TW202228788A - 以結合191p4d12蛋白之抗體藥物結合物（adc）治療癌症之方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供以結合191P4D12蛋白(連接素-4)之抗體藥物結合物(ADC)治療癌症之方法。

Description

以結合191P4D12蛋白之抗體藥物結合物（ADC）治療癌症之方法
本文提供以結合191P4D12蛋白(連接素-4)之抗體藥物結合物(ADC)治療癌症之方法。
癌症為美國35歲至65歲人群的主要死亡原因，且其為全世界第二主要死亡原因。估計2019年美國存在約170萬新癌症個案且約610000例癌症死亡(國家癌症研究所(National Cancer Institute). 2019. Cancer Stat Facts: Cancer of Any Site. seer.cancer.gov/statfacts/html/all.html. 2019年6月5日存取)。在全球範圍內，估計2018年存在1810萬新癌症個案且2018年存在約960萬歸因於癌症的死亡(世界衛生組織(World Health Organization)，2018年9月新聞稿，who.int/cancer/PRGlobocanFinal.pdf，2019年6月5日存取)。大部分死亡現發生於轉移癌患者。實際上，在最近20年，療法(包括手術、放射療法及輔助化學療法)的進展治癒了大部分局部癌症患者。就整體存活(OS)而言，癌症作為轉移疾病出現或復發的患者自習知療法中僅獲得不大的益處且很少有治癒。
針對晚期及/或轉移癌症之新治療策略包括靶向對癌細胞存活具有重要作用的分子路徑及新穎細胞毒性化合物。此等新穎藥物之益處反映在延長了存活期；然而，大部分有遠端轉移之患者的結果仍然很差，且需要新穎療法。
191P4D12 (其亦稱為連接素(Nectin)-4)為一種66 kDa的I型跨膜蛋白，屬於黏附分子之連接素家族。其由含有3個免疫球蛋白(Ig)樣亞域的胞外域(ECD)、跨膜螺旋及胞內區域構成(Takai等人, Annu Rev Cell Dev Biol (2008); 24: 309-42)。連接素被認為經由黏著連接(adherens junction)處的嗜同性與嗜異性反式相互作用介導Ca 2+非依賴性細胞-細胞黏附，在該等黏著連接處其可募集鈣黏蛋白(cadherin)且調節細胞骨架重排(Rikitake等人, Cell Mol Life Sci (2008); 65(2): 253-63.)。連接素-4與其他連接素家族成員的序列一致性較低，且在ECD中，該序列一致性的範圍在25%-30%之間(Reymond等人, Biol Chem (2001); 276(46): 43205-15)。
連接素-4之ECD中的3個Ig樣亞域稱為V、C1及C2。C1域負責順式相互作用(均二聚)，而大部分連接素分子的V域促成反式相互作用及細胞-細胞黏附(Mandai等人, Curr Top Dev Biol (2015);112: 197-231；Takai等人, Nat Rev Mol Cell Biol (2008); 9(8): 603-15.)。
連接素-4最初係根據生物資訊學鑑別且自人類氣管中選殖出來(Reymond等人, J Biol Chem (2001) 276(46): 43205-15.)。藉由對尿道上皮癌試樣池使用抑制消減雜交術而鑑別出連接素-4在尿道上皮癌中明顯上調。在核糖核酸(RNA)層面上且根據免疫組織化學(IHC)對多個腫瘤試樣中之表現進行的表徵亦展現出，乳癌、胰臟癌、肺癌及其他癌症中存在較高含量的連接素-4 (Challita-Eid等人, Cancer Res (2016); 76(10): 3003-13.)。
已發現，連接素-4表現於多種癌症中，特定言之，尿道上皮癌、乳癌、肺癌、胰臟癌及卵巢癌。較高的表現量與疾病惡化及/或不良預後相關(Fabre-Lafay等人, BMC Cancer (2007); 7: 73)。
尿道上皮癌
根據癌症研究國際機構(International Agency for Research on Cancer (IARC))，每年有超過165000名患者死於尿道上皮癌，且總體而言，尿道上皮癌為全世界第九大常見癌症。歐洲每年診斷出約151000個尿道上皮癌新個案，每年有52000人死亡。日本每年診斷出逾22000個新個案，每年有7600人死亡(Cancer Fact Sheets: All cancers excluding Non-Melanoma Skin，癌症研究國際機構2017年，自gco.iarc.fr/today/fact-sheets- cancers?cancer=29&type=0&sex=0檢索，2017年12月19日存取)。根據國家癌症研究所估計，僅在美國(US)，2016年診斷出約77,000個尿道上皮癌新個案且超過16,000人死於該疾病(國家癌症研究所(2016)，SEER Cancer Statistics Factsheets: Bladder cancer. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/urinb.html，2016年11月30日存取)。轉移性尿道上皮癌的5年死亡率超過85%。
尿道上皮癌為膀胱癌的最常見類型(90%的個案)，且亦可發現於腎盂(腎臟內的尿液收集於此)、輸尿管(使腎臟與膀胱連接的管)及尿道襯裡的尿道上皮細胞。
針對腎功能充分之患者之轉移性尿道上皮癌的一線療法係由基於順鉑(cisplatin)的組合組成，如胺甲喋呤(methotrexate)、長春鹼(vinblastine)、小紅莓(doxorubicin)及順鉑(MVAC)，或吉西他濱(gemcitabine) + 順鉑，其展現高達50%的總體反應率，包括約10-15%完全反應(CR) (Bellmunt J等人, Ann Oncol (2011)22(增刊6): vi45-9)。儘管初始存在化學敏感，但患者未被治癒，且轉移性尿道上皮癌在此等療法之後的結果不良：中值惡化時間僅為7個月且中值總存活期(OS)為14個月。約15%患者存活至少5年，且在5年OS率為7%的內臟轉移患者中，預後尤其不良(von der Maase H等人, J Clin Oncol.2005;23:4602-8)。
幾乎一半的尿道上皮癌患者由於腎功能受損、體能狀態不佳或共生病症而不適於含有順鉑的化學療法(Dash等人, Cancer (2006);107(3): 506-13)。在此情況下，長期存活率甚至更低(De Santis等人, J Clin Oncol (2009); 27(33): 5634-9)。2017年4月，美國食品及藥物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准抗計劃性死亡配位體1 (PD-L1)免疫檢查點抑制劑(CPI)阿特珠單抗(atezolizumab) (TECENTRIQ®)為不適合順鉑之患者的一線療法。快速批准係基於開放標記單臂研究，該研究展示較長的反應持續時間，表明在難治性群體中存在活性，其中客觀反應率(ORR)為23%，此在不同的目標表現量中相似。此等患者的中值OS為15.9個月，不過此研究為單臂研究，且任何OS益處均需要在隨機經驗中得到證實(Balar等人, Lancet (2017); 389(10064): 67-76)。
2017年5月，派立珠單抗(pembrolizumab) (Keytruda®)已獲得FDA快速批准作為不適合順鉑之患者的一線療法。該批准係基於370名患者的開放標記單臂研究，其展示29%的ORR (Keytruda Prescribing Information，Merck，2017年5月)。
其他一線順鉑不適合患者的選項典型地包括基於卡鉑(carboplatin)的療法或單藥劑紫杉烷(taxane)或吉西他濱(gemcitabine)(Cathomas等人, Hematol Oncol Clin North Am (2015); 29(2): 329-40)。
可供轉移性疾病二線療法使用的選項極少。在歐盟，小分子微管蛋白抑制劑長春氟寧(vinflunine)(Javlor®)基於其適度的活性(總反應率9%)、2個月存活期(長春氟寧 + 最佳支持性照護(BSC)為6.9個月，而單獨BSC為4.6個月，危險比0.88)的中度益處及有利的安全概況而於2009年獲得授權(Bellmunt等人, Clin Oncol (2009); 27(27): 4454-61)。2016年5月，FDA快速批准了阿特珠單抗在美國作為局部晚期或轉移性尿道上皮癌在繼鉑劑之後的第一補救療法，此療法隨後在2017年9月獲得歐盟批准。2017年2月，尼沃單抗(nivolumab)(Opdivo®)獲得FDA快速批准許可而成為第二免疫療法，此療法隨後在2017年6月獲得歐盟批准。2017年3月及5月，FDA分別許可阿維魯單抗(avelumab)(Bavencio®)及德瓦魯單抗(durvalumab)(Imfinzi TM)獲得快速批准，此兩種PD-L1阻斷抗體適用於治療局部晚期或轉移性尿道上皮癌患者，該等患者在含鉑化學療法期間或之後疾病出現惡化，或在使用含鉑化學療法的新輔助或輔助治療的12個月內疾病出現惡化。2017年5月，派立珠單抗獲得FDA常規批准作為二線療法(Keytruda Prescribing Information，Merck，2017年5月)。該批准係基於首次在局部晚期或轉移性鉑後尿道上皮癌情況下針對CPI報導的隨機經驗，此係一項542名患者的3期研究，顯示出OS為10.3個月，而相比之下紫杉烷化學療法或長春氟寧的OS為7.4個月。另外，派立珠單抗的ORR為21%，而化學療法的ORR為11%。在兩臂之間，未觀測到無惡化存活期(PFS)存在統計學顯著差異(Bellmunt等人, N Engl J Med (2017);376(11): 1015-26)。針對相同適應症，2017年9月獲得歐盟批准的許可且2018年1月獲得日本批准的許可。其他計劃性細胞死亡蛋白1 (PD-1)及PD-L1抑制劑目前正在尿道上皮癌的臨床試驗中作為一線及二線療法接受評價(Mullane等人, Curr Opin Urol (2016);26(6): 556-63)。
儘管CPI為治療轉移性尿道上皮癌提供了一種新方法，但少數患者已發生腫瘤反應且長期存活期僅延長幾個月。舉例而言，2017年5月，Roche宣佈二線阿特珠單抗的驗證型3期試驗未能達到其OS主要終點(Roche新聞稿「Roche provides update on phase III study of Tecentriq (atezolizumab) in people with previously treated advanced bladder cancer」，2017年5月10日)。大多數的局部晚期或轉移性尿道上皮癌患者對CPI無反應且許多有反應的患者最終出現疾病惡化(Rosenberg等人, Lancet (2016); 387(10031): 1909-20)。仍然需要新穎的療法，尤其是對CPI尚無反應或在CPI治療後已惡化的患者。
目前，尚無療法被批准用於先前經CPI治療過的患者。儘管紫杉烷在此情況下未得到批准，但其為三線療法的共同選項(且為阿特珠單抗獲得批准之前的標準二線療法)。紫杉烷作為二線療法具有約10%的反應率，其無惡化存活期(PFS)及OS分別為僅3.3個月及7.4個月(Bellmunt等人, N Engl J Med (2017);376(11): 1015-26)。目前未獲得關於紫杉烷在CPI治療後之三線情況下之臨床活性的資料。
CPI治療之後的轉移性尿道上皮癌患者缺乏獲得批准的療法，而且所觀測到之二線化學療法的活性有限，此充分表明了此群體存在尚未滿足的重大醫療需求。
膀胱癌
在美國所有新癌症個案中，膀胱癌在男性中佔約5% (第五種最常見贅瘤)且在女性中佔3% (第八種最常見贅瘤)。隨著老年群體增加，發病率正緩慢增加。美國癌症學會(cancer.org)估計每年新增81,400個個案，包括男性62,100例及女性19,300例，在所有癌症個案中佔4.5%。在美國，男性及女性按年齡調整的發病率為20/100,000。估計每年因膀胱癌死亡17,980例(男性13,050例及女性4,930例)，佔癌症相關死亡數的3%。膀胱癌發病率及死亡率隨著年齡而大幅度增加且隨著人群變得更加老年化時，將成為日益嚴重的問題。在全球範圍內，2020年約580,000人經診斷患有膀胱癌，且膀胱癌在全世界範圍內將造成約210,000例死亡。
大部分膀胱癌在膀胱中復發。膀胱癌係經由膀胱之經尿道切除(TUR)與膀胱內化學療法或免疫療法之組合加以管控。膀胱癌之多病灶及復發性質指出了TUR之侷限性。僅TUR無法治癒大部分肌肉侵襲性癌症。根治性膀胱切除術及尿路分流術為消除癌症的最有效方式，但對泌尿及性功能產生不可否認的影響。對有益於膀胱癌患者之治療模式繼續存在重大需求。
對尿道上皮癌及膀胱癌之其他治療方法存在重大需求。此等方法包括使用抗體及抗體藥物結合物作為治療模式。
本文提供使用結合191P4D12的抗體藥物結合物(ADC)治療人類個體(包括患有先前治療過之局部晚期或轉移性尿道上皮癌的個體)之多種癌症的方法。
在某些實施例中，先前治療包括免疫檢查點抑制劑(CPI)。在其他實施例中，經本文所提供之方法治療的人類個體不適合接受順鉑療法。在其他實施例中，經本文所提供之方法治療的人類個體不適合接受順鉑療法且已接受CPI (例如PD1或PDL1抑制劑)的先前治療。
實施例1. 一種預防或治療人類個體之癌症的方法，包含向該個體投與有效量的抗體藥物結合物， 其中該抗體藥物結合物包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段與單甲基奧瑞他汀E (monomethyl auristatin E，MMAE)之一或多個單元的結合物； 其中該個體患有尿道上皮癌或膀胱癌； 其中該個體已接受免疫檢查點抑制劑(CPI)療法； 其中該個體不適合接受順鉑療法(順鉑不適合)。
實施例2. 如實施例1之方法，其中該順鉑不適合個體為未經鉑治療的(platinum-naïve)個體。
實施例3. 如實施例1或2之方法，其中該未經鉑治療的個體為在輔助或新輔助情況下接受鉑且在鉑療法完成12個月內未惡化的個體。
實施例4. 如實施例1或2之方法，其中該未經鉑治療的個體為在局部晚期或轉移情況下先前未接受含鉑或其他化學療法的個體。
實施例5. 如實施例1至4中任一例之方法，其中該順鉑不適合個體具有選自由以下組成之群的一或多種條件：分數為2的ECOG體能狀態、腎功能受損，及不小於2級的聽力損失。
實施例6. 如實施例5之方法，其中腎功能受損係根據小於60 mL/min的肌酐清除率(CrCl)來確定。
實施例7. 如實施例5之方法，其中腎功能受損係根據小於60、但不小於30 mL/min的CrCl確定。
實施例8. 如實施例5之方法，其中腎功能受損係根據小於30、但不小於15 mL/min的CrCl確定。
實施例9. 如實施例1至8中任一例之方法，其中該順鉑不適合個體的癌症在最近治療期間或之後已惡化或復發。
實施例10. 如實施例1至8中任一例之方法，其中該順鉑不適合個體的癌症在CPI治療期間或之後已惡化或復發。
實施例11. 如實施例1至10中任一例之方法，其中該個體在下泌尿道中具有原發腫瘤位點。
實施例12.  如實施例1至10中任一例之方法，其中該個體在上泌尿道中具有原發腫瘤位點。
實施例13. 如實施例1至12中任一例之方法，其中該個體出現內臟轉移。
實施例14. 如實施例1至13中任一例之方法，其中該個體出現肝臟轉移。
實施例15. 如實施例1至14中任一例之方法，其中該個體的貝爾蒙特風險因子(Bellmunt risk factor)為至少1。
實施例16. 如實施例1至15中任一例之方法，其中該個體符合選自由以下組成之群的一或多種條件： (i)絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L， (ii)血小板計數不小於100×10 9/L， (iii)血紅素不小於9 g/dL， (iv)血清膽紅素不超過1.5倍正常值上限(upper limit of normal，ULN)或對於吉爾伯氏病(Gilbert's disease)患者而言不超過3倍ULN； (v) CrCl不小於30 mL/min，及 (vi)丙胺酸轉胺酶及天冬胺酸轉胺酶不超過3倍ULN。
實施例17. 如實施例16之方法，其中該個體符合如實施例16之條件(i)至(vi)的全部。
實施例18. 如實施例6至8、16及17中任一例之方法，其中CrCl係藉由24小時尿液收集來量測或根據科克羅夫特-高爾特準則(Cockcroft-Gault criteria)估算。
實施例19. 如實施例1至18中任一例之方法，其中該個體出現不超過2級的感覺或運動神經病變。
實施例20. 如實施例1至19中任一例之方法，其中該個體未出現活動性中樞神經系統轉移。
實施例21. 如實施例1至20中任一例之方法，其中該個體患有不可控的糖尿病。
實施例22. 如實施例21之方法，其中不可控的糖尿病係根據血紅素A1c (HbA1c)不小於8%或HbA1c在7%與8%之間與不另說明的相關糖尿病症狀確定。
實施例23. 如實施例22之方法，其中相關糖尿病症狀包含或由多尿症、煩渴症、或多尿症與煩渴症組成。
實施例24. 如實施例1至23中任一例之方法，其中該個體患有局部晚期或轉移性尿道上皮癌。
實施例25. 如實施例1至23中任一例之方法，其中該個體患有局部晚期或轉移性膀胱癌。
實施例26. 如實施例1至25中任一例之方法，其中該CPI療法為計劃性死亡受體-1 (PD-1)抑制劑療法。
實施例27. 如實施例1至25中任一例之方法，其中該CPI療法為計劃性死亡配位體1 (PD-L1)抑制劑療法。
實施例28. 如實施例26之方法，其中PD-1抑制劑為尼沃單抗(nivolumab)或派立珠單抗(pembrolizumab)。
實施例29. 如實施例27之方法，其中PD-L1抑制劑係選自由阿特珠單抗、阿維魯單抗及德瓦魯單抗組成之群。
實施例30. 如實施例1至29中任一例之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 22中所示之重鏈可變區CDR胺基酸序列的互補決定區(CDR)；及輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 23中所示之輕鏈可變區CDR胺基酸序列的CDR。
實施例31. 如實施例1至30中任一例之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 9的CDR-H1、含有胺基酸序列SEQ ID NO: 10的CDR-H2、含有胺基酸序列SEQ ID NO: 11的CDR-H3；含有胺基酸序列SEQ ID NO: 12的CDR-L1、含有胺基酸序列SEQ ID NO: 13的CDR-L2，及含有胺基酸序列SEQ ID NO: 14的CDR-L3，或 其中該抗體或其抗原結合片段包含：含有胺基酸序列SEQ ID NO: 16的CDR-H1、含有胺基酸序列SEQ ID NO: 17的CDR-H2、含有胺基酸序列SEQ ID NO: 18的CDR-H3；含有胺基酸序列SEQ ID NO: 19的CDR-L1、含有胺基酸序列SEQ ID NO: 20的CDR-L2，及含有胺基酸序列SEQ ID NO: 21的CDR-L3。
實施例32. 如實施例1至30中任一例之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含由胺基酸序列SEQ ID NO: 9組成的CDR-H1、由胺基酸序列SEQ ID NO: 10組成的CDR-H2、由胺基酸序列SEQ ID NO: 11組成的CDR-H3；由胺基酸序列SEQ ID NO: 12組成的CDR-L1、由胺基酸序列SEQ ID NO: 13組成的CDR-L2，及由胺基酸序列SEQ ID NO: 14組成的CDR-L3，或 其中該抗體或其抗原結合片段包含：由胺基酸序列SEQ ID NO: 16組成的CDR-H1、由胺基酸序列SEQ ID NO: 17組成的CDR-H2、由胺基酸序列SEQ ID NO: 18組成的CDR-H3；由胺基酸序列SEQ ID NO: 19組成的CDR-L1、由胺基酸序列SEQ ID NO: 20組成的CDR-L2，及由胺基酸序列SEQ ID NO: 21組成的CDR-L3。
實施例33. 如實施例1至32中任一例之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 22的重鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO: 23的輕鏈可變區。
實施例34. 如實施例1至33中任一例之方法，其中該抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 7之第20個胺基酸(麩胺酸)至第466個胺基酸(離胺酸)範圍內的胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 8之第23個胺基酸(天冬胺酸)至第236個胺基酸(半胱胺酸)範圍內的胺基酸序列。
實施例35. 如實施例1至33中任一例之方法，其中該抗原結合片段為Fab、F(ab')2、Fv或scFv。
實施例36. 如請求項1至34中任一例之方法，其中該抗體為完全人類抗體。
實施例37. 如實施例1至34及36中任一例之方法，其中該抗體為IgG1且輕鏈為κ輕鏈。
實施例38. 如實施例1至37中任一例之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係重組產生。
實施例39. 如實施例1至38中任一例之方法，其中該抗體或抗原結合片段經由連接子與MMAE之各單元結合。
實施例40. 如實施例39之方法，其中該連接子為可酶裂解連接子，且其中該連接子與該抗體或其抗原結合片段之硫原子形成鍵。
實施例41. 如實施例39或40之方法，其中該連接子具有式：-Aa-Ww-Yy-；其中-A-為延伸單元，a為0或1；-W-為胺基酸單元，w為0至12範圍內的整數；且-Y-為間隔單元，y為0、1或2。
實施例42. 如實施例41之方法，其中該延伸單元具有下式(1)結構；該胺基酸單元為纈胺酸-瓜胺酸；且該間隔單元為包含下式(2)結構的PAB基團：
Figure 02_image001
式(1)
Figure 02_image003
式(2)。
實施例43. 如實施例41或42之方法，其中該延伸單元與該抗體或其抗原結合片段之硫原子形成鍵；且其中該間隔單元經由胺基甲酸酯基連接至MMAE。
實施例44. 如實施例1至43中任一例之方法，其中該ADC包含每個抗體或其抗原結合片段1至20個MMAE單元。
實施例45. 如實施例1至44中任一例之方法，其中該ADC包含每個抗體或其抗原結合片段1至10個MMAE單元。
實施例46. 如實施例1至45中任一例之方法，其中該ADC包含每個抗體或其抗原結合片段2至8個MMAE單元。
實施例47. 如實施例1至46中任一例之方法，其中該ADC包含每個抗體或其抗原結合片段3至5個MMAE單元。
實施例48. 如實施例1至45中任一例之方法，其中該ADC具有以下結構：
Figure 02_image005
其中L-表示該抗體或其抗原結合片段，且p為1至10。
實施例49. 如實施例48之方法，其中p為2至8。
實施例50. 如實施例48或49之方法，其中p為3至5。
實施例51. 如實施例48至50中任一例之方法，其中p為3至4。
實施例52. 如實施例48至51中任一例之方法，其中p為約4。
實施例53. 如請求項48至51中任一項之方法，其中有效量之抗體藥物結合物的平均p值為約3.8。
實施例54. 如實施例1至53中任一例之方法，其中該ADC係以每公斤個體體重約1至約10 mg、每公斤個體體重約1至約5 mg、每公斤個體體重約1至約2.5 mg或每公斤個體體重約1至約1.25 mg之劑量投與。
實施例55. 如實施例1至54中任一例之方法，其中該ADC係以每公斤個體體重約0.25 mg、約0.5 mg、約0.75 mg、約1.0 mg、約1.25 mg、約1.5 mg、約1.75 mg、約2.0 mg、約2.25 mg或約2.5 mg之劑量投與。
實施例56. 如實施例1至55中任一例之方法，其中該ADC係以每公斤個體體重約1 mg的劑量投與。
實施例57. 如實施例1至55中任一例之方法，其中該ADC係以每公斤個體體重約1.25 mg的劑量投與。
實施例58. 如實施例1至57中任一例之方法，其中該ADC係藉由靜脈內(IV)注射或輸注投與。
實施例59. 如實施例1至58中任一例之方法，其中ADC係藉由每四週週期靜脈內注射或輸注三次來投與。
實施例60. 如實施例1至59中任一例之方法，其中ADC係藉由在每四週週期之第1、8及15天靜脈內注射或輸注來投與。
實施例61. 如實施例1至60中任一例之方法，其中ADC係藉由每四週週期三次靜脈內注射或輸注約30分鐘來投與。
實施例62. 如實施例1至61中任一例之方法，其中ADC係藉由在每四週週期之第1、8及15天靜脈內注射或輸注約30分鐘來投與。
實施例63. 如實施例1至62中任一例之方法，其中ADC調配成包含L-組胺酸、聚山梨醇酯-20 (TWEEN-20)及二水合海藻糖的醫藥組合物。
實施例64. 如實施例1至63中任一例之方法，其中該ADC調配成醫藥組合物，該醫藥組合物包含約20 mM L-組胺酸、約0.02% (w/v) TWEEN-20、約5.5% (w/v)二水合海藻糖及鹽酸鹽，且其中該醫藥組合物在25℃下之pH為約6.0。
實施例65. 如實施例1至63中任一例之方法，其中該ADC調配成醫藥組合物，該醫藥組合物包含約9 mM組胺酸、約11 mM單水合組胺酸鹽酸鹽、約0.02% (w/v) TWEEN-20及約5.5% (w/v)二水合海藻糖，且其中該醫藥組合物在25℃下的pH為約6.0。
實施例66. 如實施例1至65中任一例之方法，其中ADC具有以下結構：
Figure 02_image007
其中L-表示抗體或其抗原結合片段且p為約3至約4，該抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 7之第20個胺基酸(麩胺酸)至第466個胺基酸(離胺酸)範圍內的胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 8之第23個胺基酸(天冬胺酸)至第236個胺基酸(半胱胺酸)範圍內的胺基酸序列，其中ADC係以每公斤個體體重約1.25 mg的劑量投與，且其中藉由在每四週週期之第1、8及15天靜脈內注射或輸注約30分鐘來投與該劑量。
實施例67. 如實施例1至66中任一例之方法，其中個體在治療之後出現完全反應。
實施例68. 如實施例1至66中任一例之方法，其中個體在治療之後出現部分反應。
實施例69. 如實施例1至66中任一例之方法，其中個體在治療之後出現完全反應或部分反應。
實施例70. 如實施例1至66中任一例之方法，其中個體的疾病在治療之後穩定。
實施例71. 如實施例1至66中任一例之方法，其中個體在治療之後具有至少或約10個月之反應持續時間。
實施例72. 如實施例1至66中任一例之方法，其中個體在治療之後具有5至22個月範圍內之反應持續時間。
實施例73. 如實施例1至66中任一例之方法，其中該個體在治療之後具有至少或約5個月的無惡化存活期。
實施例74. 如實施例1至66中任一例之方法，其中該個體在治療之後具有5至9個月範圍內的無惡化存活期。
實施例75. 如實施例1至66中任一例之方法，其中該個體在治療之後具有至少或約14個月之總存活期。
實施例76. 如實施例1至66中任一例之方法，其中該個體在治療之後具有10至19個月範圍內之總存活期。
實施例77. 如實施例1至66中任一例之方法，其中藉由該等方法治療該等個體的群體，且其中出現完全反應之個體在所治療之群體中的百分比為至少或約20%。
實施例78. 如實施例1至66中任一例之方法，其中藉由該等方法治療該等個體的群體，且其中出現部分反應的個體在所治療之群體中的百分比為至少或約31%。
實施例79. 如實施例1至66中任一例之方法，其中藉由該等方法治療該等個體的群體，且其中所治療群體的客觀反應率為至少或約51%。
實施例80. 如實施例1至66中任一例之方法，其中藉由該等方法治療該等個體的群體，且其中所治療群體的客觀反應率在40%至63%範圍內。
實施例81. 如實施例1至66中任一例之方法，其中藉由該等方法治療該等個體的群體，且其中疾病穩定之個體在所治療群體中的百分比為至少或約30%。
實施例82. 如實施例1至66中任一例之方法，其中藉由該等方法治療該等個體的群體，且其中所治療群體之中值反應持續時間為至少或約10個月。
實施例83. 如實施例1至66中任一例之方法，其中藉由該等方法治療該等個體之群體，且其中所治療群體之反應持續時間在5至22個月範圍內。
實施例84. 如實施例1至66中任一例之方法，其中藉由該等方法治療該等個體的群體，且其中所治療群體之中值無惡化存活期為至少或約5個月。
實施例85. 如實施例1至66中任一例之方法，其中藉由該等方法治療該等個體的群體，且其中所治療群體之無惡化存活期在5至9個月範圍內。
實施例86. 如實施例1至66中任一例之方法，其中藉由該等方法治療該等個體的群體，且其中所治療群體之中值總存活期為至少或約14個月。
實施例87. 如實施例1至66中任一例之方法，其中藉由該等方法治療該等個體之群體，且其中所治療群體之總存活期在10至19個月範圍內。
實施例88. 如實施例1至67及69中任一例之方法，其中經該等方法治療之個體群體的完全反應率為至少或約20%。
實施例89. 如實施例1至66、68及69中任一例之方法，其中經該等方法治療之個體群體的部分反應率為至少或約31%。
實施例90. 如實施例1至69中任一例之方法，其中經該等方法治療之個體群體的客觀反應率為至少或約51%。
實施例91. 如實施例1至69中任一例之方法，其中經該等方法治療之個體群體的客觀反應率為40%至63%。
實施例92. 如實施例1至66及70中任一例之方法，其中經該等方法治療之個體群體的疾病穩定率為至少或約30%。
實施例93. 如實施例1至66、71及72中任一例之方法，其中經該等方法治療之個體群體的中值反應持續時間為至少或約10個月。
實施例94. 如實施例1至66、71及72中任一例之方法，其中經該等方法治療之個體群體的反應持續時間為5至22個月。
實施例95. 如實施例1至66、73及74中任一例之方法，其中經該等方法治療之個體群體的中值無惡化存活期為至少或約5個月。
實施例96. 如實施例1至66、73及74中任一例之方法，其中經該等方法治療之個體群體的無惡化存活期為5至9個月。
實施例97. 如實施例1至66、75及76中任一例之方法，其中經該等方法治療之個體群體的中值總存活期為至少或約14個月。
實施例98. 如實施例1至66、75及76中任一例之方法，其中經該等方法治療之個體群體的總存活期為10至19個月。
相關申請案的交叉引用
本申請案主張2020年10月11日所申請之美國申請案第63/090,272號、2021年2月10日所申請之美國申請案第63/148,038號及2021年5月26所申請之美國申請案第63/193,493號的權益，該等美國申請案各自的揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
在進一步描述本發明之前，應瞭解，本發明不限於本文所闡述之特定實施例，且亦應瞭解，本文所用之術語係僅出於描述特定實施例之目的且不希望具有限制性。 5.1 定義
本文中所述或提及之技術及程序包括熟習此項技術者使用習知方法充分理解及/或通常採用之彼等技術及程序，諸如以下文獻中所述的廣泛利用方法：Sambrook等人, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (第3版, 2001)；Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel等人編, 2003)；Therapeutic Monoclonal Antibodies: From Bench to Clinic (An編, 2009)；Monoclonal Antibodies: Methods and Protocols (Albitar編, 2010)；及Antibody Engineering第1及2卷(Kontermann及Dübel編, 第2版, 2010)。
除非本文中另外定義，否則本說明書中所用之技術及科學術語具有一般熟習此項技術者通常所理解之含義。出於解釋本說明書之目的，將應用以下術語說明且只要適當，則以單數形式使用之術語亦將包括複數形式且反之亦然。在所列術語之任何說明與以引用之方式併入本文中之任何文獻存在衝突之情況下，以下文闡述之術語說明為準。
術語「抗體」、「免疫球蛋白」或「Ig」在本文中可互換地使用，且在最廣泛的意義上使用且特別涵蓋例如單株抗體(包括促效劑、拮抗劑、中和抗體、全長或完整單株抗體)、具有多抗原決定基或單抗原決定基特異性的抗體組合物、多株或單價抗體、多價抗體、由至少兩種完整抗體形成的多特異性抗體(例如雙特異性抗體，只要其展現所需生物活性)、單鏈抗體，及其片段，如下文所述。抗體可為人類、人類化、嵌合及/或親和力成熟抗體，以及來自其他物種(例如小鼠及兔等)的抗體。術語「抗體」意欲包括免疫球蛋白多肽類別內的B細胞多肽產物，其能夠結合至特定分子抗原且由兩對相同的多肽鏈構成，其中各對具有一條重鏈(約50-70 kDa)及一條輕鏈(約25 kDa)，各鏈之各胺基端部分包括約100至約130個或更多個胺基酸之可變區，且各鏈之各羧基端部分包括恆定區。參見例如Antibody Engineering (Borrebaeck編, 第2版, 1995)；及Kuby, Immunology (第3版, 1997)。在特定實施例中，特定分子抗原可以被本文所提供之抗體結合，包括多肽或抗原決定基。抗體亦包括(但不限於)合成抗體、重組產生的抗體、駱駝化抗體、胞內抗體、抗個體基因型(抗Id)抗體，及上述任一者之功能片段(例如抗原結合片段)，該等功能片段係指抗體重鏈或輕鏈多肽的一部分，該部分保持衍生該片段之抗體的一些或全部結合活性。功能片段(例如抗原結合片段)之非限制性實例包括單鏈Fv (scFv)(例如包括單特異性、雙特異性等)、Fab片段、F(ab')片段、F(ab) 2片段、F(ab') 2片段、二硫鍵連接的Fv (dsFv)、Fd片段、Fv片段、雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體及小型抗體。特定言之，本文所提供之抗體包括免疫球蛋白分子及免疫球蛋白分子之免疫活性部分，例如含有結合至抗原之抗原結合位點的抗原結合域或分子(例如抗體的一或多個CDR)。此類抗體片段可見於例如Harlow及Lane, Antibodies: A Laboratory Manual (1989)；Mol. Biology and Biotechnology: A Comprehensive Desk Reference (Myers編, 1995)；Huston等人, 1993, Cell Biophysics 22:189-224；Plückthun及Skerra, 1989, Meth. Enzymol. 178:497-515；及Day, Advanced Immunochemistry (第2版, 1990)。本文所提供之抗體可以屬於免疫球蛋白分子的任何類別(例如IgG、IgE、IgM、IgD及IgA)或任何子類(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)。抗體可為促效抗體或拮抗抗體。
術語「單株抗體」係指自基本上均質的抗體群獲得的抗體，亦即，構成該群體之個別抗體為相同的，除了可以少量存在的可能天然存在之突變外。單株抗體具有針對單一抗原位點的高度特異性。與可包括針對不同決定子(抗原決定基)之不同抗體的多株抗體製劑相比，各單株抗體針對抗原上之單一決定子。
「抗原」為可供抗體選擇性結合的結構。目標抗原可為多肽、碳水化合物、核酸、脂質、半抗原或其他天然存在的或合成的化合物。在一些實施例中，靶抗原為多肽。在某些實施例中，抗原與細胞相關，例如存在於細胞(例如癌細胞)上或中。
「完整」抗體為包含抗原結合位點以及CL及至少重鏈恆定區CH1、CH2及CH3的抗體。恆定區可包括人類恆定區或其胺基酸序列變異體。在某些實施例中，完整抗體具有一或多種效應功能。
術語「抗原結合片段」、「抗原結合域」、「抗原結合區」及類似術語係指抗體中包含與抗原相互作用之胺基酸殘基且賦予結合劑針對抗原之特異性及親和力的部分(例如CDR)。如本文所用，「抗原結合片段」包括「抗體片段」，其包含完整抗體之一部分，諸如完整抗體之抗原結合區或可變區。抗體片段之實例包括(但不限於) Fab、Fab'、F(ab') 2及Fv片段；雙功能抗體及雙-雙功能抗體(參見例如Holliger等人, 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. 90:6444-48; Lu等人, 2005, J. Biol. Chem. 280:19665-72; Hudson等人, 2003, Nat. Med. 9:129-34；WO 93/11161；及美國專利第5,837,242號及第6,492,123號)；單鏈抗體分子(參見例如美國專利第4,946,778號；第5,260,203號；第5,482,858號；及第5,476,786號)；雙可變域抗體(參見例如美國專利第7,612,181號)；單可變域抗體(sdAb)(參見例如Woolven等人, 1999, Immunogenetics 50: 98-101; 及Streltsov等人, 2004, Proc Natl Acad Sci USA. 101:12444-49)；及由抗體片段形成的多特異性抗體。
術語「結合(binds)」或「結合(binding)」係指分子間的相互作用，包括例如形成複合物。相互作用可為例如非共價相互作用，包括氫鍵、離子鍵、疏水相互作用及/或凡得瓦爾相互作用(van der Waals interactions)。複合物亦可包括兩個或更多個分子的結合，其藉由共價或非共價鍵、相互作用或力結合在一起。抗體上之單個抗原結合位點與靶分子(諸如抗原)之單個抗原決定基之間的總非共價相互作用力為抗體或功能片段針對該抗原決定基之親和力。結合分子(例如抗體)對單價抗原之解離速率(k off)與締合速率(k on)的比率(k off/k on)為解離常數K D，該解離常數與親和力逆相關。K D值愈低，則抗體親和力愈高。K D值因抗體與抗原之不同複合物而變且依賴於k on與k off。本文所提供之抗體的解離常數K D可以使用本文所提供的任何方法或熟習此項技術者熟知的任何其他方法測定。一個結合位點處之親和力不能始終反映抗體與抗原之間的真實相互相用力。當含有多個重複抗原決定子之複合抗原(諸如多價抗原)與含有多個結合位點之抗體接觸時，抗體與抗原在一個位點處之相互相用將增加第二個位點處的反應機率。多價抗體與抗原之間的此類多重相互作用力稱為親合力。
關於本文所述之抗體或抗原結合片段，諸如「結合至」、「特異性結合至」之術語及類似術語亦可在本文中互換地使用且係指特異性結合至抗原(諸如多肽)之抗原結合域的結合分子。結合至或特異性結合至抗原之抗體或抗原結合片段可具有與相關抗原的交叉反應性。在某些實施例中，結合至或特異性結合至抗原之抗體或抗原結合片段不具有與其他抗原的交叉反應性。結合至或特異性結合至抗原的抗體或抗原結合片段可藉由例如免疫分析、Octet ®、Biacore ®或熟習此項技術者已知之其他技術來鑑別。在一些實施例中，如使用諸如放射免疫分析(RIA)及酶聯免疫吸附分析(ELISA)之實驗技術測定，抗體或抗原結合片段當以比針對任何交叉反應性抗原更高的親和力結合至抗原時，其結合至或特異性結合至抗原。典型地，特異性或選擇性反應將為背景信號或雜訊的至少兩倍且可超過背景的10倍。關於結合特異性的論述，參見例如Fundamental Immunology 332-36 (Paul編, 第2版, 1989)。在某些實施例中，抗體或抗原結合片段對「非標靶」蛋白質結合的程度小於結合分子或抗原結合域對其特定靶抗原之結合的約10%，例如如藉由螢光活化細胞分選(FACS)分析或RIA所測定。諸如「特異性結合」、「特異性結合至」或「特異性針對」等術語意謂結合可量測地不同於非特異性相互作用。特異性結合可如下量測：例如相較於對照分子的結合來測定分子的結合，對照分子通常為結構類似、不具有結合活性的分子。舉例而言，特異性結合可以依據與類似於標靶(例如過量的未標記標靶)之對照分子的競爭來測定。在此情況下，若過量的未標記標靶競爭性地抑制經標記之標靶結合至探針，則表示特異性結合。結合至抗原之抗體或抗原結合片段包括能夠以足夠親和力結合抗原的抗體或抗原結合片段，使得結合分子適用作例如靶向抗原之診斷劑。在某些實施例中，結合至抗原的抗體或抗原結合片段具有小於或等於1000 nM、800 nM、500 nM、250 nM、100 nM、50 nM、10 nM、5 nM、4 nM、3 nM、2 nM、1 nM、0.9 nM、0.8 nM、0.7 nM、0.6 nM、0.5 nM、0.4 nM、0.3 nM、0.2 nM或0.1 nM的解離常數(K D)。在某些實施例中，抗體或抗原結合片段結合至抗原之抗原決定基，該抗原決定基在來自不同物種之抗原間(例如在人類與食蟹獼猴物種之間)為保守的。
「結合親和力」通常指分子(例如結合蛋白，諸如抗體)之單一結合位點與其結合搭配物(例如抗原)之間的非共價相互作用力總和。除非另外指明，否則如本文所用，「結合親和力」係指反映結合對(例如抗體與抗原)成員之間1:1相互作用的固有結合親和力。結合分子X對其結合搭配物Y之親和力通常可由解離常數(K D)表示。可藉由此項技術中已知之常見方法(包括本文所述之方法)量測親和力。低親和力抗體通常緩慢結合抗原且傾向於容易解離，而高親和力抗體通常較快結合抗原且傾向於較長時間保持結合狀態。此項技術中已知多種量測結合親和力的方法，其中任一者可用於本發明之目的。特定說明性實施例包括以下。在一個實施例中，「K D」或「K D值」可藉由此項技術中已知的分析量測，例如藉由結合分析量測。K D可以利用RIA量測，例如使用所關注抗體之Fab形式及其抗原進行(Chen等人, 1999, J. Mol Biol 293:865-81)。K D或K D值亦可藉由使用生物層干涉測量術(BLI)或表面電漿子共振(SPR)分析法，藉由Octet®，使用例如Octet®QK384系統，或藉由Biacore®，使用例如Biacore®TM-2000或Biacore®TM-3000量測。「結合速率(on-rate)」或「結合之速率(rate of association)」或「結合速率(association rate)」或「kon」亦可利用上述相同的生物層干涉量測術(BLI)或表面電漿子共振(SPR)技術、使用例如Octet®QK384、Biacore®TM-2000或Biacore®TM-3000系統測定。
在某些實施例中，抗體或抗原結合片段可包含「嵌合」序列，其中重鏈及/或輕鏈之一部分與來源於特定物種或屬於特定抗體類別或子類別之抗體中的對應序列一致或同源，而該(等)鏈之其餘部分與來源於另一物種或屬於另一抗體類別或子類別之抗體以及此類抗體之片段中的對應序列一致或同源，只要其展現所需生物活性即可(參見美國專利第4,816,567號；及Morrison等人, 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-55)。
在某些實施例中，抗體或抗原結合片段可包含呈「人類化」形式之非人類(例如鼠類)抗體的一部分，該等抗體為包括人類免疫球蛋白(例如受者抗體)的嵌合抗體，其中原生CDR殘基經來自非人類物種(諸如小鼠、大鼠、兔或非人類靈長類動物)之包含所需特異性、親和力及能力之相應CDR (例如供者抗體)的殘基置換。在一些情況下，人類免疫球蛋白之一或多個FR區殘基經相應的非人類殘基置換。另外，人類化抗體可以包含受者抗體或供者抗體中未發現之殘基。此等修飾係為了進一步改進抗體效能而達成。人類化抗體重鏈或輕鏈可以包含至少一或多個可變區中的基本上全部，其中全部或基本上全部的CDR對應於非人類免疫球蛋白之CDR且全部或基本上全部的FR為人類免疫球蛋白序列之FR。在某些實施例中，人類化抗體將包含免疫球蛋白恆定區(Fc)之至少一部分，典型地為人類免疫球蛋白之至少一部分。關於其他細節，參見Jones等人, 1986, Nature 321:522-25；Riechmann等人, 1988, Nature 332:323-29；Presta, 1992, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-96；Carter等人, 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4285-89；美國專利第6,800,738號；第6,719,971號；第6,639,055號；第6,407,213號；及第6,054,297號。
在某些實施例中，抗體或抗原結合片段可包含「完全人類抗體」或「人類抗體」之部分，其中該等術語在本文中可互換使用且係指包含人類可變區及例如人類恆定區之抗體。在特定實施例中，該術語係指包含人類來源之可變區及恆定區的抗體。在某些實施例中，「完全人類」抗體亦可涵蓋結合多肽且由核酸序列編碼的抗體，該等核酸序列為人類生殖系免疫球蛋白核酸序列之天然存在的體細胞變異體。術語「完全人類抗體」包括含有對應於人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區及恆定區的抗體，如Kabat等人所述(參見Kabat等人(1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版, 美國健康及人類服務部(U.S. Department of Health and Human Services), NIH公開號91-3242)。「人類抗體」為胺基酸序列對應於人類產生之抗體之胺基酸序列的抗體及/或已使用用於製備人類抗體之任一種技術製備的抗體。人類抗體之此定義特別排除包含非人類抗原結合殘基之人類化抗體。人類抗體可以使用此項技術中已知的各種技術產生，包括噬菌體呈現文庫(Hoogenboom及Winter, 1991, J. Mol. Biol. 227:381；Marks等人, 1991, J. Mol. Biol. 222:581)及酵母呈現文庫(Chao等人, 2006, Nature Protocols 1: 755-68)。亦可用於製備人類單株抗體之方法描述於Cole等人, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy 77 (1985); Boerner等人, 1991, J. Immunol. 147(1):86-95; 及van Dijk and van de Winkel, 2001, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74。人類抗體可以如下製備：將抗原投與經修飾以回應於抗原攻擊而產生此類抗體、但內源性基因座已失能之轉殖基因動物，例如小鼠(關於XENOMOUSE TM技術，參見例如Jakobovits, 1995, Curr. Opin. Biotechnol. 6(5):561-66; Brüggemann及Taussing, 1997, Curr. Opin. Biotechnol. 8(4):455-58；及美國專利第6,075,181號及第6,150,584號)。關於經由人類B細胞融合瘤技術產生的人類抗體，亦參見例如Li等人, 2006, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-62。
在某些實施例中，抗體或抗原結合片段可包含「重組人類抗體」之部分，其中該片語包括藉由重組方式製備、表現、產生或分離的人類抗體，諸如使用轉染至宿主細胞中之重組表現載體表現的抗體；自重組組合性人類抗體文庫分離的抗體；自人類免疫球蛋白基因之轉殖基因及/或轉殖染色體動物(例如小鼠或乳牛)分離的抗體(參見例如Taylor, L. D.等人(1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295)，或藉由任何其他方式製備、表現、產生或分離的抗體，包括將人類免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列。此類重組人類抗體可具有來源於人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區及恆定區(參見Kabat, E. A.等人 (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版，美國健康及人類服務部，NIH公開號91-3242)。然而，在某些實施例中，對此類重組人類抗體進行活體外突變誘發(或，當使用人類Ig序列轉殖基因之動物時，為活體內體細胞突變誘發)，且因此重組抗體之VH及VL區之胺基酸序列為雖然來源於人類生殖系VH及VL序列且與人類生殖系VH及VL序列相關、但可以並非天然存在於活體內人類抗體生殖系譜系內的序列。
在某些實施例中，抗體或抗原結合片段可包含「單株抗體」之一部分，其中如本文所用，該術語係指自基本上均質抗體之群體獲得的抗體，例如除可能少量存在的可天然存在之突變以外，構成該群體之個別抗體為一致的，且各單株抗體典型地將識別抗原上之單一抗原決定基。在特定實施例中，如本文所用之「單株抗體」為由單一融合瘤或其他細胞產生之抗體。術語「單株」不限於用於製備抗體之任何特定方法。舉例而言，適用於本發明的單株抗體可以藉由首次由Kohler等人, 1975, Nature 256:495描述的融合瘤方法製備，或可以在細菌或真核動物或植物細胞中使用重組DNA方法製備(參見例如美國專利第4,816,567號)。「單株抗體」亦可使用例如Clackson等人, 1991, Nature 352:624-28及Marks等人, 1991, J. Mol. Biol., 222:581-97中所述之技術、自噬菌體抗體文庫中分離。用於製備純系細胞株及由其表現之單株抗體的其他方法在此項技術中已熟知。參見例如Short Protocols in Molecular Biology (Ausubel等人編, 第5版. 2002)。
典型的4鏈抗體單元為雜四聚醣蛋白，其由兩條相同輕(L)鏈及兩條相同重(H)鏈構成。在lgG的情況下，4鏈單元通常為約150,000道爾頓。各L鏈經一個共價二硫鍵連接至H鏈，而兩條H鏈彼此經一或多個二硫鍵連接，此視H鏈同型而定。各H鏈及L鏈亦具有有規律地間隔之鏈內二硫橋鍵。各H鏈在N端具有可變域(VH)、繼之為三個恆定域(CH)(對於α及γ鏈中之每一者而言)以及四個CH域(對於μ及ε同型而言)。各L鏈在N端具有可變域(VL)，繼之為位於其另一端的恆定域(CL)。將VL與VH對齊，且將CL與重鏈之第一恆定域(CH1)對齊。咸信特定胺基酸殘基形成輕鏈與重鏈可變域之間的界面。VH與VL一起成對形成單個抗原結合位點。關於不同類別之抗體的結構及特性，參見例如Basic and Clinical Immunology 71 (Stites等人編, 第8版 1994)；及Immunobiology (Janeway等人編, 第5版 2001)。
術語「Fab」或「Fab區」係指結合至抗原的抗體區域。習知IgG通常包含兩個Fab區，各存在於Y形IgG結構之兩個臂之一上。各Fab區典型地由重鏈及輕鏈中之每一者之一個可變區及一個恆定區構成。更特定言之，Fab區中之重鏈可變區及恆定區為VH及CH1區，且Fab區中之輕鏈可變區及恆定區為VL及CL區。Fab區中之VH、CH1、VL及CL可根據本發明以不同方式排列以賦予抗原結合能力。舉例而言，VH及CH1區可位於一個多肽上，且VL及CL區可位於各別多肽上，類似於習知IgG之Fab區。或者，VH、CH1、VL及CL區皆可位於同一多肽上且以不同次序定向，如下文章節中更詳細地描述。
術語「可變區」、「可變域」、「V區」或「V域」係指抗體之輕鏈或重鏈的一部分，其通常位於輕鏈或重鏈之胺基端且在重鏈中具有約120至130個胺基酸的長度且在輕鏈中具有約100至110個胺基酸的長度，且用於各特定抗體對其特定抗原之結合及特異性。重鏈之可變區可稱為「VH」。輕鏈可變區可稱為「VL」。術語「可變」係指可變區之某些區段的序列在抗體間廣為不同之事實。V區介導抗原結合且限定特定抗體對其特定抗原之特異性。然而，可變性不均勻分佈於可變區之110個胺基酸跨度內。實情為，V域由以下組成：約15-30個胺基酸之較小可變性(例如相對恆定)片段(稱為構架區(FR))，該等片段被較短的較大可變性(例如極度可變性)區域(稱為「高變區」，各約9-12個胺基酸長)分隔。重鏈及輕鏈之可變區各自包含基本上採用β片組態之四個FR，該等FR由三個高變區連接，該等高變區形成連接β片結構之環且在一些情況下形成β片結構之一部分。各鏈中之高變區藉由FR與來自其他鏈之高變區緊密結合在一起，促進形成抗體之抗原結合位點形成(參見例如Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest (第5版, 1991))。恆定區不直接涉及抗體對抗原之結合，而展現多種效應功能，諸如使抗體參與抗體依賴性細胞的細胞毒性(ADCC)及補體依賴性細胞毒性(CDC)。可變區的序列在不同抗體之間廣泛不同。在特定實施例中，可變區為人類可變區。
術語「根據Kabat的可變區殘基編號」或「如Kabat中的胺基酸位置編號」及其變化形式，係指Kabat等人(同上)用於編譯抗體重鏈可變區或輕鏈可變區的編號系統。使用此編號系統，實際線性胺基酸序列可以含有對應於可變域之FR或CDR之縮短或插入的較少或額外胺基酸。舉例而言，重鏈可變域可以包括位於殘基52之後的單一胺基酸插入(殘基52a，根據Kabat)及位於殘基82之後的三個插入殘基(例如殘基82a、82b及82c等，根據Kabat)。可藉由在抗體序列之同源區與「標準」Kabat編號序列比對來確定所指定抗體之殘基的Kabat編號。當提及可變域中之殘基(輕鏈之約殘基1-107及重鏈之殘基1-113)時，通常使用Kabat編號系統(例如Kabat等人，同上)。當提及免疫球蛋白重鏈恆定區中之殘基時，通常使用「EU編號系統」或「EU索引」(例如Kabat等人所報導的EU索引，同上)。「如Kabat中之EU索引」係指人類IgG1 EU抗體之殘基編號。已藉由例如AbM、Chothia、接觸、IMGT及AHon描述其他編號系統。
術語「重鏈」當提及抗體使用時，係指約50-70 kDa之多肽鏈，其中胺基端部分包括約120至130或更多個胺基酸之可變區，且羧基端部分包括恆定區。基於重鏈恆定區之胺基酸序列，恆定區可為五種不同類型(例如同型)之一，稱為alpha (α)、delta (δ)、epsilon (ε)、gamma (γ)及mu (µ)。不同重鏈之尺寸不同：α、δ及γ含有約450個胺基酸，而µ及ε含有約550個胺基酸。此等不同類型的重鏈當與輕鏈組合時，產生五種熟知的抗體類別(例如同型)，分別為IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，包括IgG的四種亞類，亦即IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。
術語「輕鏈」當提及抗體使用時，係指約25 kDa之多肽鏈，其中胺基端部分包括約100至約110個或更多個胺基酸之可變區，且羧基端部分包括包括恆定區。輕鏈之大致長度為211至217個胺基酸。基於恆定域之胺基酸序列，存在兩種不同類型，稱為kappa (κ)或lambda (λ)。
如本文所用，術語「高變區」、「HVR」、「互補決定區」及「CDR」可互換使用。「CDR」係指免疫球蛋白(Ig或抗體) VH β片狀構架之非構架區內的三個高變區(H1、H2或H3)之一，或抗體VL β片狀構架之非構架區內的三個高變區(L1、L2或L3)之一。因此，CDR為散置於構架區序列內之可變區序列。
CDR區已為熟習此項技術者熟知且已藉由熟知編號系統定義。舉例而言，Kabat互補決定區(CDR)係基於序列可變性且最常用(參見例如Kabat等人，同上)。Chothia實際上提及結構環之位置(參見例如Chothia及Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901-17)。使用Kabat編號規約進行編號時，Chothia CDR-H1環末端在H32與H34之間變化，此視環的長度而定(此原因為Kabat編號方案將插入置於H35A及H35B；若既不存在35A、亦不存在35B，則環末端位於32；若僅存在35A，則環末端位於33；若35A與35B均存在，則環末端位於34)。AbM高變區代表Kabat CDR與Chothia結構環之間的平衡，且被Oxford Molecular的AbM抗體模型化軟體利用(參見例如Antibody Engineering第2卷(Kontermann及Dübel編, 第2版, 2010))。「接觸」高變區係基於可獲得的複雜晶體結構之分析。已開發及廣泛採用的另一種通用編號系統為ImMunoGeneTics (IMGT) Information System ®(Lafranc等人, 2003, Dev. Comp. Immunol. 27(1):55-77)。IMGT為專用於人類及其他脊椎動物之免疫球蛋白(IG)、T細胞受體(TCR)及主要組織相容複合體(MHC)的整合式資訊系統。本文中，依據胺基酸序列及輕鏈或重鏈內的位置提及CDR。由於免疫球蛋白可變域結構內之CDR的「位置」在物種之間為保守的且存在於稱為環的結構中，因此使用根據結構特徵比對可變域序列的編號系統容易鑑別出CDR及構架殘基。此資訊可用於將來自一個物種之免疫球蛋白之CDR殘基移植及置換至典型地來自人類抗體之受體構架中。Honegger及Plückthun, 2001, J. Mol. Biol. 309: 657-70已開發出另一種編號系統(AHon)。編號系統(包括例如Kabat編號及IMGT獨特編號系統)之間的對應關係已為熟習此項技術者熟知(參見例如Kabat，同上；Chothia及Lesk，同上；Martin，同上；Lefranc等人，同上)。來自此等高變區或CDR中之每一者的殘基標示於下表1中 表1
Kabat AbM Chothia 接觸 IMGT
CDR-L1 L24--L34 L24--L34 L24--L34 L30--L36 L27--L38
CDR-L2 L50--L56 L50--L56 L50--L56 L46--L55 L56--L65
CDR-L3 L89--L97 L89--L97 L89--L97 L89--L96 L105-L117
CDR-H1 H31--H35B H26--H35B H26--H32..34 H30--H35B H27--H38
(Kabat編號)
CDR-H1 H31--H35 H26--H35 H26--H32 H30--H35
(Chothia編號)
CDR-H2 H50--H65 H50--H58 H52--H56 H47--H58 H56--H65
CDR-H3 H95--H102 H95--H102 H95--H102 H93--H101 H105-H117
所指定CDR的邊界可根據用於標識的方案而變化。因此，除非另外說明，否則術語所指定抗體之「CDR」及「互補決定區」或其區域，諸如可變區，以及抗體之個別CDR (例如CDR-H1、CDR-H2)或其區域，應理解為涵蓋如依據任一上述已知方案定義之互補決定區。在一些情況下，指定用於標識一或多個特定CDR的方案，諸如藉由Kabat、Chothia或接觸方法所定義的CDR。在其他情況下，指定CDR的特定胺基酸序列。
高變區可以包含如下「延伸的高變區」：VL中的24-36或24-34 (L1)、46-56或50-56 (L2)，及89-97或89-96 (L3)；以及VH中的26-35或26-35A (H1)、50-65或49-65 (H2)及93-102、94-102或95-102 (H3)。
術語「恆定區」或「恆定域」係指輕鏈及重鏈之羧基端部分，其不直接涉及抗體對抗原之結合，但展現多種效應功能，諸如與Fc受體之相互相用。該術語係指免疫球蛋白分子的一部分，該部分包含的胺基酸序列比免疫球蛋白之含有抗原結合位點的其他部分(可變區)更保守。恆定區可以含有重鏈之CH1、CH2及CH3區以及輕鏈之CL區。
術語「構架」或「FR」係指側接CDR之彼等可變區殘基。FR殘基存在於例如嵌合、人類化、人類、域抗體、雙功能抗體、線性抗體及雙特異性抗體中。FR殘基為除高變區殘基或CDR殘基之外的彼等可變域殘基。
在本文中，術語「Fc區」用於定義免疫球蛋白重鏈之C端區域，包括例如原生序列Fc區、重組型Fc區及變異型Fc區。儘管免疫球蛋白重鏈之Fc區之邊界可能變化，但人類IgG重鏈Fc區通常定義為位置Cys226之胺基酸殘基或Pro230至其羧基端的片段。可移除Fc區之C端離胺酸(殘基447，根據EU編號系統)，例如在抗體之製備或純化期間，或藉由以重組方式工程改造編碼抗體重鏈的核酸。因此，完整抗體之組合物可包含所有K447殘基均被移除之抗體群、K447殘基未移除之抗體群，以及含有具有K447殘基之抗體與不具有K447殘基之抗體之混合物的抗體群。「功能Fc片段」具有原生序列Fc區之「效應功能」。例示性「效應功能」包括C1q結合；CDC；Fc受體結合；ADCC；吞噬；細胞表面受體(例如B細胞受體)之下調等。此類效應功能通常需要將Fc區與結合區或結合域(例如抗體可變區或域)組合且可以使用熟習此項技術者已知之多種分析加以評估。「變異型Fc區」包含與原生序列Fc區之差異為至少一個胺基酸修飾(例如取代、添加或缺失)的胺基酸序列。在某些實施例中，變異型Fc區相較於原生序列Fc區或相較於親本多肽之Fc區，在原生序列Fc區中或在親本多肽之Fc區中具有至少一個胺基酸取代，例如約一個至約十個胺基酸取代，或約一個至約五個胺基酸取代。本文中，變異型Fc區與原生序列Fc區及/或親本多肽Fc區可以具有至少約80%同源性，或與其具有至少約90%同源性，例如與其具有至少約95%同源性。
如本文所用，「抗原決定基」為此項技術中之術語且係指結合分子(例如抗體)可與之特異性結合之抗原的局部區域。抗原決定基可為線性抗原決定基或可為構形、非線性或不連續之抗原決定基。舉例而言，在多肽抗原之情況下，抗原決定基可為多肽之連續胺基酸(「線性」抗原決定基)，或抗原決定基可包含來自多肽之兩個或更多個非連續區域的胺基酸(「構形」、「非線性」或「不連續」抗原決定基)。熟習此項技術者應瞭解，一般而言，線性抗原決定基可以或可以不依賴於二級、三級或四級結構。舉例而言，在一些實施例中，結合分子結合至一組胺基酸，不論其是否摺疊成天然三維蛋白質結構。在其他實施例中，結合分子需要構成抗原決定基的胺基酸殘基展現特定構形(例如彎曲、扭轉、轉折或摺疊)以便識別及結合抗原決定基。
術語「多肽」及「肽」及「蛋白質」在本文中可互換使用且指任何長度之胺基酸聚合物。聚合物可為線性或分支的，其可以包含經修飾之胺基酸，且其可以間雜有非胺基酸。該等術語亦涵蓋已經天然修飾或藉由干預修飾之胺基酸聚合物；例如二硫鍵形成、糖基化、脂質化、乙醯化、磷酸化，或任何其他操縱或修飾。定義內亦包括例如含有胺基酸之一或多種類似物(包括(但不限於)非天然胺基酸)以及此項技術中已知之其他修飾的多肽。應理解，由於本發明之多肽可基於抗體或免疫球蛋白超家族之其他成員，因此在某些實施例中，「多肽」可以單鏈或作為兩條或更多條結合的鏈存在。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受」意謂聯邦或州政府之管制機構批准或列於美國藥典(U.S. Pharmacopia)、歐洲藥典(European Pharmacopia)或其他公認藥典中用於動物，尤其人類。
「賦形劑」意謂醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。賦形劑包括例如囊封材料或添加劑，諸如吸收加速劑、抗氧化劑、黏合劑、緩衝劑、載劑、包衣劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑、填充劑、調味劑、保濕劑、潤滑劑、香料、防腐劑、推進劑、釋放劑、滅菌劑、甜味劑、增溶劑、濕潤劑及其混合物。術語「賦形劑」亦可指稀釋劑、佐劑(例如弗氏佐劑(Freunds' adjuvant)(完全或不完全))或媒劑。
在一個實施例中，就與醫藥調配物之其他成分相容且適合與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相稱而言，各組分為「醫藥學上可接受的」。參見例如Lippincott Williams及Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第6版; Rowe等人編; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 第3版; Ash及Ash編; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 第2版; Gibson編; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009。在一些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑在所用劑量及濃度下對暴露於其之細胞或哺乳動物無毒。在一些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑為水性pH緩衝溶液。
縮寫「MMAE」係指單甲基奧瑞他汀E (monomethyl auristatin E)。
除非上下文另外指示，否則連字符(-)表示與連至側接分子之連接點。
術語「化學治療劑」係指有效抑制腫瘤生長之所有化合物。化學治療劑之非限制性實例包括：烷基化劑，例如氮芥、伸乙亞胺化合物及磺酸烷基酯；抗代謝物，例如葉酸、嘌呤或嘧啶拮抗劑；有絲分裂抑制劑，例如抗微管蛋白劑，諸如長春花生物鹼、奧瑞他汀(auristatin)及鬼臼毒素(podophyllotoxin)之衍生物；細胞毒性抗生素；損傷或干擾DNA表現或複製之化合物，例如DNA小溝結合劑；及生長因子受體拮抗劑。另外，化學治療劑包括細胞毒性劑(如本文所定義)、抗體、生物分子及小分子。
如本文所用，術語「保守取代」係指胺基酸取代已為熟習此項技術者所知且通常不會改變所得分子之生物活性。熟習此項技術者認識到，一般而言，多肽之非必需區域中之單胺基酸取代基本上不改變生物活性(參見例如Watson等人, MOLECULAR BIOLOGY OF THE GENE, The Benjamin/Cummings Pub. Co., 第224頁(第4版, 1987))。此類例示性取代較佳根據表2及表3中所示之彼等取代達成。舉例而言，此類變化包括異白胺酸(I)、纈胺酸(V)及白胺酸(L)中之任一個取代此等疏水性胺基酸中之任何其他胺基酸；天冬胺酸(D)取代麩胺酸(E)且反之亦然；麩醯胺酸(Q)取代天冬醯胺(N)且反之亦然；及絲胺酸(S)取代蘇胺酸(T)且反之亦然。視特定胺基酸之環境及其在蛋白質三維結構中之作用而定，其他取代亦可視為保守的。舉例而言，甘胺酸(G)與丙胺酸(A)時常為可互換的，且丙胺酸(A)與纈胺酸(V)亦可為可互換的。相對呈疏水性之甲硫胺酸(M)時常可與白胺酸及異白胺酸互換，且有時可與纈胺酸互換。離胺酸(K)與精胺酸(R)在胺基酸殘基之顯著特徵為其電荷之位置中時常為可互換的且該兩個胺基酸殘基之pK差異不顯著。在特定環境中，仍有其他變化可視為「保守的」(參見例如本文中之表3；「Biochemistry」第2版的第13-15頁, Lubert Stryer編(Stanford University)；Henikoff等人, PNAS 1992 第89卷 10915-10919；Lei等人, J Biol Chem 1995年5月19日; 270(20):11882-11886)。其他取代亦可容許且可憑經驗或根據已知之保守取代確定。 表2.胺基酸縮寫
單字母 三字母 全名
        
F Phe 苯丙胺酸
L Leu 白胺酸
S Ser 絲胺酸
Y Tyr 酪胺酸
C Cys 半胱胺酸
W Trp 色胺酸
P Pro 脯胺酸
H His 組胺酸
Q Gln 麩醯胺酸
R Arg 精胺酸
I Ile 異白胺酸
M Met 甲硫胺酸
T Thr 蘇胺酸
N Asn 天冬醯胺
K Lys 離胺酸
V Val 纈胺酸
A Ala 丙胺酸
D Asp 天冬胺酸
E Glu 麩胺酸
G Gly 甘胺酸
表3.胺基酸取代或相似性矩陣
改編自GCG軟體9.0 BLOSUM62胺基酸取代矩陣(區塊取代矩陣)。值愈高，則在相關天然蛋白質中發現取代之可能性愈大。
Figure 02_image009
術語「同源性」或「同源」意指兩種聚核苷酸之間或兩種多肽之間的序列相似性。相似性可藉由對可為了比較目的而對齊之各序列中的位置進行比較來確定。若兩種多肽序列之指定位置不一致，則該位置之相似性或保守性可藉由評估該位置之胺基酸的相似性(例如根據表3)來確定。序列之間的相似度隨該等序列共有之匹配或同源位置的數目而變化。將兩種序列對齊以測定其序列相似性百分比可使用此項技術中已知之軟體程式進行，諸如Ausubel等人, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Baltimore, MD(1999)中描述之軟體程式。較佳地，使用預設參數進行比對，其實例闡述如下。此項技術中熟知之可使用的一種比對程式為預設參數之BLAST集。特定言之，程式為BLASTN及BLASTP，其使用以下預設參數：遺傳密碼=標準；過濾器=無；股=兩條；截止值=60；期望值=10；矩陣=BLOSUM62；描述=50個序列；分選方式=高分；資料庫=非冗餘，GenBank + EMBL + DDBJ + PDB + GenBank CDS轉換 + Swissprotein + SPupdate + PIR。此等程式之詳情可見於國家生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information)。
指定胺基酸序列或核酸序列之術語「同源物」意指「同源物」之相應序列與指定胺基酸序列或核酸序列具有實質上的一致性或同源性。
測定兩種序列(例如胺基酸序列或核酸序列)之間的一致性百分比可以使用數學算法來完成。用於比較兩種序列之數學算法的較佳非限制性實例為Karlin及Altschul, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87:2264 2268之算法，如Karlin及Altschul, 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:5873 5877中所修改。將此類算法併入Altschul等人, 1990, J. Mol. Biol. 215:403之NBLAST及XBLAST程式中。可利用NBLAST核苷酸程式參數集(例如對於分數=100而言，字長=12)進行BLAST核苷酸搜尋，以獲得與本文所述之核酸分子同源的核苷酸序列。可利用XBLAST程式參數集(例如對分數50而言，字長=3)進行BLAST蛋白質搜尋，以獲得與本文所述之蛋白質分子同源的胺基酸序列。為使空位比對達成比較目的，可如Altschul等人, 1997, Nucleic Acids Res. 25:3389 3402中所述使用空位BLAST。或者，可以利用PSI BLAST進行迭代搜尋，從而偵測分子間之遠緣關係(同上)。當利用BLAST、空位BLAST及PSI Blast程式時，可使用相應程式(例如XBLAST及NBLAST)之預設參數(參見例如全球資訊網上之國家生物技術資訊中心(NCBI)，ncbi.nlm.nih.gov)。用於比較序列之數學算法的另一個較佳非限制實例為Myers及Miller, 1988, CABIOS 4:11 17之算法。此類算法併入ALIGN程式(2.0版)中，該ALIGN程式為GCG序列比對套裝軟體之一部分。當利用ALIGN程式來比較胺基酸序列時，可使用PAM120權重殘基表、空位長度罰分12及空位罰分4。
兩種序列之間的一致性百分比可在允許或不允許有空位的情況下，使用與上文所述類似的技術來測定。在計算一致性百分比時，典型地僅對精確匹配進行計數。
術語「細胞毒性劑」係指抑制或阻止細胞表現活性、細胞功能及/或引起細胞破壞之物質。該術語意欲包括放射性同位素、化學治療劑及毒素，諸如細菌、真菌、植物或動物來源之小分子毒素或酶活性毒素，包括其片段及/或變異體。細胞毒性劑之實例包括(但不限於)奧瑞他汀(例如奧瑞他汀E、奧瑞他汀F、MMAE及MMAF)、金黴素(auromycins)、類美登素(maytansinoids)、蓖麻毒素(ricin)、蓖麻毒素A鏈、康普瑞汀(combrestatin)、倍癌黴素(duocarmycins)、海兔毒素(dolastatins)、阿黴素(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、紫杉醇(taxols)、順鉑(cisplatin)、cc1065、溴化乙錠(ethidium bromide)、絲裂黴素(mitomycin)、依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(tenoposide)、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、秋水仙鹼(colchicine)、二羥基炭疽菌素二酮(dihydroxy anthracin dione)、放線菌素(actinomycin)、白喉毒素(diphtheria toxin)、綠膿桿菌外毒素(PE) A、PE40、相思子毒素(abrin)、相思子毒素A鏈、莫迪素A鏈(modeccin A chain)、α-帚麴黴素(alpha-sarcin)、白樹素(gelonin)、有絲分裂素(mitogellin)、侷限麴菌素(retstrictocin)、酚黴素(phenomycin)、伊諾黴素(enomycin)、麻瘋樹逆境蛋白(curicin)、巴豆毒素(crotin)、卡奇黴素(calicheamicin)、肥皂草抑制劑，及糖皮質激素及其他化學治療劑，以及放射性同位素，諸如At 211、I 131、I 125、Y 90、Re 186、Re 188、Sm 153、Bi 212或Bi 213、P 32及Lu放射性同位素，包括Lu 177。抗體亦可與能夠將前藥轉化成其活性形式的抗癌前藥活化酶結合。
如本文所用，術語「有效量」或「治療有效量」係指本文所提供之結合分子(例如抗體)或醫藥組合物之足以產生所需結果的量。
術語「個體」與「患者」可互換使用。如本文所用，在某些實施例中，個體為哺乳動物，諸如非靈長類動物(例如乳牛、豬、馬、貓、犬、大鼠等)或靈長類動物(例如猴及人類)。在特定實施例中，個體為人類。在一個實施例中，個體為哺乳動物，例如診斷患有病狀或病症的人類。在另一實施例中，個體為哺乳動物，例如處於產生病狀或病症之風險中的人類。
「投與」或「投藥」係指將如存在於體外之物質注射或以其他方式物理性地遞送至患者之動作，諸如黏膜、皮內、靜脈內、肌肉內、皮下遞送，及/或本文所述或此項技術中已知的任何其他物理學遞送方法。
如本文所用，術語「治療(treat/treatment/treating)」係指疾病或病狀之惡化、嚴重度及/或持續時間因投與一或多種療法而減少或改善。治療可如下確定：評估與潛在病症相關之一或多種症狀是否已減少、緩解及/或緩和，以便觀測患者之改善，儘管患者可能仍罹患該潛在病症。術語「治療」包括管控與改善疾病。術語「管控(manage/managing/management)」係指個體自療法獲得之有益作用，其未必引起疾病治癒。
術語「預防(prevent/preventing/prevention)」係指減少疾病、病症、病狀或相關症狀(或癌症)發作(或復發)的可能性。
術語「癌症」或「癌細胞」在本文中用於表示發現贅瘤之組織或細胞，其具有將其與正常組織或組織細胞區分開的特徵。此類特徵包括(但不限於)：退行發育程度、形狀之不規則性、細胞輪廓不清晰、細胞核尺寸、細胞核或細胞質結構的變化、其他表型變化、指示癌性或癌前狀態之細胞蛋白質的存在、有絲分裂數目增加，及能夠轉移。關於「癌症」一詞包括癌瘤、肉瘤、腫瘤、上皮瘤、白血病、淋巴瘤、息肉及硬癌、轉型、贅瘤及其類似者。
如本文所用，「局部晚期」癌症係指已自其開始處擴散至附近組織或淋巴結的癌症。
如本文所用，「轉移」癌症係指已自其開始處擴散至身體之不同部分的癌症。
術語「約」或「大約」意謂在指定值或範圍的20%以內、15%以內、10%以內、9%以內、8%以內、7%以內、6%以內、5%以內、4%以內、3%以內、2%以內、1%或更小值以內。
除非上下文另有明確規定，否則如本發明及申請專利範圍中所用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數形式。
應瞭解，每當本文中用術語「包含」描述實施例時，亦提供用術語「由……組成」及/或「基本上由……組成」描述之另外類似的實施例。亦應瞭解，每當在本文中用片語「基本上由……組成」描述實施例時，亦提供用術語「由……組成」描述之另外類似的實施例。
如本文中在諸如「A及/或B」之片語中所使用的術語「及/或」意欲包括A與B；A或B；A (單獨)；及B(單獨)。同樣，諸如「A、B及/或C」之片語中所用之術語「及/或」意欲涵蓋以下實施例中之每一者：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A (單獨)；B (單獨)；及C (單獨)。
術語「變體」係指與所述類型或規範展現不同的分子，諸如在具體描述蛋白質(例如 圖 1A中所示之191P4D12蛋白)之對應位置中具有一或多個不同胺基酸殘基的蛋白質。類似物為變異蛋白之一個實例。剪接同功異型物及單一核苷酸多態現象(SNP)係變異體之其他實例。
本發明之「191P4D12蛋白質」及/或「191P4D12相關蛋白質」包括本文中具體鑑別之彼等蛋白質(參見 圖 1A)，以及遵循本文中概述或此項技術中容易獲得的方法、無需過度實驗便可分離/產生及表徵的對偶基因變異體、保守取代變異體、類似物及同源物。將不同191P4D12蛋白質或其片段之各部分組合的融合蛋白以及191P4D12蛋白質與異源多肽之融合蛋白亦包括在內。此類191P4D12蛋白統稱為191P4D12相關蛋白質、本發明之蛋白質或191P4D12。術語「191P4D12相關蛋白質」係指4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25個或超過25個胺基酸；或至少30、35、40、45、50、55、60、65、70、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、225、250、275、300、325、330、335、339個或更多個胺基酸的多肽片段或191P4D12蛋白質序列。術語「191P4D12」可與連接素-4互換使用。 5.2 癌症治療方法
已接受過免疫療法且不適合順鉑之患者的尿道上皮癌及膀胱癌(包括局部晚期尿道上皮癌、轉移性尿道上皮癌、局部晚期膀胱癌及轉移性膀胱癌)為特別難以治療的疾病。典型地，此等患者體虛，罹患除其尿道上皮癌/膀胱癌之外的多種共生病症，且不能夠耐受除免疫療法之外的其他療法，導致多數者完全中斷治療。因此，此等患者具有不良預後及極少治療選項。本發明部分地基於第一臨床試驗的結果來展現此類患者的客觀反應。本發明因此提供經證明有效治療尿道上皮癌及/或膀胱癌(包括局部晚期尿道上皮癌、轉移性尿道上皮癌、局部晚期膀胱癌及轉移性膀胱癌)患者的方法，該等患者先前已接受過免疫療法，但在此情況下由於腎功能或如本文所提供之其他條件不充分而不適合順鉑。在本文所述之結果之前，考慮到此患者群體的病史證實如此難以治療，因此本文提供的方法是否會有效存在相當大的不確定性。如下文進一步描述，所得功效水準特別顯著且驚人。 5.2.1 治療一般患者及所選患者之癌症的方法
本文提供使用結合191P4D12的抗體藥物結合物(ADC)治療個體(包括患有先前治療過之局部晚期或轉移性尿道上皮癌的個體)之多種癌症的方法。
在一個態樣中，本文提供使用結合191P4D12之ADC治療個體之癌症的方法。在一些實施例中，經本文所提供之方法治療的人類個體先前已接受過除結合191P4D12之ADC之外的癌症療法。在某些實施例中，先前治療包括免疫檢查點抑制劑(CPI)或由免疫檢查點抑制劑(CPI)組成。在一些實施例中，經本文所提供之方法治療的人類個體不適合接受順鉑療法。在其他實施例中，經本文所提供之方法治療的人類個體不適合接受順鉑療法且先前已接受過包括CPI或由CPI組成的療法。在某些實施例中，經本文所提供之方法治療的人類個體不適合接受順鉑療法，先前已接受過包括CPI或由CPI組成的療法，且為未經鉑治療的人類個體。在一些其他實施例中，經本文所提供之方法治療的人類個體不適合接受順鉑療法，先前已接受過包括CPI或由CPI組成的療法，且為在輔助或新輔助情況下接受鉑且在鉑療法完成的12個月內未惡化的人類個體。在另外其他實施例中，經本文所提供之方法治療的人類個體不適合接受順鉑療法，先前已接受過包括CPI或由CPI組成的療法，且為在局部晚期或轉移情況下先前未接受含鉑或其他化學療法的人類個體。在一些實施例中，癌症為尿道上皮癌。在某些實施例中，癌症為膀胱癌。在一個實施例中，癌症為局部晚期癌。在另一個實施例中，癌症為轉移癌。在另一實施例中，癌症為局部晚期尿道上皮癌。在又另一個實施例中，癌症為轉移性尿道上皮癌。在一個實施例中，癌症為局部晚期膀胱癌。在另一個實施例中，癌症為轉移性膀胱癌。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等實施例，個體的癌症在最近治療期間或之後已惡化或復發。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等方法，個體的癌症在CPI治療期間或之後已惡化或復發。
在另一態樣中，本文提供用於治療人類個體之尿道上皮癌的方法，包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC。在本文所提供之用於治療尿道上皮癌之方法的一個實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法。在本文所提供之用於治療尿道上皮癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法且該人類個體不適合接受順鉑療法。在本文所提供之用於治療尿道上皮癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法，該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體為未經鉑治療的個體。在本文所提供之用於治療尿道上皮癌之方法的又另一個實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體在局部晚期或轉移情況下先前未接受過含鉑或其他化學療法。在本文所提供之用於治療尿道上皮癌之方法的再另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體在輔助或新輔助情況下接受鉑且在鉑療法完成的12個月內未惡化。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等實施例，個體的癌症在最近治療期間或之後已惡化或復發。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等方法，個體的癌症在CPI治療期間或之後已惡化或復發。
