JP2023545432A - 191p4d12タンパク質に結合する抗体薬物コンジュゲート(adc)を用いたがんの治療のための方法 - Google Patents
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Abstract
191P4D12タンパク質(ネクチン-4)に結合する抗体薬物コンジュゲート(ADC)を用いたがんの治療のための方法が、本明細書で提供される。TIFF2023545432000058.tif229165
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2020年10月11日出願の米国特許出願第63/090,272号、2021年2月10日出願の米国特許出願第63/148,038号、及び2021年5月26日出願の米国特許出願第63/193,493号の利益を主張し、その各々の開示全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本出願は、2020年10月11日出願の米国特許出願第63/090,272号、2021年2月10日出願の米国特許出願第63/148,038号、及び2021年5月26日出願の米国特許出願第63/193,493号の利益を主張し、その各々の開示全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
電子的に提出された配列表の参照
本出願は配列表を含有し、これはファイル名が「14369-270-228_SEQ_LISTING.txt」、作成日が2021年9月23日、サイズが39,755バイトであるASCII形式の配列表としてEFS-Web経由で電子的に提出される。EFS-Web経由で提出される配列表は本明細書の一部であり、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本出願は配列表を含有し、これはファイル名が「14369-270-228_SEQ_LISTING.txt」、作成日が2021年9月23日、サイズが39,755バイトであるASCII形式の配列表としてEFS-Web経由で電子的に提出される。EFS-Web経由で提出される配列表は本明細書の一部であり、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
1.分野
191P4D12タンパク質(ネクチン-4)に結合する抗体薬物コンジュゲート(ADC)を用いたがんの治療のための方法が、本明細書で提供される。
191P4D12タンパク質(ネクチン-4)に結合する抗体薬物コンジュゲート(ADC)を用いたがんの治療のための方法が、本明細書で提供される。
2.背景
がんは、米国では35歳から65歳の人々の主要な死因であり、世界中で2番目に多い死因である。2019年には、米国ではおよそ170万例の新規がん症例及びおよそ61万例のがんによる死亡があると推定された(National Cancer Institute.2019.Cancer Stat Facts:Cancer of Any Site.seer.cancer.gov/statfacts/html/all.html.2019年6月5日にアクセス)。世界的には、2018年の新規がん症例は1810万例と推定されており、2018年には約960万例の死亡ががんによるものであった(World Health Organization.Press Release.Sept 2018.who.int/cancer/PRGlobocanFinal.pdf.2019年6月5日にアクセス)。現在、ほとんどの死亡は、転移性がんを有する患者で起こっている。実際に、過去20年間で、手術、放射線療法及び補助化学療法を含む治療の進歩により、限局性がんを有する患者のほとんどが治癒した。がんが転移性疾患として現れたかまたは再発した患者は、全生存期間(OS)に関して、従来の治療法から得られる利益はわずかであり、治癒することは稀であった。
がんは、米国では35歳から65歳の人々の主要な死因であり、世界中で2番目に多い死因である。2019年には、米国ではおよそ170万例の新規がん症例及びおよそ61万例のがんによる死亡があると推定された(National Cancer Institute.2019.Cancer Stat Facts:Cancer of Any Site.seer.cancer.gov/statfacts/html/all.html.2019年6月5日にアクセス)。世界的には、2018年の新規がん症例は1810万例と推定されており、2018年には約960万例の死亡ががんによるものであった(World Health Organization.Press Release.Sept 2018.who.int/cancer/PRGlobocanFinal.pdf.2019年6月5日にアクセス)。現在、ほとんどの死亡は、転移性がんを有する患者で起こっている。実際に、過去20年間で、手術、放射線療法及び補助化学療法を含む治療の進歩により、限局性がんを有する患者のほとんどが治癒した。がんが転移性疾患として現れたかまたは再発した患者は、全生存期間(OS)に関して、従来の治療法から得られる利益はわずかであり、治癒することは稀であった。
進行性及び/または転移性がんの新しい治療戦略には、がん細胞の生存に重要な分子経路を標的にすること、及び新規細胞傷害性化合物が含まれる。これらの新規薬物の利益は長期生存に反映される;しかしながら、遠隔転移を有するほとんどの患者の転帰は依然として不良であり、新規治療法が必要とされている。
191P4D12(ネクチン-4としても公知である)は、接着分子のネクチンファミリーに属する、66kDaのI型膜貫通タンパク質である。191P4D12は、3つの免疫グロブリン(Ig)様サブドメインを含む細胞外ドメイン(ECD)、膜貫通ヘリックス、及び細胞内領域から構成される(Takai et al.,Annu Rev Cell Dev Biol(2008);24:309-42)。ネクチンは、カドヘリンを動員し、細胞骨格再編成を調節することができる接着結合部での同種親和性及び異種親和性トランス相互作用の両方によってCa2+非依存性細胞間接着を媒介すると考えられている(Rikitake et al.,Cell Mol Life Sci(2008);65(2):253-63.)。他のネクチンファミリーメンバーに対するネクチン-4の配列同一性は低く、ECDにおいて25%~30%の範囲である(Reymond et al.,Biol Chem(2001);276(46):43205-15)。
ネクチン-4のECD内における3つのIg様サブドメインは、V、C1及びC2と称される。C1ドメインはシス相互作用(ホモ二量体化)に関与するが、ほとんどのネクチン分子のVドメインは、トランス相互作用及び細胞間接着に寄与する(Mandai et al.,Curr Top Dev Biol(2015);112:197-231、Takai et al.,Nat Rev Mol Cell Biol(2008);9(8):603-15.)。
ネクチン-4は、元々バイオインフォマティクスによって同定され、ヒト気管からクローニングされた(Reymond et al.,J Biol Chem(2001)276(46):43205-15.)。ネクチン-4は、尿路上皮癌の検体プールで抑制サブトラクティブハイブリダイゼーションを使用し、尿路上皮癌で著しく上方制御されたことが確認された。リボ核酸(RNA)レベルで、及び免疫組織化学(IHC)による両方で複数の腫瘍試料における発現の特性決定も、乳癌、膵臓癌、肺癌、及び他のがんにおいて高レベルのネクチン-4を示した(Challita-Eid et al.,Cancer Res(2016);76(10):3003-13.)。
ネクチン-4は複数のがん、特に尿路上皮癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、及び卵巣癌で発現が確認されている。発現レベルが高いほど、疾患進行及び/または予後不良と関連する(Fabre-Lafay et al.,BMC Cancer(2007);7:73)。
尿路上皮癌
国際がん研究機関(International Agency for Research on Cancer)(IARC)によると、尿路上皮癌によって年間で165000人超の患者が死亡し、世界全体でも9番目に多い癌である。欧州では、尿路上皮癌の症例で新たに診断されたのは年間でおよそ151000件であり、年間で52000人が死亡している。日本では、新たに診断された症例は年間で22000件を超え、年間で7600人が死亡している(Cancer Fact Sheets:All cancers excluding Non-Melanoma Skin.International Agency for Research on Cancer 2017.(gco.iarc.fr/today/fact-sheets-cancers?cancer=29&type=0&sex=0から検索)、2017年12月19日にアクセス)。米国国立がん研究所(National Cancer Institute)の推計によると、米国(US)だけで2016年に尿路上皮癌の症例で新たに診断されたのはおよそ77,000件であり、16,000人超がこの疾患で死亡した(National Cancer Institute(2016).SEER Cancer Statistics Factsheets:Bladder cancer.https://seer.cancer.gov/statfacts/html/urinb.html、2016年11月30日にアクセス)。転移性尿路上皮癌は、5年死亡率が85%を超えている。
国際がん研究機関(International Agency for Research on Cancer)(IARC)によると、尿路上皮癌によって年間で165000人超の患者が死亡し、世界全体でも9番目に多い癌である。欧州では、尿路上皮癌の症例で新たに診断されたのは年間でおよそ151000件であり、年間で52000人が死亡している。日本では、新たに診断された症例は年間で22000件を超え、年間で7600人が死亡している(Cancer Fact Sheets:All cancers excluding Non-Melanoma Skin.International Agency for Research on Cancer 2017.(gco.iarc.fr/today/fact-sheets-cancers?cancer=29&type=0&sex=0から検索)、2017年12月19日にアクセス)。米国国立がん研究所(National Cancer Institute)の推計によると、米国(US)だけで2016年に尿路上皮癌の症例で新たに診断されたのはおよそ77,000件であり、16,000人超がこの疾患で死亡した(National Cancer Institute(2016).SEER Cancer Statistics Factsheets:Bladder cancer.https://seer.cancer.gov/statfacts/html/urinb.html、2016年11月30日にアクセス)。転移性尿路上皮癌は、5年死亡率が85%を超えている。
尿路上皮癌は、膀胱癌の中で最も多い型(90パーセントの症例)であり、腎盂(腎臓内で尿が溜まる箇所)、尿管(腎臓と膀胱をつなぐ管)及び尿道の内側にある尿路上皮細胞にも見出され得る。
十分な腎機能を有する患者の転移性尿路上皮癌に対する第一選択療法は、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、及びシスプラチン(MVAC)またはゲムシタビンとシスプラチンのような、シスプラチンベースの組合せからなり、全奏効率は最大50%を示し、そのうち完全奏効(CR)はおよそ10~15%である(Bellmunt J,et al.,Ann Oncol(2011)22(Suppl.6):vi45-9.)。初期の化学療法感受性にもかかわらず、患者は治癒せず、これらのレジメン後における転移性尿路上皮癌の転帰は悪く、無増悪期間の中央値はわずか7か月、全生存期間(OS)の中央値は14か月である。少なくとも5年間生存する患者はおよそ15%で、特に内臓転移のある患者の予後は悪く、5年OS率は7%である(von der Maase H,et al.,J Clin Oncol.2005;23:4602-8)。
尿路上皮癌患者のほぼ半数は、腎機能障害、パフォーマンスステータス低下または併存疾患のためにシスプラチンを含む化学療法に適さない(Dash et al.Cancer(2006);107(3):506-13)。その状況では、長期生存率はさらに低くなる(De Santis et al.J Clin Oncol(2009);27(33):5634-9)。2017年4月、食品医薬品局(FDA)は、抗プログラム死-リガンド1(PD-L1)免疫チェックポイント阻害薬(CPI)のアテゾリズマブ(TECENTRIQ(登録商標))を、シスプラチンに不適格な患者に対する第一選択治療として承認した。この迅速承認は、長い奏効期間を示した非盲検単群試験に基づいており、これはこの治療困難な集団において活性を示し、客観的奏効率(ORR)は23%で、異なる標的発現レベルにわたって同程度であった。これらの患者のOS中央値は15.9か月であったが、これは単群試験であり、OSのいずれの利点もランダム化経験で確認する必要がある(Balar et al.,Lancet(2017);389(10064):67-76)。
ペムブロリズマブ(Keytruda(登録商標))は、シスプラチンに不適格な患者に対する第一選択治療として、2017年5月にFDAから迅速承認を受けた。この承認は、370人の患者を対象とした非盲検単群試験でORRが29%を示したことに基づいた(Keytruda Prescribing Information,Merck,May 2017)。
第一選択シスプラチン不適格患者に対する他の選択肢としては通常、カルボプラチンベースのレジメンまたは単剤タキサンもしくはゲムシタビンが挙げられる(Cathomas et al.,Hematol Oncol Clin North Am(2015);29(2):329-40.)。
転移性疾患の第二選択治療として利用できる選択肢はほとんどない。欧州連合では、2009年に小分子チューブリン阻害剤のビンフルニン(Javlor(登録商標))が認可され、これは緩やかな活性(全奏効率9%)、2か月間の中程度の生存利益(ビンフルニン+ベストサポーティブケア(BSC)で6.9か月対BSC単独で4.6か月、ハザード比0.88)、及び良好な安全性プロファイルに基づいた(Bellmunt et al.Clin Oncol(2009);27(27):4454-61)。2016年5月、米国では局所進行性または転移性尿路上皮癌に対する白金剤後の第1サルベージ療法としてアテゾリズマブをFDAが迅速に承認し、続いて2017年9月にはEUで承認された。2017年2月、ニボルマブ(Opdivo(登録商標))がFDAによって迅速に承認された2番目の免疫療法となり、続いて2017年6月にはEUで承認された。2017年3月及び5月には、FDAは、それぞれアベルマブ(Bavencio(登録商標))及びデュルバルマブ(Imfinzi(商標))を迅速に承認し、これらは両方とも、白金含有化学療法中もしくはその後に疾患進行を示したか、または白金含有化学療法によるネオアジュバントもしくはアジュバント治療から12か月以内に疾患進行を示した、局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する患者の治療に必要なPD-L1ブロッキング抗体である。ペムブロリズマブは、2017年5月に第二選択治療としてFDAから通常承認を受けた(Keytruda Prescribing Information,Merck,May 2017)。この承認は、白金投与後の局所進行性または転移性尿路上皮癌設定において、CPIについて最初に報告されたランダム化経験に基づき、542人の患者を対象とした第3相試験では、OSは、タキサン化学療法またはビンフルニンによる7.4か月と比較した場合に10.3か月であることを示した。さらに、ORRはペムブロリズマブで21%、化学療法では11%であった。2つの群間における無増悪生存期間(PFS)に統計的有意差は認められなかった(Bellmunt et al.,N Engl J Med(2017);376(11):1015-26)。2017年9月には同じ適応症に対してEUで承認され、2018年1月には日本でも承認された。他のプログラム細胞死タンパク質1(PD-1)及びPD-L1阻害剤は、現在、尿路上皮癌を対象とした臨床試験において第一及び第二選択療法として評価されている(Mullane et al.,Curr Opin Urol(2016);26(6):556-63)。
CPIは転移性尿路上皮癌の治療に新たなアプローチを提供する一方で、腫瘍応答が生じたのは少数の患者であり、長期生存率の改善もほんの数か月に過ぎない。例えば、2017年5月、Roche社は、第二選択アテゾリズマブの確認第3相試験において、その主要評価項目であるOSを達成できなかったと発表した(Roche社、プレスリリース“Roche provides update on phase III study of Tecentriq(atezolizumab)in people with previously treated advanced bladder cancer,”10-May-2017)。局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する患者の多くはCPIに応答せず、応答した患者の多くは最終的に疾患進行を示している(Rosenberg et al.,Lancet(2016);387(10031):1909-20)。特に、CPIに応答しなかった患者またはCPI療法後に進行した患者には、新規治療が依然として必要である。
現在、これまでにCPIで治療した患者には承認されている療法が存在しない。タキサンはこの状況では承認されていないが、第三選択治療として一般的な選択肢である(アテゾリズマブが承認される前は、標準的な第二選択治療であった)。タキサンの第二選択療法としての奏効率はおよそ10%であり、無増悪生存期間(PFS)及びOSは、それぞれ3.3か月及び7.4か月に過ぎない(Bellmunt et al.,N Engl J Med(2017);376(11):1015-26)。CPI療法後の第三選択設定におけるタキサンの臨床活性に関するデータは、今のところ存在しない。
CPIによる治療後の転移性尿路上皮癌患者に対する承認療法が存在しないこと、及び第二選択化学療法では限定された活性しか観察されないことは、本集団が満たされていない大きな医学的必要性を有することを十分に示している。
膀胱癌
米国におけるがんの全新規症例のうち、膀胱癌は、男性でおよそ5パーセント(5番目に多い新生物)、女性で3パーセント(8番目に多い新生物)である。高齢者人口の増加に伴い、罹患率は徐々に増加している。American Cancer Society(cancer.org)の概算によると、年間81,400件の新規症例があり、その内訳は男性が62,100人、女性が19,300人であり、がんの全症例のうち4.5%を占める。米国での年齢調整罹患率は、男女合わせて100,000人あたり20人である。膀胱癌による推定死亡者数は年間17,980人(男性で13,050人、女性で4,930人)であり、これはがん関連死者数の3%を占める。膀胱癌の罹患率と死亡率は年齢と共に大幅に増加し、人口高齢化に伴い問題が増大している。世界では、2020年におよそ580,000人が膀胱癌と診断され、膀胱癌は世界中でおよそ210,000人の死亡の原因になると言われている。
米国におけるがんの全新規症例のうち、膀胱癌は、男性でおよそ5パーセント(5番目に多い新生物)、女性で3パーセント(8番目に多い新生物)である。高齢者人口の増加に伴い、罹患率は徐々に増加している。American Cancer Society(cancer.org)の概算によると、年間81,400件の新規症例があり、その内訳は男性が62,100人、女性が19,300人であり、がんの全症例のうち4.5%を占める。米国での年齢調整罹患率は、男女合わせて100,000人あたり20人である。膀胱癌による推定死亡者数は年間17,980人(男性で13,050人、女性で4,930人)であり、これはがん関連死者数の3%を占める。膀胱癌の罹患率と死亡率は年齢と共に大幅に増加し、人口高齢化に伴い問題が増大している。世界では、2020年におよそ580,000人が膀胱癌と診断され、膀胱癌は世界中でおよそ210,000人の死亡の原因になると言われている。
大半の膀胱癌は膀胱に再発する。膀胱癌は、経尿道的膀胱切除術(TUR)と膀胱内化学療法または膀胱内免疫療法との併用により管理される。多巣性及び再発性の膀胱癌は、TURの限界を示している。大半の筋層浸潤癌は、TURだけでは治癒しない。根治的膀胱切除術及び尿路変更術は、がんを排除するための最も効果的な手段だが、排尿機能及び性機能への影響が避けがたい。膀胱癌患者にとって有益な治療法が引き続き強く求められている。
尿路上皮癌及び膀胱癌のためのさらなる治療方法が強く必要とされている。これらには、治療様式としての抗体及び抗体薬物コンジュゲートの使用が含まれる。
3.発明の概要
191P4D12と結合する抗体薬物コンジュゲート(ADC)を使用して、これまでに治療した局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する対象を含む、ヒト対象における様々ながんの治療のための方法が、本明細書で提供される。
191P4D12と結合する抗体薬物コンジュゲート(ADC)を使用して、これまでに治療した局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する対象を含む、ヒト対象における様々ながんの治療のための方法が、本明細書で提供される。
ある特定の実施形態では、以前の治療には、免疫チェックポイント阻害剤(CPI)が含まれる。他の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。他の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、CPI(例えば、PD1またはPDL1阻害剤)で以前に治療を受けたことがある。
実施形態1.ヒト対象におけるがんの予防または治療方法であって、
前記対象に、有効量の抗体薬物コンジュゲートを投与することを含み、
モノメチルアウリスタチンE(MMAE)の1つ以上の単位にコンジュゲートされた、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を、前記抗体薬物コンジュゲートが含み、
前記対象が、尿路上皮癌または膀胱癌を有し、
前記対象が、免疫チェックポイント阻害剤(CPI)療法を受けたことがあり、
前記対象が、シスプラチン治療を受けるのに不適格(シスプラチン不適格)である、
前記方法。
前記対象に、有効量の抗体薬物コンジュゲートを投与することを含み、
モノメチルアウリスタチンE(MMAE)の1つ以上の単位にコンジュゲートされた、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を、前記抗体薬物コンジュゲートが含み、
前記対象が、尿路上皮癌または膀胱癌を有し、
前記対象が、免疫チェックポイント阻害剤(CPI)療法を受けたことがあり、
前記対象が、シスプラチン治療を受けるのに不適格(シスプラチン不適格)である、
前記方法。
実施形態2.前記シスプラチン不適格対象が白金ナイーブ対象である、実施形態1に記載の方法。
実施形態3.前記白金ナイーブ対象が、
アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、かつ白金治療の完了から12か月以内に進行しなかった、対象
である、実施形態1または2に記載の方法。
アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、かつ白金治療の完了から12か月以内に進行しなかった、対象
である、実施形態1または2に記載の方法。
実施形態4.前記白金ナイーブ対象が、局所進行性または転移性設定で以前に白金含有化学療法も他の化学療法も受けたことがない対象である、実施形態1または2に記載の方法。
実施形態5.前記シスプラチン不適格対象が、ECOGパフォーマンスステータススコア2、腎機能障害、及びグレード2以上の聴力損失からなる群から選択される条件のうち1つ以上を有する、実施形態1~4のいずれかに記載の方法。
実施形態6.前記腎機能障害が、60mL/分未満のクレアチニンクリアランス(CrCl)によって確定される、実施形態5に記載の方法。
実施形態7.前記腎機能障害が、60mL/分未満であるが30mL/分以上のCrClによって確定される、実施形態5に記載の方法。
実施形態8.前記腎機能障害が、30mL/分未満であるが15mL/分以上のCrClによって確定される、実施形態5に記載の方法。
実施形態9.前記シスプラチン不適格対象が、直近の療法中または療法後に、前記がんの進行または再発を示した、実施形態1~8のいずれかに記載の方法。
実施形態10.前記シスプラチン不適格対象が、前記CPI療法中または療法後に、前記がんの進行または再発を示した、実施形態1~8のいずれかに記載の方法。
実施形態11.前記対象が、下部尿路に腫瘍の原発部位を有する、実施形態1~10のいずれかに記載の方法。
実施形態12.前記対象が、上部尿路に腫瘍の原発部位を有する、実施形態1~10のいずれかに記載の方法。
実施形態13.前記対象が内臓転移を有する、実施形態1~12のいずれかに記載の方法。
実施形態14.前記対象が肝臓転移を有する、実施形態1~13のいずれかに記載の方法。
実施形態15.前記対象が、少なくとも1のBellmuntリスク因子を有する、実施形態1~14のいずれかに記載の方法。
実施形態16.前記対象が、
(i)1.0×109/L以上の絶対好中球数、
(ii)100×109/L以上の血小板数、
(iii)9g/dL以上のヘモグロビン、
(iv)正常値上限(ULN)の1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、
(v)30mL/分以上のCrCl、ならびに
(vi)ULNの3倍以下のアラニンアミノトランスフェラーゼ及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
からなる群から選択される条件のうち1つ以上を有する、実施形態1~15のいずれかに記載の方法。
(i)1.0×109/L以上の絶対好中球数、
(ii)100×109/L以上の血小板数、
(iii)9g/dL以上のヘモグロビン、
(iv)正常値上限(ULN)の1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、
(v)30mL/分以上のCrCl、ならびに
(vi)ULNの3倍以下のアラニンアミノトランスフェラーゼ及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
からなる群から選択される条件のうち1つ以上を有する、実施形態1~15のいずれかに記載の方法。
実施形態17.前記対象が、実施形態16の条件(i)~(vi)の全てを有する、実施形態16に記載の方法。
実施形態18.前記CrClが、24時間蓄尿によって測定されるか、またはCockcroft-Gault基準によって推定される、実施形態6~8、16、及び17のいずれかに記載の方法。
実施形態19.前記対象が、グレード2以下の感覚性ニューロパチーまたは運動ニューロパチーを有する、実施形態1~18のいずれかに記載の方法。
実施形態20.前記対象が、中枢神経系の活動性転移を有しない、実施形態1~19のいずれかに記載の方法。
実施形態21.前記対象が、コントロール不良の糖尿病を有しない、実施形態1~20のいずれかに記載の方法。
実施形態22.前記コントロール不良の糖尿病が、8%以上のヘモグロビンA1c(HbA1c)によって、または、糖尿病でなければ説明がつかない関連する糖尿病症状を伴う7~8%のHbA1cによって確定される、実施形態21に記載の方法。
実施形態23.前記関連する糖尿病症状が、多尿、多飲、もしくは多尿及び多飲の両方を含むか、またはそれらからなる、実施形態22に記載の方法。
実施形態24.前記対象が、局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する、実施形態1~23のいずれかに記載の方法。
実施形態25.前記対象が、局所進行性または転移性膀胱癌を有する、実施形態1~23のいずれかに記載の方法。
実施形態26.前記CPI療法が、プログラム死受容体-1(PD-1)阻害剤の療法である、実施形態1~25のいずれかに記載の方法。
実施形態27.前記CPI療法が、プログラム死-リガンド1(PD-L1)阻害剤の療法である、実施形態1~25のいずれかに記載の方法。
実施形態28.PD-1阻害剤がニボルマブまたはペムブロリズマブである、実施形態26に記載の方法。
実施形態29.PD-L1阻害剤が、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブからなる群から選択される、実施形態27に記載の方法。
実施形態30.前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号:22に示される重鎖可変領域の相補性決定領域(CDR)のアミノ酸配列を含むCDRを含む重鎖可変領域、及び配列番号:23に示される軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を含むCDRを含む軽鎖可変領域を含む、実施形態1~29のいずれかに記載の方法。
実施形態31.前記抗体もしくはその抗原結合断片が、配列番号:9のアミノ酸配列を含むCDR-H1、配列番号:10のアミノ酸配列を含むCDR-H2、配列番号:11のアミノ酸配列を含むCDR-H3、配列番号:12のアミノ酸配列を含むCDR-L1、配列番号:13のアミノ酸配列を含むCDR-L2、及び配列番号:14のアミノ酸配列を含むCDR-L3を含むか、または
前記抗体もしくはその抗原結合断片が、配列番号:16のアミノ酸配列を含むCDR-H1、配列番号:17のアミノ酸配列を含むCDR-H2、配列番号:18のアミノ酸配列を含むCDR-H3、配列番号:19のアミノ酸配列を含むCDR-L1、配列番号:20のアミノ酸配列を含むCDR-L2、及び配列番号:21のアミノ酸配列を含むCDR-L3を含む、
実施形態1~30のいずれかに記載の方法。
前記抗体もしくはその抗原結合断片が、配列番号:16のアミノ酸配列を含むCDR-H1、配列番号:17のアミノ酸配列を含むCDR-H2、配列番号:18のアミノ酸配列を含むCDR-H3、配列番号:19のアミノ酸配列を含むCDR-L1、配列番号:20のアミノ酸配列を含むCDR-L2、及び配列番号:21のアミノ酸配列を含むCDR-L3を含む、
実施形態1~30のいずれかに記載の方法。
実施形態32.前記抗体もしくはその抗原結合断片が、配列番号:9のアミノ酸配列からなるCDR-H1、配列番号:10のアミノ酸配列からなるCDR-H2、配列番号:11のアミノ酸配列からなるCDR-H3、配列番号:12のアミノ酸配列からなるCDR-L1、配列番号:13のアミノ酸配列からなるCDR-L2、及び配列番号:14のアミノ酸配列からなるCDR-L3を含むか、または
前記抗体もしくはその抗原結合断片が、配列番号:16のアミノ酸配列からなるCDR-H1、配列番号:17のアミノ酸配列からなるCDR-H2、配列番号:18のアミノ酸配列からなるCDR-H3、配列番号:19のアミノ酸配列からなるCDR-L1、配列番号:20のアミノ酸配列からなるCDR-L2、及び配列番号:21のアミノ酸配列からなるCDR-L3を含む、
実施形態1~30のいずれかに記載の方法。
前記抗体もしくはその抗原結合断片が、配列番号:16のアミノ酸配列からなるCDR-H1、配列番号:17のアミノ酸配列からなるCDR-H2、配列番号:18のアミノ酸配列からなるCDR-H3、配列番号:19のアミノ酸配列からなるCDR-L1、配列番号:20のアミノ酸配列からなるCDR-L2、及び配列番号:21のアミノ酸配列からなるCDR-L3を含む、
実施形態1~30のいずれかに記載の方法。
実施形態33.前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号:22のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号:23のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、実施形態1~32のいずれかに記載の方法。
実施形態34.前記抗体が、配列番号:7の20番目のアミノ酸(グルタミン酸)から466番目のアミノ酸(リジン)までの範囲のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号:8の23番目のアミノ酸(アスパラギン酸)から236番目のアミノ酸(システイン)までの範囲のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、実施形態1~33のいずれかに記載の方法。
実施形態35.前記抗原結合断片が、Fab、F(ab’)2、Fv、またはscFvである、実施形態1~33のいずれかに記載の方法。
実施形態36.前記抗体が完全ヒト抗体である、実施形態1~34のいずれかに記載の方法。
実施形態37.前記抗体がIgG1であり、軽鎖がカッパ軽鎖である、実施形態1~34及び36のいずれかに記載の方法。
実施形態38.前記抗体またはその抗原結合断片が組換えによって産生される、実施形態1~37のいずれかに記載の方法。
実施形態39.前記抗体または抗原結合断片が、リンカーを介してMMAEの各単位にコンジュゲートされている、実施形態1~38のいずれかに記載の方法。
実施形態40.前記リンカーが酵素切断可能なリンカーであり、前記リンカーが、前記抗体またはその抗原結合断片の硫黄原子との結合を形成する、実施形態39に記載の方法。
実施形態41.前記リンカーが、-Aa-Ww-Yy-の式を有し、式中、-A-は伸長単位であり、aは0または1であり、-W-はアミノ酸単位であり、wは0~12の範囲の整数であり、-Y-はスペーサー単位であり、yは0、1、または2である、実施形態39または40に記載の方法。
実施形態43.前記伸長単位が、前記抗体またはその抗原結合断片の硫黄原子との結合を形成し、前記スペーサー単位が、カルバメート基を介してMMAEに連結されている、実施形態41または42に記載の方法。
実施形態44.前記ADCが、抗体またはその抗原結合断片1つあたり1~20単位のMMAEを含む、実施形態1~43のいずれかに記載の方法。
実施形態45.前記ADCが、抗体またはその抗原結合断片1つあたり1~10単位のMMAEを含む、実施形態1~44のいずれかに記載の方法。
実施形態46.前記ADCが、抗体またはその抗原結合断片1つあたり2~8単位のMMAEを含む、実施形態1~45のいずれかに記載の方法。
実施形態47.前記ADCが、抗体またはその抗原結合断片1つあたり3~5単位のMMAEを含む、実施形態1~46のいずれかに記載の方法。
実施形態49.pが2~8である、実施形態48に記載の方法。
実施形態50.pが3~5である、実施形態48または49に記載の方法。
実施形態51.pが3~4である、実施形態48~50のいずれかに記載の方法。
実施形態52.pが約4である、実施形態48~51のいずれかに記載の方法。
実施形態53.前記有効量の前記抗体薬物コンジュゲートの平均p値が約3.8である、実施形態48~51のいずれかに記載の方法。
実施形態54.前記ADCが、約1~約10mg/kg対象体重、約1~約5mg/kg対象体重、約1~約2.5mg/kg対象体重、または約1~約1.25mg/kg対象体重の用量で投与される、実施形態1~53のいずれかに記載の方法。
実施形態55.前記ADCが、約0.25mg/kg対象体重、約0.5mg/kg対象体重、約0.75mg/kg対象体重、約1.0mg/kg対象体重、約1.25mg/kg対象体重、約1.5mg/kg対象体重、約1.75mg/kg対象体重、約2.0mg/kg対象体重、約2.25mg/kg対象体重、または約2.5mg/kg対象体重の用量で投与される、実施形態1~54のいずれかに記載の方法。
実施形態56.前記ADCが、約1mg/kg対象体重の用量で投与される、実施形態1~55のいずれかに記載の方法。
実施形態57.前記ADCが、約1.25mg/kg対象体重の用量で投与される、実施形態1~55のいずれかに記載の方法。
実施形態58.前記ADCが、静脈内(IV)注射または注入によって投与される、実施形態1~57のいずれかに記載の方法。
実施形態59.前記ADCが、4週間に3回のサイクルでIV注射または注入によって投与される、実施形態1~58のいずれかに記載の方法。
実施形態60.前記ADCが、4週間サイクルごとの1日目、8日目、及び15日目にIV注射または注入によって投与される、実施形態1~59のいずれかに記載の方法。
実施形態61.前記ADCが、4週間に3回のサイクルで約30分かけてIV注射または注入によって投与される、実施形態1~60のいずれかに記載の方法。
実施形態62.前記ADCが、4週間サイクルごとの1日目、8日目、及び15日目に約30分かけてIV注射または注入によって投与される、実施形態1~61のいずれかに記載の方法。
実施形態63.前記ADCが、L-ヒスチジンと、ポリソルベート-20(TWEEN-20)と、トレハロース二水和物とを含む医薬組成物へと製剤化される、実施形態1~62のいずれかに記載の方法。
実施形態64.前記ADCが、約20mMのL-ヒスチジンと、約0.02%(w/v)のTWEEN-20と、約5.5%(w/v)のトレハロース二水和物と、塩酸塩とを含む医薬組成物へと製剤化され、前記医薬組成物のpHが25℃で約6.0である、実施形態1~63のいずれかに記載の方法。
実施形態65.前記ADCが、約9mMのヒスチジンと、約11mMのヒスチジン塩酸塩一水和物と、約0.02%(w/v)のTWEEN-20と、約5.5%(w/v)のトレハロース二水和物とを含む医薬組成物へと製剤化され、前記医薬組成物のpHが25℃で約6.0である、実施形態1~63のいずれかに記載の方法。
実施形態66.前記ADCが、以下の構造:
を有し、ここで、L-が前記抗体またはその抗原結合断片を表し、pが約3~約4であり、前記抗体が、配列番号:7の20番目のアミノ酸(グルタミン酸)から466番目のアミノ酸(リジン)までの範囲のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号:8の23番目のアミノ酸(アスパラギン酸)から236番目のアミノ酸(システイン)までの範囲のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含み、前記ADCが、約1.25mg/kg対象体重の用量で投与され、前記用量が、4週間サイクルごとの1日目、8日目、及び15日目に約30分かけてIV注射または注入によって投与される、実施形態1~65のいずれかに記載の方法。
を有し、ここで、L-が前記抗体またはその抗原結合断片を表し、pが約3~約4であり、前記抗体が、配列番号:7の20番目のアミノ酸(グルタミン酸)から466番目のアミノ酸(リジン)までの範囲のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号:8の23番目のアミノ酸(アスパラギン酸)から236番目のアミノ酸(システイン)までの範囲のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含み、前記ADCが、約1.25mg/kg対象体重の用量で投与され、前記用量が、4週間サイクルごとの1日目、8日目、及び15日目に約30分かけてIV注射または注入によって投与される、実施形態1~65のいずれかに記載の方法。
実施形態67.前記対象が、治療後に完全奏効を示す、実施形態1~66のいずれかに記載の方法。
実施形態68.前記対象が、治療後に部分奏効を示す、実施形態1~66のいずれかに記載の方法。
実施形態69.前記対象が、治療後に完全奏効または部分奏効を示す、実施形態1~66のいずれかに記載の方法。
実施形態70.前記対象が、治療後に病勢安定を示す、実施形態1~66のいずれかに記載の方法。
実施形態71.前記対象が、治療後に少なくとも10か月または約10か月の奏効期間を有する、実施形態1~66のいずれかに記載の方法。
実施形態72.前記対象が、治療後に5~22か月の範囲の奏効期間を有する、実施形態1~66のいずれかに記載の方法。
実施形態73.前記対象が、治療後に少なくとも5か月または約5か月の無増悪生存期間を有する、実施形態1~66のいずれかに記載の方法。
実施形態74.前記対象が、治療後に5~9か月の範囲の無増悪生存期間を有する、実施形態1~66のいずれかに記載の方法。
実施形態75.前記対象が、治療後に少なくとも14か月または約14か月の全生存期間を有する、実施形態1~66のいずれかに記載の方法。
実施形態76.前記対象が、治療後に10~19か月の範囲の全生存期間を有する、実施形態1~66のいずれかに記載の方法。
実施形態77.前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団において完全奏効を示す前記対象のパーセンテージが、少なくとも20%または約20%である、実施形態1~66のいずれかに記載の方法。
実施形態78.前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団において部分奏効を示す前記対象のパーセンテージが、少なくとも31%または約31%である、実施形態1~66のいずれかに記載の方法。
実施形態79.前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団の客観的奏効率が、少なくとも51%または約51%である、実施形態1~66のいずれかに記載の方法。
実施形態80.前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団の客観的奏効率が、40%~63%の範囲である、実施形態1~66のいずれかに記載の方法。
実施形態81.前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団において病勢安定を示す前記対象のパーセンテージが、少なくとも30%または約30%である、実施形態1~66のいずれかに記載の方法。
実施形態82.前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団の奏効期間の中央値が、少なくとも10か月または約10か月である、実施形態1~66のいずれかに記載の方法。
実施形態83.前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団の奏効期間が、5~22か月の範囲である、実施形態1~66のいずれかに記載の方法。
実施形態84.前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団の無増悪生存期間の中央値が、少なくとも5か月または約5か月である、実施形態1~66のいずれかに記載の方法。
実施形態85.前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団の無増悪生存期間が、5~9か月の範囲である、実施形態1~66のいずれかに記載の方法。
実施形態86.前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団の全生存期間の中央値が、少なくとも14か月または約14か月である、実施形態1~66のいずれかに記載の方法。
実施形態87.前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団の全生存期間が、10~19か月の範囲である、実施形態1~66のいずれかに記載の方法。
実施形態88.前記方法で治療された対象の集団について、前記完全奏効率が少なくとも20%または約20%である、実施形態1~67及び69のいずれかに記載の方法。
実施形態89.前記方法で治療された対象の集団について、前記部分奏効率が少なくとも31%または約31%である、実施形態1~66、68、及び69のいずれかに記載の方法。
実施形態90.前記方法で治療された対象の集団について、客観的奏効率が少なくとも51%または約51%である、実施形態1~69のいずれかに記載の方法。
実施形態91.前記方法で治療された対象の集団について、客観的奏効率が40%~63%である、実施形態1~69のいずれかに記載の方法。
実施形態92.前記方法で治療された対象の集団について、前記病勢安定率が少なくとも30%または約30%である、実施形態1~66及び70のいずれかに記載の方法。
実施形態93.前記方法で治療された対象の集団について、奏効期間の中央値が少なくとも10か月または約10か月である、実施形態1~66、71、及び72のいずれかに記載の方法。
実施形態94.前記方法で治療された対象の集団について、前記奏効期間が5~22か月である、実施形態1~66、71、及び72のいずれかに記載の方法。
実施形態95.前記方法で治療された対象の集団について、無増悪生存期間の中央値が少なくとも5か月または約5か月である、実施形態1~66、73、及び74のいずれかに記載の方法。
実施形態96.前記方法で治療された対象の集団について、前記無増悪生存期間が5~9か月である、実施形態1~66、73、及び74のいずれかに記載の方法。
実施形態97.前記方法で治療された対象の集団について、全生存期間の中央値が、少なくとも14か月または約14か月である、実施形態1~66、75、及び76のいずれかに記載の方法。
実施形態98.前記方法で治療された対象の集団について、前記全生存期間が、10~19か月である、実施形態1~66、75、及び76のいずれかに記載の方法。
4.図面の簡単な説明
ネクチン-4タンパク質のヌクレオチド及びアミノ酸配列を示す。
ネクチン-4タンパク質のヌクレオチド及びアミノ酸配列を示す。
Ha22-2(2.4)6.1の重鎖のヌクレオチド及びアミノ酸配列を示す。
Ha22-2(2.4)6.1の軽鎖のヌクレオチド及びアミノ酸配列を示す。
Ha22-2(2.4)6.1の重鎖のアミノ酸配列を示す。
Ha22-2(2.4)6.1の軽鎖のアミノ酸配列を示す。
節6.1に記載された臨床試験の全体的な試験デザインを示す。
臨床試験の試験概要を示し、これは節6.1に記載されたような、転移性尿路上皮癌における単群非盲検2コホート試験である。
節6.1に記載された臨床試験の客観的奏効率(ORR)を示す。
節6.1に記載された臨床試験のORRサブグループ解析を示す。
節6.1に記載された臨床試験の盲検下独立中央判定による奏効期間を示す。
節6.1に記載された臨床試験の中央判定による奏効までの期間及び奏効期間を示す。
節6.1に記載された臨床試験の盲検下独立中央判定による無増悪生存期間を示す。
節6.1に記載された臨床試験の全生存期間を示す。
節6.1に記載された臨床試験における盲検下独立中央判定によるレスポンダーと非レスポンダーとの間のネクチン-4分布を示す。
節6.1に記載された臨床試験の盲検下独立中央判定による奏効期間(DOR)を示す。
節6.1に記載された臨床試験の盲検下独立中央判定によるORRサブグループ解析を示す。
節6.1に記載された臨床試験の盲検下独立中央判定による無増悪生存期間を示す。
節6.1に記載された臨床試験の全生存期間を示す。
5.詳細な説明
本開示を詳細に説明するにあたり、本開示は本明細書に記載の特定の実施形態に限定されないものと理解されるべきであり、また本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定することを意図しないことも理解されるべきである。
本開示を詳細に説明するにあたり、本開示は本明細書に記載の特定の実施形態に限定されないものと理解されるべきであり、また本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定することを意図しないことも理解されるべきである。
5.1 定義
本明細書に記載または参照される技術及び手順には、例えば、Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(3d ed.2001);Current Protocols in Molecular Biology(Ausubel et al.eds.,2003);Therapeutic Monoclonal Antibodies:From Bench to Clinic(An ed.2009);Monoclonal Antibodies:Methods and Protocols(Albitar ed.2010);及びAntibody Engineering Vols 1 and 2(Kontermann and Dubel eds.,2d ed.2010)に記載されている広く利用されている方法などの、当業者によって従来の方法論を使用して一般によく理解されている及び/または一般に採用されているものが含まれる。
本明細書に記載または参照される技術及び手順には、例えば、Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(3d ed.2001);Current Protocols in Molecular Biology(Ausubel et al.eds.,2003);Therapeutic Monoclonal Antibodies:From Bench to Clinic(An ed.2009);Monoclonal Antibodies:Methods and Protocols(Albitar ed.2010);及びAntibody Engineering Vols 1 and 2(Kontermann and Dubel eds.,2d ed.2010)に記載されている広く利用されている方法などの、当業者によって従来の方法論を使用して一般によく理解されている及び/または一般に採用されているものが含まれる。
本明細書で特に定義されない限り、本説明で使用される技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。本明細書を解釈する目的で、以下の用語の説明が適用され、必要に応じて、単数形で使用される用語は複数形も含み、その逆も同様である。記載される用語の説明が参照により本明細書に組み入れられる文書と矛盾する場合、以下に記載される用語の説明が優先されるものとする。
「抗体」、「免疫グロブリン」または「Ig」という用語は、本明細書では互換的に使用され、最も広い意味で使用され、具体的には、例えば、以下に記載されるように、モノクローナル抗体(アゴニスト、アンタゴニスト、中和抗体、完全長または無傷のモノクローナル抗体を含む)、ポリエピトープ特異性またはモノエピトープ特異性を有する抗体組成物、ポリクローナル抗体または一価抗体、多価抗体、少なくとも2つの無傷の抗体から形成される多重特異性抗体(例えば、所望の生物学的活性を示す限り、二重特異性抗体)、一本鎖抗体、及びそれらの断片を包含する。抗体は、ヒト、ヒト化、キメラ及び/または親和性成熟抗体、ならびに他の種、例えば、マウス及びウサギ由来の抗体などであり得る。「抗体」という用語は、特定の分子抗原に結合することができ、ポリペプチド鎖の2つの同一の対から構成され、各対が1本の重鎖(約50~70kDa)と1本の軽鎖(約25kDa)とを有し、各鎖の各アミノ末端部分が約100個~約130個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含み、各鎖の各カルボキシ末端部分が定常領域を含む、免疫グロブリンクラスのポリペプチド内のB細胞のポリペプチド産物を含むことが意図されている。例えば、Antibody Engineering(Borrebaeck ed.,2d ed.1995);及びKuby,Immunology(3d ed.1997)を参照。具体的な実施形態では、特定の分子抗原は、ポリペプチドまたはエピトープを含む、本明細書で提供される抗体によって結合され得る。抗体には、合成抗体、組換え産生抗体、ラクダ化抗体、イントラボディ、抗イディオタイプ(抗Id)抗体、及び上記のいずれかの機能的断片(例えば、抗原結合断片)も含まれるが、これらに限定されず、機能的断片とは、断片が由来する抗体の結合活性の一部または全部を保持する抗体の重鎖または軽鎖ポリペプチドの一部を指す。機能的断片(例えば、抗原結合断片)の非限定的な例としては、単鎖Fv(scFv)(例えば、単一特異性、二重特異性などを含む)、Fab断片、F(ab’)断片、F(ab)2断片、F(ab’)2断片、ジスルフィド結合Fv(dsFv)、Fd断片、Fv断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、及びミニボディが挙げられる。特に、本明細書で提供される抗体は、免疫グロブリン分子及び免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、例えば、抗原結合ドメインまたは抗原に結合する抗原結合部位を含む分子(例えば、抗体の1つまたは複数のCDR)を含む。そのような抗体断片は、例えば、Harlow and Lane,Antibodies:A Laboratory Manual(1989);Mol.Biology and Biotechnology:A Comprehensive Desk Reference(Myers ed.,1995);Huston et al.,1993,Cell Biophysics 22:189-224;Pluckthun and Skerra,1989,Meth.Enzymol.178:497-515;及びDay,Advanced Immunochemistry(2d ed.1990)に見出すことができる。本明細書で提供される抗体は、免疫グロブリン分子の任意のクラス(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、及びIgA)または任意のサブクラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2)のものであり得る。抗体は、アゴニスト抗体またはアンタゴニスト抗体であってよい。
「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量存在し得る天然に存在する可能性のある変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は非常に特異的であり、単一の抗原部位に向けられる。異なる決定基(エピトープ)に対する異なる抗体を含むことができるポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に向けられる。
「抗原」は、抗体が選択的に結合することができる構造体である。標的抗原は、ポリペプチド、炭水化物、核酸、脂質、ハプテン、または他の天然または合成化合物の場合がある。いくつかの実施形態では、標的抗原はポリペプチドである。特定の実施形態では、抗原は、細胞と会合し、例えば細胞上または細胞内、例えばがん細胞上またはがん細胞内に存在する。
「無傷の」抗体は、抗原結合部位ならびにCLならびに少なくとも重鎖定常領域、CH1、CH2及びCH3を含むものである。定常領域は、ヒト定常領域またはそのアミノ酸配列変異体を含む場合がある。特定の実施形態では、無傷の抗体は1つまたは複数のエフェクタ機能を有する。
「抗原結合断片」、「抗原結合ドメイン」、「抗原結合領域」という用語及び同様の用語は、抗原と相互作用し、抗原に対する特異性及び親和性を結合物質に付与するアミノ酸残基を含む抗体の部分(例えば、CDR)を指す。本明細書で使用される「抗原結合断片」には、無傷の抗体の一部、例えば、無傷の抗体の抗原結合領域または可変領域を含む「抗体断片」が含まれる。抗体断片の例としては、限定されることなく、Fab、Fab’、F(ab’)2、及びFv断片;ダイアボディ及びジ-ダイアボディ(例えば、Holliger et al.,1993,Proc.Natl.Acad.Sci.90:6444-48;Lu et al.,2005,J.Biol.Chem.280:19665-72;Hudson et al.,2003,Nat.Med.9:129-34;国際公開公報第93/11161号;及び米国特許第5,837,242号及び同第6,492,123号を参照);一本鎖抗体分子(例えば、米国特許第4,946,778号;同第5,260,203号;同第5,482,858号;及び同第5,476,786号を参照);二重可変ドメイン抗体(例えば、米国特許第7,612,181号を参照);単一可変ドメイン抗体(sdAb)(例えば、Woolven et al.,1999,Immunogenetics 50:98-101;及びStreltsov et al.,2004,Proc Natl Acad Sci USA.101:12444-49を参照);ならびに抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。
「結合する」または「結合すること」という用語は、例えば複合体を形成することを含む、分子間の相互作用を指す。相互作用は、例えば、水素結合相互作用、イオン結合相互作用、疎水性相互作用、及び/またはファンデルワールス相互作用を含む非共有結合相互作用であり得る。複合体はまた、共有結合もしくは非共有結合、相互作用、または力によって一緒に保持された2つまたはそれ以上の分子の結合を含み得る。抗体上の単一の抗原結合部位と抗原などの標的分子の単一のエピトープとの間の全非共有結合相互作用の強度が、そのエピトープに対する抗体または機能的断片の親和性である。一価抗原に対する結合分子(例えば、抗体)の解離速度(koff)と会合速度(kon)の比(koff/kon)が解離定数KDであり、これは親和性に反比例する。KD値が低いほど、抗体の親和性が高い。KDの値は、抗体と抗原の異なる複合体で異なり、konとkoffの両方に依存する。本明細書で提供される抗体の解離定数KDは、本明細書で提供される任意の方法または当業者に周知の任意の他の方法を使用して決定することができる。1つの結合部位における親和性は、必ずしも抗体と抗原との間の相互作用の真の強度を反映するとは限らない。多価抗原などの複数の反復抗原決定基を含む複合抗原が、複数の結合部位を含む抗体と接触する場合、1つの部位での抗体と抗原との相互作用は、第2の部位での反応の確率を高める。多価抗体と抗原との間のそのような複数の相互作用の強度は、アビディティと呼ばれる。
本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片に関連して、「に結合する」、「に特異的に結合する」などの用語及び類似の用語もまた、本明細書では互換的に使用され、ポリペプチドなどの抗原に特異的に結合する抗原結合ドメインの結合分子を指す。抗原に結合するまたは抗原に特異的に結合する抗体または抗原結合断片は、関連する抗原と交差反応性である場合がある。特定の実施形態では、抗原に結合するまたは抗原に特異的に結合する抗体または抗原結合断片は、他の抗原と交差反応しない。抗原に結合するまたは抗原に特異的に結合する抗体または抗原結合断片は、例えば、イムノアッセイ、Octet(登録商標)、Biacore(登録商標)、または当業者に公知の他の技術によって同定することができる。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合断片は、ラジオイムノアッセイ(RIA)及び酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)などの実験技術を使用して決定される任意の交差反応性抗原よりも高い親和性で抗原に結合する場合、抗原に結合するまたは抗原に特異的に結合する。典型的には、特異的または選択的な反応は、バックグラウンドシグナルまたはノイズの少なくとも2倍であり、バックグラウンドの10倍を上回る場合もある。結合特異性に関する考察については、例えば、Fundamental Immunology 332-36(Paul ed.,2d ed.1989)を参照。特定の実施形態では、「非標的」タンパク質への抗体または抗原結合断片の結合の程度は、例えば、蛍光活性化細胞選別(FACS)分析またはRIAによって決定される場合、その特定の標的抗原への結合分子または抗原結合ドメインの結合の約10%未満である。「特異的結合」、「に特異的に結合する」、または「に特異的である」などの用語は、非特異的相互作用と測定可能な程度に異なる結合を意味する。特異的結合は、例えば、一般に結合活性を有さない類似の構造の分子である対照分子の結合と比較して分子の結合を決定することによって測定することができる。例えば、特異的結合は、標的に類似する対照分子、例えば過剰の非標識標的との競合によって決定することができる。この場合、プローブへの標識標的の結合が過剰の非標識標的によって競合的に阻害される場合、特異的結合が示される。抗原に結合する抗体または抗原結合断片は、結合分子が、例えば抗原を標的とする際の診断薬として有用であるように、十分な親和性で抗原に結合することができるものを含む。特定の実施形態では、抗原に結合する抗体または抗原結合断片は、1000nM未満、800nM未満、500nM未満、250nM未満、100nM未満、50nM未満、10nM未満、5nM未満、4nM未満、3nM未満、2nM未満、1nM未満、0.9nM未満、0.8nM未満、0.7nM未満、0.6nM未満、0.5nM未満、0.4nM未満、0.3nM未満、0.2nM未満、もしくは0.1nM未満、または1000nM、800nM、500nM、250nM、100nM、50nM、10nM、5nM、4nM、3nM、2nM、1nM、0.9nM、0.8nM、0.7nM、0.6nM、0.5nM、0.4nM、0.3nM、0.2nM、もしくは0.1nMの解離定数(KD)を有する。特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、異なる種由来の抗原間で(例えば、ヒト種とカニクイザル種との間で)保存されている抗原のエピトープに結合する。
「結合親和性」は、一般に、分子(例えば、抗体などの結合タンパク質)の単一の結合部位とその結合パートナー(例えば、抗原)との間の非共有結合相互作用の総和の強度を指す。特段の指示がない限り、本明細書で使用する場合、「結合親和性」は、結合対(例えば、抗体及び抗原)のメンバー間での1:1の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。結合分子Xのその結合パートナーYに対する親和性は、一般に、解離定数(KD)によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載されるものを含む、当該技術分野において既知の一般的な方法によって測定され得る。低親和性抗体は、一般に抗原にゆっくりと結合し、容易に解離する傾向があるのに対し、高親和性抗体は、一般に抗原により速く結合し、より長く結合したままである傾向がある。結合親和性を測定する様々な方法が当技術分野で公知であり、そのいずれもが本開示の目的のために使用できる。具体的な例示的実施形態は、以下を含む。一実施形態では、「KD」または「KD値」は、当技術分野で公知のアッセイ、例えば結合アッセイによって測定され得る。KDは、例えば、目的の抗体のFabバージョン及びその抗原を用いて行われるRIAで測定される場合がある(Chen et al.,1999,J.Mol Biol 293:865-81)。KDまたはKD値はまた、例えばOctet(登録商標)QK384システムを使用するOctet(登録商標)による、または例えばBiacore(登録商標)TM-2000もしくはBiacore(登録商標)TM-3000を使用するBiacore(登録商標)による、バイオレイヤー干渉法(BLI)または表面プラズモン共鳴(SPR)アッセイを使用することによって測定される場合がある。「オンレート」または「会合の速度」または「会合速度」または「kon」もまた、例えば、Octet(登録商標)QK384、Biacore(登録商標)TM-2000、またはBiacore(登録商標)TM-3000システムを使用して、上述したのと同じバイオレイヤー干渉法(BLI)または表面プラズモン共鳴(SPR)技術を用いて決定される場合がある。
特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、重鎖及び/または軽鎖の一部が、特定の種に由来するかまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同であるが、鎖(1本または複数)の残りが、別の種に由来するかまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同である「キメラ」配列、ならびに、所望の生物学的活性を示す限り、そのような抗体の断片を含むことができる(米国特許第4,816,567号;及びMorrison et al.,1984,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-55を参照)。
特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、天然CDR残基が、所望の特異性、親和性及び能力を含む、マウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長動物などの非ヒト種の対応するCDR(例えば、ドナー抗体)からの残基で置き換えられたヒト免疫グロブリン(例えば、レシピエント抗体)を含むキメラ抗体である非ヒト(例えば、マウス)抗体の「ヒト化」形態の部分を含むことができる。場合によっては、ヒト免疫グロブリンの1つまたは複数のFR領域残基が、対応する非ヒト残基によって置き換えられる。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体には見られない残基を含むことができる。これらの修飾は、抗体性能をさらに洗練するために行われる。ヒト化抗体の重鎖または軽鎖は、少なくとも1つまたは複数の可変領域の実質的に全てを含むことができ、CDRの全てまたは実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンのCDRに対応し、FRの全てまたは実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のFRである。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域(Fc)の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域(Fc)の少なくとも一部を含む。さらなる詳細については、Jones et al.,1986,Nature 321:522-25;Riechmann et al.,1988,Nature 332:323-29;Presta,1992,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-96;Carter et al.,1992,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:4285-89;米国特許第6,800,738号;同第6,719,971号;同第6,639,055号;同第6,407,213号;及び同第6,054,297号を参照。
特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、「完全ヒト抗体」または「ヒト抗体」の一部を含むことができ、これらの用語は、本明細書では互換的に使用され、ヒト可変領域及び、例えばヒト定常領域を含む抗体を指す。具体的な実施形態では、これらの用語は、ヒト起源の可変領域及び定常領域を含む抗体を指す。「完全ヒト」抗体は、特定の実施形態では、ポリペプチドに結合し、ヒト生殖系列免疫グロブリン核酸配列の天然に存在する体細胞変異体である核酸配列によってコードされる抗体も包含し得る。「完全ヒト抗体」という用語は、Kabat et al.(Kabat et al.(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,Fifth Edition,U.S.Department of Health and Human Services,NIH Publication No.91-3242を参照)によって記載されているヒト生殖系列免疫グロブリン配列に対応する可変領域及び定常領域を含む抗体を含む。「ヒト抗体」は、ヒトによって産生される抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有するもの、及び/またはヒト抗体を作製するための技術のいずれかを使用して作製されたものである。ヒト抗体のこの定義は、具体的には、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリ(Hoogenboom and Winter,1991,J.Mol.Biol.227:381;Marks et al.,1991,J.Mol.Biol.222:581)及び酵母ディスプレイライブラリ(Chao et al.,2006,Nature Protocols 1:755-68)を含む、当技術分野で公知の様々な技術を使用して産生することができる。Cole et al.,Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy 77(1985);Boerner et al.,1991,J.Immunol.147(1):86-95;及びvan Dijk and van de Winkel,2001,Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74に記載されている方法も、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能である。ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答してそのような抗体を産生するように改変されているが、その内因性遺伝子座が無効化されているトランスジェニック動物、例えばマウスに抗原を投与することによって調製することができる(例えば、Jakobovits,1995,Curr.Opin.Biotechnol.6(5):561-66;Bruggemann and Taussing,1997,Curr.Opin.Biotechnol.8(4):455-58;及びXENOMOUSE(商標)技術に関する米国特許第6,075,181号及び同第6,150,584号を参照)。また、例えば、ヒトB細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されたヒト抗体に関するLi et al.,2006,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103:3557-62も参照のこと。
特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、「組換えヒト抗体」の一部を含むことができ、この語句は、組換え手段によって調製、発現、作製または単離されるヒト抗体、例えば、宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現される抗体、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリから単離される抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニック及び/またはトランスクロモソーマルである動物(例えば、マウスもしくはウシ)から単離される抗体(例えば、Taylor,L.D.et al.(1992)Nucl.Acids Res.20:6287-6295を参照)、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のDNA配列へのスプライシングを含む任意の他の手段によって調製、発現、作製もしくは単離される抗体を含む。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域及び定常領域を有することができる(Kabat,E.A.et al.(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,Fifth Edition,U.S.Department of Health and Human Services,NIH Publication No.91-3242を参照)。しかしながら、特定の実施形態では、そのような組換えヒト抗体は、インビトロ突然変異誘発(または、ヒトIg配列についてトランスジェニックな動物を使用する場合、インビボ体細胞突然変異誘発)に供され、したがって、組換え抗体のVH及びVL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列VH及びVL配列に由来し、それらに関連するが、インビボでヒト抗体生殖系列レパートリ内に天然には存在しない可能性のある配列である。
特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、「モノクローナル抗体」の一部を含むことができ、本明細書で使用されるこの用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、例えば、集団を構成する個々の抗体は、少量存在する場合がある天然に存在する可能性のある変異を除いて同一であり、各モノクローナル抗体は、典型的には抗原上の単一のエピトープを認識する。具体的な実施形態では、本明細書で使用される「モノクローナル抗体」は、単一のハイブリドーマまたは他の細胞によって産生される抗体である。「モノクローナル」という用語は、抗体を作製するための特定の方法に限定されない。例えば、本開示において有用なモノクローナル抗体は、Kohler et al.,1975,Nature 256:495によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって調製されてよいか、または細菌もしくは真核動物もしくは植物細胞において組換えDNA法を使用して作製されてよい(例えば、米国特許第4,816,567号を参照)。「モノクローナル抗体」はまた、例えば、Clackson et al.,1991,Nature 352:624-28及びMarks et al.,1991,J.Mol.Biol.222:581-97に記載されている技術を使用して、ファージ抗体ライブラリから単離されてよい。クローン細胞株及びそれによって発現されるモノクローナル抗体を調製するための他の方法は、当技術分野で周知である。例えば、Short Protocols in Molecular Biology(Ausubel et al.eds.,5th ed.2002)を参照。
典型的な4鎖抗体単位は、2本の同一の軽(L)鎖と2本の同一の重(H)鎖で構成されるヘテロ四量体糖タンパク質である。IgGの場合、4鎖単位は一般に約150,000ダルトンである。各L鎖は、1つの共有ジスルフィド結合によってH鎖に連結され、2本のH鎖は、H鎖アイソタイプに応じて1つまたは複数のジスルフィド結合によって互いに連結される。各H鎖及びL鎖はまた、規則的な間隔の鎖内ジスルフィド架橋を有する。各H鎖は、N末端に可変ドメイン(VH)を有し、続いてα鎖及びγ鎖のそれぞれについて3つの定常ドメイン(CH)、μアイソタイプ及びεアイソタイプについて4つのCHドメインを有する。各L鎖は、N末端に可変ドメイン(VL)を有し、続いて他方の末端に定常ドメイン(CL)を有する。VLはVHと整列し、CLは重鎖の第1の定常ドメイン(CH1)と整列する。特定のアミノ酸残基が、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインの接触面を形成すると考えられている。VHとVLとの対形成は、単一の抗原結合部位を形成する。様々なクラスの抗体の構造及び特性については、例えば、Basic and Clinical Immunology 71(Stites et al.eds.,8th ed.1994);及びImmunobiology(Janeway et al.eds.,5th ed.2001)を参照。
「Fab」または「Fab領域」という用語は、抗原に結合する抗体領域を指す。従来のIgGは、通常、それぞれがY字型IgG構造の2つのアームの一方に存在する、2つのFab領域を含む。各Fab領域は、典型的には、重鎖及び軽鎖のそれぞれの1つの可変領域と1つの定常領域で構成される。より具体的には、Fab領域における重鎖の可変領域及び定常領域はVH及びCH1領域であり、Fab領域における軽鎖の可変領域及び定常領域はVL及びCL領域である。Fab領域内のVH、CH1、VL、及びCLは、本開示による抗原結合能力を付与するために様々な方法で配置することができる。例えば、従来のIgGのFab領域と同様に、VH及びCH1領域は1つのポリペプチド上にあり得、VL及びCL領域は別個のポリペプチド上にあり得る。あるいは、VH、CH1、VL及びCL領域は全て同じポリペプチド上にあり得、以下の節でより詳細に説明するように異なる順序で配向され得る。
「可変領域」、「可変ドメイン」、「V領域」または「Vドメイン」という用語は、一般に軽鎖または重鎖のアミノ末端に位置し、重鎖では約120アミノ酸~約130アミノ酸、軽鎖では約100アミノ酸~約110アミノ酸の長さを有し、その特定の抗原に対する各特定の抗体の結合及び特異性に使用される、抗体の軽鎖または重鎖の一部を指す。重鎖の可変領域は、「VH」と称される場合がある。軽鎖の可変領域は、「VL」と称される場合がある。「可変」という用語は、可変領域の特定のセグメントが抗体間で配列が大きく異なるという事実を指す。V領域は、抗原結合を媒介し、特定の抗原に対する特定の抗体の特異性を規定する。しかしながら、可変性は、可変領域の110アミノ酸スパンにわたって均一に分布していない。代わりに、V領域は、それぞれが約9~12アミノ酸長である「超可変領域」と呼ばれるより大きな可変性(例えば、極端な可変性)のより短い領域によって分離された、約15アミノ酸~約30アミノ酸のフレームワーク領域(FR)と呼ばれるより可変性の低い(例えば、比較的不変の)ストレッチからなる。重鎖及び軽鎖の可変領域はそれぞれ、βシート構造を接続し、場合によってはβシート構造の一部を形成するループを形成する3つの超可変領域によって接続された、主にβシート形状を採用する4つのFRを含む。各鎖の超可変領域は、FRによって近接して一緒に保持され、他方の鎖の超可変領域と共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する(例えば、Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest(5th ed.1991)を参照)。定常領域は、抗原への抗体の結合には直接関与しないが、抗体依存性細胞傷害(ADCC)及び補体依存性細胞傷害(CDC)への抗体の関与などの様々なエフェクタ機能を示す。可変領域は、異なる抗体間で配列が大きく異なる。具体的な実施形態では、可変領域はヒト可変領域である。
「Kabatによる可変領域残基ナンバリング」または「Kabatにおけるようなアミノ酸位置ナンバリング」という用語、及びその変形は、Kabat et al.前出における抗体の編集物の重鎖可変領域または軽鎖可変領域に使用されるナンバリングシステムを指す。このナンバリングシステムを使用すると、実際の線状アミノ酸配列は、可変ドメインのFRもしくはCDRの短縮またはFRもしくはCDRへの挿入に対応するより少ないまたは追加のアミノ酸を含み得る。例えば、重鎖可変ドメインは、残基52の後に単一のアミノ酸挿入物(Kabatによる残基52a)及び残基82の後に3つの挿入された残基(例えば、Kabatによる残基82a、82b及び82cなど)を含む場合がある。残基のKabatナンバリングは、抗体の配列と「標準的な」Kabatナンバリング配列との相同性領域でのアラインメントによって、所与の抗体について決定され得る。Kabatナンバリングシステムは、一般に、可変ドメイン中の残基(およそ軽鎖の残基1~107及び重鎖の残基1~113)を指す場合に使用される(例えば、Kabat et al.前出)。「EUナンバリングシステム」または「EUインデックス」は、一般に、免疫グロブリン重鎖定常領域内の残基を指す場合に使用される(例えば、Kabat et al.前出に報告されているEUインデックス)。「KabatにおけるようなEUインデックス」は、ヒトIgG1 EU抗体の残基ナンバリングを指す。他のナンバリングシステムは、例えば、AbM、Chothia、Contact、IMGT、及びAHonによって記載されている。
「重鎖」という用語は、抗体に関して使用される場合、約50~70kDaのポリペプチド鎖を指し、アミノ末端部分は約120~130個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含み、カルボキシ末端部分は定常領域を含む。定常領域は、重鎖定常領域のアミノ酸配列に基づいて、アルファ(α)、デルタ(δ)、イプシロン(ε)、ガンマ(γ)、及びミュー(μ)と称される5つの異なるタイプ(例えば、アイソタイプ)のうちの1つであり得る。異なる重鎖はサイズが異なり、α、δ及びγは約450個のアミノ酸を含み、μ及びεは約550個のアミノ酸を含む。軽鎖と組み合わせると、これらの異なるタイプの重鎖は、IgGの4つのサブクラス、すなわちIgG1、IgG2、IgG3及びIgG4を含む、それぞれ5つの周知のクラス(例えば、アイソタイプ)の抗体、IgA、IgD、IgE、IgG、及びIgMを生じる。
「軽鎖」という用語は、抗体に関して使用される場合、約25kDaのポリペプチド鎖を指し、アミノ末端部分は約100個~約110個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含み、カルボキシ末端部分は定常領域を含む。軽鎖のおおよその長さは、211アミノ酸~217アミノ酸である。定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ(κ)またはラムダ(λ)と称される2つの異なるタイプがある。
本明細書で使用される場合、「超可変領域」、「HVR」、「相補性決定領域」、及び「CDR」という用語は互換的に使用される。「CDR」は、免疫グロブリン(Igまたは抗体)VHβシートフレームワークの非フレームワーク領域内の3つの超可変領域(H1、H2もしくはH3)のうちの1つ、または抗体VLβシートフレームワークの非フレームワーク領域内の3つの超可変領域(L1、L2またはL3)のうちの1つを指す。したがって、CDRは、フレームワーク領域配列内に散在する可変領域配列である。
CDR領域は当業者に周知であり、周知のナンバリングシステムによって定義されている。例えば、Kabat相補性決定領域(CDR)は配列の可変性に基づいており、最も一般的に使用される(例えば、Kabat et al.前出を参照)。代わりに、Chothiaは構造ループの位置を指す(例えば、Chothia and Lesk,1987,J.Mol.Biol.196:901-17を参照)。Kabatのナンバリング規則を使用して番号付けした場合のChothia CDR-H1ループの末端は、ループの長さに応じてH32とH34の間で異なる(これは、KabatナンバリングスキームがH35A及びH35Bに挿入を配置するためであり;35Aも35Bも存在しない場合、ループは32で終了し;35Aのみが存在する場合、ループは33で終了し;35Aと35Bの両方が存在する場合、ループは34で終了する)。AbM超可変領域は、Kabat CDRとChothia構造ループとの間の妥協点を表し、Oxford MolecularのAbM抗体モデリングソフトウェアによって使用される(例えば、Antibody Engineering Vol.2(Kontermann and Dubel eds.,2d ed.2010)を参照)。「接触」超可変領域は、利用可能な複雑な結晶構造の分析に基づいている。開発され、広く採用されている別のユニバーサルナンバリングシステムは、ImMunoGeneTics(IMGT)Information System(登録商標)(Lafranc et al.,2003,Dev.Comp.Immunol.27(1):55-77)である。IMGTは、ヒト及び他の脊椎動物の免疫グロブリン(IG)、T細胞受容体(TCR)、及び主要組織適合遺伝子複合体(MHC)に特化した統合情報システムである。本明細書では、CDRは、アミノ酸配列及び軽鎖または重鎖内の位置の両方に関して言及される。免疫グロブリン可変ドメインの構造内のCDRの「位置」は種間で保存され、ループと呼ばれる構造内に存在するので、構造的特徴に従って可変ドメイン配列を整列させるナンバリングシステムを使用することによって、CDR及びフレームワーク残基が容易に同定される。この情報は、1つの種の免疫グロブリンからのCDR残基を、典型的にはヒト抗体からのアクセプタフレームワークに移植及び置換する際に使用することができる。さらなるナンバリングシステム(AHon)が、Honegger and Pluckthun,2001,J.Mol.Biol.309:657-70によって開発されている。例えば、Kabatナンバリング及びIMGT固有のナンバリングシステムを含むナンバリングシステム間の対応は、当業者に周知である(例えば、Kabat前出;Chothia and Lesk,前出;Martin,前出;Lefranc et al.前出を参照)。これらの超可変領域またはCDRのそれぞれからの残基を、以下の表1に示す。
所与のCDRの境界は、同定のために使用されるスキームによって異なる場合がある。したがって、特に指定されない限り、所与の抗体またはその領域、例えば可変領域の「CDR」及び「相補性決定領域」という用語、ならびに抗体またはその領域の個々のCDR(例えば、「CDR-H1、CDR-H2)は、本明細書中上記に記載される公知のスキームのいずれかによって定義される相補性決定領域を包含すると理解されるべきである。場合によっては、Kabat、Chothia、またはContact法によって定義されるCDRなどの、特定の1つまたは複数のCDRを同定するためのスキームが指定される。他の場合には、CDRの特定のアミノ酸配列が与えられる。
超可変領域は、以下のような「拡張超可変領域」を含む場合がある:VLにおける24~36または24~34(L1)、46~56または50~56(L2)、及び89~97または89~96(L3)、ならびにVHにおける26~35または26~35A(H1)、50~65または49~65(H2)、及び93~102、94~102、または95~102(H3)。
「定常領域」または「定常ドメイン」という用語は、抗原への抗体の結合には直接関与しないが、Fc受容体との相互作用などの様々なエフェクタ機能を示す軽鎖及び重鎖のカルボキシ末端部分を指す。この用語は、抗原結合部位を含む免疫グロブリンの他の部分、可変領域と比較してより保存されたアミノ酸配列を含む免疫グロブリン分子の部分を指す。定常領域は、重鎖のCH1、CH2、及びCH3領域ならびに軽鎖のCL領域を含む場合がある。
「フレームワーク」または「FR」という用語は、CDRに隣接する可変領域残基を指す。FR残基は、例えば、キメラ、ヒト化、ヒト、ドメイン抗体、ダイアボディ、直鎖抗体、及び二重特異性抗体に存在する。FR残基は、超可変領域残基またはCDR残基以外の可変ドメイン残基である。
本明細書における「Fc領域」という用語は、例えば、天然配列Fc領域、組換えFc領域、及び変異体Fc領域を含む、免疫グロブリン重鎖のC末端領域を定義するために使用される。免疫グロブリン重鎖のFc領域の境界は変化し得るが、ヒトIgG重鎖Fc領域は、多くの場合、Cys226位のアミノ酸残基またはPro230位のアミノ酸残基からそのカルボキシル末端までに及ぶと定義される。Fc領域のC末端リジン(EUナンバリングシステムによる残基447)は、例えば、抗体の産生もしくは精製中に、または抗体の重鎖をコードする核酸を組換え操作することによって除去し得る。したがって、無傷の抗体の組成物は、全てのK447残基が除去された抗体集団、K447残基が除去されていない抗体集団、及びK447残基を有する抗体と有さない抗体の混合物を含む抗体集団を含む場合がある。「機能的Fc領域」は、天然配列Fc領域の「エフェクタ機能」を有する。例示的な「エフェクタ機能」には、C1q結合;CDC;Fc受容体結合;ADCC;食作用;細胞表面受容体(例えば、B細胞受容体)の下方制御などが含まれる。そのようなエフェクタ機能は、一般に、Fc領域が結合領域または結合ドメイン(例えば、抗体可変領域または抗体可変ドメイン)と組み合わされることを必要とし、当業者に公知の様々なアッセイを使用して評価することができる。「変異体Fc領域」は、少なくとも1つのアミノ酸修飾(例えば、置換、付加、または欠失)によって天然配列Fc領域のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、変異体Fc領域は、天然配列Fc領域または親ポリペプチドのFc領域と比較して少なくとも1つのアミノ酸置換、例えば、天然配列Fc領域または親ポリペプチドのFc領域中に約1個~約10個のアミノ酸置換、または約1個~約5個のアミノ酸置換を有する。本明細書における変異体Fc領域は、天然配列Fc領域及び/または親ポリペプチドのFc領域と少なくとも約80%の相同性、またはそれらと少なくとも約90%の相同性、例えば、それらと少なくとも約95%の相同性を有し得る。
本明細書で使用される場合、「エピトープ」は当技術分野の用語であり、結合分子(例えば、抗体)が特異的に結合することができる抗原の局所領域を指す。エピトープは、線状エピトープ、立体配座エピトープ、非線状エピトープ、または不連続エピトープであり得る。ポリペプチド抗原の場合、例えば、エピトープは、ポリペプチドの連続するアミノ酸であり得るか(「線状」エピトープ)、またはエピトープは、ポリペプチドの2つまたはそれ以上の不連続な領域由来のアミノ酸を含み得る(「立体配座」、「非線状」または「不連続」エピトープ)。一般に、線状エピトープは、二次、三次、または四次構造に依存しても依存しなくてもよいことが当業者には理解されるであろう。例えば、いくつかの実施形態では、結合分子は、天然の三次元タンパク質構造に折り畳まれているかどうかにかかわらず、アミノ酸の群に結合する。他の実施形態では、結合分子は、エピトープを認識して結合するために、特定の立体配座(例えば、屈曲、ねじれ、回転、または折り畳み)を示すようにエピトープを構成するアミノ酸残基を必要とする。
「ポリペプチド」及び「ペプチド」及び「タンパク質」という用語は、本明細書では互換的に使用され、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指す。ポリマーは直鎖または分岐鎖であってよく、修飾アミノ酸を含んでよく、非アミノ酸によって中断されてもよい。この用語はまた、天然にまたは介入によって、例えば、ジスルフィド結合の形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または任意の他の操作もしくは修飾によって修飾されたアミノ酸ポリマーを包含する。非天然アミノ酸を含むがこれらに限定されるわけではないアミノ酸の1つまたは複数の類似体、ならびに当技術分野で公知の他の修飾を含むポリペプチドも定義に含まれる。本開示のポリペプチドは、抗体または免疫グロブリンスーパーファミリーの他のメンバーに基づいてよいため、特定の実施形態では、「ポリペプチド」は、一本鎖として、または2つもしくはそれ以上の関連鎖として存在することができることが理解される。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、連邦もしくは州政府の規制機関によって承認されていること、または動物、より具体的にはヒトでの使用について米国薬局方、欧州薬局方、もしくは他の一般に認められている薬局方に記載されていることを意味する。
「賦形剤」は、液体または固体の充填剤、希釈剤、溶媒、または封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。賦形剤には、例えば、吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、担体、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味剤、保湿剤、潤滑剤、香料、防腐剤、噴射剤、放出剤、滅菌剤、甘味料、可溶化剤、湿潤剤及びそれらの混合物などの封入材料または添加剤が含まれる。「賦形剤」という用語は、希釈剤、アジュバント(例えば、フロイントアジュバント(完全もしくは不完全)またはビヒクルを指すこともできる。
一実施形態では、各成分は、薬学的製剤の他の成分と適合性であり、合理的な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症なしにヒト及び動物の組織または器官と接触して使用するのに適しているという意味で「薬学的に許容される」。例えば、Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005;Handbook of Pharmaceutical Excipients,6th ed.;Rowe et al.,Eds.;The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2009;Handbook of Pharmaceutical Additives,3rd ed.;Ash and Ash Eds.;Gower Publishing Company:2007;Pharmaceutical Preformulation and Formulation,2nd ed.;Gibson Ed.;CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2009を参照。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、使用される投与量及び濃度で、それに曝露される細胞または哺乳動物に対して非毒性である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、pH緩衝水溶液である。
「MMAE」という略語は、モノメチルアウリスタチンEを指す。
文脈上特に指示されない限り、ハイフン(-)はペンダント分子への結合点を指定する。
「化学療法剤」という用語は、腫瘍増殖を阻害するのに有効な全ての化学化合物を指す。化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物及びアルキルスルホネート;代謝拮抗剤、例えば、葉酸、プリンまたはピリミジンアンタゴニスト;有糸分裂阻害剤、例えば、ビンカアルカロイド、アウリスタチン及びポドフィロトキシンの誘導体などの抗チューブリン剤;細胞傷害性抗生物質;DNAの発現または複製を損傷または妨害する化合物、例えば、DNA副溝結合剤;ならびに成長因子受容体アンタゴニストが挙げられる。さらに、化学療法剤には、細胞傷害剤(本明細書で定義されるような)、抗体、生物学的分子及び小分子が含まれる。
本明細書で使用される場合、「保存的置換」という用語は、当業者に公知であり、一般に、得られる分子の生物学的活性を変化させることなく行われる可能性があるアミノ酸の置換を指す。当業者は、一般に、ポリペプチドの非必須領域における単一アミノ酸置換が生物学的活性を実質的に変化させないことを認識する(例えば、Watson et al.,MOLECULAR BIOLOGY OF THE GENE,The Benjamin/Cummings Pub.Co.,p.224(4th Edition 1987)を参照)。そのような例示的な置換は、好ましくは、表2及び表3に示される置換に従って行われる。例えば、そのような変化には、イソロイシン(I)、バリン(V)及びロイシン(L)のいずれかをこれらの疎水性アミノ酸のいずれか他のもので置換すること;グルタミン酸(E)をアスパラギン酸(D)で置換すること及びその逆;アスパラギン(N)をグルタミン(Q)で置換すること及びその逆;ならびにスレオニン(T)をセリン(S)で置換すること及びその逆が含まれる。他の置換もまた、特定のアミノ酸の環境及びタンパク質の三次元構造におけるその役割に応じて、保存的であると考えることができる。例えば、アラニン(A)及びバリン(V)と同様に、グリシン(G)及びアラニン(A)はしばしば交換可能であり得る。比較的疎水性であるメチオニン(M)は、ロイシン及びイソロイシンとしばしば交換され得、時にバリンとも交換され得る。リジン(K)及びアルギニン(R)は、アミノ酸残基の重要な特徴がその電荷であり、これらの2つのアミノ酸残基の異なるpKが重要ではない位置においてしばしば交換可能である。さらに他の変化は、特定の環境では「保存的」と考えることができる(例えば、本明細書の表3;pages 13-15’’Biochemistry’’2nd ED.Lubert Stryer ed(Stanford University);Henikoff et al.,PNAS 1992 Vol 89 10915-10919;Lei et al.,J Biol Chem 1995 May 19;270(20):11882-11886を参照)。他の置換も許容され、経験的にまたは公知の保存的置換に従って決定されてよい。
(表3)アミノ酸置換または類似性マトリックス
GGCソフトウェア9.0 BLUSUM62アミノ酸置換マトリックス(ブロック置換マトリックス)から適合。値が高いほど、関連する天然タンパク質において置換が見い出される可能性が高い。
GGCソフトウェア9.0 BLUSUM62アミノ酸置換マトリックス(ブロック置換マトリックス)から適合。値が高いほど、関連する天然タンパク質において置換が見い出される可能性が高い。
