CN116710147A - 用结合于191p4d12蛋白的抗体药物偶联物(adc)治疗癌症的方法 - Google Patents
用结合于191p4d12蛋白的抗体药物偶联物(adc)治疗癌症的方法 Download PDFInfo
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本文提供了用结合于191P4D12蛋白(连接蛋白‑4)的抗体药物偶联物(ADC)治疗癌症的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年10月11日提交的美国申请第63/090,272号、2021年2月10日提交的美国申请第63/148,038号和2021年5月26日提交的美国申请第63/193,493号的权益，所述美国申请各自的公开内容通过引用整体并入本文。
以电子方式提交的序列表的引用
本申请含有序列表，所述序列表经由EFS-Web作为ASCII格式序列表以电子方式提交，文件名为“14369-270-228_SEQ_LISTING.txt”并且创建日期为2021年9月23日并具有39,755字节的大小。经由EFS-Web提交的序列表是本说明书的一部分并且通过引用整体并入本文。
1.技术领域
本文提供了用结合于191P4D12蛋白(连接蛋白-4)的抗体药物偶联物(ADC)治疗癌症的方法。
2.背景技术
癌症是美国35至65岁人群死亡的主要原因，并且它是全世界第二主要死亡原因。据估计在2019年美国将有大约170万新增癌症病例并且大约610000例死于癌症(NationalCancer Institute.2019.Cancer Stat Facts:Cancer of Any Site.seer.cancer.gov/statfacts/html/all.html.2019年6月5日存取)。在2018年全球估计有1810万新增癌症病例并且在2018年大约960万死于癌症(World Health Organization.Press Release.2018年9月.who.int/cancer/PRGlobocanFinal.pdf.2019年6月5日存取)。大部分死亡现发生于患有转移性癌症的患者。实际上，在过去20年中，治疗的进步，包括手术、放射疗法和辅助化学疗法治愈了大部分患有局部癌症的患者。癌症作为转移性疾病出现或复发的患者从常规疗法获得的适当益处仅体现在总存活期(OS)方面，并且很少有治愈。
针对晚期和/或转移性癌症的新治疗策略包括靶向对癌细胞存活重要的分子途径和新颖细胞毒性化合物。这些新颖药物的益处反映在长期存活；然而，大部分患有远端转移的患者仍具有不良结果并且需要新颖疗法。
191P4D12(其也称为连接蛋白-4)是一种66kDa的I型跨膜蛋白，属于粘附分子的连接蛋白家族。其由含有3个免疫球蛋白(Ig)样子域的胞外域(ECD)、跨膜螺旋和胞内区域构成(Takai等人,Annu Rev Cell Dev Biol(2008)；24:309-42)。认为连接蛋白经由在粘附连接处的同嗜性和异嗜性反式相互作用两者介导Ca2+非依赖性细胞-细胞粘附，在所述粘附连接处其可募集钙粘蛋白并调节细胞骨架重排(Rikitake等人,Cell Mol Life Sci(2008)；65(2):253-63.)。连接蛋白-4与其他连接蛋白家族成员的序列同一性较低，并且在ECD中，所述序列同一性的范围在25％-30％之间(Reymond等人,Biol Chem(2001)；276(46):43205-15)。
连接蛋白-4的ECD中的3个Ig样子域称为V、C1和C2。C1域负责顺式相互作用(均二聚)，而大部分连接蛋白分子的V域促成反式相互作用和细胞-细胞粘附(Mandai等人,CurrTop Dev Biol(2015)；112:197-231；Takai等人,Nat Rev Mol Cell Biol(2008)；9(8):603-15.)。
连接蛋白-4最初是根据生物信息学鉴定并且从人类气管中克隆出来(Reymond等人,J Biol Chem(2001)276(46):43205-15.)。通过对尿道上皮癌试样池使用抑制消减杂交术而鉴定出连接蛋白-4在尿道上皮癌中明显上调。在核糖核酸(RNA)层面上并且根据免疫组织化学(IHC)对多个肿瘤试样中的表达进行的表征也表明，乳腺癌、胰腺癌、肺癌和其他癌症中存在较高水平的连接蛋白-4(Challita-Eid等人,Cancer Res(2016)；76(10):3003-13.)。
已发现，连接蛋白-4表达于多种癌症，特别是尿道上皮癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢癌中。较高的表达水平与疾病进展和/或不良预后相关(Fabre-Lafay等人,BMC Cancer(2007)；7:73)。
尿道上皮癌
根据癌症研究国际机构(International Agency for Research on Cancer(IARC))，每年有超过165000名患者死于尿道上皮癌，并且总体而言，尿道上皮癌是全世界第九大常见癌症。欧洲每年诊断出约151000个尿道上皮癌新病例，每年有52000例死亡。日本每年诊断出超过22000个新病例，每年有7600例死亡(Cancer Fact Sheets:All cancersexcluding Non-Melanoma Skin.International Agency for Research on Cancer 2017.从gco.iarc.fr/today/fact-sheets-cancers？cancer＝29&type＝0&sex＝0检索，2017年12月19日存取)。根据国家癌症研究所估计，仅在美国(US)，2016年诊断出约77,000个尿道上皮癌新病例并且超过16,000人死于所述疾病(National Cancer Institute(2016).SEERCancer Statistics Factsheets:Bladder cancer.https://seer.cancer.gov/statfacts/html/urinb.html,2016年11月30日存取)。转移性尿道上皮癌的5年死亡率超过85％。
尿道上皮癌是膀胱癌的最常见类型(90％的病例)，并且也可发现于肾盂(肾脏内的尿液收集于此)、输尿管(使肾脏与膀胱连接的管)和尿道衬里的尿道上皮细胞。
针对肾功能充分的患者的转移性尿道上皮癌的一线疗法由基于顺铂(cisplatin)的组合组成，如甲氨蝶呤(methotrexate)、长春碱(vinblastine)、多柔比星(doxorubicin)和顺铂(MVAC)，或吉西他滨(gemcitabine)加顺铂，其展现高达50％的总体反应率，包括约10-15％完全反应(CR)(Bellmunt J等人,Ann Oncol(2011)22(增刊6):vi45-9)。尽管初始存在化学敏感，但患者未被治愈，并且转移性尿道上皮癌在这些方案后的结果不良：中值进展时间仅为7个月并且中值总存活期(OS)为14个月。约15％患者存活至少5年，并且在5年OS率为7％的内脏转移患者中，预后尤其不良(von der Maase H等人,J Clin Oncol.2005；23:4602-8)。
几乎一半的尿道上皮癌患者由于肾功能受损、体能状态不佳或共生病症而不适于含有顺铂的化学疗法(Dash等人,Cancer(2006)；107(3):506-13)。在此情况下，长期存活率甚至更低(De Santis等人,J Clin Oncol(2009)；27(33):5634-9)。2017年4月，美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准抗程序性死亡配体1(PD-L1)免疫检查点抑制剂(CPI)阿特珠单抗(atezolizumab)是不适合顺铂的患者的一线治疗。快速批准是基于开放标记单臂研究，所述研究显示较长的反应持续时间，表明在难治性群体中存在活性，其中客观反应率(ORR)为23％，其在不同的目标表达水平中相似。这些患者的中值OS为15.9个月，不过此研究为单臂研究，并且任何OS益处都需要在随机经验中得到证实(Balar等人,Lancet(2017)；389(10064):67-76)。
2017年5月，帕博利珠单抗(pembrolizumab)已获得FDA快速批准作为不适合顺铂的患者的一线治疗。所述批准是基于370名患者的开放标记单臂研究，其展示29％的ORR(Keytruda Prescribing Information,Merck,2017年5月)。
一线顺铂不适合患者的其他选项典型地包括基于卡铂(carboplatin)的方案或单药剂紫杉烷(taxane)或吉西他滨(Cathomas等人,Hematol Oncol Clin North Am(2015)；29(2):329-40)。
可供转移性疾病二线治疗使用的选项极少。在欧盟，小分子微管蛋白抑制剂长春氟宁(vinflunine)基于其适度的活性(总反应率9％)、2个月存活期(长春氟宁+最佳支持性照护(BSC)为6.9个月，而单独BSC为4.6个月，危险比0.88)的中度益处和有利的安全概况而于2009年获得授权(Bellmunt等人,Clin Oncol(2009)；27(27):4454-61)。2016年5月，FDA快速批准了阿特珠单抗在美国作为局部晚期或转移性尿道上皮癌在继铂剂之后的第一补救疗法，此疗法随后在2017年9月获得欧盟批准。2017年2月，纳武单抗(nivolumab)/>获得FDA快速批准许可而成为第二免疫疗法，此疗法随后在2017年6月获得欧盟批准。2017年3月和5月，FDA分别许可阿维鲁单抗(avelumab)/>和德瓦鲁单抗(durvalumab)(ImfinziTM)获得快速批准，这两种PD-L1阻断抗体适用于治疗局部晚期或转移性尿道上皮癌患者，所述患者在含铂化学疗法期间或之后疾病出现进展，或在使用含铂化学疗法的新辅助或辅助治疗的12个月内疾病出现进展。2017年5月，帕博利珠单抗获得FDA常规批准作为二线治疗(Keytruda Prescribing Information,Merck,2017年5月)。所述批准是基于首次在局部晚期或转移性铂后尿道上皮癌情况下针对CPI报道的随机经验，这是一项542名患者的3期研究，显示出OS为10.3个月，而相比之下紫杉烷化学疗法或长春氟宁的OS为7.4个月。另外，帕博利珠单抗的ORR为21％，而化学疗法的ORR为11％。在两组之间，未观测到无进展存活期(PFS)存在统计学显著差异(Bellmunt等人,N Engl JMed(2017)；376(11):1015-26)。针对相同适应症，2017年9月获得欧盟批准的许可并且2018年1月获得日本批准的许可。其他程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)和PD-L1抑制剂目前正在尿道上皮癌的临床试验中作为一线和二线疗法进行评价(Mullane等人,Curr Opin Urol(2016)；26(6):556-63)。
尽管CPI为治疗转移性尿道上皮癌提供了一种新方法，但少数患者已发生肿瘤反应并且长期存活期仅延长几个月。例如，2017年5月，Roche宣布二线阿特珠单抗的验证型3期试验未能达到其OS主要终点(Roche,新闻稿“Roche provides update on phase IIIstudy of Tecentriq(atezolizumab)in people with previously treated advancedbladder cancer”，2017年5月10日)。大多数的局部晚期或转移性尿道上皮癌患者对CPI无反应并且许多有反应的患者最终出现疾病进展(Rosenberg等人,Lancet(2016)；387(10031):1909-20)。仍然需要新颖的治疗，特别是对CPI尚无反应或在CPI疗法后已进展的患者。
目前，尚无疗法被批准用于先前经CPI治疗过的患者。尽管紫杉烷在此情况下未得到批准，但其为三线疗法的共同选项(并且为阿特珠单抗获得批准之前的标准二线疗法)。紫杉烷作为二线疗法具有约10％的反应率，其无进展存活期(PFS)和OS分别为仅3.3个月和7.4个月(Bellmunt等人,N Engl J Med(2017)；376(11):1015-26)。目前未获得关于紫杉烷在CPI疗法后的三线情况下的临床活性的数据。
CPI治疗后的转移性尿道上皮癌患者缺乏获得批准的疗法，而且所观测到的二线化学疗法的活性有限，这充分表明了此群体存在尚未满足的重大医疗需求。
膀胱癌
在美国所有新癌症病例中，膀胱癌在男性中占约5％(第五种最常见赘瘤)并且在女性中占3％(第八种最常见赘瘤)。随着老年群体增加，发病率正缓慢增加。美国癌症学会(cancer.org)估计每年新增81,400个病例，包括男性62,100例和女性19,300例，在所有癌症病例中占4.5％。在美国，男性和女性按年龄调整的发病率为20/100,000。估计每年因膀胱癌死亡17,980例(男性13,050例和女性4,930例)，占癌症相关死亡数的3％。膀胱癌发病率和死亡率随着年龄而大幅度增加并且随着人群变得更加老年化时，将成为日益严重的问题。在全球范围内，2020年约580,000人经诊断患有膀胱癌，并且膀胱癌在全世界范围内将造成约210,000例死亡。
大部分膀胱癌在膀胱中复发。膀胱癌经由膀胱的经尿道切除(TUR)与膀胱内化学疗法或免疫疗法的组合加以管控。膀胱癌的多病灶和复发性质指出了TUR的局限性。仅TUR无法治愈大部分肌肉侵袭性癌症。根治性膀胱切除术和尿路分流术是消除癌症的最有效方式，但对泌尿和性功能产生不可否认的影响。对有益于膀胱癌患者的治疗模式继续存在重大需求。
对尿道上皮癌和膀胱癌的其他治疗方法存在重大需求。这些方法包括使用抗体和抗体药物偶联物作为治疗模式。
3.发明内容
本文提供了使用结合191P4D12的抗体药物偶联物(ADC)治疗人类受试者(包括患有先前治疗过的局部晚期或转移性尿道上皮癌的受试者)的多种癌症的方法。
在某些实施方案中，先前治疗包括免疫检查点抑制剂(CPI)。在其他实施方案中，用本文所提供的方法治疗的人类受试者不适合接受顺铂治疗。在其他实施方案中，用本文所提供的方法治疗的人类受试者不适合接受顺铂治疗并且已接受CPI(例如PD1或PDL1抑制剂)的先前治疗。
实施方案1.一种预防或治疗人类受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗体药物偶联物，
其中所述抗体药物偶联物包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段与单甲基奥瑞他汀E(monomethyl auristatin E，MMAE)的一个或多个单元的偶联物；
其中所述受试者患有尿道上皮癌或膀胱癌；
其中所述受试者已接受免疫检查点抑制剂(CPI)疗法；
其中所述受试者不适合接受顺铂治疗(顺铂不适合)。
实施方案2.如实施方案1所述的方法，其中所述顺铂不适合受试者是未经铂治疗的受试者。
实施方案3.如实施方案1或2所述的方法，其中所述未经铂治疗的受试者是在辅助或新辅助情况下接受铂并且在铂治疗完成12个月内未进展的受试者。
实施方案4.如实施方案1或2所述的方法，其中所述未经铂治疗的受试者是在局部晚期或转移情况下先前未接受含铂或其他化学疗法的受试者。
实施方案5.如实施方案1至4中任一项所述的方法，其中所述顺铂不适合受试者具有一个或多个选自由以下组成的组的条件：2分的ECOG体能状态、肾功能受损，和不低于2级的听力损失。
实施方案6.如实施方案5所述的方法，其中所述肾功能受损是由小于60mL/min的肌酐清除率(CrCl)确定。
实施方案7.如实施方案5所述的方法，其中所述肾功能受损是由小于60但不小于30mL/min的CrCl确定。
实施方案8.如实施方案5所述的方法，其中所述肾功能受损是由小于30但不小于15mL/min的CrCl确定。
实施方案9.如实施方案1至8中任一项所述的方法，其中所述顺铂不适合受试者的癌症在最近疗法期间或之后已进展或复发。
实施方案10.如实施方案1至8中任一项所述的方法，其中所述顺铂不适合受试者的癌症在CPI疗法期间或之后已进展或复发。
实施方案11.如实施方案1至10中任一项所述的方法，其中所述受试者在下泌尿道中具有原发肿瘤位点。
实施方案12.如实施方案1至10中任一项所述的方法，其中所述受试者在上尿路中具有原发肿瘤位点。
实施方案13.如实施方案1至12中任一项所述的方法，其中所述受试者具有内脏转移。
实施方案14.如实施方案1至13中任一项所述的方法，其中所述受试者具有肝脏转移。
实施方案15.如实施方案1至14中任一项所述的方法，其中所述受试者具有至少1的Bellmunt风险因子。
实施方案16.如实施方案1至15中任一项所述的方法，其中所述受试者具有一个或多个选自由以下组成的组的条件：
(i)绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L，
(ii)血小板计数不低于100×109/L，
(iii)血红蛋白不低于9g/dL，
(iv)血清胆红素不超过1.5倍正常上限(ULN)或对于患有吉尔伯特病(Gilbert'sdisease)的患者不超过3倍ULN；
(v)CrCl不低于30mL/min，和
(vi)丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶不超过3倍ULN。
实施方案17.如实施方案16所述的方法，其中所述受试者具有如实施方案16所述的条件(i)至(vi)的全部。
实施方案18.如实施方案6至8、16和17中任一项所述的方法，其中所述CrCl是通过24小时尿液收集来测量或通过Cockcroft-Gault标准来估计。
实施方案19.如实施方案1至18中任一项所述的方法，其中所述受试者具有不超过2级的感觉或运动神经病变。
实施方案20.如实施方案1至19中任一项所述的方法，其中所述受试者不具有活动性中枢神经系统转移。
实施方案21.如实施方案1至20中任一项所述的方法，其中所述受试者不具有不可控的糖尿病。
实施方案22.如实施方案21所述的方法，其中所述不可控的糖尿病是由血红蛋白A1c(HbA1c)不低于8％或HbA1c在7％与8％之间与不另说明的相关糖尿病症状确定。
实施方案23.如实施方案22所述的方法，其中所述相关糖尿病症状包含以下或由以下组成：多尿、烦渴、或多尿和烦渴两者。
实施方案24.如实施方案1至23中任一项所述的方法，其中所述受试者患有局部晚期或转移性尿道上皮癌。
实施方案25.如实施方案1至23中任一项所述的方法，其中所述受试者患有局部晚期或转移性膀胱癌。
实施方案26.如实施方案1至25中任一项所述的方法，其中所述CPI疗法为程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂疗法。
实施方案27.如实施方案1至25中任一项所述的方法，其中所述CPI疗法为程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂疗法。
实施方案28.如实施方案26所述的方法，其中PD-1抑制剂为纳武单抗或帕博利珠单抗。
实施方案29.如实施方案27所述的方法，其中PD-L1抑制剂选自由阿特珠单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗组成的组。
实施方案30.如实施方案1至29中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，所述重链可变区包含含有以SEQ ID NO:22所示的重链可变区的互补决定区(CDR)的氨基酸序列的CDR；和轻链可变区，所述轻链可变区包含含有以SEQ ID NO:23所示的轻链可变区的CDR的氨基酸序列的CDR。
实施方案31.如实施方案1至30中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：含有氨基酸序列SEQ ID NO:9的CDR-H1、含有氨基酸序列SEQ ID NO:10的CDR-H2、含有氨基酸序列SEQ ID NO:11的CDR-H3；含有氨基酸序列SEQ ID NO:12的CDR-L1、含有氨基酸序列SEQ ID NO:13的CDR-L2，和含有氨基酸序列SEQ ID NO:14的CDR-L3，或
其中所述抗体或其抗原结合片段包含：含有氨基酸序列SEQ ID NO:16的CDR-H1、含有氨基酸序列SEQ ID NO:17的CDR-H2、含有氨基酸序列SEQ ID NO:18的CDR-H3；含有氨基酸序列SEQ ID NO:19的CDR-L1、含有氨基酸序列SEQ ID NO:20的CDR-L2，和含有氨基酸序列SEQ ID NO:21的CDR-L3。
实施方案32.如实施方案1至30中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：由氨基酸序列SEQ ID NO:9组成的CDR-H1、由氨基酸序列SEQ ID NO:10组成的CDR-H2、由氨基酸序列SEQ ID NO:11组成的CDR-H3；由氨基酸序列SEQ ID NO:12组成的CDR-L1、由氨基酸序列SEQ ID NO:13组成的CDR-L2，和由氨基酸序列SEQ ID NO:14组成的CDR-L3，或
其中所述抗体或其抗原结合片段包含：由氨基酸序列SEQ ID NO:16组成的CDR-H1、由氨基酸序列SEQ ID NO:17组成的CDR-H2、由氨基酸序列SEQ ID NO:18组成的CDR-H3；由氨基酸序列SEQ ID NO:19组成的CDR-L1、由氨基酸序列SEQ ID NO:20组成的CDR-L2，和由氨基酸序列SEQ ID NO:21组成的CDR-L3。
实施方案33.如实施方案1至32中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:22的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:23的轻链可变区。
实施方案34.如实施方案1至33中任一项所述的方法，其中所述抗体包含重链，所述重链包含SEQ ID NO:7的第20个氨基酸(谷氨酸)至第466个氨基酸(赖氨酸)范围内的氨基酸序列；和轻链，所述轻链包含SEQ ID NO:8的第23个氨基酸(天冬氨酸)至第236个氨基酸(半胱氨酸)范围内的氨基酸序列。
实施方案35.如实施方案1至33中任一项所述的方法，其中所述抗原结合片段为Fab、F(ab')2、Fv或scFv。
实施方案36.如实施方案1至34中任一项所述的方法，其中所述抗体为完全人类抗体。
实施方案37.如实施方案1至34和36中任一项所述的方法，其中所述抗体为IgG1并且轻链为κ轻链。
实施方案38.如实施方案1至37中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是重组产生的。
实施方案39.如实施方案1至38中任一项所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段经由接头与MMAE的每个单元偶联。
实施方案40.如实施方案39所述的方法，其中所述接头为酶可裂解接头，并且其中所述接头与所述抗体或其抗原结合片段的硫原子形成键。
实施方案41.如实施方案39或40所述的方法，其中所述接头具有式：-Aa-Ww-Yy-；其中-A-为延伸子单元，a为0或1；-W-为氨基酸单元，w为0至12范围内的整数；并且-Y-为间隔子单元，y为0、1或2。
实施方案42.如实施方案41所述的方法，其中所述延伸子单元具有下式(1)结构；所述氨基酸单元为缬氨酸-瓜氨酸；并且所述间隔子单元为包含下式(2)结构的PAB基团：
实施方案43.如实施方案41或42所述的方法，其中所述延伸子单元与所述抗体或其抗原结合片段的硫原子形成键；并且其中所述间隔子单元经由氨基甲酸酯基团连接至MMAE。
实施方案44.如实施方案1至43中任一项所述的方法，其中所述ADC包含每个抗体或其抗原结合片段1至20个MMAE单元。
实施方案45.如实施方案1至44中任一项所述的方法，其中所述ADC包含每个抗体或其抗原结合片段1至10个MMAE单元。
实施方案46.如实施方案1至45中任一项所述的方法，其中所述ADC包含每个抗体或其抗原结合片段2至8个MMAE单元。
实施方案47.如实施方案1至46中任一项所述的方法，其中所述ADC包含每个抗体或其抗原结合片段3至5个MMAE单元。
实施方案48.如实施方案1至45中任一项所述的方法，其中所述ADC具有以下结构：
其中L-表示所述抗体或其抗原结合片段，并且p为1至10。
实施方案49.如实施方案48所述的方法，其中p为2至8。
实施方案50.如实施方案48或49所述的方法，其中p为3至5。
实施方案51.如实施方案48至50中任一项所述的方法，其中p为3至4。
实施方案52.如实施方案48至51中任一项所述的方法，其中p为约4。
实施方案53.如实施方案48至51中任一项所述的方法，其中有效量的所述抗体药物偶联物的平均p值为约3.8。
实施方案54.如实施方案1至53中任一项所述的方法，其中所述ADC是以约1至约10mg/kg受试者体重、约1至约5mg/kg受试者体重、约1至约2.5mg/kg受试者体重、或约1至约1.25mg/kg受试者体重的剂量施用。
实施方案55.如实施方案1至54中任一项所述的方法，其中所述ADC是以约0.25mg/kg、约0.5mg/kg、约0.75mg/kg、约1.0mg/kg、约1.25mg/kg、约1.5mg/kg、约1.75mg/kg、约2.0mg/kg、约2.25mg/kg或约2.5mg/kg受试者体重的剂量施用。
实施方案56.如实施方案1至55中任一项所述的方法，其中所述ADC是以约1mg/kg受试者体重的剂量施用。
实施方案57.如实施方案1至55中任一项所述的方法，其中所述ADC是以约1.25mg/kg受试者体重的剂量施用。
实施方案58.如实施方案1至57中任一项所述的方法，其中所述ADC是通过静脉内(IV)注射或输注施用。
实施方案59.如实施方案1至58中任一项所述的方法，其中所述ADC是通过每四周周期IV注射或输注三次来施用。
实施方案60.如实施方案1至59中任一项所述的方法，其中所述ADC是通过在每四周周期的第1天、第8天和第15天IV注射或输注来施用。
实施方案61.如实施方案1至60中任一项所述的方法，其中所述ADC是通过每四周周期三次IV注射或输注约30分钟来施用。
实施方案62.如实施方案1至61中任一项所述的方法，其中所述ADC是通过在每四周周期的第1天、第8天和第15天IV注射或输注约30分钟来施用。
实施方案63.如实施方案1至62中任一项所述的方法，其中所述ADC被配制成包含L-组氨酸、聚山梨醇酯-20(TWEEN-20)和二水合海藻糖的药物组合物。
实施方案64.如实施方案1至63中任一项所述的方法，其中所述ADC被配制成包含约20mM L-组氨酸、约0.02％(w/v)TWEEN-20、约5.5％(w/v)二水合海藻糖和盐酸盐的药物组合物，并且其中所述药物组合物在25℃下的pH为约6.0。
实施方案65.如实施方案1至63中任一项所述的方法，其中所述ADC被配制成包含约9mM组氨酸、约11mM单水合组氨酸盐酸盐、约0.02％(w/v)TWEEN-20和约5.5％(w/v)二水合海藻糖的药物组合物，并且其中所述药物组合物在25℃下的pH为约6.0。
实施方案66.如实施方案1至65中任一项所述的方法，其中所述ADC具有以下结构：
其中L-表示所述抗体或其抗原结合片段并且p为约3至约4，所述抗体包含重链，所述重链包含SEQ ID NO:7的第20个氨基酸(谷氨酸)至第466个氨基酸(赖氨酸)范围内的氨基酸序列；和轻链，所述轻链包含SEQ ID NO:8的第23个氨基酸(天冬氨酸)至第236个氨基酸(半胱氨酸)范围内的氨基酸序列，其中所述ADC是以约1.25mg/kg受试者体重的剂量施用，并且其中所述剂量是通过在每四周周期的第1天、第8天和第15天IV注射或输注约30分钟来施用。
实施方案67.如实施方案1至66中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗之后具有完全反应。
实施方案68.如实施方案1至66中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗之后具有部分反应。
实施方案69.如实施方案1至66中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗之后具有完全反应或部分反应。
实施方案70.如实施方案1至66中任一项所述的方法，其中所述受试者的疾病在治疗之后稳定。
实施方案71.如实施方案1至66中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗之后具有至少或约10个月的反应持续时间。
实施方案72.如实施方案1至66中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗之后具有5至22个月范围内的反应持续时间。
实施方案73.如实施方案1至66中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗之后具有至少或约5个月的无进展存活期。
实施方案74.如实施方案1至66中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗之后具有5至9个月范围内的无进展存活期。
实施方案75.如实施方案1至66中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗之后具有至少或约14个月的总存活期。
实施方案76.如实施方案1至66中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗之后具有10至19个月范围内的总存活期。
实施方案77.如实施方案1至66中任一项所述的方法，其中通过所述方法治疗所述受试者的群体，并且其中具有完全反应的受试者在所治疗群体中的百分比为至少或约20％。
实施方案78.如实施方案1至66中任一项所述的方法，其中通过所述方法治疗所述受试者的群体，并且其中具有部分反应的受试者在所治疗群体中的百分比为至少或约31％。
实施方案79.如实施方案1至66中任一项所述的方法，其中通过所述方法治疗所述受试者的群体，并且其中所治疗群体的客观反应率为至少或约51％。
实施方案80.如实施方案1至66中任一项所述的方法，其中通过所述方法治疗所述受试者的群体，并且其中所治疗群体的客观反应率在40％至63％范围内。
实施方案81.如实施方案1至66中任一项所述的方法，其中通过所述方法治疗所述受试者的群体，并且其中疾病稳定的受试者在所治疗群体中的百分比为至少或约30％。
实施方案82.如实施方案1至66中任一项所述的方法，其中通过所述方法治疗所述受试者的群体，并且其中所治疗群体的中值反应持续时间为至少或约10个月。
实施方案83.如实施方案1至66中任一项所述的方法，其中通过所述方法治疗所述受试者的群体，并且其中所治疗群体的反应持续时间在5至22个月范围内。
实施方案84.如实施方案1至66中任一项所述的方法，其中通过所述方法治疗所述受试者的群体，并且其中所治疗群体的中值无进展存活期为至少或约5个月。
实施方案85.如实施方案1至66中任一项所述的方法，其中通过所述方法治疗所述受试者的群体，并且其中所治疗群体的无进展存活期在5至9个月范围内。
实施方案86.如实施方案1至66中任一项所述的方法，其中通过所述方法治疗所述受试者的群体，并且其中所治疗群体的中值总存活期为至少或约14个月。
实施方案87.如实施方案1至66中任一项所述的方法，其中通过所述方法治疗所述受试者的群体，并且其中所治疗群体的总存活期在10至19个月范围内。
实施方案88.如实施方案1至67和69中任一项所述的方法，其中用所述方法治疗的受试者群体的完全反应率为至少或约20％。
实施方案89.如实施方案1至66、68和69中任一项所述的方法，其中用所述方法治疗的受试者群体的部分反应率为至少或约31％。
实施方案90.如实施方案1至69中任一项所述的方法，其中用所述方法治疗的受试者群体的客观反应率为至少或约51％。
实施方案91.如实施方案1至69中任一项所述的方法，其中用所述方法治疗的受试者群体的客观反应率为40％至63％。
实施方案92.如实施方案1至66和70中任一项所述的方法，其中用所述方法治疗的受试者群体的疾病稳定率为至少或约30％。
实施方案93.如实施方案1至66、71和72中任一项所述的方法，其中用所述方法治疗的受试者群体的中值反应持续时间为至少或约10个月。
实施方案94.如实施方案1至66、71和72中任一项所述的方法，其中用所述方法治疗的受试者群体的反应持续时间为5至22个月。
实施方案95.如实施方案1至66、73和74中任一项所述的方法，其中用所述方法治疗的受试者群体的中值无进展存活期为至少或约5个月。
实施方案96.如实施方案1至66、73和74中任一项所述的方法，其中用所述方法治疗的受试者群体的无进展存活期为5至9个月。
实施方案97.如实施方案1至66、75和76中任一项所述的方法，其中用所述方法治疗的受试者群体的中值总存活期为至少或约14个月。
实施方案98.如实施方案1至66、75和76中任一项所述的方法，其中用所述方法治疗的受试者群体的总存活期为10至19个月。
4.附图说明
图1A-1E描绘连接蛋白-4蛋白的核苷酸和氨基酸序列(图1A)、Ha22-2(2.4)6.1的重链(图1B)和轻链(图1C)的核苷酸和氨基酸序列，以及Ha22-2(2.4)6.1的重链(图1D)和轻链(图1E)的氨基酸序列。
图2描绘章节6.1所述的临床研究的总体研究设计。
图3描绘临床研究的研究方案，所述研究是如章节6.1所述的针对转移性尿道上皮癌的单臂、开放标记、双组研究。
图4描绘章节6.1所述的临床研究中的客观反应率(ORR)。
图5描绘章节6.1所述的临床研究中的ORR子组分析。
图6描绘章节6.1所述的临床研究中的反应持续时间(根据不知情的独立中心评审)。
图7描绘章节6.1所述的临床研究中的反应时间和反应持续时间(根据中心评审)。
图8描绘章节6.1所述的临床研究中的无进展存活率(根据不知情的独立中心评审)。
图9描绘章节6.1所述的临床研究中的总存活率。
图10描绘章节6.1所述的临床研究中的有反应者与无反应者之间的连接蛋白-4分布(根据不知情的独立中心评审)。
图11描绘章节6.1所述的临床研究中的反应持续时间(DOR)(根据不知情的独立中心评审)。
图12描绘章节6.1所述的临床研究中的ORR子组分析(根据不知情的独立中心评审)。
图13描绘章节6.1所述的临床研究中的无进展存活率(根据不知情的独立中心评审)。
图14描绘章节6.1所述的临床研究中的总存活率。
5.具体实施方式
在进一步描述本公开之前，应理解，本公开不限于本文所阐述的特定实施方案，并且还应理解，本文所用的术语是仅出于描述特定实施方案的目的，而不旨在具限制性。
5.1定义
本文中描述或提及的技术和程序包括本领域技术人员使用常规方法，例如Sambrook等人,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(第3版2001)；CurrentProtocols in Molecular Biology(Ausubel等人编,2003)；Therapeutic MonoclonalAntibodies:From Bench to Clinic(An编2009)；Monoclonal Antibodies:Methods andProtocols(Albitar编2010)；和Antibody Engineering第1和2卷(Kontermann和Dübel编,第2版2010)中所描述的广泛使用的方法而总体上充分理解和/或通常采用的那些技术和程序。
除非本文中另外定义，否则本说明书中所使用的技术和科学术语应具有本领域普通技术人员通常所理解的含义。出于解释本说明书的目的，将应用以下术语描述并且只要适当，以单数形式使用的术语还将包括复数形式并且反之亦然。在所阐述的术语的任何说明与通过引用并入本文的任何文献存在冲突的情况下，以下文阐述的术语描述为准。
术语“抗体”、“免疫球蛋白”或“Ig”在本文中可互换使用，并且在最广泛意义上使用并且特定涵盖例如单克隆抗体(包括激动剂、拮抗剂、中和抗体、全长或完整单克隆抗体)、具有多表位或单表位特异性的抗体组合物、多克隆或单价抗体、多价抗体、由至少两种完整抗体形成的多特异性抗体(例如双特异性抗体，只要其表现出所需生物活性即可)、单链抗体和其片段，如下文所描述。抗体可为人类抗体、人源化抗体、嵌合抗体和/或亲和力成熟抗体，以及来自其他物种(例如小鼠和兔等)的抗体。术语“抗体”旨在包括免疫球蛋白类别的多肽内的B细胞的多肽产物，其能够结合于特定分子抗原并且由两对相同的多肽链构成，其中每一对具有一条重链(约50-70kDa)和一条轻链(约25kDa)，每条链的每个氨基末端部分包括具有约100至约130个或更多个氨基酸的可变区，并且每条链的每个羧基末端部分包括恒定区。参见例如Antibody Engineering(Borrebaeck编,第2版,1995)；和Kuby,Immunology(第3版,1997)。在具体实施方案中，特定分子抗原可由本文提供的抗体(包括多肽或表位)结合。抗体还包括但不限于合成抗体、以重组方式产生的抗体、骆驼化抗体、胞内抗体、抗个体基因型(抗Id)抗体，和以上中的任一者的功能片段(例如抗原结合片段)，所述功能片段是指抗体重链或轻链多肽的保留衍生所述片段的抗体的一些或全部结合活性的部分。功能片段(例如抗原结合片段)的非限制性实例包括单链Fv(scFv)(例如包括单特异性、双特异性等)、Fab片段、F(ab')片段、F(ab)2片段、F(ab')2片段、二硫键连接的Fv(dsFv)、Fd片段、Fv片段、双功能抗体、三功能抗体、四功能抗体和微型抗体。特别地，本文所提供的抗体包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，例如，含有与抗原结合的抗原结合位点的抗原结合域或分子(例如抗体的一个或多个CDR)。此类抗体片段可见于例如Harlow和Lane,Antibodies:A Laboratory Manual(1989)；Mol.Biology andBiotechnology:A Comprehensive Desk Reference(Myers编,1995)；Huston等人,1993,Cell Biophysics 22:189-224；Plückthun和Skerra,1989,Meth.Enzymol.178:497-515；和Day,Advanced Immunochemistry(第2版1990)。本文所提供的抗体可属于免疫球蛋白分子的任何类别(例如IgG、IgE、IgM、IgD和IgA)或任何子类别(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)。抗体可为激动抗体或拮抗抗体。
术语“单克隆抗体”是指从基本上均质抗体的群体获得的抗体，即构成所述群体的个别抗体除了可能少量存在的可能天然存在的突变之外均相同。单克隆抗体针对单一抗原位点具高度特异性。与可包括针对不同决定基(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相比，每个单克隆抗体是针对抗原上的单一决定基。
“抗原”是抗体可以选择性结合的结构。目标抗原可为多肽、碳水化合物、核酸、脂质、半抗原或其他天然存在的或合成的化合物。在一些实施方案中，目标抗原为多肽。在某些实施方案中，抗原与细胞相关，例如存在于细胞(例如癌细胞)上或其中。
“完整”抗体是包含抗原结合位点以及CL和至少重链恒定区CH1、CH2和CH3的抗体。恒定区可包括人类恒定区或其氨基酸序列变体。在某些实施方案中，完整抗体具有一种或多种效应功能。
术语“抗原结合片段”、“抗原结合域”、“抗原结合区”和类似术语是指抗体中包含与抗原相互作用的氨基酸残基并且赋予结合剂其针对抗原(例如CDR)的特异性和亲和力的部分。如本文所用，“抗原结合片段”包括“抗体片段”，其包含完整抗体的一部分，例如完整抗体的抗原结合区或可变区。抗体片段的实例包括但不限于Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段；双功能抗体和二-双功能抗体(参见例如Holliger等人,1993,Proc.Natl.Acad.Sci.90:6444-48；Lu等人,2005,J.Biol.Chem.280:19665-72；Hudson等人,2003,Nat.Med.9:129-34；WO 93/11161；和美国专利第5,837,242号和第6,492,123号)；单链抗体分子(参见例如美国专利第4,946,778号；第5,260,203号；第5,482,858号；和第5,476,786号)；双可变域抗体(参见例如美国专利第7,612,181号)；单可变域抗体(sdAb)(参见例如Woolven等人,1999,Immunogenetics 50:98-101；和Streltsov等人,2004,Proc Natl Acad SciUSA.101:12444-49)；和由抗体片段形成的多特异性抗体。
术语“结合(binds/binding)”是指分子之间的相互相用，包括例如形成复合物。相互作用可为例如非共价相互作用，包括氢键、离子键、疏水相互作用和/或范德华相互作用(van der Waals interaction)。复合物还可包括通过共价或非共价键、相互作用或力结合在一起的两个或更多个分子的结合。抗体上的单一抗原结合位点与目标分子(例如抗原)的单一表位之间的总非共价相互作用强度为抗体或功能片段针对所述表位的亲和力。结合分子(例如抗体)与单价抗原的解离速率(koff)与结合速率(kon)的比率(koff/kon)为解离常数KD，其与亲和力负相关。KD值越低，抗体亲和力越高。KD值因抗体与抗原的不同复合物而变并且取决于kon与koff两者。本文所提供的抗体的解离常数KD可使用本文所提供的任何方法或本领域技术人员众所周知的任何其他方法测定。一个结合位点处的亲和力不能始终反映抗体与抗原之间的真实相互相用强度。当含有多个、重复抗原决定基的复杂抗原(例如多价抗原)与含有多个结合位点的抗体接触时，在一个位点处抗体与抗原的相互相用将增加在第二位点处的反应机率。多价抗体与抗原之间的此类多重相互作用的强度称为亲合力。
结合本文所描述的抗体或其抗原结合片段，例如“结合于(bind to)”、“特异性结合于(that specifically bind to)”的术语和类似术语在本文中还可互换使用，并且是指具有特异性结合于抗原(例如多肽)的抗原结合域的结合分子。结合于或特异性结合于抗原的抗体或抗原结合片段可具有与相关抗原的交叉反应性。在某些实施方案中，结合于或特异性结合于抗原的抗体或抗原结合片段不具有与其他抗原的交叉反应性。结合于或特异性结合于抗原的抗体或抗原结合片段可例如通过免疫测定、或本领域技术人员已知的其他技术来鉴定。在一些实施方案中，在抗体或抗原结合片段以比与任何交叉反应性抗原更高的亲和力结合于抗原时，如使用实验技术(例如放射免疫测定(RIA)和酶联免疫吸附测定(ELISA))所测定，所述抗体或抗原结合片段结合于或特异性结合于抗原。通常，特异性或选择性反应将为背景信号或噪声的至少两倍并且可超过背景的10倍。关于结合特异性的论述，参见例如Fundamental Immunology 332-36(Paul编,第2版,1989)。在某些实施方案中，抗体或抗原结合片段与“非目标”蛋白质的结合的程度小于结合分子或抗原结合域与其特定目标抗原的结合的约10％，例如如通过荧光活化细胞分选(fluorescenceactivated cell sorting；FACS)分析或RIA所测定。例如“特异性结合”、“特异性结合于”或“对……具有特异性”的术语意指可测量地不同于非特异性相互作用的结合。特异性结合可例如通过与对照分子的结合相比测定分子的结合来测量，对照分子通常为具有不具结合活性的类似结构的分子。例如，可通过与目标(例如过量的未标记的目标)类似的对照分子的竞争来测定特异性结合。在这种情况下，如果经标记的目标与探针的结合受过量的未标记目标竞争性抑制，则指示特异性结合。结合于抗原的抗体或抗原结合片段包括能够以足以使得结合分子在靶向抗原中适用作例如诊断剂的亲和力结合抗原的抗体或抗原结合片段。在某些实施方案中，结合于抗原的抗体或抗原结合片段具有小于或等于以下的解离常数(KD)：1000nM、800nM、500nM、250nM、100nM、50nM、10nM、5nM、4nM、3nM、2nM、1nM、0.9nM、0.8nM、0.7nM、0.6nM、0.5nM、0.4nM、0.3nM、0.2nM或0.1nM。在某些实施方案中，抗体或抗原结合片段结合于抗原的表位，所述表位在来自不同物种的抗原间(例如在人类与食蟹猴物种之间)是保守的。
“结合亲和力”通常是指分子(例如结合蛋白如抗体)的单一结合位点与其结合伴侣(例如抗原)之间的非共价相互作用的总强度。除非另外指示，否则如本文所用，“结合亲和力”是指反映结合对(例如抗体与抗原)成员之间的1:1相互作用的固有结合亲和力。结合分子X针对其结合伴侣Y的亲和力通常可由解离常数(KD)表示。可通过本领域中已知的常见方法(包括本文所描述的那些方法)测量亲和力。低亲和力抗体通常缓慢结合抗原并且倾向于容易解离，而高亲和力抗体通常较快结合抗原并且倾向于较长时间保持结合状态。本领域中已知多种测量结合亲和力的方法，其中的任一者可用于本公开的目的。具体说明性实施方案包括以下。在一个实施方案中，“KD”或“KD值”可通过本领域中已知的测定法，例如通过结合测定法进行测量。KD可用RIA测量，例如使用所关注抗体的Fab形式和其抗原进行(Chen等人,1999,J.Mol Biol 293:865-81)。KD或KD值还可通过使用生物层干涉法(biolayer interferometry；BLI)或表面等离子体共振(surface plasmon resonance；SPR)测定，通过使用例如/>QK384系统，或通过/>使用例如TM-2000或/>TM-3000来测量。“结合速率(on-rate)”或“缔合速率(rateof association/association rate)”或“kon”也可用上文所描述的相同生物层干涉法(BLI)或表面等离子体共振(SPR)技术，使用例如/>QK384、/>TM-2000或TM-3000系统来测定。
在某些实施方案中，抗体或抗原结合片段可包含“嵌合”序列，其中重链和/或轻链的一部分与来源于特定物种或属于特定抗体类别或子类别的抗体中的对应序列同一或与其同源，而所述链的其余部分与来源于另一物种或属于另一抗体类别或子类别的抗体以及此类抗体的片段中的对应序列同一或与其同源，只要它们表现出所需生物活性即可(参见美国专利第4,816,567号；和Morrison等人,1984,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-55)。
在某些实施方案中，抗体或抗原结合片段可包含非人类(例如鼠类)抗体的“人源化”形式的部分，所述非人类抗体为包括人类免疫球蛋白的嵌合抗体(例如受体抗体)，其中原生CDR残基被来自具有所需特异性、亲和力和能力的非人类物种(例如小鼠、大鼠、兔或非人类灵长类动物)(例如供体抗体)的对应CDR的残基置换。在一些情况下，人类免疫球蛋白的一个或多个FR区残基被对应的非人类残基置换。此外，人源化抗体可包含在受体抗体或供体抗体中未发现的残基。进行这些修饰以进一步优化抗体性能。人源化抗体重链或轻链可包含基本上所有至少一个或多个可变区，其中所有或基本上所有CDR对应于非人类免疫球蛋白的CDR，并且所有或基本上所有FR为人类免疫球蛋白序列的FR。在某些实施方案中，人源化抗体将包含免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分，通常人类免疫球蛋白的至少一部分。关于其他详情，参见Jones等人,1986,Nature 321:522-25；Riechmann等人,1988,Nature 332:323-29；Presta,1992,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-96；Carter等人,1992,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:4285-89；美国专利第6,800,738号；第6,719,971号；第6,639,055号；第6,407,213号；和第6,054,297号。
在某些实施方案中，抗体或抗原结合片段可包含“完全人类抗体”或“人类抗体”的部分，其中所述术语在本文中可互换使用并且是指包含人类可变区和例如人类恒定区的抗体。在具体实施方案中，所述术语是指包含人类来源的可变区和恒定区的抗体。在某些实施方案中，“完全人类”抗体还可涵盖结合多肽并且由核酸序列编码的抗体，所述核酸序列为人类种系免疫球蛋白核酸序列的天然存在的体细胞变体。术语“完全人类抗体”包括包含对应于如由Kabat等人所描述的人类种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体(参见Kabat等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,第五版,U.S.Department of Health and Human Services,NIH公开第91-3242号)。“人类抗体”为氨基酸序列对应于由人类产生的抗体的氨基酸序列和/或已使用任何制备人类抗体的技术制得的抗体。人类抗体的这种定义特定地排除包含非人类抗原结合残基的人源化抗体。人类抗体可使用本领域中已知的各种技术产生，包括噬菌体展示文库(Hoogenboom和Winter,1991,J.Mol.Biol.227:381；Marks等人,1991,J.Mol.Biol.222:581)和酵母展示文库(Chao等人,2006,Nature Protocols 1:755-68)。Cole等人,Monoclonal Antibodies andCancer Therapy 77(1985)；Boerner等人,1991,J.Immunol.147(1):86-95；以及van Dijk和van de Winkel,2001,Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74中所描述的方法还可用于制备人类单克隆抗体。人类抗体可通过向已经修饰以响应于抗原刺激而产生此类抗体，但其内源性基因座已失能的转基因动物(例如小鼠)施用抗原来制备(参见例如Jakobovits,1995,Curr.Opin.Biotechnol.6(5):561-66；Brüggemann和Taussing,1997,Curr.Opin.Biotechnol.8(4):455-58；以及美国专利第6,075,181号和第6,150,584号，关于XENOMOUSETM技术)。关于经由人类B细胞杂交瘤技术产生的人类抗体，还参见例如Li等人,2006,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-62。
在某些实施方案中，抗体或抗原结合片段可包含“重组人类抗体”的部分，其中所述短语包括通过重组手段制备、表达、产生或分离的人类抗体，例如使用转染至宿主细胞中的重组型表达载体表达的抗体；从重组组合性人类抗体文库分离的抗体；从人类免疫球蛋白基因的转基因和/或转染色体动物(例如小鼠或牛)分离的抗体(参见例如Taylor,L.D.等人(1992)Nucl.Acids Res.20:6287-6295)或通过涉及将人类免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列的任何其他手段制备、表达、产生或分离的抗体。此类重组人类抗体可具有来源于人类种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区(参见Kabat,E.A.等人(1991)Sequencesof Proteins of Immunological Interest,第五版,U.S.Department of Health andHuman Services,NIH公开第91-3242号)。然而，在某些实施方案中，此类重组人类抗体经受体外突变诱发(或者当使用人类Ig序列的转基因动物时，为体内体细胞突变诱发)，并且因此重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列为虽然来源于人类种系VH和VL序列并且与其相关，但不会在体内天然存在于人类抗体种系抗体库内的序列。
在某些实施方案中，抗体或抗原结合片段可包含“单克隆抗体”的一部分，其中如本文所用，所述术语是指从基本上均质抗体的群体(例如，除可能少量存在的可能的天然存在的突变以外，组成所述群体的个别抗体为同一的)获得的抗体，并且每个单克隆抗体将通常识别抗原上的单一表位。在具体实施方案中，如本文所用，“单克隆抗体”为由单一杂交瘤或其他细胞产生的抗体。术语“单克隆”不限于任何用于制备抗体的特定方法。例如，适用于本公开的单克隆抗体可通过首次由Kohler等人,1975,Nature 256:495所描述的杂交瘤方法制备，或者可在细菌或真核动物或植物细胞中使用重组DNA方法制备(参见例如美国专利第4,816,567号)。“单克隆抗体”还可使用例如Clackson等人,1991,Nature 352:624-28和Marks等人,1991,J.Mol.Biol.,222:581-97中所描述的技术，从噬菌体抗体文库中分离。用于制备克隆细胞系和由其表达的单克隆抗体的其他方法为本领域中众所周知的。参见例如Short Protocols in Molecular Biology(Ausubel等人编,第5版.2002)。
典型的4链抗体单元为杂四聚糖蛋白，其由两条相同轻(L)链和两条相同重(H)链构成。在IgG的情况下，所述4链单元通常为约150,000道尔顿。每条L链通过一个共价二硫键连接至H链，而两条H链视H链同种型而定通过一个或多个二硫键彼此连接。每条H链和L链还具有有规律地隔开的链内二硫桥键。每条H链在N末端具有可变域(VH)，之后为每条α和γ链的三个恒定域(CH)以及μ和ε同种型的四个CH域。每条L链在N末端具有可变域(VL)，接着是在其另一端的恒定域(CL)。将VL与VH比对，并且将CL与重链的第一恒定域(CH1)比对。据认为特定氨基酸残基在轻链可变域与重链可变域之间形成界面。VH与VL配对在一起而形成单一抗原结合位点。关于不同类别的抗体的结构和特性，参见例如Basic and ClinicalImmunology 71(Stites等人编,第8版.1994)；和Immunobiology(Janeway等人编,第5版.2001)。
术语“Fab”或“Fab区”是指结合于抗原的抗体区域。常规IgG通常包含两个Fab区，各自驻存于Y形IgG结构的两个臂中的一者上。每个Fab区典型地由重链和轻链中的每一者的一个可变区和一个恒定区构成。更明确地说，Fab区中的重链可变区和恒定区为VH和CH1区，并且Fab区中的轻链可变区和恒定区为VL和CL区。Fab区中的VH、CH1、VL和CL可以各种方式排列以根据本公开赋予抗原结合能力。例如，VH和CH1区可位于一个多肽上，并且VL和CL区可位于单独的多肽上，类似于常规IgG的Fab区域。或者，VH、CH1、VL和CL区可全部在同一个多肽上并且以如以下章节中更详细描述的不同次序定向。
术语“可变区”、“可变域”、“V区”或“V域”是指抗体的轻链或重链的一部分，其通常位于轻链或重链的氨基末端并且在重链中长度为约120至130个氨基酸并且在轻链中长度为约100至110个氨基酸，并且用于每个特定抗体对其特定抗原的结合和特异性。重链的可变区可称为“VH”。轻链的可变区可称为“VL”。术语“可变”是指可变区的某些区段在抗体中的序列方面广泛不同的事实。V区介导抗原结合并且定义特定抗体对其特定抗原的特异性。然而，可变性不均匀分布于可变区的110个氨基酸跨距内。实际上，V区由以下组成：约15-30个氨基酸的弱可变(例如相对恒定)延伸部分(称为框架区(FR))，所述延伸部分被较短的可变性更大的(例如极端可变性)区域(称为“高变区”，各自长度为约9-12个氨基酸)分隔。重链和轻链的可变区各自包含很大程度上采用β折叠构型的四个FR，所述FR由三个高变区连接，所述高变区形成连接β折叠结构的环并且在一些情况下形成β折叠结构的一部分。每条链中的高变区通过FR与来自其他链的高变区紧密结合在一起，促进形成抗体的抗原结合位点(参见例如Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest(第5版,1991))。恒定区不直接涉及抗体与抗原的结合，但表现出多种效应功能，例如使抗体参与抗体依赖性细胞毒性(antibody dependent cellular cytotoxicity；ADCC)和补体依赖性细胞毒性(complement dependent cytotoxicity；CDC)。可变区在不同抗体之间的序列方面广泛不同。在具体实施方案中，可变区为人类可变区。
术语“根据Kabat的可变区残基编号”或“如Kabat中的氨基酸位置编号”和其变化形式，是指Kabat等人(见上文)用于编译抗体重链可变区或轻链可变区的编号系统。使用此编号系统，实际线性氨基酸序列可含有对应于可变域的FR或CDR的缩短或向其中插入的较少或额外氨基酸。例如，重链可变域可包括位于残基52之后的单一氨基酸插入(残基52a，根据Kabat)和位于残基82之后的三个插入残基(例如残基82a、82b和82c等，根据Kabat)。对于既定抗体，可通过将抗体序列的同源区与“标准”Kabat编号序列比对来判定残基的Kabat编号。Kabat编号系统通常在提及可变域中的残基(大约轻链的残基1-107和重链的残基1-113)时使用(例如Kabat等人,见上文)。通常在提及免疫球蛋白重链恒定区中的残基时使用“EU编号系统”或“EU索引”(例如，Kabat等人的同前文献中所报告的EU索引)。“如Kabat中的EU索引”是指人类IgG1 EU抗体的残基编号。已例如通过AbM、Chothia、Contact、IMGT和AHon描述其他编号系统。
当参考抗体使用时，术语“重链”是指约50-70kDa的多肽链，其中氨基末端部分包括具有约120至130个或更多个氨基酸的可变区，并且羧基末端部分包括恒定区。基于重链恒定区的氨基酸序列，恒定区可为五种不同类型中的一种(例如同种型)，称为alpha(α)、delta(δ)、epsilon(ε)、gamma(γ)和mu(μ)。不同重链的尺寸不同：α、δ和γ含有大约450个氨基酸，而μ和ε含有大约550个氨基酸。当与轻链组合时，这些不同类型的重链产生抗体的五种众所周知类别(例如同种型)，分别为IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，包括IgG的四个子类，即IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。
当提及抗体使用时，术语“轻链”是指约25kDa的多肽链，其中氨基末端部分包括约100至约110个或更多个氨基酸的可变区，并且羧基末端部分包括恒定区。轻链的大致长度为211至217个氨基酸。基于恒定域的氨基酸序列，存在两种不同类型，称为kappa(κ)或lambda(λ)。
如本文所用，术语“高变区”、“HVR”、“互补决定区”和“CDR”可互换地使用。“CDR”是指免疫球蛋白(Ig或抗体)VHβ-折叠框架的非框架区内的三个高变区(H1、H2或H3)中的一者，或抗体VLβ-折叠框架的非框架区内的三个高变区(L1、L2或L3)中的一者。因此，CDR为框架区序列内穿插的可变区序列。
CDR区已为本领域技术人员众所周知并且已由众所周知的编号系统定义。例如，Kabat互补决定区(CDR)是基于序列可变性并且最常用(参见例如Kabat等人,见上文)。Chothia实际上是指结构环的位置(参见例如Chothia和Lesk,1987,J.Mol.Biol.196:901-17)。在使用Kabat编号规约进行编号时，Chothia CDR-H1环的末端在H32与H34之间变化，取决于环的长度(这是因为Kabat编号方案将插入置于H35A和H35B；如果既不存在35A，也不存在35B，则环末端位于32；如果仅存在35A，则环末端位于33；如果35A与35B均存在，则环末端位于34)。AbM高变区代表Kabat CDR与Chothia结构环之间的折衷，并且由OxfordMolecular的AbM抗体建模软件使用(参见例如Antibody Engineering第2卷(Kontermann和Dübel编,第2版,2010))。“接触”高变区是基于对可用复杂晶体结构的分析。已开发和广泛采用的另一种通用编号系统是ImMunoGeneTics(IMGT)Information(Lafranc等人,2003,Dev.Comp.Immunol.27(1):55-77)。IMGT是专用于人类和其他脊椎动物的免疫球蛋白(IG)、T细胞受体(T-cell receptor；TCR)和主要组织相容性复合体(majorhistocompatibility complex；MHC)的整合式信息系统。本文中，关于氨基酸序列和轻链或重链内的位置提及CDR。由于免疫球蛋白可变域结构内的CDR的“位置”在物种之间为保守的并且存在于称为环的结构中，因此通过使用根据结构特征比对可变域序列的编号系统容易鉴定出CDR和框架残基。这种信息可用于将来自一个物种的免疫球蛋白的CDR残基移植和置换至典型地来自人类抗体的受体框架中。Honegger和Plückthun,2001,J.Mol.Biol.309:657-70已开发出另一种编号系统(AHon)。编号系统(包括例如Kabat编号和IMGT独特编号系统)之间的对应性已为本领域技术人员众所周知(参见例如Kabat,见上文；Chothia和Lesk,见上文；Martin,见上文；Lefranc等人,见上文)。来自这些高变区或CDR中的每一者的残基标示于下表1中。
表1
既定CDR的边界可根据用于鉴定的方案而变化。因此，除非另外规定，否则术语既定抗体的“CDR”和“互补决定区”或其区域，例如可变区，以及抗体的个别CDR(例如CDR-H1、CDR-H2)或其区域应理解为涵盖如由上文所描述的已知方案中的任一者所定义的互补决定区。在一些情况下，规定用于鉴定一个或多个特定CDR的方案，例如通过Kabat、Chothia或Contact方法所定义的CDR。在其他情况下，给出CDR的特定氨基酸序列。
高变区可包含如下“延伸的高变区”：VL中的24-36或24-34(L1)、46-56或50-56(L2)，和89-97或89-96(L3)；以及VH中的26-35或26-35A(H1)、50-65或49-65(H2)和93-102、94-102或95-102(H3)。
术语“恒定区”或“恒定域”是指轻链和重链的羧基末端部分，其不直接涉及抗体与抗原的结合，但表现出多种效应功能，例如与Fc受体的相互相用。所述术语是指免疫球蛋白分子的包含相对于免疫球蛋白的其他部分(可变区，其含有抗原结合位点)更保守的氨基酸序列的部分。恒定区可含有重链的CH1、CH2和CH3区以及轻链的CL区。
术语“框架”或“FR”是指侧接CDR的那些可变区残基。FR残基存在于例如嵌合抗体、人源化抗体、人类抗体、域抗体、双功能抗体、线性抗体和双特异性抗体中。FR残基是除高变区残基或CDR残基之外的那些可变域残基。
在本文中，术语“Fc区”用于定义免疫球蛋白重链的C末端区，包括例如原生序列Fc区、重组型Fc区和变体Fc区。尽管免疫球蛋白重链的Fc区的边界可变化，但人类IgG重链Fc区通常定义为从位置Cys226的氨基酸残基或从Pro230延伸至其羧基末端。可除去Fc区的C末端赖氨酸(残基447，根据EU编号系统)，例如在抗体的制备或纯化期间，或通过以重组方式工程改造编码抗体的重链的核酸。因此，完整抗体的组合物可包含所有K447残基都被除去的抗体群体、K447残基未被除去的抗体群体，以及包含具有和不具有K447残基的抗体的混合物的抗体群体。“功能性Fc区”拥有原生序列Fc区的“效应功能”。示例性“效应功能”包括C1q结合；CDC；Fc受体结合；ADCC；吞噬作用；细胞表面受体(例如B细胞受体)的下调等。此类效应功能通常需要Fc区与结合区或结合域(例如抗体可变区或域)组合，并且可使用本领域技术人员已知的各种测定法评估。“变体Fc区”包含与原生序列Fc区相差至少一个氨基酸修饰(例如取代、添加或缺失)的氨基酸序列。在某些实施方案中，相较于原生序列Fc区或相较于亲本多肽的Fc区，变体Fc区在原生序列Fc区中或在亲本多肽的Fc区中具有至少一个氨基酸取代，例如约一个至约十个氨基酸取代或约一个至约五个氨基酸取代。本文中的变体Fc区与原生序列Fc区和/或亲本多肽的Fc区可具有至少约80％同源性，或与其具有至少约90％同源性，例如与其具有至少约95％同源性。
如本文所用，“表位”为本领域中的术语并且是指结合分子(例如抗体)可特异性结合的抗原的局部化区。表位可为线性表位或可为构象、非线性或不连续的表位。例如，在多肽抗原的情况下，表位可为多肽的连续氨基酸(“线性”表位)，或者表位可包含来自多肽的两个或更多个非连续区的氨基酸(“构象”、“非线性”或“不连续”表位)。本领域技术人员应了解，一般来说，线性表位可或可不依赖于二级、三级或四级结构。例如，在一些实施方案中，结合分子结合于一组氨基酸，不管其是否在天然三维蛋白质结构中折叠。在其他实施方案中，结合分子需要构成表位的氨基酸残基呈现特定构象(例如弯曲、扭转、转角或折叠)以识别和结合表位。
术语“多肽”和“肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用并且是指任何长度的氨基酸聚合物。聚合物可为直链或支链，其可包含经修饰的氨基酸，并且其可间杂有非氨基酸。所述术语还涵盖已经天然修饰或通过干预(例如二硫键形成、糖基化、脂质化、乙酰化、磷酸化，或任何其他操纵或修饰)修饰的氨基酸聚合物。所述定义内还包括例如含有一种或多种氨基酸类似物(包括但不限于非天然氨基酸)以及本领域中已知的其他修饰的多肽。应理解，由于本公开的多肽可基于免疫球蛋白超家族的抗体或其他成员，在某些实施方案中，“多肽”可以单链形式或以两个或更多个相关链形式出现。
如本文所用，术语“药学上可接受”意指被联邦或州政府的管制机构批准或列于美国药典(U.S.Pharmacopia)、欧洲药典(European Pharmacopia)或其他公认药典中用于动物，并且更特别是用于人类。
“赋形剂”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或囊封材料。赋形剂包括例如囊封材料或添加剂，例如吸收加速剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、载体、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增量剂、填充剂、调味剂、保湿剂、润滑剂、香料、防腐剂、推进剂、释放剂、灭菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂和其混合物。术语“赋形剂”还可指稀释剂、佐剂(例如弗氏佐剂(Freunds'adjuvant)(完全或不完全)或媒介物。
在一个实施方案中，每个组分在以下意义上为“药学上可接受的”：与药物制剂的其他成分相容并且适合用于与人类和动物的组织或器官接触而无过度毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称。参见例如LippincottWilliams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients,第6版；Rowe等人编；The Pharmaceutical Press and the American PharmaceuticalAssociation:2009；Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版；Ash和Ash编；GowerPublishing Company:2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation,第2版；Gibson编；CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2009。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂在所使用的剂量和浓度下对暴露于其的细胞或哺乳动物无毒。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂为水性pH缓冲溶液。
缩写“MMAE”是指单甲基奥瑞他汀E。
除非上下文另外指示，否则连字符(-)指明与侧分子的连接点。
术语“化学治疗剂”是指有效抑制肿瘤生长的所有化合物。化学治疗剂的非限制性实例包括：烷基化剂，例如氮芥(nitrogen mustard)、乙烯亚胺化合物和磺酸烷基酯；抗代谢物，例如叶酸、嘌呤或嘧啶拮抗剂；有丝分裂抑制剂，例如抗微管蛋白剂，例如长春花生物碱(vinca alkaloid)、奥瑞他汀(auristatin)和鬼臼毒素(podophyllotoxin)的衍生物；细胞毒性抗生素；损伤或干扰DNA表达或复制的化合物，例如DNA小沟结合剂；和生长因子受体拮抗剂。另外，化学治疗剂包括细胞毒性剂(如本文所定义)、抗体、生物分子和小分子。
如本文所用，术语“保守取代”是指氨基酸的取代为本领域技术人员已知的并且通常可进行而不会改变所得分子的生物活性。本领域技术人员认识到，一般来说，在多肽的非必需区域中的单氨基酸取代基本上不改变生物活性(参见例如Watson等人,MOLECULARBIOLOGY OF THE GENE,The Benjamin/Cummings Pub.Co.,第224页(第4版1987))。此类示例性取代优选根据表2和表3中所阐述的那些取代进行。例如，此类变化包括异亮氨酸(I)、缬氨酸(V)和亮氨酸(L)中的任一者取代这些疏水性氨基酸中的任何其他氨基酸；天冬氨酸(D)取代谷氨酸(E)并且反之亦然；谷氨酰胺(Q)取代天冬酰胺(N)并且反之亦然；和丝氨酸(S)取代苏氨酸(T)并且反之亦然。取决于特定氨基酸的环境和其在蛋白质三维结构中的作用，其他取代也可视为保守的。例如，甘氨酸(G)与丙氨酸(A)常常为可互换的，并且丙氨酸(A)与缬氨酸(V)也可为可互换的。相对呈疏水性的甲硫氨酸(M)常常可与亮氨酸和异亮氨酸互换，并且有时可与缬氨酸互换。赖氨酸(K)与精氨酸(R)在氨基酸残基的显著特征为其电荷的位置中常常为可互换的并且这两个氨基酸残基的pK差异不显著。在特定环境中，仍有其他变化可视为“保守的”(参见例如本文中的表3；“Biochemistry”第2版Lubert Stryer编(Stanford University)的第13-15页；Henikoff等人,PNAS 1992第89卷10915-10919；Lei等人,J Biol Chem 1995年5月19日；270(20):11882-11886)。其他取代也是容许的并且可凭经验或根据已知的保守取代判定。
表2氨基酸缩写
| 单字母 | 三字母 | 全名 |
| F | Phe | 苯丙氨酸 |
| L | Leu | 亮氨酸 |
| S | Ser | 丝氨酸 |
| Y | Tyr | 酪氨酸 |
| C | Cys | 半胱氨酸 |
| W | Trp | 色氨酸 |
| P | Pro | 脯氨酸 |
| H | His | 组氨酸 |
| Q | Gln | 谷氨酰胺 |
| R | Arg | 精氨酸 |
| I | Ile | 异亮氨酸 |
| M | Met | 甲硫氨酸 |
| T | Thr | 苏氨酸 |
| N | Asn | 天冬酰胺 |
| K | Lys | 赖氨酸 |
| V | Val | 缬氨酸 |
| A | Ala | 丙氨酸 |
| D | Asp | 天冬氨酸 |
| E | Glu | 谷氨酸 |
| G | Gly | 甘氨酸 |
表3氨基酸取代或相似性矩阵
改编自GCG软件9.0BLOSUM62氨基酸取代矩阵(区块(block)取代矩阵)。值越高，则在相关天然蛋白质中发现取代的可能性越大。
术语“同源性”或“同源”旨在是指两个多核苷酸之间或两个多肽之间的序列相似性。相似性可通过对出于比较目的而比对的每个序列中的位置进行比较来判定。如果两个多肽序列的既定位置不同一，则所述位置的相似性或保守性可通过例如根据表3，评估所述位置的氨基酸的相似性来判定。序列之间的相似程度随所述序列共有的匹配或同源位置的数目而变化。比对两个序列以判定其百分比序列相似性可使用本领域中已知的软件程序进行，例如Ausubel等人,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley andSons,Baltimore,MD(1999)中描述的软件程序。优选地，使用默认参数进行比对，其实例阐述如下。本领域中众所周知的可使用的一种比对程序为设定成默认参数的BLAST。特别地，程序为BLASTN和BLASTP，使用以下默认参数：遗传密码＝标准；过滤器＝无；链＝两条；截止值＝60；期望值＝10；矩阵＝BLOSUM62；描述＝50个序列；分选方式＝HIGH SCORE；数据库＝非冗余，GenBank+EMBL+DDBJ+PDB+GenBank CDS翻译+Swissprotein+SPupdate+PIR。这些程序的详情可见于国家生物技术信息中心(National Center for BiotechnologyInformation)。
既定氨基酸序列或核酸序列的术语“同源物”旨在指示“同源物”的对应序列与既定氨基酸序列或核酸序列具有相当大的同一性或同源性。
两个序列(例如，氨基酸序列或核酸序列)之间的同一性百分比的测定可使用数学算法来实现。用于比较两个序列的数学算法的优选非限制性实例为Karlin和Altschul,1990,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.87:2264 2268的算法，如Karlin和Altschul,1993,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90:5873 5877中所修改。将此类算法并入Altschul等人,1990,J.Mol.Biol.215:403的NBLAST和XBLAST程序中。可利用NBLAST核苷酸程序参数集(例如对于分数＝100，字长＝12)进行BLAST核苷酸检索，以获得与本文所描述的核酸分子同源的核苷酸序列。BLAST蛋白质检索可利用XBLAST程序参数集执行，例如对于分数50，字长＝3，以获得与本文所描述的蛋白质分子同源的氨基酸序列。为了使间隙式比对达到比较目的，可如Altschul等人,1997,Nucleic Acids Res.25:3389 3402中所描述使用间隙式BLAST。或者，PSI BLAST可用于进行迭代检索，其检测分子间的远距离关系(同上)。当利用BLAST、间隙式BLAST和PSI Blast程序时，可使用相应程序(例如XBLAST和NBLAST)的默认参数(参见例如全球信息网上的国家生物技术信息中心(NCBI)，ncbi.nlm.nih.gov)。用于序列比较的数学算法的另一个非限制实例为Myers和Miller,1988,CABIOS 4:11 17的算法。此类算法并入ALIGN程序(2.0版)中，所述ALIGN程序是GCG序列比对软件包的一部分。当利用ALIGN程序来比较氨基酸序列时，可使用PAM120权重残基表、空位长度罚分12和空位罚分4。
两个序列之间的同一性百分比可在允许有空位或不允许有空位的情况下，使用与上文所描述类似的技术来测定。在计算同一性百分比时，通常仅对精确匹配进行计数。
术语“细胞毒性剂”是指抑制或阻止细胞表达活性、细胞功能和/或引起细胞破坏的物质。所述术语旨在包括放射性同位素、化学治疗剂，和毒素，例如小分子毒素或源自细菌、真菌、植物或动物的酶活性毒素，包括其片段和/或变体。细胞毒性剂的实例包括但不限于奥瑞他汀(例如奥瑞斯他汀E、奥瑞他汀F、MMAE和MMAF)、金霉素(auromycins)、类美登素(maytansinoids)、蓖麻毒素(ricin)、蓖麻毒素A链、康普瑞汀(combrestatin)、倍癌霉素(duocarmycins)、海兔毒素(dolastatins)、多柔比星、道诺霉素(daunorubicin)、紫杉醇(taxols)、顺铂、cc1065、溴化乙锭、丝裂霉素(mitomycin)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(tenoposide)、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、秋水仙碱(colchicine)、二羟基炭疽菌素二酮、放线菌素(actinomycin)、白喉毒素(diphtheriatoxin)、绿脓杆菌外毒素(PE)A、PE40、相思子毒素(abrin)、相思子毒素A链、莫迪素A链(modeccin A chain)、α-帚曲菌素(sarcin)、白树素(gelonin)、有丝分裂素(mitogellin)、局限曲菌素(retstrictocin)、酚霉素(phenomycin)、伊诺霉素(enomycin)、麻疯树逆境蛋白(curicin)、巴豆毒素(crotin)、卡奇霉素(calicheamicin)、肥皂草(Sapaonariaofficinalis)抑制剂和糖皮质激素和其他化学治疗剂，以及放射性同位素如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212或Bi213、P32和Lu的放射性同位素，包括Lu177。抗体也可与能够将前药转化成其活性形式的抗癌前药活化酶偶联。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以产生所需结果的本文所提供的结合分子(例如抗体)或药物组合物的量。
术语“受试者”与“患者”可互换使用。如本文所用，在某些实施方案中，受试者为哺乳动物，例如非灵长类动物(例如牛、猪、马、猫、狗、大鼠等)或灵长类动物(例如猴和人类)。在具体实施方案中，受试者为人类。在一个实施方案中，受试者为诊断患有疾患或病症的哺乳动物，例如人类。在另一个实施方案中，受试者为处于发展疾患或病症的风险下的哺乳动物，例如人类。
“施用(administer/administration)”是指将存在于体外的物质注射或以其他方式物理递送至患者体内的操作，例如通过经粘膜、皮内、静脉内、肌肉内递送，和/或本文所描述或本领域中已知的任何其他物理递送方法。
