JP2021527083A - ステージiii nsclcの治療及びその治療に伴う病理学的状態の鎮静 - Google Patents

ステージiii nsclcの治療及びその治療に伴う病理学的状態の鎮静 Download PDF

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Abstract

本開示は、概して、ステージIII非小細胞肺癌(NSCLC)と診断された未治療患者を治療する、及び/又は化学療法及び放射線療法(cCRT)に伴う病理学的状態を静めるための方法において使用するための二機能融合タンパク質による標的TGF−β阻害のための投薬計画に関する。

Description

関連出願の相互参照
[0001] 本出願は、2018年6月13日に出願された米国仮特許出願第62/684,385号;2019年2月4日に出願された米国仮特許出願第62/800,808号;及び2019年5月31日に出願された米国仮特許出願第62/855,170号の利益及び優先権を主張し、これらの全開示は、本明細書において参照によって援用される。
配列表
[0002] 本出願は、ASCII形式で電子的に提出され、その全体が参照によってこれによって援用される配列表を含有する。2019年5月31日に作成された前記ASCIIの原稿は、名前がEMD−010WO_SL_ST25.txtで、サイズが75,888バイトである。
開示の分野
[0003] 本開示は、概して、ステージIII非小細胞肺癌(NSCLC)と診断された未治療対象を治療する、及び/又は化学療法及び放射線療法(cCRT)に伴う病理学的状態を静めるための方法において使用するための二機能融合タンパク質による標的TGF−β阻害のための投薬計画に関する。
背景
[0004] 化学療法及び併用放射線療法(cCRT)による局所進行切除不能ステージIII NSCLCの治療は、NSCLC患者において疾患進行を抑制できないことが多い。さらに、放射線療法は、病理学的状態、たとえば肺線維症を引き起こす。肺の放射線誘導線維症は、治療の開始後の最初の6か月以内に≧20Gyで放射線照射された肺組織中で生じ得る。
[0005] TGFβは、肺線維症の発症に寄与する主な線維症促進分子である。参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第20150225483 A1号は、抗プログラム死リガンド1(PD−L1)抗体をTGFβ中和「トラップ」としての腫瘍増殖因子ベータ受容体II型(TGFβRII)の可溶性細胞外ドメインと組み合わせて、単一の分子にした二機能融合タンパク質を記載する。詳細には、タンパク質は、可動性のグリシン−セリンリンカーを介してヒトTGFβRIIの細胞外ドメインに遺伝的に融合された抗PD−L1の2つの免疫グロブリン軽鎖及び抗PD−L1の重鎖を含む2つの重鎖からなるヘテロ四量体である(図1を参照)。この抗PD−L1/TGFβトラップ分子は、腫瘍微小環境において免疫抑制の2つの重大なメカニズムを標的にするように設計されている。米国特許出願公開第20150225483 A1号は、患者の体重に基づいた用量でのトラップ分子の投与を記載する。
[0006] 本開示は、ステージIII NSCLCと診断された未治療対象を治療する、及び/又は併用cCRTに伴う病理学的状態(たとえば肺線維症、肺炎)を静めるための方法において使用するための抗PD−L1/TGFβトラップ分子による標的TGF−β阻害のための投薬計画を提供する。
開示の概要
[0007] ステージIII NSCLCと診断された患者の有効な治療のため、並びに線維症に起因する急性及び長期の症状性肺損傷に対抗するため、本開示は、ステージIII NSCLCを治療し、放射線誘導損傷から可能な限り多くの正常の肺組織をスペアし、それによってNSCLC患者の疾患予後及び全生存期間を改善する治療計画を提供する。
[0008] 一態様では、本開示は、2つの免疫抑制経路:PD−L1及びTGF−βを同時に標的にし、それによってステージIII NSCLCを治療する一方、併用放射線療法に伴う病理学的状態(たとえば肺線維症、肺炎)の発症を最小化し、患者においてステージIII NSCLCの転移の発生までの時間及び/又は遠隔転移までの時間を増加させるための併用cCRTを用いる抗PD−L1/TGFβトラップを提供する。
[0009] 本開示は、ステージIII NSCLCを治療する一方、併用放射線療法に伴う病理学的状態(たとえば肺線維症、肺炎)の発症を最小化し、患者においてステージIII NSCLCの転移の発生までの時間及び/又は遠隔転移までの時間を増加させるためのPD−L1及びTGFβを標的にする二機能タンパク質の投与のための改善された投薬計画を提供する。詳細には、様々な投薬頻度で投与される少なくとも500mg(たとえば1200mg、1800mg、2400mg)の二機能性タンパク質の投与を伴う体重に無関係な(BWに無関係な)投薬計画及び関係する投薬形態は、ステージIII NSCLCを治療する一方、併用放射線療法に伴う病理学的状態(たとえば肺線維症、肺炎)の発症を最小化し、患者においてステージIII NSCLCの転移の発生までの時間及び/又は遠隔転移までの時間を増加させるための抗腫瘍及び抗癌治療薬として使用することができる。BWに無関係な投薬計画は、すべてのステージIII NSCLC患者が体重に関係なく、腫瘍部位に十分な薬剤曝露量を有するであろうということを保証する。
[0010] 本開示の二機能性タンパク質(抗PD−L1/TGFβトラップ分子)は、第1及び第2のポリペプチドを含む。第1のポリペプチドは、(a)ヒトタンパク質プログラム死リガンド1(PD−L1)に結合する抗体の重鎖の少なくとも1つの可変領域;及び(b)ヒト形質転換増殖因子β受容体II(TGFβRII)又は形質転換増殖因子β(TGFβ)に結合することができるその断片(たとえば可溶性の断片)を含む。第2のポリペプチドは、PD−L1に結合する抗体の軽鎖の少なくとも1つの可変領域を含み、第1のポリペプチドの重鎖及び第2のポリペプチドの軽鎖は、組み合わせられると、PD−L1に結合する抗原結合部位を形成する(たとえば、本明細書において記載される抗体又は抗体断片のいずれか)。本開示の二機能性タンパク質が2つの標的(1)大部分が膜に結合しているPD−L1並びに(2)血液及び間質において可溶性であるTGFβに結合するので、BWに無関係な投薬計画は、腫瘍部位でPD−L1を阻害するのに有効であるだけでなく、TGFβを阻害するのにも十分な用量を必要とする。
[0011] 一態様では、本開示は、ステージIII非小細胞肺癌(NSCLC)と診断された未治療対象を治療する、及び/又は化学療法及び放射線療法(cCRT)に伴う病理学的状態を静めるための方法において使用するための二機能融合タンパク質による標的TGF−β阻害のための投薬計画を提供する。
[0012] 一態様では、本開示は、扁平上皮又は非扁平上皮組織像を示すステージIII NSCLCを治療する、及び/又は化学療法及び放射線療法(cCRT)に伴う病理学的状態を静めるための方法において使用するための二機能融合タンパク質による標的TGF−β阻害のための投薬計画を提供する。ある実施形態では、ステージIII NSCLSは、切除不能である。
[0013] 一態様では、本開示は、cCRT(たとえば白金ベース化学放射線)と組み合わせて本開示の抗PD−L1/TGFβトラップを患者に投与し、その後、抗PD−L1/TGFβトラップを患者に投与することによって、患者において進行切除不能ステージIII NSCLCを治療するための方法を提供する。ある実施形態では、本開示は、併用白金ベース化学放射線と組み合わせて、及びその後、抗PD−L1/TGFβトラップを患者に投与することによって、患者において進行切除不能ステージIII NSCLCを治療するための方法を提供する。
[0014] ある実施形態では、cCRTは、放射線(たとえば強度変調放射線療法によって送達される放射線)と同時にシスプラチン/エトポシド、シスプラチン/ペメトレキセド、又はシスプラチン/パクリタキセルのいずれかとして投与される。
[0015] ある実施形態では、本開示は、cCRT(たとえばシスプラチン/ペメトレキセド及び放射線)と組み合わせて抗PD−L1/TGFβトラップを患者に投与し、その後、抗PD−L1/TGFβトラップを患者に投与することによって、患者において非扁平上皮組織像を有する進行切除不能ステージIII NSCLCを治療するための方法を提供する。ある実施形態では、本開示は、併用シスプラチン/ペメトレキセド及び放射線(たとえば強度変調放射線療法によって送達される放射線)と組み合わせて、及びその後、抗PD−L1/TGFβトラップを患者に投与することによって、患者において進行切除不能ステージIII NSCLCを治療するための方法を提供する。
[0016] 本開示はまた、TGFβの局所的な除去を促進するための方法をも特徴づける。方法は、上記に記載されるタンパク質を投与することを含み、タンパク質は、溶液中のTGFβに結合し、細胞表面のPD−L1に結合し、細胞(たとえば癌細胞)の中に、結合TGFβを運ぶ。
[0017] 本開示はまた、細胞(たとえば癌細胞又は免疫細胞)におけるSMAD3リン酸化を阻害するための方法であって、腫瘍微小環境中の細胞を上記に記載されるタンパク質に曝露することを含む方法をも特徴づける。
[0018] 他の実施形態及び本開示の詳細は、本明細書において下記に提供される。
図面の簡単な説明
[0019]図1は、(GlySer)Gly(配列番号11)リンカーを介してTGFβ受容体IIの2つの細胞外ドメイン(ECD)に融合された1つの抗PD−L1抗体を含む抗PD−L1/TGFβトラップ分子の略図を示す図である。 [0020]図2は、抗PD−L1/TGFβトラップがPD−L1及びTGFβの両方に同時に結合することを実証するツーステップELISAを示す図である。 [0021]図3は、抗PD−L1/TGFβトラップが、IL−2レベルにおける劇的な増加を誘発することを示す図である。 [0022]図4Aは、抗PD−L1/TGFβトラップに応じたTGFβ1のインビボにおける除去を示す図である。線グラフは、凡例において示されるように、ナイーブ、アイソタイプコントロール、及び3つの異なる用量を示す。 [0022]図4Bは、抗PD−L1/TGFβトラップに応じたTGFβ2のインビボにおける除去を示す図である。線グラフは、凡例において示されるように、ナイーブ、アイソタイプコントロール、及び3つの異なる用量を示す。 [0022]図4Cは、抗PD−L1/TGFβトラップに応じたTGFβ3のインビボにおける除去を示す図である。線グラフは、凡例において示されるように、ナイーブ、アイソタイプコントロール、及び3つの異なる用量を示す。 [0022]図4Dは、抗PD−L1/TGFβトラップによるPD−L1の占有率が、EMT−6腫瘍系における受容体結合モデルを支持することを示す図である。 [0023]図5は、Detroit562異種移植モデルにおける抗PD−L1/TGFβトラップコントロール(抗PD−L1(mut)/TGFβ)の抗腫瘍効能を示す図である。 [0024]図6Aは、体重の中央値が68kgのシミュレーション集団における固定(1200mg)対mg/kgベースの投薬(17.65mg/kg)についての集団全体についてのCavg分布のボックスプロットを示す図である。 [0024]図6Bは、体重の中央値が68kgのシミュレーション集団における固定(1200mg)対mg/kgベースの投薬(17.65mg/kg)についての集団全体についての曝露量AUC分布のボックスプロットを示す図である。 [0024]図6Cは、体重の中央値が68kgのシミュレーション集団における固定(1200mg)対mg/kgベースの投薬(17.65mg/kg)についての集団全体についてのCtrough分布のボックスプロットを示す図である。 [0024]図6Dは、体重の中央値が68kgのシミュレーション集団における固定(1200mg)対mg/kgベースの投薬(17.65mg/kg)についての集団全体についてのCmax分布のボックスプロットを示す図である。 [0025]図6Eは、体重の中央値が68kgのシミュレーション集団における固定(500mg)対mg/kgベースの投薬(7.35mg/kg)についての集団全体についてのCavg分布のボックスプロットを示す図である。 [0025]図6Fは、体重の中央値が68kgのシミュレーション集団における固定(500mg)対mg/kgベースの投薬(7.35mg/kg)についての集団全体についての曝露量AUC分布のボックスプロットを示す図である。 [0025]図6Gは、体重の中央値が68kgのシミュレーション集団における固定(500mg)対mg/kgベースの投薬(7.35mg/kg)についての集団全体についてのCtrough分布のボックスプロットを示す図である。 [0025]図6Hは、体重の中央値が68kgのシミュレーション集団における固定(500mg)対mg/kgベースの投薬(7.35mg/kg)についての集団全体についてのCmax分布のボックスプロットを示す図である。 [0026]図7A〜7Cは、マウスにおける腫瘍静止に関連する用量及びスケジュールでの抗PD−L1/TGFβトラップ分子の予測PK及び予測PD−L1受容体占有率(「RO」)を示す図である。図7Aは、予測血漿濃度対時間を示す図である。 [0026]図7A〜7Cは、マウスにおける腫瘍静止に関連する用量及びスケジュールでの抗PD−L1/TGFβトラップ分子の予測PK及び予測PD−L1受容体占有率(「RO」)を示す図である。図7Bは、PBMCにおける予測PD−L1 RO対時間を示す図である。 [0026]図7A〜7Cは、マウスにおける腫瘍静止に関連する用量及びスケジュールでの抗PD−L1/TGFβトラップ分子の予測PK及び予測PD−L1受容体占有率(「RO」)を示す図である。図7Cは、腫瘍における予測PD−L1 RO対時間を示す図である。 [0027]図8は、コントロールマウス(非治療)並びに抗PD−L1/TGFβトラップ分子、放射線、及び抗PD−L1/TGFβトラップ分子及び放射線によって治療されたマウスにおける線維症と関連する遺伝子発現シグネチャーのボックスプロットを表す。 [0028]図9は、マウスを放射線、抗PD−L1/TGFβトラップ分子、並びに併用抗PD−L1/TGFβトラップ及び放射線によって治療した後のCxcl12、Fap、及びCdc6の遺伝子発現シグネチャー(RNAシーケンシング分析に基づく)を表す。「コントロール」は、非治療のままとしたマウスにおける遺伝子発現を表す。 [0029]図10は、実施例3において記載される治療計画の模式図である。安定性の疾患、部分寛解、及び完全寛解は、それぞれSD、PR、及びCRによって示される。 [0030]図11は、実施例4において記載される治療計画の模式図である。安定性の疾患、部分寛解、及び完全寛解は、それぞれSD、PR、及びCRによって示される。 [0031]図12A〜12Cは、抗PD−L1/TGFβトラップ及びトラップコントロールが化学療法誘導線維症を減少させるが、抗PD−L1は減少させないことを示す棒グラフである。図12Aは、抗PD−L1抗体がアイソタイプコントロールと比べてコラーゲン含有量に影響しなかった一方、トラップコントロール及び抗PD−L1/TGFβトラップ治療の両方がコラーゲン含有量を有意に減少させたことを示す(総コラーゲン(パーセントピクロシリウスレッド(PSR);PSR染色は、パラフィン包埋組織切片中のコラーゲンを可視化するために一般に使用される組織学的技術である。PSR染色コラーゲンは、光学顕微鏡観察において赤色を呈する);それぞれp=0.0038及びp=0.0019)。 [0031]図12A〜12Cは、抗PD−L1/TGFβトラップ及びトラップコントロールが化学療法誘導線維症を減少させるが、抗PD−L1は減少させないことを示す棒グラフである。図12Bは、抗PD−L1抗体がアイソタイプコントロールと比べてパーセントαSMAに影響しなかった一方、トラップコントロール及び抗PD−L1/TGFβトラップ治療の両方がパーセントαSMAを有意に減少させたことを示す(それぞれp=0.0003及びp=0.0013)。 [0031]図12A〜12Cは、抗PD−L1/TGFβトラップ及びトラップコントロールが化学療法誘導線維症を減少させるが、抗PD−L1は減少させないことを示す棒グラフである。図12Cは、抗PD−L1/TGFβトラップがアイソタイプコントロール治療と比べてpSmad2/3の比を低下させることを示す棒グラフである(p=0.0006)。 [0032]図13Aは、抗PD−L1/TGFβトラップ単独療法がアイソタイプコントロールと比べて上皮間葉転換(EMT)シグネチャースコアの低下をもたらしたこと(p<0.0001)、及び抗PD−L1/TGFβトラップ及び放射線療法の組み合わせがアイソタイプコントロールと比べてEMTシグネチャースコアを有意にダウンレギュレートしたこと(p<0.0001)を示す散布図である。 [0032]図13Bは、線維症促進遺伝子シグネチャースコアもアイソタイプコントロールと比べて抗PD−L1/TGFβトラップ単独療法によって減少したが、放射線療法によって有意に増加したことを示す散布図である(p<0.0001)。さらに、放射線と抗PD−L1/TGFβトラップとの組み合わせは、放射線単独と比べて線維症促進シグネチャースコアを低下させた。 [0033]図14Aは、放射線療法と組み合わせた抗PD−L1/TGFβトラップがACTA2発現を有意に低下させたことを示すボックスプロットを示す。放射線治療単独は4T1モデルにおいてACTA2発現に対する有意な効果を有さなかった一方、抗PD−L1/TGFβトラップ単独療法及び放射線療法と組み合わせた抗PD−L1/TGFβトラップは、ACTA2発現を有意に低下させた(それぞれp<0.0001及びp=0.0236)。 [0034]図14Bは、抗PD−L1/TGFβトラップがアイソタイプコントロールと比べてCTGF発現を有意に低下させた(p=0.0019)一方、予測のとおり、放射線治療がCTGFを増加させ、抗PD−L1/TGFβトラップ組み合わせが放射線単独療法と比較して放射線治療の効果を有意に弱めた(P=0.0024)ことを示すボックスプロットを示す。 [0035]図14Cは、抗PD−L1/TGFβトラップがアイソタイプコントロールと比べてFAP発現を有意に低下させ(p<0.0001)、放射線療法について見られたFAPの低下が抗PD−L1/TGFβトラップと放射線との組み合わせによってさらに低下した(P=0.0054)ことを示すボックスプロットを示す。 [0036]図15は、腫瘍当たりの複数の関心領域(ROI)について決定され、ROI面積に正規化されたα−SMA+ピクセルの数を示すボックスプロットを示し;それぞれの記号は、単一腫瘍についてのポジティブピクセルの割合を表す。P値は一元ANOVAによって決定した。スケールバー、250μm。 [0037]図16A〜16Dは、抗PD−L1/TGFβトラップ治療がマウス腫瘍においてα−SMA発現を低下させることを示す画像である。アイソタイプコントロール(図16A)と比べて、抗PD−L1/TGFβトラップ治療はα−SMA発現を有意に低下させた(p<0.0001)(図16B)一方、放射線療法は、α−SMA発現を有意に増加させた(p=0.0002)(図16C)。 [0037]図16A〜16Dは、抗PD−L1/TGFβトラップ治療がマウス腫瘍においてα−SMA発現を低下させることを示す画像である。アイソタイプコントロール(図16A)と比べて、抗PD−L1/TGFβトラップ治療はα−SMA発現を有意に低下させた(p<0.0001)(図16B)一方、放射線療法は、α−SMA発現を有意に増加させた(p=0.0002)(図16C)。 [0037]図16A〜16Dは、抗PD−L1/TGFβトラップ治療がマウス腫瘍においてα−SMA発現を低下させることを示す画像である。アイソタイプコントロール(図16A)と比べて、抗PD−L1/TGFβトラップ治療はα−SMA発現を有意に低下させた(p<0.0001)(図16B)一方、放射線療法は、α−SMA発現を有意に増加させた(p=0.0002)(図16C)。 [0037]図16A〜16Dは、抗PD−L1/TGFβトラップ治療がマウス腫瘍においてα−SMA発現を低下させることを示す画像である。抗PD−L1/TGFβトラップと放射線療法との組み合わせは放射線単独療法と比べてα−SMA発現を有意に低下させ(p=0.0001)(図16D)、抗PD−L1/TGFβトラップが放射線誘導癌関連線維芽細胞(CAF)活性を低下させることができることを示唆する。 [0038]図17は、実施例6において記載される治療計画の模式図である。安定性の疾患、部分寛解、及び完全寛解は、それぞれSD、PR、及びCRによって示される。
詳細な説明
[0039] 「TGFβRII」又は「TGFβ受容体II」は、野生型ヒトTGFβ受容体2型アイソフォームA配列を有するポリペプチド(たとえばNCBI参照配列(RefSeq)受入番号NP_001020018(配列番号8)のアミノ酸配列)又は野生型ヒトTGFβ受容体2型アイソフォームB配列を有するポリペプチド(たとえばNCBI RefSeq受入番号NP_003233(配列番号9)のアミノ酸配列)又は配列番号8若しくは配列番号9のアミノ酸配列と実質的に同一な配列を有するポリペプチドを意味する。TGFβRIIは、野生型配列のTGFβ結合活性の少なくとも0.1%、0.5%、1%、5%、10%、25%、35%、50%、75%、90%、95%、又は99%を保持してもよい。発現されたTGFβRIIのポリペプチドは、シグナル配列を欠く。
[0040] 「TGFβに結合することができるTGFβRIIの断片」は、少なくとも20(たとえば少なくとも30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、175、又は200)アミノ酸長であり、野生型受容体又は対応する野生型断片の少なくともいくらかのTGFβ結合活性(たとえば少なくとも0.1%、0.5%、1%、5%、10%、25%、35%、50%、75%、90%、95%、又は99%)を保持する、NCBI RefSeq受入番号NP_001020018(配列番号8)若しくはNCBI RefSeq受入番号NP_003233(配列番号9)の任意の部分又は配列番号8若しくは配列番号9と実質的に同一な配列を意味する。典型的に、そのような断片は、可溶性の断片である。例示的なそのような断片は、配列番号10の配列を有するTGFβRIIの細胞外ドメインである。
[0041] 「未治療」は、病気と診断されたステージIII NSCLCのための全身療法を以前に受けたことがない対象又は患者を指す。本開示の様々な実施形態では、未治療患者は、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、若しくは抗細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA−4)抗体(イピリムマブを含む)又はT細胞同時刺激経路若しくはチェックポイント経路を特異的に標的にする任意の他の抗体若しくは薬剤による療法を以前に受けたことがない。本開示の様々な実施形態では、未治療患者は、本発明の第一選択(1L)治療に選択される。
[0042] 「PD−L1ポジティブ」又は「PD−L1+」は、たとえば、Dako IHC 22C3 PharmDxアッセイによって又はVENTANA PD−L1(SP263)アッセイによって決定される≧1%のPD−L1ポジティブ腫瘍細胞を示す。
[0043] 「PD−L1高」又は「高PD−L1」は、PD−L1 IHC 73−10アッセイ(Dako)によって決定されるように≧80%のPD−L1ポジティブ腫瘍細胞又はDako IHC 22C3 PharmDxアッセイによって決定されるように腫瘍割合スコア(TPS)≧50%を指す(TPSは、IHC 22C3 PharmDxアッセイに関する専門用語であり、膜が部分的に又は完全に染色された(たとえばPD−L1について染色)生存腫瘍細胞のパーセンテージについて説明する)。IHC 73−10アッセイ及びIHC 22C3アッセイの両方は、それらのそれぞれのカットオフ値で同様の患者集団を選択する。ある実施形態では、VENTANA PD−L1(SP263)アッセイは、22C3 PharmDxアッセイと非常に一致するが(Sughayer et al., Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol., (2018)を参照)、これもまた、PD−L1高発現レベルを決定するために使用することができる。
[0044] 「実質的に同一な」は、参照アミノ酸配列に対して、少なくとも50%、望ましくは60%、70%、75%、又は80%、より望ましくは85% 90%、又は95%、最も望ましくは99%のアミノ酸配列同一性を示すポリペプチドを意味する。比較配列の長さは、一般に、少なくとも10アミノ酸、望ましくは少なくとも15の連続アミノ酸、より望ましくは少なくとも20、25、50、75、90、100、150、200、250、300、又は350の連続アミノ酸、最も望ましくは完全長アミノ酸配列であろう。
[0045] 「患者」は、ヒト又は非ヒト動物(たとえば哺乳動物)を意味する。「患者」、「対象」、「その必要がある患者」、及び「その必要がある対象」は、本開示において区別なく使用され、本開示において提供される方法及び組成物を使用する投与によって治療することができる疾患又は状態に罹患している又はそれを起こしやすい生物を指す。
[0046] 用語「治療する」、「治療すること」、又は「治療」及び本開示において使用される他の文法上の等価物は、疾患、状態、若しくは症状を軽減する、緩和する、回復させる、若しくは予防すること、さらなる症状を予防すること、症状の根底にある代謝的な原因を回復させる若しくは予防すること、疾患若しくは状態を阻害すること、たとえば疾患若しくは状態の発症を阻止すること、疾患若しくは状態を和らげること、疾患若しくは状態の後退を引き起こすこと、疾患若しくは状態によって引き起こされる状態を和らげること、又は疾患若しくは状態の症状を停止させることを含み、予防処置を含むことが意図される。用語は、治療上の利益及び/又は予防的な利益を実現することをさらに含む。治療上の利益は、治療されている根底にある障害の根絶又は回復を意味する。さらに、治療上の利益は、根底にある障害に関連する、1つ以上の生理学的症状の根絶又は回復により実現され、改善が患者において観察される、それにもかかわらず、患者は、なお、根底にある障害で苦しんでいてもよい。
[0047] 本開示の治療計画の文脈における用語「コンソリデーション」は、一般に当技術分野において理解されるとおり使用される。たとえば、National Cancer Instituteによれば、用語「コンソリデーション療法」は、「初回療法後に癌が消失した後に与えられる治療。コンソリデーション療法は、体内に残留し得るあらゆる癌細胞を殺傷するために使用される。これは、放射線療法、幹細胞移植、又は癌細胞を殺傷する薬剤による治療を含んでいてもよい。強化療法又は寛解後療法とも呼ばれる」である。https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/consolidation-therapy,last visited on June 9,2018。
[0048] 用語「無増悪生存期間」又はPFSは、ランダム化(治療開始の6週間以上、後で行うことができる)から疾患進行の不存在下での腫瘍進行又は死亡の最初の確定イベントの日付までの時間と定義される。用語「全生存期間」は、ランダム化から任意の原因による死亡までの時間と定義される。無増悪生存期間は、調査者によってRECISTバージョン1.1に従って所定の感度分析として評価される。
[0049] 本開示において使用される用語「静める」、「静めること」、又は「鎮静」及び他の文法上の等価物は、疾患、状態若しくは症状を軽減する、緩和する、回復させる、若しくは予防すること、さらなる症状を予防すること、症状の根底にある代謝的な原因を回復させる若しくは予防すること、疾患若しくは状態を阻害すること、たとえば疾患若しくは状態の発症を阻止すること、疾患若しくは状態を和らげること、疾患若しくは状態の後退を引き起こすこと、疾患若しくは状態によって引き起こされる状態を和らげること、又は疾患若しくは状態の症状を停止させることを含み、予防処置を含むことが意図される。
[0050] 「癌」は、ステージIII(ステージIIIA、ステージIIIB及び/又はステージIIIC)非小細胞肺癌(NSCLC)を意味し、たとえばNational Cancer Institute of the United States of Americaによって特徴付けられるその普通の通常の意味に従って使用される。したがって、様々な実施形態では、癌は、たとえば原発腫瘍の同じ側のリンパ節に、又は原発腫瘍として胸部の反対側のリンパ節に広がっている。
[0051] 用語「切除不能」は、手術を介して摘出することができない癌を意味する。
[0052] 用語「リスク」、「リスクがある」、及び「リスク因子」は、当技術分野において従来理解されるとおり本明細書において使用される。たとえば、リスク因子は、疾患又は損傷を発症させる見込みを増加させる個体の任意の属性、特徴又は曝露量である。ある実施形態では、疾患、障害、又は状態を発症させるリスクがある者は、その疾患、障害、又は状態の発生確率に寄与する又はそれを高めるリスク因子に曝露される者を意味する。
[0053] 本開示の説明及び請求項の全体にわたって、「含む」という語並びに「含むこと」及び「含む(comprises)」などのようなこの語の他の形態は、〜を含むが、これらに限定されないという意味であり、たとえば他の構成成分を除外するようには意図されない。
[0054] 「同時投与する」によって、本明細書において記載される組成物が、さらなる療法の投与と同時に、その直前に、又はその直後に投与されることを意味する。本開示のタンパク質及び組成物は、患者に単独で投与することができる又は第2、第3、若しくは第4の治療剤と同時投与することができる。同時投与は、個々の又は組み合わせた(2つ以上の治療剤)、タンパク質又は組成物の同時の又は順次の投与を含むことを意味する。
[0055] 用語「1つの」は、単数に限られることを意味するものではない。ある実施形態では、用語「1つの」は、複数形を指してもよい。本開示の全体にわたって使用されるように、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、及び「その」は、文脈上、明らかに他の意味を示す場合を除き、複数形の指示内容を含む。したがって、たとえば、「組成物」への言及は、単一の組成物だけでなく、複数のそのような組成物を含む。
[0056] 「還元」製剤は、二機能性分子が還元製剤中に溶解するように、水性キャリヤ中に凍結乾燥製剤を溶解することによって調製された製剤である。還元製剤は、その必要がある患者への静脈内投与(IV)に適している。
[0057] 用語「約」は、製剤の調製において及び疾患又は障害の治療において作用物質の効能を変化させない、作用物質の濃度又は量における任意の最小限の変化を指す。実施形態では、用語「約」は、特定の数値又はデータポイントの±15%を含んでいてもよい。
[0058] 範囲は、「約」ある特定の値から及び/又は「約」別の特定の値までとして、本開示において表現することができる。そのような範囲が表現される場合、別の態様には、ある特定の値から及び/又は他の特定の値までが含まれる。同様に、値が、先の例の「約」の使用によって近似値として表現される場合、特定の値が、別の態様を形成することが理解される。範囲のそれぞれの終点が、他の終点に関連して及び他の終点と無関係に有効であることがさらに理解される。本開示において開示される多くの値があり、それぞれの値はまた、その値自体に加えて、「約」その特定の値としても開示されることもまた、理解される。本出願の全体にわたって、データは、多くの異なる形式で提供され、データは、データポイントの任意の組み合わせについて終点及び起点並びに範囲を示すこともまた、理解される。たとえば、特定のデータポイント「10」及び特定のデータポイント「15」が開示される場合、10及び15を超える、それを超える又はそれに等しい、それ未満の、それ未満の又はそれに等しい、並びにそれに等しいが、10及び15の間と同様に、開示されていると見なされることが理解される。2つの特定の単位量の間のそれぞれの単位量もまた、開示されることもまた、理解される。たとえば、10及び15が開示される場合、11、12、13、及び14もまた、開示される。
[0059] 「等張」製剤は、ヒト血液と本質的に同じ浸透圧を有する製剤である。等張製剤は、一般に、約250〜350mOsmol/KgHOの浸透圧を有するであろう。用語「高張」は、ヒト血液の浸透圧を上回る浸透圧を有する製剤を記載するために使用される。等張性は、たとえば、蒸気圧又は氷結型浸透圧計を使用して測定することができる。
[0060] 用語「緩衝剤」は、水溶液に追加された場合、酸若しくはアルカリを追加した場合に又は溶媒による希釈に際して、pHの変動から溶液を保護することができる1つ以上の構成成分を指す。リン酸バッファーに加えて、グリシン酸、炭酸、クエン酸バッファー、及びその他同種のものを使用することができ、この場合、ナトリウム、カリウム、又はアンモニウムイオンは、対イオンとして果たすことができる。
[0061] 「酸」は、水溶液中で水素イオンを産出する物質である。「薬学的に許容され得る酸」は、それらが製剤される濃度及び手法で無毒な無機酸及び有機酸を含む。
[0062] 「塩基」は、水溶液中でヒドロキシルイオンを産出する物質である。「薬学的に許容され得る塩基」は、それらが製剤される濃度及び手法で無毒性の無機塩基及び有機塩基を含む。
[0063] 「凍結乾燥保護剤(lyoprotectant)」は、関心のあるタンパク質と組み合わせられた場合に、凍結乾燥及び続く保存に際してタンパク質の化学的及び/又は物理的不安定性を予防する又は低下させる分子である。
[0064] 「保存剤」は、細菌作用を低下させ、任意選択で本明細書における製剤に追加されてもよい作用物質である。保存剤の追加は、たとえば、多重使用(複数回投与)製剤の産生を容易にしてもよい。可能性として考えられる保存剤の例は、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム(アルキル基が長鎖化合物である塩化アルキルベンジルジメチルアンモニウムの混合物)、及び塩化ベンゼトニウムを含む。他のタイプの保存剤は、フェノール、ブチル、及びベンジルアルコールなどのような芳香族アルコール、メチル又はプロピルパラベンなどのようなアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、3ペンタノール、並びにm−クレゾールを含む。
[0065] 「界面活性剤」は、疎水性部分(たとえばアルキル鎖)並びに親水性部分(たとえばカルボキシル基及びカルボキシレート基)の両方を含有する表面活性分子である。界面活性剤は、本発明の製剤に追加されてもよい。本発明の製剤において使用するのに適した界面活性剤は、ポリソルベート(たとえばポリソルベート20又は80);ポロキサマー(たとえばポロキサマー188);ソルビタンエステル及び誘導体;Triton;ラウリル硫酸ナトリウム;オクチルグリコシドナトリウム;ラウリル−、ミリスチル−、リノレイル−、又はステアリル−スルホベタイン;ラウリル−、ミリスチル−、リノレイル−、又はステアリル−サルコシン;リノレイル−、ミリスチル−、又はセチル−ベタイン;ラウラミドプロピル−ココアミドプロピル−、リノールアミドプロピル−、ミリスタミドプロピル−、パルミドプロピル(palmidopropyl)−、又はイソステアラミドプロピルベタイン(たとえばラウロアミドプロピル(lauroamidopropyl));ミリスタミドプロピル−、パルミドプロピル−、又はイソステアラミドプロピル−ジメチルアミン;ココイルメチルタウリン酸ナトリウム又はメチルオレイルタウリン酸二ナトリウム;並びにMONAQUAT(商標)シリーズ(Mona Industries, Inc.、Paterson、N.J.)、ポリエチレングリコール、ポリプロピルグリコール、及びエチレン及びプロピレングリコールのコポリマー(たとえばプルロニック(登録商標)、PF68など)を含むが、これらに限定されない。
体重に無関係な投薬計画
[0066] 少なくとも500mgの本明細書において記載される二機能性抗PD−L1/TGFβトラップ分子の未治療患者への投与を伴う体重に無関係な投薬計画を立て、分子についての様々な前臨床及び臨床評価の結果によって特徴づけた。2つの研究が、分子の安全性、耐性、及び薬物動態を調査し、治療された患者の血液から得られた末梢血単核細胞に対するPD−L1標的占有率の評価並びにTGFβ1、TGFβ2、及びTGFβ3の濃度の測定を含んだ。これらの評価は、合計350人の対象からのデータに基づいた(固形腫瘍における1、3、10、及び20mg/kgの用量漸増コホート並びに選択した腫瘍タイプにおける3mg/kg、10mg/kg、500mg、及び1200mgの拡大コホート)。
PK/効能モデル(マウスモデル)
[0067] 実験はまた、腫瘍モデルにおける抗PD−L1/TGFβトラップ分子の効能を決定するためにも行った。EMT−6異種移植からの効能結果は、PK/効能モデルを確立するために使用した。マウスにおける確立されたPKモデルは、効能実験設定のために、抗PD−L1/TGFβトラップ血漿曝露量をシミュレートするために使用した。推定パラメーターを、表1に報告する。推定KC50値は、55.3μg/mLであり、この値は、抗PD−L1/TGFβトラップ分子の最大の抗腫瘍活性の50%を実現することができた平均血漿濃度を示す。
[0068] モデルの基本的な診断プロットは、モデル誤設計を明らかにしなかった。モデル予測により、腫瘍容積分布をとらえることができる。条件付き重み付き残差は、傾向(trend)なしの平均0及び分散1で正規分布する。次いで、PK/効能モデルは、様々な用量でのヒト予測濃度−時間プロファイルを使用し、腫瘍増殖阻害(TGI)をシミュレートするために使用した。
[0069]
Figure 2021527083
PD−L1占有率に基づいた応答分析(マウスモデルにおいて)
[0070] 効能実験を使用して、マウスにおける応答について分析し、腫瘍後退又は腫瘍静止のいずれかによってソートし、PK及びPD−L1受容体占有率(RO)を、統合PK/ROモデルに基づいて予測した。このアプローチは、腫瘍における95%を上回るPD−L1 ROに関連する40及び100μg/mLの間の抗PD−L1/TGFβトラップ分子血漿濃度が、腫瘍後退に達するために必要とされることを実証した。末梢における95%を上回るPD−L1 ROに関連する10及び40μg/mLの間の抗PD−L1/TGFβトラップ分子の血漿濃度は、腫瘍静止に達するために必要とされる。
[0071] マウスにおける応答分析及び予測PK/ROは、図7A〜7Cを導き、これらは、マウスにおける抗PD−L1/TGFβトラップ分子についてのPK/RO/効能を要約する。PD−L1 ROの95%は、40μg/mLの血漿濃度で実現され、期待/推定TGIは、わずか約65%である。40μg/mLを上回る濃度の増加は、腫瘍増殖阻害においてさらなる増加をもたらす。95%の腫瘍増殖阻害は、約100μg/mLの平均血漿濃度で実現される。
[0072] 下記に記載される母集団PKモデルに基づくと、2週間ごとに1回投与される少なくとも500mgの均一の用量が、約100μg/mLの平均濃度を維持するために必要とされ、一方、2週間ごとに1回投与される約1200mgの均一の用量が、約100μg/mLのCtroughを維持するために必要とされる。ある実施形態では、約1200mg〜約3000mg(たとえば約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg、約1800mg、約1900mg、約2000mg、約2100mg、約2200mg、約2300mg、約2400mgなど)の本開示のタンパク質産物(たとえば抗PD−L1/TGFβトラップ)が、対象に投与される。ある実施形態では、約1200mgの抗PD−L1/TGFβトラップ分子は、2週間ごとに1回、対象に投与される。ある実施形態では、約1800mgの抗PD−L1/TGFβトラップ分子は、3週間ごとに1回、対象に投与される。
[0073] 実施形態では、約1200mg〜約3000mg(たとえば約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg、約1800mg、約1900mg、約2000mg、約2100mg、約2200mg、約2300mg、約2400mgなど)の、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを有するタンパク質産物が、対象に投与される。ある実施態様では、約1200mg〜約3000mg(たとえば約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg、約1800mg、約1900mg、約2000mg、約2100mg、約2200mg、約2300mg、約2400mgなど)の、配列番号35、36、及び37のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチドを含む第1のポリペプチド並びに配列番号38、39、及び40のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを有するタンパク質産物が、対象に投与される。
[0074] ある実施態様では、約1200mgの、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを有するタンパク質産物が、2週間ごとに1回、対象に投与される。ある実施態様では、約1800mgの、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを有するタンパク質産物が、3週間ごとに1回、対象に投与される。ある実施形態では、約1200mgの、配列番号35、36、及び37のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド並びに配列番号38、39、及び40のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを含むタンパク質産物が、2週間ごとに1回、対象に投与される。ある実施形態では、約1800mgの、配列番号35、36、及び37のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド並びに配列番号38、39、及び40のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを含むタンパク質産物が、3週間ごとに1回、対象に投与される。
体重に無関係な投薬計画の確立
[0075] 臨床及び前臨床データによって報告されるように、抗PD−L1/TGFβトラップ分子の投与のための新たな、体重に無関係な投薬計画を、曝露量におけるより少ないばらつきを実現し、投薬ミスを低下させ、用量の調製に必要な時間を低下させ、且つmg/kg投薬と比較して薬剤浪費を低下させ、したがって好都合な治療成果を得やすくするために作成した。一実施形態によれば、少なくとも500mgの均一の用量を、患者の体重にかかわらず投与することができる。別の実施形態によれば、少なくとも1200mgの均一の用量を、患者の体重にかかわらず投与することができる。別の実施形態によれば、1800mgの均一の用量を、患者の体重にかかわらず投与することができる。ある実施形態によれば、2400mgの均一の用量を、患者の体重にかかわらず投与することができる。典型的には、そのような用量は、たとえば2週間ごとに1回又は3週間ごとに1回などのように、繰り返し投与されるであろう。たとえば、1200mgの均一の用量を2週間ごとに1回投与することができる又は1800mgの均一の用量を3週間ごとに1回投与することができる又は2400mgの均一の用量を3週間ごとに1回投与することができる。
ヒトにおける薬物動態(PK)解析のためのサンプリング
[0076] 抗PD−L1/TGFβトラップの最適な均一の量を決定するための薬物動態解析の例は、下記に記載される実験によって提供される。
