TW202406570A - 實性瘤之治療 - Google Patents

Abstract

描述了治療受試者的實性瘤諸如鱗狀癌（諸如頭頸部鱗狀細胞癌）、ER- PR- HER2/neu-（「三陰性」）乳癌、肝內膽管癌、肺腺癌和婦科惡性腫瘤之方法。該等方法可包括向該受試者投與抗FGFR2b抗體。

Description

實性瘤之治療

本文的實施方式關於抗成纖維細胞生長因子2（FGFR2）的抗體（包括抗FGFR2同種型FGFR2-IIIb（也稱為FGFR2b）的抗體）在治療實性瘤（諸如鱗狀癌（諸如頭頸部鱗狀細胞癌）、「三陰性」乳癌、肝內膽管癌、肺腺癌和婦科惡性腫瘤）中之用途。 以電子方式提交的材料的藉由引用併入

藉由引用以其全文併入本文的係與本文同時提交且如下標識的核苷酸/胺基酸序列表：一個名稱為「10131-WO01-SEC.xml」的13,839位元組XML文檔，創建於2023年3月27日。 相關申請的交叉引用

本申請要求以下美國臨時申請的權益：2022年4月8日提交的美國臨時申請案號63/328,789；2022年9月27日提交的美國臨時申請案號63/377,266；以及2023年3月24日提交的美國臨時申請案號63/492,047，該等美國臨時申請的揭露內容藉由引用併入本文。

成纖維細胞生長因子受體2b（FGFR2b）在一部分胃/胃食管連接部（GC/GEJ）癌症中過表現，並且係可能改善治療結果的新療法的靶點。成纖維細胞生長因子（FGF）家族成員與四個已知酪胺酸激酶受體即成纖維細胞生長因子受體1-4（FGFR1-4）及其同種型結合，各種FGF以不同程度結合不同FGFR（Zhang等人, J. Biol. Chem. [生物化學雜誌] 281:15694, 2006）。人FGFR2的蛋白質序列在例如GenBank基因座AF487553中提供。每個FGFR由包含三個免疫球蛋白（Ig）樣結構域（D1、D2和D3）的胞外結構域（ECD）、單一跨膜螺旋和胞內催化激酶結構域組成（Mohammadi等人, Cytokine Growth Factor Revs [細胞介素和生長因子綜述], 16:107, 2005）。FGF主要是通過受體的D2和D3中的區域與受體結合。在D1與D2之間的連接子中存在一段連續的酸性胺基酸，稱作「酸盒」（AB）。含有D1和AB的區域被認為參與受體的自體抑制，這種抑制藉由與配體結合而解除。

FGFR的特徵係其mRNA發生多重可變剪接，從而產生多種同種型（Ornitz等人, J. Biol. Chem. [生物化學雜誌] 271:15292, 1996； 還可參見Swiss-Prot P21802和同種型P21802-1至-20，瞭解FGFR2及其同種型的序列）。應注意，存在含有所有三個Ig結構域（α同種型）或僅兩個Ig結構域D2和D3結構域而無D1（β同種型）的形式。在FGFR1、FGFR2和FGFR3中，所有形式都含有D3的第一半（表示為IIIa），但兩個替代外顯子可以用於D3的第二半，從而產生IIIb和IIIc形式。對於FGFR2，該等形式分別表示為FGFR2-IIIb和FGFR2-IIIc（或分別僅表示為FGFR2b和FGFR2c）；相應的β形式表示為FGFR2（β）IIIb和FGFR2（β）IIIc。FGFR2的FGFR2-IIIb形式（也表示為K-sam-II）係FGF1和KGF家族成員（FGF7、FGF10和FGF22）的高親和力受體，而FGFR2-IIIc（也表示為K-sam-I）很好地結合FGF1和FGF2但不結合KGF家族成員（Miki等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA [美國國家科學院院刊] 89:246, 1992）。實際上，FGFR2-IIIb係KGF家族成員的唯一受體（Ornitz等人, 同上），因此也稱為KGFR。

FGFR及其同種型在各種組織中差異表現。FGFR2-IIIb（以及FGFR1和FGFR3的IIIb形式）在上皮組織中表現，而FGFR2-IIIc在間質組織中表現（Duan等人, J. Biol. Chem. [生物化學雜誌] 267:16076, 1992；Ornitz等人, 1996, 同上）。該等受體的某些FGF配體具有相反的表現模式。因此，KGF亞家族成員（包括FGF7（KGF）、FGF10和FGF22）僅與FGFR2-IIIb結合（Zhang等人, 同上）並在間質組織中表現，因此可能是上皮細胞的旁分泌效應子（Ornitz等人, 同上）。相比之下，FGF4亞家族成員FGF4-6與FGFR2-IIIc結合並在上皮和間質譜系中表現，因此可能具有自分泌或旁分泌功能。由於FGFR2的同種型及其配體的表現模式，FGFR2在上皮-間質相互作用中發揮作用（Finch等人, Dev. Dyn. [發育動力學] 203:223, 1995），並且敲除小鼠中的FGFR2-IIIb會導致嚴重的胚胎缺陷和致死率（De Moerlooze等人, Development [發育] 127:483, 2000）。

除胃癌外，還報導了其他上皮惡性腫瘤在DNA或蛋白質水平上過表現FGFR2，包括頭頸部鱗狀細胞癌（Brands等人, 2017）、食管癌（Kato等人, 2013）、結直腸癌（Li等人, 2019）、肝內膽管癌（Churi等人, 2014）、胰臟癌（Kang等人, 2019）、乳癌（Reinjtes等人, 2013）、卵巢癌（Tyulyandina等人, 2018）、子宮頸癌（Sun等人, 2019）、子宮內膜癌（Gatius等人, 2011；Dutt等人, 2008）和其他癌症（Wu等人, 2013）。此類惡性腫瘤的治療通常涉及單獨或聯合或依次使用多種方式，諸如手術、全身抗癌療法（SACT）和放射療法。對於某些類型的實體癌，仍然需要有效的單一療法。

本揭露提供了一種治療受試者的實性瘤之方法，該方法包括向該受試者投與抗FGFR2b抗體單一療法，該單一療法包括：(a) 以下每兩週（Q2W）方案：以大於20 mg/kg至不超過30 mg/kg的劑量第一次投與該抗FGFR2b抗體，然後在該第一次投與後兩週和此後Q2W各自以12-20 mg/kg的劑量隨後投與該抗FGFR2b抗體，其中該等隨後投與的劑量低於該第一次投與；或者 (b) 以下每兩週（Q2W）方案：以大於10 mg/kg至不超過20 mg/kg的劑量投與該抗FGFR2b抗體，並且在該第一次投與該抗FGFR2b抗體後一週，以5-10 mg/kg的劑量單次隨後投與該抗FGFR2b抗體。

在上述方法或本文治療實性瘤的任何方法的一些實施方式中，實性瘤選自由以下組成之群組：鱗狀癌（諸如頭頸部鱗狀細胞癌）、ER- PR- HER2/neu-（「三陰性」）乳癌、胰臟導管腺癌、肝內膽管癌、結直腸腺癌和婦科惡性腫瘤。

在上述方法或本文治療實性瘤的任何方法的一些實施方式中，實性瘤選自由以下組成之群組：鱗狀癌（諸如頭頸部鱗狀細胞癌）、「三陰性」乳癌、肝內膽管癌、肺腺癌和婦科惡性腫瘤。

在上述方法或本文治療實性瘤的任何方法的一些實施方式中，抗FGFR2b抗體單一療法作為實性瘤的二線或二線以上療法（諸如三線或三線以上療法）投與。

在上述方法或本文治療實性瘤的任何方法的一些實施方式中，鱗狀癌係頭頸癌或鱗狀食管癌。在上述方法或本文治療實性瘤的任何方法的一些實施方式中，鱗狀癌係頭頸部鱗狀細胞癌。

在上述方法或本文治療實性瘤的任何方法的一些實施方式中，婦科惡性腫瘤選自由以下組成之群組：卵巢上皮癌（包括輸卵管癌和原發性腹膜癌）、子宮內膜癌和子宮頸癌。

在上述方法或本文治療實性瘤的任何方法的一些實施方式中，鱗狀癌係基於鉑的化學療法後的和/或PD-1抑制劑後的。

在上述方法或本文治療實性瘤的任何方法的一些實施方式中，三陰性乳癌係化學療法後的、PARPi後的（如果BRCA突變）、PD-1抑制劑療法後的和/或抗trop-2療法後的。

在上述方法或本文治療實性瘤的任何方法的一些實施方式中，胰臟導管腺癌係基於鉑的化學療法後的；肝內膽管癌係基於鉑的化學療法後的和靶向療法後的（如果符合靶向療法的條件）；並且/或者結直腸腺癌係貝伐單抗（bevacizumab）療法後的，基於奧沙利鉑的化學療法後的，基於伊立替康的化學療法後的，以及/或者基於RAS、BRAF和dMMR/MSI-H狀態的另外先前療法後的。

在上述方法或本文治療實性瘤的任何方法的一些實施方式中，婦科惡性腫瘤係基於鉑的化學療法後的和/或係鉑化學療法抗性的。

在上述方法或本文治療實性瘤的任何方法的一些實施方式中，實性瘤的細胞過表現FGFR2b mRNA或蛋白質，或者包含FGFR2基因擴增。

在上述方法或本文治療實性瘤的任何方法的一些實施方式中，實性瘤過表現FGFR2b，如藉由免疫組織化學（IHC）所確定的。

在上述方法或本文治療實性瘤的任何方法的一些實施方式中，實性瘤的細胞對FGFR2b呈陽性，如藉由IHC所確定的，視需要其中至少5%、10%或20%的細胞對FGFR2b呈陽性。

在上述方法或本文治療實性瘤的任何方法的一些實施方式中，實性瘤的細胞表現出2+和/或3+ FGFR2b染色，如藉由IHC所確定的，視需要其中至少5%、10%或20%的細胞表現出所述FGFR2b染色。

在上述方法或本文治療實性瘤的任何方法的一些實施方式中，實性瘤的細胞呈PD-L1陽性，如藉由IHC染色所確定的。

在上述方法的一些實施方式中，(a) 第一次投與抗FGFR2b抗體的劑量大於20 mg/kg至不超過25 mg/kg，然後在第一次投與後兩週和此後Q2W各自以12-17 mg/kg的劑量隨後投與抗FGFR2b抗體。

在上述方法或本文治療實性瘤的任何方法的一些實施方式中，(a) 第一次投與抗FGFR2b抗體的劑量為22-25 mg/kg，然後在第一次投與後兩週和此後Q2W各自以12-17 mg/kg的劑量隨後投與抗FGFR2b抗體。

在上述方法或本文治療實性瘤的任何方法的一些實施方式中，(a) 第一次投與抗FGFR2b抗體的劑量為約22 mg/kg，然後在第一次投與後兩週和此後Q2W各自以約15 mg/kg的劑量隨後投與抗FGFR2b抗體。

在上述方法或本文治療實性瘤的任何方法的一些實施方式中，(b) 抗FGFR2b抗體的Q2W方案的劑量為12-17 mg/kg，並且在第一次投與抗FGFR2b抗體後一週隨後單次投與抗FGFR2b抗體的劑量為7-8 mg/kg。

在上述方法或本文治療實性瘤的任何方法的一些實施方式中，(b) 抗FGFR2b抗體的Q2W方案的劑量為約15 mg/kg，並且在第一次投與抗FGFR2b抗體後一週隨後單次投與抗FGFR2b抗體的劑量為約7.5 mg/kg。

在上述方法或本文治療實性瘤的任何方法的一些實施方式中，抗FGFR2b抗體靜脈內投與。

在上述方法或本文治療實性瘤的任何方法的一些實施方式中，抗FGFR2b抗體包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 6的重鏈互補決定區（HCDR）1、SEQ ID NO: 7的HCDR2和SEQ ID NO: 8的HCDR3；以及輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 9的輕鏈互補決定區（LCDR）1、SEQ ID NO: 10的LCDR2、和SEQ ID NO: 11的LCDR3。

在上述方法或本文治療實性瘤的任何方法的一些實施方式中，抗FGFR2b抗體係無岩藻糖基化的。

在上述方法或本文治療實性瘤的任何方法的一些實施方式中，抗FGFR2b抗體的重鏈可變區包含與SEQ ID NO: 4至少95%相同的胺基酸序列，並且抗FGFR2b抗體的輕鏈可變區包含與SEQ ID NO: 5至少95%相同的胺基酸序列。

在上述方法或本文治療實性瘤的任何方法的一些實施方式中，抗FGFR2b抗體的重鏈可變區包含SEQ ID NO: 4的胺基酸序列，並且抗FGFR2b抗體的輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 5的胺基酸序列。

在上述方法或本文治療實性瘤的任何方法的一些實施方式中，抗FGFR2b抗體包含SEQ ID NO: 1的重鏈、SEQ ID NO: 2的輕鏈，並且抗FGFR2b抗體在Asn297（EU編號）處缺乏岩藻糖。

在上述方法或本文治療實性瘤的任何方法的一些實施方式中，抗FGFR2b抗體係貝馬里妥珠單抗（bemarituzumab）。

在上述方法或本文治療實性瘤的任何方法的一些實施方式中，貝馬里妥珠單抗靜脈內投與，並且 (a) 第一次投與貝馬里妥珠單抗的劑量大於20 mg/kg至不超過25 mg/kg，然後在第一次投與後兩週和此後Q2W各自以12-17 mg/kg的劑量隨後投與。

在上述方法或本文治療實性瘤的任何方法的一些實施方式中，貝馬里妥珠單抗靜脈內投與，並且 (a) 第一次投與貝馬里妥珠單抗的劑量為22-25 mg/kg，然後在第一次投與後兩週和此後Q2W各自以12-17 mg/kg的劑量隨後投與。

在上述方法或本文治療實性瘤的任何方法的一些實施方式中，貝馬里妥珠單抗靜脈內投與，並且 (a) 第一次投與的劑量為約22 mg/kg，然後在第一次投與後兩週和此後Q2W各自以約15 mg/kg的劑量隨後投與貝馬里妥珠單抗。

在上述方法或本文治療實性瘤的任何方法的一些實施方式中，貝馬里妥珠單抗靜脈內投與，並且 (b) 貝馬里妥珠單抗的Q2W方案的劑量為12-17 mg/kg，並且在第一次投與後一週隨後單次投與貝馬里妥珠單抗的劑量為7-8 mg/kg。

在上述方法或本文治療實性瘤的任何方法的一些實施方式中，貝馬里妥珠單抗靜脈內投與，並且 (b) 貝馬里妥珠單抗的Q2W方案的劑量為約15 mg/kg，並且在第一次投與後一週隨後單次投與貝馬里妥珠單抗的劑量為約7.5 mg/kg。

本文描述了治療受試者的實性瘤之方法。實性瘤的細胞可過表現FGFR2同種型FGFR2-IIIb（也稱為FGFR2b）。該等方法可以包括向受試者投與抗FGFR2b抗體，諸如貝馬里妥珠單抗。該等方法可以包括作為單一療法（例如，作為單一治療劑）投與抗FGFR2b抗體。本文可以設想可經由兩種可能的給藥方案投與抗FGFR2b抗體單一療法。例如，一種抗FGFR2b抗體單一療法可包括以下每兩週（Q2W）方案：以大於約20 mg/kg且不超過約30 mg/kg（諸如20-25 mg/kg、21-30 mg/kg或22-25 mg/kg或25-30 mg/kg）的劑量第一次投與抗FGFR2b抗體，然後在第一次投與後兩週和此後Q2W各自以約12-20 mg/kg（諸如約12-17 mg/kg（例如，12 mg/kg、13 mg/kg、14 mg/kg、15 mg/kg、16 mg/kg或17 mg/kg）、約15-17 mg/kg或約18 mg/kg、約19 mg/kg或約20 mg/kg）的劑量隨後投與抗FGFR2b抗體。例如，抗FGFR2b抗體可在第一次投與中以大於20 mg/kg至不超過25 mg/kg（諸如22-25 mg/kg）的劑量Q2W投與於受試者，然後在第一次投與後兩週和此後Q2W各自以12-17 mg/kg（諸如15-17 mg/kg）的劑量隨後投與。例如，抗FGFR2b抗體可在第一次投與中以22-25 mg/kg（諸如22 mg/kg、23 mg/kg、24 mg/kg或25 mg/kg）的劑量Q2W投與於受試者，然後在第一次投與後兩週和此後Q2W各自以15-17 mg/kg（諸如15 mg/kg、16 mg/kg或17 mg/kg）的劑量隨後投與。例如，抗FGFR2b抗體可在第一次投與中以約22 mg/kg的劑量Q2W投與於受試者，然後在第一次投與後兩週和此後Q2W各自以約15 mg/kg的劑量隨後投與。

另外的抗FGFR2b抗體單一療法可包括以下每兩週（Q2W）方案：以大於約10 mg/kg且不超過約20 mg/kg（諸如10 mg/kg、11 mg/kg、12 mg/kg、13 mg/kg、14 mg/kg、15 mg/kg、16 mg/kg、17 mg/kg、18 mg/kg、19 mg/kg或20 mg/kg）的抗FGFR2b抗體的劑量投與抗FGFR2b抗體，並且在第一次投與抗FGFR2b抗體後一週，以約5-10 mg/kg（諸如5 mg/kg、6 mg/kg、7 mg/kg、8 mg/kg、9 mg/kg或10 mg/kg）的劑量單次隨後投與抗FGFR2b抗體。例如，抗FGFR2b抗體的Q2W方案的劑量為12-17 mg/kg（例如，15-17 mg/kg），並且在第一次投與抗FGFR2b抗體後一週隨後單次投與抗FGFR2b抗體的劑量為7-8 mg/kg。例如，抗FGFR2b抗體的Q2W方案的劑量為約15 mg/kg，並且在第一次投與抗FGFR2b抗體後一週隨後單次投與抗FGFR2b抗體的劑量為約7.5 mg/kg。