如本文所用，术语“治疗(treat/treatment/treating)”是指由施用一种或多种疗法产生的疾病或疾患的进展、严重程度和/或持续时间的降低或改善。治疗可通过以下来确定：评估是否已存在与潜在病症相关的一种或多种症状的减轻、缓解和/或缓和，使得观测到患者的改善，尽管患者可能仍患有所述潜在病症。术语“治疗”包括处理和改善疾病两者。术语“处理(manage/managing/management)”是指受试者从疗法获得的有益效果，其未必引起疾病的治愈。
术语“预防(prevent/preventing/prevention)”是指降低疾病、病症、疾患或相关症状(例如癌症)发作(或复发)的可能性。
术语“癌症”或“癌细胞”在本文中用于指代发现于赘瘤中的组织或细胞，其拥有将其与正常组织或组织细胞区分开的特征。此类特征中包括但不限于：退行发育程度、形状的不规则性、细胞轮廓不清晰、细胞核尺寸、细胞核或细胞质结构的变化、其他表型变化、指示癌性或癌前状态的细胞蛋白质的存在、增加数目的有丝分裂和转移能力。关于“癌症”的词包括癌瘤、肉瘤、肿瘤、上皮瘤、白血病、淋巴瘤、息肉和硬癌、转化、赘瘤等。
如本文所用，“局部晚期”癌症是指已从其开始处扩散至附近组织或淋巴结的癌症。
如本文所用，“转移性”癌症是指已从其开始处扩散至身体的不同部分的癌症。
术语“约”和“大约”意指在既定值或范围的20％以内、15％以内、10％以内、9％以内、8％以内、7％以内、6％以内、5％以内、4％以内、3％以内、2％以内、1％以内或更小。
除非上下文另外清楚规定，否则如本公开和权利要求中所用，单数形式“一(a/an)”和“所述(the)”包括复数形式。
应理解，当本文中用术语“包含”描述实施方案时，还提供用术语“由……组成”和/或“基本上由……组成”描述的其他类似实施方案。还应理解，当在本文中用短语“基本上由……组成”描述实施方案时，还提供用术语“由……组成”描述的其他类似的实施方案。
如在本文中的例如“A和/或B”的短语中所使用的术语“和/或”旨在包括A和B；A或B；A(单独)；和B(单独)。同样，如在例如“A、B和/或C”的短语中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下实施方案中的每一者：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。
术语“变体”是指与所描述类型或规范表现出差异的分子，例如在特定所描述蛋白质(例如图1A中所示的191P4D12蛋白)的对应位置中具有一个或多个不同氨基酸残基的蛋白质。类似物是变异蛋白的实例。剪接同功型和单一核苷酸多态性(single nucleotidespolymorphism；SNP)是变体的其他实例。
本公开的“191P4D12蛋白”和/或“191P4D12相关蛋白质”包括本文中特别标识的那些蛋白质(参见图1A)，以及遵循本文中概述或本领域中易于得到的方法，无需过度实验即可分离/产生和表征的等位基因变体、保守取代变体、类似物和同源物。组合不同191P4D12蛋白或其片段的部分的融合蛋白、以及191P4D12蛋白与异源多肽的融合蛋白也包括在内。此类191P4D12蛋白统称为191P4D12相关蛋白质、本公开的蛋白质或191P4D12。术语“191P4D12相关蛋白质”是指具有4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25个或超过25个氨基酸；或至少30、35、40、45、50、55、60、65、70、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、225、250、275、300、325、330、335、339个或更多个氨基酸的多肽片段或191P4D12蛋白序列。术语“191P4D12”可与连接蛋白-4互换使用。
5.2治疗癌症的方法
已接受过免疫疗法并且不适合顺铂的患者的尿道上皮癌和膀胱癌(包括局部晚期尿道上皮癌、转移性尿道上皮癌、局部晚期膀胱癌和转移性膀胱癌)是特别难以治疗的疾病。典型地，这些患者体虚，患有除其尿道上皮癌/膀胱癌之外的多种共生病症，并且不能够耐受除免疫疗法之外的额外治疗，导致许多患者完全中断疗法。因此，这些患者具有不良预后和很少的治疗选项。本公开部分地基于第一临床试验的结果来展现此类患者的客观反应。本公开因此提供经证明有效治疗尿道上皮癌和/或膀胱癌(包括局部晚期尿道上皮癌、转移性尿道上皮癌、局部晚期膀胱癌和转移性膀胱癌)患者的方法，所述患者先前已接受过免疫疗法，但在此情况下由于肾功能或如本文所提供的其他条件不充分而不适合顺铂。在本文所述的结果之前，考虑到此患者群体的病史证实如此难以治疗，因此本文提供的方法是否会有效存在相当大的不确定性。如下文进一步描述，所得功效水平特别显著并且惊人。
5.2.1治疗一般患者和所选患者的癌症的方法
本文提供了使用结合191P4D12的抗体药物偶联物(ADC)治疗受试者(包括患有先前治疗过的局部晚期或转移性尿道上皮癌的受试者)的多种癌症的方法。
在一个方面，本文提供了使用结合191P4D12的ADC治疗受试者的癌症的方法。在一些实施方案中，用本文所提供的方法治疗的人类受试者先前已接受过除结合191P4D12的ADC之外的癌症治疗。在某些实施方案中，先前治疗包括免疫检查点抑制剂(CPI)或由免疫检查点抑制剂(CPI)组成。在一些实施方案中，用本文所提供的方法治疗的人类受试者不适合接受顺铂治疗。在其他实施方案中，用本文所提供的方法治疗的人类受试者不适合接受顺铂治疗并且先前已接受过包括CPI或由CPI组成的治疗。在某些实施方案中，用本文所提供的方法治疗的人类受试者不适合接受顺铂治疗，先前已接受过包括CPI或由CPI组成的治疗，并且为未经铂治疗的人类受试者。在一些其他实施方案中，用本文所提供的方法治疗的人类受试者不适合接受顺铂治疗，先前已接受过包括CPI或由CPI组成的治疗，并且是在辅助或新辅助情况下接受铂并且在铂治疗完成的12个月内未进展的人类受试者。在另外其他实施方案中，用本文所提供的方法治疗的人类受试者不适合接受顺铂治疗，先前已接受过包括CPI或由CPI组成的治疗，并且是在局部晚期或转移情况下先前未接受含铂或其他化学疗法的人类受试者。在一些实施方案中，癌症为尿道上皮癌。在某些实施方案中，癌症为膀胱癌。在一个实施方案中，癌症为局部晚期癌。在另一个实施方案中，癌症为转移癌。在另一个实施方案中，癌症为局部晚期尿道上皮癌。在又另一个实施方案中，癌症为转移性尿道上皮癌。在一个实施方案中，癌症为局部晚期膀胱癌。在另一个实施方案中，癌症为转移性膀胱癌。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在最近疗法期间或之后已进展或复发。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在CPI疗法期间或之后已进展或复发。
在另一方面，本文提供了用于治疗人类受试者的尿道上皮癌的方法，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC。在本文所提供的用于治疗尿道上皮癌的方法的一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法。在本文所提供的用于治疗尿道上皮癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法并且所述人类受试者不适合接受顺铂治疗。在本文所提供的用于治疗尿道上皮癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法，所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者是未经铂治疗的受试者。在本文所提供的用于治疗尿道上皮癌的方法的又另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者在局部晚期或转移情况下先前未接受过含铂或其他化学疗法。在本文所提供的用于治疗尿道上皮癌的方法的再另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者在辅助或新辅助情况下接受铂并且在铂治疗完成的12个月内未进展。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在最近疗法期间或之后已进展或复发。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在CPI疗法期间或之后已进展或复发。
在另一方面，本文提供了用于治疗人类受试者的局部晚期尿道上皮癌的方法，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC。在本文所提供的用于治疗局部晚期尿道上皮癌的方法的一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法。在本文提供的用于治疗局部晚期尿道上皮癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法并且所述人类受试者不适合接受顺铂治疗。在本文所提供的用于治疗局部晚期尿道上皮癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法，所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者是未经铂治疗的受试者。在本文所提供的用于治疗局部晚期尿道上皮癌的方法的又另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者在局部晚期或转移情况下先前未接受过含铂或其他化学疗法。在本文所提供的用于治疗局部晚期尿道上皮癌的方法的再另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者在辅助或新辅助情况下接受铂并且在铂治疗完成的12个月内未进展。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在最近疗法期间或之后已进展或复发。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在CPI疗法期间或之后已进展或复发。
在又一方面，本文提供了用于治疗人类受试者的转移性尿道上皮癌的方法，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC。在本文所提供的用于治疗转移性尿道上皮癌的方法的一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法。在本文所提供的用于治疗转移性尿道上皮癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法并且所述人类受试者不适合接受顺铂治疗。在本文所提供的用于治疗转移性尿道上皮癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法，所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者是未经铂治疗的受试者。在本文所提供的用于治疗转移性尿道上皮癌的方法的又另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者在局部晚期或转移情况下先前未接受过含铂或其他化学疗法。在本文所提供的用于治疗转移性尿道上皮癌的方法的再另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者在辅助或新辅助情况下接受铂并且在铂治疗完成的12个月内未进展。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在最近疗法期间或之后已进展或复发。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在CPI疗法期间或之后已进展或复发。
在另一方面，本文提供了用于治疗人类受试者的膀胱癌的方法，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC。在本文所提供的用于治疗膀胱癌的方法的一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法。在本文所提供的用于治疗膀胱癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法并且所述人类受试者不适合接受顺铂治疗。在本文所提供的用于治疗膀胱癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法，所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中人类受试者是未经铂治疗的受试者。在本文所提供的用于治疗膀胱癌的方法的又另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者在局部晚期或转移情况下先前未接受过含铂或其他化学疗法。在本文所提供的用于治疗膀胱癌的方法的再另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者在辅助或新辅助情况下接受铂并且在铂治疗完成的12个月内未进展。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在最近疗法期间或之后已进展或复发。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在CPI疗法期间或之后已进展或复发。
在一个方面，本文提供了用于治疗人类受试者的局部晚期膀胱癌的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC。在本文所提供的用于治疗局部晚期膀胱癌的方法的一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法。在本文所提供的用于治疗局部晚期膀胱癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法并且所述人类受试者不适合接受顺铂治疗。在本文所提供的用于治疗局部晚期膀胱癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法，所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者是未经铂治疗的受试者。在本文所提供的用于治疗局部晚期膀胱癌的方法的又另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者在局部晚期或转移情况下先前未接受过含铂或其他化学疗法。在本文所提供的用于治疗局部晚期膀胱癌的方法的再另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者在辅助或新辅助情况下接受铂并且在铂治疗完成的12个月内未进展。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在最近疗法期间或之后已进展或复发。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在CPI疗法期间或之后已进展或复发。
在另一方面，本文提供了用于治疗人类受试者的转移性膀胱癌的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC。在本文所提供的用于治疗转移性膀胱癌的方法的一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法。在本文所提供的用于治疗转移性膀胱癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法并且所述人类受试者不适合接受顺铂治疗。在本文所提供的用于治疗转移性膀胱癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法，所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者是未经铂治疗的受试者。在本文所提供的用于治疗转移性膀胱癌的方法的又另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者先前在局部晚期或转移情况下尚未接受过含铂或其他化学疗法。在本文所提供的用于治疗转移性膀胱癌的方法的再另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者在辅助或新辅助情况下接受铂并且在铂治疗完成的12个月内未进展。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在最近疗法期间或之后已进展或复发。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在CPI疗法期间或之后已进展或复发。
在另一方面，本文提供了用于治疗人类受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC。在本文所提供的用于治疗癌症的方法的一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法。在本文所提供的用于治疗癌症的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法并且所述人类受试者不适合接受顺铂治疗。在本文所提供的用于治疗癌症的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法，所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者是未经铂治疗的受试者。在本文所提供的用于治疗癌症的方法的又另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者先前在局部晚期或转移情况下尚未接受过含铂或其他化学疗法。在本文所提供的用于治疗癌症的方法的再另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过CPI疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者在辅助或新辅助情况下接受铂并且在铂治疗完成的12个月内未进展。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在最近疗法期间或之后已进展或复发。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在CPI疗法期间或之后已进展或复发。在本文所提供的方法的一些实施方案，包括本段落中的实施方案中，所述癌症为局部晚期癌。在本文所提供的方法的某些实施方案，包括本段落中的实施方案中，所述癌症为转移癌。
在一个方面，本文提供了使用结合191P4D12的ADC治疗受试者的癌症的方法，其中用本文所提供的方法治疗的人类受试者先前已接受过PD-1抑制剂疗法。在一些实施方案中，用本文所提供的方法治疗的人类受试者不适合接受顺铂治疗。在其他实施方案中，用本文所提供的方法治疗的人类受试者不适合接受顺铂治疗并且先前已接受过包括PD-1抑制剂或由所述抑制剂组成的治疗。在某些实施方案中，用本文所提供的方法治疗的人类受试者不适合接受顺铂治疗，先前已接受过包括PD-1抑制剂或由所述抑制剂组成的治疗，并且为未经铂治疗的人类受试者。在一些其他实施方案中，用本文所提供的方法治疗的人类受试者不适合接受顺铂治疗，先前已接受过包括PD-1抑制剂或由所述抑制剂组成的治疗，并且为在辅助或新辅助情况下接受铂并且在铂治疗完成的12个月内未进展的人类受试者。在另外其他实施方案中，用本文所提供的方法治疗的人类受试者不适合接受顺铂治疗，先前已接受过包括PD-1抑制剂或由所述抑制剂组成的治疗，并且为先前在局部晚期或转移情况下尚未接受含铂或其他化学疗法的人类受试者。在一些实施方案中，癌症为尿道上皮癌。在某些实施方案中，癌症为膀胱癌。在一个实施方案中，癌症为局部晚期癌。在另一个实施方案中，癌症为转移癌。在另一个实施方案中，癌症为局部晚期尿道上皮癌。在又另一个实施方案中，癌症为转移性尿道上皮癌。在一个实施方案中，癌症为局部晚期膀胱癌。在另一个实施方案中，癌症为转移性膀胱癌。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在最近疗法期间或之后已进展或复发。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在PD-1抑制剂疗法期间或之后已进展或复发。
在另一方面，本文提供了用于治疗人类受试者的尿道上皮癌的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法。在本文所提供的用于治疗尿道上皮癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法并且所述人类受试者不适合接受顺铂治疗。在本文所提供的用于治疗尿道上皮癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受PD-1抑制剂疗法，所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者是未经铂治疗的受试者。在本文所提供的用于治疗尿道上皮癌的方法的又另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者先前在局部晚期或转移情况下尚未接受过含铂或其他化学疗法。在本文所提供的用于治疗尿道上皮癌的方法的再另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者在辅助或新辅助情况下接受铂并且在铂治疗完成的12个月内未进展。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在最近疗法期间或之后已进展或复发。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在PD-1抑制剂疗法期间或之后已进展或复发。
在另一方面，本文提供了用于治疗人类受试者的局部晚期尿道上皮癌的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法。在本文所提供的治疗局部晚期尿道上皮癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法并且所述人类受试者不适合接受顺铂治疗。在本文所提供的治疗局部晚期尿道上皮癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法，所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者是未经铂治疗的受试者。在本文所提供的用于治疗局部晚期尿道上皮癌的方法的又另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者先前在局部晚期或转移情况下尚未接受过含铂或其他化学疗法。在本文所提供的用于治疗局部晚期尿道上皮癌的方法的再另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者在辅助或新辅助情况下接受铂并且在铂治疗完成的12个月内未进展。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在最近疗法期间或之后已进展或复发。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在PD-1抑制剂疗法期间或之后已进展或复发。
在又另一方面，本文提供了用于治疗人类受试者的转移性尿道上皮癌的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法。在本文所提供的用于治疗转移性尿道上皮癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法并且所述人类受试者不适合接受顺铂治疗。在本文所提供的用于治疗转移性尿道上皮癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法，所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者是未经铂治疗的受试者。在本文所提供的用于治疗转移性尿道上皮癌的方法的又另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者先前在局部晚期或转移情况下尚未接受过含铂或其他化学疗法。在本文所提供的用于治疗转移性尿道上皮癌的方法的再另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者在辅助或新辅助情况下接受铂并且在铂治疗完成的12个月内未进展。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在最近疗法期间或之后已进展或复发。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在PD-1抑制剂疗法期间或之后已进展或复发。
在再一方面，本文提供了用于治疗人类受试者的膀胱癌的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法。在本文所提供的用于治疗膀胱癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法并且人类受试者不适合接受顺铂治疗。在本文所提供的用于治疗膀胱癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法，所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者是未经铂治疗的受试者。在本文所提供的用于治疗膀胱癌的方法的又另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者先前在局部晚期或转移情况下尚未接受过含铂或其他化学疗法。在本文所提供的用于治疗膀胱癌的方法的再另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者在辅助或新辅助情况下接受铂并且在铂治疗完成的12个月内未进展。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在最近疗法期间或之后已进展或复发。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在PD-1抑制剂疗法期间或之后已进展或复发。
在一个方面，本文提供了用于治疗人类受试者的局部晚期膀胱癌的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法。在本文所提供的用于治疗局部晚期膀胱癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法并且所述人类受试者不适合接受顺铂治疗。在本文所提供的用于治疗局部晚期膀胱癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法，所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者是未经铂治疗的受试者。在本文所提供的用于治疗局部晚期膀胱癌的方法的又另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者先前在局部晚期或转移情况下尚未接受过含铂或其他化学疗法。在本文提供的用于治疗局部晚期膀胱癌的方法的再另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者在辅助或新辅助情况下接受铂并且在铂治疗完成的12个月内未进展。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在最近疗法期间或之后已进展或复发。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在PD-1抑制剂疗法期间或之后已进展或复发。
在另一方面，本文提供了用于治疗人类受试者的转移性膀胱癌的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法。在本文所提供的用于治疗转移性膀胱癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法并且所述人类受试者不适合接受顺铂治疗。在本文所提供的用于治疗转移性膀胱癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法，所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者是未经铂治疗的受试者。在本文所提供的用于治疗转移性膀胱癌的方法的又另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者先前在局部晚期或转移情况下尚未接受过含铂或其他化学疗法。在本文所提供的用于治疗转移性膀胱癌的方法的再另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中人类受试者在辅助或新辅助情况下接受铂并且在铂治疗完成的12个月内未进展。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在最近疗法期间或之后已进展或复发。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在PD-1抑制剂疗法期间或之后已进展或复发。
在另一方面，本文提供了用于治疗人类受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法。在本文所提供的用于治疗癌症的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法并且所述人类受试者不适合接受顺铂治疗。在本文所提供的用于治疗癌症的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法，所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者是未经铂治疗的受试者。在本文所提供的用于治疗癌症的方法的又另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者先前在局部晚期或转移情况下尚未接受过含铂或其他化学疗法。在本文所提供的用于治疗癌症的方法的再另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-1抑制剂疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者在辅助或新辅助情况下接受铂并且在铂治疗完成的12个月内未进展。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在最近疗法期间或之后已进展或复发。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在PD-1抑制剂疗法期间或之后已进展或复发。在本文所提供的方法的一些实施方案，包括本段落中的实施方案中，所述癌症为局部晚期癌。在本文所提供的方法的某些实施方案，包括本段落中的实施方案中，癌症为转移癌。
在一个方面，本文提供了使用结合191P4D12的ADC治疗受试者的癌症的方法，其中用本文所提供的方法治疗的人类受试者先前已接受过PD-L1抑制剂疗法。在一些实施方案中，用本文所提供的方法治疗的人类受试者不适合接受顺铂治疗。在其他实施方案中，用本文所提供的方法治疗的人类受试者不适合接受顺铂治疗并且先前已接受过包括PD-L1抑制剂由所述抑制剂组成的治疗。在某些实施方案中，用本文所提供的方法治疗的人类受试者不适合接受顺铂治疗，先前已接受过包括PD-L1抑制剂或由所述抑制剂组成的治疗，并且为未经铂治疗的人类受试者。在一些其他实施方案中，用本文所提供的方法治疗的人类受试者不适合接受顺铂治疗，先前已接受过包括PD-L1抑制剂或由所述抑制剂组成的治疗，并且为在辅助或新辅助情况下接受铂并且在铂治疗完成的12个月内未进展的人类受试者。在另外其他实施方案中，用本文所提供的方法治疗的人类受试者不适合接受顺铂治疗，先前已接受过包括PD-L1抑制剂或由所述抑制剂组成的治疗，并且为先前在局部晚期或转移情况下尚未接受过含铂或其他化学疗法的人类受试者。在一些实施方案中，癌症为尿道上皮癌。在某些实施方案中，癌症为膀胱癌。在一个实施方案中，癌症为局部晚期癌。在另一个实施方案中，癌症为转移癌。在另一个实施方案中，癌症为局部晚期尿道上皮癌。在又另一个实施方案中，癌症为转移性尿道上皮癌。在一个实施方案中，癌症为局部晚期膀胱癌。在另一个实施方案中，癌症为转移性膀胱癌。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在最近疗法期间或之后已进展或复发。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在PD-L1抑制剂疗法期间或之后已进展或复发。
在另一方面，本文提供了用于治疗人类受试者的尿道上皮癌的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法。在本文所提供的用于治疗尿道上皮癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法并且所述人类受试者不适合接受顺铂治疗。在本文所提供的用于治疗尿道上皮癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法，所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者是未经铂治疗的受试者。在本文所提供的用于治疗尿道上皮癌的方法的又另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者先前在局部晚期或转移情况下尚未接受过含铂或其他化学疗法。在本文所提供的用于治疗尿道上皮癌的方法的再另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者在辅助或新辅助情况下接受铂并且在铂治疗完成的12个月内未进展。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在最近疗法期间或之后已进展或复发。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在PD-L1抑制剂疗法期间或之后已进展或复发。
在另一方面，本文提供了用于治疗人类受试者的局部晚期尿道上皮癌的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法。在本文所提供的用于治疗局部晚期尿道上皮癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法并且所述人类受试者不适合接受顺铂治疗。在本文所提供的用于治疗局部晚期尿道上皮癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法，所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者是未经铂治疗的受试者。在本文所提供的用于治疗局部晚期尿道上皮癌的方法的又另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者先前在局部晚期或转移情况下尚未接受过含铂或其他化学疗法。在本文所提供的用于治疗局部晚期尿道上皮癌的方法的再另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者在辅助或新辅助情况下接受铂并且在铂治疗完成的12个月内未进展。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在最近疗法期间或之后已进展或复发。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在PD-L1抑制剂疗法期间或之后已进展或复发。
在又另一方面，本文提供了用于治疗人类受试者的转移性尿道上皮癌的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法。在本文所提供的用于治疗转移性尿道上皮癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法并且所述人类受试者不适合接受顺铂治疗。在本文所提供的用于治疗转移性尿道上皮癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法，所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者是未经铂治疗的受试者。在本文所提供的用于治疗转移性尿道上皮癌的方法的又另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者先前在局部晚期或转移情况下尚未接受过含铂或其他化学疗法。在本文所提供的用于治疗转移性尿道上皮癌的方法的再另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者在辅助或新辅助情况下接受铂并且在铂治疗完成的12个月内未进展。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在最近疗法期间或之后已进展或复发。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在PD-L1抑制剂疗法期间或之后已进展或复发。
在再一方面，本文中提供了用于治疗人类受试者的膀胱癌的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法。在本文所提供的用于治疗膀胱癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法并且所述人类受试者不适合接受顺铂治疗。在本文所提供的用于治疗膀胱癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法，所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者是未经铂治疗的受试者。在本文所提供的用于治疗膀胱癌的方法的又另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者先前在局部晚期或转移情况下尚未接受过含铂或其他化学疗法。在本文所提供的用于治疗膀胱癌的方法的再另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者在辅助或新辅助情况下接受铂并且在铂治疗完成的12个月内未进展。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在最近疗法期间或之后已进展或复发。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在PD-L1抑制剂疗法期间或之后已进展或复发。
在一个方面，本文提供了用于治疗人类受试者的局部晚期膀胱癌的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法。在本文所提供的用于治疗局部晚期膀胱癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法并且所述人类受试者不适合接受顺铂治疗。在本文所提供的用于治疗局部晚期膀胱癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法，所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者是未经铂治疗的受试者。在本文所提供的用于治疗局部晚期膀胱癌的方法的又另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者先前在局部晚期或转移情况下尚未接受过含铂或其他化学疗法。在本文提供的用于治疗局部晚期膀胱癌的方法的再另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者在辅助或新辅助情况下接受铂并且在铂治疗完成的12个月内未进展。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在最近疗法期间或之后已进展或复发。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在PD-L1抑制剂疗法期间或之后已进展或复发。
在另一方面，本文提供了用于治疗人类受试者的转移性膀胱癌的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法。在本文所提供的用于治疗转移性膀胱癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受PD-L1抑制剂疗法并且所述人类受试者不适合接受顺铂治疗。在本文所提供的用于治疗转移性膀胱癌的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法，所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者是未经铂治疗的受试者。在本文所提供的用于治疗转移性膀胱癌的方法的又另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者先前在局部晚期或转移情况下尚未接受过含铂或其他化学疗法。在本文所提供的用于治疗转移性膀胱癌的方法的再另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者在辅助或新辅助情况下接受铂并且在铂治疗完成的12个月内未进展。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在最近疗法期间或之后已进展或复发。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在PD-L1抑制剂疗法期间或之后已进展或复发。
在另一方面，本文提供了用于治疗人类受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法。在本文所提供的用于治疗癌症的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法并且所述人类受试者不适合接受顺铂治疗。在本文所提供的用于治疗癌症的方法的另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法，所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者是未经铂治疗的受试者。在本文所提供的用于治疗癌症的方法的又另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者先前在局部晚期或转移情况下尚未接受过含铂或其他化学疗法。在本文所提供的用于治疗癌症的方法的再另一个实施方案中，所述方法包括向人类受试者施用有效量的包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段的ADC，其中所述人类受试者已接受过PD-L1抑制剂疗法，其中所述人类受试者不适合接受顺铂治疗，并且其中所述人类受试者在辅助或新辅助情况下接受铂并且在铂治疗完成的12个月内未进展。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在最近疗法期间或之后已进展或复发。在本文所提供的方法的其他实施方案，包括本段落中所提供的那些实施方案中，受试者的癌症在PD-L1抑制剂疗法期间或之后已进展或复发。在本文所提供的方法的一些实施方案，包括本段落中的实施方案中，所述癌症为局部晚期癌。在本文所提供的方法的某些实施方案，包括本段落中的实施方案中，癌症为转移癌。
5.2.1.1顺铂不适合患者
对于本文所提供的方法，包括(但不限于)前述段落中的方法，可利用不同条件确定人类受试者的顺铂不适合性。在一个实施方案中，用于确定顺铂不适合性的条件包含以下或由以下组成：2分的ECOG体能状态。在一些实施方案中，用于确定顺铂不适合性的条件包含以下或由以下组成：肾功能受损。在某些实施方案中，用于确定顺铂不适合性的条件包含以下或由以下组成：不低于2级的听力损失。在一个实施方案中，用于确定顺铂不适合性的条件包含以下或由以下组成：2分的ECOG体能状态和肾功能受损。在一些实施方案中，用于确定顺铂不适合性的条件包含以下或由以下组成：2分的ECOG体能状态和不低于2级的听力损失。在其他实施方案中，用于确定顺铂不适合性的条件包含以下或由以下组成：肾功能受损和不低于2级的听力损失。在又其他实施方案中，用于确定顺铂不适合性的条件包含以下或由以下组成：2分的ECOG体能状态、肾功能受损和不低于2级的听力损失。在一些实施方案中，用于确定顺铂不适合性的条件包含以下或由以下组成：2分的ECOG体能状态、肾功能受损和不低于2级的听力损失中的任一者。在一些实施方案中，用于确定顺铂不适合性的条件包含以下或由以下组成：2分的ECOG体能状态、肾功能受损和不低于2级的听力损失中的任两者的任何组合或排列。在一些实施方案中，用于确定顺铂不适合性的条件包含以下或由以下组成：2分的ECOG体能状态、肾功能受损和不低于2级的听力损失中的所有三者。
可利用本领域中已知和可获得的不同方式确定肾功能受损。对于本文所提供的方法，包括(但不限于)前述段落中的方法，本文提供了各种实施方案来确定人类受试者的肾功能受损。在一个实施方案中，根据小于60mL/min的肌酐清除率(CrCl)来确定肾功能受损。在一些实施方案中，根据小于60mL/min但不小于30mL/min的CrCl来确定肾功能受损。在某些实施方案中，根据小于30mL/min但不小于15mL/min的CrCl来确定肾功能受损。在本段落所提供的方法的一些实施方案中，通过24小时尿液收集来测量CrCl。在本段落所提供的方法的其他实施方案中，根据Cockcroft-Gault标准来估计CrCl。
因此，对于本文所提供的方法，包括(但不限于)前述段落中的方法，可利用基于肌酐清除率的一些特定条件来确定人类受试者的顺铂不适合性。在一些实施方案中，用于确定顺铂不适合性的条件包含以下或由以下组成：小于60mL/min的CrCl。在一个实施方案中，用于确定顺铂不适合性的条件包含以下或由以下组成：2分的ECOG体能状态和小于60mL/min的CrCl。在其他实施方案中，用于确定顺铂不适合性的条件包含以下或由以下组成：小于60mL/min的CrCl和不低于2级的听力损失。在又其他实施方案中，用于确定顺铂不适合性的条件包含以下或由以下组成：2分的ECOG体能状态、小于60mL/min的CrCl和不低于2级的听力损失。在一些实施方案中，用于确定顺铂不适合性的条件包含以下或由以下组成：2分的ECOG体能状态、小于60mL/min的CrCl和不低于2级的听力损失中的任一者。在一些实施方案中，用于确定顺铂不适合性的条件包含以下或由以下组成：2分的ECOG体能状态、小于60mL/min的CrCl和不低于2级的听力损失中的任两者的任何组合或排列。在一些实施方案中，用于确定顺铂不适合性的条件包含以下或由以下组成：2分的ECOG体能状态、小于60mL/min的CrCl和不低于2级的听力损失中的所有三者。在本段落所提供的方法的一些实施方案中，通过24小时尿液收集来测量CrCl。在本段落所提供的方法的其他实施方案中，根据Cockcroft-Gault标准来估计CrCl。
或者，对于本文所提供的方法，包括(但不限于)前述段落中的方法，可利用基于肌酐清除率的其他特定条件来确定人类受试者的顺铂不适合性。在一些实施方案中，用于确定顺铂不适合性的条件包含以下或由以下组成：小于60mL/min但不小于30mL/min的CrCl。在一个实施方案中，用于确定顺铂不适合性的条件包含以下或由以下组成：2分的ECOG体能状态和小于60mL/min但不小于30mL/min的CrCl。在其他实施方案中，用于确定顺铂不适合性的条件包含以下或由以下组成：小于60mL/min但不小于30mL/min的CrCl和不低于2级的听力损失。在又其他实施方案中，用于确定顺铂不适合性的条件包含以下或由以下组成：2分的ECOG体能状态、小于60mL/min但不小于30mL/min的CrCl和不低于2级的听力损失。在一些实施方案中，用于确定顺铂不适合性的条件包含以下或由以下组成：2分的ECOG体能状态、小于60mL/min但不小于30mL/min的CrCl和不低于2级的听力损失中的任一者。在一些实施方案中，用于确定顺铂不适合性的条件包含以下或由以下组成：2分的ECOG体能状态、小于60mL/min但不小于30mL/min的CrCl和不低于2级的听力损失中的任两者的任何组合或排列。在一些实施方案中，用于确定顺铂不适合性的条件包含以下或由以下组成：2分的ECOG体能状态、小于60mL/min但不小于30mL/min的CrCl和不低于2级的听力损失中的所有三者。在本段落所提供的方法的一些实施方案中，通过24小时尿液收集来测量CrCl。在本段落所提供的方法的其他实施方案中，根据Cockcroft-Gault标准来估计CrCl。
类似地，对于本文所提供的方法，包括(但不限于)前述段落中的方法，可利用基于肌酐清除率的其他特定条件来确定人类受试者的顺铂不适合性。在一些实施方案中，用于确定顺铂不适合性的条件包含以下或由以下组成：小于30mL/min但不小于15mL/min的CrCl。在一个实施方案中，用于确定顺铂不适合性的条件包含以下或由以下组成：2分的ECOG体能状态和小于30mL/min但不小于15mL/min的CrCl。在其他实施方案中，用于确定顺铂不适合性的条件包含以下或由以下组成：小于30mL/min但不小于15mL/min的CrCl和不低于2级的听力损失。在又其他实施方案中，用于确定顺铂不适合性的条件包含以下或由以下组成：2分的ECOG体能状态、小于30mL/min但不小于15mL/min的CrCl和不低于2级的听力损失。在一些实施方案中，用于确定顺铂不适合性的条件包含以下或由以下组成：2分的ECOG体能状态、小于30mL/min但不小于15mL/min的CrCl和不低于2级的听力损失中的任一者。在一些实施方案中，用于确定顺铂不适合性的条件包含以下或由以下组成：2分的ECOG体能状态、小于30mL/min但不小于15mL/min的CrCl和不低于2级的听力损失中的任两者的任何组合或排列。在一些实施方案中，用于确定顺铂不适合性的条件包含以下或由以下组成：2分的ECOG体能状态、小于30mL/min但不小于15mL/min的CrCl和不低于2级的听力损失中的所有三者。在本段落所提供的方法的一些实施方案中，通过24小时尿液收集来测量CrCl。在本段落所提供的方法的其他实施方案中，根据Cockcroft-Gault标准来估计CrCl。
5.2.1.2其他患者人口统计数据
此外，可使用本文所提供的方法的人类受试者是具有各种其他条件的人类受试者。在一个实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有在下尿路中的原发性肿瘤部位。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有内脏转移。在某些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有肝转移。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有至少1的Bellmunt风险因子。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有0分的ECOG体能状态。在一个实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有在下尿路中的原发性肿瘤部位和内脏转移。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有在下尿路中的原发性肿瘤部位和肝转移。在某些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有在下尿路中的原发性肿瘤部位和至少1的Bellmunt风险因子。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有在下尿路中的原发性肿瘤部位和0分的ECOG体能状态。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有内脏转移和肝转移。在一个实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有内脏转移和至少1的Bellmunt风险因子。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有内脏转移和0分的ECOG体能状态。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有肝转移和至少1的Bellmunt风险因子。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有肝转移和0分的ECOG体能状态。在一个实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有至少1的Bellmunt风险因子和0分的ECOG体能状态。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有在下尿路中的原发性肿瘤部位、内脏转移和肝转移。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有在下尿路中的原发性肿瘤部位、内脏转移和至少1的Bellmunt风险因子。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有在下尿路中的原发性肿瘤部位、内脏转移和0分的ECOG体能状态。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有在下尿路中的原发性肿瘤部位、肝转移和至少1的Bellmunt风险因子。在某些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有在下尿路中的原发性肿瘤部位、肝转移和0分的ECOG体能状态。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有在下尿路中的原发性肿瘤部位、至少1的Bellmunt风险因子和0分的ECOG体能状态。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有内脏转移、肝转移和至少1的Bellmunt风险因子。在某些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有内脏转移、肝转移和0分的ECOG体能状态。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有内脏转移、至少1的Bellmunt风险因子和0分的ECOG体能状态。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有肝转移、至少1的Bellmunt风险因子和0分的ECOG体能状态。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有在下尿路中的原发性肿瘤部位、内脏转移、肝转移和至少1的Bellmunt风险因子。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有在下尿路中的原发性肿瘤部位、内脏转移、肝转移和0分的ECOG体能状态。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有在下尿路中的原发性肿瘤部位、内脏转移、至少1的Bellmunt风险因子和0分的ECOG体能状态。在某些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有在下尿路中的原发性肿瘤部位、肝转移、至少1的Bellmunt风险因子和0分的ECOG体能状态。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有内脏转移、肝转移、至少1的Bellmunt风险因子和0分的ECOG体能状态。在某些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有在下尿路中的原发性肿瘤部位、内脏转移、肝转移、至少1的Bellmunt风险因子和0分的ECOG体能状态。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有以下中的任一者：在下尿路中的原发性肿瘤部位、内脏转移、肝转移、至少1的Bellmunt风险因子和0分的ECOG体能状态。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有以下中的任两者：在下尿路中的原发性肿瘤部位、内脏转移、肝转移、至少1的Bellmunt风险因子和0分的ECOG体能状态，呈任何组合或排列。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有以下中的任三者：在下尿路中的原发性肿瘤部位、内脏转移、肝转移、至少1的Bellmunt风险因子和0分的ECOG体能状态，呈任何组合或排列。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有以下中的任四者：在下尿路中的原发性肿瘤部位、内脏转移、肝转移、至少1的Bellmunt风险因子和0分的ECOG体能状态，呈任何组合或排列。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有以下中的所有五者：在下尿路中的原发性肿瘤部位、内脏转移、肝转移、至少1的Bellmunt风险因子和0分的ECOG体能状态。
在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有在上尿路中的原发性肿瘤部位。在一个实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有在上尿路中的原发性肿瘤部位和内脏转移。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有在上尿路中的原发性肿瘤部位和肝转移。在某些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有在上尿路中的原发性肿瘤部位和至少1的Bellmunt风险因子。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有在上尿路中的原发性肿瘤部位和0分的ECOG体能状态。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有在上尿路中的原发性肿瘤部位、内脏转移和肝转移。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有在上尿路中的原发性肿瘤部位、内脏转移和至少1的Bellmunt风险因子。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有在上尿路中的原发性肿瘤部位、内脏转移和0分的ECOG体能状态。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有在上尿路中的原发性肿瘤部位、肝转移和至少1的Bellmunt风险因子。在某些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有在上尿路中的原发性肿瘤部位、肝转移和0分的ECOG体能状态。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有在上尿路中的原发性肿瘤部位、至少1的Bellmunt风险因子和0分的ECOG体能状态。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有在上尿路中的原发性肿瘤部位、内脏转移、肝转移和至少1的Bellmunt风险因子。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有在上尿路中的原发性肿瘤部位、内脏转移、肝转移和0分的ECOG体能状态。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有在上尿路中的原发性肿瘤部位、内脏转移、至少1的Bellmunt风险因子和0分的ECOG体能状态。在某些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有在上尿路中的原发性肿瘤部位、肝转移、至少1的Bellmunt风险因子和0分的ECOG体能状态。在某些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有在上尿路中的原发性肿瘤部位、内脏转移、肝转移、至少1的Bellmunt风险因子和0分的ECOG体能状态。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有以下中的任一者：在上尿路中的原发性肿瘤部位、内脏转移、肝转移、至少1的Bellmunt风险因子和0分的ECOG体能状态。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有以下中的任两者：在上尿路中的原发性肿瘤部位、内脏转移、肝转移、至少1的Bellmunt风险因子和0分的ECOG体能状态，呈任何组合或排列。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有以下中的任三者：在上尿路中的原发性肿瘤部位、内脏转移、肝转移、至少1的Bellmunt风险因子和0分的ECOG体能状态，呈任何组合或排列。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有以下中的任四者：在上尿路中的原发性肿瘤部位、内脏转移、肝转移、至少1的Bellmunt风险因子和0分的ECOG体能状态，呈任何组合或排列。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有以下中的所有五者：在上尿路中的原发性肿瘤部位、内脏转移、肝转移、至少1的Bellmunt风险因子和0分的ECOG体能状态。
在本文所提供的方法的其他实施方案中，包括前述段落的方法，可使用本文所提供的方法的人类受试者是具有各种其他条件的人类受试者。在一个实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：血小板计数不低于100×109/L。在某些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：血红蛋白不低于9g/dL。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：血清胆红素不超过1.5倍正常上限(ULN)或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：CrCl不低于30mL/min。在另一个实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：丙氨酸转氨酶(ALT)与天冬氨酸转氨酶(AST)不超过3倍ULN。在一个实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L和血小板计数不低于100×109/L。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L和血红蛋白不低于9g/dL。在某些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L和血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L和CrCl不低于30mL/min。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L和ALT与AST不超过3倍ULN。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：血小板计数不低于100×109/L和血红蛋白不低于9g/dL。在一个实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：血小板计数不低于100×109/L和血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：血小板计数不低于100×109/L和CrCl不低于30mL/min。在某些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：血小板计数不低于100×109/L和ALT与AST不超过3倍ULN。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：血红蛋白不低于9g/dL和血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：血红蛋白不低于9g/dL和CrCl不低于30mL/min。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：血红蛋白不低于9g/dL和ALT与AST不超过3倍ULN。在一个实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN和CrCl不低于30mL/min。在另一个实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN和ALT与AST不超过3倍ULN。在另一个实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：CrCl不低于30mL/min和ALT与AST不超过3倍ULN。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L、血小板计数不低于100×109/L和血红蛋白不低于9g/dL。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L、血小板计数不低于100×109/L和血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L、血小板计数不低于100×109/L和CrCl不低于30mL/min。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L、血小板计数不低于100×109/L和ALT与AST不超过3倍ULN。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L、血红蛋白不低于9g/dL和血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN。在某些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L、血红蛋白不低于9g/dL和CrCl不低于30mL/min。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L、血红蛋白不低于9g/dL和ALT与AST不超过3倍ULN。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L、血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN和CrCl不低于30mL/min。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L、血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN和ALT与AST不超过3倍ULN。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L、CrCl不低于30mL/min和ALT与AST不超过3倍ULN。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：血小板计数不低于100×109/L、血红蛋白不低于9g/dL和血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN。在某些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：血小板计数不低于100×109/L、血红蛋白不低于9g/dL和CrCl不低于30mL/min。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：血小板计数不低于100×109/L、血红蛋白不低于9g/dL和ALT与AST不超过3倍ULN。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：血小板计数不低于100×109/L、血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN和CrCl不低于30mL/min。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：血小板计数不低于100×109/L、血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN和ALT与AST不超过3倍ULN。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：血小板计数不低于100×109/L、CrCl不低于30mL/min和ALT与AST不超过3倍ULN。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：血红蛋白不低于9g/dL、血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN和CrCl不低于30mL/min。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：血红蛋白不低于9g/dL、血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN和ALT与AST不超过3倍ULN。在某些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：血红蛋白不低于9g/dL、CrCl不低于30mL/min和ALT与AST不超过3倍ULN。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN、CrCl不低于30mL/min和ALT与AST不超过3倍ULN。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L、血小板计数不低于100×109/L、血红蛋白不低于9g/dL和血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L、血小板计数不低于100×109/L、血红蛋白不低于9g/dL和CrCl不低于30mL/min。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L、血小板计数不低于100×109/L、血红蛋白不低于9g/dL和ALT与AST不超过3倍ULN。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L、血小板计数不低于100×109/L、血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN和CrCl不低于30mL/min。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L、血小板计数不低于100×109/L、血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN和ALT与AST不超过3倍ULN。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L、血小板计数不低于100×109/L、CrCl不低于30mL/min和ALT与AST不超过3倍ULN。在某些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L、血红蛋白不低于9g/dL、血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN和CrCl不低于30mL/min。在某些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L、血红蛋白不低于9g/dL、血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN和ALT与AST不超过3倍ULN。在某些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L、血红蛋白不低于9g/dL、CrCl不低于30mL/min和ALT与AST不超过3倍ULN。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L、血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN、CrCl不低于30mL/min和ALT与AST不超过3倍ULN。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：血小板计数不低于100×109/L、血红蛋白不低于9g/dL、血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN和CrCl不低于30mL/min。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：血小板计数不低于100×109/L、血红蛋白不低于9g/dL、血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN和ALT与AST不超过3倍ULN。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：血小板计数不低于100×109/L、血红蛋白不低于9g/dL、CrCl不低于30mL/min和ALT与AST不超过3倍ULN。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：血小板计数不低于100×109/L、血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN、CrCl不低于30mL/min和ALT与AST不超过3倍ULN。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：血红蛋白不低于9g/dL、血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN、CrCl不低于30mL/min和ALT与AST不超过3倍ULN。在某些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L、血小板计数不低于100×109/L、血红蛋白不低于9g/dL、血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN和CrCl不低于30mL/min。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L、血小板计数不低于100×109/L、血红蛋白不低于9g/dL、血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN和ALT与AST不超过3倍ULN。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L、血小板计数不低于100×109/L、血红蛋白不低于9g/dL、CrCl不低于30mL/min和ALT与AST不超过3倍ULN。在某些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L、血小板计数不低于100×109/L、血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN、CrCl不低于30mL/min和ALT与AST不超过3倍ULN。在某些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L、血红蛋白不低于9g/dL、血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN、CrCl不低于30mL/min和ALT与AST不超过3倍ULN。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：血小板计数不低于100×109/L、血红蛋白不低于9g/dL、血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN、CrCl不低于30mL/min和ALT与AST不超过3倍ULN。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L、血小板计数不低于100×109/L、血红蛋白不低于9g/dL、血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN、CrCl不低于30mL/min和ALT与AST不超过3倍ULN。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件中的任一者：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L、血小板计数不低于100×109/L、血红蛋白不低于9g/dL、血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN、CrCl不低于30mL/min和ALT与AST不超过3倍ULN。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件中的任两者：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L、血小板计数不低于100×109/L、血红蛋白不低于9g/dL、血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN、CrCl不低于30mL/min和ALT与AST不超过3倍ULN，呈任何组合或排列。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件中的任三者：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L、血小板计数不低于100×109/L、血红蛋白不低于9g/dL、血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN、CrCl不低于30mL/min和ALT与AST不超过3倍ULN，呈任何组合或排列。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件中的任四者：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L、血小板计数不低于100×109/L、血红蛋白不低于9g/dL、血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN、CrCl不低于30mL/min和ALT与AST不超过3倍ULN，呈任何组合或排列。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件中的任五者：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L、血小板计数不低于100×109/L、血红蛋白不低于9g/dL、血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN、CrCl不低于30mL/min和ALT与AST不超过3倍ULN，呈任何组合或排列。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者还具有以下条件中的所有六者：绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L、血小板计数不低于100×109/L、血红蛋白不低于9g/dL、血清胆红素不超过1.5倍ULN或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN、CrCl不低于30mL/min和ALT与AST不超过3倍ULN。