[0077] 薬物動態学的(PK)データ分析のための血清サンプルは、第1の用量のスタートの前に及び第1の用量の後の以下の時点で収集した:1日目の注入直後及び注入のスタートから4時間後;2日目、1日目の注入の終了から少なくとも24時間後;並びに8日目及び15日目。選択した続く投薬の時、投与前、注入の終了時、及び注入の終了から2〜8時間後のサンプルを、15、29、43日目に収集した。57、71、及び85日目の後の時点については、投与前のサンプルを収集し、その後、12週まで6週間ごとに1回のPKサンプリング、次いで、12週間ごとに1回、PKサンプリングを続けた。拡大フェーズでは、まばらなPKサンプリングを行った。
[0078] 上記に記載されるPKデータは、母集団PKモデルを生成するために及び実行可能な投薬計画のシミュレーションを実行するために使用した。Gastonguay, M., Full Covariate Models as an Alternative to Methods Relying on Statistical Significance for Inferences about Covariate Effects: A Review of Methodology and 42 Case Studies, (2011) p. 20, Abstract 2229において記載される完全アプローチモデルとして知られているモデリング方法を、母集団モデルに対して適用し、データをシミュレーションから得て、以下の特徴を有するパラメーターを得た:線形消失を有する2−コンパートメントPKモデル、CL、V1、及びV2のIIV、付加及び比例残差の組み合わせ、CL及びV1の完全共変量モデル。以下のベースライン共変量を最終モデルに含めた:年齢、体重、性別、人種、アルブミン、CRP、血小板数、eGFR、肝臓の損傷、ECOGスコア、腫瘍の大きさ、腫瘍のタイプ、及び生物製剤による以前の治療。本開示のタンパク質(たとえば抗PD−L1/TGFβトラップ)の薬物動態の典型的なパラメーター推定値について以下の推定値を得た:クリアランス(CL) 0.0177L/時(6.2%)、中央分布容積(V1) 3.64L(8.81%)、末梢分布容積(V2) 0.513L(25.1%)、及びコンパートメント間クリアランス(Q) 0.00219L/時(17.8%)。患者間の変動は、CLについては22%、V1については20%、V2については135%であった。体重は、CL及びV1の両方と関係のある共変量であった。均一の投薬アプローチを支持するために、本開示のタンパク質(たとえば抗PD−L1/TGFβトラップ)の曝露量変動に対する投薬戦略の影響について調べた。詳細には、シミュレーションは、2週間ごとに1回の1200mgの均一の投薬アプローチ対2週間ごとに1回の17.65mg/kg(68kgの対象については2週間ごとに1回の1200mgに対応する又は2週間ごとに1回の15mg/kg(80kgの対象については1200mgに対応する)のBW調整投薬アプローチを使用し、曝露量分布を比較するために実行した。さらなるシミュレーションは、2週間ごとに1回の500mgの均一の投薬アプローチ対2週間ごとに1回の7.35mg/kgのBW調整投薬アプローチ(68kgの対象については2週間ごとに1回の500mgに対応する)を使用し、曝露量分布を比較するために実行した。そのうえ、シミュレーションを、3週間ごとに1回、以下の均一の用量について評価するために実行した:1200mg、1400mg、1600mg、1800mg、2000mg、2200mg、2400mg、2600mg、2800mg、3000mg。
[0079] シミュレーションのために以下の手法を使用した:N=200セットのパラメーター推定値を、最終PKモデル分散共分散行列を使用して、パラメーター推定値の多変量正規分布から得た。各パラメーター推定値について、200のIIV推定値を、$OMEGA多変量正規分布から得て、合計40000(200×200)の対象がもたらされた。共変量が一致した40000セットを生成するために、元のデータセット(N=380)を置き換えにより再サンプリングし、定常状態曝露量測定基準(AUC、Cavg、Ctrough、及びCmax)を、それぞれの投薬計画について生成した。
[0080] シミュレーションは、広いBW範囲にわたって、曝露量における変動が、固定投薬と比較してBWベースの投薬についてわずかに高いことを示した。68kgの体重の中央値についての17.65mg/kg及び1200mgの均一の用量又は7.35mg/kg及び500mgの均一の用量の曝露量分布の例をそれぞれ図6A及び図6Eに示す。シミュレーションは、さらに、患者集団にわたる体重四分値にわたって曝露量分布における反対の傾向を示した:低体重の患者は、固定投薬でより高い曝露量を有し、高体重の患者は、BW調整投薬でより高い曝露量を有する。
ヒトにおける効果的な用量/投薬計画の確立:抗PD−L1/TGFβトラップの2週間毎に1回(q2w)の投薬後の第2選択非小細胞肺癌(2L NSCLC)における予備的用量応答
[0081] 抗PD−L1/TGFβトラップの治療上の効能の例は、下記に記載される臨床試験によって立証される。
[0082] 第1選択標準治療後に進行した、PD−L1について未選択の進行NSCLCを有する患者(免疫療法を以前に受けていない)が、疾患進行、容認できない毒性、又は治験離脱まで2週間ごとに1回(q2w)、500mg又は1200mg(コホート当たりn=40)の本開示の抗PD−L1/TGFβトラップを受けるようにランダム化された。主目的は、固形癌効果判定基準バージョン1.1(RECIST v1.1)によって最良総合効果(BOR)を評価することであった。他の目的は、用量探索及び安全性/耐性評価を含んだ。腫瘍細胞PD−L1発現レベル(Abクローン73−10(Dako)[>80%=Abクローン22C3(Dako)で>50%])は、PD−L1<1%、≧1%(PD−L1+)、又は≧80%(PD−L1高)として特徴付けた。腫瘍細胞PD−L1発現は、75人の患者において評価可能であった。
[0083] 解析時のデータカットオフの時点で、80人の患者は、11.9週間(範囲、2〜66.1)の中央値の間、抗PD−L1/TGFβトラップを受け、追跡調査の中央値は51.1週間であった。10人の患者が、治療を続ける。治験責任医師が評価した、確認された全奏効率(ORR)は、23.8%であり(500mg ORR、20.0%;1200mg ORR、27.5%)、両方の用量レベルにわたって18の部分寛解(PR)が見られ、1200mgで1つの完全寛解(CR)が見られた。表2において示されるように、臨床活性は、PD−L1発現レベルにわたって観察された:ORRは、1200mgで、PD−L1+において37.0%、PD−L1高の患者において85.7%であった。最もよく見られた治療に関係する有害事象(TRAE)は、そう痒症(20.0%)、斑状丘疹状皮疹(18.8%)、及び食欲の減少(12.5%)であった。グレード3のTRAEが23人の患者(28.8%)で生じ、グレード4のTRAEが2人の患者で生じた。8人の患者(500mg、n=2;1200mg、n=6)は、TRAEにより治療を中止した。治療に関係する死亡は生じなかった。
[0084]
Figure 2021527083
[0085] これらの結果は、抗PD−L1/TGFβトラップ単独療法が十分に耐容性を示し、且つPD−L1サブグループにわたって効能を示し、1200mgでのORRが、それぞれPD−L1+及びPD−L1高の患者において37.0%及び85.7%であったことを実証する。より高いPD−L1腫瘍細胞発現で有意に改善された奏効率を考慮すると(たとえば1200mgで治療された患者)、2L治療として観察された抗PD−L1/TGFβトラップのこの有望な活性は、未治療PD−L1高又はPD−L1に無関係なNSCLC患者において第一選択(1L)療法として解釈される又は高まることが期待される。
様々な投薬頻度による投薬計画の確立
[0086] 様々な投薬頻度によるデータ投与計画を、それほど頻繁でない投与を可能にするために及び/又は併用薬との投薬スケジュールの調和を可能にするために作成した。詳細には、上記に記載される予備的母集団PKモデリング及びシミュレーション手法を、様々な投薬計画についての曝露量をシミュレートするために及び曝露量に基づいた投与計画を比較するために使用した。
[0087] これらのシミュレーションに基づくと、2週間ごとに1回投与される少なくとも500mgの均一の用量が、典型的な対象について約100μg/mLの平均濃度を維持するために必要とされ、一方、2週間ごとに1回投与される約1200mgの均一の用量が、約100μg/mLのCtroughを維持するために必要とされる。
[0088] シミュレーションに基づくと、Cavgについては、2週間ごとに1回の1200mgが、3週間ごとに1回の1800mgに等しく、一方、Ctroughについては、2週間ごとに1回の1200mgが、3週間ごとに1回の2800mgに等しい。また、Cavgについては、2週間ごとに1回の500mgが、3週間ごとに1回の750mgに等しく、Ctroughについては、2週間ごとに1回の500mgが、3週間ごとに1回の1,167mgに等しい。
癌標的としてのTGFβ
[0089] 本開示は、ある腫瘍細胞又は免疫細胞の外部表面に見つけられる細胞免疫チェックポイント受容体を標的にする抗体成分につながれた可溶性サイトカイン受容体(TGFβRII)を使用してTGFβを捕捉することによって、腫瘍微小環境におけるTGFβの局所的な低下を可能にする。免疫チェックポイントタンパク質に対する本開示の抗体成分の例は、抗PD−L1である。本開示の二機能性分子は、時に本明細書において「抗体−サイトカイントラップ」と呼ばれ、まさに抗受容体抗体及びサイトカイントラップが物理的に連結されているという理由で、有効である。結果として生じる利点(たとえば別々の分子としての抗体及び受容体の投与に対して)は、部分的には、サイトカインがオートクリン及びパラクリン機能によってたいてい局所的な環境において機能するからである。抗体成分は、サイトカイントラップを、サイトカイントラップが局所的な免疫抑制性のオートクリン又はパラクリン効果を中和することによって非常に有効になり得る腫瘍微小環境に向ける。さらに、抗体の標的が抗体結合に際して内部移行される場合に、サイトカイン/サイトカイン受容体複合体のクリアランスにとって有効なメカニズムが提供される。抗体媒介性の標的内部移行は、PD−L1について示され、抗PD−L1/TGFβトラップは、抗PD−L1と同様の内部移行率を有することが示された。第1に、抗TGFβ抗体が完全には中和していないかもしれず、そして第2に、抗TGFβ抗体が、サイトカインの半減期を延ばすキャリヤとして作用し得るので、これは、抗TGFβ抗体の使用にまさる明確な利点である。
[0090] 実際に、下記に記載されるように、抗PD−L1/TGFβトラップによる治療は、腫瘍細胞上のPD−L1及び免疫細胞上のPD−1の間の相互作用の同時の遮断並びに腫瘍微小環境におけるTGFβの中和により、相乗的な抗腫瘍効果を誘起する。理論によって拘束されないが、これは、おそらく、2つの重大な免疫逃避メカニズムの同時の遮断並びにそのうえ単一の分子実体による腫瘍微小環境におけるTGFβの除去から得られる相乗効果によるものである。この除去は、(1)腫瘍細胞の抗PD−L1ターゲティング;(2)TGFβトラップによる腫瘍微小環境におけるオートクリン/パラクリンTGFβの結合;及び(3)PD−L1受容体媒介性のエンドサイトーシスによる結合TGFβの破壊によって実現される。さらに、Fc(IgGの結晶化可能断片)のC−末端に融合されたTGFβRIIは、FcのN−末端にTGFβRIIを置くTGFβRII−Fcよりも数倍強力であった。
[0091] TGFβは、癌の分子二重人格者としてのその逆説的な役割のために、癌免疫療法において多少疑問の余地のある標的であった(Bierie et al., Nat. Rev. Cancer, 2006; 6:506-20)。他のいくつかのサイトカインのように、TGFβ活性は発生段階及び状況に依存性である。実際に、TGFβは、発癌プロモーター又は腫瘍抑制因子として作用することができ、腫瘍イニシエーション、進行、及び転移に影響を与える。TGFβのこの二重の役割の根底にあるメカニズムは、不明なままである(Yang et al., Trends Immunol. 2010; 31:220-227)。Smad依存性のシグナル伝達がTGFβシグナル伝達の増殖阻害を媒介し、一方、Smad非依存性の経路が、その腫瘍促進効果に寄与することが想定されたが、Smad依存性の経路が腫瘍進行に関係することを示すデータもある(Yang et al., Cancer Res. 2008; 68:9107-11)。
[0092] TGFβリガンド及び受容体の両方は、治療標的として徹底的に研究されてきた。3つのリガンドアイソフォーム、TGFβ1、2、及び3があり、これらはすべて、ホモ二量体として存在する。TGFβ受容体(TGFβR)も3つあり、これらはTGFβR I、II、及びIII型と呼ばれる(Lopez-Casillas et al., J Cell Biol. 1994; 124:557-68)。TGFβRIは、シグナル伝達鎖であり、リガンドに結合することができない。TGFβRIIは、高い親和性でリガンドTGFβ1及び3に結合するが、TGFβ2には結合しない。TGFβRII/TGFβ複合体は、シグナル伝達複合体を形成するためにTGFβRIを動員する(Won et al., Cancer Res. 1999; 59:1273-7)。TGFβRIIIは、TGFβのそのシグナル伝達受容体への結合の正の調節因子であり、3つのTGFβアイソフォームすべてに高い親和性で結合する。細胞表面上で、TGFβ/TGFβRIII複合体は、TGFβRIIに結合し、次いでTGFβRIを動員し、TGFβRIは、シグナル伝達複合体を形成するためにTGFβRIIIにとって代わる。
[0093] 3つの異なるTGFβアイソフォームはすべて、同じ受容体によってシグナル伝達するが、それらは、インビボにおいて違う発現パターン及び重複しない機能を有することが知られている。3つの異なるTGF−βアイソフォームノックアウトマウスは、異なる表現型を有し、多数の非代償性の機能であることを示す(Bujak et al., Cardiovasc Res. 2007; 74:184-95)。TGFβ1ヌルマウスは、造血及び脈管形成の欠損を有し、TGFβ3ヌルマウスは、肺疾患の発症及び口蓋発生(palatogenesis)の欠損を表すが、TGFβ2ヌルマウスは、様々な発生異常を示し、複数の心奇形が最も顕著である(Bartram et al., Circulation. 2001; 103:2745-52; Yamagishi et al., Anat Rec. 2012; 295:257-67)。さらに、TGFβは、虚血及び再灌流傷害の後の心筋の損傷の修復において重大な役割を果たすことが示されている。成人の心臓では、心筋細胞は、TGFβを分泌し、これは、自発的な拍動数を維持するためにオートクリンとして作用する。重要なことには、心筋細胞によって分泌されるTGFβの70〜85%は、TGFβ2である(Roberts et al., J Clin Invest. 1992; 90:2056-62)。TGFβRIキナーゼ阻害剤による治療によって持ち上がった心毒性の問題にもかかわらず、本発明の出願人らは、サルにおいて、抗PD−L1/TGFβトラップについて、心毒性を含む毒性がないことを観察した。
[0094] TGFβを中和するための治療上のアプローチは、可溶性の受容体トラップ及び中和抗体としてTGFβ受容体の細胞外ドメインを使用することを含む。受容体トラップアプローチのうちで、可溶性のTGFβRIIIが3つのTGFβリガンドすべてに結合するので、可溶性のTGFβRIIIが分かり切った選択肢のように思われるかもしれない。しかしながら、762アミノ酸残基の細胞外ドメインを有する280〜330kDグルコサミノグリカン(GAG)−糖タンパク質として天然に存在するTGFβRIIIは、生物療法(biotherapeutic)の開発にとって非常に複雑なタンパク質である。GAGを欠く可溶性のTGFβRIIIは、昆虫細胞において産生することができ、強力なTGFβ中和剤であることが示された(Vilchis-Landeros et al, Biochem J., (2001),355:215)。TGFβRIIIの2つの別々の結合ドメイン(エンドグリンに関係する及びウロモジュリンに関係する)は、独立して発現させることができたが、それらは、可溶性のTGFβRIIIよりも20〜100倍低い親和性及びはるかに小さな中和活性を有することが示された(Mendoza et al., Biochemistry. 2009; 48:11755-65)。他方では、TGFβRIIの細胞外ドメインは、長さがわずか136のアミノ酸残基であり、25〜35kDのグリコシル化タンパク質として産生することができる。組換え可溶性TGFβRIIは、200pMのKでTGFβ1に結合することがさらに示され、これは、細胞上の完全長TGFβRIIに対する50pMのKにかなり類似している(Lin et al., J. Biol. Chem. 1995; 270:2747-54)。可溶性のTGFβRII−Fcは、抗癌剤として試験され、腫瘍モデルにおいて確立されたマウス悪性中皮腫増殖を阻害することが示された(Suzuki et al., Clin. Cancer Res., 2004; 10:5907-18)。TGFβRIIは、TGFβ2に結合せず、TGFβRIIIは、TGFβRIIよりも低い親和性でTGFβ1及び3に結合するので、TGFβRIIIのエンドグリンドメイン及びTGFβRIIの細胞外ドメインの融合タンパク質が、細菌において産生され、細胞ベースのアッセイにおいて、TGFβRII又はRIIIのいずれかよりも有効に、TGFβ1及び2のシグナル伝達を阻害することが示された(Verona et al., Protein Engg Des. Sel. 2008; 21:463-73)。
[0095] TGFβリガンドの3つのアイソフォームをすべて中和するさらに別のアプローチは、全部を中和する(pan-neutralizing)抗TGFβ抗体又はTGFβ1、2、及び3への結合から受容体を遮断する抗受容体抗体についてスクリーニングすることである。TGFβのすべてのアイソフォームに対して特異的なヒト抗体であるGC1008は、進行悪性黒色腫又は腎細胞癌を有する患者においてフェーズI/IIの研究中であった(Morris et al., J. Clin. Oncol. 2008; 26:9028 (Meeting abstract))。治療は安全で、十分に耐容性を示すことがわかったが、限られた臨床上の効能しか観察されず、よって、免疫学的効果のさらなる特徴付けなしで抗TGFβ療法の重要性を説明するのは困難であった(Flavell et al., Nat. Rev. Immunol. 2010; 10:554-67)。さらに、TGFβアイソフォーム特異的抗体が臨床において試験された。TGFβ1に対して特異的な抗体であるメテリムマブは、緑内障手術に対して過度の術後の瘢痕を予防する治療としてフェーズ2臨床試験において試験され、また、TGFβ2に対して特異的な抗体であるレルデリムマブは、フェーズ3研究において眼の手術の後の瘢痕の改善について安全であるが、効果がないことがわかった(Khaw et al., Ophthalmology 2007; 114:1822-1830)。抗ヒトTGFβRII抗体TR1及び抗マウスTGFβRII抗体MT1などのような、3つすべてのTGFβアイソフォームへの結合から受容体を遮断する抗TGFβRII抗体もまた、マウスモデルにおいて、原発性腫瘍増殖及び転移に対するいくらかの治療上の効能を示した(Zhong et al., Clin. Cancer Res. 2010; 16:1191-205)。しかしながら、抗体TR1(LY3022859)の最近のフェーズIの研究において、25mg(均一の用量)を超える用量漸増は、予防的な治療にもかかわらず、サイトカイン放出のコントロール不良により、安全でないと見なされた(Tolcher et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 2017; 79:673-680)。現在までのところ、かなり毒性であることが多い、TGFβシグナル伝達の小分子阻害剤を含むTGFβ標的抗癌治療に関する研究の大部分は、多くは、前臨床ステージにあり、得られた抗腫瘍効能は、限られている(Calone et al., Exp Oncol. 2012; 34:9-16; Connolly et al., Int. J. Biol. Sci. 2012; 8:964-78)。
[0096] 本開示の抗体−TGFβトラップは、TGFβに結合することができるヒトTGFβ受容体II(TGFβRII)の少なくとも一部分を含有する二機能性タンパク質である。ある実施形態では、TGFβトラップポリペプチドは、TGFβに結合することができるヒトTGFβ受容体2型アイソフォームA(配列番号8)の可溶性の部分である。ある実施形態では、TGFβトラップポリペプチドは、配列番号8の少なくともアミノ酸73〜184を含有する。ある実施形態では、TGFβトラップポリペプチドは、配列番号8のアミノ酸24〜184を含有する。ある実施形態では、TGFβトラップポリペプチドは、TGFβに結合することができるヒトTGFβ受容体2型アイソフォームB(配列番号9)の可溶性の部分である。ある実施形態では、TGFβトラップポリペプチドは、配列番号9の少なくともアミノ酸48〜159を含有する。ある実施形態では、TGFβトラップポリペプチドは、配列番号9のアミノ酸24〜159を含有する。ある実施形態では、TGFβトラップポリペプチドは、配列番号9のアミノ酸24〜105を含有する。
作用メカニズム
[0097] 治療抗体による脱阻害のためにT細胞阻害チェックポイントを標的にするアプローチは、精力的に調査されているエリアである(概説についてはPardoll, Nat Rev Cancer. 2012; 12:253-264を参照)。あるアプローチでは、抗体成分又はその抗原結合断片は、たとえばCTLA−4、PD−1、BTLA、LAG−3、TIM−3、又はLAIR1などのような、T細胞上のT細胞阻害チェックポイント受容体タンパク質を標的にする。別のアプローチでは、抗体成分は、たとえばPD−L1(B7−H1)、B7−DC、HVEM、TIM−4、B7−H3、又はB7−H4などのような、抗原提示細胞及び腫瘍細胞(それら自体の免疫回避のためにこれらのカウンターレセプターのうちのいくつかを利用する)上のカウンターレセプターを標的にする。
[0098] 本開示は、抗体成分又はその抗原結合断片により、脱阻害のためにT細胞阻害チェックポイントを標的にする抗体TGFβトラップを企図する。その目的のために、出願人らは、TGFβトラップを、抗PD−1、抗PD−L1、抗TIM−3、及び抗LAG3などのような様々なT細胞阻害チェックポイント受容体タンパク質を標的にする抗体と組み合わせることについての抗腫瘍効能を試験した。
[0099] プログラム死1(PD−1)/PD−L1軸は、腫瘍免疫回避にとって重要なメカニズムである。長期にわたって抗原を検知し続けているエフェクターT細胞は、PD−1発現によって特徴づけられる、疲弊した表現型を持つようになり、このような状況下で、腫瘍細胞は、PD−L1をアップレギュレートすることによって交戦してくる。そのうえ、腫瘍微小環境では、骨髄系細胞、マクロファージ、実質細胞、及びT細胞は、PD−L1をアップレギュレートする。軸の遮断は、これらのT細胞におけるエフェクター機能を回復させる。抗PD−L1/TGFβトラップはまた、TGFβ(1、2、及び3アイソフォーム)にも結合し、これは、アポトーシス性好中球、骨髄由来抑制細胞、T細胞、及び腫瘍を含む細胞によって腫瘍微小環境において産生される阻害性サイトカインである。可溶性のTGFβRIIによるTGFβの阻害は、CD8+T細胞抗腫瘍効果の増加に関連する仕方で悪性中皮腫を低下させた。活性化CD4+T細胞及びTreg細胞によって産生されるTGFβ1の欠如は、腫瘍増殖を阻害し、自然発生癌からマウスを保護することが示された。したがって、TGFβは、腫瘍免疫回避にとって重要と思われる。
[0100] TGFβは、正常な上皮細胞に対して増殖阻害効果を有し、上皮細胞ホメオスタシスの調節因子として機能し、またTGFβは、初期の発癌現象の間は腫瘍抑制因子として作用する。腫瘍が悪性疾患の方へ進行すると、腫瘍に対するTGFβの増殖阻害効果は、1つ以上のTGFβ経路シグナル伝達構成成分における突然変異を介して又は腫瘍形成性の再プログラムによって失われる。TGFβ阻害に対する感受性の損失と同時に、腫瘍は、高レベルのTGFβを産生し続け、次いで、これは、腫瘍増殖を促進する役目を果たす。TGFβサイトカインは、様々な癌のタイプで過剰発現され、腫瘍ステージと相関性がある。腫瘍細胞自体、未成熟骨髄系細胞、調節性T細胞、及び間質性線維芽細胞を含む腫瘍微小環境における多くのタイプの細胞が、TGFβを産生し、これらの細胞は、集団的に、細胞外マトリックス中にTGFβの大きな貯蔵所を生成する。TGFβシグナル伝達は、転移を促進し、血管新生を刺激し、自然免疫及び適応抗腫瘍免疫を抑制することによって腫瘍進行に寄与する。広く免疫抑制性の因子として、TGFβは、活性化された細胞障害性T細胞及びNK細胞のエフェクター機能を直接ダウンレギュレートし、ナイーブCD4+T細胞の免疫抑制性調節性T細胞(Treg)表現型への分化を強力に誘発する。そのうえ、TGFβは、マクロファージ及び好中球を、免疫抑制性のサイトカインの産生に関連する創傷治癒表現型に極性化する。治療上の戦略として、TGFβ活性の中和は、有効な抗腫瘍免疫を回復させ、転移を遮断し、血管新生を阻害することによって、腫瘍増殖をコントロールする可能性を有する。
[0101] 肺の放射線誘導線維症は、治療の開始後の最初の6か月以内に≧20Gyで放射線照射された肺組織中で生じ得る。TGFβは、肺線維症の発症に寄与する主な線維症促進分子である。したがって、cCRTによる局所進行切除不能ステージIII NSCLCの治療の間のTGFβの標的化はcCRTの有害効果への対抗に役立つことができる。
[0102] 多くの肺線維症の症例は発生時に無症状性であり、最小の変化を有する肺組織中の早期の線維症変動は、肺中の炎症変化と区別することが困難であり得る。症候性の症例は、初回急性炎症後に発現される高レベルの循環血小板由来及び塩基性線維芽細胞増殖因子、線維芽細胞増殖及び移動、TGFβの放出、並びに放射線照射された肺の任意の組織学的空間、例として、血管及び肺胞コンパートメント中のコラーゲン沈着によって特徴付けられる慢性炎症を伴うことが多い。このような肺の慢性炎症は換気血流不均衡を導き、一次症状として肺機能(又はさらには機能状態)の悪化をもたらし得る。他の症状は、急性放射線肺炎、例として、乾性咳嗽及び呼吸困難と類似し得るが、これらの症状は概して事実上より慢性である。病理生理学的時間過程によって、症状は放射線療法の数か月後まで見られず、治療後数年間、進行に寄与し得る。
[0103] したがって、併用化学療法及び放射線療法によるステージIII NSCLCと診断された患者の治療の間、急性及び長期の症状性肺損傷を回避するため、及び有効な癌療法のために治療の開始時に放射線誘導損傷から可能な限り多くの正常の肺をスペアすることが有利である。
[0104] 本開示は、ステージIII NSCLCと診断された未治療対象を治療する、及び/又は併用cCRTに伴う病理学的状態、たとえば肺線維症を静めるための方法において使用するための抗PD−L1/TGFβトラップ分子による標的TGF−β阻害のための投薬計画を提供する。治療されているステージIII NSCLCは、ベースラインのPD−L1発現レベルと無関係である。肺線維症のベースラインからの変化は、高分解能CTスキャン及び肺機能試験によって測定される。
[0105] 同時に起こるPD−1及びTGFβの遮断は、炎症促進性のサイトカインを回復させることができる。抗PD−L1/TGFβトラップは、たとえば、完全ヒトIgG1抗PD−L1抗体のそれぞれの重鎖のC末端にグリシン/セリンリンカーを介して共有結合されたヒトTGFβ受容体TGFβRIIの細胞外ドメインを含む。応答は明らかであるが、効果量を増加させる余地がある抗PD−1/PD−L1クラスについての明らかになりつつある状況を考慮すれば、補足的な免疫調整ステップを共標的にすることは腫瘍応答を改善するであろうということが仮定される。類似するTGF標的作用物質であるフレソリムマブは、TGFβ1、2、及び3を標的にするモノクローナル抗体であり、黒色腫を有する対象におけるフェーズI治験において腫瘍応答の最初の証拠を示した。
[0106] 本開示は、抗PD−L1/TGFβトラップ(トラップコントロール「抗PDL−1(mut)/TGFβトラップ」)のTGFβRII部分が抗腫瘍活性を誘起することを実証した実験を提供する。たとえば、Detroit562ヒト咽頭癌モデルにおける皮下移植後に、抗PDL−1(mut)/TGFβトラップは、25μg、76μg、又は228μgで投与された場合に、腫瘍容積において用量依存的な低下を誘起した(図5)。
[0107] 本開示は、本開示のタンパク質が、PD−L1及びTGFβの両方に同時に結合することを実証した実験を提供する(図2)。
[0108] 本開示は、本開示のタンパク質(たとえば抗PD−L1/TGFβトラップ)が、インビトロにおいてPD−L1及びTGFβに依存性のシグナル伝達を阻害することを実証した実験を提供する。本開示は、本開示のタンパク質が、超抗原刺激後のIL−2誘発アッセイによって測定されるように、PD−L1媒介性の免疫阻害の遮断を介してインビトロにおけるT細胞エフェクター機能を高めることを実証した実験を提供する(図3)。およそ100ng/mlで、本開示のタンパク質は、インビトロにおいてIL−2レベルの劇的な増加を誘発した(図3)。
[0109] 本開示は、本開示のタンパク質(たとえば抗PD−L1/TGFβトラップ)が、インビボにおいて血液からのTGFβの除去を引き起こすことを実証した実験を提供する。55μg又は164μg又は492μgの本開示のタンパク質によるJHマウスにおける同所移植EMT−6乳癌細胞の治療は、TGFβ1(図4A)、TGFβ2(図4B)、及びTGFβ3(図4C)の効率的で特異的な除去をもたらした。さらに、本開示は、本開示のタンパク質が、PD−L1標的をふさぎ、本開示のタンパク質が、EMT−6腫瘍系における受容体結合モデルにあてはまるという考えを支持することを実証した実験を提供する(図4D)。
[0110] 本開示は、本開示のタンパク質が、PD−L1及びTGFβに効率的に、特異的に、且つ同時に結合し、様々なマウスモデルにおいて強力な抗腫瘍活性を持ち、腫瘍増殖及び転移を抑制する並びに生存期間を延ばし(たとえば6か月、12か月、18か月、22か月、28か月、32か月、38か月、44か月、50か月、56か月、62か月、68か月、74か月、80か月、86か月、92か月、98か月、104か月、又は110か月まで(終点を含む)の生存期間)、長期的な防御抗腫瘍免疫を与えることを実証した実験を提供する。ある実施形態では、延長された生存期間は、少なくとも108か月である。
抗PD−L1抗体
[0111] 本開示の抗PD−L1/TGFβトラップ分子は、当技術分野において記載される任意の抗PD−L1抗体又はその抗原結合断片を含むことができる。抗PD−L1抗体、たとえば29E2A3抗体(Biolegend、カタログ番号329701)は、市販で入手可能である。抗体は、モノクローナル、キメラ、ヒト化、又はヒト抗体とすることができる。抗体断片は、Fab、F(ab’)2、scFv及びFv断片を含み、これらは、下記にさらに詳細に記載される。
[0112] 例示的な抗体は、国際公開第2013/079174号において記載される。これらの抗体は、HVR−H1、HVR−H2、及びHVR−H3配列を含む重鎖可変領域ポリペプチドを含むことができ、
(a)HVR−H1配列は、XYXMX(配列番号21)であり、
(b)HVR−H2配列は、SIYPSGGXTFYADXVKG(配列番号22)であり、
(c)HVR−H3配列は、IKLGTVTTVXY(配列番号23)であり、
さらにXは、K、R、T、Q、G、A、W、M、I、又はSであり、Xは、V、R、K、L、M、又はIであり、Xは、H、T、N、Q、A、V、Y、W、F、又はMであり、Xは、F又はIであり、Xは、S又はTであり、Xは、E又はDである。
[0113] 一実施形態では、Xは、M、I、又はSであり、Xは、R、K、L、M、又はIであり、Xは、F又はMであり、Xは、F又はIであり、Xは、S又はTであり、Xは、E又はDである。
[0114] 別の実施形態では、Xは、M、I、又はSであり、Xは、L、M、又はIであり、Xは、F又はMであり、Xは、Iであり、Xは、S又はTであり、Xは、Dである。
[0115] さらに別の実施形態ではXは、Sであり、Xは、Iであり、Xは、Mであり、Xは、Iであり、Xは、Tであり、Xは、Dである。
[0116] 別の態様では、ポリペプチドは、式:(HC−FR1)−(HVR−H1)−(HC−FR2)−(HVR−H2)−(HC−FR3)−(HVR−H3)−(HC−FR4)によるHVRの間に並べられた可変領域重鎖フレームワーク配列をさらに含む。
[0117] さらに別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列又はヒト生殖細胞系列フレームワーク配列に由来する。
[0118] さらなる態様では、フレームワーク配列の少なくとも1つは、以下のとおり:
HC−FR1は、EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS(配列番号24)であり、
HC−FR2は、WVRQAPGKGLEWVS(配列番号25)であり、
HC−FR3は、RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号26)であり、
HC−FR4は、WGQGTLVTVSS(配列番号27)である。
[0119] さらなる態様では、重鎖ポリペプチドは、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む可変領域軽鎖とさらに組み合わせられ、
(a)HVR−L1配列は、TGTXDVGXYNYVS(配列番号28)であり、
(b)HVR−L2配列は、X10VX1112RPS(配列番号29)であり、
(c)HVR−L3配列は、SSX13TX14151617RV(配列番号30)であり、
さらにXは、N又はSであり、Xは、T、R、又はSであり、Xは、A又はGであり、X10は、E又はDであり、X11は、I、N、又はSであり、X12は、D、H、又はNであり、X13は、F又はYであり、X14は、N又はSであり、X15は、R、T、又はSであり、X16は、G又はSであり、X17は、I又はTである。
[0120] 他の実施形態では、Xは、N又はSであり、Xは、T、R、又はSであり、Xは、A又はGであり、X10は、E又はDであり、X11は、N又はSであり、X12は、Nであり、X13は、F又はYであり、X14は、Sであり、X15は、Sであり、X16は、G又はSであり、X17は、Tである。
[0121] さらに別の実施形態ではXは、Sであり、Xは、Sであり、Xは、Gであり、X10は、Dであり、X11は、Sであり、X12は、Nであり、X13は、Yであり、X14は、Sであり、X15は、Sであり、X16は、Sであり、X17は、Tである。
[0122] さらなる態様では、軽鎖は、式:(LC−FR1MHVR−L1)−(LC−FR2)−(HVR−L2)−(LC−FR3)−(HVR−L3)−(LC−FR4)によるHVRの間に並べられた可変領域軽鎖フレームワーク配列をさらに含む。
[0123] さらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列又はヒト生殖細胞系列フレームワーク配列に由来する。
[0124] さらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ラムダ軽鎖配列である。
[0125] さらなる態様では、フレームワーク配列の少なくとも1つは、以下のとおり:
LC−FR1は、QSALTQPASVSGSPGQSITISC(配列番号31)であり、
LC−FR2は、WYQQHPGKAPKLMIY(配列番号32)であり、
LC−FR3は、GVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYC(配列番号33)であり、
LC−FR4は、FGTGTKVTVL(配列番号34)である。
[0126] 別の実施形態では、本開示は、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む抗PD−L1抗体又は抗原結合断片を提供し、
(a)重鎖は、HVR−H1、HVR−H2、及びHVR−H3を含み、さらに(i)HVR−H1配列は、XYXMX(配列番号21)であり、(ii)HVR−H2配列は、SIYPSGGXTFYADXVKG(配列番号22)であり、(iii)HVR−H3配列は、IKLGTVTTVXY(配列番号23)であり、
(b)軽鎖は、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含み、さらに(iv)HVR−L1配列は、TGTXDVGXYNYVS(配列番号28)であり、(v)HVR−L2配列は、X10VX1112RPS(配列番号29)であり、(vi)HVR−L3配列は、SSX13TX14151617RV(配列番号30)であり、Xは、K、R、T、Q、G、A、W、M、I、又はSであり、Xは、V、R、K、L、M、又はIであり、Xは、H、T、N、Q、A、V、Y、W、F、又はMであり、Xは、F又はIであり、Xは、S又はTであり、Xは、E又はDであり、Xは、N又はSであり、Xは、T、R、又はSであり、Xは、A又はGであり、X10は、E又はDであり、X11は、I、N、又はSであり、X12は、D、H、又はNであり、X13は、F又はYであり、X14は、N又はSであり、X15は、R、T、又はSであり、X16は、G又はSであり、X17は、I又はTである。
[0127] 一実施形態では、Xは、M、I、又はSであり、Xは、R、K、L、M、又はIであり、Xは、F又はMであり、Xは、F又はIであり、Xは、S又はTであり、Xは、E又はDであり、Xは、N又はSであり、Xは、T、R、又はSであり、Xは、A又はGであり、X10は、E又はDであり、X11は、N又はSであり、X12は、Nであり、X13は、F又はYであり、X14は、Sであり、X15は、Sであり、X16は、G又はSであり、X17は、Tである。
[0128] 他の実施形態では、Xは、M、I、又はSであり、Xは、L、M、又はIであり、Xは、F又はMであり、Xは、Iであり、Xは、S又はTであり、Xは、Dであり、Xは、N又はSであり、Xは、T、R、又はSであり、Xは、A又はGであり、X10は、E又はDであり、X11は、N又はSであり、X12は、Nであり、X13は、F又はYであり、X14は、Sであり、X15は、Sであり、X16は、G又はSであり、X17は、Tである。
[0129] さらに別の実施形態では、Xは、Sであり、Xは、Iであり、Xは、Mであり、Xは、Iであり、Xは、Tであり、Xは、Dであり、Xは、Sであり、Xは、Sであり、Xは、Gであり、X10は、Dであり、X11は、Sであり、X12は、Nであり、X13は、Yであり、X14は、Sであり、X15は、Sであり、X16は、Sであり、X17は、Tである。
[0130] さらなる態様では、重鎖可変領域は、(HC−FR1)−(HVR−H1)−(HC−FR2)−(HVR−H2)−(HC−FR3)−(HVR−H3)−(HC−FR4)のようにHVRの間に並べられた1つ以上のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、(LC−FR1 MHVR−L1)−(LC−FR2)−(HVR−L2)−(LC−FR3)−(HVR−L3)−(LC−FR4)のようにHVRの間に並べられた1つ以上のフレームワーク配列を含む。
[0131] さらなる態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列又はヒト生殖細胞系列配列に由来する。
[0132] さらなる態様では、重鎖フレームワーク配列の1つ以上は、以下のとおり:
HC−FR1は、EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS(配列番号24)であり、
HC−FR2は、WVRQAPGKGLEWVS(配列番号25)であり、
HC−FR3は、RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号26)であり、
HC−FR4は、WGQGTLVTVSS(配列番号27)である。
[0133] さらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ラムダ軽鎖配列である。
[0134] さらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列の1つ以上は、以下のとおり:
LC−FR1は、QSALTQPASVSGSPGQSITISC(配列番号31)であり、
LC−FR2は、WYQQHPGKAPKLMIY(配列番号32)であり、
LC−FR3は、GVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYC(配列番号33)であり、
LC−FR4は、FGTGTKVTVL(配列番号34)である。
[0135] さらなる態様では、重鎖可変領域ポリペプチド、抗体、又は抗体断片は、少なくとも1つのC1ドメインをさらに含む。
[0136] より特定の態様では、重鎖可変領域ポリペプチド、抗体、又は抗体断片は、C1、C2、及びC3ドメインをさらに含む。
[0137] さらなる態様では、可変領域軽鎖、抗体、又は抗体断片は、Cドメインをさらに含む。
[0138] さらなる態様では、抗体は、C1、C2、C3、及びCドメインをさらに含む。
[0139] さらに特定の態様では、抗体は、ヒト又はマウス定常領域をさらに含む。
[0140] さらなる態様では、ヒト定常領域は、IgG1、IgG2、IgG2、IgG3、IgG4からなる群から選択される。
[0141] さらに特定の態様では、ヒト又はマウス定常領域は、lgG1である。
[0142] さらに別の実施形態では、本開示は、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む抗PD−L1抗体を特徴づけ、
(a)重鎖は、それぞれSYIMM(配列番号35)、SIYPSGGITFYADTVKG(配列番号36)、及びIKLGTVTTVDY(配列番号37)に対して少なくとも80%の全体的な配列同一性を有するHVR−H1、HVR−H2、及びHVR−H3を含み、
(b)軽鎖は、それぞれTGTSSDVGGYNYVS(配列番号38)、DVSNRPS(配列番号39)、及びSSYTSSSTRV(配列番号40)に対して少なくとも80%の全体的な配列同一性を有するHVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む。
[0143] 特定の態様では、配列同一性は、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%である。
[0144] さらに別の実施形態では、本開示は、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む抗PD−L1抗体を特徴づけ、
(a)重鎖は、それぞれMYMMM(配列番号41)、SIYPSGGITFYADSVKG(配列番号42)、及びIKLGTVTTVDY(配列番号37)に対して少なくとも80%の全体的な配列同一性を有するHVR−H1、HVR−H2、及びHVR−H3を含み、
(b)軽鎖は、それぞれTGTSSDVGAYNYVS(配列番号43)、DVSNRPS(配列番号39)、及びSSYTSSSTRV(配列番号40)に対して少なくとも80%の全体的な配列同一性を有するHVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む。
[0145] 特定の態様では、配列同一性は、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%である。
[0146] さらなる態様では、本開示による抗体又は抗体断片において、HVR−H1、HVR−H2、及びHVR−H3の配列と比較して、少なくとも、以下のとおり下線を引くことによって強調されるアミノ酸は、不変のままであり:
(a)HVR−H1において
Figure 2021527083


