JP2023545432A - １９１ｐ４ｄ１２タンパク質に結合する抗体薬物コンジュゲート（ａｄｃ）を用いたがんの治療のための方法 - Google Patents
１９１ｐ４ｄ１２タンパク質に結合する抗体薬物コンジュゲート（ａｄｃ）を用いたがんの治療のための方法 Download PDFInfo
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Abstract
１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質（ネクチン－４）に結合する抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を用いたがんの治療のための方法が、本明細書で提供される。TIFF2023545432000058.tif229165
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１０月１１日出願の米国特許出願第６３／０９０，２７２号、２０２１年２月１０日出願の米国特許出願第６３／１４８，０３８号、及び２０２１年５月２６日出願の米国特許出願第６３／１９３，４９３号の利益を主張し、その各々の開示全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年１０月１１日出願の米国特許出願第６３／０９０，２７２号、２０２１年２月１０日出願の米国特許出願第６３／１４８，０３８号、及び２０２１年５月２６日出願の米国特許出願第６３／１９３，４９３号の利益を主張し、その各々の開示全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
電子的に提出された配列表の参照
本出願は配列表を含有し、これはファイル名が「１４３６９－２７０－２２８＿ＳＥＱ＿ＬＩＳＴＩＮＧ．ｔｘｔ」、作成日が２０２１年９月２３日、サイズが３９，７５５バイトであるＡＳＣＩＩ形式の配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂ経由で電子的に提出される。ＥＦＳ－Ｗｅｂ経由で提出される配列表は本明細書の一部であり、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本出願は配列表を含有し、これはファイル名が「１４３６９－２７０－２２８＿ＳＥＱ＿ＬＩＳＴＩＮＧ．ｔｘｔ」、作成日が２０２１年９月２３日、サイズが３９，７５５バイトであるＡＳＣＩＩ形式の配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂ経由で電子的に提出される。ＥＦＳ－Ｗｅｂ経由で提出される配列表は本明細書の一部であり、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
１．分野
１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質（ネクチン－４）に結合する抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を用いたがんの治療のための方法が、本明細書で提供される。
１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質（ネクチン－４）に結合する抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を用いたがんの治療のための方法が、本明細書で提供される。
２．背景
がんは、米国では３５歳から６５歳の人々の主要な死因であり、世界中で２番目に多い死因である。２０１９年には、米国ではおよそ１７０万例の新規がん症例及びおよそ６１万例のがんによる死亡があると推定された（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．２０１９．Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｔ Ｆａｃｔｓ：Ｃａｎｃｅｒ ｏｆ Ａｎｙ Ｓｉｔｅ．ｓｅｅｒ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｓｔａｔｆａｃｔｓ／ｈｔｍｌ／ａｌｌ．ｈｔｍｌ．２０１９年６月５日にアクセス）。世界的には、２０１８年の新規がん症例は１８１０万例と推定されており、２０１８年には約９６０万例の死亡ががんによるものであった（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ．Ｐｒｅｓｓ Ｒｅｌｅａｓｅ．Ｓｅｐｔ ２０１８．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｃａｎｃｅｒ／ＰＲＧｌｏｂｏｃａｎＦｉｎａｌ．ｐｄｆ．２０１９年６月５日にアクセス）。現在、ほとんどの死亡は、転移性がんを有する患者で起こっている。実際に、過去２０年間で、手術、放射線療法及び補助化学療法を含む治療の進歩により、限局性がんを有する患者のほとんどが治癒した。がんが転移性疾患として現れたかまたは再発した患者は、全生存期間（ＯＳ）に関して、従来の治療法から得られる利益はわずかであり、治癒することは稀であった。
がんは、米国では３５歳から６５歳の人々の主要な死因であり、世界中で２番目に多い死因である。２０１９年には、米国ではおよそ１７０万例の新規がん症例及びおよそ６１万例のがんによる死亡があると推定された（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．２０１９．Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｔ Ｆａｃｔｓ：Ｃａｎｃｅｒ ｏｆ Ａｎｙ Ｓｉｔｅ．ｓｅｅｒ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｓｔａｔｆａｃｔｓ／ｈｔｍｌ／ａｌｌ．ｈｔｍｌ．２０１９年６月５日にアクセス）。世界的には、２０１８年の新規がん症例は１８１０万例と推定されており、２０１８年には約９６０万例の死亡ががんによるものであった（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ．Ｐｒｅｓｓ Ｒｅｌｅａｓｅ．Ｓｅｐｔ ２０１８．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｃａｎｃｅｒ／ＰＲＧｌｏｂｏｃａｎＦｉｎａｌ．ｐｄｆ．２０１９年６月５日にアクセス）。現在、ほとんどの死亡は、転移性がんを有する患者で起こっている。実際に、過去２０年間で、手術、放射線療法及び補助化学療法を含む治療の進歩により、限局性がんを有する患者のほとんどが治癒した。がんが転移性疾患として現れたかまたは再発した患者は、全生存期間（ＯＳ）に関して、従来の治療法から得られる利益はわずかであり、治癒することは稀であった。
進行性及び／または転移性がんの新しい治療戦略には、がん細胞の生存に重要な分子経路を標的にすること、及び新規細胞傷害性化合物が含まれる。これらの新規薬物の利益は長期生存に反映される；しかしながら、遠隔転移を有するほとんどの患者の転帰は依然として不良であり、新規治療法が必要とされている。
１９１Ｐ４Ｄ１２（ネクチン－４としても公知である）は、接着分子のネクチンファミリーに属する、６６ｋＤａのＩ型膜貫通タンパク質である。１９１Ｐ４Ｄ１２は、３つの免疫グロブリン（Ｉｇ）様サブドメインを含む細胞外ドメイン（ＥＣＤ）、膜貫通ヘリックス、及び細胞内領域から構成される（Ｔａｋａｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ（２００８）；２４：３０９－４２）。ネクチンは、カドヘリンを動員し、細胞骨格再編成を調節することができる接着結合部での同種親和性及び異種親和性トランス相互作用の両方によってＣａ２＋非依存性細胞間接着を媒介すると考えられている（Ｒｉｋｉｔａｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ（２００８）；６５（２）：２５３－６３．）。他のネクチンファミリーメンバーに対するネクチン－４の配列同一性は低く、ＥＣＤにおいて２５％～３０％の範囲である（Ｒｅｙｍｏｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（２００１）；２７６（４６）：４３２０５－１５）。
ネクチン－４のＥＣＤ内における３つのＩｇ様サブドメインは、Ｖ、Ｃ１及びＣ２と称される。Ｃ１ドメインはシス相互作用（ホモ二量体化）に関与するが、ほとんどのネクチン分子のＶドメインは、トランス相互作用及び細胞間接着に寄与する（Ｍａｎｄａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ（２０１５）；１１２：１９７－２３１、Ｔａｋａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ（２００８）；９（８）：６０３－１５．）。
ネクチン－４は、元々バイオインフォマティクスによって同定され、ヒト気管からクローニングされた（Ｒｅｙｍｏｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（２００１）２７６（４６）：４３２０５－１５．）。ネクチン－４は、尿路上皮癌の検体プールで抑制サブトラクティブハイブリダイゼーションを使用し、尿路上皮癌で著しく上方制御されたことが確認された。リボ核酸（ＲＮＡ）レベルで、及び免疫組織化学（ＩＨＣ）による両方で複数の腫瘍試料における発現の特性決定も、乳癌、膵臓癌、肺癌、及び他のがんにおいて高レベルのネクチン－４を示した（Ｃｈａｌｌｉｔａ－Ｅｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２０１６）；７６（１０）：３００３－１３．）。
ネクチン－４は複数のがん、特に尿路上皮癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、及び卵巣癌で発現が確認されている。発現レベルが高いほど、疾患進行及び／または予後不良と関連する（Ｆａｂｒｅ－Ｌａｆａｙ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ（２００７）；７：７３）。
尿路上皮癌
国際がん研究機関（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｇｅｎｃｙ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ）（ＩＡＲＣ）によると、尿路上皮癌によって年間で１６５０００人超の患者が死亡し、世界全体でも９番目に多い癌である。欧州では、尿路上皮癌の症例で新たに診断されたのは年間でおよそ１５１０００件であり、年間で５２０００人が死亡している。日本では、新たに診断された症例は年間で２２０００件を超え、年間で７６００人が死亡している（Ｃａｎｃｅｒ Ｆａｃｔ Ｓｈｅｅｔｓ：Ａｌｌ ｃａｎｃｅｒｓ ｅｘｃｌｕｄｉｎｇ Ｎｏｎ－Ｍｅｌａｎｏｍａ Ｓｋｉｎ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｇｅｎｃｙ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ ２０１７．（ｇｃｏ．ｉａｒｃ．ｆｒ／ｔｏｄａｙ／ｆａｃｔ－ｓｈｅｅｔｓ－ｃａｎｃｅｒｓ？ｃａｎｃｅｒ＝２９＆ｔｙｐｅ＝０＆ｓｅｘ＝０から検索）、２０１７年１２月１９日にアクセス）。米国国立がん研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）の推計によると、米国（ＵＳ）だけで２０１６年に尿路上皮癌の症例で新たに診断されたのはおよそ７７，０００件であり、１６，０００人超がこの疾患で死亡した（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（２０１６）．ＳＥＥＲ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ Ｆａｃｔｓｈｅｅｔｓ：Ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ．ｈｔｔｐｓ：／／ｓｅｅｒ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｓｔａｔｆａｃｔｓ／ｈｔｍｌ／ｕｒｉｎｂ．ｈｔｍｌ、２０１６年１１月３０日にアクセス）。転移性尿路上皮癌は、５年死亡率が８５％を超えている。
国際がん研究機関（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｇｅｎｃｙ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ）（ＩＡＲＣ）によると、尿路上皮癌によって年間で１６５０００人超の患者が死亡し、世界全体でも９番目に多い癌である。欧州では、尿路上皮癌の症例で新たに診断されたのは年間でおよそ１５１０００件であり、年間で５２０００人が死亡している。日本では、新たに診断された症例は年間で２２０００件を超え、年間で７６００人が死亡している（Ｃａｎｃｅｒ Ｆａｃｔ Ｓｈｅｅｔｓ：Ａｌｌ ｃａｎｃｅｒｓ ｅｘｃｌｕｄｉｎｇ Ｎｏｎ－Ｍｅｌａｎｏｍａ Ｓｋｉｎ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｇｅｎｃｙ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ ２０１７．（ｇｃｏ．ｉａｒｃ．ｆｒ／ｔｏｄａｙ／ｆａｃｔ－ｓｈｅｅｔｓ－ｃａｎｃｅｒｓ？ｃａｎｃｅｒ＝２９＆ｔｙｐｅ＝０＆ｓｅｘ＝０から検索）、２０１７年１２月１９日にアクセス）。米国国立がん研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）の推計によると、米国（ＵＳ）だけで２０１６年に尿路上皮癌の症例で新たに診断されたのはおよそ７７，０００件であり、１６，０００人超がこの疾患で死亡した（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（２０１６）．ＳＥＥＲ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ Ｆａｃｔｓｈｅｅｔｓ：Ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ．ｈｔｔｐｓ：／／ｓｅｅｒ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｓｔａｔｆａｃｔｓ／ｈｔｍｌ／ｕｒｉｎｂ．ｈｔｍｌ、２０１６年１１月３０日にアクセス）。転移性尿路上皮癌は、５年死亡率が８５％を超えている。
尿路上皮癌は、膀胱癌の中で最も多い型（９０パーセントの症例）であり、腎盂（腎臓内で尿が溜まる箇所）、尿管（腎臓と膀胱をつなぐ管）及び尿道の内側にある尿路上皮細胞にも見出され得る。
十分な腎機能を有する患者の転移性尿路上皮癌に対する第一選択療法は、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、及びシスプラチン（ＭＶＡＣ）またはゲムシタビンとシスプラチンのような、シスプラチンベースの組合せからなり、全奏効率は最大５０％を示し、そのうち完全奏効（ＣＲ）はおよそ１０～１５％である（Ｂｅｌｌｍｕｎｔ Ｊ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ（２０１１）２２（Ｓｕｐｐｌ．６）：ｖｉ４５－９．）。初期の化学療法感受性にもかかわらず、患者は治癒せず、これらのレジメン後における転移性尿路上皮癌の転帰は悪く、無増悪期間の中央値はわずか７か月、全生存期間（ＯＳ）の中央値は１４か月である。少なくとも５年間生存する患者はおよそ１５％で、特に内臓転移のある患者の予後は悪く、５年ＯＳ率は７％である（ｖｏｎ ｄｅｒ Ｍａａｓｅ Ｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００５；２３：４６０２－８）。
尿路上皮癌患者のほぼ半数は、腎機能障害、パフォーマンスステータス低下または併存疾患のためにシスプラチンを含む化学療法に適さない（Ｄａｓｈ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ（２００６）；１０７（３）：５０６－１３）。その状況では、長期生存率はさらに低くなる（Ｄｅ Ｓａｎｔｉｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ（２００９）；２７（３３）：５６３４－９）。２０１７年４月、食品医薬品局（ＦＤＡ）は、抗プログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）免疫チェックポイント阻害薬（ＣＰＩ）のアテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））を、シスプラチンに不適格な患者に対する第一選択治療として承認した。この迅速承認は、長い奏効期間を示した非盲検単群試験に基づいており、これはこの治療困難な集団において活性を示し、客観的奏効率（ＯＲＲ）は２３％で、異なる標的発現レベルにわたって同程度であった。これらの患者のＯＳ中央値は１５．９か月であったが、これは単群試験であり、ＯＳのいずれの利点もランダム化経験で確認する必要がある（Ｂａｌａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ（２０１７）；３８９（１００６４）：６７－７６）。
ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））は、シスプラチンに不適格な患者に対する第一選択治療として、２０１７年５月にＦＤＡから迅速承認を受けた。この承認は、３７０人の患者を対象とした非盲検単群試験でＯＲＲが２９％を示したことに基づいた（Ｋｅｙｔｒｕｄａ Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｍｅｒｃｋ，Ｍａｙ ２０１７）。
第一選択シスプラチン不適格患者に対する他の選択肢としては通常、カルボプラチンベースのレジメンまたは単剤タキサンもしくはゲムシタビンが挙げられる（Ｃａｔｈｏｍａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ（２０１５）；２９（２）：３２９－４０．）。
転移性疾患の第二選択治療として利用できる選択肢はほとんどない。欧州連合では、２００９年に小分子チューブリン阻害剤のビンフルニン（Ｊａｖｌｏｒ（登録商標））が認可され、これは緩やかな活性（全奏効率９％）、２か月間の中程度の生存利益（ビンフルニン＋ベストサポーティブケア（ＢＳＣ）で６．９か月対ＢＳＣ単独で４．６か月、ハザード比０．８８）、及び良好な安全性プロファイルに基づいた（Ｂｅｌｌｍｕｎｔ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ（２００９）；２７（２７）：４４５４－６１）。２０１６年５月、米国では局所進行性または転移性尿路上皮癌に対する白金剤後の第１サルベージ療法としてアテゾリズマブをＦＤＡが迅速に承認し、続いて２０１７年９月にはＥＵで承認された。２０１７年２月、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））がＦＤＡによって迅速に承認された２番目の免疫療法となり、続いて２０１７年６月にはＥＵで承認された。２０１７年３月及び５月には、ＦＤＡは、それぞれアベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））及びデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（商標））を迅速に承認し、これらは両方とも、白金含有化学療法中もしくはその後に疾患進行を示したか、または白金含有化学療法によるネオアジュバントもしくはアジュバント治療から１２か月以内に疾患進行を示した、局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する患者の治療に必要なＰＤ－Ｌ１ブロッキング抗体である。ペムブロリズマブは、２０１７年５月に第二選択治療としてＦＤＡから通常承認を受けた（Ｋｅｙｔｒｕｄａ Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｍｅｒｃｋ，Ｍａｙ ２０１７）。この承認は、白金投与後の局所進行性または転移性尿路上皮癌設定において、ＣＰＩについて最初に報告されたランダム化経験に基づき、５４２人の患者を対象とした第３相試験では、ＯＳは、タキサン化学療法またはビンフルニンによる７．４か月と比較した場合に１０．３か月であることを示した。さらに、ＯＲＲはペムブロリズマブで２１％、化学療法では１１％であった。２つの群間における無増悪生存期間（ＰＦＳ）に統計的有意差は認められなかった（Ｂｅｌｌｍｕｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ（２０１７）；３７６（１１）：１０１５－２６）。２０１７年９月には同じ適応症に対してＥＵで承認され、２０１８年１月には日本でも承認された。他のプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）及びＰＤ－Ｌ１阻害剤は、現在、尿路上皮癌を対象とした臨床試験において第一及び第二選択療法として評価されている（Ｍｕｌｌａｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｕｒｏｌ（２０１６）；２６（６）：５５６－６３）。
ＣＰＩは転移性尿路上皮癌の治療に新たなアプローチを提供する一方で、腫瘍応答が生じたのは少数の患者であり、長期生存率の改善もほんの数か月に過ぎない。例えば、２０１７年５月、Ｒｏｃｈｅ社は、第二選択アテゾリズマブの確認第３相試験において、その主要評価項目であるＯＳを達成できなかったと発表した（Ｒｏｃｈｅ社、プレスリリース“Ｒｏｃｈｅ ｐｒｏｖｉｄｅｓ ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）ｉｎ ｐｅｏｐｌｅ ｗｉｔｈ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｔｒｅａｔｅｄ ａｄｖａｎｃｅｄ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ，”１０－Ｍａｙ－２０１７）。局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する患者の多くはＣＰＩに応答せず、応答した患者の多くは最終的に疾患進行を示している（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ（２０１６）；３８７（１００３１）：１９０９－２０）。特に、ＣＰＩに応答しなかった患者またはＣＰＩ療法後に進行した患者には、新規治療が依然として必要である。
現在、これまでにＣＰＩで治療した患者には承認されている療法が存在しない。タキサンはこの状況では承認されていないが、第三選択治療として一般的な選択肢である（アテゾリズマブが承認される前は、標準的な第二選択治療であった）。タキサンの第二選択療法としての奏効率はおよそ１０％であり、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及びＯＳは、それぞれ３．３か月及び７．４か月に過ぎない（Ｂｅｌｌｍｕｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ（２０１７）；３７６（１１）：１０１５－２６）。ＣＰＩ療法後の第三選択設定におけるタキサンの臨床活性に関するデータは、今のところ存在しない。
ＣＰＩによる治療後の転移性尿路上皮癌患者に対する承認療法が存在しないこと、及び第二選択化学療法では限定された活性しか観察されないことは、本集団が満たされていない大きな医学的必要性を有することを十分に示している。
膀胱癌
米国におけるがんの全新規症例のうち、膀胱癌は、男性でおよそ５パーセント（５番目に多い新生物）、女性で３パーセント（８番目に多い新生物）である。高齢者人口の増加に伴い、罹患率は徐々に増加している。Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ）の概算によると、年間８１，４００件の新規症例があり、その内訳は男性が６２，１００人、女性が１９，３００人であり、がんの全症例のうち４．５％を占める。米国での年齢調整罹患率は、男女合わせて１００，０００人あたり２０人である。膀胱癌による推定死亡者数は年間１７，９８０人（男性で１３，０５０人、女性で４，９３０人）であり、これはがん関連死者数の３％を占める。膀胱癌の罹患率と死亡率は年齢と共に大幅に増加し、人口高齢化に伴い問題が増大している。世界では、２０２０年におよそ５８０，０００人が膀胱癌と診断され、膀胱癌は世界中でおよそ２１０，０００人の死亡の原因になると言われている。
米国におけるがんの全新規症例のうち、膀胱癌は、男性でおよそ５パーセント（５番目に多い新生物）、女性で３パーセント（８番目に多い新生物）である。高齢者人口の増加に伴い、罹患率は徐々に増加している。Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ）の概算によると、年間８１，４００件の新規症例があり、その内訳は男性が６２，１００人、女性が１９，３００人であり、がんの全症例のうち４．５％を占める。米国での年齢調整罹患率は、男女合わせて１００，０００人あたり２０人である。膀胱癌による推定死亡者数は年間１７，９８０人（男性で１３，０５０人、女性で４，９３０人）であり、これはがん関連死者数の３％を占める。膀胱癌の罹患率と死亡率は年齢と共に大幅に増加し、人口高齢化に伴い問題が増大している。世界では、２０２０年におよそ５８０，０００人が膀胱癌と診断され、膀胱癌は世界中でおよそ２１０，０００人の死亡の原因になると言われている。
大半の膀胱癌は膀胱に再発する。膀胱癌は、経尿道的膀胱切除術（ＴＵＲ）と膀胱内化学療法または膀胱内免疫療法との併用により管理される。多巣性及び再発性の膀胱癌は、ＴＵＲの限界を示している。大半の筋層浸潤癌は、ＴＵＲだけでは治癒しない。根治的膀胱切除術及び尿路変更術は、がんを排除するための最も効果的な手段だが、排尿機能及び性機能への影響が避けがたい。膀胱癌患者にとって有益な治療法が引き続き強く求められている。
尿路上皮癌及び膀胱癌のためのさらなる治療方法が強く必要とされている。これらには、治療様式としての抗体及び抗体薬物コンジュゲートの使用が含まれる。
３．発明の概要
１９１Ｐ４Ｄ１２と結合する抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を使用して、これまでに治療した局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する対象を含む、ヒト対象における様々ながんの治療のための方法が、本明細書で提供される。
１９１Ｐ４Ｄ１２と結合する抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を使用して、これまでに治療した局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する対象を含む、ヒト対象における様々ながんの治療のための方法が、本明細書で提供される。
ある特定の実施形態では、以前の治療には、免疫チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）が含まれる。他の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。他の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ＣＰＩ（例えば、ＰＤ１またはＰＤＬ１阻害剤）で以前に治療を受けたことがある。
実施形態１．ヒト対象におけるがんの予防または治療方法であって、
前記対象に、有効量の抗体薬物コンジュゲートを投与することを含み、
モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）の１つ以上の単位にコンジュゲートされた、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を、前記抗体薬物コンジュゲートが含み、
前記対象が、尿路上皮癌または膀胱癌を有し、
前記対象が、免疫チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）療法を受けたことがあり、
前記対象が、シスプラチン治療を受けるのに不適格（シスプラチン不適格）である、
前記方法。
前記対象に、有効量の抗体薬物コンジュゲートを投与することを含み、
モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）の１つ以上の単位にコンジュゲートされた、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を、前記抗体薬物コンジュゲートが含み、
前記対象が、尿路上皮癌または膀胱癌を有し、
前記対象が、免疫チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）療法を受けたことがあり、
前記対象が、シスプラチン治療を受けるのに不適格（シスプラチン不適格）である、
前記方法。
実施形態２．前記シスプラチン不適格対象が白金ナイーブ対象である、実施形態１に記載の方法。
実施形態３．前記白金ナイーブ対象が、
アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、かつ白金治療の完了から１２か月以内に進行しなかった、対象
である、実施形態１または２に記載の方法。
アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、かつ白金治療の完了から１２か月以内に進行しなかった、対象
である、実施形態１または２に記載の方法。
実施形態４．前記白金ナイーブ対象が、局所進行性または転移性設定で以前に白金含有化学療法も他の化学療法も受けたことがない対象である、実施形態１または２に記載の方法。
実施形態５．前記シスプラチン不適格対象が、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア２、腎機能障害、及びグレード２以上の聴力損失からなる群から選択される条件のうち１つ以上を有する、実施形態１～４のいずれかに記載の方法。
実施形態６．前記腎機能障害が、６０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）によって確定される、実施形態５に記載の方法。
実施形態７．前記腎機能障害が、６０ｍＬ／分未満であるが３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌによって確定される、実施形態５に記載の方法。
実施形態８．前記腎機能障害が、３０ｍＬ／分未満であるが１５ｍＬ／分以上のＣｒＣｌによって確定される、実施形態５に記載の方法。
実施形態９．前記シスプラチン不適格対象が、直近の療法中または療法後に、前記がんの進行または再発を示した、実施形態１～８のいずれかに記載の方法。
実施形態１０．前記シスプラチン不適格対象が、前記ＣＰＩ療法中または療法後に、前記がんの進行または再発を示した、実施形態１～８のいずれかに記載の方法。
実施形態１１．前記対象が、下部尿路に腫瘍の原発部位を有する、実施形態１～１０のいずれかに記載の方法。
実施形態１２．前記対象が、上部尿路に腫瘍の原発部位を有する、実施形態１～１０のいずれかに記載の方法。
実施形態１３．前記対象が内臓転移を有する、実施形態１～１２のいずれかに記載の方法。
実施形態１４．前記対象が肝臓転移を有する、実施形態１～１３のいずれかに記載の方法。
実施形態１５．前記対象が、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子を有する、実施形態１～１４のいずれかに記載の方法。
実施形態１６．前記対象が、
（ｉ）１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、
（ｉｉ）１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、
（ｉｉｉ）９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、
（ｉｖ）正常値上限（ＵＬＮ）の１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、
（ｖ）３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびに
（ｖｉ）ＵＬＮの３倍以下のアラニンアミノトランスフェラーゼ及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
からなる群から選択される条件のうち１つ以上を有する、実施形態１～１５のいずれかに記載の方法。
（ｉ）１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、
（ｉｉ）１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、
（ｉｉｉ）９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、
（ｉｖ）正常値上限（ＵＬＮ）の１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、
（ｖ）３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびに
（ｖｉ）ＵＬＮの３倍以下のアラニンアミノトランスフェラーゼ及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
からなる群から選択される条件のうち１つ以上を有する、実施形態１～１５のいずれかに記載の方法。
実施形態１７．前記対象が、実施形態１６の条件（ｉ）～（ｖｉ）の全てを有する、実施形態１６に記載の方法。
実施形態１８．前記ＣｒＣｌが、２４時間蓄尿によって測定されるか、またはＣｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ基準によって推定される、実施形態６～８、１６、及び１７のいずれかに記載の方法。
実施形態１９．前記対象が、グレード２以下の感覚性ニューロパチーまたは運動ニューロパチーを有する、実施形態１～１８のいずれかに記載の方法。
実施形態２０．前記対象が、中枢神経系の活動性転移を有しない、実施形態１～１９のいずれかに記載の方法。
実施形態２１．前記対象が、コントロール不良の糖尿病を有しない、実施形態１～２０のいずれかに記載の方法。
実施形態２２．前記コントロール不良の糖尿病が、８％以上のヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）によって、または、糖尿病でなければ説明がつかない関連する糖尿病症状を伴う７～８％のＨｂＡ１ｃによって確定される、実施形態２１に記載の方法。
実施形態２３．前記関連する糖尿病症状が、多尿、多飲、もしくは多尿及び多飲の両方を含むか、またはそれらからなる、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２４．前記対象が、局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する、実施形態１～２３のいずれかに記載の方法。
実施形態２５．前記対象が、局所進行性または転移性膀胱癌を有する、実施形態１～２３のいずれかに記載の方法。
実施形態２６．前記ＣＰＩ療法が、プログラム死受容体－１（ＰＤ－１）阻害剤の療法である、実施形態１～２５のいずれかに記載の方法。
実施形態２７．前記ＣＰＩ療法が、プログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤の療法である、実施形態１～２５のいずれかに記載の方法。
実施形態２８．ＰＤ－１阻害剤がニボルマブまたはペムブロリズマブである、実施形態２６に記載の方法。
実施形態２９．ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブからなる群から選択される、実施形態２７に記載の方法。
実施形態３０．前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号：２２に示される重鎖可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲを含む重鎖可変領域、及び配列番号：２３に示される軽鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列を含むＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む、実施形態１～２９のいずれかに記載の方法。
実施形態３１．前記抗体もしくはその抗原結合断片が、配列番号：９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号：１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号：１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号：１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号：１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号：１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、または
前記抗体もしくはその抗原結合断片が、配列番号：１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号：１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号：１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号：１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号：２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号：２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、
実施形態１～３０のいずれかに記載の方法。
前記抗体もしくはその抗原結合断片が、配列番号：１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号：１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号：１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号：１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号：２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号：２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、
実施形態１～３０のいずれかに記載の方法。
実施形態３２．前記抗体もしくはその抗原結合断片が、配列番号：９のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｈ１、配列番号：１０のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｈ２、配列番号：１１のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｈ３、配列番号：１２のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｌ１、配列番号：１３のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号：１４のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｌ３を含むか、または
前記抗体もしくはその抗原結合断片が、配列番号：１６のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｈ１、配列番号：１７のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｈ２、配列番号：１８のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｈ３、配列番号：１９のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｌ１、配列番号：２０のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号：２１のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｌ３を含む、
実施形態１～３０のいずれかに記載の方法。
前記抗体もしくはその抗原結合断片が、配列番号：１６のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｈ１、配列番号：１７のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｈ２、配列番号：１８のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｈ３、配列番号：１９のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｌ１、配列番号：２０のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号：２１のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｌ３を含む、
実施形態１～３０のいずれかに記載の方法。
実施形態３３．前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号：２２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号：２３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、実施形態１～３２のいずれかに記載の方法。
実施形態３４．前記抗体が、配列番号：７の２０番目のアミノ酸（グルタミン酸）から４６６番目のアミノ酸（リジン）までの範囲のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号：８の２３番目のアミノ酸（アスパラギン酸）から２３６番目のアミノ酸（システイン）までの範囲のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、実施形態１～３３のいずれかに記載の方法。
実施形態３５．前記抗原結合断片が、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖである、実施形態１～３３のいずれかに記載の方法。
実施形態３６．前記抗体が完全ヒト抗体である、実施形態１～３４のいずれかに記載の方法。
実施形態３７．前記抗体がＩｇＧ１であり、軽鎖がカッパ軽鎖である、実施形態１～３４及び３６のいずれかに記載の方法。
実施形態３８．前記抗体またはその抗原結合断片が組換えによって産生される、実施形態１～３７のいずれかに記載の方法。
実施形態３９．前記抗体または抗原結合断片が、リンカーを介してＭＭＡＥの各単位にコンジュゲートされている、実施形態１～３８のいずれかに記載の方法。
実施形態４０．前記リンカーが酵素切断可能なリンカーであり、前記リンカーが、前記抗体またはその抗原結合断片の硫黄原子との結合を形成する、実施形態３９に記載の方法。
実施形態４１．前記リンカーが、－Ａａ－Ｗｗ－Ｙｙ－の式を有し、式中、－Ａ－は伸長単位であり、ａは０または１であり、－Ｗ－はアミノ酸単位であり、ｗは０～１２の範囲の整数であり、－Ｙ－はスペーサー単位であり、ｙは０、１、または２である、実施形態３９または４０に記載の方法。
実施形態４２．前記伸長単位が、以下の式（１）の構造を有し、前記アミノ酸単位がバリン－シトルリンであり、スペーサー単位が、以下の式（２）の構造を含むＰＡＢ基である、実施形態４１に記載の方法：
。
実施形態４３．前記伸長単位が、前記抗体またはその抗原結合断片の硫黄原子との結合を形成し、前記スペーサー単位が、カルバメート基を介してＭＭＡＥに連結されている、実施形態４１または４２に記載の方法。
実施形態４４．前記ＡＤＣが、抗体またはその抗原結合断片１つあたり１～２０単位のＭＭＡＥを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。
実施形態４５．前記ＡＤＣが、抗体またはその抗原結合断片１つあたり１～１０単位のＭＭＡＥを含む、実施形態１～４４のいずれかに記載の方法。
実施形態４６．前記ＡＤＣが、抗体またはその抗原結合断片１つあたり２～８単位のＭＭＡＥを含む、実施形態１～４５のいずれかに記載の方法。
実施形態４７．前記ＡＤＣが、抗体またはその抗原結合断片１つあたり３～５単位のＭＭＡＥを含む、実施形態１～４６のいずれかに記載の方法。
実施形態４８．前記ＡＤＣが、以下の構造：
を有し、ここで、Ｌ－が前記抗体またはその抗原結合断片を表し、ｐが１～１０である、実施形態１～４５のいずれかに記載の方法。
実施形態４９．ｐが２～８である、実施形態４８に記載の方法。
実施形態５０．ｐが３～５である、実施形態４８または４９に記載の方法。
実施形態５１．ｐが３～４である、実施形態４８～５０のいずれかに記載の方法。
実施形態５２．ｐが約４である、実施形態４８～５１のいずれかに記載の方法。
実施形態５３．前記有効量の前記抗体薬物コンジュゲートの平均ｐ値が約３．８である、実施形態４８～５１のいずれかに記載の方法。
実施形態５４．前記ＡＤＣが、約１～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約１～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約１～約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、または約１～約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される、実施形態１～５３のいずれかに記載の方法。
実施形態５５．前記ＡＤＣが、約０．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約１．０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約１．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約１．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約２．０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約２．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、または約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される、実施形態１～５４のいずれかに記載の方法。
実施形態５６．前記ＡＤＣが、約１ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される、実施形態１～５５のいずれかに記載の方法。
実施形態５７．前記ＡＤＣが、約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される、実施形態１～５５のいずれかに記載の方法。
実施形態５８．前記ＡＤＣが、静脈内（ＩＶ）注射または注入によって投与される、実施形態１～５７のいずれかに記載の方法。
実施形態５９．前記ＡＤＣが、４週間に３回のサイクルでＩＶ注射または注入によって投与される、実施形態１～５８のいずれかに記載の方法。
実施形態６０．前記ＡＤＣが、４週間サイクルごとの１日目、８日目、及び１５日目にＩＶ注射または注入によって投与される、実施形態１～５９のいずれかに記載の方法。
実施形態６１．前記ＡＤＣが、４週間に３回のサイクルで約３０分かけてＩＶ注射または注入によって投与される、実施形態１～６０のいずれかに記載の方法。
実施形態６２．前記ＡＤＣが、４週間サイクルごとの１日目、８日目、及び１５日目に約３０分かけてＩＶ注射または注入によって投与される、実施形態１～６１のいずれかに記載の方法。
実施形態６３．前記ＡＤＣが、Ｌ－ヒスチジンと、ポリソルベート－２０（ＴＷＥＥＮ－２０）と、トレハロース二水和物とを含む医薬組成物へと製剤化される、実施形態１～６２のいずれかに記載の方法。
実施形態６４．前記ＡＤＣが、約２０ｍＭのＬ－ヒスチジンと、約０．０２％（ｗ／ｖ）のＴＷＥＥＮ－２０と、約５．５％（ｗ／ｖ）のトレハロース二水和物と、塩酸塩とを含む医薬組成物へと製剤化され、前記医薬組成物のｐＨが２５℃で約６．０である、実施形態１～６３のいずれかに記載の方法。
実施形態６５．前記ＡＤＣが、約９ｍＭのヒスチジンと、約１１ｍＭのヒスチジン塩酸塩一水和物と、約０．０２％（ｗ／ｖ）のＴＷＥＥＮ－２０と、約５．５％（ｗ／ｖ）のトレハロース二水和物とを含む医薬組成物へと製剤化され、前記医薬組成物のｐＨが２５℃で約６．０である、実施形態１～６３のいずれかに記載の方法。
実施形態６６．前記ＡＤＣが、以下の構造：
を有し、ここで、Ｌ－が前記抗体またはその抗原結合断片を表し、ｐが約３～約４であり、前記抗体が、配列番号：７の２０番目のアミノ酸（グルタミン酸）から４６６番目のアミノ酸（リジン）までの範囲のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号：８の２３番目のアミノ酸（アスパラギン酸）から２３６番目のアミノ酸（システイン）までの範囲のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含み、前記ＡＤＣが、約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与され、前記用量が、４週間サイクルごとの１日目、８日目、及び１５日目に約３０分かけてＩＶ注射または注入によって投与される、実施形態１～６５のいずれかに記載の方法。
実施形態６７．前記対象が、治療後に完全奏効を示す、実施形態１～６６のいずれかに記載の方法。
実施形態６８．前記対象が、治療後に部分奏効を示す、実施形態１～６６のいずれかに記載の方法。
実施形態６９．前記対象が、治療後に完全奏効または部分奏効を示す、実施形態１～６６のいずれかに記載の方法。
実施形態７０．前記対象が、治療後に病勢安定を示す、実施形態１～６６のいずれかに記載の方法。
実施形態７１．前記対象が、治療後に少なくとも１０か月または約１０か月の奏効期間を有する、実施形態１～６６のいずれかに記載の方法。
実施形態７２．前記対象が、治療後に５～２２か月の範囲の奏効期間を有する、実施形態１～６６のいずれかに記載の方法。
実施形態７３．前記対象が、治療後に少なくとも５か月または約５か月の無増悪生存期間を有する、実施形態１～６６のいずれかに記載の方法。
実施形態７４．前記対象が、治療後に５～９か月の範囲の無増悪生存期間を有する、実施形態１～６６のいずれかに記載の方法。
実施形態７５．前記対象が、治療後に少なくとも１４か月または約１４か月の全生存期間を有する、実施形態１～６６のいずれかに記載の方法。
実施形態７６．前記対象が、治療後に１０～１９か月の範囲の全生存期間を有する、実施形態１～６６のいずれかに記載の方法。
実施形態７７．前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団において完全奏効を示す前記対象のパーセンテージが、少なくとも２０％または約２０％である、実施形態１～６６のいずれかに記載の方法。
実施形態７８．前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団において部分奏効を示す前記対象のパーセンテージが、少なくとも３１％または約３１％である、実施形態１～６６のいずれかに記載の方法。
実施形態７９．前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団の客観的奏効率が、少なくとも５１％または約５１％である、実施形態１～６６のいずれかに記載の方法。
実施形態８０．前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団の客観的奏効率が、４０％～６３％の範囲である、実施形態１～６６のいずれかに記載の方法。
実施形態８１．前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団において病勢安定を示す前記対象のパーセンテージが、少なくとも３０％または約３０％である、実施形態１～６６のいずれかに記載の方法。
実施形態８２．前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団の奏効期間の中央値が、少なくとも１０か月または約１０か月である、実施形態１～６６のいずれかに記載の方法。
実施形態８３．前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団の奏効期間が、５～２２か月の範囲である、実施形態１～６６のいずれかに記載の方法。
実施形態８４．前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団の無増悪生存期間の中央値が、少なくとも５か月または約５か月である、実施形態１～６６のいずれかに記載の方法。
実施形態８５．前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団の無増悪生存期間が、５～９か月の範囲である、実施形態１～６６のいずれかに記載の方法。
実施形態８６．前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団の全生存期間の中央値が、少なくとも１４か月または約１４か月である、実施形態１～６６のいずれかに記載の方法。
実施形態８７．前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団の全生存期間が、１０～１９か月の範囲である、実施形態１～６６のいずれかに記載の方法。
実施形態８８．前記方法で治療された対象の集団について、前記完全奏効率が少なくとも２０％または約２０％である、実施形態１～６７及び６９のいずれかに記載の方法。
実施形態８９．前記方法で治療された対象の集団について、前記部分奏効率が少なくとも３１％または約３１％である、実施形態１～６６、６８、及び６９のいずれかに記載の方法。
実施形態９０．前記方法で治療された対象の集団について、客観的奏効率が少なくとも５１％または約５１％である、実施形態１～６９のいずれかに記載の方法。
実施形態９１．前記方法で治療された対象の集団について、客観的奏効率が４０％～６３％である、実施形態１～６９のいずれかに記載の方法。
実施形態９２．前記方法で治療された対象の集団について、前記病勢安定率が少なくとも３０％または約３０％である、実施形態１～６６及び７０のいずれかに記載の方法。
実施形態９３．前記方法で治療された対象の集団について、奏効期間の中央値が少なくとも１０か月または約１０か月である、実施形態１～６６、７１、及び７２のいずれかに記載の方法。
実施形態９４．前記方法で治療された対象の集団について、前記奏効期間が５～２２か月である、実施形態１～６６、７１、及び７２のいずれかに記載の方法。
実施形態９５．前記方法で治療された対象の集団について、無増悪生存期間の中央値が少なくとも５か月または約５か月である、実施形態１～６６、７３、及び７４のいずれかに記載の方法。
実施形態９６．前記方法で治療された対象の集団について、前記無増悪生存期間が５～９か月である、実施形態１～６６、７３、及び７４のいずれかに記載の方法。
実施形態９７．前記方法で治療された対象の集団について、全生存期間の中央値が、少なくとも１４か月または約１４か月である、実施形態１～６６、７５、及び７６のいずれかに記載の方法。
実施形態９８．前記方法で治療された対象の集団について、前記全生存期間が、１０～１９か月である、実施形態１～６６、７５、及び７６のいずれかに記載の方法。
４．図面の簡単な説明
ネクチン－４タンパク質のヌクレオチド及びアミノ酸配列を示す。
ネクチン－４タンパク質のヌクレオチド及びアミノ酸配列を示す。
Ｈａ２２－２（２．４）６．１の重鎖のヌクレオチド及びアミノ酸配列を示す。
Ｈａ２２－２（２．４）６．１の軽鎖のヌクレオチド及びアミノ酸配列を示す。
Ｈａ２２－２（２．４）６．１の重鎖のアミノ酸配列を示す。
Ｈａ２２－２（２．４）６．１の軽鎖のアミノ酸配列を示す。
節６．１に記載された臨床試験の全体的な試験デザインを示す。
臨床試験の試験概要を示し、これは節６．１に記載されたような、転移性尿路上皮癌における単群非盲検２コホート試験である。
節６．１に記載された臨床試験の客観的奏効率（ＯＲＲ）を示す。
節６．１に記載された臨床試験のＯＲＲサブグループ解析を示す。
節６．１に記載された臨床試験の盲検下独立中央判定による奏効期間を示す。
節６．１に記載された臨床試験の中央判定による奏効までの期間及び奏効期間を示す。
節６．１に記載された臨床試験の盲検下独立中央判定による無増悪生存期間を示す。
節６．１に記載された臨床試験の全生存期間を示す。
節６．１に記載された臨床試験における盲検下独立中央判定によるレスポンダーと非レスポンダーとの間のネクチン－４分布を示す。
節６．１に記載された臨床試験の盲検下独立中央判定による奏効期間（ＤＯＲ）を示す。
節６．１に記載された臨床試験の盲検下独立中央判定によるＯＲＲサブグループ解析を示す。
節６．１に記載された臨床試験の盲検下独立中央判定による無増悪生存期間を示す。
節６．１に記載された臨床試験の全生存期間を示す。
５．詳細な説明
本開示を詳細に説明するにあたり、本開示は本明細書に記載の特定の実施形態に限定されないものと理解されるべきであり、また本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定することを意図しないことも理解されるべきである。
本開示を詳細に説明するにあたり、本開示は本明細書に記載の特定の実施形態に限定されないものと理解されるべきであり、また本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定することを意図しないことも理解されるべきである。
５．１ 定義
本明細書に記載または参照される技術及び手順には、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（３ｄ ｅｄ．２００１）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，２００３）；Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｆｒｏｍ Ｂｅｎｃｈ ｔｏ Ｃｌｉｎｉｃ（Ａｎ ｅｄ．２００９）；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ａｌｂｉｔａｒ ｅｄ．２０１０）；及びＡｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｖｏｌｓ １ ａｎｄ ２（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｄｕｂｅｌ ｅｄｓ．，２ｄ ｅｄ．２０１０）に記載されている広く利用されている方法などの、当業者によって従来の方法論を使用して一般によく理解されている及び／または一般に採用されているものが含まれる。
本明細書に記載または参照される技術及び手順には、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（３ｄ ｅｄ．２００１）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，２００３）；Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｆｒｏｍ Ｂｅｎｃｈ ｔｏ Ｃｌｉｎｉｃ（Ａｎ ｅｄ．２００９）；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ａｌｂｉｔａｒ ｅｄ．２０１０）；及びＡｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｖｏｌｓ １ ａｎｄ ２（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｄｕｂｅｌ ｅｄｓ．，２ｄ ｅｄ．２０１０）に記載されている広く利用されている方法などの、当業者によって従来の方法論を使用して一般によく理解されている及び／または一般に採用されているものが含まれる。
本明細書で特に定義されない限り、本説明で使用される技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。本明細書を解釈する目的で、以下の用語の説明が適用され、必要に応じて、単数形で使用される用語は複数形も含み、その逆も同様である。記載される用語の説明が参照により本明細書に組み入れられる文書と矛盾する場合、以下に記載される用語の説明が優先されるものとする。
「抗体」、「免疫グロブリン」または「Ｉｇ」という用語は、本明細書では互換的に使用され、最も広い意味で使用され、具体的には、例えば、以下に記載されるように、モノクローナル抗体（アゴニスト、アンタゴニスト、中和抗体、完全長または無傷のモノクローナル抗体を含む）、ポリエピトープ特異性またはモノエピトープ特異性を有する抗体組成物、ポリクローナル抗体または一価抗体、多価抗体、少なくとも２つの無傷の抗体から形成される多重特異性抗体（例えば、所望の生物学的活性を示す限り、二重特異性抗体）、一本鎖抗体、及びそれらの断片を包含する。抗体は、ヒト、ヒト化、キメラ及び／または親和性成熟抗体、ならびに他の種、例えば、マウス及びウサギ由来の抗体などであり得る。「抗体」という用語は、特定の分子抗原に結合することができ、ポリペプチド鎖の２つの同一の対から構成され、各対が１本の重鎖（約５０～７０ｋＤａ）と１本の軽鎖（約２５ｋＤａ）とを有し、各鎖の各アミノ末端部分が約１００個～約１３０個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含み、各鎖の各カルボキシ末端部分が定常領域を含む、免疫グロブリンクラスのポリペプチド内のＢ細胞のポリペプチド産物を含むことが意図されている。例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ ｅｄ．，２ｄ ｅｄ．１９９５）；及びＫｕｂｙ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（３ｄ ｅｄ．１９９７）を参照。具体的な実施形態では、特定の分子抗原は、ポリペプチドまたはエピトープを含む、本明細書で提供される抗体によって結合され得る。抗体には、合成抗体、組換え産生抗体、ラクダ化抗体、イントラボディ、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、及び上記のいずれかの機能的断片（例えば、抗原結合断片）も含まれるが、これらに限定されず、機能的断片とは、断片が由来する抗体の結合活性の一部または全部を保持する抗体の重鎖または軽鎖ポリペプチドの一部を指す。機能的断片（例えば、抗原結合断片）の非限定的な例としては、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）（例えば、単一特異性、二重特異性などを含む）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）断片、Ｆ（ａｂ）２断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｄｓＦｖ）、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、及びミニボディが挙げられる。特に、本明細書で提供される抗体は、免疫グロブリン分子及び免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、例えば、抗原結合ドメインまたは抗原に結合する抗原結合部位を含む分子（例えば、抗体の１つまたは複数のＣＤＲ）を含む。そのような抗体断片は、例えば、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（１９８９）；Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｍｙｅｒｓ ｅｄ．，１９９５）；Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ ２２：１８９－２２４；Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ ａｎｄ Ｓｋｅｒｒａ，１９８９，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１７８：４９７－５１５；及びＤａｙ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２ｄ ｅｄ．１９９０）に見出すことができる。本明細書で提供される抗体は、免疫グロブリン分子の任意のクラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）または任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）のものであり得る。抗体は、アゴニスト抗体またはアンタゴニスト抗体であってよい。
「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量存在し得る天然に存在する可能性のある変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は非常に特異的であり、単一の抗原部位に向けられる。異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を含むことができるポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に向けられる。
「抗原」は、抗体が選択的に結合することができる構造体である。標的抗原は、ポリペプチド、炭水化物、核酸、脂質、ハプテン、または他の天然または合成化合物の場合がある。いくつかの実施形態では、標的抗原はポリペプチドである。特定の実施形態では、抗原は、細胞と会合し、例えば細胞上または細胞内、例えばがん細胞上またはがん細胞内に存在する。
「無傷の」抗体は、抗原結合部位ならびにＣＬならびに少なくとも重鎖定常領域、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含むものである。定常領域は、ヒト定常領域またはそのアミノ酸配列変異体を含む場合がある。特定の実施形態では、無傷の抗体は１つまたは複数のエフェクタ機能を有する。
「抗原結合断片」、「抗原結合ドメイン」、「抗原結合領域」という用語及び同様の用語は、抗原と相互作用し、抗原に対する特異性及び親和性を結合物質に付与するアミノ酸残基を含む抗体の部分（例えば、ＣＤＲ）を指す。本明細書で使用される「抗原結合断片」には、無傷の抗体の一部、例えば、無傷の抗体の抗原結合領域または可変領域を含む「抗体断片」が含まれる。抗体断片の例としては、限定されることなく、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片；ダイアボディ及びジ－ダイアボディ（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０：６４４４－４８；Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０：１９６６５－７２；Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－３４；国際公開公報第９３／１１１６１号；及び米国特許第５，８３７，２４２号及び同第６，４９２，１２３号を参照）；一本鎖抗体分子（例えば、米国特許第４，９４６，７７８号；同第５，２６０，２０３号；同第５，４８２，８５８号；及び同第５，４７６，７８６号を参照）；二重可変ドメイン抗体（例えば、米国特許第７，６１２，１８１号を参照）；単一可変ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）（例えば、Ｗｏｏｌｖｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ５０：９８－１０１；及びＳｔｒｅｌｔｓｏｖ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１０１：１２４４４－４９を参照）；ならびに抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。
「結合する」または「結合すること」という用語は、例えば複合体を形成することを含む、分子間の相互作用を指す。相互作用は、例えば、水素結合相互作用、イオン結合相互作用、疎水性相互作用、及び／またはファンデルワールス相互作用を含む非共有結合相互作用であり得る。複合体はまた、共有結合もしくは非共有結合、相互作用、または力によって一緒に保持された２つまたはそれ以上の分子の結合を含み得る。抗体上の単一の抗原結合部位と抗原などの標的分子の単一のエピトープとの間の全非共有結合相互作用の強度が、そのエピトープに対する抗体または機能的断片の親和性である。一価抗原に対する結合分子（例えば、抗体）の解離速度（ｋｏｆｆ）と会合速度（ｋｏｎ）の比（ｋｏｆｆ／ｋｏｎ）が解離定数ＫＤであり、これは親和性に反比例する。ＫＤ値が低いほど、抗体の親和性が高い。ＫＤの値は、抗体と抗原の異なる複合体で異なり、ｋｏｎとｋｏｆｆの両方に依存する。本明細書で提供される抗体の解離定数ＫＤは、本明細書で提供される任意の方法または当業者に周知の任意の他の方法を使用して決定することができる。１つの結合部位における親和性は、必ずしも抗体と抗原との間の相互作用の真の強度を反映するとは限らない。多価抗原などの複数の反復抗原決定基を含む複合抗原が、複数の結合部位を含む抗体と接触する場合、１つの部位での抗体と抗原との相互作用は、第２の部位での反応の確率を高める。多価抗体と抗原との間のそのような複数の相互作用の強度は、アビディティと呼ばれる。
本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片に関連して、「に結合する」、「に特異的に結合する」などの用語及び類似の用語もまた、本明細書では互換的に使用され、ポリペプチドなどの抗原に特異的に結合する抗原結合ドメインの結合分子を指す。抗原に結合するまたは抗原に特異的に結合する抗体または抗原結合断片は、関連する抗原と交差反応性である場合がある。特定の実施形態では、抗原に結合するまたは抗原に特異的に結合する抗体または抗原結合断片は、他の抗原と交差反応しない。抗原に結合するまたは抗原に特異的に結合する抗体または抗原結合断片は、例えば、イムノアッセイ、Ｏｃｔｅｔ（登録商標）、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）、または当業者に公知の他の技術によって同定することができる。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合断片は、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）及び酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）などの実験技術を使用して決定される任意の交差反応性抗原よりも高い親和性で抗原に結合する場合、抗原に結合するまたは抗原に特異的に結合する。典型的には、特異的または選択的な反応は、バックグラウンドシグナルまたはノイズの少なくとも２倍であり、バックグラウンドの１０倍を上回る場合もある。結合特異性に関する考察については、例えば、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３３２－３６（Ｐａｕｌ ｅｄ．，２ｄ ｅｄ．１９８９）を参照。特定の実施形態では、「非標的」タンパク質への抗体または抗原結合断片の結合の程度は、例えば、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）分析またはＲＩＡによって決定される場合、その特定の標的抗原への結合分子または抗原結合ドメインの結合の約１０％未満である。「特異的結合」、「に特異的に結合する」、または「に特異的である」などの用語は、非特異的相互作用と測定可能な程度に異なる結合を意味する。特異的結合は、例えば、一般に結合活性を有さない類似の構造の分子である対照分子の結合と比較して分子の結合を決定することによって測定することができる。例えば、特異的結合は、標的に類似する対照分子、例えば過剰の非標識標的との競合によって決定することができる。この場合、プローブへの標識標的の結合が過剰の非標識標的によって競合的に阻害される場合、特異的結合が示される。抗原に結合する抗体または抗原結合断片は、結合分子が、例えば抗原を標的とする際の診断薬として有用であるように、十分な親和性で抗原に結合することができるものを含む。特定の実施形態では、抗原に結合する抗体または抗原結合断片は、１０００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．９ｎＭ未満、０．８ｎＭ未満、０．７ｎＭ未満、０．６ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、０．４ｎＭ未満、０．３ｎＭ未満、０．２ｎＭ未満、もしくは０．１ｎＭ未満、または１０００ｎＭ、８００ｎＭ、５００ｎＭ、２５０ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、４ｎＭ、３ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、０．９ｎＭ、０．８ｎＭ、０．７ｎＭ、０．６ｎＭ、０．５ｎＭ、０．４ｎＭ、０．３ｎＭ、０．２ｎＭ、もしくは０．１ｎＭの解離定数（ＫＤ）を有する。特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、異なる種由来の抗原間で（例えば、ヒト種とカニクイザル種との間で）保存されている抗原のエピトープに結合する。
「結合親和性」は、一般に、分子（例えば、抗体などの結合タンパク質）の単一の結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）との間の非共有結合相互作用の総和の強度を指す。特段の指示がない限り、本明細書で使用する場合、「結合親和性」は、結合対（例えば、抗体及び抗原）のメンバー間での１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。結合分子Ｘのその結合パートナーＹに対する親和性は、一般に、解離定数（ＫＤ）によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載されるものを含む、当該技術分野において既知の一般的な方法によって測定され得る。低親和性抗体は、一般に抗原にゆっくりと結合し、容易に解離する傾向があるのに対し、高親和性抗体は、一般に抗原により速く結合し、より長く結合したままである傾向がある。結合親和性を測定する様々な方法が当技術分野で公知であり、そのいずれもが本開示の目的のために使用できる。具体的な例示的実施形態は、以下を含む。一実施形態では、「ＫＤ」または「ＫＤ値」は、当技術分野で公知のアッセイ、例えば結合アッセイによって測定され得る。ＫＤは、例えば、目的の抗体のＦａｂバージョン及びその抗原を用いて行われるＲＩＡで測定される場合がある（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９３：８６５－８１）。ＫＤまたはＫＤ値はまた、例えばＯｃｔｅｔ（登録商標）ＱＫ３８４システムを使用するＯｃｔｅｔ（登録商標）による、または例えばＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）ＴＭ－２０００もしくはＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）ＴＭ－３０００を使用するＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）による、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）または表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）アッセイを使用することによって測定される場合がある。「オンレート」または「会合の速度」または「会合速度」または「ｋｏｎ」もまた、例えば、Ｏｃｔｅｔ（登録商標）ＱＫ３８４、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）ＴＭ－２０００、またはＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）ＴＭ－３０００システムを使用して、上述したのと同じバイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）または表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術を用いて決定される場合がある。
特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、重鎖及び／または軽鎖の一部が、特定の種に由来するかまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同であるが、鎖（１本または複数）の残りが、別の種に由来するかまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同である「キメラ」配列、ならびに、所望の生物学的活性を示す限り、そのような抗体の断片を含むことができる（米国特許第４，８１６，５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８４，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：６８５１－５５を参照）。
特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、天然ＣＤＲ残基が、所望の特異性、親和性及び能力を含む、マウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長動物などの非ヒト種の対応するＣＤＲ（例えば、ドナー抗体）からの残基で置き換えられたヒト免疫グロブリン（例えば、レシピエント抗体）を含むキメラ抗体である非ヒト（例えば、マウス）抗体の「ヒト化」形態の部分を含むことができる。場合によっては、ヒト免疫グロブリンの１つまたは複数のＦＲ領域残基が、対応する非ヒト残基によって置き換えられる。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体には見られない残基を含むことができる。これらの修飾は、抗体性能をさらに洗練するために行われる。ヒト化抗体の重鎖または軽鎖は、少なくとも１つまたは複数の可変領域の実質的に全てを含むことができ、ＣＤＲの全てまたは実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンのＣＤＲに対応し、ＦＲの全てまたは実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のＦＲである。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部を含む。さらなる詳細については、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－２９；Ｐｒｅｓｔａ，１９９２，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３－９６；Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：４２８５－８９；米国特許第６，８００，７３８号；同第６，７１９，９７１号；同第６，６３９，０５５号；同第６，４０７，２１３号；及び同第６，０５４，２９７号を参照。
特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、「完全ヒト抗体」または「ヒト抗体」の一部を含むことができ、これらの用語は、本明細書では互換的に使用され、ヒト可変領域及び、例えばヒト定常領域を含む抗体を指す。具体的な実施形態では、これらの用語は、ヒト起源の可変領域及び定常領域を含む抗体を指す。「完全ヒト」抗体は、特定の実施形態では、ポリペプチドに結合し、ヒト生殖系列免疫グロブリン核酸配列の天然に存在する体細胞変異体である核酸配列によってコードされる抗体も包含し得る。「完全ヒト抗体」という用語は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２を参照）によって記載されているヒト生殖系列免疫グロブリン配列に対応する可変領域及び定常領域を含む抗体を含む。「ヒト抗体」は、ヒトによって産生される抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有するもの、及び／またはヒト抗体を作製するための技術のいずれかを使用して作製されたものである。ヒト抗体のこの定義は、具体的には、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリ（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：３８１；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１）及び酵母ディスプレイライブラリ（Ｃｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｎａｔｕｒｅ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ １：７５５－６８）を含む、当技術分野で公知の様々な技術を使用して産生することができる。Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ７７（１９８５）；Ｂｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７（１）：８６－９５；及びｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，２００１，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４に記載されている方法も、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能である。ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答してそのような抗体を産生するように改変されているが、その内因性遺伝子座が無効化されているトランスジェニック動物、例えばマウスに抗原を投与することによって調製することができる（例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ，１９９５，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６（５）：５６１－６６；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ａｎｄ Ｔａｕｓｓｉｎｇ，１９９７，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．８（４）：４５５－５８；及びＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術に関する米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号を参照）。また、例えば、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されたヒト抗体に関するＬｉ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０３：３５５７－６２も参照のこと。
特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、「組換えヒト抗体」の一部を含むことができ、この語句は、組換え手段によって調製、発現、作製または単離されるヒト抗体、例えば、宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現される抗体、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリから単離される抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニック及び／またはトランスクロモソーマルである動物（例えば、マウスもしくはウシ）から単離される抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒ，Ｌ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：６２８７－６２９５を参照）、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを含む任意の他の手段によって調製、発現、作製もしくは単離される抗体を含む。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域及び定常領域を有することができる（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２を参照）。しかしながら、特定の実施形態では、そのような組換えヒト抗体は、インビトロ突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列についてトランスジェニックな動物を使用する場合、インビボ体細胞突然変異誘発）に供され、したがって、組換え抗体のＶＨ及びＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨ及びＶＬ配列に由来し、それらに関連するが、インビボでヒト抗体生殖系列レパートリ内に天然には存在しない可能性のある配列である。
特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、「モノクローナル抗体」の一部を含むことができ、本明細書で使用されるこの用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、例えば、集団を構成する個々の抗体は、少量存在する場合がある天然に存在する可能性のある変異を除いて同一であり、各モノクローナル抗体は、典型的には抗原上の単一のエピトープを認識する。具体的な実施形態では、本明細書で使用される「モノクローナル抗体」は、単一のハイブリドーマまたは他の細胞によって産生される抗体である。「モノクローナル」という用語は、抗体を作製するための特定の方法に限定されない。例えば、本開示において有用なモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９７５，Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって調製されてよいか、または細菌もしくは真核動物もしくは植物細胞において組換えＤＮＡ法を使用して作製されてよい（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照）。「モノクローナル抗体」はまた、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－２８及びＭａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－９７に記載されている技術を使用して、ファージ抗体ライブラリから単離されてよい。クローン細胞株及びそれによって発現されるモノクローナル抗体を調製するための他の方法は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，５ｔｈ ｅｄ．２００２）を参照。
典型的な４鎖抗体単位は、２本の同一の軽（Ｌ）鎖と２本の同一の重（Ｈ）鎖で構成されるヘテロ四量体糖タンパク質である。ＩｇＧの場合、４鎖単位は一般に約１５０，０００ダルトンである。各Ｌ鎖は、１つの共有ジスルフィド結合によってＨ鎖に連結され、２本のＨ鎖は、Ｈ鎖アイソタイプに応じて１つまたは複数のジスルフィド結合によって互いに連結される。各Ｈ鎖及びＬ鎖はまた、規則的な間隔の鎖内ジスルフィド架橋を有する。各Ｈ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、続いてα鎖及びγ鎖のそれぞれについて３つの定常ドメイン（ＣＨ）、μアイソタイプ及びεアイソタイプについて４つのＣＨドメインを有する。各Ｌ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し、続いて他方の末端に定常ドメイン（ＣＬ）を有する。ＶＬはＶＨと整列し、ＣＬは重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）と整列する。特定のアミノ酸残基が、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインの接触面を形成すると考えられている。ＶＨとＶＬとの対形成は、単一の抗原結合部位を形成する。様々なクラスの抗体の構造及び特性については、例えば、Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ７１（Ｓｔｉｔｅｓ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，８ｔｈ ｅｄ．１９９４）；及びＩｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｊａｎｅｗａｙ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，５ｔｈ ｅｄ．２００１）を参照。
「Ｆａｂ」または「Ｆａｂ領域」という用語は、抗原に結合する抗体領域を指す。従来のＩｇＧは、通常、それぞれがＹ字型ＩｇＧ構造の２つのアームの一方に存在する、２つのＦａｂ領域を含む。各Ｆａｂ領域は、典型的には、重鎖及び軽鎖のそれぞれの１つの可変領域と１つの定常領域で構成される。より具体的には、Ｆａｂ領域における重鎖の可変領域及び定常領域はＶＨ及びＣＨ１領域であり、Ｆａｂ領域における軽鎖の可変領域及び定常領域はＶＬ及びＣＬ領域である。Ｆａｂ領域内のＶＨ、ＣＨ１、ＶＬ、及びＣＬは、本開示による抗原結合能力を付与するために様々な方法で配置することができる。例えば、従来のＩｇＧのＦａｂ領域と同様に、ＶＨ及びＣＨ１領域は１つのポリペプチド上にあり得、ＶＬ及びＣＬ領域は別個のポリペプチド上にあり得る。あるいは、ＶＨ、ＣＨ１、ＶＬ及びＣＬ領域は全て同じポリペプチド上にあり得、以下の節でより詳細に説明するように異なる順序で配向され得る。
「可変領域」、「可変ドメイン」、「Ｖ領域」または「Ｖドメイン」という用語は、一般に軽鎖または重鎖のアミノ末端に位置し、重鎖では約１２０アミノ酸～約１３０アミノ酸、軽鎖では約１００アミノ酸～約１１０アミノ酸の長さを有し、その特定の抗原に対する各特定の抗体の結合及び特異性に使用される、抗体の軽鎖または重鎖の一部を指す。重鎖の可変領域は、「ＶＨ」と称される場合がある。軽鎖の可変領域は、「ＶＬ」と称される場合がある。「可変」という用語は、可変領域の特定のセグメントが抗体間で配列が大きく異なるという事実を指す。Ｖ領域は、抗原結合を媒介し、特定の抗原に対する特定の抗体の特異性を規定する。しかしながら、可変性は、可変領域の１１０アミノ酸スパンにわたって均一に分布していない。代わりに、Ｖ領域は、それぞれが約９～１２アミノ酸長である「超可変領域」と呼ばれるより大きな可変性（例えば、極端な可変性）のより短い領域によって分離された、約１５アミノ酸～約３０アミノ酸のフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより可変性の低い（例えば、比較的不変の）ストレッチからなる。重鎖及び軽鎖の可変領域はそれぞれ、βシート構造を接続し、場合によってはβシート構造の一部を形成するループを形成する３つの超可変領域によって接続された、主にβシート形状を採用する４つのＦＲを含む。各鎖の超可変領域は、ＦＲによって近接して一緒に保持され、他方の鎖の超可変領域と共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（５ｔｈ ｅｄ．１９９１）を参照）。定常領域は、抗原への抗体の結合には直接関与しないが、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）への抗体の関与などの様々なエフェクタ機能を示す。可変領域は、異なる抗体間で配列が大きく異なる。具体的な実施形態では、可変領域はヒト可変領域である。
「Ｋａｂａｔによる可変領域残基ナンバリング」または「Ｋａｂａｔにおけるようなアミノ酸位置ナンバリング」という用語、及びその変形は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．前出における抗体の編集物の重鎖可変領域または軽鎖可変領域に使用されるナンバリングシステムを指す。このナンバリングシステムを使用すると、実際の線状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲもしくはＣＤＲの短縮またはＦＲもしくはＣＤＲへの挿入に対応するより少ないまたは追加のアミノ酸を含み得る。例えば、重鎖可変ドメインは、残基５２の後に単一のアミノ酸挿入物（Ｋａｂａｔによる残基５２ａ）及び残基８２の後に３つの挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔによる残基８２ａ、８２ｂ及び８２ｃなど）を含む場合がある。残基のＫａｂａｔナンバリングは、抗体の配列と「標準的な」Ｋａｂａｔナンバリング配列との相同性領域でのアラインメントによって、所与の抗体について決定され得る。Ｋａｂａｔナンバリングシステムは、一般に、可変ドメイン中の残基（およそ軽鎖の残基１～１０７及び重鎖の残基１～１１３）を指す場合に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．前出）。「ＥＵナンバリングシステム」または「ＥＵインデックス」は、一般に、免疫グロブリン重鎖定常領域内の残基を指す場合に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．前出に報告されているＥＵインデックス）。「ＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックス」は、ヒトＩｇＧ１ ＥＵ抗体の残基ナンバリングを指す。他のナンバリングシステムは、例えば、ＡｂＭ、Ｃｈｏｔｈｉａ、Ｃｏｎｔａｃｔ、ＩＭＧＴ、及びＡＨｏｎによって記載されている。
「重鎖」という用語は、抗体に関して使用される場合、約５０～７０ｋＤａのポリペプチド鎖を指し、アミノ末端部分は約１２０～１３０個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含み、カルボキシ末端部分は定常領域を含む。定常領域は、重鎖定常領域のアミノ酸配列に基づいて、アルファ（α）、デルタ（δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）、及びミュー（μ）と称される５つの異なるタイプ（例えば、アイソタイプ）のうちの１つであり得る。異なる重鎖はサイズが異なり、α、δ及びγは約４５０個のアミノ酸を含み、μ及びεは約５５０個のアミノ酸を含む。軽鎖と組み合わせると、これらの異なるタイプの重鎖は、ＩｇＧの４つのサブクラス、すなわちＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含む、それぞれ５つの周知のクラス（例えば、アイソタイプ）の抗体、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭを生じる。
「軽鎖」という用語は、抗体に関して使用される場合、約２５ｋＤａのポリペプチド鎖を指し、アミノ末端部分は約１００個～約１１０個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含み、カルボキシ末端部分は定常領域を含む。軽鎖のおおよその長さは、２１１アミノ酸～２１７アミノ酸である。定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）またはラムダ（λ）と称される２つの異なるタイプがある。
本明細書で使用される場合、「超可変領域」、「ＨＶＲ」、「相補性決定領域」、及び「ＣＤＲ」という用語は互換的に使用される。「ＣＤＲ」は、免疫グロブリン（Ｉｇまたは抗体）ＶＨβシートフレームワークの非フレームワーク領域内の３つの超可変領域（Ｈ１、Ｈ２もしくはＨ３）のうちの１つ、または抗体ＶＬβシートフレームワークの非フレームワーク領域内の３つの超可変領域（Ｌ１、Ｌ２またはＬ３）のうちの１つを指す。したがって、ＣＤＲは、フレームワーク領域配列内に散在する可変領域配列である。
ＣＤＲ領域は当業者に周知であり、周知のナンバリングシステムによって定義されている。例えば、Ｋａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）は配列の可変性に基づいており、最も一般的に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．前出を参照）。代わりに、Ｃｈｏｔｈｉａは構造ループの位置を指す（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，１９８７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－１７を参照）。Ｋａｂａｔのナンバリング規則を使用して番号付けした場合のＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１ループの末端は、ループの長さに応じてＨ３２とＨ３４の間で異なる（これは、ＫａｂａｔナンバリングスキームがＨ３５Ａ及びＨ３５Ｂに挿入を配置するためであり；３５Ａも３５Ｂも存在しない場合、ループは３２で終了し；３５Ａのみが存在する場合、ループは３３で終了し；３５Ａと３５Ｂの両方が存在する場合、ループは３４で終了する）。ＡｂＭ超可変領域は、Ｋａｂａｔ ＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａ構造ループとの間の妥協点を表し、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用される（例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｖｏｌ．２（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｄｕｂｅｌ ｅｄｓ．，２ｄ ｅｄ．２０１０）を参照）。「接触」超可変領域は、利用可能な複雑な結晶構造の分析に基づいている。開発され、広く採用されている別のユニバーサルナンバリングシステムは、ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）（Ｌａｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７（１）：５５－７７）である。ＩＭＧＴは、ヒト及び他の脊椎動物の免疫グロブリン（ＩＧ）、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、及び主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）に特化した統合情報システムである。本明細書では、ＣＤＲは、アミノ酸配列及び軽鎖または重鎖内の位置の両方に関して言及される。免疫グロブリン可変ドメインの構造内のＣＤＲの「位置」は種間で保存され、ループと呼ばれる構造内に存在するので、構造的特徴に従って可変ドメイン配列を整列させるナンバリングシステムを使用することによって、ＣＤＲ及びフレームワーク残基が容易に同定される。この情報は、１つの種の免疫グロブリンからのＣＤＲ残基を、典型的にはヒト抗体からのアクセプタフレームワークに移植及び置換する際に使用することができる。さらなるナンバリングシステム（ＡＨｏｎ）が、Ｈｏｎｅｇｇｅｒ ａｎｄ Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，２００１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３０９：６５７－７０によって開発されている。例えば、Ｋａｂａｔナンバリング及びＩＭＧＴ固有のナンバリングシステムを含むナンバリングシステム間の対応は、当業者に周知である（例えば、Ｋａｂａｔ前出；Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，前出；Ｍａｒｔｉｎ，前出；Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．前出を参照）。これらの超可変領域またはＣＤＲのそれぞれからの残基を、以下の表１に示す。
（表１）
