TW202237078A

TW202237078A - 使用德弗米司特(devimistat)治療肉瘤之治療方法及組合物

Info

Publication number: TW202237078A
Application number: TW110144650A
Authority: TW
Inventors: 提摩西Ｓ帕迪; 山吉孚路得
Original assignee: 美商拉斐爾製藥公司
Priority date: 2020-11-30
Filing date: 2021-11-30
Publication date: 2022-10-01
Also published as: WO2022115741A1

Abstract

本發明提供一種用於治療有需要之患者之肉瘤的方法，其包含向該患者投與治療有效量之德弗米司特(devimistat)及羥氯喹以治療該肉瘤的步驟。

Description

使用德弗米司特(DEVIMISTAT)治療肉瘤之治療方法及組合物

肉瘤係一種始發於如骨頭或肌肉之結締組織中之類型的癌。軟組織肉瘤可在軟組織(如脂肪、肌肉、神經、纖維組織、血管或深皮組織)中發展。存在超過50種不同類型之軟組織肉瘤(美國癌症協會, 2020. https://www.cancer.org/cancer/soft-tissue-sarcoma/about/soft-tissue-sarcoma.html)。

軟組織之明亮細胞肉瘤為通常始發於手臂或腿之肌腱中之罕見癌症。其為極其罕見且侵襲性的肉瘤亞型，在中位數年齡為25歲之青少年中最常診斷且在女性中較常見(Ibrahim RM, Jensen SS, Juel J., 「Clear Cell Sarcoma - A review.」 J Orthop. 2018年12月, 15(4), 963-966)。其通常以幾乎始終附著於肌腱或腱膜上之無痛、生長緩慢、深層軟組織塊形式呈現(Auerbach A, Cassarino DS. 「Clear Cell Tumors of Soft Tissue.」 Surg Pathol Clin . 2011 . 4, 783-798)。軟組織之明亮細胞肉瘤佔所有軟組織腫瘤之小於1% (Mavrogenis A, Bianchi G, Stavropoulos N, Papagelopoulos PJ, Ruggieri P. 「Clinicopathological features, diagnosis and treatment of clear cell sarcoma/melanoma of soft parts,」 Hippokratia, 2013, 17(4), 298-302; Ipach I, Mittag F, Kopp HG, Kunze B, Wolf P, Kluba T. 「Clear-cell sarcoma of the soft tissue - a rare diagnosis with a fatal outcome,」 Eur J Cancer Care, 2012, 21, 412-420)。

其分子特徵為獨特的t(12;22)(q13;q12)易位，引起EWSR1-ATF1或EWSR1-CREB1基因融合(Kawai A, Hosono A, Nakayama R, Matsumine A, Matsumoto S, Ueda T, Tsuchiya H, Beppu Y, Morioka H, Yabe H. 「Clear cell sarcoma of tendons and aponeuroses: a study of 75 patients,」 Cancer, 2007, 109(1), 109-116; PDQ®兒科治療編輯委員會, 2020 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK65923/)。胃腸道之明亮細胞肉瘤樣腫瘤(亦稱為胃腸神經外胚層瘤(GNET))為如明亮細胞肉瘤之具有相同EWSR1-ATF1融合之腹部的極類似腫瘤。兩種腫瘤類型均具有極其不良的結果(Libertini, M.等人「Clear Cell Sarcoma-like Tumor of the Gastrointestinal Tract: Clinical Outcome and Pathologic Features of a Molecularly Characterized Tertiary Center Case Series,」 Anticancer Research, 2018, 38(3), 1479-1483)。

軟組織之明亮細胞肉瘤(CCS)之主要病因仍未知且在大多數情況下可能為偶發性的；然而，所提出之風險因素包括遺傳傾向性、輻射、基因突變、淋巴水腫及化學療法。由於免疫組織化學染色類似，因此明亮細胞肉瘤曾被描述為「軟組織之惡性黑色素瘤」；然而，軟組織之CCS與t(12;22)(q13-14;q12)易位相關(Zamora EA, Cassaro S. Cancer, Soft Tissue Clear Cell Carcinoma. StatPearls [Internet]. 可在 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538426/獲得。最近一次更新於2020年4月24日。2020年7月30日讀取)。

儘管軟組織之CCS為生長緩慢之腫瘤，但由於復發率高及轉移潛力大，因此其被視為高惡性度肉瘤。大部分患者出現局部復發性及轉移性疾病。轉移通常涉及淋巴結及肺。此疾病之結果不良。此等腫瘤為侵襲性的且據報導，其5年存活率在40與67%之間(Jones, RL等人, 2011)。一旦疾病已轉移，由於其耐化學療法性性質，其幾乎始終為致命的。

局部疾病之金標準管控為聯合或不聯合輻射之完全手術切除(Kawai, A.等人 2007; Mavrogenis, A.等人 2013)。標準細胞毒性軟組織肉瘤療法在軟組織之明亮細胞肉瘤及胃腸道之明亮細胞肉瘤樣腫瘤中均產生不良反應率(Jones, R.L.等人, 「Chemotherapy in clear cell sarcoma,」 Med Oncol, 2011, 28(3), 859-63; Ferrari A, Casanova M, Bisogno G, Mattke A, Meazza C, Gandola L, Sotti G, Cecchetto G, Harms D, Koscielniak E, Treuner J, Carli M. 「Clear Cell Sarcoma of Tendons and Aponeuroses in Pediatric Patients: A report for the Italian and German Soft Tissue Sarcoma Cooperative Group,」 Cancer, 2002, 94(12), 3269-3276)。由於此疾病之罕見性，因此關於系統性療法之特定資料為有限的。在兩個轉介中心治療之24名患者的個案系列為基於蒽環黴素類之習知化學療法對此亞型的功效提供基準(Xu R, Ziyi J, Xu C, Zhu J. 「The clinical value of using chloroquine or hydroxychloroquine as autophagy inhibitors in the treatment of cancers: A systematic review and metaanalysis.」 Medicine(Baltimore), 2018, 97(46), e12912)。反應率為4%且中位無進展生存期(PFS)為11 (95%CI：3 - 20)週。此外，已報導明亮細胞肉瘤對酪胺酸激酶抑制劑產生適度反應，該酪胺酸激酶抑制劑包括舒尼替尼(sunitinib)(Stacchiotti, S.等人, 「Tumor response to sunitinib malate observed in clear-cell sarcoma,」 Ann Oncol, 2010, 21(5), 1130-1)及索拉非尼(sorafenib)(Mir O, Boudou-Rouquette P, Larousserie F, Babinet A, Dumaine V, Anract P, Goldwasser F. 「Objective Response to Sorafenib in Advanced Clear-Cell Sarcoma,」 Ann Oncol, 2012, 23(3), 807-809)。一位個案報告顯示疾病復發之患者在2.8年時出現持續反應(Xu R等人, 2018)。另一報告描述患有晚期明亮細胞肉瘤之患者對帕博利珠單抗(pembrolizumab)及放射線療法出現完全反應(Libertini, M等人, 2018)。亦已報導患有晚期明亮細胞肉瘤之患者對基於達卡巴嗪的療法出現完全反應(Fujimoto M.等人, 「Complete remission of metastatic clear cell sarcoma with DAV chemotherapy,」 Clin Exp Dermatol, 2003, 28(1), 22-24)。相比之下，患有GI道之明亮細胞肉瘤樣腫瘤之患者之少數個案系列中有一位用基於達卡巴嗪之療法治療的患者報告疾病惡化(Libertini等人, 2018)。t(12;22)易位導致EWSR1基因重排及MET過度表現。歐洲癌症研究及治療組織(European Organization for Research and Treatment of Cancer；EORTC)執行的前瞻性籃子試驗評價酪胺酸激酶抑制劑克唑替尼(crizotinib)對晚期明亮細胞肉瘤之作用(P Schöffski, A Wozniak, S Stacchiotti, P Rutkowski, J -Y Blay等人, 「Activity and safety of crizotinib in patients with advanced clear-cell sarcoma with MET alterations: European Organization for Research and Treatment of Cancer phase II trial 90101 『CREATE』,」 Ann Oncol, 2017, 28(12), 3000-3008)。試驗之主要終點為客觀反應率，且26名患有MET陽性明亮細胞肉瘤之患者中有1人實現部分反應。中位PFS為131天(95%CI：49 - 23)且中位總生存期為277第天(9.2個月)(95%CI：232 - 442)。類似地，另一MET抑制劑(提瓦替尼(tivantinib))之試驗記錄9名明亮細胞肉瘤患者中有一名出現部分反應且此組的中位PFS為2個月(Wagner AJ等人, 「Tivantinib (ARQ 197), a selective inhibitor of MET, in patients with microphthalmia transcription factor-associated tumors: results of a multicenter phase 2 trial,」 Cancer, 2012, 118, 5894-5902)。因此，儘管有晚期明亮細胞肉瘤對系統性療法之偶然反應的報導，但此等資料總體上表明當前可獲得的方案具有有限功效且使用化學療法基於的科學證據較弱(Cornillie, J.等人「Biology and management of clear cell sarcoma: state of the art and future perspectives,」 Expert Review of Anticancer Therapy, 2016, 16, 839-845)。大多數患者仍無有效系統性治療選項且對預後極其不佳之此侵襲性疾病的更大活性藥劑存在未滿足之重大醫療需求。本發明解決此需求且提供額外治療優勢。

本發明提供一種用於治療有需要之患者之肉瘤的方法，其包含向該患者投與治療有效量之德弗米司特及羥氯喹以治療該肉瘤的步驟。

在一個實施例中，本發明提供一種用於治療體重至少45公斤之患者之肉瘤的方法，其包含以下步驟：(i)在28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天向該患者投與約2,000 mg/m ²德弗米司特，及(ii)在28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天每日兩次向患者投與約100 mg至約600 mg硫酸羥氯喹，以治療該患者之該肉瘤，其中該肉瘤為尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)或為特徵在於EWSR1-ATF1或EWSR1-CREB1基因融合之肉瘤。在一個實施例中，在28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天每日兩次投與約100 mg硫酸羥氯喹。在一個實施例中，在28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天每日兩次投與約200 mg硫酸羥氯喹。在一個實施例中，在28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天每日兩次投與約400 mg硫酸羥氯喹。在一個實施例中，在28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天每日兩次投與約600 mg硫酸羥氯喹。

在一個實施例中，本發明提供一種用於治療體重小於45公斤之患者之肉瘤的方法，其包含以下步驟：(i)在28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天向該患者投與約1,000 mg/m ²德弗米司特，及(ii)在28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天分成兩次劑量向該患者投與約2.5 mg/kg至約10 mg/kg硫酸羥氯喹，以治療該患者之該肉瘤，其中該肉瘤為尤文氏肉瘤或為特徵在於EWSR1-ATF1或EWSR1-CREB1基因融合之肉瘤。在一個實施例中，在28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天每日兩次投與約1.25 mg/kg硫酸羥氯喹。在一個實施例中，在28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天每日兩次投與約2.5 mg/kg硫酸羥氯喹。在一個實施例中，在28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天每日兩次投與約3.75 mg/kg硫酸羥氯喹。在一個實施例中，在28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天每日兩次投與約5 mg/kg硫酸羥氯喹。在一個實施例中，患者體重為至少40 kg。

肉瘤可為復發性或難治性的。肉瘤可為轉移性的。在一個實施例中，肉瘤為明亮細胞肉瘤。在一個實施例中，肉瘤為胃腸道之明亮細胞肉瘤樣腫瘤。在一個實施例中，肉瘤為尤文氏肉瘤。

本發明之前述態樣以及其他實施例更詳細地描述於下文實施方式中。

相關申請案之交叉參考本申請案主張2021年11月5日所申請之美國臨時專利申請案第63/276,024號及2020年11月30日所申請之美國臨時專利申請案第63/119,277號之權利及優先權；該等案中之每一者的內容以全文引用之方式併入本文中。 I. 定義

術語「德弗米司特」係指6,8-雙(苯甲基硫基)辛酸(CPI-613)，具有化學結構

。如本文所用，向患者投與德弗米司特包括向患者投與醫藥學上可接受之鹽形式之德弗米司特。

本發明之組合物中所含有之某些化合物可以特定幾何或立體異構形式存在。本發明涵蓋落入本發明範疇內之所有此類化合物，包括順式及反式異構物、 R-及 S-鏡像異構物、非鏡像異構物、(D)-異構物、(L)-異構物、其外消旋混合物及其他混合物。

如本文所用，術語「總反應率」或「ORR」係指基於RECIST v. 1.1準則，臨床試驗中實現部分反應(PR)或完全反應(CR)之個體的百分比。

如本文所用，術語「患者」係指需要治療肉瘤之人類。

如本文所用，術語「治療」包括引起病況、疾病、病症或類似者或其症狀之改善、穩定或減緩其惡化的任何效果，例如減輕、減少、調節、改善或消除。舉例而言，治療可包括減輕病症之症狀或完全根除病症。作為另一實例，治療可包括減緩疾病惡化，或防止或延緩其復發，諸如維持療法以防止或延緩復發。