文獻中已經報導了多種腫瘤類型的FGF/FGFR2傳訊途徑的改變。來自癌症基因組圖譜（TCGA）的數據報道稱，藉由mRNA檢測到FGFR2過表現在上皮癌中很常見。高表現癌症（片段/千鹼基轉錄物/百萬[FPKM] ＞10）係膽管癌（93.3%）、卵巢癌（78.8%）、胰臟癌（33.9%）、三陰性乳癌（41.8%）、頭頸癌（57.5%）、食管鱗狀細胞癌（45.7%）、子宮內膜癌（46.7%）、子宮頸癌（29.4%）和結直腸癌（12.9%）。免疫組織化學（IHC）表明在卵巢癌（19%，95% CI 14%-24%）、子宮內膜癌（23%，95% CI 17%-29%）、頭頸部鱗狀細胞癌（22%，95% CI 15%-29%）、子宮頸癌（10%，95% CI 4%-16%）、三陰性乳癌（8%，95% CI 4%-13%）、肺腺癌（6%，95% CI 1%-11%）和肝內膽管癌（iCCA，1%，95% CI 0%-3%）中過表現（作為腫瘤細胞中具有FGFR2b 2+/3+膜染色的受試者）（表10）。在FGFR2b過表現腫瘤的受試者中評價貝馬里妥珠單抗可藉由提供對腫瘤生長傳訊的靶向抑制來改善該等受試者的結果。 抗 FGFR2b 抗體

如本文所用，「抗原結合蛋白」具有其慣常和普通的含義，如熟悉該項技術者鑒於本揭露內容所理解的。它係指特異性結合特定抗原的蛋白質。該術語涵蓋完整的抗體及其衍生物、變體、片段和突變體。抗原結合蛋白還包含二價和多價（polyvalent/multivalent）構建體以及雙特異性和多特異性（polyspecific/multispecific）構建體，以及結構域抗體、scFv以及膜結合受體和可溶性受體。在一些實施方式中，抗原結合蛋白包含抗體、基本上由抗體組成或由抗體組成。在本文所述之任何方法中，可以給受試者投與抗FGFR2b抗原結合蛋白。舉例來說，抗原結合蛋白可以包含抗體（例如貝馬里妥珠單抗）或由抗體組成。

抗體係抗原結合蛋白的示例。如本文所用，「抗體」具有其慣常和普通的含義，如熟悉該項技術者鑒於本揭露內容所理解的。它係指與靶抗原特異性結合的任何同種型的免疫球蛋白，並且包括例如嵌合抗體、人源化抗體、全人抗體和單株抗體。「抗體」因而是一種抗原結合蛋白的亞屬。例如，人抗體或人源化抗體可為任何同種型，包括IgG（包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4亞型）、IgA（包括IgA1和IgA2亞型）、IgM和IgE。人IgG抗體通常會包含兩條全長重鏈和兩條全長輕鏈。抗體可僅來源於單一來源，或可為「嵌合」抗體，即，抗體的不同部分可能來源於相同或不同物種的兩種或更多種不同抗體。應理解，一旦從來源獲得抗體，就可以對其進行進一步的工程化，例如以增強穩定性和折疊。因此，應理解，「人」抗體可以從來源獲得，並且可以經歷進一步的工程化，例如在Fc區中工程化。工程化抗體仍可稱為人抗體的一種類型。類似地，人抗體的變體，例如已經經歷親和力成熟的那些，也將被理解為是「人抗體」，除非另有說明。在一些實施方式中，抗原結合蛋白包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：人抗體、人源化抗體或嵌合單株抗體。

抗原結合蛋白（如抗體）的「重鏈」包括可變區（「VH」）和三個恒定區：CH1、CH2和CH3。抗原結合蛋白（如抗體）的「輕鏈」包括可變區（「VL」）和恒定區（「CL」）。人輕鏈包括κ鏈和λ鏈。

「抗原結合區」意指特異性結合特定抗原的蛋白質或蛋白質部分。例如，抗原結合蛋白中含有與抗原相互作用且賦予抗原結合蛋白以其對該抗原的特異性及親和力的胺基酸殘基的部分稱為「抗原結合區」。抗原結合區典型地包含抗體的一或多個「互補結合區」（「CDR」）。「CDR」係有助於抗原結合特異性及親和力的胺基酸序列。抗體重鏈和輕鏈的抗原結合區通常表現出相同的整體結構，包含由三個CDR連接的相對保守的框架區（FR）。來自每個重鏈/輕鏈對的兩條鏈的CDR典型地藉由框架區對齊以形成與靶蛋白上的特定表位特異性結合的結構。自N末端至C末端，天然存在的輕鏈及重鏈可變區均典型地符合該等元件的以下順序：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。編號系統已經被設計為將編號指派給在該等結構域中的每一個中佔據位置的胺基酸。該編號系統定義於以下文獻中：Kabat, Sequences of Proteins of Immunological Interest [具有免疫學意義的蛋白質序列]（1987和1991, National Institutes of Health [美國國家衛生研究院], Bethesda, Md. [馬里蘭州貝塞斯達]）；或Chothia和Lesk, 1987, J. Mol. Biol. [分子生物學雜誌] 196: 901-917；Chothia等人, 1989, Nature [自然] 342: 878-883。在一些實施方式中，根據Kabat或Chothia的定義來定義抗原結合蛋白的CDR。

抗FGFR2b的抗原結合蛋白（諸如抗體）可用於本文所述之方法中。抗體可以特異性結合FGFR2b。在一些實施方式的方法中，抗FGFR2b抗原結合蛋白以比與FGFR2-IIIc結合更高的親和力結合FGFR2b。例如，抗FGFR2b抗體與FGFR-IIIc的結合可能檢測不到。在一些實施方式的方法中，抗FGFR2b抗原結合蛋白（例如，抗體）結合FGFR2b，並阻斷或抑制通過FGFR2b受體的傳訊。例如，抗FGFR2b抗原結合蛋白（例如，抗體）與FGFR2b的結合可以抑制FGFR2或FGFR2下游的MAP激酶的磷酸化。在一些實施方式的方法中，抗FGFR2b抗原結合蛋白（例如，抗體）在與FGFR2b結合後抑制FGFR2b與其FGF配體（如FGF1和/或FGF2）之間的結合。

抗原結合蛋白（例如，抗體）與FGFR2b的結合以及對FGFR2b與FGF之間結合的抑制可以例如藉由美國專利案號8,101,723中所述之ELISA測定或例如藉由WO 2015/017600的實例2中所述之基於晶片的測定來評估。在一些實施方式中，抗體誘導ADCC活性，並且在一些實施方式中具有增強的ADCC活性（例如，如WO 2015/017600中所述）。例如，ADCC活性可以如WO 2015/07600的實例3中所述測定。在一些實施方式中，抗體可以抑制小鼠模型中人腫瘤的生長，例如，如WO 2017/091577的實例1所示。在一些實施方式中，與對照相比，抗FGFR2-IIIb抗體能夠增加小鼠腫瘤模型中腫瘤組織中PD-L1陽性細胞、NK細胞、CD3+T細胞、CD4+T細胞，CD8+T細胞和巨噬細胞中的一或多種的數量，例如，如國際申請案號WO 2017/091577的實例2中所述。

本文所述之任何抗FGFR2b抗體都可為無岩藻糖基化的。例如，抗體可為在Asn297處缺少岩藻糖的IgG1或IgG3抗體。如本文所用，「無岩藻糖基化」抗體或「缺少岩藻糖」的抗體係指在其恒定區糖基化中缺少岩藻糖的IgG1或IgG3同種型抗體。人IgG1或IgG3的糖基化發生在Asn297（N297；Fc區殘基的EU編號），核心岩藻糖基化二支鏈複雜寡糖糖基化以多達2個Gal殘基終止。在一些實施方式中，無岩藻糖基化抗體在Asn297處缺少岩藻糖。依末端Gal殘基數而定，該等結構命名為G0、G1（α1,6或α1,3）或G2聚糖殘基。參見例如Raju, T. S., BioProcess Int. [國際生物製藥工程製程雜誌] 1: 44-53 (2003)。抗體Fc的CHO型糖基化描述於例如Routier, F. H., Glycoconjugate J. [糖軛合物雜誌] 14: 201-207 (1997)。應當理解，包含單株抗體的組成物通常是異質的。實際上，包括投與本文所述之無岩藻糖基化抗FGFR2抗體的方法還可包括投與一些無岩藻糖基化的抗體分子。在抗體的群體內，如果群體中 ＜ 5%的抗體在Asn297處包含岩藻糖，則將抗體視為是無岩藻糖基化的。例如，在一些實施方式中，給受試者投與的抗FGFR2b抗體分子中大於95%係無岩藻糖基化的。例如，在一些實施方式中，給受試者投與的抗FGFR2b抗體分子中至少96%、97%或99%可為無岩藻糖基化的。可用於本文實施方式中的其他抗體包括美國專利公開案號2015/0050273中描述的那些，該專利公開描述了某些無岩藻糖基化抗FGFR2b抗體，且藉由引用以其全文併入本文。

在一些實施方式中，在人效應細胞存在下，無岩藻糖基化抗FGFR2b抗體較具有相同胺基酸序列的包含岩藻糖的抗體更有效地介導抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）。通常，ADCC活性可使用美國專利公開案號2015/0050273中揭露的體外ADCC測定來確定，但設想了用於例如在動物模型等中確定ADCC活性的其他測定或方法。

一些實施方式的抗FGFR2b抗體的示例性序列在圖2A中示出。在一些實施方式的方法中，抗FGFR2b抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個互補決定區（CDR），其選自 (a) SEQ ID NO: 6的HCDR1；(b) SEQ ID NO: 7的HCDR2；(c) SEQ ID NO: 8的HCDR3；(d) SEQ ID NO: 9的LCDR1；(e) SEQ ID NO: 10的LCDR2；以及 (f) SEQ ID NO: 11的LCDR3。抗FGFR2b可以包含含有重鏈可變區的重鏈，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 6的HCDR1、SEQ ID NO: 7的HCDR2和SEQ ID NO: 8的HCDR3；並且可以進一步包含含有輕鏈可變區的輕鏈，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 9的LCDR1、SEQ ID NO: 8的LCDR2和SEQ ID NO: 9的LCDR3。在一些實施方式的方法中，該重鏈可變區與SEQ ID NO: 4具有至少90%的同一性，並且該輕鏈可變區與SEQ ID NO: 5具有至少90%的同一性。在一些實施方式的方法中，該重鏈可變區與SEQ ID NO: 4具有至少95%的同一性，並且該輕鏈可變區與SEQ ID NO: 5具有至少95%的同一性。在一些實施方式中，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 4，並且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 5。在一些實施方式的方法中，該重鏈包含SEQ ID NO: 2，並且該輕鏈包含SEQ ID NO: 3。本文所述之任何抗FGFR2抗體都可為無岩藻糖基化的。例如，抗體可為在Asn297處缺少岩藻糖的IgG1或IgG3抗體。在一些實施方式的方法中，抗FGFR2b抗體係貝馬里妥珠單抗。

在一些實施方式的方法中，抗FGFR2b抗體包含含有SEQ ID NO: 4的重鏈可變區和含有SEQ ID NO: 5的輕鏈可變區。還可以設想，在一些實施方式中，抗FGFR2b抗體與SEQ ID NO: 4和/或SEQ ID NO: 5相比包含一或多個取代、插入或缺失，並且繼續與FGFR2b結合。例如，抗FGFR2b抗體與SEQ ID NO: 4和/或SEQ ID NO: 5相比包含一或多個取代、插入或缺失，並且可以比參考FGFR2b抗體的親和力低不少於一個數量級的親和力（如藉由表面電漿共振所測量的）與FGFR2b結合，該參考抗體包含含有SEQ ID NO: 4的重鏈可變區和含有SEQ ID NO: 5的輕鏈可變區。在一些實施方式的方法中，抗FGFR2b抗體包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區與SEQ ID NO: 4具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、96%、98%或99%的同一性，該輕鏈可變區與SEQ ID NO: 5具有至少90%的同一性。在一些實施方式的方法中，抗FGFR2b抗體包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區與SEQ ID NO: 4具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、96%、98%或99%的同一性，該輕鏈可變區與SEQ ID NO: 5具有至少91%的同一性。在一些實施方式的方法中，抗FGFR2b抗體包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區與SEQ ID NO: 4具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、96%、98%或99%的同一性，該輕鏈可變區與SEQ ID NO: 5具有至少95%的同一性。在一些實施方式的方法中，抗FGFR2b抗體包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區與SEQ ID NO: 4具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、96%、98%或99%的同一性，該輕鏈可變區與SEQ ID NO: 5具有至少97%的同一性。在一些實施方式的方法中，抗FGFR2b抗體包含重鏈可變區和SEQ ID NO: 5的輕鏈可變區，該重鏈可變區與SEQ ID NO: 4具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、96%、98%或99%的同一性。在一些實施方式的方法中，抗FGFR2b抗體包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區與SEQ ID NO: 4具有至少90%的同一性，該輕鏈可變區與SEQ ID NO: 5具有至少90%的同一性。在一些實施方式的方法中，該重鏈可變區與SEQ ID NO: 4具有至少95%的同一性，並且該輕鏈可變區與SEQ ID NO: 5具有至少95%的同一性。在一些實施方式中，在SEQ ID NO:4中已經取代、插入和/或缺失總共1至10個胺基酸。取代、插入或缺失可發生在CDR以外的區域中（即，在FR中）。在一些實施方式的方法中，在SEQ ID NO: 5中已經取代、插入和/或缺失總共1至10、1至5、或1至3個胺基酸。取代、插入或缺失可發生在CDR以外的區域中（即，在FR中）。在一些實施方式中，在SEQ ID NO: 4中已經取代、插入和/或缺失總共1至10、1至5、或1至3個胺基酸。取代、插入或缺失可發生在CDR以外的區域中（即，在FR中）。在一些實施方式的方法中，在SEQ ID NO: 5中已經取代、插入和/或缺失了多達10個、多達5個或多達3個胺基酸，並且在SEQ ID NO: 4中已經取代、插入和/或缺失了多達10個胺基酸。取代、插入或缺失可發生在CDR以外的區域中（即，在FR中）。在一些實施方式的方法中，在SEQ ID NO: 5中已經取代、插入和/或缺失了多達10個、多達5個或多達3個胺基酸，並且在SEQ ID NO: 4中已經取代、插入和/或缺失了多達5個胺基酸。取代、插入或缺失可發生在CDR以外的區域中（即，在FR中）。在一些實施方式的方法中，在SEQ ID NO: 5中已經取代、插入和/或缺失了多達10個、多達5個或多達3個胺基酸，並且在SEQ ID NO: 4中已經取代、插入和/或缺失了多達3個胺基酸。取代、插入或缺失可發生在CDR以外的區域中（即，在FR中）。在一些實施方式中，在SEQ ID NO: 4中已經取代、插入和/或缺失總共1至10、1至5、或1至3個胺基酸。本文所述之任何抗FGFR2抗體都可為無岩藻糖基化的。例如，抗體可為在Asn297處缺少岩藻糖的IgG1或IgG3抗體。

抗FGFR2b抗體的其他實例係美國專利案號8,101,723 B2中描述的HuGAL-FR21、GAL-FR22和GAL-FR23抗體，該美國專利藉由引用以其全文併入本文。美國專利案號8,101,723 B2的圖13和14顯示HuGAL-FR21的可變區和全長成熟抗體鏈的胺基酸序列，且藉由引用併入本文。抗體HuGAL-FR21的重鏈可變區序列在美國專利案號8,101,723 B2的圖13中加底線，且藉由引用明確併入本文。GAL-FR22的輕鏈和重鏈可變區在專利案號8,101,723 B2中提供為（例如）SEQ ID NO: 7和8，而Kabat CDR以及輕鏈和重鏈可變區還提供於該專利的圖16中，藉由引用併入本文。產生GAL-FR21、GAL-FR22和GAL-FR23的融合瘤分別於2008年11月6日、11月6日和8月12日以ATCC編號9586、9587和9408存放於美國典型培養物保藏中心，郵政信箱1549，美國維吉尼亞州馬納薩斯，20108（American Type Culture Collection, PO Box 1549, Manassas VA, USA, 20108）。因此，在一些實施方式中，FGFR2抗體係包含從這三個融合瘤菌株中的一個獲得的抗體的胺基酸序列的抗體。

貝馬里妥珠單抗係一種無岩藻糖基化的人源化單株抗體，其靶向成纖維細胞生長因子（FGF）受體同種型2b（FGFR2b），具有FGF結合抑制和抗體依賴性細胞毒性的雙重機制。本文所述方法中任一種的抗FGFR2b抗體可為貝馬里妥珠單抗。貝馬里妥珠單抗包含SEQ ID NO: 2的重鏈和SEQ ID NO: 3的輕鏈。在一些實施方式的方法中，抗FGFR2抗體包含SEQ ID NO: 2的重鏈和SEQ ID NO: 3的輕鏈，並且係無岩藻糖基化的。在一些實施方式的方法中，抗FGFR2b抗體係貝馬里妥珠單抗。在一些實施方式的方法中，抗FGFR2b抗體包含貝馬里妥珠單抗的HCDR1-3和LCDR1-3。貝馬里妥珠單抗可以在缺乏FUT8基因的中國倉鼠卵巢細胞系中產生，因此產生的抗體被糖基化，但在抗體的多糖部分缺乏核心岩藻糖。與岩藻糖基化分子相比，核心岩藻糖的缺失使得對Fc受體FcγRIIIa的親和力更高，並潛在地增強免疫細胞介導的腫瘤細胞殺傷。

貝馬里妥珠單抗抑制FGF配體刺激的FGFR2b磷酸化以及細胞培養物中FGFR2b過表現胃癌、乳癌和非小細胞肺癌細胞系的細胞增殖。貝馬里妥珠單抗還抑制FGFR2b過表現胃和乳腺異種移植模型中的腫瘤生長。在不受理論限制的情況下，可以設想貝馬里妥珠單抗的作用機制可以包括阻斷配體結合和下游傳訊、降低FGFR2b驅動蛋白的表現和/或增強ADCC。此外，在不受理論限制的情況下，可以設想，由於貝馬里妥珠單抗對FGFR2b受體具有特異性，因此它不會干擾其他FGF/FGFR（包括FGFR2c）的傳訊。與FGFR酪胺酸激酶抑制劑（TKI）相比，貝馬里妥珠單抗不抑制FGF23傳訊。FGF23係一種參與鈣/磷酸鹽代謝的配體，因此用貝馬里妥珠單抗治療與同FGFR TKI相關的高磷血症無關（Catenacci等人, 2020；Dienstmann等人, 2014；Sequist等人, 2014；Andre等人, 2013；Brown等人, 2005）。