在另一態樣中，本文提供用於治療人類個體之局部晚期尿道上皮癌的方法，包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC。在本文所提供之用於治療局部晚期尿道上皮癌之方法的一個實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法。在本文提供之用於治療局部晚期尿道上皮癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法且該人類個體不適合接受順鉑療法。在本文所提供之用於治療局部晚期尿道上皮癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法，該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體為未經鉑治療的個體。在本文所提供之用於治療局部晚期尿道上皮癌之方法的又另一個實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體在局部晚期或轉移情況下先前未接受過含鉑或其他化學療法。在本文所提供之用於治療局部晚期尿道上皮癌之方法的再另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體在輔助或新輔助情況下接受鉑且在鉑療法完成的12個月內未惡化。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等實施例，個體的癌症在最近治療期間或之後已惡化或復發。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等方法，個體的癌症在CPI治療期間或之後已惡化或復發。
在又一態樣中，本文提供用於治療人類個體之轉移性尿道上皮癌的方法，包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC。在本文所提供之用於治療轉移性尿道上皮癌之方法的一個實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法。在本文所提供之用於治療轉移性尿道上皮癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法且該人類個體不適合接受順鉑療法。在本文所提供之用於治療轉移性尿道上皮癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法，該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體為未經鉑治療的個體。在本文所提供之用於治療轉移性尿道上皮癌之方法的又另一個實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體在局部晚期或轉移情況下先前未接受過含鉑或其他化學療法。在本文所提供之用於治療轉移性尿道上皮癌之方法的再另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體在輔助或新輔助情況下接受鉑且在鉑療法完成的12個月內未惡化。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等實施例，個體的癌症在最近治療期間或之後已惡化或復發。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等方法，個體的癌症在CPI治療期間或之後已惡化或復發。
在另一態樣中，本文提供用於治療人類個體之膀胱癌的方法，其包含向人類個體投與有效量的包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段之ADC。在本文所提供之用於治療膀胱癌之方法的一個實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法。在本文所提供之用於治療膀胱癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法且該人類個體不適合接受順鉑療法。在本文所提供之用於治療膀胱癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法，該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中人類個體為未經鉑治療的個體。在本文所提供之用於治療膀胱癌之方法的又另一個實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體在局部晚期或轉移情況下先前未接受過含鉑或其他化學療法。在本文所提供之用於治療膀胱癌之方法的再另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體在輔助或新輔助情況下接受鉑且在鉑療法完成的12個月內未惡化。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等實施例，個體的癌症在最近治療期間或之後已惡化或復發。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等方法，個體的癌症在CPI治療期間或之後已惡化或復發。
在一個態樣中，本文提供用於治療人類個體之局部晚期膀胱癌的方法，其包含向該人類個體投與有效量的包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段之ADC。在本文所提供之用於治療局部晚期膀胱癌之方法的一個實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量的包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段之ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法。在本文所提供之用於治療局部晚期膀胱癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法且該人類個體不適合接受順鉑療法。在本文所提供之用於治療局部晚期膀胱癌之方法的另一實施例中，該方法包含向該人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法，人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體為未經鉑治療的個體。在本文所提供之用於治療局部晚期膀胱癌之方法的又另一個實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體在局部晚期或轉移情況下先前未接受過含鉑或其他化學療法。在本文所提供之用於治療局部晚期膀胱癌之方法的再另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體在輔助或新輔助情況下接受鉑且在鉑療法完成的12個月內未惡化。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等實施例，個體的癌症在最近治療期間或之後已惡化或復發。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等方法，個體的癌症在CPI治療期間或之後已惡化或復發。
在另一態樣中，本文提供用於治療人類個體之轉移性膀胱癌的方法，其包含向該人類個體投與有效量的包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段之ADC。在本文所提供之用於治療轉移性膀胱癌之方法的一個實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法。在本文所提供之用於治療轉移性膀胱癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法且該人類個體不適合接受順鉑療法。在本文所提供之用於治療轉移性膀胱癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法，該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體為未經鉑治療的個體。在本文所提供之用於治療轉移性膀胱癌之方法的又另一個實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體先前在局部晚期或轉移情況下尚未接受過含鉑或其他化學療法。在本文所提供之用於治療轉移性膀胱癌之方法的再另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體在輔助或新輔助情況下接受鉑且在鉑療法完成的12個月內未惡化。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等實施例，個體的癌症在最近治療期間或之後已惡化或復發。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等方法，個體的癌症在CPI治療期間或之後已惡化或復發。
在另一態樣中，本文提供用於治療人類個體之癌症的方法，包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC。在本文所提供之用於治療癌症之方法的一個實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法。在本文所提供之用於治療癌症之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法且該人類個體不適合接受順鉑療法。在本文所提供之用於治療癌症之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法，該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體為未經鉑治療的個體。在本文所提供之用於治療癌症之方法的又另一個實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體先前在局部晚期或轉移情況下尚未接受過含鉑或其他化學療法。在本文所提供之用於治療癌症之方法的再另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過CPI療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體在輔助或新輔助情況下接受鉑且在鉑療法完成的12個月內未惡化。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等實施例，個體的癌症在最近治療期間或之後已惡化或復發。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等方法，個體的癌症在CPI治療期間或之後已惡化或復發。在本文所提供之方法的一些實施例中，包括本段落中的實施例，該癌症為局部晚期癌。在本文所提供之方法的某些實施例中，包括本段落中的實施例，癌症為轉移癌。
在一個態樣中，本文提供使用結合191P4D12之ADC治療個體之癌症的方法，其中經本文所提供之方法治療的人類個體先前已接受過PD-1抑制劑療法。在一些實施例中，經本文所提供之方法治療的人類個體不適合接受順鉑療法。在其他實施例中，經本文所提供之方法治療的人類個體不適合接受順鉑療法且先前已接受過包括PD-1抑制劑或由該抑制劑組成的療法。在某些實施例中，經本文所提供之方法治療的人類個體不適合接受順鉑療法，先前已接受過包括PD-1抑制劑或由該抑制劑組成的療法，且為未經鉑治療的人類個體。在一些其他實施例中，經本文所提供之方法治療的人類個體不適合接受順鉑療法，先前已接受過包括PD-1抑制劑或由該抑制劑組成的療法，且為在輔助或新輔助情況下接受鉑且在鉑療法完成的12個月內未惡化的人類個體。在另外其他實施例中，經本文所提供之方法治療的人類個體不適合接受順鉑療法，先前已接受過包括PD-1抑制劑或由該抑制劑組成的療法，且為先前在局部晚期或轉移情況下尚未接受含鉑或其他化學療法的人類個體。在一些實施例中，癌症為尿道上皮癌。在某些實施例中，癌症為膀胱癌。在一個實施例中，癌症為局部晚期癌。在另一個實施例中，癌症為轉移癌。在另一實施例中，癌症為局部晚期尿道上皮癌。在又另一個實施例中，癌症為轉移性尿道上皮癌。在一個實施例中，癌症為局部晚期膀胱癌。在另一個實施例中，癌症為轉移性膀胱癌。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等實施例，個體的癌症在最近治療期間或之後已惡化或復發。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等方法，個體的癌症在PD-1抑制劑治療期間或之後已惡化或復發。
在另一態樣中，本文提供用於治療人類個體之尿道上皮癌的方法，包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法。在本文所提供之用於治療尿道上皮癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法且該人類個體不適合接受順鉑療法。在本文所提供之用於治療尿道上皮癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受PD1抑制劑療法，該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體為未經鉑治療的個體。在本文所提供之用於治療尿道上皮癌之方法的又另一個實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體先前在局部晚期或轉移情況下尚未接受過含鉑或其他化學療法。在本文所提供之用於治療尿道上皮癌之方法的再另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體在輔助或新輔助情況下接受鉑且在鉑療法完成的12個月內未惡化。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等實施例，個體的癌症在最近治療期間或之後已惡化或復發。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等方法，個體的癌症在PD-1抑制劑治療期間或之後已惡化或復發。
在另一態樣中，本文提供用於治療人類個體之局部晚期尿道上皮癌的方法，其包含向該人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法。在本文所提供之治療局部晚期尿道上皮癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法且該人類個體不適合接受順鉑療法。在本文所提供之治療局部晚期尿道上皮癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法，該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體為未經鉑治療的個體。在本文所提供之用於治療局部晚期尿道上皮癌之方法的又另一個實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體先前在局部晚期或轉移情況下尚未接受過含鉑或其他化學療法。在本文所提供之用於治療局部晚期尿道上皮癌之方法的再另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體在輔助或新輔助情況下接受鉑且在鉑療法完成的12個月內未惡化。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等實施例，個體的癌症在最近治療期間或之後已惡化或復發。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等方法，個體的癌症在PD-1抑制劑治療期間或之後已惡化或復發。
在又另一態樣中，本文提供用於治療人類個體之轉移性尿道上皮癌的方法，其包含向該人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法。在本文所提供之用於治療轉移性尿道上皮癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法且該人類個體不適合接受順鉑療法。在本文所提供之用於治療轉移性尿道上皮癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法，該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體為未經鉑治療的個體。在本文所提供之用於治療轉移性尿道上皮癌之方法的又另一個實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體先前在局部晚期或轉移情況下尚未接受過含鉑或其他化學療法。在本文所提供之用於治療轉移性尿道上皮癌之方法的再另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體在輔助或新輔助情況下接受鉑且在鉑療法完成的12個月內未惡化。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等實施例，個體的癌症在最近治療期間或之後已惡化或復發。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等方法，個體的癌症在PD-1抑制劑治療期間或之後已惡化或復發。
在再一態樣中，本文提供用於治療人類個體之膀胱癌的方法，其包含向該人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法。在本文所提供之用於治療膀胱癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法且人類個體不適合接受順鉑療法。在本文所提供之用於治療膀胱癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法，該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體為未經鉑治療的個體。在本文所提供之用於治療膀胱癌之方法的又另一個實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體先前在局部晚期或轉移情況下尚未接受過含鉑或其他化學療法。在本文所提供之用於治療膀胱癌之方法的再另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體在輔助或新輔助情況下接受鉑且在鉑療法完成的12個月內未惡化。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等實施例，個體的癌症在最近治療期間或之後已惡化或復發。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等方法，個體的癌症在PD-1抑制劑治療期間或之後已惡化或復發。
在一個態樣中，本文提供用於治療人類個體之局部晚期膀胱癌的方法，其包含向該人類個體投與有效量的包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段之ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法。在本文所提供之用於治療局部晚期膀胱癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法且該人類個體不適合接受順鉑療法。在本文所提供之用於治療局部晚期膀胱癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法，該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體為未經鉑治療的個體。在本文所提供之用於治療局部晚期膀胱癌之方法的又另一個實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體先前在局部晚期或轉移情況下尚未接受過含鉑或其他化學療法。在本文提供之用於治療局部晚期膀胱癌之方法的再另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體在輔助或新輔助情況下接受鉑且在鉑療法完成的12個月內未惡化。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等實施例，個體的癌症在最近治療期間或之後已惡化或復發。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等方法，個體的癌症在PD-1抑制劑治療期間或之後已惡化或復發。
在另一態樣中，本文提供用於治療人類個體之轉移性膀胱癌的方法，其包含向該人類個體投與有效量之包含結合於191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法。在本文所提供之用於治療轉移性膀胱癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法且該人類個體不適合接受順鉑療法。在本文所提供之用於治療轉移性膀胱癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法，該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體為未經鉑治療的個體。在本文所提供之用於治療轉移性膀胱癌之方法的又另一個實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體先前在局部晚期或轉移情況下尚未接受過含鉑或其他化學療法。在本文所提供之用於治療轉移性膀胱癌之方法的再另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中人類個體在輔助或新輔助情況下接受鉑且在鉑療法完成的12個月內未惡化。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等實施例，個體的癌症在最近治療期間或之後已惡化或復發。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等方法，個體的癌症在PD-1抑制劑治療期間或之後已惡化或復發。
在另一態樣中，本文提供用於治療人類個體之癌症的方法，其包含向該人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法。在本文所提供之用於治療癌症之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法且該人類個體不適合接受順鉑療法。在本文所提供之用於治療癌症之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法，該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體為未經鉑治療的個體。在本文所提供之用於治療癌症之方法的又另一個實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體先前在局部晚期或轉移情況下尚未接受過含鉑或其他化學療法。在本文所提供之用於治療癌症之方法的再另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-1抑制劑療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體在輔助或新輔助情況下接受鉑且在鉑療法完成的12個月內未惡化。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等實施例，個體的癌症在最近治療期間或之後已惡化或復發。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等方法，個體的癌症在PD-1抑制劑治療期間或之後已惡化或復發。在本文所提供之方法的一些實施例中，包括本段落中的實施例，該癌症為局部晚期癌。在本文所提供之方法的某些實施例中，包括本段落中的實施例，癌症為轉移癌。
在一個態樣中，本文提供使用結合191P4D12之ADC治療個體之癌症的方法，其中經本文所提供之方法治療的人類個體先前已接受過PD-L1抑制劑療法。在一些實施例中，經本文所提供之方法治療的人類個體不適合接受順鉑療法。在其他實施例中，經本文所提供之方法治療的人類個體不適合接受順鉑療法且先前已接受過包括PD-L1抑制劑由該抑制劑組成的療法。在某些實施例中，經本文所提供之方法治療的人類個體不適合接受順鉑療法，先前已接受過包括PD-L1抑制劑或由該抑制劑組成的療法，且為未經鉑治療的人類個體。在一些其他實施例中，經本文所提供之方法治療的人類個體不適合接受順鉑療法，先前已接受過包括PD-L1抑制劑或由該抑制劑組成的療法，且為在輔助或新輔助情況下接受鉑且在鉑療法完成的12個月內未惡化的人類個體。在另外其他實施例中，經本文所提供之方法治療的人類個體不適合接受順鉑療法，先前已接受過包括PD-L1抑制劑或由該抑制劑組成的療法，且為先前在局部晚期或轉移情況下尚未接受過含鉑或其他化學療法的人類個體。在一些實施例中，癌症為尿道上皮癌。在某些實施例中，癌症為膀胱癌。在一個實施例中，癌症為局部晚期癌。在另一個實施例中，癌症為轉移癌。在另一實施例中，癌症為局部晚期尿道上皮癌。在又另一個實施例中，癌症為轉移性尿道上皮癌。在一個實施例中，癌症為局部晚期膀胱癌。在另一個實施例中，癌症為轉移性膀胱癌。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等實施例，個體的癌症在最近治療期間或之後已惡化或復發。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等方法，個體的癌症在PD-L1抑制劑治療期間或之後已惡化或復發。
在另一態樣中，本文提供用於治療人類個體之尿道上皮癌的方法，包含向該人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法。在本文所提供之用於治療尿道上皮癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法且該人類個體不適合接受順鉑療法。在本文所提供之用於治療尿道上皮癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法，該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體為未經鉑治療的個體。在本文所提供之用於治療尿道上皮癌之方法的又另一個實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體先前在局部晚期或轉移情況下尚未接受過含鉑或其他化學療法。在本文所提供之用於治療尿道上皮癌之方法的再另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體在輔助或新輔助情況下接受鉑且在鉑療法完成的12個月內未惡化。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等實施例，個體的癌症在最近治療期間或之後已惡化或復發。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等方法，個體的癌症在PD-L1抑制劑治療期間或之後已惡化或復發。
在另一態樣中，本文提供用於治療人類個體之局部晚期尿道上皮癌的方法，其包含向該人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法。在本文所提供之用於治療局部晚期尿道上皮癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法且該人類個體不適合接受順鉑療法。在本文所提供之用於治療局部晚期尿道上皮癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法，該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體為未經鉑治療的個體。在本文所提供之用於治療局部晚期尿道上皮癌之方法的又另一個實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體先前在局部晚期或轉移情況下尚未接受過含鉑或其他化學療法。在本文所提供之用於治療局部晚期尿道上皮癌之方法的再另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體在輔助或新輔助情況下接受鉑且在鉑療法完成的12個月內未惡化。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等實施例，個體的癌症在最近治療期間或之後已惡化或復發。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等方法，個體的癌症在PD-L1抑制劑治療期間或之後已惡化或復發。
在又另一態樣中，本文提供用於治療人類個體之轉移性尿道上皮癌的方法，其包含向該人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法。在本文所提供之用於治療轉移性尿道上皮癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法且該人類個體不適合接受順鉑療法。在本文所提供之用於治療轉移性尿道上皮癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法，該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體為未經鉑處理的個體。在本文所提供之用於治療轉移性尿道上皮癌之方法的又另一個實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體先前在局部晚期或轉移情況下尚未接受過含鉑或其他化學療法。在本文所提供之用於治療轉移性尿道上皮癌之方法的再另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體在輔助或新輔助情況下接受鉑且在鉑療法完成的12個月內未惡化。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等實施例，個體的癌症在最近治療期間或之後已惡化或復發。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等方法，個體的癌症在PD-L1抑制劑治療期間或之後已惡化或復發。
在再一態樣中，本文中提供用於治療人類個體之膀胱癌的方法，其包含向該人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法。在本文所提供之用於治療膀胱癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法且該人類個體不適合接受順鉑療法。在本文所提供之用於治療膀胱癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法，該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體為未經鉑治療的個體。在本文所提供之用於治療膀胱癌之方法的又另一個實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體先前在局部晚期或轉移情況下尚未接受過含鉑或其他化學療法。在本文所提供之用於治療膀胱癌之方法的再另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體在輔助或新輔助情況下接受鉑且在鉑療法完成的12個月內未惡化。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等實施例，個體的癌症在最近治療期間或之後已惡化或復發。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等方法，個體的癌症在PD-L1抑制劑治療期間或之後已惡化或復發。
在一個態樣中，本文提供用於治療人類個體之局部晚期膀胱癌的方法，其包含向該人類個體投與有效量的包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段之ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法。在本文所提供之用於治療局部晚期膀胱癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法且該人類個體不適合接受順鉑療法。在本文所提供之用於治療局部晚期膀胱癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法，該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體為未經鉑治療的個體。在本文所提供之用於治療局部晚期膀胱癌之方法的又另一個實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體先前在局部晚期或轉移情況下尚未接受過含鉑或其他化學療法。在本文提供之用於治療局部晚期膀胱癌之方法的再另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體在輔助或新輔助情況下接受鉑且在鉑療法完成的12個月內未惡化。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等實施例，個體的癌症在最近治療期間或之後已惡化或復發。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等方法，個體的癌症在PD-L1抑制劑治療期間或之後已惡化或復發。
在另一態樣中，本文提供用於治療人類個體之轉移性膀胱癌的方法，其包含向該人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法。在本文所提供之用於治療轉移性膀胱癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受PD-L1抑制劑療法且該人類個體不適合接受順鉑療法。在本文所提供之用於治療轉移性膀胱癌之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法，該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體為未經鉑治療的個體。在本文所提供之用於治療轉移性膀胱癌之方法的又另一個實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體先前在局部晚期或轉移情況下尚未接受過含鉑或其他化學療法。在本文所提供之用於治療轉移性膀胱癌之方法的再另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體在輔助或新輔助情況下接受鉑且在鉑療法完成的12個月內未惡化。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等實施例，個體的癌症在最近治療期間或之後已惡化或復發。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等方法，個體的癌症在PD-L1抑制劑治療期間或之後已惡化或復發。
在另一態樣中，本文提供用於治療人類個體之癌症的方法，其包含向該人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法。在本文所提供之用於治療癌症之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法且該人類個體不適合接受順鉑療法。在本文所提供之用於治療癌症之方法的另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法，該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體為未經鉑治療的個體。在本文所提供之用於治療癌症之方法的又另一個實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體先前在局部晚期或轉移情況下尚未接受過含鉑或其他化學療法。在本文所提供之用於治療癌症之方法的再另一實施例中，該方法包含向人類個體投與有效量之包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段的ADC，其中該人類個體已接受過PD-L1抑制劑療法，其中該人類個體不適合接受順鉑療法，且其中該人類個體在輔助或新輔助情況下接受鉑且在鉑療法完成的12個月內未惡化。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等實施例，個體的癌症在最近治療期間或之後已惡化或復發。在本文所提供之方法的其他實施例中，包括本段落中所提供的彼等方法，個體的癌症在PD-L1抑制劑治療期間或之後已惡化或復發。在本文所提供之方法的一些實施例中，包括本段落中的實施例，該癌症為局部晚期癌。在本文所提供之方法的某些實施例中，包括本段落中的實施例，癌症為轉移癌。 5.2.1.1順鉑不適合患者
對於本文所提供之方法，包括(但不限於)前述段落中的方法，可利用不同條件確定人類個體之順鉑不適合性。在一個實施例中，用於確定順鉑不適合性的條件包含或由2分的ECOG體能狀態組成。在一些實施例中，用於確定順鉑不適合性的條件包含或由腎功能受損組成。在某些實施例中，用於確定順鉑不適合性的條件包含或由不小於級2的聽力損失組成。在一個實施例中，用於確定順鉑不適合性的條件包含或由2分的ECOG體能狀態及腎功能受損組成。在一些實施例中，用於確定順鉑不適合性的條件包含或由2分的ECOG體能狀態及不小於2級的聽力損失組成。在某些實施例中，用於確定順鉑不適合性的條件包含或由腎功能受損及不小於級2的聽力損失組成。在又其他實施例中，用於確定順鉑不適合性的條件包含或由2分的ECOG體能狀態、腎功能受損及不小於2級的聽力損失組成。在一些實施例中，用於確定順鉑不適合性的條件包含或由2分的ECOG體能狀態、腎功能受損及不小於2級的聽力損失中的任一者組成。在一些實施例中，用於確定順鉑不適合性的條件包含或由2分的ECOG效能狀態、腎功能受損及不小於2級的聽力損失中之任兩者的任何組合或排列組成。在一些實施例中，用於確定順鉑不適合性的條件包含或由2分的ECOG體能狀態、腎功能受損及不小於2級的聽力損失中的所有三者組成。
可利用此項技術中已知及可獲得的不同方式確定腎功能受損。對於本文所提供之方法，包括(但不限於)前述段落中的方法，本文提供了各種實施例來確定人類個體的腎功能受損。在一個實施例中，根據小於60 mL/min的肌酐清除率(CrCl)來確定腎功能受損。在一些實施例中，根據小於60 mL/min、但不小於30 mL/min的CrCl來確定腎功能受損。在某些實施例中，根據小於30 mL/min、但不小於15 mL/min的CrCl來確定腎功能受損。在本段落所提供之方法的一些實施例中，藉由24小時尿液收集來量測CrCl。在本段落所提供之方法的其他實施例中，根據科克羅夫特-高爾特準則來估計CrCl。
因此，對於本文所提供之方法，包括(但不限於)前述段落中的方法，可利用基於肌酐清除率的一些特定條件來確定人類個體的順鉑不適合性。在一些實施例中，用於確定順鉑不適合性的條件包含或由小於60 mL/min的CrCl組成。在一個實施例中，用於確定順鉑不適合性的條件包含或由2分的ECOG體能狀態及小於60 mL/min的CrCl組成。在其他實施例中，用於確定順鉑不適合性的條件包含或由小於60 mL/min的CrCl及不小於級2的聽力損失組成。在又其他實施例中，用於確定順鉑不適合性的條件包含或由2分的ECOG體能狀態、小於60 mL/min的CrCl及不小於2級的聽力損失組成。在一些實施例中，用於確定順鉑不適合性的條件包含或由2分的ECOG體能狀態、小於60 mL/min的CrCl及不小於2級的聽力損失中的任一者組成。在一些實施例中，用於確定順鉑不適合性的條件包含或由2分的ECOG效能狀態、小於60 mL/min的CrCl及不小於2級的聽力損失中之任兩者的任何組合或排列組成。在一些實施例中，用於確定順鉑不適合性的條件包含或由2分的ECOG體能狀態、小於60 mL/min的CrCl及不小於2級的聽力損失中的所有三者組成。在本段落所提供之方法的一些實施例中，藉由24小時尿液收集來量測CrCl。在本段落所提供之方法的其他實施例中，根據科克羅夫特-高爾特準則來估計CrCl。
或者，對於本文所提供之方法，包括(但不限於)前述段落中的方法，可利用基於肌酐清除率的其他特定條件來確定人類個體的順鉑不適合性。在一些實施例中，用於確定順鉑不適合性的條件包含或由小於60 mL/min、但不小於30 mL/min的CrCl組成。在一個實施例中，用於確定順鉑不適合性的條件包含或由2分的ECOG體能狀態及小於60 mL/min、但不小於30 mL/min的CrCl組成。在其他實施例中，用於確定順鉑不適合性的條件包含或由小於60 mL/min、但不小於30 mL/min的CrCl及不小於級2的聽力損失組成。在又其他實施例中，用於確定順鉑不適合性的條件包含或由2分的ECOG體能狀態、小於60 mL/min、但不小於30 mL/min的CrCl及不小於2級的聽力損失組成。在一些實施例中，用於確定順鉑不適合性的條件包含或由2分的ECOG體能狀態、小於60 mL/min、但不小於30 mL/min的CrCl及不小於2級的聽力損失中的任一者組成。在一些實施例中，用於確定順鉑不適合性的條件包含或由2分的ECOG效能狀態、小於60 mL/min、但不小於30 mL/min的CrCl及不小於2級的聽力損失中之任兩者的任何組合或排列組成。在一些實施例中，用於確定順鉑不適合性的條件包含或由2分的ECOG體能狀態、小於60 mL/min、但不小於30 mL/min的CrCl及不小於2級的聽力損失中的所有三者組成。在本段落所提供之方法的一些實施例中，藉由24小時尿液收集來量測CrCl。在本段落所提供之方法的其他實施例中，根據科克羅夫特-高爾特準則來估計CrCl。
類似地，對於本文所提供之方法，包括(但不限於)前述段落中的方法，可利用基於肌酐清除率的其他特定條件來確定人類個體的順鉑不適合性。在一些實施例中，用於確定順鉑不適合性的條件包含或由小於30 mL/min、但不小於15 mL/min的CrCl組成。在一個實施例中，用於確定順鉑不適合性的條件包含或由2分的ECOG體能狀態及小於30 mL/min、但不小於15 mL/min的CrCl組成。在其他實施例中，用於確定順鉑不適合性的條件包含或由小於30 mL/min、但不小於15 mL/min的CrCl及不小於級2的聽力損失組成。在又其他實施例中，用於確定順鉑不適合性的條件包含或由2分的ECOG體能狀態、小於30 mL/min、但不小於15 mL/min的CrCl及不小於2級的聽力損失組成。在一些實施例中，用於確定順鉑不適合性的條件包含或由2分的ECOG體能狀態、小於30 mL/min、但不小於15 mL/min的CrCl及不小於2級的聽力損失中的任一者組成。在一些實施例中，用於確定順鉑不適合性的條件包含或由2分的ECOG效能狀態、小於30 mL/min、但不小於15 mL/min的CrCl及不小於2級的聽力損失中之任兩者的任何組合或排列組成。在一些實施例中，用於確定順鉑不適合性的條件包含或由2分的ECOG體能狀態、小於30 mL/min、但不小於15 mL/min的CrCl及不小於2級的聽力損失中的所有三者組成。在本段落所提供之方法的一些實施例中，藉由24小時尿液收集來量測CrCl。在本段落所提供之方法的其他實施例中，根據科克羅夫特-高爾特準則來估計CrCl。 5.2.1.2其他患者人口統計資料
另外，可使用本文所提供之方法的人類個體為符合多種其他條件的人類個體。在一個實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體在下泌尿道中可具有原發腫瘤位點。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可出現內臟轉移。在某些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可出現肝轉移。在其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有至少1的貝爾蒙特風險因子。在又其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有0分的ECOG體能狀態。在一個實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有存在於下泌尿道中的原發腫瘤位點且出現內臟轉移。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有存在於下泌尿道中的原發腫瘤位點且出現肝臟轉移。在某些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有存在於下泌尿道中的原發腫瘤位點及至少1的貝爾蒙特風險因子。在其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有存在於下泌尿道中的原發腫瘤位點及0分的ECOG體能狀態。在其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可出現內臟轉移及肝臟轉移。在一個實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可出現內臟轉移且具有至少1的貝爾蒙特風險因子。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可出現內臟轉移且具有0分的ECOG體能狀態。在其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可出現肝臟轉移且具有至少1的貝爾蒙特風險因子。在又其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可出現肝臟轉移且具有0分的ECOG體能狀態。在一個實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有至少1的貝爾蒙特風險因子及0分的ECOG體能狀態。在其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有存在於下泌尿道中的原發腫瘤位點、出現內臟轉移及肝臟轉移。在又其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有存在於下泌尿道中的原發腫瘤位點、內臟轉移及至少1的貝爾蒙特風險因子。在其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有存在於下泌尿道中的原發腫瘤位點、內臟轉移及0分的ECOG體能狀態。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有存在於下泌尿道中的原發腫瘤位點、肝臟轉移及至少1的貝爾蒙特風險因子。在某些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有存在於下泌尿道中的原發腫瘤位點、肝臟轉移及0分的ECOG體能狀態。在又其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有存在於下泌尿道中的原發腫瘤位點、至少1的貝爾蒙特風險因子及0分的ECOG體能狀態。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可出現內臟轉移、肝臟轉移且具有至少1的貝爾蒙特風險因子。在某些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可出現內臟轉移、肝臟轉移且具有0分的ECOG體能狀態。在又其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可出現內臟轉移、具有至少1的貝爾蒙特風險因子及0分的ECOG體能狀態。在又其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可出現肝臟轉移、具有至少1的貝爾蒙特風險因子及0分的ECOG體能狀態。在其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有存在於下泌尿道中的原發腫瘤位點、內臟轉移、肝臟轉移，及至少1的貝爾蒙特風險因子。在其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有存在於下泌尿道中的原發腫瘤位點、內臟轉移、肝臟轉移，及0分的ECOG體能狀態。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有存在於下泌尿道中的原發腫瘤位點、內臟轉移、至少1的貝爾蒙特風險因子及0分的ECOG體能狀態。在某些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有存在於下泌尿道中的原發腫瘤位點、肝臟轉移、至少1的貝爾蒙特風險因子，及0分的ECOG體能狀態。在其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可出現內臟轉移、肝臟轉移、至少1的貝爾蒙特風險因子及0分的ECOG體能狀態。在某些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有存在於下泌尿道中的原發腫瘤位點、內臟轉移、肝臟轉移、至少1的貝爾蒙特風險因子，及0分的ECOG體能狀態。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有以下中的任一者：存在於下泌尿道中的原發腫瘤位點、內臟轉移、肝臟轉移、至少1的貝爾蒙特風險因子，及0分的ECOG體能狀態。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有以下中之任兩者的任何組合或排列：存在於下泌尿道中的原發腫瘤位點、內臟轉移、肝臟轉移、至少1的貝爾蒙特風險因子，及0分的ECOG體能狀態。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有以下中之任三者的任何組合或排列：存在於下泌尿道中的原發腫瘤位點、內臟轉移、肝臟轉移、至少1的貝爾蒙特風險因子，及0分的ECOG體能狀態。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有以下中之任四者的任何組合或排列：存在於下泌尿道中的原發腫瘤位點、內臟轉移、肝臟轉移、至少1的貝爾蒙特風險因子，及0分的ECOG體能狀態。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有以下中的所有五者：存在於下泌尿道中的原發腫瘤位點、內臟轉移、肝臟轉移、至少1的貝爾蒙特風險因子，及0分的ECOG體能狀態。
在其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體在下泌尿道中可具有原發腫瘤位點。在一個實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有存在於上泌尿道中的原發腫瘤位點且出現內臟轉移。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有存在於上泌尿道中的原發腫瘤位點且出現肝臟轉移。在某些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有存在於上泌尿道中的原發腫瘤位點及至少1的貝爾蒙特風險因子。在其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有存在於上泌尿道中的原發腫瘤位點及0分的ECOG體能狀態。在其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有存在於上泌尿道中的原發腫瘤位點、出現內臟轉移及肝臟轉移。在又其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有存在於上泌尿道中的原發腫瘤位點、內臟轉移及至少1的貝爾蒙特風險因子。在其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有存在於上泌尿道中的原發腫瘤位點、內臟轉移及0分的ECOG體能狀態。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有存在於上泌尿道中的原發腫瘤位點、肝臟轉移及至少1的貝爾蒙特風險因子。在某些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有存在於上泌尿道中的原發腫瘤位點、肝臟轉移及0分的ECOG體能狀態。在又其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有存在於上泌尿道中的原發腫瘤位點、至少1的貝爾蒙特風險因子及0分的ECOG體能狀態。在其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有存在於上泌尿道中的原發腫瘤位點、內臟轉移、肝臟轉移，及至少1的貝爾蒙特風險因子。在其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有存在於上泌尿道中的原發腫瘤位點、內臟轉移、肝臟轉移，及0分的ECOG體能狀態。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有存在於上泌尿道中的原發腫瘤位點、內臟轉移、至少1的貝爾蒙特風險因子及0分的ECOG體能狀態。在某些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有存在於上泌尿道中的原發腫瘤位點、肝臟轉移、至少1的貝爾蒙特風險因子，及0分的ECOG體能狀態。在某些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有存在於上泌尿道中的原發腫瘤位點、內臟轉移、肝臟轉移、至少1的貝爾蒙特風險因子，及0分的ECOG體能狀態。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有以下中的任一者：存在於上泌尿道中的原發腫瘤位點、內臟轉移、肝臟轉移、至少1的貝爾蒙特風險因子，及0分的ECOG體能狀態。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有以下中之任兩者的任何組合或排列：存在於上泌尿道中的原發腫瘤位點、內臟轉移、肝臟轉移、至少1的貝爾蒙特風險因子，及0分的ECOG體能狀態。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有以下中之任三者的任何組合或排列：存在於上泌尿道中的原發腫瘤位點、內臟轉移、肝臟轉移、至少1的貝爾蒙特風險因子，及0分的ECOG體能狀態。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有以下中之任四者的任何組合或排列：存在於上泌尿道中的原發腫瘤位點、內臟轉移、肝臟轉移、至少1的貝爾蒙特風險因子，及0分的ECOG體能狀態。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有以下中的所有五者：存在於上泌尿道中的原發腫瘤位點、內臟轉移、肝臟轉移、至少1的貝爾蒙特風險因子，及0分的ECOG體能狀態。
在本文所提供之方法的其他實施例中，包括前述段落中的方法，可使用本文所提供之方法的人類個體為符合多種其他條件的人類個體。在一個實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L的條件。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合血小板計數不小於100×10 9/L的條件。在某些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合血紅素不小於9 g/dL的條件。在其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合血清膽紅素不超過1.5倍正常值上限(ULN)或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN的條件。在又其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合CrCl不小於30 mL/min的條件。在另一個實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合丙胺酸轉胺酶(ALT)及天冬胺酸轉胺酶(AST)不超過3倍ULN的條件。在一個實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L及血小板計數不小於100×10 9/L的條件。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L及血紅素不小於9 g/dL的條件。在某些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L及血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN的條件。在其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L及CrCl不小於30 mL/min的條件。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L且ALT及AST不超過3倍ULN的條件。在其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合血小板計數不小於100×10 9/L及血紅素不小於9 g/dL的條件。在一個實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合血小板計數不小於100×10 9/L及血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN的條件。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合血小板計數不小於100×10 9/L及CrCl不小於30 mL/min的條件。在某些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合血小板計數不小於100×10 9/L且ALT及AST不超過3 ULN的條件。在其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合血紅素不小於9 g/dL且血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN的條件。在又其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合血紅素不小於9 g/dL及CrCl不小於30 mL/min的條件。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合血紅素不小於9 g/dL且ALT及AST不超過3倍ULN的條件。在一個實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN且CrCl不小於30 mL/min的條件。在另一個實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN且ALT及AST不超過3倍ULN的條件。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合CrCl不小於30 mL/min且ALT及AST不超過3倍ULN的條件。在其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L、血小板計數不小於100×10 9/L且血紅素不小於9 g/dL的條件。在又其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L、血小板計數不小於100×10 9/L且血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN的條件。在其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L、血小板計數不小於100×10 9/L且CrCl不小於30 mL/min的條件。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L、血小板計數不小於100×10 9/L且ALT及AST不超過3倍ULN的條件。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L、血紅素不小於9 g/dL且血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN的條件。在某些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L、血紅素不小於9 g/dL及CrCl不小於30 mL/min的條件。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L、血紅素不小於9 g/dL且ALT及AST不超過3倍ULN的條件。在又其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L、血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN且CrCl不小於30 mL/min的條件。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L、血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN且ALT及AST不超過3倍ULN的條件。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L、CrCl不小於30 mL/min且ALT及AST不超過3倍ULN的條件。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合血小板計數不小於100×10 9/L、血紅素不小於9 g/dL且血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN的條件。在某些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合血小板計數不小於100×10 9/L、血紅素不小於9 g/dL且CrCl不小於30 mL/min的條件。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合血小板計數不小於100×10 9/L、血紅素不小於9 g/dL且ALT及AST不超過3倍ULN的條件。在其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合血小板計數不小於100×10 9/L、血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN且CrCl不小於30 mL/min的條件。在又其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合血小板計數不小於100×10 9/L、血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN且ALT及AST不超過3倍ULN的條件。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合血小板計數不小於100×10 9/L、CrCl不小於30 mL/min且ALT及AST不超過3倍ULN的條件。在又其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合血紅素不小於9 g/dL、血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN且CrCl不小於30 mL/min的條件。在其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合血紅素不小於9 g/dL、血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN且ALT及AST不超過3倍ULN的條件。在某些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合血紅素不小於9 g/dL、CrCl不小於30 mL/min且ALT及AST不超過3倍ULN。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN、CrCl不小於30 mL/min且ALT及AST不超過3倍ULN的條件。在其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L、血小板計數不小於100×10 9/L、血紅素不小於9 g/dL且血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN的條件。在其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L、血小板計數不小於100×10 9/L、血紅素不小於9 g/dL且CrCl不小於30 mL/min的條件。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L、血小板計數不小於100×10 9/L、血紅素不小於9 g/dL且ALT及AST不超過3倍ULN的條件。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L、血小板計數不小於100×10 9/L、血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN且CrCl不小於30 mL/min的條件。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L、血小板計數不小於100×10 9/L、血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN且ALT及AST不超過3倍ULN的條件。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L、血小板計數不小於100×10 9/L、CrCl不小於30 mL/min且ALT及AST不超過3倍ULN的條件。在某些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L、血紅素不小於9 g/dL、血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN且CrCl不小於30 mL/min的條件。在某些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L、血紅素不小於9 g/dL、血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN且ALT及AST不超過3倍ULN的條件。在某些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L、血紅素不小於9 g/dL、CrCl不小於30 mL/min且ALT及AST不超過3倍ULN的條件。在又其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L、血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN、CrCl不小於30 mL/min且ALT及AST不超過3倍ULN的條件。在其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合血小板計數不小於100×10 9/L、血紅素不小於9 g/dL、血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN且CrCl不小於30 mL/min的條件。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合血小板計數不小於100×10 9/L、血紅素不小於9 g/dL、血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN且ALT及AST不超過3倍ULN的條件。在其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合血小板計數不小於100×10 9/L、血紅素不小於9 g/dL、CrCl不小於30 mL/min且ALT及AST不超過3倍ULN的條件。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合血小板計數不小於100×10 9/L、血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN、CrCl不小於30 mL/min且ALT及AST不超過3倍ULN的條件。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合血紅素不小於9 g/dL、血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN、CrCl不小於30 mL/min且ALT及AST不超過3倍ULN的條件。在某些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L、血小板計數不小於100×10 9/L、血紅素不小於9 g/dL、血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN且CrCl不小於30 mL/min的條件。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L、血小板計數不小於100×10 9/L、血紅素不小於9 g/dL、血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN且ALT及AST不超過3倍ULN的條件。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L、血小板計數不小於100×10 9/L、血紅素不小於9 g/dL、CrCl不小於30 mL/min且ALT及AST不超過3倍ULN的條件。在某些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L、血小板計數不小於100×10 9/L、血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN、CrCl不小於30 mL/min且ALT及AST不超過3倍ULN的條件。在某些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L、血紅素不小於9 g/dL、血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN、CrCl不小於30 mL/min且ALT及AST不超過3倍ULN的條件。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合血小板計數不小於100×10 9/L、血紅素不小於9 g/dL、血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN、CrCl不小於30 mL/min且ALT及AST不超過3倍ULN的條件。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L、血小板計數不小於100×10 9/L、血紅素不小於9 g/dL、血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN、CrCl不小於30 mL/min且ALT及AST不超過3倍ULN的條件。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合以下中任一者之條件：絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L、血小板計數不小於100×10 9/L、血紅素不小於9 g/dL、血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN、CrCl不小於30 mL/min，以及ALT及AST不超過3倍ULN。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合以下中之任兩者之任何組合或排列的條件：絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L、血小板計數不小於100×10 9/L、血紅素不小於9 g/dL、血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN、CrCl不小於30 mL/min，以及ALT及AST不超過3倍ULN。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合以下中之任三者之任何組合或排列的條件：絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L、血小板計數不小於100×10 9/L、血紅素不小於9 g/dL、血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN、CrCl不小於30 mL/min，以及ALT及AST不超過3倍ULN。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法亦符合以下中之任四者之任何組合或排列的條件：絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L、血小板計數不小於100×10 9/L、血紅素不小於9 g/dL、血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN、CrCl不小於30 mL/min，以及ALT及AST不超過3倍ULN。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合以下中之任五者之任何組合或排列的條件：絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L、血小板計數不小於100×10 9/L、血紅素不小於9 g/dL、血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN、CrCl不小於30 mL/min，以及ALT及AST不超過3倍ULN。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體亦符合以下中之所有六者的條件：絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L、血小板計數不小於100×10 9/L、血紅素不小於9 g/dL、血清膽紅素不超過1.5倍ULN或對於吉爾伯氏病患者而言不超過3倍ULN、CrCl不小於30 mL/min，以及ALT及AST不超過3倍ULN。
在本文所提供之方法的其他實施例中，包括前述段落中的方法，可使用本文所提供之方法的人類個體為不符合某些條件的人類個體。在一個實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可出現不超過2級的感覺或運動神經病變。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可不出現活動性中樞神經系統轉移。在某些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可未患有不可控的糖尿病。在一個實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可出現不超過2級的感覺或運動神經病變且無活動性中樞神經系統轉移。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可出現不超過2級的感覺或運動神經病變且無不可控的糖尿病。在其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可無活動性中樞神經系統轉移且無不可控的糖尿病。在又其他實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可出現不超過2級的感覺或運動神經病變，無活動性中樞神經系統轉移且無不可控的糖尿病。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有以下中之任一者：不超過2級的感覺或運動神經病變、無活動性中樞神經系統轉移且無不可控的糖尿病。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有以下中之任兩者的任何組合或排列：不超過2級的感覺或運動神經病變、無活動性中樞神經系統轉移，且無不可控的糖尿病。在一些實施例中，可使用本文所提供之方法的人類個體可具有以下中之所有三者：不超過2級的感覺或運動神經病變、無活動性中樞神經系統轉移，及無不可控的糖尿病。在本段落所提供之方法的一個實施例中，不可控的糖尿病係根據血紅素A1c (HbA1c)不小於8%來確定。在本段落所提供之方法的一些實施例中，不可控的糖尿病係根據7%與8%之間的HbA1c與不另說明的相關糖尿病症狀來確定。在本段落所提供之方法的其他實施例中，相關糖尿病症狀包含多尿症或由多尿症組成。在本段落所提供之方法的一些其他實施例中，相關糖尿病症狀包含煩渴症或由煩渴症組成。在本段落所提供之方法的又其他實施例中，相關糖尿病症狀包含多尿症與煩渴症或由多尿症與煩渴症組成。
在本文所提供之方法的一些實施例中，藉由24小時尿液收集來量測CrCl。在本文所提供之方法的其他實施例中，根據科克羅夫特-高爾特準則來估計CrCl。
在本文所提供之方法的一些實施例中，個體已以一或多種其他癌症療法治療。在本文所提供之方法的某些實施例中，尿道上皮癌(包括局部晚期或轉移性尿道上皮癌)已以一或多種其他癌症療法治療。
在一些實施例中，向該等方法提供的CPI可包含或由本章節(章節5.2.1)中所述的任何CPI組成。
在本文所提供之所有方法及前述段落具體描述的彼等方法中：章節3、5.2、5.3、5.4、5.5及6中描述了可使用的ADC，本文中且本章節(章節5.2)及章節3及6中舉例說明了選擇用於治療的患者，本章節(章節5.2)、下述章節5.4、5.6、5.7及6中描述了投與治療劑的給藥方案及醫藥組合物，本文中描述了且本章節(章節5.2，包括5.2.1及5.2.2)及章節6中舉例說明了可用於鑑別治療劑、選擇患者、測定此等方法之結果及/或以任何方式充當此等方法之準則的生物標記物，生物標記物可如章節5.8中所述或如此項技術中所知來測定，本章節(章節5.2，包括章節5.2.1.4)及章節3及6中描述了本文所提供之方法的治療結果，本文所提供之方法的其他治療結果可為本文所述之生物標記物的改良，例如本章節(章節5.2，包括5.2.2)及章節3及6中所述且舉例說明的彼等生物標記物，且本章節(章節5.2)及章節5.5中描述了包括ADC及其他治療劑的組合療法。因此，熟習此項技術者應瞭解，本文所提供之方法包括如上文及下文所述之患者、治療劑、給藥方案、生物標記物及治療結果的所有排列及組合。
在某些實施例中，本文所提供之方法用於治療患有尿道上皮癌之個體，該等尿道上皮癌表現191P4D12 RNA、表現191P4D12蛋白，或表現191P4D12 RNA與191P4D12蛋白。在一個實施例中，本文所提供之方法用於治療患有尿道上皮癌且先前已以CPI治療之個體，該等尿道上皮癌表現191P4D12 RNA、表現191P4D12蛋白，或表現191P4D12 RNA與191P4D12蛋白。
在某些實施例中，本文所提供之方法用於患有局部晚期尿道上皮癌之個體，該等局部晚期尿道上皮癌表現191P4D12 RNA、表現191P4D12蛋白，或表現191P4D12 RNA與191P4D12蛋白。在一個實施例中，本文所提供之方法用於治療患有局部晚期尿道上皮癌且先前已以CPI治療之個體，該等尿道上皮癌表現191P4D12 RNA、表現191P4D12蛋白，或表現191P4D12 RNA與191P4D12蛋白。
在某些實施例中，本文所提供之方法用於治療患有轉移癌症的個體，該等轉移癌症表現191P4D12 RNA、表現191P4D12蛋白，或表現191P4D12 RNA與191P4D12蛋白。在一個實施例中，本文所提供之方法用於治療患有轉移性尿道上皮癌且先前已以CPI治療之個體，該等轉移性尿道上皮癌表現191P4D12 RNA、表現191P4D12蛋白，或表現191P4D12 RNA與191P4D12蛋白。