「相同性」または「相同な」という用語は、2つのポリヌクレオチド間または2つのポリペプチド間の配列類似性を意味することを意図している。類似性は、比較の目的で整列させることができる、各配列における位置を比較することによって決定することができる。2つのポリペプチド配列の所与の位置が同一でない場合、その位置の類似性または保存性は、例えば表3に従ってその位置のアミノ酸の類似性を評価することによって決定することができる。配列間の類似性の程度は、配列によって共有される一致する位置または相同な位置の数の関数である。配列類似性パーセントを決定するための2つの配列のアラインメントは、例えば、Ausubel et al.,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley and Sons,Baltimore,MD(1999)に記載されているものなどの、当技術分野で公知のソフトウェアプログラムを使用して行うことができる。好ましくは、アライメントにはデフォルトパラメータが使用され、その例を以下に示す。使用できる当技術分野で周知の1つのアライメントプログラムは、デフォルトパラメータに設定したBLASTである。特に、プログラムは、以下のデフォルトパラメータを使用するBLASTN及びBLASTPである:遺伝暗号=標準;フィルタ=なし;鎖=両方;カットオフ=60;期待値=10;マトリックス=BLOSUM62;説明=50配列;ソート順=ハイスコア;データベース=非冗長、GenBank+EMBL+DDBJ+PDB+GenBank CDS翻訳+SwissProtein+SPupdate+PIR。これらのプログラムの詳細は、National Center for Biotechnology Informationで見ることができる。
所与のアミノ酸配列または核酸配列の「ホモログ」という用語は、所与のアミノ酸配列または核酸配列に対して実質的な同一性または相同性を有する「ホモログ」の対応する配列を示すことを意図している。
2つの配列(例えば、アミノ酸配列または核酸配列)間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。2つの配列の比較に利用される数学的アルゴリズムの好ましい非限定的な例は、Karlin and Altschul,1993,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90:5873 5877におけるように修正された、Karlin and Altschul,1990,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.87:2264 2268のアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムは、Altschul et al.,1990,J.Mol.Biol.215:403のNBLAST及びXBLASTプログラムに組み込まれている。BLASTヌクレオチド検索は、本明細書に記載の核酸分子に相同なヌクレオチド配列を得るために、例えば、スコア=100、ワード長=12に設定したNBLASTヌクレオチドプログラムパラメータを用いて実施することができる。BLASTタンパク質検索は、本明細書に記載のタンパク質分子に相同なアミノ酸配列を得るために、例えば、スコア50、ワード長=3に設定したXBLASTプログラムパラメータを用いて実施することができる。比較のためにギャップのあるアラインメントを得るには、Altschul et al.,1997,Nucleic Acids Res.25:3389 3402に記載されているようにGapped BLASTを利用することができる。あるいは、PSI BLASTを使用して、分子間の遠隔関係を検出する反復検索を実施することができる(同上)。BLAST、Gapped BLAST、及びPSI Blastプログラムを利用する場合、それぞれのプログラムの(例えば、XBLAST及びNBLASTの)デフォルトパラメータを使用することができる(例えば、ワールドワイドウェブ、ncbi.nlm.nih.govのNational Center for Biotechnology Information(NCBI)を参照)。配列の比較のために利用される数学的アルゴリズムの別の非限定的な例は、Myers and Miller,1988,CABIOS 4:11 17のアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムは、GCG配列アラインメントソフトウェアパッケージの一部であるALIGNプログラム(バージョン2.0)に組み込まれている。アミノ酸配列を比較するためにALIGNプログラムを利用する場合、PAM120加重残基表、ギャップ長ペナルティ12、及びギャップペナルティ4を使用することができる。
2つの配列間の同一性パーセントは、ギャップを許容してまたは許容せずに、上記と同様の技術を用いて決定することができる。同一性パーセントの計算では、典型的には、正確な一致のみがカウントされる。
「細胞傷害剤」という用語は、細胞の発現活性、細胞の機能を阻害もしくは防止し、及び/または細胞の破壊を引き起こす物質を指す。この用語は、放射性同位体、化学療法剤、ならびに断片及び/またはバリアントを含む、細菌、真菌、植物または動物起源の小分子毒素または酵素的に活性な毒素などの毒素を含むことを意図している。細胞傷害剤の例としては、アウリスタチン(例えば、アウリスタチンE、アウリスタチンF、MMAE及びMMAF)、オーレオマイシン、メイタンシノイド、リシン、リシンA鎖、コンブレスタチン、デュオカルマイシン、ドラスタチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タキソール、シスプラチン、cc1065、臭化エチジウム、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、シュードモナス外毒素(PE)A、PE40、アブリン、アブリンA鎖、モデシンA鎖、α-サルシン、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、キュリシン、クロチン、カリケアマイシン、サボンソウ(Sapaonaria officinalis)阻害剤、及びグルココルチコイドならびに他の化学療法剤、ならびにAt211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212またはBi213、P32などの放射性同位体、及びLu177を含むLuの放射性同位元素が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。抗体はまた、プロドラッグをその活性形態に変換することができる抗がんプロドラッグ活性化酵素にコンジュゲートされてよい。
本明細書で使用される「有効量」または「治療有効量」という用語は、所望の結果をもたらすのに十分な、本明細書で提供される結合分子(例えば、抗体)または薬学的組成物の量を指す。
「対象」及び「患者」という用語は、同義に使用されてよい。本明細書で使用される場合、特定の実施形態では、対象は、非霊長動物(例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットなど)または霊長動物(例えば、サル及びヒト)などの哺乳動物である。特定の実施形態では、対象はヒトである。一実施形態では、対象は、状態または障害と診断された哺乳動物、例えばヒトである。別の実施形態では、対象は、状態または障害を発症するリスクがある哺乳動物、例えばヒトである。
「投与する」または「投与」は、粘膜、皮内、静脈内、筋肉内送達、及び/または本明細書に記載されているもしくは当技術分野で公知の任意の他の物理的送達方法などによって、体外に存在する物質を患者に注射または他の方法で物理的に送達する行為を指す。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、1つまたは複数の治療法の投与に起因する疾患または状態の進行、重症度、及び/または持続期間の減少または改善を指す。治療は、患者が依然として基礎疾患に罹患している可能性があるにもかかわらず、患者に関して改善が観察されるように、基礎疾患に関連する1つまたは複数の症状の減少、緩和及び/または軽減があったかどうかを評価することによって決定される場合がある。「治療すること」という用語は、疾患の管理と改善の両方を含む。「管理する」、「管理すること」、及び「管理」という用語は、対象が必ずしも疾患の治癒をもたらさない治療法から得る有益な効果を指す。
「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語は、疾患、障害、状態、または関連する1つもしくは複数の症状(例えば、がん)の発症(または再発)の可能性を低減することを指す。
「がん」または「がん細胞」という用語は、本明細書では、正常な組織または組織細胞からそれを区別する特性を有する、新生物に見られる組織または細胞を示すために使用される。そのような特性には、退形成の程度、形状の不規則性、細胞輪郭の不明瞭さ、核の大きさ、核または細胞質の構造の変化、他の表現型の変化、がんまたは前がん状態を示す細胞タンパク質の存在、有糸分裂の数の増加、及び転移する能力が含まれるが、これらに限定されるわけではない。「がん」に関連する単語には、癌腫、肉腫、腫瘍、上皮腫、白血病、リンパ腫、ポリープ、及び硬性がん、形質転換、新生物などが含まれる。
本明細書で使用される場合、「局所進行性」がんとは、出現した場所から近くの組織またはリンパ節へと広がったがんを指す。
本明細書で使用される場合、「転移性」がんとは、それが出現した場所から身体の別の場所へと広がったがんを指す。
「約」及び「およそ」という用語は、所与の値または範囲の20%以内、15%以内、10%以内、9%以内、8%以内、7%以内、6%以内、5%以内、4%以内、3%以内、2%以内、1%以内、またはそれ未満を意味する。
本開示及び特許請求の範囲で使用される場合、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、及び「その(the)」は、文脈上明らかに別段の指示がない限り、複数形を含む。
実施形態が「含む」という用語を用いて本明細書で説明される場合は常に、「からなる」及び/または「から本質的になる」に関して説明される他の類似の実施形態も提供されることが理解される。また、実施形態が「から本質的になる」という語句を用いて本明細書で説明される場合は常に、「からなる」に関して説明される他の類似の実施形態も提供されることが理解される。
本明細書で「A及び/またはB」などの語句で使用される「及び/または」という用語は、AとBの両方;AまたはB;A(単独);及びB(単独)を含むことが意図されている。同様に、「A、B、及び/またはC」などの語句で使用される「及び/または」という用語は、以下の実施形態:A、B、及びC;A、B、またはC;AまたはC;AまたはB;BまたはC;A及びC;A及びB;B及びC;A(単独);B(単独);及びC(単独)のそれぞれを包含することが意図されている。
「バリアント」という用語は、具体的に記載されたタンパク質(例えば、図1Aに示す191P4D12タンパク質)の対応する位置(複数可)に1つまたは複数の異なるアミノ酸残基を有するタンパク質などの、記載されたタイプまたは基準からの変種を示す分子を指す。類似体はバリアントタンパク質の一例である。スプライスアイソフォーム及び一塩基多型(SNP)は、バリアントのさらなる例である。
本開示の「191P4D12タンパク質」及び/または「191P4D12関連タンパク質」には、本明細書で具体的に特定されるもの(図1Aを参照)、ならびに本明細書に概説される方法または当技術分野で容易に利用可能な方法に従って過度の実験をすることなく単離/生成及び特性評価することができる対立遺伝子バリアント、保存的置換バリアント、類似体及びホモログが含まれる。異なる191P4D12タンパク質の一部またはその断片を組み合わせる融合タンパク質、及び191P4D12タンパク質と異種ポリペプチドとの融合タンパク質も含まれる。そのような191P4D12タンパク質は、集合的に191P4D12関連タンパク質、本開示のタンパク質、または191P4D12と呼ばれる。「191P4D12関連タンパク質」という用語は、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、もしくは25を超えるアミノ酸、または少なくとも30、少なくとも35、少なくとも40、少なくとも45、少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも100、少なくとも105、少なくとも110、少なくとも115、少なくとも120、少なくとも125、少なくとも130、少なくとも135、少なくとも140、少なくとも145、少なくとも150、少なくとも155、少なくとも160、少なくとも165、少なくとも170、少なくとも175、少なくとも180、少なくとも185、少なくとも190、少なくとも195、少なくとも200、少なくとも225、少なくとも250、少なくとも275、少なくとも300、少なくとも325、少なくとも330、少なくとも335、少なくとも339アミノ酸、またはそれ以上のポリペプチド断片または191P4D12タンパク質配列を指す。「191P4D12」という用語は、ネクチン-4と交換可能に使用される。
5.2 がんの治療方法
免疫療法を受け、シスプラチンに不適格な患者の尿路上皮癌及び膀胱癌(局所進行性尿路上皮癌、転移性尿路上皮癌、局所進行性膀胱癌及び転移性膀胱癌を含む)は、特に治療が困難な疾患である。通常、これらの患者は虚弱で、患者の尿路上皮癌/膀胱癌以外にも複数の併存疾患を患い、免疫療法以外の追加治療を忍容できず、多くの患者が療法を完全に中止することになる。そのため、これらの患者は予後不良であり、治療の選択肢がほとんどない。本開示は、そのような患者において客観的奏効を示した最初の臨床試験の結果に部分的に基づく。したがって、本開示は、これまでに免疫療法を受けたが、不十分な腎機能または本明細書で提供されるような他の条件を理由としてこの設定ではシスプラチンに不適格である、尿路上皮癌及び/または膀胱癌(局所進行性尿路上皮癌、転移性尿路上皮癌、局所進行性膀胱癌及び転移性膀胱癌を含む)を有する患者を治療するために実証された有効な方法を提供する。本明細書に記載された結果に先立ち、この患者集団の治療が非常に困難であると歴史的に証明されていることから、本明細書で提供される方法が有効であるかどうかは、かなり不確実であった。以下にさらに記載されるように、得られた有効性のレベルは、特に注目すべき、かつ驚くべきものであった。
免疫療法を受け、シスプラチンに不適格な患者の尿路上皮癌及び膀胱癌(局所進行性尿路上皮癌、転移性尿路上皮癌、局所進行性膀胱癌及び転移性膀胱癌を含む)は、特に治療が困難な疾患である。通常、これらの患者は虚弱で、患者の尿路上皮癌/膀胱癌以外にも複数の併存疾患を患い、免疫療法以外の追加治療を忍容できず、多くの患者が療法を完全に中止することになる。そのため、これらの患者は予後不良であり、治療の選択肢がほとんどない。本開示は、そのような患者において客観的奏効を示した最初の臨床試験の結果に部分的に基づく。したがって、本開示は、これまでに免疫療法を受けたが、不十分な腎機能または本明細書で提供されるような他の条件を理由としてこの設定ではシスプラチンに不適格である、尿路上皮癌及び/または膀胱癌(局所進行性尿路上皮癌、転移性尿路上皮癌、局所進行性膀胱癌及び転移性膀胱癌を含む)を有する患者を治療するために実証された有効な方法を提供する。本明細書に記載された結果に先立ち、この患者集団の治療が非常に困難であると歴史的に証明されていることから、本明細書で提供される方法が有効であるかどうかは、かなり不確実であった。以下にさらに記載されるように、得られた有効性のレベルは、特に注目すべき、かつ驚くべきものであった。
5.2.1 一般的な、及び選択した患者に対する、がんの治療方法
191P4D12と結合する抗体薬物コンジュゲート(ADC)を使用して、これまでに治療した局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する対象を含む、対象における様々ながんの治療のための方法が、本明細書で提供される。
191P4D12と結合する抗体薬物コンジュゲート(ADC)を使用して、これまでに治療した局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する対象を含む、対象における様々ながんの治療のための方法が、本明細書で提供される。
一態様では、191P4D12と結合するADCを使用して対象のがんを治療するための方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、191P4D12と結合するADC以外で以前にがん治療を受けたことがある。ある特定の実施形態では、以前の治療は、免疫チェックポイント阻害剤(CPI)を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。他の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、CPIを含むか、またはCPIからなる治療を以前に受けたことがある。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、CPIを含むか、またはCPIからなる治療を以前に受けたことがあり、白金ナイーブヒト対象である。さらなるいくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、CPIを含むか、またはCPIからなる治療を以前に受けたことがあり、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から12か月以内に進行しなかった、ヒト対象である。よりさらなる実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、CPIを含むか、またはCPIからなる治療を以前に受けたことがあり、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない、ヒト対象である。いくつかの実施形態では、がんは尿路上皮癌である。ある特定の実施形態では、がんは膀胱癌である。一実施形態では、がんは局所進行癌である。別の実施形態では、がんは転移癌である。さらなる実施形態では、がんは、局所進行性尿路上皮癌である。さらに別の実施形態では、がんは、転移性尿路上皮癌である。一実施形態では、がんは、局所進行性膀胱癌である。別の実施形態では、がんは、転移性膀胱癌である。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、CPI療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
別の態様では、ヒト対象における尿路上皮癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含む。本明細書で提供される尿路上皮癌の治療のための方法の一実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがある。本明細書で提供される尿路上皮癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される尿路上皮癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される尿路上皮癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される尿路上皮癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から12か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、CPI療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
さらなる態様では、ヒト対象における局所進行性尿路上皮癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含む。本明細書で提供される局所進行性尿路上皮癌の治療のための方法の一実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがある。本明細書で提供される局所進行性尿路上皮癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される局所進行性尿路上皮癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される局所進行性尿路上皮癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される局所進行性尿路上皮癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から12か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、CPI療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
さらに別の態様では、ヒト対象における転移性尿路上皮癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含む。本明細書で提供される転移性尿路上皮癌の治療のための方法の一実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがある。本明細書で提供される転移性尿路上皮癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される転移性尿路上皮癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される転移性尿路上皮癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される転移性尿路上皮癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から12か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、CPI療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
さらに別の態様では、ヒト対象における膀胱癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含む。本明細書で提供される膀胱癌の治療のための方法の一実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがある。本明細書で提供される膀胱癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される膀胱癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される膀胱癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される膀胱癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から12か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、CPI療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
一態様では、ヒト対象における局所進行性膀胱癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含む。本明細書で提供される局所進行性膀胱癌の治療のための方法の一実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがある。本明細書で提供される局所進行性膀胱癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される局所進行性膀胱癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される局所進行性膀胱癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される局所進行性膀胱癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から12か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、CPI療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
別の態様では、ヒト対象における転移性膀胱癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含む。本明細書で提供される転移性膀胱癌の治療のための方法の一実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがある。本明細書で提供される転移性膀胱癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される転移性膀胱癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される転移性膀胱癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される転移性膀胱癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から12か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、CPI療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
さらなる態様では、ヒト対象におけるがんの治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含む。本明細書で提供されるがんの治療のための方法の一実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがある。本明細書で提供されるがんの治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供されるがんの治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供されるがんの治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供されるがんの治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はCPI療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から12か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、CPI療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落における方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、がんは局所進行癌である。本段落における方法を含む、本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、がんは転移癌である。
一態様では、191P4D12と結合するADCを使用して対象のがんを治療するための方法が本明細書で提供され、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、PD-1阻害剤療法を以前に受けたことがある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。他の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、PD-1阻害剤を含むか、またはPD-1阻害剤からなる治療を以前に受けたことがある。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、PD-1阻害剤を含むか、またはPD-1阻害剤からなる治療を以前に受けたことがあり、白金ナイーブヒト対象である。さらなるいくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、PD-1阻害剤を含むか、またはPD-1阻害剤からなる治療を以前に受けたことがあり、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から12か月以内に進行しなかった、ヒト対象である。よりさらなる実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、PD-1阻害剤を含むか、またはPD-1阻害剤からなる治療を以前に受けたことがあり、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがないヒト対象である。いくつかの実施形態では、がんは尿路上皮癌である。ある特定の実施形態では、がんは膀胱癌である。一実施形態では、がんは局所進行癌である。別の実施形態では、がんは転移癌である。さらなる実施形態では、がんは、局所進行性尿路上皮癌である。さらに別の実施形態では、がんは、転移性尿路上皮癌である。一実施形態では、がんは、局所進行性膀胱癌である。別の実施形態では、がんは、転移性膀胱癌である。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、PD-1阻害剤療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
別の態様では、ヒト対象における尿路上皮癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象は、PD-1阻害剤療法を受けたことがある。本明細書で提供される尿路上皮癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される尿路上皮癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される尿路上皮癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される尿路上皮癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から12か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、PD-1阻害剤療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
さらなる態様では、ヒト対象における局所進行性尿路上皮癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象は、PD-1阻害剤療法を受けたことがある。本明細書で提供される局所進行性尿路上皮癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される局所進行性尿路上皮癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される局所進行性尿路上皮癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される局所進行性尿路上皮癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から12か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、PD-1阻害剤療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
さらに別の態様では、ヒト対象における転移性尿路上皮癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象は、PD-1阻害剤療法を受けたことがある。本明細書で提供される転移性尿路上皮癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される転移性尿路上皮癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される転移性尿路上皮癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される転移性尿路上皮癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から12か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、PD-1阻害剤療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
さらに別の態様では、ヒト対象における膀胱癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象は、PD-1阻害剤療法を受けたことがある。本明細書で提供される膀胱癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される膀胱癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される膀胱癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される膀胱癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から12か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、PD-1阻害剤療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
一態様では、ヒト対象における局所進行性膀胱癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象は、PD-1阻害剤療法を受けたことがある。本明細書で提供される局所進行性膀胱癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される局所進行性膀胱癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される局所進行性膀胱癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される局所進行性膀胱癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から12か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、PD-1阻害剤療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
別の態様では、ヒト対象における転移性膀胱癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象は、PD-1阻害剤療法を受けたことがある。本明細書で提供される転移性膀胱癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される転移性膀胱癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される転移性膀胱癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される転移性膀胱癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から12か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、PD-1阻害剤療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
さらなる態様では、ヒト対象におけるがんの治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象は、PD-1阻害剤療法を受けたことがある。本明細書で提供されるがんの治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供されるがんの治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供されるがんの治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供されるがんの治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から12か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、PD-1阻害剤療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落における方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、がんは局所進行癌である。本段落における方法を含む、本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、がんは転移癌である。
一態様では、191P4D12と結合するADCを使用して対象のがんを治療するための方法が本明細書で提供され、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、PD-L1阻害剤療法を以前に受けたことがある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。他の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、PD-L1阻害剤を含むか、またはPD-L1阻害剤からなる治療を以前に受けたことがある。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、PD-L1阻害剤を含むか、またはPD-L1阻害剤からなる治療を以前に受けたことがあり、白金ナイーブヒト対象である。さらなるいくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、PD-L1阻害剤を含むかまたはPD-L1阻害剤からなる治療を以前に受けたことがあり、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から12か月以内に進行しなかった、ヒト対象である。よりさらなる実施形態では、本明細書で提供される方法で治療されるヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、PD-L1阻害剤を含むか、またはPD-L1阻害剤からなる治療を以前に受けたことがあり、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがないヒト対象である。いくつかの実施形態では、がんは尿路上皮癌である。ある特定の実施形態では、がんは膀胱癌である。一実施形態では、がんは局所進行癌である。別の実施形態では、がんは転移癌である。さらなる実施形態では、がんは、局所進行性尿路上皮癌である。さらに別の実施形態では、がんは、転移性尿路上皮癌である。一実施形態では、がんは、局所進行性膀胱癌である。別の実施形態では、がんは、転移性膀胱癌である。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、PD-L1阻害剤療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
別の態様では、ヒト対象における尿路上皮癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象は、PD-L1阻害剤療法を受けたことがある。本明細書で提供される尿路上皮癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-L1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される尿路上皮癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-L1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される尿路上皮癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-L1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される尿路上皮癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-L1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から12か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、PD-L1阻害剤療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
さらなる態様では、ヒト対象における局所進行性尿路上皮癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象は、PD-L1阻害剤療法を受けたことがある。本明細書で提供される局所進行性尿路上皮癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-L1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される局所進行性尿路上皮癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-L1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される局所進行性尿路上皮癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-L1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される局所進行性尿路上皮癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-L1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から12か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、PD-L1阻害剤療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
さらに別の態様では、ヒト対象における転移性尿路上皮癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象は、PD-L1阻害剤療法を受けたことがある。本明細書で提供される転移性尿路上皮癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-L1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される転移性尿路上皮癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-L1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される転移性尿路上皮癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-L1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される転移性尿路上皮癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-L1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から12か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、PD-L1阻害剤療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
さらに別の態様では、ヒト対象における膀胱癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象は、PD-L1阻害剤療法を受けたことがある。本明細書で提供される膀胱癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-L1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される膀胱癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-L1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される膀胱癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-L1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される膀胱癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-L1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から12か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、PD-L1阻害剤療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
一態様では、ヒト対象における局所進行性膀胱癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象は、PD-L1阻害剤療法を受けたことがある。本明細書で提供される局所進行性膀胱癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-L1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される局所進行性膀胱癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-L1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される局所進行性膀胱癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-L1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される局所進行性膀胱癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-L1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から12か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、PD-L1阻害剤療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
別の態様では、ヒト対象における転移性膀胱癌の治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象は、PD-L1阻害剤療法を受けたことがある。本明細書で提供される転移性膀胱癌の治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-L1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供される転移性膀胱癌の治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-L1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供される転移性膀胱癌の治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-L1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供される転移性膀胱癌の治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-L1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から12か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、PD-L1阻害剤療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。
さらなる態様では、ヒト対象におけるがんの治療のための方法が本明細書で提供され、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象は、PD-L1阻害剤療法を受けたことがある。本明細書で提供されるがんの治療のための方法の別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-L1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格である。本明細書で提供されるがんの治療のための方法のさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-L1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は白金ナイーブ対象である。本明細書で提供されるがんの治療のための方法のさらに別の実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-L1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがない。本明細書で提供されるがんの治療のための方法のよりさらなる実施形態では、本方法は、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、有効量のADCをヒト対象に投与することを含み、ヒト対象はPD-L1阻害剤療法を受けたことがあり、ヒト対象は、シスプラチン治療を受けるのに不適格であり、ヒト対象は、アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から12か月以内に進行しなかった。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、対象は、直近の療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、対象は、PD-L1阻害剤療法中または療法後にがんの進行または再発を示した。本段落における方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、がんは局所進行癌である。本段落における方法を含む、本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、がんは転移癌である。
5.2.1.1 シスプラチン不適格患者
前段落の方法を含むが、これらに限定されない本明細書で提供される方法のために、ヒト対象のシスプラチン不適格性を判定するための様々な条件が使用され得る。一実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ECOGパフォーマンスステータススコアが2であることを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、腎機能障害を含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、グレード2以上の聴力損失を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ECOGパフォーマンスステータススコアが2であること、及び腎機能障害を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ECOGパフォーマンスステータススコアが2であること、及びグレード2以上の聴力喪失を含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、腎機能障害及びグレード2以上の聴力損失を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ECOGパフォーマンスステータススコアが2であること、腎機能障害、及びグレード2以上の聴力喪失を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ECOGパフォーマンスステータススコアが2であること、腎機能障害、及びグレード2以上の聴力喪失のうちいずれか1つを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ECOGパフォーマンスステータススコアが2であること、腎機能障害、及びグレード2以上の聴力喪失のうちいずれか2つを任意の組合せまたは順列で含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ECOGパフォーマンスステータススコアが2であること、腎機能障害、及びグレード2以上の聴力喪失のうち3つ全てを含むか、またはそれらからなる。
前段落の方法を含むが、これらに限定されない本明細書で提供される方法のために、ヒト対象のシスプラチン不適格性を判定するための様々な条件が使用され得る。一実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ECOGパフォーマンスステータススコアが2であることを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、腎機能障害を含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、グレード2以上の聴力損失を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ECOGパフォーマンスステータススコアが2であること、及び腎機能障害を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ECOGパフォーマンスステータススコアが2であること、及びグレード2以上の聴力喪失を含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、腎機能障害及びグレード2以上の聴力損失を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ECOGパフォーマンスステータススコアが2であること、腎機能障害、及びグレード2以上の聴力喪失を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ECOGパフォーマンスステータススコアが2であること、腎機能障害、及びグレード2以上の聴力喪失のうちいずれか1つを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ECOGパフォーマンスステータススコアが2であること、腎機能障害、及びグレード2以上の聴力喪失のうちいずれか2つを任意の組合せまたは順列で含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ECOGパフォーマンスステータススコアが2であること、腎機能障害、及びグレード2以上の聴力喪失のうち3つ全てを含むか、またはそれらからなる。
腎機能障害は、当該技術分野において既知の、及び利用可能な様々な手段として確定され得る。前段落の方法を含むが、これらに限定されない本明細書で提供される方法のために、ヒト対象の腎機能障害を確定するための様々な実施形態が本明細書で提供される。一実施形態では、腎機能障害は、60mL/分未満のクレアチニンクリアランス(CrCl)によって確定される。いくつかの実施形態では、腎機能障害は、60mL/分未満であるが30mL/分以上であるCrClによって確定される。ある特定の実施形態では、腎機能障害は、30mL/分未満であるが15mL/分以上であるCrClによって確定される。本段落において提供される方法のいくつかの実施形態では、CrClは、24時間蓄尿によって測定される。本段落において提供される方法の他の実施形態では、CrClは、Cockcroft-Gault基準によって推定される。
したがって、前段落の方法を含むが、これらに限定されない本明細書で提供される方法のために、ヒト対象のシスプラチン不適格性を判定するためのクレアチニンクリアランスに基づくいくつかの特定の条件が使用され得る。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、60mL/分未満のCrClを含むか、またはそれからなる。一実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ECOGパフォーマンスステータススコアが2であること、及び60mL/分未満のCrClを含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、60mL/分未満のCrCl及びグレード2以上の聴力損失を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ECOGパフォーマンスステータススコアが2であること、60mL/分未満のCrCl、及びグレード2以上の聴力喪失を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ECOGパフォーマンスステータススコアが2であること、60mL/分未満のCrCl、及びグレード2以上の聴力喪失のうちいずれか1つを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ECOGパフォーマンスステータススコアが2であること、60mL/分未満のCrCl、及びグレード2以上の聴力喪失のうちいずれか2つを任意の組合せまたは順列で含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ECOGパフォーマンスステータススコアが2であること、60mL/分未満のCrCl、及びグレード2以上の聴力喪失のうち3つ全てを含むか、またはそれらからなる。本段落において提供される方法のいくつかの実施形態では、CrClは、24時間蓄尿によって測定される。本段落において提供される方法の他の実施形態では、CrClは、Cockcroft-Gault基準によって推定される。
あるいは、前段落の方法を含むが、これらに限定されない本明細書で提供される方法のために、ヒト対象のシスプラチン不適格性を判定するためのクレアチニンクリアランスに基づく他の特定の条件が使用され得る。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、60mL/分未満であるが、30mL/分以上のCrClを含むか、またはそれからなる。一実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ECOGパフォーマンスステータススコアが2であること、及び60mL/分未満であるが、30mL/分以上のCrClを含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、60mL/分未満であるが、30mL/分以上のCrCl及びグレード2以上の聴力損失を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ECOGパフォーマンスステータススコアが2であること、60mL/分未満であるが、30mL/分以上のCrCl、及びグレード2以上の聴力喪失を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ECOGパフォーマンスステータススコアが2であること、60mL/分未満であるが、30mL/分以上のCrCl、及びグレード2以上の聴力喪失のうちいずれか1つを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ECOGパフォーマンスステータススコアが2であること、60mL/分未満であるが、30mL/分以上のCrCl、及びグレード2以上の聴力喪失のうちいずれか2つを任意の組合せまたは順列で含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ECOGパフォーマンスステータススコアが2であること、60mL/分未満であるが、30mL/分以上のCrCl、及びグレード2以上の聴力喪失のうち3つ全てを含むか、またはそれらからなる。本段落において提供される方法のいくつかの実施形態では、CrClは、24時間蓄尿によって測定される。本段落において提供される方法の他の実施形態では、CrClは、Cockcroft-Gault基準によって推定される。
同様に、前段落の方法を含むが、これらに限定されない本明細書で提供される方法のために、ヒト対象のシスプラチン不適格性を判定するためのクレアチニンクリアランスに基づくさらに特定の条件が使用され得る。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、30mL/分未満であるが15mL/分以上のCrClを含むか、またはそれからなる。一実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ECOGパフォーマンスステータススコアが2であること、及び30mL/分未満であるが15mL/分以上のCrClを含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、30mL/分未満であるが15mL/分以上のCrCl及びグレード2以上の聴力損失を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ECOGパフォーマンスステータススコアが2であること、30mL/分未満であるが15mL/分以上のCrCl、及びグレード2以上の聴力喪失を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ECOGパフォーマンスステータススコアが2であること、30mL/分未満であるが15mL/分以上のCrCl、及びグレード2以上の聴力喪失のうちいずれか1つを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ECOGパフォーマンスステータススコアが2であること、30mL/分未満であるが15mL/分以上のCrCl、及びグレード2以上の聴力喪失のうちいずれか2つを任意の組合せまたは順列で含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、シスプラチン不適格性を判定するための条件は、ECOGパフォーマンスステータススコアが2であること、30mL/分未満であるが15mL/分以上のCrCl、及びグレード2以上の聴力喪失のうち3つ全てを含むか、またはそれらからなる。本段落において提供される方法のいくつかの実施形態では、CrClは、24時間蓄尿によって測定される。本段落において提供される方法の他の実施形態では、CrClは、Cockcroft-Gault基準によって推定される。
5.2.1.2 追加の患者人口統計
さらに、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、様々な他の状態を有するヒト対象である。一実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路に腫瘍の原発部位を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、内臓転移を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、肝臓転移を有し得る。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、少なくとも1のBellmuntリスク因子を有し得る。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、ECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。一実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位及び内臓転移を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位及び肝臓転移を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位及び少なくとも1のBellmuntリスク因子を有し得る。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、内臓転移及び肝臓転移を有し得る。一実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、内臓転移及び少なくとも1のBellmuntリスク因子を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、内臓転移及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、肝臓転移及び少なくとも1のBellmuntリスク因子を有し得る。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、肝臓転移及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。一実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、少なくとも1のBellmuntリスク因子及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、及び肝臓転移を有し得る。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移及び少なくとも1のBellmuntリスク因子を有し得る。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、肝臓転移及び少なくとも1のBellmuntリスク因子を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、肝臓転移、及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、少なくとも1のBellmuntリスク因子及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、内臓転移、肝臓転移及び少なくとも1のBellmuntリスク因子を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、内臓転移、肝臓転移、及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、内臓転移、少なくとも1のBellmuntリスク因子及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、肝臓転移、少なくとも1のBellmuntリスク因子及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、及び少なくとも1のBellmuntリスク因子を有し得る。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、少なくとも1のBellmuntリスク因子、及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、肝臓転移、少なくとも1のBellmuntリスク因子、及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、内臓転移、肝臓転移、少なくとも1のBellmuntリスク因子、及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも1のBellmuntリスク因子、及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも1のBellmuntリスク因子、及びECOGパフォーマンスステータススコア0のうちいずれか1つを有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも1のBellmuntリスク因子、及びECOGパフォーマンスステータススコア0のうちいずれか2つを、任意の組合せまたは順列で有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも1のBellmuntリスク因子、及びECOGパフォーマンスステータススコア0のうちいずれか3つを、任意の組合せまたは順列で有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも1のBellmuntリスク因子、及びECOGパフォーマンスステータススコア0のうちいずれか4つを、任意の組合せまたは順列で有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも1のBellmuntリスク因子、及びECOGパフォーマンスステータススコア0のうち5つ全てを有し得る。
さらに、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、様々な他の状態を有するヒト対象である。一実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路に腫瘍の原発部位を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、内臓転移を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、肝臓転移を有し得る。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、少なくとも1のBellmuntリスク因子を有し得る。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、ECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。一実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位及び内臓転移を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位及び肝臓転移を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位及び少なくとも1のBellmuntリスク因子を有し得る。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、内臓転移及び肝臓転移を有し得る。一実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、内臓転移及び少なくとも1のBellmuntリスク因子を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、内臓転移及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、肝臓転移及び少なくとも1のBellmuntリスク因子を有し得る。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、肝臓転移及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。一実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、少なくとも1のBellmuntリスク因子及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、及び肝臓転移を有し得る。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移及び少なくとも1のBellmuntリスク因子を有し得る。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、肝臓転移及び少なくとも1のBellmuntリスク因子を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、肝臓転移、及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、少なくとも1のBellmuntリスク因子及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、内臓転移、肝臓転移及び少なくとも1のBellmuntリスク因子を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、内臓転移、肝臓転移、及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、内臓転移、少なくとも1のBellmuntリスク因子及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、肝臓転移、少なくとも1のBellmuntリスク因子及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、及び少なくとも1のBellmuntリスク因子を有し得る。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、少なくとも1のBellmuntリスク因子、及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、肝臓転移、少なくとも1のBellmuntリスク因子、及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、内臓転移、肝臓転移、少なくとも1のBellmuntリスク因子、及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも1のBellmuntリスク因子、及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも1のBellmuntリスク因子、及びECOGパフォーマンスステータススコア0のうちいずれか1つを有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも1のBellmuntリスク因子、及びECOGパフォーマンスステータススコア0のうちいずれか2つを、任意の組合せまたは順列で有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも1のBellmuntリスク因子、及びECOGパフォーマンスステータススコア0のうちいずれか3つを、任意の組合せまたは順列で有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも1のBellmuntリスク因子、及びECOGパフォーマンスステータススコア0のうちいずれか4つを、任意の組合せまたは順列で有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、下部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも1のBellmuntリスク因子、及びECOGパフォーマンスステータススコア0のうち5つ全てを有し得る。
さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路に腫瘍の原発部位を有し得る。一実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位及び内臓転移を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位及び肝臓転移を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位及び少なくとも1のBellmuntリスク因子を有し得る。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、及び肝臓転移を有し得る。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移及び少なくとも1のBellmuntリスク因子を有し得る。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位、肝臓転移及び少なくとも1のBellmuntリスク因子を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位、肝臓転移、及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位、少なくとも1のBellmuntリスク因子及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、及び少なくとも1のBellmuntリスク因子を有し得る。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、少なくとも1のBellmuntリスク因子、及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位、肝臓転移、少なくとも1のBellmuntリスク因子、及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも1のBellmuntリスク因子、及びECOGパフォーマンスステータススコア0を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも1のBellmuntリスク因子、及びECOGパフォーマンスステータススコア0のうちいずれか1つを有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも1のBellmuntリスク因子、及びECOGパフォーマンスステータススコア0のうちいずれか2つを、任意の組合せまたは順列で有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも1のBellmuntリスク因子、及びECOGパフォーマンスステータススコア0のうちいずれか3つを、任意の組合せまたは順列で有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも1のBellmuntリスク因子、及びECOGパフォーマンスステータススコア0のうちいずれか4つを、任意の組合せまたは順列で有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、上部尿路における腫瘍の原発部位、内臓転移、肝臓転移、少なくとも1のBellmuntリスク因子、及びECOGパフォーマンスステータススコア0のうち5つ全てを有し得る。
前段落の方法を含む、本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、様々な他の状態を有するヒト対象である。一実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数の状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、100×109/L以上の血小板数の状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、9g/dL以上のヘモグロビンの状態も有する。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、正常値上限(ULN)の1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビンの状態も有する。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、30mL/分以上のCrClの状態も有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、ULNの3倍以下のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)の状態も有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数及び100×109/L以上の血小板数の状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数及び9g/dL以上のヘモグロビンの状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数及びULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビンの状態も有する。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数及び30mL/分以上のCrClの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、100×109/L以上の血小板数及び9g/dL以上のヘモグロビンの状態も有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、100×109/L以上の血小板数及びULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビンの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、100×109/L以上の血小板数及び30mL/分以上のCrClの状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、100×109/L以上の血小板数ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、9g/dL以上のヘモグロビン及びULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビンの状態も有する。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、9g/dL以上のヘモグロビン及び30mL/分以上のCrClの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、9g/dL以上のヘモグロビンならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン及び30mL/分以上のCrClの状態も有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビンならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、30mL/分以上のCrClならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、100×109/L以上の血小板数、及び9g/dL以上のヘモグロビンの状態も有する。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、100×109/L以上の血小板数及びULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビンの状態も有する。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、100×109/L以上の血小板数、及び30mL/分以上のCrClの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、100×109/L以上の血小板数、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、9g/dL以上のヘモグロビン及びULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビンの状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、9g/dL以上のヘモグロビン、及び30mL/分以上のCrClの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、9g/dL以上のヘモグロビン、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン及び30mL/分以上のCrClの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビンならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、30mL/分以上のCrClならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、100×109/L以上の血小板数、9g/dL以上のヘモグロビン及びULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビンの状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、100×109/L以上の血小板数、9g/dL以上のヘモグロビン、及び30mL/分以上のCrClの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、100×109/L以上の血小板数、9g/dL以上のヘモグロビン、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、100×109/L以上の血小板数、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン及び30mL/分以上のCrClの状態も有する。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、100×109/L以上の血小板数、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビンならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、100×109/L以上の血小板数、30mL/分以上のCrClならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン及び30mL/分以上のCrClの状態も有する。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビンならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、9g/dL以上のヘモグロビン、30mL/分以上のCrClならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、30mL/分以上のCrClならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。他の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、100×109/L以上の血小板数、9g/dL以上のヘモグロビン、及びULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビンの状態も有する。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、100×109/L以上の血小板数数、9g/dL以上のヘモグロビン、及び30mL/分以上のCrClの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、100×109/L以上の血小板数、9g/dL以上のヘモグロビン、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、100×109/L以上の血小板数、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、及び30mL/分以上のCrClの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、100×109/L以上の血小板数、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、100×109/L以上の血小板数、30mL/分以上のCrCl、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用
され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、及び30mL/分以上のCrClの状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、9g/dL以上のヘモグロビン、30mL/分以上のCrCl、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、30mL/分以上のCrCl、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、100×109/L以上の血小板数、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、及び30mL/分以上のCrClの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、100×109/L以上の血小板数、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、100×109/L以上の血小板数、9g/dL以上のヘモグロビン、30mL/分以上のCrCl、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、100×109/L以上の血小板数、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、30mL/分以上のCrCl、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、30mL/分以上のCrCl、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、100×109/L以上の血小板数、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、及び30mL/分以上のCrClの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、100×109/L以上の血小板数、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、100×109/L以上の血小板数、9g/dL以上のヘモグロビン、30mL/分以上のCrCl、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、100×109/L以上の血小板数、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、30mL/分以上のCrCl、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、30mL/分以上のCrCl、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、100×109/L以上の血小板数、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、30mL/分以上のCrCl、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、100×109/L以上の血小板数、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、30mL/分以上のCrCl、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、100×109/L以上の血小板数、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、30mL/分以上のCrCl、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTのうちいずれか1つの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、100×109/L以上の血小板数、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、30mL/分以上のCrCl、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTのうちいずれか2つの状態も、任意の組合せまたは順列で有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、100×109/L以上の血小板数、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、30mL/分以上のCrCl、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTのうちいずれか3つの状態も、任意の組合せまたは順列で有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、100×109/L以上の血小板数、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、30mL/分以上のCrCl、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTのうちいずれか4つの状態も、任意の組合せまたは順列で有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、100×109/L以上の血小板数、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、30mL/分以上のCrCl、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTのうちいずれか5つの状態も、任意の組合せまたは順列で有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、100×109/L以上の血小板数、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、30mL/分以上のCrCl、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTのうち6つ全ての状態も有する。
