JP2021527083A - ステージiii nsclcの治療及びその治療に伴う病理学的状態の鎮静 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001] 本出願は、2018年6月13日に出願された米国仮特許出願第62/684,385号;2019年2月4日に出願された米国仮特許出願第62/800,808号;及び2019年5月31日に出願された米国仮特許出願第62/855,170号の利益及び優先権を主張し、これらの全開示は、本明細書において参照によって援用される。
[0002] 本出願は、ASCII形式で電子的に提出され、その全体が参照によってこれによって援用される配列表を含有する。2019年5月31日に作成された前記ASCIIの原稿は、名前がEMD−010WO_SL_ST25.txtで、サイズが75,888バイトである。
[0003] 本開示は、概して、ステージIII非小細胞肺癌(NSCLC)と診断された未治療対象を治療する、及び/又は化学療法及び放射線療法(cCRT)に伴う病理学的状態を静めるための方法において使用するための二機能融合タンパク質による標的TGF−β阻害のための投薬計画に関する。
[0004] 化学療法及び併用放射線療法(cCRT)による局所進行切除不能ステージIII NSCLCの治療は、NSCLC患者において疾患進行を抑制できないことが多い。さらに、放射線療法は、病理学的状態、たとえば肺線維症を引き起こす。肺の放射線誘導線維症は、治療の開始後の最初の6か月以内に≧20Gyで放射線照射された肺組織中で生じ得る。
[0007] ステージIII NSCLCと診断された患者の有効な治療のため、並びに線維症に起因する急性及び長期の症状性肺損傷に対抗するため、本開示は、ステージIII NSCLCを治療し、放射線誘導損傷から可能な限り多くの正常の肺組織をスペアし、それによってNSCLC患者の疾患予後及び全生存期間を改善する治療計画を提供する。
[0039] 「TGFβRII」又は「TGFβ受容体II」は、野生型ヒトTGFβ受容体2型アイソフォームA配列を有するポリペプチド(たとえばNCBI参照配列(RefSeq)受入番号NP_001020018(配列番号8)のアミノ酸配列)又は野生型ヒトTGFβ受容体2型アイソフォームB配列を有するポリペプチド(たとえばNCBI RefSeq受入番号NP_003233(配列番号9)のアミノ酸配列)又は配列番号8若しくは配列番号9のアミノ酸配列と実質的に同一な配列を有するポリペプチドを意味する。TGFβRIIは、野生型配列のTGFβ結合活性の少なくとも0.1%、0.5%、1%、5%、10%、25%、35%、50%、75%、90%、95%、又は99%を保持してもよい。発現されたTGFβRIIのポリペプチドは、シグナル配列を欠く。
[0066] 少なくとも500mgの本明細書において記載される二機能性抗PD−L1/TGFβトラップ分子の未治療患者への投与を伴う体重に無関係な投薬計画を立て、分子についての様々な前臨床及び臨床評価の結果によって特徴づけた。2つの研究が、分子の安全性、耐性、及び薬物動態を調査し、治療された患者の血液から得られた末梢血単核細胞に対するPD−L1標的占有率の評価並びにTGFβ1、TGFβ2、及びTGFβ3の濃度の測定を含んだ。これらの評価は、合計350人の対象からのデータに基づいた(固形腫瘍における1、3、10、及び20mg/kgの用量漸増コホート並びに選択した腫瘍タイプにおける3mg/kg、10mg/kg、500mg、及び1200mgの拡大コホート)。
[0067] 実験はまた、腫瘍モデルにおける抗PD−L1/TGFβトラップ分子の効能を決定するためにも行った。EMT−6異種移植からの効能結果は、PK/効能モデルを確立するために使用した。マウスにおける確立されたPKモデルは、効能実験設定のために、抗PD−L1/TGFβトラップ血漿曝露量をシミュレートするために使用した。推定パラメーターを、表1に報告する。推定KC50値は、55.3μg/mLであり、この値は、抗PD−L1/TGFβトラップ分子の最大の抗腫瘍活性の50%を実現することができた平均血漿濃度を示す。
[0070] 効能実験を使用して、マウスにおける応答について分析し、腫瘍後退又は腫瘍静止のいずれかによってソートし、PK及びPD−L1受容体占有率(RO)を、統合PK/ROモデルに基づいて予測した。このアプローチは、腫瘍における95%を上回るPD−L1 ROに関連する40及び100μg/mLの間の抗PD−L1/TGFβトラップ分子血漿濃度が、腫瘍後退に達するために必要とされることを実証した。末梢における95%を上回るPD−L1 ROに関連する10及び40μg/mLの間の抗PD−L1/TGFβトラップ分子の血漿濃度は、腫瘍静止に達するために必要とされる。
[0075] 臨床及び前臨床データによって報告されるように、抗PD−L1/TGFβトラップ分子の投与のための新たな、体重に無関係な投薬計画を、曝露量におけるより少ないばらつきを実現し、投薬ミスを低下させ、用量の調製に必要な時間を低下させ、且つmg/kg投薬と比較して薬剤浪費を低下させ、したがって好都合な治療成果を得やすくするために作成した。一実施形態によれば、少なくとも500mgの均一の用量を、患者の体重にかかわらず投与することができる。別の実施形態によれば、少なくとも1200mgの均一の用量を、患者の体重にかかわらず投与することができる。別の実施形態によれば、1800mgの均一の用量を、患者の体重にかかわらず投与することができる。ある実施形態によれば、2400mgの均一の用量を、患者の体重にかかわらず投与することができる。典型的には、そのような用量は、たとえば2週間ごとに1回又は3週間ごとに1回などのように、繰り返し投与されるであろう。たとえば、1200mgの均一の用量を2週間ごとに1回投与することができる又は1800mgの均一の用量を3週間ごとに1回投与することができる又は2400mgの均一の用量を3週間ごとに1回投与することができる。
[0076] 抗PD−L1/TGFβトラップの最適な均一の量を決定するための薬物動態解析の例は、下記に記載される実験によって提供される。
[0081] 抗PD−L1/TGFβトラップの治療上の効能の例は、下記に記載される臨床試験によって立証される。
[0086] 様々な投薬頻度によるデータ投与計画を、それほど頻繁でない投与を可能にするために及び/又は併用薬との投薬スケジュールの調和を可能にするために作成した。詳細には、上記に記載される予備的母集団PKモデリング及びシミュレーション手法を、様々な投薬計画についての曝露量をシミュレートするために及び曝露量に基づいた投与計画を比較するために使用した。
[0089] 本開示は、ある腫瘍細胞又は免疫細胞の外部表面に見つけられる細胞免疫チェックポイント受容体を標的にする抗体成分につながれた可溶性サイトカイン受容体(TGFβRII)を使用してTGFβを捕捉することによって、腫瘍微小環境におけるTGFβの局所的な低下を可能にする。免疫チェックポイントタンパク質に対する本開示の抗体成分の例は、抗PD−L1である。本開示の二機能性分子は、時に本明細書において「抗体−サイトカイントラップ」と呼ばれ、まさに抗受容体抗体及びサイトカイントラップが物理的に連結されているという理由で、有効である。結果として生じる利点(たとえば別々の分子としての抗体及び受容体の投与に対して)は、部分的には、サイトカインがオートクリン及びパラクリン機能によってたいてい局所的な環境において機能するからである。抗体成分は、サイトカイントラップを、サイトカイントラップが局所的な免疫抑制性のオートクリン又はパラクリン効果を中和することによって非常に有効になり得る腫瘍微小環境に向ける。さらに、抗体の標的が抗体結合に際して内部移行される場合に、サイトカイン/サイトカイン受容体複合体のクリアランスにとって有効なメカニズムが提供される。抗体媒介性の標的内部移行は、PD−L1について示され、抗PD−L1/TGFβトラップは、抗PD−L1と同様の内部移行率を有することが示された。第1に、抗TGFβ抗体が完全には中和していないかもしれず、そして第2に、抗TGFβ抗体が、サイトカインの半減期を延ばすキャリヤとして作用し得るので、これは、抗TGFβ抗体の使用にまさる明確な利点である。
