JP2003514762A - Ｓｒｃファミリーｓｈ２ドメインインヒビターとしてのピリドン - Google Patents

Ｓｒｃファミリーｓｈ２ドメインインヒビターとしてのピリドン

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Abstract

(57)【要約】 本発明は式(I) 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は特別な調節タンパク質のSrcファミリーSH2ドメインに結合する化合物
に関する。詳しくは、本発明の化合物は一つ以上のSH2ドメインを有する調節タ
ンパク質とそれらの天然リガンドの相互作用を分断する能力を有する。それ故、
本発明の化合物は腫瘍性疾患及び慢性炎症性疾患の治療及び予防に有益である。
一実施態様において、本発明はSrcファミリーSH2インヒビターの新規なクラス及
びこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。また、本発明はこれらのSrcファ
ミリーSH2インヒビターの製造方法に関する。SrcファミリーSH2ドメインを標的
とするそれらの能力のために、本発明の化合物及び医薬組成物はSrcファミリーS
H2結合ドメインを含むチロシン−キナーゼ依存性調節タンパク質のアゴニスト及
びアンタゴニストとして特に良く適している。
【０００２】 （背景技術） 増殖及び分化をもたらす成長因子、マイトジェン及び抗原による細胞の活性化
はしばしば誘発性チロシンキナーゼ活性に依存する。このチロシンキナーゼ活性
は多くの受容体様調節タンパク質及び細胞質調節タンパク質のホスホチロシン含
量を増大する。しばしば、このような調節タンパク質の物理的会合がこれらのホ
スホチロシン残基により媒介される。調節タンパク質とチロシンキナーゼの相互
作用はしばしば細胞シグナル変換経路を開始し、変調するのに重要な工程である
。 細胞の受容体媒介活性化はしばしば誘発性チロシンキナーゼ活性に依存する。
チロシンキナーゼシグナル変換経路の活性化は調節タンパク質の選択的サブセッ
トについて細胞内チロシンリン酸化の一時的増大をもたらす。タンパク質のこの
チロシンリン酸化は調節の多重手段を与える。例えば、チロシンリン酸化は、p5
61ck（時折、本明細書中で“Lck”と称される）、PLCγ、及びPI-3-キナーゼの
場合のように、タンパク質の酵素活性を変調し得る。共有結合修飾による酵素調
節に加えて、チロシンリン酸化の主要な役割の一つはSrc相同２ドメイン（“SH2
ドメイン”）の結合部位を生じることである。SH2ドメインは約100アミノ酸の相
同モチーフであり、これらが調節タンパク質及び成長因子受容体に存在するリン
酸化配列を認識し、結合する(D. Andersonら, Science, 250, pp. 979-82 (1990
))。SH2ドメインを含むタンパク質の特に重要なサブセットはタンパク質のSrcフ
ァミリー（“Srcファミリー”）である。
【０００３】 Srcファミリーリンタンパク質／SH2ドメイン相互作用の主たる目的の一つは、
しばしば受容体それ自体の細胞内ドメインのまわりの、活性化複合体へのタンパ
ク質の会合を開始することである。SrcファミリーSH2ドメインのこの役割は活性
化複合体中の種々のタンパク質の規則的な物理的集合を媒介し、編成することで
ある。Src、Fyn、Fgr、Yes、Lyn、Hck及びLckを含む、免疫学的に重要なSrcファ
ミリーSH2ドメイン含有タンパク質の幾つかの活性がこの方法で媒介される。P56
1ckが特に重要である。何とならば、それがＴ細胞受容体(TCR)により媒介される
Ｔ細胞活性化に必要とされるシグナル変換カスケードと会合されたからである(D
.B. Strausら, Cell 70, pp. 585-93 (1992))。 SrcファミリーSH2ドメインとそれらのホスホチロシンを有する天然リガンドと
の相互作用の分断（本明細書中、“SrcファミリーSH2ドメイン抑制”と称される
）は免疫調節並びにSrcファミリーSH2ドメイン結合相互作用により変調された異
常な細胞変換と関連する疾患、例えば、或る種の自己免疫疾患及び炎症性疾患、
癌並びに糖尿病の治療及び予防に特異な治療アプローチに相当する。しかしなが
ら、かなりの努力がこの分野の試みに費やされたにもかかわらず、好適な薬物候
補は未だに出現していなかった。
【０００４】 この薬物発見努力における一つの重大なハードルはSrcファミリーSH2ドメイン
を含む調節タンパク質のホスホチロシンを含むリガンド中で天然ホスホチロシン
の重要な役割を果たすのに必要なリン酸化チロシン残基（時折、本明細書中で“
pTyr”と略記される）、又はそのリン酸化類似体のとり込みであった。しかしな
がら、ホスホチロシン、その他のリン酸化α−アミノ酸残基、又はそのリン酸化
類似体を含む薬剤は最適の治療薬ではない。何とならば、リン酸化部分の存在が
それらの細胞浸透性を実質的に阻害するからである。加えて、ホスフェート部分
は代謝不安定である傾向があり、それ故、治療薬の早期分解をもたらす。対照的
に、ホスフェート部分の不在はしばしば不十分な結合アフィニティー及び効力の
欠如を有する薬剤と関連している。ホスホチロシル擬態を含む治療薬を製造しよ
うとする先の試みは、コンホメーション上拘束されたpTyr類似体、Ｎα-アセチ
ルpTyrアミド(T.R. Burke,Jr.ら, J. Med. Chem., 38, pp. 1386-96 (1995))の
試みられた使用を含む、ごく限られた成功で満足された。ホスホチロシル擬態を
含む活性化合物を製造しようとする別の試みはpTyrを(2-マロニル)Tyrで置換し
た(B. Yeら, J. Med. Chem., 38, pp. 4270-75 (1995))。ホスフェート擬態のそ
の他の型を含む化合物の製造はNO2、CH2CONHOH、NH2、CH2COOH、CH2SO3H、CH2PO 3 H2、CHOHPO3H2、CF2PO3H2及びOPSO2H2 (T. Gilmerら, J. Biol. Chem., 269(50
), pp. 31711-19 (1994))、並びにCH2CH(COOH)2 (Charifsonら, Biochemistry,
36, pp. 6283-93 (1997))の使用を含む。しかしながら、今まで、重要なホスホ
チロシン残基の有効な置換又は擬態は、細胞活性又はin-vivo活性が明らかに実
証される程には、SrcファミリーSH2インヒビターに関して報告されていなかった
。最近公表されたPCT特許出願WO 97/12903は、本発明者らがホスフェート擬態の
細胞活性について知っている唯一の公表された例を示す。詳しくは、WO 97/1290
3はCF2PO3H2を含むペプチド擬態及びそのモノエステルについて言及している（1
12頁の表４を参照のこと）。
【０００５】 有効なSrcファミリーSH2ドメインインヒビターを製造することについての別の
重大なハードルはSrcファミリーSH2ドメイン結合タンパク質の天然リガンドによ
り有される高い負の電荷であった。例えば、pTyr-Glu-Glu-Ileを含む配列はSrc
ファミリーSH2ドメインに最適の結合配列として報告されていた(Z. Songyangら,
Cell, 72, pp. 767-78 (1993))。５個の負に荷電された基がこの配列と会合さ
れている。これらの多重の負の電荷の存在は、結合アフィニティーに有益である
が、生物学的に利用できる薬物物質中の使用について扱いにくい。上記文献の殆
どが明らかにしているように、これらの負の電荷の全てを中性又は正に荷電され
たアミノ酸又はアミノ酸擬態で置換する試みは低下された結合アフィニティーの
ために制限された成功で満足した(Gilmerらの上記文献)。 制限された数の論文が全細胞中の特別なSrcファミリーSH2ドメインインヒビタ
ーの使用を説明している。しかしながら、これらの試みの大半がSrcファミリーS
H2ドメインインヒビターを細胞に成功裏に侵入させるために人工手段（例えば、
外因性薬剤又は特別なマイクロインジェクション技術）の使用を必要としていた
(Xiaoら, J. Biol. Chem., 269, pp. 21244-8 (1994)及びWangeら, J. Biol. Ch
em., 270, pp. 944-8 (1995))。現在まで、WO 97/12903は別にして、報告された
SrcファミリーSH2インヒビターは細胞浸透剤、シグナルペプチド、プロドラッグ
等を使用しないで全細胞中で高活性レベルを有することが示されていなかった。 それ故、上記欠点を解消するSrcファミリーSH2インヒビターに対する要望が存
する。
【０００６】 （発明の開示） 本発明は式(I)：
【０００７】
【化１０】
【０００８】 の化合物並びにこれらの医薬上許される互変異性体、塩及びエステルを提供する
ことにより強力なSrcファミリーSH2インヒビターに対する要望を満足する。 式中、 環ａはシクロアルキル、アリール又は複素環からなる群から選ばれ、 Ａはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シク
ロアルケニル、複素環及びアリールからなる群から選ばれ、前記シクロアルキル
、複素環又はアリールは必要によりアルコキシリンカー、-O-リンカー、アミノ
リンカー、低級アルキルリンカー、低級アルキルアミノリンカー、カルボニルリ
ンカー、アミドリンカー、アミドアルキルリンカー、アルコキシカルボニルリン
カー、カルボニルアルキルオキシリンカー、シクロアルキルリンカー又は複素環
リンカーを介してＱ又はＮに結合されていてもよく、
【０００９】 Ｑは結合、>C=O、>S(O)2及び>C=Sからなる群から選ばれ、 ＢはＨ、低級アルキル基及び窒素保護基からなる群から選ばれ、 Ｒは結合又はアルキルリンカー、アリールリンカー、複素環リンカーもしくは
シクロアルキルリンカーであり、 Ｃは生理pHで１又は２の負の電荷を有する酸性官能基であり、 Ｄは>CH2、>C=O又は>C=Sであり、 Ｅは環中の二つの二重結合と下記の環員： (a)必要によりRbで置換されていてもよい１個又は２個の窒素環員、 (b)>C=O、>C=S、>C=NH、>C=N-低級アルキル及び>C=N-窒素保護基からなる群
から選ばれる１個の環員、 (c)隣接窒素への複素環Ｅの結合の位置に対しメタ位の１個の>C-Ra又は>N-R a 環員、及び (d)２個又は３個の付加的な炭素環員（前記付加的な炭素環員は必要により
アルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、アルキルオキシカルボニル又はアルキ
ルアミノで置換されていてもよい） とを有する６員不飽和複素環であり、
【００１０】 また、２個の必要により置換されていてもよい環員が複素環Ｅの隣接位置に存
在する場合、前記隣接環員は一緒に結合されて縮合5-8員複素環又は炭素環（こ
れは芳香族、部分不飽和又は完全飽和であってもよい）を形成してもよく、 Raはアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、シクロアルキル及びアリー
ルからなる群から選ばれ、前記シクロアルキル又はアリールは必要により低級ア
ルキルリンカー、低級アルコキシリンカー、低級アルキルアミノリンカー、低級
アルキル尿素リンカー、又は低級アルキルカルボニルオキシリンカーを介して隣
接炭素又は隣接窒素に結合されていてもよく、かつ 夫々のRbはＨ、アルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、アルキルオキシカル
ボニル及びアルキルアミノからなる群から選ばれる。
【００１１】 本発明の更に別の目的は式(I)の化合物を含む医薬組成物並びにSrcファミリー
SH2ドメイン結合相互作用を分断すること、Ｔ細胞活性化を抑制すること、シグ
ナル変換を変調すること、免疫調節及びSrcファミリーSH2ドメイン結合相互作用
と関連する疾患の治療又は予防におけるそれらの使用の方法を提供することであ
る。 本発明の更に別の目的は式(I)の化合物の製造に好都合な方法を提供すること
である。 これらの目的及びその他の目的は以下の本発明の詳細な開示に基いて当業者に
容易に明らかになるであろう。
【００１２】 （発明を実施するための最良の形態） 本明細書に記載される発明が更に充分に理解されるために、以下の詳細な説明
が示される。本明細書に使用されるように、下記の略号が使用される。 Bn＝ベンジル BOC又はt-BOC＝ターシャリーブトキシカルボニル クロラニル＝2,3,5,6-テトラクロロ-1,4-ベンゾキノン DDQ＝2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン DMAP＝4-ジメチルアミノピリジン Et＝エチル Me＝メチル Ph＝フェニル Pr＝プロピル Pyr＝ピリジン
【００１３】 TFA＝トリフルオロ酢酸 THF＝テトラヒドロフラン EDC＝1-(3-ジメチルアミノプロピル)3-エチルカルボジイミド塩酸塩 DBU＝1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ-7-エン TBTU＝O-ベンゾトリアゾリル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオ
ロボレート NMM＝N-メチルモルホリン DIEA＝ジイソプロピルエチルアミン HOBT＝1-ヒドロキシベンゾトリアゾール HOAT＝1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール HATU＝O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウ
ムヘキサフルオロホスフェート NPG＝窒素保護基 OPG＝酸素保護基
【００１４】 本明細書に使用されるように、単独又はその他の用語と組み合わせて使用され
る下記の用語の夫々が以下のように定義される（特にことわられる場合を除く）
。 “アルキル”という用語は１〜10個の炭素原子を含む飽和脂肪族基を表す。“
アルキル”は分岐アルキル基及び非分岐アルキル基の両方を表す。好ましいアル