貝馬里妥珠單抗單一療法已經在1期劑量發現研究（FPA144-001）進行了研究，並在FIGHT研究中在FGFR2b陽性胃癌中結合mFOLFOX6化學療法進行了研究。貝馬里妥珠單抗的療效與藉由免疫組織化學（IHC）檢測到的胃癌中FGFR2b過表現的程度相關，並且已經證明與mFOLFOX6聯合使用具有可控的安全特性。基因組和IHC數據表明，包括胃癌在內的其他癌也可能具有顯著的FGFR2b過表現率。貝馬里妥珠單抗阻斷FGFR2b磷酸化，下調受體，並抑制下游傳訊。藉由研究被FGFR2蛋白即FGFR底物-2（FRS2）直接磷酸化的蛋白的磷酸化來測量對下游傳訊的影響。該等機制中的每一種都已在體外和體內進行了探索，而不受理論限制，似乎有助於貝馬里妥珠單抗的抗腫瘤活性。在FGFR2b過表現的人腫瘤異種移植模型中，貝馬里妥珠單抗顯示出劑量相關的抗腫瘤活性，在耐受良好的劑量下具有消退和完全回應。

貝馬里妥珠單抗在大鼠和食蟹猴中靜脈內（IV）投與後表現出一致的藥物動力學（PK）行為，並且所有研究中觀察到的PK特徵係一致的。半衰期係劑量依賴性的，在食蟹猴中測試到的範圍係最低劑量（1至1.5 mg/kg）下的0.8天到最高劑量（100至150 mg/kg）下的至少8天。貝馬里妥珠單抗表現出劑量依賴性的非線性PK，其標誌為血漿濃度-時間分佈曲線的末期清除更快，並且隨著劑量的增加，暴露（濃度-時間曲線下面積 [AUC]）出現大於與劑量成比例的增加。靶向介導的清除係飽和的，其標誌為以週間隔給藥時超過該水平的劑量下暴露與劑量成比例增加。支持毒代動力學研究的PK研究顯示，暴露（AUC）呈劑量依賴性增加支持該等研究評估毒性的可靠性。通過產前和產後發育研究，在胚胎-胎兒發育中在所有劑量水平（5至100 mg/kg/劑量）下均觀察到顯著的生殖和發育毒性。這樣，可以設想，在一些實施方式中，用貝馬里妥珠單抗治療的受試者未懷孕。

貝馬里妥珠單抗已證明其安全特性可接受。與mFOLFOX6聯合使用時已確定的風險包括角膜毒性、輸注相關反應、胃腸道毒性（口腔炎和黏膜炎症）、指甲毒性以及AST和ALT升高。使用貝馬里妥珠單抗治療出現的角膜事件非常常見，最常見的不良事件係乾眼症。儘管幾乎所有的事件都是非嚴重事件，但已經觀察到3級事件（如潰瘍性角膜炎和點狀角膜炎），該等事件會導致視敏度下降。大多數角膜事件通常隨著治療中斷或中止以及針對角膜事件的標準護理干預而解決。這樣，可以設想，在一些實施方式中，用貝馬里妥珠單抗治療的受試者進一步接受眼部潤滑劑治療。可以預防性地投與眼部潤滑劑以降低發生角膜事件的風險。

在本文所述之一些方法中，貝馬里妥珠單抗可以在藥物產品組成物中提供，該藥物產品組成物包含水溶液或基本上由其組成，該水溶液包含20 mg/mL貝馬里妥珠單抗、L-組胺酸、蔗糖和pH為6.0的聚山梨酯20。例如，該溶液可以包含以下、或基本上由以下組成、或由以下組成：20 mg/mL貝馬里妥珠單抗、20 mM L-組胺酸、270 nM蔗糖和0.01%（w/v）pH為6.0的聚山梨酯20。

抗FGFR2b抗體（如貝馬里妥珠單抗）能以本文所述之方法靜脈內投與。 治療 FGFR2b 過表現的實性瘤的方法 實性瘤

本文描述了治療受試者的實性瘤（諸如鱗狀癌、ER- PR- HER2/neu-（「三陰性」）乳癌、肝內膽管癌、肺腺癌和婦科惡性腫瘤）之方法。鱗狀癌可為例如頭頸癌。婦科惡性腫瘤可為例如卵巢上皮癌（包括輸卵管癌和原發性腹膜癌）、子宮內膜癌或子宮頸癌。在一些實施方式中，實性瘤選自鱗狀癌、三陰性乳癌、胰臟導管腺癌、肝內膽管癌、結直腸腺癌和婦科惡性腫瘤。

在一些實施方式中，抗FGFR2b抗體單一療法作為實性瘤的二線或二線以上療法（諸如三線或三線以上療法）投與。如本文所用的術語「二線療法」係指在初始治療（「一線」治療或療法）失敗、停止工作或具有患者不能耐受的副作用後對疾病或病症的治療。在二線療法之後投與的療法或治療可被稱為「二線以上」療法，或用數字表示（例如，「三線」或「四線」療法）。在一些實施方式中，抗FGFR2b抗體單一療法在包括例如化學療法、放射和/或免疫療法的一線療法之後作為二線或二線以上療法投與。例如，實性瘤可為基於鉑的化學療法後的、PD-1抑制劑療法後的、聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑（PARPi）療法後的（如果BRCA突變）、抗trop-2療法後的或靶向療法後的。在一些實施方式中，實性瘤可為基於鉑的化學療法後和/或PD-1抑制劑後的鱗狀癌。在一些實施方式中，實性瘤係三陰性乳癌，該三陰性乳癌係化學療法後的、PARPi後的（如果BRCA突變）、PD-1抑制劑療法後的和/或抗trop-2療法後的。在一些實施方式中，實性瘤可為基於鉑的化學療法後的胰臟導管腺癌。在一些實施方式中，實性瘤可為基於鉑的化學療法後和靶向療法後（如果符合靶向療法的條件）的肝內膽管癌。在一些實施方式中，實性瘤可為結直腸腺癌，該結直腸腺癌係貝伐單抗療法後的，基於奧沙利鉑的化學療法後的，基於伊立替康的化學療法後的，以及/或者基於RAS、BRAF和dMMR/MSI-H狀態的另外先前療法後的。在一些實施方式中，實性瘤可為基於鉑的化學療法後和/或鉑化學療法抗性的婦科惡性腫瘤。 包括投與抗 FGFR2b 抗體的方法

本文所述之方法可包括投與抗FGFR2b抗體單一療法。例如，抗FGFR2b抗體單一療法可包括以下每兩週（Q2W）方案：以大於20 mg/kg至不超過30 mg/kg的劑量第一次投與抗FGFR2b抗體，然後在第一次投與後兩週和此後Q2W各自以12-20 mg/kg的劑量隨後投與抗FGFR2b抗體，其中該等隨後投與的劑量低於第一次投與。在另一個實施方式中，抗FGFR2b抗體單一療法可包括以下每兩週（Q2W）方案：以大於10 mg/kg至不超過20 mg/kg的劑量投與抗FGFR2b抗體，並且在第一次投與抗FGFR2b抗體後一週，以5-10 mg/kg的劑量單次隨後投與抗FGFR2b抗體。抗FGFR2b抗體的隨後投與或劑量可稱為「干預」劑量。

在一些方法中，抗FGFR2b抗體以大於20 mg/kg至不超過30 mg/kg（諸如大於20 mg/kg至不超過25 mg/kg）的劑量Q2W投與於受試者。在一些方法中，抗FGFR2b抗體以約22-25 mg/kg（例如，22 mg/kg、23 mg/kg、24 mg/kg、25 mg/kg，或由前述值中的任兩個定義的範圍）的劑量Q2W投與於受試者。在一些方法中，抗FGFR2b抗體以22 mg/kg的劑量Q2W投與於受試者。根據本文所述之一些方法，抗FGFR2b抗體的額外劑量或「干預」劑量可為12-20 mg/kg，諸如12-17 mg/kg，並且可在第一次投與抗FGFR2b抗體後兩週和此後Q2W投與。根據本文所述之一些方法，第一次投與抗FGFR2b抗體後可在第一次投與後兩週和此後Q2W各自以約12 mg/kg、約13 mg/kg、約14 mg/kg、約15 mg/kg、約16 mg/kg、約17 mg/kg或由前述值中的任兩個定義的範圍的劑量隨後投與抗FGFR2b抗體。藉由實例的方式，額外劑量或「干預」劑量可為約15 mg/kg。

在一些方法中，抗FGFR2b抗體以大於10 mg/kg至不超過20 mg/kg的劑量Q2W投與於受試者。在一些方法中，抗FGFR2b抗體以約12-17 mg/kg（例如，12 mg/kg、13 mg/kg、14 mg/kg、15 mg/kg、16 mg/kg、17 mg/kg，或由前述值中的任兩個定義的範圍）的劑量Q2W投與於受試者。在一些方法中，抗FGFR2b抗體以15 mg/kg的劑量Q2W投與於受試者。在一些實施方式中，在第一次投與抗FGFR2b抗體後一週，該方法可包括以5-10 mg/kg（例如，5 mg/kg、6 mg/kg、7 mg/kg、8 mg/kg、9 mg/kg、10 mg/kg，或由前述值中的任兩個定義的範圍）的劑量單次隨後投與抗FGFR2b抗體。藉由實例的方式，額外劑量或「干預」劑量可為約7-8 mg/kg，諸如約7.5 mg/kg。

對於本文所述之任何方法，抗FGFR2b抗體可為貝馬里妥珠單抗。根據一些實施方式的治療受試者的實性瘤之方法在圖1中描繪。

根據一些實施方式的方法描述了一項評價貝馬里妥珠單抗單一療法在患有FGFR2b過表現的多種實性瘤和復發性/難治性不可切除和/或轉移性疾病的受試者中之安全性和療效的研究。該研究可包括如實例2中描述的貝馬里妥珠單抗的給藥和時間安排。

對於本文所述之治療實性瘤的任何方法，受試者的實性瘤的細胞可表現FGFR2b。例如，受試者的實性瘤的細胞可過表現FGFR2b蛋白，過表現FGFR2b mRNA，或包含 FGFR2b基因擴增。在一些方法中，實性瘤的細胞表現FGFR2b蛋白，如藉由免疫組織化學（IHC）所確定的。例如，受試者的實性瘤的至少5%（例如，5%、10%或20%）的細胞可對FGFR2b呈陽性，如藉由IHC所確定的。例如，受試者的實性瘤的細胞可具有2+和/或3+的FGFR2b染色強度。例如，至少5%（例如，至少5%、10%或20%）的實性瘤細胞可具有1+、2+或3+的FGFR2b染色強度。如果受試者的實性瘤的細胞可具有2+或3+的FGFR2b染色強度，或如果至少5%（例如，至少5%、10%或20%）的實性瘤細胞可具有1+、2+或3+的FGFR2b染色強度，則可認為受試者的實性瘤過表現FGFR2b。例如，受試者的實性瘤的至少5%的細胞可具有2+和/或3+的FGFR2b染色強度。例如，受試者的實性瘤的至少10%的細胞可具有2+和/或3+的FGFR2b染色強度。可以設想，患有過表現FGFR2b的實性瘤的受試者特別可能受益於包括投與本文所述之抗FGFR2b抗體（諸如貝馬里妥珠單抗）的治療方法。視需要，還例如藉由IHC評估實性瘤的細胞之PD-L1表現。

以下實例進一步說明了本發明，但當然不應被解釋為以任何方式限制其範圍。 實例 1 ：向乳癌和肺癌細胞系投與貝馬里妥珠單抗

在藉由流動式細胞測量術確定表現出FGFR2b的表面表現的鱗狀肺癌細胞系和乳癌細胞系中體外測量貝馬里妥珠單抗的ADCC活性。藉由流動式細胞測量術評價了鱗狀肺癌細胞系（KNS-62、LC1F、HARA、EPLC-272H、SW900、NCIH2170、LUDLU1和SW1573）和三陰性乳癌（TNBC）細胞系（HCC1569、HCC1806、HCC38、HCC1187、BT20和HCC1937）的FGFR2b mRNA表現[ENST00000457416.6 [FPKQ]]和FGFR2b蛋白的表面表現。作為陽性對照，還評價了胃癌細胞系SNU16-Luc、SNU16和KATOIII。在流動式細胞測量術實驗中，將細胞與貝馬里妥珠單抗或相同同種型的對照抗體一起孵育，然後使用與別藻藍蛋白（APC）軛合的抗人IgG1抗體檢測結合。藉由流動式細胞測量術量化平均螢光強度（MFI）。如下表1所示，鱗狀肺癌細胞系KNS-62、EPLC-272H、LC1F、HARA、SW900和LUDLU1的MFI為至少10，三陰性乳癌（TNBC）細胞系HCC1569、HCC1806、HCC38、BT20和HCC1937也是如此。

評價了每種細胞系中貝馬里妥珠單抗對抗體依賴性細胞毒性（ADCC）的影響。將癌細胞系與Jurkat-Luc效應細胞在96孔板中共培養，其中效應細胞數量固定（每孔75,000個細胞），並且效應細胞與靶細胞的比率為2.5:1或5:1。將細胞用20 mg/mL的貝馬里妥珠單抗處理，然後在37°C下孵育20小時。使用來自普洛麥格公司（Promega）（G7018）的ADCC Reporter Bioassay（其使用發光讀數）來評估ADCC。ADCC曲線在圖3A-3I中總結。在表現出FGFR2b的表面表現高於10 MFI的鱗狀肺癌細胞系和乳癌細胞系中觀測到ADCC活性。因此，可以得出結論，貝馬里妥珠單抗能夠在FGFR2b陽性三陰性乳癌細胞和鱗狀肺癌細胞中誘導ADCC。 [表1]

腫瘤類型	細胞系	FGFR2b mRNA （ ENST00000457416.6 ） [FPKQ]	藉由 FACS 得到的平均螢光強度	ADCC 活性
鱗狀肺癌	KNS-62	8.9	572	++
EPLC-272H	7.9	759.2	++
LC1F	3.2	123	-
HARA	3.2	401.1	+
SW900	1.6	10.3	-
NCIH2170	1.1	152.9	++
LUDLU1	0.9	638.5	+
SW1573	0.1	-1.2	-
TNBC	HCC1569	8.9	1365	+++
HCC1806	6.6	401	+
HCC38	4.5	346	-
HCC1187	2.4	-6	-
BT20	1.9	252.5	+/-
HCC1937	1.9	689.9	++
胃癌	SNU16	548.3	7799.3	++
SNU16-Luc	548.3	7962.5	++
KATOIII	410.4	20375.2	未測試

實例 2 ：貝馬里妥珠單抗單一療法在 FGFR2b 過表現的實性瘤中的 1b/2 期籃子研究

本實例描述了一項評價貝馬里妥珠單抗單一療法在患有FGFR2b過表現的多種實性瘤和復發性/難治性不可切除和/或轉移性疾病的受試者中的療效和安全性的1b/2期開放標籤、多中心探索性、信號發現籃子研究。

該研究包括經由中央檢測來證明FGFR2b過表現的預篩選期、28天篩選期、治療期、安全性跟蹤（SFU）期和長期跟蹤（LTFU）期。中止貝馬里妥珠單抗的受試者將在最後一個劑量的研究治療後28（+3）天接受SFU訪視。另外，從第一劑量的貝馬里妥珠單抗開始，受試者將在SFU訪視後大約每3個月（±1個月）接受生存LTFU，持續長達2年。受試者將接受治療，直到發生疾病進展、不可接受的毒性、受試者要求或死亡（以先發生者為準）。

研究者將根據實性瘤反應評價標準（RECIST）v1.1進行放射照像評估，將從第1週期第1天起每8週（±7天）進行一次，直到第56週，然後每12週（±14天）進行一次，直到放射照像進展或後續抗癌療法開始。主要和次要目標和終點在下表2中總結。 [表2]

目標	終點
1b 期 – 安全性導入
主要
•     觀測貝馬里妥珠單抗的安全性和耐受性	•     劑量限制性毒性（DLT）、治療中出現的不良事件、治療相關不良事件以及生命體征、視敏度和臨床實驗室測試的臨床顯著變化
次要
•     評價初步抗腫瘤活性	•     客觀反應（OR）（OR=完全反應[CR]+部分反應[PR]），藉由電腦斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）測量，如由研究者根據實性瘤反應評價標準1.1版（RECIST v1.1）所確定 •     疾病控制（DC）（CR、PR或疾病穩定[SD]） •     反應持續時間（DOR），定義為從首次記錄客觀反應（如由研究者根據RECIST v1.1所確定）到首次記錄疾病進展或因任何原因導致的死亡（以先發生者為準）的時間。僅對實現客觀緩解的受試者進行DOR評價。反應持續時間將在後續抗癌療法之前的最後一次可評價的基線後腫瘤評估時進行刪失。 •     反應時間（TTR） •     無進展生存期（PFS），定義為從第一劑量的研究產品到首次記錄放射學疾病進展或因任何原因導致的死亡的時間。無進展生存期將在後續療法之前的最後一次可評價的基線後腫瘤評估時進行刪失。進展將基於RECIST v1.1（利用研究者腫瘤評估得出） •     總生存期（OS），定義為從第一劑量的研究產品到因任何原因導致的死亡的時間。仍存活的受試者將在最後一次知道還活著的日期進行刪失
•     表徵貝馬里妥珠單抗的藥物動力學（PK）	•     貝馬里妥珠單抗的PK參數包括但不限於濃度時間曲線下面積（AUC）、最大觀測血清濃度（C 最大）和劑量間隔結束時觀測到的濃度（C 谷）
2 期
主要
•     評價初步抗腫瘤活性	•     OR
次要
•     評價初步抗腫瘤活性的其他量度	•     DC •     DOR •     TTR •     PFS •     OS
•     評價貝馬里妥珠單抗的安全性和耐受性	•     治療中出現的不良事件、治療相關不良事件以及生命體征、視敏度和臨床實驗室測試的臨床顯著變化
•     表徵貝馬里妥珠單抗單一療法的PK	•     貝馬里妥珠單抗的PK參數包括但不限於AUC、C 最大和C 谷