[0097] 治療抗体による脱阻害のためにT細胞阻害チェックポイントを標的にするアプローチは、精力的に調査されているエリアである(概説についてはPardoll, Nat Rev Cancer. 2012; 12:253-264を参照)。あるアプローチでは、抗体成分又はその抗原結合断片は、たとえばCTLA−4、PD−1、BTLA、LAG−3、TIM−3、又はLAIR1などのような、T細胞上のT細胞阻害チェックポイント受容体タンパク質を標的にする。別のアプローチでは、抗体成分は、たとえばPD−L1(B7−H1)、B7−DC、HVEM、TIM−4、B7−H3、又はB7−H4などのような、抗原提示細胞及び腫瘍細胞(それら自体の免疫回避のためにこれらのカウンターレセプターのうちのいくつかを利用する)上のカウンターレセプターを標的にする。
[0111] 本開示の抗PD−L1/TGFβトラップ分子は、当技術分野において記載される任意の抗PD−L1抗体又はその抗原結合断片を含むことができる。抗PD−L1抗体、たとえば29E2A3抗体(Biolegend、カタログ番号329701)は、市販で入手可能である。抗体は、モノクローナル、キメラ、ヒト化、又はヒト抗体とすることができる。抗体断片は、Fab、F(ab’)2、scFv及びFv断片を含み、これらは、下記にさらに詳細に記載される。
(a)HVR−H1配列は、X1YX2MX3(配列番号21)であり、
(b)HVR−H2配列は、SIYPSGGX4TFYADX5VKG(配列番号22)であり、
(c)HVR−H3配列は、IKLGTVTTVX6Y(配列番号23)であり、
さらにX1は、K、R、T、Q、G、A、W、M、I、又はSであり、X2は、V、R、K、L、M、又はIであり、X3は、H、T、N、Q、A、V、Y、W、F、又はMであり、X4は、F又はIであり、X5は、S又はTであり、X6は、E又はDである。
HC−FR1は、EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS(配列番号24)であり、
HC−FR2は、WVRQAPGKGLEWVS(配列番号25)であり、
HC−FR3は、RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号26)であり、
HC−FR4は、WGQGTLVTVSS(配列番号27)である。
(a)HVR−L1配列は、TGTX7X8DVGX9YNYVS(配列番号28)であり、
(b)HVR−L2配列は、X10VX11X12RPS(配列番号29)であり、
(c)HVR−L3配列は、SSX13TX14X15X16X17RV(配列番号30)であり、
さらにX7は、N又はSであり、X8は、T、R、又はSであり、X9は、A又はGであり、X10は、E又はDであり、X11は、I、N、又はSであり、X12は、D、H、又はNであり、X13は、F又はYであり、X14は、N又はSであり、X15は、R、T、又はSであり、X16は、G又はSであり、X17は、I又はTである。
LC−FR1は、QSALTQPASVSGSPGQSITISC(配列番号31)であり、
LC−FR2は、WYQQHPGKAPKLMIY(配列番号32)であり、
LC−FR3は、GVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYC(配列番号33)であり、
LC−FR4は、FGTGTKVTVL(配列番号34)である。
(a)重鎖は、HVR−H1、HVR−H2、及びHVR−H3を含み、さらに(i)HVR−H1配列は、X1YX2MX3(配列番号21)であり、(ii)HVR−H2配列は、SIYPSGGX4TFYADX5VKG(配列番号22)であり、(iii)HVR−H3配列は、IKLGTVTTVX6Y(配列番号23)であり、
(b)軽鎖は、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含み、さらに(iv)HVR−L1配列は、TGTX7X8DVGX9YNYVS(配列番号28)であり、(v)HVR−L2配列は、X10VX11X12RPS(配列番号29)であり、(vi)HVR−L3配列は、SSX13TX14X15X16X17RV(配列番号30)であり、X1は、K、R、T、Q、G、A、W、M、I、又はSであり、X2は、V、R、K、L、M、又はIであり、X3は、H、T、N、Q、A、V、Y、W、F、又はMであり、X4は、F又はIであり、X5は、S又はTであり、X6は、E又はDであり、X7は、N又はSであり、X8は、T、R、又はSであり、X9は、A又はGであり、X10は、E又はDであり、X11は、I、N、又はSであり、X12は、D、H、又はNであり、X13は、F又はYであり、X14は、N又はSであり、X15は、R、T、又はSであり、X16は、G又はSであり、X17は、I又はTである。
HC−FR1は、EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS(配列番号24)であり、
HC−FR2は、WVRQAPGKGLEWVS(配列番号25)であり、
HC−FR3は、RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号26)であり、
HC−FR4は、WGQGTLVTVSS(配列番号27)である。
LC−FR1は、QSALTQPASVSGSPGQSITISC(配列番号31)であり、
LC−FR2は、WYQQHPGKAPKLMIY(配列番号32)であり、
LC−FR3は、GVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYC(配列番号33)であり、
LC−FR4は、FGTGTKVTVL(配列番号34)である。
(a)重鎖は、それぞれSYIMM(配列番号35)、SIYPSGGITFYADTVKG(配列番号36)、及びIKLGTVTTVDY(配列番号37)に対して少なくとも80%の全体的な配列同一性を有するHVR−H1、HVR−H2、及びHVR−H3を含み、
(b)軽鎖は、それぞれTGTSSDVGGYNYVS(配列番号38)、DVSNRPS(配列番号39)、及びSSYTSSSTRV(配列番号40)に対して少なくとも80%の全体的な配列同一性を有するHVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む。
(a)重鎖は、それぞれMYMMM(配列番号41)、SIYPSGGITFYADSVKG(配列番号42)、及びIKLGTVTTVDY(配列番号37)に対して少なくとも80%の全体的な配列同一性を有するHVR−H1、HVR−H2、及びHVR−H3を含み、
(b)軽鎖は、それぞれTGTSSDVGAYNYVS(配列番号43)、DVSNRPS(配列番号39)、及びSSYTSSSTRV(配列番号40)に対して少なくとも80%の全体的な配列同一性を有するHVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む。
(a)HVR−H1において
、
(b)HVR−H2において
、
(c)HVR−H3において
、さらに、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3の配列と比較して、少なくとも、以下のとおり下線を引くことによって強調されるアミノ酸は、不変のままである:
(a)HVR−L1 TGTSSDVGGYNYVS(配列番号38)
(b)HVR−L2
(c)HVR−L3
。
HC−FR1は、EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS(配列番号24)であり、
HC−FR2は、WVRQAPGKGLEWVS(配列番号25)であり、
HC−FR3は、RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号26)であり、
HC−FR4は、WGQGTLVTVSS(配列番号27)である。
LC−FR1は、QSALTQPASVSGSPGQSITISC(配列番号31)であり、
LC−FR2は、WYQQHPGKAPKLMIY(配列番号32)であり、
LC−FR3は、GVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYC(配列番号33)であり、
LC−FR4は、FGTGTKVTVL(配列番号34)である。
(a)重鎖配列は、重鎖配列:
に対して少なくとも85%の配列同一性を有し、
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列:
に対して少なくとも85%の配列同一性を有する。
(a)重鎖配列は、重鎖配列:
に対して少なくとも85%の配列同一性を有し、
