玻璃(TosoHaas)及衍化之低交聯聚苯乙烯QuadraPureTM AEA、QuadraPureTM IMDAZ、QuadraPureTM MPA、QuadraPureTM TU(Reaxa公司，Sigma-Aldrich化學公司)。
圖式3係顯示製備苯并氧呯噻唑類73 之一般方法。酮基苯并氧呯(3,4-二氫苯并[b]氧呯-5(2H)-酮)66 之溴化，係形成2-溴基酮基苯并氧呯中間物72 。以硫醯胺之環化作用係形成73 (Rueeger等人(2004)Bioorganic ＆ Med. Chem. Letters 14：2451-2457；US 2005/0277630；WO 2001/064675；US 6222040；US 6225330；US 5314889)。
圖式4係顯示製備苯并氧呯噻吩醯胺類78 之一般方法。3-(2-(2-鹵苯氧基)乙基)噻吩中間物75 (X=Br、I、Cl)於鈀催化作用(參閱實例8)下之環化作用，獲得4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯中間物74 。2-位置之溴化係獲得2-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯中間物76 ，其可與異氰酸芳酯(Ar-NCO)或異硫氰酸芳酯(Ar-NCS)試劑反應，而得N-苯基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺中間物77 (Y=O、S)。77 之N-H基團可選擇性地被烷基化，而得78 。
圖式5係顯示2-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯中間物76 ，與雜環基二羥基硼烷酯試劑譬如2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)吡啶之Suzuki偶合之一般方法，而得2-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)吡啶79a 。
圖式6係顯示經由2-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯中間物76 ，與雜環基二羥基硼烷酯試劑譬如2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜之反應而形成硫苯基苯并氧呯二羥基硼烷酯化合物80 之一般方法。二羥基硼烷酯80 係接受與雜環基鹵化物試劑譬如3-碘基吡啶之Suzuki偶合，而得3-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)吡啶79b 。
圖式7係顯示關於在4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯中間物74 之2-位置上取代之一般方法，其方式是以羧酸譬如2-苯基醋酸之醯化作用，而得1-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-2-苯基乙酮中間物81 。溴化作用係獲得2-溴基-1-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-2-苯基乙酮中間物82 。以硫醯胺化合物之環化作用係獲得4-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-5-苯基噻唑83 。
圖式8係顯示關於以下之一般方法，4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基中間物84 之區域專一性烷基化作用，氧化作用以形成N-氧化物85 ，及烷基化作用而得10-取代之4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基86 。
式II化合物之製備
在某些具體實施例中，式II化合物可容易地使用習知程序製成，以製備苯并哌喃與苯并氧呯化合物(Sekhar等人(1989)Sulfur Letters 9(6)：271-277；Navarro等人(2001)Heterocycles 55(12)：2369-2386；Majumdar等人(2004)Monatshefte fur Chemie 135(8)：1001-1007；Potts等人(1986)化學學會期刊，化學通信7：561-3)及其他雜環，其係描述於：綜合雜環化學II,編輯者Katritzky與Rees,Elsevier,1997,例如第3卷；Liebigs Annalen der Chemie,(9)：1910-16，(1985)；Helvetica Chimica Acta,41：1052-60,(1958)；Arzneimittel-Forschung,40(12)：1328-31,(1990)中。
為達說明目的，圖式1bp-5bp係顯示可用於製備式I之苯并哌喃化合物以及關鍵中間物之一般方法。一般程序與實例段落係包含個別反應步驟之更詳細描述。熟諳此藝者將明瞭的是，其他合成途徑可用以合成本發明化合物。雖然某些起始物質與途徑係被描繪於圖式、一般程序及實例中，但其他類似之起始物質與途徑可經取代，以提供多種衍生物及/或反應條件。此外，藉由下文所述方法製成之許多化合物，可在明白本揭示內容之後，使用熟諳此藝者所習知之習用化學進一步改質。
在製備式II化合物時，中間物之遠距官能基(例如一級或二級胺)之保護可能是必須的。此種保護之需求係依遠距官能基之性質與製備方法之條件而改變。適當胺基保護基包括乙醯基、三氟乙醯基、第三-丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)及9-茀基甲基烯氧基羰基(Fmoc)。此種保護之需求係容易地由熟諳此藝者決定。關於保護基及其用途之一般描述，可參閱T. W. Greene,有機合成之保護基,John Wiley & Sons,New York,第三版,1999。
圖式1bp係顯示關於自4-羥基-2H-烯-2-酮化合物51bp， 製備4-氯基-2H-烯-2-酮52bp 與4-氯基-2-酮基-2H-烯-3-羧甲醛53bp 中間物之一般方法(Navarro等人(2001)Heterocycles 55(12)：2369-2386)。可使中間物52bp 以巰基乙醯基化合物環化，而得3-取代之4H-噻吩并[3,2-c]烯-4-酮中間物54bp 。54bp 之噻吩環之2-位置之去質子化作用與醯化作用，獲得2-酯化之4H-噻吩并[3,2-c]烯-4-酮中間物55bp 。
圖式2bp係顯示3-取代之4H-噻吩并[3,2-c]烯-4-酮中間物54bp 之烯醯基，以Grignard試劑(R7 )2 MgI之孿-二烷基化作用，接著為以四氯化鈦之處理，而得4,4-二取代之4H-噻吩并[3,2-c]烯中間物56bp (Navarro等人(2001)Heterocycles 55(12)：2369-2386)。
圖式3係顯示關於個別自4-氯基-2H-烯-3-羧甲醛57bp 與(Z)-5-氯基-2,3-二氫苯并[b]氧呯-4-羧甲醛60bp ，製備4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧酸甲酯58bp 與4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧酸甲酯59bp 中間物之一般方法，其方式是以巰基醋酸甲酯，在乙腈與碳酸鉀中之環化作用(Sekhar等人(1989)Sulfur Letters 9(6)：271-277)。
圖式4係顯示關於製備2-取代之4H-噻吩并[3,2-c]烯-4-酮中間物62bp 之一般方法，其係自4-巰基-2H-烯-2-酮中間物60bp 以烯丙基鹵化物之烯丙基化作用，而得4-(丁-2-烯基硫基)-2H-烯-2-酮中間物61bp ，及熱硫基-Claisen重排(Majumdar等人(2004)Monatshefte fur Chemie 135(8)：1001-1007)。
圖式5bp係顯示關於製備2-取代之4H-噻吩并[3,2-c]烯中間物63bp 之一般方法，其方式是N-苯基-2-(丙-2-炔基氧基)苯并硫醯胺化合物64bp 與α-溴基氯化醯(R=烷基或芳基)之反應，於推測上產生噻銼中間物65bp ，其係接受氰酸苯酯之失去，及使用(Potts等人(1986)化學學會期刊，化學通信7：561-3；Potts等人(1989)J. Org. Chem. 54：1077-1088)之1,3-偶極性環加成作用。
分離方法
於製備本發明化合物之方法中，可有利地使反應產物自彼此及/或自起始物質分離。各步驟或一系列步驟之所要產物係藉由此項技藝中常用之技術分離及/或純化(後文稱為分離)至所要之均一性程度。典型上，此種分離係涉及多相萃取、自溶劑或溶劑混合物之結晶化作用、蒸餾、昇華作用或層析。層析可涉及任何數目之方法，包括例如：逆相與正相；尺寸排阻；離子交換；高、中及低壓液相層析方法與裝置；小規模分析；模擬移動床(SMB)及預備之薄或厚層層析，以及小規模薄層與急驟式層析之技術。
另一種類之分離方法係涉及以試劑處理混合物，該試劑係經選擇以結合至所要之產物、未反應之起始物質、反應副產物或其類似物，或者使得其在其他情況下成為可分離。此種試劑包括吸附劑或吸收劑，譬如活性碳、分子篩、離子交換介質或其類似物。或者，該試劑在鹼性物質之情況中可為酸類，在酸性物質之情況中為鹼類，結合試劑，譬如抗體、結合蛋白質，選擇性螯合劑，譬如冠狀醚類，液體/液體離子萃取試劑(LIX)或其類似物。
適當分離方法之選擇係依所涉及物質之性質而定。例如，在蒸餾與昇華中為沸點與分子量，在層析中為極性官能基之存在或不存在，在多相萃取中為物質在酸性與鹼性媒質中之安定性等。熟諳此藝者將應用最可能達成所要分離之技術。
非對映異構混合物可以其物理化學差異為基礎，藉熟諳此藝者所習知之方法，譬如藉層析及/或分級結晶，被分離成其個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對掌異構物混合物轉化成非對映異構混合物，其方式是與適當光學活性化合物(例如對掌性輔助劑，譬如對掌性醇或Mosher氏氯化醯)反應，分離非對映異構物，及使個別非對映異構物轉化(例如水解)成其相應之純對掌異構物，而被分離。一些本發明化合物亦可為非向性異構物(例如經取代之聯芳基類)，且被認為是本發明之一部份。對掌異構物亦可利用對掌性HPLC管柱分離。
單一立體異構物，例如對掌異構物，實質上不含其立體異構物，可經由外消旋混合物之解析，使用一種方法獲得，譬如非對映異構物使用光學活性解析劑形成(Eliel,E.與Wilen,S."有機化合物之立體化學",John Wiley ＆ Sons公司,New York,1994；Lochmuller,C. H.,(1975)J. Chromatogr.,113(3)：283-302)。本發明對掌性化合物之外消旋混合物可藉任何適當方法分離與單離，包括：(1)以對掌性化合物形成離子性非對映異構鹽，及藉分級結晶或其他方法分離，(2)以對掌性衍化試劑形成非對映異構化合物，分離非對映異構物，及轉化成純立體異構物，及(3)直接在對掌性條件下分離實質上純或富含之立體異構物。參閱："藥物立體化學，分析方法及藥理學",Irving W. Wainer編著,Marcel Dekker公司,New York(1993)。
在方法(1)下，非對映異構鹽可經由對掌異構上純對掌性鹼，譬如番木鰲鹼、奎寧、麻黃鹼、馬錢子鹼、α-甲基-β-苯基乙胺(安非他命)等，與帶有酸性官能基(譬如羧酸與磺酸)之不對稱化合物反應而形成。非對映異構鹽可被引致，以藉分級結晶或離子性層析分離。關於胺基化合物之光學異構物之分離，添加對掌性羧酸或磺酸，譬如樟腦磺酸、酒石酸、苯乙醇酸或乳酸，可造成非對映異構鹽形成。
或者，藉由方法(2)，係使欲被解析之受質與對掌性化合物之一種對掌異構物反應，以形成非對映異構對(E.與Wilen,S."有機化合物之立體化學",John Wiley ＆ Sons公司,1994,第322頁)。非對映異構化合物可經由使不對稱化合物與對掌異構上純對掌性衍化試劑(譬如基衍生物)反應而形成，接著分離非對映異構物，及水解而產生純或富含之對掌異構物。測定光學純度之方法係涉及製造外消旋混合物之對掌性酯類，譬如基酯，例如(-)氯甲酸酯，於鹼存在下，或Mosher酯，醋酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯酯(Jacob III. J. Org. Chem.(1982)47：4165)，並分析1 H NMR光譜，關於兩種非向性異構對掌異構物或非對映異構物之存在。非向性異構化合物之安定非對映異構物可藉由正相-與逆相層析分離與單離，按照分離非向性異構萘基-異喹啉類之方法(WO 96/15111)。藉由方法(3)，兩種對掌異構物之外消旋混合物可藉層析，使用對掌固定相分離("對掌性液相層析法"(1989)W.J.Lough編著,Chapman與Hall,New York；Okamoto,J.Chromatogr.,(1990)513：375-378)。富含或經純化之對掌異構物可藉由用以區別其他具有不對稱碳原子之對掌性分子之方法區別，譬如旋光與圓二色性。
生物學評估
式I或式II化合物之PI3激酶活性之測定，可藉由多種直接與間接偵測方法。本文中所述之某些舉例化合物係經檢測關於其p110α及其他異構重組物、PI3K結合活性(實例275)及抵抗腫瘤細胞之活體外活性(實例276)。PI3K結合活性之範圍係低於1nM(毫微莫耳濃度)至約10μM(微莫耳濃度)。某些舉例之本發明化合物具有PI3K結合活性IC50 值低於10nM。某些本發明化合物具有腫瘤細胞為基礎之活性IC50 值低於100nM。
式I與II舉例化合物之細胞毒性或細胞抑制活性係以下述方式度量：將增生哺乳動物腫瘤細胞系建立在細胞培養基中，添加式I化合物，培養細胞，歷經約6小時至約5天之期間；並度量細胞存活力(實例276)。細胞為基礎之活體外檢測係用以度量存活力，意即增生(IC50 )、細胞毒性(EC50 )及誘發細胞凋零(卡斯蛋白酶活化作用)。
式I與II舉例化合物之活體外功效，係藉由細胞增生檢測，CellTiter-發光細胞存活力檢測度量，其可市購得自Promega公司,Madison,WI(實例276)。此均質檢測方法係以鞘翅目 (Coleoptera )蟲螢光素酶之重組表現為基礎(US 5583024；US 5674713；US 5700670)，並測定存活細胞在培養物中之數目，以所存在ATP之定量為基礎，其為代謝活性細胞之指示劑(Crouch等人(1993)J. Immunol. Meth. 160：81-88；US 6602677)。CellTiter-檢測係在96或384井格式中進行，使其易於接受自動化高通過量篩檢(HTS)(Cree等人(1995)抗癌藥6：398-404)。均質檢測程序係涉及直接添加單一試劑(CellTiter-試劑)至補充血清之培養基中所培養之細胞內。細胞洗滌，培養基之移除，及多次吸量步驟，均不需要。此系統係在添加試劑並混合之後，於10分鐘內，在384-井格式中偵測低達15個細胞/井。
均質"添加-混合-度量"格式會造成細胞溶解，且產生與所存在ATP量成正比之發光信號。ATP之量係直接正比於存在於培養物中之細胞數目。CellTiter-檢測會產生"輝光型"發光信號，藉由蟲螢光素酶反應所產生，其具有通常大於五小時之半生期，依所使用之細胞類型與培養基而定。存活細胞係以相對發光單位(RLU)反映。受質甲蟲蟲螢光素係以氧化方式被重組螢火蟲螢光素酶脫羧基化，伴隨著ATP共同轉化成AMP，及產生光子。經延長之半生期係免除需要利用試劑注射器，且提供關於多重板之連續或批次模式處理之彈性。此細胞增生檢測可與不同多井格式一起使用，例如96或384井格式。數據可藉由發光計或CCD照像機成像裝置記錄。發光輸出係以隨著時間度量之相對光單位(RLU)呈現。
式I與II舉例化合物之抗增生作用係藉由CellTiter-檢測(實例276)，針對數種腫瘤細胞系度量，包括PC3、Detroit 562及MDAMB361.1。EC50 值係對測試化合物建立。活體外細胞功效活性之範圍為約100nM至約10μM。
某些ADME性質係對某些舉例之化合物藉由檢測度量，包括：Caco-2滲透性(實例277)、肝細胞清除率(實例278)、細胞色素P450抑制(實例279)、細胞色素P450誘發(實例280)、血漿蛋白結合(實例281)及hERG通道阻斷(實例282)。
某些舉例之化合物係藉由劑量逐步修正研究，經由在腫瘤異種移植Taconic無毛老鼠模式(實例283)中投藥，測試關於功效。乳癌細胞系MDA-MB-361.1老鼠模式係被投予化合物223， 伴隨著媒劑(MCT，負對照組)。當以經口方式在50與100毫克/公斤下每日服藥，歷經21天時，度量腫瘤生長延遲(圖3)。在治療期間內之體重改變係經度量，作為安全性之指標。在50與100毫克/公斤下經投予化合物223 之組群體重並未顯著地異於經投予媒劑之組群。當以經口方式在25、50及100毫克/公斤下每日服藥，歷經21天時，MDA-MB-361.1老鼠模式以化合物328 之治療係造成腫瘤生長抑制(圖4)。於25毫克/公斤下經治療之10隻老鼠之至少一隻係顯示部份回應。在50與100毫克/公斤下經投予化合物328 之組群體重並未顯著地異於經投予媒劑之組群。當以經口方式在12.5、25及50毫克/公斤下每日服藥，歷經21天時，MDA-MB-361.1老鼠模式以化合物345 之治療係造成腫瘤生長抑制(圖5)。在12.5、25及50毫克/公斤下經投予化合物345 之組群體重並未顯著地異於經投予媒劑之組群。於各研究中，化合物223、328 及345 係壓抑pAkt(磷醯基-Akt)，PI3K訊息轉導瓦解之一種潛在生物標記(實例284)。
在表1中之舉例式I化合物編號101-533係根據本發明方法製成、特徵鑒定及測試關於PI3K活性，且具有下列結構及其相應之名稱(ChemDraw Ultra,版本9.0.1,CambridgeSofr公司,Cambridge MA)。
在表2中之舉例式II化合物係根據本發明方法製成、特徵鑒定及測試關於PI3K活性，且具有下列結構及其相應之名稱(ChemDraw Ultra,版本9.0.1,CambridgeSoft公司,Cambridge MA)。
式I與II化合物之投藥
本發明之式I與II化合物可藉適合欲被治療症狀之任何途徑投予。適當途徑包括口腔、非經腸(包括皮下、肌內、靜脈內、動脈內、皮內、鞘內及硬膜外)、經皮、直腸、鼻、局部(包括面頰與舌下)、陰道、腹膜腔內、肺內及鼻內。對局部免疫抑制治療，此等化合物可藉病灶內投藥投予，包括灌注，或者在移植前，使移植物與抑制劑接觸。應明瞭的是，較佳途徑可隨著例如接受者之症狀而改變。在化合物以經口方式投藥之情況下，其可伴隨著藥學上可接受之載劑或賦形劑，被調配成丸劑、膠囊、片劑等。在化合物以非經腸方式投藥之情況下，其可伴隨著藥學上可接受之非經腸媒劑一起調配，且呈單位劑量可注射形式，如下文詳述。
治療人類病患之劑量可涵蓋從約10毫克至約1000毫克範圍之式I或II化合物。典型劑量可為約100毫克至約300毫克該化合物。劑量可一天一次(QID)、每天兩次(BID)或更頻繁地投予，依藥物動力學與藥力性質而定，包括特定化合物之吸收、分佈、新陳代謝作用及排泄。此外，毒性因素可影響劑量與投藥服用法。當經口投予時，丸劑、膠囊或片劑可每日或較不頻繁地攝取，歷經所指定之一段時間。服用法可重複多次治療循環。
以式I與II化合物之治療方法
本發明化合物可用於治療過高增生疾病、症狀及/或病症，包括但不限於特徵為脂質激酶例如PI3激酶之過度表現者。因此，本發明之另一方面係包括治療或預防疾病或症狀之方法，該疾病或症狀可藉由抑制脂質激酶(包括PI3)而被治療或預防。在一項具體實施例中，此方法包括對有需要之哺乳動物投予治療上有效量之式I化合物或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽。於一項具體實施例中，人類病患係以式I化合物及藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑治療，其中該式I化合物係以可測得地抑制PI3激酶活性之量存在。
可根據本發明方法治療之癌症包括但不限於乳房、卵巢、子宮頸、前列腺、睪丸、尿生殖道、食道、喉、神經膠質母細胞瘤、神經胚細胞瘤、胃、皮膚、角質棘皮瘤、肺臟、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺臟腺癌、骨頭、結腸、腺瘤、胰臟、腺癌、甲狀腺、濾胞癌瘤、未鑒別之癌、乳頭癌、生殖細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌與膽道、腎臟癌瘤、髓樣病症、淋巴樣病症、有毛細胞、面頰腔與咽(口腔)、唇部、舌部、口部、咽、小腸、結腸-直腸、大腸、直腸、腦部與中樞神經系統、霍奇金(Hodgkin)氏及白血病。
本發明之另一方面係提供本發明化合物，在患有本文中所述疾病或症狀之哺乳動物例如人類中，用於治療該疾病或症狀。亦提供本發明化合物在藥劑製備上之用途，該藥劑係在患有本文中所述疾病與症狀之溫血動物譬如哺乳動物，例如人類中，用於治療此種病症。
醫藥配方
為將本發明化合物使用於哺乳動物(包括人類)之治療處理(包括預防治療)，通常係將其根據標準醫藥實務調配成醫藥組合物。根據本發明之此方面，係提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物，伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
典型配方係經由將本發明化合物與載劑、稀釋劑或賦形劑混合而製成。適當載劑、稀釋劑及賦形劑係為熟諳此藝者所習知，且包括一些物質，譬如碳水化合物、蠟類、水溶性及/或可溶脹聚合體、親水性或疏水性物質、明膠、油類、溶劑、水等。所使用之特定載劑、稀釋劑或賦形劑係依本發明化合物正被施用之方式與目的而定。溶劑一般係以被熟諳此藝者認為安全(GRAS)以被投予哺乳動物之溶劑為基礎作選擇。一般而言，安全溶劑係為無毒性水性溶劑，譬如水，及其他可溶解或可溶混於水中之無毒性溶劑。適當水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等，及其混合物。此等配方亦可包含一或多種緩衝劑、安定劑、界面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、不透明化劑、助流劑、加工助劑、著色劑、增甜劑、芳香劑、矯味劑及其他已知添加劑，以提供藥物(意即本發明化合物或其醫藥組合物)之優美呈現形式，或幫助醫藥產物(意即藥劑)之製造。
此等配方可使用習用溶解與混合程序製備。例如，使整體藥物(意即本發明化合物或該化合物之安定化形式，譬如與環糊精衍生物或其他已知複合劑之複合物)於一或多種上述賦形劑存在下，溶於適當溶劑中。本發明化合物典型上係被調配成醫藥劑型，以提供容易地可控制之藥物劑量，及使得病患能夠順從所開立之服用法。
供施用之醫藥組合物(或配方)可以多種方式包裝，依用於投予藥物之方法而定。一般而言，供分佈之物件包括容器，其中已存放呈適當形式之醫藥配方。適當容器係為熟諳此藝者所習知，且包括一些材料，譬如瓶子(塑膠與玻璃)、小袋、安瓿瓶、塑膠袋、金屬圓筒等。容器亦可包括防干擾組裝，以防止不慎進入包裝之內容物中。此外，容器已於其上沉積一份標籤，說明容器之內容物。此標籤亦可包含適當告誡事項。
本發明化合物之醫藥配方，可針對各種投藥途徑與類型製備。例如可將具有所要純度之式I化合物視情況與藥學上可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑或安定劑混合(Remington氏醫藥科學(1980)第16版,Osol,A.編著)，呈已凍乾配方、經研磨粉末或水溶液形式。進行調配可經由在環境溫度下，於適當pH下，及在所要程度之純度下，與生理學上可接受之載劑混合，意即在所採用之劑量與濃度下對接受者無毒性之載劑。配方之pH值主要係依化合物之特定用途與濃度而定，但可涵蓋從約3至約8之範圍。在醋酸鹽緩衝劑中，於pH 5下之配方，為適當具體實施例。
供此處使用之本發明化合物較佳為無菌。特定言之，欲被用於活體內投藥之配方必須是無菌的。此種滅菌係容易地藉由經過無菌過濾薄膜過濾而達成。
化合物通常可以固體組合物、經凍乾配方或以水溶液儲存。
本發明之醫藥組合物係以一種與良好醫療實務一致之方式調配、服用及投藥，意即投藥之量、濃度、時間表、期間、媒劑及途徑。關於此點所考量之因素，包括被治療之特定病症、被治療之特定哺乳動物、個別病患之臨床症狀、病症之原因、藥劑之傳輸位置、投藥方法、投藥之計劃，及執業醫師所已知之其他因素。欲被投予化合物之"治療上有效量"係藉由此種考量所支配，且為預防、改善或治療凝聚因子所媒介病症所必須之最低量。此種量較佳係低於對宿主有毒或使得宿主顯著地較易於流血之量。
作為一般提議，以非經腸方式投予之抑制劑之最初藥學上有效量，每劑量係在約0.01-100毫克/公斤之範圍內，意即每天約0.1至20毫克/公斤病患體重，其中所使用化合物之典型最初範圍為0.3至15毫克/公斤/天。
可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑及安定劑，係在所採用之劑量與濃度下對接受者為無毒性，且包括緩衝劑，譬如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸類；抗氧化劑，包括抗壞血酸與甲硫胺酸；防腐劑(譬如氯化十八基二甲基苄基銨；氯化六甲雙銨；氯化苄烷氧銨、氯化苄乙氧銨；酚、丁基或苄基醇；對羥基苯甲酸烷酯類，譬如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間-甲酚)；低分子量(低於約10個殘基)多肽；蛋白質，譬如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合體，譬如聚乙烯基四氫吡咯酮；胺基酸，譬如甘胺酸、麩醯胺、天冬素、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，譬如EDTA；糖類，譬如蔗糖、甘露醇、海藻糖或花楸醇；可形成鹽之抗衡離子，譬如鈉；金屬錯合物(例如Zn-蛋白質複合物)；及/或非離子性界面活性劑，譬如TWEENTM 、PLURONICSTM 或聚乙二醇(PEG)。活性醫藥成份亦可被捕獲在微膠囊中，例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合作用製成，例如羥甲基纖維素或明膠-微膠囊與聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊，個別在膠態藥物傳輸系統中(例如微脂粒、白蛋白微球體、微乳化液、毫微粒子及毫微膠囊)或在巨乳化液中。此種技術係揭示於Remington氏醫藥科學第16版,Osol,A.編著(1980)中。
可製備式I與II化合物之持續釋出製劑。持續釋出製劑之適當實例包括含有式I或II化合物之固體疏水性聚合體之半透性基質，此基質係呈成形物件形式，例如薄膜或微膠囊。持續釋出基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)或聚(乙烯醇))、聚內交酯(美國專利3,773,919)、L-麩胺酸與γ-L-麩胺酸乙酯之共聚物、不可降解之乙烯-醋酸乙烯酯，可降解之乳酸-乙醇酸共聚物，譬如LUPRON DEPOTTM (可注射微球體，由乳酸-乙醇酸共聚物與留普內酯(leuprolide)醋酸鹽所組成)，及聚-D-(-)-3-羥丁酸。
此等配方包括適合本文中詳述之投藥途徑者。配方可合宜地以單位劑型呈現，並可藉製藥技藝中所習知之任何方法製備。技術與配方一般可參閱Remingtοn 氏醫藥科學(Mack出版公司(Easton,PA))。此種方法包括使活性成份與構成一或多種輔助成份之載劑產生結合之步驟。一般而言，配方係經由均勻且密切地使活性成份與液體載劑或細分固體載劑或兩者產生結合而製成，然後若必要則使產物成形。
適於口服投藥之式I或II化合物之配方可被製成不連續單位，譬如丸劑、膠囊、扁囊劑或片劑，各含有預定量之式I或II化合物。
壓縮片劑可經由在適當機器中壓縮呈自由流動形式之活性成份，譬如粉末或顆粒，視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性或分散劑混合而製成。模製片劑可經由在適當機器中模製已使用惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀活性成份之混合物而製成。片劑可視情況經塗覆或刻劃，且視情況經調配，以自其提供活性成份之緩慢或受控釋出。
片劑、錠劑、糖錠、含水或油懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳化液、硬或軟膠囊，例如明膠膠囊，糖漿或酏劑，可經製備以供口服使用。欲供口服使用之式I與II化合物之配方，可根據此項技藝中已知用於製造醫藥組合物之任何方法製成，且此種組合物可含有一或多種作用劑，包括增甜劑、矯味劑、著色劑及防腐劑，以提供美味製劑。含有活性成份，與適用於製造片劑之無毒性藥學上可接受之賦形劑混合之片劑，係為可接受。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，譬如碳酸鈣或鈉、乳糖、磷酸鈣或鈉；粒化與崩解劑，譬如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，譬如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，譬如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可為未經塗覆，或可藉已知技術塗覆，包括微包膠，以延遲在胃腸道中之分解與吸附，於是提供涵蓋較長時期之持續作用。例如，時間延遲物質，譬如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，單獨或具有蠟，均可採用。
關於眼睛或其他外部組織例如嘴巴與皮膚之治療，此等配方較佳係以局部軟膏或乳膏塗敷，其含有活性成份，其量為例如0.075至20% w/w。當經調配在軟膏中時，活性成份可與石蠟或水可溶混軟膏基料一起採用。或者，活性成份可使用油在水中型乳膏基料被調配在乳膏中。
若需要則乳膏基料之水相可包含多羥醇，意即具有兩個或多個羥基之醇，譬如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露醇、花楸醇、甘油及聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部配方可能期望包含會加強活性成份之吸收或穿透經過皮膚或其他受感染區域之化合物。此種皮膚穿透加強劑之實例包括二甲亞碸與相關類似物。
本發明乳化液之油相可自已知成份，以已知方式構成。雖然此相可僅包含乳化劑，但一般期望包含至少一種乳化劑與脂肪或油，或與脂肪與油兩者之混合物。較佳係加入親水性乳化劑，伴隨著親脂性乳化劑，其係充作安定劑。亦較佳係加入油與脂肪兩者。具有或未具有安定劑之乳化劑，係一起構成所謂乳化用蠟，且此蠟伴隨著油與脂肪係構成所謂乳化軟膏基料，其係形成乳膏配方之油性分散相。適用於本發明配方之乳化作用劑與乳化安定劑，包括60、80、鯨蠟硬脂基醇、苄醇、肉豆蔻基醇、單硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸鈉。
式I或II化合物之含水懸浮液含有活性物質，與適用於製造含水懸浮液之賦形劑混合。此種賦形劑包括懸浮劑，譬如羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素、波威酮(povidone)、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基四氫吡咯酮、西黃著樹膠與阿拉伯膠，及分散或潤濕劑，譬如天然生成之磷脂(例如卵磷脂)，環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚硬脂酸氧化乙烯酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如十七氧化乙烯鯨蠟醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐之部份酯之縮合產物(例如聚氧化乙烯單油酸花楸聚糖酯)。含水懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，譬如對-羥基-苯甲酸乙酯或正-丙酯，一或多種著色劑，一或多種矯味劑，及一或多種增甜劑，譬如蔗糖或糖精。
式I化合物之醫藥組合物可呈無菌可注射製劑形式，譬如無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可使用已於上文提及之適當分散或潤濕劑及懸浮劑，根據已知技藝調配。無菌可注射製劑亦可為無菌可注射溶液或懸浮液，在無毒性非經腸上可接受之稀釋劑或溶劑中，譬如在1,3-丁烷-二醇中之溶液，或被製成經凍乾粉末。其中可採用之可接受媒劑與溶劑，係為水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發油可以習用方式被採用作為溶劑或懸浮媒質。對此項目的而言，任何溫和之不揮發油均可採用，包括合成單或二酸甘油酯。此外，脂肪酸類，譬如油酸，可同樣地被使用於製備可注射劑。
可與載劑物質合併以產生單一劑型之活性成份量，係依待治療之宿主及特定投藥模式而改變。例如，欲供口服投予人類之按時釋出配方，可含有大約1至1000毫克活性物質，與適當且合宜量之載劑物質摻配，其可從總組合物之約5改變至約95%(重量：重量)。可製備醫藥組合物以提供易於度量之投藥量。例如，欲供靜脈內灌注之水溶液，每毫升溶液可含有約3至500微克之活性成份，以使得可發生約30毫升/小時速率下之適當體積灌注。
適合非經腸投藥之配方包括水性與非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑及使得該配方與所意欲接受者之血液等滲之溶質；以及可包含懸浮劑與增稠劑之水性與非水性無菌懸浮液。
適合局部投藥至眼睛之配方亦包括眼藥水，其中係使活性成份溶解或懸浮於適當載劑中，尤其是供活性成份用之水性溶劑。活性成份較佳係以濃度為約0.5至20%w/w，例如約0.5至10%w/w，例如約1.5%w/w，存在於此種配方中。
適合在口中局部投藥之配方，包括糖錠，其包含活性成份在矯味基礎中，經常為蔗糖與阿拉伯膠或西黃著樹膠；軟錠劑，包含活性成份在惰性基礎中，譬如明膠與甘油，或蔗糖與阿拉伯膠；及漱口水，其包含活性成份在適當液體載劑中。
供直腸投藥用之配方可以栓劑呈現，具有適當基料，包括例如可可豆脂或柳酸鹽。
適合肺內或鼻投藥之配方具有粒子大小例如在0.1至500微米之範圍內(包括粒子大小在0.1與500微米間之範圍內，呈增量微米，譬如0.5、1、30微米、35微米等)，其係藉由快速吸入經過鼻通路或藉吸入經過嘴巴投藥，以達到肺胞囊。適當配方包括活性成份之水性或油性溶液。適合氣溶膠或乾粉投藥之配方可根據習用方法製備，且可伴隨著其他治療劑一起傳輸，譬如迄今用於治療或預防如下文所述病症之化合物。
適合陰道投藥之配方可以陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫物或噴霧配方呈現，其除了活性成份以外，含有譬如此項技藝中已知適當之載劑。
此等配方可被包裝在單位劑量或多劑量容器中，例如密封安瓿瓶與小玻瓶，且可被儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件下，在即將使用之前只需要添加無菌液體載劑，例如注射用水。臨時注射溶液與懸浮液係製自前文所述種類之無菌粉末、顆粒及片劑。較佳單位劑量配方係為含有活性成份之日服劑量或單位日服亞劑量者，如前文敘述，或其適當分率。
本發明進一步提供獸醫組合物，其包含至少一種如上文定義之活性成份，伴隨著供其使用之獸醫載劑。獸醫載劑為可用於投予該組合物目的之物質，且可為固體、液體或氣態物質，其在其他方面為惰性，或在獸醫技藝上為可接受，並可與活性成份相容。此等獸醫組合物可以非經腸方式、經口方式或藉任何其他所要之途徑投予。
組合療法
式I與II化合物可單獨採用或併用其他治療劑，以治療本文中所述之疾病或病症，譬如過高增生病症(例如癌症)。在某些具體實施例中，式I或II化合物係與具有抗過高增生性質或可用於治療過高增生病症(例如癌症)之第二種化合物，合併在醫藥組合配方中，或作為組合療法之服藥使用法。醫藥組合配方或服藥使用法之第二種化合物較佳係對式I化合物具有互補活性，以致其不會不利地影響彼此。此種化合物係適當地以對於所意欲目的有效之量存在於組合中。於一項具體實施例中，本發明之組合物係包含式I或II化合物，且併用化學治療劑，譬如本文中所述者。
組合療法可以同時或相繼服用法投予。當相繼地投予，此組合可在兩次或多次投藥中投予。合併之投藥包括共同投藥，使用個別配方或單一醫藥配方，與連續投藥，以任一順序，當兩種(或所有)活性劑同時施加其生物學活性時，其中較佳係有一個時期。
任何上述共同投予藥劑之適當劑量係為目前所使用者，且可由於新確認藥劑及其他化學劑或治療法之聯合作用(增效作用)而被降低。
組合療法可提供"增效作用"且証實"增效性"，意即當活性成份一起使用時所達成之作用係大於個別地使用此等化合物所造成作用之總和。增效作用可在活性成份係為：(1)共同調配且同時在合併之單位劑量配方中投藥或傳輸；(2)藉由交替或平行地以個別配方傳輸；或(3)藉由某種其他服用法時達成。當以交替療法傳輸時，增效作用可在化合物相繼地投藥或傳輸時達成，例如藉由在個別注射器、個別丸劑或膠囊或個別灌注劑中之不同注射。一般而言，在交替療法期間，各活性成份之有效劑量係相繼地，意即連續性地投藥，然而在組合療法中，兩種或多種活性成份之有效劑量係一起投藥。
在抗癌療法之一項特定具體實施例中，式I化合物或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽或前體藥物，可與其他化學治療、激素或抗體劑，譬如本文中所述者合併，以及與手術療法與放射療法合併。因此根據本發明之組合療法，係包括投予至少一種式I化合物或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽或前體藥物，及使用至少一種其他癌症治療方法。式I化合物及其他醫藥活性化學治療劑之量，與投藥之相對時機係經選擇，以達成所要之合併治療效果。
式I與II化合物之新陳代謝產物
亦落在本發明範圍內者為本文中所述之式I與II之活體內代謝產物。此種產物可由於例如所投予化合物之氧化作用、還原作用、水解作用、醯胺化作用、脫醯胺作用、酯化作用、脫酯化作用、酵素分裂等而造成。因此，本發明係包括式I與II化合物之新陳代謝產物，包括藉由一種過程所製成之化合物，該過程包括使本發明化合物與哺乳動物接觸，歷經一段足以產生其代謝產物之時間。
新陳代謝產物典型上係以下述方式確認，製備本發明化合物之放射性標識(例如14 C或3 H)同位素，將其以非經腸方式，以可偵測之劑量(例如大於約0.5毫克/公斤)投予動物，譬如大白鼠、老鼠、天竺鼠、猴子，或投予人類，允許足夠時間發生新陳代謝作用(典型上為約30秒至30小時)，並自尿液、血液或其他生物試樣單離其轉化產物。此等產物係容易地經單離，因其係經標識(其他係利用能夠結合留存於此新陳代謝產物中之抗原決定部位之抗體單離)。新陳代謝產物結構係以習用方式測定，例如藉由MS、LCMS或NMR分析。一般而言，新陳代謝產物之分析係以如同熟諳此藝者所習知之習用藥物代謝研究之相同方式完成。新陳代謝產物，只要其不會另外被發現於活體內，即可用於治療服用本發明化合物之診斷檢測中。
製造物件
於本發明之另一項具體實施例中，係提供製造物件或"套件"，其含有可用於治療上述疾病與病症之物質。該套件係包含一個容器，其含有式I或II化合物。該套件可進一步包含標籤或包裝插圖在容器上或與其結合。"包裝插圖"一詞係用以指習用上被包含在治療產物之市售包裝中之說明書，其含有關於適應徵、使用法、劑量、投藥、禁忌徵及/或關於使用此種治療產物之告誡事項之資訊。適當容器包括例如瓶子、小玻瓶、注射器、氣泡包裝等。容器可製自多種材料，譬如玻璃或塑膠。容器可容納有效治療症狀之式I或II化合物或其配方，且可具有無菌入口(例如容器可為靜脈內溶液袋或小玻瓶，具有可被皮下注射針頭貫穿之塞子)。在此組合物中之至少一種活性劑係為式I或II化合物。標籤或包裝插圖係指示該組合物係用於治療所選擇之症狀，譬如癌症。此外，標籤或包裝插圖可指出欲被治療之病患係為具有以下病症者，譬如過高增生病症、神經變性、心臟肥大、疼痛、偏頭痛或神經外傷性疾病或事件。在一項具體實施例中，標籤或包裝插圖係指示包含式I或II化合物之組合物可用以治療由於異常細胞生長所造成之病症。標籤或包裝插圖亦可指示組合物可用以治療其他病症。替代或另外，製造物件可進一步包含第二個容器，其包含藥學上可接受之緩衝劑，譬如注射用制菌水(BWFI)、磷酸鹽緩衝之鹽水、林格氏溶液及右旋糖溶液。其可進一步包含其他從商業與使用者觀點所期望之物質，包括其他緩衝劑、稀釋劑、濾器、針頭及注射器。
套件可進一步包含關於投予式I或II化合物及若存在時之第二種醫藥配方之指示。例如，若套件包括含有式I或II化合物之第一種組合物與第二種醫藥配方，則該套件可進一步包含對有需要之病患同時、相繼或個別投予第一種與第二種醫藥組合物之指示。
在另一項具體實施例中，套件係適合傳輸式I或II化合物之固體口服形式，譬如片劑或膠囊。此種套件較佳係包含多個單位劑量。此種套件可包含具有依其所意欲用途之順序為取向之劑量之卡片。此種套件之實例為"氣泡包裝"。氣泡包裝係為包裝工業上所習知，且被廣泛地使用於包裝醫藥單位劑型。若需要，可提供記憶輔助，例如呈數目、字母或其他印記形式，或使用日曆插入物，指定其中可投予劑量之治療時間表中天數。
根據一項具體實施例，套件可包含(a)第一個容器，具有式I或II化合物被包含於其中；與視情況選用之(b)第二個容器，具有第二種醫藥配方被包含於其中，其中第二種醫藥配方包含具有抗過高增生活性之第二種化合物。替代或另外，套件可進一步包含第三個容器，包含藥學上可接受之緩衝劑，譬如注射用制菌水(BWFI)、磷酸鹽緩衝之鹽水、林格氏溶液及右旋糖溶液。其可進一步包含其他從商業與使用者觀點所期望之物質，包括其他緩衝劑、稀釋劑、濾器、針頭及注射器。
在某些其他具體實施例中，其中套件係包含式I與第二種治療劑之組合物，此套件可包含用於容納個別組合物之容器，譬如分隔瓶或分隔箔袋，但是，個別組合物亦可被容納在單一、未分隔之容器中。套件典型上包含關於投予個別成份之指示。當個別成份較佳係以不同劑型(例如口服與非經腸)投藥，在不同劑量間隔下投藥，或當組合之個別成份之調整係為指定醫師所要時，套件形式係特別有利。
一般製備程序
苯并氧呯中間物，4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-6]氧呯-2-羧酸酯A-1 ，可以N-溴基琥珀醯亞胺(NBS)，在DMF中選擇性地溴化，而得9-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧酸酯A-2 。
使苯并氧呯羧酸中間物B-1 轉化成氯化醯B-2 ，且與一級或二級胺類反應，使用三乙胺、DMAP及溶劑譬如二氯甲烷。與一級胺之反應可接著為例如以碘化甲烷與氫化鈉之N-烷基化作用，以產生4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺B-3 。
例如，於羧酸(0.4毫莫耳)在無水二氯甲烷中之懸浮液內，添加氯化草醯(0.7毫莫耳)與一滴二甲基甲醯胺。30分鐘後，在真空中濃縮。使殘留物溶於乙腈中，並添加碳酸鉀(0.9毫莫耳)與胺，例如苯胺(0.48毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，然後以水與醋酸乙酯稀釋。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。
或者，苯并氧呯羧酸中間物B-1 之其他活性酯類可以酐類、醯基咪唑化物、醯基疊氮化物及NHS酯類形成，以與胺類反應。亦可使苯并氧呯羧酸中間物B-1 與胺類偶合，其方式是活性酯中間物，於已知肽偶合試劑之寬廣陣列與操作法下之當場形成。
例如，於羧酸(1當量)在DMF(6毫升)中之溶液內，添加胺(1.3當量)、HATU(1.3當量)及二異丙基乙胺(1.3當量+1.3當量，對於各胺之HCl鹽)，並將反應物於室溫下攪拌16小時。使混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。將有機層以鹽水洗滌(3x)，脫水乾燥(MgSO4 )，在真空中減體積，及在矽膠上純化，獲得最後醯胺。
使9-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺中間物C-1 ，以一氧化碳，於高壓下，使用鈀催化作用，譬如Pd(OAc)2 ，及醇譬如甲醇，進行羰基化，而得羧醯胺中間物C-2 。以氫氧化鋰、氫氧化鈉或其他含水鹼之皂化成8-羧酸中間物，接著為一級或二級胺與偶合試劑譬如HATU或DCC之偶合，係獲得9-羧醯胺中間物C-3 。
或者，中間物C-3 可按照Wannberg等人(2003)J. Org. Chem. 68：5750-5753之程序，藉由胺基羰基化作用，直接製自溴基中間物C-1 。
一般程序D
使9-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺中間物D-1， 以一級或二級胺類(HNR10 R11 )或醯胺類(H2 NC(=O)R10 )， 鈀複合物，譬如Pd2 (dba)3 ，觸媒，譬如黃磷(xantphos)與BINAP，烷氧化物，譬如NaOt-Bu，或碳酸酯，譬如碳酸銫，在甲苯或二氧陸圜中胺化，並加熱，以獲得經胺化之產物D-2 。
使8-溴基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺中間物E-1 以丁基鋰與二甲基甲醯胺(DMF)進行甲醯基化，獲得E-2， 其係以氫化物譬如乙醯氧基硼氫化鈉與一級或二級胺(HNR10 R11 )進行還原胺化。
一般程序A-bp
可使苯并哌喃中間物A-1bp ，以N-溴基琥珀醯亞胺(NBS)，在DMF中選擇性地溴化，而得8-溴基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧酸酯A-2bp 。
使苯并哌喃羧酸中間物B-1bp 轉化成氯化醯B-2bp ，且與一級或二級胺類反應，使用三乙胺、DMAP及溶劑譬如二氯甲烷。與一級胺之反應可接著為例如以碘化甲烷與氫化鈉之N-烷基化作用，以產生羧醯胺B-3bp 。
使8-溴基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺中間物C-1bp ，以一氧化碳，於高壓下，使用鈀催化作用，譬如Pd(OAc)2 ，及醇譬如甲醇，進行羰基化，而得8-羧酸酯4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺中間物C-2bp 。以氫氧化鋰、氫氧化鈉或其他含水鹼之皂化成8-羧酸中間物，接著為一級或二級胺與偶合試劑譬如HATU或DCC之偶合，係獲得8-羧醯胺4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺中間物C-3bp 。
或者，中間物C-3bp 可按照Wannberg等人(2003)J. Org. Chem. 68：5750-5753之程序，藉由胺基羰基化作用，直接製自溴基中間物C-1bp 。
使8-溴基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺中間物D-1bp ，以一級或二級胺類(HNR10 R11 )或醯胺類(H2 NC(=O)R10 )，鈀複合物，譬如Pd2 (dba)3 ，觸媒，譬如黃磷(xantphos)與BINAP，烷氧化物，譬如NaOt-Bu，或碳酸酯，譬如碳酸銫，在甲苯或二氧陸圜中胺化，並加熱，以獲得經胺化之產物D-2bp 。
使8-溴基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺中間物E-1bp 以丁基鋰與二甲基甲醯胺(DMF)進行甲醯基化，而得E-2bp ，其係以氫化物譬如乙醯氧基硼氫化鈉與一級或二級胺(HNR10 R11 )進行還原胺化，而得E-3bp 。
實例
實例中所述之化學反應可容易地配合調整，以製備本發明之多種其他PI3K抑制劑，且關於製備本發明化合物之替代方法係被視為在本發明之範圍內。例如，根據本發明之未經舉例化合物之合成可成功地藉由熟諳此藝者所顯而易見之修正進行，例如藉由適當地保護干擾基團，利用此項技藝中已知而為所述者以外之其他適當試劑，及/或藉由施行反應條件之例行修正。或者，於本文中所揭示或此項技藝中已知之其他反應，係被認定為具有製備本發明其他化合物之應用性。
在下文所述之實例中，除非另有指出，否則所有溫度均以攝氏度數提出。試劑係購自市售供應商，譬如Sigma Aldrich化學公司，且使用之而無需進一步純化，除非另有指出。下文所提出之反應一般係於氮或氬之正壓力下，或使用乾燥管(除非另有述及)，在無水溶劑中進行，且反應燒瓶典型上係裝有橡膠中隔，供受質與試劑經由注射器引進。玻璃器具係經烘箱乾燥及/或加熱乾燥。管柱層析係在具有矽膠管柱之Biotage系統(製造者：Dyax公司)上，或在矽膠SEP藥筒(Waters)上進行。1 H NMR光譜係於400MHz下，在氘化CDCl3 、d6 -DMSO、CH3 OD或d6 -丙酮溶液中獲得(以ppm報告)，使用氯仿作為參考標準(7.25ppm)。當報告吸收峰多重性時，係使用下列縮寫：s(單峰)，d(雙峰)，t(三重峰)，m(多重峰)，br(寬廣)，dd(二重峰之二重峰)，dt(三重峰之二重峰)。偶合常數，當給予時，係以赫茲(Hz)作報告。
實例1 4-(3-溴基苯氧基)丁酸乙酯6
於室溫下，將固體3-溴酚(10.0克，58毫莫耳)分次添加至K2 CO3 在丙酮(100毫升)中之經攪拌懸浮液內。添加碘化鈉(NaI，1.0克)，接著為4-溴基丁酸乙酯(9.2毫升，64毫莫耳)。將反應混合物在80℃下加熱過夜，冷卻至室溫，以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取，而得4-(3-溴基苯氧基)丁酸乙酯6 。
實 例2 4-(3-溴基苯氧基)丁酸7
使得自實例5之4-(3-溴基苯氧基)丁酸乙酯6 溶於100毫升THF與50毫升水中，並以氫氧化鋰LiOH(水合物，4.9克)處理。將整體在50℃下加熱2天。使混合物冷卻至室溫，且以2N HCl酸化至pH 1。以醋酸乙酯萃取水溶液。將合併之有機物質以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥，而得粗製4-(3-溴基苯氧基)丁酸7 ，為黏性固體。1 H NMR(DMSO-d6 ,500MHz)7.24(m,1H),7.13(m,1H),7.11(m,1H),6.95(m,1H),3.99(m,2H),2.37(m,2H),1.94(m,2H)。
實例3 8-溴基-3,4-二氫苯并[b]氧呯-5(2H)-酮8
於多磷酸(PPA．約60克)與矽藻土(約40克)在100毫升甲苯中之經攪拌懸浮液內，以一份添加粗製4-(3-溴基苯氧基)丁酸7 (約58毫莫耳)、10毫升甲苯沖洗液。將所形成之懸浮液在110℃下加熱5小時。使甲苯經過矽藻土填充柱傾析，並將殘留漿液以甲苯與醋酸乙酯重複洗滌。使溶離劑濃縮，及藉急驟式管柱層析純化(4:1己烷：EtOAc)，獲得8-溴基-3,4-二氫苯并[b]氧呯-5(2H)-酮(7克，約50%產率)8 。1 H NMR(DMSO-d6 ,500MHz)7.55(d,J=8.5Hz,1H),7.37(d,J=1.5Hz,1H),7.35(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),4.24(t,J=6.5Hz,2H),2.79(t,J=7.0Hz,2H),2.14(m,2H)。
實例4 (Z)-8-溴基-5-氯基-2,3-二氫苯并[b]氧呯-4-羧甲醛9
於0℃下，將氯化磷醯,POCl3 (1.88毫升，20.8毫莫耳)逐滴添加至DMF(5毫升)中。30分鐘後，逐滴添加8-溴基-3,4-二氫苯并[b]氧呯-5(2H)-酮8 (2.0克，8.3毫莫耳)在8毫升DMF中之溶液。使反應混合物達到室溫，攪拌2小時，然後，慢慢地傾倒在經迅速攪拌之冰水上。以醋酸乙酯萃取水相，且將合併之有機物質以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得9 。
實例5 8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧酸甲酯10
使(Z)-8-溴基-5-氯基-2,3-二氫苯并[b]氧呯-4-羧甲醛9 溶於10毫升DMF中，並相繼以碳酸鉀(2.20克，16.6毫莫耳)與硫代乙醇酸甲酯(0.83毫升)處理。將整體在50℃下加熱過夜，冷卻至室溫，以水稀釋，且以醋酸乙酯萃取。將合併之有機物質以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使粗製殘留物藉急驟式管柱層析純化(20-50%醋酸乙酯在己烷中)，獲得2.20克(78%產率)10 ，為無色固體。1 H NMR(DMSO-d6 ,500MHz)7.70(s,1H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),7.31-7.28(m,2H),4.32(t,J=5.0Hz,2H),3.84(s,3H),3.21(t,J=5.0Hz,2H)。
實例6 8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧呯-2-羧酸11
將8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧酸甲酯10 以氫氧化鋰，在水與四氫呋喃(THF)中處理，獲得11 。
實例7 2-碘基-3-(2-噻吩-3基-乙氧基)-吡啶13
於含有四氫呋喃(46.2毫升，5.70毫莫耳)中之2-碘基-3-羥基吡啶12 (1.85克，8.37毫莫耳)、2-(3-噻吩基)乙醇(1.20毫升，10.9毫莫耳)及三苯膦(2.85克，10.9毫莫耳)之溶液內，逐滴添加偶氮二羧酸二異丙酯(2.14毫升，10.9毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。使反應混合物濃縮，並藉急驟式層析EtOAc/己烷(0-100%)純化，在30%下溶離，獲得13 (產率90%)。MS：(ESI+)332.2
實例8 10-氮-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯14
於2-碘基-3-(2-噻吩-3基-乙氧基)-吡啶13 (1.15克，4.05毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(60.9毫升，787毫莫耳)中之溶液內，添加碳酸鉀(2.80克，20.2毫莫耳)、三苯膦(212毫克，0.809毫莫耳)、氯化四乙銨(4.05毫莫耳)及醋酸鈀(90.8毫克，0.405毫莫耳)。將反應混合物在90℃下攪拌8小時。以DCM稀釋反應混合物，然後經過矽藻土過濾。使濾液濃縮，並以水洗滌。使粗產物藉急驟式層析EtOAc/己烷(0-100%)純化，產物係在30%下溶離，獲得14 (產率60%)。MS：(ESI+)204.3
實例9 2-溴-(10-氮-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯)15
使10-氮-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯14 (1.73克，8.51毫莫耳)溶於二氯甲烷(20毫升，400毫莫耳)與醋酸(20毫升，400毫莫耳)中，並冷卻至0℃。將N-溴基琥珀醯亞胺(1.67克，9.36毫莫耳)分次添加至混合物中。將反應物攪拌18小時。使溶劑迴轉式蒸發，使殘留物於醋酸乙酯與飽和碳酸鈉水溶液之間作分液處理。將有機層以水洗滌、鹽水，及以硫酸鈉脫水乾燥。於迴轉式蒸發後，使粗產物於Isco上層析(己烷-EtOAc梯度液，0-100%)，經溶離20% EtOAc，獲得15 。MS：(ESI+)283.2
實例10 10-氮-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧酸16
在-78℃下，於2-溴-(10-氮-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯)15 (0.700克，2.48毫莫耳)在四氫呋喃(25.0毫升，308毫莫耳)中之溶液內，逐滴添加己烷中之2.50M正-丁基鋰(1.19毫升)。將反應混合物於-78℃下攪拌1小時。將混合物添加至乾冰在THF中之漿液(15毫升)內，然後攪拌2小時。以水使反應混合物淬滅，接著稍微鹼化，並以EtOAc萃取(2x)。使水層酸化至pH 2，然後以DCM萃取(2x)。合併有機層，及濃縮，而得16 (產率62%)。MS：(ESI+)248.3
實例11 N2-(2-氯苯基)-N2,N8,N8-三甲基4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺101
按照實例47與一般程序C，2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸甲酯138 與二甲胺係獲得101 。MS：(ESI+)441.1。
或者，將2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸(100毫克，0.24毫莫耳)在2毫升SOCl2 中之溶液，於80℃下加熱2小時。在移除溶劑後，使殘留物與甲苯共蒸發，獲得粗製氯化醯2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-氯化碳醯。於(CH3 )2 NH HCl鹽(118毫克，1.412毫莫耳)與吡啶(0.2毫升)在5毫升THF中之溶液內，慢慢添加20毫升THF中之2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-氯化碳醯(417毫克，0.966毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌過夜，在真空中濃縮，溶於醋酸乙酯中，以水與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮，而得101 (350毫克，產率：82%)。1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ6.67-7.59(m,8H),4.16(t,J=4.8Hz,2H),3.33(s,1H),2.95-2.97(m,8H). MS(ESI)：441.1
實例12 7-乙醯胺基-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺102
按照實例61與一般程序C，使7-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧酸與乙醯胺反應，獲得102 。MS：(ESI+)427.1
實例13 N2-(2-氯苯基)-N8-(3-(二乙胺基)丙基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺103
將8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺150 (100毫克，0.22毫莫耳)、Mo(CO)6 (58毫克)、Hermann氏鈀環(反式-二(μ-醋酸基)雙[鄰-(二-鄰-甲苯基膦基)苄基]二鈀(II)，31毫克)及N,N-二乙基-1,3-丙烷二胺(58毫克)在THF(2.0毫升)中之懸浮液，於10毫升微波小玻瓶中，以DBU(0.02毫升，0.5當量)處理，並立即密封。將整體在微波中於150℃下加熱25分鐘，冷卻至室溫，且以醋酸乙酯稀釋。使粗製懸浮液經過矽藻土過濾，及濃縮溶離劑，而得殘留物，使其藉急驟式管柱層析純化(1-10%甲醇在二氯甲烷中)，獲得103 ，為無色固體。MS：(ESI+)=526.2.1 H NMR(DMSO-d6 )δ8.53(m,1H),7.66(m,2H),7.55-7.44(m,4H),6.55(m,1H),4.20(m,2H),約3.2(m,2H,被水干擾),3.24(s,3H,被水干擾),2.97(m,2H),2.67-2.56(m,6H),1.69(m,2H),0.99(m,6H)
實例14 7-乙醯胺基-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺104
按照實例53，使7-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧酸與CuCN反應，獲得104 。MS：(ESI+)395.1
實例15 5-(4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)吡啶-2-胺105
按照實例52，使2-溴基-4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯與2-胺基吡啶-5-二羥基硼烷，品吶可酯反應，獲得105 。1 H NMR(400MHz,DMSO)δ8.79(s,1H),8.27(d,J=2.2,1H),8.22(d,J=5.5,1H),7.67(dd,J=2.6,8.6,1H),7.22(s,1H),6.99(d,J=5.4,1H),6.51(d,J=8.6,1H),6.25(s,2H),4.37(t,J=4.8,2H),3.20(t,J=4.8,2H).MS：(ESI+)296.1
實例16 N-(2-氯苯基)-N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺106
於N-(2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)-2-氯苯胺(0.145克，0.508毫莫耳)與三乙胺(0.113毫升，0.812毫莫耳)在四氫呋喃(1毫升，10毫莫耳)中之溶液內，添加4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-氯化碳醯(0.107克，0.406毫莫耳)在四氫呋喃(4毫升)中之溶液。將反應物攪拌過夜，並在真空中濃縮。水溶液處理，獲得黃色固體，使其在矽膠上藉MPLC純化，獲得150毫克N-(2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)-N-(2-氯苯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺。
於N-(2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)-N-(2-氯苯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺(0.030克，0.058毫莫耳)在醋酸(0.0033毫升，0.058毫莫耳)與四氫呋喃(0.3毫升，4毫莫耳)中之溶液內，添加四氫呋喃中之1M氟化四丁基銨水合物(0.058毫升)。將反應物在室溫下攪拌，使用TLC與LC/MS監測器。於攪拌過夜後，去除保護已完成。使反應混合物在真空中濃縮，溶入醋酸乙酯中，並以水/鹽水洗滌，及濃縮成玻璃態殘留物，使其藉MPLC純化，以醋酸乙酯/己烷，梯度液0-50%B溶離，獲得22.4毫克106 (產率40%)。MS：(ESI+)401
實例17 N-(2-氯基-4-氟苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺107
於2-氯基-4-氟苯胺(0.110克，0.755毫莫耳)與三乙胺(0.105毫升，0.755毫莫耳)在四氫呋喃(1.5毫升，18毫莫耳)中之溶液內，以固體分次添加4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-氯化碳醯(0.100克，0.378毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌，關於所要產物之形成，使用監測器。將反應物攪拌過夜。使含有烷基化產物之混合物在真空中濃縮成固體殘留物，然後溶入N,N-二甲基甲醯胺(1.5毫升，19毫莫耳)中，並以氫化鈉(0.0181克，0.755毫莫耳)處理，接著添加碘化甲烷(0.0470毫升，0.755毫莫耳)。將反應物於室溫下攪拌約1小時，並完全轉化成所要之N-甲基衍生物。於水溶液處理後，使粗製物在100毫克/1毫升下溶入DMF中，及藉製備型RP-HPLC純化，獲得107 。產率=理論值之22%。MS：(ESI+)375
實例18 N-(2,4-二氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺108
於N-甲基-2,4-二氯苯胺(0.133克，0.755毫莫耳)與三乙胺(0.105毫升，0.755毫莫耳)在四氫呋喃(1.5毫升，18毫莫耳)中之溶液內，以固體分次添加4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-氯化碳醯(0.100克，0.378毫莫耳)。關於所要產物之形成，將反應物於室溫下攪拌，使用監測器。將反應物攪拌過夜。於水溶液處理後，使粗製物溶入100毫克/毫升濃度下之DMF中，及藉製備型RP-HPLC純化，獲得108 。產率=理論值之30%。MS：(ESI+)405.5
實例19 5-(6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)2-胺基異菸鹼酸甲酯109
於-75℃下，將己烷中之正-丁基鋰(0.7833毫升，1.6M)逐滴添加至9-溴基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯(0.282克，1.00毫莫耳)在四氫呋喃(7.46毫升，91.9毫莫耳)中之溶液內。將深褐色混合物於-78℃下攪拌20分鐘。逐滴添加2毫升四氫呋喃中之2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜(0.31毫升，1.5毫莫耳)，並使混合物在-78℃下保持20分鐘，逐漸溫熱至-30℃。添加飽和NH4 Cl水溶液(10毫升)，且將混合物倒入25毫升水中，以醋酸乙酯萃取，將有機層以水、鹽水洗滌，及以MgSO4脫水乾燥。使溶液迴轉式蒸發，並使殘留物於矽膠管柱上純化，以己烷中之18%醋酸乙酯溶離，獲得9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜)-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯(產量0.224克，68%)。MS：(ESI+)330.1
按照實例52，使9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜)-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯與2-胺基-5-溴-異菸鹼酸甲酯反應，獲得109 。1 H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22(dd,J=1.4,4.5,1H),8.14(s,1H),7.40(dd,J=1.4,8.1,1H),7.19(dd,J=4.5,8.1,1H),6.87(s,1H),6.64(s,1H),6.52(s,2H),4.33(t,J=4.8,2H),3.76(s,3H),3.20(t,J=4.8,2H). MS：(ESI+)354.1
實例20 2-(4-異丙基-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺110
將2-(4-異丙基-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-甲腈以DMSO中之碳酸鉀，接著以過氧化氫處理，獲得110 。MS：(ESI+)371.1
實例21 8-溴基-4，5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-羧酸(2-氯基-4-甲基胺甲醯基-苯基)-甲基-醯胺111
使3-氯基-4-氟基苯甲腈(1.0克)、甲胺(16毫升在甲醇中之2M溶液)及二異丙基乙胺之溶液，在微波中，於120℃下反應15分鐘。然後，使混合物於醋酸乙酯(50毫升)與水(50毫升)之間作分液處理。將有機層以鹽水(30毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中減體積，獲得3-氯基-4-甲胺基-苯甲腈。將3-氯基-4-甲胺基-苯甲腈(900毫克)在2M氫氧化鈉水溶液(30毫升)中之懸浮液，於回流下加熱3小時。於冷卻至室溫後，以2M鹽酸水溶液使溶液酸化，並藉過濾收集所形成之固體，且風乾，獲得3-氯基-4-甲胺基-苯甲酸。於3-氯基-4-甲胺基-苯甲酸(860毫克)在DMF(20毫升)中之溶液內，添加羰基二咪唑(630毫克)，並將反應物於室溫下攪拌1小時。接著添加甲胺鹽酸鹽(262毫克)與三乙胺(1.62毫升)，且將反應物於室溫下攪拌16小時。使反應物於醋酸乙酯(50毫升)與水(50毫升)之間作分液處理。將有機層以鹽水(3 x 40毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4)，於真空中減體積，及在矽膠上純化，獲得3-氯-N-甲基-4-甲胺基-苯甲醯胺。
8-溴基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-羧酸乙酯係根據關於226 之實例136，製自3-溴酚，並使用一般程序B，水解成其相應之酸。於8-溴基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-羧酸(373毫克)在無水二氯甲烷(20毫升)中之懸浮液內，添加氯化草醯(170微升)與DMF(1滴)。2小時後，於真空中移除溶劑，且於殘留物中添加乙腈(20毫升)、3-氯-N-甲基-4-甲胺基-苯甲醯胺(250毫克)及碳酸氫鈉(105毫克)。3小時後，將水添加至反應混合物中，及藉過濾收集所形成之沉澱物。使固體自醋酸乙酯/甲醇/己烷再結晶，而產生111 (307毫克)。NMR：(CDCl3)：3.04(3H,d),3.31(2H,t),3.48(3H,s),4.28-4.31(2H,m),6.05(1H,sbr.),6.91-6.93(2H,m),7.15(1H,s),7.45(1H,d),7.72(1H,dd),7.91(1H,s). MS：(ESI+)MH+ 508
實例22 1-(2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-基)-3-甲脲112
按照實例76之程序，使2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-胺與異氰酸甲酯反應,獲得112 。MS：(ESI+)452.1
實例23 2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-基胺基甲酸甲酯113