「治療有效量」係指足以抑制、停止或改善特定患者或患者群中正在治療之病症或病況之化合物的量。舉例而言，治療有效量可為足以減緩疾病惡化或防止或延緩其復發(諸如維持療法以防止或延緩復發)的藥物量。治療有效量可在實驗室或臨床環境中以實驗方式判定，或可為美國食品及藥物管理局或等效外國機構針對所治療之特定疾病及患者之準則所要求的量。應瞭解，適當劑型、劑量及投藥途徑之判定在一般熟習醫藥及醫學技術者之水準內。

如本文所用，術語「醫藥組合物」係指活性劑(例如德弗米司特)與醫藥學上可接受之賦形劑的組合，其適用於投與人類。

片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理判斷範疇內，適用於與人類組織接觸、具有可接受之毒性、刺激、過敏反應及其他問題或併發症、與合理益處/風險比相稱的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受之賦形劑」係指任何適用於人類之醫藥賦形劑。此類賦形劑之實例參見例如Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 第15版, Mack Publ. Co., Easton, PA [1975]。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指適用於投與人類之本發明化合物的任何鹽(例如酸或鹼)。本發明之化合物之「鹽」可衍生自無機或有機酸及鹼。酸之實例包括(但不限於)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、過氯酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、柳酸、丁二酸、甲苯對磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸及其類似物。鹼之實例包括(但不限於)鹼金屬(例如鈉)氫氧化物、鹼土金屬(例如鎂)氫氧化物、氨及式NR ₃化合物，其中R為C ₁ _- ₄烷基，及其類似物。

鹽之其他實例包括使用美國專利第8,263,653號中描述之離子配對試劑製得的鹽，其全部揭示內容以引用之方式併入本文中。仍可在Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection and Use (IUPAC, Wiley-VCH, P.H. Stahl編)之指導下進一步選擇離子配對試劑，該文獻之全部揭示內容以引用之方式併入本文中。

對於治療用途而言，本發明化合物之鹽考慮為醫藥學上可接受的。然而，醫藥學上不可接受之酸及鹼之鹽亦可用於例如醫藥學上可接受之化合物之製備或純化。

在通篇說明書中，在組合物描述為具有、包括或包含特定組分的情況下，或在製程及方法描述為具有、包括或包含特定步驟的情況下，另外考慮了本發明之組合物基本上由所述組分組成或由所述組分組成，且根據本發明之製程及方法基本上由所述步驟或由所述步驟組成。

一般而言，除非另外規定，否則指定百分比之組合物以重量計。 II. 治療應用

本發明提供一種用於治療有需要之患者之肉瘤的方法，其包含向該患者投與治療有效量之德弗米司特及羥氯喹以治療該肉瘤的步驟。 肉瘤類型

該方法可進一步根據所治療之明亮細胞肉瘤之類型表徵。在某些實施例中，肉瘤為轉移性的。在某些實施例中，肉瘤為復發性或難治性的。在某些實施例中，肉瘤為復發性的。在某些實施例中，肉瘤為難治性的。在某些實施例中，肉瘤為尤文氏肉瘤或為特徵在於EWSR1-ATF1或EWSR1-CREB1基因融合之肉瘤。在某些實施例中，肉瘤為明亮細胞肉瘤。在某些實施例中，肉瘤為復發性或難治性明亮細胞肉瘤。在某些實施例中，肉瘤為胃腸道之明亮細胞肉瘤樣腫瘤。在某些實施例中，肉瘤為胃腸道之復發性或難治性明亮細胞肉瘤樣腫瘤。在某些實施例中，肉瘤為尤文氏肉瘤。在某些實施例中，肉瘤為復發性或難治性尤文氏肉瘤。 德弗米司特

在本發明之方法中，德弗米司特作為包含德弗米司特及醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物投與患者。可使用任何適合之醫藥組合物。可使用游離酸或其鹽調配德弗米司特。德弗米司特醫藥組合物可藉由任何適合途徑投與，包括口服或靜脈內。在某些實施例中，德弗米司特醫藥組合物係靜脈內投與。在某些實施例中，德弗米司特醫藥組合物係經口投與。

在某些實施例中，醫藥組合物包含德弗米司特之醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含德弗米司特及能夠與德弗米司特形成離子對之醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含德弗米司特及與德弗米司特形成離子對之醫藥學上可接受之賦形劑，其中醫藥學上可接受之賦形劑包含離子配對試劑之水溶液。例示性離子配對試劑包括例如三級胺(諸如三乙醇胺)、其他胺，諸如二乙醇胺、單乙醇胺、甲芬那酸(mefenamic acid)及緩血酸胺及其組合。其他適合之離子配對試劑包括有機布朗斯特鹼(organic Bronsted bases)、鹼金屬氫氧化物及鹼土金屬氫氧化物，諸如氫氧化銫。可用於製備德弗米司特之鹽的其他例示性離子配對試劑包括例如單烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、經胺基取代脂族醇、羥基單烷基胺、羥基二烷基胺、羥基三烷基胺、經胺基取代之雜脂族醇、烷基二胺、經取代之烷基二胺、視情況經取代之含有至少一個環氮原子的雜芳基、聚乙二亞胺、聚麩胺酸、氨、L-精胺酸、苄苯乙胺(benethamine)、苄星青黴素(benzathine)、甜菜鹼、氫氧化鈣、膽鹼、丹醇(deanol)、二乙醇胺(2,2'-亞胺基雙(乙醇))、二乙胺、2-(二乙胺基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-還原葡糖胺、海卓胺(hydrabamine)、1H-咪唑、離胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-𠰌啉、哌𠯤、氫氧化鉀、1-(2-羥乙基)-吡咯啶、氫氧化鈉、三乙醇胺(2,2',2''-氮基參(乙醇))、緩血酸胺及氫氧化鋅。可用於製備德弗米司特之鹽的其他離子配對試劑包括二異丙醇胺、3-胺基-1-丙醇、葡甲胺、𠰌啉、吡啶、菸鹼醯胺、參(羥甲基)胺基甲烷、2-((2-二甲胺基)乙氧基)乙醇、2-(二甲胺基)乙醇、1-(2-羥乙基)吡咯啶及氫氧化銨。

在某些實施例中，醫藥組合物包含德弗米司特及三乙醇胺。在某些實施例中，醫藥組合物包含德弗米司特及三乙醇胺之水溶液。在某些實施例中，德弗米司特之醫藥組合物包含50 mg/mL德弗米司特於1 M三乙醇胺水溶液中之溶液。

在某些實施例中，醫藥組合物在靜脈內投藥之前用右旋糖及水稀釋。在某些實施例中，德弗米司特之醫藥組合物包含50 mg/mL德弗米司特於1 M三乙醇胺水溶液中之溶液，其在向患者靜脈內投藥之前以注射用之無菌5%右旋糖水溶液(D5W)自50 mg/mL稀釋至約12.5 mg/mL。在某些實施例中，德弗米司特之醫藥組合物包含50 mg/mL德弗米司特於1 M三乙醇胺中之溶液，且在向患者靜脈內投藥之前，其各1 mL用約3 mL D5W稀釋。在某些實施例中，D5W稀釋之德弗米司特溶液之pH為約8.4至約8.8。較佳地，D5W稀釋之德弗米司特溶液至少24小時為穩定的。在某些實施例中，D5W稀釋之德弗米司特在28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天以約4 mL/min之速率藉由IV輸注投與。在某些實施例中，D5W稀釋之德弗米司特在28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天之每一天藉由持續約兩小時的IV輸注投與。在某些實施例中，德弗米司特輸注與D5W同時投與。較佳地，經稀釋之德弗米司特醫藥組合物與D5W同時投與，其中同時投與之D5W以約125毫升/小時之速率投與。

較佳地，德弗米司特之醫藥組合物經由中央靜脈導管投與。較佳地，德弗米司特之醫藥組合物經由輸液泵投與。

在某些實施例中，用於製備醫藥組合物之德弗米司特具有至少約90% (w/w)之純度。在某些實施例中，用於製備醫藥組合物之德弗米司特具有至少約95% (w/w)之純度。在某些實施例中，用於製備醫藥組合物之德弗米司特具有至少約98% (w/w)之純度。在某些實施例中，用於製備醫藥組合物之德弗米司特具有至少約99% (w/w)之純度。在某些實施例中，用於製備醫藥組合物之德弗米司特具有至少約99.3% (w/w)之純度。在某些實施例中，用於製備醫藥組合物之德弗米司特具有至少約99.5% (w/w)之純度。

治療方法可根據向患者投與之德弗米司特劑量進一步表徵。待投與之德弗米司特之量係基於患者體表面積(BSA)，以平方公尺(m ²)為單位。在某些實施例中，當與治療有效量之羥氯喹組合投與時，德弗米司特以處於或接近其最大耐受劑量(MTD)之劑量投與。適用於確定藥物之MTD之臨床試驗描述於下文實例1中。在某些實施例中，當患者體重為至少45 kg時，在向患者投與德弗米司特之每一天，亦即在28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天向患者投與約2000 mg/m ²劑量之德弗米司特。在某些實施例中，當患者體重小於45 kg時，在向患者投與德弗米司特之每一天，亦即在28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天向患者投與約1000 mg/m ²劑量之德弗米司特。在28天週期中，德弗米司特較佳在第1天、第2天、第3天、第4天及第5天、在當天初始劑量之羥氯喹之後的約兩小時投與。德弗米司特投與劑量可在治療期間調節。舉例而言，若患者經歷不良事件，則可減少德弗米司特投與劑量。 羥氯喹

在本發明之方法中，羥氯喹作為包含羥氯喹及醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物投與患者。可使用游離酸或其鹽調配羥氯喹。較佳地，羥氯喹以硫酸鹽形式投與。可使用任何適合之醫藥組合物。較佳使用硫酸羥氯喹之市售醫藥組合物。硫酸羥氯喹以含有200 mg硫酸羥氯喹(等效於155 mg羥氯喹鹼)之錠劑形式市售。

羥氯喹投與量係基於患者之體重，以公斤(kg)為單位。在向患者投與硫酸羥氯喹之每一天，亦即在28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天向體重為至少45 kg之患者投與兩次劑量為約100 mg至約600 mg之硫酸羥氯喹。在某些實施例中，在向患者投與硫酸羥氯喹之每一天，亦即在28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天向體重為至少45 kg之患者投與兩次劑量為約100 mg之硫酸羥氯喹。在某些實施例中，在向患者投與硫酸羥氯喹之每一天，亦即在28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天向體重為至少45 kg之患者投與兩次劑量為約200 mg之硫酸羥氯喹。在某些實施例中，在向患者投與硫酸羥氯喹之每一天，亦即在28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天向體重為至少45 kg之患者投與兩次劑量為約400 mg之硫酸羥氯喹。在某些實施例中，在向患者投與硫酸羥氯喹之每一天，亦即在28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天向體重為至少45 kg之患者投與兩次劑量為約600 mg之硫酸羥氯喹。較佳地，硫酸羥氯喹之第一次日劑量(例如100 mg、200 mg、400 mg或600 mg)在投與德弗米司特之前約兩小時經口投與，且硫酸羥氯喹之第二次日劑量(例如100 mg、200 mg、400 mg或600 mg)在第一次日劑量之後約十二小時投與。

在向患者投與硫酸羥氯喹之每一天，亦即在28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天向體重小於45 kg之患者投與兩次劑量總計為每天約2.5 mg/kg至每天約10 mg/kg之硫酸羥氯喹。在某些實施例中，在向患者投與硫酸羥氯喹之每一天，亦即在28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天向體重小於45 kg之患者投與兩次劑量為約1.25 mg/kg之硫酸羥氯喹。在某些實施例中，在向患者投與硫酸羥氯喹之每一天，亦即在28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天向體重小於45 kg之患者投與兩次劑量為約2.5 mg/kg之硫酸羥氯喹。在某些實施例中，在向患者投與硫酸羥氯喹之每一天，亦即在28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天向體重小於45 kg之患者投與兩次劑量為約3.75 mg/kg之硫酸羥氯喹。在某些實施例中，在向患者投與硫酸羥氯喹之每一天，亦即在28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天向體重小於45 kg之患者投與兩次劑量為約5 mg/kg之硫酸羥氯喹。較佳地，硫酸羥氯喹之第一次日劑量(例如1.25 mg/kg、2.5 mg/kg、3.75 mg/kg或5 mg/kg)在投與德弗米司特之前約兩小時經口投與，且硫酸羥氯喹之第二次日劑量(例如1.25 mg/kg、2.5 mg/kg、3.75 mg/kg或5 mg/kg)在第一次日劑量之後約十二小時投與。