在一些實施例中，癌症中之191P4D12 RNA表現係藉由聚核苷酸雜交、定序(評估序列之相對豐度)及/或PCR (包括RT-PCR)來測定。在一些實施例中，癌症中之191P4D12蛋白質表現係藉由IHC、螢光活化細胞分選(FACS)分析及/或西方墨點法測定。在一些實施例中，藉由超過一種方法來測定癌症中之191P4D12蛋白表現。在一些實施例中，癌症中之191P4D12蛋白表現係藉由兩種IHC方法測定。
在一些實施例中，局部晚期或轉移性尿道上皮癌在組織學上、細胞學上、或組織學上與細胞學上得到確認。在一些實施例中，局部晚期或轉移性膀胱癌在組織學上、細胞學上、或組織學上與細胞學上得到確認。 5.2.1.3包括先前CPI療法的先前療法
在一些實施例中，可以本文所提供之方法治療的個體包括已接受一或多種其他癌症療法的個體。在一些實施例中，可以本文所提供之方法治療的個體包括已接受一或多種其他癌症療法且其癌症在一或多種療法之後惡化或復發的個體。此類一或多種療法包括例如一或多線免疫檢查點抑制劑療法、化學療法，及免疫檢查點抑制劑療法與化學療法。在一些實施例中，可以本文所提供之方法治療的個體包括在以CPI治療之後，癌症惡化或復發的個體。
在一些特定實施例中，可以本文所提供之方法治療的個體包括在以CPI治療之後，癌症惡化或復發的個體。在一些實施例中，可以本文所提供之方法治療的個體包括在新輔助情況下以CPI治療之後，癌症惡化或復發的個體。在一些特定實施例中，可以本文所提供之方法治療的個體包括在輔助情況下以CPI治療之後，癌症惡化或復發的個體。在一些特定實施例中，可以本文所提供之方法治療的個體包括在局部晚期情況下以CPI治療之後，癌症惡化或復發的個體。在一些特定實施例中，可以本文所提供之方法治療的個體包括在轉移情況下以CPI治療之後，癌症惡化或復發的個體。在一些特定實施例中，可以本文所提供之方法治療的個體包括在新輔助、局部晚期情況下以CPI治療之後，癌症惡化或復發的個體。在一些特定實施例中，可以本文所提供之方法治療的個體包括在新輔助、轉移情況下以CPI治療之後，癌症惡化或復發的個體。在一些特定實施例中，可以本文所提供之方法治療的個體包括在輔助、局部晚期情況下以CPI治療之後，癌症惡化或復發的個體。在一些特定實施例中，可以本文所提供之方法治療的個體包括在輔助、轉移情況下以CPI治療之後，癌症惡化或復發的個體。
在一些特定實施例中，可以本文所提供之方法治療的個體包括以PD-1抑制劑治療之後，癌症惡化或復發的個體。在一些特定實施例中，可以本文所提供之方法治療的個體包括在新輔助情況下以PD-1抑制劑治療之後，癌症惡化或復發的個體。在一些特定實施例中，可以本文所提供之方法治療的個體包括在輔助情況下以PD-1抑制劑治療之後，癌症惡化或復發的個體。在一些特定實施例中，可以本文所提供之方法治療的個體包括在局部晚期情況下以PD-1抑制劑治療之後，癌症惡化或復發的個體。在一些特定實施例中，可以本文所提供之方法治療的個體包括在轉移情況下以PD-1抑制劑治療之後，癌症惡化或復發的個體。在一些特定實施例中，可以本文所提供之方法治療的個體包括在新輔助、局部晚期情況下以PD-1抑制劑治療之後，癌症惡化或復發的個體。在一些特定實施例中，可以本文所提供之方法治療的個體包括在新輔助、轉移情況下以PD-1抑制劑治療之後，癌症惡化或復發的個體。在一些特定實施例中，可以本文所提供之方法的個體包括在輔助、局部晚期情況下以PD-1抑制劑治療之後，癌症惡化或復發的個體。在一些特定實施例中，可以本文所提供之方法治療的個體包括在輔助、轉移情況下以PD-1抑制劑治療之後，癌症惡化或復發的個體。
在一些特定實施例中，可以本文所提供之方法治療的個體包括以PD-L1抑制劑治療之後，癌症惡化或復發的個體。在一些特定實施例中，可以本文所提供之方法治療的個體包括在新輔助情況下以PD-L1抑制劑治療之後，癌症惡化或復發的個體。在一些特定實施例中，可以本文所提供之方法治療的個體包括在輔助情況下以PD-L1抑制劑治療之後，癌症惡化或復發的個體。在一些特定實施例中，可以本文所提供之方法治療的個體包括在局部晚期情況下以PD-L1抑制劑治療之後，癌症惡化或復發的個體。在一些特定實施例中，可以本文所提供之方法治療的個體包括在轉移情況下以PD-L1抑制劑治療之後，癌症惡化或復發的個體。在一些特定實施例中，可以本文所提供之方法治療的個體包括在新輔助、局部晚期情況下以PD-L1抑制劑治療之後，癌症惡化或復發的個體。在一些特定實施例中，可以本文所提供之方法治療的個體包括在新輔助、轉移情況下以PD-L1抑制劑治療之後，癌症惡化或復發的個體。在一些特定實施例中，可以本文所提供之方法治療的個體包括在輔助、局部晚期情況下以PD-L1抑制劑治療之後，癌症惡化或復發的個體。在一些特定實施例中，可以本文所提供之方法治療的個體包括在輔助、轉移情況下以PD-L1抑制劑治療之後，癌症惡化或復發的個體。
在某些實施例中，可以本文所提供之方法治療的個體包括在其他療法(包括例如但不限於前述段落中所述療法的任一者或任何組合)後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24個月內，針對其他癌症療法已出現癌症惡化或復發的個體。在一些特定實施例中，在其他癌症療法(包括CPI療法，諸如PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑療法)之後的6個月內，個體的癌症已惡化或復發。在其他實施例中，在其他癌症療法(包括CPI療法，諸如PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑療法)之後的12個月內，個體的癌症已惡化或復發。
在一些實施例中，可以本文所提供之方法治療的個體具有某些表型或基因型特徵。在一些實施例中，個體具有本文所述之表型或基因型特徵的任何排列及組合。
在一些實施例中，表型或基因型特徵在組織學上、細胞學上、或組織學上與細胞學上已測定。在本文所提供之方法的一些實施例中，基於最近分析的組織，如美國臨床腫瘤學會/美國病理學家學會(ASCO/CAP)準則中所述對表型及/或基因型特徵進行組織學及/或細胞學測定，該等準則以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，藉由包括下一代定序(例如Illumina, Inc之NGS)在內之定序、DNA雜交及/或RNA雜交來測定表型或基因型特徵。
在本文所提供之方法(包括本章節(章節5.2)中所提供的方法，諸如本段落及前述段落中所提供的方法)的各種態樣或實施例中，該等方法涉及先前以如方法中所提供之免疫檢查點抑制劑治療。如本文所用，術語「免疫檢查點抑制劑」或「檢查點抑制劑」係指完全或部分地減少、抑制、干擾或調節一或多種檢查點蛋白質之分子。已知多種檢查點蛋白質，諸如CTLA-4及其配位體CD80及CD86；以及PD-1及其配位體PD-L1及PD-L2 (Pardoll, Nature Reviews Cancer, 2012, 12, 252-264)。其他例示性檢查點蛋白質包括LAG-3、B7、TIM3 (HAVCR2)、OX40 (CD134)、GITR、CD137、CD40、VTCN1、IDO1、CD276、PVRIG、TIGIT、CD25 (IL2RA)、IFNAR2、IFNAR1、CSF1R、VSIR (VISTA)或HLA。此等蛋白質似乎擔負著T細胞反應的共刺激或抑制性相互作用。免疫檢驗點蛋白質似乎調控及維持自身耐受及生理免疫反應之持續時間及幅度。免疫檢查點抑制劑包括抗體或衍生自抗體。
在某些實施例中，本文所提供之方法用的檢查點抑制劑可為針對癌症中上調之檢查點蛋白質的抑制劑或活化劑。在一些特定實施例中，本文所提供之方法用的檢查點抑制劑可為針對檢查點蛋白質的抑制劑或活化劑，該檢查點蛋白質包括LAG-3、B7、TIM3 (HAVCR2)、OX40 (CD134)、GITR、CD137、CD40、VTCN1、IDO1、CD276、PVRIG、TIGIT、CD25 (IL2RA)、IFNAR2、IFNAR1、CSF1R、VSIR (VISTA)或HLA。在一些實施例中，本文所提供之方法用的檢查點抑制劑可為選自由以下組成之群的抑制劑或活化劑：PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、PD-L2抑制劑、CTLA-4抑制劑、LAG-3抑制劑、B7抑制劑、TIM3 (HAVCR2)抑制劑、OX40 (CD134)抑制劑、GITR促效劑、CD137促效劑、或CD40促效劑、VTCN1抑制劑、IDO1抑制劑、CD276抑制劑、PVRIG抑制劑、TIGIT抑制劑、CD25 (IL2RA)抑制劑、IFNAR2抑制劑、IFNAR1抑制劑、CSF1R抑制劑、VSIR (VISTA)抑制劑或靶向HLA之治療劑。此類抑制劑、活化劑或治療劑進一步提供於下文中。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為CTLA-4抑制劑。在一個實施例中，CTLA-4抑制劑為抗CTLA-4抗體。抗CTLA-4抗體之實例包括(但不限於)美國專利第5,811,097號、第5,811,097號、第5,855,887號、第6,051,227號、第6,207,157號、第6,682,736號、第6,984,720號及第7,605,238號中所述之彼等抗體，該等專利皆以全文引用之方式併入本文中。在一個實施例中，抗CTLA-4抗體為曲美單抗(tremelimumab) (亦稱為替西單抗(ticilimumab)或CP-675,206)。在另一實施例中，抗CTLA-4抗體為伊匹單抗(ipilimumab)(亦稱為MDX-010或MDX-101)。伊匹單抗為結合至CTLA-4之完全人類單株IgG抗體。伊匹單抗以商標Yervoy™市售。
在某些實施例中，檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1抑制劑。PD-l/PD-L1抑制劑之實例包括(但不限於)美國專利第7,488,802號、第7,943,743號、第8,008,449號、第8,168,757號、第8,217,149號，以及PCT專利申請公開案第WO2003042402號、第WO2008156712號、第WO2010089411號、第WO2010036959號、第WO2011066342號、第WO2011159877號、第WO2011082400號及第WO2011161699中所述之彼等抑制劑，該等文獻皆以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為PD-1抑制劑。在一個實施例中，PD-1抑制劑係抗PD-1抗體。在一個實施例中，抗PD-1抗體為BGB-A317、尼沃單抗(nivolumab) (亦稱為ONO-4538、BMS-936558或MDX1106)或派立珠單抗(pembrolizumab) (亦稱為MK-3475、SCH 900475，或蘭利珠單抗(lambrolizumab))。在一個實施例中，抗PD-1抗體為尼沃單抗。尼沃單抗為人類IgG4抗PD-1單株抗體，且以商標Opdivo™市售。在另一實施例中，抗PD-1抗體為派立珠單抗。派立珠單抗為人類化單株IgG4抗體且以商標Keytruda™市售。在又另一個實施例中，抗PD-1抗體為人類化抗體CT-011。單獨投與CT-011在治療復發的急性骨髓白血病(AML)時未顯示反應。在又另一個實施例中，抗PD-1抗體為融合蛋白AMP-224。在另一個實施例中，PD-1抗體為BGB-A317。BGB-A317為一種單株抗體，其結合Fc γ受體I之能力被特別地加以工程改造，且其對PD-1具有獨特的結合標籤、高親和力及優良的標靶特異性。在一個實施例中，PD-1抗體為賽咪單抗(cemiplimab)。在另一個實施例中，PD-1抗體為康勒珠單抗(camrelizumab)。在另一實施例中，PD-1抗體為辛替單抗(sintilimab)。在一些實施例中，PD-1抗體為替雷利珠單抗(tislelizumab)。在某些實施例中，PD-1抗體為TSR-042。在又另一個實施例中，PD-1抗體為PDR001。在又另一個實施例中，PD-1抗體為特瑞普利單抗(toripalimab)。
在某些實施例中，檢查點抑制劑為PD-L1抑制劑。在一個實施例中，PD-L1抑制劑為抗PD-L1抗體。在一個實施例中，抗PD-L1抗體為MEDI4736 (德瓦魯單抗(durvalumab))。在另一個實施例中，抗PD-L1抗體為BMS-936559 (亦稱為MDX-1105-01)。在又另一個實施例中，PD-L1抑制劑為阿特珠單抗(atezolizumab)(亦稱為MPDL3280A，及Tecentriq®)。在另一實施例中，PD-L1抑制劑為阿維魯單抗(avelumab)。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為PD-L2抑制劑。在一個實施例中，PD-L2抑制劑為抗PD-L2抗體。在一個實施例中，抗PD-L2抗體為rHIgM12B7A。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為淋巴球活化基因-3 (LAG-3)抑制劑。在一個實施例中，LAG-3抑制劑為可溶性Ig融合蛋白IMP321 (Brignone等人, J. Immunol., 2007, 179, 4202-4211)。在另一實施例中，LAG-3抑制劑為BMS-986016。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為B7抑制劑。在一個實施例中，B7抑制劑為B7-H3抑制劑或B7-H4抑制劑。在一個實施例中，B7-H3抑制劑為抗B7-H3抗體MGA271 (Loo等人, Clin. Cancer Res., 2012, 3834)。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為TIM3 (T細胞免疫球蛋白域及黏蛋白域3)抑制劑(Fourcade等人, J. Exp. Med., 2010, 207, 2175-86; Sakuishi等人, J. Exp. Med., 2010, 207, 2187-94)。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為OX40 (CD134)促效劑。在一個實施例中，檢查點抑制劑為抗OX40抗體。在一個實施例中，抗OX40抗體為抗OX-40。在另一個實施例中，抗OX40抗體為MEDI6469。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為GITR促效劑。在一個實施例中，檢查點抑制劑為抗GITR抗體。在一個實施例中，抗GITR抗體為TRX518。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為CD137促效劑。在一個實施例中，檢查點抑制劑為抗CD137抗體。在一個實施例中，抗CD137抗體為優瑞路單抗(urelumab)。在另一個實施例中，抗CD137抗體為PF-05082566。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為CD40促效劑。在一個實施例中，檢查點抑制劑為抗CD40抗體。在一個實施例中，抗CD40抗體為CF-870,893。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為重組人類介白素-15 (rhIL-15)。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為VTCN抑制劑。在一個實施例中，VTCN抑制劑為FPA150。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為IDO抑制劑。在一個實施例中，IDO抑制劑為INCB024360。在另一個實施例中，IDO抑制劑為吲哚莫德(indoximod)。在一個實施例中，IDO抑制劑為艾帕斯塔(epacadostat)。在另一個實施例中，IDO抑制劑為BMS986205。在又另一個實施例中，IDO抑制劑為那沃莫德(Navoximod)。在一個實施例中，IDO抑制劑為PF-06840003。在另一個實施例中，IDO抑制劑為KHK2455。在又另一個實施例中，IDO抑制劑為RG70099。在一個實施例中，IDO抑制劑為IOM-E。在另一個實施例中，IDO抑制劑為或IOM-D。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為TIGIT抑制劑。在某些實施例中，TIGIT抑制劑為抗TIGIT抗體。在一個實施例中，TIGIT抑制劑為MTIG7192A。在另一個實施例中，TIGIT抑制劑為BMS-986207。在又另一個實施例中，TIGIT抑制劑為OMP-313M32。在一個實施例中，TIGIT抑制劑為MK-7684。在另一個實施例中，TIGIT抑制劑為AB154。在又另一個實施例中，TIGIT抑制劑為CGEN-15137。在一個實施例中，TIGIT抑制劑為SEA-TIGIT。在另一個實施例中，TIGIT抑制劑為ASP8374。在又另一個實施例中，TIGIT抑制劑為AJUD008。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為VSIR抑制劑。在某些實施例中，VSIR抑制劑為抗VSIR抗體。在一個實施例中，VSIR抑制劑為MTIG7192A。在另一個實施例中，VSIR抑制劑為CA-170。在又另一個實施例中，VSIR抑制劑為JNJ 61610588。在一個實施例中，VSIR抑制劑為HMBD-002。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為TIM3抑制劑。在某些實施例中，TIM3抑制劑為抗TIM3抗體。在一個實施例中，TIM3抑制劑為AJUD009。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為CD25 (IL2RA)抑制劑。在某些實施例中，CD25 (IL2RA)抑制劑為抗CD25 (IL2RA)抗體。在一個實施例中，CD25 (IL2RA)抑制劑為達利珠單抗(daclizumab)。在另一個實施例中，CD25 (IL2RA)抑制劑為巴利昔單抗(basiliximab)。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為IFNAR1抑制劑。在某些實施例中，IFNAR1抑制劑為抗IFNAR1抗體。在一個實施例中，IFNAR1抑制劑為安氟單抗(anifrolumab)。在另一個實施例中，IFNAR1抑制劑為絲法力單抗(sifalimumab)。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為CSF1R抑制劑。在某些實施例中，CSF1R抑制劑為抗CSF1R抗體。在一個實施例中，CSF1R抑制劑為吡昔替尼(pexidartinib)。在另一個實施例中，CSF1R抑制劑為艾瑪圖單抗(emactuzumab)。在又另一個實施例中，CSF1R抑制劑為卡比拉單抗(cabiralizumab)。在一個實施例中，CSF1R抑制劑為ARRY-382。在另一個實施例中，CSF1R抑制劑為BLZ945。在又另一個實施例中，CSF1R抑制劑為AJUD010。在一個實施例中，CSF1R抑制劑為AMG820。在另一個實施例中，CSF1R抑制劑為IMC-CS4。在又另一個實施例中，CSF1R抑制劑為JNJ-40346527。在一個實施例中，CSF1R抑制劑為PLX5622。在另一個實施例中，CSF1R抑制劑為FPA008。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為靶向HLA的治療劑。在某些實施例中，靶向HLA的治療劑為抗HLA抗體。在一個實施例中，靶向HLA的治療劑為GSK01。在另一個實施例中，靶向HLA的治療劑為IMC-C103C。在又另一個實施例中，靶向HLA的治療劑為IMC-F106C。在一個實施例中，靶向HLA的治療劑為IMC-G107C。在另一個實施例中，靶向HLA的治療劑為ABBV-184。
在某些實施例中，本文所提供之免疫檢查點抑制劑包括本文所述之兩種或更多種檢查點抑制劑(包括相同或不同類別之檢查點抑制劑)。此外，適當時，本文所述方法可與如本文所述的一或多種第二活性劑組合使用，用於治療本文所述及此項技術中所瞭解的疾病。
在一些實施例中，在投與本文所提供之ADC之後，投與檢查點抑制劑。在其他實施例中，檢查點抑制劑與本文所提供之ADC同時(例如在相同給藥時段中)投與。在又其他實施例中，在投與本文所提供之ADC之後，投與檢查點抑制劑。
在一些實施例中，本文所提供之各種方法用之檢查點抑制劑的量可藉由標準臨床技術確定。在某些實施例中，各種方法用之檢查點抑制劑的量提供於章節5.6中。
在一些實施例中，可以本文所提供之方法治療的個體為哺乳動物。在一些實施例中，可以本文所提供之方法治療的個體為人類。 5.2.1.4本文所提供之方法的治療結果
儘管如上文所述體弱、除了尿道上皮癌/膀胱癌之外亦罹患多種共生病症且不能夠耐受除了免疫療法之外之其他療法的順鉑不適合人類個體存在不良預後，但本文所提供之方法，包括本章節(章節5.2)及章節3及6中所述的方法，可向此等順鉑不適合人類個體提供有益的治療結果。在一個實施例中，人類個體在藉由本文提供之方法治療之後出現完全反應。在另一實施例中，人類個體在藉由本文提供之方法治療之後出現部分反應。
在一些實施例中，藉由評價腫瘤或癌症位點(病灶)來確定反應(完全或部分反應)。用於確定完全反應(CR)、部分反應(PR)、漸進性疾病(PD)及穩定疾病(SD)的準則描述於表28中。
因此，本文所提供之方法的治療結果可基於上述反應準則中之任一者或多者加以評價。在一個實施例中，人類個體在藉由本文所提供之方法治療之後出現部分反應，其中該部分反應定義為以基線直徑總和作為參照，標靶病灶的直徑總和減小至少或約30%。在另一個實施例中，人類個體在藉由本文所提供之方法治療之後出現部分反應，其中該部分反應定義為以基線直徑總和作為參照，標靶病灶之直徑總和減小至少或約35%。在另一實施例中，人類個體在藉由本文所提供之方法治療之後出現部分反應，其中該部分反應定義為以基線直徑總和作為參照，標靶病灶之直徑總和減小至少或約40%。在又另一個實施例中，人類個體在藉由本文所提供之方法治療之後出現部分反應，其中該部分反應定義為以基線直徑總和作為參照，標靶病灶的直徑總和減小至少或約45%。在一個實施例中，人類個體在藉由本文所提供之方法治療之後出現部分反應，其中該部分反應定義為以基線直徑總和作為參照，標靶病灶的直徑總和減小至少或約50%。在另一個實施例中，人類個體在藉由本文所提供之方法治療之後出現部分反應，其中該部分反應定義為以基線直徑總和作為參照，標靶病灶之直徑總和減小至少或約55%。在另一實施例中，人類個體在藉由本文所提供之方法治療之後出現部分反應，其中該部分反應定義為以基線直徑總和作為參照，標靶病灶之直徑總和減小至少或約60%。在又另一個實施例中，人類個體在藉由本文所提供之方法治療之後出現部分反應，其中該部分反應定義為以基線直徑總和作為參照，標靶病灶的直徑總和減小至少或約65%。在一個實施例中，人類個體在藉由本文所提供之方法治療之後出現部分反應，其中該部分反應定義為以基線直徑總和作為參照，標靶病灶的直徑總和減小至少或約70%。在另一個實施例中，人類個體在藉由本文所提供之方法治療之後出現部分反應，其中該部分反應定義為以基線直徑總和作為參照，標靶病灶之直徑總和減小至少或約75%。在另一實施例中，人類個體在藉由本文所提供之方法治療之後出現部分反應，其中該部分反應定義為以基線直徑總和作為參照，標靶病灶之直徑總和減小至少或約80%。在又另一個實施例中，人類個體在藉由本文所提供之方法治療之後出現部分反應，其中該部分反應定義為以基線直徑總和作為參照，標靶病灶的直徑總和減小至少或約85%。在一個實施例中，人類個體在藉由本文所提供之方法治療之後出現部分反應，其中該部分反應定義為以基線直徑總和作為參照，標靶病灶的直徑總和減小至少或約90%。在另一個實施例中，人類個體在藉由本文所提供之方法治療之後出現部分反應，其中該部分反應定義為以基線直徑總和作為參照，標靶病灶的直徑總和減小至少或約95%。在一些實施例中，直徑係根據病灶之最長直徑測定。在某些實施例中，直徑係根據量測平面中病灶之最長直徑測定。在一些實施例中，直徑係根據量測平面中病灶之最長直徑測定，其中藉由CT掃描，最小尺寸為10 mm。在某些實施例中，直徑係根據量測平面中病灶之最長直徑測定，其中藉由CT掃描，最小尺寸為10 mm，且CT片層厚度不超過5 mm。
本文所提供之方法的治療結果亦可基於疾病在治療之後是否穩定來評價。在一個實施例中，人類個體的疾病在藉由本文提供之方法治療之後穩定。在另一實施例中，人類個體在藉由本文提供之方法治療之後無漸進性疾病。
或者，可針對經本文所提供之方法治療的人類個體群體，藉由評價所治療群體中出現完全反應、部分反應或穩定疾病之個體的百分比，基於完全反應、部分反應或穩定疾病來評價治療結果。因此，在一些實施例中，治療結果或功效量度適用於藉由實際上治療個體群體而達成之結果。在其他實施例中，治療結果或功效量度係指若人類個體群體經如本文中所揭示之方法治療則能夠達成的結果或功效。儘管以下章節論述人類個體群體之實際治療，但應理解，本文中亦涵蓋能夠在患者群體中達成結果或功效量度之相應方法。簡言之，上述兩種情形均適用於以下章節；為了簡單且避免冗餘，下文僅描述一種情形。
在本文(包括章節3、5.3及6及本章節(章節5.2))所提供之方法的一些實施例中，ADC為恩諾單抗維多汀(enfortumab vedotin)。在本文(包括章節3、5.3及6及本章節(章節5.2))所提供之方法的某些實施例中，ADC為恩諾單抗維多汀之生物類似物。
在一個實施例中，藉由本文所提供之方法治療人類個體群體，其中所治療群體中出現完全反應之個體的百分比為至少或約10%。在另一個實施例中，藉由本文所提供之方法治療人類個體群體，其中所治療群體中出現完全反應之個體的百分比為至少或約15%。在另一個實施例中，藉由本文所提供之方法治療人類個體群體，其中所治療群體中出現完全反應之個體的百分比為至少或約20%。在另一個實施例中，藉由本文所提供之方法治療人類個體群體，其中所治療群體中出現完全反應之個體的百分比為至少或約20.2%。在一個實施例中，藉由本文所提供之方法治療人類個體群體，其中所治療群體中出現完全反應之個體的百分比為至少或約22%。在又另一個實施例中，藉由本文所提供之方法治療人類個體群體，其中所治療群體中出現完全反應之個體的百分比為至少或約22.5%。在另一個實施例中，藉由本文所提供之方法治療人類個體群體，其中所治療群體中出現完全反應之個體的百分比為至少或約23%。在一個實施例中，藉由本文所提供之方法治療人類個體群體，其中所治療群體中出現完全反應之個體的百分比為至少或約25%。在另一個實施例中，藉由本文所提供之方法治療人類個體群體，其中所治療群體中出現完全反應之個體的百分比為至少或約30%。在另一個實施例中，藉由本文所提供之方法治療人類個體群體，其中所治療群體中出現完全反應之個體的百分比為至少或約35%。在又另一個實施例中，藉由本文所提供之方法治療人類個體群體，其中所治療群體中出現完全反應之個體的百分比為至少或約40%。
類似地，利用部分反應的百分比作為準則，在一個實施例中藉由本文所提供之方法治療人類個體群體，其中所治療群體中出現部分反應之個體的百分比為至少或約10%。在另一個實施例中，藉由本文所提供之方法治療人類個體群體，其中所治療群體中出現部分反應之個體的百分比為至少或約15%。在另一實施例中，藉由本文所提供之方法治療人類個體群體，其中所治療群體中出現部分反應之個體的百分比為至少或約20%。在又另一個實施例中，藉由本文所提供之方法治療人類個體群體，其中所治療群體中出現部分反應之個體的百分比為至少或約25%。在一個實施例中，藉由本文所提供之方法治療人類個體群體，其中所治療群體中出現部分反應之個體的百分比為至少或約28%。在一個實施例中，藉由本文所提供之方法治療人類個體群體，其中所治療群體中出現部分反應之個體的百分比為至少或約28.1%。在一個實施例中，藉由本文所提供之方法治療人類個體群體，其中所治療群體中出現部分反應之個體的百分比為至少或約29%。在另一個實施例中，藉由本文所提供之方法治療人類個體群體，其中所治療群體中出現部分反應之個體的百分比為至少或約30%。在另一個實施例中，藉由本文所提供之方法治療人類個體群體，其中所治療群體中出現部分反應之個體的百分比為至少或約31%。在另一個實施例中，藉由本文所提供之方法治療人類個體群體，其中所治療群體中出現部分反應之個體的百分比為至少或約31.5%。在另一實施例中，藉由本文所提供之方法治療人類個體群體，其中所治療群體中出現部分反應之個體的百分比為至少或約35%。在又另一個實施例中，藉由本文所提供之方法治療人類個體群體，其中所治療群體中出現部分反應之個體的百分比為至少或約40%。在一個實施例中，藉由本文所提供之方法治療人類個體群體，其中所治療群體中出現部分反應之個體的百分比為至少或約45%。在另一個實施例中，藉由本文所提供之方法治療人類個體群體，其中所治療群體中出現部分反應之個體的百分比為至少或約50%。
同樣，已出現完全反應之個體與出現部分反應之個體之百分比總和的客觀反應率可用作本文所提供之方法治療人類個體之治療結果的評價準則。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率為至少或約20%。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率為至少或約25%。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率為至少或約30%。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率為至少或約35%。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率為至少或約40%。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率為至少或約40.8%。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率為至少或約45%。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率為至少或約50%。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率為至少或約50.6%。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率為至少或約51%。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率為至少或約51.7%。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率為至少或約55%。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率為至少或約60%。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率為至少或約65%。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率為至少或約70%。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率為至少或約75%。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率為至少或約80%。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率為至少或約85%。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率為至少或約90%。
在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率在40%至63%範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率在40%至63%範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率在40%至60%範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率在40%至55%範圍內。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率在40%至50%範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率在40%至45%範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率在45%至63%範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率在50%至63%範圍內。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率在55%至63%範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率在60%至63%範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率在40%至62%範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率在40%至61%範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率在39.8%至61.3%範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率在39%至61%範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率在39%至62%範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率在40%至62%範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率在45%至60%範圍內。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率在50%至55%範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率在40%至65%範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率在45%至65%範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率在50%至65%範圍內。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率在55%至65%範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率在60%至65%範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率在35%至65%範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率在35%至60%範圍內。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率在35%至55%範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率在35%至50%範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率在35%至45%範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的客觀反應率在35%至40%範圍內。
此外，疾病穩定之個體的百分比可用作本文所提供之方法治療人類個體之治療結果的評價準則。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體中疾病穩定之個體的百分比為至少或約10%。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體中疾病穩定之個體的百分比為至少或約15%。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體中疾病穩定之個體的百分比為至少或約20%。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體中疾病穩定之個體的百分比為至少或約25%。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體中疾病穩定之個體的百分比為至少或約30%。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體中疾病穩定之個體的百分比為至少或約30.3%。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體中疾病穩定之個體的百分比為至少或約35%。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體中疾病穩定之個體的百分比為至少或約40%。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體中疾病穩定之個體的百分比為至少或約45%。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體中疾病穩定之個體的百分比為至少或約50%。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體中疾病穩定之個體的百分比為至少或約55%。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體中疾病穩定之個體的百分比為至少或約60%。
此外，本文所提供之方法的治療結果可基於如章節6.1.8.2(ii)中所闡述之反應持續時間來評價。在一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間為至少或約5個月。在另一實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間為至少或約5.78個月。在另一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間為至少或約6個月。在另一實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間為至少或約7個月。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間為至少或約8個月。在一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間為至少或約9個月。在另一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間為至少或約10個月。在另一實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間為至少或約10.9個月。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間為至少或約11個月。在一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間為至少或約12個月。在另一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間為至少或約13個月。在另一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間為至少或約13.8個月。在另一實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間為至少或約14個月。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間為至少或約15個月。在一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間為至少或約16個月。在另一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間為至少或約17個月。在另一實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間為至少或約18個月。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間為至少或約19個月。在另一實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間為至少或約20個月。
在一些實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在5至22個月範圍內。在某些實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在5.78至22個月範圍內。在某些實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在5.78至大於2個月2範圍內。在另一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在5至21個月範圍內。在另一實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在5至20個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在5至19個月範圍內。在一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在5至18個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在5至17個月範圍內。在另一實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在5至16個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在5至15個月範圍內。在一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在5至14個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在5至13個月範圍內。在另一實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在5至12個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在6至22個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在6至21個月範圍內。在另一實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在6至20個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在6至19個月範圍內。在一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在6至18個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在6至17個月範圍內。在另一實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在6至16個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在6至15個月範圍內。在一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在6至14個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在6至13個月範圍內。在另一實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在6至12個月範圍內。在一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在7至22個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在7至21個月範圍內。在另一實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在7至20個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在7至19個月範圍內。在一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在7至18個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在7至17個月範圍內。在另一實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在7至16個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在7至15個月範圍內。在一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在7至14個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在7至13個月範圍內。在另一實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在7至12個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在8至22個月範圍內。在另一實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在9至22個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在10至22個月範圍內。在另一實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在11至22個月範圍內。在一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在12至22個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在13至22個月範圍內。在另一實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在14至22個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在15至22個月範圍內。在另一實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在16至22個月範圍內。在一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在17至22個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在18至22個月範圍內。在另一實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在6至21個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在7至20個月範圍內。在另一實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在8至19個月範圍內。在一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在9至18個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在10至17個月範圍內。在另一實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在11至16個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在12至15個月範圍內。在另一實施例中，人類個體在治療之後的反應持續時間在13至14個月範圍內。
在一些實施例中，藉由評價所治療群體之中值或平均反應持續時間來評價本文所提供之方法治療人類個體群體的反應持續時間。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體之中值或平均反應持續時間為至少或約5個月。在一些實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體之中值或平均反應持續時間為至少或約5.78個月。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體之中值或平均反應持續時間為至少或約6個月。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體之中值或平均反應持續時間為至少或約7個月。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體之中值或平均反應持續時間為至少或約8個月。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體之中值或平均反應持續時間為至少或約9個月。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體之中值或平均反應持續時間為至少或約10個月。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體之中值或平均反應持續時間為至少或約10.9個月。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體之中值或平均反應持續時間為至少或約11個月。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體之中值或平均反應持續時間為至少或約12個月。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體之中值或平均反應持續時間為至少或約13個月。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體之中值或平均反應持續時間為至少或約13.8個月。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體之中值或平均反應持續時間為至少或約14個月。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體之中值或平均反應持續時間為至少或約15個月。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體之中值或平均反應持續時間為至少或約16個月。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體之中值或平均反應持續時間為至少或約17個月。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體之中值或平均反應持續時間為至少或約18個月。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體之中值或平均反應持續時間為至少或約19個月。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體之中值或平均反應持續時間為至少或約20個月。
在某些實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在5.78至22個月範圍內。在一些實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在5.78至超過22個月範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在5至22個月範圍內。在一些實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在5至超過21個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在5至20個月範圍內。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在5至19個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在5至18個月範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在5至17個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在5至16個月範圍內。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在5至15個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在5至14個月範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在5至13個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在5至12個月範圍內。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在6至22個月範圍內。在一些實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在6至21個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在6至20個月範圍內。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在6至19個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在6至18個月範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在6至17個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在6至16個月範圍內。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在6至15個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在6至14個月範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在6至13個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在6至12個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在7至22個月範圍內。在一些實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在7至21個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在7至20個月範圍內。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在7至19個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在7至18個月範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在7至17個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在7至16個月範圍內。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在7至15個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在7至14個月範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在7至13個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在7至12個月範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在6.41至22個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在8至22個月範圍內。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在9至22個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在10至22個月範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在11至22個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在12至22個月範圍內。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在13至22個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在14至22個月範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在15至22個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在16至22個月範圍內。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在17至22個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在18至22個月範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在6至21個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在7至20個月範圍內。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在8至19個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在9至18個月範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在10至17個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在11至16個月範圍內。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在12至15個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的反應持續時間在13至24個月範圍內。
或者，本文所提供之方法的治療結果可基於如章節6.1.8.2(iv)中所闡述之無惡化存活期來評估。在一個實施例中，人類個體在治療之後具有至少或約2個月的無惡化存活期。在另一個實施例中，人類個體在治療之後具有至少或約3個月的無惡化存活期。在另一實施例中，人類個體在治療之後具有至少或約4個月的無惡化存活期。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後具有至少或約5個月的無惡化存活期。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後具有至少或約5.03個月的無惡化存活期。在一個實施例中，人類個體在治療之後具有至少或約5.8個月的無惡化存活期。在另一個實施例中，人類個體在治療之後具有至少或約6個月的無惡化存活期。在一個實施例中，人類個體在治療之後具有至少或約6.7個月的無惡化存活期。在另一實施例中，人類個體在治療之後具有至少或約7個月的無惡化存活期。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後具有至少或約8個月的無惡化存活期。在一個實施例中，人類個體在治療之後具有至少或約9個月的無惡化存活期。在另一個實施例中，人類個體在治療之後具有至少或約10個月的無惡化存活期。在另一實施例中，人類個體在治療之後具有至少或約11個月的無惡化存活期。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後具有至少或約12個月的無惡化存活期。在一個實施例中，人類個體在治療之後具有至少或約13個月的無惡化存活期。在另一個實施例中，人類個體在治療之後具有至少或約14個月的無惡化存活期。在另一實施例中，人類個體在治療之後具有至少或約15個月的無惡化存活期。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後具有至少或約16個月的無惡化存活期。在一個實施例中，人類個體在治療之後具有至少或約17個月的無惡化存活期。在另一個實施例中，人類個體在治療之後具有至少或約18個月的無惡化存活期。在另一實施例中，人類個體在治療之後具有至少或約19個月的無惡化存活期。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後具有至少或約20個月的無惡化存活期。
在一個實施例中，人類個體在治療之後具有5至10個月範圍內的無惡化存活期。在一個實施例中，人類個體在治療之後具有5至9個月範圍內的無惡化存活期。在另一個實施例中，人類個體在治療之後具有5.03至8.28個月範圍內的無惡化存活期。在一個實施例中，人類個體在治療之後具有5至8.3個月範圍內的無惡化存活期。在另一實施例中，人類個體在治療之後具有5至8個月範圍內的無惡化存活期。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後具有5至7個月範圍內的無惡化存活期。在一個實施例中，人類個體在治療之後具有5至6個月範圍內的無惡化存活期。在另一個實施例中，人類個體在治療之後具有6至10個月範圍內的無惡化存活期。在另一實施例中，人類個體在治療之後具有7至10個月範圍內的無惡化存活期。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後具有8至10個月範圍內的無惡化存活期。在一個實施例中，人類個體在治療之後具有9至10個月範圍內的無惡化存活期。在另一個實施例中，人類個體在治療之後具有4至11個月範圍內的無惡化存活期。在另一實施例中，人類個體在治療之後具有4至10個月範圍內的無惡化存活期。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後具有4至9個月範圍內的無惡化存活期。在一個實施例中，人類個體在治療之後具有4至8個月範圍內的無惡化存活期。在另一個實施例中，人類個體在治療之後具有4至7個月範圍內的無惡化存活期。在另一實施例中，人類個體在治療之後具有5至11個月範圍內的無惡化存活期。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後具有6至11個月範圍內的無惡化存活期。在一個實施例中，人類個體在治療之後具有7至11個月範圍內的無惡化存活期。在另一個實施例中，人類個體在治療之後具有8至11個月範圍內的無惡化存活期。在另一實施例中，人類個體在治療之後具有9至11個月範圍內的無惡化存活期。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後具有10至11個月範圍內的無惡化存活期。
另外，在一些實施例中，藉由評價所治療群體的中值或平均無惡化存活期來評價經本文所提供之方法治療之人類個體群體的無惡化存活期。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均無惡化存活期為至少或約2個月。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均無惡化存活期為至少或約3個月。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均無惡化存活期為至少或約4個月。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均無惡化存活期為至少或約5個月。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均無惡化存活期為至少或約5.03個月。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均無惡化存活期為至少或約5.8個月。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均無惡化存活期為至少或約6個月。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均無惡化存活期為至少或約6.7個月。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均無惡化存活期為至少或約7個月。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均無惡化存活期為至少或約8個月。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均無惡化存活期為至少或約9個月。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均無惡化存活期為至少或約10個月。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均無惡化存活期為至少或約11個月。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均無惡化存活期為至少或約12個月。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均無惡化存活期為至少或約13個月。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均無惡化存活期為至少或約14個月。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均無惡化存活期為至少或約15個月。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均無惡化存活期為至少或約16個月。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均無惡化存活期為至少或約17個月。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均無惡化存活期為至少或約18個月。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均無惡化存活期為至少或約19個月。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均無惡化存活期為至少或約20個月。
在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的無惡化存活期在5至9個月範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的無惡化存活期在5.03至8.28個月範圍內。在一些實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的無惡化存活期在5至8.3個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的無惡化存活期在5至8個月範圍內。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的無惡化存活期在5至7個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的無惡化存活期在5至6個月範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的無惡化存活期在6至9個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的無惡化存活期在7至9個月範圍內。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的無惡化存活期在8至9個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的無惡化存活期在4至10個月範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的無惡化存活期在5至10個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的無惡化存活期在6至10個月範圍內。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的無惡化存活期在7至10個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的無惡化存活期在8至10個月範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的無惡化存活期在9至10個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的無惡化存活期在4至10個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的無惡化存活期在4至9個月範圍內。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的無惡化存活期在4至8個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的無惡化存活期在4至7個月範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的無惡化存活期在4至6個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的無惡化存活期在4至5個月範圍內。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的無惡化存活期在4至11個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的無惡化存活期在5至11個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的無惡化存活期在6至11個月範圍內。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的無惡化存活期在7至11個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的無惡化存活期在8至11個月範圍內。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的無惡化存活期在9至11個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的無惡化存活期在10至11個月範圍內。
或者，本文所提供之方法的治療結果可基於如章節6.1.8.2(v)中所闡述之總存活期來評價。在一個實施例中，人類個體在治療之後的總存活期為至少或約5個月。在另一個實施例中，人類個體在治療之後的總存活期為至少或約6個月。在另一實施例中，人類個體在治療之後的總存活期為至少或約7個月。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後的總存活期為至少或約8個月。在一個實施例中，人類個體在治療之後的總存活期為至少或約9個月。在另一個實施例中，人類個體在治療之後的總存活期為至少或約10個月。在另一個實施例中，人類個體在治療之後的總存活期為至少或約10.51個月。在另一實施例中，人類個體在治療之後的總存活期為至少或約11個月。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後的總存活期為至少或約12個月。在一個實施例中，人類個體在治療之後的總存活期為至少或約13個月。在另一個實施例中，人類個體在治療之後的總存活期為至少或約14個月。在另一實施例中，人類個體在治療之後的總存活期為至少或約14.7個月。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後的總存活期為至少或約15個月。在一個實施例中，人類個體在治療之後的總存活期為至少或約16個月。在一個實施例中，人類個體在治療之後的總存活期為至少或約16.1個月。在另一個實施例中，人類個體在治療之後的總存活期為至少或約17個月。在另一實施例中，人類個體在治療之後的總存活期為至少或約18個月。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後的總存活期為至少或約19個月。在一個實施例中，人類個體在治療之後的總存活期為至少或約20個月。在另一個實施例中，人類個體在治療之後的總存活期為至少或約21個月。在另一實施例中，人類個體在治療之後的總存活期為至少或約22個月。在另一實施例中，人類個體在治療之後的總存活期為至少或約23個月。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後的總存活期為至少或約24個月。在一個實施例中，人類個體在治療之後的總存活期為至少或約25個月。在另一個實施例中，人類個體在治療之後的總存活期為至少或約26個月。在另一實施例中，人類個體在治療之後的總存活期為至少或約27個月。在一個實施例中，人類個體在治療之後的總存活期為至少或約28個月。在另一個實施例中，人類個體在治療之後的總存活期為至少或約29個月。在另一實施例中，人類個體在治療之後的總存活期為至少或約30個月。
在一個實施例中，人類個體在治療之後具有10至19個月範圍內的總存活期。在一些實施例中，人類個體在治療之後具有10.51至18.20個月範圍內的總存活期。在另一個實施例中，人類個體在治療之後具有10至18個月範圍內的總存活期。在另一實施例中，人類個體在治療之後具有10至17個月範圍內的總存活期。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後具有10至16個月範圍內的總存活期。在一個實施例中，人類個體在治療之後具有10至15個月範圍內的總存活期。在另一個實施例中，人類個體在治療之後具有10至14個月範圍內的總存活期。在另一實施例中，人類個體在治療之後具有10至13個月範圍內的總存活期。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後具有10至12個月範圍內的總存活期。在一個實施例中，人類個體在治療之後具有10至11個月範圍內的總存活期。在另一個實施例中，人類個體在治療之後具有11至19個月範圍內的總存活期。在另一實施例中，人類個體在治療之後具有12至19個月範圍內的總存活期。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後具有13至19個月範圍內的總存活期。在一個實施例中，人類個體在治療之後具有14至18個月範圍內的總存活期。在一個實施例中，人類個體在治療之後具有14至19個月範圍內的總存活期。在一個實施例中，人類個體在治療之後具有15至18個月範圍內的總存活期。在另一個實施例中，人類個體在治療之後具有15至19個月範圍內的總存活期。在另一實施例中，人類個體在治療之後具有16至19個月範圍內的總存活期。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後具有17至19個月範圍內的總存活期。在一個實施例中，人類個體在治療之後具有18至19個月範圍內的總存活期。在另一個實施例中，人類個體在治療之後具有11至18個月範圍內的總存活期。在另一實施例中，人類個體在治療之後具有12至17個月範圍內的總存活期。在另一實施例中，人類個體在治療之後具有13至16個月範圍內的總存活期。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後具有14至15個月範圍內的總存活期。在一個實施例中，人類個體在治療之後具有10至20個月範圍內的總存活期。在另一個實施例中，人類個體在治療之後具有11至20個月範圍內的總存活期。在一個實施例中，人類個體在治療之後具有11至24個月範圍內的總存活期。在一個實施例中，人類個體在治療之後具有11至25個月範圍內的總存活期。在一個實施例中，人類個體在治療之後具有11.3至24.1個月範圍內的總存活期。在一個實施例中，人類個體在治療之後具有12至24個月範圍內的總存活期。在一個實施例中，人類個體在治療之後具有12至25個月範圍內的總存活期。在另一實施例中，人類個體在治療之後具有12至20個月範圍內的總存活期。在一個實施例中，人類個體在治療之後具有13至20個月範圍內的總存活期。在另一個實施例中，人類個體在治療之後具有14至20個月範圍內的總存活期。在另一實施例中，人類個體在治療之後具有15至20個月範圍內的總存活期。在又另一個實施例中，人類個體在治療之後具有16至20個月範圍內的總存活期。在一個實施例中，人類個體在治療之後具有17至20個月範圍內的總存活期。在另一個實施例中，人類個體在治療之後具有18至20個月範圍內的總存活期。在另一實施例中，人類個體在治療之後具有19至20個月範圍內的總存活期。在一個實施例中，人類個體在治療之後具有9至20個月範圍內的總存活期。在另一個實施例中，人類個體在治療之後具有9至19個月範圍內的總存活期。在另一實施例中，人類個體在治療之後具有9至18個月範圍內的總存活期。在一個實施例中，人類個體在治療之後具有9至17個月範圍內的總存活期。在另一個實施例中，人類個體在治療之後具有9至16個月範圍內的總存活期。在另一實施例中，人類個體在治療之後具有9至15個月範圍內的總存活期。在一個實施例中，人類個體在治療之後具有9至14個月範圍內的總存活期。在另一個實施例中，人類個體在治療之後具有9至13個月範圍內的總存活期。在另一實施例中，人類個體在治療之後具有9至12個月範圍內的總存活期。在一個實施例中，人類個體在治療之後具有9至11個月範圍內的總存活期。在另一個實施例中，人類個體在治療之後具有9至10個月範圍內的總存活期。
另外，在一些實施例中，藉由評價所治療群體的中值或平均總存活期來評價經本文所提供之方法治療之人類個體群體的總存活期。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均總存活期為至少或約5個月。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均總存活期為至少或約6個月。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均總存活期為至少或約7個月。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均總存活期為至少或約8個月。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均總存活期為至少或約9個月。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均總存活期為至少或約10個月。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均總存活期為至少或約10.51個月。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均總存活期為至少或約11個月。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均總存活期為至少或約12個月。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均總存活期為至少或約13個月。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均總存活期為至少或約14個月。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均總存活期為至少或約14.7個月。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均總存活期為至少或約15個月。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均總存活期為至少或約16個月。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均總存活期為至少或約16.1個月。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均總存活期為至少或約17個月。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均總存活期為至少或約18個月。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均總存活期為至少或約19個月。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均總存活期為至少或約20個月。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均總存活期為至少或約21個月。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均總存活期為至少或約22個月。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均總存活期為至少或約23個月。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均總存活期為至少或約24個月。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均總存活期為至少或約25個月。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均總存活期為至少或約26個月。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均總存活期為至少或約27個月。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均總存活期為至少或約28個月。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均總存活期為至少或約29個月。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的中值或平均總存活期為至少或約30個月。