該研究包括2個部分：跨腫瘤類型（即，總共9至18名受試者，無論腫瘤類型如何）進行單一療法劑量探索（第1部分，1b期），隨後針對以下8個腫瘤隊列中的每個隊列以第1部分中選定的劑量水平進行單一療法劑量擴展（第2部分，2期）。對於該研究的兩個部分，都需要來自受試者的腫瘤樣本在進入本研究之前證明FGFR2b過表現。建議使用最近一次癌症療法完成後收集的腫瘤標本。

本研究將根據癌症類型將受試者入組8個腫瘤隊列： 1.      頭頸部鱗狀細胞癌 2.      三陰性乳癌（ER-、PR-、HER2/neu-） 3.      肝內膽管癌 4.      肺腺癌 5.      卵巢上皮癌，包括輸卵管癌和原發性腹膜癌 6.      子宮內膜腺癌 7.      子宮頸癌 8.      其他實性瘤

根據如下文入選標準中概述的研究隊列，先前療法線數的要求不同。

可基於入組率、預篩選中FGFR2b過表現的患病率、初步療效和安全性數據以及關於FGFR2b過表現的其他潛在實性瘤適應症的演變數據來修改該研究以添加或刪除隊列。可基於關於FGFR2b過表現和反應率的新興數據將研究隊列修改為特定組織學亞型。由於特定疾病環境中FGFR2b過表現的可能頻率較低，上述任何隊列的招募/入組可能會帶來一些挑戰。因此，申辦方保留因增加緩慢或不增加而停止招募/入組任何隊列的權利。當所有其他隊列關閉時，隊列10（其他實性瘤）將關閉入組，無論當時招募的患者數量如何。

第1部分以劑量水平1開始（第1週期第1天以22 mg/kg靜脈內[IV]投與，然後從第15天開始每2週[Q2W] 15 mg/kg IV）。研究DLT評價期為28天。一旦3至6名受試者完成DLT評價期，將召開劑量水平審查小組（DLRT）會議。根據觀測到的安全性數據，可能發生以下情況：(1) 額外入組至劑量水平1；或者 (2) 劑量遞減至劑量水平1A；或者 (3) 開始研究的第2部分。使用目標毒性概率0.25和可接受的毒性概率區間（0.20，0.30）的修正毒性概率區間（mTPI）-2設計將用於推導遞增/遞減指南。第1部分將繼續進行，直到達到最大樣本量18或以給定劑量水平治療的受試者數量達到9，並且mTPI-2演算法指示保持該劑量水平。另外，將入組3至6名日本受試者，作為第1部分中初始劑量評價的一部分或作為回填（如果確定推薦的2期劑量（RP2D））。一旦DLRT認為全球RP2D對日本受試者係安全的，日本受試者就可入組第2部分。 受試者的數量

總共有288至303名受試者將入組研究，其中第1部分有9至18名受試者，不考慮腫瘤隊列，並且可能有多達6名另外的日本受試者。在第2部分中，在10個計畫腫瘤隊列中的每個隊列中將入組多達36名受試者（第1部分中被分配到第2部分中使用的相同劑量水平的受試者將構成36名受試者總數，因此一些腫瘤隊列可能在第2部分中入組少於36名受試者）。 受試者資格標準的總結

受試者 ≥ 18歲（或國家法定成年年齡，以較大者為準），患有組織學或細胞學確認的研究設計中概述類型的癌症。受試者必須患有不可切除的局部晚期或轉移性疾病。受試者必須具有FGFR2b過表現，如藉由集中進行的免疫組織化學（IHC）測試所確定的。根據RECIST v.1.1，所有受試者必須患有可測量的疾病。 治療

本研究中貝馬里妥珠單抗的計畫劑量（劑量水平1）為第1週期第1天22 mg/kg IV，隨後從第15天開始此後Q2W 15 mg/kg IV。一個治療週期將為14天。如果需要從劑量水平1遞減劑量，則可探索計量水平1A，包括第1週期第1天開始的貝馬里妥珠單抗15 mg/kg IV Q2W加上僅第1週期第8天的1個額外7.5 mg/kg劑量。 統計考慮事項 樣本量考慮事項

在第1部分中，如果以一定劑量水平治療的9名受試者的真實DLT率為25%，則觀測到至少1個DLT的概率為92%。在第2部分中，與觀測到的36名受試者的客觀反應率（ORR）11.1%、16.7%、22.2%、27.8%和33.3%相對應的Clopper-Pearson Exact 95%信賴下限分別為3.1%、6.4%、10.1%、14.2%和18.6%；第1部分中分配到第2部分中使用的相同劑量水平的受試者將構成總共36名受試者。 中期分析

在第1部分中，DLRT將召集以在第1部分完成期間和之後（第1部分中最後一名受試者入組後28天）審查所有可用的安全性、耐受性、實驗室和PK數據。

在第2部分，數據審查小組（DRT）將在完整分析集中指定數量的受試者（無論腫瘤類型）有機會被訪視8週之後審查安全性數據。為了進行評估，DRT將在審查所有相關安全性數據時使用他們的臨床判斷，並使用基於具有 ＞ 85%的Bayesian後驗概率（即，使用β（1,1）先驗分佈，4+級治療相關不良事件率的後驗概率超過20%）的停止指南。

除了安全性數據審查之外，DRT還將監督計畫在給定腫瘤隊列中給藥的前12名和24名受試者有機會完成16週疾病評估後發生的非約束性無效中期分析（兩次掃描）。不會為了進行無效分析而暫停入組。因無效而停止將基於在所有36名受試者都入組並且有機會完成16週疾病評估後具有 ＜ 20%的預測概率，即ORR將 ＞ 15%。將使用非資訊性β（1，1）先驗分佈。如果12名受試者中有0名受試者或24名受試者中有 ≤ 1名受試者具有OR，則隊列可因無效而停止。在對整個研究進行初步分析之前，一旦入組某個腫瘤隊列的所有受試者均有機會完成16週疾病評估，將按該腫瘤隊列對選定的療效和安全性終點進行額外的中期分析。 分析方法

療效和安全性的初步分析將基於接受至少一個劑量的研究產品的所有入組受試者。連續變數將用平均值、中位數、四分位數、最小值和最大值來描述。分類數據將用頻率計數和百分比來總結。反應率將用精確的95%信賴區間來總結。事件終點時間將用Kaplan-Meier（KM）四分位數和選定時間點的比率來總結。最終分析將在所有腫瘤隊列的所有受試者都完成研究時進行。事件終點時間將隨著最終分析的進一步跟蹤而更新。本研究未測試統計假設。 貝馬里妥珠單抗劑量的基本原理

對於本研究的1期，基於以下數據選擇第1週期第1天22 mg/kg的貝馬里妥珠單抗，然後從第15天開始15 mg/kg Q2W。

在1期FPA144-001單一療法劑量遞增研究中，貝馬里妥珠單抗在患有實性瘤（包括胃癌）的受試者中顯示出1 mg/kg至15 mg/kg的線性清除率。在線性劑量範圍內，最大觀測血清濃度（C _最大）和AUC成比例增加劑量。藉由非隔間分析估計在1 mg/kg至15 mg/kg下的半衰期為6.01至11.7天，這支持Q2W或更低頻率給藥。

在劑量間隔（C _谷）結束時觀測到的 ≥ 60 μg/mL的貝馬里妥珠單抗目標濃度來源於非臨床研究，包括對人FGFR2b-Fc和人FcγRIIIa（V158）的結合親和力、體外受體佔有率和體內療效研究。

支持60 μg/mL應為目標最低C _谷的假設，在FIH FPA144-001試驗中表現出部分反應（PR）的FGFR2b過表現的所有受試者都達到 ≥ 60 μg/mL的目標C _{谷 ,ss}，無論劑量水平如何。在研究FPA144-001中以15 mg/kg Q2W方案給藥治療的所有受試者中，51名受試者中有23名在第15天達到目標C _谷濃度。到第8週（穩定狀態）在相同劑量下，16名受試者中有14名達到 ≥ 60 μg/mL的目標C _谷。

由於縮短達到目標C _谷水平的時間可能有助於最大化貝馬里妥珠單抗的潛在益處，因此添加第1週期第8天的1個額外7.5 mg/kg劑量以達到目標。

來自研究FPA144-004的1期部分的觀測到的PK數據表明，具有以15 mg/kg Q2W與第1週期第8天的1個額外7.5 mg/kg劑量處理的PK數據的所有受試者在第15天都達到了目標C _谷濃度，並且C _最大在研究FPA144-001中觀測到的範圍內。因此，添加第1週期第8天的單個7.5 mg/kg劑量最小化了達到目標C _谷的時間而不增加C _最大。

與mFOLFOX6聯合Q2W給藥15 mg/kg的貝馬里妥珠單抗與第1週期第8天的額外7.5 mg/kg劑量的FPA144-004研究在針對胃癌和胃食管連接部癌症提前進行一線治療的FGFR2b陽性、非HER2陽性受試者中在其所有三個預先指定的療效終點（包括客觀ORR、PFS和OS）中都實現了預先指定的統計顯著性。另外，使用來自研究FPA144-001、FPA144-002和FPA144-004的PK數據的群體PK分析表明，儘管基線體重、基線白蛋白、性別和聯合療法被確定為貝馬里妥珠單抗的PK的統計學顯著共變量，但預期沒有共變量對胃癌和胃食管連接部癌症群體和治療中的貝馬里妥珠單抗暴露具有臨床意義的影響。無需基於任何該等因素進行劑量調整。另外，初步暴露-反應分析表明，基於可管理的安全性和有利的療效數據，貝馬里妥珠單抗15 mg/kg Q2W與第1週期第8天的1個額外7.5 mg/kg劑量充分平衡了安全性和療效。 負荷劑量的基本原理

在本研究中，添加第1週期的第1天的22 mg/kg的負荷劑量（在從第15天開始的15 mg/kg Q2W之前）以實現貝馬里妥珠單抗在受試者中的早期目標血清暴露。如上所述，在貝馬里妥珠單抗的先前臨床研究（FPA-144-004）中，在第1週期的第1天的15 mg/kg劑量後添加第1週期的第8天的額外7.5 mg/kg劑量，以有助於實現該等早期目標暴露（目標谷覆蓋）。群體PK建模和模擬表明，第1週期的第1天的22 mg/kg劑量在第15天達到與第1週期的第1天的15 mg/kg劑量後第1週期的第8天的額外7.5 mg/kg劑量相似的C _谷。因此，第1天的22 mg/kg的負荷劑量不僅有助於實現早期目標暴露，而且還藉由消除對額外7.5 mg/kg的第8天劑量的需要而提高了受試者的便利性。

對於本研究的2期，將基於研究的1期的總體安全性、耐受性和PK評價來確定貝馬里妥珠單抗的推薦劑量。 研究結束

如果個體受試者已經完成圖4中詳述的活動計畫表中所示的最後一次訪視，則認為他/她已經完成該研究。

研究結束日期定義為所有研究中心的最後一名受試者被評估或在研究中接受干預以進行評價（即，最後一名受試者最後一次訪視）的日期，包括研究中的任何額外部分（例如，長期跟蹤、抗體測試）（如適用）。 研究群體

研究者將保留所有潛在研究候選者的預篩選日誌和篩選日誌，包括有關潛在候選者的有限資訊（例如，篩選日期）。將在篩選期間評價資格標準。在任何研究特定的活動/程序之前，必須獲得適當的書面知情同意。將不提供對招募和入組標準的方案偏差（也稱為方案放棄或豁免）的前瞻性批准。 納入標準

僅當以下所有標準都適用時，受試者才有資格被納入研究。 在任何研究特定的活動/程序開始之前，受試者已提供知情同意/贊同。 簽署知情同意書（ICF）時年齡 ≥ 18歲（或國家法定成年年齡，以較大者為準）。 組織學或細胞學確認的以下類型中的一種的癌症在晚期/轉移性環境中在至少1種先前標準治療方案後難治或復發，如下所述。如果受試者不存在標準護理療法，或受試者不能耐受或拒絕標準護理抗癌療法，則在研究者與美商安進公司（Amgen）醫療監查員討論後，受試者可被允許參與研究。尚未接受所有批准的或標準的癌症治療的受試者必須在同意參與試驗之前被告知接受貝馬里妥珠單抗的該等替代方案係可用的。 頭頸部鱗狀細胞癌：≥ 1個療法線數 三陰性乳癌：≥ 2個療法線數 肝內膽管癌 ≥ 1個療法線數 肺腺癌：至少基於鉑的化學療法、檢查點 抑制劑和靶向療法（即，如果分子測試已確定EGFR、ALK等中的可靶向突變） 鉑抗性卵巢上皮癌，包括輸卵管癌和原發性腹膜癌，定義為在含鉑方案期間或6個月內進展：≥ 1個療法線數 子宮內膜腺癌：≥ 1個療法線數 子宮頸癌：≥ 1個療法線數 其他實性瘤：≥ 1個療法線數 不可切除的局部晚期或轉移性（不適合治癒性療法的）疾病 腫瘤過表現FGFR2b，如藉由集中進行的免疫組織化學（IHC）測試所確定的 根據RECIST v1.1係可測量的疾病 東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀態為0或1 足夠的血液學和器官功能，定義如下： 嗜中性球絕對計數 ≥ 1.5 x 10 ⁹/L 血小板計數 ≥ 100 x 10 ⁹/L 血紅素 ≥ 9 g/dL AST和ALT ＜ 3 x 正常值上限[ULN]（或在肝臟受累的情況下，＜ 5 x ULN）。總膽紅素 ＜ 1.5 x ULN（或在肝臟受累或吉伯特疾病的情況下，＜ 2 x ULN）。 計算或測量的肌酐清除率（CrCl）≥ 30 mL/分鐘，使用Cockcroft和Gault的公式（[140 – 年齡] x 體重 [kg]/[72 x 肌酐mg/dL）（如果是女性，則x 0.85）計算。不要求但允許進行二十四小時尿液收集。 國際標準化比率（INR）或凝血酶原時間（PT）＜ 1.5 × ULN，接受抗凝療法的受試者除外，他們必須在入組前接受穩定劑量的抗凝劑療法6週 排除標準

如果以下任何標準適用，則將受試者從研究中排除。 相關的疾病

未經治療或有症狀的中樞神經系統（CNS）轉移或軟腦膜疾病。 • 無症狀CNS轉移的受試者如果臨床穩定至少4週且不需要干預（包括使用皮質類固醇），則有資格。 • 腦轉移經過治療的受試者在滿足以下標準的條件下有資格： •      在第一次計畫劑量的研究治療前至少2週完成確定性療法（在第一次計畫劑量的研究治療之前至少7天進行立體定向放射外科治療） •      在第一次計畫劑量的研究治療前至少7天：任何CNS疾病在臨床上都是穩定的，受試者停用CNS疾病用類固醇（除非使用類固醇的原因與CNS疾病無關），並且受試者停用或服用穩定劑量的抗癲癇藥物

其他實性瘤隊列不包括CNS原發性腫瘤、鱗狀非小細胞肺癌、胃腺癌和胃食管連接部腺癌。 其他醫學病症

在過去2年內有其他惡性腫瘤病史，但以下情況除外： • 治癒性治療的非黑色素瘤皮膚惡性腫瘤 • 原位子宮頸癌 • 治癒性治療的子宮癌I期 • 治癒性治療的原位導管或小葉性乳癌，並且目前未接受任何系統療法 • 局部前列腺癌，經手術治療，該手術具有治癒目的，且假定治癒

受損心臟功能或臨床上顯著的心臟病，包括：第一劑量的研究治療前6個月內不穩定型心絞痛、第一劑量的研究治療前 ＜ 6個月的急性心肌梗死、紐約心臟協會（New York Heart Association，NYHA）II-IV類充血性心臟衰竭、不受控的高血壓（定義為儘管採用最佳治療，但平均收縮壓 ＞ 160 mmHg或舒張壓 ＞ 100 mmHg）、需要除β阻斷劑或長葉毛地黃苷以外的抗心律失常療法的不受控心律失常、活動性冠狀動脈疾病或校正後的QT間期（QTc）≥ 470。

需要全身治療的活動性感染或第一劑量的研究治療前14天內不受控的感染。

已知的CD4+ T細胞（CD4+）計數 ＜ 350個細胞/μL的人類免疫缺陷病毒（HIV）感染、C型肝炎感染（允許在抗病毒療法後實現持續病毒學反應的C型肝炎受試者）或B型肝炎感染（允許具有B型肝炎表面抗原[SAg]或核心抗體並通過針對B型肝炎的抗病毒療法實現持續病毒學反應的受試者）。

有需要長期使用眼科類固醇的全身性疾病或眼障礙病史。

有任何正在進行的眼科異常或者急性（4週內）或積極進展的症狀的證據。

不願意在研究治療期間和治療結束後至少100天內避免使用隱形眼鏡。

最近（6個月內）有角膜手術或眼科雷射治療，或最近（6月內）有角膜缺陷、角膜潰瘍、角膜炎或圓錐角膜病史或證據，或可能增加患角膜潰瘍風險的其他已知角膜異常。 先前/伴隨療法

先前用FGF-FGFR通路的任何研究選擇性抑制劑進行過治療（除非批准的腫瘤適應症的護理標準）。

在入組前4週內接受過任何抗癌療法或免疫療法； • 允許姑息性放射療法，前提是其已在第一劑量的研究治療前14天以上完成 • 所有治療相關的毒性需要在第一劑量的研究治療前消退至 ≤ 1級，但被認為是不可逆的脫髮或毒性（定義為已出現且穩定 ＞ 21天）除外，該等在排除標準中未另外描述

