TW202342049A - 治療患有腦損傷的患者的方法以及增加患有腦損傷的患者的擴展版格拉斯哥結局量表的值的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及例如4-胺基-(6R,S)-5,6,7,8-四氫-L-生物蝶呤之生物蝶呤化合物在治療患有腦損傷的患者中的用途。本發明還涉及此類生物蝶呤化合物用於增加患有腦損傷的患者的擴展版格拉斯哥結局量表（extended Glasgow Outcome Scale，eGOS）的值的用途，進而改善該患者的狀況。

Description

治療患有腦損傷的患者的方法以及增加患有腦損傷的患者的擴展版格拉斯哥結局量表的值的方法
相關申請之交互引用。本申請主張於2021年12月3日申請之PCT專利申請第PCT/EP2021/084183號之優先權，出於所有目的，其全部內容透過引用併入本文。
本發明涉及例如4-胺基-(6R,S)-5,6,7,8-四氫-L-生物蝶呤之生物蝶呤化合物在治療患有腦損傷的患者中的用途。本發明還涉及此類生物蝶呤化合物用於增加患有腦損傷的患者的擴展版格拉斯哥結局量表（extended Glasgow Outcome Scale，eGOS）的值的用途，進而改善該患者的狀況。
創傷性腦損傷（Traumatic brain injury，TBI）是導致死亡與長期殘疾的主要原因，對患者及其家人產生巨大影響（Stocchetti等人，嚴重的創傷性腦損傷：重症加護病房的目標管理（Severe traumatic brain injury: targeted management in the intensive care unit.），Lancet Neurol. 2017年；16:452-464）。一項統合分析報導，在歐洲，每100,000位住院患者中有262例TBI的總發病率，參見Maas等人，歐洲創傷性腦損傷的流行病學（Epidemiology of traumatic brain injury in Europe.），Acta Neurochir (Wien). 2015年，157:1683-96。TBI的相關成本很高，2010年在歐洲就佔了330億歐元。高成本的主要原因為患者終生喪失生產力，尤其是當患者為年輕人時，參見Maas等人，見上文。
至目前為止，TBI的藥物干預臨床試驗皆以失敗收場，這很可能是由於該疾病的異質複雜性以及過多的不同治療的影響，參見Bragge等人，評估中度至重度創傷性腦損傷急性處理的隨機對照試驗的最新科學概況（A State-of-the-Science Overview of Randomized Controlled Trials Evaluating Acute Management of Moderate-to-Severe Traumatic Brain Injury.），J Neurotrauma. 2016年，以及Stein等人，第1章 - 為何以黃體酮治療TBI的第III期臨床試驗會失敗？創傷性腦損傷新療法中三個潛在關鍵因素之分析：繼發性腦損傷的預防以及修復與再生的增強（Chapter 1 - Why Did the Phase III Clinical Trials for Progesterone in TBI Fail? An Analysis of Three Potentially Critical Factors in New Therapeutics for Traumatic Brain Injury: Prevention of Secondary Brain Damage and Enhancement of Repair and Regeneration），2017年，第3-18頁，ISBN 978-0-12-802686-1。
TBI的病理生理學很複雜，涉及多種過程，其中包括神經發炎、腦水腫形成，以及興奮性毒性（Jarrahi等人，重新審視創傷性腦損傷：從分子機制到治療干預（Revisiting Traumatic Brain Injury: From Molecular Mechanisms to Therapeutic Interventions.），Biomedicines. 2020年；8(10):389）。一氧化氮被認為是發生TBI後二次損傷發展的關鍵因素。已在TBI動物模型中針對一氧化氮合成酶抑制劑進行測試，其中4-胺基四氫生物蝶呤（羅諾蝶呤（Ronopterin），VAS203）已被證實對TBI動物模型具有有益的效果（Terpolilli等人，新型一氧化氮合成酶抑制劑4-胺基-四氫-L-生物蝶呤可預防小鼠創傷性腦損傷後的腦水腫形成與顱內高壓（The novel nitric oxide synthase inhibitor 4-amino-tetrahydro-L-biopterine prevents brain edema formation and intracranial hypertension following traumatic brain injury in mice.），J Neurotrauma. 2009年；26:1963-1975）以及第II期臨床試驗（Stover等人，以抗蝶呤VAS203抑制一氧化氮合成酶改善中度與重度創傷性腦損傷的結果：安慰劑對照隨機的第IIa期試驗（NOSTRA）（Nitric Oxide Synthase Inhibition with the Antipterin VAS203 Improves Outcome in Moderate and Severe Traumatic Brain Injury: A Placebo-Controlled Randomized Phase IIa Trial (NOSTRA)），Journal of Neurotrauma，2014年，31:1-8）。但目前尚不清楚4-胺基四氫生物蝶呤（羅諾蝶呤，VAS203）是否確實適用於治療腦損傷，例如創傷性腦損傷。
因此，本發明之目的為提供治療患有腦損傷的患者之方法。
該目的透過本發明的各方面來解決，這些方面如申請專利範圍中所定義、如說明書中所描述，以及如實施例及附圖中所說明。
於第一方面，本發明提供一種治療患有腦損傷的人類患者的方法，其中該方法包括在該腦損傷發生後 ≤ 12小時的時間內向該患者施用一治療有效量之具有式（I）的化合物： （I）。
於第二方面，本發明提供一種增加患有腦損傷的人類患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS）的值的方法，進而改善該患者的狀況，其中該患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS）的值在該腦損傷發生後六個月達到eGOS 7級或eGOS 8級，其中該方法包括在該腦損傷發生後 ≤ 12小時的時間內向該患者施用一治療有效量之具有式（I）的化合物： （I）。
於第三方面，本發明提供一種增加患有腦損傷的人類患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS）的值的方法，進而改善該患者的狀況，其中相較於在該腦損傷發生後三個月所確定之該患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS）的值，在該腦損傷發生後六個月該患者的eGOS的值增加了2或更多個級別，其中該方法包括在該腦損傷發生後 ≤ 12小時的時間內向該患者施用一治療有效量之具有式（I）的化合物： （I）。
於第四方面，本發明提供一種治療患有腦損傷的人類患者的方法，其中該患者為40歲或40歲以上的女性，且其中該方法包括在該腦損傷發生後 ＞ 12小時的時間內（開始）向該患者施用治療有效量之具有式（I）的化合物： 。
於該第四方面之示例性的具體實施例中，該具有式（I）的化合物以17 mg/kg體重的總劑量經48小時輸注給藥，對應於8.5 mg/kg體重的日劑量。
於第五方面，本發明提供一種治療患有腦損傷的人類患者的方法，其中該患者的年齡為39歲或39歲以下，且其中該方法包括在該腦損傷發生後＞12小時的時間內向該患者（開始）施用治療有效量之具有式（I）的化合物： 。
於該第五方面之說明性的具體實施例中，具有式（I）的化合物以20 mg/kg體重的總劑量或30 mg/kg體重的總劑量以輸注方式給藥。
雖然4-胺基-四氫生物蝶呤（亦以其國際非專利名稱（international nonproprietary name，INN）羅諾蝶呤或VAS203稱之）被認為在治療腦損傷（例如，創傷性腦損傷）方面具有治療效果，但於本申請中驚訝地發現，4-胺基-四氫生物蝶呤的治療效果仰賴於a）施用4-胺基-四氫生物蝶呤的時間點，以及b）待治療的患者群體。
因此，本文驚訝地發現，在腦損傷發生後 ≤ 12小時的時間內對患有腦損傷且39歲或以下的患者施用羅諾蝶呤會導致患者達到擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS）7級或eGOS 8級，這代表神經功能完全恢復。在年齡為39歲或以下的這群患者中，還發現女性患者在腦損傷發生（參見，例如 圖 10及 圖 16）後三個月就達到了eGOS 7級或8級，而男性患者僅在腦損傷發生後六個月才達到eGOS 7級或8級。相反地，本文已經發現，當在腦損傷發生後＞12小時的時間內開始給予羅諾蝶呤時，40歲或40歲以上的女性患者可達到eGOS 7級或8級。值得注意的是，在本文檢視的所有患者群體/族群中，已經發現，羅諾蝶呤對達到eGOS 7級或8級的所有次群體患者具有治療效果，這代表從腦損傷中完全恢復神經功能。本文所發現的羅諾蝶呤的治療效果也反映，在相較於在該腦損傷發生後三個月所確定之該患者的eGOS的值，在該腦損傷發生後六個月羅諾蝶呤增加該患者的eGOS的值1、2、3，或甚至4個級別的能力。因此，如本文所施行的方式施用羅諾蝶呤，將使在三個月後仍可能被確定具有eGOS 2級或3級的患者，在創傷性腦損傷發生後六個月達到eGOS 7級或8級。
因此，本發明首次提供一種藥物（羅諾蝶呤），可讓患有腦損傷的患者從腦損傷中完全康復，進而最終給長久未被滿足的醫療需求提供了一個期待已久的解決方法，而能夠治療例如創傷性腦損傷。因此，本發明提供了真正的突破，最重要的是允許患者從創傷性腦損傷中完全恢復，而且還減少了上述與TBI相關的高成本。在這種情況下，典型的係指年齡在40歲及以上的女性患者群體，在創傷性腦損傷發生後 ＞ 12小時的時間內給予羅諾蝶呤，可使此類女性患者即使在創傷性腦損傷發生後僅三個月，其eGOS也能達到7級或8級。因此，這些完全康復的患者可提前出院或康復，進而大幅降低治療成本。此處還應注意的是，本發明提供了額外的優點，即接受如本文所述之羅諾蝶呤的患者在住院期間僅需要伴隨低治療強度級別（Therapy Intensity Level，TIL）治療而非高治療強度級別（TIL）治療，高治療強度級別（TIL）治療為到目前為止被用於治療創傷性腦損傷患者的方法（參見Huijben等人，歐洲創傷性腦損傷患者高強度治療的使用及影響：CENTER-TBI 分析（Use and impact of high intensity treatments in patients with traumatic brain injury across Europe: a CENTER-TBI analysis），Crit Care（2021年）第25-78頁）。
本發明將以下列參考的任何一個、幾個或所有方面進一步解釋。若僅提及這些方面之一，本領域技術人員應當理解，若適用的話，該參考仍然包括對本發明的所有其他方面的參考。
從第一方面開始，本發明提供一種治療患有腦損傷的人類患者的方法，其中該方法包括在該腦損傷發生後 ≤ 12小時的時間內向該患者施用一治療有效量之具有式（I）的化合物： （I）。
於本文中，「在該腦損傷發生後 ≤ 12小時內對該患者給藥（施用）」係指在發生腦損傷後 ≤ 12小時的時間內的任何時間開始施用式（I）的化合物（例如羅諾蝶呤），並會根據需要繼續進行。例如，最早可在腦損傷發生後3小時或4.5小時開始施用（例如，如果患者在發生導致腦損傷的事故後不久就住院了）。然而，給藥亦可在腦損傷發生後6至12小時之間的時間內開始，例如腦損傷發生後6、7或10小時。無論是在腦損傷發生後早於還是晚於6小時開始施用（給藥），在任何情況下都將持續施用至本文指定之合適時間段。
於本文中，亦關於本發明之一方面，該方面為在發生腦損傷後12小時後的任何時間內開始施用式（I）的化合物（例如羅諾蝶呤）。關於此一方面，「在腦損傷發生後＞12小時的時間內對患者給藥（施用）」係指可在腦損傷發生後晚於12小時的任何時間開始施用式（I）化合物（例如羅諾蝶呤），只要這樣的給藥被認為具有治療作用。同樣於此方面，只要有必要就會繼續給藥。例如，可早至12小時開始給藥，例如在腦損傷發生後12.1小時（如果能夠對自發生腦損傷以來已經流逝的時間做出如此準確的測定）但也可以僅在腦損傷發生後13、14、15、16、17、18、19，或甚至20小時開始給藥。
具有式（I）的化合物可透過任何合適的給藥途徑施用。通常，式（I）化合物透過輸注方式給藥。「輸注」乙詞於本文中使用其常規含義係指在特定時間內發生的連續給藥。給藥/輸注可在已發現合適的任何時間進行。例如，這種給藥可能需要約12至約96小時的時間、約24至約72小時的時間，或約24至約48小時的時間。因此，給藥可進行約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、32、40、48、56、68、72、86或96小時。然而，如果認為有利或必要的話，也可花費比以上給出的時間更久的時間進行透過注射或輸注的給藥。例如，若患者的體重非常高（可能是肥胖患者的情況）且總劑量例如30 mg/kg體重不能在72小時內給完藥，則給藥時間可延長至72小時以上。作為另一實施例，更高的總給藥劑量也可能需要更長的輸注時間。亦可停止/暫停給藥/輸注一段時間，例如以避免式（I）化合物產生不想要的副作用，例如腎毒性。這樣的暫停因此可將例如48或72小時的預期施用時間延長數小時。通常，於本文中以靜脈內給藥作為輸注。靜脈內給藥在其常規術語中係指將液體直接輸注或注射到靜脈中，通常使用注射器及中空針頭，針頭刺穿皮膚至足夠的深度，以便將物質注入受試者體內。
可以任何治療有效的劑量施用式（I）的化合物（例如羅諾蝶呤）。就腎毒性等副作用而言，每日劑量的上限通常是仍可安全給藥的劑量。一般而言，式（I）的化合物（例如羅諾蝶呤）以2.5 mg/kg體重至30.0 mg/kg體重範圍內的總劑量施用。式（I）化合物的合適總劑量的說明性實例包括2.5、5.0、7.5、8.5、10.0、12.5、15.0、17.5、20.0、22.5、25.0，或27.5 mg/kg體重。
若要施用例如總劑量為17 mg/kg患者體重的式（I）化合物，則式（I）化合物可透過輸注超過48小時來施用，對應於8.5 mg/kg體重的日劑量。於又一實施例中，若要施用總劑量為20 mg/kg體重的式（I）化合物，則式（I）化合物可透過輸注超過48小時來施用，對應於10.0 mg/kg體重的日劑量。於又一實施例中，若要施用總計量為30 mg/kg體重的式（I）化合物，則式（I）化合物可透過輸注超過72小時來施用，（也）對應於10.0 mg/kg體重的日劑量。