於2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫-苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-胺HCl鹽(0.2克，0.464毫莫耳)在10毫升無水DCM中之溶液內，添加TEA(0.32毫升，2.3毫莫耳)。將混合物在0℃下攪拌20分鐘，並添加0.2毫升氯甲酸甲酯。將反應混合物攪拌10分鐘，且以水使溶液淬滅，及蒸發成粗產物，使其藉製備型HPLC純化，獲得113 (81毫克，38%)。1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz)：δ9.78(s,1H),8.81(s,1H),7.79-7.12(m,7H),6.53(s,1H),4.15(t,J=5.2Hz,2H),3.63(s,3H),2.93(t,J=5.2Hz,2H).MS：(ESI+)453.1
實例24 7-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺114
按照實例70與一般程序B，114 係製自7-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧酸與2-氯-N-甲基苯胺。MS：(ESI+)450.0
實例25 N-(2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-基)乙醯胺115
於2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫-苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-胺HCl鹽(0.2克，0.464毫莫耳)在10毫升無水DCM中之溶液內，添加TEA(0.32毫升，2.3毫莫耳)。將混合物在0℃下攪拌20分鐘，並添加0.2毫升醋酸酐。於攪拌10分鐘後，以水使溶液淬滅，且蒸發成粗產物，使其藉製備型TLC純化，獲得115 (80毫克，39%)。1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz)：δ10.02(s,1H),8.81(s,1H),7.79-7.15(m,7H),6.54(s,1H),4.16(t,J=4.8Hz,2H),2.95(t,J=4.8Hz,2H),1.99(s,3H). MS：(ESI+)437.1
實例26 N-(4-(3-胺基-5-甲基-1H-吡唑-1-羰基)-2-氯苯基)-N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺116
按照實例91，使3-氯基-4-(N-(2-羥乙基)-4，5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)苯甲酸與3-胺基-5-甲基吡唑反應，獲得116 。產率理論值之25%。MS：(ESI+)523.1
實例27 N-(4-(2-乙醯胺基乙基胺甲醯基)-2-氯苯基)-N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺117
按照實例91，使3-氯基-4-(N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)苯甲酸與N-(2-胺基乙基)乙醯胺反應，獲得118 。產率理論值之35%。MS：(ESI+)528.2
實例28 N-(2-氯基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺甲醯基)苯基)-N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺118
按照實例91，使3-氯基-4-(N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)苯甲酸與N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺反應，獲得118 (產率理論值之35%)。MS：(ESI+)528.2
實例29 N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,9-二羧醯胺119
於N-(2-氯苯基)-9-氰基-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺120 (120毫克)與K2 CO3 (49毫克)在無水DMSO(2毫升)中之混合物內，添加33%過氧化氫(40微升)。將所形成之於室溫下攪拌過夜。將冰添加至所形成之溶液中，並收集所形成之固體，以水洗滌，及乾燥，獲得119 。NMR：(CDCl3)：3.04(t,2H,CH2,J=5.02Hz),3.42(s,3H,CH3),4.28(t,2H,CH2,J=5.06Hz),5.75(sbr,2H,NH2),6.71(s,H,ArH),7.03(d,H,ArH,J=8.44Hz),7.39-7.45(m,3H,3 x ArH),7.55-7.60(m,2H,2 x ArH),7.99(d,H,ArH,J=1.81Hz).MS：(ESI+)MH+413.14
實例30 N-(2-氯苯基)-9-氰基-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺120
於3-溴基-4-羥基苯甲腈(15.0克)在THF(100毫升)中之溶液內，添加2-(3-噻吩基)乙醇(7.94毫升)與三苯膦(19.84克)。使反應物冷卻至0℃，並逐滴添加偶氮二羧酸二乙酯(11.92毫升)。將反應物在室溫下攪拌16小時。然後，使溶劑在真空中減體積，且使殘留物再溶於乙醚(100毫升)中。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著過濾。將濾液以碳酸鈉水溶液(80毫升)、1M鹽酸水溶液(80毫升)及鹽水(80毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，於真空中減體積，及在矽膠上純化，獲得3-溴基-4-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲腈。
於3-溴基-4-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲腈(4.50克)在DMF(20毫升)中之溶液內，添加醋酸鈀(327毫克)、三苯膦(766毫克)及碳酸鉀(4.03克)，並將反應物在90℃下加熱16小時。於冷卻至室溫後，以醋酸乙酯(60毫升)稀釋混合物，及過濾。將濾液以鹽水(80毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，於真空中減體積，及在矽膠上純化，獲得4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-9-甲腈。
於4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-9-甲腈(4.58克)在二氯甲烷(30毫升)與醋酸(30毫升)中之溶液內，添加N-溴基琥珀醯亞胺(3.95克)，並將反應物於室溫下攪拌16小時。然後添加水(100毫升)，且藉過濾收集固體，及風乾，獲得2-溴基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-9-甲腈。
於2-溴基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-9-甲腈(3.0克)在THF(80毫升)中之溶液內，在-78℃下添加正-丁基鋰(4.31毫升)，並使反應物溫熱至-10℃，歷經1小時。接著，使反應物再冷卻至-78℃，且使二氧化碳起泡經過此溶液，歷經15分鐘。然後，使反應物溫熱至室溫，歷經4小時。以水(10毫升)使反應淬滅，並將產物於碳酸鈉水溶液(100毫升)中萃取。以醋酸乙酯(100毫升)洗滌水層，接著以2M鹽酸水溶液酸化至pH 2-3。然後，將產物於醋酸乙酯(2 x 100毫升)中萃取，且使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中減體積，獲得9-氰基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-2-羧酸。
於9-氰基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-2-羧酸(300毫克)在二氯甲烷(10毫升)中之溶液內，添加DMF(1滴)與氯化草醯(0.165毫升)，並將反應物於室溫下攪拌30分鐘。然後，使溶劑在真空中減體積，且使殘留物再溶於乙腈(10毫升)中。於此溶液中添加2-氯-N-甲基苯胺(0.165毫升)與碳酸鉀(308毫克)，並將反應物於室溫下攪拌16小時。使混合物於水(40毫升)與醋酸乙酯(30毫升)之間作分液處理。使有機層脫水乾燥(Na2 SO4 )，於真空中減體積，及在矽膠上純化，獲得120 。NMR：(CDCl3)：3.08(t,2H,CH2,J=5.00Hz),3.41(s,3H,CH3),4.29(t,2H,CH2,J=5.02Hz),6.92(s,H,ArH),7.03(d,H,ArH,J=8.43Hz),7.38-7.47(m,4H,4 x ArH),7.57(m,H,ArH),7.72(d,H,ArH,J=1.65Hz).MS：(ESI+)MH+395
實例31 4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-羧酸(2-氯基-4-甲基胺甲醯基-苯基)-甲基-醯胺121
4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-羧酸乙酯係根據關於226 之實例136製成，且使用一般程序B，水解成其相應之酸。於4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-羧酸(130毫克)在無水二氯甲烷(10毫升)中之懸浮液內，添加氯化草醯(78微升)與DMF(1滴)。1小時後，使溶劑在真空中減體積，並使殘留物溶於乙腈(10毫升)中，且於其中添加得自實例21之3-氯-N-甲基4-甲胺基-苯甲醯胺(116毫克)與碳酸氫鈉(49毫克)。使反應混合物溫熱至60℃。3小時後，使反應混合物冷卻，以二氯甲烷稀釋，以水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中移除溶劑。使殘留物自醋酸乙酯/甲醇/己烷再結晶，而產生121 (132毫克)。NMR：(CDCl3)：3.04(3H,d),3.31(2H,t),3.48(3H,s),4.28-4.31(2H,m),6.05(1H,sbr.),6.81-6.83(1H,m),6.96(1H,d),7.05-7.15(2H,m),7.48(1H,d),7.78(1H,dd),7.93(1H,s). MS：(ESI+)MH+428
實例32 N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(吡啶-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺122
按照實例44與60及一般程序C，使8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺150 與3-吡啶基二羥基硼烷反應，獲得122 。MS：(ESI+)447.1
實例33 N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-碳硫醯胺123
在20毫升閃爍瓶中，於N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺157 (60毫克，0.16毫莫耳)在無水甲苯(2毫升)中之懸浮液內，添加Lawesson氏試劑(4-雙(4-甲氧苯基)-1,3,2,4-二硫二磷四圜-2,4-二硫化物(49毫克，0.12毫莫耳，0.75當量)。將小玻瓶密封，並在90℃下加熱36小時。使混合物冷卻至室溫，濃縮，及藉逆相HPLC純化，獲得123 ，為黃色固體。1 H NMR(CDCl3 )δ7.57(m,1H),7.48(m,1H),7.35-7.27(m,4H),7.14(m,1H),6.96(m,1H),6.52(s,1H),4.19(m,2H),3.80(s,3H),2.92(m,2H).MS：(ESI+)386.1
實例34 8-(3-胺基苯基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺124
按照實例44與60及一般程序C，使8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺150 與3-胺基苯基二羥基硼烷反應，獲得124 。MS：(ESI+)461.1
實例35 N-(2-氯苯基)-8-(3-(二甲胺基)丙-1-炔基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺125
按照實例43與60，8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺150 與N,N-二甲基炔丙基胺之Sonagoshira偶合而得125 。
實例36 N-(2-氯苯基)-8-(3-羥丙-1-炔基)-N-甲基4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺126
按照實例43與60，8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺150 與3-炔丙醇之Sonagoshira偶合，獲得126 。MS：(ESI+)424.1
實例37 4-(6，7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-(2-氯苯基)-2-乙醯胺基-1H-咪唑127
將6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯(1016毫克，5.000毫莫耳)與(2-氯苯基)-醋酸(1134毫克，6.650毫莫耳)在多磷酸(30克，300毫莫耳)中之經攪拌混合物，於110℃下加熱4小時。添加冰(200克)，並使混合物振盪，直到均勻懸浮液形成為止。濾出沉澱物，以水、醋酸乙酯洗滌，及在空氣中乾燥。自100毫升熱二氧陸圜再結晶，獲得6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基-(2-氯苯基)乙酮(1.34克，70%)。1 H NMR(400MHz,DMSO)δ8.30(d,J=3.8,1H),8.03(s,1H),7.50-7.44(m,2H),7.41(dt,J=3.7,7.5,1H),7.37-7.30(m,3H),4.48(s,2H),4.39(t,J=4.7,2H),3.28(t,J=4.7,2H). MS(ESI+)356.0
於6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基-(2-氯苯基)乙酮(142毫克，0.400毫莫耳)在熱1,4-二氧陸圜(4毫升，60毫莫耳)中之溶液內，添加溴化銅(II)(139毫克，0.622毫莫耳)，並將混合物於110℃下加熱3小時。然後，使混合物冷卻至室溫，且於醋酸乙酯與水之間作分液處理。使此懸浮液經過矽藻土過濾，分離有機層，以水與鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及蒸發至乾涸。使粗產物於矽膠管柱上純化，以己烷中之20%醋酸乙酯溶離，獲得6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基-(2-氯苯基)-2-溴基乙酮(產量100毫克，57%)。1 H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(d,J=4.4,1H),7.75(dd,J=2.0,7.4,1H),7.60(s,1H),7.44-7.38(m,1H),7.30(ddd,J=1.7,7.8,9.6,3H),7.16(dd,J=4.4,8.2,1H),6.72(s,1H),4.41-4.31(m,2H),3.25(d,J=3.0,2H). MS(ESI+)434.0
將6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基-(2-氯苯基)-2-溴基乙酮(87.0毫克，0.200毫莫耳)與N-乙醯基-胍(101毫克，1.00毫莫耳)在乙腈(2毫升，50毫莫耳)中混合。將反應物於300瓦特下在120℃下微波20分鐘。使混合物在室溫下保持18小時，濾出結晶性產物，以冷乙腈洗滌，及在矽膠管柱上純化，以二氯甲烷中之2%甲醇溶離，獲得127 (產量34毫克，39%)。MS(ESI+)437.1。
實例38 4-(+,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-(2-氯苯基)-2-胺基-1H-咪唑128
將得自實例37之4-(6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-(2-氯苯基)-2-胺基-1H-咪唑127 (27毫克，0.0+2毫莫耳)添加至含有1毫升10%硫酸水溶液之乙醇(2毫升，30毫莫耳)中。將反應物於300瓦特下在100℃下微波15分鐘。將反應混合物與10毫升1M Na2 CO3 水溶液混合，並以醋酸乙酯萃取兩次。將有機層以鹽水洗滌，且以K2 CO3 脫水乾燥。蒸發溶劑，而得128 (18毫克，74%)。MS(ESI+)395.1
實例39 4-(6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-(5-(2-氯苯基))-唑129
使得自實例37之6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基-(2-氯苯基)-2-溴基乙酮(65.0毫克，0.150毫莫耳)懸浮於甲醯胺(2毫升，50毫莫耳)中。將反應物於300瓦特下在130℃下微波20分鐘。添加水，並以醋酸乙酯萃取產物。將有機層以水與鹽水洗滌兩次，以MgSO4脫水乾燥，及蒸發至乾涸。使粗產物於矽膠管柱上純化，以己烷中之25%醋酸乙酯溶離，獲得129(產量10毫克，18%)。MS(ESI+)381.1
實例40N-甲基-N-(2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺130
於2-(三氟甲基)苯胺(0.122克，0.755毫莫耳)與三乙胺(0.105毫升，0.756毫莫耳)在四氫呋喃(1.5毫升，18毫莫耳)中之溶液內，以固體分次添加4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-氯化碳醯(0.100克，0.378毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌，關於烷基化產物之形成，使用LC/MS監測器，且於2小時後，發現完成。於水溶液處理後，使反應混合物在真空中濃縮，溶入DMF中，並在室溫下以氫化鈉(0.03克，1毫莫耳)處理數分鐘。添加碘化甲烷(0.06克，0.4毫莫耳)，且將反應物在室溫下攪拌數小時，然後在真空中濃縮。使殘留物溶入EtOAc中，並以水與鹽水洗滌，濃縮成固體殘留物，溶入100毫克/毫升濃度下之DMF中，及藉製備型RP-HPLC純化，獲得130 。產率=理論值之25%。MS：(ESI+)404.1
實例41 N-(2-胺基乙基)-N-(2-氯苯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺131
於室溫2-(2-氯苯基胺基)乙基胺基甲酸第三-丁酯(0.145克，0.508毫莫耳)與三乙胺(0.113毫升，0.812毫莫耳)在四氫呋喃(1毫升，10毫莫耳)中之溶液內，添加4,5-二氫苯并[b]噻塞吩并[2,3-d]氧呯-2-氯化碳醯在四氫呋喃中之溶液(4毫升)。將反應混合物攪拌過夜，且藉LC/MS度量完成。使反應物在真空中濃縮，及水溶液處理，獲得黃色固體，使其藉MPLC純化，而得150毫克N-(2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)-N-(2-氯苯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺。
於2-(N-(2-氯苯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)乙基胺基甲酸第三-丁酯(0.022克，0.36毫莫耳)/在DCM(0.400毫升，4.93毫莫耳)中之溶液內，添加95% TFA/5%水溶液。關於所要之產物，反應係藉LC/MS監測。使反應混合物在真空中濃縮，溶入EA中，並以H2 O洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，濃縮，及使粗製物藉製備型RP-HLPC純化，獲得131 (產率=理論值之98%)。MS：(ESI+)400.1
實例42 N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺132
按照實例44與60，使8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺150 與吡唑-4-二羥基硼烷品吶可酯反應，獲得132 。MS：(ESI+)436.1
實例43 N-(2-氯苯基)-8-乙炔基-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺133
使8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺150 (50毫克，0.11毫莫耳)在含有CuI(2.1毫克，0.011毫莫耳)之三乙胺(2毫升)中之溶液，以起泡之氮脫氣10分鐘。添加Pd(PPh3 )4 (13毫克，0.011毫莫耳)，接著為三甲基矽烷基乙炔(5當量)。將反應容器密封，並在微波中於130℃下加熱30分鐘。將已冷卻之混合物以水稀釋，且以醋酸乙酯萃取。濃縮合併之有機物質，及使殘留物溶於2毫升甲醇中。將溶液以碳酸鉀(100毫克)處理，並將此懸浮液在室溫下攪拌2小時。使反應混合物濃縮，以水稀釋，且以醋酸乙酯萃取。濃縮合併之有機物質，及使殘留物藉逆相HPLC純化，獲得133 。MS：(ESI+)394.1。
實例44 N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(吡啶-4-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺134
於10毫升微波小玻瓶中，使8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺150 (50毫克，0.11毫莫耳)在水中之1.0毫升MeCN與1.0毫升1M KOAc內之懸浮液，以起泡之氮脫氣大約10分鐘。添加4-吡啶二羥基硼烷(16毫克)，接著為Pd(PPh3 )4 (13毫克)。將容器密封，並在微波中於140℃下加熱30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，且以醋酸乙酯萃取。濃縮合併之有機物質，及使殘留物藉逆相HPLC純化，獲得134 。1 H NMR(DMSO-d6 )δ8.77(m,2H),8.05(m,2H),7.70-7.53(m,7H),6.65(brs,1H),4.25(m,2H),3.31(s,3H),3.02(m,2H).MS：(ESI+)447.1
實例45 N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-苯基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺135
按照實例44與60，使8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺150 與苯基二羥基硼烷反應，獲得135 。MS：(ESI+)446.1
實例465 -(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶136
使用標準Suzuki偶合程序，使得自實例73之2-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯與7-氮吲哚-5-二羥基硼烷品吶可酯反應。於製備型HPLC上純化，獲得136 。1H NMR(400MHz,CDCl3)：3.30(2H,t),4.40(2H,t),6.56-6.58(1H,m),7.05-7.07(2H,m),7.15-7.18(2H,m),7.36(1H,t),7.75(1H,d),8.16(1H,d),8.63(1H,d).MS：(ESI+)318
實例47 N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺137
在20毫升閃爍瓶中，於2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸甲酯138 (45毫克，0.11毫莫耳)在1.0毫升THF與1.0毫升水中之溶液內，添加LiOH(單水合物，200毫克)。將容器密封，並在50℃下加熱過夜。使反應混合物冷卻至室溫，以2N HCl酸化至pH 2，且以醋酸乙酯萃取。使合併之有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮，而得粗製2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸。於此酸在2毫升DMF中之溶液內，添加DIPEA(0.15毫升)與HATU(六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮苯并三唑-1-基)，75毫克)，接著為氯化銨(34毫克)。將整體於室溫下攪拌2小時，以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。濃縮合併之有機物質，及使殘留物藉逆相HPLC純化，獲得137 ，為無色固體。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ7.94(br s,1H),7.66(m,2H),7.54-7.46(m,4H),7.35(m,1H),6.59(m,1H),4.21(m,2H),3.26(m,3H,被水干擾),2.98(m,2H). MS：(ESI+)413.1
實例48 2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸甲酯138
將8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]-氧呯-2-羧醯胺(10克，0.022莫耳)、Pd(OAc)2 (2.47克，0.011毫莫耳)、dppf(10克，0.018莫耳)、TEA(4.45克，0.044莫耳)在DMF(50毫升)與MeOH(100毫升)中之混合物，於CO(50psi)大氣及70℃下攪拌2天。於矽藻土上過濾後，使混合物濃縮，獲得粗產物，使其藉急驟式管柱層析純化(己烷：EtOAc/5:1)，獲得138 (6.59克，產率：69%)。MS(ESI)：428.1
或者，於10毫升微波小玻瓶中，將8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺150 (113毫克，0.25毫莫耳)、Mo(CO)6 (66毫克，0.25毫莫耳)、Hermann氏鈀環(反式-二(μ-醋酸基)雙[鄰-(二-鄰-甲苯基膦基)苄基]二鈀(II)，23毫克)及四氟硼酸三-第三-丁基鏻(15毫克)在甲醇(0.8毫升)與THF(0.8毫升)中之懸浮液，以DBU(0.11毫升，0.75毫莫耳)處理，並立即密封。將整體在微波中於110℃下加熱20分鐘，冷卻至室溫，且以醋酸乙酯稀釋。使粗製懸浮液經過矽藻土過濾，及濃縮溶離劑，而得殘留物，使其藉急驟式管柱層析純化(10-100%醋酸乙酯在己烷中)，獲得138 ，為無色固體。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ7.69-7.49(m,7H),6.57(m,1H),4.22(m,2H),3.85(s,3H),3.23(s,3H,被水干擾),3.02(m,2H).MS：(ESI+)428.1
實例49 2-(2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺基)乙基(甲基)胺基甲酸第三-丁酯139
按照實例13之程序與一般程序C，使8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺150 與N-Boc-N-甲基-乙二胺(2-胺基乙基(甲基)胺基甲酸第三-丁酯)反應，獲得139 。MS：(ESI+)470.2。
實例50 4-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-1H-吲唑140
使用標準Suzuki偶合程序，使得自實例73之2-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯與吲唑4-二羥基硼烷品吶可酯反應。於製備型HPLC上純化，並以己烷研製，獲得140 。1H NMR(400MHz,CDCl3)：3.34(2H,t),4.42(2H,t),7.07-7.11(2H,m),7.18-7.22(1H,m),7.35(1H,s),7.42-7.49(3H,m),7.79(1H,dd),8.50(1H,s).MS：(ESI+)319
實例51 N-(2-氯苯基)-N-甲基-(10-氰基-4,5-二氫吡啶并-[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2)-羧醯胺141
將間-氯過苯甲酸(88.0毫克，0.36毫莫耳)添加至N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺162 (100毫克，0.27毫莫耳)在20毫升二氯甲烷中之溶液內。將反應混合物攪拌18小時。在真空下移除溶劑，並使殘留物於0.1N Na2CO3水溶液與醋酸乙酯之間作分液處理。將有機層以水與鹽水洗滌，且以Na2SO4脫水乾燥，在真空下濃縮,獲得幾乎純N-(2-氯苯基)-N-甲基-(9-酮基-4,5-二氫吡啶并-[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2)-羧醯胺(0.112克，90%)。MS(ESI+)387.0。
將氯化N,N-二甲基胺甲醯(40微升，0.4毫莫耳)添加至N-(2-氯苯基)-N-甲基-(9-酮基-4,5-二氫吡啶并-[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2)-羧醯胺(56毫克，0.14毫莫耳)與三乙胺(24微升，0.17毫莫耳)在2毫升乙腈中之溶液內。於攪拌5分鍾後，添加氰化三甲基矽烷(96微升0.72毫莫耳)，並使混合物保持4小時。使混合物在真空下濃縮，且使殘留物於醋酸乙酯與1M Na2CO3水溶液之間作分液處理。將有機層以水與鹽水洗滌，且以MgSO4脫水乾燥，於濃縮後，使殘留物於矽膠管柱上純化，以己烷中之45%醋酸乙酯溶離，獲得141 (產量27.2毫克，47%)。1 H NMR(400MHz,DMSO)δ8.51(d,J=5.3,1H),7.72-7.61(m,2H),7.58-7.47(m,2H),7.41(d,J=5.3,1H),6.82(s,1H),4.48(t,J=5.8,2H),3.30(s,3H),2.93(t,J=5.7,2H). MS(ESI+)396.1
實例52 　5-(6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)吡啶-2-胺142
使9-溴基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯(113毫克，0.400毫莫耳)、2-胺基吡啶-5-二羥基硼烷，品吶可酯(96.8毫克，0.440毫莫耳)及氯化雙(三苯膦)鈀(II)(14.0毫克，0.0200毫莫耳)在水(0.500毫升)與乙腈(3毫升，60毫莫耳)中之1.0M碳酸鈉內之混合物脫氣，並於300瓦特下在140℃下微波20分鐘。使反應混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理，且從無機鹽過濾。將有機層以水、鹽水洗滌，以MgSO4脫水乾燥，及蒸發至乾涸。使粗製殘留物於矽膠管柱上純化，以二氯甲烷中之50%醋酸乙酯溶離，獲得142 (產量43毫克，36%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J=2.3,1H),8.21(dd,J=1.4,4.5,1H),7.68(dd,J=2.5,8.6,1H),7.38(dd,J=1.4,8.1,1H),7.21(s,1H),7.17(dd,J=4.5,8.1,1H),6.50(d,J=8.7,1H),6.21(s,2H),4.32(t,J=4.8,2H),3.19(t,J=4.8,2H). MS：(ESI+)296.1
實例53 　N-(2-氯苯基)-8-氰基-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺143
在10毫升微波小玻瓶中，於8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺150 (50毫克，0.11毫莫耳)在1毫升DMF中之溶液內，添加CuCN(30毫克)。將反應容器密封，並在微波中加熱至250℃，歷經20分鐘。使整體冷卻至室溫，以飽和氯化銨水溶液稀釋，且以醋酸乙酯萃取。濃縮合併之有機萃液，及使粗製殘留物藉逆相HPLC純化，獲得143 。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ7.65(m,2H),7.58-7.46(m,5H),6.64(s,1H),4.22(m,2H),3.28(s,3H),3.00(m,2H).MS：(ESI+)395.1
實例54 3-(2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-基)苯甲酸144
按照實例44與60及一般程序C，使8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺150 與3-羧基苯基二羥基硼烷反應，獲得144 。MS：(ESI+)490.1
實例55 N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(嗎福啉-4-羰基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺145
按照實例13之程序與一般程序C，使8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺150 與嗎福啉反應，獲得145 。MS：(ESI+)483.1
實例56 N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(3-(甲磺醯基)苯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺146
按照實例44與60之程序及一般程序C，使8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺150 與3-甲磺醯基苯基二羥基硼烷反應，獲得146 。MS：(ESI+)524.1
實例57 8-乙醯胺基-N-(2-氯基-4-(4-甲基六氫吡-1-羰基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺147
按照實例91之程序，於含有1,4-二氧陸圜(2.00毫升，25.6毫莫耳)中之8-溴-N-(2-氯基-4-(4-甲基六氫吡-1-羰基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺(0.095克，0.16毫莫耳)之溶液內，添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(黃磷(xantphos)，9.6毫克，0.016毫莫耳)、乙醯胺(15毫克，0.25毫莫耳)及碳酸銫(120毫克，0.36毫莫耳)，然後以氮氣脫氣15分鐘。於反應混合物中，添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(Pd2 (dba)3 ，7.6毫克，0.0083毫莫耳)。將反應混合物在100℃下加熱18小時。使粗產物接受rHPLC，獲得147 (5.5%)。MS：(ESI+)553.2
實例58 N2-(2-氯苯基)-N2,N8-二甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺148
按照實例13之程序與一般程序C，使8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺150 與甲胺反應，獲得148 。MS：(ESI+)427.1
實例59 2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-基胺基甲酸甲酯149
按照實例61之程序，使8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺150 與胺基甲酸甲酯偶合，獲得149 。MS：(ESI+)443.1
實例608 -溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺150
按照實例10與一般程序C，150 係製自8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧酸11 與2-氯-N-甲基苯胺。MS：(ESI+)449.9。
實例618 -乙醯胺基-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺151
使8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺150 (100毫克，0.22毫莫耳)、Cs2 CO3 (158毫克)、乙醯胺(20毫克)及黃磷(xantphos)(13毫克)在無水1,4-二氧陸圜(2毫升)中之懸浮液，以起泡之N2 脫氣。添加Pd2 dba3 ，並將10毫升管件密封，且在110℃下加熱8小時。於冷卻至室溫後，以水稀釋混合物，及以醋酸乙酯萃取。濃縮合併之有機物質，並使所獲得之粗製殘留物藉逆相HPLC純化，獲得151 。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ10.03(s,1H),7.65(m,2H),7.62(m,2H),7.35(m,2H),7.17(m,1H),6.51(br s,1H),4.15(m,2H),3.29(s,3H),2.91(m,2H),2.03(s,3H)MS：(ESI+)427.1
實例62 3-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)吡啶152
使用標準Suzuki偶合程序，使得自實例73之2-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯與3-吡啶二羥基硼烷品吶可酯反應。於矽膠上純化，獲得152 。1H NMR(400MHz,CDCl3)：3.29(2H,t),4.39(2H,t),7.05-7.10(2H,m),7.18-7.22(2H,m),7.32-7.35(1H,m),7.74(1H,dd),7.89(1H,dt),8.55(1H,dd),8.91(1H,s). MS：(ESI+)280
實例63 4-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)吡啶153
使用標準Suzuki偶合程序，使得自實例73之2-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯與4-吡啶二羥基硼烷品吶可酯反應。於矽膠上純化，獲得153 。1H NMR(400MHz,CDCl3)：3.29(2H,t),4.39(2H,t),7.06-7.11(2H,m),7.22(1H,dt),7.28(1H,s),7.49(2H,dd),7.75(1H,dd),8.62(2H,dd). MS：(ESI+)280
實例64 N2-(2-氯苯基)-N2-(2-羥乙基)-N8-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺154
在環境條件下，於可密封之反應容器中，裝填甲醇(0.5毫升，10毫莫耳)/THF(1毫升，10毫莫耳)中之8-溴-N-(2-氯苯基)-N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺(0.08克，0.17毫莫耳)、六羰基鉬(0.044克，0.167毫莫耳)，接著添加THF中之2M甲胺(0.251毫升)、/反式-D(μ-醋酸基)雙[二-鄰-甲苯基膦基]苄基]二鈀(II)(32.3毫克，0.0334毫莫耳)。最後添加DBU(0.025毫升，0.167毫莫耳)，並將反應小玻瓶迅速地密封。將經裝填之反應小玻瓶，於Biotage Emrys Optimizer微波上，在150℃下急驟式加熱20分鐘。以醋酸乙酯稀釋已冷卻之反應混合物，且經過矽藻土床過濾。使濾液濃縮成固體，及在矽膠上藉MPLC純化，獲得3.2毫克154 (產率=理論值之4.3%)。MS：(ESI+)458.2
實例65 N2-(4-氯基吡啶-3-基)-N2,N8-二甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺155
按照實例64之程序，8-溴-N-(4-氯基吡啶-3-基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺與甲胺係獲得155 。產率=理論值之2.5%。MS：(ESI+)429.1
實例66 N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺156
按照一般程序C,156 係製自4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧酸與2,4-二氟-N-甲基苯胺。MS：(ESI+)371.9
實例67 N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺157
按照一般程序C，157 係製自4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧酸與2-氯-N-甲基苯胺。MS：(ESI+)370.1
實例68 N-(2-氯苯基)-8-(2-羥基乙醯胺基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺158
於8-胺基-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺HCl鹽(1.0克，2.37毫莫耳)在30毫升DCM(二氯基甲烷，二氯甲烷)中之混合物內，添加三乙胺(1毫升，7.12毫莫耳)。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，並逐滴添加BnOCH2 COCL(0.53克，2.85毫莫耳)。在添加完成後，使反應混合物提升至室溫，且再攪拌2小時。藉由水使混合物反應淬滅，並以EtOAc萃取。使合併有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及蒸發至0.9克粗產物，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。將8-(2-(苄氧基)乙醯胺基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺(0.6克，1.13毫莫耳)在TFA(5毫升)與CF3 SO3 H(2毫升)中之混合物，於60℃下攪拌過夜。在移除溶劑後，使粗產物藉製備型TLC純化，獲得約320毫克158 (經單離之產率：64%)。1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz)：δ9.77(s,1H),7.63-7.35(m,7H),6.47(s,1H),5.64(s,1H),4.11(s,2H),3.94(d,J=5.2Hz,2H),3.23(s,3H),2.88(d,J=5.2Hz,2H).MS：(ESI+)443.0
實例69 N-(2-氯基-4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(2-羥乙基)-10-氮-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺159
於含有二氯甲烷(1.84毫升，28.7毫莫耳)中之10-氮-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧酸(0.175克，0.708毫莫耳)之溶液內，添加二氯化亞硫醯(0.155毫升，2.12毫莫耳)。將混合物在80℃下攪拌2小時，冷卻，及在真空中濃縮。於氯化醯(0.400克，1.16毫莫耳)在四氫呋喃(5.22毫升，64.4毫莫耳)中之粗產物內，添加四氫呋喃中之1.00M鈉雙(三甲基矽烷基)胺(1.16毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後在0℃下添加4-(2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)乙胺基)-3-氯基苯甲酸甲酯。將反應混合物攪拌過夜，以飽和NH4 Cl使反應淬滅，並以DCM萃取(2x)。使合併之有機物質脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析EtOAc/己烷(0-100%)純化，在70% EtOAc下溶離，獲得4-(N-(2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)-10-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)-3-氯基苯甲酸甲酯(產率58%)。MS：(ESI+)573.2
於4-(N-(2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)-10-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)-3-氯基苯甲酸甲酯(0.250克，0.436毫莫耳)在四氫呋喃(10.2毫升，126毫莫耳)與水(10.2毫升，566毫莫耳)中之溶液內，添加氫氧化鋰，單水合物(0.0732克，1.74毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。使反應混合物濃縮，以1M HCl酸化，並以DCM萃取(3X)。使合併之有機物質脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，而得4-(N-(2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)-10-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)-3-氯苯甲酸(產率60%)。MS：(ESI+)559.1
於4-(N-(2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)-10-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)-3-氯苯甲酸(0.0710克，0.127毫莫耳)在二氯甲烷(1.8毫升，28毫莫耳)中之溶液內，添加甲胺(0.254毫莫耳)與N,N-二異丙基乙胺(0.221毫升，1.27毫莫耳)，接著為六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮苯并三唑-1-基)(HATU，0.0966克，0.254毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌2小時。LCMS顯示反應已完成。以飽和NH4 Cl使反應淬滅，並以DCM萃取(2x)。使合併之有機物質脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使粗製TBDMS-醯胺產物藉急驟式層析純化(MeOH/DCM，在5% MeOH下溶離)，且溶於四氫呋喃(5.00毫升)與醋酸(0.007毫升，0.127毫莫耳)中。添加四氫呋喃中之氟化四-正-丁基銨(0.127毫升，1.00M，0.127毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌14小時。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，並以水洗滌。使粗產物藉rHPLC純化，獲得159 (產率22%)。MS：(ESI+)558.1
實例70 160
按照製備159 之實例69之程序，使4-(N-(2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)-10-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)-3-氯苯甲酸與1-甲基六氫吡反應，在氟化物處理以移除TBDMS基團之後，獲得160 。MS：(ESI+)527.2
實例71 N-(2-氯苯基)-8-(3-(二甲胺基)丙醯胺基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺161
按照關於158 之實例68之程序，使8-胺基-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺HCl鹽與氯化丙烯醯反應，獲得8-丙烯醯胺基-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺，將其以二甲胺處理，獲得161 。MS：(ESI+)484.1
實 例72 N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺162
於4-氯基-3-碘-吡啶(4.79克，20.0毫莫耳)與2-(3-噻吩基)乙醇(2.43毫升，22.0毫莫耳)在四氫呋喃(60毫升，700毫莫耳)與N,N-二甲基甲醯胺(20毫升，200毫莫耳)之混合物中之溶液內，分次添加氫化鈉，在礦油中之60%分散液(0.960克，24.0毫莫耳)，歷經30分鐘。將混合物攪拌2小時，小心地傾倒至200毫升冷水中，並以乙醚萃取兩次。將有機萃液以水與鹽水洗滌，且以MgSO4 脫水乾燥。在真空下濃縮後，使粗製殘留物於矽膠管柱上純化，以己烷中之50%醋酸乙酯溶離，獲得3-碘基-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)吡啶(產量5.34克，81%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),8.35(d,J=5.6,1H),7.29(dd,J=3.0,4.8,1H),7.19(s,1H),7.12(d,J=4.9,1H),6.70(d,J=5.6,1H),4.26(t,J=6.5,2H),3.21(t,J=6.5,2H).MS(ESI+)332.0,221.9。
將N,N-二甲基甲醯胺(80毫升，1000毫莫耳)中之3-碘基-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)吡啶(1.66克，5.00毫莫耳)、醋酸鈀(112毫克，0.500毫莫耳)、三苯膦(262毫克，1.00毫莫耳)及碳酸鉀(1.38克，10.0毫莫耳)，在115℃下加熱2小時。使反應混合物濃縮，並於醋酸乙酯與水之間作分液處理。將有機層以水與鹽水洗滌，且以MgSO4脫水乾燥，使粗產物於矽膠管柱上純化，以己烷中之50%醋酸乙酯溶離，獲得4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯(產量0.86克，85%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),8.25(d,J=5.5,1H),7.23(d,J=5.2,1H),6.89(dd,J=3.6,5.3,2H),4.43-4.33(m,2H),3.29-3.20(m,2H).MS(ESI+)204.0
於0℃下，將二甲基甲醯胺(4毫升)中之N-溴基琥珀醯亞胺(0.237克，1.33毫莫耳)逐滴添加至4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯(0.250克，1.23毫莫耳)在二甲基甲醯胺(4毫升，100毫莫耳)中之溶液內。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物與40毫升水混合，並以20毫升醋酸乙酯萃取兩次。以水與鹽水洗滌合併之有機萃液，且以MgSO4 脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得2-溴基-4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯(0.227克，63%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.26(d,J=5.4,1H),6.90(d,J=5.5,1H),6.88(s,1H),4.36(t,J=4.7,2H),3.19(t,J=4.8,2H).MS(ESI+)282.0
於-75℃下，將己烷中之1.6M正-丁基鋰(0.6302毫升)逐滴添加至2-溴基-4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯(0.227克，0.804毫莫耳)在四氫呋喃(6.00毫升，74.0毫莫耳)中之溶液內。將深褐色混合物於-78℃下攪拌20分鍾。逐滴添加2毫升四氫呋喃中之1-氯基-2-異氰酸基-苯(0.1421克，0.9252毫莫耳)，並使混合物在-78℃下保持20分鐘。添加4N HCl水溶液(1毫升)，且將混合物倒入50毫升飽和NaHCO3 水溶液中。以二氯甲烷萃取混合物兩次，合併，及以水與鹽水洗滌，並以MgSO4脫水乾燥，在真空下濃縮後，將殘留物以醋酸乙酯研製。經收集之沉澱物為N-(2-氯苯基)-4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺(0.19克，66%產率)。MS(ESI+)357.0。
將氫化鈉，在礦油中之60%分散液(80毫克，2.0毫莫耳)添加至N-(2-氯苯基)-4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺(71.4毫克，0.2毫莫耳)在10毫升四氫呋喃中之溶液內。將混合物攪拌30分鐘，並與碘化甲烷(0.12毫升，2.0毫莫耳)混合。將反應混合物攪拌1小時。將混合物與50毫升冰水混合，且以醋酸乙酯萃取兩次。將合併之醋酸乙酯溶液以鹽水洗滌，以MgSO4脫水乾燥，在真空中濃縮，及在矽膠管柱上純化，以二氯甲烷中之25%醋酸乙酯溶離，獲得162 (產量50毫克，67%)。1 H NMR(400MHz,DMSO)δ8.57(s,1H),8.25(d,J=5.5,1H),7.68(t,J=5.9,2H),7.60-7.50(m,2H),6.98(d,J=5.5,1H),6.64(s,1H),4.27(m,2H),3.28(s,3H),2.99(m,2H). MS(ESI+)371.1
實例735-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)嘧啶-2-胺163
於2-碘酚(6.7克，30.6毫莫耳)、2-(3-噻吩基)乙醇(3.57克，27.8莫耳)及三苯基膦(8.00克，30.6毫莫耳)在THF中之經攪拌溶液內，慢慢添加DEAD之溶液(4.8毫升，30.6毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌3小時。於矽膠上純化，獲得3-[2-(2-碘-苯氧基)-乙基]-噻吩。將3-[2-(2-碘-苯氧基)-乙基]-噻吩(1.55克，4.69毫莫耳)、醋酸鈀(II)(105毫克，0.47毫莫耳)、碳酸鉀(3.2克，23.45毫莫耳)、三苯基膦(246毫克，0.94毫莫耳)及氯化四乙銨(1.3克，4.69毫莫耳)在DMF中之混合物，於100℃下微波1小時。以二氯甲烷稀釋反應物，並經過矽藻土過濾。將濾液以水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。於矽膠上純化，獲得4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯。
於4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯(440毫克，2.2毫莫耳)與醋酸(10毫升)在二氯甲烷(10毫升)中之經攪拌溶液內，在0℃下分次添加N-溴基琥珀醯亞胺。將反應混合物攪拌18小時，使溶液提升至室溫，然後在真空中濃縮。使殘留物溶於醋酸乙酯與飽和碳酸鈉溶液中。將有機相以水與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮，獲得2-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯。
使用標準Suzuki偶合程序，使2-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯與2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可酯反應。於矽膠上純化，並以乙醚研製，獲得163 。1H NMR(400MHz,CDCl3),3.26(2H,t,J=5.14),4.37(2H,t,J=5.18),5.16(2H,寬廣s),7.02-7.09(3H,m),7.16-7.22(1H,m),7.70(1H,d,J=7.91),8.56(2H,s).MS：(ESI+)396
實例74 　3-(6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑164
按照製備256 之實例166之程序，使N-(2-氯苯基)-10-氮-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺(0.167克,0.504毫莫耳)溶於1,4-二氧陸圜(6.2毫升)中。添加2,4-雙(4-甲氧苯基)-2,4-二硫酮基-1,3,2,4-二硫二磷四圜(Lawesson氏試劑，0.153克，0.378毫莫耳)。將反應混合物在85℃下攪拌過夜。使反應混合物濃縮，以獲得粗製硫醯胺中間物。於含有甲醇中之粗製硫醯胺中間物之溶液(7.3毫升)內，添加肼(1.180毫升，37毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌，濃縮，以二氯甲烷稀釋，以水與鹽水洗滌，及濃縮，而得粗製肼中間物。將粗製肼中間物與氯甲酸乙酯(2.33毫升，0.014莫耳)在小玻瓶中於95℃下一起密封1天，冷卻至室溫，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化(50-100% EtOAc/己烷)，獲得164 (產率14%)。MS：(ESI+)381.1
實例75 4-(6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-(5-(2-氯苯基))-噻唑-2-胺165
將得自實例37之6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基-(2-氯苯基)-2-溴基乙酮(100.0毫克，0.230毫莫耳)與硫脲(20.14毫克，0.264毫莫耳)在乙醇(5毫升，80毫莫耳)中加熱1小時。使溶劑蒸發至一半體積，然後，產物係在靜置時結晶。藉過濾收集產物165 ，並以冷乙醇洗滌(產量43毫克，45%)。1 H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.15(d,J=3.2,1H),7.66(d,J=8.2,1H),7.54(t,J=7.6,2H),7.47(t,J=7.4,1H),7.36(d,J=8.1,1H),7.16(dd,J=4.5,8.1,1H),6.73(s,1H),5.80-4.90(m,2H),4.24(t,J=4.7,2H),3.04(t,J=4.7,2H).MS(ESI+)412.1
實例76 N-(2-氯苯基)-8-(3-乙基脲基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺166
將固體Pd2 (dba)3 (101毫克，0.11毫莫耳)與BINAP(205毫克，0.33毫莫耳)添加至10毫升燒瓶中，並將整體以氮滌氣。於燒瓶中添加8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺(500毫克，1.11毫莫耳)、二苯甲酮亞胺(303毫克，1.67毫莫耳)、NaOt Bu(213毫克，2.22毫莫耳)及甲苯(30毫升)。將混合物加熱至80℃，且攪拌，直到起始物質已消耗(藉TLC分析測得)止。使混合物冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，過濾，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化(5:1己烷：醋酸乙酯)，獲得N-(2-氯苯基)-8-(二苯亞甲基胺基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺，為黃色固體(400毫克，產率65%)。使N-(2-氯苯基)-8-(二苯亞甲基胺基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺(4.9克，8.92毫莫耳)溶於10毫升MeOH中。於此溶液中添加6毫升MeOH中之CH3 COCl(1:10)。將混合物於室溫下攪拌15分鐘，然後在真空下濃縮。將殘留物以EtOAc洗滌，獲得8-胺基-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺，為白色固體(3.6克，產率95%)。1 H NMR(MeOD,400MHz)：δ7.59-6.60(m,8H),4.21(t,J=5.2Hz,2H),3.31(s,3H),2.96(t,J=4.8Hz,2H)。
於8-胺基-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺HCl鹽(0.25克，0.593毫莫耳)在無水THF(15毫升)中之溶液內，添加DIPEA(0.52毫升，2.97毫莫耳)與異氰酸乙酯(0.1克，1.4毫莫耳)。將溶液在40℃下攪拌過夜。將反應混合物倒入氯化銨水溶液中，並以EtOAc萃取。以鹽水洗滌有機相，且以無水Na2 SO4 脫水乾燥。在過濾後，使濾液濃縮成粗產物，使其藉製備型TLC純化，而得約0.113克166 (經單離之產率：42%)。1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz)：δ8.56(s,1H),7.64-7.58(m,2H),7.49(t,J=3.6Hz,2H),7.22(d,J=4.4Hz,1H),7.15(d,J=2.4Hz,1H),6.92(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),6.44(s,1H),6.13(t,J=5.6Hz,1H),4.09(d,J=4.4Hz,2H),3.22(s,3H),3.06(dd,J=6.0,7.2Hz,2H),2.85(s,2H),1.01(t,J=7.2Hz,3H).MS：(ESI+)456.1
實例77 N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(3-甲基脲基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺167
按照實例76之程序，8-胺基-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺與異氰酸甲酯係獲得167 。MS：(ESI+)442.1
實例78 N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-脲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺168
按照實例76之程序，使8-胺基-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺與羰基二咪唑及氯化銨反應，獲得168 。MS：(ESI+)428.1
實例79 N-(2-氯苯基)-8-(2-(二乙胺基)乙醯胺基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺169
按照關於237 之實例147中之程序，使8-(2-氯基乙醯胺基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫-苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺與二乙胺反應，獲得169 。MS：(ESI+)498.2
實例80 N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(2-嗎福啉基乙醯胺基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺170
按照關於237 之實例147中之程序，使8-(2-氯基乙醯胺基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫-苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺與嗎福啉反應，獲得170 。MS：(ESI+)512.2
實例81 N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(2-(4-甲基六氫吡-1-基)乙醯胺基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺171
按照關於237 之實例147中之程序，使8-(2-氯基乙醯胺基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫-苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺與N-甲基六氫吡反應，獲得171 。MS：(ESI+)525.3
實例82 (3-氯基-4-(3-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)(4-甲基六氫吡-1-基)甲酮172
藉由類似製備實例47中之137 之程序，使3-氯基-4-(3-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸與N-甲基六氫吡反應，獲得172 。MS：(ESI+)506.2
實例83 N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-N8-(吡啶-3-基甲基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺173
按照實例47與一般程序C，2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸甲酯138 與3-胺基甲基吡啶係獲得173 。MS：(ESI+)504.0
實例84 N2-(2-氯苯基)-N8-(1-(羥甲基)環戊基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺174
按照實例47與一般程序C，2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸甲酯138 與1-胺基-1-環戊烷甲醇係獲得174 。MS：(ESI+)511.0
實例85 N2-(2-氯苯基)-N8-((S)-1-羥基-3,3-二甲基丁-2-基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺175
按照實例47與一般程序C，2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸甲酯138 與L-纈胺醇係獲得175 。MS：(ESI+)513.2
實例86 N-(2-氯苯基)-8-(4-羥基六氫吡啶-1-羰基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺176
按照實例47與一般程序C，2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸甲酯138 與4-羥基六氫吡啶係獲得176 。MS：(ESI+)497.2
實例87 N2-(2-氯苯基)-N8-((S)-2-羥丙基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺177
按照實例47與一般程序C，2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸甲酯138 與(S)-(+)-1-胺基-2-丙醇係獲得177 。MS：(ESI+)471.0
實例88 N2-(2-氯苯基)-N8-((S)-1-羥丙-2-基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺178
按照實例47與一般程序C，2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸甲酯138 與L-丙胺醇係獲得178 。MS：(ESI+)471.1
實例89 N2-(2-氯基-4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N2,N8-二甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺179
按照實例91，於4-(8-溴-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)-3-氯基苯甲酸甲酯在四氫呋喃與水中之溶液內，添加氫氧化鋰，單水合物，獲得4-(8-溴-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)-3-氯苯甲酸，使其與甲胺、HBTU及DIEA在二氯甲烷中偶合，獲得8-溴-N-(2-氯基-4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺。