所与のＣＤＲの境界は、同定のために使用されるスキームによって異なる場合がある。したがって、特に指定されない限り、所与の抗体またはその領域、例えば可変領域の「ＣＤＲ」及び「相補性決定領域」という用語、ならびに抗体またはその領域の個々のＣＤＲ（例えば、「ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２）は、本明細書中上記に記載される公知のスキームのいずれかによって定義される相補性決定領域を包含すると理解されるべきである。場合によっては、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、またはＣｏｎｔａｃｔ法によって定義されるＣＤＲなどの、特定の１つまたは複数のＣＤＲを同定するためのスキームが指定される。他の場合には、ＣＤＲの特定のアミノ酸配列が与えられる。
超可変領域は、以下のような「拡張超可変領域」を含む場合がある：ＶＬにおける２４～３６または２４～３４（Ｌ１）、４６～５６または５０～５６（Ｌ２）、及び８９～９７または８９～９６（Ｌ３）、ならびにＶＨにおける２６～３５または２６～３５Ａ（Ｈ１）、５０～６５または４９～６５（Ｈ２）、及び９３～１０２、９４～１０２、または９５～１０２（Ｈ３）。
「定常領域」または「定常ドメイン」という用語は、抗原への抗体の結合には直接関与しないが、Ｆｃ受容体との相互作用などの様々なエフェクタ機能を示す軽鎖及び重鎖のカルボキシ末端部分を指す。この用語は、抗原結合部位を含む免疫グロブリンの他の部分、可変領域と比較してより保存されたアミノ酸配列を含む免疫グロブリン分子の部分を指す。定常領域は、重鎖のＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３領域ならびに軽鎖のＣＬ領域を含む場合がある。
「フレームワーク」または「ＦＲ」という用語は、ＣＤＲに隣接する可変領域残基を指す。ＦＲ残基は、例えば、キメラ、ヒト化、ヒト、ドメイン抗体、ダイアボディ、直鎖抗体、及び二重特異性抗体に存在する。ＦＲ残基は、超可変領域残基またはＣＤＲ残基以外の可変ドメイン残基である。
本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、例えば、天然配列Ｆｃ領域、組換えＦｃ領域、及び変異体Ｆｃ領域を含む、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は変化し得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、多くの場合、Ｃｙｓ２２６位のアミノ酸残基またはＰｒｏ２３０位のアミノ酸残基からそのカルボキシル末端までに及ぶと定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リジン（ＥＵナンバリングシステムによる残基４４７）は、例えば、抗体の産生もしくは精製中に、または抗体の重鎖をコードする核酸を組換え操作することによって除去し得る。したがって、無傷の抗体の組成物は、全てのＫ４４７残基が除去された抗体集団、Ｋ４４７残基が除去されていない抗体集団、及びＫ４４７残基を有する抗体と有さない抗体の混合物を含む抗体集団を含む場合がある。「機能的Ｆｃ領域」は、天然配列Ｆｃ領域の「エフェクタ機能」を有する。例示的な「エフェクタ機能」には、Ｃ１ｑ結合；ＣＤＣ；Ｆｃ受容体結合；ＡＤＣＣ；食作用；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方制御などが含まれる。そのようなエフェクタ機能は、一般に、Ｆｃ領域が結合領域または結合ドメイン（例えば、抗体可変領域または抗体可変ドメイン）と組み合わされることを必要とし、当業者に公知の様々なアッセイを使用して評価することができる。「変異体Ｆｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸修飾（例えば、置換、付加、または欠失）によって天然配列Ｆｃ領域のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、変異体Ｆｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換、例えば、天然配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域中に約１個～約１０個のアミノ酸置換、または約１個～約５個のアミノ酸置換を有する。本明細書における変異体Ｆｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域及び／または親ポリペプチドのＦｃ領域と少なくとも約８０％の相同性、またはそれらと少なくとも約９０％の相同性、例えば、それらと少なくとも約９５％の相同性を有し得る。
本明細書で使用される場合、「エピトープ」は当技術分野の用語であり、結合分子（例えば、抗体）が特異的に結合することができる抗原の局所領域を指す。エピトープは、線状エピトープ、立体配座エピトープ、非線状エピトープ、または不連続エピトープであり得る。ポリペプチド抗原の場合、例えば、エピトープは、ポリペプチドの連続するアミノ酸であり得るか（「線状」エピトープ）、またはエピトープは、ポリペプチドの２つまたはそれ以上の不連続な領域由来のアミノ酸を含み得る（「立体配座」、「非線状」または「不連続」エピトープ）。一般に、線状エピトープは、二次、三次、または四次構造に依存しても依存しなくてもよいことが当業者には理解されるであろう。例えば、いくつかの実施形態では、結合分子は、天然の三次元タンパク質構造に折り畳まれているかどうかにかかわらず、アミノ酸の群に結合する。他の実施形態では、結合分子は、エピトープを認識して結合するために、特定の立体配座（例えば、屈曲、ねじれ、回転、または折り畳み）を示すようにエピトープを構成するアミノ酸残基を必要とする。
「ポリペプチド」及び「ペプチド」及び「タンパク質」という用語は、本明細書では互換的に使用され、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指す。ポリマーは直鎖または分岐鎖であってよく、修飾アミノ酸を含んでよく、非アミノ酸によって中断されてもよい。この用語はまた、天然にまたは介入によって、例えば、ジスルフィド結合の形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または任意の他の操作もしくは修飾によって修飾されたアミノ酸ポリマーを包含する。非天然アミノ酸を含むがこれらに限定されるわけではないアミノ酸の１つまたは複数の類似体、ならびに当技術分野で公知の他の修飾を含むポリペプチドも定義に含まれる。本開示のポリペプチドは、抗体または免疫グロブリンスーパーファミリーの他のメンバーに基づいてよいため、特定の実施形態では、「ポリペプチド」は、一本鎖として、または２つもしくはそれ以上の関連鎖として存在することができることが理解される。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、連邦もしくは州政府の規制機関によって承認されていること、または動物、より具体的にはヒトでの使用について米国薬局方、欧州薬局方、もしくは他の一般に認められている薬局方に記載されていることを意味する。
「賦形剤」は、液体または固体の充填剤、希釈剤、溶媒、または封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。賦形剤には、例えば、吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、担体、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味剤、保湿剤、潤滑剤、香料、防腐剤、噴射剤、放出剤、滅菌剤、甘味料、可溶化剤、湿潤剤及びそれらの混合物などの封入材料または添加剤が含まれる。「賦形剤」という用語は、希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全もしくは不完全）またはビヒクルを指すこともできる。
一実施形態では、各成分は、薬学的製剤の他の成分と適合性であり、合理的な利益／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症なしにヒト及び動物の組織または器官と接触して使用するのに適しているという意味で「薬学的に許容される」。例えば、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ ｅｄ．；Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．；Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００９；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ ｅｄ．；Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ Ｅｄｓ．；Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｇｉｂｓｏｎ Ｅｄ．；ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００９を参照。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、使用される投与量及び濃度で、それに曝露される細胞または哺乳動物に対して非毒性である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、ｐＨ緩衝水溶液である。
「ＭＭＡＥ」という略語は、モノメチルアウリスタチンＥを指す。
文脈上特に指示されない限り、ハイフン（－）はペンダント分子への結合点を指定する。
「化学療法剤」という用語は、腫瘍増殖を阻害するのに有効な全ての化学化合物を指す。化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物及びアルキルスルホネート；代謝拮抗剤、例えば、葉酸、プリンまたはピリミジンアンタゴニスト；有糸分裂阻害剤、例えば、ビンカアルカロイド、アウリスタチン及びポドフィロトキシンの誘導体などの抗チューブリン剤；細胞傷害性抗生物質；ＤＮＡの発現または複製を損傷または妨害する化合物、例えば、ＤＮＡ副溝結合剤；ならびに成長因子受容体アンタゴニストが挙げられる。さらに、化学療法剤には、細胞傷害剤（本明細書で定義されるような）、抗体、生物学的分子及び小分子が含まれる。
本明細書で使用される場合、「保存的置換」という用語は、当業者に公知であり、一般に、得られる分子の生物学的活性を変化させることなく行われる可能性があるアミノ酸の置換を指す。当業者は、一般に、ポリペプチドの非必須領域における単一アミノ酸置換が生物学的活性を実質的に変化させないことを認識する（例えば、Ｗａｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ ＯＦ ＴＨＥ ＧＥＮＥ，Ｔｈｅ Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，ｐ．２２４（４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９８７）を参照）。そのような例示的な置換は、好ましくは、表２及び表３に示される置換に従って行われる。例えば、そのような変化には、イソロイシン（Ｉ）、バリン（Ｖ）及びロイシン（Ｌ）のいずれかをこれらの疎水性アミノ酸のいずれか他のもので置換すること；グルタミン酸（Ｅ）をアスパラギン酸（Ｄ）で置換すること及びその逆；アスパラギン（Ｎ）をグルタミン（Ｑ）で置換すること及びその逆；ならびにスレオニン（Ｔ）をセリン（Ｓ）で置換すること及びその逆が含まれる。他の置換もまた、特定のアミノ酸の環境及びタンパク質の三次元構造におけるその役割に応じて、保存的であると考えることができる。例えば、アラニン（Ａ）及びバリン（Ｖ）と同様に、グリシン（Ｇ）及びアラニン（Ａ）はしばしば交換可能であり得る。比較的疎水性であるメチオニン（Ｍ）は、ロイシン及びイソロイシンとしばしば交換され得、時にバリンとも交換され得る。リジン（Ｋ）及びアルギニン（Ｒ）は、アミノ酸残基の重要な特徴がその電荷であり、これらの２つのアミノ酸残基の異なるｐＫが重要ではない位置においてしばしば交換可能である。さらに他の変化は、特定の環境では「保存的」と考えることができる（例えば、本明細書の表３；ｐａｇｅｓ １３－１５’’Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’’２ｎｄ ＥＤ．Ｌｕｂｅｒｔ Ｓｔｒｙｅｒ ｅｄ（Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；Ｈｅｎｉｋｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １９９２ Ｖｏｌ ８９ １０９１５－１０９１９；Ｌｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １９９５ Ｍａｙ １９；２７０（２０）：１１８８２－１１８８６を参照）。他の置換も許容され、経験的にまたは公知の保存的置換に従って決定されてよい。
（表２）アミノ酸の略語
（表３）アミノ酸置換または類似性マトリックス
ＧＧＣソフトウェア９．０ ＢＬＵＳＵＭ６２アミノ酸置換マトリックス（ブロック置換マトリックス）から適合。値が高いほど、関連する天然タンパク質において置換が見い出される可能性が高い。
ＧＧＣソフトウェア９．０ ＢＬＵＳＵＭ６２アミノ酸置換マトリックス（ブロック置換マトリックス）から適合。値が高いほど、関連する天然タンパク質において置換が見い出される可能性が高い。
「相同性」または「相同な」という用語は、２つのポリヌクレオチド間または２つのポリペプチド間の配列類似性を意味することを意図している。類似性は、比較の目的で整列させることができる、各配列における位置を比較することによって決定することができる。２つのポリペプチド配列の所与の位置が同一でない場合、その位置の類似性または保存性は、例えば表３に従ってその位置のアミノ酸の類似性を評価することによって決定することができる。配列間の類似性の程度は、配列によって共有される一致する位置または相同な位置の数の関数である。配列類似性パーセントを決定するための２つの配列のアラインメントは、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ（１９９９）に記載されているものなどの、当技術分野で公知のソフトウェアプログラムを使用して行うことができる。好ましくは、アライメントにはデフォルトパラメータが使用され、その例を以下に示す。使用できる当技術分野で周知の１つのアライメントプログラムは、デフォルトパラメータに設定したＢＬＡＳＴである。特に、プログラムは、以下のデフォルトパラメータを使用するＢＬＡＳＴＮ及びＢＬＡＳＴＰである：遺伝暗号＝標準；フィルタ＝なし；鎖＝両方；カットオフ＝６０；期待値＝１０；マトリックス＝ＢＬＯＳＵＭ６２；説明＝５０配列；ソート順＝ハイスコア；データベース＝非冗長、ＧｅｎＢａｎｋ＋ＥＭＢＬ＋ＤＤＢＪ＋ＰＤＢ＋ＧｅｎＢａｎｋ ＣＤＳ翻訳＋ＳｗｉｓｓＰｒｏｔｅｉｎ＋ＳＰｕｐｄａｔｅ＋ＰＩＲ。これらのプログラムの詳細は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎで見ることができる。
所与のアミノ酸配列または核酸配列の「ホモログ」という用語は、所与のアミノ酸配列または核酸配列に対して実質的な同一性または相同性を有する「ホモログ」の対応する配列を示すことを意図している。
２つの配列（例えば、アミノ酸配列または核酸配列）間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。２つの配列の比較に利用される数学的アルゴリズムの好ましい非限定的な例は、Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０：５８７３ ５８７７におけるように修正された、Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ，１９９０，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８７：２２６４ ２２６８のアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラムに組み込まれている。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、本明細書に記載の核酸分子に相同なヌクレオチド配列を得るために、例えば、スコア＝１００、ワード長＝１２に設定したＮＢＬＡＳＴヌクレオチドプログラムパラメータを用いて実施することができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、本明細書に記載のタンパク質分子に相同なアミノ酸配列を得るために、例えば、スコア５０、ワード長＝３に設定したＸＢＬＡＳＴプログラムパラメータを用いて実施することができる。比較のためにギャップのあるアラインメントを得るには、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９ ３４０２に記載されているようにＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを利用することができる。あるいは、ＰＳＩ ＢＬＡＳＴを使用して、分子間の遠隔関係を検出する反復検索を実施することができる（同上）。ＢＬＡＳＴ、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴ、及びＰＳＩ Ｂｌａｓｔプログラムを利用する場合、それぞれのプログラムの（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴの）デフォルトパラメータを使用することができる（例えば、ワールドワイドウェブ、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖのＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）を参照）。配列の比較のために利用される数学的アルゴリズムの別の非限定的な例は、Ｍｙｅｒｓ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ，１９８８，ＣＡＢＩＯＳ ４：１１ １７のアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムは、ＧＣＧ配列アラインメントソフトウェアパッケージの一部であるＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれている。アミノ酸配列を比較するためにＡＬＩＧＮプログラムを利用する場合、ＰＡＭ１２０加重残基表、ギャップ長ペナルティ１２、及びギャップペナルティ４を使用することができる。
２つの配列間の同一性パーセントは、ギャップを許容してまたは許容せずに、上記と同様の技術を用いて決定することができる。同一性パーセントの計算では、典型的には、正確な一致のみがカウントされる。
「細胞傷害剤」という用語は、細胞の発現活性、細胞の機能を阻害もしくは防止し、及び／または細胞の破壊を引き起こす物質を指す。この用語は、放射性同位体、化学療法剤、ならびに断片及び／またはバリアントを含む、細菌、真菌、植物または動物起源の小分子毒素または酵素的に活性な毒素などの毒素を含むことを意図している。細胞傷害剤の例としては、アウリスタチン（例えば、アウリスタチンＥ、アウリスタチンＦ、ＭＭＡＥ及びＭＭＡＦ）、オーレオマイシン、メイタンシノイド、リシン、リシンＡ鎖、コンブレスタチン、デュオカルマイシン、ドラスタチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タキソール、シスプラチン、ｃｃ１０６５、臭化エチジウム、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、シュードモナス外毒素（ＰＥ）Ａ、ＰＥ４０、アブリン、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、α－サルシン、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、キュリシン、クロチン、カリケアマイシン、サボンソウ（Ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）阻害剤、及びグルココルチコイドならびに他の化学療法剤、ならびにＡｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２またはＢｉ２１３、Ｐ３２などの放射性同位体、及びＬｕ１７７を含むＬｕの放射性同位元素が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。抗体はまた、プロドラッグをその活性形態に変換することができる抗がんプロドラッグ活性化酵素にコンジュゲートされてよい。
本明細書で使用される「有効量」または「治療有効量」という用語は、所望の結果をもたらすのに十分な、本明細書で提供される結合分子（例えば、抗体）または薬学的組成物の量を指す。
「対象」及び「患者」という用語は、同義に使用されてよい。本明細書で使用される場合、特定の実施形態では、対象は、非霊長動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットなど）または霊長動物（例えば、サル及びヒト）などの哺乳動物である。特定の実施形態では、対象はヒトである。一実施形態では、対象は、状態または障害と診断された哺乳動物、例えばヒトである。別の実施形態では、対象は、状態または障害を発症するリスクがある哺乳動物、例えばヒトである。
「投与する」または「投与」は、粘膜、皮内、静脈内、筋肉内送達、及び／または本明細書に記載されているもしくは当技術分野で公知の任意の他の物理的送達方法などによって、体外に存在する物質を患者に注射または他の方法で物理的に送達する行為を指す。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、１つまたは複数の治療法の投与に起因する疾患または状態の進行、重症度、及び／または持続期間の減少または改善を指す。治療は、患者が依然として基礎疾患に罹患している可能性があるにもかかわらず、患者に関して改善が観察されるように、基礎疾患に関連する１つまたは複数の症状の減少、緩和及び／または軽減があったかどうかを評価することによって決定される場合がある。「治療すること」という用語は、疾患の管理と改善の両方を含む。「管理する」、「管理すること」、及び「管理」という用語は、対象が必ずしも疾患の治癒をもたらさない治療法から得る有益な効果を指す。
「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語は、疾患、障害、状態、または関連する１つもしくは複数の症状（例えば、がん）の発症（または再発）の可能性を低減することを指す。
「がん」または「がん細胞」という用語は、本明細書では、正常な組織または組織細胞からそれを区別する特性を有する、新生物に見られる組織または細胞を示すために使用される。そのような特性には、退形成の程度、形状の不規則性、細胞輪郭の不明瞭さ、核の大きさ、核または細胞質の構造の変化、他の表現型の変化、がんまたは前がん状態を示す細胞タンパク質の存在、有糸分裂の数の増加、及び転移する能力が含まれるが、これらに限定されるわけではない。「がん」に関連する単語には、癌腫、肉腫、腫瘍、上皮腫、白血病、リンパ腫、ポリープ、及び硬性がん、形質転換、新生物などが含まれる。
本明細書で使用される場合、「局所進行性」がんとは、出現した場所から近くの組織またはリンパ節へと広がったがんを指す。
本明細書で使用される場合、「転移性」がんとは、それが出現した場所から身体の別の場所へと広がったがんを指す。
「約」及び「およそ」という用語は、所与の値または範囲の２０％以内、１５％以内、１０％以内、９％以内、８％以内、７％以内、６％以内、５％以内、４％以内、３％以内、２％以内、１％以内、またはそれ未満を意味する。
本開示及び特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈上明らかに別段の指示がない限り、複数形を含む。
実施形態が「含む」という用語を用いて本明細書で説明される場合は常に、「からなる」及び／または「から本質的になる」に関して説明される他の類似の実施形態も提供されることが理解される。また、実施形態が「から本質的になる」という語句を用いて本明細書で説明される場合は常に、「からなる」に関して説明される他の類似の実施形態も提供されることが理解される。
本明細書で「Ａ及び／またはＢ」などの語句で使用される「及び／または」という用語は、ＡとＢの両方；ＡまたはＢ；Ａ（単独）；及びＢ（単独）を含むことが意図されている。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」などの語句で使用される「及び／または」という用語は、以下の実施形態：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；及びＣ（単独）のそれぞれを包含することが意図されている。
「バリアント」という用語は、具体的に記載されたタンパク質（例えば、図１Ａに示す１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質）の対応する位置（複数可）に１つまたは複数の異なるアミノ酸残基を有するタンパク質などの、記載されたタイプまたは基準からの変種を示す分子を指す。類似体はバリアントタンパク質の一例である。スプライスアイソフォーム及び一塩基多型（ＳＮＰ）は、バリアントのさらなる例である。
本開示の「１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質」及び／または「１９１Ｐ４Ｄ１２関連タンパク質」には、本明細書で具体的に特定されるもの（図１Ａを参照）、ならびに本明細書に概説される方法または当技術分野で容易に利用可能な方法に従って過度の実験をすることなく単離／生成及び特性評価することができる対立遺伝子バリアント、保存的置換バリアント、類似体及びホモログが含まれる。異なる１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質の一部またはその断片を組み合わせる融合タンパク質、及び１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質と異種ポリペプチドとの融合タンパク質も含まれる。そのような１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質は、集合的に１９１Ｐ４Ｄ１２関連タンパク質、本開示のタンパク質、または１９１Ｐ４Ｄ１２と呼ばれる。「１９１Ｐ４Ｄ１２関連タンパク質」という用語は、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、もしくは２５を超えるアミノ酸、または少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、少なくとも５０、少なくとも５５、少なくとも６０、少なくとも６５、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも８５、少なくとも９０、少なくとも９５、少なくとも１００、少なくとも１０５、少なくとも１１０、少なくとも１１５、少なくとも１２０、少なくとも１２５、少なくとも１３０、少なくとも１３５、少なくとも１４０、少なくとも１４５、少なくとも１５０、少なくとも１５５、少なくとも１６０、少なくとも１６５、少なくとも１７０、少なくとも１７５、少なくとも１８０、少なくとも１８５、少なくとも１９０、少なくとも１９５、少なくとも２００、少なくとも２２５、少なくとも２５０、少なくとも２７５、少なくとも３００、少なくとも３２５、少なくとも３３０、少なくとも３３５、少なくとも３３９アミノ酸、またはそれ以上のポリペプチド断片または１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質配列を指す。「１９１Ｐ４Ｄ１２」という用語は、ネクチン－４と交換可能に使用される。
５．２ がんの治療方法
免疫療法を受け、シスプラチンに不適格な患者の尿路上皮癌及び膀胱癌（局所進行性尿路上皮癌、転移性尿路上皮癌、局所進行性膀胱癌及び転移性膀胱癌を含む）は、特に治療が困難な疾患である。通常、これらの患者は虚弱で、患者の尿路上皮癌／膀胱癌以外にも複数の併存疾患を患い、免疫療法以外の追加治療を忍容できず、多くの患者が療法を完全に中止することになる。そのため、これらの患者は予後不良であり、治療の選択肢がほとんどない。本開示は、そのような患者において客観的奏効を示した最初の臨床試験の結果に部分的に基づく。したがって、本開示は、これまでに免疫療法を受けたが、不十分な腎機能または本明細書で提供されるような他の条件を理由としてこの設定ではシスプラチンに不適格である、尿路上皮癌及び／または膀胱癌（局所進行性尿路上皮癌、転移性尿路上皮癌、局所進行性膀胱癌及び転移性膀胱癌を含む）を有する患者を治療するために実証された有効な方法を提供する。本明細書に記載された結果に先立ち、この患者集団の治療が非常に困難であると歴史的に証明されていることから、本明細書で提供される方法が有効であるかどうかは、かなり不確実であった。以下にさらに記載されるように、得られた有効性のレベルは、特に注目すべき、かつ驚くべきものであった。
免疫療法を受け、シスプラチンに不適格な患者の尿路上皮癌及び膀胱癌（局所進行性尿路上皮癌、転移性尿路上皮癌、局所進行性膀胱癌及び転移性膀胱癌を含む）は、特に治療が困難な疾患である。通常、これらの患者は虚弱で、患者の尿路上皮癌／膀胱癌以外にも複数の併存疾患を患い、免疫療法以外の追加治療を忍容できず、多くの患者が療法を完全に中止することになる。そのため、これらの患者は予後不良であり、治療の選択肢がほとんどない。本開示は、そのような患者において客観的奏効を示した最初の臨床試験の結果に部分的に基づく。したがって、本開示は、これまでに免疫療法を受けたが、不十分な腎機能または本明細書で提供されるような他の条件を理由としてこの設定ではシスプラチンに不適格である、尿路上皮癌及び／または膀胱癌（局所進行性尿路上皮癌、転移性尿路上皮癌、局所進行性膀胱癌及び転移性膀胱癌を含む）を有する患者を治療するために実証された有効な方法を提供する。本明細書に記載された結果に先立ち、この患者集団の治療が非常に困難であると歴史的に証明されていることから、本明細書で提供される方法が有効であるかどうかは、かなり不確実であった。以下にさらに記載されるように、得られた有効性のレベルは、特に注目すべき、かつ驚くべきものであった。
５．２．１ 一般的な、及び選択した患者に対する、がんの治療方法
１９１Ｐ４Ｄ１２と結合する抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を使用して、これまでに治療した局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する対象を含む、対象における様々ながんの治療のための方法が、本明細書で提供される。
１９１Ｐ４Ｄ１２と結合する抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を使用して、これまでに治療した局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する対象を含む、対象における様々ながんの治療のための方法が、本明細書で提供される。
一態様では、１９１Ｐ４Ｄ１２と結合するＡＤＣを使用して対象のがんを治療するための方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、１９１Ｐ４Ｄ１２と結合するＡＤＣ以外で以前にがん治療を受けたことがある。ある特定の実施形態では、以前の治療は、免疫チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。他の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ＣＰＩを含むか、またはＣＰＩからなる治療を以前に受けたことがある。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ＣＰＩを含むか、またはＣＰＩからなる治療を以前に受けたことがあり、白金ナイーブヒト対象である。さらなるいくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ＣＰＩを含むか、またはＣＰＩからなる治療を以前に受けたことがあり、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から１２か月以内に進行しなかった、ヒト対象である。よりさらなる実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ＣＰＩを含むか、またはＣＰＩからなる治療を以前に受けたことがあり、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない、ヒト対象である。いくつかの実施形態では、がんは尿路上皮癌である。ある特定の実施形態では、がんは膀胱癌である。一実施形態では、がんは局所進行癌である。別の実施形態では、がんは転移癌である。さらなる実施形態では、がんは、局所進行性尿路上皮癌である。さらに別の実施形態では、がんは、転移性尿路上皮癌である。一実施形態では、がんは、局所進行性膀胱癌である。別の実施形態では、がんは、転移性膀胱癌である。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、ＣＰＩ療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
別の態様では、ヒト対象における尿路上皮癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含む。本明細書で提供される尿路上皮癌の治療のための方法の一実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがある。本明細書で提供される尿路上皮癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される尿路上皮癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される尿路上皮癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される尿路上皮癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から１２か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、ＣＰＩ療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
さらなる態様では、ヒト対象における局所進行性尿路上皮癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含む。本明細書で提供される局所進行性尿路上皮癌の治療のための方法の一実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがある。本明細書で提供される局所進行性尿路上皮癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される局所進行性尿路上皮癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される局所進行性尿路上皮癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される局所進行性尿路上皮癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から１２か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、ＣＰＩ療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
さらに別の態様では、ヒト対象における転移性尿路上皮癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含む。本明細書で提供される転移性尿路上皮癌の治療のための方法の一実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがある。本明細書で提供される転移性尿路上皮癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される転移性尿路上皮癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される転移性尿路上皮癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される転移性尿路上皮癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から１２か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、ＣＰＩ療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
さらに別の態様では、ヒト対象における膀胱癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含む。本明細書で提供される膀胱癌の治療のための方法の一実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがある。本明細書で提供される膀胱癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される膀胱癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される膀胱癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される膀胱癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から１２か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、ＣＰＩ療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
一態様では、ヒト対象における局所進行性膀胱癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含む。本明細書で提供される局所進行性膀胱癌の治療のための方法の一実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがある。本明細書で提供される局所進行性膀胱癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される局所進行性膀胱癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される局所進行性膀胱癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される局所進行性膀胱癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から１２か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、ＣＰＩ療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
別の態様では、ヒト対象における転移性膀胱癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含む。本明細書で提供される転移性膀胱癌の治療のための方法の一実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがある。本明細書で提供される転移性膀胱癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される転移性膀胱癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される転移性膀胱癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される転移性膀胱癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から１２か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、ＣＰＩ療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
さらなる態様では、ヒト対象におけるがんの治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含む。本明細書で提供されるがんの治療のための方法の一実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがある。本明細書で提供されるがんの治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供されるがんの治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供されるがんの治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供されるがんの治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＣＰＩ療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から１２か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、ＣＰＩ療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落における方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、がんは局所進行癌である。本段落における方法を含む、本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、がんは転移癌である。
一態様では、１９１Ｐ４Ｄ１２と結合するＡＤＣを使用して対象のがんを治療するための方法が本明細書で提供され、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、ＰＤ－１阻害剤療法を以前に受けたことがある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。他の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ＰＤ－１阻害剤を含むか、またはＰＤ－１阻害剤からなる治療を以前に受けたことがある。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ＰＤ－１阻害剤を含むか、またはＰＤ－１阻害剤からなる治療を以前に受けたことがあり、白金ナイーブヒト対象である。さらなるいくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ＰＤ－１阻害剤を含むか、またはＰＤ－１阻害剤からなる治療を以前に受けたことがあり、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から１２か月以内に進行しなかった、ヒト対象である。よりさらなる実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ＰＤ－１阻害剤を含むか、またはＰＤ－１阻害剤からなる治療を以前に受けたことがあり、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがないヒト対象である。いくつかの実施形態では、がんは尿路上皮癌である。ある特定の実施形態では、がんは膀胱癌である。一実施形態では、がんは局所進行癌である。別の実施形態では、がんは転移癌である。さらなる実施形態では、がんは、局所進行性尿路上皮癌である。さらに別の実施形態では、がんは、転移性尿路上皮癌である。一実施形態では、がんは、局所進行性膀胱癌である。別の実施形態では、がんは、転移性膀胱癌である。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、ＰＤ－１阻害剤療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
別の態様では、ヒト対象における尿路上皮癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象は、ＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがある。本明細書で提供される尿路上皮癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される尿路上皮癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される尿路上皮癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される尿路上皮癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から１２か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、ＰＤ－１阻害剤療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
さらなる態様では、ヒト対象における局所進行性尿路上皮癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象は、ＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがある。本明細書で提供される局所進行性尿路上皮癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される局所進行性尿路上皮癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される局所進行性尿路上皮癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される局所進行性尿路上皮癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から１２か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、ＰＤ－１阻害剤療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
さらに別の態様では、ヒト対象における転移性尿路上皮癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象は、ＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがある。本明細書で提供される転移性尿路上皮癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される転移性尿路上皮癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される転移性尿路上皮癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される転移性尿路上皮癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から１２か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、ＰＤ－１阻害剤療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
さらに別の態様では、ヒト対象における膀胱癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象は、ＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがある。本明細書で提供される膀胱癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される膀胱癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される膀胱癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される膀胱癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から１２か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、ＰＤ－１阻害剤療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
一態様では、ヒト対象における局所進行性膀胱癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象は、ＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがある。本明細書で提供される局所進行性膀胱癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される局所進行性膀胱癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される局所進行性膀胱癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される局所進行性膀胱癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から１２か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、ＰＤ－１阻害剤療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
別の態様では、ヒト対象における転移性膀胱癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象は、ＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがある。本明細書で提供される転移性膀胱癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される転移性膀胱癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される転移性膀胱癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される転移性膀胱癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から１２か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、ＰＤ－１阻害剤療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
さらなる態様では、ヒト対象におけるがんの治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象は、ＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがある。本明細書で提供されるがんの治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供されるがんの治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供されるがんの治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供されるがんの治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から１２か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、ＰＤ－１阻害剤療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落における方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、がんは局所進行癌である。本段落における方法を含む、本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、がんは転移癌である。
一態様では、１９１Ｐ４Ｄ１２と結合するＡＤＣを使用して対象のがんを治療するための方法が本明細書で提供され、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を以前に受けたことがある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。他の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含むか、またはＰＤ－Ｌ１阻害剤からなる治療を以前に受けたことがある。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含むか、またはＰＤ－Ｌ１阻害剤からなる治療を以前に受けたことがあり、白金ナイーブヒト対象である。さらなるいくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含むかまたはＰＤ－Ｌ１阻害剤からなる治療を以前に受けたことがあり、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から１２か月以内に進行しなかった、ヒト対象である。よりさらなる実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含むか、またはＰＤ－Ｌ１阻害剤からなる治療を以前に受けたことがあり、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがないヒト対象である。いくつかの実施形態では、がんは尿路上皮癌である。ある特定の実施形態では、がんは膀胱癌である。一実施形態では、がんは局所進行癌である。別の実施形態では、がんは転移癌である。さらなる実施形態では、がんは、局所進行性尿路上皮癌である。さらに別の実施形態では、がんは、転移性尿路上皮癌である。一実施形態では、がんは、局所進行性膀胱癌である。別の実施形態では、がんは、転移性膀胱癌である。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
別の態様では、ヒト対象における尿路上皮癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがある。本明細書で提供される尿路上皮癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される尿路上皮癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される尿路上皮癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される尿路上皮癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から１２か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
さらなる態様では、ヒト対象における局所進行性尿路上皮癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがある。本明細書で提供される局所進行性尿路上皮癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される局所進行性尿路上皮癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される局所進行性尿路上皮癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される局所進行性尿路上皮癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から１２か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
さらに別の態様では、ヒト対象における転移性尿路上皮癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがある。本明細書で提供される転移性尿路上皮癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される転移性尿路上皮癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される転移性尿路上皮癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される転移性尿路上皮癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から１２か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
さらに別の態様では、ヒト対象における膀胱癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがある。本明細書で提供される膀胱癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される膀胱癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される膀胱癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される膀胱癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から１２か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
一態様では、ヒト対象における局所進行性膀胱癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがある。本明細書で提供される局所進行性膀胱癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される局所進行性膀胱癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される局所進行性膀胱癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される局所進行性膀胱癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から１２か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
別の態様では、ヒト対象における転移性膀胱癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがある。本明細書で提供される転移性膀胱癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される転移性膀胱癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される転移性膀胱癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される転移性膀胱癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から１２か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
さらなる態様では、ヒト対象におけるがんの治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがある。本明細書で提供されるがんの治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供されるがんの治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供されるがんの治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供されるがんの治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のＡＤＣをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はＰＤ－Ｌ１阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から１２か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落における方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、がんは局所進行癌である。本段落における方法を含む、本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、がんは転移癌である。
５．２．１．１ シスプラチン不適格患者
前段落の方法を含むが、これらに限定されない本明細書で提供される方法のために、ヒト対象のシスプラチン不適格性を判定するための様々な条件が使用され得る。一実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアが２であることを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、腎機能障害を含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、グレード２以上の聴力損失を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアが２であること、及び腎機能障害を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアが２であること、及びグレード２以上の聴力喪失を含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、腎機能障害及びグレード２以上の聴力損失を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアが２であること、腎機能障害、及びグレード２以上の聴力喪失を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアが２であること、腎機能障害、及びグレード２以上の聴力喪失のうちいずれか１つを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアが２であること、腎機能障害、及びグレード２以上の聴力喪失のうちいずれか２つを任意の組合せまたは順列で含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアが２であること、腎機能障害、及びグレード２以上の聴力喪失のうち３つ全てを含むか、またはそれらからなる。
前段落の方法を含むが、これらに限定されない本明細書で提供される方法のために、ヒト対象のシスプラチン不適格性を判定するための様々な条件が使用され得る。一実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアが２であることを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、腎機能障害を含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、グレード２以上の聴力損失を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアが２であること、及び腎機能障害を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアが２であること、及びグレード２以上の聴力喪失を含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、腎機能障害及びグレード２以上の聴力損失を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアが２であること、腎機能障害、及びグレード２以上の聴力喪失を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアが２であること、腎機能障害、及びグレード２以上の聴力喪失のうちいずれか１つを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアが２であること、腎機能障害、及びグレード２以上の聴力喪失のうちいずれか２つを任意の組合せまたは順列で含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアが２であること、腎機能障害、及びグレード２以上の聴力喪失のうち３つ全てを含むか、またはそれらからなる。
腎機能障害は、当該技術分野において既知の、及び利用可能な様々な手段として確定され得る。前段落の方法を含むが、これらに限定されない本明細書で提供される方法のために、ヒト対象の腎機能障害を確定するための様々な実施形態が本明細書で提供される。一実施形態では、腎機能障害は、６０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）によって確定される。いくつかの実施形態では、腎機能障害は、６０ｍＬ／分未満であるが３０ｍＬ／分以上であるＣｒＣｌによって確定される。ある特定の実施形態では、腎機能障害は、３０ｍＬ／分未満であるが１５ｍＬ／分以上であるＣｒＣｌによって確定される。本段落において提供される方法のいくつかの実施形態では、ＣｒＣｌは、２４時間蓄尿によって測定される。本段落において提供される方法の他の実施形態では、ＣｒＣｌは、Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ基準によって推定される。
したがって、前段落の方法を含むが、これらに限定されない本明細書で提供される方法のために、ヒト対象のシスプラチン不適格性を判定するためのクレアチニンクリアランスに基づくいくつかの特定の条件が使用され得る。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、６０ｍＬ／分未満のＣｒＣｌを含むか、またはそれからなる。一実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアが２であること、及び６０ｍＬ／分未満のＣｒＣｌを含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、６０ｍＬ／分未満のＣｒＣｌ及びグレード２以上の聴力損失を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアが２であること、６０ｍＬ／分未満のＣｒＣｌ、及びグレード２以上の聴力喪失を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアが２であること、６０ｍＬ／分未満のＣｒＣｌ、及びグレード２以上の聴力喪失のうちいずれか１つを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアが２であること、６０ｍＬ／分未満のＣｒＣｌ、及びグレード２以上の聴力喪失のうちいずれか２つを任意の組合せまたは順列で含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアが２であること、６０ｍＬ／分未満のＣｒＣｌ、及びグレード２以上の聴力喪失のうち３つ全てを含むか、またはそれらからなる。本段落において提供される方法のいくつかの実施形態では、ＣｒＣｌは、２４時間蓄尿によって測定される。本段落において提供される方法の他の実施形態では、ＣｒＣｌは、Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ基準によって推定される。
あるいは、前段落の方法を含むが、これらに限定されない本明細書で提供される方法のために、ヒト対象のシスプラチン不適格性を判定するためのクレアチニンクリアランスに基づく他の特定の条件が使用され得る。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、６０ｍＬ／分未満であるが、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌを含むか、またはそれからなる。一実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアが２であること、及び６０ｍＬ／分未満であるが、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌを含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、６０ｍＬ／分未満であるが、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ及びグレード２以上の聴力損失を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアが２であること、６０ｍＬ／分未満であるが、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、及びグレード２以上の聴力喪失を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアが２であること、６０ｍＬ／分未満であるが、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、及びグレード２以上の聴力喪失のうちいずれか１つを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアが２であること、６０ｍＬ／分未満であるが、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、及びグレード２以上の聴力喪失のうちいずれか２つを任意の組合せまたは順列で含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアが２であること、６０ｍＬ／分未満であるが、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、及びグレード２以上の聴力喪失のうち３つ全てを含むか、またはそれらからなる。本段落において提供される方法のいくつかの実施形態では、ＣｒＣｌは、２４時間蓄尿によって測定される。本段落において提供される方法の他の実施形態では、ＣｒＣｌは、Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ基準によって推定される。
同様に、前段落の方法を含むが、これらに限定されない本明細書で提供される方法のために、ヒト対象のシスプラチン不適格性を判定するためのクレアチニンクリアランスに基づくさらに特定の条件が使用され得る。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、３０ｍＬ／分未満であるが１５ｍＬ／分以上のＣｒＣｌを含むか、またはそれからなる。一実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアが２であること、及び３０ｍＬ／分未満であるが１５ｍＬ／分以上のＣｒＣｌを含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、３０ｍＬ／分未満であるが１５ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ及びグレード２以上の聴力損失を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアが２であること、３０ｍＬ／分未満であるが１５ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、及びグレード２以上の聴力喪失を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアが２であること、３０ｍＬ／分未満であるが１５ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、及びグレード２以上の聴力喪失のうちいずれか１つを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアが２であること、３０ｍＬ／分未満であるが１５ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、及びグレード２以上の聴力喪失のうちいずれか２つを任意の組合せまたは順列で含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアが２であること、３０ｍＬ／分未満であるが１５ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、及びグレード２以上の聴力喪失のうち３つ全てを含むか、またはそれらからなる。本段落において提供される方法のいくつかの実施形態では、ＣｒＣｌは、２４時間蓄尿によって測定される。本段落において提供される方法の他の実施形態では、ＣｒＣｌは、Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ基準によって推定される。
５．２．１．２ 追加の患者人口統計
さらに、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、様々な他の状態を有するヒト対象である。一実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路に腫瘍の原発部位を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、内臓転移を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、肝臓転移を有し得る。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子を有し得る。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。一実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位及び内臓転移を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位及び肝臓転移を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位及び少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子を有し得る。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、内臓転移及び肝臓転移を有し得る。一実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、内臓転移及び少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、内臓転移及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、肝臓転移及び少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子を有し得る。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、肝臓転移及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。一実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、及び肝臓転移を有し得る。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移及び少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子を有し得る。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、肝臓転移及び少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、肝臓転移、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、内臓転移、肝臓転移及び少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、内臓転移、肝臓転移、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、内臓転移、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、肝臓転移、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、及び少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子を有し得る。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、肝臓転移、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、内臓転移、肝臓転移、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０のうちいずれか１つを有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０のうちいずれか２つを、任意の組合せまたは順列で有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０のうちいずれか３つを、任意の組合せまたは順列で有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０のうちいずれか４つを、任意の組合せまたは順列で有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０のうち５つ全てを有し得る。
さらに、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、様々な他の状態を有するヒト対象である。一実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路に腫瘍の原発部位を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、内臓転移を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、肝臓転移を有し得る。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子を有し得る。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。一実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位及び内臓転移を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位及び肝臓転移を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位及び少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子を有し得る。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、内臓転移及び肝臓転移を有し得る。一実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、内臓転移及び少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、内臓転移及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、肝臓転移及び少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子を有し得る。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、肝臓転移及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。一実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、及び肝臓転移を有し得る。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移及び少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子を有し得る。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、肝臓転移及び少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、肝臓転移、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、内臓転移、肝臓転移及び少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、内臓転移、肝臓転移、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、内臓転移、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、肝臓転移、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、及び少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子を有し得る。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、肝臓転移、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、内臓転移、肝臓転移、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０のうちいずれか１つを有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０のうちいずれか２つを、任意の組合せまたは順列で有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０のうちいずれか３つを、任意の組合せまたは順列で有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０のうちいずれか４つを、任意の組合せまたは順列で有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０のうち５つ全てを有し得る。
さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路に腫瘍の原発部位を有し得る。一実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位及び内臓転移を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位及び肝臓転移を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位及び少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子を有し得る。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、及び肝臓転移を有し得る。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移及び少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子を有し得る。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位、肝臓転移及び少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位、肝臓転移、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、及び少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子を有し得る。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位、肝臓転移、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０のうちいずれか１つを有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０のうちいずれか２つを、任意の組合せまたは順列で有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０のうちいずれか３つを、任意の組合せまたは順列で有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０のうちいずれか４つを、任意の組合せまたは順列で有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０のうち５つ全てを有し得る。
前段落の方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、様々な他の状態を有するヒト対象である。一実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数の状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数の状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビンの状態も有する。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、正常値上限（ＵＬＮ）の１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビンの状態も有する。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌの状態も有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、ＵＬＮの３倍以下のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の状態も有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数及び１００×１０９／Ｌ以上の血小板数の状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数及び９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビンの状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数及びＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビンの状態も有する。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数及び３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数及び９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビンの状態も有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数及びＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビンの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数及び３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌの状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン及びＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビンの状態も有する。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン及び３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビンならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン及び３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌの状態も有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビンならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、及び９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビンの状態も有する。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数及びＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビンの状態も有する。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、及び３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン及びＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビンの状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、及び３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン及び３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビンならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン及びＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビンの状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、及び３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン及び３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌの状態も有する。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビンならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン及び３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌの状態も有する。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビンならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、及びＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビンの状態も有する。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、及び３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、及び３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用
され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、及び３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌの状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、及び３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、及び３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴのうちいずれか１つの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴのうちいずれか２つの状態も、任意の組合せまたは順列で有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴのうちいずれか３つの状態も、任意の組合せまたは順列で有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴのうちいずれか４つの状態も、任意の組合せまたは順列で有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴのうちいずれか５つの状態も、任意の組合せまたは順列で有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴのうち６つ全ての状態も有する。
され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、及び３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌの状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、及び３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、及び３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴのうちいずれか１つの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴのうちいずれか２つの状態も、任意の組合せまたは順列で有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴのうちいずれか３つの状態も、任意の組合せまたは順列で有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴのうちいずれか４つの状態も、任意の組合せまたは順列で有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴのうちいずれか５つの状態も、任意の組合せまたは順列で有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびにＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ及びＡＳＴのうち６つ全ての状態も有する。
前段落の方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、ある特定の状態ではないヒト対象である。一実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、グレード２以下の感覚性ニューロパチーまたは運動ニューロパチーを有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、中枢神経系の活動性転移を有し得ない。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、コントロール不良の糖尿病を有し得ない。一実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、グレード２以下の感覚性ニューロパチーまたは運動ニューロパチーを有し、中枢神経系の活動性転移を有し得ない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、グレード２以下の感覚性ニューロパチーまたは運動ニューロパチーを有し、コントロール不良の糖尿病を有し得ない。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、中枢神経系の活動性転移及びコントロール不良の糖尿病を有し得ない。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、グレード２以下の感覚性ニューロパチーまたは運動ニューロパチーを有し、中枢神経系の活動性転移、及びコントロール不良の糖尿病を有し得ない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、グレード２以下の感覚性ニューロパチーまたは運動ニューロパチーを有すること、中枢神経系の活動性転移、及びコントロール不良の糖尿病を有しないことのうちいずれか１つを有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、グレード２以下の感覚性ニューロパチーまたは運動ニューロパチーを有すること、中枢神経系の活動性転移、及びコントロール不良の糖尿病を有しないことのうちいずれか２つを、任意の組合せまたは順列で有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、グレード２以下の感覚性ニューロパチーまたは運動ニューロパチーを有すること、中枢神経系の活動性転移、及びコントロール不良の糖尿病を有しないことのうち３つ全てを有し得る。本段落で提供される方法の一実施形態では、コントロール不良の糖尿病は、８％以上のヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）によって確定される。本段落で提供される方法のいくつかの実施形態では、コントロール不良の糖尿病は、糖尿病でなければ説明がつかない関連する糖尿病症状を伴う７～８％のＨｂＡ１ｃによって確定される。本段落で提供される方法のさらなる実施形態では、関連する糖尿病症状は、多尿を含むか、またはそれからなる。本段落で提供される方法のいくつかの他の実施形態では、関連する糖尿病症状は、多飲を含むか、またはそれからなる。本段落で提供される方法のさらに他の実施形態では、関連する糖尿病症状は、多尿及び多飲の両方を含むか、またはそれらからなる。
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＣｒＣｌは、２４時間蓄尿によって測定される。本明細書で提供される方法の他の実施形態では、ＣｒＣｌは、Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ基準によって推定される。
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の他のがん治療で治療されている。本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、局所進行性または転移性尿路上皮癌を含む尿路上皮癌は、１つ以上の他のがん治療で治療されている。
いくつかの実施形態では、本方法のために提供されるＣＰＩは、本節（節５．２．１）に記載されるような任意のＣＰＩを含み得るか、またはそれからなり得る。