キル基は１〜８個の炭素原子を含むアルキル基及び３〜８個の炭素原子を含む分
岐アルキル基である。更に好ましいアルキル基は１〜６個の炭素原子を含む直鎖
アルキル基及び３〜６個の炭素原子を含む分岐アルキル基である。 “シクロアルキル”という用語は先に定義されたアルキル基の環状類似体を表
す。好ましいシクロアルキル基は３〜８個の炭素原子、更に好ましくは３〜６個
の炭素原子を含む飽和シクロアルキル基である。本明細書に使用される“アルキ
ル”及び“シクロアルキル”は未置換のアルキル基及びシクロアルキル基；部分
ハロゲン化又は完全ハロゲン化されているこれらの基並びに１〜４個、好ましく
は１個又は２個の、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ及びヒ
ドロキシから選ばれる置換基で置換されたこれらの基を含む。
【００１５】 “アルケニル”及び“アルキニル”という用語は、夫々少なくとも一つの二重
結合又は三重結合を含む、２〜12個の炭素原子を含むモノ不飽和又はポリ不飽和
の脂肪族炭化水素基を表す。“アルケニル”及び“アルキニル”は分岐及び非分
岐の両方のアルケニル基及びアルキニル基を表す。好ましいアルケニル基及びア
ルキニル基は２〜８個の炭素原子を含む直鎖アルケニル基又はアルキニル基及び
５〜10個の炭素原子を含む分岐アルケニル基又はアルキニル基である。更に好ま
しいアルケニル基及びアルキニル基は２〜６個の炭素原子を含む直鎖アルケニル
基又はアルキニル基及び５〜８個の炭素原子を含む分岐アルケニル基又はアルキ
ニル基である。“シクロアルケニル”という用語は先に定義されたアルケニル基
の環状類似体を表す。好ましいシクロアルケニルは３〜８個の炭素原子、更に好
ましくは３〜６個の炭素原子を含むシクロアルケニル環を含む。本明細書に使用
される“アルケニル”、“アルキニル”及び“シクロアルケニル”は未置換のア
ルケニル基又はアルキニル基；部分ハロゲン化又は完全ハロゲン化されているこ
れらの基並びに１〜４個、好ましくは１個又は２個の、ハロ、アミノ、シアノ、
ニトロ、メトキシ、エトキシ及びヒドロキシから選ばれる置換基で置換されたこ
れらの基を含む。
【００１６】 “アリール”という用語はフェニル及びナフチル；部分ハロゲン化又は完全ハ
ロゲン化されているフェニル及びナフチル並びにハロ、アルキル、ヒドロキシル
、ニトロ、-COOH、-CO(低級アルコキシ)、-CO(低級アルキル)、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、-NCOH、-NCO(低級アルキル)、-NSO2 -Ph(ハロ)0-3、Ph、-O-Ph、ナフチル、-O-ナフチル、ピロリル、低級アルキルで
置換されたピロリル、ピリジル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル及びピ
リダジニルで置換されたフェニル及びナフチルを表す。式(I)の化合物中の位置
Ａ及び式(II)の化合物中の位置R6に好ましいアリール基として、未置換フェニル
及び先に定義されたように置換されたフェニル（好ましくはパラ位で）が挙げら
れる。
【００１７】 “カルボキシアルキル”という用語は-COOH置換基を含むアルキル基を表す。 “ハロ”という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選ばれるハロ
基を表す。好ましいハロ基はフルオロ、クロロ及びブロモである。 “複素環”という用語は安定な5-8員（好ましくは５員又は６員）単環式複素
環基又は8-11員二環式複素環基（これらは飽和又は不飽和、芳香族又は非芳香族
であってもよく、また単環式の場合には必要によりベンゾ縮合又はピリド縮合さ
れていてもよい）を表す。夫々の複素環は炭素原子と窒素、酸素及び硫黄からな
る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子からなる。本明細書に使用される“窒素
”及び“硫黄”は窒素及び硫黄の酸化された形態並びに塩基性窒素の四級化形態
を含む。複素環は安定な構造の発生をもたらす環のいずれかの原子により結合さ
れていてもよい。好ましい複素環として、例えば、ベンゾイミダゾリル、フラザ
ニル、イミダゾリル、イミダゾリノイル、イミダゾリジニル、キノリル、イソキ
ノリル、インドリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾ
リル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノキソリル、ピペリジニル
、モルホリニル、チアモルホリニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾ
リル、β−カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラノイル、
チアモルホリニルスルホン、ベンゾオキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソ
ピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソオキサゾリル、テトラヒド
ロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアジアゾイル、ベンゾジオキソリル、テ
トラヒドロチオフェニル及びスルホラニルが挙げられる。本発明の最も好ましい
複素環として、イミダゾリル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピペリジニル
、モルホリニル、フリル、チエニル、チアゾリル並びにこれらのベンゾ縮合誘導
体及びピリド縮合誘導体が挙げられる。ピリジルが更に好ましい。“複素環”は
未置換複素環基；部分ハロゲン化又は完全ハロゲン化されているこれらの基並び
にアルキル、ヒドロキシル、ニトロ、-COOH、-CO(低級アルコキシ)、-CO(低級ア
ルキル)、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、-NCOH、-N
CO(低級アルキル)、-NSO2-Ph(ハロ)0-3、Ph、-O-Ph、ナフチル、-O-ナフチル、
ピロリル、低級アルキルで置換されたピロリル、ピリジル、ピリジニル、ピラジ
ニル、ピリミジニル及びピリダジニルで置換されたこれらの基を表す。
【００１８】 細胞アッセイに関して使用される“活性の高レベル”という用語は<200μM、
好ましくは<100μMのIC50レベルを表す。 その他の用語（例えば、“アルキル”、“アルコキシ”等）と組み合わせて使
用される“低級”という用語は１〜６個、好ましくは１〜５個、更に好ましくは
１〜４個の炭素原子を含む基を表す。例えば、“低級アルキル”基は１〜５個の
炭素原子を含む分岐又は非分岐アルキル基である。 “窒素保護基”(NPG)という用語は反応性窒素官能基を望ましくない化学反応
から保護することができる置換基を表す。このような窒素保護基として、例えば
、アミノ保護基、例えば、アシル基（ホルミル、アセチル、ベンゾイル等を含む
）及びウレタニル基（芳香族ウレタニル基、例えば、カルボニルベンジルオキシ
(Cbz)等、及び脂肪族ウレタニル基、例えば、t-ブトキシカルボニル(Boc)又は9-
フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)等を含む）が挙げられる。
【００１９】 “酸素保護基”(OPG)という用語は反応性酸素官能基を望ましくない化学反応
から保護することができる置換基を表す。このような酸素保護基として、例えば
、カルボン酸保護基、例えば、エステル基（メチル、エチル、tブチル、ベンジ
ル、トリメチルシリルエチル等を含む）が挙げられる。 “患者”という用語は温血哺乳類、好ましくはヒトを表す。 “ホスフェート擬態”という用語はSrcファミリーSH2ドメイン（最も顕著には
、Lck）の天然リガンド中のホスフェートの役割を模擬する基を表す。ホスフェ
ート擬態は生理pHで１又は２の負の電荷（好ましくは、１の負の電荷）を有する
酸性官能基であることが好ましい。このようなホスフェート擬態として、
【００２０】
【化１１】
【００２１】 ホスホニル、ホスホニルモノエステル及びカルボキシアルキル又はシクロアルキ
ル（好ましくは、カルボキシ（低級アルキル又は低級シクロアルキル）、例えば
、カルボキシ（メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル又
はシクロヘキシル））が挙げられる。好ましいホスフェート擬態として、
【００２２】
【化１２】
【００２３】 CH(COOH)2、CH2COOH、CHOHCOOH、CH(アルキル)COOH（好ましくは、CH(低級アル
キル)COOH、更に好ましくは、CHCH3COOH）、C(アルキル)(アルキル)COOH（好ま
しくは、C(低級アルキル)(低級アルキル)COOH、更に好ましくは、C(CH3)2COOH）
、CH(アリール)COOH、シクロアルキルCOOH（好ましくは、シクロプロピル又はシ
クロペンチルCOOH）、CH(シクロアルキル)COOH、CH(アルケニル)COOH、CH(アル
キニル)COOH、CH(低級アルキル)(アルキニル)COOH、CH(アルコキシ)COOH、C(低
級アルキル)(アルコキシ)COOH、CH(アルキルチオ)COOH、CH(低級アルキル)(アル
キルチオ)COOH、CH2SO3H、CH(アルキル又はシクロアルキル)SO3H、C(低級アルキ
ル)(低級アルキル)SO3H、シクロアルキルSO3H、CH2PO3H2、CH(アルキル又はシク
ロアルキル)PO3H2、C(低級アルキル)(低級アルキル)PO3H2、シクロアルキルPO3H 2 、CF2PO3H2、NOHCOCOOH及びNHCOCOOHが挙げられるが、これらに限定されない。
特に好ましいホスフェート擬態は-C(H又はC1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)COOH
、CF2PO3H2、NHCOCOOH、CH2SO3H、C(H又はC1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)SO3H
、CH(OH)COOH及び
【００２４】
【化１３】
【００２５】 である。 “プロドラッグ”、“ジエステル”及び“エステル”という用語はC1-C8、好
ましくはC1-C3、更に好ましくはメチル誘導体又はエチル誘導体及びC3-C8、好ま
しくはC3-C6、シクロアルキル誘導体又はシクロアルケニル誘導体、又はこれら
の基の一つ以上の酸性官能基のアリール誘導体を表す。この文脈の酸性官能基と
して、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸等が挙げられる。このような誘導体
は式(I)の化合物の生物学的に利用できる類似体であってもよい。 “予防”という用語は疾患又は障害を獲得する患者の可能性の測定できる減少
を表す。“治療”という用語は疾患の肉体的症候の軽減又は症状の進行を測定す
るのに使用される生理学的マーカーの改善を表す。 “医薬上許される担体”又は“医薬上許されるアジュバント”という用語は、
本発明の化合物と一緒に患者に投与されてもよく、その化合物の薬理学的活性を
損なわない無毒性の担体又はアジュバントを表す。
【００２６】 “医薬上有効な量”及び“治療有効量”という用語は互換可能に使用され、タ
ンパク質のSrcファミリーSH2ドメインとそのリガンドの相互作用を伴う疾患の症
候を治癒又は軽減するのに有効な量を表す。このような治療は一般に免疫抑制を
もたらす。抑制された免疫は既知の技術によりヒトＴ細胞(PBL)中のIL-2生成の
抑制の程度を観察することにより容易に測定し得る。また、“医薬上”又は“治
療有効量”は腫瘍の増殖を調節し、慢性炎症性疾患の症候を全体として、又は一
部軽減し、生存性を延長し、又は患者の臨床的気質もしくは肉体的状態を改善す
るのに、患者への単一又は多重投薬量投与後に、有効である量を表す。“予防有
効量”という用語はタンパク質のSrcファミリーSH2ドメインとそのリガンドの相
互作用を伴う疾患の初期の発症又は進行の可能性を防止又は軽減するのに有効な
量を表す。
【００２７】 一つ以上の不斉炭素原子を含む本発明の化合物はラセミ体及びラセミ体混合物
、単一鏡像体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生じ
得ることが理解されるべきである。これらの化合物の全てのこのような異性体は
明らかに本発明に含まれる。夫々の立体異性 (stereogenic)炭素はＲ配置又はＳ
配置、或いはこれらの配置の組み合わせであってもよい。式(I)の化合物の場合
、S-異性体が好ましい。 本発明の化合物はこれらの医薬上許される誘導体を含むものと定義される。“
医薬上許される誘導体”は本発明の化合物のあらゆる医薬上許される塩、エステ
ル、又はエステルの塩、或いは患者への投与後に、本発明の化合物を（直接又は
間接に）与えることができるあらゆるその他の化合物、これらの薬理学上活性な
代謝産物もしくは薬理学上活性な残渣を表す。 本発明の化合物の“医薬上許される塩”は医薬上許される無機及び有機の酸及
び塩基から誘導されたものを含む。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サ
リチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタ
ンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸及びベン
ゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸の如きその他の酸は、それ自体では医薬
上許されないが、本発明の化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際
に中間体として有益な塩の調製に使用されてもよい。適当な塩基から誘導された
塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば
、マグネシウム）塩、アンモニウム塩及びN-(C1-C4アルキル)4 +塩が挙げられる
。
【００２８】 本発明により含まれる置換基及び変数の組み合わせは安定な化合物の生成をも
たらすもののみである。また、本明細書に記載されたあらゆる基は、得られる構
造が安定である限り、結合のあらゆる位置を介して結合されてもよいことが理解
されるべきである。本明細書に使用される“安定な”という用語は、当業界で知
られている通常の方法により製造及び患者への投与を可能にするのに充分な安定
性を有する化合物を表す。典型的には、このような化合物は、少なくとも１週間
にわたって、水分又はその他の化学的に反応性の条件の不在下で、40℃以下の温
度で安定である。
【００２９】 また、本発明の化合物はその中に含まれる塩基性窒素含有基の四級化を有する
これらの化合物を含む。塩基性窒素は、例えば、低級アルキルハライド、例えば
、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物；ジメチ
ルスルフェート、ジブチルスルフェート及びジアミルスルフェートを含むジアル
キルスルフェート；長鎖ハライド、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及び
ステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物；並びにベンジルブロミド及びフェネ
チルブロミドを含むアラルキルハライドを含む、当業者に知られている薬剤で四
級化し得る。水溶性もしくは水分散性又は油溶性もしくは油分散性の生成物がこ
のような四級化により得られてもよい。 加えて、本発明の化合物は式(I)の化合物のプロドラッグを含む。プロドラッ
グは、簡単な化学変換後に、修飾されて式(I)の化合物を生成する化合物を含む
。簡単な化学変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳しくは、本
発明のプロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグは式(I)の化合物に
変換されて、それにより所望の薬理学的効果を与え得る。 本発明の化合物は式(I)：
【００３０】
【化１４】
【００３１】 により表され、またこれらの医薬上許される互変異性体、塩及びエステルである
。 式中、 環ａはシクロアルキル、アリール又は複素環からなる群から選ばれ、 Ａはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シク
ロアルケニル、複素環及びアリールからなる群から選ばれ、前記シクロアルキル
、複素環又はアリールは必要によりアルコキシリンカー、-O-リンカー、アミノ
リンカー、低級アルキルリンカー、低級アルキルアミノリンカー、カルボニルリ
ンカー、アミドリンカー、アミドアルキルリンカー、アルコキシカルボニルリン
カー、カルボニルアルキルオキシリンカー、シクロアルキルリンカー又は複素環
リンカーを介してＱ又はＮに結合されていてもよく、
【００３２】 Ｑは結合、>C=O、>S(O)2及び>C=Sからなる群から選ばれ、 ＢはＨ、低級アルキル基及び窒素保護基からなる群から選ばれ、 Ｒは結合又はアルキルリンカー、アリールリンカー、複素環リンカーもしくは
シクロアルキルリンカーであり、 Ｃは生理pHで１又は２の負の電荷を有する酸性官能基であり、 Ｄは>CH2、>C=O又は>C=Sであり、 Ｅは環中の二つの二重結合と下記の環員： (a)必要によりRbで置換されていてもよい１個又は２個の窒素環員、 (b)>C=O、>C=S、>C=NH、>C=N-低級アルキル及び>C=N-窒素保護基からなる群
から選ばれる１個の環員、 (c)隣接窒素への複素環Ｅの結合の位置に対しメタ位の１個の>C-Ra又は>N-R a 環員、及び (d)２個又は３個の付加的な炭素環員（前記付加的な炭素環員は必要により
アルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、アルキルオキシカルボニル又はアルキ
ルアミノで置換されていてもよい） とを有する６員不飽和複素環であり、 また、２個の必要により置換されていてもよい環員が複素環Ｅの隣接位置に存
在する場合、前記隣接環員は一緒に結合されて縮合5-8員複素環又は炭素環（こ
れは芳香族、部分不飽和又は完全飽和であってもよい）を形成してもよく、
【００３３】 Raはアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、シクロアルキル及びアリー
ルからなる群から選ばれ、前記シクロアルキル又はアリールは必要により低級ア
ルキルリンカー、低級アルコキシリンカー、低級アルキルアミノリンカー、低級
アルキル尿素リンカー、又は低級アルキルカルボニルオキシリンカーを介して隣
接炭素又は隣接窒素に結合されていてもよく、かつ 夫々のRbはＨ、アルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、アルキルオキシカル
ボニル及びアルキルアミノからなる群から選ばれる。 好ましい実施態様において、環ａはパラ置換フェニルである。 別の好ましい実施態様において、複素環Ｅは下記の不飽和複素環：
【００３４】
【化１５】
【００３５】 からなる群から選ばれる。 式中、 R1はアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、シクロアルキル又はアリー
ルであり、前記シクロアルキル又はアリールは必要により低級アルキルリンカー
、低級アルコキシリンカー、低級アルキルアミノリンカー、低級アルキル尿素リ
ンカー、又は低級アルキルカルボニルオキシリンカーを介して隣接Ｎ又は隣接Ｃ
に結合されていてもよく、 R2及びR3は夫々独立にＨ、アルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、アルキル
オキシカルボニル及びアルキルアミノからなる群から選ばれ、R2及びR3は同じか
又は異なり、 R4はアルキル、アルコキシ、アリール、ハロ又はアルキルアミノであり、 又は置換基R1-R4のいずれか二つは、複素環Ｅの隣接位置に存在する場合には、
一緒に結合されて縮合5-8員複素環又は炭素環（これは芳香族、部分不飽和又は
完全飽和であってもよい）を形成してもよく、かつ ＺはＯ、Ｓ、NH、N-低級アルキル、又はN-窒素保護基である。 Ｅは
【００３６】
【化１６】
【００３７】 からなる群から選ばれることが更に好ましい。 式中、 R1はアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、シクロアルキル又はアリー
ルであり、前記シクロアルキル又はアリールは必要により低級アルキルリンカー
、低級アルコキシリンカー、低級アルキルアミノリンカー、低級アルキル尿素リ
ンカー、又は低級アルキルカルボニルオキシリンカーを介して隣接Ｎに結合され
ていてもよく、 R2及びR3は夫々独立にＨ、アルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、アルキル
オキシカルボニル及びアルキルアミノからなる群から選ばれ、R2及びR3は同じか
又は異なり、 R4はアルキル、アルコキシ、アリール、ハロ又はアルキルアミノであり、 又は置換基R1-R4のいずれか二つは、複素環Ｅの隣接位置に存在する場合には、
一緒に結合されて縮合5-8員複素環又は炭素環（これは芳香族、部分不飽和又は
完全飽和であってもよい）を形成してもよく、かつ ＺはＯ、Ｓ、NH、N-低級アルキル、又はN-窒素保護基である。
【００３８】 好ましい実施態様において、下記の定義の一つ以上が式(I)の化合物に関して
適用される。 Ａがアルコキシ、シクロアルキル、アリール、又は複素環であり、前記シクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキル又はアリールが必要によりアルコキシリンカー
、アミノリンカー、低級アルキルリンカー、低級アルキルアミノリンカー、アミ
ドリンカー、アミドアルキルリンカー、シクロアルキルリンカー又は複素環リン
カーを介してＱに結合されていてもよく、 ＢがＨ又は低級アルキルであり、 Ｃがホスフェート擬態であり、 Ｄが-CH2-又は>C=O（好ましくは>C=O）であり、 Ｑが>C=O、>S(O)2及び>C=Sからなる群から選ばれ、 Ｒが結合、C1-C3アルキルリンカー又はC3-C6シクロアルキルリンカーであり、 Ｅが式
【００３９】
【化１７】
【００４０】 の基であり、 R1がアルキル、シクロアルキル又はアリールであり、前記シクロアルキル又は
アリールが低級アルキルリンカーを介してＮに結合されていてもよく、 R2及びR3が夫々独立にＨ、ハロ又は低級アルキルであり、R2及びR3が同じか又
は異なり、 R4が低級アルキルであり、かつ ＺがＯである。 更に好ましい実施態様において、下記の定義の一つ以上が式(I)の化合物に関
して適用される。 Ａがアリール又は複素環であり、前記アリール又は複素環が必要によりアルコ
キシリンカー、低級アルキルリンカー、アミドリンカー又はアミドアルキルリン
カーを介してＱに結合されていてもよく、 ＢがＨ又はメチルであり、 Ｃが-C(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)COOH、CF2PO3H2、NHCOCOOH、CH2SO3H
又はCHOHCOOHであり、 Ｒが結合であり、 Ｄが>C=Oであり、 Ｅが式
【００４１】
【化１８】
【００４２】 （式中、 R1がアルキル、シクロアルキル又はアリールであり、前記シクロアルキル又は
アリールが低級アルキルリンカーを介して隣接Ｎに結合されていてもよく、 R2及びR3が夫々独立にＨ、ハロ又は低級アルキルであり、R2及びR3が同じか又
は異なり、 R4がメチルであり、かつ ＺがＯである） の基である。 式(I)のその他の好ましい化合物は式(II)：
【００４３】
【化１９】
【００４４】 により表される。 式中、 R1はアルキル、シクロアルキル又はアリールであり、前記シクロアルキル又は
アリールは低級アルキルリンカーを介して隣接Ｎに結合されていてもよく、 R2及びR3は夫々独立にＨ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール又はアルキ
ルアミノであり、R2及びR3は同じか又は異なり、 R4はアルキル、アルコキシ、アリール又はアルキルアミノであり、 R5はホスフェート擬態であり、かつ R6はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シク
ロアルケニル、複素環又はアリールであり、前記シクロアルキル、複素環又はア
リールは必要によりアルコキシリンカー、-O-リンカー、アミノリンカー、低級
アルキルリンカー、低級アルキルアミノリンカー、カルボニルリンカー、アミド
リンカー、アミドアルキルリンカー、アルコキシカルボニルリンカー、カルボニ
ルアルキルオキシリンカー、シクロアルキルリンカー又は複素環リンカーを介し
て隣接カルボニルに結合されていてもよい。
【００４５】 式(II)の化合物はS-配置の化合物であることが好ましい。 更に好ましい実施態様において、下記の定義の一つ以上が式(II)の化合物に関
して適用される。 R1がアリール又は低級アルキルリンカーを介して隣接Ｎに結合されたアリール
であり、 R2及びR3が夫々独立にＨ、ハロ又は低級アルキルであり、R2及びR3が同じか又
は異なり、 R4が低級アルキルであり、 R5が
【００４６】
【化２０】
【００４７】 、CH(COOH)2、CH2COOH、CHOHCOOH、CH(アルキル)COOH（好ましくは、CH(低級ア
ルキル)COOH、更に好ましくは、CHCH3COOH）、C(アルキル)(アルキル)COOH（好
ましくは、C(低級アルキル)(低級アルキル)COOH、更に好ましくは、C(CH3)2COOH
）、CH(アリール)COOH、シクロアルキルCOOH（好ましくは、シクロプロピル又は
シクロペンチルCOOH）、CH(シクロアルキル)COOH、CH(アルケニル)COOH、CH(ア
ルキニル)COOH、CH(低級アルキル)(アルキニル)COOH、CH(アルコキシ)COOH、C(
低級アルキル)(アルコキシ)COOH、CH(アルキルチオ)COOH、CH(低級アルキル)(ア
ルキルチオ)COOH、CH2SO3H、CH(アルキル又はシクロアルキル)SO3H、C(低級アル
キル)(低級アルキル)SO3H、シクロアルキルSO3H、CH2PO3H2、CH(アルキル又はシ
クロアルキル)PO3H2、C(低級アルキル)(低級アルキル)PO3H2、シクロアルキルPO 3 H2、CF2PO3H2、NOHCOCOOH及びNHCOCOOHからなる群から選ばれ、かつ R6が複素環又はアリールであり、前記複素環又はアリールは必要によりアミノ
リンカー、低級アルキルリンカー、低級アルキルアミノリンカー、アミドリンカ
ー又はアミドアルキルリンカーを介して隣接カルボニルに結合されていてもよい
。
【００４８】 更に好ましい実施態様において、下記の定義の一つ以上が式(II)の化合物に関
して適用される。 R1がベンジル又は低級アルコキシでパラ置換されたベンジルであり、 R2及びR3が独立にＨ及びハロから選ばれ、 R4がメチル又はエチルであり、 R5がC(CH3)2COOH、CF2PO3H2、NHCOCOOH、CH2SO3H及びCHOHCOOHからなる群から
選ばれ、かつ R6がフェニル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル（これは部分ハロゲン化又は
完全ハロゲン化されていてもよい）からなる基でパラ置換されたフェニル；ナフ
チル又はベンゾイミダゾリルであり、前記フェニル、置換フェニル、ナフチル又
はベンゾイミダゾリルは必要により低級アルキルリンカー、アミノリンカー又は
アミド低級アルキルリンカーを介して隣接カルボニルに結合されていてもよい。 式(II)-(V)の好ましい特定の化合物が表1-4に示される。これらの表中、変数R 1 -R5の結合の位置は最も左の位置であり、一方、R6について、結合の位置は最も
右の位置である。表１に示された化合物のうちの二三のものはN-メチル化されて