在第一劑量的研究治療前28天內進行過重大外科手術。 • 需要局部/硬膜外麻醉的小手術必須在第一劑量的研究治療前72小時以上完成。在所有情形下，在治療投與之前，受試者必須充分康復且穩定。 先前/同時進行的臨床研究經驗

目前正在另一個研究設備或藥物研究中接受治療，或者在另一個研究設備或一或多個藥物研究結束治療後不到28天。排除參與此研究的同時的其他研究程序。 其他排除

具有生育能力的女性受試者在治療期間和最後一個劑量的貝馬里妥珠單抗後另外90天不願使用方案指定的避孕方法，見附錄5（第11.5節）。

女性受試者在研究期間至最後一個劑量的貝馬里妥珠單抗後90天正在母乳餵養或計畫母乳餵養。

女性受試者在研究期間至最後一個劑量的貝馬里妥珠單抗後90天計畫懷孕。

具有生育能力的女性受試者在篩選時藉由高敏感血清妊娠試驗評估為妊娠測試陽性。

受試者對要在給藥期間投與的任何產品具有已知的敏感性。

據受試者和研究者所知，受試者可能無法完成所有方案要求的研究訪視或程序和/或遵守所有要求的研究程序。

在研究者或美商安進公司醫生（如果被諮詢的話）看來會對受試者安全性構成風險或干擾研究評價、程序或完成的任何其他臨床上顯著的障礙、病症或疾病（上面概述的那些除外）的病史或證據。

屬於弱勢群體的受試者（囚犯、制度化個體、法律保護措施[司法保護或監護措施]下的成年受試者，或可被視為弱勢的其他人），除非另有說明（例如，文盲或視力受損個體）。 受試者入組

在受試者開始參與任何研究特定的活動/程序之前，需要以下專案：研究中心的書面機構審查委員會/獨立倫理委員會（IRB/IEC）批准方案、知情同意書以及所有其他受試者資訊和/或招募材料（如果適用）的副本。

受試者或受試者的法定授權代表必須在開始研究特定的程序前在IRB/IEC和批准的知情同意書上親自簽名並注明日期。

進入研究篩選期（定義為當受試者簽署知情同意書時）的每名受試者在進行任何研究相關的活動/程序之前會收到唯一的受試者標識號。受試者標識號將經由互動式回應技術（IRT）分配。該編號將用於在整個臨床研究中識別受試者，並且必須用於與該受試者相關的所有研究記錄。

受試者標識號必須在整個臨床研究中保持不變；初始分配後不得更改，包括重新篩選受試者時。

當研究者判定受試者符合所有資格標準時，該受試者被認為入組。研究者將在受試者的醫療記錄和受試者入組病例報告表（CRF）中/上記錄該決定和日期。 篩選失敗

篩選失敗定義為同意參與主要臨床研究但隨後未入組研究的受試者（在預篩選期間，不過表現FGFR2b的受試者不會計為篩選失敗）。將收集一組最小的篩選失敗資訊，包括人口統計學、篩選失敗詳細資訊、資格標準、病史、先前療法和任何嚴重不良事件。可重新篩選不符合參與本研究的標準（篩選失敗）的個體。 貝馬里妥珠單抗

該研究中關於貝馬里妥珠單抗的資訊（包括給藥和給藥說明）在下表3中示出。 [表3]

劑量配製	貝馬里妥珠單抗作為在一次性玻璃小瓶內提供的無菌、水性、無色至微黃、無熱原的溶液供應。藥物產品的組成物含有20 mg/mL活性成分（作為20 mL小瓶[每個小瓶400 mg貝馬里妥珠單抗]供應）、L-組胺酸、蔗糖和pH為6.0的聚山梨酯20。最終藥物產品將作為溶液提供，該溶液應冷藏（2°C至8°C）避光保存，並將根據提供給研究中心的說明稀釋投與。
劑量水平	劑量水平1：第1週期第1天22 mg/kg IV，然後從第15天開始此後Q2W 15 mg/kg。 劑量水平1A：15 mg/kg IV Q2W加上僅第1週期第8天的1個額外7.5 mg/kg劑量 每個週期為14天。
投與途徑	IV輸注
責任	要將計畫劑量、投與量、開始日期/時間、停止日期/時間、研究產品的批號、總量改變或暫停投與的原因、投與延遲的原因和輸注中斷的原因記錄在每名受試者的eCRF上。
給藥說明	將經由外周靜脈或中心靜脈導管靜脈在大約30分鐘（±10分鐘）內在醫療監督下作為IV輸注投與貝馬里妥珠單抗。用於貝馬里妥珠單抗輸注的IV投與裝置必須含有0.22 µm的內嵌（in-line）過濾器。    貝馬里妥珠單抗給藥應在第1至3週期的計畫訪視日期的每14天（±3天）進行。在第4週期開始，如果需要，劑量可延遲長達7天。劑量不應少於7天間隔投與。

eCRF=電子病例報告表；IV=靜脈內；Q2W =每2週 劑量水平確定

可在第1部分中探究兩種劑量水平：劑量水平1（第1週期第1天22 mg/kg IV，隨後從第15天開始此後Q2W 15 mg/kg IV）和劑量水平1A（15 mg/kg IV Q2W加上第1週期第8天的1個額外7.5 mg/kg劑量）。研究的第1部分將以劑量水平1開始（第1週期第1天22 mg/kg IV，隨後從第15天開始此後Q2W 15 mg/kg IV）。研究DLT評價期為28天。一旦3至6名受試者完成DLT期，將召開劑量水平審查小組（DLRT）會議。

在第1部分中，DLRT將使用基於mTPI-2設計的指南。每個劑量隊列的mTPI-2遞增/遞減指南以目標毒性概率0.25得出，可接受毒性概率區間為（0.20，0.30）。如果估計劑量水平超過目標DLT（即，消除邊界）的概率為95%或更高，則該劑量水平將被視為不安全，在該劑量水平下不會再入組額外的受試者。具體指南如下所述： • 第一治療組中的受試者以劑量水平1治療 • 為了將劑量分配給下一個治療組的受試者，將使用表4中的指南。 • 「消除」係指從試驗中消除當前和更高劑量，以防止在該等劑量下治療任何未來受試者，因為它們毒性過大。 • 當劑量被消除時，遞減至劑量水平1A。當最低劑量被消除時，為安全起見停止試驗。 • 當劑量較低且規則指示劑量遞增時，以較高劑量治療新受試者。 • 如果沒有觸發任何動作（即，遞減或消除），則以當前劑量治療新受試者。 • 如果當前劑量為最低劑量且規則指示劑量遞減，則以最低劑量治療新受試者，除非DLT的數量達到消除邊界，此時出於安全考慮停止試驗。 • 如果當前劑量為最高劑量且規則指示劑量遞增，則以最高劑量治療新患者。

重複上述步驟，直到達到最大樣本量18或以當前劑量治療的受試者的數量達到9，並且根據表4的決定係保持當前劑量。 [表4]. mTPI-2設計的劑量遞增/遞減規則

以當前劑量治療的受試者	1	2	3	4	5	6	7	8	9
遞增，如果DLT的# ≤	0	0	0	0	0	1	1	1	1
遞減，如果DLT的# ≥	1	1	1	2	2	2	3	3	3
消除，如果DLT的# ≥	NA	NA	3	3	3	4	4	4	5

DLT=劑量限制性毒性；mTPI=修正毒性概率區間；NA=不適用 DLT的#係具有至少1個DLT的受試者的數量。 「NA」係指在治療3名受試者之前不能消除劑量。 當沒有觸發任何動作（即，遞增、遞減或消除）時，保持當前劑量治療下一隊列的受試者。 劑量限制性毒性

劑量限制性毒性定義為在DLT評價期（28天）期間研究者認為至少可能與貝馬里妥珠單抗相關的任何以下不良事件： • 任何持續時間的4級嗜中性球減少症 • 發熱性嗜中性球減少症 • 4級血小板減少症 • 3級血小板減少症，＞ 2級出血或持續 ＞ 7天 • 4級貧血 • 5級毒性（例如，非疾病進展導致的死亡） • 3天內未消退的任何3級眼科不良事件 • 任何4級眼科不良事件 • 任何4級實驗室值 • 4級嘔吐或腹瀉 • 儘管有最佳醫學支持，但3級嘔吐或3級腹瀉持續超過3天 • 儘管有最佳醫學支持，但 ＞ 3級噁心持續3天或更多天 • 3級疲勞持續1週或更長時間 • 符合海氏定律（Hy's Law）病例標準（即，嚴重的藥物誘導的肝損傷[DILI]）的任何受試者將被視為DLT。海氏定律病例定義為：AST或ALT值為 ≥ 3 x ULN，並且血清總膽紅素（TBIL）水平 ＞ 2 x ULN或INR ＞ 1.5，無膽汁淤積體征，且無其他明確的替代原因來解釋觀測到的肝臟相關實驗室異常（海氏定律病例和肝功能管理的進一步解釋見第11.7節）。 • 任何其他 ≥ 3級的不良事件，以下情況除外： -      DLT豁免：無症狀3級澱粉酶和/或脂肪酶持續 ＜ 72小時，且無胰臟炎放射學體征 -      DLT豁免：無症狀3級電解質異常持續 ＜ 72小時，在臨床上並不複雜，且自發消退或對醫學干預有反應 -      DLT豁免：其他選定的實驗室異常，似乎與臨床無關或對受試者無害（例如，3級淋巴球減少症、3級低白蛋白血症），和/或可以通過更換或修改進行糾正 -      DLT豁免：短暫性（發病6小時內消退至 ≤ 1級）3級輸注相關不良事件

如果入組劑量探索的受試者無法評價DLT（例如，受試者未接受計畫的研究治療[100%的計畫劑量的貝馬里妥珠單抗]或在DLT評價期完成之前由於除經歷DLT以外的原因而結束研究治療），則可替換該等受試者。被替換的受試者可由研究者自行決定並在與醫療監查員討論後繼續研究。對於DLT的任何發生或如果滿足標準，將停止對個體的給藥。 貝馬里妥珠單抗劑量調整、延遲、暫停或重新開始、永久中止的規則

可按照表5.1、5.2和5.3中概述的指南針對貝馬里妥珠單抗相關不良事件而暫停貝馬里妥珠單抗劑量。貝馬里妥珠單抗的劑量延遲的原因將記錄在每名受試者的CRF上。

在第1週期後，僅當根據第1週期第1天的體重，體重變化 ＞ 10%時，才應重新計算貝馬里妥珠單抗的劑量。如果因相對於第1週期第1天體重變化 ＞ 10%而重新計算劑量，則用於重新計算劑量的體重應作為後續評價劑量重新計算的新基線。

如果研究者正在考慮不屬於該等指南的劑量減少或中斷，則該等將需要與申辦方或指定人員進行討論。

可延遲週期以控制毒性。任何超過21天的週期延遲（無論何種原因）都應在重新開始之前與醫療監查員進行討論。 角膜事件

在最後一次接受貝馬里妥珠單抗劑量後100天內發生角膜事件的任何受試者（無論是否視為與貝馬里妥珠單抗相關）應由眼科醫生進行評價。報告眼睛疼痛或刺激或視力變化的任何受試者應由眼科醫生進行評價。表5.1、5.2和5.3提供了另外的指南。 [表5.1]. 貝馬里妥珠單抗不良事件劑量修改指南

級別	中斷 / 延遲	特定管理	重新開始指南	永久中止
角膜毒性 a
1	n/a	n/a	n/a	n/a
2	需要臨床判斷。如果受試者沒有因2級事件被眼科醫生看過，則應暫停/延遲治療直到進行眼科評價，或者如果與視力變化無關，則受試者可在眼科評價前接受最多1個劑量。	•       轉診眼科醫生進行評價 •       進行眼科醫生認為適當的治療。 •       可基於眼科檢查結果繼續或暫停貝馬里妥珠單抗。	如果暫停/延遲，如果事件改善至 ≤ 1級，則恢復全劑量。	如果3級或更高級別的事件隨著藥物的重新開始而再次發生，則中止。
3	立即中斷/延遲，直到事件改善至 ≤ 1級	•       緊急轉診眼科醫生進行評價。 •       進行眼科醫生認為適當的治療。 •       由眼科醫師密切跟蹤，直到事件改善至 ≤ 1級。	如果事件改善至 ≤ 1級，則恢復全劑量。	如果事件未改善至 ≤ 1級，則中止治療    如果3級或更高級別的事件隨著藥物的重新開始而再次發生，則中止。
4	n/a	•       緊急轉診眼科醫生進行評價。 •       進行眼科醫生認為適當的治療。 •       由眼科醫師密切跟蹤，直到事件改善至 ≤ 1級。	n/a	中止貝馬里妥珠單抗

[表5.2] 貝馬里妥珠單抗不良事件劑量修改指南

CTCAE 級別	中斷 / 延遲	特定管理	重新開始指南	永久中止
輸注相關的反應
1	輸注速率降低50%	•     如醫學指示增加對生命體征的監測，直到受試者被認為在醫學上穩定。 •     根據機構指南進行治療。	n/a	n/a
2	立即中斷/延遲，直到事件改善至 ≤ 1級	•     如醫學指示增加對生命體征的監測，直到受試者被認為在醫學上穩定。 •     根據機構指南進行治療。其他適當的藥物療法可包括但不限於IV流體、抗組胺藥、NSAID、乙醯胺酚和麻醉劑。	•     在所有症狀消退後： -     使用機構標準在輸注前1.5小時（±30分鐘）投與術前用藥（例如，抗組胺藥、皮質類固醇和乙醯胺酚） -     以降低的輸注速率（標準速率的50%或更低）恢復貝馬里妥珠單抗	對於儘管術前用藥充足但仍發生2級輸注相關的反應的受試者，永久中止貝馬里妥珠單抗。
3或4	立即中斷	•     如醫學指示增加對生命體征的監測，直到受試者被認為在醫學上穩定。 •     可指示住院治療。 •     根據機構指南進行治療。其他適當的藥物療法可包括但不限於IV流體、抗組胺藥、NSAID、乙醯胺酚、麻醉劑、氧氣、血管加壓藥、皮質類固醇和腎上腺素。在過敏反應的情況下，應立即使用腎上腺素。	n/a	永久中止貝馬里妥珠單抗

[表5.3] 貝馬里妥珠單抗不良事件劑量修改指南

CTCAE 級別	中斷 / 延遲	特定管理	重新開始指南	永久中止
所有其他貝馬里妥珠單抗相關不良事件
1或2	n/a	根據機構指南進行治療。	n/a	n/a
3（第一次發生）	延遲或錯過劑量，直到恢復至基線或1級	根據機構指南進行治療。	如果在事件發生後28天內恢復至基線或1級，則可恢復全劑量	n/a
3（第二次發生）	延遲或錯過劑量，直到恢復至基線或1級	根據機構指南進行治療。	如果事件在事件發生後28天內改善至 ≤ 1級，則恢復全劑量	n/a
3級（第三次發生） 3級，在時間發生後21天內未恢復至基線或1級 任何4級	立即中斷	根據機構指南進行治療。	n/a	永久中止貝馬里妥珠單抗

CTCAE=不良事件通用術語標準；IV=靜脈內；N/A=不適用；NSAID=非甾體抗炎藥； ^a非角膜毒性的眼部不良事件應遵循所有其他貝馬里妥珠單抗相關不良事件的劑量修改。 先前治療

所有先前驅藥物必須記錄在指定的eCRF表中。將收集在入組前3個月服用/使用的先前療法。

對於正在研究的癌症的先前抗癌療法，收集療法名稱、環境、劑量、單位、頻率、開始日期、停止日期、最佳反應和可追溯到初始診斷的中止原因。對於包括多個單獨組分的抗癌療法，應收集每個組分的資訊。對於所有其他先前療法，收集療法名稱、適應症、劑量、單位、頻率、途徑、開始日期和停止日期。 伴隨治療

在整個研究過程中，研究者可開出被認為是提供充分支持性護理所必需的任何伴隨藥物或治療，但某些治療除外。

為了降低角膜毒性的風險，建議預防性使用眼部潤滑劑和眼瞼衛生。眼部潤滑劑（例如，不含防腐劑的人工淚液）應在整個治療期間和在最後一次劑量後28（+3）天每天自行投與至少3次。它們可為基於聚乙烯醇或液體多元醇的。如果不含防腐劑不可行，則允許含有防腐劑的製劑。不應使用基於甲基纖維素的潤滑劑。應避免會導致模糊的黏性潤滑劑。

將從知情同意到SFU結束收集伴隨療法，但眼科和抗癌療法除外，它們通過LTFU收集。對於伴隨療法，包括疫苗，收集療法名稱、適應症、劑量、單位、頻率、途徑、開始日期和停止日期。對於針對正在研究的癌症採取的後續抗癌療法，收集藥物名稱、開始日期和停止日期。 研究治療的中止和受試者中止 / 退出

受試者有權在任何時間且出於任何原因退出研究產品和/或其他方案要求的療法、方案程序或整個研究，而不影響醫生或機構對他們未來的醫療護理。

研究者和/或申辦方可以在研究完成前的任何時間決定讓受試者退出研究產品、設備和/或其他方案要求的療法、方案程序或整個研究。 研究治療的中止

受試者（或合法授權代表）可以在研究期間的任何時候拒絕繼續接受研究產品和/或其他方案要求的療法和/或程序，但可以繼續參與研究。如果發生這種情況，研究者將與受試者討論中止研究產品或其他方案要求的療法的適當過程，並且必須與受試者討論繼續活動計畫表（見圖4）的可能性，包括不同的跟蹤選項（例如，親自、藉由電話/郵件、通過家人/朋友、與其他治療醫生通信/溝通、審查醫療記錄）和數據收集（包括終點、不良事件），並且必須將該決定記錄在受試者的醫療記錄中。中止研究產品和/或其他方案要求的療法和/或程序的受試者不應該自動退出研究。在安全可行的情況下，受試者有必要繼續參與研究，以確保安全監測和/或收集結果數據。