され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、及び30mL/分以上のCrClの状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、9g/dL以上のヘモグロビン、30mL/分以上のCrCl、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、30mL/分以上のCrCl、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、100×109/L以上の血小板数、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、及び30mL/分以上のCrClの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、100×109/L以上の血小板数、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、100×109/L以上の血小板数、9g/dL以上のヘモグロビン、30mL/分以上のCrCl、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、100×109/L以上の血小板数、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、30mL/分以上のCrCl、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、30mL/分以上のCrCl、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、100×109/L以上の血小板数、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、及び30mL/分以上のCrClの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、100×109/L以上の血小板数、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、100×109/L以上の血小板数、9g/dL以上のヘモグロビン、30mL/分以上のCrCl、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、100×109/L以上の血小板数、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、30mL/分以上のCrCl、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、30mL/分以上のCrCl、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、100×109/L以上の血小板数、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、30mL/分以上のCrCl、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、100×109/L以上の血小板数、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、30mL/分以上のCrCl、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、100×109/L以上の血小板数、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、30mL/分以上のCrCl、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTのうちいずれか1つの状態も有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、100×109/L以上の血小板数、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、30mL/分以上のCrCl、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTのうちいずれか2つの状態も、任意の組合せまたは順列で有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、100×109/L以上の血小板数、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、30mL/分以上のCrCl、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTのうちいずれか3つの状態も、任意の組合せまたは順列で有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、100×109/L以上の血小板数、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、30mL/分以上のCrCl、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTのうちいずれか4つの状態も、任意の組合せまたは順列で有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、100×109/L以上の血小板数、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、30mL/分以上のCrCl、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTのうちいずれか5つの状態も、任意の組合せまたは順列で有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、1.0×109/L以上の絶対好中球数、100×109/L以上の血小板数、9g/dL以上のヘモグロビン、ULNの1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、30mL/分以上のCrCl、ならびにULNの3倍以下のALT及びASTのうち6つ全ての状態も有する。
前段落の方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、本明細書で提供される方法が使用され得るヒト対象は、ある特定の状態ではないヒト対象である。一実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、グレード2以下の感覚性ニューロパチーまたは運動ニューロパチーを有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、中枢神経系の活動性転移を有し得ない。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、コントロール不良の糖尿病を有し得ない。一実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、グレード2以下の感覚性ニューロパチーまたは運動ニューロパチーを有し、中枢神経系の活動性転移を有し得ない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、グレード2以下の感覚性ニューロパチーまたは運動ニューロパチーを有し、コントロール不良の糖尿病を有し得ない。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、中枢神経系の活動性転移及びコントロール不良の糖尿病を有し得ない。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、グレード2以下の感覚性ニューロパチーまたは運動ニューロパチーを有し、中枢神経系の活動性転移、及びコントロール不良の糖尿病を有し得ない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、グレード2以下の感覚性ニューロパチーまたは運動ニューロパチーを有すること、中枢神経系の活動性転移、及びコントロール不良の糖尿病を有しないことのうちいずれか1つを有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、グレード2以下の感覚性ニューロパチーまたは運動ニューロパチーを有すること、中枢神経系の活動性転移、及びコントロール不良の糖尿病を有しないことのうちいずれか2つを、任意の組合せまたは順列で有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法が適用されるヒト対象は、グレード2以下の感覚性ニューロパチーまたは運動ニューロパチーを有すること、中枢神経系の活動性転移、及びコントロール不良の糖尿病を有しないことのうち3つ全てを有し得る。本段落で提供される方法の一実施形態では、コントロール不良の糖尿病は、8%以上のヘモグロビンA1c(HbA1c)によって確定される。本段落で提供される方法のいくつかの実施形態では、コントロール不良の糖尿病は、糖尿病でなければ説明がつかない関連する糖尿病症状を伴う7~8%のHbA1cによって確定される。本段落で提供される方法のさらなる実施形態では、関連する糖尿病症状は、多尿を含むか、またはそれからなる。本段落で提供される方法のいくつかの他の実施形態では、関連する糖尿病症状は、多飲を含むか、またはそれからなる。本段落で提供される方法のさらに他の実施形態では、関連する糖尿病症状は、多尿及び多飲の両方を含むか、またはそれらからなる。
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、CrClは、24時間蓄尿によって測定される。本明細書で提供される方法の他の実施形態では、CrClは、Cockcroft-Gault基準によって推定される。
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、対象は、1つ以上の他のがん治療で治療されている。本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、局所進行性または転移性尿路上皮癌を含む尿路上皮癌は、1つ以上の他のがん治療で治療されている。
いくつかの実施形態では、本方法のために提供されるCPIは、本節(節5.2.1)に記載されるような任意のCPIを含み得るか、またはそれからなり得る。
本明細書で提供される全ての方法及び特に前段落に記載される方法において:使用され得るADCは、節3、5.2、5.3、5.4、5.5、及び6に記載され、治療を目的とした患者の選択は本明細書に記載され、本節(節5.2)ならびに節3及び6に例示され、治療剤を投与するための投薬レジメン及び医薬組成物は、本節(節5.2)、以下の節5.4、5.6、5.7及び6に記載され、治療剤を同定するために、患者を選択するために、これらの方法の結果を決定するために、及び/またはこれらの方法に関していかなる方法においても基準として機能するために使用され得るバイオマーカーは本明細書に記載され、本節(5.2.1及び5.2.2を含む節5.2)ならびに節6に例示され、バイオマーカーは、節5.8に記載されるように、または当該技術分野において既知のように決定され得、本明細書で提供される方法の治療成果は、本節(節5.2.1.4を含む節5.2)ならびに節3及び6に記載され、本明細書で提供される方法の追加の治療成果は、本明細書に記載されるバイオマーカーの改善であり得、例えば、バイオマーカーは、本節(5.2.2を含む節5.2)ならびに節3及び6に記載かつ例示され、ADC及び他の治療剤を含む併用療法は、本節(節5.2)及び節5.5に記載されている。したがって、当業者は、本明細書で提供される方法が、上に、及び下に記載されるような患者、治療剤、投薬レジメン、バイオマーカー、及び治療結果の全ての順列及び組合せを含むことを理解することになる。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、191P4D12 RNAを発現するか、191P4D12タンパク質を発現するか、または191P4D12 RNA及び191P4D12タンパク質の両方を発現する尿路上皮癌を有する対象を治療するために使用される。一実施形態では、本明細書で提供される方法は、191P4D12 RNAを発現するか、191P4D12タンパク質を発現するか、または191P4D12 RNA及び191P4D12タンパク質の両方を発現する尿路上皮癌を有し、CPIでこれまでに治療されている対象を治療するために使用される。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、191P4D12 RNAを発現するか、191P4D12タンパク質を発現するか、または191P4D12 RNA及び191P4D12タンパク質の両方を発現する局所進行性尿路上皮癌を有する対象を治療するために使用される。一実施形態では、本明細書で提供される方法は、191P4D12 RNAを発現するか、191P4D12タンパク質を発現するか、または191P4D12 RNA及び191P4D12タンパク質の両方を発現する局所進行性尿路上皮癌を有し、CPIでこれまでに治療されている対象を治療するために使用される。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、191P4D12 RNAを発現するか、191P4D12タンパク質を発現するか、または191P4D12 RNA及び191P4D12タンパク質の両方を発現する転移癌を有する対象を治療するために使用される。一実施形態では、本明細書で提供される方法は、191P4D12 RNAを発現するか、191P4D12タンパク質を発現するか、または191P4D12 RNA及び191P4D12タンパク質の両方を発現する転移性尿路上皮癌を有し、CPIでこれまでに治療されている対象を治療するために使用される。
いくつかの実施形態では、がんにおける191P4D12 RNA発現は、ポリヌクレオチドハイブリダイゼーション、シーケンシング(配列の相対的存在量の評価)、及び/またはPCR(RT-PCRを含む)によって決定される。いくつかの実施形態では、がんにおける191P4D12タンパク質発現は、IHC、蛍光活性化細胞選別(FACS)における解析、及び/またはウェスタンブロッティングによって決定される。いくつかの実施形態では、がんにおける191P4D12タンパク質発現は、2つ以上の方法によって決定される。いくつかの実施形態では、がんにおける191P4D12タンパク質発現は、IHCの2つの方法によって決定される。
いくつかの実施形態では、局所進行性または転移性尿路上皮癌は、組織学的に、細胞学的に、または組織学的かつ細胞学的の両方で確認される。いくつかの実施形態では、局所進行性または転移性膀胱癌は、組織学的に、細胞学的に、または組織学的かつ細胞学的の両方で確認される。
5.2.1.3 CPI前治療を含む前治療
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、がんの1つ以上の他の治療を受けた対象を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、がんの1つ以上の他の治療を受けた、かつそのがんが、1つ以上の治療後に進行または再発した対象を含む。そのような1つ以上の治療としては、例えば、免疫チェックポイント阻害剤療法、化学療法、ならびに免疫チェックポイント阻害剤療法及び化学療法の両方のうち1つ以上の選択が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんがCPIによる療法後に進行または再発した対象を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、がんの1つ以上の他の治療を受けた対象を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、がんの1つ以上の他の治療を受けた、かつそのがんが、1つ以上の治療後に進行または再発した対象を含む。そのような1つ以上の治療としては、例えば、免疫チェックポイント阻害剤療法、化学療法、ならびに免疫チェックポイント阻害剤療法及び化学療法の両方のうち1つ以上の選択が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんがCPIによる療法後に進行または再発した対象を含む。
いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんがCPIによる療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、ネオアジュバント設定でのCPIによる療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、アジュバント設定でのCPIによる療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、局所進行性設定でのCPIによる療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、転移性設定でのCPIによる療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、ネオアジュバント及び局所進行性設定でのCPIによる療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、ネオアジュバント及び転移性設定でのCPIによる療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、アジュバント及び局所進行性設定でのCPIによる療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、アジュバント及び転移性設定でのCPIによる療法後に進行または再発した対象を含む。
いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんがPD-1阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、ネオアジュバント設定でのPD-1阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、アジュバント設定でのPD-1阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、局所進行性設定でのPD-1阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、転移性設定でのPD-1阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、ネオアジュバント及び局所進行性設定でのPD-1阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、ネオアジュバント及び転移性設定でのPD-1阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、アジュバント及び局所進行性設定でのPD-1阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、アジュバント及び転移性設定でのPD-1阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。
いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんがPD-L1阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、ネオアジュバント設定でのPD-L1阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、アジュバント設定でのPD-L1阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、局所進行性設定でのPD-L1阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、転移性設定でのPD-L1阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、ネオアジュバント及び局所進行性設定でのPD-L1阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、ネオアジュバント及び転移性設定でのPD-L1阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、アジュバント及び局所進行性設定でのPD-L1阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、アジュバント及び転移性設定でのPD-L1阻害剤による療法後に進行または再発した対象を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、対象のがんが、がんの他の治療について、例えば、限定することなく、前段落に記載された治療のいずれか、または任意の組合せを含む、他の治療後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、または24か月以内に進行または再発した対象を含む。いくつかの特定の実施形態では、対象のがんは、PD-1阻害剤またはPD-L1阻害剤療法などのCPI療法を含む、他のがん療法後6か月以内に進行または再発した。さらなる実施形態では、対象のがんは、PD-1阻害剤またはPD-L1阻害剤療法などのCPI療法を含む、他のがん療法後12か月以内に進行または再発した。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、ある特定の表現型または遺伝子型の特徴を有する。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の表現型または遺伝子型の特徴を順列及び組合せを問わず有する。
いくつかの実施形態では、表現型または遺伝子型の特徴は、組織学的、細胞学的、または組織学的と細胞学的両方で決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、表現型及び/または遺伝子型の特徴の組織学的及び/または細胞学的決定は、最近分析された組織に基づいて、その全体が参照により本明細書に組み入れられるAmerican Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists(ASCO/CAP)のガイドラインに記載の通りに実施される。いくつかの実施形態では、表現型または遺伝子型の特徴は、次世代シーケンシング(例えば、Illumina,Inc製のNGS)、DNAハイブリダイゼーション、及び/またはRNAハイブリダイゼーションを含む配列決定によって決定される。
本段落及び前段落で提供される方法などの本節(節5.2)で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の種々の態様または実施形態では、本方法は、本方法で提供される免疫チェックポイント阻害剤による以前の治療を含む。本明細書で使用される場合、「免疫チェックポイント阻害剤」または「チェックポイント阻害剤」という用語は、1つまたは複数のチェックポイントタンパク質を全体的または部分的に減少させる、阻害する、拮抗する、または調節する分子を指す。CTLA-4とそのリガンドCD80及びCD86;ならびにPD-1とそのリガンドPD-Ll及びPD-L2などの多数のチェックポイントタンパク質が公知である(Pardoll,Nature Reviews Cancer,2012,12,252-264)。他の例示的なチェックポイントタンパク質としては、LAG-3、B7、TIM3(HAVCR2)、OX40(CD134)、GITR、CD137、CD40、VTCN1、IDO1、CD276、PVRIG、TIGIT、CD25(IL2RA)、IFNAR2、IFNAR1、CSF1R、VSIR(VISTA)、またはHLAが挙げられる。これらのタンパク質は、T細胞応答の共刺激相互作用または阻害性相互作用に関与するようである。免疫チェックポイントタンパク質は、自己寛容ならびに生理学的免疫応答の持続期間及び大きさを調節し、維持するようである。免疫チェックポイント阻害剤は、抗体を含むか、または抗体に由来する。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法のためのチェックポイント阻害剤は、がんにおいて上方制御されるチェックポイントタンパク質に対する阻害剤または活性化剤であり得る。いくつかの特定の実施形態では、本明細書で提供される方法のためのチェックポイント阻害剤は、LAG-3、B7、TIM3(HAVCR2)、OX40(CD134)、GITR、CD137、CD40、VTCN1、IDO1、CD276、PVRIG、TIGIT、CD25(IL2RA)、IFNAR2、IFNAR1、CSF1R、VSIR(VISTA)、またはHLAを含む、チェックポイントタンパク質に対する阻害剤または活性化剤であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法のためのチェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、PD-L2阻害剤、CTLA-4阻害剤、LAG-3阻害剤、B7阻害剤、TIM3(HAVCR2)阻害剤、OX40(CD134)阻害剤、GITRアゴニスト、CD137アゴニスト、またはCD40アゴニスト、VTCN1阻害剤、IDO1阻害剤、CD276阻害剤、PVRIG阻害剤、TIGIT阻害剤、CD25(IL2RA)阻害剤、IFNAR2阻害剤、IFNAR1阻害剤、CSF1R阻害剤、VSIR(VISTA)阻害剤、またはHLAを標的とする治療剤からなる群から選択される阻害剤または活性化剤であり得る。そのような阻害剤、活性化剤、または治療剤をさらに以下で示す。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、CTLA-4阻害剤である。一実施形態では、CTLA-4阻害剤は、抗CTLA-4抗体である。CTLA-4抗体の例としては、限定されるものではないが、米国特許第5,811,097号;同第5,811,097号;同第5,855,887号;同第6,051,227号;同第6,207,157号;同第6,682,736号;同第6,984,720号;及び同第7,605,238号に記載のものが挙げられ、その全ては参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。一実施形態では、抗CTLA-4抗体はトレメリムマブ(チシリムマブまたはCP-675,206としても公知)である。別の実施形態では、抗CTLA-4抗体はイピリムマブ(MDX-010またはMDX-101としても公知)である。イピリムマブは、CTLA-4に結合する完全ヒトモノクローナルIgG抗体である。イピリムマブは、Yervoy(商標)という商品名で販売されている。
特定の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、PD-1/PD-L1阻害剤である。PD-1/PD-L1阻害剤の例としては、限定されるものではないが、米国特許第7,488,802号;同第7,943,743号;同第8,008,449号;同第8,168,757号;同第8,217,149、ならびにPCT特許出願公開第WO2003042402、WO2008156712、WO2010089411、WO2010036959、WO2011066342、WO2011159877、WO2011082400、及びWO2011161699に記載のものが挙げられ、その全ては参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤である。一実施形態では、PD-1阻害剤は、抗PD-1抗体である。一実施形態では、抗PD-1抗体は、BGB-A317、ニボルマブ(ONO-4538、BMS-936558、またはMDX1106としても公知)、またはペムブロリズマブ(MK-3475、SCH900475、またはラムブロリズマブとしても公知)である。一実施形態では、抗PD-1抗体は、ニボルマブである。ニボルマブは、ヒトIgG4抗PD-1モノクローナル抗体であり、Opdivo(商標)という商品名で販売されている。別の実施形態では、抗PD-1抗体は、ペムブロリズマブである。ペムブロリズマブは、ヒト化モノクローナルIgG4抗体であり、Keytruda(商標)という商品名で販売されている。さらに別の実施形態では、抗PD-1抗体は、ヒト化抗体であるCT-011である。単独投与されたCT-011は、再発時の急性骨髄性白血病(AML)の治療において反応を示すことができなかった。さらに別の実施形態では、抗PD-1抗体は、融合タンパク質であるAMP-224である。別の実施形態では、PD-1抗体は、BGB-A317である。BGB-A317は、Fcガンマ受容体Iへの結合能力が特異的に設計されており、高親和性及び優れた標的特異性を備えたPD-1に対する固有の結合シグネチャーを有するモノクローナル抗体である。一実施形態では、PD-1抗体は、セミプリマブである。別の実施形態では、PD-1抗体は、カムレリズマブである。さらなる実施形態では、PD-1抗体は、シンチリマブである。いくつかの実施形態では、PD-1抗体は、チスレリズマブである。特定の実施形態では、PD-1抗体は、TSR-042である。さらに別の実施形態では、PD-1抗体は、PDR001である。さらに別の実施形態では、PD-1抗体は、トリパリマブである。
特定の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、PD-L1阻害剤である。一実施形態では、PD-L1阻害剤は、抗PD-L1抗体である。一実施形態では、抗PD-L1抗体は、MEDI4736(デュルバルマブ)である。別の実施形態では、抗PD-L1抗体は、BMS-936559(MDX-1105-01としても公知)である。さらに別の実施形態では、PD-L1阻害剤は、アテゾリズマブ(MPDL3280A及びTecentriq(登録商標)としても公知)である。さらなる実施形態では、PD-L1阻害剤は、アベルマブである。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、PD-L2阻害剤である。一実施形態では、PD-L2阻害剤は、抗PD-L2抗体である。一実施形態では、抗PD-L2抗体は、rHIgM12B7Aである。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子-3(LAG-3)阻害剤である。一実施形態では、LAG-3阻害剤は、可溶性Ig融合タンパク質であるIMP321である(Brignone et al.,J.Immunol.,2007,179,4202-4211)。別の実施形態では、LAG-3阻害剤は、BMS-986016である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、B7阻害剤である。一実施形態では、B7阻害剤は、B7-H3阻害剤またはB7-H4阻害剤である。一実施形態では、B7-H3阻害剤は、抗B7-H3抗体であるMGA271である(Loo et al.,Clin.Cancer Res.,2012,3834)。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、TIM3(T細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン3)阻害剤である(Fourcade et al.,J.Exp.Med.,2010,207,2175-86;Sakuishi et al.,J.Exp.Med.,2010,207,2187-94)。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、OX40(CD134)アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗OX40抗体である。一実施形態では、抗OX40抗体は、抗OX-40である。別の実施形態では、抗OX40抗体は、MEDI6469である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、GITRアゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗GITR抗体である。一実施形態では、抗GITR抗体は、TRX518である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、CD137アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗CD137抗体である。一実施形態では、抗CD137抗体は、ウレルマブである。別の実施形態では、抗CD137抗体は、PF-05082566である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、CD40アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗CD40抗体である。一実施形態では、抗CD40抗体は、CF-870,893である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、組換えヒトインターロイキン-15(rhIL-15)である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、VTCN阻害剤である。一実施形態では、VTCN阻害剤は、FPA150である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、IDO阻害剤である。一実施形態では、IDO阻害剤は、INCB024360である。別の実施形態では、IDO阻害剤は、インドキシモドである。一実施形態では、IDO阻害剤は、エパカドスタットである。別の実施形態では、IDO阻害剤は、BMS986205である。さらに別の実施形態では、IDO阻害剤は、ナボキシモドである。一実施形態では、IDO阻害剤は、PF-06840003である。別の実施形態では、IDO阻害剤は、KHK2455である。さらに別の実施形態では、IDO阻害剤は、RG70099である。一実施形態では、IDO阻害剤は、IOM-Eである。別の実施形態では、IDO阻害剤は、IOM-Dである。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、TIGIT阻害剤である。特定の実施形態では、TIGIT阻害剤は、抗TIGIT抗体である。一実施形態では、TIGIT阻害剤は、MTIG7192Aである。別の実施形態では、TIGIT阻害剤は、BMS-986207である。さらに別の実施形態では、TIGIT阻害剤は、OMP-313M32である。一実施形態では、TIGIT阻害剤は、MK-7684である。別の実施形態では、TIGIT阻害剤は、AB154である。さらに別の実施形態では、TIGIT阻害剤は、CGEN-15137である。一実施形態では、TIGIT阻害剤は、SEA-TIGITである。別の実施形態では、TIGIT阻害剤は、ASP8374である。さらに別の実施形態では、TIGIT阻害剤は、AJUD008である。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、VSIR阻害剤である。特定の実施形態では、VSIR阻害剤は、抗VSIR抗体である。一実施形態では、VSIR阻害剤は、MTIG7192Aである。別の実施形態では、VSIR阻害剤は、CA-170である。さらに別の実施形態では、VSIR阻害剤は、JNJ61610588である。一実施形態では、VSIR阻害剤は、HMBD-002である。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、TIM3阻害剤である。特定の実施形態では、TIM3阻害剤は、抗TIM3抗体である。一実施形態では、TIM3阻害剤は、AJUD009である。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、CD25(IL2RA)阻害剤である。特定の実施形態では、CD25(IL2RA)阻害剤は、抗CD25(IL2RA)抗体である。一実施形態では、CD25(IL2RA)阻害剤は、ダクリズマブである。別の実施形態では、CD25(IL2RA)阻害剤は、バシリキシマブである。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、IFNAR1阻害剤である。特定の実施形態では、IFNAR1阻害剤は、抗IFNAR1抗体である。一実施形態では、IFNAR1阻害剤は、アニフロルマブである。別の実施形態では、IFNAR1阻害剤は、シファリムマブである。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、CSF1R阻害剤である。特定の実施形態では、CSF1R阻害剤は、抗CSF1R抗体である。一実施形態では、CSF1R阻害剤は、ペキシダルチニブである。別の実施形態では、CSF1R阻害剤は、エマクツズマブである。さらに別の実施形態では、CSF1R阻害剤は、カビラリズマブである。一実施形態では、CSF1R阻害剤は、ARRY-382である。別の実施形態では、CSF1R阻害剤は、BLZ945である。さらに別の実施形態では、CSF1R阻害剤は、AJUD010である。一実施形態では、CSF1R阻害剤は、AMG820である。別の実施形態では、CSF1R阻害剤は、IMC-CS4である。さらに別の実施形態では、CSF1R阻害剤は、JNJ-40346527である。一実施形態では、CSF1R阻害剤は、PLX5622である。別の実施形態では、CSF1R阻害剤は、FPA008である。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、HLAを標的とする治療剤である。特定の実施形態では、HLAを標的とする治療剤は、抗HLA抗体である。一実施形態では、HLAを標的とする治療剤は、GSK01である。別の実施形態では、HLAを標的とする治療剤は、IMC-C103Cである。さらに別の実施形態では、HLAを標的とする治療剤は、IMC-F106Cである。一実施形態では、HLAを標的とする治療剤は、IMC-G107Cである。別の実施形態では、HLAを標的とする治療剤は、ABBV-184である。
特定の実施形態では、本明細書で提供される免疫チェックポイント阻害剤は、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤のうち2つ以上を含む(クラスが同じかまたは異なるチェックポイント阻害剤を含む)。さらに、本明細書に記載され、当該技術分野で理解されている疾患の治療に適切である場合、本明細書に記載の方法を本明細書に記載される1つまたは複数の第2の活性剤と組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、本明細書で提供されるADCの投与後に投与される。他の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、本明細書で提供されるADCと同時に(例えば、同じ投与期間に)投与される。さらに他の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、本明細書で提供されるADCの投与後に投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される種々の方法のためのチェックポイント阻害剤の量は、標準的な臨床技術によって決定することができる。特定の実施形態では、種々の方法のためのチェックポイント阻害剤の量を節5.6で示している。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療され得る対象は、ヒトである。
5.2.1.4 本明細書で提供される方法の治療結果
上に記載されるように虚弱で、対象の尿路上皮癌/膀胱癌以外にも複数の併存疾患を患い、免疫療法以外の追加治療を忍容できない、シスプラチン不適格ヒト対象の予後が不良であるにもかかわらず、本節(節5.2)ならびに節3及び6に記載される方法を含む、本明細書で提供される方法は、これらのシスプラチン不適格ヒト対象に有益な治療結果を提供し得る。一実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に完全奏効を示す。別の実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に部分奏効を示す。
上に記載されるように虚弱で、対象の尿路上皮癌/膀胱癌以外にも複数の併存疾患を患い、免疫療法以外の追加治療を忍容できない、シスプラチン不適格ヒト対象の予後が不良であるにもかかわらず、本節(節5.2)ならびに節3及び6に記載される方法を含む、本明細書で提供される方法は、これらのシスプラチン不適格ヒト対象に有益な治療結果を提供し得る。一実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に完全奏効を示す。別の実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に部分奏効を示す。
いくつかの実施形態では、奏効(完全奏効または部分奏効)は、腫瘍またはがん部位(病変)を評価することによって判定される。完全奏効(CR)、部分奏効(PR)、進行性疾患(PD)、及び病勢安定(SD)を判定するための基準は、表28に記載されている。
したがって、本明細書で提供される方法の治療結果は、上に記載される奏効基準のうちいずれか1つ以上に基づいて評価され得る。一実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に部分奏効を示し、部分奏効は、ベースライン径和を基準として、標的病変の径和が少なくとも30%または約30%減少することによって定義される。別の実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に部分奏効を示し、部分奏効は、ベースライン径和を基準として、標的病変の径和が少なくとも35%または約35%減少することによって定義される。さらなる実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に部分奏効を示し、部分奏効は、ベースライン径和を基準として、標的病変の径和が少なくとも40%または約40%減少することによって定義される。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に部分奏効を示し、部分奏効は、ベースライン径和を基準として、標的病変の径和が少なくとも45%または約45%減少することによって定義される。一実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に部分奏効を示し、部分奏効は、ベースライン径和を基準として、標的病変の径和が少なくとも50%または約50%減少することによって定義される。別の実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に部分奏効を示し、部分奏効は、ベースライン径和を基準として、標的病変の径和が少なくとも55%または約55%減少することによって定義される。さらなる実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に部分奏効を示し、部分奏効は、ベースライン径和を基準として、標的病変の径和が少なくとも60%または約60%減少することによって定義される。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に部分奏効を示し、部分奏効は、ベースライン径和を基準として、標的病変の径和が少なくとも65%または約65%減少することによって定義される。一実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に部分奏効を示し、部分奏効は、ベースライン径和を基準として、標的病変の径和が少なくとも70%または約70%減少することによって定義される。別の実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に部分奏効を示し、部分奏効は、ベースライン径和を基準として、標的病変の径和が少なくとも75%または約75%減少することによって定義される。さらなる実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に部分奏効を示し、部分奏効は、ベースライン径和を基準として、標的病変の径和が少なくとも80%または約80%減少することによって定義される。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に部分奏効を示し、部分奏効は、ベースライン径和を基準として、標的病変の径和が少なくとも85%または約85%減少することによって定義される。一実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に部分奏効を示し、部分奏効は、ベースライン径和を基準として、標的病変の径和が少なくとも90%または約90%減少することによって定義される。別の実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に部分奏効を示し、部分奏効は、ベースライン径和を基準として、標的病変の径和が少なくとも95%または約95%減少することによって定義される。いくつかの実施形態では、直径は、病変の最長径によって決定される。ある特定の実施形態では、直径は、測定平面における病変の最長径によって決定される。いくつかの実施形態では、直径は、CTスキャンにより10mmの最小サイズを有する、測定平面における病変の最長径によって決定される。ある特定の実施形態では、直径は、CTスキャンにより10mmの最小サイズ及び5mm以下のCTスライス厚を有する、測定平面における病変の最長径によって決定される。
本明細書で提供される方法の治療結果はまた、治療後に疾患が安定しているかどうかに基づいて評価され得る。一実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に病勢安定を示す。別の実施形態では、ヒト対象は、本明細書で提供される方法による治療後に進行性疾患を有しない。
あるいは、完全奏効、部分奏効、または病勢安定に基づく治療結果は、本明細書で提供される方法によって治療されるヒト対象の集団に関して、治療された集団における完全奏効、部分奏効、または病勢安定を示す対象のパーセンテージを評価することによって評価され得る。したがって、いくつかの実施形態では、治療結果または有効性の尺度は、対象集団を実際に治療することによって達成される結果に適用される。他の実施形態では、治療結果または有効性の尺度は、ヒト対象の集団が本明細書に開示されるような方法で治療された場合に達成できる結果または有効性を指す。以下の節では、実際のヒト対象集団の治療について論じるが、結果または有効性の尺度が患者集団において達成できる対応する方法も、本明細書に包含されることが理解されるべきである。要するに、上に記載される両方のシナリオが以下の節に適用されるが、簡略化のため、及び冗長性を避けるために1つのシナリオのみが以下に記載される。
節3、5.3、及び6ならびに本節(節5.2)を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ADCは、エンホルツマブベドチンである。節3、5.3、及び6ならびに本節(節5.2)を含む、本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、ADCは、エンホルツマブベドチンのバイオシミラーである。
一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において完全奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも10%または約10%である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において完全奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも15%または約15%である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において完全奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも20%または約20%である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において完全奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも20.2%または約20.2%である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において完全奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも22%または約22%である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において完全奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも22.5%または約22.5%である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において完全奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも23%または約23%である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において完全奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも25%または約25%である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において完全奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも30%または約30%である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において完全奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも35%または約35%である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において完全奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも40%または約40%である。
同様に、基準として部分奏効のパーセンテージを使用すると、一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において部分奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも10%または約10%である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において部分奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも15%または約15%である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において部分奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも20%または約20%である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において部分奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも25%または約25%である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において部分奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも28%または約28%である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において部分奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも28.1%または約28.1%である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において部分奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも29%または約29%である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において部分奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも30%または約30%である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において部分奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも31%または約31%である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において部分奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも31.5%または約31.5%である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において部分奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも35%または約35%である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において部分奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも40%または約40%である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において部分奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも45%または約45%である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において部分奏効を示す対象のパーセンテージは、少なくとも50%または約50%である。
同様に、完全奏効を示す対象及び部分奏効を示す対象のパーセンテージの合計である客観的奏効率は、本明細書で提供される方法によって治療されるヒト対象の治療結果の評価基準として使用され得る。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも20%または約20%である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも25%または約25%である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも30%または約30%である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも35%または約35%である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも40%または約40%である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも40.8%または約40.8%である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも45%または約45%である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも50%または約50%である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも50.6%または約50.6%である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも51%または約51%である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも51.7%または約51.7%である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも55%または約55%である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも60%または約60%である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも65%または約65%である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも70%または約70%である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも75%または約75%である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも80%または約80%である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも85%または約85%である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、少なくとも90%または約90%である。
一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、40%~63%の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、40%~63%の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、40%~60%の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、40%~55%の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、40%~50%の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、40%~45%の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、45%~63%の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、50%~63%の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、55%~63%の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、60%~63%の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、40%~62%の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、40%~61%の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、39.8%~61.3%の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、39%~61%の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、39%~62%の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、40%~62%の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、45%~60%の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、50%~55%の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、40%~65%の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、45%~65%の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、50%~65%の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、55%~65%の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、60%~65%の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、35%~65%の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、35%~60%の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、35%~55%の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、35%~50%の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、35%~45%の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における客観的奏効率は、35%~40%の範囲である。
さらに、病勢安定を示す対象のパーセンテージは、本明細書で提供される方法によって治療されるヒト対象の治療結果の評価基準として使用され得る。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において病勢安定を示す対象のパーセンテージは、少なくとも10%または約10%である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において病勢安定を示す対象のパーセンテージは、少なくとも15%または約15%である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において病勢安定を示す対象のパーセンテージは、少なくとも20%または約20%である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において病勢安定を示す対象のパーセンテージは、少なくとも25%または約25%である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において病勢安定を示す対象のパーセンテージは、少なくとも30%または約30%である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において病勢安定を示す対象のパーセンテージは、少なくとも30.3%または約30.3%である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において病勢安定を示す対象のパーセンテージは、少なくとも35%または約35%である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において病勢安定を示す対象のパーセンテージは、少なくとも40%または約40%である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において病勢安定を示す対象のパーセンテージは、少なくとも45%または約45%である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において病勢安定を示す対象のパーセンテージは、少なくとも50%または約50%である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において病勢安定を示す対象のパーセンテージは、少なくとも55%または約55%である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団において病勢安定を示す対象のパーセンテージは、少なくとも60%または約60%である。
さらに、本明細書で提供される方法の治療結果は、節6.1.8.2(ii)に記載されるような奏効期間に基づいて評価され得る。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも5か月または約5か月の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも5.78か月または約5.78か月の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも6か月または約6か月の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも7か月または約7か月の奏効期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも8か月または約8か月の奏効期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも9か月または約9か月の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも10か月または約10か月の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも10.9か月または約10.9か月の奏効期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも11か月または約11か月の奏効期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも12か月または約12か月の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも13か月または約13か月の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも13.8か月または約13.8か月の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも14か月または約14か月の奏効期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも15か月または約15か月の奏効期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも16か月または約16か月の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも17か月または約17か月の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも18か月または約18か月の奏効期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも19か月または約19か月の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも20か月または約20か月の奏効期間を有する。
いくつかの実施形態では、ヒト対象は、治療後に5~22の範囲の奏効期間を有する。ある特定の実施形態では、ヒト対象は、治療後に5.78~22の範囲の奏効期間を有する。ある特定の実施形態では、ヒト対象は、治療後に5.78~22超の範囲の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に5~21か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に5~20か月の範囲の奏効期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に5~19か月の範囲の奏効期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に5~18か月の範囲の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に5~17か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に5~16か月の範囲の奏効期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に5~15か月の範囲の奏効期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に5~14か月の範囲の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に5~13か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に5~12か月の範囲の奏効期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に6~22か月の範囲の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に6~21か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に6~20か月の範囲の奏効期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に6~19か月の範囲の奏効期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に6~18か月の範囲の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に6~17か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に6~16か月の範囲の奏効期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に6~15か月の範囲の奏効期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に6~14か月の範囲の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に6~13か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に6~12か月の範囲の奏効期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に7~22か月の範囲の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に7~21か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に7~20か月の範囲の奏効期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に7~19か月の範囲の奏効期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に7~18か月の範囲の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に7~17か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に7~16か月の範囲の奏効期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に7~15か月の範囲の奏効期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に7~14か月の範囲の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に7~13か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に7~12か月の範囲の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に8~22か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に9~22か月の範囲の奏効期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に10~22か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に11~22か月の範囲の奏効期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に12~22か月の範囲の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に13~22か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に14~22か月の範囲の奏効期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に15~22か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に16~22か月の範囲の奏効期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に17~22か月の範囲の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に18~22か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に6~21か月の範囲の奏効期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に7~20か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に8~19か月の範囲の奏効期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に9~18か月の範囲の奏効期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に10~17か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に11~16か月の範囲の奏効期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に12~15か月の範囲の奏効期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に13~14か月の範囲の奏効期間を有する。
いくつかの実施形態では、奏効期間は、本明細書で提供される方法によって治療されるヒト対象の集団について、治療された集団における奏効期間中央値または平均値を評価することによって評価される。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも5か月または約5か月である。いくつかの実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも5.78か月または約5.78か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも6か月または約6か月である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも7か月または約7か月である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも8か月または約8か月である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも9か月または約9か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも10か月または約10か月である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも10.9か月または約10.9か月である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも11か月または約11か月である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも12か月または約12か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも13か月または約13か月である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも13.8か月または約13.8か月である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも14か月または約14か月である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも15か月または約15か月である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも16か月または約16か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも17か月または約17か月である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも18か月または約18か月である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも19か月または約19か月である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における奏効期間中央値または平均値は、少なくとも20か月または約20か月である。
ある特定の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、5.78~22か月の範囲である。いくつかの実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、5.78~22か月超の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、5~22か月の範囲である。いくつかの実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、5~21か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、5~20か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、5~19か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、5~18か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、5~17か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、5~16か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、5~15か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、5~14か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、5~13か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、5~12か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、6~22か月の範囲である。いくつかの実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、6~21か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、6~20か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、6~19か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、6~18か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、6~17か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、6~16か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、6~15か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、6~14か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、6~13か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、6~12か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、7~22か月の範囲である。いくつかの実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、7~21か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、7~20か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、7~19か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、7~18か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、7~17か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、7~16か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、7~15か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、7~14か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、7~13か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、7~12か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、6.41~22か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、8~22か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、9~22か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、10~22か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、11~22か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、12~12か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、13~22か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、14~22か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、15~22か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、16~22か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、17~22か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、18~22か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、6~21か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、7~20か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、8~19か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、9~18か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、10~17か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、11~16か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、12~15か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の奏効期間は、13~24か月の範囲である。
あるいは、本明細書で提供される方法の治療結果は、節6.1.8.2(iv)に記載されるような無増悪生存期間に基づいて評価され得る。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも2か月または約2か月の無増悪生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも3か月または約3か月の無増悪生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも4か月または約4か月の無増悪生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも5か月または約5か月の無増悪生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも5.03か月または約5.03か月の無増悪生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも5.8か月または約5.8か月の無増悪生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも6か月または約6か月の無増悪生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも6.7か月または約6.7か月の無増悪生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも7か月または約7か月の無増悪生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも8か月または約8か月の無増悪生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも9か月または約9か月の無増悪生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも10か月または約10か月の無増悪生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも11か月または約11か月の無増悪生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも12か月または約12か月の無増悪生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも13か月または約13か月の無増悪生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも14か月または約14か月の無増悪生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも15か月または約15か月の無増悪生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも16か月または約16か月の無増悪生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも17か月または約17か月の無増悪生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも18か月または約18か月の無増悪生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも19か月または約19か月の無増悪生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも20か月または約20か月の無増悪生存期間を有する。
一実施形態では、ヒト対象は、治療後に5~10か月の範囲の無増悪生存期間を有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、治療後に5~9か月の範囲の無増悪生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に5.03~8.28か月の範囲の無増悪生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に5~8.3か月の範囲の無増悪生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に5~8か月の範囲の無増悪生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に5~7か月の範囲の無増悪生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に5~6か月の範囲の無増悪生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に6~10か月の範囲の無増悪生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に7~10か月の範囲の無増悪生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に8~10か月の範囲の無増悪生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に9~10か月の範囲の無増悪生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に4~11か月の範囲の無増悪生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に4~10か月の範囲の無増悪生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に4~9か月の範囲の無増悪生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に4~8か月の範囲の無増悪生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に4~7か月の範囲の無増悪生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に5~11か月の範囲の無増悪生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に6~11か月の範囲の無増悪生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に7~11か月の範囲の無増悪生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に8~11か月の範囲の無増悪生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に9~11か月の範囲の無増悪生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に10~11か月の範囲の無増悪生存期間を有する。
加えて、いくつかの実施形態では、無増悪生存期間は、本明細書で提供される方法によって治療されるヒト対象の集団について、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値を評価することによって評価される。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも2か月または約2か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも3か月または約3か月である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも4か月または約4か月である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも5か月または約5か月である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも5.03か月または約5.03か月である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも5.8か月または約5.8か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも6か月または約6か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも6.7か月または約6.7か月である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも7か月または約7か月である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも8か月または約8か月である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも9か月または約9か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも10か月または約10か月である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも11か月または約11か月である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも12か月または約12か月である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも13か月または約13か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも14か月または約14か月である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも15か月または約15か月である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも16か月または約16か月である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも17か月または約17か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも18か月または約18か月である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも19か月または約19か月である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における無増悪生存期間の中央値または平均値は、少なくとも20か月または約20か月である。