本明細書で提供される全ての方法及び特に前段落に記載される方法において：使用され得るＡＤＣは、節３、５．２、５．３、５．４、５．５、及び６に記載され、治療を目的とした患者の選択は本明細書に記載され、本節（節５．２）ならびに節３及び６に例示され、治療剤を投与するための投薬レジメン及び医薬組成物は、本節（節５．２）、以下の節５．４、５．６、５．７及び６に記載され、治療剤を同定するために、患者を選択するために、これらの方法の結果を決定するために、及び／またはこれらの方法に関していかなる方法においても基準として機能するために使用され得るバイオマーカーは本明細書に記載され、本節（５．２．１及び５．２．２を含む節５．２）ならびに節６に例示され、バイオマーカーは、節５．８に記載されるように、または当該技術分野において既知のように決定され得、本明細書で提供される方法の治療成果は、本節（節５．２．１．４を含む節５．２）ならびに節３及び６に記載され、本明細書で提供される方法の追加の治療成果は、本明細書に記載されるバイオマーカーの改善であり得、例えば、バイオマーカーは、本節（５．２．２を含む節５．２）ならびに節３及び６に記載かつ例示され、ＡＤＣ及び他の治療剤を含む併用療法は、本節（節５．２）及び節５．５に記載されている。したがって、当業者は、本明細書で提供される方法が、上に、及び下に記載されるような患者、治療剤、投薬レジメン、バイオマーカー、及び治療結果の全ての順列及び組合せを含むことを理解することになる。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２ ＲＮＡを発現するか、１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質を発現するか、または１９１Ｐ４Ｄ１２ ＲＮＡ及び１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質の両方を発現する尿路上皮癌を有する対象を治療するために使用される。一実施形態では、本明細書で提供される方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２ ＲＮＡを発現するか、１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質を発現するか、または１９１Ｐ４Ｄ１２ ＲＮＡ及び１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質の両方を発現する尿路上皮癌を有し、ＣＰＩでこれまでに治療されている対象を治療するために使用される。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２ ＲＮＡを発現するか、１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質を発現するか、または１９１Ｐ４Ｄ１２ ＲＮＡ及び１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質の両方を発現する局所進行性尿路上皮癌を有する対象を治療するために使用される。一実施形態では、本明細書で提供される方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２ ＲＮＡを発現するか、１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質を発現するか、または１９１Ｐ４Ｄ１２ ＲＮＡ及び１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質の両方を発現する局所進行性尿路上皮癌を有し、ＣＰＩでこれまでに治療されている対象を治療するために使用される。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２ ＲＮＡを発現するか、１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質を発現するか、または１９１Ｐ４Ｄ１２ ＲＮＡ及び１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質の両方を発現する転移癌を有する対象を治療するために使用される。一実施形態では、本明細書で提供される方法は、１９１Ｐ４Ｄ１２ ＲＮＡを発現するか、１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質を発現するか、または１９１Ｐ４Ｄ１２ ＲＮＡ及び１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質の両方を発現する転移性尿路上皮癌を有し、ＣＰＩでこれまでに治療されている対象を治療するために使用される。
いくつかの実施形態では、がんにおける１９１Ｐ４Ｄ１２ ＲＮＡ発現は、ポリヌクレオチドハイブリダイゼーション、シーケンシング（配列の相対的存在量の評価）、及び／またはＰＣＲ（ＲＴ－ＰＣＲを含む）によって決定される。いくつかの実施形態では、がんにおける１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質発現は、ＩＨＣ、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）における解析、及び／またはウェスタンブロッティングによって決定される。いくつかの実施形態では、がんにおける１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質発現は、２つ以上の方法によって決定される。いくつかの実施形態では、がんにおける１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質発現は、ＩＨＣの２つの方法によって決定される。
いくつかの実施形態では、局所進行性または転移性尿路上皮癌は、組織学的に、細胞学的に、または組織学的かつ細胞学的の両方で確認される。いくつかの実施形態では、局所進行性または転移性膀胱癌は、組織学的に、細胞学的に、または組織学的かつ細胞学的の両方で確認される。
５．２．１．３ ＣＰＩ前治療を含む前治療
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、がんの１つ以上の他の治療を受けた対象を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、がんの１つ以上の他の治療を受けた、かつそのがんが、１つ以上の治療後に進行または再発した対象を含む。そのような１つ以上の治療としては、例えば、免疫チェックポイント阻害剤療法、化学療法、ならびに免疫チェックポイント阻害剤療法及び化学療法の両方のうち１つ以上の選択が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんがＣＰＩによる療法後に進行または再発した対象を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、がんの１つ以上の他の治療を受けた対象を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、がんの１つ以上の他の治療を受けた、かつそのがんが、１つ以上の治療後に進行または再発した対象を含む。そのような１つ以上の治療としては、例えば、免疫チェックポイント阻害剤療法、化学療法、ならびに免疫チェックポイント阻害剤療法及び化学療法の両方のうち１つ以上の選択が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんがＣＰＩによる療法後に進行または再発した対象を含む。
いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんがＣＰＩによる療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、ネオアジュバント設定でのＣＰＩによる療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、アジュバント設定でのＣＰＩによる療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、局所進行性設定でのＣＰＩによる療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、転移性設定でのＣＰＩによる療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、ネオアジュバント及び局所進行性設定でのＣＰＩによる療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、ネオアジュバント及び転移性設定でのＣＰＩによる療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、アジュバント及び局所進行性設定でのＣＰＩによる療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、アジュバント及び転移性設定でのＣＰＩによる療法後に進行または再発した対象を含む。
いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんがＰＤ－１阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、ネオアジュバント設定でのＰＤ－１阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、アジュバント設定でのＰＤ－１阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、局所進行性設定でのＰＤ－１阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、転移性設定でのＰＤ－１阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、ネオアジュバント及び局所進行性設定でのＰＤ－１阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、ネオアジュバント及び転移性設定でのＰＤ－１阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、アジュバント及び局所進行性設定でのＰＤ－１阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、アジュバント及び転移性設定でのＰＤ－１阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。
いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんがＰＤ－Ｌ１阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、ネオアジュバント設定でのＰＤ－Ｌ１阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、アジュバント設定でのＰＤ－Ｌ１阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、局所進行性設定でのＰＤ－Ｌ１阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、転移性設定でのＰＤ－Ｌ１阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、ネオアジュバント及び局所進行性設定でのＰＤ－Ｌ１阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、ネオアジュバント及び転移性設定でのＰＤ－Ｌ１阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、アジュバント及び局所進行性設定でのＰＤ－Ｌ１阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、アジュバント及び転移性設定でのＰＤ－Ｌ１阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、がんの他の治療について、例えば、限定することなく、前段落に記載された治療のいずれか、または任意の組合せを含む、他の治療後１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４か月以内に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、対象のがんは、ＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤療法などのＣＰＩ療法を含む、他のがん療法後６か月以内に進行または再発した。さらなる実施形態では、対象のがんは、ＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤療法などのＣＰＩ療法を含む、他のがん療法後１２か月以内に進行または再発した。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、ある特定の表現型または遺伝子型の特徴を有する。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の表現型または遺伝子型の特徴を順列及び組合せを問わず有する。
いくつかの実施形態では、表現型または遺伝子型の特徴は、組織学的、細胞学的、または組織学的と細胞学的両方で決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、表現型及び／または遺伝子型の特徴の組織学的及び／または細胞学的決定は、最近分析された組織に基づいて、その全体が参照により本明細書に組み入れられるＡｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ（ＡＳＣＯ／ＣＡＰ）のガイドラインに記載の通りに実施される。いくつかの実施形態では、表現型または遺伝子型の特徴は、次世代シーケンシング（例えば、Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｉｎｃ製のＮＧＳ）、ＤＮＡハイブリダイゼーション、及び／またはＲＮＡハイブリダイゼーションを含む配列決定によって決定される。
本段落及び前段落で提供される方法などの本節（節５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の種々の態様または実施形態では、本方法は、本方法で提供される免疫チェックポイント阻害剤による以前の治療を含む。本明細書で使用される場合、「免疫チェックポイント阻害剤」または「チェックポイント阻害剤」という用語は、１つまたは複数のチェックポイントタンパク質を全体的または部分的に減少させる、阻害する、拮抗する、または調節する分子を指す。ＣＴＬＡ－４とそのリガンドＣＤ８０及びＣＤ８６；ならびにＰＤ－１とそのリガンドＰＤ－Ｌｌ及びＰＤ－Ｌ２などの多数のチェックポイントタンパク質が公知である（Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１２，２５２－２６４）。他の例示的なチェックポイントタンパク質としては、ＬＡＧ－３、Ｂ７、ＴＩＭ３（ＨＡＶＣＲ２）、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＶＴＣＮ１、ＩＤＯ１、ＣＤ２７６、ＰＶＲＩＧ、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ２５（ＩＬ２ＲＡ）、ＩＦＮＡＲ２、ＩＦＮＡＲ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＶＳＩＲ（ＶＩＳＴＡ）、またはＨＬＡが挙げられる。これらのタンパク質は、Ｔ細胞応答の共刺激相互作用または阻害性相互作用に関与するようである。免疫チェックポイントタンパク質は、自己寛容ならびに生理学的免疫応答の持続期間及び大きさを調節し、維持するようである。免疫チェックポイント阻害剤は、抗体を含むか、または抗体に由来する。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法のためのチェックポイント阻害剤は、がんにおいて上方制御されるチェックポイントタンパク質に対する阻害剤または活性化剤であり得る。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法のためのチェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ－３、Ｂ７、ＴＩＭ３（ＨＡＶＣＲ２）、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＶＴＣＮ１、ＩＤＯ１、ＣＤ２７６、ＰＶＲＩＧ、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ２５（ＩＬ２ＲＡ）、ＩＦＮＡＲ２、ＩＦＮＡＲ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＶＳＩＲ（ＶＩＳＴＡ）、またはＨＬＡを含む、チェックポイントタンパク質に対する阻害剤または活性化剤であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法のためのチェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ２阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、Ｂ７阻害剤、ＴＩＭ３（ＨＡＶＣＲ２）阻害剤、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＤ１３７アゴニスト、またはＣＤ４０アゴニスト、ＶＴＣＮ１阻害剤、ＩＤＯ１阻害剤、ＣＤ２７６阻害剤、ＰＶＲＩＧ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＣＤ２５（ＩＬ２ＲＡ）阻害剤、ＩＦＮＡＲ２阻害剤、ＩＦＮＡＲ１阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＶＳＩＲ（ＶＩＳＴＡ）阻害剤、またはＨＬＡを標的とする治療剤からなる群から選択される阻害剤または活性化剤であり得る。そのような阻害剤、活性化剤、または治療剤をさらに以下で示す。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤である。一実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。ＣＴＬＡ－４抗体の例としては、限定されるものではないが、米国特許第５，８１１，０９７号；同第５，８１１，０９７号；同第５，８５５，８８７号；同第６，０５１，２２７号；同第６，２０７，１５７号；同第６，６８２，７３６号；同第６，９８４，７２０号；及び同第７，６０５，２３８号に記載のものが挙げられ、その全ては参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。一実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体はトレメリムマブ（チシリムマブまたはＣＰ－６７５，２０６としても公知）である。別の実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体はイピリムマブ（ＭＤＸ－０１０またはＭＤＸ－１０１としても公知）である。イピリムマブは、ＣＴＬＡ－４に結合する完全ヒトモノクローナルＩｇＧ抗体である。イピリムマブは、Ｙｅｒｖｏｙ（商標）という商品名で販売されている。
特定の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤である。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の例としては、限定されるものではないが、米国特許第７，４８８，８０２号；同第７，９４３，７４３号；同第８，００８，４４９号；同第８，１６８，７５７号；同第８，２１７，１４９、ならびにＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２００３０４２４０２、ＷＯ２００８１５６７１２、ＷＯ２０１００８９４１１、ＷＯ２０１００３６９５９、ＷＯ２０１１０６６３４２、ＷＯ２０１１１５９８７７、ＷＯ２０１１０８２４００、及びＷＯ２０１１１６１６９９に記載のものが挙げられ、その全ては参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＢＧＢ－Ａ３１７、ニボルマブ（ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、またはＭＤＸ１１０６としても公知）、またはペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５、ＳＣＨ９００４７５、またはラムブロリズマブとしても公知）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。ニボルマブは、ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ－１モノクローナル抗体であり、Ｏｐｄｉｖｏ（商標）という商品名で販売されている。別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。ペムブロリズマブは、ヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体であり、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標）という商品名で販売されている。さらに別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ヒト化抗体であるＣＴ－０１１である。単独投与されたＣＴ－０１１は、再発時の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療において反応を示すことができなかった。さらに別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、融合タンパク質であるＡＭＰ－２２４である。別の実施形態では、ＰＤ－１抗体は、ＢＧＢ－Ａ３１７である。ＢＧＢ－Ａ３１７は、Ｆｃガンマ受容体Ｉへの結合能力が特異的に設計されており、高親和性及び優れた標的特異性を備えたＰＤ－１に対する固有の結合シグネチャーを有するモノクローナル抗体である。一実施形態では、ＰＤ－１抗体は、セミプリマブである。別の実施形態では、ＰＤ－１抗体は、カムレリズマブである。さらなる実施形態では、ＰＤ－１抗体は、シンチリマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１抗体は、チスレリズマブである。特定の実施形態では、ＰＤ－１抗体は、ＴＳＲ－０４２である。さらに別の実施形態では、ＰＤ－１抗体は、ＰＤＲ００１である。さらに別の実施形態では、ＰＤ－１抗体は、トリパリマブである。
特定の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５－０１としても公知）である。さらに別の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ及びＴｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）としても公知）である。さらなる実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アベルマブである。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ２阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ２阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ２抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａである。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）阻害剤である。一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、可溶性Ｉｇ融合タンパク質であるＩＭＰ３２１である（Ｂｒｉｇｎｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，１７９，４２０２－４２１１）。別の実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＢＭＳ－９８６０１６である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７阻害剤である。一実施形態では、Ｂ７阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３阻害剤またはＢ７－Ｈ４阻害剤である。一実施形態では、Ｂ７－Ｈ３阻害剤は、抗Ｂ７－Ｈ３抗体であるＭＧＡ２７１である（Ｌｏｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１２，３８３４）。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３（Ｔ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン３）阻害剤である（Ｆｏｕｒｃａｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７，２１７５－８６；Ｓａｋｕｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７，２１８７－９４）。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＯＸ４０抗体である。一実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、抗ＯＸ－４０である。別の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ６４６９である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＧＩＴＲ抗体である。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ１３７抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブである。別の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ＰＦ－０５０８２５６６である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ４０アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ４０抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、ＣＦ－８７０，８９３である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、組換えヒトインターロイキン－１５（ｒｈＩＬ－１５）である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＶＴＣＮ阻害剤である。一実施形態では、ＶＴＣＮ阻害剤は、ＦＰＡ１５０である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ阻害剤である。一実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、ＩＮＣＢ０２４３６０である。別の実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、インドキシモドである。一実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、エパカドスタットである。別の実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、ＢＭＳ９８６２０５である。さらに別の実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、ナボキシモドである。一実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、ＰＦ－０６８４０００３である。別の実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、ＫＨＫ２４５５である。さらに別の実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、ＲＧ７００９９である。一実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、ＩＯＭ－Ｅである。別の実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、ＩＯＭ－Ｄである。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＴＩＧＩＴ阻害剤である。特定の実施形態では、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、抗ＴＩＧＩＴ抗体である。一実施形態では、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、ＭＴＩＧ７１９２Ａである。別の実施形態では、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、ＢＭＳ－９８６２０７である。さらに別の実施形態では、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、ＯＭＰ－３１３Ｍ３２である。一実施形態では、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、ＭＫ－７６８４である。別の実施形態では、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、ＡＢ１５４である。さらに別の実施形態では、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、ＣＧＥＮ－１５１３７である。一実施形態では、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、ＳＥＡ－ＴＩＧＩＴである。別の実施形態では、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、ＡＳＰ８３７４である。さらに別の実施形態では、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、ＡＪＵＤ００８である。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＶＳＩＲ阻害剤である。特定の実施形態では、ＶＳＩＲ阻害剤は、抗ＶＳＩＲ抗体である。一実施形態では、ＶＳＩＲ阻害剤は、ＭＴＩＧ７１９２Ａである。別の実施形態では、ＶＳＩＲ阻害剤は、ＣＡ－１７０である。さらに別の実施形態では、ＶＳＩＲ阻害剤は、ＪＮＪ６１６１０５８８である。一実施形態では、ＶＳＩＲ阻害剤は、ＨＭＢＤ－００２である。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３阻害剤である。特定の実施形態では、ＴＩＭ３阻害剤は、抗ＴＩＭ３抗体である。一実施形態では、ＴＩＭ３阻害剤は、ＡＪＵＤ００９である。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ２５（ＩＬ２ＲＡ）阻害剤である。特定の実施形態では、ＣＤ２５（ＩＬ２ＲＡ）阻害剤は、抗ＣＤ２５（ＩＬ２ＲＡ）抗体である。一実施形態では、ＣＤ２５（ＩＬ２ＲＡ）阻害剤は、ダクリズマブである。別の実施形態では、ＣＤ２５（ＩＬ２ＲＡ）阻害剤は、バシリキシマブである。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＩＦＮＡＲ１阻害剤である。特定の実施形態では、ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、抗ＩＦＮＡＲ１抗体である。一実施形態では、ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、アニフロルマブである。別の実施形態では、ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、シファリムマブである。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤である。特定の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体である。一実施形態では、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、ペキシダルチニブである。別の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、エマクツズマブである。さらに別の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、カビラリズマブである。一実施形態では、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、ＡＲＲＹ－３８２である。別の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、ＢＬＺ９４５である。さらに別の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、ＡＪＵＤ０１０である。一実施形態では、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、ＡＭＧ８２０である。別の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、ＩＭＣ－ＣＳ４である。さらに別の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、ＪＮＪ－４０３４６５２７である。一実施形態では、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、ＰＬＸ５６２２である。別の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、ＦＰＡ００８である。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＨＬＡを標的とする治療剤である。特定の実施形態では、ＨＬＡを標的とする治療剤は、抗ＨＬＡ抗体である。一実施形態では、ＨＬＡを標的とする治療剤は、ＧＳＫ０１である。別の実施形態では、ＨＬＡを標的とする治療剤は、ＩＭＣ－Ｃ１０３Ｃである。さらに別の実施形態では、ＨＬＡを標的とする治療剤は、ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃである。一実施形態では、ＨＬＡを標的とする治療剤は、ＩＭＣ－Ｇ１０７Ｃである。別の実施形態では、ＨＬＡを標的とする治療剤は、ＡＢＢＶ－１８４である。
特定の実施形態では、本明細書で提供される免疫チェックポイント阻害剤は、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤のうち２つ以上を含む（クラスが同じかまたは異なるチェックポイント阻害剤を含む）。さらに、本明細書に記載され、当該技術分野で理解されている疾患の治療に適切である場合、本明細書に記載の方法を本明細書に記載される１つまたは複数の第２の活性剤と組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、本明細書で提供されるＡＤＣの投与後に投与される。他の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、本明細書で提供されるＡＤＣと同時に（例えば、同じ投与期間に）投与される。さらに他の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、本明細書で提供されるＡＤＣの投与後に投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される種々の方法のためのチェックポイント阻害剤の量は、標準的な臨床技術によって決定することができる。特定の実施形態では、種々の方法のためのチェックポイント阻害剤の量を節５．６で示している。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、ヒトである。
５．２．１．４ 本明細書で提供される方法の治療結果
上に記載されるように虚弱で、対象の尿路上皮癌／膀胱癌以外にも複数の併存疾患を患い、免疫療法以外の追加治療を忍容できない、シスプラチン不適格ヒト対象の予後が不良であるにもかかわらず、本節（節５．２）ならびに節３及び６に記載される方法を含む、本明細書で提供される方法は、これらのシスプラチン不適格ヒト対象に有益な治療結果を提供し得る。一実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に完全奏効を示す。別の実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に部分奏効を示す。
上に記載されるように虚弱で、対象の尿路上皮癌／膀胱癌以外にも複数の併存疾患を患い、免疫療法以外の追加治療を忍容できない、シスプラチン不適格ヒト対象の予後が不良であるにもかかわらず、本節（節５．２）ならびに節３及び６に記載される方法を含む、本明細書で提供される方法は、これらのシスプラチン不適格ヒト対象に有益な治療結果を提供し得る。一実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に完全奏効を示す。別の実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に部分奏効を示す。
いくつかの実施形態では、奏効（完全奏効または部分奏効）は、腫瘍またはがん部位（病変）を評価することによって判定される。完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、進行性疾患（ＰＤ）、及び病勢安定（ＳＤ）を判定するための基準は、表２８に記載されている。
したがって、本明細書で提供される方法の治療結果は、上に記載される奏効基準のうちいずれか１つ以上に基づいて評価され得る。一実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に部分奏効を示し、部分奏効は、ベースライン径和を基準として、標的病変の径和が少なくとも３０％または約３０％減少することによって定義される。別の実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に部分奏効を示し、部分奏効は、ベースライン径和を基準として、標的病変の径和が少なくとも３５％または約３５％減少することによって定義される。さらなる実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に部分奏効を示し、部分奏効は、ベースライン径和を基準として、標的病変の径和が少なくとも４０％または約４０％減少することによって定義される。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に部分奏効を示し、部分奏効は、ベースライン径和を基準として、標的病変の径和が少なくとも４５％または約４５％減少することによって定義される。一実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に部分奏効を示し、部分奏効は、ベースライン径和を基準として、標的病変の径和が少なくとも５０％または約５０％減少することによって定義される。別の実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に部分奏効を示し、部分奏効は、ベースライン径和を基準として、標的病変の径和が少なくとも５５％または約５５％減少することによって定義される。さらなる実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に部分奏効を示し、部分奏効は、ベースライン径和を基準として、標的病変の径和が少なくとも６０％または約６０％減少することによって定義される。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に部分奏効を示し、部分奏効は、ベースライン径和を基準として、標的病変の径和が少なくとも６５％または約６５％減少することによって定義される。一実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に部分奏効を示し、部分奏効は、ベースライン径和を基準として、標的病変の径和が少なくとも７０％または約７０％減少することによって定義される。別の実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に部分奏効を示し、部分奏効は、ベースライン径和を基準として、標的病変の径和が少なくとも７５％または約７５％減少することによって定義される。さらなる実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に部分奏効を示し、部分奏効は、ベースライン径和を基準として、標的病変の径和が少なくとも８０％または約８０％減少することによって定義される。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に部分奏効を示し、部分奏効は、ベースライン径和を基準として、標的病変の径和が少なくとも８５％または約８５％減少することによって定義される。一実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に部分奏効を示し、部分奏効は、ベースライン径和を基準として、標的病変の径和が少なくとも９０％または約９０％減少することによって定義される。別の実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に部分奏効を示し、部分奏効は、ベースライン径和を基準として、標的病変の径和が少なくとも９５％または約９５％減少することによって定義される。いくつかの実施形態では、直径は、病変の最長径によって決定される。ある特定の実施形態では、直径は、測定平面における病変の最長径によって決定される。いくつかの実施形態では、直径は、ＣＴスキャンにより１０ｍｍの最小サイズを有する、測定平面における病変の最長径によって決定される。ある特定の実施形態では、直径は、ＣＴスキャンにより１０ｍｍの最小サイズ及び５ｍｍ以下のＣＴスライス厚を有する、測定平面における病変の最長径によって決定される。
本明細書で提供される方法の治療結果はまた、治療後に疾患が安定しているかどうかに基づいて評価され得る。一実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に病勢安定を示す。別の実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に進行性疾患を有しない。
あるいは、完全奏効、部分奏効、または病勢安定に基づく治療結果は、本明細書で提供される方法によって治療されるヒト対象の集団に関して、治療された集団における完全奏効、部分奏効、または病勢安定を示す対象のパーセンテージを評価することによって評価され得る。したがって、いくつかの実施形態では、治療結果または有効性の尺度は、対象集団を実際に治療することによって達成される結果に適用される。他の実施形態では、治療結果または有効性の尺度は、ヒト対象の集団が本明細書に開示されるような方法で治療された場合に達成できる結果または有効性を指す。以下の節では、実際のヒト対象集団の治療について論じるが、結果または有効性の尺度が患者集団において達成できる対応する方法も、本明細書に包含されることが理解されるべきである。要するに、上に記載される両方のシナリオが以下の節に適用されるが、簡略化のため、及び冗長性を避けるために１つのシナリオのみが以下に記載される。
節３、５．３、及び６ならびに本節（節５．２）を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣは、エンホルツマブベドチンである。節３、５．３、及び６ならびに本節（節５．２）を含む、本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、ＡＤＣは、エンホルツマブベドチンのバイオシミラーである。
一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において完全奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも１０％または約１０％である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において完全奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも１５％または約１５％である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において完全奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも２０％または約２０％である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において完全奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも２０．２％または約２０．２％である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において完全奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも２２％または約２２％である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において完全奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも２２．５％または約２２．５％である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において完全奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも２３％または約２３％である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において完全奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも２５％または約２５％である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において完全奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも３０％または約３０％である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において完全奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも３５％または約３５％である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において完全奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも４０％または約４０％である。
同様に、基準として部分奏効のパーセンテージを使用すると、一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において部分奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも１０％または約１０％である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において部分奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも１５％または約１５％である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において部分奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも２０％または約２０％である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において部分奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも２５％または約２５％である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において部分奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも２８％または約２８％である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において部分奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも２８．１％または約２８．１％である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において部分奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも２９％または約２９％である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において部分奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも３０％または約３０％である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において部分奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも３１％または約３１％である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において部分奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも３１．５％または約３１．５％である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において部分奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも３５％または約３５％である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において部分奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも４０％または約４０％である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において部分奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも４５％または約４５％である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において部分奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも５０％または約５０％である。
同様に、完全奏効を示す対象及び部分奏効を示す対象のパーセンテージの合計である客観的奏効率は、本明細書で提供される方法によって治療されるヒト対象の治療結果の評価基準として使用され得る。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも２０％または約２０％である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも２５％または約２５％である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも３０％または約３０％である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも３５％または約３５％である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも４０％または約４０％である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも４０．８％または約４０．８％である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも４５％または約４５％である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも５０％または約５０％である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも５０．６％または約５０．６％である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも５１％または約５１％である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも５１．７％または約５１．７％である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも５５％または約５５％である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも６０％または約６０％である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも６５％または約６５％である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも７０％または約７０％である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも７５％または約７５％である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも８０％または約８０％である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも８５％または約８５％である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも９０％または約９０％である。
一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、４０％～６３％の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、４０％～６３％の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、４０％～６０％の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、４０％～５５％の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、４０％～５０％の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、４０％～４５％の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、４５％～６３％の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、５０％～６３％の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、５５％～６３％の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、６０％～６３％の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、４０％～６２％の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、４０％～６１％の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、３９．８％～６１．３％の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、３９％～６１％の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、３９％～６２％の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、４０％～６２％の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、４５％～６０％の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、５０％～５５％の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、４０％～６５％の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、４５％～６５％の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、５０％～６５％の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、５５％～６５％の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、６０％～６５％の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、３５％～６５％の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、３５％～６０％の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、３５％～５５％の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、３５％～５０％の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、３５％～４５％の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、３５％～４０％の範囲である。
さらに、病勢安定を示す対象のパーセンテージは、本明細書で提供される方法によって治療されるヒト対象の治療結果の評価基準として使用され得る。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において病勢安定を示す対象のパーセンテージは、少なくとも１０％または約１０％である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において病勢安定を示す対象のパーセンテージは、少なくとも１５％または約１５％である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において病勢安定を示す対象のパーセンテージは、少なくとも２０％または約２０％である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において病勢安定を示す対象のパーセンテージは、少なくとも２５％または約２５％である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において病勢安定を示す対象のパーセンテージは、少なくとも３０％または約３０％である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において病勢安定を示す対象のパーセンテージは、少なくとも３０．３％または約３０．３％である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において病勢安定を示す対象のパーセンテージは、少なくとも３５％または約３５％である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において病勢安定を示す対象のパーセンテージは、少なくとも４０％または約４０％である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において病勢安定を示す対象のパーセンテージは、少なくとも４５％または約４５％である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において病勢安定を示す対象のパーセンテージは、少なくとも５０％または約５０％である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において病勢安定を示す対象のパーセンテージは、少なくとも５５％または約５５％である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において病勢安定を示す対象のパーセンテージは、少なくとも６０％または約６０％である。
さらに、本明細書で提供される方法の治療結果は、節６．１．８．２（ｉｉ）に記載されるような奏効期間に基づいて評価され得る。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも５か月または約５か月の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも５．７８か月または約５．７８か月の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも６か月または約６か月の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも７か月または約７か月の奏効期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも８か月または約８か月の奏効期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも９か月または約９か月の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１０か月または約１０か月の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１０．９か月または約１０．９か月の奏効期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１１か月または約１１か月の奏効期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１２か月または約１２か月の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１３か月または約１３か月の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１３．８か月または約１３．８か月の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１４か月または約１４か月の奏効期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１５か月または約１５か月の奏効期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１６か月または約１６か月の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１７か月または約１７か月の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１８か月または約１８か月の奏効期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１９か月または約１９か月の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも２０か月または約２０か月の奏効期間を有する。
いくつかの実施形態では、ヒト対象は、治療後に５～２２の範囲の奏効期間を有する。ある特定の実施形態では、ヒト対象は、治療後に５．７８～２２の範囲の奏効期間を有する。ある特定の実施形態では、ヒト対象は、治療後に５．７８～２２超の範囲の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に５～２１か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に５～２０か月の範囲の奏効期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に５～１９か月の範囲の奏効期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に５～１８か月の範囲の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に５～１７か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に５～１６か月の範囲の奏効期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に５～１５か月の範囲の奏効期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に５～１４か月の範囲の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に５～１３か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に５～１２か月の範囲の奏効期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に６～２２か月の範囲の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に６～２１か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に６～２０か月の範囲の奏効期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に６～１９か月の範囲の奏効期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に６～１８か月の範囲の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に６～１７か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に６～１６か月の範囲の奏効期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に６～１５か月の範囲の奏効期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に６～１４か月の範囲の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に６～１３か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に６～１２か月の範囲の奏効期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に７～２２か月の範囲の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に７～２１か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に７～２０か月の範囲の奏効期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に７～１９か月の範囲の奏効期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に７～１８か月の範囲の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に７～１７か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に７～１６か月の範囲の奏効期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に７～１５か月の範囲の奏効期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に７～１４か月の範囲の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に７～１３か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に７～１２か月の範囲の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に８～２２か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に９～２２か月の範囲の奏効期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に１０～２２か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に１１～２２か月の範囲の奏効期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に１２～２２か月の範囲の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に１３～２２か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に１４～２２か月の範囲の奏効期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に１５～２２か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に１６～２２か月の範囲の奏効期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に１７～２２か月の範囲の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に１８～２２か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に６～２１か月の範囲の奏効期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に７～２０か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に８～１９か月の範囲の奏効期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に９～１８か月の範囲の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に１０～１７か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に１１～１６か月の範囲の奏効期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に１２～１５か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に１３～１４か月の範囲の奏効期間を有する。
いくつかの実施形態では、奏効期間は、本明細書で提供される方法によって治療されるヒト対象の集団について、治療された集団における奏効期間中央値または平均値を評価することによって評価される。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも５か月または約５か月である。いくつかの実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも５．７８か月または約５．７８か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも６か月または約６か月である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも７か月または約７か月である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも８か月または約８か月である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも９か月または約９か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも１０か月または約１０か月である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも１０．９か月または約１０．９か月である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも１１か月または約１１か月である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも１２か月または約１２か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも１３か月または約１３か月である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも１３．８か月または約１３．８か月である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも１４か月または約１４か月である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも１５か月または約１５か月である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも１６か月または約１６か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも１７か月または約１７か月である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも１８か月または約１８か月である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも１９か月または約１９か月である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも２０か月または約２０か月である。
ある特定の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、５．７８～２２か月の範囲である。いくつかの実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、５．７８～２２か月超の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、５～２２か月の範囲である。いくつかの実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、５～２１か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、５～２０か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、５～１９か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、５～１８か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、５～１７か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、５～１６か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、５～１５か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、５～１４か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、５～１３か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、５～１２か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、６～２２か月の範囲である。いくつかの実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、６～２１か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、６～２０か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、６～１９か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、６～１８か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、６～１７か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、６～１６か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、６～１５か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、６～１４か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、６～１３か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、６～１２か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、７～２２か月の範囲である。いくつかの実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、７～２１か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、７～２０か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、７～１９か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、７～１８か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、７～１７か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、７～１６か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、７～１５か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、７～１４か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、７～１３か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、７～１２か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、６．４１～２２か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、８～２２か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、９～２２か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、１０～２２か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、１１～２２か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、１２～１２か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、１３～２２か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、１４～２２か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、１５～２２か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、１６～２２か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、１７～２２か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、１８～２２か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、６～２１か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、７～２０か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、８～１９か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、９～１８か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、１０～１７か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、１１～１６か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、１２～１５か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、１３～２４か月の範囲である。
あるいは、本明細書で提供される方法の治療結果は、節６．１．８．２（ｉｖ）に記載されるような無増悪生存期間に基づいて評価され得る。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも２か月または約２か月の無増悪生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも３か月または約３か月の無増悪生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも４か月または約４か月の無増悪生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも５か月または約５か月の無増悪生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも５．０３か月または約５．０３か月の無増悪生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも５．８か月または約５．８か月の無増悪生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも６か月または約６か月の無増悪生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも６．７か月または約６．７か月の無増悪生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも７か月または約７か月の無増悪生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも８か月または約８か月の無増悪生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも９か月または約９か月の無増悪生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１０か月または約１０か月の無増悪生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１１か月または約１１か月の無増悪生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１２か月または約１２か月の無増悪生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１３か月または約１３か月の無増悪生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１４か月または約１４か月の無増悪生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１５か月または約１５か月の無増悪生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１６か月または約１６か月の無増悪生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１７か月または約１７か月の無増悪生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１８か月または約１８か月の無増悪生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１９か月または約１９か月の無増悪生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも２０か月または約２０か月の無増悪生存期間を有する。
一実施形態では、ヒト対象は、治療後に５～１０か月の範囲の無増悪生存期間を有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、治療後に５～９か月の範囲の無増悪生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に５．０３～８．２８か月の範囲の無増悪生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に５～８．３か月の範囲の無増悪生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に５～８か月の範囲の無増悪生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に５～７か月の範囲の無増悪生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に５～６か月の範囲の無増悪生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に６～１０か月の範囲の無増悪生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に７～１０か月の範囲の無増悪生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に８～１０か月の範囲の無増悪生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に９～１０か月の範囲の無増悪生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に４～１１か月の範囲の無増悪生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に４～１０か月の範囲の無増悪生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に４～９か月の範囲の無増悪生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に４～８か月の範囲の無増悪生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に４～７か月の範囲の無増悪生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に５～１１か月の範囲の無増悪生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に６～１１か月の範囲の無増悪生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に７～１１か月の範囲の無増悪生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に８～１１か月の範囲の無増悪生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に９～１１か月の範囲の無増悪生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に１０～１１か月の範囲の無増悪生存期間を有する。
加えて、いくつかの実施形態では、無増悪生存期間は、本明細書で提供される方法によって治療されるヒト対象の集団について、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値を評価することによって評価される。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも２か月または約２か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも３か月または約３か月である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも４か月または約４か月である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも５か月または約５か月である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも５．０３か月または約５．０３か月である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも５．８か月または約５．８か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも６か月または約６か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも６．７か月または約６．７か月である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも７か月または約７か月である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも８か月または約８か月である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも９か月または約９か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも１０か月または約１０か月である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも１１か月または約１１か月である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも１２か月または約１２か月である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも１３か月または約１３か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも１４か月または約１４か月である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも１５か月または約１５か月である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも１６か月または約１６か月である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも１７か月または約１７か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも１８か月または約１８か月である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも１９か月または約１９か月である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも２０か月または約２０か月である。
一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、５～９か月の範囲である。いくつかの実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、５．０３～８．２８か月の範囲である。いくつかの実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、５～８．３か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、５～８か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、５～７か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、５～６か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、６～９か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、７～９か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、８～９か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、４～１０か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、５～１０か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、６～１０か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、７～１０か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、８～１０か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、９～１０か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、４～１０か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、４～９か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、４～８か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、４～７か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、４～６か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、４～５か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、４～１１か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、５～１１か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、６～１１か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、７～１１か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、８～１１か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、９～１１か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、１０～１１か月の範囲である。
あるいは、本明細書で提供される方法の治療結果は、節６．１．８．２（ｖ）に記載されるような全生存期間に基づいて評価され得る。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも５か月または約５か月の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも６か月または約６か月の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも７か月または約７か月の全生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも８か月または約８か月の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも９か月または約９か月の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１０か月または約１０か月の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１０．５１か月または約１０．５１か月の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１１か月または約１１か月の全生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１２か月または約１２か月の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１３か月または約１３か月の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１４か月または約１４か月の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１４．７か月または約１４．７か月の全生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１５か月または約１５か月の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１６か月または約１６か月の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１６．１か月または約１６．１か月の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１７か月または約１７か月の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１８か月または約１８か月の全生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも１９か月または約１９か月の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも２０か月または約２０か月の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも２１か月または約２１か月の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも２２か月または約２２か月の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも２３か月または約２３か月の全生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも２４か月または約２４か月の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも２５か月または約２５か月の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも２６か月または約２６か月の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも２７か月または約２７か月の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも２８か月または約２８か月の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも２９か月または約２９か月の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも３０か月または約３０か月の全生存期間を有する。