在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在10至19個月範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在10.51至18.2個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在10至18個月範圍內。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在10至17個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在10至16個月範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在10至15個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在10至14個月範圍內。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在10至13個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在10至12個月範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在10至11個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在10至19個月範圍內。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在11至19個月範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在11至24個月範圍內。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在11至25個月範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在11.3至24.1個月範圍內。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在12至24個月範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在12至25個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在12至19個月範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在13至19個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在14至19個月範圍內。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在15至19個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在16至19個月範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在17至19個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在18至19個月範圍內。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在11至18個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在12至17個月範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在13至16個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在14至15個月範圍內。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在10至20個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在11至20個月範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在12至20個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在13至20個月範圍內。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在14至20個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在15至20個月範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在16至20個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在17至20個月範圍內。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在18至20個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在19至20個月範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在9至20個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在9至19個月範圍內。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在9至18個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在9至17個月範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在9至16個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在9至15個月範圍內。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在9至14個月範圍內。在又另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在9至13個月範圍內。在一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在9至12個月範圍內。在另一個實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在9至11個月範圍內。在另一實施例中，人類個體群體藉由本文所提供之方法治療，其中所治療群體的總存活期在9至10個月範圍內。
在一些實施例中，人類個體與患者可互換使用。因此，熟習此項技術者應瞭解，在本文所提供之任一種方法中，人類個體與患者可互換。 5.2.2 基於其他選擇準則治療患者群體之癌症的方法
本文提供用於治療個體之多種癌症的方法，其中該等癌症具有如章節6中所提供的任一種適合標記物及/或特徵。本文亦提供用於治療個體之多種癌症的方法，其中該等個體具有如章節6中所提供的任一種適合特徵。
在一個態樣中，本文提供一種預防或治療個體之癌症的方法，包含向該個體投與有效量的抗體藥物結合物，其中該抗體藥物結合物包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段與單甲基奧瑞他汀E (MMAE)之一或多個單元的結合物，其中該抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區，該重鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 22中所示之重鏈可變區CDR胺基酸序列的互補決定區(CDR)；及輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 23中所示之輕鏈可變區CDR胺基酸序列的CDR；並且其中該個體具有如章節6所提供之任一種適合特徵。
在一些態樣中，本文提供一種預防或治療個體之癌症的方法，包含向該個體投與有效量的抗體藥結合物，其中該抗體藥物結合物包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段與單甲基奧瑞他汀E (MMAE)之一或多個單元的結合物，其中該抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區，該重鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 22中所示之重鏈可變區CDR胺基酸序列的互補決定區(CDR)；及輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 23中所示之輕鏈可變區CDR胺基酸序列的CDR；並且其中該癌症具有如章節6所提供之任一種適合標記物及/或特徵。
在另一態樣中，本文提供一種預防或治療個體之癌症的方法，包含向該個體投與有效量的抗體藥物結合物，其中該抗體藥物結合物包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段與單甲基奧瑞他汀E (MMAE)之一或多個單元的結合物，且其中該個體具有如章節6所提供之任一種適合特徵。在另一態樣中，本文提供一種預防或治療個體之癌症的方法，包含向該個體投與有效量的抗體藥物結合物，其中該抗體藥物結合物包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段與單甲基奧瑞他汀E (MMAE)之一或多個單元的結合物，且其中該癌症具有如章節6所提供之任一種適合標記物及/或特徵。
在本文(包括章節5.2，包括章節5.2.1及5.2.2及章節3及6)所提供之方法的一些實施例中，個體為人類個體。
在本文所提供的所有方法及章節5.2.1及5.2.2具體描述的方法中，章節3、5.2、5.3、5.4、5.5及6中描述了可使用的治療劑(包括ADC)，本文中描述了且章節5.2 (包括章節5.2.1及5.2.2及章節3及6)中舉例說明了選擇用於治療的患者，下述章節5.4、5.6、5.7及章節6中描述了用於投與治療劑的給藥方案及醫藥組合物，本文中描述了且章節5.2 (包括章節5.2.1及5.2.2)及章節3及6中舉例說明了可用於鑑別治療劑、選擇患者、測定此等方法之結果及/或以任何方式充當此等方法之準則的生物標記物，該等生物標記物可如章節5.8中所述或如此項技術中所知來測定，本章節(章節5.2，包括章節5.2.1.4)及章節3及6中描述了本文所提供之方法的治療結果，本文所提供之方法的其他治療結果可為本文所述之生物標記物的改良，例如章節5.2 (包括章節5.2.1及5.2.2)及章節3及6中所述及舉例說明的彼等改良，且本章節(章節5.2)及章節5.5中描述了包括ADC與其他治療劑的組合療法。因此，熟習此項技術者應瞭解，本文所提供之方法包括如上文及下文所述之患者、治療劑、給藥方案、生物標記物及治療結果的所有排列及組合。 5.3 該等方法用的抗體藥物結合物
在本文所提供之方法(包括章節5.2中所提供的方法)的各種實施例中，該等方法中所用的ADC包含或為本文及/或美國專利第8,637,642號所述之抗191P4D12 ADC，該專利以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，本文向該等方法提供的抗191P4D12抗體藥物結合物包含如本文(包括章節3、5.3.1，及6)所提供之結合至191P4D12的抗體或其抗原結合片段與如本文(包括章節3及6，及本章節(章節5.3))所提供之細胞毒性劑之一或多個單元(藥物單元，或D)的結合物，其他內容揭示於章節5.3.2及5.3.4中。在某些實施例中，細胞毒性劑(藥物單元，或D)可直接或經由如本文(包括章節3及6，及本章節(章節5.3))所提供的連接單元(LU)共價連接，其他內容揭示於章節5.3.3中。
在一些實施例中，抗體藥物結合物化合物具有下式： L - (LU-D) p (I)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： L為抗體單元，例如抗連接素-4抗體或其抗原結合片段，例如如章節3、5.3.1及6所提供，且 (LU-D)為連接單元-藥物單元部分，其中： LU-為連接單元，例如章節3及6及本章節(章節5.3)中所提供，其他內容揭示於章節5.3.3中，且 D為具有針對靶細胞之細胞抑制或細胞毒性活性的藥物單元，例如章節3及6及本章節(章節5.3)中所提供，其他內容揭示於章節5.3.2及5.3.4中；且 p為整數1至20，其他實例提供於章節3及6及本章節(章節5.3)中。
在一些實施例中，p的範圍為1至20、1至19、1至18、1至17、1至16、1至15、1至14、1至13、1至12、1至11、1至10、1至9、1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3，或1至2。在一些實施例中，p的範圍為2至20、2至19、2至18、2至17、2至16、2至15、2至14、2至13、2至12、2至11、2至10、2至9、2至8、2至7、2至6、2至5、2至4或2至3。在一些實施例中，p的範圍為3至20、3至19、3至18、3至17、3至16、3至15、3至14、3至13、3至12、3至11、3至10、3至9、3至8、3至7、3至6、3至5或3至4。在一些實施例中，p為約1。在一些實施例中，p為約2。在一些實施例中，p為約3。在一些實施例中，p為約4。在一些實施例中，p為約3.8。在一些實施例中，p為約5。在一些實施例中，p為約6。在一些實施例中，p為約7。在一些實施例中，p為約8。在一些實施例中，p為約9。在一些實施例中，p為約10。在一些實施例中，p為約11。在一些實施例中，p為約12。在一些實施例中，p為約13。在一些實施例中，p為約14。在一些實施例中，p為約15。在一些實施例中，p為約16。在一些實施例中，p為約17。在一些實施例中，p為約18。在一些實施例中，p為約19。在一些實施例中，p為約20。
在一些實施例中，抗體藥物結合物化合物具有下式： L - (A a-W w-Y y-D) p (II)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： L為抗體單元，例如抗連接素-4抗體或其抗原結合片段，例如如章節3、5.3.1及6所提供，且 -A a-W w-Y y-為連接單元(LU)，其中： -A-為延伸單元， a為0或1， 各-W-獨立地為胺基酸單元， w為0至12範圍內之整數， -Y-為自我分解型間隔子單元， y為0、1或2； 各如例如章節3及6及本章節(章節5.3)所提供，其他內容揭示於章節5.3.3中； D為具有針對靶細胞之細胞抑制或細胞毒性活性的藥物單元，例如章節3及6及本章節(章節5.3)中所提供，其他內容揭示於章節5.3.2及5.3.4中；且 p為整數1至20，其他實例提供於章節3及6及本章節(章節5.3)中。
在一些實施例中，a為0或1，w為0或1，且y為0、1或2。在一些實施例中，a為0或1，w為0或1，且y為0或1。在一些實施例中，p的範圍為1至20、1至19、1至18、1至17、1至16、1至15、1至14、1至13、1至12、1至11、1至10、1至9、1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3，或1至2。在一些實施例中，p的範圍為2至20、2至19、2至18、2至17、2至16、2至15、2至14、2至13、2至12、2至11、2至10、2至9、2至8、2至7、2至6、2至5、2至4或2至3。在一些實施例中，p的範圍為3至20、3至19、3至18、3至17、3至16、3至15、3至14、3至13、3至12、3至11、3至10、3至9、3至8、3至7、3至6、3至5或3至4。在一些實施例中，p為約1。在一些實施例中，p為約2。在一些實施例中，p為約3。在一些實施例中，p為約4。在一些實施例中，p為約3.8。在一些實施例中，p為約5。在一些實施例中，p為約6。在一些實施例中，p為約7。在一些實施例中，p為約8。在一些實施例中，p為約9。在一些實施例中，p為約10。在一些實施例中，p為約11。在一些實施例中，p為約12。在一些實施例中，p為約13。在一些實施例中，p為約14。在一些實施例中，p為約15。在一些實施例中，p為約16。在一些實施例中，p為約17。在一些實施例中，p為約18。在一些實施例中，p為約19。在一些實施例中，p為約20。在一些實施例中，當w不為零時，y為1或2。在一些實施例中，當w為1至12時，y為1或2。在一些實施例中，w為2至12且y為1或2。在一些實施例中，a為1且w及y為0。
在本文所提供之方法(包括章節5.2中所提供的方法)的一些特定實施例中，作為本文向該等方法提供之任一種ADC之一部分的細胞毒性劑包含MMAE、由MMAE組成或為MMAE。
對於包含複數種抗體或其抗原結合片段之組合物而言，藥物負載由p (藥物分子之平均數目/抗體單元)表示。藥物負載可在1至20個藥物(D)/抗體之範圍內。製備結合反應物時之每個抗體的平均藥物數目可藉由諸如質譜法、ELISA分析及HPLC之習知方式來表徵。亦可根據p來測定抗體藥物結合物之定量分佈。在一些情況下，均質抗體藥物結合物(其中p為具有其他藥物負載之抗體藥物結合物的特定值)的分離、純化及表徵可藉由諸如逆相HPLC或電泳之方式來達成。在某些例示性實施例中，p為2至8。
用於本文所提供之方法之ADC的其他實施例已描述於美國專利第8,637,642號及國際申請案第PCT/US2019/056214號(公開案第WO2020/117373號)，該兩者以其全文引用之方式併入本文中。
在本文(包括章節3、5.2及6及本章節(章節5.3))所提供之方法的一些實施例中，ADC為恩諾單抗維多汀。在本文(包括章節3、5.2及6及本章節(章節5.3))所提供之方法的某些實施例中，ADC為恩諾單抗維多汀之生物類似物。 5.3.1 抗191P4D12抗體或抗原結合片段
在一個實施例中，結合至連接素-4相關蛋白的抗體或其抗原結合片段為特異性結合至包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2之連接素-4蛋白的抗體或抗原結合片段(參見 圖 1A)。編碼191P4D12蛋白之相應cDNA具有SEQ ID NO: 1之序列(參見 圖 1A)。
特異性結合至包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2之連接素-4蛋白的抗體包括可結合至其他連接素-4相關蛋白之抗體。舉例而言，結合包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2之連接素-4蛋白的抗體可結合連接素-4相關蛋白，諸如連接素-4變異體以及其同源物或類似物。
在一些實施例中，本文所提供之抗連接素-4抗體為單株抗體。
在一些實施例中，抗體包含胺基酸序列為SEQ ID NO: 4 (cDNA序列為SEQ ID NO: 3)的重鏈及/或胺基酸序列為SEQ ID NO: 6 (cDNA序列為SEQ ID NO: 5)的輕鏈，如 圖 1B及 1C中所示。
在一些實施例中，抗連接素-4抗體或其抗原結合片段包含：含有互補決定區(CDR)的重鏈可變區，該等互補決定區包含SEQ ID NO: 22中所示之重鏈可變區CDR的胺基酸序列(其為SEQ ID NO: 7之第20個胺基酸(麩胺酸)至第136個胺基酸(絲胺酸)範圍內的胺基酸序列)；及含有CDR的輕鏈可變區，該等CDR包含SEQ ID NO: 23中所示之輕鏈可變區CDR的胺基酸序列(其為SEQ ID NO: 8之第23個胺基酸(天冬胺酸)至第130個胺基酸(精胺酸)範圍內的胺基酸序列)。在某些實施例中，抗連接素-4抗體或其抗原結合片段包含：含有互補決定區1 (CDR-H1)、CDR-H2及CDR-H3的重鏈可變區，該等互補決定區包含SEQ ID NO: 22中所示之重鏈可變區序列中之相應CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3的胺基酸序列(其為SEQ ID NO: 7之第20個胺基酸(麩胺酸)至第136個胺基酸(絲胺酸)範圍內的胺基酸序列)；以及包含CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3的輕鏈可變區，該等互補決定區包含SEQ ID NO: 23中所示之輕鏈可變區序列中之相應CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3的胺基酸序列(其為SEQ ID NO: 8之第23個胺基酸(天冬胺酸)至第130個胺基酸(精胺酸)範圍內的胺基酸序列)。在一些實施例中，抗連接素-4抗體或其抗原結合片段包含：含有互補決定區(CDR)的重鏈可變區，該等互補決定區由SEQ ID NO: 22中所示之重鏈可變區CDR的胺基酸序列(其為SEQ ID NO: 7之第20個胺基酸(麩胺酸)至第136個胺基酸(絲胺酸)範圍內的胺基酸序列)組成；及含有CDR的輕鏈可變區，該等CDR由SEQ ID NO: 23中所示之輕鏈可變區CDR的胺基酸序列(其為SEQ ID NO: 8之第23個胺基酸(天冬胺酸)至第130個胺基酸(精胺酸)範圍內的胺基酸序列)組成。在某些實施例中，抗連接素-4抗體或其抗原結合片段包含：含有互補決定區1 (CDR-H1)、CDR-H2及CDR-H3的重鏈可變區，該等互補決定區由SEQ ID NO: 22中所示之重鏈可變區序列中之相應CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3的胺基酸序列(其為SEQ ID NO: 7之第20個胺基酸(麩胺酸)至第136個胺基酸(絲胺酸)範圍內的胺基酸序列)組成；以及包含CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3的輕鏈可變區，該等互補決定區由SEQ ID NO: 23中所示之輕鏈可變區序列中之相應CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3的胺基酸序列(其為SEQ ID NO: 8之第23個胺基酸(天冬胺酸)至第130個胺基酸(精胺酸)範圍內的胺基酸序列)組成。SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 7及SEQ ID NO: 8如 圖 1D及 1E中所示且列舉如下：
Figure 02_image011
Figure 02_image013
可根據熟知編號系統來測定CDR序列。如上文所述，CDR區已為熟習此項技術者熟知且已藉由熟知編號系統定義。舉例而言，Kabat互補決定區(CDR)係基於序列可變性且最常用(參見例如Kabat等人，同上)。Chothia實際上提及結構環之位置(參見例如Chothia及Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901-17)。使用Kabat編號規約進行編號時，Chothia CDR-H1環末端在H32與H34之間變化，此視環的長度而定(此原因為Kabat編號方案將插入置於H35A及H35B；若既不存在35A、亦不存在35B，則環末端位於32；若僅存在35A，則環末端位於33；若35A與35B均存在，則環末端位於34)。AbM高變區代表Kabat CDR與Chothia結構環之間的平衡，且被Oxford Molecular的AbM抗體模型化軟體利用(參見例如 Antibody Engineering第2卷(Kontermann及Dübel編, 第2版, 2010))。「接觸」高變區係基於可獲得的複雜晶體結構之分析。已開發及廣泛採用的另一種通用編號系統為ImMunoGeneTics (IMGT) Information System ®(Lafranc等人, 2003, Dev. Comp. Immunol. 27(1):55-77)。IMGT為專用於人類及其他脊椎動物之免疫球蛋白(IG)、T細胞受體(TCR)及主要組織相容複合體(MHC)的整合式資訊系統。本文中，依據胺基酸序列及輕鏈或重鏈內的位置提及CDR。由於免疫球蛋白可變域結構內之CDR的「位置」在物種之間為保守的且存在於稱為環的結構中，因此使用根據結構特徵比對可變域序列的編號系統容易鑑別出CDR及構架殘基。此資訊可用於將來自一個物種之免疫球蛋白之CDR殘基移植及置換至典型地來自人類抗體之受體構架中。Honegger及Plückthun, 2001, J. Mol. Biol. 309: 657-70已開發出另一種編號系統(AHon)。編號系統(包括例如Kabat編號及IMGT獨特編號系統)之間的對應關係已為熟習此項技術者熟知(參見例如Kabat，同上；Chothia及Lesk，同上；Martin，同上；Lefranc等人，同上)。來自此等高變區或CDR中之每一者的殘基標示於上表1中。
在一些實施例中，抗連接素-4抗體或其抗原結合片段包含：含有CDR (CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3)的重鏈可變區，該等CDR包含根據Kabat編號之SEQ ID NO: 22中所示之重鏈可變區CDR的胺基酸序列；以及含有CDR的輕鏈可變區，該等CDR包含根據Kabat編號之SEQ ID NO: 23中所示之輕鏈可變區CDR的胺基酸序列。
在一些實施例中，抗連接素-4抗體或其抗原結合片段包含：含有CDR (CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3)的重鏈可變區，該等CDR包含根據AbM編號之SEQ ID NO: 22中所示之重鏈可變區CDR的胺基酸序列；以及包含CDR的輕鏈可變區，該等CDR包含根據AbM編號之SEQ ID NO: 23中所示之輕鏈可變區CDR的胺基酸序列。
在其他實施例中，抗連接素-4抗體或其抗原結合片段包含：含有CDR (CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3)的重鏈可變區，該等CDR包含根據Chothia編號之SEQ ID NO: 22中所示之重鏈可變區CDR的胺基酸序列；以及含有CDR的輕鏈可變區，該等CDR包含根據Chothia編號之SEQ ID NO: 23中所示之輕鏈可變區CDR的胺基酸序列。
在其他實施例中，抗連接素-4抗體或其抗原結合片段包含：含有CDR (CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3)的重鏈可變區，該等CDR包含根據接觸編號之SEQ ID NO: 22中所示之重鏈可變區CDR的胺基酸序列；以及含有CDR的輕鏈可變區，該等CDR包含根據接觸編號之SEQ ID NO: 23中所示之輕鏈可變區CDR的胺基酸序列。
在又其他實施例中，抗連接素-4抗體或其抗原結合片段包含：含有CDR的重鏈可變區(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3)，該等CDR包含根據IMGT編號之SEQ ID NO: 22中所示之重鏈可變區CDR的胺基酸序列；以及含有CDR的輕鏈可變區，該等CDR包含根據IMGT編號之SEQ ID NO: 23中所示之輕鏈可變區CDR的胺基酸序列。
在一些實施例中，抗連接素-4抗體或其抗原結合片段包含：含有CDR (CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3)的重鏈可變區，該等CDR由根據Kabat編號之SEQ ID NO: 22中所示之重鏈可變區CDR的胺基酸序列組成；以及含有CDR的輕鏈可變區，該等CDR由根據Kabat編號之SEQ ID NO: 23中所示之輕鏈可變區CDR的胺基酸序列組成。
在一些實施例中，抗連接素-4抗體或其抗原結合片段包含：含有CDR (CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3)的重鏈可變區，該等CDR由根據AbM編號之SEQ ID NO: 22中所示之重鏈可變區CDR的胺基酸序列組成；以及含有CDR的輕鏈可變區，該等CDR由根據AbM編號之SEQ ID NO: 23中所示之輕鏈可變區CDR的胺基酸序列組成。
在其他實施例中，抗連接素-4抗體或其抗原結合片段包含：含有CDR (CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3)的重鏈可變區，該等CDR由根據Chothia編號之SEQ ID NO: 22中所示之重鏈可變區CDR的胺基酸序列組成；以及含有CDR的輕鏈可變區，該等CDR由根據Chothia編號之SEQ ID NO: 23中所示之輕鏈可變區CDR的胺基酸序列組成。
在其他實施例中，抗連接素-4抗體或其抗原結合片段包含：含有CDR (CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3)的重鏈可變區，該等CDR由根據接觸編號之SEQ ID NO: 22中所示之重鏈可變區CDR的胺基酸序列組成；以及含有CDR的輕鏈可變區，該等CDR由根據接觸編號之SEQ ID NO: 23中所示之輕鏈可變區CDR的胺基酸序列組成。
在又其他實施例中，抗連接素-4抗體或其抗原結合片段包含：含有CDR (CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3)的重鏈可變區，該等CDR由根據IMGT編號之SEQ ID NO: 22中所示之重鏈可變區CDR的胺基酸序列組成；以及含有CDR的輕鏈可變區，該等CDR由根據IMGT編號之SEQ ID NO: 23中所示之輕鏈可變區CDR的胺基酸序列組成。
如上文所述，根據不同編號系統之CDR序列可容易測定，例如使用線上工具，諸如根據抗原受體編號及受體分類(Antigen receptor Numbering And Receptor ClassificatIon；ANARCI)提供之線上工具。舉例而言，如根據ANARCI所測定，根據Kabat編號的SEQ ID NO:22內之重鏈CDR序列及SEQ ID NO:23內之輕鏈CDR序列列於下表4中。 表4
SEQ ID NO:22 的 VH SEQ ID NO:23 的 VL
CDR1 SYNMN (SEQ ID NO:9) RASQGISGWLA (SEQ ID NO:12)
CDR2 YISSSSSTIYYADSVKG (SEQ ID NO:10) AASTLQS (SEQ ID NO:13)
CDR3 AYYYGMDV (SEQ ID NO:11) QQANSFPPT (SEQ ID NO:14)
作為另一實例，如根據ANARCI所測定，根據IMGT編號的SEQ ID NO: 22內之重鏈CDR序列及SEQ ID NO: 23內之輕鏈CDR序列列於下表5中。 表5
SEQ ID NO:22 的 VH SEQ ID NO:23 的 VL
CDR1 GFTFSSYN (SEQ ID NO:16) QGISGW (SEQ ID NO:19)
CDR2 ISSSSSTI (SEQ ID NO:17) AAS (SEQ ID NO:20)
CDR3 ARAYYYGMDV (SEQ ID NO:18) QQANSFPPT (SEQ ID NO:21)
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：CDR-H1，其由SEQ ID NO: 9之胺基酸序列組成；CDR-H2，其由SEQ ID NO: 10之胺基酸序列組成；CDR-H3，其由SEQ ID NO: 11之胺基酸序列組成；CDR-L1，其由SEQ ID NO: 12之胺基酸序列組成；CDR-L2，其由SEQ ID NO: 13之胺基酸序列組成；及CDR-L3，其由SEQ ID NO: 14之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：CDR-H1，其由SEQ ID NO: 16之胺基酸序列組成；CDR-H2，其由SEQ ID NO: 17之胺基酸序列組成；CDR-H3，其由SEQ ID NO: 18之胺基酸序列組成；CDR-L1，其由SEQ ID NO: 19之胺基酸序列組成；CDR-L2，其由SEQ ID NO: 20之胺基酸序列組成；及CDR-L3，其由SEQ ID NO: 21之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含由SEQ ID NO: 22之胺基酸序列組成的重鏈可變區及由SEQ ID NO: 23之胺基酸序列組成的輕鏈可變區。
在一些實施例中，該抗體包含：重鏈，其包含SEQ ID NO: 7之第20個胺基酸(麩胺酸)至第466個胺基酸(離胺酸)範圍內的胺基酸序列；及輕鏈，其包含SEQ ID NO: 8之第23個胺基酸(天冬胺酸)至第236個胺基酸(半胱胺酸)範圍內的胺基酸序列。
在一些實施例中，該抗體包含：重鏈，其由SEQ ID NO: 7之第20個胺基酸(麩胺酸)至第466個胺基酸(離胺酸)範圍內的胺基酸序列組成；及輕鏈，其由SEQ ID NO: 8之第23個胺基酸(天冬胺酸)至第236個胺基酸(半胱胺酸)範圍內的胺基酸序列組成。
在一些實施例中，考慮本文所述抗體之胺基酸序列修飾。舉例而言，可能需要最佳化抗體之結合親和力及/或其他生物特性，包括(但不限於)特異性、熱穩定性、表現量、效應功能、糖基化、減小之免疫原性，或溶解性。因此，除本文所述之抗體之外，亦考慮可以製備抗體變異體。舉例而言，抗體變異體可以藉由在編碼DNA中引入適當核苷酸變化及/或藉由合成所需抗體或多肽來製備。熟習此項技術者瞭解，胺基酸變化可以改變抗體之轉譯後過程，諸如改變糖基化位點之數目或位置或改變膜錨定特徵。
在一些實施例中，本文所提供之抗體經化學修飾，例如藉由使任何類型的分子共價連接至抗體。抗體衍生物可包括如下經化學修飾之抗體：例如糖基化、乙醯化、聚乙二醇化、磷酸化、醯胺化、藉由已知保護/封端基團之衍生化、蛋白質裂解、與細胞配位體或其他蛋白質之連接等。許多化學修飾中之任一者可藉由包括(但不限於)以下之已知技術來進行：特異性化學裂解、乙醯化、調配、衣黴素之代謝合成等。另外，該抗體可含有一或多種非典型胺基酸。
變異可為編碼單域抗體或多肽之一或多個密碼子的取代、缺失或插入，與原始抗體或多肽相比，其引起胺基酸序列變化。胺基酸取代可為一個胺基酸被包含類似結構及/或化學特性之另一胺基酸置換的結果，諸如白胺酸被絲胺酸置換，例如保守胺基酸置換。熟習此項技術者已知的標準技術可以用於將突變引入編碼本文所提供分子的核苷酸序列中，包括例如引起胺基酸取代的定點誘變及PCR介導誘變。插入或缺失視情況可在約1至5個胺基酸範圍內。在某些實施例中，相對於原始分子，取代、缺失或插入包括少於25個胺基酸取代、少於20個胺基酸取代、少於15個胺基酸取代、少於10個胺基酸取代、少於5個胺基酸取代、少於4個胺基酸取代、少於3個胺基酸取代，或少於2個胺基酸取代。在一個特定實施例中，取代為在一或多個所預測之非必需胺基酸殘基處產生的保守胺基酸取代。允許發生的變異可如下測定：在序列中系統地產生胺基酸插入、缺失或取代且測試所得變異體是否具有親本抗體所展現的活性。
胺基酸序列插入包括長度在一個殘基至含有多個殘基之多肽範圍內的胺基端及/或羧基端融合體，以及單個或多個胺基酸殘基之序列內插入。末端插入之實例包括具有N端甲硫胺醯基殘基之抗體。
本發明包括藉由保守胺基酸取代產生之抗體。在保守胺基酸取代中，胺基酸殘基經包含具有類似電荷之側鏈的胺基酸殘基置換。如上文所述，包含具有類似電荷之側鏈的胺基酸殘基家族在此項技術中已定義。此等家族包括具有鹼性側鏈(例如離胺酸、精胺酸、組胺酸)、酸性側鏈(例如天冬胺酸、麩胺酸)、不帶電極性側鏈(例如甘胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸)、非極性側鏈(例如丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、色胺酸)、β-分支側鏈(例如蘇胺酸、纈胺酸、異白胺酸)及芳族側鏈(例如酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸)之胺基酸。或者，突變可以沿著編碼序列之全部或一部分隨機引入，諸如藉由飽和突變誘發，且可以根據生物活性篩選所得突變體以鑑別保持活性的突變體。在突變誘發之後，可表現所編碼蛋白質，且可測定蛋白質之活性，可進行保守性(例如在具有類似特性及/或側鏈之胺基酸群組內)取代，以便維持或不顯著地改變特性。
胺基酸可根據其側鏈特性之相似性分組(參見例如Lehninger, Biochemistry 73-75 (第2版, 1975))：(1)非極性：Ala (A)、Val (V)、Leu (L)、Ile (I)、Pro (P)、Phe (F)、Trp (W)、Met (M)；(2)不帶電荷的極性：Gly (G)、Ser (S)、Thr (T)、Cys (C)、Tyr (Y)、Asn (N)、Gln (Q)；(3)酸性：Asp (D)、Glu (E)；及(4)鹼性：Lys (K)、Arg (R)、His (H)。或者，天然存在的殘基可以基於共同的側鏈特性來分組：(1)疏水性：正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；(2)中性、親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；(3)酸性：Asp、Glu；(4)鹼性：His、Lys、Arg；(5)影響鏈取向的殘基：Gly、Pro；及(6)芳族：Trp、Tyr、Phe。
舉例而言，不參與維持抗體適當構形的任何半胱胺酸殘基亦可用例如另一胺基酸(諸如丙胺酸或絲胺酸)取代，以改良分子的氧化穩定性及防止異常交聯。
可以使用此項技術中已知之方法產生變異，諸如寡核苷酸介導(定點)誘變、丙胺酸掃描及PCR誘變。可對所選殖的DNA執行定點誘變(參見例如Carter, 1986, Biochem J. 237:1-7；及Zoller等人, 1982, Nucl. Acids Res. 10:6487-500)、卡匣誘變(參見例如Wells等人, 1985, Gene 34:315-23)或其他已知技術，以產生抗MSLN抗體變異體DNA。
本發明之範疇內包括抗體的共價修飾。共價修飾包括使抗體之標靶胺基酸殘基與有機衍生劑反應，該有機衍生劑能夠與抗體之所選側鏈或N端或C端殘基反應。其他修飾包括麩醯胺醯基及天冬醯胺醯基殘基分別去醯胺化而形成相應的麩胺醯基及天冬胺醯基殘基、脯胺酸及離胺酸之羥基化、絲胺醯基或蘇胺醯基殘基之羥基磷酸化、離胺酸、精胺酸及組胺酸側鏈之α-胺基甲基化(參見例如Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties 79-86 (1983))、N端胺之乙醯化，及任何C端羧基之醯胺化。
本發明範疇內所包括之抗體之其他類型的共價修飾包括改變抗體或多肽之原生糖基化模式(參見例如Beck等人, 2008, Curr. Pharm. Biotechnol. 9:482-501；及Walsh, 2010, Drug Discov. Today 15:773-80)，及以例如以下文獻中所述之方式使抗體連接至多種非蛋白質聚合物之一，例如聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇或聚氧化烯：美國專利第4,640,835號、第4,496,689號、第4,301,144號、第4,670,417號、第4,791,192號；或第4,179,337號。
在某些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO: 7所示之重鏈具有一定同源性或一致性的重鏈及與如SEQ ID NO: 8所示之輕鏈具有一定同源性或一致性的輕鏈。具有同源性或一致性之重鏈/輕鏈的此類實施例進一步提供如下。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO: 7中所示之重鏈具有超過70%同源性或一致性的重鏈。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO: 7中所示之重鏈具有超過75%同源性或一致性的重鏈。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO: 7中所示之重鏈具有超過80%同源性或一致性的重鏈。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO: 7中所示之重鏈具有超過85%同源性或一致性的重鏈。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO: 7中所示之重鏈具有超過90%同源性或一致性的重鏈。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO: 7中所示之重鏈具有超過95%同源性或一致性的重鏈。在某些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO: 7中所示之重鏈具有所提供之任一種同源性或一致性的重鏈，其中CDR (CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3)與如SEQ ID NO: 7所示之重鏈中的CDR一致。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO: 8所示之輕鏈具有超過70%同源性或一致性的輕鏈。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO: 8所示之輕鏈具有超過75%同源性或一致性的輕鏈。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO: 8所示之輕鏈具有超過80%同源性或一致性的輕鏈。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO: 8所示之輕鏈具有超過85%同源性或一致性的輕鏈。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO: 8所示之輕鏈具有超過90%同源性或一致性的輕鏈。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO: 8所示之輕鏈具有超過95%同源性或一致性的輕鏈。在某些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO: 8所示之輕鏈具有所提供之任一種同源性或一致性的輕鏈，其中CDR (CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3)與如SEQ ID NO: 8所示之輕鏈中的CDR一致。在某些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含如本段落中所提供之任何同源輕鏈與任何同源重鏈的任何組合或排列。
在某些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO: 22所示之重鏈可變區具有一定同源性或一致性的重鏈可變區及與如SEQ ID NO: 23所示之輕鏈可變區具有一定同源性或一致性的輕鏈可變區。具有同源性或一致性之重鏈可變區及輕鏈可變區的此類實施例進一步提供如下。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO: 22所示之重鏈可變區具有超過70%同源性或一致性的重鏈可變區。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO: 22所示之重鏈可變區具有超過75%同源性或一致性的重鏈可變區。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO: 22所示之重鏈可變區具有超過80%同源性或一致性的重鏈可變區。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO: 22所示之重鏈可變區具有超過85%同源性或一致性的重鏈可變區。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO: 22所示之重鏈可變區具有超過90%同源性或一致性的重鏈可變區。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO: 22所示之重鏈可變區具有超過95%同源性或一致性的重鏈可變區。在某些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO: 22所示之重鏈可變區具有所提供之任一種同源性或一致性的重鏈可變區，其中CDR (CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3)與如SEQ ID NO: 22所示之重鏈可變區中的CDR一致。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO: 23所示之輕鏈可變區具有超過70%同源性或一致性的輕鏈可變區。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO: 23所示之輕鏈可變區具有超過75%同源性或一致性的輕鏈可變區。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO: 23所示之輕鏈可變區具有超過80%同源性或一致性的輕鏈可變區。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO: 23所示之輕鏈可變區具有超過85%同源性或一致性的輕鏈可變區。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO: 23所示之輕鏈可變區具有超過90%同源性或一致性的輕鏈可變區。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO: 23所示之輕鏈可變區具有超過95%同源性或一致性的輕鏈可變區。在某些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO: 23所示之輕鏈可變區具有所提供之任一種同源性或一致性的輕鏈可變區，其中CDR (CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3)與如SEQ ID NO: 23所示之輕鏈可變區中的CDR一致。在某些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含如本段落中所提供之任何同源輕鏈可變區與任何同源重鏈可變區的任何組合或排列。
在一些實施例中，本文所提供之抗連接素-4抗體包含以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)之融合瘤所產生的稱為Ha22-2(2,4)6.1之抗體的重鏈及輕鏈CDR區，或胺基酸序列與Ha22-2(2,4)6.1之重鏈及輕鏈CDR區之胺基酸序列同源的重鏈及輕鏈CDR區，且其中抗體保持以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之稱為Ha22-2(2,4)6.1之抗連接素-4抗體的所需功能特性。
在一些實施例中，本文所提供之抗連接素-4抗體包含以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之稱為Ha22-2(2,4)6.1之抗體的重鏈及輕鏈CDR區(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3)，或由與Ha22-2(2,4)6.1之重鏈及輕鏈CDR區之胺基酸序列同源的胺基酸序列組成的重鏈及輕鏈CDR區，且其中抗體保持以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之稱為Ha22-2(2,4)6.1之抗連接素-4抗體的所需功能特性。
在一些實施例中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段包含人類化重鏈可變區及人類化輕鏈可變區，其中： (a)重鏈可變區包含CDR (CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3)，該等CDR包含以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之抗體中所示的重鏈可變區CDR胺基酸序列； (b)輕鏈可變區包含CDR (CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3)，該等CDR包含以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之抗體中所示的輕鏈可變區CDR胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段包含人類化重鏈可變區及人類化輕鏈可變區，其中： (a)重鏈可變區包含CDR (CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3)，該等CDR由以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之抗體中所示的重鏈可變區CDR胺基酸序列組成； (b)輕鏈可變區包含CDR (CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3)，該等CDR由以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之抗體中所示的輕鏈可變區CDR胺基酸序列組成。
在一些實施例中，本文所提供之抗連接素-4抗體包含以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之稱為Ha22-2(2,4)6.1之抗體的重鏈及輕鏈可變區，或胺基酸序列與Ha22-2(2,4)6.1之重鏈及輕鏈可變區之胺基酸序列同源的重鏈及輕鏈可變區，且其中該等抗體保持本文所提供之抗連接素-4抗體的所需功能特性。在一些實施例中，本文所提供之抗連接素-4抗體包含以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之稱為Ha22-2(2,4)6.1之抗體的重鏈及輕鏈可變區，或由與Ha22-2(2,4)6.1之重鏈及輕鏈可變區之胺基酸序列同源之胺基酸序列組成的重鏈及輕鏈可變區，且其中該等抗體保持本文所提供之抗連接素-4抗體的所需功能特性。可選擇恆定區之任何子類作為本發明抗體之恆定區。在一個實施例中，可使用人類IgG1恆定區作為重鏈恆定區且使用人類Igκ恆定區作為輕鏈恆定區。
在一些實施例中，本文所提供之抗連接素-4抗體包含以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之稱為Ha22-2(2,4)6.1之抗體的重鏈及輕鏈，或胺基酸序列與Ha22-2(2,4)6.1之重鏈及輕鏈之胺基酸序列同源的重鏈及輕鏈，且其中該等抗體保持本文所提供之抗連接素-4抗體的所需功能特性。在一些實施例中，本文所提供之抗連接素-4抗體包含以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之稱為Ha22-2(2,4)6.1之抗體的重鏈及輕鏈，或由與Ha22-2(2,4)6.1之重鏈及輕鏈胺基酸序列同源之胺基酸序列組成的重鏈及輕鏈，且其中該等抗體保持本文所提供之抗連接素-4抗體的所需功能特性。
在一些實施例中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中： (a)該重鏈可變區包含與以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之抗體的重鏈可變區胺基酸序列至少80%同源或一致的胺基酸序列；且 (b)該輕鏈可變區包含與以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之抗體的輕鏈可變區胺基酸序列至少80%同源或一致的胺基酸序列。
在某些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之抗體的重鏈可變區胺基酸序列具有一定同源性或一致性的重鏈可變區，及與以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之抗體的輕鏈可變區胺基酸序列具有一定同源性或一致性的輕鏈可變區。具有同源性或一致性之重鏈可變區及輕鏈可變區的此類實施例進一步提供如下。在一些實施例中，重鏈可變區包含與以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之抗體的重鏈可變區胺基酸序列至少85%同源或一致的胺基酸序列。在其他實施例中，重鏈可變區包含與以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之抗體的重鏈可變區胺基酸序列至少90%同源或一致的胺基酸序列。在又其他實施例中，重鏈可變區包含與以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之抗體的重鏈可變區胺基酸序列至少95%同源或一致的胺基酸序列。在其他實施例中，重鏈可變區可與以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之抗體的重鏈可變區胺基酸序列85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同源或一致。在一些實施例中，輕鏈可變區包含與以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之抗體的輕鏈可變區胺基酸序列至少85%同源或一致的胺基酸序列。在其他實施例中，輕鏈可變區包含與以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之抗體的輕鏈可變區胺基酸序列至少90%同源或一致的胺基酸序列。在又其他實施例中，輕鏈可變區包含與以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之抗體的輕鏈可變區胺基酸序列至少95%同源或一致的胺基酸序列。在其他實施例中，輕鏈可變區可與以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之抗體的輕鏈可變區胺基酸序列85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同源或一致。在某些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含如本段落中所提供之任何同源輕鏈可變區與任何同源重鏈可變區的任何組合或排列。
在其他實施例中，本文提供之抗體或其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈，其中： (a)該重鏈包含與以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之抗體的重鏈胺基酸序列至少80%同源或一致的胺基酸序列；且 (b)該輕鏈包含與以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之抗體的輕鏈胺基酸序列至少80%同源或一致的胺基酸序列。
在某些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之抗體的重鏈胺基酸序列具有一定同源性或一致性的重鏈，及與以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之抗體的輕鏈胺基酸序列具有一定同源性或一致性的輕鏈。具有同源性或一致性之重鏈及輕鏈的此類實施例進一步提供如下。在一些實施例中，重鏈包含與以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之抗體的重鏈胺基酸序列至少85%同源或一致的胺基酸序列。在其他實施例中，重鏈包含與以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之抗體的重鏈胺基酸序列至少90%同源或一致的胺基酸序列。在又其他實施例中，重鏈包含與以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之抗體的重鏈胺基酸序列至少95%同源或一致的胺基酸序列。在其他實施例中，重鏈可與以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之抗體的重鏈胺基酸序列85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同源或一致。在一些實施例中，輕鏈包含與以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之抗體的輕鏈胺基酸序列至少85%同源或一致的胺基酸序列。在其他實施例中，輕鏈包含與以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之抗體的輕鏈胺基酸序列至少90%同源或一致的胺基酸序列。在又其他實施例中，輕鏈包含與以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之抗體的輕鏈胺基酸序列至少95%同源或一致的胺基酸序列。在其他實施例中，輕鏈可與以寄存編號：PTA-11267寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)之融合瘤所產生之抗體的輕鏈胺基酸序列85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同源或一致。在某些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含如本段落中所提供之任何同源輕鏈與任何同源重鏈的任何組合或排列。
在一些實施例中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段結合至191P4D12中之特定抗原決定基。在一些實施例中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段結合至191P4D12之VC1域。在一些實施例中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段結合至191P4D12之VC1域，但不結合至C1C2域。在一些實施例中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段結合至191P4D12之第1個至第147個胺基酸殘基。在一些實施例中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段結合至位於191P4D12之第1個至第147個胺基酸殘基中的抗原決定基。在一些實施例中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段結合至191P4D12之第1個至第10個胺基酸殘基。在一些實施例中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段結合至191P4D12之第11個至第20個胺基酸殘基。在一些實施例中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段結合至191P4D12之第21個至第30個胺基酸殘基。在一些實施例中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段結合至191P4D12之第31個至第40個胺基酸殘基。在一些實施例中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段結合至191P4D12之第41個至第50個胺基酸殘基。在一些實施例中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段結合至191P4D12之第51個至第60個胺基酸殘基。在一些實施例中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段結合至191P4D12之第61個至第70個胺基酸殘基。在一些實施例中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段結合至191P4D12之第71個至第80個胺基酸殘基。在一些實施例中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段結合至191P4D12之第81個至第90個胺基酸殘基。在一些實施例中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段結合至191P4D12之第91個至第100個胺基酸殘基。在一些實施例中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段結合至191P4D12之第101個至第110個胺基酸殘基。在一些實施例中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段結合至191P4D12之第111個至第120個胺基酸殘基。在一些實施例中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段結合至191P4D12之第121個至第130個胺基酸殘基。在一些實施例中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段結合至191P4D12之第131個至第140個胺基酸殘基。在一些實施例中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段結合至191P4D12之第141個至第147個胺基酸殘基。本文所提供之抗體或其抗原結合片段之某些實施例的結合抗原決定基已加以測定且描述於WO 2012/047724中，該文獻以全文引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段結合至191P4D12中之抗原決定基，該等抗原決定基為人體中所觀測之191P4D12變異體之間共同的抗原決定基。在一些實施例中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段結合至191P4D12中的抗原決定基，該等抗原決定基為人體中所觀測到之191P4D12多態性之間共同的抗原決定基。在一些實施例中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段結合至191P4D12中的抗原決定基，該等抗原決定基為人類癌症中所觀測到之191P4D12多態性之間共同的抗原決定基。在一些實施例中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段結合至191P4D12中的抗原決定基，從而結合、內化、破壞或調節191P4Dl2或191P4D12變異體的生物功能。在一些實施例中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段結合至191P4D12中的抗原決定基，從而破壞191P4D12與配位體、受質及結合搭配物之間的相互作用。
本文所提供的工程化抗體包括VH及/或VL內之構架殘基已修飾(例如為了改良抗體之特性)的彼等抗體。典型地，此類構架修飾係為了降低抗體之免疫原性而達成。舉例而言，一種方法為使一或多個構架殘基「回復突變」成相應生殖系序列。更特定而言，已經歷體細胞突變之抗體可含有與衍生抗體之生殖系序列不同的構架殘基。此類殘基可藉由比較抗體構架序列與衍生抗體之生殖系序列來鑑別。為了使構架區序列恢復其生殖系組態，體細胞突變可藉由例如定點突變誘發或PCR介導之突變誘發而「回復突變」成生殖系序列(例如白胺酸「回復突變」成甲硫胺酸)。本發明亦意欲涵蓋此類「回復突變」抗體。
另一類型的構架修飾包括使構架區內或甚至一或多個CDR區內之一或多個殘基突變，以移除T細胞抗原決定基，藉此降低抗體之潛在免疫原性。此方法亦稱為「去免疫」，且進一步詳細描述於Carr等人之美國專利公開案第2003/0153043號中。
除在構架或CDR區內達成修飾之外或作為其替代方式，可對本發明之抗體進行工程改造以將修飾納入Fc區內，從而典型地改變抗體的一或多種功能特性，諸如血清半衰期、補體結合、Fc受體結合，及/或抗原依賴性細胞的細胞毒性。另外，本文所提供之抗191P4D12抗體可經化學修飾(例如一或多個化學部分可連接至抗體)或經修飾以改變其糖基化，從而再次改變抗體之一或多種功能特性。此等實施例各進一步詳細描述於下文中。
在一個實施例中，CH1之鉸鏈區經修飾以使得鉸鏈區中之半胱胺酸殘基數目改變，例如增加或減少。此方法進一步描述於Bodmer等人之美國專利第5,677,425號中。CH1鉸鏈區中之半胱胺酸殘基數經改變以例如促進輕鏈與重鏈之組裝或增加或降低抗191P4D12抗體之穩定性。
在另一個實施例中，抗體之Fc鉸鏈區經突變以縮短抗191P4D12抗體之生物半衰期。更特定言之，將一或多個胺基酸突變引入Fc鉸鏈片段之CH2-CH3域界面區以使得抗體對葡萄球菌蛋白A (SpA)的結合相對於原生Fc鉸鏈域SpA結合減弱。此方法進一步詳細描述於Ward等人之美國專利第6,165,745號中。
在另一實施例中，抗191P4D12抗體經修飾以延長其生物半衰期。可執行多種方法。舉例而言，可如Ward之美國專利第6,277,375號中所述，引入突變。或者，為了延長生物半衰期，可在抗體的CH1或CL區內進行改變以含有獲自IgG之Fc區之CH2域之兩個環的救助受體結合抗原決定基，如Presta等人之美國專利第5,869,046號及第6,121,022號中所述。
在又其他實施例中，藉由用不同胺基酸殘基置換至少一個胺基酸殘基來改變Fc區，以改變抗體之效應功能。舉例而言，選自特定胺基酸殘基之一或多個胺基酸可經不同胺基酸殘基置換，使得抗體對效應子配位體之親和力改變，但保持親本抗體之抗原結合能力。親和力改變之效應子配位體可為例如Fc受體，或補體之C1組分。此方法進一步詳細描述於Winter等人之美國專利第5,624,821號與第5,648,260號中。
抗191P4D12抗體與191P4D12相關蛋白之反應性可藉由多種熟知方式(包括西方墨點法、免疫沈澱、ELISA及FACS分析)，適當時使用191P4D12相關蛋白、191P4D12表現細胞或其提取物來建立。191P4D12抗體或其片段可用可偵測標記物加以標記或與第二分子結合。適合的可偵測標記物包括(但不限於)放射性同位素、螢光化合物、生物發光化合物、化學發光化合物、金屬螯合劑或酶。另外，使用此項技術中通常已知之方法來產生對兩種或更多種191P4D12抗原決定基具有特異性之雙特異性抗體。亦可藉由此項技術中已知之交聯技術(例如Wolff等人, Cancer Res. 53: 2560-2565)來產生均二聚抗體。
在又另一個特定實施例中，本文所提供之抗191P4D12抗體為包含稱為Ha22-2(2,4)6.1之抗體之重鏈及輕鏈的抗體。Ha22-2(2,4)6.1之重鏈由SEQ ID NO: 7之第20個殘基E至第466個殘基K範圍內的胺基酸序列組成；且Ha22-2(2,4)6.1之輕鏈由SEQ ID NO: 8序列之第23個殘基D至第236個殘基C範圍內的胺基酸序列組成。
產生稱為Ha22-2(2,4)6.1之抗體的融合瘤於2010年8月18日寄送(經由Federal Express)至美國菌種保藏中心(ATCC)(P.O. Box 1549, Manassas, VA 20108)，且被指定寄存編號PTA-11267。
抗連接素-4抗體的其他實施例已描述於美國專利第8,637,642號及國際申請案第PCT/US2019/056214號(公開案第WO2020/117373號)，該兩者以其全文引用之方式併入本文中。 5.3.2 細胞毒性劑(藥物單元)
由於本文提供之方法中使用的ADC包含與細胞毒性劑結合的抗體或其抗原結合片段，因此本發明進一步提供細胞毒性劑之各種實施例作為該等方法中使用之ADC的一部分。在本文所提供之方法(包括章節5.2中所提供的方法)的各種實施例中，作為本文向該等方法提供之任一種ADC之一部分的細胞毒性劑包含微管蛋白破裂劑、由微管蛋白破裂劑組成或為微管蛋白破裂劑。在一個實施例中，細胞毒性劑為微管蛋白破裂劑。在一些實施例中，微管蛋白破裂劑選自由以下組成之群：海兔毒素(dolastatin)、奧瑞他汀(auristatin)、哈米特林(hemiasterlin)、長春花生物鹼(vinca alkaloid)、類美登素(maytansinoid)、艾瑞布林(eribulin)、秋水仙鹼(colchicine)、普羅布林(plocabulin)、福莫普辛(phomopsin)、埃坡黴素(epothilone)、念珠藻素(cryptophycin)，及紫杉烷(taxane)。在一個特定實施例中，微管蛋白破裂劑為奧瑞他汀。在另一特定實例中，奧瑞他汀為單甲基奧瑞他汀E (MMAE)、單甲基奧瑞他汀F (MMAF)、AFP或奧瑞他汀T。在又另一個特定實施例中，奧瑞他汀為單甲基奧瑞他汀E (MMAE)。
在本文所提供之方法(包括章節5.2中所提供之方法)的各種實施例中，作為本文向該等方法提供之任一種ADC之一部分的細胞毒性劑包含選自以下的任何藥劑、由選自以下的任何藥劑組成或為選自以下的任何藥劑：美國專利第8,637,642號及國際申請案第PCT/US2019/056214號(公開案第WO2020/117373號)中所述的細胞毒性劑，該兩者以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，奧瑞他汀為MMAE (其中波浪線指示與抗體藥物結合物之連接子的共價連接)。
Figure 02_image015
在一些實施例中，包含MMAE及連接子組分(本文中進一步描述)的一個例示性實施例具有以下結構(其中L表示抗體(例如抗連接素-4抗體或其抗原結合片段)且p在1至12範圍內)：
Figure 02_image017
在前一段落所述之式的一些實施例中，p的範圍為1至20、1至19、1至18、1至17、1至16、1至15、1至14、1至13、1至12、1至11、1至10、1至9、1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3或1至2。在前一段落所述之式的一些實施例中，p的範圍為2至20、2至19、2至18、2至17、2至16、2至15、2至14、2至13、2至12、2至11、2至10、2至9、2至8、2至7、2至6、2至5、2至4或2至3。在前一段落中所述之式的一些實施例中，p的範圍為3至20、3至19、3至18、3至17、3至16、3至15、3至14、3至13、3至12、3至11、3至10、3至9、3至8、3至7、3至6、3至5或3至4。在前一段落所述之式的一些實施例中，p為約1。在前一段落所述之式的一些實施例中，p為約2。在前一段落所述之式的一些實施例中，p為約3。在前一段落所述之式的一些實施例中，p為約4。在前一段落所述之式的一些實施例中，p為約3.8。在前一段落所述之式的一些實施例中，p為約5。在前一段落所述之式的一些實施例中，p為約6。在前一段落所述之式的一些實施例中，p為約7。在前一段落所述之式的一些實施例中，p為約8。在前一段落所述之式的一些實施例中，p為約9。在前一段落所述之式的一些實施例中，p為約10。在前一段落所述之式的一些實施例中，p為約11。在前一段落所述之式的一些實施例中，p為約12。在前一段落所述之式的一些實施例中，p為約13。在前一段落所述之式的一些實施例中，p為約14。在前一段落所述之式的一些實施例中，p為約15。在前一段落所述之式的一些實施例中，p為約16。在前一段落所述之式的一些實施例中，p為約17。在前一段落所述之式的一些實施例中，p為約18。在前一段落所述之式的一些實施例中，p為約19。在前一段落所述之式的一些實施例中，p為約20。
典型地，基於肽之藥物單元可藉由在兩個或更多個胺基酸及/或肽片段之間形成肽鍵來製備。此類肽鍵可例如根據肽化學領域中熟知的液相合成方法(參見E. Schröder及K. Lübke, 「The Peptides」, 第1卷, 第76-136頁, 1965, Academic Press)製備。奧瑞他汀/海兔毒素藥物單元可根據以下文獻之方法製備：US 5635483；US 5780588；Pettit等人(1989) J. Am. Chem. Soc. 111:5463-5465；Pettit等人(1998) Anti-Cancer Drug Design 13:243-277；Pettit, G.R.等人, Synthesis, 1996, 719-725；Pettit等人(1996) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 5:859-863；及Doronina (2003) Nat Biotechnol 21(7):778-784。
細胞毒性劑的其他實施例已描述於美國專利第8,637,642號及國際申請案第PCT/US2019/056214號(公開案第WO2020/117373號)，該兩者以其全文引用之方式併入本文中。 5.3.3 連接子
典型地，抗體藥物結合物包含介於藥物單元(例如MMAE)與抗體單元(例如抗191P4D12抗體或其抗原結合片段)之間的連接單元。在一些實施例中，連接子在細胞內條件下可裂解，使得連接子在細胞內環境中裂解而使藥物單元自抗體釋放。在又其他實施例中，連接單元不可裂解且藥物例如藉由抗體降解來釋放。在一些實施例中，連接子可藉由細胞內環境中(例如溶酶體或核內體或胞膜窖內)存在之裂解劑裂解。連接子可為例如藉由胞內肽酶或蛋白酶(包括(但不限於)溶酶體或核內體蛋白酶)裂解的肽基連接子。舉例而言，可使用可藉由硫醇依賴性蛋白酶組織蛋白酶-B裂解的肽基連接子(例如Phe-Leu或Gly-Phe-Leu-Gly連接子(SEQ ID NO:15))，該組織蛋白酶B在癌組織中高度表現。在一些實施例中，肽基連接子為至少兩個胺基酸長或至少三個胺基酸長。在其他實施例中，可裂解連接子具有pH敏感性，即在某些pH值下對水解敏感。典型地，pH敏感性連接子在酸性條件下為可水解的。舉例而言，可使用在溶酶體中可水解之酸不穩定連接子(例如腙、半卡巴腙(semicarbazone)、硫半卡巴肼(thiosemicarbazone)、順式烏頭酸醯胺、原酸酯、縮醛、縮酮或其類似物)。在又其他實施例中，連接子在還原條件下可裂解(例如二硫化物連接子)。此項技術中已知多種二硫化物連接子，包括例如可使用SATA (N-丁二醯亞胺基-S-乙醯基硫基乙酸酯)、SPDP (N-丁二醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫基)丙酸酯)、SPDB (N-丁二醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫基)丁酸酯)及SMPT (N-丁二醯亞胺基-氧基羰基-α-甲基-α-(2-吡啶基-二硫基)甲苯)、SPDB與SMPT形成的彼等物。
「連接單元」(LU)為可用於將藥物單元與抗體單元連接以形成抗體藥物結合物之雙官能化合物。在一些實施例中，連接單元具有下式： -A a-W w-Y y- 其中：-A-為延伸單元， a為0或1， 各-W-獨立地為胺基酸單元， w為0至12範圍內之整數， -Y-為自我分解型間隔子單元，且 y為0、1或2；
在一些實施例中，a為0或1，w為0或1，且y為0、1或2。在一些實施例中，a為0或1，w為0或1，且y為0或1。在一些實施例中，當w為1至12時，y為1或2。在一些實施例中，w為2至12且y為1或2。在一些實施例中，a為1且w及y為0。連接子以及延伸子單元、胺基酸單元與間隔子單元中之每一者已描述於美國專利第8,637,642號及國際申請案第PCT/US2019/056214號(公開案第WO2020/117373號)中，該兩者以全文引用之方式併入本文中。
抗體-藥物結合物之實施例可包括：
Figure 02_image019
其中w及y各自為0、1或2；以及
Figure 02_image021
其中w及y各自為0，
Figure 02_image023
5.3.4 藥物負載
藥物負載由p表示且為分子中每個抗體之藥物單元平均數目。藥物負載可在每個抗體1至20個藥物單元(D)範圍內。本文所提供之ADC包括與多個(例如1至20個)藥物單元結合的抗體或抗原結合片段之集合。在經由結合反應製備ADC時，每個抗體的藥物單元平均數目可藉由諸如質譜法及ELISA分析之習知方式表徵。亦可依據p來測定ADC之定量分佈。在一些情況下，將p為特定值的均質ADC自具有其他藥物負載之ADC分離、純化及表徵可藉由諸如電泳之方式來達成。
在某些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載範圍為1至20。在某些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載範圍為1至18。在某些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載範圍為1至15。在某些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載範圍為1至12。在某些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載範圍為1至10。在某些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載範圍為1至9。在某些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載範圍為1至8。在某些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載範圍為1至7。在某些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載範圍為1至6。在某些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載範圍為1至5。在某些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載範圍為1至4。在某些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載範圍為1至3。在某些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載範圍為2至12。在某些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載範圍為2至10。在某些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載範圍為2至9。在某些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載範圍為2至8。在某些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載範圍為2至7。在某些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載範圍為2至6。在某些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載範圍為2至5。在某些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載範圍為2至4。在某些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載範圍為3至12。在某些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載範圍為3至10。在某些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載範圍為3至9。在某些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載範圍為3至8。在某些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載範圍為3至7。在某些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載範圍為3至6。在某些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載範圍為3至5。在某些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載範圍為3至4.