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列:
に対して少なくとも85%の配列同一性を有する。
(a)重鎖は、それぞれSYIMM(配列番号35)、SIYPSGGITFYADTVKG(配列番号36)、及びIKLGTVTTVDY(配列番号37)に対して少なくとも80%の配列同一性を有するHVR−H1、HVR−H2、及びHVR−H3配列を含む、又は
(b)軽鎖は、それぞれTGTSSDVGGYNYVS(配列番号38)、DVSNRPS(配列番号39)、及びSSYTSSSTRV(配列番号40)に対して少なくとも80%の配列同一性を有するHVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3配列を含む、単離核酸を提供する。
(a)重鎖配列は、重鎖配列:
に対して少なくとも85%の配列同一性を有し、
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列:
に対して少なくとも85%の配列同一性を有する。
(a)重鎖配列は、重鎖配列:
に対して少なくとも85%の配列同一性を有し、
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列:
に対して少なくとも85%の配列同一性を有する。
(a)重鎖配列は、重鎖配列:
に対して少なくとも85%の配列同一性を有し、
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列:
に対して少なくとも85%の配列同一性を有する。
(a)重鎖配列は、重鎖配列:
に対して少なくとも85%の配列同一性を有し、
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列:
に対して少なくとも85%の配列同一性を有する。
(a)重鎖配列は、重鎖配列:
に対して少なくとも85%の配列同一性を有し、
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列:
に対して少なくとも85%の配列同一性を有する。
(a)重鎖配列は、重鎖配列:
に対して少なくとも85%の配列同一性を有し、
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列:
に対して少なくとも85%の配列同一性を有する。
[0185] 本開示のタンパク質及びペプチドは、免疫グロブリンの定常領域又は定常領域の断片、アナログ、変異体、突然変異体、若しくは誘導体を含むことができる。ある実施形態では、定常領域は、ヒト免疫グロブリン重鎖、たとえばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、又は他のクラスに由来する。ある実施形態では、定常領域は、CH2ドメインを含む。ある実施形態では、定常領域は、CH2及びCH3ドメインを含む又はヒンジ−CH2−CH3を含む。その代わりに、定常領域は、ヒンジ領域、CH2ドメイン、及び/又はCH3ドメインのすべて又は一部分を含むことができる。
[0193] 本開示のタンパク質及びポリペプチドはまた、抗体の抗原結合性断片を含むこともできる。例示的な抗体断片は、ラクダ科の動物起源のものなどのようなscFv、Fv、Fab、F(ab’)2、及び単一ドメインVHH断片を含む。
[0197] 本開示はまた、治療有効量の本明細書において記載されるタンパク質を含有する医薬組成物をも特徴づける。組成物は、様々な薬剤送達系において使用するために製剤することができる。1つ以上の生理学的に許容され得る賦形剤又はキャリヤもまた、適切な製剤のために組成物に含むことができる。本開示において使用するための適した製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed., 1985において見つけることができる。薬剤送達のための方法の簡単な概説については、たとえばLanger (Science 249:1527-1533, 1990)を参照されたい。
[0211] 本開示の未治療癌患者においてステージIII NSCLCを治療する又は腫瘍増殖を阻害するための方法において使用するための凍結乾燥製剤は、抗PD−L1/TGFβトラップ分子及び凍結乾燥保護剤を含む。凍結乾燥保護剤は、糖、たとえば二糖であってもよい。ある実施形態では、凍結乾燥保護剤は、スクロース又はマルトースであってもよい。凍結乾燥製剤はまた、緩衝剤、界面活性剤、増量剤、及び/又は保存剤の1つ以上を含んでいてもよい。
[0221] 実施形態では、本開示のタンパク質産物は、未治療癌患者においてステージIII NSCLCを治療する又は腫瘍増殖を阻害するための方法において使用するための液体製剤として製剤される。液体製剤は、ゴム栓により密封され、アルミニウムクリンプシールにより密閉されたUSP/Ph EurのいずれかのI型50Rバイアル中10mg/mL濃度で提供されてもよい。栓は、USP及びPh Eurに従うエラストマーから作製されてもよい。ある実施形態では、バイアルは、60mLの抽出可能な容積を可能にするよう、約61.2mLのタンパク質産物溶液により充填されてもよい。ある実施形態では、液体製剤は、0.9%生理食塩水により希釈されてもよい。ある実施形態では、バイアルは、約20mg/mL〜約50mg/mL(たとえば約20mg/mL、約25mg/mL、約30mg/mL、約35mg/mL、約40mg/mL、約45mg/mL、又は約50mg/mL)の約61.2mLのタンパク質産物(たとえば抗PD−L1/TGFβトラップ(たとえば、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを含む))溶液を、約1200mg〜約3000mg(たとえば約1200mg〜約3000mg、約1200mg〜約2900mg、約1200mg〜約2800mg、約1200mg〜約2700mg、約1200mg〜約2600mg、約1200mg〜約2500mg、約1200mg〜約2400mg、約1200mg〜約2300mg、約1200mg〜約2200mg、約1200mg〜約2100mg、約1200mg〜約2000mg、約1200mg〜約1900mg、約1200mg〜約1800mg、約1200mg〜約1700mg、約1200mg〜約1600mg、約1200mg〜約1500mg、約1200mg〜約1400mg、約1200mg〜約1300mg、約1300mg〜約3000mg、約1400mg〜約3000mg、約1500mg〜約3000mg、約1600mg〜約3000mg、約1700mg〜約3000mg、約1800mg〜約3000mg、約1900mg〜約3000mg、約2000mg〜約3000mg、約2100mg〜約3000mg、約2200mg〜約3000mg、約2300mg〜約3000mg、約2400mg〜約3000mg、約2500mg〜約3000mg、約2600mg〜約3000mg、約2700mg〜約3000mg、約2800mg〜約3000mg、約2900mg〜約3000mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg、約1800mg、約1900mg、約2000mg、約2100mg、約2200mg、約2300mg、約2400mg、約2500mg、約2600mg、約2700mg、約2800mg、約2900mg、又は約3000mg)のタンパク質産物(たとえば抗PD−L1/TGFβトラップ(たとえば、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド又は配列番号35、36、及び37のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド並びに配列番号38、39、及び40のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを有するタンパク質産物を含む))を対象に送達するために60mLの抽出可能な容積を可能にするよう、含有してもよい。