羥氯喹之投與劑量可在治療期間調節。舉例而言，若患者經歷不良事件，則可減少羥氯喹投與劑量。 用於治療之患者

依照本發明方法治療之患者較佳滿足以下合格準則中之至少一者：a)復發性或難治性明亮細胞肉瘤或其他融合陽性復發性或難治性肉瘤；b)至少12歲；c)至少40 kg；d)卡諾斯基(Karnofsky)效能狀態＞60。在某些實施例中，依照本發明方法治療之患者至少滿足以上合格準則之a)及b)。在某些實施例中，依照本發明方法治療之患者至少滿足以上合格準則之a)、b)及c)。在某些實施例中，依照本發明方法治療之患者滿足所有以上合格準則。 IV. 治療功效及安全性

本發明之治療方法可進一步藉由治療之功效及安全性表徵。較佳地，該方法提供可接受之安全概況，治療之益處勝過風險。當在II期臨床試驗中測試時，本發明方法較佳提供至少三個月之中位總生存期(OS)。在某些實施例中，如實例1中所描述進行II期臨床試驗。較佳地，當在此類II期臨床試驗中測試時，本發明方法提供至少4個月之OS。更佳地，OS為至少5個月。更佳地，OS為至少6個月。更佳地，OS為至少7個月。更佳地，OS為至少8個月。更佳地，OS為至少9個月。更佳地，OS為至少10個月。更佳地，OS為至少11個月。更佳地，OS為至少12個月。更佳地，OS為至少13個月。更佳地，OS為至少14個月。更佳地，OS為至少15個月。更佳地，OS為至少16個月。更佳地，OS為至少17個月。更佳地，OS為至少18個月。更佳地，OS為至少19個月。更佳地，OS為至少20個月。更佳地，OS為至少21個月。更佳地，OS為至少22個月。更佳地，OS為至少23個月。更佳地，OS為至少24個月。

較佳地，當在如本文所描述之II期臨床試驗中測試時，本發明方法提供至少三個月之中位無進展生存期(PFS)。更佳地，本發明方法提供至少4個月之PFS。更佳地，PFS為至少5個月。更佳地，PFS為至少6個月。更佳地，PFS為至少7個月。更佳地，PFS為至少8個月。更佳地，PFS為至少9個月。更佳地，PFS為至少10個月。更佳地，PFS為至少11個月。更佳地，PFS為至少12個月。更佳地，PFS為至少13個月。更佳地，PFS為至少14個月。更佳地，PFS為至少15個月。更佳地，PFS為至少16個月。更佳地，PFS為至少17個月。更佳地，PFS為至少18個月。更佳地，PFS為至少19個月。更佳地，PFS為至少20個月。更佳地，PFS為至少21個月。更佳地，PFS為至少22個月。更佳地，PFS為至少23個月。更佳地，PFS為至少24個月。

較佳地，當在如本文所描述之II期臨床試驗中測試時，本發明方法提供至少10%之總反應率(ORR)。更佳地，ORR為至少20%。更佳地，ORR為至少25%。更佳地，ORR為至少30%。更佳地，ORR為至少35%。更佳地，ORR為至少40%。更佳地，ORR為至少45%。更佳地，ORR為至少50%。更佳地，ORR為至少55%。更佳地，ORR為至少60%。更佳地，ORR為至少65%。更佳地，ORR為至少70%。更佳地，ORR為至少75%。更佳地，ORR為至少80%。更佳地，ORR為至少85%。更佳地，ORR為至少90%。更佳地，ORR為至少95%。

較佳地，當在如本文所描述之II期臨床試驗中測試時，本發明方法提供至少三個月之反應持續時間(DOR)。更佳地，本發明方法提供至少4個月之DOR。更佳地，DOR為至少5個月。更佳地，DOR為至少6個月。更佳地，DOR為至少7個月。更佳地，DOR為至少8個月。更佳地，DOR為至少9個月。更佳地，DOR為至少10個月。更佳地，DOR為至少11個月。更佳地，DOR為至少12個月。更佳地，DOR為至少13個月。更佳地，DOR為至少14個月。更佳地，DOR為至少15個月。更佳地，DOR為至少16個月。更佳地，DOR為至少17個月。更佳地，DOR為至少18個月。更佳地，DOR為至少19個月。更佳地，DOR為至少20個月。更佳地，DOR為至少21個月。更佳地，DOR為至少22個月。更佳地，DOR為至少23個月。更佳地，DOR為至少24個月。 V. 醫學套組

本發明之另一態樣提供一種醫學套組，其含有本文所描述之治療劑及/或醫藥組合物，以及使用該套組根據本文所描述之方法治療明亮細胞肉瘤之說明書。在某些實施例中，醫學套組包含(i)德弗米司特，及(ii)用如本文所描述之德弗米司特及硫酸羥氯喹治療患者之明亮細胞肉瘤的說明書。 VI. 實例

以下實例說明本發明之某些態樣及實施例，且不意欲限制本發明之範疇。實例 1 - 使用德弗米司特及羥氯喹之組合治療復發性或難治性明亮細胞肉瘤 ( CCS ) 目標

主要目標： • I期 ○ 確定德弗米司特與羥氯喹組合在患有復發性或難治性融合陽性肉瘤之患者中的最大耐受劑量(MTD)及建議的2期劑量(RP2D) • II期 - 使用RECIST 1.1確定德弗米司特與羥氯喹組合的RP2D在患有復發性或難治性明亮細胞肉瘤(CCS)之患者中的反應率[完全反應(CR) + 部分反應(PR)]。第一次評估係在2個週期之後進行，每2個週期進行評估(在偶數週期之第28天±7天時掃描)直至第6個週期且隨後每3個週期進行評估。對反應率之主要分析將在接受任何治療之所有患者中進行。在第一次反應評估之前因疾病惡化而退出研究的患者將不會被置換，但出於確定主要終點之目的將被視為無反應者。信賴區間將根據德弗米司特之總反應率(CR+PR)的估計加以計算。

次要目標： • I期 ○ 描述羥氯喹與德弗米司特組合的全部毒性概況 • II期 ○ 評估德弗米司特與羥氯喹組合在患有復發性或難治性明亮細胞肉瘤(CCS)之患者中的功效及安全性PK概況 ○ 德弗米司特與羥氯喹組合在患有復發性或難治性明亮細胞肉瘤(CCS)之患者中的反應持續時間(DOR)(有反應的患者在其初始確認反應之後將追蹤最少6個月) ○ 德弗米司特與羥氯喹組合在患有復發性或難治性明亮細胞肉瘤(CCS)之患者中的臨床受益率(基於RECIST v. 1.1之CR、PR或SD) ○ 使用德弗米司特與羥氯喹組合之患有復發性或難治性明亮細胞肉瘤(CCS)之患者的無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)(對於患有CCS且已接受建議之II期劑量之II期患者及I期患者，亦將追蹤其OS)。 ○ 在患有復發性或難治性明亮細胞肉瘤(CCS)之患者中與羥氯喹之組合之德弗米司特的安全性

探索性目標： • 評估研究療法之作用機制、遺傳及其他生物影響以及評估反應或抗性之預測因子 • 評估羥氯喹暴露 • 藉由患者報告結果量測資訊系統(PROMIS) 57，針對德弗米司特 + 羥氯喹來評價患者報告結果(PRO) 終點

主要終點，I期：最大耐受劑量(MTD)。建議之2期劑量(RP2D)將為德弗米司特與羥氯喹組合之MTD。

主要終點，II期：研究之主要終點為患有復發性或難治性明亮細胞肉瘤之患者對德弗米司特 + 羥氯喹的總反應率(根據RECIST v. 1.1、藉由獨立中心審查，實現CR或PR的患者百分比)。每2個週期(在偶數週期之第28天+/-7天時掃描)進行疾病評估直至第6個週期且隨後每3個週期進行疾病評估。對反應率之主要分析將在接受任何研究治療之所有患者中進行。在第一次反應評估之前因疾病惡化而退出研究的患者將不會被置換，但出於確定主要終點之目的將被視為無反應者。95%信賴區間將基於克洛珀-皮爾森精確方法(Clopper-Pearson exact method)計算。

I期次要終點：毒性

II期次要終點： • 反應持續時間(DOR)(反應患者在其初始確認反應之後將追蹤最少6個月) • 臨床受益率(基於RECIST準則之CR、PR或SD) • 無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)：亦將追蹤且分析參與者的無進展及總生存期之次要結果。在完成德弗米司特療法之後，將經由常規隨問診診來監測參與者之生存期長達六個月。吾等將使用卡本-麥爾(Kaplan-Meier)方法分析無進展及總生存期。 • PK (C _最小及C _最大)及劑量及暴露與功效及安全性之關係 • 安全性

探索性終點： • 研究療法之作用機制、遺傳及其他生物影響以及評估反應或抗性之預測因子 • 羥氯喹暴露 • 患者報告結果(PRO) 群體

樣本量：大致47名患者

疾病： • I期：所有融合陽性復發性或難治性肉瘤 • II期：復發性或難治性明亮細胞肉瘤

性別：男性及女性

年齡：≥12歲(及至少40 kg)

人口統計群組：所有

一般健康狀態：卡諾斯基效能狀態＞60

地理位置：北美洲及歐洲(大致9個地點) 研究設計

此為德弗米司特 + 羥氯喹在患有復發性或難治性明亮細胞肉瘤之患者中的前瞻性、多中心、開放標記、非隨機I期/II期研究，此研究經設計以確定德弗米司特 + 羥氯喹在患有復發性或難治性明亮細胞肉瘤之患者中的MTD、總安全性、反應率。將僅存在一個研究組：德弗米司特 + 羥氯喹。

此為單組I期/II期研究，經設計以確定德弗米司特 + 羥氯喹在患有復發性或難治性明亮細胞肉瘤之患者中的MTD、總安全性、反應率。研究之II期部分計劃招募總共29名患者。研究之I期部分(計劃招18名患者)將遵循標準3+3設計，DLT評估期為28天。第一組將以劑量1給藥。劑量概述於下表中。

劑量
患者 ≥45 kg
劑量	德弗米司特	羥氯喹
-1	2,000 mg/m ²	100 mg PO BID
1	2,000 mg/m ²	200 mg PO BID
2	2,000 mg/m ²	400 mg PO BID
3	2,000 mg/m ²	600 mg PO BID
患者＜ 45 kg
劑量	德弗米司特	羥氯喹
-1	1,000 mg/m ²	每天2.5 mg/kg
1	1,000 mg/m ²	每天5 mg/kg
2	1,000 mg/m ²	每天7.5 mg/kg
3	1,000 mg/m ²	每天10 mg/kg

一旦3名患者已經完成劑量且未觀測到劑量限制性毒性(DLT)(定義為歸因於至少可能與組合相關的任何≥3級毒性)，則將增加劑量且再募集3名患者。1期中之所有患者將在其參與試驗之整個過程中保持其指定組劑量。

一般而言，以下將被排除在DLT之定義外：在有足夠止吐藥及其他支持性照護情況下，3級噁心/嘔吐或腹瀉＜72小時；3級疲勞＜1週；≥3級電解質異常，持續＜24至72小時(由審查者酌情決定時間框)，臨床上不複雜，且自發地消退或對習知醫學干預有反應；與胰臟炎之症狀或臨床表現不相關的澱粉酶或脂肪酶≥3級；4級嗜中性球減少症或血小板減少症＜7天；3級血小板減少症，無出血。

若觀測到DLT，則組將擴展至6名患者且繼續給藥。若觀測到第二DLT，則此劑量將視為毒性過高，且將利用低於其的劑量。若劑量-1在6名患者中產生2例DLT，則將停止試驗且判斷該組合毒性太大而不能安全地給予。一旦達到最終劑量，則在總共6名患者中測試且若觀測到小於2例DLT，則此劑量將視為建議的II期劑量。在各劑量及評估期間，若未證實劑量之耐受性，則試驗委託者(包括試驗委託方的醫學監測者)、醫學專家及研究首席顧問調查員將進行資料復核及討論，以確定是否應考慮納入較低劑量組，或是否應停止研究。為了作出關於耐受性評估之任何決策(例如關於特定劑量是否耐受，或增加個體是否適當)，視需要將徵詢各別研究調查員之意見。 納入準則

患者必須年齡≥12(且至少40 kg)。

卡諾斯基效能狀態＞60。對於青少年患者，應完成蘭斯基(Lansky)效能狀態且利用下表中之ECOG、KPS與蘭斯基評估之間的效能狀態換算表換算成卡諾斯基效能狀態。