在某些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載範圍為1至約8；約2至約6；約3至約5；約3至約4；約3.1至約3.9；約3.2至約3.8；約3.2至約3.7；約3.2至約3.6；約3.3至約3.8；或約3.3至約3.7。
在某些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載為約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12或更多。在一些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載為約3.1、約3.2、約3.3、約3.4、約3.5、約3.6、約3.7、約3.8或約3.9。
在一些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載範圍為2至20、2至19、2至18、2至17、2至16、2至15、2至14或2至13。在一些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載範圍為3至20、3至19、3至18、3至17、3至16、3至15、3至14或3至13。在一些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載為約1。在一些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載為約2。在一些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載為約3。在一些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載為約4。在一些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載為約3.8。在一些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載為約5。在一些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載為約6。在一些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載為約7。在一些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載為約8。在一些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載為約9。在一些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載為約10。在一些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載為約11。在一些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載為約12。在一些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載為約13。在一些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載為約14。在一些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載為約15。在一些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載為約16。在一些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載為約17。在一些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載為約18。在一些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載為約19。在一些實施例中，本文所提供之ADC的藥物負載為約20。
在某些實施例中，在結合反應期間，使少於理論最大值之藥物單元與抗體結合。抗體可含有例如與藥物-連接子中間物或連接子試劑不反應的離胺酸殘基。一般而言，抗體不含有可與藥物單元連接之許多游離的反應性半胱胺酸硫醇基；實際上，抗體中之大部分半胱胺酸硫醇殘基以二硫橋鍵形式存在。在某些實施例中，抗體可用諸如二硫蘇糖醇(DTT)或三羰基乙基膦(TCEP)之還原劑在部分或完全還原條件下還原，產生反應性半胱胺酸硫醇基。在某些實施例中，使抗體經歷變性條件，以顯露反應性親核基團，諸如離胺酸或半胱胺酸。在一些實施例中，連接單元或藥物單元經由抗體單元上之離胺酸殘基來結合。在一些實施例中，連接單元或藥物單元經由抗體單元上之半胱胺酸殘基來結合。
在一些實施例中，與連接單元或藥物單元連接之胺基酸存在於抗體或其抗原結合片段之重鏈中。在一些實施例中，與連接單元或藥物單元連接之胺基酸存在於抗體或其抗原結合片段之輕鏈中。在一些實施例中，與連接單元或藥物單元連接之胺基酸存在於抗體或其抗原結合片段之鉸鏈區中。在一些實施例中，與連接單元或藥物單元連接之胺基酸存在於抗體或其抗原結合片段之Fc區中。在其他實施例中，與連接單元或藥物單元連接之胺基酸存在於抗體或其抗原結合片段之恆定區(例如重鏈之CH1、CH2或CH3，或輕鏈之CH1)中。在又其他實施例中，與連接單元或藥物單元連接之胺基酸存在於抗體或其抗原結合片段之VH構架區中。在又其他實施例中，與連接單元或藥物單元連接之胺基酸存在於抗體或其抗原結合片段之VL構架區中。
ADC之負載(藥物/抗體比率)可以不同方式控制，例如：(i)限制藥物-連接子中間物或連接子試劑相對於抗體之莫耳濃度過量；(ii)限制結合反應時間或溫度；(iii)用於半胱胺酸硫醇修飾之部分或限制性還原條件；(iv)藉由重組技術對抗體之胺基酸序列進行工程改造，使得半胱胺酸殘基之數目及位置經修改以控制連接子-藥物連接之數目及/或位置(諸如本文及WO2006/034488 (以全文引用的方式併入本文中)所揭示而製備之thioMab或thioFab)。
應瞭解，若超過一個親核基團與藥物-連接子中間物或連接子試劑反應，隨後與藥物單元試劑反應，則所得產物為ADC化合物的混合物，其中存在一或多個連接至抗體單元之藥物單元的分佈。混合物中每個抗體的藥物平均數目可藉由對抗體具有特異性且對藥物具有特異性之雙重ELISA抗體分析來計算。混合物中的個別ADC分子可藉由質譜法鑑別且藉由HPLC (例如疏水相互作用層析)來分離(參見例如Hamblett, K.J.等人「Effect of drug loading on the pharmacology, pharmacokinetics, and toxicity of an anti-CD30 antibody-drug conjugate」, 摘要編號624, 美國癌症研究學會(American Association for Cancer Research), 2004年年會, 2004年3月27-31日,  AACR論文集, 第45卷, 2004年3月；Alley, S.C.等人「Controlling the location of drug attachment in antibody-drug conjugates」, 摘要編號627, 美國癌症研究學會, 2004年年會, 2004年3月27-31日, AACR論文集, 第45卷, 2004年3月)。在某些實施例中，具有單一負載值之均質ADC可藉由電泳或層析自結合混合物分離。
用於製備、篩選及表徵抗體藥物結合物的方法已為一般技術者所知，例如美國專利第8,637,642號中所述，該專利以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，本文所提供之方法使用的抗體藥物結合物為AGS-22M6E，其根據美國專利第8,637,642號中所述之方法製備且具有下式：
Figure 02_image025
其中L為Ha22-2(2,4)6.1，且p為1至20。
在一些實施例中，p範圍為1至20、1至10、1至9、1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3或1至2。在一些實施例中，p範圍為2至10、2至9、2至8、2至7、2至6、2至5、2至4或2至3。在其他實施例中，p為約1。在其他實施例中，p為約2。在其他實施例中，p為約3。在其他實施例中，p為約4。在其他實施例中，p為約5。在其他實施例中，p為約6。在其他實施例中，p為約7。在其他實施例中，p為約8。在其他實施例中，p為約9。在其他實施例中，p為約10。在一些實施例中，p為約3.1。在一些實施例中，p為約3.2。在一些實施例中，p為約3.3。在一些實施例中，p為約3.4。在一些實施例中，p為約3.5。在其他實施例中，p為約3.6。在一些實施例中，p為約3.7。在一些實施例中，p為約3.8。在一些實施例中，p為約3.9。在一些實施例中，p為約4.0。在一些實施例中，p為約4.1。在一些實施例中，p為約4.2。在一些實施例中，p為約4.3。在一些實施例中，p為約4.4。在一些實施例中，p為約4.5。在其他實施例中，p為約4.6。在一些實施例中，p為約4.7。在一些實施例中，p為約4.8。在一些實施例中，p為約4.9。在一些實施例中，p為約5.0。
在一些實施例中，本文所提供之方法中使用的ADC為恩諾單抗維多汀(enfortumab vedotin)。恩諾單抗維多汀為一種ADC，其包含經由蛋白酶可裂解連接子與微管破裂劑(MMAE)結合的完全人類免疫球蛋白G1κ (IgG1 Κ)抗體(Challita-Eid PM等人, Cancer Res. 2016;76(10):3003-13)。恩諾單抗維多汀如下誘導抗腫瘤活性：結合至細胞表面上之191P4D12蛋白質，引起ADC-191P4D12複合物內化，接著運輸至溶酶體隔室，在該隔室中經由蛋白水解裂解連接子而釋放MMAE。細胞內釋放MMAE隨後干擾微管蛋白聚合，引起G2/M期細胞週期阻滯及細胞凋亡性細胞死亡(Francisco JA等人, Blood. 2003年8月15日;102(4):1458-65)。
如上文及美國專利第8,637,642號中所述，AGS-22M6E為來源於鼠類融合瘤細胞株之ADC。恩諾單抗維多汀為中國倉鼠卵巢(CHO)細胞株來源的AGS-22M6E ADC等效物且為用於人類療法之例示性產品。恩諾單抗維多汀具有與AGS-22M6E相同的胺基酸序列、連接子及細胞毒性藥物。恩諾單抗維多汀與AGS-22M6E之間的可比性係經由廣泛的分析及生物學表徵研究加以證實，諸如對191P4D12之結合親和力、活體外細胞毒性及活體內抗腫瘤活性。
在一個實施例中，本文所提供之ADC為恩諾單抗維多汀，亦稱為EV、PADCEV、AGS-22M6E、AGS-22C3E、ASG-22C3E。恩諾單抗維多汀包括抗191P4D12抗體，其中該抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO: 7之胺基酸殘基20至胺基酸殘基466的重鏈及含有SEQ ID NO: 8之胺基酸殘基23至胺基酸殘基236的輕鏈。
恩諾單抗維多汀為針對連接素-4之抗體-藥物結合物(ADC)，其包含經由蛋白酶可裂解之順丁烯二醯亞胺基己醯基纈胺酸-瓜胺酸(vc)連接子(SGD-1006)與小分子微管破裂劑單甲基奧瑞他汀E (MMAE)結合的完全人類抗連接素-4 IgG1κ單株抗體(AGS-22C3)。結合發生在包含抗體之鏈間二硫鍵的半胱胺酸殘基上，產生了藥物:抗體比率為約3.8:1的產物。分子量為約152 kDa。
恩諾單抗維多汀具有以下結構式：
Figure 02_image027
約4個MMAE分子與每個抗體分子連接。抗體與小分子組分化學結合而產生恩諾單抗維多汀。抗體由哺乳動物(中國倉鼠卵巢)細胞產生，且小分子組分藉由化學合成產生。
恩諾單抗維多汀注射劑係以無菌、不含防腐劑的白色至灰白色凍乾粉末形式提供於單次劑量小瓶中供靜脈內使用。恩諾單抗維多汀係以每個小瓶20 mg及每個小瓶30 mg供應且需要注射用的無菌水USP (分別為2.3 mL及3.3 mL)復原，從而產生最終濃度為10 mg/mL的透明至淺乳白色、無色至淺黃色溶液。復原之後，各小瓶允許抽取2 mL (20 mg)及3 mL (30 mg)。每毫升復原溶液含有10 mg恩諾單抗維多汀、組胺酸(1.4 mg)、單水合組胺酸鹽酸鹽(2.31 mg)、聚山梨醇酯20 (0.2 mg)及二水合海藻糖(55 mg)，pH為6.0。 5.4 醫藥組合物
在本文所提供之方法的某些實施例中，該等方法中使用之ADC係以「醫藥組合物」形式提供。此類醫藥組合物包括本文所提供之抗體藥物結合物，及醫藥學上可接受或生理學上可接受之一或多種賦形劑。在某些實施例中，抗體藥物結合物與一或多種其他藥劑組合提供或分開提供。亦提供一種組合物，其包含一或多種此類其他藥劑及醫藥學上可接受或生理學上可接受之一或多種賦形劑。在特定實施例中，抗體藥物結合物及其他藥劑以治療上可接受的量存在。可根據本文提供之方法及用途來使用醫藥組合物。因此，舉例而言，可向個體離體或活體內投與醫藥組合物，以便實施本文提供之治療方法及用途。本文所提供之醫藥組合物可經調配以與預期投藥方法或途徑相容；例示性投藥途徑在本文中闡述。
在一些實施例中，提供調節癌症或腫瘤之抗體藥物結合物的醫藥組合物。
在本文所提供之方法的某些實施例中，包含ADC之醫藥組合物可進一步包含本文所揭示或熟習此項技術者已知之其他治療活性劑或化合物，該等其他治療活性劑或化合物可用於治療或預防如本文所闡述之各種疾病及病症(例如癌症)。如上文所述，其他治療活性劑或化合物可存在於各別的醫藥組合物中。
醫藥組合物典型地包含治療有效量之本文所提供的至少一種抗體藥物結合物及醫藥學上可接受之一或多種調配劑。在某些實施例中，醫藥組合物進一步包含本文所述之一或多種其他藥劑。
在一個實施例中，醫藥組合物包含本文所提供之抗體藥物結合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之本文所提供的抗體藥物結合物。在某些實施例中，醫藥組合物包含醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物中的抗體藥物結合物係選自上述章節5.3中所述的抗體藥物結合物。
在某些實施例中，醫藥組合物包含濃度為0.1-100 mg/mL之抗體藥物結合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含濃度為約1至20 mg/mL之抗體藥物結合物。在其他實施例中，醫藥組合物包含濃度為5至15 mg/mL之抗體藥物結合物。在其他實施例中，醫藥組合物包含濃度為8至12 mg/mL之抗體藥物結合物。在其他實施例中，醫藥組合物包含濃度為9至11 mg/mL之抗體藥物結合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含濃度為約9.5 mg/mL之抗體藥物結合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含濃度為約9.6 mg/mL之抗體藥物結合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含濃度為約9.7 mg/mL之抗體藥物結合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含濃度為約9.8 mg/mL之抗體藥物結合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含濃度為約9.9 mg/mL之抗體藥物結合物。在又其他實施例中，醫藥組合物包含濃度為約10 mg/mL之抗體藥物結合物。在又其他實施例中，醫藥組合物包含濃度為約10.1 mg/mL之抗體藥物結合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含濃度為約10.2 mg/mL之抗體藥物結合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含濃度為約10.3 mg/mL之抗體藥物結合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含濃度為約10.3 mg/mL之抗體藥物結合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含濃度為約10.4 mg/mL之抗體藥物結合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含濃度為約10.5 mg/mL之抗體藥物結合物。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含
L-組胺酸、TWEEN-20，及二水合海藻糖或蔗糖中的至少一者。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物進一步包含鹽酸(HCl)或丁二酸。
在一些實施例中，適用於本文所提供之醫藥組合物中的L-組胺酸濃度在5與50 mM之間的範圍內。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物中的L-組胺酸濃度在10與40 mM之間的範圍內。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物中的L-組胺酸濃度在15與35 mM之間的範圍內。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物中的L-組胺酸濃度在15與30 mM之間的範圍內。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物中的L-組胺酸濃度在15與25 mM之間的範圍內。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物中的L-組胺酸濃度在15與35 mM之間的範圍內。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物中的L-組胺酸濃度為約16 mM。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物中的L-組胺酸濃度為約17 mM。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物中的L-組胺酸濃度為約18 mM。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物中的L-組胺酸濃度為約19 mM。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物中的L-組胺酸濃度為約20 mM。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物中的L-組胺酸濃度為約21 mM。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物中的L-組胺酸濃度為約22 mM。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物中的L-組胺酸濃度為約23 mM。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物中的L-組胺酸濃度為約24 mM。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物中的L-組胺酸濃度為約25 mM。
在一些實施例中，適用於本文所提供之醫藥組合物中的TWEEN-20濃度在0.001至0.1% (v/v)之範圍內。在另一個實施例中，TWEEN-20之濃度在0.0025至0.075% (v/v)之範圍內。在一個實施例中，TWEEN-20之濃度在0.005至0.05% (v/v)之範圍內。在另一個實施例中，TWEEN-20之濃度在0.0075至0.025% (v/v)之範圍內。在另一實施例中，TWEEN-20之濃度在0.0075至0.05% (v/v)之範圍內。在另一個實施例中，TWEEN-20之濃度在0.01至0.03% (v/v)之範圍內。在一個特定實施例中，TWEEN-20之濃度為約0.01% (v/v)。在一個特定實施例中，TWEEN-20之濃度為約0.015% (v/v)。在一個特定實施例中，TWEEN-20之濃度為約0.016% (v/v)。在一個特定實施例中，TWEEN-20之濃度為約0.017% (v/v)。在一個特定實施例中，TWEEN-20之濃度為約0.018% (v/v)。在一個特定實施例中，TWEEN-20之濃度為約0.019% (v/v)。在一個特定實施例中，TWEEN-20之濃度為約0.02% (v/v)。在一個特定實施例中，TWEEN-20之濃度為約0.021% (v/v)。在一個特定實施例中，TWEEN-20之濃度為約0.022% (v/v)。在一個特定實施例中，TWEEN-20之濃度為約0.023% (v/v)。在一個特定實施例中，TWEEN-20之濃度為約0.024% (v/v)。在一個特定實施例中，TWEEN-20之濃度為約0.025% (v/v)。
在一個實施例中，適用於本文所提供之醫藥組合物中的二水合海藻糖濃度在1%與20% (w/v)之間的範圍內。在另一個實施例中，二水合海藻糖之濃度在2%至15% (w/v)之範圍內。在一個實施例中，二水合海藻糖之濃度在3%至10% (w/v)之範圍內。在另一個實施例中，二水合海藻糖之濃度在4%至9% (w/v)之範圍內。在另一個實施例中，二水合海藻糖之濃度在4%至8% (w/v)之範圍內。在另一個實施例中，二水合海藻糖之濃度在4%至7% (w/v)之範圍內。在另一個實施例中，二水合海藻糖之濃度在4%至6% (w/v)之範圍內。在另一個實施例中，二水合海藻糖之濃度在4.5%至6% (w/v)之範圍內。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約4.6% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約4.7% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約4.8% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約4.9% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約5.0% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約5.1% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約5.2% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約5.3% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約5.4% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約5.5% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約5.6% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約5.7% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約5.8% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約5.9% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約6.0% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約6.1% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約6.2% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約6.3% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約6.4% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約6.5% (w/v)。
在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為50至300 mM。在其他實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為75至250 mM。在一些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為100至200 mM。在其他實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為130至150 mM。在一些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為135至150 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約135 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約136 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約137 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約138 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約139 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約140 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約141 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約142 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約143 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約144 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約145 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約146 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約150 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約151 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約151 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約152 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約153 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約154 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約155 mM。
在一個實施例中，適用於本文所提供之醫藥組合物中的蔗糖濃度在1%與20% (w/v)之間的範圍內。在另一個實施例中，蔗糖之濃度在2%至15% (w/v)之範圍內。在一個實施例中，蔗糖之濃度在3%至10% (w/v)範圍內。在另一個實施例中，蔗糖之濃度在4%至9% (w/v)之範圍內。在另一個實施例中，蔗糖之濃度在4%至8% (w/v)之範圍內。在另一個實施例中，蔗糖之濃度在4%至7% (w/v)之範圍內。在另一個實施例中，蔗糖之濃度在4%至6% (w/v)之範圍內。在另一個實施例中，蔗糖之濃度在4.5%至6% (w/v)之範圍內。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約4.6% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約4.7% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約4.8% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約4.9% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約5.0% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約5.1% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約5.2% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約5.3% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約5.4% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約5.5% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約5.6% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約5.7% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約5.8% (w/v)。在另一個實施例中，蔗糖之濃度為約5.9% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約6.0% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約6.1% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約6.2% (w/v)。在另一個實施例中，蔗糖之濃度為約6.3% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約6.4% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約6.5% (w/v)。
在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為50至300 mM。在其他實施例中，蔗糖之莫耳濃度為75至250 mM。在一些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為100至200 mM。在其他實施例中，蔗糖之莫耳濃度為130至150 mM。在一些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為135至150 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約135 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約136 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約137 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約138 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約139 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約140 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約141 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約142 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約143 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約144 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約145 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約146 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約150 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約151 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約151 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約152 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約153 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約154 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約155 mM。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含HCl。在其他實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含丁二酸。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物具有5.5至6.5範圍內之pH。在其他實施例中，本文所提供之醫藥組合物具有5.7至6.3範圍內之pH。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物具有約5.7之pH。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物具有約5.8之pH。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物具有約5.9之pH。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物具有約6.0之pH。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物具有約6.1之pH。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物具有約6.2之pH。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物具有約6.3之pH。
在一些實施例中，在室溫下獲取pH。在其他實施例中，在15℃至27℃下獲得pH。在其他實施例中，在4℃下獲取pH。在又其他實施例中，在25℃下獲得pH。
在一些實施例中，藉由HCl調節pH。在一些實施例中，醫藥組合物包含HCl，且醫藥組合物在室溫下具有5.5至6.5範圍內的pH。在一些實施例中，醫藥組合物包含HCl，且醫藥組合物在室溫下具有5.7至6.3範圍內的pH。在一些更特定的實施例中，醫藥組合物包含HCl，且醫藥組合物在室溫下具有約5.7之pH。在一些更特定實施例中，醫藥組合物包含HCl，且醫藥組合物在室溫下具有約5.8之pH。在一些更特定實施例中，醫藥組合物包含HCl，且醫藥組合物在室溫下具有約5.9之pH。在一些更特定實施例中，醫藥組合物包含HCl，且醫藥組合物在室溫下具有約6.0之pH。在一些更特定實施例中，醫藥組合物包含HCl，且醫藥組合物在室溫下具有約6.1之pH。在一些更特定實施例中，醫藥組合物包含HCl，且醫藥組合物在室溫下具有約6.2之pH。在一些更特定實施例中，醫藥組合物包含HCl，且醫藥組合物在室溫下具有約6.3之pH。
在一些實施例中，醫藥組合物包含HCl，且醫藥組合物在15℃至27℃下具有5.5至6.5範圍內的pH。在一些實施例中，醫藥組合物包含HCl，且醫藥組合物在15℃至27℃下具有5.7至6.3範圍內的pH。在一些更特定的實施例中，醫藥組合物包含HCl，且醫藥組合物在15℃至27℃下具有約5.7之pH。在一些更特定實施例中，醫藥組合物包含HCl，且醫藥組合物在15℃至27℃下具有約5.8之pH。在一些更特定實施例中，醫藥組合物包含HCl，且醫藥組合物在15℃至27℃下具有約5.9之pH。在一些更特定實施例中，醫藥組合物包含HCl，且醫藥組合物在15℃至27℃下具有約6.0之pH。在一些更特定實施例中，醫藥組合物包含HCl，且醫藥組合物在15℃至27℃下具有約6.1之pH。在一些更特定實施例中，醫藥組合物包含HCl，且醫藥組合物在15℃至27℃下具有約6.2之pH。在一些更特定實施例中，醫藥組合物包含HCl，且醫藥組合物在15℃至27℃下具有約6.3之pH。
在一些實施例中，藉由丁二酸調節pH。在一些實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且醫藥組合物在室溫下具有5.5至6.5範圍內之pH。在一些實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且醫藥組合物在室溫下具有5.7至6.3範圍內之pH。在一些更特定實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且醫藥組合物在室溫下具有約5.7之pH。在一些更特定實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且醫藥組合物在室溫下具有約5.8之pH。在一些更特定實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且醫藥組合物在室溫下具有約5.9之pH。在一些更特定實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且醫藥組合物在室溫下具有約6.0之pH。在一些更特定實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且醫藥組合物在室溫下具有約6.1之pH。在一些更特定實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且醫藥組合物在室溫下具有約6.2之pH。在一些更特定實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且醫藥組合物在室溫下具有約6.3之pH。
在一些實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且醫藥組合物在15℃至27℃下具有5.5至6.5範圍內之pH。在一些實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且醫藥組合物在15℃至27℃下具有5.7至6.3範圍內之pH。在一些更特定的實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且醫藥組合物在15℃至27℃下具有約5.7之pH。在一些更特定實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且醫藥組合物在15℃至27℃下具有約5.8之pH。在一些更特定實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且醫藥組合物在15℃至27℃下具有約5.9之pH。在一些更特定實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且醫藥組合物在15℃至27℃下具有約6.0之pH。在一些更特定實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且醫藥組合物在15℃至27℃下具有約6.1之pH。在一些更特定實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且醫藥組合物在15℃至27℃下具有約6.2之pH。在一些更特定實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且醫藥組合物在15℃至27℃下具有約6.3之pH。
在一些特定實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含約20 mM L-組胺酸、約0.02% (w/v) TWEEN-20，及約5.5% (w/v)二水合海藻糖或約5% (w/v)蔗糖中之至少一者。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物進一步包含HCl或丁二酸。在一些實施例中，在室溫下，pH為約6.0。在一些實施例中，在25℃下，pH為約6.0。
在一些特定實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含約20 mM L-組胺酸、約0.02% (w/v) TWEEN-20、約5.5% (w/v)二水合海藻糖及HCl。在一些實施例中，在室溫下，pH為約6.0。在一些實施例中，在25℃下，pH為約6.0。
在一些特定實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含約20 mM L-組胺酸、約0.02% (w/v) TWEEN-20、約5% (w/v)蔗糖及HCl。在一些實施例中，在室溫下，pH為約6.0。在一些實施例中，在25℃下，pH為約6.0。
在其他特定實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含約20 mM L-組胺酸、約0.02% (w/v) TWEEN-20、約5.5% (w/v)二水合海藻糖及丁二酸。在一些實施例中，在室溫下，pH為約6.0。在一些實施例中，在25℃下，pH為約6.0。
在一些特定實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含約20 mM L-組胺酸、約0.02% (w/v) TWEEN-20、約5% (w/v)蔗糖及丁二酸。在一些實施例中，在室溫下，pH為約6.0。在一些實施例中，在25℃下，pH為約6.0。
在一個特定實施例中，本文所提供的包含 (a)抗體藥物結合物，其包含以下結構：
Figure 02_image029
其中L-表示抗體或其抗原結合片段(例如抗連接素-4抗體或其抗原結合片段)且p為1至10；且 (b)醫藥學上可接受之賦形劑，其包含約20 mM L-組胺酸、約0.02% (w/v) TWEEN-20、約5.5% (w/v)二水合海藻糖及HCl，其中抗體藥物結合物之濃度為約10 mg/mL，且其中在25℃下，pH為約6.0。
在另一特定實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含： (a)抗體藥物結合物，其包含以下結構：
Figure 02_image031
其中L-表示抗體或其抗原結合片段(例如抗連接素-4抗體或其抗原結合片段)且p為1至10；且 (b)醫藥學上可接受之賦形劑，其包含約20 mM L-組胺酸、約0.02% (w/v) TWEEN-20、約5.5% (w/v)二水合海藻糖及丁二酸， 其中抗體藥物結合物之濃度為約10 mg/mL，且其中在25℃下，pH為約6.0。
在又另一特定實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含： (a)抗體藥物結合物，其包含以下結構：
Figure 02_image033
其中L-表示抗體或其抗原結合片段(例如抗連接素-4抗體或其抗原結合片段)且p為1至10；且 (b)醫藥學上可接受之賦形劑，其包含約20 mM L-組胺酸、約0.02% (w/v) TWEEN-20、約5.0% (w/v)蔗糖及HCl， 其中抗體藥物結合物之濃度為約10 mg/mL，且其中在25℃下，pH為約6.0。
儘管提供某些數字(及其數值範圍)，但應瞭解，在某些實施例中，亦考慮該等數字(或數值範圍)之例如2%、5%、10%、15%或20%以內的數值。
媒劑中之主溶劑在本質上可為水性或非水性的。另外，媒劑可含有用於調節或維持醫藥組合物之pH、容積滲透濃度、黏度、無菌或穩定性的醫藥學上可接受之其他賦形劑。在某些實施例中，醫藥學上可接受之媒劑為水性緩衝液。在其他實施例中，媒劑包含例如氯化鈉及/或檸檬酸鈉。
本文所提供之醫藥組合物可含有用於調節或維持如本文所述之抗體藥物結合物及/或另一種藥劑之釋放速率的醫藥學上可接受之又其他調配劑。此類調配劑包括熟習製備持續釋放型調配物之技術者已知之彼等物質。關於醫藥學上及生理學上可接受之調配劑的其他參考文獻，參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版(1990, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 18042), 第1435-1712頁, The Merck Index, 第12版(1996, Merck Publishing Group, Whitehouse, NJ)；及Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms (1993, Technonic Publishing Co., Inc., Lancaster, Pa.)。適合投與的其他醫藥組合物為此項技術中已知的，且適用於本文所提供之方法及組合物中。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物呈液體形式。在其他實施例中，本文所提供之醫藥組合物被凍乾。
醫藥組合物經調配可與其預定的投藥途徑相容。因此，醫藥組合物包括適於藉由包括以下之途徑投與的賦形劑：非經腸(例如皮下(s.c.)、靜脈內、肌肉內或腹膜內)、皮內、經口(例如攝入)、吸入、腔內、顱內及經皮(體表)。本文闡述其他例示性投藥途徑。
醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此懸浮液可使用本文所揭示或熟習此項技術者已知之適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為存在於非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇中之溶液。可採用的可接受之稀釋劑、溶劑及分散介質包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等張氯化鈉溶液、Cremophor EL™ (BASF，Parsippany，NJ)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇及液體聚乙二醇)，及其適合混合物。另外，習知使用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。特定可注射調配物之延長吸收可藉由包括延遲吸收之藥劑(例如，單硬脂酸鋁或明膠)來實現。
在一個實施例中，本文所提供之醫藥組合物可藉由注射、輸注或植入、以非經腸方式投與，用於局部或全身投與。如本文所用，非經腸投藥包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、腦室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內、滑膜內及皮下投藥。
在一個實施例中，本文所提供之醫藥組合物可以調配成適於非經腸投與之任何劑型，包括溶液、懸浮液、乳液、微胞、脂質體、微球體、奈米系統，及適於在注射之前溶解於或懸浮於液體中的固體形式。此類劑型可根據熟習醫藥科學技術者已知之習知方法製備(參見例如Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 同上)。
在一個實施例中，意欲非經腸投與之醫藥組合物可包括一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑，包括(但不限於)水性媒劑、水混溶性媒劑、非水性媒劑、對抗微生物生長之抗微生物劑或防腐劑、穩定劑、溶解度增強劑、等張劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、濕潤劑或乳化劑、錯合劑、鉗合劑或螯合劑、低溫保護劑、凍乾保護劑、增稠劑、pH調節劑及惰性氣體。
在一個實施例中，適合的水性媒劑包括(但不限於)水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、林格氏注射液、等張右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖及乳酸化林格氏注射液。非水性媒劑包括(但不限於)植物來源之不揮發油，蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油，及椰子油之中鏈三酸甘油酯，及棕櫚籽油。水混溶性媒劑包括(但不限於)乙醇、1,3-丁二醇、液體聚乙二醇(例如聚乙二醇300及聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、 N-甲基-2-吡咯啶酮、 N,N-二甲基乙醯胺及二甲亞碸。
在一個實施例中，適合的抗微生物劑或防腐劑包括(但不限於)苯酚、甲酚、汞劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞(thimerosal)、苯紮氯銨(benzalkonium chloride)(例如苄索氯銨(benzethonium chloride))、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯，以及山梨酸。適合的等張劑包括(但不限於)氯化鈉、甘油及右旋糖。適合的緩衝劑包括(但不限於)磷酸鹽及檸檬酸鹽。適合的抗氧化劑為如本文所述之彼等物，包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適合的局部麻醉劑包括(但不限於)鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride)。適合的懸浮劑及分散劑為如本文所述之彼等物，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。適合的乳化劑包括本文中所述之彼等物，包括聚氧乙烯去水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯80及三乙醇胺油酸酯。適合的鉗合劑或螯合劑包括(但不限於) EDTA。適合的pH調節劑包括(但不限於)氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸及乳酸。適合的錯合劑包括(但不限於)環糊精，包括α-環糊精、β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺基丁醚-β-環糊精，及磺基丁醚7-β-環糊精(CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS)。
在一個實施例中，本文所提供之醫藥組合物可調配成以單次劑量或多次劑量投與。單次劑量調配物係封裝於安瓿、小瓶或注射器中。多次劑量非經腸調配物可含有抑制細菌或抑制真菌濃度之抗微生物劑。如此項技術中已知及所實施，所有非經腸調配物必須為無菌的。
在一個實施例中，醫藥組合物係以即用型無菌溶液形式提供。在另一實施例中，醫藥組合物係以無菌乾燥可溶產品提供，包括凍乾粉末及皮下錠劑，該等可溶產品在使用之前用媒劑復原。在又另一個實施例中，醫藥組合物係以即用型無菌懸浮液提供。在又另一實施例中，醫藥組合物係以無菌乾燥不可溶產品提供，該等不溶性產品在使用之前用媒劑復原。在又另一個實施例中，醫藥組合物係以即用型無菌乳液提供。
在一個實施例中，本文所提供之醫藥組合物可調配為速釋型或調節釋放劑型，包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式化釋放形式。
適於藉由添加水來製備水性懸浮液之可分散散劑及粒劑提供與分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑摻合之活性成分。適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑例示於本文中。
醫藥組合物亦可包括賦形劑以保護組合物免於快速降解或自身體排出，諸如控制釋放型調配物，包括植入物、脂質體、水凝膠、前藥及微囊封遞送系統。舉例而言，時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯，可單獨或與蠟組合使用。可注射醫藥組合物之延長吸收可藉由包括吸收延遲劑(例如單硬脂酸鋁或明膠)來達成。防止微生物作用可以藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑達成，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞及其類似物。
本文所提供之醫藥組合物可在-80℃、4℃、25℃或37℃下儲存。
可藉由冷凍乾燥本文所提供之液體醫藥組合物來製備凍乾組合物。在一個特定實施例中，本文所提供之醫藥組合物為凍乾醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥調配物為凍乾粉末，其可經復原以便作為溶液、乳液及其他混合物投與。其亦可復原且調配成固體或凝膠形式。
在一些實施例中，本文所提供之凍乾調配物的製備包括將經調配的本體溶液(bulk solution)分批凍乾、無菌過濾，裝填於小瓶中，將小瓶在冷凍乾燥室中冷凍，隨後凍乾、塞緊及蓋緊。
凍乾器可用於製備凍乾調配物。舉例而言，可採用VirTis Genesis型號EL試驗單元。該單元併有腔室，該腔室具有三個處理擱架(至約0.4平方公尺之總可用擱架面積)、外部冷凝器及機械真空泵系統。級聯式機械製冷允許擱架冷卻至-70℃或更低，且允許外部冷凝器冷卻至-90℃或更低。擱架溫度及室壓自動地分別控制在+/-0.5℃及+/-2微米(毫托)。該單元配備有真空電容壓力計、Pirani真空計、壓力轉換器(量測範圍：0至1個大氣壓)及相對濕度感測器。
凍乾粉末可藉由將本文所提供的抗體藥物結合物或其醫藥學上可接受的衍生物溶解於適合溶劑中來製備。在一些實施例中，凍乾粉末為無菌的。隨後將溶液無菌過濾，隨後在熟習此項技術者已知之標準條件下凍乾，得到所需調配物。在一個實施例中，將所得溶液分配至小瓶中凍乾。各小瓶含有單次劑量或多次劑量之抗體藥物結合物。凍乾粉末可在適當條件下儲存，諸如在約4℃至室溫下儲存。
此凍乾粉末用注射用水復原得到用於非經腸投與之調配物。復原時，將凍乾粉末添加至無菌水或其他適合賦形劑中。此量可憑經驗確定且根據特定需要進行調整。
例示性復原程序說明如下：(1)將5 mL或3 mL注射器與18或20號針裝配在一起且用注射用水(WFI)級水填充該注射器；(2)利用注射器刻度量測WFI的適當量，確保注射器不含氣泡；(3)將針插入橡膠塞；(4)將注射器之全部內容物沿瓶壁分配至容器中，移出注射器及針且放入尖銳的容器中；(4)連續地渦旋小瓶以小心地溶解整個小瓶內容物直至完全復原為止(例如約20-40秒)，並且將可導致起泡的對蛋白質溶液之過多攪動減到最少。
在一個實施例中，本文所提供之醫藥組合物係以無菌乾燥凍乾粉末或無水濃縮物形式、於氣密密封式容器中供應且可以用例如水或鹽水復原至適於投與個體的濃度。在某些實施例中，抗體藥物結合物係以無菌乾燥凍乾粉末形式、以至少0.1 mg、至少0.5 mg、至少1 mg、至少2 mg、至少3 mg、至少5 mg、至少10 mg、至少15 mg、至少25 mg、至少30 mg、至少35 mg、至少45 mg、至少50 mg、至少60 mg、至少75 mg、至少80 mg、至少85 mg、至少90 mg、至少95 mg或至少100 mg之單位劑量、於氣密密封式容器中供應。凍乾的抗體藥物結合物可以在其原始容器中、在2與8℃之間儲存且抗體藥物結合物可以在復原之後的12小時內投與，諸如6小時內、5小時內、3小時內，或1小時內。在一個替代實施例中，包含本文所提供之抗體藥物結合物的醫藥組合物以液體形式、於指示抗體藥物結合物之量及濃度的氣密密封式容器中供應。在某些實施例中，抗體藥物結合物之液體形式係以至少0.1 mg/ml、至少0.5 mg/ml、至少1 mg/ml、至少5 mg/ml、至少10 mg/ml、至少15 mg/ml、至少25 mg/ml、至少30 mg/ml、至少40 mg/ml、至少50 mg/ml、至少60 mg/ml、至少70 mg/ml、至少80 mg/ml、至少90 mg/ml或至少100 mg/ml、在氣密密封式容器中供應。
醫藥組合物的其他實施例已描述於美國專利第8,637,642號及國際申請案第PCT/US2019/056214號(公開案第WO2020/117373號)，該兩者以其全文引用之方式併入本文中。 5.5 組合治療方法
將本文所提供之醫藥組合物與化學療法或輻射或兩者組合使用來抑制腫瘤細胞生長的方法包含在開始化學療法或輻射療法以及其任何組合之前、期間或之後(亦即，在開始化學療法及/或輻射療法之前及期間、之前及之後、期間及之後，或之前、期間及之後)，投與本發明醫藥組合物。視治療方案及特定患者需要而定，以將提供最有效治療且最終延長患者生命之方式執行該方法。此類組合療法的其他實施例已描述於美國專利第8,637,642號及國際申請案第PCT/US2019/056214號(公開案第WO2020/117373號)，該兩者以其全文引用之方式併入本文中。 5.6 免疫檢查點抑制劑之劑量
在一些實施例中，本文所提供之各種方法用之檢查點抑制劑的量係藉由標準臨床技術確定。
檢查點抑制劑之劑量產生約0.1 μg/ml至約450 μg/ml之血清效價，且在一些實施例中，為了預防及/或治療癌症，可向人類投與至少0.1 μg/ml、至少0.2 μg/ml、至少0.4 μg/ml、至少0.5 μg/ml、至少0.6 μg/ml、至少0.8 μg/ml、至少1 μg/ml、至少1.5 μg/ml，諸如至少2 μg/ml、至少5 μg/ml、至少10 μg/ml、至少15 μg/ml、至少20 μg/ml、至少25 μg/ml、至少30 μg/ml、至少35 μg/ml、至少40 μg/ml、至少50 μg/ml、至少75 μg/ml、至少100 μg/ml、至少125 μg/ml、至少150 μg/ml、至少200 μg/ml、至少250 μg/ml、至少300 μg/ml、至少350 μg/ml、至少400 μg/ml或至少450 μg/ml。應瞭解，檢查點抑制劑的精確使用劑量亦視投藥途徑及個體之癌症嚴重程度而定，且應根據從醫者之判斷及各患者的情形決定。
在一些實施例中，投與患者的檢查點抑制劑(例如PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑)之劑量典型地為每公斤個體體重0.1 mg至100 mg。在一些實施例中，投與患者的劑量為每公斤個體體重約1 mg至約75 mg。在一些實施例中，投與患者的劑量在每公斤個體體重1 mg與20 mg之間，諸如每公斤個體體重1 mg至5 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約1 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約1.5 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約2 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約2.5 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約3 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約3.5 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約4 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約4.5 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約5 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約5.5 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約6 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約6.5 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約7 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約7.5 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約8 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約8.5 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約9.0 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約10.0 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約15.0 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約20.0 mg。 5.7 ADC 用於該等方法的劑量
在一些實施例中，預防劑或治療劑(例如本文所提供之抗體藥物結合物)或本文所提供之醫藥組合物之有效預防及/或治療癌症的量可藉由標準臨床技術確定。
在一些實施例中，方法中的ADC (其各種劑量描述於本章節(章節5.7))為恩諾單抗維多汀(EV)。
相應地，為了預防及/或治療癌症，可向人類投與含有一定劑量之抗體藥物結合物的醫藥組合物，該劑量產生的血清效價為約0.1 μg/ml至約450 μg/ml且在一些實施例中為至少0.1 μg/ml、至少0.2 μg/ml、至少0.4 μg/ml、至少0.5 μg/ml、至少0.6 μg/ml、至少0.8 μg/ml、至少1 μg/ml、至少1.5 μg/ml，諸如至少2 μg/ml、至少5 μg/ml、至少10 μg/ml、至少15 μg/ml、至少20 μg/ml、至少25 μg/ml、至少30 μg/ml、至少35 μg/ml、至少40 μg/ml、至少50 μg/ml、至少75 μg/ml、至少100 μg/ml、至少125 μg/ml、至少150 μg/ml、至少200 μg/ml、至少250 μg/ml、至少300 μg/ml、至少350 μg/ml、至少400 μg/ml或至少450 μg/ml。應瞭解，調配物的精確使用劑量亦視投藥途徑及個體之癌症嚴重程度而定，且應根據從醫者之判斷及各患者的情形決定。
可利用來源於活體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推出有效劑量。
對於包含本文所提供之抗體藥物結合物的醫藥組合物而言，投與患者之抗體藥物結合物的劑量典型地為每公斤個體體重0.1 mg至100 mg。在一些實施例中，投與患者的劑量為每公斤個體體重約1 mg至約75 mg。在一些實施例中，投與患者的劑量在每公斤個體體重1 mg與20 mg之間，諸如每公斤個體體重1 mg至5 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約0.5 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約0.75 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約1 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約1.25 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約1.5 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約2 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約2.5 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約3 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約3.5 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約4 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約4.5 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約5 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約5.5 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約6 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約6.5 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約7 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約7.5 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約8 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量為每公斤個體體重約8.5 mg。
在一些實施例中，調配成本文所提供之醫藥組合物的抗體藥物結合物係基於患者在基線時之實際體重投與，且除非患者體重相對於前一週期之基線變化≥10%或滿足劑量調整準則，否則劑量將不變。在一些實施例中，除非患者體重大於100 kg，否則將使用實際體重，在此類情況下，劑量將基於100 kg體重計算。在一些實施例中，對於接受1.00 mg/kg劑量水準之患者而言，最大劑量係100 mg；且對於接受1.25 mg/kg劑量水準之患者而言，最大劑量係125 mg。
在一個實施例中，將約100 mg/kg或更低、約75 mg/kg或更低、約50 mg/kg或更低、約25 mg/kg或更低、約10 mg/kg或更低、約5 mg/kg或更低、約1.5 mg/kg或更低、約1.25 mg/kg或更低、約1 mg/kg或更低、約0.75 mg/kg或更低、約0.5 mg/kg或更低、或約0.1 mg/kg或更低的調配成本發明醫藥組合物之抗體藥物結合物投與5次、4次、3次、2次或1次以治療癌症。在一些實施例中，包含本文所提供之抗體藥物結合物的醫藥組合物投與約1-12次，其中該等劑量可視需要投與，例如每週一次、兩週一次、每月一次、兩月一次、三月一次等，如醫師所決定。在一些實施例中，可以較大頻率(例如3-6次)投與較低劑量(例如0.1-15 mg/kg)。在其他實施例中，可以較小頻率(例如1-3次)投與較高劑量(例如25-100 mg/kg)。
在一些實施例中，為了預防及/或治療癌症，在一定時段內(例如一年)，每兩週週期(例如約14天)期間將調配成本文所提供之醫藥組合物的單次劑量之抗體藥物結合物投與患者1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26次，其中該劑量選自由以下組成之群：約0.1 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.75 mg/kg、約1 mg/kg、約1.25 mg/kg、約1.5 mg/kg、約2 mg/kg、約2.5 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg、約100 mg/kg或其組合(亦即，按月給與的各劑量可相同或可不相同)。
在一些實施例中，為了預防及/或治療癌症，在一定時段(例如一年)內，在每三週週期(例如約21天)期間，將調配成本文所提供之醫藥組合物之抗體藥物結合物的單次劑量投與患者1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26次，其中該劑量選自由以下組成之群：約0.1 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.75 mg/kg、約1 mg/kg、約1.25 mg/kg、約1.5 mg/kg、約2 mg/kg、約2.5 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg、約100 mg/kg或其組合(亦即，按月給與的各劑量可相同或可不相同)。
在一些實施例中，為了預防及/或治療癌症，在一定時段(例如一年)內，在每四週週期(例如約28天)期間，將調配成本文所提供之醫藥組合物之抗體藥物結合物的單次劑量投與患者1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26次，其中該劑量選自由以下組成之群：約0.1 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.75 mg/kg、約1 mg/kg、約1.25 mg/kg、約1.5 mg/kg、約2 mg/kg、約2.5 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg、約100 mg/kg或其組合(亦即，按月給與的各劑量可相同或可不相同)。
在另一個實施例中，在一定時段(例如一年)內，每隔約一個月(例如約30天)將調配成本文所提供之醫藥組合物之抗體藥物結合物的單次劑量投與患者1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12次，其中該劑量選自由以下組成之群：約0.1 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.75 mg/kg、約1 mg/kg、約1.25 mg/kg、約1.5 mg/kg、約2 mg/kg、約2.5 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg、約100 mg/kg或其組合(亦即，按月給與的各劑量可相同或可不相同)。
在另一個實施例中，為了預防及/或治療癌症，在一定時段(例如一年)內，每隔約兩個月(例如約60天)，將調配成本文所提供之醫藥組合物之抗體藥物結合物的單次劑量投與患者1、2、3、4、5或6次，其中該劑量係選自由以下組成之群：約0.1 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.75 mg/kg、約1 mg/kg、約1.25 mg/kg、約1.5 mg/kg、約2 mg/kg、約2.5 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg、約100 mg/kg或其組合(亦即，按月給與的各劑量可相同或可不相同)。
在又另一個實施例中，為了預防及/或治療癌症，在一定時段(例如一年)內，每隔約三個月(例如約120天)，將調配成本文所提供之醫藥組合物之抗體藥物結合物的單次劑量投與患者1、2、3或4次，其中該劑量選自由以下組成之群：約0.1 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.75 mg/kg、約1 mg/kg、約1.25 mg/kg、約1.5 mg/kg、約2 mg/kg、約2.5 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg、約100 mg/kg或其組合(亦即，按月給與的各劑量可相同或可不相同)。
在某些實施例中，調配成本文所提供之醫藥組合物的一定劑量之抗體藥物結合物投與患者的途徑為鼻內、肌肉內、靜脈內、皮下或其組合，但本文所述之其他途徑亦為可接受的。各劑量可藉由或可不藉由相同投藥途徑投與。在一些實施例中，調配成本文所提供之醫藥組合物的抗體藥物結合物可在一或多種其他治療劑之其他劑量的同時或之後，經由多種投藥途徑投與。
在一些更特定實施例中，調配成本文所提供之醫藥組合物的抗體藥物結合物係以每公斤個體體重約0.5 mg、約0.75 mg、約1 mg、約1.25 mg或約1.5 mg之劑量、藉由靜脈內(IV)注射或輸注投與。
在一些更特定實施例中，調配成本文所提供之醫藥組合物的抗體藥物結合物係以每公斤個體體重約0.5 mg、約0.75 mg、約1 mg、約1.25 mg或約1.5 mg劑量，藉由靜脈內(IV)注射或輸注約30分鐘投與，每三週週期投與兩次。在一些實施例中，調配成醫藥組合物之抗體藥物結合物係藉由在每三週週期之第1天及第8天靜脈內(IV)注射或輸注約30分鐘投與。在一些實施例中，該方法進一步包含每三週週期藉由靜脈內(IV)注射或輸注一或多次來投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，該方法進一步包含每三週週期之第1天藉由靜脈內(IV)注射或輸注來投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為派立珠單抗，且其中派立珠單抗以約200 mg之量投與約30分鐘。在其他實施例中，免疫檢查點抑制劑為阿特珠單抗，且其中阿特珠單抗以約1200 mg之量投與約60分鐘或30分鐘。在一些實施例中，抗體藥物結合物投與患有尿道上皮癌或膀胱癌的患者，該等患者在用另一種癌症療法治療期間或之後，已顯示疾病惡化或復發。在一些實施例中，抗體藥物結合物投與患有轉移性尿道上皮癌或膀胱癌的患者，該等患者在另一種癌症療法治療期間或之後，已顯示疾病惡化或復發。在一些實施例中，抗體藥物結合物投與患有局部晚期尿道上皮癌或膀胱癌的患者，該等患者在用另一種癌症療法治療期間或之後，已顯示疾病惡化或復發。在一些實施例中，方法中的ADC (其各種劑量描述於本段落)為恩諾單抗維多汀(EV)。
在其他更特定的實施例中，調配成本文所提供之醫藥組合物的抗體藥物結合物係以每公斤個體體重約0.5 mg、約0.75 mg、約1 mg、約1.25 mg或約1.5 mg的劑量、藉由靜脈內(IV)注射或輸注投與約30分鐘，每四週週期投與三次。在一些實施例中，調配成醫藥組合物之抗體藥物結合物係在每28天(四週)週期之第1天、第8天及第15天投與。在一些實施例中，調配成醫藥組合物之抗體藥物結合物係在每28天(四週)週期的第1、8及15天藉由靜脈內(IV)注射或輸注投與約30分鐘。在一些實施例中，該方法進一步包含每四週週期藉由靜脈內(IV)注射或輸注來投與免疫檢查點抑制劑一或多次。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為派立珠單抗。在其他實施例中，免疫檢查點抑制劑為阿特珠單抗。在一些實施例中，抗體藥物結合物投與患有尿道上皮癌或膀胱癌的患者，該等患者在用另一種癌症療法治療期間或之後，已顯示疾病惡化或復發。在一些實施例中，抗體藥物結合物投與患有轉移性尿道上皮癌或膀胱癌的患者，該等患者在另一種癌症療法治療期間或之後，已顯示疾病惡化或復發。在一些實施例中，抗體藥物結合物投與患有局部晚期尿道上皮癌或膀胱癌的患者，該等患者在用另一種癌症療法治療期間或之後，已顯示疾病惡化或復發。在一些實施例中，方法中的ADC (其各種劑量描述於本段落)為恩諾單抗維多汀(EV)。
在本文所提供之各種方法的一些實施例中，ADC的投與劑量為每公斤個體體重約0.25至約10 mg、每公斤個體體重約0.25至約5 mg、每公斤個體體重約0.25至約2.5 mg、每公斤個體體重約0.25至約1.25 mg、每公斤個體體重約0.5至約10 mg、每公斤個體體重約0.5至約5 mg、每公斤個體體重約0.5至約2.5 mg、每公斤個體體重約0.5至約1.25 mg、每公斤個體體重約0.75至約10 mg、每公斤個體體重約0.75至約5 mg、每公斤個體體重約0.75至約2.5 mg，或每公斤個體體重約0.75至約1.25 mg。在一些實施例中，ADC係以每公斤個體體重約1至約10 mg的劑量投與。在某些實施例中，ADC係以每公斤個體體重約1至約5 mg之劑量投與。在一些實施例中，ADC係以每公斤個體體重約1至約2.5 mg的劑量投與。在其他實施例中，ADC係以每公斤個體體重約1至約1.25 mg的劑量投與。在一些實施例中，ADC係以每公斤個體體重約0.25 mg的劑量投與。在一些實施例中，ADC係以每公斤個體體重約0.5 mg的劑量投與。在一些實施例中，ADC係以每公斤個體體重約0.75 mg的劑量投與。在一些實施例中，ADC係以每公斤個體體重約1.0 mg的劑量投與。在一些實施例中，ADC係以每公斤個體體重約1.25 mg的劑量投與。在一些實施例中，ADC係以每公斤個體體重約1.5 mg的劑量投與。在一些實施例中，ADC係以每公斤個體體重約1.75 mg的劑量投與。在一些實施例中，ADC係以每公斤個體體重約2.0 mg的劑量投與。在一些實施例中，ADC係以每公斤個體體重約2.25 mg的劑量投與。在一些實施例中，ADC係以每公斤個體體重約2.5 mg的劑量投與。
在本文所提供之各種方法的某些實施例中，ADC的投與劑量為每公斤個體體重0.25至10 mg、每公斤個體體重0.25至5 mg、每公斤個體體重0.25至2.5 mg、每公斤個體體重0.25至1.25 mg、每公斤個體體重0.5至10 mg、每公斤個體體重0.5至5 mg、每公斤個體體重0.5至2.5 mg、每公斤個體體重0.5至1.25 mg、每公斤個體體重0.75至10 mg、每公斤個體體重0.75至5 mg、每公斤個體體重0.75至2.5 mg，或每公斤個體體重0.75至1.25 mg。在一些實施例中，ADC係以每公斤個體體重1至10 mg的劑量投與。在某些實施例中，ADC係以每公斤個體體重1至5 mg之劑量投與。在其他實施例中，ADC係以每公斤個體體重1至2.5 mg的劑量投與。在其他實施例中，ADC係以每公斤個體體重1至1.25 mg的劑量投與。在一些實施例中，ADC係以每公斤個體體重0.25 mg的劑量投與。在一些實施例中，ADC係以每公斤個體體重0.5 mg的劑量投與。在一些實施例中，ADC係以每公斤個體體重0.75 mg的劑量投與。在一些實施例中，ADC係以每公斤個體體重1.0 mg的劑量投與。在一些實施例中，ADC係以每公斤個體體重1.25 mg的劑量投與。在一些實施例中，ADC係以每公斤個體體重1.5 mg的劑量投與。在一些實施例中，ADC係以每公斤個體體重1.75 mg的劑量投與。在一些實施例中，ADC係以每公斤個體體重2.0 mg的劑量投與。在一些實施例中，ADC係以每公斤個體體重2.25 mg的劑量投與。在一些實施例中，ADC係以每公斤個體體重2.5 mg的劑量投與。
在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第一次劑量為每公斤個體體重約0.25至約10 mg、每公斤個體體重約0.25至約5 mg、每公斤個體體重約0.25至約2.5 mg、每公斤個體體重約0.25至約1.25 mg、每公斤個體體重約0.5至約10 mg、每公斤個體體重約0.5至約5 mg、每公斤個體體重約0.5至約2.5 mg、每公斤個體體重約0.5至約1.25 mg、每公斤個體體重約0.75至約10 mg、每公斤個體體重約0.75至約5 mg、每公斤個體體重約0.75至約2.5 mg，或每公斤個體體重約0.75至約1.25 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第一次劑量為每公斤個體體重約1至約10 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第一次劑量為每公斤個體體重約1至約5 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第一次劑量為每公斤個體體重約1至約2.5 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第一次劑量為每公斤個體體重約1至約1.25 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第一次劑量為每公斤個體體重約0.25 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第一次劑量為每公斤個體體重約0.5 mg的劑量。在一些實施例中，ADC的第一次劑量為每公斤個體體重約0.75 mg的劑量。在一些實施例中，ADC的第一次劑量為每公斤個體體重約1.0 mg的劑量。在一些實施例中，ADC的第一次劑量為每公斤個體體重約1.25 mg的劑量。在一些實施例中，ADC的第一次劑量為每公斤個體體重約1.5 mg的劑量。在一些實施例中，ADC的第一次劑量為每公斤個體體重約1.75 mg的劑量。在一些實施例中，ADC的第一次劑量為每公斤個體體重約2.0 mg的劑量。在一些實施例中，ADC的第一次劑量為每公斤個體體重約2.25 mg的劑量。在一些實施例中，ADC的第一次劑量為每公斤個體體重2.5 mg或約2.5 mg的劑量。
在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的某些實施例中，ADC的第一次劑量為每公斤個體體重0.25至10 mg、每公斤個體體重0.25至5 mg、每公斤個體體重0.25至2.5 mg、每公斤個體體重0.25至1.25 mg、每公斤個體體重0.5至10 mg、每公斤個體體重0.5至5 mg、每公斤個體體重0.5至2.5 mg、每公斤個體體重0.5至1.25 mg、每公斤個體體重0.75至10 mg、每公斤個體體重0.75至5 mg、每公斤個體體重0.75至2.5 mg，或每公斤個體體重0.75至1.25 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的某些實施例中，ADC的第一次劑量為每公斤個體體重1至10 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第一次劑量為每公斤個體體重1至5 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第一次劑量為每公斤個體體重1至2.5 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第一次劑量為每公斤個體體重1至1.25 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第一次劑量為每公斤個體體重0.25 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第一次劑量為每公斤個體體重0.5 mg的劑量。在一些實施例中，ADC的第一次劑量為每公斤個體體重0.75 mg的劑量。在一些實施例中，ADC的第一次劑量為每公斤個體體重1.0 mg的劑量。在一些實施例中，ADC的第一次劑量為每公斤個體體重1.25 mg的劑量。在一些實施例中，ADC的第一次劑量為每公斤個體體重1.5 mg的劑量。在一些實施例中，ADC的第一次劑量為每公斤個體體重1.75 mg的劑量。在一些實施例中，ADC的第一次劑量為每公斤個體體重2.0 mg的劑量。在一些實施例中，ADC的第一次劑量為每公斤個體體重2.25 mg的劑量。在一些實施例中，ADC的第一次劑量為每公斤個體體重2.5 mg的劑量。