[0234] 一態様では、本開示は、その必要がある未治療対象においてステージIII NSCLCを治療する又は腫瘍増殖を阻害する一方、併用放射線療法に伴う病理学的状態(たとえば肺線維症、肺炎)の発症を最小化し、患者においてステージIII NSCLCの転移の発生までの時間及び/又は遠隔転移までの時間を増加させるための方法であって、第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドを含む、少なくとも500mgの用量のタンパク質を対象に投与することを含む、方法を提供する。第1のポリペプチドは、(a)ヒトタンパク質プログラム死リガンド1(PD−L1)に結合する抗体の重鎖の少なくとも1つの可変領域;及び(b)ヒト形質転換増殖因子β受容体II(TGFβRII)又は形質転換増殖因子β(TGFβ)に結合することができるその断片を含む。第2のポリペプチドは、PD−L1に結合する抗体の軽鎖の少なくとも1つの可変領域を含み、第1のポリペプチドの重鎖及び第2のポリペプチドの軽鎖は、組み合わせられると、PD−L1に結合する抗原結合部位を形成する。
[0258] 一態様では、本開示は、未治療癌患者において、ステージIII NSCLCを治療する又は腫瘍増殖を阻害するための方法において使用するための薬剤送達デバイスであって、デバイスは、第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドを含む、約500mg〜約3000mgのタンパク質を含む製剤を含み、第1のポリペプチドは、(a)ヒトタンパク質プログラム死リガンド1(PD−L1)に結合する抗体の重鎖の少なくとも1つの可変領域;及び(b)ヒト形質転換増殖因子β受容体II(TGFβRII)又は形質転換増殖因子β(TGFβ)に結合することができるその断片を含み、第2のポリペプチドは、PD−L1に結合する抗体の軽鎖の少なくとも1つの可変領域を含み、第1のポリペプチドの重鎖及び第2のポリペプチドの軽鎖は、組み合わせられると、PD−L1に結合する抗原結合部位を形成する、薬剤送達デバイスを提供する。
[0263] 抗体−サイトカイントラップタンパク質は、一般に、タンパク質を発現するように操作された核酸を含有する哺乳動物細胞を使用して、組換えで産生される。適した細胞株及びタンパク質産生方法の1つの例は、米国特許出願公開第20150225483 A1号の実施例1及び2において記載されるが、種々様々の適したベクター、細胞株、及びタンパク質産生方法が、抗体ベースの生物製剤を産生するために使用されてきており、これらの抗体−サイトカイントラップタンパク質の合成において使用することができた。
[0264] 本出願において記載される抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質(たとえば、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを含む)並びに前記抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質を含む開示される静脈注射用薬剤送達製剤及び送達デバイスは、未治療患者においてステージIII NSCLCを治療する又は腫瘍増殖を低下させるために使用することができる。
[0267] ここで全般的に記載されている本開示は、本開示のある態様及び実施形態の例説の目的のために単に含まれる以下の実施例への参照によって、より容易に理解されるであろう、また、決して本開示の範囲を限定するようには意図されない。
[0268] 抗PD−L1/TGFβトラップの製剤は、凍結乾燥製剤又は液体製剤として調製する。凍結乾燥製剤の調製のために、冷凍乾燥抗PD−L1/TGFβトラップを滅菌し、使い捨てガラスバイアル中に保存した。次いで、癌又は腫瘍と診断された対象に、特定の体重に無関係な用量を送達するために数個のそのようなガラスバイアルをキット中にパッケージする。用量の必要量に依存して、キットは、12〜60バイアルを含有する。その代わりに、製剤は、液体製剤として調製し、パッケージし、250mg/バイアル〜1000mg/バイアルとして保存する。たとえば、製剤は、液体製剤であり、600mg/バイアルとして保存する又は250mg/バイアルとして保存する。別の実施例では、抗PD−L1/TGFβトラップは、10mg/mLの溶液として製剤し、USP/Ph Eur I型バイアル中に入れ、60mL(600mg/60mL)の抽出可能容量を可能にするように充填し、アルミニウムクリンプシール栓と共に、USP及びPh Eurに従う血清フォーマット(serum format)でゴム栓により密封する。
[0270] 本実施例において、肺線維症の鎮静に対する、放射線又は化学療法と組み合わせて投与される抗PD−L1/TGFβトラップの効果を判定するために実行される実験が記載される。
[0278] 組織学検査:左肝サンプルを加工及び染色のためにHistotox(Boulder,CO)に送付した。中葉の上部、中央部、下部からの5μm切片を、αSMA(Abcam、カタログ番号ab124964、1:200)及びピクロシリウスレッドについて標準的な組織学的方法によって染色した。形態計測分析のためにスライドを最適化するため、二次又はバックグラウンド染色を省略し、その結果、ポジティブ染色細胞又は構造のみが示された。DAB発色を可能とする二次HRP標識抗体を含むAgilent Envision+ Rabbit HRPキット(カタログ番号K4011)を使用して一次抗体を標識した。
[0286] BALB/cマウスにおけるCCl4誘導肝線維症:抗PD−L1/TGFβトラップのインビボ抗線維症効果を判定するため、四塩化炭素(CCl4)化学療法治療によって誘導させた肝線維症モデルを利用した。BALB/cマウスを3用量のアイソタイプコントロール、抗PD−L1、トラップコントロール、又は抗PD−L1/TGFβトラップいずれかのとともにCCl4によって6週間、週2回治療した。
[0289] 組み合わせ療法の抗腫瘍活性の向上を誘導した可能性として考えられる作用機序を試験するため、標的RNAシーケンシング(RNAseq)を介して4T1腫瘍組織中の遺伝子発現をプロファイリングした。
[0298] 増加したTGF−β活性は、薬剤耐性に寄与することができ、免疫療法標的として浮上しているCAFのマーカー、アルファ−平滑筋アクチン(α−SMA)の発現を誘導する(Calon et al.(2014),Semin.Cancer Biol.25:15-22;Kakarla et al.(2012),Immunotherapy,4(11):1129-1138)。α−SMA発現に対する抗PD−L1/TGFβトラップ及び放射線療法の効果を判定するため、α−SMA IHCを4T1腫瘍切片において実行した。BALB/cマウスに0.5×105個の4T1細胞を筋肉内接種(i.m.)し(−6日目)、アイソタイプコントロール(400μg i.v.;0、2、4日目)+ビヒクルコントロール(0.2mL、p.o.、1日2回(q.d.)、0〜6日目)、抗PD−L1/TGFβトラップ(492μg i.v.;0、2、4日目)、放射線(8Gy、0〜3日目)、又は抗PD−L1/TGFβトラップ+放射線によって治療した(n=10匹のマウス/群)。図15において示されるボックスプロットにおいて、定量のためα−SMA+ピクセルの数を腫瘍当たりの複数の関心領域(ROI)について決定し、ROI面積に正規化し;それぞれの記号は、単一腫瘍についてのポジティブピクセルの割合を表す。p値は一元ANOVAによって決定した。スケールバー、250μm。
[0300] ステージIII非小細胞肺癌(NSCLC)を有する未治療患者は、cCRTと組み合わせて抗PD−L1/TGFβトラップによって治療され、その後、コンソリデーションのために抗PD−L1/TGFβトラップによって治療され(アーム1)、cCRTに登録され、その後、抗PD−L1/TGFβトラップによるコンソリデーション治療を受けた患者(アーム2)及びcCRTによって治療され、その後、デュルバルマブによって治療された患者(アーム3)と比較される。例示的な一実施形態では、cCRTは、強度変調放射線療法によって送達される60〜66Gy(たとえば60Gy)の総線量の放射線と同時にシスプラチン/エトポシド、シスプラチン/ペメトレキセド、又はカルボプラチン/パクリタキセルのいずれかとして投与される。化学療法計画は、層別因子である。
患者:
−インフォームドコンセントの時点を含み≧18歳とする、
−局所進行切除不能(ステージIII)NSCLCの組織学的又は細胞学的確定診断を有する
−事前の開胸(実行した場合)以降、少なくとも3週間
−ステージIII NSCLCの診断以降、全身性の治療法も、T細胞共調節タンパク質(免疫チェックポイント)を標的にするいかなる抗体又は薬剤、たとえば抗PDL1、又は抗CTLA−4抗体も以前に受けたことがない
−少なくとも12週間の平均余命を有する(診断後の患者の予後の医師の評価に基づく)