於本文中，施用10.0 mg/kg體重的日劑量特別適用於治療患有腦損傷的患者，其中患者年齡為39歲或以下，且其中該方法包括在腦損傷發生後＞12小時的時間內（開始）向患者施用一治療有效量之具有式（I）的化合物： 。
若式（I）化合物以20 mg/kg體重的總劑量施用於該群患者（39歲或以下的男性或女性患者），則式（I）化合物可透過輸注超過48小時的方式施用，因此日劑量為10.0 mg/kg體重。或者，若式（I）化合物以30 mg/kg體重的總劑量施用於該群患者，則式（I）化合物可透過輸注超過72小時的方式施用，因此日劑量亦為10.0 mg/kg體重。
任何類型的腦損傷都可透過施用本文所述之式（I）化合物來治療。腦損傷可為例如創傷性腦損傷、非創傷性腦損傷、顱內壓升高，或繼發性腦損傷。
當外力對大腦造成創傷性損傷時，就會出現「創傷性腦損傷」或「腦創傷」一詞。TBI可根據嚴重程度、機制（閉鎖性或穿透性頭部損傷）或其他特徵（例如，發生在特定位置或廣泛區域）進行分類。由於頭部受到局部撞擊，可能會發生創傷性腦損傷，該局部撞擊可能是因為顱骨內的突然加速/減速或運動與突然衝擊的複雜組合，以及衝擊波，或被射彈或尖銳或鈍的物體穿透所造成。格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）是最常用的TBI嚴重程度分類系統，它根據語言、運動以及對刺激的睜眼反應將一個人的意識程度分級為3-15。一般而言，GCS為13或以上的TBI為輕度，9-12為中度，8或以下為重度。類似的系統也適用於幼兒。從診斷的角度來看，它進一步區分了開放性和閉鎖性TBI。開放性TBI被認為是一種損傷，其中骨骼（腦膜、硬腦膜）下的保護屏障被機械破壞，大腦透過該開口與外部環境接觸。通常，開放性TBI與液體以及腦組織碎片的排出有關。在閉鎖性TBI中，頭骨或顱骨保持完整，大腦的主要損傷（外傷）的特點為局部損傷，例如挫傷或血腫及/或瀰漫性腦組織損傷。本文提及之「顱骨」乙詞為脊椎動物的腦顱（腦殼）以及臟顱（顱骨面）中存在的骨性及軟骨性頭部骨骼的集合。「顱內」係指在顱骨內。
根據上文，任何嚴重程度的創傷性腦損傷都可透過施用本文所述之式（I）化合物來治療。因此，待治療的患者可能例如已被診斷患有複雜的輕度、中度或重度創傷性腦損傷。於另一說明性實施例中，待治療的患者可能已被診斷為格拉斯哥昏迷評分（GCS）≥ 3的創傷性腦損傷。被評估為格拉斯哥昏迷評分（GCS）≥ 3的患者可能需要顱內壓（intracranial pressure，ICP）監測，因此可能需要在重症加護病房（intensive care unit，ICU）接受治療。然而，患者也可能不需要ICP監測，因此可在醫院普通病房接受治療。這特別是在如果患者表現出GCS為9或更高的TBI，例如輕度TBI（GCS高於13，見上文）或GCS為9-12的中度TBI的情況。
反之，「非創傷性腦損傷」不涉及外部機械力所造成的腦損傷。非創傷性腦損傷的原因可能包括缺氧、缺葡萄糖，或缺血。感染可引起腦炎（腦腫脹）、腦膜炎（腦膜腫脹）或細胞毒性，例如，由猛暴性肝功能衰竭、腫瘤或毒物所引起。這些傷害可能是由於中風、心臟病發作、險些溺斃、絞勒或糖尿病昏迷、中毒或其他化學原因（如，酗酒或藥物過量）、感染或腫瘤以及退化性疾病（如阿茲海默症以及帕金森氏症）所引起的。以「中風」為代表的一種急性神經退化性疾病，係指因大腦供血障礙而導致的腦功能喪失，尤其是發生得很快，常與腦血管疾病相關。這可能發生在由阻塞（血栓形成、動脈栓塞）或中樞神經系統（central nervous system，CNS）或顱內血管出血引起的局部缺血（血流不足）之後。結果，受影響的大腦區域無法正常工作。根據上文，可以本文所述之發明來治療的非創傷性腦損傷可為缺血性/缺氧/出血性腦損傷（例如，中風）、復甦後（例如，心臟驟停後）、蛛膜下出血、抗凝血引起的出血，或其中該非創傷性腦損傷是由發炎及感染引起的。
作為可治療的這種感染（疾病）的說明性實例為「腦膜炎」，其為覆蓋大腦與脊髓的膜（統稱為腦膜）的急性發炎。發炎可能由病毒、細菌或其他微生物感染引起，少數情況下由某些藥物引起。腦炎為可以本文所述之式（I）化合物治療的感染的另一實例。於另一實例中，發炎可為全身性發炎反應症候群（Systemic Inflammatory Response Syndrome，SIRS）。
除了受傷瞬間造成的傷害外，腦創傷（非創傷性或創傷性腦損傷）會造成「繼發性損傷」或「繼發性腦損傷」，其係指在損傷後的幾分鐘以及幾天內發生的各種事件。這些過程，包括腦血流以及顱骨內壓力的改變，對初始損傷所造成的損傷有很大貢獻。繼發性損傷事件可能包括局部變化，例如血腦屏障受損、引起發炎因子的釋放、自由基過載、神經傳遞質麩胺酸的過度釋放（興奮性毒性）、鈣離子與鈉離子流入神經元，以及粒線體功能障礙。由於繼發性損傷，大腦白質中受傷的軸突可能會與其細胞體分離，進而可能殺死這些神經元。繼發性損傷的其他因素為流向大腦的血流發生變化；血腦屏障的反覆短暫崩解；缺血（血流不足）；腦缺氧（大腦中氧氣不足）；腦水腫（大腦腫脹）；以及顱內壓（顱骨內的壓力）升高。除了局部改變，來自SIRS、感染、低或高血糖程度、低或極高血壓、低氧，或低或高二氧化碳程度的全身影響也可能導致繼發性及額外的腦損傷。因此，可以本文所述治療的繼發性腦損傷可包括一選自由以下所組成之群組的病症：局部或全身缺氧引起的水腫形成、缺血、伴有及不伴有感染的發炎、創傷性腦損傷後急性與慢性神經發炎，以及良性贅生物與可治療的惡性贅生物等的贅生物。
也可能是由於腫脹或病變（如出血）引起的佔位效應導致顱內壓升高。結果造成腦灌注壓（大腦中的血流壓力）降低；缺血結果。當顱骨內的壓力升得太高時，會導致腦死亡或腦疝，其中大腦的某些部分被顱骨中的結構擠壓。「顱內壓」（intracranial pressure，ICP）乙詞係指顱骨內部的壓力，因此係指腦組織與腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中的壓力。身體有多種機制來保持ICP穩定，透過腦脊液產生與吸收的變化，正常成人的腦脊液壓力變化約1毫米汞柱（mmHg）。ICP以毫米汞柱（mmHg）為測量單位，針對仰臥的成人，在靜止狀態下，ICP通常為7–15 mmHg。ICP的變化歸因於顱骨中一個或多個隔室的體積變化。「顱骨壓力升高」或「顱內壓升高」係指相較於一正常健康的受試者，該受試者的顱骨壓力增加。由於ICP通常在7–15 mmHg之間；因此，正常值的上限20-25 mmHg已被視為ICP升高，可能需要降低該壓力的治療。因此，由於升高的ICP可被認為是仰臥受試者顱骨中高於20 mmHg的任何壓力，較佳壓力高於25 mmHg、高於26 mmHg、高於27 mmHg、高於28 mmHg，高於29 mmHg，高於30 mmHg，高於31 mmHg，高於32 mmHg，高於33 mmHg，高於34 mmHg，或高於35 mmHg。
如上所述，在本發明中已經發現，治療必須考慮患者的年齡及性別。首先解決患者的年齡問題，患者可能達39歲。或者，該患者可能為40歲或更年長。若患者為39歲或以下，則患者可為1歲至10歲的兒童，或11至17歲的青少年，或18至39歲的成年人。若患者年齡在40歲或以上，則患者可為40歲以上的任何年齡。這樣的患者可為在40至90歲、40至80歲、40至70歲，或40至65歲，或40至60歲範圍內的年齡。因此，患者的年齡可能為40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89，或90歲。
本文所述之式（I）化合物的治療方法及用途包括改善患有腦損傷（例如，創傷性或非創傷性腦損傷）的患者的生理狀況。該患者的狀況（作為治療效果的結果及衡量標準，即通常減少腦損傷的嚴重程度）可透過擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS）來表示。此處需要注意的是，原始GOS以及隨後開發的擴展版GOS（eGOS或GOSE）為腦損傷研究中使用最廣泛的結局指標，例如，總結如下：在McMillan等人的評論文章中，格拉斯哥結局量表 - 40年的應用與改進（The Glasgow Outcome Scale - 40 years of application and refinement），Nature Reviews Neurology，第12卷，第477 - 485頁（2016年）。正如McMillan等人在2016年所解釋的，見上文，原始GOS以及隨後開發的擴展版eGOS被包括美國國家衛生研究院（National Institute of Health，NIH）在內的多個國家公共衛生機構推薦為主要創傷及頭部損害的各別結局測量。正如McMillan等人所解釋的，參見上文，GOS及eGOS的適用性特別是因為其簡單性、管理時間短、可靠性與有效性、穩定性、管理的靈活性（面對面、透過電話以及透過郵寄），免費提供且易於訪問。雖然最初的格拉斯哥結局量表（GOS）將患者狀態分為五類之一：死亡、植物人狀態、重度殘疾、中度殘疾或恢復良好，此處使用之擴展版GOS（eGOS）透過將嚴重殘疾、中度殘疾以及恢復良好的類別細分為較低及較高類別，將更詳細的分類為以下八個類別：
表1：擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS）
等級 / 值 類別 / 患者的狀況 縮寫
1 死亡 D
2 植物人狀態， 無意識狀態，僅有反射反應，自發睜眼 VS
3 較低重度殘疾， 精神及/或身體殘疾的情況，患者每天可獨處少於8小時 SD-
4 較高重度殘疾， 患者每天可獨處超過8小時 SD+
5 較低中度殘疾， 有些殘疾，在家獨立，在外依賴，無法重返職場 MD-
6 較高中度殘疾， 部分殘疾，在家獨立，在外依賴，能夠重返職場 MD+
7 較低恢復良好， 恢復正常生活，但由於神經及/或心理缺陷導致某些殘疾 GR-
8 較高恢復良好， 完全恢復正常生活 GR+
為了清楚起見，請注意，本文使用之eGOS級別/值指的是表中提供的級別以及 圖 1中提供的級別。因此，eGOS級別為7表示患者恢復良好，其中患者能夠恢復正常生活，但由於神經及/或心理缺陷導致一些殘疾，而eGOS級別為8表示恢復良好，其中患者完全恢復正常生活。患者的eGOS級別/值可透過 圖 2所示之相應標準問卷來確定，該問卷例如可在以下網址取得：https://www.sralab.org/rehabilitation-measures/glasgow-outcome-scale-extended。 圖 2的問卷還說明了可透過面對面會議、電話訪問或郵寄等方式來確定eGOS的值，顯現其簡單性及靈活性。此處還需注意的是，作為「結局評分」的eGOS的值並非在腦損傷發生後立即評估，而是在「損傷後」一段時間後才進行評估，例如腦損傷發生後3個月、6個月或12個月。事實上，在受傷後3個月、6個月以及12個月評估eGOS是評估腦損傷（如創傷性腦損傷）的標準方法。根據此一標準做法，本文使用了「3個月的eGOS值」以及「6個月的eGOS值」。當然也可以使用在不同時間點確定的eGOS值。在這種情況下，我們注意到對eGOS值的評估可能不會正好在腦損傷後3或6個月的那一天進行，但評估的那一天可能會有幾天的偏差。例如，若創傷性腦損傷發生在2月1日，則3個月的eGOS值不一定要在5月1日確定，也可在4月下旬或5月初確定，例如4月29日或5月5日。
在進一步討論在施用式（I）化合物後於本文觀察到的eGOS級別之前，應注意亦可透過其他常用的結局評分來評估/評價患有腦損傷（如創傷性腦損傷）的患者的神經學狀況，例如殘疾評定量表（Disability Rating Scale，DRS）或功能獨立性測量（Functional Independence Measure，FIM）。參見，例如，Salter等人，第17單元「後天性腦損傷後的結局評估」（Module 17「Assessment of Outcomes Following Acquired Brain Injury」），可在以下網址https://erabi.ca/module-list/ 取得，其中描述了殘疾評定量表（第14頁）、功能獨立性測量（第19頁）以及eGOS（第30頁），或Salter等人的相應書籍的章節「獲得性腦損傷後的結果評估」（「Assessment of Outcomes Following Acquired Brain Injury」）在Teasell R、Cullen N、Marshall S、Janzen S、Bayley M編輯的中度至重度後天性腦損傷的循證回顧（Evidence-Based Review of Moderate to Severe Acquired Brain Injury）11.0版：第1-75頁。另見Marquez de la Plata等人，Arch Phys Med Rehabil. 2008年5月；89(5):896-903比較了臨床試驗條件下的殘疾評定量表、功能獨立性測量，以及eGOS。
現在轉向觀察到的eGOS值的變化，在本發明中將3個月的eGOS值作為參考，隨後的eGOS值（例如，6個月的eGOS值）將與之進行比較。因此，+1的eGOS值差異在此代表6個月時的eGOS值比3個月時的eGOS值高1個級別，例如，因為患者在相應的3個月內從eGOS 4級改善至eGOS 5級。
考慮到這一點，本文已經發現，相較於創傷發生後3個月患者的eGOS級別，在腦損傷（例如，創傷性腦損傷）發生後六個月進行評估，施用式（I）化合物使患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGos）的值增加至少1個或至少2個eGOS級別。值得注意的是，無論治療哪個患者群體以及無論何時開始給藥（亦即，在損傷發生後 ≤ 12小時或 ＞ 12小時開始給藥），已於本文中發現，相較於該患者在損傷發生後3個月的eGOS級別，施用式（I）化合物在腦損傷發生後6個月使該患者的eGOS級別增加了2、3、4、5，甚至6個級別（參見實驗部分）。因此，患者的eGOS級別可增加，例如，從腦損傷後三個月的eGOS 2級增加至腦損傷後六個月的eGOS 4、5、6、7，甚至8級。於另一實施例中，患者的eGOS級別可增加，例如，從腦損傷後三個月的eGOS 3級增加至腦損傷後六個月的eGOS 5、6、7，甚至8級。
於本文中還注意到，無論治療哪個患者群體以及無論何時開始給藥（亦即，在損傷發生後 ≤ 12小時或 ＞ 12小時開始給藥），藉由施用式（I）的化合物，患者在創傷性腦損傷發生後三個月或至少六個月達到eGOS 7級或eGOS 8級。
於本發明之一具體實施例中，在創傷性腦損傷發生後 ≤ 12小時的時間內對39歲或以下的男性患者施用式（I）的化合物。這樣的男性患者可能在創傷性腦損傷發生後六個月達到eGOS 7級或eGOS 8級。據此，在這樣的男性患者（族群）中，相較於創傷性腦損傷發生後三個月所確定的患者的eGOS的值，在創傷性腦損傷發生後六個月評估時，該患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGos）的值至少增加1級，或至少2級，包括3級、4級，或5級。