在本文所提供的方法的其他实施方案中，包括前述段落的方法，可使用本文所提供的方法的人类受试者是不含某些条件的人类受试者。在一个实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有不超过2级感觉或运动神经病变。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可能不具有活性中枢神经系统转移。在某些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可能不具有不受控制的糖尿病。在一个实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有不超过2级感觉或运动神经病变和不具有活性中枢神经系统转移。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有不超过2级感觉或运动神经病变和不具有不受控制的糖尿病。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可能不具有活性中枢神经系统转移和不受控制的糖尿病。在其他实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有不超过2级感觉或运动神经病变、不具有活性中枢神经系统转移和不受控制的糖尿病。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有以下中的任一者：不超过2级感觉或运动神经病变、不具有活性中枢神经系统转移和不受控制的糖尿病。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有以下中的任两者：不超过2级感觉或运动神经病变、不具有活性中枢神经系统转移和不受控制的糖尿病，呈任何组合或排列。在一些实施方案中，可使用本文所提供的方法的人类受试者可具有以下中的所有三者：不超过2级感觉或运动神经病变、不具有活性中枢神经系统转移和不受控制的糖尿病。在此段落中提供的方法的一个实施方案中，不受控制的糖尿病是通过血红蛋白A1c(HbA1c)不低于8％判定。在此段落中提供的方法的一些实施方案中，不受控制的糖尿病是通过HbA1c在7％与8％之间并且伴随有不另说明的相关糖尿病症状来判定。在此段落中提供的方法的其他实施方案中，相关糖尿病症状包含多尿或由其组成。在此段落中提供的方法的一些其他实施方案中，相关糖尿病症状包含烦渴或由其组成。在此段落中提供的方法的其他实施方案中，相关糖尿病症状包含多尿和烦渴两者或由其组成。
在本文所提供的方法的一些实施方案中，CrCl是通过24小时尿液采集来测量。在本文所提供的方法的其他实施方案中，CrCl是通过Cockcroft-Gault标准来估计。
在本文所提供的方法的一些实施方案中，受试者已以一种或多种其他癌症治疗进行治疗。在本文所提供的方法的某些实施方案中，尿道上皮癌(包括局部晚期或转移性尿道上皮癌)已以一种或多种其他癌症治疗进行治疗。
在一些实施方案中，向所述方法提供的CPI可包含本章节(章节5.2.1)中所述的任何CPI或由其组成。
在本文所提供的所有方法和前述段落具体描述的那些方法中：章节3、5.2、5.3、5.4、5.5和6中描述了可使用的ADC，本文中并且本章节(章节5.2)和章节3和6中举例说明了选择用于治疗的患者，本章节(章节5.2)、下述章节5.4、5.6、5.7和6中描述了施用治疗剂的给药方案和药物组合物，本文中描述了并且本章节(章节5.2，包括5.2.1和5.2.2)和章节6中举例说明了可用于鉴定治疗剂、选择患者、测定这些方法的结果和/或以任何方式充当这些方法的标准的生物标志物，生物标志物可如章节5.8中所述或如本领域中所知来测定，本章节(章节5.2，包括章节5.2.1.4)和章节3和6中描述了本文所提供的方法的治疗结果，本文所提供的方法的其他治疗结果可为本文所述的生物标志物的改进，例如本章节(章节5.2，包括5.2.2)和章节3和6中所述并且举例说明的那些生物标志物，并且本章节(章节5.2)和章节5.5中描述了包括ADC和其他治疗剂的组合疗法。因此，本领域技术人员应了解，本文所提供的方法包括如上文和下文所述的患者、治疗剂、给药方案、生物标志物和治疗结果的所有排列和组合。
在某些实施方案中，本文所提供的方法用于治疗患有尿道上皮癌的受试者，所述尿道上皮癌表达191P4D12 RNA、表达191P4D12蛋白，或表达191P4D12 RNA与191P4D12蛋白。在一个实施方案中，本文所提供的方法用于治疗患有尿道上皮癌并且先前已以CPI治疗的受试者，所述尿道上皮癌表达191P4D12 RNA、表达191P4D12蛋白，或表达191P4D12 RNA与191P4D12蛋白。
在某些实施方案中，本文所提供的方法用于治疗患有局部晚期尿道上皮癌的受试者，所述局部晚期尿道上皮癌表达191P4D12 RNA、表达191P4D12蛋白，或表达191P4D12 RNA与191P4D12蛋白。在一个实施方案中，本文所提供的方法用于治疗患有局部晚期尿道上皮癌并且先前已以CPI治疗的受试者，所述尿道上皮癌表达191P4D12RNA、表达191P4D12蛋白，或表达191P4D12 RNA与191P4D12蛋白。
在某些实施方案中，本文所提供的方法用于治疗患有转移癌的受试者，所述转移癌表达191P4D12 RNA、表达191P4D12蛋白，或表达191P4D12 RNA与191P4D12蛋白。在一个实施方案中，本文所提供的方法用于治疗患有转移性尿道上皮癌并且先前已以CPI治疗的受试者，所述转移性尿道上皮癌表达191P4D12 RNA、表达191P4D12蛋白，或表达191P4D12 RNA与191P4D12蛋白。
在一些实施方案中，癌症中的191P4D12 RNA表达是通过多核苷酸杂交、测序(评估序列的相对丰度)和/或PCR(包括RT-PCR)来测定。在一些实施方案中，癌症中的191P4D12蛋白质表达是通过IHC、荧光活化细胞分选(FACS)分析和/或蛋白质印迹(western blotting)测定。在一些实施方案中，通过超过一种方法来测定癌症中的191P4D12蛋白表达。在一些实施方案中，癌症中的191P4D12蛋白表达是通过两种IHC方法测定。
在一些实施方案中，局部晚期或转移性尿道上皮癌在组织学上、细胞学上、或组织学上与细胞学上得到确认。在一些实施方案中，局部晚期或转移性膀胱癌在组织学上、细胞学上、或组织学上与细胞学上得到确认。
5.2.1.3包括先前CPI治疗的先前治疗
在一些实施方案中，可以本文所提供的方法治疗的受试者包括已接受一种或多种其他癌症治疗的受试者。在一些实施方案中，可以本文所提供的方法治疗的受试者包括已接受一种或多种其他癌症治疗并且其癌症在一种或多种治疗之后进展或复发的受试者。此类一种或多种治疗包括例如一线或多线免疫检查点抑制剂疗法、化学疗法，和免疫检查点抑制剂疗法与化学疗法。在一些实施方案中，可以本文所提供的方法治疗的受试者包括在用CPI治疗之后癌症进展或复发的受试者。
在一些具体实施方案中，可以本文所提供的方法治疗的受试者包括在用CPI治疗之后癌症进展或复发的受试者。在一些具体实施方案中，可以本文所提供的方法治疗的受试者包括在新辅助情况下以CPI治疗之后癌症进展或复发的受试者。在一些具体实施方案中，可以本文所提供的方法治疗的受试者包括在辅助情况下用CPI治疗之后癌症进展或复发的受试者。在一些具体实施方案中，可以本文所提供的方法治疗的受试者包括在局部晚期情况下用CPI治疗之后癌症进展或复发的受试者。在一些具体实施方案中，可以本文所提供的方法治疗的受试者包括在转移情况下用CPI治疗之后癌症进展或复发的受试者。在一些具体实施方案中，可以本文所提供的方法治疗的受试者包括在新辅助、局部晚期情况下用CPI治疗之后癌症进展或复发的受试者。在一些具体实施方案中，可以本文所提供的方法治疗的受试者包括在新辅助、转移情况下用CPI治疗之后癌症进展或复发的受试者。在一些具体实施方案中，可以本文所提供的方法治疗的受试者包括在辅助、局部晚期情况下用CPI治疗之后癌症进展或复发的受试者。在一些具体实施方案中，可以本文所提供的方法治疗的受试者包括在辅助、转移情况下用CPI治疗之后癌症进展或复发的受试者。
在一些具体实施方案中，可以本文所提供的方法治疗的受试者包括用PD-1抑制剂治疗之后癌症进展或复发的受试者。在一些具体实施方案中，可以本文所提供的方法治疗的受试者包括在新辅助情况下用PD-1抑制剂治疗之后癌症进展或复发的受试者。在一些具体实施方案中，可以本文所提供的方法治疗的受试者包括在辅助情况下用PD-1抑制剂治疗之后癌症进展或复发的受试者。在一些具体实施方案中，可以本文所提供的方法治疗的受试者包括在局部晚期情况下用PD-1抑制剂治疗之后癌症进展或复发的受试者。在一些具体实施方案中，可以本文所提供的方法治疗的受试者包括在转移情况下用PD-1抑制剂治疗之后癌症进展或复发的受试者。在一些具体实施方案中，可以本文所提供的方法治疗的受试者包括在新辅助、局部晚期情况下用PD-1抑制剂治疗之后癌症进展或复发的受试者。在一些具体实施方案中，可以本文所提供的方法治疗的受试者包括在新辅助、转移情况下用PD-1抑制剂治疗之后癌症进展或复发的受试者。在一些具体实施方案中，可以本文所提供的方法的受试者包括在辅助、局部晚期情况下用PD-1抑制剂治疗之后癌症进展或复发的受试者。在一些具体实施方案中，可以本文所提供的方法治疗的受试者包括在辅助、转移情况下用PD-1抑制剂治疗之后癌症进展或复发的受试者。
在一些具体实施方案中，可以本文所提供的方法治疗的受试者包括用PD-L1抑制剂治疗之后癌症进展或复发的受试者。在一些具体实施方案中，可以本文所提供的方法治疗的受试者包括在新辅助情况下用PD-L1抑制剂治疗之后癌症进展或复发的受试者。在一些具体实施方案中，可以本文所提供的方法治疗的受试者包括在辅助情况下用PD-L1抑制剂治疗之后癌症进展或复发的受试者。在一些具体实施方案中，可以本文所提供的方法治疗的受试者包括在局部晚期情况下用PD-L1抑制剂治疗之后癌症进展或复发的受试者。在一些具体实施方案中，可以本文所提供的方法治疗的受试者包括在转移情况下用PD-L1抑制剂治疗之后癌症进展或复发的受试者。在一些具体实施方案中，可以本文所提供的方法治疗的受试者包括在新辅助、局部晚期情况下用PD-L1抑制剂治疗之后癌症进展或复发的受试者。在一些具体实施方案中，可以本文所提供的方法治疗的受试者包括在新辅助、转移情况下用PD-L1抑制剂治疗之后癌症进展或复发的受试者。在一些具体实施方案中，可以本文所提供的方法治疗的受试者包括在辅助、局部晚期情况下用PD-L1抑制剂治疗之后癌症进展或复发的受试者。在一些具体实施方案中，可以本文所提供的方法治疗的受试者包括在辅助、转移情况下用PD-L1抑制剂治疗之后癌症进展或复发的受试者。
在某些实施方案中，可以本文所提供的方法治疗的受试者包括在其他治疗(包括例如但不限于前述段落中所述治疗的任一者或任何组合)后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月内，针对其他癌症治疗已出现癌症进展或复发的受试者。在一些特定实施方案中，在其他癌症疗法(包括CPI疗法，例如PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂疗法)之后的6个月内，受试者的癌症已进展或复发。在其他实施方案中，在其他癌症疗法(包括CPI疗法，例如PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂疗法)之后的12个月内，受试者的癌症已进展或复发。
在一些实施方案中，可以本文所提供的方法治疗的受试者具有某些表型或基因型特征。在一些实施方案中，受试者具有本文所述的表型或基因型特征的任何排列和组合。
在一些实施方案中，表型或基因型特征在组织学上、细胞学上、或组织学上与细胞学上已测定。在本文所提供的方法的一些实施方案中，基于最近分析的组织，如美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会(ASCO/CAP)标准中所述对表型和/或基因型特征进行组织学和/或细胞学测定，所述标准通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，通过包括下一代测序(例如Illumina,Inc的NGS)在内的测序、DNA杂交和/或RNA杂交来测定表型或基因型特征。
在本文所提供的方法(包括本章节(章节5.2)中所提供的方法，例如本段落和前述段落中所提供的方法)的各种方面或实施方案中，所述方法涉及先前用如方法中所提供的免疫检查点抑制剂治疗。如本文所用，术语“免疫检查点抑制剂”或“检查点抑制剂”是指完全或部分地减少、抑制、干扰或调节一种或多种检查点蛋白质的分子。已知多种检查点蛋白质，例如CTLA-4及其配体CD80和CD86；以及PD-1及其配体PD-L1和PD-L2(Pardoll,NatureReviews Cancer,2012,12,252-264)。其他示例性检查点蛋白质包括LAG-3、B7、TIM3(HAVCR2)、OX40(CD134)、GITR、CD137、CD40、VTCN1、IDO1、CD276、PVRIG、TIGIT、CD25(IL2RA)、IFNAR2、IFNAR1、CSF1R、VSIR(VISTA)或HLA。这些蛋白质似乎担负着T细胞反应的共刺激或抑制性相互作用。免疫检查点蛋白质似乎调控和维持自身耐受以及生理免疫反应的持续时间和幅度。免疫检查点抑制剂包括抗体或衍生自抗体。
在某些实施方案中，本文所提供的方法用的检查点抑制剂可为针对癌症中上调的检查点蛋白质的抑制剂或活化剂。在一些具体实施方案中，本文所提供的方法用的检查点抑制剂可为针对检查点蛋白质的抑制剂或活化剂，所述检查点蛋白质包括LAG-3、B7、TIM3(HAVCR2)、OX40(CD134)、GITR、CD137、CD40、VTCN1、IDO1、CD276、PVRIG、TIGIT、CD25(IL2RA)、IFNAR2、IFNAR1、CSF1R、VSIR(VISTA)或HLA。在一些实施方案中，本文所提供的方法用的检查点抑制剂可为选自由以下组成的组的抑制剂或活化剂：PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG-3抑制剂、B7抑制剂、TIM3(HAVCR2)抑制剂、OX40(CD134)抑制剂、GITR激动剂、CD137激动剂、或CD40激动剂、VTCN1抑制剂、IDO1抑制剂、CD276抑制剂、PVRIG抑制剂、TIGIT抑制剂、CD25(IL2RA)抑制剂、IFNAR2抑制剂、IFNAR1抑制剂、CSF1R抑制剂、VSIR(VISTA)抑制剂或靶向HLA的治疗剂。此类抑制剂、活化剂或治疗剂进一步提供于下文中。
在一些实施方案中，检查点抑制剂为CTLA-4抑制剂。在一个实施方案中，CTLA-4抑制剂为抗CTLA-4抗体。抗CTLA-4抗体的实例包括(但不限于)美国专利第5,811,097号、第5,811,097号、第5,855,887号、第6,051,227号、第6,207,157号、第6,682,736号、第6,984,720号和第7,605,238号中所述的那些抗体，所述专利都通过引用整体并入本文。在一个实施方案中，抗CTLA-4抗体为曲美单抗(tremelimumab)(也称为替西单抗(ticilimumab)或CP-675,206)。在另一个实施方案中，抗CTLA-4抗体为伊匹单抗(ipilimumab)(也称为MDX-010或MDX-101)。伊匹单抗为结合于CTLA-4的完全人类单克隆IgG抗体。伊匹单抗以商品名YervoyTM市售。
在某些实施方案中，检查点抑制剂为PD-1/PD-L1抑制剂。PD-l/PD-L1抑制剂的实例包括(但不限于)美国专利第7,488,802号、第7,943,743号、第8,008,449号、第8,168,757号、第8,217,149号，以及PCT专利申请公开第WO2003042402号、第WO2008156712号、第WO2010089411号、第WO2010036959号、第WO2011066342号、第WO2011159877号、第WO2011082400号和第WO2011161699号中所述的那些抑制剂，所述文献都通过引用整体并入本文。
在一些实施方案中，检查点抑制剂为PD-1抑制剂。在一个实施方案中，PD-1抑制剂为抗PD-1抗体。在一个实施方案中，抗PD-1抗体为BGB-A317、纳武单抗(也称为ONO-4538、BMS-936558或MDX1106)或帕博利珠单抗(也称为MK-3475、SCH 900475，或兰利珠单抗(lambrolizumab))。在一个实施方案中，抗PD-1抗体为纳武单抗。纳武单抗为人类IgG4抗PD-1单克隆抗体，并且以商品名OpdivoTM市售。在另一个实施方案中，抗PD-1抗体为帕博利珠单抗。帕博利珠单抗为人源化单克隆IgG4抗体并且以商品名KeytrudaTM市售。在又另一个实施方案中，抗PD-1抗体为人源化抗体CT-011。单独施用CT-011在治疗复发的急性骨髓白血病(AML)时未显示反应。在又另一个实施方案中，抗PD-1抗体为融合蛋白AMP-224。在另一个实施方案中，PD-1抗体为BGB-A317。BGB-A317为一种单克隆抗体，其结合Fcγ受体I的能力被明确地加以工程改造，并且其对PD-1具有独特的结合标签、高亲和力和优异的靶标特异性。在一个实施方案中，PD-1抗体为赛咪单抗(cemiplimab)。在另一个实施方案中，PD-1抗体为康勒珠单抗(camrelizumab)。在另一个实施方案中，PD-1抗体为辛替单抗(sintilimab)。在一些实施方案中，PD-1抗体为替雷利珠单抗(tislelizumab)。在某些实施方案中，PD-1抗体为TSR-042。在又另一个实施方案中，PD-1抗体为PDR001。在又另一个实施方案中，PD-1抗体为特瑞普利单抗(toripalimab)。
在某些实施方案中，检查点抑制剂为PD-L1抑制剂。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂为抗PD-L1抗体。在一个实施方案中，抗PD-L1抗体为MEDI4736(德瓦鲁单抗(durvalumab))。在另一个实施方案中，抗PD-L1抗体为BMS-936559(也称为MDX-1105-01)。在又另一个实施方案中，PD-L1抑制剂为阿特珠单抗(也称为MPDL3280A，和)。在另一个实施方案中，PD-L1抑制剂为阿维鲁单抗。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为PD-L2抑制剂。在一个实施方案中，PD-L2抑制剂为抗PD-L2抗体。在一个实施方案中，抗PD-L2抗体为rHIgM12B7A。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)抑制剂。在一个实施方案中，LAG-3抑制剂为可溶性Ig融合蛋白IMP321(Brignone等人,J.Immunol.,2007,179,4202-4211)。在另一个实施方案中，LAG-3抑制剂为BMS-986016。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为B7抑制剂。在一个实施方案中，B7抑制剂为B7-H3抑制剂或B7-H4抑制剂。在一个实施方案中，B7-H3抑制剂为抗B7-H3抗体MGA271(Loo等人,Clin.Cancer Res.,2012,3834)。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为TIM3(T细胞免疫球蛋白域和粘蛋白域3)抑制剂(Fourcade等人,J.Exp.Med.,2010,207,2175-86；Sakuishi等人,J.Exp.Med.,2010,207,2187-94)。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为OX40(CD134)激动剂。在一个实施方案中，检查点抑制剂为抗OX40抗体。在一个实施方案中，抗OX40抗体为抗OX-40。在另一个实施方案中，抗OX40抗体为MEDI6469。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为GITR激动剂。在一个实施方案中，检查点抑制剂为抗GITR抗体。在一个实施方案中，抗GITR抗体为TRX518。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为CD137激动剂。在一个实施方案中，检查点抑制剂为抗CD137抗体。在一个实施方案中，抗CD137抗体为优瑞路单抗(urelumab)。在另一个实施方案中，抗CD137抗体为PF-05082566。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为CD40激动剂。在一个实施方案中，检查点抑制剂为抗CD40抗体。在一个实施方案中，抗CD40抗体为CF-870,893。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为重组人类白细胞因子-15(rhIL-15)。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为VTCN抑制剂。在一个实施方案中，VTCN抑制剂为FPA150。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为IDO抑制剂。在一个实施方案中，IDO抑制剂为INCB024360。在另一个实施方案中，IDO抑制剂为吲哚莫德(indoximod)。在一个实施方案中，IDO抑制剂为艾帕斯塔(epacadostat)。在另一个实施方案中，IDO抑制剂为BMS986205。在又另一个实施方案中，IDO抑制剂为那沃莫德(Navoximod)。在一个实施方案中，IDO抑制剂为PF-06840003。在另一个实施方案中，IDO抑制剂为KHK2455。在又另一个实施方案中，IDO抑制剂为RG70099。在一个实施方案中，IDO抑制剂为IOM-E。在另一个实施方案中，IDO抑制剂为或IOM-D。
在一些实施方案中，检查点抑制剂为TIGIT抑制剂。在某些实施方案中，TIGIT抑制剂为抗TIGIT抗体。在一个实施方案中，TIGIT抑制剂为MTIG7192A。在另一个实施方案中，TIGIT抑制剂为BMS-986207。在又另一个实施方案中，TIGIT抑制剂为OMP-313M32。在一个实施方案中，TIGIT抑制剂为MK-7684。在另一个实施方案中，TIGIT抑制剂为AB154。在又另一个实施方案中，TIGIT抑制剂为CGEN-15137。在一个实施方案中，TIGIT抑制剂为SEA-TIGIT。在另一个实施方案中，TIGIT抑制剂为ASP8374。在又另一个实施方案中，TIGIT抑制剂为AJUD008。
在一些实施方案中，检查点抑制剂为VSIR抑制剂。在某些实施方案中，VSIR抑制剂为抗VSIR抗体。在一个实施方案中，VSIR抑制剂为MTIG7192A。在另一个实施方案中，VSIR抑制剂为CA-170。在又另一个实施方案中，VSIR抑制剂为JNJ 61610588。在一个实施方案中，VSIR抑制剂为HMBD-002。
在一些实施方案中，检查点抑制剂为TIM3抑制剂。在某些实施方案中，TIM3抑制剂为抗TIM3抗体。在一个实施方案中，TIM3抑制剂为AJUD009。
在一些实施方案中，检查点抑制剂为CD25(IL2RA)抑制剂。在某些实施方案中，CD25(IL2RA)抑制剂为抗CD25(IL2RA)抗体。在一个实施方案中，CD25(IL2RA)抑制剂为达利珠单抗(daclizumab)。在另一个实施方案中，CD25(IL2RA)抑制剂为巴利昔单抗(basiliximab)。
在一些实施方案中，检查点抑制剂为IFNAR1抑制剂。在某些实施方案中，IFNAR1抑制剂为抗IFNAR1抗体。在一个实施方案中，IFNAR1抑制剂为安氟单抗(anifrolumab)。在另一个实施方案中，IFNAR1抑制剂为丝法力单抗(sifalimumab)。
在一些实施方案中，检查点抑制剂为CSF1R抑制剂。在某些实施方案中，CSF1R抑制剂为抗CSF1R抗体。在一个实施方案中，CSF1R抑制剂为吡昔替尼(pexidartinib)。在另一个实施方案中，CSF1R抑制剂为埃玛图单抗(emactuzumab)。在又另一个实施方案中，CSF1R抑制剂为卡比拉单抗(cabiralizumab)。在一个实施方案中，CSF1R抑制剂为ARRY-382。在另一个实施方案中，CSF1R抑制剂为BLZ945。在又另一个实施方案中，CSF1R抑制剂为AJUD010。在一个实施方案中，CSF1R抑制剂为AMG820。在另一个实施方案中，CSF1R抑制剂为IMC-CS4。在又另一个实施方案中，CSF1R抑制剂为JNJ-40346527。在一个实施方案中，CSF1R抑制剂为PLX5622。在另一个实施方案中，CSF1R抑制剂为FPA008。
在一些实施方案中，检查点抑制剂为靶向HLA的治疗剂。在某些实施方案中，靶向HLA的治疗剂为抗HLA抗体。在一个实施方案中，靶向HLA的治疗剂为GSK01。在另一个实施方案中，靶向HLA的治疗剂为IMC-C103C。在又另一个实施方案中，靶向HLA的治疗剂为IMC-F106C。在一个实施方案中，靶向HLA的治疗剂为IMC-G107C。在另一个实施方案中，靶向HLA的治疗剂为ABBV-184。
在某些实施方案中，本文所提供的免疫检查点抑制剂包括本文所述的两种或更多种检查点抑制剂(包括相同或不同类别的检查点抑制剂)。此外，适当时，本文所述方法可与如本文所述的一种或多种第二活性剂组合使用，用于治疗本文所述和本领域中所了解的疾病。
在一些实施方案中，在施用本文所提供的ADC之后，施用检查点抑制剂。在其他实施方案中，检查点抑制剂与本文所提供的ADC同时(例如在相同给药时段中)施用。在又其他实施方案中，在施用本文所提供的ADC之后，施用检查点抑制剂。
在一些实施方案中，本文所提供的各种方法用的检查点抑制剂的量可通过标准临床技术确定。在某些实施方案中，各种方法用的检查点抑制剂的量提供于章节5.6中。
在一些实施方案中，可以本文所提供的方法治疗的受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，可以本文所提供的方法治疗的受试者是人类。
5.2.1.4本文所提供的方法的治疗结果
尽管如上文所述体弱、除了尿道上皮癌/膀胱癌之外还患有多种共生病症并且不能够耐受除了免疫疗法之外的其他治疗的顺铂不适合人类受试者存在不良预后，但本文所提供的方法，包括本章节(章节5.2)和章节3和6中所述的方法，可向这些顺铂不适合人类受试者提供有益的治疗结果。在一个实施方案中，人类受试者在通过本文提供的方法治疗之后出现完全反应。在另一个实施方案中，人类受试者在通过本文提供的方法治疗之后出现部分反应。
在一些实施方案中，通过评价肿瘤或癌症位点(病灶)来确定反应(完全或部分反应)。用于确定完全反应(CR)、部分反应(PR)、进行性疾病(PD)和稳定疾病(SD)的标准描述于表28中。
因此，本文所提供的方法的治疗结果可基于上述反应标准中的任一者或多者加以评价。在一个实施方案中，人类受试者在通过本文所提供的方法治疗之后出现部分反应，其中所述部分反应定义为以基线直径总和作为参照，目标病灶的直径总和减小至少或约30％。在另一个实施方案中，人类受试者在通过本文所提供的方法治疗之后出现部分反应，其中所述部分反应定义为以基线直径总和作为参照，目标病灶的直径总和减小至少或约35％。在另一个实施方案中，人类受试者在通过本文所提供的方法治疗之后出现部分反应，其中所述部分反应定义为以基线直径总和作为参照，目标病灶的直径总和减小至少或约40％。在又另一个实施方案中，人类受试者在通过本文所提供的方法治疗之后出现部分反应，其中所述部分反应定义为以基线直径总和作为参照，目标病灶的直径总和减小至少或约45％。在一个实施方案中，人类受试者在通过本文所提供的方法治疗之后出现部分反应，其中所述部分反应定义为以基线直径总和作为参照，目标病灶的直径总和减小至少或约50％。在另一个实施方案中，人类受试者在通过本文所提供的方法治疗之后出现部分反应，其中所述部分反应定义为以基线直径总和作为参照，目标病灶的直径总和减小至少或约55％。在另一个实施方案中，人类受试者在通过本文所提供的方法治疗之后出现部分反应，其中所述部分反应定义为以基线直径总和作为参照，目标病灶的直径总和减小至少或约60％。在又另一个实施方案中，人类受试者在通过本文所提供的方法治疗之后出现部分反应，其中所述部分反应定义为以基线直径总和作为参照，目标病灶的直径总和减小至少或约65％。在一个实施方案中，人类受试者在通过本文所提供的方法治疗之后出现部分反应，其中所述部分反应定义为以基线直径总和作为参照，目标病灶的直径总和减小至少或约70％。在另一个实施方案中，人类受试者在通过本文所提供的方法治疗之后出现部分反应，其中所述部分反应定义为以基线直径总和作为参照，目标病灶的直径总和减小至少或约75％。在另一个实施方案中，人类受试者在通过本文所提供的方法治疗之后出现部分反应，其中所述部分反应定义为以基线直径总和作为参照，目标病灶的直径总和减小至少或约80％。在又另一个实施方案中，人类受试者在通过本文所提供的方法治疗之后出现部分反应，其中所述部分反应定义为以基线直径总和作为参照，目标病灶的直径总和减小至少或约85％。在一个实施方案中，人类受试者在通过本文所提供的方法治疗之后出现部分反应，其中所述部分反应定义为以基线直径总和作为参照，目标病灶的直径总和减小至少或约90％。在另一个实施方案中，人类受试者在通过本文所提供的方法治疗之后出现部分反应，其中所述部分反应定义为以基线直径总和作为参照，目标病灶的直径总和减小至少或约95％。在一些实施方案中，直径是根据病灶的最长直径测定。在某些实施方案中，直径是根据测量平面中病灶的最长直径测定。在一些实施方案中，直径是根据测量平面中病灶的最长直径测定，其中通过CT扫描，最小尺寸为10mm。在某些实施方案中，直径是根据测量平面中病灶的最长直径测定，其中通过CT扫描，最小尺寸为10mm并且CT片层厚度不超过5mm。
本文所提供的方法的治疗结果也可基于疾病在治疗之后是否稳定来评价。在一个实施方案中，人类受试者的疾病在通过本文提供的方法治疗之后稳定。在另一个实施方案中，人类受试者在通过本文提供的方法治疗之后无进行性疾病。
或者，可针对通过本文所提供的方法治疗的人类受试者群体，通过评价所治疗群体中出现完全反应、部分反应或稳定疾病的受试者的百分比，基于完全反应、部分反应或稳定疾病来评价治疗结果。因此，在一些实施方案中，治疗结果或功效量度适用于通过实际上治疗受试者群体而实现的结果。在其他实施方案中，治疗结果或功效量度是指如果人类受试者群体用如本文中所公开的方法治疗则能够实现的结果或功效。尽管以下章节论述人类受试者群体的实际治疗，但应理解，本文中也涵盖能够在患者群体中实现结果或功效量度的相应方法。简言之，上述两种情形均适用于以下章节；为了简单并且避免冗余，下文仅描述一种情形。
在本文(包括章节3、5.3和6和本章节(章节5.2))所提供的方法的一些实施方案中，ADC为恩诺单抗维多汀(enfortumab vedotin)。在本文(包括章节3、5.3和6和本章节(章节5.2))所提供的方法的某些实施方案中，ADC为恩诺单抗维多汀的生物类似物。
在一个实施方案中，通过本文所提供的方法治疗人类受试者群体，其中所治疗群体中出现完全反应的受试者的百分比为至少或约10％。在另一个实施方案中，通过本文所提供的方法治疗人类受试者群体，其中所治疗群体中出现完全反应的受试者的百分比为至少或约15％。在另一个实施方案中，通过本文所提供的方法治疗人类受试者群体，其中所治疗群体中出现完全反应的受试者的百分比为至少或约20％。在另一个实施方案中，通过本文所提供的方法治疗人类受试者群体，其中所治疗群体中出现完全反应的受试者的百分比为至少或约20.2％。在一个实施方案中，通过本文所提供的方法治疗人类受试者群体，其中所治疗群体中出现完全反应的受试者的百分比为至少或约22％。在又另一个实施方案中，通过本文所提供的方法治疗人类受试者群体，其中所治疗群体中出现完全反应的受试者的百分比为至少或约22.5％。在另一个实施方案中，通过本文所提供的方法治疗人类受试者群体，其中所治疗群体中出现完全反应的受试者的百分比为至少或约23％。在一个实施方案中，通过本文所提供的方法治疗人类受试者群体，其中所治疗群体中出现完全反应的受试者的百分比为至少或约25％。在另一个实施方案中，通过本文所提供的方法治疗人类受试者群体，其中所治疗群体中出现完全反应的受试者的百分比为至少或约30％。在另一个实施方案中，通过本文所提供的方法治疗人类受试者群体，其中所治疗群体中出现完全反应的受试者的百分比为至少或约35％。在又另一个实施方案中，通过本文所提供的方法治疗人类受试者群体，其中所治疗群体中出现完全反应的受试者的百分比为至少或约40％。
类似地，利用部分反应的百分比作为标准，在一个实施方案中通过本文所提供的方法治疗人类受试者群体，其中所治疗群体中出现部分反应的受试者的百分比为至少或约10％。在另一个实施方案中，通过本文所提供的方法治疗人类受试者群体，其中所治疗群体中出现部分反应的受试者的百分比为至少或约15％。在另一个实施方案中，通过本文所提供的方法治疗人类受试者群体，其中所治疗群体中出现部分反应的受试者的百分比为至少或约20％。在又另一个实施方案中，通过本文所提供的方法治疗人类受试者群体，其中所治疗群体中出现部分反应的受试者的百分比为至少或约25％。在一个实施方案中，通过本文所提供的方法治疗人类受试者群体，其中所治疗群体中出现部分反应的受试者的百分比为至少或约28％。在一个实施方案中，通过本文所提供的方法治疗人类受试者群体，其中所治疗群体中出现部分反应的受试者的百分比为至少或约28.1％。在一个实施方案中，通过本文所提供的方法治疗人类受试者群体，其中所治疗群体中出现部分反应的受试者的百分比为至少或约29％。在另一个实施方案中，通过本文所提供的方法治疗人类受试者群体，其中所治疗群体中出现部分反应的受试者的百分比为至少或约30％。在另一个实施方案中，通过本文所提供的方法治疗人类受试者群体，其中所治疗群体中出现部分反应的受试者的百分比为至少或约31％。在另一个实施方案中，通过本文所提供的方法治疗人类受试者群体，其中所治疗群体中出现部分反应的受试者的百分比为至少或约31.5％。在另一个实施方案中，通过本文所提供的方法治疗人类受试者群体，其中所治疗群体中出现部分反应的受试者的百分比为至少或约35％。在又另一个实施方案中，通过本文所提供的方法治疗人类受试者群体，其中所治疗群体中出现部分反应的受试者的百分比为至少或约40％。在一个实施方案中，通过本文所提供的方法治疗人类受试者群体，其中所治疗群体中出现部分反应的受试者的百分比为至少或约45％。在另一个实施方案中，通过本文所提供的方法治疗人类受试者群体，其中所治疗群体中出现部分反应的受试者的百分比为至少或约50％。
同样，已出现完全反应的受试者与出现部分反应的受试者的百分比总和的客观反应率可用作本文所提供的方法治疗人类受试者的治疗结果的评价标准。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率为至少或约20％。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率为至少或约25％。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率为至少或约30％。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率为至少或约35％。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率为至少或约40％。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率为至少或约40.8％。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率为至少或约45％。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率为至少或约50％。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率为至少或约50.6％。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率为至少或约51％。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率为至少或约51.7％。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率为至少或约55％。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率为至少或约60％。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率为至少或约65％。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率为至少或约70％。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率为至少或约75％。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率为至少或约80％。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率为至少或约85％。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率为至少或约90％。
在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率在40％至63％范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率在40％至63％范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率在40％至60％范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率在40％至55％范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率在40％至50％范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率在40％至45％范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率在45％至63％范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率在50％至63％范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率在55％至63％范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率在60％至63％范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率在40％至62％范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率在40％至61％范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率在39.8％至61.3％范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率在39％至61％范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率在39％至62％范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率在40％至62％范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率在45％至60％范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率在50％至55％范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率在40％至65％范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率在45％至65％范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率在50％至65％范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率在55％至65％范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率在60％至65％范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率在35％至65％范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率在35％至60％范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率在35％至55％范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率在35％至50％范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率在35％至45％范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的客观反应率在35％至40％范围内。
此外，疾病稳定的受试者的百分比可用作本文所提供的方法治疗人类受试者的治疗结果的评价标准。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体中疾病稳定的受试者的百分比为至少或约10％。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体中疾病稳定的受试者的百分比为至少或约15％。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体中疾病稳定的受试者的百分比为至少或约20％。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体中疾病稳定的受试者的百分比为至少或约25％。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体中疾病稳定的受试者的百分比为至少或约30％。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体中疾病稳定的受试者的百分比为至少或约30.3％。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体中疾病稳定的受试者的百分比为至少或约35％。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体中疾病稳定的受试者的百分比为至少或约40％。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体中疾病稳定的受试者的百分比为至少或约45％。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体中疾病稳定的受试者的百分比为至少或约50％。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体中疾病稳定的受试者的百分比为至少或约55％。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体中疾病稳定的受试者的百分比为至少或约60％。
此外，本文所提供的方法的治疗结果可基于如章节6.1.8.2(ii)中所阐述的反应持续时间来评价。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间为至少或约5个月。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间为至少或约5.78个月。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间为至少或约6个月。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间为至少或约7个月。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间为至少或约8个月。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间为至少或约9个月。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间为至少或约10个月。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间为至少或约10.9个月。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间为至少或约11个月。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间为至少或约12个月。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间为至少或约13个月。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间为至少或约13.8个月。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间为至少或约14个月。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间为至少或约15个月。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间为至少或约16个月。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间为至少或约17个月。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间为至少或约18个月。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间为至少或约19个月。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间为至少或约20个月。
在一些实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在5至22个月范围内。在某些实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在5.78至22个月范围内。在某些实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在5.78至大于22个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在5至21个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在5至20个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在5至19个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在5至18个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在5至17个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在5至16个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在5至15个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在5至14个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在5至13个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在5至12个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在6至22个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在6至21个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在6至20个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在6至19个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在6至18个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在6至17个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在6至16个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在6至15个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在6至14个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在6至13个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在6至12个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在7至22个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在7至21个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在7至20个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在7至19个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在7至18个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在7至17个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在7至16个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在7至15个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在7至14个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在7至13个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在7至12个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在8至22个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在9至22个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在10至22个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在11至22个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在12至22个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在13至22个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在14至22个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在15至22个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在16至22个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在17至22个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在18至22个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在6至21个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在7至20个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在8至19个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在9至18个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在10至17个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在11至16个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在12至15个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的反应持续时间在13至14个月范围内。
在一些实施方案中，通过评价所治疗群体的中值或平均反应持续时间来评价通过本文所提供的方法治疗的人类受试者群体的反应持续时间。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均反应持续时间为至少或约5个月。在一些实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均反应持续时间为至少或约5.78个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均反应持续时间为至少或约6个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均反应持续时间为至少或约7个月。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均反应持续时间为至少或约8个月。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均反应持续时间为至少或约9个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均反应持续时间为至少或约10个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均反应持续时间为至少或约10.9个月。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均反应持续时间为至少或约11个月。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均反应持续时间为至少或约12个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均反应持续时间为至少或约13个月。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均反应持续时间为至少或约13.8个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均反应持续时间为至少或约14个月。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均反应持续时间为至少或约15个月。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均反应持续时间为至少或约16个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均反应持续时间为至少或约17个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均反应持续时间为至少或约18个月。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均反应持续时间为至少或约19个月。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均反应持续时间为至少或约20个月。
在某些实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在5.78至22个月范围内。在一些实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在5.78至超过22个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在5至22个月范围内。在一些实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在5至21个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在5至20个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在5至19个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在5至18个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在5至17个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在5至16个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在5至15个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在5至14个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在5至13个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在5至12个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在6至22个月范围内。在一些实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在6至21个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在6至20个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在6至19个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在6至18个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在6至17个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在6至16个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在6至15个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在6至14个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在6至13个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在6至12个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在7至22个月范围内。在一些实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在7至21个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在7至20个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在7至19个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在7至18个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在7至17个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在7至16个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在7至15个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在7至14个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在7至13个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在7至12个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在6.41至22个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在8至22个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在9至22个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在10至22个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在11至22个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在12至12个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在13至22个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在14至22个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在15至22个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在16至22个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在17至22个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在18至22个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在6至21个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在7至20个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在8至19个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在9至18个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在10至17个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在11至16个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在12至15个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的反应持续时间在13至24个月范围内。
或者，本文所提供的方法的治疗结果可基于如章节6.1.8.2(iv)中所阐述的无进展存活期来评价。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有至少或约2个月的无进展存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有至少或约3个月的无进展存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有至少或约4个月的无进展存活期。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有至少或约5个月的无进展存活期。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有至少或约5.03个月的无进展存活期。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有至少或约5.8个月的无进展存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有至少或约6个月的无进展存活期。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有至少或约6.7个月的无进展存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有至少或约7个月的无进展存活期。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有至少或约8个月的无进展存活期。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有至少或约9个月的无进展存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有至少或约10个月的无进展存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有至少或约11个月的无进展存活期。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有至少或约12个月的无进展存活期。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有至少或约13个月的无进展存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有至少或约14个月的无进展存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有至少或约15个月的无进展存活期。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有至少或约16个月的无进展存活期。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有至少或约17个月的无进展存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有至少或约18个月的无进展存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有至少或约19个月的无进展存活期。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有至少或约20个月的无进展存活期。
在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有5至10个月范围内的无进展存活期。在一些实施方案中，人类受试者在治疗之后具有5至9个月范围内的无进展存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有5.03至8.28个月范围内的无进展存活期。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有5至8.3个月范围内的无进展存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有5至8个月范围内的无进展存活期。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有5至7个月范围内的无进展存活期。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有5至6个月范围内的无进展存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有6至10个月范围内的无进展存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有7至10个月范围内的无进展存活期。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有8至10个月范围内的无进展存活期。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有9至10个月范围内的无进展存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有4至11个月范围内的无进展存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有4至10个月范围内的无进展存活期。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有4至9个月范围内的无进展存活期。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有4至8个月范围内的无进展存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有4至7个月范围内的无进展存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有5至11个月范围内的无进展存活期。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有6至11个月范围内的无进展存活期。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有7至11个月范围内的无进展存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有8至11个月范围内的无进展存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有9至11个月范围内的无进展存活期。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有10至11个月范围内的无进展存活期。
另外，在一些实施方案中，通过评价所治疗群体的中值或平均无进展存活期来评价经本文所提供的方法治疗的人类受试者群体的无进展存活期。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均无进展存活期为至少或约2个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均无进展存活期为至少或约3个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均无进展存活期为至少或约4个月。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均无进展存活期为至少或约5个月。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均无进展存活期为至少或约5.03个月。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均无进展存活期为至少或约5.8个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均无进展存活期为至少或约6个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均无进展存活期为至少或约6.7个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均无进展存活期为至少或约7个月。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均无进展存活期为至少或约8个月。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均无进展存活期为至少或约9个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均无进展存活期为至少或约10个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均无进展存活期为至少或约11个月。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均无进展存活期为至少或约12个月。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均无进展存活期为至少或约13个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均无进展存活期为至少或约14个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均无进展存活期为至少或约15个月。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均无进展存活期为至少或约16个月。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均无进展存活期为至少或约17个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均无进展存活期为至少或约18个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均无进展存活期为至少或约19个月。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均无进展存活期为至少或约20个月。