−バイオマーカー分析に十分な利用可能な腫瘍検体(<6か月)を有する
−0〜1のEastern Cooperative Oncology Group Performance Status(ECOG PS)を有する
−ランダム化前3週間以内に測定された1秒量の努力肺活量(FEV1)≧1.2リットル又は予測基準量の≧50%と定義される十分な肺機能を有する
−絶対的好中球数(ANC)≧1.5×109/L、血小板数≧100×109/L、及びHgb≧9g/dLによって定義される十分な血液機能を有する
−総ビリルビンレベル≦1.5×施設基準上限(ULN)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)レベル≦3.0×ULN、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベル≦3.0×ULN及びアルカリホスファターゼ≦2.5ULNによって定義される十分な肝機能を有する。
−クレアチニン≦1.5×ULN又はCr>1.5×ULNを有する参加者については計算されたクレアチニンクリアランス(CrCl)≧50mL/分によって定義される十分な腎機能を有する(GFRを使用することもできる);
−参加者が抗凝固療法を受けていない限り国際標準化比(INR)又はプロトロンビン時間(PT)≦1.5×ULN及び参加者が抗凝固療法を受けていない限り活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)≦1.5×ULNと定義される十分な凝固機能を有する。
[0303] ステージIII非小細胞肺癌(NSCLC)を有する未治療患者は、cCRTと組み合わせて抗PD−L1/TGFβトラップによって治療され、その後、コンソリデーションのために抗PD−L1/TGFβトラップによって治療され(アーム1)、cCRTと組み合わせて10mg/kgの2週間に1回のデュルバルマブによって治療され、その後、10mg/kgの2週間に1回のデュルバルマブによるコンソリデーション治療を受けた患者(アーム2)及びさらにはcCRT単独によって治療され、その後、プラセボによって治療された患者(アーム3)と比較される。例示的な一実施形態では、cCRTは、強度変調放射線療法によって送達される60〜66Gy(たとえば60Gy)の総線量の放射線と同時にシスプラチン/エトポシド、シスプラチン/ペメトレキセド、又はカルボプラチン/パクリタキセルのいずれかとして投与される。化学療法計画は、層別因子である。
[0306] RECIST1.1に従う無増悪生存期間(PFS)が、実施例3及び4に記載のとおりcCRTと組み合わせて抗PD−L1/TGFβトラップによって治療された参加者におけるプライマリーエンドポイントとして測定される。それぞれの実施例のアーム間の効能の差が調査される。
[0317] 進行切除不能ステージIII非小細胞肺癌(NSCLC)を有する患者は、cCRT(たとえば白金ベース化学放射線)と組み合わせて抗PD−L1/TGFβトラップによって治療され、その後、コンソリデーションのために抗PD−L1/TGFβトラップによって治療され(アーム1)、抗PD−L1/TGFβトラップと適合するプラセボとともにcCRTによって治療され、その後、デュルバルマブによって治療された患者(アーム2)と比較される。治療計画の模式図を図17に記載する。例示的な一実施形態では、cCRTは、強度変調放射線療法によって送達される60〜66Gy(たとえば60Gy)の総線量の放射線と同時にシスプラチン/エトポシド、シスプラチン/ペメトレキセド、又はカルボプラチン/パクリタキセルのいずれかとして投与される。化学療法計画及び/又はPD−L1発現は、本研究において層別因子である。
患者:
−インフォームドコンセントの時点を含み≧18歳とする、
−ステージIIIの局所進行切除不能疾患を呈する組織学的に確定されたNSCLCを有する(International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology)
−上皮増殖因子受容体(EGFR)感作(活性化)突然変異、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)転座、ROS−1再構成を有する腫瘍を有する患者が適格である
−ランダム化前3週間以内に測定された1秒量の努力肺活量(FEV1)1.2リットル以上(≧1.2リットル)又は予測基準量の≧50%と定義される十分な肺機能を有する
−絶対的好中球数(ANC)≧1.5×109/L、血小板数≧100×109/L、及びヘモグロビン≧9g/dLによって定義される十分な血液機能を有する
−総ビリルビンレベル≦1.5×施設基準上限(ULN)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)レベル≦3.0×ULN、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベル≦3.0×ULN及びアルカリホスファターゼ≦2.5ULNによって定義される十分な肝機能を有する
−クレアチニン≦1.5×ULN又はCr>1.5×ULNを有する参加者については計算されたクレアチニンクリアランス(CrCl)≧50mL/分によって定義される十分な腎機能を有する(GFRを使用することもできる)
−避妊法に関する各国規制を満たす避妊薬(男性及び女性)を使用する
−0〜1のEastern Cooperative Oncology Group Performance Status(ECOG PS)を有する
[0328] RECIST1.1に従う無増悪生存期間(PFS)が、実施例6に記載のとおりcCRTと組み合わせて抗PD−L1/TGFβトラップによって治療され、その後、抗PD−L1/TGFβトラップによって治療された参加者におけるプライマリーエンドポイントとして測定される。それぞれの実施例のアーム間の効能の差が調査される。
配列番号1
分泌抗PD−L1ラムダ軽鎖のペプチド配列
配列番号2
抗PDL1の分泌H鎖のペプチド配列
配列番号3
抗PDL1/TGFβトラップの分泌H鎖のペプチド配列
配列番号4
抗PD−L1ラムダ軽鎖の翻訳開始コドンから翻訳終止コドンまでのDNA配列(VLに先行するリーダー配列は、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子由来のシグナルペプチドである)
配列番号5
翻訳開始コドンから翻訳終止コドンまでのDNA配列(mVK SPリーダー:下線を引いた小文字;VH:大文字;KからAへの突然変異を有するIgG1m3:小文字;(G4S)x4−G(配列番号11)リンカー:太字の大文字;TGFβRII:太字の下線を引いた小文字;2つの終止コドン:太字の下線を引いた大文字)
配列番号6
突然変異A31G、D52E、R99Yを有する抗PD−L1(mut)/TGFβトラップの分泌ラムダ軽鎖のポリペプチド配列
配列番号7
抗PD−L1(mut)/TGFβトラップの分泌重鎖のポリペプチド配列
配列番号8
ヒトTGFβRIIアイソフォームA前駆体ポリペプチド(NCBI RefSeq受入番号:NP_001020018)
配列番号9
ヒトTGFβRIIアイソフォームB前駆体ポリペプチド(NCBI RefSeq受入番号:NP_003233)
配列番号10
ヒトTGFβRIIアイソフォームB細胞外ドメインポリペプチド
配列番号11
(Gly4Ser)4Glyリンカー
GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSG
配列番号12
抗PD−L1抗体MPDL3289Aの分泌重鎖可変領域のポリペプチド配列
配列番号13
抗PD−L1抗体MPDL3289Aの分泌軽鎖可変領域のポリペプチド配列
配列番号14
抗PD−L1抗体YW243.55S70の分泌重鎖可変領域のポリペプチド配列
配列番号50
切断型ヒトTGFβRIIアイソフォームB細胞外ドメインポリペプチド
配列番号51
切断型ヒトTGFβRIIアイソフォームB細胞外ドメインポリペプチド
配列番号52
切断型ヒトTGFβRIIアイソフォームB細胞外ドメインポリペプチド
配列番号53
切断型ヒトTGFβRIIアイソフォームB細胞外ドメインポリペプチド
配列番号54
突然変異ヒトTGFβRIIアイソフォームB細胞外ドメインポリペプチド
配列番号55
抗PD−L1抗体の重鎖可変領域のポリペプチド配列
配列番号56