いる。N2-CH3は左のコア窒素（即ち、-CO-R6に直接結合された窒素）におけるメ
チル化を表す。N1-CH3は右のコア窒素（即ち、ピリドニル環に直接結合された窒
素）のメチル化を表す。これらの化合物は、特にことわらない限り、S-配置のも
のである。
【００４９】
【表１】
【００５０】
【表２】
【００５１】
【表３】
【００５２】
【表４】
【００５３】
【表５】
【００５４】
【表６】
【００５５】
【表７】
【００５６】
【表８】
【００５７】
【表９】
【００５８】
【表１０】
【００５９】
【表１１】
【００６０】
【表１２】
【００６１】
【表１３】
【００６２】
【表１４】
【００６３】
【表１５】
【００６４】
【表１６】
【００６５】
【表１７】
【００６６】
【表１８】
【００６７】
【表１９】
【００６８】
【表２０】
【００６９】
【表２１】
【００７０】
【表２２】
【００７１】
【表２３】
【００７２】
【表２４】
【００７３】
【表２５】
【００７４】
【表２６】
【００７５】
【表２７】
【００７６】 式（II）のより好ましい特定の化合物は、表１に示された化合物２、44、45、
46、94、97-101、106-135、137-161、169、172-175、177-197、199-202及び213-
240である。式（II）の最も好ましい特定の化合物は、表１に示された化合物２
、44-46、94、97-99、106-114、117-120、122-127、130-133、150、158-159、16
1、169、172-174、180-181、184、216-220、222、224、227-230及び233-234であ
る。 式（I）のさらなる化合物は、その特定の例が表２〜４に記載される、式（III
）〜式（V）の化合物により表される。式（I）及び（II）の化合物の置換基の好
ましい定義はまた、式（III）〜（V）の化合物にも当てはまる。
【００７７】
【表２８】
【００７８】 本発明の化合物は下記の一般合成スキームにより調製することができる。これ
らのスキームの変更を行うことで、本発明の化合物のいずれかを製造することが
できる。このような変更は通常のことであり、かつ当業者には周知である。 一般に、本発明の化合物の合成は、修飾されたアミノ酸断片により、適当なヘ
テロ環式システムEを組合せている。Eのために使用されるヘテロ環は、直接購入
するか、もしくは、市販のヘテロ環から容易に生成することができるかのいずれ
かである。下記は、様々な式(I)の化合物を生成するための合成スキームを示し
ている：
【００７９】
【化２１】
【００８０】 アミノ酸断片の合成 下記は、式(I)の化合物を生成する際に有用な式(VII)のアミノ酸断片の合成ス
キームを示す：
【００８１】
【化２２】
【００８２】 （式中、環aは、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環からなる群より選択さ
れ； Aは、アルキル；アルケニル；アルキニル；アルコキシ；シクロアルキル；シ
クロアルケニル；ヘテロ環及びアリールからなる群より選択され；ここで、該シ
クロアルキル、ヘテロ環又はアリールは、任意に、 アルコキシ、-O-、アミノ、
低級アルキル、低級アルキルアミノ、カルボニル、アミド、アミドアルキル、ア
ルコキシカルボニル、カルボニルアルキルオキシ、シクロアルキル又はヘテロ環
式リンカーを介して、 Q又はNに連結され； Qは、結合、>C=O、>S(O)2及び>C=S
からなる群より選択され； Bは、H、低級アルキル及び窒素保護基からなる群より選択され； Gは、H、低級アルキル及び酸素保護基からなる群より選択され； Rは、結合、又はアルキル、アリール、ヘテロ環もしくはシクロアルキルリン
カーであり； Cは、任意にOPGに共有結合した、生理的pHにおいて1個又は2個の負電荷をもつ
酸性官能基である。）； 又は、それらの塩もしくはエステルである。 より好ましくは、式(VII)の化合物のA-Qは、アミノ保護基(NPG)を形成し、“a
”はアリール、好ましくはフェニルであり、かつB、Gは両方とも水素であり、例
えば下記アミノ酸断片の一般式である：
【００８３】
【化２３】
【００８４】 より好ましくは、式(VII)のアミノ酸断片である（式中、Rは分枝したアルキル
である。）；更により好ましくは、式(VII) のアミノ酸断片である（式中、Rは-
CH2-(CH3)2でありかつCはカルボキシル基である。）。2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4'-t-ブトキシカルボニルメチル)ベ ンゼンプロパン酸
【００８５】
【化２４】
【００８６】 2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4'-トリフルオロメタンスルホニル
オキシ)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル 塩化メチレン(120 mL)及びトリエチルアミン(8.5 mL)を溶媒とする2-(S)-ベン
ジルオキシカルボニルアミノ-3-(4'-ヒドロキシ)ベンゼンプロパン酸ベンジルエ
ステル(Wade, R.; Bergel, F., J. Chem. Soc. (C), pp. 592-5 (1967)) (18.9
g, 46.7 mmol)の0℃に冷却した攪拌溶液に、トリフリック無水物(triflic anhy
dride)(8.4 mL, 51 mmol)をゆっくり添加した。この混合物を、室温まで温め、1
時間攪拌した。エーテルを添加し、かつ有機相を水、1N水酸化ナトリウム及びブ
ラインで洗浄し、乾燥しかつろ過した。溶媒を蒸発し、2-(S)-ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ-3-(4'-トリフルオロメタンスルホニルオキシ)ベンゼンプロパン
酸ベンジルエステル(24.7 g, 99%)を得た。
【００８７】 2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4'-アリル)ベンゼンプロパン酸ベン
ジルエステル DMF(120 mL)を溶媒とする2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4'-トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(24.7 g,
46.5 mmol)の溶液に、塩化リチウム(5.85 g)及びアリルトリブチルスズ(12.7 mL
, 41 mmol)を添加した。この混合物を、真空下で2回脱気し、アルゴンで満たし
た。ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(0.65 g)を添加し、脱気
を3回繰り返した。この混合物を攪拌し、かつ90℃で1.5時間加熱し、その後室温
に冷却した。エーテルを添加し、有機相を水、フッ化カリウム水溶液及びブライ
ンで洗浄し、かつ乾燥した(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、その後シリカゲル上でク
ロマトグラフィー(15%酢酸エチル／ヘキサン)を行い、2-(S)-ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ-3-(4'-アリル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(13.5 g, 6
8%)を得た。
【００８８】 2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4'-カルボキシメチル)ベンゼンプロ
パン酸ベンジルエステル 水(120 mL)及びジオキサン(350 mL)を溶媒とする2-(S)-ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ-3-(4'-アリル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(15.4 g, 35.9
mmol)、N-メチルモルホリン-N-オキシド(5.81 g)、及び四酸化オスミウム(4%水
溶液、0.3 mL)の混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残
留物を酢酸エチル中に溶かし、水及びブラインで洗浄し、かつ乾燥した(MgSO4)
。溶媒を蒸発し、粗ジオールを得た。THF(175 mL)及び水(150 mL)中の粗ジオー
ル及び過ヨウ素酸ナトリウム(10 g)の混合物を、室温で15分間攪拌した。THFを
蒸発させ、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機相を、水及びブラインで洗浄し
、乾燥し(MgSO4)、ろ過・蒸発し、粗2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-
(4'-ホルミルメチル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステルを得、これは更に精
製することなく使用した。
【００８９】 t-ブタノール(350 mL)中の 2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4'-ホ
ルミルメチル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステルの攪拌溶液に、2-メチル-2-
ブテン(100 mL)並びに、水(200 mL)を溶媒とするNaClO2(32.6 g)及びNaH2PO4・H 2 O (49.7 g)溶液を添加した。1.5時間後、t-ブタノールを減圧下で除去した。残
留物を、炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かし、エーテルで洗浄した。水相を酸性
とし、かつ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを蒸発し、2-(S)-ベンジルオキシ
カルボニルアミノ-3-(4'-カルボキシメチル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステ
ル(7.5 g, 16.8 mmol, 2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4'-アリル)
ベンゼンプロパン酸ベンジルエステルの47%)を得た。
【００９０】 2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4'-t-ブトキシカルボニルメチル)ベ
ンゼンプロパン酸ベンジルエステル 耐圧瓶中の-78℃に冷却した塩化メチレン(75 mL)を溶媒とする2-(S)-ベンジル
オキシカルボニルアミノ-3-(4'-カルボキシメチル)ベンゼンプロパン酸ベンジル
エステル(7.5 g, 16.8 mmol)の溶液に、イソブチレン(75 mL)及び硫酸(0.5 mL)
を添加した。耐圧瓶を密封し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を-78℃に
冷却し、蓋を取り外し、混合物を攪拌しながら室温に戻した。この溶液を、水及
びNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥しかつ濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマ
トグラフィーにかけ(15%酢酸エチル／ヘキサン)、2-(S)-ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ-3-(4'-t-ブトキシカルボニルメチル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエ
ステル(4.0 g, 48%)を得た。
【００９１】 2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4'-t-ブトキシカルボニルメチル)ベ
ンゼンプロパン酸 メタノール(16 mL)及び水(4 mL)を溶媒とする2-(S)-ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ-3-(4'-t-ブトキシカルボニルメチル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエス
テル(1.1 g, 2.0 mmol)の攪拌溶液を、0℃に冷却し、水(1 mL)を溶媒とする水酸
化リチウム水和物(0.168 g)の溶液を添加した。0℃で30分間及び室温で1.5時間
放置した後、この混合物をろ過し、減圧下でメタノールを除去した。残留物を水
で希釈し、0℃に冷却し、かつ1N H2SO4を滴下し、pH3に調節した。沈殿した固形
物をろ過により収集し、水で洗浄し、乾燥し、2-(S)-ベンジルオキシカルボニル
アミノ-3-(4'-t-ブトキシカルボニルメチル)ベンゼンプロパン酸(0.85 g, 100%)
を得た。2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-2"-
トリメチルシリルエチルオキシ)エチル]ベンゼンプロパン酸
【００９２】
【化２５】
【００９３】 2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-2"-
トリメチルシリルエチルオキシ)エチル]ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル THF(50 mL)を溶媒とする2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4'-t-ブ
トキシカルボニルメチル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(3.01 g, 5.97 m
mol)の攪拌溶液を-78℃に冷却し、ビス(トリメチルシリル)ナトリウムアミド(TH