在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量比第一次劑量低每公斤個體體重約0.1 mg至約2 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量比第一次劑量低每公斤個體體重約0.1 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量比第一次劑量低每公斤個體體重約0.2 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量比第一次劑量低每公斤個體體重約0.25 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量比第一次劑量低每公斤個體體重約0.3 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量比第一次劑量低每公斤個體體重約0.4 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量比第一次劑量低每公斤個體體重約0.5 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量比第一次劑量低每公斤個體體重約0.6 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量比第一次劑量低每公斤個體體重約0.7 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量比第一次劑量低每公斤個體體重約0.75 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量比第一次劑量低每公斤個體體重約0.8 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量比第一次劑量低每公斤個體體重約0.9 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量比第一次劑量低每公斤個體體重約1 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量比第一次劑量低每公斤個體體重約1.1 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量比第一次劑量低每公斤個體體重約1.2 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量比第一次劑量低每公斤個體體重約1.25 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量比第一次劑量低每公斤個體體重約1.3 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量比第一次劑量低每公斤個體體重約1.4 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量比第一次劑量低每公斤個體體重約1.5 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量比第一次劑量低每公斤個體體重約1.6 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量比第一次劑量低每公斤個體體重約1.7 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量比第一次劑量低每公斤個體體重約1.75 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量比第一次劑量低每公斤個體體重約1.8 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量比第一次劑量低每公斤個體體重約1.9 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量比第一次劑量低每公斤個體體重約2 mg。
在本文所提供之各種方法(包括需要第一及第二劑量的彼等方法)的某些實施例中，ADC的第二劑量比第一劑量低每公斤個體體重0.1 mg至2 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一及第二劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二劑量比第一劑量低每公斤個體體重0.1 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一及第二劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二劑量比第一劑量低每公斤個體體重0.2 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一及第二劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二劑量比第一劑量低每公斤個體體重0.25 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一及第二劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二劑量比第一劑量低每公斤個體體重0.3 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一及第二劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二劑量比第一劑量低每公斤個體體重0.4 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一及第二劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二劑量比第一劑量低每公斤個體體重0.5 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一及第二劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二劑量比第一劑量低每公斤個體體重0.6 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一及第二劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二劑量比第一劑量低每公斤個體體重0.7 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一及第二劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二劑量比第一劑量低每公斤個體體重0.75 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一及第二劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二劑量比第一劑量低每公斤個體體重0.8 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一及第二劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二劑量比第一劑量低每公斤個體體重0.9 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一及第二劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二劑量比第一劑量低每公斤個體體重1 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一及第二劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二劑量比第一劑量低每公斤個體體重1.1 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一及第二劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二劑量比第一劑量低每公斤個體體重1.2 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一及第二劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二劑量比第一劑量低每公斤個體體重1.25 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一及第二劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二劑量比第一劑量低每公斤個體體重1.3 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一及第二劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二劑量比第一劑量低每公斤個體體重1.4 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一及第二劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二劑量比第一劑量低每公斤個體體重1.5 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一及第二劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二劑量比第一劑量低每公斤個體體重1.6 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一及第二劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二劑量比第一劑量低每公斤個體體重1.7 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一及第二劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二劑量比第一劑量低每公斤個體體重1.75 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一及第二劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二劑量比第一劑量低每公斤個體體重1.8 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一及第二劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二劑量比第一劑量低每公斤個體體重1.9 mg。在本文所提供之各種方法(包括需要第一及第二劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二劑量比第一劑量低每公斤個體體重2 mg。
在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量為每公斤個體體重約0.25至約10 mg、每公斤個體體重約0.25至約5 mg、每公斤個體體重約0.25至約2.5 mg、每公斤個體體重約0.25至約1.25 mg、每公斤個體體重約0.5至約10 mg、每公斤個體體重約0.5至約5 mg、每公斤個體體重約0.5至約2.5 mg、每公斤個體體重約0.5至約1.25 mg、每公斤個體體重約0.75至約10 mg、每公斤個體體重約0.75至約5 mg、每公斤個體體重約0.75至約2.5 mg，或每公斤個體體重約0.75至約1.25 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量為每公斤個體體重約1至約10 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量為每公斤個體體重約1至約5 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量為每公斤個體體重約1至約2.5 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量為每公斤個體體重約1至約1.25 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量為每公斤個體體重約0.25 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量為每公斤個體體重約0.5 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量為每公斤個體體重約0.75 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量為每公斤個體體重約1.0 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量為每公斤個體體重約1.25 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量為每公斤個體體重約1.5 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量為每公斤個體體重約1.75 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量為每公斤個體體重約2.0 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量為每公斤個體體重約2.25 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量為每公斤個體體重約2.5 mg的劑量。
在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的某些實施例中，ADC的第二次劑量為每公斤個體體重0.25至10 mg、每公斤個體體重0.25至5 mg、每公斤個體體重0.25至2.5 mg、每公斤個體體重0.25至1.25 mg、每公斤個體體重0.5至10 mg、每公斤個體體重0.5至5 mg、每公斤個體體重0.5至2.5 mg、每公斤個體體重0.5至1.25 mg、每公斤個體體重0.75至10 mg、每公斤個體體重0.75至5 mg、每公斤個體體重0.75至2.5 mg，或每公斤個體體重0.75至1.25 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的某些實施例中，ADC的第二次劑量為每公斤個體體重1至10 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量為每公斤個體體重1至5 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量為每公斤個體體重1至2.5 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量為每公斤個體體重1至1.25 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量為每公斤個體體重0.25 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量為每公斤個體體重0.5 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量為每公斤個體體重0.75 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量為每公斤個體體重1.0 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量為每公斤個體體重1.25 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量為每公斤個體體重1.5 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量為每公斤個體體重1.75 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量為每公斤個體體重2.0 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量為每公斤個體體重2.25 mg的劑量。在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的一些實施例中，ADC的第二次劑量為每公斤個體體重2.5 mg的劑量。
在本文所提供之各種方法(包括需要第一次及第二次劑量的彼等方法)的某些實施例中，ADC的第二次劑量與ADC的第一次劑量相同。
在本文所提供之方法的一些實施例中，ADC係藉由靜脈內(IV)注射或輸注投與。在一個實施例中，ADC的第一次劑量係藉由靜脈內注射投與。在另一個實施例中，ADC的第一次劑量係藉由靜脈內輸注投與。在又另一個實施例中，ADC的第二次劑量係藉由靜脈內注射投與。在又另一個實施例中，ADC的第二次劑量係藉由靜脈內注射輸注投與。在一個實施例中，ADC的第一次劑量係藉由靜脈內注射投與且ADC的第二次劑量係藉由靜脈內注射投與。在另一個實施例中，ADC的第一次劑量係藉由靜脈內輸注投與且ADC的第二次劑量係藉由靜脈內注射投與。在又另一個實施例中，ADC的第二次劑量係藉由靜脈內注射投與且ADC的第二次劑量係藉由靜脈內注射輸注投與。在又另一個實施例中，ADC的第二次劑量係藉由靜脈內注射輸注投與且ADC的第二次劑量係藉由靜脈內注射輸注投與。在一些實施例中，方法中的ADC (其各種劑量描述於本段落)為恩諾單抗維多汀(EV)。
在本文所提供之方法的某些實施例中，ADC係藉由靜脈內注射或輸注、每四週週期投與三次。在本文所提供之方法的一些實施例中，ADC的第一次劑量係藉由靜脈內注射或輸注、每四週週期投與三次。在本文所提供之方法的一些實施例中，ADC的第二次劑量係藉由靜脈內注射或輸注、每四週週期投與三次。在本文所提供之方法的一些實施例中，ADC的第一次劑量係藉由靜脈內注射或輸注、每四週週期投與三次，且ADC的第二次劑量係藉由靜脈內注射或輸注、每四週週期投與三次。在一些實施例中，方法中的ADC (其各種劑量描述於本段落)為恩諾單抗維多汀(EV)。
在本文所提供之方法的一些實施例中，ADC係藉由靜脈內注射或輸注、在每四週週期的第1、8及15天投與。在一些實施例中，ADC的第一次劑量係藉由靜脈內注射或輸注、在每四週週期的第1、8及15天投與。在一些實施例中，ADC的第二次劑量係藉由靜脈內注射或輸注、在每四週週期的第1、8及15天投與。在一些實施例中，ADC的第一次劑量係藉由靜脈內注射或輸注、在每四週週期的第1、8及15天投與，且ADC的第二次劑量係藉由靜脈內注射或輸注、在每四週週期的第1、8及15天投與。在一些實施例中，方法中的ADC (其各種劑量描述於本段落)為恩諾單抗維多汀(EV)。
在本文所提供之方法的某些實施例中，ADC係藉由靜脈內注射或輸注約30分鐘、每四週週期投與三次。在一些實施例中，ADC的第一次劑量係藉由靜脈內注射或輸注約30分鐘、每四週週期投與三次。在一些實施例中，ADC的第二次劑量係藉由靜脈內注射或輸注約30分鐘、每四週週期投與三次。在一些實施例中，ADC的第一次劑量係藉由靜脈內注射或輸注約30分鐘、每四週週期投與三次，且ADC的第二次劑量係藉由靜脈內注射或輸注約30分鐘、每四週週期投與三次。在一些實施例中，方法中的ADC (其各種劑量描述於本段落)為恩諾單抗維多汀(EV)。
在本文所提供之方法的一些實施例中，ADC係藉由靜脈內注射或輸注約30分鐘、在每四週週期的第1、8及15天投與。在本文所提供之方法的一些實施例中，ADC的第一次劑量係靜脈內注射或輸注約30分鐘、在每四週週期的第1、8及15天投與。在本文所提供之方法的一些實施例中，ADC的第二次劑量係藉由靜脈內注射或輸注約30分鐘、在每四週週期的第1、8及15天投與。在本文所提供之方法的一些實施例中，ADC的第一次劑量係藉由靜脈內注射或輸注約30分鐘、在每四週週期的第1、8及15天投與，且ADC的第二次劑量係藉由靜脈內注射或輸注約30分鐘、在每四週週期的第1、8及15天投與。在一些實施例中，方法中的ADC (其各種劑量描述於本段落)為恩諾單抗維多汀(EV)。
在其他更特定實施例中，調配成本文所提供之醫藥組合物的抗體藥物結合物係以每公斤個體體重約1 mg、1.25 mg或約1.5 mg之劑量、藉由靜脈內(IV)注射或輸注約30分鐘、每28天週期投與三次。在一些實施例中，調配成醫藥組合物之抗體藥物結合物係藉由靜脈內(IV)注射或輸注約30分鐘、在每28天週期的第1、8及15天投與。在一些實施例中，該方法進一步包含每四週週期藉由靜脈內(IV)注射或輸注來投與免疫檢查點抑制劑一或多次。在本文所提供之方法的一些實施例中，在28天週期內投與ADC三次。在本文所提供之方法的一些實施例中，在28天週期之第1、8及15天投與ADC。在一些實施例中，方法中的ADC (其各種劑量描述於本段落)為恩諾單抗維多汀(EV)。
在本文所提供之方法的一個特定實施例中，ADC具有以下結構：
Figure 02_image035
其中L-表示抗體或其抗原結合片段且p為約3至約4，該抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 7之第20個胺基酸(麩胺酸)至第466個胺基酸(離胺酸)範圍內的胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 8之第23個胺基酸(天冬胺酸)至第236個胺基酸(半胱胺酸)範圍內的胺基酸序列，其中該ADC係以每公斤個體體重約1.25 mg的劑量投與，且其中藉由在每四週週期之第1、8及15天靜脈內注射或輸注約30分鐘來投與該劑量。 5.8 生物標記物測定方法
本發明規定，本文所提供之任一種標記物的表現可藉由本領域中已知之各種方法測定。在一些實施例中，標記物的表現可根據自標記基因轉錄之mRNA的量或相對量測定。在一個實施例中，標記基因的表現可根據由標記基因編碼之蛋白質產物的量或相對量測定。在另一個實施例中，標記基因的表現可根據由標記基因編碼之蛋白質產物所誘導的生物學或化學反應水準來測定。另外，在某些實施例中，標記基因的表現可根據與標記基因之表現相關之一或多種基因的表現來測定。
如上文所述，標記基因之基因轉錄本(例如mRNA)的水準或量可用作標記基因之表現量的指示。此項技術中已知多種不同的PCR或qPCR方案，包括本文中例示的彼等方案。在一些實施例中，多種PCR或qPCR方法應用於或經調適而用於測定各種標記基因的mRNA水準。定量PCR (qPCR)(亦稱為即時PCR)應用於且經調適而用於一些實施例中，原因在於其不僅提供定量的量測結果，而且減少時間及污染。如本文所用，「定量PCR」(或「qPCR」)係指如正發生之PCR擴增進度之直接監測，而無需對反應產物重複取樣。在定量PCR中，反應產物在其產生時可以經由信號傳導機制(例如螢光)加以監測且在信號上升而高於情況水準、但在反應達到平穩階段之前加以追蹤。為達成可偵測或「臨限」螢光水準所需的循環數目在PCR過程開始時直接隨著可擴增的標靶濃度而變化，從而允許量測信號強度，以便即時量測樣品中之靶核酸含量。當應用qPCR測定mRNA表現量時，mRNA逆轉錄為DNA之額外步驟係在qPCR分析之前執行。PCR方法之實例可見於文獻中(Wong等人, BioTechniques 39:75-85 (2005)；D'haene等人, Methods 50:262-270 (2010))，該文獻以全文引用的方式併入本文中。PCR分析之實例亦可見於美國專利第6,927,024號，其以全文引用的方式併入本文中。RT-PCR方法之實例可見於美國專利第7,122,799號中，其以全文引用的方式併入本文中。螢光原位PCR方法描述於美國專利第7,186,507號中，其以全文引用的方式併入本文中。
在一個特定實施例中，可如下進行qPCR以測定或量測標記基因之mRNA水準。簡言之，測定標記基因及一或多種管家基因之複製qPCR反應的平均Ct (循環臨限)值(或在本文中可互換地稱為Cq (定量循環))。標記基因之平均Ct值接著可以利用以下例示公式相對於管家基因之Ct值標準化：標記基因ΔCt = (標記基因之平均Ct - 管家基因A之平均Ct)。接著可以利用相對標記基因-ΔCt測定標記基因mRNA的相對水準，例如使用mRNA表現公式 = 2-∆Ct。關於Ct及Cq值之概述，參見MIQE指南(Bustin等人, The MIQE Guidelines: Minimum Information for Publication of Quantitative Real-Time PCR Experiments, Clinical Chemistry 55:4 (2009))。
為了定量樣品中之標記基因的RNA轉錄本作為標記基因之表現的指示，亦可使用此項技術中已知之其他常用方法，包括北方墨點法及原位雜交法(Parker及Barnes, Methods in Molecular Biology 106:247-283 (1999))；核糖核酸酶保護分析(Hod, Biotechniques 13:852-854 (1992))；微陣列法(Hoheisel等人, Nature Reviews Genetics 7:200-210 (2006)；Jaluria等人, Microbial Cell Factories 6:4 (2007))；及聚合酶鏈反應(PCR)(Weis等人, Trends in Genetics 8:263-264 (1992))。RNA原位雜交(ISH)為一種分子生物學技術，其廣泛用於量測及定位細胞(諸如循環腫瘤細胞(CTC))或組織切片內的特定RNA序列，例如信使RNA (mRNA)、非編碼長RNA (lncRNA)，及微RNA (miRNA)，同時保持細胞及組織環境。ISH為一種雜交類型，其使用直接或間接標記之互補DNA或RNA股(諸如探針)結合及定位樣品(特定而言，組織或細胞(原位)的一部分或切片)中的特定核酸，諸如DNA或RNA。探針類型可為雙股DNA (dsDNA)、單股DNA (ssDNA)、單股互補RNA (sscRNA)、信使RNA (mRNA)、微RNA (miRNA)、核糖體RNA、粒線體RNA及/或合成寡核苷酸。術語「螢光原位雜交」或「FISH」係指使用螢光標記的ISH類型。術語「顯色原位雜交」或「CISH」係指使用顯色標記的ISH類型。ISH、FISH及CISH方法已為熟習此項技術者所熟知(參見例如Stoler, Clinics in Laboratory Medicine10(1):215-236 (1990)； In situ hybridization. A practical approach, Wilkinson編, IRL Press, Oxford (1992)；Schwarzacher and Heslop-Harrison, Practical in situ hybridization, BIOS Scientific Publishers Ltd, Oxford (2000))。RNA ISH因此對細胞及組織內的基因表現提供空間-時間可視化以及定量。其已廣泛應用於研究及診斷(Hu等人, Biomark. Res.2(1):1-13, doi: 10.1186/2050-7771-2-3 (2014)；Ratan等人, Cureus9(6):e1325. doi: 10.7759/cureus.1325 (2017)；Weier等人, Expert Rev. Mol. Diagn.2(2):109-119 (2002))。螢光RNA ISH分別使用螢光染料及螢光顯微鏡進行RNA標記及偵測。螢光RNA ISH可提供四種至五種靶序列的多工處理。
或者，樣品中之標記基因的RNA轉錄本作為標記基因表現的指示，可藉由定序技術測定。基於定序之基因表現分析的代表性方法包括基因表現系列分析(SAGE)及藉由大規模並行標誌定序(MPSS)進行之基因表現分析。
在一些實施例中，標記基因之表現可根據標記基因之RNA轉錄本(包括例如mRNA)在總轉錄RNA池中之相對豐度來測定。標記基因之RNA轉錄本的此類相對豐度可藉由稱為RNA-seq的下一代定序法測定。在RNA-seq程序的一個實例中，將來自不同來源(血液、組織、細胞)的RNA純化，視情況增濃(例如利用寡核苷酸(dT)引子)，轉化為cDNA且片段化。利用隨機片段化cDNA文庫產生數百萬或甚至數十億個短序列讀段。參見Zhao等人, BMC genomics16: 97 (2015); Zhao等人, Scientific Reports8: 4781 (2018); Shanrong Zhao等人, RNA, 2020年4月13日提前出版, doi: 10.1261/rna.074922.120，該等文獻皆以全文引用的方式併入本文中。標記基因之各mRNA轉錄本的表現量係根據標準化後定位之片段總數目測定，該總數目與其豐度水準成正比。幾種標準化方案已知且用於促進使用RNA轉錄本豐度作為用於測定基因表現的參數，包括RPKM (每百萬每千鹼基的讀段數)、FPKM (每百萬每千鹼基的片段數)及/或TPM (每百萬每千鹼基的轉錄本數)。簡言之，RPKM可如下計算：對樣本中之總讀段進行計數且將該數目除以1,000,000 (其為「每百萬」比例因子)；將讀段計數除以「每百萬」比例因子，其針對定序深度進行標準化，得到每百萬讀段數(RPM)；及將RPM值除以基因長度(千鹼基)，得到RPKM。除用片段置換讀段之外，FPKM與RPKM密切相關。根據單端RNA-seq產生RPKM，其中每個讀段對應於定序的單個片段。根據成對端RNA-seq產生FPKM，其中兩個讀段可對應於單個片段，或若一對中的一個讀段未定位，則一個讀段可對應於單個片段。TPM非常類似於RPKM及FPKM且如下計算：將讀段計數除以各基因之長度(千鹼基)，得到每千鹼基之讀段數(RPK)；對樣品的所有RPK值計數且將此數除以1,000,000，得到「每百萬」比例因子；將RPK值除以「每百萬」比例因子，得到TPM。參見Zhao等人, BMC genomics16: 97 (2015); Zhao等人, Scientific Reports8: 4781 (2018); Shanrong Zhao等人, RNA, 2020年4月13日提前出版, doi: 10.1261/rna.074922.120，該等文獻皆以全文引用的方式併入本文中。
在一個實施例中，標記基因的表現係藉由RNA-seq (例如TPM、RPKM及/或FPKM)測定。在一些實施例中，標記基因的表現係藉由TPM測定。在一些實施例中，標記基因的表現係藉由RPKM測定。在一些實施例中，標記基因的表現係藉由FPKM測定。
如早先所述，可測定來自個體之樣品中之標記基因的表現。在一些實施例中，樣品為血液樣品、血清樣品、血漿樣品、體液(例如組織液，包括癌症組織液)，或組織(例如癌症組織或癌症周圍的組織)。在一些實施例中，樣品為組織樣品。在一些實施例中，組織樣品為自哺乳動物(特定言之，人類)分離或提取之組織部分。在一些實施例中，組織樣品為自哺乳動物(特定言之，人類)分離或提取之細胞群。在一些實施例中，組織樣品為獲自活組織檢查之樣品。在某些實施例中，組織樣品可以獲自個體(包括人類個體)之多種器官。在一些實施例中，樣品獲自患有癌症之個體的器官。在一些實施例中，樣品獲自患有癌症之個體的患癌器官。在其他實施例中，樣品，例如參考樣品獲自患者或第二人類個體之正常器官。
在本文所提供之方法的某些實施例中，組織包括來自膀胱、輸尿管、乳房、肺、大腸、直腸、卵巢、輸卵管、食道、子宮頸、子宮內膜、皮膚、喉、骨髓、唾液腺、腎臟、前列腺、腦、脊髓、胎盤、腎上腺、胰臟、副甲狀腺、腦垂體、睪丸、甲狀腺、脾、扁桃體、胸腺、心臟、胃、小腸、肝臟、骨骼肌、周邊神經、間皮或眼的組織。
在本文所提供之方法的其他實施例中，不同標記基因的表現可藉由此項技術中已知的多種免疫分析加以偵測，包括免疫組織化學(IHC)分析、免疫墨點法分析、FACS分析及ELISA。
在多種IHC分析中，各種標記基因之表現可藉由針對由標記基因編碼之蛋白質產物的抗體偵測。組織切片之IHC染色已表明為評估或偵測樣品中蛋白質之存在的可靠方法。IHC技術利用抗體探測及可視化原位細胞抗原，通常藉由顯色或螢光方法來探測及可視化。初級抗體或抗血清，諸如特異性地靶向由標記基因編碼之蛋白質產物的多株抗血清及單株抗體，可在IHC分析中用於偵測標記基因的表現。在一些實施例中，使組織樣品與針對特定標靶的初級抗體接觸足以使抗體-標靶結合發生的時間。如早先更詳細地論述，該等抗體可藉由用例如放射性標記、螢光標記、半抗原標記(諸如生物素)或酶(諸如辣根過氧化酶或鹼性磷酸酶)直接標記抗體本身來偵測。或者，未標記之初級抗體聯合對該初級抗體具有特異性的經標記之二級抗體(包含抗血清、多株抗血清或單株抗體)使用。IHC方案及套組在此項技術中已熟知且可市購。用於載片製備及IHC處理之自動化系統可市購。Leica BOND自動染色儀及Leica Bond Refine偵測系統為此類自動化系統之實例。
在一些實施例中，使用未標記之初級抗體，聯合間接分析中之經標記之二級抗體來執行IHC分析。間接分析係使用兩種抗體偵測組織樣品中由標記基因編碼的蛋白質產物。首先，將未結合的初級抗體施加至組織(第一層)，與組織樣品中的靶抗原反應。接著，施加經酶標記之二級抗體，其特異性識別初級抗體之抗體同型(第二層)。二級抗體與初級抗體反應，隨後施加受質-色素原。第二層抗體可以用酶(過氧化酶)標記，該過氧化酶與色素原3,3'-二胺基聯苯胺(DAB)反應而在反應位點產生棕色沈澱物。此方法由於潛在的信號經由信號放大系統放大而靈敏且通用。
在某些實施例中，為了增加偵測靈敏性，可以使用信號放大系統。如本文所用，「信號放大系統」意謂試劑與方法之系統，其可用於增強來自偵測所結合之初級或二級抗體的信號。信號放大系統增強靶蛋白偵測靈敏性、增強所偵測信號，且降低偵測極限之下邊界。存在若干類型的信號放大系統，包括酶標記系統及宏觀標記系統。此等系統/方法互不排斥且可以組合使用以得到相加效應。
宏觀標記系統為附接至或併入共同支架中的標記集合，其數目為數十(例如藻膽蛋白)至數百萬(例如螢光微球體)。支架可以與標靶特異性親和試劑(諸如抗體)偶聯，且併入的標記在結合後藉此一起與標靶關聯。宏觀標記中的標記可為本文所述之任一種標記，諸如螢光團、半抗原、酶及/或放射性同位素。在信號放大系統之一個實施例中，使用經標記之鏈聚合物所結合的二級抗體。聚合物技術係利用可與1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、50個或更多個二級抗體分子連接之經HRP酶標記的惰性「棘」聚葡萄糖分子，從而使系統甚至更靈敏。
基於酶標記系統之信號放大系統係利用酶(諸如辣根過氧化酶(HRP)或鹼性磷酸酶)之催化活性來原位產生靶蛋白或核酸序列之高密度標記。在一個實施例中，可以使用酪醯胺增強HRP信號。在此系統中，HRP以酶方式使經標記之酪醯胺衍生物轉化成反應性高、壽命短的酪醯胺基團。經標記之活性酪醯胺基團接著與HRP抗體-標靶相互作用位點附近的殘基(主要為蛋白質酪胺酸殘基之苯酚部分)共價偶聯，引起該位點之標記數目擴增且信號局域化與擴散相關的損失最小。因此，信號可以擴增1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、50、75或100倍。如熟習此項技術者所知，酪醯胺上之標記可為本文所述之任何標記，包括螢光團、酶、半抗原、放射性同位素及/或發光器。亦可利用基於酶之其他反應產生信號放大。舉例而言，經酶標記之螢光(ELF)信號放大可利用於鹼性磷酸酶，其中鹼性磷酸酶以酶方式使弱藍色螢光受質(ELF 97磷酸酯)裂解且將其轉化成亮黃色-綠色螢光沈澱物，該沈澱物展現異常大的斯托克位移(Stokes shift)及優良的光穩定性。基於酪醯胺之信號放大系統與ELF信號放大可購自例如ThermoFisher Scientific (Waltham, MA USA 02451)。
因此，在本文所提供之方法的一些實施例中，經由使用信號放大系統的IHC偵測標記基因之表現量。在一些實施例中，接著對試樣進行對比染色，以鑑別細胞及亞細胞元件。
在一些實施例中，由標記基因編碼之蛋白質產物的表現量亦可經由針對標記基因所編碼之蛋白質產物的抗體、使用免疫墨點分析加以偵測。在免疫墨點分析之一些實施例中，通常(但不一定)藉由電泳分離出蛋白質且轉印至膜(通常為硝化纖維素或PVDF膜)上。類似於IHC分析，初級抗體或抗血清，諸如特異性地靶向由標記基因編碼之蛋白質產物的多株抗血清及單株抗體，可用於偵測標記基因的表現。在一些實施例中，使膜與針對特定標靶之初級抗體接觸足以發生抗體-抗原結合的時間且所結合的抗體可以藉由用例如放射性標記、螢光標記、半抗原標記(諸如生物素)或酶(諸如辣根過氧化酶或鹼性磷酸酶)直接標記初級抗體本身來偵測。在其他實施例中，在如上文所述的間接分析中，未標記之初級抗體聯合對初級抗體具有特異性之經標記之二級抗體來使用。如本文所述，二級抗體可以用例如酶或其他可偵測標記(諸如螢光標記、發光標記、比色標記，或放射性同位素)標記。免疫墨點法方案及套組在此項技術中已熟知且可市購。用於免疫墨點法的自動化系統，例如用於西方墨點法的iBind Western系統(ThermoFisher, Waltham, MA USA 02451)可市購。免疫墨點法包括(但不限於)西方墨點法、細胞內西方墨點法及點漬墨法。點漬墨法為一種簡化程序，其中蛋白質樣品並非藉由電泳分離，而是直接點樣至膜上。細胞內西方墨點法包括將細胞接種於微量滴定盤中、固定/滲透細胞，及隨後用主要的經標記之初級抗體或未標記之初級抗體偵測，隨後用經標記之二級抗體偵測，如本文所述。
在其他實施例中，由標記基因編碼之蛋白質產物的表現量亦可使用本文在流式細胞術分析(包括螢光活化細胞分選(FACS)分析)中所述之抗體偵測。類似於IHC或免疫墨點分析，可以在FACS分析中使用初級抗體或抗血清(諸如特異性靶向由標記基因編碼之蛋白質產物的多株抗血清及單株抗體)偵測蛋白質表現。在一些實施例中，細胞用針對特定靶蛋白的初級抗體染色足以發生抗體-抗原結合的時間且所結合的抗體可以藉由用例如螢光標記或半抗原標記直接標記初級抗體(諸如生物素標記初級抗體)來偵測。在其他實施例中，在如上文所述的間接分析中，未標記之初級抗體聯合對初級抗體具有特異性之經螢光標記之二級抗體來使用。FACS提供一種基於各種細胞之特定光散射及螢光特徵來分選或分析經螢光標記之生物細胞之混合物的方法(一次一種細胞)。流式細胞儀從而偵測且報導經螢光染料標記之抗體的強度，其指示靶蛋白之表現量。因此，由標記基因編碼之蛋白質產物的表現量可使用針對此類蛋白質產物之抗體偵測。亦可藉由將所滲透細胞染色來觀測非螢光細胞質蛋白質。用於執行FACS染色及分析之方法已為熟習此項技術者熟知且描述於Teresa S. Hawley及Robert G. Hawley in Flow Cytometry Protocols, Humana Press, 2011 (ISBN 1617379506, 9781617379505)中。
在其他實施例中，由標記基因編碼之蛋白質產物的表現量亦可使用免疫分析法偵測，諸如酶免疫分析(EIA)或ELISA。EIA與ELISA分析在此項技術中已知，例如，用於分析多種組織及樣品，包括血液、血漿、血清或骨髓。有多種ELISA分析形式可供利用，參見例如美國專利第4,016,043號、第4,424,279號及第4,018,653號，該等專利以全文引用的方式併入本文中。此等分析包括非競爭型單點及兩點或「夾心」分析，以及傳統競爭性結合分析。此等分析亦包括經標記之抗體對靶蛋白的直接結合。夾心分析為常用的分析形式。夾心分析技術存在多種變化形式。舉例而言，在典型正向分析中，使未經標記之抗體固著於固體受質上，且使待測試之樣品與所結合的分子接觸。在培育適合時間段(即足以允許抗體-抗原複合物形成之時間段)之後，接著添加用能夠產生可偵測信號之報導體分子標記的對抗原具有特異性之第二抗體且培育，給予足夠的時間以形成抗體-抗原-經標記抗體之另一複合物。洗掉任何未反應之物質，且藉由觀測報導體分子所產生之信號來確定抗原之存在。結果可藉由簡單地觀測可見信號來定性，或可藉由與含有已知量之靶蛋白的對照樣品比較來定量。
在EIA或ELISA分析之一些實施例中，使酶與第二抗體結合。在其他實施例中，可以在ELISA分析形式中使用經螢光標記之二級抗體來代替經酶標記之二級抗體產生可偵測信號。當藉由特定波長之光照射來活化時，螢光染料標記之抗體吸收光能，誘導分子之可激發性狀態，隨後發射可用光學顯微鏡視覺偵測之特徵顏色的光。如同EIA及ELISA，允許經螢光標記之抗體結合至第一抗體-靶蛋白複合物。在洗掉未結合之試劑之後，接著使殘留三元複合物暴露於適當波長之光，觀測到的螢光指示存在所關注之靶蛋白。免疫螢光與EIA技術在此項技術中均沿用已久且揭示於本文中。
對於本文所述之免疫分析而言，可以使用多種酶或非酶標記中之任一者，只要可以分別偵測到酶活性或非酶標記即可。酶藉此產生可偵測信號，該信號可以用於偵測靶蛋白。特別適用的可偵測信號為顯色或螢光信號。因此，用作標記的特別適用酶包括可供顯色或螢光受質利用的酶。此類顯色或螢光受質可以藉由酶反應轉化為容易偵測的顯色或螢光產物，該產物可以容易利用顯微法或光譜法偵測及/或定量。此類酶已為熟習此項技術者熟知，包括(但不限於)辣根過氧化酶、鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、葡萄糖氧化酶及其類似物(參見Hermanson, Bioconjugate Techniques, Academic Press, San Diego (1996))。顯色或螢光受質已熟知的其他酶包括各種肽酶，其中顯色或螢光肽受質可以用於偵測蛋白分解裂解反應。顯色及螢光受質在細菌診斷中的用途亦熟知，包括(但不限於)使用α-半乳糖苷酶及β-半乳糖苷酶、β-葡糖醛酸酶、6-磷酸化-β-D-半乳糖苷6-磷酸化半乳糖水解酶、β-葡糖苷酶、α-葡糖苷酶、澱粉酶、神經胺糖酸苷酶、酯酶、脂肪酶及其類似物(Manafi等人, Microbiol. Rev.55:335-348 (1991))，且顯色或螢光受質已知的此類酶可容易調適以用於本發明方法中。
產生可偵測信號的各種顯色或螢光受質已為熟習此項技術者熟知且可市購。可用於產生可偵測信號的例示性受質包括(但不限於)辣根過氧化酶用的3,3'-二胺基聯苯胺(DAB)、3,3',5,5'-四甲基聯苯胺(TMB)、氯萘酚(Chloronaphthol)(4-CN)(4-氯-1-萘酚)、2,2'-次偶氮基-雙(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)、鄰苯二胺二鹽酸鹽(OPD)，及3-胺基-9-乙基咔唑(AEC)；鹼性磷酸酶用的5-溴-4-氯-3-吲哚基-1-磷酸酯(BCIP)、硝基藍四唑鎓(NBT)、快速紅(快速紅TR/AS-MX)，及對硝基苯基磷酸酯(PNPP)；β-半乳糖苷酶用的1-甲基-3-吲哚基-β-D-哌喃半乳糖苷及2-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基β-D-哌喃半乳糖苷；β-葡糖苷酶用的2-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基β-D-哌喃葡萄糖苷；及其類似物。例示性螢光受質包括(但不限於)鹼性磷酸酶用的4-(三氟甲基)傘形酮基磷酸酯；磷酸酶用的4-甲基傘形酮基磷酸酯雙(2-胺基-2-甲基-1,3-丙二醇)、4-甲基傘形酮基磷酸酯雙(環己基銨)及4-甲基傘形酮基磷酸酯；辣根過氧化酶用的QuantaBlu TM及QuantaRed TM；β-半乳糖苷酶用的4-甲基傘形酮基β-D-哌喃半乳糖苷、螢光素二(β-D-哌喃半乳糖苷)及萘并螢光素二-(β-D-哌喃半乳糖苷)；β-葡糖苷酶用的3-乙醯基傘形酮基β-D-哌喃葡萄糖苷及4-甲基傘形酮基-β-D-哌喃葡萄糖苷；及α-半乳糖苷酶用的4-甲基傘形酮基-α-D-哌喃半乳糖苷。用於產生可偵測信號的例示性酶及受質亦描述於例如US公開案2012/0100540中。各種可偵測酶受質(包括顯色或螢光受質)已熟知且可市購(Pierce, Rockford IL; Santa Cruz Biotechnology, Dallas TX; Invitrogen, Carlsbad CA; 42 Life Science; Biocare)。一般而言，將受質轉化成產物，形成沈澱物，其沈積於靶核酸位點處。其他例示性受質包括(但不限於) HRP-綠(42 Life Science)、Betazoid DAB、Cardassian DAB、Romulin AEC、Bajoran紫、Vina綠、Deep Space Black™、Warp Red™、Biocare的Vulcan速紅及Ferangi藍(Concord CA；biocare.net/products/detection/chromogens)。
在免疫分析之一些實施例中，可偵測標記可與可具有的初級抗體或偵測未標記之初級抗體的二級抗體直接偶聯。熟習此項技術者已熟知例示性可偵測標記，包括(但不限於)顯色或螢光標記(參見Hermanson, Bioconjugate Techniques, Academic Press, San Diego (1996))。適用作標記的例示性螢光團包括(但不限於)若丹明(rhodamine)衍生物，例如四甲基若丹明、若丹明B、若丹明6G、磺醯若丹明B、德克薩斯紅(Texas Red)(磺醯若丹明101)、若丹明110及其衍生物，諸如四甲基若丹明-5-(或6)、麗絲胺若丹明B (lissamine rhodamine B)及其類似物；7-硝基苯并-2-氧雜-1,3-二唑(NBD)；螢光素及其衍生物；萘，諸如丹醯基(5-二甲胺基萘-1-磺醯基)；香豆素衍生物，諸如7-胺基-4-甲基香豆素-3-乙酸(AMCA)、7-二乙基胺基-3-[(4'-(碘乙醯基)胺基)苯基]-4-甲基香豆素(DCIA)、Alexa fluor染料(Molecular Probes)，及其類似物；4,4-二氟-4-硼雜-3a,4a-二氮雜-s-二環戊二烯并苯(BODIPY TM)及其衍生物(Molecular Probes; Eugene Oreg.)；芘及磺化芘，諸如Cascade Blue TM及其衍生物，包括8-甲氧基芘-1,3,6-三磺酸，及其類似物；吡啶基㗁唑衍生物及達珀西(dapoxyl)衍生物(Molecular Probes)；螢光黃(3,6-二磺酸酯-4-胺基-萘二甲醯亞胺)及其衍生物；CyDye TM螢光染料(Amersham/GE Healthcare Life Sciences；Piscataway NJ)，及其類似物。例示性發色團包括(但不限於)酚酞、孔雀綠(malachite green)、硝基芳族烴(諸如硝基苯基)、重氮染料、達波希(dabsyl)(4-二甲胺基偶氮苯-4'-磺醯基)，及其類似物。
可以利用熟習此項技術者熟知的方法(諸如顯微法或光譜法)使與所結合之初級或二級抗體結合的顯色或螢光可偵測信號可視化。
此章節(章節5.8)中所提供的方法可結合此項技術中已知的各種癌症模型使用。在一個實施例中，使用小鼠異種移植癌症模型。簡言之，T-24及UM-UC-3細胞購自ATCC且使用推薦的培養基條件培養。使用pRCDCMEP-CMV-hNectin-4 EF1-Puro構築體，藉由用含有人類連接素-4的慢病毒轉導親代細胞來產生T-24 hNectin-4 (人類連接素-4)及UM-UC-3連接素-4細胞，且使用嘌呤黴素加以選擇。將T-24連接素-4 (純系1A9)細胞植入裸小鼠且經由套針繼代，允許達到約200 mm 3腫瘤體積，且隨後用腹膜內(IP)單次劑量的恩諾單抗維多汀(3 mg/kg)或非結合ADC (3 mg/kg)處理，每個處理組7隻動物。使用此模型的追蹤ICD研究涉及處理後的第5天收集腫瘤用於藉由RNA-seq、流式、免疫組織化學(IHC)及Luminex進行下游分析。將腫瘤於福馬林中固定且製備成FFPE組織塊。切割4μm塊且使用F4/80、CD11c執行免疫組織化學。免疫組織化學染色的載片切片用Leica AT2數位完整載片掃描儀掃描，且藉由使用針對連接素4、CD11c及F4/80染色定製的算法、用Visiopharm軟體分析影像。基於染色強度及情況染色，使算法最佳化。計算連接素4的陽性染色百分比且計算F480及CD11c的每mm 2陽性細胞數。
將腫瘤切片溶解於細胞溶解緩衝液2 (R&D Systems®，目錄號895347)。使用MILLIPLEX MAP小鼠細胞介素/趨化因子磁珠集合(Millipore)量測腫瘤樣品中的細胞介素及趨化因子且在LUMINEX MAGPIX系統上讀取。
在RNA-seq分析中，使用TRIZOL Plus RNA純化套組(Life Technologies)，根據製造商方案自急驟冷凍的腫瘤中分離出RNA，從而產生高品質RNA (平均RNA完整數＞8)。RNA選擇方法係使用聚(A)選擇及Illumina的mRNA文庫Prep套組進行且在單指數Hi-Seq 2×150 bp (Illumina)上讀取。使序列讀段相對於人類及小鼠總轉錄本定位且測定每百萬總讀段數。
使用肯定語言描述多個實施例來大體提供揭示內容。本發明亦特別包括其中特定標的物被完全或部分排除的實施例，諸如物質或材料、方法步驟及條件、方案、程序、分析法或分析。因此，儘管本文中未依本發明不包括的內容來大體表述本發明，但本文揭示了未明確包括於本發明中的態樣。
本文中描述本發明之特定實施例，包括本發明人已知之實施本發明的最佳方式。熟習此項技術者在閱讀前述說明後，可顯而易知所揭示之實施例的變化形式，且預期熟習此項技術者在適當時可使用此類變化形式。因此，希望本發明可以除本文具體描述之外的方式實施，且本發明包括隨附申請專利範圍中所述之標的物的所有變型及等效物，如適用的法律所允許。此外，除非本文中另有指明或與上下文明顯抵觸，否則本發明涵蓋上述要素之所有可能變化的任何組合。
本說明書所列舉之所有公開案、專利申請案、寄存編號及其他參考文獻均以全文引用之方式併入本文中，如同各個別公開案或專利申請案具體地且個別地指示以引用之方式併入一般。
已描述本發明之許多實施例。然而，應瞭解可進行各種修改而不背離本發明之精神及範疇。 6. 實例
以下為用於研究之各種方法及材料的描述，且為了向一般熟習此項技術者完整揭示及描述如何製造及使用本發明而提出，且不希望限制本發明人視為其發明的範疇，亦不希望其表示以下進行的實驗為可進行之所有實驗。應瞭解，不一定執行以現在時態書寫之例示性說明，而是該等說明經執行可產生與本發明之教示內容相關的資料及其類似者。已努力確保所用數字(例如量、溫度等)方面的準確度，但應考慮一些實驗誤差及偏差。 6.1 實例 1 - 恩諾單抗維多汀 (ASG-22CE) 治療先前已接受免疫檢查點抑制劑 (CPI) 療法之局部晚期或轉移性尿道上皮癌患者的單臂、開放標記、多中心研究 .6.1.1 臨床研究中使用的藥物
恩諾單抗維多汀為與微管破裂劑單甲基奧瑞他汀E (MMAE)共價連接的靶向連接素-4之單株抗體(AGS-22C3)。恩諾單抗維多汀由三種功能亞單元組成： ●完全人類IgG1Κ抗體(AGS-22C3)； ●微管破裂劑MMAE； ●使MMAE與AGS-22C3共價連接的蛋白酶可裂解順丁烯二醯亞胺基己醯基-纈胺酸-瓜胺酸(vc)連接子。
恩諾單抗維多汀結合連接素-4之V域(Challita-Eid等人, Cancer Res (2016); 76(10): 3003-13)。在推測的作用機制中，藥物結合細胞表面上的連接素-4蛋白且內化，從而引起vc連接子發生蛋白分解裂解及MMAE的細胞內釋放。游離的MMAE隨後破壞微管蛋白聚合且導致有絲分裂阻滯。 6.1.2 研究概述 6.1.2.1概要 (i) 研究藥物名稱
恩諾單抗維多汀(ASG-22CE) (ii) 開發階段
2期 (iii) 研究標題
恩諾單抗維多汀(ASG-22CE)治療先前已接受免疫檢查點抑制劑(CPI)療法之局部晚期或轉移性尿道上皮癌患者的單臂、開放標記、多中心研究 (iv) 研究目標
主要 ●   測定單藥劑恩諾單抗維多汀在先前已接受CPI全身療法之局部晚期或轉移性尿道上皮癌患者及先前已接受含鉑化學療法或未經鉑治療且不適合順鉑之局部晚期或轉移性尿道上皮癌患者中的抗腫瘤活性，如根據經確認的客觀反應率(ORR)所量測
次要 ●   評估反應持續時間(DOR) ●   評估疾病控制率(DCR) ●   評估無惡化存活期(PFS) ●   評估總存活期(OS) ●   評估恩諾單抗維多汀之安全性及耐受性 ●   評估恩諾單抗維多汀之藥物動力學(PK) ●   評估抗治療抗體(ATA)之發生率
其他 ●   探究生物標記物與臨床結果之間的潛在相關性 ●   評價恩諾單抗維多汀對生活品質(QoL)的治療影響 (v) 研究群體
研究群體包括先前已接受CPI療法的局部晚期或轉移性尿道上皮癌患者，其疾病可根據實體腫瘤反應評價準則(RECIST) 1.1版量度。在新輔助/輔助情況下已接受CPI療法且在治療期間或在治療完成的3個月內出現復發性或漸進性疾病(PD)的患者為符合條件的。
患者亦須：1)經鉑治療(第1組)：先前已接受含鉑化學療法治療的患者，該等患者定義為在輔助/新輔助情況下已接受鉑且在鉑療法完成的12個月內出現復發性或漸進性疾病或在局部晚期(定義為不可切除，企圖治癒)或轉移情況下已接受鉑療法的患者；或2)未經鉑治療且不適合順鉑(第2組)：在局部晚期或轉移情況下先前尚未接受含鉑或其他化學療法且在招募時不適合順鉑療法的患者。在輔助/新輔助情況下接受鉑且在完成的12個月內未惡化的患者將視為未經鉑治療的。
患者必須在其最近的治療期間或之後患有PD。符合條件的患者必須≥18歲，且根據本地法規，為法律上的成人。第1組患者的東部腫瘤協作組(ECOG)體能狀態分數必須≤1，或第2組患者的ECOG必須≤2。患者必須具有預料≥3個月的預期壽命，如研究者所評估。患者必須具有充足的基線血液、肝及腎功能。
患者不得出現正在發生的感覺或運動神經病變(2級或更高)或活動性中樞神經系統轉移。患者先前肯定未招募至恩諾單抗維多汀研究中或先前肯定未經基於單甲基奧瑞他汀E (MMAE)之其他抗體-藥物結合物(ADC)治療。對於先前幾線療法(包括紫杉烷)，不存在限制。患者在3年內不得具有另一種惡性疾病病史，或來自先前診斷之惡性疾病之殘留疾病的任何證據。
若患者當前正接受針對活動性感染的全身抗微生物療法或高劑量類固醇，則該等患者亦排除在外。糖尿病不可控的患者排除在外。不可控的糖尿病定義為血紅素A1C (HbA1c)≥8%或HbA1c 7-＜8%與不另說明的相關糖尿病症狀(多尿症或煩渴症)。患者不得出現不可控的腫瘤相關骨痛或即將發生的脊髓壓迫症。需要服用止痛藥的患者在招募時必須採取穩定的療法(最少2週)。 (vi) 計劃的患者數目
此研究將招募約200個患者，包括約100個或更多個經鉑治療的患者(第1組)及至多約100個未經鉑治療且不適合順鉑的患者(第2組)。 (vii) 研究設計
此為單臂、開放標記、多中心試驗，其為了評估恩諾單抗維多汀作為單一藥劑在先前已接受CPI全身療法之局部晚期或轉移性尿道上皮癌患者中的功效及安全而設計。出於此研究之目的，CPI定義為計劃性細胞死亡蛋白1 (PD-1)抑制劑或計劃性死亡配位體1 (PD-L1)抑制劑(包括(但不限於)阿特珠單抗、派立珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗及尼沃單抗)。患者亦須先前已接受含鉑化學療法的治療(第1組)或先前尚未經受含鉑或其他化學療法的療法且在招募時不適合用順鉑治療(第2組)。
在每個28天週期之第1天、第8天及第15天，藉由靜脈內(IV)輸注約30分鐘來投與1.25 mg/kg劑量之恩諾單抗維多汀。患者將繼續接受研究治療劑，直至出現疾病惡化、不可接受的毒性、研究者決定、撤回同意書、開始後續抗癌療法、妊娠，或試驗委託者終止研究。研究治療劑停用之後，每8週(±1週)隨訪患者完成反應評估、ECOG體能狀態及身體檢查。研究1年之後，隨訪檢查(包括反應評估)頻率將降至每12週(±1週)一次。研究時已惡化或開始後續抗癌療法的患者每8週(±1週)聯繫一次，長達1年，且隨後每12週(±1週)聯繫一次以獲得關於後續抗癌療法之資訊及存活狀態直至死亡、研究截止或撤回同意書為止(以最先發生者為準)。最後一個患者招募之後的第5年或當無患者可供長期隨訪時(以最先發生者為準)，結束研究。另外，試驗委託者可在任何時候終止研究。
獨立的資料監視委員會(IDMC)將定期監視參與此試驗的患者的安全。IDMC將負責評價安全分析結果且向試驗委託者提供建議。不間斷的針對患者安全及嚴重不良事件(SAE)之即時評審亦將由試驗委託者的藥物安全部門執行。 (viii) 測試產品、劑量及投藥方式
在每個28天週期的第1、8及15天，藉由靜脈內輸注約30分鐘來投與1.25 mg/kg恩諾單抗維多汀。 (ix) 治療持續時間
患者可繼續接受研究治療劑，直至出現疾病惡化、不可接受的毒性、研究者決定、撤回同意書、開始後續抗癌療法、妊娠，或試驗委託者終止研究 (x) 功效評估
抗癌活性的量測結果將藉由使用造影劑的電腦斷層攝影術(CT)掃描、約每8週(±1週)評估一次。研究1年之後，反應評估將降至每12週(±1週)一次。不應該因劑量延遲/中斷或使患者的研究活動時序變化的其他原因而調整反應評估時程；應自治療期間的第1週期第1天起計算反應評估時間點。對於未能接受使用造影劑之CT掃描的患者而言，可使用方案指定的其他成像方法。在整個研究期間必須使用相同的成像方法評價患者以完成功效評估。使用造影劑的CT掃描至少包括胸部、腹部及骨盆。對於其他區域，若已知或懷疑患者在該區域中存在疾病，則應掃描該區域。首次證實反應之後的第4週(+1週時間窗)，經由重複掃描確認反應(完全反應(CR)或部分反應(PR))。抗腫瘤活性的確定將基於確認的客觀反應評估，如根據RECIST 1.1版所定義。
反應及惡化將由獨立評審機構(IRF)評估。研究者將基於掃描位點評估、根據RECIST作出治療決策。
除根據RECIST出現客觀上的疾病惡化之外的原因而停用研究治療劑的患者在前一次的反應評估掃描之後的第8週(±1週)且隨後在前一次掃描之後每8週(±1週)將繼續接受掃描。研究1年之後，將反應評估頻率降至每12週(±1週)一次。腫瘤評估將繼續進行，直至患者經放射學確認惡化(根據研究者)、開始新的抗癌療法、死亡、撤回同意書或研究結束為止，以最先發生者為準。 (xi) 藥物動力學及 ATA 評估
在整個研究期間將收集血液樣品以獲得PK及ATA。將利用經過鑑定的或經驗證的分析來量測恩諾單抗維多汀ADC、總抗體(TAb)及MMAE在血清或血漿中的濃度及評估ATA。 (xii) 生物標記物評估
在方案指定的時間點收集用於探究性生物標記物的樣品。不使用生物標記物評估進行患者選擇。腫瘤組織的生物標記物評估可包括(但不限於)腫瘤的連接素-4蛋白表現、信使核糖核酸(mRNA)表現、疾病亞型的標記物，及腫瘤免疫微環境中的標記物。血液樣品的評估可包括(但不限於)免疫功能標記物，包括免疫細胞亞群的豐度及表型、循環腫瘤DNA (ctDNA)，及細胞介素的豐度。分析方法可包括免疫組織化學(IHC)、下一代定序、聚合酶鏈反應(PCR)、突變及基因表現譜分析、T細胞受體β鏈定序、流式細胞術及免疫分析。 (xiii) 安全評估
安全評估將基於經由安全監督方法所收集的資訊且包括來自不良事件(AE)(包括SAE)記錄、同時用藥記錄、體檢結論、心臟監測及實驗室測試的資料。 (xiv) 生活品質評估
患者所報告結果(PRO)的評估將用於獲得方案指定之時間點的QoL資訊。將使用以下經驗證的工具：歐洲癌症研究及治療組織(EORTC)生活品質問卷(QLQ-C30)及EuroQOL 5維(EQ-5D)。 (xv) 統計方法(a) 主要終點分析
此研究的主要終點為根據IRF確認的ORR。ORR定義為根據RECIST 1.1版確認CR或PR之患者的比例。計算ORR (根據IRF)且使用克洛珀-皮爾森方法(Clopper-Pearson method)(Clopper等人, Biometrika (1934); 26(4): 404-413)計算其精確的2側95%信賴區間(CI)。
研究中存在2組CPI治療患者：第1組)如上述研究群體中所定義的經鉑治療之患者，及第2組)亦如上述研究群體中所定義的未經鉑治療且不適合順鉑的患者。主要終點將針對各組分別分析且可針對所有患者(第1組與第2組組合)加以分析。
第1組招募完成時，對第1組(經鉑治療的患者)執行主要分析，且該組中的所有患者均已隨訪至少6個月，或已中斷研究，或在PD之後已接受30天安全隨訪，以最先發生者為準。將在以下4個時間點對第2組進行分析：1)對第1組進行分析時；2)當第2組中的約50個患者自恩諾單抗維多汀首次給與後的約8個月期間已有機會接受隨訪時；3)當第2組中的約70個患者自恩諾單抗維多汀首次給與後的約8個月期間已有機會接受隨訪時；及4)當第2組中的所有患者自恩諾單抗維多汀首次給與後的約8個月期間已有機會接受隨訪時。亦可在分析第1組及/或第2組時分析所有患者。
對功效終點的主要分析將基於全分析集，包括被招募且接受任何量之恩諾單抗維多汀的所有患者。在對第2組進行中期分析時，將基於可評價的功效集對功效終點執行其他分析，包括全分析集中之在分析資料截止之前至少8個月開始用恩諾單抗維多汀治療的所有患者。 (b)樣本大小
研究經設計以估算接受恩諾單抗維多汀之患者的經確認之ORR及偵測ORR相較於10%歷史反應率的改善。將招募約200個患者加入此研究以確保收集到充足的功效及安全資料，包括約100個或更多個經鉑治療的患者(第1組)，及至多約100個未經鉑治療且不適合順鉑的患者(第2組)。利用第1組約100個患者的估算值，使用Cytel Inc.的EAST® 6.0版，基於精確方法，在0.025的單側顯著水準下，研究將有98%檢力可偵測到ORR自10%增加15%至25%且有81%檢力可偵測到ORR自10%增加10%至20%。
概述第2組在以下4個時間點的經確認之ORR及95%精確CI：1)對第1組進行分析時；2)當第2組中的約50個患者自恩諾單抗維多汀首次給與後的約8個月期間已有機會接受隨訪時；3)當第2組中的約70個患者自恩諾單抗維多汀首次給與後的約8個月期間已有機會接受隨訪時；及4)當第2組中的所有患者自恩諾單抗維多汀首次給與後的約8個月期間已有機會接受隨訪時。
出於說明的目的，下表6為第2組在各個分析時間點之95% CI預期值的概述(假定ORR觀測值為30%)： 表6
患者數目 預期的95%信賴區間
N=20 12%-54%
N=50 18%-45%
N=70 20%-42%
N=100 21%-40%
6.1.3 目標
主要目標
測主要目標為測定單藥劑恩諾單抗維多汀在先前已接受CPI全身療法之局部晚期或轉移性尿道上皮癌患者及先前已接受含鉑化學療法或未經鉑治療且不適合順鉑之局部晚期或轉移性尿道上皮癌患者中的抗腫瘤活性，如根據經確認的ORR所量測。
次要目標包括：●   評估DOR， ●   評估疾病控制率(DCR)， ●   評估PFS， ●   評估OS， ●   評估恩諾單抗維多汀之安全性及耐受性， ●   評估恩諾單抗維多汀之藥物動力學(PK)，及 ●   評估抗治療抗體(ATA)之發生率。
其他目標包括：●   探究生物標記物與臨床結果之間的潛在相關性，及 ●   評價恩諾單抗維多汀對生活品質(QoL)的治療影響
終點
主要終點
此研究的主要功效終點為ORR (根據實體腫瘤反應評價準則(RECIST) 1.1版經確認的CR或PR)，如獨立評審機構(IRF)藉由不知情的獨立中心評審(BICR)所測定。
次要終點●   根據IRF的DOR (經確認的CR或PR) ●   根據IRF的DCR 16(第16週時的疾病控制率(CR、PR或SD)) ●   根據IRF的PFS ●   根據研究者評估的ORR ●   根據研究者評估的DOR ●   根據研究者評估的DCR16 ●   根據研究者評估的PFS ●   OS ●   AE的類型、發生率、嚴重度、嚴重性及相關性 ●   實驗室異常 ●   恩諾單抗維多汀、MMAE及總抗體(TAb)的所選血漿或血清PK參數 ●   針對恩諾單抗維多汀之ATA的發生率
其他終點●   生物學及臨床活性生物標記物，包括連接素-4表現 ●   根據歐洲癌症研究及治療組織(EORTC)生活品質問卷(QLQ-C30)的患者所報告結果(PRO) ●   根據EuroQol 5維(EQ-5D)(包括健康效用值)及視覺類比量表的PRO 6.1.4 研究計劃 6.1.4.1研究設計之概述
此為單臂、開放標記、多中心試驗，其為了評估恩諾單抗維多汀作為單一藥劑在先前已接受CPI全身療法之局部晚期或轉移性尿道上皮癌患者中的功效及安全而設計。患者亦須先前已接受含鉑化學療法的治療(第1組)或先前尚未經受含鉑或其他化學療法的療法且在招募時不適合用順鉑治療(第2組)。患者必須在其最近治療期間或之後出現漸進性疾病(PD)。對於先前幾線療法(包括紫杉烷)，不存在限制。
在每個28天週期之第1天、第8天及第15天，藉由靜脈內(IV)輸注約30分鐘來投與1.25 mg/kg劑量之恩諾單抗維多汀。自治療期間的第1週期第1天起，每8週(±1週)藉由電腦斷層攝影術(使用造影劑的CT掃描，除非禁忌)評估抗癌活性的量度。研究1年之後，將反應評估頻率降至每12週(±1週)一次。患者將繼續接受研究治療劑，直至出現疾病惡化、不可接受的毒性、研究者決定、撤回同意書、開始後續抗癌療法、妊娠，或試驗委託者終止研究。研究治療劑停用之後，每8週(±1週)隨訪患者以完成反應評估、東部腫瘤協作組(ECOG)體能狀態及身體檢查。研究1年之後，將隨訪問診(包括反應評估)頻率降至每12週(±1週)一次。出現放射學確認之疾病惡化(根據RECIST 1.1，如研究者所確定)或已開始後續抗癌療法的患者將在研究的至多1年期間每8週(±1週)聯繫一次，且隨後每12週(±1週)聯繫一次，以獲得關於後續抗癌療法及存活狀態之資訊，直至死亡、研究結束、撤回同意書或患者失訪，以最先發生者為準(參見 圖 2)。最後一個患者招募之後的第5年或當無患者可供長期隨訪時(以最先發生者為準)，結束研究。另外，試驗委託者可在任何時候終止研究。
IDMC將定期監視參與此試驗之患者的安全。IDMC將負責評價安全分析結果且向試驗委託者提供建議。必要時，IDMC亦可索要功效資料以評價風險/益處後再提供建議。IDMC將提供維持研究不變、修正研究或中斷研究的建議。若觀測到首批招募的60個患者(第1組及/或第2組)中＜15%出現角膜AE且若事件通常為低等級或無症狀的，則IDMC可建議其餘患者停止第2週期第22天及/或第6週期第22天裂隙燈檢查的建議(若基於累積的眼安全資料評審保證)。IDMC將建議傳達給試驗委託者。試驗委託者將對IDMC建議作出最終決定。IDMC於2018年7月及2019年8月分別建議停止第2週期第22天及第6週期第22天的裂隙燈檢查。
不間斷的針對患者安全及SAE之即時評審亦將由試驗委託者的藥物安全部門執行。 6.1.4.2研究設計之論述及基本原理
此研究將招募先前已接受CPI治療的患者。基於先前治療模式，預期紫杉烷或長春氟寧(vinflunine)為解決CPI後復發疾病的下一線療法，但預期反應率僅為9%-13% (Bellmunt等人, N Engl J Med (2017); 376(11): 1015-26；Bellmunt等人, J Clin Oncol (2009); 27(27): 4454-61；Choueiri等人, Clin Onco (2012); l 30(5): 507-12.；McCaffrey等人, Curr Opin Urol (1997); 26(6): 556-63.)。多西他賽(docetaxel)治療之患者在鉑及CPI治療之後的最近研究所呈現之資料展示10.5% ORR (n=2/19)(Drakaki等人, J Clin Oncol (2018); 36(增刊6): 摘要434)。最近，已使用10%作為鉑預治療之二線患者與不適合順鉑之一線患者所預期的歷史反應率(Balar等人, Lancet (2017); 389(10064): 67-76；Rosenberg等人, Lancet (2016); 387(10031): 1909-20.)。鑒於本研究中招募的患者具有不良預後且代表著醫療需求未滿足的領域，因此相較於提議招募約100個患者使用當前可獲得的療法，ORR之精確95%信賴區間(CI)的下限不包括10%歷史反應率被視為有意義的改善。
此研究之主要終點(經確認的ORR)為抗腫瘤活性的直接量度且為可接受的替代終點(FDA行業指南「據以批准癌症藥物及生物製劑的臨床試驗終點(Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics)」)。為了進一步評估ORR在此研究中之顯著性，反應持久性將作為次要終點加以評價。另外，研究者及IRF將採用標準化RECIST (1.1版，參見表28)準則(Eisenhauer等人, Eur J Cancer (2009); 45(2): 228-47)評價反應。初次證實反應之後的第4週(+1週)，IRF將經由重複掃描來確認反應。
當ORR定義為PR加CR的總和時，可利用單臂研究來評價ORR (FDA行業指南「據以批准癌症藥物及生物製劑的臨床試驗終點」)。此外，為了確保RECIST準則始終如一、不偏不倚地應用於此開放標記研究，將向獨立的第三方成像核心實驗室提交所有的成像評估，該等成像評估是為了確認加入研究時的疾病狀態及評估研究期間的反應而執行。 (i)向治療組指派患者之方法
此為單臂研究，其中所有患者將在每個28天治療週期的第1、8及15天接受以靜脈內輸注約30分鐘方式而投與的1.25 mg/kg恩諾單抗維多汀。 (ii)不知情
此為開放標記、單臂研究。 6.1.5 研究群體
當決定此方案是否適合於特定患者時，應考慮所有相關的醫學及非醫學病狀。患者必須滿足適合此研究的所有招募準則。研究者不可放棄合格性準則且在優良臨床試驗規範稽查及/或健康管理機構檢查的情況下對合格性準則進行評審。
基於連接素-4高表現在如先前所建立之此轉移性尿道上皮癌患者群體中的盛行率，此2期研究不包括針對連接素-4最低表現量的明確合格性要求。然而，評估在篩選時所收集之腫瘤組織中的連接素-4表現。 6.1.5.1納入準則
患者必須被記錄有組織學上確認的尿道上皮(先前稱為移行細胞)癌瘤(亦即，膀胱、腎盂、輸尿管或尿道的癌症)。存在鱗狀分化或混合細胞類型的患者為符合條件的。局部晚期疾病可切除的患者不符合條件。
患者在局部晚期或轉移性尿道上皮癌情況下必須先前已接受CPI療法。在新輔助/輔助情況下已接受CPI療法且在治療期間或在治療完成的3個月內出現復發性或漸進性疾病的患者為符合條件的。CPI定義為PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑(包括(但不限於)：阿特珠單抗、派立珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗及尼沃單抗)。
患者必須為以下中之一者： ●   經鉑治療(第1組)：先前已接受含鉑化學療法治療的患者定義為在輔助/新輔助情況下已接受鉑且在完成的12個月內出現復發性或漸進性疾病的患者，或在局部晚期(定義為不可切除，企圖治癒)或轉移情況下已接受鉑治療的患者；或 ●   未經鉑治療且不適合順鉑(第2組)：先前在局部晚期或轉移情況下尚未接受含鉑或其他化學療法治療且在招募時由於以下中之一者而不適合用順鉑治療的患者：2分的ECOG體能狀態；腎功能受損(定義為肌酐清除率(CrCl)≥30且＜60 mL/min)，或≥2級的聽力損失。在輔助/新輔助情況下接受鉑且在完成的12個月內未惡化的患者將視為未經鉑治療的。
患者必須在接受最近的治療期間或之後出現尿道上皮癌的惡化或復發。
在研究治療之前，必須有可供使用的腫瘤組織樣品提交給試驗委託者。
在簽署知情同意書時，根據本地法規，為法律上的成人且年齡最小為18歲。
患者的疾病必須可根據RECIST (1.1版)(Eisenhauer等人, Eur J Cancer(2009); 45(2): 228-47.)量度。在先驗輻射場中、在放射治療之後必須已惡化的病灶被視為可量度的。
ECOG體能狀態分數對於第1組而言≤1，或對於第2組而言≤2。
本地評估的以下基線實驗室資料(篩選之前的2週內不允許輸注)： ●   絕對嗜中性白血球計數 ≥1.0 × 10 9/L ●   血小板計數 ≥100 × 10 9/L ●   血紅素 ≥9 g/dL ●   血清膽紅素≤1.5×正常值上限(ULN)或對於吉爾伯氏病患者而言，≤3×ULN ●   CrCl ≥30 mL/min，如藉由24小時尿液收集所量測或根據科克羅夫特-高爾特準則所估算 ●   丙胺酸轉胺酶(ALT)及天冬胺酸轉胺酶(AST)≤3×ULN 6.1.5.2排除準則
正在發生的≥2級的感覺或運動神經病變
活動性中樞神經系統(CNS)轉移。若所有以下內容皆為真，則容許CNS轉移經治療的個體參與研究： ●   在篩選及基線掃描之前，在臨床上已穩定至少6週的CNS轉移未展示新轉移或擴大之轉移的證據 ●   若CNS轉移需要類固醇治療，則患者使用穩定劑量 ●   至少2週每天≤20 mg普賴松(prednisone)或等效物 ●   患者未患軟腦膜疾病
正在發生的與先前治療(包括全身療法、放射療法或手術)相關之臨床顯著毒性(2級或更高)。可招募與PD-1及PD-L1抑制劑治療有關之甲狀腺低能症或泛垂體低能症≤2級的患者。若接受的劑量穩定，則可招募患者接受激素替代療法。免疫療法相關的甲狀腺低能症或泛垂體低能症≥3級的患者排除在外。出現與免疫療法相關之心肌炎、大腸炎、葡萄膜炎或肺炎的患者排除在外。出現與免疫療法相關之其他不良事件、需要高劑量類固醇(每天＞20 mg普賴松或等效物)的患者排除在外。
先前招募加入恩諾單抗維多汀研究或先前用基於MMAE的其他ADC治療。
在研究藥物首次給與之前的3年內有另一種惡性疾病的病史，或先前診斷之惡性疾病之殘留疾病的任何證據。患有非黑色素瘤皮膚癌、經治療以企圖治癒且無惡化證據之局部前列腺癌、在積極監督/觀察等待下無治療意向的低風險或極低風險(根據標準指南)局部前列腺癌，或任何類型之原位癌(若執行完全切除)的個體係允許的。
在恩諾單抗維多汀首次給與時，當前針對活動性感染(病毒、細菌或真菌)接受全身抗微生物治療。允許常規的抗微生物防治。
B型肝炎表面抗原及/或抗肝炎B核心抗體呈陽性的患者。使用陰性聚合酶鏈反應(PCR)分析、經過適當抗病毒防治的患者係允許的。
活動性C型肝炎感染或已知的人類免疫缺乏病毒(HIV)感染。若已針對C型肝炎感染接受治療的患者已記錄有≥12週的持久病毒反應，則其為允許的。
在恩諾單抗維多汀首次給與之前的6個月內記錄有腦血管事件(中風或短暫局部缺血發作)、不穩定型心絞痛、心肌梗塞或符合紐約心臟學會(New York Heart Association)第III-IV類之心臟症狀(包括充血性心臟衰竭)的病史。
在研究藥物首次給與之前的2週內接受過放射治療或大手術。
在研究藥物首次給與之前的2週，未完成化學療法、生物製劑、研究用藥劑，及/或利用免疫療法之抗腫瘤治療。
已知對恩諾單抗維多汀或對恩諾單抗維多汀藥物調配物中所含的任何賦形劑(包括組胺酸、二水合海藻糖，及聚山梨醇酯20)存在過敏。
出現活動性角膜炎或角膜潰瘍的患者。出現淺表性點狀角膜炎的患者若在研究者看來，其病症得到充分治療，則係允許的。
在研究者看來，會減弱患者接受或耐受計劃療法及隨訪之能力的其他潛在醫學病狀。
糖尿病不可控的患者。不可控的糖尿病定義為血紅素A1C (HbA1c)≥8%或HbA1c 7-＜8%與不另說明的相關糖尿病症狀(多尿症或煩渴症)。
不可控的腫瘤相關骨痛或即將發生的脊髓壓迫症。需要服用止痛藥的患者在招募時必須採取穩定的療法(最少2週)。 6.1.6 療法 6.1.6.1所投與的療法
此研究中的患者將在每個28天週期的第1、8及15天接受以靜脈內輸注約30分鐘而投與的1.25 mg/kg恩諾單抗維多汀。 6.1.6.2研究性的研究藥物 (i) 說明
藉由使含有MMAE與連接子亞單元的化學中間物與抗體之半胱胺酸殘基結合來產生恩諾單抗維多汀。所得ADC含有平均3.8個藥物分子/抗體。恩諾單抗維多汀藥品為無菌、無防腐劑的白色至灰白色凍乾粉末，其復原後靜脈內投與。恩諾單抗維多汀於30 mg單次劑量小瓶中供應。 (ii) 劑量及投藥
在每個28天週期的第1、8及15天，藉由靜脈內輸注約30分鐘來投與1.25 mg/kg劑量之恩諾單抗維多汀。在輸注相關反應(IRR)不存在的情況下，計算所有患者的輸注速率以達成約30分鐘的輸注時段。恩諾單抗維多汀不得以靜脈內推注或彈丸注射投與。恩諾單抗維多汀不應與其他藥物混合。恩諾單抗維多汀的給與必須間隔至少1週。
基於體重之劑量係使用患者的實際體重計算。基於體重之劑量對於體重大於100 kg的患者除外；此等個體之劑量將基於100 kg。此研究允許的最大劑量為125 mg。
對於體重相對於基線或前一週期的變化≥10%的患者，必須調整劑量。必須在表26所述的所有相關評估窗期間量測患者體重。體重變化＜10%時，允許根據機構標準進行其他劑量調整。
在投與期間及投與後之任何時間，密切監測注射部位之發紅、腫脹、疼痛及感染情況。應建議患者在投與時或輸注之後即時報告發紅或不適。化學治療劑的投與將遵循機構指南且根據機構標準及如以下文獻中所述採取預防措施以防止外滲：「Chemotherapy and Biotherapy Guidelines and Recommendations for Practice」(Polovich等人, Oncology Nursing Society (2014): 155-70)及「Management of Chemotherapy Extravasation: ESMO-EONS Clinical Practice Guidelines」(Perez Fidalgo等人, Eur J Oncol Nurs (2012); 16(5): 528-34.)。
在恩諾單抗維多汀投與期間應觀測患者，且在前3個週期期間，在輸注之後觀測至少60分鐘。在整個研究期間，應根據機構標準給與符合最佳個體照護的所有支持性措施。 (iii) 劑量修正
視毒性的類型及嚴重程度而定，允許將患者內劑量降低至1 mg/kg (劑量水準-1)及0.75 mg/kg (劑量水準-2)。需要降低劑量之患者可再遞增1個劑量水準(例如降低至0.75 mg/kg之患者僅可再遞增至1 mg/kg)，限制條件為毒性不需要中斷研究藥物且已恢復至基線或≤1級。若毒性再現，則不允許再遞增。出現≥2級角膜AE的個體不允許再遞增劑量。
恩諾單抗維多汀不應投與已知CrCl＜30 mL/min的患者。針對恩諾單抗維多汀相關毒性的劑量修正建議展現於表7及表8中。
若在任何週期的第1天出現毒性且需要保持恩諾單抗維多汀劑量，則延遲週期的起始。若在任何週期之第8或15天出現毒性且需要保持劑量＞2天，則必須消除劑量，而非延遲。若患者僅在第1天接受恩諾單抗維多汀且需要跳過第8及15天，若毒性經過該時間已消退，則患者可早在第22天(新的第1天)重新開始下一週期。
在現場研究者的判斷下，允許因其他恩諾單抗維多汀相關毒性而降低或延遲患者內劑量。劑量延遲可持續至多8週(2個週期)。若患者中毒不需要另外持久地停藥，則對於治療有反應之患者而言，劑量延遲可延長超過8週。在劑量延遲期間，患者可以不接受其他研究性藥物、放射療法(除如6.1.6.3(ii)中所述的姑息性放射療法之外)，或全身抗贅瘤療法。若存在劑量延遲，則不調整反應評估時程且繼續自治療期間的第1週期第1天開始計時。 表7. 針對恩諾單抗維多汀相關血液毒性的劑量修正建議
1 級 2 級 3 級 4 級
以相同劑量水準繼續。 以相同劑量水準繼續。    對於2級血小板減少症而言，停止給藥直至毒性≤1級或已恢復至基線，接著恢復相同劑量水準的治療。 停止給藥直至毒性≤1級或已恢復至基線，接著以相同劑量水準恢復治療或考慮劑量降低1個劑量水準。如根據機構指南所指示，可使用輸注或生長因子。 停止給藥直至毒性≤1級或已恢復至基線，接著將劑量降低1個劑量水準且恢復治療，或在研究者判斷下中斷治療。如根據機構指南所指示，可使用輸注或生長因子。 對於貧血而言，應強烈考慮中斷治療。
表8. 針對恩諾單抗維多汀相關非血液毒性的劑量修正建議
1 級 2 級 3 級 4 級
以相同劑量水準繼續。    若鑑別出眼症狀及/或視力變化，則應由合格的驗光師或眼科醫師評價患者。 以相同劑量繼續，但2級神經病變或角膜AE之情形除外。    對於2級神經病變或角膜AE而言，停止給藥直至毒性≤1級或已恢復至基線，接著恢復相同劑量水準的治療。對於第二次發生的2級神經病變或角膜AE而言，停止給藥直至毒性≤1級，接著將劑量降低1個劑量水準且恢復治療。    若鑑別出眼症狀及/或視力變化，則應由合格的驗光師或眼科醫師評價患者。 停止給藥直至毒性≤1級或已恢復至基線，接著以相同劑量水準恢復治療或考慮劑量降低1個劑量水準。 a   對於3級神經病變或角膜AE而言，中斷治療。    對於3級高血糖症/血糖升高而言，停止恩諾單抗維多汀治療。一旦高血糖症/血糖升高改善至≤2級且患者在臨床上及代謝上穩定，即恢復治療。    若鑑別出眼症狀及/或視力變化，則應由合格的驗光師或眼科醫師評價患者。 對於4級AE而言，中斷治療。 a在支持性管控下，在72小時內，4級嘔吐及/或腹瀉改善至≤2級，不需要中斷治療。
a. 與臨床後遺症無關且在發生的72小時內經由增補/適當管控而經校正的3/4級電解質不平衡/實驗室異常(除高血糖症之外)不需要中斷治療(例如4級低鈉血症)。不限制自行照護的日常生活活動或與感染相關而需要全身抗生素的3級皮疹不需要中斷治療，其限制條件為症狀不嚴重且可藉由支持性治療管控。
關於輸注反應的管控建議，參見章節6.1.6.4(i)。關於高血糖症的管控建議，參見章節6.1.6.4(ii)。關於皮疹管控建議，參見章節6.1.6.4(iii)。 (a)與肝臟安全有關的治療中斷建議
在沒有解釋增強型肝功能測試(LFT)(諸如病毒性肝炎、先前存在的肝病或急性肝病，或暴露於與肝臟損傷相關的其他藥劑)的情況下，可中斷患者的研究治療。研究者可判定，繼續研究治療不符合患者的最佳利益。
若出現以下情況，則應考慮中斷治療： ●   ALT或AST ＞8 × ULN ●   ALT或AST＞5 × ULN，超過2週 ●   ALT或AST＞3×ULN及總膽紅素＞2×ULN或國際標準化比值(INR)＞1.5 (若INR測試適用/予以評價) ●   ALT或AST＞3×ULN，出現暗示肝臟損傷(例如右上腹疼痛或觸痛)及/或嗜酸性球增多症(＞5%)的症狀
此等治療中斷建議係基於FDA行業指南(藥物誘發性肝臟損傷：市售前的臨床評價(Drug-Induced Liver Injury: Premarketing Clinical Evaluation)，2009年7月)。該等建議為對研究者的基本指導，其基於藥物開發中積累的臨床經驗，而非特指恩諾單抗維多汀的臨床經驗。
關於針對ALT、AST或膽紅素為2級或更高之患者的肝臟安全監測及評估準則建議，參見0。 6.1.6.3伴隨療法
記錄第1天(給藥前)直至安全報告時段(最後一次研究治療之後的30天)的所有伴隨藥物及血液產品。應記錄自知情同意書籤署時針對研究方案相關之不良事件所給與的任何伴隨藥物。 (i)必需的伴隨療法
不存在必需的伴隨療法。 (ii)允許的伴隨療法
伴隨的長期藥物普賴松(或等效物)可以每天≤20 mg劑量使用。治療在研究期間產生之急性病狀(如醫學上所指示)的持續時間有限時，允許提高普賴松(或等效物)的劑量。允許使用止吐藥。允許根據章節6.1.6.4(i)針對IRR進行前驅用藥。
允許使用如章節6.1.6.2(iii)中所建議之管控恩諾單抗維多汀相關毒性的療法，包括生長因子，及輸注。
對於正接受伴隨恩諾單抗維多汀服用的強CYP3A4抑制劑或P-醣蛋白(P-gp)抑制劑的患者，應密切監測其不良反應。
允許用疫苗進行常規預防；建議所用疫苗不含活微生物。
3個治療週期之後，允許對非進行性的非標靶骨骼病灶進行姑息性放射療法；必須在初始反應評估及重複掃描之後投與，如章節6.1.7.2中所述。此不視為後續抗癌療法，但不得干擾對腫瘤標靶病灶的評估。在姑息性放射治療期間，應中斷恩諾單抗維多汀治療。
在基線時B型肝炎表面抗原及/或抗肝炎B核心抗體呈陽性且PCR分析呈陰性的患者應根據本地或機構指南接受適當的抗病毒防治或常規的監督監測。 (iii)受禁的伴隨療法
患者在治療期間可以不接受其他研究性藥物、放射療法(除如章節5.3.2中所述的姑息性放射療法之外)，或全身抗贅瘤療法。接受受禁伴隨療法的患者必須中斷研究。 6.1.6.4不良反應的管控 (i)輸注反應的管控