一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、5~9か月の範囲である。いくつかの実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、5.03~8.28か月の範囲である。いくつかの実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、5~8.3か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、5~8か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、5~7か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、5~6か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、6~9か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、7~9か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、8~9か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、4~10か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、5~10か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、6~10か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、7~10か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、8~10か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、9~10か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、4~10か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、4~9か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、4~8か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、4~7か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、4~6か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、4~5か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、4~11か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、5~11か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、6~11か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、7~11か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、8~11か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、9~11か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の無増悪生存期間は、10~11か月の範囲である。
あるいは、本明細書で提供される方法の治療結果は、節6.1.8.2(v)に記載されるような全生存期間に基づいて評価され得る。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも5か月または約5か月の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも6か月または約6か月の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも7か月または約7か月の全生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも8か月または約8か月の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも9か月または約9か月の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも10か月または約10か月の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも10.51か月または約10.51か月の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも11か月または約11か月の全生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも12か月または約12か月の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも13か月または約13か月の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも14か月または約14か月の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも14.7か月または約14.7か月の全生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも15か月または約15か月の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも16か月または約16か月の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも16.1か月または約16.1か月の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも17か月または約17か月の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも18か月または約18か月の全生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも19か月または約19か月の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも20か月または約20か月の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも21か月または約21か月の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも22か月または約22か月の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも23か月または約23か月の全生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも24か月または約24か月の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも25か月または約25か月の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも26か月または約26か月の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも27か月または約27か月の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも28か月または約28か月の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも29か月または約29か月の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に少なくとも30か月または約30か月の全生存期間を有する。
一実施形態では、ヒト対象は、治療後に10~19か月の範囲の全生存期間を有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、治療後に10.51~18.20か月の範囲の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に10~18か月の範囲の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に10~17か月の範囲の全生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に10~16か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に10~15か月の範囲の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に10~14か月の範囲の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に10~13か月の範囲の全生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に10~12か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に10~11か月の範囲の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に11~19か月の範囲の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に12~19か月の範囲の全生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に13~19か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に14~18か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に14~19か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に15~18か月の範囲の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に15~19か月の範囲の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に16~19か月の範囲の全生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に17~19か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に18~19か月の範囲の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に11~18か月の範囲の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に12~17か月の範囲の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に13~16か月の範囲の全生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に14~15か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に10~20か月の範囲の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に11~20か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に11~24か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に11~25か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に11.3~24.1か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に12~24か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に12~25か月の範囲の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に12~20か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に13~20か月の範囲の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に14~20か月の範囲の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に15~20か月の範囲の全生存期間を有する。さらに別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に16~20か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に17~20か月の範囲の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に18~20か月の範囲の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に19~20か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に9~20か月の範囲の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に9~19か月の範囲の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に9~18か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に9~17か月の範囲の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に9~16か月の範囲の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に9~15か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に9~14か月の範囲の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に9~13か月の範囲の全生存期間を有する。さらなる実施形態では、ヒト対象は、治療後に9~12か月の範囲の全生存期間を有する。一実施形態では、ヒト対象は、治療後に9~11か月の範囲の全生存期間を有する。別の実施形態では、ヒト対象は、治療後に9~10か月の範囲の全生存期間を有する。
加えて、いくつかの実施形態では、全生存期間は、本明細書で提供される方法によって治療されるヒト対象の集団について、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値を評価することによって評価される。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも5か月または約5か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも6か月または約6か月である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも7か月または約7か月である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも8か月または約8か月である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも9か月または約9か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも10か月または約10か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも10.51か月または約10.51か月である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも11か月または約11か月である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも12か月または約12か月である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも13か月または約13か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも14か月または約14か月である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも14.7か月または約14.7か月である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも15か月または約15か月である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも16か月または約16か月である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも16.1か月または約16.1か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも17か月または約17か月である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも18か月または約18か月である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも19か月または約19か月である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも20か月または約20か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも21か月または約21か月である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも22か月または約22か月である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも23か月または約23か月である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも24か月または約24か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも25か月または約25か月である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも26か月または約26か月である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも27か月または約27か月である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも28か月または約28か月である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも29か月または約29か月である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団における全生存期間の中央値または平均値は、少なくとも30か月または約30か月である。
一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、10~19か月の範囲である。いくつかの実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、10.51~18.2か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、10~18か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、10~17か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、10~16か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、10~15か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、10~14か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、10~13か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、10~12か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、10~11か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、10~19か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、11~19か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、11~24か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、11~25か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、11.3~24.1か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、12~24か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、12~25か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、12~19か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、13~19か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、14~19か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、15~19か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、16~19か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、17~19か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、18~19か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、11~18か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、12~17か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、13~16か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、14~15か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、10~20か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、11~20か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、12~20か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、13~20か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、14~20か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、15~20か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、16~20か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、17~20か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、18~20か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、19~20か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、9~20か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、9~19か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、9~18か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、9~17か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、9~16か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、9~15か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、9~14か月の範囲である。さらに別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、9~13か月の範囲である。一実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、9~12か月の範囲である。別の実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、9~11か月の範囲である。さらなる実施形態では、ヒト対象の集団は、本明細書で提供される方法によって治療され、治療された集団の全生存期間は、9~10か月の範囲である。
いくつかの実施形態では、ヒト対象及び患者は交換可能に使用される。したがって、当業者は、本明細書で提供される方法のいずれにおいても、ヒト対象が患者と交換可能であり得ると理解することになる。
5.2.2 追加の選択基準に基づく患者集団におけるがんの治療方法
対象の様々ながんの治療のための方法が本明細書で提供され、がんは、節6で提供されるような好適なマーカー及び/または特性のいずれかを有する。対象の様々ながんの治療のための方法もまた本明細書で提供され、対象は、節6で提供されるような好適な特性のいずれかを有する。
対象の様々ながんの治療のための方法が本明細書で提供され、がんは、節6で提供されるような好適なマーカー及び/または特性のいずれかを有する。対象の様々ながんの治療のための方法もまた本明細書で提供され、対象は、節6で提供されるような好適な特性のいずれかを有する。
一態様では、有効量の抗体薬物コンジュゲートを対象に投与することを含む、対象のがんを予防または治療する方法が本明細書で提供され、抗体薬物コンジュゲートは、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)の1つ以上の単位にコンジュゲートされた、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含み、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号:22に示される重鎖可変領域の相補性決定領域(CDR)のアミノ酸配列を含むCDRを含む重鎖可変領域、及び配列番号:23に示される軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を含むCDRを含む軽鎖可変領域を含み、対象は、節6で提供されるような好適な特性のいずれかを有する。
いくつかの態様では、有効量の抗体薬物コンジュゲートを対象に投与することを含む、対象のがんを予防または治療する方法が本明細書で提供され、抗体薬物コンジュゲートは、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)の1つ以上の単位にコンジュゲートされた、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含み、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号:22に示される重鎖可変領域の相補性決定領域(CDR)のアミノ酸配列を含むCDRを含む重鎖可変領域、及び配列番号:23に示される軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を含むCDRを含む軽鎖可変領域を含み、がんは、節6で提供されるような好適なマーカー及び/または特性のいずれかを有する。
別の態様では、有効量の抗体薬物コンジュゲートを対象に投与することを含む、対象のがんを予防または治療する方法が本明細書で提供され、抗体薬物コンジュゲートは、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)の1つ以上の単位にコンジュゲートされた、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含み、対象は、節6で提供されるような好適な特性のいずれかを有する。さらなる態様では、有効量の抗体薬物コンジュゲートを対象に投与することを含む、対象のがんを予防または治療する方法が本明細書で提供され、抗体薬物コンジュゲートは、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)の1つ以上の単位にコンジュゲートされた、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含み、がんは、節6で提供されるような好適なマーカー及び/または特性のいずれかを有する。
節5.2.1及び5.2.2を含む節5.2ならびに節3及び6の方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、対象はヒト対象である。
本明細書で提供される全ての方法ならびに特に節5.2.1及び5.2.2に記載される方法において:使用され得るADCを含む治療剤は、節3、5.2、5.3、5.4、5.5、及び6に記載され、治療を目的とした患者の選択は本明細書に記載され、節5.2.1及び5.2.2を含む節5.2ならびに節3及び6に例示され、治療剤を投与するための投薬レジメン及び医薬組成物は、以下の節5.4、5.6、5.7、及び節6に記載され、治療剤を同定するために、患者を選択するために、これらの方法の結果を決定するために、及び/またはこれらの方法に関していかなる方法においても基準として機能するために使用され得るバイオマーカーは本明細書に記載され、節5.2.1及び5.2.2を含む節5.2ならびに節3及び6に例示され、バイオマーカーは、節5.8に記載されるように、または当該技術分野において既知のように決定され得、本明細書で提供される方法の治療成果は、本節(節5.2.1.4を含む節5.2)ならびに節3及び6に記載され、本明細書で提供される方法の追加の治療成果は、本明細書に記載されるバイオマーカーの改善であり得、例えば、バイオマーカーは、節5.2.1及び5.2.2を含む節5.2ならびに節3及び6に記載かつ例示され、ADC及び他の治療剤を含む併用療法は、本節(節5.2)及び節5.5に記載されている。したがって、当業者は、本明細書で提供される方法が、上に、及び下に記載されるような患者、治療剤、投薬レジメン、バイオマーカー、及び治療結果の全ての順列及び組合せを含むことを理解することになる。
5.3 本方法のための抗体薬物コンジュゲート
節5.2で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の様々な実施形態では、本方法で使用されるADCは、本明細書及び/または米国特許第8,637,642号(その全体が参照によって本明細書に組み込まれる)に記載される抗191P4D12 ADCを含むか、またはそれである。いくつかの実施形態では、本明細書の方法のために提供される抗191P4D12抗体薬物コンジュゲートは、節3及び6ならびに節5.3.2及び5.3.4におけるさらなる開示を含む本節(節5.3)のものを含む、本明細書で提供されるような細胞傷害剤の1つ以上の単位(薬物単位、またはD)にコンジュゲートされた、節3、5.3.1、及び6のものを含む、本明細書で提供されるような191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む。ある特定の実施形態では、細胞傷害剤(薬物単位、またはD)は、本明細書で提供されるように直接またはリンカー単位(LU)を介して共有結合され得、節3及び6ならびに節5.3.3におけるさらなる開示を含む本節(節5.3)のものを含む。
節5.2で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の様々な実施形態では、本方法で使用されるADCは、本明細書及び/または米国特許第8,637,642号(その全体が参照によって本明細書に組み込まれる)に記載される抗191P4D12 ADCを含むか、またはそれである。いくつかの実施形態では、本明細書の方法のために提供される抗191P4D12抗体薬物コンジュゲートは、節3及び6ならびに節5.3.2及び5.3.4におけるさらなる開示を含む本節(節5.3)のものを含む、本明細書で提供されるような細胞傷害剤の1つ以上の単位(薬物単位、またはD)にコンジュゲートされた、節3、5.3.1、及び6のものを含む、本明細書で提供されるような191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む。ある特定の実施形態では、細胞傷害剤(薬物単位、またはD)は、本明細書で提供されるように直接またはリンカー単位(LU)を介して共有結合され得、節3及び6ならびに節5.3.3におけるさらなる開示を含む本節(節5.3)のものを含む。
いくつかの実施形態では、抗体薬物コンジュゲート化合物は、以下の式:
L-(LU-D)p(I)
を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Lは抗体単位、例えば、節3、5.3.1、及び6で提供されるような、例えば、抗ネクチン-4抗体またはその抗原結合断片であり、
(LU-D)は、リンカー単位-薬物単位部分であり、ここで、
LU-は、例えば、節3及び6ならびに節5.3.3におけるさらなる開示を含む本節(節5.3)で提供されるようなリンカー単位であり、
Dは、例えば、節3及び6ならびに節5.3.2及び5.3.4におけるさらなる開示を含む本節(節5.3)で提供されるような、標的細胞に対する細胞増殖抑制活性または細胞傷害活性を有する薬物単位であり、
pは、節3及び6ならびに本節(節5.3)で提供されるさらなる例を含む、1~20の整数である。
L-(LU-D)p(I)
を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Lは抗体単位、例えば、節3、5.3.1、及び6で提供されるような、例えば、抗ネクチン-4抗体またはその抗原結合断片であり、
(LU-D)は、リンカー単位-薬物単位部分であり、ここで、
LU-は、例えば、節3及び6ならびに節5.3.3におけるさらなる開示を含む本節(節5.3)で提供されるようなリンカー単位であり、
Dは、例えば、節3及び6ならびに節5.3.2及び5.3.4におけるさらなる開示を含む本節(節5.3)で提供されるような、標的細胞に対する細胞増殖抑制活性または細胞傷害活性を有する薬物単位であり、
pは、節3及び6ならびに本節(節5.3)で提供されるさらなる例を含む、1~20の整数である。
いくつかの実施形態では、pは、1~20、1~19、1~18、1~17、1~16、1~15、1~14、1~13、1~12、1~11、1~10、1~9、1~8、1~7、1~6、1~5、1~4、1~3、または1~2の範囲である。いくつかの実施形態では、pは、2~20、2~19、2~18、2~17、2~16、2~15、2~14、2~13、2~12、2~11、2~10、2~9、2~8、2~7、2~6、2~5、2~4、または2~3の範囲である。いくつかの実施形態では、pは、3~20、3~19、3~18、3~17、3~16、3~15、3~14、3~13、3~12、3~11、3~10、3~9、3~8、3~7、3~6、3~5、または3~4の範囲である。いくつかの実施形態では、pは約1である。いくつかの実施形態では、pは約2である。いくつかの実施形態では、pは約3である。いくつかの実施形態では、pは約4である。いくつかの実施形態では、p約3.8である。いくつかの実施形態では、pは約5である。いくつかの実施形態では、pは約6である。いくつかの実施形態では、pは約7である。いくつかの実施形態では、pは約8である。いくつかの実施形態では、pは約9である。いくつかの実施形態では、pは約10である。いくつかの実施形態では、pは約11である。いくつかの実施形態では、pは約12である。いくつかの実施形態では、pは約13である。いくつかの実施形態では、pは約14である。いくつかの実施形態では、pは約15である。いくつかの実施形態では、pは約16である。いくつかの実施形態では、pは約17である。いくつかの実施形態では、pは約18である。いくつかの実施形態では、pは約19である。いくつかの実施形態では、pは約20である。
いくつかの実施形態では、抗体薬物コンジュゲート化合物は、以下の式:
L-(Aa-Ww-Yy-D)p(II)
を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Lは抗体単位、例えば、節3、5.3.1、及び6で提供されるような、例えば、抗ネクチン-4抗体またはその抗原結合断片であり、
-Aa-Ww-Yy-は、リンカー単位(LU)であり、ここで、
-A-は、伸長単位であり、
aは、0または1であり、
各-W-は独立してアミノ酸単位であり、
wは0~12の範囲の整数であり、
-Y-は、自己犠牲スペーサー単位であり、
yは0、1または2であり、
各々が、例えば、節3及び6ならびに節5.3.3におけるさらなる開示を含む本節(節5.3)で提供されるようなものであり、
Dは、例えば、節3及び6ならびに節5.3.2及び5.3.4におけるさらなる開示を含む本節(節5.3)で提供されるような、標的細胞に対する細胞増殖抑制活性または細胞傷害活性を有する薬物単位であり、
pは、節3及び6ならびに本節(節5.3)で提供されるさらなる例を含む、1~20の整数である。
L-(Aa-Ww-Yy-D)p(II)
を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Lは抗体単位、例えば、節3、5.3.1、及び6で提供されるような、例えば、抗ネクチン-4抗体またはその抗原結合断片であり、
-Aa-Ww-Yy-は、リンカー単位(LU)であり、ここで、
-A-は、伸長単位であり、
aは、0または1であり、
各-W-は独立してアミノ酸単位であり、
wは0~12の範囲の整数であり、
-Y-は、自己犠牲スペーサー単位であり、
yは0、1または2であり、
各々が、例えば、節3及び6ならびに節5.3.3におけるさらなる開示を含む本節(節5.3)で提供されるようなものであり、
Dは、例えば、節3及び6ならびに節5.3.2及び5.3.4におけるさらなる開示を含む本節(節5.3)で提供されるような、標的細胞に対する細胞増殖抑制活性または細胞傷害活性を有する薬物単位であり、
pは、節3及び6ならびに本節(節5.3)で提供されるさらなる例を含む、1~20の整数である。
いくつかの実施形態では、aは0または1であり、wは0または1であり、yは0、1、または2である。いくつかの実施形態では、aは0または1であり、wは0または1であり、yは0または1である。いくつかの実施形態では、pは、1~20、1~19、1~18、1~17、1~16、1~15、1~14、1~13、1~12、1~11、1~10、1~9、1~8、1~7、1~6、1~5、1~4、1~3、または1~2の範囲である。いくつかの実施形態では、pは、2~20、2~19、2~18、2~17、2~16、2~15、2~14、2~13、2~12、2~11、2~10、2~9、2~8、2~7、2~6、2~5、2~4、または2~3の範囲である。いくつかの実施形態では、pは、3~20、3~19、3~18、3~17、3~16、3~15、3~14、3~13、3~12、3~11、3~10、3~9、3~8、3~7、3~6、3~5、または3~4の範囲である。いくつかの実施形態では、pは約1である。いくつかの実施形態では、pは約2である。いくつかの実施形態では、pは約3である。いくつかの実施形態では、pは約4である。いくつかの実施形態では、pは約3.8である。いくつかの実施形態では、pは約5である。いくつかの実施形態では、pは約6である。いくつかの実施形態では、pは約7である。いくつかの実施形態では、pは約8である。いくつかの実施形態では、pは約9である。いくつかの実施形態では、pは約10である。いくつかの実施形態では、pは約11である。いくつかの実施形態では、pは約12である。いくつかの実施形態では、pは約13である。いくつかの実施形態では、pは約14である。いくつかの実施形態では、pは約15である。いくつかの実施形態では、pは約16である。いくつかの実施形態では、pは約17である。いくつかの実施形態では、pは約18である。いくつかの実施形態では、pは約19である。いくつかの実施形態では、pは約20である。いくつかの実施形態では、wが0でない場合、yは1または2である。いくつかの実施形態では、wが1~12である場合、yは1または2である。いくつかの実施形態では、wは2~12であり、yは1または2である。いくつかの実施形態では、aは1であり、w及びyは0である。
節5.2で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの具体的な実施形態では、本方法のために本明細書で提供されるADCいずれかの一部としての細胞傷害剤は、MMAEを含むか、MMAEからなるか、またはMMAEである。
複数の抗体またはその抗原結合断片を含む組成物の場合、薬物負荷は、抗体単位あたりの薬物分子の平均数であるpによって表される。薬物負荷は、抗体1つあたり薬物(D)1~20の範囲であり得る。コンジュゲーション反応の調製において抗体1つあたりの薬物の平均数は、質量分析、ELISAアッセイ、及びHPLCなどの従来の手段によって特性決定され得る。pに関する抗体薬物コンジュゲートの定量的分布を特定することもできる。場合によっては、他の薬物負荷を有する抗体薬物コンジュゲートからの、pが一定値である均一な抗体薬物コンジュゲートの分離、精製、及び特性決定を、逆相HPLCまたは電気泳動などの手段によって行うことができる。ある特定の例示的な実施形態では、pは2~8である。
本明細書で提供される方法のためのADCの追加実施形態は、米国特許第8,637,642号及び国際出願第PCT/US2019/056214(公開番号WO2020/117373)に記載されていて、その両方ともそれら全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
節3、5.2、及び6ならびに本節(節5.3)を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ADCは、エンホルツマブベドチンである。節3、5.2、及び6ならびに本節(節5.3)を含む、本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、ADCは、エンホルツマブベドチンのバイオシミラーである。
5.3.1 抗191P4D12抗体または抗原結合断片
一実施形態では、ネクチン-4関連タンパク質に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号:2のアミノ酸配列を含むネクチン-4タンパク質に特異的に結合する抗体または抗原結合断片である(図1Aを参照)。191P4D12タンパク質をコードする対応するcDNAは、配列番号:1の配列を有する(図1Aを参照)。
一実施形態では、ネクチン-4関連タンパク質に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号:2のアミノ酸配列を含むネクチン-4タンパク質に特異的に結合する抗体または抗原結合断片である(図1Aを参照)。191P4D12タンパク質をコードする対応するcDNAは、配列番号:1の配列を有する(図1Aを参照)。
配列番号:2のアミノ酸配列を含むネクチン-4タンパク質に特異的に結合する抗体には、他のネクチン-4関連タンパク質に結合することができる抗体が含まれる。例えば、配列番号:2のアミノ酸配列を含むネクチン-4タンパク質に結合する抗体は、ネクチン-4変異体及びそのホモログまたは類似体などのネクチン-4関連タンパク質に結合することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ネクチン-4抗体はモノクローナル抗体である。
いくつかの実施形態では、抗体は、図1B及び1Cに示すように、配列番号:4のアミノ酸配列を含む重鎖(配列番号:3のcDNA配列)、及び/または配列番号:6のアミノ酸配列を含む軽鎖(配列番号:5のcDNA配列)を含む。
いくつかの実施形態では、抗ネクチン-4抗体またはその抗原結合断片は、配列番号:22(これは、配列番号:7の20番目のアミノ酸(グルタミン酸)から136番目のアミノ酸(セリン)までの範囲のアミノ酸配列である)に示される重鎖可変領域の相補性決定領域(CDR)のアミノ酸配列を含むCDRを含む重鎖可変領域と、配列番号:23(これは、配列番号:8の23番目のアミノ酸(アスパラギン酸)から130番目のアミノ酸(アルギニン)までの範囲のアミノ酸配列である)に示される軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を含むCDRを含む軽鎖可変領域とを含む。特定の実施形態では、抗ネクチン-4抗体またはその抗原結合断片は、配列番号:22(これは、配列番号:7の20番目のアミノ酸(グルタミン酸)から136番目のアミノ酸(セリン)までの範囲のアミノ酸配列である)に示される重鎖可変領域配列中の対応する相補性決定領域1(CDR-H1)、CDR-H2、及びCDR-H3のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、及びCDR-H3を含む重鎖可変領域と、配列番号:23(これは、配列番号:8の23番目のアミノ酸(アスパラギン酸)から130番目のアミノ酸(アルギニン)までの範囲のアミノ酸配列である)に示される軽鎖可変領域配列中の対応するCDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3を含む軽鎖可変領域とを含む。いくつかの実施形態では、抗ネクチン-4抗体またはその抗原結合断片は、配列番号:22(これは、配列番号:7の20番目のアミノ酸(グルタミン酸)から136番目のアミノ酸(セリン)までの範囲のアミノ酸配列である)に示される重鎖可変領域の相補性決定領域(CDR)のアミノ酸配列からなるCDRを含む重鎖可変領域と、配列番号:23(これは、配列番号:8の23番目のアミノ酸(アスパラギン酸)から130番目のアミノ酸(アルギニン)までの範囲のアミノ酸配列である)に示される軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列からなるCDRを含む軽鎖可変領域とを含む。特定の実施形態では、抗ネクチン-4抗体またはその抗原結合断片は、配列番号:22(これは、配列番号:7の20番目のアミノ酸(グルタミン酸)から136番目のアミノ酸(セリン)までの範囲のアミノ酸配列である)に示される重鎖可変領域配列中の対応するCDR-H1、CDR-H2、及びCDR-H3のアミノ酸配列からなる相補性決定領域1(CDR-H1)、CDR-H2、及びCDR-H3を含む重鎖可変領域と、配列番号:23(これは、配列番号:8の23番目のアミノ酸(アスパラギン酸)から130番目のアミノ酸(アルギニン)までの範囲のアミノ酸配列である)に示される軽鎖可変領域配列中の対応するCDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3のアミノ酸配列からなるCDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3を含む軽鎖可変領域とを含む。配列番号:22、配列番号:23、配列番号:7及び配列番号:8は、図1D及び図1Eに示され、以下に列挙される通りである。
配列番号:22
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYNMNWVRQAPGKGLEWVSYISSSSSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLSLQMNSLRDEDTAVYYCARAYYYGMDVWGQGTTVTVSS
配列番号:23
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISGWLAWYQQKPGKAPKFLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPPTFGGGTKVEIKR
配列番号:7
MELGLCWVFLVAILEGVQCEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYNMNWVRQAPGKGLEWVSYISSSSSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLSLQMNSLRDEDTAVYYCARAYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号:8
MDMRVPAQLLGLLLLWFPGSRCDIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISGWLAWYQQKPGKAPKFLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号:22
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYNMNWVRQAPGKGLEWVSYISSSSSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLSLQMNSLRDEDTAVYYCARAYYYGMDVWGQGTTVTVSS
配列番号:23
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISGWLAWYQQKPGKAPKFLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPPTFGGGTKVEIKR
配列番号:7
MELGLCWVFLVAILEGVQCEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYNMNWVRQAPGKGLEWVSYISSSSSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLSLQMNSLRDEDTAVYYCARAYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号:8
MDMRVPAQLLGLLLLWFPGSRCDIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISGWLAWYQQKPGKAPKFLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
CDR配列は、周知のナンバリングシステムに従って決定することができる。上記のように、CDR領域は当業者に周知であり、周知のナンバリングシステムによって定義されている。例えば、Kabat相補性決定領域(CDR)は配列の可変性に基づいており、最も一般的に使用される(例えば、Kabat et al.前出を参照)。代わりに、Chothiaは構造ループの位置を指す(例えば、Chothia and Lesk,1987,J.Mol.Biol.196:901-17を参照)。Kabatのナンバリング規則を使用して番号付けした場合のChothia CDR-H1ループの末端は、ループの長さに応じてH32とH34の間で異なる(これは、KabatナンバリングスキームがH35A及びH35Bに挿入を配置するためであり;35Aも35Bも存在しない場合、ループは32で終了し;35Aのみが存在する場合、ループは33で終了し;35Aと35Bの両方が存在する場合、ループは34で終了する)。AbM超可変領域は、Kabat CDRとChothia構造ループとの間の妥協点を表し、Oxford MolecularのAbM抗体モデリングソフトウェアによって使用される(例えば、Antibody Engineering Vol.2(Kontermann and Dubel eds.,2d ed.2010)を参照)。「接触」超可変領域は、利用可能な複雑な結晶構造の分析に基づいている。開発され、広く採用されている別のユニバーサルナンバリングシステムは、ImMunoGeneTics(IMGT)Information System(登録商標)(Lafranc et al.,2003,Dev.Comp.Immunol.27(1):55-77)である。IMGTは、ヒト及び他の脊椎動物の免疫グロブリン(IG)、T細胞受容体(TCR)、及び主要組織適合遺伝子複合体(MHC)に特化した統合情報システムである。本明細書では、CDRは、アミノ酸配列及び軽鎖または重鎖内の位置の両方に関して言及される。免疫グロブリン可変ドメインの構造内のCDRの「位置」は種間で保存され、ループと呼ばれる構造内に存在するので、構造的特徴に従って可変ドメイン配列を整列させるナンバリングシステムを使用することによって、CDR及びフレームワーク残基が容易に同定される。この情報は、1つの種の免疫グロブリンからのCDR残基を、典型的にはヒト抗体からのアクセプタフレームワークに移植及び置換する際に使用することができる。さらなるナンバリングシステム(AHon)が、Honegger and Pluckthun,2001,J.Mol.Biol.309:657-70によって開発されている。例えば、Kabatナンバリング及びIMGT固有のナンバリングシステムを含むナンバリングシステム間の対応は、当業者に周知である(例えば、Kabat前出;Chothia and Lesk,前出;Martin,前出;Lefranc et al.前出を参照)。これらの超可変領域またはCDRのそれぞれからの残基は、上記の表1に示されている。
いくつかの実施形態では、抗ネクチン-4抗体またはその抗原結合断片は、Kabat ナンバリングによる配列番号:22に示される重鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を含むCDR(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3)を含む重鎖可変領域と、Kabatナンバリングによる配列番号:23に示される軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を含むCDRを含む軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、抗ネクチン-4抗体またはその抗原結合断片は、AbMナンバリングによる配列番号:22に示される重鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を含むCDR(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3)を含む重鎖可変領域と、AbMナンバリングによる配列番号:23に示される軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を含むCDRを含む軽鎖可変領域とを含む。
他の実施形態では、抗ネクチン-4抗体またはその抗原結合断片は、Chothiaナンバリングによる配列番号:22に示される重鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を含むCDR(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3)を含む重鎖可変領域と、Chothiaナンバリングによる配列番号:23に示される軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を含むCDRを含む軽鎖可変領域とを含む。
他の実施形態では、抗ネクチン-4抗体またはその抗原結合断片は、Contactナンバリングによる配列番号:22に示される重鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を含むCDR(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3)を含む重鎖可変領域と、Contactナンバリングによる配列番号:23に示される軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を含むCDRを含む軽鎖可変領域とを含む。
さらに他の実施形態では、抗ネクチン-4抗体またはその抗原結合断片は、IMGTナンバリングによる配列番号:22に示される重鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を含むCDR(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3)を含む重鎖可変領域と、IMGTナンバリングによる配列番号:23に示される軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を含むCDRを含む軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、抗ネクチン-4抗体またはその抗原結合断片は、Kabatナンバリングによる配列番号:22に示される重鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列からなるCDR(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3)を含む重鎖可変領域と、Kabatナンバリングによる配列番号:23に示される軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列からなるCDRを含む軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、抗ネクチン-4抗体またはその抗原結合断片は、AbMナンバリングによる配列番号:22に示される重鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列からなるCDR(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3)を含む重鎖可変領域と、AbMナンバリングによる配列番号:23に示される軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列からなるCDRを含む軽鎖可変領域とを含む。
他の実施形態では、抗ネクチン-4抗体またはその抗原結合断片は、Chothiaナンバリングによる配列番号:22に示される重鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列からなるCDR(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3)を含む重鎖可変領域と、Chothiaナンバリングによる配列番号:23に示される軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列からなるCDRを含む軽鎖可変領域とを含む。
他の実施形態では、抗ネクチン-4抗体またはその抗原結合断片は、Contactナンバリングによる配列番号:22に示される重鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列からなるCDR(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3)を含む重鎖可変領域と、Contactナンバリングによる配列番号:23に示される軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列からなるCDRを含む軽鎖可変領域とを含む。
さらに他の実施形態では、抗ネクチン-4抗体またはその抗原結合断片は、IMGTナンバリングによる配列番号:22に示される重鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列からなるCDR(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3)を含む重鎖可変領域と、IMGTナンバリングによる配列番号:23に示される軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列からなるCDRを含む軽鎖可変領域とを含む。
上記のように、異なるナンバリングシステムによるCDR配列は、例えば抗原受容体ナンバリング及び受容体分類(Antigen receptor Numbering And Receptor ClassificatIon)(ANARCI)によって提供されるものなどのオンラインツールを使用して容易に決定することができる。例えば、ANARCIによって決定されたKabatナンバリングによる配列番号:22内の重鎖CDR配列、及び配列番号:23内の軽鎖CDR配列を以下の表4に列挙する。
別の例として、ANARCIによって決定されたIMGTナンバリングによる配列番号:22内の重鎖CDR配列、及び配列番号:23内の軽鎖CDR配列を以下の表5に列挙する。
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号:9のアミノ酸配列を含むCDR-H1、配列番号:10のアミノ酸配列を含むCDR-H2、配列番号:11のアミノ酸配列を含むCDR-H3、配列番号:12のアミノ酸配列を含むCDR-L1、配列番号:13のアミノ酸配列を含むCDR-L2、及び配列番号:14のアミノ酸配列を含むCDR-L3を含む。
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号:16のアミノ酸配列を含むCDR-H1、配列番号:17のアミノ酸配列を含むCDR-H2、配列番号:18のアミノ酸配列を含むCDR-H3、配列番号:19のアミノ酸配列を含むCDR-L1、配列番号:20のアミノ酸配列を含むCDR-L2、及び配列番号:21のアミノ酸配列を含むCDR-L3を含む。
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号:9のアミノ酸配列からなるCDR-H1、配列番号:10のアミノ酸配列からなるCDR-H2、配列番号:11のアミノ酸配列からなるCDR-H3、配列番号:12のアミノ酸配列からなるCDR-L1、配列番号:13のアミノ酸配列からなるCDR-L2、及び配列番号:14のアミノ酸配列からなるCDR-L3を含む。
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号:16のアミノ酸配列からなるCDR-H1、配列番号:17のアミノ酸配列からなるCDR-H2、配列番号:18のアミノ酸配列からなるCDR-H3、配列番号:19のアミノ酸配列からなるCDR-L1、配列番号:20のアミノ酸配列からなるCDR-L2、及び配列番号:21のアミノ酸配列からなるCDR-L3を含む。
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号:22のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号:23のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号:22のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域と、配列番号:23のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号:7の20番目のアミノ酸(グルタミン酸)から466番目のアミノ酸(リジン)までの範囲のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号:8の23番目のアミノ酸(アスパラギン酸)から236番目のアミノ酸(システイン)までの範囲のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号:7の20番目のアミノ酸(グルタミン酸)から466番目のアミノ酸(リジン)までの範囲のアミノ酸配列からなる重鎖と、配列番号:8の23番目のアミノ酸(アスパラギン酸)から236番目のアミノ酸(システイン)までの範囲のアミノ酸配列からなる軽鎖とを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体のアミノ酸配列修飾(複数可)が企図される。例えば、特異性、熱安定性、発現レベル、エフェクタ機能、グリコシル化、免疫原性の低下、または溶解度を含むがこれらに限定されるわけではない、抗体の結合親和性及び/または他の生物学的特性を最適化することが望ましい場合がある。したがって、本明細書に記載の抗体に加えて、抗体変異体が調製され得ることが企図される。例えば、抗体変異体は、適切なヌクレオチド変化をコードDNAに導入することによって、及び/または所望の抗体もしくはポリペプチドの合成によって調製することができる。アミノ酸変化が抗体の翻訳後プロセスを変化させ得ること、例えばグリコシル化部位の数もしくは位置を変化させ得ること、または膜固定特性を変化させ得ることを当業者は認識している。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、例えば、抗体への任意の種類の分子の共有結合によって化学的に修飾される。抗体誘導体には、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基/ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質への結合などによって化学修飾された抗体が含まれ得る。多くの化学修飾のいずれもが、特異的な化学的切断、アセチル化、製剤化、ツニカマイシンの代謝合成などを含むがこれらに限定されるわけではない公知の技術によって実施され得る。さらに、抗体は、1つまたは複数の非古典的アミノ酸を含み得る。
変種は、元の抗体またはポリペプチドと比較してアミノ酸配列の変化をもたらす、単一ドメイン抗体またはポリペプチドをコードする1つまたは複数のコドンの置換、欠失または挿入であり得る。アミノ酸置換は、ロイシンのセリンによる置換などの、1つのアミノ酸を類似の構造的及び/または化学的特性を含む別のアミノ酸で置換した結果、例えば保存的アミノ酸置換であり得る。当業者に公知の標準的な技術を使用して、例えば、アミノ酸置換をもたらす部位特異的突然変異誘発及びPCR媒介突然変異誘発を含む、本明細書で提供される分子をコードするヌクレオチド配列に突然変異を導入することができる。挿入または欠失は、約1~5アミノ酸の範囲であってもよい。特定の実施形態では、置換、欠失、または挿入は、元の分子と比較して、25未満のアミノ酸置換、20未満のアミノ酸置換、15未満のアミノ酸置換、10未満のアミノ酸置換、5未満のアミノ酸置換、4未満のアミノ酸置換、3未満のアミノ酸置換、または2未満のアミノ酸置換を含む。具体的な実施形態では、置換は、1つまたは複数の予測される非必須アミノ酸残基で行われる保存的アミノ酸置換である。許容される変種は、配列中のアミノ酸の挿入、欠失または置換を体系的に行い、得られた変異体を親抗体によって示される活性について試験することによって決定され得る。
アミノ酸配列挿入には、1つの残基から複数の残基を含むポリペプチドまでの長さに及ぶアミノ末端及び/またはカルボキシル末端融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、N末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。
保存的アミノ酸置換によって生成された抗体は、本開示に含まれる。保存的アミノ酸置換では、アミノ酸残基は、同様の電荷を有する側鎖を含むアミノ酸残基で置換される。上記のように、類似の電荷を有する側鎖を含むアミノ酸残基のファミリーが当技術分野で定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖(例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン)、酸性側鎖(例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸)、非荷電極性側鎖(例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン)、非極性側鎖(例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン)、ベータ分岐側鎖(例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン)及び芳香族側鎖(例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン)を有するアミノ酸が含まれる。あるいは、飽和突然変異誘発などによって、突然変異をコード配列の全部または一部に沿ってランダムに導入することができ、得られた突然変異体を生物学的活性についてスクリーニングして、活性を保持する突然変異体を同定することができる。突然変異誘発後、コードされたタンパク質を発現させることができ、タンパク質の活性を決定することができ、特性を維持するかまたは有意に変化させないように保存的(例えば、類似の特性及び/または側鎖を有するアミノ酸のグループ内での)置換を行い得る。
アミノ酸は、それらの側鎖の特性の類似性に従ってグループ化し得る(例えば、Lehninger,Biochemistry 73-75(2d ed.1975)を参照):(1)非極性:Ala(A)、Val(V)、Leu、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M);(2)非荷電極性:Gly(G)、Ser(S)、Thr(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(Q);(3)酸性:Asp(D)、Glu(E);及び(4)塩基性:Lys(K)、Arg(R)、His(H)。あるいは、天然に存在する残基は、共通の側鎖特性に基づいてグループに分けられ得る:(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;(3)酸性:Asp、Glu;(4)塩基性:His、Lys、Arg;(5)鎖の配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;及び(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
例えば、抗体の適切な立体配座の維持に関与しない任意のシステイン残基を、例えば、アラニンまたはセリンなどの別のアミノ酸で置換して、分子の酸化安定性を改善し、異常な架橋を防止することもできる。
変種は、オリゴヌクレオチド媒介(部位特異的)突然変異誘発、アラニンスキャニング及びPCR突然変異誘発などの当技術分野で公知の方法を使用して作製することができる。部位特異的突然変異誘発(例えば、Carter,1986,Biochem J.237:1-7;及びZoller et al.,1982,Nucl.Acids Res.10:6487-500を参照)、カセット突然変異誘発(例えば、Wells et al.,1985,Gene 34:315-23を参照)、または他の公知の技術をクローン化DNAに対して実施して、抗抗MSLN抗体変異体DNAを産生することができる。
抗体の共有結合修飾は、本開示の範囲内に含まれる。共有結合修飾には、抗体の標的アミノ酸残基を、抗体の選択された側鎖またはN末端もしくはC末端残基と反応することができる有機誘導体化剤と反応させることが含まれる。他の修飾には、グルタミニル残基及びアスパラギニル残基のそれぞれ対応するグルタミル残基及びアスパルチル残基への脱アミド化、プロリン及びリジンのヒドロキシル化、セリル残基またはトレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リジン、アルギニン及びヒスチジン側鎖のα-アミノ基のメチル化(例えば、Creighton,Proteins:Structure and Molecular Properties 79-86(1983)を参照)、N末端アミンのアセチル化、ならびに任意のC末端カルボキシル基のアミド化が含まれる。
本開示の範囲内に含まれる抗体の他の種類の共有結合修飾には、抗体またはポリペプチドの天然のグリコシル化パターンを変化させること(例えば、Beck et al.,2008,Curr.Pharm.Biotechnol.9:482-501;及びWalsh,2010,Drug Discov.Today 15:773-80を参照)、及び抗体を様々な非タンパク質性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール、またはポリオキシアルキレンの1つに、例えば、米国特許第4,640,835号;同第4,496,689号;同第4,301,144号;同第4,670,417号;同第4,791,192号;または同第4,179,337号に記載されている方法で連結することが含まれる。
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号:7に示される重鎖と特定の相同性または同一性を有する重鎖と、配列番号:8に示される軽鎖と特定の相同性または同一性を有する軽鎖とを含む。そのような相同性または同一性を有する重鎖/軽鎖の実施形態は、さらに以下に示される通りである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号:7に示される重鎖と70%を超える相同性または同一性を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号:7に示される重鎖と75%を超える相同性または同一性を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号:7に示される重鎖と80%を超える相同性または同一性を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号:7に示される重鎖と85%を超える相同性または同一性を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号:7に示される重鎖と90%を超える相同性または同一性を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号:7に示される重鎖と95%を超える相同性または同一性を有する重鎖を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号:7に示される重鎖に対して、いずれかの示された相同性または同一性を有する重鎖を含み、そのCDR(CDR-H1、CDR-H2、及びCDR-H3)は、配列番号:7に示される重鎖中のCDRと同一である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号:8に示される軽鎖と70%を超える相同性または同一性を有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号:8に示される軽鎖と75%を超える相同性または同一性を有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号:8に示される軽鎖と80%を超える相同性または同一性を有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号:8に示される軽鎖と85%を超える相同性または同一性を有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号:8に示される軽鎖と90%を超える相同性または同一性を有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号:8に示される軽鎖と95%を超える相同性または同一性を有する軽鎖を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号:8に示される軽鎖に対して、いずれかの示された相同性または同一性を有する軽鎖を含み、そのCDR(CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3)は、配列番号:8に示される軽鎖中のCDRと同一である。特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、本段落で提供される任意の相同軽鎖及び任意の相同重鎖を組合せまたは順列を問わずに含む。
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号:22に示される重鎖可変領域と特定の相同性または同一性を有する重鎖可変領域と、配列番号:23に示される軽鎖可変領域と特定の相同性または同一性を有する軽鎖可変領域とを含む。そのような相同性または同一性を有する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の実施形態は、さらに以下に示される通りである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号:22に示される重鎖可変領域と70%を超える相同性または同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号:22に示される重鎖可変領域と75%を超える相同性または同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号:22に示される重鎖可変領域と80%を超える相同性または同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号:22に示される重鎖可変領域と85%を超える相同性または同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号:22に示される重鎖可変領域と90%を超える相同性または同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号:22に示される重鎖可変領域と95%を超える相同性または同一性を有する重鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号:22に示される重鎖可変領域に対して、いずれかの示された相同性または同一性を有する重鎖可変領域を含み、そのCDR(CDR-H1、CDR-H2、及びCDR-H3)は、配列番号:22に示される重鎖可変領域中のCDRと同一である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号:23に示される軽鎖可変領域と70%を超える相同性または同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号:23に示される軽鎖可変領域と75%を超える相同性または同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号:23に示される軽鎖可変領域と80%を超える相同性または同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号:23に示される軽鎖可変領域と85%を超える相同性または同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号:23に示される軽鎖可変領域と90%を超える相同性または同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号:23に示される軽鎖可変領域と95%を超える相同性または同一性を有する軽鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号:23に示される軽鎖可変領域に対して、いずれかの示された相同性または同一性を有する軽鎖可変領域を含み、そのCDR(CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3)は、配列番号:23に示される軽鎖可変領域中のCDRと同一である。特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、本段落で提供される任意の相同軽鎖可変領域及び任意の相同重鎖可変領域を組合せまたは順列を問わずに含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ネクチン-4抗体は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生されるHa22-2(2,4)6.1と称される抗体の重鎖及び軽鎖CDR領域、またはHa22-2(2,4)6.1の重鎖及び軽鎖CDR領域のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖CDR領域を含み、当該抗体は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生されるHa22-2(2,4)6.1と称される抗ネクチン-4抗体の望ましい機能的特性を保持する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ネクチン-4抗体は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生されるHa22-2(2,4)6.1と称される抗体の重鎖及び軽鎖CDR領域(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3)、またはHa22-2(2,4)6.1の重鎖及び軽鎖CDR領域のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列からなる重鎖及び軽鎖CDR領域を含み、当該抗体は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生されるHa22-2(2,4)6.1と称される抗ネクチン-4抗体の望ましい機能的特性を保持する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、ヒト化重鎖可変領域及びヒト化軽鎖可変領域を含み、その場合に、
(a)重鎖可変領域は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体に示される重鎖可変領域CDRのアミノ酸配列を含むCDR(CDR-H1、CDR-H2、及びCDR-H3)を含み;
(b)軽鎖可変領域は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体に示される軽鎖可変領域CDRのアミノ酸配列を含むCDR(CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3)を含む。
(a)重鎖可変領域は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体に示される重鎖可変領域CDRのアミノ酸配列を含むCDR(CDR-H1、CDR-H2、及びCDR-H3)を含み;
(b)軽鎖可変領域は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体に示される軽鎖可変領域CDRのアミノ酸配列を含むCDR(CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3)を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、ヒト化重鎖可変領域及びヒト化軽鎖可変領域を含み、その場合に、
(a)重鎖可変領域は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体に示される重鎖可変領域CDRのアミノ酸配列からなるCDR(CDR-H1、CDR-H2、及びCDR-H3)を含み;
(b)軽鎖可変領域は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体に示される軽鎖可変領域CDRのアミノ酸配列からなるCDR(CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3)を含む。
(a)重鎖可変領域は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体に示される重鎖可変領域CDRのアミノ酸配列からなるCDR(CDR-H1、CDR-H2、及びCDR-H3)を含み;
(b)軽鎖可変領域は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体に示される軽鎖可変領域CDRのアミノ酸配列からなるCDR(CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3)を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ネクチン-4抗体は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生されるHa22-2(2,4)6.1と称される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域、またはHa22-2(2,4)6.1の重鎖及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域を含み、当該抗体は、本明細書で提供される抗ネクチン-4抗体の望ましい機能的特性を保持する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ネクチン-4抗体は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生されるHa22-2(2,4)6.1と称される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域、またはHa22-2(2,4)6.1の重鎖及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列からなる重鎖及び軽鎖可変領域を含み、当該抗体は、本明細書で提供される抗ネクチン-4抗体の望ましい機能的特性を保持する。本開示の抗体の定常領域として、任意のサブクラスの定常領域を選択することができる。一実施形態では、重鎖定常領域としてヒトIgG1定常領域を、軽鎖定常領域としてヒトIgカッパ定常領域を使用することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ネクチン-4抗体は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生されるHa22-2(2,4)6.1と称される抗体の重鎖及び軽鎖、またはHa22-2(2,4)6.1の重鎖及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域を含み、当該抗体は、本明細書で提供される抗ネクチン-4抗体の望ましい機能的特性を保持する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ネクチン-4抗体は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生されるHa22-2(2,4)6.1と称される抗体の重鎖及び軽鎖、またはHa22-2(2,4)6.1の重鎖及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列からなる重鎖及び軽鎖可変領域を含み、当該抗体は、本明細書で提供される抗ネクチン-4抗体の望ましい機能的特性を保持する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、その場合に、
(a)重鎖可変領域は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも80%相同または同一であるアミノ酸配列を含み;及び
(b)軽鎖可変領域は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも80%相同または同一であるアミノ酸配列を含む。
(a)重鎖可変領域は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも80%相同または同一であるアミノ酸配列を含み;及び
(b)軽鎖可変領域は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも80%相同または同一であるアミノ酸配列を含む。
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列と一定の相同性または同一性を有する重鎖可変領域と、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列と一定の相同性または同一性を有する軽鎖可変領域とを含む。そのような相同性または同一性を有する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の実施形態は、さらに以下に示される通りである。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも85%相同または同一であるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、重鎖可変領域は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも90%相同または同一であるアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態では、重鎖可変領域は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも95%相同または同一であるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、重鎖可変領域は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%相同または同一であり得る。いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも85%相同または同一であるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、軽鎖可変領域は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも90%相同または同一であるアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態では、軽鎖可変領域は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも95%相同または同一であるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、軽鎖可変領域は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%相同または同一であり得る。特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、本段落で提供される任意の相同軽鎖可変領域及び任意の相同重鎖可変領域を組合せまたは順列を問わずに含む。
他の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、重鎖及び軽鎖を含み、その場合に、
(a)重鎖は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖アミノ酸配列と少なくとも80%相同または同一であるアミノ酸配列を含み;及び
(b)軽鎖は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖アミノ酸配列と少なくとも80%相同または同一であるアミノ酸配列を含む。
(a)重鎖は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖アミノ酸配列と少なくとも80%相同または同一であるアミノ酸配列を含み;及び
(b)軽鎖は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖アミノ酸配列と少なくとも80%相同または同一であるアミノ酸配列を含む。
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖アミノ酸配列と一定の相同性または同一性を有する重鎖と、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖アミノ酸配列と一定の相同性または同一性を有する軽鎖とを含む。そのような相同性または同一性を有する重鎖及び軽鎖の実施形態は、さらに以下に示される通りである。いくつかの実施形態では、重鎖は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖アミノ酸配列と少なくとも85%相同または同一であるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、重鎖は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖アミノ酸配列と少なくとも90%相同または同一であるアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態では、重鎖は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖アミノ酸配列と少なくとも95%相同または同一であるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、重鎖は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖アミノ酸配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%相同または同一であり得る。いくつかの実施形態では、軽鎖は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖アミノ酸配列と少なくとも85%相同または同一であるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、軽鎖は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖アミノ酸配列と少なくとも90%相同または同一であるアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態では、軽鎖は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖アミノ酸配列と少なくとも95%相同または同一であるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、軽鎖は、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖アミノ酸配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%相同または同一であり得る。特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、本段落で提供される任意の相同軽鎖及び任意の相同重鎖を組合せまたは順列を問わずに含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の特異的エピトープに結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12のVC1ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12のVC1ドメインには結合するが、C1C2ドメインには結合しない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の1番目から147番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の1番目から147番目のアミノ酸残基に位置するエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の1番目から10番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の11番目から20番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の21番目から30番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の31番目から40番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の41番目から50番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の51番目から60番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の61番目から70番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の71番目から80番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の81番目から90番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の91番目から100番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の101番目から110番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の111番目から120番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の121番目から130番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の131番目から140番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の141番目から147番目のアミノ酸残基に結合する。本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片の特定の実施形態の結合エピトープは、その全体が参照により本明細書に組み入れられるWO2012/047724において決定され、記載されている。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、ヒトで観察される191P4D12変異体間で共通する191P4D12のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、ヒトで観察される191P4D12多型間で共通する191P4D12のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、ヒトがんで観察される191P4D12多型間で共通する191P4D12のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12または191P4D12変異体の生物学的機能を結合、内在化、破壊、または調節するであろう191P4D12のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12とリガンド、基質、及び結合パートナーとの間の相互作用を破壊するであろう191P4D12のエピトープに結合する。