一実施形態では、ヒト対象は、治療後に１０～１９か月の範囲の全生存期間を有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、治療後に１０．５１～１８．２０か月の範囲の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に１０～１８か月の範囲の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に１０～１７か月の範囲の全生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に１０～１６か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に１０～１５か月の範囲の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に１０～１４か月の範囲の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に１０～１３か月の範囲の全生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に１０～１２か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に１０～１１か月の範囲の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に１１～１９か月の範囲の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に１２～１９か月の範囲の全生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に１３～１９か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に１４～１８か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に１４～１９か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に１５～１８か月の範囲の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に１５～１９か月の範囲の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に１６～１９か月の範囲の全生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に１７～１９か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に１８～１９か月の範囲の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に１１～１８か月の範囲の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に１２～１７か月の範囲の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に１３～１６か月の範囲の全生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に１４～１５か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に１０～２０か月の範囲の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に１１～２０か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に１１～２４か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に１１～２５か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に１１．３～２４．１か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に１２～２４か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に１２～２５か月の範囲の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に１２～２０か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に１３～２０か月の範囲の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に１４～２０か月の範囲の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に１５～２０か月の範囲の全生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に１６～２０か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に１７～２０か月の範囲の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に１８～２０か月の範囲の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に１９～２０か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に９～２０か月の範囲の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に９～１９か月の範囲の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に９～１８か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に９～１７か月の範囲の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に９～１６か月の範囲の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に９～１５か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に９～１４か月の範囲の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に９～１３か月の範囲の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に９～１２か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に９～１１か月の範囲の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に９～１０か月の範囲の全生存期間を有する。
加えて、いくつかの実施形態では、全生存期間は、本明細書で提供される方法によって治療されるヒト対象の集団について、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値を評価することによって評価される。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも５か月または約５か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも６か月または約６か月である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも７か月または約７か月である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも８か月または約８か月である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも９か月または約９か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも１０か月または約１０か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも１０．５１か月または約１０．５１か月である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも１１か月または約１１か月である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも１２か月または約１２か月である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも１３か月または約１３か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも１４か月または約１４か月である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも１４．７か月または約１４．７か月である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも１５か月または約１５か月である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも１６か月または約１６か月である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも１６．１か月または約１６．１か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも１７か月または約１７か月である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも１８か月または約１８か月である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも１９か月または約１９か月である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも２０か月または約２０か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも２１か月または約２１か月である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも２２か月または約２２か月である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも２３か月または約２３か月である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも２４か月または約２４か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも２５か月または約２５か月である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも２６か月または約２６か月である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも２７か月または約２７か月である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも２８か月または約２８か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも２９か月または約２９か月である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも３０か月または約３０か月である。
一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１０～１９か月の範囲である。いくつかの実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１０．５１～１８．２か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１０～１８か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１０～１７か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１０～１６か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１０～１５か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１０～１４か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１０～１３か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１０～１２か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１０～１１か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１０～１９か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１１～１９か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１１～２４か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１１～２５か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１１．３～２４．１か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１２～２４か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１２～２５か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１２～１９か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１３～１９か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１４～１９か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１５～１９か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１６～１９か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１７～１９か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１８～１９か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１１～１８か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１２～１７か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１３～１６か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１４～１５か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１０～２０か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１１～２０か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１２～２０か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１３～２０か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１４～２０か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１５～２０か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１６～２０か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１７～２０か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１８～２０か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、１９～２０か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、９～２０か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、９～１９か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、９～１８か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、９～１７か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、９～１６か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、９～１５か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、９～１４か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、９～１３か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、９～１２か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、９～１１か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、９～１０か月の範囲である。
いくつかの実施形態では、ヒト対象及び患者は交換可能に使用される。したがって、当業者は、本明細書で提供される方法のいずれにおいても、ヒト対象が患者と交換可能であり得ると理解することになる。
５．２．２ 追加の選択基準に基づく患者集団におけるがんの治療方法
対象の様々ながんの治療のための方法が本明細書で提供され、がんは、節６で提供されるような好適なマーカー及び／または特性のいずれかを有する。対象の様々ながんの治療のための方法もまた本明細書で提供され、対象は、節６で提供されるような好適な特性のいずれかを有する。
対象の様々ながんの治療のための方法が本明細書で提供され、がんは、節６で提供されるような好適なマーカー及び／または特性のいずれかを有する。対象の様々ながんの治療のための方法もまた本明細書で提供され、対象は、節６で提供されるような好適な特性のいずれかを有する。
一態様では、有効量の抗体薬物コンジュゲートを対象に投与することを含む、対象のがんを予防または治療する方法が本明細書で提供され、抗体薬物コンジュゲートは、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）の１つ以上の単位にコンジュゲートされた、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含み、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号：２２に示される重鎖可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲを含む重鎖可変領域、及び配列番号：２３に示される軽鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列を含むＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、対象は、節６で提供されるような好適な特性のいずれかを有する。
いくつかの態様では、有効量の抗体薬物コンジュゲートを対象に投与することを含む、対象のがんを予防または治療する方法が本明細書で提供され、抗体薬物コンジュゲートは、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）の１つ以上の単位にコンジュゲートされた、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含み、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号：２２に示される重鎖可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲを含む重鎖可変領域、及び配列番号：２３に示される軽鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列を含むＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、がんは、節６で提供されるような好適なマーカー及び／または特性のいずれかを有する。
別の態様では、有効量の抗体薬物コンジュゲートを対象に投与することを含む、対象のがんを予防または治療する方法が本明細書で提供され、抗体薬物コンジュゲートは、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）の１つ以上の単位にコンジュゲートされた、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含み、対象は、節６で提供されるような好適な特性のいずれかを有する。さらなる態様では、有効量の抗体薬物コンジュゲートを対象に投与することを含む、対象のがんを予防または治療する方法が本明細書で提供され、抗体薬物コンジュゲートは、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）の１つ以上の単位にコンジュゲートされた、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含み、がんは、節６で提供されるような好適なマーカー及び／または特性のいずれかを有する。
節５．２．１及び５．２．２を含む節５．２ならびに節３及び６の方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、対象はヒト対象である。
本明細書で提供される全ての方法ならびに特に節５．２．１及び５．２．２に記載される方法において：使用され得るＡＤＣを含む治療剤は、節３、５．２、５．３、５．４、５．５、及び６に記載され、治療を目的とした患者の選択は本明細書に記載され、節５．２．１及び５．２．２を含む節５．２ならびに節３及び６に例示され、治療剤を投与するための投薬レジメン及び医薬組成物は、以下の節５．４、５．６、５．７、及び節６に記載され、治療剤を同定するために、患者を選択するために、これらの方法の結果を決定するために、及び／またはこれらの方法に関していかなる方法においても基準として機能するために使用され得るバイオマーカーは本明細書に記載され、節５．２．１及び５．２．２を含む節５．２ならびに節３及び６に例示され、バイオマーカーは、節５．８に記載されるように、または当該技術分野において既知のように決定され得、本明細書で提供される方法の治療成果は、本節（節５．２．１．４を含む節５．２）ならびに節３及び６に記載され、本明細書で提供される方法の追加の治療成果は、本明細書に記載されるバイオマーカーの改善であり得、例えば、バイオマーカーは、節５．２．１及び５．２．２を含む節５．２ならびに節３及び６に記載かつ例示され、ＡＤＣ及び他の治療剤を含む併用療法は、本節（節５．２）及び節５．５に記載されている。したがって、当業者は、本明細書で提供される方法が、上に、及び下に記載されるような患者、治療剤、投薬レジメン、バイオマーカー、及び治療結果の全ての順列及び組合せを含むことを理解することになる。
５．３ 本方法のための抗体薬物コンジュゲート
節５．２で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の様々な実施形態では、本方法で使用されるＡＤＣは、本明細書及び／または米国特許第８，６３７，６４２号（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載される抗１９１Ｐ４Ｄ１２ ＡＤＣを含むか、またはそれである。いくつかの実施形態では、本明細書の方法のために提供される抗１９１Ｐ４Ｄ１２抗体薬物コンジュゲートは、節３及び６ならびに節５．３．２及び５．３．４におけるさらなる開示を含む本節（節５．３）のものを含む、本明細書で提供されるような細胞傷害剤の１つ以上の単位（薬物単位、またはＤ）にコンジュゲートされた、節３、５．３．１、及び６のものを含む、本明細書で提供されるような１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む。ある特定の実施形態では、細胞傷害剤（薬物単位、またはＤ）は、本明細書で提供されるように直接またはリンカー単位（ＬＵ）を介して共有結合され得、節３及び６ならびに節５．３．３におけるさらなる開示を含む本節（節５．３）のものを含む。
節５．２で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の様々な実施形態では、本方法で使用されるＡＤＣは、本明細書及び／または米国特許第８，６３７，６４２号（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載される抗１９１Ｐ４Ｄ１２ ＡＤＣを含むか、またはそれである。いくつかの実施形態では、本明細書の方法のために提供される抗１９１Ｐ４Ｄ１２抗体薬物コンジュゲートは、節３及び６ならびに節５．３．２及び５．３．４におけるさらなる開示を含む本節（節５．３）のものを含む、本明細書で提供されるような細胞傷害剤の１つ以上の単位（薬物単位、またはＤ）にコンジュゲートされた、節３、５．３．１、及び６のものを含む、本明細書で提供されるような１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む。ある特定の実施形態では、細胞傷害剤（薬物単位、またはＤ）は、本明細書で提供されるように直接またはリンカー単位（ＬＵ）を介して共有結合され得、節３及び６ならびに節５．３．３におけるさらなる開示を含む本節（節５．３）のものを含む。
いくつかの実施形態では、抗体薬物コンジュゲート化合物は、以下の式：
Ｌ－（ＬＵ－Ｄ）ｐ（Ｉ）
を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｌは抗体単位、例えば、節３、５．３．１、及び６で提供されるような、例えば、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片であり、
（ＬＵ－Ｄ）は、リンカー単位－薬物単位部分であり、ここで、
ＬＵ－は、例えば、節３及び６ならびに節５．３．３におけるさらなる開示を含む本節（節５．３）で提供されるようなリンカー単位であり、
Ｄは、例えば、節３及び６ならびに節５．３．２及び５．３．４におけるさらなる開示を含む本節（節５．３）で提供されるような、標的細胞に対する細胞増殖抑制活性または細胞傷害活性を有する薬物単位であり、
ｐは、節３及び６ならびに本節（節５．３）で提供されるさらなる例を含む、１～２０の整数である。
Ｌ－（ＬＵ－Ｄ）ｐ（Ｉ）
を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｌは抗体単位、例えば、節３、５．３．１、及び６で提供されるような、例えば、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片であり、
（ＬＵ－Ｄ）は、リンカー単位－薬物単位部分であり、ここで、
ＬＵ－は、例えば、節３及び６ならびに節５．３．３におけるさらなる開示を含む本節（節５．３）で提供されるようなリンカー単位であり、
Ｄは、例えば、節３及び６ならびに節５．３．２及び５．３．４におけるさらなる開示を含む本節（節５．３）で提供されるような、標的細胞に対する細胞増殖抑制活性または細胞傷害活性を有する薬物単位であり、
ｐは、節３及び６ならびに本節（節５．３）で提供されるさらなる例を含む、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、ｐは、１～２０、１～１９、１～１８、１～１７、１～１６、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、または１～２の範囲である。いくつかの実施形態では、ｐは、２～２０、２～１９、２～１８、２～１７、２～１６、２～１５、２～１４、２～１３、２～１２、２～１１、２～１０、２～９、２～８、２～７、２～６、２～５、２～４、または２～３の範囲である。いくつかの実施形態では、ｐは、３～２０、３～１９、３～１８、３～１７、３～１６、３～１５、３～１４、３～１３、３～１２、３～１１、３～１０、３～９、３～８、３～７、３～６、３～５、または３～４の範囲である。いくつかの実施形態では、ｐは約１である。いくつかの実施形態では、ｐは約２である。いくつかの実施形態では、ｐは約３である。いくつかの実施形態では、ｐは約４である。いくつかの実施形態では、ｐ約３．８である。いくつかの実施形態では、ｐは約５である。いくつかの実施形態では、ｐは約６である。いくつかの実施形態では、ｐは約７である。いくつかの実施形態では、ｐは約８である。いくつかの実施形態では、ｐは約９である。いくつかの実施形態では、ｐは約１０である。いくつかの実施形態では、ｐは約１１である。いくつかの実施形態では、ｐは約１２である。いくつかの実施形態では、ｐは約１３である。いくつかの実施形態では、ｐは約１４である。いくつかの実施形態では、ｐは約１５である。いくつかの実施形態では、ｐは約１６である。いくつかの実施形態では、ｐは約１７である。いくつかの実施形態では、ｐは約１８である。いくつかの実施形態では、ｐは約１９である。いくつかの実施形態では、ｐは約２０である。
いくつかの実施形態では、抗体薬物コンジュゲート化合物は、以下の式：
Ｌ－（Ａａ－Ｗｗ－Ｙｙ－Ｄ）ｐ（ＩＩ）
を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｌは抗体単位、例えば、節３、５．３．１、及び６で提供されるような、例えば、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片であり、
－Ａａ－Ｗｗ－Ｙｙ－は、リンカー単位（ＬＵ）であり、ここで、
－Ａ－は、伸長単位であり、
ａは、０または１であり、
各－Ｗ－は独立してアミノ酸単位であり、
ｗは０～１２の範囲の整数であり、
－Ｙ－は、自己犠牲スペーサー単位であり、
ｙは０、１または２であり、
各々が、例えば、節３及び６ならびに節５．３．３におけるさらなる開示を含む本節（節５．３）で提供されるようなものであり、
Ｄは、例えば、節３及び６ならびに節５．３．２及び５．３．４におけるさらなる開示を含む本節（節５．３）で提供されるような、標的細胞に対する細胞増殖抑制活性または細胞傷害活性を有する薬物単位であり、
ｐは、節３及び６ならびに本節（節５．３）で提供されるさらなる例を含む、１～２０の整数である。
Ｌ－（Ａａ－Ｗｗ－Ｙｙ－Ｄ）ｐ（ＩＩ）
を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｌは抗体単位、例えば、節３、５．３．１、及び６で提供されるような、例えば、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片であり、
－Ａａ－Ｗｗ－Ｙｙ－は、リンカー単位（ＬＵ）であり、ここで、
－Ａ－は、伸長単位であり、
ａは、０または１であり、
各－Ｗ－は独立してアミノ酸単位であり、
ｗは０～１２の範囲の整数であり、
－Ｙ－は、自己犠牲スペーサー単位であり、
ｙは０、１または２であり、
各々が、例えば、節３及び６ならびに節５．３．３におけるさらなる開示を含む本節（節５．３）で提供されるようなものであり、
Ｄは、例えば、節３及び６ならびに節５．３．２及び５．３．４におけるさらなる開示を含む本節（節５．３）で提供されるような、標的細胞に対する細胞増殖抑制活性または細胞傷害活性を有する薬物単位であり、
ｐは、節３及び６ならびに本節（節５．３）で提供されるさらなる例を含む、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、ａは０または１であり、ｗは０または１であり、ｙは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ａは０または１であり、ｗは０または１であり、ｙは０または１である。いくつかの実施形態では、ｐは、１～２０、１～１９、１～１８、１～１７、１～１６、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、または１～２の範囲である。いくつかの実施形態では、ｐは、２～２０、２～１９、２～１８、２～１７、２～１６、２～１５、２～１４、２～１３、２～１２、２～１１、２～１０、２～９、２～８、２～７、２～６、２～５、２～４、または２～３の範囲である。いくつかの実施形態では、ｐは、３～２０、３～１９、３～１８、３～１７、３～１６、３～１５、３～１４、３～１３、３～１２、３～１１、３～１０、３～９、３～８、３～７、３～６、３～５、または３～４の範囲である。いくつかの実施形態では、ｐは約１である。いくつかの実施形態では、ｐは約２である。いくつかの実施形態では、ｐは約３である。いくつかの実施形態では、ｐは約４である。いくつかの実施形態では、ｐは約３．８である。いくつかの実施形態では、ｐは約５である。いくつかの実施形態では、ｐは約６である。いくつかの実施形態では、ｐは約７である。いくつかの実施形態では、ｐは約８である。いくつかの実施形態では、ｐは約９である。いくつかの実施形態では、ｐは約１０である。いくつかの実施形態では、ｐは約１１である。いくつかの実施形態では、ｐは約１２である。いくつかの実施形態では、ｐは約１３である。いくつかの実施形態では、ｐは約１４である。いくつかの実施形態では、ｐは約１５である。いくつかの実施形態では、ｐは約１６である。いくつかの実施形態では、ｐは約１７である。いくつかの実施形態では、ｐは約１８である。いくつかの実施形態では、ｐは約１９である。いくつかの実施形態では、ｐは約２０である。いくつかの実施形態では、ｗが０でない場合、ｙは１または２である。いくつかの実施形態では、ｗが１～１２である場合、ｙは１または２である。いくつかの実施形態では、ｗは２～１２であり、ｙは１または２である。いくつかの実施形態では、ａは１であり、ｗ及びｙは０である。
節５．２で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの具体的な実施形態では、本方法のために本明細書で提供されるＡＤＣいずれかの一部としての細胞傷害剤は、ＭＭＡＥを含むか、ＭＭＡＥからなるか、またはＭＭＡＥである。
複数の抗体またはその抗原結合断片を含む組成物の場合、薬物負荷は、抗体単位あたりの薬物分子の平均数であるｐによって表される。薬物負荷は、抗体１つあたり薬物（Ｄ）１～２０の範囲であり得る。コンジュゲーション反応の調製において抗体１つあたりの薬物の平均数は、質量分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、及びＨＰＬＣなどの従来の手段によって特性決定され得る。ｐに関する抗体薬物コンジュゲートの定量的分布を特定することもできる。場合によっては、他の薬物負荷を有する抗体薬物コンジュゲートからの、ｐが一定値である均一な抗体薬物コンジュゲートの分離、精製、及び特性決定を、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの手段によって行うことができる。ある特定の例示的な実施形態では、ｐは２～８である。
本明細書で提供される方法のためのＡＤＣの追加実施形態は、米国特許第８，６３７，６４２号及び国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０５６２１４（公開番号ＷＯ２０２０／１１７３７３）に記載されていて、その両方ともそれら全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
節３、５．２、及び６ならびに本節（節５．３）を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣは、エンホルツマブベドチンである。節３、５．２、及び６ならびに本節（節５．３）を含む、本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、ＡＤＣは、エンホルツマブベドチンのバイオシミラーである。
５．３．１ 抗１９１Ｐ４Ｄ１２抗体または抗原結合断片
一実施形態では、ネクチン－４関連タンパク質に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号：２のアミノ酸配列を含むネクチン－４タンパク質に特異的に結合する抗体または抗原結合断片である（図１Ａを参照）。１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質をコードする対応するｃＤＮＡは、配列番号：１の配列を有する（図１Ａを参照）。
一実施形態では、ネクチン－４関連タンパク質に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号：２のアミノ酸配列を含むネクチン－４タンパク質に特異的に結合する抗体または抗原結合断片である（図１Ａを参照）。１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質をコードする対応するｃＤＮＡは、配列番号：１の配列を有する（図１Ａを参照）。
配列番号：２のアミノ酸配列を含むネクチン－４タンパク質に特異的に結合する抗体には、他のネクチン－４関連タンパク質に結合することができる抗体が含まれる。例えば、配列番号：２のアミノ酸配列を含むネクチン－４タンパク質に結合する抗体は、ネクチン－４変異体及びそのホモログまたは類似体などのネクチン－４関連タンパク質に結合することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ネクチン－４抗体はモノクローナル抗体である。
いくつかの実施形態では、抗体は、図１Ｂ及び１Ｃに示すように、配列番号：４のアミノ酸配列を含む重鎖（配列番号：３のｃＤＮＡ配列）、及び／または配列番号：６のアミノ酸配列を含む軽鎖（配列番号：５のｃＤＮＡ配列）を含む。
いくつかの実施形態では、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片は、配列番号：２２（これは、配列番号：７の２０番目のアミノ酸（グルタミン酸）から１３６番目のアミノ酸（セリン）までの範囲のアミノ酸配列である）に示される重鎖可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲを含む重鎖可変領域と、配列番号：２３（これは、配列番号：８の２３番目のアミノ酸（アスパラギン酸）から１３０番目のアミノ酸（アルギニン）までの範囲のアミノ酸配列である）に示される軽鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列を含むＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む。特定の実施形態では、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片は、配列番号：２２（これは、配列番号：７の２０番目のアミノ酸（グルタミン酸）から１３６番目のアミノ酸（セリン）までの範囲のアミノ酸配列である）に示される重鎖可変領域配列中の対応する相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号：２３（これは、配列番号：８の２３番目のアミノ酸（アスパラギン酸）から１３０番目のアミノ酸（アルギニン）までの範囲のアミノ酸配列である）に示される軽鎖可変領域配列中の対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。いくつかの実施形態では、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片は、配列番号：２２（これは、配列番号：７の２０番目のアミノ酸（グルタミン酸）から１３６番目のアミノ酸（セリン）までの範囲のアミノ酸配列である）に示される重鎖可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）のアミノ酸配列からなるＣＤＲを含む重鎖可変領域と、配列番号：２３（これは、配列番号：８の２３番目のアミノ酸（アスパラギン酸）から１３０番目のアミノ酸（アルギニン）までの範囲のアミノ酸配列である）に示される軽鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列からなるＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む。特定の実施形態では、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片は、配列番号：２２（これは、配列番号：７の２０番目のアミノ酸（グルタミン酸）から１３６番目のアミノ酸（セリン）までの範囲のアミノ酸配列である）に示される重鎖可変領域配列中の対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列からなる相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号：２３（これは、配列番号：８の２３番目のアミノ酸（アスパラギン酸）から１３０番目のアミノ酸（アルギニン）までの範囲のアミノ酸配列である）に示される軽鎖可変領域配列中の対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。配列番号：２２、配列番号：２３、配列番号：７及び配列番号：８は、図１Ｄ及び図１Ｅに示され、以下に列挙される通りである。
配列番号：２２
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＮＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＳＳＳＳＴＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＳＬＱＭＮＳＬＲＤＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＡＹＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
配列番号：２３
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＧＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＦＬＩＹＡＡＳＴＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＡＮＳＦＰＰＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ
配列番号：７
ＭＥＬＧＬＣＷＶＦＬＶＡＩＬＥＧＶＱＣＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＮＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＳＳＳＳＴＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＳＬＱＭＮＳＬＲＤＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＡＹＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号：８
ＭＤＭＲＶＰＡＱＬＬＧＬＬＬＬＷＦＰＧＳＲＣＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＧＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＦＬＩＹＡＡＳＴＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＡＮＳＦＰＰＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号：２２
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＮＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＳＳＳＳＴＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＳＬＱＭＮＳＬＲＤＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＡＹＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
配列番号：２３
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＧＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＦＬＩＹＡＡＳＴＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＡＮＳＦＰＰＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ
配列番号：７
ＭＥＬＧＬＣＷＶＦＬＶＡＩＬＥＧＶＱＣＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＮＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＳＳＳＳＴＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＳＬＱＭＮＳＬＲＤＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＡＹＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号：８
ＭＤＭＲＶＰＡＱＬＬＧＬＬＬＬＷＦＰＧＳＲＣＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＧＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＦＬＩＹＡＡＳＴＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＡＮＳＦＰＰＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
ＣＤＲ配列は、周知のナンバリングシステムに従って決定することができる。上記のように、ＣＤＲ領域は当業者に周知であり、周知のナンバリングシステムによって定義されている。例えば、Ｋａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）は配列の可変性に基づいており、最も一般的に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．前出を参照）。代わりに、Ｃｈｏｔｈｉａは構造ループの位置を指す（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，１９８７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－１７を参照）。Ｋａｂａｔのナンバリング規則を使用して番号付けした場合のＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１ループの末端は、ループの長さに応じてＨ３２とＨ３４の間で異なる（これは、ＫａｂａｔナンバリングスキームがＨ３５Ａ及びＨ３５Ｂに挿入を配置するためであり；３５Ａも３５Ｂも存在しない場合、ループは３２で終了し；３５Ａのみが存在する場合、ループは３３で終了し；３５Ａと３５Ｂの両方が存在する場合、ループは３４で終了する）。ＡｂＭ超可変領域は、Ｋａｂａｔ ＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａ構造ループとの間の妥協点を表し、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用される（例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｖｏｌ．２（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｄｕｂｅｌ ｅｄｓ．，２ｄ ｅｄ．２０１０）を参照）。「接触」超可変領域は、利用可能な複雑な結晶構造の分析に基づいている。開発され、広く採用されている別のユニバーサルナンバリングシステムは、ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）（Ｌａｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７（１）：５５－７７）である。ＩＭＧＴは、ヒト及び他の脊椎動物の免疫グロブリン（ＩＧ）、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、及び主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）に特化した統合情報システムである。本明細書では、ＣＤＲは、アミノ酸配列及び軽鎖または重鎖内の位置の両方に関して言及される。免疫グロブリン可変ドメインの構造内のＣＤＲの「位置」は種間で保存され、ループと呼ばれる構造内に存在するので、構造的特徴に従って可変ドメイン配列を整列させるナンバリングシステムを使用することによって、ＣＤＲ及びフレームワーク残基が容易に同定される。この情報は、１つの種の免疫グロブリンからのＣＤＲ残基を、典型的にはヒト抗体からのアクセプタフレームワークに移植及び置換する際に使用することができる。さらなるナンバリングシステム（ＡＨｏｎ）が、Ｈｏｎｅｇｇｅｒ ａｎｄ Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，２００１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３０９：６５７－７０によって開発されている。例えば、Ｋａｂａｔナンバリング及びＩＭＧＴ固有のナンバリングシステムを含むナンバリングシステム間の対応は、当業者に周知である（例えば、Ｋａｂａｔ前出；Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，前出；Ｍａｒｔｉｎ，前出；Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．前出を参照）。これらの超可変領域またはＣＤＲのそれぞれからの残基は、上記の表１に示されている。
いくつかの実施形態では、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片は、Ｋａｂａｔ ナンバリングによる配列番号：２２に示される重鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列を含むＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）を含む重鎖可変領域と、Ｋａｂａｔナンバリングによる配列番号：２３に示される軽鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列を含むＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片は、ＡｂＭナンバリングによる配列番号：２２に示される重鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列を含むＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）を含む重鎖可変領域と、ＡｂＭナンバリングによる配列番号：２３に示される軽鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列を含むＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む。
他の実施形態では、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片は、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングによる配列番号：２２に示される重鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列を含むＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）を含む重鎖可変領域と、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングによる配列番号：２３に示される軽鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列を含むＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む。
他の実施形態では、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片は、Ｃｏｎｔａｃｔナンバリングによる配列番号：２２に示される重鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列を含むＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）を含む重鎖可変領域と、Ｃｏｎｔａｃｔナンバリングによる配列番号：２３に示される軽鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列を含むＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む。
さらに他の実施形態では、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片は、ＩＭＧＴナンバリングによる配列番号：２２に示される重鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列を含むＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）を含む重鎖可変領域と、ＩＭＧＴナンバリングによる配列番号：２３に示される軽鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列を含むＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片は、Ｋａｂａｔナンバリングによる配列番号：２２に示される重鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列からなるＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）を含む重鎖可変領域と、Ｋａｂａｔナンバリングによる配列番号：２３に示される軽鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列からなるＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片は、ＡｂＭナンバリングによる配列番号：２２に示される重鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列からなるＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）を含む重鎖可変領域と、ＡｂＭナンバリングによる配列番号：２３に示される軽鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列からなるＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む。
他の実施形態では、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片は、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングによる配列番号：２２に示される重鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列からなるＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）を含む重鎖可変領域と、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングによる配列番号：２３に示される軽鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列からなるＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む。
他の実施形態では、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片は、Ｃｏｎｔａｃｔナンバリングによる配列番号：２２に示される重鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列からなるＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）を含む重鎖可変領域と、Ｃｏｎｔａｃｔナンバリングによる配列番号：２３に示される軽鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列からなるＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む。
さらに他の実施形態では、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片は、ＩＭＧＴナンバリングによる配列番号：２２に示される重鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列からなるＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）を含む重鎖可変領域と、ＩＭＧＴナンバリングによる配列番号：２３に示される軽鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列からなるＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む。
上記のように、異なるナンバリングシステムによるＣＤＲ配列は、例えば抗原受容体ナンバリング及び受容体分類（Ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ Ａｎｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔＩｏｎ）（ＡＮＡＲＣＩ）によって提供されるものなどのオンラインツールを使用して容易に決定することができる。例えば、ＡＮＡＲＣＩによって決定されたＫａｂａｔナンバリングによる配列番号：２２内の重鎖ＣＤＲ配列、及び配列番号：２３内の軽鎖ＣＤＲ配列を以下の表４に列挙する。
（表４）
別の例として、ＡＮＡＲＣＩによって決定されたＩＭＧＴナンバリングによる配列番号：２２内の重鎖ＣＤＲ配列、及び配列番号：２３内の軽鎖ＣＤＲ配列を以下の表５に列挙する。
（表５）
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号：９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号：１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号：１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号：１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号：１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号：１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号：１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号：１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号：１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号：１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号：２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号：２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号：９のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｈ１、配列番号：１０のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｈ２、配列番号：１１のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｈ３、配列番号：１２のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｌ１、配列番号：１３のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号：１４のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号：１６のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｈ１、配列番号：１７のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｈ２、配列番号：１８のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｈ３、配列番号：１９のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｌ１、配列番号：２０のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号：２１のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号：２２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号：２３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号：２２のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域と、配列番号：２３のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号：７の２０番目のアミノ酸（グルタミン酸）から４６６番目のアミノ酸（リジン）までの範囲のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号：８の２３番目のアミノ酸（アスパラギン酸）から２３６番目のアミノ酸（システイン）までの範囲のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号：７の２０番目のアミノ酸（グルタミン酸）から４６６番目のアミノ酸（リジン）までの範囲のアミノ酸配列からなる重鎖と、配列番号：８の２３番目のアミノ酸（アスパラギン酸）から２３６番目のアミノ酸（システイン）までの範囲のアミノ酸配列からなる軽鎖とを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体のアミノ酸配列修飾（複数可）が企図される。例えば、特異性、熱安定性、発現レベル、エフェクタ機能、グリコシル化、免疫原性の低下、または溶解度を含むがこれらに限定されるわけではない、抗体の結合親和性及び／または他の生物学的特性を最適化することが望ましい場合がある。したがって、本明細書に記載の抗体に加えて、抗体変異体が調製され得ることが企図される。例えば、抗体変異体は、適切なヌクレオチド変化をコードＤＮＡに導入することによって、及び／または所望の抗体もしくはポリペプチドの合成によって調製することができる。アミノ酸変化が抗体の翻訳後プロセスを変化させ得ること、例えばグリコシル化部位の数もしくは位置を変化させ得ること、または膜固定特性を変化させ得ることを当業者は認識している。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、例えば、抗体への任意の種類の分子の共有結合によって化学的に修飾される。抗体誘導体には、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基／ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質への結合などによって化学修飾された抗体が含まれ得る。多くの化学修飾のいずれもが、特異的な化学的切断、アセチル化、製剤化、ツニカマイシンの代謝合成などを含むがこれらに限定されるわけではない公知の技術によって実施され得る。さらに、抗体は、１つまたは複数の非古典的アミノ酸を含み得る。
変種は、元の抗体またはポリペプチドと比較してアミノ酸配列の変化をもたらす、単一ドメイン抗体またはポリペプチドをコードする１つまたは複数のコドンの置換、欠失または挿入であり得る。アミノ酸置換は、ロイシンのセリンによる置換などの、１つのアミノ酸を類似の構造的及び／または化学的特性を含む別のアミノ酸で置換した結果、例えば保存的アミノ酸置換であり得る。当業者に公知の標準的な技術を使用して、例えば、アミノ酸置換をもたらす部位特異的突然変異誘発及びＰＣＲ媒介突然変異誘発を含む、本明細書で提供される分子をコードするヌクレオチド配列に突然変異を導入することができる。挿入または欠失は、約１～５アミノ酸の範囲であってもよい。特定の実施形態では、置換、欠失、または挿入は、元の分子と比較して、２５未満のアミノ酸置換、２０未満のアミノ酸置換、１５未満のアミノ酸置換、１０未満のアミノ酸置換、５未満のアミノ酸置換、４未満のアミノ酸置換、３未満のアミノ酸置換、または２未満のアミノ酸置換を含む。具体的な実施形態では、置換は、１つまたは複数の予測される非必須アミノ酸残基で行われる保存的アミノ酸置換である。許容される変種は、配列中のアミノ酸の挿入、欠失または置換を体系的に行い、得られた変異体を親抗体によって示される活性について試験することによって決定され得る。
アミノ酸配列挿入には、１つの残基から複数の残基を含むポリペプチドまでの長さに及ぶアミノ末端及び／またはカルボキシル末端融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。
保存的アミノ酸置換によって生成された抗体は、本開示に含まれる。保存的アミノ酸置換では、アミノ酸残基は、同様の電荷を有する側鎖を含むアミノ酸残基で置換される。上記のように、類似の電荷を有する側鎖を含むアミノ酸残基のファミリーが当技術分野で定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ分岐側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸が含まれる。あるいは、飽和突然変異誘発などによって、突然変異をコード配列の全部または一部に沿ってランダムに導入することができ、得られた突然変異体を生物学的活性についてスクリーニングして、活性を保持する突然変異体を同定することができる。突然変異誘発後、コードされたタンパク質を発現させることができ、タンパク質の活性を決定することができ、特性を維持するかまたは有意に変化させないように保存的（例えば、類似の特性及び／または側鎖を有するアミノ酸のグループ内での）置換を行い得る。
アミノ酸は、それらの側鎖の特性の類似性に従ってグループ化し得る（例えば、Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ７３－７５（２ｄ ｅｄ．１９７５）を参照）：（１）非極性：Ａｌａ（Ａ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｍｅｔ（Ｍ）；（２）非荷電極性：Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）；（３）酸性：Ａｓｐ（Ｄ）、Ｇｌｕ（Ｅ）；及び（４）塩基性：Ｌｙｓ（Ｋ）、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｈｉｓ（Ｈ）。あるいは、天然に存在する残基は、共通の側鎖特性に基づいてグループに分けられ得る：（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；（５）鎖の配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；及び（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
例えば、抗体の適切な立体配座の維持に関与しない任意のシステイン残基を、例えば、アラニンまたはセリンなどの別のアミノ酸で置換して、分子の酸化安定性を改善し、異常な架橋を防止することもできる。
変種は、オリゴヌクレオチド媒介（部位特異的）突然変異誘発、アラニンスキャニング及びＰＣＲ突然変異誘発などの当技術分野で公知の方法を使用して作製することができる。部位特異的突然変異誘発（例えば、Ｃａｒｔｅｒ，１９８６，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．２３７：１－７；及びＺｏｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８２，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１０：６４８７－５００を参照）、カセット突然変異誘発（例えば、Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｇｅｎｅ ３４：３１５－２３を参照）、または他の公知の技術をクローン化ＤＮＡに対して実施して、抗抗ＭＳＬＮ抗体変異体ＤＮＡを産生することができる。
抗体の共有結合修飾は、本開示の範囲内に含まれる。共有結合修飾には、抗体の標的アミノ酸残基を、抗体の選択された側鎖またはＮ末端もしくはＣ末端残基と反応することができる有機誘導体化剤と反応させることが含まれる。他の修飾には、グルタミニル残基及びアスパラギニル残基のそれぞれ対応するグルタミル残基及びアスパルチル残基への脱アミド化、プロリン及びリジンのヒドロキシル化、セリル残基またはトレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リジン、アルギニン及びヒスチジン側鎖のα－アミノ基のメチル化（例えば、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ７９－８６（１９８３）を参照）、Ｎ末端アミンのアセチル化、ならびに任意のＣ末端カルボキシル基のアミド化が含まれる。
本開示の範囲内に含まれる抗体の他の種類の共有結合修飾には、抗体またはポリペプチドの天然のグリコシル化パターンを変化させること（例えば、Ｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．９：４８２－５０１；及びＷａｌｓｈ，２０１０，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ １５：７７３－８０を参照）、及び抗体を様々な非タンパク質性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、またはポリオキシアルキレンの１つに、例えば、米国特許第４，６４０，８３５号；同第４，４９６，６８９号；同第４，３０１，１４４号；同第４，６７０，４１７号；同第４，７９１，１９２号；または同第４，１７９，３３７号に記載されている方法で連結することが含まれる。
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号：７に示される重鎖と特定の相同性または同一性を有する重鎖と、配列番号：８に示される軽鎖と特定の相同性または同一性を有する軽鎖とを含む。そのような相同性または同一性を有する重鎖／軽鎖の実施形態は、さらに以下に示される通りである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号：７に示される重鎖と７０％を超える相同性または同一性を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号：７に示される重鎖と７５％を超える相同性または同一性を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号：７に示される重鎖と８０％を超える相同性または同一性を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号：７に示される重鎖と８５％を超える相同性または同一性を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号：７に示される重鎖と９０％を超える相同性または同一性を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号：７に示される重鎖と９５％を超える相同性または同一性を有する重鎖を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号：７に示される重鎖に対して、いずれかの示された相同性または同一性を有する重鎖を含み、そのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３）は、配列番号：７に示される重鎖中のＣＤＲと同一である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号：８に示される軽鎖と７０％を超える相同性または同一性を有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号：８に示される軽鎖と７５％を超える相同性または同一性を有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号：８に示される軽鎖と８０％を超える相同性または同一性を有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号：８に示される軽鎖と８５％を超える相同性または同一性を有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号：８に示される軽鎖と９０％を超える相同性または同一性を有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号：８に示される軽鎖と９５％を超える相同性または同一性を有する軽鎖を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号：８に示される軽鎖に対して、いずれかの示された相同性または同一性を有する軽鎖を含み、そのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）は、配列番号：８に示される軽鎖中のＣＤＲと同一である。特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、本段落で提供される任意の相同軽鎖及び任意の相同重鎖を組合せまたは順列を問わずに含む。
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号：２２に示される重鎖可変領域と特定の相同性または同一性を有する重鎖可変領域と、配列番号：２３に示される軽鎖可変領域と特定の相同性または同一性を有する軽鎖可変領域とを含む。そのような相同性または同一性を有する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の実施形態は、さらに以下に示される通りである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号：２２に示される重鎖可変領域と７０％を超える相同性または同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号：２２に示される重鎖可変領域と７５％を超える相同性または同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号：２２に示される重鎖可変領域と８０％を超える相同性または同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号：２２に示される重鎖可変領域と８５％を超える相同性または同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号：２２に示される重鎖可変領域と９０％を超える相同性または同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号：２２に示される重鎖可変領域と９５％を超える相同性または同一性を有する重鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号：２２に示される重鎖可変領域に対して、いずれかの示された相同性または同一性を有する重鎖可変領域を含み、そのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３）は、配列番号：２２に示される重鎖可変領域中のＣＤＲと同一である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号：２３に示される軽鎖可変領域と７０％を超える相同性または同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号：２３に示される軽鎖可変領域と７５％を超える相同性または同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号：２３に示される軽鎖可変領域と８０％を超える相同性または同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号：２３に示される軽鎖可変領域と８５％を超える相同性または同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号：２３に示される軽鎖可変領域と９０％を超える相同性または同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号：２３に示される軽鎖可変領域と９５％を超える相同性または同一性を有する軽鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号：２３に示される軽鎖可変領域に対して、いずれかの示された相同性または同一性を有する軽鎖可変領域を含み、そのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）は、配列番号：２３に示される軽鎖可変領域中のＣＤＲと同一である。特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、本段落で提供される任意の相同軽鎖可変領域及び任意の相同重鎖可変領域を組合せまたは順列を問わずに含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ネクチン－４抗体は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生されるＨａ２２－２（２，４）６．１と称される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ領域、またはＨａ２２－２（２，４）６．１の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ領域のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖ＣＤＲ領域を含み、当該抗体は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生されるＨａ２２－２（２，４）６．１と称される抗ネクチン－４抗体の望ましい機能的特性を保持する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ネクチン－４抗体は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生されるＨａ２２－２（２，４）６．１と称される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ領域（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）、またはＨａ２２－２（２，４）６．１の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ領域のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列からなる重鎖及び軽鎖ＣＤＲ領域を含み、当該抗体は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生されるＨａ２２－２（２，４）６．１と称される抗ネクチン－４抗体の望ましい機能的特性を保持する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、ヒト化重鎖可変領域及びヒト化軽鎖可変領域を含み、その場合に、
（ａ）重鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体に示される重鎖可変領域ＣＤＲのアミノ酸配列を含むＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３）を含み；
（ｂ）軽鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体に示される軽鎖可変領域ＣＤＲのアミノ酸配列を含むＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
（ａ）重鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体に示される重鎖可変領域ＣＤＲのアミノ酸配列を含むＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３）を含み；
（ｂ）軽鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体に示される軽鎖可変領域ＣＤＲのアミノ酸配列を含むＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、ヒト化重鎖可変領域及びヒト化軽鎖可変領域を含み、その場合に、
（ａ）重鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体に示される重鎖可変領域ＣＤＲのアミノ酸配列からなるＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３）を含み；
（ｂ）軽鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体に示される軽鎖可変領域ＣＤＲのアミノ酸配列からなるＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
（ａ）重鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体に示される重鎖可変領域ＣＤＲのアミノ酸配列からなるＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３）を含み；
（ｂ）軽鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体に示される軽鎖可変領域ＣＤＲのアミノ酸配列からなるＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ネクチン－４抗体は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生されるＨａ２２－２（２，４）６．１と称される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域、またはＨａ２２－２（２，４）６．１の重鎖及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域を含み、当該抗体は、本明細書で提供される抗ネクチン－４抗体の望ましい機能的特性を保持する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ネクチン－４抗体は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生されるＨａ２２－２（２，４）６．１と称される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域、またはＨａ２２－２（２，４）６．１の重鎖及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列からなる重鎖及び軽鎖可変領域を含み、当該抗体は、本明細書で提供される抗ネクチン－４抗体の望ましい機能的特性を保持する。本開示の抗体の定常領域として、任意のサブクラスの定常領域を選択することができる。一実施形態では、重鎖定常領域としてヒトＩｇＧ１定常領域を、軽鎖定常領域としてヒトＩｇカッパ定常領域を使用することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ネクチン－４抗体は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生されるＨａ２２－２（２，４）６．１と称される抗体の重鎖及び軽鎖、またはＨａ２２－２（２，４）６．１の重鎖及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域を含み、当該抗体は、本明細書で提供される抗ネクチン－４抗体の望ましい機能的特性を保持する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ネクチン－４抗体は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生されるＨａ２２－２（２，４）６．１と称される抗体の重鎖及び軽鎖、またはＨａ２２－２（２，４）６．１の重鎖及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列からなる重鎖及び軽鎖可変領域を含み、当該抗体は、本明細書で提供される抗ネクチン－４抗体の望ましい機能的特性を保持する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、その場合に、
（ａ）重鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも８０％相同または同一であるアミノ酸配列を含み；及び
（ｂ）軽鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも８０％相同または同一であるアミノ酸配列を含む。
（ａ）重鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも８０％相同または同一であるアミノ酸配列を含み；及び
（ｂ）軽鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも８０％相同または同一であるアミノ酸配列を含む。
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列と一定の相同性または同一性を有する重鎖可変領域と、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列と一定の相同性または同一性を有する軽鎖可変領域とを含む。そのような相同性または同一性を有する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の実施形態は、さらに以下に示される通りである。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも８５％相同または同一であるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、重鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも９０％相同または同一であるアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態では、重鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも９５％相同または同一であるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、重鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％相同または同一であり得る。いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも８５％相同または同一であるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、軽鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも９０％相同または同一であるアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態では、軽鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも９５％相同または同一であるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、軽鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％相同または同一であり得る。特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、本段落で提供される任意の相同軽鎖可変領域及び任意の相同重鎖可変領域を組合せまたは順列を問わずに含む。
他の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、重鎖及び軽鎖を含み、その場合に、
（ａ）重鎖は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖アミノ酸配列と少なくとも８０％相同または同一であるアミノ酸配列を含み；及び
（ｂ）軽鎖は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖アミノ酸配列と少なくとも８０％相同または同一であるアミノ酸配列を含む。
（ａ）重鎖は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖アミノ酸配列と少なくとも８０％相同または同一であるアミノ酸配列を含み；及び
（ｂ）軽鎖は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖アミノ酸配列と少なくとも８０％相同または同一であるアミノ酸配列を含む。
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖アミノ酸配列と一定の相同性または同一性を有する重鎖と、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖アミノ酸配列と一定の相同性または同一性を有する軽鎖とを含む。そのような相同性または同一性を有する重鎖及び軽鎖の実施形態は、さらに以下に示される通りである。いくつかの実施形態では、重鎖は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖アミノ酸配列と少なくとも８５％相同または同一であるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、重鎖は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖アミノ酸配列と少なくとも９０％相同または同一であるアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態では、重鎖は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖アミノ酸配列と少なくとも９５％相同または同一であるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、重鎖は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖アミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％相同または同一であり得る。いくつかの実施形態では、軽鎖は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖アミノ酸配列と少なくとも８５％相同または同一であるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、軽鎖は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖アミノ酸配列と少なくとも９０％相同または同一であるアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態では、軽鎖は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖アミノ酸配列と少なくとも９５％相同または同一であるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、軽鎖は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖アミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％相同または同一であり得る。特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、本段落で提供される任意の相同軽鎖及び任意の相同重鎖を組合せまたは順列を問わずに含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の特異的エピトープに結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２のＶＣ１ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２のＶＣ１ドメインには結合するが、Ｃ１Ｃ２ドメインには結合しない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の１番目から１４７番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の１番目から１４７番目のアミノ酸残基に位置するエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の１番目から１０番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の１１番目から２０番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の２１番目から３０番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の３１番目から４０番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の４１番目から５０番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の５１番目から６０番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の６１番目から７０番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の７１番目から８０番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の８１番目から９０番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の９１番目から１００番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の１０１番目から１１０番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の１１１番目から１２０番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の１２１番目から１３０番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の１３１番目から１４０番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の１４１番目から１４７番目のアミノ酸残基に結合する。本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片の特定の実施形態の結合エピトープは、その全体が参照により本明細書に組み入れられるＷＯ２０１２／０４７７２４において決定され、記載されている。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、ヒトで観察される１９１Ｐ４Ｄ１２変異体間で共通する１９１Ｐ４Ｄ１２のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、ヒトで観察される１９１Ｐ４Ｄ１２多型間で共通する１９１Ｐ４Ｄ１２のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、ヒトがんで観察される１９１Ｐ４Ｄ１２多型間で共通する１９１Ｐ４Ｄ１２のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２または１９１Ｐ４Ｄ１２変異体の生物学的機能を結合、内在化、破壊、または調節するであろう１９１Ｐ４Ｄ１２のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２とリガンド、基質、及び結合パートナーとの間の相互作用を破壊するであろう１９１Ｐ４Ｄ１２のエピトープに結合する。
本明細書で提供される操作された抗体には、ＶＨ及び／またはＶＬ内のフレームワーク残基に修飾が行われたものが含まれる（例えば、抗体の特性を改善するために）。典型的には、そのようなフレームワーク修飾は、抗体の免疫原性を低下させるために行われる。例えば、１つのアプローチは、１つまたは複数のフレームワーク残基を対応する生殖系列配列に「復帰突然変異」させることである。より具体的には、体細胞突然変異を受けた抗体は、抗体が由来する生殖系列配列とは異なるフレームワーク残基を含み得る。そのような残基は、抗体フレームワーク配列を、抗体が由来する生殖系列配列と比較することによって同定することができる。フレームワーク領域配列をそれらの生殖系列配置に戻すために、体細胞突然変異を、例えば部位特異的突然変異誘発またはＰＣＲ媒介突然変異誘発によって生殖系列配列に「復帰突然変異」させることができる（例えば、ロイシンからメチオニンに「復帰突然変異」させる）。そのような「復帰突然変異」された抗体も本開示に包含されることが意図されている。
別の種類のフレームワーク修飾は、Ｔ細胞エピトープを除去し、それによって抗体の潜在的な免疫原性を低下させるために、フレームワーク領域内、またはさらには１つもしくは複数のＣＤＲ領域内の１つまたは複数の残基を変異させる工程を含む。このアプローチは、「脱免疫化」とも称され、Ｃａｒｒ ｅｔ ａｌ．による米国特許出願公開第２００３／０１５３０４３号にさらに詳細に記載されている。
フレームワーク領域またはＣＤＲ領域内で行われる修飾に加えて、またはその代わりに、本開示の抗体は、典型的には血清半減期、補体結合、Ｆｃ受容体結合、及び／または抗原依存性細胞傷害などの抗体の１つまたは複数の機能的特性を改変するために、Ｆｃ領域内に修飾を含むように操作され得る。さらに、本明細書で提供される抗１９１Ｐ４Ｄ１２抗体は、やはり抗体の１つまたは複数の機能的特性を改変するために、化学的に修飾され得る（例えば、１つもしくは複数の化学部分を抗体に結合させることができる）か、またはそのグリコシル化を改変するように修飾され得る。これらの実施形態のそれぞれを以下でさらに詳細に説明する。
一実施形態では、ＣＨ１のヒンジ領域は、ヒンジ領域内のシステイン残基の数が変化する、例えば増加または減少するように修飾される。このアプローチは、Ｂｏｄｍｅｒ ｅｔ ａｌ．による米国特許第５，６７７，４２５号にさらに記載されている。ＣＨ１のヒンジ領域内のシステイン残基の数は、例えば、軽鎖及び重鎖の組み立てを容易にするために、または抗１９１Ｐ４Ｄ１２抗体の安定性を増加もしくは減少させるために変更される。
別の実施形態では、抗体のＦｃヒンジ領域は、抗１９１Ｐ４Ｄ１２抗体の生物学的半減期を減少させるように変異される。より具体的には、抗体が天然のＦｃ－ヒンジドメインＳｐＡ結合と比較して低下したブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｙｌ）プロテインＡ（ＳｐＡ）結合を有するように、Ｆｃ－ヒンジ断片のＣＨ２－ＣＨ３ドメイン界面領域に１つまたは複数のアミノ酸変異が導入される。このアプローチは、Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．による米国特許第６，１６５，７４５号にさらに詳細に記載されている。
別の実施形態では、抗１９１Ｐ４Ｄ１２抗体は、その生物学的半減期を増加させるように修飾される。様々なアプローチが可能である。例えば、Ｗａｒｄの米国特許第６，２７７，３７５号に記載されているように変異を導入することができる。あるいは、生物学的半減期を増加させるために、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．による米国特許第５，８６９，０４６号及び同第６，１２１，０２２号に記載されているように、ＩｇＧのＦｃ領域のＣＨ２ドメインの２つのループから得られるサルベージ受容体結合エピトープを含むように、抗体をＣＨ１またはＣＬ領域内で変化させることができる。
さらに他の実施形態では、Ｆｃ領域は、抗体のエフェクタ機能（複数可）を改変するために、少なくとも１つのアミノ酸残基を異なるアミノ酸残基で置き換えることによって改変される。例えば、アミノ酸特異的残基から選択される１つまたは複数のアミノ酸を、抗体がエフェクタリガンドに対して変化した親和性を有するが、親抗体の抗原結合能を保持するように、異なるアミノ酸残基で置き換えることができる。親和性が変化するエフェクタリガンドは、例えば、Ｆｃ受容体または補体のＣ１成分であり得る。このアプローチは、どちらもＷｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．による米国特許第５，６２４，８２１号及び同第５，６４８，２６０号にさらに詳細に記載されている。