於本發明之另一具體實施例中，在創傷性腦損傷發生後 ≤ 12小時的時間內對40歲或以上的男性患者施用式（I）的化合物。這樣的男性患者可能在創傷性腦損傷發生後六個月達到eGOS 7級或eGOS 8級。據此，在這樣的男性患者（族群）中，相較於創傷性腦損傷發生後三個月所確定的患者的eGOS的值，在創傷性腦損傷發生後六個月評估時，該患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGos）的值至少增加1級，或至少2級，包括3級、4級，或5級。
於本發明之又一具體實施例中，在創傷性腦損傷發生後 ≤ 12小時的時間內對39歲或以下的女性患者施用式（I）的化合物。這樣的女性患者可能在創傷性腦損傷發生後三個月（或至少在創傷性腦損傷發生後六個月）就達到eGOS 7級或eGOS 8級。在這樣的女性患者（族群）中，相較於創傷性腦損傷發生後三個月所確定的患者的eGOS的值，在創傷性腦損傷發生後六個月評估時，該患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGos）的值至少增加1級，或至少2級，包括3級、4級，或5級。
現在轉向本發明之一具體實施例，其中在創傷性腦損傷發生後 ＞ 12小時的時間內（例如，12、13、14、15、16、17、18、19或20小時，見上文）對40歲或以上的女性患者施用式（I）的化合物，該女性患者的年齡例如介於40-60歲，或40-70歲，或40至80歲，或40至90歲的範圍。針對這樣的女性患者（族群），本發明驚訝地發現，對這群女性患者施用式（I）的化合物，使該女性患者在創傷性腦損傷發生後三個月或至少六個月達到eGOS 7級或eGOS 8級。在這樣的女性患者（族群）中，相較於創傷性腦損傷發生後三個月所確定的患者的eGOS的值，在創傷性腦損傷發生後六個月評估時，該患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS）的值至少增加1級，或至少2級，包括3級、4級，或5級。
現在轉向如本文所述之式（I）化合物的治療用途的進一步優點，該治療包括在創傷性腦損傷發生後14天內為患者提供（僅）低治療強度級別（TIL）治療。低治療強度級別（TIL）治療的治療指數級別可能僅在3至10之間。「治療強度級別（TIL）治療」乙詞於本文中以其常規含義使用（在這方面，例如，參見Huijben等人，Crit Care（2021，見上文）），如 圖 3A所示，其所示為治療強度級別（TIL）治療概述，包括用於治療腦損傷患者的典型干預類型，以及干預強度與各自的級別。 圖 3B所示為可於本文中使用的示例性低TIL治療的選項，其產生的指數介於3及10之間。根據 圖 3B，本文使用之低TIL治療可能僅包括干預措施「頭部抬高」、「鎮定劑」以及「提高氧合作用」，其加總起來的TIL分數很低，僅為3。在這樣低TIL級別治療的另一說明性實施例中，該治療可包括作為干預措施的「頭部抬高」、「鎮靜」以及「提高氧合作用」、「降溫」以及「滲透療法」，其加總起來僅為6的低TIL評分。本領域技術人員能夠為每個患者確定合適的低TIL治療。在這種情況下，再次指出，本發明的一個優點是，接受式（I）化合物（如本文所述之羅諾蝶呤）的患者在住院期間僅需要這樣的（支持/伴隨）低強度級別（TIL）治療。顯而易見的是，這顯著減少了在醫院照顧患者的臨床工作人員的工作量及負擔，尤其是當患者在ICU中接受治療時。
現在轉向式（I）化合物，該化合物通常為具有式（Ia）的4-胺基-(6R,S)-5,6,7,8-四氫-L-生物蝶呤： （Ia）。
根據例如歐洲專利第2 926 805號、其相應的美國專利第10,016,431號或相應的國際專利申請公開第WO 2015/150294號，化合物（Ia）可為非鏡像異構物混合物，該混合物包含的(6R)-4-胺基-5,6,7,8-四氫-L-生物蝶呤多於(6S)-4-胺基-5,6,7,8-四氫-L-生物蝶呤。
針對4-胺基-5,6,7,8-四氫-L-生物蝶呤（羅諾蝶呤）的給藥，可使用包含4-胺基-5,6,7,8-四氫-L-生物蝶呤的任何合適的醫藥組合物。國際專利申請公開第WO 2004/084906號或其相應的美國專利第8,222,828號以及歐洲專利第2 926 805號、美國專利第10,016,431號，或國際專利申請公開第WO 2015/150294號中描述了合適的製劑。美國專利第10,016,431號或國際專利申請公開第WO 2015/150294號中描述的固體製劑特別適合用於此，因為這些固體製劑的穩定性達36個月，且在以50 mL的水重新配製單位劑量後，提供生理pH值（6.5至7.6之間）的即用型等滲輸液。這種即用型輸注溶液中的羅諾蝶呤終濃度為20 mg/mL。
據此，可使用式（I）的化合物的重構固體組合物進行式（I）化合物（例如羅諾蝶呤）的輸注，其中固體組合物的單位劑量含有，如美國專利第10,016,431號或國際專利申請公開第WO 2015/150294號中所述，650 ± 60 mg的4-胺基-(6R,S)-5,6,7,8-四氫-L-生物蝶呤的游離鹼基、140 ± 30 mg的結晶水、70 ± 7 mg的Na 2HPO 4∙ 2 H 2O、16.5 ± 2 mg的NaH 2PO 4∙ 2 H 2O，以及350 ± 30 mg的NaCl。或者，亦如美國專利第10,016,431號或國際專利申請公開第WO 2015/150294號中所述，該固體組合物的一單位劑量可含有650 ± 60 mg的4-胺基-(6R,S)-5,6,7,8-四氫-L-生物蝶呤的游離鹼基、60 ± 50 mg的結晶水、70 ± 7 mg的Na 2HPO 4∙ 2 H 2O、12 ± 2.5 mg的NaH 2PO 4∙ 2 H 2O，以及350 ± 30 mg的NaCl。根據上文，該重構包括提供含有1 g的單位劑量的小瓶並將50 ml的水加入至1 g的該單位劑量中以產生具有20 mg/mL濃度的羅諾蝶呤的即用型輸注溶液。然後可如本文所述將這種輸注溶液施用（輸注）於患者（人群）一段合適的時間（例如，12至96小時），於腦損傷發生後 ≤ 12小時或 ＞ 12小時的時間內開始給藥。
根據以上公開內容，本發明之另一方面涉及一種治療患有腦損傷的人類患者的方法，其中該患者為40歲或以上的女性，且其中該方法包括在該腦損傷發生後＞12小時的時間內向該患者（開始）施用治療有效量之具有式（I）的化合物： （I）。
如在本發明之第一方面中公開的用於式（I）化合物的用途的患者群體、劑量、給藥時間以及製劑同樣適用於該第二方面。
本發明之第三個方面涉及一種增加患有腦損傷的人類患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS）的值的方法，進而改善該患者的狀況，其中該患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS）的值在該腦損傷發生後六個月達到eGOS 7級或eGOS 8級，其中該方法包括在該腦損傷發生後 ≤ 12小時的時間內（開始）向該患者施用治療有效量之具有式（I）的化合物： （I）。
於此方面，相較於該創傷性腦損傷發生後三個月所確定的該患者的eGOS值，該患者的eGOS的值在該創傷性腦損傷發生後六個月評估時增加1、2、3、4、5或6個級別。
如在本發明之第一方面中公開的式（I）化合物的用途的患者群體、劑量、給藥時間以及製劑同樣適用於該第三方面。
本發明之第四方面涉及一種增加患有腦損傷的人類患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS）的值的方法，進而改善該患者的狀況，其中相較於在該腦損傷發生後三個月所確定之該患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS）的值，在該腦損傷發生後六個月該患者的eGOS的值增加了2或更多個級別，其中該方法包括在該腦損傷發生後 ≤ 12小時的時間內（開始）向該患者施用一治療有效量之具有式（I）的化合物： （I）。
透過這種方法，相較於在該腦損傷發生後三個月所確定之該患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS）的值，在該腦損傷發生後六個月評估時，該患者的eGOS的值增加1、2、3、4、5或6個級別。同樣在該方法中，施用式（I）的化合物導致患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS）的值在腦損傷發生後六個月達到eGOS 7級或eGOS 8級。
本發明第一方面所公開的式（I）化合物的使用劑量、給藥時間以及製劑同樣適用於該第四方面。
本發明將透過以下非限制性實驗實施例進一步說明。 實施例
以下實施例進一步說明本發明。然而，這些實施例不應被解釋為限制本發明之範圍。這些實施例是為了說明之目的而含括的，且本發明僅受申請專利範圍的限制。
實施例 1 ：羅諾蝶呤之製造
如例如美國專利第10,016,431號或國際專利申請公開第WO 2015/150294號的實施例1中所述，從市售的L-生物蝶呤開始，在多步合成中製備羅諾蝶呤（VAS203）。
實施例 2 ：含有固體羅諾蝶呤的組合物（藥物產品）之製造
羅諾蝶呤（VAS203）以無菌、白色至淡紅色或棕色凍乾粉末形式提供，裝在50 mL玻璃瓶中，以氮氣作為保護氣氛。每瓶含有650 ± 60 mg的4-胺基-(6R,S)-5,6,7,8-四氫-L-生物蝶呤游離鹼基以及140 ± 30 mg的結晶水。此外，小瓶中含有350 ± 30 mg的氯化鈉（NaCl）、70 ± 7 mg的磷酸氫二鈉二水合物（Na 2HPO 4· 2 H 2O）以及16.5 ± 2 mg的磷酸二氫鈉二水合物（NaH 2PO 4· 2 H 2O）。藥品成分的耐受限度相對較高（± 10 %）。其原因是羅諾蝶呤鹽酸鹽含量的變化。羅諾蝶呤的鹽酸鹽含量因批次而異，最高可達10%（從2.03 HCl至2.24 HCl）。在藥物產品的製備過程中，本發明透過加入氫氧化鈉以及磷酸鈉緩衝液來中和鹽酸鹽以獲得具有生理pH值的等滲溶液。因此，中和過程中產生的分子（氯化鈉、磷酸氫二鈉以及磷酸二氫鈉）的含量也根據相應的羅諾蝶呤批次的鹽酸鹽含量而變化。給定的耐受限制需符合品質相關參數pH及滲透壓的規範。表2中列出了1 g羅諾蝶呤小瓶的定性成分。
表 2
成分 參考標準 功能
4- 胺基 -(6R,S)-5,6,7,8- 四氫 -L- 生物蝶呤 內部標準 活性成分
氯化鈉 * 歐洲藥典 滲透壓
磷酸氫二鈉二水合物 歐洲藥典 緩衝液
磷酸二氫鈉二水合物 歐洲藥典 緩衝液
注射水 歐洲藥典 用於重構的溶劑
氮氣 歐洲藥典 保護氣體
* 氯化鈉是在製劑製備過程中，當原料藥的鹽酸鹽與氫氧化鈉溶液反應時產生的。該兩種成分皆符合歐洲藥典規範。
醫藥組合物
如美國專利第10,016,431號或國際專利申請公開第WO 2015/150294號中所述，在此使用一種固體凍乾劑型的羅諾蝶呤來製備臨床研究中使用的輸注溶液。
選擇美國專利第10,016,431號或國際專利申請公開第WO 2015/150294號中描述的最終pH為7.4的1 g羅諾蝶呤以及10 g氫氧化鈉/磷酸氫鈉溶液緩衝液進行無菌處理，透過膜過濾滅菌並裝入50 mL玻璃瓶中。隨後，根據選定的凍乾程序將該溶液冷凍乾燥，產生具有優異穩定性的凍乾產品。於這種固體組合物中，羅諾蝶呤以4-胺基-5,6,7,8-四氫-L-生物蝶呤的游離鹼基的形式存在。小瓶在氮氣下封閉，以冷凍乾燥塞密封，並以白色真空蓋封閉。添加賦形劑是為了在以50 mL水重新配製後提供具有生理pH值的等滲溶液並注射。最終等滲溶液的pH值為6.5至7.6。藥物物質VAS203（羅諾蝶呤）的最終濃度為20 mg/mL。
實施例 3 ：第 III 期臨床試驗
對患有急性中度及重度TBI的成年TBI4患者（18-60歲）進行羅諾蝶呤輸注的第III期臨床試驗。根據早期第II期臨床試驗的結果，NOSTRA（創傷性腦損傷中的一氧化氮合成酶）第III期臨床試驗的目的在於檢測臨床結果（受傷後6個月的擴展版格拉斯哥結局量表）的臨床相關差異作為主要終點。
方法 / 設計
試驗設計與參與者
NOSTRA第III期臨床試驗為一項在患有急性中度及重度TBI的成人重症加護患者中進行48小時的羅諾蝶呤輸注的多中心、前瞻性、雙平行組、盲法、安慰劑對照、隨機的第III期臨床試驗。主要目的是證明，相較於安慰劑，在給予羅諾蝶呤後，在受傷後6個月患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS）有所改善。Tegtmeier等人描述了詳細的研究方案。羅諾蝶呤（VAS203）在中度及重度創傷性腦損傷患者中的療效（NOSTRA第III期臨床試驗）：一項驗證性、安慰劑對照、隨機、雙盲、多中心研究的研究方案。Trials. 2020年。在奧地利、法國、德國、西班牙以及英國的32個中心共招募了224名可評估的中度及重度TBI患者。該試驗於2016年8月24日開始，最後一位患者最後一次就診時間為2020年6月17日。
資格
納入18至60歲之間且格拉斯哥昏迷評分 ≥ 3且需要顱內壓（ICP）監測的患者。其他納入標準為最近18小時內但至少在受傷後6小時內發生TBI，預計在入院後存活超過24小時的患者。出於安全原因，年齡上限設為60歲，因為在NOSTRA-II臨床試驗中，特別是老年患者表現出腎功能障礙。
關鍵排除標準為穿透性頭部損傷、併發脊髓損傷、雙側固定及散大瞳孔（＞ 4 mm）、腎功能障礙（血清肌酐值 ＞ 1.2 mg/dL）、橫紋肌溶解，以及隨機化前計劃進行去骨瓣減壓術。
納入及排除標準被設計為排除具有無法存活的損傷的患者以及處於腎衰竭風險的患者。有關完整的納入及排除標準，請參見Tegtmeier等人，2020年試驗，見上文。
中心根據他們既定的護理標準治療患者；根據現行指引[Carney]，所有中心都被要求遵循標準化的TBI臨床實務。
隨機化與盲化
患者被分配到透過基於網際網路的保密系統以1:1的比例接受羅諾蝶呤與安慰劑，並進行塊狀隨機分派。透過每個登記地點納入患者的年齡（兩個年齡組18-39歲以及40-60歲）進行分層，使研究參與者之間的治療分配平衡得以加強。
該試驗作為雙盲試驗進行。患者、現場調查員、現場研究協調員、贊助商、中央CT掃描評估員以及負責治療患者與評估結果的工作人員均被設盲。
由於羅諾蝶呤的輸注液略帶黃色，因此由未參與照護臨床試驗患者的未設盲工作人員在不透明注射器中製備羅諾蝶呤以及安慰劑（生理鹽水）的即用型輸注液。根據當地組織的不同，這是來自另一個病房或中央藥局的醫務人員。
試驗干預
透過中央靜脈導管以恆定速率連續輸注羅諾蝶呤與安慰劑（0.9%鹽水）。總劑量為17 mg/kg體重的羅諾蝶呤共輸注48小時（日劑量為8.5 mg/kg體重）。
基於個體體重自動計算每個患者的劑量，得到每個患者的個體輸注速率。
樣本量估計
主要及次要分析遵循改良的意向性治療方法來定義完整的分析患者集，基於所有隨機分配的患者，除了那些撤回使用所有試驗數據的同意書以及那些不符合納入標準且從未接受過干預的患者。
研究目標及終點
主要結果為在創傷發生後6個月，在以羅諾蝶呤及以安慰劑治療的患者中呈現的eGOS之間的差異。eGOS由訓練有素的評估員透過面對面的會議確定。
根據Steyerberg等人的預後因素。（Steyerberg等人，預測創傷性腦損傷後的結果（Predicting outcome after traumatic brain injury.）PLoS Med 2008年5(8)）預測6個月死亡率的概率或6個月不利結果的概率。透過對0.05的雙側alpha級別的t檢驗分析預後因素。針對基線的可比性，總結在羅諾蝶呤組與安慰劑組下的得分平均差異及其95%信賴區間。