ECOG	KPS	蘭斯基
評分	描述	評分	描述	評分	描述
0	完全活躍，能夠進行所有患病前操作而無限制	100	正常、無不適、無疾病跡象。	100	完全活躍，正常。
90	能夠進行正常活動，疾病症狀之徵象輕微。	90	身體劇烈活動的限制少。
1	身體劇烈活動受限，但可走動且能夠進行輕體力或久坐性質之工作	80	勉強進行正常活動，出現疾病之一些徵象或症狀。	80	活躍，但更快速疲倦。
70	能照顧自己，但不能進行正常活動或積極工作	70	對玩耍活動限制更大及花費時間更少。
2	可走動且能夠完全自理，但不能進行任何工作活動。超過50%醒來時間可下床活動	60	能夠照顧他/她大部分需求，但偶爾需要幫助。	60	可下床活動，極少活躍玩耍；一直忙於較安靜活動。
50	需要大量幫助及頻繁醫學照護。	50	會穿衣服，但一天中大部分時間都躺著；不活躍玩耍；能夠參與所有安靜玩耍及活動。
3	僅能夠有限自理，醒來時間超過50%受限於床或椅子	40	失能，需要特別照護及幫助	40	大部分時間在床上，參與安靜的活動。
30	嚴重失能，指示住院。未瀕臨死亡。	30	在床上，即使安靜地玩耍亦需要幫助。
4	完全失能。無法進行任何自理。完全受限於床或椅子	20	病重，指示住院。未瀕臨死亡。	20	經常睡覺，玩耍完全受限於極消極活動。
10	瀕死，致命過程快速進展。	10	不玩耍，不下床。
5	死亡	0	死亡	0	死亡

根據RECIST v. 1.1存在可量測疾病。

研究之I期部分(劑量探尋部分)將包括患有復發性或難治性明亮細胞肉瘤及其他融合陽性復發性或難治性肉瘤患者，如來自診斷機構或商業實驗室之官方病理報告所記錄。亦可僅在研究之I期部分中招募患有尤文氏肉瘤(EWS)之患者。研究1期部分中之患有EWS之患者將在至少一種先前標準療法之後有進展且患有TRK融合陽性腫瘤之患者將接受TRK抑制劑之先前療法。對於研究之II期部分，患者必須患有復發性或難治性明亮細胞肉瘤，其定義為在至少一種先前療法之後疾病復發或未能實現對至少一種先前療法達成反應。明亮細胞肉瘤之診斷必須由來自診斷機構或商業實驗室之官方病理報告記錄，包括存在特徵易位，諸如t(12;22)(q13;q12)。

自出具知情同意書時，可育男性及其伴侶(有生育潛能之女性)必須同意在治療期間及最後一次給予德弗米司特之後的90天內(女性及男性)避免性交或使用兩種高效避孕形式。高效避孕形式定義為激素類口服避孕藥、可注射劑、貼片、子宮內裝置、雙重障壁方法(例如合成性保險套、隔膜或具有殺精發泡體、乳霜或凝膠之子宮頸帽)或男性伴侶絕育。

器官功能需求：足夠的骨髓功能定義為：對於患有實體腫瘤而已知不累及骨髓之患者： ● 外周絕對嗜中性球計數(ANC) ≥ 1,000/mm ³● 血小板計數≥ 100,000/mm ³(不依賴於輸注，定義為在招募之前至少7天未接受血小板輸注) 足夠的腎功能定義為： ● 肌酐清除或放射性同位素GFR ≥ 60 mL/min/1.73 m ²或 ● 基於年齡/性別之血清肌酐如下：

年齡	最大血清肌酐 (mg /dL )
	男性	女性
10歲至＜13歲	1.2	1.2
13歲至＜16歲	1.5	1.4
≥16歲	1.7	1.4

此表中之臨限肌酐值衍生自Schwartz公式，以利用藉由CDC(Schwartz, G. and Gauthier, B. 「A Simple Estimate of Glomerular Filtration Rate in Adolescent Boys,」 The Journal of Pediatrics, 1985, 106, 522-526)公佈之孩童身長及身材資料估算GFR。適當肝功能定義為： ● 膽紅素(結合之膽紅素 + 非結合之膽紅素的總和)≤ 1.5 ×年齡之正常值上限(ULN) ● SGPT (ALT) ≤ 2.5倍ULN ● SGOT (AST) ≤ 2.5倍ULN ● 血清白蛋白≥ 2 g/dL 足夠的神經功能定義為： ● 具有癲癇症之患者若服用抗驚厥劑且控制地好，則可招募。 ● 由先前療法引起之神經系統病症必須為≤ 2級。足夠的血壓控制定義為： ● 血壓(BP)≤各年齡、身高及性別且不接受用於治療高血壓之藥物治療的≤95%。 排除準則

在研究療法開始之7天內或4個半衰期內(以較長者為準)已接受其他化學療法，或在研究療法開始之28天內已接受免疫療法(基於抗體)。

可獲得潛在治癒性抗癌療法者。

懷孕或哺乳者。

已知對德弗米司特或羥氯喹之任一組分過敏。

已知患有骨髓轉移性疾病之患者。

患有醫師認為可能干擾個體簽署知情同意書、協作或參與治療之能力的任何其他醫學或心理病況。

患有不可控感染之患者不符合條件。

G6PD缺乏之患者。

具有即將危及生命的嚴重惡性疾病併發症，諸如不可控出血、肺炎伴低氧症或休克，及/或散播性血管內凝血。

不能服用口服藥物或患有吸收障礙症候群或可能削弱研究療法之生物可用性的任何其他不可控胃腸病況(例如噁心、腹瀉、嘔吐)。

使用QT延長藥物且具有扭轉型心動過速病史之患者。

先前療法未消退之毒性，其未能消退至CTCAE≤1級或基線毒性，除禿髮之外。

在篩選之前前6個月內有不穩定或惡化心血管疾病病史包括(但不限於)以下：不穩定心絞痛或心肌梗塞、CVA/中風、充血性心臟衰竭(紐約心臟協會[NYHA]第III類或第IV類)，或臨床上顯著的不可控心律不齊。

對於男性及女性患者，QT/QTc間期的基線延長不顯著(重複顯示QTc間期＞480 ms)。

不願意或不能在研究治療期間避免同時使用強CYP3A4誘導劑或抑制劑。

研究者認為參與此研究將對患者有害或無益處。 治療終點 / 試驗終點

個體應在所有研究藥品(德弗米司特 + 羥氯喹)治療停止之後約7天內及在後續抗癌療法開始之前返回研究點進行治療終點問診。不良事件及伴隨藥物治療將在此問診時審查，且應完成以下評估：體檢；生命徵象評估(包括心跳速率)；卡諾斯基效能狀態；生存期；臨床化學方法(包括腎功能)；血液學；凝血；CT/PET/CT或MRI；有生育潛力之女性的妊娠測試；基於外周血之相關研究；基於腫瘤之相關研究：惡化時的活體組織切片檢查。1×FFPE (視情況選用)及1×新鮮冷凍(視情況選用)試樣卡諾斯基效能狀態評分列於下表。

卡諾斯基評分	描述
100	正常；無不適；無疾病跡象
90	能夠進行正常活動；疾病之徵象或症狀輕微
80	勉強進行正常活動；出現疾病之一些徵象或症狀
70	能照顧自己；但不能進行正常活動或積極工作
60	能夠照顧大部分個人需求，但偶爾需要幫助
50	需要大量幫助及頻繁醫學照護
40	失能；需要特別照護及幫助
30	嚴重失能；指示住院，但未瀕臨死亡
20	病重；必需住院；必需積極的支持治療
10	瀕死；致命過程快速進展
0	死亡

研究者必須保護個體福祉，且可在此作用似乎為個體之最大利益時，在任何時間停止任何研究治療。個體停止之原因必須記錄在eCRF中。患者在任何時間均自由地停止試驗，而無需給予任何原因。

出於任何原因停止所有研究藥品之個體應留在研究中接受長期隨訪評估，除非其撤銷知情同意書、死亡或失訪。長期隨訪評價將如方案中所描述進行。在研究治療停止之情況下，應指示個體在已作出停止研究治療決策之後儘可能早地報告給現場。所有治療終點程序應根據方案進行。

在此試驗期間停止研究治療時，研究者應盡一切努力聯繫患者且進行治療終點評估。此外，必須記錄退出研究之原因。每3個月進行生存期及研究後治療直至死亡。

盡一切努力使所有患者留在研究中，不論其是否堅持治療。出於任何原因停止治療之患者將被追蹤直至死亡。

試驗終點之定義為當研究資料庫已記錄最後一名患者最後一次隨訪且研究資料庫已鎖定時。 研究藥物、藥物投與、劑量修改 研究藥物

德弗米司特注射液為適用於靜脈內(IV)投藥之無菌、非熱解、澄清、無色至淡黃色溶液。德弗米司特注射液供應於具有20 mm灰色丁基塞及寶藍色易拉密封蓋之10-mL USP I型琥珀色玻璃瓶中。各mL含有：50 mg德弗米司特及150 mg三乙醇胺(TEA)。

德弗米司特注射液必須儲存於2℃至8℃ (36℉至46℉)的冷凍機中且避光。稀釋之後，在室溫下，在正常曝光下，德弗米司特注射液在化學上及物理上穩定至少24小時。若將德弗米司特注射液自一個儲存區域轉移至另一個儲存區域，或準備給藥，則必須小心維持適當的藥品溫度。德弗米司特注射液當暴露於強光時具有輕微光敏性。因此，在自琥珀色小瓶移出德弗米司特藥品之後，應無不必要延遲地將德弗米司特注射液投與患者，以將過度曝光降至最低。

德弗米司特注射液在投與之前，必須用5%右旋糖(D5W)自50 g/mL稀釋至12.5 mg/ml。德弗米司特注射液與鹽水溶液不相容。應目視檢查經稀釋之藥品的澄清度。若觀測到混濁或沈澱物，則不使用經稀釋之藥品給藥。在用無菌D5W稀釋之後，溶液為澄清的且pH值為8.4至8.8。

德弗米司特必須經由中央靜脈導管經靜脈內投與，該中央靜脈導管自由流動且在IV導管之靜區中不含空氣，以將血管刺激、發炎及德弗米司特之急性毒性降至最低。根據動物研究，在德弗米司特投與期間，IV導管之靜區中之額外空氣的意外共投與已證實潛在地誘導德弗米司特之急性毒性。此外，根據動物研究，在IV投藥期間，德弗米司特意外洩漏至血管周圍空間，延長血管周圍組織暴露於德弗米司特，可誘使顯著局部發炎。為避免投藥位點處及周圍之局部反應，必須經由中心靜脈導管投與德弗米司特。

經稀釋之德弗米司特必須在各週期之第1天至第5天經由使用D5W運作之輸液泵藉由IV輸注2小時投與且並非經由中央靜脈導管以推注形式投與。根據動物研究，此係為了將德弗米司特之潛在急性毒性降至最低。德弗米司特輸注液必須與D5W以每小時125 mL (2.08 mL/min)之速率經由中央靜脈導管並行投與。在投藥之後，IV管線應用約10 mL D5W沖洗以移除殘餘德弗米司特。

德弗米司特可導致DEHP自IV輸注套及IV袋浸出。因此，含有DEHP之IV輸注套、IV袋或注射器不應用於混合或投與德弗米司特。

德弗米司特藥品具有輕微光敏性。因此，在自琥珀色小瓶移出德弗米司特藥品之後，在投與患者之前應保護德弗米司特藥品免於過度光照。

羥氯喹將自市售來源獲得，且將根據當地批准之包裝及標記上的製造商指示進行處理。對於體重超過45 kg之患者或將服用200 mg或更多之患者，請參見當地批准之處方資訊。對於體重小於45 kg之患者或處方劑量小於200 mg之患者，須將200 mg丸劑轉化成懸浮液。應使用以下懸浮步驟：(1)將15片錠劑用研缽及研杵研磨成細粉；(2)用少量鹼溶液研磨粉末，形成糊狀物；(3)在充分混合之同時以增加之量添加QSAD之鹼溶液；(4)轉移研缽之內含物至量筒中；(5)用鹼溶液沖洗研缽及研杵且倒入至量筒中；(6)添加鹼溶液至量筒中以使總體積達到120 mL；(7)轉移量筒之內含物至大小適當的琥珀色燒瓶中；(8)充分搖晃混合。所得硫酸羥氯喹懸浮液可在室溫或冷凍機中儲存長達112天，且在使用之前應充分搖晃。

德弗米司特及羥氯喹之投與量係基於各患者體表面積(BSA)。BSA值將基於篩選期間所採集之身高及體重而計算，且在整個研究期間，藉由使用標準公式(諸如蒙斯泰勒公式(Mosteller formula))來利用此BSA值。若自一次問診至下一次問診，個體體重變化＞10%，則應重新計算BSA且調節劑量。不存在最大劑量且應利用患者實際體重進行劑量計算。