(b)HVR−H2において
Figure 2021527083


(c)HVR−H3において
Figure 2021527083

、さらに、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3の配列と比較して、少なくとも、以下のとおり下線を引くことによって強調されるアミノ酸は、不変のままである:
(a)HVR−L1 TGTSSDVGGYNYVS(配列番号38)
(b)HVR−L2
Figure 2021527083

(c)HVR−L3
Figure 2021527083

[0147] 別の態様では、重鎖可変領域は、(HC−FR1)−(HVR−H1)−(HC−FR2)−(HVR−H2)−(HC−FR3)−(HVR−H3)−(HC−FR4)のようにHVRの間に並べられた1つ以上のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、(LC−FR1)−(HVR−L1)−(LC−FR2)−(HVR−L2)−(LC−FR3)−(HVR−L3)−(LC−FR4)のようにHVRの間に並べられた1つ以上のフレームワーク配列を含む。
[0148] さらに別の態様では、フレームワーク配列は、ヒト生殖細胞系列配列に由来する。
[0149] さらなる態様では、重鎖フレームワーク配列の1つ以上は、以下のとおり:
HC−FR1は、EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS(配列番号24)であり、
HC−FR2は、WVRQAPGKGLEWVS(配列番号25)であり、
HC−FR3は、RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号26)であり、
HC−FR4は、WGQGTLVTVSS(配列番号27)である。
[0150] さらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ラムダ軽鎖配列に由来する。
[0151] さらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列の1つ以上は、以下のとおり:
LC−FR1は、QSALTQPASVSGSPGQSITISC(配列番号31)であり、
LC−FR2は、WYQQHPGKAPKLMIY(配列番号32)であり、
LC−FR3は、GVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYC(配列番号33)であり、
LC−FR4は、FGTGTKVTVL(配列番号34)である。
[0152] さらに特定の態様では、抗体は、ヒト又はマウス定常領域をさらに含む。
[0153] さらなる態様では、ヒト定常領域は、IgG1、IgG2、IgG2、IgG3、IgG4からなる群から選択される。
[0154] ある実施形態では、本開示は、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む抗PD−L1抗体を特徴づけ、
(a)重鎖配列は、重鎖配列:
Figure 2021527083

に対して少なくとも85%の配列同一性を有し、
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列:
Figure 2021527083

に対して少なくとも85%の配列同一性を有する。
[0155] 様々な実施形態では、重鎖配列は、配列番号44に対して少なくとも86%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号45に対して少なくとも86%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号44に対して少なくとも87%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号45に対して少なくとも87%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号44に対して少なくとも88%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号45に対して少なくとも88%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号44に対して少なくとも89%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号45に対して少なくとも89%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号44に対して少なくとも90%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号45に対して少なくとも90%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号44に対して少なくとも91%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号45に対して少なくとも91%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号44に対して少なくとも92%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号45に対して少なくとも92%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号44に対して少なくとも93%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号45に対して少なくとも93%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号44に対して少なくとも94%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号45に対して少なくとも94%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号44に対して少なくとも95%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号45に対して少なくとも95%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号44に対して少なくとも96%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号45に対して少なくとも96%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号44に対して少なくとも97%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号45に対して少なくとも97%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号44に対して少なくとも98%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号45に対して少なくとも98%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号44に対して少なくとも99%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号45に対して少なくとも99%の配列同一性を有する;又は重鎖配列は、配列番号44を含み、軽鎖配列は、配列番号45を含む。
[0156] ある実施形態では、本開示は、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む抗PD−L1抗体を提供し、
(a)重鎖配列は、重鎖配列:
Figure 2021527083

に対して少なくとも85%の配列同一性を有し、
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列:
Figure 2021527083

に対して少なくとも85%の配列同一性を有する。
[0157] 様々な実施形態では、重鎖配列は、配列番号46に対して少なくとも86%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号47に対して少なくとも86%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号46に対して少なくとも87%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号47に対して少なくとも87%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号46に対して少なくとも88%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号47に対して少なくとも88%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号46に対して少なくとも89%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号47に対して少なくとも89%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号46に対して少なくとも90%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号47に対して少なくとも90%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号46に対して少なくとも91%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号47に対して少なくとも91%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号46に対して少なくとも92%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号47に対して少なくとも92%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号46に対して少なくとも93%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号47に対して少なくとも93%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号46に対して少なくとも94%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号47に対して少なくとも94%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号46に対して少なくとも95%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号47に対して少なくとも95%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号46に対して少なくとも96%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号47に対して少なくとも96%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号46に対して少なくとも97%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号47に対して少なくとも97%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号46に対して少なくとも98%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号47に対して少なくとも98%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号46に対して少なくとも99%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号47に対して少なくとも99%の配列同一性を有する;又は重鎖配列は、配列番号46を含み、軽鎖配列は、配列番号47を含む。
[0158] 別の実施形態では、抗体は、ヒト、マウス、又はカニクイザルPD−L1に結合する。特定の態様では、抗体は、ヒト、マウス、又はカニクイザルPD−L1及びそれぞれのヒト、マウス、又はカニクイザルPD−1受容体の間の相互作用を遮断することができる。
[0159] 別の実施形態では、抗体は、5×10−9M又はそれ以下のKDで、好ましくは2×10−9M又はそれ以下のKDで、さらにより好ましくは1×10−9M又はそれ以下のKDでヒトPD−L1に結合する。
[0160] さらに別の実施形態では、本開示は、ヒトPD−L1の残基Y56及びD61を含む機能的なエピトープに結合する抗PD−L1抗体又はその抗原結合断片に関する。
[0161] 特定の態様では、機能的なエピトープは、ヒトPD−L1のE58、E60、Q66、R113、及びM115をさらに含む。
[0162] より特定の態様では、抗体は、ヒトPD−L1の残基54〜66及び112〜122を含む立体エピトープに結合する。
[0163] ある実施形態では、本開示は、抗PD−L1抗体又はその抗原結合断片に関し、これは、本明細書において記載される本開示による抗体と、PD−L1への結合について交差競合(cross-compete)する。
[0164] ある実施形態では、本開示は、少なくとも1つの薬学的に許容され得るキャリヤと組み合わせて上記に記載される抗PD−L1抗体のいずれかを含むタンパク質及びポリペプチドを特徴づける。
[0165] ある実施形態では、本開示は、本明細書において記載されるように、ポリペプチド又は抗PD−L1抗体の軽鎖若しくは重鎖可変領域配列又はその抗原結合断片をコードする単離核酸を特徴づける。ある実施形態では、本開示は、抗PD−L1抗体の軽鎖又は重鎖可変領域配列をコードする単離核酸であって、
(a)重鎖は、それぞれSYIMM(配列番号35)、SIYPSGGITFYADTVKG(配列番号36)、及びIKLGTVTTVDY(配列番号37)に対して少なくとも80%の配列同一性を有するHVR−H1、HVR−H2、及びHVR−H3配列を含む、又は
(b)軽鎖は、それぞれTGTSSDVGGYNYVS(配列番号38)、DVSNRPS(配列番号39)、及びSSYTSSSTRV(配列番号40)に対して少なくとも80%の配列同一性を有するHVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3配列を含む、単離核酸を提供する。
[0166] 特定の態様では、配列同一性は、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%である。
[0167] さらなる態様では、重鎖の核酸配列は、
Figure 2021527083

であり、
軽鎖の核酸配列は、
Figure 2021527083

である。
[0168] 抗PD−L1/TGFβトラップにおいて使用することができるさらなる例示的な抗PD−L1抗体は、米国特許出願公開第2010/0203056号に記載される。本開示の一実施形態では、抗体成分は、YW243.55S70である。本開示の別の実施形態では、抗体成分は、MPDL3289Aである。
[0169] ある実施形態では、本開示は、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む抗PD−L1抗体成分を特徴づけ、
(a)重鎖配列は、重鎖配列:
Figure 2021527083

に対して少なくとも85%の配列同一性を有し、
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列:
Figure 2021527083

に対して少なくとも85%の配列同一性を有する。
[0170] 様々な実施形態では、重鎖配列は、配列番号12に対して少なくとも86%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号13に対して少なくとも86%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号12に対して少なくとも87%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号13に対して少なくとも87%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号12に対して少なくとも88%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号13に対して少なくとも88%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号12に対して少なくとも89%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号13に対して少なくとも89%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号12に対して少なくとも90%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号13に対して少なくとも90%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号12に対して少なくとも91%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号13に対して少なくとも91%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号12に対して少なくとも92%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号13に対して少なくとも92%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号12に対して少なくとも93%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号13に対して少なくとも93%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号12に対して少なくとも94%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号13に対して少なくとも94%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号12に対して少なくとも95%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号13に対して少なくとも95%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号12に対して少なくとも96%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号13に対して少なくとも96%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号12に対して少なくとも97%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号13に対して少なくとも97%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号12に対して少なくとも98%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号13に対して少なくとも98%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号12に対して少なくとも99%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号13に対して少なくとも99%の配列同一性を有する;又は重鎖配列は、配列番号12を含み、軽鎖配列は、配列番号13を含む。
[0171] ある実施形態では、本開示は、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む抗PD−L1抗体成分を特徴づけ、
(a)重鎖配列は、重鎖配列:
Figure 2021527083

に対して少なくとも85%の配列同一性を有し、
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列:
Figure 2021527083

に対して少なくとも85%の配列同一性を有する。
[0172] 様々な実施形態では、重鎖配列は、配列番号14に対して少なくとも86%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号13に対して少なくとも86%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号14に対して少なくとも87%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号13に対して少なくとも87%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号14に対して少なくとも88%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号13に対して少なくとも88%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号14に対して少なくとも89%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号13に対して少なくとも89%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号14に対して少なくとも90%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号13に対して少なくとも90%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号14に対して少なくとも91%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号13に対して少なくとも91%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号14に対して少なくとも92%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号13に対して少なくとも92%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号14に対して少なくとも93%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号13に対して少なくとも93%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号14に対して少なくとも94%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号13に対して少なくとも94%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号14に対して少なくとも95%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号13に対して少なくとも95%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号14に対して少なくとも96%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号13に対して少なくとも96%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号14に対して少なくとも97%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号13に対して少なくとも97%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号14に対して少なくとも98%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号13に対して少なくとも98%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号14に対して少なくとも99%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号13に対して少なくとも99%の配列同一性を有する;又は重鎖配列は、配列番号14を含み、軽鎖配列は、配列番号13を含む。
[0173] 抗PD−L1/TGFβトラップにおいて使用することができるさらなる例示的な抗PD−L1抗体は、米国特許出願公開第2018/0334504号に記載される。
[0174] ある実施形態では、本開示は、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む抗PD−L1抗体成分を特徴とし、
(a)重鎖配列は、重鎖配列:
Figure 2021527083

に対して少なくとも85%の配列同一性を有し、
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列:
Figure 2021527083

に対して少なくとも85%の配列同一性を有する。
[0175] 様々な実施形態では、重鎖配列は、配列番号55に対して少なくとも86%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号56に対して少なくとも86%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号55に対して少なくとも87%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号56に対して少なくとも87%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号55に対して少なくとも88%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号56に対して少なくとも88%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号55に対して少なくとも89%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号56に対して少なくとも89%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号55に対して少なくとも90%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号56に対して少なくとも90%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号55に対して少なくとも91%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号56に対して少なくとも91%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号55に対して少なくとも92%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号56に対して少なくとも92%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号55に対して少なくとも93%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号56に対して少なくとも93%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号55に対して少なくとも94%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号56に対して少なくとも94%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号55に対して少なくとも95%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号56に対して少なくとも95%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号55に対して少なくとも96%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号56に対して少なくとも96%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号55に対して少なくとも97%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号56に対して少なくとも97%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号55に対して少なくとも98%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号56に対して少なくとも98%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号55に対して少なくとも99%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号56に対して少なくとも99%の配列同一性を有する;又は重鎖配列は、配列番号55を含み、軽鎖配列は、配列番号56を含む。
[0176] ある実施形態では、本開示は、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む抗PD−L1抗体成分を特徴とし、
(a)重鎖配列は、重鎖配列:
Figure 2021527083