統計分析
基於NOSTRA第II期臨床試驗的結果，現階段的NOSTRA第III期臨床試驗的樣本量是基於假設的2.3勝算比所預估的。
NOSTRA第III期臨床試驗的目的在於檢測治療效果在0.05的alpha級別上具有統計學意義，統計功效為92%，完整分析集需要220名可評估患者。考慮到因失訪以及退出而丟失的患者，招募的患者數量增加了5%，達到232名患者。然而，由於退出及失訪的人數非常少，該研究在招募224名可評估的患者後成功完成。
六個月後，根據依照年齡（18-39歲和40-60歲）分層的比例優勢模型，對兩個治療組的eGOS的8個有序類別之間沒有變化的零假設進行了測試。使用序數Logistic回歸模型評估治療效果，作為羅諾蝶呤與安慰劑的（比例）勝算比。該模型包括治療與年齡（18-39歲以及40-60歲）。使用卡方檢定測試比例優勢假設。
作為次要功效終點，使用相同的統計分析了3個月時的eGOS。
數據監測與中期分析
獨立的數據暨安全監測委員會（Data and Safety Monitoring Committee，DMC）持續審查安全數據。在分別納入40、80及110名患者後，安排了三項安全性中期分析。在納入110名FAS可評估患者後，進行了一項非盲態中期分析。該中期分析的結果是建議繼續按計劃完成研究。
安全性與不良事件分析
使用標準描述方法進行安全性分析。
治療中出現的不良事件（treatment-emergent adverse events，TEAE）總數與TEAEs患者總數、與研究藥物相關的TEAEs總數（確定、很有可能、可能）、與研究藥物相關的TEAEs患者總數、TEAE總數與嚴重TEAEs患者總數、導致研究治療中止的TEAEs患者總數以及導致死亡的TEAEs患者總數依照治療組進行總結。
倫理核准
該試驗是在無法同意患者法定代表根據當地法規為患者提供同意的情況下進行的。所有康復的患者都被要求重新同意。根據當地法規，該協議已獲得主管監管機構與倫理委員會的核准。
事後分析的描述
事後分析的主要目的為評估VAS203與安慰劑相比在開始輸注時間為損傷發生後 ≤ 12小時內以及 ＞ 12小時的亞組中對主要終點eGOS-I的影響程度。支持性分析按年齡組別（＜40歲，≥40歲）進行，因為以年齡組別作為研究中的分層因素。使用與主要CSR中類似的方法研究治療組之間關於人口統計學以及疾病嚴重程度與位置的可比性。
計算3個月及6個月時每個eGOS-I級別的患者比例。針對eGOS-I隨時間的變化，根據eGOS-I級別計算3至6個月發生變化的患者比例，另外歸類為降低（即從3至6個月eGOS-I級別的任何降低）、不變（即從3至6個月eGOS-I級別沒有變化），以及增加（即從3至6個月eGOS-I級別有任何增加）。
序數邏輯回歸用於分析3個月與6個月時的eGOS-I，包括治療組與年齡組（＜40歲，≥40歲）作為模型中的因素。VAS203組與安慰劑組比較的估計勝算比 ＞ 1代表VAS203組中的eGOS-I在8個級別上高於安慰劑組，而勝算比＜1代表在VAS203組的eGOS-I低於安慰劑組。勝算比及其95%信賴區間用於估計與評估VAS203與安慰劑相比的治療效果程度。假設比例風險對所有這些分析都有效，因為已知順序邏輯回歸分析針對偏離該假設的情況是穩健的；此外，針對小的亞組，假設檢查的能力會很低。
如果從3至6個月有至少1個級別的增加，則二元變量eGOS-I增加被定義為「是」。如果從3至6個月沒有變化或至少降低1個級別，則變量定義為「否」。針對eGOS-I增加的分析，使用名義邏輯回歸，包括治療組與年齡組（＜40歲，≥40歲）作為因素，3個月時的eGOS-I作為協變量以調整3個月時的潛在差異。獲得的VAS203組與安慰劑組比較的勝算比 ＞1代表eGOS-I增加在VAS203組中發生的頻率高於安慰劑組，而勝算比 ＜1代表eGOS-I增加在VAS203組中發生的頻率低於安慰劑組。
對全分析集（full analysis set，FAS）中的所有患者以及按輸注時間（≤12小時，＞12小時）與年齡組（＜40歲，≥40歲）定義的亞組進行分析。
這些分析基於為2020年主要CSR生成的ADaM數據集。針對eGOS-I數據集，輸注時間的4個缺失值是與申辦者合作根據相關變量的計算估算的。3個月時有四個eGOS-I值缺失；各自的患者被排除在該變量的分析之外。
入院時間的校正值（針對1名患者，CRF中錯誤地記錄了入院日期）。在贊助商授權鎖定後數據庫更改後，透過硬編碼更改了該值。
與主要CSR的四捨五入一致，變量「從受傷到入院的時間 [小時]」以及「從受傷到輸注的時間 [小時]」四捨五入到小數點後一位（即6分鐘間隔）。基於兩個變量的準確時間的敏感性分析產生了一致的結果；具體而言，按輸注時間（≤12小時，＞12小時）定義的亞組患者分配不受影響。因此，四捨五入對eGOS-I的事後分析沒有影響。
已為該試驗計劃並進行了可能增加樣本量的中期分析；事後分析未考慮由此產生的2個研究階段。所有統計分析均使用SAS 9.4版（SAS Institute公司，卡瑞市，北卡羅來納州，美國）完成。
結果
人口統計
2017年8月至2020年12月期間，共有1940名患者接受了資格篩選。在這些患者中，有228名患者被隨機分組並分配接受羅諾蝶呤（115位）或安慰劑（113位）。排除的主要原因為患者的年齡、沒有知情同意，以及早期分配給去骨瓣手術。4名隨機分組的患者因撤回知情同意以及無法及時準備IMP而未接受治療。共有224名（98.2%）患者接受了治療，並被視為安全性分析集的一部分。一名患者失訪。因此，223名（97.8%）患者為完整分析集的一部分，208名（91.2%）患者被認為是符合方案集的一部分。
大多數患者為男性（180 [80.4%] 位患者）以及白種人（211 [94.2%] 位患者）。平均年齡為39.3歲（SD+/-13.2），平均體重指數為25.5 kg/m 2（SD +/-3.9）。
人口統計學參數（年齡、體重）以及基線特徵（受傷嚴重程度、預後因素、從受傷到隨機化的時間）在兩個治療組之間得到很好的平衡，表示族群在基線時具有可比性。
功效結果：
在6個月時（使用序數邏輯回歸逆正態法），在羅諾蝶呤組與安慰劑組之間沒有觀察到整體eGOS-I評級的差異，因此，未達到主要療效終點。
在獨立於治療（年齡 ≥40組與年齡 ＜40組）比較整個患者人群中的年齡組時發現差異，勝算比為0.270（95%信賴區間：0.134，0.547；p＜0.001），表示年齡 ＜ 40歲的患者在康復方面存在差異。
患者在6個月時的總體eGOS-I評級針對國家和中心、國家、年齡以及其他協變量進行了控制。在一些中心觀察到羅諾蝶呤組與安慰劑之間的差異，但是由於每個中心的患者人數較少，因此在解釋結果時必須謹慎。按國家/地區控制時沒有發現差異，但是在法國觀察到有利於羅諾蝶呤的邊際效應（勝算比：3.640 [95%信賴區間：0.979，13.535]；p=0.054）。當以年齡作為連續變量進行控制時，未發現差異。
基於TBI後早期階段病理級聯反應的時間依賴性活化以及在第IIa期臨床試驗 [Stover] 後TBI後最初12小時內輸注VAS203觀察到的益處，進行了事後分析以確定在TBI後 ≤ 12小時內輸注VAS203的患者，與在TBI後 ＞ 12小時內開始輸注的患者相比，是否顯示出更好的臨床改善。
在輸注時間點點 ≤ 12小時的患者中，相較於安慰劑治療的患者，羅諾蝶呤的eGOS級別高出1個eGOS（中位數6比5；無顯著差異）；在輸注時間點 ＞ 12小時的患者中，兩個治療組在6個月時的eGOS相似（中位數5比5）。
在輸注時間點點 ≤ 12小時的患者中，相較於安慰劑治療的患者，羅諾蝶呤組中恢復良好（eGOS 7級與8級）的患者比例更高（37比23%；無顯著差異；NNT=8）。在羅諾蝶呤治療組中，相較於安慰劑組，6個月時恢復良好的患者比例增加了61%。在輸注時間點 ＞ 12小時的患者中，兩個治療組在6個月時恢復良好的患者比例相似（25%比28%）。
更詳細而言，參考 圖 4A-D至 圖 18A-D，本研究的結果如下：
圖 4A-D所示為以安慰劑治療以及以羅諾蝶呤（VAS203）治療的患者之間的患者比例分佈，其反映所有患者及所有輸注時間的eGOS從3個月至6個月的變化。 圖 4A為依照eGOS級別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 4B為依照類別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 4C為依照患者數量顯示增加的eGOS級別， 圖 4D所示為eGOS增加的勝算比。從 圖 4A中可看出，以羅諾蝶呤治療的患者顯現出eGOS級別增加最高達4個級別，且在以羅諾蝶呤治療的患者中更常看到eGOS至少增加2個級別的總體增加（羅諾蝶呤組24比13， 圖 4C）。 圖 4A-D顯示，針對羅諾蝶呤治療組，隨著時間的推移，eGOS增加的患者較多，然而這種增加（在統計上）並不顯著（ 圖 4D）。此外， 圖 4A-D顯示，在羅諾蝶呤治療組中，隨著時間的推移，eGOS降低的患者較少，然而這種降低（在統計上）並不顯著。
圖 5A-H所示為在3至6個月期間以安慰劑或以羅諾蝶呤治療的患者中所有年齡區間的患者的比例分佈，根據創傷性腦損傷後12小時內以及12小時後的輸注時間。 圖 5A-H顯示，針對羅諾蝶呤治療組，患者的eGOS增加的比例顯著增多。
更詳細而言， 圖 5A至 圖 5D顯示早期輸注（≤ 12小時）的結果，其中 圖 5A為依照eGOS級別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 5B為依照類別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 5C為依照患者數量顯示增加的eGOS級別，而 圖 5D所示為eGOS增加的勝算比。 圖 5A至 圖 5D顯示，針對早期輸注（≤ 12小時），以羅諾蝶呤治療的患者顯現出eGOS級別增加最高達4個級別（ 圖 5A）。 圖 5C顯示，總體而言，相較於安慰劑組的患者，以羅諾蝶呤治療的患者中更常看到eGOS至少增加2個級別（9比3）。相較於以安慰劑治療的患者，增加至少1個級別的患者的增加比例是顯著的。 圖 5E至 圖 5H所示為延遲輸注（＞12小時）的結果，其中 圖 5E為依照eGOS級別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 5F為依照類別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 5G為依照患者數量顯示增加的eGOS級別， 圖 5H所示為eGOS增加的勝算比。以羅諾蝶呤治療的患者顯現出eGOS級別增加最高達4個級別（ 圖 5E）。總體而言，以羅諾蝶呤治療的患者中更常看到eGOS至少增加2個級別（15比10），參見 圖 5G。
圖 6A-D所示為針對18-39歲且持續輸注的患者在3至6個月期間eGOS級別的變化。 圖 6A為依照eGOS級別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 6B為依照類別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 6C為依照患者數量顯示增加的eGOS級別， 圖 6D所示為eGOS增加的勝算比。針對年齡介於18-39歲的患者，在3至6個月期間eGOS發生變化的以安慰劑治療以及以羅諾蝶呤治療的患者之間的比例分佈。以羅諾蝶呤治療的患者顯現出eGOS級別增加最高達3個級別（ 圖 6A）。總體而言，以羅諾蝶呤治療的患者中更常看到eGOS至少增加2個級別（14比9），參見 圖 6C。 圖 6A-D顯示，在羅諾蝶呤治療組中，隨著時間的推移，eGOS增加的患者較多，然而這種增加並不顯著（參見 圖 6D），而在羅諾蝶呤治療組中，隨著時間的推移，eGOS降低的患者較少，然而這種降低並不顯著。
圖 7A-H所示為根據創傷性腦損傷發生後在12小時內以及12小時後進行輸注的時間點，針對18-39歲患者，以安慰劑治療以及以羅諾蝶呤治療的患者在3至6個月期間eGOS級別變化的比例分佈。更詳細而言， 圖 7A至 圖 7D所示為早期輸注（≤ 12小時）的結果，其中 圖 7A為依照eGOS級別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 7B為依照類別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 7C為依照患者數量顯示增加的eGOS級別， 圖 7D所示為eGOS增加的勝算比。 圖 7A至 圖 7D顯示，針對早期輸注（≤ 12小時），以羅諾蝶呤治療的患者顯現出eGOS級別增加最高達3個級別（ 圖 7A）。 圖 7C顯示，總體而言，相較於安慰劑組的患者，以羅諾蝶呤治療的患者中更常看到eGOS至少增加2個級別（4比1）。相較於以安慰劑治療的患者，增加至少1個級別的患者的增加比例是顯著的，參見 圖 7B與 圖 7D。 圖 7E至 圖 7H所示為延遲輸注（＞12小時）的結果，其中 圖 7E為依照eGOS級別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 7F為依照類別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 7G為依照患者數量顯示增加的eGOS級別， 圖 7H所示為eGOS增加的勝算比。以羅諾蝶呤治療的患者顯現出eGOS級別增加最高達3個級別（ 圖 7E）。總體而言，以羅諾蝶呤治療的患者中更常看到eGOS至少增加2個級別（10比8），參見 圖 7G。
圖 8A-D所示為針對40-60歲的患者，以安慰劑治療以及以羅諾蝶呤治療的患者在3至6個月期間eGOS級別變化的比例分佈。 圖 8A為依照eGOS級別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 8B為依照類別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 8C為依照患者數量顯示增加的eGOS級別， 圖 8D所示為eGOS增加的勝算比。從 圖 8A中可看出，以羅諾蝶呤治療的患者顯現出eGOS級別增加最高達4個級別，且在以羅諾蝶呤治療的患者中更常看到eGOS至少增加2個級別的總體增加（10比4），參見 圖 8C。 圖 8A-D顯示，針對羅諾蝶呤治療組，隨著時間的推移，eGOS增加的患者較多，然而這種增加（在統計上）並不顯著（ 圖 8D）。此外， 圖 8A-D顯示，在羅諾蝶呤治療組中，隨著時間的推移，eGOS降低的患者較少，然而這種降低（在統計上）並不顯著。