抗PD−L1抗体の軽鎖可変領域のポリペプチド配列
配列番号57
抗PD−L1抗体の重鎖可変領域のポリペプチド配列
配列番号58
抗PD−L1抗体の軽鎖可変領域のポリペプチド配列
配列番号59
抗PD−L1抗体の重鎖のポリペプチド配列
配列番号60
抗PD−L1抗体の軽鎖のポリペプチド配列
配列番号61
抗PD−L1抗体の重鎖のポリペプチド配列
配列番号62
抗PD−L1抗体の軽鎖のポリペプチド配列
[0337] 本明細書において参照される特許文献及び科学論文のそれぞれの開示の全体は、事実上、参照によって組み込まれる。
[0338] 本開示は、その精神又は本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で例示されてもよい。そのため、前述の実施形態は、本明細書において記載される本開示を限定するものではなく、あらゆる点において例示と見なされるべきである。様々な実施形態の様々な構造的要素及び様々な開示される方法のステップは、様々に組み合わせて及び並べ換えて利用されてもよく、そのような変形はすべて、本開示の形態と見なされるべきである。本開示の範囲は、したがって、前述の説明ではなく、添付の請求項によって示され、請求項と同等の意味及び範囲内にある変化はすべて、請求項に包含されることが意図される。
Claims (109)
- ステージIII非小細胞肺癌(NSCLC)と診断され、併用化学療法及び放射線療法(cCRT)に伴う肺の病理学的障害を発症するリスクがある未治療患者を治療するための方法であって、第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドを含む少なくとも1200mgの用量のタンパク質を併用cCRTを用いて前記患者に投与する第1のステップ、並びに少なくとも1200mgのタンパク質を併用cCRTなしで前記患者に投与する第2のステップを含み、
前記第1のポリペプチドは、(a)ヒトタンパク質プログラム死リガンド1(PD−L1)に結合する抗体の重鎖の少なくとも1つの可変領域;及び(b)ヒト形質転換増殖因子β受容体II(TGFβRII)又は形質転換増殖因子β(TGFβ)に結合することができるその断片を含み、
前記第2のポリペプチドは、PD−L1に結合する抗体の軽鎖の少なくとも1つの可変領域を含み、そして
前記第1のポリペプチドの前記重鎖及び前記第2のポリペプチドの前記軽鎖は、組み合わされると、PD−L1に結合する抗原結合部位を形成する、方法。 - 前記方法は、前記第1のステップにおける前記cCRTに伴う前記肺の病理学的障害を静める、請求項1に記載の方法。
- 前記病理学的障害は、肺炎及び/又は肺線維症である、請求項2に記載の方法。
- 前記方法は、前記患者において前記ステージIII NSCLCの転移の発生までの時間及び/又は遠隔転移までの時間を増加させる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1のポリペプチドは、配列番号3のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドは、配列番号1のアミノ酸配列を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量は、1200mg〜2400mgである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量は、1800mg〜2400mgである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量は、1800mgである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量は、2400mgである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量は、2週間ごとに1回又は3週間ごとに1回、投与される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量は、1200mgであり、2週間ごとに1回、投与される、請求項10に記載の方法。
- 前記用量は、2400mgであり、3週間ごとに1回、投与される、請求項10に記載の方法。
- 前記用量は、2100mg又は2400mgであり、3週間ごとに1回、投与される、請求項10に記載の方法。
- 前記ステージIII NSCLCは、扁平上皮又は非扁平上皮組織像を示す、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステージIII NSCLCは、PD−L1+発現を示す、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステージIII NSCLCは、PD−L1+発現を示さない、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、EGFR感作突然変異を有するか、又は有していない、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)転座を有するか、又は有していない、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、ROS1再構成を有するか、又は有していない、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療は、前記患者の疾患応答又は改善された生存期間をもたらす、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患応答は、完全寛解、部分寛解、又は安定性の疾患である、請求項20に記載の方法。
- 前記生存期間は、無増悪生存期間(PFS)である、請求項21に記載の方法。
- 前記化学療法は、シスプラチン/エトポシド、シスプラチン/ペメトレキセド、及び/又はカルボプラチン/パクリタキセルを前記患者に投与することを含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化学療法は、シスプラチン/ペメトレキセドを含み、前記ステージIII NSCLCは、非扁平上皮組織像を示す、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- シスプラチンは、約50mg/m2〜80mg/m2の用量で静脈内に投与される、請求項23又は24に記載の方法。
- ペメトレキセドは、約500mg/m2の用量で静脈内に投与される、請求項23又は24に記載の方法。
- エトポシドは、約50mg/m2の用量で静脈内に投与される、請求項23に記載の方法。
- パクリタキセルは、約45mg/m2の用量で静脈内に投与される、請求項23に記載の方法。
- カルボプラチンは、AUC2に基づいて30分にわたって静脈内に投与される、請求項23に記載の方法。
- 前記放射線療法は、60〜74Gyの線量を含む、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射線療法は、前記第1のステップの間の6〜7週目の1〜5日目に投与される、請求項30に記載の方法。
- 前記タンパク質は、静脈内投与によって投与される、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記静脈内投与は、前記タンパク質を含む製剤を含む充填済みのバッグ、充填済みのペン、又は充填済みのシリンジによって実行される、請求項32に記載の方法。
- 前記バッグは、チューブ及び/又は針を含む導管に接続される、請求項33に記載の方法。
- 前記第2のステップは、前記第1のステップの完了の1〜42日後に開始される、請求項1〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のステップは、12〜24か月継続される、請求項35に記載の方法。
- ステージIII非小細胞肺癌(NSCLC)と診断された未治療患者において化学療法及び放射線療法(cCRT)に伴う病理学的障害を静めるための方法であって、第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドを含む少なくとも1200mgの用量のタンパク質を併用化学療法及び放射線療法(cCRT)を用いて前記患者に投与する第1のステップ、並びに少なくとも1200mgの前記タンパク質を併用cCRTなしで前記患者に投与する第2のステップを含み、