に対して少なくとも85%の配列同一性を有し、
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列:
Figure 2021527083

に対して少なくとも85%の配列同一性を有する。
[0177] 様々な実施形態では、重鎖配列は、配列番号57に対して少なくとも86%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号58に対して少なくとも86%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号57に対して少なくとも87%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号58に対して少なくとも87%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号57に対して少なくとも88%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号58に対して少なくとも88%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号57に対して少なくとも89%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号58に対して少なくとも89%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号57に対して少なくとも90%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号58に対して少なくとも90%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号57に対して少なくとも91%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号58に対して少なくとも91%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号57に対して少なくとも92%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号58に対して少なくとも92%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号57に対して少なくとも93%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号58に対して少なくとも93%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号57に対して少なくとも94%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号58に対して少なくとも94%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号57に対して少なくとも95%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号58に対して少なくとも95%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号57に対して少なくとも96%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号58に対して少なくとも96%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号57に対して少なくとも97%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号58に対して少なくとも97%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号57に対して少なくとも98%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号58に対して少なくとも98%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号57に対して少なくとも99%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号58に対して少なくとも99%の配列同一性を有する;又は重鎖配列は、配列番号57を含み、軽鎖配列は、配列番号58を含む。
[0178] ある実施形態では、本開示は、重鎖及び軽鎖配列を含む抗PD−L1抗体成分を特徴とし、
(a)重鎖配列は、重鎖配列:
Figure 2021527083

に対して少なくとも85%の配列同一性を有し、
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列:
Figure 2021527083

に対して少なくとも85%の配列同一性を有する。
[0179] 様々な実施形態では、重鎖配列は、配列番号59に対して少なくとも86%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号60に対して少なくとも86%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号59に対して少なくとも87%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号60に対して少なくとも87%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号59に対して少なくとも88%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号60に対して少なくとも88%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号59に対して少なくとも89%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号60に対して少なくとも89%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号59に対して少なくとも90%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号60に対して少なくとも90%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号59に対して少なくとも91%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号60に対して少なくとも91%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号59に対して少なくとも92%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号60に対して少なくとも92%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号59に対して少なくとも93%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号60に対して少なくとも93%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号59に対して少なくとも94%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号60に対して少なくとも94%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号59に対して少なくとも95%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号60に対して少なくとも95%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号59に対して少なくとも96%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号60に対して少なくとも96%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号59に対して少なくとも97%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号60に対して少なくとも97%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号59に対して少なくとも98%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号60に対して少なくとも98%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号59に対して少なくとも99%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号60に対して少なくとも99%の配列同一性を有する;又は重鎖配列は、配列番号59を含み、軽鎖配列は、配列番号60を含む。
[0180] ある実施形態では、本開示は、重鎖及び軽鎖配列を含む抗PD−L1抗体成分を特徴とし、
(a)重鎖配列は、重鎖配列:
Figure 2021527083

に対して少なくとも85%の配列同一性を有し、
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列:
Figure 2021527083