於含有四氫呋喃中之8-溴-N-(2-氯基-4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺與甲胺之溶液內，添加六羰基鉬、反式-二(μ-醋酸基)雙[鄰-(二-鄰-甲苯基膦基)苄基]二鈀(II)。然後添加1,8-二氮雙環并[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，並迅速地加蓋，以防止CO氣體排氣。將反應混合物在微波中加熱，接著以EtOAc稀釋，然後經過矽藻土過濾。使合併之有機物質脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使粗製物接受RP HPLC，獲得179 。MS：(ESI+)484.1
實例90 N-(2-氯基-4-(甲基胺甲醯基)苯基)-8-氰基-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺180
按照實例53，4-(8-溴-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)-3-氯基苯甲酸甲酯與CuCN係獲得3-氯基-4-(8-氰基-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)苯甲酸甲酯。
按照實例91，使3-氯基-4-(8-氰基-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)苯甲酸甲酯以氫氧化鋰，在THF與水中皂化，然後，使羧酸與甲胺、HBTU、DIEA在二氯甲烷中偶合，獲得180 。MS：(ESI+)452.1
實例91 N 2-(2-氯基-4-(4-甲基六氫吡-1-羰基)苯基)-N2,N8-二甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺181
於含有N,N-二甲基甲醯胺(11.0毫升，142毫莫耳)中之3-氯基-4-(甲胺基)苯甲酸甲酯(0.184克，0.922毫莫耳)之溶液內，添加氫化鈉(0.0369克，0.922毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌30分鐘，然後添加8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-氯化碳醯(0.288克，0.838毫莫耳)。將反應混合物攪拌16小時。以飽和NH4Cl使反應混合物淬滅，以DCM萃取(2x)。使合併之有機物質脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析EtOAc/己烷(0-100%)純化，獲得4-(8-溴-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)-3-氯基苯甲酸甲酯(產率65%)。MS：(ESI+)508.2
於4-(8-溴-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)-3-氯基苯甲酸甲酯(0.180克，0.355毫莫耳)在四氫呋喃(6.00毫升，74.0毫莫耳)與水(6.00毫升，333毫莫耳)中之溶液內，添加氫氧化鋰，單水合物(0.0596克，1.42毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。使反應混合物濃縮。以1M HCl使反應混合物酸化，然後以DCM萃取(3X)。使合併之有機物質脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，而得4-(8-溴-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)-3-氯苯甲酸。於4-(8-溴-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)-3-氯苯甲酸(175毫克，0.355毫莫耳)在二氯甲烷(5.1毫升，79毫莫耳)中之溶液內，添加1-甲基-六氫吡(0.047毫升，0.43毫莫耳)、N,N-二異丙基乙胺(0.618毫升，3.55毫莫耳)，接著為六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N，N',N'-四甲基(0.269克，0.710毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌2小時。LCMS顯示反應已完成。以飽和NH4 Cl使反應淬滅，以DCM萃取(2x)。使合併之有機物質脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化(5% MeOH/DCM)，獲得8-溴-N-(2-氯基-4-(4-甲基六氫吡-1-羰基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺(產率82%)。MS：(ESI+)576.4
於含有四氫呋喃(1.50毫升，18.5毫莫耳)、四氫呋喃中之2.00M甲胺(0.196毫升)內之8-溴-N-(2-氯基-4-(4-甲基六氫吡-1-羰基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺(0.075克，0.13毫莫耳)之溶液中，添加六羰基鉬(34.4毫克，0.130毫莫耳)、反式-二(μ-醋酸基)雙[鄰-(二-鄰-甲苯基膦基)苄基]二鈀(II)(18.3毫克，0.0196毫莫耳)，接著為1,8-二氮雙環并[5.4.0]十一-7-烯(9.75微升，0.0652毫莫耳)，並迅速地加蓋，以防止CO氣體排氣。將反應混合物在微波中於150℃下加熱20分鐘。以EtOAc稀釋反應混合物，然後經過矽藻土過濾。使合併之有機物質脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使粗製物接受RP HPLC，獲得181 (產率32%)。MS：(ESI+)553.2
實例92 N-(2-氯基-4-(4-甲基六氫吡-1-羰基)苯基)-8-氰基-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺182
按照實例53與91，8-溴-N-(2-氯基-4-(4-甲基六氫吡-1-羰基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺與CuCN係獲得182 。MS：(ESI+)521.2
實例93 N-(3-氯基吡啶-4-基)-N-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺183
將8-溴-N-甲基-(3-氯基吡啶-4-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺(0.050克，0.100毫莫耳)、4,4,5,5,-四甲基-2-(1H-吡唑醯基-4-基)-1,3,2-二氧硼烷(0.033克，0.173毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(0.0133克，0.0115毫莫耳)及水中之1M碳酸鈉(0.2毫升，0.2毫莫耳)在1毫升DMF中之溶液，於Emry Optimizer微波上，在150℃下急驟式加熱10分鐘。然後，以EtOAc稀釋反應混合物，並以水與鹽水洗滌，及濃縮成固體殘留物，使其溶入100毫克/毫升濃度下之DMF中，及藉製備型RP-HPLC純化，獲得183 (產率=理論值之25%)。MS：(ESI+)437.1
實例94 N-(3-氯基吡啶-4-基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺184
按照實例17,使4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-氯化碳醯與4-胺基-3-氯吡啶反應，獲得N-(3-氯基吡啶-4-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺。於N-(3-氯基吡啶-4-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺(0.340克,0.953毫莫耳)在DMF(5毫升，60毫莫耳)中之溶液內，添加氫化鈉(0.0381克,0.953毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌約10分鐘。接著添加碘化甲烷(65.25微升，1.048毫莫耳)，並於室溫下再攪拌1小時。液份係藉LC/MS分析顯示完全轉化成所要之產物。將反應混合物以EtOAc稀釋，且以水/鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，然後濃縮成殘留物，其係藉LC/MS與1H NMR分析。使粗產物溶入約100毫克/毫升下之DMF中，但並非完全可溶性。使可溶性物質藉製備型RP-HPLC純化，獲得184 (產率理論值之30%)。MS：(ESI+)372.2
實例95 N8-(2-胺基乙基)-N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺185
按照實例47與一般程序C，2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸甲酯138 與乙二胺係獲得185 。MS：(ESI+)456.0
或者，2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-氯化碳醯與乙二胺係獲得185 。MS(ESI)456.0
實例96 N8-(2-乙醯胺基乙基)-N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺186
按照實例47與一般程序C，2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸甲酯138 與N-乙醯基乙二胺係獲得186 。MS：(ESI+)498.0
或者，2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-氯化碳醯與N-(2-胺基乙基)乙醯胺係獲得186 。MS(ESI)498.0
實例97 N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-N8-(2-(甲胺基)乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺187
按照實例47與一般程序C，2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸甲酯138 與N-甲基乙二胺係獲得187 。MS：(ESI+)470.1
或者，2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-氯化碳醯與N1-甲基乙烷-1,2-二胺係獲得187 。MS(ESI)：470.1
實例98 N2-(2-氯苯基)-N8-甲氧基-N2,N8-二甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺188
按照實例47與一般程序C，2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸甲酯138 與N,O-二甲基羥基胺係獲得188 。MS：(ESI+)457.0
或者，2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-氯化碳醯與N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽係獲得188 。MS(ESI)457.0
實例9 9 N2-(2-氯苯基)-N8-甲氧基-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺189
按照實例47與一般程序C，2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸甲酯138 與O-甲基羥胺係獲得189 。MS：(ESI+)443.1
或者，2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-氯化碳醯與O-甲基羥胺鹽酸鹽係獲得189 。MS(ESI)443.1
實例100 N-(2-氯苯基)-8-(羥甲基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺190
在0℃下，於2-[(2-氯苯基)-甲基-胺甲醯基]-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-8-羧酸甲酯(1克，2.3毫莫耳)在無水THF(30毫升)中之溶液內，分次添加氫化鋰鋁(174毫克，4.6毫莫耳)。將所形成之混合物在氮大氣下攪拌30分鐘。反應係藉LC-MS監測。當起始物質消失時，藉由緩慢添加水與10%NaOH水溶液使反應混合物淬滅。於過濾後，使濾液濃縮成粗產物，使其自MeOH再結晶，獲得190 ，為黃色固體(450毫克，產率48.9%)。MS(ESI)399.8
實例101 N-(2-氯基-4-(1-羥丙-2-基胺甲醯基)苯基)-N-甲基(10-氮-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯)-2-羧醯胺191
按照關於214 之實例124中之程序，使3-氯基-4-(N-甲基,10-氮,4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)苯甲酸甲酯與2-胺基丙-1-醇反應，獲得191 。MS：(ESI+)472.1
實例102 N-(2-氯基-4-(2-羥丙基胺甲醯基)苯基)-N-甲基(10-氮-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯)-2-羧醯胺192
按照關於214 之實例124中之程序，使3-氯基-4-(N-甲基,10-氮，4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)苯甲酸甲酯與1-胺基丙-2-醇反應，獲得192 。MS：(ESI+)472.1
實例103 N-(2-氯基-4-(六氫吡-1-羰基)苯基)-N-甲基(10-氮-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯)-2-羧醯胺193
按照關於214 之實例124中之程序，使3-氯基-4-(N-甲基,10-氮,4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)苯甲酸甲酯與六氫吡反應，獲得193 。MS：(ESI+)483.2
實例104 N8-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺194
按照實例47與一般程序C，2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸甲酯138與2-(咪唑-1-基)-乙胺係獲得194 。MS：(ESI+)520.8
或者，2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-氯化碳醯與3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺係獲得194 。MS(ESI)520.8
實例105 　N8-(2-胺基-2-甲基丙基)-N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺195
按照實例47與一般程序C，2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸甲酯138 與3-甲基-1,3-丁二胺係獲得195 。MS：(ESI+)484.1
或者，2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-氯化碳醯與2-甲基丙烷-1,2-二胺係獲得195 。MS(ESI)：484.1
實例106 　8-(3-(胺基甲基)苯基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺196
按照實例93之程序，8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺150 與(3-胺基苯基)二羥基硼烷之Suzuki偶合而得196 。
實例107 　N-(2-氯苯基)-8-((2-(二甲胺基)乙胺基)甲基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺197
使用實例153之程序，使8-(溴基甲基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺與N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺反應，獲得197 。
實例108 　2-(3-(2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-基)苯基)醋酸198
將2-(3-(2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-基)苯基)醋酸甲酯200 以氫氧化鋰，在THF與水中處理，獲得198 。MS：(ESI+)503.7
實例109 N-(2-氯苯基)-8-(3-氰基苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺199
按照實例93之程序，8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺150 與3-氰基苯基二羥基硼烷之Suzuki偶合而得199 。MS：(ESI+)471.1
實例110 2-(3-(2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-基)苯基)醋酸甲酯200
按照實例93之程序，將8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺150 、2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯基)醋酸甲酯、醋酸鉀及Pd(dppf)Cl2 ，在乙腈與DMSO中，於80℃下加熱過夜，獲得200 。MS：(ESI+)518.2
實例111 N-(2-氯苯基)-8-(3-(羥甲基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺201
按照實例93之程序，使8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺150 與3-羥甲基苯基二羥基硼烷反應，獲得201 。MS：(ESI+)476.16
實例112 N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(4-甲基六氫吡-1-羰基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺202
按照實例47與一般程序C，2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸甲酯138 與N-甲基六氫吡係獲得202 。MS：(ESI+)496.2
或者，2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-氯化碳醯與1-甲基六氫吡係獲得202 。MS(ESI)496.2
實例113 N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-N8-(2-(4」甲基六氫吡-1-基)乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺203
按照實例47與一般程序C，2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸甲酯138 與1-(N-胺基乙基)-4-甲基六氫吡係獲得203 。MS：(ESI+)539.2
或者，2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-氯化碳醯與2-(4-甲基六氫吡-1-基)乙胺係獲得203 。MS(ESI)539.2
實例114 N2-(2-氯苯基)-N8-(2-(二甲胺基)乙基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺204
按照實例47與一般程序C，2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸甲酯138 與N,N'-二甲基乙二胺係獲得204 。MS：(ESI+)484.0
或者，2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-氯化碳醯與N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺係獲得204 。MS(ESI)484.0
實 例115 N2-(2-氯苯基)-N8-異丙基-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺205
按照實例47與一般程序C，2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸甲酯138 與異丙胺係獲得205 。MS：(ESI+)455.0
或者，2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-氯化碳醯與異丙胺係獲得205 。MS(ESI)455.0
實例116 N2-(2-氯苯基)-N8-乙基-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺206
按照實例47與一般程序C，2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸甲酯138 與乙胺係獲得206 。MS：(ESI+)441.0
實例117 N-(3-氯基吡啶-2-基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺207
使2-胺基-3-氯吡啶(0.200克，0.755毫莫耳)在四氫呋喃(1.5毫升，18毫莫耳)中之經冰水冷卻溶液與1M鈉六甲基二矽氮烷中之THF溶液反應，獲得透明溶液。將此反應混合物在經冷卻之溫度下攪拌30分鐘。接著，以固體分次添加4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-氯化碳醯(0.100克，0.378毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌，關於所要產物之形成，使用監測器，及在真空中濃縮成固體殘留物。使此殘留物溶入醋酸乙酯中，並將有機物質以水，接著以鹽水洗滌，且脫水乾燥(Na2 SO4 )。使粗製物質於矽膠上藉MPLC純化，以10%至80%醋酸乙酯/己烷溶離，獲得128毫克N-(3-氯基吡啶-2-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺，理論產率之34%。
於N-(3-氯基吡啶-2-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺在乙腈中之溶液(0.702毫升)內，添加六甲基二矽氮烷(0.029毫升，0.140毫莫耳)，並於回流下加熱3小時。將氯基(氯基甲基)二甲基矽烷(0.029毫升，0.224毫莫耳)逐滴添加至回流溶液中，且使反應混合物回流過夜。接著，使反應混合物達成平衡至室溫，及濃縮成固體殘留物。使此固體溶入二乙二醇二甲醚(2毫升，10毫莫耳)中，並於回流下以氟化銫(0.21克，1.4毫莫耳)處理3小時。使反應混合物冷卻至室溫，且以水與醋酸乙酯稀釋。將有機物質在分液漏斗中自水溶液分離。以鹽水洗滌有機物質，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮成固體。使此粗製物質溶入100毫克/毫升下之甲醇中，並藉RP-HPLC純化，獲得24毫克207 ，理論產率之29%。MS：(ESI+)371.1
實例118 N-甲基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺208
按照製備207 之實例X，使4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-氯化碳醯與3-胺基-4-三氟甲基吡啶反應，接著為甲基化作用，獲得208 (產率理論值之8%)。MS：(ESI+)344.1
實例119 3-氯基-4-(3-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-N-甲基苯甲醯胺209
藉由類似製備實例47中之137 之程序，使3-氯基-4-(3-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸與甲胺反應，獲得209 。MS：(ESI+)437.1
實例120 　N-(2-氯苯基)-8-(2-(二甲胺基)乙醯胺基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺210
按照關於237 合成之實例147中之程序，使8-(2-氯基乙醯胺基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺與二甲胺反應，獲得210 。MS：(ESI+)470.2
實例121 　8-(2-乙醯胺基乙醯胺基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺211
按照關於237 之實例147中之程序，使8-(2-氯基乙醯胺基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫-苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺與乙醯胺反應，獲得211 。MS：(ESI+)484.1
實例122 　3-(8-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4,5-二氫-1,2,4-三-6(1H)-酮212
按照關於134 之實例44中之程序，使3-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4,5-二氫-1,2,4-三-6(1H)-酮與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-1H-吡唑反應，獲得212 。MS：(ESI+)366.2
實例123 　N-(2-氯基-4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-甲基(10-氮，4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺213
按照關於214 之實例124中之程序，使3-氯基-4-(N-甲基,10-氮,4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)苯甲酸甲酯與甲胺反應，獲得213 。MS：(ESI+)428.1
實例124 N-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N-甲基(10-氮,4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯)-2-羧醯胺214
於得自實例10之10-氮-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧酸16 (0.350克，1.42毫莫耳)在二氯甲烷(3.68毫升，57.4毫莫耳)中之溶液內，添加二氯化亞硫醯(0.310毫升，4.25毫莫耳)。將混合物在80℃下攪拌2小時。使反應混合物在真空中濃縮。使粗製氯化醯(0.424克，2.12毫莫耳)溶於四氫呋喃(10.4毫升，129毫莫耳)中，並添加四氫呋喃中之1.00M鈉雙(三甲基矽烷基)胺(2.12毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後在0℃下添加3-氯基-4-(甲胺基)苯甲酸甲酯。將反應混合物攪拌過夜，以飽和NH4 Cl使反應淬滅，並以DCM萃取(2x)。使合併之有機物質脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化，EtOAc/己烷(0-100%)(經溶離70% EtOAc)，獲得3-氯基-4-(N-甲基,10-氮,4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)苯甲酸甲酯(產率77%)。MS：(ESI+)430.0
使3-氯基-4-(N-甲基,10-氮,4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)苯甲酸甲酯之甲酯水解，並使所形成之酸(53.0毫克，0.128毫莫耳)溶於二氯甲烷(1.8毫升，28毫莫耳)中。添加二甲胺鹽酸鹽(0.0208克，0.256毫莫耳)、N,N-二異丙基乙胺(0.222毫升，1.28毫莫耳)及六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮苯并三唑-1-基)(0.0972克，0.256毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌2小時，然後LCMS顯示反應已完成。以飽和NH4 Cl使反應淬滅，且以DCM萃取(2x)。使合併之有機物質脫水乾燥(Na2SO4)，過濾，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化(MeOH/DCM)(在5% MeOH下溶離)，獲得214 (產率88%)。MS：(ESI+)442.1
實例125 N-(2-氯基-4-(4-甲基六氫吡-1-羰基)苯基)-N-甲基(10-氮-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯)-2-羧醯胺215
按照關於214 之實例124中之程序，使3-氯基-4-(N-甲基,10-氮,4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)苯甲酸甲酯與1-甲基六氫吡反應，獲得215 。MS：(ESI+)497.2
實例126 2-(2-胺基-5-(2-氯苯基)噻唑-4-基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺216
按照實例13之程序與一般程序C，4-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-5-(2-氯苯基)噻唑-2-胺271 與甲胺(1.0M，在四氫呋喃中)係獲得216 。MS：(ESI+)468.1
實例127 2-(4-(2-氯苯基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺217
按照實例13之程序與一般程序C，3-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯苯基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑與甲胺(1.0M，在四氫呋喃中)係獲得217 。MS：(ESI+)451.1
實例128 (4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮218
於1,2,3,4-四氫喹啉(0.755毫莫耳)與三乙胺(0.105毫升，0.755毫莫耳)在四氫呋喃(1.5毫升，18毫莫耳)中之溶液內，以固體分次添加4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-氯化碳醯(0.100克，0.378毫莫耳)。將反應物於室溫下攪拌，關於所要產物之形成，使用監測器。將反應物攪拌過夜。於水溶液處理後，使粗製物溶入100毫克/毫升濃度下之DMF中，及藉製備型RP-HPLC純化，獲得218 (產率理論值之80%)。MS：(ESI+)362.2
實例129 N-甲基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺219
按照製備207 之實例117，使4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-氯化碳醯與3-胺基-4-氯吡啶反應，接著為甲基化作用，獲得219 (產率理論值之29%)。MS：(ESI+)371.2
實例130 N-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺220
按照實例91之程序，使3-氯基-4-(N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)苯甲酸與二甲胺反應，獲得220 (產率50%)。MS：(ESI+)471.1
實例131 N-甲基-N-(4-(三氟甲基)噻啶-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺221
按照實例91，使3-氯基-4-(N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)苯甲酸與1-甲基六氫吡反應，獲得221 (產率30%)。MS：(ESI+)526.2
實例132 N2-(2-氯基-4-(六氫吡-1-羰基)苯基)-N2,N8-二甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺222
按照製備181 之實例91之程序，使8-溴-N-(2-氯基-4-(六氫吡-1-羰基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺與甲胺反應，獲得222 。MS：(ESI+)539.2
實例133 N2-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N2,N8-二甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺223
按照製備181 之實例91之程序，於鈀催化作用下，使8-溴-N-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺、甲胺及六羰基鉬反應，獲得223 。MS：(ESI+)498.1。
步驟1：4-胺基-3-氯-N,N-二甲基苯甲醯胺之製備
將DIPEA(116毫升，699.5毫莫耳)添加至二甲胺鹽酸鹽(28.51克，349.6毫莫耳)在THF(600毫升)中之懸浮液內。將混合物於室溫下攪拌0.5小時。然後，將4-胺基-3-氯苯甲酸(30.00克，174.8毫莫耳)與HATU(86.41克，227.2毫莫耳)個別添加至上文懸浮液中。將反應混合物持續攪拌1.5小時。接著使其濃縮，並使殘留物於EtOAc(300毫升)與水(150毫升)之間作分液處理。將已分離之有機相以水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中蒸發。使粗產物藉矽膠層析純化，以己烷：EtOAc=1:1溶離，獲得4-胺基-3-氯-N,N-二甲基苯甲醯胺(34.72克，產率：89%)。ESI-MS：199.06.1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ7.39(s,1H,ArH),7.19(d,J=8.4Hz,1H,ArH),6.74(d,J=8.4Hz,1H,ArH),4.24(br,2H,NH2 ),3.05(s,6H,2CH3 )。
步驟2：8-溴-N-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-4,5-二氫-苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺之製備
將8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧酸(25.00克，76.9毫莫耳)在SOCl2 (200毫升)中之溶液，於90-100℃下加熱3小時。濃縮反應混合物，獲得粗製氯化醯。於0℃下，將氯化醯在THF中之懸浮液(600毫升)以4-胺基-3-氯-N,N-二甲基苯甲醯胺(18.23克，92.3毫莫耳)與吡啶(14毫升)在THF(200毫升)中之溶液處理。使混合物達到室溫，並攪拌過夜。於濃縮後，將水(200毫升)添加至混合物中。藉過濾收集所形成之沉澱物，以水洗滌，及乾燥，獲得8-溴-N-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-4,5-二氫-苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺(29.88克，產率：77%)。ESI-MS：504.99.1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz)：δ 10，14(s,1H,NH),7.86(s,1H,ArH),7.67-7.57(m,3H,ArH),7.40-7.25(m,3H,ArH),4.32(t,J=5.2Hz,2H,CH2 ),3.21(t,J=5.2Hz,2H,CH2 ),2.95(s,3H,CH3 ),2.92(s,3H,CH3 )。
步驟3：8-溴-N-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺(5)之製備
於8-溴-N-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-4,5-二氫-苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺(29.0克，57.3毫莫耳)、Cs2 CO3 (37.40克，114.7毫莫耳)在DMF(600毫升)中之溶液內，慢慢添加CH3 I(30毫升,479.8毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮移除約200毫升DMF，然後，將水(100毫升)添加至混合物中。過濾所形成之沉澱物，以水洗滌，乾燥，而得8-溴-N-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺(29.50克，產率：99%)。ESI-MS：519.4.1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz)：δ 7.72-7.68(m,2H,ArH),7.52-7.49(m,1H,ArH),7.30-7.20(m,3H,ArH),6.76(s,1H,=CH),4.19(s,2H,CH2),3.29(s,3H,CH3 ),3.00(s,3H,CH3 ),2.96(s,2H,CH2 ),2.93(s,3H,CH3 )。
步驟4：2-((2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)(甲基)-胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸甲酯之製備
將8-溴-N-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺(27.0克，51.9毫莫耳)、dppf(23.20克，41.9毫莫耳)、Pd(OAc)2 (5.8克，25.8毫莫耳)、TEA(27毫升)在DMF(270毫升)與MeOH(400毫升)中之混合物，於CO(50psi)大氣及70℃下攪拌2天。過濾反應混合物，並濃縮濾液。使粗產物藉矽膠層析純化，以己烷：EtOAc=1::1溶離，獲得2-((2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)(甲基)-胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸甲酯(23.00克，89%)。ESI-MS：499.1.1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz):δ7.74-7.69(m,2H,ArH),7.58-7.47(m,4H,ArH),6.79(s,1H,=CH),4.23(t,J=4.8Hz,2H,CH2 ),3.83(s,3H,CH3 ),3.31(s,3H,CH3 ),3.01(br,5H,CH2 ,CH3 ),2.94(s,3H,CH3 )。
步驟5：2-((2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸之製備
使2-((2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)(甲基)-胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸甲酯(25.00克，50.1毫莫耳)溶於THF(50毫升)與水(50毫升)中。將溶液以LiOH‧H2 O(5.26克，125.3毫莫耳)處理。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮以移除溶劑THF，並藉由2N HCl使混合物酸化。過濾所形成之沉澱物，藉由水洗滌，乾燥，而得2-((2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸(20.00克，82%)。ESI-MS：485.1.1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ7，66-7.60(m,3H,ArH),7.46-7.42(m,3H,ArH),6.99(s,1H,=CH),4.23(t,J=5.0Hz,2H,CH2 ),3.39(s,3H,CH3 ),3.14(s,3H,CH3 ),3.07(t,J=5.0Hz,2H,CH2 ),3.02(s,3H,CH3 )。
步驟6：N 2 -(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N 2 ,N 8 -二甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺223之製備
將DIPEA(16.83克，130.2毫莫耳)添加至H2 NMe‧HCl(5.02克，74.4毫莫耳)在THF(180毫升)中之懸浮液內，並於室溫下攪拌0.5小時。將2-((2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸(9.00克，18.6毫莫耳)與HATU(21.22克，55.8毫莫耳)個別添加至此懸浮液中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮以移除溶劑，使所形成之混合物溶於CH2 Cl2 (200毫升)中，藉由2N HCl(200毫升)、水(100毫升)洗滌，及以Na2 SO4 脫水乾燥。使粗產物藉矽膠層析純化，以CH2 Cl2 ：MeOH=10:1(3.70克，40%)溶離，提供223 。ESI-MS：498.1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ7.58(s,1H,ArH),7.42-7.29(m,4H,ArH),6.92(s,1H,ArH),6.34(d,J=4.0Hz,1H,NH),4.20(t,J=5.0Hz,2H,CH2 ),3.37(s,3H,CH3 ),3.12(s,3H,CH3 ),3.04-2.98(m,8H,CH2 ,2CH3 )。
實例134 3-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-異丙基-4H-1,2,4-三唑224
在氮氣下，於8-溴-N-異丙基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺(180毫克，0.49毫莫耳)在5毫升甲苯中之溶液內，添加五氯化磷(0.184克，0.88毫莫耳)，並將反應混合物於80℃下加熱2小時。使混合物冷卻，且小心地濃縮。使粗製殘留物溶於10毫升THF中，及相繼以甲醯基肼(118毫克，2.0毫莫耳)與碳酸鉀(0.340克，2.46毫莫耳)處理。將混合物於室溫下攪拌過夜，以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。將合併之有機物質以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使粗製殘留物溶於甲苯(10毫升)中，且以對-甲苯磺酸(15毫克，0.087毫莫耳)處理。將整體密封，及在90℃下加熱15分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，濃縮，以醋酸乙酯稀釋，並以水、碳酸氫鈉及鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得224 ，為粗產物，可將其使用於後續操作中，無需純化。使少量藉逆相HPLC純化，供分析目的。1H NMR(dmso-d6 ,400MHz)δ11.98.84(s,1H),7.65(d,1H),7.45(s,1H),7.32-7.27(m,2H),4.75(m,1H),4.34(t,2H),3.25(t,2H),1.48(d,6H). MS(ESI)392.1
實例135 　3-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮225
使用類似實例175中所述之程序，製自N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺，獲得225 。MS(ESI)383.2
實例136 　4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-羧酸(2-氯苯基)-甲基-醯胺226
於酚(3.16克，33.6毫莫耳)在乙腈中之溶液內，添加4-溴基丁酸乙酯(4.8毫升，33.6毫莫耳)、碳酸鉀(4.64克，33.6毫莫耳)及碘化四丁基銨(370毫克，1毫莫耳)。將反應混合物激烈攪拌，並加熱至回流，歷經2天，然後冷卻，過濾，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而產生4-苯氧基-丁酸乙酯。使用氫氧化鈉所媒介之水解作用，使4-苯氧基-丁酸乙酯水解成其相應之羧酸，而產生4-苯氧基-丁酸。於4-苯氧基-丁酸(7.67克，29.6毫莫耳)在無水二氯甲烷中之溶液內，添加氯化草醯(4.4毫升，50.3毫莫耳)與一滴二甲基甲醯胺，並將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。在真空中濃縮反應混合物，且使殘留物溶於1,2-二氯乙烷(90毫升)中。在0℃下，將此溶液逐滴添加至三氯化鋁(4.73克，35.5毫莫耳)在1,2-二氯乙烷(50毫升)中之懸浮液內。將反應混合物在冰浴中留置攪拌，其係上升至室溫過夜。將反應混合物傾倒於已在100克冰中攪拌之濃鹽酸(30毫升)上，然後再攪拌90分鐘，直到冰完全熔解為止。以二氯甲烷洗滌水相3次，接著，合併有機物質，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。藉由以乙醚研製而純化，獲得3,4-二氫-2H-苯并[b]氧呯-5-酮。
於3,4-二氫-2H-苯并[b]氧呯-5-酮(3.10克，12.8毫莫耳)在乙醚中之溶液內，在0℃下，添加溴(625微升，12.2毫莫耳)，並攪拌2.5小時，使溫度逐漸上升至室溫。於矽膠上純化，並使用乙醚與己烷研製，獲得4-溴基-3,4-二氫-2H-苯并[b]氧呯-5-酮。
於4-溴基-3,4-二氫-2H-苯并[b]氧呯-5-酮(4.0克，12.4毫莫耳)在乙醇中之溶液內，添加硫代醯胺醋酸乙酯(5.0克，37.4毫莫耳)，並將反應混合物加熱至回流，歷經3天。於矽膠上純化，獲得4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-羧酸乙酯，使其在THF、氫氧化鈉及水中水解成羧酸，4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-羧酸。使用一般程序B，使4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-羧酸與2-氯-N-甲基苯胺偶合。於矽膠上純化，獲得226 。1H NMR(400MHz,CDCl3)：3.24(2H,t),3.37(3H,s),4.17-4.25(2H,m),6.74-6.79(1H,m),6.85(1H,dd),7.02-7.07(1H,m),7.11(1H,dd),7.27-7.33(3H,m),7.42-7.45(1H,m). MS：(ESI+)MH 371
實例137 N-(2-氯基-4-(2-羥丙基胺甲醯基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺227
藉由類似製備實例47中之137 之程序，使3-氯基-4-(N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)苯甲酸與1-胺基丙-2-醇反應，而得227 。MS：(ESI+)471.1
實例138 N-(2-氯基-4-(1-羥丙-2-基胺甲醯基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺228
藉由類似製備實例47中之137 之程序，使3-氯基-4-(N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)苯甲酸與2-胺基丙-1-醇反應，而得228 。MS：(ESI+)471.0
實例139 N-(4-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基胺甲醯基)-2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺229
藉由類似製備實例47中之137 之程序，使3-氯基-4-(N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)苯甲酸與3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺反應，而得229 。MS：(ESI+)521.1
實例140 N-(4-(2-乙醯胺基乙基胺甲醯基)-2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺230
藉由類似製備實例47中之137 之程序，使3-氯基-4-(N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)苯甲酸與N-(2-胺基乙基)乙醯胺反應，而得230 。MS：(ESI+)498.1
實例141 N-(2-氯基-4-(異丙基胺甲醯基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺231
藉由類似製備實例47中之137 之程序，使3-氯基-4-(N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)苯甲酸與異丙胺反應，而得231 。MS：(ESI+)455.1
實例142 N-(2-氯基-4-(二丙基胺甲醯基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺232
藉由類似製備實例47中之137 之程序，使3-氯基-4-(N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)苯甲酸與二乙胺反應，而得232 。MS：(ESI+)497.0
實例143 8-溴-N-(2-氯苯基)-N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺233
按照實例16，使8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧酸轉化成氯化醯，並與N-(2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)-2-氯苯胺反應。脫矽烷化作用係獲得233 (產率25%)。MS：(ESI+)480
實例144 2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸234
按照製備138 之程序，使3-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑進行甲氧羰基化，而得2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸甲酯，將其在50℃下以LiOH於THF與水中處理2小時，冷卻，及以2N HCl酸化。收集沉澱物，並乾燥，獲得234 。MS(ESI)：424.0
實例145 2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-胺235
按照實例76之程序，使3-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑轉化成235 。MS：(ESI+)395.2
實例146 N-(2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-基)-2-嗎福啉基乙醯胺236
按照關於237 之實例147中之程序，使2-氯-N-(2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-基)乙醯胺與嗎福啉反應，而得236 。MS：(ESI+)522.3
實例147 N-(2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-基)-2-(二甲胺基)乙醯胺237
於2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-胺HCl鹽(0.5克，1.16毫莫耳)在無水DCM(30毫升)中之溶液內，添加DIPEA(0.61毫升，3.48毫莫耳)。將溶液在0℃下攪拌20分鐘，並逐滴添加2-氯-氯化乙醯(0.2克，1.74毫莫耳)。使混合物達到室溫，且再攪拌2小時。將反應溶液倒入冰水中，並以EtOAc萃取。合併有機物質，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中蒸發，而得粗產物(0.45克，產率：82%)。將2-氯-N-(2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-基)乙醯胺(0.2克，0.424毫莫耳)與NH(CH3 )2 之HCl鹽(0.172克，2.12毫莫耳)及NEt3 (0.3毫升，2.12毫莫耳)在15毫升DCM中混合。將溶液於室溫下攪拌4小時，並以冰水使反應淬滅。以EtOAc之萃取及有機物質之蒸發，獲得粗產物。使其藉製備型TLC純化，而得237 (40毫克，經單離產率：20%)。1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz)：δ9.81(s,1H),8.81(s,1H),7.79-7.38(m,7H),6.55(s,1H),4.16(t,J=5.2Hz,2H),3.02(s,3H),2.96(t,J=5.2Hz,2H),2.21(s,6H).MS：(ESI+)480.1
實例148 N-(2-胺基-2-甲基丙基)-2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺238
2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-氯化碳醯與2-甲基丙烷-1，2-二胺係獲得238 。MS(ESI)494.1
實例149 2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-乙基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺239
2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-氯化碳醯與乙胺係獲得239 。MS(ESI)450.9
實例150 2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺240
2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-氯化碳醯與甲胺係獲得240 。MS(ESI)436.9
實例151 N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-((4-甲基六氫吡-1-基)甲基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺241
使用關於243 之實例153之程序，使8-(溴基甲基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺與N-甲基六氫吡反應，而得241 。MS：(ESI+)482.0
實例152 N-(2-氯苯基)-8-((二甲胺基)甲基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺242
使用關於243 之實例153之程序，使8-(溴基甲基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺與二甲胺反應，而得242 。MS：(ESI+)427.0
實例153 N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-((甲胺基)甲基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺243
於CH3 NH2 在EtOH中之溶液(0.25毫升)內，添加TEA(0.5毫升)與8-(溴基甲基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺(250毫克)。將反應混合物在60℃下攪拌2小時，然後添加水。將混合物以EtOAc(20毫升x3)萃取， 以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。濃縮濾液，獲得粗產物，使其藉製備型TLC純化(CH2 Cl2 ：MeOH=10:1)，而得243 ，為淡黃色固體(95.6毫克，42.8%)。MS：(ESI+)412.9
實例154 8-(胺基甲基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺244
使8-(疊氮基甲基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺(100毫克，0.23毫莫耳)溶於10毫升MeOH中。於此溶液中添加Pd/C(10毫克)，並裝填H2 。將混合物在40℃下攪拌3小時。過濾，並於真空中濃縮，獲得244 (54.1毫克，產率59%)。1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ8.48-8.52(m,2H2 ),6.55-7.47(m,8H),4.15(t,J=4.8Hz,2H),3.91-3.95(m,2H),3.28(s,3H),2.94(t,J=4.8Hz,2H). MS：(ESI+)382.1
實例155 4-苄基-3-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮245
使用類似關於實例175中之265 所述之程序，製自N-苄基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺，而得245 。在關於環化作用(碳酸鉀、乙醇及水)之條件下，乙醯氧基之移除為自發性。MS(ESI)376.2
實例156 N-(2,6-二氯苯基)-N-甲基-(10-氮-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺246
按照實例166之程序，使2-溴基-10-氮-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯(0.112克，0.397毫莫耳)溶於四氫呋喃(6.03毫升)中。在-78℃下，逐滴添加己烷中之正-丁基鋰(2.50M，0.190毫升)。將反應混合物於-78℃下攪拌1小時。在-78℃下，將異氰酸2,6-二氯苯酯(0.149克，0.794毫莫耳)添加至混合物中，然後，將其攪拌過夜。以飽和NaHCO3使反應混合物淬滅，接著以EtOAc萃取(2x)。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化(0-100% EtOAc/己烷)(經溶離40%)，獲得醯胺中間物，使其在0℃下溶於DMF(5.00毫升)中。添加氫化鈉(19.0毫克，0.794毫莫耳)。將反應混合物攪拌30分鐘，然後添加碘化甲烷(0.113克，0.794毫莫耳)，並攪拌2小時。以5毫升水使反應混合物淬滅，接著以DCM(3x5毫升)萃取。合併有機層，濃縮，及藉rHPLC純化，而得246 (產率30%)。MS：(ESI+)405.1
實例157 N-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(二甲胺基)六氫吡啶-1-羰基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺247
藉由一般程序B ，使2-[(2,4-二氯-苯基)-甲基-胺甲醯基]-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-9-羧酸與4-(二甲胺基)六氫吡啶反應，而得247 。NMR：(CDCl3 )：1.45-1.62(2H,br m),1.88-2.01(2H,br,m),2.39(6H,s,Me),2.50-2.61(1H,br m),2.82-3.10(2H,br m),3.07-3.09(2H,m),3.38(3H,s,Me),3.80-4.01(1H,br m),4.26-4.29(2H,m),4.58-4.79(1H,br m),6.85(1H,s,Ar),7.02(1H,d,J8.3,Ar),7.25(1H,d,J8.2與2.0,Ar),7.28-7.32(1H,m,Ar),7.37-7.39(1H,m,Ar),7.55(1H,s,Ar)及7.60(1H,s,Ar).MS：(ESI+)MH+=558.14
實例158 N-(2-氯基-4-(2-(二甲胺基)乙基胺甲醯基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺248
藉由類似製備實例47中之137 之程序，使3-氯基-4-(N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)苯甲酸與N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺反應，而得248 。MS：(ESI+)484.3
實例159 N-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺249
藉由類似實例47之程序，使3-氯基-4-(N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)苯甲酸與二甲胺鹽酸鹽反應，而得249 。MS：(ESI+)441.0
實例160 N-(2-氯基-4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺250
藉由類似實例47之程序，使3-氯基-4-(N-甲基-4,5-二氫苯并[b]+塞吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)苯甲酸與甲胺反應，而得250 。MS：(ESI+)427.2
實例161 N-(2-氯基-4-(嗎福啉-4-羰基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺251
藉由類似實例47之程序，使3-氯基-4-(N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)苯甲酸與嗎福啉反應，而得251 。MS：(ESI+)483.1
實例162 N-(2-氯基-4-(4-甲基六氫吡-1-羰基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺252
藉由類似實例47之程序，使3-氯基-4-(N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)苯甲酸與N-甲基六氫吡反應，而得252 。MS：(ESI+)496.2
實例163 N-(2-氯基-4-(六氫吡-1-羰基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺253
藉由類似實例47之程序，使3-氯基-4-(N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)苯甲酸與六氫吡反應，而得253 。MS：(ESI+)482.1
實例164 3-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(1-羥丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮254
使用類似實例175之程序，製自2-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)醋酸丙酯，而得254 。MS(ESI)344.2
實例165 3-(9-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑255
實例166 4-(2-氯苯基)-3-(10-氮-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮256
於2-溴基-10-氮-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯(0.405克，1.44毫莫耳)在四氫呋喃(21.8毫升，269毫莫耳)中之溶液內，在-78℃下，逐滴添加己烷中之2.50M正-丁基鋰(0.689毫升)。將反應混合物於-78℃下攪拌1小時。在-78℃下，將1-氯基-2-異氰酸基苯(異氰酸2-氯苯酯，0.346毫升，2.87毫莫耳)添加至混合物中，然後，將其攪拌過夜。以飽和NaHCO3 使反應混合物淬滅，接著以EtOAc萃取(2x)。使合併之有機層以Na2SO4脫水乾燥，濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化(0-100% EtOAc/己烷)(經溶離40%)，獲得N-(2-氯苯基)-10-氮-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺(產率82%)。MS：(ESI+)357.8
於N-(2-氯苯基)-10-氮-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺(0.180克，0.504毫莫耳)在1,4-二氧陸圜(4.50毫升，57.7毫莫耳)中之溶液內，添加2,4-雙(4-甲氧苯基)-2,4-二硫酮基-1,3,2,4-二硫二磷四圜(Lawesson氏試劑，0.153克，0.378毫莫耳)。將反應混合物在85℃下攪拌3小時。使反應混合物濃縮，而得粗製硫醯胺中間物。於含有甲醇中之粗製硫醯胺中間物之溶液(10.0毫升，247毫莫耳)內，添加肼(0.80毫升，25毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮反應混合物，獲得粗製肼中間物，使其溶於THF中。添加N,N-羰基二咪唑(0.164克，1.01毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下迅速攪拌4小時。使反應混合物濃縮，及藉rHPLC純化，而得256 (產率10%)。MS：(ESI+)397.1
實例167 3-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮257
使用類似實例175之程序，製自N-(1-甲氧基丙-2-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺，而得257 。MS(ESI)358.2。外消旋混合物之對掌異構物係藉由製備型對掌性層析分離。
實 例168 N-(2-乙醯胺基乙基)-N-(2-氯苯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺258
於N-(2-胺基乙基)-N-(2-氯苯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺131 (0.300克，0.6毫莫耳)在二氯甲烷(1.5毫升)中之溶液內，添加DIEA(0.262毫升，1.5毫莫耳)。使反應混合物以冰水浴冷卻，並經由注射器逐滴添加氯化乙醯(0.0944克，1.2毫莫耳)。將反應混合物在冷卻溫度下攪拌30分鐘，且達成平衡至室溫。將反應混合物以水，然後以鹽水洗滌，及濃縮成固體。使粗製固體溶入DMF中，並藉RP-HPLC純化，而得46毫克258 (產率理論值之18%)。MS：(ESI+)441.1
實例169 2-(4-異丙基-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-甲腈259
按照實例53之程序，使3-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-異丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮與CuCN反應，而得259 。MS：(ESI+)353.1
實例170 3-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-異丁基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮260