本明細書で提供される操作された抗体には、VH及び/またはVL内のフレームワーク残基に修飾が行われたものが含まれる(例えば、抗体の特性を改善するために)。典型的には、そのようなフレームワーク修飾は、抗体の免疫原性を低下させるために行われる。例えば、1つのアプローチは、1つまたは複数のフレームワーク残基を対応する生殖系列配列に「復帰突然変異」させることである。より具体的には、体細胞突然変異を受けた抗体は、抗体が由来する生殖系列配列とは異なるフレームワーク残基を含み得る。そのような残基は、抗体フレームワーク配列を、抗体が由来する生殖系列配列と比較することによって同定することができる。フレームワーク領域配列をそれらの生殖系列配置に戻すために、体細胞突然変異を、例えば部位特異的突然変異誘発またはPCR媒介突然変異誘発によって生殖系列配列に「復帰突然変異」させることができる(例えば、ロイシンからメチオニンに「復帰突然変異」させる)。そのような「復帰突然変異」された抗体も本開示に包含されることが意図されている。
別の種類のフレームワーク修飾は、T細胞エピトープを除去し、それによって抗体の潜在的な免疫原性を低下させるために、フレームワーク領域内、またはさらには1つもしくは複数のCDR領域内の1つまたは複数の残基を変異させる工程を含む。このアプローチは、「脱免疫化」とも称され、Carr et al.による米国特許出願公開第2003/0153043号にさらに詳細に記載されている。
フレームワーク領域またはCDR領域内で行われる修飾に加えて、またはその代わりに、本開示の抗体は、典型的には血清半減期、補体結合、Fc受容体結合、及び/または抗原依存性細胞傷害などの抗体の1つまたは複数の機能的特性を改変するために、Fc領域内に修飾を含むように操作され得る。さらに、本明細書で提供される抗191P4D12抗体は、やはり抗体の1つまたは複数の機能的特性を改変するために、化学的に修飾され得る(例えば、1つもしくは複数の化学部分を抗体に結合させることができる)か、またはそのグリコシル化を改変するように修飾され得る。これらの実施形態のそれぞれを以下でさらに詳細に説明する。
一実施形態では、CH1のヒンジ領域は、ヒンジ領域内のシステイン残基の数が変化する、例えば増加または減少するように修飾される。このアプローチは、Bodmer et al.による米国特許第5,677,425号にさらに記載されている。CH1のヒンジ領域内のシステイン残基の数は、例えば、軽鎖及び重鎖の組み立てを容易にするために、または抗191P4D12抗体の安定性を増加もしくは減少させるために変更される。
別の実施形態では、抗体のFcヒンジ領域は、抗191P4D12抗体の生物学的半減期を減少させるように変異される。より具体的には、抗体が天然のFc-ヒンジドメインSpA結合と比較して低下したブドウ球菌(Staphylococcyl)プロテインA(SpA)結合を有するように、Fc-ヒンジ断片のCH2-CH3ドメイン界面領域に1つまたは複数のアミノ酸変異が導入される。このアプローチは、Ward et al.による米国特許第6,165,745号にさらに詳細に記載されている。
別の実施形態では、抗191P4D12抗体は、その生物学的半減期を増加させるように修飾される。様々なアプローチが可能である。例えば、Wardの米国特許第6,277,375号に記載されているように変異を導入することができる。あるいは、生物学的半減期を増加させるために、Presta et al.による米国特許第5,869,046号及び同第6,121,022号に記載されているように、IgGのFc領域のCH2ドメインの2つのループから得られるサルベージ受容体結合エピトープを含むように、抗体をCH1またはCL領域内で変化させることができる。
さらに他の実施形態では、Fc領域は、抗体のエフェクタ機能(複数可)を改変するために、少なくとも1つのアミノ酸残基を異なるアミノ酸残基で置き換えることによって改変される。例えば、アミノ酸特異的残基から選択される1つまたは複数のアミノ酸を、抗体がエフェクタリガンドに対して変化した親和性を有するが、親抗体の抗原結合能を保持するように、異なるアミノ酸残基で置き換えることができる。親和性が変化するエフェクタリガンドは、例えば、Fc受容体または補体のC1成分であり得る。このアプローチは、どちらもWinter et al.による米国特許第5,624,821号及び同第5,648,260号にさらに詳細に記載されている。
抗191P4D12抗体と191P4D12関連タンパク質との反応性は、必要に応じて191P4D12関連タンパク質、191P4D12発現細胞またはその抽出物を使用して、ウェスタンブロット、免疫沈降、ELISA、及びFACS分析を含む多くの周知の手段によって確立することができる。191P4D12抗体またはその断片は、検出可能なマーカーで標識され得るか、または第2の分子にコンジュゲートされ得る。適切な検出可能なマーカーには、放射性同位体、蛍光化合物、生物発光化合物、化学発光化合物、金属キレート剤または酵素が含まれるが、これらに限定されるわけではない。さらに、2つまたはそれ以上の191P4D12エピトープに特異的な二重特異性抗体は、当技術分野で一般的に公知の方法を使用して生成される。ホモ二量体抗体はまた、当技術分野で公知の架橋技術によって生成することができる(例えば、Wolff et al.,Cancer Res.53:2560-2565)。
さらに別の具体的な実施形態では、本明細書で提供される抗191P4D12抗体は、Ha22-2(2,4)6.1と称される抗体の重鎖及び軽鎖を含む抗体である。Ha22-2(2,4)6.1の重鎖は、配列番号7の20番目のE残基から466番目のK残基までの範囲のアミノ酸配列からなり、Ha22-2(2,4)6.1の軽鎖は、配列番号8の配列の23番目のD残基から236番目のC残基までの範囲のアミノ酸配列からなる。
Ha22-2(2,4)6.1と称される抗体を産生するハイブリドーマは、2010年8月18日にAmerican Type Culture Collection(ATCC),P.O.Box 1549,Manassas,VA 20108に(Federal Expressを介して)送付され、アクセッション番号PTA-11267が割り当てられた。
抗ネクチン-4抗体の追加の実施形態は、米国特許第8,637,642号及び国際出願第PCT/US2019/056214(公開番号WO2020/117373)に記載されていて、その両方ともそれら全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
5.3.2 細胞傷害剤(薬物単位)
本明細書で提供される方法に使用されるADCが、細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む場合、本開示は、方法に使用するためのADCの一部として細胞傷害剤の種々の実施形態をさらに提供する。節5.2で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の種々の実施形態では、本方法のために本明細書で提供されるADCのいずれかの一部としての細胞傷害剤は、チューブリン破壊剤を含むか、チューブリン破壊剤からなるか、またはチューブリン破壊剤である。一実施形態では、細胞傷害剤はチューブリン破壊剤である。いくつかの実施形態では、チューブリン破壊剤は、ドラスタチン、アウリスタチン、ヘミアスタリン、ビンカアルカロイド、マイタンシノイド、エリブリン、コルヒチン、プロカブリン、フォモプシン、エポチロン、クリプトフィシン、及びタキサンからなる群より選択される。具体的な一実施形態では、チューブリン破壊剤はアウリスタチンである。さらなる具体的な実施形態では、アウリスタチンは、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)、モノメチルアウリスタチンF(MMAF)、AFP、またはアウリスタチンTである。さらに別の具体的な実施形態では、アウリスタチンは、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)である。
本明細書で提供される方法に使用されるADCが、細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む場合、本開示は、方法に使用するためのADCの一部として細胞傷害剤の種々の実施形態をさらに提供する。節5.2で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の種々の実施形態では、本方法のために本明細書で提供されるADCのいずれかの一部としての細胞傷害剤は、チューブリン破壊剤を含むか、チューブリン破壊剤からなるか、またはチューブリン破壊剤である。一実施形態では、細胞傷害剤はチューブリン破壊剤である。いくつかの実施形態では、チューブリン破壊剤は、ドラスタチン、アウリスタチン、ヘミアスタリン、ビンカアルカロイド、マイタンシノイド、エリブリン、コルヒチン、プロカブリン、フォモプシン、エポチロン、クリプトフィシン、及びタキサンからなる群より選択される。具体的な一実施形態では、チューブリン破壊剤はアウリスタチンである。さらなる具体的な実施形態では、アウリスタチンは、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)、モノメチルアウリスタチンF(MMAF)、AFP、またはアウリスタチンTである。さらに別の具体的な実施形態では、アウリスタチンは、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)である。
節5.2で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の種々の実施形態では、本方法のために本明細書で提供されるADCいずれかの一部としての細胞傷害剤は、米国特許第8,637,642号及び国際出願第PCT/US2019/056214(公開番号WO2020/117373)(その両方ともそれら全体が参照によって本明細書に組み込まれる)に記載される細胞傷害剤から選択される任意の剤を含むか、それからなるか、またはそれである。
いくつかの実施形態では、MMAE及びリンカー成分(本明細書でさらに記載)を含む例示的な実施形態は、以下の構造:
を有する(ここで、Lが抗体(例えば、抗ネクチン-4抗体またはその抗原結合断片)を表し、pが1~12の範囲である)。
を有する(ここで、Lが抗体(例えば、抗ネクチン-4抗体またはその抗原結合断片)を表し、pが1~12の範囲である)。
前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、pは、1~20、1~19、1~18、1~17、1~16、1~15、1~14、1~13、1~12、1~11、1~10、1~9、1~8、1~7、1~6、1~5、1~4、1~3、または1~2の範囲である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、pは、2~20、2~19、2~18、2~17、2~16、2~15、2~14、2~13、2~12、2~11、2~10、2~9、2~8、2~7、2~6、2~5、2~4、または2~3の範囲である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、pは、3~20、3~19、3~18、3~17、3~16、3~15、3~14、3~13、3~12、3~11、3~10、3~9、3~8、3~7、3~6、3~5、または3~4の範囲である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、pは約1である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、pは約2である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、pは約3である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、pは約4である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、pは約3.8である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、pは約5である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、pは約6である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、pは約7である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、pは約8である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、pは約9である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、pは約10である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、pは約11である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、pは約12である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、pは約13である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、pは約14である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、pは約15である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、pは約16である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、pは約17である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、pは約18である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、pは約19である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、pは約20である。
典型的には、ペプチドベースの薬物単位は、2つまたはそれ以上のアミノ酸及び/またはペプチド断片の間にペプチド結合を形成することによって調製することができる。そのようなペプチド結合は、例えば、ペプチド化学の分野で周知の液相合成法(E.Schroder and K.Lubke,“The Peptides”,volume 1,pp 76-136,1965,Academic Pressを参照)に従って調製することができる。アウリスタチン/ドラスタチン薬物単位は、US 5635483;US 5780588;Pettit et al(1989)J.Am.Chem.Soc.111:5463-5465;Pettit et al(1998)Anti-Cancer Drug Design 13:243-277;Pettit,G.R.,et al.Synthesis,1996,719-725;Pettit et al(1996)J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 5:859-863;及びDoronina(2003)Nat Biotechnol 21(7):778-784の方法に従って調製することができる。
細胞傷害剤の追加の実施形態は、米国特許第8,637,642号及び国際出願第PCT/US2019/056214(公開番号WO2020/117373)に記載されていて、その両方ともそれら全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
5.3.3 リンカー
典型的には、抗体薬物コンジュゲートは、薬物単位(例えば、MMAE)と抗体単位(例えば、抗191P4D12抗体またはその抗原結合断片)との間にリンカー単位を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、リンカーの切断が細胞内環境で抗体から薬物単位を放出するように、細胞内条件下で切断可能である。さらに他の実施形態では、リンカー単位は切断可能ではなく、薬物は、例えば抗体分解によって放出される。いくつかの実施形態では、リンカーは、細胞内環境(例えば、リソソームまたはエンドソームまたはカベオラ内)に存在する切断剤によって切断可能である。リンカーは、例えば、リソソームまたはエンドソームプロテアーゼを含むがこれらに限定されるわけではない細胞内ペプチダーゼまたはプロテアーゼ酵素によって切断されるペプチジルリンカーであり得る。例えば、がん性組織で高度に発現されるチオール依存性プロテアーゼであるカテプシンBによって切断可能なペプチジルリンカーを使用することができる(例えば、Phe-LeuまたはGly-Phe-Leu-Glyリンカー(配列番号:15))。いくつかの実施形態では、ペプチジルリンカーは、少なくとも2アミノ酸長または少なくとも3アミノ酸長である。他の実施形態では、切断可能なリンカーはpH感受性であり、すなわち、特定のpH値で加水分解に感受性である。典型的には、pH感受性リンカーは酸性条件下で加水分解可能である。例えば、リソソーム中で加水分解可能な酸不安定性リンカー(例えば、ヒドラゾン、セミカルバゾン、チオセミカルバゾン、シスアコニットアミド、オルトエステル、アセタール、ケタールなど)を使用することができる。さらに他の実施形態では、リンカーは還元条件下で切断可能である(例えば、ジスルフィドリンカー)。例えば、SATA(N-スクシンイミジル-S-アセチルチオアセテート)、SPDP(N-スクシンイミジル-3-(2-ピリジルジチオ)プロピオネート)、SPDB(N-スクシンイミジル-3-(2-ピリジルジチオ)ブチレート)及びSMPT(N-スクシンイミジル-オキシカルボニル-アルファ-メチル-アルファ-(2-ピリジル-ジチオ)トルエン)、SPDB及びSMPTを使用して形成することができるものを含む、様々なジスルフィドリンカーが当技術分野で公知である。
典型的には、抗体薬物コンジュゲートは、薬物単位(例えば、MMAE)と抗体単位(例えば、抗191P4D12抗体またはその抗原結合断片)との間にリンカー単位を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、リンカーの切断が細胞内環境で抗体から薬物単位を放出するように、細胞内条件下で切断可能である。さらに他の実施形態では、リンカー単位は切断可能ではなく、薬物は、例えば抗体分解によって放出される。いくつかの実施形態では、リンカーは、細胞内環境(例えば、リソソームまたはエンドソームまたはカベオラ内)に存在する切断剤によって切断可能である。リンカーは、例えば、リソソームまたはエンドソームプロテアーゼを含むがこれらに限定されるわけではない細胞内ペプチダーゼまたはプロテアーゼ酵素によって切断されるペプチジルリンカーであり得る。例えば、がん性組織で高度に発現されるチオール依存性プロテアーゼであるカテプシンBによって切断可能なペプチジルリンカーを使用することができる(例えば、Phe-LeuまたはGly-Phe-Leu-Glyリンカー(配列番号:15))。いくつかの実施形態では、ペプチジルリンカーは、少なくとも2アミノ酸長または少なくとも3アミノ酸長である。他の実施形態では、切断可能なリンカーはpH感受性であり、すなわち、特定のpH値で加水分解に感受性である。典型的には、pH感受性リンカーは酸性条件下で加水分解可能である。例えば、リソソーム中で加水分解可能な酸不安定性リンカー(例えば、ヒドラゾン、セミカルバゾン、チオセミカルバゾン、シスアコニットアミド、オルトエステル、アセタール、ケタールなど)を使用することができる。さらに他の実施形態では、リンカーは還元条件下で切断可能である(例えば、ジスルフィドリンカー)。例えば、SATA(N-スクシンイミジル-S-アセチルチオアセテート)、SPDP(N-スクシンイミジル-3-(2-ピリジルジチオ)プロピオネート)、SPDB(N-スクシンイミジル-3-(2-ピリジルジチオ)ブチレート)及びSMPT(N-スクシンイミジル-オキシカルボニル-アルファ-メチル-アルファ-(2-ピリジル-ジチオ)トルエン)、SPDB及びSMPTを使用して形成することができるものを含む、様々なジスルフィドリンカーが当技術分野で公知である。
「リンカー単位」(LU)は、薬物単位と抗体単位とを連結して抗体薬物コンジュゲートを形成するために使用することができる二官能性化合物である。いくつかの実施形態では、リンカー単位は、式:
-Aa-Ww-Yy-を有し、
式中、
-A-は伸長単位であり、
aは0または1であり、
各-W-は独立してアミノ酸単位であり、
wは0~12の範囲の整数であり、
-Y-は自己犠牲スペーサー単位であり、
yは0、1または2である。
-Aa-Ww-Yy-を有し、
式中、
-A-は伸長単位であり、
aは0または1であり、
各-W-は独立してアミノ酸単位であり、
wは0~12の範囲の整数であり、
-Y-は自己犠牲スペーサー単位であり、
yは0、1または2である。
いくつかの実施形態では、aは0または1であり、wは0または1であり、yは0、1または2である。いくつかの実施形態では、aは0または1であり、wは0または1であり、yは0または1である。いくつかの実施形態では、wが1~12である場合、yは1または2である。いくつかの実施形態では、wは2~12であり、yは1または2である。いくつかの実施形態では、aは1であり、w及びyは0である。リンカーならびに伸長単位、アミノ酸単位、及びスペーサー単位の各々は、米国特許第8,637,642号及び国際出願第PCT/US2019/056214(公開番号WO2020/117373)に記載されていて、その両方ともそれら全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
5.3.4 薬物負荷
薬物負荷はpによって表され、1分子中の抗体1つあたりの薬物単位の平均数である。薬物負荷は、抗体1つあたり1~20薬物単位(D)の範囲であり得る。本明細書で提供されるADCは、例えば1~20の範囲の薬物単位とコンジュゲートした抗体または抗原結合断片の集合を含む。コンジュゲーション反応からのADCの調製物中の抗体1つあたりの薬物単位の平均数は、質量分析及びELISAアッセイなどの従来の手段によって特性決定することができる。pに関するADCの定量的分布も決定し得る。場合によっては、他の薬物負荷を有するADCからの、pが特定の値である均一なADCの分離、精製及び特性決定は、電気泳動などの手段によって達成し得る。
薬物負荷はpによって表され、1分子中の抗体1つあたりの薬物単位の平均数である。薬物負荷は、抗体1つあたり1~20薬物単位(D)の範囲であり得る。本明細書で提供されるADCは、例えば1~20の範囲の薬物単位とコンジュゲートした抗体または抗原結合断片の集合を含む。コンジュゲーション反応からのADCの調製物中の抗体1つあたりの薬物単位の平均数は、質量分析及びELISAアッセイなどの従来の手段によって特性決定することができる。pに関するADCの定量的分布も決定し得る。場合によっては、他の薬物負荷を有するADCからの、pが特定の値である均一なADCの分離、精製及び特性決定は、電気泳動などの手段によって達成し得る。
特定の実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、1~20の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、1~18の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、1~15の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、1~12の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、1~10の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、1~9の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、1~8の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、1~7の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、1~6の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、1~5の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、1~4の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、1~3の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、2~12の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、2~10の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、2~9の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、2~8の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、2~7の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、2~6の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、2~5の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、2~4の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、3~12の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、3~10の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、3~9の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、3~8の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、3~7の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、3~6の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、3~5の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、3~4の範囲である。
特定の実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、1~約8、約2~約6、約3~約5、約3~約4、約3.1~約3.9、約3.2~約3.8、約3.2~約3.7、約3.2~約3.6、約3.3~約3.8、または約3.3~約3.7の範囲である。
特定の実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、またはそれ以上である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、約3.1、約3.2、約3.3、約3.4、約3.5、約3.6、約3.7、約3.8、または約3.9である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、2~20、2~19、2~18、2~17、2~16、2~15、2~14、または2~13の範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、3~20、3~19、3~18、3~17、3~16、3~15、3~14、または3~13の範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、約1である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、約2である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、約3である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、約4である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、約3.8である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、約5である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、約6である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、約7である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、約8である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、約9である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、約10である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、約11である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、約12である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、約13である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、約14である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、約15である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、約16である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、約17である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、約18である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、約19である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、約20である。
特定の実施形態では、コンジュゲーション反応中に、理論上の最大値よりも少ない薬物単位が抗体にコンジュゲートされる。抗体は、例えば、薬物-リンカー中間体ともリンカー試薬とも反応しないリジン残基を含み得る。一般に、抗体は、薬物単位に連結され得る多くの遊離及び反応性システインチオール基を含まない;実際に、抗体中のほとんどのシステインチオール残基はジスルフィド架橋として存在する。特定の実施形態では、抗体は、部分的または完全な還元条件下で、ジチオスレイトール(DTT)またはトリカルボニルエチルホスフィン(TCEP)などの還元剤で還元されて、反応性システインチオール基を生成し得る。特定の実施形態では、抗体を変性条件に供して、リジンまたはシステインなどの反応性求核基を露出させる。いくつかの実施形態では、リンカー単位または薬物単位は、抗体単位上のリジン残基を介してコンジュゲートされる。いくつかの実施形態では、リンカー単位または薬物単位は、抗体単位上のシステイン残基を介してコンジュゲートされる。
いくつかの実施形態では、リンカー単位または薬物単位に結合するアミノ酸は、抗体またはその抗原結合断片の重鎖にある。いくつかの実施形態では、リンカー単位または薬物単位に結合するアミノ酸は、抗体またはその抗原結合断片の軽鎖にある。いくつかの実施形態では、リンカー単位または薬物単位に結合するアミノ酸は、抗体またはその抗原結合断片のヒンジ領域にある。いくつかの実施形態では、リンカー単位または薬物単位に結合するアミノ酸は、抗体またはその抗原結合断片のFc領域にある。他の実施形態では、リンカー単位または薬物単位に結合するアミノ酸は、抗体またはその抗原結合断片の定常領域(例えば、重鎖のCH1、CH2もしくはCH3、または軽鎖のCH1)にある。さらに他の実施形態では、リンカー単位または薬物単位に結合するアミノ酸は、抗体またはその抗原結合断片のVHフレームワーク領域にある。さらに他の実施形態では、リンカー単位または薬物単位に結合するアミノ酸は、抗体またはその抗原結合断片のVLフレームワーク領域にある。
ADCの負荷(薬物/抗体比)は、様々な方法で、例えば、(i)抗体に対する薬物-リンカー中間体またはリンカー試薬のモル過剰を制限すること、(ii)コンジュゲーションの反応時間または温度を制限すること、(iii)システインチオール修飾のための部分的または制限的な還元条件、(iv)システイン残基の数及び位置がリンカー-薬物結合の数及び/または位置の制御のために改変されるように、抗体のアミノ酸配列を組換え技術によって操作すること(本明細書及び国際公開公報第2006/034488号(その全体が参照により本明細書に組み入れられる)に開示されるように調製されたチオMabまたはチオFabなど)によって、制御され得る。
複数の求核基が薬物-リンカー中間体またはリンカー試薬と反応し、続いて薬物単位試薬と反応する場合、得られる生成物は、抗体単位に結合した1つまたは複数の薬物単位が分布しているADC化合物の混合物であることが理解されるべきである。抗体1つあたりの薬物の平均数は、抗体に特異的でかつ薬物に特異的な二重ELISA抗体アッセイによって混合物から計算され得る。個々のADC分子は、質量分析によって混合物中で同定され、HPLC、例えば疎水性相互作用クロマトグラフィによって分離され得る(例えば、Hamblett,K.J.,et al.”Effect of drug loading on the pharmacology,pharmacokinetics,and toxicity of an anti-CD30 antibody-drug conjugate,”Abstract No.624,American Association for Cancer Research,2004 Annual Meeting,March 27-31,2004,Proceedings of the AACR,Volume 45,March 2004;Alley,S.C.,et al.”Controlling the location of drug attachment in antibody-drug conjugates,”Abstract No.627,American Association for Cancer Research,2004 Annual Meeting,March 27-31,2004,Proceedings of the AACR,Volume 45,March 2004)。特定の実施形態では、単一の負荷値を有する均一なADCは、電気泳動またはクロマトグラフィによって複合混合物から単離され得る。
抗体薬物コンジュゲートを調製、スクリーニング及び特性決定するための方法は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,637,642号に記載されているように、当業者に公知である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法のための抗体薬物コンジュゲートは、米国特許第8,637,642号に記載される方法に従って調製され、以下の式:
を有する、AGS-22M6Eであり、式中、LはHa22-2(2,4)6.1であり、pは1~20である。
を有する、AGS-22M6Eであり、式中、LはHa22-2(2,4)6.1であり、pは1~20である。
いくつかの実施形態では、pは、1~20、1~10、1~9、1~8、1~7、1~6、1~5、1~4、1~3、または1~2の範囲である。いくつかの実施形態では、pは、2~10、2~9、2~8、2~7、2~6、2~5、2~4、または2~3の範囲である。他の実施形態では、pは約1である。他の実施形態では、pは約2である。他の実施形態では、pは約3である。他の実施形態では、pは約4である。他の実施形態では、pは約5である。他の実施形態では、pは約6である。他の実施形態では、pは約7である。他の実施形態では、pは約8である。他の実施形態では、pは約9である。他の実施形態では、pは約10である。いくつかの実施形態では、pは約3.1である。いくつかの実施形態では、pは約3.2である。いくつかの実施形態では、pは約3.3である。いくつかの実施形態では、pは約3.4である。いくつかの実施形態では、pは約3.5である。他の実施形態では、pは約3.6である。いくつかの実施形態では、pは約3.7である。いくつかの実施形態では、pは約3.8である。いくつかの実施形態では、pは約3.9である。いくつかの実施形態では、pは約4.0である。いくつかの実施形態では、pは約4.1である。いくつかの実施形態では、pは約4.2である。いくつかの実施形態では、pは約4.3である。いくつかの実施形態では、pは約4.4である。いくつかの実施形態では、pは約4.5である。他の実施形態では、pは約4.6である。いくつかの実施形態では、pは約4.7である。いくつかの実施形態では、pは約4.8である。いくつかの実施形態では、pは約4.9である。いくつかの実施形態では、pは約5.0である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法において使用されるADCは、エンホルツマブベドチンである。エンホルツマブベドチンは、プロテアーゼ切断可能リンカーを介して微小管破壊剤(MMAE)にコンジュゲートされた完全ヒト免疫グロブリンG1カッパ(IgG1Κ)抗体から構成されるADCである(Challita-Eid PM et al,Cancer Res.2016;76(10):3003-13)。エンホルツマブベドチンは、細胞表面の191P4D12タンパク質に結合してADC-191P4D12複合体の内在化をもたらし、次いで、これがリソソーム区画に輸送され、そこでリンカーのタンパク質分解切断を介してMMAEが放出されることによって、抗腫瘍活性を誘導する。MMAEの細胞内放出は、その後、チューブリン重合を破壊し、G2/M期細胞周期停止及びアポトーシス細胞死をもたらす(Francisco JA et al,Blood.2003 Aug 15;102(4):1458-65)。
上記及び米国特許第8,637,642号に記載されているように、AGS-22M6Eは、マウスハイブリドーマ細胞株に由来するADCである。エンホルツマブベドチンは、AGS-22M6E ADCのチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株由来等価物であり、ヒト治療のために使用される例示的な生成物である。エンホルツマブベドチンは、AGS-22M6Eと同じアミノ酸配列、リンカー及び細胞傷害性薬物を有する。エンホルツマブベドチンとAGS-22M6Eとの間の同等性は、191P4D12に対する結合親和性、インビトロ細胞傷害性、及びインビボ抗腫瘍活性などの広範な分析的及び生物学的特性評価試験を通して確認された。
一実施形態では、本明細書で提供されるADCは、EV、PADCEV、AGS-22M6E、AGS-22C3E、ASG-22C3Eとしても公知であるエンホルツマブベドチンである。エンホルツマブベドチンは抗191P4D12抗体を含み、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号:7のアミノ酸残基20からアミノ酸残基466までを含む重鎖と、配列番号:8のアミノ酸残基23からアミノ酸残基236までを含む軽鎖とを含む。
エンホルツマブベドチンは、プロテアーゼ切断可能なマレイミドカプロイルバリン-シトルリン(vc)リンカー(SGD-1006)を介して小分子微小管破壊剤であるモノメチルアウリスタチンE(MMAE)にコンジュゲートされた完全ヒト抗ネクチン-4 IgG1カッパモノクローナル抗体(AGS-22C3)で構成された、ネクチン-4に対する抗体薬物コンジュゲート(ADC)である。抗体の鎖間ジスルフィド結合を構成するシステイン残基でコンジュゲーションが行われ、薬物対抗体比がおよそ3.8:1の生成物が生成される。分子量は、およそ152kDaである。
各抗体分子におよそ4分子のMMAEが結合している。エンホルツマブベドチンは、抗体と小分子成分との化学的コンジュゲーションによって生成される。抗体は哺乳動物(チャイニーズハムスター卵巣)細胞によって生成され、小分子成分は化学合成によって生成される。
エンホルツマブベドチン注射剤は、防腐剤非含有の白色からオフホワイト色の滅菌凍結乾燥粉末として、静脈注射用の単回投与バイアルで提供される。エンホルツマブベドチンの含量は1バイアルあたり20mg及び1バイアルあたり30mgであり、USPの注射用滅菌水(それぞれ2.3mL及び3.3mL)で再構成する必要があり、最終濃度10mg/mLの透明からわずかに白濁、無色から淡黄色の溶液が得られる。再構成後、各バイアルから2mL(20mg)及び3mL(30mg)を回収できる。再構成後の溶液は、1mLごとにエンホルツマブベドチン10mg、ヒスチジン(1.4mg)、ヒスチジン塩酸塩一水和物(2.31mg)、ポリソルベート20(0.2mg)、及びトレハロース二水和物(55mg)を含有し、pHは6.0である。
5.4 医薬組成物
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、本方法で使用されるADCは、「医薬組成物」として提供される。そのような医薬組成物は、本明細書で提供される抗体薬物コンジュゲート、及び1つまたは複数の薬学的に許容されるまたは生理学的に許容される賦形剤を含む。特定の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは、1つもしくは複数のさらなる剤と組み合わせて、またはそれとは別個に提供される。そのような1つまたは複数のさらなる剤、及び1つまたは複数の薬学的に許容されるまたは生理学的に許容される賦形剤を含む組成物も提供される。特定の実施形態では、抗体薬物コンジュゲート及びさらなる剤(複数可)は、治療上許容される量で存在する。医薬組成物は、本明細書で提供される方法及び使用に従って使用され得る。したがって、例えば、医薬組成物は、本明細書で提供される治療方法及び使用を実施するために、対象にエクスビボまたはインビボで投与することができる。本明細書で提供される医薬組成物は、意図される方法または投与経路と適合するように製剤化することができ、例示的な投与経路は本明細書に記載されている。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、本方法で使用されるADCは、「医薬組成物」として提供される。そのような医薬組成物は、本明細書で提供される抗体薬物コンジュゲート、及び1つまたは複数の薬学的に許容されるまたは生理学的に許容される賦形剤を含む。特定の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは、1つもしくは複数のさらなる剤と組み合わせて、またはそれとは別個に提供される。そのような1つまたは複数のさらなる剤、及び1つまたは複数の薬学的に許容されるまたは生理学的に許容される賦形剤を含む組成物も提供される。特定の実施形態では、抗体薬物コンジュゲート及びさらなる剤(複数可)は、治療上許容される量で存在する。医薬組成物は、本明細書で提供される方法及び使用に従って使用され得る。したがって、例えば、医薬組成物は、本明細書で提供される治療方法及び使用を実施するために、対象にエクスビボまたはインビボで投与することができる。本明細書で提供される医薬組成物は、意図される方法または投与経路と適合するように製剤化することができ、例示的な投与経路は本明細書に記載されている。
いくつかの実施形態では、がんまたは腫瘍を調節する抗体薬物コンジュゲートの医薬組成物が提供される。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、ADCを含む医薬組成物は、本明細書に記載の様々な疾患及び障害(例えば、がん)の治療または予防に使用することができる、本明細書に開示されるまたは当業者に公知の他の治療活性作用物質または化合物をさらに含み得る。上記のように、さらなる治療活性物質または化合物は、別個の医薬組成物(複数可)中に存在してもよい。
医薬組成物は、典型的には、治療有効量の本明細書で提供される抗体薬物コンジュゲートの少なくとも1つ、及び1つまたは複数の薬学的に許容される製剤化剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる剤をさらに含む。
一実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供される抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本明細書で提供される抗体薬物コンジュゲートを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中の抗体薬物コンジュゲートは、上記の節5.3に記載される抗体薬物コンジュゲートから選択される。
特定の実施形態では、医薬組成物は、0.1mg/mL~100mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、1mg/mL~20mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。他の実施形態では、医薬組成物は、5mg/mL~15mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。他の実施形態では、医薬組成物は、8mg/mL~12mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。他の実施形態では、医薬組成物は、9mg/mL~11mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約9.5mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約9.6mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約9.7mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約9.8mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約9.9mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。さらに他の実施形態では、医薬組成物は、約10mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。さらに他の実施形態では、医薬組成物は、約10.1mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約10.2mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約10.3mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約10.3mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約10.4mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約10.5mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、L-ヒスチジン、TWEEN-20、及びトレハロース二水和物またはスクロースの少なくとも一方を含む。いくつかの態様では、本明細書で提供される医薬組成物は、塩酸(HCl)またはコハク酸をさらに含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物において有用なL-ヒスチジンの濃度は、5mM~50mMの範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中のL-ヒスチジンの濃度は、10mM~40mMの範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中のL-ヒスチジンの濃度は、15mM~35mMの範囲である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中のL-ヒスチジンの濃度は、15mM~30mMの範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中のL-ヒスチジンの濃度は、15mM~25mMの範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中のL-ヒスチジンの濃度は、15mM~35mMの範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中のL-ヒスチジンの濃度は、約16mMである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中のL-ヒスチジンの濃度は、約17mMである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中のL-ヒスチジンの濃度は、約18mMである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中のL-ヒスチジンの濃度は、約19mMである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中のL-ヒスチジンの濃度は、約20mMである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中のL-ヒスチジンの濃度は、約21mMである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中のL-ヒスチジンの濃度は、約22mMである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中のL-ヒスチジンの濃度は、約23mMである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中のL-ヒスチジンの濃度は、約24mMである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中のL-ヒスチジンの濃度は、約25mMである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物に有用なTWEEN-20の濃度は、0.001%~0.1%(v/v)の範囲である。別の実施形態では、TWEEN-20の濃度は、0.0025%~0.075%(v/v)の範囲である。一実施形態では、TWEEN-20の濃度は、0.005%~0.05%(v/v)の範囲である。別の実施形態では、TWEEN-20の濃度は、0.0075%~0.025%(v/v)の範囲である。別の実施形態では、TWEEN-20の濃度は、0.0075%~0.05%(v/v)の範囲である。別の実施形態では、TWEEN-20の濃度は、0.01%~0.03%(v/v)の範囲である。特定の一実施形態では、TWEEN-20の濃度は、約0.01%(v/v)である。特定の一実施形態では、TWEEN-20の濃度は、約0.015%(v/v)である。特定の一実施形態では、TWEEN-20の濃度は、約0.016%(v/v)である。特定の一実施形態では、TWEEN-20の濃度は、約0.017%(v/v)である。特定の一実施形態では、TWEEN-20の濃度は、約0.018%(v/v)である。特定の一実施形態では、TWEEN-20の濃度は、約0.019%(v/v)である。特定の一実施形態では、TWEEN-20の濃度は、約0.02%(v/v)である。特定の一実施形態では、TWEEN-20の濃度は、約0.021%(v/v)である。特定の一実施形態では、TWEEN-20の濃度は、約0.022%(v/v)である。特定の一実施形態では、TWEEN-20の濃度は、約0.023%(v/v)である。特定の一実施形態では、TWEEN-20の濃度は、約0.024%(v/v)である。特定の一実施形態では、TWEEN-20の濃度は、約0.025%(v/v)である。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物に有用なトレハロース二水和物の濃度は、1%~20%(w/v)の範囲である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、2%~15%(w/v)の範囲である。一実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、3%~10%(w/v)の範囲である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、4%~9%(w/v)の範囲である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、4%~8%(w/v)の範囲である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、4%~7%(w/v)の範囲である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、4%~6%(w/v)の範囲である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、4.5%~6%(w/v)の範囲である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約4.6%(w/v)である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約4.7%(w/v)である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約4.8%(w/v)である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約4.9%(w/v)である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約5.0%(w/v)である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約5.1%(w/v)である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約5.2%(w/v)である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約5.3%(w/v)である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約5.4%(w/v)である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約5.5%(w/v)である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約5.6%(w/v)である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約5.7%(w/v)である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約5.8%(w/v)である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約5.9%(w/v)である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約6.0%(w/v)である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約6.1%(w/v)である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約6.2%(w/v)である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約6.3%(w/v)である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約6.4%(w/v)である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約6.5%(w/v)である。
特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、50mM~300mMである。他の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、75mM~250mMである。いくつかの実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、100mM~200mMである。他の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、130mM~150mMである。いくつかの実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、135mM~150mMである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約135mMである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約136mMである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約137mMである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約138mMである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約139mMである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約140mMである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約141mMである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約142mMである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約143mMである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約144mMである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約145mMである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約146mMである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約150mMである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約151mMである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約151mMである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約152mMである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約153mMである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約154mMである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、約155mMである。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物に有用なスクロースの濃度は、1%~20%(w/v)の範囲である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、2%~15%(w/v)の範囲である。一実施形態では、スクロースの濃度は、3%~10%(w/v)の範囲である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、4%~9%(w/v)の範囲である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、4%~8%(w/v)の範囲である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、4%~7%(w/v)の範囲である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、4%~6%(w/v)の範囲である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、4.5%~6%(w/v)の範囲である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約4.6%(w/v)である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約4.7%(w/v)である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約4.8%(w/v)である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約4.9%(w/v)である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約5.0%(w/v)である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約5.1%(w/v)である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約5.2%(w/v)である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約5.3%(w/v)である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約5.4%(w/v)である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約5.5%(w/v)である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約5.6%(w/v)である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約5.7%(w/v)である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約5.8%(w/v)である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約5.9%(w/v)である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約6.0%(w/v)である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約6.1%(w/v)である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約6.2%(w/v)である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約6.3%(w/v)である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約6.4%(w/v)である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、約6.5%(w/v)である。
特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、50mM~300mMである。他の実施形態では、スクロースのモル濃度は、75mM~250mMである。いくつかの実施形態では、スクロースのモル濃度は、100mM~200mMである。他の実施形態では、スクロースのモル濃度は、130mM~150mMである。いくつかの実施形態では、スクロースのモル濃度は、135mM~150mMである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約135mMである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約136mMである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約137mMである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約138mMである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約139mMである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約140mMである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約141mMである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約142mMである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約143mMである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約144mMである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約145mMである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約146mMである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約150mMである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約151mMである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約151mMである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約152mMである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約153mMである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約154mMである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、約155mMである。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、HClを含む。他の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、コハク酸を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、5.5~6.5の範囲のpHを有する。他の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、5.7~6.3の範囲のpHを有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約5.7のpHを有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約5.8のpHを有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約5.9のpHを有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約6.0のpHを有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約6.1のpHを有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約6.2のpHを有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約6.3のpHを有する。
いくつかの実施形態では、pHは室温で測定される。他の実施形態では、pHは15℃~27℃で測定される。さらに他の実施形態では、pHは4℃で測定される。さらに他の実施形態では、pHは25℃で測定される。
いくつかの実施形態では、pHはHClによって調整される。いくつかの実施形態では、医薬組成物はHClを含み、医薬組成物は室温で5.5~6.5の範囲のpHを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物はHClを含み、医薬組成物は室温で5.7~6.3の範囲のpHを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はHClを含み、医薬組成物は室温で約5.7のpHを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はHClを含み、医薬組成物は室温で約5.8のpHを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はHClを含み、医薬組成物は室温で約5.9のpHを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はHClを含み、医薬組成物は室温で約6.0のpHを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はHClを含み、医薬組成物は室温で約6.1のpHを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はHClを含み、医薬組成物は室温で約6.2のpHを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はHClを含み、医薬組成物は室温で約6.3のpHを有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物はHClを含み、医薬組成物は15℃~27℃で5.5~6.5の範囲のpHを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物はHClを含み、医薬組成物は15℃~27℃で5.7~6.3の範囲のpHを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はHClを含み、医薬組成物は15℃~27℃で約5.7のpHを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はHClを含み、医薬組成物は15℃~27℃で約5.8のpHを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はHClを含み、医薬組成物は15℃~27℃で約5.9のpHを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はHClを含み、医薬組成物は15℃~27℃で約6.0のpHを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はHClを含み、医薬組成物は15℃~27℃で約6.1のpHを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はHClを含み、医薬組成物は15℃~27℃で約6.2のpHを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はHClを含み、医薬組成物は15℃~27℃で約6.3のpHを有する。
いくつかの実施形態では、pHはコハク酸によって調整される。いくつかの実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は室温で5.5~6.5の範囲のpHを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は室温で5.7~6.3の範囲のpHを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は室温で約5.7のpHを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は室温で約5.8のpHを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は室温で約5.9のpHを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は室温で約6.0のpHを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は室温で約6.1のpHを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は室温で約6.2のpHを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は室温で約6.3のpHを有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は15℃~27℃で5.5~6.5の範囲のpHを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は15℃~27℃で5.7~6.3の範囲のpHを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は15℃~27℃で約5.7のpHを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は15℃~27℃で約5.8のpHを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は15℃~27℃で約5.9のpHを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は15℃~27℃で約6.0のpHを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は15℃~27℃で約6.1のpHを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は15℃~27℃で約6.2のpHを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、医薬組成物はコハク酸を含み、医薬組成物は15℃~27℃で約6.3のpHを有する。
いくつかの具体的な実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約20mMのL-ヒスチジン、約0.02%(w/v)のTWEEN-20、及び約5.5%(w/v)のトレハロース二水和物または約5%(w/v)のスクロースの少なくとも一方を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、HClまたはコハク酸をさらに含む。いくつかの実施形態では、pHは室温で約6.0である。いくつかの実施形態では、pHは25℃で約6.0である。
いくつかの具体的な実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約20mMのL-ヒスチジン、約0.02%(w/v)のTWEEN-20、約5.5%(w/v)のトレハロース二水和物及びHClを含む。いくつかの実施形態では、pHは室温で約6.0である。いくつかの実施形態では、pHは25℃で約6.0である。
いくつかの具体的な実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約20mMのL-ヒスチジン、約0.02%(w/v)のTWEEN-20、約5%(w/v)のスクロース及びHClを含む。いくつかの実施形態では、pHは室温で約6.0である。いくつかの実施形態では、pHは25℃で約6.0である。
他の具体的な実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約20mMのL-ヒスチジン、約0.02%(w/v)のTWEEN-20、約5.5%(w/v)のトレハロース二水和物及びコハク酸を含む。いくつかの実施形態では、pHは室温で約6.0である。いくつかの実施形態では、pHは25℃で約6.0である。
いくつかの具体的な実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約20mMのL-ヒスチジン、約0.02%(w/v)のTWEEN-20、約5%(w/v)のスクロース及びコハク酸を含む。いくつかの実施形態では、pHは室温で約6.0である。いくつかの実施形態では、pHは25℃で約6.0である。
具体的な実施形態では、本明細書で提供されるものは、
(a)以下の構造:
を含む、抗体薬物コンジュゲートであって、L-が、抗体またはその抗原結合断片(例えば、抗ネクチン-4抗体またはその抗原結合断片)を表し、pが1~10である、抗体薬物コンジュゲート;ならびに
(b)約20mMのL-ヒスチジン、約0.02%(w/v)のTWEEN-20、約5.5%(w/v)のトレハロース二水和物、及びHClを含む、薬学的に許容される賦形剤
を含み、
抗体薬物コンジュゲートは約10mg/mLの濃度であり、pHは25℃で約6.0である。
(a)以下の構造:
を含む、抗体薬物コンジュゲートであって、L-が、抗体またはその抗原結合断片(例えば、抗ネクチン-4抗体またはその抗原結合断片)を表し、pが1~10である、抗体薬物コンジュゲート;ならびに
(b)約20mMのL-ヒスチジン、約0.02%(w/v)のTWEEN-20、約5.5%(w/v)のトレハロース二水和物、及びHClを含む、薬学的に許容される賦形剤
を含み、
抗体薬物コンジュゲートは約10mg/mLの濃度であり、pHは25℃で約6.0である。
別の具体的な実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、
(a)以下の構造:
を含む、抗体薬物コンジュゲートであって、L-が、抗体またはその抗原結合断片(例えば、抗ネクチン-4抗体またはその抗原結合断片)を表し、pが1~10である、抗体薬物コンジュゲート;ならびに
(b)約20mMのL-ヒスチジン、約0.02%(w/v)のTWEEN-20、約5.5%(w/v)のトレハロース二水和物、及びコハク酸を含む、薬学的に許容される賦形剤
を含み、
抗体薬物コンジュゲートは約10mg/mLの濃度であり、pHは25℃で約6.0である。
(a)以下の構造:
を含む、抗体薬物コンジュゲートであって、L-が、抗体またはその抗原結合断片(例えば、抗ネクチン-4抗体またはその抗原結合断片)を表し、pが1~10である、抗体薬物コンジュゲート;ならびに
(b)約20mMのL-ヒスチジン、約0.02%(w/v)のTWEEN-20、約5.5%(w/v)のトレハロース二水和物、及びコハク酸を含む、薬学的に許容される賦形剤
を含み、
抗体薬物コンジュゲートは約10mg/mLの濃度であり、pHは25℃で約6.0である。
さらに別の具体的な実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、
(a)以下の構造:
を含む、抗体薬物コンジュゲートであって、L-が、抗体またはその抗原結合断片(例えば、抗ネクチン-4抗体またはその抗原結合断片)を表し、pが1~10である、抗体薬物コンジュゲート;ならびに
(b)約20mMのL-ヒスチジン、約0.02%(w/v)のTWEEN-20、約5.0%(w/v)のスクロース、及びHClを含む、薬学的に許容される賦形剤
を含み、
抗体薬物コンジュゲートは約10mg/mLの濃度であり、pHは25℃で約6.0である。
(a)以下の構造:
を含む、抗体薬物コンジュゲートであって、L-が、抗体またはその抗原結合断片(例えば、抗ネクチン-4抗体またはその抗原結合断片)を表し、pが1~10である、抗体薬物コンジュゲート;ならびに
(b)約20mMのL-ヒスチジン、約0.02%(w/v)のTWEEN-20、約5.0%(w/v)のスクロース、及びHClを含む、薬学的に許容される賦形剤
を含み、
抗体薬物コンジュゲートは約10mg/mLの濃度であり、pHは25℃で約6.0である。
特定の数(及びその数値範囲)が提供されているが、特定の実施形態では、上記数(または数値範囲)の例えば2%、5%、10%、15%または20%以内の数値も企図されることが理解される。
ビヒクル中の一次溶媒は、本質的に水性または非水性のいずれかであり得る。さらに、ビヒクルは、医薬組成物のpH、オスモル濃度、粘度、無菌性または安定性を改変または維持するための他の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。特定の実施形態では、薬学的に許容されるビヒクルは水性緩衝液である。他の実施形態では、ビヒクルは、例えば、塩化ナトリウム及び/またはクエン酸ナトリウムを含む。
本明細書で提供される医薬組成物は、本明細書に記載されるように、抗体薬物コンジュゲート及び/またはさらなる剤の放出速度を改変または維持するためのさらに他の薬学的に許容される製剤化剤を含み得る。そのような製剤化剤には、徐放性製剤の調製において当業者に公知の物質が含まれる。薬学的及び生理学的に許容される製剤化剤に関するさらなる参考文献については、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Ed.(1990,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.18042)ページ1435-1712、The Merck Index,12th Ed.(1996,Merck Publishing Group,Whitehouse,NJ);及びPharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms(1993,Technonic Publishing Co.,Inc.,Lancaster,Pa.)を参照。投与に適したさらなる医薬組成物は当技術分野で公知であり、本明細書で提供される方法及び組成物に適用可能である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は液体形態である。他の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は凍結乾燥されている。
医薬組成物は、その意図される投与経路と適合するように製剤化することができる。したがって、医薬組成物は、非経口(例えば、皮下(s.c.)、静脈内、筋肉内、または腹腔内)、皮内、経口(例えば、摂取)、吸入、腔内、頭蓋内、及び経皮(局所)を含む経路による投与に適した賦形剤を含む。他の例示的な投与経路は本明細書に記載されている。
医薬組成物は、滅菌注射用の水性または油性の懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、本明細書に開示されているかまたは当業者に公知の適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であり得る。使用され得る許容される希釈剤、溶媒及び分散媒には、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、Cremophor EL(商標)(BASF,Parsippany,NJ)またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール)、ならびにそれらの適切な混合物が含まれる。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒として慣例的に使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を使用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。特定の注射用製剤の長期吸収は、吸収を遅延させる剤(例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチン)を含めることによって達成することができる。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、局所または全身投与のために、注射、注入、または埋込みによって非経口投与され得る。本明細書で使用される非経口投与には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内、及び皮下投与が含まれる。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、注射前の液体中の溶液または懸濁液に適した溶液、懸濁液、エマルジョン、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノシステム、及び固体形態を含む、非経口投与に適した任意の剤形で製剤化され得る。そのような剤形は、薬学の当業者に公知の従来の方法に従って調製することができる(例えば、Remington,The Science and Practice of Pharmacy、前出を参照)。
一実施形態では、非経口投与を意図した医薬組成物は、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗菌剤または防腐剤、安定剤、溶解促進剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁化剤及び分散剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤、増粘剤、pH調整剤、及び不活性ガスを含むが、これらに限定されるわけではない1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。
一実施形態では、適切な水性ビヒクルには、水、生理食塩水、食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース及び乳酸加リンゲル注射液が含まれるが、これらに限定されるわけではない。非水性ビヒクルには、植物起源の固定油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、落花生油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、硬化植物油、硬化大豆油、及びココナッツ油の中鎖トリグリセリド、及びパーム種子油が含まれるが、これらに限定されるわけではない。水混和性ビヒクルには、エタノール、1,3-ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール300及びポリエチレングリコール400)、プロピレングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
一実施形態では、適切な抗菌剤または防腐剤には、フェノール、クレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、p-ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム(例えば、塩化ベンゼトニウム)、メチル-及びプロピル-パラベン、ならびにソルビン酸が含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な等張剤には、塩化ナトリウム、グリセリン及びデキストロースが含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な緩衝剤には、リン酸塩及びクエン酸塩が含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な酸化防止剤は、重亜硫酸塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載されるものである。適切な局所麻酔剤にはプロカイン塩酸塩が含まれるが、これに限定されるわけではない。適切な懸濁化剤及び分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む、本明細書に記載されるものである。適切な乳化剤には、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート80、及びトリエタノールアミンオレエートを含む、本明細書に記載されるものが含まれる。適切な金属イオン封鎖剤またはキレート剤には、EDTAが含まれるが、これに限定されるわけではない。適切なpH調整剤には、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、及び乳酸が含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な錯化剤には、シクロデキストリン、例えばα-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル7-β-シクロデキストリン(CAPTISOL(登録商標)、CyDex、Lenexa、KS)が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、単回投与または複数回投与用に製剤化され得る。単回投与製剤は、アンプル、バイアル、またはシリンジに包装される。複数回投与非経口製剤は、静菌濃度または静真菌濃度の抗菌剤を含み得る。全ての非経口製剤は、当技術分野で公知でありかつ実施されているように、無菌でなければならない。
一実施形態では、医薬組成物は、すぐに使用できる滅菌溶液として提供される。別の実施形態では、医薬組成物は、使用前にビヒクルで再構成される、凍結乾燥粉末及び皮下注射用錠剤を含む滅菌乾燥可溶性製品として提供される。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、すぐに使用できる滅菌懸濁液として提供される。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、使用前にビヒクルで再構成される滅菌乾燥不溶性製品として提供される。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、すぐに使用できる滅菌エマルジョンとして提供される。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、及びプログラム放出形態を含む、即時放出または改変放出剤形として製剤化され得る。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤及び1つもしくは複数の防腐剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤が本明細書に例示される。
医薬組成物はまた、インプラント、リポソーム、ヒドロゲル、プロドラッグ及びマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤などの、急速な分解または身体からの排出から組成物を保護するための賦形剤を含むことができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を単独で、またはワックスと組み合わせて使用し得る。注射用医薬組成物の長期吸収は、吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含めることによって達成することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。
本明細書で提供される医薬組成物は、-80℃、4℃、25℃または37℃で保存し得る。
凍結乾燥組成物は、本明細書で提供される液体医薬組成物を凍結乾燥することによって作製することができる。具体的な実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、凍結乾燥医薬組成物である。いくつかの実施形態では、医薬製剤は凍結乾燥粉末であり、溶液、エマルジョン及び他の混合物として投与するために再構成することができる。それらはまた、固体またはゲルとして再構成及び製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される凍結乾燥製剤の調製は、凍結乾燥、無菌濾過、バイアルへの充填、凍結乾燥チャンバ内でのバイアルの凍結のための製剤化されたバルク溶液のバッチ処理、その後の凍結乾燥、栓締め及びキャッピングを含む。
凍結乾燥製剤の調製には、凍結乾燥機を使用することができる。例えば、VirTis Genesis Model ELパイロットユニットを使用することができる。ユニットは、3つの作業棚(使用可能な全棚面積は約0.4平方メートル)を有するチャンバ、外部コンデンサ、及び機械式真空ポンプシステムを組み込んでいる。カスケード式の機械的冷凍により、棚を-70℃またはそれ以下に、外部コンデンサを-90℃またはそれ以下に冷却することができる。棚温度及びチャンバ圧力は、それぞれ+/-0.5℃及び+/-2ミクロン(milliTorr)に自動的に制御された。ユニットは、キャパシタンスマノメータ真空計、ピラニ真空計、圧力変換器(0~1気圧を測定するため)、及び相対湿度センサを備えていた。
凍結乾燥粉末は、本明細書で提供される抗体薬物コンジュゲートまたはその薬学的に許容される誘導体を適切な溶媒に溶解することによって調製することができる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥粉末は滅菌されている。溶液のその後の滅菌濾過、続いて当業者に公知の標準条件下での凍結乾燥により、所望の製剤が提供される。一実施形態では、得られた溶液は、凍結乾燥のためにバイアルに分配される。各バイアルは、単回投与量または複数回投与量の抗体薬物コンジュゲートを含む。凍結乾燥粉末は、適切な条件下、例えば約4℃から室温で保存することができる。
この凍結乾燥粉末を注射用水で再構成することにより、非経口投与に使用するための製剤が提供される。再構成のために、凍結乾燥粉末を滅菌水または他の適切な賦形剤に添加する。そのような量は、経験的に決定し、特定のニーズに応じて調整することができる。