在研究治療劑輸注期間，可能會發生IRR。輸注應在配備適當設備及人員之場所投與，以便在過敏症發生時對其進行管控。在整個研究期間，應根據機構標準給與符合最佳患者照護的所有支持性措施。支持性措施可包括投與針對IRR之藥物。
可向已經歷IRR的患者進行前驅用藥以便隨後輸注。前驅用藥可包括止痛藥(例如乙醯胺苯酚或等效物)、抗組織胺(例如苯海拉明鹽酸鹽(diphenhydramine hydrochloride))，及在每次輸注之前投與30至60分鐘或根據機構標準投與的皮質類固醇。若患者在前驅用藥的情況中經歷IRR，則在下一次計劃劑量之前，必須就恩諾單抗維多汀繼續治療與醫學監測者討論。
若發生過敏症，則應立即且永久地中斷研究治療劑投與。 (ii)高血糖症管控
研究者應監測血糖含量，且若觀測到高血糖症之任何症狀，則最好執行其他評估，包括針對感染的充分評價。另外，若使用類固醇治療任何其他病狀，則需要對血糖含量進行額外的監測。若觀測到血糖含量升高，則應根據本地標準照護療法治療患者且可考慮向內分泌科轉診。
患者，尤其是有糖尿病或高血糖症病史或正在發生的糖尿病或高血糖症的患者，若其葡萄糖含量變得難以控制或若其經歷了暗示高血糖症的症狀，諸如尿頻、口渴加劇、視力模糊、疲勞及頭痛，則最好立即告知其醫師。
在基線時HbA1c升高(≥6.5%)之加入研究的個體應在第1週期期間轉診至進行葡萄糖管控的適當提供者。在每次給藥之前應檢查血糖且血糖＞250 mg/dL (3級或更高)時，應停止給藥，不論是否與恩諾單抗維多汀相關。一旦患者的血糖改善至≤250 mg/dL (≤2級)且患者在臨床上及代謝上穩定，則可繼續給藥。血糖＞500 mg/dL (4級)被認為與恩諾單抗維多汀無關的患者，一旦該患者血糖已改善至≤250 mg/dL (≤2級)且該患者在臨床上及代謝上穩定，則可繼續給藥。血糖＞500 mg/dL (4級)被認為與恩諾單抗維多汀有關則需要中斷治療。若患者經歷了新發糖尿病，則評價患者的一組代謝指標、尿液酮類、糖基化血紅素及C肽，以評估先前CPI情況下的新發1型糖尿病。 (iii)皮疹管控
在1期研究(研究ASG-22CE-13-2)中，經恩諾單抗維多汀治療的患者普遍出現皮疹及類似的皮膚病學AE，且在最高劑量下發現其更頻繁。儘管與恩諾單抗維多汀相關之皮膚病學毒性的確切病因在此時不清楚，但由於連接素-4在皮膚中的表現，因此皮疹可為在靶毒性。ASG-22CE-13-2中報導的最常見皮膚AE為藥疹、皮疹、皮膚脫落、皮膚色素沉著病症，及斑丘疹。大多數在第1週期期間發生，且有些與瘙癢相關。幾乎所有皮疹皆為輕度的，但1 mg/kg劑量組中有兩個皮疹事件報導為3級。無需停用研究藥物且在1.25 mg/kg下，一個1級丘疹事件需要降低劑量。必要時，與恩諾單抗維多汀有關的輕度皮疹應使用本地的支持性照護治療。對於瘙癢而言，必要時，體表皮質類固醇聯合抗組織胺使用。不限制自行照護的日常生活活動或與感染相關而需要全身抗生素的3級皮疹不需要中斷治療，其限制條件為症狀不嚴重且可藉由支持性治療管控。 6.1.6.5治療順應性
研究藥物的投與將由研究現場的人員執行且記錄於源文件及CRF中。 6.1.7 研究評估 6.1.7.1篩選/基線評估
此研究將招募僅滿足章節6.1.5中所說明之所有納入及排除準則的患者。招募情況及日期將記錄於CRF中。
患者病史包括對重要的既往病史、當前狀況、吸菸史、先前惡性疾病的任何治療，及對先前治療之反應，以及任何伴隨用藥的全面評審。
所有患者在篩選時，均需要全面的眼檢查、腦掃描、骨骼掃描、使用造影劑的CT掃描以便進行基線反應功效評估、INR/PT/PTT、B型及C型肝炎血清學、尿樣分析與反射顯微鏡分析、HbA1c，及妊娠測試(尿液或血清，針對有生育潛力的女性)。 6.1.7.2反應/功效評估
抗癌活性的量測結果將藉由使用造影劑的CT掃描、約每8週(±1週)評估一次。研究1年之後，反應評估將降至每12週(±1週)一次。不應該因劑量延遲/中斷或使患者的研究活動時序變化的其他原因而調整反應評估時程；應自治療期間的第1週期第1天起計算反應評估時間點。對於不能接受使用造影劑之CT掃描的患者而言，可接受的其他成像方法詳述於6.1.13中。就腦掃描而言，使用釓的MRI為較佳評估方法；然而，其他成像方法詳述於6.1.13中(若禁忌造影劑)。在整個研究期間必須使用相同的成像方法評價患者以完成功效評估。使用造影劑的CT掃描至少包括胸部、腹部及骨盆。對於其他區域，若已知或懷疑患者在該區域中存在疾病，則應掃描該區域。若在基線時鑑別出骨骼轉移，或若已知或懷疑轉移，則亦應在反應評估時間點重複執行腦及/或骨骼掃描。首次證實反應之後的第4週(+1週時間窗)，將經由重複掃描來確認反應(CR或PR)。確認性掃描之後，不應調整反應評估時程(例如第8週時進行CR，第12週時進行確認性掃描，在第16週時應進行下一次評估)。每當懷疑疾病惡化時，亦應執行腫瘤成像。
因除目標疾病惡化(根據RECIST 1.1版(參見))之外的原因而中斷研究治療的患者將繼續在前一次反應評估掃描之後的數週(±1週)且隨後在前一次掃描之後每8週(±1週)接受使用造影劑的CT掃描。研究1年之後，將反應評估頻率降至每12週(±1週)一次。腫瘤評估將繼續進行，直至患者經放射學確認疾病惡化(根據RECIST，如由研究者確定)、開始新的抗癌療法、死亡或撤回同意書，或研究結束為止，以最先發生者為準。抗腫瘤活性的確定將基於如根據RECIST 1.1版(參見表28)(Eisenhauer等人, Eur J Cancer (2009);45(2): 228-47.)定義的經確認之客觀反應評估。未經歷至少2次(初始反應及確認性掃描)基線後反應評估的患者將視為無反應者。研究者將基於掃描位點評估、根據RECIST作出治療決策。每次評估時將測定CR、PR、SD或PD的臨床反應。反應及惡化亦由IRF評估。
EOT之後每8週(±1週)(或方案指定的前一次問診後的8週，以晚到者為準)更新存活狀況，直至死亡、研究結束或撤回同意書為止，以最先發生者為準。研究1年之後，將存活狀況更新的頻率降至每12週(±1週)一次。
患者的臨床資料必須可用於CRF源驗證。腫瘤影像將提交給中心成像實驗室。 6.1.7.3藥物動力學及ATA評估
在整個研究期間，根據表9中提供之樣品收集時程收集血液樣品以獲得PK及ATA。使用經驗證或合格的分析來量測恩諾單抗維多汀ADC、TAb及MMAE在血清或血漿中的濃度。收集PK樣品且歸檔以便對其他恩諾單抗維多汀相關物質(諸如MMAE的循環代謝物)進行可能的分析。亦將使用合格的分析來測定血清中的ATA含量。
關於樣品收集、處理、儲存及裝運的資訊，參看中心實驗室手冊(Central Laboratory Manual)。 6.1.7.4生物標記物研究
在方案指定的時間點(參見表9及表26)，收集探究性生物標記物的樣品。不使用生物標記物評估進行患者選擇。
分析方法可包括IHC、下一代定序、PCR、突變及基因表現譜分析；T細胞受體β鏈定序、流式細胞術及免疫分析。 (i) 血液中之生物標記物
恩諾單抗維多汀對尿道上皮癌腫瘤細胞的主要作用可使得局域的腫瘤相關免疫細胞及周邊免疫細胞的活化狀態發生變化。血液樣品的生物標記物評估可包括(但不限於)：免疫功能標記物，包括免疫細胞亞群的豐度及表型、循環腫瘤DNA (ctDNA)，及細胞介素的豐度。此等評估可洞見與恩諾單抗維多汀誘導腫瘤細胞死亡相關之周邊免疫系統活化狀態的治療相關變化。 表9. 藥物動力學、ATA及生物標記物血液樣品收集時間點
   研究日 時間 時間窗 相關時間 血液
PK ATA 生物標記物
血漿 PBMC
細胞介素 研究1 研究2 免疫分型 研究
第1週期及第2週期 第1天 給藥前 在24小時內 輸注開始 X X X X X X X
輸注結束 在15分鐘內 輸注結束 X                  
第3天 48小時 ±24小時 第1天輸注結束 X    X a    X a X a X a
第8天 給藥前 在24小時內 輸注開始 X    X a X a X a X a X a
輸注結束 在15分鐘內 輸注結束 X                  
第15天 給藥前 在24小時內 輸注開始 X    X a    X a X a X a
輸注結束 在15分鐘內 輸注結束 X                  
第17天 48小時 -24小時/+48小時 第15天輸注結束 X                  
第22天 168小時 ±48小時 第15天輸注結束 X                  
後續給藥週期 第1天 給藥前 在24小時內 輸注開始 X b X b X c X c X c X c X c
治療結束(在最後一次給藥的30至37天內) X X X X X X X
a 僅第1週期 b 第3週期及第4週期及後續每個偶數編號週期 c 僅第3週期及第4週期 (ii) 治療前腫瘤組織中的生物標記物
為了更好地理解治療前尿道上皮癌生物學特徵與患者結果之間的關係，必需提交裝有預處理腫瘤組織之腫瘤塊或新製未染色切片的載片(除非事先獲得試驗委託者批准，否則必需至少10個載片)。歸檔組織或治療前新製腫瘤組織(獲自新製切片)為可接受的。詳見實驗室手冊。
腫瘤組織生物標記物評估可包括(但不限於)： ●   腫瘤中的連接素-4蛋白表現 ●   信使核糖核酸(mRNA)表現 ●   疾病亞型(例如癌症基因體圖譜(Cancer Genome Atlas，TCGA)亞型)標記物 ●   腫瘤突變負荷 ●   腫瘤免疫微環境標記物 6.1.7.5生物樣本庫
僅在美國，對於另外提供同意書的患者而言，去標識化、未使用的剩餘血液及/或組織將由試驗委託者保留且用於將來的研究，包括(但不限於)評價標靶以獲得新穎治療劑、ADC敏感性及抗性機制的生物學，及ADC的生物標記物標識。捐贈給將來研究用的血液及組織樣品將保留長達25年的時段。若未另外提供同意書，則在研究完成之後且當樣品不再需要因可能提交給管制機構而維持時，將毀壞任何剩餘的生物樣品。 6.1.7.6生活品質
使用兩種經驗證的工具：QLQ-C30，及EQ-5D。
若可能，則應在事件時程表中所註明的研究問診時，在任何其他程序之前完成PRO評估(表26)。 (i) EORTC 核心生活品質問卷 QLQ-C30
QLQ-C30是為了量測與正參與臨床試驗之各種癌症患者相關的QoL方面而開發(Aaronson等人, J Natl Cancer Inst (1993); 85(5): 365-76；Sneeuw等人, J Clin Epidemiol (1998); 51(7): 617-31.)。核心儀器的現行版本(QLQ-C30，第3版)為由以下組成之30項問卷： ●   5種功能域(身體、角色、認知、情感、社交)； ●   3種症狀量表(疲乏、疼痛、噁心及嘔吐)； ●   針對症狀的單項(呼吸短促、食慾不振、睡眠障礙、便秘、腹瀉)及疾病的財務影響；及 ●   2個全域項(健康、總體QOL)。 (ii) EuroQol-5 維
EQ-5D為EuroQOL Group開發的標準化儀器，其用作健康結果的通用、基於偏好的量度。其適用於大範圍的健康狀況及療法且針對健康狀況提供簡單的描述性概況及單一指標值。EQ-5D為功能及健康的5項自報告量度，其評估健康的5個維度，包括活動能力、自行照護、日常活動、疼痛/不適，及焦慮/抑鬱。每個維度包含3種程度(沒有問題、一些/中度問題、極大問題)。獨特的EQ-5D健康狀態係根據5個維度中之每一者的1種程度的組合來定義。此問卷亦記錄回答者在有豎直刻度(0至100)之視覺類比量表上自評分的健康狀況。對5項的反應亦基於來源於通用群體樣品之值轉化成加權健康狀態指數(效用分數)。EQ-5D被建議用於成本效益分析中，華盛頓健康及醫藥成本效益專家小組(Washington Panel on Cost Effectiveness in Health and Medicine)在健康技術評估時通常採用成本效益分析(Gold等人, Med Care 34(1996); (增刊12): DS197-9.)。 6.1.7.7安全評估
此研究過程中的安全評估將由以下組成：AE (包括SAE)的監督及記錄、伴隨藥物的記錄，及方案指定之體檢結論的量測、心臟監測及實驗室測試。
在研究過程中，安全將由IDMC監測，如章節6.1.8.3(x)中所述。 (i) 不良事件(a) 關於不良事件
不良事件
根據國際協調委員會(International Council for Harmonisation，ICH) E2A指南速報(Expedited Reporting)之定義及標準，以及美國聯邦法規(CFR) 21 312.32，研究性新藥(IND)安全報告，AE為投與藥品之患者或臨床研究個體中發生的任何不良醫學事件，其未必與此治療有因果關係。
當確定是否記錄測試結果、醫學病狀或其他發生的不良事件及預存病狀CRF時，應考慮以下資訊： ●   自知情同意書籤署時直至研究第1天的前一天，應僅記錄與研究方案相關的AE。方案相關的AE定義為作為方案授權之程序的結果發生的不良醫學事件。 ●   應記錄研究第1天存在的或不間斷給藥前的所有醫學病狀。 ●   應記錄自研究第1天(給藥前)直至安全報告期結束時的所有AE (不論是否與研究藥物有關)(參見章節6.1.7.7(i)(c))。與任何程序(例如活組織檢查)相關而發生的併發症應記錄為AE，無論該程序是否經方案授權。 ●   在安全報告期期間發生的醫學病狀及AE (包括嚴重度、頻率或特徵)變化應予以記錄。 ●   一般而言，異常實驗值不應記錄為AE，除非其與臨床徵象或症狀有關，需要干預，導致SAE，或導致研究終止或研究治療劑中斷/中止。當記錄由實驗室異常導致的AE時，應記錄所產生的醫學病狀而非異常本身(例如記錄「貧血」，而非「低血紅素」)。
嚴重不良事件
若AE滿足以下準則中之一者，則將其歸類為SAE： ●   致死性：AE導致死亡 ●   危及生命：AE將患者置於直接的死亡風險中。此分類不適用於假設若更嚴重則會引起死亡之AE。 ●   住院：AE導致住院或延長現有住院患者的住院。根據此準則，在研究中簽署知情同意書或常規體檢之前計劃的為了選擇性醫學或手術程序或治療的住院不為SAE。入住姑息治療單位或臨終關懷照護機構不視為住院。在臨床試驗期間未惡化之潛在癌症或研究標靶疾病之治療性、診斷性或手術程序的計劃前住院不必記為SAE。 ●   失能/無力：導致患者執行正常生命功能之能力出現持久性或顯著失能或實質性中斷的AE。 ●   先天性異常或出生缺陷：在懷孕之前或妊娠期間暴露於分子或研究治療劑療法之患者的孩子或胎兒出現的不良結果。 ●   醫學上顯著：AE不滿足上述準則中之任一者，但可能危及患者且可能需要醫療或手術干預來預防上文所列之結果中之一者，或涉及疑似經由傳染媒介物藥品傳播。
不良事件嚴重度
AE嚴重度應利用美國國家癌症研究所(National Cancer Institute)關於不良事件之常見術語準則(NCI CTCAE) 4.03版分級。此等準則提供於研究手冊中。
獨立地評估AE嚴重度及嚴重性。『嚴重度』表徵AE之強度。『嚴重性』為法規定義且充當試驗委託者界定法規報告義務的指導(參見上述SAE定義)。
不良事件與研究治療劑的關係
各AE與恩諾單抗維多汀的關係應由研究者利用以下準則評價： ●   相關：有證據表明藥物與AE之間存在因果關係，諸如： o 不常見且已知與藥物暴露強烈相關的事件(例如血管性水腫、肝損傷、史蒂芬斯-強森症候群(Stevens-Johnson Syndrome))發生了一次 o 通常與藥物暴露無關、但在暴露於藥物之群體中另外不常見的事件(例如肌腱斷裂)發生一或多次 ●   無關：AE的另一原因似乎更合理(例如歸因於潛在疾病或在研究群體中普遍發生)，或對AE發生及研究治療劑投與無法確定時間順序，或因果關係被視為生物學上不可行的 (b)促使報告及記錄不良事件的程序
適當時，研究者及研究人員藉由將所有AE及SAE記錄於CRF及/或SAE表格上來報告所有AE及SAE，不論其是否在患者問卷調查期間促成、在體檢、實驗室試驗期間發現及/或藉由其他方式發現。
促使報告不良事件
每次研究問診時應使用開放式或非導引式問卷調查方法來促使報告AE。
記錄不良事件
以下資訊應記錄於不良事件及預存病狀CRF上： ●   包括發生及消退日期在內的說明 ●   其是否符合SAE準則 ●   嚴重度 ●   與研究治療劑的關係或其他因果關係 ●   結果
針對徵象或症狀的診斷
一般而言，較佳對個別症狀的清單使用統一診斷。若徵象及/或症狀的各分量為醫學上確認的診斷分量(如標準醫學教科書所證明)，則應僅將症狀分類納入診斷。若徵象或症狀的任何方面不符合經典的診斷模式，則個別症狀作為各別不良事件報告。
此研究的重要異常為與研究藥物輸注相關的不良反應。對於IRR而言，NCI CTCAE術語『輸注相關反應』按照嚴重度的總體程度(根據NCI CTCAE)來記錄。另外，反應的各徵象或症狀作為個別AE記錄。若多種徵象或症狀發生指定的輸注相關事件，則各種徵象或症狀應分別根據其嚴重度的程度來記錄。
記錄嚴重不良事件
對於SAE而言，將事件記錄於CRF與SAE表格上。
當記錄SAE時，應考慮以下內容： ●   死亡為事件的結果。導致死亡的事件應記錄且報告於SAE表格與CRF。 ●   對於住院、手術或診斷程序而言，引起手術或診斷程序的病痛應記錄為SAE，而非程序自身。程序應作為回應於病痛而採取的一部分行動記於敍述內容中。
潛在癌症惡化
放射線攝影確認的疾病惡化徵象(例如「腫瘤惡化」或「轉移」)不作為AE報告(此資料記於功效評估中)。疾病惡化的症狀及徵象(例如「疲勞」、「呼吸困難」)作為AE報告；疾病惡化不作為AE項報告。
對於具有致死性結果的疾病惡化而言，報告死亡的直接原因作為事件項。若不能確定死亡的直接原因且研究者認為與疾病惡化有關，則使用具有致死性結果的術語『疾病惡化』報告AE。
妊娠
藥物安全注意事項：對於自研究藥物首次給與時直至研究藥物最後一次給與之後的6個月發生的所有妊娠，包括男性研究患者伴侶發生的任何妊娠，均完成妊娠報告表格。若估算的懷孕日期在男性患者首次給與研究藥物之後，則僅報告男性患者伴侶發生的妊娠。在意識到妊娠的48小時內向試驗委託者的藥物安全部門發送電子郵件或傳真。監測所有妊娠的完整持續時間；應報告所有圍產期及新生兒結果。嬰兒應隨訪最少8週。
CRF資料的收集：在研究藥物最後一次給與的30天內發生的所有妊娠(如上文所述)亦將記錄於不良事件及預存病狀CRF上。
不論意外、治療或自發引起的流產應作為SAE報告。如根據上述『嚴重性』準則定義(參見章節6.1.7.7(i)(a)的定義)的先天性異常或出生缺陷應作為SAE報告。
角膜不良事件
角膜潰爛或角膜炎AE≥2級應在其相應類別內分級。1級角膜潰爛或角膜炎AE應根據「眼病 - 其他，詳細說明(Eye disorders - Other, specify)」準則分級。其他角膜AE應記錄且根據「眼病 - 其他，詳細說明」準則分級。
可能的肝源不良事件
若AE伴有LFT值(例如AST、ALT、膽紅素等)增加或懷疑歸因於肝功能異常，則關於肝臟異常監測及評估建議的詳細資訊參見0。關於與肝安全有關的治療中斷建議，參見章節6.1.6.2(iii)(a)。
應謹慎地監測肝源AE伴有LFT異常的患者。 (c)不良事件及嚴重不良事件報告期
所有AE及SAE的安全報告期為研究第1天(給藥前)直至研究治療劑最後一次給與之後的30天。然而，自知情同意書籤署時應記錄與研究方案相關的所有AE。安全報告期之後發生且在研究者看來被認為與研究治療劑相關的所有SAE亦應報告給試驗委託者。
將追蹤SAE直至顯著變化恢復至基線，事件穩定化(恢復/消退)或研究者不再認為臨床上顯著，或患者死亡或撤回同意書。整個安全報告期期間將追蹤所有不嚴重的AE。可追蹤臨床上所關注的某些不嚴重AE (包括收集相關的伴隨藥物)直至消退、恢復至基線、研究結束，或事件就其被充分表徵而言變成長期的。 (d)嚴重不良事件需要立即報告
在SAE觀測或學習的24小時內，研究者應將事件報告給試驗委託者，不論事件與研究治療劑療法的關係。
對於初始SAE報告而言，應將可獲得的個案詳情記錄於SAE表格上。最少應包括以下內容： ●   患者編號 ●   事件發生日期 ●   事件描述 ●   研究治療劑(若已知)
應在24小時內將所完成的SAE表格及SAE傳真封面發送電子郵件或傳真給研究試驗委託者的藥物安全部門或指定人員(參見SAE報告表格上所指定的電子郵件或傳真號碼)。
相關的隨訪資訊一旦其可獲得時即提交給研究試驗委託者。 (ii) 臨床實驗室測試
取樣交給中心實驗室及本地實驗室。
本地實驗室測試將包括針對研究合格性的機構標準測試、評價安全及作出臨床決策。所有給藥的日期均應執行本地實驗室測試。為了確定是否繼續給藥或是否需要修正劑量，研究藥物投與之前，必須評審所有的本地實驗室結果。
在研究過程中，中心實驗室將在排定的時間點(參見表26)執行以下實驗室評估以評價安全： ●   血清化學測試組合包含以下測試：白蛋白、鹼性磷酸酶、ALT、AST、碳酸氫鹽、血尿素氮、鈣、肌酐、氯離子、葡萄糖、乳酸脫氫酶(LDH)、磷、鉀、鈉、總膽紅素、澱粉酶、脂肪酶及尿酸。 ●   有差異的CBC包括以下測試：分五種部分的白血細胞計數(嗜中性球、淋巴球、單核球、嗜伊紅血球及嗜鹼性球)、血小板計數、血紅素及血容比。
在研究過程中，本地實驗室將在排定的時間點(參見表26)執行以下實驗室評估： ●   基線CrCl，其利用科克羅夫特-高爾特準則或24小時尿液收集 ●   標準尿樣分析(使用反射顯微鏡) ●   INR/PT/PTT ●   針對有生育潛力女性的血清或尿液β人絨毛膜促性腺激素(β-hCG)妊娠測試 ●   HbA1c ●   B型肝炎表面抗原及抗肝炎B核心抗體的血清學 ●   抗肝炎C抗體的血清學。若呈陽性，則隨訪且進行PCR測試 (iii) 包括體重在內的身體檢查
身體檢查應包括評估以下身體部分/系統：腹部、肢體、頭部、心臟、肺、頸部及神經。在基線問診時收集身高。在指定的時間點(參見表26)收集體重，但在EOT之後的問診時不需要收集體重。 (iv) 生命徵象
生命徵象量測的執行包括心率(bpm)、舒張及收縮血壓(mmHg)及體溫。記錄生命徵象值，且與臨床上顯著異常的生命徵象相關的任何診斷作為不良事件或預存病狀記錄。 (v) ECOG 體能狀態
在方案指定的時間點評價ECOG體能狀態(表27)。 (vi) 心臟監測
在基線及EOT問診時執行ECG。若臨床上指示，則應執行額外的ECG。患者以仰臥姿勢維持至少5分鐘之後，執行常規的12導聯ECG。若可能，則應在獲得PK及生物標記物樣品之前執行ECG評估。 (vii) 眼檢查
患者在基線時由合格的眼科醫師或驗光師進行全面的眼檢查，包括(但不限於)：未校正、校正及最佳矯正視力、裂隙燈、眼壓計檢查及擴瞳眼底檢查。在研究期間，經歷角膜不良事件的所有患者需要進行EOT裂隙燈檢查。最後一次給藥後的≥4週必須執行EOT裂隙燈檢查。其他眼檢查如臨床指示來執行。 6.1.7.8治療後評估 (i) 隨訪評估
中斷研究治療的患者將繼續在前一次的反應評估掃描之後每8週(±1週)接受身體檢查(不需要收集體重)、ECOG評估及反應評估且隨後在前一次問診之後每8週(±1週)接受身體檢查(不需要收集體重)、ECOG評估及反應評估，直至放射學確認疾病惡化(根據RECIST，如由研究者所確定)、起始新抗癌療法、患者死亡、研究結束或撤回同意書為止，以最先發生者為準。研究1年之後，將隨訪問診頻率降至每12週(±1週)一次。 (ii) 長期隨訪評估
放射學確認惡化(根據RECIST，如由研究者所確定)或開始新抗癌療法之後，EOT之後每8週(±1週)(或前一次方案問診後的第8週，以後到者為準)聯繫患者一次，以獲得關於後續抗癌療法及存活狀態之資訊。長期隨訪將繼續進行直至患者死亡、研究結束、撤回同意書或患者失訪，以最先發生者為準。研究1年之後，將長期隨訪問診頻率降至每12週(±1週)一次。 6.1.7.9量測的適當性
此試驗中使用的安全措施視為評價研究藥物之潛在副作用的標準程序。
抗腫瘤活性的測定將基於經驗證的如根據RECIST 1.1版所定義之客觀反應評估(參見表28)(Eisenhauer等人, Eur J Cancer (2009); 45(2): 228-47.)且研究者的治療決策將基於此等評估。此等準則在此類型贅瘤的腫瘤學實務中被視為標準，且此方案中的評價時間間隔適於疾病管控。
作為生物製劑，通常評估免疫原性；因此，將執行標準測試以偵測針對恩諾單抗維多汀之特異性抗體的可能存在。
藥物動力學評估亦常見於臨床研究中以有助於表徵劑量-暴露-反應關係。
周邊血液樣品中的探究性生物標記物量測能夠與PK評估建立相關性且常見於臨床研究中。類似常見的是，對預處理腫瘤組織執行評估。周邊血液與腫瘤生物標記物樣品將利用常用的標準測試加以評估。 6.1.8 資料分析方法 6.1.8.1樣本大小的確定
研究經設計以估算接受恩諾單抗維多汀之患者的經確認之ORR及偵測ORR相較於10%歷史反應率的改善。獲得歷史反應率的基本原理提供於章節6.1.4.2中。
此研究中將招募約200個患者以確保收集到足夠的功效及安全資料，包括約100個或更多個經鉑治療的患者，如根據章節6.1.5.1 (第1組)中的合格性準則所定義，以及至多約100個未經鉑治療且順鉑不適合的患者，亦如章節6.1.5.1 (第2組)中的合格性準則所定義。利用第1組約100個患者的估算值，使用Cytel Inc.的EAST® 6.0版，基於精確方法，在0.025的單側顯著水準下，研究將有98%檢力可偵測到ORR自10%增加15%至25%且有81%檢力可偵測到ORR自10%增加10%至20%。
概述第2組在以下4個時間點的經確認之ORR及95%精確CI：1)對第1組進行分析時；2)當第2組中的約50個患者自恩諾單抗維多汀首次給與後的約8個月期間已有機會接受隨訪時；3)當第2組中的約70個患者自恩諾單抗維多汀首次給與後的約8個月期間已有機會接受隨訪時；及4)當第2組中的所有患者自恩諾單抗維多汀首次給與後的約8個月期間已有機會接受隨訪時。
出於說明的目的，下表10為第2組在各個分析時間點之95% CI預期值的概述(假定ORR觀測值為30%)： 表10
患者數目 預期的95%信賴區間
N=20 12%-54%
N=50 18%-45%
N=70 20%-42%
N=100 21%-40%
第2週期第22天(±1週)及第6週期第22天(±1週)，對首批招募的至少60個患者(第1組及/或第2組)執行裂隙燈檢查。若觀測到首批招募的60個患者中＜15%出現角膜AE且若事件通常為低等級或無症狀的，則IDMC可建議其餘患者停止第2週期第22天及/或第6週期第22天裂隙燈檢查(若基於累積的眼安全資料評審保證)。基於1期研究(研究ASG-22CE-13-2)的結果，截至資料截止日期2016年11月14日，給與1.25 kg/mg恩諾單抗維多汀的33個患者中有3個患者報告經歷角膜不良事件。假定事件比率為9% (3/33)，樣本大小為60，觀測到＞3個事件(5%)的機率為80.0%且觀測到＜9個事件(15%)的機率為91.2%。若事件比率較高，則觀測到＜9個事件的機率降低。舉例而言，若事件比率為20%，則觀測到＜9個事件的機率降至12.7%。基於上述分析及累積的眼安全資料的評審，IDMC分別於2018年7月及2019年8月建議中斷第2週期第22天及第6週期第22天的裂隙燈檢查。
利用Cytel Inc.的EAST® 6.0版執行樣本大小計算。 6.1.8.2研究終點定義 (i) 客觀反應率
此研究的主要終點為根據IRF確認的ORR。ORR定義為根據RECIST 1.1版(參見表28)具有經確認之CR或PR的患者比例(Eisenhauer等人, Eur J Cancer (2009); 45(2): 228-47.)。未接受至少2次如方案之章節6.1.7.2中所述之(初始反應及確認性掃描)基線後反應評估的患者將視為無反應者。
另外，根據研究者的ORR將作為次要終點加以分析。 (ii) 反應持續時間
DOR定義為自首次證實客觀反應(CR或PR隨後得到確認)至首次證實PD (根據RECIST 1.1版)或至因任何原因所致之死亡(以最先發生者為準)的時間。
如下文所述檢閱DOR資料： ●   未患PD且在分析時仍處於研究中的患者將在最後一次疾病評估日接受檢閱，證實PD不存在； ●   在證實PD之前，除研究治療劑之外亦已開始給與抗腫瘤治療劑(如章節6.1.6.3(ii)中所述的姑息性放射療法除外)的患者將在新療法開始之前的最後一次疾病評估日接受檢閱； ●   在證實PD之前退出研究的患者將在最後一次疾病評估日接受檢閱，證實PD不存在。
僅計算達成經確認之CR或PR之患者的DOR。 (iii) 第 16 週時的疾病控制率
根據IRF的DCR16定義為在第16週問診時，基於IRF評估，出現CR、PR或SD之患者的比例。無需為了測定DCR16之目的而確認且評定反應為有反應者。為了計算DCR，疾病反應在第16週時或更晚不能評估為CR、PR或SD的患者將評定為無反應者。有一個例外為第16週之後出現CR、PR或SD、但錯過第16週的患者；此等患者將視為第16週時疾病得到控制。
另外，亦將概述根據研究者的DCR16。 (iv) 無惡化存活率
PFS定義為自研究治療開始至首次證實客觀腫瘤惡化(PD，根據RECIST 1.1版)或至因任何原因所致之死亡的時間，以最先發生者為準。
章節6.1.8.2中關於DOR概述的設限規則將同樣應用於PFS。首次給藥之後腫瘤反應未得到評價的患者將在第1天檢閱其事件時間。 (v) 總存活率
OS定義為自研究治療開始至因任何原因所致之死亡日期的時間。在死亡不存在的情況下，在已知患者活著的最後日期檢閱OS。 6.1.8.3統計及分析計劃
下文所呈現之統計及分析計劃對統計分析計劃(statistical analysis plan，SAP)中所詳述的更完整計劃進行了概述。改變方案中所述的資料分析方法僅當其改變方案的主要特點時才需要修正方案。SAP將在資料庫鎖定之前完成。對最終SAP中所述方法的任何改變將在臨床研究報告中描述且證明。 (i) 總體考量
一般而言，所呈現的描述性統計資料包括觀測次數、平均值、中值、標準差、連續變數的最小值及最大值，及分類變數的數目及(非遺漏)百分比(根據類別)。
除非另外說明，計算2側95%水準的CI。
適用時，利用克洛珀-皮爾森方法計算反應率(例如ORR)的2側95%精確CI (Clopper等人, Biometrika (1934); 26(4): 404-413)。
關於時間對事件終點，利用卡普蘭-邁耶方法(Kaplan-Meier method)估算中值存活時間；將基於補餘對數-對數變換來計算相關95% CI(Collett等人, Chapman & Hall (1994): 237-251)。
除非另外說明，分組(亦即，經鉑治療及未經鉑治療及順鉑不適合)提供概述及分析。亦可提供總體的概述及分析。
資料變換及推導
除非計劃分析章節另外說明，否則基於兩個日期(例如開始日期及結束日期)的時間變數將按照(結束日期 - 開始日期 + 1)(天)計算。
除非另外說明，否則所有分析中使用的基線值將為研究藥物首次給與之前的最近非遺漏量測值。
分析集
全分析集將包括被招募且在研究中接受任何量之恩諾單抗維多汀的所有患者。一個患者若他/她已符合參與研究的所有準則且已獲得試驗委託者批准(如eCRF中所記錄)，則被視為已招募。全分析集將用作功效分析的主要資料集。患者的人口統計資料及基線疾病特徵將基於全分析集來概述。
安全分析集將包括接受任何量之恩諾單抗維多汀的所有患者。安全分析集將用於所有安全分析。
功效可評價集將包括全分析集中的所有患者，該等患者在分析資料截止之前已開始用恩諾單抗維多汀治療至少8個月。功效可評價集將用於在第2組中期分析時對功效終點的其他分析，以允許有足夠的隨訪用於ORR及DOR的穩定估算。
PK分析集將包括接受恩諾單抗維多汀的所有患者，自該等患者收集至少一個血液樣品且分析其中的恩諾單抗維多汀、MMAE或TAb濃度。給藥及樣品收集時間的相應記錄亦須可供所有恩諾單抗維多汀、MMAE及TAb濃度資料利用。PK分析集將用於PK分析。
患者的其他分析集可在SAP中定義。
小組檢查
作為探究分析，可對所選終點執行小組分析。小組可包括(但不限於)以下： ●   貝爾蒙特風險因子數(ECOG體能狀態＞0；血紅素含量 ●   ＜10 g/dL；存在肝臟轉移)(Bellmunt等人, Clin Oncol (2010); 28(11): 1850-5) ●   先前全身療法的次數 ●   對先前CPI療法的最佳反應 ●   基線時的肝臟轉移
分析時序
第1組招募完成時，對第1組(經鉑治療的患者)執行主要分析，且該組中的所有患者均已隨訪至少6個月，或已中斷研究，或在PD之後已接受30天安全隨訪，以最先發生者為準。將在以下4個時間點對第2組進行分析：1)對第1組進行分析時；2)當第2組中的約50個患者自恩諾單抗維多汀首次給與後的約8個月期間已有機會接受隨訪時；3)當第2組中的約70個患者自恩諾單抗維多汀首次給與後的約8個月期間已有機會接受隨訪時；及4)當第2組中的所有患者自恩諾單抗維多汀首次給與後的約8個月期間已有機會接受隨訪時。亦可在分析第1組及/或第2組時分析所有患者。
可定義其他截止日期且可鎖定相應資料庫以允許更精確地估算時間對事件終點。 (ii) 患者安置
將研究患者的安置賬戶列成表格且概述每個分析集中的患者數目。利用全分析集概述中斷研究治療的患者及退出研究的患者中斷或退出的原因。 (iii) 患者特徵
利用全分析集概述人口統計資料及其他基線特徵。詳情將提供於SAP中。 (iv) 治療劑投與
治療劑投與將根據安全分析集概述。所呈現的概述統計資料為治療持續時間(週數)及每個患者之週期數，以及在各週期經治療且完成各週期之患者的數目及百分比。詳情將提供於SAP中。 (v) 功效分析
功效終點的主要分析將基於全分析集。在第2組中期分析時，功效可評價集將用於對功效終點的其他分析，以允許有足夠的隨訪用於ORR及DOR的穩定估算。 (a)主要功效分析
此研究的主要終點為根據IRF確認的ORR。ORR定義為根據RECIST 1.1版(參見表28)具有經確認之CR或PR的患者比例(Eisenhauer等人, Eur J Cancer (2009); 45(2): 228-47.)。未接受至少2次如方案之章節6.1.7.2中所述之(初始反應及確認性掃描)基線後反應評估的患者將視為無反應者。
計算ORR (根據IRF)且使用克洛珀-皮爾森方法(Clopper等人, Biometrika (1934); 26(4): 404-413)計算其精確的2側95% CI。
研究中存在2組經CPI治療的患者：第1組)經鉑治療的患者，及第2組)未經鉑治療且順鉑不適合的患者。主要終點將針對各組分別分析且可針對所有患者(第1組與第2組組合)加以分析。 (b)次要功效分析
對次要終點、經確認之ORR (根據研究者)、DCR16 (根據IRF)及DCR 16(根據研究者評估)的分析將予以概述，且利用克洛珀-皮爾森方法(Clopper等人, Biometrika (1934); 26(4): 404-413)計算其精確的2側95% CI。
次要終點，諸如DOR (根據IRF)、DOR (根據研究者)、PFS (根據IRF)、PFS (根據研究者)及OS，為時間對事件終點，且其將利用卡普蘭-邁耶方法加以分析且將提供卡普蘭-邁耶圖。檢閱算法的詳情將提供於SAP中。 (vi) 藥物動力學及 ATA 分析
在各PK取樣時間點，使用PK分析集，經由描述性統計資料概述血漿中的恩諾單抗維多汀ADC、TAb及MMAE濃度。此等資料可與先前研究之群體PK及PK/藥效學分析資料組合。可探究恩諾單抗維多汀PK與藥效學終點、安全或功效之間的關係。
使用安全分析集，按照問診及總體來概述ATA的發生率。 (vii) 生活品質分析
利用全分析集，經由問診的描述性統計資料來概述基於EQ-5D的PRO及QLQ-C30 (隨時間)。 (viii) 生物標記物分析
探究生物標記物參數(例如治療前的值、相對於治療前的絕對及相對變化)與功效、安全及藥物動力學參數的關係。概述經確定受關注的關係及相關資料。此等分析的詳情將分別描述。 (ix) 安全分析
安全分析集將用於概述所有安全終點。 (a)暴露程度
概述治療持續時間、週期數目、總劑量及劑量強度。亦概述劑量修正。詳情將提供於SAP中。 (b)不良事件
AE綜述將以下列成表格：所有AE的發生率、治療引發的AE、治療相關的AE、3級及更高級AE、SAE、治療相關的SAE、死亡，及引起研究治療中斷的AE。不良事件定義為治療意外(若其新近發生或在研究治療之後惡化)。
AE將根據全身器官類別及優先項、利用醫學監管活動詞典(MedDRA)加以分類且利用NCI CTCAE 4.03版分級。
AE發生率將按照全身器官類別、優先項、嚴重度及與研究藥物的關係來概述。在一個患者多次發生相同AE的情況下，AE將計數一次作為發生率的最高級。導致研究藥物過早中斷的AE將以相同方式概述及列舉。
列舉所有AE。 (c)死亡及嚴重不良事件
SAE將以與所有AE相同的方式列舉及概述。列舉具有致死性結果的事件。 (d)臨床實驗室結果
適當時，按照排定的問診將關於實驗值及相對於基線之變化的概述統計資料列成表格。根據NCI CTCAE v4.03列舉實驗室值及等級且當值處於正常參考範圍外部時加以標記。 (e) 其他安全分析
ECOG 狀態
概述每次問診時的ECOG狀態。可將自基線向最佳分數的轉變及最差的基線後分數列成表格。
ECG
可根據排定及非排定的每個ECG來概述ECG狀態(正常、臨床上的異常顯著，或臨床上的異常不顯著)，且可將相對於基線的轉變列成表格。 (x) 中期分析
IDMC將定期監測試驗的安全。IDMC在接收到加快的SAE時將評審該等SAE。其他詳情將提供於IDMC憲章中。
另外，試驗委託者的藥物安全監視部門將對SAE執行不間斷的即時評審。
另外，第2組中約50個患者自恩諾單抗維多汀首次給與後的約8個月期間已有機會接受隨訪之後，且第2組中約70個患者自恩諾單抗維多汀首次給與後的約8個月期間已有機會接受隨訪之後，在對第1組進行主要分析時，將概述第2組的可用資料(例如估算的ORR及其2側95%精確克洛珀-皮爾森CI)。亦可在分析第1組及/或第2組時分析所有患者。 6.1.9 研究結果
第2組於2020年2月完成招募，其中招募91位個體且89位經治療。經歷如此章節(章節6)所提供之治療方法之第2組患者的結果描述如下。第1組患者(2018年7月完成招募，其中招募128位個體且125位經治療)的結果作為如下文所示之不同分析的比較而納入。
關於如表11中所示的安置，惡化為中斷的最常見原因，其中16位個體保持治療。 表11
   第2 組 (N=91) n (%)
接受任何量之恩諾單抗維多汀的個體數目 89 (97.8)
保持治療之個體數目 16/89 (18.0)
中斷治療之個體數目 73/89 (82.0)
治療中斷原因
漸進性疾病 45/89 (50.6)
不良事件 21/89 (23.6)
醫師決策 1/89 (1.1)
個體決策 6/89 (6.7)
  
中斷研究之個體數目 49 (53.8)
研究中斷原因
個體退出 3 (3.3)
失訪 0
死亡 44 (48.4)
其他 2 (2.2)
關於如表12中所示的人口統計資料，大部分參與者為中值年齡75歲的男性。約三分之一的參與者來自歐洲或亞洲，且其中大多數的ECOG體能狀態為1至2。70%參與者出現中度或重度的腎功能衰竭。值得注意的是，腎功能衰竭為順鉑不適合性的最常見原因，參見6.1.14。 表12
   第2 組 (N=89)
年齡(歲)
中值 75.0
Min，Max 49, 90
性別，n (%)
男性 66 (74.2)
女性 23 (25.8)
人種，n (%)
亞洲人 20 (22.5)
白人 62 (69.7)
無可報告 7 (7.9)
地理區域，n (%)
北美 57 (64.0)
歐洲 14 (15.7)
亞洲 18 (20.2)
ECOG體能狀態，n (%)
0 37 (41.6)
1 41 (46.1)
2 11 (12.4)
身體質量指數(kg/m 2)
中值 25.3
Min，Max 18, 39
＞=30 kg/m 2 13 (14.6)
基於肌酐清除率的腎功能，n (%)
正常：＞=90 mL/min 5 (5.6)
輕度疾病：＞=60且＜90 mL/min 22 (24.7)
中度疾病：＞=30且＜60 mL/min 60 (67.4)
重度疾病：＞=15且＜30 mL/min 2 (2.2)
關於基線疾病特徵，如表13中所示，第2組距離轉移性疾病確診的時間比第1組短。另外，上泌尿道及僅淋巴結疾病中的原發腫瘤為更常見的；第2組79%出現內臟轉移，包括24%出現肝臟轉移。 表13
疾病特徵 第2 組 (N=89)
當前疾病程度，n (%)
局部晚期 1 (1.1)
轉移 88 (98.9)
自轉移性疾病確診至招募的中值時間( 月數) 9.1
範圍 1, 44
原發腫瘤位置，n (%)
上泌尿道 38 (42.7)
膀胱/其他 51 (57.3)
基線時的轉移位點 a ，n (%)
僅淋巴結 18 (20.2)
內臟疾病 70 (78.7)
骨骼 22 (24.7)
肝臟 21 (23.6)
肺 41 (46.1)
貝爾蒙特風險因子數，n (%)
0 26 (29.2)
1 40 (44.9)
2 18 (20.2)
3 5 (5.6)
關於先前療法，如表14中所示，幾乎所有參與者皆接受PD-1或PD-L1 (縮寫為「PD-(L)1」或「PD-1/PD-L1」)抑制劑作為一線療法，且其中大多數在招募之前不到或等於3個月中斷PD-(L)1。先前對PD-(L)1有反應的比例與公開的資料一致。40%先前經歷腎切除術。 表14
   第2 組 (N=89)
在轉移情況下先前經歷全身療法的人數 a ，中值(範圍) 1 (1,4)
所接受的一線療法，n (%)
基於鉑 1 (1.1)
PD(L)1單一療法 63 (70.8)
PD(L)1 + 鉑 0
PD(L)1 + 其他藥劑 24 (27.0)
其他 1 (1.1)
自最近含PD(L)1 療法完成/ 中斷至第1 次研究劑量的時間(月數)
＜=3個月 71 (79.8)
＞3個月 18 (20.2)
對含PD(L)1 療法的最佳反應 ，n (%)
完全反應 2 (2.2)
部分反應 20 (22.5)
穩定疾病 30 (33.7)
漸進性疾病 37 (41.6)
手術
先前腎切除術，n (%) 35 (39.3)
a. 包括局部晚期或轉移情況下的先前全身療法，或新輔助/輔助情況下的含PD(L)1療法且個體在治療完成的3個月內惡化，或新輔助/輔助情況下的基於鉑之療法且個體在治療完成的12個月內惡化。
根據不知情的獨立中心評審，ORR為51.7%且CR為20.2%，如表15中所示。 表15
   第2 組 (N=89)
最佳總體反應 a，n (%)
完全反應 (CR) 18 (20.2)
部分反應(PR) 28 (31.5)
穩定疾病(SD) 27 (30.3)
漸進性疾病(PD) 8 (9.0)
不可評價(NE) c 8 (9.0)
     
ORR (CR 或PR) ，n (%) 46 (51.7)
ORR的95% CI b (40.8, 62.4)
a. 根據RECIST v1.1的最佳總體反應。初始反應之後超過或等於28天，經由重複掃描來確認CR或PR。 b. 利用克洛珀-皮爾森方法計算(Clopper等人, Biometrika (1934); 26(4): 404-413) c. 包括未經歷基線後反應評估的5位個體、基線後評估不滿足穩定疾病之最小間期要求的2位個體，及因解剖學不完整而無法評估反應的1位個體。
觀測到腫瘤顯著減小，根據不知情的獨立中心評審，88%參與者的腫瘤量測值減小(參見 圖 4)。
在 圖 5所示的ORR小組分析中，所有小組的反應率類似於總群體的反應率。另外，所有小組的ORR分估算超過40%。
根據不知情的獨立中心評審，中值DOR為10.9個月(95%CI 5.78，-)(參見 圖 6)。
根據不知情的獨立中心評審，早期觀測到大部分反應，且46個中有18個(39%)出現持續反應(參見 圖 7)。
根據不知情的獨立中心評審，中值PFS為5.8個月(95% CI 5.03，8.28)(參見 圖 8)。
根據此研究階段的不知情獨立中心評審，中值OS為14.7個月(95% CI 10.51，18.20)，中值隨訪期為13.4個月且在0.3至29.3範圍內(參見 圖 9)。
連接素-4廣泛表現於膀胱癌中。根據不知情的獨立中心評審，在有反應者與無反應者之間，連接素-4分佈相似(參見 圖 10與表16) 表16
   N 平均值 STD MIN MAX 中值 Q1 Q3
有反應者 41 250.2 64.5 0 300 270 230 295
無反應者 39 251.4 67 20 300 280 233 300
利用治療持續時間作為用於概述暴露的參數，如表17中所示，中值治療持續時間為6個月。14%參與者保持治療超過或等於1年，最長2年。相對劑量強度為79%。 表17
   第2 組 (N=89)
治療持續時間 a(月數)
中值 5.98
Min，Max 0.3, 24.6
每位個體的週期數目 b
中值 6.0
Min, Max 1, 24
1 13 (14.6)
2-3 14 (15.7)
4-5 14 (15.7)
6-11 36 (40.4)
≥12 12 (13.5)
相對劑量強度，% 79.0
a. 治療持續時間為研究藥物首次給與至以下時間中之最早時間的時間：最後一個治療週期的第28天、死亡日期、後續抗癌治療的開始，或分析資料截止日期(若個體在分析時仍保持治療)。 b. 接受任何量(＞0)之恩諾單抗維多汀的週期。
關於治療引發不良事件的總體概述，安全概況一致且可管控，如表18中所示。 表18
   第1 組 (N=125) n (%) 第2 組 (N=89) n (%) 總計 (N=214) n (%)
任何TEAE 125 (100.0) 89 (100.0) 214 (100.0)
治療相關的TEAE 117 (93.6) 86 (96.6) 203 (94.9)
任何3至5級TEAE 92 (73.6) 62 (69.7) 155 (72.4)
治療相關的3至5級TEAE 70 (56.9) 49 (55.1) 119 (55.6)
任何嚴重TEAE 58 (46.4) 35 (39.3) 94 (43.9)
治療相關的嚴重TEAE 24 (19.2) 15 (16.9) 39 (18.2)
導致治療中斷的任何TEAE 21 (16.8) 18 (20.2) 38 (18.2)
導致治療中斷的治療相關TEAE 15 (12.0) 14 (15.7) 29 (13.6)
導致死亡的任何TEAE 7 (5.6) 8 (9.0) 15 (7.0)
導致死亡的治療相關TEAE * 0 3 (3.4) 3 (1.4)
*第2組中出現1例因肺炎所致的其他治療相關死亡，且第1組中出現一例因間質性肺病所致的其他治療相關死亡
第2組中的最常見治療相關TEAE (所有等級)類似於第1組，包括禿髮、疲勞及周邊感覺神經病變。相對於第1組，第2組展示更少的疲勞、更少的食慾降低、更少的噁心及更少的腹瀉，而在數量上出現更多的周邊感覺神經病變及斑丘疹，如表19中所示。 表19
優先項 第1 組 (N=125) n (%) 第2 組 (N=89) n (%) 總計 (N=214) n (%)
總體 117 (93.6) 86 (96.6) 203 (94.9)
禿髮 62 (49.6) 45 (50.6) 107 (50.0)
疲勞 62 (49.6) 30 (33.7) 92 (43.0)
周邊感覺神經病變 50 (40.0) 42 (47.2) 92 (43.0)
食慾降低 55 (44.0) 29 (32.6) 84 (39.3)
味覺障礙 47 (37.6) 24 (27.0) 71 (33.2)
噁心 50 (40.0) 20 (22.5) 70 (32.7)
腹瀉 41 (32.8) 20 (22.5) 61 (28.5)
瘙癢 32 (25.6) 27 (30.3) 59 (27.6)
斑丘疹 28 (22.4) 27 (30.3) 55 (25.7)
體重降低 29 (23.2) 23 (25.8) 52 (24.3)
貧血 27 (21.6) 22 (24.7) 49 (22.9)
皮膚乾燥 30 (24.0) 16 (18.0) 46 (21.5)
乾眼 25 (20.0) 11 (12.4) 36 (16.8)
流淚增加 21 (16.8) 9 (10.1) 30 (14.0)
嘔吐 19 (15.2) 7 (7.9) 26 (12.1)
周邊水腫 15 (12.0) 10 (11.2) 25 (11.7)
天冬胺酸轉胺酶增加 17 (13.6) 7 (7.9) 24 (11.2)
嗜中性球減少症 13 (10.4) 11 (12.4) 24 (11.2)
關於5位或更多位個體中發生大於或等於3級的治療相關TEAE，嗜中性球減少症、貧血、疲勞為兩組中最常見的大於或等於3級的治療相關TEAE且發生頻率相似。相對於第1組，第2組發生發熱性嗜中性球減少症的數目減少，且發生急性腎損傷的數目增多，斑丘疹的數目增多，且食慾降低的數目增多，如表20中所示。 表20
優先項 第1 組 (N=125) n (%) 第2 組 (N=89) n (%) 總計 (N=214) n (%)
總體 70 (56.0) 49 (55.1) 119 (55.6)
嗜中性球減少症 10 (8.0) 8 (9.0) 18 (8.4)
貧血 9 (7.2) 5 (5.6) 14 (6.5)
疲勞 8 (6.4) 6 (6.7) 14 (6.5)
斑丘疹 5 (4.0) 7 (7.9) 12 (5.6)
高血糖症 5 (4.0) 5 (5.6) 10 (4.7)
脂肪酶增加 5 (4.0) 5 (5.6) 10 (4.7)
腹瀉 3 (2.4) 5 (5.6) 8 (3.7)
澱粉酶增加 3 (2.4) 3 (3.4) 6 (2.8)
天冬胺酸轉胺酶增加 4 (3.2) 2 (2.2) 6 (2.8)
食慾降低 1 (0.8) 5 (5.6) 6 (2.8)
發熱性嗜中性球減少症 5 (4.0) 1 (1.1) 6 (2.8)
低鈉血症 3 (2.4) 3 (3.4) 6 (2.8)
嗜中性球計數減小 3 (2.4) 3 (3.4) 6 (2.8)
紅斑皮疹 4 (3.2) 2 (2.2) 6 (2.8)
急性腎損傷 1 (0.8) 4 (4.5) 5 (2.3)
周邊感覺神經病變 2 (1.6) 3 (3.4) 5 (2.3)
瘙癢 2 (1.6) 3 (3.4) 5 (2.3)
在5位或更多位個體發生的SAE (無關及有關)中，急性腎損傷為第2組最常見的SAE (10.1%)，而泌尿道感染及蜂窩組織炎為第1組最常見的SAE (各4.8%)。在5位或更多位個體發生的有關SAE中，急性腎損傷為第2組最常見的有關SAE (3.4%)，而發熱性嗜中性球減少症在第1組中最常見(4%)，如表21中所示。 表21
優先項 第 1 組 (N=125) n (%) 第 2 組 (N=89) n (%) 總計 (N=214) n (%)
   全部 有關 全部 有關 全部 有關
總體 59 (47.2) 24 (19.2) 35 (39.3) 15 (16.9) 94 (43.9) 39 (18.2)
急性腎損傷 4 (3.2) 1 (0.8) 9 (10.1) 3 (3.4) 13 (6.1) 4 (1.9)
泌尿道感染 6 (4.8) - 3 (3.4) - 9 (4.2) -
敗血症 4 (3.2) - 4 (4.5) - 8 (3.7) -
蜂窩組織炎 6 (4.8) 2 (1.6) - - 6 (2.8) 2 (0.9)
腹瀉 3 (2.4) 1 (0.8) 3 (3.4) 2 (2.2) 6 (2.8) 3 (1.4)
發熱性嗜中性球減少症 5 (4.0) 5 (4.0) 1 (1.1) 1 (1.1) 6 (2.8) 6 (2.8)
肺炎 3 (2.4) - 3 (3.4) 1 (1.1) 6 (2.8) 1 (0.5)
噁心 3 (2.4) 3 (2.4) 2 (2.2) 1 (1.1) 5 (2.3) 4 (1.9)
已顯示周邊感覺神經病變為導致兩個組中斷給藥的最常見治療相關AE，如表22中所示。 表22
優先項 Cohort 1 (N=125) n (%) Cohort 2 (N=89) n (%) Total (N=214) n (%)
總體 15 (12.0) 14 (15.7) 29 (13.6)
周邊感覺神經病變 8 (6.4) 4 (4.5) 12 (5.6)
急性腎損傷 - 2 (2.2) 2 (0.9)
脂肪酶增加 - 2 (2.2) 2 (0.9)
           
乏力 1 (0.8) - 1 (0.5)
大皰性皮炎 - 1 (1.1) 1 (0.5)
藥疹 1 (0.8) - 1 (0.5)
小腸結腸炎 1 (0.8) - 1 (0.5)
疲勞 1 (0.8) - 1 (0.5)
高血糖症 1 (0.8) - 1 (0.5)
間質性肺病 1 (0.8) - 1 (0.5)
代謝性酸中毒 - 1 (1.1) 1 (0.5)
多器官功能障礙症候群 - 1 (1.1) 1 (0.5)
肌無力 - 1 (1.1) 1 (0.5)
周邊運動神經病變 - 1 (1.1) 1 (0.5)
肺炎 - 1 (1.1) 1 (0.5)
史蒂芬斯-強森症候群 1 (0.8) - 1 (0.5)
備受關注的不良事件率通常與第1組一致。僅皮疹的數目較高，而眼事件(包括角膜事件(IDMC中斷眼檢查))通常較低(參見表23)。 表23
   第1 組 N=125 (%) 第2 組 N=89 (%) 總計 N=214(%)
事件 所有等級 N (%) ≥ Gr 3 N (%) 所有等級 N (%) ≥ Gr 3 N (%) 所有等級 N (%) ≥ Gr 3 N (%)
周邊神經病變 70 (56) 5 (4) 51 (58.4) 7 (7.9)    122 (57.0) 12 (5.6)
皮疹 67 (53.6) 15 (12.0) 59 (66.3) 15 (16.9) 126 (58.9) 30 (14.0)
高血糖症 20 (16) 10 (8) 16 (18) 8 (9) 36 (16.8) 18 (8.4)
眼事件                  
乾眼症 51 (40.8) - 27 (30.3) - 78 (36.4) -
角膜病症 18 (14.4) - 5 (5.6) - 23 (10.7) -
視力模糊 21 (16.8) - 9 (10.1) - 30 (14.0) -
IRR 8  (6.4) 1 (0.8) 6 (6.7) 1 (1.1) 14 (6.5) 2 (0.9)
表24顯示導致死亡的TEAE (不包括疾病惡化)。 表24
優先項 第1 組 (N=125) 第2 組 (N=89) 總計 (N=214)
總體 4 (3.2) 5 (5.6) 9 (4.2)
急性腎損傷 - 2 (2.2) 2 (0.9)
敗血症 1 (0.8) 1 (1.1) 2 (0.9)
急性呼吸衰竭 1 (0.8) - 1 (0.5)
心臟病症 1 (0.8) - 1 (0.5)
代謝性酸中毒 - 1 (1.1) 1 (0.5)
多器官功能障礙症候群 - 1 (1.1) 1 (0.5)
吸入性肺炎 1 (0.8) - 1 (0.5)
1例間質性肺病(第1組)；1例肺炎(第2組)均與治療相關，其在最後一次劑量之後的＞30天發生。
關於第2組中之治療相關死亡的具體資訊顯示於表25中。 表25
個體 首次給藥日期 最後一次給藥日期 ( 研究日) 死亡日期 ( 研究日) 死亡主要病因 死亡＜=30最後一次給藥日 相關疾病
10007-0180 15JUL19 22JUL19 (8) 29JUL19 (15) 代謝性酸中毒 Y N
10013-0190 19AUG19 26AUG19 (8) 15SEP19 (28) 急性腎損傷 Y Y
10030-0197 09SEP19 16SEP19 (8) 03OCT19 (25) 多器官功能障礙症候群 Y N
82004-0178 11JUL19 11NOV19 (124) 29JAN20 (203) 肺炎 N N
總之，先前已接受PD-1/PD-L1治療且順鉑不適合的患者的安全概況可管控。安全概況可管控且可耐受，此順鉑不適合群體的治療持續時間比第1組長，證明此療法具有耐受性。概況與第1組一致，未鑑別出新的安全信號。75歲或年齡更大且存在顯著共生病症及不良預後因子的患者中發生的四例死亡經研究者評估與治療相關，此四例死亡高於第1組中所報告的一例死亡(n=1)。然而，第2組為年齡更大、中度-重度腎損傷增加且ECOG分數更高的虛弱群體。
臨床結果概述
綜合而言，第2組的功效量測值超過歷史基準，此支持恩諾單抗維多汀為已經PD1或PD-L1療法治療且順鉑不適合之局部晚期或轉移性尿道上皮癌(la/mUC)患者的無鉑選項。
超過一半個體有反應、五分之一達成完全反應的研究結果說明，ORR超過可用療法在此群體中的ORR。具體而言，根據不知情的獨立中心評審，ORR為51.7% (95% CI：40.8、62.4)，且完全反應率為20.2%。中值反應持續時間(DOR)為10.9個月(95% CI 5.78，-)。在所有小組中觀測到類似的功效，無惡化存活率及總存活率估算值令人鼓舞。個體接受治療的中值持續時間為6個月，最長24個月。截至資料截止日期2020年9月8日，中值隨訪期為13.4個月。
代表第2組的患者群體的安全概況可管控。第2組中的最常見治療相關TEAE類似於第1組，包括禿髮、周邊感覺神經病變及疲勞。55.1%的個體經歷大於或等於3級的治療相關TEAE，最常見的TEAE包括嗜中性球減少症(9%)、斑丘疹(7.9%)、疲勞(6.7%)。因治療相關AE所致的中斷率為15.7%，其中周邊神經病變為最常見的原因(4.5%)。年齡超過或等於75歲、存在顯著共生病症及不良預後因子的患者中發生的四例死亡經研究者評估與治療相關。第1組中最常見的治療相關不良事件包括疲勞、禿髮、食慾降低、皮疹及周邊神經病變，該等治療相關不良事件通常為輕度至中度的。54%個體經歷了3級或4級治療相關TEAE，其中最常見的TEAE包括嗜中性球減少症(8%)、貧血(7%)及疲勞(6%)。因治療相關AE所致的中斷率為12%，且周邊神經病變為最常見原因(6%)。報告了一例史蒂芬斯-強森症候群個案。間質性肺病的一例治療相關死亡與感染混淆。兩個組中的事件發生頻率相似。所關注之不良事件亦與先前針對恩諾單抗維多汀所報告的不良事件一致，且包括皮疹、周邊神經病變及高血糖症。急性腎損傷為最頻繁的SAE，發生率高於第1組。咸信順鉑不適合群體因潛在的腎功能異常而處於較高的急性腎損傷風險。因此，總體上的安全結果反映了先前已接受PD-1/PD-L1療法且順鉑不適合之患者的安全概況可管控。值得注意的是，第2組個體代表了典型的順鉑不適合群體，其在1L給與PD-(L)1抑制劑時/之後已惡化。
綜合而言，上述結果表明先前接受PD-1/PD-L1療法的順鉑不適合患者出現了正面的收益-風險概況。首先，恩諾單抗維多汀為高效的，ORR及DOR估算值超過第1組及先前所揭示之EV301臨床試驗的ORR及DOR (參見例如businesswire.com/news/home/20200918005101/en/，2020年9月18日新聞報導)。其次，安全可管控且在以老年人為主的虛弱群體中為可耐受的。
總之，基於先前接受過PD-1/PD-L1之患有晚期尿道上皮癌的順鉑不適合患者的穩定功效及可管控安全概況，恩諾單抗維多汀的收益風險概況為正面的。 6.1.10 縮寫清單及術語描述
ADC   抗體-藥物結合物
AE      不良事件
ALT    丙胺酸轉胺酶
AST    天冬胺酸轉胺酶
ATA    抗治療抗體
BSC    最佳支持性照護
CBC    全血球計數
CFR    美國聯邦法規
CI       信賴區間
CNS    中樞神經系統
CPI     檢查點抑制劑
CR      完全反應
CrCl    肌酐清除率
CRF    個案報告表
CT      電腦斷層攝影術
ctDNA 循環腫瘤DNA
DCR   疾病控制率
DCR16    第16週時的疾病控制率
DLT    劑量限制性毒性
DOR   反應持續時間
ECD    胞外域
ECG    心電圖
ECOG 東部腫瘤協作組
eCRF  電子個案報告表
EORTC     歐洲癌症研究及治療組織
EOT    治療結束
EQ-5D EuroQol 5維
FDA   美國食品及藥物管理局
HbA1c 血紅素A1c
ICH    國際協調委員會
IDMC  獨立資料監視委員會
IEC     獨立倫理委員會
Ig  免疫球蛋白
IHC    免疫組織化學
IND    研究中新藥
INR    國際標準化比值
IRB     機構評審委員會
IRF     獨立評審機構
IRR     輸注相關反應
IV      靜脈內
LFT    肝功能測試
MMAE   單甲基奧瑞他汀E
MRI    磁共振成像
mRNA 信使核糖核酸
NCI CTCAE      國家癌症研究所關於不良事件的共同術語準則
ORR   客觀反應率
OS      總存活率
PBMC 周邊血液單核細胞
PCR    聚合酶鏈反應
PD      漸進性疾病
PD-1   計劃性細胞死亡蛋白1
PD-L1 計劃性死亡配位體1
PFS    無惡化存活率
PK      藥物動力學
PP      符合方案
PR      部分反應
PRO    患者報告的結果
PT      凝血酶原時間
PTT    部分凝血活酶時間
QLQ-C30  EORTC生活品質問卷
QoL    生活品質
RECIST    實體腫瘤的反應評價準則
SAE    嚴重不良事件
SAP    統計分析計劃
SD      穩定疾病
TAb    總抗體
TEAE  治療引發的不良事件
ULN   正常值上限
vc       纈胺酸-瓜胺酸 表26. 事件時程表
   日期 篩選/基線 招募 每28天週期 EOT 隨訪 LTFU
第-28天至第1天 第-7天至第1天 在首次給藥的7天內 D1 D3 A D8 D15 D17 A D22 在最後一次給藥的30至37天內 B 每8週一次 每8週一次
問診時間窗          ±2d ±24h +2d +2d -24h /+48h       ±7 d ±7 d
篩選/基線評估 納入/排除，醫療史 X    治療之前提交合格性證明                           
知情同意書 X                              
採集及提交腫瘤試樣 C X                              
全面的眼檢查 D X                              
裂隙燈眼檢查 D                         X O      
腦掃描 X                   X E X E X E   
骨骼掃描 X                   X E X E X E   
INR/PT/PTT X                              
B型及C型肝炎篩選 X                              
尿樣分析與顯微鏡分析 X                              
HbA1c N X                              
妊娠測試(有生育潛力的女性) F    X X                X      
安全評估 身體檢查(包括體重) P    X X G                X X H   
身高    X                           
生命徵象    X X G    X X       X      
有差異的CBC P    X X G    X X       X      
化學分析組合 P    X X G    X X       X      
CrCl    X                           
ECOG體能狀態 P    X X G                X X H   
ECG    X                   X      
伴隨用藥 與簽署知情同意書後的研究程序有關 自給藥前第1天收集直至最後一次給與研究治療劑後的30天      
不良事件收集      
PRO/QoL QLQ-C30 and EQ-5D          X                X      
治療 研究藥物投與 I          X    X X               
PK/ATA/生物標記物 血液樣品收集 關於樣品收集詳情，參見PK、ATA及生物標記物表(表9)      
     
反應評估 使用造影劑對已知或懷疑病變之胸部、腹部、骨盆及任何其他區域進行CT掃描 Q X                      X J,K    X J,L X H,J   
存活狀態                                  X M
A. 第1週期及第2週期，關於樣品收集詳情，參見PK、ATA及生物標記物表(表9)。 B.  後續抗癌療法開始之前，除裂隙燈檢查之外，亦必須獲得EOT評價。若在最後一次研究治療劑之後的30天之前完成EOT評價，則在患者的最後一次研究治療劑之後的第30至37天執行電話篩檢，以確保AE概況尚未發生變化。 C.  用於生物標記物研究的預處理腫瘤組織(來自原發或轉移位點)必須在研究治療之前可供提交給試驗委託者。需要最少10個裝有新製未染色切片的載片。歸檔組織或治療前新製腫瘤組織(獲自新製切片)為可接受的。 D. 在整個研究期間，如臨床上所指示來重複執行。 E.  若在基線時存在疾病，則在疾病評估時間點重複執行，或在整個研究期間，如臨床上所指示來重複執行。 F.  血清或尿液妊娠測試。若在7天內執行基線評估，則第1週期不需要執行。EOT之後的6個月每個月(±1週)重複執行。若在1天內執行基線評估，則第1週期不需要G。 G. 根據RECIST 1.1版因除客觀疾病惡化之外的原因而中斷研究治療的患者在前一次反應評估掃描之後的第8週(±1週)且隨後在前一次問診之後每8週(±1週)將繼續接受身體檢查(不需要收集體重)、ECOG及反應評估。研究1年之後，將隨訪問診及反應評估的頻率降至每12週(±1週)一次。腫瘤評估將繼續進行，直至患者經放射學確認疾病惡化(根據RECIST，如由研究者確定)、開始新的抗癌療法、患者死亡、研究結束、或撤回同意書，以最先發生者為準。 H. 恩諾單抗維多汀的給與必須間隔至少1週。 I.   首次證實反應之後的第4週(+1週)，經由重複掃描來確認反應。確認性掃描之後，應按照先前掃描時程繼續進行反應評估(亦即，不應調整時程)。每當懷疑疾病惡化時，亦應執行腫瘤成像。 J.  每8週(±1週)執行反應評估一次。研究1年之後，反應評估將降至每12週(±1週)一次。不應該因劑量延遲/中斷或使患者的研究活動時序變化的其他原因而調整反應評估時程；應自治療期間的第1週期第1天起計算反應評估時間點。 K. 若在EOT之前的＜4週執行，則不需要。 L.  EOT之後每8週(±1週)(或方案指定的前一次問診後的8週，以晚到者為準)聯繫患者以獲悉其存活狀態且收集後續的抗癌治療資訊，直至患者死亡、研究結束或撤回同意書或患者失訪，以最先發生者為準。研究1年之後，將隨訪聯繫頻率降至每12週一次 M. (±1週)。 N. 若HbA1c升高(≥6.5%)，則在第1週期期間將患者轉診至適當提供者以進行葡萄糖管控。 O. 在研究期間經歷角膜不良事件的所有患者均需EOT裂隙燈檢查，且此裂隙燈檢查必須在最後一次給藥後的≥4週執行。 P.  可在給藥之前至多1天收集或執行。為了確定是否繼續給藥或是否需要修正劑量，研究藥物投與之前，必須評審本地實驗室結果。 Q. 若造影劑禁忌，則參見6.1.13。 表27. 體能狀態轉換量表
   卡諾斯基(Karnofsky)    蘭斯基(Lansky)    ECOG
百分比 描述 百分比 描述 分數 描述
100 正常，無不適，無疾病證據。    100 完全活躍，正常。 0 正常活動。完全活躍，能夠履行患病前的所有行為而不受限制。
90 能夠履行正常活動；疾病的徵象或症狀輕微。    90 身體上費勁的活動受到輕微限制。
80 正常活動費力；出現疾病的一些徵象或症狀。    80 活躍，但很快疲勞。 1 出現症狀，但能走動。 身體上費勁的活動受限制，但能走動，且能夠從事輕型或久坐性質之工作(例如輕體力家務、辦公室工作)。   
70 照護自己；不能進行正常活動或進行活躍工作。 70 玩樂活動時受到較大限制且度過的時間較短。
60 需要偶爾幫助，但能夠照護其大部分需求。    60 能起床走動，但活躍活動程度最低；忙於較安靜的活動。 2 臥床時間＜50%。 能走動且能夠完全自我照護，但不能進行任何工作活動。超過50%清醒時間能起床走動。
50 需要大量幫助及頻繁的醫療照護。 50 愛修邊幅，但整天的大部分時間無所事事；不能活躍玩樂；能夠參與所有安靜的活躍玩樂及活動。   
40 失能，需要特殊照護及幫助。    40 大部分臥床，參與安靜活動。 3 臥床時間＞50%。僅能有限地自我照護，超過50%清醒時間侷限於床或椅子。
30 嚴重失能，指示住院。不會即將發生死亡。    30 臥床，需要幫助，即使是安靜活樂。
20 病情嚴重，指示住院。 不會即將發生死亡。    20 常常睡眠，玩樂完全受限於非常被動的活動。 4 100%臥床不起。 完全失能。 不能進行任何自我照護。完全侷限於床或椅子。
10 快速進行的瀕死、致死過程。    10 不能玩樂，不能離床。
0 死亡。 0 死亡。 5 死亡。
6.1.11 紐約心臟學會分類
心臟病患者體能活動處方的功能及治療分類
I類：活動不受限制的患者；其受日常活動中不顯示症狀的困擾。
II類：活動受到輕微、輕度限制的患者；其在休息時或在輕度施力時感到舒適。
III類：活動明顯受限的患者；其僅在休息時感到舒適。
IV類：在充分休息時應侷限於床或椅子的患者；帶來不適的任何體能活動且在休息時出現症狀。
線上資源：heart.org/HEARTORG/Conditions/HeartFailure/AboutHeartFailure/Classes-of- Heart-Failure_UCM_306328_Article.jsp 表28. Recist準則概述(1.1版)
實體腫瘤的反應評價準則
術語 定義
完全反應(CR) 所有標靶病灶消失。任何病變淋巴結的短軸必須減小至＜10 mm。
部分反應(PR) 採用基線直徑總和作為參照，標靶病灶的直徑總和減小≥30%。
漸進性疾病(PD) 研究時採用最小總和作為參照(若在研究時，基線總和最小，則此最小總和包括基線總和)，標靶病灶的直徑總和增加至少20%。除20%的相對增加之外，總和亦必須展現至少0.5 cm的絕對增加。一或多個新病灶的出現亦視為惡化。
穩定疾病(SD) 研究時採用最小直徑總和作為參照，既不充分萎縮以符合PR，亦不充分增加以符合PD。
可量測的病灶 必須在最小尺寸為10 mm的至少一個維度(應記錄量測平面中的最長直徑)上，藉由CT掃描(CT片層厚度不大於5 mm)準確地量測。    當藉由CT掃描評估時，考慮到可量測，淋巴結的短軸必須≥15 mm。
得自RECIST 1.1版(Eisenhauer等人 ,Eur J Cancer (2009); 45(2): 228-47) 若以下疾病評估(初始反應之後的至少4週)仍顯示反應(CR或PR)，則反應(CR或PR)視為經確認。在初始反應之後出現SD的情況下，若SD之後出現PR或CR，則其視為經確認。舉例而言，若患者在第8週出現PR，在第12週出現SD，且在第16週出現PR，則此PR將視為經確認。 6.1.12 肝臟安全監測及評估
以下建議來自2009年7月頒佈、標題為「藥物誘發肝臟損傷：市售前的臨床評價(Drug-Induced Liver Injury: Premarketing Clinical Evaluation)」的美國食品及藥物管理局(FDA)行業指南。
血清胺基轉移酶增加至＞3×正常值上限(ULN)或膽紅素＞2×ULN的任何患者應經歷肝酶(至少包括丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、鹼性磷酸酶(ALP)及總膽紅素(TBL))的詳細測試。為了確認異常，應在告知測試結果的72小時內重複進行測試。
肝臟異常的描述 ：
經確認的肝臟異常按照中度及重度表徵：
中度：●   ALT或AST＞3×ULN 或總膽紅素＞2×ULN
重度：●   ALT或AST＞3×ULN 及總膽紅素＞2×ULN (*參見下文關於哈依定律(Hy's Law)的描述) ●   ALT或AST＞8×ULN ●   ALT或AST＞5×ULN歷時超過2週 ●   ALT或AST ＞3×ULN且國際標準化比值(INR)＞1.5 (若INR測試適用/被評價) ●   ALT或AST＞3×ULN，出現暗示肝臟損傷(例如右上腹疼痛或觸痛)及/或嗜酸性球增多症(＞5%)的症狀
研究者可確定除如上文所述之外的異常肝功能結果可當作中度或重度異常且需要額外的監測及隨訪。
*哈依定律：藥物誘導肝細胞損傷引起的黃疸，無顯著阻塞性組分，所致壞結果的比率較高：10至50%死亡率(或移植)。哈依定律的2個「要求」為：1)藥物可導致肝細胞型損傷的證據，通常顯示為轉胺酶升幅增加的更高：3×ULN (「2×ULN升幅在經治療及未治療之患者中太常見而無法區分」)。2)膽紅素增加(至少2×ULN)伴轉胺酶並行升高至少3×ULN且無證據證明肝內或肝外膽紅素阻塞(ALP升高)或吉伯特氏症候群(Gilbert's syndrome)的個案(Temple等人, Pharmacoepidemiol Drug Saf (2006);15(4): 241-3.)。
隨訪程序
經確認之中度及重度肝功能異常應藉由獲得適當專家會診、詳細相關病史、身體檢查及實驗室測試來充分表徵。肝功能測試經確認異常的患者應如下文所述隨訪。
若異常出現穩定或研究藥物已中斷且患者無症狀，則確認的中度異常肝功能測試(LFT)應每週重複執行2至3次，接著每週或更短時間重複執行。
在不存在另一病因下，如上文所定義之重度肝功能異常可視為重要醫學事件且可報導為SAE。所有患者當其可能歸因於研究藥物的重度肝功能異常被觀測到時，應聯繫試驗委託者且告知所有患者。
為了進一步評估實驗室的異常肝結果，建議研究者： ●   獲得症狀及先前或並行疾病的更詳細病史。應注意可能導致繼發性肝異常之疾病及病狀，諸如低血壓事件及失代償性心臟疾病。非酒精性脂肝炎發現於肥胖高脂蛋白症及/或糖尿病患者中，且可能與波動的胺基轉移酶含量相關。 ●   獲得伴隨藥物使用(包括非處方藥物、互補及替代藥物)、飲酒、麻醉藥品使用及特殊膳食 ●   獲得暴露於環境化學劑之病史。 ●   基於患者的病史，其他測試可為適當的，包括： o 急性病毒性肝炎(A、B、C、D、E或其他感染物)， o 評估膽道疾病的超音波成像或其他成像， o 其他實驗室測試，包括INR、直接膽紅素。 ●   考慮胃腸病學或肝病學會診。
執行由研究者確定的其他測試以進一步評價可能的病因。關於與肝安全有關的治療中斷建議，參見章節6.1.6.2(iii)(a)。 6.1.13 掃描及造影劑指南
以下內容按降低的優先次序呈現 ：
腦掃描 ：1. 使用釓的腦MRI
若釓為醫學上禁忌的：2. 不使用釓的腦MRI 3. 使用IV造影劑的腦CT 4. 不使用IV造影劑的腦CT
胸部 - 腹部 - 骨盆掃描 ：1. 使用IV造影劑的胸部-腹部-骨盆CT
若碘介質為醫學上禁忌的 ：2. 不使用IV造影劑的胸部CT及不使用釓的腹部-骨盆MRI 3. 不使用IV造影劑的胸部-腹部-骨盆CT (建議造影劑口服) 4. 使用釓的胸部-腹部-骨盆MRI
CT 口服造影劑1. 不透放射線的藥劑(例如基於碘及鋇的藥劑) 2. 可透過放射線的藥劑(全乳、VoLumen®、水) 6.1.14 腎功能衰竭為順鉑不適合性的最常見原因 表29
   n (%)
肌酐清除率＜60 mL/min 59 (66.3)
ECOG PS為2 6 (6.7)
≥2級聽力損失 13 (14.6)
肌酐清除率＜60 mL/min且ECOG PS為2 3 (3.4)
肌酐清除率＜60 mL/min及≥2級聽力損失 7 (7.9)
ECOG PS為2及≥2級聽力損失 1 (1.1)
6.2 實例 2 - 恩諾單抗維多汀 (ASG-22CE) 治療先前已接受免疫檢查點抑制劑 (CPI) 療法之局部晚期或轉移性尿道上皮癌患者的單臂、開放標記、多中心研究中 的 三個月隨訪 .6.2.1 研究方法
作為章節6.1 (實例1)中所述研究中的三個月隨訪研究，本章節6.2 (實例2)中的研究方法如章節6.1 (實例1)中所述。簡言之，如章節6.1 (實例1)中所示及所述，正服用/服用PD-1/L1抑制劑之後惡化的順鉑(cis)不適合、未經鉑治療之局部晚期或轉移性尿道上皮癌(「la/mUC」)患者具有不良預後及極少的治療選項。如本文(包括章節6.1 (實例1))所述，恩諾單抗維多汀(EV)為針對連接素-4 (高度表現於UC中的免疫球蛋白樣細胞黏附分子)的抗體-藥物結合物。章節6.1 (實例1)描述EV對la/mUC的關鍵、單臂、2組研究，其中第1組聚焦於測定EV對先前在新輔助/輔助、la/mUC情況下接受PD-1/L1抑制劑及含鉑化學療法之la/mUC成年患者的功效。如章節6.1 (實例1)中所述，第2組研究聚焦於先前接受PD-1/L1抑制劑且先前未接受鉑的順鉑不適合la/mUC患者。第2組的主要分析結果描述於章節6.1 (實例1)中。此章節6.2 (實例2)描述章節6.1 (實例1)所述研究中之另外3個月隨訪的分析，以測定EV在隨訪期間的功效，包括測定反應持續時間(DOR)。因此，相對於章節6.1 (實例1)呈現的資料，本章節6.2 (實例2)中所呈現的資料呈現的更新資料反映了另外3個月隨訪。如章節6.1 (實例1)中所述，此開放標記、多中心、跨國研究在每個28天週期的第1、8及15天接受1.25 mg/kg EV。主要終點為根據不知情獨立中心評審(BICR)，根據RECIST 1.1的經確認的客觀反應率(ORR)。次要終點為DOR、無惡化存活率(PFS)、總存活率(OS)及安全。在此隨訪研究時，所有有反應者自反應發生後隨訪至少6個月。 6.2.2 研究結果
經歷如章節6.1所提供之治療方法之第2組患者的三個月隨訪結果描述如下。簡言之，招募91個患者且在第2組中89個經治療。患者為老年人(中值年齡：75歲[範圍：49-90])，其出現共生病症，包括中度/重度腎損傷。患者在加入研究時，因CrCl＜60 mL/min (66%)、≥2級聽力損失(15%)或ECOG PS 2 (7%)而為順鉑不適合的；另有12%符合≥1個準則。原發腫瘤位點有43%存在於上泌尿道中且79%出現內臟轉移，包括24%出現肝臟轉移。中值治療持續時間為6.0個月(範圍：0.3-24.6)。
根據不知情獨立中心評審，在經治療的患者中，經確認的ORR為51% (95% CI 39.8-61.3)，包括22% CR，如表30中所示。 表30
   第2 組 (N=89)
最佳總體反應 a ，n (%)
完全反應(CR) 20 (22.5)
部分反應(PR) 25 (28.1)
穩定疾病(SD) 27 (30.3)
漸進性疾病(PD) 9 (10.1)
不可評價(NE) c 8 (9.0)
     
ORR (CR 或PR) ，n (%) 45 (50.6)
ORR的95% CI b (39.8, 61.3)
a. 根據RECIST v1.1的最佳總體反應。初始反應之後超過或等於28天，經由重複掃描來確認CR或PR。 b. 利用克洛珀-皮爾森方法計算(Clopper等人, Biometrika (1934); 26(4): 404-413)。 c. 包括未經歷基線後反應評估的5位個體、基線後評估不滿足穩定疾病之最小間期要求的2位個體，及因解剖學不完整而無法評估反應的1位個體。
此研究階段的中值DOR為13.8個月(95% CI 6.41，-)；如表31及 圖 11中所示。 表31
   第2 組 (N=89)
有反應者的數目(經確認的CR或PR) 45
惡化或死亡的有反應者數目 19/45 (42.2)
  
反應持續時間 a(月數)
中值(95% CI b) 13.8 (6.41, -)
第25、第75百分位 5.8, -
所觀測的min，max 0.99+, 24.71+
  
在以下時間，未出現PD或死亡之有反應者%
6個月(95% CI b) 67.9 (51.11, 79.95)
12個月(95% CI b) 53.7 (35.51, 68.85)
18個月(95% CI b) 35.8 (14.49, 57.91)
a. 如利用卡普蘭-邁耶方法所估算。 b. 使用補餘對數-對數變換方法(Collett等人, Chapman & Hall (1994): 237-251)計算。
在 圖 12所示之ORR小組分析中，觀測到所有小組均出現反應，包括所有小組的ORR分估算超過40%。在上泌尿道具有原發腫瘤位點的患者(ORR=58%)、肝臟轉移患者(ORR=43%)及先前對PD-1/PD-L1抑制劑無反應的患者(ORR=46%)中觀測到反應。
中值PFS為6.7個月(95% CI 5.0、8.3)(參見 圖 13)且中值OS為16.1個月(95% CI 11.3、24.1)(參見 圖 14)。針對總存活率的中值隨訪期為16.0個月(95% CI 14.78、18.20)。
最常見的治療相關TEAE (所有等級)為禿髮(51%)、周邊感覺神經病變(49%)及疲勞(34%)，如表32中所示。 表32
≥20% 患者( 任何等級) 或 ≥5% ( ≥3 級) 患者發生TRAE 患者數(N=89), n (%)
任何等級 ≥3 級
總體TRAE a 86 (97) 49 (55)
禿髮 45 (51) ‒
周邊感覺神經病變 44 (49) 3 (3)
疲勞 30 (34) 6 (7)
食慾降低 29 (33) 5 (6)
瘙癢 27 (30) 3 (3)
斑丘疹 27 (30) 7 (8)
味覺障礙 25 (28) ‒
體重降低 23 (26) 1 (1)
貧血 22 (25) 5 (6)
腹瀉 20 (22) 5 (6)
噁心 20 (22) 1 (1)
嗜中性球減少症 11 (12) 8 (9)
高血糖症 8 (9) 5 (6)
脂肪酶增加 7 (8) 5 (6)
a. 基於優先項的治療相關不良事件
所關注之治療相關TEAE包括皮疹(所有等級為61%，≥G3為17%)、周邊神經病變(所有等級為56%，≥G3為8%)及高血糖症(所有等級為10%，≥G3為6%)，如表33中所示。不良事件通常可經由適當的劑量修正及支持性照護措施加以管控(事件基於相關MedDRA (醫學監管行動詞典)術語v.23.0的查詢而分類)。 表33
皮膚反應 周邊神經病變 高血糖症
任何等級，% 61 56 10
≥3級, % 17 8 6
中值發生時間，月數 0.5 a 2.6 0.5 a
消退/改善 b，% 80 54 89
a. 大部分發生於第1週期。 b. 截至最後一次隨訪，出現消退/改善。
展現皮膚反應的患者未出現5級事件，而出現1個4級事件。13位患者出現重度的皮膚不良反應(亦即，出現一系列基於優先項的皮膚反應，無論等級)，其中大多數≤2級，未觀測到4級或5級事件。在出現重度皮膚不良反應的此等13位患者中，4位患者發生如下3級事件：口腔炎、皮膚脫落、大皰性皮炎及全身脫落性皮炎。另外，一位患者因3級大皰性皮炎而中斷治療。
在先前存在及先前不存在周邊神經病變的患者中觀測到周邊神經病變的比率相似(分別為60%對55%)。
在先前存在高血糖症的患者中觀測到高血糖症的比率高於先前不存在高血糖症的患者(分別為20%對7%)。
先前報導了四例治療相關死亡且描述於章節6.1 (實例1)(急性腎損傷、代謝性酸中毒、多器官功能障礙症候群及肺炎)。三個月隨訪研究的更新分析中未報導其他治療相關死亡。
綜合而言，上述三個月隨訪結果確認了章節6.1中的主要分析結果。首先，正服用/已服用PD-1/L1抑制劑之後惡化的大多數未經鉑治療的順鉑不適合患者la/mUC患者對恩諾單抗維多汀達成了持久的反應，22%達成CR。其次，DOR、PFS及OS持續令人鼓舞，未出現新的安全信號。
總之，基於先前接受過PD-1/PD-L1之患有晚期尿道上皮癌的順鉑不適合患者的穩定功效及可管控安全概況，恩諾單抗維多汀的收益風險概況為正面的。
圖 1A-1E描繪連接素-4蛋白的核苷酸及胺基酸序列( 圖 1A)、Ha22-2(2.4)6.1之重鏈( 圖 1B)及輕鏈( 圖 1C)的核苷酸及胺基酸序列，以及Ha22-2(2.4)6.1之重鏈( 圖 1D)及輕鏈( 圖 1E)的胺基酸序列。
圖 2描繪章節6.1所述之臨床研究的總體研究設計。
圖 3描繪臨床研究的研究方案，該研究為如章節6.1所述之針對轉移性尿道上皮癌的單臂、開放標記、雙群組研究。
圖 4描繪章節6.1所述之臨床研究中的客觀反應率(ORR)。
圖 5描繪章節6.1所述之臨床研究中的ORR子群分析。
圖 6描繪章節6.1所述之臨床研究中的反應持續時間(根據不知情的獨立中心評審)。
圖 7描繪章節6.1所述之臨床研究中的反應時間及反應持續時間(根據中心評審)。
圖 8描繪章節6.1所述之臨床研究中的無惡化存活率(根據不知情的獨立中心評審)。
圖 9描繪章節6.1所述之臨床研究中的總存活率。
圖 10描繪章節6.1所述之臨床研究中之有反應者與無反應者之間的連接素-4分佈(根據不知情的獨立中心評審)。
圖 11描繪章節6.1所述之臨床研究中的反應持續時間(DOR)(根據不知情的獨立中心評審)。
圖 12描繪章節6.1所述之臨床研究中的ORR子群分析(根據不知情的獨立中心評審)。
圖 13描繪章節6.1所述之臨床研究中的無惡化存活率(根據不知情的獨立中心評審)。
圖 14描繪章節6.1所述之臨床研究中的總存活率。 

          <![CDATA[<110> 美商艾澤西公司(AGENSYS, INC.)]]>
                美商西健公司(SEAGEN INC.)