F中1M, 13.1 mL)を添加した。30分後、TMSCH2CH2OCH2Cl (1.27 mL, 7.17 mmol)
を添加した。混合物を1時間攪拌し、飽和塩化アンモニウムで反応停止し、かつ
室温まで温めた。溶媒を蒸発させ、かつ残留物を酢酸エチルに溶かした。有機相
を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、かつ蒸発した。残留物をシリカゲル上
でクロマトグラフィーにかけ(酢酸エチル／ヘキサン1/9)、2-(S)-ベンジルオキ
シカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-2"-トリメチルシリルエ
チルオキシ)エチル]ベンゼンプロパンベンジルエステル(2.87 g, 4.5 mmol, 75%
)を得た。
【００９４】 2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-2"-
トリメチルシリルエチルオキシ)エチル]ベンゼンプロパン酸 THF(30 mL)及び水(4 mL)を溶媒とする2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ
-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-2"-トリメチルシリルエチルオキシ)エチル]
ベンゼンプロパンベンジルエステル(1.18 g, 1.86 mmol)及び水酸化リチウム水
和物(0.098 g, 2.32 mmol)の混合物を、室温で2日間攪拌した。混合物を濃縮し
、1M HCl (2.5 mL)で希釈し、かつ酢酸エチルで抽出した。有機相を、水で洗浄
し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、蒸発した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラ
フィーにかけ(塩化メチレン／メタノール／酢酸 95/5/0.05)、2-(S)-ベンジルオ
キシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-2"-トリメチルシリル
エチルオキシ)エチル]ベンゼンプロパン酸(0.93 g, 1.69 mmol, 91%)を得た。2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1"-メチ
ル)エチル]ベンゼンプロパン酸
【００９５】
【化２６】
【００９６】 2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4'-t-ブトキシカルボニルメチル)ベンゼ
ンプロパン酸ベンジルエステル トルエン(120 mL)を溶媒とする2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[(4'-カ
ルボキシメチル)ベンゼン]プロパン酸ベンジルエステル(J. W. Tilleyら、J. Or
g. Chem.、55:906-10(1990)) (6.67 g, 16.2 mmol)及びジメチルホルムアミドジ
-t-ブチルアセタール(19.4 mL, 80.9 mmol)の混合物を、窒素下で85℃で2時間加
熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥・ろ過し、かつ蒸発し
た。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(15%酢酸エチル／ヘキサ
ン)、2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4'-t-ブトキシカルボニルメチル)
ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(3.77 g, 50%)を得た。
【００９７】 2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1"-メチ
ル)エチル]ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル THF(20 mL)を溶媒とする2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(t-ブトキ
シカルボニルメチル)ベンゼン]プロパン酸ベンジルエステル(3.77 g, 8.06 mmol
)の冷却した(-78℃)溶液を、ビス(トリメチルシリル)カリウムアミド(THF中0.8
M, 21.2 mL, 16.9 mmol)の攪拌溶液に、-78℃で、25分間カニューレで注入した(
cannulate)。30分後、-78℃で、ヨードメタン(0.75 mL, 12 mmol)を添加した。1
時間45分、-78℃で放置した後、この混合物を、冷10%クエン酸(300 mL)に注ぎ込
んだ。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を、水性Na2S2O3、飽和NaHCO3、及
びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し濃縮した。残留物を更に2回同じア
ルキル化条件に晒し、第二のメチル基を導入した。シリカゲル上でクロマトグラ
フィーを行い、2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカル
ボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(3.36 g, 6.78
mmol, 84 %)を得た。
【００９８】 2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1"-メチ
ル)エチル]ベンゼンプロパン酸 エタノール(125 mL)を溶媒とする2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(
1"-t-ブトキシオキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸ベンジ
ルエステル(3.92 g, 7.91 mmol)、10% Pd/C (1.25 g)及びシクロヘキサン(8.01
mL, 79 mmol)の混合物を、70〜75℃で15分間加熱した。混合物を冷却し、ろ過し
た。溶媒を蒸発し、2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシ
カルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸(3.20 g, 99%)を得た。2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-ベンジルオキシカルボニル-1"-
メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸
【００９９】
【化２７】
【０１００】 2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4'-ベンジルオキシカルボニルメチル)ベ
ンゼンプロパン酸ベンジルエステル アセトニトリル(150 mL)を溶媒とする2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(
4'-カルボキシメチル)ベンゼン]プロパン酸ベンジルエステル(7.6 g, 18.4 mmol
)の攪拌溶液を、0℃に冷却し、窒素下で、DBU (3.03 mL, 20.3 mmol)及び臭化ベ
ンジル(2.41 mL, 20.3 mmol)を添加した。冷却浴を取り外し、混合物を室温で5
時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し
た。有機相を乾燥・ろ過し、かつ蒸発した。残留物をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー(10%から20%の酢酸エチル／ヘキサン)を行い、2-(S)-t-ブトキシカルボ
ニルアミノ-3-(4'-ベンジルオキシカルボニルメチル)ベンゼンプロパン酸ベンジ
ルエステル(9.7 g, 100%)を得た。
【０１０１】 2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-ベンジルオキシカルボニル-1"-
メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル THF(48 mL)中の2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(ベンジルオキシカ
ルボニルメチル)ベンゼン]プロパン酸ベンジルエステル(7.20 g, 14.3 mmol)の
冷溶液(-78℃)を、ビス(トリメチルシリル)カリウムアミド(THF中0.8M, 37.5 mL
, 30.0 mmol) の攪拌溶液に-78℃でカニューレで注入した。30分間-78℃で放置
した後、ヨードメタン(1.3 mL, 21 mmol)を添加した。1時間45分-78℃で放置し
た後、混合物を、 10%クエン酸(300 mL)に注ぎ込んだ。水相を酢酸エチルで抽出
し、有機相を、10 % Na2S2O3、飽和NaHCO3、水及びブラインで洗浄した。有機相
を乾燥し(MgSO4)、ろ過し濃縮した。残留物を、第二のメチル基を導入するため
に、同じ反応条件に晒した。シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い(10%から
15%酢酸エチル／ヘキサン)、2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-ベ
ンジルオキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸ベンジルエステ
ル(6.10 g, 11.5 mmol, 80 %)を得た。
【０１０２】 2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-ベンジルオキシカルボニル-1"-
メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸 メタノール(125 mL)及びTHF(230 mL)を溶媒とする2-(S)-t-ブトキシカルボニ
ルアミノ-3-[4'-(1"-ベンジルオキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプ
ロパン酸ベンジルエステル(5.39 g, 10.2 mmol)の0℃の攪拌溶液に、水(125 mL)
を溶媒とする水酸化リチウム(0.86 g, 20.4 mmol)の冷溶液を添加した。0℃で2.
5時間放置した後、混合物を水(250 mL)で希釈し、エーテルで3回洗浄した。水相
を10%クエン酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を、水及
びブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し濃縮し、2-(S)-t-ブトキシカルボ
ニルアミノ-3-[4'-(1"-ベンジルオキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼン
プロパン酸(4.13 g, 9.36 mmol, 92 %)を得た。2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-トリメチルシリルエチルオキシ
カルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸
【０１０３】
【化２８】
【０１０４】 2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4'-トリメチルシリルエチルオキシカル
ボニルメチル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル 塩化メチレン(3 mL)を溶媒とする2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド(2.
02 g, 7.89 mmol)の攪拌懸濁液に、塩化メチレン(12 mL)中の2-(S)-t-ブトキシ
カルボニルアミノ-3-(4'-カルボキシメチル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステ
ル(2.17 g, 5.26 mmol)、2-トリメチルシリルエタノール(1.13 mL, 7.89 mmol)
、及びトリエチルアミン(2.27 mL, 16.3 mmol)を添加した。10時間後、水及び酢
酸エチルを添加し、有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し
、かつ蒸発した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い(5%酢酸エ
チル／ヘキサン)、2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4'-トリメチルシリル
エチルオキシカルボニルメチル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(2.72 g,
100%)を得た。
【０１０５】 2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-トリメチルシリルエチルオキシ
カルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパンベンジルエステル THF(40 mL)を溶媒とする2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4'-トリメチル
シリルエチルオキシカルボニルメチル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(4.