例示的な再構成手順を以下に示す:(1)5mLまたは3mLのシリンジに18または20ゲージの針を取り付け、注射用水(WFI)グレードの水をシリンジに充填する;(2)シリンジに気泡がないことを確保しながら、シリンジの目盛を使用して適切な量のWFIを測定する;(3)ゴム栓に針を挿入する;(4)シリンジの内容物全体をバイアル壁から容器に分注し、シリンジ及び針を取り外し、シャープコンテナに入れる;(4)バイアルを連続的に旋回させて、バイアルの内容物全体を完全に再構成されるまで慎重に可溶化し(例えば、約20秒~約40秒)、発泡をもたらし得るタンパク質溶液の過度の撹拌を最小限に抑える。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、密閉容器中の乾燥滅菌凍結乾燥粉末または水不含濃縮物として供給され、例えば、水または生理食塩水を用いて対象への投与のために適切な濃度に再構成することができる。特定の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは、少なくとも0.1mg、少なくとも0.5mg、少なくとも1mg、少なくとも2mg、少なくとも3mg、少なくとも5mg、少なくとも10mg、少なくとも15mg、少なくとも25mg、少なくとも30mg、少なくとも35mg、少なくとも45mg、少なくとも50mg、少なくとも60mg、少なくとも75mg、少なくとも80mg、少なくとも85mg、少なくとも90mg、少なくとも95mg、または少なくとも100mgの単位投与量で、密閉容器中の乾燥滅菌凍結乾燥粉末として供給される。凍結乾燥抗体薬物コンジュゲートは、その元の容器中で2~8℃で保存することができ、抗体薬物コンジュゲートは、再構成後12時間以内、例えば6時間以内、5時間以内、3時間以内、または1時間以内に投与することができる。代替的な実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物コンジュゲートを含む医薬組成物は、抗体薬物コンジュゲートの量及び濃度を示す密閉容器中の液体形態で供給される。特定の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートの液体形態は、密封容器中で、少なくとも0.1mg/ml、少なくとも0.5mg/ml、少なくとも1mg/ml、少なくとも5mg/ml、少なくとも10mg/ml、少なくとも15mg/ml、少なくとも25mg/ml、少なくとも30mg/ml、少なくとも40mg/ml、少なくとも50mg/ml、少なくとも60mg/ml、少なくとも70mg/ml、少なくとも80mg/ml、少なくとも90mg/ml、または少なくとも100mg/mlで供給される。
医薬組成物の追加の実施形態は、米国特許第8,637,642号及び国際出願第PCT/US2019/056214(公開番号WO2020/117373)に記載されていて、その両方ともそれら全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
5.5 併用療法のための方法
本明細書で提供される医薬組成物を化学療法または放射線またはその両方と組み合わせて用いた、腫瘍細胞の増殖を阻害するための方法は、化学療法または放射線療法の開始前、開始中、または開始後に、ならびにそれらの任意の組合せ(すなわち、化学療法及び/または放射線療法の開始前と開始中、開始前と開始後、開始中と開始後、または開始前、開始中及び開始後)に本医薬組成物を投与する工程を含む。治療プロトコル及び特定の患者の必要性に応じて、この方法は、最も有効な治療を提供し、最終的に患者の寿命を延ばすように実施される。そのような併用療法の追加の実施形態は、米国特許第8,637,642号及び国際出願第PCT/US2019/056214(公開番号WO2020/117373)に記載されていて、その両方ともそれら全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本明細書で提供される医薬組成物を化学療法または放射線またはその両方と組み合わせて用いた、腫瘍細胞の増殖を阻害するための方法は、化学療法または放射線療法の開始前、開始中、または開始後に、ならびにそれらの任意の組合せ(すなわち、化学療法及び/または放射線療法の開始前と開始中、開始前と開始後、開始中と開始後、または開始前、開始中及び開始後)に本医薬組成物を投与する工程を含む。治療プロトコル及び特定の患者の必要性に応じて、この方法は、最も有効な治療を提供し、最終的に患者の寿命を延ばすように実施される。そのような併用療法の追加の実施形態は、米国特許第8,637,642号及び国際出願第PCT/US2019/056214(公開番号WO2020/117373)に記載されていて、その両方ともそれら全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
5.6 免疫チェックポイント阻害剤の用量
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される種々の方法のためのチェックポイント阻害剤の量は、標準的な臨床技術によって決定される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される種々の方法のためのチェックポイント阻害剤の量は、標準的な臨床技術によって決定される。
チェックポイント阻害剤の投与量は、約0.1μg/ml~約450μg/mlの血清力価をもたらし、いくつかの実施形態では、少なくとも0.1μg/ml、少なくとも0.2μg/ml、少なくとも0.4μg/ml、少なくとも0.5μg/ml、少なくとも0.6μg/ml、少なくとも0.8μg/ml、少なくとも1μg/ml、少なくとも1.5μg/ml、例えば少なくとも2μg/ml、少なくとも5μg/ml、少なくとも10μg/ml、少なくとも15μg/ml、少なくとも20μg/ml、少なくとも25μg/ml、少なくとも30μg/ml、少なくとも35μg/ml、少なくとも40μg/ml、少なくとも50μg/ml、少なくとも75μg/ml、少なくとも100μg/ml、少なくとも125μg/ml、少なくとも150μg/ml、少なくとも200μg/ml、少なくとも250μg/ml、少なくとも300μg/ml、少なくとも350μg/ml、少なくとも400μg/ml、または少なくとも450μg/mlを、がんの予防及び/または治療のためにヒトに投与することができる。使用されるチェックポイント阻害剤の正確な用量は、投与経路、及び対象におけるがんの重症度にも依存し、診療医の判断及び各患者の状況に従って決定されるべきであることが理解されるべきである。
いくつかの実施形態では、患者に投与されるチェックポイント阻害剤(例えば、PD-1阻害剤またはPD-L1阻害剤)の投与量は、典型的には0.1mg/kg対象体重~100mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約1mg/kg対象体重~約75mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、1mg/kg対象体重~20mg/kg対象体重、例えば1mg/kg対象体重~5mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約1mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約1.5mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約2mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約2.5mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約3mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約3.5mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約4mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約4.5mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約5mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約5.5mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約6mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約6.5mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約7mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約7.5mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約8mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約8.5mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約9.0mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約10.0mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約15.0mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約20.0mg/kg対象体重である。
5.7 本方法のためのADCの投与量
いくつかの実施形態では、がんの予防及び/または治療に有効な本明細書で提供される予防剤もしくは治療剤(例えば、本明細書で提供される抗体薬物コンジュゲート)、または医薬組成物の量は、標準的な臨床技術によって決定することができる。
いくつかの実施形態では、がんの予防及び/または治療に有効な本明細書で提供される予防剤もしくは治療剤(例えば、本明細書で提供される抗体薬物コンジュゲート)、または医薬組成物の量は、標準的な臨床技術によって決定することができる。
いくつかの実施形態では、本節(節5.7)に様々な投与量が記載されている本方法のADCは、エンホルツマブベドチン(EV)である。
したがって、約0.1μg/ml~約450μg/ml、いくつかの実施形態では、少なくとも0.1μg/ml、少なくとも0.2μg/ml、少なくとも0.4μg/ml、少なくとも0.5μg/ml、少なくとも0.6μg/ml、少なくとも0.8μg/ml、少なくとも1μg/ml、少なくとも1.5μg/ml、例えば少なくとも2μg/ml、少なくとも5μg/ml、少なくとも10μg/ml、少なくとも15μg/ml、少なくとも20μg/ml、少なくとも25μg/ml、少なくとも30μg/ml、少なくとも35μg/ml、少なくとも40μg/ml、少なくとも50μg/ml、少なくとも75μg/ml、少なくとも100μg/ml、少なくとも125μg/ml、少なくとも150μg/ml、少なくとも200μg/ml、少なくとも250μg/ml、少なくとも300μg/ml、少なくとも350μg/ml、少なくとも400μg/ml、または少なくとも450μg/mlの血清力価をもたらす医薬組成物中の抗体薬物コンジュゲートの投与量を、がんの予防及び/または治療のためにヒトに投与することができる。製剤に使用される正確な用量は、投与経路、及び対象におけるがんの重症度にも依存し、診療医の判断及び各患者の状況に従って決定されるべきであることが理解されるべきである。
有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験システムから得られる用量反応曲線から外挿され得る。
本明細書で提供される抗体薬物コンジュゲートを含む医薬組成物の場合、患者に投与される抗体薬物コンジュゲートの投与量は、典型的には、0.1mg/kg対象体重~100mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約1mg/kg対象体重~約75mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、1mg/kg対象体重~20mg/kg対象体重、例えば1mg/kg対象体重~5mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約0.5mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約0.75mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約1mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約1.25mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約1.5mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約2mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約2.5mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約3mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約3.5mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約4mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約4.5mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約5mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約5.5mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約6mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約6.5mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約7mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約7.5mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約8mg/kg対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約8.5mg/kg対象体重である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートは、ベースラインでの患者の実際の体重に基づいて投与され、患者の体重が前のサイクルのベースラインから≧10%変化するか、または用量調整基準が満たされない限り、用量は変化しない。いくつかの実施形態では、体重が100kgを超える患者を除いて、実際の体重が使用され、そのような場合、用量は100kgの体重に基づいて計算される。いくつかの実施形態では、最大用量は、1.00mg/kgの用量レベルを受ける患者については100mgであり、1.25mg/kgの用量レベルを受ける患者については125mgである。
一実施形態では、がんを治療するために、約100mg/kgもしくは約100mg/kg以下、約75mg/kgもしくは約75mg/kg以下、約50mg/kgもしくは約50mg/kg以下、約25mg/kgもしくは約25mg/kg以下、約10mg/kgもしくは約10mg/kg以下、約5mg/kgもしくは約5mg/kg以下、約1.5mg/kgもしくは約1.5mg/kg以下、約1.25mg/kgもしくは約1.25mg/kg以下、約1mg/kgもしくは約1mg/kg以下、約0.75mg/kgもしくは約0.75mg/kg以下、約0.5mg/kgもしくは約0.5mg/kg以下、または約0.1mg/kgもしくは約0.1mg/kg以下の本医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートを、5回、4回、3回、2回、または1回投与する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物コンジュゲートを含む医薬組成物は、約1~12回投与され、用量は、医師によって決定されるように、必要に応じて、例えば、週に1回、2週間に1回、月に1回、2か月に1回、3か月に1回などで投与され得る。いくつかの実施形態では、より低い用量(例えば、0.1mg/kg~15mg/kg)をより頻繁に(例えば、3回~6回)投与することができる。他の実施形態では、より高い用量(例えば、25mg/kg~100mg/kg)をより低い頻度(例えば、1回~3回)で投与することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートの単回用量は、がんを予防及び/または治療するために、一定期間(例えば、1年)にわたって2週間(例えば、約14日)に1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、11回、12回、13回、14回、15回、16回、17回、18回、19回、20回、21回、22回、23回、24回、25回、または26回のサイクルで患者に投与され、用量は、約0.1mg/kg、約0.5mg/kg、約0.75mg/kg、約1mg/kg、約1.25mg/kg、約1.5mg/kg、約2mg/kg、約2.5mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約60mg/kg、約65mg/kg、約70mg/kg、約75mg/kg、約80mg/kg、約85mg/kg、約90mg/kg、約95mg/kg、約100mg/kg、またはそれらの組合せ(すなわち、各投与の毎月の用量は同一であっても同一でなくてもよい)からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートの単回用量は、がんを予防及び/または治療するために、一定期間(例えば、1年)にわたって3週間(例えば、約21日)に1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、11回、12回、13回、14回、15回、16回、17回、18回、19回、20回、21回、22回、23回、24回、25回、または26回のサイクルで患者に投与され、用量は、約0.1mg/kg、約0.5mg/kg、約0.75mg/kg、約1mg/kg、約1.25mg/kg、約1.5mg/kg、約2mg/kg、約2.5mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約60mg/kg、約65mg/kg、約70mg/kg、約75mg/kg、約80mg/kg、約85mg/kg、約90mg/kg、約95mg/kg、約100mg/kg、またはそれらの組合せ(すなわち、各投与の毎月の用量は同一であっても同一でなくてもよい)からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートの単回用量は、がんを予防及び/または治療するために、一定期間(例えば、1年)にわたって4週間(例えば、約28日)に1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、11回、12回、13回、14回、15回、16回、17回、18回、19回、20回、21回、22回、23回、24回、25回、または26回のサイクルで患者に投与され、用量は、約0.1mg/kg、約0.5mg/kg、約0.75mg/kg、約1mg/kg、約1.25mg/kg、約1.5mg/kg、約2mg/kg、約2.5mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約60mg/kg、約65mg/kg、約70mg/kg、約75mg/kg、約80mg/kg、約85mg/kg、約90mg/kg、約95mg/kg、約100mg/kg、またはそれらの組合せ(すなわち、各投与の毎月の用量は同一であっても同一でなくてもよい)からなる群より選択される。
別の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートの単回用量は、がんを予防及び/または治療するために、一定期間(例えば、1年)にわたっておよそ月に1回(例えば、約30日)の間隔で1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、11回、または12回、患者に投与され、用量は、約0.1mg/kg、約0.5mg/kg、約0.75mg/kg、約1mg/kg、約1.25mg/kg、約1.5mg/kg、約2mg/kg、約2.5mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約60mg/kg、約65mg/kg、約70mg/kg、約75mg/kg、約80mg/kg、約85mg/kg、約90mg/kg、約95mg/kg、約100mg/kg、またはそれらの組合せ(すなわち、各投与の毎月の用量は同一であっても同一でなくてもよい)からなる群より選択される。
別の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートの単回用量は、がんを予防及び/または治療するために、一定期間(例えば、1年)にわたっておよそ2か月に1回(例えば、約60日)の間隔で1回、2回、3回、4回、5回、または6回、患者に投与され、用量は、約0.1mg/kg、約0.5mg/kg、約0.75mg/kg、約1mg/kg、約1.25mg/kg、約1.5mg/kg、約2mg/kg、約2.5mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約60mg/kg、約65mg/kg、約70mg/kg、約75mg/kg、約80mg/kg、約85mg/kg、約90mg/kg、約95mg/kg、約100mg/kg、またはそれらの組合せ(すなわち、各投与の毎月の用量は同一であっても同一でなくてもよい)からなる群より選択される。
さらに別の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートの単回用量は、がんを予防及び/または治療するために、一定期間(例えば、1年)にわたっておよそ3か月に1回(例えば、約120日)の間隔で1回、2回、3回、または4回、患者に投与され、用量は、約0.1mg/kg、約0.5mg/kg、約0.75mg/kg、約1mg/kg、約1.25mg/kg、約1.5mg/kg、約2mg/kg、約2.5mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約60mg/kg、約65mg/kg、約70mg/kg、約75mg/kg、約80mg/kg、約85mg/kg、約90mg/kg、約95mg/kg、約100mg/kg、またはそれらの組合せ(すなわち、各投与の毎月の用量は同一であっても同一でなくてもよい)からなる群より選択される。
特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートの用量の患者への投与経路は、鼻腔内、筋肉内、静脈内、またはそれらの組合せであるが、本明細書に記載の他の経路も許容される。各用量は、同一の投与経路によって投与されてもよく、同一の投与経路によって投与されなくてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートは、複数の投与経路を介して、1つまたは複数のさらなる治療薬の他の用量と同時にまたはそれに続いて投与され得る。
いくつかのより具体的な実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートは、静脈内(IV)注射または注入によって、約0.5mg/kg体重、約0.75mg/kg体重、約1mg/kg対象体重、約1.25mg/kg対象体重、または約1.5mg/kg対象体重の用量で投与される。
いくつかのより具体的な実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートは、約0.5mg/kg対象体重、約0.75mg/kg対象体重、約1mg/kg対象体重、約1.25mg/kg対象体重、または約1.5mg/kg対象体重の用量で、3週間に2回のサイクルで、約30分かけて静脈内(IV)注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートは、3週間のサイクルごとの第1日及び第8日に約30分かけて静脈内(IV)注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、この方法は、各3週間に1回または複数回のサイクルで、静脈内(IV)注射または注入によって免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法は、3週間のサイクルごとの第1日に静脈内(IV)注射または注入によって免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はペムブロリズマブであり、ペムブロリズマブは、約30分かけて約200mgの量で投与される。他の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はアテゾリズマブであり、アテゾリズマブは、約60分または約30分かけて約1200mgの量で投与される。いくつかの実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは、別のがん治療による治療中または治療後に疾患の進行または再発を示した尿路上皮癌または膀胱癌の患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは、別のがん治療による治療中または治療後に疾患の進行または再発を示した転移性尿路上皮癌または膀胱癌の患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは、別のがん治療による治療中または治療後に疾患の進行または再発を示した局所進行性尿路上皮癌または膀胱癌の患者に投与される。いくつかの実施形態では、本段落に様々な投与量が記載されている本方法のADCは、エンホルツマブベドチン(EV)である。
他のより具体的な実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートは、約0.5mg/kg対象体重、約0.75mg/kg対象体重、約1mg/kg対象体重、約1.25mg/kg対象体重、または約1.5mg/kg対象体重の用量で、4週間に3回のサイクルで、約30分かけて静脈内(IV)注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートは、28日間(4週間)のサイクルごとの第1日、第8日及び第15日に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートは、28日間(4週間)のサイクルごとの第1日、第8日及び第15日に約30分かけて静脈内(IV)注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、この方法は、各4週間に1回または複数回のサイクルで、静脈内(IV)注射または注入によって免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブである。他の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、アテゾリズマブである。いくつかの実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは、別のがん治療による治療中または治療後に疾患の進行または再発を示した尿路上皮癌または膀胱癌の患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは、別のがん治療による治療中または治療後に疾患の進行または再発を示した転移性尿路上皮癌または膀胱癌の患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは、別のがん治療による治療中または治療後に疾患の進行または再発を示した局所進行性尿路上皮癌または膀胱癌の患者に投与される。いくつかの実施形態では、本段落に様々な投与量が記載されている本方法のADCは、エンホルツマブベドチン(EV)である。
本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCは、約0.25~約10mg/kg対象体重、約0.25~約5mg/kg対象体重、約0.25~約2.5mg/kg対象体重、約0.25~約1.25mg/kg対象体重、約0.5~約10mg/kg対象体重、約0.5~約5mg/kg対象体重、約0.5~約2.5mg/kg対象体重、約0.5~約1.25mg/kg対象体重、約0.75~約10mg/kg対象体重、約0.75~約5mg/kg対象体重、約0.75~約2.5mg/kg対象体重、または約0.75~約1.25mg/kg対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ADCは、約1~約10mg/kg対象体重の用量で投与される。特定の実施形態では、ADCは、約1~約5mg/kg対象体重の用量で投与される。他の実施形態では、ADCは、約1~約2.5mg/kg対象体重の用量で投与される。さらなる実施形態では、ADCは、約1~約1.25mg/kg対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ADCは、約0.25mg/kg対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ADCは、約0.5mg/kg対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ADCは、約0.75mg/kg対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ADCは、約1.0mg/kg対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ADCは、約1.25mg/kg対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ADCは、約1.5mg/kg対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ADCは、約1.75mg/kg対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ADCは、約2.0mg/kg対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ADCは、約2.25mg/kg対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ADCは、約2.5mg/kg対象体重の用量で投与される。
本明細書で提供される種々の方法の特定の実施形態では、ADCは、0.25~10mg/kg対象体重、0.25~5mg/kg対象体重、0.25~2.5mg/kg対象体重、0.25~1.25mg/kg対象体重、0.5~10mg/kg対象体重、0.5~5mg/kg対象体重、0.5~2.5mg/kg対象体重、0.5~1.25mg/kg対象体重、0.75~10mg/kg対象体重、0.75~5mg/kg対象体重、0.75~2.5mg/kg対象体重、または0.75~1.25mg/kg対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ADCは、1~10mg/kg対象体重の用量で投与される。特定の実施形態では、ADCは、1~5mg/kg対象体重の用量で投与される。他の実施形態では、ADCは、1~2.5mg/kg対象体重の用量で投与される。さらなる実施形態では、ADCは、1~1.25mg/kg対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ADCは、0.25mg/kg対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ADCは、0.5mg/kg対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ADCは、0.75mg/kg対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ADCは、1.0mg/kg対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ADCは、1.25mg/kg対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ADCは、1.5mg/kg対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ADCは、1.75mg/kg対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ADCは、2.0mg/kg対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ADCは、2.25mg/kg対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ADCは、2.5mg/kg対象体重の用量で投与される。
第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、約0.25~約10mg/kg対象体重、約0.25~約5mg/kg対象体重、約0.25~約2.5mg/kg対象体重、約0.25~約1.25mg/kg対象体重、約0.5~約10mg/kg対象体重、約0.5~約5mg/kg対象体重、約0.5~約2.5mg/kg対象体重、約0.5~約1.25mg/kg対象体重、約0.75~約10mg/kg対象体重、約0.75~約5mg/kg対象体重、約0.75~約2.5mg/kg対象体重、または約0.75~約1.25mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、約1~約10mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、約1~約5mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、約1~約2.5mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、約1~約1.25mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、約0.25mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、約0.5mg/kg対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、約0.75mg/kg対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、約1.0mg/kg対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、約1.25mg/kg対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、約1.5mg/kg対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、約1.75mg/kg対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、約2.0mg/kg対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、約2.25mg/kg対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、約2.5mg/kg対象体重の用量である。
第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法の特定の実施形態では、ADCの第1の用量は、0.25~10mg/kg対象体重、0.25~5mg/kg対象体重、0.25~2.5mg/kg対象体重、0.25~1.25mg/kg対象体重、0.5~10mg/kg対象体重、0.5~5mg/kg対象体重、0.5~2.5mg/kg対象体重、0.5~1.25mg/kg対象体重、0.75~10mg/kg対象体重、0.75~5mg/kg対象体重、0.75~2.5mg/kg対象体重、または0.75~1.25mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法の特定の実施形態では、ADCの第1の用量は、1~10mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、1~5mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、1~2.5mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、1~1.25mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、0.25mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、0.5mg/kg対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、0.75mg/kg対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、1.0mg/kg対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、1.25mg/kg対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、1.5mg/kg対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、1.75mg/kg対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、2.0mg/kg対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、2.25mg/kg対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、2.5mg/kg対象体重の用量である。
第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より約0.1mg/kg~約2mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より約0.1mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より約0.2mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より約0.25mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より約0.3mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より約0.4mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より約0.5mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より約0.6mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より約0.7mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より約0.75mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より約0.8mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より約0.9mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より約1mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より約1.1mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より約1.2mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より約1.25mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より約1.3mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より約1.4mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より約1.5mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より約1.6mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より約1.7mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より約1.75mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より約1.8mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より約1.9mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より約2mg/kg対象体重少ない。
第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法の特定の実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より0.1mg/kg~2mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より0.1mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より0.2mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より0.25mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より0.3mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より0.4mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より0.5mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より0.6mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より0.7mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より0.75mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より0.8mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より0.9mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より1mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より1.1mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より1.2mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より1.25mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より1.3mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より1.4mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より1.5mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より1.6mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より1.7mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より1.75mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より1.8mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より1.9mg/kg対象体重少ない。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、第1の用量より2mg/kg対象体重少ない。
第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、約0.25~約10mg/kg対象体重、約0.25~約5mg/kg対象体重、約0.25~約2.5mg/kg対象体重、約0.25~約1.25mg/kg対象体重、約0.5~約10mg/kg対象体重、約0.5~約5mg/kg対象体重、約0.5~約2.5mg/kg対象体重、約0.5~約1.25mg/kg対象体重、約0.75~約10mg/kg対象体重、約0.75~約5mg/kg対象体重、約0.75~約2.5mg/kg対象体重、または約0.75~約1.25mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、約1~約10mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、約1~約5mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、約1~約2.5mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、約1~約1.25mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、約0.25mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、約0.5mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、約0.75mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、約1.0mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、約1.25mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、約1.5mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、約1.75mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、約2.0mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、約2.25mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、約2.5mg/kg対象体重の用量である。
第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法の特定の実施形態では、ADCの第2の用量は、0.25~10mg/kg対象体重、0.25~5mg/kg対象体重、0.25~2.5mg/kg対象体重、0.25~1.25mg/kg対象体重、0.5~10mg/kg対象体重、0.5~5mg/kg対象体重、0.5~2.5mg/kg対象体重、0.5~1.25mg/kg対象体重、0.75~10mg/kg対象体重、0.75~5mg/kg対象体重、0.75~2.5mg/kg対象体重、または0.75~1.25mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法の特定の実施形態では、ADCの第2の用量は、1~10mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、1~5mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、1~2.5mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、1~1.25mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、0.25mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、0.5mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、0.75mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、1.0mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、1.25mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、1.5mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、1.75mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、2.0mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、2.25mg/kg対象体重の用量である。第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、2.5mg/kg対象体重の用量である。
第1の用量及び第2の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法の特定の実施形態では、ADCの第2の用量は、ADCの第1の用量と同一である。
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ADCは、静脈内(IV)注射または注入によって投与される。一実施形態では、ADCの第1の用量は、IV注射によって投与される。別の実施形態では、ADCの第1の用量は、IV注入によって投与される。さらに別の実施形態では、ADCの第2の用量は、IV注射によって投与される。さらに別の実施形態では、ADCの第2の用量は、IV注射注入によって投与される。一実施形態では、ADCの第1の用量は、IV注射によって投与され、ADCの第2の用量は、IV注射によって投与される。別の実施形態では、ADCの第1の用量は、IV注入によって投与され、ADCの第2の用量は、IV注射によって投与される。さらに別の実施形態では、ADCの第2の用量は、IV注射によって投与され、ADCの第2の用量は、IV注射注入によって投与される。さらに別の実施形態では、ADCの第2の用量は、IV注射注入によって投与され、ADCの第2の用量は、IV注射注入によって投与される。いくつかの実施形態では、本段落に様々な投与量が記載されている本方法のADCは、エンホルツマブベドチン(EV)である。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、ADCは、4週間に3回のサイクルで、IV注射または注入によって投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、4週間に3回のサイクルで、IV注射または注入によって投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、4週間に3回のサイクルで、IV注射または注入によって投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、4週間に3回のサイクルで、IV注射または注入によって投与され、ADCの第2の用量は、4週間に3回のサイクルで、IV注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、本段落に様々な投与量が記載されている本方法のADCは、エンホルツマブベドチン(EV)である。
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ADCは、4週間のサイクルごとの第1日、第8日、及び第15日にIV注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、4週間のサイクルごとの第1日、第8日、及び第15日にIV注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、4週間のサイクルごとの第1日、第8日、及び第15日にIV注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、4週間のサイクルごとの第1日、第8日、及び第15日にIV注射または注入によって投与され、ADCの第2の用量は、4週間のサイクルごとの第1日、第8日、及び第15日にIV注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、本段落に様々な投与量が記載されている本方法のADCは、エンホルツマブベドチン(EV)である。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、ADCは、4週間に3回のサイクルで約30分かけてIV注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、4週間に3回のサイクルで約30分かけてIV注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、4週間に3回のサイクルで約30分かけてIV注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、4週間に3回のサイクルで約30分かけてIV注射または注入によって投与され、ADCの第2の用量は、4週間に3回のサイクルで約30分かけてIV注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、本段落に様々な投与量が記載されている本方法のADCは、エンホルツマブベドチン(EV)である。
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ADCは、4週間のサイクルごとの第1日、第8日、及び第15日に約30分かけてIV注射または注入によって投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、4週間のサイクルごとの第1日、第8日、及び第15日に約30分かけてIV注射または注入によって投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ADCの第2の用量は、4週間のサイクルごとの第1日、第8日、及び第15日に約30分かけてIV注射または注入によって投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ADCの第1の用量は、4週間のサイクルごとの第1日、第8日、及び第15日に約30分かけてIV注射または注入によって投与され、ADCの第2の用量は、4週間のサイクルごとの第1日、第8日、及び第15日に約30分かけてIV注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、本段落に様々な投与量が記載されている本方法のADCは、エンホルツマブベドチン(EV)である。
他のより具体的な実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートは、約1mg/kg対象体重、1.25mg/kg対象体重、または約1.5mg/kg対象体重の用量で、28日に3回のサイクルで、約30分かけて静脈内(IV)注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートは、28日間のサイクルごとの第1日、第8日及び第15日に約30分かけて静脈内(IV)注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、この方法は、各4週間に1回または複数回のサイクルで、静脈内(IV)注射または注入によって免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ADCは、28日以内に3回のサイクルで投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ADCは、28日間のサイクルごとの第1日、第8日及び第15日に投与される。いくつかの実施形態では、本段落に様々な投与量が記載されている本方法のADCは、エンホルツマブベドチン(EV)である。
本明細書で提供される方法の特定の一実施形態では、ADCは、以下の構造:
を有し、ここで、L-が抗体またはその抗原結合断片を表し、pが約3~約4であり、抗体が、配列番号:7の20番目のアミノ酸(グルタミン酸)から466番目のアミノ酸(リジン)までの範囲のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号:8の23番目のアミノ酸(アスパラギン酸)から236番目のアミノ酸(システイン)までの範囲のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、ADCは、約1.25mg/kg対象体重の用量で投与され、用量は、4週間サイクルごとの1日目、8日目、及び15日目に約30分かけてIV注射または注入によって投与される。
を有し、ここで、L-が抗体またはその抗原結合断片を表し、pが約3~約4であり、抗体が、配列番号:7の20番目のアミノ酸(グルタミン酸)から466番目のアミノ酸(リジン)までの範囲のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号:8の23番目のアミノ酸(アスパラギン酸)から236番目のアミノ酸(システイン)までの範囲のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、ADCは、約1.25mg/kg対象体重の用量で投与され、用量は、4週間サイクルごとの1日目、8日目、及び15日目に約30分かけてIV注射または注入によって投与される。
5.8 バイオマーカーを決定するための方法
本開示では、本明細書で提供されるマーカーのいずれの発現も、当技術分野において公知である種々の方法によって決定できることを規定する。いくつかの実施形態では、マーカーの発現は、マーカー遺伝子から転写されたmRNAの量または相対量によって決定することができる。一実施形態では、マーカー遺伝子の発現は、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物の量または相対量によって決定することができる。別の実施形態では、マーカー遺伝子の発現は、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物によって誘発される生物学的または化学的な応答のレベルによって決定することができる。加えて、特定の実施形態では、マーカー遺伝子の発現は、マーカー遺伝子の発現と相関する1つまたは複数の遺伝子の発現によって決定することができる。
本開示では、本明細書で提供されるマーカーのいずれの発現も、当技術分野において公知である種々の方法によって決定できることを規定する。いくつかの実施形態では、マーカーの発現は、マーカー遺伝子から転写されたmRNAの量または相対量によって決定することができる。一実施形態では、マーカー遺伝子の発現は、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物の量または相対量によって決定することができる。別の実施形態では、マーカー遺伝子の発現は、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物によって誘発される生物学的または化学的な応答のレベルによって決定することができる。加えて、特定の実施形態では、マーカー遺伝子の発現は、マーカー遺伝子の発現と相関する1つまたは複数の遺伝子の発現によって決定することができる。
上記のように、マーカー遺伝子の遺伝子転写物(例えば、mRNA)のレベルまたは量をマーカー遺伝子の発現レベルの代用として使用することができる。本明細書に例示されるものを含め、多数の異なるPCRまたはqPCRプロトコルが当技術分野において公知である。いくつかの実施形態では、種々のマーカー遺伝子のmRNAレベルを決定するために、種々のPCR法またはqPCR法が適用または適合される。定量的PCR(qPCR)(リアルタイムPCRとも称される)は、定量的測定のみならず、時間及び汚染の低減も提供するため、いくつかの実施形態に適用及び適合される。本明細書で使用される場合、「定量的PCR(または「qPCR」)」は、反応生成物のサンプリングの反復を必要とせずに、PCR増幅の進行が発生している時に直接モニタリングすることを指す。定量的PCRでは、シグナルがバックグラウンドレベルを超え、反応がプラトーに達する前に、生成され、追跡された反応生成物をシグナル伝達機構(例えば、蛍光)を介してモニタリングすることができる。検出可能なレベルまたは「閾値」レベルの蛍光を達成するのに必要なサイクル数は、PCRプロセス開始時の増幅可能な標的の濃度と正比例しており、試料中の標的核酸量のリアルタイムな測定値を示すシグナル強度の測定が可能である。mRNAの発現レベルの決定にqPCRを適用する場合、mRNAからDNAへの逆転写という追加工程をqPCR分析の前に実施する。PCR法の例は、文献(Wong et al.,BioTechniques 39:75-85(2005);D’haene et al.,Methods 50:262-270(2010))で参照することができ、これらは、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。PCRアッセイの例も、米国特許第6,927,024号で参照でき、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。RT-PCR法の例は、米国特許第7,122,799号で参照でき、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。蛍光in situ PCRの方法は、米国特許第7,186,507号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
具体的な一実施形態では、qPCRを実施して、マーカー遺伝子のmRNAレベルを以下のように決定または測定することができる。簡潔には、マーカー遺伝子及び1つまたは複数のハウスキーピング遺伝子についての複製qPCR反応の平均Ct(サイクル閾値)値(または本明細書で同義にCq(定量サイクル)と称する)を決定する。次に、以下の例示的な式:マーカー遺伝子ΔCt=(マーカー遺伝子の平均Ct-ハウスキーピング遺伝子Aの平均Ct)を使用して、ハウスキーピング遺伝子のCt値に対してマーカー遺伝子の平均Ct値を正規化することができる。次に、相対マーカー遺伝子ΔCtを用いて、例えば、mRNA発現=2-△Ctの式を使用することによりマーカー遺伝子mRNAの相対レベルを決定することができる。Ct値及びCq値の概要については、MIQEガイドライン(Bustin et al.,The MIQE Guidelines:Minimum Information for Publication of Quantitative Real-Time PCR Experiments,Clinical Chemistry 55:4(2009))を参照のこと。
当技術分野において公知である他の一般的な使用方法を、マーカー遺伝子の発現の代用として試料中のマーカー遺伝子のRNA転写物の定量化に使用することができ、これには、ノーザンブロッティング及びin situハイブリダイゼーション(Parker & Barnes,Methods in Molecular Biology 106:247-283(1999));RNAse保護アッセイ(Hod,Biotechniques 13:852- 854(1992));マイクロアレイ(Hoheisel et al.,Nature Reviews Genetics 7:200-210(2006);Jaluria et al.,Microbial Cell Factories 6:4(2007));及びポリメラーゼ連鎖反応(PCR)(Weis et al,Trends in Genetics 8:263-264(1992))が含まれる。RNA in situハイブリダイゼーション(ISH)とは、細胞及び組織の状況を維持しながら、血中循環腫瘍細胞(CTC)または組織切片などの細胞内の特定のRNA配列、例えば、メッセンジャーRNA(mRNA)、ロングノンコーディングRNA(lncRNA)、及びマイクロRNA(miRNA)を測定及び局在検出するために広範に使用されている分子生物学手法である。ISHは、プローブなどの直接的または間接的に標識された相補的DNAまたはRNA鎖を使用して、試料中、特に組織または細胞の部分または切片中(in situ)のDNAまたはRNAなどの特定の核酸に結合させ、局在化させるハイブリダイゼーションの一種である。プローブの種類は、二本鎖DNA(dsDNA)、一本鎖DNA(ssDNA)、一本鎖相補的RNA(sscRNA)、メッセンジャーRNA(mRNA)、マイクロRNA(miRNA)、リボソームRNA、ミトコンドリアRNA、及び/または合成オリゴヌクレオチドであり得る。「蛍光in situハイブリダイゼーション」または「FISH」という用語は、蛍光標識を利用するISHの一種を指す。「発色in situハイブリダイゼーション」または「CISH」という用語は、発色標識を用いたISHの一種を指す。ISH法、FISH法、及びCISH法は、当業者に周知されている(例えば、Stoler,Clinics in Laboratory Medicine 10(1):215-236(1990);In situ hybridization.A practical approach,Wilkinson,ed.,IRL Press,Oxford(1992);Schwarzacher and Heslop-Harrison,Practical in situ hybridization,BIOS Scientific Publishers Ltd,Oxford(2000)を参照)。したがって、RNA ISHは、細胞及び組織内の遺伝子発現の時空間的可視化ならびに定量化を可能にする。これは、研究及び診断において広範に応用されている(Hu et al.,Biomark.Res.2(1):1-13,doi:10.1186/2050-7771-2-3(2014);Ratan et al.,Cureus 9(6):e1325.doi:10.7759/cureus.1325(2017);Weier et al.,Expert Rev.Mol.Diagn.2(2):109-119(2002))。蛍光RNA ISHは、RNAの標識及び検出にそれぞれ蛍光色素及び蛍光顕微鏡を利用する。蛍光RNA ISHは、4~5個の標的配列の多重化を可能にすることができる。
あるいは、マーカー遺伝子の発現の代用として試料中のマーカー遺伝子のRNA転写物を配列決定技術によって決定することができる。配列決定に基づく遺伝子発現解析のための代表的な方法として、Serial Analysis of Gene Expression(SAGE)、及びmassively parallel signature sequencing(MPSS)による遺伝子発現解析が挙げられる。
いくつかの実施形態では、転写された全RNAのプール中でのマーカー遺伝子のRNA転写物(例えば、mRNAを含む)の相対的存在量によってマーカー遺伝子の発現を決定することができる。マーカー遺伝子のRNA転写物のそのような相対的存在量は、RNA-seqとして公知である次世代シーケンシングによって決定することができる。RNA-seq手順の一例では、異なる供給源(血液、組織、細胞)からのRNAを精製し、場合により濃縮し(例えば、オリゴ(dT)プライマーを用いる)、cDNAに変換し、断片化する。ランダムに断片化されたcDNAライブラリから、数百万または数十億もの短い配列リードが生成される。Zhao et al.BMC genomics 16:97(2015);Zhao et al.Scientific Reports 8:4781(2018);Shanrong Zhao et al.,RNA,published in advance April 13,2020,doi:10.1261/rna.074922.120(これらは全て、その全体が参照により本明細書に組み入れられる)を参照のこと。マーカー遺伝子の各mRNA転写物の発現レベルは、正規化時にマッピングされた断片の総数によって決定され、これはその存在量レベルと正比例する。いくつかの正規化法が公知であり、これを使用すると、遺伝子発現を決定するパラメータとしてRNA転写物の存在量を使用しやすくなる。正規化法には、RPKM(Reads Per Kilobase Million)、FPKM(Fragments Per Kilobase Million)、及び/またはTPM(Transcripts Per Kilobase Million)がある。簡潔には、RPKMは次のように計算することができる。試料の総リード数を計数し、その数を1,000,000で割る。これは「100万あたりの」換算係数である。リード数を「100万あたりの」換算係数で割る。これをシーケンス深度に対して正規化し、100万あたりのリード数(RPM)を得て、RPM値を遺伝子深度(キロベース単位)で割ると、RPKMが得られる。FPKMは、リードが断片に置き換わる以外、RPKMと密に関連する。RPKMはシングルエンドRNA-seq用に作成されたものであり、リードはどれもシーケンスされた1つの断片に対応する。FPKMはペアエンドRNA-seq用に作成されたものであり、1つの断片に2つのリードが対応するか、あるいはペアのうち片方のリードがマッピングされなかった場合、1つの断片に1つのリードが対応する。TPMは、RPKM及びFPKMと酷似しており、次のように計算される。リード数を各遺伝子長(キロベース単位)で割り、キロベースあたりのリード(RPK)を得る。試料のRPK値を据えて計数し、その数を1,000,000で割り、「100万あたりの」換算係数を得る。RPK値を「100万あたりの」換算係数で割ると、TPMが得られる。Zhao et al.BMC genomics 16:97(2015);Zhao et al.Scientific Reports 8:4781(2018);Shanrong Zhao et al.,RNA,published in advance April 13,2020,doi:10.1261/rna.074922.120(これらは全て、その全体が参照により本明細書に組み入れられる)を参照のこと。
一実施形態では、マーカー遺伝子の発現は、RNA-seq、例えば、TPM、RPKM、及び/またはFPKMによって決定される。いくつかの実施形態では、マーカー遺伝子の発現は、TPMによって決定される。いくつかの実施形態では、マーカー遺伝子の発現は、RPKMによって決定される。いくつかの実施形態では、マーカー遺伝子の発現は、FPKMによって決定される。
先述のように、マーカー遺伝子の発現は、対象からの試料において決定することができる。いくつかの実施形態では、試料は、血液試料、血清試料、血漿試料、体液(例えば、がんの組織液を含む組織液)、または組織(例えば、がん組織またはがん周辺組織)である。いくつかの実施形態では、試料は組織試料である。いくつかの実施形態では、組織試料は、哺乳動物、特にヒトから単離または抽出された組織画分である。いくつかの実施形態では、組織試料は、哺乳動物、特にヒトから単離または抽出された細胞の集団である。いくつかの実施形態では、組織試料は、生検から得た試料である。特定の実施形態では、ヒト対象を含む対象の様々な臓器から試料を得ることができる。いくつかの実施形態では、試料は、がんを有する対象の臓器から得られる。いくつかの実施形態では、試料は、がんを有する対象の、がんを有する臓器から得られる。他の実施形態では、試料、例えば参照試料は、患者または第2のヒト対象の正常な臓器から得られる。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、組織として、膀胱、尿管、乳房、肺、結腸、直腸、卵巣、卵管、食道、子宮頸部、子宮内膜、皮膚、喉頭、骨髄、唾液腺、腎臓、前立腺、脳、脊髄、胎盤、副腎、膵臓、副甲状腺、下垂体、精巣、甲状腺、脾臓、扁桃腺、胸腺、心臓、胃、小腸、肝臓、骨格筋、末梢神経、中皮、または眼からの組織が挙げられる。
本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、種々のマーカー遺伝子の発現を、当技術分野において公知である様々なイムノアッセイによって検出することができ、これには、免疫組織化学(IHC)アッセイ、イムノブロッティングアッセイ、FACSアッセイ、及びELISAが含まれる。
様々なIHCアッセイにおいて、種々のマーカー遺伝子の発現を、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物に対する抗体によって検出することができる。組織切片のIHC染色は、試料中のタンパク質の存在を評価または検出する信頼性の高い方法であることが示されている。IHC技術は抗体を利用して、一般には発色法または蛍光法により、in situで細胞抗原をプローブ及び可視化する。マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物を特異的に標的とするポリクローナル抗血清及びモノクローナル抗体などの一次抗体または抗血清を使用して、IHCアッセイでマーカー遺伝子の発現を検出することができる。いくつかの実施形態では、抗体と標的との結合が生じるのに十分な時間、特異的標的に対する一次抗体と組織試料を接触させる。詳細に先述したように、抗体は、例えば、放射性標識、蛍光標識、ビオチンなどのハプテン標識、または西洋ワサビペルオキシダーゼもしくはアルカリホスファターゼなどの酵素といった、抗体自体での直接標識によって検出することができる。あるいは、一次抗体に対して特異的な抗血清、ポリクローナル抗血清、またはモノクローナル抗体を含む標識二次抗体と組み合わせて、非標識一次抗体を使用する。IHCのプロトコル及びキットは当技術分野において周知されており、市販されている。スライド作製及びIHC処理の自動化システムが市販されている。Leica BOND Autostainer及びLeica Bond Refine Detectionシステムは、このような自動化システムの一例である。
いくつかの実施形態では、IHCアッセイは、非標識一次抗体を標識二次抗体と組み合わせた間接アッセイで行われる。間接アッセイは、組織試料中の、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物の検出に2つの抗体を利用する。最初に、非コンジュゲート一次抗体を組織に塗布し(第1層)、組織試料中の標的抗原と反応させる。次に、一次抗体の抗体アイソタイプを特異的に認識する酵素標識二次抗体を塗布する(第2層)。二次抗体が一次抗体と反応した後、基質-色原体を塗布する。第2層の抗体は、ペルオキシダーゼなどの酵素で標識することができる。この酵素は、色原体3,3’-ジアミノベンジジン(DAB)と反応して、反応部位に茶褐色の沈着物を生成する。この方法は、シグナル増幅システムを用いたシグナル増幅が見込まれるため、高感度かつ多用途である。
特定の実施形態では、検出の感度を高めるために、シグナル増幅システムを使用することができる。本明細書で使用される「シグナル増幅システム」とは、結合した一次抗体または二次抗体を検出することで得られるシグナルを増加させるために使用できる試薬及び方法のシステムを意味する。シグナル増幅システムは、標的タンパク質検出の感度を高め、検出シグナルを増加させ、検出限界の下限を低下させる。シグナル増幅システムには、酵素標識システム及びマクロ標識システムを含む、数種のシグナル増幅システムがある。これらのシステム/手法は相互に排他的ではなく、組み合わせて使用すると相加効果が得られる。
マクロ標識またはマクロ標識システムとは、共通の足場に付着または組み込まれる数十(例えば、フィコビリタンパク質)から数百万(例えば、蛍光マイクロスフィア)のナンバリングした標識の集合である。抗体などの標的特異的親和性試薬に足場を結合することができ、それにより、組み込まれた標識が結合時に標的と集合的に会合する。マクロ標識中の標識は、フルオロフォア、ハプテン、酵素、及び/または放射性同位体など、本明細書に記載の標識のいずれかであり得る。シグナル増幅システムの一実施形態では、標識鎖ポリマーをコンジュゲートした二次抗体を使用した。ポリマー技術は、デキストランのHRP酵素標識不活性「棘状」分子を利用したものであり、これには、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、50、またはそれ以上の二次抗体分子を付着させることができるため、システムがさらに高感度になる。
酵素標識システムに基づくシグナル増幅システムは、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)またはアルカリホスファターゼなどの酵素の触媒活性を利用して、in situで標的タンパク質または核酸配列の高密度標識を生成する。一実施形態では、チラミドを使用してHRPのシグナルを増加させることができる。そのようなシステムでは、HRPにより、標識チラミド誘導体が反応性の高い、短寿命のチラミドラジカルに酵素的に変換される。次に、標識活性チラミドラジカルが、HRP-抗体-標的相互作用部位付近の残基(主にタンパク質チロシン残基のフェノール部分)に共有結合する。その結果、その部位での標識数が増幅され、シグナル局在の拡散関連損失が最小限に抑えられる。結果として、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、50倍、75倍、または100倍にシグナルを増幅することができる。当業者には公知であるように、チラミドの標識は、フルオロフォア、酵素、ハプテン、放射性同位体、及び/またはフォトフォアを含む、本明細書に記載の標識のいずれであってもよい。他の酵素に基づく反応を利用して、シグナル増幅を創出することもできる。例えば、アルカリホスファターゼには酵素標識蛍光(ELF)シグナル増幅を利用でき、その場合、アルカリホスファターゼは弱青色蛍光基質(ELF97ホスフェート)を酵素的に切断し、並外れて大きなストークスシフトと優れた光安定性を示す明黄緑色蛍光沈着物に変換する。チラミドに基づくシグナル増幅システムとELFシグナル増幅のいずれもが市販されており、例えば、ThermoFisher Scientific(Waltham,MA USA 02451)製のものがある。
したがって、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、マーカー遺伝子の発現レベルは、シグナル増幅システムを使用するIHCを用いて検出される。いくつかの実施形態では、さらに標本を対比染色して、細胞要素及び細胞内要素を識別する。
いくつかの実施形態では、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物の発現レベルを、イムノブロッティングアッセイを使用して、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物に対する抗体を用いて検出することもできる。イムノブロッティングアッセイのいくつかの実施形態では、タンパク質を電気泳動によって分離し、膜(通常はニトロセルロース膜またはPVDF膜)に転写する場合が多い(ただし、必ずしもそうである必要はない)。IHCアッセイと同様に、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物を特異的に標的とするポリクローナル抗血清及びモノクローナル抗体などの一次抗体または抗血清を使用して、マーカー遺伝子の発現を検出することができる。いくつかの実施形態では、抗体と抗原との結合が生じるのに十分な時間、特異的標的に対する一次抗体と膜を接触させ、結合抗体を、例えば、放射性標識、蛍光標識、ビオチンなどのハプテン標識、または西洋ワサビペルオキシダーゼもしくはアルカリホスファターゼなどの酵素といった、一次抗体自体での直接標識によって検出することができる。他の実施形態では、上記のような間接アッセイにおいて、一次抗体に対して特異的な標識二次抗体と組み合わせて非標識一次抗体を使用する。本明細書に記載されるように、二次抗体は、例えば、酵素、または蛍光標識、発光標識、比色標識、または放射性同位体などの他の検出可能な標識で標識することができる。イムノブロッティングのプロトコル及びキットは当技術分野において周知されており、市販されている。イムノブロッティング用の自動化システム、例えば、iBind Western Systems for Western blotting(ThermoFisher,Waltham,MA USA 02451)が市販されている。イムノブロッティングとしては、ウェスタンブロット、in-cellウェスタンブロット、及びドットブロットが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。ドットブロットは、タンパク質試料を電気泳動によって分離せず、膜に直接スポットする簡素化された手順である。in cellウェスタンブロットは、マイクロタイタープレートに細胞を播種し、細胞を固定/透過処理し、その後、一次標識一次抗体または非標識一次抗体、続いて本明細書に記載の標識二次抗体により検出することを伴う。
他の実施形態では、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物の発現レベルは、蛍光活性化セルソーティング(FACS)アッセイを含むフローサイトメトリーアッセイにおいて、本明細書に記載の抗体を用いて検出することもできる。IHCアッセイまたはイムノブロッティングアッセイと同様に、FACSアッセイにおいて、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物を特異的に標的とするポリクローナル抗血清及びモノクローナル抗体などの一次抗体または抗血清を使用して、タンパク質の発現を検出することができる。いくつかの実施形態では、抗体と抗原との結合が生じるのに十分な時間、特異的標的タンパク質に対する一次抗体と共に細胞を染色し、結合抗体を、例えば、一次抗体上の蛍光標識またはビオチンなどのハプテン標識といった、一次抗体での直接標識によって検出することができる。他の実施形態では、上記のような間接アッセイにおいて、一次抗体に対して特異的な蛍光標識二次抗体と組み合わせて非標識一次抗体を使用する。FACSは、各細胞の特定の光散乱及び蛍光特性に基づいて、一度に1細胞ずつ、蛍光標識生体細胞の混合物を選別または分析するための方法を提供する。例えば、フローサイトメーターは、標的タンパク質の発現レベルを示す蛍光色素タグ付き抗体の強度を検出して報告する。その結果、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物の発現レベルを、そのようなタンパク質産物に対する抗体を使用して検出することができる。非蛍光細胞質タンパク質もまた、透過処理された細胞を染色することによって観察することができる。FACS染色及び分析を実施するための方法は、当業者に周知されており、Teresa S.Hawley and Robert G.Hawley in Flow Cytometry Protocols,Humana Press,2011(ISBN 1617379506,9781617379505)に記載されている。
他の実施形態では、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物の発現レベルは、酵素免疫アッセイ(EIA)またはELISAなどのイムノアッセイを使用して検出することもできる。EIAアッセイ及びELISAアッセイのいずれも、例えば、血液、血漿、血清、または骨髄を含む多種多様な組織及び試料の分析用として、当技術分野において公知である。広範なELISAアッセイ形式が利用可能であり、例えば、その全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第4,016,043号、同第4,424,279号、及び同第4,018,653号を参照のこと。これには、従来の競合結合アッセイに加え、非競合型のシングルサイトアッセイとツーサイトアッセイ(すなわち「サンドイッチ」アッセイ)の両方が含まれる。これらのアッセイにはまた、標的タンパク質への標識抗体の直接結合も含まれる。サンドイッチアッセイが一般的に使用されるアッセイ形式である。サンドイッチアッセイ技術の変形例は多数存在する。例えば、典型のフォワードアッセイでは、非標識抗体を固体基板上に固定し、試験しようとする試料を結合分子と接触させる。適切な期間、すなわち抗体-抗原複合体の形成を可能にするのに十分な期間、インキュベーションした後、検出可能なシグナルを生成できるレポーター分子で標識された、抗原特異的二次抗体を添加してさらにインキュベートし、抗体-抗原-標識抗体の別の複合体を形成するのに十分な時間をかける。未反応の物質を洗い流し、レポーター分子によって生成されたシグナルの観察によって抗原の存在を決定する。結果は、可視シグナルの単純な観察による定性的なもの、または既知量の標的タンパク質を含有する対照試料と比較することによる定量的なもののいずれかでもあり得る。
EIAまたはELISAアッセイのいくつかの実施形態では、酵素が二次抗体にコンジュゲートされている。他の実施形態では、蛍光標識二次抗体を酵素標識二次抗体の代わりに使用して、ELISAアッセイ形式で検出可能なシグナルを生成することができる。特定の波長の光を照射することによって活性化されると、蛍光色素標識抗体は光エネルギーを吸収し、分子内に励起状態が誘発され、続いて光学顕微鏡で視覚的に検出可能である特徴的な色の光を放射する。EIA及びELISAと同様に、蛍光標識抗体を最初の抗体-標的タンパク質複合体に結合させる。非結合試薬を洗い流した後、残りの三次複合体を適切な波長の光にさらに露出する。観測された蛍光は、対象となる標的タンパク質の存在を示す。免疫蛍光技術及びEIA技術はいずれも当技術分野において極めて十分に確立されたものであり、本明細書で開示されている。
本明細書に記載のイムノアッセイでは、それぞれ酵素活性標識または非酵素標識を検出できる限り、多数の酵素標識または非酵素標識のいずれをも利用することができる。したがって、酵素は標的タンパク質の検出に利用することができる検出可能なシグナルを生成するものである。特に有用な検出可能なシグナルは発色シグナルまたは蛍光シグナルである。したがって、標識として使用するのに特に有用な酵素としては、発色基質または蛍光基質を利用可能である酵素が挙げられる。そのような発色基質または蛍光基質は酵素反応によって、顕微鏡または分光法を使用して容易に検出及び/または定量化できる容易に検出可能な発色生成物または蛍光生成物に変換することができる。そのような酵素は当業者に周知されており、これには、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β-ガラクトシダーゼ、グルコースオキシダーゼなどを含むがこれらに限定されるわけではない(Hermanson,Bioconjugate Techniques,Academic Press,San Diego(1996)を参照)。周知の発色基質または蛍光基質を有する他の酵素には、発色性または蛍光性のペプチド基質を利用してタンパク質分解切断反応を検出できる種々のペプチダーゼが含まれる。発色基質及び蛍光基質の使用は、細菌診断においても周知されており、これには、限定されるわけではないが、α-及びβ-ガラクトシダーゼ、β-グルクロニダーゼ、6-ホスホ-β-D-ガラクトシド、6-ホスホガラクトヒドロラーゼ、β-グルオシダーゼ、α-グルコシダーゼ、アミラーゼ、ノイラミニダーゼ、エステラーゼ、リパーゼなどの使用が含まれ(Manafi et al.,Microbiol.Rev.55:335-348(1991))、公知の発色基質または蛍光基質を有するそのような酵素は、本発明の方法での使用に容易に適合させることができる。
検出可能なシグナルを生成するための種々の発色基質または蛍光基質は、当業者に周知されており、市販されている。検出可能なシグナルを生成するために利用できる例示的な基質としては、西洋ワサビペルオキシダーゼでは、3,3’-ジアミノベンジジン(DAB)、3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジン(TMB)、クロロナフトール(4-CN)(4-クロロ-1-ナフトール)、2,2’-アジノ-ビス(3-エチルベンゾチアゾリン-6-スルホン酸)(ABTS)、o-フェニレンジアミン二塩酸塩(OPD)、及び3-アミノ-9-エチルカルバゾール(AEC));アルカリホスファターゼでは、5-ブロモ-4-クロロ-3-インドリル-1-リン酸(BCIP)、ニトロブルーテトラゾリウム(NBT)、Fast Red(Fast Red TR/AS-MX)、及びp-ニトロフェニルリン酸(PNPP);β-ガラクトシダーゼでは、1-メチル-3-インドリル-β-D-ガラクトピラノシド及び2-メトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニルβ-D-ガラクトピラノシド;β-グルコシダーゼでは、2-メトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニルβ-D-グルコピラノシドなどが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。例示的な蛍光基質としては、アルカリホスファターゼでは、4-(トリフルオロメチル)ウンベリフェリルリン酸;ホスファターゼでは、4-メチルウンベリフェリルリン酸ビス(2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール)、4-メチルウンベリフェリルリン酸ビス(シクロヘキシルアンモニウム)、及び4-メチルウンベリフェリルリン酸;西洋ワサビペルオキシダーゼでは、QuantaBlu(商標)及びQuantaRed(商標);β-ガラクトシダーゼでは、4-メチルウンベリフェリルβ-D-ガラクトピラノシド、フルオレセイン ジ(β-D-ガラクトピラノシド)、及びナフトフルオレセイン ジ-(β-D-ガラクトピラノシド);β-グルコシダーゼでは、3-アセチルウンベリフェリルβ-D-グルコピラノシド、及び4-メチルウンベリフェリル-β-D-グルコピラノシド;ならびにα-ガラクトシダーゼでは、4-メチルウンベリフェリル-α-D-ガラクトピラノシドが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。検出可能なシグナルを生成するための例示的な酵素及び基質はまた、例えば、米国公開第2012/0100540号にも記載されている。発色基質または蛍光基質を含む、種々の検出可能な酵素基質は周知されており、市販されている(Pierce,Rockford IL;Santa Cruz Biotechnology,Dallas TX;Invitrogen,Carlsbad CA;42 Life Science;Biocare)。概して、基質は、標的核酸の部位に付着する沈着物を形成する生成物に変換される。他の例示的な基質としては、HRP-Green(42 Life Science)、Biocare(Concord CA;biocare.net/products/detection/chromogens)製のBetazoid DAB、Cardassian DAB、Romulin AEC、Bajoran Purple、Vina Green、Deep Space Black(商標)、Warp Red(商標)、Vulcan Fast Red、及びFerangi Blueが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
イムノアッセイのいくつかの実施形態では、検出可能な標識は、一次抗体、または有する可能性のある非標識一次抗体を検出する二次抗体のいずれかに直接結合することができる。例示的な検出可能な標識は当業者に周知されており、これには、発色標識または蛍光標識を含むがこれらに限定されるわけではない(Hermanson,Bioconjugate Techniques,Academic Press,San Diego(1996)を参照)。標識として有用である例示的なフルオロフォアとしては、ローダミン誘導体、例えば、テトラメチルローダミン、ローダミンB、ローダミン6G、スルホローダミンB、Texas Red(スルホローダミン101)、ローダミン110、及びそれらの誘導体、例えば、テトラメチルローダミン-5-(6)、リサミンローダミンBなど;7-ニトロベンゾ-2-オキサ-1,3-ジアゾール(NBD);フルオレセイン及びその誘導体;ダンシル(5-ジメチルアミノナフタレン-1-スルホニル)などのナフタレン;クマリン誘導体、例えば、7-アミノ-4-メチルクマリン-3-酢酸(AMCA)、7-ジエチルアミノ-3-[(4’-(ヨードアセチル)アミノ)フェニル]-4-メチルクマリン(DCIA)、Alexa蛍光色素(Molecular Probes)など;4,4-ジフルオロ-4-ボラ-3a,4a-ジアザ-s-インダセン(BODIPY(商標))及びその誘導体(Molecular Probes;Eugene Oreg.);ピレン及びスルホン化ピレン、例えば、Cascade Blue(商標)、及び8-メトキシピレン-1,3,6-トリスルホン酸などを含むその誘導体;ピリジルオキサゾール誘導体及びダポキシル誘導体(Molecular Probes);Lucifer Yellow(3,6-ジスルホネート-4-アミノ-ナフタルイミド)及びその誘導体;CyDye(商標)蛍光色素(Amersham/GE Healthcare Life Sciences;Piscataway NJ)などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。例示的な発色団としては、フェノールフタレイン、マラカイトグリーン、ニトロフェニルなどのニトロ芳香族、ジアゾ色素、ダブシル(4-ジメチルアミノアゾベンゼン-4’-スルホニル)などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
顕微鏡法または分光法などの当業者に周知の方法を利用して、結合した一次抗体または二次抗体に関連する発色性または蛍光性の検出可能シグナルを可視化することができる。
本節(節5.8)で提供される方法、当技術分野において公知である種々のがんモデルで使用することができる。一実施形態では、マウス異種移植がんモデルが使用される。簡潔には、T-24細胞及びUM-UC-3細胞をATCCから購入し、推奨される培地条件を使用して培養する。T-24 hNectin-4(ヒトネクチン-4)細胞及びUM-UC-3ネクチン-4細胞は、pRCDCMEP-CMV-hNectin-4 EF1-Puro構築物を使用して、ヒトネクチン-4含有レンチウイルスを親細胞に形質導入することにより生成し、ピューロマイシンを使用して選択する。T-24ネクチン-4(クローン1A9)細胞をヌードマウスに移植し、トロカールを用いて継代し、腫瘍体積が約200mm3に達した後、1治療群あたり7匹の動物へのエンホルツマブベドチン(3mg/kg)または非結合ADC(3mg/kg)の単回腹腔内(IP)投与により処置した。このモデルを用いたフォローアップICD試験は、RNA-seq、フロー、免疫組織化学(IHC)、及びLuminexによる下流分析のために、処置後5日での腫瘍採取を要する。腫瘍をホルマリンで固定し、FFPE組織ブロックとして調製する。ブロックを4μmに切断し、F4/80、CD11cを使用して免疫組織化学を実施する。免疫組織化学染色したスライド切片をLeica AT2デジタル全スライドスキャナーでスキャンし、ネクチン4、CD11c、及びF4/80染色に合わせたカスタムメイドのアルゴリズムを使用したVisiopharmソフトウェアで画像を解析する。アルゴリズムは、染色強度及びバックグラウンド染色に基づいて最適化されている。ネクチン4についての陽性染色率を算出し、F480及びCD11cについて1mm2あたりの陽性細胞を算出する。