在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的无进展存活期在5至9个月范围内。在一些实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的无进展存活期在5.03至8.28个月范围内。在一些实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的无进展存活期在5至8.3个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的无进展存活期在5至8个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的无进展存活期在5至7个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的无进展存活期在5至6个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的无进展存活期在6至9个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的无进展存活期在7至9个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的无进展存活期在8至9个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的无进展存活期在4至10个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的无进展存活期在5至10个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的无进展存活期在6至10个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的无进展存活期在7至10个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的无进展存活期在8至10个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的无进展存活期在9至10个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的无进展存活期在4至10个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的无进展存活期在4至9个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的无进展存活期在4至8个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的无进展存活期在4至7个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的无进展存活期在4至6个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的无进展存活期在4至5个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的无进展存活期在4至11个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的无进展存活期在5至11个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的无进展存活期在6至11个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的无进展存活期在7至11个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的无进展存活期在8至11个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的无进展存活期在9至11个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的无进展存活期在10至11个月范围内。
或者，本文所提供的方法的治疗结果可基于如章节6.1.8.2(v)中所阐述的总存活期来评价。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的总存活期为至少或约5个月。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的总存活期为至少或约6个月。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的总存活期为至少或约7个月。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的总存活期为至少或约8个月。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的总存活期为至少或约9个月。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的总存活期为至少或约10个月。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的总存活期为至少或约10.51个月。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的总存活期为至少或约11个月。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的总存活期为至少或约12个月。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的总存活期为至少或约13个月。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的总存活期为至少或约14个月。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的总存活期为至少或约14.7个月。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的总存活期为至少或约15个月。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的总存活期为至少或约16个月。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的总存活期为至少或约16.1个月。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的总存活期为至少或约17个月。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的总存活期为至少或约18个月。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的总存活期为至少或约19个月。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的总存活期为至少或约20个月。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的总存活期为至少或约21个月。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的总存活期为至少或约22个月。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的总存活期为至少或约23个月。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的总存活期为至少或约24个月。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的总存活期为至少或约25个月。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的总存活期为至少或约26个月。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的总存活期为至少或约27个月。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的总存活期为至少或约28个月。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的总存活期为至少或约29个月。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后的总存活期为至少或约30个月。
在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有10至19个月范围内的总存活期。在一些实施方案中，人类受试者在治疗之后具有10.51至18.20个月范围内的总存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有10至18个月范围内的总存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有10至17个月范围内的总存活期。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有10至16个月范围内的总存活期。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有10至15个月范围内的总存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有10至14个月范围内的总存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有10至13个月范围内的总存活期。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有10至12个月范围内的总存活期。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有10至11个月范围内的总存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有11至19个月范围内的总存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有12至19个月范围内的总存活期。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有13至19个月范围内的总存活期。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有14至18个月范围内的总存活期。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有14至19个月范围内的总存活期。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有15至18个月范围内的总存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有15至19个月范围内的总存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有16至19个月范围内的总存活期。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有17至19个月范围内的总存活期。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有18至19个月范围内的总存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有11至18个月范围内的总存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有12至17个月范围内的总存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有13至16个月范围内的总存活期。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有14至15个月范围内的总存活期。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有10至20个月范围内的总存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有11至20个月范围内的总存活期。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有11至24个月范围内的总存活期。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有11至25个月范围内的总存活期。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有11.3至24.1个月范围内的总存活期。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有12至24个月范围内的总存活期。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有12至25个月范围内的总存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有12至20个月范围内的总存活期。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有13至20个月范围内的总存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有14至20个月范围内的总存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有15至20个月范围内的总存活期。在又另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有16至20个月范围内的总存活期。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有17至20个月范围内的总存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有18至20个月范围内的总存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有19至20个月范围内的总存活期。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有9至20个月范围内的总存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有9至19个月范围内的总存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有9至18个月范围内的总存活期。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有9至17个月范围内的总存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有9至16个月范围内的总存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有9至15个月范围内的总存活期。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有9至14个月范围内的总存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有9至13个月范围内的总存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有9至12个月范围内的总存活期。在一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有9至11个月范围内的总存活期。在另一个实施方案中，人类受试者在治疗之后具有9至10个月范围内的总存活期。
另外，在一些实施方案中，通过评价所治疗群体的中值或平均总存活期来评价经本文所提供的方法治疗的人类受试者群体的总存活期。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均总存活期为至少或约5个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均总存活期为至少或约6个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均总存活期为至少或约7个月。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均总存活期为至少或约8个月。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均总存活期为至少或约9个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均总存活期为至少或约10个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均总存活期为至少或约10.51个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均总存活期为至少或约11个月。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均总存活期为至少或约12个月。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均总存活期为至少或约13个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均总存活期为至少或约14个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均总存活期为至少或约14.7个月。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均总存活期为至少或约15个月。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均总存活期为至少或约16个月。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均总存活期为至少或约16.1个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均总存活期为至少或约17个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均总存活期为至少或约18个月。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均总存活期为至少或约19个月。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均总存活期为至少或约20个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均总存活期为至少或约21个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均总存活期为至少或约22个月。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均总存活期为至少或约23个月。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均总存活期为至少或约24个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均总存活期为至少或约25个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均总存活期为至少或约26个月。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均总存活期为至少或约27个月。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均总存活期为至少或约28个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均总存活期为至少或约29个月。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的中值或平均总存活期为至少或约30个月。
在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在10至19个月范围内。在一些实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在10.51至18.2个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在10至18个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在10至17个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在10至16个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在10至15个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在10至14个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在10至13个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在10至12个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在10至11个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在10至19个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在11至19个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在11至24个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在11至25个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在11.3至24.1个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在12至24个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在12至25个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在12至19个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在13至19个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在14至19个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在15至19个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在16至19个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在17至19个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在18至19个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在11至18个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在12至17个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在13至16个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在14至15个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在10至20个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在11至20个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在12至20个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在13至20个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在14至20个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在15至20个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在16至20个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在17至20个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在18至20个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在19至20个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在9至20个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在9至19个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在9至18个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在9至17个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在9至16个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在9至15个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在9至14个月范围内。在又另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在9至13个月范围内。在一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在9至12个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在9至11个月范围内。在另一个实施方案中，人类受试者群体通过本文所提供的方法治疗，其中所治疗群体的总存活期在9至10个月范围内。
在一些实施方案中，人类受试者与患者可互换使用。因此，本领域技术人员应了解，在本文所提供的任一种方法中，人类受试者与患者可互换。
5.2.2基于其他选择标准治疗患者群体的癌症的方法
本文提供了用于治疗受试者的多种癌症的方法，其中所述癌症具有如章节6中所提供的任一种适合标志物和/或特征。本文还提供了用于治疗受试者的多种癌症的方法，其中所述受试者具有如章节6中所提供的任一种适合特征。
在一个方面，本文提供了一种预防或治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗体药物偶联物，其中所述抗体药物偶联物包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段与单甲基奥瑞他汀E(MMAE)的一个或多个单元的偶联物，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：重链可变区，所述重链可变区包含含有以SEQ ID NO:22所示的重链可变区的互补决定区(CDR)的氨基酸序列的CDR；和轻链可变区，所述轻链可变区包含含有以SEQ ID NO:23所示的轻链可变区的CDR的氨基酸序列的CDR；并且其中所述受试者具有如章节6所提供的任一种适合特征。
在一些方面，本文提供了一种预防或治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗体药物偶联物，其中所述抗体药物偶联物包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段与单甲基奥瑞他汀E(MMAE)的一个或多个单元的偶联物，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：重链可变区，所述重链可变区包含含有以SEQ ID NO:22所示的重链可变区的互补决定区(CDR)的氨基酸序列的CDR；和轻链可变区，所述轻链可变区包含含有以SEQ ID NO:23所示的轻链可变区的CDR的氨基酸序列的CDR；并且其中所述癌症具有如章节6所提供的任一种适合标志物和/或特征。
在另一方面，本文提供了一种预防或治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗体药物偶联物，其中所述抗体药物偶联物包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段与单甲基奥瑞他汀E(MMAE)的一个或多个单元的偶联物，并且其中所述受试者具有如章节6所提供的任一种适合特征。在另一方面，本文提供了一种预防或治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗体药物偶联物，其中所述抗体药物偶联物包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段与单甲基奥瑞他汀E(MMAE)的一个或多个单元的偶联物，并且其中所述癌症具有如章节6所提供的任一种适合标志物和/或特征。
在本文(包括章节5.2，包括章节5.2.1和5.2.2和章节3和6)所提供的方法的一些实施方案中，受试者是人类受试者。
在本文所提供的所有方法和章节5.2.1和5.2.2具体描述的方法中：章节3、5.2、5.3、5.4、5.5和6中描述了可使用的治疗剂(包括ADC)，本文中描述了并且章节5.2(包括章节5.2.1和5.2.2)和章节3和6中举例说明了选择用于治疗的患者，下述章节5.4、5.6、5.7和章节6中描述了用于施用治疗剂的给药方案和药物组合物，本文中描述了并且章节5.2(包括章节5.2.1和5.2.2)和章节3和6中举例说明了可用于鉴定治疗剂、选择患者、测定这些方法的结果和/或以任何方式充当这些方法的标准的生物标志物，所述生物标志物可如章节5.8中所述或如本领域中所知来测定，本章节(章节5.2，包括章节5.2.1.4)和章节3和6中描述了本文所提供的方法的治疗结果，本文所提供的方法的其他治疗结果可为本文所述的生物标志物的改进，例如章节5.2(包括章节5.2.1和5.2.2)和章节3和6中所述和举例说明的那些改进，并且本章节(章节5.2)和章节5.5中描述了包括ADC与其他治疗剂的组合疗法。因此，本领域技术人员应了解，本文所提供的方法包括如上文和下文所述的患者、治疗剂、给药方案、生物标志物和治疗结果的所有排列和组合。
5.3所述方法用的抗体药物偶联物
在本文所提供的方法(包括章节5.2中所提供的方法)的各种实施方案中，所述方法中所用的ADC包含或为本文和/或美国专利第8,637,642号所述的抗191P4D12 ADC，所述专利通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，本文向所述方法提供的抗191P4D12抗体药物偶联物包含如本文(包括章节3、5.3.1和6)所提供的结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段与如本文(包括章节3和6，和本章节(章节5.3))所提供的细胞毒性剂的一个或多个单元(药物单元，或D)的偶联物，其他内容公开于章节5.3.2和5.3.4中。在某些实施方案中，细胞毒性剂(药物单元，或D)可直接或经由如本文(包括章节3和6，和本章节(章节5.3))所提供的接头单元(LU)共价连接，其他内容公开于章节5.3.3中。
在一些实施方案中，抗体药物偶联物化合物具有下式：
L-(LU-D)p(I)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
L为抗体单元，例如抗连接蛋白-4抗体或其抗原结合片段，例如如章节3、5.3.1和6所提供，并且
(LU-D)为接头单元-药物单元部分，其中：
LU-为接头单元，例如章节3和6和本章节(章节5.3)中所提供，其他内容公开于章节5.3.3中，并且
D为具有针对靶细胞的细胞抑制或细胞毒性活性的药物单元，例如章节3和6和本章节(章节5.3)中所提供，其他内容公开于章节5.3.2和5.3.4中；并且
p为整数1至20，其他实例提供于章节3和6和本章节(章节5.3)中。
在一些实施方案中，p的范围为1至20、1至19、1至18、1至17、1至16、1至15、1至14、1至13、1至12、1至11、1至10、1至9、1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3、或1至2。在一些实施方案中，p的范围为2至20、2至19、2至18、2至17、2至16、2至15、2至14、2至13、2至12、2至11、2至10、2至9、2至8、2至7、2至6、2至5、2至4或2至3。在一些实施方案中，p的范围为3至20、3至19、3至18、3至17、3至16、3至15、3至14、3至13、3至12、3至11、3至10、3至9、3至8、3至7、3至6、3至5、或3至4。在一些实施方案中，p为约1。在一些实施方案中，p为约2。在一些实施方案中，p为约3。在一些实施方案中，p为约4。在一些实施方案中，p为约3.8。在一些实施方案中，p为约5。在一些实施方案中，p为约6。在一些实施方案中，p为约7。在一些实施方案中，p为约8。在一些实施方案中，p为约9。在一些实施方案中，p为约10。在一些实施方案中，p为约11。在一些实施方案中，p为约12。在一些实施方案中，p为约13。在一些实施方案中，p为约14。在一些实施方案中，p为约15。在一些实施方案中，p为约16。在一些实施方案中，p为约17。在一些实施方案中，p为约18。在一些实施方案中，p为约19。在一些实施方案中，p为约20。
在一些实施方案中，抗体药物偶联物化合物具有下式：
L-(Aa-Ww-Yy-D)p(II)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
L为抗体单元，例如抗连接蛋白-4抗体或其抗原结合片段，例如如章节3、5.3.1和6所提供；并且
-Aa-Ww-Yy-为接头单元(LU)，其中：
-A-为延伸子单元，
a为0或1，
每个-W-独立地为氨基酸单元，
w为0至12范围内的整数，
-Y-为自我分解型间隔子单元，
y为0、1或2，
各自如例如章节3和6和本章节(章节5.3)所提供，其他内容公开于章节5.3.3中；
D为具有针对靶细胞的细胞抑制或细胞毒性活性的药物单元，例如章节3和6和本章节(章节5.3)中所提供，其他内容公开于章节5.3.2和5.3.4中；并且
p为整数1至20，其他实例提供于章节3和6和本章节(章节5.3)中。
在一些实施方案中，a为0或1，w为0或1，并且y为0、1或2。在一些实施方案中，a为0或1，w为0或1，并且y为0或1。在一些实施方案中，p的范围为1至20、1至19、1至18、1至17、1至16、1至15、1至14、1至13、1至12、1至11、1至10、1至9、1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3、或1至2。在一些实施方案中，p的范围为2至20、2至19、2至18、2至17、2至16、2至15、2至14、2至13、2至12、2至11、2至10、2至9、2至8、2至7、2至6、2至5、2至4或2至3。在一些实施方案中，p的范围为3至20、3至19、3至18、3至17、3至16、3至15、3至14、3至13、3至12、3至11、3至10、3至9、3至8、3至7、3至6、3至5、或3至4。在一些实施方案中，p为约1。在一些实施方案中，p为约2。在一些实施方案中，p为约3。在一些实施方案中，p为约4。在一些实施方案中，p为约3.8。在一些实施方案中，p为约5。在一些实施方案中，p为约6。在一些实施方案中，p为约7。在一些实施方案中，p为约8。在一些实施方案中，p为约9。在一些实施方案中，p为约10。在一些实施方案中，p为约11。在一些实施方案中，p为约12。在一些实施方案中，p为约13。在一些实施方案中，p为约14。在一些实施方案中，p为约15。在一些实施方案中，p为约16。在一些实施方案中，p为约17。在一些实施方案中，p为约18。在一些实施方案中，p为约19。在一些实施方案中，p为约20。在一些实施方案中，当w不为零时，y为1或2。在一些实施方案中，当w为1至12时，y为1或2。在一些实施方案中，w为2至12并且y为1或2。在一些实施方案中，a为1并且w和y为0。
在本文所提供的方法(包括章节5.2中所提供的方法)的一些特定实施方案中，作为本文向所述方法提供的任一种ADC的一部分的细胞毒性剂包含MMAE、由MMAE组成或为MMAE。
对于包含多种抗体或其抗原结合片段的组合物而言，药物负载由p(药物分子的平均数目/抗体单元)表示。药物负载可在1至20个药物(D)/抗体的范围内。制备偶联反应物时的每个抗体的平均药物数目可通过例如质谱法、ELISA测定和HPLC的常规方式来表征。还可根据p来测定抗体药物偶联物的定量分布。在一些情况下，均质抗体药物偶联物(其中p为具有其他药物负载的抗体药物偶联物的特定值)的分离、纯化和表征可通过例如反相HPLC或电泳的方式来实现。在某些示例性实施方案中，p为2至8。
用于本文所提供的方法的ADC的其他实施方案已描述于美国专利第8,637,642号和国际申请第PCT/US2019/056214号(公开第WO2020/117373号)，所述两者都特此通过引用整体并入。
在本文(包括章节3、5.2和6和本章节(章节5.3))所提供的方法的一些实施方案中，ADC为恩诺单抗维多汀。在本文(包括章节3、5.2和6和本章节(章节5.3))所提供的方法的某些实施方案中，ADC为恩诺单抗维多汀的生物类似物。
5.3.1抗191P4D12抗体或抗原结合片段
在一个实施方案中，结合于连接蛋白-4相关蛋白的抗体或其抗原结合片段为特异性结合于包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的连接蛋白-4蛋白的抗体或抗原结合片段(参见图1A)。编码191P4D12蛋白的对应cDNA具有SEQ ID NO:1的序列(参见图1A)。
特异性结合于包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的连接蛋白-4蛋白的抗体包括可结合于其他连接蛋白-4相关蛋白的抗体。例如，结合包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的连接蛋白-4蛋白的抗体可结合连接蛋白-4相关蛋白，例如连接蛋白-4变体以及其同源物或类似物。
在一些实施方案中，本文提供的抗连接蛋白-4抗体为单克隆抗体。
在一些实施方案中，抗体包含含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列(SEQ ID NO:3的cDNA序列)的重链和/或含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列(SEQ ID NO:5的cDNA序列)的轻链，如图1B和图1C中所示。
在一些实施方案中，抗连接蛋白-4抗体或其抗原结合片段包含：重链可变区，其包含含有以SEQ ID NO:22(其为SEQ ID NO:7的第20个氨基酸(谷氨酸)至第136个氨基酸(丝氨酸)范围内的氨基酸序列)所示的重链可变区的互补决定区(CDR)的氨基酸序列的CDR；和轻链可变区，其包含含有以SEQ ID NO:23(其为SEQ ID NO:8的第23个氨基酸(天冬氨酸)至第130个氨基酸(精氨酸)范围内的氨基酸序列)所示的轻链可变区的CDR的氨基酸序列的CDR。在某些实施方案中，抗连接蛋白-4抗体或其抗原结合片段包含：重链可变区，其包含含有以SEQ ID NO:22(其为SEQ ID NO:7的第20个氨基酸(谷氨酸)至第136个氨基酸(丝氨酸)范围内的氨基酸序列)所示的重链可变区序列中的对应互补决定区1(CDR-H1)、CDR-H2和CDR-H3的氨基酸序列的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3；和轻链可变区，其包含含有以SEQ ID NO:23(其为SEQ ID NO:8的第23个氨基酸(天冬氨酸)至第130个氨基酸(精氨酸)范围内的氨基酸序列)所示的轻链可变区序列的对应CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3的氨基酸序列的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3。在一些实施方案中，抗连接蛋白-4抗体或其抗原结合片段包含：重链可变区，其包含由以SEQ ID NO:22(其为SEQ ID NO:7的第20个氨基酸(谷氨酸)至第136个氨基酸(丝氨酸)范围内的氨基酸序列)所示的重链可变区的互补决定区(CDR)的氨基酸序列组成的CDR；和轻链可变区，其包含由以SEQ ID NO:23(其为SEQ ID NO:8的第23个氨基酸(天冬氨酸)至第130个氨基酸(精氨酸)范围内的氨基酸序列)所示的轻链可变区的CDR的氨基酸序列组成的CDR。在某些实施方案中，抗连接蛋白-4抗体或其抗原结合片段包含：重链可变区，其包含由以SEQ ID NO:22(其为SEQ ID NO:7的第20个氨基酸(谷氨酸)至第136个氨基酸(丝氨酸)范围内的氨基酸序列)所示的重链可变区序列中的对应互补决定区1(CDR-H1)、CDR-H2和CDR-H3的氨基酸序列组成的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3；和轻链可变区，其包含由以SEQ ID NO:23(其为SEQ ID NO:8的第23个氨基酸(天冬氨酸)至第130个氨基酸(精氨酸)范围内的氨基酸序列)所示的轻链可变区序列的对应CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3的氨基酸序列组成的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3。SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：7和SEQ IDNO：8如图1D和图1E中所示并且列于下文：
SEQ ID NO：22
SEQ ID NO：23
SEQ ID NO：7
SEQ ID NO：8
可根据众所周知的编号系统来测定CDR序列。如上文所描述，CDR区已为本领域技术人员众所周知并且已由众所周知的编号系统限定。例如，Kabat互补决定区(CDR)是基于序列可变性并且最常用(参见例如Kabat等人，见上文)。Chothia实际上是指结构环的位置(参见例如Chothia和Lesk，1987，J.Mol.Biol.196：901-17)。在使用Kabat编号规约进行编号时，Chothia CDR-H1环的末端在H32与H34之间变化，取决于环的长度(这是因为Kabat编号方案将插入置于H35A和H35B；如果既不存在35A，也不存在35B，则环末端位于32；如果仅存在35A，则环末端位于33；如果35A与35B均存在，则环末端位于34)。AbM高变区代表KabatCDR与Chothia结构环之间的折衷，并且由Oxford Molecular的AbM抗体建模软件使用(参见例如Antibody Engineering第2卷(Kontermann和Dübel编,第2版,2010))。“接触”高变区是基于对可用复杂晶体结构的分析。已开发和广泛采用的另一种通用编号系统是ImMunoGeneTics(IMGT)Information(Lafranc等人,2003,Dev.Comp.Immunol.27(1):55-77)。IMGT是专用于人类和其他脊椎动物的免疫球蛋白(IG)、T细胞受体(TCR)和主要组织相容性复合体(MHC)的整合式信息系统。本文中，关于氨基酸序列和轻链或重链内的位置提及CDR。由于免疫球蛋白可变域结构内的CDR的“位置”在物种之间是保守的并且存在于称为环的结构中，因此通过使用根据结构特征比对可变域序列的编号系统容易鉴定出CDR和框架残基。这种信息可用于将来自一个物种的免疫球蛋白的CDR残基移植和置换至典型地来自人类抗体的受体框架中。Honegger和Plückthun,2001,J.Mol.Biol.309:657-70已开发出另一种编号系统(AHon)。编号系统(包括例如Kabat编号和IMGT独特编号系统)之间的对应性已为本领域技术人员众所周知(参见例如Kabat,见上文；Chothia和Lesk,见上文；Martin,见上文；Lefranc等人,见上文)。来自这些高变区或CDR中的每一者的残基标示于上表1中。
在一些实施方案中，抗连接蛋白-4抗体或其抗原结合片段包含：重链可变区，其包含含根据Kabat编号的SEQ ID NO:22所示的重链可变区的CDR的氨基酸序列的CDR(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3)；和轻链可变区，其包含含根据Kabat编号的SEQID NO:23所示的轻链可变区的CDR的氨基酸序列的CDR。
在一些实施方案中，抗连接蛋白-4抗体或其抗原结合片段包含：重链可变区，其包含含根据AbM编号的SEQ ID NO:22所示的重链可变区的CDR的氨基酸序列的CDR(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3)；和轻链可变区，其包含含根据AbM编号的SEQ IDNO:23所示的轻链可变区的CDR的氨基酸序列的CDR。
在其他实施方案中，抗连接蛋白-4抗体或其抗原结合片段包含：重链可变区，其包含含根据Chothia编号的SEQ ID NO:22所示的重链可变区的CDR的氨基酸序列的CDR(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3)；和轻链可变区，其包含含根据Chothia编号的SEQ ID NO:23所示的轻链可变区的CDR的氨基酸序列的CDR。
在其他实施方案中，抗连接蛋白-4抗体或其抗原结合片段包含：重链可变区，其包含含根据Contact编号的SEQ ID NO:22所示的重链可变区的CDR的氨基酸序列的CDR(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3)；和轻链可变区，其包含含根据Contact编号的SEQ ID NO:23所示的轻链可变区的CDR的氨基酸序列的CDR。
在其他实施方案中，抗连接蛋白-4抗体或其抗原结合片段包含：重链可变区，其包含含根据IMGT编号的SEQ ID NO:22所示的重链可变区的CDR的氨基酸序列的CDR(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3)；和轻链可变区，其包含含根据IMGT编号的SEQID NO:23所示的轻链可变区的CDR的氨基酸序列的CDR。
在一些实施方案中，抗连接蛋白-4抗体或其抗原结合片段包含：重链可变区，其包含由根据Kabat编号的SEQ ID NO:22所示的重链可变区的CDR的氨基酸序列组成的CDR(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3)；和轻链可变区，其包含由根据Kabat编号的SEQ ID NO:23所示的轻链可变区的CDR的氨基酸序列组成的CDR。
在一些实施方案中，抗连接蛋白-4抗体或其抗原结合片段包含：重链可变区，其包含由根据AbM编号的SEQ ID NO:22所示的重链可变区的CDR的氨基酸序列组成的CDR(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3)；和轻链可变区，其包含由根据AbM编号的SEQID NO:23所示的轻链可变区的CDR的氨基酸序列组成的CDR。
在其他实施方案中，抗连接蛋白-4抗体或其抗原结合片段包含：重链可变区，其包含由根据Chothia编号的SEQ ID NO:22所示的重链可变区的CDR的氨基酸序列组成的CDR(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3)；和轻链可变区，其包含由根据Chothia编号的SEQ ID NO:23所示的轻链可变区的CDR的氨基酸序列组成的CDR。
在其他实施方案中，抗连接蛋白-4抗体或其抗原结合片段包含：重链可变区，其包含由根据Contact编号的SEQ ID NO:22所示的重链可变区的CDR的氨基酸序列组成的CDR(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3)；和轻链可变区，其包含由根据Contact编号的SEQ ID NO:23所示的轻链可变区的CDR的氨基酸序列组成的CDR。
在其他实施方案中，抗连接蛋白-4抗体或其抗原结合片段包含：重链可变区，其包含由根据IMGT编号的SEQ ID NO:22所示的重链可变区的CDR的氨基酸序列组成的CDR(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3)；和轻链可变区，其包含由根据IMGT编号的SEQ ID NO:23所示的轻链可变区的CDR的氨基酸序列组成的CDR。
如上文所描述，根据不同编号系统的CDR序列可容易地进行测定，例如使用在线工具如由抗原受体编号和受体分类(Antigen receptor Numbering And ReceptorClassificatIon；ANARCI)提供的工具。例如，如通过ANARCI所测定，根据Kabat编号的SEQID NO:22内的重链CDR序列和SEQ ID NO:23内的轻链CDR序列列于下表4中。
表4
对于另一实例，如通过ANARCI所测定，根据IMGT编号的SEQ ID NO:22内的重链CDR序列和SEQ ID NO:23内的轻链CDR序列列于下表5中。
表5
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；和CDR-L3，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；和CDR-L3，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含：CDR-H1，其由SEQ ID NO:9的氨基酸序列组成；CDR-H2，其由SEQ ID NO:10的氨基酸序列组成；CDR-H3，其由SEQ ID NO:11的氨基酸序列组成；CDR-L1，其由SEQ ID NO:12的氨基酸序列组成；CDR-L2，其由SEQ IDNO:13的氨基酸序列组成；和CDR-L3，其由SEQ ID NO:14的氨基酸序列组成。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含：CDR-H1，其由SEQ ID NO:16的氨基酸序列组成；CDR-H2，其由SEQ ID NO:17的氨基酸序列组成；CDR-H3，其由SEQ ID NO:18的氨基酸序列组成；CDR-L1，其由SEQ ID NO:19的氨基酸序列组成；CDR-L2，其由SEQ IDNO:20的氨基酸序列组成；和CDR-L3，其由SEQ ID NO:21的氨基酸序列组成。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:22的氨基酸序列的重链可变区和含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含由SEQ ID NO:22的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:23的氨基酸序列组成的轻链可变区。
在一些实施方案中，抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO:7的第20个氨基酸(谷氨酸)至第466个氨基酸(赖氨酸)范围内的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO:8的第23个氨基酸(天冬氨酸)至第236个氨基酸(半胱氨酸)范围内的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗体包含：重链，其由在SEQ ID NO:7的第20个氨基酸(谷氨酸)至第466个氨基酸(赖氨酸)范围内的氨基酸序列组成；和轻链，其由在SEQ ID NO:8的第23个氨基酸(天冬氨酸)至第236个氨基酸(半胱氨酸)范围内的氨基酸序列组成。
在一些实施方案中，涵盖本文所描述的抗体的氨基酸序列修饰。例如，可能需要优化抗体的结合亲和力和/或其他生物特性，包括(但不限于)特异性、热稳定性、表达水平、效应功能、糖基化、降低的免疫原性或溶解性。因此，除本文中所描述的抗体以外，预期可制备抗体变体。例如，抗体变体可通过在编码DNA中引入适当的核苷酸变化和/或通过合成所需抗体或多肽来制备。了解氨基酸变化的本领域技术人员可改变抗体的翻译后过程，例如改变糖基化位点的数目或位置或改变膜锚定特征。
在一些实施方案中，本文所提供的抗体经化学修饰，例如通过使任何类型的分子与抗体共价连接。抗体衍生物可包括已经化学修饰的抗体，例如通过糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化、通过已知保护基团/封端基团衍生化、蛋白质裂解、连接至细胞配体或其他蛋白质等而经化学修饰的抗体。多种化学修饰中的任一者可通过已知技术进行，包括(但不限于)特异性化学裂解、乙酰化、配制、衣霉素的代谢合成等。另外，抗体可含有一个或多个非经典氨基酸。
变异可为与原始抗体或多肽相比，导致氨基酸序列改变的编码单域抗体或多肽的一个或多个密码子的取代、缺失或插入。氨基酸取代可为一个氨基酸被包含类似结构和/或化学特性的另一氨基酸置换的结果，例如亮氨酸被丝氨酸置换，例如保守氨基酸置换。本领域技术人员已知的标准技术可用于将突变引入编码本文提供的分子的核苷酸序列中，包括例如引起氨基酸取代的定点突变诱发和PCR介导的突变诱发。插入或缺失任选地可在约1至5个氨基酸范围内。在某些实施方案中，相对于原始分子，取代、缺失或插入包括少于25个氨基酸取代、少于20个氨基酸取代、少于15个氨基酸取代、少于10个氨基酸取代、少于5个氨基酸取代、少于4个氨基酸取代、少于3个氨基酸取代或少于2个氨基酸取代。在一个具体实施方案中，取代是在一个或多个所预测的非必需氨基酸残基处产生的保守氨基酸取代。允许的变异可通过在序列中系统地产生氨基酸插入、缺失或取代并且测试所得变体的亲本抗体所表现出的活性来测定。
氨基酸序列插入包括长度在一个残基至含有多个残基的多肽范围内的氨基和/或羧基末端融合，以及单个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的实例包括具有N末端甲硫氨酰基残基的抗体。
通过保守氨基酸取代产生的抗体包括于本公开中。在保守氨基酸取代中，氨基酸残基被包含具有类似电荷的侧链的氨基酸残基置换。如上文所描述，包含具有类似电荷的侧链的氨基酸残基的家族已经在本领域中定义。这些家族包括具有碱性侧链(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如天冬氨酸、谷氨酸)、不带电极性侧链(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、非极性侧链(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、β支链侧链(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳族侧链(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)的氨基酸。或者，突变可以沿着编码序列的全部或一部分随机引入，例如通过饱和突变诱发，并且可以根据生物活性筛选所得突变体以鉴定保持活性的突变体。在突变诱发之后，可表达所编码蛋白质，并且可测定蛋白质的活性，可进行保守(例如在具有类似特性和/或侧链的氨基酸群组内)取代以便维持特性或不显著地改变特性。
氨基酸可根据其侧链特性的相似性分组(参见例如Lehninger,Biochemistry 73-75(第2版,1975))：(1)非极性：Ala(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M)；(2)不带电极性：Gly(G)、Ser(S)、Thr(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(Q)；(3)酸性：Asp(D)、Glu(E)；和(4)碱性：Lys(K)、Arg(R)、His(H)。或者，天然存在的残基可基于共同的侧链特性来分组：(1)疏水性：正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；(2)中性亲水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；(3)酸性：Asp、Glu；(4)碱性：His、Lys、Arg；(5)影响链取向的残基：Gly、Pro；和(6)芳族：Trp、Tyr、Phe。
例如，不涉及维持抗体的适当构象的任何半胱氨酸残基也可用例如另一氨基酸(例如丙氨酸或丝氨酸)取代，以改进分子的氧化稳定性和防止异常交联。
可使用本领域中已知的方法产生变异，例如寡核苷酸介导(定点)突变诱发、丙氨酸扫描和PCR突变诱发。可对所克隆的DNA进行定点突变诱发(参见例如Carter,1986,Biochem J.237:1-7；和Zoller等人,1982,Nucl.Acids Res.10:6487-500)、盒突变诱发(参见例如Wells等人,1985,Gene 34:315-23)或其他已知技术，以产生抗抗MSLN抗体变体DNA。
抗体的共价修饰包括于本公开的范围内。共价修饰包括使抗体的目标氨基酸残基与有机衍生剂反应，所述有机衍生剂能够与抗体的所选侧链或N末端或C末端残基反应。其他修饰包括谷氨酰胺酰基和天冬酰胺酰基残基分别脱酰胺化为对应谷氨酰基和天冬氨酰基残基；脯氨酸和赖氨酸的羟基化；丝氨酰基或苏氨酰基残基的羟基磷酸化；赖氨酸、精氨酸和组氨酸侧链的α-氨基的甲基化(参见例如Creighton,Proteins:Structure andMolecular Properties 79-86(1983))；N末端胺的乙酰化；和任何C末端羧基的酰胺化。
本公开范围内所包括的抗体的其他类型的共价修饰包括改变抗体或多肽的原生糖基化模式(参见例如Beck等人,2008,Curr.Pharm.Biotechnol.9:482-501；和Walsh,2010,Drug Discov.Today 15:773-80)，以及以例如以下文献中所阐述的方式使抗体与多种非蛋白性聚合物(例如聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇或聚氧化烯)中的一者连接：美国专利第4,640,835号、第4,496,689号、第4,301,144号、第4,670,417号、第4,791,192号或第4,179,337号。
在某些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含与如SEQ ID NO:7所示的重链具有一定同源性或同一性的重链和与如SEQ ID NO:8所示的轻链具有一定同源性或同一性的轻链。具有同源性或同一性的重链/轻链的此类实施方案进一步提供如下。在一些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含与如SEQ ID NO:7所示的重链具有超过70％同源性或同一性的重链。在一些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含与如SEQ ID NO:7所示的重链具有超过75％同源性或同一性的重链。在一些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含与如SEQ ID NO:7所示的重链具有超过80％同源性或同一性的重链。在一些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含与如SEQID NO:7所示的重链具有超过85％同源性或同一性的重链。在一些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含与如SEQ ID NO:7所示的重链具有超过90％同源性或同一性的重链。在一些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含与如SEQ ID NO:7所示的重链具有超过95％同源性或同一性的重链。在某些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含与如SEQ ID NO:7所示的重链具有所提供的任一种同源性或同一性的重链，其中CDR(CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3)与如SEQ ID NO:7所示的重链中的CDR同一。在一些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含与如SEQ ID NO:8所示的轻链具有超过70％同源性或同一性的轻链。在一些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含与如SEQ ID NO:8所示的轻链具有超过75％同源性或同一性的轻链。在一些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含与如SEQ ID NO:8所示的轻链具有超过80％同源性或同一性的轻链。在一些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含与如SEQ IDNO:8所示的轻链具有超过85％同源性或同一性的轻链。在一些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含与如SEQ ID NO:8所示的轻链具有超过90％同源性或同一性的轻链。在一些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含与如SEQ ID NO:8所示的轻链具有超过95％同源性或同一性的轻链。在某些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含与如SEQ ID NO:8所示的轻链具有所提供的任一种同源性或同一性的轻链，其中CDR(CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3)与如SEQ ID NO:8所示的轻链中的CDR同一。在某些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含如此段落中所提供的任何同源轻链与任何同源重链的任何组合或排列。
在某些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含与如SEQ ID NO:22所示的重链可变区具有一定同源性或同一性的重链可变区和与如SEQ ID NO:23所示的轻链可变区具有一定同源性或同一性的轻链可变区。具有同源性或同一性的重链可变区和轻链可变区的此类实施方案进一步提供如下。在一些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含与如SEQ ID NO:22所示的重链可变区具有超过70％同源性或同一性的重链可变区。在一些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含与如SEQ ID NO:22所示的重链可变区具有超过75％同源性或同一性的重链可变区。在一些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含与如SEQ ID NO:22所示的重链可变区具有超过80％同源性或同一性的重链可变区。在一些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含与如SEQ ID NO:22所示的重链可变区具有超过85％同源性或同一性的重链可变区。在一些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含与如SEQ ID NO:22所示的重链可变区具有超过90％同源性或同一性的重链可变区。在一些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含与如SEQ ID NO:22所示的重链可变区具有超过95％同源性或同一性的重链可变区。在某些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含与如SEQ ID NO:22所示的重链可变区具有所提供的任一种同源性或同一性的重链可变区，其中CDR(CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3)与如SEQ ID NO:22所示的重链可变区中的CDR同一。在一些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含与如SEQ ID NO:23所示的轻链可变区具有超过70％同源性或同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含与如SEQ ID NO:23所示的轻链可变区具有超过75％同源性或同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含与如SEQ ID NO:23所示的轻链可变区具有超过80％同源性或同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含与如SEQ ID NO:23所示的轻链可变区具有超过85％同源性或同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含与如SEQ ID NO:23所示的轻链可变区具有超过90％同源性或同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含与如SEQ ID NO:23所示的轻链可变区具有超过95％同源性或同一性的轻链可变区。在某些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含与如SEQ ID NO:23所示的轻链可变区具有所提供的任一种同源性或同一性的轻链可变区，其中CDR(CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3)与如SEQ ID NO:23所示的轻链可变区中的CDR同一。在某些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含如此段落中所提供的任何同源轻链可变区与任何同源重链可变区的任何组合或排列。
在一些实施方案中，本文提供的抗连接蛋白-4抗体包含：称为Ha22-2(2,4)6.1的抗体(通过保存于美国菌种保藏中心(American Type Culture Collection；ATCC)的杂交瘤(登录号：PTA-11267)产生)的重链和轻链CDR区，或包含与Ha22-2(2,4)6.1的重链和轻链CDR区的氨基酸序列同源的氨基酸序列的重链和轻链CDR区，并且其中所述抗体保留称为Ha22-2(2,4)6.1的抗连接蛋白-4抗体(通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)的杂交瘤(登录号：PTA-11267)产生)的所需功能特性。
在一些实施方案中，本文提供的抗连接蛋白-4抗体包含：称为Ha22-2(2,4)6.1的抗体(通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)的杂交瘤(登录号：PTA-11267)产生)的重链和轻链CDR区(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3)；或由与Ha22-2(2,4)6.1的重链和轻链CDR区的氨基酸序列同源的氨基酸序列组成的重链和轻链CDR区，并且其中所述抗体保留称为Ha22-2(2,4)6.1的抗连接蛋白-4抗体(通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)的杂交瘤(登录号：PTA-11267)产生)的所需功能特性。
在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段包含人源化重链可变区和人源化轻链可变区，其中：
(a)重链可变区包含含通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)登录号：PTA-11267下的杂交瘤产生的抗体中所阐述的重链可变区CDR的氨基酸序列的CDR(CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3)；
(b)轻链可变区包含含通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)登录号：PTA-11267下的杂交瘤产生的抗体中所阐述的轻链可变区CDR的氨基酸序列的CDR(CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段包含人源化重链可变区和人源化轻链可变区，其中：
(a)重链可变区包含由通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)登录号：PTA-11267下的杂交瘤产生的抗体中所阐述的重链可变区CDR的氨基酸序列组成的CDR(CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3)；
(b)轻链可变区包含由通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)登录号：PTA-11267下的杂交瘤产生的抗体中所阐述的轻链可变区CDR的氨基酸序列组成的CDR(CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3)。
在一些实施方案中，本文提供的抗连接蛋白-4抗体包含：称为Ha22-2(2,4)6.1的抗体(通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)登录号：PTA-11267下的杂交瘤产生)的重链和轻链可变区，或包含与Ha22-2(2,4)6.1的重链和轻链可变区的氨基酸序列同源的氨基酸序列的重链和轻链可变区，并且其中所述抗体保留本文提供的抗连接蛋白-4抗体的所需功能特性。在一些实施方案中，本文提供的连接蛋白-4抗体包含：称为Ha22-2(2,4)6.1的抗体(通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)登录号：PTA-11267下的杂交瘤产生)的重链和轻链可变区，或由与Ha22-2(2,4)6.1的重链和轻链可变区的氨基酸序列同源的氨基酸序列组成的重链和轻链可变区，并且其中所述抗体保留本文提供的抗连接蛋白-4抗体的所需功能特性。可选择恒定区的任何子类作为本公开抗体的恒定区。在一个实施方案中，可使用人类IgG1恒定区作为重链恒定区并且使用人类Igκ恒定区作为轻链恒定区。
在一些实施方案中，本文提供的抗连接蛋白-4抗体包含：称为Ha22-2(2,4)6.1的抗体(通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)登录号：PTA-11267下的杂交瘤产生)的重链和轻链，或包含与Ha22-2(2,4)6.1的重链和轻链的氨基酸序列同源的氨基酸序列的重链和轻链，并且其中所述抗体保留本文提供的抗连接蛋白-4抗体的所需功能特性。在一些实施方案中，本文提供的抗连接蛋白-4抗体包含称为Ha22-2(2,4)6.1的抗体(通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)登录号：PTA-11267下的杂交瘤产生)的重链和轻链，或由与Ha22-2(2,4)6.1的重链和轻链的氨基酸序列同源的氨基酸序列组成的重链和轻链，并且其中所述抗体保留本文提供的抗连接蛋白-4抗体的所需功能特性。
在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中：
(a)所述重链可变区包含与通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)登录号：PTA-11267下的杂交瘤产生的抗体的重链可变区氨基酸序列至少80％同源或同一的氨基酸序列；并且
(b)所述轻链可变区包含与通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)登录号：PTA-11267下的杂交瘤产生的抗体的轻链可变区氨基酸序列至少80％同源或同一的氨基酸序列。
在某些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含与通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)登录号：PTA-11267下的杂交瘤产生的抗体的重链可变区氨基酸序列具有一定同源性或同一性的重链可变区，和与通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)登录号：PTA-11267下的杂交瘤产生的抗体的轻链可变区氨基酸序列具有一定同源性或同一性的轻链可变区。具有同源性或同一性的重链可变区和轻链可变区的此类实施方案进一步提供如下。在一些实施方案中，重链可变区包含与通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)登录号：PTA-11267下的杂交瘤产生的抗体的重链可变区氨基酸序列至少85％同源或同一的氨基酸序列。在其他实施方案中，重链可变区包含与通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)登录号：PTA-11267下的杂交瘤产生的抗体的重链可变区氨基酸序列至少90％同源或同一的氨基酸序列。在其他实施方案中，重链可变区包含与通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)登录号：PTA-11267下的杂交瘤产生的抗体的重链可变区氨基酸序列至少95％同源或同一的氨基酸序列。在其他实施方案中，重链可变区可与通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)登录号：PTA-11267下的杂交瘤产生的抗体的重链可变区氨基酸序列85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同源或同一。在一些实施方案中，轻链可变区包含与通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)登录号：PTA-11267下的杂交瘤产生的抗体的轻链可变区氨基酸序列至少85％同源或同一的氨基酸序列。在其他实施方案中，轻链可变区包含与通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)登录号：PTA-11267下的杂交瘤产生的抗体的轻链可变区氨基酸序列至少90％同源或同一的氨基酸序列。在其他实施方案中，轻链可变区包含与通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)登录号：PTA-11267下的杂交瘤产生的抗体的轻链可变区氨基酸序列至少95％同源或同一的氨基酸序列。在其他实施方案中，轻链可变区可与通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)登录号：PTA-11267下的杂交瘤产生的抗体的轻链可变区氨基酸序列85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同源或同一。在某些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含如此段落中所提供的任何同源轻链可变区与任何同源重链可变区的任何组合或排列。