使用類似實例175之程序，製自N-異丁基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺，而得260 。MS(ESI)342.2
實例171 N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(嗎福啉基甲基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺261
按照關於243 合成之實例153中之程序，使8-(溴基甲基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺與嗎福啉反應，而得261 。MS：(ESI+)469.0
實例172 4-(8-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-5-(2-氯苯基)噻唑-2-胺262
按照實例44之程序，使4-(8-溴基-4，5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-5-(2-氯苯基)噻唑-2-胺與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-1H-吡唑反應，而得262 。MS：(ESI+)477.1
實例173 N-(2-氯苯基)-N-甲基-(10-氮-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺263
按照實例156與166之程序，使N-(2-氯苯基)-10-氮-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺甲基化，而得263 。MS：(ESI+)371.1
實例174 3-(8-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-異丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮264
按照實例44之程序，使3-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-異丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-1H-吡唑反應，而得264 。MS：(ESI+)394.2
實例175 3-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-異丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮265
將8-溴-N-異丙基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺(200毫克，0.5毫莫耳)在甲苯(5毫升，0.05莫耳)中之溶液，於氮大氣下，以一份五氯化磷(0.182克，0.87毫莫耳)處理。將燒瓶密封，並於80℃下加熱2小時，冷卻至室溫，及在減壓下濃縮溶劑，且小心避免大氣曝露。使粗製殘留物溶於二氯甲烷(8毫升，0.1莫耳)中，並以肼羧酸甲酯(0.123克，1.36毫莫耳)處理。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌2小時。以飽和碳酸氫鈉稀釋反應混合物，且以二氯甲烷萃取。將合併之有機物質以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使粗製殘留物溶於乙醇(5毫升)中，並添加碳酸鉀(0.2264克，1.64毫莫耳)。將反應混合物在80℃下攪拌2小時。添加0.5毫升水，且持續加熱過夜。濃縮混合物，以水稀釋，及以醋酸乙酯萃取。將有機物質以鹽水洗滌，濃縮，並使所形成之殘留物藉急驟式管柱層析純化，而得265 (75毫克)。1 H NMR(dmso-d6 ,500MHz)δ11.9(s,1H),7.60(m,1H),7.30-7.23(m,3H),4.44(五重峰,1H),4.32(t,2H),3.22(t,2H),1.46(d,6H). MS(ESI)408.1
實例176 　5-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-1,3,4-二唑-2(3H)-酮266
使8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-二胺脲(150毫克，0.44毫莫耳)懸浮於四氫呋喃(5.0毫升)中，並添加三乙胺(0.12毫升，0.88毫莫耳)。添加N,N-羰基二咪唑(108毫克，0.66毫莫耳)，且將整體在室溫下攪拌1小時。發現未反應。將整體密封，並於80℃下加熱2小時。添加更多N,N-羰基二咪唑(150毫克，0.92毫莫耳)，且將整體在85℃下加熱10分鐘。LCMS顯示完全轉化成所要之產物。使反應混合物冷卻至室溫，以飽和碳酸氫鈉稀釋，並以醋酸乙酯萃取。使有機物質以硫酸鈉脫水乾燥。濃縮獲得125毫克無色固體。使少量藉逆相HPLC純化，而得266 ，為無色固體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ11.99(brs,1H),7.70-7.00(重疊m,4H),4.23(t,2H),3.21(t,2H).MS：(ESI+)367.0
實例177 3-(9-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯基-4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑267
於5-溴基-2-羥基苯乙酮(15.29克；71毫莫耳)在2-丁酮(150毫升)中之經攪拌溶液內，添加K2 CO3 (21克；152毫莫耳)，然後為1,2-二溴乙烷(30毫升；350毫莫耳)。將反應混合物在回流溫度下加熱過夜(17小時)，冷卻，過濾(丙酮洗滌)，並蒸發溶劑。將殘留物以Et2 O/EtOAc之混合物(4:1；250毫升)處理，且藉過濾移除所形成之固體。將濾液以2M NaOH(150毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮，而得1-[5-溴基-2-(2-溴-乙氧基)-苯基]-乙酮，為灰白色結晶性固體(15.99克)。使此固體溶於無水THF(300毫升)中，冷卻至0℃，並以NaH(2.11克，在礦油中之60重量%懸浮液；53毫莫耳)處理。將反應混合物小心加熱至回流，且持續加熱過夜(17小時)。使反應混合物冷卻，以2M HCl(50毫升)使反應淬滅，並於鹽水(300毫升)與EtOAc(200毫升)之間作分液處理。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，濃縮，及藉ISCO純化(己烷/EtOAc)，而得7-溴基-3,4-二氫-2H-苯并[b]氧呯-5-酮，為淡黃色油(9.84克；57%)。δH (400MHz,CDCl3 )2.24(五重峰,J=6.8,2H),2.91(t,J=6.8,2H),4.25(t,J=6.8,2H),6.98(d,J=8.8,1H),7.52(dd,J=8.8與2.8,1H),7.90(d,J=2.8,1H)。
於7-溴基-3,4-二氫-2H-苯并[b]氧呯-5-酮(9.84克；41毫莫耳)在DMF(50毫升)中之經攪拌溶液內，在0℃下，逐滴添加POCl3 (10毫升；107毫莫耳)，歷經10分鐘。將反應混合物攪拌，同時，使其溫熱至室溫過夜(16小時)，在此時間下，藉由倒入經充分攪拌之冰/水(500毫升)中使其淬滅。將所形成之固體於EtOAc(2x400毫升)萃取，使合併之有機物質脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮，而得黃色固體(7-溴基-5-氯基-2,3-二氫-苯并[b]氧呯-4-羧甲醛)。使此固體溶於DMF(50毫升)中，並以K2 CO3 (7克；51毫莫耳)，接著以巰基醋酸乙酯(5.5毫升；50毫莫耳)連續處理。將反應混合物於70℃下加熱4小時，在此時間下，使其冷卻，且倒入經充分攪拌之冰/水(500毫升)中。藉過濾收集所形成之固體，及乾燥，而得9-溴基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-2-羧酸乙酯，為灰白色固體(13.69克；95%)。δH (400MHz,d6 -DMSO)1.31(t,1=7.2,3H),3.23(t,J=5.2,2H),4.27-4.35(m,4H),7.03(d,J=8.8,1H),7.42(dd,J=8.8與2.4,1H),7.70(s,1H),7.80(d,J=2.4,1H)。
於9-溴基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-2-羧酸乙酯(4.24克；12毫莫耳)在THF(40毫升)中之經攪拌懸浮液內，在室溫下，添加NaOH(0.96克；24毫莫耳)在水(20毫升)中之溶液，接著為EtOH(20毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌4小時(目前透明溶液)，在此時間下，以2M HCl(20毫升)使其淬滅，並以水(50毫升)稀釋。藉過濾收集所形成之固體，以水洗滌，及乾燥，而得9-溴基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-2-羧酸，為白色固體(3.64克；93%)。δH (400MHz,d6 -DMSO)3.22(t,J=5.2,2H),4.31(t,J=5.2,2H),7.02(d,J=8.4,1H),7.43(dd,J=8.4與2.4,1H),7.62(s,1H),7.78(d,J=2.4,1H)。
將9-溴基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-2-羧酸乙酯(7.43克；21毫莫耳)與N2 H4 ‧H2 O(5.1毫升；105毫莫耳)在EtOH中之經攪拌溶液於回流溫度下加熱過夜(18小時)，並藉過濾收集所形成之固體(3.68克)。另外收取之(2.88克)中間物醯肼係以下述方式獲得，藉由以更多N2 H4 ‧H2 O(20毫升)處理濾液，並回流過夜，以獲得9-溴基-4,5-二氫6-氧-1-硫-苯并[e]薁-2-羧酸醯肼，為白色針狀物(6.56克；92%)。將中間物醯肼在微波(以4批次進行)中，與p-TsOH(10莫耳%)及CH(OMe)3 (每1克醯肼5毫升)，於140℃下一起加熱1小時。合併批料，將混合物以MeOH稀釋，及過濾，而得2-(9-溴基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-2-基)-[1,3,4]二唑，為淡黃色針狀物(4.39克；65%)。δH (400MHz,CDCl3 )3.30(t,J=5.2,2H),4.37(t,J=5.2,2H),6.96(d,J=8.8,1H),7.33(dd,J=8.8與2.4,1H),7.61(s,1H),7.84(d,J=2.4,1H),8.44(s,1H)。
於微波管件中，添加2-(9-溴基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-2-基)-[1,3,4]二唑(0.64克；1.83毫莫耳)、2-氯基-4-氟苯胺(0.44毫升；3.68毫莫耳)、TFA(0.27毫升；3.63毫莫耳)及甲苯(5毫升)。將混合物在微波中於160℃下加熱30分鐘，以EtOAc(150毫升)稀釋，並以飽和NaHCO3 洗滌。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，濃縮，及藉ISCO純化，而得267 ，為乳黃色固體(0.59克；68%)。δH (400MHz,CDCl3 )3.14(t,J=5.2,2H),4.29(t,J=5.2,2H),6.91(d,J=8,4,1H),6.93(s,1H),7.22-7.27(m,2H),7.43-7.51(m,2H),7.65(d,J=2.4,1H),8.22(s,1H).[M+H]+ ：478
實例178 2-(2-胺基-5-(2-氯苯基)噻唑-4-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺268
按照實例47，使2-(2-胺基-5-(2-氯苯基)噻唑-4-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸和氯化銨，與HATU及DIPEA在DMF中偶合，而得268 。
實例179 3-(8-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮269
按照實例44之程序，使3-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-1H-吡唑反應，而得269 。MS：(ESI+)380.2
實例180 2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺270
2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-氯化碳醯與氯化銨係獲得270 。(ESI)423.1.
實例181 4-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-5-(2-氯苯基)噻唑-2-胺271
1-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-2-(2-氯苯基)乙酮(1.0克，2.3毫莫耳)係經由2-氯苯基醋酸與8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧酸甲酯之反應而製成。於100毫升rb燒瓶中，將1-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-2-(2-氯苯基)乙酮在醋酸乙酯中之溶液(60毫升)以一份溴化銅(11)(1.3克，5.8毫莫耳)處理。添加醋酸(2毫升),並將燒瓶密封，且在85℃下加熱。8小時後，將反應物移離熱，並使其靜置過夜。使反應混合物濃縮至乾涸，以100毫升乙醚稀釋，且經過矽藻土過濾(醚洗滌)。使溶離物經過相同矽藻土墊再過濾，及濃縮，獲得2-溴基-1-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-2-(2-氯苯基)乙酮，為粗製固體，使用之而無需純化。
使2-溴基-1-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-2-(2-氯苯基)乙酮(約2.3毫莫耳)懸浮於丙酮(15毫升，0.20莫耳)中，並以硫脲(0.26克，0.0034莫耳)處理。將混合物密封，且於80℃下加熱3小時。在冷卻至室溫後，使反應混合物濃縮，懸浮於水中，及藉過濾收集固體。將固體以水沖洗，而得953毫克271 ，為淡黃色固體。1 H NMR(dmso-d6 ,500MHz)δ7.64(m,1H),7.53(m,2H),7.45(m,1H),7.35(m,1H),7.23(m,1H),7.17(m,1H),6.47(s,1H),4.19(t,2H),2.95(t,2H).MS(ESI)491.0
實例182 3-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯苯基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑272
將粗製8-溴-N-(2-氯苯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-二胺脲基醯胺(150毫克)之溶液，在密封容器中，與原醋酸三乙酯，於90℃下一起加熱3小時。使混合物冷卻至室溫，及濃縮，而得粗製殘留物，使其藉急驟式管柱層析純化(10-100%醋酸乙酯在己烷中)，獲得272 。1 H NMR(dmso-d6 ,400MHz)δ7.86(m,2H),7.48(m,1H),7.69(m,1H),7.44(m,1H),7.28-7.23(m,2H),6.57(s,1H),4.22(t,2H),3.00(t,2H),2.18(s,3H).MS(ESI)474.0
實例183 　3-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑273
將粗製8-溴-N-(2-氯苯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-二胺脲基醯胺(150毫克)之溶液，在密封容器中，與原甲酸甲酯，於90℃下一起加熱3小時。使混合物冷卻至室溫，及濃縮，而得粗製殘留物，使其藉急驟式管柱層析純化(10-100%醋酸乙酯在己烷中)，獲得273 。1 H NMR(dmso-d6 ,400MHz)δ8.89(s,1H),7.84(m,2H),7.75(m,1H),7.66(m,1H),7.46(m,2H),7.28-7.23(m,2H),6.66(s,1H),4.23(t,2H),3.02(t,2H). MS(ESI)460.0
實例184 2-(4-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺274
按照實例47，使2-(4-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸和氯化銨，與HATU及DIPEA在DMF中偶合，而得274 。
實例185 2-(4-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-甲腈275
按照實例53之程序，3-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯苯基)-1H-吡唑與CuCN係獲得275 。MS：(ESI+)404.1
實例186 3-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯苯基)-1H-吡唑276
於1-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-2-(2-氯苯基)乙酮(500毫克，1.15毫莫耳)在無水甲苯(10毫升)中之溶液內，添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(1.22毫升)。將整個容器密封，並在90℃下加熱過夜，冷卻至室溫，及濃縮。所獲得之化合物1-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-2-(2-氯苯基)-3-(二甲胺基)丙-2-烯-1-酮可以粗製使用於後續反應，無需純化。
使粗製1-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-2-(2-氯苯基)-3-(二甲胺基)丙-2-烯-1-酮懸浮於甲醇(5毫升)中，並以肼(約1毫升)處理。2小時後，濃縮混合物，且使殘留物藉急驟式管柱層析純化，而得276 ，為無色固體(527毫克)。MS(ESI)：459.0
實例187 3-(8-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮277
按照實例44之程序，使3-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-1H-吡唑反應，而得277 。MS：(ESI+)462.1
實 例188 2-(4-(2-氯苯基)-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-甲腈278
按照實例53之程序,(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮與CuCN係獲得278 。MS：(ESI+)421.1
實例189 3-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮279
於粗製8-溴-N-(2-氯苯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-二胺脲基醯胺(約1.15毫莫耳)在無水THF(10毫升)中之溶液內，添加羰基二咪唑(373毫克，2.3毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌，直到藉LCMS判斷完成為止。添加碳酸氫鈉水溶液，並以醋酸乙酯萃取混合物。將合併之有機物質以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，濃縮，且使殘留物藉急驟式管柱層析純化(10-100%醋酸乙酯在己烷中)，而得279 ，為無色固體(308毫克)。1 H NMR(dmso-d6 ,400MHz)δ12.32(s,1H),7.75-7.59(m,4H),7.42(m,1H),7.27-7.21(m,2H),6.53(s,1H),4.21(t,2H),2.97(t,2H).MS(ESI)476.0。
實例190 5-(2-氯苯基)-4-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)噻唑-2-胺280
將粗製2-溴基-2-(2-氯苯基)-1-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)乙酮(0.21毫莫耳)在2毫升丙酮中之溶液以硫脲(48毫克)處理，並將所形成之懸浮液於80℃下加熱過夜。使反應混合物冷卻至室溫，及濃縮。使粗製殘留物藉逆相HPLC純化，而得280 ，為無色固體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ7.65(m,1H),7.55-7.53(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.29(br s,2H),7.14(m,1H),7.02(m,1H),6.45(s,1H),4.17(t,2H),2.95(t,2H).MS：(ESI+)411.1
實例191 2-(4-(2-氯基-4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-羧醯胺281
於2-[4-(2-氯基-4-氟苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-9-甲腈(90毫克；0.21毫莫耳)在DMSO(3毫升)與MeOH(5毫升)中之經攪拌溶液內，添加K2 CO3 (36毫克；0.26毫莫耳)，然後為H2 O2 (30微升，30%水溶液)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜(16小時)，於此時間下，在迴轉式蒸發器上移除甲醇，並以水(40毫升)稀釋殘留物。藉過濾收集所形成之固體，以水洗滌，及乾燥，而得281 ，為白色固體(82毫克；89%)。δH (400MHz,CDCl3 )3.15(t,J=5.2,2H),4.34(t,J=5.2,2H),5.50-6.30(br s,2H),6.88(s,1H),7.07(d,J=8.4,1H),7.22-7.27(m,1H),7.42-7.63(m,3H),8.06(d,J=2.0,1H),8.22(s,1H).[M+H]+ ：441
實例192 5-(2-氯苯基)-4-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)嘧啶-2-胺282
於粗製2-(2-氯苯基)-1-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-3-(二甲胺基)丙-2-烯-1-酮(約0.22毫莫耳)在乙醇(2毫升)中之溶液內，添加碳酸鉀(87毫克，0.63毫莫耳)，然後為胍鹽酸鹽(40毫克，0.42毫莫耳)。將整體密封，並在90℃下加熱8小時，冷卻至室溫，及濃縮。將殘留物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。使合併之有機物質藉逆相HPLC純化，而得282 。MS(ESI)406.2
實例193 4-(2-氯苯基)-3-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-1H-吡唑283
將2-(2-氯苯基)-1-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-3-(二甲胺基)丙-2-烯-1-酮以肼在甲醇中處理，而得283 。MS(ESI)379.1
實例194 4-(2-氯苯基)-3-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮284
使用類似實例196與189中所述之程序，自N-(2-氯苯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺開始而製成，以獲得284 。MS(ESI)396.1
實例195 　2-(1-(2-氯苯基)-1H-四唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺285
使用類似實例205與53中之程序，使8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-四唑286 轉化成285 。MS：(ESI+)424.0
實例196 　5-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-四唑286
於8-溴-N-(2-氯苯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺在無水1,4-二氧陸圜中之溶液內，添加Lawesson氏試劑。將50毫升圓底燒瓶密封，並在80℃下加熱3小時。使反應混合物冷卻至室溫，及濃縮，而得粗製硫醯胺。使如此獲得之鮮明黃色粗製固體溶於甲醇與二氯甲烷中，並以肼處理。藉LCMS監測反應進展。在完成時，將混合物以飽和碳酸氫鈉稀釋，且以醋酸乙酯萃取。將合併之有機物質以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得粗製8-溴-N-(2-氯苯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-二胺脲基醯胺，為黃色固體。
將粗製8-溴-N-(2-氯苯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-二胺脲基醯胺(150毫克，0.334毫莫耳)在醋酸(0.5毫升)中之溶液，於0℃下，以亞硝酸鈉(115毫克，1.6毫莫耳)在水(0.5毫升)中之溶液處理。30分鐘後，添加另外50毫克亞硝酸鈉。10分鐘後，添加3毫升10%氫氧化鈉水溶液。以醋酸乙酯萃取混合物，並使有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使粗製殘留物藉急驟式管柱層析純化，而得286 ，為無色固體(111毫克)。1 H NMR(dmso-d6 ,400MHz)δ8.00(m,1H),7.98(m,1H),7.85(m,1H),7.56(m,1H),7.46(m,1H),7.26(m,2H),7.13(m,1H),4.27(t,2H),3.11(t,2H). MS(ESI)461.1
實例197 　5-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺287
將粗製8-溴-N-(2-氯苯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-二胺脲基醯胺(195，0.434)在甲醇(5毫升)中之溶液，於室溫下，以溴化氰(115毫克，1.1毫莫耳)在甲醇(1毫升)中之溶液處理。將反應容器密封，並在45℃下加熱2小時，冷卻至室溫，在添加飽和碳酸氫鈉時使反應淬滅，及以醋酸乙酯萃取。將合併之有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，且使殘留物藉急驟式管柱層析純化(1-10% MeOH在二氯甲烷中)，獲得287 (43毫克，21%產率)。MS(ESI)：475.0
實例198 　N2-(2,4-二氯苯基)-N2,N9,N9-三甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,9-二羧醯胺288
以一般醯胺偶合程序，使2-[(2,4-二氯-苯基)-甲基-胺甲醯基]-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-9-羧酸與二甲胺鹽酸鹽反應，而得288 。NMR：(CDCl3 )：2.73-3.04(6H,br m),2.95-3.00(2H,m),3.29(3H,s,Me),4.17-4.20(2H,m),6.79(1H,s,Ar),6.93(1H,d,J 8.3,Ar),7.19-7.29(3H,m,Ar)及7.47-7.48(2H,m,Ar).MS：(ESI+)MH+=475.04
實例199 　3-(9-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯基-4-(三氟甲基)苯基)-4H-1,2,4-三唑289
將裝有2-(9-溴基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-2-基)-[1,3,4]二唑(200毫克；0.57毫莫耳)、2-氯基-4-三氟甲基苯胺(0.12毫升；0.86毫莫耳)、TFA(64微升；0.86毫莫耳)及甲苯(1.5毫升)之微波管件，在微波中，於160℃下加熱30分鐘。以DIPEA(0.2毫升)使反應混合物鹼化，在真空中移除揮發性物質，並使殘留物藉製備型LCMS純化，而得289 ，為白色固體(109毫克；36%)。δH (400MHz,CDCl3 )3.13(t,J=5.2,2H),4.29(t,J=5.2,2H),6.89-6.93(m,2H),7.24-7.28(m,1H),7.62-7.67(m,2H),7.80-7.83(m,1H),7.98(s,1H),8.26(s,1H).[M+H]+ ：527
實例200 　N-(2-氯基-4-氟苯基)-9-氰基-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺290
化合物290 係使用標準醯胺偶合條件製成，而得白色固體(198毫克，82%)。δH(400MHz,CDCl3 )3.11(t,2H),3.39(s,3H),4.31(t,2H),6.93(s,1H),7.06(d,1H),7.13(m,1H),7.32(dd,1H),7.39(m,1H),7.44(dd,1H),7.77(s,1H).[M+H]+ (453.97)。
實例201 9-氰基-N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺291
化合物291係使用標準醯胺偶合條件製成，而得白色固體(151毫克，65%)。δH (400MHz,CDCl3 )3.11(t,2H),3.42(s,3H),4.32(t,2H),6.94(s,1H),7.00(t,2H),7.07(d,1H),7.33(m,1H),7.43(dd,1H),7.78(s,1H).[M+H]+(438.05)。
實例202 4-(2-氯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-5-(2-氯苯基)-2H-1,2,3-三唑292
實例203 3-(9-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑293
於9-溴基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-2-羧酸(前文所述，396毫克)在二氯甲烷(10毫升)中之懸浮液內，添加氯化草醯(0.18毫升)與N,N-二甲基甲醯胺(1滴)。~1小時後，使反應混合物在真空中減體積，並於其中添加甲醇中之氨(7N，10毫升)。在攪拌過夜後，添加水，並藉過濾收集9-溴基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-2-羧酸醯胺(340毫克)。
將9-溴基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-2-羧酸醯胺(340毫克)、二甲基甲醯胺二甲基縮醛(3毫升)及甲苯(2.5毫升)之混合物加熱至100℃，歷經16小時。然後，使溶劑在真空中減體積，並溶於醋酸(3毫升)與水(0.3毫升)中，且在其中添加2,4-二氟苯基肼鹽酸鹽(265毫克)。將反應混合物加熱至100℃，歷經3小時。接著，使反應混合物冷卻，然後以二氯甲烷稀釋，以碳酸鈉溶液洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中移除溶劑。使用急驟式層析純化，產生293 。NMR：(CDCl3)：3.15(2H,t),4.31(2H,t),6.82(1H,d),6.86(1H,s),7.08-7.13(2H,m),一個質子在氯仿吸收峰下,7.72(1H,s),8.10(1H,s)
實例204 　5-(2-氯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-三唑294
實例205 　2-(4-(2-氯苯基)-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺295
將2-(4-(2-氯苯基)-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-甲腈278 在DMSO中之溶液以碳酸鉀處理，並使所形成之黃色懸浮液冷卻至0℃。將反應混合物以過氧化氫(30重量%，在水中)逐滴處理。使整體溫熱至室溫，且以飽和NaHSO3 使反應淬滅。以醋酸乙酯萃取，及濃縮，獲得殘留物，使其藉逆相HPLC純化，而得295 ，為無色固體。
實例206 　N-(2-胺基乙基)-2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺296
2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-氯化碳醯與1,2-二胺基乙烷係獲得296 。MS(ESI)465.9
實例207 　8-氰基-4,5-二氫-6-氧-1-氮-3-硫-苯并[e]薁-2-羧酸(2-氯-(4-甲基胺甲醯基)苯基)-甲基-醯胺297
於8-溴基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-羧酸(2-氯基-4-甲基胺甲醯基-苯基)-甲基-醯胺111 (100毫克)在DMF(6毫升)中之溶液內，添加氰化銅(18毫克)，並將反應混合物在110℃下加熱過夜。然後，使反應混合物冷卻，以醋酸乙酯稀釋，以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中移除溶劑，且將殘留物使用製備型LCMS純化，而產生297 。(400MHz,CDCl3),3.00(3H,d,J 4.9,NMe),3.27-3.29(2H,m),3.38(3H,s,Me),4.20-4.24(2H,m),5.92-5.94(1H,m,NH),7.01-7.07(2H,m,Ar),7.14(1H,s,Ar),7.37(1H,d,J 8.1,Ar),7.67-7.70(1H,m,Ar)及7.84(1H,d,J 1.8,Ar)
實例208 N-(2-氯基-4-(甲基胺甲醯基)苯基)-9-氰基-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺298
於9-氰基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-2-羧酸(300毫克)在甲苯(10毫升)中之溶液內，添加二氯化亞硫醯(2毫升)，並將反應物在80℃下加熱2小時。於冷卻至室溫後，使溶劑在真空中減體積，且使殘留物再溶解於乙腈(10毫升)中。添加碳酸鉀(306毫克)與得自實例21之3-氯-N-甲基-4-甲胺基-苯甲醯胺(263毫克)，並將反應物於室溫下攪拌16小時。添加水(20毫升)，且在醋酸乙酯(2 x 20毫升)中萃取產物。使有機物質脫水乾燥(MgSO4 )，於真空中減體積，及在矽膠上純化，獲得298 。NMR：(CDCl3)：2.95-2.98(5H,m),3.31(3H,s,Me),4.19-4.21(2H,m),6.10(1H,s,NH),.76(1H,s,Ar),6.96(1H,d,J 8.4,Ar),7.31-7.36(2H,m,Ar),7.64-7.67(2H,m,Ar)及7.87(1H,d,J 1.8,Ar).MS：(ESI+)MH+451.25
實例209 8-甲基胺甲醯基-4,5-二氫-6-氧-1-氮-3-硫-苯并[e]薁-2-羧酸(2-氯-(4-甲基胺甲醯基)苯基)-甲基-醯胺299
使8-溴基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-羧酸(2-氯基-4-甲基胺甲醯基-苯基)-甲基-醯胺111 (60毫克)、六羰基鉬(31毫克)、Hermann氏觸媒(22毫克)、甲胺(在THF中之2.0M溶液，0.20毫升)及二氮雙環并十一烷(DBU，8.8微升)之混合物，在微波中，於150℃下反應20分鐘。然後，使反應混合物冷卻，以醋酸乙酯稀釋，以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，在真空中移除溶劑，並將殘留物使用急驟式層析純化，而產生299 。(400MHz,CDC13)：2.92(3H,d,J4.8),2.98(3H,d,J4.8),3.24-3.26(2H,m),3.38(3H,s,Me),4.18-4.21(2H,m),6.12(2H,s,NH),7.04-7.10(2H,m,Ar),7.19(1H,s,Ar),7.36(1H,d,J8.1,Ar),7.62-7.64(1H,m,Ar)及7.83(1H,d,J1.9,Ar)
實例210 N2-(2-氯苯基)-N9-乙基-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,9-二羧醯胺300
將N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,9-二羧醯胺119 (70毫克)、TFA(37.5微升)、三乙基矽烷(80微升)及乙醛(28微升)在無水MeCN(Dube等人(1999)Tet. Letters 40(12)：2295-2298)中之混合物於室溫下攪拌過夜，然後在真空中濃縮。於矽膠上純化，產生300 。NMR：(CDCl3 δ7.19ppm)：1.21(t,3H,CH3,J=7.28Hz),2.93(t,2H,CH2,J=5.07Hz),3.32(s,3H,CH3),3.43(m,2H,CH2),4.17(t,2H,CH2,J=5.10Hz),5.94(m,H,NH),6.59(s,H,ArH),6.91(d,H,ArH,J=8.41Hz),7.29-7.36(m,3H,3 x ArH),7.44-7.47(m,2H,2 x ArH),7.81(m,H,ArH). MS：(ESI+)MH+482.15
實例211 N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(3-(吡吡-2-基胺基)丙醯胺基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺30 1
以一般醯胺偶合程序，使2-[(2,4-二氯-苯基)-甲基-胺甲醯基]-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-9-羧酸與1-丁基-1-六氫吡羧酸酯反應，而得4-{2-[(2,4-二氯-苯基)-甲基-胺甲醯基]-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-9-羰基}-六氫吡-1-羧酸第三-丁酯。
於4-{2-[(2,4-二氯-苯基)-甲基-胺甲醯基]-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-9-羰基}-六氫吡-1-羧酸第三-丁酯在THF中之溶液內，添加鹽酸(2當量，2M，在乙醚溶液中)，並將反應物於室溫下攪拌16小時。然後，以碳酸氫鈉水溶液使混合物淬滅，且在醋酸乙酯中萃取。使有機層脫水乾燥(MgSO4)，在真空中減體積，並於矽膠上純化，而得標題化合物。NMR：(CDCl3 )：2.72-2.95(4H,br m),2.98-3.01(2H,m),3.29(3H,s,Me),3.38-3.75(4H,br m),4.17-4.20(2H,m),6.81(1H,s,Ar),6.94(1H,d,J 8.3,Ar),7.16(1H,d,J 8.9與1.3,Ar),7.23(1H,d,J 8.5,Ar),7.28(1H,d,J 8.4與2.1,Ar),7.44(1H,s,Ar)及7.58(1H,d,J 2.2,Ar). MS：(ESI+)MH+=557.13
實例212 N-(2-乙醯胺基乙基)-2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺302
2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-氯化碳醯與N-(2-胺基乙基)乙醯胺係獲得302 。MS(ESI)508.1
實例213 2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-嗎福啉基乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺303
2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-氯化碳醯與2-嗎福啉基乙胺係獲得303 。MS(ESI)536.2
實例214 2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-(二甲胺基)乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺304
2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-氯化碳醯與N1,N1-二甲基乙烷-1，2-二胺係獲得304 。MS(ESI)494.2
實例215 2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(1,3-二羥丙-2-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺305
2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-氯化碳醯與2-胺基丙烷-1,3-二醇係獲得305 。MS(ESI)497.3
實例216 N2-(2-氯基-4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,9-二羧醯胺306
於N-(2-氯基-4-(甲基胺甲醯基)苯基)-9-氰基-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺298 (100毫克)與碳酸鉀(37毫克)在DMSO(3毫升)中之溶液內，在0℃下，添加過氧化氫(30微升，在水中之33%溶液)。將反應物於室溫下攪拌16小時。然後添加水，並藉過濾收集所形成之固體，及風乾，而得306 。NMR：(DMSO)：2.81(3H,d,J 4.5,Me),2.91-2.93(2H,m),3.68(3H,s,Me),4.19-4.22(2H,m),6.41(1H,s,NH),7.03(1H,d,J 8.4,Ar),7.35(1H,s),7.71-7.77(2H,m,Ar),7.92(1H,dd,J 8.3與2.0,Ar),8.03-8.05(3H,m)及8.65-8.67(1H,m).MS：(ESI+)MH+469.35
實例217 5-(8-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺30 7
按照實例93中之程序，使5-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-1H-吡唑偶合，而得307 。MS(ESI)461.1
實例218 5-(6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-2-乙醯胺基吡啶308
於85℃下，將5-(6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)吡啶-2-胺142 (60毫克，0.2毫莫耳)在1毫升醋酸酐中加熱60分鐘。然後，使反應混合物冷卻至室溫，濾出沉澱物，以冷乙醇洗滌，並於高真空中乾燥，而產生308 (44毫克，60%)。MS：(ESI+)338.1
實例219 N-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N-甲基-(3-羥甲基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯)-9-羧醯胺309
於5-羥基-菸鹼酸甲酯(2.50克，16.3毫莫耳)在四氫呋喃(50.0毫升，616毫莫耳)/水(50.0毫升，2780毫莫耳)中之溶液內，添加碳酸鈉(5.19克，49.0毫莫耳)與碘(10.4克，40.8毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。分離含有產物之水層，並以己烷洗滌。以HCl使有機層中和至pH 7，以EtOAc萃取4x。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化(EtOAc/DCM)(在40EtOAc下溶離)，而得5-羥基-6-碘基菸鹼酸甲酯(81.2%)。MS：(ESI+)280.0
於含有四氫呋喃(73.3毫升，903毫莫耳)中之5-羥基-6-碘基菸鹼酸酯(3.70克，13.3毫莫耳)、2-(3-噻吩基)乙醇(1.90毫升，17.2毫莫耳)及三苯膦(4.52克，17.2毫莫耳)之溶液內，逐滴添加偶氮二羧酸二異丙酯(3.39毫升，17.2毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。使反應混合物濃縮，並藉急驟式層析純化，EtOAc/己烷(0-100%)(在30%下溶離)，而得6-碘基-5-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)菸鹼酸甲酯(93.2%產率)。MS：(ESI+)390.1
於6-碘基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-菸鹼酸甲酯(4.40克，11.3毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(176毫升，2270毫莫耳)中之溶液內，添加碳酸鉀(9.37克，67.8毫莫耳)、三苯膦(1.19克，4.52毫莫耳)及醋酸鈀(508毫克，2.26毫莫耳)。將反應混合物在90℃下攪拌8小時。將反應混合物以MeOH稀釋，然後經過矽藻土過濾。使濾液濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化，EtOAc/己烷(0-100%)(產物係在30%下溶離)，而得3-甲基羧基-6,7-二氫吡足并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯(52.8%)。MS：(ESI+)262.0
於1.00M氫化二異丁基鋁在甲苯中之溶液(4.02毫升)內，在0℃下，添加甲苯(17.8毫升，167毫莫耳)中之3-甲基羧基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯(0.420克，1.61毫莫耳)。將反應混合物於0℃下攪拌2小時。將反應物以EtOAc稀釋，然後，以1M HCl使反應淬滅。使有機層以Na2SO4脫水乾燥，濃縮，而得3-羥甲基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯，使其溶於三乙胺(0.336毫升，2.41毫莫耳)與N,N-二甲基甲醯胺(10.5毫升，136毫莫耳)中。添加氯化第三-丁基二甲基矽烷(0.291克，1.93毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘。將反應物以EtOAc稀釋，接著以水與鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮，而得3-第三-丁基二甲基矽烷基氧基甲基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯，使其在0℃下溶於DCM/醋酸中。添加N-溴基琥珀醯亞胺(315毫克，1.77毫莫耳)。將反應物於室溫下攪拌過夜。使反應物濃縮，並藉急驟式層析純化(EtOAc/己烷)(經溶離10%)，獲得3-第三-丁基二甲基矽烷基氧基甲基-9-溴基-6，7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯(61.3%產率)。MS：(ESI+)426.1
於3-第三-丁基二甲基矽烷基氧基甲基-9-溴基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯(0.0500克，0.117毫莫耳)在四氫呋喃(1.78毫升，22.0毫莫耳)中之溶液內，在-78℃下，逐滴添加己烷中之1.60M正-丁基鋰(0.0806毫升)。將反應混合物於-78℃下攪拌1小時。將氯甲酸乙酯(0.0336毫升，0.352毫莫耳)在-78℃下添加至混合物中，然後，將其攪拌2小時。以飽和NaHCO3使反應混合物淬滅，接著以EtOAc萃取(2x)。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化(0-50% EtOAc/己烷)(經溶離15%)，獲得3-第三-丁基二甲基矽烷基氧基甲基-9-乙基羧基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3」d]氧呯(36%產率)。MS：(ESI+)420.1
於3-第三-丁基二甲基矽烷基氧基甲基-9-乙基羧基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯(0.100克，0.238毫莫耳)在四氫呋喃(0.715毫升，8.82毫莫耳)與水(0.715毫升，39.7毫莫耳)中之溶液內，添加水中之1.00M氫氧化鋰(0.715毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮反應混合物，並以1M HCl使殘留物酸化，然後以EtOAc萃取(3X)。使合併之有機物質脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，而得3-第三-丁基二甲基矽烷基氧基甲基-9-羧基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯，於其中添加5毫升DCM、三乙胺(0.166毫升，1.19毫莫耳)及醋酸酐(0.112毫升，1.19毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌1小時。以NaHCO3 使反應淬滅，以EtOAc洗滌。以1M HCl使有機層酸化，以EtOAc萃取(3X)。使合併之有機物質脫水乾燥(Na2SO4)，過濾，及濃縮，而得3-乙醯氧基甲基-9-羧基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯，使其溶於5毫升DCM中。添加2.0M氯化草醯在二氯甲烷中之溶液(DCM，0.357毫升)與1滴DMF。將反應物在室溫下攪拌2小時。使反應物濃縮，而得3-乙醯氧基甲基-9-氯羰基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯，使其溶於5毫升乙腈中。添加3-氯-N,N-二甲基-4-(甲胺基)苯甲醯胺(0.101克，0.477毫莫耳)與碳酸氫鈉(0.040克，0.47毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌過夜。以水使反應淬滅，以醋酸乙酯萃取三次，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化(50-100% EtOAc/己烷)(產物在100% EtOAc下溶離，sm在75% EtOAc下)，獲得N-(2-氮基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N-甲基-(3-乙醯氧基甲基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯)-9-羧醯胺(41%)。MS：(ESI+)514.3
於N-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N-甲基-(3-乙醯氧基甲基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯)-9-羧醯胺(0.050克，0.097毫莫耳)在四氫呋喃(2.28毫升，28.0毫莫耳)與水(2.28毫升，126毫莫耳)中之溶液內，添加氫氧化鋰單水合物(0.0163克，0.389毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。使反應混合物濃縮，並以1M HCl酸化，然後以DCM萃取(3X)。使合併之有機物質脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。將粗產物藉急驟式層析純化，EtOAc/己烷(0-100%)(在80%下溶離)，獲得309 (87%)。MS：(ESI+)472.1
實例220 N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺310
按照實例93中之程序，使8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺與5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-1H-吡唑偶合，而得310 。MS(ESI)436.1
實例221 2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-((R)-2-羥丙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺311
2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-氯化碳醯與(R)-1-胺基丙-2-醇係獲得311 。MS(ESI)481.3
實例222 2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺312
2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-氯化碳醯與2-胺基乙醇係獲得312 。MS(ESI)467.3
實例223 4-(2-氯苯基)-3-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4H-1,2,4-三唑313
3-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑使用5% Pd/碳，在乙醇中，於1大氣壓氫下之氫化作用，在過濾，濃縮，及藉逆相HPLC純化後，獲得313 。MS(ESI)380.1
實例224 　8-溴基2-[4-(2-氯苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁314
於得自實例21之8-溴基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-羧酸乙酯(518毫克)在四氫呋喃(10毫升)中之溶液內，添加氫氧化鈉(117毫克)在水(2毫升)中之溶液。亦添加甲醇(5毫升)，以幫助溶解。2小時後，以HCl(2M)使反應混合物酸化，然後，將反應混合物以二氯甲烷萃取，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中移除溶劑，而產生8-溴基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-羧酸。
於8-溴基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-羧酸(396毫克)在無水二氯甲烷(20毫升)中之懸浮液內，添加氯化草醯(180微升)與DMF(1滴)。3小時後，在真空中移除溶劑，並於殘留物中添加乙腈(20毫升)、2-氯苯胺(140微升)及碳酸氫鈉(111毫克)。3小時後，將水添加至反應混合物中，且藉過濾收集所形成之沉澱物，而產生8-溴基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-羧酸(2-氯苯基)-醯胺(467毫克)。
將8-溴基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-羧酸(2-氯苯基)-醯胺(260毫克)、Lawesson氏試劑(193毫克)及甲苯(10毫升)之混合物加熱至回流。5小時後，使反應混合物冷卻，並藉過濾收集沉澱物，而產生其相應之硫醯胺，8-溴基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-碳硫代酸(2-氯苯基)-醯胺(160毫克)。
將8-溴基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-碳硫代酸(2-氯苯基)-醯胺(160毫克)、甲醇(10毫升)及肼水合物(170微升)之混合物加熱至回流，歷經6小時。然後，使反應混合物冷卻，並藉過濾收集固體。將此固體(144毫克)與原甲酸三乙酯(5毫升)之混合物加熱至90℃，歷經2小時，接著至130℃，歷經2小時。然後，使反應混合物冷卻，及在真空中移除溶劑，且將殘留物使用急驟式層析純化，而產生314 (55毫克)。NMR：(CDCl3)：3.32(2H,t),4.36(2H,t),6.96(1H,dd),7.11-7.16(2H,m),7.49-7.68(4H,m),8.30(1H,s). MS：(ESI+)MH+461
實例225 N-(2-氯苯基)-N-甲基-(8-胺基-4,5-二氫吡啶并-[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2)-羧醯胺315
將間-氯過苯甲酸(1.55克，6.29毫莫耳)分次添加至1.0克(3.02毫莫耳)3-碘基-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)吡啶在150毫升二氯甲烷中之溶液內。將混合物攪拌18小時，然後與100毫升1M碳酸鈉水溶液混合。分離有機層，並將水層以10毫升二氯甲烷萃取2次。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。使溶液在真空中濃縮，而得3-碘基-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)吡啶1-氧化物(1.01克，92%)。MS：(ESI+)348.0
將對-甲苯磺酸酐(1.47克，4.49毫莫耳)在15毫升氯仿中之溶液，於0℃下，逐滴添加至0.78克(2.25毫莫耳)3-碘基-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)吡啶1-氧化物與1.18毫升(11.2毫莫耳)第三-丁基胺在15毫升氯仿中之經攪拌混合物內。30分鐘後，重複添加相同量之對-甲苯磺酸酐與第三-丁基胺，以完成反應。使反應混合物濃縮，並於100毫升乙醚與1M碳酸鈉水溶液之間作分液處理。將水層以50毫升乙醚再一次萃取，且將合併之有機萃液以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化，以己烷中之10%醋酸乙酯溶離，而得N-第三-丁基-5-碘基-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.473克，52%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.28(dd,J=3.0,4.8,1H),7.18(s,1H),7.12(d,J=4.9,1H),5.85(s,1H),4.44(s,1H),4.15(t,J=6.5,2H),3.18(t,J=6.5,2H),1.39(s,9H). MS：(ESI+)403.2
按照圖式4，於醋酸鈀(11)與三苯膦存在下，使N-第三-丁基-5-碘基-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)吡啶-2-胺環化，而得N-第三-丁基-4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-胺(42%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),7.04(d,J=5.2,1H),6.81(d,J=5.2,1H),6.07(s,1H),4.59(s,1H),4.35-4.29(m,2H),3.21-3.07(m,2H),1.42(s,9H). MS：(ESI+)275.1
將N-第三-丁基-4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-胺(115毫克，0.42毫莫耳)與二碳酸二-第三丁酯(275毫克，1.26毫莫耳)在3毫升第三-丁醇中之混合物於80℃下加熱4小時。在真空中濃縮混合物，並使殘留物藉急驟式層析純化，以己烷中之10%醋酸乙酯溶離，而得第三-丁基(4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-基)胺基甲酸第三-丁酯(120毫克，76%)。1 H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),7.26(s,1H),7.23(d,J=5.1,1H),6.90(d,J=5.2,1H),6.69(s,1H),4.39(t,J=4.8,2H),3.25(t,J=4.8,2H),1.40(s,9H),1.37(s,9H).MS：(ESI+)375.4
將N-溴基琥珀醯亞胺(59毫克，0.33毫莫耳)在1毫升二甲基甲醯胺中之溶液逐滴添加至第三-丁基(4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-基)胺基甲酸第三-丁酯(120毫克，0.32毫莫耳)在2毫升二甲基甲醯胺(DMF)中之溶液內。將反應混合物攪拌18小時，在真空中濃縮，並於水與醋酸乙酯之間作分液處理。將有機層以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得2-溴基-4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-基(第三-丁基)胺基甲酸第三-丁酯，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。MS：(ESI+)453.2
按照圖式4，使2-溴基-4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-基(第三-丁基)胺基甲酸第三-丁酯與異氰酸2-氯苯酯反應，而得第三-丁基(2-(2-氯苯基胺甲醯基)-4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-基)胺基甲酸第三-丁酯(61%)。MS：(ESI+)528.2
按照圖式4，使第三-丁基(2-(2-氯苯基胺甲醯基)-4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-基)胺基甲酸第三-丁酯、碘化甲烷及氫化鈉反應，而得第三-丁基(2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-基)胺基甲酸第三-丁酯(78%)。MS：(ESI+)542.3
將0.10克(0.185毫莫耳)第三-丁基(2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-基)胺基甲酸第三-丁酯在3毫升三氟醋酸中之溶液於室溫下攪拌30分鐘，然後在70℃下加熱45分鐘。於真空中濃縮混合物，以乙醚研製殘留物，濾出沉澱物，及以乙醚洗滌。藉由在飽和碳酸氫鈉水溶液與醋酸乙酯之間分配，使所形成之三氟醋酸鹽轉化成自由態鹼。將醋酸乙酯萃液以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得315 (46毫克，63%)。1 H NMR(500MHz,DMSO)δ8.01(s,1H),7.67(d,J=9.4,1H),7.63(d,J=8.6,1H),7.56-7.48(m,2H),6.47(s,1H),6.21(s,2H),5.94(s,1H),4.14(s,2H),3.26(s,3H),2.87(s,2H). MS：(ESI+)386.1
實例226 N-(2-氯苯基)-N-甲基-(8-乙醯胺基-4,5-二氫吡啶并-[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2)-羧醯胺316
將N-(2-氯苯基)-N-甲基-(8-胺基-4,5-二氫吡啶并-[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2)-羧醯胺315 (18毫克，0.047毫莫耳)在3毫升醋酸酐中之混合物於75℃下加熱45分鐘。在真空中濃縮混合物，使殘留物再溶於3毫升甲醇中，並與0.3毫升28%氨水混合。在5分鐘內，將混合物傾倒於5毫升水中，並以醋酸乙酯萃取。將有機萃液以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空下濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化，以己烷中之50%醋酸乙酯溶離，而得316 (13毫克，65%)。1 H NMR(500MHz,DMSO)δ10.59(s,1H),8.35(s,1H),7.71-7.62(m,3H),7.58-7.49(m,2H),6.42(s,1H),4.25(s,2H),3.27(s,3H),2.93(s,2H),2.08(s,3H).MS：(ESI+)428.1
實例227 N-(2-氯基-4-(六氫吡-1-羰基)苯基)-N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺317
於經THF中之1M鈉六甲基二矽氮烷(3.46毫升)預處理之3-氯基-4-(2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)乙胺基)苯甲酸甲酯(1.3克，3.78毫莫耳)在四氫呋喃(12.2毫升)中之溶液內，在室溫下，分次添加4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-氯化碳醯(1.00克，3.79毫莫耳)。將反應混合物於室溫及氮氣下攪拌1小時。在真空中濃縮反應混合物，並使殘留物溶入醋酸乙酯中，且以水，然後以鹽水洗滌，及脫水乾燥(Na2SO4)，而得1.37克粗製4-(N-(2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)-3-氯基苯甲酸甲酯。MS：(ESI+)=572.1
將4-(N-(2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)-3-氯基苯甲酸甲酯(1.37克，2.39毫莫耳)與氫氧化鋰(0.229克，0.68毫莫耳)在5毫升水與20毫升THF中之溶液於室溫下攪拌，獲得所期望之羧酸，如藉LC/MS測定(59025-71)。使反應混合物汽提出THF，並以水稀釋，且以濃HCl酸化。以醋酸乙酯萃取此水溶液，並將有機物質以水洗滌，以鹽水洗滌，及在真空中濃縮成固體。使此固體物質溶入20毫升THF中，並添加醋酸(0.135毫升，2.4毫莫耳)。接著，將THF中之1M TBAF經由注射器添加至反應混合物中，且將溶液在室溫下攪拌過夜。然後，以大量醋酸乙酯稀釋反應混合物。將此溶液以水，接著以鹽水洗滌，並脫水乾燥(Na2SO4)，然後在真空中濃縮成固體。使粗製物質於120克矽膠管柱上藉MPLC純化，以20-90%醋酸乙酯/己烷溶離，而得1克3-氯基-4-(N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)苯甲酸。產率=理論值之90%. MS：(ESI+)=443.1
於3-氯基-4-(N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)苯甲酸(0.100克，0.225毫莫耳)在1毫升THF中之溶液內，以整體添加HATU(0.094克，0.248毫莫耳)與DIEA(0.078毫升，0.450毫莫耳)。將此反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著，將六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(0.12克，0.22毫莫耳)添加至反應混合物中，並於室溫下攪拌1小時。使反應混合物溶入大量醋酸乙酯中，以水，然後以鹽水洗滌，及脫水乾燥(Na2 SO4 )。接著，使有機物質在真空中濃縮成固體殘留物，並藉RP-HPLC純化，而得4-(3-氯基-4-(N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)苯甲醯基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯。
將4-(3-氯基-4-(N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)苯甲醯基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(0.04克，0.6毫莫耳)在0.500毫升DCM中之溶液，於室溫下以TFA(0.1克，1毫莫耳)處理，關於起始物質之耗損，使用TLC監測器。1小時後，反應已完成。反應混合物在真空中濃縮成317 ，為固體，藉RP-HPLC純化，產率=理論值之22%. MS：(ESI+)=512.5