29 g, 8.8 mmol)の攪拌溶液を-78℃に冷却し、ビス(トリメチルシリル)リチウム
アミド(THF中1M, 19.2 mL, 19 mmol)を添加した。45分後、ヨードメタン(1.04 m
L, 18 mmol)を添加し、更に1.5時間攪拌を継続した。酢酸(5 mL)を添加し、混合
物を室温まで温めた。エーテル(500 mL)を添加し、有機相を、10%クエン酸、10%
NaHCO3、 1M NaOH、及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残留物
を、第二のメチル基を導入するためのベースとしてビス(トリメチルシリル)カリ
ウムアミドを使用した以外は、同じ条件に晒した。黄色油状の2-(S)-t-ブトキシ
カルボニルアミノ-3-[4'-(1"-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル-1"-メ
チル)エチル]ベンゼンプロパンベンジルエステルを得た(2.0 g, 69%)。
【０１０６】 2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-トリメチルシリルエチルオキシ
カルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸 エタノール(10 mL) を溶媒とする2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(
1"-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロ
パン ベンジルエステル(0.823 g, 1.52 mmol)及び10% Pd/C (0.082 g)の混合物
を、1気圧で1時間水素添加した。触媒をろ過により取り除き、溶媒を蒸発させ、
無色油状の2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-トリメチルシリルエ
チルオキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸を得た(0.65 g, 9
6%)。 2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-(R,S)-トリメチルシリルエチル
オキシカルボニル)エチル]ベンゼンプロパン酸
【０１０７】
【化２９】
【０１０８】 2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-(R,S)-トリメチルシリルエチル
オキシカルボニル)エチル]ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル THF(40 mL)を溶媒とする2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4'-トリメチ
ルシリルエチルオキシカルボニルメチル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(
4.29 g, 8.8 mmol)の攪拌溶液を-78℃に冷却し、ビス(トリメチルシリル)リチウ
ムアミド(THF中1M, 19.2 mL, 19.2 mmol)溶液を添加した。45分後、ヨードメタ
ン(1.04 mL, 18 mmol)を添加し、攪拌を1.5時間継続した。酢酸(5 mL)を添加し
、混合物を室温まで温め、エーテル(500 mL)を添加した。この溶液を10%クエン
酸、10% NaHCO3、1M NaOH及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濃
縮し、2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-(R,S)-トリメチルシリル
エチルオキシカルボニル)エチル]ベンゼンプロパン酸ベンジルエステルを得た(4
.35 g, 98%)。
【０１０９】 2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-(R,S)-トリメチルシリルエチ
ルオキシカルボニル)エチル]ベンゼンプロパン酸への転化を、2-(S)-t-ブトキシ
カルボニルアミノ-3-[4'-(1"-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル-1"-メ
チル)エチル]ベンゼンプロパンベンジルエステルの脱保護について先に記したよ
うな方法で行った。2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル)シ クロペンチル]ベンゼンプロパン酸
【０１１０】
【化３０】
【０１１１】 1-(4-メチルフェニル)シクロペンタンカルボン酸-t-ブチルエステル ジクロロメタン(50 mL)を溶媒とする1-(4-メチルフェニル)シクロペンタンカル
ボン酸(3.00 g, 14.7 mmol)の懸濁液に0℃で、塩化オキサリル(1.54 mL, 17.4 m
mol)及びDMF(2滴)を添加した。この混合物を、0℃で1時間、及び室温で2時間攪
拌した。この溶液を濃縮し、THF(40 mL)に希釈し、かつ0℃に冷却した。THF (20
mL)を溶媒とするカリウム-t-ブトキシド(1.80 g, 16.2 mmol)を緩徐に添加し、
混合物を室温で一晩攪拌した。追加のカリウム-t-ブトキシド(0.660 g, 5.88 mm
ol)を添加した。20分後、溶液を乾固するまで濃縮し、酢酸エチルに溶かした。
この有機相を、10%クエン酸、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)
、かつ濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル／ヘキサ
ン)により、1-(4-メチルフェニル)シクロペンタンカルボン酸-t-ブチルエステル
(3.27 g, 87%)を得た。
【０１１２】 1-(4-ブロモメチルフェニル)シクロペンタンカルボン酸-t-ブチルエステル CCl4(80 mL) を溶媒とする1-(4-メチルフェニル)シクロペンタンカルボン酸-t
-ブチルエステル(2.00 g, 7.68 mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(1.37
g, 7.68 mmol)及び過酸化ベンゾイル(0.050 g)を添加した。この混合物を、加熱
還流し、かつサンランプ(sun lamp) (250 W)を用いて還流温度で2時間維持した
。更にN-ブロモスクシンイミド(0.34 g, 1.9 mmol)を添加し、20分後にこの溶液
を40 mLに濃縮した。ろ過により白色沈殿を取り除いた。ろ液を濃縮し、黄色油
状の1-(4-ブロモメチルフェニル)シクロペンタンカルボン酸-t-ブチルエステル(
2.9 g, 100%)を得、これを更に精製することなく使用した。
【０１１３】 2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"--t-ブトキシカルボニル)
シクロペンチル]ベンゼンプロパン酸エチルエステル THF(12 mL)を溶媒とする1-(4-ブロモメチルフェニル)シクロペンタンカルボン
-t-ブチルエステル(1.00 g, 2.95 mmol)及びN-(ジフェニルメチレン)グリシンエ
チルエステル(0.788 g, 2.95 mmol)の0℃の攪拌溶液に、ビス(トリメチルシリル
)ナトリウムアミド(THF中1M, 3.54 mL, 3.54 mmol)を10分間かけて添加した。40
分後、この混合物をろ過し濃縮した。残留物を、酢酸エチルに溶解し、10%クエ
ン酸、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、かつ乾燥した(MgSO4)。溶媒を蒸発さ
せ、2-(R,S)-ジフェニルメチレンアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル)シク
ロペンチル]ベンゼンプロパン酸エチルエステルを得、これをメタノール(6 mL)
、水(3 mL)及び酢酸(3 mL)中で2時間攪拌することによって加水分解した。混合
物を、炭酸ナトリウムによりアルカリ性とし、かつクロロギ酸ベンジル(0.422 m
L, 2.95 mmol)を添加した。1時間後、水及び酢酸エチルを添加した。有機相を、
10%クエン酸、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、かつ濃縮した
。フラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル／ヘキサン)により、2-(R,S)-
ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル)シクロペン
チル]ベンゼンプロパン酸エチルエステル(0.475g, 0.958mmol, 1-(4-ブロモメチ
ルフェニル)シクロペンタンカルボン酸-t-ブチルエステルの32%)を得た。
【０１１４】 2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル)シ
クロペンチル]ベンゼンプロパン酸 THF(3 mL)を溶媒とする2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-
t-ブトキシカルボニル)シクロペンチル]ベンゼンプロパン酸エチルエステル(0.4
75 g, 0.96 mmol)及び水性LiOH (1M, 1.44 mL)の混合物を、2時間攪拌した。水
性HCl(1M, 2 mL)を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を、ブ
ラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、かつ濃縮し、2-(R,S)-ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル)シクロペンチル]ベンゼンプロパ
ン酸 (0.430 g, 96%)を得た。2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1" -メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸
【０１１５】
【化３１】
【０１１６】 t-ブチル4-メチルフェニル酢酸エステル 無水アセトン浴上で冷却した耐圧フラスコ中の塩化メチレン(100 mL)中の4-メ
チルフェニル酢酸(20.6 g, 137 mmol)の攪拌溶液に、イソブテン(190 mL)を添加
し、次に濃硫酸(2.5 mL)を添加した。36時間後、混合物を冷却し(ドライアイス
／アセトン浴)、かつイソブテンを窒素の緩徐な掃流の中で除去した。残留物を
、10% NaHCO3で処理し、塩化メチレン(3x100mL)で抽出した。一緒にした塩化メ
チレン抽出物を、10% NaHCO3 及びブラインで洗浄し、かつ乾燥した(Na2SO4)。
溶媒を蒸発させ、無色油状のt-ブチル4-メチルフェニル酢酸エステル(25 g, 90%
)を得た。
【０１１７】 t-ブチル2-(4-メチルフェニル)-2,2-ジメチル酢酸エステル THF(150 mL)を溶媒とするカリウム-t-ブトキシド(THF中1M, 100 mL)の攪拌溶
液をアルゴン下で0℃に冷却し、THF (50 mL)を溶媒とするt-ブチル4-メチルフェ
ニル酢酸エステル(19.3 g, 93.5 mmol)を添加した。30分後、THF (10 mL)を溶媒
とするヨードメタン(7 mL)を、15分かけて添加し、かつ混合物を45分間攪拌した
。追加のカリウム-t-ブトキシド(THF中1M, 120 mL)を添加し、引き続き1時間後
にTHF (25 ml)を溶媒とするヨードメタン(8 mL)を添加した。この混合物を、一
晩室温で温め、溶媒を蒸発させた。残留物を1N 硫酸(250 mL)に溶かし、かつエ
ーテル(3x100 mL)で抽出した。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥し
(Na2SO4)、かつ蒸発させ、明黄色油状物としてt-ブチル2-(4-メチルフェニル)-2
,2-ジメチル酢酸エステル(19.4 g, 83 mmol, 89%)を得た。
【０１１８】 t-ブチル 2-(4-ブロモメチルフェニル)-2,2-ジメチル酢酸エステル 四塩化炭素(350 mL) を溶媒とするt-ブチル2-(4-メチルフェニル)-2,2-ジメチ
ル酢酸エステル(19.4 g, 83 mmol)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(16.2 g, 92
mmol)及び過酸化ベンゾイル(0.5 g)を添加した。この混合物を、還流温度で1時
間加熱した。混合物を室温に冷却し、沈殿をろ過により取り除いた。ろ液を、10
% NaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、かつ蒸発させ、明黄色油状の
t-ブチル2-(4-ブロモメチルフェニル)-2,2-ジメチル酢酸エステル(26.4 g, 100%
)を得た。
【０１１９】 2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1"
-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸エチルエステル 氷上で冷却したTHF(60 mL)を溶媒とするt-ブチル 2-(4-ブロモメチルフェニル
)-2,2-ジメチル酢酸エステル(6.3 g, 20 mmol)溶液に、N-(ジフェニルメチレン)
グリシンエチルエステル(5.6 g, 21 mmol)を添加した。10分後、ビス(トリメチ
ルシリル)ナトリウムアミド(THF中2M, 11 mL) を一度に添加した。混合物を、0
℃で1時間攪拌した。沈殿した固形物を除去し、かつ溶媒を蒸発させた。残留物
を酢酸(20 mL)、水(20 mL)及びメタノール(40 mL)に溶かし、室温で3時間攪拌し
た。メタノールを蒸発させ、その水相を、1/1のヘキサン／エーテルで洗浄した(
2x50 mL)。一緒にした有機相を、水で抽出し(2x25 mL)、一緒にした水相を氷上
で冷却した。pHを炭酸ナトリウムを用いて、ほぼpH 7に調節した。ジオキサン(6
0 mL)を添加し、引き続きクロロギ酸ベンジル(3.6 mL, 25 mmol)を添加した。こ
の混合物を氷上で1時間攪拌し、水(100 mL)で希釈し、1N硫酸でpH3まで酸性とし
、かつ酢酸エチルで抽出した(3x100 mL)。一緒にした酢酸エチル抽出液を、ブラ
インで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、かつ蒸発させ、明黄色油状の粗2-(R,S)-ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1"-メチル)エチル
]ベンゼンプロパン酸エチルエステル(9.4 g)を得た。この反応を、t-ブチル2-(4
'-ブロモメチルフェニル)-2,2-ジメチル酢酸エステル20g (63.6 mmol)で繰り返
し、別の2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-[4'-(1"-t-ブトキシカルボ
ニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸エチルエステル(30 g)を得た。これ
ら2種のバッチを一緒にし、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し(
ヘキサン／酢酸エチル 9/1)、無色油状の2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルア
ミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸
エチルエステルを得た(23.7g, 50.6 mmol, t-ブチル2-(4-ブロモメチル)フェニ
ル-2,2-ジメチル酢酸エステルの54%)。
【０１２０】 2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-
1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸を、先に記した2-(R,S)-ベンジルオキシ
カルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル)シクロペンチル]ベンゼン
プロパン酸の合成に類似した方法により、2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルア
ミノ-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸エ
チルエステルの水酸化リチウムによる加水分解により得た。2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル)シクロプ ロピル]ベンゼンプロパン酸
【０１２１】
【化３２】
【０１２２】 1-(4-ヨウ化フェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸 酢酸(70 mL)を溶媒とする1-フェニルシクロプロパンカルボン酸(16.5 g, 101
mmol)、ヨウ化ナトリウム(5.04 g)及び濃硫酸(1 mL)の混合物を攪拌し、かつ70
℃で2日間加熱した。追加のヨウ化ナトリウム(1.88 g)及び硫酸(1 mL)を添加し
、かつ1日攪拌を継続した。酢酸を蒸発させ、残留物を、酢酸エチルと水の間で