在其他实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段包含重链和轻链，其中：
(a)所述重链包含与通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)登录号：PTA-11267下的杂交瘤产生的抗体的重链氨基酸序列至少80％同源或同一的氨基酸序列；和
(b)所述轻链包含与通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)登录号：PTA-11267下的杂交瘤产生的抗体的轻链氨基酸序列至少80％同源或同一的氨基酸序列。
在某些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含与通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)登录号：PTA-11267下的杂交瘤产生的抗体的重链氨基酸序列具有一定同源性或同一性的重链，和与通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)登录号：PTA-11267下的杂交瘤产生的抗体的轻链氨基酸序列具有一定同源性或同一性的轻链。具有同源性或同一性的重链和轻链的此类实施方案进一步提供如下。在一些实施方案中，重链包含与通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)登录号：PTA-11267下的杂交瘤产生的抗体的重链氨基酸序列至少85％同源或同一的氨基酸序列。在其他实施方案中，重链包含与通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)登录号：PTA-11267下的杂交瘤产生的抗体的重链氨基酸序列至少90％同源或同一的氨基酸序列。在其他实施方案中，重链包含与通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)登录号：PTA-11267下的杂交瘤产生的抗体的重链氨基酸序列至少95％同源或同一的氨基酸序列。在其他实施方案中，重链可与通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)登录号：PTA-11267下的杂交瘤产生的抗体的重链氨基酸序列85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同源或同一。在一些实施方案中，轻链包含与通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)登录号：PTA-11267下的杂交瘤产生的抗体的轻链氨基酸序列至少85％同源或同一的氨基酸序列。在其他实施方案中，轻链包含与通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)登录号：PTA-11267下的杂交瘤产生的抗体的轻链氨基酸序列至少90％同源或同一的氨基酸序列。在其他实施方案中，轻链包含与通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)登录号：PTA-11267下的杂交瘤产生的抗体的轻链氨基酸序列至少95％同源或同一的氨基酸序列。在其他实施方案中，轻链可与通过保存于美国菌种保藏中心(ATCC)登录号：PTA-11267下的杂交瘤产生的抗体的轻链氨基酸序列85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同源或同一。在某些实施方案中，本文所提供的抗体或抗原结合片段包含如此段落中所提供的任何同源轻链与任何同源重链的任何组合或排列。
在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段结合于191P4D12中的特定表位。在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段结合于191P4D12的VC1域。在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段结合于191P4D12的VC1域但不结合于C1C2域。在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段结合于191P4D12的第1个至第147个氨基酸残基。在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段结合于位于191P4D12的第1个至第147个氨基酸残基中的表位。在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段结合于191P4D12的第1个至第10个氨基酸残基。在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段结合于191P4D12的第11个至第20个氨基酸残基。在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段结合于191P4D12的第21个至第30个氨基酸残基。在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段结合于191P4D12的第31个至第40个氨基酸残基。在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段结合于191P4D12的第41个至第50个氨基酸残基。在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段结合于191P4D12的第51个至第60个氨基酸残基。在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段结合于191P4D12的第61个至第70个氨基酸残基。在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段结合于191P4D12的第71个至第80个氨基酸残基。在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段结合于191P4D12的第81个至第90个氨基酸残基。在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段结合于191P4D12的第91个至第100个氨基酸残基。在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段结合于191P4D12的第101个至第110个氨基酸残基。在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段结合于191P4D12的第111个至第120个氨基酸残基。在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段结合于191P4D12的第121个至第130个氨基酸残基。在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段结合于191P4D12的第131个至第140个氨基酸残基。在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段结合于191P4D12的第141个至第147个氨基酸残基。本文提供的抗体或其抗原结合片段的某些实施方案的结合表位已在WO 2012/047724中测定和描述，所述文献通过引用整体并入本文。
在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段结合于191P4D12中的常见于人类中观测到的191P4D12变体之间的表位。在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段结合于191P4D12中的常见于人类中观测到的191P4D12多态性之间的表位。在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段结合于191P4D12中的常见于人类癌症中观测到的191P4D12多态性之间的表位。在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段结合于191P4D12中将会结合、内化、破坏或调节191P4D12或191P4D12变体的生物功能的表位。在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段结合于191P4D12中将会破坏191P4D12与配体、底物和结合伴侣之间的相互作用的表位。
本文所提供的工程化抗体包括其中已对VH和/或VL内的框架残基进行修饰(例如以改进抗体的特性)的那些抗体。通常，进行此类框架修饰以降低抗体的免疫原性。例如，一种方法为使一个或多个框架残基“回复突变(backmutate)”为对应种系序列。更具体而言，已经历体细胞突变的抗体可含有不同于衍生所述抗体的种系序列的框架残基。此类残基可通过比较抗体框架序列与衍生所述抗体的种系序列来鉴定。为了使框架区序列恢复成其种系构型，体细胞突变可通过例如定点突变诱发或PCR介导的突变诱发而“回复突变”为种系序列(例如亮氨酸“回复突变”为甲硫氨酸)。此类“回复突变”抗体也旨在涵盖于本公开内。
另一种类型的框架修饰涉及使框架区内或甚至一个或多个CDR区内的一个或多个残基突变，以除去T细胞表位，从而降低抗体的潜在免疫原性。这种方法也称为“去免疫”，并且进一步详细描述于Carr等人的美国专利公开第2003/0153043号中。
除了或替代地在框架区或CDR区内所作的修饰以外，本公开的抗体可经工程改造以在Fc区内包括修饰，典型地以改变抗体的一个或多个功能特性，例如血清半衰期、补体结合、Fc受体结合和/或抗原依赖性细胞毒性。此外，本文提供的抗191P4D12抗体可经化学修饰(例如一个或多个化学部分可与抗体连接)或经修饰以改变其糖基化，以再次改变抗体的一种或多种功能特性。这些实施方案中的每一者进一步详细描述于下文中。
在一个实施方案中，CH1的铰链区经修饰以使得铰链区中的半胱氨酸残基数目改变，例如增加或减少。这种方法进一步描述于Bodmer等人的美国专利第5,677,425号中。改变CH1铰链区中的半胱氨酸残基数目，以例如促进轻链和重链的组装或提高或降低抗191P4D12抗体的稳定性。
在另一个实施方案中，抗体的Fc铰链区经突变以减少抗191P4D12抗体的生物半衰期。更具体而言，将一个或多个氨基酸突变引入Fc铰链片段的CH2-CH3域界面区以使得抗体对葡萄球菌蛋白A(Staphylococcyl protein A；SpA)的结合相对于原生Fc铰链域SpA结合减弱。这种方法进一步详细描述于Ward等人的美国专利第6,165,745号中。
在另一个实施方案中，抗191P4D12抗体经修饰以增加其生物半衰期。多种方法是可能的。例如，可如Ward的美国专利第6,277,375号中所描述，引入突变。或者，为了增加生物半衰期，抗体可在CH1或CL区内改变以含有获自IgG的Fc区的CH2域的两个环的救助受体结合表位，如Presta等人的美国专利第5,869,046号和第6,121,022号中所描述。
在其他实施方案中，Fc区通过用不同氨基酸残基置换至少一个氨基酸残基来改变，以改变抗体的效应功能。例如，选自特定氨基酸残基的一个或多个氨基酸可经不同氨基酸残基置换，使得抗体针对效应配体的亲和力改变但保留亲本抗体的抗原结合能力。亲和力改变的效应配体可为例如Fc受体或补体的C1组分。这种方法进一步详细描述于例如Winter等人的美国专利第5,624,821号与第5,648,260号中。
抗191P4D12抗体与191P4D12相关蛋白的反应性可通过多种众所周知的手段来确立，包括蛋白质印迹、免疫沉淀、ELISA和FACS分析，使用(适当时)191P4D12相关蛋白、191P4D12表达细胞或其提取物。191P4D12抗体或其片段可用可检测标志物标记或与第二分子偶联。合适的可检测标志物包括(但不限于)放射性同位素、荧光化合物、生物发光化合物、化学发光化合物、金属螯合剂或酶。此外，使用本领域中通常已知的方法，来产生对两种或更多种191P4D12表位具有特异性的双特异性抗体。还可通过本领域中已知的交联技术(例如Wolff等人,Cancer Res.53:2560-2565)，来产生均二聚抗体。
在另一个具体实施方案中，本文提供的抗191P4D12抗体为包含称为Ha22-2(2,4)6.1的抗体的重链和轻链的抗体。Ha22-2(2,4)6.1的重链由在SEQ ID NO:7的第20个残基(E)至第466个残基(K)范围内的氨基酸序列组成；并且Ha22-2(2,4)6.1的轻链由在SEQ IDNO:8序列的第23个残基(D)至第236个残基(C)范围内的氨基酸序列组成。
产生称为Ha22-2(2,4)6.1的抗体的杂交瘤在2010年8月18日发送(经由FederalExpress)至P.O.Box 1549,Manassas,VA 20108的美国菌种保藏中心(ATCC)并指定登录号PTA-11267。
抗连接蛋白-4抗体的额外实施方案已描述于美国专利第8,637,642号和国际申请第PCT/US2019/056214号(公开第WO2020/117373号)中，所述两者在此通过引用整体并入本文。
5.3.2细胞毒性剂(药物单元)
由于本文提供的方法中使用的ADC包含与细胞毒性剂偶联的抗体或其抗原结合片段，因此本公开进一步提供了细胞毒性剂的各种实施方案作为所述方法中使用的ADC的一部分。在本文所提供的方法(包括章节5.2中所提供的方法)的各种实施方案中，作为本文向所述方法提供的任一种ADC的一部分的细胞毒性剂包含微管蛋白破裂剂、由微管蛋白破裂剂组成或为微管蛋白破裂剂。在一个实施方案中，细胞毒性剂为微管蛋白破裂剂。在一些实施方案中，微管蛋白破裂剂选自由以下组成的组：海兔毒素(dolastatin)、奥瑞他汀、哈米特林(hemiasterlin)、长春花生物碱、类美登素(maytansinoid)、艾日布林(eribulin)、秋水仙碱(colchicine)、普洛布林(plocabulin)、福莫普辛(phomopsin)、埃坡霉素(epothilone)、念珠藻素(cryptophycin)和紫杉烷。在一个具体实施方案中，微管蛋白破裂剂为奥瑞他汀。在另一个具体实施方案中，奥瑞他汀为单甲基奥瑞他汀E(MMAE)、单甲基奥瑞他汀F(MMAF)、AFP或奥瑞他汀T。在另一个具体实施方案中，奥瑞他汀为单甲基奥瑞他汀E(MMAE)。
在本文所提供的方法(包括章节5.2中所提供的方法)的各种实施方案中，作为本文向所述方法提供的任一种ADC的一部分的细胞毒性剂包含以下、由以下组成或为以下：选自美国专利第8,637,642号和国际申请第PCT/US2019/056214号(公开第WO2020/117373号)中描述的细胞毒性剂的任何药剂，所述两者在此通过引用整体并入本文。
在一些实施方案中，奥瑞他汀为MMAE(其中波浪线指示与抗体药物偶联物的接头的共价连接)。
在一些实施方案中，包含MMAE和接头组分(本文中进一步描述)的一个示例性实施方案具有以下结构(其中L表示抗体(例如抗连接蛋白-4抗体或其抗原结合片段)并且p在1至12范围内)：
在前一段落中所描述的式的一些实施方案中，p在以下的范围内：1至20、1至19、1至18、1至17、1至16、1至15、1至14、1至13、1至12、1至11、1至10、1至9、1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3或1至2。在前一段落中所描述的式的一些实施方案中，p在以下的范围内：2至20、2至19、2至18、2至17、2至16、2至15、2至14、2至13、2至12、2至11、2至10、2至9、2至8、2至7、2至6、2至5、2至4或2至3。在前一段落中所描述的式的一些实施方案中，p在以下的范围内：3至20、3至19、3至18、3至17、3至16、3至15、3至14、3至13、3至12、3至11、3至10、3至9、3至8、3至7、3至6、3至5或3至4。在前一段落所描述的式的一些实施方案中，p为约1。在前一段落所描述的式的一些实施方案中，p为约2。在前一段落所描述的式的一些实施方案中，p为约3。在前一段落所描述的式的一些实施方案中，p为约4。在前一段落所描述的式的一些实施方案中，p为约3.8。在前一段落所描述的式的一些实施方案中，p为约5。在前一段落所描述的式的一些实施方案中，p为约6。在前一段落所描述的式的一些实施方案中，p为约7。在前一段落所描述的式的一些实施方案中，p为约8。在前一段落所描述的式的一些实施方案中，p为约9。在前一段落所描述的式的一些实施方案中，p为约10。在前一段落所描述的式的一些实施方案中，p为约11。在前一段落所描述的式的一些实施方案中，p为约12。在前一段落所描述的式的一些实施方案中，p为约13。在前一段落所描述的式的一些实施方案中，p为约14。在前一段落所描述的式的一些实施方案中，p为约15。在前一段落所描述的式的一些实施方案中，p为约16。在前一段落所描述的式的一些实施方案中，p为约17。在前一段落所描述的式的一些实施方案中，p为约18。在前一段落所描述的式的一些实施方案中，p为约19。在前一段落所描述的式的一些实施方案中，p为约20。
通常，基于肽的药物单元可通过在两个或更多个氨基酸和/或肽片段之间形成肽键来制备。此类肽键可例如根据肽化学领域中众所周知的液相合成方法(参见E.和K.Lübke,“The Peptides”,第1卷，第76-136页,1965,Academic Press)制备。奥瑞他汀/海兔毒素药物单元可根据以下文献的方法制备：US 5635483；US 5780588；Pettit等人(1989)J.Am.Chem.Soc.111:5463-5465；Pettit等人(1998)Anti-Cancer Drug Design 13:243-277；Pettit,G.R.等人,Synthesis,1996,719-725；Pettit等人(1996)J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 5:859-863；和Doronina(2003)Nat Biotechnol 21(7):778-784。
细胞毒性剂的额外实施方案已描述于美国专利第8,637,642号和国际申请第PCT/US2019/056214号(公开第WO2020/117373号)中，所述两者在此通过引用整体并入本文。
5.3.3接头
通常，抗体药物偶联物在药物单元(例如MMAE)与抗体单元(例如抗191P4D12抗体或其抗原结合片段)之间包含接头单元。在一些实施方案中，接头在胞内条件下可裂解，使得接头在胞内环境中裂解而从抗体释放药物单元。在其他实施方案中，接头单元不可裂解并且例如通过抗体降解来释放药物。在一些实施方案中，接头是可通过胞内环境(例如，溶酶体或核内体或胞膜窖内)中存在的裂解剂裂解的。接头可为例如可由细胞内肽酶或蛋白酶(包括但不限于溶酶体或核内体蛋白酶)裂解的肽基接头。例如，可使用可由硫醇依赖性蛋白酶组织蛋白酶B裂解的肽基接头(例如Phe-Leu或Gly-Phe-Leu-Gly接头(SEQ ID NO:15))，所述组织蛋白酶B在癌组织中高度表达。在一些实施方案中，肽基接头的长度为至少两个氨基酸或至少三个氨基酸。在其他实施方案中，可裂解接头为pH敏感的，即在某些pH值下对水解敏感。通常，pH敏感性接头可在酸性条件下水解。例如，可使用在溶酶体中可水解的酸不稳定接头(例如，腙、半卡巴腙、硫半卡巴腙、顺式乌头酰胺、原酸酯、缩醛、缩酮等)。在其他实施方案中，接头在还原条件下可裂解(例如二硫化物接头)。各种二硫化物接头是本领域中已知的，包括例如可使用N-丁二酰亚胺基-S-乙酰基硫基乙酸酯(SATA)、N-丁二酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫基)丙酸酯(SPDP)、N-丁二酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫基)丁酸酯(SPDB)和N-丁二酰亚胺基-氧基羰基-α-甲基-α-(2-吡啶基-二硫基)甲苯(SMPT)、SPDB和SMPT形成的那些接头。
“接头单元”(LU)是可用于将药物单元与抗体单元连接以形成抗体药物偶联物的双官能化合物。在一些实施方案中，接头单元具有下式：
-Aa-Ww-Yy-
其中：-A-为延伸子单元，
a为0或1，
每个-W-独立地为氨基酸单元，
w为在0至12范围内的整数，
-Y-为自我分解型间隔子单元，并且
y为0、1或2。
在一些实施方案中，a为0或1，w为0或1，并且y为0、1或2。在一些实施方案中，a为0或1，w为0或1，并且y为0或1。在一些实施方案中，当w为1至12时，y为1或2。在一些实施方案中，w为2至12并且y为1或2。在一些实施方案中，a为1并且w和y为0。接头以及延伸子单元、氨基酸单元与间隔子单元中的每一者已描述于美国专利第8,637,642号和国际申请第PCT/US2019/056214号(公开第WO2020/117373号)中，所述两者在此通过引用整体并入本文。
抗体-药物偶联物的实施方案可包括：
其中w和y各自为0、1或2，和
其中w和y各自为0，
5.3.4药物负载
药物负载由p表示，并且是分子中的平均药物单元数目/抗体。药物负载可在1至20个药物单元(D)/抗体的范围内。本文提供的ADC包括与一系列药物单元(例如1至20个)偶联的抗体或抗原结合片段的集合。在由偶联反应制备ADC时，平均药物单元数目/抗体可通过例如质谱法和ELISA测定的常规手段表征。还可根据p来测定ADC的定量分布。在一些情况下，其中p为特定值的均质ADC从具有其他药物负载的ADC的分离、纯化和表征可通过例如电泳的手段来实现。
在某些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载在1至20范围内。在某些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载在1至18范围内。在某些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载在1至15范围内。在某些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载在1至12范围内。在某些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载在1至10范围内。在某些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载在1至9范围内。在某些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载在1至8范围内。在某些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载在1至7范围内。在某些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载在1至6范围内。在某些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载在1至5范围内。在某些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载在1至4范围内。在某些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载在1至3范围内。在某些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载在2至12范围内。在某些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载在2至10范围内。在某些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载在2至9范围内。在某些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载在2至8范围内。在某些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载在2至7范围内。在某些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载在2至6范围内。在某些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载在2至5范围内。在某些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载在2至4范围内。在某些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载在3至12范围内。在某些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载在3至10范围内。在某些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载在3至9范围内。在某些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载在3至8范围内。在某些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载在3至7范围内。在某些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载在3至6范围内。在某些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载在3至5范围内。在某些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载在3至4范围内。
在某些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载在以下的范围内：1至约8；约2至约6；约3至约5；约3至约4；约3.1至约3.9；约3.2至约3.8；约3.2至约3.7；约3.2至约3.6；约3.3至约3.8；或约3.3至约3.7。
在某些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载为约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12或更多。在一些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载为约3.1、约3.2、约3.3、约3.4、约3.5、约3.6、约3.7、约3.8或约3.9。
在一些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载在以下的范围内：2至20、2至19、2至18、2至17、2至16、2至15、2至14或2至13。在一些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载在以下的范围内：3至20、3至19、3至18、3至17、3至16、3至15、3至14或3至13。在一些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载为约1。在一些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载为约2。在一些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载为约3。在一些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载为约4。在一些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载为约3.8。在一些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载为约5。在一些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载为约6。在一些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载为约7。在一些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载为约8。在一些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载为约9。在一些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载为约10。在一些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载为约11。在一些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载为约12。在一些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载为约13。在一些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载为约14。在一些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载为约15。在一些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载为约16。在一些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载为约17。在一些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载为约18。在一些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载为约19。在一些实施方案中，本文提供的ADC的药物负载为约20。
在某些实施方案中，在偶联反应期间，使少于理论最大值的药物单元与抗体偶联。抗体可含有(例如)不与药物-接头中间体或接头试剂反应的赖氨酸残基。一般来说，抗体不含有许多可与药物单元连接的游离和反应性半胱氨酸硫醇基；实际上抗体中的大部分半胱氨酸硫醇残基以二硫桥键的形式存在。在某些实施方案中，抗体可用例如二硫苏糖醇(DTT)或三羰基乙基膦(TCEP)的还原剂在部分或完全还原条件下还原，产生反应性半胱氨酸硫醇基。在某些实施方案中，抗体经受变性条件，以显露反应性亲核基团如赖氨酸或半胱氨酸。在一些实施方案中，经由抗体单元上的赖氨酸残基来偶联接头单元或药物单元。在一些实施方案中，经由抗体单元上的半胱氨酸残基来偶联接头单元或药物单元。
在一些实施方案中，与接头单元或药物单元连接的氨基酸是在抗体或其抗原结合片段的重链中。在一些实施方案中，与接头单元或药物单元连接的氨基酸是在抗体或其抗原结合片段的轻链中。在一些实施方案中，与接头单元或药物单元连接的氨基酸是在抗体或其抗原结合片段的铰链区中。在一些实施方案中，与接头单元或药物单元连接的氨基酸是在抗体或其抗原结合片段的Fc区中。在其他实施方案中，与接头单元或药物单元连接的氨基酸是在抗体或其抗原结合片段的恒定区(例如重链的CH1、CH2或CH3，或轻链的CH1)中。在其他实施方案中，与接头单元或药物单元连接的氨基酸是在抗体或其抗原结合片段的VH框架区中。在其他实施方案中，连接至接头单元或药物单元的氨基酸是在抗体或其抗原结合片段的VL框架区中。
ADC的负载(药物/抗体比率)可以不同方式加以控制，例如通过：(i)限制药物-接头中间体或接头试剂相对于抗体摩尔过量，(ii)限制偶联反应时间或温度，(iii)用于半胱氨酸硫醇修饰的部分或限制性还原条件，(iv)通过重组技术工程改造抗体的氨基酸序列，使得半胱氨酸残基的数目和位置经修饰以控制接头-药物连接的数目和/或位置(例如，如本文和WO2006/034488(通过引用整体并入本文)所公开制备的thioMab或thioFab)。
应理解，其中多于一个亲核性基团与药物-接头中间体或接头试剂反应，随后与药物单元试剂反应，接着所得产物为ADC化合物与同抗体单元连接的一个或多个药物单元的分布的混合物。平均药物数目/抗体可通过对抗体具有特异性并且对药物具有特异性的双重ELISA抗体测定由混合物计算。个别ADC分子可通过质谱法在混合物中鉴定出并且通过HPLC(例如疏水相互作用色谱法)来分离(参见例如Hamblett,K.J.等人,“Effect of drugloading on the pharmacology,pharmacokinetics,and toxicity of an anti-CD30antibody-drug conjugate”,摘要编号624,American Association for CancerResearch,2004年年度会议,2004年3月27-31日,AACR会议论文,第45卷,2004年3月；Alley,S.C.等人,“Controlling the location of drug attachment in antibody-drugconjugates”,摘要编号627,American Association for Cancer Research,2004年年度会议,2004年3月27-31日,AACR会议论文,第45卷,2004年3月)。在某些实施方案中，具有单一负载值的均质ADC可通过电泳或色谱法从偶联混合物分离。
用于制备、筛选和表征抗体药物偶联物的方法是本领域普通技术人员已知的，例如美国专利第8,637,642号中所描述，所述专利通过引用整体并入本文。
在一些实施方案中，用于本文提供的方法的抗体药物偶联物为AGS-22M6E，其是根据美国专利第8,637,642号中所描述的方法制备并且具有下式：
其中L为Ha22-2(2,4)6.1，并且p为1至20。
在一些实施方案中，p在以下的范围内：1至20、1至10、1至9、1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3或1至2。在一些实施方案中，p在以下的范围内：2至10、2至9、2至8、2至7、2至6、2至5、2至4或2至3。在其他实施方案中，p为约1。在其他实施方案中，p为约2。在其他实施方案中，p为约3。在其他实施方案中，p为约4。在其他实施方案中，p为约5。在其他实施方案中，p为约6。在其他实施方案中，p为约7。在其他实施方案中，p为约8。在其他实施方案中，p为约9。在其他实施方案中，p为约10。在一些实施方案中，p为约3.1。在一些实施方案中，p为约3.2。在一些实施方案中，p为约3.3。在一些实施方案中，p为约3.4。在一些实施方案中，p为约3.5。在其他实施方案中，p为约3.6。在一些实施方案中，p为约3.7。在一些实施方案中，p为约3.8。在一些实施方案中，p为约3.9。在一些实施方案中，p为约4.0。在一些实施方案中，p为约4.1。在一些实施方案中，p为约4.2。在一些实施方案中，p为约4.3。在一些实施方案中，p为约4.4。在一些实施方案中，p为约4.5。在其他实施方案中，p为约4.6。在一些实施方案中，p为约4.7。在一些实施方案中，p为约4.8。在一些实施方案中，p为约4.9。在一些实施方案中，p为约5.0。
在一些实施方案中，本文所提供的方法中使用的ADC为恩诺单抗维多汀。恩诺单抗维多汀是包含经由蛋白酶-可裂解接头与微管破裂剂(MMAE)偶联的完全人类免疫球蛋白G1κ(IgG1K)抗体的ADC(Challita-Eid PM等人,Cancer Res.2016；76(10):3003-13)。恩诺单抗维多汀通过与细胞表面上的191P4D12蛋白结合，引起ADC-191P4D12复合物内化，接着运输至溶酶体隔室并且在所述隔室中经由蛋白水解裂解接头释放MMAE来诱导抗肿瘤活性。细胞内释放MMAE随后干扰微管蛋白聚合作用，导致G2/M期细胞周期停滞和细胞凋亡性细胞死亡(Francisco JA等人,Blood.2003年8月15日；102(4):1458-65)。
如上文和美国专利第8,637,642号中所描述，AGS-22M6E是来源于鼠类杂交瘤细胞系的ADC。恩诺单抗维多汀是中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系来源的AGS-22M6E ADC的等效物并且是用于人类治疗的示例性产品。恩诺单抗维多汀具有与AGS-22M6E相同的氨基酸序列、接头和细胞毒性药物。恩诺单抗维多汀与AGS-22M6E之间的可比较性是经由深入分析和生物表征研究，例如与191P4D12的结合亲和力、体外细胞毒性和体内抗肿瘤活性确定。
在一个实施方案中，本文所提供的ADC为恩诺单抗维多汀，也称为EV、PADCEV、AGS-22M6E、AGS-22C3E、ASG-22C3E。恩诺单抗维多汀包括抗191P4D12抗体，其中所述抗体或其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至氨基酸残基466的重链和含SEQ IDNO:8的氨基酸残基23至氨基酸残基236的轻链。
恩诺单抗维多汀是针对连接蛋白-4的抗体-药物偶联物(ADC)，其由经由蛋白酶可裂解的顺丁烯二酰亚胺基己酰基缬氨酸-瓜氨酸(vc)接头(SGD-1006)与小分子微管破裂剂单甲基奥瑞他汀E(MMAE)偶联的完全人类抗连接蛋白-4IgG1κ单克隆抗体(AGS-22C3)构成。偶联发生在包含抗体的链间二硫键的半胱氨酸残基上，产生药物:抗体比为大约3.8:1的产物。分子量为大约152kDa。
恩诺单抗维多汀具有以下结构式：
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大约4分子的MMAE与每个抗体分子连接。通过化学偶联抗体和小分子组分，产生恩诺单抗维多汀。通过哺乳动物(中国仓鼠卵巢)细胞产生抗体，并且通过化学合成产生小分子组分。
恩诺单抗维多汀注射剂是以无菌、不含防腐剂的白色至灰白色冻干粉末提供于单次剂量小瓶中以供静脉内使用。供应呈20mg/小瓶和30mg/小瓶形式的恩诺单抗维多汀，并且需要用USP注射用无菌水(分别2.3mL和3.3mL)重构，产生最终浓度为10mg/mL的透明至略微乳白色、无色至略微黄色的溶液。在重构之后，每个小瓶允许抽取2mL(20mg)和3mL(30mg)。每一mL的重构溶液含有10mg恩诺单抗维多汀、组氨酸(1.4mg)、单水合组氨酸盐酸盐(2.31mg)、聚山梨醇酯20(0.2mg)和二水合海藻糖(55mg)，pH为6.0。
5.4药物组合物
在本文所提供的方法的某些实施方案中，以“药物组合物”形式提供所述方法中使用的ADC。此类药物组合物包括本文所提供的抗体药物偶联物，和一种或多种药学上可接受或生理上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，以与一种或多种额外药剂组合形式或与其分开形式提供抗体药物偶联物。还提供了一种组合物，其包含此类一种或多种额外药剂和一种或多种药学上可接受或生理学上可接受的赋形剂。在特定实施方案中，抗体药物偶联物和额外药剂以治疗上可接受的量存在。可根据本文提供的方法和用途来使用药物组合物。因此，例如，可向受试者离体或体内施用药物组合物，以便实践本文提供的治疗方法和用途。本文提供的药物组合物可经配制以与预期方法或施用途径相容；示例性施用途径在本文中阐述。
在一些实施方案中，提供了具有抗体药物偶联物的药物组合物，其调节癌症或肿瘤。
在本文所提供的方法的某些实施方案中，包含ADC的药物组合物还可包含本文所公开或本领域技术人员已知的其他治疗活性剂或化合物，所述其他治疗活性剂或化合物可用于治疗或预防如本文所阐述的各种疾病和病症(例如癌症)。如上文所阐述，额外治疗活性剂或化合物可存在于单独的药物组合物中。
药物组合物通常包含治疗有效量的本文提供的抗体药物偶联物中的至少一者和一种或多种药学上可接受的配制剂。在某些实施方案中，药物组合物还包含一种或多种本文所描述的额外药剂。
在一个实施方案中，药物组合物包含本文提供的抗体药物偶联物。在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的本文提供的抗体药物偶联物。在某些实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，本文所提供的药物组合物中的抗体药物偶联物选自上文章节5.3中描述的抗体药物偶联物。
在某些实施方案中，药物组合物包含浓度为0.1-100mg/mL的抗体药物偶联物。在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为1至20mg/mL的抗体药物偶联物。在其他实施方案中，药物组合物包含浓度为5至15mg/mL的抗体药物偶联物。在其他实施方案中，药物组合物包含浓度为8至12mg/mL的抗体药物偶联物。在其他实施方案中，药物组合物包含浓度为9至11mg/mL的抗体药物偶联物。在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约9.5mg/mL的抗体药物偶联物。在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约9.6mg/mL的抗体药物偶联物。在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约9.7mg/mL的抗体药物偶联物。在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约9.8mg/mL的抗体药物偶联物。在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约9.9mg/mL的抗体药物偶联物。在其他实施方案中，药物组合物包含浓度为约10mg/mL的抗体药物偶联物。在其他实施方案中，药物组合物包含浓度为约10.1mg/mL的抗体药物偶联物。在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约10.2mg/mL的抗体药物偶联物。在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约10.3mg/mL的抗体药物偶联物。在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约10.3mg/mL的抗体药物偶联物。在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约10.4mg/mL的抗体药物偶联物。在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约10.5mg/mL的抗体药物偶联物。
在一些实施方案中，本文所提供的药物组合物包含L-组氨酸、TWEEN-20、和二水合海藻糖或蔗糖中的至少一者。在一些实施方案中，本文所提供的药物组合物还包含盐酸(HCl)或丁二酸。
在一些实施方案中，适用于本文提供的药物组合物中的L-组氨酸的浓度在5至50mM之间的范围内。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物中的L-组氨酸的浓度在10至40mM之间的范围内。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物中的L-组氨酸的浓度在15至35mM之间的范围内。
在一些实施方案中，本文提供的药物组合物中的L-组氨酸的浓度在15至30mM之间的范围内。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物中的L-组氨酸的浓度在15至25mM之间的范围内。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物中的L-组氨酸的浓度在15至35mM之间的范围内。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物中的L-组氨酸的浓度为约16mM。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物中的L-组氨酸的浓度为约17mM。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物中的L-组氨酸的浓度为约18mM。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物中的L-组氨酸的浓度为约19mM。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物中的L-组氨酸的浓度为约20mM。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物中的L-组氨酸的浓度为约21mM。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物中的L-组氨酸的浓度为约22mM。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物中的L-组氨酸的浓度为约23mM。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物中的L-组氨酸的浓度为约24mM。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物中的L-组氨酸的浓度为约25mM。
在一些实施方案中，适用于本文提供的药物组合物中的TWEEN-20的浓度在0.001至0.1％(v/v)的范围内。在另一个实施方案中，TWEEN-20的浓度在0.0025至0.075％(v/v)的范围内。在一个实施方案中，TWEEN-20的浓度在0.005至0.05％(v/v)的范围内。在另一个实施方案中，TWEEN-20的浓度在0.0075至0.025％(v/v)的范围内。在另一个实施方案中，TWEEN-20的浓度在0.0075至0.05％(v/v)的范围内。在另一个实施方案中，TWEEN-20的浓度在0.01至0.03％(v/v)的范围内。在一个特定实施方案中，TWEEN-20的浓度为约0.01％(v/v)。在一个特定实施方案中，TWEEN-20的浓度为约0.015％(v/v)。在一个特定实施方案中，TWEEN-20的浓度为约0.016％(v/v)。在一个特定实施方案中，TWEEN-20的浓度为约0.017％(v/v)。在一个特定实施方案中，TWEEN-20的浓度为约0.018％(v/v)。在一个特定实施方案中，TWEEN-20的浓度为约0.019％(v/v)。在一个特定实施方案中，TWEEN-20的浓度为约0.02％(v/v)。在一个特定实施方案中，TWEEN-20的浓度为约0.021％(v/v)。在一个特定实施方案中，TWEEN-20的浓度为约0.022％(v/v)。在一个特定实施方案中，TWEEN-20的浓度为约0.023％(v/v)。在一个特定实施方案中，TWEEN-20的浓度为约0.024％(v/v)。在一个特定实施方案中，TWEEN-20的浓度为约0.025％(v/v)。
在一个实施方案中，适用于本文提供的药物组合物中的二水合海藻糖的浓度在1％至20％(w/v)之间的范围内。在另一个实施方案中，二水合海藻糖的浓度在2％至15％(w/v)的范围内。在一个实施方案中，二水合海藻糖的浓度在3％至10％(w/v)的范围内。在另一个实施方案中，二水合海藻糖的浓度在4％至9％(w/v)的范围内。在另一个实施方案中，二水合海藻糖的浓度在4％至8％(w/v)的范围内。在另一个实施方案中，二水合海藻糖的浓度在4％至7％(w/v)的范围内。在另一个实施方案中，二水合海藻糖的浓度在4％至6％(w/v)的范围内。在另一个实施方案中，二水合海藻糖的浓度在4.5％至6％(w/v)的范围内。在另一个实施方案中，二水合海藻糖的浓度为约4.6％(w/v)。在另一个实施方案中，二水合海藻糖的浓度为约4.7％(w/v)。在另一个实施方案中，二水合海藻糖的浓度为约4.8％(w/v)。在另一个实施方案中，二水合海藻糖的浓度为约4.9％(w/v)。在另一个实施方案中，二水合海藻糖的浓度为约5.0％(w/v)。在另一个实施方案中，二水合海藻糖的浓度为约5.1％(w/v)。在另一个实施方案中，二水合海藻糖的浓度为约5.2％(w/v)。在另一个实施方案中，二水合海藻糖的浓度为约5.3％(w/v)。在另一个实施方案中，二水合海藻糖的浓度为约5.4％(w/v)。在另一个实施方案中，二水合海藻糖的浓度为约5.5％(w/v)。在另一个实施方案中，二水合海藻糖的浓度为约5.6％(w/v)。在另一个实施方案中，二水合海藻糖的浓度为约5.7％(w/v)。在另一个实施方案中，二水合海藻糖的浓度为约5.8％(w/v)。在另一个实施方案中，二水合海藻糖的浓度为约5.9％(w/v)。在另一个实施方案中，二水合海藻糖的浓度为约6.0％(w/v)。在另一个实施方案中，二水合海藻糖的浓度为约6.1％(w/v)。在另一个实施方案中，二水合海藻糖的浓度为约6.2％(w/v)。在另一个实施方案中，二水合海藻糖的浓度为约6.3％(w/v)。在另一个实施方案中，二水合海藻糖的浓度为约6.4％(w/v)。在另一个实施方案中，二水合海藻糖的浓度为约6.5％(w/v)。
在某些实施方案中，二水合海藻糖的摩尔浓度为50至300mM。在其他实施方案中，二水合海藻糖的摩尔浓度为75至250mM。在一些实施方案中，二水合海藻糖的摩尔浓度为100至200mM。在其他实施方案中，二水合海藻糖的摩尔浓度为130至150mM。在一些实施方案中，二水合海藻糖的摩尔浓度为135至150mM。在某些实施方案中，二水合海藻糖的摩尔浓度为约135mM。在某些实施方案中，二水合海藻糖的摩尔浓度为约136mM。在某些实施方案中，二水合海藻糖的摩尔浓度为约137mM。在某些实施方案中，二水合海藻糖的摩尔浓度为约138mM。在某些实施方案中，二水合海藻糖的摩尔浓度为约139mM。在某些实施方案中，二水合海藻糖的摩尔浓度为约140mM。在某些实施方案中，二水合海藻糖的摩尔浓度为约141mM。在某些实施方案中，二水合海藻糖的摩尔浓度为约142mM。在某些实施方案中，二水合海藻糖的摩尔浓度为约143mM。在某些实施方案中，二水合海藻糖的摩尔浓度为约144mM。在某些实施方案中，二水合海藻糖的摩尔浓度为约145mM。在某些实施方案中，二水合海藻糖的摩尔浓度为约146mM。在某些实施方案中，二水合海藻糖的摩尔浓度为约150mM。在某些实施方案中，二水合海藻糖的摩尔浓度为约151mM。在某些实施方案中，二水合海藻糖的摩尔浓度为约151mM。在某些实施方案中，二水合海藻糖的摩尔浓度为约152mM。在某些实施方案中，二水合海藻糖的摩尔浓度为约153mM。在某些实施方案中，二水合海藻糖的摩尔浓度为约154mM。在某些实施方案中，二水合海藻糖的摩尔浓度为约155mM。
在一个实施方案中，适用于本文提供的药物组合物中的蔗糖的浓度在1％至20％(w/v)之间的范围内。在另一个实施方案中，蔗糖的浓度在2％至15％(w/v)的范围内。在一个实施方案中，蔗糖的浓度在3％至10％(w/v)的范围内。在另一个实施方案中，蔗糖的浓度在4％至9％(w/v)的范围内。在另一个实施方案中，蔗糖的浓度在4％至8％(w/v)的范围内。在另一个实施方案中，蔗糖的浓度在4％至7％(w/v)的范围内。在另一个实施方案中，蔗糖的浓度在4％至6％(w/v)的范围内。在另一个实施方案中，蔗糖的浓度在4.5％至6％(w/v)的范围内。在另一个实施方案中，蔗糖的浓度为约4.6％(w/v)。在另一个实施方案中，蔗糖的浓度为约4.7％(w/v)。在另一个实施方案中，蔗糖的浓度为约4.8％(w/v)。在另一个实施方案中，蔗糖的浓度为约4.9％(w/v)。在另一个实施方案中，蔗糖的浓度为约5.0％(w/v)。在另一个实施方案中，蔗糖的浓度为约5.1％(w/v)。在另一个实施方案中，蔗糖的浓度为约5.2％(w/v)。在另一个实施方案中，蔗糖的浓度为约5.3％(w/v)。在另一个实施方案中，蔗糖的浓度为约5.4％(w/v)。在另一个实施方案中，蔗糖的浓度为约5.5％(w/v)。在另一个实施方案中，蔗糖的浓度为约5.6％(w/v)。在另一个实施方案中，蔗糖的浓度为约5.7％(w/v)。在另一个实施方案中，蔗糖的浓度为约5.8％(w/v)。在另一个实施方案中，蔗糖的浓度为约5.9％(w/v)。在另一个实施方案中，蔗糖的浓度为约6.0％(w/v)。在另一个实施方案中，蔗糖的浓度为约6.1％(w/v)。在另一个实施方案中，蔗糖的浓度为约6.2％(w/v)。在另一个实施方案中，蔗糖的浓度为约6.3％(w/v)。在另一个实施方案中，蔗糖的浓度为约6.4％(w/v)。在另一个实施方案中，蔗糖的浓度为约6.5％(w/v)。
在某些实施方案中，蔗糖的摩尔浓度为50至300mM。在其他实施方案中，蔗糖的摩尔浓度为75至250mM。在一些实施方案中，蔗糖的摩尔浓度为100至200mM。在其他实施方案中，蔗糖的摩尔浓度为130至150mM。在一些实施方案中，蔗糖的摩尔浓度为135至150mM。在某些实施方案中，蔗糖的摩尔浓度为约135mM。在某些实施方案中，蔗糖的摩尔浓度为约136mM。在某些实施方案中，蔗糖的摩尔浓度为约137mM。在某些实施方案中，蔗糖的摩尔浓度为约138mM。在某些实施方案中，蔗糖的摩尔浓度为约139mM。在某些实施方案中，蔗糖的摩尔浓度为约140mM。在某些实施方案中，蔗糖的摩尔浓度为约141mM。在某些实施方案中，蔗糖的摩尔浓度为约142mM。在某些实施方案中，蔗糖的摩尔浓度为约143mM。在某些实施方案中，蔗糖的摩尔浓度为约144mM。在某些实施方案中，蔗糖的摩尔浓度为约145mM。在某些实施方案中，蔗糖的摩尔浓度为约146mM。在某些实施方案中，蔗糖的摩尔浓度为约150mM。在某些实施方案中，蔗糖的摩尔浓度为约151mM。在某些实施方案中，蔗糖的摩尔浓度为约151mM。在某些实施方案中，蔗糖的摩尔浓度为约152mM。在某些实施方案中，蔗糖的摩尔浓度为约153mM。在某些实施方案中，蔗糖的摩尔浓度为约154mM。在某些实施方案中，蔗糖的摩尔浓度为约155mM。
在一些实施方案中，本文所提供的药物组合物包含HCl。在其他实施方案中，本文所提供的药物组合物包含丁二酸。
在一些实施方案中，本文所提供的药物组合物具有在5.5至6.5的范围内的pH。在其他实施方案中，本文所提供的药物组合物具有在5.7至6.3的范围内的pH。在一些实施方案中，本文所提供的药物组合物具有约5.7的pH。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物具有约5.8的pH。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物具有约5.9的pH。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物具有约6.0的pH。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物具有约6.1的pH。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物具有约6.2的pH。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物具有约6.3的pH。
在一些实施方案中，pH是在室温下测定。在其他实施方案中，pH是在15℃至27℃测定。在其他实施方案中，pH是在4℃测定。在其他实施方案中，pH是在25℃测定。
在一些实施方案中，pH通过HCl来进行调节。在一些实施方案中，药物组合物包含HCl，并且药物组合物在室温下具有在5.5至6.5的范围内的pH。在一些实施方案中，药物组合物包含HCl，并且在室温下药物组合物具有在5.7至6.3的范围内的pH。在一些更具体实施方案中，药物组合物包含HCl，并且在室温下药物组合物具有约5.7的pH。在一些更具体实施方案中，药物组合物包含HCl，并且在室温下药物组合物具有约5.8的pH。在一些更具体实施方案中，药物组合物包含HCl，并且在室温下药物组合物具有约5.9的pH。在一些更具体实施方案中，药物组合物包含HCl，并且在室温下药物组合物具有约6.0的pH。在一些更具体实施方案中，药物组合物包含HCl，并且在室温下药物组合物具有约6.1的pH。在一些更具体实施方案中，药物组合物包含HCl，并且在室温下药物组合物具有约6.2的pH。在一些更具体实施方案中，药物组合物包含HCl，并且在室温下药物组合物具有约6.3的pH。
在一些实施方案中，药物组合物包含HCl，并且在15℃至27℃药物组合物具有在5.5至6.5的范围内的pH。在一些实施方案中，药物组合物包含HCl，并且在15℃至27℃药物组合物具有在5.7至6.3的范围内的pH。在一些更具体实施方案中，药物组合物包含HCl，并且在15℃至27℃药物组合物具有约5.7的pH。在一些更具体实施方案中，药物组合物包含HCl，并且在15℃至27℃药物组合物具有约5.8的pH。在一些更具体实施方案中，药物组合物包含HCl，并且在15℃至27℃药物组合物具有约5.9的pH。在一些更具体实施方案中，药物组合物包含HCl，并且在15℃至27℃药物组合物具有约6.0的pH。在一些更具体实施方案中，药物组合物包含HCl，并且在15℃至27℃药物组合物具有约6.1的pH。在一些更具体实施方案中，药物组合物包含HCl，并且在15℃至27℃药物组合物具有约6.2的pH。在一些更具体实施方案中，药物组合物包含HCl，并且在15℃至27℃药物组合物具有约6.3的pH。
在一些实施方案中，pH通过丁二酸来进行调节。在一些实施方案中，药物组合物包含丁二酸，并且在室温下药物组合物具有在5.5至6.5的范围内的pH。在一些实施方案中，药物组合物包含丁二酸，并且在室温下药物组合物具有在5.7至6.3的范围内的pH。在一些更具体实施方案中，药物组合物包含丁二酸，并且在室温下药物组合物具有约5.7的pH。在一些更具体实施方案中，药物组合物包含丁二酸，并且在室温下药物组合物具有约5.8的pH。在一些更具体实施方案中，药物组合物包含丁二酸，并且在室温下药物组合物具有约5.9的pH。在一些更具体实施方案中，药物组合物包含丁二酸，并且在室温下药物组合物具有约6.0的pH。在一些更具体实施方案中，药物组合物包含丁二酸，并且在室温下药物组合物具有约6.1的pH。在一些更具体实施方案中，药物组合物包含丁二酸，并且在室温下药物组合物具有约6.2的pH。在一些更具体实施方案中，药物组合物包含丁二酸，并且在室温下药物组合物具有约6.3的pH。
在一些实施方案中，药物组合物包含丁二酸，并且在15℃至27℃药物组合物具有在5.5至6.5的范围内的pH。在一些实施方案中，药物组合物包含丁二酸，并且在15℃至27℃药物组合物具有在5.7至6.3的范围内的pH。在一些更具体实施方案中，药物组合物包含丁二酸，并且在15℃至27℃药物组合物具有约5.7的pH。在一些更具体实施方案中，药物组合物包含丁二酸，并且在15℃至27℃药物组合物具有约5.8的pH。在一些更具体实施方案中，药物组合物包含丁二酸，并且在15℃至27℃药物组合物具有约5.9的pH。在一些更具体实施方案中，药物组合物包含丁二酸，并且在15℃至27℃药物组合物具有约6.0的pH。在一些更具体实施方案中，药物组合物包含丁二酸，并且在15℃至27℃药物组合物具有约6.1的pH。在一些更具体实施方案中，药物组合物包含丁二酸，并且在15℃至27℃药物组合物具有约6.2的pH。在一些更具体实施方案中，药物组合物包含丁二酸，并且在15℃至27℃药物组合物具有约6.3的pH。
在一些具体实施方案中，本文所提供的药物组合物包含约20mM L-组氨酸、约0.02％(w/v)TWEEN-20和约5.5％(w/v)二水合海藻糖或约5％(w/v)蔗糖中的至少一者。在一些实施方案中，本文所提供的药物组合物还包含HCl或丁二酸。在一些实施方案中，在室温pH为约6.0。在一些实施方案中，在25℃pH为约6.0。
在一些具体实施方案中，本文所提供的药物组合物包含约20mM L-组氨酸、约0.02％(w/v)TWEEN-20、约5.5％(w/v)二水合海藻糖和HCl。在一些实施方案中，在室温pH为约6.0。在一些实施方案中，在25℃pH为约6.0。
在一些具体实施方案中，本文所提供的药物组合物包含约20mM L-组氨酸、约0.02％(w/v)TWEEN-20、约5％(w/v)蔗糖和HCl。在一些实施方案中，在室温pH为约6.0。在一些实施方案中，在25℃pH为约6.0。
在其他具体实施方案中，本文所提供的药物组合物包含约20mM L-组氨酸、约0.02％(w/v)TWEEN-20、约5.5％(w/v)二水合海藻糖和丁二酸。在一些实施方案中，在室温pH为约6.0。在一些实施方案中，在25℃pH为约6.0。
在一些具体实施方案中，本文所提供的药物组合物包含约20mM L-组氨酸、约0.02％(w/v)TWEEN-20、约5％(w/v)蔗糖和丁二酸。在一些实施方案中，在室温pH为约6.0。在一些实施方案中，在25℃pH为约6.0。
在一个具体实施方案中，本文所提供的包含
(a)抗体药物偶联物，其包含以下结构：
其中L-表示抗体或其抗原结合片段(例如抗连接蛋白-4抗体或其抗原结合片段)并且p为1至10；和
(b)药学上可接受的赋形剂，其包含约20mM L-组氨酸、约0.02％(w/v)TWEEN-20、约5.5％(w/v)二水合海藻糖和HCl，其中抗体药物偶联物的浓度为约10mg/mL，并且其中在25℃pH为约6.0。
在另一个具体实施方案中，本文所提供的药物组合物包含：
(a)抗体药物偶联物，其包含以下结构：
其中L-表示抗体或其抗原结合片段(例如抗连接蛋白-4抗体或其抗原结合片段)并且p为1至10；和
(b)药学上可接受的赋形剂，其包含约20mM L-组氨酸、约0.02％(w/v)TWEEN-20、约5.5％(w/v)二水合海藻糖和丁二酸，
其中抗体药物偶联物的浓度为约10mg/mL，并且其中在25℃pH为约6.0。
在另一个具体实施方案中，本文所提供的药物组合物包含：
(a)抗体药物偶联物，其包含以下结构：
其中L-表示抗体或其抗原结合片段(例如抗连接蛋白-4抗体或其抗原结合片段)并且p为1至10；和
(b)药学上可接受的赋形剂，其包含约20mM L-组氨酸、约0.02％(w/v)TWEEN-20、约5.0％(w/v)蔗糖和HCl，
其中抗体药物偶联物的浓度为约10mg/mL，并且其中在25℃pH为约6.0。
尽管提供某些数字(和其数值范围)，但应理解，在某些实施方案中，还涵盖在所述数字(或数值范围)的例如2％、5％、10％、15％或20％以内的数值。
媒介物中的主溶剂在本质上可为水性或非水性的。此外，媒介物可含有用于修饰或维持药物组合物的pH、摩尔渗透压浓度、粘度、无菌性或稳定性的其他药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药学上可接受的媒介物为水性缓冲液。在其他实施方案中，媒介物包含例如氯化钠和/或柠檬酸钠。
本文提供的药物组合物还可含有用于修饰或维持如本文所描述的抗体药物偶联物和/或额外药剂的释放速率的其他药学上可接受的配制剂。此类配制剂包括制备持续释放制剂的熟练技术人员已知的那些物质。对于关于药学上和生理学上可接受的配制剂的其他参考文献，参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版(1990,MackPublishing Co.,Easton,Pa.18042)第1435-1712页,The Merck Index,第12版(1996,Merck Publishing Group,Whitehouse,NJ)；和Pharmaceutical Principles of SolidDosage Forms(1993,Technonic Publishing Co.,Inc.,Lancaster,Pa.)。适合于施用的额外药物组合物是本领域中已知的，并且可应用于本文提供的方法和组合物中。
在一些实施方案中，本文所提供的药物组合物呈液体形式。在其他实施方案中，本文所提供的药物组合物是冻干的。
药物组合物可配合其预期施用途径配制。因此，药物组合物包括适合于通过包括以下的途径施用的赋形剂：肠胃外(例如皮下(s.c.)、静脉内、肌肉内或腹膜内)、皮内、口服(例如摄取)、吸入、腔内、颅内和透皮(局部)。本文阐述其他示例性施用途径。
药物组合物可呈无菌可注射水性或油性悬浮液形式。这种悬浮液可使用本文所公开或本领域技术人员已知的合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可为于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈于1,3-丁二醇中的溶液形式。可采用的可接受的稀释剂、溶剂和分散介质包括水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、等张氯化钠溶液、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，NJ)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)和其合适的混合物。此外，无菌不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。此外，例如油酸的脂肪酸可用于制备可注射剂。特定可注射制剂的延长吸收可通过包括延迟吸收的剂(例如单硬脂酸铝或明胶)实现。
在一个实施方案中，本文所提供的药物组合物可通过注射、输注或植入来肠胃外施用以用于局部或全身施用。如本文所用，肠胃外施用包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内、膀胱内和皮下施用。
在一个实施方案中，本文所提供的药物组合物可以适合于肠胃外施用的任何剂型配制，包括溶液、悬浮液、乳液、胶束、脂质体、微球体、纳米系统和在注射之前适合于液体中的溶液或悬浮液的固体形式。此类剂型可根据制药科学领域的熟练技术人员已知的常规方法制备(参见例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy,见上文)。
在一个实施方案中，旨在肠胃外施用的药物组合物可包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，包括(但不限于)水性媒介物、水可混溶性媒介物、非水性媒介物、对抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等张剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、钳合剂或螯合剂、低温保护剂、冻干保护剂、增稠剂、pH调整剂和惰性气体。
在一个实施方案中，合适的水性媒介物包括(但不限于)水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液、等张右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸林格氏注射液。非水性媒介物包括(但不限于)植物来源的非挥发性油，蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油和椰子油的中链三酸甘油酯，和棕榈籽油。水可混溶性媒介物包括(但不限于)乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。
在一个实施方案中，合适的抗微生物剂或防腐剂包括(但不限于)苯酚、甲酚、汞剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如苄索氯铵)、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及山梨酸。合适的等张剂包括(但不限于)氯化钠、甘油和右旋糖。合适的缓冲剂包括(但不限于)磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂是如本文所描述的那些抗氧化剂，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的局部麻醉剂包括(但不限于)盐酸普鲁卡因(procaine hydrochloride)。合适的悬浮剂和分散剂是如本文所描述的悬浮剂和分散剂，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包括本文中所描述的乳化剂，包括聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯80和油酸三乙醇胺。合适的钳合剂或螯合剂包括(但不限于)EDTA。合适的pH调节剂包括(但不限于)氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括(但不限于)环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁醚-β-环糊精和磺基丁醚7-β-环糊精(CyDex,Lenexa,KS)。
在一个实施方案中，本文所提供的药物组合物可经配制用于单一剂量或多次剂量施用。将单一剂量制剂包装在安瓿、小瓶或注射器中。多次剂量肠胃外制剂可含有在抑细菌或抑制真菌浓度下的抗微生物剂。如本领域中已知和实践的，所有肠胃外制剂都必须是无菌的。
在一个实施方案中，药物组合物是以即用型无菌溶液形式提供。在另一个实施方案中，药物组合物作为待在使用之前用媒介物重构的无菌干燥可溶产品提供，包括冻干粉末和皮下片剂。在另一个实施方案中，药物组合物以即用型无菌悬浮液形式提供。在另一个实施方案中，药物组合物以待在使用之前用媒介物重构的无菌干燥不可溶产品形式提供。在另一个实施方案中，药物组合物以即用型无菌乳液形式提供。
在一个实施方案中，本文所提供的药物组合物可配制为立即释放剂型或改进释放剂型形式，包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程控释放形式。
适用于通过添加水制备水性悬浮液的分散性散剂和颗粒提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂示例于本文中。
药物组合物还可包括赋形剂以保护组合物免于快速降解或从身体排出，例如控制释放制剂，包括植入物、脂质体、水凝胶、前药和微囊封递送系统。例如，可采用单独或与蜡组合的时间延迟材料，例如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。可注射药物组合物的延长吸收可通过包括延迟吸收的剂(例如单硬脂酸铝或明胶)来实现。微生物作用的预防可通过各种抗菌剂和抗真菌剂实现，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。
可将本文所提供的药物组合物储存在-80℃、4℃、25℃或37℃。
可通过冷冻干燥本文提供的液体药物组合物来制备冻干组合物。在一个具体实施方案中，在此提供的药物组合物为冻干药物组合物。在一些实施方案中，医药制剂为冻干粉末，其可经重构以用于以溶液、乳液和其他混合物形式施用。它们还可经重构并配制成固体或凝胶。
在一些实施方案中，本文提供的冻干制剂的制备涉及对用于冻干、无菌过滤的配制本体溶液(bulk solution)进行分批，填充于小瓶中，将小瓶冷冻于冷冻干燥器腔室中，随后冻干、加塞和加盖。
冻干器可用于制备冻干制剂。例如，可采用VirTis Genesis Model EL试验单元。所述单元并有具有三个工作搁板(至大约0.4平方米的总可使用的搁板面积)、外部冷凝器和机械真空泵系统的腔室。级联的机械制冷允许搁板冷却至-70℃或更低，并且允许外部冷凝器冷却至-90℃或更低。自动地将搁板温度和腔室压力分别控制至+/-0.5℃和+/-2微米(毫托)。所述单元配备有真空电容压力计、Pirani真空计、压力转换器(测量范围：0至1个大气压)和相对湿度传感器。
冻干粉末可通过将本文提供的抗体药物偶联物或其药学上可接受的衍生物溶解于合适的溶剂中来制备。在一些实施方案中，冻干粉末为无菌的。随后无菌过滤溶液，接着在本领域技术人员已知的标准条件下冻干，得到所需制剂。在一个实施方案中，所得溶液将分配至小瓶中以用于冻干。每个小瓶将含有单剂量或多剂量的抗体药物偶联物。冻干粉末可在适当条件下，例如在约4℃至室温下储存。
用注射用水重构此冻干粉末，得到用于肠胃外施用的制剂。对于重构，将冻干粉末添加至无菌水或其他合适的赋形剂中。此量可凭经验确定并且根据特定需要进行调整。
如下说明示例性重构程序：(1)对5mL或3mL注射器装配18或20号针并用注射用水(WFI)级的水填充注射器；(2)使用注射器刻度测量适当量的WFI，确保注射器不含气泡；(3)将针插入穿过橡胶塞；(4)将注射器的全部内含物沿瓶壁向下分配至容器中，移出注射器和针并置于尖头容器中；(4)持续涡旋小瓶以小心地溶解整个小瓶内含物直至完全重构为止(例如约20-40秒)，并且使可引起起泡的过多蛋白溶液搅动降至最低。
在一些实施方案中，本文所提供的药物组合物是以干燥无菌冻干粉末或无水浓缩物形式在气密密封式容器中供应，并且可以用例如水或盐水重构至适当浓度以向受试者施用。在某些实施方案中，抗体药物偶联物是以干燥无菌冻干粉末形式以以下的单位剂量在气密密封式容器中供应：至少0.1mg、至少0.5mg、至少1mg、至少2mg、至少3mg、至少5mg、至少10mg、至少15mg、至少25mg、至少30mg、至少35mg、至少45mg、至少50mg、至少60mg、至少75mg、至少80mg、至少85mg、至少90mg、至少95mg或至少100mg。冻干抗体药物偶联物可储存在其原始容器中于2与8℃之间，并且抗体药物偶联物可在重构后12小时内，例如6小时内、5小时内、3小时内或1小时内施用。在一个替代实施方案中，包含本文提供的抗体药物偶联物的药物组合物以液体形式在气密密封式容器中供应，所述容器指示抗体药物偶联物的数量和浓度。在某些实施方案中，液体形式的抗体药物偶联物是在气密密封式容器中以以下剂量供应：至少0.1mg/ml、至少0.5mg/ml、至少1mg/ml、至少5mg/ml、至少10mg/ml、至少15mg/ml、至少25mg/ml、至少30mg/ml、至少40mg/ml、至少50mg/ml、至少60mg/ml、至少70mg/ml、至少80mg/ml、至少90mg/ml或至少100mg/ml。
药物组合物的额外实施方案已描述于美国专利第8,637,642号和国际申请第PCT/US2019/056214号(公开第WO2020/117373号)中，所述两者在此通过引用整体并入本文。
5.5组合治疗方法
用于使用本文所提供的药物组合物和化学疗法或放射线或两者的组合来抑制肿瘤细胞生长的方法，包括在开始化学疗法或放射疗法以及其任何组合之前、期间或之后(即，在开始化学疗法和/或放射疗法之前和期间，在其之前和之后，在其期间和之后，或在其之前、在其期间和在其之后)，施用本发明药物组合物。取决于治疗方案和特定患者需要，以将提供最有效治疗并且最终延长患者生命的方式进行所述方法。此类组合疗法的额外实施方案已描述于美国专利第8,637,642号和国际申请第PCT/US2019/056214号(公开第WO2020/117373号)中，所述两者在此通过引用整体并入本文。
5.6免疫检查点抑制剂的剂量
在一些实施方案中，本文所提供的各种方法中使用的检查点抑制剂的量通过标准临床技术确定。
检查点抑制剂的剂量产生约0.1μg/ml至约450μg/ml的血清滴度，并且在一些实施方案中，可向人类施用以下量来预防和/或治疗癌症：至少0.1μg/ml、至少0.2μg/ml、至少0.4μg/ml、至少0.5μg/ml、至少0.6μg/ml、至少0.8μg/ml、至少1μg/ml、至少1.5μg/ml，例如至少2μg/ml、至少5μg/ml、至少10μg/ml、至少15μg/ml、至少20μg/ml、至少25μg/ml、至少30μg/ml、至少35μg/ml、至少40μg/ml、至少50μg/ml、至少75μg/ml、至少100μg/ml、至少125μg/ml、至少150μg/ml、至少200μg/ml、至少250μg/ml、至少300μg/ml、至少350μg/ml、至少400μg/ml或至少450μg/ml。应理解，待采用的检查点抑制剂的精确剂量还将取决于施用途径和受试者的癌症的严重性，并且应根据从业者的判断和每名患者的情况来决定。