患者將接受上述劑量表中所列之劑量的羥氯喹PO (BID，每12個小時)。在每28天之第1天至第5天，每日首先給予羥氯喹，2小時後經由中央IV輸注2,000 mg/m ²CPI-613 ^®(德弗米司特)(患者＜45 kg時為1,000 mg/m ²)每日2小時。 劑量調節

對於被視為藥物相關之任何新的3級或4級非血液毒性，必須中斷德弗米司特治療。在恢復(亦即恢復至1級或基線)之後，根據研究者之意見，將減少德弗米司特之劑量。若患者耐受較低劑量之德弗米司特，亦即在每週實驗室檢查時保持1級或更佳狀態2週，則可在後續週期中嘗試將劑量增回至1,000 mg/m ²(患者≥45 kg時為2,000 mg/m ²)。德弗米司特劑量調節之其他準則闡述於下表中。

毒性及強度	支持性照護及劑量調節準則
噁心、急性 ( 常見 )
1級或2級 (若為對支持性照護無反應的不耐受或持久2級，則遵循3級之準則)	維持劑量及時程。排除其他原因。利用抗噁心藥物治療，包括5-HT3拮抗劑。
3級至4級	排除其他原因。利用抗噁心藥物治療，包括5-HT3拮抗劑。中斷德弗米司特給藥直至消退至1級或基線且將德弗米司特劑量減少50%。
腹瀉 ( 常見 )
1級	維持劑量及時程。排除其他原因，包括藥物作用。根據機構準則、使用抗腹瀉藥物治療。
3級或4級	中斷德弗米司特給藥直至消退至1級或基線且患者在臨床上穩定。將德弗米司特劑量減少50%。
腎衰竭
1級	維持劑量及時程。
2級	保持劑量直至消退至1級或基線且以25%劑量減幅恢復德弗米司特。
級≥3	保持劑量直至消退至1級或基線且以50%劑量減幅恢復德弗米司特。
其他不良事件，包括血液學不良事件 ( 實例為嗜中性球減少症或血小板減少症 )
1級	維持劑量及時程。
2級	保持劑量直至消退至1級或基線且以25%劑量減幅恢復德弗米司特。
3級或4級	保持劑量直至消退至1級或基線且以50%劑量減幅恢復德弗米司特。

羥氯喹相關毒性之劑量調節準則闡述於下表中。

毒性及強度	肝毒性
1級 ^*	維持羥氯喹之劑量及時程。
2級 ^*	保持劑量直至消退至1級或基線且以25%劑量減幅恢復羥氯喹。
3級或4級 ^*	保持劑量直至消退至1級或基線且以50%劑量減幅恢復羥氯喹。
毒性及強度	腎毒性 ( 例如腎衰竭 )
1級 ^*	維持羥氯喹之劑量及時程。
2級 ^*	保持劑量直至消退至1級或基線且以25%劑量減幅恢復羥氯喹。
3級或4級 ^*	保持劑量直至消退至1級或基線且以50%劑量減幅恢復羥氯喹。
毒性及強度	皮膚病藥毒性 ( 例如皮炎、禿髮、搔癢病 )
1級 ^*	維持羥氯喹之劑量及時程。
2級 ^*	保持劑量直至消退至1級或基線且以25%劑量減幅恢復羥氯喹。
3級或4級 ^*	保持劑量直至消退至1級或基線且以50%劑量減幅恢復羥氯喹。
毒性及強度	低血糖
1級 ^*	維持羥氯喹之劑量及時程。
2級 ^*	保持劑量直至消退至1級或基線且以25%劑量減幅恢復羥氯喹。
3級或4級 ^*	保持劑量直至消退至1級或基線且以50%劑量減幅恢復羥氯喹。
毒性及強度	眼部毒性 ( 例如視網膜病變、盲點、黃斑病 )
1級 ^*	維持羥氯喹之劑量及時程。
2級 ^*	保持劑量直至消退至1級或基線且以25%劑量減幅恢復羥氯喹。
3級或4級 ^*	若懷疑眼部毒性，則建議停用羥氯喹，且應密切觀測患者，因為即使在療法停止之後，區域變化(及視覺障礙)仍可發展。
毒性及強度	血液毒性 ( 例如嗜中性球減少症、血小板減少 )
1級 ^*	維持羥氯喹之劑量及時程。
2級 ^*	保持劑量直至消退至1級或基線且以25%劑量減幅恢復羥氯喹。
3級 ^*	保持劑量直至消退至1級或基線且以50%劑量減幅恢復羥氯喹。
4級 ^*	若出現不歸因於正在治療之疾病的任何嚴重血液病症，諸如再生不良性貧血、顆粒性球缺乏症、白血球減少症或血小板減少症，則考慮停用羥氯喹。
毒性及強度	其他不良事件
1級 ^*	維持羥氯喹之劑量及時程。
2級 ^*	保持劑量直至消退至1級或基線且以25%劑量減幅恢復羥氯喹。
3級或4級 ^*	保持劑量直至消退至1級或基線且以50%劑量減幅恢復羥氯喹。

* 遵循CTCAE 5 .0 以延長QTc 研究程序及時程 研究特定程序

在標準臨床問診或住院期間將獲得體檢。膝腱反射測試將在篩選時進行。所有週期，且如臨床上所指示。卡諾斯基效能狀態量表將用於評估患者疾病正惡化到何種程度及評估疾病如何影響患者之日常生活能力。此等量表列出於下表中。對於青少年患者，應完成蘭斯基效能狀態且利用方案定義之介於ECOG、KPS及蘭斯基評估之間的效能狀態換算表(參見上表)將其換算成卡諾斯基效能狀態。

在篩選時、週期2及其後每年將進行眼科檢查、視力、眼底鏡檢查及眼內壓力(視需要)。另外，眼科檢查可如臨床上指示進行。

客觀反應評估將藉由疾病位置確定。在患者接受治療的同時，每2個週期之後(在偶數週期之第28天+/-7天時掃描)直至第6個週期且隨後每3個週期根據RECIST v. 1.1對已知位點(CT、PET/CT、MRI)進行成像且每3個月進行隨訪直至出現以下兩種情況之一(以先出現者為準)：疾病惡化或在新後續療法開始之前。成像模式由研究者基於患者之疾病位點確定。若腫瘤反應評價必需，則腫瘤狀態之PET/CT及MRI評估可置換CT掃描。然而，除非臨床上存在改變之原因，否則在整個研究中必須連續遵循相同成像模式。在評估任何追蹤掃描之前，利用基線掃描前瞻性地鑑定及記錄靶病灶。各腫瘤病灶將指配唯一識別符，其由患者研究ID編號及後續之字母組成。若在治療期間病灶完全消退，則該病灶將評分為0 (零)且不留作空白對照以確保病變消退為準確的且不反映缺失資料。在評價第一次掃描時將記錄任何新病灶之時間及位置以證實此病灶。患者將繼續接受指定療法，直至滿足停止準則中之一者為止。對造影劑過敏之患者應接受MRI，且對兩者均過敏之彼等患者，其可接受非造影劑研究。在治療終止之後，每3個月將經由電話聯繫監測OS。(注意：在研究後每3個月電話聯繫期間，亦將收集在研究之後收到之關於癌症治療的資訊)。

對於I期及II期部分之所有招募患者，將在第1週期及第3週期的第1天及第5天，在HCQ (羥氯喹)給予前(德弗米司特IV輸注開始之前的-2小時+/- 15分鐘)、德弗米司特給予前(0小時，在治療前15分鐘內)、2小時(+/- 15分鐘)(亦即，在德弗米司特IV輸注結束時)及4小時(+/- 15分鐘)(亦即，在完成德弗米司特IV輸注後2小時)收集血液樣本以用於PK分析。用於PK分析之血液取樣的時程呈現於下表中。

	第1 週期及第3 週期
收集時間	第1 天及第5 天
-2小時(+/- 15分鐘)(德弗米司特輸注前)(羥氯喹給予前)	√
0小時(15分鐘內)德弗米司特輸注前)	√
2小時(+/- 15分鐘)(德弗米司特IV輸注結束)	√
4小時(+/- 15分鐘)(德弗米司特IV輸注完成後2小時)	√

除了量測研究藥劑(德弗米司特；CPI-613)及代謝物(CPI-2850及CPI-1810)以外，亦將評估HCQ (羥氯喹)之血漿濃度。所有PK樣本應裝運至中心實驗室/被指派者處，郵遞位址、聯絡人姓名及電話號碼將提供於實驗室手冊中。使用經證實之LC/MS/MS方法對母藥物德弗米司特及代謝物CPI-2850及CPI-1810以及羥氯喹進行生物分析檢定將提供於實驗室手冊中。

對於I期及II期中招募之所有患者，將僅在第1週期之第1天及第5天收集血液樣本以用於在給予HCQ之前(在德弗米司特IV輸注開始前的-2小時，+/- 15分鐘)及在HCQ治療後2小時(在治療前15分鐘內，德弗米司特給藥前0小時)進行羥氯喹暴露評估。自血液分離且冷凍周邊血液單核細胞。若需要，則將來分析羥氯喹暴露樣本。直至此時，儲存樣本以供可能的將來使用。

對於I期及II期部分中招募之所有患者，將在第1週期及第3週期的第1天及第5天，在HCQ給藥前(在德弗米司特IV輸注開始前的-2小時)，德弗米司特給藥前(0小時)，2小時(+/- 15分鐘)(亦即，在德弗米司特IV輸注結束時)及4小時(+/- 15分鐘)(亦即，在德弗米司特IV輸注完成後的2小時)進行ECG。另外，安全性ECG監測將如臨床上所指示進行。以限定的間隔時間記錄12導聯ECG。在進行ECG記錄之時間點之前，將個體置放於仰臥位至少10分鐘。此ECG量測將使用現場ECG機器進行。在各方案指定之時間點，利用三個獨立之12導聯ECG記錄(亦即3個複本)中之各者量測QT及RR間期。此等分析將藉由中央讀取器進行。使用弗瑞德西公式(Fridericia's formula)自前述RR間期推導出QTc間期且計算每次心跳之QT間期及各複本之中位QTcF。所有複本之中位數的平均值將用作個體在彼時間點之可報告值。記錄第一次ECG讀取之前4小時起之所有時間點投與個體的所有藥物(包括投與劑量及時間)。利用三個複本中之每一者，基於三次依序心跳半自動地量測PR及QRS間期。計算各複本之平均值，且隨後將此等平均值用作個體在該時間點之可報告值。

開發癌症療法的主要挑戰為，不瞭解疾病對治療之反應與預測哪些個體最可能對任何特定藥劑有反應之能力的關係。此相關研究將收集治療前及治療後所獲得之腫瘤及血液樣本。諸如下一代定序、液體切片、免疫組織化學及其他基於組學(Omics)之剖析技術能夠評價藥物基因體學且探究生物標記，從而可為探究臨床效益與治療之間的關係提供方式。進行此等相關分析係為了評估研究療法之作用機制、遺傳及其他生物影響，以及評估反應或抗性之預測因子。 實驗室相關研究• 基於外周血液之研究

量測外周血液之cfDNA (血漿)、循環內皮細胞及循環細胞介素(血清)中的融合基因水準。亦根據藥物基因體學進行生殖系分析(白血球層)。在5個時間點收集必備的外周血液(總共15 mL)： a. 第1週期之第1天開始治療(基線)之前72小時內，HCQ (羥氯喹)給予前(-2小時) b. 在第1週期及第3週期之第1天起的第24小時時間點，在第2天，HCQ給予前(-2小時) c. 第2週期之第1天，HCQ給予前(德弗米司特輸注的-2小時) d. 在治療終點時 1個EDTA管(5 ml)，其中血漿與白血球層分離。在-80℃下儲存。 1個PAXgene ccfDNA管(5 ml)。 1個血清分離管(SST)(5 ml)，其中血清分離。在-80℃下儲存。分離血漿、白血球層及血清且在-80℃下冷凍直至分批裝運用於分析。 • 基於腫瘤之研究

對自以下收集之手術試樣/活檢切片進行基於腫瘤之研究： a. 治療前：確認歸檔之FFPE腫瘤組織塊之可用性。若歸檔之FFPE組織不可用，則必須在基線時獲得新鮮腫瘤樣本以產生FFPE塊(必備)。若可能，則視情況選用其他基線新鮮冷凍切片(替代FFPE樣本) b. 第一次再分期掃描時之活體組織切片。1×FFPE (視情況選用)及1×新鮮冷凍(視情況選用)試樣 c. 惡化時之活檢切片。1×FFPE (視情況選用)及1×新鮮冷凍(視情況選用)試樣研究型研究將包括：免疫組織化學(單一及多重)、免疫螢光法(單一及多重)、西方墨點、qRT-PCR、RNAseq、DNAseq、蛋白質體學及甲基化。表.關於為了轉譯研究而收集之樣本的概述。