提前從方案要求的一或多個研究產品或程序評估中退出的原因可能包括以下任何一項： • 由申辦方決定 • 失訪 • 死亡 • 不良事件 • 受試者要求 • 確定沒有資格 • 方案偏差 • 不服從 • 疾病進展 -      放射照像進展（RECIST v1.1） -      臨床進展（研究者的評估） • 需要替代性療法 • 妊娠 受試者中止 / 退出研究

撤回研究同意意味著受試者不希望接受進一步的方案要求的療法或程序，並且受試者不希望或不能繼續參與進一步的研究。直至撤回同意的受試者數據將包括在研究的分析中，並且在允許的情況下，可以在撤回同意後包括可公開獲得的數據。研究者將與受試者討論退出研究的適當程序，並且必須將受試者的退出決定記錄在受試者的醫療記錄中。

如果受試者退出研究，則他/她可要求銷毀採集但未測試的任何樣本。

從研究中移除受試者的原因包括：由申辦方決定、撤回研究同意、死亡和失訪。 失訪

如果受試者多次未能返回進行計畫訪視且研究中心無法與其聯繫，則他或她將被視為失訪。

如果受試者未能返回診所進行要求的研究訪視，則必須採取以下行動： • 研究中心必須嘗試聯繫該受試者並儘快重新安排錯過的訪視，並且就維持指定訪視計畫表的重要性勸告受試者，並確定受試者是否希望和/或能夠繼續研究。 • 在受試者被視為失訪的情況下，研究者或指定人員必須盡一切努力與受試者重新取得聯繫（在可能的情況在，打3次電話，並且如有必要，向受試者最後已知的郵寄位址發送認證信，或採用當地等效方法）。該等聯繫嘗試將記錄在受試者的醫療記錄中。 • 如果受試者仍然無法聯繫到，他/她將被視為退出研究，主要原因係失訪。 • 對於失訪的受試者，研究者應在允許的情況下搜索可公開獲得的記錄以確定生存狀態。這可確保作為研究結果產生的數據集盡可能全面。 療效評估 放射學成像評估

將根據RECIST v1.1藉由對比增強電腦斷層掃描（CT）/磁共振成像（MRI）來評價疾病的程度。將按照機構標準執行所有放射學成像。為了減少受試者的放射線暴露，應該盡可能使用低劑量CT。 篩選掃描：

篩選掃描應該在第1週期第1天之前的28天內進行（掃描可在31天內進行），並包括臨床檢查和適當的成像技術（較佳的是根據RECIST v1.1進行的具有適當切片厚度的CT掃描；可接受MRI）。如果有多個篩選掃描，則最接近入組日期的一個將被用作基線。

放射學評估必須包括胸部、腹部和骨盆的CT/MRI（加造影劑），以及所有其他已知疾病部位的評估。研究者將根據RECIST v1.1指南（第11.9節）進行腫瘤反應評估。

所有具有腦轉移的受試者都必須對腦進行MRI。具有腦轉移的受試者的所有腦掃描都要求是MRI，除非有MRI禁忌，則加造影劑的CT係可接受的。如果存在提示CNS轉移的體征或症狀，則應進行腦成像（MRI或CT）。 後續掃描：

所有後續掃描都應以與篩選時相同的方式進行（例如，加相同的造影劑、MRI場強），理想地在同一台掃描器上進行。如果必須改變成像模式（例如，計畫外的評定），則建議與醫療監查員商討。

在治療和跟蹤期間，將獨立於如活動計畫表（參見圖4）中規定的治療週期進行胸部、腹部、骨盆以及所有其他已知疾病部位的放射學成像。如果臨床上有必要由主治醫師決定，也可更頻繁地進行成像。放射成像和腫瘤評估將一直進行到開始新的抗癌療法、出現疾病進展、死亡、撤回同意或研究結束，以先發生者為準。

將根據RECIST v1.1在臨床研究中心進行臨床管理和反應評估的疾病反應測定。在首次記錄反應4週後，需要藉由重複掃描確認反應。可將肝內膽管癌、子宮頸癌和頭頸癌的掃描提交給中央成像核心實驗室進行存檔，並且如果需要，可進行反應評估（包括RECIST v1.1）和/或探索分析（例如，體積和存活腫瘤測量）。 血清腫瘤標誌物

應根據活動計畫表收集對每個腫瘤類型特異的血清腫瘤標誌物（參見圖4）。在基線處發現升高的腫瘤標誌物必須正常化以確認放射學CR。應在篩選後2週內收集卵巢癌受試者的CA-125。CA-125反應定義為預處理樣本中CA-125至少減少50%。必須確認卵巢癌受試者的CA-125反應並維持至少28天。 安全性評估

所有安全性評估的計畫時間點在圖4中示出 生命體征

必須進行以下測量：收縮/舒張血壓、心率、呼吸率和體溫。在進行血壓評估之前，受試者必須處於休息和平靜的狀態至少5分鐘。為受試者選擇的位置應與整個研究中使用的位置相同，並記錄在生命體征CRF上。為受試者選擇的溫度位置應與整個研究中使用的位置相同，並記錄在生命體征CRF上。所有測量結果均記錄在生命體征CRF上。 心電圖（ECG）

在進行ECG評估之前，受試者必須以仰臥位處於休息和平靜狀態至少5分鐘。如果受試者無法處於仰臥位，則受試者應盡可能處於最斜倚位置。ECG必須包括以下測量結果：心率、QRS、QT、QTc和PR間期。PI或指定的現場醫生將審查所有ECG。一旦簽署，原始ECG追蹤將與受試者的原始檔案一起保留。 臨床實驗室評估

研究者負責審查實驗室測試結果並將研究期間發生的任何臨床相關變化記錄在事件CRF中。研究者必須確定個體研究受試者的異常值是否代表相對於受試者基線值的臨床顯著變化。一般而言，沒有臨床顯著性的異常實驗室發現（基於研究者的判斷）不會被記錄為不良事件。然而，需要治療或調整當前療法的實驗室值變化被認為是不良事件。在適用情況下，臨床後遺症（而不是實驗室異常）將被記錄為不良事件。

所有方案要求的實驗室評估都必須根據活動計畫表（圖4）進行。 生命狀態

必須在當地法律的範圍內獲得所有受試者的生命狀態。這包括在撤回同意或未撤回同意的情況下可能已經中止研究訪視的受試者，並且如有必要，應包括對公共數據庫進行查詢。如果已故，應獲得死亡的日期和報告的原因。 眼科檢查

將根據活動計畫表（圖4）進行眼科檢查。研究者應報告最後一個劑量的貝馬里妥珠單抗後長達100天內發生的任何級別的眼科不良事件。

眼科檢查應分別包括每隻眼睛的距離矯正視覺活動（其中將視力記錄為logMAR等效值）、眼前節的裂隙燈檢查、壓力測量（眼壓測量）和眼表染色（例如，螢光素）。另外，應在篩選時和每次其他眼科評價時進行散瞳視網膜檢查或拍攝3張視野視網膜照片。另外，對於被診斷或疑似視網膜色素上皮細胞（RPE）脫離的受試者，特別需要對黃斑進行光學相干斷層掃描（OCT）。所有評估都將根據當地慣例進行。

將使用Snellen或Landolt C表評估距離矯正視敏度，並且必須將視敏度記錄為logMAR等效值。應在篩選時和整個研究中使用相同的方法。也可使用其他視敏度表，但必須事先征得醫療監查員的同意。

應根據活動計畫表（圖4）進行眼科檢查，無論劑量延遲如何。可如臨床指示在任何時間重複眼科檢查。SFU訪視後，如果受試者有任何持續的眼科檢查結果，則應繼續進行評估，直到該等檢查結果得到解決、撤回同意、死亡或失訪。眼科醫師應監測眼部不良事件，直到解決。

將對眼科不良事件實施以下措施： • 按照護理標準進行管理 • 研究者的劑量修改和中斷指南在（表5.1）中提供

如果與先前的檢查相比發現任何臨床顯著變化，或者如果受試者具有任何2級或更高級別的眼部體征或症狀，則應由眼科醫生對受試者進行評價。 不良事件

用於本研究的不良事件分級量表將是不良事件通用術語標準（CTCAE）第5.0版。

研究者負責確保使用事件CRF報告研究者觀測到的或受試者報告的在第一劑量的研究產品後直到SFU結束發生的所有不良事件。 嚴重不良事件

研究者負責確保使用事件CRF報告研究者觀測到的或受試者報告的在簽署知情同意後直到研究產品的給藥間隔的最後一天後28（+3）天發生的所有嚴重不良事件。

所有嚴重不良事件將在研究者知曉事件後24小時內收集、記錄並報告給申辦方或指定人員。研究者將在任何更新的嚴重不良事件數據可用24小時內將其提交給申辦方。

由於CTCAE分級量表的標準與嚴重不良事件的監管標準不同，如果不良事件對應於4級CTCAE毒性分級量表標準（例如，實驗室異常報告為4級，但未表現出危及生命的狀態），則將留給研究者判斷是否也將該等異常報告為嚴重不良事件。對於適用於這種情況的任何不良事件，必須將事件嚴重性的全面文檔記錄在受試者醫療記錄中。

如果研究者在方案要求的報告期結束後獲知懷疑與IP相關的嚴重不良事件或任何致命不良事件（無論因果關係如何），則將在研究者獲知事件後24小時內在事件CRF上報告該等嚴重不良事件。

關於研究者治療的研究受試者，沒要求在研究結束後主動監測研究受試者。然而，如果研究者在方案要求的報告期結束後獲知懷疑與研究產品相關的嚴重不良事件，則將在研究者獲知事件後24小時內在事件CRF上報告該等嚴重不良事件。

由於研究終點之一係總生存期，研究者負責確保收集所有致命嚴重不良事件（無論因果關係如何）並在獲知24小時內報告該等事件。

在方案要求的報告期之外報告的嚴重不良事件將作為臨床試驗病例捕獲在安全性數據庫中，並基於與研究產品的關係進行相應處理。

如果需要進一步的安全性相關數據來滿足可報告事件的任何監管報告要求，則可能需要在受試者結束研究後從受試者的記錄中收集額外的資訊。 不良事件和嚴重不良事件的跟蹤

在最初的不良事件/嚴重不良事件報告之後，需要研究者在隨後的訪視/聯繫中主動跟蹤每名受試者。將跟蹤所有不良事件和嚴重不良事件，直到解決、穩定，直到事件得到其他解釋，或受試者失訪。

先前報告的嚴重不良事件的所有新資訊必須在獲知新資訊後24小時內報告。如果特別要求，研究者可能需要提供額外的訪視資訊，諸如出院總結、醫療記錄或醫療記錄摘錄。所提供的有關嚴重不良事件的資訊必須與事件CRF上記錄的資訊一致。 嚴重不良事件的監管報告要求

如果受試者因嚴重不良事件永久退出方案要求的療法，則必須將該資訊提交給美商安進公司。

研究者及時將嚴重不良事件通知申辦方係必不可少的，這樣才能履行臨床研究中對受試者的安全性和研究治療的安全性的法律義務和道德責任。

申辦方有法律責任通知當地監管機構和其他監管機構有關臨床研究中研究治療的安全性。申辦方將遵守與向監管機構、IRB/IEC和研究者報告安全性相關的特定國家的監管要求。

必須根據當地監管要求和申辦方政策針對懷疑的意外嚴重不良反應準備個體安全報告，並在必要時轉發給研究者。

從申辦方收到描述嚴重不良事件的個體安全性報告或其他特定安全性資訊（例如，嚴重不良事件的總結或列表）的研究者會將連同研究者手冊將其存檔，並將在適當情況下根據當地要求通知IRB/IEC。

對於對治療分配設盲的研究，為了遵守全球嚴重不良事件報告規定，可在提交給監管機構之前對發生嚴重、意外和相關不良事件的受試者的治療分配揭盲。安全性評估團隊也可酌情對綜合分析揭盲。研究者將收到根據當地要求發送給監管機構的相關嚴重不良事件報告的通知。 特別感興趣的不良事件

所選擇的被稱為貝特別感興趣的馬里妥珠單抗事件的不良事件係在最後一個劑量的貝馬里妥珠單抗後長達100天發生的任何級別或嚴重性的眼部不良事件，並且應作為不良事件收集。眼部不良事件（包括角膜不良事件）應使用眼部毒性分級量表進行分級。應在每個劑量前評估受試者的可能的特別感興趣的貝馬里妥珠單抗事件。 妊娠和哺乳

將在研究治療開始後和最後一個劑量的貝馬里妥珠單抗後90天內收集女性受試者的所有妊娠和/或哺乳的細節。

異常妊娠結果（例如，自然流產、胎兒死亡、死產、先天性異常和異位妊娠）被認為是嚴重不良事件。

對於具有生育能力的女性，應在篩選時和開始研究產品後72小時內完成高敏感（血清）妊娠測試。

進行雙側輸卵管結紮/阻塞的女性應根據方案要求進行妊娠測試。（如果女性受試者或男性受試者的伴侶懷孕，則必須在妊娠通知表上報告）。

應在治療期間每隔一個週期的第1天以及在從最後一個貝馬里妥珠單抗劑量起第28（+3）天（SFU）、第56（±3）天和第75（+3）天中止方案要求的療法後進行額外的妊娠測試。

可由研究者自行決定或根據當地法律和規定按要求進行額外的治療中妊娠測試。 藥物動力學評估

將收集全血樣本用於測量活動計畫表（圖4）中規定的貝馬里妥珠單抗的血清濃度。申辦方將提供生物樣本的收集和處理說明。將記錄每個樣本的實際日期和時間（24小時制時間）。 藥物遺傳學評估

如果受試者同意本研究的視需要的藥物遺傳學部分，則可進行DNA分析。該等視需要的藥物遺傳學分析集中於遺傳基因變異，以評價它們與疾病的可能相關性和/或對本研究中使用的療法的反應性。該視需要的評估與作為主要研究的一部分包括的腫瘤和循環腫瘤DNA（ctDNA）樣本中體細胞突變的基因組分析分開。視需要的研究的目標包括使用遺傳標誌物來説明研究癌症和/或識別可能對研究產品有積極或消極反應的受試者。本研究的該部分未採集額外的樣本。對於同意這一/該等分析的受試者，可提取DNA。 抗體測試程序

將根據活動計畫表（圖4）中規定的時間點收集用於抗體測試的血液樣本以測量抗貝馬里妥珠單抗抗體。可進一步表徵對結合抗體測試呈陽性的樣本。

還將要求在最終計畫抗體時間點對抗體測試呈陽性並且具有被認為可能與抗貝馬里妥珠單抗抗體反應相關的臨床後遺症的受試者返回進行額外的跟蹤測試。該測試從最終計畫抗體時間點開始大約每3個月進行一次，並一直持續直到：(1) 抗體不再可檢測；或者 (2) 受試者在投與貝馬里妥珠單抗後已被訪視至少1年（±4週）。如果出現與安全性相關的問題，可要求更頻繁的測試或測試更長時間。 生物標誌物

生物標誌物係客觀測量和評價的正常生物過程、致病過程或對治療干預的藥理學反應的指標。 用以確定資格的生物標誌物評估

要求提供存檔腫瘤生檢/切除（骨生檢和細胞學樣本除外）福馬林固定和石蠟包埋（如果存檔樣本不可用，則5年內或新鮮生檢）以藉由IHC預篩選FGFR2b過表現狀態，並且受試者必須同意腫瘤組織分析。如果確認FGFR2b過表現，則還將在頭頸部鱗狀細胞癌、三陰性乳癌、肺腺癌、子宮頸癌和子宮內膜癌中的剩餘預篩選組織（如果可用）上測試PD-L1。

將基於FGFR2b過表現狀態選擇受試者入組，如在符合美國（US）監管要求的中央臨床實驗室改進修正案（CLIA）認證的實驗室（Roche Tissue Diagnostics, Tucson, Arizona, US）藉由臨床試驗測定（CTA）IHC測定所確定的。樣本收集的時間在活動計畫表（圖4）中描述。收集原發腫瘤和轉移部位標本係允許的。如果需要收集新鮮組織樣本，則應按照當地護理程序標準獲得該等樣本，預期該等程序不會對受試者的健康、安全和安康造成任何額外的重大風險。

用於選擇受試者的CTA係VENTANA FGFR2b（FPR2 D）測定，這係一種確定贅生組織中FGFR2b過表現狀態（陽性、陰性）的IHC測試。被認為FGFR2b過表現狀態呈陽性的樣本在腫瘤細胞中表現出中度（2+）至強烈（3+）的膜染色。

使用IHC被認為FGFR2b過表現狀態呈陰性（腫瘤細胞中沒有中度或強烈的膜染色）的受試者將不符合入組的條件。每名研究者都有責任獲得足夠的腫瘤標本來分析FGFR2b狀態以便入組。塊（如果可用）係較佳的，但是代替塊，建議未染色的載玻片。提交的腫瘤標本的量應足以進行IHC分析；詳見實驗室手冊。腫瘤載玻片或腫瘤塊標本的處理、標記和運輸說明在將與標本收集套組（kit）一起分發的實驗室手冊中詳細說明。

一旦收到腫瘤標本，將盡可能高效地進行分析，並且將FGFR2b過表現狀態結果回饋給研究者或指定人員。計畫性死亡配體-1測試將在圖4中列出的適應症中的剩餘預篩選組織（如果可用）上進行。本PD-L1測試係為瞭解PD-L1表現和與FGFR2b重疊而進行的預篩選評估，但測試結果不會確定資格。 生物標誌物發現

將收集樣本以制定或解決與貝馬里妥珠單抗活性相關的生物標誌物假設（例如，以評價可能與治療反應相關的潛在生物標誌物）。該等樣本也可用於開發能夠更好地瞭解疾病的方法。

如果當地規定允許並經倫理委員會（EC）/機構審查委員會（IRB）同意，則將在活動時間表（圖4）中規定的時間點收集血液和組織以發現生物標誌物。收集血液樣本並評估循環腫瘤/無細胞DNA突變譜與臨床終點的潛在關聯。循環腫瘤DNA血漿分析將包括受試者血液樣本的強制配對分析，以識別和選出種系變體，從而幫助改進和確定腫瘤特異性突變。循環腫瘤/無細胞DNA（ctDNA）評估用於體細胞突變的分析。不會報告種系突變結果。