在一些实施方案中，向患者施用的检查点抑制剂(例如PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂)的剂量通常为0.1mg/kg至100mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约1mg/kg至约75mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量在1mg/kg与20mg/kg受试者体重之间，例如1mg/kg至5mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约1mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约1.5mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约2mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约2.5mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约3mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约3.5mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约4mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约4.5mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约5mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约5.5mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约6mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约6.5mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约7mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约7.5mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约8mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约8.5mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约9.0mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约10.0mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约15.0mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约20.0mg/kg受试者体重。
5.7用于方法的ADC的剂量
在一些实施方案中，将在预防和/或治疗癌症中有效的预防剂或治疗剂(例如本文提供的抗体药物偶联物)或本文所提供的药物组合物的量可通过标准临床技术来测定。
在一些实施方案中，在本章节(章节5.7)中描述各种剂量的方法的ADC为恩诺单抗维多汀(EV)。
因此，药物组合物中的抗体药物偶联物的剂量产生约0.1μg/ml至约450μg/ml的血清滴度，并且在一些实施方案中，可向人类施用以下剂量来预防和/或治疗癌症：至少0.1μg/ml、至少0.2μg/ml、至少0.4μg/ml、至少0.5μg/ml、至少0.6μg/ml、至少0.8μg/ml、至少1μg/ml、至少1.5μg/ml，例如至少2μg/ml、至少5μg/ml、至少10μg/ml、至少15μg/ml、至少20μg/ml、至少25μg/ml、至少30μg/ml、至少35μg/ml、至少40μg/ml、至少50μg/ml、至少75μg/ml、至少100μg/ml、至少125μg/ml、至少150μg/ml、至少200μg/ml、至少250μg/ml、至少300μg/ml、至少350μg/ml、至少400μg/ml或至少450μg/ml。应理解，待用于制剂中的精确剂量还将取决于施用途径和受试者的癌症的严重性，并且应根据从业者的判断和每名患者的情况来决定。
可根据来源于体外或动物模型测试系统的剂量反应曲线外推出有效剂量。
对于包含本文提供的抗体药物偶联物的药物组合物，向患者施用的抗体药物偶联物的剂量通常为0.1mg/kg至100mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约1mg/kg至约75mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量在1mg/kg与20mg/kg受试者体重之间，例如1mg/kg至5mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约0.5mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约0.75mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约1mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约1.25mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约1.5mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约2mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约2.5mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约3mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约3.5mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约4mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约4.5mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约5mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约5.5mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约6mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约6.5mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约7mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约7.5mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约8mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，向患者施用的剂量为约8.5mg/kg受试者体重。
在一些实施方案中，配制于本文所提供的药物组合物中的抗体药物偶联物是基于患者在基线处的实际体重施用，并且除非患者的体重相比于先前周期的基线变化≥10％或符合剂量调整标准，否则剂量将不变。在一些实施方案中，将使用实际重量，除非患者称重超过100kg，在此类情况下，剂量将基于100kg的重量计算。在一些实施方案中，对于接受1.00mg/kg剂量水平的患者而言，最大剂量为100mg；并且对于接受1.25mg/kg剂量水平的患者而言，最大剂量为125mg。
在一个实施方案中，将大约100mg/kg或更低、大约75mg/kg或更低、大约50mg/kg或更低、大约25mg/kg或更低、大约10mg/kg或更低、大约5mg/kg或更低、大约1.5mg/kg或更低、大约1.25mg/kg或更低、大约1mg/kg或更低、大约0.75mg/kg或更低、大约0.5mg/kg或更低、或大约0.1mg/kg或更低剂量的配制成本发明药物组合物的抗体药物偶联物施用5次、4次、3次、2次或1次以治疗癌症。在一些实施方案中，施用包含本文提供的抗体药物偶联物的药物组合物约1-12次，其中所述剂量可根据需要，例如每周一次、两周一次、每月一次、两月一次、三月一次等施用，如通过医师所决定。在一些实施方案中，可以较频繁地施用较低剂量(例如0.1-15mg/kg)(例如3-6次)。在其他实施方案中，可以不大频繁地(例如1-3次)施用较高剂量(例如25-100mg/kg)。
在一些实施方案中，对每一个两周周期(例如约14天)持续一定时段(例如一年)，向患者施用单次剂量的配制于本文所提供的药物组合物中的抗体药物偶联物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26次以预防和/或治疗癌症，其中所述剂量选自由以下组成的组：约0.1mg/kg、约0.5mg/kg、约0.75mg/kg、约1mg/kg、约1.25mg/kg、约1.5mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg、约100mg/kg或其组合(即，每一个每月一次剂量可相同或可不相同)。
在一些实施方案中，对每一个三周周期(例如约21天)持续一定时段(例如一年)，向患者施用单次剂量的配制于本文所提供的药物组合物中的抗体药物偶联物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26次以预防和/或治疗癌症，其中所述剂量选自由以下组成的组：约0.1mg/kg、约0.5mg/kg、约0.75mg/kg、约1mg/kg、约1.25mg/kg、约1.5mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg、约100mg/kg或其组合(即，每一个每月一次剂量可相同或可不相同)。
在一些实施方案中，对每一个四周周期(例如约28天)持续一定时段(例如一年)，向患者施用单次剂量的配制于本文所提供的药物组合物中的抗体药物偶联物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26次以预防和/或治疗癌症，其中所述剂量选自由以下组成的组：约0.1mg/kg、约0.5mg/kg、约0.75mg/kg、约1mg/kg、约1.25mg/kg、约1.5mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg、约100mg/kg或其组合(即，每一个每月一次剂量可相同或可不相同)。
在另一个实施方案中，以约每月一次(例如约30天)间隔持续一定时段(例如一年)，向患者施用单次剂量的配制于本文所提供的药物组合物中的抗体药物偶联物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12次以预防和/或治疗癌症，其中所述剂量选自由以下组成的组：约0.1mg/kg、约0.5mg/kg、约0.75mg/kg、约1mg/kg、约1.25mg/kg、约1.5mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg、约100mg/kg或其组合(即，每一个每月一次剂量可相同或可不相同)。
在另一个实施方案中，以约两个月(例如约60天)时间间隔持续一定时段(例如一年)，向患者施用单次剂量的配制于本文所提供的药物组合物中的抗体药物偶联物1、2、3、4、5或6次以预防和/或治疗癌症，其中所述剂量选自由以下组成的组：约0.1mg/kg、约0.5mg/kg、约0.75mg/kg、约1mg/kg、约1.25mg/kg、约1.5mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg、约100mg/kg或其组合(即，每一个每月一次剂量可相同或可不相同)。
在另一个实施方案中，以约三个月(例如约120天)时间间隔持续一定时段(例如一年)，向患者施用单次剂量的配制于本文所提供的药物组合物中的抗体药物偶联物1、2、3或4次以预防和/或治疗癌症，其中所述剂量选自由以下组成的组：约0.1mg/kg、约0.5mg/kg、约0.75mg/kg、约1mg/kg、约1.25mg/kg、约1.5mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg、约100mg/kg或其组合(即，每一个每月一次剂量可相同或可不相同)。
在某些实施方案中，用于向患者施用配制于本文所提供的药物组合物中的抗体药物偶联物的剂量的施用途径是鼻内、肌肉内、静脉内或其组合，但本文所描述的其他途径也是可接受的。每个剂量可或可不通过相同施用途径施用。在一些实施方案中，配制于本文所提供的药物组合物中的抗体药物偶联物可经由多种施用途径与其他剂量的一种或多种额外治疗剂同时或在其之后施用。
在一些更具体实施方案中，配制于本文所提供的药物组合物中的抗体药物偶联物是以约0.5mg/kg、约0.75mg/kg、约1mg/kg、约1.25mg/kg或约1.5mg/kg受试者体重的剂量通过静脉内(IV)注射或输注施用。
在一些更具体实施方案中，配制于本文所提供的药物组合物中的抗体药物偶联物是以约0.5mg/kg、约0.75mg/kg、约1mg/kg、约1.25mg/kg或约1.5mg/kg受试者体重的剂量，通过每三周周期进行两次约30分钟静脉内(IV)注射或输注施用。在一些实施方案中，配制于药物组合物中的抗体药物偶联物是通过在每三周周期第1天和第8天进行约30分钟静脉内(IV)注射或输注施用。在一些实施方案中，所述方法还包括通过在每三周周期中静脉内(IV)注射或输注一次或多次施用免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括通过在每三周周期的第1天静脉内(IV)注射或输注施用免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂为帕博利珠单抗，并且其中以约200mg的量历经约30分钟施用帕博利珠单抗。在其他实施方案中，免疫检查点抑制剂为阿特珠单抗，并且其中以约1200mg的量历经约60分钟或30分钟施用阿特珠单抗。在一些实施方案中，向在用另一种癌症治疗进行治疗期间或之后已显示疾病进展或复发的患有尿路上皮癌或膀胱癌的患者，施用抗体药物偶联物。在一些实施方案中，向在用另一种癌症治疗进行治疗期间或之后已显示疾病进展或复发的患有转移性尿路上皮癌或膀胱癌的患者，施用抗体药物偶联物。在一些实施方案中，向在用另一种癌症治疗进行治疗期间或之后已显示疾病进展或复发的患有局部晚期尿路上皮癌或膀胱癌的患者，施用抗体药物偶联物。在一些实施方案中，此段落中描述各种剂量的方法的ADC为恩诺单抗维多汀(EV)。
在其他更具体实施方案中，配制于本文所提供的药物组合物中的抗体药物偶联物是以约0.5mg/kg、约0.75mg/kg、1mg/kg、约1.25mg/kg或约1.5mg/kg受试者体重的剂量，通过每四周周期进行三次约30分钟静脉内(IV)注射或输注施用。在一些实施方案中，配制于药物组合物中的抗体药物偶联物是在每28天(四周)周期的第1天、第8天和第15天施用。在一些实施方案中，配制于药物组合物中的抗体药物偶联物是通过在每28天(四周)周期的第1天、第8天和第15天进行约30分钟静脉内(IV)注射或输注施用。在一些实施方案中，所述方法还包括通过在每个四周周期中静脉内(IV)注射或输注一次或多次来施用免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂为帕博利珠单抗。在其他实施方案中，免疫检查点抑制剂为阿特珠单抗。在一些实施方案中，向在用另一种癌症疗法治疗期间或之后已显示疾病进展或复发的患有尿路上皮癌或膀胱癌的患者施用抗体药物偶联物。在一些实施方案中，向在用另一种癌症疗法治疗期间或之后已显示疾病进展或复发的患有转移性尿路上皮癌或膀胱癌的患者施用抗体药物偶联物。在一些实施方案中，向在用另一种癌症疗法治疗期间或之后已显示疾病进展或复发的患有局部晚期尿路上皮癌或膀胱癌的患者施用抗体药物偶联物。在一些实施方案中，此段落中描述各种剂量的方法的ADC为恩诺单抗维多汀(EV)。
在本文所提供的各种方法的一些实施方案中，ADC是以以下的剂量施用：约0.25至约10mg/kg受试者体重、约0.25至约5mg/kg受试者体重、约0.25至约2.5mg/kg受试者体重、约0.25至约1.25mg/kg受试者体重、约0.5至约10mg/kg受试者体重、约0.5至约5mg/kg受试者体重、约0.5至约2.5mg/kg受试者体重、约0.5至约1.25mg/kg受试者体重、约0.75至约10mg/kg受试者体重、约0.75至约5mg/kg受试者体重、约0.75至约2.5mg/kg受试者体重或约0.75至约1.25mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，ADC是以约1至约10mg/kg受试者体重的剂量施用。在某些实施方案中，ADC是以约1至约5mg/kg受试者体重的剂量施用。在其他实施方案中，ADC是以约1至约2.5mg/kg受试者体重的剂量施用。在其他实施方案中，ADC是以约1至约1.25mg/kg受试者体重的剂量施用。在一些实施方案中，ADC是以约0.25mg/kg受试者体重的剂量施用。在一些实施方案中，ADC是以约0.5mg/kg受试者体重的剂量施用。在一些实施方案中，ADC是以约0.75mg/kg受试者体重的剂量施用。在一些实施方案中，ADC是以约1.0mg/kg受试者体重的剂量施用。在一些实施方案中，ADC是以约1.25mg/kg受试者体重的剂量施用。在一些实施方案中，ADC是以约1.5mg/kg受试者体重的剂量施用。在一些实施方案中，ADC是以约1.75mg/kg受试者体重的剂量施用。
在一些实施方案中，ADC是以约2.0mg/kg受试者体重的剂量施用。
在一些实施方案中，ADC是以约2.25mg/kg受试者体重的剂量施用。
在一些实施方案中，ADC是以约2.5mg/kg受试者体重的剂量施用。
在本文所提供的各种方法的某些实施方案中，ADC是以以下的剂量施用：0.25至10mg/kg受试者体重、0.25至5mg/kg受试者体重、0.25至2.5mg/kg受试者体重、0.25至1.25mg/kg受试者体重、0.5至10mg/kg受试者体重、0.5至5mg/kg受试者体重、0.5至2.5mg/kg受试者体重、0.5至1.25mg/kg受试者体重、0.75至10mg/kg受试者体重、0.75至5mg/kg受试者体重、0.75至2.5mg/kg受试者体重或0.75至1.25mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，ADC是以1至10mg/kg受试者体重的剂量施用。在某些实施方案中，ADC是以1至5mg/kg受试者体重的剂量施用。在其他实施方案中，ADC是以1至2.5mg/kg受试者体重的剂量施用。在其他实施方案中，ADC是以1至1.25mg/kg受试者体重的剂量施用。在一些实施方案中，ADC是以0.25mg/kg受试者体重的剂量施用。在一些实施方案中，ADC是以0.5mg/kg受试者体重的剂量施用。在一些实施方案中，ADC是以0.75mg/kg受试者体重的剂量施用。在一些实施方案中，ADC是以1.0mg/kg受试者体重的剂量施用。在一些实施方案中，ADC是以1.25mg/kg受试者体重的剂量施用。在一些实施方案中，ADC是以1.5mg/kg受试者体重的剂量施用。在一些实施方案中，ADC是以1.75mg/kg受试者体重的剂量施用。在一些实施方案中，ADC是以2.0mg/kg受试者体重的剂量施用。在一些实施方案中，ADC是以2.25mg/kg受试者体重的剂量施用。在一些实施方案中，ADC是以2.5mg/kg受试者体重的剂量施用。
在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第一ADC剂量为以下的剂量：约0.25至约10mg/kg受试者体重、约0.25至约5mg/kg受试者体重、约0.25至约2.5mg/kg受试者体重、约0.25至约1.25mg/kg受试者体重、约0.5至约10mg/kg受试者体重、约0.5至约5mg/kg受试者体重、约0.5至约2.5mg/kg受试者体重、约0.5至约1.25mg/kg受试者体重、约0.75至约10mg/kg受试者体重、约0.75至约5mg/kg受试者体重、约0.75至约2.5mg/kg受试者体重或约0.75至约1.25mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第一ADC剂量为约1至约10mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第一ADC剂量为约1至约5mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第一ADC剂量为约1至约2.5mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第一ADC剂量为约1至约1.25mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第一ADC剂量为约0.25mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第一ADC剂量为约0.5mg/kg受试者体重的剂量。在一些实施方案中，第一ADC剂量为约0.75mg/kg受试者体重的剂量。在一些实施方案中，第一ADC剂量为约1.0mg/kg受试者体重的剂量。在一些实施方案中，第一ADC剂量为约1.25mg/kg受试者体重的剂量。在一些实施方案中，第一ADC剂量为约1.5mg/kg受试者体重的剂量。在一些实施方案中，第一ADC剂量为约1.75mg/kg受试者体重的剂量。在一些实施方案中，第一ADC剂量为约2.0mg/kg受试者体重的剂量。在一些实施方案中，第一ADC剂量为约2.25mg/kg受试者体重的剂量。在一些实施方案中，第一ADC剂量为约2.5mg/kg受试者体重的剂量。
在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的某些实施方案中，第一ADC剂量为以下的剂量：0.25至10mg/kg受试者体重、0.25至5mg/kg受试者体重、0.25至2.5mg/kg受试者体重、0.25至1.25mg/kg受试者体重、0.5至10mg/kg受试者体重、0.5至5mg/kg受试者体重、0.5至2.5mg/kg受试者体重、0.5至1.25mg/kg受试者体重、0.75至10mg/kg受试者体重、0.75至5mg/kg受试者体重、0.75至2.5mg/kg受试者体重或0.75至1.25mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的某些实施方案中，第一ADC剂量为1至10mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第一ADC剂量为1至5mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第一ADC剂量为1至2.5mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第一ADC剂量为1至1.25mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第一ADC剂量为0.25mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第一ADC剂量为0.5mg/kg受试者体重的剂量。在一些实施方案中，第一ADC剂量为0.75mg/kg受试者体重的剂量。在一些实施方案中，第一ADC剂量为1.0mg/kg受试者体重的剂量。在一些实施方案中，第一ADC剂量为1.25mg/kg受试者体重的剂量。在一些实施方案中，第一ADC剂量为1.5mg/kg受试者体重的剂量。在一些实施方案中，第一ADC剂量为1.75mg/kg受试者体重的剂量。在一些实施方案中，第一ADC剂量为2.0mg/kg受试者体重的剂量。在一些实施方案中，第一ADC剂量为2.25mg/kg受试者体重的剂量。在一些实施方案中，第一ADC剂量为2.5mg/kg受试者体重的剂量。
在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低约0.1mg/kg至约2mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低约0.1mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低约0.2mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低约0.25mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低约0.3mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低约0.4mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低约0.5mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低约0.6mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低约0.7mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低约0.75mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低约0.8mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低约0.9mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低约1mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低约1.1mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低约1.2mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低约1.25mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低约1.3mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低约1.4mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低约1.5mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低约1.6mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低约1.7mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低约1.75mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低约1.8mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低约1.9mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低约2mg/kg受试者体重。
在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的某些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低0.1mg/kg至2mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低约0.1mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低0.2mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低0.25mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低0.3mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低0.4mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低0.5mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低0.6mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低0.7mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低0.75mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低0.8mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低0.9mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低1mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低1.1mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低1.2mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低1.25mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低1.3mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低1.4mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低1.5mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低1.6mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低1.7mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低1.75mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低1.8mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低1.9mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量比第一剂量低2mg/kg受试者体重。
在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量为以下的剂量：约0.25至约10mg/kg受试者体重、约0.25至约5mg/kg受试者体重、约0.25至约2.5mg/kg受试者体重、约0.25至约1.25mg/kg受试者体重、约0.5至约10mg/kg受试者体重、约0.5至约5mg/kg受试者体重、约0.5至约2.5mg/kg受试者体重、约0.5至约1.25mg/kg受试者体重、约0.75至约10mg/kg受试者体重、约0.75至约5mg/kg受试者体重、约0.75至约2.5mg/kg受试者体重或约0.75至约1.25mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量为约1至约10mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量为约1至约5mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量为约1至约2.5mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量为约1至约1.25mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量为约0.25mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量为约0.5mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量为约0.75mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量为约1.0mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量为约1.25mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量为约1.5mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量为约1.75mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量为约2.0mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量为约2.25mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量为约2.5mg/kg受试者体重的剂量。
在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的某些实施方案中，第二ADC剂量为以下的剂量：0.25至10mg/kg受试者体重、0.25至5mg/kg受试者体重、0.25至2.5mg/kg受试者体重、0.25至1.25mg/kg受试者体重、0.5至10mg/kg受试者体重、0.5至5mg/kg受试者体重、0.5至2.5mg/kg受试者体重、0.5至1.25mg/kg受试者体重、0.75至10mg/kg受试者体重、0.75至5mg/kg受试者体重、0.75至2.5mg/kg受试者体重或0.75至1.25mg/kg受试者体重。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的某些实施方案中，第二ADC剂量为1至10mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量为1至5mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量为1至2.5mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量为1至1.25mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量为0.25mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量为0.5mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量为0.75mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量为1.0mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量为1.25mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量为1.5mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量为1.75mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量为2.0mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量为2.25mg/kg受试者体重的剂量。在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的一些实施方案中，第二ADC剂量为2.5mg/kg受试者体重的剂量。
在本文所提供的各种方法(包括需要第一剂量和第二剂量的那些方法)的某些实施方案中，第二ADC剂量与第一ADC剂量相同。
在本文所提供的方法的一些实施方案中，ADC是通过静脉内(IV)注射或输注施用。在一个实施方案中，第一ADC剂量是通过IV注射施用。在另一个实施方案中，第一ADC剂量是通过IV输注施用。在另一个实施方案中，第二ADC剂量是通过IV注射施用。在另一个实施方案中，第二ADC剂量是通过IV输注施用。在一个实施方案中，第一ADC剂量是通过IV注射施用并且第二ADC剂量是通过IV注射施用。在另一个实施方案中，第一ADC剂量是通过IV输注施用并且第二ADC剂量是通过IV注射施用。在另一个实施方案中，第一ADC剂量是通过IV注射施用并且第二ADC剂量是通过IV输注施用。在另一个实施方案中，第一ADC剂量是通过IV输注施用并且第二ADC剂量是通过IV输注施用。在一些实施方案中，此段落中描述各种剂量的方法的ADC为恩诺单抗维多汀(EV)。
在本文所提供的方法的某些实施方案中，ADC是通过每四周周期进行三次IV注射或输注施用。在本文所提供的方法的一些实施方案中，第一ADC剂量是通过每四周周期进行三次IV注射或输注施用。在本文所提供的方法的一些实施方案中，第二ADC剂量是通过每四周周期进行三次IV注射或输注施用。在本文所提供的方法的一些实施方案中，第一ADC剂量是通过每四周周期进行三次IV注射或输注施用，并且第二ADC剂量是通过每四周周期进行三次IV注射或输注施用。在一些实施方案中，此段落中描述各种剂量的方法的ADC为恩诺单抗维多汀(EV)。
在本文所提供的方法的一些实施方案中，ADC是通过在每四周周期的第1天、第8天和第15天进行IV注射或输注施用。在一些实施方案中，第一ADC剂量是通过在每四周周期的第1天、第8天和第15天进行IV注射或输注施用。在一些实施方案中，第二ADC剂量是通过在每四周周期的第1天、第8天和第15天进行IV注射或输注施用。在一些实施方案中，第一ADC剂量是通过在每四周周期的第1天、第8天和第15天进行IV注射或输注施用，并且第二ADC剂量是通过在每四周周期的第1天、第8天和第15天进行IV注射或输注施用。在一些实施方案中，此段落中描述各种剂量的方法的ADC为恩诺单抗维多汀(EV)。
在本文所提供的方法的某些实施方案中，ADC是通过每四周周期进行三次约30分钟IV注射或输注施用。在一些实施方案中，第一ADC剂量是通过每四周周期进行三次约30分钟IV注射或输注施用。在一些实施方案中，第二ADC剂量是通过每四周周期进行三次约30分钟IV注射或输注施用。在一些实施方案中，第一ADC剂量是通过每四周周期进行三次约30分钟IV注射或输注施用，并且第二ADC剂量是通过每四周周期进行三次约30分钟IV注射或输注施用。在一些实施方案中，此段落中描述各种剂量的方法的ADC为恩诺单抗维多汀(EV)。
在本文所提供的方法的一些实施方案中，ADC是通过在每四周周期的第1天、第8天和第15天进行约30分钟IV注射或输注施用。在本文所提供的方法的一些实施方案中，第一ADC剂量是通过在每四周周期的第1天、第8天和第15天进行约30分钟IV注射或输注施用。在本文所提供的方法的一些实施方案中，第二ADC剂量是通过在每四周周期的第1天、第8天和第15天进行约30分钟IV注射或输注施用。在本文所提供的方法的一些实施方案中，第一ADC剂量是通过在每四周周期的第1天、第8天和第15天进行约30分钟IV注射或输注施用，并且第二ADC剂量是通过在每四周周期的第1天、第8天和第15天进行约30分钟IV注射或输注施用。在一些实施方案中，此段落中描述各种剂量的方法的ADC为恩诺单抗维多汀(EV)。
在其他更具体实施方案中，配制于本文所提供的药物组合物中的抗体药物偶联物是以约1mg/kg、1.25mg/kg或约1.5mg/kg受试者体重的剂量，通过每28天周期进行三次约30分钟静脉内(IV)注射或输注来施用。在一些实施方案中，配制于药物组合物中的抗体药物偶联物是通过在每28天周期的第1天、第8天和第15天进行约30分钟静脉内(IV)注射或输注施用。在一些实施方案中，所述方法还包括通过在每个四周周期中静脉内(IV)注射或输注一次或多次来施用免疫检查点抑制剂。在本文所提供的方法的一些实施方案中，在28天周期内施用ADC三次。在本文所提供的方法的一些实施方案中，在28天周期的第1天、第8天和第15天施用ADC。在一些实施方案中，此段落中描述各种剂量的方法的ADC为恩诺单抗维多汀(EV)。
在本文所提供的方法的一个具体实施方案中，ADC具有以下结构：
其中L-表示抗体或其抗原结合片段并且p为约3至约4，所述抗体包含重链，所述重链包含SEQ ID NO:7的第20个氨基酸(谷氨酸)至第466个氨基酸(赖氨酸)范围内的氨基酸序列；和轻链，所述轻链包含SEQ ID NO:8的第23个氨基酸(天冬氨酸)至第236个氨基酸(半胱氨酸)范围内的氨基酸序列，其中所述ADC是以约1.25mg/kg受试者体重的剂量施用，并且其中通过在每四周周期的第1天、第8天和第15天IV注射或输注约30分钟来施用所述剂量。
5.8用于测定生物标志物的方法
本公开提供，本文所提供的任一种标志物的表达可通过本领域中已知的各种方法测定。在一些实施方案中，标志物的表达可根据从标志基因转录的mRNA的量或相对量测定。在一个实施方案中，标志基因的表达可根据由标志基因编码的蛋白质产物的量或相对量测定。在另一个实施方案中，标志基因的表达可根据由标志基因编码的蛋白质产物所诱导的生物学或化学反应水平来测定。另外，在某些实施方案中，标志基因的表达可根据与标志基因的表达相关的一种或多种基因的表达来测定。
如上文所描述，标志基因的基因转录物(例如mRNA)的水平或量可用作标志基因的表达水平的指示。本领域中已知多种不同的PCR或qPCR方案，包括本文中示例的那些方案。在一些实施方案中，多种PCR或qPCR方法应用于或经调适而用于测定各种标志基因的mRNA水平。定量PCR(qPCR)(也称为实时PCR)应用于并且经调适而用于一些实施方案中，这是因为其不仅提供定量测量结果，而且减少时间和污染。如本文所用，“定量PCR(或“qPCR”)”是指如正发生的PCR扩增进程的直接监测，而无需对反应产物重复取样。在定量PCR中，反应产物在其产生时可以经由信号传导机制(例如荧光)加以监测并且在信号上升而高于背景水平、但在反应达到平稳阶段之前加以追踪。为达到可检测或“阈值”荧光水平所需的循环数目在PCR过程开始时直接随着可扩增的目标的浓度而变化，从而允许测量信号强度，以便实时测量样品中的目标核酸含量。当应用qPCR测定mRNA表达水平时，mRNA逆转录为DNA的额外步骤是在qPCR分析之前执行。PCR方法的实例可见于文献中(Wong等人,BioTechniques 39:75-85(2005)；D'haene等人,Methods 50:262-270(2010))，所述文献通过引用整体并入本文。PCR测定的实例还可见于美国专利第6,927,024号中，其通过引用整体并入本文。RT-PCR方法的实例可见于美国专利第7,122,799号中，其通过引用整体并入本文。荧光原位PCR方法描述于美国专利第7,186,507号中，其通过引用整体并入本文。
在一个具体实施方案中，可如下进行qPCR以测定或测量标志基因的mRNA水平。简言之，测定标志基因和一种或多种管家基因的复制qPCR反应的平均Ct(循环阈值)值(或在本文中可互换地称为Cq(定量循环))。标志基因的平均Ct值接着可以利用以下示例公式以管家基因的Ct值归一化：标志基因ΔCt＝(标志基因的平均Ct-管家基因A的平均Ct)。接着可以利用相对标志基因ΔCt测定标志基因mRNA的相对水平，例如通过使用mRNA表达公式＝2-ΔCt。关于Ct和Cq值的概述，参见MIQE指南(Bustin等人,The MIQE Guidelines:MinimumInformation for Publication of Quantitative Real-Time PCR Experiments,Clinical Chemistry 55:4(2009))。
为了定量样品中的标志基因的RNA转录物作为标志基因的表达的指示，还可使用本领域中已知的其他常用方法，包括北方印迹法(northern blotting)和原位杂交法(Parker和Barnes,Methods in Molecular Biology 106:247-283(1999))；RNA酶保护测定(Hod,Biotechniques13:852-854(1992))；微阵列法(Hoheisel等人,Nature ReviewsGenetics7:200-210(2006)；Jaluria等人,Microbial Cell Factories 6:4(2007))；和聚合酶链反应(PCR)(Weis等人,Trends in Genetics 8:263-264(1992))。RNA原位杂交(ISH)是一种分子生物学技术，其广泛用于测量和定位细胞(例如循环肿瘤细胞(CTC))或组织切片内的特定RNA序列，例如信使RNA(mRNA)、非编码长RNA(lncRNA)，和微小RNA(miRNA)，同时保存细胞和组织环境。ISH是一种杂交类型，其使用直接或间接标记的互补DNA或RNA链(例如探针)以结合和定位样品(特别是组织或细胞(原位)的一部分或切片)中的特定核酸，例如DNA或RNA。探针类型可为双链DNA(dsDNA)、单链DNA(ssDNA)、单链互补RNA(sscRNA)、信使RNA(mRNA)、微小RNA(miRNA)、核糖体RNA、线粒体RNA和/或合成寡核苷酸。术语“荧光原位杂交”或“FISH”是指使用荧光标记的ISH类型。术语“显色原位杂交”或“CISH”是指使用显色标记的ISH类型。ISH、FISH和CISH方法是本领域技术人员众所周知的(参见例如Stoler,Clinics in Laboratory Medicine 10(1):215-236(1990)；In situ hybridization.Apractical approach,Wilkinson编,IRL Press,Oxford(1992)；Schwarzacher和Heslop-Harrison,Practical in situ hybridization,BIOS Scientific Publishers Ltd,Oxford(2000))。RNA ISH因此提供了细胞和组织内的基因表达的空间-时间可视化以及定量。其在研究和诊断方面具有广泛应用(Hu等人,Biomark.Res.2(1):1-13,doi:10.1186/2050-7771-2-3(2014)；Ratan等人,Cureus9(6):e1325.doi:10.7759/cureus.1325(2017)；Weier等人,Expert Rev.Mol.Diagn.2(2):109-119(2002))。荧光RNA ISH分别使用荧光染料和荧光显微镜进行RNA标记和检测。荧光RNA ISH可提供四种至五种目标序列的多任务处理。
或者，样品中的标志基因的RNA转录物作为标志基因表达的指示，可通过测序技术测定。用于基于测序的基因表达分析的代表性方法包括基因表达系列分析(SerialAnalysis of Gene Expression；SAGE)和通过大规模平行签名测序(MPSS)进行的基因表达分析。
在一些实施方案中，标志基因的表达可根据标志基因的RNA转录物(包括例如mRNA)在总转录RNA池中的相对丰度来测定。标志基因的RNA转录物的此类相对丰度可通过称为RNA-seq的下一代测序测定。在RNA-seq程序的一个实例中，将来自不同来源(血液、组织、细胞)的RNA纯化，任选地富集(例如利用寡核苷酸(dT)引物)，转化为cDNA并片段化。利用随机片段化cDNA文库产生数百万或甚至数十亿个短序列读段。参见Zhao等人,BMCgenomics 16:97(2015)；Zhao等人,Scientific Reports 8:4781(2018)；Shanrong Zhao等人,RNA,在2020年4月13日提前公开,doi:10.1261/rna.074922.120，其都通过引用整体并入本文。标志基因的每个mRNA转录物的表达水平是根据标准化后定位的片段总数目测定，所述总数目与其丰度水平成正比。几种标准化方案是已知的并用于促进使用RNA转录物丰度作为用于测定基因表达的参数，包括每百万每千碱基的读段数(RPKM)、每百万每千碱基的片段数(FPKM)和/或每百万每千碱基的转录物数(TPM)。简言之，RPKM可如下计算：对样品中的总读段进行计数并且将所述数目除以1,000,000(其为“每百万”比例因子)；将读段计数除以“每百万”比例因子，其针对测序深度进行标准化，得到每百万读段数(RPM)；以及将RPM值除以基因长度(以千碱基为单位)，得到RPKM。除了以片段置换读段外，FPKM与RPKM密切相关。根据单端RNA-seq产生RPKM，其中每个读段对应于测序的单个片段。根据成对端RNA-seq产生FPKM，其中两个读段可对应于单个片段，或者如果一对中的一个读段未定位，则一个读段可对应于单个片段。TPM非常类似于RPKM和FPKM并且如下计算：将读段计数除以每个基因的长度(以千碱基为单位)，得到每千碱基的读段数(RPK)；对样品的所有RPK值计数并且将此数目除以1,000,000，得到“每百万”比例因子；将RPK值除以“每百万”比例因子，得到TPM。参见Zhao等人,BMC genomics 16:97(2015)；Zhao等人,Scientific Reports 8:4781(2018)；Shanrong Zhao等人,RNA,在2020年4月13日提前公开,doi:10.1261/rna.074922.120，其都通过引用整体并入本文。
在一个实施方案中，标志基因的表达是通过RNA-seq(例如TPM、RPKM和/或FPKM)测定。在一些实施方案中，标志基因的表达是通过TPM测定。在一些实施方案中，标志基因的表达是通过RPKM测定。在一些实施方案中，标志基因的表达是通过FPKM测定。
如早先所描述，可测定来自受试者的样品中的标志基因的表达。在一些实施方案中，样品为血液样品、血清样品、血浆样品、体液(例如组织液，包括癌组织液)或组织(例如癌组织或癌症周围的组织)。在一些实施方案中，所述样品为组织样品。在一些实施方案中，组织样品为从哺乳动物、特别是人类分离或提取的组织部分。在一些实施方案中，组织样品为从哺乳动物、特别是人类分离或提取的细胞群体。在一些实施方案中，组织样品为获自活检的样品。在某些实施方案中，样品可获自受试者(包括人类受试者)的多种器官。在一些实施方案中，样品获自患有癌症的受试者的器官。在一些实施方案中，样品获自患有癌症的受试者体内的患有癌症的器官。在其他实施方案中，样品(例如参考样品)获自患者或第二人类受试者的正常器官。
在本文所提供的方法的某些实施方案中，组织包括来自膀胱、输尿管、乳房、肺、结肠、直肠、卵巢、输卵管、食道、子宫颈、子宫内膜、皮肤、喉、骨髓、唾液腺、肾脏、前列腺、脑、脊髓、胎盘、肾上腺、胰腺、副甲状腺、脑垂体、睾丸、甲状腺、脾、扁桃体、胸腺、心脏、胃、小肠、肝脏、骨骼肌、周围神经、间皮或眼睛的组织。
在本文所提供的方法的其他实施方案中，不同标志基因的表达可通过本领域中已知的多种免疫测定检测，包括免疫组织化学(IHC)测定、免疫印迹测定、FACS测定和ELISA。
在多种IHC测定中，各种标志基因的表达可通过针对由标志基因编码的蛋白质产物的抗体检测。组织切片的IHC染色已表明为评估或检测样品中蛋白质的存在的可靠方法。IHC技术利用抗体探测和可视化原位细胞抗原，通常通过显色或荧光方法来探测和可视化。初级抗体或抗血清，例如特异性地靶向由标志基因编码的蛋白质产物的多克隆抗血清和单克隆抗体，可在IHC测定中用于检测标志基因的表达。在一些实施方案中，使组织样品与针对特定目标的初级抗体接触足以使抗体-目标结合发生的时间。如早先更详细地论述，所述抗体可通过用例如放射性标记、荧光标记、半抗原标记(例如生物素)或酶(例如辣根过氧化物酶或碱性磷酸酶)直接标记抗体本身来检测。或者，未标记的初级抗体与对所述初级抗体具有特异性的经标记的二级抗体(包含抗血清、多克隆抗血清或单克隆抗体)结合使用。IHC方案和试剂盒在本领域中是众所周知的并且可商购。用于载片制备和IHC处理的自动化系统是可商购的。Leica BOND自动染色仪和Leica Bond Refine检测系统是此类自动化系统的实例。
在一些实施方案中，使用未标记的初级抗体，结合间接测定中的经标记的二级抗体来执行IHC测定。间接测定使用两种抗体检测组织样品中由标志基因编码的蛋白质产物。首先，将未偶联的初级抗体施加至组织(第一层)，与组织样品中的目标抗原反应。接着，施加经酶标记的二级抗体，其特异性识别初级抗体的抗体同种型(第二层)。二级抗体与初级抗体反应，随后施加底物-色原。第二层抗体可用酶(例如过氧化物酶)标记，所述过氧化物酶与色原3,3'-二氨基联苯胺(DAB)反应，在反应位点产生棕色沉淀物。这种方法由于潜在的信号经由信号放大系统放大而敏感并且通用。
在某些实施方案中，为了增加检测敏感性，可使用信号放大系统。如本文所用，“信号放大系统”意指试剂与方法的系统，其可用于增强来自检测所结合的初级或二级抗体的信号。信号放大系统增强目标蛋白检测敏感性、增强所检测信号，并降低检测极限的下边界。存在若干类型的信号放大系统，包括酶标记系统和宏观标记系统。这些系统/方法互不排斥并且可组合使用以得到相加效应。
宏观标记系统(Macrolabels/macrolabeling system)是连接至或并入共同支架中的标记集合，其数目为数十(例如，藻胆蛋白)至数百万(例如荧光微球体)。支架可以与目标特异性亲和试剂(例如抗体)偶联，并且并入的标记在结合后由此一起与目标关联。宏观标记中的标记可为本文所描述的任何标记，例如荧光团、半抗原、酶和/或放射性同位素。在信号放大系统的一个实施方案中，使用经标记的链聚合物偶联的二级抗体。聚合物技术利用可与1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、50或更多个二级抗体分子连接的经HRP酶标记的惰性“棘”葡聚糖分子，从而使系统甚至更敏感。
基于酶标记系统的信号放大系统利用酶(例如辣根过氧化物酶(HRP)或碱性磷酸酶)的催化活性来原位产生目标蛋白或核酸序列的高密度标记。在一个实施方案中，可使用酪酰胺增强HRP信号。在此系统中，HRP以酶方式使经标记的酪酰胺衍生物转化成反应性高、寿命短的酪酰胺基团。经标记的活性酪酰胺基团接着与HRP抗体-目标相互作用位点附近的残基(主要为蛋白质酪氨酸残基的苯酚部分)共价偶联，引起所述位点处的标记数目扩增并且与扩散相关的信号局域化损失最小。因此，信号可放大1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、50、75或100倍。如本领域技术人员所知，酪酰胺上的标记可为本文所描述的任何标记，包括荧光团、酶、半抗原、放射性同位素和/或发光器。还可利用基于酶的其他反应产生信号放大。例如，经酶标记的荧光(ELF)信号放大可用于碱性磷酸酶，其中碱性磷酸酶以酶方式使弱蓝色荧光底物(ELF 97磷酸酯)裂解并将其转化成亮黄色-绿色荧光沉淀物，所述沉淀物展现异常大的斯托克位移(Stokes shift)和优异的光稳定性。基于酪酰胺的信号放大系统与ELF信号放大可购自例如ThermoFisher Scientific(Waltham,MA USA 02451)。
因此，在本文所提供的方法的一些实施方案中，使用利用信号放大系统的IHC检测标志基因的表达水平。在一些实施方案中，接着对试样进行对比染色，以鉴定细胞和亚细胞元件。
在一些实施方案中，由标志基因编码的蛋白质产物的表达水平还可经由针对标志基因所编码的蛋白质产物的抗体、使用免疫印迹测定加以检测。在免疫印迹测定的一些实施方案中，通常(但不一定)通过电泳分离出蛋白质并转移至膜(通常为硝化纤维素或PVDF膜)上。类似于IHC测定，初级抗体或抗血清，例如特异性地靶向由标志基因编码的蛋白质产物的多克隆抗血清和单克隆抗体，可用于检测标志基因的表达。在一些实施方案中，使膜与针对特定目标的初级抗体接触足以发生抗体-抗原结合的时间，并且所结合的抗体可通过用例如放射性标记、荧光标记、半抗原标记(例如生物素)或酶(例如辣根过氧化物酶或碱性磷酸酶)直接标记初级抗体本身来检测。在其他实施方案中，在如上文所描述的间接测定中，未标记的初级抗体与对初级抗体具有特异性的经标记的二级抗体结合使用。如本文所描述，二级抗体可用例如酶或其他可检测标记(例如荧光标记、发光标记、比色标记，或放射性同位素)标记。免疫印迹方案和试剂盒在本领域中是众所周知的并且可商购。用于免疫印迹法的自动化系统，例如用于蛋白质印迹法的iBind Western系统(ThermoFisher,Waltham,MA USA 02451)可商购。免疫印迹法包括但不限于蛋白质印迹、细胞内蛋白质印迹和斑点印迹。斑点印迹是一种简化程序，其中蛋白质样品并非通过电泳分离，而是直接点样至膜上。细胞内蛋白质印迹包括将细胞接种于微量滴定板中、固定/渗透细胞，以及随后用初级经标记的初级抗体或未标记的初级抗体检测，接着用经标记的二级抗体检测，如本文所描述。
在其他实施方案中，由标志基因编码的蛋白质产物的表达水平还可使用本文在流式细胞术测定(包括荧光活化细胞分选(FACS)测定)中所描述的抗体检测。类似于IHC或免疫印迹测定，可在FACS测定中使用初级抗体或抗血清(例如特异性靶向由标志基因编码的蛋白质产物的多克隆抗血清和单克隆抗体)检测蛋白质表达。在一些实施方案中，细胞用针对特定目标蛋白的初级抗体染色足以发生抗体-抗原结合的时间并且所结合的抗体可通过初级抗体上的直接标记(例如荧光标记或半抗原标记，例如初级抗体上的生物素)来检测。在其他实施方案中，在如上文所描述的间接测定中，未标记的初级抗体与对初级抗体具有特异性的经荧光标记的二级抗体结合使用。FACS提供一种基于每种细胞的特定光散射和荧光特征来分选或分析经荧光标记的生物细胞的混合物的方法(一次一种细胞)。因此，流式细胞仪检测并报告经荧光染料标记的抗体的强度，其指示目标蛋白的表达水平。因此，由标志基因编码的蛋白质产物的表达水平可使用针对此类蛋白质产物的抗体检测。非荧光细胞质蛋白还可通过对透化细胞染色来观测。用于执行FACS染色和分析的方法是本领域技术人员众所周知的并且描述于Teresa S.Hawley和Robert G.Hawley in Flow CytometryProtocols,Humana Press,2011(ISBN 1617379506,9781617379505)中。
在其他实施方案中，由标志基因编码的蛋白质产物的表达水平还可使用免疫测定法如酶免疫测定(EIA)或ELISA来检测。EIA与ELISA测定在本领域中已知，例如，用于测定多种组织和样品，包括血液、血浆、血清或骨髓。有多种ELISA测定形式可供利用，参见例如美国专利第4,016,043号、第4,424,279号和第4,018,653号，所述专利在此通过引用整体并入本文。这些包括非竞争性单点和两点或“夹心”测定，以及传统竞争性结合测定。这些测定还包括经标记的抗体对目标蛋白的直接结合。夹心测定是常用的测定形式。夹心测定技术存在多种变化形式。例如，在典型的正向测定中，将未经标记的抗体固定于固体衬底上，并且使待测试的样品与经结合分子接触。在温育适合时段，即足以允许形成抗体-抗原复合物的时段之后，接着添加用能够产生可检测信号的报告分子标记的对抗原具有特异性的第二抗体并温育，给予足够的时间以形成抗体-抗原-经标记抗体的另一种复合物。洗掉任何未反应的材料，并且通过观察由报告分子产生的信号来测定抗原的存在。结果可通过简单地观测可见信号来定性，或者可通过与含有已知量的目标蛋白的对照样品比较来定量。
在EIA或ELISA测定的一些实施方案中，使酶与第二抗体偶联。在其他实施方案中，可在ELISA测定形式中使用经荧光标记的二级抗体来代替经酶标记的二级抗体以产生可检测信号。当通过用特定波长的光照射来激活时，荧光染料标记的抗体吸收光能，诱导分子的可激发性状态，随后发射可用光学显微镜视觉检测的特征性颜色的光。如同EIA和ELISA，允许经荧光标记的抗体结合于第一抗体-目标蛋白复合物。在洗掉未结合的试剂之后，接着使残留三元复合物暴露于适当波长的光，观测到的荧光指示存在所关注的目标蛋白。免疫荧光与EIA技术在本领域中均沿用已久并且公开于本文中。
对于本文所描述的免疫测定，可使用多种酶或非酶标记中的任一者，只要可分别检测到酶活性或非酶标记即可。酶由此产生可检测信号，所述信号可用于检测目标蛋白。特别适用的可检测信号为显色或荧光信号。因此，用作标记的特别适用酶包括可利用显色或荧光底物的酶。此类显色或荧光底物可通过酶反应转化为容易检测的显色或荧光产物，所述产物可容易利用显微法或光谱法检测和/或定量。此类酶是本领域技术人员众所周知的，包括但不限于辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、葡萄糖氧化酶等(参见Hermanson,Bioconjugate Techniques,Academic Press,San Diego(1996))。利用众所周知的显色或荧光底物的其他酶包括各种肽酶，其中显色或荧光肽底物可用于检测蛋白分解裂解反应。显色和荧光底物在细菌诊断中的用途也是众所周知的，包括但不限于使用α-半乳糖苷酶和β-半乳糖苷酶、β-葡糖醛酸酶、6-磷酸-β-D-半乳糖苷6-磷酸半乳糖水解酶、β-葡糖苷酶、α-葡糖苷酶、淀粉酶、神经氨糖酸苷酶、酯酶、脂肪酶等(Manafi等人,Microbiol.Rev.55:335-348(1991))，并且显色或荧光底物已知的此类酶可容易调适以用于本公开方法中。
产生可检测信号的各种显色或荧光底物是本领域技术人员众所周知的并且可商购。可用于产生可检测信号的示例性底物包括但不限于辣根过氧化物酶用的3,3'-二氨基联苯胺(DAB)、3,3',5,5'-四甲基联苯胺(TMB)、氯萘酚(Chloronaphthol)(4-CN)(4-氯-1-萘酚)、2,2'-连氮基-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)、邻苯二胺二盐酸盐(OPD)和3-氨基-9-乙基咔唑(AEC)；碱性磷酸酶用的5-溴-4-氯-3-吲哚基-1-磷酸酯(BCIP)、硝基蓝四唑鎓(NBT)、快速红(快速红TR/AS-MX)和对硝基苯基磷酸酯(PNPP)；β-半乳糖苷酶用的1-甲基-3-吲哚基-β-D-吡喃半乳糖苷和2-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基β-D-吡喃半乳糖苷；β-葡糖苷酶用的2-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷；等等。示例性荧光底物包括但不限于碱性磷酸酶用的4-(三氟甲基)伞形酮基磷酸酯；磷酸酶用的4-甲基伞形酮基磷酸酯双(2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇)、4-甲基伞形酮基磷酸酯双(环己基铵)和4-甲基伞形酮基磷酸酯；辣根过氧化物酶用的QuantaBluTM和QuantaRedTM；β-半乳糖苷酶用的4-甲基伞形酮基β-D-吡喃半乳糖苷、荧光素二(β-D-吡喃半乳糖苷)和萘并荧光素二-(β-D-吡喃半乳糖苷)；β-葡糖苷酶用的3-乙酰基伞形酮基β-D-吡喃葡萄糖苷和4-甲基伞形酮基-β-D-吡喃葡萄糖苷；和α-半乳糖苷酶用的4-甲基伞形酮基-α-D-吡喃半乳糖苷。用于产生可检测信号的示例性酶和底物也描述于例如美国公开2012/0100540中。各种可检测酶底物(包括显色或荧光底物)是众所周知的并且可商购(Pierce,Rockford IL；Santa CruzBiotechnology,Dallas TX；Invitrogen,Carlsbad CA；42Life Science；Biocare)。一般来说，将底物转化成产物，形成沉淀物，其沉积于目标核酸位点处。其他示例性底物包括但不限于HRP-绿(42Life Science)、Betazoid DAB、Cardassian DAB、Romulin AEC、Bajoran紫、Vina绿、Deep Space BlackTM、Warp RedTM、Biocare的Vulcan速红和Ferangi蓝(ConcordCA；biocare.net/products/detection/chromogens)。
在免疫测定的一些实施方案中，可检测标记可与可具有的初级抗体或检测未标记的初级抗体的二级抗体直接偶联。示例性可检测标记是本领域技术人员众所周知的，包括但不限于显色或荧光标记(参见Hermanson,Bioconjugate Techniques,Academic Press,San Diego(1996))。适用作标记的示例性荧光团包括但不限于罗丹明(rhodamine)衍生物，例如四甲基罗丹明、罗丹明B、罗丹明6G、磺酰罗丹明B、得克萨斯红(Texas Red)(磺酰罗丹明101)、罗丹明110和其衍生物，例如四甲基罗丹明-5-(或6)、丽丝胺罗丹明B(lissaminerhodamine B)等；7-硝基苯并-2-氧杂-1,3-二唑(NBD)；荧光素和其衍生物；萘，例如丹酰基(5-二甲氨基萘-1-磺酰基)；香豆素衍生物，例如7-氨基-4-甲基香豆素-3-乙酸(AMCA)、7-二乙基氨基-3-[(4'-(碘乙酰基)氨基)苯基]-4-甲基香豆素(DCIA)、Alexa fluor染料(Molecular Probes)等；4,4-二氟-4-硼杂-3a,4a-二氮杂-s-二环戊二烯并苯(BODIPYTM)和其衍生物(Molecular Probes；Eugene Oreg.)；芘和磺化芘，例如Cascade BlueTM和其衍生物，包括8-甲氧基芘-1,3,6-三磺酸等；吡啶基噁唑衍生物和达珀西(dapoxyl)衍生物(Molecular Probes)；荧光黄(3,6-二磺酸酯-4-氨基-萘二甲酰亚胺)和其衍生物；CyDyeTM荧光染料(Amersham/GE Healthcare Life Sciences；Piscataway NJ)，等等。示例性发色团包括但不限于酚酞、孔雀绿(malachite green)、硝基芳族烃(例如硝基苯基)、重氮染料、达波希(dabsyl)(4-二甲氨基偶氮苯-4'-磺酰基)等。
可利用本领域技术人员众所周知的方法(例如显微镜或光谱法)使与所结合的初级或二级抗体结合的显色或荧光可检测信号可视化。
本章节(章节5.8)中所提供的方法可结合本领域中已知的各种癌症模型使用。在一个实施方案中，使用小鼠异种移植癌症模型。简言之，T-24和UM-UC-3细胞购自ATCC并使用推荐的培养基条件培养。使用pRCDCMEP-CMV-hNectin-4 EF1-Puro构建体，通过用含有人类连接蛋白-4的慢病毒转导亲代细胞来产生T-24hNectin-4(人类连接蛋白-4)和UM-UC-3连接蛋白-4细胞，并且使用嘌呤霉素加以选择。将T-24连接蛋白-4(克隆1A9)细胞植入裸小鼠并经由套针传代，允许达到大约200mm3肿瘤体积，并且随后用腹膜内(IP)单次剂量的恩诺单抗维多汀(3mg/kg)或非结合ADC(3mg/kg)处理，每个处理组7只动物。使用此模型的追踪ICD研究涉及治疗后的第5天收集肿瘤用于通过RNA-seq、流式、免疫组织化学(IHC)和Luminex进行下游分析。将肿瘤固定于福尔马林中并制备成FFPE组织块。切割4μm块并使用F4/80、CD11c执行免疫组织化学。免疫组织化学染色的载片切片用Leica AT2数字完整载片扫描仪扫描，并通过使用针对连接蛋白4、CD11c和F4/80染色定制的算法、用Visiopharm软件分析图像。基于染色强度和背景染色，使算法优化。计算连接蛋白4的阳性染色百分比，并计算F480和CD11c的每mm2阳性细胞数。
将肿瘤切片溶解于细胞溶解缓冲液2(R&D 目录号895347)中。使用MILLIPLEX MAP小鼠细胞因子/趋化因子磁珠集合(Millipore)测量肿瘤样品中的细胞因子和趋化因子并且在LUMINEX MAGPIX系统上读取。
对于RNA-seq分析而言，使用TRIZOL Plus RNA纯化试剂盒(Life Technologies)，根据制造商方案从快速冷冻的肿瘤中分离出RNA，从而产生高质量RNA(平均RNA完整数>8)。RNA选择方法是使用Poly(A)选择和Illumina的mRNA文库Prep试剂盒并且在单指数Hi-Seq2×150bp(Illumina)上读取。使序列读段相对于人类和小鼠转录组定位并测定每百万总读段数。
通常使用肯定语言提供本公开以描述众多实施方案。本公开还特别包括其中完全或部分排除特定主题的实施方案，例如物质或材料、方法步骤和条件、方案、程序、测定法或分析。因此，尽管本文中未依本公开不包括的内容来大体表述本公开，但本文公开了未明确包括于本公开中的方面。
本文中描述本公开的特定实施方案，包括本发明人已知的用于实现本公开的最佳模式。在阅读前述描述后，所公开实施方案的变体对于在本领域中工作的个体可变得显而易见，并且预期，本领域技术人员可在适当时采用此类变体。因此，旨在本公开不同于如本文所特定描述来实践，并且本公开包括如由适用法律准许的在所附权利要求中叙述的主题的所有修改和等效物。此外，除非本文另外指示或另外与上下文明显矛盾，否则本公开涵盖上文所描述的要素在其所有可能变化中的任何组合。
在本说明书中所引用的所有公开、专利申请、登录号和其他参考文献均通过引用整体并入本说明书，如同每一个别公开或专利申请特异性且个别地指示为通过引用并入一般。
已描述本公开的多个实施方案。然而，应理解可在不偏离本公开的精神和范围的情况下进行各种修改。
6.实施例
以下为用于研究的各种方法和材料的描述，并且经提出以向本领域普通技术人员提供如何制造和使用本发明的完全公开和描述，并且不旨在限制本发明人视为其发明内容的内容的范围，并且其也不旨在表示以下实验已进行并且是所有可进行的实验。应理解，以现在时态书写的示例性描述未必进行，而是可进行所述描述以产生与本发明的教导相关的数据等。已努力确保关于所使用的数字(例如量、温度等)的准确性，但应考虑存在一些实验性误差和偏差。
6.1实施例1-恩诺单抗维多汀(ASG-22CE)治疗先前已接受免疫检查点抑制剂(CPI)疗法的局部晚期或转移性尿道上皮癌患者的单臂、开放标记、多中心研究。
6.1.1临床研究中使用的药物
恩诺单抗维多汀是与微管破裂剂单甲基奥瑞他汀E(MMAE)共价连接的靶向连接蛋白-4的单克隆抗体(AGS-22C3)。恩诺单抗维多汀由三种功能亚单元组成：
●完全人类IgG1K抗体(AGS-22C3)；
●微管破裂剂MMAE；
●使MMAE与AGS-22C3共价连接的蛋白酶可裂解顺丁烯二酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸(vc)接头。
恩诺单抗维多汀结合连接蛋白-4的V域(Challita-Eid等人,Cancer Res(2016)；76(10):3003-13)。在推测的作用机制中，药物结合细胞表面上的连接蛋白-4蛋白并且内化，从而引起vc接头发生蛋白分解裂解和MMAE的细胞内释放。游离的MMAE随后破坏微管蛋白聚合并导致有丝分裂阻滞。
6.1.2研究概述
6.1.2.1概要
(i)研究药物名称
恩诺单抗维多汀(ASG-22CE)
(ii)开发阶段
2期
(iii)研究标题
恩诺单抗维多汀(ASG-22CE)治疗先前已接受免疫检查点抑制剂(CPI)疗法的局部晚期或转移性尿道上皮癌患者的单臂、开放标记、多中心研究
(iv)研究目标
主要
●测定单药剂恩诺单抗维多汀在先前已接受CPI全身疗法的局部晚期或转移性尿道上皮癌患者和先前已接受含铂化学疗法或未经铂治疗并且不适合顺铂的局部晚期或转移性尿道上皮癌患者中的抗肿瘤活性，如根据经确认的客观反应率(ORR)所测量
次要
●评估反应持续时间(DOR)
●评估疾病控制率(DCR)
●评估无进展存活期(PFS)
●评估总存活期(OS)
●评估恩诺单抗维多汀的安全性和耐受性
●评估恩诺单抗维多汀的药物动力学(PK)
●评估抗治疗抗体(ATA)的发生率
其他
●探究生物标志物与临床结果之间的潜在相关性
●评价恩诺单抗维多汀对生活质量(QoL)的治疗影响
(v)研究群体
研究群体包括先前已接受CPI疗法的局部晚期或转移性尿道上皮癌患者，其疾病可根据实体肿瘤反应评价标准(RECIST)1.1版量度。在新辅助/辅助情况下已接受CPI疗法并且在疗法期间或在疗法完成的3个月内出现复发性或进行性疾病(PD)的患者是符合条件的。
患者也必须是：1)经铂治疗(第1组)：先前已接受含铂化学疗法治疗的患者，所述患者定义为在辅助/新辅助情况下已接受铂并且在铂治疗完成的12个月内出现复发性或进行性疾病或在局部晚期(定义为不可切除，企图治愈)或转移情况下已接受铂治疗的患者；或2)未经铂治疗并且不适合顺铂(第2组)：在局部晚期或转移情况下先前尚未接受含铂或其他化学疗法并且在招募时不适合顺铂治疗的患者。在辅助/新辅助情况下接受铂并且在完成的12个月内未进展的患者将视为未经铂治疗的。
患者必须在其最近疗法期间或之后患有PD。符合条件的患者必须≥18岁，并且根据本地法规是法律上的成人。第1组患者的东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分必须≤1，或第2组患者的ECOG必须≤2。患者必须具有预料≥3个月的预期寿命，如研究者所评估。患者必须具有充足的基线血液、肝和肾功能。
患者不得出现正在发生的感觉或运动神经病变(2级或更高)或活动性中枢神经系统转移。患者先前必须未招募至恩诺单抗维多汀研究中或先前必须未用其他基于单甲基奥瑞他汀E(MMAE)的抗体-药物偶联物(ADC)治疗。对于先前几线疗法(包括紫杉烷)，不存在限制。患者在3年内不得具有另一种恶性疾病病史，或来自先前诊断的恶性疾病的残留疾病的任何证据。
如果患者当前正接受针对活动性感染的全身抗微生物治疗或高剂量类固醇，则所述患者也排除在外。糖尿病不可控的患者排除在外。不可控的糖尿病定义为血红蛋白A1C(HbA1c)≥8％或HbA1c 7-<8％与不另说明的相关糖尿病症状(多尿或烦渴)。患者不得出现不可控的肿瘤相关骨痛或即将发生的脊髓压迫。需要服用止痛药的患者在招募时必须采取稳定的方案(最少2周)。
(vi)计划的患者数目
此研究将招募约200名患者，包括约100名或更多名经铂治疗的患者(第1组)和至多约100个未经铂治疗并且不适合顺铂的患者(第2组)。
(vii)研究设计
这是一项单臂、开放标记、多中心试验，其被设计用于评估恩诺单抗维多汀作为单一药剂在先前已接受CPI全身疗法的局部晚期或转移性尿道上皮癌患者中的功效和安全性。出于此研究的目的，CPI定义为程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂或程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂(包括(但不限于)阿特珠单抗、帕博利珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维鲁单抗和纳武单抗)。患者也必须先前已接受含铂化学疗法的治疗(第1组)或先前尚未经受含铂或其他化学疗法的治疗并且在招募时不适合用顺铂治疗(第2组)。
在每个28天周期的第1天、第8天和第15天，通过静脉内(IV)输注约30分钟来施用1.25mg/kg剂量的恩诺单抗维多汀。患者将继续接受研究治疗，直至出现疾病进展、不可接受的毒性、研究者决定、撤回同意书、开始后续抗癌疗法、妊娠，或试验委托者终止研究。研究治疗停用后，每8周(±1周)针对反应评估、ECOG体能状态和身体检查随访患者。研究1年后，随访检查(包括反应评估)频率将降至每12周(±1周)一次。研究时已进展或开始后续抗癌疗法的患者每8周(±1周)联系一次，长达1年，并且随后每12周(±1周)联系一次以获得关于后续抗癌疗法的信息和存活状态直至死亡、研究截止或撤回同意书为止(以最先发生者为准)。最后一名患者招募后的第5年或者当无患者保持长期随访时(以最先发生者为准)，结束研究。另外，试验委托者可在任何时候终止研究。
独立的数据监测委员会(IDMC)将定期监测参与此试验的患者的安全。IDMC将负责评价安全分析结果并且向试验委托者提供建议。不间断的针对患者安全性和严重不良事件(SAE)的实时评审也将由试验委托者的药物安全部门执行。
(viii)测试产品、剂量和施用模式
在每个28天周期的第1天、第8天和第15天，通过IV输注约30分钟来施用1.25mg/kg恩诺单抗维多汀。
(ix)治疗持续时间
患者可继续接受研究治疗，直至出现疾病进展、不可接受的毒性、研究者决定、撤回同意书、开始后续抗癌疗法、妊娠，或试验委托者终止研究
(x)功效评估
抗癌活性的测量将通过使用造影剂的计算机断层摄影术(CT)扫描、约每8周(±1周)评估一次。研究1年后，反应评估将降至每12周(±1周)一次。不应该因剂量延迟/中断或使患者的研究活动时序变化的其他原因而调整反应评估时程；应从治疗期间的第1周期第1天起计算反应评估时间点。对于未能接受使用造影剂的CT扫描的患者而言，可使用方案指定的其他成像方法。在整个研究期间必须使用相同的成像方法评价患者以进行功效评估。使用造影剂的CT扫描至少包括胸部、腹部和骨盆。对于其他区域，如果已知或怀疑患者在所述区域中存在疾病，则应扫描所述区域。首次文件记录反应之后的第4周(+1周时间窗)，经由重复扫描确认反应(完全反应(CR)或部分反应(PR))。抗肿瘤活性的确定将基于确认的客观反应评估，如根据RECIST 1.1版所定义。
反应和进展将由独立评审机构(IRF)评估。研究者将基于扫描位点评估、根据RECIST作出治疗决策。
除根据RECIST出现客观疾病进展之外的原因而停用研究治疗的患者在前一次的反应评估扫描之后的第8周(±1周)并且随后在前一次扫描之后每8周(±1周)将继续接受扫描。研究1年之后，将反应评估频率降至每12周(±1周)一次。肿瘤评估将继续进行，直至患者经放射学确认进展(根据研究者)、开始新的抗癌疗法、死亡、撤回同意书或研究结束为止，以最先发生者为准。
(xi)药物动力学和ATA评估
在整个研究期间将收集血液样品以获得PK和ATA。将利用经过鉴定的或经验证的测定来测量恩诺单抗维多汀ADC、总抗体(TAb)和MMAE在血清或血浆中的浓度和评估ATA。
(xii)生物标志物评估
在方案指定的时间点收集用于探究性生物标志物的样品。不使用生物标志物评估进行患者选择。肿瘤组织的生物标志物评估可包括(但不限于)肿瘤的连接蛋白-4蛋白表达、信使核糖核酸(mRNA)表达、疾病亚型的标志物，和肿瘤免疫微环境中的标志物。血液样品的评估可包括(但不限于)免疫功能标志物，包括免疫细胞亚群的丰度和表型、循环肿瘤DNA(ctDNA)，和细胞因子的丰度。分析方法可包括免疫组织化学(IHC)、下一代测序、聚合酶链反应(PCR)、突变和基因表达谱分析、T细胞受体β链测序、流式细胞术和免疫测定。
(xiii)安全评估
安全评估将基于经由安全监督过程所收集的信息并且包括来自不良事件(AE)(包括SAE)记录、同时用药记录、体检结论、心脏监测和实验室测试的数据。
(xiv)生活质量评估
患者所报告结果(PRO)的评估将用于获得方案指定的时间点的QoL信息。将使用以下经验证的工具：欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)生活质量问卷(QLQ-C30)和EuroQol 5维(EQ-5D)。