腫瘍の切片をCell Lysis Buffer 2(R&D Systems(登録商標)、カタログ番号895347)に溶解する。腫瘍試料からのサイトカイン及びケモカインを、MILLIPLEX MAPマウスサイトカイン/ケモカイン磁気ビーズパネル(Millipore)を使用して測定し、LUMINEX MAGPIXシステムで読み取る。
RNA-seq分析の場合、TRIZOL Plus RNA Purification Kit(Life Technologies)を製造業者のプロトコルに従って使用して急速凍結腫瘍からRNAを単離し、高品質のRNA(RNA完全性の平均数>8)を得る。RNA選択法には、Poly(A)選択及びIllumina製mRNA Library Prep Kitを使用し、Hi-Seq 2×150bp、シングルインデックス(Illumina)で読み取る。配列リードをヒト及びマウスのトランスクリプトームにマッピングし、100万あたりの総リードを決定した。
本開示は一般に、多数の実施形態を説明するために断定的な文言を使用して提供される。本開示はまた、具体的には、物質または材料、方法のステップ及び条件、プロトコル、手順、アッセイまたは分析などの特定の主題が完全にまたは部分的に除外される実施形態を含む。したがって、本開示は一般に、本開示が含まないものに関して本明細書では表現されていないが、それにもかかわらず、本開示に明示的に含まれない態様が本明細書に開示される。
本開示を実施するために発明者が知る最良の形態を含む、本開示の特定の実施形態が、本明細書に記載される。前述の説明を読むと、開示された実施形態の変形が当業者に明らかになる可能性があり、当業者はそのような変形を適切に使用し得ると予想される。したがって、本開示が、本明細書に具体的に記載されたものとは別の方法で実施され、本開示が、適用法令に認められる、本明細書に添付の特許請求の範囲に列挙された主題の全ての修正及び等価物を含むことを目的とする。さらに、本明細書で特に指示されない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、その全ての可能な変形における上述の要素の任意の組み合わせが本開示に包含される。
本明細書で引用される全ての刊行物、特許出願、アクセッション番号、及び他の参考文献は、あたかも各個々の刊行物または特許出願が参照により組み入れられることが具体的かつ個別に示されているかのごとくに、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本開示のいくつかの実施形態を説明してきた。それにもかかわらず、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な修正を行い得ることが理解されるであろう。
6.実施例
以下は、試験で使用した様々な方法及び材料に関する記載であり、当業者に本発明の作製方法及び使用方法の完全な開示及び記載を提供するために記述され、本発明者らが彼らの発明とみなすものの範囲を限定することを意図するものではなく、本発明者らは、以下の実験を実施したが、それらが実施できる全ての実験であることを表すことも意図しない。現在時制で記載された例示的な記載は、必ずしも実施されたとは限らないが、むしろその記載は、本発明の教示と関連するデータなどを生成するために実施され得ると理解されるべきである。使用された数(例えば、量、温度など)に関して正確さを保証するために努力がなされているが、一部の実験誤差及び偏差が考慮されるべきである。
以下は、試験で使用した様々な方法及び材料に関する記載であり、当業者に本発明の作製方法及び使用方法の完全な開示及び記載を提供するために記述され、本発明者らが彼らの発明とみなすものの範囲を限定することを意図するものではなく、本発明者らは、以下の実験を実施したが、それらが実施できる全ての実験であることを表すことも意図しない。現在時制で記載された例示的な記載は、必ずしも実施されたとは限らないが、むしろその記載は、本発明の教示と関連するデータなどを生成するために実施され得ると理解されるべきである。使用された数(例えば、量、温度など)に関して正確さを保証するために努力がなされているが、一部の実験誤差及び偏差が考慮されるべきである。
6.1 実施例1-免疫チェックポイント阻害剤(CPI)療法を以前に受けた局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する患者の治療を目的としたエンホルツマブベドチン(ASG-22CE)の単群非盲検多施設共同試験
6.1.1 臨床試験で使用した薬物
エンホルツマブベドチンは、微小管破壊剤のモノメチルアウリスタチンE(MMAE)に共有結合したネクチン-4標的モノクローナル抗体(AGS-22C3)である。エンホルツマブベドチンは、3つの機能的サブユニットからなる:
●完全ヒトIgG1Κ抗体(AGS-22C3)、
●微小管破壊剤のMMAE、
●MMAEをAGS-22C3に共有結合させるプロテアーゼ切断可能なマレイミドカプロイル-バリン-シトルリン(vc)リンカー。
6.1.1 臨床試験で使用した薬物
エンホルツマブベドチンは、微小管破壊剤のモノメチルアウリスタチンE(MMAE)に共有結合したネクチン-4標的モノクローナル抗体(AGS-22C3)である。エンホルツマブベドチンは、3つの機能的サブユニットからなる:
●完全ヒトIgG1Κ抗体(AGS-22C3)、
●微小管破壊剤のMMAE、
●MMAEをAGS-22C3に共有結合させるプロテアーゼ切断可能なマレイミドカプロイル-バリン-シトルリン(vc)リンカー。
エンホルツマブベドチンは、ネクチン-4のVドメインと結合する(Challita-Eid et al.,Cancer Res(2016);76(10):3003-13.)。推定される作用機序では、薬物が細胞表面上のネクチン-4タンパク質と結合して内在化され、それによってvcリンカーのタンパク質分解切断及びMMAEの細胞内放出が生じる。遊離MMAEはその後、チューブリン重合を破壊するため、有糸分裂の停止に至る。
6.1.2 試験の概要
6.1.2.1 要約
(i)治験薬名
エンホルツマブベドチン(ASG-22CE)
6.1.2.1 要約
(i)治験薬名
エンホルツマブベドチン(ASG-22CE)
(ii)開発段階
第2相
第2相
(iii)試験の表題
免疫チェックポイント阻害剤(CPI)療法を以前に受けた局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する患者の治療を目的としたエンホルツマブベドチン(ASG-22CE)の単群非盲検多施設共同試験
免疫チェックポイント阻害剤(CPI)療法を以前に受けた局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する患者の治療を目的としたエンホルツマブベドチン(ASG-22CE)の単群非盲検多施設共同試験
(iv)試験目的(複数可)
主要
●CPIによる全身療法を以前に受けたことがあり、白金含有化学療法を以前に受けたか、または白金ナイーブでシスプラチン不適格のいずれかである、局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する患者において確認される客観的奏効率(ORR)によって測定するような、単剤のエンホルツマブベドチンの抗腫瘍活性を決定すること
主要
●CPIによる全身療法を以前に受けたことがあり、白金含有化学療法を以前に受けたか、または白金ナイーブでシスプラチン不適格のいずれかである、局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する患者において確認される客観的奏効率(ORR)によって測定するような、単剤のエンホルツマブベドチンの抗腫瘍活性を決定すること
副次的
●奏効期間(DOR)を評価すること
●病勢コントロール率(DCR)を評価すること
●無増悪生存期間(PFS)を評価すること
●全生存期間(OS)を評価すること
●エンホルツマブベドチンの安全性及び忍容性を評価すること
●エンホルツマブベドチンの薬物動態(PK)を評価すること
●抗治療抗体(ATA)の発生率を評価すること
●奏効期間(DOR)を評価すること
●病勢コントロール率(DCR)を評価すること
●無増悪生存期間(PFS)を評価すること
●全生存期間(OS)を評価すること
●エンホルツマブベドチンの安全性及び忍容性を評価すること
●エンホルツマブベドチンの薬物動態(PK)を評価すること
●抗治療抗体(ATA)の発生率を評価すること
追加
●バイオマーカーと臨床転帰との間の相関可能性を調査すること
●生活の質(QoL)に対するエンホルツマブベドチンの治療効果を評価すること
●バイオマーカーと臨床転帰との間の相関可能性を調査すること
●生活の質(QoL)に対するエンホルツマブベドチンの治療効果を評価すること
(v)試験集団
試験を行う集団は、CPIによる治療を以前に受けたことのある、局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する患者で、固形腫瘍の奏効評価基準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)(RECIST)バージョン1.1によって測定可能な疾患を有する患者を含む。ネオアジュバント/アジュバント設定でCPI療法を受け、療法中または療法終了から3か月以内のいずれかで再発または進行性疾患(PD)を示した患者が対象である。
試験を行う集団は、CPIによる治療を以前に受けたことのある、局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する患者で、固形腫瘍の奏効評価基準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)(RECIST)バージョン1.1によって測定可能な疾患を有する患者を含む。ネオアジュバント/アジュバント設定でCPI療法を受け、療法中または療法終了から3か月以内のいずれかで再発または進行性疾患(PD)を示した患者が対象である。
患者はまた、以下のいずれかでなければならない:1)白金治療(コホート1):アジュバント/ネオアジュバント設定で白金を投与され、終了から12か月以内に再発もしくは進行性疾患を示した、患者と、または局所進行性(治癒を目的として切除不可能と定義)もしくは転移性設定で白金による治療を受けた患者と定義した、白金含有化学療法で前治療を受けた患者、あるいは2)白金ナイーブ及びシスプラチン不適格(コホート2):局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがなく、登録時にシスプラチンによる治療に不適格である、患者。アジュバント/ネオアジュバント設定で白金を投与され、終了から12か月以内に進行しなかった、患者が、白金ナイーブとみなされる。
患者は、患者の直近の療法中または療法後にPDを示していなければならない。適格な患者は、18歳以上の年齢であり、地方条例に従って法的に成人でなければならない。患者は、米国東海岸がん臨床試験グループ(Eastern Cooperative Oncology Group)(ECOG)パフォーマンスステータススコアがコホート1では1以下、またはコホート2ではECOG≦2でなければならない。患者は、治験責任医師によって評価されるような3か月以上の予想平均余命を有していなければならない。患者は、ベースラインの血液学的機能、肝機能、及び腎機能が十分でなければならない。
患者は、感覚性ニューロパチーもしくは運動ニューロパチー(グレード2以上)に罹患中ではないか、または中枢神経系の活動性転移を有してはならない。患者は、エンホルツマブベドチン試験にこれまでに登録したことがないか、または他のモノメチルアウリスタチンE(MMAE)ベースの抗体-薬物コンジュゲート(ADC)でこれまでに治療されていてはならない。タキサンを含む前治療選択には制限はない。患者は、3年以内に別の悪性腫瘍の病歴がないか、または以前に診断された悪性腫瘍の残存疾患の証拠を一切有してはならない。
現在、患者が活動性感染症に対する抗菌剤による全身治療または高用量ステロイドの投与を受けている場合、その患者も除外する。コントロール不良の糖尿病を有する患者は除外する。コントロール不良の糖尿病は、ヘモグロビンA1C(HbA1c)≧8%として、または、糖尿病でなければ説明がつかない関連する糖尿病症状(多尿もしくは多飲)を伴う7~<8%のHbA1cとして定義する。患者は、制御不能な腫瘍関連骨痛または切迫した脊髄圧迫を有してはならない。鎮痛剤を必要とする患者は、登録時に安定したレジメンを使用しなければならない(最低でも2週間)。
(vi)予定患者数
本試験では、およそ100人以上の白金治療患者(コホート1)、ならびに最大でおよそ100人の白金ナイーブ及びシスプラチン不適格患者(コホート2)を含む、およそ200人の患者を登録する。
本試験では、およそ100人以上の白金治療患者(コホート1)、ならびに最大でおよそ100人の白金ナイーブ及びシスプラチン不適格患者(コホート2)を含む、およそ200人の患者を登録する。
(vii)試験デザイン
本試験は、CPIによる全身治療を以前に受けたことがある局所進行性または転移性尿路上皮癌患者における、単剤としてのエンホルツマブベドチンの有効性及び安全性を評価するためにデザインした単群非盲検多施設共同試験である。本試験の目的として、CPIは、プログラム細胞死タンパク質1(PD-1)阻害剤またはプログラム死-リガンド1(PD-L1)阻害剤(アテゾリズマブ、ペムブロリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、及びニボルマブを含むが、これらに限定されない)と定義する。患者は、白金含有化学療法による前治療を受けたことがある(コホート1)か、または白金含有化学療法による前治療も他の化学療法による前治療も受けておらず、登録時にシスプラチンによる治療に不適格である(コホート2)かのいずれかでなければならない。
本試験は、CPIによる全身治療を以前に受けたことがある局所進行性または転移性尿路上皮癌患者における、単剤としてのエンホルツマブベドチンの有効性及び安全性を評価するためにデザインした単群非盲検多施設共同試験である。本試験の目的として、CPIは、プログラム細胞死タンパク質1(PD-1)阻害剤またはプログラム死-リガンド1(PD-L1)阻害剤(アテゾリズマブ、ペムブロリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、及びニボルマブを含むが、これらに限定されない)と定義する。患者は、白金含有化学療法による前治療を受けたことがある(コホート1)か、または白金含有化学療法による前治療も他の化学療法による前治療も受けておらず、登録時にシスプラチンによる治療に不適格である(コホート2)かのいずれかでなければならない。
1.25mg/kg用量のエンホルツマブベドチンを、各28日サイクルの1日目、8日目、及び15日目におよそ30分かけて静脈内(IV)注入として投与する。患者は、疾患進行、許容できない毒性、治験責任医師の判断、同意の撤回、後続の抗がん治療の開始、妊娠、または治験依頼者による試験終了まで試験治療の投与を継続する。試験治療の中止後、奏効評価、ECOGパフォーマンスステータス、及び身体検査のために患者を8週間(±1週間)ごとに追跡調査する。試験開始から1年後、奏効評価を含むフォローアップ検査の頻度は、12週間(±1週間)ごとに減らす。進行した、または後続の抗がん治療を開始した患者には、試験開始から最長1年までは8週間(±1週間)ごと、それ以降は12週間(±1週間)ごとに連絡し、死亡、試験終了、または同意の撤回のいずれか早い時点まで、後続の抗がん治療、及び生存状況に関する情報を得る。本試験は、最後の患者の登録から5年後、または長期フォローアップ中の患者がいなくなった場合のいずれか早い時点で終了する。さらに、治験依頼者はいつでも本試験を終了できる。
定期的に、独立データモニタリング委員会(Independent Data Monitoring Committee)(IDMC)が、本試験に参加する患者の安全性をモニターする。IDMCは、安全性解析の結果を評価することに対して責任を負い、治験依頼者に勧告する。患者の安全性及び重篤な有害事象(SAE)に関する進行中のリアルタイムな審査も、治験依頼者の薬物安全性部門によって継続する。
(viii)被験薬、用量、及び投与方法
エンホルツマブベドチン1.25mg/kgを、各28日サイクルの1日目、8日目、及び15日目におよそ30分かけてIV注入として投与する。
エンホルツマブベドチン1.25mg/kgを、各28日サイクルの1日目、8日目、及び15日目におよそ30分かけてIV注入として投与する。
(ix)治療期間
患者は、疾患進行、許容できない毒性、治験責任医師の判断、同意の撤回、後続の抗がん治療の開始、妊娠、または治験依頼者による試験終了まで試験治療の投与を継続する場合がある。
患者は、疾患進行、許容できない毒性、治験責任医師の判断、同意の撤回、後続の抗がん治療の開始、妊娠、または治験依頼者による試験終了まで試験治療の投与を継続する場合がある。
(x)有効性評価
抗がん活性の程度を、およそ8週間(±1週間)ごとに造影剤を用いたコンピュータ断層撮影法(CT)スキャンによって評価する。試験開始から1年後、奏効評価を12週間(±1週間)ごとに減らす。奏効評価のスケジュールは、投与の遅延/中断または患者の試験活動のタイミングを変更する他の理由のために調整すべきではなく、奏効評価の時点は、治療中の第1サイクルの1日目から算出されるべきである。造影剤を用いたCTスキャンを受けることができない患者には、プロトコルで指定された他の撮像方法を使用できる。有効性評価のために、患者は試験全体を通して同じ撮像方法を使用して評価しなければならない。造影剤を用いたCTスキャンは、最低でも胸部、腹部、及び骨盤を含む。他の部位は、患者のその部位に疾患があることが分かっているか、または疾患が疑われる場合にスキャンしなければならない。奏効(完全奏効(CR)または部分奏効(PR))は、最初の奏効記録から4週間後(+1週間の枠)にスキャンを繰り返して確認する。抗腫瘍活性の判定は、RECISTバージョン1.1によって定義されるような客観的奏効評価の確認に基づく。
抗がん活性の程度を、およそ8週間(±1週間)ごとに造影剤を用いたコンピュータ断層撮影法(CT)スキャンによって評価する。試験開始から1年後、奏効評価を12週間(±1週間)ごとに減らす。奏効評価のスケジュールは、投与の遅延/中断または患者の試験活動のタイミングを変更する他の理由のために調整すべきではなく、奏効評価の時点は、治療中の第1サイクルの1日目から算出されるべきである。造影剤を用いたCTスキャンを受けることができない患者には、プロトコルで指定された他の撮像方法を使用できる。有効性評価のために、患者は試験全体を通して同じ撮像方法を使用して評価しなければならない。造影剤を用いたCTスキャンは、最低でも胸部、腹部、及び骨盤を含む。他の部位は、患者のその部位に疾患があることが分かっているか、または疾患が疑われる場合にスキャンしなければならない。奏効(完全奏効(CR)または部分奏効(PR))は、最初の奏効記録から4週間後(+1週間の枠)にスキャンを繰り返して確認する。抗腫瘍活性の判定は、RECISTバージョン1.1によって定義されるような客観的奏効評価の確認に基づく。
奏効及び進行を、独立判定機関(independent review facility)(IRF)によって評価する。治験責任医師は、RECISTによるスキャンの部位評価に基づいて治療を決定する。
RECISTによる客観的疾患進行以外の理由で試験治療を中止する患者は、前回の奏効評価スキャンから8週間(±1週間)後に、及びそれ以降は前回スキャン後、8週間(±1週間)ごとにスキャンを継続的に受ける。試験開始から1年後、奏効評価の頻度を12週間(±1週間)ごとに減らす。腫瘍評価は、治験責任医師によって患者の放射線学的進行が確認されるか、新たな抗がん治療を開始するか、死亡するか、同意を撤回するか、または試験が終了するかのいずれか早い時点まで継続する。
(xi)薬物動態及びATA評価
PK及びATA用の血液試料を、試験全体を通して採取する。認可または検証済みアッセイを使用して、血清または血漿中のエンホルツマブベドチンADC、総抗体(TAb)、及びMMAEの濃度を測定し、ATAを評価する。
PK及びATA用の血液試料を、試験全体を通して採取する。認可または検証済みアッセイを使用して、血清または血漿中のエンホルツマブベドチンADC、総抗体(TAb)、及びMMAEの濃度を測定し、ATAを評価する。
(xii)バイオマーカー評価
探索的バイオマーカー用の試料をプロトコルで指定された時点で収集する。バイオマーカー評価は、患者の選択には使用しない。腫瘍組織におけるバイオマーカー評価は、ネクチン-4タンパク質の腫瘍発現、メッセンジャーリボ核酸(mRNA)発現、疾患サブタイプのマーカー、及び腫瘍の免疫微小環境のマーカーを含む場合があるが、これらに限定されない。血液試料における評価は、免疫細胞サブセットの存在量及び表現型、循環腫瘍DNA(ctDNA)、ならびにサイトカインの存在量を含む、免疫機能のマーカーを含む場合があるが、これらに限定されない。解析方法は、免疫組織化学(IHC)、次世代シーケンシング、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、変異及び遺伝子発現プロファイリング、T細胞受容体ベータ鎖シーケンシング、フローサイトメトリー、ならびにイムノアッセイを含む場合がある。
探索的バイオマーカー用の試料をプロトコルで指定された時点で収集する。バイオマーカー評価は、患者の選択には使用しない。腫瘍組織におけるバイオマーカー評価は、ネクチン-4タンパク質の腫瘍発現、メッセンジャーリボ核酸(mRNA)発現、疾患サブタイプのマーカー、及び腫瘍の免疫微小環境のマーカーを含む場合があるが、これらに限定されない。血液試料における評価は、免疫細胞サブセットの存在量及び表現型、循環腫瘍DNA(ctDNA)、ならびにサイトカインの存在量を含む、免疫機能のマーカーを含む場合があるが、これらに限定されない。解析方法は、免疫組織化学(IHC)、次世代シーケンシング、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、変異及び遺伝子発現プロファイリング、T細胞受容体ベータ鎖シーケンシング、フローサイトメトリー、ならびにイムノアッセイを含む場合がある。
(xiii)安全性評価
安全性評価は、安全性監視プロセスを通じて収集した情報に基づき、SAEを含む有害事象(AE)の記録、併用薬の記録、身体検査所見、心臓モニタリング、及び臨床検査のデータを含む。
安全性評価は、安全性監視プロセスを通じて収集した情報に基づき、SAEを含む有害事象(AE)の記録、併用薬の記録、身体検査所見、心臓モニタリング、及び臨床検査のデータを含む。
(xiv)生活の質
患者報告アウトカム(PRO)評価を使用して、プロトコルで指定された時点でQoL情報を得る。以下の検証済みツールを使用する:欧州がん研究治療機構(European Organisation for Research and Treatment of Cancer)(EORTC)の生活の質質問票(Quality of Life Questionnaire)(QLQ-C30)及びEuroQolの5項目(EQ-5D)。
患者報告アウトカム(PRO)評価を使用して、プロトコルで指定された時点でQoL情報を得る。以下の検証済みツールを使用する:欧州がん研究治療機構(European Organisation for Research and Treatment of Cancer)(EORTC)の生活の質質問票(Quality of Life Questionnaire)(QLQ-C30)及びEuroQolの5項目(EQ-5D)。
(xv)統計手法:
(a)主要評価項目の解析
本試験の主要評価項目は、IRFによって確認されるORRである。ORRは、RECISTバージョン1.1に従ってCRまたはPRを確認した患者の割合と定義される。IRFによるORR及びClopper-Pearson法(Clopper et al.,Biometrika(1934);26(4):404-413)を使用したその正確両側95%信頼区間(CI)を算出する。
(a)主要評価項目の解析
本試験の主要評価項目は、IRFによって確認されるORRである。ORRは、RECISTバージョン1.1に従ってCRまたはPRを確認した患者の割合と定義される。IRFによるORR及びClopper-Pearson法(Clopper et al.,Biometrika(1934);26(4):404-413)を使用したその正確両側95%信頼区間(CI)を算出する。
本試験では、CPI治療患者の2つのコホートがある:コホート1)上記の試験集団で定義したような白金治療患者、ならびにコホート2)同じく上記の試験集団で定義した白金ナイーブ及びシスプラチン不適格患者。主要評価項目は、各コホートについて別々に解析するが、コホート1及び2の両方を組み合わせて全患者について解析することもできる。
コホート1(白金治療患者)の主解析は、コホート1での登録が完了し、コホート内の全患者が少なくとも6か月間追跡調査されるか、または試験を中止するか、またはPD後30日間の安全性フォローアップを行った場合のいずれか早い時点で実施する。コホート2の解析は、4つの時点で行う:1)コホート1の解析時、2)コホート2のおよそ50人の患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ8か月間、追跡調査される機会を得た時、3)コホート2のおよそ70人の患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ8か月間、追跡調査される機会を得た時、及び4)コホート2の全ての患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ8か月間、追跡調査される機会を得た時。全ての患者はまた、コホート1及び/またはコホート2の解析時にも解析できる。
有効性評価項目の主解析は、登録し、任意の量のエンホルツマブベドチンを投与した全ての患者を含む、最大の解析対象集団に基づく。コホート2の中間解析時には、解析データカットオフの少なくとも8か月前にエンホルツマブベドチンによる治療を開始した最大の解析対象集団の全患者を含む、有効性評価対象集団に基づいて有効性評価項目の追加解析を実施する。
(b)試料サイズ
本試験は、エンホルツマブベドチンを投与した患者において確認されるORRを推定し、過去の奏効率10%と比較してORRの改善を検出するように設計している。本試験では、およそ100人以上の白金治療患者(コホート1)、ならびに最大でおよそ100人の白金ナイーブ及びシスプラチン不適格患者(コホート2)を含む、およそ200人の患者を登録し、十分な有効性及び安全性データの収集を確保する。およそ100人の患者のコホート1における推定を使用すると、本試験は、Cytel Inc.によるEAST(登録商標)、バージョン6.0を使用した厳密な方法に基づいて、片側有意水準0.025で、ORRが10%から25%に15%増加することを検出する98%の検出力及びORRが10%から20%に10%増加することを検出する81%の検出力を有する。
本試験は、エンホルツマブベドチンを投与した患者において確認されるORRを推定し、過去の奏効率10%と比較してORRの改善を検出するように設計している。本試験では、およそ100人以上の白金治療患者(コホート1)、ならびに最大でおよそ100人の白金ナイーブ及びシスプラチン不適格患者(コホート2)を含む、およそ200人の患者を登録し、十分な有効性及び安全性データの収集を確保する。およそ100人の患者のコホート1における推定を使用すると、本試験は、Cytel Inc.によるEAST(登録商標)、バージョン6.0を使用した厳密な方法に基づいて、片側有意水準0.025で、ORRが10%から25%に15%増加することを検出する98%の検出力及びORRが10%から20%に10%増加することを検出する81%の検出力を有する。
コホート2において確認されるORR及び95%正確CIを、4つの時点でまとめる:1)コホート1の解析時、2)コホート2のおよそ50人の患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ8か月間、追跡調査される機会を得た時、3)コホート2のおよそ70人の患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ8か月間、追跡調査される機会を得た時、及び4)コホート2で治療した全ての患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ8か月間、追跡調査される機会を得た時。
例示目的として、以下の表6は、観察したORRが30%であると仮定した場合の、様々な解析時点におけるコホート2の予想95%CIをまとめたものである。
6.1.3 目的
主要目的
主要目的は、CPIによる全身療法を以前に受けたことがあり、白金含有化学療法を以前に受けたか、または白金ナイーブでシスプラチン不適格のいずれかである、局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する患者において確認されるORRによって測定するような、単剤のエンホルツマブベドチンの抗腫瘍活性を決定することである。
主要目的
主要目的は、CPIによる全身療法を以前に受けたことがあり、白金含有化学療法を以前に受けたか、または白金ナイーブでシスプラチン不適格のいずれかである、局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する患者において確認されるORRによって測定するような、単剤のエンホルツマブベドチンの抗腫瘍活性を決定することである。
副次的目的としては、
●DORを評価すること、
●病勢コントロール率(DCR)を評価すること、
●PFSを評価すること、
●OSを評価すること、
●エンホルツマブベドチンの安全性及び忍容性を評価すること、
●エンホルツマブベドチンの薬物動態(PK)を評価すること、ならびに
●抗治療抗体(ATA)の発生率を評価すること
が挙げられる。
●DORを評価すること、
●病勢コントロール率(DCR)を評価すること、
●PFSを評価すること、
●OSを評価すること、
●エンホルツマブベドチンの安全性及び忍容性を評価すること、
●エンホルツマブベドチンの薬物動態(PK)を評価すること、ならびに
●抗治療抗体(ATA)の発生率を評価すること
が挙げられる。
追加の目的としては、
●バイオマーカーと臨床転帰との間の相関可能性を調査すること、及び
●生活の質(QoL)に対するエンホルツマブベドチンの治療効果を評価すること
が挙げられる。
●バイオマーカーと臨床転帰との間の相関可能性を調査すること、及び
●生活の質(QoL)に対するエンホルツマブベドチンの治療効果を評価すること
が挙げられる。
評価項目
主要評価項目
本試験の主要有効性評価項目は、独立判定機関(IRF)による盲検下独立中央判定(BICR)によって決定したような、ORR(固形腫瘍の奏効評価基準(RECIST)バージョン1.1によって確認されるCRまたはPR)である。
主要評価項目
本試験の主要有効性評価項目は、独立判定機関(IRF)による盲検下独立中央判定(BICR)によって決定したような、ORR(固形腫瘍の奏効評価基準(RECIST)バージョン1.1によって確認されるCRまたはPR)である。
副次的評価項目
●IRFによるDOR(確認されるCRまたはPR)
●IRFによるDCR16(16週での病勢コントロール率(CR、PRまたはSD))
●IRFによるPFS
●治験責任医師評価によるORR
●治験責任医師評価によるDOR
●治験責任医師評価によるDCR16
●治験責任医師評価によるPFS
●OS
●AEの種類、発生率、重篤度、重症度、及び関連性
●検査異常
●エンホルツマブベドチン、MMAE、及び総抗体(TAb)の選択した血漿または血清PKパラメータ
●エンホルツマブベドチンに対するATAの発生率
●IRFによるDOR(確認されるCRまたはPR)
●IRFによるDCR16(16週での病勢コントロール率(CR、PRまたはSD))
●IRFによるPFS
●治験責任医師評価によるORR
●治験責任医師評価によるDOR
●治験責任医師評価によるDCR16
●治験責任医師評価によるPFS
●OS
●AEの種類、発生率、重篤度、重症度、及び関連性
●検査異常
●エンホルツマブベドチン、MMAE、及び総抗体(TAb)の選択した血漿または血清PKパラメータ
●エンホルツマブベドチンに対するATAの発生率
追加評価項目
●ネクチン-4発現を含む、生物活性及び臨床活性のバイオマーカー
●欧州がん研究治療機構(EORTC)生活の質質問票(QLQ-C30)による患者報告アウトカム(PRO)
●健康効用値、及び視覚的アナログスケールを含むEuroQolの5項目(EQ-5D)によるPRO
●ネクチン-4発現を含む、生物活性及び臨床活性のバイオマーカー
●欧州がん研究治療機構(EORTC)生活の質質問票(QLQ-C30)による患者報告アウトカム(PRO)
●健康効用値、及び視覚的アナログスケールを含むEuroQolの5項目(EQ-5D)によるPRO
6.1.4 試験計画
6.1.4.1 試験デザインの概要
本試験は、CPIによる全身治療を以前に受けたことがある局所進行性または転移性尿路上皮癌患者における、単剤としてのエンホルツマブベドチンの有効性及び安全性を評価するためにデザインした単群非盲検多施設共同試験である。患者はまた、白金含有化学療法による前治療を受けたことがある(コホート1)か、または白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けておらず、登録時にシスプラチンによる治療に不適格である(コホート2)かのいずれかでなければならない。患者は、患者の直近の療法中または療法後に進行性疾患(PD)を示していなければならない。タキサンを含む前治療選択には制限はない。
6.1.4.1 試験デザインの概要
本試験は、CPIによる全身治療を以前に受けたことがある局所進行性または転移性尿路上皮癌患者における、単剤としてのエンホルツマブベドチンの有効性及び安全性を評価するためにデザインした単群非盲検多施設共同試験である。患者はまた、白金含有化学療法による前治療を受けたことがある(コホート1)か、または白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けておらず、登録時にシスプラチンによる治療に不適格である(コホート2)かのいずれかでなければならない。患者は、患者の直近の療法中または療法後に進行性疾患(PD)を示していなければならない。タキサンを含む前治療選択には制限はない。
1.25mg/kg用量のエンホルツマブベドチンを、各28日サイクルの1日目、8日目、及び15日目におよそ30分かけて静脈内(IV)注入として投与する。抗がん活性の程度を、治療中の第1サイクルの1日目からのタイミングで8週間(±1週間)ごとにコンピュータ断層撮影(禁忌でない限り、造影剤を用いたCTスキャン)によって評価する。試験開始から1年後、奏効評価の頻度を12週間(±1週間)ごとに減らす。患者は、疾患進行、許容できない毒性、治験責任医師の判断、同意の撤回、後続の抗がん治療の開始、妊娠、または治験依頼者による試験終了まで試験治療の投与を継続する。試験治療の中止後、奏効評価、米国東海岸がん臨床試験グループ(ECOG)パフォーマンスステータス、及び身体検査のために患者を8週間(±1週間)ごとに追跡調査する。試験開始から1年後、奏効評価を含むフォローアップ来院の頻度は、12週間(±1週間)ごとに減らす。放射線学的疾患進行(治験責任医師によって決定されるようなRECIST1.1による)が確認されるか、または後続の抗がん治療を開始した患者には、試験開始から最長1年までは8週間(±1週間)ごと、それ以降は12週間(±1週間)ごとに連絡し、死亡、試験終了、同意の撤回、または患者が消息不明になるかのいずれか早い時点まで、後続の抗がん治療、及び生存状況に関する情報を得る(図2を参照のこと)。本試験は、最後の患者の登録から5年後、または長期フォローアップ中の患者がいなくなった場合のいずれか早い時点で終了する。さらに、治験依頼者はいつでも本試験を終了できる。
定期的に、IDMCが、本試験に参加する患者の安全性をモニターする。IDMCは、安全性解析の結果を評価することに対して責任を負い、治験依頼者に勧告する。IDMCはまた、リスク/利益を評価するために、必要に応じて有効性データをリクエストしてから勧告を行う場合がある。IDMCは、試験を変更することなく継続するか、試験を変更するか、または試験を中止するかのいずれかを勧告する。最初の登録患者60人(コホート1及び/または2から)の15%未満で角膜AEを観察した場合、ならびにそのイベントが一般に低グレードまたは無症候性の場合、IDMCは、累積眼球安全性データの審査に基づいて保証される場合に、残りの患者に対して第2サイクル22日目及び/または第6サイクル22日目の細隙灯検査の中止を勧告できる。IDMCは、その勧告を治験依頼者に通知する。IDMCの勧告に従うかどうかの最終決定は、治験依頼者が行う。IDMCは、第2サイクル22日目及び第6サイクル22日目の細隙灯検査の中止を、それぞれ2018年7月及び2019年8月に勧告した。
患者の安全性及びSAEに関する進行中のリアルタイムな審査も、治験依頼者の薬物安全性部門によって継続する。
6.1.4.2 試験デザインの考察及び理論的根拠
本試験では、これまでにCPI療法を受けた患者を登録する。前治療パターンに基づいて、CPI後の疾患再発に対処する次の選択療法としてタキサンまたはビンフルニンが期待されるが、奏効率は9%~13%に過ぎないと予想されている(Bellmunt et al.,N Engl J Med(2017);376(11):1015-26;Bellmunt et al.,J Clin Oncol(2009);27(27):4454-61;Choueiri et al.,Clin Onco(2012);l 30(5):507-12.;McCaffrey et al.,Curr Opin Urol(1997);26(6):556-63.)。白金及びCPI療法後にドセタキセルで治療した患者の最近の試験から示されたデータは、10.5%のORR(n=2/19)を示した(Drakaki et al.,J Clin Oncol(2018);36(6_suppl):Abstract 434)。最近では、白金で前治療した第二選択患者及びシスプラチン不適格の第一選択患者の両方で期待される過去の奏効率として10%が使用されている(Balar et al.,Lancet(2017);389(10064):67-76;Rosenberg et al.,Lancet(2016);387(10031):1909-20.)。本試験に登録した患者は予後不良であり、満たされていない医学的必要性の領域を示すことから、過去の奏効率10%を使用しないORRの正確95%信頼区間(CI)の下限は、およそ100人の患者登録案による現在利用可能な療法に比べて有意義な改善と考えられる。
本試験では、これまでにCPI療法を受けた患者を登録する。前治療パターンに基づいて、CPI後の疾患再発に対処する次の選択療法としてタキサンまたはビンフルニンが期待されるが、奏効率は9%~13%に過ぎないと予想されている(Bellmunt et al.,N Engl J Med(2017);376(11):1015-26;Bellmunt et al.,J Clin Oncol(2009);27(27):4454-61;Choueiri et al.,Clin Onco(2012);l 30(5):507-12.;McCaffrey et al.,Curr Opin Urol(1997);26(6):556-63.)。白金及びCPI療法後にドセタキセルで治療した患者の最近の試験から示されたデータは、10.5%のORR(n=2/19)を示した(Drakaki et al.,J Clin Oncol(2018);36(6_suppl):Abstract 434)。最近では、白金で前治療した第二選択患者及びシスプラチン不適格の第一選択患者の両方で期待される過去の奏効率として10%が使用されている(Balar et al.,Lancet(2017);389(10064):67-76;Rosenberg et al.,Lancet(2016);387(10031):1909-20.)。本試験に登録した患者は予後不良であり、満たされていない医学的必要性の領域を示すことから、過去の奏効率10%を使用しないORRの正確95%信頼区間(CI)の下限は、およそ100人の患者登録案による現在利用可能な療法に比べて有意義な改善と考えられる。
本試験の主要評価項目である、確認されるORRは、抗腫瘍活性の直接的な指標であり、許容される代理評価項目である(業界向けFDAガイダンス「Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics」)。本試験におけるORRの意義をさらに評価するために、副次的評価項目として奏効の持続性を評価する。さらに、標準化されたRECIST(バージョン1.1、表28を参照のこと)基準(Eisenhauer et al.,Eur J Cancer(2009);45(2):228-47)を用いて、治験責任医師及びIRFによって奏効を評価する。奏効は、最初の奏効記録から4週間(+1週間)後にIRFによってスキャンを繰り返して確認する。
ORRは、PRとCRの合計と定義される場合、単群試験で評価できる(業界向けFDAガイダンス「Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics」)。さらに、本非盲検試験におけるRECIST基準の一貫して公平な適用を確実にするために、試験参加時の疾患状態の確認及び試験中の奏効評価のために実施した全ての画像評価を、独立した第三者画像コアラボに提出する。
(i)患者を治療群に割り当てる方法
本試験は、28日の各治療サイクルの1日目、8日目、及び15日目に、全ての患者に1.25mg/kgのエンホルツマブベドチンをおよそ30分かけてIV注入として投与する単群試験である。
本試験は、28日の各治療サイクルの1日目、8日目、及び15日目に、全ての患者に1.25mg/kgのエンホルツマブベドチンをおよそ30分かけてIV注入として投与する単群試験である。
(ii)盲検化
本試験は、非盲検単群試験である。
本試験は、非盲検単群試験である。
6.1.5 試験集団
本プロトコルが特定の患者に適しているかどうかを判断する場合、関連する全ての医学的及び非医学的条件を考慮しなければならない。本試験に適格であるには、患者は登録基準の全てを満たさなければならない。適格性基準は治験責任医師によって撤回不可能であり、医薬品臨床試験の実施基準監査及び/または医療規制当局の検査が行われる場合に再検討される。
本プロトコルが特定の患者に適しているかどうかを判断する場合、関連する全ての医学的及び非医学的条件を考慮しなければならない。本試験に適格であるには、患者は登録基準の全てを満たさなければならない。適格性基準は治験責任医師によって撤回不可能であり、医薬品臨床試験の実施基準監査及び/または医療規制当局の検査が行われる場合に再検討される。
これまでに確立されたような転移性尿路上皮癌患者の本集団におけるネクチン-4高発現の有病率に基づいて、本第2相試験は、ネクチン-4発現の最低レベルに関する明確な適格要件を含まない。しかしながら、ネクチン-4発現は、スクリーニング時に採取した腫瘍組織で評価する。
6.1.5.1 選択基準
患者は、組織学的に証明された尿路上皮(移行細胞として従来より知られている)癌(すなわち、膀胱、腎盂、尿管、または尿道の癌)を有していなければならない。扁平上皮分化型または混合細胞型の患者が対象となる。切除可能な局所進行性疾患を有する患者は不適格である。
患者は、組織学的に証明された尿路上皮(移行細胞として従来より知られている)癌(すなわち、膀胱、腎盂、尿管、または尿道の癌)を有していなければならない。扁平上皮分化型または混合細胞型の患者が対象となる。切除可能な局所進行性疾患を有する患者は不適格である。
患者は、局所進行性または転移性尿路上皮癌設定においてCPIによる前治療を受けたことがあらなければならない。ネオアジュバント/アジュバント設定でCPI療法を受け、療法中または療法終了から3か月以内に再発または進行性疾患を発症した患者が対象である。CPIは、PD-1阻害剤またはPD-L1阻害剤(アテゾリズマブ、ペムブロリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、及びニボルマブを含むが、これらに限定されない)と定義される。
患者は、以下のうち1つに該当しなければならない:
●白金治療(コホート1):アジュバント/ネオアジュバント設定で白金を投与され、終了から12か月以内に再発もしくは進行性疾患を示した、患者と、または局所進行性(治癒を目的として切除不可能と定義)もしくは転移性設定で白金による治療を受けた患者と定義した、白金含有化学療法で前治療を受けた患者;あるいは
●白金ナイーブ及びシスプラチン不適格(コホート2):局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがなく、登録時に以下のうち1つを理由としてシスプラチンによる治療に不適格である、患者:ECOGパフォーマンスステータススコア2、腎機能障害(クレアチニンクリアランス(CrCl)≧30mL/分かつ<60mL/分と定義)、またはグレード2以上の聴力損失。アジュバント/ネオアジュバント設定で白金を投与され、終了から12か月以内に進行しなかった、患者が、白金ナイーブとみなされる。
●白金治療(コホート1):アジュバント/ネオアジュバント設定で白金を投与され、終了から12か月以内に再発もしくは進行性疾患を示した、患者と、または局所進行性(治癒を目的として切除不可能と定義)もしくは転移性設定で白金による治療を受けた患者と定義した、白金含有化学療法で前治療を受けた患者;あるいは
●白金ナイーブ及びシスプラチン不適格(コホート2):局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法も他の化学療法も以前に受けたことがなく、登録時に以下のうち1つを理由としてシスプラチンによる治療に不適格である、患者:ECOGパフォーマンスステータススコア2、腎機能障害(クレアチニンクリアランス(CrCl)≧30mL/分かつ<60mL/分と定義)、またはグレード2以上の聴力損失。アジュバント/ネオアジュバント設定で白金を投与され、終了から12か月以内に進行しなかった、患者が、白金ナイーブとみなされる。
患者は、直近の療法投与中または療法投与後に尿路上皮癌が進行または再発していなければならない。
腫瘍組織試料は、試験治療前に治験依頼者に提出するために入手可能でなければならない。
インフォームドコンセントに署名する時点で地方条例に従って法的に成人であり、最低でも年齢が18歳である。
患者は、RECIST(バージョン1.1)に従って測定可能な疾患を有していなければならない(Eisenhauer et al.,Eur J Cancer(2009);45(2):228-47.)。測定可能とみなすには、前照射野の病変が放射線療法後に進行していなければならない。
ECOGパフォーマンスステータススコアがコホート1では1以下、またはコホート2では2以下である。
局所的に評価した以下のベースライン検査データ(スクリーニング前の2週間以内の輸血は認められない):
●絶対好中球数≧1.0×109/L
●血小板数≧100×109/L
●ヘモグロビン≧9g/dL
●血清ビリルビン≦1.5×正常値上限(ULN)またはジルベール病患者の場合は≦3×ULN
●24時間蓄尿によって測定される、またはCockcroft-Gault基準によって推定されるようなCrCl≧30mL/分
●アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)≦3×ULN
●絶対好中球数≧1.0×109/L
●血小板数≧100×109/L
●ヘモグロビン≧9g/dL
●血清ビリルビン≦1.5×正常値上限(ULN)またはジルベール病患者の場合は≦3×ULN
●24時間蓄尿によって測定される、またはCockcroft-Gault基準によって推定されるようなCrCl≧30mL/分
●アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)≦3×ULN
6.1.5.2 除外基準
グレード≧2の感覚性ニューロパチーまたは運動ニューロパチーに罹患中。
グレード≧2の感覚性ニューロパチーまたは運動ニューロパチーに罹患中。
中枢神経系(CNS)の活動性転移。CNS転移を治療した患者は、以下の全てに該当する場合に試験参加が認められる。
●CNS転移が、スクリーニング前の少なくとも6週間で臨床的に安定していて、ベースラインスキャンによって新規または拡大転移の証拠が全く示されない。
●CNS転移のためにステロイド治療を必要とする場合、患者は安定した用量を投与されている。
●少なくとも2週間は20mg/日以下のプレドニゾンまたは等価物。
●患者が軟髄膜疾患を有しない。
●CNS転移が、スクリーニング前の少なくとも6週間で臨床的に安定していて、ベースラインスキャンによって新規または拡大転移の証拠が全く示されない。
●CNS転移のためにステロイド治療を必要とする場合、患者は安定した用量を投与されている。
●少なくとも2週間は20mg/日以下のプレドニゾンまたは等価物。
●患者が軟髄膜疾患を有しない。
前治療(全身治療、放射線療法または外科手術を含む)と関連する臨床的に重大な毒性(グレード2以上)が継続している。PD-1及びPD-L1阻害剤による治療に関連したグレード2以下の甲状腺機能低下症または汎下垂体機能低下症を有する患者は、登録できる。ホルモン補充療法中の患者は、安定した用量を投与中の場合に登録できる。グレード3以上の免疫療法関連甲状腺機能低下症または汎下垂体機能低下症を有する患者は、除外される。免疫療法関連心筋炎、大腸炎、ブドウ膜炎、または肺炎を有する患者は除外される。高用量のステロイド(20mg/日超のプレドニゾンまたは等価物)を必要とする他の免疫療法関連有害事象を有する患者は、除外される。
エンホルツマブベドチン試験への登録歴または他のMMAEベースのADCによる治療歴がある。
治験薬の初回投与前の3年以内に別の悪性腫瘍の病歴があるか、または以前に診断された悪性腫瘍の残存疾患の証拠がある。非黒色腫皮膚癌、治癒を目的として治療し、進行が認められない限局性前立腺癌、治療を目的としない積極的監視/待機療法下での低リスクもしくは超低リスク(標準ガイドラインによる)の限局性前立腺癌、またはあらゆるタイプの上皮内癌(完全切除を実施した場合)を有する患者は認められる。
エンホルツマブベドチンの初回投与時に、活動性感染症(ウイルス性、細菌性、または真菌性)に対して現在抗菌剤による全身治療を受けている。日常的な抗菌予防は許可される。
B型肝炎表面抗原及び/または抗B型肝炎コア抗体が陽性の患者。ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)アッセイが陰性の患者は、適切な抗ウイルス薬の予防投与があれば許可される。
活動性C型肝炎感染症または既知のヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症。C型肝炎感染症について治療した患者は、患者において12週間以上の持続的ウイルス陰性化が証明されている場合に許可される。
エンホルツマブベドチンの初回投与前の6か月以内に、脳血管イベント(脳卒中もしくは一過性脳虚血発作)、不安定狭心症、心筋梗塞、またはニューヨーク心臓協会(New York Heart Association)III~IV度(0を参照のこと)に相当する心臓症状(うっ血性心不全を含む)の既往歴を示した。
治験薬の初回投与前の2週間以内に放射線療法または大手術を行った。
治験薬の初回投与前の2週間で完了しない化学療法、生物製剤、治験薬剤、及び/または免疫療法による抗腫瘍治療を行った。
エンホルツマブベドチンまたはエンホルツマブベドチンの薬物製剤に含有される任意の賦形剤(ヒスチジン、トレハロース二水和物、及びポリソルベート20を含む)に対して既知の過敏症の病歴がある。
活動性角膜炎または角膜潰瘍を有する患者。点状表層角膜炎を有する患者は、治験責任医師の所見において障害が適切に治療されている場合に認められる。
治験責任医師の所見において予定した治療及びフォローアップを受けるか、または忍容する患者の能力を損なうことになる他の基礎疾患を有する。
コントロール不良の糖尿病を有する患者。コントロール不良の糖尿病は、ヘモグロビンA1c(HbA1c)≧8%として、または、糖尿病でなければ説明がつかない関連する糖尿病症状(多尿もしくは多飲)を伴う7~<8%のHbA1cとして定義する。
制御不能な腫瘍関連骨痛または切迫した脊髄圧迫。鎮痛剤を必要とする患者は、登録時に安定したレジメンを使用しなければならない(最低でも2週間)。
6.1.6 治療
6.1.6.1 投与した治療
本試験の患者には、28日サイクルごとの1日目、8日目、及び15日目におよそ30分かけてエンホルツマブベドチン1.25mg/kgをIV注入として投与する。
6.1.6.1 投与した治療
本試験の患者には、28日サイクルごとの1日目、8日目、及び15日目におよそ30分かけてエンホルツマブベドチン1.25mg/kgをIV注入として投与する。
6.1.6.2 治験中の治験薬
(i)説明
エンホルツマブベドチンは、MMAE及びリンカーサブユニットの両方を含有する化学中間体と、抗体のシステイン残基とのコンジュゲーションによって生成される。得られたADCは、1抗体あたり平均で3.8個の薬物分子を含有する。エンホルツマブベドチン医薬品は、IV投与用に再構成される防腐剤非含有の白色からオフホワイト色の滅菌凍結乾燥粉末である。エンホルツマブベドチンは、30mgの単回用量バイアルで供給される。
(i)説明
エンホルツマブベドチンは、MMAE及びリンカーサブユニットの両方を含有する化学中間体と、抗体のシステイン残基とのコンジュゲーションによって生成される。得られたADCは、1抗体あたり平均で3.8個の薬物分子を含有する。エンホルツマブベドチン医薬品は、IV投与用に再構成される防腐剤非含有の白色からオフホワイト色の滅菌凍結乾燥粉末である。エンホルツマブベドチンは、30mgの単回用量バイアルで供給される。
(ii)用量及び投与
1.25mg/kg用量のエンホルツマブベドチンを、28日サイクルごとの1日目、8日目、及び15日目におよそ30分かけてIV注入として投与する。注入に伴う反応(IRR)がない場合、全ての患者の注入速度を、およそ30分の注入時間を達成するために算出する必要がある。エンホルツマブベドチンは、IV注射またはボーラスとして投与してはならない。エンホルツマブベドチンは、他の薬剤と混合してはならない。エンホルツマブベドチンの投与間隔は、少なくとも1週間経過していなければならない。
1.25mg/kg用量のエンホルツマブベドチンを、28日サイクルごとの1日目、8日目、及び15日目におよそ30分かけてIV注入として投与する。注入に伴う反応(IRR)がない場合、全ての患者の注入速度を、およそ30分の注入時間を達成するために算出する必要がある。エンホルツマブベドチンは、IV注射またはボーラスとして投与してはならない。エンホルツマブベドチンは、他の薬剤と混合してはならない。エンホルツマブベドチンの投与間隔は、少なくとも1週間経過していなければならない。
体重に基づく投薬は、実際の患者体重を使用して算出する。体重が100kgを超える患者については体重に基づく投薬は例外とし、用量は個々の対象について100kgを基準とする。本試験で許容される最大用量は125mgである。
ベースライン、または前回サイクルから体重が10%以上変化した患者では、用量を調整しなければならない。患者体重は、表26に記載した通りに全ての関連する評価ウィンドウにおいて測定しなければならない。10%未満の体重変化に対する他の投与量調整は、施設基準に従って許可される。
注射部位は、投与中及び投与後のいつでも、発赤、腫脹、疼痛、及び感染について注意深くモニターしなければならない。患者には、投与時または注入後に発赤または不快感を速やかに報告するよう助言すべきである。化学療法剤の投与については施設ガイドラインに従い、施設基準に従って、ならびに“Chemotherapy and Biotherapy Guidelines and Recommendations for Practice”(Polovich et al.,Oncology Nursing Society(2014):155-70)及び“Management of Chemotherapy Extravasation:ESMO-EONS Clinical Practice Guidelines”(Perez Fidalgo et al.,Eur J Oncol Nurs(2012);16(5):528-34.)に記載されるように血管外漏出を予防する予防措置を取る。
患者は、最初の3サイクル中においてエンホルツマブベドチンの投与中及び注入後少なくとも60分間は観察する必要がある。最適な対象ケアに合致した全ての支援措置を、施設基準に従って試験期間全体を通して提供すべきである。
(iii)用量調節
毒性の種類及び重症度に応じて、1mg/kg(用量レベル-1)、及び0.75mg/kg(用量レベル-2)への患者内用量減少を認める。用量減少を必要とする患者は、毒性が治験薬の中止を必要とせず、ベースラインまたはグレード1以下に戻ったことを条件として、1用量レベルずつ再び段階的に増量できる(例えば、0.75mg/kgに減少させた患者は、1mg/kgにのみ再び段階的に増量できる)。毒性が再発した場合、再増量は認められない。グレード2以上の角膜AEを有する患者は、用量の再増量は認められない。
毒性の種類及び重症度に応じて、1mg/kg(用量レベル-1)、及び0.75mg/kg(用量レベル-2)への患者内用量減少を認める。用量減少を必要とする患者は、毒性が治験薬の中止を必要とせず、ベースラインまたはグレード1以下に戻ったことを条件として、1用量レベルずつ再び段階的に増量できる(例えば、0.75mg/kgに減少させた患者は、1mg/kgにのみ再び段階的に増量できる)。毒性が再発した場合、再増量は認められない。グレード2以上の角膜AEを有する患者は、用量の再増量は認められない。
既知のCrCl<30mL/分の患者には、エンホルツマブベドチンを投与してはならない。エンホルツマブベドチン関連毒性に対する用量調節の推奨を、表7及び表8に示す。
毒性がいずれかのサイクルの1日目に発生し、エンホルツマブベドチン用量の維持を必要とする場合には、サイクルの開始を遅らせることができる。いずれかのサイクルの8日目または15日目に毒性が発生し、2日を超えて投与を継続する必要がある場合には、投与(複数可)は延期するのではなく、中止しなければならない。患者が1日目のみエンホルツマブベドチンを投与され、8日目及び15日目をスキップする必要がある場合、毒性がその時までに消失していれば、患者は次のサイクルを早ければ22日目(新しい1日目)から再開できる。
他のエンホルツマブベドチン関連毒性に対する患者内用量減少または遅延は、現場の治験責任医師の裁量で認められる。投与遅延は最大8週間(2サイクル)まで継続できる。治療に応答している患者の投与遅延は、患者の毒性によって永久的な中止が必要ではない場合には、8週間を超えて延長できる。患者は、投与遅延中に他の治験薬、放射線療法(6.1.6.3(ii)に記載したような緩和的放射線療法を除く)、または抗腫瘍全身治療を受けることができない。投与遅延があった場合、奏効評価のスケジュールは調整せずに、治療中の第1サイクル1日目からのタイミングで継続する。
推奨される注入反応の管理については、節6.1.6.4(i)を参照のこと。推奨される高血糖症の管理については、節6.1.6.4(ii)を参照のこと。推奨される発疹の管理については、節6.1.6.4(iii)を参照のこと。
(a)肝臓の安全性に関連した治療中止勧告
ウイルス性肝炎、既に罹患している、もしくは急性肝疾患、または肝障害と関連する他の薬剤への曝露などの、肝機能検査(LFT)上昇について説明がない場合、患者の試験治療を中止する場合がある。治験責任医師は、試験治療を継続することが患者の最大の利益にならないと判断する場合がある。
ウイルス性肝炎、既に罹患している、もしくは急性肝疾患、または肝障害と関連する他の薬剤への曝露などの、肝機能検査(LFT)上昇について説明がない場合、患者の試験治療を中止する場合がある。治験責任医師は、試験治療を継続することが患者の最大の利益にならないと判断する場合がある。
以下の場合、治療の中止を検討しなければならない:
●ALTまたはAST>8×ULN、
●2週間を超えるALTまたはAST>5×ULN、
●ALTもしくはAST>3×ULN及び総ビリルビン>2×ULNまたは国際標準比(INR)>1.5(INR検査が適用可能/評価される場合)、
●ALTまたはAST>3×ULNで、肝障害を示唆する症状(例えば、右上腹部痛もしくは圧痛)及び/または好酸球増加(>5%)が認められる。
●ALTまたはAST>8×ULN、
●2週間を超えるALTまたはAST>5×ULN、
●ALTもしくはAST>3×ULN及び総ビリルビン>2×ULNまたは国際標準比(INR)>1.5(INR検査が適用可能/評価される場合)、
●ALTまたはAST>3×ULNで、肝障害を示唆する症状(例えば、右上腹部痛もしくは圧痛)及び/または好酸球増加(>5%)が認められる。
これらの治療中止勧告は、業界向けFDAガイダンス(Drug-Induced Liver Injury:Premarketing Clinical Evaluation,July 2009)に基づく。本勧告は、開発中の薬物による臨床経験の蓄積に基づく治験責任医師への基本的な指針であり、エンホルツマブベドチンによる臨床経験に特化したものではない。
ALT、AST、またはビリルビンのグレード2以上の上昇を伴う患者において推奨される肝臓安全性モニタリング及び評価基準については、0を参照のこと。
6.1.6.3 併用療法
全ての併用薬及び血液製剤は、1日目(投薬前)から安全性報告期間(最後の試験治療から30日後)まで記録する。試験プロトコル関連有害事象のために投与したいずれの併用薬も、インフォームドコンセントの時点から記録しなければならない。
全ての併用薬及び血液製剤は、1日目(投薬前)から安全性報告期間(最後の試験治療から30日後)まで記録する。試験プロトコル関連有害事象のために投与したいずれの併用薬も、インフォームドコンセントの時点から記録しなければならない。
(i)必須の併用療法
必須の併用療法は存在しない。
必須の併用療法は存在しない。
(ii)許容される併用療法
長期的な併用プレドニゾン(または等価物)を、20mg/日以下の用量で使用できる。より高用量のプレドニゾン(または等価物)は、医学的に示されるような試験中に生じた急性状態を治療するために、限られた期間で認められる。制吐薬の使用が許可される。節6.1.6.4(i)によるIRRのための前投薬が許可される。
長期的な併用プレドニゾン(または等価物)を、20mg/日以下の用量で使用できる。より高用量のプレドニゾン(または等価物)は、医学的に示されるような試験中に生じた急性状態を治療するために、限られた期間で認められる。制吐薬の使用が許可される。節6.1.6.4(i)によるIRRのための前投薬が許可される。
節6.1.6.2(iii)で推奨したようなエンホルツマブベドチン関連毒性を管理するための療法が許可され、これらは成長因子、及び輸血を含む。
エンホルツマブベドチンと併用して強力なCYP3A4阻害剤またはP-糖タンパク質(P-gp)阻害剤を投与されている患者は、有害反応について注意深くモニターしなければならない。
ワクチンによる日常的な予防は可能であるが、使用されるワクチンが生きた微生物を含有しないことが推奨される。
進行していない非標的骨病変に対する緩和的放射線療法は、3サイクルの治療後に許可され、節6.1.7.2に記載した初期奏効評価及び反復スキャン後に実施しなければならない。これは後続の抗がん治療とはみなされないが、腫瘍標的病変の評価を妨げてはならない。緩和的放射線療法中は、エンホルツマブベドチンによる治療を中断しなければならない。
ベースライン時にB型肝炎表面抗原及び/または抗B型肝炎コア抗体が陽性でPCRアッセイが陰性であった患者は、現地または施設ガイドラインに従って適切な抗ウイルス薬の予防投与または定期的な監視モニタリングを受けなければならない。
(iii)禁止併用療法
患者は、治療期間中に他の治験薬、放射線療法(節5.3.2に記載したような緩和的放射線療法を除く)、または抗腫瘍全身治療を受けることができない。禁止併用療法を受けている患者は、本試験を中止しなければならない。
患者は、治療期間中に他の治験薬、放射線療法(節5.3.2に記載したような緩和的放射線療法を除く)、または抗腫瘍全身治療を受けることができない。禁止併用療法を受けている患者は、本試験を中止しなければならない。
6.1.6.4 有害反応の管理
(i)注入反応の管理
IRRは、試験治療の注入中に発生する可能性がある。注入は、アナフィラキシーが発生した場合に対処するための適切な設備及びスタッフがいる施設で投与すべきである。最適な患者ケアに合致した全ての支援措置を、施設基準に従って試験期間全体を通して提供すべきである。支援措置には、IRRのための薬剤投与が含まれる場合がある。
(i)注入反応の管理
IRRは、試験治療の注入中に発生する可能性がある。注入は、アナフィラキシーが発生した場合に対処するための適切な設備及びスタッフがいる施設で投与すべきである。最適な患者ケアに合致した全ての支援措置を、施設基準に従って試験期間全体を通して提供すべきである。支援措置には、IRRのための薬剤投与が含まれる場合がある。
IRRを経験した患者には、以後の注入のために前投薬を行う場合がある。前投薬には、鎮痛剤(例えば、アセトアミノフェンまたは等価物)、抗ヒスタミン剤(例えば、塩酸ジフェンヒドラミン)、及びコルチコステロイドを、各注入の30~60分前または施設基準に従って投与することを含む場合がある。前投薬の設定において患者がIRRを経験した場合、エンホルツマブベドチンによる治療の継続について、次の投与予定前にメディカルモニターと相談しなければならない。
アナフィラキシーが発生した場合は、試験治療投与を直ちに、かつ永久に中止しなければならない。
(ii)高血糖症の管理
治験責任医師は、血糖値をモニターする必要があり、高血糖症のいずれかの症状が観察される場合、感染症の徹底した評価を含む、追加の評価を行うことが推奨される。加えて、ステロイドを使用して任意の他の状態を治療する場合、血糖値の追加モニタリングが必要な場合がある。血糖値の上昇を観察した場合、患者を現地の標準治療に従って治療する必要があり、内分泌科への紹介を検討する場合がある。
治験責任医師は、血糖値をモニターする必要があり、高血糖症のいずれかの症状が観察される場合、感染症の徹底した評価を含む、追加の評価を行うことが推奨される。加えて、ステロイドを使用して任意の他の状態を治療する場合、血糖値の追加モニタリングが必要な場合がある。血糖値の上昇を観察した場合、患者を現地の標準治療に従って治療する必要があり、内分泌科への紹介を検討する場合がある。
患者、特に糖尿病または高血糖症の既往歴があるか、またはそれらに罹患中の患者は、患者のグルコース値の制御が困難になった場合、または患者で頻尿、口渇の増加、視朦、倦怠感、及び頭痛などの高血糖症を示唆する症状が出ている場合、直ちに患者の医師に連絡することを推奨すべきである。
本試験に参加し、ベースライン時のHbA1cが上昇している(6.5%以上)患者は、グルコース管理のために第1サイクル中に適切な医療提供者に紹介しなければならない。各投薬前に血糖値を確認する必要があり、エンホルツマブベドチンとの関連性にかかわらず、血糖値>250mg/dL(グレード3以上)で投与を控えなければならない。患者の血糖値が250mg/dL以下(グレード2以下)に改善し、患者が臨床的かつ代謝的に安定したら投薬を継続できる。エンホルツマブベドチンとは無関係とみなされる血糖値>500mg/dL(グレード4)の患者は、患者の血糖値が250mg/dL以下(グレード2以下)に改善し、患者が臨床的かつ代謝的に安定したら投薬を継続できる。エンホルツマブベドチンに関連すると思われる血糖値>500mg/dL(グレード4)は、治療の中止が必要である。患者が新たに糖尿病を発症した場合、代謝パネル、尿ケトン体、グリコシル化ヘモグロビン、及びC-ペプチドで患者を評価し、以前のCPI設定で新たに発症した1型糖尿病を評価する。
(iii)発疹の管理
第1相試験(試験ASG-22CE-13-2)では、発疹及び同様の皮膚AEがエンホルツマブベドチンで治療した患者でよく見られ、最高用量ではより頻繁に見られた。エンホルツマブベドチンと関連する皮膚毒性の厳密な病因はこの時点では不明であるが、皮膚にネクチン-4が発現していることから、発疹は標的毒性の可能性がある。ASG-22CE-13-2で報告された最も一般的な皮膚科学的AEは、薬疹、発疹、皮膚剥脱、皮膚色素沈着障害、及び斑状丘疹状皮疹であった。大半が第1サイクル中に発生し、一部は掻痒と関連した。ほぼ全てが軽度であったが、例外として、1mg/kg用量群でグレード3と報告された発疹イベントが2件あった。治験薬の中止が必要な患者はおらず、1.25mg/kgでグレード1の丘疹性皮疹イベントが1件発生し、用量減少が必要となった。エンホルツマブベドチンに関連する軽度の発疹は、必要に応じて局所的な支持療法を使用して治療する必要がある。掻痒については、必要に応じて抗ヒスタミン剤と共に局所用コルチコステロイドを使用した。セルフケアによる日常生活動作を制限しないか、または全身性抗生物質が必要な感染症と関連しないグレード3の発疹は、症状が重篤ではなく、支持療法で管理できることを条件として、治療の中断は必要ない。
第1相試験(試験ASG-22CE-13-2)では、発疹及び同様の皮膚AEがエンホルツマブベドチンで治療した患者でよく見られ、最高用量ではより頻繁に見られた。エンホルツマブベドチンと関連する皮膚毒性の厳密な病因はこの時点では不明であるが、皮膚にネクチン-4が発現していることから、発疹は標的毒性の可能性がある。ASG-22CE-13-2で報告された最も一般的な皮膚科学的AEは、薬疹、発疹、皮膚剥脱、皮膚色素沈着障害、及び斑状丘疹状皮疹であった。大半が第1サイクル中に発生し、一部は掻痒と関連した。ほぼ全てが軽度であったが、例外として、1mg/kg用量群でグレード3と報告された発疹イベントが2件あった。治験薬の中止が必要な患者はおらず、1.25mg/kgでグレード1の丘疹性皮疹イベントが1件発生し、用量減少が必要となった。エンホルツマブベドチンに関連する軽度の発疹は、必要に応じて局所的な支持療法を使用して治療する必要がある。掻痒については、必要に応じて抗ヒスタミン剤と共に局所用コルチコステロイドを使用した。セルフケアによる日常生活動作を制限しないか、または全身性抗生物質が必要な感染症と関連しないグレード3の発疹は、症状が重篤ではなく、支持療法で管理できることを条件として、治療の中断は必要ない。
6.1.6.5 治療遵守
治験薬投与は試験施設スタッフが行い、原資料及びCRFに記録する。
治験薬投与は試験施設スタッフが行い、原資料及びCRFに記録する。
6.1.7 試験評価
6.1.7.1 スクリーニング/ベースライン評価
節6.1.5に規定した全ての選択基準及び除外基準を満たす患者のみを、本試験に登録する。登録状況及び日付をCRFに記録する。
6.1.7.1 スクリーニング/ベースライン評価
節6.1.5に規定した全ての選択基準及び除外基準を満たす患者のみを、本試験に登録する。登録状況及び日付をCRFに記録する。
患者の病歴は、過去の重要な病歴、現在の状態、タバコ歴、過去の悪性腫瘍に対するあらゆる治療及び前治療への応答、ならびにあらゆる併用薬を徹底的に審査することを含む。
ベースライン応答有効性評価のための完全な眼検査、脳スキャン、骨スキャン、造影剤を用いたCTスキャン、INR/PT/PTT、B型及びC型肝炎の血清学、反射顕微鏡解析による尿検査、HbA1c、ならびに妊娠検査(妊娠可能な女性に対しては尿または血清のいずれか)が、スクリーニング時に全患者で必要である。
6.1.7.2 奏効/有効性評価
抗がん活性の程度を、およそ8週間(±1週間)ごとに造影剤を用いたCTスキャンによって評価する。試験開始から1年後、奏効評価を12週間(±1週間)ごとに減らす。奏効評価のスケジュールは、投与の遅延/中断または患者の試験活動のタイミングを変更する他の理由のために調整すべきではなく、奏効評価の時点は、治療中の第1サイクルの1日目から算出すべきである。造影剤を用いたCTスキャンを受けることができない患者には、許容される他の撮像方法を6.1.13に詳述している。脳スキャンについては、ガドリニウムを用いたMRIが好ましい評価方法であるが、造影剤が禁忌の場合には、他の撮像方法を6.1.13に詳述している。有効性評価のために、患者は試験全体を通して同じ撮像方法を使用して評価しなければならない。造影剤を用いたCTスキャンは、最低でも胸部、腹部、及び骨盤を含む。他の部位は、患者のその部位に疾患があることが分かっているか、または疾患が疑われる場合にスキャンしなければならない。ベースライン時に骨転移を確認した場合、または転移が分かっているか、もしくは転移が疑われる場合は、脳及び/または骨スキャンを奏効評価時点でも繰り返す必要がある。奏効(CRまたはPR)は、最初の奏効記録から4週間後(+1週間の枠)にスキャンを繰り返して確認する。奏効評価のスケジュールは、確認スキャン後に調整してはならない(例えば、8週目にCR、12週目に確認スキャン、次の評価は16週目に行う)。疾患進行が疑われる場合は常に、腫瘍の画像化も実施すべきである。
抗がん活性の程度を、およそ8週間(±1週間)ごとに造影剤を用いたCTスキャンによって評価する。試験開始から1年後、奏効評価を12週間(±1週間)ごとに減らす。奏効評価のスケジュールは、投与の遅延/中断または患者の試験活動のタイミングを変更する他の理由のために調整すべきではなく、奏効評価の時点は、治療中の第1サイクルの1日目から算出すべきである。造影剤を用いたCTスキャンを受けることができない患者には、許容される他の撮像方法を6.1.13に詳述している。脳スキャンについては、ガドリニウムを用いたMRIが好ましい評価方法であるが、造影剤が禁忌の場合には、他の撮像方法を6.1.13に詳述している。有効性評価のために、患者は試験全体を通して同じ撮像方法を使用して評価しなければならない。造影剤を用いたCTスキャンは、最低でも胸部、腹部、及び骨盤を含む。他の部位は、患者のその部位に疾患があることが分かっているか、または疾患が疑われる場合にスキャンしなければならない。ベースライン時に骨転移を確認した場合、または転移が分かっているか、もしくは転移が疑われる場合は、脳及び/または骨スキャンを奏効評価時点でも繰り返す必要がある。奏効(CRまたはPR)は、最初の奏効記録から4週間後(+1週間の枠)にスキャンを繰り返して確認する。奏効評価のスケジュールは、確認スキャン後に調整してはならない(例えば、8週目にCR、12週目に確認スキャン、次の評価は16週目に行う)。疾患進行が疑われる場合は常に、腫瘍の画像化も実施すべきである。
RECISTバージョン1.1(参照)による客観的疾患進行以外の理由で試験治療を中止する患者は、前回の奏効評価スキャンから数週間(±1週間)後に、及びそれ以降は前回スキャン後、8週間(±1週間)ごとに造影剤を用いたCTスキャンを継続的に受ける。試験開始から1年後、奏効評価の頻度を12週間(±1週間)ごとに減らす。腫瘍評価は、治験責任医師によって判断されるようなRECISTによる患者の放射線学的疾患進行が確認されるか、新たな抗がん治療を開始するか、死亡するか、もしくは同意を撤回するか、または試験が終了するかのいずれか早い時点まで継続する。抗腫瘍活性の判定は、RECISTバージョン1.1(表28を参照のこと)によって定義されるような客観的奏効評価の確認に基づく(Eisenhauer et al.,Eur J Cancer(2009);45(2):228-47.)。ベースライン後の奏効評価を少なくとも2回(初回奏効及び確認スキャン)行わない患者は、非レスポンダーとして計数する。治験責任医師は、RECISTによるスキャンの部位評価に基づいて治療を決定する。CR、PR、SD、またはPDの臨床的奏効を各評価で判定する。奏効及び進行はまた、IRFによって評価する。
生存状況は、EOT後8週間(±1週間)(または前回のプロトコル来院から8週間のいずれか遅い方)ごとに、死亡、試験終了、または同意の撤回のいずれか早い時点まで更新する。試験開始から1年後、生存状況の更新頻度を12週間(±1週間)ごとに減らす。
CRFのソース検証のために、患者の臨床データは利用可能でなければならない。腫瘍画像を中央画像検査室に提出する。
6.1.7.3 薬物動態及びATA評価
PK及びATAのための血液試料を、表9に提供した試料採取スケジュールに従って試験全体を通して採取する。検証済みまたは認可アッセイを使用して、血清または血漿中のエンホルツマブベドチンADC、TAb、及びMMAEの濃度を測定する。PK試料を、他のエンホルツマブベドチン関連種、例えば、MMAEの循環代謝産物などの解析を可能にするために採取して保存する。認可アッセイを使用して、血清中のATAのレベルを決定する。
PK及びATAのための血液試料を、表9に提供した試料採取スケジュールに従って試験全体を通して採取する。検証済みまたは認可アッセイを使用して、血清または血漿中のエンホルツマブベドチンADC、TAb、及びMMAEの濃度を測定する。PK試料を、他のエンホルツマブベドチン関連種、例えば、MMAEの循環代謝産物などの解析を可能にするために採取して保存する。認可アッセイを使用して、血清中のATAのレベルを決定する。
試料の採取、処理、保管、及び輸送に関する情報については、「中央検査マニュアル」を参照のこと。
6.1.7.4 バイオマーカー試験
探索的バイオマーカー用の試料をプロトコルで指定された時点で採取する(表9及び表26を参照のこと)。バイオマーカー評価は、患者の選択には使用しない。
探索的バイオマーカー用の試料をプロトコルで指定された時点で採取する(表9及び表26を参照のこと)。バイオマーカー評価は、患者の選択には使用しない。
解析方法は、IHC、次世代シーケンシング、PCR、変異及び遺伝子発現プロファイリング、T細胞受容体ベータ鎖シーケンシング、フローサイトメトリーならびにイムノアッセイを含む場合がある。
(i)血中のバイオマーカー
尿路上皮癌腫瘍細胞に対するエンホルツマブベドチンの主な効果は、局所、腫瘍関連及び末梢免疫細胞の活性化状態の変化をもたらす可能性がある。血液試料におけるバイオマーカー評価は、免疫細胞サブセットの存在量及び表現型、循環腫瘍DNA(ctDNA)、ならびにサイトカインの存在量を含む、免疫機能のマーカーを含む場合があるが、これらに限定されない場合もある。これらは、エンホルツマブベドチン誘導腫瘍細胞死と関連する末梢免疫系の活性化状態における治療関連の変化に関する洞察を提供する可能性がある。
尿路上皮癌腫瘍細胞に対するエンホルツマブベドチンの主な効果は、局所、腫瘍関連及び末梢免疫細胞の活性化状態の変化をもたらす可能性がある。血液試料におけるバイオマーカー評価は、免疫細胞サブセットの存在量及び表現型、循環腫瘍DNA(ctDNA)、ならびにサイトカインの存在量を含む、免疫機能のマーカーを含む場合があるが、これらに限定されない場合もある。これらは、エンホルツマブベドチン誘導腫瘍細胞死と関連する末梢免疫系の活性化状態における治療関連の変化に関する洞察を提供する可能性がある。
(ii)治療前腫瘍組織中のバイオマーカー
治療前尿路上皮癌の生物学的特性と、患者の転帰との関係性をよりよく理解するために、腫瘍塊または治療前腫瘍組織の新たに切片化した非染色荷電スライド(治験依頼者から事前に承認を得ている場合を除いて少なくとも10枚必須)を提出する必要がある。保存用組織または治療前の新鮮な腫瘍組織(新鮮な生検で得られたもの)のいずれかが許容される。詳細については検査マニュアルを参照のこと。
治療前尿路上皮癌の生物学的特性と、患者の転帰との関係性をよりよく理解するために、腫瘍塊または治療前腫瘍組織の新たに切片化した非染色荷電スライド(治験依頼者から事前に承認を得ている場合を除いて少なくとも10枚必須)を提出する必要がある。保存用組織または治療前の新鮮な腫瘍組織(新鮮な生検で得られたもの)のいずれかが許容される。詳細については検査マニュアルを参照のこと。
腫瘍組織におけるバイオマーカー評価は、以下を含む場合があるが、これらに限定されない:
●ネクチン-4タンパク質の腫瘍発現、
●メッセンジャーリボ核酸(mRNA)発現、
●疾患サブタイプ(例えば、がんゲノムアトラス(The Cancer Genome Atlas)(TCGA)サブタイプ)のマーカー、
●腫瘍遺伝子変異量、
●腫瘍免疫微小環境のマーカー。
●ネクチン-4タンパク質の腫瘍発現、
●メッセンジャーリボ核酸(mRNA)発現、
●疾患サブタイプ(例えば、がんゲノムアトラス(The Cancer Genome Atlas)(TCGA)サブタイプ)のマーカー、
●腫瘍遺伝子変異量、
●腫瘍免疫微小環境のマーカー。
6.1.7.5 生体試料貯蔵
米国においてのみ、追加の同意を得た患者については、残りの匿名化した未使用の血液及び/または組織を治験依頼者が保持し、新規治療剤の標的の評価、ADC感受性及び耐性機序の生物学、ならびにADCのバイオマーカーの同定を含むが、これらに限定されない将来の研究に使用する。将来の研究のために提供された血液及び組織試料は、最長で25年間保持される。追加の同意が得られない場合、残りの生体試料のいずれも、試験完了後及び規制上の提出可能性があった試料の維持が不要になった場合に破棄する。
米国においてのみ、追加の同意を得た患者については、残りの匿名化した未使用の血液及び/または組織を治験依頼者が保持し、新規治療剤の標的の評価、ADC感受性及び耐性機序の生物学、ならびにADCのバイオマーカーの同定を含むが、これらに限定されない将来の研究に使用する。将来の研究のために提供された血液及び組織試料は、最長で25年間保持される。追加の同意が得られない場合、残りの生体試料のいずれも、試験完了後及び規制上の提出可能性があった試料の維持が不要になった場合に破棄する。
6.1.7.6 生活の質
2つの検証済みツールを使用する:QLQ-C30、及びEQ-5D。
2つの検証済みツールを使用する:QLQ-C30、及びEQ-5D。
可能であれば、イベントスケジュール(表26)に記載した試験来院時に、任意の他の手順前にPRO評価を完了しなければならない。
(i)EORTC中核的生活の質質問票、QLQ-C30
QLQ-C30は、臨床試験に参加する広範囲のがん患者に関するQoLの側面を測定するために開発された(Aaronson et al.,J Natl Cancer Inst(1993);85(5):365-76;Sneeuw et al.,J Clin Epidemiol(1998);51(7):617-31.)。現行バージョンの中核的測定方法(QLQ-C30、バージョン3)は、以下からなる30項目の質問票である:
●5つの機能ドメイン(身体、役割、認知、情緒、社会)、
●3つの症状スケール(倦怠感、疼痛、悪心及び嘔吐)、
●疾患の症状(息切れ、食欲不振、睡眠障害、便秘、下痢)及び経済的影響についての単項目、ならびに
●2つの全体的項目(健康、QoL全体)。
QLQ-C30は、臨床試験に参加する広範囲のがん患者に関するQoLの側面を測定するために開発された(Aaronson et al.,J Natl Cancer Inst(1993);85(5):365-76;Sneeuw et al.,J Clin Epidemiol(1998);51(7):617-31.)。現行バージョンの中核的測定方法(QLQ-C30、バージョン3)は、以下からなる30項目の質問票である:
●5つの機能ドメイン(身体、役割、認知、情緒、社会)、
●3つの症状スケール(倦怠感、疼痛、悪心及び嘔吐)、
●疾患の症状(息切れ、食欲不振、睡眠障害、便秘、下痢)及び経済的影響についての単項目、ならびに
●2つの全体的項目(健康、QoL全体)。
(ii)EuroQol-5項目
EQ-5Dは、EuroQolグループによって開発された、健康アウトカムの一般的な選好に基づく尺度として使用するための標準化した測定方法である。これは広範囲の健康状態及び治療に適用でき、シンプルな記述プロファイル及び健康状態の単一の指標値を提供する。EQ-5Dは、5項目の機能及び幸福度の自己申告式測定法であり、移動、セルフケア、普段の活動、痛み/不快感、及び不安/ふさぎ込みを含む、健康の5項目を評価するものである。各項目は3段階(問題なし、いくらか/中程度の問題、極度の問題)を含む。EQ-5D独自の健康状態を、5項目の各々から1つのレベルを組み合わせることによって定義する。本質問票はまた、回答者の自己評価健康状態を、垂直の段階的(0~100)な視覚的アナログスケール上に記録する。5項目に対する回答はまた、一般集団試料から得られた値に基づいて、重み付けした健康状態指標(有用スコア)に変換される。EQ-5Dは、Washington PanelのCost Effectiveness in Health and Medicine(Gold et al.,Med Care 34(1996);(12 Suppl):DS197-9.)による医療技術評価で一般的に用いられる費用対効果解析での使用が推奨される。
EQ-5Dは、EuroQolグループによって開発された、健康アウトカムの一般的な選好に基づく尺度として使用するための標準化した測定方法である。これは広範囲の健康状態及び治療に適用でき、シンプルな記述プロファイル及び健康状態の単一の指標値を提供する。EQ-5Dは、5項目の機能及び幸福度の自己申告式測定法であり、移動、セルフケア、普段の活動、痛み/不快感、及び不安/ふさぎ込みを含む、健康の5項目を評価するものである。各項目は3段階(問題なし、いくらか/中程度の問題、極度の問題)を含む。EQ-5D独自の健康状態を、5項目の各々から1つのレベルを組み合わせることによって定義する。本質問票はまた、回答者の自己評価健康状態を、垂直の段階的(0~100)な視覚的アナログスケール上に記録する。5項目に対する回答はまた、一般集団試料から得られた値に基づいて、重み付けした健康状態指標(有用スコア)に変換される。EQ-5Dは、Washington PanelのCost Effectiveness in Health and Medicine(Gold et al.,Med Care 34(1996);(12 Suppl):DS197-9.)による医療技術評価で一般的に用いられる費用対効果解析での使用が推奨される。
6.1.7.7 安全性評価
本試験期間中の安全性評価は、SAEを含むAEの監視及び記録、併用薬の記録、ならびにプロトコルで指定された身体検査所見、心臓モニタリング、及び臨床検査の測定からなる。
本試験期間中の安全性評価は、SAEを含むAEの監視及び記録、併用薬の記録、ならびにプロトコルで指定された身体検査所見、心臓モニタリング、及び臨床検査の測定からなる。
安全性は、節6.1.8.3(x)に記載したようにIDMCによって試験期間にわたってモニターする。
(i)有害事象
(a)有害事象について
有害事象
医薬品規制調和国際会議(International Council for Harmonisation)(ICH)E2Aガイドライン「Definitions and Standards for Expedited Reporting」、及び連邦規制集(CFR)21章の312.32「Investigational New Drug(IND)Safety Reporting」によると、AEは、医薬品を投与した患者または臨床治験対象者における、必ずしも本治療との因果関係があるとは限らないあらゆる有害な医学的事象である。
(a)有害事象について
有害事象
医薬品規制調和国際会議(International Council for Harmonisation)(ICH)E2Aガイドライン「Definitions and Standards for Expedited Reporting」、及び連邦規制集(CFR)21章の312.32「Investigational New Drug(IND)Safety Reporting」によると、AEは、医薬品を投与した患者または臨床治験対象者における、必ずしも本治療との因果関係があるとは限らないあらゆる有害な医学的事象である。
試験結果、健康状態、または他の事象を有害事象及び既往歴CRF上に記録するか否かを決定する場合、以下の情報を検討しなければならない。
●インフォームドコンセントの時点から試験1日目の前日まで、試験プロトコルに関連するAEのみを記録しなければならない。プロトコルに関連するAEは、プロトコルで義務付けた手順の結果として生じる有害な医学的イベントと定義される。
●試験1日目の投薬前に存在するか、または罹患中の全ての健康状態を記録しなければならない。
●全てのAE(治験薬との関係性は問わない)を、試験1日目(投薬前)から安全性報告期間の終了まで記録しなければならない(節6.1.7.7(i)(c)を参照のこと)。何らかの手順(例えば、生検)と関連して生じる合併症は、その手順がプロトコルで義務付けられているか否かにかかわらず、AEとして記録しなければならない。
●安全性報告期間中の、重症度、頻度、または性格の変化を含む、健康状態及びAEの変化を記録しなければならない。
●一般に、検査値の異常は、それが臨床徴候もしくは症状と関連するか、介入を必要とするか、SAEに至るか、または試験終了もしくは試験治療の中断/中止に至る場合を除いてAEとして記録してはならない。検査異常に起因するAEを記録する場合、異常それ自体ではなく、得られた健康状態を記録しなければならない(例えば、「ヘモグロビン低下」ではなく「貧血」を記録する)。
●インフォームドコンセントの時点から試験1日目の前日まで、試験プロトコルに関連するAEのみを記録しなければならない。プロトコルに関連するAEは、プロトコルで義務付けた手順の結果として生じる有害な医学的イベントと定義される。
●試験1日目の投薬前に存在するか、または罹患中の全ての健康状態を記録しなければならない。
●全てのAE(治験薬との関係性は問わない)を、試験1日目(投薬前)から安全性報告期間の終了まで記録しなければならない(節6.1.7.7(i)(c)を参照のこと)。何らかの手順(例えば、生検)と関連して生じる合併症は、その手順がプロトコルで義務付けられているか否かにかかわらず、AEとして記録しなければならない。
●安全性報告期間中の、重症度、頻度、または性格の変化を含む、健康状態及びAEの変化を記録しなければならない。
●一般に、検査値の異常は、それが臨床徴候もしくは症状と関連するか、介入を必要とするか、SAEに至るか、または試験終了もしくは試験治療の中断/中止に至る場合を除いてAEとして記録してはならない。検査異常に起因するAEを記録する場合、異常それ自体ではなく、得られた健康状態を記録しなければならない(例えば、「ヘモグロビン低下」ではなく「貧血」を記録する)。
重篤な有害事象
AEは、以下の基準のうち1つを満たす場合、SAEに分類しなければならない。
●致死:死亡に至ったAE。
●生命を脅かす:患者を直ちに死亡させるリスクがあるAE。本分類は、AEがより重篤であった場合、仮に死に至るような可能性があるAEには適用しない。
●入院:入院に至るか、または既存の入院患者の入院を延長させたAE。本試験におけるインフォームドコンセントの署名前に計画した選択的な医学的もしくは外科的手順もしくは治療または定期的な検査のための入院は、本基準によるSAEではない。緩和施設またはホスピスケア施設への入院は、入院とはみなさない。臨床試験中に悪化しなかった原因となるがんまたは試験標的疾患の治療的、診断的、または外科的手順のために事前に計画した入院は、SAEとして含む必要はない。
●不能化/無能化:持続的もしくは重大な無能力または通常の生活機能を遂行する患者の能力の実質的な中断に至ったAE。
●先天異常または先天性欠損:妊娠前または妊娠中に分子または試験治療レジメンに曝露した患者の子または胎児における有害転帰。
●医学的に重要:AEが上記基準のいずれも満たさないが、患者を危険にさらし得、上に列挙した転帰のうち1つを防ぐために医学的もしくは外科的介入を必要とした可能性があるか、または感染因子の医薬品による感染の疑いがある。
AEは、以下の基準のうち1つを満たす場合、SAEに分類しなければならない。
●致死:死亡に至ったAE。
●生命を脅かす:患者を直ちに死亡させるリスクがあるAE。本分類は、AEがより重篤であった場合、仮に死に至るような可能性があるAEには適用しない。
●入院:入院に至るか、または既存の入院患者の入院を延長させたAE。本試験におけるインフォームドコンセントの署名前に計画した選択的な医学的もしくは外科的手順もしくは治療または定期的な検査のための入院は、本基準によるSAEではない。緩和施設またはホスピスケア施設への入院は、入院とはみなさない。臨床試験中に悪化しなかった原因となるがんまたは試験標的疾患の治療的、診断的、または外科的手順のために事前に計画した入院は、SAEとして含む必要はない。
●不能化/無能化:持続的もしくは重大な無能力または通常の生活機能を遂行する患者の能力の実質的な中断に至ったAE。
●先天異常または先天性欠損:妊娠前または妊娠中に分子または試験治療レジメンに曝露した患者の子または胎児における有害転帰。
●医学的に重要:AEが上記基準のいずれも満たさないが、患者を危険にさらし得、上に列挙した転帰のうち1つを防ぐために医学的もしくは外科的介入を必要とした可能性があるか、または感染因子の医薬品による感染の疑いがある。
有害事象の重篤度
AE重篤度は、米国国立がん研究所の有害事象共通用語基準(National Cancer Institute’s Common Terminology Criteria for Adverse Events)(NCI CTCAE)、バージョン4.03を使用して評定しなければならない。これらの基準は試験マニュアルで提供する。
AE重篤度は、米国国立がん研究所の有害事象共通用語基準(National Cancer Institute’s Common Terminology Criteria for Adverse Events)(NCI CTCAE)、バージョン4.03を使用して評定しなければならない。これらの基準は試験マニュアルで提供する。
AE重篤度及び重症度を独立して評価する。「重篤度」は、AEの強度を特徴付けるものである。「重症度」は規制上の定義であり、治験依頼者が規制上の報告義務を定義する際の指針となる(上記SAEの定義を参照のこと)。
有害事象と試験治療との関係性
各AEとエンホルツマブベドチンとの関係性は、治験責任医師が以下の基準を使用して評価しなければならない:
●関連:薬物とAEとの因果関係を示唆する証拠、例えば、以下の証拠などが存在する:
○薬物曝露と強く関連することが知られている稀なイベント(例えば、血管性浮腫、肝障害、スティーブンス・ジョンソン症候群)の単発の発生、
○薬物曝露とは通常関連しないが、薬物に曝露した集団ではさもなければ稀であるイベント(例えば、腱断裂)が1回以上発生、
●非関連:AEの別の原因がより妥当である(例えば、基礎疾患によるもの、もしくは試験集団では一般的に発生するもの)か、またはAEの発症と試験治療の投与との時系列を確立できないか、または因果関係が生物学的に信じがたいと考えられる。
各AEとエンホルツマブベドチンとの関係性は、治験責任医師が以下の基準を使用して評価しなければならない:
●関連:薬物とAEとの因果関係を示唆する証拠、例えば、以下の証拠などが存在する:
○薬物曝露と強く関連することが知られている稀なイベント(例えば、血管性浮腫、肝障害、スティーブンス・ジョンソン症候群)の単発の発生、
○薬物曝露とは通常関連しないが、薬物に曝露した集団ではさもなければ稀であるイベント(例えば、腱断裂)が1回以上発生、
●非関連:AEの別の原因がより妥当である(例えば、基礎疾患によるもの、もしくは試験集団では一般的に発生するもの)か、またはAEの発症と試験治療の投与との時系列を確立できないか、または因果関係が生物学的に信じがたいと考えられる。
(b)有害事象の顕在化及び記録に関する手順
治験責任医師及び治験職員は、患者質問中に顕在化させたか、身体検査、臨床検査、及び/または他の手段中に発見したかにかかわらず、全てのAE及びSAEを適宜CRF及び/またはSAEフォーム上に記録することによってそれらを報告する。
治験責任医師及び治験職員は、患者質問中に顕在化させたか、身体検査、臨床検査、及び/または他の手段中に発見したかにかかわらず、全てのAE及びSAEを適宜CRF及び/またはSAEフォーム上に記録することによってそれらを報告する。
有害事象の顕在化
各試験来院時にAEの報告を引き出すために、自由形式または非指示的な質問方法を使用しなければならない。
各試験来院時にAEの報告を引き出すために、自由形式または非指示的な質問方法を使用しなければならない。
有害事象の記録
以下の情報を、有害事象及び既往歴CRF上に記録しなければならない:
●発症日及び解決日を含む説明、
●有害事象がSAE基準を満たしたかどうか、
●重篤度、
●試験治療との関係性または他の因果関係、
●転帰。
以下の情報を、有害事象及び既往歴CRF上に記録しなければならない:
●発症日及び解決日を含む説明、
●有害事象がSAE基準を満たしたかどうか、
●重篤度、
●試験治療との関係性または他の因果関係、
●転帰。
診断対徴候または症状
一般に、個々の症状を列挙するよりも、統一的な診断の使用が好ましい。症状を診断に分類することは、各構成要素の徴候及び/または症状が、標準的な医学の教科書で証明されるような、医学的に確認された診断の構成要素である場合にのみ行われるべきである。徴候または症状の側面がいずれも診断の古典的なパターンに当てはまらない場合は、個々の症状を別の有害事象として報告する。
一般に、個々の症状を列挙するよりも、統一的な診断の使用が好ましい。症状を診断に分類することは、各構成要素の徴候及び/または症状が、標準的な医学の教科書で証明されるような、医学的に確認された診断の構成要素である場合にのみ行われるべきである。徴候または症状の側面がいずれも診断の古典的なパターンに当てはまらない場合は、個々の症状を別の有害事象として報告する。