當腫瘤樣本或視需要的生檢樣本可用時，在提供額外同意後，它們可用於檢查蛋白質表現、RNA和DNA基因表現或體細胞（腫瘤）突變分析。當腫瘤組織可用時，可進行腫瘤特異性突變或表觀遺傳變化（例如，體細胞突變）的分析。腫瘤組織的探索性基因組分析或生檢可以包括受試者血細胞沈澱樣本的配對定序分析，以識別和選出種系變體，從而幫助改進和確定腫瘤特異性突變。不會報告種系突變結果。該等樣本都不會用於遺傳性狀的篩選。將收集圖4中所概述的血漿樣本，並且可進行生物標誌物分析，諸如蛋白質組學分析。 生物標誌物開發/未來研究

生物標誌物開發係指在研究結束後將使用針對生物標誌物發現收集的樣本用於未來研究。

在腫瘤學中，人們對致癌過程背後的分子變化特別感興趣，該等變化可識別癌症亞型、疾病階段、評估腫瘤生長量或預測疾病進展、轉移以及對研究產品或方案要求的療法的反應。

如果受試者提供同意，則可將在活動計畫表（圖4）中規定的時間點收集的任何剩餘樣本（包括針對生物標誌物評估收集的樣本）用於未來研究。不會針對生物標誌物開發/未來研究收集額外的樣本。

可設計測試來識別最有可能對研究產品作出積極或消極反應的受試者，以研究和進一步瞭解癌症。 統計考慮事項 統計假設

沒有統計假設將被測試。 樣本量確定

在第1部分中，如果以一定劑量水平治療的9名受試者的真實DLT率為25%，則觀測到至少1個DLT的概率為92%。在第2部分中，與觀測到的36名受試者的ORR 11.1%、16.7%、22.2%、27.8%和33.3%相對應的Clopper-Pearson Exact 95%信賴下限分別為3.1%、6.4%、10.1%、14.2%和18.6%；第1部分中分配到第2部分中使用的相同劑量水平的受試者將構成總共36名受試者（參見表6）。 [表6]. 使Clopper-Pearson Exact方法的95% CI（N=36）

	預期的 OR ， n （ % ）
4（11.1）	6（16.7）	8（22.2）	10（27.8）	12（33.3）
LCL （ % ）	3.11	6.37	10.12	14.20	18.56
UCL （ % ）	26.06	32.81	39.15	45.19	50.97

CI=信賴區間；LCL=信賴下限；OR=客觀反應；UCL=信賴上限。 注釋：「N」係給定腫瘤類型隊列的總樣本量。「n」係預期觀測到的反應的數量。使用Clopper--Pearson Exact方法計算雙側95%信賴區間。 分析群體

定義了以下群體：

群體	說明
入組	所有入組受試者
全分析集	接受至少1個劑量的貝馬里妥珠單抗的所有受試者
DLT	入組的接受至少1個劑量的貝馬里妥珠單抗並滿足以下任一項的所有受試者：1) 經歷DLT，或者 2) 在第一劑量的研究產品後28天繼續研究

共變量

如果適用，可在統計分析計畫（SAP）中探索和指定共變量與終點之間的關係。 子組

如果適用，可在統計分析計畫中探索和指定子組。 統計分析

將在數據庫鎖定前制定並最終確定統計分析計畫。以下係計畫統計分析的時間和方法總結。為了保持研究完整性，將在研究結束後進行並報告最終分析。 計畫分析 第 1 部分

在第1部分中，DLRT將召集以在第1部分期間和完成第1部分之後（第1部分中最後一名受試者入組後28天）審查所有可用的安全性、耐受性、實驗室和PK數據。對於劑量探索決定，DLRT將使用如第6.2.1節中描述的基於mTPI-2設計的指南。 第 2 部分

DRT將在完整分析集中指定數量的受試者（無論腫瘤類型）有機會被訪視8週之後審查安全性數據。將觸發DRT審查的特定受試者數量在表7的第一列中指定。為了進行評估，DRT將在審查所有相關安全性數據時使用他們的臨床判斷，並使用表7中基於具有 ＞ 85%的Bayesian後驗概率（即，使用β（1,1）先驗分佈，4+級治療相關不良事件率的後驗概率超過20%）的停止指南。 [表7]. 4+級治療相關不良事件的安全性審查頻率和停止邊界

觸發 DRT 審查的受試者數量	觸發停止的 4+ 級治療相關不良事件的受試者數量
10	≥ 4
20	≥ 6
30	≥ 9
50	≥ 13
75	≥ 19
100	≥ 24
150	≥ 35
200	≥ 46
300	≥ 67

無效

DRT將監督計畫在給定腫瘤類型隊列的安全性分析集中的前12名和24名受試者有機會完成16週疾病評估後發生的非約束性無效中期分析（兩次掃描）。不會為了進行無效分析而暫停入組。因無效而停止將基於在所有36名受試者都入組並且有機會完成16週疾病評估後具有 ＜ 20%的預測可能性，即ORR將 ＞ 15%。將使用非資訊性β（1，1）先驗分佈。如果12名受試者中有0名受試者或24名受試者中有 ≤ 1名受試者具有OR（CR或PR），則隊列可因無效而停止。表8提供了範圍為11至35的停止指南樣本量，以允許DRT在同一審查中評估具有不同樣本量的多個隊列。停止指南的操作特性在表9中描述。 [表8]. 停止指南

可評價的受試者數量	得出無效結論的 OR 數量
11至22	0
23至34	1或更少
35	2或更少
OR=總反應

[表9]. 停止指南操作特性

假定 ORR	因無效而停止的概率
5%	74.7%
10%	42.2%
15%	21.4%
30%	2.1%
40%	0.4%

ORR=客觀反應率

在對整個研究進行初步分析之前，一旦入組某個腫瘤隊列的所有受試者均有機會完成16週疾病評估，將按該腫瘤隊列對選定的療效和安全性終點進行額外的中期分析。 初步和最終分析

初步分析將在所有腫瘤類型的所有受試者完成安全性跟蹤時進行。將在初步分析中分析所有療效和安全性終點。最終分析將在所有腫瘤類型的所有受試者都完成研究時進行。事件終點時間將隨著最終分析的進一步跟蹤而更新。 分析方法

將單獨分析第1部分和第2部分。對於第1部分，安全性分析將結合腫瘤類型；療效分析將按腫瘤類型呈現，並且只有在樣本量充足的情況下呈現。對於第2部分，療效分析將按腫瘤類型呈現；安全性分析將按腫瘤類型和總體情況呈現。療效和安全性的初步分析將基於接受至少一個劑量的研究產品的所有入組受試者。連續變數將用平均值、中位數、四分位數、最小值和最大值來描述。分類數據將用頻率計數和百分比來總結。比例的信賴區間（CI）將使用Clopper-Pearson提出的精確方法（Clopper和Pearson, 1934）來估計。Kaplan-Meier（KM）方法將用於估計事件終點時間的中位數和百分位數，其中CI藉由使用Brookmeyer和Crowley方法（Brookmeyer和Crowley, 1982）來計算。Kaplan-Meier方法將用於估計事件終點時間的標誌（例如，1年OS），其中Greenwood公式（Kalbfleisch和Prentice, 1980）用於估計CI計算中使用的標準誤差。 療效分析

終點	統計分析方法
主要	具有OR的受試者比例將與95% CI一起估計。
次要	具有疾病控制的受試者比例將與95% CI一起估計。 標誌時間點的KM曲線、具有95% CI的KM四分位數和具有95% CI的KM估計值將針對以下終點進行估計：客觀反應持續時間（僅針對反應受試者）、PFS和OS。
探索	將在數據庫鎖定之前完成的統計分析計畫中描述

安全性分析

終點	統計分析方法
主要	DLT、治療中出現的不良事件、臨床實驗室異常、生命體征和角膜發現的發生率將按劑量水平製成表格。

不良事件

所有治療中出現的不良事件（例如，眼部事件）的受試者發生率將按系統器官類別和較佳術語製成表格。還將提供 ≥ 3級事件、≥ 4級事件、致命不良事件、嚴重不良事件、導致研究產品中斷/退出的不良事件以及感興趣的治療中出現的不良事件的表格。 實驗室測試結果

安全性實驗室終點的分析將包括隨時間推移的匯總統計。安全性實驗室值級別在基線與最差研究值之間的偏移將製成表格。 生命體征

生命體征的分析將包括隨時間的匯總統計。生命體征值在基線與最差研究值之間的偏移將製成表格。 物理測量

物理測量的分析將包括基線處和可能選擇的基線後時間點的匯總統計資料。 心電圖

本臨床研究的ECG測量按照常規安全監測的護理標準進行，而不是為了評估潛在的QTc效應。由於該等評價可能不一定在預期對QTc數據進行有意義評價的嚴格條件下進行；因此未計畫對ECG測量結果進行總結和統計分析，並且將預期該等數據不會對其他試驗數據的薈萃分析有用。 抗體形成

在任何時間產生抗貝馬里妥珠單抗抗體的受試者的發生率和百分比將製成表格。 暴露於研究產品

將使用描述性統計總結使用研究產品的天數、研究產品的總劑量和劑量強度。 暴露於伴隨藥物

接受感興趣的療法的受試者的數量和比例將按世界衛生組織藥物詞典編碼的較佳術語進行總結。 其他分析

將確定貝馬里妥珠單抗的藥物動力學參數，包括但不限於AUC、C最大和C谷。將從本研究收集的藥物動力學數據與從其他貝馬里妥珠單抗研究收集的PK數據組合用於群體PK分析。將進行額外的分析以評價貝馬里妥珠單抗暴露與選擇的安全性或療效或任何相關生物標誌物終點（如果數據可用）之間的關係。該等探索性分析的細節和結果將在單獨的報告中描述。 實例 3 ：用貝馬里妥珠單抗治療實性瘤 - 劑量水平 1

用貝馬里妥珠單抗治療患有病理學確認的或FGFR2b過表現的實性瘤的患者的單獨隊列。根據如下腫瘤類型組織隊列： 1.      頭頸部鱗狀細胞癌 2.      三陰性乳癌（ER-、PR-、HER2/neu-） 3.      肝內膽管癌 4.      肺腺癌 5.      卵巢上皮癌，包括輸卵管癌和原發性腹膜癌 6.      子宮內膜腺癌 7.      子宮頸癌 8.      其他實性瘤

用以下每兩週（Q2W）方案治療每個隊列：以22 mg/kg的劑量第一次投與貝馬里妥珠單抗，然後在第一次投與後兩週和此後Q2W各自以15 mg/kg的劑量隨後投與貝馬里妥珠單抗。

貝馬里妥珠單抗單一療法可有效治療該等患者的實性瘤，如藉由客觀反應（定義為完全反應（CR）+部分反應（PR）所測量，如根據實性瘤反應評價標準[RECIST v1.1]所確定）。 實例 4 ：用貝馬里妥珠單抗治療實性瘤 - 劑量水平 2

用貝馬里妥珠單抗治療患有病理學確認的或FGFR2b過表現的實性瘤的患者的單獨隊列。根據如下腫瘤類型組織隊列： 1.      頭頸部鱗狀細胞癌 2.      三陰性乳癌（ER-、PR-、HER2/neu-） 3.      肝內膽管癌 4.      肺腺癌 5.      卵巢上皮癌，包括輸卵管癌和原發性腹膜癌 6.      子宮內膜腺癌 7.      子宮頸癌 8.      其他實性瘤

用以下每兩週（Q2W）方案治療每個隊列：以15 mg/kg的劑量投與抗FGFR2b抗體，並且在第一次投與抗FGFR2b抗體後一週，以7.5 mg/kg的劑量單次隨後投與抗FGFR2b抗體。

貝馬里妥珠單抗單一療法可有效治療該等患者的實性瘤，如藉由客觀反應（定義為完全反應（CR）+部分反應（PR）所測量，如根據實性瘤反應評價標準[RECIST v1.1]所確定）。 實例 5 ：用貝馬里妥珠單抗治療實性瘤 - 劑量水平 1

用貝馬里妥珠單抗治療患有病理學確認的或FGFR2b過表現的實性瘤的患者的單獨隊列。根據如下腫瘤類型組織隊列： 1.      頭頸部鱗狀細胞癌 2.      三陰性乳癌（ER-、PR-、HER2/neu-） 3.      肝內膽管癌 4.      肺腺癌 5.      卵巢上皮癌，包括輸卵管癌和原發性腹膜癌 6.      子宮內膜腺癌 7.      子宮頸癌 8.      其他實性瘤

用以下每兩週（Q2W）方案治療每個隊列：以22 mg/kg的劑量第一次投與貝馬里妥珠單抗，然後在第一次投與後兩週和此後Q2W各自以15 mg/kg的劑量隨後投與貝馬里妥珠單抗。

貝馬里妥珠單抗單一療法可有效治療該等患者的實性瘤，如藉由無進展生存期和/或總生存期所測量。 實例 6 ：用貝馬里妥珠單抗治療實性瘤 - 劑量水平 2

用貝馬里妥珠單抗治療患有病理學確認的或FGFR2b過表現的實性瘤的患者的單獨隊列。根據如下腫瘤類型組織隊列： 1.      頭頸部鱗狀細胞癌 2.      三陰性乳癌（ER-、PR-、HER2/neu-） 3.      肝內膽管癌 4.      肺腺癌 5.      卵巢上皮癌，包括輸卵管癌和原發性腹膜癌 6.      子宮內膜腺癌 7.      子宮頸癌 8.      其他實性瘤

用以下每兩週（Q2W）方案治療每個隊列：以15 mg/kg的劑量投與抗FGFR2b抗體，並且在第一次投與抗FGFR2b抗體後一週，以7.5 mg/kg的劑量單次隨後投與抗FGFR2b抗體。

貝馬里妥珠單抗單一療法可有效治療該等患者的實性瘤，如藉由無進展生存期和/或總生存期所測量。 實例 7

對基於TCGA數據和文獻選擇的10種腫瘤適應症的採購組織進行FGFR2b過表現患病率研究，以便更新本研究中的腫瘤隊列（表10）。基於該等數據，將預期預篩選患病率為10%或更高的腫瘤適應症（包括95%信賴區間包括10%的那些）作為定義的腫瘤隊列進行招募。值得注意的是，iCCA顯示出1%的患病率（95% CI 0% - 3%），但由於與腫瘤類型的罕見性相關的限制，大多數標本係從一個國家的研究中心獲得的。來自其他腫瘤類型的標本來源於多個國家以確保地理多樣性。因此，來自本研究的iCCA患病率數據可能不代表更廣泛的FGFR2b患病率，正如已發表的文獻和本研究的早期結果所支持的那樣。已發表的文獻表明，在約31%（19/62例）的iCCA中有FGFR2b表現（IHC染色 ≥ 1）（Junior等人, 2022）。在本研究開始時，收到四個iCCA樣本進行預篩選，並且2/4（50%）測試為呈任何2+3+ FGFR2b水平陽性。 [表10]：實性瘤（不包括胃和鱗狀NSCLC）中的FGFR2b過表現患病率

適應症	評價的標本數量	FGFR2b 陽性數量	FGFR2b 過表現的患病率（ 95% 信賴區間）
頭頸部鱗狀細胞癌 a	123	27	22%（15% - 29%）
三陰性乳癌 a	135	11	8%（4% - 13%）
肝內膽管癌	188	2	1%（0% - 3%） a 、 b
4	2	50%（10% - 99%） c
肺腺癌 a	100	6	6%（1% - 11%）
卵巢上皮癌 a	245	47	19%（14% - 24%）
子宮內膜癌 a	199	46	23%（17% - 29%）
子宮頸癌 a	99	10	10%（4% - 16%）
食管鱗狀細胞癌 a	197	8	4%（1% - 7%）
胰臟導管腺癌 a	242	0	0%
結直腸腺癌 a	243	1	0.4%（0% - 1%）

^a使用VENTANA FGFR2b（FPR2-D）穩健原型測定對採購的手術切除或生檢的III/IV期FFPE組織塊進行FGFR2b IHC，並且任何2+/3+染色均被視為FGFR2b過表現 。 ^b該等採購的iCCA組織的地理多樣性有限。大多數樣本從一個國家的研究中心獲得。 ^ciCCA受試者的數據。樣本量非常小。

除了胃癌和鱗狀非小細胞肺癌（正在其他貝馬里妥珠單抗臨床試驗中進行研究）外，藉由免疫組織化學（IHC）得到的關於FGFR2b表現的數據表明在卵巢癌（19%，95% CI 14%-24%）、子宮內膜癌（23%，95% CI 17%-29%）、頭頸部鱗狀細胞癌（22%，95% CI 15%-29%）、子宮頸癌（10%，95% CI 4%-16%）、三陰性乳癌（8%，95% CI 4%-13%）、肺腺癌（6%，95% CI 1%-11%）和肝內膽管癌（iCCA，1%，95% CI 0%-3%）中過表現（定義為腫瘤細胞中具有FGFR2b 2+/3+膜染色的受試者）（表10）。 實例 8 ：評價貝馬里妥珠單抗單一療法在 FGFR2B 過表現的實性瘤中的安全性、耐受性、藥物動力學和療效的 1b 期籃子研究的結果

根據實例2中描述的方案，如果患者的腫瘤樣本表現出任何中度（2+）至強烈（3+）的膜染色，則藉由免疫組織化學（IHC）確定它們過表現FGFR2b。根據實例2（第1部分，1b期）中描述的方案，向具有過表現FGFR2b的實性瘤類型的患者靜脈內投與抗FGFR2b抗體貝馬里妥珠單抗。在第1週期第1天（「C1/D1」）以22 mg/kg貝馬里妥珠單抗向患者給藥，隨後以15 mg/kg貝馬里妥珠單抗Q2W給藥。該等患者的腫瘤類型包括胰臟導管、結直腸、卵巢、頭頸（N=1）（可用於N=5/6名患者的藥物動力學數據）。在第0、1（密集PK採樣）、2、4、8、15、21和43天的預先指定時間點測量貝馬里妥珠單抗血清濃度。貝馬里妥珠單抗的初步PK總結在表11中示出。第1週期後，幾何平均貝馬里妥珠單抗C _最大為577 μg/mL，並且C _谷濃度為96.5 μg/mL。 [表11]. 觀測到的貝馬里妥珠單抗暴露（幾何均值：C _最大和C _谷），基於來自籃子研究20210104的可用初步PK數據（數據截止日期2022年12月12日）