          <![CDATA[<120> 以結合191P4D12蛋白之抗體藥物結合物(ADC)治療癌症之方法]]>
          <![CDATA[<130> 14369-270-185]]>
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          <![CDATA[<151> 2020-10-11]]>
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          <![CDATA[<170> FastSEQ for Windows Version 4.0]]>
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          <![CDATA[<213> 智人]]>
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          <![CDATA[<223> 191P4D12]]>
          <![CDATA[<400> 1]]>
          ggccgtcgtt gttggccaca gcgtgggaag cagctctggg ggagctcgga gctcccgatc 60
          acggcttctt gggggtagct acggctgggt gtgtagaacg gggccggggc tggggctggg 120
          tcccctagtg gagacccaag tgcgagaggc aagaactctg cagcttcctg ccttctgggt 180
          cagttcctta ttcaagtctg cagccggctc ccagggagat ctcggtggaa cttcagaaac 240
          gctgggcagt ctgcctttca acc atg ccc ctg tcc ctg gga gcc gag atg tgg 293
                                    Met Pro Leu Ser Leu Gly Ala Glu Met Trp
                                     1               5                   10
          ggg cct gag gcc tgg ctg ctg ctg ctg cta ctg ctg gca tca ttt aca   341
          Gly Pro Glu Ala Trp Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ser Phe Thr
                           15                  20                  25
          ggc cgg tgc ccc gcg ggt gag ctg gag acc tca gac gtg gta act gtg   389
          Gly Arg Cys Pro Ala Gly Glu Leu Glu Thr Ser Asp Val Val Thr Val
                       30                  35                  40
          gtg ctg ggc cag gac gca aaa ctg ccc tgc ttc tac cga ggg gac tcc   437
          Val Leu Gly Gln Asp Ala Lys Leu Pro Cys Phe Tyr Arg Gly Asp Ser
                   45                  50                  55
          ggc gag caa gtg ggg caa gtg gca tgg gct cgg gtg gac gcg ggc gaa   485
          Gly Glu Gln Val Gly Gln Val Ala Trp Ala Arg Val Asp Ala Gly Glu
               60                  65                  70
          ggc gcc cag gaa cta gcg cta ctg cac tcc aaa tac ggg ctt cat gtg   533
          Gly Ala Gln Glu Leu Ala Leu Leu His Ser Lys Tyr Gly Leu His Val
           75                  80                  85                  90
          agc ccg gct tac gag ggc cgc gtg gag cag ccg ccg ccc cca cgc aac   581
          Ser Pro Ala Tyr Glu Gly Arg Val Glu Gln Pro Pro Pro Pro Arg Asn
                           95                 100                 105
          ccc ctg gac ggc tca gtg ctc ctg cgc aac gca gtg cag gcg gat gag   629
          Pro Leu Asp Gly Ser Val Leu Leu Arg Asn Ala Val Gln Ala Asp Glu
                      110                 115                 120
          ggc gag tac gag tgc cgg gtc agc acc ttc ccc gcc ggc agc ttc cag   677
          Gly Glu Tyr Glu Cys Arg Val Ser Thr Phe Pro Ala Gly Ser Phe Gln
                  125                 130                 135
          gcg cgg ctg cgg ctc cga gtg ctg gtg cct ccc ctg ccc tca ctg aat   725
          Ala Arg Leu Arg Leu Arg Val Leu Val Pro Pro Leu Pro Ser Leu Asn
              140                 145                 150
          cct ggt cca gca cta gaa gag ggc cag ggc ctg acc ctg gca gcc tcc   773
          Pro Gly Pro Ala Leu Glu Glu Gly Gln Gly Leu Thr Leu Ala Ala Ser
          155                 160                 165                 170
          tgc aca gct gag ggc agc cca gcc ccc agc gtg acc tgg gac acg gag   821
          Cys Thr Ala Glu Gly Ser Pro Ala Pro Ser Val Thr Trp Asp Thr Glu
                          175                 180                 185
          gtc aaa ggc aca acg tcc agc cgt tcc ttc aag cac tcc cgc tct gct   869
          Val Lys Gly Thr Thr Ser Ser Arg Ser Phe Lys His Ser Arg Ser Ala
                      190                 195                 200
          gcc gtc acc tca gag ttc cac ttg gtg cct agc cgc agc atg aat ggg   917
          Ala Val Thr Ser Glu Phe His Leu Val Pro Ser Arg Ser Met Asn Gly
                  205                 210                 215
          cag cca ctg act tgt gtg gtg tcc cat cct ggc ctg ctc cag gac caa   965
          Gln Pro Leu Thr Cys Val Val Ser His Pro Gly Leu Leu Gln Asp Gln
              220                 225                 230
          agg atc acc cac atc ctc cac gtg tcc ttc ctt gct gag gcc tct gtg   1013
          Arg Ile Thr His Ile Leu His Val Ser Phe Leu Ala Glu Ala Ser Val
          235                 240                 245                 250
          agg ggc ctt gaa gac caa aat ctg tgg cac att ggc aga gaa gga gct   1061
          Arg Gly Leu Glu Asp Gln Asn Leu Trp His Ile Gly Arg Glu Gly Ala
                          255                 260                 265
          atg ctc aag tgc ctg agt gaa ggg cag ccc cct ccc tca tac aac tgg   1109
          Met Leu Lys Cys Leu Ser Glu Gly Gln Pro Pro Pro Ser Tyr Asn Trp
                      270                 275                 280
          aca cgg ctg gat ggg cct ctg ccc agt ggg gta cga gtg gat ggg gac   1157
          Thr Arg Leu Asp Gly Pro Leu Pro Ser Gly Val Arg Val Asp Gly Asp
                  285                 290                 295
          act ttg ggc ttt ccc cca ctg acc act gag cac agc ggc atc tac gtc   1205
          Thr Leu Gly Phe Pro Pro Leu Thr Thr Glu His Ser Gly Ile Tyr Val
              300                 305                 310
          tgc cat gtc agc aat gag ttc tcc tca agg gat tct cag gtc act gtg   1253
          Cys His Val Ser Asn Glu Phe Ser Ser Arg Asp Ser Gln Val Thr Val
          315                 320                 325                 330
          gat gtt ctt gac ccc cag gaa gac tct ggg aag cag gtg gac cta gtg   1301
          Asp Val Leu Asp Pro Gln Glu Asp Ser Gly Lys Gln Val Asp Leu Val
                          335                 340                 345
          tca gcc tcg gtg gtg gtg gtg ggt gtg atc gcc gca ctc ttg ttc tgc   1349
          Ser Ala Ser Val Val Val Val Gly Val Ile Ala Ala Leu Leu Phe Cys
                      350                 355                 360
          ctt ctg gtg gtg gtg gtg gtg ctc atg tcc cga tac cat cgg cgc aag   1397
          Leu Leu Val Val Val Val Val Leu Met Ser Arg Tyr His Arg Arg Lys
                  365                 370                 375
          gcc cag cag atg acc cag aaa tat gag gag gag ctg acc ctg acc agg   1445
          Ala Gln Gln Met Thr Gln Lys Tyr Glu Glu Glu Leu Thr Leu Thr Arg
              380                 385                 390
          gag aac tcc atc cgg agg ctg cat tcc cat cac acg gac ccc agg agc   1493
          Glu Asn Ser Ile Arg Arg Leu His Ser His His Thr Asp Pro Arg Ser
          395                 400                 405                 410
          cag ccg gag gag agt gta ggg ctg aga gcc gag ggc cac cct gat agt   1541
          Gln Pro Glu Glu Ser Val Gly Leu Arg Ala Glu Gly His Pro Asp Ser
                          415                 420                 425
          ctc aag gac aac agt agc tgc tct gtg atg agt gaa gag ccc gag ggc   1589
          Leu Lys Asp Asn Ser Ser Cys Ser Val Met Ser Glu Glu Pro Glu Gly
                      430                 435                 440
          cgc agt tac tcc acg ctg acc acg gtg agg gag ata gaa aca cag act   1637
          Arg Ser Tyr Ser Thr Leu Thr Thr Val Arg Glu Ile Glu Thr Gln Thr
                  445                 450                 455
          gaa ctg ctg tct cca ggc tct ggg cgg gcc gag gag gag gaa gat cag   1685
          Glu Leu Leu Ser Pro Gly Ser Gly Arg Ala Glu Glu Glu Glu Asp Gln
              460                 465                 470
          gat gaa ggc atc aaa cag gcc atg aac cat ttt gtt cag gag aat ggg   1733
          Asp Glu Gly Ile Lys Gln Ala Met Asn His Phe Val Gln Glu Asn Gly
          475                 480                 485                 490
          acc cta cgg gcc aag ccc acg ggc aat ggc atc tac atc aat ggg cgg   1781
          Thr Leu Arg Ala Lys Pro Thr Gly Asn Gly Ile Tyr Ile Asn Gly Arg
                          495                 500                 505
          gga cac ctg gtc tga cccaggcctg cctcccttcc ctaggcctgg ctccttctgt   1836
          Gly His Leu Val  
                      510
          tgacatggga gattttagct catcttgggg gcctccttaa acacccccat ttcttgcgga 1896
          agatgctccc catcccactg actgcttgac ctttacctcc aacccttctg ttcatcggga 1956
          gggctccacc aattgagtct ctcccaccat gcatgcaggt cactgtgtgt gtgcatgtgt 2016
          gcctgtgtga gtgttgactg actgtgtgtg tgtggagggg tgactgtccg tggaggggtg 2076
          actgtgtccg tggtgtgtat tatgctgtca tatcagagtc aagtgaactg tggtgtatgt 2136
          gccacgggat ttgagtggtt gcgtgggcaa cactgtcagg gtttggcgtg tgtgtcatgt 2196
          ggctgtgtgt gacctctgcc tgaaaaagca ggtattttct cagaccccag agcagtatta 2256
          atgatgcaga ggttggagga gagaggtgga gactgtggct cagacccagg tgtgcgggca 2316
          tagctggagc tggaatctgc ctccggtgtg agggaacctg tctcctacca cttcggagcc 2376
          atgggggcaa gtgtgaagca gccagtccct gggtcagcca gaggcttgaa ctgttacaga 2436
          agccctctgc cctctggtgg cctctgggcc tgctgcatgt acatattttc tgtaaatata 2496
          catgcgccgg gagcttcttg caggaatact gctccgaatc acttttaatt tttttctttt 2556
          ttttttcttg ccctttccat tagttgtatt ttttatttat ttttattttt attttttttt 2616
          agagatggag tctcactatg ttgctcaggc tggccttgaa ctcctgggct caagcaatcc 2676
          tcctgcctca gcctccctag tagctgggac tttaagtgta caccactgtg cctgctttga 2736
          atcctttacg aagagaaaaa aaaaattaaa gaaagccttt agatttatcc aatgtttact 2796
          actgggattg cttaaagtga ggcccctcca acaccagggg gttaattcct gtgattgtga 2856
          aaggggctac ttccaaggca tcttcatgca ggcagcccct tgggagggca cctgagagct 2916
          ggtagagtct gaaattaggg atgtgagcct cgtggttact gagtaaggta aaattgcatc 2976
          caccattgtt tgtgatacct tagggaattg cttggacctg gtgacaaggg ctcctgttca 3036
          atagtggtgt tggggagaga gagagcagtg attatagacc gagagagtag gagttgaggt 3096
          gaggtgaagg aggtgctggg ggtgagaatg tcgcctttcc ccctgggttt tggatcacta 3156
          attcaaggct cttctggatg tttctctggg ttggggctgg agttcaatga ggtttatttt 3216
          tagctggccc acccagatac actcagccag aatacctaga tttagtaccc aaactcttct 3276
          tagtctgaaa tctgctggat ttctggccta agggagaggc tcccatcctt cgttccccag 3336
          ccagcctagg acttcgaatg tggagcctga agatctaaga tcctaacatg tacattttat 3396
          gtaaatatgt gcatatttgt acataaaatg atattctgtt tttaaataaa cagacaaaac 3456
          ttgaaaaa                                                          3464
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          <![CDATA[<400> 2]]>
          Met Pro Leu Ser Leu Gly Ala Glu Met Trp Gly Pro Glu Ala Trp Leu
           1               5                  10                  15      
          Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ser Phe Thr Gly Arg Cys Pro Ala Gly
                      20                  25                  30          
          Glu Leu Glu Thr Ser Asp Val Val Thr Val Val Leu Gly Gln Asp Ala
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Pro Cys Phe Tyr Arg Gly Asp Ser Gly Glu Gln Val Gly Gln
              50                  55                  60                  
          Val Ala Trp Ala Arg Val Asp Ala Gly Glu Gly Ala Gln Glu Leu Ala
          65                  70                  75                  80  
          Leu Leu His Ser Lys Tyr Gly Leu His Val Ser Pro Ala Tyr Glu Gly
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Gln Pro Pro Pro Pro Arg Asn Pro Leu Asp Gly Ser Val
                      100                 105                 110         
          Leu Leu Arg Asn Ala Val Gln Ala Asp Glu Gly Glu Tyr Glu Cys Arg
                  115                 120                 125             
          Val Ser Thr Phe Pro Ala Gly Ser Phe Gln Ala Arg Leu Arg Leu Arg
              130                 135                 140                 
          Val Leu Val Pro Pro Leu Pro Ser Leu Asn Pro Gly Pro Ala Leu Glu
          145                 150                 155                 160 
          Glu Gly Gln Gly Leu Thr Leu Ala Ala Ser Cys Thr Ala Glu Gly Ser
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Pro Ser Val Thr Trp Asp Thr Glu Val Lys Gly Thr Thr Ser
                      180                 185                 190         
          Ser Arg Ser Phe Lys His Ser Arg Ser Ala Ala Val Thr Ser Glu Phe
                  195                 200                 205             
          His Leu Val Pro Ser Arg Ser Met Asn Gly Gln Pro Leu Thr Cys Val
              210                 215                 220                 
          Val Ser His Pro Gly Leu Leu Gln Asp Gln Arg Ile Thr His Ile Leu
          225                 230                 235                 240 
          His Val Ser Phe Leu Ala Glu Ala Ser Val Arg Gly Leu Glu Asp Gln
                          245                 250                 255     
          Asn Leu Trp His Ile Gly Arg Glu Gly Ala Met Leu Lys Cys Leu Ser
                      260                 265                 270         
          Glu Gly Gln Pro Pro Pro Ser Tyr Asn Trp Thr Arg Leu Asp Gly Pro
                  275                 280                 285             
          Leu Pro Ser Gly Val Arg Val Asp Gly Asp Thr Leu Gly Phe Pro Pro
              290                 295                 300                 
          Leu Thr Thr Glu His Ser Gly Ile Tyr Val Cys His Val Ser Asn Glu
          305                 310                 315                 320 
          Phe Ser Ser Arg Asp Ser Gln Val Thr Val Asp Val Leu Asp Pro Gln
                          325                 330                 335     
          Glu Asp Ser Gly Lys Gln Val Asp Leu Val Ser Ala Ser Val Val Val
                      340                 345                 350         
          Val Gly Val Ile Ala Ala Leu Leu Phe Cys Leu Leu Val Val Val Val
                  355                 360                 365             
          Val Leu Met Ser Arg Tyr His Arg Arg Lys Ala Gln Gln Met Thr Gln
              370                 375                 380                 
          Lys Tyr Glu Glu Glu Leu Thr Leu Thr Arg Glu Asn Ser Ile Arg Arg
          385                 390                 395                 400 
          Leu His Ser His His Thr Asp Pro Arg Ser Gln Pro Glu Glu Ser Val
                          405                 410                 415     
          Gly Leu Arg Ala Glu Gly His Pro Asp Ser Leu Lys Asp Asn Ser Ser
                      420                 425                 430         
          Cys Ser Val Met Ser Glu Glu Pro Glu Gly Arg Ser Tyr Ser Thr Leu
                  435                 440                 445             
          Thr Thr Val Arg Glu Ile Glu Thr Gln Thr Glu Leu Leu Ser Pro Gly
              450                 455                 460                 
          Ser Gly Arg Ala Glu Glu Glu Glu Asp Gln Asp Glu Gly Ile Lys Gln
          465                 470                 475                 480 
          Ala Met Asn His Phe Val Gln Glu Asn Gly Thr Leu Arg Ala Lys Pro
                          485                 490                 495     
          Thr Gly Asn Gly Ile Tyr Ile Asn Gly Arg Gly His Leu Val
                      500                 505                 510 
          <![CDATA[<210> 3]]>
          <![CDATA[<211> 1432]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> CDS            ]]>
          <![CDATA[<222> (32)...(1432)]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> misc_feature   ]]>
          <![CDATA[<222> (1)...(1432)]]>
          <![CDATA[<223> Ha22-2(2,4)6.1重鏈]]>
          <![CDATA[<400> 3]]>
          ggtgatcagc actgaacaca gaggactcac c atg gag ttg ggg ctg tgc tgg    52
                                             Met Glu Leu Gly Leu Cys Trp
                                              1               5
          gtt ttc ctt gtt gct att tta gaa ggt gtc cag tgt gag gtg cag ctg   100
          Val Phe Leu Val Ala Ile Leu Glu Gly Val Gln Cys Glu Val Gln Leu
                   10                  15                  20
          gtg gag tct ggg gga ggc ttg gta cag cct ggg ggg tcc ctg aga ctc   148
          Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu
               25                  30                  35
          tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc agt agc tat aac atg aac tgg   196
          Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asn Met Asn Trp
           40                  45                  50                  55
          gtc cgc cag gct cca ggg aag ggg ctg gag tgg gtt tca tac att agt   244
          Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Ser
                           60                  65                  70
          agt agt agt agt acc ata tac tac gca gac tct gtg aag ggc cga ttc   292
          Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe
                       75                  80                  85
          acc atc tcc aga gac aat gcc aag aac tca ctg tct ctg caa atg aac   340
          Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Ser Leu Gln Met Asn
                   90                  95                 100
          agc ctg aga gac gag gac acg gct gtg tat tac tgt gcg aga gca tac   388
          Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Tyr
              105                 110                 115
          tac tac ggt atg gac gtc tgg ggc caa ggg acc acg gtc acc gtc tcc   436
          Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
          120                 125                 130                 135
          tca gcc tcc acc aag ggc cca tcg gtc ttc ccc ctg gca ccc tcc tcc   484
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
                          140                 145                 150
          aag agc acc tct ggg ggc aca gcg gcc ctg ggc tgc ctg gtc aag gac   532
          Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
                      155                 160                 165
          tac ttc ccc gaa ccg gtg acg gtg tcg tgg aac tca ggc gcc ctg acc   580
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
                  170                 175                 180
          agc ggc gtg cac acc ttc ccg gct gtc cta cag tcc tca gga ctc tac   628
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
              185                 190                 195
          tcc ctc agc agc gtg gtg acc gtg ccc tcc agc agc ttg ggc acc cag   676
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
          200                 205                 210                 215
          acc tac atc tgc aac gtg aat cac aag ccc agc aac acc aag gtg gac   724
          Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
                          220                 225                 230
          aag aga gtt gag ccc aaa tct tgt gac aaa act cac aca tgc cca ccg   772
          Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
                      235                 240                 245
          tgc cca gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtc ttc ctc ttc ccc   820
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
                  250                 255                 260
          cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca   868
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
              265                 270                 275
          tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac   916
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
          280                 285                 290                 295
          tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg   964
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
                          300                 305                 310
          gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc   1012
          Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
                      315                 320                 325
          ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc   1060
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
                  330                 335                 340
          aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa   1108
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
              345                 350                 355
          ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gag   1156
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
          360                 365                 370                 375
          gag atg acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc   1204
          Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
                          380                 385                 390
          tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag   1252
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
                      395                 400                 405
          aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc   1300
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
                  410                 415                 420
          ttc ctc tat agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg   1348
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
              425                 430                 435
          aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac   1396
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
          440                 445                 450                 455
          acg cag aag agc ctc tcc ctg tcc ccg ggt aaa tga                   1432
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys  
                          460                 465
          <![CDATA[<210> 4]]>
          <![CDATA[<211> 466]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> misc_feature           ]]>
          <![CDATA[<222> (1)...(466)]]>
          <![CDATA[<223> Ha22-2(2,4)6.1重鏈]]>
          <![CDATA[<400> 4]]>
          Met Glu Leu Gly Leu Cys Trp Val Phe Leu Val Ala Ile Leu Glu Gly
           1               5                  10                  15      
          Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
                      20                  25                  30          
          Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Tyr Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
              50                  55                  60                  
          Glu Trp Val Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn
                          85                  90                  95      
          Ser Leu Ser Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
              130                 135                 140                 
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
          145                 150                 155                 160 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
                          165                 170                 175     
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
                      180                 185                 190         
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
                  195                 200                 205             
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
              210                 215                 220                 
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
          225                 230                 235                 240 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
                      260                 265                 270         
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
                  275                 280                 285             
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
              290                 295                 300                 
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
          305                 310                 315                 320 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
                          325                 330                 335     
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
                      340                 345                 350         
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
                  355                 360                 365             
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
              370                 375                 380                 
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
          385                 390                 395                 400 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
                          405                 410                 415     
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
                      420                 425                 430         
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
                  435                 440                 445             
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
              450                 455                 460                 
          Gly Lys
          465     
          <![CDATA[<210> 5]]>
          <![CDATA[<211> 735]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> CDS            ]]>
          <![CDATA[<222> (25)...(735)]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> misc_feature   ]]>
          <![CDATA[<222> (1)...(735)]]>
          <![CDATA[<223> Ha22-2(2,4)6.1輕鏈]]>
          <![CDATA[<400> 5]]>
          agtcagaccc agtcaggaca cagc atg gac atg agg gtc ccc gct cag ctc    51
                                     Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu
                                      1               5
          ctg ggg ctc ctg ctg ctc tgg ttc cca ggt tcc aga tgc gac atc cag   99
          Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Phe Pro Gly Ser Arg Cys Asp Ile Gln
           10                  15                  20                  25
          atg acc cag tct cca tct tcc gtg tct gca tct gtt gga gac aga gtc   147
          Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val
                           30                  35                  40
          acc atc act tgt cgg gcg agt cag ggt att agc ggc tgg tta gcc tgg   195
          Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Gly Trp Leu Ala Trp
                       45                  50                  55
          tat cag cag aaa cca ggg aaa gcc cct aag ttc ctg atc tat gct gca   243
          Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile Tyr Ala Ala
                   60                  65                  70
          tcc act ttg caa agt ggg gtc cca tca agg ttc agc ggc agt gga tct   291
          Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
               75                  80                  85
          ggg aca gat ttc act ctc acc atc agc agc ctg cag cct gaa gat ttt   339
          Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe
           90                  95                 100                 105
          gca act tac tat tgt caa cag gct aac agt ttc cct ccc act ttc ggc   387
          Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Pro Thr Phe Gly
                          110                 115                 120
          gga ggg acc aag gtg gag atc aaa cga act gtg gct gca cca tct gtc   435
          Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val
                      125                 130                 135
          ttc atc ttc ccg cca tct gat gag cag ttg aaa tct gga act gcc tct   483
          Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser
                  140                 145                 150
          gtt gtg tgc ctg ctg aat aac ttc tat ccc aga gag gcc aaa gta cag   531
          Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln
              155                 160                 165
          tgg aag gtg gat aac gcc ctc caa tcg ggt aac tcc cag gag agt gtc   579
          Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val
          170                 175                 180                 185
          aca gag cag gac agc aag gac agc acc tac agc ctc agc agc acc ctg   627
          Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu
                          190                 195                 200
          acg ctg agc aaa gca gac tac gag aaa cac aaa gtc tac gcc tgc gaa   675
          Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu
                      205                 210                 215
          gtc acc cat cag ggc ctg agc tcg ccc gtc aca aag agc ttc aac agg   723
          Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg
                  220                 225                 230
          gga gag tgt tag                                                   735
          Gly Glu Cys  
              235
          <![CDATA[<210> 6]]>
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          <![CDATA[<400> 6]]>
          Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
           1               5                  10                  15      
          Phe Pro Gly Ser Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser
                      20                  25                  30          
          Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
                  35                  40                  45              
          Gln Gly Ile Ser Gly Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
              50                  55                  60                  
          Ala Pro Lys Phe Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val
          65                  70                  75                  80  
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
                          85                  90                  95      
          Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
                      100                 105                 110         
          Ala Asn Ser Phe Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
                  115                 120                 125             
          Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
              130                 135                 140                 
          Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
          145                 150                 155                 160 
          Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
                      180                 185                 190         
          Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
                  195                 200                 205             
          Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
          225                 230                 235     
          <![CDATA[<210> 7]]>
          <![CDATA[<211> 466]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> misc_feature ]]>
          <![CDATA[<222> (1)...(466)]]>
          <![CDATA[<223> Ha22-2(2,4)6.1重鏈]]>
          <![CDATA[<400> 7]]>
          Met Glu Leu Gly Leu Cys Trp Val Phe Leu Val Ala Ile Leu Glu Gly
           1               5                  10                  15      
          Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
                      20                  25                  30          
          Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Tyr Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
              50                  55                  60                  
          Glu Trp Val Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn
                          85                  90                  95      
          Ser Leu Ser Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
              130                 135                 140                 
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
          145                 150                 155                 160 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
                          165                 170                 175     
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
                      180                 185                 190         
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
                  195                 200                 205             
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
              210                 215                 220                 
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
          225                 230                 235                 240 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
                      260                 265                 270         
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
                  275                 280                 285             
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
              290                 295                 300                 
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
          305                 310                 315                 320 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
                          325                 330                 335     
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
                      340                 345                 350         
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
                  355                 360                 365             
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
              370                 375                 380                 
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
          385                 390                 395                 400 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
                          405                 410                 415     
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
                      420                 425                 430         
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
                  435                 440                 445             
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
              450                 455                 460                 
          Gly Lys
          465     
          <![CDATA[<210> 8]]>
          <![CDATA[<211> 236]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> misc_feature  ]]>
          <![CDATA[<222> (1)...(236)]]>
          <![CDATA[<223> Ha22-2(2,4)6.1輕鏈]]>
          <![CDATA[<400> 8]]>
          Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
           1               5                  10                  15      
          Phe Pro Gly Ser Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser
                      20                  25                  30          
          Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
                  35                  40                  45              
          Gln Gly Ile Ser Gly Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
              50                  55                  60                  
          Ala Pro Lys Phe Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val
          65                  70                  75                  80  
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
                          85                  90                  95      
          Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
                      100                 105                 110         
          Ala Asn Ser Phe Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
                  115                 120                 125             
          Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
              130                 135                 140                 
          Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
          145                 150                 155                 160 
          Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
                      180                 185                 190         
          Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
                  195                 200                 205             
          Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
          225                 230                 235     
          <![CDATA[<210> 9]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 重鏈的CDR1]]>
          <![CDATA[<400> 9]]>
          Ser Tyr Asn Met Asn 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 10]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 重鏈的CDR2]]>
          <![CDATA[<400> 10]]>
          Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 11]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 重鏈的CDR3]]>
          <![CDATA[<400> 11]]>
          Ala Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 12]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 輕鏈的CDR1]]>
          <![CDATA[<400> 12]]>
          Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Gly Trp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 13]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 輕鏈的CDR2]]>
          <![CDATA[<400> 13]]>
          Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 14]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 輕鏈的CDR3]]>
          <![CDATA[<400> 14]]>
          Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Pro Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 15]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 15]]>
          Gly Phe Leu Gly 
          1      
          <![CDATA[<210>  16]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  根據IMGT的VH CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  16]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asn 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  17]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  根據IMGT的VH CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  17]]>
          Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  18]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  根據IMGT的VH CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  18]]>
          Ala Arg Ala Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  19]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  根據IMGT的VL CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  19]]>
          Gln Gly Ile Ser Gly Trp 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  20]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  根據IMGT的VL CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  20]]>
          Ala Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  21]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  根據IMGT的VL CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  21]]>
          Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Pro Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  22]]>
          <![CDATA[<211>  117]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  重鏈可變區(VH)，SEQ ID NO:7的第20個胺基酸(麩胺酸)至第136個胺基酸(絲胺酸)]]>
          <![CDATA[<400>  22]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  23]]>
          <![CDATA[<211>  108]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  輕鏈可變區(VL)，SEQ ID NO:8的第23個胺基酸(天冬胺酸)至第130個胺基酸(精胺酸)]]>
          <![CDATA[<400>  23]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Gly Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016
Figure 12_A0101_SEQ_0017
Figure 12_A0101_SEQ_0018
Figure 12_A0101_SEQ_0019
Figure 12_A0101_SEQ_0020

Claims (98)

  1. 一種預防或治療人類個體之癌症的方法，包含向該個體投與有效量的抗體藥物結合物， 其中該抗體藥物結合物包含結合至191P4D12之抗體或其抗原結合片段與單甲基奧瑞他汀E (monomethyl auristatin E，MMAE)之一或多個單元結合； 其中該個體患有尿道上皮(urothelial)癌或膀胱癌； 其中該個體已接受免疫檢查點抑制劑(CPI)療法； 其中該個體不適合接受順鉑療法(順鉑不適合)。
  2. 如請求項1之方法，其中該順鉑不適合個體為未經鉑治療的(platinum-naïve)個體。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該未經鉑治療的個體為在輔助或新輔助情況(setting)下接受鉑且在該鉑療法完成的12個月內未惡化(progress)的個體。
  4. 如請求項1或2之方法，其中該未經鉑治療的個體為在局部晚期或轉移情況(setting)下先前未接受含鉑或其他化學療法的個體。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該順鉑不適合個體具有一或多個選自由以下組成之群的條件：2分的ECOG體能狀態、腎功能受損，及不小於2級的聽力損失。
  6. 如請求項5之方法，其中該腎功能受損係由小於60 mL/min的肌酐清除率(CrCl)確定。
  7. 如請求項5之方法，其中該腎功能受損係由小於60、但不小於30 mL/min的CrCl確定。
  8. 如請求項5之方法，其中該腎功能受損係由小於30、但不小於15 mL/min的CrCl確定。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該順鉑不適合個體的癌症在最近治療期間或之後已惡化或復發。
  10. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該順鉑不適合個體的癌症在CPI治療期間或之後已惡化或復發。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該個體的下泌尿道具有原發腫瘤位點。
  12. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該個體的上泌尿道具有原發腫瘤位點。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該個體具有內臟轉移。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該個體具有肝臟轉移。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中該個體具有至少1的貝爾蒙特風險因子(Bellmunt risk factor)。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該個體具有一或多個選自由以下組成之群的條件： (i)絕對嗜中性白血球計數不小於1.0×10 9/L， (ii)血小板計數不小於100×10 9/L， (iii)血紅素不小於9 g/dL， (iv)血清膽紅素不超過1.5倍的正常值上限(ULN)或對於吉爾伯氏病(Gilbert's disease)患者不超過3倍ULN； (v) CrCl不小於30 mL/min，及 (vi)丙胺酸轉胺酶及天冬胺酸轉胺酶不超過3倍ULN。
  17. 如請求項16之方法，其中該個體具有請求項16中的所有條件(i)至(vi)。
  18. 如請求項6至8、16及17中任一項之方法，其中該CrCl係藉由24小時尿液收集量測或由科克羅夫特-高爾特準則(Cockcroft-Gault criteria)估算。
  19. 如請求項1至18中任一項之方法，其中該個體具有不超過2級的感覺或運動神經病變。
  20. 如請求項1至19中任一項之方法，其中該個體沒有活動性中樞神經系統轉移。
  21. 如請求項1至20中任一項之方法，其中該個體沒有不可控的糖尿病。
  22. 如請求項21之方法，其中該不可控的糖尿病係由血紅素A1c (HbA1c)不小於8%或HbA1c在7%與8%之間與不另說明的相關糖尿病症狀確定。
  23. 如請求項22之方法，其中該等相關糖尿病症狀包含或由多尿症、煩渴症、或多尿症與煩渴症組成。
  24. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該個體患有局部晚期或轉移性尿道上皮癌。
  25. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該個體患有局部晚期或轉移性膀胱癌。
  26. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該CPI療法為計劃性死亡受體-1 (PD-1)抑制劑療法。
  27. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該CPI療法為計劃性死亡配位體1 (PD-L1)抑制劑療法。
  28. 如請求項26之方法，其中PD-1抑制劑為尼沃單抗(nivolumab)或派立珠單抗(pembrolizumab)。
  29. 如請求項27之方法，其中PD-L1抑制劑係選自由阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)及德瓦魯單抗(durvalumab)組成之群。
  30. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 22中所示重鏈可變區之CDRs之胺基酸序列的互補決定區(CDRs)；及輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 23中所示輕鏈可變區之CDRs之胺基酸序列的CDRs。
  31. 如請求項1至30中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含：含有胺基酸序列SEQ ID NO: 9的CDR-H1、含有胺基酸序列SEQ ID NO: 10的CDR-H2、含有胺基酸序列SEQ ID NO: 11的CDR-H3；含有胺基酸序列SEQ ID NO: 12的CDR-L1、含有胺基酸序列SEQ ID NO: 13的CDR-L2，及含有胺基酸序列SEQ ID NO: 14的CDR-L3，或 其中該抗體或其抗原結合片段包含：含有胺基酸序列SEQ ID NO: 16的CDR-H1、含有胺基酸序列SEQ ID NO: 17的CDR-H2、含有胺基酸序列SEQ ID NO: 18的CDR-H3；含有胺基酸序列SEQ ID NO: 19的CDR-L1、含有胺基酸序列SEQ ID NO: 20的CDR-L2，及含有胺基酸序列SEQ ID NO: 21的CDR-L3。
  32. 如請求項1至30中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含：由胺基酸序列SEQ ID NO: 9組成的CDR-H1、由胺基酸序列SEQ ID NO: 10組成的CDR-H2、由胺基酸序列SEQ ID NO: 11組成的CDR-H3；由胺基酸序列SEQ ID NO: 12組成的CDR-L1、由胺基酸序列SEQ ID NO: 13組成的CDR-L2，及由胺基酸序列SEQ ID NO: 14組成的CDR-L3，或 其中該抗體或其抗原結合片段包含：由胺基酸序列SEQ ID NO: 16組成的CDR-H1、由胺基酸序列SEQ ID NO: 17組成的CDR-H2、由胺基酸序列SEQ ID NO: 18組成的CDR-H3；由胺基酸序列SEQ ID NO: 19組成的CDR-L1、由胺基酸序列SEQ ID NO: 20組成的CDR-L2，及由胺基酸序列SEQ ID NO: 21組成的CDR-L3。
  33. 如請求項1至32中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 22的重鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO: 23的輕鏈可變區。
  34. 如請求項1至33中任一項之方法，其中該抗體包含：重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 7之第20個胺基酸(麩胺酸)至第466個胺基酸(離胺酸)範圍內的胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 8之第23個胺基酸(天冬胺酸)至第236個胺基酸(半胱胺酸)範圍內的胺基酸序列。
  35. 如請求項1至33中任一項之方法，其中該抗原結合片段為Fab、F(ab')2、Fv或scFv。
  36. 如請求項1至34中任一項之方法，其中該抗體為完全人類抗體。
  37. 如請求項1至34及36中任一項之方法，其中該抗體為IgG1且輕鏈為κ輕鏈。
  38. 如請求項1至37中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係重組產生。
  39. 如請求項1至38中任一項之方法，其中該抗體或抗原結合片段經由連接子與MMAE之各單元結合。
  40. 如請求項39之方法，其中該連接子為酶可裂解連接子，且其中該連接子與該抗體或其抗原結合片段之硫原子形成鍵。
  41. 如請求項39或40之方法，其中該連接子具有式：-Aa-Ww-Yy-；其中-A-為延伸單元，a為0或1；-W-為胺基酸單元，w為0至12範圍內之整數；且-Y-為間隔單元，y為0、1或2。
  42. 如請求項41之方法，其中該延伸單元具有下式(1)結構；該胺基酸單元為纈胺酸-瓜胺酸；且該間隔單元為包含下式(2)結構的PAB基團：
    Figure 03_image037
    式(1)
    Figure 03_image039
    式(2)。
  43. 如請求項41或42之方法，其中該延伸單元與該抗體或其抗原結合片段之硫原子形成鍵；且其中該間隔單元經由胺基甲酸酯基團連接至MMAE。
  44. 如請求項1至43中任一項之方法，其中該ADC包含每個抗體或其抗原結合片段1至20個MMAE單元。
  45. 如請求項1至44中任一項之方法，其中該ADC包含每個抗體或其抗原結合片段1至10個MMAE單元。
  46. 如請求項1至45中任一項之方法，其中該ADC包含每個抗體或其抗原結合片段2至8個MMAE單元。
  47. 如請求項1至46中任一項之方法，其中該ADC包含每個抗體或其抗原結合片段3至5個MMAE單元。
  48. 如請求項1至45中任一項之方法，其中該ADC具有以下結構：
    Figure 03_image041
    其中L-表示該抗體或其抗原結合片段，且p為1至10。
  49. 如請求項48之方法，其中p為2至8。
  50. 如請求項48或49之方法，其中p為3至5。
  51. 如請求項48至50中任一項之方法，其中p為3至4。
  52. 如請求項48至51中任一項之方法，其中p為約4。
  53. 如請求項48至51中任一項之方法，其中有效量之該抗體藥物結合物的平均p值為約3.8。
  54. 如請求項1至53中任一項之方法，其中該ADC係以每公斤該個體體重約1至約10 mg、每公斤該個體體重約1至約5 mg、每公斤該個體體重約1至約2.5 mg或每公斤該個體體重約1至約1.25 mg之劑量投與。
  55. 如請求項1至54中任一項之方法，其中該ADC係以每公斤該個體體重約0.25 mg、約0.5 mg、約0.75 mg、約1.0 mg、約1.25 mg、約1.5 mg、約1.75 mg、約2.0 mg、約2.25 mg或約2.5 mg之劑量投與。
  56. 如請求項1至55中任一項之方法，其中該ADC係以每公斤該個體體重約1 mg之劑量投與。
  57. 如請求項1至55中任一項之方法，其中該ADC係以每公斤該個體體重約1.25 mg之劑量投與。
  58. 如請求項1至57中任一項之方法，其中該ADC係藉由靜脈內(IV)注射或輸注投與。
  59. 如請求項1至58中任一項之方法，其中該ADC係藉由每四週週期靜脈內注射或輸注三次投與。
  60. 如請求項1至59中任一項之方法，其中該ADC係藉由在每四週週期之第1、8及15天靜脈內注射或輸注投與。
  61. 如請求項1至60中任一項之方法，其中該ADC係藉由靜脈內注射或輸注約30分鐘，每四週週期投與三次。
  62. 如請求項1至61中任一項之方法，其中該ADC係藉由在每四週週期的第1、8及15天靜脈內注射或輸注約30分鐘投與。
  63. 如請求項1至62中任一項之方法，其中該ADC調配成包含L-組胺酸、聚山梨醇酯-20 (TWEEN-20)及二水合海藻糖的醫藥組合物。
  64. 如請求項1至63中任一項之方法，其中該ADC調配成包含約20 mM L-組胺酸、約0.02% (w/v) TWEEN-20、約5.5% (w/v)二水合海藻糖及鹽酸鹽的醫藥組合物，且其中該醫藥組合物在25℃的pH為約6.0。
  65. 如請求項1至63中任一項之方法，其中該ADC調配成包含約9 mM組胺酸、約11 mM單水合組胺酸鹽酸鹽、約0.02% (w/v) TWEEN-20及約5.5% (w/v)二水合海藻糖的醫藥組合物，且其中該醫藥組合物在25℃的pH為約6.0。
  66. 如請求項1至65中任一項之方法，其中該ADC具有以下結構：
    Figure 03_image043
    其中L-表示該抗體或其抗原結合片段且p為約3至約4，該抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 7之第20個胺基酸(麩胺酸)至第466個胺基酸(離胺酸)範圍內的胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 8之第23個胺基酸(天冬胺酸)至第236個胺基酸(半胱胺酸)範圍內的胺基酸序列，其中該ADC係以每公斤該個體體重約1.25 mg的劑量投與，且其中藉由在每四週週期之第1、8及15天靜脈內注射或輸注約30分鐘投與該劑量。
  67. 如請求項1至66中任一項之方法，其中該個體在治療之後具有完全反應。
  68. 如請求項1至66中任一項之方法，其中該個體在治療之後具有部分反應。
  69. 如請求項1至66中任一項之方法，其中該個體在治療之後具有完全反應或部分反應。
  70. 如請求項1至66中任一項之方法，其中該個體的疾病在治療之後穩定。
  71. 如請求項1至66中任一項之方法，其中該個體在治療之後具有至少或約10個月的反應持續時間。
  72. 如請求項1至66中任一項之方法，其中該個體在治療之後具有5至22個月範圍內之反應持續時間。
  73. 如請求項1至66中任一項之方法，其中該個體在治療之後具有至少或約5個月的無惡化存活期。
  74. 如請求項1至66中任一項之方法，其中該個體在治療之後具有5至9個月範圍內的無惡化存活期。
  75. 如請求項1至66中任一項之方法，其中該個體在治療之後具有至少或約14個月之總存活期。
  76. 如請求項1至66中任一項之方法，其中該個體在治療之後具有10至19個月範圍內之總存活期。
  77. 如請求項1至66中任一項之方法，其中藉由該等方法治療該等個體的群體，且其中具有完全反應之個體在所治療群體中的百分比為至少或約20%。
  78. 如請求項1至66中任一項之方法，其中藉由該等方法治療該等個體的群體，且其中具有部分反應之個體在所治療群體中的百分比為至少或約31%。
  79. 如請求項1至66中任一項之方法，其中藉由該等方法治療該等個體的群體，且其中所治療群體的客觀反應率為至少或約51%。
  80. 如請求項1至66中任一項之方法，其中藉由該等方法治療該等個體的群體，且其中所治療群體的客觀反應率在40%至63%範圍內。
  81. 如請求項1至66中任一項之方法，其中藉由該等方法治療該等個體的群體，且其中疾病穩定的個體在所治療群體中的百分比為至少或約30%。
  82. 如請求項1至66中任一項之方法，其中藉由該等方法治療該等個體的群體，且其中所治療群體的中值反應持續時間為至少或約10個月。
  83. 如請求項1至66中任一項之方法，其中藉由該等方法治療該等個體的群體，且其中所治療群體的反應持續時間在5至22個月範圍內。
  84. 如請求項1至66中任一項之方法，其中藉由該等方法治療該等個體的群體，且其中所治療群體的中值無惡化存活期為至少或約5個月。
  85. 如請求項1至66中任一項之方法，其中藉由該等方法治療該等個體的群體，且其中所治療群體的無惡化存活期在5至9個月範圍內。
  86. 如請求項1至66中任一項之方法，其中藉由該等方法治療該等個體的群體，且其中所治療群體的中值總存活期為至少或約14個月。
  87. 如請求項1至66中任一項之方法，其中藉由該等方法治療該等個體的群體，且其中所治療群體的總存活期在10至19個月範圍內。
  88. 如請求項1至67及69中任一項之方法，其中以該方法治療之個體群體的完全反應率為至少或約20%。
  89. 如請求項1至66、68及69中任一項之方法，其中以該方法治療之個體群體的部分反應率為至少或約31%。
  90. 如請求項1至69中任一項之方法，其中以該方法治療之個體群體的客觀反應率為至少或約51%。
  91. 如請求項1至69中任一項之方法，其中以該方法治療之個體群體的客觀反應率為40%至63%。
  92. 如請求項1至66及70中任一項之方法，其中以該方法治療之個體群體的穩定疾病率為至少或約30%。
  93. 如請求項1至66、71及72中任一項之方法，其中以該方法治療之個體群體的中值反應持續時間為至少或約10個月。
  94. 如請求項1至66、71及72中任一項之方法，其中以該方法治療之個體群體的反應持續時間為5至22個月。
  95. 如請求項1至66、73及74中任一項之方法，其中以該方法治療之個體群體的中值無惡化存活期為至少或約5個月。
  96. 如請求項1至66、73及74中任一項之方法，其中以該方法治療之個體群體的無惡化存活期為5至9個月。
  97. 如請求項1至66、75及76中任一項之方法，其中以該方法治療之個體群體的中值總存活期為至少或約14個月。
  98. 如請求項1至66、75及76中任一項之方法，其中以該方法治療之個體群體的總存活期為10至19個月。
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