(xv)统计方法
(a)主要终点分析
此研究的主要终点是根据IRF确认的ORR。ORR定义为根据RECIST 1.1版确认CR或PR的患者的比例。计算ORR(根据IRF)并且使用Clopper-Pearson方法(Clopper等人,Biometrika(1934)；26(4):404-413)计算其精确的2侧95％置信区间(CI)。
研究中存在2组CPI治疗患者：第1组)如上述研究群体中所定义的经铂治疗的患者，和第2组)也如上述研究群体中所定义的未经铂治疗并且不适合顺铂的患者。主要终点将针对每个组分别分析并且可针对所有患者(第1组与第2组组合)加以分析。
第1组招募完成时，对第1组(经铂治疗的患者)执行主要分析，并且所述组中的所有患者均已随访至少6个月，或已中断研究，或在PD之后已接受30天安全随访，以最先发生者为准。将在以下4个时间点对第2组进行分析：1)对第1组进行分析时；2)当第2组中的约50名患者从恩诺单抗维多汀首次给药后的约8个月期间已有机会接受随访时；3)当第2组中的约70名患者从恩诺单抗维多汀首次给药后的约8个月期间已有机会接受随访时；和4)当第2组中的所有患者从恩诺单抗维多汀首次给药后的约8个月期间已有机会接受随访时。也可在分析第1组和/或第2组时分析所有患者。
对功效终点的主要分析将基于全分析集，包括被招募并接受任何量的恩诺单抗维多汀的所有患者。在对第2组进行中期分析时，将基于可评价的功效集对功效终点执行其他分析，包括全分析集中的在分析数据截止之前至少8个月开始用恩诺单抗维多汀治疗的所有患者。
(b)样本大小
研究经设计以估计接受恩诺单抗维多汀的患者的经确认的ORR和检测ORR相较于10％历史反应率的改善。将招募约200名患者加入此研究以确保收集到充足的功效和安全数据，包括约100名或更多名经铂治疗的患者(第1组)，和至多约100名未经铂治疗并且不适合顺铂的患者(第2组)。利用第1组约100名患者的估计值，使用Cytel Inc.的6.0版，基于精确方法，在0.025的单侧显著水平下，研究将有98％检力可检测到ORR从10％增加15％至25％并且有81％检力可检测到ORR从10％增加10％至20％。
概述第2组在以下4个时间点的经确认的ORR和95％精确CI：1)对第1组进行分析时；2)当第2组中的约50名患者从恩诺单抗维多汀首次给药后的约8个月期间已有机会接受随访时；3)当第2组中的约70名患者从恩诺单抗维多汀首次给药后的约8个月期间已有机会接受随访时；和4)当第2组中的所有患者从恩诺单抗维多汀首次给药后的约8个月期间已有机会接受随访时。
出于说明的目的，下表6是第2组在各个分析时间点的95％ CI预期值的概述(假定ORR观测值为30％)：
表6
| 患者数目 | 预期的95％置信区间 |
| N＝20 | 12％-54％ |
| N＝50 | 18％-45％ |
| N＝70 | 20％-42％ |
| N＝100 | 21％-40％ |
6.1.3目标
主要目标
主要目标为测定单药剂恩诺单抗维多汀在先前已接受CPI全身疗法的局部晚期或转移性尿道上皮癌患者和先前已接受含铂化学疗法或未经铂治疗并且不适合顺铂的局部晚期或转移性尿道上皮癌患者中的抗肿瘤活性，如根据经确认的ORR所测量。
次要目标包括：
●评估DOR，
●评估疾病控制率(DCR)，
●评估PFS，
●评估OS，
●评估恩诺单抗维多汀的安全性和耐受性，
●评估恩诺单抗维多汀的药物动力学(PK)，和
●评估抗治疗抗体(ATA)的发生率。
其他目标包括：
●探究生物标志物与临床结果之间的潜在相关性，和
●评价恩诺单抗维多汀对生活质量(QoL)的治疗影响
终点
主要终点
此研究的主要功效终点为ORR(根据实体肿瘤反应评价标准(RECIST)1.1版经确认的CR或PR)，如独立评审机构(IRF)通过不知情的独立中心评审(BICR)所测定。
次要终点
●根据IRF的DOR(经确认的CR或PR)
●根据IRF的DCR16(第16周时的疾病控制率(CR、PR或SD))
●根据IRF的PFS
●根据研究者评估的ORR
●根据研究者评估的DOR
●根据研究者评估的DCR16
●根据研究者评估的PFS
●OS
●AE的类型、发生率、严重程度、严重性和相关性
●实验室异常
●恩诺单抗维多汀、MMAE和总抗体(TAb)的所选血浆或血清PK参数
●针对恩诺单抗维多汀的ATA的发生率
其他终点
●生物学和临床活性生物标志物，包括连接蛋白-4表达
●根据欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)生活质量问卷(QLQ-C30)的患者所报告结果(PRO)
●根据EuroQol 5维(EQ-5D)(包括健康效用值)和视觉模拟量表的PRO
6.1.4研究计划
6.1.4.1研究设计的概述
这是一项单臂、开放标记、多中心试验，其被设计用于评估恩诺单抗维多汀作为单一药剂在先前已接受CPI全身疗法的局部晚期或转移性尿道上皮癌患者中的功效和安全性。患者也必须先前已接受含铂化学疗法的治疗(第1组)或先前尚未经受含铂或其他化学疗法的疗法并且在招募时不适合用顺铂治疗(第2组)。患者必须在其最近疗法期间或之后出现进行性疾病(PD)。对于先前几线疗法(包括紫杉烷)，不存在限制。
在每个28天周期的第1天、第8天和第15天，通过静脉内(IV)输注约30分钟来施用1.25mg/kg剂量的恩诺单抗维多汀。从治疗期间的第1周期第1天起，每8周(±1周)通过计算机断层摄影术(使用造影剂的CT扫描，除非禁忌)评估抗癌活性的量度。研究1年后，将反应评估频率降至每12周(±1周)一次。患者将继续接受研究治疗，直至出现疾病进展、不可接受的毒性、研究者决定、撤回同意书、开始后续抗癌疗法、妊娠，或试验委托者终止研究。研究治疗停用后，每8周(±1周)针对反应评估、东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态和身体检查随访患者。研究1年后，将随访问诊(包括反应评估)频率降至每12周(±1周)一次。出现放射学确认的疾病进展(根据RECIST 1.1，如研究者所确定)或已开始后续抗癌疗法的患者将在研究的至多1年期间每8周(±1周)联系一次，并且随后每12周(±1周)联系一次，以获得关于后续抗癌疗法和存活状态的信息，直至死亡、研究结束、撤回同意书或患者失访，以最先发生者为准(参见图2)。最后一名患者招募后的第5年或当无患者保持长期随访时(以最先发生者为准)，结束研究。另外，试验委托者可在任何时候终止研究。
IDMC将定期监测参与此试验的患者的安全。IDMC将负责评价安全分析结果并且向试验委托者提供建议。必要时，IDMC也可索要功效数据以评价风险/益处后再提供建议。IDMC将提供维持研究不变、修正研究或中断研究的建议。如果观测到首批招募的60名患者(第1组和/或第2组)中<15％出现角膜AE并且如果事件通常为低等级或无症状的，则IDMC可建议其余患者停止第2周期第22天和/或第6周期第22天裂隙灯检查的建议(如果基于累积的眼安全数据评审保证)。IDMC将建议传达给试验委托者。试验委托者将对IDMC建议作出最终决定。IDMC于2018年7月和2019年8月分别建议停止第2周期第22天和第6周期第22天的裂隙灯检查。
不间断的针对患者安全性和SAE的实时评审也将由试验委托者的药物安全部门执行。
6.1.4.2研究设计的论述和基本原理
此研究将招募先前已接受CPI疗法的患者。基于先前治疗模式，预期紫杉烷或长春氟宁为解决CPI后复发疾病的下一线疗法，但预期反应率仅为9％-13％(Bellmunt等人,NEngl J Med(2017)；376(11):1015-26；Bellmunt等人,J Clin Oncol(2009)；27(27):4454-61；Choueiri等人,Clin Onco(2012)；l 30(5):507-12.；McCaffrey等人,Curr Opin Urol(1997)；26(6):556-63.)。用多西他赛(docetaxel)治疗的患者在铂和CPI疗法后的最近研究所呈现的数据显示10.5％ ORR(n＝2/19)(Drakaki等人,J Clin Oncol(2018)；36(增刊6):摘要434)。最近，已使用10％作为铂预治疗的二线患者与不适合顺铂的一线患者所预期的历史反应率(Balar等人,Lancet(2017)；389(10064):67-76；Rosenberg等人,Lancet(2016)；387(10031):1909-20.)。鉴于本研究中招募的患者具有不良预后并且代表着医疗需求未满足的领域，因此相较于提议招募约100名患者使用当前可获得的疗法，ORR的精确95％置信区间(CI)的下限不包括10％历史反应率被视为有意义的改善。
此研究的主要终点(经确认的ORR)是抗肿瘤活性的直接量度并且是可接受的替代终点(FDA行业指南“用以批准癌症药物和生物制剂的临床试验终点(Clinical TrialEndpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics)”)。为了进一步评估ORR在此研究中的显著性，反应持久性将作为次要终点加以评价。此外，研究者和IRF将采用标准化RECIST(1.1版，参见表28)标准(Eisenhauer等人,Eur J Cancer(2009)；45(2):228-47)来评价反应。初次文件记录反应之后的第4周(+1周)，IRF将经由重复扫描来确认反应。
当ORR定义为PR加CR的总和时，可利用单臂研究来评价ORR(FDA行业指南“用以批准癌症药物和生物制剂的临床试验终点”)。此外，为了确保RECIST标准始终如一、不偏不倚地应用于此开放标记研究，将向独立的第三方成像核心实验室提交所有的成像评估，所述成像评估是为了确认加入研究时的疾病状态和评估研究期间的反应而执行。
(i)向治疗组指派患者的方法
这是一项单臂研究，其中所有患者将在每个28天治疗周期的第1天、第8天和第15天接受以IV输注约30分钟方式而施用的1.25mg/kg恩诺单抗维多汀。
(ii)不知情
这是一项开放标记、单臂研究。
6.1.5研究群体
当决定此方案是否适合于特定患者时，应考虑所有相关的医学和非医学状况。患者必须满足适合此研究的所有招募标准。研究者不可放弃合格性标准并且在优良临床试验规范稽查和/或健康管理机构检查的情况下对合格性标准进行评审。
基于连接蛋白-4高表达在如先前所建立的此转移性尿道上皮癌患者群体中的盛行率，这种2期研究不包括针对连接蛋白-4最低表达水平的明确合格性要求。然而，评估在筛选时所收集的肿瘤组织中的连接蛋白-4表达。
6.1.5.1纳入标准
患者必须被记录有组织学上确认的尿道上皮(先前称为移行细胞)癌瘤(即，膀胱、肾盂、输尿管或尿道的癌症)。存在鳞状分化或混合细胞类型的患者是符合条件的。局部晚期疾病可切除的患者不符合条件。
患者在局部晚期或转移性尿道上皮癌情况下必须先前已接受CPI疗法。在新辅助/辅助情况下已接受CPI疗法并且在疗法期间或在疗法完成的3个月内出现复发性或进行性疾病的患者是符合条件的。CPI定义为PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂(包括(但不限于)：阿特珠单抗、帕博利珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维鲁单抗和纳武单抗)。
患者必须是以下中的一者：
●经铂治疗(第1组)：先前已接受含铂化学疗法治疗的患者定义为在辅助/新辅助情况下已接受铂并且在完成的12个月内出现复发性或进行性疾病的患者，或在局部晚期(定义为不可切除，企图治愈)或转移情况下已接受铂治疗的患者；或
●未经铂治疗并且不适合顺铂(第2组)：先前在局部晚期或转移情况下尚未接受含铂或其他化学疗法治疗并且在招募时由于以下中的一项而不适合用顺铂治疗的患者：2分的ECOG体能状态；肾功能受损(定义为肌酐清除率(CrCl)≥30且<60mL/min)，或≥2级的听力损失。在辅助/新辅助情况下接受铂并且在完成的12个月内未进展的患者将视为未经铂治疗的。
患者必须在接受最近的疗法期间或之后出现尿道上皮癌的进展或复发。
在研究治疗之前，必须有可供使用的肿瘤组织样品提交给试验委托者。
在签署知情同意书时，根据本地法规，为法律上的成人并且年龄最小为18岁。
患者的疾病必须可根据RECIST(1.1版)(Eisenhauer等人,Eur J Cancer(2009)；45(2):228-47.)量度。在先验辐射场中、在放射疗法之后必须已进展的病灶被视为可量度的。
ECOG体能状态评分对于第1组而言≤1，或对于第2组而言≤2。本地评估的以下基线实验室数据(筛选之前的2周内不允许输注)：
●绝对嗜中性粒细胞计数≥1.0×109/L
●血小板计数≥100×109/L
●血红蛋白≥9g/dL
●血清胆红素≤1.5×正常上限(ULN)或对于吉尔伯特病患者而言，≤3×ULN
●CrCl≥30mL/min，如通过24小时尿液收集所测量或根据Cockcroft-Gault标准所估计
●丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)≤3×ULN
6.1.5.2排除标准
正在发生的≥2级的感觉或运动神经病变
活动性中枢神经系统(CNS)转移。如果所有以下内容都为真，则允许CNS转移经治疗的患者参与研究：
●在筛选和基线扫描之前，在临床上已稳定至少6周的CNS转移未显示新转移或扩大的转移的证据
●如果CNS转移需要类固醇治疗，则患者使用稳定剂量
●至少2周每天≤20mg泼尼松(prednisone)或等效物
●患者未患软脑膜疾病
正在发生的与先前治疗(包括全身疗法、放射疗法或手术)相关的临床显著毒性(2级或更高)。可招募与PD-1和PD-L1抑制剂治疗有关的甲状腺机能减退或全垂体机能减退≤2级的患者。如果接受的剂量稳定，则可招募患者接受激素替代疗法。免疫疗法相关的甲状腺机能减退或全垂体机能减退≥3级的患者排除在外。出现与免疫疗法相关的心肌炎、结肠炎、葡萄膜炎或肺炎的患者排除在外。出现与免疫疗法相关的其他不良事件、需要高剂量类固醇(每天>20mg泼尼松或等效物)的患者排除在外。
先前招募加入恩诺单抗维多汀研究或先前用基于MMAE的其他ADC治疗。
在研究药物首次给药之前的3年内有另一种恶性疾病的病史，或先前诊断的恶性疾病的残留疾病的任何证据。患有非黑色素瘤皮肤癌、经治疗以企图治愈并且无进展证据的局部前列腺癌、在积极监督/观察等待下无治疗意向的低风险或极低风险(根据标准指南)局部前列腺癌，或任何类型的原位癌(如果执行完全切除)的患者是允许的。
在恩诺单抗维多汀首次给药时，当前针对活动性感染(病毒、细菌或真菌)接受全身抗微生物治疗。允许常规的抗微生物防治。
乙型肝炎表面抗原和/或抗乙型肝炎核心抗体呈阳性的患者。使用阴性聚合酶链反应(PCR)测定、经过适当抗病毒防治的患者是允许的。
活动性丙型肝炎感染或已知的人类免疫缺乏病毒(HIV)感染。如果已针对丙型肝炎感染接受治疗的患者已记录有≥12周的持久病毒反应，则其为允许的。
在恩诺单抗维多汀首次给药之前的6个月内记录有脑血管事件(中风或短暂局部缺血发作)、不稳定型心绞痛、心肌梗塞或符合纽约心脏学会(New York HeartAssociation)第III-IV类(参见0)的心脏症状(包括充血性心脏衰竭)的病史。
在研究药物首次给药之前的2周内接受过放射疗法或大手术。
在研究药物首次给药之前的2周，未完成化学疗法、生物制剂、研究用药剂，和/或利用免疫疗法的抗肿瘤治疗。
已知对恩诺单抗维多汀或对恩诺单抗维多汀药物制剂中所含的任何赋形剂(包括组氨酸、二水合海藻糖和聚山梨醇酯20)存在过敏。
出现活动性角膜炎或角膜溃疡的患者。出现浅表性点状角膜炎的患者如果在研究者看来，其病症得到充分治疗，则是允许的。
在研究者看来，会减弱患者接受或耐受计划治疗和随访的能力的其他潜在医学状况。
糖尿病不可控的患者。不可控的糖尿病定义为血红蛋白A1c(HbA1c)≥8％或HbA1c7-<8％与不另说明的相关糖尿病症状(多尿或烦渴)。
不可控的肿瘤相关骨痛或即将发生的脊髓压迫。需要服用止痛药的患者在招募时必须采取稳定的方案(最少2周)。
6.1.6治疗
6.1.6.1所施用的治疗
此研究中的患者将在每个28天周期的第1天、第8天和第15天接受以IV输注约30分钟而施用的1.25mg/kg恩诺单抗维多汀。
6.1.6.2研究性的研究药物
(i)说明
通过使含有MMAE与接头亚单元的化学中间体与抗体的半胱氨酸残基偶联来产生恩诺单抗维多汀。所得ADC含有平均3.8个药物分子/抗体。恩诺单抗维多汀药品为无菌、无防腐剂的白色至灰白色冻干粉末，其经复原用于IV施用。恩诺单抗维多汀于30mg单剂量小瓶中供应。
(ii)剂量和施用
在每个28天周期的第1天、第8天和第15天，通过IV输注约30分钟来施用1.25mg/kg剂量的恩诺单抗维多汀。在输注相关反应(IRR)不存在的情况下，计算所有患者的输注速率以实现约30分钟的输注时段。恩诺单抗维多汀不得以IV推注或弹丸注射施用。恩诺单抗维多汀不应与其他药物混合。恩诺单抗维多汀的给与必须间隔至少1周。
基于体重的给药是使用患者的实际体重计算。基于体重的给药对于体重大于100kg的患者除外；这些个体的剂量将基于100kg。此研究允许的最大剂量为125mg。
对于体重相比于基线或前一周期的变化≥10％的患者，必须调整剂量。必须在表26所述的所有相关评估窗期间测量患者体重。体重变化<10％时，允许根据机构标准进行其他剂量调整。
在施用期间和施用后的任何时间，密切监测注射部位的发红、肿胀、疼痛和感染情况。应建议患者在施用时或输注后即时报告发红或不适。化学治疗剂的施用将遵循机构指南并且根据机构标准和如以下文献中所述采取预防措施以防止外渗：“Chemotherapy andBiotherapy Guidelines and Recommendations for Practice”(Polovich等人,OncologyNursing Society(2014):155-70)和“Management of Chemotherapy Extravasation:ESMO-EONS Clinical Practice Guidelines”(Perez Fidalgo等人,Eur J Oncol Nurs(2012)；16(5):528-34.)。
在恩诺单抗维多汀施用期间应观测患者，并且在前3个周期期间，在输注后观测至少60分钟。在整个研究期间，应根据机构标准给与符合最佳受试者照护的所有支持性措施。
(iii)剂量修正
取决于毒性的类型和严重程度，允许将患者内剂量降低至1mg/kg(剂量水平-1)和0.75mg/kg(剂量水平-2)。需要降低剂量的患者可再递增1个剂量水平(例如降低至0.75mg/kg的患者仅可再递增至1mg/kg)，条件是毒性不需要中断研究药物并且已恢复至基线或≤1级。如果毒性再现，则不允许再递增。出现≥2级角膜AE的患者不允许再递增剂量。
恩诺单抗维多汀不应施用于已知CrCl<30mL/min的患者。针对恩诺单抗维多汀相关毒性的剂量修正建议呈现于表7和表8中。
如果在任何周期的第1天出现毒性并且需要保持恩诺单抗维多汀剂量，则延迟周期的起始。如果在任何周期的第8天或第15天出现毒性并且需要保持剂量>2天，则必须消除剂量，而非延迟。如果患者仅在第1天接受恩诺单抗维多汀并且需要跳过第8天和第15天，如果毒性经过所述时间已消退，则患者可早在第22天(新的第1天)重新开始下一周期。
在现场研究者的判断下，允许因其他恩诺单抗维多汀相关毒性而降低或延迟患者内剂量。剂量延迟可持续至多8周(2个周期)。如果患者的毒性不需要另外持久地停药，则对于治疗有反应的患者而言，剂量延迟可延长超过8周。在剂量延迟期间，患者可以不接受其他研究性药物、放射疗法(除如6.1.6.3(ii)中所述的姑息性放射疗法之外)，或全身抗赘瘤疗法。如果存在剂量延迟，则不调整反应评估时程并且继续从治疗期间的第1周期第1天开始计时。
表7.针对恩诺单抗维多汀相关血液毒性的剂量修正建议
表8.针对恩诺单抗维多汀相关非血液毒性的剂量修正建议
a.与临床后遗症无关并且在发作的72小时内经由增补/适当管控而经校正的3/4级电解质不平衡/实验室异常(除高血糖外)不需要中断治疗(例如4级低钠血症)。不限制自行照护的日常生活活动或与感染相关而需要全身抗生素的3级皮疹不需要中断治疗，条件是症状不严重并且可通过支持性治疗管控。
关于输注反应的管控建议，参见章节6.1.6.4(i)。关于高血糖的管控建议，参见章节6.1.6.4(ii)。关于皮疹管控建议，参见章节6.1.6.4(iii)。
(a)与肝脏安全有关的治疗中断建议
在没有解释增强型肝功能测试(LFT)(例如病毒性肝炎、先前存在的肝病或急性肝病，或暴露于与肝脏损伤相关的其他药剂)的情况下，可中断患者的研究治疗。研究者可判定，继续研究治疗不符合患者的最佳利益。
如果出现以下情况，则应考虑中断治疗：
●ALT或AST>8×ULN
●ALT或AST>5×ULN，超过2周
●ALT或AST>3×ULN和总胆红素>2×ULN或国际标准化比值(INR)>1.5(如果INR测试适用/予以评价)
●ALT或AST>3×ULN，出现暗示肝脏损伤(例如右上腹疼痛或触痛)和/或嗜酸性粒细胞增多(>5％)的症状
这些治疗中断建议是基于FDA行业指南(药物诱发性肝脏损伤：市售前的临床评价(Drug-Induced Liver Injury:Premarketing Clinical Evaluation)，2009年7月)。所述建议是对研究者的基本指导，其基于药物开发中积累的临床经验，而非特指恩诺单抗维多汀的临床经验。
关于针对ALT、AST或胆红素为2级或更高的患者的肝脏安全监测和评估标准建议，参见0。
6.1.6.3伴随疗法
记录从第1天(给药前)直至安全报告时段(最后一次研究治疗后的30天)的所有伴随药物和血液产品。应记录从知情同意书签署时针对研究方案相关的不良事件所给与的任何伴随药物。
(i)必需的伴随疗法
不存在必需的伴随疗法。
(ii)允许的伴随疗法
伴随的长期药物泼尼松(或等效物)可以每天≤20mg剂量使用。治疗在研究期间产生的急性疾患(如医学上所指示)的持续时间有限时，允许提高泼尼松(或等效物)的剂量。允许使用止吐药。允许根据章节6.1.6.4(i)针对IRR进行前驱用药。
允许使用如章节6.1.6.2(iii)中所建议的管控恩诺单抗维多汀相关毒性的疗法，包括生长因子，和输注。
对于正接受伴随恩诺单抗维多汀服用的强CYP3A4抑制剂或P-糖蛋白(P-gp)抑制剂的患者，应密切监测其不良反应。
允许用疫苗进行常规预防；建议所用疫苗不含活微生物。
3个治疗周期后，允许对非进行性的非目标骨骼病灶进行姑息性放射疗法；必须在初始反应评估和重复扫描之后施用，如章节6.1.7.2中所述。这不视为后续抗癌疗法，但不得干扰对肿瘤目标病灶的评估。在姑息性放射疗法期间，应中断恩诺单抗维多汀治疗。
在基线时乙型肝炎表面抗原和/或抗乙型肝炎核心抗体呈阳性并且PCR测定呈阴性的患者应根据本地或机构指南接受适当的抗病毒防治或常规的监督监测。
(iii)受禁的伴随疗法
患者在治疗期间可以不接受其他研究性药物、放射疗法(除如章节5.3.2中所述的姑息性放射疗法之外)，或全身抗赘瘤疗法。接受受禁伴随疗法的患者必须中断研究。
6.1.6.4不良反应的管控
(i)输注反应的管控
在研究治疗剂输注期间，可能会发生IRR。输注应在配备适当设备和人员的场所施用，以便在过敏发生时对其进行管控。在整个研究期间，应根据机构标准给与符合最佳患者照护的所有支持性措施。支持性措施可包括施用针对IRR的药物。
可向已经历IRR的患者进行前驱用药以便后续输注。前驱用药可包括止痛药(例如对乙酰氨基酚或等效物)、抗组胺(例如苯海拉明盐酸盐(diphenhydraminehydrochloride))，和在每次输注之前施用30-60分钟或根据机构标准施用的皮质类固醇。如果患者在前驱用药的情况中经历IRR，则在下一次计划剂量之前，必须就恩诺单抗维多汀继续治疗与医学监测者讨论。
如果发生过敏，则应立即且永久地中断研究治疗施用。
(ii)高血糖管控
研究者应监测血糖水平，并且如果观测到高血糖的任何症状，则建议执行其他评估，包括针对感染的充分评价。另外，如果使用类固醇治疗任何其他疾患，则需要对血糖水平进行额外的监测。如果观测到血糖水平升高，则应根据本地标准照护治疗患者并且可考虑向内分泌科转诊。
患者，尤其是有糖尿病或高血糖病史或正在发生的糖尿病或高血糖的患者，如果其葡萄糖水平变得难以控制或如果其经历了暗示高血糖的症状如尿频、口渴加剧、视力模糊、疲劳和头痛，则建议立即告知其医师。
在基线时HbA1c升高(≥6.5％)的加入研究的受试者应在第1周期期间转诊至进行葡萄糖管控的适当提供者。在每次给药之前应检查血糖并且血糖>250mg/dL(3级或更高)时，应停止给药，不论是否与恩诺单抗维多汀相关。一旦患者的血糖改善至≤250mg/dL(≤2级)并且患者在临床上和代谢上稳定，则可继续给药。血糖>500mg/dL(4级)被认为与恩诺单抗维多汀无关的患者，一旦所述患者血糖已改善至≤250mg/dL(≤2级)并且所述患者在临床上和代谢上稳定，则可继续给药。血糖>500mg/dL(4级)被认为与恩诺单抗维多汀有关则需要中断治疗。如果患者经历了新发糖尿病，则评价患者的一组代谢指标、尿液酮类、糖基化血红蛋白和C肽，以评估先前CPI情况下的新发1型糖尿病。
(iii)皮疹管控
在1期研究(研究ASG-22CE-13-2)中，用恩诺单抗维多汀治疗的患者普遍出现皮疹和类似的皮肤病学AE，并且在最高剂量下发现其更频繁。尽管与恩诺单抗维多汀相关的皮肤病学毒性的确切病因在此时不清楚，但由于连接蛋白-4在皮肤中的表达，因此皮疹可为在靶毒性。ASG-22CE-13-2中报告的最常见皮肤AE为药疹、皮疹、皮肤脱落、皮肤色素沉着病症，和斑丘疹。大多数在第1周期期间发生，并且有些与瘙痒相关。几乎所有皮疹都是轻度的，但1mg/kg剂量组中有两个皮疹事件报告为3级。无需停用研究药物并且在1.25mg/kg下，一个1级丘疹事件需要降低剂量。必要时，与恩诺单抗维多汀有关的轻度皮疹应使用本地的支持性照护治疗。对于瘙痒而言，必要时，体表皮质类固醇联合抗组胺使用。不限制自行照护的日常生活活动或与感染相关而需要全身抗生素的3级皮疹不需要中断治疗，条件是症状不严重并且可通过支持性治疗管控。
6.1.6.5治疗依从性
研究药物的施用将由研究现场的人员执行并且记录于源文件和CRF中。
6.1.7研究评估
6.1.7.1筛选/基线评估
此研究将招募仅满足章节6.1.5中所说明的所有纳入和排除标准的患者。招募情况和日期将记录于CRF中。
患者病史包括对重要的既往病史、当前状况、吸烟史、先前恶性疾病的任何治疗，和对先前治疗的反应，以及任何伴随用药的全面评审。
所有患者在筛选时，都需要全面的眼科检查、脑扫描、骨骼扫描、使用造影剂的CT扫描以便进行基线反应功效评估、INR/PT/PTT、乙型和丙型肝炎血清学、尿样分析与反射显微镜分析、HbA1c，和妊娠测试(尿液或血清，针对有生育潜力的女性)。
6.1.7.2反应/功效评估
抗癌活性的测量将通过使用造影剂的CT扫描、约每8周(±1周)评估一次。研究1年后，反应评估将降至每12周(±1周)一次。不应该因剂量延迟/中断或使患者的研究活动时序变化的其他原因而调整反应评估时程；应从治疗期间的第1周期第1天起计算反应评估时间点。对于不能接受使用造影剂的CT扫描的患者而言，可接受的其他成像方法详述于6.1.13中。就脑扫描而言，使用钆的MRI是优选的评估方法；然而，其他成像方法详述于6.1.13中(如果禁忌造影剂)。在整个研究期间必须使用相同的成像方法评价患者以完成功效评估。使用造影剂的CT扫描至少包括胸部、腹部和骨盆。对于其他区域，如果已知或怀疑患者在所述区域中存在疾病，则应扫描所述区域。如果在基线时鉴定出骨转移，或如果已知或怀疑转移，则也应在反应评估时间点重复执行脑和/或骨骼扫描。首次文件记录反应后的第4周(+1周时间窗)，将经由重复扫描来确认反应(CR或PR)。确认性扫描后，不应调整反应评估时程(例如第8周时进行CR，第12周时进行确认性扫描，在第16周时应进行下一次评估)。每当怀疑疾病进展时，也应执行肿瘤成像。
因除目标疾病进展(根据RECIST 1.1版(参见))之外的原因而中断研究治疗的患者将继续在前一次反应评估扫描之后的数周(±1周)并且随后在前一次扫描之后每8周(±1周)接受使用造影剂的CT扫描。研究1年后，将反应评估频率降至每12周(±1周)一次。肿瘤评估将继续进行，直至患者经放射学确认疾病进展(根据RECIST，如由研究者确定)、开始新的抗癌疗法、死亡或撤回同意书，或研究结束为止，以最先发生者为准。抗肿瘤活性的确定将基于如根据RECIST 1.1版(参见表28)(Eisenhauer等人,Eur J Cancer(2009)；45(2):228-47.)定义的经确认的客观反应评估。未经历至少2次(初始反应和确认性扫描)基线后反应评估的患者将视为无反应者。研究者将基于扫描位点评估、根据RECIST作出治疗决策。每次评估时将测定CR、PR、SD或PD的临床反应。反应和进展也由IRF评估。
EOT后每8周(±1周)(或方案指定的前一次问诊后的8周，以晚到者为准)更新存活状况，直至死亡、研究结束或撤回同意书为止，以最先发生者为准。研究1年后，将存活状况更新的频率降至每12周(±1周)一次。
患者的临床数据必须可用于CRF源验证。肿瘤影像将提交给中心成像实验室。
6.1.7.3药物动力学和ATA评估
在整个研究期间，根据表9中提供的样品收集时程收集血液样品以获得PK和ATA。使用经验证或合格的测定法来测量恩诺单抗维多汀ADC、TAb和MMAE在血清或血浆中的浓度。收集PK样品并且归档以便对其他恩诺单抗维多汀相关物质(例如MMAE的循环代谢物)进行可能的分析。也将使用合格的测定法来测定血清中的ATA水平。
关于样品收集、处理、储存和装运的信息，参看中心实验室手册(CentralLaboratory Manual)。
6.1.7.4生物标志物研究
在方案指定的时间点(参见表9和表26)，收集探究性生物标志物的样品。不使用生物标志物评估进行患者选择。
分析方法可包括IHC、下一代测序、PCR、突变和基因表达谱分析；T细胞受体β链测序、流式细胞术和免疫测定。
(i)血液中的生物标志物
恩诺单抗维多汀对尿道上皮癌肿瘤细胞的主要作用可使得局域的肿瘤相关免疫细胞和外周免疫细胞的活化状态发生变化。血液样品的生物标志物评估可包括(但不限于)：免疫功能标志物，包括免疫细胞亚群的丰度和表型、循环肿瘤DNA(ctDNA)，和细胞因子的丰度。这些评估可使人洞察与恩诺单抗维多汀诱导肿瘤细胞死亡相关的外周免疫系统活化状态的治疗相关变化。
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(ii)治疗前肿瘤组织中的生物标志物
为了更好地理解治疗前尿道上皮癌生物学特征与患者结果之间的关系，需要提交装有预处理肿瘤组织的肿瘤块或新鲜未染色切片的载片(除非事先获得试验委托者批准，否则必需至少10个载片)。归档组织或治疗前新鲜肿瘤组织(获自新鲜切片)是可接受的。详见实验室手册。
肿瘤组织生物标志物评估可包括(但不限于)：
●肿瘤中的连接蛋白-4蛋白表达
●信使核糖核酸(mRNA)表达
●疾病亚型(例如癌症基因组图谱(Cancer Genome Atlas，TCGA)亚型)标志物
●肿瘤突变负荷
●肿瘤免疫微环境标志物
6.1.7.5生物样本库
仅在美国，对于另外提供同意书的患者而言，去标识化、未使用的剩余血液和/或组织将由试验委托者保留并用于将来的研究，包括(但不限于)评价靶标以获得新颖治疗剂、ADC敏感性和抗性机制的生物学，以及ADC的生物标志物标识。捐赠给将来研究用的血液和组织样品将保留长达25年的时段。如果未另外提供同意书，则在研究完成之后并且当样品不再需要因可能提交给管制机构而维持时，将毁坏任何剩余的生物样品。
6.1.7.6生活质量
使用两种验证工具：QLQ-C30和EQ-5D。
如果可能，则应在事件时程表中所注明的研究问诊时，在任何其他程序之前完成PRO评估(表26)。
(i)EORTC核心生活质量问卷QLQ-C30
QLQ-C30是为了测量与正参与临床试验的各种癌症患者相关的QoL方面而开发(Aaronson等人,J Natl Cancer Inst(1993)；85(5):365-76；Sneeuw等人,J ClinEpidemiol(1998)；51(7):617-31.)。核心仪器的现行版本(QLQ-C30，第3版)是由以下组成的30项问卷：
●5种功能域(身体、角色、认知、情感、社交)；
●3种症状量表(疲乏、疼痛、恶心和呕吐)；
●针对症状的单项(呼吸短促、食欲不振、睡眠障碍、便秘、腹泻)和疾病的财务影响；和
●2个全局项(健康、总体QoL)。
(ii)EuroQol-5维
EQ-5D是EuroQol Group开发的标准化仪器，其用作健康结果的通用、基于偏好的量度。其适用于大范围的健康状况和治疗并且针对健康状况提供简单的描述性概况和单一指标值。EQ-5D是功能和健康的5项自报告量度，其评估健康的5个维度，包括活动能力、自行照护、日常活动、疼痛/不适，和焦虑/抑郁。每个维度包含3种程度(没有问题、一些/中度问题、极大问题)。独特的EQ-5D健康状态是根据5个维度中的每一者的1种程度的组合来定义。此问卷也记录回答者在有竖直刻度(0至100)的视觉模拟量表上自评分的健康状况。对5项的回答也基于来源于通用群体样品的值转化成加权健康状态指数(效用分数)。EQ-5D被建议用于成本效益分析中，华盛顿健康和医药成本效益专家小组(Washington Panel onCost Effectiveness in Health and Medicine)在健康技术评估时通常采用所述成本效益分析(Gold等人,Med Care 34(1996)；(增刊12):DS197-9.)。
6.1.7.7安全评估
此研究过程中的安全评估将由以下组成：AE(包括SAE)的监督和记录、伴随药物的记录，和方案指定的体检结论的测量、心脏监测和实验室测试。
在研究过程中，安全将由IDMC监测，如章节6.1.8.3(x)中所述。
(i)不良事件
(a)关于不良事件
不良事件
根据国际协调委员会(International Council for Harmonisation，ICH)E2A指南速报(Expedited Reporting)的定义和标准，以及美国联邦法规(CFR)21章312.32，研究性新药(IND)安全报告，AE是施用药品的患者或临床研究受试者中发生的任何不良医学事件，其未必与此治疗有因果关系。
当确定是否记录测试结果、医学状况或其他发生的不良事件和既往症CRF时，应考虑以下信息：
●从知情同意书签署时直至研究第1天之前一天，应仅记录与研究方案相关的AE。方案相关的AE定义为作为方案授权程序的结果发生的不良医学事件。
●应记录研究第1天存在的或不间断给药前的所有医学状况。
●应记录从研究第1天(给药前)直至安全报告期结束时的所有AE(不论是否与研究药物有关)(参见章节6.1.7.7(i)(c))。与任何程序(例如活组织检查)相关而发生的并发症应记录为AE，无论所述程序是否经方案授权。
●在安全报告期期间发生的医学状况和AE(包括严重程度、频率或特征)变化应予以记录。
●一般而言，异常实验值不应记录为AE，除非其与临床征象或症状相关，需要干预，导致SAE，或导致研究终止或研究治疗中断/中止。当记录由实验室异常导致的AE时，应记录所产生的医学状况而非异常本身(例如记录“贫血”，而非“低血红蛋白”)。
严重不良事件
如果AE满足以下标准中的一者，则将其归类为SAE：
●致死性：AE导致死亡
●危及生命：AE将患者置于直接的死亡风险中。此分类不适用于假设如果更严重则会引起死亡的AE。
●住院：AE导致住院或延长现有住院患者的住院。根据此标准，在研究中签署知情同意书或常规体检之前计划的为了选择性医学或手术程序或治疗的住院不是SAE。入住姑息治疗单位或临终关怀照护机构不视为住院。在临床试验期间未恶化的潜在癌症或研究目标疾病的治疗性、诊断性或手术程序的计划前住院无需记为SAE。
●失能/无力：导致患者执行正常生命功能的能力出现持久性或显著失能或基本中断的AE。
●先天性异常或出生缺陷：在怀孕之前或妊娠期间暴露于分子或研究治疗方案的患者的孩子或胎儿出现的不良结果。
●医学上显著：AE不满足上述标准中的任一者，但可能危及患者并且可能需要医疗或手术干预来预防上文所列的结果中的一者，或涉及疑似经由传染物药品传播。
不良事件严重程度
AE严重程度应利用美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)关于不良事件的常见术语标准(NCI CTCAE)4.03版分级。这些标准提供于研究手册中。
独立地评估AE严重程度和严重性。‘严重程度’表征AE的强度。‘严重性’是法规定义并且充当试验委托者界定法规报告义务的指导(参见上述SAE定义)。
不良事件与研究治疗的关系
每个AE与恩诺单抗维多汀的关系应由研究者利用以下标准评价：
●相关：有证据表明药物与AE之间存在因果关系，例如：
○不常见并且已知与药物暴露强烈相关的事件(例如血管性水肿、肝损伤、Stevens-Johnson综合征)发生一次
○通常与药物暴露无关、但在暴露于药物的群体中另外不常见的事件(例如肌腱断裂)发生一次或多次
●无关：AE的另一个原因似乎更合理(例如归因于潜在疾病或在研究群体中普遍发生)，或对AE发生和研究治疗施用无法确定时间顺序，或因果关系被视为生物学上不可行的
(b)引导和记录不良事件的程序
适当时，研究者和研究人员通过将所有AE和SAE记录于CRF和/或SAE表格上来报告所有AE和SAE，不论其是否在患者问卷调查期间促成、在体检、实验室试验期间发现和/或通过其他方式发现。
引导不良事件
每次研究问诊时应使用开放式或非导引式问卷调查方法来引导报告AE。
记录不良事件
以下信息应记录于不良事件和既往症CRF上：
●包括发作和消退日期在内的说明
●其是否符合SAE标准
●严重程度
●与研究治疗的关系或其他因果关系
●结果
针对征象或症状的诊断
一般而言，优选对个别症状的列表使用统一诊断。如果征象和/或症状的每个分量是医学上确认的诊断分量(如标准医学教科书所证明)，则应仅将症状分类纳入诊断。如果征象或症状的任何方面不符合经典的诊断模式，则个别症状作为单独的不良事件报告。
此研究的重要异常是与研究药物输注相关的不良反应。对于IRR而言，NCI CTCAE术语‘输注相关反应’按照严重程度的总体水平(根据NCI CTCAE)来记录。另外，反应的每个征象或症状作为个别AE记录。如果多种征象或症状发生指定的输注相关事件，则各种征象或症状应分别根据其严重程度的水平来记录。
记录严重不良事件
对于SAE而言，将事件记录在CRF与SAE表格上。
当记录SAE时，应考虑以下内容：
●死亡是事件的结果。导致死亡的事件应记录并报告于SAE表格与CRF。
●对于住院、手术或诊断程序而言，引起手术或诊断程序的病痛应记录为SAE，而非程序自身。程序应作为响应于病痛而采取的一部分行动记于叙述内容中。
潜在癌症进展
放射线摄影确认的疾病进展征象(例如“肿瘤进展”或“转移”)不作为AE报告(此数据记于功效评估中)。疾病进展的症状和征象(例如“疲劳”、“呼吸困难”)作为AE报告；疾病进展不作为AE项报告。
对于具有致死性结果的疾病进展而言，报告死亡的直接原因作为事件项。如果不能确定死亡的直接原因并且研究者认为与疾病进展有关，则使用具有致死性结果的术语‘疾病进展’报告AE。
妊娠
药物安全注意事项：对于从研究药物首次给药时直至研究药物最后一次给与后的6个月发生的所有妊娠，包括男性研究患者伴侣发生的任何妊娠，均完成妊娠报告表格。如果估计的怀孕日期在男性患者首次给与研究药物之后，则仅报告男性患者伴侣发生的妊娠。在意识到妊娠的48小时内向试验委托者的药物安全部门发送电子邮件或传真。监测所有妊娠的完整持续时间；应报告所有围产期和新生儿结果。婴儿应随访最少8周。
CRF数据的收集：在研究药物最后一次给与的30天内发生的所有妊娠(如上文所述)也将记录于不良事件和既往症CRF上。
不论意外、治疗或自发引起的流产应作为SAE报告。如根据上述‘严重性’标准定义(参见章节6.1.7.7(i)(a)的定义)的先天性异常或出生缺陷应作为SAE报告。
角膜不良事件
角膜溃烂或角膜炎AE≥2级应在其相应类别内分级。1级角膜溃烂或角膜炎AE应根据“眼病-其他，详细说明(Eye disorders-Other,specify)”标准分级。其他角膜AE应记录并且根据“眼病-其他，详细说明”标准分级。
可能的肝源不良事件
如果AE伴有LFT值(例如AST、ALT、胆红素等)增加或怀疑归因于肝功能异常，则关于肝脏异常监测和评估建议的详细信息参见0。关于与肝安全有关的治疗中断建议，参见章节6.1.6.2(iii)(a)。
应谨慎地监测肝源AE伴有LFT异常的患者。
(c)不良事件和严重不良事件报告期
所有AE和SAE的安全报告期为研究第1天(给药前)直至研究治疗最后一次给与之后的30天。然而，从知情同意书签署开始应记录与研究方案相关的所有AE。安全报告期之后发生并且在研究者看来被认为与研究治疗相关的所有SAE也应报告给试验委托者。
将追踪SAE直至显著变化恢复至基线，事件稳定化(恢复/消退)或研究者不再认为临床上显著，或患者死亡或撤回同意书。整个安全报告期内将追踪所有不严重的AE。可追踪临床上所关注的某些不严重AE(包括收集相关的伴随药物)直至消退、恢复至基线、研究结束，或事件就其被充分表征而言变成长期的。
(d)严重不良事件需要立即报告
在SAE观测或学习的24小时内，研究者应将事件报告给试验委托者，不论事件与研究治疗方案的关系。
对于初始SAE报告而言，应将可获得的病例详情记录在SAE表格上。最少应包括以下内容：
●患者编号
●事件发生日期
●事件描述
●研究治疗(如果已知)
应在24小时内将所完成的SAE表格和SAE传真封面发送电子邮件或传真给研究试验委托者的药物安全部门或指定人员(参见SAE报告表格上所指定的电子邮件或传真号码)。
相关的随访信息一旦其可获得时就提交给研究试验委托者。
(ii)临床实验室测试
取样交给中心实验室和本地实验室。
本地实验室测试将包括针对研究合格性的机构标准测试、评价安全和作出临床决策。所有给药日期都应执行本地实验室测试。为了确定是否继续给药或是否需要修正剂量，研究药物施用之前，必须评审所有的本地实验室结果。
在研究过程中，中心实验室将在排定的时间点(参见表26)执行以下实验室评估以评价安全：
●血清化学测试组合包括以下测试：白蛋白、碱性磷酸酶、ALT、AST、碳酸氢盐、血尿素氮、钙、肌酐、氯离子、葡萄糖、乳酸脱氢酶(LDH)、磷、钾、钠、总胆红素、淀粉酶、脂肪酶和尿酸。
●有差异的CBC包括以下测试：具有五个部分差异的白血细胞计数(嗜中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜曙红血球和嗜碱性粒细胞)、血小板计数、血红蛋白和血细胞比容。
在研究过程中，本地实验室将在排定的时间点(参见表26)执行以下实验室评估：
●基线CrCl，其利用Cockcroft-Gault标准或24小时尿液收集
●标准尿样分析(使用反射显微镜)
●INR/PT/PTT
●针对有生育潜力女性的血清或尿液β人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)妊娠测试
●HbA1c
●乙型肝炎表面抗原和抗乙型肝炎核心抗体的血清学
●抗丙型肝炎抗体的血清学。如果呈阳性，则随访并且进行PCR测试
(iii)包括体重在内的身体检查
身体检查应包括评估以下身体部分/系统：腹部、肢体、头部、心脏、肺、颈部和神经系统。在基线问诊时收集身高。在指定的时间点(参见表26)收集体重，但在EOT之后的问诊时不需要收集体重。
(iv)生命征象
执行的生命征象测量包括心率(bpm)、舒张和收缩血压(mmHg)和体温。记录生命征象值，并且与临床上显著异常的生命征象相关的任何诊断作为不良事件或既往症记录。
(v)ECOG体能状态
在方案指定的时间点评价ECOG体能状态(表27)。
(vi)心脏监测
在基线和EOT问诊时执行ECG。如果临床上指示，则应执行额外的ECG。患者以仰卧姿势维持至少5分钟后，执行常规的12导联ECG。如果有可能，则应在获得PK和生物标志物样品之前执行ECG评估。
(vii)眼科检查
患者在基线时由合格的眼科医师或验光师进行全面的眼科检查，包括(但不限于)：未校正、校正和最佳矫正视力、裂隙灯、眼压计检查和扩瞳眼底检查。在研究期间，经历角膜不良事件的所有患者都需要进行EOT裂隙灯检查。最后一次给药后的≥4周必须执行EOT裂隙灯检查。其他眼科检查如临床指示来执行。
6.1.7.8治疗后评估
(i)随访评估
中断研究治疗的患者将继续在前一次的反应评估扫描之后每8周(±1周)接受身体检查(不需要收集体重)、ECOG评估和反应评估并且随后在前一次问诊之后每8周(±1周)接受身体检查(不需要收集体重)、ECOG评估和反应评估，直至放射学确认疾病进展(根据RECIST，如由研究者所确定)、起始新抗癌疗法、患者死亡、研究结束或撤回同意书为止，以最先发生者为准。研究1年后，将随访问诊频率降至每12周(±1周)一次。
(ii)长期随访评估
放射学确认进展(根据RECIST，如由研究者所确定)或开始新抗癌疗法后，EOT之后每8周(±1周)(或前一次方案问诊后的第8周，以后到者为准)联系患者一次，以获得关于后续抗癌疗法和存活状态的信息。长期随访将继续进行直至患者死亡、研究结束、撤回同意书或患者失访，以最先发生者为准。研究1年后，将长期随访问诊频率降至每12周(±1周)一次。
6.1.7.9测量的适当性
此试验中使用的安全措施视为评价研究药物的潜在副作用的标准程序。
抗肿瘤活性的测定将基于经验证的如根据RECIST 1.1版所定义的客观反应评估(参见表28)(Eisenhauer等人,Eur J Cancer(2009)；45(2):228-47.)并且研究者的治疗决策将基于这些评估。这些标准在此类型赘瘤的肿瘤学实务中被视为标准，并且此方案中的评价时间间隔适于疾病管控。
对于生物制剂，通常评估免疫原性；因此，将执行标准测试以检测针对恩诺单抗维多汀的特异性抗体的可能存在。
药物动力学评估也常见于临床研究中以有助于表征剂量-暴露-反应关系。
外周血液样品中的探究性生物标志物测量能够与PK评估建立相关性并且常见于临床研究中。类似常见的是，对预处理肿瘤组织执行评估。外周血液与肿瘤生物标志物样品将利用常用的标准测试加以评估。
6.1.8数据分析方法
6.1.8.1样本大小的确定
研究经设计以估计接受恩诺单抗维多汀的患者的经确认的ORR和检测ORR相较于10％历史反应率的改善。获得历史反应率的基本原理提供于章节6.1.4.2中。
此研究中将招募约200名患者以确保收集到足够的功效和安全数据，包括如根据章节6.1.5.1中的合格性标准所定义的约100名或更多名经铂治疗的患者(第1组)，以及也如章节6.1.5.1中的合格性标准所定义的至多约100名未经铂治疗并且不适合顺铂的患者(第2组)。利用第1组约100名患者的估计值，使用Cytel Inc.的6.0版，基于精确方法，在0.025的单侧显著水平下，研究将有98％检力可检测到ORR从10％增加15％至25％并且有81％检力可检测到ORR从10％增加10％至20％。
概述第2组在以下4个时间点的经确认的ORR和95％精确CI：1)对第1组进行分析时；2)当第2组中的约50名患者从恩诺单抗维多汀首次给药后的约8个月期间已有机会接受随访时；3)当第2组中的约70名患者从恩诺单抗维多汀首次给药后的约8个月期间已有机会接受随访时；和4)当第2组中的所有患者从恩诺单抗维多汀首次给药后的约8个月期间已有机会接受随访时。
出于说明的目的，下表10是第2组在各个分析时间点的95％ CI预期值的概述(假定ORR观测值为30％)：
表10
| 患者数目 | 预期的95％置信区间 |
| N＝20 | 12％-54％ |
| N＝50 | 18％-45％ |
| N＝70 | 20％-42％ |
| N＝100 | 21％-40％ |
第2周期第22天(±1周)和第6周期第22天(±1周)，对首批招募的至少60名患者(第1组和/或第2组)执行裂隙灯检查。如果观测到首批招募的60名患者中<15％出现角膜AE并且如果事件通常为低等级或无症状的，则IDMC可建议其余患者停止第2周期第22天和/或第6周期第22天裂隙灯检查(如果基于累积的眼安全数据评审保证)。基于1期研究(研究ASG-22CE-13-2)的结果，截至数据截止日期2016年11月14日，给与1.25kg/mg恩诺单抗维多汀的33名患者中有3名患者报告经历角膜不良事件。假定事件比率为9％(3/33)，样本大小为60，观测到>3个事件(5％)的机率为80.0％并且观测到<9个事件(15％)的机率为91.2％。如果事件比率较高，则观测到<9个事件的机率降低。例如，如果事件比率为20％，则观测到<9个事件的机率降至12.7％。基于上述分析和累积的眼安全数据的评审，IDMC分别于2018年7月和2019年8月建议中断第2周期第22天和第6周期第22天的裂隙灯检查。
利用Cytel Inc.的6.0版执行样本大小计算。
6.1.8.2研究终点定义
(i)客观反应率
此研究的主要终点是根据IRF确认的ORR。ORR定义为根据RECIST 1.1版(参见表28)具有经确认的CR或PR的患者比例(Eisenhauer等人,Eur J Cancer(2009)；45(2):228-47.)。未接受至少2次如方案的章节6.1.7.2中所述的(初始反应和确认性扫描)基线后反应评估的患者将视为无反应者。
另外，根据研究者的ORR将作为次要终点加以分析。
(ii)反应持续时间
DOR定义为从首次文件记录客观反应(CR或PR随后得到确认)至首次文件记录PD(根据RECIST 1.1版)或至因任何原因所致的死亡(以最先发生者为准)的时间。
如下文所述检阅DOR数据：
●未患PD并且在分析时仍处于研究中的患者将在最后一次疾病评估日接受检阅，文件记录PD不存在；
●在文件记录PD之前，除研究治疗之外也已开始给与抗肿瘤治疗(如章节6.1.6.3(ii)中所述的姑息性放射疗法除外)的患者将在新疗法开始之前的最后一次疾病评估日接受检阅；
●在文件记录PD之前退出研究的患者将在最后一次疾病评估日接受检阅，文件记录PD不存在。
仅计算实现经确认的CR或PR的患者的DOR。
(iii)第16周时的疾病控制率
根据IRF的DCR16定义为在第16周问诊时，基于IRF评估，出现CR、PR或SD的患者的比例。无需为了测定DCR16的目的而确认并且评估反应为有反应者。为了计算DCR，疾病反应在第16周时或更晚不能评估为CR、PR或SD的患者将评估为无反应者。有一个例外是第16周之后出现CR、PR或SD、但错过第16周的患者；这些患者将视为第16周时疾病得到控制。
另外，也将概述根据研究者的DCR16。
(iv)无进展存活率
PFS定义为从研究治疗开始至首次文件记录客观肿瘤进展(PD，根据RECIST 1.1版)或至因任何原因所致的死亡的时间，以最先发生者为准。
章节6.1.8.2中关于DOR概述的设限规则将同样应用于PFS。首次给药之后肿瘤反应未得到评价的患者将在第1天检阅其事件时间。
(v)总存活率
OS定义为从研究治疗开始至因任何原因所致的死亡日期的时间。在死亡不存在的情况下，在已知患者活着的最后日期检阅OS。
6.1.8.3统计和分析计划
下文所呈现的统计和分析计划对统计分析计划(statistical analysis plan，SAP)中所详述的更完整计划进行了概述。改变方案中所述的数据分析方法仅当其改变方案的主要特点时才需要修正方案。SAP将在数据库锁定之前完成。对最终SAP中所述方法的任何改变将在临床研究报告中描述并证明。
(i)总体考虑
一般而言，所呈现的描述性统计数据包括观测次数、平均值、中值、标准偏差、连续变量的最小值和最大值，以及分类变量的数目和(非遗漏)百分比(根据类别)。
除非另外说明，否则计算2侧95％水平的CI。
适用时，利用Clopper-Pearson方法计算反应率(例如ORR)的2侧95％精确CI(Clopper等人,Biometrika(1934)；26(4):404-413)。
关于时间对事件终点，利用Kaplan-Meier方法估计中值存活时间；将基于补余对数-对数变换来计算相关95％ CI(Collett等人,Chapman&Hall(1994):237-251)。
除非另外说明，否则分组(即，经铂治疗和未经铂治疗和顺铂不适合)提供概述和分析。也可提供总体的概述和分析。
数据变换和推导
除非计划分析章节另外说明，否则基于两个日期(例如开始日期和结束日期)的时间变量将按照(结束日期-开始日期+1)(天)计算。
除非另外说明，否则所有分析中使用的基线值将为研究药物首次给药之前的最近非遗漏测量值。
分析集
全分析集将包括被招募并且在研究中接受任何量的恩诺单抗维多汀的所有患者。一名患者如果他/她已符合参与研究的所有标准并且已获得试验委托者批准(如eCRF中所记录)，则被视为已招募。全分析集将用作功效分析的主要数据集。患者的人口统计数据和基线疾病特征将基于全分析集来概述。
安全分析集将包括接受任何量的恩诺单抗维多汀的所有患者。安全分析集将用于所有安全分析。
功效可评价集将包括全分析集中的所有患者，所述患者在分析数据截止之前已开始用恩诺单抗维多汀治疗至少8个月。功效可评价集将用于在第2组中期分析时对功效终点的其他分析，以允许有足够的随访用于ORR和DOR的稳定估计。
PK分析集将包括接受恩诺单抗维多汀的所有患者，从所述患者收集至少一个血液样品并且测定其中的恩诺单抗维多汀、MMAE或TAb浓度。给药和样品收集时间的相应记录也须可供所有恩诺单抗维多汀、MMAE和TAb浓度数据利用。PK分析集将用于PK分析。
患者的其他分析集可在SAP中定义。
子组检查
作为探究分析，可对所选终点执行子组分析。子组可包括(但不限于)以下：
●Bellmunt风险因子数(ECOG体能状态>0；血红蛋白水平
● <10 g/dL；存在肝脏转移) (Bellmunt等人, Clin Oncol (2010)；28(11):1850-5)
●先前全身疗法的次数
●对先前CPI疗法的最佳反应
●基线时的肝脏转移
分析时序
第1组招募完成时，对第1组(经铂治疗的患者)执行主要分析，并且所述组中的所有患者都已随访至少6个月，或已中断研究，或在PD之后已接受30天安全随访，以最先发生者为准。将在以下4个时间点对第2组进行分析：1)对第1组进行分析时；2)当第2组中的约50名患者从恩诺单抗维多汀首次给药后的约8个月期间已有机会接受随访时；3)当第2组中的约70名患者从恩诺单抗维多汀首次给药后的约8个月期间已有机会接受随访时；和4)当第2组中的所有患者从恩诺单抗维多汀首次给药后的约8个月期间已有机会接受随访时。也可在分析第1组和/或第2组时分析所有患者。
可定义其他截止日期并且可锁定相应数据库以允许更精确地估计时间对事件终点。
(ii)患者安置
将研究患者的安置账户列成表格并且概述每个分析集中的患者数目。利用全分析集概述中断研究治疗的患者和退出研究的患者中断或退出的原因。
(iii)患者特征
利用全分析集概述人口统计数据和其他基线特征。详情将提供于SAP中。
(iv)治疗施用
治疗施用将根据安全分析集概述。所呈现的概述统计数据为疗法持续时间(周数)和每名患者的周期数，以及在每个周期经治疗并且完成每个周期的患者的数目和百分比。详情将提供于SAP中。
(v)功效分析
功效终点的主要分析将基于全分析集。在第2组中期分析时，功效可评价集将用于对功效终点的其他分析，以允许有足够的随访用于ORR和DOR的稳定估计。
(a)主要功效分析
此研究的主要终点是根据IRF确认的ORR。ORR定义为根据RECIST 1.1版(参见表28)具有经确认的CR或PR的患者比例(Eisenhauer等人,Eur J Cancer(2009)；45(2):228-47.)。未接受至少2次如方案的章节6.1.7.2中所述的(初始反应和确认性扫描)基线后反应评估的患者将视为无反应者。
计算ORR(根据IRF)并且使用Clopper-Pearson方法(Clopper等人,Biometrika(1934)；26(4):404-413)计算其精确的2侧95％ CI。
研究中存在2组经CPI治疗的患者：第1组)经铂治疗的患者，和第2组)未经铂治疗并且顺铂不适合的患者。主要终点将针对每个组分别分析并且可针对所有患者(第1组与第2组组合)加以分析。
(b)次要功效分析
对次要终点、经确认的ORR(根据研究者)、DCR16(根据IRF)和DCR16(根据研究者评估)的分析将予以概述，并且利用Clopper-Pearson方法(Clopper等人,Biometrika(1934)；26(4):404-413)计算其精确的2侧95％ CI。
次要终点，例如DOR(根据IRF)、DOR(根据研究者)、PFS(根据IRF)、PFS(根据研究者)和OS，为时间对事件终点，并且其将利用Kaplan-Meier方法加以分析并且将提供Kaplan-Meier图。检阅算法的详情将提供于SAP中。
(vi)药物动力学和ATA分析
在每个PK取样时间点，使用PK分析集，经由描述性统计数据概述血浆中的恩诺单抗维多汀ADC、TAb和MMAE浓度。这些数据可与先前研究的群体PK和PK/药效学分析数据组合。可探究恩诺单抗维多汀PK与药效学终点、安全或功效之间的关系。
使用安全分析集，按照问诊和总体来概述ATA的发生率。
(vii)生活质量分析
利用全分析集，经由问诊的描述性统计数据来概述基于EQ-5D的PRO和QLQ-C30(随时间)。
(viii)生物标志物分析
探究生物标志物参数(例如治疗前的值、相对于治疗前的绝对和相对变化)与功效、安全和药物动力学参数的关系。概述经确定受关注的关系和相关数据。这些分析的详情将分别描述。
(ix)安全分析
安全分析集将用于概述所有安全终点。
(a)暴露程度
概述治疗持续时间、周期数目、总剂量和剂量强度。也概述剂量修正。详情将提供于SAP中。
(b)不良事件
AE综述将以下列成表格：所有AE的发生率、治疗引发的AE、治疗相关的AE、3级和更高级AE、SAE、治疗相关的SAE、死亡，和引起研究治疗中断的AE。不良事件定义为治疗意外(如果其新近发生或在研究治疗之后恶化)。
AE将根据全身器官类别和优先项、利用医学监管活动词典(MedDRA)加以分类并且利用NCI CTCAE 4.03版分级。
AE发生率将按照全身器官类别、优先项、严重程度和与研究药物的关系来概述。在一名患者多次发生相同AE的情况下，AE将计数一次作为发生率的最高级。导致研究药物过早中断的AE将以相同方式概述和列举。
列举所有AE。
(c)死亡和严重不良事件
SAE将以与所有AE相同的方式列举和概述。列举具有致死性结果的事件。
(d)临床实验室结果
适当时，按照排定的问诊将关于实验值和相比于基线的变化的概述统计数据列成表格。根据NCI CTCAE v4.03列举实验室值和等级并且当值处于正常参考范围外部时加以标记。
(e)其他安全分析
ECOG状态
概述每次问诊时的ECOG状态。可将从基线向最好和最差的基线后评分的转变列成表格。
ECG
可根据排定和非排定的每个ECG来概述ECG状态(正常、临床上的异常显著，或临床上的异常不显著)，并且可将相比于基线的转变列成表格。
(x)中期分析
IDMC将定期监测试验的安全。IDMC在接收到加快的SAE时将评审所述SAE。其他详情将提供于IDMC宪章中。
另外，试验委托者的药物安全监测部门将对SAE执行不间断的实时评审。
另外，第2组中约50名患者从恩诺单抗维多汀首次给药后的约8个月期间已有机会接受随访之后，并且第2组中约70名患者从恩诺单抗维多汀首次给药后的约8个月期间已有机会接受随访之后，在对第1组进行主要分析时，将概述第2组的可用数据(例如估计的ORR和其2侧95％精确Clopper-Pearson CI)。也可在分析第1组和/或第2组时分析所有患者。
6.1.9研究结果
第2组于2020年2月完成招募，其中招募91位受试者并且89位经治疗。经历如本章节(章节6)所提供的治疗方法的第2组患者的结果描述如下。第1组患者(2018年7月完成招募，其中招募128位受试者并且125位经治疗)的结果作为如下文所示的不同分析的比较而纳入。
关于如表11中所示的安置，进展是中断的最常见原因，其中16位受试者保持治疗。
表11
关于如表12中所示的人口统计数据，大多数参与者是中值年龄75岁的男性。约三分之一的参与者来自欧洲或亚洲，并且其中大多数的ECOG体能状态为1至2。70％参与者出现中度或重度的肾功能不全。值得注意的是，肾功能不全是顺铂不适合性的最常见原因，参见6.1.14。
表12
关于基线疾病特征，如表13中所示，第2组距离转移性疾病确诊的时间比第1组短。此外，上尿路和仅淋巴结疾病中的原发肿瘤是更常见的；第2组79％出现内脏转移，包括24％出现肝脏转移。
表13
关于先前疗法，如表14中所示，几乎所有参与者都接受PD-1或PD-L1(缩写为“PD-(L)1”或“PD-1/PD-L1”)抑制剂作为一线疗法，并且其中大多数在招募之前不到或等于3个月中断PD-(L)1。先前对PD-(L)1有反应的比例与公开的数据一致。40％先前经历肾切除术。
表14
a.包括局部晚期或转移情况下的先前全身疗法，或新辅助/辅助情况下的含PD(L)1疗法并且受试者在疗法完成的3个月内进展，或新辅助/辅助情况下的基于铂的疗法并且受试者在疗法完成的12个月内进展。
根据不知情的独立中心评审，ORR为51.7％并且CR为20.2％，如表15中所示。
表15
a.根据RECIST v1.1的最佳总体反应。初始反应之后超过或等于28天，经由重复扫描来确认CR或PR。
b.利用Clopper-Pearson方法计算(Clopper等人,Biometrika(1934)；26(4):404-413)
c.包括未经历基线后反应评估的5位受试者、基线后评估不满足稳定疾病的最小间期要求的2位受试者，和因解剖学不完整而无法评估反应的1位受试者。
观测到肿瘤显著减小，根据不知情的独立中心评审，88％参与者的肿瘤测量值减小(参见图4)。
在图5所示的ORR子组分析中，所有子组的反应率类似于总群体的反应率。另外，所有子组的ORR分估计超过40％。
根据不知情的独立中心评审，中值DOR为10.9个月(95％ CI 5.78，-)(参见图6)。
根据不知情的独立中心评审，早期观测到大部分反应，并且46个中有18个(39％)出现持续反应(参见图7)。
根据不知情的独立中心评审，中值PFS为5.8个月(95％ CI 5.03，8.28)(参见图8)。
根据此研究阶段的不知情独立中心评审，中值OS为14.7个月(95％ CI 10.51，18.20)，中值随访期为13.4个月并且在0.3至29.3范围内(参见图9)。
连接蛋白-4广泛表达于膀胱癌中。根据不知情的独立中心评审，在有反应者与无反应者之间，连接蛋白-4分布相似(参见图10与表16)表16
| N | 平均值 | STD | 最小值 | 最大值 | 中值 | Q1 | Q3 | |
| 有反应者 | 41 | 250.2 | 64.5 | 0 | 300 | 270 | 230 | 295 |
| 无反应者 | 39 | 251.4 | 67 | 20 | 300 | 280 | 233 | 300 |
利用治疗持续时间作为用于概述暴露的参数，如表17中所示，中值治疗持续时间为6个月。14％参与者保持治疗超过或等于1年，最长2年。相对剂量强度为79％。
表17
a.治疗持续时间是从研究药物首次给药至以下时间中的最早时间的时间：最后一个治疗周期的第28天、死亡日期、后续抗癌疗法的开始，或分析数据截止日期(如果受试者在分析时仍保持治疗)。
b.接受任何量(>0)的恩诺单抗维多汀的周期。
关于治疗引发不良事件的总体概述，安全概况一致并且可管控，如表18中所示。
表18
*第2组中出现1例因肺炎所致的其他治疗相关死亡，并且第1组中出现一例因间质性肺病所致的其他治疗相关死亡
第2组中的最常见治疗相关TEAE(所有等级)类似于第1组，包括脱发、疲劳和外周感觉神经病变。相对于第1组，第2组展示更少的疲劳、更少的食欲降低、更少的恶心和更少的腹泻，而在数量上出现更多的外周感觉神经病变和斑丘疹，如表19中所示。
表19
关于5位或更多位受试者中发生大于或等于3级的治疗相关TEAE，嗜中性粒细胞减少、贫血、疲劳是两组中最常见的大于或等于3级的治疗相关TEAE并且发生频率相似。相对于第1组，第2组发生发热性嗜中性粒细胞减少的数目减少，并且发生急性肾损伤的数目增多，斑丘疹的数目增多，并且食欲降低的数目增多，如表20中所示。
表20
在5位或更多位受试者发生的SAE(无关和有关)中，急性肾损伤是第2组最常见的SAE(10.1％)，而泌尿道感染和蜂窝组织炎是第1组最常见的SAE(各4.8％)。在5位或更多位受试者发生的有关SAE中，急性肾损伤是第2组最常见的有关SAE(3.4％)，而发热性嗜中性粒细胞减少在第1组中最常见(4％)，如表21中所示。
表21
已显示外周感觉神经病变是导致两个组中断给药的最常见治疗相关AE，如表22中所示。
表22
备受关注的不良事件率通常与第1组一致。仅皮疹的数目较高，而眼事件(包括角膜事件(IDMC中断眼科检查))通常较低(参见表23)。
表23
表24显示导致死亡的TEAE(不包括疾病进展)。
表24
1例间质性肺病(第1组)；1例肺炎(第2组)均与治疗相关，其在最后一次剂量之后的>30天发生。
关于第2组中的治疗相关死亡的具体信息示于表25中。
表25
总之，先前已接受PD-1/PD-L1疗法并且顺铂不适合的患者的安全概况可管控。安全概况可管控并且可耐受，此顺铂不适合群体的治疗持续时间比第1组长，证明此方案具有耐受性。概况与第1组一致，未鉴定出新的安全信号。75岁或年龄更大并且存在显著共生病症和不良预后因子的患者中发生的四例死亡经研究者评估与治疗相关，此四例死亡高于第1组中报告的一例死亡(n＝1)。然而，第2组是年龄更大、中度-重度肾损伤增加并且ECOG评分更高的虚弱群体。
临床结果概述
综合而言，第2组的功效测量值超过历史基准，其支持恩诺单抗维多汀作为已用PD1或PD-L1疗法治疗并且顺铂不适合的局部晚期或转移性尿道上皮癌(la/mUC)患者的无铂选项。
超过一半受试者有反应、五分之一实现完全反应的研究结果说明，ORR超过可用疗法在此群体中的ORR。具体而言，根据不知情的独立中心评审，ORR为51.7％(95％ CI：40.8、62.4)，并且完全反应率为20.2％。中值反应持续时间(DOR)为10.9个月(95％ CI 5.78，-)。在所有子组中观测到类似的功效，无进展存活率和总存活率估计值令人鼓舞。受试者接受治疗的中值持续时间为6个月，最长24个月。截至数据截止日期2020年9月8日，中值随访期为13.4个月。
代表第2组的患者群体的安全概况可管控。第2组中的最常见治疗相关TEAE类似于第1组，包括脱发、外周感觉神经病变和疲劳。55.1％的受试者经历大于或等于3级的治疗相关TEAE，最常见的TEAE包括嗜中性粒细胞减少(9％)、斑丘疹(7.9％)、疲劳(6.7％)。因治疗相关AE所致的中断率为15.7％，其中外周神经病变是最常见的原因(4.5％)。年龄超过或等于75岁、存在显著共生病症和不良预后因子的患者中发生的四例死亡经研究者评估与治疗相关。第1组中最常见的治疗相关不良事件包括疲劳、脱发、食欲降低、皮疹和外周神经病变，所述治疗相关不良事件通常是轻度至中度的。54％受试者经历了3级或4级治疗相关TEAE，其中最常见的TEAE包括嗜中性粒细胞减少(8％)、贫血(7％)和疲劳(6％)。因治疗相关AE所致的中断率为12％，并且外周神经病变是最常见原因(6％)。报告了一例Stevens-Johnson综合征病例。间质性肺病的一例治疗相关死亡与感染混淆。两个组中的事件发生频率相似。所关注的不良事件也与先前针对恩诺单抗维多汀所报告的不良事件一致，并且包括皮疹、外周神经病变和高血糖。急性肾损伤是最频繁的SAE，发生率高于第1组。据认为顺铂不适合群体因潜在的肾功能异常而处于较高的急性肾损伤风险。因此，总体上的安全结果反映了先前已接受PD-1/PD-L1疗法并且顺铂不适合的患者的安全概况可管控。值得注意的是，第2组受试者代表了典型的顺铂不适合群体，其在1L给与PD-(L)1抑制剂时/之后已进展。
综合而言，上述结果表明先前接受PD-1/PD-L1疗法的顺铂不适合患者出现了正面的收益-风险概况。首先，恩诺单抗维多汀是高效的，ORR和DOR估计值超过第1组和先前所公开的EV301临床试验的ORR和DOR(参见例如businesswire.com/news/home/20200918005101/en/，2020年9月18日新闻报导)。其次，安全可管控并且在以老年人为主的虚弱群体中是可耐受的。
总之，基于先前接受过PD-1/PD-L1的患有晚期尿道上皮癌的顺铂不适合患者的稳定功效和可管控安全概况，恩诺单抗维多汀的收益风险概况是正面的。
6.1.10缩写列表和术语描述
ADC 抗体-药物偶联物
AE 不良事件
ALT 丙氨酸转氨酶
AST 天冬氨酸转氨酶
ATA 抗治疗抗体
BSC 最佳支持性照护
CBC 全血球计数
CFR 美国联邦法规
CI 置信区间
CNS 中枢神经系统
CPI 检查点抑制剂
CR 完全反应
CrCl 肌酐清除率
CRF 病例报告表
CT 计算机断层摄影术
ctDNA 循环肿瘤DNA
DCR 疾病控制率
DCR16 第16周时的疾病控制率
DLT 剂量限制性毒性
DOR 反应持续时间
ECD 胞外域
ECG 心电图
ECOG 东部肿瘤协作组
eCRF 电子病例报告表
EORTC 欧洲癌症研究和治疗组织
EOT 治疗结束
EQ-5D EuroQol 5维
FDA 美国食品和药物管理局
HbA1c 血红蛋白A1c
ICH 国际协调委员会
IDMC 独立数据监测委员会
IEC 独立伦理委员会
Ig 免疫球蛋白
IHC 免疫组织化学
IND 研究中新药
INR 国际标准化比值
IRB 机构评审委员会
IRF 独立评审机构
IRR 输注相关反应
IV 静脉内
LFT 肝功能测试
MMAE 单甲基奥瑞他汀E
MRI 磁共振成像
mRNA 信使核糖核酸
NCI CTCAE 国家癌症研究所关于不良事件的共同术语标准
ORR 客观反应率
OS 总存活率
PBMC 外周血液单核细胞
PCR 聚合酶链反应
PD 进行性疾病
PD-1 程序性细胞死亡蛋白1
PD-L1 程序性死亡配体1
PFS 无进展存活率
PK 药物动力学
PP 符合方案
PR 部分反应
PRO 患者报告的结果
PT 凝血酶原时间
PTT 部分促凝血酶原激酶时间
QLQ-C30 EORTC生活质量问卷
QoL 生活质量
RECIST 实体肿瘤的反应评价标准
SAE 严重不良事件
SAP 统计分析计划
SD 稳定疾病
TAb 总抗体
TEAE 治疗引发的不良事件
ULN 正常上限
vc 缬氨酸-瓜氨酸
/>
/>
/>
表27.体能状态转换量表
/>
6.1.11纽约心脏学会分类
心脏病患者体能活动处方的功能和治疗分类
I类：活动不受限制的患者；其受日常活动中不显示症状的困扰。
II类：活动受到轻微、轻度限制的患者；其在休息时或在轻度施力时感到舒适。
III类：活动明显受限的患者；其仅在休息时感到舒适。
IV类：在充分休息时应局限于床或椅子的患者；带来不适的任何体能活动并且在休息时出现症状。
在线资源：heart.org/HEARTORG/Conditions/HeartFailure/AboutHeartFailure/Class es-of-Heart-Failure_UCM_306328_Article.jsp
表28.Recist标准概述(1.1版)
得自RECIST 1.1版(Eisenhauer等人,Eur J Cancer(2009)；45(2):228-47)
如果以下疾病评估(初始反应后的至少4周)仍显示反应(CR或PR)，则反应(CR或PR)视为经确认。在初始反应之后出现SD的情况下，如果SD之后出现PR或CR，则其视为经确认。例如，如果患者在第8周出现PR，在第12周出现SD，并且在第16周出现PR，则此PR将视为经确认。
6.1.12肝脏安全监测和评估
以下建议来自2009年7月颁布、标题为“药物诱发肝脏损伤：市售前的临床评价(Drug-Induced Liver Injury:Premarketing Clinical Evaluation)”的美国食品和药物管理局(FDA)行业指南。
血清氨基转移酶增加至>3×正常上限(ULN)或胆红素>2×ULN的任何患者应经历肝酶(至少包括丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素(TBL))的详细测试。为了确认异常，应在告知测试结果的72小时内重复进行测试。
肝脏异常的描述：
经确认的肝脏异常按照中度和重度表征：
中度：
●ALT或AST>3×ULN或总胆红素>2×ULN
重度：
●ALT或AST>3×ULN和总胆红素>2×ULN(*参见下文关于哈依定律(Hy's Law)的描述)
●ALT或AST>8×ULN
●ALT或AST>5×ULN历时超过2周
●ALT或AST>3×ULN并且国际标准化比值(INR)>1.5(如果INR测试适用/被评价)
●ALT或AST>3×ULN，出现暗示肝脏损伤(例如右上腹疼痛或触痛)和/或嗜酸性粒细胞增多(>5％)的症状
研究者可确定除如上文所述之外的异常肝功能结果，可当作中度或重度异常并且需要额外的监测和随访。
*哈依定律：药物诱导肝细胞损伤引起的黄疸，无显著阻塞性组分，所致坏结果的比率较高：10至50％死亡率(或移植)。哈依定律的2个“要求”是：1)药物可导致肝细胞型损伤的证据，通常显示为转氨酶升幅增加的更高：3×ULN(“2×ULN升幅在经治疗和未治疗的患者中太常见而无法区分”)。2)胆红素增加(至少2×ULN)伴转氨酶并行升高至少3×ULN并且无证据证明肝内或肝外胆红素阻塞(ALP升高)或吉尔伯特综合征(Gilbert's syndrome)的病例(Temple等人,Pharmacoepidemiol Drug Saf(2006)；15(4):241-3.)。
随访程序
经确认的中度和重度肝功能异常应通过获得适当专家会诊、详细相关病史、身体检查和实验室测试来充分表征。肝功能测试经确认异常的患者应如下文所述随访。
如果异常出现稳定或研究药物已中断并且患者无症状，则确认的中度异常肝功能测试(LFT)应每周重复执行2至3次，接着每周或更短时间重复执行。
在不存在另一病因下，如上文所定义的重度肝功能异常可视为重要医学事件并且可报告为SAE。所有患者当其可能归因于研究药物的重度肝功能异常被观测到时，应联系试验委托者并且告知所有患者。
为了进一步评估实验室的异常肝结果，建议研究者：
●获得症状和先前或并行疾病的更详细病史。应注意可能导致继发性肝异常的疾病和疾患，例如低血压事件和失代偿性心脏疾病。非酒精性脂肝炎发现于肥胖高脂蛋白症和/或糖尿病患者中，并且可能与波动的氨基转移酶水平相关。
●获得伴随药物使用(包括非处方药物、补充和替代药物)、饮酒、麻醉药品使用和特殊膳食
●获得暴露于环境化学剂的病史。
●基于患者的病史，其他测试可为适当的，包括：
○急性病毒性肝炎(甲型、乙型、丙型、丁型、戊型或其他感染物)，
○评估胆道疾病的超声波成像或其他成像，
○其他实验室测试，包括INR、直接胆红素。
●考虑胃肠病学或肝病学会诊。
执行由研究者确定的其他测试以进一步评价可能的病因。关于与肝安全有关的治疗中断建议，参见章节6.1.6.2(iii)(a)。
6.1.13扫描和造影剂指南
以下内容按降低的优先次序呈现：
脑扫描：
1.使用钆的脑MRI
如果钆是医学上禁忌的：
2.不使用钆的脑MRI
3.使用IV造影剂的脑CT
4.不使用IV造影剂的脑CT
胸部-腹部-骨盆扫描：
1.使用IV造影剂的胸部-腹部-骨盆CT
如果碘介质是医学上禁忌的：
2.不使用IV造影剂的胸部CT和不使用钆的腹部-骨盆MRI
3.不使用IV造影剂的胸部-腹部-骨盆CT(建议造影剂口服)
4.使用钆的胸部-腹部-骨盆MRI
CT口服造影剂
1.不透放射线的药剂(例如基于碘和钡的药剂)
2.可透过放射线的药剂(全乳、水)
6.1.14肾功能不全是顺铂不适合性的最常见原因
表29
| n(％) | |
| 肌酐清除率<60mL/min | 59(66.3) |
| ECOG PS为2 | 6(6.7) |
| ≥2级听力损失 | 13(14.6) |
| 肌酐清除率<60mL/min和ECOG PS为2 | 3(3.4) |
| 肌酐清除率<60mL/min和≥2级听力损失 | 7(7.9) |
| ECOG PS为2和≥2级听力损失 | 1(1.1) |
6.2实施例2-恩诺单抗维多汀(ASG-22CE)治疗先前已接受免疫检查点抑制剂(CPI)疗法的局部晚期或转移性尿道上皮癌患者的单臂、开放标记、多中心研究的三个月随访。
6.2.1研究方法
作为章节6.1(实施例1)中所述研究中的三个月随访研究，本章节6.2(实施例2)中的研究方法如章节6.1(实施例1)中所述。简言之，如章节6.1(实施例1)中所示和所述，正服用/服用PD-1/L1抑制剂之后进展的顺铂(cis)不适合、未经铂治疗的局部晚期或转移性尿道上皮癌(“la/mUC”)患者具有不良预后和极少的治疗选项。如本文(包括章节6.1(实施例1))所述，恩诺单抗维多汀(EV)是针对连接蛋白-4(高度表达于UC中的免疫球蛋白样细胞粘附分子)的抗体-药物偶联物。章节6.1(实施例1)描述了EV对la/mUC的关键、单臂、2组研究，其中第1组聚焦于测定EV对先前在新辅助/辅助、la/mUC情况下接受PD-1/L1抑制剂和含铂化学疗法的la/mUC成年患者的功效。如章节6.1(实施例1)中所述，第2组研究聚焦于先前接受PD-1/L1抑制剂并且先前未接受铂的顺铂不适合la/mUC患者。第2组的主要分析结果描述于章节6.1(实施例1)中。本章节6.2(实施例2)描述了章节6.1(实施例1)所述研究中的另外3个月随访的分析，以测定EV在随访期间的功效，包括测定反应持续时间(DOR)。因此，相对于章节6.1(实施例1)呈现的数据，本章节6.2(实施例2)中所呈现的数据呈现的更新数据反映了另外3个月随访。如章节6.1(实施例1)中所述，此开放标记、多中心、跨国研究在每个28天周期的第1天、第8天和第15天接受1.25mg/kg EV。主要终点是根据不知情独立中心评审(BICR)，根据RECIST 1.1的经确认的客观反应率(ORR)。次要终点是DOR、无进展存活率(PFS)、总存活率(OS)和安全。在此随访研究时，所有的有反应者从反应发生后随访至少6个月。
6.2.2研究结果
经历如章节6.1所提供的治疗方法的第2组患者的三个月随访结果描述如下。简言之，招募91名患者并且在第2组中89名经治疗。患者是老年人(中值年龄：75岁[范围：49-90])，其出现共生病症，包括中度/重度肾损伤。患者在加入研究时，因CrCl<60mL/min(66％)、≥2级听力损失(15％)或ECOG PS 2(7％)而为顺铂不适合的；另有12％符合≥1个标准。原发肿瘤位点有43％存在于上尿路中并且79％出现内脏转移，包括24％出现肝脏转移。中值治疗持续时间为6.0个月(范围：0.3-24.6)。
根据不知情独立中心评审，在经治疗的患者中，经确认的ORR为51％(95％ CI39.8-61.3)，包括22％ CR，如表30中所示。
表30
a.根据RECIST v1.1的最佳总体反应。初始反应之后超过或等于28天，经由重复扫描来确认CR或PR。
b.利用Clopper-Pearson方法计算(Clopper等人,Biometrika(1934)；26(4):404-413)。
c.包括未经历基线后反应评估的5位受试者、基线后评估不满足稳定疾病的最小间期要求的2位受试者，和因解剖学不完整而无法评估反应的1位受试者。