本試験の重要な例外は、治験薬の注入と関連する有害反応である。IRRについては、「注入に伴う反応」のNCI CTCAE用語を全体的な重篤度(NCI CTCAEによる)と共に記録する。加えて、反応の各徴候または症状を個別のAEとして記録する。所与の注入に伴うイベントで複数の徴候または症状が発生した場合、各徴候または症状は、その重篤度と共に別々に記録しなければならない。
重篤な有害事象の記録
SAEについては、イベント(複数可)をCRF及びSAEフォーム上の両方に記録する。
SAEについては、イベント(複数可)をCRF及びSAEフォーム上の両方に記録する。
SAEを記録する場合、以下を考慮しなければならない。
●死亡は、あるイベントの転帰である。死亡に至ったイベントは、SAEフォーム及びCRF上の両方に記録かつ報告しなければならない。
●入院、外科的、または診断手順については、手順それ自体ではなく、外科的または診断手順に至った病気をSAEとして記録しなければならない。手順は、病気に対して行った処置の一部として説明文に含まなければならない。
●死亡は、あるイベントの転帰である。死亡に至ったイベントは、SAEフォーム及びCRF上の両方に記録かつ報告しなければならない。
●入院、外科的、または診断手順については、手順それ自体ではなく、外科的または診断手順に至った病気をSAEとして記録しなければならない。手順は、病気に対して行った処置の一部として説明文に含まなければならない。
原因となるがんの進行
疾患進行のX線徴候(例えば、「腫瘍進行」または「転移」)をAEとして報告しない(本データは有効性評価に含む)。疾患進行の症状及び徴候(例えば、「倦怠感」、「呼吸困難」)をAEとして報告し、疾患進行をAE用語として報告しない。
疾患進行のX線徴候(例えば、「腫瘍進行」または「転移」)をAEとして報告しない(本データは有効性評価に含む)。疾患進行の症状及び徴候(例えば、「倦怠感」、「呼吸困難」)をAEとして報告し、疾患進行をAE用語として報告しない。
致命的な転帰を伴う疾患進行の場合、イベント用語として死亡の直接の原因を報告する。死亡の直接の原因を特定できず、治験責任医師が疾患進行に関連すると考えた場合、致死的な転帰を伴う「疾患進行」という用語を使用してAEを報告する。
妊娠
薬物安全性に対する通知:男性試験患者のパートナーに発生したいずれの妊娠も含む、治験薬の初回投与時から治験薬(複数可)の最終投与後6か月までに発生した全ての妊娠について、妊娠報告書に記入する。男性患者のパートナーに発生した妊娠は、受精したと思われる日が、男性患者の治験薬の初回投与後である場合にのみ報告する。妊娠に気付いてから48時間以内に、治験依頼者の薬物安全性部門にEメールまたはファックスを送信する。全ての妊娠を全期間モニターし、全ての周産期及び新生児の転帰を報告しなければならない。乳幼児は、最低でも8週間追跡調査しなければならない。
薬物安全性に対する通知:男性試験患者のパートナーに発生したいずれの妊娠も含む、治験薬の初回投与時から治験薬(複数可)の最終投与後6か月までに発生した全ての妊娠について、妊娠報告書に記入する。男性患者のパートナーに発生した妊娠は、受精したと思われる日が、男性患者の治験薬の初回投与後である場合にのみ報告する。妊娠に気付いてから48時間以内に、治験依頼者の薬物安全性部門にEメールまたはファックスを送信する。全ての妊娠を全期間モニターし、全ての周産期及び新生児の転帰を報告しなければならない。乳幼児は、最低でも8週間追跡調査しなければならない。
CRF上のデータ収集:治験薬(複数可)の最終投与から30日以内に発生した全ての妊娠(上記の通り)も、有害事象及び既往歴CRF上に記録する。
流産は、偶発的、治療的、または自然的のいずれであっても、SAEとして報告しなければならない。上記の「重篤な」基準(節6.1.7.7(i)(a)の定義を参照のこと)で定義したような、先天異常または先天性欠損は、SAEとして報告しなければならない。
角膜有害事象
グレード2以上の角膜潰瘍または角膜炎AEは、それらの各々のカテゴリー内で評定しなければならない。グレード1の角膜潰瘍または角膜炎AEは、「眼障害-その他(指定)」基準に従って評定しなければならない。他の角膜AEは記録し、「眼障害-その他(指定)」基準に従って評定しなければならない。
グレード2以上の角膜潰瘍または角膜炎AEは、それらの各々のカテゴリー内で評定しなければならない。グレード1の角膜潰瘍または角膜炎AEは、「眼障害-その他(指定)」基準に従って評定しなければならない。他の角膜AEは記録し、「眼障害-その他(指定)」基準に従って評定しなければならない。
肝臓に起因する可能性のある有害事象
AEがLFT値(例えば、AST、ALT、ビリルビンなど)の上昇を伴う場合、または肝機能障害に起因すると疑われる場合、推奨される肝臓異常のモニタリング及び評価に関する詳細情報については0を参照のこと。肝臓安全性に関連する治療中止の勧告については、節6.1.6.2(iii)(a)を参照のこと。
AEがLFT値(例えば、AST、ALT、ビリルビンなど)の上昇を伴う場合、または肝機能障害に起因すると疑われる場合、推奨される肝臓異常のモニタリング及び評価に関する詳細情報については0を参照のこと。肝臓安全性に関連する治療中止の勧告については、節6.1.6.2(iii)(a)を参照のこと。
LFT異常を伴う肝臓に起因するAEを有する患者は、注意深くモニターしなければならない。
(c)有害事象及び重篤な有害事象の報告期間
全てのAE及びSAEの安全性報告期間は、試験1日目(投薬前)から最後の試験治療から30日後までである。しかしながら、全ての試験プロトコル関連AEは、インフォームドコンセントの時点から記録する。安全性報告期間後に発生し、治験責任医師の所見において試験治療に関連すると考えられる全てのSAEも、治験依頼者に報告しなければならない。
全てのAE及びSAEの安全性報告期間は、試験1日目(投薬前)から最後の試験治療から30日後までである。しかしながら、全ての試験プロトコル関連AEは、インフォームドコンセントの時点から記録する。安全性報告期間後に発生し、治験責任医師の所見において試験治療に関連すると考えられる全てのSAEも、治験依頼者に報告しなければならない。
SAEは、有意な変化がベースラインまで回復するか、イベントが安定(回復/解決)するか、もしくは治験責任医師がもはや臨床的に重大ではないと判断するか、または患者が死亡もしくは同意を撤回するまで追跡調査する。全ての非重篤なAEは、安全性報告期間を通して追跡調査する。臨床的に関心のある特定の非重篤なAEは、解決、ベースラインへの回復、試験終了、またはイベントが適切に特徴付けられる程度に慢性化するまで追跡調査する(関連する併用薬の収集を含む)場合がある。
(d)重篤な有害事象は直ちに報告する必要がある
治験責任医師は、SAEを観察または認知してから24時間以内に、そのイベントと試験治療レジメンとの関係性にかかわらず、治験依頼者にイベントを報告する。
治験責任医師は、SAEを観察または認知してから24時間以内に、そのイベントと試験治療レジメンとの関係性にかかわらず、治験依頼者にイベントを報告する。
初回のSAE報告については、入手可能な症例の詳細をSAEフォーム上に記録する。最低でも以下の項目を記載しなければならない:
●患者番号、
●イベント発症日、
●イベントの説明、
●試験治療(分かれば)。
●患者番号、
●イベント発症日、
●イベントの説明、
●試験治療(分かれば)。
記入したSAEフォーム及びSAEファックス送付状を、24時間以内に治験依頼者の薬物安全性部門または被指名者にEメールまたはファックス送信する(SAE報告フォーム上で指定したEメールまたはファックス番号(複数可)を参照のこと)。
関連するフォローアップ情報は、入手でき次第、治験依頼者に提出する。
(ii)臨床検査
試料を中央及び現地検査室用に採取する。
試料を中央及び現地検査室用に採取する。
現地の臨床検査は、試験の適格性、安全性の評価、及び臨床決定を行うための施設基準検査を含む。現地の臨床検査は、全投薬日に実施しなければならない。全ての現地の検査結果は、投薬を続行するかどうか、または用量調節が必要かどうかを判断するために、治験薬投与前に審査しなければならない。
本試験期間中、予定していた時点(表26を参照のこと)で安全性を評価するために中央検査室によって以下の臨床検査評価を実施する。
●血清化学パネルは以下の検査を含む:アルブミン、アルカリホスファターゼ、ALT、AST、重炭酸塩、血中尿素窒素、カルシウム、クレアチニン、塩化物、グルコース、乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)、リン、カリウム、ナトリウム、総ビリルビン、アミラーゼ、リパーゼ、及び尿酸。
●分類を含むCBCは以下の検査を含む:5種類の分類(好中球、リンパ球、単球、好酸球、及び好塩基球)を含む白血球数、血小板数、ヘモグロビン、ならびにヘマトクリット。
●血清化学パネルは以下の検査を含む:アルブミン、アルカリホスファターゼ、ALT、AST、重炭酸塩、血中尿素窒素、カルシウム、クレアチニン、塩化物、グルコース、乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)、リン、カリウム、ナトリウム、総ビリルビン、アミラーゼ、リパーゼ、及び尿酸。
●分類を含むCBCは以下の検査を含む:5種類の分類(好中球、リンパ球、単球、好酸球、及び好塩基球)を含む白血球数、血小板数、ヘモグロビン、ならびにヘマトクリット。
本試験期間中、予定していた時点(表26を参照のこと)で現地の検査室によって以下の臨床検査評価(複数可)を実施する:
●Cockcroft-Gault基準または24時間蓄尿を使用したベースライン時のCrCl、
●標準尿検査(反射顕微鏡による)、
●INR/PT/PTT、
●妊娠可能な女性の血清または尿中ベータヒト絨毛性ゴナドトロピン(β-hCG)妊娠検査、
●HbA1c、
●B型肝炎表面抗原及び抗B型肝炎コア抗体の血清学、
●抗C型肝炎抗体の血清学。陽性の場合、PCR検査でフォローアップする。
●Cockcroft-Gault基準または24時間蓄尿を使用したベースライン時のCrCl、
●標準尿検査(反射顕微鏡による)、
●INR/PT/PTT、
●妊娠可能な女性の血清または尿中ベータヒト絨毛性ゴナドトロピン(β-hCG)妊娠検査、
●HbA1c、
●B型肝炎表面抗原及び抗B型肝炎コア抗体の血清学、
●抗C型肝炎抗体の血清学。陽性の場合、PCR検査でフォローアップする。
(iii)体重を含む身体検査
身体検査は、以下の身体部位/体組織の評価を含まなければならない:腹部、四肢、頭部、心臓、肺、頸部、及び神経系。身長は、ベースライン来院時に収集する。体重は指定の時点(表26を参照のこと)で収集するが、EOT後の来院時に収集する必要はない。
身体検査は、以下の身体部位/体組織の評価を含まなければならない:腹部、四肢、頭部、心臓、肺、頸部、及び神経系。身長は、ベースライン来院時に収集する。体重は指定の時点(表26を参照のこと)で収集するが、EOT後の来院時に収集する必要はない。
(iv)バイタルサイン
心拍数(bpm)、拡張期及び収縮期血圧(mmHg)、ならびに体温を含むバイタルサイン測定を実施する。バイタルサイン値を記録し、臨床的に重大なバイタルサイン異常と関連するいずれの診断も、有害事象または既往症として記録する。
心拍数(bpm)、拡張期及び収縮期血圧(mmHg)、ならびに体温を含むバイタルサイン測定を実施する。バイタルサイン値を記録し、臨床的に重大なバイタルサイン異常と関連するいずれの診断も、有害事象または既往症として記録する。
(v)ECOGパフォーマンスステータス
ECOGパフォーマンスステータス(表27)は、プロトコルで指定された時点で評価する。
ECOGパフォーマンスステータス(表27)は、プロトコルで指定された時点で評価する。
(vi)心臓モニタリング
ECGは、ベースライン時及びEOT来院時に実施する。臨床的指示があれば、追加のECGを実施しなければならない。定期的な12誘導ECGは、患者が仰臥位で少なくとも5分間経過した後に実施する。ECG評価は、可能であれば、PK及びバイオマーカー試料を採取する前に実施しなければならない。
ECGは、ベースライン時及びEOT来院時に実施する。臨床的指示があれば、追加のECGを実施しなければならない。定期的な12誘導ECGは、患者が仰臥位で少なくとも5分間経過した後に実施する。ECG評価は、可能であれば、PK及びバイオマーカー試料を採取する前に実施しなければならない。
(vii)眼検査
患者は、ベースライン時に資格のある眼科医または検眼士によって実施される完全な眼検査を受け、検査としては裸眼、矯正及び最良矯正視力、細隙灯、眼圧検査、ならびに拡張眼底検査が挙げられるが、これらに限定されない。試験中に角膜有害事象を経験した全ての患者には、EOT細隙灯検査が必要である。EOT細隙灯検査は、最終投与から4週間以上実施しなければならない。追加の眼検査は、臨床的指示がある場合に実施する。
患者は、ベースライン時に資格のある眼科医または検眼士によって実施される完全な眼検査を受け、検査としては裸眼、矯正及び最良矯正視力、細隙灯、眼圧検査、ならびに拡張眼底検査が挙げられるが、これらに限定されない。試験中に角膜有害事象を経験した全ての患者には、EOT細隙灯検査が必要である。EOT細隙灯検査は、最終投与から4週間以上実施しなければならない。追加の眼検査は、臨床的指示がある場合に実施する。
6.1.7.8 治療後評価
(i)フォローアップ評価
試験治療を中止した患者は、放射線学的疾患進行(治験責任医師によって決定されるようなRECISTによる)が確認されるか、新たな抗がん治療の開始、患者の死亡、試験終了、または同意の撤回のいずれか早い時点まで、前回の奏効評価スキャン後8週間(±1週間)ごとに、及びそれ以降は前回来院後、8週間(±1週間)ごとに身体検査(体重測定は不要)、ECOG評価、及び奏効評価を受け続ける。試験開始から1年後、フォローアップ来院の頻度を12週間(±1週間)ごとに減らす。
(i)フォローアップ評価
試験治療を中止した患者は、放射線学的疾患進行(治験責任医師によって決定されるようなRECISTによる)が確認されるか、新たな抗がん治療の開始、患者の死亡、試験終了、または同意の撤回のいずれか早い時点まで、前回の奏効評価スキャン後8週間(±1週間)ごとに、及びそれ以降は前回来院後、8週間(±1週間)ごとに身体検査(体重測定は不要)、ECOG評価、及び奏効評価を受け続ける。試験開始から1年後、フォローアップ来院の頻度を12週間(±1週間)ごとに減らす。
(ii)長期フォローアップ評価
放射線学的進行(治験責任医師によって決定されるようなRECISTによる)が確認されるか、または新たな抗がん治療の開始後、EOT後8週間(±1週間)(または前回のプロトコル来院から8週間のいずれか遅い方)ごとに患者に連絡を取り、後続の抗がん治療及び生存状況について情報を入手する。長期フォローアップは、患者の死亡、試験終了、同意の撤回、または患者が消息不明になるかのいずれか早い時点まで継続する。試験開始から1年後、長期フォローアップ来院の頻度を12週間(±1週間)ごとに減らす。
放射線学的進行(治験責任医師によって決定されるようなRECISTによる)が確認されるか、または新たな抗がん治療の開始後、EOT後8週間(±1週間)(または前回のプロトコル来院から8週間のいずれか遅い方)ごとに患者に連絡を取り、後続の抗がん治療及び生存状況について情報を入手する。長期フォローアップは、患者の死亡、試験終了、同意の撤回、または患者が消息不明になるかのいずれか早い時点まで継続する。試験開始から1年後、長期フォローアップ来院の頻度を12週間(±1週間)ごとに減らす。
6.1.7.9 測定値の妥当性
本試験で使用する安全対策は、治験薬の潜在的な有害作用を評価するための標準的な手順と考えられている。
本試験で使用する安全対策は、治験薬の潜在的な有害作用を評価するための標準的な手順と考えられている。
抗腫瘍活性の判定は、RECISTバージョン1.1(表28を参照のこと)によって定義されるような客観的奏効評価の確認に基づき(Eisenhauer et al.,Eur J Cancer(2009);45(2):228-47.)、治験責任医師による治療決定は、これらの評価に基づく。これらの基準は、この種の新生物に対する腫瘍診療の標準と考えられ、本プロトコルにおける評価の間隔は、疾患管理上適切である。
免疫原性は生物製剤で一般的に評価されるものであるため、エンホルツマブベドチンに対する特異的抗体の存在可能性を検出するために標準検査を実施する。
臨床試験では、用量曝露-反応関係の特性決定を助けるために薬物動態評価も一般的に行う。
末梢血試料における探索的バイオマーカー測定は、PK評価との相関を可能にし、臨床試験において一般的である。治療前腫瘍組織で実施される評価も同様に一般的である。末梢血及び腫瘍の両方のバイオマーカー試料は、通常用いられる標準検査を使用して評価する。
6.1.8 データ解析方法
6.1.8.1 試料サイズの決定
本試験は、エンホルツマブベドチンを投与した患者において確認されるORRを推定し、過去の10%の奏効率と比較してORRの改善を検出するように設計している。過去の奏効率の理論的根拠を、節6.1.4.2に提供する。
6.1.8.1 試料サイズの決定
本試験は、エンホルツマブベドチンを投与した患者において確認されるORRを推定し、過去の10%の奏効率と比較してORRの改善を検出するように設計している。過去の奏効率の理論的根拠を、節6.1.4.2に提供する。
本試験では、節6.1.5.1の適格性基準で定義したような、およそ100人以上の白金治療患者(コホート1)、ならびに節6.1.5.1の適格性基準で同様に定義した、最大でおよそ100人の白金ナイーブ及びシスプラチン不適格患者(コホート2)を含む、およそ200人の患者を登録し、十分な有効性及び安全性データの収集を確保する。およそ100人の患者のコホート1における推定を使用すると、本試験は、Cytel Inc.によるEAST(登録商標)、バージョン6.0を使用した厳密な方法に基づいて、片側有意水準0.025で、ORRが10%から25%に15%増加することを検出する98%の検出力及びORRが10%から20%に10%増加することを検出する81%の検出力を有する。
コホート2における確定されるORR及び95%正確CIを、4つの時点でまとめる:1)コホート1の解析時、2)コホート2のおよそ50人の患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ8か月間、追跡調査される機会を得た時、3)コホート2のおよそ70人の患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ8か月間、追跡調査される機会を得た時、及び4)コホート2の全ての患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ8か月間、追跡調査される機会を得た時。
例示目的として、以下の表10は、観察したORRが30%であると仮定した場合の、様々な解析時点におけるコホート2の予想95%CIをまとめたものである。
細隙灯検査は、少なくとも最初の登録患者60人(コホート1及び/または2から)に対して、第2サイクル22日目(±1週間)及び第6サイクル22日目(±1週間)に実施する。最初の登録患者60人の15%未満で角膜AEを観察した場合、及びそのイベントが一般的に低グレードまたは無症候性の場合、IDMCは、累積眼球安全性データの審査に基づいて保証される場合に、残りの患者に対して第2サイクル22日目及び/または第6サイクル22日目の細隙灯検査の中止を勧告できる。第1相試験(試験ASG-22CE-13-2)の結果に基づき、データカットオフ日である2016年11月14日の時点で、1.25kg/mgのエンホルツマブベドチンを投与している33人の患者中、角膜有害事象の発生を報告した患者は3人であった。イベント率を9%(3/33)と仮定し、試料サイズを60とした場合、3イベント超(5%)を観察する確率は80.0%であり、9イベント未満(15%)を観察する確率は91.2%である。イベント率が高ければ、9イベント未満を観察する確率は低下する。例えば、イベント率が20%の場合、9イベント未満を観察する確率は12.7%に低下する。上に記載した解析及び累積眼球安全性データの審査に基づき、IDMCは、第2サイクル22日目及び第6サイクル22日目の細隙灯検査を、それぞれ2018年7月及び2019年8月に中止することを勧告した。
試料サイズの計算は、Cytel Inc.によるEAST(登録商標)、バージョン6.0を使用して実施した。
6.1.8.2 試験評価項目の定義
(i)客観的奏効率
本試験の主要評価項目は、IRFによって確認されるORRである。ORRは、RECISTバージョン1.1(表28を参照のこと)(Eisenhauer et al.,Eur J Cancer(2009);45(2):228-47.)に従ってCRまたはPRを確認した患者の割合と定義される。プロトコルの、節6.1.7.2に記載したようなベースライン後の奏効評価を少なくとも2回(初回奏効及び確認スキャン)行わない患者は、非レスポンダーとして計数する。
(i)客観的奏効率
本試験の主要評価項目は、IRFによって確認されるORRである。ORRは、RECISTバージョン1.1(表28を参照のこと)(Eisenhauer et al.,Eur J Cancer(2009);45(2):228-47.)に従ってCRまたはPRを確認した患者の割合と定義される。プロトコルの、節6.1.7.2に記載したようなベースライン後の奏効評価を少なくとも2回(初回奏効及び確認スキャン)行わない患者は、非レスポンダーとして計数する。
加えて、治験責任医師によってORRを副次的評価項目として解析する。
(ii)奏効期間
DORは、客観的奏効(以後に確認されるCRもしくはPR)を最初に記録してからPD(RECISTバージョン1.1による)を最初に記録するまでの期間または何らかの原因による死亡までのいずれか早い方の期間と定義される。
DORは、客観的奏効(以後に確認されるCRもしくはPR)を最初に記録してからPD(RECISTバージョン1.1による)を最初に記録するまでの期間または何らかの原因による死亡までのいずれか早い方の期間と定義される。
DORデータは、以下に記載したように打ち切られる:
●PDを示しておらず、解析時に依然として試験中である患者は、PDでないことを証明する最後の疾患評価日で打ち切られる、
●PDの記録前に試験治療以外の抗腫瘍治療を開始した患者(節6.1.6.3(ii)に記載したような緩和的放射線療法を除く)は、新しい療法開始前の最後の疾患評価日で打ち切られる、
●PDの記録前に試験から除外される患者は、PDでないことを証明する最後の疾患評価日で打ち切られる。
●PDを示しておらず、解析時に依然として試験中である患者は、PDでないことを証明する最後の疾患評価日で打ち切られる、
●PDの記録前に試験治療以外の抗腫瘍治療を開始した患者(節6.1.6.3(ii)に記載したような緩和的放射線療法を除く)は、新しい療法開始前の最後の疾患評価日で打ち切られる、
●PDの記録前に試験から除外される患者は、PDでないことを証明する最後の疾患評価日で打ち切られる。
DORは、CRまたはPRを確認した患者についてのみ算出する。
(iii)16週目の病勢コントロール率
IRFによるDCR16は、IRF評価に基づき、16週目の来院時にCR、PR、またはSDを示す患者の割合と定義される。DCR16を決定する目的でレスポンダーとして記録するために応答を確認する必要はない。疾患応答を16週目以降にCR、PR、またはSDと評価できない患者は、DCRを算出するために非レスポンダーとして記録する。16週目以降にCR、PR、またはSDを示すが、16週目は来院しない患者は例外であり、これらの患者は16週目で病勢コントロールが得られたと計算する。
IRFによるDCR16は、IRF評価に基づき、16週目の来院時にCR、PR、またはSDを示す患者の割合と定義される。DCR16を決定する目的でレスポンダーとして記録するために応答を確認する必要はない。疾患応答を16週目以降にCR、PR、またはSDと評価できない患者は、DCRを算出するために非レスポンダーとして記録する。16週目以降にCR、PR、またはSDを示すが、16週目は来院しない患者は例外であり、これらの患者は16週目で病勢コントロールが得られたと計算する。
加えて、治験責任医師によるDCR16もまとめる。
(iv)無増悪生存期間
PFSは、試験治療の開始から客観的腫瘍進行(RECISTバージョン1.1によるPD)を最初に記録するまでの期間、または何らかの原因による死亡までのいずれか早い方の期間と定義される。
PFSは、試験治療の開始から客観的腫瘍進行(RECISTバージョン1.1によるPD)を最初に記録するまでの期間、または何らかの原因による死亡までのいずれか早い方の期間と定義される。
DORに関する節6.1.8.2で概説したものと同じ打ち切りルールをPFSに適用する。初回投与後に腫瘍応答の評価を行っていない患者は、1日目でイベント期間が打ち切られる。
(v)全生存期間
OSは、試験治療の開始から何らかの原因による死亡日までの期間と定義される。死亡していない場合、OSは患者が生きていることが確認された最後の日付で打ち切られる。
OSは、試験治療の開始から何らかの原因による死亡日までの期間と定義される。死亡していない場合、OSは患者が生きていることが確認された最後の日付で打ち切られる。
6.1.8.3 統計及び解析計画
以下に示す統計及び解析計画は、統計解析計画書(SAP)に詳述したより完全な計画についてまとめている。プロトコルに記載したデータ解析方法の変更は、プロトコルの主要な特徴を変更する場合に限り、プロトコルの修正を必要とする。SAPは、データベースロック前に最終決定される。最終SAPに記載した方法に何らかの変更を加える場合は、治験総括報告書に記載してその正当性を示す。
以下に示す統計及び解析計画は、統計解析計画書(SAP)に詳述したより完全な計画についてまとめている。プロトコルに記載したデータ解析方法の変更は、プロトコルの主要な特徴を変更する場合に限り、プロトコルの修正を必要とする。SAPは、データベースロック前に最終決定される。最終SAPに記載した方法に何らかの変更を加える場合は、治験総括報告書に記載してその正当性を示す。
(i)一般的考察
一般に、記述統計は、連続変数については観察数、平均値、中央値、標準偏差、最小値及び最大値、ならびにカテゴリー変数についてはカテゴリーごとの数及びパーセンテージ(欠落のないもの)を含むものを示す。
一般に、記述統計は、連続変数については観察数、平均値、中央値、標準偏差、最小値及び最大値、ならびにカテゴリー変数についてはカテゴリーごとの数及びパーセンテージ(欠落のないもの)を含むものを示す。
別段の指定がない限り、CIは両側95%水準で算出する。
Clopper-Pearson法(Clopper et al.,Biometrika(1934);26(4):404-413)を使用した両側95%正確CIは、該当する場合に奏効率(例えば、ORR)について算出する。
生存時間評価項目については、カプラン・マイヤー法を使用して生存期間中央値を推定し、関連する95%CIは、相補両対数変換に基づいて算出する(Collett et al.,Chapman&Hall(1994):237-251)。
別段の指定がない限り、まとめ及び解析はコホート(すなわち、白金治療ならびに白金ナイーブ及びシスプラチン不適格)ごとに提供する。まとめ及び解析はまた、全体として提供することもできる。
データ変換及び導出
例えば、開始日及び終了日の2つの日付に基づく時間変数は、計画した解析節で別段の指定がない限り、(終了日-開始日+1)(日数)として算出する。
例えば、開始日及び終了日の2つの日付に基づく時間変数は、計画した解析節で別段の指定がない限り、(終了日-開始日+1)(日数)として算出する。
別段の指定がない限り、全ての解析で使用したベースライン値は、治験薬の初回投与前の欠落していない直近の測定値である。
解析対象集団
最大の解析対象集団は、本試験に登録し、任意量のエンホルツマブベドチンを投与した全ての患者を含む。患者が本試験に参加するための全ての基準を満たし、eCRFに記載したような治験依頼者の承認を得ている場合、患者は登録されたとみなされる。最大の解析対象集団は、有効性解析のために主要なデータセットとして使用する。患者人口統計及びベースラインの疾患特性を、最大の解析対象集団に基づいてまとめる。
最大の解析対象集団は、本試験に登録し、任意量のエンホルツマブベドチンを投与した全ての患者を含む。患者が本試験に参加するための全ての基準を満たし、eCRFに記載したような治験依頼者の承認を得ている場合、患者は登録されたとみなされる。最大の解析対象集団は、有効性解析のために主要なデータセットとして使用する。患者人口統計及びベースラインの疾患特性を、最大の解析対象集団に基づいてまとめる。
安全性解析対象集団は、任意量のエンホルツマブベドチンを投与した全ての患者を含む。安全性解析対象集団を、全ての安全性解析に使用する。
有効性評価対象集団は、解析データカットオフの少なくとも8か月前にエンホルツマブベドチンによる治療を開始した、最大の解析対象集団における全ての患者を含む。有効性評価対象集団は、コホート2の中間解析時に有効性評価項目の追加解析に使用し、ORR及びDORの安定した推定のために十分なフォローアップが可能となる。
PK解析対象集団は、エンホルツマブベドチンを投与され、患者から少なくとも1つの血液試料を採取し、エンホルツマブベドチン、MMAE、またはTAb濃度についてアッセイした、全ての患者を含む。全てのエンホルツマブベドチン、MMAE、及びTAb濃度データについて、投薬時間及び試料採取時間の対応する記録も利用可能でなければならない。PK解析対象集団を、全てのPK解析に使用する。
追加の患者解析対象集団をSAPで定義することもできる。
サブグループの検査
探索的解析として、選択した評価項目についてサブグループ解析を実施できる。サブグループは以下を含む場合があるが、これらに限定されない:
●Bellmuntリスク因子の数値(ECOGパフォーマンスステータス>0、ヘモグロビン値
●<10g/dL、肝臓転移の存在)(Bellmunt et al.,Clin Oncol(2010);28(11):1850-5)、
●以前の全身治療の数値、
●以前のCPI療法に対する最良効果、
●ベースライン時の肝臓転移。
探索的解析として、選択した評価項目についてサブグループ解析を実施できる。サブグループは以下を含む場合があるが、これらに限定されない:
●Bellmuntリスク因子の数値(ECOGパフォーマンスステータス>0、ヘモグロビン値
●<10g/dL、肝臓転移の存在)(Bellmunt et al.,Clin Oncol(2010);28(11):1850-5)、
●以前の全身治療の数値、
●以前のCPI療法に対する最良効果、
●ベースライン時の肝臓転移。
解析のタイミング
コホート1(白金治療患者)の主解析は、コホート1での登録が完了し、コホート内の全患者が少なくとも6か月間追跡調査されるか、または試験を中止するか、またはPD後30日間の安全性フォローアップを行った場合のいずれか早い時点で実施する。コホート2の解析は、4つの時点で行う:1)コホート1の解析時、2)コホート2のおよそ50人の患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ8か月間、追跡調査される機会を得た時、3)コホート2のおよそ70人の患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ8か月間、追跡調査される機会を得た時、及び4)コホート2の全ての患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ8か月間、追跡調査される機会を得た時。全ての患者はまた、コホート1及び/またはコホート2の解析時にも解析できる。
コホート1(白金治療患者)の主解析は、コホート1での登録が完了し、コホート内の全患者が少なくとも6か月間追跡調査されるか、または試験を中止するか、またはPD後30日間の安全性フォローアップを行った場合のいずれか早い時点で実施する。コホート2の解析は、4つの時点で行う:1)コホート1の解析時、2)コホート2のおよそ50人の患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ8か月間、追跡調査される機会を得た時、3)コホート2のおよそ70人の患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ8か月間、追跡調査される機会を得た時、及び4)コホート2の全ての患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ8か月間、追跡調査される機会を得た時。全ての患者はまた、コホート1及び/またはコホート2の解析時にも解析できる。
追加のカットオフ日を定義でき、対応するデータベースロックを行うことができると、生存時間評価項目をより正確に推定することが可能となる。
(ii)患者内訳
内訳ごとの試験患者を計算して表にし、各解析対象集団の患者数をまとめる。試験治療を中止した患者及び試験から離脱した患者は、最大の解析対象集団を使用して中止または離脱の理由と共にまとめる。
内訳ごとの試験患者を計算して表にし、各解析対象集団の患者数をまとめる。試験治療を中止した患者及び試験から離脱した患者は、最大の解析対象集団を使用して中止または離脱の理由と共にまとめる。
(iii)患者の特徴
人口統計及び他のベースライン特性を、最大の解析対象集団を使用してまとめる。詳細はSAPで提供する。
人口統計及び他のベースライン特性を、最大の解析対象集団を使用してまとめる。詳細はSAPで提供する。
(iv)治療投与
治療投与を安全性解析対象集団についてまとめる。患者ごとの治療期間(週)及びサイクル数の要約統計に加えて、各サイクルで治療し、各サイクルを完了した患者の数及びパーセンテージを提示する。詳細はSAPで提供する。
治療投与を安全性解析対象集団についてまとめる。患者ごとの治療期間(週)及びサイクル数の要約統計に加えて、各サイクルで治療し、各サイクルを完了した患者の数及びパーセンテージを提示する。詳細はSAPで提供する。
(v)有効性解析
有効性評価項目の主解析は、最大の解析対象集団に基づく。コホート2の中間解析時には、有効性評価対象集団を有効性評価項目の追加解析に使用し、ORR及びDORの安定した推定のために十分なフォローアップが可能となる。
有効性評価項目の主解析は、最大の解析対象集団に基づく。コホート2の中間解析時には、有効性評価対象集団を有効性評価項目の追加解析に使用し、ORR及びDORの安定した推定のために十分なフォローアップが可能となる。
(a)有効性主解析
本試験の主要評価項目は、IRFによって確認されるORRである。ORRは、RECISTバージョン1.1(表28を参照のこと)(Eisenhauer et al.,Eur J Cancer(2009);45(2):228-47.)に従ってCRまたはPRを確認した患者の割合と定義される。節6.1.7.2に記載したようなベースライン後の奏効評価を少なくとも2回(初回奏効及び確認スキャン)行わない患者は、非レスポンダーとして計数する。
本試験の主要評価項目は、IRFによって確認されるORRである。ORRは、RECISTバージョン1.1(表28を参照のこと)(Eisenhauer et al.,Eur J Cancer(2009);45(2):228-47.)に従ってCRまたはPRを確認した患者の割合と定義される。節6.1.7.2に記載したようなベースライン後の奏効評価を少なくとも2回(初回奏効及び確認スキャン)行わない患者は、非レスポンダーとして計数する。
IRFによるORR及びClopper-Pearson法(Clopper et al.,Biometrika(1934);26(4):404-413)を使用したその正確両側95%CIを算出する。
本試験では、CPI治療患者の2つのコホートがある:コホート1)白金治療患者、ならびにコホート2)白金ナイーブ及びシスプラチン不適格患者。主要評価項目は、各コホートについて別々に解析するが、コホート1及び2の両方を組み合わせて全患者について解析することもできる。
(b)副次的有効性解析
副次的評価項目である治験責任医師によって確認されるORR、IRFによるDCR16、及び治験責任医師評価によるDCR16に関する解析をまとめ、Clopper-Pearson法(Clopper et al.,Biometrika(1934);26(4):404-413)を使用したその正確両側95%CIを算出する。
副次的評価項目である治験責任医師によって確認されるORR、IRFによるDCR16、及び治験責任医師評価によるDCR16に関する解析をまとめ、Clopper-Pearson法(Clopper et al.,Biometrika(1934);26(4):404-413)を使用したその正確両側95%CIを算出する。
IRFによるDOR、治験責任医師によるDOR、IRFによるPFS、治験責任医師によるPFS、及びOSなどの副次的評価項目は生存時間評価項目であり、カプラン・マイヤー手法を使用してそれらを解析し、カプラン・マイヤープロットを提供する。打ち切りアルゴリズムの詳細は、SAPで提供する。
(vi)薬物動態及びATA解析
血漿エンホルツマブベドチンADC、TAb、及びMMAE濃度は、PK解析対象集団を使用して各PKサンプリング時点での記述統計でまとめられる。これらのデータは、集団PK及びPK/薬力学解析のために先行試験から得られたデータと組み合わせることができる。エンホルツマブベドチンPK及び薬力学評価項目、安全性、または有効性との関係性を調査できる。
血漿エンホルツマブベドチンADC、TAb、及びMMAE濃度は、PK解析対象集団を使用して各PKサンプリング時点での記述統計でまとめられる。これらのデータは、集団PK及びPK/薬力学解析のために先行試験から得られたデータと組み合わせることができる。エンホルツマブベドチンPK及び薬力学評価項目、安全性、または有効性との関係性を調査できる。
ATAの発生率を、安全性解析対象集団を使用して来院別及び全体的にまとめる。
(vii)生活の質解析
EQ-5D、及びQLQ-C30に基づくPROを、最大の解析対象集団を使用して来院ごとに記述統計で経時的にまとめる。
EQ-5D、及びQLQ-C30に基づくPROを、最大の解析対象集団を使用して来院ごとに記述統計で経時的にまとめる。
(viii)バイオマーカー解析
バイオマーカーパラメータ(例えば、治療前の値、治療前からの絶対的及び相対的変化)と有効性、安全性、及び薬物動態パラメータとの関係性を調査する。対象になると判断した関係性及び関連データをまとめる。これらの解析の詳細については別途記載する。
バイオマーカーパラメータ(例えば、治療前の値、治療前からの絶対的及び相対的変化)と有効性、安全性、及び薬物動態パラメータとの関係性を調査する。対象になると判断した関係性及び関連データをまとめる。これらの解析の詳細については別途記載する。
(ix)安全性解析
安全性解析対象集団を使用して、全ての安全性評価項目をまとめる。
安全性解析対象集団を使用して、全ての安全性評価項目をまとめる。
(a)曝露の程度
治療期間、サイクル数、総用量及び用量強度をまとめる。用量調節もまとめる。詳細はSAPで提供する。
治療期間、サイクル数、総用量及び用量強度をまとめる。用量調節もまとめる。詳細はSAPで提供する。
(b)有害事象
AEの概要は、全AE、治療下で発現したAE、治療関連AE、グレード3以上のAE、SAE、治療関連SAE、死亡、及び試験治療中止に至ったAEの発生率を集計したものである。有害事象は、それらが試験治療後に新たに発生または悪化した場合、治療下で発現したと定義される。
AEの概要は、全AE、治療下で発現したAE、治療関連AE、グレード3以上のAE、SAE、治療関連SAE、死亡、及び試験治療中止に至ったAEの発生率を集計したものである。有害事象は、それらが試験治療後に新たに発生または悪化した場合、治療下で発現したと定義される。
AEは、Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA)を使用して器官別大分類及び基本語によって分類し、NCI CTCAE、バージョン4.03を使用して評定する。
AEの発生率は、器官別大分類、基本語、重篤度及び治験薬との関連性ごとにまとめる。1人の患者で同じAEが複数回発生する場合、そのAEは最大グレードの発生として1回と計算する。治験薬の早期中止に至ったAEも同様にまとめて列挙する。
全てのAEを列挙する。
(c)死亡及び重篤な有害事象
SAEは、全てのAEと同様に列挙してまとめる。致命的転帰を伴うイベントを列挙する。
SAEは、全てのAEと同様に列挙してまとめる。致命的転帰を伴うイベントを列挙する。
(d)臨床検査結果
検査値及びベースラインからの変化に関する要約統計を、予定した来院ごとに適宜集計する。検査値は、NCI CTCAE v4.03によるグレードと共に列挙し、値が正常な参照範囲外である場合にはフラグを立てる。
検査値及びベースラインからの変化に関する要約統計を、予定した来院ごとに適宜集計する。検査値は、NCI CTCAE v4.03によるグレードと共に列挙し、値が正常な参照範囲外である場合にはフラグを立てる。
(e)他の安全性解析
ECOGステータス
ECOGステータス
ECOGステータスを各来院についてまとめる。ベースラインからベースライン後の最高及び最低スコアへのシフトを集計できる。
ECG
ECG状態(正常、臨床的に重大な異常、または臨床的に重大ではない異常)は、予定した及び予定外の各ECGについてまとめることができ、ベースラインからのシフトを集計できる。
ECG状態(正常、臨床的に重大な異常、または臨床的に重大ではない異常)は、予定した及び予定外の各ECGについてまとめることができ、ベースラインからのシフトを集計できる。
(x)中間解析
IDMCは、安全性について定期的に試験をモニターする。IDMCは、SAE報告を受けた場合にそれらを迅速に審査する。さらなる詳細についてはIDMC憲章で提供する。
IDMCは、安全性について定期的に試験をモニターする。IDMCは、SAE報告を受けた場合にそれらを迅速に審査する。さらなる詳細についてはIDMC憲章で提供する。
加えて、SAEに関する進行中のリアルタイムな審査を、治験依頼者の医薬品安全性監視によって実施する。
さらに、コホート2の利用可能なデータを、コホート1の主解析時(例えば、推定ORR及びその両側95%正確Clopper-Pearson CI)、コホート2のおよそ50人の患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ8か月間、追跡調査される機会を得た後、ならびにコホート2のおよそ70人の患者がエンホルツマブベドチンの初回投与からおよそ8か月間、追跡調査される機会を得た後にまとめる。全ての患者はまた、コホート1及び/またはコホート2の解析時にも解析できる。
6.1.9 試験結果
コホート2は2020年2月に登録が完了し、91人の対象が登録されて89人が治療を受けた。本節(節6)で提供するような治療方法を受けたコホート2の患者の結果を、以下に記載する。コホート1の患者(2018年7月に登録が完了し、128人の対象が登録されて125人が治療を受けた)の結果は、示したような以下の様々な解析との比較として含む。
コホート2は2020年2月に登録が完了し、91人の対象が登録されて89人が治療を受けた。本節(節6)で提供するような治療方法を受けたコホート2の患者の結果を、以下に記載する。コホート1の患者(2018年7月に登録が完了し、128人の対象が登録されて125人が治療を受けた)の結果は、示したような以下の様々な解析との比較として含む。
内訳に関しては、表11に示す通り、進行が最も多い中止理由であって、16人の対象が治療を継続した。
人口統計に関しては、表12に示す通り、参加者の大半が男性で年齢中央値は75歳であった。参加者の約3分の1が欧州またはアジア出身で、そのほとんどはECOGパフォーマンスステータスが1~2であった。参加者の70%が中等度または重篤な腎機能不全を有していた。腎機能不全がシスプラチン不適格性の最も多い理由であったことは注目に値する(6.1.14を参照のこと)。
ベースラインの疾患特性に関しては、表13に示す通り、コホート1と比較した場合にコホート2は診断から転移性疾患までの時間が短かった。さらに、上部尿路の原発腫瘍及びリンパ節のみの疾患がより多く、コホート2の79%が内臓転移を有し、これは肝臓転移を有する24%を含んでいた。
以前の療法に関しては、表14に示す通り、参加者のほぼ全員がPD-1またはPD-L1(「PD-(L)1」または「PD-1/PD-L1」と略される)阻害剤を第一選択療法として受け、参加者の大半が登録前の3か月以内でPD-(L)1を中止した。以前のPD-(L)1に応答した割合は、公開データと一致した。40%が過去に腎摘出術を受けた。
盲検下独立中央判定によると、表15に示す通り、ORRは51.7%であって、CRは20.2%であった。
有意な腫瘍の縮小を観察し、盲検下独立中央判定によると参加者の88%で腫瘍の測定値が減少していた(図4を参照のこと)。
図5に示すORRサブグループ解析では、全てのサブグループにおける奏効率は全体集団の奏効率と同様であった。加えて、全てのサブグループについてORR時点は40%超であると推定する。
盲検下独立中央判定によると、DORの中央値は10.9か月(95%CI 5.78、-)であった(図6を参照のこと)。
盲検下独立中央判定によると、ほとんどの奏効を早期に観察し、46人中18人(39%)が継続的な奏効を示していた(図7を参照のこと)。
盲検下独立中央判定によると、PFSの中央値は5.8か月(95%CI 5.03、8.28)であった(図8を参照のこと)。
試験の本段階における盲検下独立中央判定によると、OS中央値は14.7か月(95%CI 10.51、18.20)であって、フォローアップ中央値は13.4か月、範囲は0.3~29.3であった(図9を参照のこと)。
ネクチン-4は膀胱癌で広く発現していた。盲検下独立中央判定によると、ネクチン-4の分布は、レスポンダーと非レスポンダーとの間で同様であった(図10及び表16の両方を参照のこと)。
表17に示す通り、治療期間を曝露の集計のパラメータとして使用すると、治療期間の中央値は6か月であった。14%の参加者が1年以上、最長2年まで治療を受けていた。相対的用量強度は79%であった。
治療下で発現した有害事象の全体的なまとめに関しては、表18に示す通り、安全性プロファイルは一貫していて、管理可能であった。
コホート2における最も多い治療関連TEAE(全グレード)はコホート1と同様であって、これらは脱毛症、倦怠感、及び末梢性感覚ニューロパチーを含む。表19に示す通り、コホート1と比較してコホート2では、倦怠感、食欲減退、悪心、及び下痢は少なかったが、末梢性感覚ニューロパチー及び斑状丘疹状皮疹は数値的に多く見られた。
5人以上の対象に発現したグレード3以上の治療関連TEAEに関しては、好中球減少症、貧血、倦怠感が、グレード3以上の治療関連TEAEとして両コホートで最も多く、発現頻度も同様であった。表20に示す通り、コホート1と比較してコホート2では発熱性好中球減少症が数値的に少なく、急性腎障害、斑状丘疹状皮疹、及び食欲減退が数値的に多かった。
5人以上の対象に発現したSAE(非関連及び関連)の中でも、急性腎障害がコホート2で最も多いSAEであった(10.1%)一方で、コホート1では尿路感染症及び蜂巣炎が最も多いSAEであった(各4.8%)。表21に示す通り、5人以上の対象に発現した関連SAEの中でも、急性腎障害がコホート2で最も多い関連SAEであった(3.4%)一方で、コホート1では発熱性好中球減少症が多かった(4%)。
表22に示す通り、両コホートにおいて末梢性感覚ニューロパチーが、投与中止に至った治療関連AEとして最も多かったことが示されている。
特に注目した有害事象は、概ねコホート1と一致していた。発疹のみ数値的に高く、眼イベントは角膜イベントを含めて全体的に低かった(IDMCは眼科検査を中止した)(表23を参照のこと)。
表24は、死に至る(疾患進行を除く)TEAEを示す。
コホート2の治療関連死に関する具体的な情報を表25に示す。
要約すると、PD-1/PD-L1療法を以前に受けたことがあり、シスプラチン不適格であった患者では、安全性プロファイルは管理可能であった。安全性プロファイルは管理可能かつ忍容性があり、コホート1と比較した場合に、治療期間が長いことがこのシスプラチン不適格集団における本レジメンの忍容性を裏付けた。プロファイルはコホート1と一致し、新たな安全性シグナルは確認されなかった。治験責任医師が治療関連として評価した4件の死亡は、75歳以上で、重大な併存疾患及び予後不良因子を有した患者で発生し、これはコホート1で報告された1件の死亡(n=1)よりも多い。しかしながら、コホート2は、高齢で中等度腎機能障害が増加し、ECOGスコアが高い虚弱集団であった。
臨床転帰の概要
まとめると、コホート2の有効性基準が過去のベンチマークを上回ったため、PD1またはPD-L1療法で治療したことがあり、シスプラチン不適格の局所進行性または転移性尿路上皮癌(la/mUC)患者における、白金を含まない選択肢としてエンホルツマブベドチンを支持する。
まとめると、コホート2の有効性基準が過去のベンチマークを上回ったため、PD1またはPD-L1療法で治療したことがあり、シスプラチン不適格の局所進行性または転移性尿路上皮癌(la/mUC)患者における、白金を含まない選択肢としてエンホルツマブベドチンを支持する。
ORRは本集団で利用可能な療法のORRを上回り、半数を超える対象が奏効し、5分の1が完全奏効を達成した知見によって示された。特に、ORRは51.7%(95%CI:40.8、62.4)であって、完全奏効率は盲検下独立中央判定によると20.2%であった。奏効期間(DOR)の中央値は、10.9か月(95%CI 5.78、-)であった。全てのサブグループにわたって同様の有効性を観察し、無増悪生存期間及び全生存期間の推定値は有望であった。対象は、中央値の期間で6か月、最長で24か月の治療を受けた。2020年9月8日のデータカットオフ日時点で、フォローアップ中央値は13.4か月であった。
安全性プロファイルは、コホート2に示した患者集団で管理可能である。コホート2における最も多い治療関連TEAEはコホート1と同様であって、これらは脱毛症、末梢性感覚ニューロパチー、及び倦怠感を含む。55.1%の対象がグレード3以上の治療関連TEAEを経験し、最も多いTEAEとしては好中球減少症(9%)、斑状皮疹(7.9%)、倦怠感(6.7%)を含んだ。治療関連AEによる中止率は15.7%であって、そのうち末梢性ニューロパチーが最も多い理由(4.5%)であった。治験責任医師が治療関連と評価した死亡は4件であって、75歳以上で重大な併存疾患及び予後不良因子を有する患者で発生した。コホート1では、最も多い治療関連有害事象としては、倦怠感、脱毛症、食欲減退、発疹及び末梢性ニューロパチーが挙げられ、これらは一般に軽度から中等度であった。54%の対象がグレード3またはグレード4の治療関連TEAEを経験し、最も多いTEAEとしては好中球減少症(8%)、貧血(7%)、及び倦怠感(6%)を含んだ。治療関連AEによる中止率は12%であって、末梢性ニューロパチーが最も多い理由(6%)であった。スティーブンス・ジョンソン症候群が1例報告された。間質性肺疾患による治療関連死の1例は、感染症と混同した。両コホートにおけるイベント及び発生頻度は同様であった。注目すべき有害事象も、エンホルツマブベドチンでこれまでに報告されたものと一致し、発疹、末梢性ニューロパチー、及び高血糖症を含んだ。急性腎障害は最も多いSAEであって、コホート1よりも高い頻度で発生した。シスプラチン不適格集団は、基礎疾患の腎機能障害により、急性腎障害のリスクが高いと考えられる。したがって、総合的な安全性の結果は、PD-1/PD-L1療法をこれまでに受け、シスプラチン不適格であった患者の管理可能な安全性プロファイルを反映している。特に、コホート2の対象は、1LにおいてPD-(L)1阻害剤の投与中/投与後に進行した典型的なシスプラチン不適格集団の代表であった。
まとめると、上記の結果は、PD-1/PD-L1療法を以前に受けたシスプラチン不適格患者において良好な利益-リスクプロファイルを示している。第1に、エンホルツマブベドチンは非常に効果的であって、ORR及びDOR推定値は、コホート1及び以前に開示したEV301臨床試験の値を上回った(例えば、businesswire.com/news/home/20200918005101/en/、2020年9月18日付けのプレスリリースを参照のこと)。第2に、高齢者及び虚弱者が多い集団において、安全性は管理可能かつ忍容性があった。
結論として、PD-1/PD-L1を以前に受けた進行性尿路上皮癌を有するシスプラチン不適格患者における強力な有効性及び管理可能な安全性プロファイルに基づいて、エンホルツマブベドチンの利益リスクプロファイルは良好である。
6.1.10 略語及び用語説明の一覧
ADC 抗体-薬物コンジュゲート
AE 有害事象
ALT アラニンアミノトランスフェラーゼ
AST アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ATA 抗治療抗体
BSC ベストサポーティブケア
CBC 完全血球数
CFR 連邦規制集
CI 信頼区間
CNS 中枢神経系
CPI チェックポイント阻害剤
CR 完全奏効
CrCl クレアチニンクリアランス
CRF 症例報告書
CT コンピュータ断層撮影
ctDNA 循環腫瘍DNA
DCR 病勢コントロール率
DCR16 16週目の病勢コントロール率
DLT 用量制限毒性
DOR 奏効期間
ECD 細胞外ドメイン
ECG 心電図
ECOG 米国東海岸がん臨床試験グループ
eCRF 電子症例報告書
EORTC 欧州がん研究治療機構
EOT 治療の終了
EQ-5D EuroQolの5項目
FDA 米国食品医薬品局
HbA1c ヘモグロビンA1c
ICH 医薬品規制調和国際会議
IDMC 独立データモニタリング委員会
IEC 独立倫理委員会
Ig 免疫グロブリン
IHC 免疫組織化学
IND 治験薬
INR 国際標準比
IRB 治験審査委員会
IRF 独立判定機関
IRR 注入に伴う反応
IV 静脈内
LFT 肝機能検査
MMAE モノメチルアウリスタチンE
MRI 磁気共鳴画像法
mRNA メッセンジャーリボ核酸
NCI CTCAE 米国国立がん研究所の有害事象共通用語基準
ORR 客観的奏効率
OS 全生存期間
PBMC 末梢血単核細胞
PCR ポリメラーゼ連鎖反応
PD 進行性疾患
PD-1 プログラム細胞死タンパク質1
PD-L1 プログラム死-リガンド1
PFS 無増悪生存期間
PK 薬物動態
PP プロトコルに従って
PR 部分奏効
PRO 患者報告アウトカム
PT プロトロンビン時間
PTT 部分トロンボプラスチン時間
QLQ-C30 EORTC生活の質質問票
QoL 生活の質
RECIST 固形腫瘍の奏効評価基準
SAE 重篤な有害事象
SAP 統計解析計画書
SD 病勢安定
TAb 総抗体
TEAE 治療下で発現した有害事象
ULN 正常値上限
vc バリン-シトルリン
ADC 抗体-薬物コンジュゲート
AE 有害事象
ALT アラニンアミノトランスフェラーゼ
AST アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ATA 抗治療抗体
BSC ベストサポーティブケア
CBC 完全血球数
CFR 連邦規制集
CI 信頼区間
CNS 中枢神経系
CPI チェックポイント阻害剤
CR 完全奏効
CrCl クレアチニンクリアランス
CRF 症例報告書
CT コンピュータ断層撮影
ctDNA 循環腫瘍DNA
DCR 病勢コントロール率
DCR16 16週目の病勢コントロール率
DLT 用量制限毒性
DOR 奏効期間
ECD 細胞外ドメイン
ECG 心電図
ECOG 米国東海岸がん臨床試験グループ
eCRF 電子症例報告書
EORTC 欧州がん研究治療機構
EOT 治療の終了
EQ-5D EuroQolの5項目
FDA 米国食品医薬品局
HbA1c ヘモグロビンA1c
ICH 医薬品規制調和国際会議
IDMC 独立データモニタリング委員会
IEC 独立倫理委員会
Ig 免疫グロブリン
IHC 免疫組織化学
IND 治験薬
INR 国際標準比
IRB 治験審査委員会
IRF 独立判定機関
IRR 注入に伴う反応
IV 静脈内
LFT 肝機能検査
MMAE モノメチルアウリスタチンE
MRI 磁気共鳴画像法
mRNA メッセンジャーリボ核酸
NCI CTCAE 米国国立がん研究所の有害事象共通用語基準
ORR 客観的奏効率
OS 全生存期間
PBMC 末梢血単核細胞
PCR ポリメラーゼ連鎖反応
PD 進行性疾患
PD-1 プログラム細胞死タンパク質1
PD-L1 プログラム死-リガンド1
PFS 無増悪生存期間
PK 薬物動態
PP プロトコルに従って
PR 部分奏効
PRO 患者報告アウトカム
PT プロトロンビン時間
PTT 部分トロンボプラスチン時間
QLQ-C30 EORTC生活の質質問票
QoL 生活の質
RECIST 固形腫瘍の奏効評価基準
SAE 重篤な有害事象
SAP 統計解析計画書
SD 病勢安定
TAb 総抗体
TEAE 治療下で発現した有害事象
ULN 正常値上限
vc バリン-シトルリン
6.1.11 ニューヨーク心臓病学会分類
心臓病患者のための身体活動の指示を目的とした機能的及び治療的分類
心臓病患者のための身体活動の指示を目的とした機能的及び治療的分類
I度:身体活動に制限のない患者。日常生活における身体活動では症状が起きない。
II度:身体活動に軽度制限のある患者。安静時には症状がなく、日常生活における身体活動で症状が起きる。
III度:身体活動に高度制限のある患者。安静時には症状がなく、日常生活以下の身体活動で症状が起きる。
IV度:いかなる身体活動を行うにも症状を伴う患者。安静時にも症状が存在し、身体活動によって症状が憎悪する。
オンラインソース:heart.org/HEARTORG/Conditions/HeartFailure/AboutHeartFailure/Classes-of-Heart-Failure_UCM_306328_Article.jsp
6.1.12 肝臓安全性モニタリング及び評価
以下の勧告は、2009年7月に発行された食品医薬品局(FDA)の業界向けガイダンスの表題「Drug-Induced Liver Injury:Premarketing Clinical Evaluation」からの引用である。
以下の勧告は、2009年7月に発行された食品医薬品局(FDA)の業界向けガイダンスの表題「Drug-Induced Liver Injury:Premarketing Clinical Evaluation」からの引用である。
血清アミノトランスフェラーゼが3×正常上限(ULN)超またはビリルビンが2×ULN超に増加した患者はいずれも、肝臓酵素(少なくともアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アルカリホスファターゼ(ALP)、及び総ビリルビン(TBL)を含む)の詳細検査を受けなければならない。異常を確認するために、検査は、検査結果の通知から72時間以内に繰り返さなければならない。
肝臓異常の説明:
確認した肝臓異常を、中等度及び重度と特徴付ける。
確認した肝臓異常を、中等度及び重度と特徴付ける。
中等度:
●ALTまたはAST>3×ULNまたは総ビリルビン>2×ULN
●ALTまたはAST>3×ULNまたは総ビリルビン>2×ULN
重度:
●ALTまたはAST>3×ULN及び総ビリルビン>2×ULN(*以下のHy’s Lawの説明を参照のこと)
●ALTまたはAST>8×ULN
●2週間を超えるALTまたはAST>5×ULN
●ALTまたはAST>3×ULN及び国際標準比(INR)>1.5(INR検査が適用可能/評価される場合)
●ALTまたはAST>3×ULNで、肝障害を示唆する症状(例えば、右上腹部痛もしくは圧痛)及び/または好酸球増加(>5%)が認められる
●ALTまたはAST>3×ULN及び総ビリルビン>2×ULN(*以下のHy’s Lawの説明を参照のこと)
●ALTまたはAST>8×ULN
●2週間を超えるALTまたはAST>5×ULN
●ALTまたはAST>3×ULN及び国際標準比(INR)>1.5(INR検査が適用可能/評価される場合)
●ALTまたはAST>3×ULNで、肝障害を示唆する症状(例えば、右上腹部痛もしくは圧痛)及び/または好酸球増加(>5%)が認められる
治験責任医師は、上記以外の肝機能異常の結果を中等度または重度の異常とみなし、追加のモニタリング及びフォローアップが必要となる場合があると判断する場合がある。
*Hy’s Law:肝細胞障害によって引き起こされる薬物誘発性黄疸で、閉塞性の要素が大きくないものは、10~50%の死亡率(または移植)と転帰不良になる確率が高い。Hy’s Lawの2つの「要件」は、以下の通りである:1)薬物が肝細胞型障害を引き起こし得る証拠で、一般にトランスアミナーゼの上昇が3×ULNを超えて増加を示す(「2×ULNの上昇は、治療した患者及び未治療の患者で一般的であって区別できない」)。2)ビリルビンが(少なくとも2×ULNに)上昇し、付随してトランスアミナーゼが少なくとも3×ULNに上昇し、肝内もしくは肝外ビリルビン障害(ALP上昇)またはジルベール症候群の証拠がない症例(Temple et al.,Pharmacoepidemiol Drug Saf(2006);15(4):241-3.)。
フォローアップ手順
確認された中等度及び重度の肝機能異常を、適切な専門家の診察、詳細な関連する病歴、身体検査及び臨床検査を受けることによって徹底的に特徴付けなければならない。肝機能検査の異常が確認された患者は、以下に記載したように追跡調査しなければならない。
確認された中等度及び重度の肝機能異常を、適切な専門家の診察、詳細な関連する病歴、身体検査及び臨床検査を受けることによって徹底的に特徴付けなければならない。肝機能検査の異常が確認された患者は、以下に記載したように追跡調査しなければならない。
中等度の異常を確認した肝機能検査(LFT)は、週2~3回繰り返し、次いで異常が安定するか、または治験薬を中止して患者が無症候性であれば、週1回以下にする必要がある。
上で定義したような重度の肝機能異常は、別の病因がない場合、重要な医学的イベントとみなされ、SAEとして報告する場合がある。治験薬に起因する可能性がある重度の肝機能異常が観察された全患者について、治験依頼者に連絡し、その旨を通知しなければならない。
肝臓検査の異常所見をさらに評価するために、治験責任医師には以下が推奨される。
●症状及び既往症または併発症について、より詳細な病歴を聴取する。続発性肝臓異常を引き起こす可能性のある低血圧イベント、及び非代償性心疾患などの疾病及び状態を記録しなければならない。非アルコール性脂肪肝炎は、肥満の高リポタンパク血症患者及び/または糖尿病患者に見られ、アミノトランスフェラーゼ値の変動と関連する場合がある。
●併用薬の使用(非処方薬、補完及び代替薬を含む)、アルコール使用、娯楽目的の薬物使用ならびに特別食の履歴を入手する。
●環境化学物質への曝露履歴を入手する。
●患者の病歴に基づき、以下を含む他の検査が適切な場合がある:
○急性ウイルス性肝炎(A、B、C、D、Eまたは他の感染因子)、
○超音波または他の画像で胆道疾患を評価する、
○INR、直接ビリルビンを含む他の臨床検査。
●消化器内科または肝臓内科の診察を検討する。
●症状及び既往症または併発症について、より詳細な病歴を聴取する。続発性肝臓異常を引き起こす可能性のある低血圧イベント、及び非代償性心疾患などの疾病及び状態を記録しなければならない。非アルコール性脂肪肝炎は、肥満の高リポタンパク血症患者及び/または糖尿病患者に見られ、アミノトランスフェラーゼ値の変動と関連する場合がある。
●併用薬の使用(非処方薬、補完及び代替薬を含む)、アルコール使用、娯楽目的の薬物使用ならびに特別食の履歴を入手する。
●環境化学物質への曝露履歴を入手する。
●患者の病歴に基づき、以下を含む他の検査が適切な場合がある:
○急性ウイルス性肝炎(A、B、C、D、Eまたは他の感染因子)、
○超音波または他の画像で胆道疾患を評価する、
○INR、直接ビリルビンを含む他の臨床検査。
●消化器内科または肝臓内科の診察を検討する。
可能性のある病因をさらに評価するために、治験責任医師の判断によって追加検査を実施する。肝臓安全性に関連する治療中止の勧告については、節6.1.6.2(iii)(a)を参照のこと。
6.1.13 スキャン及び造影剤のガイドライン
以下を優先度によって降順で並べる。
以下を優先度によって降順で並べる。
脳スキャン:
1.ガドリニウムを用いた脳MRI
1.ガドリニウムを用いた脳MRI
ガドリニウムが医学的に禁忌である場合:
2.ガドリニウムを用いない脳MRI
3.IV造影剤を用いた脳CT
4.IV造影剤を用いない脳CT
2.ガドリニウムを用いない脳MRI
3.IV造影剤を用いた脳CT
4.IV造影剤を用いない脳CT
胸部-腹部-骨盤スキャン:
1.IV造影剤を用いた胸部-腹部-骨盤CT
1.IV造影剤を用いた胸部-腹部-骨盤CT
ヨード媒体が医学的に禁忌である場合:
2.IV造影剤を用いない胸部CT及びガドリニウムを用いた腹部-骨盤MRI
3.IV造影剤を用いない胸部-腹部-骨盤CT(経口造影剤を推奨)
4.ガドリニウムを用いた胸部-腹部-骨盤MRI
2.IV造影剤を用いない胸部CT及びガドリニウムを用いた腹部-骨盤MRI
3.IV造影剤を用いない胸部-腹部-骨盤CT(経口造影剤を推奨)
4.ガドリニウムを用いた胸部-腹部-骨盤MRI
CT経口造影剤
1.放射線不透過剤(例えば、ヨード及びバリウム系薬剤)
2.放射線透過剤(全乳、VoLumen(登録商標)、水)
1.放射線不透過剤(例えば、ヨード及びバリウム系薬剤)
2.放射線透過剤(全乳、VoLumen(登録商標)、水)
6.2 実施例2-免疫チェックポイント阻害剤(CPI)療法を以前に受けた局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する患者の治療を目的としたエンホルツマブベドチン(ASG-22CE)の単群非盲検多施設共同試験の3か月フォローアップ
6.2.1 試験方法
節6.1(実施例1)に記載した試験の3か月フォローアップ試験として、本節6.2(実施例2)の試験方法は、節6.1(実施例1)に記載した通りであった。簡潔に述べると、節6.1(実施例1)に示して記載した通り、PD-1/L1阻害剤投与中/投与後に進行する局所進行性または転移性尿路上皮癌(「la/mUC」)を有するシスプラチン(cis)不適格の白金ナイーブ患者は、予後不良で治療選択肢がほとんどない。節6.1(実施例1)のものを含む本明細書に記載した通り、エンホルツマブベドチン(EV)は、UCで高発現する免疫グロブリン様細胞接着分子であるネクチン-4を対象とする抗体-薬物結合体である。節6.1(実施例1)では、la/mUCにおけるEVの極めて重要な単群2コホート試験について記載し、コホート1では、ネオアジュバント/アジュバント及びla/mUC設定でPD-1/L1阻害剤及び白金含有化学療法を以前に受けたla/mUCを有する成人患者におけるEVの有効性の判定に焦点を当てている。節6.1(実施例1)に記載した通り、本試験のコホート2は、la/mUCに対してPD-1/L1阻害剤の投与歴があり、白金の投与歴がないcis不適格患者に焦点を当てている。コホート2の主解析の結果は、節6.1(実施例1)に記載している。本節6.2(実施例2)では、節6.1(実施例1)に記載した試験の追加の3か月フォローアップによる解析について記載し、奏効期間(DOR)の決定を含む、フォローアップ中のEVの有効性を判定する。したがって、本節6.2(実施例2)で提示したデータは、節6.1(実施例1)で提示したデータと比較して、追加の3か月フォローアップを反映した更新データを提示している。節6.1(実施例1)に記載した通り、本非盲検多施設共同多国籍試験の患者は、各28日サイクルの1日目、8日目、及び15日目に1.25mg/kgのEVを投与した。主要評価項目は、盲検下独立中央判定(BICR)によるRECIST1.1に従って確認した客観的奏効率(ORR)であった。副次的評価項目は、DOR、無増悪生存期間(PFS)、全生存期間(OS)、及び安全性であった。本フォローアップ試験の時点では、全てのレスポンダーで、奏効の開始から少なくとも6か月間追跡調査をしていた。
6.2.1 試験方法
節6.1(実施例1)に記載した試験の3か月フォローアップ試験として、本節6.2(実施例2)の試験方法は、節6.1(実施例1)に記載した通りであった。簡潔に述べると、節6.1(実施例1)に示して記載した通り、PD-1/L1阻害剤投与中/投与後に進行する局所進行性または転移性尿路上皮癌(「la/mUC」)を有するシスプラチン(cis)不適格の白金ナイーブ患者は、予後不良で治療選択肢がほとんどない。節6.1(実施例1)のものを含む本明細書に記載した通り、エンホルツマブベドチン(EV)は、UCで高発現する免疫グロブリン様細胞接着分子であるネクチン-4を対象とする抗体-薬物結合体である。節6.1(実施例1)では、la/mUCにおけるEVの極めて重要な単群2コホート試験について記載し、コホート1では、ネオアジュバント/アジュバント及びla/mUC設定でPD-1/L1阻害剤及び白金含有化学療法を以前に受けたla/mUCを有する成人患者におけるEVの有効性の判定に焦点を当てている。節6.1(実施例1)に記載した通り、本試験のコホート2は、la/mUCに対してPD-1/L1阻害剤の投与歴があり、白金の投与歴がないcis不適格患者に焦点を当てている。コホート2の主解析の結果は、節6.1(実施例1)に記載している。本節6.2(実施例2)では、節6.1(実施例1)に記載した試験の追加の3か月フォローアップによる解析について記載し、奏効期間(DOR)の決定を含む、フォローアップ中のEVの有効性を判定する。したがって、本節6.2(実施例2)で提示したデータは、節6.1(実施例1)で提示したデータと比較して、追加の3か月フォローアップを反映した更新データを提示している。節6.1(実施例1)に記載した通り、本非盲検多施設共同多国籍試験の患者は、各28日サイクルの1日目、8日目、及び15日目に1.25mg/kgのEVを投与した。主要評価項目は、盲検下独立中央判定(BICR)によるRECIST1.1に従って確認した客観的奏効率(ORR)であった。副次的評価項目は、DOR、無増悪生存期間(PFS)、全生存期間(OS)、及び安全性であった。本フォローアップ試験の時点では、全てのレスポンダーで、奏効の開始から少なくとも6か月間追跡調査をしていた。
6.2.2 試験結果
節6.1で提供したような治療方法を受けたコホート2の患者の3か月フォローアップ結果を、以下に記載する。簡潔に述べると、コホート2には91人の患者が登録され、89人が治療を受けた。患者は、高齢者(年齢中央値:75歳[範囲:49~90])で中等度/重度の腎機能障害を含む、併存疾患を有していた。CrCl<60mL/分(66%)、グレード2以上の聴力損失(15%)、またはECOG PSが2(7%)を理由として試験参加時にcis不適格であった患者は、さらに12%が1以上の基準を満たした。原発腫瘍部位は43%が上部尿路にあり、79%が内臓転移を有し、そのうち24%が肝臓転移を有していた。治療期間の中央値は、6.0か月(範囲:0.3~24.6)であった。
節6.1で提供したような治療方法を受けたコホート2の患者の3か月フォローアップ結果を、以下に記載する。簡潔に述べると、コホート2には91人の患者が登録され、89人が治療を受けた。患者は、高齢者(年齢中央値:75歳[範囲:49~90])で中等度/重度の腎機能障害を含む、併存疾患を有していた。CrCl<60mL/分(66%)、グレード2以上の聴力損失(15%)、またはECOG PSが2(7%)を理由として試験参加時にcis不適格であった患者は、さらに12%が1以上の基準を満たした。原発腫瘍部位は43%が上部尿路にあり、79%が内臓転移を有し、そのうち24%が肝臓転移を有していた。治療期間の中央値は、6.0か月(範囲:0.3~24.6)であった。
盲検下独立中央判定によると、表30に示す通り、確認されたORRは51%(95%CI 39.8-61.3)であって、そのうち治療した患者の22%がCRであった。
試験の本段階でのDOR中央値は、13.8か月(95%CI 6.41、-)であった(表31及び図11に示す通り)。
図12に示すORRサブグループ解析では、全てのサブグループについて40%超のORR点推定値を含む、全てのサブグループにおいて奏効を観察した。奏効は、上部尿路の原発腫瘍部位を有する患者(ORR=58%)、肝臓転移を有する患者(ORR=43%)、及び以前のPD-1/PD-L1阻害剤に応答しなかった患者(ORR=46%)において観察した。
PFS中央値は6.7か月(95%CI 5.0、8.3)であって(図13を参照のこと)、OS中央値は16.1か月(95%CI 11.3、24.1)であった(図14を参照のこと)。全生存期間のフォローアップ中央値は、16.0か月(95%CI 14.78、18.20)である。
最も多い治療関連TEAE(全グレード)は、表32に示す通り、脱毛症(51%)、末梢性感覚ニューロパチー(49%)、及び倦怠感(34%)であった。
表33に示す通り、対象となる治療関連有害事象は、発疹(全グレード61%、G3以上17%)、末梢性ニューロパチー(全グレード56%、G3以上8%)、及び高血糖症(全グレード10%、G3以上6%)を含んだ。有害事象は、適切な用量調節及び支持療法手段によって一般に管理可能である(関連するMedDRA(Medical Dictionary for Regulatory Activities)v.23.0の用語検索に基づいて分類したイベント)。
皮膚反応を示した患者については、グレード5のイベントはなく、グレード4のイベントが1件であった。重度の皮膚有害反応を有する(すなわち、グレードに関係なく、様々な皮膚反応基本用語を有する)患者は13人で、そのほとんどがグレード2以下であって、グレード4または5のイベントは観察しなかった。これらの重度の皮膚有害反応を有する13人の患者のうち、4人の患者が以下のようなグレード3のイベントを有した:口内炎、皮膚剥脱、水疱性皮膚炎、及び全身性剥脱性皮膚炎。加えて、グレード3の水疱性皮膚炎によって1人の患者が治療を中止した。
末梢性ニューロパチーの既往がある患者及び既往がない患者では、観察した末梢性ニューロパチーの発生率は同様であった(それぞれ60%対55%)。
高血糖症の既往がある患者では、高血糖症の既往がない患者と比較して、観察した高血糖症の発生率が高かった(それぞれ20%対7%)。
治療関連死がこれまでに4件報告され、節6.1(実施例1)に記載した(急性腎障害、代謝性アシドーシス、多臓器機能不全症候群、及び肺炎)。3か月フォローアップ試験の更新した解析では、追加の治療関連死は報告されなかった。
まとめると、上記の3か月フォローアップ結果は、節6.1の主解析の結果を裏付けた。第1に、PD-1/L1阻害剤投与中/投与後に進行した白金ナイーブのcis不適格患者であるla/mUC患者の大多数が、エンホルツマブベドチンに対して持続的奏効を達成し、22%がCRを達成した。第2に、DOR、PFS、及びOSは引き続き有望であり、新たな安全性シグナルはない。
結論として、PD-1/PD-L1を以前に受けた進行性尿路上皮癌を有するシスプラチン不適格患者における強力な有効性及び管理可能な安全性プロファイルに基づいて、エンホルツマブベドチンの利益リスクプロファイルは良好である。
Claims (98)
- ヒト対象におけるがんの予防または治療方法であって、
前記対象に、有効量の抗体薬物コンジュゲートを投与することを含み、
モノメチルアウリスタチンE(MMAE)の1つ以上の単位にコンジュゲートされた、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を、前記抗体薬物コンジュゲートが含み、
前記対象が、尿路上皮癌または膀胱癌を有し、
前記対象が、免疫チェックポイント阻害剤(CPI)療法を受けたことがあり、
前記対象が、シスプラチン治療を受けるのに不適格(シスプラチン不適格)である、
前記方法。 - 前記シスプラチン不適格対象が白金ナイーブ対象である、請求項1に記載の方法。
- 前記白金ナイーブ対象が、
アジュバントまたはネオアジュバント設定で白金を投与され、白金治療の完了から12か月以内に進行しなかった、対象
である、請求項1または2に記載の方法。 - 前記白金ナイーブ対象が、局所進行性または転移性設定で以前に白金含有化学療法も他の化学療法も受けたことがない対象である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記シスプラチン不適格対象が、ECOGパフォーマンスステータススコア2、腎機能障害、及びグレード2以上の聴力損失からなる群から選択される条件のうち1つ以上を有する、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記腎機能障害が、60mL/分未満のクレアチニンクリアランス(CrCl)によって確定される、請求項5に記載の方法。
- 前記腎機能障害が、60mL/分未満であるが30mL/分以上のCrClによって確定される、請求項5に記載の方法。
- 前記腎機能障害が、30mL/分未満であるが15mL/分以上のCrClによって確定される、請求項5に記載の方法。
- 前記シスプラチン不適格対象が、直近の療法中または療法後に、前記がんの進行または再発を示した、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記シスプラチン不適格対象が、前記CPI療法中または療法後に、前記がんの進行または再発を示した、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、下部尿路に腫瘍の原発部位を有する、請求項1~10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、上部尿路に腫瘍の原発部位を有する、請求項1~10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が内臓転移を有する、請求項1~12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が肝臓転移を有する、請求項1~13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、少なくとも1のBellmuntリスク因子を有する、請求項1~14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、
(i)1.0×109/L以上の絶対好中球数、
(ii)100×109/L以上の血小板数、
(iii)9g/dL以上のヘモグロビン、
(iv)正常値上限(ULN)の1.5倍またはジルベール病患者の場合はULNの3倍のいずれかを超えない血清ビリルビン、
(v)30mL/分以上のCrCl、ならびに
(vi)ULNの3倍以下のアラニンアミノトランスフェラーゼ及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
からなる群から選択される条件のうち1つ以上を有する、請求項1~15のいずれか1項に記載の方法。 - 前記対象が、請求項16に記載の条件(i)~(vi)の全てを有する、請求項16に記載の方法。
- 前記CrClが、24時間蓄尿によって測定されるか、またはCockcroft-Gault基準によって推定される、請求項6~8、16、及び17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、グレード2以下の感覚性ニューロパチーまたは運動ニューロパチーを有する、請求項1~18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、中枢神経系の活動性転移を有しない、請求項1~19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、コントロール不良の糖尿病を有しない、請求項1~20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記コントロール不良の糖尿病が、8%以上のヘモグロビンA1c(HbA1c)によって、または、糖尿病でなければ説明がつかない関連する糖尿病症状を伴う7~8%のHbA1cによって確定される、請求項21に記載の方法。
- 前記関連する糖尿病症状が、多尿、多飲、もしくは多尿及び多飲の両方を含むか、またはそれらからなる、請求項22に記載の方法。
- 前記対象が、局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する、請求項1~23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、局所進行性または転移性膀胱癌を有する、請求項1~23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記CPI療法が、プログラム死受容体-1(PD-1)阻害剤の療法である、請求項1~25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記CPI療法が、プログラム死-リガンド1(PD-L1)阻害剤の療法である、請求項1~25のいずれか1項に記載の方法。
- PD-1阻害剤がニボルマブまたはペムブロリズマブである、請求項26に記載の方法。
- PD-L1阻害剤が、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブからなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号:22に示される重鎖可変領域の相補性決定領域(CDR)のアミノ酸配列を含むCDRを含む重鎖可変領域、及び配列番号:23に示される軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を含むCDRを含む軽鎖可変領域を含む、請求項1~29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体もしくはその抗原結合断片が、配列番号:9のアミノ酸配列を含むCDR-H1、配列番号:10のアミノ酸配列を含むCDR-H2、配列番号:11のアミノ酸配列を含むCDR-H3、配列番号:12のアミノ酸配列を含むCDR-L1、配列番号:13のアミノ酸配列を含むCDR-L2、及び配列番号:14のアミノ酸配列を含むCDR-L3を含むか、または
前記抗体もしくはその抗原結合断片が、配列番号:16のアミノ酸配列を含むCDR-H1、配列番号:17のアミノ酸配列を含むCDR-H2、配列番号:18のアミノ酸配列を含むCDR-H3、配列番号:19のアミノ酸配列を含むCDR-L1、配列番号:20のアミノ酸配列を含むCDR-L2、及び配列番号:21のアミノ酸配列を含むCDR-L3を含む、
請求項1~30のいずれか1項に記載の方法。 - 前記抗体もしくはその抗原結合断片が、配列番号:9のアミノ酸配列からなるCDR-H1、配列番号:10のアミノ酸配列からなるCDR-H2、配列番号:11のアミノ酸配列からなるCDR-H3、配列番号:12のアミノ酸配列からなるCDR-L1、配列番号:13のアミノ酸配列からなるCDR-L2、及び配列番号:14のアミノ酸配列からなるCDR-L3を含むか、または
前記抗体もしくはその抗原結合断片が、配列番号:16のアミノ酸配列からなるCDR-H1、配列番号:17のアミノ酸配列からなるCDR-H2、配列番号:18のアミノ酸配列からなるCDR-H3、配列番号:19のアミノ酸配列からなるCDR-L1、配列番号:20のアミノ酸配列からなるCDR-L2、及び配列番号:21のアミノ酸配列からなるCDR-L3を含む、
請求項1~30のいずれか1項に記載の方法。 - 前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号:22のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号:23のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項1~32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が、配列番号:7の20番目のアミノ酸(グルタミン酸)から466番目のアミノ酸(リジン)までの範囲のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号:8の23番目のアミノ酸(アスパラギン酸)から236番目のアミノ酸(システイン)までの範囲のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項1~33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗原結合断片が、Fab、F(ab’)2、Fv、またはscFvである、請求項1~33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が完全ヒト抗体である、請求項1~34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体がIgG1であり、軽鎖がカッパ軽鎖である、請求項1~34及び36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が組換えによって産生される、請求項1~37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体または抗原結合断片が、リンカーを介してMMAEの各単位にコンジュゲートされている、請求項1~38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記リンカーが酵素切断可能なリンカーであり、前記リンカーが前記抗体またはその抗原結合断片の硫黄原子との結合を形成する、請求項39に記載の方法。
- 前記リンカーが、-Aa-Ww-Yy-の式を有し、式中、-A-は伸長単位であり、aは0または1であり、-W-はアミノ酸単位であり、wは0~12の範囲の整数であり、-Y-はスペーサー単位であり、yは0、1、または2である、請求項39または40に記載の方法。
- 前記伸長単位が、前記抗体またはその抗原結合断片の硫黄原子との結合を形成し、前記スペーサー単位が、カルバメート基を介してMMAEに連結されている、請求項41または42に記載の方法。
- 前記ADCが、抗体またはその抗原結合断片1つあたり1~20単位のMMAEを含む、請求項1~43のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ADCが、抗体またはその抗原結合断片1つあたり1~10単位のMMAEを含む、請求項1~44のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ADCが、抗体またはその抗原結合断片1つあたり2~8単位のMMAEを含む、請求項1~45のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ADCが、抗体またはその抗原結合断片1つあたり3~5単位のMMAEを含む、請求項1~46のいずれか1項に記載の方法。
- pが2~8である、請求項48に記載の方法。
- pが3~5である、請求項48または49に記載の方法。
- pが3~4である、請求項48~50のいずれか1項に記載の方法。
- pが約4である、請求項48~51のいずれか1項に記載の方法。
- 前記有効量の前記抗体薬物コンジュゲートの平均p値が約3.8である、請求項48~51のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ADCが、約1~約10mg/kg対象体重、約1~約5mg/kg対象体重、約1~約2.5mg/kg対象体重、または約1~約1.25mg/kg対象体重の用量で投与される、請求項1~53のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ADCが、約0.25mg/kg対象体重、約0.5mg/kg対象体重、約0.75mg/kg対象体重、約1.0mg/kg対象体重、約1.25mg/kg対象体重、約1.5mg/kg対象体重、約1.75mg/kg対象体重、約2.0mg/kg対象体重、約2.25mg/kg対象体重、または約2.5mg/kg対象体重の用量で投与される、請求項1~54のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ADCが、約1mg/kg対象体重の用量で投与される、請求項1~55のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ADCが、約1.25mg/kg対象体重の用量で投与される、請求項1~55のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ADCが、静脈内(IV)注射または注入によって投与される、請求項1~57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ADCが、4週間に3回のサイクルでIV注射または注入によって投与される、請求項1~58のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ADCが、4週間サイクルごとの1日目、8日目、及び15日目にIV注射または注入によって投与される、請求項1~59のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ADCが、4週間に3回のサイクルで約30分かけてIV注射または注入によって投与される、請求項1~60のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ADCが、4週間サイクルごとの1日目、8日目、及び15日目に約30分かけてIV注射または注入によって投与される、請求項1~61のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ADCが、L-ヒスチジンと、ポリソルベート-20(TWEEN-20)と、トレハロース二水和物とを含む医薬組成物へと製剤化される、請求項1~62のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ADCが、約20mMのL-ヒスチジンと、約0.02%(w/v)のTWEEN-20と、約5.5%(w/v)のトレハロース二水和物と、塩酸塩とを含む医薬組成物へと製剤化され、前記医薬組成物のpHが25℃で約6.0である、請求項1~63のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ADCが、約9mMのヒスチジンと、約11mMのヒスチジン塩酸塩一水和物と、約0.02%(w/v)のTWEEN-20と、約5.5%(w/v)のトレハロース二水和物とを含む医薬組成物へと製剤化され、前記医薬組成物のpHが25℃で約6.0である、請求項1~63のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、治療後に完全奏効を示す、請求項1~66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、治療後に部分奏効を示す、請求項1~66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、治療後に完全奏効または部分奏効を示す、請求項1~66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、治療後に病勢安定を示す、請求項1~66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、治療後に少なくとも10か月または約10か月の奏効期間を有する、請求項1~66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、治療後に5~22か月の範囲の奏効期間を有する、請求項1~66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、治療後に少なくとも5か月または約5か月の無増悪生存期間を有する、請求項1~66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、治療後に5~9か月の範囲の無増悪生存期間を有する、請求項1~66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、治療後に少なくとも14か月または約14か月の全生存期間を有する、請求項1~66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、治療後に10~19か月の範囲の全生存期間を有する、請求項1~66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団において完全奏効を示す前記対象のパーセンテージが、少なくとも20%または約20%である、請求項1~66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団において部分奏効を示す前記対象のパーセンテージが、少なくとも31%または約31%である、請求項1~66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団の客観的奏効率が、少なくとも51%または約51%である、請求項1~66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団の客観的奏効率が、40%~63%の範囲である、請求項1~66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団において病勢安定を示す前記対象のパーセンテージが、少なくとも30%または約30%である、請求項1~66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団において奏効期間の中央値が、少なくとも10か月または約10か月である、請求項1~66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団の奏効期間が、5~22か月の範囲である、請求項1~66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団の無増悪生存期間の中央値が、少なくとも5か月または約5か月である、請求項1~66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団の無増悪生存期間が、5~9か月の範囲である、請求項1~66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団の全生存期間の中央値が、少なくとも14か月または約14か月である、請求項1~66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象の集団が前記方法によって治療され、治療された前記集団の全生存期間が、10~19か月の範囲である、請求項1~66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法で治療された対象の集団について、前記完全奏効率が少なくとも20%または約20%である、請求項1~67及び69のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法で治療された対象の集団について、前記部分奏効率が少なくとも31%または約31%である、請求項1~66、68、及び69のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法で治療された対象の集団について、客観的奏効率が少なくとも51%または約51%である、請求項1~69のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法で治療された対象の集団について、客観的奏効率が40%~63%である、請求項1~69のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法で治療された対象の集団について、前記病勢安定率が少なくとも30%または約30%である、請求項1~66及び70のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法で治療された対象の集団について、奏効期間の中央値が少なくとも10か月または約10か月である、請求項1~66、71、及び72のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法で治療された対象の集団について、前記奏効期間が5~22か月である、請求項1~66、71、及び72のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法で治療された対象の集団について、無増悪生存期間の中央値が少なくとも5か月または約5か月である、請求項1~66、73、及び74のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法で治療された対象の集団について、前記無増悪生存期間が5~9か月である、請求項1~66、73、及び74のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法で治療された対象の集団について、全生存期間の中央値が少なくとも14か月または約14か月である、請求項1~66、75、及び76のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法で治療された対象の集団について、前記全生存期間が10~19か月である、請求項1~66、75、及び76のいずれか1項に記載の方法。
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