實例228 N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺318
按照實例93中之程序，使8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺與5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-1H-吡唑偶合，而得318 。MS(ESI)450.1
實例229 5-(6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)吡啶-2-甲胺319
使80毫克(0.3毫莫耳)9-溴基-6,7-二氫-吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯、78.3(0.34毫莫耳)2-氰基吡啶-5-二羥基硼烷品吶可酯及10毫克(0.014毫莫耳)氯化雙(三苯膦)鈀(II)在0.35毫升(0.35毫莫耳)1M碳酸鈉水溶液與4毫升乙腈中之混合物脫氣，並於200瓦特下，在140℃下微波30分鐘，使反應混合物經過矽藻土過濾，且於醋酸乙酯與水之間作分液處理。將有機層以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物於4克矽膠管柱上純化，以二氯甲烷中之10%甲醇溶離，而得5-(6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)吡啶-2-腈。產量27毫克(30%)。MS：(ESI+)306.1
使25毫克(0.082毫莫耳)5-(6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)吡啶-2-腈在3毫升醋酸與3毫升四氫呋喃中之溶液於40毫克5%鈀/炭上接受氫化作用，歷經4小時。濾出觸媒，使母液在真空中濃縮。將殘留物以乙醚研製，獲得沉澱物，將其收集，並於真空中乾燥，而得319 。產量24毫克(79%)。MS：(ESI+)310.0.1 H NMR(400MHz,DMSO)δ8.82(s,1H),8.25(dd,J=4.4,1.1,1H),8.06(dd,J=8.1,1.9,1H),7.50(d,J=9.9,2H),7.42(dd,J=8.1,1.1,1H),7.23(dd,J=8.1,4.5,1H),4.35(t,J=4.6,1H),3.86(s,2H),3.24(t,J=4.6,2H)。
實例230 3-(4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑320
按照圖式4，使2-溴基-4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯與異硫氰酸2-氯苯酯反應，而得N-(2-氯苯基)-4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-碳硫醯胺(66%)。MS：(ESI+)357.0
將肼(0.32毫升，10毫莫耳)添加至N-(2-氯苯基)-4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-碳硫醯胺(90毫克，0.2毫莫耳)在3毫升甲醇中之懸浮液內，並將反應混合物攪拌24小時。過濾沉澱物，以甲醇洗滌，及在真空中乾燥，而得N-(2-氯苯基)-4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-二胺脲基醯胺(94毫克，90%)。MS：(ESI+)=371.1
將N-(2-氯苯基)-4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-二胺脲基醯胺(44毫克，0.12毫莫耳)與3毫升原甲酸三乙酯之混合物於85℃下加熱4小時。使混合物在真空中濃縮，並以乙醚研製。收集沉澱物，以乙醚洗滌，及藉急驟式層析純化，以己烷中之60%醋酸乙酯溶離，而得320 (17毫克，38%)。MS：(ESI+)381.1
實例231 　3-(4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮32 1
將得自實例230之N-(2-氯苯基)-4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-二胺脲基醯胺(42毫克，0.11毫莫耳)與92毫克(0.57毫莫耳)N,N-羰基二咪唑在3毫升二甲基甲醯胺中之混合物於65℃下加熱18小時。使混合物在真空中濃縮，並以乙醚研製。收集沉澱物，以乙醚洗滌，及藉急驟式層析純化，以二氯甲烷中之5%甲醇溶離，而得321 (14毫克，31%)。MS：(ESI+)397.0
實例232 　N-(4-胺甲醯基-2-氯苯基)-N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺322
於得自實例227之3-氯基-4-(N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺基)苯甲酸(0.08克，0.20毫莫耳)在72毫升THF中之溶液內，以整體添加HATU(0.082克，0.22毫莫耳)與DIEA(0.12毫升，0.72毫莫耳)。將此反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著，將氯化銨(0.12克，0.22毫莫耳)添加至反應混合物中，並於室溫下攪拌1小時。使反應混合物溶入大量醋酸乙酯中，以水，然後以鹽水洗滌，並脫水乾燥(Na2SO4)。接著，在真空中濃縮有機物質，而得322 ，為固體殘留物，藉RP-HPLC純化。產率=理論值之25%.MS：(ESI+)=442.1
實例233 N2-(2,4-二氯苯基)-N2,N8-二甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺323
實例234 4-(4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-5-(2-氯苯基)-2H-1,2,3-三唑324
使得自實例72之2-溴基-4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯(140毫克，0.5毫莫耳)、1-氯基-2-乙炔基苯、18毫克(0.025毫莫耳)雙三苯基膦氯化鈀(II)及1毫升(7.17毫莫耳)三乙胺在4毫升乙腈中之混合物脫氣。然後添加碘化銅(I)(2.4毫克，0.012毫莫耳)，並將混合物於85℃下加熱3小時。將混合物與20毫升水混合，且以10毫升醋酸乙酯萃取兩次。將合併之萃液以1%氨水、水、鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。在真空中濃縮溶液，使殘留物藉急驟式層析純化，以己烷中之30%醋酸乙酯溶離，而得2-((2-氯苯基)乙炔基)-4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯(137毫克，81%)。MS：(ESI+)338.1
將68毫克(0.2毫莫耳)2-((2-氯苯基)乙炔基)-4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯與52毫克(0.8毫莫耳)疊氮化鈉在4毫升二甲亞碸中之混合物於90℃下加熱36小時。將水(20毫升)添加至混合物中，並以10毫升醋酸乙酯萃取6次。將合併之有機萃液以水、鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。在真空中移除溶劑，並使粗產物自醋酸乙酯再結晶，而得324 (14毫克，18%)。1 H NMR(400MHz,DMSO)δ8.68(s,1H),8.24(d,J=5.5,1H),7.73-7.46(m,4H),6.98(d,J=5.5,1H),6.77(s,1H),4.31(t,J=4.7,2H),3.08(t,J=4.7,2H).MS：(ESI+)381.1
實例235 2-(1-(2-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-甲腈325
使8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺懸浮於無水甲苯中，並將反應混合物以二甲基甲醯胺二甲基縮醛處理。將整體在90℃下加熱約8小時，冷卻至室溫，及濃縮。粗製1H NMR顯示完全轉化成所期望之醯基脒中間物。將醋酸與水中之(2-氯苯基)肼以一份添加至粗製殘留物中。將整體密封，並於95℃下加熱，獲得鮮明黃色懸浮液。在8小時下之LCMS顯著產物形成。使反應混合物濃縮，以二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉稀釋，且以二氯甲烷萃取。將合併之有機物質以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，濃縮，並使粗製殘留物藉急驟式管柱層析純化，而得5-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑。
按照實例53中之程序，使5-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑與CuCN在DMF中反應，於藉逆相HPLC純化後，獲得325 ，為無色固體。MS：(ESI+)405.1
實例236 4,5-二氫-6-氧-1-硫-3-氮-苯并[e]薁-2-羧酸(2-氯苯基)-甲基-醯胺326
於4-酮(1當量，16.8毫莫耳，2.5克)在無水乙醚(70毫升)中之溶液內，在0℃下，逐滴添加三氟化硼乙醚化物(1.1當量，18.6毫莫耳，2.4毫升)，接著逐滴添加醚中之2M TMS重氮甲烷(1.1當量，18.6毫莫耳，9.2毫升)，並於0℃及N2 下攪拌1小時。小心添加飽和NaHCO3 水溶液(100毫升)，且將反應物於乙醚中萃取，然後，將有機層以水洗滌，接著以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及吸附至矽膠上。然後，使粗製物質於ISCO相關物件系統上純化，操作自0%醋酸乙酯/石油醚至20%醋酸乙酯/石油醚之梯度液。這獲得2,3-二氫-5H-苯并[b]氧呯-4-酮，為黃色油(1.15克，產率42%)。
於2,3-二氫-5H-苯并[b]氧呯-4-酮(1當量，1.6毫莫耳，260毫克)在無水乙醚(10毫升)中之溶液內，逐滴添加溴(1.1當量，1.76毫莫耳，90微升)，並將反應物攪拌一小時。使反應物吸附至矽膠上，且在ISCO相關物件上純化，操作自0%醋酸乙酯/石油醚至15%醋酸乙酯/石油醚之梯度液，且在9%醋酸乙酯下觀察到產物。這獲得5-溴基-2,3-二氫-5H-苯并[b]氧呯-4-酮，為油狀物(270毫克，產率70%)。
使5-溴基-2,3-二氫-5H-苯并[b]氧呯-4-酮(1當量，4.1毫莫耳，1克)與硫代醯胺醋酸乙酯(1.5當量，6.15毫莫耳，818毫克)在乙醇中之溶液回流16小時。使反應物冷卻，並吸附至矽膠上，且於ISCO相關物件上純化，操作自0%醋酸乙酯/石油醚至40%醋酸乙酯/石油醚之梯度液，而得4,5-二氫-6-氧-1-硫-3-氮-苯并[e]薁-2-羧酸乙酯，為油狀物(530毫克，產率47%)。
將4,5-二氫-6-氧-1-硫-3-氮-苯并[e]薁-2-羧酸乙酯(1當量，1.9毫莫耳，530毫克)與氫氧化鈉(5當量，9.6毫莫耳，385毫克)在THF(5毫升)與水(5毫升)中之溶液於室溫下攪拌3小時。使反應物在真空中濃縮，並以水洗滌固體，而得4,5-二氫-6-氧-1-硫-3-氮-苯并[e]薁-2-羧酸(290毫克，產率58%)。
於4,5-二氫-6-氧-1-硫-3-氮-苯并[e]薁-2-羧酸(1當量，0.38毫莫耳，101毫克)在無水DCM(3毫升)中之懸浮液內，添加1滴DMF，接著逐滴添加DCM中之2M氯化草醯(1.7當量，0.65毫莫耳，330微升)。觀察到起泡，並將反應物在室溫下攪拌40分鐘，然後於真空中蒸發。使粗製物質溶於DCM(3毫升)中，並添加2-氯-N-甲基苯胺(2當量，0.76毫莫耳，94微升)。將反應物在室溫下攪拌16小時，並於DCM中萃取，以K2 CO3 水溶液洗滌，使有機層以MgSO4脫水乾燥，過濾，及在矽膠上純化(ISCO，梯度液0%醋酸乙酯/石油醚至25%醋酸乙酯/石油醚)，而得326 ，為白色固體(42毫克，產率30%)。1H NMR DMSO,2.89-2.92(2H,m),3.43(3H,s),4.23(2H，寬廣m),7.02(1H,d,J=8.4),7.08(1H,t,J=7.6),7.26(1H,t,J=8),7.38-7.41(2H,m),7.48-7.51(2H,m),7.58(1H,d,J=8.4).MS：(ESI+)：MH+371，純度>95%。
實例237 N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[3,2-d]氧呯-2-羧醯胺327
於4-酮(9.54克，64.3毫莫耳)在乙醚中之溶液內，在0℃下，慢慢添加三氟化硼乙醚化物(16.3毫升，128.6毫莫耳)，接著逐滴添加乙醚中之2M TMSCHN2 。將混合物於0℃下攪拌1小時，然後以飽和碳酸氫鈉溶液與乙醚稀釋。使有機相脫水乾燥，濃縮，及在矽膠上純化，獲得2,3-二氫-5H-苯并[b]氧呯-4-酮。
將氯化磷醯(1.4毫升，15.2毫莫耳)於0℃下逐滴添加至無水DMF(5毫升)中。30分鐘後，逐滴添加2,3-二氫-5H-苯并[b]氧呯-4-酮(980毫克，6.04毫莫耳)在無水DMF(5毫升)中之溶液，並將其在室溫下攪拌2天。然後，將反應混合物添加至冰水中，且使冰熔解，接著於醋酸乙酯中萃取，並以水與鹽水洗滌，而得4-氯基-2,3-二氫-苯并[b]氧呯-5-羧甲醛。
於4-氯基-2,3-二氫-苯并[b]氧呯-5-羧甲醛(605毫克，5.8毫莫耳)在二甲基甲醯胺(8毫升)中之溶液內，在0℃下，添加2-巰基醋酸乙酯(640微升，5.8毫莫耳)與硫酸鉀(800毫克，5.8毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，然後在70℃下2小時。使反應混合物冷卻，並以水與醋酸乙酯稀釋，且將有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。於矽膠上純化，獲得4,5-二氫-6-氧-3-硫-苯并[e]薁-2-羧酸乙酯。
使4,5-二氫-6-氧-3-硫-苯并[e]薁-2-羧酸乙酯水解成其相應之羧酸，而得4,5-二氫-6-氧-3-硫-苯并[e]薁-2-羧酸，使其與2-氯-N-甲基苯胺偶合。粗產物於矽膠上之純化獲得327 。1H NMR(400MHz,CDCl3)：3.12(2H,t),3.33(3H,s),4.22(2H,t),9.91-6.96(2H,m),7.05-7.09(1H,m),7.19-7.24(1H,m).7.31-7.36(3H,m),7.45-7.49(1H,m).MS：(ESI+)MH370
實例238 2-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺328
按照實例47與235中之程序，使2-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸與氯化銨、HATU及DIPEA在THF中反應,於逆相HPLC後,獲得328 ,為無色固體。MS：(ESI+)425.0
實例239 2-(4-(2-氯基-4-(甲基胺甲醯基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺329
按照實例47與235中之程序，使2-(4-(4-羧基-2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸與過量甲胺、HATU及DIPEA在THF中反應,於逆相HPLC後,獲得329 ,為無色固體。MS：(ESI+)494.1
實例240 2-(4-(2-氯苯基)-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]唑吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺330
按照實例47與235中之程序,使2-(4-(2-氯苯基)-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸與甲胺、HATU及DIPEA在THF中反應，於逆相HPLC後，獲得330 ，為無色固體。MS：(ESI+)453.0
實例241 N-(2-乙醯胺基乙基)-2-(4-(2-氯苯基)-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺331
按照實例47與235中之程序，使2-(4-(2-氯苯基)-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸與N-(2-胺基乙基)乙醯胺、HATU及DIPEA在THF中反應，於逆相HPLC後，獲得331 ，為無色固體。MS：(ESI+)524.0
實例242 N-(2-胺基-2-甲基丙基)-2-(4-(2-氯苯基)-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺332
按照實例47與235中之程序，使2-(4-(2-氯苯基)-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸與2-甲基丙烷-1,2-二胺、HATU及DIPEA在THF中反應，於逆相HPLC後，獲得332 ，為無色固體。MS：(ESI+)510.0
實 例243 N8-(2-乙醯胺基乙基)-N2-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺333
按照實例47與235中之程序，使2-((2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸與N-(2-胺基乙基)乙醯胺、HATU及DIPEA在THF中反應，於逆相HPLC後，獲得333 ，為無色固體。MS：(ESI+)569.1
實例244 N2-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N8-(2-(二甲胺基)乙基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺334
按照實例47與235中之程序，使2-((2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸與N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺、HATU及DIPEA在THF中反應，於逆相HPLC後，獲得334 ，為無色固體。MS：(ESI+)555.2
實例245 5-(6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)苯并-2-甲胺335
按照圖式5，使2-溴基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯與4-(N-Boc-胺基甲基)-苯基二羥基硼烷反應，獲得4-(6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)苄基胺基甲酸第三-丁酯。MS：(ESI+)=409.1。將二氧陸圜中之氯化氫(4毫升，4N)添加至67毫克(0.16毫莫耳)4-(6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)苄基胺基甲酸第三-丁酯在6毫升二氯甲烷中之溶液內，並將混合物攪拌2小時。收集沉澱物，以二氯甲烷與乙醚洗滌，及在真空中乾燥，獲得335 (34毫克，55%)。MS：(ESI+)309.1。
實例246 9-氰基-N-(2,4-二氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺336
於9-氰基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-2-羧酸(300毫克)在二氯甲烷(10毫升)中之溶液內，添加DMF(1滴)與氯化草醯(0.165毫升)，並將反應物在室溫下攪拌30分鐘。然後，使溶劑在真空中減體積，且使殘留物再溶於乙腈(10毫升)中。在此溶液中，添加2,4-二氯-N-甲基苯胺(0.16毫升)與碳酸鉀(308毫克)，並將反應物於室溫下攪拌16小時。使混合物在水(40毫升)與醋酸乙酯(30毫升)之間作分液處理。使有機層脫水乾燥(Na2 SO4 )，於真空中減體積，及在矽膠上純化，獲得336 。(CDCl3)：3.11(2H,t),3.39(3H,s),4.32(2H,t),6.91(1H,s),7.07(1H,d),7.32(1H,d),7.37-7.44(2H,m),7.58(1H,s),7.79(1H,s).MH+429:431:433(3:2:1)
實例247 　3-(8-(吡唑-4-基)-4,5-二氫-6-氧-1-氮-3-硫-苯并[e]薁-2-基)-4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑337
使用Suzuki偶合反應條件，使8-溴基-2-[4-(2-氯苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁314 之混合物與4,4,5,5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二酮基硼伍圜反應，產生337 。NMR：(CDCl3)：3.38(2H,t),4.39(2H,t),6.96(1H,dd),7.18(1H,d),7.28(1H,d),7.51-7.54(2H,m),7.61-7.66(2H,m),7.85(2H,s),8.30(1H,s). MS：(ESI+)MH+447
實例248 　N2-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N8-(2-羥乙基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺338
按照實例47與235中之程序，使2-((2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸與2-胺基乙醇、HATU及DIPEA在THF中反應，於逆相HPLC後，獲得338 ，為無色固體。MS：(ESI+)528.0
實例249 N2-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N8-異丙基-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺339
按照實例47與235中之程序，使2-((2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸與異丙胺、HATU及DIPEA在THF中反應，於逆相HPLC後，獲得339 ，為無色固體。MS：(ESI+)526.1
實例250 N8-(2-胺基-2-甲基丙基)-N2-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N2-甲基-4，5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺340
按照實例47與235中之程序，使2-((2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸與2-甲基丙烷-1,2-二胺、HATU及DIPEA在THF中反應，於逆相HPLC後，獲得340 ，為無色固體。MS：(ESI+)555.3
實例251 2-(1-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺341
按照關於羰基胺化之實例89中之程序，使4-(5-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氯-N,N-二甲基苯甲醯胺與甲胺及六羰基鉬反應，在逆相HPLC後，獲得341 。MS：(ESI+)508.1
實例252 　4-(5-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氯-N,N-二甲基苯甲醯胺342
按照得自實例235之程序，使8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺與3-氯基-4-肼基-N,N-二甲基苯甲醯胺在醋酸中反應，於藉急驟式管柱層析純化(50-100%醋酸乙酯在己烷中)後，獲得342 ，為無色固體。MS：(ESI+)531.0
實例253 　N-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-9-氰基-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺343
使3-氯基-4-甲胺基-苯甲腈(藉由使甲胺氣體之氣流起泡而製成)起泡經過3-氯基-4-氟基苯甲腈在乙腈中之溶液。將3-氯基-4-甲胺基-苯甲腈之混合物(1.29克)在2M氫氧化鈉溶液(43毫升)中加熱至回流。4小時後，使反應混合物冷卻，然後小心地酸化(HCl，2N)至pH5，形成白色沉澱物，將其藉過濾收集，產生3-氯基-4-甲胺基-苯甲酸(1.10克)。
於無水N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)中之3-氯基-4-甲胺基-苯甲酸(387毫克)內,添加羰基二咪唑(440毫克)。一小時後，添加二甲胺.HCl(221毫克)與三乙胺(0.38毫升)。將反應混合物攪拌過夜,然後以醋酸乙酯稀釋,以鹽水洗滌,脫水乾燥(MgSO4 ),並在真空中移除溶劑。使用急驟式層析純化，產生3-氯-N,N-二甲基-4-甲胺基-苯甲醯胺。
使用一般程序B，化合物343 係製自其相應之酸(前述)與3-氯-N,N-二甲基-4-甲胺基-苯甲醯胺。NMR：(CDCl3)：3.10-3.20(8H,m),3.39(3H,s),4.31(2H,t),7.02(1H,d),7.19(1H,s),7.42(1H,d),7.47(2H,s),7.63(2H,s). MS ESI+ 420(MH+)
實例254 2-(9-氰基-4,5-二氫-6-氧-1-氮-3-硫-苯并[e]薁)-N-(2-氯基-4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-甲基-羧醯胺344
於7-溴基-3,4-二氫-2H-苯并[b]氧呯-5-酮(700毫克)在乙醚(20毫升)中之溶液內，在0℃下逐滴添加溴(0.14毫升)，並將反應物於室溫下攪拌16小時。然後，以硫代硫酸鈉水溶液(30毫升)使反應淬滅，且將產物於乙醚(2 x 30毫升)中萃取。使合併之有機物質脫水乾燥(MgSO4 )，在真空中減體積，並於矽膠上純化，獲得4,7-二溴基-3,4-二氫-2H-苯并[b]氧呯-5-酮。
於4,7-二溴基-3,4-二氫-2H-苯并[b]氧呯-5-酮(852毫克)在乙醇(20毫升)中之溶液內，添加硫代醯胺醋酸乙酯(1.06克)，並將反應物於回流下加熱4天。在冷卻至室溫後，將固體過濾，以乙醚洗滌，及風乾，獲得9-溴基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-羧酸乙酯。
使9-溴基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-羧酸乙酯(500毫克)、亞鐵氰化鉀(已乾燥，104毫克)、碘化銅(I)(27毫克)及1-丁基咪唑(0.37毫升)在甲苯(3毫升)中之混合物，於微波中在160℃下反應4小時。然後，使混合物於二氯甲烷(30毫升)與水(20毫升)之間作分液處理。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，在真空中減體積，並於矽膠上純化，獲得9-氰基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-羧酸乙酯。
於9-氰基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-羧酸乙酯(80毫克)在THF(6毫升)與乙醇(3毫升)中之懸浮液內，添加氫氧化鈉溶液(18毫克，在3毫升水中)，並將反應物在室溫下攪拌16小時。然後，以2M鹽酸使反應物酸化，且將所形成之固體過濾，及風乾，獲得9-氰基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-羧酸。
於9-氰基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-羧酸(72毫克)在二氯甲烷(10毫升)與DMF(1滴)中之溶液內，添加氯化草醯(0.04毫升)，並將反應物在室溫下攪拌3小時。然後，使溶劑在真空中減體積，且使殘留物再溶於乙腈(10毫升)中。添加碳酸氫鈉(24毫克)與3-氯-N-甲基-4-甲胺基-苯甲醯胺(58毫克)，並將反應物在室溫下攪拌16小時。添加水(20毫升)，且將產物於醋酸乙酯(2 x 20毫升)中萃取。使有機物質脫水乾燥(MgSO4 )，在真空中減體積，及在矽膠上純化，獲得344 。NMR：(CDCl3 )：2.95(3H,d,J4.8,Me),3.26-3.29(2H,m),3.42(3H,s,Me),4.21-4.36(2H,m),6.85-6.86(1H,m,NH),6.94(1H,d,J8.4,Ar),7.29(1H,dd,J8.4與2.1,Ar),7.43(1H,d,J8.1,Ar),7.54(1H,d,J 2.0,Ar),7.76(1H,dd,J8.1與1.8,Ar)與7.93(1H,d,J1.7,Ar)
實例255 2-(1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺345
實例25 6 N2-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N8-異丁基-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺346
實例257 N2-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N8-乙基-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺347
使2-((2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸(0.15克，0.31毫莫耳)溶於SOCl2 (10毫升)中。將溶液在90-100℃下加熱3小時。移除其餘SOCl2 ，獲得粗產物。於0℃下，將粗製氯化醯在THF(12毫升)中之溶液，以乙胺(0.14克，3.1毫莫耳)與吡啶(0.3毫升)在THF(8毫升)中之溶液處理。使反應混合物達到室溫，並攪拌過夜。濃縮，以移除THF，獲得粗產物，使其藉製備型TLC純化，獲得347 (48.5毫克，31%)。ESI-MS：512.1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ7.59(s,1H,ArH),7.44-7.32(m,5H,ArH),6.95(s,1H,=CH),6.12(s,1H,NH),4.23(t,J=5.0Hz,2H,CH2 ),3.51-3.44(m,2H,CH2 ),3.39(s,3H,CH3 ),3.13(s,3H,CH3 ),3.05(t,J=5.0Hz,2H,CH2 ),3.02(s,3H,CH3 ),1.24(t,J=7.2Hz,3H,CH3 )。
實例258 　N2-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N8-異丁基-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺348
按照實例133，化合物348 係以異丁基胺製成。產率：25%。ESIMS：540.1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ7.59(s,1H,NH),7.45-7.26(m,5H,ArH),6.94(s,1H,ArH),6.17(d,J=4.0Hz,1H,ArH),4.24(t,J=4.8Hz,2H,CH2 ),3.39(s,3H,CH3 ),3.28(t,J=6.0Hz,2H,CH2 ),3.13(s,3H,CH3 ),3.06-3.02(m,5H,CH2 ,CH3 ),1.91-1.85(m,1H,CH),0.97(d,J=2.8Hz,6H,C(CH3 )2 )
實例259 5-(3-甲基胺甲醯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)吡啶-2-胺349
按照關於454 之程序，化合物349 係以9-溴基-6,7-二氫-吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-3-羧酸甲基醯胺與2-胺基吡啶-5-二羥基硼烷品吶可酯製成。MS：(ESI+)353.0
實例260 4-(3-甲基胺甲醯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-5-(2-氯苯基)-2H-1,2,3-三唑350
實例261 N2-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺351
按照實例257，2-((2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸之氯化醯與氨係獲得351 。產率：31%。ESI-MS：484.1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ7.60(s,1H,NH),7.47-7.37(m,5H,ArH),6.94(s,1H,ArH),6.10(br,1H,0.5NH2 ),5.62(br,1H,0.5NH2 ),4.24(s,2H,CH2 ),3.39(s,3H,CH3 ),3.13-3.02(m,8H,CH2 ,2CH3 )
實例262 N8-(2-胺基乙基)-N2-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8- 二羧醯胺352
按照實例133，化合物352 係以1,2-二胺基乙烷製成。產率：28%。ESI-MS：527.1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ7.66-7.56(m,2H,2NH),7.40-7.26(m,5H,ArH),6.80(s,1H,=CH),4.10(s,2H,CH2 ),3.58(s,3H,CH3 ),3.38-2.93(m,13H,2CH2 ,3CH3 )
實例263 N-(2-氯基-4-(2-羥丙基胺甲醯基)苯基)-9-氰基-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺353
化合物353 係使用標準醯胺偶合條件製成，獲得淡黃色固體(80毫克，10%)。δH (400MHz,CDCl3 )1.30(d,J=6.2,3H),2.37(m,1H),3.11(t,J=4.7,2H)3.28(m,1H),3.42(s,3H),3.78(m,1H),4.09(m,1H),4.31(t,J=4.9H,2H),6.69(m,1H),7.06(m,2H),7.41(dd,1H),7.47(d,J=8.02,1H),7.68(s,1H),7.80(m,1H),8.02(m,1H). [M+H]+ (406.07)。
實例264 3-(9-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑354
2-氯苯胺與9-溴基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-2-氯化碳醯(製自其相應之羧酸，使用氯化草醯與催化用N,N-二甲基甲醯胺)之反應，產生9-溴基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-2-羧酸(2-氯苯基)-醯胺。
將9-溴基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-2-羧酸(2-氯苯基)-醯胺(235毫克)與Lawesson氏試劑(175毫克)之混合物，在鄰-二甲苯(10毫升)中加熱至回流。於加熱過夜後，使反應混合物冷卻，並小心添加醚與己烷，造成其相應之硫醯胺沉澱，為橘色固體，將其藉過濾收集(196毫克)。將9-溴基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-2-碳硫代酸(2-氯苯基)-醯胺(196毫克)、甲醇(10毫升)及肼水合物(0.21毫升)之混合物加熱至回流。5小時後，使反應混合物冷卻，且將所形成之沉澱物藉過濾收集。然後，將沉澱物(99毫克)在原甲酸三甲酯(5毫升)中加熱至90℃。22小時後，使反應混合物冷卻，在真空中移除揮發性物質，並將殘留物使用急驟式層析純化，產生354 。NMR：(CDCl3)：3.10(2H,t),4.30(2H,t),6.85-6.90(2H,d),7.25(1H,dd),7.46-7.72(5H,m),8.25(1H,s). MS. ESI+ 460(MH+)
實例265 2-(4-(2-氯基-4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-甲腈355
於微波管件中，添加3-(9-溴基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-2-0004-(2-氯基-4-氟苯基)-4H-[1,2,4]三唑(0.57克；1.2毫莫耳)、K4 [Fe(CN)6 ](101毫克；0.24毫莫耳)、CuI(23毫克；0.12毫莫耳)、1-丁基咪唑(0.32毫升；2.4毫莫耳)及甲苯(5毫升)。將混合物以氬沖洗,並在微波中於160℃下加熱4小時。LCMS顯示約40%轉化率，故再一次添加相同量之K4 [Fe(CN)6 ]、CuI及1-丁基咪唑，且將反應混合物在微波中於170℃下再加熱4小時。使反應混合物在CH2 Cl2 與水之間作分液處理，使有機層脫水乾燥(Na2 SO4 )，及藉ISCO，接著製備型LCMS純化，獲得355 ，為白色固體(154毫克；30%)。δH (400MHz,CDCl3 )3.19(t,J=5.2,2H),4.36(t,J=5.2,2H),7.08-7.11(m,2H),7.23-7.32(m,1H),7.43-7.52(m,3H),7.81(d,J=2.0,1H),8.23(s,1H). [M+H]+ ：423
實例266 9-溴-N-(2,4-二氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺356
於9-溴基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-2-羧酸(911毫克)在二氯甲烷(20毫升)與DMF(1滴)中之溶液內，添加氯化草醯(0.42毫升)，並將反應物在室溫下攪拌3小時。然後，使溶劑在真空中減體積，且使殘留物再溶於乙腈中。添加碳酸氫鈉(259毫克)與2,4-二氯-N-甲基苯胺(546毫克)，並將反應物在室溫下攪拌16小時。添加水(20毫升)，且將產物於醋酸乙酯(2 x 20毫升)中萃取。使有機物質脫水乾燥(MgSO4 )，在真空中減體積，及在矽膠上純化，獲得356 。NMR：(CDCl3 )：2.95-2.98(2H,m),3.29(3H,s,Me),4.13-4.16(2H,m),6.72(1H,s,Ar),6.78(1H,d,J8.6,-4r),7.16(1H,dd,J8.6與2.3,Ar),7.22(1H,d,J8.5,Ar),7.29(1H,dd,J8.4與2.2,Ar)及7.48」7.52(1H,m,Ar)
實 例267 N-(2-氯基-4-氰基苯基)-9-氰基-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺357
使3-氯基-4-甲胺基-苯甲腈(藉由使甲胺氣體之氣流起泡而製成)起泡經過3-氯基-4-氟基苯甲腈在乙腈中之溶液。使用一般程序B,化合物357 係製自其相應之酸(前述)與3-氯基-4-甲胺基-苯甲腈。NMR：(CDCl3)：3.05(2H,t),3.39(3H,s),4.31(2H,t),6.80(1H,s),7.05(1H,d),7.42-7.51(2H,m),7.70(1H,dd),7.80(1H,s),7.88(1H,s).分析追蹤顯示MH+420
實例268 N-(2-氯基-4-(三氟甲基)苯基)-9-氰基-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺358
化合物358 係使用標準醯胺偶合條件製成，獲得灰白色固體(94毫克，37%)。δH (400MHz,CDCl3 )3.08(t,2H),3.43(s,3H),4.31(t,2H),8.84(s,1H),7.06(d,1H),7.43(dd,1H),7.52(d,1H),7.67(d,1H),7.77(s,1H),7.84(s,1H).[M+H]+ (504.00)。
實例269 N-(2,4-二氯苯基)-N-甲基-9-(4-甲基六氫吡-1-羰基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺359
使9-溴基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-2-羧酸(2,4-二氯-苯基)-甲基-醯胺(1.0克)、六羰基鉬(550毫克)、Cataxium C(190毫克)、三丁基膦四氟硼酸鹽(120毫克)及1,8-二氮雙環十一-7-烯(0.90毫升)在甲醇(6毫升)與THF(6毫升)中之混合物，於微波中在130℃下反應，歷經30分鐘。然後，使混合物於二氯甲烷(40毫升)與水(40毫升)之間作分液處理。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，在真空中減體積，及在矽膠上純化，獲得2-[(2,4-二氯-苯基)-甲基-胺甲醯基]-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-9-羧酸甲酯。
於2-[(2,4-二氯-苯基)-甲基-胺甲醯基]-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-9-羧酸甲酯(700毫克)在THF(8毫升)與乙醇(4毫升)中之溶液內，添加氫氧化鈉溶液(121毫克，在4毫升水中)，並將反應物在室溫下攪拌16小時。然後，以2M鹽酸使反應物酸化，且將所形成之固體過濾，及風乾，獲得2-(2,4-二氯-苯基)-甲基-胺甲醯基]-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-9-羧酸。
藉由一般程序B，使2-[(2,4-二氯-苯基)-甲基-胺甲醯基]-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-9-羧酸與N-甲基六氫吡反應，獲得359 。NMR：(CDCl3 )：2.40(3H,s,Me),2.49-2.58(4H,br m),3.06-3.09(2H,m),3.38(3H,s,Me),3.49-3.90(4H,br m),4.26-4.29(2H,m),6.83(1H,s,Ar),7.02(1H,d,J8.2,Ar),7.25(1H,dd,J 8.3與1.9,Ar),7.31(1H,d,J 8.4,Ar),7.37(1H,dd,J 8.4與2.2,Ar)及7.55-7.57(2H,m,Ar).MS：(ESI+)MH+=530.13
實例270 N-(2,4-二氯苯基)-9-((3S,5R)-3,5-二甲基六氫吡-1-羰基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺360
藉由一般程序B，使2-[(2,4-二氯-苯基)-甲基-胺甲醯基]-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-9-羧酸與2,6-二甲基六氫吡反應，獲得360 。NMR：(CDCl3 )：1.01-1.20(6H,br m,Me),2.40-2.62(2H,br,m),2.73(2H,s),2.82-2.87(1H,br,m),2.98-3.00(2H,m),3.29(3H,s,Me),3.52-3.60(1H,br m),4.18-4.21(2H,m),4.45-4.55(1H,br,s,NH),6.76(1H,s,Ar),6.94(1H,d,J 8.3,Ar),7.15(1H,dd,J 8.3與1.9,Ar),7.23(1H,d,J 8.4,Ar),7.28(1H,dd,J 8.5與2.2,Ar)及7.44-7.48(2H,m,Ar). MS：(ESI+)MH+=544.11
實例271 N2-(2,4-二氯苯基)-N9-(2-羥乙基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,9-二羧醯胺361
藉由一般程序B，使2-[(2,4-二氯-苯基)-甲基-胺甲醯基]-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-9-羧酸與乙醇胺反應，獲得361 。NMR：(CDCl3 )：2.70-2.73(1H,m,OH),3.04-3.07(2H,m),3.38(3H,s,Me),3.66-3.70(2H,m),3.89-3.91(2H,m),4.26-4.29(2H,m),6.48-6.51(1H,m,NH),6.73(1H,s,Ar),7.02(1H,d,J 8.4,Ar),7.32(1H,d,8.4,Ar),7.38(1H,dd,J 8.4與2.2,Ar),7.56-7.61(2H,m,Ar)與7.94(1H,s,Ar). MS：(ESI+)MH+=532.08
實例272 N-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N-甲基-(2-氯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯)-9-羧醯胺362
於N-(4-羧基苯基)-N-甲基-(2-氯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯)-9-羧醯胺(0.082克，0.20毫莫耳)在二氯甲烷(2.8毫升，44毫莫耳)中之溶液內，添加二甲胺鹽酸鹽(0.0322克，0.395毫莫耳)、N,N-二異丙基乙胺(0.344毫升，1.98毫莫耳)，然後為六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮苯并三唑-1-基)(0.150克，0.395毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌2小時。LCMS顯示反應已完成。以飽和NH4Cl使反應淬滅，以DCM(2x)萃取。使合併之有機物質脫水乾燥(Na2SO4)，過濾，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化(MeOH/DCM)(在5% MeOH下溶離)，獲得362 (61%產率)。MS：(ESI+)=442.2
實例273 2-(4-(2-氯苯基)-1-甲基-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺363
於2-(4-(2-氯苯基)-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸(1.50克，3.41毫莫耳)、Cs2 CO3 (3.33克，10.23毫莫耳)及DMF(30毫升)中之混合物內，添加CH3 I(0.5毫升)。將整體在室溫下攪拌過夜。以水稀釋，將固體以水洗滌，並於真空中乾燥，獲得2-(4-(2-氯苯基)-1-甲基-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸甲酯(1.45克，產率91%)。ESI-MS：468.07。
使2-(4-(2-氯苯基)-1-甲基-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸甲酯(1.45克，3.10毫莫耳)溶於20毫升THF與20毫升水中，並以LiOH(0.325克，單-水合物)處理。將整體在50℃下加熱2小時，冷卻至室溫，且酸化。將所形成之沉澱物過濾，及以水洗滌。使濾餅於真空下乾燥至恒重(1.30克，產率92%)。ESI-MS：454.4.1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz)：δ13.09(s,1H,OH),7.79-7.46(m,7H,ArH),6.53(s,1H,=CH),4.22(t,J=5.2Hz,2H,CH2 ),3.60(s,1H,CH3 ),3.01(t,J=5.2Hz,2H,CH2 )。
將2-(4-(2-氯苯基)-1-甲基-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸(300毫克，0.66毫莫耳)在10毫升SOCl2 中之溶液，於80℃下加熱3小時。濃縮獲得粗製氯化醯,2-(4-(2-氯苯基)-1-甲基-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-氯化碳醯，在0℃下，將其(約312毫克，約0.66毫莫耳，在10毫升THF中)慢慢添加至NH3 (在THF中之飽和溶液)與吡啶(0.5毫升)在5毫升THF中之溶液內。將混合物於室溫下攪拌過夜，以水稀釋，將固體以水洗滌，並在真空中乾燥。使粗產物藉HPLC分離純化，獲得160.1毫克363 ，經單離之產率：54%。ESI-MS：453.1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz)：δ7.98-7.41(m,9H,ArH,NH2 ),6.49(s,1H,=CH),4.20(s,2H,CH2 ),3.49(s,3H,CH3 ),2.99(s,2H,CH2 )。
實例274 2-(4-(2-氯苯基)-1-甲基-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺364
按照實例273，化合物364 係以甲胺製成。產率：52%。ESI-MS：467.1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz)：δ8.46(t,J=4.4Hz,1H,NH),7.79-7.45(m,7H,ArH),6.49(s,1H,=CH),4.22(t,J=5.2Hz,2H,CH2 ),3.50(s,3H,CH3 ),3.01(t,J=5.2Hz,2H,CH2 ),2.76(d,J=4.4Hz,3H,NCH3 )
實例275 p110αPI3K結合檢測
結合檢測：最初極化實驗係在Analyst HT96-384(分子裝置公司,Sunnyvale,CA)上進行。供螢光極化親和力度量用之試樣,係藉由添加p110 αPI3K(Upstate細胞發出訊息溶液,Charlottesville,VA),於最後濃度20微克/毫升下開始,在極化緩衝劑(10mM tris pH7 .5,50mM NaCl,4mM MgCl2 ,0.05% Chaps及1mM DTT)中之1:3連續稀釋液，至最後濃度10mM PIP2 (Echelon-公司,Salt Lake City,UT)中而製成。在室溫下30分鐘誘導時間後，藉由添加個別最後濃度為100nM與5nM之GRP-1與PIP3-TAMRA探測物(Echelon-公司,Salt Lake City,UT),使反應停止。以標準截止濾光器，讀取384-井黑色低體積Proxi板(PerkinElmer,wellesley,MA)中之羅達胺螢光團(λex=530毫微米；λem=590毫微米)。將螢光極化值作為蛋白質濃度之函數繪圖,且使用KaleidaGraph軟體(Synergy軟體,Reading,PA),藉由吻合數據至4-參數方程式，獲得EC50 值。此實驗亦建立適當蛋白質濃度，以使用在關於抑制劑之後續競爭實驗中。
抑制劑IC50 值係藉由添加與PIP2 (10mM最後濃度)合併之0.04毫克/毫升p110αPI3K(最後濃度)，至含有最後濃度25mM ATP(Cell Signaling技術公司,Danvers,MA)中之拮抗劑在極化緩衝劑內之1:3連續稀釋液井而測得。在室溫下30分鐘誘導時間後，藉由添加最後濃度個別為100nM與5nM之GRP-1與PIP3-TAMRA探測物(Echelon-公司,Salt Lake City,UT)，使反應停止。以標準截止濾光器，讀取384-井黑色低體積Proxi板(PerkinElmer,Wellesley,MA)中之羅達胺螢光團(λex=530毫微米；λem=590毫微米)。將螢光極化值作為拮抗劑濃度之函數繪圖，且在檢測Explorer軟體(MDL,San Ramon,CA)中，藉由吻合數據至4-參數方程式，獲得IC50 值。
或者，PI3K之抑制係在輻射計檢測中，使用經純化之重組酵素與ATP在1μM濃度下測得。將式I化合物連續性地在100%DMSO中稀釋。激酶反應係在室溫下培養1小時，且藉由添加PBS使反應終止。接著，使用S形劑量-回應曲線吻合(可變斜率)測定IC50 值。
實例276 活體外細胞增生檢測
式I化合物之功效係藉由細胞增生檢測，採用下列擬案(Promega公司技術公報TB288；Mendoza等人(2002)Cancer Res. 62：5485-5488)度量：
1.　細胞培養物含有約104 個細胞(PC3、Detroit562或MDAMB361.1)在培養基中，將其100微升液份沉積在384-井不透明壁板之各井中。
2.　製備含有培養基而無細胞之對照井。
3.　將化合物添加至實驗井中，並培養3-5天。
4.　使板平衡至室溫，歷經大約30分鐘。
5.　添加一體積之CellTiter-Glo試劑，其係等於存在於各井中之細胞培養基體積。
6.　將內容物於軌道振盪器上混合2分鐘，以引致細胞溶解。
7.　將板在室溫下培養10分鐘，以使發光信號安定化。
8.　記錄發光，並以RLU=相對發光單位，報告於圖表中。
或者，將細胞在最適宜密度下接種於96井板中，並於待測化合物存在下培養4天。接著，將Alamar BlueTM 添加至檢測培養基中，並在544毫微米激發，590毫微米發射下讀取之前，將細胞培養6小時。EC50 值係使用S形狀劑量回應曲線吻合計算。
實例277 Caco-2滲透性
將Caco-2細胞在1 x 105 個細胞/平方公分下接種於Millipore Multiscreen板上，並培養20天。接著進行化合物滲透性之評估。將化合物施加至細胞單層之頂端表面(A)上，並度量化合物滲透至底與外側(B)隔室中。此係以逆方向(B-A)進行，以探查主動輸送。對各化合物計算滲透係數值Papp ，化合物越過薄膜之滲透速率之一種度量。將化合物分類成低(Papp</=1.0 x 106 公分/秒)或高(Papp>/=1.0 x 106 公分/秒)吸收可能性，以其與具有經建立人類吸收之對照化合物之比較為基礎。
為評估化合物進行活性射流之能力，經由A對B比較，測定底與外側(B)對頂端(A)輸送之比例。B-A/A-B>/=1.0之值顯示活性細胞射流發生。
實例278 肝細胞清除率
使用低溫保存人類肝細胞之懸浮液。培養係在化合物濃度1mM或3μM下，於細胞密度0.5 x 106 個存活細胞/毫升下進行。在培養中之最後DMSO濃度為約0.25%。亦於細胞不存在下進行對照培養，以發現任何非酵素降解。在0,5,10,20,40及60分鐘下(對照試樣僅在60分鐘下)，自培養混合物移除一式兩份試樣(50微升)，並添加至含甲醇之內標準物(100微升)中，以使反應終止。甲苯磺丁脲、7-羥基香豆素及睪酮可作為對照化合物使用。使試樣離心，並在各時點匯集上層清液，以藉由LC-MSMS分析。自ln峰面積比(母體化合物吸收峰面積/內標準吸收峰面積)對著時間之圖形，計算固有清除率(CLint )，按下述：CLint (微升/分鐘/百萬個細胞)=V xk ，其中k 為脫除速率常數，得自對時間作圖之ln濃度之梯度；V為導自培養體積之體積項，並以微升106 個細胞-1 表示。
實例279 　細胞色素P450抑制
可將式I化合物對著CYP450標的(1A2,2C9,2C19,2D6,3A4)，在重複之約10種濃度下篩選，具有約100μM之最高濃度。標準抑制劑(弗拉非林(furafylline)、磺胺苯吡唑、反苯環丙胺、奎尼定、酮康唑(ketoconazole))可作為對照組使用。板可使用BMG LabTechnologies PolarStar，以螢光模式讀取。
實例280 　細胞色素P450誘發
可將得自單一供體之剛單離人類肝細胞，培養約48小時，然後添加三種濃度下之式I化合物，及培育72小時。培養結束前添加對CYP3A4與CYP1A2之探測物受質，歷經30分鐘與1小時。在72小時下，移除細胞與培養基，而各探測物受質之新陳代謝程度係藉LC-MS/MS定量。此實驗係經由使用在一種濃度下以三份複製所培養之個別P450誘發物加以控制。
實例281 血漿蛋白結合
式I化合物之溶液(5μM,0.5%最後DMSO濃度)係在緩衝劑與10%血漿(v/v，在緩衝劑中)中製備。組裝96井HT滲析板，以致藉由半滲透性纖維素膜，將各井分隔成兩個。將緩衝溶液添加至薄膜之一個側面，而血漿溶液至另一個側面；然後在37℃下進行培養，歷經2小時，以三份複製。接著，將細胞排空，並將各批次化合物之溶液合併成兩組群(不含血漿與含血漿)，然後藉LC-MSMS分析，使用對於不含血漿(6點)與含血漿溶液(7點)之兩組校準標準物。計算關於化合物之未結合分率值。
實例282 hERG通道阻斷
式I化合物係使用經建立之通量操作法，評估關於調制來自安定地表現hERG鉀通道之HEK-294細胞之銣射流之能力。細胞係在含有RbCl之培養基中製備，覆蓋至96-井板中，且過夜生長以形成單層。射流實驗係藉由吸出培養基，並以3 x 100微升預培養緩衝劑(含有低[K+ ])在室溫下洗滌各井而引發。在最後吸出之後，將50微升工作儲備液(2x)化合物添加至各井，並在室溫下培養10分鐘。然後，將刺激緩衝劑50微升(含有高[K+])添加至各井，獲得最後待測化合物濃度。接著，將細胞板於室溫下再培養10分鐘。然後，將來自各井之上層清液80微升轉移至96-井板之相當井中，及經由原子發射光譜學分析。化合物係以10點複製IC50 曲線，n=2，自最高濃度100μM，進行篩選。
實例283 活體內腫瘤異種移植物
適用於轉基因實驗之動物可得自標準商業來源。將Taconic無毛老鼠之組群以皮下方式，於後腰窩中植入MDA-MB-361.1(PI3K突變體)乳癌細胞。使老鼠異種移植物每日服用藥物或媒劑，歷經21天。每週記錄兩次腫瘤大小，歷經研究過程。每週亦記錄兩次老鼠體重，且規則地觀察老鼠。使用Ultra Cal-IV測徑器(54-10-111型；Fred V. Fowler公司；Newton,MA)，以二次元(長度與寬度)度量腫瘤體積，且使用Excel v. 11.2(Microsoft公司；Redmond,WA)分析。腫瘤抑制圖表係使用KaleidaGraph,3.6版本(增效軟體；Reading,PA)繪圖。腫瘤體積係以公式計算：腫瘤大小(立方毫米)=(較長度量值x較短度量值2 )x 0.5
動物體重係使用Adventurera Pro AV812尺度(Ohaus公司；Pine Brook,NJ)度量。圖表係使用KaleidaGraph 3.6版產生。百分比重量改變係使用公式計算：組群百分比重量改變=(1-(原始體重/新體重))x 100。
使其腫瘤體積超過2000立方毫米或其體重損失係>其開始體重之20%之老鼠根據管理指引立刻地安樂死。
於研究結束(EOS)時之百分比腫瘤生長抑制(% INH)係使用公式計算：% INH=100 x(在給予媒劑之動物中之腫瘤之EOS平均體積-在給予藥物之動物中之腫瘤之EOS平均體積)/在給予媒劑之動物中之腫瘤之EOS平均體積
腫瘤發生率(TI)係以研究結束時留在各組群中之可度量腫瘤之數目為基準測得。部份回應(PR)係被定義為於研究之任何一天所發現腫瘤體積上之>50%但<100%降低，與起始腫瘤體積比較。完全回應(CR)係被定義為於研究之任何一天所發現腫瘤體積上之100%降低，與最初腫瘤體積比較。分析數據，且p-值係使用Dunnett氏試驗，以JMP統計軟體，5.1.2版(SAS學會；Cary,NC)測定。於研究結束時之個別腫瘤體積及平均腫瘤體積±SEM值係使用JMP統計軟體，5.1.2版計算。將體重數據以得自原始體重±SEM之變化之平均百分比為基準作圖。
實例284 磷醯基AKT誘發檢測
在6-井組織培養板中，將細胞在每井5 x 105 個細胞下接種過夜。將細胞以式I或式II化合物(包括223 、328 及345 )之EC80 處理。於處理之後，將細胞以冷PBS洗滌一次，並溶解於得自Biosource(Carlsbad,CA)之1X細胞萃取緩衝劑中，經補充蛋白酶抑制劑(Roche,Mannheim,Germany)、1mM PMSF及得自Sigma之磷酸酶抑制劑混合藥液1與2(St. Louis,MO)。蛋白質濃度之測定係使用Pierce BCA蛋白質檢測套件(Rockford,IL)進行。pAkt(Ser473 )與總Akt之含量係使用得自Biosource(Carlsbad,CA)之珠粒套件及Luminex Bio-Plex系統(Bio-Rad,Hercules,CA)評估。
實例285 (2-(4-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)(4-甲基六氫吡-1-基)甲酮374
使3-(9-溴基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-2-基)-4-(2,4-二氟-苯基)-4H-[1,2,4]三唑(600毫克)、六羰基鉬(344毫克)、Cataxium C(122毫克)、三丁基膦四氟硼酸鹽(76毫克)及1,8-二氮雙環十一-7-烯(0.58毫升)在甲醇(5毫升)與THF(5毫升)中之混合物，於微波中在130℃下反應，歷經30分鐘。然後，使混合物於二氯甲烷(30毫升)與水(30毫升)之間作分液處理。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，在真空中減體積，及在矽膠上純化，獲得2-[4-(2,4-二氟-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-9-羧酸甲酯。
於2-[4-(2,4-二氟-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-9-羧酸甲酯(210毫克)在THF(4毫升)與乙醇(2毫升)中之溶液內，添加氫氧化鈉溶液(38毫克，在2毫升水中)，並將反應物於室溫下攪拌16小時。然後，以2M鹽酸使反應物酸化，且將所形成之固體過濾，及風乾，獲得2-[4-(2,4-二氟-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-9-羧酸。
於一般醯胺偶合程序中，使2-[4-(2,4-二氟-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-9-羧酸與N-甲基六氫吡反應，獲得374 。NMR：(CDCl3 )：2.37(3H,s,Me),2.37-2.51(4H,m),3.13-3.17(2H,m),3.51-3.78(4H,m),4.32-4.35(2H,m),6.98(1H,s,Ar),7.05(1H,d,J 8.3,Ar),7.12-7.17(2H,m,Ar),7.24-7.27(1H,m,Ar),7.42-7.48(1H,m,Ar),7.61-7.62(1H,m,Ar)及8.24(1H,s,Ar).MS：(ESI+)MH+=508.22
實例286 2-(4-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-羧醯胺375
於一般醯胺偶合程序中，使2-[4-(2,4-二氟-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-9-羧酸與乙醇胺反應，獲得375 。NMR：(CDCl3 )：2.72(1H,s,OH),3.01-3.04(2H,m),3.57-3.61(2H,m),3.72-3.81(2H,m),4.20-4.23(2H,m),6.68-6.72(1H,m,NH),6.79(1H,s,Ar),6.94(1H,d,J 8.4,Ar),7.02-7.06(2H,m,Ar),7.33-7.40(1H,m,Ar),7.50-7.53(1H,m,Ar),7.89-7.90(1H,m,Ar)及8.16(1H,s,Ar).MS：(ESI+)MH+=469.04
實例287 2-(4-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-羧醯胺376
於一般醯胺偶合程序中，使2-[4-(2,4-二氟-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-9-羧酸與2-(甲胺基)乙醇反應，獲得376 。NMR：(CDCl3 )：(400MHz,CDCl3)：3.13(3H,s,Me),3.13-3.16(2H,m),3.74-3.78(2H,m),3.90-3.95(2H,m),4.31-4.34(2H,m),6.93(1H,s,Ar),7.05(1H,d,J8.3,Ar),7.12-7.16(2H,m,Ar),7.31-7.33(1H,m,Ar),7.43-7.48(1H,m,Ar),7.69-7.70(1H,m,Ar)及8.24(1H,s,Ar).MS：(ESI+)MH+=483.08
實例288 5-(9-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑384
將裝有2-(9-溴基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-2-基)-[1,3,4]二唑(200毫克；0.57毫莫耳)、2,4-二氟苯胺(0.11毫升；1.1毫莫耳)、TFA(82微升；1.1毫莫耳)及甲苯(1.5毫升)之微波管件，在微波中於140℃下加熱30分鐘。以CH2 Cl2 (20毫升)稀釋反應混合物，並以飽和NaHCO3 (20毫升)洗滌，分離有機層(疏水性玻料)，濃縮，且藉ISCO純化，獲得384 ，為淡黃色固體(191毫克；70%)。δH (400MHz,CDCl3 )3.15(t,J=5.2,2H),4.30(t,J=5.2,2H),6.91(d,J=8.8,1H),6.97(s,1H),7.02-7.18(m,2H),7.25-7.28(m,1H),7.43-7.49(m,1H),7.66(d,J=2.4,1H),8.25(s,1H).[M+H]+ ：461
實例289 5-(9-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-1-異丙基-1H-1,2,4-三唑385
將9-溴基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-2-羧酸醯胺(1.01克)、二甲基甲醯胺二甲基縮醛(9毫升)及甲苯(7.5毫升)之混合物加熱至100℃，歷經16小時。然後，使溶劑在真空中減體積，並溶於醋酸(9毫升)與水(1毫升)中，且在其中添加異丙基醯肼鹽酸鹽(482毫克)。將反應混合物加熱至100℃，歷經7小時。接著，使反應混合物冷卻，然後以醋酸乙酯稀釋，以碳酸鈉溶液洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中移除溶劑。使用急驟式層析純化，產生385 。NMR：(CDCl3)：1.61(6H,d),3.25(2H,t),4.33(2H,t),4.99(1H,七重峰),6.90(1H,d),7.28-7.31(2H,m),7.85(1H,s),7.92(1H,s).MS. ESI+432(MH+ +MeCN)
實例290 1-(2,4-二氟苯基)-5-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-1H-1,2,4-三唑397
化合物397 係根據本文程序製成。NMR：(CDCl3)：3.13(2H,t),4.31(2H,t),6.99-7.21(6H,m),7.51-7.58(2H,m),8.01(1H,s).MS.ESI+423(MH+ +MeCN)
實例291 2-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-羧醯胺398
將5-(9-溴基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-2-基)-1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,4]三唑(847毫克)、六羰基鉬(485毫克)、Herman氏觸媒(173毫克)、三丁基膦四氟硼酸鹽(106毫克)、甲醇(8毫升)、THF(8毫升)及1,8-二氮雙環并[5.4.0]十一-7-烯(0.82毫升)之混合物在微波中於130℃下加熱，歷經30分鐘。使反應混合物冷卻，然後以二氯甲烷稀釋，以水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中移除溶劑。使用急驟式層析純化，產生其相應之甲酯，2-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-9-羧酸甲酯。使用氫氧化鈉在甲醇/THF/水中之標準水解作用，產生其相應之羧酸，2-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-[1,2,4]三唑」3-基]-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-9-羧酸。
將2-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-9-羧酸(53毫克)、HATU(61毫克)與二異丙基乙胺(0.028毫升)及乙醇胺之混合物，於N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)中攪拌。將反應混合物攪拌過夜，然後以醋酸乙酯稀釋，以水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中移除溶劑。使用急驟式層析純化，產生398 (24毫克)。NMR：(CDCl3)：2.30(1H,t,寬廣),3.05(2H,t),3.51-3.55(2H,m),3.7-3.75(2H,m),4.31(2H,t),6.40(1H,寬廣),6.80(1H,s),6.99(1H,d),7.05-7.12(2H,m),7.42-7.52(2H,m),7.90(1H,s),8.01(1H,s). MS. ESI+510(MH+ +MeCN)