抗１９１Ｐ４Ｄ１２抗体と１９１Ｐ４Ｄ１２関連タンパク質との反応性は、必要に応じて１９１Ｐ４Ｄ１２関連タンパク質、１９１Ｐ４Ｄ１２発現細胞またはその抽出物を使用して、ウェスタンブロット、免疫沈降、ＥＬＩＳＡ、及びＦＡＣＳ分析を含む多くの周知の手段によって確立することができる。１９１Ｐ４Ｄ１２抗体またはその断片は、検出可能なマーカーで標識され得るか、または第２の分子にコンジュゲートされ得る。適切な検出可能なマーカーには、放射性同位体、蛍光化合物、生物発光化合物、化学発光化合物、金属キレート剤または酵素が含まれるが、これらに限定されるわけではない。さらに、２つまたはそれ以上の１９１Ｐ４Ｄ１２エピトープに特異的な二重特異性抗体は、当技術分野で一般的に公知の方法を使用して生成される。ホモ二量体抗体はまた、当技術分野で公知の架橋技術によって生成することができる（例えば、Ｗｏｌｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３：２５６０－２５６５）。
さらに別の具体的な実施形態では、本明細書で提供される抗１９１Ｐ４Ｄ１２抗体は、Ｈａ２２－２（２，４）６．１と称される抗体の重鎖及び軽鎖を含む抗体である。Ｈａ２２－２（２，４）６．１の重鎖は、配列番号７の２０番目のＥ残基から４６６番目のＫ残基までの範囲のアミノ酸配列からなり、Ｈａ２２－２（２，４）６．１の軽鎖は、配列番号８の配列の２３番目のＤ残基から２３６番目のＣ残基までの範囲のアミノ酸配列からなる。
Ｈａ２２－２（２，４）６．１と称される抗体を産生するハイブリドーマは、２０１０年８月１８日にＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ），Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ １５４９，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ ２０１０８に（Ｆｅｄｅｒａｌ Ｅｘｐｒｅｓｓを介して）送付され、アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７が割り当てられた。
抗ネクチン－４抗体の追加の実施形態は、米国特許第８，６３７，６４２号及び国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０５６２１４（公開番号ＷＯ２０２０／１１７３７３）に記載されていて、その両方ともそれら全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
５．３．２ 細胞傷害剤（薬物単位）
本明細書で提供される方法に使用されるＡＤＣが、細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む場合、本開示は、方法に使用するためのＡＤＣの一部として細胞傷害剤の種々の実施形態をさらに提供する。節５．２で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の種々の実施形態では、本方法のために本明細書で提供されるＡＤＣのいずれかの一部としての細胞傷害剤は、チューブリン破壊剤を含むか、チューブリン破壊剤からなるか、またはチューブリン破壊剤である。一実施形態では、細胞傷害剤はチューブリン破壊剤である。いくつかの実施形態では、チューブリン破壊剤は、ドラスタチン、アウリスタチン、ヘミアスタリン、ビンカアルカロイド、マイタンシノイド、エリブリン、コルヒチン、プロカブリン、フォモプシン、エポチロン、クリプトフィシン、及びタキサンからなる群より選択される。具体的な一実施形態では、チューブリン破壊剤はアウリスタチンである。さらなる具体的な実施形態では、アウリスタチンは、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、ＡＦＰ、またはアウリスタチンＴである。さらに別の具体的な実施形態では、アウリスタチンは、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である。
本明細書で提供される方法に使用されるＡＤＣが、細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む場合、本開示は、方法に使用するためのＡＤＣの一部として細胞傷害剤の種々の実施形態をさらに提供する。節５．２で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の種々の実施形態では、本方法のために本明細書で提供されるＡＤＣのいずれかの一部としての細胞傷害剤は、チューブリン破壊剤を含むか、チューブリン破壊剤からなるか、またはチューブリン破壊剤である。一実施形態では、細胞傷害剤はチューブリン破壊剤である。いくつかの実施形態では、チューブリン破壊剤は、ドラスタチン、アウリスタチン、ヘミアスタリン、ビンカアルカロイド、マイタンシノイド、エリブリン、コルヒチン、プロカブリン、フォモプシン、エポチロン、クリプトフィシン、及びタキサンからなる群より選択される。具体的な一実施形態では、チューブリン破壊剤はアウリスタチンである。さらなる具体的な実施形態では、アウリスタチンは、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、ＡＦＰ、またはアウリスタチンＴである。さらに別の具体的な実施形態では、アウリスタチンは、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である。
節５．２で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の種々の実施形態では、本方法のために本明細書で提供されるＡＤＣいずれかの一部としての細胞傷害剤は、米国特許第８，６３７，６４２号及び国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０５６２１４（公開番号ＷＯ２０２０／１１７３７３）（その両方ともそれら全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載される細胞傷害剤から選択される任意の剤を含むか、それからなるか、またはそれである。
いくつかの実施形態では、アウリスタチンはＭＭＡＥである（ここで、波線は、抗体薬物コンジュゲートのリンカーとの共有結合を示す）。
いくつかの実施形態では、ＭＭＡＥ及びリンカー成分（本明細書でさらに記載）を含む例示的な実施形態は、以下の構造：
を有する（ここで、Ｌが抗体（例えば、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片）を表し、ｐが１～１２の範囲である）。
前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは、１～２０、１～１９、１～１８、１～１７、１～１６、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、または１～２の範囲である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは、２～２０、２～１９、２～１８、２～１７、２～１６、２～１５、２～１４、２～１３、２～１２、２～１１、２～１０、２～９、２～８、２～７、２～６、２～５、２～４、または２～３の範囲である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは、３～２０、３～１９、３～１８、３～１７、３～１６、３～１５、３～１４、３～１３、３～１２、３～１１、３～１０、３～９、３～８、３～７、３～６、３～５、または３～４の範囲である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは約１である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは約２である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは約３である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは約４である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは約３．８である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは約５である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは約６である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは約７である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは約８である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは約９である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは約１０である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは約１１である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは約１２である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは約１３である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは約１４である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは約１５である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは約１６である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは約１７である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは約１８である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは約１９である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは約２０である。
典型的には、ペプチドベースの薬物単位は、２つまたはそれ以上のアミノ酸及び／またはペプチド断片の間にペプチド結合を形成することによって調製することができる。そのようなペプチド結合は、例えば、ペプチド化学の分野で周知の液相合成法（Ｅ．Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ａｎｄ Ｋ．Ｌｕｂｋｅ，“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”，ｖｏｌｕｍｅ １，ｐｐ ７６－１３６，１９６５，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓを参照）に従って調製することができる。アウリスタチン／ドラスタチン薬物単位は、ＵＳ ５６３５４８３；ＵＳ ５７８０５８８；Ｐｅｔｔｉｔ ｅｔ ａｌ（１９８９）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１１：５４６３－５４６５；Ｐｅｔｔｉｔ ｅｔ ａｌ（１９９８）Ａｎｔｉ－Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ １３：２４３－２７７；Ｐｅｔｔｉｔ，Ｇ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９６，７１９－７２５；Ｐｅｔｔｉｔ ｅｔ ａｌ（１９９６）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１ ５：８５９－８６３；及びＤｏｒｏｎｉｎａ（２００３）Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２１（７）：７７８－７８４の方法に従って調製することができる。
細胞傷害剤の追加の実施形態は、米国特許第８，６３７，６４２号及び国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０５６２１４（公開番号ＷＯ２０２０／１１７３７３）に記載されていて、その両方ともそれら全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
５．３．３ リンカー
典型的には、抗体薬物コンジュゲートは、薬物単位（例えば、ＭＭＡＥ）と抗体単位（例えば、抗１９１Ｐ４Ｄ１２抗体またはその抗原結合断片）との間にリンカー単位を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、リンカーの切断が細胞内環境で抗体から薬物単位を放出するように、細胞内条件下で切断可能である。さらに他の実施形態では、リンカー単位は切断可能ではなく、薬物は、例えば抗体分解によって放出される。いくつかの実施形態では、リンカーは、細胞内環境（例えば、リソソームまたはエンドソームまたはカベオラ内）に存在する切断剤によって切断可能である。リンカーは、例えば、リソソームまたはエンドソームプロテアーゼを含むがこれらに限定されるわけではない細胞内ペプチダーゼまたはプロテアーゼ酵素によって切断されるペプチジルリンカーであり得る。例えば、がん性組織で高度に発現されるチオール依存性プロテアーゼであるカテプシンＢによって切断可能なペプチジルリンカーを使用することができる（例えば、Ｐｈｅ－ＬｅｕまたはＧｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙリンカー（配列番号：１５））。いくつかの実施形態では、ペプチジルリンカーは、少なくとも２アミノ酸長または少なくとも３アミノ酸長である。他の実施形態では、切断可能なリンカーはｐＨ感受性であり、すなわち、特定のｐＨ値で加水分解に感受性である。典型的には、ｐＨ感受性リンカーは酸性条件下で加水分解可能である。例えば、リソソーム中で加水分解可能な酸不安定性リンカー（例えば、ヒドラゾン、セミカルバゾン、チオセミカルバゾン、シスアコニットアミド、オルトエステル、アセタール、ケタールなど）を使用することができる。さらに他の実施形態では、リンカーは還元条件下で切断可能である（例えば、ジスルフィドリンカー）。例えば、ＳＡＴＡ（Ｎ－スクシンイミジル－Ｓ－アセチルチオアセテート）、ＳＰＤＰ（Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート）、ＳＰＤＢ（Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）ブチレート）及びＳＭＰＴ（Ｎ－スクシンイミジル－オキシカルボニル－アルファ－メチル－アルファ－（２－ピリジル－ジチオ）トルエン）、ＳＰＤＢ及びＳＭＰＴを使用して形成することができるものを含む、様々なジスルフィドリンカーが当技術分野で公知である。
典型的には、抗体薬物コンジュゲートは、薬物単位（例えば、ＭＭＡＥ）と抗体単位（例えば、抗１９１Ｐ４Ｄ１２抗体またはその抗原結合断片）との間にリンカー単位を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、リンカーの切断が細胞内環境で抗体から薬物単位を放出するように、細胞内条件下で切断可能である。さらに他の実施形態では、リンカー単位は切断可能ではなく、薬物は、例えば抗体分解によって放出される。いくつかの実施形態では、リンカーは、細胞内環境（例えば、リソソームまたはエンドソームまたはカベオラ内）に存在する切断剤によって切断可能である。リンカーは、例えば、リソソームまたはエンドソームプロテアーゼを含むがこれらに限定されるわけではない細胞内ペプチダーゼまたはプロテアーゼ酵素によって切断されるペプチジルリンカーであり得る。例えば、がん性組織で高度に発現されるチオール依存性プロテアーゼであるカテプシンＢによって切断可能なペプチジルリンカーを使用することができる（例えば、Ｐｈｅ－ＬｅｕまたはＧｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙリンカー（配列番号：１５））。いくつかの実施形態では、ペプチジルリンカーは、少なくとも２アミノ酸長または少なくとも３アミノ酸長である。他の実施形態では、切断可能なリンカーはｐＨ感受性であり、すなわち、特定のｐＨ値で加水分解に感受性である。典型的には、ｐＨ感受性リンカーは酸性条件下で加水分解可能である。例えば、リソソーム中で加水分解可能な酸不安定性リンカー（例えば、ヒドラゾン、セミカルバゾン、チオセミカルバゾン、シスアコニットアミド、オルトエステル、アセタール、ケタールなど）を使用することができる。さらに他の実施形態では、リンカーは還元条件下で切断可能である（例えば、ジスルフィドリンカー）。例えば、ＳＡＴＡ（Ｎ－スクシンイミジル－Ｓ－アセチルチオアセテート）、ＳＰＤＰ（Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート）、ＳＰＤＢ（Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）ブチレート）及びＳＭＰＴ（Ｎ－スクシンイミジル－オキシカルボニル－アルファ－メチル－アルファ－（２－ピリジル－ジチオ）トルエン）、ＳＰＤＢ及びＳＭＰＴを使用して形成することができるものを含む、様々なジスルフィドリンカーが当技術分野で公知である。
「リンカー単位」（ＬＵ）は、薬物単位と抗体単位とを連結して抗体薬物コンジュゲートを形成するために使用することができる二官能性化合物である。いくつかの実施形態では、リンカー単位は、式：
－Ａａ－Ｗｗ－Ｙｙ－を有し、
式中、
－Ａ－は伸長単位であり、
ａは０または１であり、
各－Ｗ－は独立してアミノ酸単位であり、
ｗは０～１２の範囲の整数であり、
－Ｙ－は自己犠牲スペーサー単位であり、
ｙは０、１または２である。
－Ａａ－Ｗｗ－Ｙｙ－を有し、
式中、
－Ａ－は伸長単位であり、
ａは０または１であり、
各－Ｗ－は独立してアミノ酸単位であり、
ｗは０～１２の範囲の整数であり、
－Ｙ－は自己犠牲スペーサー単位であり、
ｙは０、１または２である。
いくつかの実施形態では、ａは０または１であり、ｗは０または１であり、ｙは０、１または２である。いくつかの実施形態では、ａは０または１であり、ｗは０または１であり、ｙは０または１である。いくつかの実施形態では、ｗが１～１２である場合、ｙは１または２である。いくつかの実施形態では、ｗは２～１２であり、ｙは１または２である。いくつかの実施形態では、ａは１であり、ｗ及びｙは０である。リンカーならびに伸長単位、アミノ酸単位、及びスペーサー単位の各々は、米国特許第８，６３７，６４２号及び国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０５６２１４（公開番号ＷＯ２０２０／１１７３７３）に記載されていて、その両方ともそれら全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
抗体－薬物コンジュゲートの実施形態は、以下を含み得る：
（ここで、ｗ及びｙはそれぞれ０、１または２である）、ならびに
（ここで、ｗ及びｙはそれぞれ０である）、
。
５．３．４ 薬物負荷
薬物負荷はｐによって表され、１分子中の抗体１つあたりの薬物単位の平均数である。薬物負荷は、抗体１つあたり１～２０薬物単位（Ｄ）の範囲であり得る。本明細書で提供されるＡＤＣは、例えば１～２０の範囲の薬物単位とコンジュゲートした抗体または抗原結合断片の集合を含む。コンジュゲーション反応からのＡＤＣの調製物中の抗体１つあたりの薬物単位の平均数は、質量分析及びＥＬＩＳＡアッセイなどの従来の手段によって特性決定することができる。ｐに関するＡＤＣの定量的分布も決定し得る。場合によっては、他の薬物負荷を有するＡＤＣからの、ｐが特定の値である均一なＡＤＣの分離、精製及び特性決定は、電気泳動などの手段によって達成し得る。
薬物負荷はｐによって表され、１分子中の抗体１つあたりの薬物単位の平均数である。薬物負荷は、抗体１つあたり１～２０薬物単位（Ｄ）の範囲であり得る。本明細書で提供されるＡＤＣは、例えば１～２０の範囲の薬物単位とコンジュゲートした抗体または抗原結合断片の集合を含む。コンジュゲーション反応からのＡＤＣの調製物中の抗体１つあたりの薬物単位の平均数は、質量分析及びＥＬＩＳＡアッセイなどの従来の手段によって特性決定することができる。ｐに関するＡＤＣの定量的分布も決定し得る。場合によっては、他の薬物負荷を有するＡＤＣからの、ｐが特定の値である均一なＡＤＣの分離、精製及び特性決定は、電気泳動などの手段によって達成し得る。
特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、１～２０の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、１～１８の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、１～１５の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、１～１２の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、１～１０の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、１～９の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、１～８の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、１～７の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、１～６の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、１～５の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、１～４の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、１～３の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、２～１２の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、２～１０の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、２～９の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、２～８の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、２～７の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、２～６の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、２～５の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、２～４の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、３～１２の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、３～１０の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、３～９の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、３～８の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、３～７の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、３～６の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、３～５の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、３～４の範囲である。
特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、１～約８、約２～約６、約３～約５、約３～約４、約３．１～約３．９、約３．２～約３．８、約３．２～約３．７、約３．２～約３．６、約３．３～約３．８、または約３．３～約３．７の範囲である。
特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、またはそれ以上である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約３．１、約３．２、約３．３、約３．４、約３．５、約３．６、約３．７、約３．８、または約３．９である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、２～２０、２～１９、２～１８、２～１７、２～１６、２～１５、２～１４、または２～１３の範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、３～２０、３～１９、３～１８、３～１７、３～１６、３～１５、３～１４、または３～１３の範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約１である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約２である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約３である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約４である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約３．８である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約５である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約６である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約７である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約８である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約９である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約１０である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約１１である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約１２である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約１３である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約１４である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約１５である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約１６である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約１７である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約１８である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約１９である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約２０である。
特定の実施形態では、コンジュゲーション反応中に、理論上の最大値よりも少ない薬物単位が抗体にコンジュゲートされる。抗体は、例えば、薬物－リンカー中間体ともリンカー試薬とも反応しないリジン残基を含み得る。一般に、抗体は、薬物単位に連結され得る多くの遊離及び反応性システインチオール基を含まない；実際に、抗体中のほとんどのシステインチオール残基はジスルフィド架橋として存在する。特定の実施形態では、抗体は、部分的または完全な還元条件下で、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）またはトリカルボニルエチルホスフィン（ＴＣＥＰ）などの還元剤で還元されて、反応性システインチオール基を生成し得る。特定の実施形態では、抗体を変性条件に供して、リジンまたはシステインなどの反応性求核基を露出させる。いくつかの実施形態では、リンカー単位または薬物単位は、抗体単位上のリジン残基を介してコンジュゲートされる。いくつかの実施形態では、リンカー単位または薬物単位は、抗体単位上のシステイン残基を介してコンジュゲートされる。
いくつかの実施形態では、リンカー単位または薬物単位に結合するアミノ酸は、抗体またはその抗原結合断片の重鎖にある。いくつかの実施形態では、リンカー単位または薬物単位に結合するアミノ酸は、抗体またはその抗原結合断片の軽鎖にある。いくつかの実施形態では、リンカー単位または薬物単位に結合するアミノ酸は、抗体またはその抗原結合断片のヒンジ領域にある。いくつかの実施形態では、リンカー単位または薬物単位に結合するアミノ酸は、抗体またはその抗原結合断片のＦｃ領域にある。他の実施形態では、リンカー単位または薬物単位に結合するアミノ酸は、抗体またはその抗原結合断片の定常領域（例えば、重鎖のＣＨ１、ＣＨ２もしくはＣＨ３、または軽鎖のＣＨ１）にある。さらに他の実施形態では、リンカー単位または薬物単位に結合するアミノ酸は、抗体またはその抗原結合断片のＶＨフレームワーク領域にある。さらに他の実施形態では、リンカー単位または薬物単位に結合するアミノ酸は、抗体またはその抗原結合断片のＶＬフレームワーク領域にある。
ＡＤＣの負荷（薬物／抗体比）は、様々な方法で、例えば、（ｉ）抗体に対する薬物－リンカー中間体またはリンカー試薬のモル過剰を制限すること、（ｉｉ）コンジュゲーションの反応時間または温度を制限すること、（ｉｉｉ）システインチオール修飾のための部分的または制限的な還元条件、（ｉｖ）システイン残基の数及び位置がリンカー－薬物結合の数及び／または位置の制御のために改変されるように、抗体のアミノ酸配列を組換え技術によって操作すること（本明細書及び国際公開公報第２００６／０３４４８８号（その全体が参照により本明細書に組み入れられる）に開示されるように調製されたチオＭａｂまたはチオＦａｂなど）によって、制御され得る。
複数の求核基が薬物－リンカー中間体またはリンカー試薬と反応し、続いて薬物単位試薬と反応する場合、得られる生成物は、抗体単位に結合した１つまたは複数の薬物単位が分布しているＡＤＣ化合物の混合物であることが理解されるべきである。抗体１つあたりの薬物の平均数は、抗体に特異的でかつ薬物に特異的な二重ＥＬＩＳＡ抗体アッセイによって混合物から計算され得る。個々のＡＤＣ分子は、質量分析によって混合物中で同定され、ＨＰＬＣ、例えば疎水性相互作用クロマトグラフィによって分離され得る（例えば、Ｈａｍｂｌｅｔｔ，Ｋ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．”Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｄｒｕｇ ｌｏａｄｉｎｇ ｏｎ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ａｎ ａｎｔｉ－ＣＤ３０ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ，”Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．６２４，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｍａｒｃｈ ２７－３１，２００４，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ＡＡＣＲ，Ｖｏｌｕｍｅ ４５，Ｍａｒｃｈ ２００４；Ａｌｌｅｙ，Ｓ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．”Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｔｈｅ ｌｏｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，”Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．６２７，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｍａｒｃｈ ２７－３１，２００４，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ＡＡＣＲ，Ｖｏｌｕｍｅ ４５，Ｍａｒｃｈ ２００４）。特定の実施形態では、単一の負荷値を有する均一なＡＤＣは、電気泳動またはクロマトグラフィによって複合混合物から単離され得る。
抗体薬物コンジュゲートを調製、スクリーニング及び特性決定するための方法は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第８，６３７，６４２号に記載されているように、当業者に公知である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法のための抗体薬物コンジュゲートは、米国特許第８，６３７，６４２号に記載される方法に従って調製され、以下の式：
を有する、ＡＧＳ－２２Ｍ６Ｅであり、式中、ＬはＨａ２２－２（２，４）６．１であり、ｐは１～２０である。
いくつかの実施形態では、ｐは、１～２０、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、または１～２の範囲である。いくつかの実施形態では、ｐは、２～１０、２～９、２～８、２～７、２～６、２～５、２～４、または２～３の範囲である。他の実施形態では、ｐは約１である。他の実施形態では、ｐは約２である。他の実施形態では、ｐは約３である。他の実施形態では、ｐは約４である。他の実施形態では、ｐは約５である。他の実施形態では、ｐは約６である。他の実施形態では、ｐは約７である。他の実施形態では、ｐは約８である。他の実施形態では、ｐは約９である。他の実施形態では、ｐは約１０である。いくつかの実施形態では、ｐは約３．１である。いくつかの実施形態では、ｐは約３．２である。いくつかの実施形態では、ｐは約３．３である。いくつかの実施形態では、ｐは約３．４である。いくつかの実施形態では、ｐは約３．５である。他の実施形態では、ｐは約３．６である。いくつかの実施形態では、ｐは約３．７である。いくつかの実施形態では、ｐは約３．８である。いくつかの実施形態では、ｐは約３．９である。いくつかの実施形態では、ｐは約４．０である。いくつかの実施形態では、ｐは約４．１である。いくつかの実施形態では、ｐは約４．２である。いくつかの実施形態では、ｐは約４．３である。いくつかの実施形態では、ｐは約４．４である。いくつかの実施形態では、ｐは約４．５である。他の実施形態では、ｐは約４．６である。いくつかの実施形態では、ｐは約４．７である。いくつかの実施形態では、ｐは約４．８である。いくつかの実施形態では、ｐは約４．９である。いくつかの実施形態では、ｐは約５．０である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法において使用されるＡＤＣは、エンホルツマブベドチンである。エンホルツマブベドチンは、プロテアーゼ切断可能リンカーを介して微小管破壊剤（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートされた完全ヒト免疫グロブリンＧ１カッパ（ＩｇＧ１Κ）抗体から構成されるＡＤＣである（Ｃｈａｌｌｉｔａ－Ｅｉｄ ＰＭ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１６；７６（１０）：３００３－１３）。エンホルツマブベドチンは、細胞表面の１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質に結合してＡＤＣ－１９１Ｐ４Ｄ１２複合体の内在化をもたらし、次いで、これがリソソーム区画に輸送され、そこでリンカーのタンパク質分解切断を介してＭＭＡＥが放出されることによって、抗腫瘍活性を誘導する。ＭＭＡＥの細胞内放出は、その後、チューブリン重合を破壊し、Ｇ２／Ｍ期細胞周期停止及びアポトーシス細胞死をもたらす（Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ ＪＡ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ．２００３ Ａｕｇ １５；１０２（４）：１４５８－６５）。
上記及び米国特許第８，６３７，６４２号に記載されているように、ＡＧＳ－２２Ｍ６Ｅは、マウスハイブリドーマ細胞株に由来するＡＤＣである。エンホルツマブベドチンは、ＡＧＳ－２２Ｍ６Ｅ ＡＤＣのチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株由来等価物であり、ヒト治療のために使用される例示的な生成物である。エンホルツマブベドチンは、ＡＧＳ－２２Ｍ６Ｅと同じアミノ酸配列、リンカー及び細胞傷害性薬物を有する。エンホルツマブベドチンとＡＧＳ－２２Ｍ６Ｅとの間の同等性は、１９１Ｐ４Ｄ１２に対する結合親和性、インビトロ細胞傷害性、及びインビボ抗腫瘍活性などの広範な分析的及び生物学的特性評価試験を通して確認された。
一実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣは、ＥＶ、ＰＡＤＣＥＶ、ＡＧＳ－２２Ｍ６Ｅ、ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ、ＡＳＧ－２２Ｃ３Ｅとしても公知であるエンホルツマブベドチンである。エンホルツマブベドチンは抗１９１Ｐ４Ｄ１２抗体を含み、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号：７のアミノ酸残基２０からアミノ酸残基４６６までを含む重鎖と、配列番号：８のアミノ酸残基２３からアミノ酸残基２３６までを含む軽鎖とを含む。
エンホルツマブベドチンは、プロテアーゼ切断可能なマレイミドカプロイルバリン－シトルリン（ｖｃ）リンカー（ＳＧＤ－１００６）を介して小分子微小管破壊剤であるモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートされた完全ヒト抗ネクチン－４ ＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体（ＡＧＳ－２２Ｃ３）で構成された、ネクチン－４に対する抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である。抗体の鎖間ジスルフィド結合を構成するシステイン残基でコンジュゲーションが行われ、薬物対抗体比がおよそ３．８：１の生成物が生成される。分子量は、およそ１５２ｋＤａである。
エンホルツマブベドチンは以下の構造式：
を有する。
各抗体分子におよそ４分子のＭＭＡＥが結合している。エンホルツマブベドチンは、抗体と小分子成分との化学的コンジュゲーションによって生成される。抗体は哺乳動物（チャイニーズハムスター卵巣）細胞によって生成され、小分子成分は化学合成によって生成される。
エンホルツマブベドチン注射剤は、防腐剤非含有の白色からオフホワイト色の滅菌凍結乾燥粉末として、静脈注射用の単回投与バイアルで提供される。エンホルツマブベドチンの含量は１バイアルあたり２０ｍｇ及び１バイアルあたり３０ｍｇであり、ＵＳＰの注射用滅菌水（それぞれ２．３ｍＬ及び３．３ｍＬ）で再構成する必要があり、最終濃度１０ｍｇ／ｍＬの透明からわずかに白濁、無色から淡黄色の溶液が得られる。再構成後、各バイアルから２ｍＬ（２０ｍｇ）及び３ｍＬ（３０ｍｇ）を回収できる。再構成後の溶液は、１ｍＬごとにエンホルツマブベドチン１０ｍｇ、ヒスチジン（１．４ｍｇ）、ヒスチジン塩酸塩一水和物（２．３１ｍｇ）、ポリソルベート２０（０．２ｍｇ）、及びトレハロース二水和物（５５ｍｇ）を含有し、ｐＨは６．０である。
５．４ 医薬組成物
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、本方法で使用されるＡＤＣは、「医薬組成物」として提供される。そのような医薬組成物は、本明細書で提供される抗体薬物コンジュゲート、及び１つまたは複数の薬学的に許容されるまたは生理学的に許容される賦形剤を含む。特定の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは、１つもしくは複数のさらなる剤と組み合わせて、またはそれとは別個に提供される。そのような１つまたは複数のさらなる剤、及び１つまたは複数の薬学的に許容されるまたは生理学的に許容される賦形剤を含む組成物も提供される。特定の実施形態では、抗体薬物コンジュゲート及びさらなる剤（複数可）は、治療上許容される量で存在する。医薬組成物は、本明細書で提供される方法及び使用に従って使用され得る。したがって、例えば、医薬組成物は、本明細書で提供される治療方法及び使用を実施するために、対象にエクスビボまたはインビボで投与することができる。本明細書で提供される医薬組成物は、意図される方法または投与経路と適合するように製剤化することができ、例示的な投与経路は本明細書に記載されている。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、本方法で使用されるＡＤＣは、「医薬組成物」として提供される。そのような医薬組成物は、本明細書で提供される抗体薬物コンジュゲート、及び１つまたは複数の薬学的に許容されるまたは生理学的に許容される賦形剤を含む。特定の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは、１つもしくは複数のさらなる剤と組み合わせて、またはそれとは別個に提供される。そのような１つまたは複数のさらなる剤、及び１つまたは複数の薬学的に許容されるまたは生理学的に許容される賦形剤を含む組成物も提供される。特定の実施形態では、抗体薬物コンジュゲート及びさらなる剤（複数可）は、治療上許容される量で存在する。医薬組成物は、本明細書で提供される方法及び使用に従って使用され得る。したがって、例えば、医薬組成物は、本明細書で提供される治療方法及び使用を実施するために、対象にエクスビボまたはインビボで投与することができる。本明細書で提供される医薬組成物は、意図される方法または投与経路と適合するように製剤化することができ、例示的な投与経路は本明細書に記載されている。
いくつかの実施形態では、がんまたは腫瘍を調節する抗体薬物コンジュゲートの医薬組成物が提供される。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、ＡＤＣを含む医薬組成物は、本明細書に記載の様々な疾患及び障害（例えば、がん）の治療または予防に使用することができる、本明細書に開示されるまたは当業者に公知の他の治療活性作用物質または化合物をさらに含み得る。上記のように、さらなる治療活性物質または化合物は、別個の医薬組成物（複数可）中に存在してもよい。
医薬組成物は、典型的には、治療有効量の本明細書で提供される抗体薬物コンジュゲートの少なくとも１つ、及び１つまたは複数の薬学的に許容される製剤化剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の１つまたは複数のさらなる剤をさらに含む。
一実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供される抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本明細書で提供される抗体薬物コンジュゲートを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中の抗体薬物コンジュゲートは、上記の節５．３に記載される抗体薬物コンジュゲートから選択される。
特定の実施形態では、医薬組成物は、０．１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。他の実施形態では、医薬組成物は、５ｍｇ／ｍＬ～１５ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。他の実施形態では、医薬組成物は、８ｍｇ／ｍＬ～１２ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。他の実施形態では、医薬組成物は、９ｍｇ／ｍＬ～１１ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約９．５ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約９．６ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約９．７ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約９．８ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約９．９ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。さらに他の実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。さらに他の実施形態では、医薬組成物は、約１０．１ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０．２ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０．３ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０．３ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０．４ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０．５ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、Ｌ－ヒスチジン、ＴＷＥＥＮ－２０、及びトレハロース二水和物またはスクロースの少なくとも一方を含む。いくつかの態様では、本明細書で提供される医薬組成物は、塩酸（ＨＣｌ）またはコハク酸をさらに含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物において有用なＬ－ヒスチジンの濃度は、５ｍＭ～５０ｍＭの範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中のＬ－ヒスチジンの濃度は、１０ｍＭ～４０ｍＭの範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中のＬ－ヒスチジンの濃度は、１５ｍＭ～３５ｍＭの範囲である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中のＬ－ヒスチジンの濃度は、１５ｍＭ～３０ｍＭの範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中のＬ－ヒスチジンの濃度は、１５ｍＭ～２５ｍＭの範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中のＬ－ヒスチジンの濃度は、１５ｍＭ～３５ｍＭの範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中のＬ－ヒスチジンの濃度は、約１６ｍＭである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中のＬ－ヒスチジンの濃度は、約１７ｍＭである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中のＬ－ヒスチジンの濃度は、約１８ｍＭである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中のＬ－ヒスチジンの濃度は、約１９ｍＭである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中のＬ－ヒスチジンの濃度は、約２０ｍＭである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中のＬ－ヒスチジンの濃度は、約２１ｍＭである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中のＬ－ヒスチジンの濃度は、約２２ｍＭである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中のＬ－ヒスチジンの濃度は、約２３ｍＭである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中のＬ－ヒスチジンの濃度は、約２４ｍＭである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中のＬ－ヒスチジンの濃度は、約２５ｍＭである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物に有用なＴＷＥＥＮ－２０の濃度は、０．００１％～０．１％（ｖ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は、０．００２５％～０．０７５％（ｖ／ｖ）の範囲である。一実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は、０．００５％～０．０５％（ｖ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は、０．００７５％～０．０２５％（ｖ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は、０．００７５％～０．０５％（ｖ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は、０．０１％～０．０３％（ｖ／ｖ）の範囲である。特定の一実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は、約０．０１％（ｖ／ｖ）である。特定の一実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は、約０．０１５％（ｖ／ｖ）である。特定の一実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は、約０．０１６％（ｖ／ｖ）である。特定の一実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は、約０．０１７％（ｖ／ｖ）である。特定の一実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は、約０．０１８％（ｖ／ｖ）である。特定の一実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は、約０．０１９％（ｖ／ｖ）である。特定の一実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は、約０．０２％（ｖ／ｖ）である。特定の一実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は、約０．０２１％（ｖ／ｖ）である。特定の一実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は、約０．０２２％（ｖ／ｖ）である。特定の一実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は、約０．０２３％（ｖ／ｖ）である。特定の一実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は、約０．０２４％（ｖ／ｖ）である。特定の一実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は、約０．０２５％（ｖ／ｖ）である。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物に有用なトレハロース二水和物の濃度は、１％～２０％（ｗ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、２％～１５％（ｗ／ｖ）の範囲である。一実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、３％～１０％（ｗ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、４％～９％（ｗ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、４％～８％（ｗ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、４％～７％（ｗ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、４％～６％（ｗ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、４．５％～６％（ｗ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約４．６％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約４．７％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約４．８％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約４．９％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約５．０％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約５．１％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約５．２％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約５．３％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約５．４％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約５．５％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約５．６％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約５．７％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約５．８％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約５．９％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約６．０％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約６．１％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約６．２％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約６．３％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約６．４％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約６．５％（ｗ／ｖ）である。
特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、５０ｍＭ～３００ｍＭである。他の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、７５ｍＭ～２５０ｍＭである。いくつかの実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、１００ｍＭ～２００ｍＭである。他の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、１３０ｍＭ～１５０ｍＭである。いくつかの実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、１３５ｍＭ～１５０ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約１３５ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約１３６ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約１３７ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約１３８ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約１３９ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約１４０ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約１４１ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約１４２ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約１４３ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約１４４ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約１４５ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約１４６ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約１５０ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約１５１ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約１５１ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約１５２ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約１５３ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約１５４ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約１５５ｍＭである。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物に有用なスクロースの濃度は、１％～２０％（ｗ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、２％～１５％（ｗ／ｖ）の範囲である。一実施形態では、スクロースの濃度は、３％～１０％（ｗ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、４％～９％（ｗ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、４％～８％（ｗ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、４％～７％（ｗ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、４％～６％（ｗ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、４．５％～６％（ｗ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約４．６％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約４．７％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約４．８％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約４．９％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約５．０％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約５．１％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約５．２％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約５．３％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約５．４％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約５．５％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約５．６％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約５．７％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約５．８％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約５．９％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約６．０％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約６．１％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約６．２％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約６．３％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約６．４％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約６．５％（ｗ／ｖ）である。
特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、５０ｍＭ～３００ｍＭである。他の実施形態では、スクロースのモル濃度は、７５ｍＭ～２５０ｍＭである。いくつかの実施形態では、スクロースのモル濃度は、１００ｍＭ～２００ｍＭである。他の実施形態では、スクロースのモル濃度は、１３０ｍＭ～１５０ｍＭである。いくつかの実施形態では、スクロースのモル濃度は、１３５ｍＭ～１５０ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約１３５ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約１３６ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約１３７ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約１３８ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約１３９ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約１４０ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約１４１ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約１４２ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約１４３ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約１４４ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約１４５ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約１４６ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約１５０ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約１５１ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約１５１ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約１５２ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約１５３ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約１５４ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約１５５ｍＭである。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、ＨＣｌを含む。他の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、コハク酸を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、５．５～６．５の範囲のｐＨを有する。他の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、５．７～６．３の範囲のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約５．７のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約５．８のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約５．９のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約６．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約６．１のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約６．２のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約６．３のｐＨを有する。
いくつかの実施形態では、ｐＨは室温で測定される。他の実施形態では、ｐＨは１５℃～２７℃で測定される。さらに他の実施形態では、ｐＨは４℃で測定される。さらに他の実施形態では、ｐＨは２５℃で測定される。
いくつかの実施形態では、ｐＨはＨＣｌによって調整される。いくつかの実施形態では、医薬組成物はＨＣｌを含み、医薬組成物は室温で５．５～６．５の範囲のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物はＨＣｌを含み、医薬組成物は室温で５．７～６．３の範囲のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はＨＣｌを含み、医薬組成物は室温で約５．７のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はＨＣｌを含み、医薬組成物は室温で約５．８のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はＨＣｌを含み、医薬組成物は室温で約５．９のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はＨＣｌを含み、医薬組成物は室温で約６．０のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はＨＣｌを含み、医薬組成物は室温で約６．１のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はＨＣｌを含み、医薬組成物は室温で約６．２のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はＨＣｌを含み、医薬組成物は室温で約６．３のｐＨを有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物はＨＣｌを含み、医薬組成物は１５℃～２７℃で５．５～６．５の範囲のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物はＨＣｌを含み、医薬組成物は１５℃～２７℃で５．７～６．３の範囲のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はＨＣｌを含み、医薬組成物は１５℃～２７℃で約５．７のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はＨＣｌを含み、医薬組成物は１５℃～２７℃で約５．８のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はＨＣｌを含み、医薬組成物は１５℃～２７℃で約５．９のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はＨＣｌを含み、医薬組成物は１５℃～２７℃で約６．０のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はＨＣｌを含み、医薬組成物は１５℃～２７℃で約６．１のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はＨＣｌを含み、医薬組成物は１５℃～２７℃で約６．２のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はＨＣｌを含み、医薬組成物は１５℃～２７℃で約６．３のｐＨを有する。
いくつかの実施形態では、ｐＨはコハク酸によって調整される。いくつかの実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は室温で５．５～６．５の範囲のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は室温で５．７～６．３の範囲のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は室温で約５．７のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は室温で約５．８のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は室温で約５．９のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は室温で約６．０のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は室温で約６．１のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は室温で約６．２のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は室温で約６．３のｐＨを有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は１５℃～２７℃で５．５～６．５の範囲のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は１５℃～２７℃で５．７～６．３の範囲のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は１５℃～２７℃で約５．７のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は１５℃～２７℃で約５．８のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は１５℃～２７℃で約５．９のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は１５℃～２７℃で約６．０のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は１５℃～２７℃で約６．１のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は１５℃～２７℃で約６．２のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は１５℃～２７℃で約６．３のｐＨを有する。
いくつかの具体的な実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、約０．０２％（ｗ／ｖ）のＴＷＥＥＮ－２０、及び約５．５％（ｗ／ｖ）のトレハロース二水和物または約５％（ｗ／ｖ）のスクロースの少なくとも一方を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、ＨＣｌまたはコハク酸をさらに含む。いくつかの実施形態では、ｐＨは室温で約６．０である。いくつかの実施形態では、ｐＨは２５℃で約６．０である。
いくつかの具体的な実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、約０．０２％（ｗ／ｖ）のＴＷＥＥＮ－２０、約５．５％（ｗ／ｖ）のトレハロース二水和物及びＨＣｌを含む。いくつかの実施形態では、ｐＨは室温で約６．０である。いくつかの実施形態では、ｐＨは２５℃で約６．０である。
いくつかの具体的な実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、約０．０２％（ｗ／ｖ）のＴＷＥＥＮ－２０、約５％（ｗ／ｖ）のスクロース及びＨＣｌを含む。いくつかの実施形態では、ｐＨは室温で約６．０である。いくつかの実施形態では、ｐＨは２５℃で約６．０である。
他の具体的な実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、約０．０２％（ｗ／ｖ）のＴＷＥＥＮ－２０、約５．５％（ｗ／ｖ）のトレハロース二水和物及びコハク酸を含む。いくつかの実施形態では、ｐＨは室温で約６．０である。いくつかの実施形態では、ｐＨは２５℃で約６．０である。
いくつかの具体的な実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、約０．０２％（ｗ／ｖ）のＴＷＥＥＮ－２０、約５％（ｗ／ｖ）のスクロース及びコハク酸を含む。いくつかの実施形態では、ｐＨは室温で約６．０である。いくつかの実施形態では、ｐＨは２５℃で約６．０である。
具体的な実施形態では、本明細書で提供されるものは、
（ａ）以下の構造：
を含む、抗体薬物コンジュゲートであって、Ｌ－が、抗体またはその抗原結合断片（例えば、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片）を表し、ｐが１～１０である、抗体薬物コンジュゲート；ならびに
（ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、約０．０２％（ｗ／ｖ）のＴＷＥＥＮ－２０、約５．５％（ｗ／ｖ）のトレハロース二水和物、及びＨＣｌを含む、薬学的に許容される賦形剤
を含み、
抗体薬物コンジュゲートは約１０ｍｇ／ｍＬの濃度であり、ｐＨは２５℃で約６．０である。
（ａ）以下の構造：
（ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、約０．０２％（ｗ／ｖ）のＴＷＥＥＮ－２０、約５．５％（ｗ／ｖ）のトレハロース二水和物、及びＨＣｌを含む、薬学的に許容される賦形剤
を含み、
抗体薬物コンジュゲートは約１０ｍｇ／ｍＬの濃度であり、ｐＨは２５℃で約６．０である。
別の具体的な実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、
（ａ）以下の構造：
を含む、抗体薬物コンジュゲートであって、Ｌ－が、抗体またはその抗原結合断片（例えば、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片）を表し、ｐが１～１０である、抗体薬物コンジュゲート；ならびに
（ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、約０．０２％（ｗ／ｖ）のＴＷＥＥＮ－２０、約５．５％（ｗ／ｖ）のトレハロース二水和物、及びコハク酸を含む、薬学的に許容される賦形剤
を含み、
抗体薬物コンジュゲートは約１０ｍｇ／ｍＬの濃度であり、ｐＨは２５℃で約６．０である。
（ａ）以下の構造：
（ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、約０．０２％（ｗ／ｖ）のＴＷＥＥＮ－２０、約５．５％（ｗ／ｖ）のトレハロース二水和物、及びコハク酸を含む、薬学的に許容される賦形剤
を含み、
抗体薬物コンジュゲートは約１０ｍｇ／ｍＬの濃度であり、ｐＨは２５℃で約６．０である。
さらに別の具体的な実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、
（ａ）以下の構造：
を含む、抗体薬物コンジュゲートであって、Ｌ－が、抗体またはその抗原結合断片（例えば、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片）を表し、ｐが１～１０である、抗体薬物コンジュゲート；ならびに
（ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、約０．０２％（ｗ／ｖ）のＴＷＥＥＮ－２０、約５．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、及びＨＣｌを含む、薬学的に許容される賦形剤
を含み、
抗体薬物コンジュゲートは約１０ｍｇ／ｍＬの濃度であり、ｐＨは２５℃で約６．０である。
（ａ）以下の構造：
（ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、約０．０２％（ｗ／ｖ）のＴＷＥＥＮ－２０、約５．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、及びＨＣｌを含む、薬学的に許容される賦形剤
を含み、
抗体薬物コンジュゲートは約１０ｍｇ／ｍＬの濃度であり、ｐＨは２５℃で約６．０である。
特定の数（及びその数値範囲）が提供されているが、特定の実施形態では、上記数（または数値範囲）の例えば２％、５％、１０％、１５％または２０％以内の数値も企図されることが理解される。
ビヒクル中の一次溶媒は、本質的に水性または非水性のいずれかであり得る。さらに、ビヒクルは、医薬組成物のｐＨ、オスモル濃度、粘度、無菌性または安定性を改変または維持するための他の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。特定の実施形態では、薬学的に許容されるビヒクルは水性緩衝液である。他の実施形態では、ビヒクルは、例えば、塩化ナトリウム及び／またはクエン酸ナトリウムを含む。
本明細書で提供される医薬組成物は、本明細書に記載されるように、抗体薬物コンジュゲート及び／またはさらなる剤の放出速度を改変または維持するためのさらに他の薬学的に許容される製剤化剤を含み得る。そのような製剤化剤には、徐放性製剤の調製において当業者に公知の物質が含まれる。薬学的及び生理学的に許容される製剤化剤に関するさらなる参考文献については、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．（１９９０，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．１８０４２）ページ１４３５－１７１２、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，１２ｔｈ Ｅｄ．（１９９６，Ｍｅｒｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ，ＮＪ）；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｓｏｌｉｄ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（１９９３，Ｔｅｃｈｎｏｎｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，Ｐａ．）を参照。投与に適したさらなる医薬組成物は当技術分野で公知であり、本明細書で提供される方法及び組成物に適用可能である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は液体形態である。他の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は凍結乾燥されている。
医薬組成物は、その意図される投与経路と適合するように製剤化することができる。したがって、医薬組成物は、非経口（例えば、皮下（ｓ．ｃ．）、静脈内、筋肉内、または腹腔内）、皮内、経口（例えば、摂取）、吸入、腔内、頭蓋内、及び経皮（局所）を含む経路による投与に適した賦形剤を含む。他の例示的な投与経路は本明細書に記載されている。
医薬組成物は、滅菌注射用の水性または油性の懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、本明細書に開示されているかまたは当業者に公知の適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であり得る。使用され得る許容される希釈剤、溶媒及び分散媒には、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、ならびにそれらの適切な混合物が含まれる。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒として慣例的に使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を使用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。特定の注射用製剤の長期吸収は、吸収を遅延させる剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチン）を含めることによって達成することができる。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、局所または全身投与のために、注射、注入、または埋込みによって非経口投与され得る。本明細書で使用される非経口投与には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内、及び皮下投与が含まれる。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、注射前の液体中の溶液または懸濁液に適した溶液、懸濁液、エマルジョン、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノシステム、及び固体形態を含む、非経口投与に適した任意の剤形で製剤化され得る。そのような剤形は、薬学の当業者に公知の従来の方法に従って調製することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、前出を参照）。
一実施形態では、非経口投与を意図した医薬組成物は、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗菌剤または防腐剤、安定剤、溶解促進剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁化剤及び分散剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、及び不活性ガスを含むが、これらに限定されるわけではない１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。
一実施形態では、適切な水性ビヒクルには、水、生理食塩水、食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース及び乳酸加リンゲル注射液が含まれるが、これらに限定されるわけではない。非水性ビヒクルには、植物起源の固定油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、落花生油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、硬化植物油、硬化大豆油、及びココナッツ油の中鎖トリグリセリド、及びパーム種子油が含まれるが、これらに限定されるわけではない。水混和性ビヒクルには、エタノール、１，３－ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００及びポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
一実施形態では、適切な抗菌剤または防腐剤には、フェノール、クレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム（例えば、塩化ベンゼトニウム）、メチル－及びプロピル－パラベン、ならびにソルビン酸が含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な等張剤には、塩化ナトリウム、グリセリン及びデキストロースが含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な緩衝剤には、リン酸塩及びクエン酸塩が含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な酸化防止剤は、重亜硫酸塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載されるものである。適切な局所麻酔剤にはプロカイン塩酸塩が含まれるが、これに限定されるわけではない。適切な懸濁化剤及び分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む、本明細書に記載されるものである。適切な乳化剤には、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０、及びトリエタノールアミンオレエートを含む、本明細書に記載されるものが含まれる。適切な金属イオン封鎖剤またはキレート剤には、ＥＤＴＡが含まれるが、これに限定されるわけではない。適切なｐＨ調整剤には、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、及び乳酸が含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な錯化剤には、シクロデキストリン、例えばα－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル７－β－シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、ＣｙＤｅｘ、Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、単回投与または複数回投与用に製剤化され得る。単回投与製剤は、アンプル、バイアル、またはシリンジに包装される。複数回投与非経口製剤は、静菌濃度または静真菌濃度の抗菌剤を含み得る。全ての非経口製剤は、当技術分野で公知でありかつ実施されているように、無菌でなければならない。
一実施形態では、医薬組成物は、すぐに使用できる滅菌溶液として提供される。別の実施形態では、医薬組成物は、使用前にビヒクルで再構成される、凍結乾燥粉末及び皮下注射用錠剤を含む滅菌乾燥可溶性製品として提供される。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、すぐに使用できる滅菌懸濁液として提供される。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、使用前にビヒクルで再構成される滅菌乾燥不溶性製品として提供される。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、すぐに使用できる滅菌エマルジョンとして提供される。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、及びプログラム放出形態を含む、即時放出または改変放出剤形として製剤化され得る。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤及び１つもしくは複数の防腐剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤が本明細書に例示される。
医薬組成物はまた、インプラント、リポソーム、ヒドロゲル、プロドラッグ及びマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤などの、急速な分解または身体からの排出から組成物を保護するための賦形剤を含むことができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を単独で、またはワックスと組み合わせて使用し得る。注射用医薬組成物の長期吸収は、吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含めることによって達成することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。
本明細書で提供される医薬組成物は、－８０℃、４℃、２５℃または３７℃で保存し得る。
凍結乾燥組成物は、本明細書で提供される液体医薬組成物を凍結乾燥することによって作製することができる。具体的な実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、凍結乾燥医薬組成物である。いくつかの実施形態では、医薬製剤は凍結乾燥粉末であり、溶液、エマルジョン及び他の混合物として投与するために再構成することができる。それらはまた、固体またはゲルとして再構成及び製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される凍結乾燥製剤の調製は、凍結乾燥、無菌濾過、バイアルへの充填、凍結乾燥チャンバ内でのバイアルの凍結のための製剤化されたバルク溶液のバッチ処理、その後の凍結乾燥、栓締め及びキャッピングを含む。
凍結乾燥製剤の調製には、凍結乾燥機を使用することができる。例えば、ＶｉｒＴｉｓ Ｇｅｎｅｓｉｓ Ｍｏｄｅｌ ＥＬパイロットユニットを使用することができる。ユニットは、３つの作業棚（使用可能な全棚面積は約０．４平方メートル）を有するチャンバ、外部コンデンサ、及び機械式真空ポンプシステムを組み込んでいる。カスケード式の機械的冷凍により、棚を－７０℃またはそれ以下に、外部コンデンサを－９０℃またはそれ以下に冷却することができる。棚温度及びチャンバ圧力は、それぞれ＋／－０．５℃及び＋／－２ミクロン（ｍｉｌｌｉＴｏｒｒ）に自動的に制御された。ユニットは、キャパシタンスマノメータ真空計、ピラニ真空計、圧力変換器（０～１気圧を測定するため）、及び相対湿度センサを備えていた。
凍結乾燥粉末は、本明細書で提供される抗体薬物コンジュゲートまたはその薬学的に許容される誘導体を適切な溶媒に溶解することによって調製することができる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥粉末は滅菌されている。溶液のその後の滅菌濾過、続いて当業者に公知の標準条件下での凍結乾燥により、所望の製剤が提供される。一実施形態では、得られた溶液は、凍結乾燥のためにバイアルに分配される。各バイアルは、単回投与量または複数回投与量の抗体薬物コンジュゲートを含む。凍結乾燥粉末は、適切な条件下、例えば約４℃から室温で保存することができる。
この凍結乾燥粉末を注射用水で再構成することにより、非経口投与に使用するための製剤が提供される。再構成のために、凍結乾燥粉末を滅菌水または他の適切な賦形剤に添加する。そのような量は、経験的に決定し、特定のニーズに応じて調整することができる。
例示的な再構成手順を以下に示す：（１）５ｍＬまたは３ｍＬのシリンジに１８または２０ゲージの針を取り付け、注射用水（ＷＦＩ）グレードの水をシリンジに充填する；（２）シリンジに気泡がないことを確保しながら、シリンジの目盛を使用して適切な量のＷＦＩを測定する；（３）ゴム栓に針を挿入する；（４）シリンジの内容物全体をバイアル壁から容器に分注し、シリンジ及び針を取り外し、シャープコンテナに入れる；（４）バイアルを連続的に旋回させて、バイアルの内容物全体を完全に再構成されるまで慎重に可溶化し（例えば、約２０秒～約４０秒）、発泡をもたらし得るタンパク質溶液の過度の撹拌を最小限に抑える。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、密閉容器中の乾燥滅菌凍結乾燥粉末または水不含濃縮物として供給され、例えば、水または生理食塩水を用いて対象への投与のために適切な濃度に再構成することができる。特定の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは、少なくとも０．１ｍｇ、少なくとも０．５ｍｇ、少なくとも１ｍｇ、少なくとも２ｍｇ、少なくとも３ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、または少なくとも１００ｍｇの単位投与量で、密閉容器中の乾燥滅菌凍結乾燥粉末として供給される。凍結乾燥抗体薬物コンジュゲートは、その元の容器中で２～８℃で保存することができ、抗体薬物コンジュゲートは、再構成後１２時間以内、例えば６時間以内、５時間以内、３時間以内、または１時間以内に投与することができる。代替的な実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物コンジュゲートを含む医薬組成物は、抗体薬物コンジュゲートの量及び濃度を示す密閉容器中の液体形態で供給される。特定の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートの液体形態は、密封容器中で、少なくとも０．１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも３０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも４０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも６０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも７０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも８０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも９０ｍｇ／ｍｌ、または少なくとも１００ｍｇ／ｍｌで供給される。
医薬組成物の追加の実施形態は、米国特許第８，６３７，６４２号及び国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０５６２１４（公開番号ＷＯ２０２０／１１７３７３）に記載されていて、その両方ともそれら全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
５．５ 併用療法のための方法
本明細書で提供される医薬組成物を化学療法または放射線またはその両方と組み合わせて用いた、腫瘍細胞の増殖を阻害するための方法は、化学療法または放射線療法の開始前、開始中、または開始後に、ならびにそれらの任意の組合せ（すなわち、化学療法及び／または放射線療法の開始前と開始中、開始前と開始後、開始中と開始後、または開始前、開始中及び開始後）に本医薬組成物を投与する工程を含む。治療プロトコル及び特定の患者の必要性に応じて、この方法は、最も有効な治療を提供し、最終的に患者の寿命を延ばすように実施される。そのような併用療法の追加の実施形態は、米国特許第８，６３７，６４２号及び国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０５６２１４（公開番号ＷＯ２０２０／１１７３７３）に記載されていて、その両方ともそれら全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本明細書で提供される医薬組成物を化学療法または放射線またはその両方と組み合わせて用いた、腫瘍細胞の増殖を阻害するための方法は、化学療法または放射線療法の開始前、開始中、または開始後に、ならびにそれらの任意の組合せ（すなわち、化学療法及び／または放射線療法の開始前と開始中、開始前と開始後、開始中と開始後、または開始前、開始中及び開始後）に本医薬組成物を投与する工程を含む。治療プロトコル及び特定の患者の必要性に応じて、この方法は、最も有効な治療を提供し、最終的に患者の寿命を延ばすように実施される。そのような併用療法の追加の実施形態は、米国特許第８，６３７，６４２号及び国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０５６２１４（公開番号ＷＯ２０２０／１１７３７３）に記載されていて、その両方ともそれら全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
５．６ 免疫チェックポイント阻害剤の用量
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される種々の方法のためのチェックポイント阻害剤の量は、標準的な臨床技術によって決定される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される種々の方法のためのチェックポイント阻害剤の量は、標準的な臨床技術によって決定される。
チェックポイント阻害剤の投与量は、約０．１μｇ／ｍｌ～約４５０μｇ／ｍｌの血清力価をもたらし、いくつかの実施形態では、少なくとも０．１μｇ／ｍｌ、少なくとも０．２μｇ／ｍｌ、少なくとも０．４μｇ／ｍｌ、少なくとも０．５μｇ／ｍｌ、少なくとも０．６μｇ／ｍｌ、少なくとも０．８μｇ／ｍｌ、少なくとも１μｇ／ｍｌ、少なくとも１．５μｇ／ｍｌ、例えば少なくとも２μｇ／ｍｌ、少なくとも５μｇ／ｍｌ、少なくとも１０μｇ／ｍｌ、少なくとも１５μｇ／ｍｌ、少なくとも２０μｇ／ｍｌ、少なくとも２５μｇ／ｍｌ、少なくとも３０μｇ／ｍｌ、少なくとも３５μｇ／ｍｌ、少なくとも４０μｇ／ｍｌ、少なくとも５０μｇ／ｍｌ、少なくとも７５μｇ／ｍｌ、少なくとも１００μｇ／ｍｌ、少なくとも１２５μｇ／ｍｌ、少なくとも１５０μｇ／ｍｌ、少なくとも２００μｇ／ｍｌ、少なくとも２５０μｇ／ｍｌ、少なくとも３００μｇ／ｍｌ、少なくとも３５０μｇ／ｍｌ、少なくとも４００μｇ／ｍｌ、または少なくとも４５０μｇ／ｍｌを、がんの予防及び／または治療のためにヒトに投与することができる。使用されるチェックポイント阻害剤の正確な用量は、投与経路、及び対象におけるがんの重症度にも依存し、診療医の判断及び各患者の状況に従って決定されるべきであることが理解されるべきである。
いくつかの実施形態では、患者に投与されるチェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤）の投与量は、典型的には０．１ｍｇ／ｋｇ対象体重～１００ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ対象体重～約７５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、１ｍｇ／ｋｇ対象体重～２０ｍｇ／ｋｇ対象体重、例えば１ｍｇ／ｋｇ対象体重～５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約２ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約３ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約３．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約４ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約４．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約５．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約６ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約６．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約７ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約７．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約８ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約８．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約９．０ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約１０．０ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約１５．０ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約２０．０ｍｇ／ｋｇ対象体重である。