に対して少なくとも85%の配列同一性を有する。
[0181] 様々な実施形態では、重鎖配列は、配列番号61に対して少なくとも86%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号62に対して少なくとも86%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号61に対して少なくとも87%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号62に対して少なくとも87%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号61に対して少なくとも88%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号62に対して少なくとも88%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号61に対して少なくとも89%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号62に対して少なくとも89%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号61に対して少なくとも90%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号62に対して少なくとも90%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号61に対して少なくとも91%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号62に対して少なくとも91%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号61に対して少なくとも92%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号62に対して少なくとも92%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号61に対して少なくとも93%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号62に対して少なくとも93%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号61に対して少なくとも94%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号62に対して少なくとも94%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号61に対して少なくとも95%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号62に対して少なくとも95%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号61に対して少なくとも96%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号62に対して少なくとも96%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号61に対して少なくとも97%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号62に対して少なくとも97%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号61に対して少なくとも98%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号62に対して少なくとも98%の配列同一性を有する;重鎖配列は、配列番号61に対して少なくとも99%の配列同一性を有し、軽鎖配列は、配列番号62に対して少なくとも99%の配列同一性を有する;又は重鎖配列は、配列番号61を含み、軽鎖配列は、配列番号62を含む。
[0182] 抗PD−L1/TGFβトラップにおいて使用することができるさらなる例示的な抗PD−L1抗体は、米国特許第7,943,743号に記載される。
[0183] 本開示の一実施形態では、抗PD−L1抗体は、MDX−1105である。
[0184] ある実施形態では、抗PD−L1抗体は、MEDI−4736である。
定常領域
[0185] 本開示のタンパク質及びペプチドは、免疫グロブリンの定常領域又は定常領域の断片、アナログ、変異体、突然変異体、若しくは誘導体を含むことができる。ある実施形態では、定常領域は、ヒト免疫グロブリン重鎖、たとえばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、又は他のクラスに由来する。ある実施形態では、定常領域は、CH2ドメインを含む。ある実施形態では、定常領域は、CH2及びCH3ドメインを含む又はヒンジ−CH2−CH3を含む。その代わりに、定常領域は、ヒンジ領域、CH2ドメイン、及び/又はCH3ドメインのすべて又は一部分を含むことができる。
[0186] 一実施形態では、定常領域は、Fc受容体に対する親和性を低下させる又はFcエフェクター機能を低下させる突然変異を含有する。たとえば、定常領域は、IgG重鎖の定常領域内のグリコシル化部位を省く突然変異を含有することができる。いくつかの実施形態では、定常領域は、IgG1のLeu234、Leu235、Gly236、Gly237、Asn297、又はPro331に対応するアミノ酸の位置に突然変異、欠失、又は挿入を含有する(アミノ酸は、EU命名法に従ってナンバリングされる)。特定の実施形態では、定常領域は、IgG1のAsn297に対応するアミノ酸の位置に突然変異を含有する。代替の実施形態では、定常領域は、IgG1のLeu281、Leu282、Gly283、Gly284、Asn344、又はPro378に対応するアミノ酸の位置に突然変異、欠失、又は挿入を含有する。
[0187] いくつかの実施形態では、定常領域は、ヒトIgG2又はIgG4重鎖に由来するCH2ドメインを含有する。好ましくは、CH2ドメインは、CH2ドメイン内のグリコシル化部位を省く突然変異を含有する。一実施形態では、突然変異は、IgG2又はIgG4重鎖のCH2ドメイン内のGln−Phe−Asn−Ser(配列番号15)アミノ酸配列内のアスパラギンを改変する。好ましくは、突然変異は、アスパラギンをグルタミンに変化させる。その代わりに、突然変異は、Gln−Phe−Asn−Ser(配列番号15)アミノ酸配列内のフェニルアラニン及びアスパラギンの両方を改変する。一実施形態では、Gln−Phe−Asn−Ser(配列番号15)アミノ酸配列は、Gln−Ala−Gln−Ser(配列番号16)アミノ酸配列と交換される。Gln−Phe−Asn−Ser(配列番号15)アミノ酸配列内のアスパラギンは、IgG1のAsn297に対応する。
[0188] 別の実施形態では、定常領域は、CH2ドメイン及びヒンジ領域の少なくとも一部分を含む。ヒンジ領域は、免疫グロブリン重鎖、たとえばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、又は他のクラスに由来することができる。好ましくは、ヒンジ領域は、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、又は他の適したクラスに由来する。より好ましくは、ヒンジ領域は、ヒトIgG1重鎖に由来する。一実施形態では、IgG1ヒンジ領域のPro−Lys−Ser−Cys−Asp−Lys(配列番号17)アミノ酸配列におけるシステインは、改変される。ある実施形態では、Pro−Lys−Ser−Cys−Asp−Lys(配列番号17)アミノ酸配列は、Pro−Lys−Ser−Ser−Asp−Lys(配列番号18)アミノ酸配列と交換される。ある実施形態では、定常領域は、第1の抗体アイソタイプに由来するCH2ドメイン及び第2の抗体アイソタイプに由来するヒンジ領域を含む。ある実施形態では、CH2ドメインは、ヒトIgG2又はIgG4重鎖に由来し、ヒンジ領域は、改変ヒトIgG1重鎖に由来する。
[0189] Fc部分及び非Fc部分の接合部の近くのアミノ酸の改変は、Fc融合タンパク質の血清半減期を劇的に増加させることができる(国際公開第0158957号、この開示は、参照によってこれによって組み込まれる)。したがって、本開示のタンパク質又はポリペプチドの接合部領域は、免疫グロブリン重鎖及びエリスロポイエチンの天然に存在する配列に比べて、好ましくは、接合点の約10アミノ酸内にある改変を含有することができる。これらのアミノ酸変化は、疎水性の増加を引き起こすことができる。一実施形態では、定常領域は、C−末端リシン残基が交換されたIgG配列に由来する。好ましくは、IgG配列のC−末端リシンは、血清半減期をさらに増加させるために、アラニン又はロイシンなどのような非リシンアミノ酸と交換される。別の実施形態では、定常領域は、定常領域のC−末端の近くのLeu−Ser−Leu−Ser(配列番号19)アミノ酸配列が、可能性として考えられる接合部T細胞エピトープを省くために改変されたIgG配列に由来する。たとえば、一実施形態では、Leu−Ser−Leu−Ser(配列番号19)アミノ酸配列は、Ala−Thr−Ala−Thr(配列番号20)アミノ酸配列と交換される。他の実施形態では、Leu−Ser−Leu−Ser(配列番号19)セグメント内のアミノ酸は、グリシン又はプロリンなどのような他のアミノ酸と交換される。IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、又は他の免疫グロブリンクラス分子のC−末端の近くのLeu−Ser−Leu−Ser(配列番号19)セグメントのアミノ酸置換を生成する詳細な方法は、米国特許出願公開第20030166877号において記載され、この開示は、参照によってこれによって組み込まれる。
[0190] 本開示に適したヒンジ領域は、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、及び他の免疫グロブリンクラスに由来することができる。IgG1ヒンジ領域は、3つのシステインを有し、このうちの2つは、免疫グロブリンの2つの重鎖の間のジスルフィド結合に関係する。これらの同じシステインは、Fc部分の間で効率的でしっかりしたジスルフィド結合形成を可能にする。そのため、本開示のヒンジ領域は、IgG1、たとえばヒトIgG1に由来する。いくつかの実施形態では、ヒトIgG1ヒンジ領域内の第1のシステインは、別のアミノ酸、好ましくはセリンに突然変異させられる。IgG2アイソタイプヒンジ領域は、組換え系における分泌の間にオリゴマー化及び場合により不正確なジスルフィド結合を促進する傾向がある4つのジスルフィド結合を有する。適したヒンジ領域は、IgG2ヒンジに由来することができ、最初の2つのシステインは、好ましくは、それぞれ、別のアミノ酸に突然変異させられる。IgG4のヒンジ領域は、鎖間ジスルフィド結合を非効率的に形成することが知られている。しかしながら、本開示に適したヒンジ領域は、重鎖由来成分の間のジスルフィド結合の正確な形成を高める突然変異を好ましくは含有するIgG4ヒンジ領域に由来することができる(Angal S, et al. (1993) Mol. Immunol., 30:105-8)。
[0191] 本開示に従って、定常領域は、異なる抗体アイソタイプに由来するCH2及び/又はCH3ドメイン並びにヒンジ領域を含有することができる、すなわちハイブリッド定常領域とすることができる。たとえば、一実施形態では、定常領域は、IgG2又はIgG4に由来するCH2及び/又はCH3ドメイン並びにIgG1に由来する突然変異ヒンジ領域を含有する。その代わりに、別のIgGサブクラスからの突然変異ヒンジ領域が、ハイブリッド定常領域において使用される。たとえば、2つの重鎖の間で効率的なジスルフィド結合を可能にするIgG4ヒンジの突然変異形態を使用することができる。突然変異ヒンジはまた、最初の2つのシステインが別のアミノ酸にそれぞれ突然変異させられるIgG2ヒンジに由来することができる。そのようなハイブリッド定常領域のアセンブリーは、米国特許出願公開第20030044423号において記載されており、この開示は、参照によってこれによって組み込まれる。
[0192] 本開示に従って、定常領域は、本明細書において記載される1つ以上の突然変異を含有することができる。Fc部分における突然変異の組み合わせは、二機能性分子の血清半減期の延長及びインビボにおける効力の増加に対して相加的又は相乗的効果を有することができる。したがって、例示的な一実施形態では、定常領域は、(i)Leu−Ser−Leu−Ser(配列番号19)アミノ酸配列が、Ala−Thr−Ala−Thr(配列番号20)アミノ酸配列と交換されるIgG配列に由来する領域;(ii)リシンの代わりとなるC−末端アラニン残基;(iii)異なる抗体アイソタイプに由来するCH2ドメイン及びヒンジ領域、たとえばIgG2 CH2ドメイン及び改変IgG1ヒンジ領域;並びに(iv)IgG2由来CH2ドメイン内のグリコシル化部位を省く突然変異、たとえば、IgG2由来CH2ドメイン内のGln−Phe−Asn−Ser(配列番号15)アミノ酸配列の代わりとなるGln−Ala−Gln−Ser(配列番号16)アミノ酸配列を含有することができる。
抗体断片
[0193] 本開示のタンパク質及びポリペプチドはまた、抗体の抗原結合性断片を含むこともできる。例示的な抗体断片は、ラクダ科の動物起源のものなどのようなscFv、Fv、Fab、F(ab’)、及び単一ドメインVHH断片を含む。
[0194] 単鎖抗体(scFv)としても知られている単鎖抗体断片は、典型的に抗原又は受容体に結合する組換えポリペプチドであり、これらの断片は、1つ以上の相互連結リンカーあり又はなしで抗体可変軽鎖配列(V)の少なくとも1つの断片につながれた抗体可変重鎖アミノ酸配列(V)の少なくとも1つの断片を含有する。そのようなリンカーは、単鎖抗体断片が由来する抗体全体の標的分子結合特異性を維持するために、一旦Vドメイン及びVドメインが連結するとVドメイン及びVドメインの適切な三次元フォールディングが生じるのを確実にするように選択された短く可動性のペプチドであってもよい。一般に、V又はV配列のカルボキシル末端は、そのようなペプチドリンカーによって相補的なV及びV配列のアミノ酸末端に共有結合で連結される。単鎖抗体断片は、分子クローニング、抗体ファージディスプレーライブラリー、又は同様の技術によって生成することができる。これらのタンパク質は、真核細胞又は細菌を含む原核細胞のいずれかにおいて産生することができる。
[0195] 単鎖抗体断片は、本明細書に記載される抗体全体の可変領域又はCDRの少なくとも1つを有するアミノ酸配列を含有するが、それらの抗体の定常ドメインのうちのいくつか又はすべてを欠いている。これらの定常ドメインは、抗原結合に必要ではないが、抗体全体の構造の大部分を構成する。そのため、単鎖抗体断片は、定常ドメインの一部又はすべてを含有する抗体の使用に関連する問題のうちのいくつかを改善してもよい。たとえば、単鎖抗体断片は、生体分子及び重鎖定常領域の間の望まれない相互作用又は他の不要な生物学的活性がない傾向がある。そのうえ、単鎖抗体断片は、抗体全体よりもかなり小さく、そのため、抗体全体よりも高い毛細血管透過性を有し、単鎖抗体断片が、より効率的に、局在化し、標的抗原結合性部位に結合するのを可能にしてもよい。さらに、抗体断片は、原核細胞において比較的大規模で産生され、したがって、それらの産生を容易にすることができる。さらに、比較的小さなサイズの単鎖抗体断片は、抗体全体よりもレシピエントにおいて免疫応答を引き起こす可能性が低い。
[0196] 抗体全体の特徴と同じ又は同等の結合性の特徴を有する抗体の断片もまた、存在してもよい。そのような断片は、一方若しくは両方のFab断片又はF(ab’)断片を含有してもよい。抗体断片は、抗体全体の6つのCDRをすべて含有してもよいが、3、4、又は5つのCDRなどのようにすべてよりも少数のそのような領域を含有する断片もまた、機能的である。
医薬組成物
[0197] 本開示はまた、治療有効量の本明細書において記載されるタンパク質を含有する医薬組成物をも特徴づける。組成物は、様々な薬剤送達系において使用するために製剤することができる。1つ以上の生理学的に許容され得る賦形剤又はキャリヤもまた、適切な製剤のために組成物に含むことができる。本開示において使用するための適した製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed., 1985において見つけることができる。薬剤送達のための方法の簡単な概説については、たとえばLanger (Science 249:1527-1533, 1990)を参照されたい。
[0198] 一態様では、本開示は、第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドを含む、500mg〜2400mgのタンパク質を含む未治療癌患者において、ステージIII NSCLCを治療する又は腫瘍増殖を阻害するための方法において使用するための静脈注射用薬剤送達製剤であって、第1のポリペプチドは、(a)ヒトタンパク質プログラム死リガンド1(PD−L1)に結合する抗体の重鎖の少なくとも1つの可変領域;及び(b)ヒト形質転換増殖因子β受容体II(TGFβRII)又は形質転換増殖因子β(TGFβ)に結合することができるその断片を含み、第2のポリペプチドは、PD−L1に結合する抗体の軽鎖の少なくとも1つの可変領域を含み、第1のポリペプチドの重鎖及び第2のポリペプチドの軽鎖は、組み合わせられると、PD−L1に結合する抗原結合部位を形成する、静脈注射用薬剤送達製剤を提供する。
[0199] ある実施形態では、本開示のタンパク質産物は、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを含む。ある実施形態では、本開示のタンパク質産物は、配列番号35、36、及び37のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド並びに配列番号38、39、及び40のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを含む。
[0200] 本開示のある実施形態では、未治療癌患者において、ステージIII NSCLCを治療する又は腫瘍増殖を阻害するための方法において使用するための静脈注射用薬剤送達製剤は、約500mg〜約2400mgの用量(たとえば約500mg〜約2300mg、約500mg〜約2200mg、約500mg〜約2100mg、約500mg〜約2000mg、約500mg〜約1900mg、約500mg〜約1800mg、約500mg〜約1700mg、約500mg〜約1600mg、約500mg〜約1500mg、約500mg〜約1400mg、約500mg〜約1300mg、約500mg〜約1200mg、約500mg〜約1100mg、約500mg〜約1000mg、約500mg〜約900mg、約500mg〜約800mg、約500mg〜約700mg、約500mg〜約600mg、約600mg〜2400mg、約700mg〜2400mg、約800mg〜2400mg、約900mg〜2400mg、約1000mg〜2400mg、約1100mg〜2400mg、約1200mg〜2400mg、約1300mg〜2400mg、約1400mg〜2400mg、約1500mg〜2400mg、約1600mg〜2400mg、約1700mg〜2400mg、約1800mg〜2400mg、約1900mg〜2400mg、約2000mg〜2400mg、約2100mg〜2400mg、約2200mg〜2400mg、又は約2300mg〜2400mg)の本開示のタンパク質(たとえば抗PD−L1/TGFβトラップ)(たとえば、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを含む))を含んでいてもよい。ある実施形態では、静脈注射用薬剤送達製剤は、約500〜約2000mgの用量の本開示のタンパク質(たとえば抗PD−L1/TGFβトラップ)(たとえば、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを含む))を含んでいてもよい。ある実施形態では、静脈注射用薬剤送達製剤は、約500mgの用量の、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを有する本開示のタンパク質産物を含んでいてもよい。ある実施形態では、静脈注射用薬剤送達製剤は、500mgの用量の本開示のタンパク質(たとえば抗PD−L1/TGFβトラップ)(たとえば、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを含む))を含んでいてもよい。ある実施形態では、静脈注射用薬剤送達製剤は、約1200mgの用量の、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを有する本開示のタンパク質産物を含んでいてもよい。ある実施形態では、静脈注射用薬剤送達製剤は、1200mgの用量の本開示のタンパク質(たとえば抗PD−L1/TGFβトラップ(たとえば、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを含む))を含んでいてもよい。ある実施形態では、静脈注射用薬剤送達製剤は、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを有する、約1800mgの用量の本開示のタンパク質産物を含んでいてもよい。ある実施形態では、静脈注射用薬剤送達製剤は、1800mgの用量の本開示のタンパク質(たとえば抗PD−L1/TGFβトラップ(たとえば、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを含む))を含んでいてもよい。ある実施形態では、静脈注射用薬剤送達製剤は、1800mgの用量の本開示のタンパク質(たとえば抗PD−L1/TGFβトラップ(たとえば配列番号35、36、及び37のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド並びに配列番号38、39、及び40のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを含む))を含んでいてもよい。ある実施形態では、静脈注射用薬剤送達製剤は、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド、及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを有する約2400mgの用量の本開示のタンパク質産物を含んでいてもよい。ある実施形態では、静脈注射用薬剤送達製剤は、2400mgの用量の本開示のタンパク質(たとえば、抗PD−L1/TGFβトラップ(たとえば配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド、及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを含む))を含んでいてもよい。ある実施形態では、静脈注射用薬剤送達製剤は、2400mgの用量の本開示のタンパク質(たとえば抗PD−L1/TGFβトラップ(たとえば、配列番号35、36、及び37のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド並びに配列番号38、39、及び40のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを含む))を含んでいてもよい。
[0201] ある実施形態では、未治療癌患者においてステージIII NSCLCを治療する又は腫瘍増殖を阻害するための方法において使用するための静脈注射用薬剤送達製剤は、約1200mg〜約3000mg(たとえば約1200mg〜約3000mg、約1200mg〜約2900mg、約1200mg〜約2800mg、約1200mg〜約2700mg、約1200mg〜約2600mg、約1200mg〜約2500mg、約1200mg〜約2400mg、約1200mg〜約2300mg、約1200mg〜約2200mg、約1200mg〜約2100mg、約1200mg〜約2000mg、約1200mg〜約1900mg、約1200mg〜約1800mg、約1200mg〜約1700mg、約1200mg〜約1600mg、約1200mg〜約1500mg、約1200mg〜約1400mg、約1200mg〜約1300mg、約1300mg〜約3000mg、約1400mg〜約3000mg、約1500mg〜約3000mg、約1600mg〜約3000mg、約1700mg〜約3000mg、約1800mg〜約3000mg、約1900mg〜約3000mg、約2000mg〜約3000mg、約2100mg〜約3000mg、約2200mg〜約3000mg、約2300mg〜約3000mg、約2400mg〜約3000mg、約2500mg〜約3000mg、約2600mg〜約3000mg、約2700mg〜約3000mg、約2800mg〜約3000mg、約2900mg〜約3000mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg、約1800mg、約1900mg、約2000mg、約2100mg、約2200mg、約2300mg、約2400mg、約2500mg、約2600mg、約2700mg、約2800mg、約2900mg、又は約3000mg)の本開示のタンパク質産物(たとえば抗PD−L1/TGFβトラップ)を含んでいてもよい。ある実施形態では、未治療癌患者においてステージIII NSCLCを治療する又は腫瘍増殖を阻害するための方法において使用するための静脈注射用薬剤送達製剤は、約1200mg〜約3000mg(たとえば約1200mg〜約3000mg、約1200mg〜約2900mg、約1200mg〜約2800mg、約1200mg〜約2700mg、約1200mg〜約2600mg、約1200mg〜約2500mg、約1200mg〜約2400mg、約1200mg〜約2300mg、約1200mg〜約2200mg、約1200mg〜約2100mg、約1200mg〜約2000mg、約1200mg〜約1900mg、約1200mg〜約1800mg、約1200mg〜約1700mg、約1200mg〜約1600mg、約1200mg〜約1500mg、約1200mg〜約1400mg、約1200mg〜約1300mg、約1300mg〜約3000mg、約1400mg〜約3000mg、約1500mg〜約3000mg、約1600mg〜約3000mg、約1700mg〜約3000mg、約1800mg〜約3000mg、約1900mg〜約3000mg、約2000mg〜約3000mg、約2100mg〜約3000mg、約2200mg〜約3000mg、約2300mg〜約3000mg、約2400mg〜約3000mg、約2500mg〜約3000mg、約2600mg〜約3000mg、約2700mg〜約3000mg、約2800mg〜約3000mg、約2900mg〜約3000mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg、約1800mg、約1900mg、約2000mg、約2100mg、約2200mg、約2300mg、約2400mg、約2500mg、約2600mg、約2700mg、約2800mg、約2900mg、又は約3000mg)の、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド又は配列番号35、36、及び37のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド並びに配列番号38、39、及び40のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを有するタンパク質産物を含んでいてもよい。
[0202] ある実施形態では、未治療癌患者においてステージIII NSCLCを治療する又は腫瘍増殖を阻害するための方法において使用するための静脈注射用薬剤送達製剤は、約525mg、約550mg、約575mg、約600mg、約625mg、約650mg、約675mg、約700mg、約725mg、約750mg、約775mg、約800mg、約825mg、約850mg、約875mg、約900mg、約925mg、約950mg、約975mg、約1000mg、約1025mg、約1050mg、約1075mg、約1100mg、約1125mg、約1150mg、約1175mg、約1200mg、約1225mg、約1250mg、約1275mg、約1300mg、約1325mg、約1350mg、約1375mg、約1400mg、約1425mg、約1450mg、約1475mg、約1500mg、約1525mg、約1550mg、約1575mg、約1600mg、約1625mg、約1650mg、約1675mg、約1700mg、約1725mg、約1750mg、約1775mg、約1800mg、約1825mg、約1850mg、約1875mg、約1900mg、約1925mg、約1950mg、約1975mg、約2000mg、約2025mg、約2050mg、約2075mg、約2100mg、約2125mg、約2150mg、約2175mg、約2200mg、約2225mg、約2250mg、約2275mg、約2300mg、約2325mg、約2350mg、約2375mg、又は約2400mgの本開示のタンパク質(たとえば、配列番号35、36、及び37のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド並びに配列番号38、39、及び40のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを含む抗PD−L1/TGFβトラップ)を含んでいてもよい。
[0203] 本開示の未治療癌患者においてステージIII NSCLCを治療する又は腫瘍増殖を阻害するための方法において使用するための静脈注射用薬剤送達製剤は、バッグ、ペン、又はシリンジ中に含有されてもよい。ある実施形態では、バッグは、チューブ及び/又は針を含む導管に接続されてもよい。ある実施形態では、製剤は、凍結乾燥製剤又は液体製剤であってもよい。ある実施形態では、製剤は、冷凍乾燥されてもよく(凍結乾燥されてもよく)、約12〜60本のバイアル中に含有されてもよい。ある実施形態では、製剤は、冷凍乾燥されてもよく、約45mgの冷凍乾燥製剤は、1本のバイアル中に含有されてもよい。ある実施形態では、約40mg〜約100mgの冷凍乾燥製剤は、1本のバイアル中に含有されてもよい。ある実施形態では、12、27、又は45本のバイアルからの冷凍乾燥された製剤は、静脈注射用薬剤製剤における治療用量のタンパク質を得るために組み合わせられる。ある実施形態では、製剤は、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを有する又は配列番号35、36、及び37のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド並びに配列番号38、39、及び40のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを有するタンパク質産物の液体製剤であってもよく、約250mg/バイアル〜約2000mg/バイアル(たとえば約250mg/バイアル〜約2000mg/バイアル、約250mg/バイアル〜約1900mg/バイアル、約250mg/バイアル〜約1800mg/バイアル、約250mg/バイアル〜約1700mg/バイアル、約250mg/バイアル〜約1600mg/バイアル、約250mg/バイアル〜約1500mg/バイアル、約250mg/バイアル〜約1400mg/バイアル、約250mg/バイアル〜約1300mg/バイアル、約250mg/バイアル〜約1200mg/バイアル、約250mg/バイアル〜約1100mg/バイアル、約250mg/バイアル〜約1000mg/バイアル、約250mg/バイアル〜約900mg/バイアル、約250mg/バイアル〜約800mg/バイアル、約250mg/バイアル〜約700mg/バイアル、約250mg/バイアル〜約600mg/バイアル、約250mg/バイアル〜約500mg/バイアル、約250mg/バイアル〜約400mg/バイアル、約250mg/バイアル〜約300mg/バイアル、約300mg/バイアル〜約2000mg/バイアル、約400mg/バイアル〜約2000mg/バイアル、約500mg/バイアル〜約2000mg/バイアル、約600mg/バイアル〜約2000mg/バイアル、約700mg/バイアル〜約2000mg/バイアル、約800mg/バイアル〜約2000mg/バイアル、約900mg/バイアル〜約2000mg/バイアル、約1000mg/バイアル〜約2000mg/バイアル、約1100mg/バイアル〜約2000mg/バイアル、約1200mg/バイアル〜約2000mg/バイアル、約1300mg/バイアル〜約2000mg/バイアル、約1400mg/バイアル〜約2000mg/バイアル、約1500mg/バイアル〜約2000mg/バイアル、約1600mg/バイアル〜約2000mg/バイアル、約1700mg/バイアル〜約2000mg/バイアル、約1800mg/バイアル〜約2000mg/バイアル、又は約1900mg/バイアル〜約2000mg/バイアル)として保存されてもよい。ある実施形態では、製剤は、液体製剤であってもよく、約600mg/バイアルとして保存されてもよい。ある実施形態では、製剤は、液体製剤であってもよく、約1200mg/バイアルとして保存されてもよい。ある実施形態では、製剤は、液体製剤であってもよく、約1800mg/バイアルとして保存されてもよい。ある実施形態では、製剤は、液体製剤であってもよく、約2400mg/バイアルとして保存されてもよい。ある実施形態では、製剤は、液体製剤であってもよく、約250mg/バイアルとして保存されてもよい。
[0204] 本開示は、未治療癌患者においてステージIII NSCLCを治療する又は腫瘍増殖を阻害するための方法において使用するための製剤を形成する緩衝液中に治療有効量の本開示のタンパク質(たとえば抗PD−L1/TGFβトラップ)を含む液体水性医薬製剤を提供する。
[0205] 未治療癌患者においてステージIII NSCLCを治療する又は腫瘍増殖を阻害するための方法において使用するためのこれらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌されてもよい又は滅菌ろ過されてもよい。結果として生じる水溶液は、そのまま使用するためにパッケージされてもよく又は凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥された調製物は、投与前に滅菌水性キャリヤと組み合わせられる。調製物のpHは、典型的に、3及び11の間に、より好ましくは5及び9の間に又は6及び8の間に、最も好ましくは、7〜7.5などのように7及び8の間にあるであろう。固体形態をした結果として生じる組成物は、複数の単回投与単位でパッケージされてもよく、それぞれが、固定量の前述の作用物質を含有する。固体形態をした組成物はまた、数量を柔軟にするためにコンテナーにパッケージすることもできる。
[0206] ある実施形態では、本開示は、未治療癌患者においてステージIII NSCLCを治療する又は腫瘍増殖を阻害するための方法において使用するための、本開示のタンパク質(たとえば抗PD−L1/TGFβトラップ)(たとえば、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを含む))を、マンニトール、クエン酸一水和物、クエン酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム二水和物、リン酸二水素ナトリウム二水和物、塩化ナトリウム、ポリソルベート80、水、及び水酸化ナトリウムと組み合わせて含む、長期間にわたる有効期間を有する製剤を提供する。
[0207] ある実施形態では、未治療癌患者においてステージIII NSCLCを治療する又は腫瘍増殖を阻害するための方法において使用するための、pH緩衝液中に本開示のタンパク質(たとえば抗PD−L1/TGFβトラップ(たとえば、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド又は配列番号35、36、及び37のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド並びに配列番号38、39、及び40のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを有するタンパク質産物を含む))を含む水性製剤が、調製される。本発明のバッファーは、約4〜約8、たとえば約4〜約8、約4.5〜約8、約5〜約8、約5.5〜約8、約6〜約8、約6.5〜約8、約7〜約8、約7.5〜約8、約4〜約7.5、約4.5〜約7.5、約5〜約約7.5、約5.5〜約7.5、約6〜約7.5、約6.5〜約7.5、約4〜約7、約4.5〜約7、約5〜約7、約5.5〜約7、約6〜約7、約4〜約6.5、約4.5〜約6.5、約5〜約6.5、約5.5〜約6.5、約4〜約6.0、約4.5〜約6.0、約5〜約6、若しくは約4.8〜約5.5の範囲にわたるpHを有していてもよい又は約5.0〜約5.2のpHを有していてもよい。上記に詳述されるpHの中間にある範囲もまた、本開示の一部であることが意図される。たとえば、上限値及び/又は下限値として上記に詳述される値のいずれかの組み合わせを使用する値に範囲が含まれることが意図される。この範囲内のpHをコントロールするだろうバッファーの例は、酢酸(たとえば酢酸ナトリウム)、コハク酸(コハク酸ナトリウムなど)、グルコン酸、ヒスチジン、クエン酸、及び他の有機酸バッファーを含む。
[0208] ある実施形態では、未治療癌患者においてステージIII NSCLCを治療する又は腫瘍増殖を阻害するための方法において使用するための製剤は、約4〜約8の範囲にpHを維持するためにクエン酸及びリン酸を含有するバッファー系を含む。ある実施形態では、pH範囲は、約4.5〜約6.0若しくは約pH4.8〜約5.5であってもよい又は約5.0〜約5.2のpH範囲にあってもよい。ある実施形態では、バッファー系は、クエン酸一水和物、クエン酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム二水和物、及び/又はリン酸二水素ナトリウム二水和物を含む。ある実施形態では、バッファー系は、約1.3mg/mlのクエン酸(たとえば1.305mg/ml)、約0.3mg/mlのクエン酸ナトリウム(たとえば0.305mg/ml)、約1.5mg/mlのリン酸二ナトリウム二水和物(たとえば1.53mg/ml)、約0.9mg/mlのリン酸二水素ナトリウム二水和物(たとえば0.86)、及び約6.2mg/mlの塩化ナトリウム(たとえば6.165mg/ml)を含む。ある実施形態では、バッファー系は、約1〜1.5mg/mlのクエン酸、約0.25〜約0.5mg/mlのクエン酸ナトリウム、約1.25〜約1.75mg/mlのリン酸二ナトリウム二水和物、約0.7〜約1.1mg/mlのリン酸二水素ナトリウム二水和物、及び6.0〜6.4mg/mlの塩化ナトリウムを含む。ある実施形態では、製剤のpHは、水酸化ナトリウムにより調整される。
[0209] 等張化剤(tonicifier)として作用し、抗体を安定させてもよいポリオールもまた、製剤に含まれてもよい。ポリオールは、製剤の所望の等張性を基準にして変動してもよい量で製剤に追加される。ある実施形態では、水性製剤は、等張であってもよい。追加されるポリオールの量もまた、ポリオールの分子量を基準にして変化させてもよい。たとえば、二糖(トレハロースなど)と比較して、より少ない量の単糖(たとえばマンニトール)が、追加されてもよい。ある実施形態では、等張化剤として製剤中に使用されてもよいポリオールは、マンニトールである。ある実施形態では、マンニトール濃度は、約5〜約20mg/mlであってもよい。ある実施形態では、マンニトールの濃度は、約7.5〜約15mg/mlであってもよい。ある実施形態では、マンニトールの濃度は、約10〜約14mg/mlであってもよい。ある実施形態では、マンニトールの濃度は、約12mg/mlであってもよい。ある実施形態では、ポリオールであるソルビトールが、製剤中に含まれてもよい。
[0210] 洗浄剤又は界面活性剤もまた、製剤に追加されてもよい。例示的な洗浄剤は、ポリソルベート(たとえばポリソルベート20、80など)又はポロキサマー(たとえばポロキサマー188)などのような非イオン性洗浄剤を含む。追加される洗浄剤の量は、製剤された抗体の凝集を低下させる及び/又は製剤における粒子の形成を最小限にする及び/又は吸着を低下させるような量である。ある実施形態では、製剤は、ポリソルベートである界面活性剤を含んでいてもよい。ある実施形態では、製剤は、洗浄剤であるポリソルベート80又はTween80を含有してもよい。Tween80は、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレアートを記載するために使用される用語である(Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 4th edi., 1996を参照)。ある実施形態では、製剤は、約0.1mg/mL及び約10mg/mLの間の又は約0.5mg/mL及び約5mg/mLの間のポリソルベート80を含有してもよい。ある実施形態では、約0.1%のポリソルベート80は、製剤中に追加されてもよい。
凍結乾燥製剤
[0211] 本開示の未治療癌患者においてステージIII NSCLCを治療する又は腫瘍増殖を阻害するための方法において使用するための凍結乾燥製剤は、抗PD−L1/TGFβトラップ分子及び凍結乾燥保護剤を含む。凍結乾燥保護剤は、糖、たとえば二糖であってもよい。ある実施形態では、凍結乾燥保護剤は、スクロース又はマルトースであってもよい。凍結乾燥製剤はまた、緩衝剤、界面活性剤、増量剤、及び/又は保存剤の1つ以上を含んでいてもよい。
[0212] 凍結乾燥薬剤製品の安定化に有用なスクロース又はマルトースの量は、少なくとも1:2のタンパク質対スクロース又はマルトースの重量比であってもよい。ある実施形態では、タンパク質対スクロース又はマルトースの重量比は、1:2〜1:5であってもよい。
[0213] ある実施形態では、製剤のpHは、冷凍乾燥前に、薬学的に許容され得る酸及び/又は塩基の追加によって設定されてもよい。ある実施形態では、薬学的に許容され得る酸は、塩酸であってもよい。ある実施形態では、薬学的に許容され得る塩基は、水酸化ナトリウムであってもよい。
[0214] 凍結乾燥の前に、本開示のタンパク質を含有する溶液のpHは、約6〜約8の間に調整されてもよい。ある実施形態では、凍結乾燥薬剤製品についてのpH範囲は、約7〜約8であってもよい。
[0215] ある実施形態では、塩又はバッファー構成成分は、約10mM〜約200mMの量で追加されてもよい。塩及び/又はバッファーは、薬学的に許容され得るものであり、「塩基形成」金属又はアミンと様々な既知の酸(無機及び有機)に由来する。ある実施形態では、バッファーは、リン酸バッファーであってもよい。ある実施形態では、バッファーは、グリシン酸、炭酸、クエン酸バッファーであってもよく、この場合、ナトリウム、カリウム、又はアンモニウムイオンは、対イオンとして果たすことができる。
[0216] ある実施形態では、「増量剤」が、追加されてもよい。「増量剤」は、凍結乾燥混合物に対して嵩を増し、凍結乾燥ケークの物理的構造に寄与する(たとえば、開気孔構造を維持する本質的に均一な凍結乾燥ケークの産生を容易にする)化合物である。例示の増量剤は、マンニトール、グリシン、ポリエチレングリコール、及びソルビトールを含む。本発明の凍結乾燥製剤は、そのような増量剤を含有してもよい。
[0217] 保存剤は、細菌作用を低下させるために本明細書における製剤に任意選択で追加されてもよい。保存剤の追加は、たとえば、多重使用(複数回投与)製剤の産生を容易にしてもよい。
[0218] ある実施形態では、未治療癌患者においてステージIII NSCLCを治療する又は腫瘍増殖を阻害するための方法において使用するための凍結乾燥薬剤製品は、水性キャリヤと共に構成されてもよい。本明細書において関心のある水性キャリヤは、薬学的に許容され得るものであり(たとえば、ヒトへの投与に安全であり、無毒性である)、冷凍乾燥後の液体製剤の調製に有用であるキャリヤである。例示の希釈剤は、注射用滅菌水(SWFI)、注射用静菌水(BWFI)、pH緩衝液(たとえばリン酸緩衝食塩水)、滅菌生理食塩水、リンゲル液、又はデキストロース溶液を含む。
[0219] ある実施形態では、本開示の凍結乾燥薬剤製品は、注射用滅菌水、USP(SWFI)又は0.9%塩化ナトリウム注射液、USPにより還元される。還元の間に、凍結乾燥粉剤は、溶液になる。
[0220] ある実施形態では、本開示の凍結乾燥タンパク質産物は、約4.5mL注射用水にされ、0.9%生理食塩水(塩化ナトリウム溶液)により希釈される。
液体製剤
[0221] 実施形態では、本開示のタンパク質産物は、未治療癌患者においてステージIII NSCLCを治療する又は腫瘍増殖を阻害するための方法において使用するための液体製剤として製剤される。液体製剤は、ゴム栓により密封され、アルミニウムクリンプシールにより密閉されたUSP/Ph EurのいずれかのI型50Rバイアル中10mg/mL濃度で提供されてもよい。栓は、USP及びPh Eurに従うエラストマーから作製されてもよい。ある実施形態では、バイアルは、60mLの抽出可能な容積を可能にするよう、約61.2mLのタンパク質産物溶液により充填されてもよい。ある実施形態では、液体製剤は、0.9%生理食塩水により希釈されてもよい。ある実施形態では、バイアルは、約20mg/mL〜約50mg/mL(たとえば約20mg/mL、約25mg/mL、約30mg/mL、約35mg/mL、約40mg/mL、約45mg/mL、又は約50mg/mL)の約61.2mLのタンパク質産物(たとえば抗PD−L1/TGFβトラップ(たとえば、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを含む))溶液を、約1200mg〜約3000mg(たとえば約1200mg〜約3000mg、約1200mg〜約2900mg、約1200mg〜約2800mg、約1200mg〜約2700mg、約1200mg〜約2600mg、約1200mg〜約2500mg、約1200mg〜約2400mg、約1200mg〜約2300mg、約1200mg〜約2200mg、約1200mg〜約2100mg、約1200mg〜約2000mg、約1200mg〜約1900mg、約1200mg〜約1800mg、約1200mg〜約1700mg、約1200mg〜約1600mg、約1200mg〜約1500mg、約1200mg〜約1400mg、約1200mg〜約1300mg、約1300mg〜約3000mg、約1400mg〜約3000mg、約1500mg〜約3000mg、約1600mg〜約3000mg、約1700mg〜約3000mg、約1800mg〜約3000mg、約1900mg〜約3000mg、約2000mg〜約3000mg、約2100mg〜約3000mg、約2200mg〜約3000mg、約2300mg〜約3000mg、約2400mg〜約3000mg、約2500mg〜約3000mg、約2600mg〜約3000mg、約2700mg〜約3000mg、約2800mg〜約3000mg、約2900mg〜約3000mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg、約1800mg、約1900mg、約2000mg、約2100mg、約2200mg、約2300mg、約2400mg、約2500mg、約2600mg、約2700mg、約2800mg、約2900mg、又は約3000mg)のタンパク質産物(たとえば抗PD−L1/TGFβトラップ(たとえば、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド又は配列番号35、36、及び37のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド並びに配列番号38、39、及び40のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを有するタンパク質産物を含む))を対象に送達するために60mLの抽出可能な容積を可能にするよう、含有してもよい。
[0222] ある実施形態では、バイアルは、約20mg/mL〜約50mg/mL(たとえば約20mg/mL、約25mg/mL、約30mg/mL、約35mg/mL、約40mg/mL、約45mg/mL、又は 約50mg/mL)の約61.2mLのタンパク質産物溶液(配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド又は配列番号35、36、及び37のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド並びに配列番号38、39、及び40のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを有するタンパク質産物)を、約1200mg〜約3000mg(たとえば約1200mg〜約3000mg、約1200mg〜約2900mg、約1200mg〜約2800mg、約1200mg〜約2700mg、約1200mg〜約2600mg、約1200mg〜約2500mg、約1200mg〜約2400mg、約1200mg〜約2300mg、約1200mg〜約2200mg、約1200mg〜約2100mg、約1200mg〜約2000mg、約1200mg〜約1900mg、約1200mg〜約1800mg、約1200mg〜約1700mg、約1200mg〜約1600mg、約1200mg〜約1500mg、約1200mg〜約1400mg、約1200mg〜約1300mg、約1300mg〜約3000mg、約1400mg〜約3000mg、約1500mg〜約3000mg、約1600mg〜約3000mg、約1700mg〜約3000mg、約1800mg〜約3000mg、約1900mg〜約3000mg、約2000mg〜約3000mg、約2100mg〜約3000mg、約2200mg〜約3000mg、約2300mg〜約3000mg、約2400mg〜約3000mg、約2500mg〜約3000mg、約2600mg〜約3000mg、約2700mg〜約3000mg、約2800mg〜約3000mg、約2900mg〜約3000mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg、約1800mg、約1900mg、約2000mg、約2100mg、約2200mg、約2300mg、約2400mg、約2500mg、約2600mg、約2700mg、約2800mg、約2900mg、又は約3000mg)のタンパク質産物を未治療対象に送達するために60mLの抽出可能な容積を可能にするよう、含有してもよい。