圖 9A-H所示為根據創傷性腦損傷發生後在12小時內以及12小時後進行輸注的時間點，針對40-60歲患者，以安慰劑治療以及以羅諾蝶呤治療的患者在3至6個月期間eGOS級別變化的比例分佈。更詳細而言， 圖 9A至 圖 9D所示為早期輸注（≤ 12小時）的結果，其中 圖 9A為依照eGOS級別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 9B為依照類別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 9C為依照患者數量顯示增加的eGOS級別， 圖 9D所示為eGOS增加的勝算比。從 圖 9A中可看出，以羅諾蝶呤治療的患者顯現出eGOS級別增加最高達4個級別，且在以羅諾蝶呤治療的患者中更常看到eGOS至少增加2個級別的總體增加（5比2），參見 圖 9C。 圖 9A至 圖 9D顯示，針對年齡 ≥ 40歲且給予羅諾蝶呤 ≤ 12小時的患者，較多患者的eGOS級別（eGOS反應者）呈上升趨勢。 圖 9E至 圖 9H所示為延遲輸注（＞12小時）的結果，其中 圖 9E為依照eGOS級別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 9F為依照類別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 9G為依照患者數量顯示增加的eGOS級別， 圖 9H所示為eGOS增加的勝算比。以羅諾蝶呤治療的患者顯現出eGOS級別增加最高達4個級別（ 圖 9E）。總體而言，以羅諾蝶呤治療的患者中更常看到eGOS至少增加2個級別（5比2），參見 圖 9G。
圖 10所示為早期及延遲輸注以及18-39歲與40-60歲年齡組（＜ 40與≥ 40歲）的eGOS級別從3至6個月增加的勝算比（Odds Ratios，OR）的摘要。於此情況下，發現勝算比為1代表兩組之間的勝率沒有差異，而勝算比＞1表示第一組的勝率較高，勝算比＜1表示第一組的勝率較低。
圖 11A-D所示為針對以安慰劑治療以及以羅諾蝶呤治療的男性患者在3至6個月期間eGOS級別變化的比例分佈。 圖 11A為依照eGOS級別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 11B為依照類別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 11C為依照患者數量顯示增加的eGOS級別， 圖 11D所示為eGOS增加的勝算比。從圖11A中可看出，以羅諾蝶呤治療的患者顯現出eGOS級別增加最高達4個級別，且在以羅諾蝶呤治療的患者中更常看到eGOS至少增加2個級別的總體增加（22比9），參見 圖 11C。 圖 11A-D顯示，針對羅諾蝶呤治療組，隨著時間的推移，eGOS增加的患者較多，然而這種增加（在統計上）並不顯著（ 圖 11D）。此外， 圖 11A-D顯示，在羅諾蝶呤治療組中，隨著時間的推移，eGOS降低的患者顯著較少（p = 0.04）。
圖 12A-H所示為根據創傷性腦損傷發生後在12小時內以及12小時後進行輸注的時間點，針對以安慰劑治療以及以羅諾蝶呤治療的男性患者在3至6個月期間eGOS級別變化的比例分佈。更詳細而言， 圖 12A至 圖 12D所示為早期輸注（≤ 12小時）的結果，其中 圖 12A為依照eGOS級別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 12B為依照類別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 12C為依照患者數量顯示增加的eGOS級別， 圖 12D所示為eGOS增加的勝算比。從 圖 12A中可看出，以羅諾蝶呤治療的患者顯現出eGOS級別增加最高達4個級別，且在以羅諾蝶呤治療的患者中更常看到eGOS至少增加2個級別的總體增加（9比2），參見 圖 12C。 圖 12A至 圖 12D顯示，相較於安慰劑組的患者，在≤ 12小時內施用羅諾蝶呤的男性患者eGOS增加至少1個級別的比例顯著增加。 圖 12E至 圖 12H所示為延遲輸注（＞12小時）的結果，其中 圖 12E為依照eGOS級別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 12F為依照類別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 12G為依照患者數量顯示增加的eGOS級別， 圖 12H所示為eGOS增加的勝算比。以羅諾蝶呤治療的患者顯現出eGOS級別增加最高達4個級別（ 圖 12E）。總體而言，以羅諾蝶呤治療的患者中更常看到eGOS至少增加2個級別（13比7），參見 圖 12G。
圖 13A-D所示為針對以安慰劑治療以及以羅諾蝶呤治療的女性患者在3至6個月期間eGOS級別變化的比例分佈。 圖 13A為依照eGOS級別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 13B為依照類別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 13C為依照患者數量顯示增加的eGOS級別， 圖 13D所示為eGOS增加的勝算比。從 圖 13A中可看出，以羅諾蝶呤治療的患者顯現出eGOS級別增加最高達2個級別，且在以羅諾蝶呤治療的患者中更常看到eGOS至少增加2個級別的總體增加（2比4），參見 圖 13C。 圖 13A-D顯示，較少以羅諾蝶呤治療的女性患者的eGOS隨時間增加，然而這種增加（在統計上）並不顯著（圖13D）。
圖 14A-H所示為根據創傷性腦損傷發生後在12小時內以及12小時後進行輸注的時間點，針對以安慰劑治療以及以羅諾蝶呤治療的女性患者在3至6個月期間eGOS級別變化的比例分佈。更詳細而言， 圖 14A至 圖 14D所示為早期輸注（≤ 12小時）的結果，其中 圖 14A為依照eGOS級別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 14B為依照類別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 14C為依照患者數量顯示增加的eGOS級別， 圖 14D所示為eGOS增加的勝算比。從圖14A中可看出，以羅諾蝶呤治療的患者顯現出eGOS級別增加最高達2個級別，且在以羅諾蝶呤治療的患者中更常看到eGOS至少增加2個級別的總體增加（0比1），參見 圖 14C。 圖 14A至 圖 14D所示為針對在≤ 12小時內施用羅諾蝶呤的女性患者，較少女性eGOS反應者，但在3個月時恢復良好。 圖 14E至 圖 14H所示為延遲輸注（＞12小時）的結果，其中 圖 14E為依照eGOS級別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 14F為依照類別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 14G為依照患者數量顯示增加的eGOS級別， 圖 14H所示為eGOS增加的勝算比。以羅諾蝶呤治療的女性患者顯示eGOS級別增加最高達2個級別（ 圖 14E）。總體而言，以羅諾蝶呤治療的患者中較少看到eGOS至少增加2個級別（2比3），參見 圖 14G。
圖 15所示為輸注時間、性別，以及年齡對以安慰劑或以羅諾蝶呤治療的患者恢復良好（eGOS值為7或8）的比例之影響，以勝算比以及95%信賴區間表示。從 圖 15中可明顯看出，早期輸注（≤ 12小時）與在女性及男性患者中有利於羅諾蝶呤的較高勝算比相關，主要針對年齡在18至39歲（即 ＜ 40歲）的受試女性患者群體以及年齡≥40歲的男性患者。在女性患者中，延遲輸注（＞ 12小時）與有利於羅諾蝶呤的較高勝算比相關，主要是年齡 ≥ 40歲的女性患者群體。（高信賴區間與性別及年齡依賴性分析次群組中的少數患者有關。）在3個月時，勝算比顯示，相較於男性患者，女性患者表現出對羅諾蝶呤的最大影響：早期輸注：1.4，0.02-8.2比0.4，0.09-1.9；延遲輸注：10.2，0.5-204比0.2，0.05-0.6）。在6個月時，男性患者的勝算比高於女性患者（2.2，0.6-7.6比1.5，0.2-23），尤其是早期輸注。針對延遲輸注，女性患者的勝算比高於男性患者（5.5，0.6-53比0.6，0.3-1.4）。
圖 16A-D所示為3個月與6個月時，以安慰劑或以羅諾蝶呤治療的患者中8種eGOS級別在男性及女性患者中的比例分佈，其中男性（n=179）及女性（n=44）。 圖 16A所示為以安慰劑或以羅諾蝶呤治療的男性患者在3個月時針對8種eGOS級別的比例， 圖 16B所示為以安慰劑或以羅諾蝶呤治療的男性患者在6個月時針對8種eGOS級別的比例， 圖 16C所示為以安慰劑或以羅諾蝶呤治療的女性患者在3個月時針對8種eGOS級別的比例，以及 圖 16D所示為以安慰劑或以羅諾蝶呤治療的女性患者在6個月時針對8種eGOS級別的比例。從 圖 16可看出，在3個月時，相較於女性患者，男性患者的eGOS級別為7及8（恢復良好）的比例較低，反映出對女性患者的有益影響較大。在6個月時，相較於3個月，男性患者的eGOS級別為7及8的比例增加。女性患者在3至6個月時恢復良好。
圖 17A-D所示為以早期或延遲輸注安慰劑或羅諾蝶呤治療的男性患者中8種eGOS級別的患者比例分佈，其中包括179名男性患者（n＝179）。 圖 17A所示為以早期輸注（≤ 12小時）安慰劑或羅諾蝶呤治療的男性患者在3個月時8種eGOS級別的患者比例， 圖 17B所示為以延遲輸注（＞ 12小時）安慰劑或羅諾蝶呤治療的男性患者在3個月時8種eGOS級別的患者比例， 圖 17C所示為以早期輸注（≤ 12小時）安慰劑或羅諾蝶呤治療的男性患者在6個月時8種eGOS級別的患者比例，以及 圖 17D所示為以延遲輸注（＞ 12小時）安慰劑或羅諾蝶呤治療的男性患者在6個月時8種eGOS級別的患者比例。從 圖 17A-D中可看出，早期輸注（≤ 12小時）與恢復良好（eGOS 7級與8級）的男性患者比例增加相關，超過以安慰劑治療患者3至6個月的比例。延遲輸注（＞ 12小時）與恢復良好（eGOS 7級與8級）的男性患者比例增加相關，然而，相較於以安慰劑治療的患者3至6個月的比例，這種相關較不明顯。總體而言，早期輸注與接受羅諾蝶呤治療的男性患者在6個月時恢復良好的比例較高有關。
圖 18A-D所示為以早期或延遲輸注安慰劑或羅諾蝶呤治療的女性患者中8種eGOS級別的患者比例分佈，包括44名女性患者（n＝44）。 圖 18A所示為以早期輸注（≤ 12小時）安慰劑或羅諾蝶呤治療的女性患者在3個月時8種eGOS級別的患者比例， 圖 18B所示為以延遲輸注（＞ 12小時）安慰劑或羅諾蝶呤治療的女性患者在3個月時8種eGOS級別的患者比例， 圖 18C所示為以早期輸注（≤ 12小時）安慰劑或羅諾蝶呤治療的女性患者在6個月時8種eGOS級別的患者比例，以及 圖 18D所示為以延遲輸注（＞ 12小時）安慰劑或羅諾蝶呤治療的女性患者在6個月時8種eGOS級別的患者比例。如 圖 18A-D所示，早期輸注（≤ 12小時）與恢復良好（eGOS 7級與8級）的女性患者比例增加相關，超過以安慰劑治療患者3至6個月的比例。延遲輸注（＞ 12小時）與恢復良好（eGOS 7級與8級）的女性患者比例增加相關，超過以安慰劑治療患者3至6個月的比例。總體而言，早期輸注與接受羅諾蝶呤治療的女性患者在6個月時恢復良好的比例較高有關。
年齡與性別對eGOS的影響也總結在下表中。 表3：在6個月時的良好恢復（eGOS ≥ 7級）
勝算比，95%信賴區間 ≤ 12 小時 ＞ 12 小時
18-39歲
男性 1.4（0.3-5.9）；n=32 0.6（0.2-1.6）；n=58
女性 6.0 （ 0.2-163 ）； n=7 2.3 （ 0.2-33 ）； n=16
40-60歲
男性 9.0 （ 0.4-194 ）； n=20 0.6（0.2-2.2）；n=69
女性 0.3（0.01-11.3）；n=7 6.2 （ 0.3-147 ）； n=14
所有男性
18-39歲女性
所有18-60歲男性 2.2（0.6-7.6）；n=52
所有男性加上18-39歲女性 2.4（0.8-7.6）；n=59
所有40-60歲女性 5.5（0.6-53）；n=30
所有女性，所有輸注時間 2.8（0.6-12.6）；n=44
由表3可得出以下結論： § 在6個月時的良好恢復取決於輸注時間、年齡以及性別 Ÿ 所有男性（18-60歲）在輸注時間點點 ≤ 12小時的情況下，在6個月時表現出最好的良好恢復（代表 eGOS ≥ 7級，即7或8級） Ÿ 女性（18-39歲）在輸注時間點點 ≤ 12小時的情況下，在6個月時恢復良好的勝算比較高 Ÿ 所有女性（18-60歲）在所有輸注時間下，在6個月時表現出最好的良好恢復 Ÿ 女性（40-60歲）在輸注時間點 ＞ 12小時的情況下，在6個月時恢復良好 Ÿ 男性（18-60歲）：早期輸注 Ÿ 年輕女性（18-39歲）：所有輸注時間 Ÿ 老年女性（40-60歲）：延遲輸注 針對選擇輸注/給藥時間點的問題，這代表： Ÿ 早期輸注：所有男性（18-60歲）及年輕女性（18-39歲） Ÿ 延遲輸注：所有女性（18-60歲） Ÿ 所有輸注時間：年輕女性（18-39歲） 表4. 在3個月時的良好恢復（eGOS ≥ 7級）
勝算比，95%信賴區間 ≤ 12 小時 ＞ 12 小時
18-39歲
男性 0.4（0.08-2.2）；n=30 0.2（0.03-0.85）；n=58
女性 1.5（0.06-41）；n=7 6.5 （ 0.27-161 ）； n=16
40-60歲
男性 0.7（0.01-38）；n=20 0.2（0.02-1.4）；n=67
女性 1.3（0.02-83）；n=7 4.2 （ 0.2-102 ）； n=14
所有男性（18-60歲） 1.4（0.07-28.1）；n=14
所有女性（18-60歲） 10.2 （ 0.5-204 ）； n=30
18-39歲女性，所有輸注時間 4.2（0.4-47）；n=23
40-60歲女性，所有輸注時間 5.7（0.3-126）；n=21
由表4可得出以下結論： § 3個月後的良好恢復取決於輸注時間、年齡以及性別 Ÿ 女性（18-39歲）在輸注時間點 ＞ 12小時的情況下，在3個月時恢復良好的勝算比較高 Ÿ 女性（40-60歲）在輸注時間點 ＞ 12小時的情況下，在3個月時恢復良好的勝算比較高 Ÿ 女性（18-39歲）在所有輸注時間下，在3個月時恢復良好 Ÿ 女性（40-60歲）在所有輸注時間下，在3個月時恢復良好 Ÿ 所有女性（18-60歲）：所有輸注時間 針對選擇輸注/給藥時間點的問題，這代表： Ÿ 早期輸注：所有女性（18-60歲） Ÿ 延遲輸注：所有女性（18-60歲） Ÿ 所有輸注時間：所有女性（18-60歲） 表5. 從3個月到6個月eGOS的改善，至少 + 1級 eGOS
勝算比，95%信賴區間 ≤ 12 小時 ＞ 12 小時
18-39歲
男性 5.4（1.1-26）；n=30； p=0.04 0.7（0.2-1.9）；n=58
女性 1.5（0.06-41）；n=7 0.3（0.04-2.8）；n=16
40-60歲
男性 2.3（0.4-14.6）；n=20 0.98（0.3-2.8）；n=67
女性 0.3（0.01-11.3）；n=7 1.3（0.1-18）；n=14
18-60歲所有男性 3.7（1.1-12）；n=50； p=0.03