５．７ 本方法のためのＡＤＣの投与量
いくつかの実施形態では、がんの予防及び／または治療に有効な本明細書で提供される予防剤もしくは治療剤（例えば、本明細書で提供される抗体薬物コンジュゲート）、または医薬組成物の量は、標準的な臨床技術によって決定することができる。
いくつかの実施形態では、がんの予防及び／または治療に有効な本明細書で提供される予防剤もしくは治療剤（例えば、本明細書で提供される抗体薬物コンジュゲート）、または医薬組成物の量は、標準的な臨床技術によって決定することができる。
いくつかの実施形態では、本節（節５．７）に様々な投与量が記載されている本方法のＡＤＣは、エンホルツマブベドチン（ＥＶ）である。
したがって、約０．１μｇ／ｍｌ～約４５０μｇ／ｍｌ、いくつかの実施形態では、少なくとも０．１μｇ／ｍｌ、少なくとも０．２μｇ／ｍｌ、少なくとも０．４μｇ／ｍｌ、少なくとも０．５μｇ／ｍｌ、少なくとも０．６μｇ／ｍｌ、少なくとも０．８μｇ／ｍｌ、少なくとも１μｇ／ｍｌ、少なくとも１．５μｇ／ｍｌ、例えば少なくとも２μｇ／ｍｌ、少なくとも５μｇ／ｍｌ、少なくとも１０μｇ／ｍｌ、少なくとも１５μｇ／ｍｌ、少なくとも２０μｇ／ｍｌ、少なくとも２５μｇ／ｍｌ、少なくとも３０μｇ／ｍｌ、少なくとも３５μｇ／ｍｌ、少なくとも４０μｇ／ｍｌ、少なくとも５０μｇ／ｍｌ、少なくとも７５μｇ／ｍｌ、少なくとも１００μｇ／ｍｌ、少なくとも１２５μｇ／ｍｌ、少なくとも１５０μｇ／ｍｌ、少なくとも２００μｇ／ｍｌ、少なくとも２５０μｇ／ｍｌ、少なくとも３００μｇ／ｍｌ、少なくとも３５０μｇ／ｍｌ、少なくとも４００μｇ／ｍｌ、または少なくとも４５０μｇ／ｍｌの血清力価をもたらす医薬組成物中の抗体薬物コンジュゲートの投与量を、がんの予防及び／または治療のためにヒトに投与することができる。製剤に使用される正確な用量は、投与経路、及び対象におけるがんの重症度にも依存し、診療医の判断及び各患者の状況に従って決定されるべきであることが理解されるべきである。
有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験システムから得られる用量反応曲線から外挿され得る。
本明細書で提供される抗体薬物コンジュゲートを含む医薬組成物の場合、患者に投与される抗体薬物コンジュゲートの投与量は、典型的には、０．１ｍｇ／ｋｇ対象体重～１００ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ対象体重～約７５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、１ｍｇ／ｋｇ対象体重～２０ｍｇ／ｋｇ対象体重、例えば１ｍｇ／ｋｇ対象体重～５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約０．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約２ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約３ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約３．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約４ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約４．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約５．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約６ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約６．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約７ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約７．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約８ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約８．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートは、ベースラインでの患者の実際の体重に基づいて投与され、患者の体重が前のサイクルのベースラインから≧１０％変化するか、または用量調整基準が満たされない限り、用量は変化しない。いくつかの実施形態では、体重が１００ｋｇを超える患者を除いて、実際の体重が使用され、そのような場合、用量は１００ｋｇの体重に基づいて計算される。いくつかの実施形態では、最大用量は、１．００ｍｇ／ｋｇの用量レベルを受ける患者については１００ｍｇであり、１．２５ｍｇ／ｋｇの用量レベルを受ける患者については１２５ｍｇである。
一実施形態では、がんを治療するために、約１００ｍｇ／ｋｇもしくは約１００ｍｇ／ｋｇ以下、約７５ｍｇ／ｋｇもしくは約７５ｍｇ／ｋｇ以下、約５０ｍｇ／ｋｇもしくは約５０ｍｇ／ｋｇ以下、約２５ｍｇ／ｋｇもしくは約２５ｍｇ／ｋｇ以下、約１０ｍｇ／ｋｇもしくは約１０ｍｇ／ｋｇ以下、約５ｍｇ／ｋｇもしくは約５ｍｇ／ｋｇ以下、約１．５ｍｇ／ｋｇもしくは約１．５ｍｇ／ｋｇ以下、約１．２５ｍｇ／ｋｇもしくは約１．２５ｍｇ／ｋｇ以下、約１ｍｇ／ｋｇもしくは約１ｍｇ／ｋｇ以下、約０．７５ｍｇ／ｋｇもしくは約０．７５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．５ｍｇ／ｋｇもしくは約０．５ｍｇ／ｋｇ以下、または約０．１ｍｇ／ｋｇもしくは約０．１ｍｇ／ｋｇ以下の本医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートを、５回、４回、３回、２回、または１回投与する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物コンジュゲートを含む医薬組成物は、約１～１２回投与され、用量は、医師によって決定されるように、必要に応じて、例えば、週に１回、２週間に１回、月に１回、２か月に１回、３か月に１回などで投与され得る。いくつかの実施形態では、より低い用量（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ）をより頻繁に（例えば、３回～６回）投与することができる。他の実施形態では、より高い用量（例えば、２５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ）をより低い頻度（例えば、１回～３回）で投与することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートの単回用量は、がんを予防及び／または治療するために、一定期間（例えば、１年）にわたって２週間（例えば、約１４日）に１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回、２４回、２５回、または２６回のサイクルで患者に投与され、用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、またはそれらの組合せ（すなわち、各投与の毎月の用量は同一であっても同一でなくてもよい）からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートの単回用量は、がんを予防及び／または治療するために、一定期間（例えば、１年）にわたって３週間（例えば、約２１日）に１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回、２４回、２５回、または２６回のサイクルで患者に投与され、用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、またはそれらの組合せ（すなわち、各投与の毎月の用量は同一であっても同一でなくてもよい）からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートの単回用量は、がんを予防及び／または治療するために、一定期間（例えば、１年）にわたって４週間（例えば、約２８日）に１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回、２４回、２５回、または２６回のサイクルで患者に投与され、用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、またはそれらの組合せ（すなわち、各投与の毎月の用量は同一であっても同一でなくてもよい）からなる群より選択される。
別の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートの単回用量は、がんを予防及び／または治療するために、一定期間（例えば、１年）にわたっておよそ月に１回（例えば、約３０日）の間隔で１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、または１２回、患者に投与され、用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、またはそれらの組合せ（すなわち、各投与の毎月の用量は同一であっても同一でなくてもよい）からなる群より選択される。
別の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートの単回用量は、がんを予防及び／または治療するために、一定期間（例えば、１年）にわたっておよそ２か月に１回（例えば、約６０日）の間隔で１回、２回、３回、４回、５回、または６回、患者に投与され、用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、またはそれらの組合せ（すなわち、各投与の毎月の用量は同一であっても同一でなくてもよい）からなる群より選択される。
さらに別の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートの単回用量は、がんを予防及び／または治療するために、一定期間（例えば、１年）にわたっておよそ３か月に１回（例えば、約１２０日）の間隔で１回、２回、３回、または４回、患者に投与され、用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、またはそれらの組合せ（すなわち、各投与の毎月の用量は同一であっても同一でなくてもよい）からなる群より選択される。
特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートの用量の患者への投与経路は、鼻腔内、筋肉内、静脈内、またはそれらの組合せであるが、本明細書に記載の他の経路も許容される。各用量は、同一の投与経路によって投与されてもよく、同一の投与経路によって投与されなくてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートは、複数の投与経路を介して、１つまたは複数のさらなる治療薬の他の用量と同時にまたはそれに続いて投与され得る。
いくつかのより具体的な実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートは、静脈内（ＩＶ）注射または注入によって、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．７５ｍｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ対象体重、約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、または約１．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。
いくつかのより具体的な実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートは、約０．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約１ｍｇ／ｋｇ対象体重、約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、または約１．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で、３週間に２回のサイクルで、約３０分かけて静脈内（ＩＶ）注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートは、３週間のサイクルごとの第１日及び第８日に約３０分かけて静脈内（ＩＶ）注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、この方法は、各３週間に１回または複数回のサイクルで、静脈内（ＩＶ）注射または注入によって免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法は、３週間のサイクルごとの第１日に静脈内（ＩＶ）注射または注入によって免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はペムブロリズマブであり、ペムブロリズマブは、約３０分かけて約２００ｍｇの量で投与される。他の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はアテゾリズマブであり、アテゾリズマブは、約６０分または約３０分かけて約１２００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは、別のがん治療による治療中または治療後に疾患の進行または再発を示した尿路上皮癌または膀胱癌の患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは、別のがん治療による治療中または治療後に疾患の進行または再発を示した転移性尿路上皮癌または膀胱癌の患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは、別のがん治療による治療中または治療後に疾患の進行または再発を示した局所進行性尿路上皮癌または膀胱癌の患者に投与される。いくつかの実施形態では、本段落に様々な投与量が記載されている本方法のＡＤＣは、エンホルツマブベドチン（ＥＶ）である。
他のより具体的な実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートは、約０．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約１ｍｇ／ｋｇ対象体重、約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、または約１．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で、４週間に３回のサイクルで、約３０分かけて静脈内（ＩＶ）注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートは、２８日間（４週間）のサイクルごとの第１日、第８日及び第１５日に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートは、２８日間（４週間）のサイクルごとの第１日、第８日及び第１５日に約３０分かけて静脈内（ＩＶ）注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、この方法は、各４週間に１回または複数回のサイクルで、静脈内（ＩＶ）注射または注入によって免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブである。他の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、アテゾリズマブである。いくつかの実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは、別のがん治療による治療中または治療後に疾患の進行または再発を示した尿路上皮癌または膀胱癌の患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは、別のがん治療による治療中または治療後に疾患の進行または再発を示した転移性尿路上皮癌または膀胱癌の患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは、別のがん治療による治療中または治療後に疾患の進行または再発を示した局所進行性尿路上皮癌または膀胱癌の患者に投与される。いくつかの実施形態では、本段落に様々な投与量が記載されている本方法のＡＤＣは、エンホルツマブベドチン（ＥＶ）である。
本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣは、約０．２５～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．２５～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．２５～約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．２５～約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．５～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．５～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．５～約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．５～約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．７５～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．７５～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．７５～約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、または約０．７５～約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、約１～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。特定の実施形態では、ＡＤＣは、約１～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。他の実施形態では、ＡＤＣは、約１～約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。さらなる実施形態では、ＡＤＣは、約１～約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、約０．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、約０．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、約０．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、約１．０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、約１．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、約１．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、約２．０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、約２．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。
本明細書で提供される種々の方法の特定の実施形態では、ＡＤＣは、０．２５～１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．２５～５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．２５～２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．２５～１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．５～１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．５～５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．５～２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．５～１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．７５～１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．７５～５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．７５～２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、または０．７５～１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、１～１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。特定の実施形態では、ＡＤＣは、１～５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。他の実施形態では、ＡＤＣは、１～２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。さらなる実施形態では、ＡＤＣは、１～１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、０．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、０．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、０．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、１．０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、１．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、１．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、２．０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、２．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。
第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、約０．２５～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．２５～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．２５～約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．２５～約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．５～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．５～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．５～約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．５～約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．７５～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．７５～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．７５～約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、または約０．７５～約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、約１～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、約１～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、約１～約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、約１～約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、約０．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、約１．０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、約１．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、約２．０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、約２．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。
第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法の特定の実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、０．２５～１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．２５～５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．２５～２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．２５～１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．５～１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．５～５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．５～２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．５～１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．７５～１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．７５～５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．７５～２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、または０．７５～１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法の特定の実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、１～１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、１～５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、１～２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、１～１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、０．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、０．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、０．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、１．０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、１．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、１．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、２．０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、２．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。
第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約０．１ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約０．２ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約０．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約０．３ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約０．４ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約０．５ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約０．６ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約０．７ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約０．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約０．８ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約０．９ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約１ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約１．１ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約１．２ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約１．３ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約１．４ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約１．５ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約１．６ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約１．７ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約１．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約１．８ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約１．９ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約２ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。
第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法の特定の実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より０．１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より０．１ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より０．２ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より０．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より０．３ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より０．４ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より０．５ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より０．６ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より０．７ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より０．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より０．８ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より０．９ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より１ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より１．１ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より１．２ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より１．３ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より１．４ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より１．５ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より１．６ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より１．７ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より１．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より１．８ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より１．９ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より２ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。
第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、約０．２５～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．２５～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．２５～約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．２５～約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．５～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．５～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．５～約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．５～約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．７５～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．７５～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．７５～約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、または約０．７５～約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、約１～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、約１～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、約１～約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、約１～約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、約０．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、約１．０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、約１．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、約２．０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、約２．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。
第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法の特定の実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、０．２５～１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．２５～５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．２５～２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．２５～１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．５～１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．５～５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．５～２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．５～１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．７５～１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．７５～５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．７５～２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、または０．７５～１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法の特定の実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、１～１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、１～５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、１～２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、１～１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、０．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、０．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、０．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、１．０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、１．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、１．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、２．０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、２．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。
第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法の特定の実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、ＡＤＣの第１の用量と同一である。
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣは、静脈内（ＩＶ）注射または注入によって投与される。一実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、ＩＶ注射によって投与される。別の実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、ＩＶ注入によって投与される。さらに別の実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、ＩＶ注射によって投与される。さらに別の実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、ＩＶ注射注入によって投与される。一実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、ＩＶ注射によって投与され、ＡＤＣの第２の用量は、ＩＶ注射によって投与される。別の実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、ＩＶ注入によって投与され、ＡＤＣの第２の用量は、ＩＶ注射によって投与される。さらに別の実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、ＩＶ注射によって投与され、ＡＤＣの第２の用量は、ＩＶ注射注入によって投与される。さらに別の実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、ＩＶ注射注入によって投与され、ＡＤＣの第２の用量は、ＩＶ注射注入によって投与される。いくつかの実施形態では、本段落に様々な投与量が記載されている本方法のＡＤＣは、エンホルツマブベドチン（ＥＶ）である。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、ＡＤＣは、４週間に３回のサイクルで、ＩＶ注射または注入によって投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、４週間に３回のサイクルで、ＩＶ注射または注入によって投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、４週間に３回のサイクルで、ＩＶ注射または注入によって投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、４週間に３回のサイクルで、ＩＶ注射または注入によって投与され、ＡＤＣの第２の用量は、４週間に３回のサイクルで、ＩＶ注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、本段落に様々な投与量が記載されている本方法のＡＤＣは、エンホルツマブベドチン（ＥＶ）である。
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣは、４週間のサイクルごとの第１日、第８日、及び第１５日にＩＶ注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、４週間のサイクルごとの第１日、第８日、及び第１５日にＩＶ注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、４週間のサイクルごとの第１日、第８日、及び第１５日にＩＶ注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、４週間のサイクルごとの第１日、第８日、及び第１５日にＩＶ注射または注入によって投与され、ＡＤＣの第２の用量は、４週間のサイクルごとの第１日、第８日、及び第１５日にＩＶ注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、本段落に様々な投与量が記載されている本方法のＡＤＣは、エンホルツマブベドチン（ＥＶ）である。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、ＡＤＣは、４週間に３回のサイクルで約３０分かけてＩＶ注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、４週間に３回のサイクルで約３０分かけてＩＶ注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、４週間に３回のサイクルで約３０分かけてＩＶ注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、４週間に３回のサイクルで約３０分かけてＩＶ注射または注入によって投与され、ＡＤＣの第２の用量は、４週間に３回のサイクルで約３０分かけてＩＶ注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、本段落に様々な投与量が記載されている本方法のＡＤＣは、エンホルツマブベドチン（ＥＶ）である。
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣは、４週間のサイクルごとの第１日、第８日、及び第１５日に約３０分かけてＩＶ注射または注入によって投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、４週間のサイクルごとの第１日、第８日、及び第１５日に約３０分かけてＩＶ注射または注入によって投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、４週間のサイクルごとの第１日、第８日、及び第１５日に約３０分かけてＩＶ注射または注入によって投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、４週間のサイクルごとの第１日、第８日、及び第１５日に約３０分かけてＩＶ注射または注入によって投与され、ＡＤＣの第２の用量は、４週間のサイクルごとの第１日、第８日、及び第１５日に約３０分かけてＩＶ注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、本段落に様々な投与量が記載されている本方法のＡＤＣは、エンホルツマブベドチン（ＥＶ）である。
他のより具体的な実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートは、約１ｍｇ／ｋｇ対象体重、１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、または約１．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で、２８日に３回のサイクルで、約３０分かけて静脈内（ＩＶ）注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートは、２８日間のサイクルごとの第１日、第８日及び第１５日に約３０分かけて静脈内（ＩＶ）注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、この方法は、各４週間に１回または複数回のサイクルで、静脈内（ＩＶ）注射または注入によって免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣは、２８日以内に３回のサイクルで投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣは、２８日間のサイクルごとの第１日、第８日及び第１５日に投与される。いくつかの実施形態では、本段落に様々な投与量が記載されている本方法のＡＤＣは、エンホルツマブベドチン（ＥＶ）である。
本明細書で提供される方法の特定の一実施形態では、ＡＤＣは、以下の構造：
を有し、ここで、Ｌ－が抗体またはその抗原結合断片を表し、ｐが約３～約４であり、抗体が、配列番号：７の２０番目のアミノ酸（グルタミン酸）から４６６番目のアミノ酸（リジン）までの範囲のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：８の２３番目のアミノ酸（アスパラギン酸）から２３６番目のアミノ酸（システイン）までの範囲のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、ＡＤＣは、約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与され、用量は、４週間サイクルごとの１日目、８日目、及び１５日目に約３０分かけてＩＶ注射または注入によって投与される。
５．８ バイオマーカーを決定するための方法
本開示では、本明細書で提供されるマーカーのいずれの発現も、当技術分野において公知である種々の方法によって決定できることを規定する。いくつかの実施形態では、マーカーの発現は、マーカー遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量または相対量によって決定することができる。一実施形態では、マーカー遺伝子の発現は、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物の量または相対量によって決定することができる。別の実施形態では、マーカー遺伝子の発現は、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物によって誘発される生物学的または化学的な応答のレベルによって決定することができる。加えて、特定の実施形態では、マーカー遺伝子の発現は、マーカー遺伝子の発現と相関する１つまたは複数の遺伝子の発現によって決定することができる。
本開示では、本明細書で提供されるマーカーのいずれの発現も、当技術分野において公知である種々の方法によって決定できることを規定する。いくつかの実施形態では、マーカーの発現は、マーカー遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量または相対量によって決定することができる。一実施形態では、マーカー遺伝子の発現は、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物の量または相対量によって決定することができる。別の実施形態では、マーカー遺伝子の発現は、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物によって誘発される生物学的または化学的な応答のレベルによって決定することができる。加えて、特定の実施形態では、マーカー遺伝子の発現は、マーカー遺伝子の発現と相関する１つまたは複数の遺伝子の発現によって決定することができる。
上記のように、マーカー遺伝子の遺伝子転写物（例えば、ｍＲＮＡ）のレベルまたは量をマーカー遺伝子の発現レベルの代用として使用することができる。本明細書に例示されるものを含め、多数の異なるＰＣＲまたはｑＰＣＲプロトコルが当技術分野において公知である。いくつかの実施形態では、種々のマーカー遺伝子のｍＲＮＡレベルを決定するために、種々のＰＣＲ法またはｑＰＣＲ法が適用または適合される。定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）（リアルタイムＰＣＲとも称される）は、定量的測定のみならず、時間及び汚染の低減も提供するため、いくつかの実施形態に適用及び適合される。本明細書で使用される場合、「定量的ＰＣＲ（または「ｑＰＣＲ」）」は、反応生成物のサンプリングの反復を必要とせずに、ＰＣＲ増幅の進行が発生している時に直接モニタリングすることを指す。定量的ＰＣＲでは、シグナルがバックグラウンドレベルを超え、反応がプラトーに達する前に、生成され、追跡された反応生成物をシグナル伝達機構（例えば、蛍光）を介してモニタリングすることができる。検出可能なレベルまたは「閾値」レベルの蛍光を達成するのに必要なサイクル数は、ＰＣＲプロセス開始時の増幅可能な標的の濃度と正比例しており、試料中の標的核酸量のリアルタイムな測定値を示すシグナル強度の測定が可能である。ｍＲＮＡの発現レベルの決定にｑＰＣＲを適用する場合、ｍＲＮＡからＤＮＡへの逆転写という追加工程をｑＰＣＲ分析の前に実施する。ＰＣＲ法の例は、文献（Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ３９：７５－８５（２００５）；Ｄ’ｈａｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ５０：２６２－２７０（２０１０））で参照することができ、これらは、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。ＰＣＲアッセイの例も、米国特許第６，９２７，０２４号で参照でき、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。ＲＴ－ＰＣＲ法の例は、米国特許第７，１２２，７９９号で参照でき、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。蛍光ｉｎ ｓｉｔｕ ＰＣＲの方法は、米国特許第７，１８６，５０７号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
具体的な一実施形態では、ｑＰＣＲを実施して、マーカー遺伝子のｍＲＮＡレベルを以下のように決定または測定することができる。簡潔には、マーカー遺伝子及び１つまたは複数のハウスキーピング遺伝子についての複製ｑＰＣＲ反応の平均Ｃｔ（サイクル閾値）値（または本明細書で同義にＣｑ（定量サイクル）と称する）を決定する。次に、以下の例示的な式：マーカー遺伝子ΔＣｔ＝（マーカー遺伝子の平均Ｃｔ－ハウスキーピング遺伝子Ａの平均Ｃｔ）を使用して、ハウスキーピング遺伝子のＣｔ値に対してマーカー遺伝子の平均Ｃｔ値を正規化することができる。次に、相対マーカー遺伝子ΔＣｔを用いて、例えば、ｍＲＮＡ発現＝２－△Ｃｔの式を使用することによりマーカー遺伝子ｍＲＮＡの相対レベルを決定することができる。Ｃｔ値及びＣｑ値の概要については、ＭＩＱＥガイドライン（Ｂｕｓｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ＭＩＱＥ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５５：４（２００９））を参照のこと。
当技術分野において公知である他の一般的な使用方法を、マーカー遺伝子の発現の代用として試料中のマーカー遺伝子のＲＮＡ転写物の定量化に使用することができ、これには、ノーザンブロッティング及びｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（Ｐａｒｋｅｒ ＆ Ｂａｒｎｅｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １０６：２４７－２８３（１９９９））；ＲＮＡｓｅ保護アッセイ（Ｈｏｄ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １３：８５２－ ８５４（１９９２））；マイクロアレイ（Ｈｏｈｅｉｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ７：２００－２１０（２００６）；Ｊａｌｕｒｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｅｌｌ Ｆａｃｔｏｒｉｅｓ ６：４（２００７））；及びポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）（Ｗｅｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ８：２６３－２６４（１９９２））が含まれる。ＲＮＡ ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）とは、細胞及び組織の状況を維持しながら、血中循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）または組織切片などの細胞内の特定のＲＮＡ配列、例えば、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、ロングノンコーディングＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）、及びマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）を測定及び局在検出するために広範に使用されている分子生物学手法である。ＩＳＨは、プローブなどの直接的または間接的に標識された相補的ＤＮＡまたはＲＮＡ鎖を使用して、試料中、特に組織または細胞の部分または切片中（ｉｎ ｓｉｔｕ）のＤＮＡまたはＲＮＡなどの特定の核酸に結合させ、局在化させるハイブリダイゼーションの一種である。プローブの種類は、二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）、一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）、一本鎖相補的ＲＮＡ（ｓｓｃＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、リボソームＲＮＡ、ミトコンドリアＲＮＡ、及び／または合成オリゴヌクレオチドであり得る。「蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション」または「ＦＩＳＨ」という用語は、蛍光標識を利用するＩＳＨの一種を指す。「発色ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション」または「ＣＩＳＨ」という用語は、発色標識を用いたＩＳＨの一種を指す。ＩＳＨ法、ＦＩＳＨ法、及びＣＩＳＨ法は、当業者に周知されている（例えば、Ｓｔｏｌｅｒ，Ｃｌｉｎｉｃｓ ｉｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １０（１）：２１５－２３６（１９９０）；Ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ．Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ，ｅｄ．，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ（１９９２）；Ｓｃｈｗａｒｚａｃｈｅｒ ａｎｄ Ｈｅｓｌｏｐ－Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，ＢＩＯＳ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｌｔｄ，Ｏｘｆｏｒｄ（２０００）を参照）。したがって、ＲＮＡ ＩＳＨは、細胞及び組織内の遺伝子発現の時空間的可視化ならびに定量化を可能にする。これは、研究及び診断において広範に応用されている（Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍａｒｋ．Ｒｅｓ．２（１）：１－１３，ｄｏｉ：１０．１１８６／２０５０－７７７１－２－３（２０１４）；Ｒａｔａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｅｕｓ ９（６）：ｅ１３２５．ｄｏｉ：１０．７７５９／ｃｕｒｅｕｓ．１３２５（２０１７）；Ｗｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｄｉａｇｎ．２（２）：１０９－１１９（２００２））。蛍光ＲＮＡ ＩＳＨは、ＲＮＡの標識及び検出にそれぞれ蛍光色素及び蛍光顕微鏡を利用する。蛍光ＲＮＡ ＩＳＨは、４～５個の標的配列の多重化を可能にすることができる。
あるいは、マーカー遺伝子の発現の代用として試料中のマーカー遺伝子のＲＮＡ転写物を配列決定技術によって決定することができる。配列決定に基づく遺伝子発現解析のための代表的な方法として、Ｓｅｒｉａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ（ＳＡＧＥ）、及びｍａｓｓｉｖｅｌｙ ｐａｒａｌｌｅｌ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ（ＭＰＳＳ）による遺伝子発現解析が挙げられる。
いくつかの実施形態では、転写された全ＲＮＡのプール中でのマーカー遺伝子のＲＮＡ転写物（例えば、ｍＲＮＡを含む）の相対的存在量によってマーカー遺伝子の発現を決定することができる。マーカー遺伝子のＲＮＡ転写物のそのような相対的存在量は、ＲＮＡ－ｓｅｑとして公知である次世代シーケンシングによって決定することができる。ＲＮＡ－ｓｅｑ手順の一例では、異なる供給源（血液、組織、細胞）からのＲＮＡを精製し、場合により濃縮し（例えば、オリゴ（ｄＴ）プライマーを用いる）、ｃＤＮＡに変換し、断片化する。ランダムに断片化されたｃＤＮＡライブラリから、数百万または数十億もの短い配列リードが生成される。Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．ＢＭＣ ｇｅｎｏｍｉｃｓ １６：９７（２０１５）；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ ８：４７８１（２０１８）；Ｓｈａｎｒｏｎｇ Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，ＲＮＡ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅ Ａｐｒｉｌ １３，２０２０，ｄｏｉ：１０．１２６１／ｒｎａ．０７４９２２．１２０（これらは全て、その全体が参照により本明細書に組み入れられる）を参照のこと。マーカー遺伝子の各ｍＲＮＡ転写物の発現レベルは、正規化時にマッピングされた断片の総数によって決定され、これはその存在量レベルと正比例する。いくつかの正規化法が公知であり、これを使用すると、遺伝子発現を決定するパラメータとしてＲＮＡ転写物の存在量を使用しやすくなる。正規化法には、ＲＰＫＭ（Ｒｅａｄｓ Ｐｅｒ Ｋｉｌｏｂａｓｅ Ｍｉｌｌｉｏｎ）、ＦＰＫＭ（Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ Ｐｅｒ Ｋｉｌｏｂａｓｅ Ｍｉｌｌｉｏｎ）、及び／またはＴＰＭ（Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ Ｐｅｒ Ｋｉｌｏｂａｓｅ Ｍｉｌｌｉｏｎ）がある。簡潔には、ＲＰＫＭは次のように計算することができる。試料の総リード数を計数し、その数を１，０００，０００で割る。これは「１００万あたりの」換算係数である。リード数を「１００万あたりの」換算係数で割る。これをシーケンス深度に対して正規化し、１００万あたりのリード数（ＲＰＭ）を得て、ＲＰＭ値を遺伝子深度（キロベース単位）で割ると、ＲＰＫＭが得られる。ＦＰＫＭは、リードが断片に置き換わる以外、ＲＰＫＭと密に関連する。ＲＰＫＭはシングルエンドＲＮＡ－ｓｅｑ用に作成されたものであり、リードはどれもシーケンスされた１つの断片に対応する。ＦＰＫＭはペアエンドＲＮＡ－ｓｅｑ用に作成されたものであり、１つの断片に２つのリードが対応するか、あるいはペアのうち片方のリードがマッピングされなかった場合、１つの断片に１つのリードが対応する。ＴＰＭは、ＲＰＫＭ及びＦＰＫＭと酷似しており、次のように計算される。リード数を各遺伝子長（キロベース単位）で割り、キロベースあたりのリード（ＲＰＫ）を得る。試料のＲＰＫ値を据えて計数し、その数を１，０００，０００で割り、「１００万あたりの」換算係数を得る。ＲＰＫ値を「１００万あたりの」換算係数で割ると、ＴＰＭが得られる。Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．ＢＭＣ ｇｅｎｏｍｉｃｓ １６：９７（２０１５）；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ ８：４７８１（２０１８）；Ｓｈａｎｒｏｎｇ Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，ＲＮＡ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅ Ａｐｒｉｌ １３，２０２０，ｄｏｉ：１０．１２６１／ｒｎａ．０７４９２２．１２０（これらは全て、その全体が参照により本明細書に組み入れられる）を参照のこと。
一実施形態では、マーカー遺伝子の発現は、ＲＮＡ－ｓｅｑ、例えば、ＴＰＭ、ＲＰＫＭ、及び／またはＦＰＫＭによって決定される。いくつかの実施形態では、マーカー遺伝子の発現は、ＴＰＭによって決定される。いくつかの実施形態では、マーカー遺伝子の発現は、ＲＰＫＭによって決定される。いくつかの実施形態では、マーカー遺伝子の発現は、ＦＰＫＭによって決定される。
先述のように、マーカー遺伝子の発現は、対象からの試料において決定することができる。いくつかの実施形態では、試料は、血液試料、血清試料、血漿試料、体液（例えば、がんの組織液を含む組織液）、または組織（例えば、がん組織またはがん周辺組織）である。いくつかの実施形態では、試料は組織試料である。いくつかの実施形態では、組織試料は、哺乳動物、特にヒトから単離または抽出された組織画分である。いくつかの実施形態では、組織試料は、哺乳動物、特にヒトから単離または抽出された細胞の集団である。いくつかの実施形態では、組織試料は、生検から得た試料である。特定の実施形態では、ヒト対象を含む対象の様々な臓器から試料を得ることができる。いくつかの実施形態では、試料は、がんを有する対象の臓器から得られる。いくつかの実施形態では、試料は、がんを有する対象の、がんを有する臓器から得られる。他の実施形態では、試料、例えば参照試料は、患者または第２のヒト対象の正常な臓器から得られる。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、組織として、膀胱、尿管、乳房、肺、結腸、直腸、卵巣、卵管、食道、子宮頸部、子宮内膜、皮膚、喉頭、骨髄、唾液腺、腎臓、前立腺、脳、脊髄、胎盤、副腎、膵臓、副甲状腺、下垂体、精巣、甲状腺、脾臓、扁桃腺、胸腺、心臓、胃、小腸、肝臓、骨格筋、末梢神経、中皮、または眼からの組織が挙げられる。
本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、種々のマーカー遺伝子の発現を、当技術分野において公知である様々なイムノアッセイによって検出することができ、これには、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイ、イムノブロッティングアッセイ、ＦＡＣＳアッセイ、及びＥＬＩＳＡが含まれる。
様々なＩＨＣアッセイにおいて、種々のマーカー遺伝子の発現を、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物に対する抗体によって検出することができる。組織切片のＩＨＣ染色は、試料中のタンパク質の存在を評価または検出する信頼性の高い方法であることが示されている。ＩＨＣ技術は抗体を利用して、一般には発色法または蛍光法により、ｉｎ ｓｉｔｕで細胞抗原をプローブ及び可視化する。マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物を特異的に標的とするポリクローナル抗血清及びモノクローナル抗体などの一次抗体または抗血清を使用して、ＩＨＣアッセイでマーカー遺伝子の発現を検出することができる。いくつかの実施形態では、抗体と標的との結合が生じるのに十分な時間、特異的標的に対する一次抗体と組織試料を接触させる。詳細に先述したように、抗体は、例えば、放射性標識、蛍光標識、ビオチンなどのハプテン標識、または西洋ワサビペルオキシダーゼもしくはアルカリホスファターゼなどの酵素といった、抗体自体での直接標識によって検出することができる。あるいは、一次抗体に対して特異的な抗血清、ポリクローナル抗血清、またはモノクローナル抗体を含む標識二次抗体と組み合わせて、非標識一次抗体を使用する。ＩＨＣのプロトコル及びキットは当技術分野において周知されており、市販されている。スライド作製及びＩＨＣ処理の自動化システムが市販されている。Ｌｅｉｃａ ＢＯＮＤ Ａｕｔｏｓｔａｉｎｅｒ及びＬｅｉｃａ Ｂｏｎｄ Ｒｅｆｉｎｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎシステムは、このような自動化システムの一例である。
いくつかの実施形態では、ＩＨＣアッセイは、非標識一次抗体を標識二次抗体と組み合わせた間接アッセイで行われる。間接アッセイは、組織試料中の、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物の検出に２つの抗体を利用する。最初に、非コンジュゲート一次抗体を組織に塗布し（第１層）、組織試料中の標的抗原と反応させる。次に、一次抗体の抗体アイソタイプを特異的に認識する酵素標識二次抗体を塗布する（第２層）。二次抗体が一次抗体と反応した後、基質－色原体を塗布する。第２層の抗体は、ペルオキシダーゼなどの酵素で標識することができる。この酵素は、色原体３，３’－ジアミノベンジジン（ＤＡＢ）と反応して、反応部位に茶褐色の沈着物を生成する。この方法は、シグナル増幅システムを用いたシグナル増幅が見込まれるため、高感度かつ多用途である。
特定の実施形態では、検出の感度を高めるために、シグナル増幅システムを使用することができる。本明細書で使用される「シグナル増幅システム」とは、結合した一次抗体または二次抗体を検出することで得られるシグナルを増加させるために使用できる試薬及び方法のシステムを意味する。シグナル増幅システムは、標的タンパク質検出の感度を高め、検出シグナルを増加させ、検出限界の下限を低下させる。シグナル増幅システムには、酵素標識システム及びマクロ標識システムを含む、数種のシグナル増幅システムがある。これらのシステム／手法は相互に排他的ではなく、組み合わせて使用すると相加効果が得られる。
マクロ標識またはマクロ標識システムとは、共通の足場に付着または組み込まれる数十（例えば、フィコビリタンパク質）から数百万（例えば、蛍光マイクロスフィア）のナンバリングした標識の集合である。抗体などの標的特異的親和性試薬に足場を結合することができ、それにより、組み込まれた標識が結合時に標的と集合的に会合する。マクロ標識中の標識は、フルオロフォア、ハプテン、酵素、及び／または放射性同位体など、本明細書に記載の標識のいずれかであり得る。シグナル増幅システムの一実施形態では、標識鎖ポリマーをコンジュゲートした二次抗体を使用した。ポリマー技術は、デキストランのＨＲＰ酵素標識不活性「棘状」分子を利用したものであり、これには、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、５０、またはそれ以上の二次抗体分子を付着させることができるため、システムがさらに高感度になる。
酵素標識システムに基づくシグナル増幅システムは、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）またはアルカリホスファターゼなどの酵素の触媒活性を利用して、ｉｎ ｓｉｔｕで標的タンパク質または核酸配列の高密度標識を生成する。一実施形態では、チラミドを使用してＨＲＰのシグナルを増加させることができる。そのようなシステムでは、ＨＲＰにより、標識チラミド誘導体が反応性の高い、短寿命のチラミドラジカルに酵素的に変換される。次に、標識活性チラミドラジカルが、ＨＲＰ－抗体－標的相互作用部位付近の残基（主にタンパク質チロシン残基のフェノール部分）に共有結合する。その結果、その部位での標識数が増幅され、シグナル局在の拡散関連損失が最小限に抑えられる。結果として、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、５０倍、７５倍、または１００倍にシグナルを増幅することができる。当業者には公知であるように、チラミドの標識は、フルオロフォア、酵素、ハプテン、放射性同位体、及び／またはフォトフォアを含む、本明細書に記載の標識のいずれであってもよい。他の酵素に基づく反応を利用して、シグナル増幅を創出することもできる。例えば、アルカリホスファターゼには酵素標識蛍光（ＥＬＦ）シグナル増幅を利用でき、その場合、アルカリホスファターゼは弱青色蛍光基質（ＥＬＦ９７ホスフェート）を酵素的に切断し、並外れて大きなストークスシフトと優れた光安定性を示す明黄緑色蛍光沈着物に変換する。チラミドに基づくシグナル増幅システムとＥＬＦシグナル増幅のいずれもが市販されており、例えば、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ ＵＳＡ ０２４５１）製のものがある。
したがって、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、マーカー遺伝子の発現レベルは、シグナル増幅システムを使用するＩＨＣを用いて検出される。いくつかの実施形態では、さらに標本を対比染色して、細胞要素及び細胞内要素を識別する。
いくつかの実施形態では、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物の発現レベルを、イムノブロッティングアッセイを使用して、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物に対する抗体を用いて検出することもできる。イムノブロッティングアッセイのいくつかの実施形態では、タンパク質を電気泳動によって分離し、膜（通常はニトロセルロース膜またはＰＶＤＦ膜）に転写する場合が多い（ただし、必ずしもそうである必要はない）。ＩＨＣアッセイと同様に、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物を特異的に標的とするポリクローナル抗血清及びモノクローナル抗体などの一次抗体または抗血清を使用して、マーカー遺伝子の発現を検出することができる。いくつかの実施形態では、抗体と抗原との結合が生じるのに十分な時間、特異的標的に対する一次抗体と膜を接触させ、結合抗体を、例えば、放射性標識、蛍光標識、ビオチンなどのハプテン標識、または西洋ワサビペルオキシダーゼもしくはアルカリホスファターゼなどの酵素といった、一次抗体自体での直接標識によって検出することができる。他の実施形態では、上記のような間接アッセイにおいて、一次抗体に対して特異的な標識二次抗体と組み合わせて非標識一次抗体を使用する。本明細書に記載されるように、二次抗体は、例えば、酵素、または蛍光標識、発光標識、比色標識、または放射性同位体などの他の検出可能な標識で標識することができる。イムノブロッティングのプロトコル及びキットは当技術分野において周知されており、市販されている。イムノブロッティング用の自動化システム、例えば、ｉＢｉｎｄ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ ＵＳＡ ０２４５１）が市販されている。イムノブロッティングとしては、ウェスタンブロット、ｉｎ－ｃｅｌｌウェスタンブロット、及びドットブロットが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。ドットブロットは、タンパク質試料を電気泳動によって分離せず、膜に直接スポットする簡素化された手順である。ｉｎ ｃｅｌｌウェスタンブロットは、マイクロタイタープレートに細胞を播種し、細胞を固定／透過処理し、その後、一次標識一次抗体または非標識一次抗体、続いて本明細書に記載の標識二次抗体により検出することを伴う。
他の実施形態では、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物の発現レベルは、蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）アッセイを含むフローサイトメトリーアッセイにおいて、本明細書に記載の抗体を用いて検出することもできる。ＩＨＣアッセイまたはイムノブロッティングアッセイと同様に、ＦＡＣＳアッセイにおいて、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物を特異的に標的とするポリクローナル抗血清及びモノクローナル抗体などの一次抗体または抗血清を使用して、タンパク質の発現を検出することができる。いくつかの実施形態では、抗体と抗原との結合が生じるのに十分な時間、特異的標的タンパク質に対する一次抗体と共に細胞を染色し、結合抗体を、例えば、一次抗体上の蛍光標識またはビオチンなどのハプテン標識といった、一次抗体での直接標識によって検出することができる。他の実施形態では、上記のような間接アッセイにおいて、一次抗体に対して特異的な蛍光標識二次抗体と組み合わせて非標識一次抗体を使用する。ＦＡＣＳは、各細胞の特定の光散乱及び蛍光特性に基づいて、一度に１細胞ずつ、蛍光標識生体細胞の混合物を選別または分析するための方法を提供する。例えば、フローサイトメーターは、標的タンパク質の発現レベルを示す蛍光色素タグ付き抗体の強度を検出して報告する。その結果、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物の発現レベルを、そのようなタンパク質産物に対する抗体を使用して検出することができる。非蛍光細胞質タンパク質もまた、透過処理された細胞を染色することによって観察することができる。ＦＡＣＳ染色及び分析を実施するための方法は、当業者に周知されており、Ｔｅｒｅｓａ Ｓ．Ｈａｗｌｅｙ ａｎｄ Ｒｏｂｅｒｔ Ｇ．Ｈａｗｌｅｙ ｉｎ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，２０１１（ＩＳＢＮ １６１７３７９５０６，９７８１６１７３７９５０５）に記載されている。
他の実施形態では、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物の発現レベルは、酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）またはＥＬＩＳＡなどのイムノアッセイを使用して検出することもできる。ＥＩＡアッセイ及びＥＬＩＳＡアッセイのいずれも、例えば、血液、血漿、血清、または骨髄を含む多種多様な組織及び試料の分析用として、当技術分野において公知である。広範なＥＬＩＳＡアッセイ形式が利用可能であり、例えば、その全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第４，０１６，０４３号、同第４，４２４，２７９号、及び同第４，０１８，６５３号を参照のこと。これには、従来の競合結合アッセイに加え、非競合型のシングルサイトアッセイとツーサイトアッセイ（すなわち「サンドイッチ」アッセイ）の両方が含まれる。これらのアッセイにはまた、標的タンパク質への標識抗体の直接結合も含まれる。サンドイッチアッセイが一般的に使用されるアッセイ形式である。サンドイッチアッセイ技術の変形例は多数存在する。例えば、典型のフォワードアッセイでは、非標識抗体を固体基板上に固定し、試験しようとする試料を結合分子と接触させる。適切な期間、すなわち抗体－抗原複合体の形成を可能にするのに十分な期間、インキュベーションした後、検出可能なシグナルを生成できるレポーター分子で標識された、抗原特異的二次抗体を添加してさらにインキュベートし、抗体－抗原－標識抗体の別の複合体を形成するのに十分な時間をかける。未反応の物質を洗い流し、レポーター分子によって生成されたシグナルの観察によって抗原の存在を決定する。結果は、可視シグナルの単純な観察による定性的なもの、または既知量の標的タンパク質を含有する対照試料と比較することによる定量的なもののいずれかでもあり得る。
ＥＩＡまたはＥＬＩＳＡアッセイのいくつかの実施形態では、酵素が二次抗体にコンジュゲートされている。他の実施形態では、蛍光標識二次抗体を酵素標識二次抗体の代わりに使用して、ＥＬＩＳＡアッセイ形式で検出可能なシグナルを生成することができる。特定の波長の光を照射することによって活性化されると、蛍光色素標識抗体は光エネルギーを吸収し、分子内に励起状態が誘発され、続いて光学顕微鏡で視覚的に検出可能である特徴的な色の光を放射する。ＥＩＡ及びＥＬＩＳＡと同様に、蛍光標識抗体を最初の抗体－標的タンパク質複合体に結合させる。非結合試薬を洗い流した後、残りの三次複合体を適切な波長の光にさらに露出する。観測された蛍光は、対象となる標的タンパク質の存在を示す。免疫蛍光技術及びＥＩＡ技術はいずれも当技術分野において極めて十分に確立されたものであり、本明細書で開示されている。
本明細書に記載のイムノアッセイでは、それぞれ酵素活性標識または非酵素標識を検出できる限り、多数の酵素標識または非酵素標識のいずれをも利用することができる。したがって、酵素は標的タンパク質の検出に利用することができる検出可能なシグナルを生成するものである。特に有用な検出可能なシグナルは発色シグナルまたは蛍光シグナルである。したがって、標識として使用するのに特に有用な酵素としては、発色基質または蛍光基質を利用可能である酵素が挙げられる。そのような発色基質または蛍光基質は酵素反応によって、顕微鏡または分光法を使用して容易に検出及び／または定量化できる容易に検出可能な発色生成物または蛍光生成物に変換することができる。そのような酵素は当業者に周知されており、これには、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β－ガラクトシダーゼ、グルコースオキシダーゼなどを含むがこれらに限定されるわけではない（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ（１９９６）を参照）。周知の発色基質または蛍光基質を有する他の酵素には、発色性または蛍光性のペプチド基質を利用してタンパク質分解切断反応を検出できる種々のペプチダーゼが含まれる。発色基質及び蛍光基質の使用は、細菌診断においても周知されており、これには、限定されるわけではないが、α－及びβ－ガラクトシダーゼ、β－グルクロニダーゼ、６－ホスホ－β－Ｄ－ガラクトシド、６－ホスホガラクトヒドロラーゼ、β－グルオシダーゼ、α－グルコシダーゼ、アミラーゼ、ノイラミニダーゼ、エステラーゼ、リパーゼなどの使用が含まれ（Ｍａｎａｆｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．５５：３３５－３４８（１９９１））、公知の発色基質または蛍光基質を有するそのような酵素は、本発明の方法での使用に容易に適合させることができる。
検出可能なシグナルを生成するための種々の発色基質または蛍光基質は、当業者に周知されており、市販されている。検出可能なシグナルを生成するために利用できる例示的な基質としては、西洋ワサビペルオキシダーゼでは、３，３’－ジアミノベンジジン（ＤＡＢ）、３，３’，５，５’－テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）、クロロナフトール（４－ＣＮ）（４－クロロ－１－ナフトール）、２，２’－アジノ－ビス（３－エチルベンゾチアゾリン－６－スルホン酸）（ＡＢＴＳ）、ｏ－フェニレンジアミン二塩酸塩（ＯＰＤ）、及び３－アミノ－９－エチルカルバゾール（ＡＥＣ））；アルカリホスファターゼでは、５－ブロモ－４－クロロ－３－インドリル－１－リン酸（ＢＣＩＰ）、ニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）、Ｆａｓｔ Ｒｅｄ（Ｆａｓｔ Ｒｅｄ ＴＲ／ＡＳ－ＭＸ）、及びｐ－ニトロフェニルリン酸（ＰＮＰＰ）；β－ガラクトシダーゼでは、１－メチル－３－インドリル－β－Ｄ－ガラクトピラノシド及び２－メトキシ－４－（２－ニトロビニル）フェニルβ－Ｄ－ガラクトピラノシド；β－グルコシダーゼでは、２－メトキシ－４－（２－ニトロビニル）フェニルβ－Ｄ－グルコピラノシドなどが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。例示的な蛍光基質としては、アルカリホスファターゼでは、４－（トリフルオロメチル）ウンベリフェリルリン酸；ホスファターゼでは、４－メチルウンベリフェリルリン酸ビス（２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール）、４－メチルウンベリフェリルリン酸ビス（シクロヘキシルアンモニウム）、及び４－メチルウンベリフェリルリン酸；西洋ワサビペルオキシダーゼでは、ＱｕａｎｔａＢｌｕ（商標）及びＱｕａｎｔａＲｅｄ（商標）；β－ガラクトシダーゼでは、４－メチルウンベリフェリルβ－Ｄ－ガラクトピラノシド、フルオレセイン ジ（β－Ｄ－ガラクトピラノシド）、及びナフトフルオレセイン ジ－（β－Ｄ－ガラクトピラノシド）；β－グルコシダーゼでは、３－アセチルウンベリフェリルβ－Ｄ－グルコピラノシド、及び４－メチルウンベリフェリル－β－Ｄ－グルコピラノシド；ならびにα－ガラクトシダーゼでは、４－メチルウンベリフェリル－α－Ｄ－ガラクトピラノシドが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。検出可能なシグナルを生成するための例示的な酵素及び基質はまた、例えば、米国公開第２０１２／０１００５４０号にも記載されている。発色基質または蛍光基質を含む、種々の検出可能な酵素基質は周知されており、市販されている（Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ ＩＬ；Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｄａｌｌａｓ ＴＸ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ ＣＡ；４２ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ；Ｂｉｏｃａｒｅ）。概して、基質は、標的核酸の部位に付着する沈着物を形成する生成物に変換される。他の例示的な基質としては、ＨＲＰ－Ｇｒｅｅｎ（４２ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、Ｂｉｏｃａｒｅ（Ｃｏｎｃｏｒｄ ＣＡ；ｂｉｏｃａｒｅ．ｎｅｔ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ／ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｓ）製のＢｅｔａｚｏｉｄ ＤＡＢ、Ｃａｒｄａｓｓｉａｎ ＤＡＢ、Ｒｏｍｕｌｉｎ ＡＥＣ、Ｂａｊｏｒａｎ Ｐｕｒｐｌｅ、Ｖｉｎａ Ｇｒｅｅｎ、Ｄｅｅｐ Ｓｐａｃｅ Ｂｌａｃｋ（商標）、Ｗａｒｐ Ｒｅｄ（商標）、Ｖｕｌｃａｎ Ｆａｓｔ Ｒｅｄ、及びＦｅｒａｎｇｉ Ｂｌｕｅが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
イムノアッセイのいくつかの実施形態では、検出可能な標識は、一次抗体、または有する可能性のある非標識一次抗体を検出する二次抗体のいずれかに直接結合することができる。例示的な検出可能な標識は当業者に周知されており、これには、発色標識または蛍光標識を含むがこれらに限定されるわけではない（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ（１９９６）を参照）。標識として有用である例示的なフルオロフォアとしては、ローダミン誘導体、例えば、テトラメチルローダミン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、スルホローダミンＢ、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ（スルホローダミン１０１）、ローダミン１１０、及びそれらの誘導体、例えば、テトラメチルローダミン－５－（６）、リサミンローダミンＢなど；７－ニトロベンゾ－２－オキサ－１，３－ジアゾール（ＮＢＤ）；フルオレセイン及びその誘導体；ダンシル（５－ジメチルアミノナフタレン－１－スルホニル）などのナフタレン；クマリン誘導体、例えば、７－アミノ－４－メチルクマリン－３－酢酸（ＡＭＣＡ）、７－ジエチルアミノ－３－［（４’－（ヨードアセチル）アミノ）フェニル］－４－メチルクマリン（ＤＣＩＡ）、Ａｌｅｘａ蛍光色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）など；４，４－ジフルオロ－４－ボラ－３ａ，４ａ－ジアザ－ｓ－インダセン（ＢＯＤＩＰＹ（商標））及びその誘導体（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ；Ｅｕｇｅｎｅ Ｏｒｅｇ．）；ピレン及びスルホン化ピレン、例えば、Ｃａｓｃａｄｅ Ｂｌｕｅ（商標）、及び８－メトキシピレン－１，３，６－トリスルホン酸などを含むその誘導体；ピリジルオキサゾール誘導体及びダポキシル誘導体（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）；Ｌｕｃｉｆｅｒ Ｙｅｌｌｏｗ（３，６－ジスルホネート－４－アミノ－ナフタルイミド）及びその誘導体；ＣｙＤｙｅ（商標）蛍光色素（Ａｍｅｒｓｈａｍ／ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ ＮＪ）などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。例示的な発色団としては、フェノールフタレイン、マラカイトグリーン、ニトロフェニルなどのニトロ芳香族、ジアゾ色素、ダブシル（４－ジメチルアミノアゾベンゼン－４’－スルホニル）などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
顕微鏡法または分光法などの当業者に周知の方法を利用して、結合した一次抗体または二次抗体に関連する発色性または蛍光性の検出可能シグナルを可視化することができる。
本節（節５．８）で提供される方法、当技術分野において公知である種々のがんモデルで使用することができる。一実施形態では、マウス異種移植がんモデルが使用される。簡潔には、Ｔ－２４細胞及びＵＭ－ＵＣ－３細胞をＡＴＣＣから購入し、推奨される培地条件を使用して培養する。Ｔ－２４ ｈＮｅｃｔｉｎ－４（ヒトネクチン－４）細胞及びＵＭ－ＵＣ－３ネクチン－４細胞は、ｐＲＣＤＣＭＥＰ－ＣＭＶ－ｈＮｅｃｔｉｎ－４ ＥＦ１－Ｐｕｒｏ構築物を使用して、ヒトネクチン－４含有レンチウイルスを親細胞に形質導入することにより生成し、ピューロマイシンを使用して選択する。Ｔ－２４ネクチン－４（クローン１Ａ９）細胞をヌードマウスに移植し、トロカールを用いて継代し、腫瘍体積が約２００ｍｍ３に達した後、１治療群あたり７匹の動物へのエンホルツマブベドチン（３ｍｇ／ｋｇ）または非結合ＡＤＣ（３ｍｇ／ｋｇ）の単回腹腔内（ＩＰ）投与により処置した。このモデルを用いたフォローアップＩＣＤ試験は、ＲＮＡ－ｓｅｑ、フロー、免疫組織化学（ＩＨＣ）、及びＬｕｍｉｎｅｘによる下流分析のために、処置後５日での腫瘍採取を要する。腫瘍をホルマリンで固定し、ＦＦＰＥ組織ブロックとして調製する。ブロックを４μｍに切断し、Ｆ４／８０、ＣＤ１１ｃを使用して免疫組織化学を実施する。免疫組織化学染色したスライド切片をＬｅｉｃａ ＡＴ２デジタル全スライドスキャナーでスキャンし、ネクチン４、ＣＤ１１ｃ、及びＦ４／８０染色に合わせたカスタムメイドのアルゴリズムを使用したＶｉｓｉｏｐｈａｒｍソフトウェアで画像を解析する。アルゴリズムは、染色強度及びバックグラウンド染色に基づいて最適化されている。ネクチン４についての陽性染色率を算出し、Ｆ４８０及びＣＤ１１ｃについて１ｍｍ２あたりの陽性細胞を算出する。
腫瘍の切片をＣｅｌｌ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ ２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）、カタログ番号８９５３４７）に溶解する。腫瘍試料からのサイトカイン及びケモカインを、ＭＩＬＬＩＰＬＥＸ ＭＡＰマウスサイトカイン／ケモカイン磁気ビーズパネル（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して測定し、ＬＵＭＩＮＥＸ ＭＡＧＰＩＸシステムで読み取る。
ＲＮＡ－ｓｅｑ分析の場合、ＴＲＩＺＯＬ Ｐｌｕｓ ＲＮＡ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を製造業者のプロトコルに従って使用して急速凍結腫瘍からＲＮＡを単離し、高品質のＲＮＡ（ＲＮＡ完全性の平均数＞８）を得る。ＲＮＡ選択法には、Ｐｏｌｙ（Ａ）選択及びＩｌｌｕｍｉｎａ製ｍＲＮＡ Ｌｉｂｒａｒｙ Ｐｒｅｐ Ｋｉｔを使用し、Ｈｉ－Ｓｅｑ ２×１５０ｂｐ、シングルインデックス（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）で読み取る。配列リードをヒト及びマウスのトランスクリプトームにマッピングし、１００万あたりの総リードを決定した。
本開示は一般に、多数の実施形態を説明するために断定的な文言を使用して提供される。本開示はまた、具体的には、物質または材料、方法のステップ及び条件、プロトコル、手順、アッセイまたは分析などの特定の主題が完全にまたは部分的に除外される実施形態を含む。したがって、本開示は一般に、本開示が含まないものに関して本明細書では表現されていないが、それにもかかわらず、本開示に明示的に含まれない態様が本明細書に開示される。
本開示を実施するために発明者が知る最良の形態を含む、本開示の特定の実施形態が、本明細書に記載される。前述の説明を読むと、開示された実施形態の変形が当業者に明らかになる可能性があり、当業者はそのような変形を適切に使用し得ると予想される。したがって、本開示が、本明細書に具体的に記載されたものとは別の方法で実施され、本開示が、適用法令に認められる、本明細書に添付の特許請求の範囲に列挙された主題の全ての修正及び等価物を含むことを目的とする。さらに、本明細書で特に指示されない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、その全ての可能な変形における上述の要素の任意の組み合わせが本開示に包含される。
本明細書で引用される全ての刊行物、特許出願、アクセッション番号、及び他の参考文献は、あたかも各個々の刊行物または特許出願が参照により組み入れられることが具体的かつ個別に示されているかのごとくに、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本開示のいくつかの実施形態を説明してきた。それにもかかわらず、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な修正を行い得ることが理解されるであろう。
６．実施例
以下は、試験で使用した様々な方法及び材料に関する記載であり、当業者に本発明の作製方法及び使用方法の完全な開示及び記載を提供するために記述され、本発明者らが彼らの発明とみなすものの範囲を限定することを意図するものではなく、本発明者らは、以下の実験を実施したが、それらが実施できる全ての実験であることを表すことも意図しない。現在時制で記載された例示的な記載は、必ずしも実施されたとは限らないが、むしろその記載は、本発明の教示と関連するデータなどを生成するために実施され得ると理解されるべきである。使用された数（例えば、量、温度など）に関して正確さを保証するために努力がなされているが、一部の実験誤差及び偏差が考慮されるべきである。
以下は、試験で使用した様々な方法及び材料に関する記載であり、当業者に本発明の作製方法及び使用方法の完全な開示及び記載を提供するために記述され、本発明者らが彼らの発明とみなすものの範囲を限定することを意図するものではなく、本発明者らは、以下の実験を実施したが、それらが実施できる全ての実験であることを表すことも意図しない。現在時制で記載された例示的な記載は、必ずしも実施されたとは限らないが、むしろその記載は、本発明の教示と関連するデータなどを生成するために実施され得ると理解されるべきである。使用された数（例えば、量、温度など）に関して正確さを保証するために努力がなされているが、一部の実験誤差及び偏差が考慮されるべきである。
６．１ 実施例１－免疫チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）療法を以前に受けた局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する患者の治療を目的としたエンホルツマブベドチン（ＡＳＧ－２２ＣＥ）の単群非盲検多施設共同試験
６．１．１ 臨床試験で使用した薬物
エンホルツマブベドチンは、微小管破壊剤のモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）に共有結合したネクチン－４標的モノクローナル抗体（ＡＧＳ－２２Ｃ３）である。エンホルツマブベドチンは、３つの機能的サブユニットからなる：
●完全ヒトＩｇＧ１Κ抗体（ＡＧＳ－２２Ｃ３）、
●微小管破壊剤のＭＭＡＥ、
●ＭＭＡＥをＡＧＳ－２２Ｃ３に共有結合させるプロテアーゼ切断可能なマレイミドカプロイル－バリン－シトルリン（ｖｃ）リンカー。
６．１．１ 臨床試験で使用した薬物
エンホルツマブベドチンは、微小管破壊剤のモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）に共有結合したネクチン－４標的モノクローナル抗体（ＡＧＳ－２２Ｃ３）である。エンホルツマブベドチンは、３つの機能的サブユニットからなる：
●完全ヒトＩｇＧ１Κ抗体（ＡＧＳ－２２Ｃ３）、
●微小管破壊剤のＭＭＡＥ、
●ＭＭＡＥをＡＧＳ－２２Ｃ３に共有結合させるプロテアーゼ切断可能なマレイミドカプロイル－バリン－シトルリン（ｖｃ）リンカー。
エンホルツマブベドチンは、ネクチン－４のＶドメインと結合する（Ｃｈａｌｌｉｔａ－Ｅｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２０１６）；７６（１０）：３００３－１３．）。推定される作用機序では、薬物が細胞表面上のネクチン－４タンパク質と結合して内在化され、それによってｖｃリンカーのタンパク質分解切断及びＭＭＡＥの細胞内放出が生じる。遊離ＭＭＡＥはその後、チューブリン重合を破壊するため、有糸分裂の停止に至る。
６．１．２ 試験の概要
６．１．２．１ 要約
（ｉ）治験薬名
エンホルツマブベドチン（ＡＳＧ－２２ＣＥ）
６．１．２．１ 要約
（ｉ）治験薬名
エンホルツマブベドチン（ＡＳＧ－２２ＣＥ）
（ｉｉ）開発段階
第２相
第２相
（ｉｉｉ）試験の表題
免疫チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）療法を以前に受けた局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する患者の治療を目的としたエンホルツマブベドチン（ＡＳＧ－２２ＣＥ）の単群非盲検多施設共同試験
免疫チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）療法を以前に受けた局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する患者の治療を目的としたエンホルツマブベドチン（ＡＳＧ－２２ＣＥ）の単群非盲検多施設共同試験
（ｉｖ）試験目的（複数可）
主要
●ＣＰＩによる全身療法を以前に受けたことがあり、白金含有化学療法を以前に受けたか、または白金ナイーブでシスプラチン不適格のいずれかである、局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する患者において確認される客観的奏効率（ＯＲＲ）によって測定するような、単剤のエンホルツマブベドチンの抗腫瘍活性を決定すること
主要
●ＣＰＩによる全身療法を以前に受けたことがあり、白金含有化学療法を以前に受けたか、または白金ナイーブでシスプラチン不適格のいずれかである、局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する患者において確認される客観的奏効率（ＯＲＲ）によって測定するような、単剤のエンホルツマブベドチンの抗腫瘍活性を決定すること
副次的
●奏効期間（ＤＯＲ）を評価すること
●病勢コントロール率（ＤＣＲ）を評価すること
●無増悪生存期間（ＰＦＳ）を評価すること
●全生存期間（ＯＳ）を評価すること
●エンホルツマブベドチンの安全性及び忍容性を評価すること
●エンホルツマブベドチンの薬物動態（ＰＫ）を評価すること
●抗治療抗体（ＡＴＡ）の発生率を評価すること
●奏効期間（ＤＯＲ）を評価すること
●病勢コントロール率（ＤＣＲ）を評価すること
●無増悪生存期間（ＰＦＳ）を評価すること
●全生存期間（ＯＳ）を評価すること
●エンホルツマブベドチンの安全性及び忍容性を評価すること