必備或視情況選用	試樣類型	試樣量	收集時間點	儲存條件及裝運
必備	全血	1個EDTA管(5 ml)	基線，在第15天，及治療終點時	血漿分離；白血球層分離；在-80℃下儲存；在乾冰上分批裝運
必備	全血	1 PAXgene ccfDNA管(5 mL)	基線，在第15天，及治療終點時	參見實驗室手冊
必備	全血	1 SST管(5 mL)	基線，在第15天，及治療終點時	血清分離；在-80℃下儲存；在乾冰上分批裝運
視情況選用	FFPE	1個FFPE塊或若歸檔FFPE組織不可用，則必須在基線時獲得新鮮腫瘤樣本以產生FFPE塊。	診斷或基線時	在室溫下在黑暗中儲存；周圍環境下的分批裝運
視情況選用	新鮮冷凍組織	1個針芯活檢切片(14號)	基線	在-80℃下儲存；在乾冰上分批裝運
視情況選用	FFPE	1個針芯活檢切片(14號)	在第一次再分期掃描時	在室溫下在黑暗中儲存；周圍環境下的分批裝運
視情況選用	新鮮冷凍組織	1個針芯活檢切片(14號)	在第一次再分期掃描時	在-80℃下儲存；在乾冰上分批裝運
視情況選用	FFPE	1個針芯活檢切片(14號)	在惡化時	在室溫下在黑暗中儲存；周圍環境下的分批裝運
視情況選用	新鮮冷凍組織	1個針芯活檢切片(14號)	在惡化時	在-80℃下儲存；在乾冰上分批裝運

• 採集、處理及裝運試樣：

詳見實驗室手冊。此方案中收集之生物樣品將儲存於SARC指定的設施中。在下游研究之前，去除生物試樣的標識。生物樣品將無限期儲存以研究與癌症及/或研究藥物相關之未來科學問題。此等試樣僅可供研究型研究者使用。目前無法精確預測將對儲存試樣進行何種研究測試。因為此等測試僅用於研究，所以結果將不與個體或其醫師共享。在研究發現得到關於個體當前或未來健康之重要資訊的不可能事件中，研究者可就研究結果可能意謂什麼與主要治療腫瘤學家聯繫。任何臨床上有意義之信號將與主要治療腫瘤學家以及試驗委託者共享，如合約義務中所概述。僅告知主要治療腫瘤學家及試驗委託者，且資訊不包括於個體醫療記錄中。主要治療腫瘤學家可與個體討論結果，且可建議個體與基因諮詢師交談及/或在必要時在臨床(非研究)實驗室重複測試。

患者報告結果量測資訊系統(PROMIS)為評價身體、精神及社會健康之一組個人中心措施。使用PROMIS作為患者報告結果(PRO)工具已得到證實。在此研究中，吾等每4週發放PROMIS 57以與各治療週期之開始(+/- 7天)一致。PROMIS-57為一套8項簡短格式，其評估焦慮、抑鬱、疲勞、疼痛干擾、身體功能、睡眠障礙、疼痛強度及參與社會角色及活動之能力。患者將收到PRO工具之紙質複本以便在臨床或輸注問診期間完成。 實驗室程序

評估之臨床化學包括：葡萄糖；肌酐；GFR；總蛋白；白蛋白；血尿素氮；AST/血清麩胺酸-草醯乙酸轉胺酶(SGOT)；ALT/血清麩胺酸-丙酮酸轉胺酶(SGPT)；鹼性磷酸酶(ALP)；總膽紅素；Na+；K+；Cl-；Mg；Ca ⁺ ²；PO ₄；CO ₂。血液學：有差異的CBC。凝血：PT；aPTT。其他：β-HCG懷孕測試；血紅素A1c (HbA1c；僅基線量測)。 研究時程 篩選

第28天，獲得潛在參與者的知情同意書且根據篩選表形式的書面知情同意書上之簽名來核實，審查病史以基於納入/排除準則來判定合格性，且需進行醫療檢查以基於納入/排除準則來判定合格性。

亦作為招募評價之研究前篩選測試必須根據以下時間範圍進行： ● 在招募4週內：腫瘤評估(CT、PET/CT或MRI)及視情況選用之腫瘤樣本以用於相關研究；

所有安全性評估測試均在篩選期間進行(在德弗米司特治療之前2週內進行)，其中在投與抗腫瘤劑之前24小時內審查可自當地實驗室獲得之結果。此等安全性評估包括：症狀評價；生命徵象，包括心跳速率、身高及體重；卡諾斯基效能狀態；臨床化學(包括腎功能)；血液學；血色素A1c；凝血(PT及aPTT)；眼科檢查；ECG；在招募1週內：育齡婦女之血清驗孕測試。招募 / 基線及治療週期細節

符合條件之個體將在篩選之後進行治療。在每28天之第1天至第5天，患者將根據上文在劑量表中所列之劑量接受羥氯喹PO (BID，每12小時一次)，且接著在第一日劑量羥氯喹之後2小時，患者將經由中央IV輸注接受2,000 mg/m ²德弗米司特(患者＜45 kg時為1,000 mg/m ²)，每日2小時。第 1 週期 ( 第 1 天 - 第 28 天 (+/- 24 小時 )) 第 1 天

給藥前測試及評價：基線/人口統計資訊；體檢(所有週期)；生命徵象評價(包括成年人之心跳速率及體重，及12-17歲患者之體重及身高)(所有週期)；卡諾斯基效能狀態；臨床化學(包括腎功能)；血液學；凝血；PK血液取樣(在第1週期及第3週期中)；針對羥氯喹暴露之血液取樣(僅第1週期)；ECG量測值(在第1週期及第3週期中)；育齡婦女之驗孕測試(所有週期)；基於外周血液(第1週期)之相關研究；PRO：PROMIS-57 (+/- 7天)。

給藥：在各28天週期之第1天至第5天，根據上文在劑量表中所列之劑量之羥氯喹PO，接著2小時後經由中央靜脈導管以每小時125 mL (2.08 mL/min)之速率同時輸注德弗米司特(對於＜45 kg之患者為1,000 mg/m ²，且＞45 kg之患者為2,000 mg/m ²)及D5W。第 2 天

I.第1天之第24小時時間點的基於外周血液之相關研究。

II.類似於第1天重複給予羥氯喹及德弗米司特。第 3 天

類似於第1天重複給予羥氯喹及德弗米司特。第 4 天

類似於第1天重複給予羥氯喹及德弗米司特。第 5 天

I.類似於第1天重複給予羥氯喹及德弗米司特。

II.臨床化學(包括腎功能)

III.血液學

IV.凝血

V. 針對PK之血液取樣(在第1週期及第3週期中)

VI.針對羥氯喹暴露之血液取樣(僅第1週期)

VII. ECG量測(在第1週期、第3週期及如臨床上指示)。第 6 天至第 28 天

無治療。第 2 週期及所有後續週期

記錄參與者所報告或研究者觀測到之不良事件。第1天及第5天進行給藥前臨床血液學(包括凝血)及化學(包括腎功能)測試；第1天進行體檢及生命徵象評價(包括成年人之心跳速率及體重，及12-17歲患者之體重及身高)，如同第1週期。第2週期及此後每年進行眼科檢查。投與與第1週期相同之研究療法。進行腫瘤評估放射學掃描以量測ORR (近似值，每2個週期之後(在偶數週期之第28天+/-7天掃描)直至第6個週期且隨後每3個週期進行所有掃描，且每3個月隨訪直至出現以下兩種情況之一(以先出現者為準)：疾病惡化或在新後續療法之前。

基於腫瘤之相關研究：活檢切片第一次再分期掃描 - 1×FFPE(視情況選用)及1×新鮮冷凍(視情況選用)試樣。

基於血液之相關研究：第1天

每4週完成患者報告結果(ePRO：PROMIS-57)以與各治療週期之開始(+/- 7天)一致。第 3 週期 ( 除第 2 週期及所有後續週期評估外 )

第1天進行PK血液取樣(在第1週期及第3週期中)及ECG量測(在第1週期及第3週期中)。在第2天，進行第1天之第24小時時間點的基於外周血液之相關研究。第5天進行PK血液取樣(在第1週期及第3週期中)及ECG量測(在第1週期及第3週期中，且如臨床上指示)。

注意：允許因患者之緊急情況而中斷化學療法數週或更短，但必須記錄。 治療終點問診

個體應在所有研究藥品治療停止之後約7天內及在後續抗癌療法開始之前返回至研究點進行治療終點問診。此問診中將審查不良事件及伴隨藥物治療，且應完成以下評估：體檢；生命徵象評價(包括心跳速率)；卡諾斯基效能狀態；生存期；臨床化學(包括腎功能)；血液學；凝血；CT,PET/CT或MRI；有生育潛力之女性的妊娠測試；基於外周血之相關研究；基於腫瘤之相關研究：惡化時的活檢切片；1 × FFPE (視情況選用)及1 ×新鮮冷凍(視情況選用)試樣。 治療持續時間

患者可接受德弗米司特及羥氯喹，只要其自藥物受益且不具有不可接受之毒性。可存在一些情況，此時注意到個體出現中度疾病惡化，例如靶病灶輕微增加，但非靶病灶穩定，且在研究者看來，未出現臨床惡化即為持續獲得臨床效益。在此情況下，研究者應聯繫醫學監測者討論使個體繼續參與研究治療之風險：益處的評估。 長期隨訪

在治療終點問診之後，個體將進入長期隨訪，在此期間，研究點將根據方案每3個月獲得個體之生存狀況及後續抗癌療法之資訊，時間窗口為+/- 15天。視需要可藉由病歷審查、打電話或臨床問診來收集資訊。長期隨訪將持續直至個體死亡、失訪或撤回同意書為止。 伴隨藥物、治療及程序

在參與研究期間服用之所有伴隨處方藥將記錄於個案報告單(CRF)上，諸如處方藥、成藥、非處方藥。對出現疾病相關噁心之患者允許伴隨使用止吐藥。延長QTc之伴隨藥可在患者招募/基線問診(C1D1)之後，在治療醫師酌情決定下服用，以控制緊急病況。

羥氯喹不應與潛在延長QT間期的其他藥物一起投與，諸如胺碘酮(amiodarone)、索他洛爾(sotalol)、丙吡胺(disopyramide)、多非利特(dofetilide)、普魯卡因醯胺(procainamide)、奎尼丁(quinidine)、西它普蘭(citalopram)、依地普侖(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、嗎氯貝胺(moclobemide)、三環抗抑鬱劑(注意：用三環抗抑鬱劑延長QT通常歸因於QRS增寬而JT間期無實際延長(QT間期減去QRS持續時間))、鋰、胺磺必利(amisulpride)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、齊拉西酮(ziprasidone)、硫利達嗪(thioridazine)、氯雷他定(loratadine)、阿司咪唑(astemizole)、苯海拉明(diphenhydramine)、環丙沙星(ciprofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、克拉黴素(clarithromycin)、紅黴素(erythromycin)、氟康唑(fluconazole)、伏立康唑(voriconazole)、噴他脒(pentamidine)、氯喹(chloroquine)、西沙必利(cisapride)、多塞通(dolesatron)、美沙酮(methadone)、砷。

由於CPI-613 (德弗米司特)仍處於開發中，所以當前闡明涉及其代謝之酶。因此，應儘可能避免強CYP450酶抑制劑或誘導劑之伴隨使用。對於無法避免使用此類抑制劑或誘導劑之患者而言，劑量及/或暴露時間應保持最少且應特別注意監測毒性。 預防性藥物、治療及程序

患者將接受藥物相關症狀之標準預防性治療。預防性抗菌劑及腫瘤溶解預防將根據機構準則投與。所有支持性措施均由治療醫師酌情決定。作為共藥物之支持性療法可包括止吐藥、抗腹瀉藥、退熱藥、抗過敏性藥、抗高血壓藥、鎮痛劑、抗生素、別嘌呤醇(allopurinol)及諸如血液產品及骨髓生長因子之其他藥劑。患者可使用紅血球生成素用於慢性貧血。除了方案授權之劑量調節之外，治療醫師還可酌情利用紅血球生成因子，或血液或血小板輸注。共藥物之使用將作為個別患者之療法予以記錄。 安全性評估 安全性參數之說明 不良事件 ( AE ) 之定義

不良事件(AE)定義為接受研究療法之患者中出現之任何不當醫學事件，且其未必與此療法具有因果關係。AE因此可為暫時與研究療法相關(無論是否與研究藥物相關)之任何不利跡象(包括異常實驗室研究結果)、症狀或疾病。 嚴重不良事件 ( SAE ) 之定義