實例292 9-溴基-2-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁399
於9-溴基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-羧酸(3.75克；11.5毫莫耳)在CH2 Cl2 (80毫升)中之經攪拌懸浮液內，在室溫下添加(COCl)2 (2.6毫升；30毫莫耳)，然後為DMF(3滴)。將反應混合物於室溫下攪拌3小時，在此時間下，於真空中移除所有揮發性物質。將所形成之殘留物在THF(60毫升)中配成漿液，冷卻至0℃，並以NH3 (10毫升7M MeOH溶液；70毫莫耳)處理。將反應混合物攪拌，同時溫熱至室溫，歷經1.5小時。以水(200毫升)稀釋反應混合物，且藉過濾收集所形成之固體，獲得9-溴基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-羧酸醯胺，為白色固體(3.09克；83%)。δH (400MHz,d6 -DMSO)3.30(t,J=5.2,2H),4.29(t,J=5.2,2H),6.98(d,J=8.8,1H),7.39(dd,J=8.8與2.4,1H),7.42(br s,1H),7.62(s,1H),7.71(d,J=2.4,1H),7.96(br s,1H)。
將9-溴基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-羧酸醯胺(0.70克；2.2毫莫耳)與二甲基甲醯胺二甲基縮醛(DMF‧DMA，6毫升)在甲苯(5毫升)中之經攪拌懸浮液，於100℃下加熱過夜(16小時)，在此時間下，使反應混合物濃縮。於所形成之殘留物中，添加AcOH(5毫升)、水(0.5毫升)及2,4-二氟苯基肼鹽酸鹽(0.56克；3.1毫莫耳)，並將所形成之溶液在100℃下加熱3小時。使反應混合物濃縮，使殘留物溶於CH2 Cl2 (50毫升)中，且以飽和NaHCO3 (50毫升)洗滌。分離有機層(疏水性玻料)，濃縮，及藉ISCO純化，獲得399 ，為乳黃色固體(0.31克；31%)。δH (400MHz,CDCl3 )3.41(t,J=5.2,2H),4.36(t,J=5.2,2H),6.89(d,J=8.8,1H),7.14-7.20(m,2H),7.27-7.30(m,1H),7.55-7.61(m,1H),7.69(d,J=2.8,1H),8.16(s,1H).[M+H]+ ：462
或者，於9-溴基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-羧酸乙酯(4.55克)在乙醇(50毫升)中之懸浮液內，添加肼單水合物(5毫升)，並將反應物在回流下加熱16小時。於冷卻至室溫後，將固體過濾，以乙醚洗滌，及風乾，獲得9-溴基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-羧酸醯肼。
於9-溴基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-羧酸醯肼(400毫克)在原甲酸三甲酯(10毫升)中之溶液內，添加對-甲苯磺酸(100毫克)，並將反應物在100℃下加熱16小時。於冷卻至室溫後，使溶劑在真空中減體積，且添加乙醚(10毫升)。將所形成之固體過濾，及風乾，獲得9-溴基-2-[1,3,4]二唑-2-基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁。
使9-溴基-2-[1,3,4]二唑-2-基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁(250毫克)、2,4-二氟苯胺(0.15毫升)及三氟醋酸(0.11毫升)在甲苯(5毫升)中之混合物，於微波中在110℃下反應20分鐘。然後，使混合物於二氯甲烷(20毫升)與碳酸氫鈉水溶液(20毫升)之間作分液處理。使有機層脫水乾燥(MgSO4)，在真空中減體積，且於矽膠上純化，獲得399 。NMR：(CDCl3 )：3.38-3.41(2H,m),4.33-4.36(2H,m),6.89(1H,d,J 8.6,Ar),7.15-7.21(2H,m,Ar),7.25-7.28(1H,m,Ar),7.47-7.53(1H,m,Ar),7.61(1H,d,12.4,Ar)與8.32(1H,s,Ar).MS：(ESI+)MH+=460.97
實例293 5-(9-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑400
使用標準Suzuki條件，將5-(9-溴基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-2-基)-1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,4]三唑以4-吡唑二羥基硼烷品吶可酯處理，產生400 。NMR：(CDCl3)：3.15(2H,t),4.31(2H,t),6.82(1H,s),7.01(1H,d),7.08-7.18(2H,m),7.31(1H,d),7.51-7.55(1H,m),7.72(1H,s),7.90(2H,s,br.),8.18(1H,s). MS. ESI+489(MH+ +MeCN)
實例294 2-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-羧醯胺401
使其相應之羧酸與氯化銨反應,獲得401 。NMR：(DMSO)：3.15(2H,t),4.31(2H,t),6.80(1H,s),7.01(1H,d),7.25(1H,s,br.),7.37-7.40(1H,m),7.65-7.75(2H,m),7.90(1H,m),7.99(1H,s,br.),8.05(1H,s),8.28(1H,s). MS. ESI+466(MH+ +MeCN)
實例295 (2-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)(六氫吡-1-基)甲酮402
使其相應之羧酸與1-BOC-六氫吡反應。Boc基團係使用HCl在醚中分裂，產生402 ，為鹽酸鹽。MS. ESI+493(MH+ )
實例296 2-[4-(2,4-二氟-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-9-羧酸醯胺407
於9-溴基-2-[4-(2,4-二氟-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁(250毫克)在甲醇(0.50毫升)中之溶液內，添加醋酸鈀(6毫克)、黃磷(xantphos)(31毫克)及三乙胺(2毫升)，並將反應物在70℃下於一氧化碳氣瓶下加熱16小時。在冷卻至室溫後，使混合物經過矽藻土過濾，以醋酸乙酯洗滌。使濾液在真空中減體積，且再溶於THF(8毫升)與乙醇(4毫升)中。添加氫氧化鈉溶液(43毫克，在4毫升水中)，並將反應物在室溫下攪拌16小時。然後，以2M鹽酸使反應物酸化，且將所形成之固體過濾，及風乾，獲得2-[4-(2,4-二氟-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-9-羧酸。
於一般醯胺偶合程序中，使2-[4-(2,4-二氟-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-9-羧酸與氯化銨反應，獲得407 。NMR：(CDCl3 )：3.32-3.35(2H,m),4.32-4.30(2H,m),6.96-6.99(1H,m,Ar),7.09-7.14(1H,m,Ar),7.48-7.50(1H,m,Ar),7.54-7.58(1H,m,Ar),8.09-8.11(1H,m,Ar)與8.35(1H,s,Ar).MS：(ESI+)MH+=425.95
實例297 3-(2-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)吡啶408
使用標準Suzuki條件，將5-(9-溴基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-2-基)-1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,4]三唑以3-吡啶二羥基硼烷品吶可酯處理，產生408 。NMR：(CDCl3)：3.15(2H,t),4.31(2H,t),6.82(1H,s),7.03-7.18(3H,m),7.32-7.38(2H,m),7.51-7.55(1H,m),7.72(1H,s),7.82(1H,d),8.05(1H,s),8.55(1H,d),8.80(1H,s).MS.ESI+500(MH+ +MeCN)
實例298 2-(5-環丙基-[1,2,3]三唑-1-基)-4,5-二氫6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-8-羧酸醯胺414
步驟1：8-溴基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-基胺
於8-溴基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-羧酸(12.5克，38.3毫莫耳)在第三-丁醇(250毫升)中之溶液內，添加三乙胺(5.5毫升，40毫莫耳)與疊氮化二苯基磷醯(8.6毫升，40毫莫耳)。將反應混合物在95℃下攪拌16小時，然後，使其冷卻下來至室溫，並在真空中濃縮。使所形成之殘留物溶於醋酸乙酯中，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水連續洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物溶於DCM(150毫升)中，且以三氟醋酸(50毫升)處理。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，接著於真空中濃縮。將所形成之殘留物以20%醋酸乙酯/環己烷研製，及過濾，獲得標題化合物，為灰白色固體(7.94克，70%)。LCMS(方法A)：RT =3.13分鐘，[M+H]+ =297與299.1 H NMR(DMSO-d6 )：8.01(1H,d,J=8.6Hz),7.30-7.25(1H,d,J=8.6,2.1Hz),7.19(1H,d,J=2.1Hz),4.27(2H,t,J=5.1Hz),3.08(2H,t,J=5.1Hz)。
步驟2：2-疊氮基-8-溴基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁
於8-溴基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-基胺(2.38克,8毫莫耳)在乙腈中之懸浮液內,在0℃下,逐滴添加亞硝酸第三-丁酯(1.43毫升，12毫莫耳)，接著為疊氮化三甲基矽烷(1.26毫升，9.6毫莫耳)。將反應混合物於0℃下攪拌90分鐘，使其溫熱至室溫，並在真空中濃縮。使所形成之殘留物藉急驟式層析純化(SiO2 ，10%醋酸乙酯在環己烷中)，產生標題化合物，為紅色油，其係在靜置時固化(956毫克，37%)。1 H NMR(CDCl3 )：8.21(1H,d,J=8.6Hz),7.24(1H,dd,J=8.6,2.1Hz),7.20(1H,d,J=2.1Hz),4.34(2H,t,J=5.1,Hz),3.21(2H,t,J=5.1Hz)。
步驟3：8-溴基-2-(5-環丙基-[1,2,3]三唑-1-基)-4,5-二氫-6-氧3-硫-1-氮-苯并[e]薁
於溴化乙基鎂在THF中之1M溶液(1.3毫升，1.3毫莫耳)內，在氮大氣下，逐滴添加環丙基乙炔(70%，在甲苯中，0.154毫升，1.3毫莫耳)。將反應混合物在50℃下加熱15分鐘，然後，使其冷卻下來至室溫。接著逐滴添加2-疊氮基-8-溴基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁(425毫克，1.3毫莫耳)在THF(1.5毫升)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，以飽和氯化銨水溶液使反應淬滅，並以醋酸乙酯稀釋。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。將所形成之殘留物以20%醋酸乙酯/環己烷研製，且過濾，獲得標題化合物，為淡黃色固體(373毫克，64%)。LCMS 110142391(方法B)：RT =4.40分鐘,[M+H]+ =390.1 H NMR(DMSO-d6 )：8.20(1H,d,J=8.6Hz),7.71(1H,d,J=0.7Hz),7.36(1H,dd,J=8.6,2.1Hz),7.30(1H,d,J=2.1Hz),4.40(2H,t,J=5.0Hz),3.41(2H,t,J=5.0Hz),2.70-2.63(1H，m)，1.21-1.15(2H,m),0.91-0.86(2H,m)。
步驟4：2-(5-環丙基-[1,2,3]三唑-1-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-8-羧酸醯胺
於8-溴基-2-(5-環丙基-[1,2,3]三唑-1-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁(224毫克，0.58毫莫耳)、羥胺鹽酸鹽(81毫克，1.16毫莫耳)、六羰基鉬(77毫克，0.29毫莫耳)、三-第三-丁基膦四氟硼酸鹽(17毫克，0.058毫莫耳)、反式-二-μ-醋酸基雙[2-(二-鄰-甲苯基膦基)苄基]二鈀(II)(27毫克，0.029毫莫耳)在二氧陸圜(7毫升)中之懸浮液內，添加1,8-二氮雙環并[5.4.0]十一-7-烯(86微升，0.58毫莫耳)與DIPEA(197微升，1.16毫莫耳)。將反應混合物在150℃下於微波照射下加熱30分鐘，並以醋酸乙酯稀釋。將有機層以水、飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水連續洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物藉急驟式層析純化(SiO2 ，3% MeOH在DCM中)，獲得灰白色固體，使其溶於DMSO/水中。使混合物在室溫下留置7天，過濾，且將濾液以醋酸乙酯與水稀釋。以鹽水洗滌有機層，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮，獲得414 ，為灰白色固體(42毫克，21%)。LCMS(方法C)：RT =8.65分鐘，[M+H]+ =354.1 H NMR(DMSO-d6 )：8.32(1H,d,J=8.3Hz),7.99(1H,bs),7.72(1H,d,J=0.7Hz),7.66(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),7.57(1H,d,J=1.8Hz),7.40(1H,bs),4.41(2H,t,J=5.0Hz),3.45(2H,t,J=5.0Hz),2.74-2.66(1H,m),1.23-1.15(2H,m),0.93-0.87(2H,m)。
實 例299 (2-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)((R)-3-(二甲胺基)四氫吡咯-1-基)甲酮418
於2-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-9-羧酸(82毫克；0.19毫莫耳)在DMF(5毫升)中之經攪拌溶液內,添加HATU(103毫克；0.27毫莫耳)、DIPEA(50微升；0.27毫莫耳)及(R)-(+)-3-(二甲胺基)四氫吡咯(50微升；0.38毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，於此時間下，將其以EtOAc(20毫升)稀釋，並以飽和NaHCO3 (20毫升)與鹽水(2x20毫升)連續洗滌。使有機層脫水乾燥(Na2 SO4 )，濃縮，及藉製備型LCMS純化，獲得418 ，為灰白色固體(53毫克；53%)。δH (400MHz,CDCl3 )1.80-1.95(m,1H),2.03-2.15(br m,1H),2.24(br s,3H),2.35(br s,3H),2.62-2.85(br m,1H),3.16(br s,2H),3.30-4.00(m,4H),4.33(br s,2H),6.92-7.20(m,4H),7.40(br s,1H),7.51-7.61(m,1H),7.77(s,1H),8.11(s,1H).[M+H]+ ：522
實例300 　2-(1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-羧醯胺419
將5-(9-溴基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-2-基)-1-異丙基-1H-[1,2,4]三唑(290毫克)、六羰基鉬(196毫克)、Herman氏觸媒(70毫克)、三丁基膦酸四氟硼酸鹽(43毫克)、甲醇(3毫升)、THF(3毫升)及1,8-二氮雙環并[5.4.0]十一-7-烯(0.33毫升)之混合物，於微波中在130℃下加熱，歷經30分鐘。使反應混合物冷卻，然後以二氯甲烷稀釋，以水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中移除溶劑，產生2-(2-異丙基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-9-羧酸甲酯。將其使用氫氧化鈉在水/甲醇/THF中水解，產生其相應之酸。以HATU、二異丙基乙胺及氯化銨在無水DMF中處理，產生419 。NMR：(DMSO)：1.51(6H,d),3.25(2H,t),4.38(2H,t),5.09(1H,七重峰),7.02(1H,d),7.33(1H,br,s),7.51(1H,s),7.75(1H,dd),8.00(1H,s),8.04(1H,s,br.),8.18(1H,s).MS. ESI+3396(MH+ +MeCN)
實例301 ((2-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)((S)-3-(二甲胺基)四氫吡咯-1-基)甲酮420
於2-[2」(2,4-二氟-苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-9-羧酸(70毫克；0.16毫莫耳)在DMF(5毫升)中之經攪拌溶液內，添加HATU(103毫克；0.27毫莫耳)、DIPEA(50微升；0.27毫莫耳)及(S)-(-)-3-(二甲胺基)四氫吡咯(50微升；0.38毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，於此時間下，將其以EtOAc(20毫升)稀釋，並以飽和NaHCO3 (20毫升)與鹽水(2x20毫升)連續洗滌。使有機層脫水乾燥(Na2 SO4 )，濃縮，及藉製備型LCMS純化，獲得420 ，為灰白色固體(50毫克；58%)。δH (400MHz,CDCl3 )1.77-1.92(brm,1H),2.06-2.17(m,1H),2.24(brs,3H),2.35(brs,3H),2.60-2.83(m,1H),3.16(brs,2H),3.29-3.98(m,4H),4.33(brs,2H),6.94-7.20(m,4H),7.32-7.39(m,1H),7.50-7.60(m,1H),7.77(s,1H),8.11(s,1H).[M+H]+ ：522
實例302 2-[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-8-羧酸醯胺427
步驟1：8-溴基-2-[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁
按照關於414 步驟3之程序，使2-疊氮基-8-溴基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁與1-乙炔基-2,4-二氟苯反應，獲得標題化合物，為米黃色固體。1 H NMR(DMSO-d6 )：8.26(1H,s),7.73(1H,m),7.58-7.52(1H,m),7.36-7.30(2H,m),7.24(1H,d,J=2.0Hz),7.18-7.10(1H,m),4.35(2H,t,J=5.0Hz),3.38(2H,t,J=5.0Hz)。
步驟2：2-[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-8-羧酸醯胺
按照關於414 步驟4之程序,使8-溴基-2-[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁與羥胺鹽酸鹽反應，獲得427 ，為白色固體。LCMS(方法C)：RT =9.67分鐘,[M+H]+ =426.1 H NMR(DMSO-d6 )：8.27(1H,s),7.99(1H,bs),7.75(1H,td,J=8.5,6.4Hz),7.59-7.51(2H,m),7.46-7.31(4H,m),4.36(2H,t,J=5.0Hz),3.41(2H,t,J=5.0Hz)。
實例30 3 2-(5-第三-丁基-[1,2,3]三唑-1-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁434
步驟1：8-溴基-2-(5-第三-丁基-[1,2,3]三唑-1-基)-4,5-二氫-6- 氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁
按照關於414 步驟3之程序，使2-疊氮基-8-溴基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁與3,3-二甲基-1-丁炔反應，獲得標題化合物，為淡黃色固體。LCMS(方法A)：RT =4.95分鐘,[M+H]+ =405與407。1 H NMR(CDCl3 )：8.16(1H,dd,J=8.1,0.9Hz),7.55(1H,s),7.28(2H,m),4.42(2H,t,J=5.1Hz),3.37(2H,t,J=5.1Hz),1.54(9H,s)。
步驟2：2-(5-第三-丁基-[1,2,3]三唑-1-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁
將8-溴基-2-(5-第三-丁基-[1,2,3]三唑-1-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁(101毫克，0.25毫莫耳)與10%Pd/C(250毫克)在MeOH(5毫升)中之懸浮液，於室溫及氫大氣下攪拌16小時。將反應混合物以氮沖洗，經過矽藻土過濾，以醋酸乙酯洗滌，並在真空中濃縮。使所形成之殘留物藉急驟式層析純化(SiO2 ，20%醋酸乙酯在環己烷中)，獲得434 ，為白色固體(54毫克，66%)。LCMS(方法C)：RT =13.19分鐘，[M+H]+ =327.1 H NMR(CDCl3 )：8.30(1H,dd,J=7.9,1.8Hz),7.55(1H,s),7.29(1H,m),7.17-7.12(1H,m),7.08(1H,dd,J=8.0,1.4Hz),4.43(2H,t,J=5.1Hz),3.39(2H,t,J=5.1Hz),1.55(9H,s)。
實例304 2-(5-第三-丁基-[1,2,3]三唑-1-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-8-羧酸醯胺435
按照關於414 步驟4之程序，使8-溴基-2-(5-第三-丁基-[1,2,3]三唑-1-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁與羥胺鹽酸鹽反應，獲得435 ，為淡黃色固體。LCMS(方法C)：RT =9.29分鐘,[M+H]+ =370.1 H NMR(DMSO-d6 )：8.25(1H,d,J=8.3Hz),8.00(1H,bs),7.83(1H,s),7.67(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),7.59(1H,d,J=1.8Hz),7.42(1H,bs),4.43(2H,t,J=5.0Hz),3.48(2H,t,J=5.0Hz),1.48(9H,s)。
實例305 2-(5-異丙基-[1,2,3]三唑-1-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-8-羧酸醯胺436
步驟1：8-溴基-2-(5-異丙基-[1,2,3]三唑-1-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁
按照關於414 步驟3之程序，使2-疊氮基-8-溴基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁與3-甲基-1-丁炔反應，獲得標題化合物，為米黃色固體。LCMS(方法A)：RT =4.88分鐘,[M+H]+ =391與393.1 H NMR(CDCl3 )：8.12(1H,d,J=8.5Hz),7.59(1H,s),7.30-7.25(2H,m),4.41(2H,t,J=5.0Hz),3.98-3.90(1H,m),3.36(2H,t,J=5.0Hz),1.44(3H,s),1.42(3H,s)。
步驟2：2-(5-異丙基-[1,2,3]三唑-1-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-8-羧酸醯胺
按照關於414 步驟4之程序，使8-溴基-2-(5-異丙基-[1,2,3]三唑-1-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁與羥胺鹽酸鹽反應，獲得436 ，為淡黃色固體。LCMS(方法C)：RT =9.07分鐘,[M+H]+ =356.1 H NMR(DMSO-d6 )：8.26(1H,d,J=8.3Hz),8.00(1H,bs),7.91(1H,d,J=0.7Hz),7.68(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),7.58(1H,d,J=1.8Hz),7.41(1H,bs),4.41(2H,t,J=5.0Hz),3.91-3.82(1H,七重峰,J=6.8Hz),3.44(2H,t,J=5.0Hz),1.39(3H,s),1.38(3H,s)。
實例306 2-[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]三唑-1-基]-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-8-羧酸醯胺449
步驟1：4,8-二溴基-3,4-二氫-2H-苯并[b]氧呯-5-酮
於8-溴基-3,4-二氫-2H-苯并[b]氧呯-5-酮(1.2克，5毫莫耳)在乙醚(20毫升)中之溶液內，在0℃及氮氣下，逐滴添加溴(257微升，5毫莫耳)。將反應混合物於0℃下攪拌1小時，使其溫熱至室溫，並攪拌3小時。添加另外之溴(50微升，0.97毫莫耳)，且施行攪拌16小時。在真空中移除溶劑，並使所形成之殘留物藉急驟式層析純化(SiO2 ，10%醋酸乙酯在環己烷中)，獲得標題化合物，為白色固體(1.55克，97%)。1 H NMR(CDCl3 )：7.62(1H,m),7.26(2H,m),4.94(1H,dd,J=7.7,6.7Hz),4.43(1H,ddd,J=12.7,5.6,4.8Hz),4.25-4.15(1H,m),2.97-2.86(1H,m),2.51(1H,ddt,J=14.7,7.7,4.6Hz)。
步驟2：(8-溴基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-基)-肼
將4,8-二溴基-3,4-二氫-2H-苯并[b]氧呯-5-酮(1.5克，4.7毫莫耳)與胺基硫脲(455毫克，5毫莫耳)在IMS(15毫升)中之溶液，於85℃下攪拌2小時，使其冷卻下來至室溫，並過濾，獲得標題化合物，為米黃色固體(1.03克，70%)。LCMS(方法B)：RT =3.06分鐘，[M+H]+ =312與314.1 H NMR(DMSO-d6 )：10.10(2H,bs),9.80(1H,bs),8.27(1H,d,J=8.6Hz),7.34(1H,dd,J=8.6,2.1Hz),7.22(1H,d,J=2.1Hz),4.31(2H,t,J=5.0Hz),3.19(2H,t,J=5.0Hz)。
步驟3：N-[1-二甲胺基-亞甲基(E)-基]-2,4-二氟-苯甲醯胺
將2,4-二氟苯甲醯胺(5克，32毫莫耳)在DMF-DMA(10毫升)中之懸浮液，於120℃下加熱2.5小時，使其冷卻下來至室溫，並過濾，獲得標題化合物，為白色固體(6.16克，91%)。1 H NMR(CDCl3 )：8.60(1H,s),8.19-8.12(1H,m),6.91-6.79(2H,m),3.19(6H,m)。
步驟4：8-溴基-2-[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]三唑-1-基]-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁
將(8-溴基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-基)-肼(312毫克，1毫莫耳)與N-[1-二甲胺基-亞甲基(E)-基]-2,4-二氟-苯甲醯胺(232毫克，1.1毫莫耳)在醋酸(6毫升)中之懸浮液，於90℃下加熱3小時，使其冷卻下來至室溫，並過濾。將沉澱物以乙醚洗滌，及乾燥，獲得標題化合物，為米黃色固體(300毫克，65%)。LCMS(方法B)：RT =4.51分鐘，[M+H]+ =461與463.1 H NMR(DMSO-d6 )：8.50(1H,s),7.82(1H,td,J=8.4,6.4Hz),7.57(1H,ddd,J=10.4,9.4,2.5Hz),7.39-7.30(2H,m),7.23(1H,d,J=2.0Hz),7.13(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),4.33(2H,t,J=5.0Hz),3.34(2H,t,J=5.0Hz)。
步驟5：2-[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]三唑-1-基]-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-8-羧酸醯胺
按照關於414 步驟4之程序，使8-溴基-2-[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]三唑-1-基]-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁與羥胺鹽酸鹽反應，獲得449 ，為白色固體。LCMS(方法C)：RT =9.22分鐘，[M+H]+ =426.1 H NMR(DMSO-d6 )：8.51(1H,m),7.98(1H,bs),7.88-7.80(1H,m),7.60-7.53(1H,m),7.51(1H,d,J=1.7Hz),7.46-7.34(4H,m),4.34(2H,t,J=5.0Hz),3.38(2H,t,J=5.0Hz)。
實例307 　5-(2-胺甲醯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-6-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-胺454
步驟1：2-氯基-6,7-二氫-吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-二羥基硼烷
於-76℃下，將4.77毫升(12毫莫耳)在己烷中之2.5M正-丁基鋰逐滴添加至3166毫克(10.0毫莫耳)2-氯基-6,7-二氫-9-溴基吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯在100毫升四氫呋喃中之溶液內。於攪拌10分鐘後，添加3.21毫升(14.0毫莫耳)硼酸三異丙酯。使混合物於-76℃下保持20分鐘，然後添加10毫升飽和氯化銨水溶液，並將混合物與360毫升水混合。以150毫升醋酸乙酯萃取產物。將有機層以100毫升水、100毫升鹽水洗滌，且以無水硫酸鈉脫水乾燥。過濾溶液，及在真空中濃縮，獲得殘留物，接著，將其以己烷與乙醚之混合物(1:1)研製。過濾沉澱物，以冷乙醚、己烷洗滌，及在真空中乾燥，獲得2-氯基-6,7-二氫-吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-二羥基硼烷。產量2.20克(78%)。MS：(ESI+)=282.1。
5,6-二溴基吡啶-2-胺係按照WO 2005/100353中之程序合成。
步驟2：5-溴基-6-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-胺
使5,6-二溴基吡啶-2-胺(315毫克，1.25毫莫耳)、2,4-二氟苯基二羥基硼烷，品吶可酯(197毫克，1.25毫莫耳)及氯化雙(三苯膦)鈀(II)(44.0毫克，0.063毫莫耳)在水中之1.0M碳酸鈉(1.5毫升，1.5毫莫耳)與4毫升乙腈內之混合物脫氣，並於200瓦特下在130℃下微波30分鐘。使反應混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理，且自無機鹽過濾。將有機層以水、鹽水洗滌，以MgSO4脫水乾燥，及蒸發至乾涸。使粗製殘留物於矽膠管柱上純化，以二氯甲烷中之0.4%甲醇溶離產物，產量150毫克(42%)。MS：(ESI+)=285.0。
使140毫克(0.49毫莫耳)5-溴基-6-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-胺、146毫克(0.52毫莫耳)2-氯基-6,7-二氫-吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-二羥基硼烷及20毫克(0.0025毫莫耳)與二氯甲烷之[1,1'-雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵]二氯鈀(II),複合物(1:1)在0.86毫升(0.86毫莫耳)1M碳酸鈉水溶液與4毫升二氧陸圜中之混合物脫氣，於200瓦特下在130℃下微波30分鐘。使反應混合物於二氯甲烷與水之間作分液處理，並自無機鹽過濾。將有機層以水、鹽水洗滌，以MgSO4脫水乾燥，及蒸發至乾涸。使粗製殘留物於矽膠管柱上純化，以35-40%醋酸乙酯溶離產物，產量110毫克(51%)。MS：(ESI+)442.2
使75毫克(0.168毫莫耳)上述產物、59毫克(0.5毫莫耳)氰化鋅、33毫克(0.5毫莫耳)鋅及20毫克(0.02毫莫耳)與二氯甲烷之[1,1'-雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵]二氯鈀(II),複合物(1:1)在3毫升二甲基甲醯胺中之懸浮液脫氣，並於200瓦特下在180℃下微波30分鐘。將反應混合物與30毫升在水中之3%氫氧化銨混合，且以20毫升醋酸乙酯萃取三次。將合併之有機萃液以水、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。將殘留物以二氯甲烷研製，產生沉澱物，將其收集，以冷二氯甲烷洗滌，及在真空中乾燥。產量47毫克(64%)。MS：(ESI+)432.2
將47毫克(0.11毫莫耳)上述腈、61毫克(0.44毫莫耳)碳酸鉀及27微升(0.44毫莫耳)50%過氧化氫之混合物攪拌4小時。添加另一份之27uM過氧化氫，並將混合物持續攪拌2小時。將反應混合物與30毫升水混合，且以30毫升醋酸乙酯萃取三次。將合併之有機萃液以水、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物藉逆相HPLC純化(乙腈梯度液)，獲得454 。產量19毫克(38%)。MS：(ESI+)451.1.1 H NMR(400MHz,DMSO)δ8.19(s,1H),7.74(d,J=8.2,6H),7.51-7.41(m,4H),7.29-7.19(m,4H),7.14(td,J=8.5,2.4,2H),6.66(s,2H),6.57(d,J=8.6,2H),6.42(s,4H),4.31(t,J=4.6,4H),3.06(t,J=4.6,5H)。
實例308 　8-(1H-吡唑-4-基)-(4H-4-異丁基-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁455
步驟1：(1B)之製備
於(1A )(2.5克，7.7毫莫耳)中，添加DCM(20毫升)。在此混合物中，逐滴添加已溶於DCM(20毫升)中之(異氰基亞胺基)三苯基磷烷(2.3克，7.7毫莫耳)，歷經20分鐘。將反應物在室溫下攪拌5小時。以水稀釋反應混合物，並以醋酸乙酯萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水相繼洗滌。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製物質於矽膠上藉管柱層析純化，以己烷中之60% EtOAc溶離，提供0.66克(25%)所要之產物(1B )：LC/MS(APCI)：m/z 352.0(M+H)。
步驟2：(1C)之製備
於(1B )(0.236克，0.674毫莫耳)與異丁基胺(0.2毫升，2毫莫耳)中，添加甲苯(2毫升)與TFA(0.3毫升)，並將其在65℃下於密封小玻瓶中攪拌及加熱24小時。反應係藉LCMS監測。於反應混合物中，添加異丁基胺(0.2毫升，2毫莫耳)與TFA(0.3毫升)，並將其在65℃下於密封小玻瓶中攪拌及加熱24小時。使其冷卻至室溫，添加EtOAc，過濾，及在減壓下濃縮濾液，提供0.273克(定量產率)所要之產物8-溴-(4H-4-異丁基-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁(1C )：LC/MS(APCI)：m/z 405.0(M+H)。
步 驟3：455之製備
於8-溴-(4H-4-異丁基-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁(1C )(0.273克，0.674毫莫耳)、4-吡唑二羥基硼烷(0.060克，0.808毫莫耳)、醋酸鉀(0.264克，2.69毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(0)(39毫克，0.03毫莫耳)中，添加DMF(10毫升)與水(1毫升)。使氮起泡經過反應混合物，歷經5分鐘。將反應混合物在105℃下攪拌及加熱24小時。使反應混合物於減壓下濃縮，並藉逆相HPLC純化，提供0.023克(9%)455 ：LC/MS(APCI)：m/z 393.1(M+H)。
實 例309 2-(5-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-8-羧酸醯胺478
步驟1：[1-二甲胺基-亞甲基(E)-基]-異丁醯胺
按照關於449 步驟3之程序，使異丁醯胺與DMF-DMA反應，獲得標題化合物，為黃色油。1 H NMR(CDCl3 )：8.39(1H,s),3.10(3H,m),3.07(3H,d,J=0.67Hz),2.68-2.56(1H,m),1.17(3H,s),1.18-1.11(3H,s)。
步驟2：8-溴基-2-(5-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁
按照關於449 步驟4之程序，使(8-溴基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-基)-肼與[1-二甲胺基-亞甲基(E)-基]-異丁醯胺反應，獲得標題化合物，為米黃色固體。LCMS(方法D)：RT =5.09分鐘，[M+H]+ =391與393.1 H NMR(CDCl3 )：8.14(1H,d,J=8.5Hz),7.89(1H,s),7.31-7.24(2H,m),4.40(2H,t,J=5.0Hz),4.15-4.07(1H,m),3.33(2H,t,J=5.0Hz),1.50(3H,s),1.48(3H,s)。
步驟3：2-(5-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-8-羧酸醯胺
按照關於414 步驟4之程序，使8-溴基-2-(5-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁與羥胺鹽酸鹽反應，獲得478 ，為白色固體。LCMS(方法C)：RT =8.56分鐘，[M+H]+ =356.1 H NMR(DMSO-d6 )：8.26(1H,d,J=8.3Hz),8.17(1H,s),7.99(1H,bs),7.69(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),7.57(1H,d,J=1.8Hz),7.41(1H,bs),4.39(2H,t,J=5.0 Hz),4.10-4.00(1H,m),3.41(2H,t,J=5.0Hz),1.42(3H,s),1.41(3H,s)。
實例310 　2-(2-胺甲醯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-3-(2,4-二氟苯基)-5-胺基吡 480
按照關於454 之程序，製成化合物480 。MS：(ESI+)452.0.1 H NMR(400MHz,DMSO)δ8.49(d,1H),7.99(s,2H),7.77(d,J=8.3,5H),7.57(dd,J=15.0,8.5,4H),7.49(d,J=8.3,2H),7.38(d,J=12.1,4H),7.27(t,J=9.9,3H),6.96(s,4H),6.34(s,2H),4.30(t,J=4.6,3H),3.00(t,J=4.4,3H)
實例311 　2-(5-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-8-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁484
將8-溴基-2-(5-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁(84毫克，0.21毫莫耳)、4,4,5,5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧硼伍圜(62毫克，0.32毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(24毫克，0.021毫莫耳)及碳酸鈉(45毫克，0.42毫莫耳)在乙腈(6毫升)與水(3毫升)中之懸浮液，於微波照射下，在氮氣及140℃下加熱25分鐘。添加更多肆(三苯膦)鈀(0)(24毫克，0.021毫莫耳)，並於150℃下施行加熱30分鐘。將反應混合物以醋酸乙酯與水稀釋。以鹽水洗滌有機層，脫水乾燥(Na2 SO4 )，在真空中濃縮，且藉急驟式層析純化兩次(SiO2 ，梯度液50至75%醋酸乙酯在環己烷中，接著為60%醋酸乙酯在環己烷中)，獲得484 ，為灰白色固體(16毫克，20%)。LCMS(方法C)：RT =10.30分鐘,[M+H]+ =379.1 H NMR(DMSO-d6 )：12.98(1H,bs),8.28(1H,bs),8.18(1H,d,J=8.3Hz),8.16(1H,s),7.99(1H,bs),7.46(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),7.34(1H,d,J=1.8Hz),4.38(2H,t,J=5.0Hz),4.13-4.01(1H,m),3.37(2H,t,J=5.0Hz),1.43(3H,s),1.41(3H,s)。
實例312 2-(5-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-9-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁489
步驟1：4,7-二溴基-3,4-二氫-2H-苯并[b]氧呯-5-酮
按照關於449 步驟1之程序，使7-溴基-3,4-二氫-2H-苯并[b]氧呯-5-酮與溴反應，獲得標題化合物，為白色固體。1 H NMR(CDCl3 )：7.86(1H,d,J=2.6Hz),7.53(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),6.96(1H,d,J=8.7Hz),4.94(1H,dd,J=7.6,6.7Hz),4.43(1H,ddd,J=12.7,5.6,4.7Hz),4.18(1H,ddd,J=12.7,9.7,4.4Hz),2.97-2.87(1H,m),2.51(1H,ddt,J=14.7,7.6,4.6Hz)。
步驟2：(9-溴基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-基)-肼
按照關於449 步驟2之程序，使4,7-二溴基-3,4-二氫-2H-苯并[b]氧呯-5-酮與胺基硫脲反應，獲得標題化合物，為米黃色固體。LCMS(方法E)：RT =3.85分鐘,[M+H]+ =312與314.1 H NMR(DMSO-d6 )：10.13(2H,bs),9.80(1H,bs),8.49(1H,d,J=2.6Hz),7.37(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),6.97(1H,d,J=8.6Hz),4.29(2H,t,J=5.0Hz),3.21(2H,t,J=5.0Hz)。
步驟3：9-溴基-2-(5-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁
按照關於449 步驟4之程序，使(9-溴基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-基)-肼與[1-二甲胺基-亞甲基(E)-基]-異丁醯胺反應，獲得標題化合物，為米黃色固體。LCMS(方法E)：RT=5.22分鐘,[M+H]+ =391與393.1 H NMR(DMSO-d6 )：8.32(1H,d,J=2.6Hz),8.17(1H,s),7.44(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),7.04(1H,d,J=8.6Hz),4.37(2H,t,J=5.0Hz),4.01-3.93(1H,m),3.38(2H,t,J=5.0Hz),1.43(3H,s),1.41(3H,s)。
步驟4：2-(5-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-9-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁
按照關於484 步驟4之程序，使9-溴基-2-(5-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁與4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基)-1H-吡唑反應，獲得489 ，為白色固體。LCMS(方法C)：RT =10.17分鐘,[M+H]+ =379.1 H NMR(DMSO-d6 )：12.95(1H,bs),8.42(1H,d,J=2.3Hz),8.18(1H,s),8.07(1H,bs),7.81(1H,bs),7.51(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.06(1H,d,J=8.3Hz),4.36(2H,t,J=5.0Hz),4.12-4.04(1H,m),3.38(2H,t,J=5.0Hz),1.47(3H,s),1.46(3H,s)。
實例313 2-(5-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-9-羧酸醯胺490
按照關於414 步驟4之程序，使9-溴基-2-(5-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁與羥胺鹽酸鹽反應，獲得490 ，為白色固體。LCMS(方法C)：RT =8.44分鐘，[M+H]+ =356.1 H NMR(DMSO-d6 )：8.82(1H,d,J=2.3Hz),8.17(1H,s),7.91(1H,bs),7.75(1H,dd,J=8.4,2.3Hz),7.24(1H,bs),7.09(1H,d,J=8.4Hz),4.40(2H,t,1=5.0Hz),4.10-4.02(1H,m),3.39(2H,t,J=5.0Hz),1.43(3H,s),1.41(3H,s)。
實例314 2-(5-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-8-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺498
按照關於414 步驟4之程序，使8-溴基-2-(5-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁與2-胺基乙醇反應,獲得498 ,為灰白色固體。LCMS(方法C)：RT =8.12分鐘,[M+H]+ =400.1 H NMR(DMSO-d6 )：8.45(1H,t,J=5.6Hz),8.27(1H,d,J=8.3Hz),8.17(1H,s),7.67(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),7.56(1H,d,J=1.8Hz),4.71(1H,t,J=5.6Hz),4.39(2H,t,J=5.0Hz),4.10-4.02(1H,m),3.51(2H,q,J=6.0Hz),3.41(2H,t,J=5.0Hz),3.34(2H,q,J=6.0Hz),1.42(3H,s),1.40(3H,s)。
實例315 2-(5-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-9-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺499
按照關於414 步驟4之程序,使9-溴基-2-(5-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁與2-胺基乙醇反應，獲得499 ，為灰白色固體。LCMS(方法C)：RT =8.02分鐘，[M+H]+ =400. H NMR(DMSO-d6 )：8.81(1H,d,J=2.3Hz),8.35(1H,t,J=5.6Hz),8.17(1H,s),7.75(1H,dd,J=8.4,2.3Hz),7.11(1H,d,1=8.4Hz),4.71(1H,t,J=5.6Hz),4.40(2H,t,J=4.9Hz),4.11-4.01(1H,m),3.52(2H,q,J=6.0Hz),3.40(2H,t,J=4.9Hz),3.34(2H,q,J=6.1Hz),1.44(3H,s),1.42(3H,s)。
實例316 8-(嗎福啉基甲亞胺)-2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁501
如關於512 製備，在裝有磁性攪拌棒之圓底燒瓶中，使8-甲基硫醯胺-(2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁(162毫克，0.42毫莫耳)與嗎福啉(73.3微升，0.84毫莫耳，2當量)、醋酸(48.1微升，0.84毫莫耳，2當量)及甲醇(2.1毫升)反應，並於室溫下攪拌2小時。使混合物濃縮至乾涸，且藉逆相HPLC純化，獲得119.8毫克(67%產率)501 ，為無色固體。
實例317 2-(2-胺甲醯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯」9-基)-5-胺基吡 503
按照關於454 之程序，製成化合物503 。MS：(ESI+)340.0.1 H NMR(400MHz,DMSO)δ8.50(d,J=1.2,1H),7.89(d,J=1.3,1H),7.79(d,J=8.3,1H),7.68(s,1H),7.56(s,1H),7.51(d,J=8.3,1H),7.48(s,1H),6.70(s,2H),4.40(t,J=4.5,2H),3.24(t,J=4.6,2H)
實例318 8-(嗎福啉基甲亞胺)-2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁511
如關於512 製備，在裝有磁性攪拌棒之圓底燒瓶中，使8-甲基硫醯胺-(2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁(150毫克，0.39毫莫耳)與醋酸銨(749.8毫克，9.73毫莫耳，25當量)及甲醇(1.95毫升)反應。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。添加飽和Na2 CO3 ，並將反應混合物以二氯甲烷(3x)萃取。使合併有機相以MgSO4 脫水乾燥，且濃縮。使產物藉逆相HPLC純化，獲得11.5毫克(8.3%產率)511 ，為無色固體。
實例319 8-(甲基甲脒基)-2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁512
將8-溴基-2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁(330毫克，0.84毫莫耳)與經脫氣之二甲基甲醯胺(4.2毫升)添加至CEM微波小玻瓶中。將混合物以氮充分滌氣。將氰化鋅(99.0毫克，0.84毫莫耳，1.0當量)與Pd(PPh3 )4 (48.7毫克，0.04毫莫耳，0.05當量)以一份添加至反應混合物中，並立即密封小玻瓶。使反應物於60W下接受MW照射15分鐘(T=175℃)。將混合物以二氯甲烷稀釋，經過矽藻土過濾，且以飽和NH4 Cl洗滌。合併有機層，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。將粗製混合物裝填至矽膠上，並藉急驟式層析純化(0-100% EtOAc在己烷中)，獲得202毫克(71.3%產率)8-氰基-2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁，黃色固體。
於裝有磁性攪拌棒之圓底燒瓶中，使硫化氫起泡經過8-氰基-2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁(750毫克，2.22毫莫耳)在吡啶(10.0毫升)與三乙胺(1.11毫升)中之溶液，歷經20分鐘。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，濃縮，並於二氯甲烷中之5%甲醇與H2 O之間作分液處理。將合併之有機物質以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，獲得8-硫醯胺-(2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁。LCMS顯示完全轉化成產物-使產物以粗製繼續進行，無需進一步純化(以黃色固體獲得)。
在裝有磁性攪拌棒之圓底燒瓶中，於8-硫醯胺-(2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁(820毫克，2.21毫莫耳)在丙酮(5.52毫升)中之溶液內，經由注射器添加碘化甲烷(0.69毫升，11.04毫莫耳，5當量)。將混合物在室溫下攪拌過夜。LCMS顯示完全轉化成8-甲基硫醯胺-(2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁。使溶液濃縮至乾涸，並以粗製物使用於裝有磁性攪拌棒、甲醇(1.95毫升)中之單甲胺(2M，在甲醇中，0.39毫升，0.78毫莫耳，2當量)與醋酸(45微升，0.78毫莫耳，2當量)之圓底燒瓶內。將混合物添加至醯亞胺酸硫基甲酯(150毫克，0.39毫莫耳)中，並於室溫下攪拌4小時。使混合物濃縮至乾涸，且藉逆相HPLC純化，獲得512 ，32.8毫克(22.9%產率)無色固體。
實例320 5-(2-胺甲醯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-2-胺基-6-乙基吡啶521
按照關於454 之程序，製成化合物521 。MS：(ESI+)367.0.1 H NMR(400MHz,DMSO)δ7.79(d,J=8.3,1H),7.65(s,1H),7.52(d,J=8.4,2H),7.40(d,J=8.4,1H),6.94(s,1H),6.34(d,J=8.4,1H),6.09(s,2H),4.40(t,J=4.5,2H),3.25(t,J=4.5,2H),2.73(q,J=7.5,2H),1.17(t,J=7.5,3H)
實例321 3-(9-溴基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-2-基)-4-(2,4-二氯-苯基)-4H-[1,2,4]三唑532
將裝有2-(9-溴基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-2-基)-[1,3,4]二唑(200毫克；0.57毫莫耳)、2,4-二氯苯胺(139毫克；0.86毫莫耳)、TFA(64微升；0.86毫莫耳)及甲苯(1.5毫升)之微波管件，於微波中在160℃下加熱30分鐘。以DIPEA(0.2毫升)使反應混合物鹼化，於真空中移除揮發性物質，並使殘留物藉製備型LCMS純化，獲得532 ，為淡黃色固體(129毫克；46%)。δH (400MHz,CDCl3 )3.14(t,J=5.2,2H),4.29(t,J=5.2,2H),6.89-6.92(m,2H),7.25-7.28(m,1H),7.42(d,J=8.4,1H),7.52(dd,J=8.4與2.4,1H),7.66(d,J=2.4,1H),7.71(d,1=2.0,1H),8.22(s,1H).[M+H]+ ：493
實例322 N-(2-胺基乙基)-2-(4-(2-氯苯基)-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺533
步驟1：8-溴-N-(2-氯苯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯 -2-碳硫醯胺之製備
將8-溴-N-(2-氯苯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺(10克，0.023莫耳)在無水1,4-二氧陸圜(400毫升)中之溶液，以Lawesson氏試劑(7.44克，0.018莫耳)處理，並於85℃下加熱4小時。使橘色溶液冷卻至室溫，及在真空中濃縮。將粗產物以CH2 Cl2 洗滌，然後乾燥，獲得8-溴-N-(2-氯苯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-碳硫醯胺，為黃色固體(9.41克，產率91%)。ESI-MS：449.9
步驟2：8-溴-N-(2-氯苯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-二胺脲基醯胺之製備
使8-溴基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-2-碳硫代酸(2-氯苯基)-甲基-醯胺(9克，19.96毫莫耳)懸浮於乙醇(150毫升)中，與85%肼水溶液(30毫升)混合，並在回流下加熱3小時。於此段時間下，發現此懸浮液脫色。在冷卻至室溫後，將固體過濾，且以乙醇洗滌，於真空下濃縮，獲得8-溴-N-(2-氯苯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-二胺脲基醯胺，為黃色固體(7.41克，產率83%)。ESI-MS：447.98
步驟3：3-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮之製備
將8-溴-N-(2-氯苯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-二胺脲基醯胺(200毫克，0.45毫莫耳)在無水THF(8毫升)中之溶液，以CDI(145毫克，0.89毫莫耳)處理，並於室溫下攪拌過夜，以水稀釋。將固體以水洗滌，且在真空中乾燥，獲得3-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(195毫克，產率：92%)。ESI-MS：473.96
步驟4：2-(4-(2-氯苯基)-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸甲酯之製備
將3-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(6.5克，13.7毫莫耳)、Pd(OAc)2 (1.54克，6.85毫莫耳)、dppf(6.1克，11.0毫莫耳)、TEA(3.8毫升)在DMF(30毫升)與MeOH(60毫升)中之混合物，於CO(50psi)大氣及70℃下攪拌2天。過濾，並濃縮，使粗產物藉管柱層析純化(己烷：EtOAc=2:1~1:1)，獲得2-(4-(2-氯苯基)-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸甲酯(5.83克，產率94%)。ESI-MS：454.2。
步驟5：2-(4-(2-氯苯基)-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸之製備
使2-(4-(2-氯苯基)-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸甲酯(5.83克，12.8毫莫耳)溶於25毫升THF與25毫升水中，並以LiOH(1.35克，單-水合物)處理。將整體在50℃下加熱3小時，冷卻至室溫，且酸化。將所形成之沉澱物過濾，並以水洗滌。使濾餅在真空下乾燥至恒重，獲得2-(4-(2-氯苯基)-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸(5.47克，產率97%)。ESI-MS：440.2.1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz)：δ12.34(s,1H,NH),7.74-7.42(m,7H,ArH),6.50(s,1H,=CH),4.18(t,J=5.2Hz,2H,CH2 ),2.98(t,J=5.2Hz,2H,CH2 )。
步驟6：2-(4-(2-氯苯基)-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-氯化醯之製備
將2-(4-(2-氯苯基)-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸(400毫克，0.91毫莫耳)在20毫升SOCl2 中之溶液，於80℃下加熱3小時。濃縮獲得2-(4-(2-氯苯基)-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-氯化碳醯。
於乙烷-1,2-二胺(82毫克，1.36毫莫耳)與吡啶(0.5毫升)在5毫升THF中之溶液內，在0℃下慢慢添加20毫升THF中之2-(4-(2-氯苯基)-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-氯化碳醯(約417毫克，約0.91毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌過夜，以水稀釋，並藉製備型HPLC純化，獲得66毫克533 ，經單離之產率：20%。ESI-MS：482.1 H NMR(DMSO-d6 ，400MHz)：δ 8.74(s,1H,NH),8.37(s,1H,NH),7.74-7.47(m,7H,ArH),6.47(s,1H,=CH),4.19(t,J=4.8Hz,2H,CH2 ),3.40-3.36(m,4H,2CH2 ),2.98(t,J=5.2Hz,2H,CH2 ),2.86(t,J=6.0Hz,2H,CH2 )。
實例350 3-(2-氰基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2H-1,2,4-三唑366
將含有N,N-二甲基甲醯胺(1.00毫升，12.9毫莫耳)中之3-(2-氯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2H-1,2,4-三唑(0.030克，0.072毫莫耳)、氰化鋅(16.9毫克，0.144毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(0)(4.16毫克，0.00360毫莫耳)之溶液抽氣，然後以氮回填。將反應混合物在微波中於200℃下加熱10分鐘。以飽和NH4Cl使反應混合物淬滅，接著以EtOAc萃取(3X)。使粗產物藉管柱層析純化(EtOAc/己烷)(經溶離，50% EtOAc)，獲得366 (60%產率)。MS：(ESI+)=408.0
實例351 4-(2-氰基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-5-(2,4-二氟苯基)-2H-1,2,3-三唑367
將含有N,N-二甲基甲醯胺(2.83毫升，36.6毫莫耳)中之4-(2-氯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-5-(2,4-二氟苯基)-2H-1,2,3-三唑(0.085克，0.20毫莫耳)、氰化鋅(47.9毫克，0.408毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(0)(11.8毫克，0.0102毫莫耳)之溶液抽氣，然後以氮回填。將反應混合物在微波中於200℃下加熱10分鍾。以飽和NH4Cl使反應混合物淬滅，接著以EtOAc 萃取(3X)。使粗產物藉管柱層析純化(EtOAc/己烷)，獲得367 (84%產率)。MS：(ESI+)=408.2
實例352 N-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N-甲基-(2-氰基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯)-9-羧醯胺378
按照關於366 之程序，使化合物362、 氰化鋅與肆(三苯膦)鈀(0)在N,N-二甲基甲醯胺中反應，獲得378 。產率38%MS：(ESI+)=433.2
實例353 4-(2-胺甲醯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-5-(2,4-二氟苯基)-2H-1,2,3-三唑379
將367 (70.0毫克，0.172毫莫耳)在二甲亞碸(0.439毫升，6.18毫莫耳)中之溶液，以碳酸鉀(65.5毫克，0.474毫莫耳)在水(0.433毫升，24.0毫莫耳)中之溶液處理。於0℃下冷卻後，慢慢添加過氧化氫(0.540毫升，7.04毫莫耳)。藉LCMS，反應係在15分鐘下完成。添加飽和亞硫酸氫鈉(0.894克，8.59毫莫耳)，並將反應混合物於醋酸乙酯中萃取。將有機物質以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，獲得粗製C，使其接受逆相HPLC，獲得379 (27%產率)。MS：(ESI+)=426.1
實例354 3-(2-胺甲醯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-4-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑392
按照製備379 之程序，使化合物393 、過氧化氫、碳酸鉀在水與DMSO中反應，獲得392 。產率38% MS：(ESI+)=426.2
實例355 3-(2-氰基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-4-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑393
按照獲得366 之程序，使4-(2-氯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-5-(2,4-二氟苯基)-2H-1,2,3-三唑、3-(2-氯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-4-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑、氰化鋅及肆(三苯膦)鈀(0)在N,N-二甲基甲醯胺中反應，獲得393 。產率80% MS：(ESI+)=408.0
實例356 5-(2-胺甲醯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑432
按照製備379 之程序，使化合物366 、過氧化氫、碳酸鉀在水與DMSO中反應，獲得432 。產率38% MS：(ESI+)=426.1
實例357 (9-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)(4-甲基六氫吡-1-基)甲酮433
使5-(2-羧基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑(0.052克，0.12毫莫耳)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.904毫升，0.0117莫耳)中，並以N,N-二異丙基乙胺(0.127毫升，0.732毫莫耳)、1-甲基-六氫吡(0.0541毫升，0.488毫莫耳)，然後以六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮苯并三唑-1-基)(HATU，0.0556克，0.146毫莫耳)相繼處理。將反應物在室溫下攪拌過夜。添加飽和碳酸氫鈉，並以醋酸乙酯萃取。使有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使粗產物接受HPLC純化，獲得433 (32%產率)。MS：(ESI+)=509.3
實例358 5-(2-(2-甲基吡啶-3-基)-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑474