●エンホルツマブベドチンの薬物動態（ＰＫ）を評価すること
●抗治療抗体（ＡＴＡ）の発生率を評価すること
追加
●バイオマーカーと臨床転帰との間の相関可能性を調査すること
●生活の質（ＱｏＬ）に対するエンホルツマブベドチンの治療効果を評価すること
●バイオマーカーと臨床転帰との間の相関可能性を調査すること
●生活の質（ＱｏＬ）に対するエンホルツマブベドチンの治療効果を評価すること
（ｖ）試験集団
試験を行う集団は、ＣＰＩによる治療を以前に受けたことのある、局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する患者で、固形腫瘍の奏効評価基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ）（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１によって測定可能な疾患を有する患者を含む。ネオアジュバント／アジュバント設定でＣＰＩ療法を受け、療法中または療法終了から３か月以内のいずれかで再発または進行性疾患（ＰＤ）を示した患者が対象である。
試験を行う集団は、ＣＰＩによる治療を以前に受けたことのある、局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する患者で、固形腫瘍の奏効評価基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ）（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１によって測定可能な疾患を有する患者を含む。ネオアジュバント／アジュバント設定でＣＰＩ療法を受け、療法中または療法終了から３か月以内のいずれかで再発または進行性疾患（ＰＤ）を示した患者が対象である。
患者はまた、以下のいずれかでなければならない：１）白金治療（コホート１）：アジュバント／ネオアジュバント設定で白金を投与され、終了から１２か月以内に再発もしくは進行性疾患を示した、患者と、または局所進行性（治癒を目的として切除不可能と定義）もしくは転移性設定で白金による治療を受けた患者と定義した、白金含有化学療法で前治療を受けた患者、あるいは２）白金ナイーブ及びシスプラチン不適格（コホート２）：局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがなく、登録時にシスプラチンによる治療に不適格である、患者。アジュバント／ネオアジュバント設定で白金を投与され、終了から１２か月以内に進行しなかった、患者が、白金ナイーブとみなされる。
患者は、患者の直近の療法中または療法後にＰＤを示していなければならない。適格な患者は、１８歳以上の年齢であり、地方条例に従って法的に成人でなければならない。患者は、米国東海岸がん臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータススコアがコホート１では１以下、またはコホート２ではＥＣＯＧ≦２でなければならない。患者は、治験責任医師によって評価されるような３か月以上の予想平均余命を有していなければならない。患者は、ベースラインの血液学的機能、肝機能、及び腎機能が十分でなければならない。
患者は、感覚性ニューロパチーもしくは運動ニューロパチー（グレード２以上）に罹患中ではないか、または中枢神経系の活動性転移を有してはならない。患者は、エンホルツマブベドチン試験にこれまでに登録したことがないか、または他のモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）ベースの抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）でこれまでに治療されていてはならない。タキサンを含む前治療選択には制限はない。患者は、３年以内に別の悪性腫瘍の病歴がないか、または以前に診断された悪性腫瘍の残存疾患の証拠を一切有してはならない。
現在、患者が活動性感染症に対する抗菌剤による全身治療または高用量ステロイドの投与を受けている場合、その患者も除外する。コントロール不良の糖尿病を有する患者は除外する。コントロール不良の糖尿病は、ヘモグロビンＡ１Ｃ（ＨｂＡ１ｃ）≧８％として、または、糖尿病でなければ説明がつかない関連する糖尿病症状（多尿もしくは多飲）を伴う７～＜８％のＨｂＡ１ｃとして定義する。患者は、制御不能な腫瘍関連骨痛または切迫した脊髄圧迫を有してはならない。鎮痛剤を必要とする患者は、登録時に安定したレジメンを使用しなければならない（最低でも２週間）。
（ｖｉ）予定患者数
本試験では、およそ１００人以上の白金治療患者（コホート１）、ならびに最大でおよそ１００人の白金ナイーブ及びシスプラチン不適格患者（コホート２）を含む、およそ２００人の患者を登録する。
本試験では、およそ１００人以上の白金治療患者（コホート１）、ならびに最大でおよそ１００人の白金ナイーブ及びシスプラチン不適格患者（コホート２）を含む、およそ２００人の患者を登録する。
（ｖｉｉ）試験デザイン
本試験は、ＣＰＩによる全身治療を以前に受けたことがある局所進行性または転移性尿路上皮癌患者における、単剤としてのエンホルツマブベドチンの有効性及び安全性を評価するためにデザインした単群非盲検多施設共同試験である。本試験の目的として、ＣＰＩは、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）阻害剤またはプログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤（アテゾリズマブ、ペムブロリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、及びニボルマブを含むが、これらに限定されない）と定義する。患者は、白金含有化学療法による前治療を受けたことがある（コホート１）か、または白金含有化学療法による前治療も他の化学療法による前治療も受けておらず、登録時にシスプラチンによる治療に不適格である（コホート２）かのいずれかでなければならない。
本試験は、ＣＰＩによる全身治療を以前に受けたことがある局所進行性または転移性尿路上皮癌患者における、単剤としてのエンホルツマブベドチンの有効性及び安全性を評価するためにデザインした単群非盲検多施設共同試験である。本試験の目的として、ＣＰＩは、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）阻害剤またはプログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤（アテゾリズマブ、ペムブロリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、及びニボルマブを含むが、これらに限定されない）と定義する。患者は、白金含有化学療法による前治療を受けたことがある（コホート１）か、または白金含有化学療法による前治療も他の化学療法による前治療も受けておらず、登録時にシスプラチンによる治療に不適格である（コホート２）かのいずれかでなければならない。
１．２５ｍｇ／ｋｇ用量のエンホルツマブベドチンを、各２８日サイクルの１日目、８日目、及び１５日目におよそ３０分かけて静脈内（ＩＶ）注入として投与する。患者は、疾患進行、許容できない毒性、治験責任医師の判断、同意の撤回、後続の抗がん治療の開始、妊娠、または治験依頼者による試験終了まで試験治療の投与を継続する。試験治療の中止後、奏効評価、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス、及び身体検査のために患者を８週間（±１週間）ごとに追跡調査する。試験開始から１年後、奏効評価を含むフォローアップ検査の頻度は、１２週間（±１週間）ごとに減らす。進行した、または後続の抗がん治療を開始した患者には、試験開始から最長１年までは８週間（±１週間）ごと、それ以降は１２週間（±１週間）ごとに連絡し、死亡、試験終了、または同意の撤回のいずれか早い時点まで、後続の抗がん治療、及び生存状況に関する情報を得る。本試験は、最後の患者の登録から５年後、または長期フォローアップ中の患者がいなくなった場合のいずれか早い時点で終了する。さらに、治験依頼者はいつでも本試験を終了できる。
定期的に、独立データモニタリング委員会（Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｄａｔａ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）（ＩＤＭＣ）が、本試験に参加する患者の安全性をモニターする。ＩＤＭＣは、安全性解析の結果を評価することに対して責任を負い、治験依頼者に勧告する。患者の安全性及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）に関する進行中のリアルタイムな審査も、治験依頼者の薬物安全性部門によって継続する。
（ｖｉｉｉ）被験薬、用量、及び投与方法
エンホルツマブベドチン１．２５ｍｇ／ｋｇを、各２８日サイクルの１日目、８日目、及び１５日目におよそ３０分かけてＩＶ注入として投与する。
エンホルツマブベドチン１．２５ｍｇ／ｋｇを、各２８日サイクルの１日目、８日目、及び１５日目におよそ３０分かけてＩＶ注入として投与する。
（ｉｘ）治療期間
患者は、疾患進行、許容できない毒性、治験責任医師の判断、同意の撤回、後続の抗がん治療の開始、妊娠、または治験依頼者による試験終了まで試験治療の投与を継続する場合がある。
患者は、疾患進行、許容できない毒性、治験責任医師の判断、同意の撤回、後続の抗がん治療の開始、妊娠、または治験依頼者による試験終了まで試験治療の投与を継続する場合がある。
（ｘ）有効性評価
抗がん活性の程度を、およそ８週間（±１週間）ごとに造影剤を用いたコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）スキャンによって評価する。試験開始から１年後、奏効評価を１２週間（±１週間）ごとに減らす。奏効評価のスケジュールは、投与の遅延／中断または患者の試験活動のタイミングを変更する他の理由のために調整すべきではなく、奏効評価の時点は、治療中の第１サイクルの１日目から算出されるべきである。造影剤を用いたＣＴスキャンを受けることができない患者には、プロトコルで指定された他の撮像方法を使用できる。有効性評価のために、患者は試験全体を通して同じ撮像方法を使用して評価しなければならない。造影剤を用いたＣＴスキャンは、最低でも胸部、腹部、及び骨盤を含む。他の部位は、患者のその部位に疾患があることが分かっているか、または疾患が疑われる場合にスキャンしなければならない。奏効（完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ））は、最初の奏効記録から４週間後（＋１週間の枠）にスキャンを繰り返して確認する。抗腫瘍活性の判定は、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１によって定義されるような客観的奏効評価の確認に基づく。
抗がん活性の程度を、およそ８週間（±１週間）ごとに造影剤を用いたコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）スキャンによって評価する。試験開始から１年後、奏効評価を１２週間（±１週間）ごとに減らす。奏効評価のスケジュールは、投与の遅延／中断または患者の試験活動のタイミングを変更する他の理由のために調整すべきではなく、奏効評価の時点は、治療中の第１サイクルの１日目から算出されるべきである。造影剤を用いたＣＴスキャンを受けることができない患者には、プロトコルで指定された他の撮像方法を使用できる。有効性評価のために、患者は試験全体を通して同じ撮像方法を使用して評価しなければならない。造影剤を用いたＣＴスキャンは、最低でも胸部、腹部、及び骨盤を含む。他の部位は、患者のその部位に疾患があることが分かっているか、または疾患が疑われる場合にスキャンしなければならない。奏効（完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ））は、最初の奏効記録から４週間後（＋１週間の枠）にスキャンを繰り返して確認する。抗腫瘍活性の判定は、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１によって定義されるような客観的奏効評価の確認に基づく。
奏効及び進行を、独立判定機関（ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｖｉｅｗ ｆａｃｉｌｉｔｙ）（ＩＲＦ）によって評価する。治験責任医師は、ＲＥＣＩＳＴによるスキャンの部位評価に基づいて治療を決定する。
ＲＥＣＩＳＴによる客観的疾患進行以外の理由で試験治療を中止する患者は、前回の奏効評価スキャンから８週間（±１週間）後に、及びそれ以降は前回スキャン後、８週間（±１週間）ごとにスキャンを継続的に受ける。試験開始から１年後、奏効評価の頻度を１２週間（±１週間）ごとに減らす。腫瘍評価は、治験責任医師によって患者の放射線学的進行が確認されるか、新たな抗がん治療を開始するか、死亡するか、同意を撤回するか、または試験が終了するかのいずれか早い時点まで継続する。
（ｘｉ）薬物動態及びＡＴＡ評価
ＰＫ及びＡＴＡ用の血液試料を、試験全体を通して採取する。認可または検証済みアッセイを使用して、血清または血漿中のエンホルツマブベドチンＡＤＣ、総抗体（ＴＡｂ）、及びＭＭＡＥの濃度を測定し、ＡＴＡを評価する。
ＰＫ及びＡＴＡ用の血液試料を、試験全体を通して採取する。認可または検証済みアッセイを使用して、血清または血漿中のエンホルツマブベドチンＡＤＣ、総抗体（ＴＡｂ）、及びＭＭＡＥの濃度を測定し、ＡＴＡを評価する。
（ｘｉｉ）バイオマーカー評価
探索的バイオマーカー用の試料をプロトコルで指定された時点で収集する。バイオマーカー評価は、患者の選択には使用しない。腫瘍組織におけるバイオマーカー評価は、ネクチン－４タンパク質の腫瘍発現、メッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）発現、疾患サブタイプのマーカー、及び腫瘍の免疫微小環境のマーカーを含む場合があるが、これらに限定されない。血液試料における評価は、免疫細胞サブセットの存在量及び表現型、循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）、ならびにサイトカインの存在量を含む、免疫機能のマーカーを含む場合があるが、これらに限定されない。解析方法は、免疫組織化学（ＩＨＣ）、次世代シーケンシング、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、変異及び遺伝子発現プロファイリング、Ｔ細胞受容体ベータ鎖シーケンシング、フローサイトメトリー、ならびにイムノアッセイを含む場合がある。
探索的バイオマーカー用の試料をプロトコルで指定された時点で収集する。バイオマーカー評価は、患者の選択には使用しない。腫瘍組織におけるバイオマーカー評価は、ネクチン－４タンパク質の腫瘍発現、メッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）発現、疾患サブタイプのマーカー、及び腫瘍の免疫微小環境のマーカーを含む場合があるが、これらに限定されない。血液試料における評価は、免疫細胞サブセットの存在量及び表現型、循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）、ならびにサイトカインの存在量を含む、免疫機能のマーカーを含む場合があるが、これらに限定されない。解析方法は、免疫組織化学（ＩＨＣ）、次世代シーケンシング、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、変異及び遺伝子発現プロファイリング、Ｔ細胞受容体ベータ鎖シーケンシング、フローサイトメトリー、ならびにイムノアッセイを含む場合がある。
（ｘｉｉｉ）安全性評価
安全性評価は、安全性監視プロセスを通じて収集した情報に基づき、ＳＡＥを含む有害事象（ＡＥ）の記録、併用薬の記録、身体検査所見、心臓モニタリング、及び臨床検査のデータを含む。
安全性評価は、安全性監視プロセスを通じて収集した情報に基づき、ＳＡＥを含む有害事象（ＡＥ）の記録、併用薬の記録、身体検査所見、心臓モニタリング、及び臨床検査のデータを含む。
（ｘｉｖ）生活の質
患者報告アウトカム（ＰＲＯ）評価を使用して、プロトコルで指定された時点でＱｏＬ情報を得る。以下の検証済みツールを使用する：欧州がん研究治療機構（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ）（ＥＯＲＴＣ）の生活の質質問票（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（ＱＬＱ－Ｃ３０）及びＥｕｒｏＱｏｌの５項目（ＥＱ－５Ｄ）。
患者報告アウトカム（ＰＲＯ）評価を使用して、プロトコルで指定された時点でＱｏＬ情報を得る。以下の検証済みツールを使用する：欧州がん研究治療機構（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ）（ＥＯＲＴＣ）の生活の質質問票（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（ＱＬＱ－Ｃ３０）及びＥｕｒｏＱｏｌの５項目（ＥＱ－５Ｄ）。
（ｘｖ）統計手法：
（ａ）主要評価項目の解析
本試験の主要評価項目は、ＩＲＦによって確認されるＯＲＲである。ＯＲＲは、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１に従ってＣＲまたはＰＲを確認した患者の割合と定義される。ＩＲＦによるＯＲＲ及びＣｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法（Ｃｌｏｐｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｔｒｉｋａ（１９３４）；２６（４）：４０４－４１３）を使用したその正確両側９５％信頼区間（ＣＩ）を算出する。
（ａ）主要評価項目の解析
本試験の主要評価項目は、ＩＲＦによって確認されるＯＲＲである。ＯＲＲは、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１に従ってＣＲまたはＰＲを確認した患者の割合と定義される。ＩＲＦによるＯＲＲ及びＣｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法（Ｃｌｏｐｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｔｒｉｋａ（１９３４）；２６（４）：４０４－４１３）を使用したその正確両側９５％信頼区間（ＣＩ）を算出する。
本試験では、ＣＰＩ治療患者の２つのコホートがある：コホート１）上記の試験集団で定義したような白金治療患者、ならびにコホート２）同じく上記の試験集団で定義した白金ナイーブ及びシスプラチン不適格患者。主要評価項目は、各コホートについて別々に解析するが、コホート１及び２の両方を組み合わせて全患者について解析することもできる。
コホート１（白金治療患者）の主解析は、コホート１での登録が完了し、コホート内の全患者が少なくとも６か月間追跡調査されるか、または試験を中止するか、またはＰＤ後３０日間の安全性フォローアップを行った場合のいずれか早い時点で実施する。コホート２の解析は、４つの時点で行う：１）コホート１の解析時、２）コホート２のおよそ５０人の患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ８か月間、追跡調査される機会を得た時、３）コホート２のおよそ７０人の患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ８か月間、追跡調査される機会を得た時、及び４）コホート２の全ての患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ８か月間、追跡調査される機会を得た時。全ての患者はまた、コホート１及び／またはコホート２の解析時にも解析できる。
有効性評価項目の主解析は、登録し、任意の量のエンホルツマブベドチンを投与した全ての患者を含む、最大の解析対象集団に基づく。コホート２の中間解析時には、解析データカットオフの少なくとも８か月前にエンホルツマブベドチンによる治療を開始した最大の解析対象集団の全患者を含む、有効性評価対象集団に基づいて有効性評価項目の追加解析を実施する。
（ｂ）試料サイズ
本試験は、エンホルツマブベドチンを投与した患者において確認されるＯＲＲを推定し、過去の奏効率１０％と比較してＯＲＲの改善を検出するように設計している。本試験では、およそ１００人以上の白金治療患者（コホート１）、ならびに最大でおよそ１００人の白金ナイーブ及びシスプラチン不適格患者（コホート２）を含む、およそ２００人の患者を登録し、十分な有効性及び安全性データの収集を確保する。およそ１００人の患者のコホート１における推定を使用すると、本試験は、Ｃｙｔｅｌ Ｉｎｃ．によるＥＡＳＴ（登録商標）、バージョン６．０を使用した厳密な方法に基づいて、片側有意水準０．０２５で、ＯＲＲが１０％から２５％に１５％増加することを検出する９８％の検出力及びＯＲＲが１０％から２０％に１０％増加することを検出する８１％の検出力を有する。
本試験は、エンホルツマブベドチンを投与した患者において確認されるＯＲＲを推定し、過去の奏効率１０％と比較してＯＲＲの改善を検出するように設計している。本試験では、およそ１００人以上の白金治療患者（コホート１）、ならびに最大でおよそ１００人の白金ナイーブ及びシスプラチン不適格患者（コホート２）を含む、およそ２００人の患者を登録し、十分な有効性及び安全性データの収集を確保する。およそ１００人の患者のコホート１における推定を使用すると、本試験は、Ｃｙｔｅｌ Ｉｎｃ．によるＥＡＳＴ（登録商標）、バージョン６．０を使用した厳密な方法に基づいて、片側有意水準０．０２５で、ＯＲＲが１０％から２５％に１５％増加することを検出する９８％の検出力及びＯＲＲが１０％から２０％に１０％増加することを検出する８１％の検出力を有する。
コホート２において確認されるＯＲＲ及び９５％正確ＣＩを、４つの時点でまとめる：１）コホート１の解析時、２）コホート２のおよそ５０人の患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ８か月間、追跡調査される機会を得た時、３）コホート２のおよそ７０人の患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ８か月間、追跡調査される機会を得た時、及び４）コホート２で治療した全ての患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ８か月間、追跡調査される機会を得た時。
例示目的として、以下の表６は、観察したＯＲＲが３０％であると仮定した場合の、様々な解析時点におけるコホート２の予想９５％ＣＩをまとめたものである。
（表６）
６．１．３ 目的
主要目的
主要目的は、ＣＰＩによる全身療法を以前に受けたことがあり、白金含有化学療法を以前に受けたか、または白金ナイーブでシスプラチン不適格のいずれかである、局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する患者において確認されるＯＲＲによって測定するような、単剤のエンホルツマブベドチンの抗腫瘍活性を決定することである。
主要目的
主要目的は、ＣＰＩによる全身療法を以前に受けたことがあり、白金含有化学療法を以前に受けたか、または白金ナイーブでシスプラチン不適格のいずれかである、局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する患者において確認されるＯＲＲによって測定するような、単剤のエンホルツマブベドチンの抗腫瘍活性を決定することである。
副次的目的としては、
●ＤＯＲを評価すること、
●病勢コントロール率（ＤＣＲ）を評価すること、
●ＰＦＳを評価すること、
●ＯＳを評価すること、
●エンホルツマブベドチンの安全性及び忍容性を評価すること、
●エンホルツマブベドチンの薬物動態（ＰＫ）を評価すること、ならびに
●抗治療抗体（ＡＴＡ）の発生率を評価すること
が挙げられる。
●ＤＯＲを評価すること、
●病勢コントロール率（ＤＣＲ）を評価すること、
●ＰＦＳを評価すること、
●ＯＳを評価すること、
●エンホルツマブベドチンの安全性及び忍容性を評価すること、
●エンホルツマブベドチンの薬物動態（ＰＫ）を評価すること、ならびに
●抗治療抗体（ＡＴＡ）の発生率を評価すること
が挙げられる。
追加の目的としては、
●バイオマーカーと臨床転帰との間の相関可能性を調査すること、及び
●生活の質（ＱｏＬ）に対するエンホルツマブベドチンの治療効果を評価すること
が挙げられる。
●バイオマーカーと臨床転帰との間の相関可能性を調査すること、及び
●生活の質（ＱｏＬ）に対するエンホルツマブベドチンの治療効果を評価すること
が挙げられる。
評価項目
主要評価項目
本試験の主要有効性評価項目は、独立判定機関（ＩＲＦ）による盲検下独立中央判定（ＢＩＣＲ）によって決定したような、ＯＲＲ（固形腫瘍の奏効評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１によって確認されるＣＲまたはＰＲ）である。
主要評価項目
本試験の主要有効性評価項目は、独立判定機関（ＩＲＦ）による盲検下独立中央判定（ＢＩＣＲ）によって決定したような、ＯＲＲ（固形腫瘍の奏効評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１によって確認されるＣＲまたはＰＲ）である。
副次的評価項目
●ＩＲＦによるＤＯＲ（確認されるＣＲまたはＰＲ）
●ＩＲＦによるＤＣＲ１６（１６週での病勢コントロール率（ＣＲ、ＰＲまたはＳＤ））
●ＩＲＦによるＰＦＳ
●治験責任医師評価によるＯＲＲ
●治験責任医師評価によるＤＯＲ
●治験責任医師評価によるＤＣＲ１６
●治験責任医師評価によるＰＦＳ
●ＯＳ
●ＡＥの種類、発生率、重篤度、重症度、及び関連性
●検査異常
●エンホルツマブベドチン、ＭＭＡＥ、及び総抗体（ＴＡｂ）の選択した血漿または血清ＰＫパラメータ
●エンホルツマブベドチンに対するＡＴＡの発生率
●ＩＲＦによるＤＯＲ（確認されるＣＲまたはＰＲ）
●ＩＲＦによるＤＣＲ１６（１６週での病勢コントロール率（ＣＲ、ＰＲまたはＳＤ））
●ＩＲＦによるＰＦＳ
●治験責任医師評価によるＯＲＲ
●治験責任医師評価によるＤＯＲ
●治験責任医師評価によるＤＣＲ１６
●治験責任医師評価によるＰＦＳ
●ＯＳ
●ＡＥの種類、発生率、重篤度、重症度、及び関連性
●検査異常
●エンホルツマブベドチン、ＭＭＡＥ、及び総抗体（ＴＡｂ）の選択した血漿または血清ＰＫパラメータ
●エンホルツマブベドチンに対するＡＴＡの発生率
追加評価項目
●ネクチン－４発現を含む、生物活性及び臨床活性のバイオマーカー
●欧州がん研究治療機構（ＥＯＲＴＣ）生活の質質問票（ＱＬＱ－Ｃ３０）による患者報告アウトカム（ＰＲＯ）
●健康効用値、及び視覚的アナログスケールを含むＥｕｒｏＱｏｌの５項目（ＥＱ－５Ｄ）によるＰＲＯ
●ネクチン－４発現を含む、生物活性及び臨床活性のバイオマーカー
●欧州がん研究治療機構（ＥＯＲＴＣ）生活の質質問票（ＱＬＱ－Ｃ３０）による患者報告アウトカム（ＰＲＯ）
●健康効用値、及び視覚的アナログスケールを含むＥｕｒｏＱｏｌの５項目（ＥＱ－５Ｄ）によるＰＲＯ
６．１．４ 試験計画
６．１．４．１ 試験デザインの概要
本試験は、ＣＰＩによる全身治療を以前に受けたことがある局所進行性または転移性尿路上皮癌患者における、単剤としてのエンホルツマブベドチンの有効性及び安全性を評価するためにデザインした単群非盲検多施設共同試験である。患者はまた、白金含有化学療法による前治療を受けたことがある（コホート１）か、または白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けておらず、登録時にシスプラチンによる治療に不適格である（コホート２）かのいずれかでなければならない。患者は、患者の直近の療法中または療法後に進行性疾患（ＰＤ）を示していなければならない。タキサンを含む前治療選択には制限はない。
６．１．４．１ 試験デザインの概要
本試験は、ＣＰＩによる全身治療を以前に受けたことがある局所進行性または転移性尿路上皮癌患者における、単剤としてのエンホルツマブベドチンの有効性及び安全性を評価するためにデザインした単群非盲検多施設共同試験である。患者はまた、白金含有化学療法による前治療を受けたことがある（コホート１）か、または白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けておらず、登録時にシスプラチンによる治療に不適格である（コホート２）かのいずれかでなければならない。患者は、患者の直近の療法中または療法後に進行性疾患（ＰＤ）を示していなければならない。タキサンを含む前治療選択には制限はない。
１．２５ｍｇ／ｋｇ用量のエンホルツマブベドチンを、各２８日サイクルの１日目、８日目、及び１５日目におよそ３０分かけて静脈内（ＩＶ）注入として投与する。抗がん活性の程度を、治療中の第１サイクルの１日目からのタイミングで８週間（±１週間）ごとにコンピュータ断層撮影（禁忌でない限り、造影剤を用いたＣＴスキャン）によって評価する。試験開始から１年後、奏効評価の頻度を１２週間（±１週間）ごとに減らす。患者は、疾患進行、許容できない毒性、治験責任医師の判断、同意の撤回、後続の抗がん治療の開始、妊娠、または治験依頼者による試験終了まで試験治療の投与を継続する。試験治療の中止後、奏効評価、米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス、及び身体検査のために患者を８週間（±１週間）ごとに追跡調査する。試験開始から１年後、奏効評価を含むフォローアップ来院の頻度は、１２週間（±１週間）ごとに減らす。放射線学的疾患進行（治験責任医師によって決定されるようなＲＥＣＩＳＴ１．１による）が確認されるか、または後続の抗がん治療を開始した患者には、試験開始から最長１年までは８週間（±１週間）ごと、それ以降は１２週間（±１週間）ごとに連絡し、死亡、試験終了、同意の撤回、または患者が消息不明になるかのいずれか早い時点まで、後続の抗がん治療、及び生存状況に関する情報を得る（図２を参照のこと）。本試験は、最後の患者の登録から５年後、または長期フォローアップ中の患者がいなくなった場合のいずれか早い時点で終了する。さらに、治験依頼者はいつでも本試験を終了できる。
定期的に、ＩＤＭＣが、本試験に参加する患者の安全性をモニターする。ＩＤＭＣは、安全性解析の結果を評価することに対して責任を負い、治験依頼者に勧告する。ＩＤＭＣはまた、リスク／利益を評価するために、必要に応じて有効性データをリクエストしてから勧告を行う場合がある。ＩＤＭＣは、試験を変更することなく継続するか、試験を変更するか、または試験を中止するかのいずれかを勧告する。最初の登録患者６０人（コホート１及び／または２から）の１５％未満で角膜ＡＥを観察した場合、ならびにそのイベントが一般に低グレードまたは無症候性の場合、ＩＤＭＣは、累積眼球安全性データの審査に基づいて保証される場合に、残りの患者に対して第２サイクル２２日目及び／または第６サイクル２２日目の細隙灯検査の中止を勧告できる。ＩＤＭＣは、その勧告を治験依頼者に通知する。ＩＤＭＣの勧告に従うかどうかの最終決定は、治験依頼者が行う。ＩＤＭＣは、第２サイクル２２日目及び第６サイクル２２日目の細隙灯検査の中止を、それぞれ２０１８年７月及び２０１９年８月に勧告した。
患者の安全性及びＳＡＥに関する進行中のリアルタイムな審査も、治験依頼者の薬物安全性部門によって継続する。
６．１．４．２ 試験デザインの考察及び理論的根拠
本試験では、これまでにＣＰＩ療法を受けた患者を登録する。前治療パターンに基づいて、ＣＰＩ後の疾患再発に対処する次の選択療法としてタキサンまたはビンフルニンが期待されるが、奏効率は９％～１３％に過ぎないと予想されている（Ｂｅｌｌｍｕｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ（２０１７）；３７６（１１）：１０１５－２６；Ｂｅｌｌｍｕｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ（２００９）；２７（２７）：４４５４－６１；Ｃｈｏｕｅｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏ（２０１２）；ｌ ３０（５）：５０７－１２．；ＭｃＣａｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｕｒｏｌ（１９９７）；２６（６）：５５６－６３．）。白金及びＣＰＩ療法後にドセタキセルで治療した患者の最近の試験から示されたデータは、１０．５％のＯＲＲ（ｎ＝２／１９）を示した（Ｄｒａｋａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ（２０１８）；３６（６＿ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒａｃｔ ４３４）。最近では、白金で前治療した第二選択患者及びシスプラチン不適格の第一選択患者の両方で期待される過去の奏効率として１０％が使用されている（Ｂａｌａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ（２０１７）；３８９（１００６４）：６７－７６；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ（２０１６）；３８７（１００３１）：１９０９－２０．）。本試験に登録した患者は予後不良であり、満たされていない医学的必要性の領域を示すことから、過去の奏効率１０％を使用しないＯＲＲの正確９５％信頼区間（ＣＩ）の下限は、およそ１００人の患者登録案による現在利用可能な療法に比べて有意義な改善と考えられる。
本試験では、これまでにＣＰＩ療法を受けた患者を登録する。前治療パターンに基づいて、ＣＰＩ後の疾患再発に対処する次の選択療法としてタキサンまたはビンフルニンが期待されるが、奏効率は９％～１３％に過ぎないと予想されている（Ｂｅｌｌｍｕｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ（２０１７）；３７６（１１）：１０１５－２６；Ｂｅｌｌｍｕｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ（２００９）；２７（２７）：４４５４－６１；Ｃｈｏｕｅｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏ（２０１２）；ｌ ３０（５）：５０７－１２．；ＭｃＣａｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｕｒｏｌ（１９９７）；２６（６）：５５６－６３．）。白金及びＣＰＩ療法後にドセタキセルで治療した患者の最近の試験から示されたデータは、１０．５％のＯＲＲ（ｎ＝２／１９）を示した（Ｄｒａｋａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ（２０１８）；３６（６＿ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒａｃｔ ４３４）。最近では、白金で前治療した第二選択患者及びシスプラチン不適格の第一選択患者の両方で期待される過去の奏効率として１０％が使用されている（Ｂａｌａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ（２０１７）；３８９（１００６４）：６７－７６；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ（２０１６）；３８７（１００３１）：１９０９－２０．）。本試験に登録した患者は予後不良であり、満たされていない医学的必要性の領域を示すことから、過去の奏効率１０％を使用しないＯＲＲの正確９５％信頼区間（ＣＩ）の下限は、およそ１００人の患者登録案による現在利用可能な療法に比べて有意義な改善と考えられる。
本試験の主要評価項目である、確認されるＯＲＲは、抗腫瘍活性の直接的な指標であり、許容される代理評価項目である（業界向けＦＤＡガイダンス「Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ Ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｐｐｒｏｖａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ」）。本試験におけるＯＲＲの意義をさらに評価するために、副次的評価項目として奏効の持続性を評価する。さらに、標準化されたＲＥＣＩＳＴ（バージョン１．１、表２８を参照のこと）基準（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ（２００９）；４５（２）：２２８－４７）を用いて、治験責任医師及びＩＲＦによって奏効を評価する。奏効は、最初の奏効記録から４週間（＋１週間）後にＩＲＦによってスキャンを繰り返して確認する。
ＯＲＲは、ＰＲとＣＲの合計と定義される場合、単群試験で評価できる（業界向けＦＤＡガイダンス「Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ Ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｐｐｒｏｖａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ」）。さらに、本非盲検試験におけるＲＥＣＩＳＴ基準の一貫して公平な適用を確実にするために、試験参加時の疾患状態の確認及び試験中の奏効評価のために実施した全ての画像評価を、独立した第三者画像コアラボに提出する。
（ｉ）患者を治療群に割り当てる方法
本試験は、２８日の各治療サイクルの１日目、８日目、及び１５日目に、全ての患者に１．２５ｍｇ／ｋｇのエンホルツマブベドチンをおよそ３０分かけてＩＶ注入として投与する単群試験である。
本試験は、２８日の各治療サイクルの１日目、８日目、及び１５日目に、全ての患者に１．２５ｍｇ／ｋｇのエンホルツマブベドチンをおよそ３０分かけてＩＶ注入として投与する単群試験である。
（ｉｉ）盲検化
本試験は、非盲検単群試験である。
本試験は、非盲検単群試験である。
６．１．５ 試験集団
本プロトコルが特定の患者に適しているかどうかを判断する場合、関連する全ての医学的及び非医学的条件を考慮しなければならない。本試験に適格であるには、患者は登録基準の全てを満たさなければならない。適格性基準は治験責任医師によって撤回不可能であり、医薬品臨床試験の実施基準監査及び／または医療規制当局の検査が行われる場合に再検討される。
本プロトコルが特定の患者に適しているかどうかを判断する場合、関連する全ての医学的及び非医学的条件を考慮しなければならない。本試験に適格であるには、患者は登録基準の全てを満たさなければならない。適格性基準は治験責任医師によって撤回不可能であり、医薬品臨床試験の実施基準監査及び／または医療規制当局の検査が行われる場合に再検討される。
これまでに確立されたような転移性尿路上皮癌患者の本集団におけるネクチン－４高発現の有病率に基づいて、本第２相試験は、ネクチン－４発現の最低レベルに関する明確な適格要件を含まない。しかしながら、ネクチン－４発現は、スクリーニング時に採取した腫瘍組織で評価する。
６．１．５．１ 選択基準
患者は、組織学的に証明された尿路上皮（移行細胞として従来より知られている）癌（すなわち、膀胱、腎盂、尿管、または尿道の癌）を有していなければならない。扁平上皮分化型または混合細胞型の患者が対象となる。切除可能な局所進行性疾患を有する患者は不適格である。
患者は、組織学的に証明された尿路上皮（移行細胞として従来より知られている）癌（すなわち、膀胱、腎盂、尿管、または尿道の癌）を有していなければならない。扁平上皮分化型または混合細胞型の患者が対象となる。切除可能な局所進行性疾患を有する患者は不適格である。
患者は、局所進行性または転移性尿路上皮癌設定においてＣＰＩによる前治療を受けたことがあらなければならない。ネオアジュバント／アジュバント設定でＣＰＩ療法を受け、療法中または療法終了から３か月以内に再発または進行性疾患を発症した患者が対象である。ＣＰＩは、ＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤（アテゾリズマブ、ペムブロリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、及びニボルマブを含むが、これらに限定されない）と定義される。
患者は、以下のうち１つに該当しなければならない：
●白金治療（コホート１）：アジュバント／ネオアジュバント設定で白金を投与され、終了から１２か月以内に再発もしくは進行性疾患を示した、患者と、または局所進行性（治癒を目的として切除不可能と定義）もしくは転移性設定で白金による治療を受けた患者と定義した、白金含有化学療法で前治療を受けた患者；あるいは
●白金ナイーブ及びシスプラチン不適格（コホート２）：局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがなく、登録時に以下のうち１つを理由としてシスプラチンによる治療に不適格である、患者：ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア２、腎機能障害（クレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）≧３０ｍＬ／分かつ＜６０ｍＬ／分と定義）、またはグレード２以上の聴力損失。アジュバント／ネオアジュバント設定で白金を投与され、終了から１２か月以内に進行しなかった、患者が、白金ナイーブとみなされる。
●白金治療（コホート１）：アジュバント／ネオアジュバント設定で白金を投与され、終了から１２か月以内に再発もしくは進行性疾患を示した、患者と、または局所進行性（治癒を目的として切除不可能と定義）もしくは転移性設定で白金による治療を受けた患者と定義した、白金含有化学療法で前治療を受けた患者；あるいは
●白金ナイーブ及びシスプラチン不適格（コホート２）：局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがなく、登録時に以下のうち１つを理由としてシスプラチンによる治療に不適格である、患者：ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア２、腎機能障害（クレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）≧３０ｍＬ／分かつ＜６０ｍＬ／分と定義）、またはグレード２以上の聴力損失。アジュバント／ネオアジュバント設定で白金を投与され、終了から１２か月以内に進行しなかった、患者が、白金ナイーブとみなされる。
患者は、直近の療法投与中または療法投与後に尿路上皮癌が進行または再発していなければならない。
腫瘍組織試料は、試験治療前に治験依頼者に提出するために入手可能でなければならない。
インフォームドコンセントに署名する時点で地方条例に従って法的に成人であり、最低でも年齢が１８歳である。
患者は、ＲＥＣＩＳＴ（バージョン１．１）に従って測定可能な疾患を有していなければならない（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ（２００９）；４５（２）：２２８－４７．）。測定可能とみなすには、前照射野の病変が放射線療法後に進行していなければならない。
ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアがコホート１では１以下、またはコホート２では２以下である。
局所的に評価した以下のベースライン検査データ（スクリーニング前の２週間以内の輸血は認められない）：
●絶対好中球数≧１．０×１０９／Ｌ
●血小板数≧１００×１０９／Ｌ
●ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ
●血清ビリルビン≦１．５×正常値上限（ＵＬＮ）またはジルベール病患者の場合は≦３×ＵＬＮ
●２４時間蓄尿によって測定される、またはＣｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ基準によって推定されるようなＣｒＣｌ≧３０ｍＬ／分
●アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）≦３×ＵＬＮ
●絶対好中球数≧１．０×１０９／Ｌ
●血小板数≧１００×１０９／Ｌ
●ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ
●血清ビリルビン≦１．５×正常値上限（ＵＬＮ）またはジルベール病患者の場合は≦３×ＵＬＮ
●２４時間蓄尿によって測定される、またはＣｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ基準によって推定されるようなＣｒＣｌ≧３０ｍＬ／分
●アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）≦３×ＵＬＮ
６．１．５．２ 除外基準
グレード≧２の感覚性ニューロパチーまたは運動ニューロパチーに罹患中。
グレード≧２の感覚性ニューロパチーまたは運動ニューロパチーに罹患中。
中枢神経系（ＣＮＳ）の活動性転移。ＣＮＳ転移を治療した患者は、以下の全てに該当する場合に試験参加が認められる。
●ＣＮＳ転移が、スクリーニング前の少なくとも６週間で臨床的に安定していて、ベースラインスキャンによって新規または拡大転移の証拠が全く示されない。
●ＣＮＳ転移のためにステロイド治療を必要とする場合、患者は安定した用量を投与されている。
●少なくとも２週間は２０ｍｇ／日以下のプレドニゾンまたは等価物。
●患者が軟髄膜疾患を有しない。
●ＣＮＳ転移が、スクリーニング前の少なくとも６週間で臨床的に安定していて、ベースラインスキャンによって新規または拡大転移の証拠が全く示されない。
●ＣＮＳ転移のためにステロイド治療を必要とする場合、患者は安定した用量を投与されている。
●少なくとも２週間は２０ｍｇ／日以下のプレドニゾンまたは等価物。
●患者が軟髄膜疾患を有しない。
前治療（全身治療、放射線療法または外科手術を含む）と関連する臨床的に重大な毒性（グレード２以上）が継続している。ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１阻害剤による治療に関連したグレード２以下の甲状腺機能低下症または汎下垂体機能低下症を有する患者は、登録できる。ホルモン補充療法中の患者は、安定した用量を投与中の場合に登録できる。グレード３以上の免疫療法関連甲状腺機能低下症または汎下垂体機能低下症を有する患者は、除外される。免疫療法関連心筋炎、大腸炎、ブドウ膜炎、または肺炎を有する患者は除外される。高用量のステロイド（２０ｍｇ／日超のプレドニゾンまたは等価物）を必要とする他の免疫療法関連有害事象を有する患者は、除外される。
エンホルツマブベドチン試験への登録歴または他のＭＭＡＥベースのＡＤＣによる治療歴がある。
治験薬の初回投与前の３年以内に別の悪性腫瘍の病歴があるか、または以前に診断された悪性腫瘍の残存疾患の証拠がある。非黒色腫皮膚癌、治癒を目的として治療し、進行が認められない限局性前立腺癌、治療を目的としない積極的監視／待機療法下での低リスクもしくは超低リスク（標準ガイドラインによる）の限局性前立腺癌、またはあらゆるタイプの上皮内癌（完全切除を実施した場合）を有する患者は認められる。
エンホルツマブベドチンの初回投与時に、活動性感染症（ウイルス性、細菌性、または真菌性）に対して現在抗菌剤による全身治療を受けている。日常的な抗菌予防は許可される。
Ｂ型肝炎表面抗原及び／または抗Ｂ型肝炎コア抗体が陽性の患者。ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）アッセイが陰性の患者は、適切な抗ウイルス薬の予防投与があれば許可される。
活動性Ｃ型肝炎感染症または既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症。Ｃ型肝炎感染症について治療した患者は、患者において１２週間以上の持続的ウイルス陰性化が証明されている場合に許可される。
エンホルツマブベドチンの初回投与前の６か月以内に、脳血管イベント（脳卒中もしくは一過性脳虚血発作）、不安定狭心症、心筋梗塞、またはニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）ＩＩＩ～ＩＶ度（０を参照のこと）に相当する心臓症状（うっ血性心不全を含む）の既往歴を示した。
治験薬の初回投与前の２週間以内に放射線療法または大手術を行った。
治験薬の初回投与前の２週間で完了しない化学療法、生物製剤、治験薬剤、及び／または免疫療法による抗腫瘍治療を行った。
エンホルツマブベドチンまたはエンホルツマブベドチンの薬物製剤に含有される任意の賦形剤（ヒスチジン、トレハロース二水和物、及びポリソルベート２０を含む）に対して既知の過敏症の病歴がある。
活動性角膜炎または角膜潰瘍を有する患者。点状表層角膜炎を有する患者は、治験責任医師の所見において障害が適切に治療されている場合に認められる。
治験責任医師の所見において予定した治療及びフォローアップを受けるか、または忍容する患者の能力を損なうことになる他の基礎疾患を有する。
コントロール不良の糖尿病を有する患者。コントロール不良の糖尿病は、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）≧８％として、または、糖尿病でなければ説明がつかない関連する糖尿病症状（多尿もしくは多飲）を伴う７～＜８％のＨｂＡ１ｃとして定義する。
制御不能な腫瘍関連骨痛または切迫した脊髄圧迫。鎮痛剤を必要とする患者は、登録時に安定したレジメンを使用しなければならない（最低でも２週間）。
６．１．６ 治療
６．１．６．１ 投与した治療
本試験の患者には、２８日サイクルごとの１日目、８日目、及び１５日目におよそ３０分かけてエンホルツマブベドチン１．２５ｍｇ／ｋｇをＩＶ注入として投与する。
６．１．６．１ 投与した治療
本試験の患者には、２８日サイクルごとの１日目、８日目、及び１５日目におよそ３０分かけてエンホルツマブベドチン１．２５ｍｇ／ｋｇをＩＶ注入として投与する。
６．１．６．２ 治験中の治験薬
（ｉ）説明
エンホルツマブベドチンは、ＭＭＡＥ及びリンカーサブユニットの両方を含有する化学中間体と、抗体のシステイン残基とのコンジュゲーションによって生成される。得られたＡＤＣは、１抗体あたり平均で３．８個の薬物分子を含有する。エンホルツマブベドチン医薬品は、ＩＶ投与用に再構成される防腐剤非含有の白色からオフホワイト色の滅菌凍結乾燥粉末である。エンホルツマブベドチンは、３０ｍｇの単回用量バイアルで供給される。
（ｉ）説明
エンホルツマブベドチンは、ＭＭＡＥ及びリンカーサブユニットの両方を含有する化学中間体と、抗体のシステイン残基とのコンジュゲーションによって生成される。得られたＡＤＣは、１抗体あたり平均で３．８個の薬物分子を含有する。エンホルツマブベドチン医薬品は、ＩＶ投与用に再構成される防腐剤非含有の白色からオフホワイト色の滅菌凍結乾燥粉末である。エンホルツマブベドチンは、３０ｍｇの単回用量バイアルで供給される。
（ｉｉ）用量及び投与
１．２５ｍｇ／ｋｇ用量のエンホルツマブベドチンを、２８日サイクルごとの１日目、８日目、及び１５日目におよそ３０分かけてＩＶ注入として投与する。注入に伴う反応（ＩＲＲ）がない場合、全ての患者の注入速度を、およそ３０分の注入時間を達成するために算出する必要がある。エンホルツマブベドチンは、ＩＶ注射またはボーラスとして投与してはならない。エンホルツマブベドチンは、他の薬剤と混合してはならない。エンホルツマブベドチンの投与間隔は、少なくとも１週間経過していなければならない。
１．２５ｍｇ／ｋｇ用量のエンホルツマブベドチンを、２８日サイクルごとの１日目、８日目、及び１５日目におよそ３０分かけてＩＶ注入として投与する。注入に伴う反応（ＩＲＲ）がない場合、全ての患者の注入速度を、およそ３０分の注入時間を達成するために算出する必要がある。エンホルツマブベドチンは、ＩＶ注射またはボーラスとして投与してはならない。エンホルツマブベドチンは、他の薬剤と混合してはならない。エンホルツマブベドチンの投与間隔は、少なくとも１週間経過していなければならない。
体重に基づく投薬は、実際の患者体重を使用して算出する。体重が１００ｋｇを超える患者については体重に基づく投薬は例外とし、用量は個々の対象について１００ｋｇを基準とする。本試験で許容される最大用量は１２５ｍｇである。
ベースライン、または前回サイクルから体重が１０％以上変化した患者では、用量を調整しなければならない。患者体重は、表２６に記載した通りに全ての関連する評価ウィンドウにおいて測定しなければならない。１０％未満の体重変化に対する他の投与量調整は、施設基準に従って許可される。
注射部位は、投与中及び投与後のいつでも、発赤、腫脹、疼痛、及び感染について注意深くモニターしなければならない。患者には、投与時または注入後に発赤または不快感を速やかに報告するよう助言すべきである。化学療法剤の投与については施設ガイドラインに従い、施設基準に従って、ならびに“Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ａｎｄ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｐｒａｃｔｉｃｅ”（Ｐｏｌｏｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｎｕｒｓｉｎｇ Ｓｏｃｉｅｔｙ（２０１４）：１５５－７０）及び“Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｅｘｔｒａｖａｓａｔｉｏｎ：ＥＳＭＯ－ＥＯＮＳ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ”（Ｐｅｒｅｚ Ｆｉｄａｌｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｏｎｃｏｌ Ｎｕｒｓ（２０１２）；１６（５）：５２８－３４．）に記載されるように血管外漏出を予防する予防措置を取る。
患者は、最初の３サイクル中においてエンホルツマブベドチンの投与中及び注入後少なくとも６０分間は観察する必要がある。最適な対象ケアに合致した全ての支援措置を、施設基準に従って試験期間全体を通して提供すべきである。
（ｉｉｉ）用量調節
毒性の種類及び重症度に応じて、１ｍｇ／ｋｇ（用量レベル－１）、及び０．７５ｍｇ／ｋｇ（用量レベル－２）への患者内用量減少を認める。用量減少を必要とする患者は、毒性が治験薬の中止を必要とせず、ベースラインまたはグレード１以下に戻ったことを条件として、１用量レベルずつ再び段階的に増量できる（例えば、０．７５ｍｇ／ｋｇに減少させた患者は、１ｍｇ／ｋｇにのみ再び段階的に増量できる）。毒性が再発した場合、再増量は認められない。グレード２以上の角膜ＡＥを有する患者は、用量の再増量は認められない。
毒性の種類及び重症度に応じて、１ｍｇ／ｋｇ（用量レベル－１）、及び０．７５ｍｇ／ｋｇ（用量レベル－２）への患者内用量減少を認める。用量減少を必要とする患者は、毒性が治験薬の中止を必要とせず、ベースラインまたはグレード１以下に戻ったことを条件として、１用量レベルずつ再び段階的に増量できる（例えば、０．７５ｍｇ／ｋｇに減少させた患者は、１ｍｇ／ｋｇにのみ再び段階的に増量できる）。毒性が再発した場合、再増量は認められない。グレード２以上の角膜ＡＥを有する患者は、用量の再増量は認められない。
既知のＣｒＣｌ＜３０ｍＬ／分の患者には、エンホルツマブベドチンを投与してはならない。エンホルツマブベドチン関連毒性に対する用量調節の推奨を、表７及び表８に示す。
毒性がいずれかのサイクルの１日目に発生し、エンホルツマブベドチン用量の維持を必要とする場合には、サイクルの開始を遅らせることができる。いずれかのサイクルの８日目または１５日目に毒性が発生し、２日を超えて投与を継続する必要がある場合には、投与（複数可）は延期するのではなく、中止しなければならない。患者が１日目のみエンホルツマブベドチンを投与され、８日目及び１５日目をスキップする必要がある場合、毒性がその時までに消失していれば、患者は次のサイクルを早ければ２２日目（新しい１日目）から再開できる。
他のエンホルツマブベドチン関連毒性に対する患者内用量減少または遅延は、現場の治験責任医師の裁量で認められる。投与遅延は最大８週間（２サイクル）まで継続できる。治療に応答している患者の投与遅延は、患者の毒性によって永久的な中止が必要ではない場合には、８週間を超えて延長できる。患者は、投与遅延中に他の治験薬、放射線療法（６．１．６．３（ｉｉ）に記載したような緩和的放射線療法を除く）、または抗腫瘍全身治療を受けることができない。投与遅延があった場合、奏効評価のスケジュールは調整せずに、治療中の第１サイクル１日目からのタイミングで継続する。
（表７）エンホルツマブベドチン関連血液毒性に対する推奨される用量調節
（表８）エンホルツマブベドチン関連非血液毒性に対する推奨される用量調節
推奨される注入反応の管理については、節６．１．６．４（ｉ）を参照のこと。推奨される高血糖症の管理については、節６．１．６．４（ｉｉ）を参照のこと。推奨される発疹の管理については、節６．１．６．４（ｉｉｉ）を参照のこと。
（ａ）肝臓の安全性に関連した治療中止勧告
ウイルス性肝炎、既に罹患している、もしくは急性肝疾患、または肝障害と関連する他の薬剤への曝露などの、肝機能検査（ＬＦＴ）上昇について説明がない場合、患者の試験治療を中止する場合がある。治験責任医師は、試験治療を継続することが患者の最大の利益にならないと判断する場合がある。
ウイルス性肝炎、既に罹患している、もしくは急性肝疾患、または肝障害と関連する他の薬剤への曝露などの、肝機能検査（ＬＦＴ）上昇について説明がない場合、患者の試験治療を中止する場合がある。治験責任医師は、試験治療を継続することが患者の最大の利益にならないと判断する場合がある。
以下の場合、治療の中止を検討しなければならない：
●ＡＬＴまたはＡＳＴ＞８×ＵＬＮ、
●２週間を超えるＡＬＴまたはＡＳＴ＞５×ＵＬＮ、
●ＡＬＴもしくはＡＳＴ＞３×ＵＬＮ及び総ビリルビン＞２×ＵＬＮまたは国際標準比（ＩＮＲ）＞１．５（ＩＮＲ検査が適用可能／評価される場合）、
●ＡＬＴまたはＡＳＴ＞３×ＵＬＮで、肝障害を示唆する症状（例えば、右上腹部痛もしくは圧痛）及び／または好酸球増加（＞５％）が認められる。
●ＡＬＴまたはＡＳＴ＞８×ＵＬＮ、
●２週間を超えるＡＬＴまたはＡＳＴ＞５×ＵＬＮ、
●ＡＬＴもしくはＡＳＴ＞３×ＵＬＮ及び総ビリルビン＞２×ＵＬＮまたは国際標準比（ＩＮＲ）＞１．５（ＩＮＲ検査が適用可能／評価される場合）、
●ＡＬＴまたはＡＳＴ＞３×ＵＬＮで、肝障害を示唆する症状（例えば、右上腹部痛もしくは圧痛）及び／または好酸球増加（＞５％）が認められる。
これらの治療中止勧告は、業界向けＦＤＡガイダンス（Ｄｒｕｇ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｌｉｖｅｒ Ｉｎｊｕｒｙ：Ｐｒｅｍａｒｋｅｔｉｎｇ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ｊｕｌｙ ２００９）に基づく。本勧告は、開発中の薬物による臨床経験の蓄積に基づく治験責任医師への基本的な指針であり、エンホルツマブベドチンによる臨床経験に特化したものではない。
ＡＬＴ、ＡＳＴ、またはビリルビンのグレード２以上の上昇を伴う患者において推奨される肝臓安全性モニタリング及び評価基準については、０を参照のこと。
６．１．６．３ 併用療法
全ての併用薬及び血液製剤は、１日目（投薬前）から安全性報告期間（最後の試験治療から３０日後）まで記録する。試験プロトコル関連有害事象のために投与したいずれの併用薬も、インフォームドコンセントの時点から記録しなければならない。
全ての併用薬及び血液製剤は、１日目（投薬前）から安全性報告期間（最後の試験治療から３０日後）まで記録する。試験プロトコル関連有害事象のために投与したいずれの併用薬も、インフォームドコンセントの時点から記録しなければならない。
（ｉ）必須の併用療法
必須の併用療法は存在しない。
必須の併用療法は存在しない。
（ｉｉ）許容される併用療法
長期的な併用プレドニゾン（または等価物）を、２０ｍｇ／日以下の用量で使用できる。より高用量のプレドニゾン（または等価物）は、医学的に示されるような試験中に生じた急性状態を治療するために、限られた期間で認められる。制吐薬の使用が許可される。節６．１．６．４（ｉ）によるＩＲＲのための前投薬が許可される。
長期的な併用プレドニゾン（または等価物）を、２０ｍｇ／日以下の用量で使用できる。より高用量のプレドニゾン（または等価物）は、医学的に示されるような試験中に生じた急性状態を治療するために、限られた期間で認められる。制吐薬の使用が許可される。節６．１．６．４（ｉ）によるＩＲＲのための前投薬が許可される。
節６．１．６．２（ｉｉｉ）で推奨したようなエンホルツマブベドチン関連毒性を管理するための療法が許可され、これらは成長因子、及び輸血を含む。
エンホルツマブベドチンと併用して強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤またはＰ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）阻害剤を投与されている患者は、有害反応について注意深くモニターしなければならない。
ワクチンによる日常的な予防は可能であるが、使用されるワクチンが生きた微生物を含有しないことが推奨される。
進行していない非標的骨病変に対する緩和的放射線療法は、３サイクルの治療後に許可され、節６．１．７．２に記載した初期奏効評価及び反復スキャン後に実施しなければならない。これは後続の抗がん治療とはみなされないが、腫瘍標的病変の評価を妨げてはならない。緩和的放射線療法中は、エンホルツマブベドチンによる治療を中断しなければならない。
ベースライン時にＢ型肝炎表面抗原及び／または抗Ｂ型肝炎コア抗体が陽性でＰＣＲアッセイが陰性であった患者は、現地または施設ガイドラインに従って適切な抗ウイルス薬の予防投与または定期的な監視モニタリングを受けなければならない。
（ｉｉｉ）禁止併用療法
患者は、治療期間中に他の治験薬、放射線療法（節５．３．２に記載したような緩和的放射線療法を除く）、または抗腫瘍全身治療を受けることができない。禁止併用療法を受けている患者は、本試験を中止しなければならない。
患者は、治療期間中に他の治験薬、放射線療法（節５．３．２に記載したような緩和的放射線療法を除く）、または抗腫瘍全身治療を受けることができない。禁止併用療法を受けている患者は、本試験を中止しなければならない。
６．１．６．４ 有害反応の管理
（ｉ）注入反応の管理
ＩＲＲは、試験治療の注入中に発生する可能性がある。注入は、アナフィラキシーが発生した場合に対処するための適切な設備及びスタッフがいる施設で投与すべきである。最適な患者ケアに合致した全ての支援措置を、施設基準に従って試験期間全体を通して提供すべきである。支援措置には、ＩＲＲのための薬剤投与が含まれる場合がある。
（ｉ）注入反応の管理
ＩＲＲは、試験治療の注入中に発生する可能性がある。注入は、アナフィラキシーが発生した場合に対処するための適切な設備及びスタッフがいる施設で投与すべきである。最適な患者ケアに合致した全ての支援措置を、施設基準に従って試験期間全体を通して提供すべきである。支援措置には、ＩＲＲのための薬剤投与が含まれる場合がある。
ＩＲＲを経験した患者には、以後の注入のために前投薬を行う場合がある。前投薬には、鎮痛剤（例えば、アセトアミノフェンまたは等価物）、抗ヒスタミン剤（例えば、塩酸ジフェンヒドラミン）、及びコルチコステロイドを、各注入の３０～６０分前または施設基準に従って投与することを含む場合がある。前投薬の設定において患者がＩＲＲを経験した場合、エンホルツマブベドチンによる治療の継続について、次の投与予定前にメディカルモニターと相談しなければならない。
アナフィラキシーが発生した場合は、試験治療投与を直ちに、かつ永久に中止しなければならない。
（ｉｉ）高血糖症の管理
治験責任医師は、血糖値をモニターする必要があり、高血糖症のいずれかの症状が観察される場合、感染症の徹底した評価を含む、追加の評価を行うことが推奨される。加えて、ステロイドを使用して任意の他の状態を治療する場合、血糖値の追加モニタリングが必要な場合がある。血糖値の上昇を観察した場合、患者を現地の標準治療に従って治療する必要があり、内分泌科への紹介を検討する場合がある。
治験責任医師は、血糖値をモニターする必要があり、高血糖症のいずれかの症状が観察される場合、感染症の徹底した評価を含む、追加の評価を行うことが推奨される。加えて、ステロイドを使用して任意の他の状態を治療する場合、血糖値の追加モニタリングが必要な場合がある。血糖値の上昇を観察した場合、患者を現地の標準治療に従って治療する必要があり、内分泌科への紹介を検討する場合がある。
患者、特に糖尿病または高血糖症の既往歴があるか、またはそれらに罹患中の患者は、患者のグルコース値の制御が困難になった場合、または患者で頻尿、口渇の増加、視朦、倦怠感、及び頭痛などの高血糖症を示唆する症状が出ている場合、直ちに患者の医師に連絡することを推奨すべきである。
本試験に参加し、ベースライン時のＨｂＡ１ｃが上昇している（６．５％以上）患者は、グルコース管理のために第１サイクル中に適切な医療提供者に紹介しなければならない。各投薬前に血糖値を確認する必要があり、エンホルツマブベドチンとの関連性にかかわらず、血糖値＞２５０ｍｇ／ｄＬ（グレード３以上）で投与を控えなければならない。患者の血糖値が２５０ｍｇ／ｄＬ以下（グレード２以下）に改善し、患者が臨床的かつ代謝的に安定したら投薬を継続できる。エンホルツマブベドチンとは無関係とみなされる血糖値＞５００ｍｇ／ｄＬ（グレード４）の患者は、患者の血糖値が２５０ｍｇ／ｄＬ以下（グレード２以下）に改善し、患者が臨床的かつ代謝的に安定したら投薬を継続できる。エンホルツマブベドチンに関連すると思われる血糖値＞５００ｍｇ／ｄＬ（グレード４）は、治療の中止が必要である。患者が新たに糖尿病を発症した場合、代謝パネル、尿ケトン体、グリコシル化ヘモグロビン、及びＣ－ペプチドで患者を評価し、以前のＣＰＩ設定で新たに発症した１型糖尿病を評価する。
（ｉｉｉ）発疹の管理
第１相試験（試験ＡＳＧ－２２ＣＥ－１３－２）では、発疹及び同様の皮膚ＡＥがエンホルツマブベドチンで治療した患者でよく見られ、最高用量ではより頻繁に見られた。エンホルツマブベドチンと関連する皮膚毒性の厳密な病因はこの時点では不明であるが、皮膚にネクチン－４が発現していることから、発疹は標的毒性の可能性がある。ＡＳＧ－２２ＣＥ－１３－２で報告された最も一般的な皮膚科学的ＡＥは、薬疹、発疹、皮膚剥脱、皮膚色素沈着障害、及び斑状丘疹状皮疹であった。大半が第１サイクル中に発生し、一部は掻痒と関連した。ほぼ全てが軽度であったが、例外として、１ｍｇ／ｋｇ用量群でグレード３と報告された発疹イベントが２件あった。治験薬の中止が必要な患者はおらず、１．２５ｍｇ／ｋｇでグレード１の丘疹性皮疹イベントが１件発生し、用量減少が必要となった。エンホルツマブベドチンに関連する軽度の発疹は、必要に応じて局所的な支持療法を使用して治療する必要がある。掻痒については、必要に応じて抗ヒスタミン剤と共に局所用コルチコステロイドを使用した。セルフケアによる日常生活動作を制限しないか、または全身性抗生物質が必要な感染症と関連しないグレード３の発疹は、症状が重篤ではなく、支持療法で管理できることを条件として、治療の中断は必要ない。
第１相試験（試験ＡＳＧ－２２ＣＥ－１３－２）では、発疹及び同様の皮膚ＡＥがエンホルツマブベドチンで治療した患者でよく見られ、最高用量ではより頻繁に見られた。エンホルツマブベドチンと関連する皮膚毒性の厳密な病因はこの時点では不明であるが、皮膚にネクチン－４が発現していることから、発疹は標的毒性の可能性がある。ＡＳＧ－２２ＣＥ－１３－２で報告された最も一般的な皮膚科学的ＡＥは、薬疹、発疹、皮膚剥脱、皮膚色素沈着障害、及び斑状丘疹状皮疹であった。大半が第１サイクル中に発生し、一部は掻痒と関連した。ほぼ全てが軽度であったが、例外として、１ｍｇ／ｋｇ用量群でグレード３と報告された発疹イベントが２件あった。治験薬の中止が必要な患者はおらず、１．２５ｍｇ／ｋｇでグレード１の丘疹性皮疹イベントが１件発生し、用量減少が必要となった。エンホルツマブベドチンに関連する軽度の発疹は、必要に応じて局所的な支持療法を使用して治療する必要がある。掻痒については、必要に応じて抗ヒスタミン剤と共に局所用コルチコステロイドを使用した。セルフケアによる日常生活動作を制限しないか、または全身性抗生物質が必要な感染症と関連しないグレード３の発疹は、症状が重篤ではなく、支持療法で管理できることを条件として、治療の中断は必要ない。
６．１．６．５ 治療遵守
治験薬投与は試験施設スタッフが行い、原資料及びＣＲＦに記録する。
治験薬投与は試験施設スタッフが行い、原資料及びＣＲＦに記録する。
６．１．７ 試験評価
６．１．７．１ スクリーニング／ベースライン評価
節６．１．５に規定した全ての選択基準及び除外基準を満たす患者のみを、本試験に登録する。登録状況及び日付をＣＲＦに記録する。
６．１．７．１ スクリーニング／ベースライン評価
節６．１．５に規定した全ての選択基準及び除外基準を満たす患者のみを、本試験に登録する。登録状況及び日付をＣＲＦに記録する。
患者の病歴は、過去の重要な病歴、現在の状態、タバコ歴、過去の悪性腫瘍に対するあらゆる治療及び前治療への応答、ならびにあらゆる併用薬を徹底的に審査することを含む。
ベースライン応答有効性評価のための完全な眼検査、脳スキャン、骨スキャン、造影剤を用いたＣＴスキャン、ＩＮＲ／ＰＴ／ＰＴＴ、Ｂ型及びＣ型肝炎の血清学、反射顕微鏡解析による尿検査、ＨｂＡ１ｃ、ならびに妊娠検査（妊娠可能な女性に対しては尿または血清のいずれか）が、スクリーニング時に全患者で必要である。
６．１．７．２ 奏効／有効性評価
抗がん活性の程度を、およそ８週間（±１週間）ごとに造影剤を用いたＣＴスキャンによって評価する。試験開始から１年後、奏効評価を１２週間（±１週間）ごとに減らす。奏効評価のスケジュールは、投与の遅延／中断または患者の試験活動のタイミングを変更する他の理由のために調整すべきではなく、奏効評価の時点は、治療中の第１サイクルの１日目から算出すべきである。造影剤を用いたＣＴスキャンを受けることができない患者には、許容される他の撮像方法を６．１．１３に詳述している。脳スキャンについては、ガドリニウムを用いたＭＲＩが好ましい評価方法であるが、造影剤が禁忌の場合には、他の撮像方法を６．１．１３に詳述している。有効性評価のために、患者は試験全体を通して同じ撮像方法を使用して評価しなければならない。造影剤を用いたＣＴスキャンは、最低でも胸部、腹部、及び骨盤を含む。他の部位は、患者のその部位に疾患があることが分かっているか、または疾患が疑われる場合にスキャンしなければならない。ベースライン時に骨転移を確認した場合、または転移が分かっているか、もしくは転移が疑われる場合は、脳及び／または骨スキャンを奏効評価時点でも繰り返す必要がある。奏効（ＣＲまたはＰＲ）は、最初の奏効記録から４週間後（＋１週間の枠）にスキャンを繰り返して確認する。奏効評価のスケジュールは、確認スキャン後に調整してはならない（例えば、８週目にＣＲ、１２週目に確認スキャン、次の評価は１６週目に行う）。疾患進行が疑われる場合は常に、腫瘍の画像化も実施すべきである。
抗がん活性の程度を、およそ８週間（±１週間）ごとに造影剤を用いたＣＴスキャンによって評価する。試験開始から１年後、奏効評価を１２週間（±１週間）ごとに減らす。奏効評価のスケジュールは、投与の遅延／中断または患者の試験活動のタイミングを変更する他の理由のために調整すべきではなく、奏効評価の時点は、治療中の第１サイクルの１日目から算出すべきである。造影剤を用いたＣＴスキャンを受けることができない患者には、許容される他の撮像方法を６．１．１３に詳述している。脳スキャンについては、ガドリニウムを用いたＭＲＩが好ましい評価方法であるが、造影剤が禁忌の場合には、他の撮像方法を６．１．１３に詳述している。有効性評価のために、患者は試験全体を通して同じ撮像方法を使用して評価しなければならない。造影剤を用いたＣＴスキャンは、最低でも胸部、腹部、及び骨盤を含む。他の部位は、患者のその部位に疾患があることが分かっているか、または疾患が疑われる場合にスキャンしなければならない。ベースライン時に骨転移を確認した場合、または転移が分かっているか、もしくは転移が疑われる場合は、脳及び／または骨スキャンを奏効評価時点でも繰り返す必要がある。奏効（ＣＲまたはＰＲ）は、最初の奏効記録から４週間後（＋１週間の枠）にスキャンを繰り返して確認する。奏効評価のスケジュールは、確認スキャン後に調整してはならない（例えば、８週目にＣＲ、１２週目に確認スキャン、次の評価は１６週目に行う）。疾患進行が疑われる場合は常に、腫瘍の画像化も実施すべきである。
ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１（参照）による客観的疾患進行以外の理由で試験治療を中止する患者は、前回の奏効評価スキャンから数週間（±１週間）後に、及びそれ以降は前回スキャン後、８週間（±１週間）ごとに造影剤を用いたＣＴスキャンを継続的に受ける。試験開始から１年後、奏効評価の頻度を１２週間（±１週間）ごとに減らす。腫瘍評価は、治験責任医師によって判断されるようなＲＥＣＩＳＴによる患者の放射線学的疾患進行が確認されるか、新たな抗がん治療を開始するか、死亡するか、もしくは同意を撤回するか、または試験が終了するかのいずれか早い時点まで継続する。抗腫瘍活性の判定は、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１（表２８を参照のこと）によって定義されるような客観的奏効評価の確認に基づく（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ（２００９）；４５（２）：２２８－４７．）。ベースライン後の奏効評価を少なくとも２回（初回奏効及び確認スキャン）行わない患者は、非レスポンダーとして計数する。治験責任医師は、ＲＥＣＩＳＴによるスキャンの部位評価に基づいて治療を決定する。ＣＲ、ＰＲ、ＳＤ、またはＰＤの臨床的奏効を各評価で判定する。奏効及び進行はまた、ＩＲＦによって評価する。
生存状況は、ＥＯＴ後８週間（±１週間）（または前回のプロトコル来院から８週間のいずれか遅い方）ごとに、死亡、試験終了、または同意の撤回のいずれか早い時点まで更新する。試験開始から１年後、生存状況の更新頻度を１２週間（±１週間）ごとに減らす。
ＣＲＦのソース検証のために、患者の臨床データは利用可能でなければならない。腫瘍画像を中央画像検査室に提出する。
６．１．７．３ 薬物動態及びＡＴＡ評価
ＰＫ及びＡＴＡのための血液試料を、表９に提供した試料採取スケジュールに従って試験全体を通して採取する。検証済みまたは認可アッセイを使用して、血清または血漿中のエンホルツマブベドチンＡＤＣ、ＴＡｂ、及びＭＭＡＥの濃度を測定する。ＰＫ試料を、他のエンホルツマブベドチン関連種、例えば、ＭＭＡＥの循環代謝産物などの解析を可能にするために採取して保存する。認可アッセイを使用して、血清中のＡＴＡのレベルを決定する。
ＰＫ及びＡＴＡのための血液試料を、表９に提供した試料採取スケジュールに従って試験全体を通して採取する。検証済みまたは認可アッセイを使用して、血清または血漿中のエンホルツマブベドチンＡＤＣ、ＴＡｂ、及びＭＭＡＥの濃度を測定する。ＰＫ試料を、他のエンホルツマブベドチン関連種、例えば、ＭＭＡＥの循環代謝産物などの解析を可能にするために採取して保存する。認可アッセイを使用して、血清中のＡＴＡのレベルを決定する。
試料の採取、処理、保管、及び輸送に関する情報については、「中央検査マニュアル」を参照のこと。
６．１．７．４ バイオマーカー試験
探索的バイオマーカー用の試料をプロトコルで指定された時点で採取する（表９及び表２６を参照のこと）。バイオマーカー評価は、患者の選択には使用しない。
探索的バイオマーカー用の試料をプロトコルで指定された時点で採取する（表９及び表２６を参照のこと）。バイオマーカー評価は、患者の選択には使用しない。
解析方法は、ＩＨＣ、次世代シーケンシング、ＰＣＲ、変異及び遺伝子発現プロファイリング、Ｔ細胞受容体ベータ鎖シーケンシング、フローサイトメトリーならびにイムノアッセイを含む場合がある。
（ｉ）血中のバイオマーカー
尿路上皮癌腫瘍細胞に対するエンホルツマブベドチンの主な効果は、局所、腫瘍関連及び末梢免疫細胞の活性化状態の変化をもたらす可能性がある。血液試料におけるバイオマーカー評価は、免疫細胞サブセットの存在量及び表現型、循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）、ならびにサイトカインの存在量を含む、免疫機能のマーカーを含む場合があるが、これらに限定されない場合もある。これらは、エンホルツマブベドチン誘導腫瘍細胞死と関連する末梢免疫系の活性化状態における治療関連の変化に関する洞察を提供する可能性がある。
尿路上皮癌腫瘍細胞に対するエンホルツマブベドチンの主な効果は、局所、腫瘍関連及び末梢免疫細胞の活性化状態の変化をもたらす可能性がある。血液試料におけるバイオマーカー評価は、免疫細胞サブセットの存在量及び表現型、循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）、ならびにサイトカインの存在量を含む、免疫機能のマーカーを含む場合があるが、これらに限定されない場合もある。これらは、エンホルツマブベドチン誘導腫瘍細胞死と関連する末梢免疫系の活性化状態における治療関連の変化に関する洞察を提供する可能性がある。
（表９）薬物動態、ＡＴＡ、及びバイオマーカーの血液試料採取時点
（ｉｉ）治療前腫瘍組織中のバイオマーカー
治療前尿路上皮癌の生物学的特性と、患者の転帰との関係性をよりよく理解するために、腫瘍塊または治療前腫瘍組織の新たに切片化した非染色荷電スライド（治験依頼者から事前に承認を得ている場合を除いて少なくとも１０枚必須）を提出する必要がある。保存用組織または治療前の新鮮な腫瘍組織（新鮮な生検で得られたもの）のいずれかが許容される。詳細については検査マニュアルを参照のこと。
治療前尿路上皮癌の生物学的特性と、患者の転帰との関係性をよりよく理解するために、腫瘍塊または治療前腫瘍組織の新たに切片化した非染色荷電スライド（治験依頼者から事前に承認を得ている場合を除いて少なくとも１０枚必須）を提出する必要がある。保存用組織または治療前の新鮮な腫瘍組織（新鮮な生検で得られたもの）のいずれかが許容される。詳細については検査マニュアルを参照のこと。
腫瘍組織におけるバイオマーカー評価は、以下を含む場合があるが、これらに限定されない：
●ネクチン－４タンパク質の腫瘍発現、
●メッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）発現、
●疾患サブタイプ（例えば、がんゲノムアトラス（Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ）（ＴＣＧＡ）サブタイプ）のマーカー、
●腫瘍遺伝子変異量、
●腫瘍免疫微小環境のマーカー。
●ネクチン－４タンパク質の腫瘍発現、
●メッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）発現、
●疾患サブタイプ（例えば、がんゲノムアトラス（Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ）（ＴＣＧＡ）サブタイプ）のマーカー、
●腫瘍遺伝子変異量、
●腫瘍免疫微小環境のマーカー。
６．１．７．５ 生体試料貯蔵
米国においてのみ、追加の同意を得た患者については、残りの匿名化した未使用の血液及び／または組織を治験依頼者が保持し、新規治療剤の標的の評価、ＡＤＣ感受性及び耐性機序の生物学、ならびにＡＤＣのバイオマーカーの同定を含むが、これらに限定されない将来の研究に使用する。将来の研究のために提供された血液及び組織試料は、最長で２５年間保持される。追加の同意が得られない場合、残りの生体試料のいずれも、試験完了後及び規制上の提出可能性があった試料の維持が不要になった場合に破棄する。
米国においてのみ、追加の同意を得た患者については、残りの匿名化した未使用の血液及び／または組織を治験依頼者が保持し、新規治療剤の標的の評価、ＡＤＣ感受性及び耐性機序の生物学、ならびにＡＤＣのバイオマーカーの同定を含むが、これらに限定されない将来の研究に使用する。将来の研究のために提供された血液及び組織試料は、最長で２５年間保持される。追加の同意が得られない場合、残りの生体試料のいずれも、試験完了後及び規制上の提出可能性があった試料の維持が不要になった場合に破棄する。
６．１．７．６ 生活の質
２つの検証済みツールを使用する：ＱＬＱ－Ｃ３０、及びＥＱ－５Ｄ。
２つの検証済みツールを使用する：ＱＬＱ－Ｃ３０、及びＥＱ－５Ｄ。
可能であれば、イベントスケジュール（表２６）に記載した試験来院時に、任意の他の手順前にＰＲＯ評価を完了しなければならない。
（ｉ）ＥＯＲＴＣ中核的生活の質質問票、ＱＬＱ－Ｃ３０
ＱＬＱ－Ｃ３０は、臨床試験に参加する広範囲のがん患者に関するＱｏＬの側面を測定するために開発された（Ａａｒｏｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ（１９９３）；８５（５）：３６５－７６；Ｓｎｅｅｕｗ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ（１９９８）；５１（７）：６１７－３１．）。現行バージョンの中核的測定方法（ＱＬＱ－Ｃ３０、バージョン３）は、以下からなる３０項目の質問票である：
●５つの機能ドメイン（身体、役割、認知、情緒、社会）、
●３つの症状スケール（倦怠感、疼痛、悪心及び嘔吐）、
●疾患の症状（息切れ、食欲不振、睡眠障害、便秘、下痢）及び経済的影響についての単項目、ならびに
●２つの全体的項目（健康、ＱｏＬ全体）。
ＱＬＱ－Ｃ３０は、臨床試験に参加する広範囲のがん患者に関するＱｏＬの側面を測定するために開発された（Ａａｒｏｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ（１９９３）；８５（５）：３６５－７６；Ｓｎｅｅｕｗ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ（１９９８）；５１（７）：６１７－３１．）。現行バージョンの中核的測定方法（ＱＬＱ－Ｃ３０、バージョン３）は、以下からなる３０項目の質問票である：
●５つの機能ドメイン（身体、役割、認知、情緒、社会）、
●３つの症状スケール（倦怠感、疼痛、悪心及び嘔吐）、
●疾患の症状（息切れ、食欲不振、睡眠障害、便秘、下痢）及び経済的影響についての単項目、ならびに
●２つの全体的項目（健康、ＱｏＬ全体）。
（ｉｉ）ＥｕｒｏＱｏｌ－５項目
ＥＱ－５Ｄは、ＥｕｒｏＱｏｌグループによって開発された、健康アウトカムの一般的な選好に基づく尺度として使用するための標準化した測定方法である。これは広範囲の健康状態及び治療に適用でき、シンプルな記述プロファイル及び健康状態の単一の指標値を提供する。ＥＱ－５Ｄは、５項目の機能及び幸福度の自己申告式測定法であり、移動、セルフケア、普段の活動、痛み／不快感、及び不安／ふさぎ込みを含む、健康の５項目を評価するものである。各項目は３段階（問題なし、いくらか／中程度の問題、極度の問題）を含む。ＥＱ－５Ｄ独自の健康状態を、５項目の各々から１つのレベルを組み合わせることによって定義する。本質問票はまた、回答者の自己評価健康状態を、垂直の段階的（０～１００）な視覚的アナログスケール上に記録する。５項目に対する回答はまた、一般集団試料から得られた値に基づいて、重み付けした健康状態指標（有用スコア）に変換される。ＥＱ－５Ｄは、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＰａｎｅｌのＣｏｓｔ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｇｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ Ｃａｒｅ ３４（１９９６）；（１２ Ｓｕｐｐｌ）：ＤＳ１９７－９．）による医療技術評価で一般的に用いられる費用対効果解析での使用が推奨される。
ＥＱ－５Ｄは、ＥｕｒｏＱｏｌグループによって開発された、健康アウトカムの一般的な選好に基づく尺度として使用するための標準化した測定方法である。これは広範囲の健康状態及び治療に適用でき、シンプルな記述プロファイル及び健康状態の単一の指標値を提供する。ＥＱ－５Ｄは、５項目の機能及び幸福度の自己申告式測定法であり、移動、セルフケア、普段の活動、痛み／不快感、及び不安／ふさぎ込みを含む、健康の５項目を評価するものである。各項目は３段階（問題なし、いくらか／中程度の問題、極度の問題）を含む。ＥＱ－５Ｄ独自の健康状態を、５項目の各々から１つのレベルを組み合わせることによって定義する。本質問票はまた、回答者の自己評価健康状態を、垂直の段階的（０～１００）な視覚的アナログスケール上に記録する。５項目に対する回答はまた、一般集団試料から得られた値に基づいて、重み付けした健康状態指標（有用スコア）に変換される。ＥＱ－５Ｄは、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＰａｎｅｌのＣｏｓｔ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｇｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ Ｃａｒｅ ３４（１９９６）；（１２ Ｓｕｐｐｌ）：ＤＳ１９７－９．）による医療技術評価で一般的に用いられる費用対効果解析での使用が推奨される。
６．１．７．７ 安全性評価
本試験期間中の安全性評価は、ＳＡＥを含むＡＥの監視及び記録、併用薬の記録、ならびにプロトコルで指定された身体検査所見、心臓モニタリング、及び臨床検査の測定からなる。
本試験期間中の安全性評価は、ＳＡＥを含むＡＥの監視及び記録、併用薬の記録、ならびにプロトコルで指定された身体検査所見、心臓モニタリング、及び臨床検査の測定からなる。
安全性は、節６．１．８．３（ｘ）に記載したようにＩＤＭＣによって試験期間にわたってモニターする。
（ｉ）有害事象
（ａ）有害事象について
有害事象
医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｆｏｒ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ）（ＩＣＨ）Ｅ２Ａガイドライン「Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ Ｅｘｐｅｄｉｔｅｄ Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ」、及び連邦規制集（ＣＦＲ）２１章の３１２．３２「Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ（ＩＮＤ）Ｓａｆｅｔｙ Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ」によると、ＡＥは、医薬品を投与した患者または臨床治験対象者における、必ずしも本治療との因果関係があるとは限らないあらゆる有害な医学的事象である。
（ａ）有害事象について
有害事象
医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｆｏｒ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ）（ＩＣＨ）Ｅ２Ａガイドライン「Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ Ｅｘｐｅｄｉｔｅｄ Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ」、及び連邦規制集（ＣＦＲ）２１章の３１２．３２「Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ（ＩＮＤ）Ｓａｆｅｔｙ Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ」によると、ＡＥは、医薬品を投与した患者または臨床治験対象者における、必ずしも本治療との因果関係があるとは限らないあらゆる有害な医学的事象である。
試験結果、健康状態、または他の事象を有害事象及び既往歴ＣＲＦ上に記録するか否かを決定する場合、以下の情報を検討しなければならない。
●インフォームドコンセントの時点から試験１日目の前日まで、試験プロトコルに関連するＡＥのみを記録しなければならない。プロトコルに関連するＡＥは、プロトコルで義務付けた手順の結果として生じる有害な医学的イベントと定義される。
●試験１日目の投薬前に存在するか、または罹患中の全ての健康状態を記録しなければならない。
●全てのＡＥ（治験薬との関係性は問わない）を、試験１日目（投薬前）から安全性報告期間の終了まで記録しなければならない（節６．１．７．７（ｉ）（ｃ）を参照のこと）。何らかの手順（例えば、生検）と関連して生じる合併症は、その手順がプロトコルで義務付けられているか否かにかかわらず、ＡＥとして記録しなければならない。
●安全性報告期間中の、重症度、頻度、または性格の変化を含む、健康状態及びＡＥの変化を記録しなければならない。
●一般に、検査値の異常は、それが臨床徴候もしくは症状と関連するか、介入を必要とするか、ＳＡＥに至るか、または試験終了もしくは試験治療の中断／中止に至る場合を除いてＡＥとして記録してはならない。検査異常に起因するＡＥを記録する場合、異常それ自体ではなく、得られた健康状態を記録しなければならない（例えば、「ヘモグロビン低下」ではなく「貧血」を記録する）。
●インフォームドコンセントの時点から試験１日目の前日まで、試験プロトコルに関連するＡＥのみを記録しなければならない。プロトコルに関連するＡＥは、プロトコルで義務付けた手順の結果として生じる有害な医学的イベントと定義される。
●試験１日目の投薬前に存在するか、または罹患中の全ての健康状態を記録しなければならない。
●全てのＡＥ（治験薬との関係性は問わない）を、試験１日目（投薬前）から安全性報告期間の終了まで記録しなければならない（節６．１．７．７（ｉ）（ｃ）を参照のこと）。何らかの手順（例えば、生検）と関連して生じる合併症は、その手順がプロトコルで義務付けられているか否かにかかわらず、ＡＥとして記録しなければならない。
●安全性報告期間中の、重症度、頻度、または性格の変化を含む、健康状態及びＡＥの変化を記録しなければならない。
●一般に、検査値の異常は、それが臨床徴候もしくは症状と関連するか、介入を必要とするか、ＳＡＥに至るか、または試験終了もしくは試験治療の中断／中止に至る場合を除いてＡＥとして記録してはならない。検査異常に起因するＡＥを記録する場合、異常それ自体ではなく、得られた健康状態を記録しなければならない（例えば、「ヘモグロビン低下」ではなく「貧血」を記録する）。
重篤な有害事象
ＡＥは、以下の基準のうち１つを満たす場合、ＳＡＥに分類しなければならない。
●致死：死亡に至ったＡＥ。
●生命を脅かす：患者を直ちに死亡させるリスクがあるＡＥ。本分類は、ＡＥがより重篤であった場合、仮に死に至るような可能性があるＡＥには適用しない。
●入院：入院に至るか、または既存の入院患者の入院を延長させたＡＥ。本試験におけるインフォームドコンセントの署名前に計画した選択的な医学的もしくは外科的手順もしくは治療または定期的な検査のための入院は、本基準によるＳＡＥではない。緩和施設またはホスピスケア施設への入院は、入院とはみなさない。臨床試験中に悪化しなかった原因となるがんまたは試験標的疾患の治療的、診断的、または外科的手順のために事前に計画した入院は、ＳＡＥとして含む必要はない。
●不能化／無能化：持続的もしくは重大な無能力または通常の生活機能を遂行する患者の能力の実質的な中断に至ったＡＥ。
●先天異常または先天性欠損：妊娠前または妊娠中に分子または試験治療レジメンに曝露した患者の子または胎児における有害転帰。
●医学的に重要：ＡＥが上記基準のいずれも満たさないが、患者を危険にさらし得、上に列挙した転帰のうち１つを防ぐために医学的もしくは外科的介入を必要とした可能性があるか、または感染因子の医薬品による感染の疑いがある。
ＡＥは、以下の基準のうち１つを満たす場合、ＳＡＥに分類しなければならない。
●致死：死亡に至ったＡＥ。
●生命を脅かす：患者を直ちに死亡させるリスクがあるＡＥ。本分類は、ＡＥがより重篤であった場合、仮に死に至るような可能性があるＡＥには適用しない。
●入院：入院に至るか、または既存の入院患者の入院を延長させたＡＥ。本試験におけるインフォームドコンセントの署名前に計画した選択的な医学的もしくは外科的手順もしくは治療または定期的な検査のための入院は、本基準によるＳＡＥではない。緩和施設またはホスピスケア施設への入院は、入院とはみなさない。臨床試験中に悪化しなかった原因となるがんまたは試験標的疾患の治療的、診断的、または外科的手順のために事前に計画した入院は、ＳＡＥとして含む必要はない。
●不能化／無能化：持続的もしくは重大な無能力または通常の生活機能を遂行する患者の能力の実質的な中断に至ったＡＥ。
●先天異常または先天性欠損：妊娠前または妊娠中に分子または試験治療レジメンに曝露した患者の子または胎児における有害転帰。
●医学的に重要：ＡＥが上記基準のいずれも満たさないが、患者を危険にさらし得、上に列挙した転帰のうち１つを防ぐために医学的もしくは外科的介入を必要とした可能性があるか、または感染因子の医薬品による感染の疑いがある。
有害事象の重篤度
ＡＥ重篤度は、米国国立がん研究所の有害事象共通用語基準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ’ｓ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）、バージョン４．０３を使用して評定しなければならない。これらの基準は試験マニュアルで提供する。
ＡＥ重篤度は、米国国立がん研究所の有害事象共通用語基準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ’ｓ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）、バージョン４．０３を使用して評定しなければならない。これらの基準は試験マニュアルで提供する。
ＡＥ重篤度及び重症度を独立して評価する。「重篤度」は、ＡＥの強度を特徴付けるものである。「重症度」は規制上の定義であり、治験依頼者が規制上の報告義務を定義する際の指針となる（上記ＳＡＥの定義を参照のこと）。
有害事象と試験治療との関係性
各ＡＥとエンホルツマブベドチンとの関係性は、治験責任医師が以下の基準を使用して評価しなければならない：
●関連：薬物とＡＥとの因果関係を示唆する証拠、例えば、以下の証拠などが存在する：
○薬物曝露と強く関連することが知られている稀なイベント（例えば、血管性浮腫、肝障害、スティーブンス・ジョンソン症候群）の単発の発生、
○薬物曝露とは通常関連しないが、薬物に曝露した集団ではさもなければ稀であるイベント（例えば、腱断裂）が１回以上発生、
●非関連：ＡＥの別の原因がより妥当である（例えば、基礎疾患によるもの、もしくは試験集団では一般的に発生するもの）か、またはＡＥの発症と試験治療の投与との時系列を確立できないか、または因果関係が生物学的に信じがたいと考えられる。
各ＡＥとエンホルツマブベドチンとの関係性は、治験責任医師が以下の基準を使用して評価しなければならない：
●関連：薬物とＡＥとの因果関係を示唆する証拠、例えば、以下の証拠などが存在する：
○薬物曝露と強く関連することが知られている稀なイベント（例えば、血管性浮腫、肝障害、スティーブンス・ジョンソン症候群）の単発の発生、
○薬物曝露とは通常関連しないが、薬物に曝露した集団ではさもなければ稀であるイベント（例えば、腱断裂）が１回以上発生、
●非関連：ＡＥの別の原因がより妥当である（例えば、基礎疾患によるもの、もしくは試験集団では一般的に発生するもの）か、またはＡＥの発症と試験治療の投与との時系列を確立できないか、または因果関係が生物学的に信じがたいと考えられる。
（ｂ）有害事象の顕在化及び記録に関する手順
治験責任医師及び治験職員は、患者質問中に顕在化させたか、身体検査、臨床検査、及び／または他の手段中に発見したかにかかわらず、全てのＡＥ及びＳＡＥを適宜ＣＲＦ及び／またはＳＡＥフォーム上に記録することによってそれらを報告する。
治験責任医師及び治験職員は、患者質問中に顕在化させたか、身体検査、臨床検査、及び／または他の手段中に発見したかにかかわらず、全てのＡＥ及びＳＡＥを適宜ＣＲＦ及び／またはＳＡＥフォーム上に記録することによってそれらを報告する。
有害事象の顕在化
各試験来院時にＡＥの報告を引き出すために、自由形式または非指示的な質問方法を使用しなければならない。
各試験来院時にＡＥの報告を引き出すために、自由形式または非指示的な質問方法を使用しなければならない。
有害事象の記録
以下の情報を、有害事象及び既往歴ＣＲＦ上に記録しなければならない：
●発症日及び解決日を含む説明、
●有害事象がＳＡＥ基準を満たしたかどうか、
●重篤度、
●試験治療との関係性または他の因果関係、
●転帰。
以下の情報を、有害事象及び既往歴ＣＲＦ上に記録しなければならない：
●発症日及び解決日を含む説明、
●有害事象がＳＡＥ基準を満たしたかどうか、
●重篤度、
●試験治療との関係性または他の因果関係、
●転帰。
診断対徴候または症状
一般に、個々の症状を列挙するよりも、統一的な診断の使用が好ましい。症状を診断に分類することは、各構成要素の徴候及び／または症状が、標準的な医学の教科書で証明されるような、医学的に確認された診断の構成要素である場合にのみ行われるべきである。徴候または症状の側面がいずれも診断の古典的なパターンに当てはまらない場合は、個々の症状を別の有害事象として報告する。
一般に、個々の症状を列挙するよりも、統一的な診断の使用が好ましい。症状を診断に分類することは、各構成要素の徴候及び／または症状が、標準的な医学の教科書で証明されるような、医学的に確認された診断の構成要素である場合にのみ行われるべきである。徴候または症状の側面がいずれも診断の古典的なパターンに当てはまらない場合は、個々の症状を別の有害事象として報告する。
本試験の重要な例外は、治験薬の注入と関連する有害反応である。ＩＲＲについては、「注入に伴う反応」のＮＣＩ ＣＴＣＡＥ用語を全体的な重篤度（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥによる）と共に記録する。加えて、反応の各徴候または症状を個別のＡＥとして記録する。所与の注入に伴うイベントで複数の徴候または症状が発生した場合、各徴候または症状は、その重篤度と共に別々に記録しなければならない。
重篤な有害事象の記録
ＳＡＥについては、イベント（複数可）をＣＲＦ及びＳＡＥフォーム上の両方に記録する。
ＳＡＥについては、イベント（複数可）をＣＲＦ及びＳＡＥフォーム上の両方に記録する。
ＳＡＥを記録する場合、以下を考慮しなければならない。
●死亡は、あるイベントの転帰である。死亡に至ったイベントは、ＳＡＥフォーム及びＣＲＦ上の両方に記録かつ報告しなければならない。
●入院、外科的、または診断手順については、手順それ自体ではなく、外科的または診断手順に至った病気をＳＡＥとして記録しなければならない。手順は、病気に対して行った処置の一部として説明文に含まなければならない。
●死亡は、あるイベントの転帰である。死亡に至ったイベントは、ＳＡＥフォーム及びＣＲＦ上の両方に記録かつ報告しなければならない。
●入院、外科的、または診断手順については、手順それ自体ではなく、外科的または診断手順に至った病気をＳＡＥとして記録しなければならない。手順は、病気に対して行った処置の一部として説明文に含まなければならない。
原因となるがんの進行
疾患進行のＸ線徴候（例えば、「腫瘍進行」または「転移」）をＡＥとして報告しない（本データは有効性評価に含む）。疾患進行の症状及び徴候（例えば、「倦怠感」、「呼吸困難」）をＡＥとして報告し、疾患進行をＡＥ用語として報告しない。
疾患進行のＸ線徴候（例えば、「腫瘍進行」または「転移」）をＡＥとして報告しない（本データは有効性評価に含む）。疾患進行の症状及び徴候（例えば、「倦怠感」、「呼吸困難」）をＡＥとして報告し、疾患進行をＡＥ用語として報告しない。
致命的な転帰を伴う疾患進行の場合、イベント用語として死亡の直接の原因を報告する。死亡の直接の原因を特定できず、治験責任医師が疾患進行に関連すると考えた場合、致死的な転帰を伴う「疾患進行」という用語を使用してＡＥを報告する。
妊娠
薬物安全性に対する通知：男性試験患者のパートナーに発生したいずれの妊娠も含む、治験薬の初回投与時から治験薬（複数可）の最終投与後６か月までに発生した全ての妊娠について、妊娠報告書に記入する。男性患者のパートナーに発生した妊娠は、受精したと思われる日が、男性患者の治験薬の初回投与後である場合にのみ報告する。妊娠に気付いてから４８時間以内に、治験依頼者の薬物安全性部門にＥメールまたはファックスを送信する。全ての妊娠を全期間モニターし、全ての周産期及び新生児の転帰を報告しなければならない。乳幼児は、最低でも８週間追跡調査しなければならない。
薬物安全性に対する通知：男性試験患者のパートナーに発生したいずれの妊娠も含む、治験薬の初回投与時から治験薬（複数可）の最終投与後６か月までに発生した全ての妊娠について、妊娠報告書に記入する。男性患者のパートナーに発生した妊娠は、受精したと思われる日が、男性患者の治験薬の初回投与後である場合にのみ報告する。妊娠に気付いてから４８時間以内に、治験依頼者の薬物安全性部門にＥメールまたはファックスを送信する。全ての妊娠を全期間モニターし、全ての周産期及び新生児の転帰を報告しなければならない。乳幼児は、最低でも８週間追跡調査しなければならない。
ＣＲＦ上のデータ収集：治験薬（複数可）の最終投与から３０日以内に発生した全ての妊娠（上記の通り）も、有害事象及び既往歴ＣＲＦ上に記録する。
流産は、偶発的、治療的、または自然的のいずれであっても、ＳＡＥとして報告しなければならない。上記の「重篤な」基準（節６．１．７．７（ｉ）（ａ）の定義を参照のこと）で定義したような、先天異常または先天性欠損は、ＳＡＥとして報告しなければならない。
角膜有害事象
グレード２以上の角膜潰瘍または角膜炎ＡＥは、それらの各々のカテゴリー内で評定しなければならない。グレード１の角膜潰瘍または角膜炎ＡＥは、「眼障害－その他（指定）」基準に従って評定しなければならない。他の角膜ＡＥは記録し、「眼障害－その他（指定）」基準に従って評定しなければならない。
グレード２以上の角膜潰瘍または角膜炎ＡＥは、それらの各々のカテゴリー内で評定しなければならない。グレード１の角膜潰瘍または角膜炎ＡＥは、「眼障害－その他（指定）」基準に従って評定しなければならない。他の角膜ＡＥは記録し、「眼障害－その他（指定）」基準に従って評定しなければならない。
肝臓に起因する可能性のある有害事象
ＡＥがＬＦＴ値（例えば、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ビリルビンなど）の上昇を伴う場合、または肝機能障害に起因すると疑われる場合、推奨される肝臓異常のモニタリング及び評価に関する詳細情報については０を参照のこと。肝臓安全性に関連する治療中止の勧告については、節６．１．６．２（ｉｉｉ）（ａ）を参照のこと。