分配した。有機相を、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥・ろ過し、かつ
蒸発させた。固形の残留物を、メタノール／水で再結晶し、1-(4-ヨウ化フェニ
ル)シクロプロパン-1-カルボン酸(7.98 g, 27 mmol, 27%)を得た。
【０１２３】 t-ブチル1-(4-ヨウ化フェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸エステル DMF(0.25 mL)を含有する塩化メチレン(200 mL)を溶媒とする1-(4-ヨウ化フェ
ニル)シクロプロパン-1-カルボン酸(7.98 g, 27 mmol)の溶液に、塩化オキサリ
ル(3.2 mL)を30分かけて滴下した。混合物を1時間攪拌し、かつ溶媒を減圧除去
した。残留物をTHF(100 mL)に溶かし、カリウム-t-ブトキシド(THF中1M, 35 mL)
を添加した。30分後、この混合物をヘキサンで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、ろ
過しかつ蒸発させた。固形残留物を、メタノールで再結晶し、t-ブチル1-(4-ヨ
ウ化フェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸エステル(5.74 g, 16.6 mmol, 62%)
を得た。
【０１２４】 2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル)シクロプ
ロピル]ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル ジブロモエタン(0.02 mL)を加えたTHF中の亜鉛(0.874 g)の懸濁液を、アルゴ
ン下で40℃で40分間音波処理した。N-Boc-ヨード-L-アラニンベンジルエステル(
4.20 g, 10.4 mmol)及びジメチルアセトアミド(5 mL)を添加し、かつこの混合物
を55℃で1時間加熱した。ジメチルアセトアミド(10 mL)を溶媒とするt-ブチル1-
(4-ヨウ化フェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸エステル(3.26 g, 9.48 mmol)
を添加し、引き続きトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.33 g)
及びトリ-o-トルイルホスフィン(0.398 g)を添加した。アルゴン下で16時間加熱
した。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥・ろ過しかつ蒸発
させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(塩化メチレン／ヘ
キサン 1/3から塩化メチレン／酢酸エチル 95/5)、2-(S)-t-ブトキシカルボニル
アミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル)シクロプロピル]ベンゼンプロパン酸
ベンジルエステル(3.15 g, 6.36 mmol, 67%)を得た。
【０１２５】 2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル)シクロプ
ロピル]ベンゼンプロパン酸 THF(10 mL)及び水(5 mL)の中の2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"
-t-ブトキシカルボニル)シクロプロピル]ベンゼン]プロパン酸ベンジルエステル
(3.92 g, 7.92 mmol)及び水酸化リチウム水和物(0.60 g)の混合物を、室温で16
時間攪拌した。混合物を、硫酸水素カリウム(2N)で酸性とし、かつ酢酸エチルと
水の間で分配した。有機相を分離し、乾燥・ろ過しかつ蒸発させた。残留物を、
シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い(塩化メチレン／ヘキサンから塩化メ
チレン／酢酸エチル)行い、放置していると結晶化するような油状物として2-(S)
-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル)シクロプロピ
ル]ベンゼンプロパン酸(2.13 g, 5.25 mmol, 66%)を得た。2-(R,S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1"-メ
チル)エチル]ベンゼンプロパン酸
【０１２６】
【化３３】
【０１２７】 (1'-エトキシカルボニル-1'-メチル)エチルベンゼン アルゴン下でTHF(1000 mL)を溶媒とする酢酸エチルフェニル(32.8 g, 200 mmo
l)溶液に、ビストリメチルシリルナトリウムアミド(THF中2M, 100 mL)を添加し
た。45分後、ヨウ化メチル(13 mL)を15分かけて添加し、かつ混合物を室温で30
分間攪拌した。更にビストリメチルシリルナトリウムアミド(THF中2M, 100 mL)
を添加し、その30分後、ヨウ化メチル(14 mL)を添加した。30分後、混合物をヘ
キサンで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過しかつ蒸発させて、(1'-
エトキシカルボニル-1'-メチル)エチルベンゼン(28.0 g, 146 mmol, 73%)を得た
。
【０１２８】 4-ヨード-(1'-カルボキシ-1'-メチル)エチルベンゼン 酢酸(200 mL) 中の(1'-エトキシカルボニル-1'-メチル)エチルベンゼン(28.0
g, 146 mmol)、ヨウ素(24.7 g)、ヨウ素酸ナトリウム(7.1 g)及び濃硫酸(4 mL)
の混合物を攪拌し、55℃で90時間加熱した。溶媒を蒸発させ、かつ残留物を水と
ヘキサンの間で分配した。有機相を、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥
し、ろ過し、かつ蒸発させた。残留物をエタノール(200 mL)及び水(100 mL)に溶
かし、かつ水酸化カリウム(20 g)を添加した。混合物を、還流下で5時間加熱し
、室温まで冷却した。混合物をヘキサンで洗浄した。水相は、濃塩酸で酸性とし
、かつヘキサンで抽出した。有機相を乾燥し、ろ過し、かつ蒸発させ、固形物と
して4-ヨード-(1'-カルボキシ-1'-メチル)エチルベンゼン(19.6 g, 67 mmol, 46
%)を得た。
【０１２９】 4-ヨード-(1'-t-ブトキシカルボニル-1'-メチル)エチルベンゼン 塩化メチレン(150 mL)を溶媒とする4-ヨード-(1'-カルボキシ-1'-メチル)エチ
ルベンゼン(18.7 g, 64.3 mmol)の溶液に、ジメチルホルムアミド(0.5 mL)、次
に塩化オキサリル(10 mL)を滴下した。1時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をTHF(
100 mL)に溶かし、氷上で冷却した。カリウム-t-ブトキシド(THF中1M, 75 mL)を
20分かけて添加した。混合物をヘキサンで希釈し、水で洗浄し、乾燥・ろ過し、
かつ蒸発させた。残留物を、メタノール／水で砕き、固形物として4-ヨード-(1'
-t-ブトキシカルボニル-1'-メチル)エチルベンゼン(18.1 g, 52.1 mmol, 81%)を
得た。
【０１３０】 2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1"-メチル)エ
チル]ベンゼンプロペン酸ベンジルエステル ジメチルホルムアミド(100 mL) を溶媒とするベンジル(2-t-ブトキシカルボニ
ルアミノ)アクリレート(8.00 g, 27.9 mmol)、4-ヨード-(1'-t-ブトキシカルボ
ニル-1'-メチル)エチルベンゼン(7.03 g, 20.3 mmol)、炭酸水素ナトリウム(4.0
3 g)、テトラブチルアンモニウムクロリド水和物(6.47 g)及び酢酸パラジウム(0
.41 g)の混合物を脱気し、かつアルゴンで3回覆った。この混合物をアルゴン下
で80℃で5時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、か
つ水で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過しかつ蒸発させた。残留物をシリカゲル
上でクロマトグラフィーにかけ(酢酸エチル／ヘキサン98/2から9/1)、ヘキサン
で粉砕時に固化される油状物として2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t
-ブトキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロペン酸ベンジルエステル(
7.24 g, 14.6 mmol, 72%)を得た。
【０１３１】 2-(R, S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1"-メ
チル)エチル]ベンゼンプロパン酸 エタノール(75 mL)中の2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシ
カルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロペン酸ベンジルエステル(7.39 g, 1
4.9 mmol)及び10% Pd/C(0.202 g)の混合物を、Parr装置において45 psi(3.2x105 Pa)で26時間水素添加した。この触媒をろ過により取り除き、かつ溶媒を蒸発さ
せた。残留物をヘキサンで結晶化し、2-(R, S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-
[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸(4.67 g,
11.5 mmol, 77%)を得た。2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-ヒドロキシ-1"-メトキシカルボ
ニル)メチル]ベンゼンプロパン酸
【０１３２】
【化３４】
【０１３３】 2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-ヒドロキシ-1"-メトキシカルボ
ニル)メチル]ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル 無水THF(15 mL)を溶媒とする2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4'-メト
キシカルボニルメチル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(1.28 g, 3.0 mmol
)の攪拌溶液を、アルゴン下で-78℃に冷却し、かつビス(トリメチルシリル)カリ
ウムアミド(THF中0.81M, 9.3 mL, 7.5 mmol)の冷却した溶液(-78℃)を添加した
。45分後、THF(15 mL)を溶媒とするN-フェニルスルホニルフェニルオキサジリジ
ン(1.18 g, 4.5 mmol)を-78℃に冷却したものを添加し、かつ混合物を40分間-78
℃で攪拌した。反応を、飽和NH4Cl (10 mL)で停止し、かつ混合物をエーテル及
び酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を、飽和NH4Cl、5% NaHCO3、0.5N H
Cl及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、かつ蒸発させた。残留物をシリカゲ
ル上でクロマトグラフィーにかけ(ヘキサン／酢酸エチル 4/1)、2-(S)-t-ブトキ
シカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-ヒドロキシ-1"-メトキシカルボニル)メチル]ベ
ンゼンプロパン酸ベンジルエステル(1.02 g, 77%)を得た。
【０１３４】 2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-ヒドロキシ-1"-メトキシカルボ
ニル)メチル]ベンゼンプロパン酸 エタノール(10 mL) を溶媒とする2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(
1"-ヒドロキシ-1"-メトキシカルボニル)メチル]ベンゼンプロパン酸ベンジルエ
ステル(0.330 g, 0.744 mmol)及び5% Pd/C (0.050 g)の混合物を、1気圧で30分
間水素添加した。この触媒をろ過により取り除き、かつ溶媒を蒸発させ、2-(S)-
t-ブトキシカルボニルアミノ-[4'-(1"-ヒドロキシ-1"-メトキシカルボニル)メチ
ル]ベンゼンプロパン酸を得た。2-(R,S)-(N-メチル-N-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-[4'-(1"-t-ブトキシ カルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸
【０１３５】
【化３５】
【０１３６】 THF(20 mL)を溶媒とする2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"
-t-ブトキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸(0.53 g, 1.2 mm
ol)の溶液を0℃に冷却し、ヨードメタン(0.60 mL, 9.6 mmol)を添加し、その後
水素化ナトリウム(油中60%, 0.145 g, 3.6 mmol)を添加した。混合物を室温まで
戻し、かつ25時間攪拌した。酢酸エチル及び水を添加し、かつ溶媒を蒸発させた
。残留物を、水とエーテルの間で分配し、有機相を飽和NaHCO3で抽出した。一緒
にした水相を、6N HClでpH 2まで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾
燥し(MgSO4)、ろ過し、かつ蒸発させ、油状の2-(R,S)-(N-メチル-N-ベンジルオ
キシカルボニルアミノ)-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベ
ンゼンプロパン酸(0.50 g, 91%)を得た。2-(S)-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(4", 5"-ジ-t-ブトキシカ ルボニルトリアゾリル)]ベンゼンプロパン酸
【０１３７】
【化３６】
【０１３８】 2-(S)-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ-3-(4'-アミノベンゼン)プロパン
酸 酢酸(300 mL) 中で2-(S)-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ-3-(4'-ニト
ロベンゼン)プロパン酸(6.00 g, 13.9 mmol)を加熱溶解し、10% Pd/C (0.18 g)
を添加した。混合物を、Parr装置において35 psi(2.5x105Pa)で4時間水素添加し
た。この触媒をろ過により取り除き、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルで
砕き、2-(S)-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ-3-(4'-アミノベンゼン)プ
ロパン酸(3.99 g, 9.93 mmol, 71%)を得た。
【０１３９】 2-(S)-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ-3-(4'-アジドベンゼン)プロパン
酸 水(200 mL)及び濃HCl(3 mL)の混合物中の2-(S)-フルオレニルメトキシカルボ
ニルアミノ-3-(4'-アミノベンゼン)プロパン酸(4.02 g, 10.0 mmol)の懸濁液を
、5℃に冷却し、水(5 mL)を溶媒とする亜硝酸ナトリウム(0.71 g)の溶液を添加
した。混合物を、5〜10℃で4時間攪拌した。水(5 mL)を溶媒とするアジ化ナトリ
ウム(0.71 g)を添加し、かつ混合物を室温に戻した。90分後、沈殿をろ過により
収集し、風乾し、2-(S)-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ-3-(4'-アジド
ベンゼン)プロパン酸(4.02 g, 9.4 mmol, 94%)を得た。
【０１４０】 2-(S)-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(4",5"-ジ-t-ブトキシカ
ルボニルトリアゾリル)]ベンゼンプロパン酸 ジオキサン(15 mL)を溶媒とする2-(S)-フルオレニルメトキシカルボニルアミ
ノ-3-(4'-アジドベンゼン)プロパン酸(3.25 g, 7.59 mmol)及びジ-t-ブチルアセ
チレンジカルボン酸エステル(1.75 g, 7.74 mmol)の混合物を、80〜90℃で24時
間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上で分画し(クロロホルム／
ヘキサン／エタノール／酢酸 1/1/0.01/0.01からクロロホルム／エタノール／酢
酸 1/0.01/0.01勾配)、2-(S)-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(4
", 5"-ジ-t-ブトキシカルボニルトリアゾリル)]ベンゼンプロパン酸(2.56 g, 3.