此研究阶段的中值DOR为13.8个月(95％ CI 6.41，-)；如表31和图11中所示。
表31
a.如利用Kaplan-Meier方法所估计。
b.使用补余对数-对数变换方法(Collett等人,Chapman&Hall(1994):237-251)计算。
在图12所示的ORR子组分析中，观测到所有子组均出现反应，包括所有子组的ORR分估计超过40％。在上尿路具有原发肿瘤位点的患者(ORR＝58％)、肝脏转移患者(ORR＝43％)和先前对PD-1/PD-L1抑制剂无反应的患者(ORR＝46％)中观测到反应。
中值PFS为6.7个月(95％ CI 5.0、8.3)(参见图13)并且中值OS为16.1个月(95％CI 11.3、24.1)(参见图14)。针对总存活率的中值随访期为16.0个月(95％ CI 14.78、18.20)。
最常见的治疗相关TEAE(所有等级)为脱发(51％)、外周感觉神经病变(49％)和疲劳(34％)，如表32中所示。
表32
a.基于优先项的治疗相关不良事件
所关注的治疗相关TEAE包括皮疹(所有等级为61％，≥G3为17％)、外周神经病变(所有等级为56％，≥G3为8％)和高血糖(所有等级为10％，≥G3为6％)，如表33中所示。不良事件通常可经由适当的剂量修正和支持性照护措施加以管控(事件基于相关MedDRA(监管活动医学词典)术语v.23.0的查询而分类)。
表33
| 皮肤反应 | 外周神经病变 | 高血糖 | |
| 任何等级，％ | 61 | 56 | 10 |
| ≥3级,％ | 17 | 8 | 6 |
| 中值发生时间，月数 | 0.5a | 2.6 | 0.5a |
| 消退/改善b，％ | 80 | 54 | 89 |
a.大部分发生于第1周期。
b.截至最后一次随访，出现消退/改善。
展现皮肤反应的患者未出现5级事件，而出现1个4级事件。13名患者出现重度的皮肤不良反应(即，出现一系列基于优先项的皮肤反应，无论等级)，其中大多数≤2级，未观测到4级或5级事件。在出现重度皮肤不良反应的这13名患者中，4名患者发生如下3级事件：口腔炎、皮肤脱落、大疱性皮炎和全身脱落性皮炎。另外，一名患者因3级大疱性皮炎而中断治疗。
在先前存在和先前不存在外周神经病变的患者中观测到外周神经病变的比率相似(分别为60％对55％)。
在先前存在高血糖的患者中观测到高血糖的比率高于先前不存在高血糖的患者(分别为20％对7％)。
先前报告了四例治疗相关死亡并且描述于章节6.1(实施例1)(急性肾损伤、代谢性酸中毒、多器官功能障碍综合征和肺炎)。三个月随访研究的更新分析中未报告其他治疗相关死亡。
综合而言，上述三个月随访结果确认了章节6.1中的主要分析结果。首先，正服用/已服用PD-1/L1抑制剂之后进展的大多数未经铂治疗的顺铂不适合患者la/mUC患者对恩诺单抗维多汀实现了持久的反应，其中22％实现CR。其次，DOR、PFS和OS持续令人鼓舞，未出现新的安全信号。
总之，基于先前接受过PD-1/PD-L1的患有晚期尿道上皮癌的顺铂不适合患者的稳定功效和可管控安全概况，恩诺单抗维多汀的收益风险概况是正面的。
序列表
<110> 艾更斯司股份有限公司(AGENSYS, INC.)
思进公司(SEAGEN INC.)
<120> 用结合于191P4D12蛋白的抗体药物偶联物(ADC)治疗癌症的方法
<130> 14369-270-228
<140>
<141>
<150> US 63/193,493
<151> 2021-05-26
<150> US 63/148,038
<151> 2021-02-10
<150> US 63/090,272
<151> 2020-10-11
<160> 23
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 3464
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<221> CDS
<222> (264)...(1796)
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)...(3464)
<223> 191P4D12
<400> 1
ggccgtcgtt gttggccaca gcgtgggaag cagctctggg ggagctcgga gctcccgatc 60
acggcttctt gggggtagct acggctgggt gtgtagaacg gggccggggc tggggctggg 120
tcccctagtg gagacccaag tgcgagaggc aagaactctg cagcttcctg ccttctgggt 180
cagttcctta ttcaagtctg cagccggctc ccagggagat ctcggtggaa cttcagaaac 240
gctgggcagt ctgcctttca acc atg ccc ctg tcc ctg gga gcc gag atg tgg 293
Met Pro Leu Ser Leu Gly Ala Glu Met Trp
1 5 10
ggg cct gag gcc tgg ctg ctg ctg ctg cta ctg ctg gca tca ttt aca 341
Gly Pro Glu Ala Trp Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ser Phe Thr
15 20 25
ggc cgg tgc ccc gcg ggt gag ctg gag acc tca gac gtg gta act gtg 389
Gly Arg Cys Pro Ala Gly Glu Leu Glu Thr Ser Asp Val Val Thr Val
30 35 40
gtg ctg ggc cag gac gca aaa ctg ccc tgc ttc tac cga ggg gac tcc 437
Val Leu Gly Gln Asp Ala Lys Leu Pro Cys Phe Tyr Arg Gly Asp Ser
45 50 55
ggc gag caa gtg ggg caa gtg gca tgg gct cgg gtg gac gcg ggc gaa 485
Gly Glu Gln Val Gly Gln Val Ala Trp Ala Arg Val Asp Ala Gly Glu
60 65 70
ggc gcc cag gaa cta gcg cta ctg cac tcc aaa tac ggg ctt cat gtg 533
Gly Ala Gln Glu Leu Ala Leu Leu His Ser Lys Tyr Gly Leu His Val
75 80 85 90
agc ccg gct tac gag ggc cgc gtg gag cag ccg ccg ccc cca cgc aac 581
Ser Pro Ala Tyr Glu Gly Arg Val Glu Gln Pro Pro Pro Pro Arg Asn
95 100 105
ccc ctg gac ggc tca gtg ctc ctg cgc aac gca gtg cag gcg gat gag 629
Pro Leu Asp Gly Ser Val Leu Leu Arg Asn Ala Val Gln Ala Asp Glu
110 115 120
ggc gag tac gag tgc cgg gtc agc acc ttc ccc gcc ggc agc ttc cag 677
Gly Glu Tyr Glu Cys Arg Val Ser Thr Phe Pro Ala Gly Ser Phe Gln
125 130 135
gcg cgg ctg cgg ctc cga gtg ctg gtg cct ccc ctg ccc tca ctg aat 725
Ala Arg Leu Arg Leu Arg Val Leu Val Pro Pro Leu Pro Ser Leu Asn
140 145 150
cct ggt cca gca cta gaa gag ggc cag ggc ctg acc ctg gca gcc tcc 773
Pro Gly Pro Ala Leu Glu Glu Gly Gln Gly Leu Thr Leu Ala Ala Ser
155 160 165 170
tgc aca gct gag ggc agc cca gcc ccc agc gtg acc tgg gac acg gag 821
Cys Thr Ala Glu Gly Ser Pro Ala Pro Ser Val Thr Trp Asp Thr Glu
175 180 185
gtc aaa ggc aca acg tcc agc cgt tcc ttc aag cac tcc cgc tct gct 869
Val Lys Gly Thr Thr Ser Ser Arg Ser Phe Lys His Ser Arg Ser Ala
190 195 200
gcc gtc acc tca gag ttc cac ttg gtg cct agc cgc agc atg aat ggg 917
Ala Val Thr Ser Glu Phe His Leu Val Pro Ser Arg Ser Met Asn Gly
205 210 215
cag cca ctg act tgt gtg gtg tcc cat cct ggc ctg ctc cag gac caa 965
Gln Pro Leu Thr Cys Val Val Ser His Pro Gly Leu Leu Gln Asp Gln
220 225 230
agg atc acc cac atc ctc cac gtg tcc ttc ctt gct gag gcc tct gtg 1013
Arg Ile Thr His Ile Leu His Val Ser Phe Leu Ala Glu Ala Ser Val
235 240 245 250
agg ggc ctt gaa gac caa aat ctg tgg cac att ggc aga gaa gga gct 1061
Arg Gly Leu Glu Asp Gln Asn Leu Trp His Ile Gly Arg Glu Gly Ala
255 260 265
atg ctc aag tgc ctg agt gaa ggg cag ccc cct ccc tca tac aac tgg 1109
Met Leu Lys Cys Leu Ser Glu Gly Gln Pro Pro Pro Ser Tyr Asn Trp
270 275 280
aca cgg ctg gat ggg cct ctg ccc agt ggg gta cga gtg gat ggg gac 1157
Thr Arg Leu Asp Gly Pro Leu Pro Ser Gly Val Arg Val Asp Gly Asp
285 290 295
act ttg ggc ttt ccc cca ctg acc act gag cac agc ggc atc tac gtc 1205
Thr Leu Gly Phe Pro Pro Leu Thr Thr Glu His Ser Gly Ile Tyr Val
300 305 310
tgc cat gtc agc aat gag ttc tcc tca agg gat tct cag gtc act gtg 1253
Cys His Val Ser Asn Glu Phe Ser Ser Arg Asp Ser Gln Val Thr Val
315 320 325 330
gat gtt ctt gac ccc cag gaa gac tct ggg aag cag gtg gac cta gtg 1301
Asp Val Leu Asp Pro Gln Glu Asp Ser Gly Lys Gln Val Asp Leu Val
335 340 345
tca gcc tcg gtg gtg gtg gtg ggt gtg atc gcc gca ctc ttg ttc tgc 1349
Ser Ala Ser Val Val Val Val Gly Val Ile Ala Ala Leu Leu Phe Cys
350 355 360
ctt ctg gtg gtg gtg gtg gtg ctc atg tcc cga tac cat cgg cgc aag 1397
Leu Leu Val Val Val Val Val Leu Met Ser Arg Tyr His Arg Arg Lys
365 370 375
gcc cag cag atg acc cag aaa tat gag gag gag ctg acc ctg acc agg 1445
Ala Gln Gln Met Thr Gln Lys Tyr Glu Glu Glu Leu Thr Leu Thr Arg
380 385 390
gag aac tcc atc cgg agg ctg cat tcc cat cac acg gac ccc agg agc 1493
Glu Asn Ser Ile Arg Arg Leu His Ser His His Thr Asp Pro Arg Ser
395 400 405 410
cag ccg gag gag agt gta ggg ctg aga gcc gag ggc cac cct gat agt 1541
Gln Pro Glu Glu Ser Val Gly Leu Arg Ala Glu Gly His Pro Asp Ser
415 420 425
ctc aag gac aac agt agc tgc tct gtg atg agt gaa gag ccc gag ggc 1589
Leu Lys Asp Asn Ser Ser Cys Ser Val Met Ser Glu Glu Pro Glu Gly
430 435 440
cgc agt tac tcc acg ctg acc acg gtg agg gag ata gaa aca cag act 1637
Arg Ser Tyr Ser Thr Leu Thr Thr Val Arg Glu Ile Glu Thr Gln Thr
445 450 455
gaa ctg ctg tct cca ggc tct ggg cgg gcc gag gag gag gaa gat cag 1685
Glu Leu Leu Ser Pro Gly Ser Gly Arg Ala Glu Glu Glu Glu Asp Gln
460 465 470
gat gaa ggc atc aaa cag gcc atg aac cat ttt gtt cag gag aat ggg 1733
Asp Glu Gly Ile Lys Gln Ala Met Asn His Phe Val Gln Glu Asn Gly
475 480 485 490
acc cta cgg gcc aag ccc acg ggc aat ggc atc tac atc aat ggg cgg 1781
Thr Leu Arg Ala Lys Pro Thr Gly Asn Gly Ile Tyr Ile Asn Gly Arg
495 500 505
gga cac ctg gtc tga cccaggcctg cctcccttcc ctaggcctgg ctccttctgt 1836
Gly His Leu Val
510
tgacatggga gattttagct catcttgggg gcctccttaa acacccccat ttcttgcgga 1896
agatgctccc catcccactg actgcttgac ctttacctcc aacccttctg ttcatcggga 1956
gggctccacc aattgagtct ctcccaccat gcatgcaggt cactgtgtgt gtgcatgtgt 2016
gcctgtgtga gtgttgactg actgtgtgtg tgtggagggg tgactgtccg tggaggggtg 2076
actgtgtccg tggtgtgtat tatgctgtca tatcagagtc aagtgaactg tggtgtatgt 2136
gccacgggat ttgagtggtt gcgtgggcaa cactgtcagg gtttggcgtg tgtgtcatgt 2196
ggctgtgtgt gacctctgcc tgaaaaagca ggtattttct cagaccccag agcagtatta 2256
atgatgcaga ggttggagga gagaggtgga gactgtggct cagacccagg tgtgcgggca 2316
tagctggagc tggaatctgc ctccggtgtg agggaacctg tctcctacca cttcggagcc 2376
atgggggcaa gtgtgaagca gccagtccct gggtcagcca gaggcttgaa ctgttacaga 2436
agccctctgc cctctggtgg cctctgggcc tgctgcatgt acatattttc tgtaaatata 2496
catgcgccgg gagcttcttg caggaatact gctccgaatc acttttaatt tttttctttt 2556
ttttttcttg ccctttccat tagttgtatt ttttatttat ttttattttt attttttttt 2616
agagatggag tctcactatg ttgctcaggc tggccttgaa ctcctgggct caagcaatcc 2676
tcctgcctca gcctccctag tagctgggac tttaagtgta caccactgtg cctgctttga 2736
atcctttacg aagagaaaaa aaaaattaaa gaaagccttt agatttatcc aatgtttact 2796
actgggattg cttaaagtga ggcccctcca acaccagggg gttaattcct gtgattgtga 2856
aaggggctac ttccaaggca tcttcatgca ggcagcccct tgggagggca cctgagagct 2916
ggtagagtct gaaattaggg atgtgagcct cgtggttact gagtaaggta aaattgcatc 2976
caccattgtt tgtgatacct tagggaattg cttggacctg gtgacaaggg ctcctgttca 3036
atagtggtgt tggggagaga gagagcagtg attatagacc gagagagtag gagttgaggt 3096
gaggtgaagg aggtgctggg ggtgagaatg tcgcctttcc ccctgggttt tggatcacta 3156
attcaaggct cttctggatg tttctctggg ttggggctgg agttcaatga ggtttatttt 3216
tagctggccc acccagatac actcagccag aatacctaga tttagtaccc aaactcttct 3276
tagtctgaaa tctgctggat ttctggccta agggagaggc tcccatcctt cgttccccag 3336
ccagcctagg acttcgaatg tggagcctga agatctaaga tcctaacatg tacattttat 3396
gtaaatatgt gcatatttgt acataaaatg atattctgtt tttaaataaa cagacaaaac 3456
ttgaaaaa 3464
<210> 2
<211> 510
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)...(510)
<223> 191P4D12
<400> 2
Met Pro Leu Ser Leu Gly Ala Glu Met Trp Gly Pro Glu Ala Trp Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ser Phe Thr Gly Arg Cys Pro Ala Gly
20 25 30
Glu Leu Glu Thr Ser Asp Val Val Thr Val Val Leu Gly Gln Asp Ala
35 40 45
Lys Leu Pro Cys Phe Tyr Arg Gly Asp Ser Gly Glu Gln Val Gly Gln
50 55 60
Val Ala Trp Ala Arg Val Asp Ala Gly Glu Gly Ala Gln Glu Leu Ala
65 70 75 80
Leu Leu His Ser Lys Tyr Gly Leu His Val Ser Pro Ala Tyr Glu Gly
85 90 95
Arg Val Glu Gln Pro Pro Pro Pro Arg Asn Pro Leu Asp Gly Ser Val
100 105 110
Leu Leu Arg Asn Ala Val Gln Ala Asp Glu Gly Glu Tyr Glu Cys Arg
115 120 125
Val Ser Thr Phe Pro Ala Gly Ser Phe Gln Ala Arg Leu Arg Leu Arg
130 135 140
Val Leu Val Pro Pro Leu Pro Ser Leu Asn Pro Gly Pro Ala Leu Glu
145 150 155 160
Glu Gly Gln Gly Leu Thr Leu Ala Ala Ser Cys Thr Ala Glu Gly Ser
165 170 175
Pro Ala Pro Ser Val Thr Trp Asp Thr Glu Val Lys Gly Thr Thr Ser
180 185 190
Ser Arg Ser Phe Lys His Ser Arg Ser Ala Ala Val Thr Ser Glu Phe
195 200 205
His Leu Val Pro Ser Arg Ser Met Asn Gly Gln Pro Leu Thr Cys Val
210 215 220
Val Ser His Pro Gly Leu Leu Gln Asp Gln Arg Ile Thr His Ile Leu
225 230 235 240
His Val Ser Phe Leu Ala Glu Ala Ser Val Arg Gly Leu Glu Asp Gln
245 250 255
Asn Leu Trp His Ile Gly Arg Glu Gly Ala Met Leu Lys Cys Leu Ser
260 265 270
Glu Gly Gln Pro Pro Pro Ser Tyr Asn Trp Thr Arg Leu Asp Gly Pro
275 280 285
Leu Pro Ser Gly Val Arg Val Asp Gly Asp Thr Leu Gly Phe Pro Pro
290 295 300
Leu Thr Thr Glu His Ser Gly Ile Tyr Val Cys His Val Ser Asn Glu
305 310 315 320
Phe Ser Ser Arg Asp Ser Gln Val Thr Val Asp Val Leu Asp Pro Gln
325 330 335
Glu Asp Ser Gly Lys Gln Val Asp Leu Val Ser Ala Ser Val Val Val
340 345 350
Val Gly Val Ile Ala Ala Leu Leu Phe Cys Leu Leu Val Val Val Val
355 360 365
Val Leu Met Ser Arg Tyr His Arg Arg Lys Ala Gln Gln Met Thr Gln
370 375 380
Lys Tyr Glu Glu Glu Leu Thr Leu Thr Arg Glu Asn Ser Ile Arg Arg
385 390 395 400
Leu His Ser His His Thr Asp Pro Arg Ser Gln Pro Glu Glu Ser Val
405 410 415
Gly Leu Arg Ala Glu Gly His Pro Asp Ser Leu Lys Asp Asn Ser Ser
420 425 430
Cys Ser Val Met Ser Glu Glu Pro Glu Gly Arg Ser Tyr Ser Thr Leu
435 440 445
Thr Thr Val Arg Glu Ile Glu Thr Gln Thr Glu Leu Leu Ser Pro Gly
450 455 460
Ser Gly Arg Ala Glu Glu Glu Glu Asp Gln Asp Glu Gly Ile Lys Gln
465 470 475 480
Ala Met Asn His Phe Val Gln Glu Asn Gly Thr Leu Arg Ala Lys Pro
485 490 495
Thr Gly Asn Gly Ile Tyr Ile Asn Gly Arg Gly His Leu Val
500 505 510
<210> 3
<211> 1432
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<221> CDS
<222> (32)...(1432)
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)...(1432)
<223> Ha22-2(2,4)6.1重链
<400> 3
ggtgatcagc actgaacaca gaggactcac c atg gag ttg ggg ctg tgc tgg 52
Met Glu Leu Gly Leu Cys Trp
1 5
gtt ttc ctt gtt gct att tta gaa ggt gtc cag tgt gag gtg cag ctg 100
Val Phe Leu Val Ala Ile Leu Glu Gly Val Gln Cys Glu Val Gln Leu
10 15 20
gtg gag tct ggg gga ggc ttg gta cag cct ggg ggg tcc ctg aga ctc 148
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu
25 30 35
tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc agt agc tat aac atg aac tgg 196
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asn Met Asn Trp
40 45 50 55
gtc cgc cag gct cca ggg aag ggg ctg gag tgg gtt tca tac att agt 244
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Ser
60 65 70
agt agt agt agt acc ata tac tac gca gac tct gtg aag ggc cga ttc 292
Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe
75 80 85
acc atc tcc aga gac aat gcc aag aac tca ctg tct ctg caa atg aac 340
Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Ser Leu Gln Met Asn
90 95 100
agc ctg aga gac gag gac acg gct gtg tat tac tgt gcg aga gca tac 388
Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Tyr
105 110 115
tac tac ggt atg gac gtc tgg ggc caa ggg acc acg gtc acc gtc tcc 436
Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
120 125 130 135
tca gcc tcc acc aag ggc cca tcg gtc ttc ccc ctg gca ccc tcc tcc 484
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
140 145 150
aag agc acc tct ggg ggc aca gcg gcc ctg ggc tgc ctg gtc aag gac 532
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
155 160 165
tac ttc ccc gaa ccg gtg acg gtg tcg tgg aac tca ggc gcc ctg acc 580
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
170 175 180
agc ggc gtg cac acc ttc ccg gct gtc cta cag tcc tca gga ctc tac 628
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
185 190 195
tcc ctc agc agc gtg gtg acc gtg ccc tcc agc agc ttg ggc acc cag 676
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
200 205 210 215
acc tac atc tgc aac gtg aat cac aag ccc agc aac acc aag gtg gac 724
Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
220 225 230
aag aga gtt gag ccc aaa tct tgt gac aaa act cac aca tgc cca ccg 772
Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
235 240 245
tgc cca gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtc ttc ctc ttc ccc 820
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
250 255 260
cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca 868
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
265 270 275
tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac 916
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
280 285 290 295
tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg 964
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
300 305 310
gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc 1012
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
315 320 325
ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc 1060
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
330 335 340
aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa 1108
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
345 350 355
ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gag 1156
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
360 365 370 375
gag atg acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc 1204
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
380 385 390
tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag 1252
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
395 400 405
aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc 1300
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
410 415 420
ttc ctc tat agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg 1348
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
425 430 435
aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac 1396
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
440 445 450 455
acg cag aag agc ctc tcc ctg tcc ccg ggt aaa tga 1432
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
460 465
<210> 4
<211> 466
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)...(466)
<223> Ha22-2(2,4)6.1重链
<400> 4
Met Glu Leu Gly Leu Cys Trp Val Phe Leu Val Ala Ile Leu Glu Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Tyr Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn
85 90 95
Ser Leu Ser Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
130 135 140
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
145 150 155 160
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
165 170 175
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
180 185 190
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
195 200 205
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
210 215 220
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
225 230 235 240
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
245 250 255
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
260 265 270
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
275 280 285
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
290 295 300
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
305 310 315 320
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
325 330 335
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
340 345 350
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
355 360 365
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
370 375 380
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
385 390 395 400
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
405 410 415
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
420 425 430
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
435 440 445
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
450 455 460
Gly Lys
465
<210> 5
<211> 735
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<221> CDS
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<220>
<221> misc_feature
<222> (1)...(735)
<223> Ha22-2(2,4)6.1轻链
<400> 5
agtcagaccc agtcaggaca cagc atg gac atg agg gtc ccc gct cag ctc 51
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu
1 5
ctg ggg ctc ctg ctg ctc tgg ttc cca ggt tcc aga tgc gac atc cag 99
Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Phe Pro Gly Ser Arg Cys Asp Ile Gln
10 15 20 25
atg acc cag tct cca tct tcc gtg tct gca tct gtt gga gac aga gtc 147
Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val
30 35 40
acc atc act tgt cgg gcg agt cag ggt att agc ggc tgg tta gcc tgg 195
Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Gly Trp Leu Ala Trp
45 50 55
tat cag cag aaa cca ggg aaa gcc cct aag ttc ctg atc tat gct gca 243
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile Tyr Ala Ala
60 65 70
tcc act ttg caa agt ggg gtc cca tca agg ttc agc ggc agt gga tct 291
Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
75 80 85
ggg aca gat ttc act ctc acc atc agc agc ctg cag cct gaa gat ttt 339
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe
90 95 100 105
gca act tac tat tgt caa cag gct aac agt ttc cct ccc act ttc ggc 387
Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Pro Thr Phe Gly
110 115 120
gga ggg acc aag gtg gag atc aaa cga act gtg gct gca cca tct gtc 435
Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val
125 130 135
ttc atc ttc ccg cca tct gat gag cag ttg aaa tct gga act gcc tct 483
Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser
140 145 150
gtt gtg tgc ctg ctg aat aac ttc tat ccc aga gag gcc aaa gta cag 531
Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln
155 160 165
tgg aag gtg gat aac gcc ctc caa tcg ggt aac tcc cag gag agt gtc 579
Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val
170 175 180 185
aca gag cag gac agc aag gac agc acc tac agc ctc agc agc acc ctg 627
Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu
190 195 200
acg ctg agc aaa gca gac tac gag aaa cac aaa gtc tac gcc tgc gaa 675
Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu
205 210 215
gtc acc cat cag ggc ctg agc tcg ccc gtc aca aag agc ttc aac agg 723
Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg
220 225 230
gga gag tgt tag 735
Gly Glu Cys
235
<210> 6
<211> 236
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)...(236)
<223> Ha22-2(2,4)6.1轻链
<400> 6
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Phe Pro Gly Ser Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser
20 25 30
Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
35 40 45
Gln Gly Ile Ser Gly Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
50 55 60
Ala Pro Lys Phe Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
100 105 110
Ala Asn Ser Phe Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
115 120 125
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
130 135 140
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
145 150 155 160
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
165 170 175
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
180 185 190
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
195 200 205
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
210 215 220
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 7
<211> 466
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)...(466)
<223> Ha22-2(2,4)6.1重链
<400> 7
Met Glu Leu Gly Leu Cys Trp Val Phe Leu Val Ala Ile Leu Glu Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Tyr Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn
85 90 95
Ser Leu Ser Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
130 135 140
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
145 150 155 160
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
165 170 175
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
180 185 190
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
195 200 205
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
210 215 220
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
225 230 235 240
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
245 250 255
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
260 265 270
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
275 280 285
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
290 295 300
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
305 310 315 320
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
325 330 335
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
340 345 350
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
355 360 365
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
370 375 380
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
385 390 395 400
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
405 410 415
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
420 425 430
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
435 440 445
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
450 455 460
Gly Lys
465
<210> 8
<211> 236
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)...(236)
<223> Ha22-2(2,4)6.1轻链
<400> 8
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Phe Pro Gly Ser Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser
20 25 30
Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
35 40 45
Gln Gly Ile Ser Gly Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
50 55 60
Ala Pro Lys Phe Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
100 105 110
Ala Asn Ser Phe Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
115 120 125
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
130 135 140
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
145 150 155 160
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
165 170 175
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
180 185 190
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
195 200 205
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
210 215 220
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 9
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<223> 重链的CDR1
<400> 9
Ser Tyr Asn Met Asn
1 5
<210> 10
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<223> 重链的CDR2
<400> 10
Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 11
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<223> 重链的CDR3
<400> 11
Ala Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5
<210> 12
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<223> 轻链的CDR1
<400> 12
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Gly Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 13
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<223> 轻链的CDR2
<400> 13
Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 14
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<223> 轻链的CDR3
<400> 14
Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Pro Thr
1 5
<210> 15
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 接头
<400> 15
Gly Phe Leu Gly
1
<210> 16
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 根据IMGT的VH CDR1
<400> 16
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asn
1 5
<210> 17
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 根据IMGT的VH CDR2
<400> 17
Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile
1 5
<210> 18
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 根据IMGT的VH CDR3
<400> 18
Ala Arg Ala Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 19
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 根据IMGT的VL CDR1
<400> 19
Gln Gly Ile Ser Gly Trp
1 5
<210> 20
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 根据IMGT的VL CDR2
<400> 20
Ala Ala Ser
1
<210> 21
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 根据IMGT的VL CDR3
<400> 21
Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Pro Thr
1 5
<210> 22
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 重链可变区(VH)，SEQ ID NO:7的第20个氨基酸(谷氨酸)至第136个氨基酸(丝氨酸)
<400> 22
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Ser
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 23
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 轻链可变区(VL)，SEQ ID NO:8的第23个氨基酸(天冬氨酸)至第130个氨基酸(精氨酸)
<400> 23
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Gly Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
Claims (98)
1.一种预防或治疗人类受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗体药物偶联物，
其中所述抗体药物偶联物包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段与单甲基奥瑞他汀E(MMAE)的一个或多个单元的偶联物；
其中所述受试者患有尿道上皮癌或膀胱癌；
其中所述受试者已接受免疫检查点抑制剂(CPI)疗法；
其中所述受试者不适合接受顺铂治疗(顺铂不适合)。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述顺铂不适合受试者是未经铂治疗的受试者。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述未经铂治疗的受试者是在辅助或新辅助情况下接受铂并且在所述铂治疗完成的12个月内未进展的受试者。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述未经铂治疗的受试者是在局部晚期或转移情况下先前未接受含铂或其他化学疗法的受试者。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述顺铂不适合受试者具有一个或多个选自由以下组成的组的条件：2分的ECOG体能状态、肾功能受损，和不低于2级的听力损失。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述肾功能受损是由小于60mL/min的肌酐清除率(CrCl)确定。
7.如权利要求5所述的方法，其中所述肾功能受损是由小于60但不小于30mL/min的CrCl确定。
8.如权利要求5所述的方法，其中所述肾功能受损是由小于30但不小于15mL/min的CrCl确定。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述顺铂不适合受试者的癌症在最近疗法期间或之后已进展或复发。
10.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述顺铂不适合受试者的癌症在CPI疗法期间或之后已进展或复发。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述受试者在下泌尿道中具有原发肿瘤位点。
12.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述受试者在上尿路中具有原发肿瘤位点。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述受试者具有内脏转移。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述受试者具有肝脏转移。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述受试者具有至少1的Bellmunt风险因子。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述受试者具有一个或多个选自由以下组成的组的条件：
(i)绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0×109/L，
(ii)血小板计数不低于100×109/L，
(iii)血红蛋白不低于9g/dL，
(iv)血清胆红素不超过1.5倍正常上限(ULN)或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN；
(v)CrCl不低于30mL/min，和
(vi)丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶不超过3倍ULN。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述受试者具有权利要求16所述的条件(i)至(vi)的全部。
18.如权利要求6至8、16和17中任一项所述的方法，其中所述CrCl是通过24小时尿液收集来测量或通过Cockcroft-Gault标准来估计。
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述受试者具有不超过2级的感觉或运动神经病变。
20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述受试者不具有活动性中枢神经系统转移。
21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述受试者不具有不可控的糖尿病。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述不可控的糖尿病是由血红蛋白A1c(HbA1c)不低于8％或HbA1c在7％与8％之间与不另说明的相关糖尿病症状确定。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述相关糖尿病症状包含以下或由以下组成：多尿、烦渴、或多尿和烦渴两者。
24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述受试者患有局部晚期或转移性尿道上皮癌。
25.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述受试者患有局部晚期或转移性膀胱癌。
26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述CPI疗法为程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂疗法。
27.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述CPI疗法为程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂疗法。
28.如权利要求26所述的方法，其中PD-1抑制剂为纳武单抗或帕博利珠单抗。
29.如权利要求27所述的方法，其中PD-L1抑制剂选自由阿特珠单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗组成的组。
30.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，所述重链可变区包含含有以SEQ ID NO:22所示的重链可变区的互补决定区(CDR)的氨基酸序列的CDR；和轻链可变区，所述轻链可变区包含含有以SEQ ID NO:23所示的轻链可变区的CDR的氨基酸序列的CDR。
31.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：含有氨基酸序列SEQ ID NO:9的CDR-H1、含有氨基酸序列SEQ ID NO:10的CDR-H2、含有氨基酸序列SEQ ID NO:11的CDR-H3；含有氨基酸序列SEQ ID NO:12的CDR-L1、含有氨基酸序列SEQID NO:13的CDR-L2，和含有氨基酸序列SEQ ID NO:14的CDR-L3，或
其中所述抗体或其抗原结合片段包含：含有氨基酸序列SEQ ID NO:16的CDR-H1、含有氨基酸序列SEQ ID NO:17的CDR-H2、含有氨基酸序列SEQ ID NO:18的CDR-H3；含有氨基酸序列SEQ ID NO:19的CDR-L1、含有氨基酸序列SEQ ID NO:20的CDR-L2，和含有氨基酸序列SEQ ID NO:21的CDR-L3。
32.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：由氨基酸序列SEQ ID NO:9组成的CDR-H1、由氨基酸序列SEQ ID NO:10组成的CDR-H2、由氨基酸序列SEQ ID NO:11组成的CDR-H3；由氨基酸序列SEQ ID NO:12组成的CDR-L1、由氨基酸序列SEQ ID NO:13组成的CDR-L2，和由氨基酸序列SEQ ID NO:14组成的CDR-L3，或
其中所述抗体或其抗原结合片段包含：由氨基酸序列SEQ ID NO:16组成的CDR-H1、由氨基酸序列SEQ ID NO:17组成的CDR-H2、由氨基酸序列SEQ ID NO:18组成的CDR-H3；由氨基酸序列SEQ ID NO:19组成的CDR-L1、由氨基酸序列SEQ ID NO:20组成的CDR-L2，和由氨基酸序列SEQ ID NO:21组成的CDR-L3。
33.如权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:22的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:23的轻链可变区。
34.如权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述抗体包含重链，所述重链包含SEQID NO:7的第20个氨基酸(谷氨酸)至第466个氨基酸(赖氨酸)范围内的氨基酸序列；和轻链，所述轻链包含SEQ ID NO:8的第23个氨基酸(天冬氨酸)至第236个氨基酸(半胱氨酸)范围内的氨基酸序列。
35.如权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述抗原结合片段为Fab、F(ab')2、Fv或scFv。
36.如权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述抗体为完全人类抗体。
37.如权利要求1至34和36中任一项所述的方法，其中所述抗体为IgG1并且轻链为κ轻链。
38.如权利要求1至37中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是重组产生的。
39.如权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段经由接头与MMAE的每个单元偶联。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述接头为酶可裂解接头，并且其中所述接头与所述抗体或其抗原结合片段的硫原子形成键。
41.如权利要求39或40所述的方法，其中所述接头具有式：-Aa-Ww-Yy-；其中-A-为延伸子单元，a为0或1；-W-为氨基酸单元，w为0至12范围内的整数；并且-Y-为间隔子单元，y为0、1或2。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述延伸子单元具有下式(1)结构；所述氨基酸单元为缬氨酸-瓜氨酸；并且所述间隔子单元为包含下式(2)结构的PAB基团：
43.如权利要求41或42所述的方法，其中所述延伸子单元与所述抗体或其抗原结合片段的硫原子形成键；并且其中所述间隔子单元经由氨基甲酸酯基团连接至MMAE。
44.如权利要求1至43中任一项所述的方法，其中所述ADC包含每个抗体或其抗原结合片段1至20个MMAE单元。
45.如权利要求1至44中任一项所述的方法，其中所述ADC包含每个抗体或其抗原结合片段1至10个MMAE单元。
46.如权利要求1至45中任一项所述的方法，其中所述ADC包含每个抗体或其抗原结合片段2至8个MMAE单元。
47.如权利要求1至46中任一项所述的方法，其中所述ADC包含每个抗体或其抗原结合片段3至5个MMAE单元。
48.如权利要求1至45中任一项所述的方法，其中所述ADC具有以下结构：
其中L-表示所述抗体或其抗原结合片段，并且p为1至10。
49.如权利要求48所述的方法，其中p为2至8。
50.如权利要求48或49所述的方法，其中p为3至5。
51.如权利要求48至50中任一项所述的方法，其中p为3至4。
52.如权利要求48至51中任一项所述的方法，其中p为约4。
53.如权利要求48至51中任一项所述的方法，其中有效量的所述抗体药物偶联物的平均p值为约3.8。
54.如权利要求1至53中任一项所述的方法，其中所述ADC是以约1至约10mg/kg所述受试者体重、约1至约5mg/kg所述受试者体重、约1至约2.5mg/kg所述受试者体重、或约1至约1.25mg/kg所述受试者体重的剂量施用。
55.如权利要求1至54中任一项所述的方法，其中所述ADC是以约0.25mg/kg、约0.5mg/kg、约0.75mg/kg、约1.0mg/kg、约1.25mg/kg、约1.5mg/kg、约1.75mg/kg、约2.0mg/kg、约2.25mg/kg或约2.5mg/kg所述受试者体重的剂量施用。
56.如权利要求1至55中任一项所述的方法，其中所述ADC是以约1mg/kg所述受试者体重的剂量施用。
57.如权利要求1至55中任一项所述的方法，其中所述ADC是以约1.25mg/kg所述受试者体重的剂量施用。
58.如权利要求1至57中任一项所述的方法，其中所述ADC是通过静脉内(IV)注射或输注施用。
59.如权利要求1至58中任一项所述的方法，其中所述ADC是通过每四周周期IV注射或输注三次来施用。
60.如权利要求1至59中任一项所述的方法，其中所述ADC是通过在每四周周期的第1天、第8天和第15天IV注射或输注来施用。
61.如权利要求1至60中任一项所述的方法，其中所述ADC是通过每四周周期三次IV注射或输注约30分钟来施用。
62.如权利要求1至61中任一项所述的方法，其中所述ADC是通过在每四周周期的第1天、第8天和第15天IV注射或输注约30分钟来施用。
63.如权利要求1至62中任一项所述的方法，其中所述ADC被配制成包含L-组氨酸、聚山梨醇酯-20(TWEEN-20)和二水合海藻糖的药物组合物。
64.如权利要求1至63中任一项所述的方法，其中所述ADC被配制成包含约20mM L-组氨酸、约0.02％(w/v)TWEEN-20、约5.5％(w/v)二水合海藻糖和盐酸盐的药物组合物，并且其中所述药物组合物在25℃下的pH为约6.0。
65.如权利要求1至63中任一项所述的方法，其中所述ADC被配制成包含约9mM组氨酸、约11mM单水合组氨酸盐酸盐、约0.02％(w/v)TWEEN-20和约5.5％(w/v)二水合海藻糖的药物组合物，并且其中所述药物组合物在25℃下的pH为约6.0。
66.如权利要求1至65中任一项所述的方法，其中所述ADC具有以下结构：
其中L-表示所述抗体或其抗原结合片段并且p为约3至约4，所述抗体包含重链，所述重链包含SEQ ID NO:7的第20个氨基酸(谷氨酸)至第466个氨基酸(赖氨酸)范围内的氨基酸序列；和轻链，所述轻链包含SEQ ID NO:8的第23个氨基酸(天冬氨酸)至第236个氨基酸(半胱氨酸)范围内的氨基酸序列，其中所述ADC是以约1.25mg/kg所述受试者体重的剂量施用，并且其中所述剂量是通过在每四周周期的第1天、第8天和第15天IV注射或输注约30分钟来施用。
67.如权利要求1至66中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗之后具有完全反应。
68.如权利要求1至66中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗之后具有部分反应。
69.如权利要求1至66中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗之后具有完全反应或部分反应。
70.如权利要求1至66中任一项所述的方法，其中所述受试者的疾病在治疗之后稳定。
71.如权利要求1至66中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗之后具有至少或约10个月的反应持续时间。
72.如权利要求1至66中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗之后具有5至22个月范围内的反应持续时间。
73.如权利要求1至66中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗之后具有至少或约5个月的无进展存活期。
74.如权利要求1至66中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗之后具有5至9个月范围内的无进展存活期。
75.如权利要求1至66中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗之后具有至少或约14个月的总存活期。
76.如权利要求1至66中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗之后具有10至19个月范围内的总存活期。
77.如权利要求1至66中任一项所述的方法，其中通过所述方法治疗所述受试者的群体，并且其中具有完全反应的受试者在所治疗群体中的百分比为至少或约20％。
78.如权利要求1至66中任一项所述的方法，其中通过所述方法治疗所述受试者的群体，并且其中具有部分反应的受试者在所治疗群体中的百分比为至少或约31％。
79.如权利要求1至66中任一项所述的方法，其中通过所述方法治疗所述受试者的群体，并且其中所治疗群体的客观反应率为至少或约51％。
80.如权利要求1至66中任一项所述的方法，其中通过所述方法治疗所述受试者的群体，并且其中所治疗群体的客观反应率在40％至63％范围内。
81.如权利要求1至66中任一项所述的方法，其中通过所述方法治疗所述受试者的群体，并且其中疾病稳定的受试者在所治疗群体中的百分比为至少或约30％。
82.如权利要求1至66中任一项所述的方法，其中通过所述方法治疗所述受试者的群体，并且其中所治疗群体的中值反应持续时间为至少或约10个月。
83.如权利要求1至66中任一项所述的方法，其中通过所述方法治疗所述受试者的群体，并且其中所治疗群体的反应持续时间在5至22个月范围内。
84.如权利要求1至66中任一项所述的方法，其中通过所述方法治疗所述受试者的群体，并且其中所治疗群体的中值无进展存活期为至少或约5个月。
85.如权利要求1至66中任一项所述的方法，其中通过所述方法治疗所述受试者的群体，并且其中所治疗群体的无进展存活期在5至9个月范围内。
86.如权利要求1至66中任一项所述的方法，其中通过所述方法治疗所述受试者的群体，并且其中所治疗群体的中值总存活期为至少或约14个月。
87.如权利要求1至66中任一项所述的方法，其中通过所述方法治疗所述受试者的群体，并且其中所治疗群体的总存活期在10至19个月范围内。
88.如权利要求1至67和69中任一项所述的方法，其中用所述方法治疗的受试者群体的完全反应率为至少或约20％。
89.如权利要求1至66、68和69中任一项所述的方法，其中用所述方法治疗的受试者群体的部分反应率为至少或约31％。
90.如权利要求1至69中任一项所述的方法，其中用所述方法治疗的受试者群体的客观反应率为至少或约51％。
91.如权利要求1至69中任一项所述的方法，其中用所述方法治疗的受试者群体的客观反应率为40％至63％。
92.如权利要求1至66和70中任一项所述的方法，其中用所述方法治疗的受试者群体的稳定疾病率为至少或约30％。
93.如权利要求1至66、71和72中任一项所述的方法，其中用所述方法治疗的受试者群体的中值反应持续时间为至少或约10个月。
94.如权利要求1至66、71和72中任一项所述的方法，其中用所述方法治疗的受试者群体的反应持续时间为5至22个月。
95.如权利要求1至66、73和74中任一项所述的方法，其中用所述方法治疗的受试者群体的中值无进展存活期为至少或约5个月。
96.如权利要求1至66、73和74中任一项所述的方法，其中用所述方法治疗的受试者群体的无进展存活期为5至9个月。
97.如权利要求1至66、75和76中任一项所述的方法，其中用所述方法治疗的受试者群体的中值总存活期为至少或约14个月。
98.如权利要求1至66、75和76中任一项所述的方法，其中用所述方法治疗的受试者群体的总存活期为10至19个月。
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