18-60歲所有男性以及18-39歲年輕女性 3.4（1.2-10.2）；n=57； p=0.03
由表5可得出以下結論： § 3至6個月的eGOS改善取決於輸注時間、年齡以及性別 Ÿ 男性（18-39歲）在輸注時間點點 ≤ 12小時的情況下，隨著時間增加而進步的勝算比較高 Ÿ 男性（40-60歲）在輸注時間點點 ≤ 12小時的情況下，隨著時間增加而進步的勝算比較高 Ÿ 女性（18-39歲）在輸注時間點點 ≤ 12小時的情況下，隨著時間增加而進步的勝算比較高 Ÿ 女性（40-60歲）在輸注時間點 ＞ 12小時的情況下，隨著時間增加而進步的勝算比較高 Ÿ 所有男性（18-60歲）：輸注時間點點 ≤ 12小時 Ÿ 女性（18-39歲）：輸注時間點點 ≤ 12小時 Ÿ 女性（40-60歲）：輸注時間點 ＞ 12小時 針對選擇輸注/給藥時間點的問題，這代表： Ÿ 早期輸注：所有男性患者（18-60歲）以及年輕女性患者（18-39歲） Ÿ 延遲輸注：女性患者（40-60歲）
藥物動力學結果：
以輸注結束後以及輸注結束後12小時收集的樣品進行暴露對照。由於羅諾蝶呤對氧化的高度敏感性，無法獲得羅諾蝶呤的可用值，因此，以其第一代謝物4-胺基-二氫生物蝶呤作為替代物。在輸注結束時以及輸注結束後12小時，羅諾蝶呤的第一代謝物的平均絕對濃度分別為1071 ng/mL及476 ng/mL（56%消除率）。在輸注結束時以及輸注結束後12小時，羅諾蝶呤的第二代謝物的平均絕對值分別為52 ng/mL及37 ng/mL。
安全性與耐受性結果：
總體而言，羅諾蝶呤研究治療的耐受性良好，且在研究中沒有發現重要的新的安全性事件。相較於安慰劑組，羅諾蝶呤組的不良事件（adverse events，AEs）以及嚴重不良事件（serious adverse events，SAEs）數量略多。然而，相關的AE/SAEs的數量很少，且各組之間具有可比性。
針對患者群體所觀察到的SAEs/AEs是預期的。
ICP升高或例如腦內血腫通常被歸類為AE或SAE。然而，在TBI之後，大腦的這種及其他病理生理反應通常是可預期的，因此，建議不要將其視為AE或SAE。相較於安慰劑組，ICP明顯增加（27位患者[23.9%]比13位患者[11.7%]）可能是由於某些中心的過度報告。
相較於安慰劑組，羅諾蝶呤組觀察到更多的腎臟不良事件（11:3）以及嚴重不良事件；然而，這對羅諾蝶呤的藥效動力學以及被研究的群體而言並不意外。
針對本領域之技術人員來說顯而易見的是，在不脫離本發明之範圍及精神的情況下，可對本文公開之發明進行各種替換與修改。
如本文所用，單數形式「一」、「一個」以及「該」包括複數指代，除非上下文另有明確說明。因此，例如，提及「一種試劑」包括一種或多種這樣的不同試劑，提及「該方法」包括那些本領域普通技術人員已知可修改或替代本文所述之方法的等同步驟及方法。
說明書中提及的所有專利及出版物都代表本發明所屬領域的普通技術人員的級別。所有專利及出版物均以引用方式併入本文，其程度如同每個單獨的出版物都被具體且單獨地指明以引用方式併入。
本文示例性描述的發明可在沒有本文未具體公開的任何一個或多個要素、限制或局限的情況下適當地實施。因此，例如，「包含」、「包括」、「含有」等詞應被理解為廣泛性的而非限制性的。此外，本文所用之術語及表達方式已作為描述性而非限制性術語，且在使用此類術語及表達時無意排除所顯示及描述的特徵或其部分的任何等同物，但應認識到，在請求保護的本發明之範圍內可進行各種修改。因此，應當理解的是，雖然本發明已透過較佳實施例以及可選擇性特徵而具體地公開，但本領域技術人員可採用本文所公開之具體化發明的修改及變化，且這些修改及變化被認為含括在本發明之範圍內。本發明已於本文中廣泛且一般地描述。屬於一般公開內容的每個更窄的種類以及次屬群組也構成本發明的一部分。這包括本發明之一般描述，帶有從屬中刪除任何主題的附帶條件或否定限制，無論所刪除的材料是否於本文中被具體引用。此外，在以馬庫西群組描述本發明之特徵或方面的情況下，本領域技術人員將認識到本發明也由根據馬庫西群組的任何個體成員或成員的次群組所描述。根據所附申請專利範圍，本發明之進一步實施例將變得顯而易見。
無
當與非限制性實施例以及附圖一併考量時，參考詳細描述將更佳地理解本發明，其中：
圖 1所示為擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS），其級別為1至8，如本文所用，作為腦損傷的結果評量。
圖 2所示為用於確定一患者的eGOS級別的標準問卷。
圖 3A所示為治療強度級別（Therapy Intensity Level，TIL）治療的總覽，其中包括用於治療腦損傷患者的典型干預類型以及干預強度及其各自的評分，而 圖 3B所示為可在本發明中使用的指數介於3至10之間的一示例性TIL治療。
圖 4A-D所示為以安慰劑治療以及以羅諾蝶呤（VAS203）治療的患者之間的患者比例分佈，其反映所有患者及所有輸注時間的eGOS從3個月至6個月的變化。 圖 4A為依照eGOS級別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 4B為依照類別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 4C為依照患者數量顯示增加的eGOS級別， 圖 4D所示為eGOS增加的勝算比。從 圖 4A中可看出，以羅諾蝶呤治療的患者顯現出eGOS級別增加最高達4個級別，且在以羅諾蝶呤治療的患者中更常看到eGOS至少增加2個級別的總體增加（羅諾蝶呤組24比13， 圖 4C）。 圖 4A顯示，針對羅諾蝶呤治療組，隨著時間的推移，eGOS增加的患者較多，然而這種增加（在統計上）並不顯著（ 圖 4D）。此外， 圖 4A顯示，在羅諾蝶呤治療組中，隨著時間的推移，eGOS降低的患者較少，然而這種降低（在統計上）並不顯著。
圖 5A-H所示為在3至6個月期間以安慰劑或以羅諾蝶呤治療的患者中所有年齡區間的患者的比例分佈，根據創傷性腦損傷後12小時內以及12小時後的輸注時間。 圖 5A-H顯示，針對羅諾蝶呤治療組，患者的eGOS增加的比例顯著增多。
更詳細而言， 圖 5A至 圖 5D顯示早期輸注（≤ 12小時）的結果，其中 圖 5A為依照eGOS級別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 5B為依照類別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 5C為依照患者數量顯示增加的eGOS級別，而 圖 5D所示為eGOS增加的勝算比。 圖 5A至 圖 5D顯示，針對早期輸注（≤ 12小時），以羅諾蝶呤治療的患者顯現出eGOS級別增加最高達4個級別（ 圖 5A）。 圖 5C顯示，總體而言，相較於安慰劑組的患者，以羅諾蝶呤治療的患者中更常看到eGOS至少增加2個級別（9比3）。相較於以安慰劑治療的患者，增加至少1個級別的患者的增加比例是顯著的。 圖 5E至 圖 5H所示為延遲輸注（＞12小時）的結果，其中 圖 5E為依照eGOS級別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 5F為依照類別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 5G為依照患者數量顯示增加的eGOS級別， 圖 5H所示為eGOS增加的勝算比。以羅諾蝶呤治療的患者顯現出eGOS級別增加最高達4個級別（ 圖 5E）。總體而言，以羅諾蝶呤治療的患者中更常看到eGOS至少增加2個級別（15比10），參見 圖 5G。
圖 6A-D所示為針對18-39歲且持續輸注的患者在3至6個月期間eGOS級別的變化。 圖 6A為依照eGOS級別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 6B為依照類別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 6C為依照患者數量顯示增加的eGOS級別， 圖 6D所示為eGOS增加的勝算比。針對年齡介於18-39歲的患者，在3至6個月期間eGOS發生變化的以安慰劑治療以及以羅諾蝶呤治療的患者之間的比例分佈。以羅諾蝶呤治療的患者顯現出eGOS級別增加最高達3個級別（ 圖 6A）。總體而言，以羅諾蝶呤治療的患者中更常看到eGOS至少增加2個級別（14比9），參見 圖 6C。 圖 6A-D顯示，在羅諾蝶呤治療組中，隨著時間的推移，eGOS增加的患者較多，然而這種增加並不顯著（參見 圖 6D），而在羅諾蝶呤治療組中，隨著時間的推移，eGOS降低的患者較少，然而這種降低並不顯著。
圖 7A-H所示為根據創傷性腦損傷發生後在12小時內以及12小時後進行輸注的時間點，針對18-39歲患者，以安慰劑治療以及以羅諾蝶呤治療的患者在3至6個月期間eGOS級別變化的比例分佈。更詳細而言， 圖 7A至 圖 7D所示為早期輸注（≤ 12小時）的結果，其中 圖 7A為依照eGOS級別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 7B為依照類別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 7C為依照患者數量顯示增加的eGOS級別， 圖 7D所示為eGOS增加的勝算比。 圖 7A至 圖 7D顯示，針對早期輸注（≤ 12小時），以羅諾蝶呤治療的患者顯現出eGOS級別增加最高達3個級別（ 圖 7A）。 圖 7C顯示，總體而言，相較於安慰劑組的患者，以羅諾蝶呤治療的患者中更常看到eGOS至少增加2個級別（4比1）。相較於以安慰劑治療的患者，增加至少1個級別的患者的增加比例是顯著的，參見 圖 7B與 圖 7D。 圖 7E至 圖 7H所示為延遲輸注（＞12小時）的結果，其中 圖 7E為依照eGOS級別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 7F為依照類別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 7G為依照患者數量顯示增加的eGOS級別， 圖 7H所示為eGOS增加的勝算比。以羅諾蝶呤治療的患者顯現出eGOS級別增加最高達3個級別（ 圖 7E）。總體而言，以羅諾蝶呤治療的患者中更常看到eGOS至少增加2個級別（10比8），參見 圖 7G。
圖 8A-D所示為針對40-60歲的患者，以安慰劑治療以及以羅諾蝶呤治療的患者在3至6個月期間eGOS級別變化的比例分佈。 圖 8A為依照eGOS級別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 8B為依照類別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 8C為依照患者數量顯示增加的eGOS級別， 圖 8D所示為eGOS增加的勝算比。從 圖 8A中可看出，以羅諾蝶呤治療的患者顯現出eGOS級別增加最高達4個級別，且在以羅諾蝶呤治療的患者中更常看到eGOS至少增加2個級別的總體增加（10比4），參見 圖 8C。 圖 8A顯示，針對羅諾蝶呤治療組，隨著時間的推移，eGOS增加的患者較多，然而這種增加（在統計上）並不顯著（ 圖 8D）。此外， 圖 8A顯示，在羅諾蝶呤治療組中，隨著時間的推移，eGOS降低的患者較少，然而這種降低（在統計上）並不顯著。
圖 9A-H所示為根據創傷性腦損傷發生後在12小時內以及12小時後進行輸注的時間點，針對40-60歲患者，以安慰劑治療以及以羅諾蝶呤治療的患者在3至6個月期間eGOS級別變化的比例分佈。更詳細而言， 圖 9A至 圖 9D所示為早期輸注（≤ 12小時）的結果，其中 圖 9A為依照eGOS級別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 9B為依照類別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 9C為依照患者數量顯示增加的eGOS級別， 圖 9D所示為eGOS增加的勝算比。從 圖 9A中可看出，以羅諾蝶呤治療的患者顯現出eGOS級別增加最高達4個級別，且在以羅諾蝶呤治療的患者中更常看到eGOS至少增加2個級別的總體增加（5比2），參見 圖 9C。 圖 9A至 圖 9D顯示，針對年齡 ≥ 40歲且給予羅諾蝶呤 ≤ 12小時的患者，較多患者的eGOS級別（eGOS反應者）呈上升趨勢。 圖 9E至 圖 9H所示為延遲輸注（＞12小時）的結果，其中 圖 9E為依照eGOS級別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 9F為依照類別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 9G為依照患者數量顯示增加的eGOS級別， 圖 9H所示為eGOS增加的勝算比。以羅諾蝶呤治療的患者顯現出eGOS級別增加最高達4個級別（ 圖 9E）。總體而言，以羅諾蝶呤治療的患者中更常看到eGOS至少增加2個級別（5比2），參見 圖 9G。
圖 10所示為早期及延遲輸注以及18-39歲與40-60歲年齡組（＜ 40與 ≥ 40歲）的eGOS級別從3至6個月增加的勝算比（Odds Ratios，OR）的摘要。一般而言，勝算比為衡量與暴露及結果的關聯強度之指標。OR ＞ 1代表暴露及結果之間的關聯機率較大。OR = 1代表暴露及結果之間沒有關聯。OR ＜ 1代表暴露及結果之間的關聯機率較低。在目前比較兩組的情況下，例如第一組的患者正在接受羅諾蝶呤的治療以及第二組的患者正在接受安慰劑的治療，勝算比為1代表兩組之間的勝率沒有差異，而勝算比 ＞ 1表示第一組的勝率較高，勝算比 ＜ 1表示第一組的勝率較低。一般而言，OR ＞ 1.8具有臨床相關性，代表目標化合物顯示出所需的治療效果。作為說明性的實施例，於本文使用作為第一組的18-39歲（＜ 40）的患者群體接受早期輸注（≤ 12小時）羅諾蝶呤以治療TBI，以及作為第二組的18-39歲（＜ 40）的患者群體接受早期輸注（≤ 12小時）安慰劑的勝算比為4.398。這表示接受羅諾蝶呤治療的患者群體從TBI中恢復的機會比接受安慰劑的患者群體高約4.4倍。
圖 11A-D所示為針對以安慰劑治療以及以羅諾蝶呤治療的男性患者在3至6個月期間eGOS級別變化的比例分佈。 圖 11A為依照eGOS級別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 11B為依照類別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 11C為依照患者數量顯示增加的eGOS級別， 圖 11D所示為eGOS增加的勝算比。從圖11A中可看出，以羅諾蝶呤治療的患者顯現出eGOS級別增加最高達4個級別，且在以羅諾蝶呤治療的患者中更常看到eGOS至少增加2個級別的總體增加（22比9），參見 圖 11C。 圖 11A-D顯示，針對羅諾蝶呤治療組，隨著時間的推移，eGOS增加的患者較多，然而這種增加（在統計上）並不顯著（ 圖 11D）。此外， 圖 11A顯示，在羅諾蝶呤治療組中，隨著時間的推移，eGOS降低的患者顯著較少（p = 0.04）。