前記第1のポリペプチドは、(a)ヒトタンパク質プログラム死リガンド1(PD−L1)に結合する抗体の重鎖の少なくとも1つの可変領域;及び(b)ヒト形質転換増殖因子β受容体II(TGFβRII)又は形質転換増殖因子β(TGFβ)に結合することができるその断片を含み、
前記第2のポリペプチドは、PD−L1に結合する抗体の軽鎖の少なくとも1つの可変領域を含み、そして
前記第1のポリペプチドの前記重鎖及び前記第2のポリペプチドの前記軽鎖は、組み合わされると、PD−L1に結合する抗原結合部位を形成する、方法。 - 前記病理学的障害は、肺炎及び/又は肺線維症である、請求項37に記載の方法。
- 前記第1のポリペプチドは、配列番号3のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドは、配列番号1のアミノ酸配列を含む、請求項37又は38に記載の方法。
- 前記用量は、1200mg〜2400mgである、請求項37〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量は、1800mg〜2400mgである、請求項37〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量は、1200mgである、請求項37〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量は、2400mgである、請求項37〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量は、2週間ごとに1回又は3週間ごとに1回、投与される、請求項37〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量は、1200mgであり、2週間ごとに1回、投与される、請求項44に記載の方法。
- 前記用量は、2400mgであり、3週間ごとに1回、投与される、請求項44に記載の方法。
- 前記用量は、2100mg又は2400mgであり、3週間ごとに1回、投与される、請求項44に記載の方法。
- 前記ステージIII NSCLCは、扁平上皮又は非扁平上皮組織像を示す、請求項37〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステージIII NSCLCは、PD−L1+発現を示す、請求項37〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステージIII NSCLCは、PD−L1+発現を示さない、請求項37〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、EGFR感作突然変異を有するか、又は有していない、請求項37〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)転座を有するか、又は有していない、請求項37〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、ROS1再構成を有するか、又は有していない、請求項37〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療は、前記患者の前記ステージIII NSCLCの疾患応答又は改善された生存期間をもたらす、請求項37〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患応答は、完全寛解、部分寛解、又は安定性の疾患である、請求項54に記載の方法。
- 前記生存期間は、無増悪生存期間(PFS)である、請求項55に記載の方法。
- 前記化学療法は、シスプラチン/エトポシド、シスプラチン/ペメトレキセド、及び/又はカルボプラチン/パクリタキセルを前記患者に投与することを含む、請求項37〜56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化学療法は、シスプラチン/ペメトレキセドを含み、前記ステージIII NSCLCは、非扁平上皮組織像を示す、請求項37〜57のいずれか一項に記載の方法。
- シスプラチンは、約50mg/m2〜80mg/m2の用量で静脈内に投与される、請求項57又は58に記載の方法。
- ペメトレキセドは、約500mg/m2の用量で静脈内に投与される、請求項57又は58に記載の方法。
- エトポシドは、約50mg/m2の用量で静脈内に投与される、請求項57に記載の方法。
- パクリタキセルは、約45mg/m2の用量で静脈内に投与される、請求項57に記載の方法。
- カルボプラチンは、AUC2に基づいて30分にわたって静脈内に投与される、請求項57に記載の方法。
- 前記放射線療法は、60〜74Gyの線量を含む、請求項37〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射線療法は、前記第1のステップの間の6〜7週目の1〜5日目に投与される、請求項64に記載の方法。
- 前記タンパク質は、静脈内投与によって投与される、請求項37〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記静脈内投与は、前記タンパク質を含む製剤を含む充填済みのバッグ、充填済みのペン、又は充填済みのシリンジによって実行される、請求項66に記載の方法。
- 前記バッグは、チューブ及び/又は針を含む導管に接続される、請求項67に記載の方法。
- 前記第2のステップは、前記第1のステップの完了の1〜42日後に開始される、請求項37〜68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のステップは、12〜24か月継続される、請求項69に記載の方法。
- 前記ステージIII非小細胞肺癌(NSCLC)は、切除不能である、請求項1〜70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化学療法は、白金ベース化学療法である、請求項1〜22及び37〜56のいずれか一項に記載の方法。
- ステージIII非小細胞肺癌(NSCLC)と診断され、併用化学療法及び放射線療法(cCRT)に伴う肺の病理学的障害を発症するリスクがある未治療患者を治療するための方法において使用するための第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドを含む抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質であって、前記方法は、少なくとも1200mgの用量の前記タンパク質を併用cCRTを用いて前記患者に投与する第1のステップ、並びに少なくとも1200mgの前記タンパク質を併用cCRTなしで前記患者に投与する第2のステップを含み、
前記第1のポリペプチドは、(a)ヒトタンパク質プログラム死リガンド1(PD−L1)に結合する抗体の重鎖の少なくとも1つの可変領域;及び(b)ヒト形質転換増殖因子β受容体II(TGFβRII)又は形質転換増殖因子β(TGFβ)に結合することができるその断片を含み、
前記第2のポリペプチドは、PD−L1に結合する抗体の軽鎖の少なくとも1つの可変領域を含み、そして
前記第1のポリペプチドの前記重鎖及び前記第2のポリペプチドの前記軽鎖は、組み合わされると、PD−L1に結合する抗原結合部位を形成する、抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。 - ステージIII非小細胞肺癌(NSCLC)と診断された未治療患者において化学療法及び放射線療法(cCRT)に伴う病理学的障害を静めるための方法において使用するための第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドを含む抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質であって、前記方法は、少なくとも1200mgの用量の前記タンパク質を併用化学療法及び放射線療法(cCRT)と前記患者に投与する第1のステップ、並びに少なくとも1200mgの前記タンパク質を併用cCRTなしで前記患者に投与する第2のステップを含み、
前記第1のポリペプチドは、(a)ヒトタンパク質プログラム死リガンド1(PD−L1)に結合する抗体の重鎖の少なくとも1つの可変領域;及び(b)ヒト形質転換増殖因子β受容体II(TGFβRII)又は形質転換増殖因子β(TGFβ)に結合することができるその断片を含み、