[0223] ある実施形態では、本開示の未治療癌患者においてステージIII NSCLCを治療する又は腫瘍増殖を阻害する一方、併用放射線療法に伴う病理学的状態(たとえば肺線維症、肺炎)の発症を最小化し、患者においてステージIII NSCLCの転移の発生までの時間及び/又は遠隔転移までの時間を増加させるための方法において使用するための液体製剤は、安定レベルの糖と組み合わせて10mg/mL濃度溶液として調製されてもよい。ある実施形態では、液体製剤は、水性キャリヤ中で調製されてもよい。ある実施形態では、安定剤は、静脈内投与にとって望ましくない又は適さない粘性をもたらすかもしれない量以下の量で追加されてもよい。ある実施形態では、糖は、二糖、たとえばスクロースであってもよい。ある実施形態では、液体製剤はまた、緩衝剤、界面活性剤、及び保存剤の1つ以上を含んでいてもよい。
[0224] ある実施形態では、液体製剤のpHは、薬学的に許容され得る酸及び/又は塩基の追加によって設定されてもよい。ある実施形態では、薬学的に許容され得る酸は、塩酸であってもよい。ある実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウムであってもよい。
[0225] 凝集に加えて、脱アミドは、発酵、回収/細胞清澄化、精製、原薬/薬剤製品保存の間に及びサンプル分析の間に生じ得る、ペプチド及びタンパク質の一般的な産物変異体である。脱アミドは、加水分解を受けることができるスクシンイミド中間体を形成する、タンパク質からのNHの損失である。スクシンイミド中間体は、親ペプチドの17uの質量減少をもたらす。続く加水分解は、18uの質量増加をもたらす。スクシンイミド中間体の単離は、水性条件下での不安定性により困難である。そのため、脱アミドは、1uの質量増加として典型的に検出可能である。アスパラギンの脱アミドは、アスパラギン酸又はイソアスパラギン酸をもたらす。脱アミド率に影響を与えるパラメーターは、pH、温度、溶媒誘電率、イオン強度、一次配列、局所的なポリペプチドコンホメーション、及び三次構造を含む。ペプチド鎖においてAsnに隣接するアミノ酸残基は、脱アミド率に影響を与える。タンパク質配列におけるAsnの後のGly及びSerは、脱アミドに対して、より高い感受性をもたらす。
[0226] ある実施形態では、本開示の未治療癌患者においてステージIII NSCLCを治療する又は腫瘍増殖を阻害するための方法において使用するための液体製剤は、タンパク質産物の脱アミドを予防するためのpH及び湿度の条件下で保たれてもよい。
[0227] 本明細書において関心のある水性キャリヤは、薬学的に許容され得るものであり(ヒトへの投与に安全であり、無毒性である)、液体製剤の調製に有用であるキャリヤである。例示のキャリヤは、注射用滅菌水(SWFI)、注射用静菌水(BWFI)、pH緩衝液(たとえばリン酸緩衝食塩水)、滅菌生理食塩水、リンゲル液、又はデキストロース溶液を含む。
[0228] 保存剤は、細菌作用を低下させるために本明細書における製剤に任意選択で追加されてもよい。保存剤の追加は、たとえば、多重使用(複数回投与)製剤の産生を容易にしてもよい。
[0229] 静脈内(IV)製剤は、患者が移植の後に入院しており、IVルートを介してすべての薬剤を受けている場合などのような特定の場合に、好ましい投与ルートであってもよい。ある実施形態では、液体製剤は、投与の前に0.9%塩化ナトリウム溶液により希釈される。ある実施形態では、注射用の希釈薬剤製品は、等張であり、静脈内注入による投与に適している。
[0230] ある実施形態では、塩又はバッファー構成成分は、10mM〜200mMの量で追加されてもよい。塩及び/又はバッファーは、薬学的に許容され得るものであり、「塩基形成」金属又はアミンと様々な既知の酸(無機及び有機)に由来する。ある実施形態では、バッファーは、リン酸バッファーであってもよい。ある実施形態では、バッファーは、グリシン酸、炭酸、クエン酸バッファーであってもよく、この場合、ナトリウム、カリウム、又はアンモニウムイオンは、対イオンとして果たすことができる。
[0231] 保存剤は、細菌作用を低下させるために本明細書における製剤に任意選択で追加されてもよい。保存剤の追加は、たとえば、多重使用(複数回投与)製剤の産生を容易にしてもよい。
[0232] 本明細書において関心のある水性キャリヤは、薬学的に許容され得るものであり(ヒトへの投与に安全であり、無毒性である)、液体製剤の調製に有用であるキャリヤである。例示のキャリヤは、注射用滅菌水(SWFI)、注射用静菌水(BWFI)、pH緩衝液(たとえばリン酸緩衝食塩水)、滅菌生理食塩水、リンゲル液、又はデキストロース溶液を含む。
[0233] 保存剤は、細菌作用を低下させるために本明細書における製剤に任意選択で追加されてもよい。保存剤の追加は、たとえば、多重使用(複数回投与)製剤の産生を容易にしてもよい。
癌を治療する又は腫瘍増殖を阻害するための方法
[0234] 一態様では、本開示は、その必要がある未治療対象においてステージIII NSCLCを治療する又は腫瘍増殖を阻害する一方、併用放射線療法に伴う病理学的状態(たとえば肺線維症、肺炎)の発症を最小化し、患者においてステージIII NSCLCの転移の発生までの時間及び/又は遠隔転移までの時間を増加させるための方法であって、第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドを含む、少なくとも500mgの用量のタンパク質を対象に投与することを含む、方法を提供する。第1のポリペプチドは、(a)ヒトタンパク質プログラム死リガンド1(PD−L1)に結合する抗体の重鎖の少なくとも1つの可変領域;及び(b)ヒト形質転換増殖因子β受容体II(TGFβRII)又は形質転換増殖因子β(TGFβ)に結合することができるその断片を含む。第2のポリペプチドは、PD−L1に結合する抗体の軽鎖の少なくとも1つの可変領域を含み、第1のポリペプチドの重鎖及び第2のポリペプチドの軽鎖は、組み合わせられると、PD−L1に結合する抗原結合部位を形成する。
[0235] 一態様では、本開示は、cCRT(たとえば白金ベース化学放射線)と組み合わせて本開示の抗PD−L1/TGFβトラップを患者に投与し、その後、抗PD−L1/TGFβトラップを患者に投与することによって、患者において進行切除不能ステージIII非小細胞肺癌(NSCLC)を治療するための方法を提供する。ある実施形態では、本開示は、併用白金ベース化学放射線(cCRT)と組み合わせて、及びその後、抗PD−L1/TGFβトラップを患者に投与することによって、患者において進行切除不能ステージIII NSCLCを治療するための方法を提供する。
[0236] ある実施形態では、抗PD−L1/TGFβトラップと組み合わせてシスプラチン/ペメトレキセド及び放射線療法(cCRT)によって治療される患者は、非扁平上皮組織像を示す進行切除不能ステージIII NSCLCと診断されている。
[0237] ある実施形態では、cCRTは、強度変調放射線療法によって送達される60〜66Gy(たとえば60Gy)の総線量の放射線と同時にシスプラチン/エトポシド、シスプラチン/ペメトレキセド、又はカルボプラチン/パクリタキセルのいずれかとして投与される。ある実施形態では、cCRTは、強度変調放射線療法によって送達される60〜66Gy(たとえば60Gy)の総線量の放射線と同時にシスプラチン/エトポシドとして投与される。ある実施形態では、cCRTは、強度変調放射線療法によって送達される60〜66Gy(たとえば60Gy)の総線量の放射線と同時にカルボプラチン/パクリタキセルとして投与される。ある実施形態では、cCRTは、強度変調放射線療法によって送達される60〜66Gy(たとえば60Gy)の総線量の放射線と同時にシスプラチン/ペメトレキセドとして投与される。
[0238] ある実施形態では、本開示のステージIII NSCLCを治療する又は腫瘍増殖を阻害するための方法は、第1のポリペプチドが配列番号3のアミノ酸配列を含み、第2のポリペプチドが配列番号1のアミノ酸配列を含む2つのぺプチドを含むタンパク質を未治療対象に投与することを含む。ある実施形態では、タンパク質は、抗PD−L1/TGFβトラップ分子である。
[0239] 一実施形態では、本開示において開示される方法に従って治療される未治療対象は、本開示の二機能性タンパク質(抗PD−L1/TGFβトラップ分子)による治療法を以前に受けたことがない。いくつかの実施形態では、本開示の方法に従って治療されることになる未治療癌患者は、上皮増殖因子受容体(EGFR)感作(活性化)突然変異、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)転座、及び/又はROS1突然変異を有するか、又は有していない。
[0240] ある実施形態では、本開示の、ステージIII NSCLCを治療する又は腫瘍増殖を阻害する一方、併用放射線療法に伴う病理学的状態(たとえば肺線維症、肺炎)の発症を最小化し、患者においてステージIII NSCLCの転移の発生までの時間及び/又は遠隔転移までの時間を増加させるための方法は、未治療対象に、タンパク質(たとえば抗PD−L1/TGFβトラップ分子(たとえば、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを含む;又は配列番号35、36、及び37のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド並びに配列番号38、39、及び40のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを有するタンパク質産物))を、約1200mg〜約3000mg(たとえば約1200mg〜約3000mg、約1200mg〜約2900mg、約1200mg〜約2800mg、約1200mg〜約2700mg、約1200mg〜約2600mg、約1200mg〜約2500mg、約1200mg〜約2400mg、約1200mg〜約2300mg、約1200mg〜約2200mg、約1200mg〜約2100mg、約1200mg〜約2000mg、約1200mg〜約1900mg、約1200mg〜約1800mg、約1200mg〜約1700mg、約1200mg〜約1600mg、約1200mg〜約1500mg、約1200mg〜約1400mg、約1200mg〜約1300mg、約1300mg〜約3000mg、約1400mg〜約3000mg、約1500mg〜約3000mg、約1600mg〜約3000mg、約1700mg〜約3000mg、約1800mg〜約3000mg、約1900mg〜約3000mg、約2000mg〜約3000mg、約2100mg〜約3000mg、約2200mg〜約3000mg、約2300mg〜約3000mg、約2400mg〜約3000mg、約2500mg〜約3000mg、約2600mg〜約3000mg、約2700mg〜約3000mg、約2800mg〜約3000mg、約2900mg〜約3000mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg、約1800mg、約1900mg、約2000mg、約2100mg、約2200mg、約2300mg、約2400mg、約2500mg、約2600mg、約2700mg、約2800mg、約2900mg、又は約3000mg)の用量で投与することを含む。ある実施形態では、約1200mgの抗PD−L1/TGFβトラップ分子は、2週間ごとに1回、未治療ステージIII NSCLC対象(たとえば切除不能ステージIII NSCLC対象)に投与される。ある実施形態では、約1800mgの抗PD−L1/TGFβトラップ分子は、3週間ごとに1回、未治療ステージIII NSCLC対象(たとえば切除不能ステージIII NSCLC対象)に投与される。ある実施形態では、約1200mgの、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを有するタンパク質産物は、2週間ごとに1回、未治療対象に投与される。ある実施形態では、約1800mgの、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを有するタンパク質産物は、3週間ごとに1回、未治療ステージIII NSCLC対象(たとえば切除不能ステージIII NSCLC対象)に投与される。ある実施形態では、約1800mgの、配列番号35、36、及び37のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド並びに配列番号38、39、及び40のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを有するタンパク質産物は、3週間ごとに1回、未治療ステージIII NSCLC対象(たとえば切除不能ステージIII NSCLC対象)に投与される。ある実施形態では、約2400mgの、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを有するタンパク質産物は、3週間ごとに1回、対象に投与される。ある実施形態では、約2400mgの、配列番号35、36、及び37のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド並びに配列番号38、39、及び40のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを有するタンパク質産物は、3週間ごとに1回、対象に投与される。
[0241] ある実施形態では、未治療ステージIII NSCLC対象(たとえば切除不能ステージIII NSCLC対象)に投与される用量は、約500mg、約525mg、約550mg、約575mg、約600mg、約625mg、約650mg、約675mg、約700mg、約725mg、約750mg、約775mg、約800mg、約825mg、約850mg、約875mg、約900mg、約925mg、約950mg、約975mg、約1000mg、約1025mg、約1050mg、約1075mg、約1100mg、約1125mg、約1150mg、約1175mg、約1200mg、約1225mg、約1250mg、約1275mg、約1300mg、約1325mg、約1350mg、約1375mg、約1400mg、約1425mg、約1450mg、約1475mg、約1500mg、約1525mg、約1550mg、約1575mg、約1600mg、約1625mg、約1650mg、約1675mg、約1700mg、約1725mg、約1750mg、約1775mg、約1800mg、約1825mg、約1850mg、1875mg、約1900mg、約1925mg、約1950mg、約1975mg、約2000mg、約2025mg、約2050mg、約2075mg、約2100mg、約2125mg、約2150mg、約2175mg、約2200mg、約2225mg、約2250mg、約2275mg、約2300mg、約2325mg、約2350mg、約2375mg、又は約2400mgであってもよい。
[0242] ある実施形態では、未治療ステージIII NSCLC対象(たとえば切除不能ステージIII NSCLC対象)に投与される用量は、2週間ごとに1回、投与されてもよい。ある実施形態では、未治療ステージIII NSCLC対象(たとえば切除不能ステージIII NSCLC対象)に投与される用量は、3週間ごとに1回、投与されてもよい。ある実施形態では、タンパク質は、たとえば充填済みのバッグ、充填済みのペン、又は充填済みのシリンジにより、静脈内投与によって投与されてもよい。ある実施形態では、タンパク質は、250mlの生理的食塩水バッグから静脈内に投与され、静脈内注入は、約1時間(たとえば50〜80分間)であってもよい。ある実施形態では、バッグは、チューブ及び/又は針を含む導管に接続される。
[0243] いくつかの実施形態では、ステージIII NSCLCは、扁平上皮又は非扁平上皮組織像を示す。たとえば、一実施形態では、方法は、扁平上皮ステージIII NSCLCを治療する。いくつかの実施形態では、方法は、非扁平上皮ステージIII NSCLCを治療する。
[0244] ある実施形態では、ステージIII NSCLC(たとえば扁平上皮又は非扁平上皮ステージIII NSCLC)を有する未治療対象又は患者は、少なくとも500mg(たとえば約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg、約1800mg、約1900mg、約2000mg、約2100mg、約2200mg、約2300mg、約2400mg、又はそれ以上)の、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを含む抗PD−L1/TGFβトラップを静脈内に投与することによって治療される。ある実施形態では、ステージIII NSCLC(たとえば扁平上皮又は非扁平上皮ステージIII NSCLC)を有する未治療対象又は患者は、少なくとも500mg(たとえば約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg、約1800mg、約1900mg、約2000mg、約2100mg、約2200mg、約2300mg、約2400mg、又はそれ以上)の、配列番号35、36、及び37のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド並びに配列番号38、39、及び40のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを含む抗PD−L1/TGFβトラップを静脈内に投与することによって治療される。ある実施形態では、ステージIII NSCLC(たとえば扁平上皮又は非扁平上皮ステージIII NSCLC)を有する未治療対象又は患者は、2400mgの、配列番号35、36、及び37のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド並びに配列番号38、39、及び40のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを含む抗PD−L1/TGFβトラップを静脈内に投与することによって治療される。
[0245] ある実施形態では、ステージIII NSCLC(たとえば扁平上皮又は非扁平上皮ステージIII NSCLC))を有する未治療対象又は患者は、約1200mg〜約2400mg(たとえば約1200mg〜約2400mg、約1200mg〜約2300mg、約1200mg〜約2200mg、約1200mg〜約2100mg、約1200mg〜約2000mg、約1200mg〜約1900mg、約1200mg〜約1800mg、約1200mg〜約1700mg、約1200mg〜約1600mg、約1200mg〜約1500mg、約1200mg〜約1400mg、約1200mg〜約1300mg、約1300mg〜約2400mg、約1400mg〜約2400mg、約1500mg〜約2400mg、約1600mg〜約2400mg、約1700mg〜約2400mg、約1800mg〜約2400mg、約1900mg〜約2400mg、約2000mg〜約2400mg、約2100mg〜約2400mg、約2200mg〜約2400mg、又は約2300mg〜約2400mg)の、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを含む抗PD−L1/TGFβトラップを静脈内に投与することによって治療される。
[0246] ある実施形態では、ステージIII NSCLC(たとえば扁平上皮又は非扁平上皮ステージIII NSCLC)を有する未治療対象又は患者は、約1200mg〜約2400mg(たとえば約1200mg〜約2400mg、約1200mg〜約2300mg、約1200mg〜約2200mg、約1200mg〜約2100mg、約1200mg〜約2000mg、約1200mg〜約1900mg、約1200mg〜約1800mg、約1200mg〜約1700mg、約1200mg〜約1600mg、約1200mg〜約1500mg、約1200mg〜約1400mg、約1200mg〜約1300mg、約1300mg〜約2400mg、約1400mg〜約2400mg、約1500mg〜約2400mg、約1600mg〜約2400mg、約1700mg〜約2400mg、約1800mg〜約2400mg、約1900mg〜約2400mg、約2000mg〜約2400mg、約2100mg〜約2400mg、約2200mg〜約2400mg、又は約2300mg〜約2400mg)の、配列番号35、36、及び37のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド並びに配列番号38、39、及び40のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを含む抗PD−L1/TGFβトラップを静脈内に投与することによって治療される。
[0247] いくつかの実施形態では、ステージIII NSCLC(たとえば扁平上皮又は非扁平上皮ステージIII NSCLC)を有する未治療対象又は患者は、2週間ごとに1回、約1200mgの用量で抗PD−L1/TGFβトラップを静脈内に投与することによって治療される。いくつかの実施形態では、ステージIII NSCLC(たとえば扁平上皮又は非扁平上皮ステージIII NSCLC)を有する未治療対象又は患者は、3週間ごとに1回、約1800mgの用量で抗PD−L1/TGFβトラップを静脈内に投与することによって治療される。いくつかの実施形態では、ステージIII NSCLC(たとえば扁平上皮又は非扁平上皮ステージIII NSCLC)を有する未治療対象又は患者は、3週間ごとに1回、約2400mgの用量で抗PD−L1/TGFβトラップを静脈内に投与することによって治療される。いくつかの実施形態では、ステージIII NSCLC(たとえば扁平上皮又は非扁平上皮ステージIII NSCLC)を有する未治療対象又は患者は、3週間ごとに1回、2400mgの用量で抗PD−L1/TGFβトラップを静脈内に投与することによって治療される。
[0248] ある実施形態では、治療されることになるステージIII NSCLCは、PD−L1ポジティブである。ある実施形態では、治療されることになるステージIII NSCLCは、PD−L1ネガティブである。例示的な実施形態では、治療されることになるステージIII NSCLCは、高PD−L1発現(たとえば「高PD−L1」)を示す。例示的な実施形態では、治療されることになるステージIII NSCLCは、PD−L1発現を示さない。例示的な実施形態では、治療されることになるステージIII NSCLCを有する患者は、PD−L1ポジティブステージIII NSCLCと診断されている。例示的な実施形態では、治療されることになるステージIII NSCLCを有する患者は、PD−L1ネガティブステージIII NSCLCと診断されている。
[0249] たとえば癌又は腫瘍上のPD−L1などのようなバイオマーカーを検出する方法は、当技術分野においてごく普通であり、本明細書において想定される。非限定的な例は、免疫組織化学的検査、免疫蛍光法、及び蛍光標識細胞分取(FACS)を含む。ある実施形態では、ステージIII NSCLCにおけるPD−L1発現レベルは、抗PD−L1抗体を使用して検出される。組織サンプルは、ホルマリン固定されたパラフィン包埋ステージIII NSCLC組織であってもよい。
[0250] いくつかの実施形態では、PD−L1高ステージIII NSCLC又はPD−L1発現と無関係のステージIII NSCLC(ステージIII NSCLCは、PD−L1ポジティブ又はPD−L1ネガティブのいずれかである)(たとえば扁平上皮又は非扁平上皮ステージIII NSCLC)を有する未治療対象又は患者は、少なくとも500mgの用量で抗PD−L1/TGFβトラップを静脈内に投与することによって治療される。いくつかの実施形態では、PD−L1高ステージIII NSCLC又はPD−L1発現と無関係のステージIII NSCLC(ステージIII NSCLCは、PD−L1ポジティブ又はPD−L1ネガティブのいずれかである)(たとえば扁平上皮又は非扁平上皮ステージIII NSCLC)を有する未治療対象又は患者は、2週間ごとに1回、約1200mgの用量で抗PD−L1/TGFβトラップを静脈内に投与することによって治療される。いくつかの実施形態では、PD−L1高ステージIII NSCLC又はPD−L1発現と無関係のステージIII NSCLC(ステージIII NSCLCは、PD−L1ポジティブ又はPD−L1ネガティブのいずれかである)(たとえば扁平上皮又は非扁平上皮ステージIII NSCLC)を有する未治療対象又は患者は、3週間ごとに1回、約1800mgの用量で抗PD−L1/TGFβトラップを静脈内に投与することによって治療される。いくつかの実施形態では、PD−L1高ステージIII NSCLC又はPD−L1発現と無関係のステージIII NSCLC(ステージIII NSCLCは、PD−L1ポジティブ又はPD−L1ネガティブのいずれかである)(たとえば扁平上皮又は非扁平上皮ステージIII NSCLC)を有する未治療対象又は患者は、3週間ごとに1回、約2400mgの用量で抗PD−L1/TGFβトラップを静脈内に投与することによって治療される。
[0251] ある実施形態では、抗PD−L1/TGFβトラップと組み合わせてシスプラチン/ペメトレキセド及び放射線療法(cCRT)によって治療される患者は、PD−L1を発現する進行切除不能ステージIII NSCLCと診断されている。ある実施形態では、抗PD−L1/TGFβトラップと組み合わせてシスプラチン/ペメトレキセド及び放射線療法(cCRT)によって治療される患者は、PD−L1を発現しない進行切除不能ステージIII NSCLCと診断されている。ある実施形態では、進行切除不能ステージIII NSCLCと診断された患者は、PD−L1発現と無関係(ステージIII NSCLCは、PD−L1ポジティブ又はPD−L1ネガティブのいずれかである)に抗PD−L1/TGFβトラップと組み合わせて化学療法(たとえばシスプラチン/ペメトレキセド)及び放射線療法(cCRT)によって治療される。
[0252] いくつかの実施形態では、進行ステージIII NSCLC(たとえば、扁平上皮又は非扁平上皮ステージIII NSCLC)と診断された患者は、PD−L1発現と無関係(ステージIII NSCLCは、PD−L1ポジティブ又はPD−L1ネガティブのいずれかである)に抗PD−L1/TGFβトラップと組み合わせて化学療法(たとえばシスプラチン及びエトポシドの組み合わせ、又はカルボプラチン及びパクリタキセルの組み合わせ)及び放射線療法(cCRT)によって、少なくとも500mgの用量で抗PD−L1/TGFβトラップを静脈内に投与することによって治療される。いくつかの実施形態では、進行ステージIII NSCLC(たとえば扁平上皮又は非扁平上皮ステージIII NSCLC)と診断された患者は、PD−L1発現と無関係(ステージIII NSCLCは、PD−L1ポジティブ又はPD−L1ネガティブのいずれかである)に抗PD−L1/TGFβトラップと組み合わせて化学療法(たとえばシスプラチン及びエトポシドの組み合わせ、又はカルボプラチン及びパクリタキセルの組み合わせ)及び放射線療法(cCRT)によって、2週間ごとに1回、約1200mgの用量で抗PD−L1/TGFβトラップを静脈内に投与することによって治療される。いくつかの実施形態では、進行ステージIII NSCLC(たとえば扁平上皮又は非扁平上皮ステージIII NSCLC)と診断された患者は、PD−L1発現と無関係(ステージIII NSCLCは、PD−L1ポジティブ又はPD−L1ネガティブのいずれかである)に抗PD−L1/TGFβトラップと組み合わせて化学療法(たとえばシスプラチン及びエトポシドの組み合わせ、又はカルボプラチン及びパクリタキセルの組み合わせ)及び放射線療法(cCRT)によって、3週間ごとに1回、約1800mg又は2400mgの用量で抗PD−L1/TGFβトラップを静脈内に投与することによって治療される。
[0253] いくつかの実施形態では、非扁平上皮組織像を有する進行切除不能ステージIII NSCLCと診断された患者は、PD−L1発現と無関係(ステージIII NSCLCは、PD−L1ポジティブ又はPD−L1ネガティブのいずれかである)に抗PD−L1/TGFβトラップと組み合わせて化学療法(たとえばシスプラチン及びペメトレキセドの組み合わせ)及び放射線療法(cCRT)によって、少なくとも500mgの用量で抗PD−L1/TGFβトラップを静脈内に投与することによって治療される。いくつかの実施形態では、非扁平上皮組織像を有する進行切除不能ステージIII NSCLCと診断された患者は、PD−L1発現と無関係(ステージIII NSCLCは、PD−L1ポジティブ又はPD−L1ネガティブのいずれかである)に抗PD−L1/TGFβトラップと組み合わせて化学療法(たとえばシスプラチン及びペメトレキセドの組み合わせ)及び放射線療法(cCRT)によって、2週間ごとに1回、約1200mgの用量で抗PD−L1/TGFβトラップを静脈内に投与することによって治療される。いくつかの実施形態では、非扁平上皮組織像を有する進行切除不能ステージIII NSCLCと診断された患者は、PD−L1発現と無関係(ステージIII NSCLCは、PD−L1ポジティブ又はPD−L1ネガティブのいずれかである)に抗PD−L1/TGFβトラップと組み合わせて化学療法(たとえばシスプラチン及びペメトレキセドの組み合わせ)及び放射線療法(cCRT)によって、3週間ごとに1回、約1800mg又は2400mgの用量で抗PD−L1/TGFβトラップを静脈内に投与することによって治療される。
[0254] ある実施形態では、本開示は、併用白金ベース化学放射線(cCRT)と組み合わせて、及びその後、少なくとも500mg(たとえば約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg、約1800mg、約1900mg、約2000mg、約2100mg、約2200mg、約2300mg、約2400mg、又はそれ以上)の用量で抗PD−L1/TGFβトラップを患者に投与することによって、患者において進行切除不能ステージIII NSCLCを治療するための方法を提供する。ある実施形態では、本開示は、併用白金ベース化学放射線(cCRT)と組み合わせて、及びその後、約1200mgの用量で抗PD−L1/TGFβトラップを患者に投与することによって、患者において進行切除不能ステージIII NSCLCを治療するための方法を提供する。ある実施形態では、本開示は、併用白金ベース化学放射線(cCRT)と組み合わせて、及びその後、約1800mgの用量で抗PD−L1/TGFβトラップを患者に投与することによって、患者において進行切除不能ステージIII NSCLCを治療するための方法を提供する。ある実施形態では、本開示は、併用白金ベース化学放射線(cCRT)と組み合わせて、及びその後、約2400mgの用量で抗PD−L1/TGFβトラップを患者に投与することによって、患者において進行切除不能ステージIII NSCLCを治療するための方法を提供する。
[0255] いくつかの実施形態では、治療されることになる未治療対象又は患者は、EGFR感作突然変異、ALK転座、及びROS1突然変異から選択される突然変異を有する。たとえば、いくつかの実施形態では、PD−L1高ステージIII NSCLC又はPD−L1発現と無関係のステージIII NSCLC(ステージIII NSCLCは、PD−L1ポジティブ又はPD−L1ネガティブのいずれかである)(たとえば扁平上皮又は非扁平上皮ステージIII NSCLC)を有し、EGFR感作突然変異、ALK転座、及びROS1突然変異から選択される突然変異を有する未治療対象又は患者は、少なくとも500mg(たとえば約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg、約1800mg、約1900mg、約2000mg、約2100mg、約2200mg、約2300mg、約2400mg、又はそれ以上)の用量で抗PD−L1/TGFβトラップを静脈内に投与することによって治療される。いくつかの実施形態では、PD−L1高ステージIII NSCLC又はPD−L1発現と無関係のステージIII NSCLC(ステージIII NSCLCは、PD−L1ポジティブ又はPD−L1ネガティブのいずれかである)(たとえば扁平上皮又は非扁平上皮ステージIII NSCLC)を有し、EGFR感作突然変異、ALK転座、及びROS1突然変異突然変異から選択される突然変異を有する未治療対象又は患者は、2週間ごとに1回、約1200mgの用量で抗PD−L1/TGFβトラップを静脈内に投与することによって治療される。いくつかの実施形態では、PD−L1高ステージIII NSCLC又はPD−L1発現と無関係のステージIII NSCLC(ステージIII NSCLCは、PD−L1ポジティブ又はPD−L1ネガティブのいずれかである)(たとえば扁平上皮又は非扁平上皮ステージIII NSCLC)を有し、EGFR感作突然変異、ALK転座、及びROS1突然変異突然変異から選択される突然変異を有する未治療対象又は患者は、3週間ごとに1回、約1800mgの用量で抗PD−L1/TGFβトラップを静脈内に投与することによって治療される。いくつかの実施形態では、PD−L1高ステージIII NSCLC又はPD−L1発現と無関係のステージIII NSCLC(ステージIII NSCLCは、PD−L1ポジティブ又はPD−L1ネガティブのいずれかである)(たとえば扁平上皮又は非扁平上皮ステージIII NSCLC)を有し、EGFR感作突然変異、ALK転座、及びROS1突然変異突然変異から選択される突然変異を有する未治療対象又は患者は、3週間ごとに1回、約2400mgの用量で抗PD−L1/TGFβトラップを静脈内に投与することによって治療される。
[0256] いくつかの実施形態では、治療されることになる未治療対象又は患者は、EGFR感作突然変異、ALK転座、ROS1突然変異、及びBRAF V600E突然変異から選択される突然変異を有していない。たとえば、いくつかの実施形態では、PD−L1高ステージIII NSCLC又はPD−L1発現と無関係のステージIII NSCLC(ステージIII NSCLCは、PD−L1ポジティブ又はPD−L1ネガティブのいずれかである)(たとえば扁平上皮又は非扁平上皮ステージIII NSCLC)を有し、EGFR感作突然変異、ALK転座、ROS1突然変異、及びBRAF V600E突然変異から選択される突然変異を有していない未治療対象又は患者は、少なくとも500mg(たとえば約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg、約1800mg、約1900mg、約2000mg、約2100mg、約2200mg、約2300mg、約2400mg、又はそれ以上)の用量で抗PD−L1/TGFβトラップを静脈内に投与することによって治療される。いくつかの実施形態では、PD−L1高ステージIII NSCLC又はPD−L1発現と無関係のステージIII NSCLC(ステージIII NSCLCは、PD−L1ポジティブ又はPD−L1ネガティブのいずれかである)(たとえば扁平上皮又は非扁平上皮ステージIII NSCLC)を有し、EGFR感作突然変異、ALK転座、ROS1突然変異、及びBRAF V600E突然変異から選択される突然変異を有していない未治療対象又は患者は、2週間ごとに1回、約1200mgの用量で抗PD−L1/TGFβトラップを静脈内に投与することによって治療される。いくつかの実施形態では、PD−L1高ステージIII NSCLC又はPD−L1発現と無関係のステージIII NSCLC(ステージIII NSCLCは、PD−L1ポジティブ又はPD−L1ネガティブのいずれかである)(たとえば扁平上皮又は非扁平上皮ステージIII NSCLC)を有し、EGFR感作突然変異、ALK転座、ROS1突然変異、及びBRAF V600E突然変異から選択される突然変異を有していない未治療対象又は患者は、3週間ごとに1回、約1800mgの用量で抗D−L1/TGFβトラップを静脈内に投与することによって治療される。いくつかの実施形態では、PD−L1高ステージIII NSCLC又はPD−L1発現と無関係のステージIII NSCLC(ステージIII NSCLCは、PD−L1ポジティブ又はPD−L1ネガティブのいずれかである)(たとえば扁平上皮又は非扁平上皮ステージIII NSCLC)を有し、EGFR感作突然変異、ALK転座、ROS1突然変異、及びBRAF V600E突然変異から選択される突然変異を有していない未治療対象又は患者は、3週間ごとに1回、約2400mgの用量で抗PD−L1/TGFβトラップを静脈内に投与することによって治療される。
[0257] いくつかの実施形態では、本明細書において開示される治療するための方法は、対象又は患者の疾患応答又は改善された生存期間(たとえば6か月、12か月、18か月、22か月、28か月、32か月、38か月、44か月、50か月、56か月、62か月、68か月、74か月、80か月、86か月、92か月、98か月、104か月、又は110か月まで(終点を含む)の生存期間)をもたらす。ある実施形態では、改善された生存期間は、少なくとも108か月である。いくつかの実施形態では、たとえば疾患応答は、完全寛解、部分寛解、又は安定性の疾患であってもよい。いくつかの実施形態では、たとえば改善された生存期間(たとえば6か月、12か月、18か月、22か月、28か月、32か月、38か月、44か月、50か月、56か月、62か月、68か月、74か月、80か月、86か月、92か月、98か月、104か月、又は110か月まで(終点を含む)の生存期間)は、無増悪生存期間(PFS)又は全生存期間(OS)であってもよい。ある実施形態では、PFS及び/又はOSの改善された生存期間は、少なくとも108か月である。いくつかの実施形態では、改善(たとえばPFSにおける)は、本開示の抗PD−L1/TGFβトラップによる治療の開始前の期間と比べて決定される。癌又は腫瘍療法についての疾患応答(たとえば完全寛解、部分寛解、又は安定性の疾患)及び患者生存期間(たとえばPFS、全生存期間(たとえば6か月、12か月、18か月、22か月、28か月、32か月、38か月、44か月、50か月、56か月、62か月、68か月、74か月、80か月、86か月、92か月、98か月、104か月、又は110か月まで(終点を含む)の生存期間))を決定する方法は、当技術分野においてごく普通であり、本明細書において想定される。ある実施形態では、患者生存期間は、少なくとも108か月である。いくつかの実施形態では、疾患応答は、治療される患者を、患部(たとえば、胸郭入口の上部から恥骨結合までのエリアをカバーする胸部/腹部及び骨盤)の造影コンピューター断層撮影(CT)又は磁気共鳴画像検査(MRI)にかけた後、RECIST1.1に従って判定される。
送達デバイス
[0258] 一態様では、本開示は、未治療癌患者において、ステージIII NSCLCを治療する又は腫瘍増殖を阻害するための方法において使用するための薬剤送達デバイスであって、デバイスは、第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドを含む、約500mg〜約3000mgのタンパク質を含む製剤を含み、第1のポリペプチドは、(a)ヒトタンパク質プログラム死リガンド1(PD−L1)に結合する抗体の重鎖の少なくとも1つの可変領域;及び(b)ヒト形質転換増殖因子β受容体II(TGFβRII)又は形質転換増殖因子β(TGFβ)に結合することができるその断片を含み、第2のポリペプチドは、PD−L1に結合する抗体の軽鎖の少なくとも1つの可変領域を含み、第1のポリペプチドの重鎖及び第2のポリペプチドの軽鎖は、組み合わせられると、PD−L1に結合する抗原結合部位を形成する、薬剤送達デバイスを提供する。
[0259] ある実施形態では、デバイスは、バッグ、ペン、又はシリンジであってもよい。ある実施形態では、バッグは、チューブ及び/又は針を含む導管に接続されてもよい。
[0260] 本開示のある実施形態では、未治療癌患者においてステージIII NSCLCを治療する又は腫瘍増殖を阻害する一方、併用放射線療法に伴う病理学的状態(たとえば肺線維症、肺炎)の発症を最小化し、患者においてステージIII NSCLCの転移の発生までの時間及び/又は遠隔転移までの時間を増加させるための方法において使用するための薬剤送達デバイスは、約500mg〜約3000mg(たとえば約500mg〜約3000mg、約500mg〜約2900mg、約500mg〜約2800mg、約500mg〜約2700mg、約500mg〜約2600mg、約500mg〜約2500mg、約500mg〜約2400mg、約500mg〜約2300mg、約500mg〜約2200mg、約500mg〜約2100mg、約500mg〜約2000mg、約500mg〜約1900mg、約500mg〜約1800mg、約500mg〜約1700mg、約500mg〜約1600mg、約500mg〜約1500mg、約500mg〜約1400mg、約500mg〜約1300mg、約500mg〜約1200mg、約500mg〜約1100mg、約500mg〜約1000mg、約500mg〜約900mg、約500mg〜約800mg、約500mg〜約700mg、約500mg〜約600mg、約600mg〜約3000mg、約700mg〜約3000mg、約800mg〜約3000mg、約900mg〜約3000mg、約1000mg〜約3000mg、約1100mg〜約3000mg、約1200mg〜約3000mg、約1300mg〜約3000mg、約1400mg〜約3000mg、約1500mg〜約3000mg、約1600mg〜約3000mg、約1700mg〜約3000mg、約1800mg〜約3000mg、約1900mg〜約3000mg、約2000mg〜約3000mg、約2100mg〜約3000mg、約2200mg〜約3000mg、約2300mg〜約3000mg、約2400mg〜約3000mg、約2500mg〜約3000mg、約2600mg〜約3000mg、約2700mg〜約3000mg、約2800mg〜約3000mg、又は約2900mg〜約3000mg)の本開示のタンパク質(たとえば、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド又は配列番号35、36、及び37のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド並びに配列番号38、39、及び40のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを有するタンパク質産物を含む抗PD−L1/TGFβトラップ)を含んでいてもよい。ある実施形態では、薬剤送達デバイスは、約500〜約1200mgの用量の本開示のタンパク質(たとえば、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを含む抗PD−L1/TGFβトラップ)を含んでいてもよい。ある実施形態では、薬剤送達デバイスは、約500mgの用量の本開示のタンパク質(たとえば、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを含む抗PD−L1/TGFβトラップ;又は配列番号35、36、及び37のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド並びに配列番号38、39、及び40のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを有するタンパク質産物)を含んでいてもよい。
[0261] ある実施形態では、薬剤送達デバイスは、約1200mgの用量の本開示のタンパク質(たとえば、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを含む抗PD−L1/TGFβトラップ;又は配列番号35、36、及び37のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド並びに配列番号38、39、及び40のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを有するタンパク質産物)を含む。ある実施形態では、未治療癌患者においてステージIII NSCLCを治療する又は腫瘍増殖を阻害する一方、併用放射線療法に伴う病理学的状態(たとえば肺線維症、肺炎)の発症を最小化し、患者においてステージIII NSCLCの転移の発生までの時間及び/又は遠隔転移までの時間を増加させるための方法において使用するための薬剤送達デバイスは、約1800mgの用量の本開示のタンパク質(たとえば、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを含む抗PD−L1/TGFβトラップ;又は配列番号35、36、及び37のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド並びに配列番号38、39、及び40のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを有するタンパク質産物)を含む。ある実施形態では、未治療癌患者においてステージIII NSCLCを治療する又は腫瘍増殖を阻害する一方、併用放射線療法に伴う病理学的状態(たとえば肺線維症、肺炎)の発症を最小化し、患者においてステージIII NSCLCの転移の発生までの時間及び/又は遠隔転移までの時間を増加させるための方法において使用するための薬剤送達デバイスは、約1200mg、約1800mg、又は2400mgの用量の、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを有するタンパク質産物;又は配列番号35、36、及び37のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド並びに配列番号38、39、及び40のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを有するタンパク質産物を含む。
[0262] ある実施形態では、未治療癌患者においてステージIII NSCLCを治療する又は腫瘍増殖を阻害する一方、併用放射線療法に伴う病理学的状態(たとえば肺線維症、肺炎)の発症を最小化し、患者においてステージIII NSCLCの転移の発生までの時間及び/又は遠隔転移までの時間を増加させるための方法において使用するための薬剤送達デバイスは、約1200mgの用量の本開示のタンパク質(たとえば抗PD−L1/TGFβトラップ(たとえば、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを含む;又は配列番号35、36、及び37のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド並びに配列番号38、39、及び40のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを有するタンパク質産物))を含む。ある実施形態では、未治療癌患者においてステージIII NSCLCを治療する又は腫瘍増殖を阻害するための方法において使用するための薬剤送達デバイスは、約1800mgの用量の本開示のタンパク質(たとえば抗PD−L1/TGFβトラップ(たとえば、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを含む;又は配列番号35、36、及び37のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド並びに配列番号38、39、及び40のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを有するタンパク質産物))を含む。ある実施形態では、未治療癌患者において、ステージIII NSCLCを治療する又は腫瘍増殖を阻害するための方法において使用するための薬剤送達デバイスは、約500mg、約525mg、約550mg、約575mg、約600mg、約625mg、約650mg、約675mg、約700mg、約725mg、約750mg、約775mg、約800mg、約825mg、約850mg、約875mg、約900mg、約925mg、約950mg、約975mg、約1000mg、約1025mg、約1050mg、約1075mg、約1100mg、約1125mg、約1150mg、約1175mg、約1200mg、約1225mg、約1250mg、約1275mg、約1300mg、約1325mg、約1350mg、約1375mg、約1400mg、約1425mg、約1450mg、約1475mg、約1500mg、約1525mg、約1550mg、約1575mg、約1600mg、約1625mg、約1650mg、約1675mg、約1700mg、約1725mg、約1750mg、約1775mg、約1800mg、約1825mg、約1850mg、約1875mg、約1900mg、約1925mg、約1950mg、約1975mg、約2000mg、約2025mg、約2050mg、約2075mg、約2100mg、約2125mg、約2150mg、約2175mg、約2200mg、約2225mg、約2250mg、約2275mg、約2300mg、約2325mg、約2350mg、約2375mg、又は約2400mgの本開示のタンパク質(たとえば抗PD−L1/TGFβトラップ、たとえば、配列番号35、36、及び37のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド並びに配列番号38、39、及び40のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを有するタンパク質産物)を含んでいてもよい。
タンパク質産生
[0263] 抗体−サイトカイントラップタンパク質は、一般に、タンパク質を発現するように操作された核酸を含有する哺乳動物細胞を使用して、組換えで産生される。適した細胞株及びタンパク質産生方法の1つの例は、米国特許出願公開第20150225483 A1号の実施例1及び2において記載されるが、種々様々の適したベクター、細胞株、及びタンパク質産生方法が、抗体ベースの生物製剤を産生するために使用されてきており、これらの抗体−サイトカイントラップタンパク質の合成において使用することができた。
治療上の指標
[0264] 本出願において記載される抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質(たとえば、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを含む)並びに前記抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質を含む開示される静脈注射用薬剤送達製剤及び送達デバイスは、未治療患者においてステージIII NSCLCを治療する又は腫瘍増殖を低下させるために使用することができる。