	C 谷 （ µg/mL ）	C 最大 （ µg/mL ）	AUC336 （ h*µg/mL ）	t1/2 （天）	T 最大 （小時）
週期	N	GM	CV%	N	GM	CV%	N	GM	CV%	N	GM	CV%	N	最小	最大	中位數
1	2	96.5	30.9	5	577	31.1	2	2540	25.8	2	9.7	43.4	5	0.75	6.5	0.75
2	2	134	52.8	2	377	30.9	2	3210	17.9	2	11.6	5.5	2	0.75	0.75	0.75
3				2	407	58.8							2	0.75	0.75	0.75

該等數據表明，對於給藥和時間安排，貝馬里妥珠單抗的藥物動力學與胃癌適應症的臨床模型一致，並且全身貝馬里妥珠單抗濃度超過由非臨床數據匯出的最小預測有效暴露閾值（60 µg/mL）。

基於已知的貝馬里妥珠單抗安全性特徵，在患者中沒有新的安全性發現。 參考文獻

以下參考文獻中的每一個均藉由引用以其全文併入本文。 2020-2021 Basic and Clinical Science Course™ (BCSC); Section 3 - Clinical Optics. Ophthalmology. https://www.aao.org/bcscsnippetdetail.aspx?id=3550b1ca-1740-4e7f-8712-70905c99eb26. 30 June 2020. Ahn S, Lee J, Hong M, et al. FGFR2 in gastric cancer: protein overexpression predicts gene amplification and high H-index predicts poor survival. Mod Pathol. 2016;29(9):1095-1103. Andre F, Ranson M, Dean E, et al. Abstract LB-145: Results of a Phase I Study of AZD4547, an Inhibitor of Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR), in Patients with Advanced Solid Tumors. AACR 104th Annual Meeting 2013, Washington, DC, American Association of Cancer Research. BALVERSA® US Prescribing Information, 2020. https://www.janssenlabels.com/package-insert/product-monograph/prescribing-information/BALVERSA-pi.pdf Bemarituzumab Investigator’s Brochure. Thousand Oaks, CA. Amgen Inc. Brands RC, Knierim LM, De Donno F, et al. Targeting VEGFR and FGFR in head and neck squamous cell carcinoma in vitro. Oncology Reports. 2017;38:1877-1885. Brookmeyer R and Crowley J. A Confidence Interval for the Median Survival Time. Biometrics. 1982;2984;38:29-41. Brown AP, Courtney CL, King LM, et al. Cartilage Dysplasia and Tissue Mineralization in the Rat Following Administration of a FGF Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor. Toxicologic Pathology. 2005;33:449-455. Catenacci, DVT; Rasco D; Lee J, et al. Phase I Escalation and Expansion Study of Bemarituzumab (FPA144) in Patients with Advanced Solid Tumors and FGFR2b Selected Gastroesophageal Adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2020;82(21):2418-2426. Catenacci DVT, Kang Y-K, Saeed A, et al. FIGHT: A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study of bemarituzumab (bema) combined with modified FOLFOX6 in 1L FGFR2b+ advanced gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC) [Abstract]. 2021. J Clin Onc. 2021;39(no 15_supp):4010. Churi CR, Shroff R, Wang Y. Mutation Profiling in Cholangiocarcinoma: Prognostic and Therapeutic Implications. Plos One. 2014;9(12):e115383. The Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0: http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm Clopper CJ and Pearson ES. The Use of Confidence or Fiducial Limits Illustrated in the Case of the Binomial. Biometrika. 1934;26:404-413. Dienstmann R, Bahleda R, Barbara A, et al. First in human study of JNJ-42756493, a potent pan fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitor in patients with advanced solid tumors. AACR 105th Annual Meeting 2014, San Diego, CA. Dutt A, Salvesen HB, Chen T-H, et al. Drug-sensitive FGFR2 mutations in endometrial carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(25):8713-8717. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009;45(2):228-247. Gatius S, Velasco A, Azueta A, et al. FGFR2 alterations in endometrial carcinoma. Modern Pathology. 2011;24:1500-1510. Gemo A, Deshpande A, Palencia S, et al. FPA144: A Therapeutic Antibody for Treating Patients with Gastric Cancers Bearing FGFR2 Gene Amplification. AACR 105th Annual Meeting 2014, San Diego California. Han X, Xiao Z, and Quarles LD. Membrane and integrative nuclear fibroblastic growth factor receptor (FGFR) regulation of FGF-23. J Biol Chem. 2021;290(16):10447-10459. International Committee of Medical Journal Editors, Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals: Writing and Editing for Biomedical Publication. 2013. http://www.icmje.org/ Kang X, Lin Z, Xu M, et al. Deciphering role of FGFR signalling pathway in pancreatic cancer. Cell Proliferation. 2019;52:e12605. Kato H, Arao T, Matsumoto K, et al. Gene amplification of EGFR, HER2, FGFR2 and MET in esophageal squamous cell carcinoma. In J Oncol. 2013;42:1152-1158. Katoh and Katoh. FGF signaling network in the gastrointestinal tract (review). Int J Oncol. 2006; 29(1):163-168. Kalbfleisch JD and Prentice, RL. The Statistical Analysis of Failure Time Data, New York: John Wiley & Sons (1980) Li P, Huang T, Zou Q, et al. FGFR2 Promotes Expression of PD-L1 in Colorectal cancer via the JAK/STAT3 Signaling Pathway. J Immunol. 2019;202:3065-3075. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol. 1982;5(6):649-655. PEMAZYRE® US Prescribing Information, 2021. https://www.pemazyre.com/pdf/prescribing-information.pdf Reintjes N, Li Y, Becker A, et al. Activating Somatic FGFR2 Mutations in Breast Cancer. Plos One. 2013;8(3):e60264. Sequist LV, Cassier P, Varga A, et al. Phase I Study of BGJ398, a Selective Pan-FGFR Inhibitor in Genetically Preselected Advanced Solid Tumors. AACR 2014 Annual Meeting, San Diego, CA. Shinkawa T, Nakamura K, Yamane N, et al. The Absence of Fucose but Not the Presence of Galactose or Bisecting N-Acetylglucosamine of Human IgG1 Complex-type Oligosaccharides Shows the Critical Role of Enhancing Antibody-dependent Cellular Cytotoxicity. J Biol Chem. 2003;278(5):3466-3473. Sun Y, Cheng Y, Zhang Y, et al. MicroRNA-889-3p targets FGFR2 to inhibit cervical cancer cell viability and invasion. Experimental and Therapeutic Medicine. 2019;18: 1440-1448. Tokunaga R, Imamura Y, Nakamura K, et al. Fibroblast growth factor receptor 2 expression, but not its genetic amplification, is associated with tumor growth and worse survival in esophagogastric junction adenocarcinoma. Oncotarget. 2016;7(15):19748-19761. Tyulyandina A, Demidova I, Gikalo M, et al. Role of FGFR2 amplification in prognosis of patients with ovarian cancer. 2018;29(8):viii354-viii355. Wu Y-M, Su F, Kalyana-Sundaram, et al. Identification of Targetable FGFR Gene Fusions in Diverse Cancers. Cancer Discovery. 2013;3(6):636-647. Xiang H, Chan AH, Ahene A, et al. Preclinical characterization of bemarituzumab, an FGFR2b antibody for the treatment of cancer. MAbs. 2021;13(1):1981202.

本文引用的所有參考文獻（包括出版物、專利申請和專利）均藉由引用據此併入，其程度如同每篇參考文獻被單獨且明確地指示藉由引用併入並且以其全文在本文闡述。

除非本文另外指示或上下文明顯相矛盾，否則在描述本發明之上下文中（特別是在以下請求項的上下文中）使用術語「一個」和「一種」和「該」和「至少一個」以及類似指示物將被解釋為涵蓋單數和複數兩者。使用術語「至少一個」後跟一或多個項的列表（例如，「A和B中的至少一個」）應被解釋為表示從所列項（A或B）中選擇的一個項或兩個或更多個所列項（A和B）的任何組合，除非本文另有說明或與上下文明顯矛盾。除非另外說明，否則術語「包含」、「具有」、「包括」和「含有」將視為開放性術語（即，意指「包括但不限於」）。除非本文另外指示，否則本文有關值之範圍的陳述僅意欲用作個別地提及在該範圍內的每一獨立值的簡寫方法，且每一獨立值係併入說明書中，就如同在本文個別地陳述該值一般。除非本文另外指示或與上下文另外明顯相矛盾，否則本文所述之所有方法均可按任何合適的順序進行。關於本文提供的任何和所有實例或示例性語言（例如，「諸如」）的使用僅旨在更好地描述本發明，而非對本發明範圍施加限制，除非另外要求。本說明書中的語言均不應解釋為指示任何非要求的要素為實踐本發明必不可少的。

本文描述了本發明之較佳實施方式，包括發明人已知的用於實施本發明的最佳模式。在閱讀以上描述後，那些較佳實施方式的變化對於熟悉該項技術者係顯而易見的。發明人預期熟練的技術者會適當地採用此類變化，並且發明人旨在以除本文明確描述外的方式實踐本發明。因此，本發明包括如適用法律允許的所附請求項中所列舉的主題的所有修改和等同物。此外，除非本文另外指示或者與上下文明顯矛盾，否則本發明涵蓋上述要素在其所有可能變化中的任何組合。

無

[圖1A-1B]係治療各種實性瘤類型的方法之圖。

[圖2A-2B]係胺基酸序列之圖。圖2A描繪了一些實施方式的抗FGFR2b抗體之胺基酸序列。圖2B描繪了一些實施方式的FGFR2之胺基酸序列。

[圖3A-3I]係顯示根據一些實施方式的用貝馬里妥珠單抗治療的實性瘤細胞的ADCC反應之圖。

[圖4]係實例2中描述的研究的活動計畫表之示意圖。

無

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Claims (33)

1. 一種治療個體的實性瘤之方法，該方法包括向該個體投與抗FGFR2b抗體單一療法，該單一療法包括： (a) 以下每兩週（Q2W）方案：以大於20 mg/kg至不超過30 mg/kg的劑量第一次投與該抗FGFR2b抗體，然後在該第一次投與後兩週和此後Q2W各自以12-20 mg/kg的劑量隨後投與該抗FGFR2b抗體，其中該等隨後投與的劑量低於該第一次投與；或者 (b) 以下每兩週（Q2W）方案：以大於10 mg/kg至不超過20 mg/kg的劑量第一次投與該抗FGFR2b抗體，並且在該第一次投與該抗FGFR2b抗體後一週，以5-10 mg/kg的劑量單次隨後投與該抗FGFR2b抗體。
2. 如請求項1之方法，其中該實性瘤選自由以下組成之群組：鱗狀癌、ER- PR- HER2/neu-（「三陰性」）乳癌、胰臟導管腺癌、肝內膽管癌、結直腸腺癌和婦科惡性腫瘤。
3. 如請求項1之方法，其中該實性瘤選自由以下組成之群組：鱗狀癌（諸如頭頸部鱗狀細胞癌）、ER- PR- HER2/neu-（「三陰性」）乳癌、肝內膽管癌、婦科惡性腫瘤和肺腺癌。
4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該抗FGFR2b抗體單一療法作為該實性瘤的二線或二線以上療法諸如三線或三線以上療法投與。
5. 如請求項2至4中任一項之方法，其中該鱗狀癌係頭頸癌或鱗狀食管癌。
6. 如請求項2至4中任一項之方法，其中該鱗狀癌係頭頸部鱗狀細胞癌。
7. 如請求項2至6中任一項之方法，其中該婦科惡性腫瘤選自由以下組成之群組：卵巢上皮癌（諸如輸卵管癌或原發性腹膜癌）、子宮內膜癌和子宮頸癌。
8. 如請求項2至7中任一項之方法，其中該鱗狀癌係基於鉑的化學療法後的和/或PD-1抑制劑後的。
9. 如請求項2至8中任一項之方法，其中該三陰性乳癌係化學療法後的、PARPi後的（如果BRCA突變）、PD-1抑制劑療法後的和/或抗trop-2療法後的。
10. 如請求項2至9中任一項之方法， 其中該胰臟導管腺癌係基於鉑的化學療法後的， 其中該肝內膽管癌係基於鉑的化學療法後的，以及如果符合靶向療法的條件則該肝內膽管癌係靶向療法後的，並且/或者 其中該結直腸腺癌係貝伐單抗療法後的，基於奧沙利鉑的化學療法後的，基於伊立替康的化學療法後的，以及/或者基於RAS、BRAF和dMMR/MSI-H狀態的另外先前療法後的。
11. 如請求項2至4或7中任一項之方法，其中該婦科惡性腫瘤係基於鉑的化學療法後的和/或係鉑化學療法抗性的。
12. 如請求項2至11中任一項之方法，其中該實性瘤的細胞過表現FGFR2b mRNA或蛋白質，或包含 FGFR2基因擴增。
13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中藉由免疫組織化學（IHC）所確定，該實性瘤過表現FGFR2b。
14. 如請求項13之方法，其中藉由IHC所確定，該實性瘤的細胞對FGFR2b呈陽性，視需要其中至少5%、10%或20%的該等細胞對FGFR2b呈陽性。
15. 如請求項13之方法，其中藉由IHC所確定，該實性瘤的細胞表現出2+和/或3+ FGFR2b染色，視需要其中至少5%、10%或20%的該等細胞表現出所述FGFR2b染色。
16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中 (a) 該第一次投與該抗FGFR2b抗體的劑量大於20 mg/kg至不超過25 mg/kg，然後在該第一次投與後兩週和此後Q2W各自以12-17 mg/kg的劑量隨後投與該抗FGFR2b抗體。
17. 如請求項1至16中任一項之方法，其中 (a) 該第一次投與該抗FGFR2b抗體的劑量為22-25 mg/kg，然後在該第一次投與後兩週和此後Q2W各自以12-17 mg/kg的劑量隨後投與該抗FGFR2b抗體。
18. 如請求項1至17中任一項之方法，其中 (a) 該第一次投與該抗FGFR2b抗體的劑量為約22 mg/kg，然後在該第一次投與後兩週和此後Q2W各自以約15 mg/kg的劑量隨後投與該抗FGFR2b抗體。
19. 如請求項1至15中任一項之方法，其中 (b) 該抗FGFR2b抗體的該Q2W方案的劑量為12-17 mg/kg，並且在該第一次投與該抗FGFR2b抗體後一週隨後單次投與該抗FGFR2b抗體的劑量為7-8 mg/kg。
20. 如請求項1至15中任一項之方法，其中 (b) 該抗FGFR2b抗體的該Q2W方案的劑量為約15 mg/kg，並且在該第一次投與該抗FGFR2b抗體後一週隨後單次投與該抗FGFR2b抗體的劑量為約7.5 mg/kg。
21. 如請求項1至20中任一項之方法，其中該抗FGFR2b抗體靜脈內投與。
22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中該抗FGFR2b抗體包含： 重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 6的重鏈互補決定區（HCDR）1、SEQ ID NO: 7的HCDR2和SEQ ID NO:8的HCDR3；以及 輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 9的輕鏈互補決定區（LCDR）1、SEQ ID NO: 10的LCDR2和SEQ ID NO: 11的LCDR3。
23. 如請求項1至22中任一項之方法，其中該抗FGFR2b抗體係無岩藻糖基化的。
24. 如請求項20至23中任一項之方法，其中該重鏈可變區包含與SEQ ID NO: 4至少95%相同的胺基酸序列，並且其中該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO: 5至少95%相同的胺基酸序列。
25. 如請求項20至23中任一項之方法，其中該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 4的胺基酸序列，並且其中該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 5的胺基酸序列。
26. 如請求項20至25中任一項之方法，其中該抗FGFR2b抗體包含SEQ ID NO: 1的重鏈和SEQ ID NO: 2的輕鏈，並且其中該抗FGFR2b抗體在Asn297（EU編號）處缺乏岩藻糖。
27. 如請求項1至26中任一項之方法，其中該抗FGFR2b抗體係貝馬里妥珠單抗。
28. 如請求項27之方法，其中該貝馬里妥珠單抗靜脈內投與，其中 (a) 該第一次投與的劑量大於20 mg/kg至不超過25 mg/kg，然後在該第一次投與後兩週和此後Q2W各自以12-17 mg/kg的劑量隨後投與該貝馬里妥珠單抗。
29. 如請求項27之方法，其中該貝馬里妥珠單抗靜脈內投與，其中 (a) 該第一次投與的劑量為22-25 mg/kg，然後在該第一次投與後兩週和此後Q2W各自以12-17 mg/kg的劑量隨後投與該貝馬里妥珠單抗。
30. 如請求項27之方法，其中該貝馬里妥珠單抗靜脈內投與，其中 (a) 該第一次投與的劑量為約22 mg/kg，然後在該第一次投與後兩週和此後Q2W各自以約15 mg/kg的劑量隨後投與該貝馬里妥珠單抗。
31. 如請求項27之方法，其中該貝馬里妥珠單抗靜脈內投與，其中 (b) 該貝馬里妥珠單抗的該Q2W方案的劑量為12-17 mg/kg，並且在該第一次投與該貝馬里妥珠單抗後一週隨後單次投與該貝馬里妥珠單抗的劑量為7-8 mg/kg。
32. 如請求項27之方法，其中該貝馬里妥珠單抗靜脈內投與，其中 (b) 該貝馬里妥珠單抗的該Q2W方案的劑量為約15 mg/kg，並且在該第一次投與該貝馬里妥珠單抗後一週隨後單次投與該貝馬里妥珠單抗的劑量為約7.5 mg/kg。
33. 如前述請求項中任一項之方法，其中藉由IHC染色所確定，該實性瘤呈PD-L1陽性。