圖 12A-H所示為根據創傷性腦損傷發生後在12小時內以及12小時後進行輸注的時間點，針對以安慰劑治療以及以羅諾蝶呤治療的男性患者在3至6個月期間eGOS級別變化的比例分佈。更詳細而言， 圖 12A至 圖 12D所示為早期輸注（≤ 12小時）的結果，其中 圖 12A為依照eGOS級別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 12B為依照類別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 12C為依照患者數量顯示增加的eGOS級別， 圖 12D所示為eGOS增加的勝算比。從 圖 12A中可看出，以羅諾蝶呤治療的患者顯現出eGOS級別增加最高達4個級別，且在以羅諾蝶呤治療的患者中更常看到eGOS至少增加2個級別的總體增加（9比2），參見 圖 12C。 圖 12A至 圖 12D顯示，相較於安慰劑組的患者，在 ≤ 12小時內施用羅諾蝶呤的男性患者eGOS增加至少1個級別的比例顯著增加。 圖 12E至 圖 12H所示為延遲輸注（＞12小時）的結果，其中 圖 12E為依照eGOS級別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 12F為依照類別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 12G為依照患者數量顯示增加的eGOS級別， 圖 12H所示為eGOS增加的勝算比。以羅諾蝶呤治療的患者顯現出eGOS級別增加最高達4個級別（ 圖 12E）。總體而言，以羅諾蝶呤治療的患者中更常看到eGOS至少增加2個級別（13比7），參見 圖 12G。
圖 13A-D所示為針對以安慰劑治療以及以羅諾蝶呤治療的女性患者在3至6個月期間eGOS級別變化的比例分佈。 圖 13A為依照eGOS級別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 13B為依照類別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 13C為依照患者數量顯示增加的eGOS級別， 圖 13D所示為eGOS增加的勝算比。從 圖 13A中可看出，以羅諾蝶呤治療的患者顯現出eGOS級別增加最高達2個級別，且在以羅諾蝶呤治療的患者中更常看到eGOS至少增加2個級別的總體增加（2比4），參見 圖 13C。 圖 13A顯示，較少以羅諾蝶呤治療的女性患者的eGOS隨時間增加，然而這種增加（在統計上）並不顯著（圖13D）。
圖 14A-H所示為根據創傷性腦損傷發生後在12小時內以及12小時後進行輸注的時間點，針對以安慰劑治療以及以羅諾蝶呤治療的女性患者在3至6個月期間eGOS級別變化的比例分佈。更詳細而言， 圖 14A至 圖 14D所示為早期輸注（≤ 12小時）的結果，其中 圖 14A為依照eGOS級別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 14B為依照類別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 14C為依照患者數量顯示增加的eGOS級別， 圖 14D所示為eGOS增加的勝算比。從圖14A中可看出，以羅諾蝶呤治療的患者顯現出eGOS級別增加最高達2個級別，且在以羅諾蝶呤治療的患者中更常看到eGOS至少增加2個級別的總體增加（0比1），參見 圖 14C。 圖 14A至 圖 14D所示為針對在 ≤ 12小時內施用羅諾蝶呤的女性患者，較少女性eGOS反應者，但在3個月時恢復良好。 圖 14E至 圖 14H所示為延遲輸注（＞12小時）的結果，其中 圖 14E為依照eGOS級別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 14F為依照類別顯示eGOS從3至6個月的變化， 圖 14G為依照患者數量顯示增加的eGOS級別， 圖 14H所示為eGOS增加的勝算比。以羅諾蝶呤治療的女性患者顯示eGOS級別增加最高達2個級別（ 圖 14E）。總體而言，以羅諾蝶呤治療的患者中較少看到eGOS至少增加2個級別（2比3），參見 圖 14G。
圖 15所示為輸注時間、性別，以及年齡對以安慰劑或以羅諾蝶呤治療的患者恢復良好（eGOS值為7或8）的比例之影響，以勝算比以及95%信賴區間表示。從 圖 15中可明顯看出，早期輸注（≤ 12小時）與在女性及男性患者中有利於羅諾蝶呤的較高勝算比相關，主要針對年齡在18至39歲（即 ＜ 40歲）的受試女性患者群體以及年齡≥40歲的男性患者。在女性患者中，延遲輸注（＞ 12小時）與有利於羅諾蝶呤的較高勝算比相關，主要是年齡 ≥ 40歲的女性患者群體。（高信賴區間與性別及年齡依賴性分析次群組中的少數患者有關。）在3個月時，勝算比顯示，相較於男性患者，女性患者表現出對羅諾蝶呤的最大影響：早期輸注：1.4，0.02-8.2比0.4，0.09-1.9；延遲輸注：10.2，0.5-204比0.2，0.05-0.6）。在6個月時，男性患者的勝算比高於女性患者（2.2，0.6-7.6比1.5，0.2-23），尤其是早期輸注。針對延遲輸注，女性患者的勝算比高於男性患者（5.5，0.6-53比0.6，0.3-1.4）。
圖 16A-D所示為3個月與6個月時，以安慰劑或以羅諾蝶呤治療的患者中8種eGOS級別在男性及女性患者中的比例分佈，其中男性（n=179）及女性（n=44）。 圖 16A所示為以安慰劑或以羅諾蝶呤治療的男性患者在3個月時針對8種eGOS級別的比例， 圖 16B所示為以安慰劑或以羅諾蝶呤治療的男性患者在6個月時針對8種eGOS級別的比例， 圖 16C所示為以安慰劑或以羅諾蝶呤治療的女性患者在3個月時針對8種eGOS級別的比例，以及 圖 16D所示為以安慰劑或以羅諾蝶呤治療的女性患者在6個月時針對8種eGOS級別的比例。從 圖 16可看出，在3個月時，相較於女性患者，男性患者的eGOS級別為7及8（恢復良好）的比例較低，反映出對女性患者的有益影響較大。在6個月時，相較於3個月，男性患者的eGOS級別為7及8的比例增加。女性患者在3至6個月時恢復良好。
圖 17A-D所示為以早期或延遲輸注安慰劑或羅諾蝶呤治療的男性患者中8種eGOS級別的患者比例分佈，其中包括179名男性患者（n＝179）。 圖 17A所示為以早期輸注（≤ 12小時）安慰劑或羅諾蝶呤治療的男性患者在3個月時8種eGOS級別的患者比例， 圖 17B所示為以延遲輸注（＞ 12小時）安慰劑或羅諾蝶呤治療的男性患者在3個月時8種eGOS級別的患者比例， 圖 17C所示為以早期輸注（≤ 12小時）安慰劑或羅諾蝶呤治療的男性患者在6個月時8種eGOS級別的患者比例，以及 圖 17D所示為以延遲輸注（＞ 12小時）安慰劑或羅諾蝶呤治療的男性患者在6個月時8種eGOS級別的患者比例。從 圖 17A-D中可看出，早期輸注（≤ 12小時）與恢復良好（eGOS 7級與8級）的男性患者比例增加相關，超過以安慰劑治療患者3至6個月的比例。延遲輸注（＞ 12小時）與恢復良好（eGOS 7級與8級）的男性患者比例增加相關，然而，相較於以安慰劑治療的患者3至6個月的比例，這種相關較不明顯。總體而言，早期輸注與接受羅諾蝶呤治療的男性患者在6個月時恢復良好的比例較高有關。
圖 18A-D所示為以早期或延遲輸注安慰劑或羅諾蝶呤治療的女性患者中8種eGOS級別的患者比例分佈，包括44名女性患者（n＝44）。 圖 18A所示為以早期輸注（≤ 12小時）安慰劑或羅諾蝶呤治療的女性患者在3個月時8種eGOS級別的患者比例， 圖 18B所示為以延遲輸注（＞ 12小時）安慰劑或羅諾蝶呤治療的女性患者在3個月時8種eGOS級別的患者比例， 圖 18C所示為以早期輸注（≤ 12小時）安慰劑或羅諾蝶呤治療的女性患者在6個月時8種eGOS級別的患者比例，以及 圖 18D所示為以延遲輸注（＞ 12小時）安慰劑或羅諾蝶呤治療的女性患者在6個月時8種eGOS級別的患者比例。如 圖 18A-D所示，早期輸注（≤ 12小時）與恢復良好（eGOS 7級與8級）的女性患者比例增加相關，超過以安慰劑治療患者3至6個月的比例。延遲輸注（＞ 12小時）與恢復良好（eGOS 7級與8級）的女性患者比例增加相關，超過以安慰劑治療患者3至6個月的比例。總體而言，早期輸注與接受羅諾蝶呤治療的女性患者在6個月時恢復良好的比例較高有關。
無

Claims (101)

  1. 一種治療患有腦損傷的人類患者的方法，其中該方法包括在該腦損傷發生後 ≤ 12小時的時間內（開始）向該患者施用治療有效量之具有式（I）的化合物： （I）。
  2. 如請求項1之方法，包括在該腦損傷發生後6至12小時之間的時間內開始向該患者施用治療有效量之具有式（I）的化合物。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該具有式（I）的化合物透過輸注方式給藥。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該具有式（I）的化合物以2.5 mg/kg體重至30.0 mg/kg體重範圍內的最大日劑量給藥。
  5. 如請求項4之方法，其中該具有式（I）的化合物以2.5、5.0、7.5、10.0、12.5、15.0、17.0、20.0或30.0 mg/kg體重的總劑量給藥。
  6. 如請求項4或5中任一項之方法，其中該具有式（I）的化合物在12至96小時的時間內給藥。
  7. 如請求項6之方法，其中該具有式（I）的化合物在24至48小時或24至72小時的時間內給藥。
  8. 如請求項7之方法，其中該具有式（I）的化合物以17 mg/kg體重的總劑量經48小時輸注給藥，對應於8.5 mg/kg體重的日劑量。
  9. 如請求項7之方法，其中該具有式（I）的化合物以30.0 mg/kg體重的總劑量經72小時輸注給藥，相當於10.0 mg/kg體重的日劑量。
  10. 如前述請求項中任一項之方法，其中該腦損傷選自由以下所組成之群組：創傷性腦損傷、非創傷性腦損傷、顱內壓升高，以及繼發性腦損傷。
  11. 如請求項10之方法，其中該繼發性腦損傷包括選自由以下所組成之群組的病症：局部或全身缺氧引起的水腫形成、缺血、伴有及不伴有感染的發炎，以及贅生物。
  12. 如請求項11之方法，其中該贅生物選自由以下所組成之群組：良性贅生物以及惡性贅生物。
  13. 如請求項10之方法，其中該非創傷性腦損傷選自由以下所組成之群組：缺血性/缺氧/出血性腦損傷（例如，中風）、復甦後（例如，心臟驟停後）、蛛膜下出血、抗凝血引起的出血，或其中該非創傷性腦損傷是由發炎及感染引起的。
  14. 如請求項13之方法，其中該發炎為全身性發炎反應症候群（Systemic Inflammatory Response Syndrome，SIRS）或其中該感染選自腦膜炎或腦炎。
  15. 如請求項10之方法，其中該腦損傷為創傷性腦損傷。
  16. 如請求項15之方法，其中該待治療的患者已被診斷患有複雜的輕度、中度或重度創傷性腦損傷。
  17. 如請求項15或16之方法，其中該待治療的患者已被診斷為格拉斯哥昏迷評分（Glasgow Coma Score，GCS）≥3的創傷性腦損傷。
  18. 如請求項16或17之方法，其中該創傷性腦損傷需要顱內壓（intracranial pressure，ICP）監測。
  19. 如前述請求項中任一項之方法，其中該患者最多39歲或40歲或以上。
  20. 如請求項19之方法，其中該患者的年齡介於18至39歲的範圍內。
  21. 如請求項20之方法，其中相較於在該創傷性腦損傷發生後三個月所確定之該患者的擴展版格拉斯哥結局量表（Extended Glasgow Outcome Scale，eGOS）的值（作為創傷性腦損傷減少的量度），在該創傷性腦損傷發生後六個月評估時，該患者的eGOS的值增加至少1個級別。
  22. 如請求項21之方法，其中相較於在該創傷性腦損傷發生後三個月所確定之該患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS）的值，在該創傷性腦損傷發生後六個月評估時，該患者的eGOS的值增加至少2個級別。
  23. 如請求項21或22之方法，其中相較於在該創傷性腦損傷發生後三個月所確定之該患者的eGOS的值，在該創傷性腦損傷發生後六個月評估時，該患者的eGOS的值增加2、3、4或5個級別。
  24. 如請求項20至23中任一項之方法，其中該患者在該創傷性腦損傷發生後六個月達到eGOS 7級或eGOS 8級。
  25. 如請求項22至24中任一項之方法，其中該患者為男性。
  26. 如請求項20之方法，其中該患者在該創傷性腦損傷發生後三個月或六個月達到eGOS 7級或eGOS 8級。
  27. 如請求項26之方法，其中該患者為女性。
  28. 如請求項26至27中任一項之方法，其中相較於在該創傷性腦損傷發生後三個月所確定之該患者的eGOS的值，在該創傷性腦損傷發生後六個月評估時，該患者的eGOS的值增加至少1個級別或至少2個級別。
  29. 如請求項26至28中任一項之方法，其中相較於在該創傷性腦損傷發生後三個月所確定之該患者的eGOS的值，在該創傷性腦損傷發生後六個月評估時，該患者的eGOS的值增加2、3、4或5個級別。
  30. 如請求項19之方法，其中該患者的年齡介於40至90歲、40至80歲、40至70歲，或40至65歲的範圍內。
  31. 如請求項30之方法，其中該患者的年齡介於40至60歲的範圍內。
  32. 如請求項30或31之方法，其中該患者為女性。
  33. 如請求項32之方法，其中該患者在發生該創傷性腦損傷後六個月達到eGOS 7級或eGOS 8級。
  34. 如請求項32或33之方法，其中相較於在該創傷性腦損傷發生後三個月所確定之該患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS）的值，在該創傷性腦損傷發生後六個月評估時，該患者的eGOS的值增加至少1個級別。
  35. 如請求項32至34中任一項之方法，其中相較於在該創傷性腦損傷發生後三個月所確定之該患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS）的值，在該創傷性腦損傷發生後六個月評估時，該患者的eGOS的值增加至少2個級別。
  36. 如請求項31至35中任一項之方法，其中相較於在該創傷性腦損傷發生後三個月所確定之該患者的eGOS的值，在該創傷性腦損傷發生後三個月評估時，該患者的eGOS的值增加2、3、4或5個級別。
  37. 如請求項20至36中任一項之方法，其中該治療包括在該創傷性腦損傷發生後14天內為該患者提供一低治療強度級別（Therapy Intensity Level，TIL）治療。
  38. 如請求項37之方法，其中該低治療強度級別（TIL）治療具有3至10個之間的治療指數級別。
  39. 如請求項1至39中任一項之方法，其中該式（I）化合物為具有式（Ia）的4-胺基-(6R,S)-5,6,7,8-四氫-L-生物蝶呤）： （Ia）。