使5-(2-(氯基)-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑(50毫克，0.1毫莫耳)與醋酸鉀(39.9毫克，0.406毫莫耳)一起溶於1毫升乙腈與1毫升水中。使溶液藉由以氮起泡5分鐘而脫氣。添加2-甲基吡啶-3-基二羥基硼烷(21.4毫克，0.156毫莫耳)，然後為肆(三苯膦)鈀(0)(19毫克，0.016毫莫耳)。將反應物在300瓦特，140℃下微波20分鐘，冷卻至室溫，並以醋酸乙酯萃取。使合併之有機物質濃縮，且藉逆相HPLC純化，獲得474 (70%產率)。MS：(ESI+)=474.0
實 例2bp 8-溴基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧酸甲酯2bp
按一般程序A，於4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧酸甲酯1bp (Sigma Aldrich,CAS Reg. 126522-01-8；Sekhar等人(1989),Sulfur Letters 9(6)：271-7；2.00克，8.12毫莫耳，1當量)在N,N-二甲基甲醯胺(31毫升)中之溶液內，在24℃下，添加N-溴基琥珀醯亞胺(1.91克，10.7毫莫耳，1.32當量)，歷經5分鐘。20小時後，將反應混合物以水(100毫升)稀釋。經過布氏漏斗過濾所形成之懸浮液。使所形成之黃褐色固體風乾，產生2bp (2.77克)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 ),δ：7.52(s,1H),7.45(d,J=2.3Hz,1H),7.29(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),6.83(d,J=8.6Hz,1H),5,26(s,2H),3.91(s,3H)。
實 例3bp 8-溴基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧酸3bp
於8-溴基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧酸甲酯2 (2.64克，8.12毫莫耳，1當量)在4:1四氫呋喃/水(80毫升)中之懸浮液內，在24℃下，添加氫氧化鉀水溶液(24毫升，24毫莫耳，3.0當量，在水中之1.0M溶液)。15小時後，將四氫呋喃於真空(<20毫米Hg)中移除。將所形成之含水懸浮液以水稀釋，直到所有固體溶解為止。於所形成之溶液中，添加濃鹽酸，直到溶液達到pH=1為止。藉過濾收集所形成之固體，並在真空(<1毫米Hg)中乾燥，獲得3bp ，為黃色固體(2.36克，93%)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 ),δ：13.28(br s,1H),7.64(d,J=2.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.40(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.94(d,J=8.7Hz,1H),5.30(s,3H)。
實例4bp 8-溴基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-氯化碳醯4bp
按一般程序B，於8-溴基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧酸3bp (1.50克，4.82毫莫耳，1當量)在二氯甲烷(45毫升)中之懸浮液內，在24℃下，連續添加氯化草醯(3.1毫升，6.3毫莫耳，1.3當量，2.0M，在二氯甲烷中)與N,N-二甲基甲醯胺(56微升，0.72毫莫耳，0.15當量)。2小時後，使透明黃色溶液在真空(～20毫米Hg)中濃縮，獲得粗製4bp 。
實例5bp 8-溴-N-(2,4-二氟苯基)-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺5bp
按一般程序B-bp，使8-溴基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-氯化碳醯4bp 與2,4-二氟苯胺反應，獲得5bp 。
實例6bp (R)-N-(2,4-二氟苯基)-8-(3-羥基六氫吡啶-1-羰基)-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺105bp
將8-溴-N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺160bp (3.0克，6.9毫莫耳)、醋酸鈀(II)(1.5克，6.9毫莫耳)、dppf(7.6克，13.8毫莫耳)及三乙胺(1.38克，13.8毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(50毫升)與甲醇(50毫升)中之溶液，於70℃及一氧化碳大氣下攪拌48小時。過濾反應混合物，並使濾液在真空中濃縮。使所形成之黑色殘留物藉急驟式管柱層析純化，獲得1.2克2-((2,4-二氟苯基)(甲基)胺甲醯基)-4H-噻吩并[3,2-c]烯-8-羧酸甲酯。LCMS(ESI)m/z：416。
將2-((2,4-二氟苯基)(甲基)胺甲醯基)4H-噻吩并[3,2-c]烯-8-羧酸甲酯氫氧化鈉(115毫克，2.9毫莫耳)在乙醇(20毫升)、四氫呋喃(20毫升)及水(20毫升)中之溶液，於室溫下攪拌16小時。使用濃鹽酸使反應混合物酸化至pH=2，並在真空中移除有機溶劑。將所形成之水溶液以醋酸乙酯萃取。使已收集之有機物質以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得2-((2,4-二氟苯基)(甲基)胺甲醯基)4H-噻吩并[3,2-c]烯-8-羧酸(1.0克)。LCMS(ESI)m/z：402。
將2-((2,4-二氟苯基)(甲基)胺甲醯基)-4H-噻吩并[3,2-c]烯-8-羧酸(0.100克，0.250毫莫耳)、(R)-3-羥基六氫吡啶(50.5毫克，0.500毫莫耳)、六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(114毫克，0.3毫莫耳)、N,N-二異丙基之胺(39毫克，0.3毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)中之溶液，於室溫下攪拌過夜。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，並將所形成之溶液以水洗滌。使已收集之有機物質濃縮。藉製備型薄層層析純化(3:1石油醚/醋酸乙酯)，獲得105bp (50毫克)。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ7.19-7.24(m,2H),7.14-7.17(m,1H),6.88-6.92(m,2H),6.78-6.82(m,2H),5.08(s,1H),3.70-3.9(br s,1H),3.26-3.5(brs,5H),1.75-1.94(m,2H),1.46-1.68(m,4H).LCMS(ESI)m/z：485.0
實例7bp N2-(2,4-二氟苯基)-N8-(2-(二甲胺基)乙基)-N2-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2,8-二羧醯胺109bp
按照實例15之程序與一般程序C，使2-((2,4-二氟苯基)(甲基)胺甲醯基)-4H-噻吩并[3,2-c]烯-8-羧酸與N1,N1-二甲基-1,2-乙二胺偶合,獲得109bp 。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.28(brs,1H),7.67(s,1H),7.56(m,1H),7.25(m,1H),6.88(m,2H),6.78(m,1H),6.69(s,1H),5.07(s,2H),3.78(m,2H),3.31(s,3H),3.27(m,2H),2.84(s,6H). LCMS(ESI)m/z：472.2
實例8bp 　(S)-N-(2,4-二氟苯基)-8-(3-羥基六氫吡啶-1-羰基)-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺110bp
按照實例15之程序與一般程序C，使2-((2,4-二氟苯基)(甲基)胺甲醯基)-4H-噻吩并[3,2-c]烯-8-羧酸與(S)-3-羥基六氫吡啶偶合,獲得110bp 。LCMS(ESI)m/z：485.0
實例9bp N2-(2,4-二氟苯基)-N2,N8,N8-三甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2,8-二羧醯胺111bp
按照實例15之程序與一般程序C，使2-((2,4-二氟苯基)(甲基)胺甲醯基)-4H-噻吩并[3,2-c]烯-8-羧酸與二甲胺偶合,獲得111bp 。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.15-7.31(m,3H),6.82-7.00(m,4H),5.13(s,2H),3.33(m,3H),2.94-3.13(m,6H). LCMS(ESI)m/z：429.1。
實例10bp N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-8-(4-(4-甲基六氫吡-1-基)六氫吡啶-1-基)-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺112bp
使8-溴-N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺160bp (250毫克，0.57毫莫耳)、1-甲基-4-(4-六氫吡啶基)六氫吡(157毫克，0.86毫莫耳)、第三-丁醇鈉(82毫克，0.86毫莫耳)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(25毫克，0.3毫莫耳)及2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(1.14毫莫耳，2.00當量)在甲苯(10毫升)中之溶液，於氮氣下回流1小時。使反應混合物冷卻至室溫，並經過矽膠過濾，且使濾液濃縮。藉急驟式管柱層析，接著為HPLC純化，獲得112bp (100毫克)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ7.22(m,1H),6.90-6.93(m,2H),6.78-6.88(m,3H),6.63(m,1H),4.97(s,2H),3.51-3.57(m,2H),3.40-3.56(m,8H),3.32(s,3H),2.71-2.85(m,6H),2.12-2.16(m,2H),1.96-2.01(m,2H). LCMS(ESI)m/z：539.3。
實例11bp N-(2,4-二氟苯基)-8-(2-(二甲胺基)乙胺基)-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺113bp
按照實例70與一般程序C，使8-溴-N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺160bp 與N1,N1-二甲基-1,2-乙二胺反應,獲得113bp 。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.23(m,1H),6.87-6.92(m,2H),6.67-6.74(m,2H),6.47-6.54(m,2H),4.93(s,2H),3.84(m,2H),3.31-3.39(m,5H),2.86(s,6H). LCMS(ESI)m/z：444.0
實例12bp (R)-N-(2,4-二氟苯基)-8-((3-羥基四氫吡咯-1-基)甲基)-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺115bp
於8-溴-N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺(1.0克，2.3毫莫耳)在四氫呋喃(20毫升)中之溶液內，在-78℃及氮大氣下，添加n-BuLi(2.2毫升，5.5毫莫耳，2.5M，在己烷中)。3小時後，添加N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)。然後，使溶液溫熱至-60℃。3小時後，將氯化銨水溶液(1毫升，10%)添加至反應混合物中，並將所形成之溶液以二氯甲烷萃取。使已收集之有機物質以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生粗製醛，N-(2,4-二氟苯基)-8-甲醯基-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺(800毫克)，LCMS(ESI)m/z：386。
將粗製醛,N-(2,4-二氟苯基)-8-甲醯基-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺(0.20克，0.52毫莫耳)、(3R)-羥基四氫吡咯(1.04毫莫耳)及醋酸(37.4毫克，0.62毫莫耳)在1,2-二氯乙烷(15毫升)中之溶液，攪拌3小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.50克，2.3毫莫耳)，並將所形成之懸浮液於室溫下攪拌過夜。使反應混合物在真空中濃縮。藉製備型薄層層析與HPLC連續純化，獲得115bp (25毫克)。1 H NMR(*表示較少之旋轉異構物吸收峰，400MHz,CDCl3 ),δ：7.71*(m,1H),7.51(m,1H),7.31-7.38*(m,3H),7.11-7.19(m,3H),6.84-6.93(m,3H),5.09(s,2H),4.52(m,1H),4.45(m,2H),4.33(m,2H),3.44*(s,3H),3.40(s,3H),2.20(m,1H),2.00(m,1H). LCMS(ESI)m/z：457.2。
實例13bp N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-8-(嗎福啉基甲基)-4H-噻吩并[3,2-C]烯-2-羧醯胺116bp
按照實例25與70及一般程序E，N-(2,4-二氟苯基)-8-甲醯基-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺與嗎福啉之還原胺化作用獲得116bp 。1 H NMR(*表示較少之旋轉異構物吸收峰，400MHz,CDCl3 ),δ：7.69*(m,1H),7.53(m,1H),7.31-7.39*(m,3H),7.12-7.23(m,3H),6.99-7.05*(m,2H),6.88-6.93(m,2H),6.83(s,1H),5.10(s,2H),4.23*(m,4H),3.82(m,4H),3.67*(m,4H),3.48*(s,3H),3.42(s,3H),3.00(m,4H). LCMS(ESI)m/z：458.2。
實例14bp N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-8-(四氫吡咯-1-基甲基)-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺117bp
按照實例25與70及一般程序E，N-(2,4-二氟苯基)-8-甲醯基-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺與四氫吡咯之還原胺化作用獲得117bp 。1 H NMR(*表示較少之旋轉異構物吸收峰,400MHz,CDCl3 ),δ：7.65*(m,1H),7.45(m,1H),7.28-7.30*(m,3H),7.04-7.24(m,3H),6.89-6.96*(m,3H),6.80-6.87(m,3H),5.04(s,2H),4.27(m,2H),3.65(m,2H),3.40*(s,3H),3.38(s,3H),2.62*(m,4H),1.96(m,4H). LCMS(ESI)m/z：441.2
實例15bp N-(2,4-二氟苯基)-8-(4-羥基六氫吡啶-1-羰基)-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺118bp
按照實例15之程序與一般程序C，使2-((2,4-二氟苯基)(甲基)胺甲醯基)-4H-噻吩并[3,2-c]烯-8-羧酸與4-羥基六氫吡啶偶合，獲得118bp 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 ),δ：7.68(m,1H),7.46(m,1H),7.21-7.25(m,3H),6.93(m,1H),6.69(m,1H),5.16(s,2H),3.65(m,3H),3.29(s,3H),3.17(m,2H),1.73(m,2H),1.36(m,2H). LCMS(ESI)m/z：485.1
實例16bp N2-(2,4-二氟苯基)-N2-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2,8-二羧醯胺119bp
按照實例15之程序與一般程序C，使2-((2,4-二氟苯基)(甲基)胺甲醯基)-4H-噻吩并[3,2-c]烯-8-羧酸與氯化銨偶合，獲得119bp 。LCMS(ESI)m/z：401.1
實例17bp 8-(4-乙醯基六氫吡-1-基)-N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺120bp
按照實例70與一般程序D，使8-溴-N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺160bp 與1-乙醯基六氫吡反應，獲得120bp 。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ7.23(m,1H),6.82-6.93(m,5H),5.99(s,1H),5.01(s,2H),3.86(m,2H),3.73(m,2H),3.32(s,3H),3.21(m,2H),3.16(m,2H),2.13(s,3H).LCMS(ESI)m/z：484.1
實例18bp 8-乙醯胺基-N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺121bp
按照實例70與一般程序D，使8-溴-N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺160bp 與乙醯胺反應，獲得121bp 。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ6.84-7.31(m,6H),6.76(s,1H),5.05(s,2H),3.40(s,3H),2.16(s,3H).LCMS(ESI)m/z：414.9
實例19bp N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-8-(4-嗎福啉基六氫吡啶-1-基)-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺127bp
按照實例70與一般程序D，使8-溴-N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺160bp 與4-(4-六氫吡啶基)嗎福啉反應，獲得127bp 。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ7.20(m,1H),7.05-7.10(m,2H),6.84-6.93(m,3H),6.74(m,1H),5.05(s,2H),4.00(m,4H),3.63-3.68(m,3H),3.29-3.50(m,5H),3.18(m,2H),3.05(m,2H),2.47(m,2H),2.21(m,2H). LCMS(ESI)m/z：526.1
實例20bp N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-8-(4-甲基六氫吡-1-基)-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺128bp
按照實例70與一般程序D，使8-溴-N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺160bp 與N-甲基六氫吡反應，獲得128bp 。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ7.30(m,1H),6.94-7.00(m,2H),6.85(m,1H),6.75-6.82(m,2H),6.68(s,1H),5.03(s,2H),3.69(m,2H),3.46(m,2H),3.39(s,3H),3.30(m,2H),3.07(m,2H),2.90(s,3H). LCMS(ESI)m/z：456.2。
實例21bp N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-8-嗎福啉基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺129bp
按照實例70與一般程序D，使8-溴-N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺160bp 與嗎福啉反應，獲得129bp 。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ：7.27(m,1H),7.11-7.14(m,2H),6.90-6.98(m,3H),6.75(s,1H),5.09(s,2H),4.04(m,2H),3.38(s,3H),3.32(m,2H). LCMS(ESI)m/z：442.9
實例22bp N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-8-((4-甲基六氫吡-1-基)甲基)-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺136bp
按照實例25與70之程序及一般程序E，使2-((2,4-二氟苯基)(甲基)胺甲醯基)-4H-噻吩并[3,2-c]烯-8-羧酸與1-甲基六氫吡偶合，獲得136bp 。
實例23bp N-(2-氯苯基)-N,4,4-三甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺140bp
於2,4-二氟苯胺(0.03936克，0.2750毫莫耳)在二氯甲烷中之1.2M吡啶(0.8333毫升)內之溶液中，添加催化量之DMAP，接著添加4,4-二甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-氯化碳醯(70.2毫克，0.250毫莫耳)。將反應物在室溫及N2 下攪拌，使用LC/MS監測器。使粗產物於矽膠上純化，獲得38毫克140bp 。產率=理論值之40%。MS：(ESI+)=386
實例24bp N-(2-氯苯基)-N,4,4-三甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺141bp
於2-氯-N-甲基苯胺(32.10微升，0.2750毫莫耳)在二氯甲烷中之1.2M吡啶(0.8333毫升)內之溶液中，添加一小撮DMAP，接著添加4,4-二甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-氯化碳醯(70.2毫克，0.250毫莫耳)。將反應物在室溫及N2 下攪拌，使用LC/MS監測器。使粗產物於矽膠上純化，獲得30毫克141bp 。產率=理論值之31%。MS：(ESI+)=385
實例25bp 　N-(2-氯苯基)-6,8-二氟-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺142bp
按照實例70之程序與一般程序B，142bp 係製自6,8-二氟-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧酸與2-氯-N-甲基苯胺。MS：(ESI+)=392.1
實例26bp 　N2-(2,4-二氟苯基)-N2,N8-二甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2,8-二羧醯胺152bp
按照Wannberg等人(2003)J. Org. Chem. 68：5750-5753之程序，於裝有四氫呋喃(1毫升)中之8-溴-N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺160bp (0.100克，0.229毫莫耳，1當量)、甲胺(0.34毫升，0.68毫莫耳，3.0當量，2.0M，在四氫呋喃中)、六羰基鉬(60.5毫克，0.229毫莫耳，1.00當量)及反式-二(μ-醋酸基)雙[鄰-(二-鄰-甲苯基膦基)苄基]二鈀(II)(0.15當量)之微波反應容器中，在24℃下，添加1,8-二氮雙環并[5.4.0]十一-7-烯(15.4微升，0.103毫莫耳，0.450當量)。將反應混合物在微波中於150℃下加熱15分鐘，並經過矽藻土過濾。使所形成之濾液在真空中濃縮。藉急驟式管柱層析純化(95:5二氯甲烷/甲醇)，獲得152bp (58毫克，61%)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 ),δ：7.62(d,J=2.1Hz,1H),7.50(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.30(m,1H),6.95-6.99(m,2H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.84(br s,1H),6.08(br s,1H),5.16(s,2H),3.38(s,3H),3.00(d,J=4.8Hz,3H).LCMS(ESI)m/z：415.2
實例27bp N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-8-(4-甲基六氫吡-1-羰基)-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺153bp
按照實例62，8-溴-N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺160bp 與1-甲基六氫吡啶係獲得153bp 。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ7.29(m,1H),7.26(m,1H),7.18(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.95-6.98(m,2H),6.87(d,J=8.3Hz,1H),6.86(s,1H),5.14(s,2H),3.65(br s,4H),3.38(s,3H),2.42(br s,4H),2.33(s,3H). LCMS(ESI)m/z：484.2。
實例28bp (S)-N-(2,4-二氟苯基)-8-(3-羥基四氫吡咯-1-羰基)-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺154bp
按照實例62，8-溴-N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺160bp 與S-3-羥基四氫吡咯係獲得154bp 。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ7.68(m,1H),7.47(m,1H),7.38-7.40(m,2H),7.25(m,1H),6.94(d,J=8.6Hz,1H),6.71(br s,1H),5.18(s,2H),4.95(m,1H),4.27(m,1H),3.20-3.61(m,3H),3.30(s,3H),1.90(m,1H),1.79(m,1H)。
實例29bp (R)-N-(2,4-二氟苯基)-8-(3-羥基四氫吡咯-1-羰基)-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺155bp
按照實例62，8-溴-N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺160bp 與R-3-羥基四氫吡咯係獲得155bp 。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ7.68(m,1H),7.47(m,1H),7.38-7.40(m,2H),7.25(m,1H),6.94(d,J=8.6Hz,1H),6.71(br s,1H),5.18(s,2H),4.95(m,1H),4.27(m,1H),3.20-3.61(m,3H),3.30(s,3H),1.90(m,1H),1.79(m,1H).LCMS(ESI)m/z：471.2。
實例30bp N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-8-(嗎福啉-4-羰基)-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺158bp
按照實例62，8-溴-N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺160bp 與嗎福啉係獲得158bp。 1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ7.68(m,1H),7.47(m,1H),7.23-7.30(m,2H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),6.71(br s,1H),5.17(s,2H),3.59(m,4H),3.48(m,4H),3.30(s,3H).LCMS(ESI)m/z：471.0。
實例31bp N-(2,4-二氟苯基)-8-(羥甲基)-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺159bp
於8-溴-N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺160bp (19.6毫克，0.0449毫莫耳，1當量)在四氫呋喃(1毫升)中之溶液內，在-78℃下，逐滴添加正-丁基鋰(54微升，0.14毫莫耳，3.0當量，2.5M，在己烷中)。15分鐘後，添加N,N-二甲基甲醯胺(35微升，0.45毫莫耳，10當量)。40分鐘後，使反應混合物溫熱至24℃，歷經50分鍾。將飽和氯化銨水溶液(5毫升)添加至反應混合物中，並將所形成之溶液以醋酸乙酯(3 x 3毫升)萃取。使已收集之有機物質以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得其相應之醛，N-(2,4-二氟苯基)-8-甲醯基-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺。LCMS(ESI)m/z：386。
於N-(2,4-二氟苯基)-8-甲醯基-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺在乙醇(1毫升)中之冰冷溶液內，添加硼氫化鈉(10毫克，0.3毫莫耳，6當量)。3小時後，以飽和氯化銨水溶液(3毫升)使過量硼氫化鈉淬滅。在真空中移除乙醇，並將所形成之水溶液以醋酸乙酯(3 x 3毫升)萃取。使已收集之有機物質以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉急驟式管柱層析純化(3:2己烷/醋酸乙酯)，提供159bp (5.2毫克，30%)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ7.26(m,1H),7.15(m,1H),7.05(m,1H),6.86-6.93(m,4H),5.25(s,2H),4.55(d,J=6.7Hz,2H),4.06(m,1H),3.40(s,3H). LCMS(ESI)m/z：388.1。
實例32bp 8-溴-N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺160bp
在24℃下，於粗製8-溴基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-氯化碳醯4 (~4.82毫莫耳)、N-甲基-2,4-二氟苯胺(1.03克，7.23毫莫耳，1.50當量)及三乙胺(3.36毫升，24.1毫莫耳，5.00當量)在二氯甲烷(46毫升)中之溶液內，添加N,N-二甲基-4-胺基吡啶(118毫克，0.964毫莫耳，0.200當量)。在N,N-二甲基-4-胺基吡啶添加之5分鐘內，反應混合物變成黃色/橘色懸浮液。22小時後，以二氯甲烷(50毫升)稀釋反應混合物，並將所形成之溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液(30毫升)洗滌。使已收集之有機物質以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉急驟式管柱層析純化(5:2己烷/醋酸乙酯)，提供160bp ，為黃色固體(1.59克，76%)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ7.30(m,1H),7.26(m,1H),7.23(dd,J=8.6,2.4,1H),6.95-7.00(m,2H),6.81(s,1H),6.76(d,J=8.6Hz,1H),5.10(s,2H),3.39(s,3H). LCMS(ESI)m/z：436。
或者，160bp 可藉由8-溴-N-(2,4-二氟苯基)-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺5 以碘化甲烷與氫化鈉之甲基化作用製成。
實例33bp 8-氰基-N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺161bp
將8-溴-N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺160bp (33.7毫克，0.0772毫莫耳，1當量)與氰化銅(22毫克，0.24毫莫耳，3.2當量)在N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)中之溶液，於250℃下在微波中加熱30分鐘。將反應混合物以9:1飽和氯化銨水溶液/氫氧化銨(10毫升)稀釋。以二氯甲烷(3 x 5毫升)萃取所形成之混合物。使已收集之有機物質以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉急驟式管柱層析純化(11:4/己烷：醋酸乙酯)，提供161bp ，為白色固體(23.4毫克，79%)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ7.40-7.42(m,2H),7.32(m,1H),6.99(t,J=8.1Hz,1H),6.92(m,1H),6.88(s,1H),5.23(s,2H),3.40(s,3H). LCMS(ESI)m/z：383.1
實例34bp N-(2-溴苯基)-8-氟-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺162bp
於裝有8-氟基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-氯化碳醯(0.05克，0.2毫莫耳)與2-溴-N-甲基苯胺(0.044克，0.24毫莫耳)之反應小玻瓶中，添加催化量之DMAP。添加二氯甲烷中之吡啶(1.2M，0.66毫升)，並將反應物在室溫下攪拌，使用LC/MS監測器。反應係在數小時內完成。於水溶液處理後，使反應混合物在真空中濃縮，溶入100毫克/毫升下之DMF中，及藉製備型RP-HPLC純化,獲得162bp 。產率=理論值之24%。MS：(ESI+)=419.5
實例35bp N-(2,4-二氟苯基)-8-氟-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺163bp
於裝有8-氟基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-氯化碳醯(0.120克，0.447毫莫耳)與2,4-二氟苯胺(0.0959克，0.670毫莫耳)之反應小玻瓶中，添加催化量之DMAP。添加二氯甲烷中之吡啶(1.2M，1.49毫升)。將反應物在室溫下攪拌，使用LC/MS監測器。反應係在數小時內完成。於水溶液處理後，使反應物在真空中濃縮，溶入100毫克/毫升濃度下之DMF中，並藉製備型RP-HPLC純化，獲得163bp 。產率=理論值之31%。MS：(ESI+)=376.4
實例36bp N-(2,4-二氯苯基)-8-氟-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺164bp
按照實例75，8-氟基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-氯化碳醯與2,4-二氯-N-甲基苯胺係獲得164bp 。MS：(ESI+)=408.0
實 例37bp N-(2-氯苯基)-8-氟-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺165bp
於裝有8-氟基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-氯化碳醯(0.05克，0.2毫莫耳)與2-氯-N-甲基苯胺(0.034克，0.24毫莫耳)之反應小玻瓶中，添加催化量之DMAP。添加二氯甲烷中之吡啶(1.2M，0.66毫升)，並將反應物在室溫下攪拌，使用LC/MS監測器。反應係在數小時內完成。於水溶液處理後，使反應物在真空中濃縮，溶入100毫克/毫升下之DMF中，且藉製備型RP-HPLC純化，獲得165bp 。產率=理論值之28%。MS：(ESI+)=374.8
實例38bp N-(2-氯基-5-氰基苯基)-8-氟-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺166bp
於裝有8-氟基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-氯化碳醯(0.08克，0.3毫莫耳)與3-氯基-2-胺基苯甲腈(0.054克，0.36毫莫耳)之反應小玻瓶中，添加催化量之DMAP。添加二氯甲烷中之吡啶(1.2M，1毫升)，並將反應物在室溫下攪拌，使用LC/MS監測器。反應係在數小時內完成。於水溶液處理後，使反應混合物在真空中濃縮，溶入DMF中，且在室溫下以氫化鈉(0.03克，1毫莫耳)處理數分鐘。接著添加碘化甲烷(0.06克，0.4毫莫耳)100毫克/毫升。將反應混合物在室溫下攪拌數小時，然後在真空中濃縮，並於第2次水溶液處理後，藉製備型RP-HPLC純化，獲得166bp 。產率=理論值之32%。MS：(ESI+)=385.8。
實例39bp 　N-(2,4-二氟苯基)-N,8-二甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺167bp
按實例3，使8-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧酸轉化成氯化醯，然後於24℃下，以N-甲基-2,4-二氟苯胺(1.5當量)與三乙胺(5當量)在二氯甲烷與N,N-二甲基-4-胺基吡啶(0.2當量)中處理。約24小時後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋，並將所形成之溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。使已收集之有機物質以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉急驟式管柱層析純化(5:2己烷/醋酸乙酯)，提供167bp 。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ7.29(m,1H),6.95-6.98(m,4H),6.78(d,J=8.2Hz,1H),5.04(s,2H),3.39(s,3H),2.27(s,3H). LCMS(ESI)m/z：372.1。
實例40bp 　N-(2-氯苯基)-N,8-二甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺168bp
按實例3，使8-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧酸轉化成氯化醯，然後於24℃下，以N-甲基-2-氯苯胺(1.5當量)與三乙胺(5當量)在二氯甲烷與N,N-二甲基-4-胺基吡啶(0.2當量)中處理。約24小時後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋，並將所形成之溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。使已收集之有機物質以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉急驟式管柱層析純化(5:2己烷/醋酸乙酯)，提供168bp 。1 H(500MHz,CDCl3 )δ7.53(d,J=7.7Hz,1H),7.35-7.41(m,3H),6.97(s,1H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),6.76(d,1=8.2Hz,1H),6.56(s,1H),5.00(s,2H),3.39(s,3H),2.26(s,3H).LCMS(ESI)m/z：370.1
實例41bp N-(2-氟苯基)-N,8-二甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺169bp
按實例3，使8-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧酸轉化成氯化醯，然後於24℃下，以N-甲基-2-氟苯胺(1.5當量)與三乙胺(5當量)在二氯甲烷與N,N-二甲基-4-胺基吡啶(0.2當量)中處理。約24小時後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋，並將所形成之溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。使已收集之有機物質以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉急驟式管柱層析純化(5:2/己烷：醋酸乙酯)，提供169bp 。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ7.40(m,1H),7.31(m,1H),7.18-7.22(m,2H),6.80(s,1H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),6.77(d,J=8.2Hz,1H),6.60(s,1H),5.00(s,2H),3.42(s,3H),2.26(s,3H).LCMS(ESI)m/z：354.1
實例42bp (8-氟基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-基)(嗎福啉基)甲酮170bp
於嗎福啉在DCE中之經冷卻溶液(冰/H2 O)內，慢慢逐滴添加2當量之氯化二甲基鋁。將此反應物攪拌多於30分鐘，直到抵達環境溫度為止。接著，使反應物再一次冷卻(冰/H2 O)，並以固體分次添加8-氟基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧酸酯。使反應物達成平衡至環境溫度，且藉LC/MS監測。以酒石酸Na,K水溶液(20%重量/重量)使已完成之反應物淬滅。將此混合物以EtOAc萃取，並以鹽水洗滌有機物質，及脫水乾燥(MgSO4)。使已脫水乾燥之有機物質在真空中濃縮成殘留物。此殘留物並非可溶於DMF中，且藉真空過濾收集170bp ，為白色固體，產率=理論值之40%。MS：(ESI+)=320.5
實例43bp 　8-氟-N-甲基-N-(吡啶-2-基)-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺171bp
於2-氟苯胺在DCE中之經冷卻溶液(冰/H2 O)內，慢慢逐滴添加2當量之氯化二甲基鋁。然後，將反應物攪拌多於30分鐘，直到抵達環境溫度為止。接著，使反應物再一次冷卻(冰/H2O)，並以固體分次添加8-氟基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧酸乙酯。使反應物達成平衡至環境溫度，且藉LC/MS監測。以酒石酸Na,K水溶液(20%重量/重量)使反應淬滅。將此混合物以EtOAc萃取，並以鹽水洗滌有機物質，及脫水乾燥(MgSO4)。使已脫水乾燥之有機物質在真空中濃縮成殘留物。使此殘留物溶入最少之DMF中，並過濾，且藉製備型RP-HPLC純化，獲得98毫克171bp ，為TFA鹽。產率=理論值之40%。MS：(ESI+)=341.4
實例44bp 8-氟-N-(2-氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺172bp
使N-(2-氟苯基)-7-氟基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺(0.200克，0.582毫莫耳)溶入二氯甲烷(DCM)中，並置於氮氣(N2)下。以固體添加碳酸銫，且在溶液中攪拌數分鍾。使此溶液冷卻(冰/H2O)，並慢慢逐滴添加碘化甲烷(MeI)。立即移除冷卻浴，且關於起始物質之耗損，反應係藉LC/MS監測。將已完成之反應物以EtOAc稀釋，並將有機相以水洗滌x 2，接著以鹽水x 1，然後脫水乾燥(MgSO4 )。使已脫水乾燥之有機相在真空中濃縮，且使所形成之殘留物溶入100毫克/毫升濃度下之DMF中，及藉製備型RP-HPLC純化，獲得172bp 。MS：產率=理論值之25%。(ESI+)=358.4
實例45bzOH N-(2-氯苯基)-4-羥基-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺191bzOH
將硼氫化鈉(8毫克,0.2毫莫耳)添加至N-(2-氯苯基)-N-甲基-4-酮基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺193bzO (38毫克，0.1毫莫耳)在2毫升甲醇中之溶液內。將混合物攪拌30分鐘，倒入4毫升水中，並以3毫升醋酸乙酯萃取。將醋酸乙酯層以水、鹽水洗滌，且以硫酸鎂脫水乾燥。使粗產物藉正相管柱層析，使用二氯甲烷/醋酸乙酯流動相(醋酸乙酯梯度液0-20%)純化，產生191bzOH (0.022克，57%)。MS：(ESI+)MH+=386.1
實例46bp N-(2-氯苯基)-3-氟-N-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺192bp
於THF(70毫升)中之4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧酸(1.65克，7.10毫莫耳)內，在-78℃下，添加第三-丁基鋰在戊烷中之1.5M溶液(15毫升)。將所形成之溶液於-78℃下攪拌1小時。添加N-氟-N-(苯磺醯基)苯磺醯胺(7.2克，23毫莫耳)，並使反應物溫熱至室溫，歷經2小時。藉由添加1M HCl使反應淬滅，以達成pH 3。將水層以CH2 Cl2 萃取。使合併之有機物質以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，產生3-氟基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧酸，其含有低於40%之4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧酸，將其使用於下一步驟中，無需純化(1.0克)。MS(Q1)249(M)+
於CH2 Cl2 (17毫升)中之3-氟基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧酸(1.0克，>60%純度)內，添加二氯化亞硫醯(0.6毫升)，接著為數滴DMF。將反應物加熱至回流，歷經數小時。使粗製反應混合物在真空中濃縮。於殘留物中，添加CH2 Cl2 (50毫升)、2-氯苯胺(1.1毫升)及催化量之4-二甲胺基吡啶。接著，將吡啶(5毫升)與反應物於室溫下攪拌。4小時後，使反應物在真空中濃縮，並藉矽膠層析部份純化(己烷/醋酸乙酯作為溶離劑)，以提供N-(2-氯苯基)-3-氟基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺，伴隨著未經確認之副產物。MS(Q1)360(M)+
於DMF中之N-(2-氯苯基)-3-氟基-4H-噻吩并[3,2-c]烯-2-羧醯胺內，添加氫化鈉(0.16克)，然後為碘化甲烷(0.37毫升)。將所形成之溶液在室溫下攪拌45分鐘。藉由倒入冰水使反應淬滅。以EtOAc萃取水層。將合併之有機物質以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。於藉矽膠層析部份純化(CH2 Cl2 /EtOAc)後，使產物藉逆相HPLC純化，獲得192bp (18毫克)。MS(Q1)374(M)+
實例47bzO N-(2-氯苯基)-N-甲基-4-酮基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺193bzO
將N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺N-溴基琥珀醯亞胺(157毫克，0.88毫莫耳)與過氧化二苯甲醯(2毫克，0.008毫莫耳)在90℃下加熱6小時。過濾混合物，使溶劑蒸發至乾涸，並使殘留物於10毫升醋酸乙酯與20毫升水之間作分液處理。將有機層以水、鹽水洗滌，且以硫酸鎂脫水乾燥。使粗產物藉正相管柱層析，使用二氯甲烷-醋酸乙酯混合物(醋酸乙酯梯度液0-20%)純化，產生0.16克4,4-二溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺(76%)。MS：(ESI+)MH+=525.9
將4,4-二溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺(0.16克，0.3毫莫耳)與乙酸銀(0.15克，0.9毫莫耳)在甲苯中之混合物，於60℃下加熱14小時。過濾混合物，並蒸發至乾涸。使殘留物溶於10毫升甲醇中，且添加1毫升0.5%氫氧化鈉水溶液。將混合物攪拌10分鐘，及藉由添加1N氯化氫水溶液中和。在真空中蒸發溶劑，使殘留物藉正相管柱層析，使用二氯甲烷/醋酸乙酯流動相(醋酸乙酯梯度液0-20%)純化，產生193bzO (0.064克，42%)。MS：(ESI+)MH+=384.1
前文描述係被認為僅只是本發明原理之說明。再者，由於許多修正與改變均將為熟諳此藝者所立即明瞭，故本發明並不限於如上述所示之確切實例。因此，所有適當修正與等效事物可被認為落在本發明之範圍內，如由下文請求項所定義者。
字詞"包含"、"由...所組成"、"包括"、"含有"及"加入"當被使用於本專利說明書與下述請求項中時，係意欲指定所述特徵、整數、成份或步驟之存在，但其並未排除一或多種其他特徵、整數、成份、步驟或基團之存在或增加。
圖1係顯示達成10-吡啶并氧呯化合物之一般舉例途徑。
圖2係顯示達成9-吡啶并氧呯化合物315 與316 之舉例合成途徑。
圖3係顯示使用具有MDA-MB-361.1乳房腫瘤細胞異種移植物之Taconic無毛老鼠，每日服用：MCT媒劑(0.5%甲基纖維素/0.2% Tween 80)；50毫克/公斤化合物223 ；及100毫克/公斤化合物223 ，歷經21天之隨著時間之平均腫瘤體積改變。
圖4係顯示使用具有MDA-MB-361.1乳房腫瘤細胞異種移植物之Taconic無毛老鼠，每日服用：MCT媒劑(0.5%甲基纖維素/0.2% Tween 80)；25毫克/公斤化合物328 ；50毫克/公斤化合物328 ；及100毫克/公斤化合物328 ，歷經21天之隨著時間之平均腫瘤體積改變。
圖5係顯示使用具有MDA-MB-361.1乳房腫瘤細胞異種移植物之Taconic無毛老鼠，每日服用：MCT媒劑(0.5%甲基纖維素/0.2% Tween 80)；12.5毫克/公斤化合物345 ；25毫克/公斤化合物345 ；及50毫克/公斤化合物345 ，歷經21天之隨著時間之平均腫瘤體積改變。
(無元件符號說明)

Claims (31)

  1. 一種化合物，其係選自式I： 及其立體異構物、幾何異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽，其中：Z1 為CR1 或N；Z2 為CR2 或N；Z3 為CR3 或N；Z4 為CR4 或N；其中(i)X1 為N，且X2 為S，(ii)X1 為S，且X2 為N，(iii)X1 為CR7 ，且X2 為S，或(iv)X1 為S，且X2 為CR7 ；R1 ,R2 ,R3 及R4 係獨立選自H、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 、-CH2 OR10 、-CH2 R10 、-(C1 -C12 伸烷基)NR10 R11 、-(C1 -C12 伸烷基)NR12 C(=O)R10 、-(C1 -C12 伸烷基)C(=O)OR10 、-(C1 -C12 伸烷基)OR10 、-CO2 R10 、-C(=O)N(R10 )OR11 、-NO2 、-NR10 R11 、-OR10 、-S(O)2 R10 、-C(=O)NR10 R11 、-C(=O)NR10 (C1 -C12 伸烷基)NR10 R11 、-C(=O)NR10 (C1 -C12 伸烷基)NR10 C(=O)OR11 、-C(=O)NR10 (C1 -C12 伸烷基)NR10 C(=O)R11 、-C(=O)NR10 (C1 -C12 伸烷基)R10 、-C(=NR10 )NR10 R11 、-NR12 C(=O)R10 、-NR12 C(=O)OR11 、-NR12 C(=O)NR10 R11 、-NR12 C(=O)(C1 -C12 伸烷基)NR10 R11 、-NR12 (C1 -C12 伸烷基)NR10 R11 、-NR12 (C1 -C12 伸 烷基)OR10 、-NR12 (C1 -C12 伸烷基)C(=O)NR10 R11 、-C≡CR10 、-CH=CHR10 、C2 -C20 雜環基、C1 -C20 雜芳基及苯基，其中雜環基、雜芳基及苯基係未經取代或被一或多個基團取代，取代基選自F、Cl、Br、I、-CH2 OH、-(CH2 )2 OH、-CH2 CO2 H、-CN、-CH2 NH2 、-(CH2 )2 N(CH3 )2 、-CH3 、-C(=O)CH3 、-C(=O)NHCH3 、-CO2 H、-CH2 CO2 CH3 ；-NH2 、-OCH3 、-S(O)2 CH3 、4-甲基六氫吡-1-基及4-嗎福啉基，且其中伸烷基係未經取代或被一或多個F取代；A係選自-C(=O)NR5 R6 、C2 -C20 雜環基及C1 -C20 雜芳基，其中C2 -C20 雜環基與C1 -C20 雜芳基係未經取代或被一或多個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br、I、-CH2 OH、-CH2 CO2 H、-CH(CH3 )CH2 OCH3 、-CN、C1 -C12 烷基、-(C1 -C12 伸烷基)NR10 R11 、-(C1 -C12 伸烷基)OR10 、-CH3 、-C(=O)CH3 、-C(=O)NHCH3 、-C(=O)N(CH3 )2 、-CO2 H、-CO2 CH3 、-CH2 CO2 CH3 、-NH2 、-NHC(=O)CH3 、-OCH3 、-S(O)2 CH3 、1-甲基六氫吡啶-4-基、4-甲基六氫吡-1-基、4-嗎福啉基、異丙基、異丁基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、三唑基甲基、苄基及苯基，其中烷基、伸烷基、苄基及苯基係未經取代或被一或多個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br、I、-CF3 、-CH2 OH、-CH2 CO2 H、-CN、-CH2 NH2 、-CH3 、-C(=O)CH3 、-C(=O)NHCH3 、-CO2 H、-CH2 CO2 CH3 、-NH2 、-OH、-OCH3 、-S(O)2 CH3 、1-甲基六氫吡啶-4-基、(4-甲基六氫吡-1-基)羧醯胺、-CH2 (1H-1,2,4-三唑-5-基)、4-甲基六氫吡-1-基及4-嗎福啉基； R5 係選自C1 -C12 烷基，未經取代或被一或多個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br、I、-CN、-CO2 H、-CONH2 、-CONHCH3 、-NH2 、-NO2 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-S(O)2 NH2 及-S(O)2 CH3 ；R6 係選自C1 -C12 烷基、C3 -C12 碳環基、C2 -C20 雜環基、C1 -C20 雜芳基及C6 -C20 芳基，各未經取代或被一或多個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br、I、-CH2 OH、-CH2 C6 H5 、-CN、-CF3 、-CO2 H、-C(=O)NR10 R11 、-NH2 、-NO2 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-S(O)2 NH2 、-S(O)2 CH3 、-C(=O)NR10 (C1 -C12 伸烷基)NR10 R11 、嗎福啉-4-基、六氫吡啶-1-基、六氫吡基、六氫吡-4-基-2-酮、六氫吡-4-基-3-酮、四氫吡咯-1-基、硫代嗎福啉-4-基、S-二酮基硫代嗎福啉-4-基、-C≡CR13 、-CH=CHR13 及-C(=O)NR10 R11 ；或R5 與R6 和彼等所連接之氮原子一起形成嗎福啉-4-基、六氫吡啶-1-基、六氫吡基、六氫吡-4-基-2-酮、六氫吡-4-基-3-酮、四氫吡咯-1-基、硫代嗎福啉-4-基或S-二酮基硫代嗎福啉-4-基，各未經取代或被一或多個基團取代，取代基選自F、Cl、Br、I、-CH2 OH、-CH2 C6 H5 、-CN、-CF3 、-CO2 H、-CONH2 、-CONHCH3 、-NO2 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-S(O)2 NH2 及-S(O)2 CH3 ；R7 係選自H與F；R10 ,R11 及R12 係獨立選自H、C1 -C12 烷基、C1 -C12 伸烷基-C2 -C20 雜環基、C1 -C12 伸烷基-C6 -C20 芳基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、C3 -C12 碳環基、C2 -C20 雜環基、C6 -C20 芳基及C1 -C20 雜芳基，其中C1 -C12 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、C3 -C12 碳環基、C2 -C20 雜環基、C6 -C20 芳基及C1 -C20 雜芳基係未經取代或被一或多個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br、I、-CH2 OH、-CH2 C6 H5 、-CN、-CF3 、-CO2 H、-CONH2 、-CONHCH3 、-NO2 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、2-酮基四氫吡咯-1-基、-S(O)2 NH2 及-S(O)2 CH3 ；或R10 與R11 和彼等所連接之氮原子一起形成C2 -C20 雜環基環或C1 -C20 雜芳基，各未經取代或被一或多個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br、I、-CH3 、-CH2 OH、-CH2 C6 H5 、-CN、-CF3 、-CO2 H、-CONH2 、-CONHCH3 、-NO2 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-OH、酮基、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-S(O)2 NH2 及-S(O)2 CH3 ；且R13 係選自H、F、Cl、Br、I、-CH3 、-CH2 CH3 、-CN、-CF3 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH2 OH、-CO2 H、-CONH2 、-CON(CH3 )2 、-NO2 及-S(O)2 CH3 。
  2. 如請求項1之化合物，其中X1 為N，且X2 為S。
  3. 如請求項1之化合物，其中X1 為S，且X2 為N。
  4. 如請求項1之化合物，其中X1 為CR7 ，且X2 為S。
  5. 如請求項1之化合物，其中X1 為S，且X2 為CR7 。
  6. 如請求項1之化合物，其係選自以下結構：
  7. 如請求項1之化合物，其係選自以下結構：
  8. 如請求項1之化合物，其係選自以下結構：
  9. 如請求項1之化合物，其係選自以下結構： 其中R1 ,R3 及R4 各為H；且R2 係選自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 、-CH2 OR10 、-CH2 R10 、-CH2 NR10 R11 、-(C1 -C12 伸烷基)C(=O)OR10 、-(C1 -C12 伸烷基)OR10 、-CO2 R10 、-C(=O)N(R10 )OR11 、-NO2 、-NR10 R11 、-OR10 、-S(O)2 R10 、-C(=O)NR10 R11 、-C(=O)NR10 (C1 -C12 伸烷基)NR10 R11 、-C(=O)NR10 (C1 -C12 伸烷基)NR10 C(=O)OR11 、-C(=O)NR10 (C1 -C12 伸烷基)NR10 C(=O)R11 、-C(=O)NR10 (C1 -C12 伸烷基)R10 、-NR12 C(=O)R10 、-NR12 C(=O)OR11 、-NR12 C(=O)NR10 R11 、-NR12 (C1 -C12 伸烷基)NR10 R11 、-NR12 (C1 -C12 伸烷基)OR10 、-NR12 (C1 -C12 伸烷基)C(=O)NR10 R11 、-C≡CR10 、-CH=CHR10 、C2 -C20 雜環基、C1 -C20 雜芳基及苯基，其中雜環基、雜芳基及苯基係未經取代或被一或多個基團取代，取代基選自F、Cl、Br、I、-CH2 OH、-CH2 CO2 H、-CN、-CH2 NH2 、-CH3 、-C(=O)CH3 、-C(=O)NHCH3 、-CO2 H、-CH2 CO2 CH3 、-NH2 、-OCH3 、-S(O)2 CH3 、4-甲基六氫吡-1-基及4-嗎福啉基，且其中伸烷基係未經取代或被一或多個F取代。
  10. 如請求項1之化合物，其中R5 為CH3 。
  11. 如請求項1之化合物，其中R6 為被一或多個基團取代之苯 基，取代基獨立選自F、Cl、Br、I、-CH2 OH、-CH2 C6 H5 、-CN、-CF3 、-CO2 H、-CONH2 、-CONHCH3 、-NO2 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-S(O)2 NH2 、-S(O)2 CH3 、嗎福啉-4-基、六氫吡啶-1-基、六氫吡基、六氫吡-4-基-2-酮、六氫吡-4-基-3-酮、四氫吡咯-1-基、硫代嗎福啉-4-基、S-二酮基硫代嗎福啉-4-基、-C≡CR13 及-CH=CHR13 。
  12. 如請求項1之化合物，其中A為C1 -C20 雜芳基，選自吡啶基、異唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、嗒基、嘧啶基、吡基、唑基、二唑基、1,3,4-二唑-2(3H)-酮、呋喃基、噻吩基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-三唑-5(4H)-酮、4,5-二氫-1,2,4-三-6(1H)-酮、四唑基；吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲唑基、3,4-二氫喹啉基及苯并[d]噻唑。
  13. 如請求項1之化合物，其中A係選自以下結構： 其中R8 與R9 係獨立選自H、F、Cl、Br、I、-CH2 OH、-CH2 CO2 H、-CH(CH3 )CH2 OCH3 、-CN、-CH2 NH2 、-CH3 、-C(=O)CH3 、-C(=O)NHCH3 、-CO2 H、-CH2 CO2 CH3 、-NH2 、-OCH3 、-S(O)2 CH3 、1-甲基六氫吡啶-4-基、4-甲基六氫吡-1-基、4-嗎福啉基、異丙基、異丁基、苄基及苯基，其中苄基與苯基係未經取代或被一或多個基團取代，取代基選自F、Cl、Br、I、-CH2 OH、-CH2 CO2 H、-CN、-CH2 NH2 、-CH3 、-C(=O)CH3 、-C(=O)NHCH3 、-CO2 H、-CH2 CO2 CH3 、-NH2 、-OCH3 、-S(O)2 CH3 、1-甲基六氫吡啶-4-基、4-甲基六氫吡-1-基及4-嗎福啉基。
  14. 如請求項13之化合物，其中A係選自以下結構： 其中波狀線表示連接位置。