若研究者或試驗委託者認為AE或疑似不良反應引起以下任何結果：引起死亡；危及生命；需要住院(初次或長時間)；引起持續或重大殘疾/失能；為先天性異常/出生缺陷；其他方面視為醫學上重要的，則AE或疑似不良反應視為「嚴重」。當基於適當醫學判斷、不會引起死亡、危及生命或需要住院之重要醫學事件可使患者或個體陷入危險且可需要醫學或手術干預以防止此定義中所列之結果中之一者時，此等重要醫學事件可視為嚴重的。此類醫學事件之實例包括需要在急診室或在家中強化治療之過敏性支氣管痙攣、不引起住院患者住院治療之惡血質或抽搐、或藥物依賴或藥物濫用之發展。

初次試驗問診時存在且試驗期間嚴重程度或頻率未惡化的醫學病況定義為基線醫學病況且不視為AE或SAE。 潛在明亮細胞肉瘤的惡化

潛在明亮細胞肉瘤之惡化不應報告為AE/SAE。若症狀的不確定僅歸因於患者之潛在惡性腫瘤惡化，或其不符合正治療之疾病的預期惡化模式，則潛在明亮細胞肉瘤惡化之臨床症狀應報告為SAE。若僅由於正治療之疾病引起不良事件存在任何不確定性，則其應報告為AE或SAE。懷孕

女性個體及男性個體之懷孕伴侶在研究期間懷孕，則必須停止IMP且主要研究者應經由適用的懷孕報告表向試驗委託者報告懷孕。若服用研究藥品之男性個體之女性伴侶懷孕，則接受治療之男性個體應告知醫師，且應建議懷孕女性伴侶立即電話告知其健康照護提供者。個體必須立即停止試驗藥物，且隨訪個體或懷孕伴侶直至懷孕終止為止，結果依照懷孕表之更新內容報告。

在懷孕期間出現之任何SAE (例如母親嚴重併發症、自發性或治療性墮胎、異位妊娠、死胎、新生兒死亡、先天性異常或出生缺陷)必須根據報告SAE程序使用適用的懷孕報告表在24小時內報告。 過度劑量

過度劑量定義為超出方案中所描述之劑量的任何劑量之治療藥物的意外或故意攝入或輸注。用藥錯誤為在藥物治療過程中導致或潛在導致患者受到傷害的非預期失敗。所有用藥錯誤及過度劑量應在感知後24小時內向試驗委託者或其指派者報告。即使過度劑量不引起AE/SAE，亦應報告過度劑量。 不良事件之分類 AE 嚴重程度級別

1級：輕度；事件需要極少或無需治療且不干擾參與者之日常活動。2級：中度；事件給治療措施帶來的不便或隱憂程度低。中度事件可對功能的發揮造成一些干擾。3級：嚴重；事件中斷參與者之常見日常活動且可需要系統性藥物療法或其他療法。4級：危及生命或失能；事件發生時患者有死亡風險。5級：與AE相關之死亡。 不良事件之嚴重程度

將採用NCI之不良事件常用術語標準(CTCAE 5.0)之癌症治療評價計劃(CTEP)現行版本報告不良事件(AE)。CTCAE之CTEP現行版本經標示且位於CTEP網址：http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm。所有適當治療領域應能存取CTCAE之CTEP現行版本之複本。若指導文獻未具體地對特定AE之嚴重程度/強度進行分級，則研究者將恢復1級至5級之一般定義且使用他或她最好醫學判斷。 不良事件 ( AE ) 之評價

明確相關：臨床事件遵循始於研究性藥品(IMP，亦即德弗米司特)投藥時之合理時間順序，無法藉由其他因素合理解釋，諸如個體醫學病況，或伴隨醫學病況，或伴隨藥物且在IMP投藥之後出現，在停止IMP時改善或在再暴露時再出現。大概相關：臨床事件遵循始於IMP投藥時的合理時間順序。毒性無法藉由其他因素合理解釋，諸如個體臨床狀態或伴隨醫學病況，或伴隨藥物。可能相關：臨床事件遵循始於活性IMP投藥時的合理時間順序，而且可由其他因素產生，諸如個體臨床狀態，或伴隨醫學病況，或伴隨藥物。不大可能相關：臨床事件疑似與活性IMP相關。事件很可能與其他因素相關，諸如個體之臨床狀態，或伴隨醫學病況，或伴隨藥物，或與投藥及/或暴露之時間關係表明因果關係不大可能。不相關：事件明顯歸因於除IMP以外之原因。 預期性

SAE可為「非預期的」或「預期的」，僅用於加速報告目的。試驗委託者或試驗委託者的指派者將負責判定SAE為預期還是非預期的。若事件之性質、嚴重度或頻率與研究者之手冊或IMP之產品標籤(若適用)中存在之風險資訊不一致，則SAE將視為非預期的。 事件評估及隨訪之時段及頻率

在對前來尋求醫學照護之研究參與者進行研究問診及訪談期間，或在研究監測者審查後，研究人員可關注AE或SAE的發生。所有AE (包括不符合SAE準則之局部及系統性反應)將記錄於CRF中。待收集之資訊包括事件描述、發作時間、臨床醫師對嚴重程度之評估、與研究產品之關係(僅由接受過培訓且授權進行診斷者評估)及事件之消退/穩定時間。在研究時出現之所有AE必須適當記錄，而不管關係、對研究藥物採取的措施(停藥、劑量降低)、AE之其他治療(藥物療法、其他程序)及AE結果。追蹤所有AE直至充分消退(返回至基線)或穩定。

篩選參與者時所存在之任何醫學病況將視為基線且不報告為AE。然而，若研究參與者之病況在研究期間的任何時間惡化，則其將記錄為AE。

記錄AE嚴重程度的變化以允許評估事件在每種嚴重程度時之持續時間。以間歇性為特徵之AE需要記錄各事件之發作及持續時間。疾病惡化將不視為AE/SAE。

PI將記錄在獲得知情同意書之後任何時間發生之起始日期直至研究藥物最後一次給予後30天(對於SAE)期間發生的所有可報告事件。在每次研究問診時，研究者將詢問自上一次問診以來AE/SAE之發生情況。將追蹤事件之結果資訊直至消退或穩定。 報告程序 不良事件報告

在每次問診時，將詢問個體之病況變化。在試驗報告期期間，個體病況之任何不良變化均將記錄為AE，無論個體報告或由研究者觀測。

任何治療引發之臨床上顯著異常實驗室結果(定義為符合以下各者中之一或多者)必須記錄於CRF上：a)伴有臨床症狀；b)導致研究藥品之變化(例如劑量修改、中斷或永久性停止)；c)需要伴隨療法之變化(例如增加、中斷、停止伴隨藥物、療法或治療，或其任何其他變化)。

研究者負責記錄在研究期間出現之所有AE。AE應在CRF之適當頁上報告。應報告AE之實際級別及持續時間。AE之嚴重程度將根據NCI CTCAE定級量表分級。 嚴重不良事件報告

研究臨床醫師將在以下時線內完成SAE表：a)所有死亡及即刻危及生命之事件(無論相關或不相關)將記錄於SAE表上且在現場感知後24小時內提交給試驗委託者或試驗委託者代表；b)其他SAE (不管關係如何)將在現場感知後24小時內提交給試驗委託者或試驗委託者代表。

將追蹤所有SAE直至令人滿意的消退或直至現場研究者認為事件為慢性的或持久穩定。試驗委託者或試驗委託者代表可要求事件之其他支持性記錄文件，且應儘可能快地提供。

所有SAE均需由PI/研究人員使用嚴重不良事件報告表報告給試驗委託者或試驗委託者代表。SAE應附有相關個體之醫療記錄、eCRF及其他重要文件。

研究者亦將確保適當記錄及傳達符合IRB/IEC及監管機構準則的所有AE。將向試驗委託者提供IRB/IEC及適用監管機構之所有文件及通訊且保持於試驗主檔案內。 統計考量 樣本大小確定 I 期部分

研究之I期部分將遵循標準3+3設計，因此無法確定精確樣本大小，因為其取決於所觀測到之毒性。以各種劑量治療三至六名患者之組，直至MTD已確定。預期將招募最多18名患者。 II 期部分

研究之II期部分計劃招募總共29名患者。II期部分將利用可容許的西蒙(Simon)雙階段設計，其中單側α水準為5%，功效為90%且假設低反應率為1% (活性不保證治療得到進一步評價)，及高反應率為15%。在第一階段，招募16名患者。若未發現16位經治療之患者有反應，則試驗因無效而停止。若觀測到至少1個反應(獨立中心審查根據RECIST v. 1.1為CR或PR)，則試驗將繼續招募總共29名患者。觀測到總共29名患者中至少兩名出現反應(獨立中心審查根據RECIST v. 1.1為CR或PR)將視為治療活性之證明。觀測到29名患者中有兩名出現反應即為7%之反應率且伴隨之90%信賴區間為[1.2%-20.2%]，不包括1%之無意義反應率及[0.8%-22.8%]之95%信賴區間。若發現至少兩名出現反應，則反應持續時間(有反應的患者將在其最初確認反應後追蹤最少6個月)及臨床受益率(CR、PR或SD)均將用於更好地評估臨床功效。應注意，在第一次反應評估之前因除疾病惡化以外之原因退出研究之患者在總反應率之主要分析中將被視為無反應者。 分析群體

將定義以下群體用於統計分析：經治療之群體 = 接受至少一次劑量之研究療法的所有個體；反應可評價群體 = 在基線時及以下中之一者時患有可量測疾病之所有經治療個體：(a)至少一次基線後腫瘤評估、(b)臨床惡化、(c)死亡；安全性群體 = 接受至少一次劑量之研究療法且接受至少一次基線後安全評估之所有個體；藥物動力學群體 = 具有可評價之濃度-時間資料的所有經治療個體。治療群體將用於功效及基線特徵之所有分析。安全性群體將用於安全性分析。藥物動力學群體將用於PK分析。 統計方法之描述 通用分析考慮因素

適當時，將根據療法及時間點提供關於功效終點及安全性之描述性統計。連續資料之描述性統計將包括非缺失值、平均值、中位數、標準差及範圍之數值，而類別資料將使用頻率計數及百分比來概述。適當時，亦可呈現資料之圖形概述。

根據0.95的覆蓋率計算雙側信賴區間(CI)。至事件結果之時間(「生存時間」)將使用卡本-麥爾方法(Kaplan-Meier method)描述。在最後一次隨訪時將檢查在分析時尚未發生受關注之事件的個體。根據事件數目、中位數及95%信賴區間及在特定時間點(諸如1年、2年等)之生存機率提供概述統計。繪製生存曲線。 測試程序及 I 型誤差之控制

對於研究之I期部分，不存在多重性問題。對於II期部分，利用西蒙2階段程序將I型總體誤差控制在單側0.05水準。 功效分析

對經治療之群體進行主要功效分析以用於最終分析。當最短隨訪期不足以保證結果之充分解釋時，可基於反應可評價之群體進行功效分析以用於中期分析。

主要終點ORR將依照經治療之個體中有反應者之比例估計，有反應者定義為在治療期間最佳總反應率為PR或更佳之患者。所有反應必須在發現初始反應之後至少4週確認。使用克洛珀-皮爾森方法(Clopper-Pearson method)估計ORR之雙側精確95%信賴區間。亦將基於研究者評估來概述ORR。

次要終點DOR為初始記錄之反應(獨立中心審查根據RECIST v. 1.1為CR或PR)日期至第一次記錄之疾病惡化或死亡日期的間期。不復發或死亡之患者在其最後一次腫瘤評估當天檢查。卡本-麥爾方法將用於估計中位DOR，其中使用布魯克邁耶(Brookmeyer)及克勞利(Crowley)方法估計對應之雙側95% CI (經由重對數變換)。此分析將僅包括有反應者。

次要終點臨床受益率(基於RECIST準則之CR、PR或SD)將依照經治療之個體中之臨床受益者的比例估計，該等臨床受益者定義為在治療期期間最佳總反應率為CR、PR或SD之患者。所有反應必須在發現初始反應之後至少4週確認。使用克洛珀-皮爾森方法估計臨床受益率之雙側精確95%信賴區間。

次要終點PFS定義為招募日期至疾病惡化或因任何原因死亡之日期的持續時間。既未惡化、亦未死亡之患者將在其最後一次放射性腫瘤評估(若可獲得)當天或治療起始日期(若開始後之放射性評估不可獲得)檢查。使用卡本-麥爾方法估計中位PFS，其中使用布魯克邁耶及克勞利方法估計對應之雙側95% CI (經由重對數變換)。

次要終點OS定義為治療日期至歸因於任何原因之死亡日期的時間。在分析時存活之患者將在其存活之最近一個已知日期檢查。使用卡本-麥爾方法估計中位OS，其中使用布魯克邁耶及克勞利方法估計對應之雙側95% CI (經由重對數變換)。 藥物動力學分析