[0265] 抗PD−L1/TGFβトラップによって治療されることになるステージIII NSCLC又は腫瘍は、腫瘍におけるPD−L1及び/又はTGFβの発現の上昇、予後又は疾患進行とのそれらの発現レベルの相関性、並びにPD−L1及びTGFβを標的にする治療に対する腫瘍の感受性に関する前臨床及び臨床経験を有してもよい。
[0266] いくつかの実施形態では、本開示の方法に従って治療されることになる未治療癌患者は、上皮増殖因子受容体(EGFR)感作(活性化)突然変異、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)転座、及びROS1突然変異から選択される突然変異を有するか、又は有していない。いくつかの実施形態では、本開示の方法に従って治療されることになる未治療癌(たとえば高PD−L1発現を有する進行ステージIII NSCLC(たとえば扁平上皮又は非扁平上皮ステージIII NSCLC);PD−L1ポジティブ進行ステージIII NSCLC(たとえば、扁平上皮又は非扁平上皮ステージIII NSCLC);又はPD−L1ネガティブ進行ステージIII NSCLC(たとえば扁平上皮又は非扁平上皮ステージIII NSCLC))患者は、上皮増殖因子受容体(EGFR)感作(活性化)突然変異を有するか、又は有していない。いくつかの実施形態では、本開示の方法に従って治療されることになる未治療癌(たとえば高PD−L1発現を有する進行ステージIII NSCLC(たとえば扁平上皮又は非扁平上皮ステージIII NSCLC);PD−L1ポジティブ進行ステージIII NSCLC(たとえば、扁平上皮又は非扁平上皮ステージIII NSCLC);又はPD−L1ネガティブ進行ステージIII NSCLC(たとえば、扁平上皮又は非扁平上皮ステージIII NSCLC))患者は、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)転座を有するか、又は有していない。いくつかの実施形態では、本開示の方法に従って治療されることになる未治療癌(たとえば高PD−L1発現を有する進行ステージIII NSCLC(たとえば扁平上皮又は非扁平上皮ステージIII NSCLC);PD−L1ポジティブ進行ステージIII NSCLC(たとえば扁平上皮又は非扁平上皮ステージIII NSCLC);又はPD−L1ネガティブ進行ステージIII NSCLC(たとえば、扁平上皮又は非扁平上皮ステージIII NSCLC))患者は、ROS1突然変異を有するか、又は有していない。
実施例
[0267] ここで全般的に記載されている本開示は、本開示のある態様及び実施形態の例説の目的のために単に含まれる以下の実施例への参照によって、より容易に理解されるであろう、また、決して本開示の範囲を限定するようには意図されない。
実施例1:静脈注射用薬剤製剤のパッケージ
[0268] 抗PD−L1/TGFβトラップの製剤は、凍結乾燥製剤又は液体製剤として調製する。凍結乾燥製剤の調製のために、冷凍乾燥抗PD−L1/TGFβトラップを滅菌し、使い捨てガラスバイアル中に保存した。次いで、癌又は腫瘍と診断された対象に、特定の体重に無関係な用量を送達するために数個のそのようなガラスバイアルをキット中にパッケージする。用量の必要量に依存して、キットは、12〜60バイアルを含有する。その代わりに、製剤は、液体製剤として調製し、パッケージし、250mg/バイアル〜1000mg/バイアルとして保存する。たとえば、製剤は、液体製剤であり、600mg/バイアルとして保存する又は250mg/バイアルとして保存する。別の実施例では、抗PD−L1/TGFβトラップは、10mg/mLの溶液として製剤し、USP/Ph Eur I型バイアル中に入れ、60mL(600mg/60mL)の抽出可能容量を可能にするように充填し、アルミニウムクリンプシール栓と共に、USP及びPh Eurに従う血清フォーマット(serum format)でゴム栓により密封する。
[0269] ステージIII NSCLCと診断された対象に、500mg〜2400mgの抗PD−L1/TGFβトラップを含有する製剤を静脈内に投与する。たとえば、対象に、2週間毎に1回、1200mgの抗PD−L1/TGFβトラップ又は3週間毎に1回、1800mgの抗PD−L1/TGFβトラップを静脈内に投与する。静脈内投与は、生理的食塩水バッグからとする。対象に投与される抗PD−L1/TGFβトラップの量は、対象の体重に無関係である。
実施例2:cCRT誘導線維症の鎮静における抗PD−L1/TGFβトラップの効果
[0270] 本実施例において、肺線維症の鎮静に対する、放射線又は化学療法と組み合わせて投与される抗PD−L1/TGFβトラップの効果を判定するために実行される実験が記載される。
[0271] 細胞系:American Type Culture Collection(ATCC)から入手した4T1マウス乳癌細胞を、10%の熱不活化ウシ胎児血清(FBS)が補給されたRPMI1640培地(Life Technologies)中で培養した。すべての細胞を無菌条件下で培養し、5%のCOで37℃においてインキュベートした。細胞をインビボ移植前に継代し、接着細胞をTrypLE Express(Gibco)又は0.25%のトリプシンによって回収した。
[0272] マウス:BALB/cをCharles River Laboratoriesから入手した。実験に使用したすべてのマウスは、6〜12週齢の雌であった。マウスを無菌施設中で飼料及び水を自由に与えて飼育した。
[0273] マウス腫瘍モデル:4T1細胞(およそ0.5×10個)を、治療開始の6日前にBALB/cマウスの大腿部内で筋肉内接種(i.m.)した。治療を6日後に開始し(0日目)、マウスを6日目に安楽死させた(すなわちi.m.の12日後)。
[0274] 治療:すべての研究について、マウスを治療開始日(0日目)に治療群にランダム化した。
[0275] 抗PD−L1/TGFβトラップ及びコントロール:本開示の抗PD−L1/TGFβトラップは、ヒトTGF−β受容体IIの細胞外ドメインに融合しているヒトPD−L1に対する完全ヒト免疫グロブリン1(IgG1)モノクローナル抗体(たとえば、配列番号3のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド及び配列番号1のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを含む)である。アイソタイプコントロールは、PD−L1結合を完全に欠く抗PD−L1の突然変異バージョンである。腫瘍担持マウスにおいて、0、2、及び4日目に抗PD−L1/TGFβトラップ(492μg)又はアイソタイプコントロール(400μg)を0.2mLのPBS中で静脈内投与(i.v.)によって投与した。非腫瘍担持BALB/cマウスに、抗PD−L1/TGFβトラップ(20mg/kg)、抗PD−L1(16.3mg/kg)、トラップコントロール(抗PD−L1(mut)/TGF−βトラップ、20mg/kg)、又はアイソタイプコントロール(抗PD−L1(mut)、16.3mg/kg)をi.v.注射した。
[0276] 線維症のCCl(四塩化炭素)依存性誘導:マウスを秤量し、マウスに1:3のCCL/オリーブ油溶液を、ガラスHamiltonシリンジ及び27G×1/2針によって1μL/gにおいて週2日、i.p.注射した。
[0277] 放射線:放射線と抗PD−L1/TGFβトラップとの組み合わせを評価するため、マウスを以下の治療群にランダム化した:アイソタイプコントロール(133、400μg)+ビヒクルコントロール(0.2mL)、放射線(3.6、7.5、8Gy/日)、抗PD−L1/TGFβトラップ(164、492μg)、又は抗PD−L1/TGFβトラップ+放射線。放射線治療を送達するため、鉛遮蔽体を有するコリメーターデバイスを使用してマウスの腫瘍担持大腿部への送達を局所化した。この領域を、セシウム−137ガンマ放射線照射装置(GammaCell(登録商標)40Exactor,MDS Nordion,Ottawa,ON,Canada)への時限曝露によって放射線照射した。放射線治療は、4日間、1日1回与えた。
CCl誘導肝線維症
[0278] 組織学検査:左肝サンプルを加工及び染色のためにHistotox(Boulder,CO)に送付した。中葉の上部、中央部、下部からの5μm切片を、αSMA(Abcam、カタログ番号ab124964、1:200)及びピクロシリウスレッドについて標準的な組織学的方法によって染色した。形態計測分析のためにスライドを最適化するため、二次又はバックグラウンド染色を省略し、その結果、ポジティブ染色細胞又は構造のみが示された。DAB発色を可能とする二次HRP標識抗体を含むAgilent Envision+ Rabbit HRPキット(カタログ番号K4011)を使用して一次抗体を標識した。
[0279] SMAD/ホスホSMAD分析:0.02%のHALTプロテアーゼ阻害剤カクテル(Thermo)及びRIPAバッファー中1mMのEDTA(Sigma)を含有する組織溶解溶液を、冷凍肝サンプルに1:2の重量:容量の割合で添加した一方、解凍した。次いで、Tissuelyser(Qiagen)中でビーズ破砕を使用してサンプルを30/秒の振動数において2分/秒、ホモジナイズし、破砕後、溶解物を12,000rpm、20分、4℃において遠心分離した。上清をアリコート化し、20μMのメッシュフィルタープレート(EMD Millipore)に通して濾過した。最終溶解物を後の分析のために−80℃において冷凍し、又はSMAD2/3及びホスホSMAD2/3ELISA(Cell Signaling)を製造業者の説明書に従って使用して直接測定した。
[0280] 形態計測分析:Hamamatsu Nanozoomer Scanner及びDigital Pathology Softwareを使用してスライドをデジタルスキャンした。保存した画像をレビューし、Hamamatsu NDP.viewソフトウェアを使用して1.5%ズームに縮小した。Image Pro Premierを使用して最終画像をポジティブ染色細胞の閾値分析によって分析した。同一の閾値をすべての組織に適用した。画像は平均結果を表す。
[0281] RNA−seq分析:RNAをEnsembl 75マウスゲノム(GRCm38 February 2014)に対してマッピングし、Bowtie 2(Langmead & Salzber(2012),Nat.Methods,9(4):357-359)によってアラインし、RSEM(Li,B.,&Dewey(2011),BMC Bioinformatics,12:323)によって定量した。
[0282] シグネチャースコアは、それぞれの遺伝子シグネチャーにおけるすべての遺伝子のうちの平均log(倍率変化)と定義した。これらは、0.5TPMの擬似カウントをすべての遺伝子及びサンプルに付加し、log(TPM)を決定し、次いですべてのサンプルにわたるそれぞれの遺伝子についてのlog−TPM中央値をそれぞれの遺伝子についてのlog−TPMから差し引くことによって計算した。遺伝子セットについてのシグネチャースコア及び個々の遺伝子の発現(log2倍率変化)を中央値並びに25及び75パーセンタイルを示すボックスプロットとして示し;ひげのスパンは最小から最大値である。
[0283] α−SMA免疫組織化学的検査:単離腫瘍を10%の中性緩衝ホルマリン(NBF)中で室温において24時間固定し、脱水し、パラフィンワックス中で包埋した。組織を5μmにおいて切片化し、正荷電スライドに移した。染色前、切片を脱パラフィン化し、潤水操作した。確立されたプロトコル及びLeica BOND-RX自動染色装置を使用して抗α−SMA免疫組織化学的検査を実行した。簡潔に述べると、エピトープ賦活化溶液2(Leica、カタログ番号AR9640)を使用して抗原賦活化を95℃において20分実行した。ブロッキング後、次いで切片をHRPコンジュゲートされた5μg/mlの抗α−SMA抗体(クローン1A4、Sigma、カタログ番号SAB420067)と60分インキュベートした。ジアミノベンジジン基質(DAB)を使用して検出を実行し、切片をヘマトキシリンによって対比染色した。染色の完了後、スライドを脱水し、カバースリップ処理した。Hamamatsu Nanozoomer顕微鏡を使用して染色した切片を画像化した。
[0284] Aperio ImageScope Software(バージョン12.3.2.8013)を使用して画像のデジタル定量を実行した。それぞれの腫瘍について、複数の目的領域(ROI)(8〜11個のROI)を分析した。壊死領域及び腫瘍辺縁は分析から除外した。DABについてのバックグラウンドを超える総ポジティブピクセルを決定し、ROI内のピクセルの総数によって割ってそれぞれのROIについてのパーセントポジティブ性を得た。ROI値を平均化することによって得られたそれぞれの腫瘍についてのパーセントポジティブ性スコアを、GraphPad Prismを使用してプロットした。
[0285] 統計的分析:GraphPad Prism Software、バージョン7.0を使用して統計分析を実行した。pSMAD及びピクロシリウスレッド分析について、対応のない両側t検定を使用して治療をアイソタイプコントロールと比較した。治療群間の遺伝子シグネチャースコアの差を評価するため、一元配置分散分析(ANOVA)を実行し、その後、テューキーの多重比較検定を実行した。
抗PD−L1/TGFβトラップ及びトラップコントロールは化学療法誘導線維症を減少させるが、抗PD−L1は減少させない
[0286] BALB/cマウスにおけるCCl誘導肝線維症:抗PD−L1/TGFβトラップのインビボ抗線維症効果を判定するため、四塩化炭素(CCl)化学療法治療によって誘導させた肝線維症モデルを利用した。BALB/cマウスを3用量のアイソタイプコントロール、抗PD−L1、トラップコントロール、又は抗PD−L1/TGFβトラップいずれかのとともにCClによって6週間、週2回治療した。
[0287] 本実験において、マウスの5つの群を使用した:未治療のままとしたBALB/cマウス(Nv)(n=4匹のマウス/群)、CCl(1μL/g、i.p.;6週間、週2日)によって治療されたBALB/cマウス(n=8匹のマウス/群)、及びアイソタイプコントロール(16.3mg/kg i.v.;0、2、4日目)、抗PD−L1(16.3mg/kg、i.v.;0、2、4日目)、トラップコントロール(20mg/kg、i.v.;0、2、4日目)、又は抗PD−L1/TGFβトラップ(20mg/kg、i.v.;0、2、4日目)のいずれかによって治療されたBALB/cマウス。
[0288] マウスを6週間後に回収し、肝臓をピクロシリウスレッド又はpSMAD2/3について染色した。CClは、パーセントピクロシリウスレッドによって測定されたとおり、アイソタイプコントロールマウスの肝臓中の総コラーゲン含有量を有意に増加させた。抗PD−L1抗体はアイソタイプコントロールと比べてコラーゲン含有量に影響を与えなかった一方、トラップコントロール及び抗PD−L1/TGFβトラップ治療の両方は、コラーゲン含有量を有意に減少させた(総コラーゲン(パーセントピクロシリウスレッド);それぞれp=0.0038及びp=0.0019)(図12A)。治療肝サンプル中の筋線維芽細胞のマーカーのパーセントαSMAは、抗PD−L1治療によって同様に影響を受けなかったが、トラップコントロール及び抗PD−L1/TGFβトラップ治療の両方は、パーセントαSMAを有意に減少させた(それぞれp=0.0003及びp=0.0013)(図12B)。治療肝サンプル中の総Smad2/3に対するpSmad2/3の比も決定し、R−Smadのリン酸化、たとえばpSmad2/3がTGF−βアイソフォーム1〜3によって誘導され得ることを与えた(リン酸化SMAD2/3と総SMAD2/3との比を平均±SEMとして表し、それぞれのドットは個々のマウスを表す)。対応のないt検定を使用して治療をアイソタイプコントロールと比較した。**p≦0.01及び***p≦0.001は、有意差を示す。抗PD−L1/TGFβトラップは、アイソタイプコントロール治療と比べてpSmad2/3の比を低下させることができる唯一の治療であった(p=0.0006)(図12C)。
抗PD−L1/TGFβトラップ及び放射線療法を用いる組み合わせ療法は、EMT及び線維症促進遺伝子シグネチャースコアを低下させた
[0289] 組み合わせ療法の抗腫瘍活性の向上を誘導した可能性として考えられる作用機序を試験するため、標的RNAシーケンシング(RNAseq)を介して4T1腫瘍組織中の遺伝子発現をプロファイリングした。
[0290] 図13A、13B、及び図8は、4T1モデルにおけるRNAseq分析からのデータを提示する。BALB/cマウスに0.5×10個の4T1細胞を筋肉内接種(i.m.)し(−6日目)、アイソタイプコントロール(400μg i.v.;0、2、4日目)+ビヒクルコントロール(0.2mL、経口(per os(p.o.))、1日2回(q.d.)、0〜6日目)、抗PD−L1/TGFβトラップ(492μg、静脈内(i.v.);0、2、4日目)、放射線(8グレイ(Gy)、0〜3日目)、又は抗PD−L1/TGFβトラップ+RTによって治療した(n=10匹のマウス/群)。マウスを6日目に安楽死させ、腫瘍を回収し、RNA抽出のために加工した。RNAseqをQiaseq標的RNAパネルによって実行し、シグネチャースコアを定義した。EMT及び線維症促進遺伝子についてのシグネチャースコア(シグネチャーにおけるすべての遺伝子のうちの平均log2倍率変化と定義)を散布図又は箱ひげ図として提示する。ひげのスパンは最小から最大値である。
[0291] RNAシーケンシング分析の一部として、遺伝子を機能群に分類し、「シグネチャースコア」を遺伝子発現の尺度として決定した。抗PD−L1/TGFβトラップ単独療法は、アイソタイプコントロールと比べて上皮間葉転換(EMT)シグネチャースコアの低下をもたらした(p<0.0001)。放射線療法の追加はEMTシグネチャーに有意に影響を与えなかったが(p>0.05)、抗PD−L1/TGFβトラップ及び放射線療法の組み合わせは、アイソタイプコントロールと比べてEMTシグネチャースコアを有意にダウンレギュレートした(p<0.0001)(図13A)。
[0292] 線維症促進遺伝子シグネチャースコアも、アイソタイプコントロールと比べて抗PD−L1/TGFβトラップ単独療法によって減少したが、放射線療法によって有意に増加した(p<0.0001)。さらに、放射線と抗PD−L1/TGFβトラップとの組み合わせは、放射線単独と比べて線維症促進シグネチャースコアを低下させた(図13B)。放射線誘導線維症遺伝子シグネチャースコア(Alsner et al.,(2007) Radiotherapy and Oncology,83(3):261-266に基づく)は、抗PD−L1/TGFβトラップ治療後に同様に減少した(p=0.0014)。特に、放射線単独療法と比べて、抗PD−L1/TGFβトラップ治療は、放射線治療と組み合わせられると、放射線誘導線維症シグネチャーを有意に減少させることができた(p=0.0365)(図8)。放射線誘導線維症遺伝子シグネチャースコアについて、Cdc6、Cxcl12、及びFapの発現レベルを測定した。単一遺伝子のレベルにおいて、Fapは27.1%ダウンレギュレートされ、limmaによる調整p値は0.0107であった(調整は、測定された全遺伝子である)。Cdc6及びCxcl12の変化は、有意でなかった(図9)。線維症のキードライバーCtgfも、この比較において34.4%ダウンレギュレートされた、p=0.00350。
[0293] EMT及び線維症に対する抗PD−L1/TGFβトラップ及び放射線療法の効果をさらに判定するため、線維芽細胞及びEMTに関連する個々の遺伝子の発現を定量した。
[0294] 平滑筋αアクチン(ACTA2)の発現は、平滑筋細胞、周皮細胞、及び筋線維芽細胞に限定され、筋線維芽細胞の機能において重要である。BALB/cマウスに0.5×10個の4T1細胞を筋肉内接種(i.m.)し(−6日目)、アイソタイプコントロール(400μg i.v.;0、2、4日目)+ビヒクルコントロール(0.2mL、経口(per os(p.o.))、1日2回(q.d.)、0〜6日目)、抗PD−L1/TGFβトラップ(492μg、静脈内(i.v.);0、2、4日目)、放射線(8Gy、0〜3日目)、又は抗PD−L1/TGFβトラップ+RTによって治療した(n=10匹のマウス/群)。マウスを6日目に安楽死させ、腫瘍を回収し、RNA抽出のために加工した。RNAseqをQiaseq標的RNAパネルによって実行し、シグネチャースコアを定義した。それぞれの治療における遺伝子発現(log2倍率変化)を、Acta2、Ctgf、及びFapについての箱ひげ図で表す。ひげのスパンは最小から最大値である。
[0295] インビトロでは、ACTA2発現はTGF−β1治療によって増加する。4T1モデルにおいて、放射線治療単独はACTA2発現に対して有意な効果を有さなかった一方、抗PD−L1/TGFβトラップ単独療法及び放射線療法と組み合わせた抗PD−L1/TGFβトラップはACTA2発現を有意に低下させた(それぞれp<0.0001及びp=0.0236)(図14A)。
[0296] 結合組織増殖因子(CTGF)は、組織リモデリング及び線維症の中心的メディエーターであると示されている分泌タンパク質である。CTGF阻害は線維症進行を回復させることも示されており、CTGFを標的にするモノクローナル抗体はマウスモデルにおいて放射線誘導肺線維症を有意に低下させた。抗PD−L1/TGFβトラップは、アイソタイプコントロールと比べて有意にCTGF発現を低下させた(p=0.0019)一方、予測のとおり、放射線治療はCTGFを増加させ、抗PD−L1/TGFβトラップ組み合わせは放射線単独療法と比較して放射線治療の効果を有意に弱めた(P=0.0024)(図14B)。
[0297] 線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)は、ヒト上皮癌の90%超で癌関連線維芽細胞(CAF)によって高度に発現され、それはSTAT3シグナリングを介してTMEにおいてCAFによる免疫抑制を促進することができる。抗PD−L1/TGFβトラップは、アイソタイプコントロールと比べてFAP発現を有意に低下させ(p<0.0001)、放射線療法について見られたFAPの低下は、抗PD−L1/TGFβトラップと放射線との組み合わせによってさらに低下した(P=0.0054)(図14C)。
抗PD−L1/TGFβトラップ治療は、マウス腫瘍においてα−SMA発現を低下させる
[0298] 増加したTGF−β活性は、薬剤耐性に寄与することができ、免疫療法標的として浮上しているCAFのマーカー、アルファ−平滑筋アクチン(α−SMA)の発現を誘導する(Calon et al.(2014),Semin.Cancer Biol.25:15-22;Kakarla et al.(2012),Immunotherapy,4(11):1129-1138)。α−SMA発現に対する抗PD−L1/TGFβトラップ及び放射線療法の効果を判定するため、α−SMA IHCを4T1腫瘍切片において実行した。BALB/cマウスに0.5×10個の4T1細胞を筋肉内接種(i.m.)し(−6日目)、アイソタイプコントロール(400μg i.v.;0、2、4日目)+ビヒクルコントロール(0.2mL、p.o.、1日2回(q.d.)、0〜6日目)、抗PD−L1/TGFβトラップ(492μg i.v.;0、2、4日目)、放射線(8Gy、0〜3日目)、又は抗PD−L1/TGFβトラップ+放射線によって治療した(n=10匹のマウス/群)。図15において示されるボックスプロットにおいて、定量のためα−SMA+ピクセルの数を腫瘍当たりの複数の関心領域(ROI)について決定し、ROI面積に正規化し;それぞれの記号は、単一腫瘍についてのポジティブピクセルの割合を表す。p値は一元ANOVAによって決定した。スケールバー、250μm。
[0299] 抗α−SMA IHCの代表的な画像を示す(図16A〜16D)。アイソタイプコントロール(図16A)と比べて、抗PD−L1/TGFβトラップ治療はα−SMA発現を有意に低下させた(p<0.0001)(図16B)一方、放射線療法はα−SMA発現を有意に増加させた(p=0.0002)(図16C)。抗PD−L1/TGFβトラップと放射線療法との組み合わせは、放射線単独療法と比べてα−SMA発現を有意に低下させ(P=0.0001)(図16D)、抗PD−L1/TGFβトラップが放射線誘導CAF活性を低下させることができることを示唆した。
実施例3:未治療ステージIII NSCLC患者コホートの併用化学療法及び放射線療法(cCRT)を用いる抗PD−L1/TGFβトラップ投与−研究設計1
[0300] ステージIII非小細胞肺癌(NSCLC)を有する未治療患者は、cCRTと組み合わせて抗PD−L1/TGFβトラップによって治療され、その後、コンソリデーションのために抗PD−L1/TGFβトラップによって治療され(アーム1)、cCRTに登録され、その後、抗PD−L1/TGFβトラップによるコンソリデーション治療を受けた患者(アーム2)及びcCRTによって治療され、その後、デュルバルマブによって治療された患者(アーム3)と比較される。例示的な一実施形態では、cCRTは、強度変調放射線療法によって送達される60〜66Gy(たとえば60Gy)の総線量の放射線と同時にシスプラチン/エトポシド、シスプラチン/ペメトレキセド、又はカルボプラチン/パクリタキセルのいずれかとして投与される。化学療法計画は、層別因子である。
[0301] 例示的な一実施形態では、抗PD−L1/TGFβトラップは、1200mgのBWに無関係な用量として、ステージIII非小細胞肺癌(NSCLC)を有する癌患者に2週間ごとに1回投与される。投与は、約1時間、静脈内に実行される(−10分/+20分、たとえば50分から80分)。例示的な一実施形態では、抗−PD−L1/TGFβトラップは、1800mgのBWに無関係な用量として、ステージIII非小細胞肺癌(NSCLC)を有する癌患者に3週間ごとに1回投与される。投与は、約1時間、静脈内に実行される(−10分/+20分、たとえば50分から80分)。例示的な一実施形態では、抗PD−L1/TGFβトラップは、2400mgのBWに無関係な用量として、ステージIII非小細胞肺癌(NSCLC)を有する癌患者に3週間ごとに1回投与される。投与は、約1時間、静脈内に実行される(−10分/+20分、たとえば50分から80分)。1つ以上の例示的な実施形態では、可能性として考えられる、注入に関係する反応を静めるために、抗ヒスタミン薬による及びパラセタモール(アセトアミノフェン)による前投薬(たとえば25〜50mgジフェンヒドラミン及び500〜650mgパラセタモール[アセトアミノフェン]IV又は経口等価物)を、各抗PD−L1/TGFβトラップを与えるおよそ30〜60分前に、最初の2回の注入について投与する。グレード≧2の注入反応が最初の2回の注入の間に観察される場合、前投薬は停止しない。前投薬としてのステロイドは許可しない。
[0302] 以下は、本実施例において使用する、患者の選択基準について記載する。
患者:
−インフォームドコンセントの時点を含み≧18歳とする、
−局所進行切除不能(ステージIII)NSCLCの組織学的又は細胞学的確定診断を有する
−事前の開胸(実行した場合)以降、少なくとも3週間
−ステージIII NSCLCの診断以降、全身性の治療法も、T細胞共調節タンパク質(免疫チェックポイント)を標的にするいかなる抗体又は薬剤、たとえば抗PDL1、又は抗CTLA−4抗体も以前に受けたことがない
−少なくとも12週間の平均余命を有する(診断後の患者の予後の医師の評価に基づく)
−バイオマーカー分析に十分な利用可能な腫瘍検体(<6か月)を有する
−0〜1のEastern Cooperative Oncology Group Performance Status(ECOG PS)を有する
−ランダム化前3週間以内に測定された1秒量の努力肺活量(FEV)≧1.2リットル又は予測基準量の≧50%と定義される十分な肺機能を有する
−絶対的好中球数(ANC)≧1.5×10/L、血小板数≧100×10/L、及びHgb≧9g/dLによって定義される十分な血液機能を有する
−総ビリルビンレベル≦1.5×施設基準上限(ULN)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)レベル≦3.0×ULN、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベル≦3.0×ULN及びアルカリホスファターゼ≦2.5ULNによって定義される十分な肝機能を有する。
−クレアチニン≦1.5×ULN又はCr>1.5×ULNを有する参加者については計算されたクレアチニンクリアランス(CrCl)≧50mL/分によって定義される十分な腎機能を有する(GFRを使用することもできる);
−参加者が抗凝固療法を受けていない限り国際標準化比(INR)又はプロトロンビン時間(PT)≦1.5×ULN及び参加者が抗凝固療法を受けていない限り活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)≦1.5×ULNと定義される十分な凝固機能を有する。
実施例4:未治療ステージIII NSCLC患者コホートの併用化学療法及び放射線療法(cCRT)を用いる抗PD−L1/TGFβトラップ投与−研究設計2
[0303] ステージIII非小細胞肺癌(NSCLC)を有する未治療患者は、cCRTと組み合わせて抗PD−L1/TGFβトラップによって治療され、その後、コンソリデーションのために抗PD−L1/TGFβトラップによって治療され(アーム1)、cCRTと組み合わせて10mg/kgの2週間に1回のデュルバルマブによって治療され、その後、10mg/kgの2週間に1回のデュルバルマブによるコンソリデーション治療を受けた患者(アーム2)及びさらにはcCRT単独によって治療され、その後、プラセボによって治療された患者(アーム3)と比較される。例示的な一実施形態では、cCRTは、強度変調放射線療法によって送達される60〜66Gy(たとえば60Gy)の総線量の放射線と同時にシスプラチン/エトポシド、シスプラチン/ペメトレキセド、又はカルボプラチン/パクリタキセルのいずれかとして投与される。化学療法計画は、層別因子である。
[0304] 例示的な一実施形態では、抗PD−L1/TGFβトラップは、1200mgのBWに無関係な用量として、ステージIII非小細胞肺癌(NSCLC)を有する癌患者に2週間ごとに1回投与される。投与は、約1時間、静脈内に実行される(−10分/+20分、たとえば50分から80分)。例示的な一実施形態では、抗−PD−L1/TGFβトラップは、1800mgのBWに無関係な用量として、ステージIII非小細胞肺癌(NSCLC)を有する癌患者に3週間ごとに1回投与される。投与は、約1時間、静脈内に実行される(−10分/+20分、たとえば50分から80分)。例示的な一実施形態では、抗PD−L1/TGFβトラップは、2400mgのBWに無関係な用量として、ステージIII非小細胞肺癌(NSCLC)を有する癌患者に3週間ごとに1回投与される。投与は、約1時間、静脈内に実行される(−10分/+20分、たとえば50分から80分)。1つ以上の例示的な実施形態では、可能性として考えられる、注入に関係する反応を静めるために、抗ヒスタミン薬による及びパラセタモール(アセトアミノフェン)による前投薬(たとえば25〜50mgジフェンヒドラミン及び500〜650mgパラセタモール[アセトアミノフェン]IV又は経口等価物)を、各抗PD−L1/TGFβトラップを与えるおよそ30〜60分前に、最初の2回の注入について投与する。グレード≧2の注入反応が最初の2回の注入の間に観察される場合、前投薬は停止しない。前投薬としてのステロイドは許可しない。
[0305] 実施例4についての選択基準は実施例2と同様であるが、調査者の判断に従って調整することができた。
実施例5:抗PD−L1/TGFβトラップによるステージIII NSCLC患者の治療における治療効能
[0306] RECIST1.1に従う無増悪生存期間(PFS)が、実施例3及び4に記載のとおりcCRTと組み合わせて抗PD−L1/TGFβトラップによって治療された参加者におけるプライマリーエンドポイントとして測定される。それぞれの実施例のアーム間の効能の差が調査される。
[0307] 例示的な一実施形態では、シスプラチンは、50mg/mの用量で60分にわたって、又は各国の標準治療に従ってcCRTベース誘導の間の1、8、29、36日目に静脈内に投与される。エトポシドは、50mg/mの用量で少なくとも30分から60分までcCRTベース誘導の間の1〜5、29〜33日目に毎日、静脈内に投与される。
[0308] H2ブロッカー、制吐薬、デキサメタゾンからなる標準的な前投薬(経口又は静脈内)が、各国のガイドラインに従って投与される。シスプラチン/エトポシドを受けている参加者における十分な補水の前及び後処理が、各国の慣行に従って保障される。
[0309] 例示的な一実施形態では、パクリタキセルは、45mg/mの用量で60分にわたって、又は各国の処方情報に従ってcCRTベース誘導の間の週ごとの1日目に静脈内に投与される。各国の標準治療に従う、ジフェンヒドラミン25〜50mg、H2−ブロッカー、及びデキサメタゾンからなる標準的な前投薬(経口又はIVが容認できる)が、パクリタキセルの少なくとも30分前に与えられる。
[0310] カルボプラチン/パクリタキセル計画によって治療され、コンソリデーションとしての抗PD−L1/TGFβトラップもデュルバルマブも受けることができない参加者について、カルボプラチン/パクリタキセルの2回のさらなるサイクル(カルボプラチンAUC6、パクリタキセル200mg/m、Q3W)が調査者の決定によってコンソリデーション治療として与えられる。
[0311] カルボプラチンは、AUC2に基づいて30分にわたって、又は各国の標準治療に従ってcCRTベース誘導の間の週ごとの1日目に静脈内に投与される。カルボプラチンは、パクリタキセルを投与した後に標準的な制吐薬と与えられる。
[0312] 治療効能は、3つのさらなる成果決定因子によって測定することもできる。治療効能は、U.S.Food and Drug Administrationによれば、所定量の腫瘍サイズ低下を有する患者の割合及び最短期間に対するものである客観的奏効率(ORR)として測定することができる。FDA 2007参照。完全寛解は、National Cancer Institute(NCI,USA)によれば、「治療に応答する癌のすべての徴候の消失」である。ORRは、CRよりも好ましい治療効能の尺度である。Kogan & Haren(2008),Biotech.Healthcare,5(1):22-35参照。治療効能の別の尺度は、ランダム化から計画的評価までの時間である、たとえば57か月における全生存期間(OS)である。治療効能は、ランダム化から計画的評価までの時間である、たとえば57か月における応答の持続時間(疾患の進行(PD)、死亡、又は最後の腫瘍評価までのCR又は部分寛解(PR)から評価される)として測定することもできる。
[0313] 胸郭入口の上部から恥骨結合までのエリアをカバーする胸部/腹部及び骨盤の造影コンピューター断層撮影(CT)は、治療効能を評価するための画像化モダリティの第1候補である。コンソリデーション前の腫瘍評価は、コンソリデーション治療の開始前に可能な限り近く、及びCRTベース誘導の終了後14日以内に実行される。cCRTに伴う毒性から回復している患者について、コンソリデーションの開始は、cCRTの終了から42日まで遅延される。参加者は放射線画像化によって6週間ごとに判定され、参加者の最初の投与の15か月以内、その後、それ以降の12週間ごとに治療に対する応答が評価される。
[0314] さらなるエンドポイントが調査されて治療効能がさらに確立される。たとえば、腫瘍サイズの変化がベースラインと比較した腫瘍容積分析によって判定され、腫瘍代謝容積の変化がPETスキャンによって測定される。肺線維症のベースラインからの変化は、高分解能CTスキャン及び肺機能試験によって測定される。臨床応答の可能性として考えられる予測バイオマーカーは、血漿中又は腫瘍組織中の突然変異タイプ及び数(腫瘍突然変異負荷(TMB))を試験し、TMB及び臨床成果間の相関性を調査することによって判定される。
[0315] 抗PD−L1/TGFβトラップによる治療は、未治療ステージIII NSCLC患者において最初の臨床活性をもたらすことが想定される。治療された患者は、疾患応答(たとえば部分寛解、完全寛解、安定性の疾患)及び/又は改善された生存期間(たとえば無増悪生存期間及び/又は全生存期間)を示す。併用cCRTを用いる抗PD−L1/TGFβトラップによる治療とその後の抗PD−L1/TGFβトラップコンソリデーション治療は、cCRT単独、又はcCRTによって治療され、その後、プラセボによって治療された患者と比較して未治療ステージIII NSCLC患者の優れた生存期間をもたらすことが想定される。
[0316] まとめると、併用cCRTを用いる抗PD−L1/TGFβトラップは、2つの免疫抑制経路:PD−L1及びTGF−βを同時に標的にし、それによってステージIII NSCLCを治療する一方、併用放射線療法に伴う線維症の発症を最小化し、対象においてステージIII NSCLCの転移の発生までの時間及び/又は遠隔転移までの時間を増加させるように設計される革新的なファーストインクラスの二機能融合タンパク質であることが見い出される。
実施例6:進行切除不能ステージIII NSCLC患者コホート[合計350人]の併用化学療法及び放射線療法(cCRT)を用いる抗PD−L1/TGFβトラップ投与−研究設計3
[0317] 進行切除不能ステージIII非小細胞肺癌(NSCLC)を有する患者は、cCRT(たとえば白金ベース化学放射線)と組み合わせて抗PD−L1/TGFβトラップによって治療され、その後、コンソリデーションのために抗PD−L1/TGFβトラップによって治療され(アーム1)、抗PD−L1/TGFβトラップと適合するプラセボとともにcCRTによって治療され、その後、デュルバルマブによって治療された患者(アーム2)と比較される。治療計画の模式図を図17に記載する。例示的な一実施形態では、cCRTは、強度変調放射線療法によって送達される60〜66Gy(たとえば60Gy)の総線量の放射線と同時にシスプラチン/エトポシド、シスプラチン/ペメトレキセド、又はカルボプラチン/パクリタキセルのいずれかとして投与される。化学療法計画及び/又はPD−L1発現は、本研究において層別因子である。
[0318] 例示的な一実施形態では、抗PD−L1/TGFβトラップは、1200mgのBWに無関係な用量として、ステージIII非小細胞肺癌(NSCLC)を有する癌患者に2週間ごとに1回投与される。投与は、約1時間、静脈内に実行される(−10分/+20分、たとえば50分から80分)。例示的な一実施形態では、抗PD−L1/TGFβトラップは、1800mgのBWに無関係な用量として、ステージIII非小細胞肺癌(NSCLC)を有する癌患者に3週間ごとに1回投与される。投与は、約1時間、静脈内に実行される(−10分/+20分、たとえば50分から80分)。例示的な一実施形態では、抗PD−L1/TGFβトラップは、2400mgのBWに無関係な用量として、ステージIII非小細胞肺癌(NSCLC)を有する癌患者に3週間ごとに1回投与される。投与は、約1時間、静脈内に実行される(−10分/+20分、たとえば50分から80分)。1つ以上の例示的な実施形態では、可能性として考えられる、注入に関係する反応を静めるために、抗ヒスタミン薬による及びパラセタモール(アセトアミノフェン)による前投薬(たとえば25〜50mgジフェンヒドラミン及び500〜650mgパラセタモール[アセトアミノフェン]IV又は経口等価物)を、各抗PD−L1/TGFβトラップを与えるおよそ30〜60分前に、最初の2回の注入について投与する。グレード≧2の注入反応が最初の2回の注入の間に観察される場合、前投薬は停止しない。前投薬としてのステロイドは許可しない。
[0319] 例示的な一実施形態では、進行切除不能ステージIII NSCLCを有する患者に、cCRTの間に及びcCRTの1年後まで容認できない毒性、疾患進行が確認されるまで1200mgの抗PD−L1/TGFβトラップを1時間にわたって2週間ごとに1回、静脈内に注入する。例示的な一実施形態では、4用量(たとえば各1200mg)の抗PD−L1/TGFβトラップがcCRTと同時に誘導段階の間に投与される。1つ以上の例示的な実施形態では、26用量(たとえば各1200mg)の抗PD−L1/TGFβトラップがコンソリデーション段階の間に投与される。
[0320] 例示的な一実施形態では、エトポシドは、50mg/mの用量で又は各国の標準治療に従って少なくとも30分から60分までにわたってcCRTの間の1〜5及び29〜33日目に毎日、静脈内に投与される。例示的な一実施形態では、ペメトレキセドは、500mg/mの用量で又は各国の標準治療に従って10分にわたってcCRTの間の1、22、及び43日目に各国の標準治療に従って静脈内に投与される。例示的な一実施形態では、カルボプラチンは、曲線下面積(AUC)2に基づいて30分にわたってcCRTの間の1、8、15、22、29、36、及び43日目に静脈内に投与される。例示的な一実施形態では、パクリタキセルは、45mg/mの用量で又は各国の標準治療に従って60分にわたってcCRTの間の1、8、15、22、29、36、及び43日目に静脈内に投与される。各国の標準治療に従うジフェンヒドラミン25〜50mg、H2−ブロッカー、及びデキサメタゾンからなる標準的な前投薬(経口又はIVが容認できる)が、パクリタキセルの少なくとも30分前に与えられる。
[0321] 例示的な一実施形態では、シスプラチンは、50mg/mの用量で60分にわたって、又は各国の標準治療に従ってcCRTベース誘導の間の1、8、29、36日目に静脈内に投与される。エトポシドは、50mg/mの用量で少なくとも30分から60分までcCRTベース誘導の間の1〜5、29〜33日目に毎日、静脈内に投与される。
[0322] 例示的な一実施形態では、シスプラチンは、75mg/mの用量で60分にわたって、又は各国の標準治療に従ってcCRTベース誘導の間の1、22、43日目に静脈内に投与される。ペメトレキセドは、500mg/mの用量で又は各国の標準治療に従って10分にわたって又は各国の標準治療に従ってcCRTの間の1、22、及び43日目に静脈内に投与される。
[0323] アーム2において、進行切除不能ステージIII NSCLCを有する患者に、cCRTの間に容認できる毒性、疾患進行が確認されるまで抗PD−L1/TGFβトラップと適合するプラセボを1時間にわたって2週間ごとに静脈内に注入する。デュルバルマブは、cCRTの間に及びcCRTの1年後まで容認できる毒性、疾患進行が確認されるまで10mg/kgで1時間にわたって2週間に1回、投与される。1つ以上の例示的な実施形態では、26用量(たとえば各10mg/kg)のデュルバルマブがコンソリデーション段階の間に投与される。
[0324] 例示的な一実施形態では、可能性として考えられる、注入に関係する反応を静めるために、抗ヒスタミン薬による及びパラセタモール(アセトアミノフェン)による前投薬(たとえば25〜50mgジフェンヒドラミン及び500〜650mgパラセタモール[アセトアミノフェン]IV又は経口等価物)を、各抗PD−L1/TGFβトラップを与えるおよそ30〜60分前に、最初の2回の注入について投与する。グレード≧2の注入反応が最初の2回の注入の間に観察される場合、前投薬は停止しない。前投薬としてのステロイドは許可しない。
[0325] 例示的な一実施形態では、H2ブロッカー、制吐薬、デキサメタゾンからなる標準的な前投薬(経口又は静脈内)が、各国のガイドラインに従って投与される。シスプラチン/エトポシドを受けている参加者における十分な補水の前及び後処理が、各国の慣行に従って保証される。
[0326] 以下は、本実施例において使用する、患者の選択基準について記載する。
患者:
−インフォームドコンセントの時点を含み≧18歳とする、
−ステージIIIの局所進行切除不能疾患を呈する組織学的に確定されたNSCLCを有する(International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology)
−上皮増殖因子受容体(EGFR)感作(活性化)突然変異、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)転座、ROS−1再構成を有する腫瘍を有する患者が適格である
−ランダム化前3週間以内に測定された1秒量の努力肺活量(FEV1)1.2リットル以上(≧1.2リットル)又は予測基準量の≧50%と定義される十分な肺機能を有する
−絶対的好中球数(ANC)≧1.5×10/L、血小板数≧100×10/L、及びヘモグロビン≧9g/dLによって定義される十分な血液機能を有する
−総ビリルビンレベル≦1.5×施設基準上限(ULN)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)レベル≦3.0×ULN、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベル≦3.0×ULN及びアルカリホスファターゼ≦2.5ULNによって定義される十分な肝機能を有する
−クレアチニン≦1.5×ULN又はCr>1.5×ULNを有する参加者については計算されたクレアチニンクリアランス(CrCl)≧50mL/分によって定義される十分な腎機能を有する(GFRを使用することもできる)
−避妊法に関する各国規制を満たす避妊薬(男性及び女性)を使用する
−0〜1のEastern Cooperative Oncology Group Performance Status(ECOG PS)を有する
[0327] 患者は、そのNSCLCのための任意の以前の全身性細胞毒性化学療法又はT細胞共調節タンパク質を標的にする任意の抗体若しくは薬剤のために本研究から除外することができる。
実施例7:実施例6において記載される進行切除不能ステージIII NSCLC患者の治療における治療効能
[0328] RECIST1.1に従う無増悪生存期間(PFS)が、実施例6に記載のとおりcCRTと組み合わせて抗PD−L1/TGFβトラップによって治療され、その後、抗PD−L1/TGFβトラップによって治療された参加者におけるプライマリーエンドポイントとして測定される。それぞれの実施例のアーム間の効能の差が調査される。
[0329] 治療効能は、さらなる成果決定因子によって測定することもできる。治療効能の尺度は、ランダム化から計画的評価までの時間である、たとえば59か月における全生存期間(OS)である。研究治療の開始から疾患進行/再発まで記録された最良効果である最良総合結果(BOR)を調査して治療効能をさらに確立することもできる。治療効能のさらなる尺度は、ベースラインにおけるPD−L1発現の判定を介するものである。別のセカンダリーエンドポイントは、安全性である。さらなるエンドポイントが調査されて治療効能がさらに確立される。たとえば、腫瘍サイズの変化がベースラインと比較した腫瘍容積分析によって評価され、腫瘍代謝容積の変化がPETスキャンによって測定される。肺線維症のベースラインからの変化は、高分解能CTスキャン及び肺機能試験によって測定される。
[0330] 胸郭入口の上部から恥骨結合までのエリアをカバーする胸部/腹部及び骨盤の造影コンピューター断層撮影(CT)は、治療効能を評価するための画像化モダリティの第1候補である。参加者は放射線画像化によって8週間ごとに評価され、進行又は研究からの離脱のどちらかが最初に生じない限り参加者の最初の投与の24か月まで研究介入に対する応答が評価される。後続のスキャンは、進行、新たな治療の開始又は死亡まで8〜12週間ごとに行われる。
[0331] 臨床応答の可能性として考えられる予測バイオマーカーは、血漿中又は腫瘍組織中の突然変異タイプ及び数(腫瘍突然変異負荷(TMB))を試験し、TMB及び臨床成果間の相関性を調査することによって判定することができる。
[0332] さらなる外挿エンドポイントが調査されて治療効能がさらに確立される。たとえば、循環腫瘍DNA(ctDNA)レベルの変化、免疫関連固形癌効果判定基準(irRECIST)に従う免疫関連最良総合結果(irBOR)及び免疫関連無増悪生存期間(irPFS)である。
[0333] 抗PD−L1/TGFβトラップによる治療は、進行切除不能ステージIII NSCLC患者の治療において最初の臨床活性をもたらすことが想定される。治療された患者は、疾患応答(たとえば部分寛解、完全寛解、安定性の疾患)及び/又は改善された生存期間(たとえば無増悪生存期間及び/又は全生存期間)を示す。併用cCRTを用いる抗PD−L1/TGFβトラップによる治療とその後の抗PD−L1/TGFβトラップコンソリデーション治療は、抗PD−L1/TGFβトラップと適合するプラセボとともにcCRTによって治療され、その後、デュルバルマブによって治療された患者と比較して進行切除不能ステージIII NSCLC患者の優れた生存期間をもたらすことが想定される。
[0334] 例示的な一実施形態では、PD−L1発現は、FDA承認試験(たとえば(腫瘍割合スコア(TPS)又はVENTANA PD−L1(SP263)アッセイ)によって決定される。例示的な一実施形態では、抗PD−L1抗体が使用されてホルマリン固定パラフィン包埋組織中のPD−L1タンパク質発現が決定される。例示的な一実施形態では、患者は、PD−L1発現と無関係に登録され、SP263アッセイによってPD−L1発現についてレトロスペクティブに層別化される。例示的な一実施形態では、PD−L1データ(レトロスペクティブ及びプロスペクティブ)は、プライマリー効能分析(PFS及びOSに関する治療効果の推定のための感度分析としての層別ログランク検定、PD−L1層別コックスモデル、PD−L1調整コックスモデル)において考慮される。
[0335] 例示的な一実施形態では、化学療法計画(たとえばシスプラチン/ペメトレキセドは、本研究において層別因子として使用される。例示的な一実施形態では、ステージIII NSCLC(たとえば扁平上皮又は非扁平上皮)と診断された患者は、抗PD−L1/TGFβトラップと組み合わせてシスプラチン/エトポシド又はカルボプラチン/パクリタキセルを静脈内に投与することによって治療され、その後、抗PD−L1/TGFβトラップによって治療される。例示的な一実施形態では、非扁平上皮組織像を有するステージIII NSCLCと診断された患者は、抗PD−L1/TGFβトラップと組み合わせてシスプラチン/ペメトレキセドを静脈内に投与することによって治療され、その後、抗PD−L1/TGFβトラップによって治療される。
[0336] まとめると、併用cCRTを用いる抗PD−L1/TGFβトラップは、2つの免疫抑制経路:PD−L1及びTGF−βを同時に標的にし、それによってステージIII NSCLCを治療する一方、併用放射線療法に伴う線維症の発症を最小化し、対象においてステージIII NSCLCの転移の発生までの時間及び/又は遠隔転移までの時間を増加させるように設計される革新的なファーストインクラスの二機能融合タンパク質であることが見い出される。
配列
配列番号1
分泌抗PD−L1ラムダ軽鎖のペプチド配列
Figure 2021527083