前記第2のポリペプチドは、PD−L1に結合する抗体の軽鎖の少なくとも1つの可変領域を含み、そして
前記第1のポリペプチドの前記重鎖及び前記第2のポリペプチドの前記軽鎖は、組み合わされると、PD−L1に結合する抗原結合部位を形成する、抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。 - 前記方法は、前記第1のステップにおける前記cCRTに伴う前記肺の病理学的障害を静める、請求項73又は74に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- 前記病理学的障害は、肺炎及び/又は肺線維症である、請求項75に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- 前記方法は、前記患者において前記ステージIII NSCLCの転移の発生までの時間及び/又は遠隔転移までの時間を増加させる、請求項73〜76のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- 前記第1のポリペプチドは、配列番号3のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドは、配列番号1のアミノ酸配列を含む、請求項73〜77のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- 前記用量は、1200mg〜2400mgである、請求項73〜78のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- 前記用量は、1800mg〜2400mgである、請求項73〜79のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- 前記用量は、1200mgである、請求項73〜79のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- 前記用量は、2400mgである、請求項73〜80のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- 前記用量は、2週間ごとに1回又は3週間ごとに1回、投与される、請求項73〜79のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- 前記用量は、1200mgであり、2週間ごとに1回、投与される、請求項83に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- 前記用量は、2400mgであり、3週間ごとに1回、投与される、請求項83に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- 前記用量は、2100mg又は2400mgであり、3週間ごとに1回、投与される、請求項79に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- 前記ステージIII NSCLCは、扁平上皮又は非扁平上皮組織像を示す、請求項73〜86のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- 前記ステージIII NSCLCは、PD−L1+発現を示す、請求項73〜87のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- 前記ステージIII NSCLCは、PD−L1+発現を示さない、請求項73〜87のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- 前記患者は、EGFR感作突然変異を有するか、又は有していない、請求項73〜89のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- 前記患者は、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)転座を有するか、又は有していない、請求項73〜89のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- 前記患者は、ROS1再構成を有するか、又は有していない、請求項73〜89のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- 前記治療は、前記患者の疾患応答又は改善された生存期間をもたらす、請求項73〜92のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- 前記疾患応答は、完全寛解、部分寛解、又は安定性の疾患である、請求項93に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- 前記生存期間は、無増悪生存期間(PFS)である、請求項93に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- 前記化学療法は、シスプラチン/エトポシド、シスプラチン/ペメトレキセド、及び/又はカルボプラチン/パクリタキセルを前記患者に投与することを含む、請求項73〜95のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- 前記化学療法は、シスプラチン/ペメトレキセドを含み、前記ステージIII NSCLCは、非扁平上皮組織像を示す、請求項73〜95のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- シスプラチンは、約50mg/m2〜80mg/m2の用量で静脈内に投与される、請求項96又は97に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- ペメトレキセドは、約500mg/m2の用量で静脈内に投与される、請求項96又は97に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- エトポシドは、約50mg/m2の用量で静脈内に投与される、請求項96に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- パクリタキセルは、約45mg/m2の用量で静脈内に投与される、請求項96に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- カルボプラチンは、AUC2に基づいて30分にわたって静脈内に投与される、請求項96に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- 前記放射線療法は、60〜74Gyの線量を含む、請求項73〜102のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- 前記放射線療法は、前記第1のステップの間の6〜7週目の1〜5日目に投与される、請求項103に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- 前記タンパク質は、静脈内投与によって投与される、請求項73〜104のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- 前記静脈内投与は、前記タンパク質を含む製剤を含む充填済みのバッグ、充填済みのペン、又は充填済みのシリンジによって実行される、請求項105に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- 前記バッグは、チューブ及び/又は針を含む導管に接続される、請求項106に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- 前記第2のステップは、前記第1のステップの完了の1〜42日後に開始される、請求項73〜107のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
- 前記第2のステップは、12〜24か月継続される、請求項108に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
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