各PK參數之概述統計資料將製成表。個別及平均血漿濃度相對於標稱時間可以線性及半對數尺度標繪。 安全性分析

安全性評估將主要基於不良事件之頻率，基於不良事件常見術語準則(CTCAE版本5)級別。不良事件將根據MedDRA當前版本編碼。安全性結果將包括至少一種嚴重不良事件、至少一種3級/4級不良事件及至少一種需要停止研究療法之不良事件的發生。

使用如下所述之貝葉斯(Bayesian)監測規則，在試驗之2期部分期間連續監測治療之毒性。在不觸發進一步安全性評價之情況下觀測到之最大可允許毒性率設定為0.30，如表12中可見(第三列中觀測到之比例的最大值為0.3)。表12提供出現4級毒性之患者的最大數目，在完成試驗1期部分之後(亦即從以建議劑量治療之第七名患者開始)，4級毒性不會觸發對停止試驗之考慮。 4 級毒性之貝葉斯監測

使用貝葉斯監測規則，在試驗之2期部分期間連續監測治療之毒性。特定言之，將使用貝葉斯機率模型偵測超出靶毒性率20%之毒性。在不觸發進一步安全性評價之情況下觀測到之最大可允許毒性率設定為0.3，如下表中可見(第三列中之最大值為0.3)。此邊界為出現4級毒性之患者可允許之比例，其根據增加的患者數目所計算。邊界連同可允許的患者比例及DRT一起提供於下表中，該等患者之DRT等於

。應注意貝葉斯監測將在試驗之1期部分完成之後開始(亦即從以建議劑量治療之第七名患者開始)。下表顯示出現4級毒性之患者的數目，此毒性不會觸發考慮停止試驗。

N	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19
出現毒性之患者數目	2	2	2	3	3	3	3	4	4	4	5	5	5
觀測到之比例	0.29	0.25	0.22	0.3	0.27	0.25	0.23	0.29	0.27	0.25	0.29	0.28	0.26

N	20	21	22	23	24	25	26	27	28	29
出現毒性之患者數目	5	6	6	6	6	7	7	7	7	7
觀測到之比例	0.25	0.29	0.27	0.26	0.25	0.28	0.27	0.26	0.25	0.24

上表中給出之決策規則係基於貝葉斯事後機率模型，使用以下兩個規格計算：1)靶毒性率為0.2；2)整個研究期間DRT為0.3之患者最大可允許比例觀測值。

為了不使用任何歷史資料，且使安全性監測僅基於此試驗內收集之資料，吾等使用毒性率之非資訊性 β ( 1 , 1 )先驗分佈。結合二項式可能性，毒性率之後驗分佈藉由 β ( x + 1 , n - x + 1 )給出，其中 n為患者數目，且 x為DRT患者數目。使用條件

，吾等獲得上表給出之邊界，其符合預先指定之要求，亦即，0.2之靶毒性率及0.3之最大可允許DRT比例觀測值。

吾等假設若干模擬情境，其中「真實」毒性率

範圍為0.1至0.5，步長為0.05。圖1使用上表中之邊界呈現各樣本大小(n)及各情境之

。應注意不規則形狀之曲線由二項式分佈之離散性引起。對於圖1，計算係基於二項式分佈

之分析。

圖2呈現

或在已治療 n名患者時，由於安全性原因而建議停止試驗至少一次之機率。對於圖2，基於二項式分佈

，吾等模擬10000個資料集，其含有29個二進位反應(DRT「是」或「否」)。圖2中描繪之每個n的機率係依照

計算且將模擬的機率取平均值以便繪圖。 中期分析

研究之II期部分採用2階段設計框架。因此，當可獲得足夠數目個所治療個體的腫瘤資料時，計劃進行中期分析。亦可出於投藥目的或公開案進行其他中期分析。不進行必需對統計顯著性水準進行任何調節的形式推理。 品質保證及品質控制

自資料輸入系統開始執行QC程序且將產生在資料庫上運行之資料QC檢查。任何遺漏資料或異常資料將傳達至研究點進行澄清/解決。

遵循書面SOP，監測者將核實依照方案、GCP及適用的監管要求(例如良好實驗室操作規範(GLP)、良好生產規範(GMP))進行臨床試驗且產生、記載(記錄)及報告資料。資料應符合ALCOA-C之標準。 資料處理及記錄保存 資料收集及管理責任

資料應遵從ALCOA-C、可歸屬、易於辨認、同時期、原始、準確、完全可存取。此為紙質及電子源所需的。研究點應確保程序及訓練就位以確保資料完整性。

若使用紙質源文件，則其應以整齊、易於辨認之方式完成以確保資料之解釋準確。當進行改變或校正時，以單線劃掉原始條目，且對改變進行初始化及標註日期。不得擦除、覆寫或在原件上使用塗改液或膠帶。

來源於源文件之eCRF中報告之資料應與源文件一致，或應在病程記錄中解釋且記錄差異且保存在參與者之官方電子研究記錄中。

臨床資料(包括AE、伴隨藥物及預期不良反應資料)及臨床實驗室資料將輸入符合21 CFR第11部分 – 順應性之EDC中。資料系統包括密碼保護及內部品質檢查，諸如自動範圍檢查，以鑑別出似乎不一致、不完全或不準確的資料。

臨床資料將自源文件直接鍵入。試驗委託者或指派者提供EDC之培訓。培訓將包括資料完整性遵從度。 方案偏差

方案偏差為對方案之依從性之計劃外缺乏。各研究者負責確保研究根據此方案進行且必須保護所招募個體之權利、安全及福祉。研究者對方案的實施不應有任何偏差或變更，除非有必要消除對試驗個體之直接危害。方案放棄證書為研究者請求偏離方案獲得前瞻性批准的證明文件。試驗委託者在討論及同意後，可批准方案放棄證書。

鑑別方案偏差時，研究者或指派者必須告知試驗委託者/指派者。試驗委託者/指派者將在適當時隨研究者隨訪以評估偏差及對個體之安全及/或功效之可能影響，從而確定個體是否繼續參與研究。若偏差影響個體安全，則研究者必須立即聯繫試驗委託者/指派者。CRO及試驗委託者/指派者將審查所有偏差。

研究者亦將確保適當記錄及傳達符合IRB/IEC及監管機構準則的偏差。送至IRB/IEC及監管機構之所有記錄及通訊將由CRA收集且隨電子試驗主檔案一起提交。

在研究完成時將對各治療機構之偏差進行彙總。將稽核具有過度偏差之研究點(如試驗委託者所確定)，且若未校正，則可中止累積過程直至已鑑別且解決潛在問題時為止。

注意：適用時，將報告上文所定義之類別之外的其他偏差，該等偏差必需由IRB/IEC根據本地要求報告。實例 2 - 德弗米司特治療軟組織明亮細胞肉瘤之臨床經歷

三(3)名體恤使用之復發性/難治性明亮細胞肉瘤兒科患者用德弗米司特與氯喹或羥氯喹組合治療，各依據單一患者IND治療以便擴大使用。組合方案耐受而無安全性問題。 • 患者1 ○ 患有轉移性明亮細胞肉瘤之13歲白人男性 ○ ECOG 2 ○ 腫瘤位置：縱隔；轉移位點＞10 ○ 先前治療： 1. 質子Tx；反應 = 進行性疾病 2. 鹽酸多柔比星/異環磷醯胺(Doxil/Ifos)；4個週期；反應 = 進行性疾病 3. 質子Tx + 帕博利珠單抗(pembrolizumab)；反應 = 進行性疾病 ○ 每日用德弗米司特(2,000 mg/m ²) + 氯喹[750 mg (450 mg鹼，約11.25 mg/kg)]治療，持續5天 ○ 總體而言，治療方案具有良好耐受性 ○ 呈現為效能狀態降低、不能在無幫助之情況下行走、疼痛惡化、接受姑息性照護之患者未接受第2週期治療；患者在2天後死於疾病惡化 • 患者2 ○ 患有轉移性明亮細胞肉瘤之12歲白人女性 ○ ECOG 3 ○ 腫瘤位置：左側臀部塊狀物；轉移位點：1 ○ 先前治療： 1. 質子Tx 2. 質子Tx 3. 帕唑帕尼(Pazopanib)；反應 = D/C，原因為腫瘤相關之腹內出血 4. 帕博利珠單抗；反應 = 疾病惡化 ○ 每日用德弗米司特(1,000 mg/m ²) + 羥氯喹(2.5 mg/kg BID)治療持續3天 ○ 總體而言，治療方案具有良好耐受性 ○ 患者由於明亮細胞肉瘤之併發症而在治療開始之後6天死亡 • 患者3 ○ 患有胃腸道之明亮細胞肉瘤(另外稱為胃神經外胚層瘤-GNET)之14歲高加索人女性 ○ 在體恤使用德弗米司特治療之前5個月，由Foundation One測試已知EWSR1-ATF1融合 ○ ECOG 3 ○ 腫瘤位置：擴散腹部及骨盆疾病 ○ 每日用德弗米司特(1,000 mg/m ²) + 羥氯喹(2.5 mg/kg BID)治療持續5天 ○ 總體而言，患者對輸注耐受良好，唯一可能的與治療相關之不良作用為：2級血小板減少症、I級淋巴球計數減少及1級疲勞 ○ 患者由於疾病惡化而在治療開始之後14天死亡 參考文獻併入

本文所提及之專利文獻及科學論文中之每一者的全部揭示內容以引用之方式併入本文中用於所有目的。 等效物

本發明可在不偏離其精神或基本特徵之情況下以其他特定形式實施。因此，前述實施例應在所有方面中視為說明性的而非限制本文所述之本發明。因此，本發明之範疇由隨附申請專利範圍而非前述描述指示，且本文意欲包涵申請專利範圍等效物之含義及範圍內出現的所有變化。

圖1描繪超出預先指定之毒性率邊界之機率的若干模擬情況。

圖2描繪在治療各種數量之患者之後出於安全原因建議停止試驗的累積機率。

Claims

一種用於治療體重為至少45公斤之患者之肉瘤的方法，其包含以下步驟：(i)在28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天向該患者投與約2,000 mg/m ²德弗米司特(devimistat)，及(ii)在該28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天每日兩次向該患者投與約100 mg至約600 mg硫酸羥氯喹(hydroxychloroquine sulfate)，以治療該患者之該肉瘤，其中該肉瘤為尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)或以EWSR1-ATF1或EWSR1-CREB1基因融合為特徵之肉瘤。
如請求項1之方法，其中該肉瘤為復發性或難治性的。
如請求項1之方法，其中該肉瘤為轉移性的。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該肉瘤為明亮細胞肉瘤。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該肉瘤為胃腸道之明亮細胞肉瘤樣腫瘤。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該肉瘤為尤文氏肉瘤。
如請求項1至6中任一項之方法，其中在該28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天每日兩次投與約100 mg硫酸羥氯喹。
如請求項1至6中任一項之方法，其中在該28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天每日兩次投與約200 mg硫酸羥氯喹。
如請求項1至6中任一項之方法，其中在該28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天每日兩次投與約400 mg硫酸羥氯喹。
如請求項1至6中任一項之方法，其中在該28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天每日兩次投與約600 mg硫酸羥氯喹。
一種用於治療體重小於45公斤之患者之肉瘤的方法，其包含以下步驟：(i)在28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天向該患者投與約1,000 mg/m ²德弗米司特，及(ii)在該28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天每日兩次向該患者投與約1.25 mg/kg至約5 mg/kg硫酸羥氯喹，以治療該患者之該肉瘤，其中該肉瘤為尤文氏肉瘤或以EWSR1-ATF1或EWSR1-CREB1基因融合為特徵之肉瘤。
如請求項11之方法，其中該肉瘤為復發性或難治性的。
如請求項11之方法，其中該肉瘤為轉移性的。
如請求項11至13中任一項之方法，其中該肉瘤為明亮細胞肉瘤。
如請求項11至13中任一項之方法，其中該肉瘤為胃腸道之明亮細胞肉瘤樣腫瘤。
如請求項11至13中任一項之方法，其中該肉瘤為尤文氏肉瘤。
如請求項11至16中任一項之方法，其中在該28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天每日兩次投與約1.25 mg/kg硫酸羥氯喹。
如請求項11至16中任一項之方法，其中在該28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天每日兩次投與約2.5 mg/kg硫酸羥氯喹。
如請求項11至16中任一項之方法，其中在該28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天每日兩次投與約3.75 mg/kg硫酸羥氯喹。
如請求項11至16中任一項之方法，其中在該28天週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天中之每一天每日兩次投與約5 mg/kg硫酸羥氯喹。
如請求項11至20中任一項之方法，其中該患者體重為至少40 kg。