配列番号2
抗PDL1の分泌H鎖のペプチド配列
Figure 2021527083

配列番号3
抗PDL1/TGFβトラップの分泌H鎖のペプチド配列
Figure 2021527083

配列番号4
抗PD−L1ラムダ軽鎖の翻訳開始コドンから翻訳終止コドンまでのDNA配列(VLに先行するリーダー配列は、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子由来のシグナルペプチドである)
Figure 2021527083

配列番号5
翻訳開始コドンから翻訳終止コドンまでのDNA配列(mVK SPリーダー:下線を引いた小文字;VH:大文字;KからAへの突然変異を有するIgG1m3:小文字;(G4S)x4−G(配列番号11)リンカー:太字の大文字;TGFβRII:太字の下線を引いた小文字;2つの終止コドン:太字の下線を引いた大文字)
Figure 2021527083

配列番号6
突然変異A31G、D52E、R99Yを有する抗PD−L1(mut)/TGFβトラップの分泌ラムダ軽鎖のポリペプチド配列
Figure 2021527083

配列番号7
抗PD−L1(mut)/TGFβトラップの分泌重鎖のポリペプチド配列
Figure 2021527083

配列番号8
ヒトTGFβRIIアイソフォームA前駆体ポリペプチド(NCBI RefSeq受入番号:NP_001020018)
Figure 2021527083

配列番号9
ヒトTGFβRIIアイソフォームB前駆体ポリペプチド(NCBI RefSeq受入番号:NP_003233)
Figure 2021527083

配列番号10
ヒトTGFβRIIアイソフォームB細胞外ドメインポリペプチド
Figure 2021527083

配列番号11
(GlySer)Glyリンカー
GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSG
配列番号12
抗PD−L1抗体MPDL3289Aの分泌重鎖可変領域のポリペプチド配列
Figure 2021527083

配列番号13
抗PD−L1抗体MPDL3289Aの分泌軽鎖可変領域のポリペプチド配列
Figure 2021527083

配列番号14
抗PD−L1抗体YW243.55S70の分泌重鎖可変領域のポリペプチド配列
Figure 2021527083

配列番号50
切断型ヒトTGFβRIIアイソフォームB細胞外ドメインポリペプチド
Figure 2021527083

配列番号51
切断型ヒトTGFβRIIアイソフォームB細胞外ドメインポリペプチド
Figure 2021527083

配列番号52
切断型ヒトTGFβRIIアイソフォームB細胞外ドメインポリペプチド
Figure 2021527083

配列番号53
切断型ヒトTGFβRIIアイソフォームB細胞外ドメインポリペプチド
Figure 2021527083

配列番号54
突然変異ヒトTGFβRIIアイソフォームB細胞外ドメインポリペプチド
Figure 2021527083

配列番号55
抗PD−L1抗体の重鎖可変領域のポリペプチド配列
Figure 2021527083

配列番号56
抗PD−L1抗体の軽鎖可変領域のポリペプチド配列
Figure 2021527083

配列番号57
抗PD−L1抗体の重鎖可変領域のポリペプチド配列
Figure 2021527083

配列番号58
抗PD−L1抗体の軽鎖可変領域のポリペプチド配列
Figure 2021527083

配列番号59
抗PD−L1抗体の重鎖のポリペプチド配列
Figure 2021527083

配列番号60
抗PD−L1抗体の軽鎖のポリペプチド配列
Figure 2021527083

配列番号61
抗PD−L1抗体の重鎖のポリペプチド配列
Figure 2021527083

配列番号62
抗PD−L1抗体の軽鎖のポリペプチド配列
Figure 2021527083
参照による組み込み
[0337] 本明細書において参照される特許文献及び科学論文のそれぞれの開示の全体は、事実上、参照によって組み込まれる。
等価物
[0338] 本開示は、その精神又は本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で例示されてもよい。そのため、前述の実施形態は、本明細書において記載される本開示を限定するものではなく、あらゆる点において例示と見なされるべきである。様々な実施形態の様々な構造的要素及び様々な開示される方法のステップは、様々に組み合わせて及び並べ換えて利用されてもよく、そのような変形はすべて、本開示の形態と見なされるべきである。本開示の範囲は、したがって、前述の説明ではなく、添付の請求項によって示され、請求項と同等の意味及び範囲内にある変化はすべて、請求項に包含されることが意図される。

Claims (109)

  1. ステージIII非小細胞肺癌(NSCLC)と診断され、併用化学療法及び放射線療法(cCRT)に伴う肺の病理学的障害を発症するリスクがある未治療患者を治療するための方法であって、第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドを含む少なくとも1200mgの用量のタンパク質を併用cCRTを用いて前記患者に投与する第1のステップ、並びに少なくとも1200mgのタンパク質を併用cCRTなしで前記患者に投与する第2のステップを含み、
    前記第1のポリペプチドは、(a)ヒトタンパク質プログラム死リガンド1(PD−L1)に結合する抗体の重鎖の少なくとも1つの可変領域;及び(b)ヒト形質転換増殖因子β受容体II(TGFβRII)又は形質転換増殖因子β(TGFβ)に結合することができるその断片を含み、
    前記第2のポリペプチドは、PD−L1に結合する抗体の軽鎖の少なくとも1つの可変領域を含み、そして
    前記第1のポリペプチドの前記重鎖及び前記第2のポリペプチドの前記軽鎖は、組み合わされると、PD−L1に結合する抗原結合部位を形成する、方法。
  2. 前記方法は、前記第1のステップにおける前記cCRTに伴う前記肺の病理学的障害を静める、請求項1に記載の方法。
  3. 前記病理学的障害は、肺炎及び/又は肺線維症である、請求項2に記載の方法。
  4. 前記方法は、前記患者において前記ステージIII NSCLCの転移の発生までの時間及び/又は遠隔転移までの時間を増加させる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記第1のポリペプチドは、配列番号3のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドは、配列番号1のアミノ酸配列を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記用量は、1200mg〜2400mgである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記用量は、1800mg〜2400mgである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記用量は、1800mgである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記用量は、2400mgである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記用量は、2週間ごとに1回又は3週間ごとに1回、投与される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記用量は、1200mgであり、2週間ごとに1回、投与される、請求項10に記載の方法。
  12. 前記用量は、2400mgであり、3週間ごとに1回、投与される、請求項10に記載の方法。
  13. 前記用量は、2100mg又は2400mgであり、3週間ごとに1回、投与される、請求項10に記載の方法。
  14. 前記ステージIII NSCLCは、扁平上皮又は非扁平上皮組織像を示す、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記ステージIII NSCLCは、PD−L1+発現を示す、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記ステージIII NSCLCは、PD−L1+発現を示さない、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記患者は、EGFR感作突然変異を有するか、又は有していない、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記患者は、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)転座を有するか、又は有していない、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記患者は、ROS1再構成を有するか、又は有していない、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記治療は、前記患者の疾患応答又は改善された生存期間をもたらす、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記疾患応答は、完全寛解、部分寛解、又は安定性の疾患である、請求項20に記載の方法。
  22. 前記生存期間は、無増悪生存期間(PFS)である、請求項21に記載の方法。
  23. 前記化学療法は、シスプラチン/エトポシド、シスプラチン/ペメトレキセド、及び/又はカルボプラチン/パクリタキセルを前記患者に投与することを含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記化学療法は、シスプラチン/ペメトレキセドを含み、前記ステージIII NSCLCは、非扁平上皮組織像を示す、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
  25. シスプラチンは、約50mg/m〜80mg/mの用量で静脈内に投与される、請求項23又は24に記載の方法。
  26. ペメトレキセドは、約500mg/mの用量で静脈内に投与される、請求項23又は24に記載の方法。
  27. エトポシドは、約50mg/mの用量で静脈内に投与される、請求項23に記載の方法。
  28. パクリタキセルは、約45mg/mの用量で静脈内に投与される、請求項23に記載の方法。
  29. カルボプラチンは、AUC2に基づいて30分にわたって静脈内に投与される、請求項23に記載の方法。
  30. 前記放射線療法は、60〜74Gyの線量を含む、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記放射線療法は、前記第1のステップの間の6〜7週目の1〜5日目に投与される、請求項30に記載の方法。
  32. 前記タンパク質は、静脈内投与によって投与される、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記静脈内投与は、前記タンパク質を含む製剤を含む充填済みのバッグ、充填済みのペン、又は充填済みのシリンジによって実行される、請求項32に記載の方法。
  34. 前記バッグは、チューブ及び/又は針を含む導管に接続される、請求項33に記載の方法。
  35. 前記第2のステップは、前記第1のステップの完了の1〜42日後に開始される、請求項1〜34のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記第2のステップは、12〜24か月継続される、請求項35に記載の方法。
  37. ステージIII非小細胞肺癌(NSCLC)と診断された未治療患者において化学療法及び放射線療法(cCRT)に伴う病理学的障害を静めるための方法であって、第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドを含む少なくとも1200mgの用量のタンパク質を併用化学療法及び放射線療法(cCRT)を用いて前記患者に投与する第1のステップ、並びに少なくとも1200mgの前記タンパク質を併用cCRTなしで前記患者に投与する第2のステップを含み、
    前記第1のポリペプチドは、(a)ヒトタンパク質プログラム死リガンド1(PD−L1)に結合する抗体の重鎖の少なくとも1つの可変領域;及び(b)ヒト形質転換増殖因子β受容体II(TGFβRII)又は形質転換増殖因子β(TGFβ)に結合することができるその断片を含み、
    前記第2のポリペプチドは、PD−L1に結合する抗体の軽鎖の少なくとも1つの可変領域を含み、そして
    前記第1のポリペプチドの前記重鎖及び前記第2のポリペプチドの前記軽鎖は、組み合わされると、PD−L1に結合する抗原結合部位を形成する、方法。
  38. 前記病理学的障害は、肺炎及び/又は肺線維症である、請求項37に記載の方法。
  39. 前記第1のポリペプチドは、配列番号3のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドは、配列番号1のアミノ酸配列を含む、請求項37又は38に記載の方法。
  40. 前記用量は、1200mg〜2400mgである、請求項37〜39のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記用量は、1800mg〜2400mgである、請求項37〜40のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記用量は、1200mgである、請求項37〜40のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記用量は、2400mgである、請求項37〜41のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記用量は、2週間ごとに1回又は3週間ごとに1回、投与される、請求項37〜40のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記用量は、1200mgであり、2週間ごとに1回、投与される、請求項44に記載の方法。
  46. 前記用量は、2400mgであり、3週間ごとに1回、投与される、請求項44に記載の方法。
  47. 前記用量は、2100mg又は2400mgであり、3週間ごとに1回、投与される、請求項44に記載の方法。
  48. 前記ステージIII NSCLCは、扁平上皮又は非扁平上皮組織像を示す、請求項37〜47のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記ステージIII NSCLCは、PD−L1+発現を示す、請求項37〜48のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記ステージIII NSCLCは、PD−L1+発現を示さない、請求項37〜48のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記患者は、EGFR感作突然変異を有するか、又は有していない、請求項37〜50のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記患者は、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)転座を有するか、又は有していない、請求項37〜50のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記患者は、ROS1再構成を有するか、又は有していない、請求項37〜50のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記治療は、前記患者の前記ステージIII NSCLCの疾患応答又は改善された生存期間をもたらす、請求項37〜53のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記疾患応答は、完全寛解、部分寛解、又は安定性の疾患である、請求項54に記載の方法。
  56. 前記生存期間は、無増悪生存期間(PFS)である、請求項55に記載の方法。
  57. 前記化学療法は、シスプラチン/エトポシド、シスプラチン/ペメトレキセド、及び/又はカルボプラチン/パクリタキセルを前記患者に投与することを含む、請求項37〜56のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記化学療法は、シスプラチン/ペメトレキセドを含み、前記ステージIII NSCLCは、非扁平上皮組織像を示す、請求項37〜57のいずれか一項に記載の方法。
  59. シスプラチンは、約50mg/m〜80mg/mの用量で静脈内に投与される、請求項57又は58に記載の方法。
  60. ペメトレキセドは、約500mg/mの用量で静脈内に投与される、請求項57又は58に記載の方法。
  61. エトポシドは、約50mg/mの用量で静脈内に投与される、請求項57に記載の方法。
  62. パクリタキセルは、約45mg/mの用量で静脈内に投与される、請求項57に記載の方法。
  63. カルボプラチンは、AUC2に基づいて30分にわたって静脈内に投与される、請求項57に記載の方法。
  64. 前記放射線療法は、60〜74Gyの線量を含む、請求項37〜63のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記放射線療法は、前記第1のステップの間の6〜7週目の1〜5日目に投与される、請求項64に記載の方法。
  66. 前記タンパク質は、静脈内投与によって投与される、請求項37〜65のいずれか一項に記載の方法。
  67. 前記静脈内投与は、前記タンパク質を含む製剤を含む充填済みのバッグ、充填済みのペン、又は充填済みのシリンジによって実行される、請求項66に記載の方法。
  68. 前記バッグは、チューブ及び/又は針を含む導管に接続される、請求項67に記載の方法。
  69. 前記第2のステップは、前記第1のステップの完了の1〜42日後に開始される、請求項37〜68のいずれか一項に記載の方法。
  70. 前記第2のステップは、12〜24か月継続される、請求項69に記載の方法。
  71. 前記ステージIII非小細胞肺癌(NSCLC)は、切除不能である、請求項1〜70のいずれか一項に記載の方法。
  72. 前記化学療法は、白金ベース化学療法である、請求項1〜22及び37〜56のいずれか一項に記載の方法。
  73. ステージIII非小細胞肺癌(NSCLC)と診断され、併用化学療法及び放射線療法(cCRT)に伴う肺の病理学的障害を発症するリスクがある未治療患者を治療するための方法において使用するための第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドを含む抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質であって、前記方法は、少なくとも1200mgの用量の前記タンパク質を併用cCRTを用いて前記患者に投与する第1のステップ、並びに少なくとも1200mgの前記タンパク質を併用cCRTなしで前記患者に投与する第2のステップを含み、
    前記第1のポリペプチドは、(a)ヒトタンパク質プログラム死リガンド1(PD−L1)に結合する抗体の重鎖の少なくとも1つの可変領域;及び(b)ヒト形質転換増殖因子β受容体II(TGFβRII)又は形質転換増殖因子β(TGFβ)に結合することができるその断片を含み、
    前記第2のポリペプチドは、PD−L1に結合する抗体の軽鎖の少なくとも1つの可変領域を含み、そして
    前記第1のポリペプチドの前記重鎖及び前記第2のポリペプチドの前記軽鎖は、組み合わされると、PD−L1に結合する抗原結合部位を形成する、抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  74. ステージIII非小細胞肺癌(NSCLC)と診断された未治療患者において化学療法及び放射線療法(cCRT)に伴う病理学的障害を静めるための方法において使用するための第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドを含む抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質であって、前記方法は、少なくとも1200mgの用量の前記タンパク質を併用化学療法及び放射線療法(cCRT)と前記患者に投与する第1のステップ、並びに少なくとも1200mgの前記タンパク質を併用cCRTなしで前記患者に投与する第2のステップを含み、
    前記第1のポリペプチドは、(a)ヒトタンパク質プログラム死リガンド1(PD−L1)に結合する抗体の重鎖の少なくとも1つの可変領域;及び(b)ヒト形質転換増殖因子β受容体II(TGFβRII)又は形質転換増殖因子β(TGFβ)に結合することができるその断片を含み、
    前記第2のポリペプチドは、PD−L1に結合する抗体の軽鎖の少なくとも1つの可変領域を含み、そして
    前記第1のポリペプチドの前記重鎖及び前記第2のポリペプチドの前記軽鎖は、組み合わされると、PD−L1に結合する抗原結合部位を形成する、抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  75. 前記方法は、前記第1のステップにおける前記cCRTに伴う前記肺の病理学的障害を静める、請求項73又は74に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  76. 前記病理学的障害は、肺炎及び/又は肺線維症である、請求項75に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  77. 前記方法は、前記患者において前記ステージIII NSCLCの転移の発生までの時間及び/又は遠隔転移までの時間を増加させる、請求項73〜76のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  78. 前記第1のポリペプチドは、配列番号3のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドは、配列番号1のアミノ酸配列を含む、請求項73〜77のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  79. 前記用量は、1200mg〜2400mgである、請求項73〜78のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  80. 前記用量は、1800mg〜2400mgである、請求項73〜79のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  81. 前記用量は、1200mgである、請求項73〜79のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  82. 前記用量は、2400mgである、請求項73〜80のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  83. 前記用量は、2週間ごとに1回又は3週間ごとに1回、投与される、請求項73〜79のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  84. 前記用量は、1200mgであり、2週間ごとに1回、投与される、請求項83に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  85. 前記用量は、2400mgであり、3週間ごとに1回、投与される、請求項83に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  86. 前記用量は、2100mg又は2400mgであり、3週間ごとに1回、投与される、請求項79に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  87. 前記ステージIII NSCLCは、扁平上皮又は非扁平上皮組織像を示す、請求項73〜86のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  88. 前記ステージIII NSCLCは、PD−L1+発現を示す、請求項73〜87のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  89. 前記ステージIII NSCLCは、PD−L1+発現を示さない、請求項73〜87のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  90. 前記患者は、EGFR感作突然変異を有するか、又は有していない、請求項73〜89のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  91. 前記患者は、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)転座を有するか、又は有していない、請求項73〜89のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  92. 前記患者は、ROS1再構成を有するか、又は有していない、請求項73〜89のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  93. 前記治療は、前記患者の疾患応答又は改善された生存期間をもたらす、請求項73〜92のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  94. 前記疾患応答は、完全寛解、部分寛解、又は安定性の疾患である、請求項93に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  95. 前記生存期間は、無増悪生存期間(PFS)である、請求項93に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  96. 前記化学療法は、シスプラチン/エトポシド、シスプラチン/ペメトレキセド、及び/又はカルボプラチン/パクリタキセルを前記患者に投与することを含む、請求項73〜95のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  97. 前記化学療法は、シスプラチン/ペメトレキセドを含み、前記ステージIII NSCLCは、非扁平上皮組織像を示す、請求項73〜95のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  98. シスプラチンは、約50mg/m〜80mg/mの用量で静脈内に投与される、請求項96又は97に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  99. ペメトレキセドは、約500mg/mの用量で静脈内に投与される、請求項96又は97に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  100. エトポシドは、約50mg/mの用量で静脈内に投与される、請求項96に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  101. パクリタキセルは、約45mg/mの用量で静脈内に投与される、請求項96に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  102. カルボプラチンは、AUC2に基づいて30分にわたって静脈内に投与される、請求項96に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  103. 前記放射線療法は、60〜74Gyの線量を含む、請求項73〜102のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  104. 前記放射線療法は、前記第1のステップの間の6〜7週目の1〜5日目に投与される、請求項103に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  105. 前記タンパク質は、静脈内投与によって投与される、請求項73〜104のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  106. 前記静脈内投与は、前記タンパク質を含む製剤を含む充填済みのバッグ、充填済みのペン、又は充填済みのシリンジによって実行される、請求項105に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  107. 前記バッグは、チューブ及び/又は針を含む導管に接続される、請求項106に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  108. 前記第2のステップは、前記第1のステップの完了の1〜42日後に開始される、請求項73〜107のいずれか一項に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
  109. 前記第2のステップは、12〜24か月継続される、請求項108に記載の使用のための抗PD−L1/TGFβトラップタンパク質。
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