  15. 如請求項1之化合物，其係選自：N2-(2-氯苯基)-N2,N8,N8-三甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；7-乙醯胺基-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N2-(2-氯苯基)-N8-(3-(二乙胺基)丙基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；N-(2-氯苯基)-7-氰基-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；5-(4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)吡啶-2-胺；N-(2-氯苯基)-N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧 呯-2-羧醯胺；N-(2-氯基-4-氟苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2,4-二氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；5-(6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)2-胺基異菸鹼酸甲酯；2-(4-異丙基-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；8-溴基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-羧酸(2-氯基-4-甲基胺甲醯基-苯基)-甲基-醯胺；1-(2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-基)-3-甲脲；2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧呯-8-基胺基甲酸甲酯；7-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-基)乙醯胺；N-(4-(3-胺基-5-甲基-1H-吡唑-1-羰基)-2-氯苯基)-N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(4-(2-乙醯胺基乙基胺甲醯基)-2-氯苯基)-N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺甲醯基)苯 基)-N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,9-二羧醯胺；N-(2-氯苯基)-9-氰基-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-羧酸(2-氯基-4-甲基胺甲醯基-苯基)-甲基-醯胺；N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(吡啶-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-碳硫醯胺；8-(3-胺基苯基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯苯基)-8-(3-(二甲胺基)丙-1-炔基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯苯基)-8-(3-羥丙-1-炔基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；4-(6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-(2-氯苯基)-2-乙醯胺基-1H-咪唑；4-(6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-(2-氯苯基)-2-胺基-1H-咪唑；4-(6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-(5-(2-氯苯基))-唑；N-甲基-N-(2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d] 氧呯-2-羧醯胺；N-(2-胺基乙基)-N-(2-氯苯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯苯基)-8-乙炔基-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(吡啶-4-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-苯基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；5-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸甲酯；2-(2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺基)乙基(甲基)胺基甲酸第三-丁酯；4-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-1H-吲唑；N-(2-氯苯基)-N-甲基-(10-氰基-4,5-二氫吡啶并-[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2)-羧醯胺；5-(6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)吡啶-2-胺；N-(2-氯苯基)-8-氰基-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d] 氧呯-2-羧醯胺；3-(2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-基)苯甲酸；N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(嗎福啉-4-羰基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(3-(甲磺醯基)苯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；8-乙醯胺基-N-(2-氯基-4-(4-甲基六氫吡-1-羰基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N2-(2-氯苯基)-N2,N8-二甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-基胺基甲酸甲酯；8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；8-乙醯胺基-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；3-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)吡啶；4-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)吡啶；N2-(2-氯苯基)-N2-(2-羥乙基)-N8-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；N2-(4-氯基吡啶-3-基)-N2,N8-二甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯 -2-羧醯胺；N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯苯基)-8-(2-羥基乙醯胺基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯基-4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(2-羥乙基)-10-氮-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯基-4-(4-甲基六氫吡-1-羰基)苯基)-N-(2-羥乙基)-10-氮-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯苯基)-8-(3-(二甲胺基)丙醯胺基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；5-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)嘧啶-2-胺；3-(6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑；4-(6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-(5-(2-氯苯基))-噻唑-2-胺；N-(2-氯苯基)-8-(3-乙基脲基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(3-甲基脲基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-脲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺； N-(2-氯苯基)-8-(2-(二乙胺基)乙醯胺基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(2-嗎福啉基乙醯胺基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(2-(4-甲基六氫吡-1-基)乙醯胺基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；(3-氯基-4-(3-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)(4-甲基六氫吡-1-基)甲酮；N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-N8-(吡啶-3-基甲基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；N2-(2-氯苯基)-N8-(1-(羥甲基)環戊基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；N2-(2-氯苯基)-N8-((S)-1-羥基-3,3-二甲基丁-2-基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；N-(2-氯苯基)-8-(4-羥基六氫吡啶-1-羰基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N2-(2-氯苯基)-N8-((S)-2-羥丙基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；N2-(2-氯苯基)-N8-((S)-1-羥丙-2-基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；N2-(2-氯基-4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N2,N8-二甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；N-(2-氯基-4-(甲基胺甲醯基)苯基)-8-氰基-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺； N2-(2-氯基-4-(4-甲基六氫吡-1-羰基)苯基)-N2,N8-二甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；N-(2-氯基-4-(4-甲基六氫吡-1-羰基)苯基)-8-氰基-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(3-氯基吡啶-4-基)-N-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(3-氯基吡啶-4-基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N8-(2-胺基乙基)-N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；N8-(2-乙醯胺基乙基)-N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-N8-(2-(甲胺基)乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；N2-(2-氯苯基)-N8-甲氧基-N2,N8-二甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；N2-(2-氯苯基)-N8-甲氧基-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；N-(2-氯苯基)-8-(羥甲基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯基-4-(1-羥丙-2-基胺甲醯基)苯基)-N,10-二甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯基-4-(2-羥丙基胺甲醯基)苯基)-N-甲基(10-氮-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯)-2-羧醯胺； N-(2-氯基-4-(六氫吡-1-羰基)苯基)-N-甲基(10-氮-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯)-2-羧醯胺；N8-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；N8-(2-胺基-2-甲基丙基)-N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；8-(3-(胺基甲基)苯基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯苯基)-8-((2-(二甲胺基)乙胺基)甲基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；2-(3-(2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-基)苯基)醋酸；N-(2-氯苯基)-8-(3-氰基苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；2-(3-(2-((2-氯苯基)(甲基)胺甲醯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-基)苯基)醋酸甲酯；N-(2-氯苯基)-8-(3-(羥甲基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(4-甲基六氫吡-1-羰基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-N8-(2-(4-甲基六氫吡-1-基)乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；N2-(2-氯苯基)-N8-(2-(二甲胺基)乙基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺； N2-(2-氯苯基)-N8-異丙基-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；N2-(2-氯苯基)-N8-乙基-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；N-(3-氯基吡啶-2-基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-甲基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；3-氯基-4-(3-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-N-甲基苯甲醯胺；N-(2-氯苯基)-8-(2-(二甲胺基)乙醯胺基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；8-(2-乙醯胺基乙醯胺基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；3-(8-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4,5-二氫-1,2,4-三-6(1H)-酮；N-(2-氯基-4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-甲基(10-氮4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N-甲基(10-氮4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯)-2-羧醯胺；N-(2-氯基-4-(4-甲基六氫吡-1-羰基)苯基)-N-甲基(10-氮-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯)-2-羧醯胺；2-(2-胺基-5-(2-氯苯基)噻唑-4-基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺； 2-(4-(2-氯苯基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；N-(4-氯基吡啶-3-基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯基-4-(4-甲基六氫吡-1-羰基)苯基)-N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N2-(2-氯基-4-(六氫吡-1-羰基)苯基)-N2,N8-二甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；N2-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N2,N8-二甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；3-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-異丙基-4H-1,2,4-三唑；3-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-2-羧酸(2-氯苯基)-甲基-醯胺；N-(2-氯基-4-(2-羥丙基胺甲醯基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯基-4-(1-羥丙-2-基胺甲醯基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(4-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基胺甲醯基)-2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺； N-(4-(2-乙醯胺基乙基胺甲醯基)-2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯基-4-(異丙基胺甲醯基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯基-4-(二丙基胺甲醯基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；8-溴-N-(2-氯苯基)-N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧酸；2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-胺；N-(2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-基)-2-嗎褔啉基乙醯胺；N-(2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-基)-2-(二甲胺基)乙醯胺；N-(2-胺基-2-甲基丙基)-2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-乙基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-((4-甲基六氫吡-1-基)甲基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺； N-(2-氯苯基)-8-((二甲胺基)甲基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-((甲胺基)甲基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；8-(胺基甲基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；4-苄基-3-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；N-(2,6-二氯苯基)-N-甲基-(10-氮-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(二甲胺基)六氫吡啶-1-羰基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯基-4-(2-(二甲胺基)乙基胺甲醯基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯基-4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯基-4-(嗎福啉-4-羰基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯基-4-(4-甲基六氫吡-1-羰基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯基-4-(六氫吡-1-羰基)苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺； 3-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(1-羥丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；3-(9-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑；4-(2-氯苯基)-3-(10-氮-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；3-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；N-(2-乙醯胺基乙基)-N-(2-氯苯基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；2-(4-異丙基-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-甲腈；3-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-異丁基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(嗎福啉基甲基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；4-(8-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-5-(2-氯苯基)噻唑-2-胺；N-(2-氯苯基)-N-甲基-(10-氮-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；3-(8-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-異丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；3-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-異丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮； 5-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-1,3,4-二唑-2(3H)-酮；3-(9-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯基-4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑；2-(2-胺基-5-(2-氯苯基)噻唑-4-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；3-(8-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；4-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-5-(2-氯苯基)噻唑-2-胺；3-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯苯基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑；3-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑；2-(4-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；2-(4-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-甲腈；3-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯苯基)-1H-吡唑；3-(8-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮； 2-(4-(2-氯苯基)-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-甲腈；3-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；5-(2-氯苯基)-4-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)噻唑-2-胺；2-(4-(2-氯基-4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-羧醯胺；5-(2-氯苯基)-4-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)嘧啶-2-胺；4-(2-氯苯基)-3-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-1H-吡唑；4-(2-氯苯基)-3-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；2-(1-(2-氯苯基)-1H-四唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；5-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-四唑；5-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺；N2-(2,4-二氯苯基)-N2,N9,N9-三甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,9-二羧醯胺；3-(9-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯基-4-(三氟甲基)苯基)-4H-1,2,4-三唑； N-(2-氯基-4-氟苯基)-9-氰基-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；9-氰基-N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；4-(2-氯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-5-(2-氯苯基)-2H-1,2,3-三唑；3-(9-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑；5-(2-氯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-三唑；2-(4-(2-氯苯基)-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；N-(2-胺基乙基)-2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；8-氰基-4,5-二氫-6-氧-1-氮-3-硫-苯并[e]薁-2-羧酸(2-氯-(4-甲基胺甲醯基)苯基)-甲基-醯胺；N-(2-氯基-4-(甲基胺甲醯基)苯基)-9-氰基-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；8-甲基胺甲醯基-4,5-二氫-6-氧-1-氮-3-硫-苯并[e]薁-2-羧酸(2-氯-(4-甲基胺甲醯基)苯基)-甲基-醯胺；N2-(2-氯苯基)-N9-乙基-N2-甲基-4，5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,9-二羧醯胺；N-(2,4-二氯苯基)-N-甲基-9-(六氫吡-1-羰基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺； N-(2-乙醯胺基乙基)-2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-嗎福啉基乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-(二甲胺基)乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(1,3-二羥丙-2-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；N2-(2-氯基-4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,9-二羧醯胺；5-(8-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺；5-(6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-2-乙醯胺基吡啶；N-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N-甲基-(3-羥甲基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯)-9-羧醯胺；N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-((R)-2-羥丙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；4-(2-氯苯基)-3-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4H-1,2,4-三唑； 8-溴基-2-[4-(2-氯苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；N-(2-氯苯基)-N-甲基-(8-胺基-4,5-二氫吡啶并-[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2)-羧醯胺；N-(2-氯苯基)-N-甲基-(8-乙醯胺基-4,5-二氫吡啶并-[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2)-羧醯胺；N-(2-氯基-4-(六氫吡-1-羰基)苯基)-N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；5-(6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)吡啶-2-甲胺；3-(4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑；3-(4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；N-(4-胺甲醯基-2-氯苯基)-N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N2-(2,4-二氯苯基)-N2,N8-二甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；4-(4,5-二氫吡啶并[4,3-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-5-(2-氯苯基)-2H-1,2,3-三唑；2-(1-(2-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-甲腈； 4,5-二氫-6-氧-1-硫-3-氮-苯并[e]薁-2-羧酸(2-氯苯基)-甲基-醯胺；N-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[3,2-d]氧呯-2-羧醯胺；2-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；2-(4-(2-氯基-4-(甲基胺甲醯基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；2-(4-(2-氯苯基)-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；N-(2-乙醯胺基乙基)-2-(4-(2-氯苯基)-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；N-(2-胺基-2-甲基丙基)-2-(4-(2-氯苯基)-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；N8-(2-乙醯胺基乙基)-N2-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；N2-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N8-(2-(二甲胺基)乙基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；5-(6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)苯并-2-甲胺；9-氰基-N-(2,4-二氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；3-(8-(吡唑-4-基)-4,5-二氫-6-氧-1-氮-3-硫-苯并[e]薁-2-基)-4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑； N2-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N8-(2-羥乙基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；N2-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N8-異丙基-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；N8-(2-胺基-2-甲基丙基)-N2-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；2-(1-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；4-(5-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氯-N,N-二甲基苯甲醯胺；N-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-9-氰基-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；2-(9-氰基-4,5-二氫-6-氧-1-氮-3-硫-苯并[e]薁)-N-(2-氯基-4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-甲基-羧醯胺；2-(1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；N2-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N8-異丁基-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；N2-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N8-乙基-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；N2-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N8-異丁基-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；5-(3-甲基胺甲醯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)吡啶-2-胺； 4-(3-甲基胺甲醯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-5-(2-氯苯基)-2H-1,2,3-三唑；N2-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；N8-(2-胺基乙基)-N2-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；N-(2-氯基-4-(2-羥丙基胺甲醯基)苯基)-9-氰基-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；3-(9-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑；2-(4-(2-氯基-4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-甲腈；9-溴-N-(2,4-二氯苯基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯基-4-氰基苯基)-9-氰基-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2-氯基-4-(三氟甲基)苯基)-9-氰基-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2,4-二氯苯基)-N-甲基-9-(4-甲基六氫吡-1-羰基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N-(2,4-二氯苯基)-9-((3S,5R)-3,5-二甲基六氫吡-1-羰基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-羧醯胺；N2-(2,4-二氯苯基)-N9-(2-羥乙基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,9-二羧醯胺； N-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N-甲基-(2-氯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯)-9-羧醯胺；2-(4-(2-氯苯基)-1-甲基-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；及2-(4-(2-氯苯基)-1-甲基-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺。
  16. 如請求項1之化合物，其係選自：2-(8-溴基-4,5-二氫-6-氧-1-氮-3-硫-苯并[e]薁)-N-(2,4-二氟)苯基)-N-甲基-羧醯胺；3-(2-氰基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2H-1,2,4-三唑；4-(2-氰基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-5-(2,4-二氟苯基)-2H-1,2,3-三唑；3-(9-溴基-4,5-二氫-6-氧-1-氮-3-硫-苯并[e]薁-2-基)-4-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑；N2-(2-氯基-4-氟苯基)-N2,N8-二甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；2-(1-(2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；2-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；N2-(2-氯基-4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N2-(2-羥乙基)-N8-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；3-(8-胺甲醯基-4,5-二氫-6-氧-1-氮-3-硫-苯并[e]薁-2-基)-4-(2- 氟苯基)-4H-1,2,4-三唑；(2-(4-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)(4-甲基六氫吡-1-基)甲酮；2-(4-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-羧醯胺；2-(4-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-羧醯胺；2-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-甲腈；N-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N-甲基-(2-氰基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯)-9-羧醯胺；4-(2-胺甲醯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-5-(2,4-二氟苯基)-2H-1,2,3-三唑；3-(8-氰基-4,5-二氫-6-氧-1-氮-3-硫-苯并[e]薁-2-基)-4-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑；3-(8-甲基胺甲醯基-4,5-二氫-6-氧-1-氮-3-硫-苯并[e]薁-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑；2-(1-(2-羥乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；3-(8-甲基胺甲醯基-4,5-二氫-6-氧-1-氮-3-硫-苯并[e]薁-2-基)-2-(2,5-二氟苯基)-2H-1,2,4-三唑；5-(9-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑；5-(9-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-1-異丙基 -1H-1,2,4-三唑；3-(8-甲基胺甲醯基-4,5-二氫-6-氧-1-氮-3-硫-苯并[e]薁-2-基)-2-(2-氟苯基)-2H-吡唑；N2-(2-氯基-4-氟苯基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；N2-(2-氯基-5-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；N2-(2-氯基-5-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N2,N8-二甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；2-(4-異丙基-1-甲基-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；3-(8-胺甲醯基-4,5-二氫-6-氧-1-氮-3-硫-苯并[e]薁-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2H-1,2,4-三唑；3-(2-胺甲醯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-4-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑；3-(2-氰基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-4-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑；3-(8-胺甲醯基-4,5-二氫-6-氧-1-氮-3-硫-苯并[e]薁-2-基)-2-(2,5-二氟苯基)-2H-1,2,4-三唑；5-(8-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-1-異丙基-1H-1,2,4-三唑；3-(8-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氫-6-氧-1-氮-3-硫-苯并[e]薁-2-基)-2-(2-氟苯基)-2H-吡唑；1-(2,4-二氟苯基)-5-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2- 基)-1H-1,2,4-三唑；2-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-羧醯胺；9-溴基-2-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；5-(9-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑；2-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-羧醯胺；(2-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)(六氫吡-1-基)甲酮；4-(3-胺甲醯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-5-(2,4-二氟苯基)-2H-1,2,3-三唑；8-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氫-6-氧-1-氮-3-硫-苯并[e]薁-2-羧酸-N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-醯胺；N2-(4-胺甲醯基-2-氯苯基)-N2,N8-二甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；2-(1-(2-氯基-5-(二甲基胺甲醯基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；2-[4-(2,4-二氟-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-9-羧酸醯胺；3-(2-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)吡啶；8-(1H-吡唑-4-基)-2-[2-(2,5-二氟-苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3- 基]-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；8-(1H-吡唑-4-基)-2-[2-(2-氟苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；5-(2-氯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-4-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑；2-(1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；N2-(2-氯基-4-(4-甲基六氫吡-1-羰基)苯基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；2-(5-環丙基-[1,2,3]三唑-1-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-8-羧酸醯胺；2-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-(2-羥乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；N-(2-乙醯胺基乙基)-2-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；2-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-(2-(四氫吡咯-1-基)乙基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；(2-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)((R)-3-(二甲胺基)四氫吡咯-1-基)甲酮；2-(1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-羧醯胺；(2-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)((S)-3-(二甲胺基)四氫吡咯-1-基)甲酮；5-(3-胺甲醯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9- 基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑；2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；2-(2-胺甲醯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-3-(2,4-二氟苯基)-吡；5-(2-胺甲醯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-4-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑；N2-(2-氯基-4-(六氫吡-1-羰基)苯基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；N2-(4-(4-乙醯基六氫吡-1-羰基)-2-氯苯基)-N2,N8-二甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；2-[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-8-羧酸醯胺；2-(1-異丁基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；9-溴基-2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；4-(2-胺甲醯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-3-(2,4-二氟苯基)-1,2,5-二唑；9-(1H-吡唑-4-基)-2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；5-(2-胺甲醯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑；(9-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-6,7-二氫吡啶并 [3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)(4-甲基六氫吡-1-基)甲酮；2-(5-第三-丁基-[1,2,3]三唑-1-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；2-(5-第三-丁基-[1,2,3]三唑-1-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-8-羧酸醯胺；2-(5-異丙基-[1,2,3]三唑-1-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-8-羧酸醯胺；2-(1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；2-(1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；2-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；N2-(4-胺甲醯基-2-氯苯基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；N2-(2-氯基-4-(2-羥丙基胺甲醯基)苯基)-N2,N8-二甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；N2-(2-氯基-4-(2-羥丙基胺甲醯基)苯基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；2-(1-環丁基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-羧醯胺；2-(1-環丁基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；9-(1H-3,5-二甲基吡唑-4-基)-2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基-4,5- 二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；(3-氯基-4-(5-(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)(4-甲基六氫吡-1-基)甲酮；2-(1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；(2-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)(4-甲基六氫吡-1-基)甲酮；2-[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]三唑-1-基]-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-8-羧酸醯胺；N2-(2-氯基-4-(2-(二甲胺基)乙基胺甲醯基)苯基)-N2,N8-二甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；N2-(2-氯基-4-(2-(二甲胺基)乙基胺甲醯基)苯基)-N2-甲基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2,8-二羧醯胺；5-(8-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-1-異丙基-1H-1,2,4-三唑；2-(2-胺基吡啶-4-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-甲腈；5-(2-胺甲醯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-6-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-胺；8-(1H-吡唑-4-基)-(4H-4-異丁基-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；(2-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)(4-甲基六氫吡-1-基)甲酮；(2-(1-(2-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并 [2,3-d]氧呯-9-基)(4-甲基六氫吡-1-基)甲酮；2-(1-(3-甲基丁-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；2-(5-(2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺；2-(5-(2-(4-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇；2-(1-(4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；(4-甲基六氫吡-1-基)(2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)甲酮；8-(1-甲基咪唑-2-基)-(4H-4-異丙基-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；8-(1H-3,5-二甲基吡唑-4-基)-2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；8-(1H-吡唑-4-基)-2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；8-(1H-吡唑-4-基)-(4-(R -1-甲基異丁基-4H)-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；8-(1H-吡唑-4-基)-(4-(S -1-甲基異丁基-4H)-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；8-(1H-吡唑-4-基)-(4-(R -1-甲基丙基-4H)-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；8-(1H-吡唑-4-基)-(4-(S -1-甲基丙基-4H)-1,2,4-三唑-5-基)-4,5- 二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；8-(1H-吡唑-4-基)-(2-三氟乙基-2H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；5-(2-(1H-3,5-二甲基吡唑-4-基)-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑；5-(2-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑；5-(2-(2-甲基吡啶-3-基)-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑；5-(2-(N-2-(四氫吡咯-1-基)乙基胺甲醯基)-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑；5-((2-N-苄基胺甲醯基)-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑；2-(1-(1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺；2-(5-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-8-羧酸醯胺；8-胺甲醯基-2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；2-(2-胺甲醯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-3-(2,4-二氟苯基)-5-胺基吡；9-(咪唑-2-基)-2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；8-(1H-吡唑-4-基)-((1,1,1-三氟丙-2-基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5- 二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；8-(1H-5-甲基-吡唑-4-基)-2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；2-(5-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-8-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；8-(咪唑-2-基)-2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；8-(2-胺基-吡啶-5-基)-2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；9-(胺甲醯基)-2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；8-(1H-吡唑-4-基)-(1-環丙基甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；2-(5-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-9-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；2-(5-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-9-羧酸醯胺；8-(1H-吡唑-4-基)-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；8-(甲基胺基甲酸酯)-(1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；9-(2-胺基-吡啶-5-基)-2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；8-(1H-吡唑-5-基)-2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基-4,5-二氫-6-氧 -3-硫-1-氮-苯并[e]薁；8-(胺甲醯基)-(2-三氟乙基-2H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；9-(四唑-5-基)-2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；8-(氰基)-(2-三氟乙基-2H-5-胺基-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；2-(5-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-8-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺；2-(5-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁-9-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺；8-(胺甲醯基)-((1,1,1-三氟丙-2-基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；8-(嗎福啉基甲亞胺)-2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；8-(1H-吡唑-4-基)-(2-異丙基-2H-5-胺基-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；2-(2-胺甲醯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-5-胺基吡；8-(胺基甲基)-2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；8-(6-甲基吡啶-3-基)-(2-三氟乙基-2H-5-胺基-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；8-((2-甲磺醯基乙基)-醯胺)-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-5- 基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；8-(甲基胺甲醯基)-(1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；8-(2-胺基吡啶-5-基)-(2-三氟乙基-2H-5-胺基-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；8-(乙醯胺基甲基)-2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；8-(四唑-5-基)-2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；8-(甲脒基)-2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；8-(甲基甲脒基)-2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；8-(胺甲醯基)-(2-異丙基-2H-5-胺基-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；5-(2-(嗎福啉-4-基)-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑；5-(2-(N-苄胺基)-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑；(2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；(2-三氟乙基-2H-5-胺基-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；8-(羥甲基)-2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基-4,5-二氫-6-氧-3-硫 -1-氮-苯并[e]薁；8-(N-(吡啶-2-基)甲脒基)-2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；8-(N-2-(S -3-羥基四氫吡咯-1-基)乙基胺甲醯基)-(2-三氟乙基-2H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；5-(2-胺甲醯基-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-2-胺基-6-乙基吡啶；8-(甲基胺甲醯基)-(2-三氟乙基-2H-5-胺基-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；5-(8-溴基-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)-1-異丙基-1H-1,2,4-三唑；2-(1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-甲腈；5-(2-(N-六氫吡基)-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑；5-(2-(3R,5S-二甲基六氫吡-1-基)-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑；5-((2-(4-二甲胺基)六氫吡啶-1-基)-6,7-二氫吡啶并[3,2-b]噻吩并[2,3-d]氧呯-9-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑；8-(3-(2-酮基四氫吡咯-1-基)丙醯胺基甲基)-(2-三氟乙基-2H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；8-(甲基胺甲醯基)-(2-三氟乙基-2H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；(2-(2-異丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯 并[e]薁-9-基)(4-異丙基六氫吡-1-基)甲酮；9-((2-甲磺醯基乙基)-醯胺)-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫-6-氧-3-硫-1-氮-苯并[e]薁；3-(9-溴基-4,5-二氫-6-氧-1-硫-苯并[e]薁-2-基)-4-(2,4-二氯-苯基)-4H-[1,2,4]三唑；及N-(2-胺基乙基)-2-(4-(2-氯苯基)-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺。
  17. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物，及藥學上可接受之載劑、助流劑、稀釋劑或賦形劑。
  18. 如請求項17之醫藥組合物，其進一步包含另一種治療劑，選自化學治療劑、消炎劑、免疫調制劑、親神經因子、治療心血管疾病之藥劑、治療肝病之藥劑、抗病毒劑、治療血液病症之藥劑、治療糖尿病之藥劑及治療免疫不全病症之藥劑。
  19. 一種製造醫藥組合物之方法，其包括使如請求項1之化合物與藥學上可接受之載劑合併。
  20. 一種如請求項1之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療處理癌症。
  21. 如請求項20之用途，其中癌症為乳房癌、卵巢癌、子宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、尿生殖道癌、食道癌、喉癌、神經膠質母細胞瘤、神經胚細胞瘤、胃癌、皮膚癌、角質棘皮瘤、肺臟癌、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺臟腺癌、骨頭癌、結腸癌、腺瘤、胰臟癌、腺癌、甲狀腺癌、濾胞癌瘤、未分化之癌、乳頭 癌、生殖細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌與膽道癌、腎臟癌瘤、髓樣病症、淋巴瘤、有毛細胞癌、面頰腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口腔癌、小腸癌、結腸-直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦部與中樞神經系統癌、霍奇金(Hodgkin)氏病或白血病。
  22. 如請求項1之化合物，供使用於治療處理癌症。
  23. 一種用於抑制或調制脂質激酶活性之活體外方法，其包括使該脂質激酶與有效抑制量之如請求項1之化合物接觸。
  24. 如請求項23之方法，其中脂質激酶為PI3K。
  25. 如請求項24之方法，其中PI3K為p110 α亞單位。
  26. 一種如請求項1之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在哺乳動物中抑制或調制脂質激酶活性。
  27. 如請求項26之用途，其中脂質激酶為PI3K。
  28. 如請求項1之化合物，供使用於治療上。
  29. 一種治療PI3K所媒介症狀之套件，其包含：a)第一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物；與b)使用說明書。
  30. 一種化合物，其係(4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-基)(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽。
  31. 一種化合物，其係2-(1-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-8-羧醯胺或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽。
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