  40. 如請求項39之方法，其中該化合物（Ia）為一非鏡像異構物混合物，該混合物包含的(6R)-4-胺基-5,6,7,8-四氫-L-生物蝶呤多於(6S)-4-胺基-5,6,7,8-四氫-L-生物蝶呤。
  41. 如請求項39至40中任一項之方法，其中該式（I）化合物的輸注是以式（I）化合物的重構固體組合物進行的，其中該固體組合物的一單位劑量含有650 ± 60 mg的4-胺基-(6R,S)-5,6,7,8-四氫-L-生物蝶呤的游離鹼基、140 ± 30 mg的結晶水、70 ± 7 mg的Na 2HPO 4∙ 2 H 2O、16.5 ± 2 mg的NaH 2PO 4∙ 2 H 2O，以及350 ± 30 mg的NaCl，或其中該組合物的一單位劑量含有650 ± 60 mg的4-胺基-(6R,S)-5,6,7,8-四氫-L-生物蝶呤的游離鹼基、60 ± 50 mg的結晶水、70 ± 7 mg的Na 2HPO 4∙ 2 H 2O、12 ± 2.5 mg的NaH 2PO 4∙ 2 H 2O，以及350 ± 30 mg的NaCl。
  42. 如請求項41之方法，其中該重構包括提供一含有1 g的單位劑量的小瓶並將50 ml的水加入至1 g的該單位劑量中。
  43. 一種增加患有腦損傷的人類患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS）的值的方法，進而改善該患者的狀況，其中該患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS）的值在該腦損傷發生後六個月達到eGOS 7級或eGOS 8級，其中該方法包括在該腦損傷發生後 ≤ 12小時的時間內（開始）向該患者施用一治療有效量之具有式（I）的化合物： （I）。
  44. 如請求項43之方法，其中相較於該創傷性腦損傷發生後三個月所確定的該患者的eGOS值，該患者的eGOS的值在該創傷性腦損傷發生後六個月評估時增加2，或3，或4，或5個級別。
  45. 一種增加患有腦損傷的人類患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS）的值的方法，進而改善該患者的狀況，其中相較於在該腦損傷發生後三個月所確定之該患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS）的值，在該腦損傷發生後六個月該患者的eGOS的值增加了2或更多個級別，其中該方法包括在該腦損傷發生後 ≤ 12小時的時間內（開始）向該患者施用一治療有效量之具有式（I）的化合物： （I）。
  46. 如請求項45之方法，其中相較於在該腦損傷發生後三個月所確定之該患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS）的值，在該腦損傷發生後六個月評估時，該患者的eGOS的值增加3、4或5個級別。
  47. 如請求項45或47之方法，其中該患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS）的值在該腦損傷發生後六個月達到eGOS 7級或eGOS 8級。
  48. 如請求項43至47中任一項之方法，包括在該腦損傷發生後6至12小時之間的時間內開始向該患者施用一治療有效量之具有式（I）的化合物。
  49. 如請求項48之方法，其中該具有式（I）的化合物透過輸注方式給藥。
  50. 如請求項49之方法，其中該具有式（I）的化合物以2.5 mg/kg體重至30.0 mg/kg體重範圍內的最大日劑量給藥。
  51. 如請求項50之方法，其中該具有式（I）的化合物以2.5、5.0、7.5、10.0、12.5、15.0、17.0、20.0或30.0 mg/kg體重的總劑量給藥。
  52. 如請求項50或51中任一項之方法，其中該具有式（I）的化合物在12至96小時的時間內或24至72小時的時間內給藥。
  53. 如請求項53之方法，其中該具有式（I）的化合物在24至48小時的時間內給藥。
  54. 如請求項53之方法，其中該具有式（I）的化合物以17 mg/kg體重的總劑量經48小時輸注給藥，對應於8.5 mg/kg體重的日劑量。
  55. 如請求項53之方法，其中該具有式（I）的化合物以30.0 mg/kg體重的總劑量經72小時輸注給藥，相當於10.0 mg/kg體重的日劑量。
  56. 如前述請求項43至55中任一項所述之方法，其中該腦損傷選自由以下所組成之群組：創傷性腦損傷、非創傷性腦損傷、顱內壓升高，以及繼發性腦損傷。
  57. 如請求項56之方法，其中該繼發性腦損傷包括一選自由以下所組成之群組的病症：局部或全身缺氧引起的水腫形成、缺血、伴有及不伴有感染的發炎，以及贅生物。
  58. 如請求項57之方法，其中該贅生物選自由以下所組成之群組：良性贅生物以及惡性贅生物。
  59. 如請求項56之方法，其中該非創傷性腦損傷選自由以下所組成之群組：缺血性/缺氧/出血性腦損傷（例如，中風）、復甦後（例如，心臟驟停後）、蛛膜下出血、抗凝血引起的出血，或其中該非創傷性腦損傷是由發炎及感染引起的。
  60. 如請求項59之方法，其中該發炎為全身性發炎反應症候群（SIRS）或其中該感染選自腦膜炎或腦炎。
  61. 如請求項56之方法，其中該腦損傷為創傷性腦損傷。
  62. 如請求項61之方法，其中該待治療的患者已被診斷患有複雜的輕度、中度或重度創傷性腦損傷。
  63. 如請求項61或62之方法，其中該待治療的患者已被診斷為格拉斯哥昏迷評分（GCS）≥3的創傷性腦損傷。
  64. 如請求項62或63之方法，其中該創傷性腦損傷需要顱內壓（ICP）監測。
  65. 如前述請求項43至64中任一項之方法，其中該患者最多39歲或40歲或以上。
  66. 如請求項65之方法，其中該患者的年齡介於18至39歲的範圍內。
  67. 如請求項66之方法，其中該患者的年齡介於40至90歲、40至80歲、40至70歲，或40至65歲的範圍內。
  68. 如請求項65至67中任一項之方法，其中該治療包括在該創傷性腦損傷發生後14天內為該患者提供一低治療強度級別（TIL）治療。
  69. 如請求項68之方法，其中該低治療強度級別（TIL）治療具有3至10個之間的治療指數級別。
  70. 如請求項43至69中任一項之方法，其中該式（I）化合物為具有式（Ia）的4-胺基-(6R,S)-5,6,7,8-四氫-L-生物蝶呤： （Ia）。
  71. 如請求項70之方法，其中該化合物（Ia）為一非鏡像異構物混合物，該混合物包含的(6R)-4-胺基-5,6,7,8-四氫-L-生物蝶呤多於(6S)-4-胺基-5,6,7,8-四氫-L-生物蝶呤。
  72. 如請求項70至71中任一項之方法，其中該式（I）化合物的輸注是以式（I）化合物的重構固體組合物進行的，其中該固體組合物的一單位劑量含有650 ± 60 mg的4-胺基-(6R,S)-5,6,7,8-四氫-L-生物蝶呤的游離鹼基、140 ± 30 mg的結晶水、70 ± 7 mg的Na 2HPO 4∙ 2 H 2O、16.5 ± 2 mg的NaH 2PO 4∙ 2 H 2O，以及350 ± 30 mg的NaCl，或其中該組合物的一單位劑量含有650 ± 60 mg的4-胺基-(6R,S)-5,6,7,8-四氫-L-生物蝶呤的游離鹼基、60 ± 50 mg的結晶水、70 ± 7 mg的Na 2HPO 4∙ 2 H 2O、12 ± 2.5 mg的NaH 2PO 4∙ 2 H 2O，以及350 ± 30 mg的NaCl。
  73. 如請求項72之方法，其中該重構包括提供一含有1 g的單位劑量的小瓶並將50 ml的水加入至1 g的該單位劑量中。
  74. 一種治療患有腦損傷的人類患者的方法，其中該患者為40歲或40歲以上的女性，且其中該方法包括在該腦損傷發生後 ＞ 12小時的時間內（開始）向該患者施用一治療有效量之具有式（I）的化合物： （I）。
  75. 如請求項74之方法，包括在該腦損傷發生後12至18小時之間的時間內開始向該患者施用一治療有效量之具有式（I）的化合物。
  76. 如請求項74或75之方法，其中該具有式（I）的化合物透過輸注方式給藥。
  77. 如請求項74至76中任一項之方法，其中該具有式（I）的化合物以2.5 mg/kg體重至30.0 mg/kg體重範圍內的最大日劑量給藥。
  78. 如請求項77之方法，其中該具有式（I）的化合物以2.5、5.0、7.5、10.0、12.5、15.0、17.5、20.0或30.0 mg/kg體重的總劑量給藥。
  79. 如請求項77或78中任一項之方法，其中該具有式（I）的化合物在12至96小時的時間內給藥。
  80. 如請求項79之方法，其中該具有式（I）的化合物在24至48小時或24至72小時的時間內給藥。
  81. 如請求項80之方法，其中該具有式（I）的化合物以17 mg/kg體重的總劑量經48小時輸注給藥，對應於8.5 mg/kg體重的日劑量。
  82. 如前述請求項74至81中任一項之方法，其中該腦損傷選自由以下所組成之群組：創傷性腦損傷、非創傷性腦損傷、顱內壓升高，以及繼發性腦損傷。
  83. 如請求項82之方法，其中該腦損傷為創傷性腦損傷。
  84. 如請求項83之方法，其中該待治療的患者已被診斷患有複雜的輕度、中度或重度創傷性腦損傷。
  85. 如請求項83或84之方法，其中該待治療的患者已被診斷為格拉斯哥昏迷評分（GCS）≥3的創傷性腦損傷。
  86. 如請求項84或85之方法，其中該創傷性腦損傷需要顱內壓（ICP）監測。
  87. 如請求項83至86中任一項之方法，其中相較於在該創傷性腦損傷發生後三個月所確定之該患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS）的值，在該創傷性腦損傷發生後六個月評估時，該患者的eGOS的值增加至少1個級別或至少2個級別。
  88. 如請求項87之方法，其中相較於在該創傷性腦損傷發生後三個月所確定之該患者的eGOS的值，在該創傷性腦損傷發生後六個月評估時，該患者的eGOS的值增加2、3、4或5個級別。
  89. 如請求項87至88中任一項之方法，其中該患者在該創傷性腦損傷發生後六個月達到eGOS 7級或eGOS 8級。
  90. 如請求項74至89中任一項之方法，其中該式（I）化合物為具有式（Ia）的4-胺基-(6R,S)-5,6,7,8-四氫-L-生物蝶呤： （Ia）。
  91. 如請求項90之方法，其中該化合物（Ia）為一非鏡像異構物混合物，該混合物包含的(6R)-4-胺基-5,6,7,8-四氫-L-生物蝶呤多於(6S)-4-胺基-5,6,7,8-四氫-L-生物蝶呤。
  92. 如請求項76至91中任一項之方法，其中該式（I）化合物的輸注是以式（I）化合物的重構固體組合物進行的，其中該固體組合物的一單位劑量含有650 ± 60 mg的4-胺基-(6R,S)-5,6,7,8-四氫-L-生物蝶呤的游離鹼基、140 ± 30 mg的結晶水、70 ± 7 mg的Na 2HPO 4∙ 2 H 2O、16.5 ± 2 mg的NaH 2PO 4∙ 2 H 2O，以及350 ± 30 mg的NaCl，或其中該組合物的一單位劑量含有650 ± 60 mg的4-胺基-(6R,S)-5,6,7,8-四氫-L-生物蝶呤的游離鹼基、60 ± 50 mg的結晶水、70 ± 7 mg的Na 2HPO 4∙ 2 H 2O、12 ± 2.5 mg的NaH 2PO 4∙ 2 H 2O，以及350 ± 30 mg的NaCl。
  93. 如請求項92之方法，其中該重構包括提供一含有1 g的單位劑量的小瓶並將50 ml的水加入至1 g的該單位劑量中。
  94. 一種具有式（I）的化合物： （I） 用於治療一患有腦損傷的人類患者之用途，其中該用途包括在該腦損傷發生後≤12小時的時間內向該患者（開始）施用一治療有效量之具有式（I）的化合物。
  95. 一種具有式（I）的化合物： （I） 用於一種增加一患有腦損傷的人類患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS）的值的方法之用途，進而改善該患者的狀況，其中該患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS）的值在該腦損傷發生後六個月達到eGOS 7級或eGOS 8級，其中該用途包括在該腦損傷發生後 ≤ 12小時的時間內（開始）向該患者施用一治療有效量之具有式（I）的化合物。
  96. 一種具有式（I）的化合物： （I） 用於一種增加一患有腦損傷的人類患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS）的值的方法之用途，進而改善該患者的狀況，其中相較於在該腦損傷發生後三個月所確定之該患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS）的值，在該腦損傷發生後六個月該患者的eGOS的值增加了2或更多個級別，其中該用途包括在該腦損傷發生後 ≤ 12小時的時間內（開始）向該患者施用一治療有效量之具有式（I）的化合物。
  97. 一種具有式（I）的化合物： （I） 用於一種治療一患有腦損傷的人類患者的方法之用途，其中該患者為40歲或40歲以上的女性，且其中該方法包括在該腦損傷發生後 ＞ 12小時的時間內（開始）向該患者施用一治療有效量之具有式（I）的化合物。
  98. 一種具有式（I）的化合物之用途： （I） 用於製備一種治療患有腦損傷的人類患者的醫藥組合物，其中該用途包括在該腦損傷發生後 ≤ 12小時的時間內向該患者（開始）施用一治療有效量之具有式（I）的化合物。
  99. 一種具有式（I）的化合物之用途： （I） 用於製備一種用於增加患有腦損傷的人類患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS）值的醫藥組合物，進而改善該患者的狀況，其中該患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS）的值在該腦損傷發生後六個月達到eGOS 7級或eGOS 8級，其中該用途包括在該腦損傷發生後 ≤ 12小時的時間內（開始）向該患者施用一治療有效量之具有式（I）的化合物。
  100. 一種具有式（I）的化合物之用途： （I） 用於製備一種用於增加一患有腦損傷的人類患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS）值的醫藥組合物，進而改善該患者的狀況，其中相較於在該腦損傷發生後三個月所確定之該患者的擴展版格拉斯哥結局量表（eGOS）的值，在該腦損傷發生後六個月該患者的eGOS的值增加了2或更多個級別，其中該用途包括在該腦損傷發生後 ≤ 12小時的時間內（開始）向該患者施用一治療有效量之具有式（I）的化合物。
  101. 一種具有式（I）的化合物之用途： （I） 用於製備一種治療患有腦損傷的人類患者的醫藥組合物，其中該患者為40歲或40歲以上的女性，且其中該方法包括在該腦損傷發生後＞ 12小時的時間內（開始）向該患者施用一治療有效量之具有式（I）的化合物。
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