ＡＥがＬＦＴ値（例えば、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ビリルビンなど）の上昇を伴う場合、または肝機能障害に起因すると疑われる場合、推奨される肝臓異常のモニタリング及び評価に関する詳細情報については０を参照のこと。肝臓安全性に関連する治療中止の勧告については、節６．１．６．２（ｉｉｉ）（ａ）を参照のこと。
ＬＦＴ異常を伴う肝臓に起因するＡＥを有する患者は、注意深くモニターしなければならない。
（ｃ）有害事象及び重篤な有害事象の報告期間
全てのＡＥ及びＳＡＥの安全性報告期間は、試験１日目（投薬前）から最後の試験治療から３０日後までである。しかしながら、全ての試験プロトコル関連ＡＥは、インフォームドコンセントの時点から記録する。安全性報告期間後に発生し、治験責任医師の所見において試験治療に関連すると考えられる全てのＳＡＥも、治験依頼者に報告しなければならない。
全てのＡＥ及びＳＡＥの安全性報告期間は、試験１日目（投薬前）から最後の試験治療から３０日後までである。しかしながら、全ての試験プロトコル関連ＡＥは、インフォームドコンセントの時点から記録する。安全性報告期間後に発生し、治験責任医師の所見において試験治療に関連すると考えられる全てのＳＡＥも、治験依頼者に報告しなければならない。
ＳＡＥは、有意な変化がベースラインまで回復するか、イベントが安定（回復／解決）するか、もしくは治験責任医師がもはや臨床的に重大ではないと判断するか、または患者が死亡もしくは同意を撤回するまで追跡調査する。全ての非重篤なＡＥは、安全性報告期間を通して追跡調査する。臨床的に関心のある特定の非重篤なＡＥは、解決、ベースラインへの回復、試験終了、またはイベントが適切に特徴付けられる程度に慢性化するまで追跡調査する（関連する併用薬の収集を含む）場合がある。
（ｄ）重篤な有害事象は直ちに報告する必要がある
治験責任医師は、ＳＡＥを観察または認知してから２４時間以内に、そのイベントと試験治療レジメンとの関係性にかかわらず、治験依頼者にイベントを報告する。
治験責任医師は、ＳＡＥを観察または認知してから２４時間以内に、そのイベントと試験治療レジメンとの関係性にかかわらず、治験依頼者にイベントを報告する。
初回のＳＡＥ報告については、入手可能な症例の詳細をＳＡＥフォーム上に記録する。最低でも以下の項目を記載しなければならない：
●患者番号、
●イベント発症日、
●イベントの説明、
●試験治療（分かれば）。
●患者番号、
●イベント発症日、
●イベントの説明、
●試験治療（分かれば）。
記入したＳＡＥフォーム及びＳＡＥファックス送付状を、２４時間以内に治験依頼者の薬物安全性部門または被指名者にＥメールまたはファックス送信する（ＳＡＥ報告フォーム上で指定したＥメールまたはファックス番号（複数可）を参照のこと）。
関連するフォローアップ情報は、入手でき次第、治験依頼者に提出する。
（ｉｉ）臨床検査
試料を中央及び現地検査室用に採取する。
試料を中央及び現地検査室用に採取する。
現地の臨床検査は、試験の適格性、安全性の評価、及び臨床決定を行うための施設基準検査を含む。現地の臨床検査は、全投薬日に実施しなければならない。全ての現地の検査結果は、投薬を続行するかどうか、または用量調節が必要かどうかを判断するために、治験薬投与前に審査しなければならない。
本試験期間中、予定していた時点（表２６を参照のこと）で安全性を評価するために中央検査室によって以下の臨床検査評価を実施する。
●血清化学パネルは以下の検査を含む：アルブミン、アルカリホスファターゼ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、重炭酸塩、血中尿素窒素、カルシウム、クレアチニン、塩化物、グルコース、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、リン、カリウム、ナトリウム、総ビリルビン、アミラーゼ、リパーゼ、及び尿酸。
●分類を含むＣＢＣは以下の検査を含む：５種類の分類（好中球、リンパ球、単球、好酸球、及び好塩基球）を含む白血球数、血小板数、ヘモグロビン、ならびにヘマトクリット。
●血清化学パネルは以下の検査を含む：アルブミン、アルカリホスファターゼ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、重炭酸塩、血中尿素窒素、カルシウム、クレアチニン、塩化物、グルコース、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、リン、カリウム、ナトリウム、総ビリルビン、アミラーゼ、リパーゼ、及び尿酸。
●分類を含むＣＢＣは以下の検査を含む：５種類の分類（好中球、リンパ球、単球、好酸球、及び好塩基球）を含む白血球数、血小板数、ヘモグロビン、ならびにヘマトクリット。
本試験期間中、予定していた時点（表２６を参照のこと）で現地の検査室によって以下の臨床検査評価（複数可）を実施する：
●Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ基準または２４時間蓄尿を使用したベースライン時のＣｒＣｌ、
●標準尿検査（反射顕微鏡による）、
●ＩＮＲ／ＰＴ／ＰＴＴ、
●妊娠可能な女性の血清または尿中ベータヒト絨毛性ゴナドトロピン（β－ｈＣＧ）妊娠検査、
●ＨｂＡ１ｃ、
●Ｂ型肝炎表面抗原及び抗Ｂ型肝炎コア抗体の血清学、
●抗Ｃ型肝炎抗体の血清学。陽性の場合、ＰＣＲ検査でフォローアップする。
●Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ基準または２４時間蓄尿を使用したベースライン時のＣｒＣｌ、
●標準尿検査（反射顕微鏡による）、
●ＩＮＲ／ＰＴ／ＰＴＴ、
●妊娠可能な女性の血清または尿中ベータヒト絨毛性ゴナドトロピン（β－ｈＣＧ）妊娠検査、
●ＨｂＡ１ｃ、
●Ｂ型肝炎表面抗原及び抗Ｂ型肝炎コア抗体の血清学、
●抗Ｃ型肝炎抗体の血清学。陽性の場合、ＰＣＲ検査でフォローアップする。
（ｉｉｉ）体重を含む身体検査
身体検査は、以下の身体部位／体組織の評価を含まなければならない：腹部、四肢、頭部、心臓、肺、頸部、及び神経系。身長は、ベースライン来院時に収集する。体重は指定の時点（表２６を参照のこと）で収集するが、ＥＯＴ後の来院時に収集する必要はない。
身体検査は、以下の身体部位／体組織の評価を含まなければならない：腹部、四肢、頭部、心臓、肺、頸部、及び神経系。身長は、ベースライン来院時に収集する。体重は指定の時点（表２６を参照のこと）で収集するが、ＥＯＴ後の来院時に収集する必要はない。
（ｉｖ）バイタルサイン
心拍数（ｂｐｍ）、拡張期及び収縮期血圧（ｍｍＨｇ）、ならびに体温を含むバイタルサイン測定を実施する。バイタルサイン値を記録し、臨床的に重大なバイタルサイン異常と関連するいずれの診断も、有害事象または既往症として記録する。
心拍数（ｂｐｍ）、拡張期及び収縮期血圧（ｍｍＨｇ）、ならびに体温を含むバイタルサイン測定を実施する。バイタルサイン値を記録し、臨床的に重大なバイタルサイン異常と関連するいずれの診断も、有害事象または既往症として記録する。
（ｖ）ＥＣＯＧパフォーマンスステータス
ＥＣＯＧパフォーマンスステータス（表２７）は、プロトコルで指定された時点で評価する。
ＥＣＯＧパフォーマンスステータス（表２７）は、プロトコルで指定された時点で評価する。
（ｖｉ）心臓モニタリング
ＥＣＧは、ベースライン時及びＥＯＴ来院時に実施する。臨床的指示があれば、追加のＥＣＧを実施しなければならない。定期的な１２誘導ＥＣＧは、患者が仰臥位で少なくとも５分間経過した後に実施する。ＥＣＧ評価は、可能であれば、ＰＫ及びバイオマーカー試料を採取する前に実施しなければならない。
ＥＣＧは、ベースライン時及びＥＯＴ来院時に実施する。臨床的指示があれば、追加のＥＣＧを実施しなければならない。定期的な１２誘導ＥＣＧは、患者が仰臥位で少なくとも５分間経過した後に実施する。ＥＣＧ評価は、可能であれば、ＰＫ及びバイオマーカー試料を採取する前に実施しなければならない。
（ｖｉｉ）眼検査
患者は、ベースライン時に資格のある眼科医または検眼士によって実施される完全な眼検査を受け、検査としては裸眼、矯正及び最良矯正視力、細隙灯、眼圧検査、ならびに拡張眼底検査が挙げられるが、これらに限定されない。試験中に角膜有害事象を経験した全ての患者には、ＥＯＴ細隙灯検査が必要である。ＥＯＴ細隙灯検査は、最終投与から４週間以上実施しなければならない。追加の眼検査は、臨床的指示がある場合に実施する。
患者は、ベースライン時に資格のある眼科医または検眼士によって実施される完全な眼検査を受け、検査としては裸眼、矯正及び最良矯正視力、細隙灯、眼圧検査、ならびに拡張眼底検査が挙げられるが、これらに限定されない。試験中に角膜有害事象を経験した全ての患者には、ＥＯＴ細隙灯検査が必要である。ＥＯＴ細隙灯検査は、最終投与から４週間以上実施しなければならない。追加の眼検査は、臨床的指示がある場合に実施する。
６．１．７．８ 治療後評価
（ｉ）フォローアップ評価
試験治療を中止した患者は、放射線学的疾患進行（治験責任医師によって決定されるようなＲＥＣＩＳＴによる）が確認されるか、新たな抗がん治療の開始、患者の死亡、試験終了、または同意の撤回のいずれか早い時点まで、前回の奏効評価スキャン後８週間（±１週間）ごとに、及びそれ以降は前回来院後、８週間（±１週間）ごとに身体検査（体重測定は不要）、ＥＣＯＧ評価、及び奏効評価を受け続ける。試験開始から１年後、フォローアップ来院の頻度を１２週間（±１週間）ごとに減らす。
（ｉ）フォローアップ評価
試験治療を中止した患者は、放射線学的疾患進行（治験責任医師によって決定されるようなＲＥＣＩＳＴによる）が確認されるか、新たな抗がん治療の開始、患者の死亡、試験終了、または同意の撤回のいずれか早い時点まで、前回の奏効評価スキャン後８週間（±１週間）ごとに、及びそれ以降は前回来院後、８週間（±１週間）ごとに身体検査（体重測定は不要）、ＥＣＯＧ評価、及び奏効評価を受け続ける。試験開始から１年後、フォローアップ来院の頻度を１２週間（±１週間）ごとに減らす。
（ｉｉ）長期フォローアップ評価
放射線学的進行（治験責任医師によって決定されるようなＲＥＣＩＳＴによる）が確認されるか、または新たな抗がん治療の開始後、ＥＯＴ後８週間（±１週間）（または前回のプロトコル来院から８週間のいずれか遅い方）ごとに患者に連絡を取り、後続の抗がん治療及び生存状況について情報を入手する。長期フォローアップは、患者の死亡、試験終了、同意の撤回、または患者が消息不明になるかのいずれか早い時点まで継続する。試験開始から１年後、長期フォローアップ来院の頻度を１２週間（±１週間）ごとに減らす。
放射線学的進行（治験責任医師によって決定されるようなＲＥＣＩＳＴによる）が確認されるか、または新たな抗がん治療の開始後、ＥＯＴ後８週間（±１週間）（または前回のプロトコル来院から８週間のいずれか遅い方）ごとに患者に連絡を取り、後続の抗がん治療及び生存状況について情報を入手する。長期フォローアップは、患者の死亡、試験終了、同意の撤回、または患者が消息不明になるかのいずれか早い時点まで継続する。試験開始から１年後、長期フォローアップ来院の頻度を１２週間（±１週間）ごとに減らす。
６．１．７．９ 測定値の妥当性
本試験で使用する安全対策は、治験薬の潜在的な有害作用を評価するための標準的な手順と考えられている。
本試験で使用する安全対策は、治験薬の潜在的な有害作用を評価するための標準的な手順と考えられている。
抗腫瘍活性の判定は、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１（表２８を参照のこと）によって定義されるような客観的奏効評価の確認に基づき（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ（２００９）；４５（２）：２２８－４７．）、治験責任医師による治療決定は、これらの評価に基づく。これらの基準は、この種の新生物に対する腫瘍診療の標準と考えられ、本プロトコルにおける評価の間隔は、疾患管理上適切である。
免疫原性は生物製剤で一般的に評価されるものであるため、エンホルツマブベドチンに対する特異的抗体の存在可能性を検出するために標準検査を実施する。
臨床試験では、用量曝露－反応関係の特性決定を助けるために薬物動態評価も一般的に行う。
末梢血試料における探索的バイオマーカー測定は、ＰＫ評価との相関を可能にし、臨床試験において一般的である。治療前腫瘍組織で実施される評価も同様に一般的である。末梢血及び腫瘍の両方のバイオマーカー試料は、通常用いられる標準検査を使用して評価する。
６．１．８ データ解析方法
６．１．８．１ 試料サイズの決定
本試験は、エンホルツマブベドチンを投与した患者において確認されるＯＲＲを推定し、過去の１０％の奏効率と比較してＯＲＲの改善を検出するように設計している。過去の奏効率の理論的根拠を、節６．１．４．２に提供する。
６．１．８．１ 試料サイズの決定
本試験は、エンホルツマブベドチンを投与した患者において確認されるＯＲＲを推定し、過去の１０％の奏効率と比較してＯＲＲの改善を検出するように設計している。過去の奏効率の理論的根拠を、節６．１．４．２に提供する。
本試験では、節６．１．５．１の適格性基準で定義したような、およそ１００人以上の白金治療患者（コホート１）、ならびに節６．１．５．１の適格性基準で同様に定義した、最大でおよそ１００人の白金ナイーブ及びシスプラチン不適格患者（コホート２）を含む、およそ２００人の患者を登録し、十分な有効性及び安全性データの収集を確保する。およそ１００人の患者のコホート１における推定を使用すると、本試験は、Ｃｙｔｅｌ Ｉｎｃ．によるＥＡＳＴ（登録商標）、バージョン６．０を使用した厳密な方法に基づいて、片側有意水準０．０２５で、ＯＲＲが１０％から２５％に１５％増加することを検出する９８％の検出力及びＯＲＲが１０％から２０％に１０％増加することを検出する８１％の検出力を有する。
コホート２における確定されるＯＲＲ及び９５％正確ＣＩを、４つの時点でまとめる：１）コホート１の解析時、２）コホート２のおよそ５０人の患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ８か月間、追跡調査される機会を得た時、３）コホート２のおよそ７０人の患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ８か月間、追跡調査される機会を得た時、及び４）コホート２の全ての患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ８か月間、追跡調査される機会を得た時。
例示目的として、以下の表１０は、観察したＯＲＲが３０％であると仮定した場合の、様々な解析時点におけるコホート２の予想９５％ＣＩをまとめたものである。
（表１０）
細隙灯検査は、少なくとも最初の登録患者６０人（コホート１及び／または２から）に対して、第２サイクル２２日目（±１週間）及び第６サイクル２２日目（±１週間）に実施する。最初の登録患者６０人の１５％未満で角膜ＡＥを観察した場合、及びそのイベントが一般的に低グレードまたは無症候性の場合、ＩＤＭＣは、累積眼球安全性データの審査に基づいて保証される場合に、残りの患者に対して第２サイクル２２日目及び／または第６サイクル２２日目の細隙灯検査の中止を勧告できる。第１相試験（試験ＡＳＧ－２２ＣＥ－１３－２）の結果に基づき、データカットオフ日である２０１６年１１月１４日の時点で、１．２５ｋｇ／ｍｇのエンホルツマブベドチンを投与している３３人の患者中、角膜有害事象の発生を報告した患者は３人であった。イベント率を９％（３／３３）と仮定し、試料サイズを６０とした場合、３イベント超（５％）を観察する確率は８０．０％であり、９イベント未満（１５％）を観察する確率は９１．２％である。イベント率が高ければ、９イベント未満を観察する確率は低下する。例えば、イベント率が２０％の場合、９イベント未満を観察する確率は１２．７％に低下する。上に記載した解析及び累積眼球安全性データの審査に基づき、ＩＤＭＣは、第２サイクル２２日目及び第６サイクル２２日目の細隙灯検査を、それぞれ２０１８年７月及び２０１９年８月に中止することを勧告した。
試料サイズの計算は、Ｃｙｔｅｌ Ｉｎｃ．によるＥＡＳＴ（登録商標）、バージョン６．０を使用して実施した。
６．１．８．２ 試験評価項目の定義
（ｉ）客観的奏効率
本試験の主要評価項目は、ＩＲＦによって確認されるＯＲＲである。ＯＲＲは、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１（表２８を参照のこと）（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ（２００９）；４５（２）：２２８－４７．）に従ってＣＲまたはＰＲを確認した患者の割合と定義される。プロトコルの、節６．１．７．２に記載したようなベースライン後の奏効評価を少なくとも２回（初回奏効及び確認スキャン）行わない患者は、非レスポンダーとして計数する。
（ｉ）客観的奏効率
本試験の主要評価項目は、ＩＲＦによって確認されるＯＲＲである。ＯＲＲは、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１（表２８を参照のこと）（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ（２００９）；４５（２）：２２８－４７．）に従ってＣＲまたはＰＲを確認した患者の割合と定義される。プロトコルの、節６．１．７．２に記載したようなベースライン後の奏効評価を少なくとも２回（初回奏効及び確認スキャン）行わない患者は、非レスポンダーとして計数する。
加えて、治験責任医師によってＯＲＲを副次的評価項目として解析する。
（ｉｉ）奏効期間
ＤＯＲは、客観的奏効（以後に確認されるＣＲもしくはＰＲ）を最初に記録してからＰＤ（ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１による）を最初に記録するまでの期間または何らかの原因による死亡までのいずれか早い方の期間と定義される。
ＤＯＲは、客観的奏効（以後に確認されるＣＲもしくはＰＲ）を最初に記録してからＰＤ（ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１による）を最初に記録するまでの期間または何らかの原因による死亡までのいずれか早い方の期間と定義される。
ＤＯＲデータは、以下に記載したように打ち切られる：
●ＰＤを示しておらず、解析時に依然として試験中である患者は、ＰＤでないことを証明する最後の疾患評価日で打ち切られる、
●ＰＤの記録前に試験治療以外の抗腫瘍治療を開始した患者（節６．１．６．３（ｉｉ）に記載したような緩和的放射線療法を除く）は、新しい療法開始前の最後の疾患評価日で打ち切られる、
●ＰＤの記録前に試験から除外される患者は、ＰＤでないことを証明する最後の疾患評価日で打ち切られる。
●ＰＤを示しておらず、解析時に依然として試験中である患者は、ＰＤでないことを証明する最後の疾患評価日で打ち切られる、
●ＰＤの記録前に試験治療以外の抗腫瘍治療を開始した患者（節６．１．６．３（ｉｉ）に記載したような緩和的放射線療法を除く）は、新しい療法開始前の最後の疾患評価日で打ち切られる、
●ＰＤの記録前に試験から除外される患者は、ＰＤでないことを証明する最後の疾患評価日で打ち切られる。
ＤＯＲは、ＣＲまたはＰＲを確認した患者についてのみ算出する。
（ｉｉｉ）１６週目の病勢コントロール率
ＩＲＦによるＤＣＲ１６は、ＩＲＦ評価に基づき、１６週目の来院時にＣＲ、ＰＲ、またはＳＤを示す患者の割合と定義される。ＤＣＲ１６を決定する目的でレスポンダーとして記録するために応答を確認する必要はない。疾患応答を１６週目以降にＣＲ、ＰＲ、またはＳＤと評価できない患者は、ＤＣＲを算出するために非レスポンダーとして記録する。１６週目以降にＣＲ、ＰＲ、またはＳＤを示すが、１６週目は来院しない患者は例外であり、これらの患者は１６週目で病勢コントロールが得られたと計算する。
ＩＲＦによるＤＣＲ１６は、ＩＲＦ評価に基づき、１６週目の来院時にＣＲ、ＰＲ、またはＳＤを示す患者の割合と定義される。ＤＣＲ１６を決定する目的でレスポンダーとして記録するために応答を確認する必要はない。疾患応答を１６週目以降にＣＲ、ＰＲ、またはＳＤと評価できない患者は、ＤＣＲを算出するために非レスポンダーとして記録する。１６週目以降にＣＲ、ＰＲ、またはＳＤを示すが、１６週目は来院しない患者は例外であり、これらの患者は１６週目で病勢コントロールが得られたと計算する。
加えて、治験責任医師によるＤＣＲ１６もまとめる。
（ｉｖ）無増悪生存期間
ＰＦＳは、試験治療の開始から客観的腫瘍進行（ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１によるＰＤ）を最初に記録するまでの期間、または何らかの原因による死亡までのいずれか早い方の期間と定義される。
ＰＦＳは、試験治療の開始から客観的腫瘍進行（ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１によるＰＤ）を最初に記録するまでの期間、または何らかの原因による死亡までのいずれか早い方の期間と定義される。
ＤＯＲに関する節６．１．８．２で概説したものと同じ打ち切りルールをＰＦＳに適用する。初回投与後に腫瘍応答の評価を行っていない患者は、１日目でイベント期間が打ち切られる。
（ｖ）全生存期間
ＯＳは、試験治療の開始から何らかの原因による死亡日までの期間と定義される。死亡していない場合、ＯＳは患者が生きていることが確認された最後の日付で打ち切られる。
ＯＳは、試験治療の開始から何らかの原因による死亡日までの期間と定義される。死亡していない場合、ＯＳは患者が生きていることが確認された最後の日付で打ち切られる。
６．１．８．３ 統計及び解析計画
以下に示す統計及び解析計画は、統計解析計画書（ＳＡＰ）に詳述したより完全な計画についてまとめている。プロトコルに記載したデータ解析方法の変更は、プロトコルの主要な特徴を変更する場合に限り、プロトコルの修正を必要とする。ＳＡＰは、データベースロック前に最終決定される。最終ＳＡＰに記載した方法に何らかの変更を加える場合は、治験総括報告書に記載してその正当性を示す。
以下に示す統計及び解析計画は、統計解析計画書（ＳＡＰ）に詳述したより完全な計画についてまとめている。プロトコルに記載したデータ解析方法の変更は、プロトコルの主要な特徴を変更する場合に限り、プロトコルの修正を必要とする。ＳＡＰは、データベースロック前に最終決定される。最終ＳＡＰに記載した方法に何らかの変更を加える場合は、治験総括報告書に記載してその正当性を示す。
（ｉ）一般的考察
一般に、記述統計は、連続変数については観察数、平均値、中央値、標準偏差、最小値及び最大値、ならびにカテゴリー変数についてはカテゴリーごとの数及びパーセンテージ（欠落のないもの）を含むものを示す。
一般に、記述統計は、連続変数については観察数、平均値、中央値、標準偏差、最小値及び最大値、ならびにカテゴリー変数についてはカテゴリーごとの数及びパーセンテージ（欠落のないもの）を含むものを示す。
別段の指定がない限り、ＣＩは両側９５％水準で算出する。
Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法（Ｃｌｏｐｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｔｒｉｋａ（１９３４）；２６（４）：４０４－４１３）を使用した両側９５％正確ＣＩは、該当する場合に奏効率（例えば、ＯＲＲ）について算出する。
生存時間評価項目については、カプラン・マイヤー法を使用して生存期間中央値を推定し、関連する９５％ＣＩは、相補両対数変換に基づいて算出する（Ｃｏｌｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｐｍａｎ＆Ｈａｌｌ（１９９４）：２３７－２５１）。
別段の指定がない限り、まとめ及び解析はコホート（すなわち、白金治療ならびに白金ナイーブ及びシスプラチン不適格）ごとに提供する。まとめ及び解析はまた、全体として提供することもできる。
データ変換及び導出
例えば、開始日及び終了日の２つの日付に基づく時間変数は、計画した解析節で別段の指定がない限り、（終了日－開始日＋１）（日数）として算出する。
例えば、開始日及び終了日の２つの日付に基づく時間変数は、計画した解析節で別段の指定がない限り、（終了日－開始日＋１）（日数）として算出する。
別段の指定がない限り、全ての解析で使用したベースライン値は、治験薬の初回投与前の欠落していない直近の測定値である。
解析対象集団
最大の解析対象集団は、本試験に登録し、任意量のエンホルツマブベドチンを投与した全ての患者を含む。患者が本試験に参加するための全ての基準を満たし、ｅＣＲＦに記載したような治験依頼者の承認を得ている場合、患者は登録されたとみなされる。最大の解析対象集団は、有効性解析のために主要なデータセットとして使用する。患者人口統計及びベースラインの疾患特性を、最大の解析対象集団に基づいてまとめる。
最大の解析対象集団は、本試験に登録し、任意量のエンホルツマブベドチンを投与した全ての患者を含む。患者が本試験に参加するための全ての基準を満たし、ｅＣＲＦに記載したような治験依頼者の承認を得ている場合、患者は登録されたとみなされる。最大の解析対象集団は、有効性解析のために主要なデータセットとして使用する。患者人口統計及びベースラインの疾患特性を、最大の解析対象集団に基づいてまとめる。
安全性解析対象集団は、任意量のエンホルツマブベドチンを投与した全ての患者を含む。安全性解析対象集団を、全ての安全性解析に使用する。
有効性評価対象集団は、解析データカットオフの少なくとも８か月前にエンホルツマブベドチンによる治療を開始した、最大の解析対象集団における全ての患者を含む。有効性評価対象集団は、コホート２の中間解析時に有効性評価項目の追加解析に使用し、ＯＲＲ及びＤＯＲの安定した推定のために十分なフォローアップが可能となる。
ＰＫ解析対象集団は、エンホルツマブベドチンを投与され、患者から少なくとも１つの血液試料を採取し、エンホルツマブベドチン、ＭＭＡＥ、またはＴＡｂ濃度についてアッセイした、全ての患者を含む。全てのエンホルツマブベドチン、ＭＭＡＥ、及びＴＡｂ濃度データについて、投薬時間及び試料採取時間の対応する記録も利用可能でなければならない。ＰＫ解析対象集団を、全てのＰＫ解析に使用する。
追加の患者解析対象集団をＳＡＰで定義することもできる。
サブグループの検査
探索的解析として、選択した評価項目についてサブグループ解析を実施できる。サブグループは以下を含む場合があるが、これらに限定されない：
●Ｂｅｌｌｍｕｎｔリスク因子の数値（ＥＣＯＧパフォーマンスステータス＞０、ヘモグロビン値
●＜１０ｇ／ｄＬ、肝臓転移の存在）（Ｂｅｌｌｍｕｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ（２０１０）；２８（１１）：１８５０－５）、
●以前の全身治療の数値、
●以前のＣＰＩ療法に対する最良効果、
●ベースライン時の肝臓転移。
探索的解析として、選択した評価項目についてサブグループ解析を実施できる。サブグループは以下を含む場合があるが、これらに限定されない：
●Ｂｅｌｌｍｕｎｔリスク因子の数値（ＥＣＯＧパフォーマンスステータス＞０、ヘモグロビン値
●＜１０ｇ／ｄＬ、肝臓転移の存在）（Ｂｅｌｌｍｕｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ（２０１０）；２８（１１）：１８５０－５）、
●以前の全身治療の数値、
●以前のＣＰＩ療法に対する最良効果、
●ベースライン時の肝臓転移。
解析のタイミング
コホート１（白金治療患者）の主解析は、コホート１での登録が完了し、コホート内の全患者が少なくとも６か月間追跡調査されるか、または試験を中止するか、またはＰＤ後３０日間の安全性フォローアップを行った場合のいずれか早い時点で実施する。コホート２の解析は、４つの時点で行う：１）コホート１の解析時、２）コホート２のおよそ５０人の患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ８か月間、追跡調査される機会を得た時、３）コホート２のおよそ７０人の患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ８か月間、追跡調査される機会を得た時、及び４）コホート２の全ての患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ８か月間、追跡調査される機会を得た時。全ての患者はまた、コホート１及び／またはコホート２の解析時にも解析できる。
コホート１（白金治療患者）の主解析は、コホート１での登録が完了し、コホート内の全患者が少なくとも６か月間追跡調査されるか、または試験を中止するか、またはＰＤ後３０日間の安全性フォローアップを行った場合のいずれか早い時点で実施する。コホート２の解析は、４つの時点で行う：１）コホート１の解析時、２）コホート２のおよそ５０人の患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ８か月間、追跡調査される機会を得た時、３）コホート２のおよそ７０人の患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ８か月間、追跡調査される機会を得た時、及び４）コホート２の全ての患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ８か月間、追跡調査される機会を得た時。全ての患者はまた、コホート１及び／またはコホート２の解析時にも解析できる。
追加のカットオフ日を定義でき、対応するデータベースロックを行うことができると、生存時間評価項目をより正確に推定することが可能となる。
（ｉｉ）患者内訳
内訳ごとの試験患者を計算して表にし、各解析対象集団の患者数をまとめる。試験治療を中止した患者及び試験から離脱した患者は、最大の解析対象集団を使用して中止または離脱の理由と共にまとめる。
内訳ごとの試験患者を計算して表にし、各解析対象集団の患者数をまとめる。試験治療を中止した患者及び試験から離脱した患者は、最大の解析対象集団を使用して中止または離脱の理由と共にまとめる。
（ｉｉｉ）患者の特徴
人口統計及び他のベースライン特性を、最大の解析対象集団を使用してまとめる。詳細はＳＡＰで提供する。
人口統計及び他のベースライン特性を、最大の解析対象集団を使用してまとめる。詳細はＳＡＰで提供する。
（ｉｖ）治療投与
治療投与を安全性解析対象集団についてまとめる。患者ごとの治療期間（週）及びサイクル数の要約統計に加えて、各サイクルで治療し、各サイクルを完了した患者の数及びパーセンテージを提示する。詳細はＳＡＰで提供する。
治療投与を安全性解析対象集団についてまとめる。患者ごとの治療期間（週）及びサイクル数の要約統計に加えて、各サイクルで治療し、各サイクルを完了した患者の数及びパーセンテージを提示する。詳細はＳＡＰで提供する。
（ｖ）有効性解析
有効性評価項目の主解析は、最大の解析対象集団に基づく。コホート２の中間解析時には、有効性評価対象集団を有効性評価項目の追加解析に使用し、ＯＲＲ及びＤＯＲの安定した推定のために十分なフォローアップが可能となる。
有効性評価項目の主解析は、最大の解析対象集団に基づく。コホート２の中間解析時には、有効性評価対象集団を有効性評価項目の追加解析に使用し、ＯＲＲ及びＤＯＲの安定した推定のために十分なフォローアップが可能となる。
（ａ）有効性主解析
本試験の主要評価項目は、ＩＲＦによって確認されるＯＲＲである。ＯＲＲは、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１（表２８を参照のこと）（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ（２００９）；４５（２）：２２８－４７．）に従ってＣＲまたはＰＲを確認した患者の割合と定義される。節６．１．７．２に記載したようなベースライン後の奏効評価を少なくとも２回（初回奏効及び確認スキャン）行わない患者は、非レスポンダーとして計数する。
本試験の主要評価項目は、ＩＲＦによって確認されるＯＲＲである。ＯＲＲは、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１（表２８を参照のこと）（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ（２００９）；４５（２）：２２８－４７．）に従ってＣＲまたはＰＲを確認した患者の割合と定義される。節６．１．７．２に記載したようなベースライン後の奏効評価を少なくとも２回（初回奏効及び確認スキャン）行わない患者は、非レスポンダーとして計数する。
ＩＲＦによるＯＲＲ及びＣｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法（Ｃｌｏｐｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｔｒｉｋａ（１９３４）；２６（４）：４０４－４１３）を使用したその正確両側９５％ＣＩを算出する。
本試験では、ＣＰＩ治療患者の２つのコホートがある：コホート１）白金治療患者、ならびにコホート２）白金ナイーブ及びシスプラチン不適格患者。主要評価項目は、各コホートについて別々に解析するが、コホート１及び２の両方を組み合わせて全患者について解析することもできる。
（ｂ）副次的有効性解析
副次的評価項目である治験責任医師によって確認されるＯＲＲ、ＩＲＦによるＤＣＲ１６、及び治験責任医師評価によるＤＣＲ１６に関する解析をまとめ、Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法（Ｃｌｏｐｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｔｒｉｋａ（１９３４）；２６（４）：４０４－４１３）を使用したその正確両側９５％ＣＩを算出する。
副次的評価項目である治験責任医師によって確認されるＯＲＲ、ＩＲＦによるＤＣＲ１６、及び治験責任医師評価によるＤＣＲ１６に関する解析をまとめ、Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法（Ｃｌｏｐｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｔｒｉｋａ（１９３４）；２６（４）：４０４－４１３）を使用したその正確両側９５％ＣＩを算出する。
ＩＲＦによるＤＯＲ、治験責任医師によるＤＯＲ、ＩＲＦによるＰＦＳ、治験責任医師によるＰＦＳ、及びＯＳなどの副次的評価項目は生存時間評価項目であり、カプラン・マイヤー手法を使用してそれらを解析し、カプラン・マイヤープロットを提供する。打ち切りアルゴリズムの詳細は、ＳＡＰで提供する。
（ｖｉ）薬物動態及びＡＴＡ解析
血漿エンホルツマブベドチンＡＤＣ、ＴＡｂ、及びＭＭＡＥ濃度は、ＰＫ解析対象集団を使用して各ＰＫサンプリング時点での記述統計でまとめられる。これらのデータは、集団ＰＫ及びＰＫ／薬力学解析のために先行試験から得られたデータと組み合わせることができる。エンホルツマブベドチンＰＫ及び薬力学評価項目、安全性、または有効性との関係性を調査できる。
血漿エンホルツマブベドチンＡＤＣ、ＴＡｂ、及びＭＭＡＥ濃度は、ＰＫ解析対象集団を使用して各ＰＫサンプリング時点での記述統計でまとめられる。これらのデータは、集団ＰＫ及びＰＫ／薬力学解析のために先行試験から得られたデータと組み合わせることができる。エンホルツマブベドチンＰＫ及び薬力学評価項目、安全性、または有効性との関係性を調査できる。
ＡＴＡの発生率を、安全性解析対象集団を使用して来院別及び全体的にまとめる。
（ｖｉｉ）生活の質解析
ＥＱ－５Ｄ、及びＱＬＱ－Ｃ３０に基づくＰＲＯを、最大の解析対象集団を使用して来院ごとに記述統計で経時的にまとめる。
ＥＱ－５Ｄ、及びＱＬＱ－Ｃ３０に基づくＰＲＯを、最大の解析対象集団を使用して来院ごとに記述統計で経時的にまとめる。
（ｖｉｉｉ）バイオマーカー解析
バイオマーカーパラメータ（例えば、治療前の値、治療前からの絶対的及び相対的変化）と有効性、安全性、及び薬物動態パラメータとの関係性を調査する。対象になると判断した関係性及び関連データをまとめる。これらの解析の詳細については別途記載する。
バイオマーカーパラメータ（例えば、治療前の値、治療前からの絶対的及び相対的変化）と有効性、安全性、及び薬物動態パラメータとの関係性を調査する。対象になると判断した関係性及び関連データをまとめる。これらの解析の詳細については別途記載する。
（ｉｘ）安全性解析
安全性解析対象集団を使用して、全ての安全性評価項目をまとめる。
安全性解析対象集団を使用して、全ての安全性評価項目をまとめる。
（ａ）曝露の程度
治療期間、サイクル数、総用量及び用量強度をまとめる。用量調節もまとめる。詳細はＳＡＰで提供する。
治療期間、サイクル数、総用量及び用量強度をまとめる。用量調節もまとめる。詳細はＳＡＰで提供する。
（ｂ）有害事象
ＡＥの概要は、全ＡＥ、治療下で発現したＡＥ、治療関連ＡＥ、グレード３以上のＡＥ、ＳＡＥ、治療関連ＳＡＥ、死亡、及び試験治療中止に至ったＡＥの発生率を集計したものである。有害事象は、それらが試験治療後に新たに発生または悪化した場合、治療下で発現したと定義される。
ＡＥの概要は、全ＡＥ、治療下で発現したＡＥ、治療関連ＡＥ、グレード３以上のＡＥ、ＳＡＥ、治療関連ＳＡＥ、死亡、及び試験治療中止に至ったＡＥの発生率を集計したものである。有害事象は、それらが試験治療後に新たに発生または悪化した場合、治療下で発現したと定義される。
ＡＥは、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ）を使用して器官別大分類及び基本語によって分類し、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ、バージョン４．０３を使用して評定する。
ＡＥの発生率は、器官別大分類、基本語、重篤度及び治験薬との関連性ごとにまとめる。１人の患者で同じＡＥが複数回発生する場合、そのＡＥは最大グレードの発生として１回と計算する。治験薬の早期中止に至ったＡＥも同様にまとめて列挙する。
全てのＡＥを列挙する。
（ｃ）死亡及び重篤な有害事象
ＳＡＥは、全てのＡＥと同様に列挙してまとめる。致命的転帰を伴うイベントを列挙する。
ＳＡＥは、全てのＡＥと同様に列挙してまとめる。致命的転帰を伴うイベントを列挙する。
（ｄ）臨床検査結果
検査値及びベースラインからの変化に関する要約統計を、予定した来院ごとに適宜集計する。検査値は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４．０３によるグレードと共に列挙し、値が正常な参照範囲外である場合にはフラグを立てる。
検査値及びベースラインからの変化に関する要約統計を、予定した来院ごとに適宜集計する。検査値は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４．０３によるグレードと共に列挙し、値が正常な参照範囲外である場合にはフラグを立てる。
（ｅ）他の安全性解析
ＥＣＯＧステータス
ＥＣＯＧステータス
ＥＣＯＧステータスを各来院についてまとめる。ベースラインからベースライン後の最高及び最低スコアへのシフトを集計できる。
ＥＣＧ
ＥＣＧ状態（正常、臨床的に重大な異常、または臨床的に重大ではない異常）は、予定した及び予定外の各ＥＣＧについてまとめることができ、ベースラインからのシフトを集計できる。
ＥＣＧ状態（正常、臨床的に重大な異常、または臨床的に重大ではない異常）は、予定した及び予定外の各ＥＣＧについてまとめることができ、ベースラインからのシフトを集計できる。
（ｘ）中間解析
ＩＤＭＣは、安全性について定期的に試験をモニターする。ＩＤＭＣは、ＳＡＥ報告を受けた場合にそれらを迅速に審査する。さらなる詳細についてはＩＤＭＣ憲章で提供する。
ＩＤＭＣは、安全性について定期的に試験をモニターする。ＩＤＭＣは、ＳＡＥ報告を受けた場合にそれらを迅速に審査する。さらなる詳細についてはＩＤＭＣ憲章で提供する。
加えて、ＳＡＥに関する進行中のリアルタイムな審査を、治験依頼者の医薬品安全性監視によって実施する。
さらに、コホート２の利用可能なデータを、コホート１の主解析時（例えば、推定ＯＲＲ及びその両側９５％正確Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ ＣＩ）、コホート２のおよそ５０人の患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ８か月間、追跡調査される機会を得た後、ならびにコホート２のおよそ７０人の患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ８か月間、追跡調査される機会を得た後にまとめる。全ての患者はまた、コホート１及び／またはコホート２の解析時にも解析できる。
６．１．９ 試験結果
コホート２は２０２０年２月に登録が完了し、９１人の対象が登録されて８９人が治療を受けた。本節（節６）で提供するような治療方法を受けたコホート２の患者の結果を、以下に記載する。コホート１の患者（２０１８年７月に登録が完了し、１２８人の対象が登録されて１２５人が治療を受けた）の結果は、示したような以下の様々な解析との比較として含む。
コホート２は２０２０年２月に登録が完了し、９１人の対象が登録されて８９人が治療を受けた。本節（節６）で提供するような治療方法を受けたコホート２の患者の結果を、以下に記載する。コホート１の患者（２０１８年７月に登録が完了し、１２８人の対象が登録されて１２５人が治療を受けた）の結果は、示したような以下の様々な解析との比較として含む。
内訳に関しては、表１１に示す通り、進行が最も多い中止理由であって、１６人の対象が治療を継続した。
（表１１）
人口統計に関しては、表１２に示す通り、参加者の大半が男性で年齢中央値は７５歳であった。参加者の約３分の１が欧州またはアジア出身で、そのほとんどはＥＣＯＧパフォーマンスステータスが１～２であった。参加者の７０％が中等度または重篤な腎機能不全を有していた。腎機能不全がシスプラチン不適格性の最も多い理由であったことは注目に値する（６．１．１４を参照のこと）。
（表１２）
ベースラインの疾患特性に関しては、表１３に示す通り、コホート１と比較した場合にコホート２は診断から転移性疾患までの時間が短かった。さらに、上部尿路の原発腫瘍及びリンパ節のみの疾患がより多く、コホート２の７９％が内臓転移を有し、これは肝臓転移を有する２４％を含んでいた。
（表１３）
以前の療法に関しては、表１４に示す通り、参加者のほぼ全員がＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１（「ＰＤ－（Ｌ）１」または「ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１」と略される）阻害剤を第一選択療法として受け、参加者の大半が登録前の３か月以内でＰＤ－（Ｌ）１を中止した。以前のＰＤ－（Ｌ）１に応答した割合は、公開データと一致した。４０％が過去に腎摘出術を受けた。
（表１４）
盲検下独立中央判定によると、表１５に示す通り、ＯＲＲは５１．７％であって、ＣＲは２０．２％であった。
（表１５）
有意な腫瘍の縮小を観察し、盲検下独立中央判定によると参加者の８８％で腫瘍の測定値が減少していた（図４を参照のこと）。
図５に示すＯＲＲサブグループ解析では、全てのサブグループにおける奏効率は全体集団の奏効率と同様であった。加えて、全てのサブグループについてＯＲＲ時点は４０％超であると推定する。
盲検下独立中央判定によると、ＤＯＲの中央値は１０．９か月（９５％ＣＩ ５．７８、－）であった（図６を参照のこと）。
盲検下独立中央判定によると、ほとんどの奏効を早期に観察し、４６人中１８人（３９％）が継続的な奏効を示していた（図７を参照のこと）。
盲検下独立中央判定によると、ＰＦＳの中央値は５．８か月（９５％ＣＩ ５．０３、８．２８）であった（図８を参照のこと）。
試験の本段階における盲検下独立中央判定によると、ＯＳ中央値は１４．７か月（９５％ＣＩ １０．５１、１８．２０）であって、フォローアップ中央値は１３．４か月、範囲は０．３～２９．３であった（図９を参照のこと）。
ネクチン－４は膀胱癌で広く発現していた。盲検下独立中央判定によると、ネクチン－４の分布は、レスポンダーと非レスポンダーとの間で同様であった（図１０及び表１６の両方を参照のこと）。
（表１６）
表１７に示す通り、治療期間を曝露の集計のパラメータとして使用すると、治療期間の中央値は６か月であった。１４％の参加者が１年以上、最長２年まで治療を受けていた。相対的用量強度は７９％であった。
（表１７）
治療下で発現した有害事象の全体的なまとめに関しては、表１８に示す通り、安全性プロファイルは一貫していて、管理可能であった。
（表１８）
コホート２における最も多い治療関連ＴＥＡＥ（全グレード）はコホート１と同様であって、これらは脱毛症、倦怠感、及び末梢性感覚ニューロパチーを含む。表１９に示す通り、コホート１と比較してコホート２では、倦怠感、食欲減退、悪心、及び下痢は少なかったが、末梢性感覚ニューロパチー及び斑状丘疹状皮疹は数値的に多く見られた。
（表１９）
５人以上の対象に発現したグレード３以上の治療関連ＴＥＡＥに関しては、好中球減少症、貧血、倦怠感が、グレード３以上の治療関連ＴＥＡＥとして両コホートで最も多く、発現頻度も同様であった。表２０に示す通り、コホート１と比較してコホート２では発熱性好中球減少症が数値的に少なく、急性腎障害、斑状丘疹状皮疹、及び食欲減退が数値的に多かった。
（表２０）
５人以上の対象に発現したＳＡＥ（非関連及び関連）の中でも、急性腎障害がコホート２で最も多いＳＡＥであった（１０．１％）一方で、コホート１では尿路感染症及び蜂巣炎が最も多いＳＡＥであった（各４．８％）。表２１に示す通り、５人以上の対象に発現した関連ＳＡＥの中でも、急性腎障害がコホート２で最も多い関連ＳＡＥであった（３．４％）一方で、コホート１では発熱性好中球減少症が多かった（４％）。
（表２１）
表２２に示す通り、両コホートにおいて末梢性感覚ニューロパチーが、投与中止に至った治療関連ＡＥとして最も多かったことが示されている。
（表２２）
特に注目した有害事象は、概ねコホート１と一致していた。発疹のみ数値的に高く、眼イベントは角膜イベントを含めて全体的に低かった（ＩＤＭＣは眼科検査を中止した）（表２３を参照のこと）。
（表２３）
表２４は、死に至る（疾患進行を除く）ＴＥＡＥを示す。
（表２４）
コホート２の治療関連死に関する具体的な情報を表２５に示す。
（表２５）
要約すると、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１療法を以前に受けたことがあり、シスプラチン不適格であった患者では、安全性プロファイルは管理可能であった。安全性プロファイルは管理可能かつ忍容性があり、コホート１と比較した場合に、治療期間が長いことがこのシスプラチン不適格集団における本レジメンの忍容性を裏付けた。プロファイルはコホート１と一致し、新たな安全性シグナルは確認されなかった。治験責任医師が治療関連として評価した４件の死亡は、７５歳以上で、重大な併存疾患及び予後不良因子を有した患者で発生し、これはコホート１で報告された１件の死亡（ｎ＝１）よりも多い。しかしながら、コホート２は、高齢で中等度腎機能障害が増加し、ＥＣＯＧスコアが高い虚弱集団であった。
臨床転帰の概要
まとめると、コホート２の有効性基準が過去のベンチマークを上回ったため、ＰＤ１またはＰＤ－Ｌ１療法で治療したことがあり、シスプラチン不適格の局所進行性または転移性尿路上皮癌（ｌａ／ｍＵＣ）患者における、白金を含まない選択肢としてエンホルツマブベドチンを支持する。
まとめると、コホート２の有効性基準が過去のベンチマークを上回ったため、ＰＤ１またはＰＤ－Ｌ１療法で治療したことがあり、シスプラチン不適格の局所進行性または転移性尿路上皮癌（ｌａ／ｍＵＣ）患者における、白金を含まない選択肢としてエンホルツマブベドチンを支持する。
ＯＲＲは本集団で利用可能な療法のＯＲＲを上回り、半数を超える対象が奏効し、５分の１が完全奏効を達成した知見によって示された。特に、ＯＲＲは５１．７％（９５％ＣＩ：４０．８、６２．４）であって、完全奏効率は盲検下独立中央判定によると２０．２％であった。奏効期間（ＤＯＲ）の中央値は、１０．９か月（９５％ＣＩ ５．７８、－）であった。全てのサブグループにわたって同様の有効性を観察し、無増悪生存期間及び全生存期間の推定値は有望であった。対象は、中央値の期間で６か月、最長で２４か月の治療を受けた。２０２０年９月８日のデータカットオフ日時点で、フォローアップ中央値は１３．４か月であった。
安全性プロファイルは、コホート２に示した患者集団で管理可能である。コホート２における最も多い治療関連ＴＥＡＥはコホート１と同様であって、これらは脱毛症、末梢性感覚ニューロパチー、及び倦怠感を含む。５５．１％の対象がグレード３以上の治療関連ＴＥＡＥを経験し、最も多いＴＥＡＥとしては好中球減少症（９％）、斑状皮疹（７．９％）、倦怠感（６．７％）を含んだ。治療関連ＡＥによる中止率は１５．７％であって、そのうち末梢性ニューロパチーが最も多い理由（４．５％）であった。治験責任医師が治療関連と評価した死亡は４件であって、７５歳以上で重大な併存疾患及び予後不良因子を有する患者で発生した。コホート１では、最も多い治療関連有害事象としては、倦怠感、脱毛症、食欲減退、発疹及び末梢性ニューロパチーが挙げられ、これらは一般に軽度から中等度であった。５４％の対象がグレード３またはグレード４の治療関連ＴＥＡＥを経験し、最も多いＴＥＡＥとしては好中球減少症（８％）、貧血（７％）、及び倦怠感（６％）を含んだ。治療関連ＡＥによる中止率は１２％であって、末梢性ニューロパチーが最も多い理由（６％）であった。スティーブンス・ジョンソン症候群が１例報告された。間質性肺疾患による治療関連死の１例は、感染症と混同した。両コホートにおけるイベント及び発生頻度は同様であった。注目すべき有害事象も、エンホルツマブベドチンでこれまでに報告されたものと一致し、発疹、末梢性ニューロパチー、及び高血糖症を含んだ。急性腎障害は最も多いＳＡＥであって、コホート１よりも高い頻度で発生した。シスプラチン不適格集団は、基礎疾患の腎機能障害により、急性腎障害のリスクが高いと考えられる。したがって、総合的な安全性の結果は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１療法をこれまでに受け、シスプラチン不適格であった患者の管理可能な安全性プロファイルを反映している。特に、コホート２の対象は、１ＬにおいてＰＤ－（Ｌ）１阻害剤の投与中／投与後に進行した典型的なシスプラチン不適格集団の代表であった。
まとめると、上記の結果は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１療法を以前に受けたシスプラチン不適格患者において良好な利益－リスクプロファイルを示している。第１に、エンホルツマブベドチンは非常に効果的であって、ＯＲＲ及びＤＯＲ推定値は、コホート１及び以前に開示したＥＶ３０１臨床試験の値を上回った（例えば、ｂｕｓｉｎｅｓｓｗｉｒｅ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ／ｈｏｍｅ／２０２００９１８００５１０１／ｅｎ／、２０２０年９月１８日付けのプレスリリースを参照のこと）。第２に、高齢者及び虚弱者が多い集団において、安全性は管理可能かつ忍容性があった。
結論として、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１を以前に受けた進行性尿路上皮癌を有するシスプラチン不適格患者における強力な有効性及び管理可能な安全性プロファイルに基づいて、エンホルツマブベドチンの利益リスクプロファイルは良好である。
６．１．１０ 略語及び用語説明の一覧
ＡＤＣ 抗体－薬物コンジュゲート
ＡＥ 有害事象
ＡＬＴ アラニンアミノトランスフェラーゼ
ＡＳＴ アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ＡＴＡ 抗治療抗体
ＢＳＣ ベストサポーティブケア
ＣＢＣ 完全血球数
ＣＦＲ 連邦規制集
ＣＩ 信頼区間
ＣＮＳ 中枢神経系
ＣＰＩ チェックポイント阻害剤
ＣＲ 完全奏効
ＣｒＣｌ クレアチニンクリアランス
ＣＲＦ 症例報告書
ＣＴ コンピュータ断層撮影
ｃｔＤＮＡ 循環腫瘍ＤＮＡ
ＤＣＲ 病勢コントロール率
ＤＣＲ１６ １６週目の病勢コントロール率
ＤＬＴ 用量制限毒性
ＤＯＲ 奏効期間
ＥＣＤ 細胞外ドメイン
ＥＣＧ 心電図
ＥＣＯＧ 米国東海岸がん臨床試験グループ
ｅＣＲＦ 電子症例報告書
ＥＯＲＴＣ 欧州がん研究治療機構
ＥＯＴ 治療の終了
ＥＱ－５Ｄ ＥｕｒｏＱｏｌの５項目
ＦＤＡ 米国食品医薬品局
ＨｂＡ１ｃ ヘモグロビンＡ１ｃ
ＩＣＨ 医薬品規制調和国際会議
ＩＤＭＣ 独立データモニタリング委員会
ＩＥＣ 独立倫理委員会
Ｉｇ 免疫グロブリン
ＩＨＣ 免疫組織化学
ＩＮＤ 治験薬
ＩＮＲ 国際標準比
ＩＲＢ 治験審査委員会
ＩＲＦ 独立判定機関
ＩＲＲ 注入に伴う反応
ＩＶ 静脈内
ＬＦＴ 肝機能検査
ＭＭＡＥ モノメチルアウリスタチンＥ
ＭＲＩ 磁気共鳴画像法
ｍＲＮＡ メッセンジャーリボ核酸
ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ 米国国立がん研究所の有害事象共通用語基準
ＯＲＲ 客観的奏効率
ＯＳ 全生存期間
ＰＢＭＣ 末梢血単核細胞
ＰＣＲ ポリメラーゼ連鎖反応
ＰＤ 進行性疾患
ＰＤ－１ プログラム細胞死タンパク質１
ＰＤ－Ｌ１ プログラム死－リガンド１
ＰＦＳ 無増悪生存期間
ＰＫ 薬物動態
ＰＰ プロトコルに従って
ＰＲ 部分奏効
ＰＲＯ 患者報告アウトカム
ＰＴ プロトロンビン時間
ＰＴＴ 部分トロンボプラスチン時間
ＱＬＱ－Ｃ３０ ＥＯＲＴＣ生活の質質問票
ＱｏＬ 生活の質
ＲＥＣＩＳＴ 固形腫瘍の奏効評価基準
ＳＡＥ 重篤な有害事象
ＳＡＰ 統計解析計画書
ＳＤ 病勢安定
ＴＡｂ 総抗体
ＴＥＡＥ 治療下で発現した有害事象
ＵＬＮ 正常値上限
ｖｃ バリン－シトルリン
ＡＤＣ 抗体－薬物コンジュゲート
ＡＥ 有害事象
ＡＬＴ アラニンアミノトランスフェラーゼ
ＡＳＴ アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ＡＴＡ 抗治療抗体
ＢＳＣ ベストサポーティブケア
ＣＢＣ 完全血球数
ＣＦＲ 連邦規制集
ＣＩ 信頼区間
ＣＮＳ 中枢神経系
ＣＰＩ チェックポイント阻害剤
ＣＲ 完全奏効
ＣｒＣｌ クレアチニンクリアランス
ＣＲＦ 症例報告書
ＣＴ コンピュータ断層撮影
ｃｔＤＮＡ 循環腫瘍ＤＮＡ
ＤＣＲ 病勢コントロール率
ＤＣＲ１６ １６週目の病勢コントロール率
ＤＬＴ 用量制限毒性
ＤＯＲ 奏効期間
ＥＣＤ 細胞外ドメイン
ＥＣＧ 心電図
ＥＣＯＧ 米国東海岸がん臨床試験グループ
ｅＣＲＦ 電子症例報告書
ＥＯＲＴＣ 欧州がん研究治療機構
ＥＯＴ 治療の終了
ＥＱ－５Ｄ ＥｕｒｏＱｏｌの５項目
ＦＤＡ 米国食品医薬品局
ＨｂＡ１ｃ ヘモグロビンＡ１ｃ
ＩＣＨ 医薬品規制調和国際会議
ＩＤＭＣ 独立データモニタリング委員会
ＩＥＣ 独立倫理委員会
Ｉｇ 免疫グロブリン
ＩＨＣ 免疫組織化学
ＩＮＤ 治験薬
ＩＮＲ 国際標準比
ＩＲＢ 治験審査委員会
ＩＲＦ 独立判定機関
ＩＲＲ 注入に伴う反応
ＩＶ 静脈内
ＬＦＴ 肝機能検査
ＭＭＡＥ モノメチルアウリスタチンＥ
ＭＲＩ 磁気共鳴画像法
ｍＲＮＡ メッセンジャーリボ核酸
ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ 米国国立がん研究所の有害事象共通用語基準
ＯＲＲ 客観的奏効率
ＯＳ 全生存期間
ＰＢＭＣ 末梢血単核細胞
ＰＣＲ ポリメラーゼ連鎖反応
ＰＤ 進行性疾患
ＰＤ－１ プログラム細胞死タンパク質１
ＰＤ－Ｌ１ プログラム死－リガンド１
ＰＦＳ 無増悪生存期間
ＰＫ 薬物動態
ＰＰ プロトコルに従って
ＰＲ 部分奏効
ＰＲＯ 患者報告アウトカム
ＰＴ プロトロンビン時間
ＰＴＴ 部分トロンボプラスチン時間
ＱＬＱ－Ｃ３０ ＥＯＲＴＣ生活の質質問票
ＱｏＬ 生活の質
ＲＥＣＩＳＴ 固形腫瘍の奏効評価基準
ＳＡＥ 重篤な有害事象
ＳＡＰ 統計解析計画書
ＳＤ 病勢安定
ＴＡｂ 総抗体
ＴＥＡＥ 治療下で発現した有害事象
ＵＬＮ 正常値上限
ｖｃ バリン－シトルリン
（表２６）イベントのスケジュール
（表２７）パフォーマンスステータスの換算
６．１．１１ ニューヨーク心臓病学会分類
心臓病患者のための身体活動の指示を目的とした機能的及び治療的分類
心臓病患者のための身体活動の指示を目的とした機能的及び治療的分類
Ｉ度：身体活動に制限のない患者。日常生活における身体活動では症状が起きない。
ＩＩ度：身体活動に軽度制限のある患者。安静時には症状がなく、日常生活における身体活動で症状が起きる。
ＩＩＩ度：身体活動に高度制限のある患者。安静時には症状がなく、日常生活以下の身体活動で症状が起きる。
ＩＶ度：いかなる身体活動を行うにも症状を伴う患者。安静時にも症状が存在し、身体活動によって症状が憎悪する。
オンラインソース：ｈｅａｒｔ．ｏｒｇ／ＨＥＡＲＴＯＲＧ／Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ／ＨｅａｒｔＦａｉｌｕｒｅ／ＡｂｏｕｔＨｅａｒｔＦａｉｌｕｒｅ／Ｃｌａｓｓｅｓ－ｏｆ－Ｈｅａｒｔ－Ｆａｉｌｕｒｅ＿ＵＣＭ＿３０６３２８＿Ａｒｔｉｃｌｅ．ｊｓｐ
（表２８）Ｒｅｃｉｓｔ基準概要（バージョン１．１）
６．１．１２ 肝臓安全性モニタリング及び評価
以下の勧告は、２００９年７月に発行された食品医薬品局（ＦＤＡ）の業界向けガイダンスの表題「Ｄｒｕｇ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｌｉｖｅｒ Ｉｎｊｕｒｙ：Ｐｒｅｍａｒｋｅｔｉｎｇ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ」からの引用である。
以下の勧告は、２００９年７月に発行された食品医薬品局（ＦＤＡ）の業界向けガイダンスの表題「Ｄｒｕｇ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｌｉｖｅｒ Ｉｎｊｕｒｙ：Ｐｒｅｍａｒｋｅｔｉｎｇ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ」からの引用である。
血清アミノトランスフェラーゼが３×正常上限（ＵＬＮ）超またはビリルビンが２×ＵＬＮ超に増加した患者はいずれも、肝臓酵素（少なくともアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、及び総ビリルビン（ＴＢＬ）を含む）の詳細検査を受けなければならない。異常を確認するために、検査は、検査結果の通知から７２時間以内に繰り返さなければならない。
肝臓異常の説明：
確認した肝臓異常を、中等度及び重度と特徴付ける。
確認した肝臓異常を、中等度及び重度と特徴付ける。
中等度：
●ＡＬＴまたはＡＳＴ＞３×ＵＬＮまたは総ビリルビン＞２×ＵＬＮ
●ＡＬＴまたはＡＳＴ＞３×ＵＬＮまたは総ビリルビン＞２×ＵＬＮ
重度：
●ＡＬＴまたはＡＳＴ＞３×ＵＬＮ及び総ビリルビン＞２×ＵＬＮ（＊以下のＨｙ’ｓ Ｌａｗの説明を参照のこと）
●ＡＬＴまたはＡＳＴ＞８×ＵＬＮ
●２週間を超えるＡＬＴまたはＡＳＴ＞５×ＵＬＮ
●ＡＬＴまたはＡＳＴ＞３×ＵＬＮ及び国際標準比（ＩＮＲ）＞１．５（ＩＮＲ検査が適用可能／評価される場合）
●ＡＬＴまたはＡＳＴ＞３×ＵＬＮで、肝障害を示唆する症状（例えば、右上腹部痛もしくは圧痛）及び／または好酸球増加（＞５％）が認められる
●ＡＬＴまたはＡＳＴ＞３×ＵＬＮ及び総ビリルビン＞２×ＵＬＮ（＊以下のＨｙ’ｓ Ｌａｗの説明を参照のこと）
●ＡＬＴまたはＡＳＴ＞８×ＵＬＮ
●２週間を超えるＡＬＴまたはＡＳＴ＞５×ＵＬＮ
●ＡＬＴまたはＡＳＴ＞３×ＵＬＮ及び国際標準比（ＩＮＲ）＞１．５（ＩＮＲ検査が適用可能／評価される場合）
●ＡＬＴまたはＡＳＴ＞３×ＵＬＮで、肝障害を示唆する症状（例えば、右上腹部痛もしくは圧痛）及び／または好酸球増加（＞５％）が認められる
治験責任医師は、上記以外の肝機能異常の結果を中等度または重度の異常とみなし、追加のモニタリング及びフォローアップが必要となる場合があると判断する場合がある。
＊Ｈｙ’ｓ Ｌａｗ：肝細胞障害によって引き起こされる薬物誘発性黄疸で、閉塞性の要素が大きくないものは、１０～５０％の死亡率（または移植）と転帰不良になる確率が高い。Ｈｙ’ｓ Ｌａｗの２つの「要件」は、以下の通りである：１）薬物が肝細胞型障害を引き起こし得る証拠で、一般にトランスアミナーゼの上昇が３×ＵＬＮを超えて増加を示す（「２×ＵＬＮの上昇は、治療した患者及び未治療の患者で一般的であって区別できない」）。２）ビリルビンが（少なくとも２×ＵＬＮに）上昇し、付随してトランスアミナーゼが少なくとも３×ＵＬＮに上昇し、肝内もしくは肝外ビリルビン障害（ＡＬＰ上昇）またはジルベール症候群の証拠がない症例（Ｔｅｍｐｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｅｐｉｄｅｍｉｏｌ Ｄｒｕｇ Ｓａｆ（２００６）；１５（４）：２４１－３．）。
フォローアップ手順
確認された中等度及び重度の肝機能異常を、適切な専門家の診察、詳細な関連する病歴、身体検査及び臨床検査を受けることによって徹底的に特徴付けなければならない。肝機能検査の異常が確認された患者は、以下に記載したように追跡調査しなければならない。
確認された中等度及び重度の肝機能異常を、適切な専門家の診察、詳細な関連する病歴、身体検査及び臨床検査を受けることによって徹底的に特徴付けなければならない。肝機能検査の異常が確認された患者は、以下に記載したように追跡調査しなければならない。
中等度の異常を確認した肝機能検査（ＬＦＴ）は、週２～３回繰り返し、次いで異常が安定するか、または治験薬を中止して患者が無症候性であれば、週１回以下にする必要がある。
上で定義したような重度の肝機能異常は、別の病因がない場合、重要な医学的イベントとみなされ、ＳＡＥとして報告する場合がある。治験薬に起因する可能性がある重度の肝機能異常が観察された全患者について、治験依頼者に連絡し、その旨を通知しなければならない。
肝臓検査の異常所見をさらに評価するために、治験責任医師には以下が推奨される。
●症状及び既往症または併発症について、より詳細な病歴を聴取する。続発性肝臓異常を引き起こす可能性のある低血圧イベント、及び非代償性心疾患などの疾病及び状態を記録しなければならない。非アルコール性脂肪肝炎は、肥満の高リポタンパク血症患者及び／または糖尿病患者に見られ、アミノトランスフェラーゼ値の変動と関連する場合がある。
●併用薬の使用（非処方薬、補完及び代替薬を含む）、アルコール使用、娯楽目的の薬物使用ならびに特別食の履歴を入手する。
●環境化学物質への曝露履歴を入手する。
●患者の病歴に基づき、以下を含む他の検査が適切な場合がある：
○急性ウイルス性肝炎（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅまたは他の感染因子）、
○超音波または他の画像で胆道疾患を評価する、
○ＩＮＲ、直接ビリルビンを含む他の臨床検査。
●消化器内科または肝臓内科の診察を検討する。
●症状及び既往症または併発症について、より詳細な病歴を聴取する。続発性肝臓異常を引き起こす可能性のある低血圧イベント、及び非代償性心疾患などの疾病及び状態を記録しなければならない。非アルコール性脂肪肝炎は、肥満の高リポタンパク血症患者及び／または糖尿病患者に見られ、アミノトランスフェラーゼ値の変動と関連する場合がある。
●併用薬の使用（非処方薬、補完及び代替薬を含む）、アルコール使用、娯楽目的の薬物使用ならびに特別食の履歴を入手する。
●環境化学物質への曝露履歴を入手する。
●患者の病歴に基づき、以下を含む他の検査が適切な場合がある：
○急性ウイルス性肝炎（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅまたは他の感染因子）、
○超音波または他の画像で胆道疾患を評価する、
○ＩＮＲ、直接ビリルビンを含む他の臨床検査。
●消化器内科または肝臓内科の診察を検討する。
可能性のある病因をさらに評価するために、治験責任医師の判断によって追加検査を実施する。肝臓安全性に関連する治療中止の勧告については、節６．１．６．２（ｉｉｉ）（ａ）を参照のこと。
６．１．１３ スキャン及び造影剤のガイドライン
以下を優先度によって降順で並べる。
以下を優先度によって降順で並べる。
脳スキャン：
１．ガドリニウムを用いた脳ＭＲＩ
１．ガドリニウムを用いた脳ＭＲＩ
ガドリニウムが医学的に禁忌である場合：
２．ガドリニウムを用いない脳ＭＲＩ
３．ＩＶ造影剤を用いた脳ＣＴ
４．ＩＶ造影剤を用いない脳ＣＴ
２．ガドリニウムを用いない脳ＭＲＩ
３．ＩＶ造影剤を用いた脳ＣＴ
４．ＩＶ造影剤を用いない脳ＣＴ
胸部－腹部－骨盤スキャン：
１．ＩＶ造影剤を用いた胸部－腹部－骨盤ＣＴ
１．ＩＶ造影剤を用いた胸部－腹部－骨盤ＣＴ
ヨード媒体が医学的に禁忌である場合：
２．ＩＶ造影剤を用いない胸部ＣＴ及びガドリニウムを用いた腹部－骨盤ＭＲＩ
３．ＩＶ造影剤を用いない胸部－腹部－骨盤ＣＴ（経口造影剤を推奨）
４．ガドリニウムを用いた胸部－腹部－骨盤ＭＲＩ
２．ＩＶ造影剤を用いない胸部ＣＴ及びガドリニウムを用いた腹部－骨盤ＭＲＩ
３．ＩＶ造影剤を用いない胸部－腹部－骨盤ＣＴ（経口造影剤を推奨）
４．ガドリニウムを用いた胸部－腹部－骨盤ＭＲＩ
ＣＴ経口造影剤
１．放射線不透過剤（例えば、ヨード及びバリウム系薬剤）
２．放射線透過剤（全乳、ＶｏＬｕｍｅｎ（登録商標）、水）
１．放射線不透過剤（例えば、ヨード及びバリウム系薬剤）
２．放射線透過剤（全乳、ＶｏＬｕｍｅｎ（登録商標）、水）
６．１．１４ 腎機能不全がシスプラチン不適格性の理由として最も多かった
（表２９）
（表２９）
６．２ 実施例２－免疫チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）療法を以前に受けた局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する患者の治療を目的としたエンホルツマブベドチン（ＡＳＧ－２２ＣＥ）の単群非盲検多施設共同試験の３か月フォローアップ
６．２．１ 試験方法
節６．１（実施例１）に記載した試験の３か月フォローアップ試験として、本節６．２（実施例２）の試験方法は、節６．１（実施例１）に記載した通りであった。簡潔に述べると、節６．１（実施例１）に示して記載した通り、ＰＤ－１／Ｌ１阻害剤投与中／投与後に進行する局所進行性または転移性尿路上皮癌（「ｌａ／ｍＵＣ」）を有するシスプラチン（ｃｉｓ）不適格の白金ナイーブ患者は、予後不良で治療選択肢がほとんどない。節６．１（実施例１）のものを含む本明細書に記載した通り、エンホルツマブベドチン（ＥＶ）は、ＵＣで高発現する免疫グロブリン様細胞接着分子であるネクチン－４を対象とする抗体－薬物結合体である。節６．１（実施例１）では、ｌａ／ｍＵＣにおけるＥＶの極めて重要な単群２コホート試験について記載し、コホート１では、ネオアジュバント／アジュバント及びｌａ／ｍＵＣ設定でＰＤ－１／Ｌ１阻害剤及び白金含有化学療法を以前に受けたｌａ／ｍＵＣを有する成人患者におけるＥＶの有効性の判定に焦点を当てている。節６．１（実施例１）に記載した通り、本試験のコホート２は、ｌａ／ｍＵＣに対してＰＤ－１／Ｌ１阻害剤の投与歴があり、白金の投与歴がないｃｉｓ不適格患者に焦点を当てている。コホート２の主解析の結果は、節６．１（実施例１）に記載している。本節６．２（実施例２）では、節６．１（実施例１）に記載した試験の追加の３か月フォローアップによる解析について記載し、奏効期間（ＤＯＲ）の決定を含む、フォローアップ中のＥＶの有効性を判定する。したがって、本節６．２（実施例２）で提示したデータは、節６．１（実施例１）で提示したデータと比較して、追加の３か月フォローアップを反映した更新データを提示している。節６．１（実施例１）に記載した通り、本非盲検多施設共同多国籍試験の患者は、各２８日サイクルの１日目、８日目、及び１５日目に１．２５ｍｇ／ｋｇのＥＶを投与した。主要評価項目は、盲検下独立中央判定（ＢＩＣＲ）によるＲＥＣＩＳＴ１．１に従って確認した客観的奏効率（ＯＲＲ）であった。副次的評価項目は、ＤＯＲ、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）、及び安全性であった。本フォローアップ試験の時点では、全てのレスポンダーで、奏効の開始から少なくとも６か月間追跡調査をしていた。
６．２．１ 試験方法
節６．１（実施例１）に記載した試験の３か月フォローアップ試験として、本節６．２（実施例２）の試験方法は、節６．１（実施例１）に記載した通りであった。簡潔に述べると、節６．１（実施例１）に示して記載した通り、ＰＤ－１／Ｌ１阻害剤投与中／投与後に進行する局所進行性または転移性尿路上皮癌（「ｌａ／ｍＵＣ」）を有するシスプラチン（ｃｉｓ）不適格の白金ナイーブ患者は、予後不良で治療選択肢がほとんどない。節６．１（実施例１）のものを含む本明細書に記載した通り、エンホルツマブベドチン（ＥＶ）は、ＵＣで高発現する免疫グロブリン様細胞接着分子であるネクチン－４を対象とする抗体－薬物結合体である。節６．１（実施例１）では、ｌａ／ｍＵＣにおけるＥＶの極めて重要な単群２コホート試験について記載し、コホート１では、ネオアジュバント／アジュバント及びｌａ／ｍＵＣ設定でＰＤ－１／Ｌ１阻害剤及び白金含有化学療法を以前に受けたｌａ／ｍＵＣを有する成人患者におけるＥＶの有効性の判定に焦点を当てている。節６．１（実施例１）に記載した通り、本試験のコホート２は、ｌａ／ｍＵＣに対してＰＤ－１／Ｌ１阻害剤の投与歴があり、白金の投与歴がないｃｉｓ不適格患者に焦点を当てている。コホート２の主解析の結果は、節６．１（実施例１）に記載している。本節６．２（実施例２）では、節６．１（実施例１）に記載した試験の追加の３か月フォローアップによる解析について記載し、奏効期間（ＤＯＲ）の決定を含む、フォローアップ中のＥＶの有効性を判定する。したがって、本節６．２（実施例２）で提示したデータは、節６．１（実施例１）で提示したデータと比較して、追加の３か月フォローアップを反映した更新データを提示している。節６．１（実施例１）に記載した通り、本非盲検多施設共同多国籍試験の患者は、各２８日サイクルの１日目、８日目、及び１５日目に１．２５ｍｇ／ｋｇのＥＶを投与した。主要評価項目は、盲検下独立中央判定（ＢＩＣＲ）によるＲＥＣＩＳＴ１．１に従って確認した客観的奏効率（ＯＲＲ）であった。副次的評価項目は、ＤＯＲ、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）、及び安全性であった。本フォローアップ試験の時点では、全てのレスポンダーで、奏効の開始から少なくとも６か月間追跡調査をしていた。
６．２．２ 試験結果
節６．１で提供したような治療方法を受けたコホート２の患者の３か月フォローアップ結果を、以下に記載する。簡潔に述べると、コホート２には９１人の患者が登録され、８９人が治療を受けた。患者は、高齢者（年齢中央値：７５歳［範囲：４９～９０］）で中等度／重度の腎機能障害を含む、併存疾患を有していた。ＣｒＣｌ＜６０ｍＬ／分（６６％）、グレード２以上の聴力損失（１５％）、またはＥＣＯＧ ＰＳが２（７％）を理由として試験参加時にｃｉｓ不適格であった患者は、さらに１２％が１以上の基準を満たした。原発腫瘍部位は４３％が上部尿路にあり、７９％が内臓転移を有し、そのうち２４％が肝臓転移を有していた。治療期間の中央値は、６．０か月（範囲：０．３～２４．６）であった。
節６．１で提供したような治療方法を受けたコホート２の患者の３か月フォローアップ結果を、以下に記載する。簡潔に述べると、コホート２には９１人の患者が登録され、８９人が治療を受けた。患者は、高齢者（年齢中央値：７５歳［範囲：４９～９０］）で中等度／重度の腎機能障害を含む、併存疾患を有していた。ＣｒＣｌ＜６０ｍＬ／分（６６％）、グレード２以上の聴力損失（１５％）、またはＥＣＯＧ ＰＳが２（７％）を理由として試験参加時にｃｉｓ不適格であった患者は、さらに１２％が１以上の基準を満たした。原発腫瘍部位は４３％が上部尿路にあり、７９％が内臓転移を有し、そのうち２４％が肝臓転移を有していた。治療期間の中央値は、６．０か月（範囲：０．３～２４．６）であった。
盲検下独立中央判定によると、表３０に示す通り、確認されたＯＲＲは５１％（９５％ＣＩ ３９．８－６１．３）であって、そのうち治療した患者の２２％がＣＲであった。
（表３０）
試験の本段階でのＤＯＲ中央値は、１３．８か月（９５％ＣＩ ６．４１、－）であった（表３１及び図１１に示す通り）。
（表３１）
図１２に示すＯＲＲサブグループ解析では、全てのサブグループについて４０％超のＯＲＲ点推定値を含む、全てのサブグループにおいて奏効を観察した。奏効は、上部尿路の原発腫瘍部位を有する患者（ＯＲＲ＝５８％）、肝臓転移を有する患者（ＯＲＲ＝４３％）、及び以前のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤に応答しなかった患者（ＯＲＲ＝４６％）において観察した。
ＰＦＳ中央値は６．７か月（９５％ＣＩ ５．０、８．３）であって（図１３を参照のこと）、ＯＳ中央値は１６．１か月（９５％ＣＩ １１．３、２４．１）であった（図１４を参照のこと）。全生存期間のフォローアップ中央値は、１６．０か月（９５％ＣＩ １４．７８、１８．２０）である。
最も多い治療関連ＴＥＡＥ（全グレード）は、表３２に示す通り、脱毛症（５１％）、末梢性感覚ニューロパチー（４９％）、及び倦怠感（３４％）であった。
（表３２）
表３３に示す通り、対象となる治療関連有害事象は、発疹（全グレード６１％、Ｇ３以上１７％）、末梢性ニューロパチー（全グレード５６％、Ｇ３以上８％）、及び高血糖症（全グレード１０％、Ｇ３以上６％）を含んだ。有害事象は、適切な用量調節及び支持療法手段によって一般に管理可能である（関連するＭｅｄＤＲＡ（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）ｖ．２３．０の用語検索に基づいて分類したイベント）。
（表３３）
皮膚反応を示した患者については、グレード５のイベントはなく、グレード４のイベントが１件であった。重度の皮膚有害反応を有する（すなわち、グレードに関係なく、様々な皮膚反応基本用語を有する）患者は１３人で、そのほとんどがグレード２以下であって、グレード４または５のイベントは観察しなかった。これらの重度の皮膚有害反応を有する１３人の患者のうち、４人の患者が以下のようなグレード３のイベントを有した：口内炎、皮膚剥脱、水疱性皮膚炎、及び全身性剥脱性皮膚炎。加えて、グレード３の水疱性皮膚炎によって１人の患者が治療を中止した。
末梢性ニューロパチーの既往がある患者及び既往がない患者では、観察した末梢性ニューロパチーの発生率は同様であった（それぞれ６０％対５５％）。
高血糖症の既往がある患者では、高血糖症の既往がない患者と比較して、観察した高血糖症の発生率が高かった（それぞれ２０％対７％）。
治療関連死がこれまでに４件報告され、節６．１（実施例１）に記載した（急性腎障害、代謝性アシドーシス、多臓器機能不全症候群、及び肺炎）。３か月フォローアップ試験の更新した解析では、追加の治療関連死は報告されなかった。
まとめると、上記の３か月フォローアップ結果は、節６．１の主解析の結果を裏付けた。第１に、ＰＤ－１／Ｌ１阻害剤投与中／投与後に進行した白金ナイーブのｃｉｓ不適格患者であるｌａ／ｍＵＣ患者の大多数が、エンホルツマブベドチンに対して持続的奏効を達成し、２２％がＣＲを達成した。第２に、ＤＯＲ、ＰＦＳ、及びＯＳは引き続き有望であり、新たな安全性シグナルはない。
結論として、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１を以前に受けた進行性尿路上皮癌を有するシスプラチン不適格患者における強力な有効性及び管理可能な安全性プロファイルに基づいて、エンホルツマブベドチンの利益リスクプロファイルは良好である。
Claims (98)
- ヒト対象におけるがんの予防または治療方法であって、
前記対象に、有効量の抗体薬物コンジュゲートを投与することを含み、
モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）の１つ以上の単位にコンジュゲートされた、１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を、前記抗体薬物コンジュゲートが含み、
前記対象が、尿路上皮癌または膀胱癌を有し、
前記対象が、免疫チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）療法を受けたことがあり、
前記対象が、シスプラチン治療を受けるのに不適格（シスプラチン不適格）である、
前記方法。 - 前記シスプラチン不適格対象が白金ナイーブ対象である、請求項１に記載の方法。
- 前記白金ナイーブ対象が、
アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から１２か月以内に進行しなかった、対象
である、請求項１または２に記載の方法。 - 前記白金ナイーブ対象が、局所進行性または転移性設定で以前に白金含有化学療法も他の化学療法も受けたことがない対象である、請求項１または２に記載の方法。
- 前記シスプラチン不適格対象が、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア２、腎機能障害、及びグレード２以上の聴力損失からなる群から選択される条件のうち１つ以上を有する、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記腎機能障害が、６０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）によって確定される、請求項５に記載の方法。
- 前記腎機能障害が、６０ｍＬ／分未満であるが３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌによって確定される、請求項５に記載の方法。
- 前記腎機能障害が、３０ｍＬ／分未満であるが１５ｍＬ／分以上のＣｒＣｌによって確定される、請求項５に記載の方法。
- 前記シスプラチン不適格対象が、直近の療法中または療法後に、前記がんの進行または再発を示した、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記シスプラチン不適格対象が、前記ＣＰＩ療法中または療法後に、前記がんの進行または再発を示した、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象が、下部尿路に腫瘍の原発部位を有する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象が、上部尿路に腫瘍の原発部位を有する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象が内臓転移を有する、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象が肝臓転移を有する、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象が、少なくとも１のＢｅｌｌｍｕｎｔリスク因子を有する、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象が、
（ｉ）１．０×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数、
（ｉｉ）１００×１０９／Ｌ以上の血小板数、
（ｉｉｉ）９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、
（ｉｖ）正常値上限（ＵＬＮ）の１．５倍またはジルベール病患者の場合はＵＬＮの３倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、
（ｖ）３０ｍＬ／分以上のＣｒＣｌ、ならびに
（ｖｉ）ＵＬＮの３倍以下のアラニンアミノトランスフェラーゼ及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
からなる群から選択される条件のうち１つ以上を有する、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。 - 前記対象が、請求項１６に記載の条件（ｉ）～（ｖｉ）の全てを有する、請求項１６に記載の方法。
- 前記ＣｒＣｌが、２４時間蓄尿によって測定されるか、またはＣｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ基準によって推定される、請求項６～８、１６、及び１７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象が、グレード２以下の感覚性ニューロパチーまたは運動ニューロパチーを有する、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象が、中枢神経系の活動性転移を有しない、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象が、コントロール不良の糖尿病を有しない、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記コントロール不良の糖尿病が、８％以上のヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）によって、または、糖尿病でなければ説明がつかない関連する糖尿病症状を伴う７～８％のＨｂＡ１ｃによって確定される、請求項２１に記載の方法。
- 前記関連する糖尿病症状が、多尿、多飲、もしくは多尿及び多飲の両方を含むか、またはそれらからなる、請求項２２に記載の方法。
- 前記対象が、局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象が、局所進行性または転移性膀胱癌を有する、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＣＰＩ療法が、プログラム死受容体－１（ＰＤ－１）阻害剤の療法である、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＣＰＩ療法が、プログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤の療法である、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
- ＰＤ－１阻害剤がニボルマブまたはペムブロリズマブである、請求項２６に記載の方法。
- ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号：２２に示される重鎖可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲを含む重鎖可変領域、及び配列番号：２３に示される軽鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列を含むＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体もしくはその抗原結合断片が、配列番号：９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号：１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号：１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号：１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号：１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号：１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、または
前記抗体もしくはその抗原結合断片が、配列番号：１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号：１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号：１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号：１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号：２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号：２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、
請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。 - 前記抗体もしくはその抗原結合断片が、配列番号：９のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｈ１、配列番号：１０のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｈ２、配列番号：１１のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｈ３、配列番号：１２のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｌ１、配列番号：１３のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号：１４のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｌ３を含むか、または
前記抗体もしくはその抗原結合断片が、配列番号：１６のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｈ１、配列番号：１７のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｈ２、配列番号：１８のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｈ３、配列番号：１９のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｌ１、配列番号：２０のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号：２１のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｌ３を含む、
請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。 - 前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号：２２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号：２３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１～３２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体が、配列番号：７の２０番目のアミノ酸（グルタミン酸）から４６６番目のアミノ酸（リジン）までの範囲のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号：８の２３番目のアミノ酸（アスパラギン酸）から２３６番目のアミノ酸（システイン）までの範囲のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗原結合断片が、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖである、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体が完全ヒト抗体である、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体がＩｇＧ１であり、軽鎖がカッパ軽鎖である、請求項１～３４及び３６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が組換えによって産生される、請求項１～３７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体または抗原結合断片が、リンカーを介してＭＭＡＥの各単位にコンジュゲートされている、請求項１～３８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記リンカーが酵素切断可能なリンカーであり、前記リンカーが前記抗体またはその抗原結合断片の硫黄原子との結合を形成する、請求項３９に記載の方法。
- 前記リンカーが、－Ａａ－Ｗｗ－Ｙｙ－の式を有し、式中、－Ａ－は伸長単位であり、ａは０または１であり、－Ｗ－はアミノ酸単位であり、ｗは０～１２の範囲の整数であり、－Ｙ－はスペーサー単位であり、ｙは０、１、または２である、請求項３９または４０に記載の方法。
- 前記伸長単位が、以下の式（１）の構造を有し、前記アミノ酸単位がバリン－シトルリンであり、スペーサー単位が、以下の式（２）の構造を含むＰＡＢ基である、請求項４１に記載の方法：
。
- 前記伸長単位が、前記抗体またはその抗原結合断片の硫黄原子との結合を形成し、前記スペーサー単位が、カルバメート基を介してＭＭＡＥに連結されている、請求項４１または４２に記載の方法。
- 前記ＡＤＣが、抗体またはその抗原結合断片１つあたり１～２０単位のＭＭＡＥを含む、請求項１～４３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＡＤＣが、抗体またはその抗原結合断片１つあたり１～１０単位のＭＭＡＥを含む、請求項１～４４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＡＤＣが、抗体またはその抗原結合断片１つあたり２～８単位のＭＭＡＥを含む、請求項１～４５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＡＤＣが、抗体またはその抗原結合断片１つあたり３～５単位のＭＭＡＥを含む、請求項１～４６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＡＤＣが、以下の構造：
を有し、ここで、Ｌ－が前記抗体またはその抗原結合断片を表し、ｐが１～１０である、請求項１～４５のいずれか１項に記載の方法。
- ｐが２～８である、請求項４８に記載の方法。
- ｐが３～５である、請求項４８または４９に記載の方法。
- ｐが３～４である、請求項４８～５０のいずれか１項に記載の方法。
- ｐが約４である、請求項４８～５１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記有効量の前記抗体薬物コンジュゲートの平均ｐ値が約３．８である、請求項４８～５１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＡＤＣが、約１～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約１～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約１～約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、または約１～約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される、請求項１～５３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＡＤＣが、約０．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約１．０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約１．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約１．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約２．０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約２．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、または約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される、請求項１～５４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＡＤＣが、約１ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される、請求項１～５５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＡＤＣが、約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される、請求項１～５５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＡＤＣが、静脈内（ＩＶ）注射または注入によって投与される、請求項１～５７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＡＤＣが、４週間に３回のサイクルでＩＶ注射または注入によって投与される、請求項１～５８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＡＤＣが、４週間サイクルごとの１日目、８日目、及び１５日目にＩＶ注射または注入によって投与される、請求項１～５９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＡＤＣが、４週間に３回のサイクルで約３０分かけてＩＶ注射または注入によって投与される、請求項１～６０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＡＤＣが、４週間サイクルごとの１日目、８日目、及び１５日目に約３０分かけてＩＶ注射または注入によって投与される、請求項１～６１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＡＤＣが、Ｌ－ヒスチジンと、ポリソルベート－２０（ＴＷＥＥＮ－２０）と、トレハロース二水和物とを含む医薬組成物へと製剤化される、請求項１～６２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＡＤＣが、約２０ｍＭのＬ－ヒスチジンと、約０．０２％（ｗ／ｖ）のＴＷＥＥＮ－２０と、約５．５％（ｗ／ｖ）のトレハロース二水和物と、塩酸塩とを含む医薬組成物へと製剤化され、前記医薬組成物のｐＨが２５℃で約６．０である、請求項１～６３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＡＤＣが、約９ｍＭのヒスチジンと、約１１ｍＭのヒスチジン塩酸塩一水和物と、約０．０２％（ｗ／ｖ）のＴＷＥＥＮ－２０と、約５．５％（ｗ／ｖ）のトレハロース二水和物とを含む医薬組成物へと製剤化され、前記医薬組成物のｐＨが２５℃で約６．０である、請求項１～６３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＡＤＣが、以下の構造：
を有し、ここで、Ｌ－が前記抗体またはその抗原結合断片を表し、ｐが約３～約４であり、前記抗体が、配列番号：７の２０番目のアミノ酸（グルタミン酸）から４６６番目のアミノ酸（リジン）までの範囲のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号：８の２３番目のアミノ酸（アスパラギン酸）から２３６番目のアミノ酸（システイン）までの範囲のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含み、前記ＡＤＣが、約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与され、前記用量が、４週間サイクルごとの１日目、８日目、及び１５日目に約３０分かけてＩＶ注射または注入によって投与される、請求項１～６５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象が、治療後に完全奏効を示す、請求項１～６６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象が、治療後に部分奏効を示す、請求項１～６６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象が、治療後に完全奏効または部分奏効を示す、請求項１～６６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象が、治療後に病勢安定を示す、請求項１～６６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象が、治療後に少なくとも１０か月または約１０か月の奏効期間を有する、請求項１～６６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象が、治療後に５～２２か月の範囲の奏効期間を有する、請求項１～６６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象が、治療後に少なくとも５か月または約５か月の無増悪生存期間を有する、請求項１～６６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象が、治療後に５～９か月の範囲の無増悪生存期間を有する、請求項１～６６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象が、治療後に少なくとも１４か月または約１４か月の全生存期間を有する、請求項１～６６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象が、治療後に１０～１９か月の範囲の全生存期間を有する、請求項１～６６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団において完全奏効を示す前記対象のパーセンテージが、少なくとも２０％または約２０％である、請求項１～６６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団において部分奏効を示す前記対象のパーセンテージが、少なくとも３１％または約３１％である、請求項１～６６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団の客観的奏効率が、少なくとも５１％または約５１％である、請求項１～６６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団の客観的奏効率が、４０％～６３％の範囲である、請求項１～６６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団において病勢安定を示す前記対象のパーセンテージが、少なくとも３０％または約３０％である、請求項１～６６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団において奏効期間の中央値が、少なくとも１０か月または約１０か月である、請求項１～６６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団の奏効期間が、５～２２か月の範囲である、請求項１～６６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団の無増悪生存期間の中央値が、少なくとも５か月または約５か月である、請求項１～６６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団の無増悪生存期間が、５～９か月の範囲である、請求項１～６６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団の全生存期間の中央値が、少なくとも１４か月または約１４か月である、請求項１～６６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団の全生存期間が、１０～１９か月の範囲である、請求項１～６６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記方法で治療された対象の集団について、前記完全奏効率が少なくとも２０％または約２０％である、請求項１～６７及び６９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記方法で治療された対象の集団について、前記部分奏効率が少なくとも３１％または約３１％である、請求項１～６６、６８、及び６９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記方法で治療された対象の集団について、客観的奏効率が少なくとも５１％または約５１％である、請求項１～６９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記方法で治療された対象の集団について、客観的奏効率が４０％～６３％である、請求項１～６９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記方法で治療された対象の集団について、前記病勢安定率が少なくとも３０％または約３０％である、請求項１～６６及び７０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記方法で治療された対象の集団について、奏効期間の中央値が少なくとも１０か月または約１０か月である、請求項１～６６、７１、及び７２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記方法で治療された対象の集団について、前記奏効期間が５～２２か月である、請求項１～６６、７１、及び７２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記方法で治療された対象の集団について、無増悪生存期間の中央値が少なくとも５か月または約５か月である、請求項１～６６、７３、及び７４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記方法で治療された対象の集団について、前記無増悪生存期間が５～９か月である、請求項１～６６、７３、及び７４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記方法で治療された対象の集団について、全生存期間の中央値が少なくとも１４か月または約１４か月である、請求項１～６６、７５、及び７６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記方法で治療された対象の集団について、前記全生存期間が１０～１９か月である、請求項１～６６、７５、及び７６のいずれか１項に記載の方法。
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