91 mmol, 51%)を得た。2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-エチルオキシスルホニル- 1"-メチル)エチル ]ベンゼン]プロパン酸
【０１４１】
【化３７】
【０１４２】 4-メチルフェニルメタンスルホン酸ナトリウム塩 水(60 mL) 中の亜硫酸ナトリウム(14.3 g, 113 mmol)の溶液に、4-塩化メチルベ
ンジル(15.0 mL, 113 mmol)を添加した。混合物を還流下で12時間攪拌し、室温
まで冷却した。沈殿をろ過により収集し、水及びエーテルで洗浄し、4-メチルフ
ェニルメタンスルホン酸ナトリウム塩(12.5 g, 60 mmol, 53%)を得た。
【０１４３】 エチル4-メチルフェニルメタンスルホネート 氷で冷却したオーバーヘッドスターラー(overhead stirrer)を装着したフラス
コ中で4-メチルフェニルメタンスルホン酸ナトリウム塩(9.22 g, 44.3 mmol)に
、五塩化リン(9.22 g, 44.3 mmol)及びオキシ塩化リン(1.5 mL)を添加した。こ
の混合物を0℃で2時間攪拌し、室温とした。オキシ塩化リンを真空下で除去し、
残留物を-10℃に冷却した。エタノール(13 mL)を添加し、引き続きピリジン(18
mL)を、2時間かけてゆっくり添加した。混合物を一晩冷凍庫に放置し、その後室
温に戻した。塩化メチレンを添加し、混合物を、1N HCl及びブラインで洗浄し、
かつ乾燥した(K2CO3)。溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカゲル上でクロマト
グラフィーにかけ(15% 酢酸エチル／ヘキサン)、エチル4-メチルフェニルメタン
スルホネート(3.13 g, 14.6 mmol, 33%)を得た。
【０１４４】 エチル1-メチル-1-(4-メチルフェニル)エタンスルホネート THF(3.5 mL)中のブチルリチウム(ヘキサン中2.5M, 2.94 mL)の溶液を-60℃に
冷却し、THF(5 mL)を溶媒とするエチル4-メチルフェニルメタンスルホネート(1.
05 g, 4.91 mmol)を添加した。15分後、ヨードメタン(0.61 mL, 9.8 mmol)を添
加し、混合物を-50〜-30℃で1時間攪拌した。混合物を-60℃に再度冷却し、更に
ブチルリチウム(2.94 mL)及びヨードメタン(0.61 mL)を添加した。反応を、塩化
アンモニウム水溶液で停止し、エーテルで抽出した。有機相を乾燥し(K2CO3)、
ろ過し、蒸発させた。シリカゲル上で残留物をクロマトグラフィーにかけ(15%
酢酸エチル／ヘキサン)、エチル1-メチル-1-(4-メチルフェニル)エタンスルホネ
ート(0.917 g, 3.79 mmol, 77%)を得た。
【０１４５】 エチル1-メチル-1-(4-ブロモメチルフェニル)エタンスルホネート 四塩化炭素(8 mL)中のエチル1-メチル-1-(4-メチルフェニル)エタンスルホネ
ート(0.458 g, 1.89 mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(0.370 g, 2.08 m
mol)及び塩化ベンゾイル(0.009 g)を添加した。混合物を、還流下で1.5時間加熱
し、室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を炭酸水素ナトリウム水溶液及びブライン
で洗浄し、乾燥・ろ過しかつ蒸発させ、粗エチル1-メチル-1-(4-ブロモメチルフ
ェニル)エタンスルホネート(0.64 g, 100%)を得、これを直接次の反応に使用し
た。
【０１４６】 2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-エチルオキシスルホニル-
1"-メチル)エチル ]ベンゼン]プロパン酸 THF(6.5 mL)を溶媒とするエチル1-メチル-1-(4-ブロモメチルフェニル)エタン
スルホン酸エステル(0.64 g, 1.89 mol)及びN-ジフェニルメチレングリシン-t-
ブチルエステル(0.586 g, 1.98 mmol)の溶液を氷上で冷却し、ビス(トリメチル
シリル)ナトリウムアミド(THF中2M, 1.04 mL)を添加した。30分後、溶媒を蒸発
させ、残留物を酢酸(2 mL)、水(2 mL)及びメタノール(4 mL)に溶かし、室温で4
時間攪拌した。メタノールを蒸発させ、水を添加し、かつ混合物をヘキサン／エ
ーテル1/1で洗浄した(2x20 mL)。有機相を水で洗浄した。一緒にした水相を、氷
上で冷却し、炭酸水素ナトリウムでpH 7に調節した。ジオキサンを添加し、次に
クロロギ酸ベンジル(0.38 mL, 2.65 mmol)を添加し、この混合物を、室温になる
ように一晩攪拌した。水を添加し、1N H2SO4で混合物がpH 3の酸性とした。混合
物を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、ろ過しかつ蒸発させた。残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(10%から20%の酢酸エチル／ヘキサン)、
粗2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-エチルオキシスルホニ
ル-1"-メチル)エチル]ベンゼン]プロパン酸-t-ブチルエステル(0.645 g, 68%)を
得た。この粗エステルの塩化メチレン(9 mL)を溶媒とする溶液を氷上で冷却し、
トリフルオロ酢酸(1.5 mL)を添加した。混合物を4時間攪拌し、室温まで温めた
。反応を、冷炭酸水素ナトリウム水溶液により停止し、塩化メチレンで抽出した
。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(塩化メ
チレンから10%メタノール／塩化メチレン)、2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニル
アミノ-3-[4'-(1"-エチルオキシスルホニル-1"-メチル)エチル]ベンゼン]プロパ
ン酸(0.396 g, 0.88 mmol, 69%)を得た。 （アミノピリドン断片の合成）3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン
【０１４７】
【化３８】
【０１４８】 1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン DMF(60 mL)を溶媒とする4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(2.0 g, 13 mmol)の攪
拌溶液に、NaH (油中の60%懸濁液, 0.52 g)を添加した。1時間後、4-塩化メトキ
シベンジル(1.8 mL)を添加し、かつ混合物を室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを
添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥・ろ過し、かつ蒸発させた。残留物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにかけ(酢酸エチル／ヘキサン)、1-(4-メトキシベ
ンジル)-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(2.0 g, 7.3 mmol, 56%)を得た。
【０１４９】 3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン エタノール(150 mL)を溶媒とする1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-3-ニトロ
-2-ピリドン(1.5 g, 5.5 mmol)及び10% Pd/C (0.15 g)の混合物を、Parr装置中4
0 psi(2.8x105Pa)で5.5時間水素添加した。触媒をろ過により取り除き、溶媒を
蒸発させ、3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(1.3 g, 5.3
mmol, 96%)を得た。
【０１５０】 下記のアミノピリドン断片を、類似の方法で調製した： 化合物53について、3-アミノ-4-メチル-1-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-2
-ピリドン； 化合物54、96、100及び101について、3-アミノ-1-(4-イソプロピルベンジル)-4-
メチル-2-ピリドン； 化合物55について、3-アミノ-1-(4-クロロベンジル)-4-メチル-2-ピリドン； 化合物56について、3-アミノ-1-(4-メチルベンジル)-4-メチル-2-ピリドン； 化合物149について、3-アミノ-1-(4-メトキシ-3-メチルベンジル)-4-メチル-2-
ピリドン； 化合物150について、3-アミノ-1-(4-エチルベンジル)-4-メチル-2-ピリドン； 化合物153について、3-アミノ-1-(4-メトキシ-2,3,5,6-テトラフルオロベンジル
)-4-メチル-2-ピリドン；
【０１５１】 化合物154及び155について、3-アミノ-1-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-4-メ
チル-2-ピリドン； 化合物156について、3-アミノ-1-(2-フェノキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン
； 化合物160及び232について、3-アミノ-1-(4-メトキシ-3-t-ブトキシカルボニル
オキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン； 化合物51について、3-アミノ-1-(4-イソプロピルオキシベンジル)-4-メチル-2-
ピリドン； 化合物135、139、140及び141について、3-アミノ-1-(4-エトキシベンジル)-4-メ
チル-2-ピリドン； 化合物145及び146について、3-アミノ-1-(5-メチルヘキシル)-4-メチル-2-ピリ
ドン； 化合物143及び144について、3-アミノ-1-(メトキシエトキシエチル)-4-メチル-2
-ピリドン；
【０１５２】 化合物188、189及び190について、3-アミノ-1-(メトキシエトキシメチル)-4-メ
チル-2-ピリドン； 化合物236及び237について、3-アミノ-1-(4-メトキシブチル)-4-メチル-2-ピリ
ドン； 化合物69、70、191、192及び193について、3-アミノ-1-ペンチル-4-メチル-2-ピ
リドン； 化合物81、82、83、178及び184、3-アミノ-1-(-メチルベンジル)-4-メチル-2-ピ
リドン； 化合物137、142、204、205、206、207、208及び209について、3-アミノ-1-ヘキ
シル-4-メチル-2-ピリドン； 化合物138について、3-アミノ-1-ヘプチル-4-メチル-2-ピリドン； 化合物179について、3-アミノ-1-(4-メチルブチル)-4-メチル-2-ピリドン；
【０１５３】 化合物183について、3-アミノ-1-(4-メチルペンチル)-4-メチル-2-ピリドン； 化合物199及び200について、3-アミノ-1-(4-フェニルエチル)-4-メチル-2-ピリ
ドン； 化合物182について、3-アミノ-1-(4-フェニルプロピル)-4-メチル-2-ピリドン； 化合物213、214及び215について、3-アミノ-1-(1-フェニルシクロプロピルメチ
ル)-4-メチル-2-ピリドン； 化合物91について、3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4,6-ジメチル-2-ピリド
ン； 化合物12について、3-アミノ-1-(シクロヘキシルブテ-2-エニル)-4-メチル-2-ピ
リドン； 化合物67、68、194、195及び196について、3-アミノ-1-(シクロヘキシルメチル)
-4-メチル-2-ピリドン；
【０１５４】 化合物18、197及び198について、3-アミノ-1-ベンジル-4-メチル-2-ピリドン； 化合物19について、3-アミノ-1-(2-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン； 化合物20について、3-アミノ-1-(3-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン； 化合物21について、3-アミノ-1-フェネチル-4-メチル-2-ピリドン； 化合物23について、3-アミノ-1-(2-ピリジル)-4-メチル-2-ピリドン； 化合物93及び219について、3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4,6-ジメチル-2-
ピリドン。
【０１５５】 3-アミノ-1-(3-フラニルメチル)-4-メチル-2-ピリドン及び3-アミノ-1-(3-テト
ラヒドロフラニルメチル)-4-メチル-2-ピリドン(化合物201、202、203、210、21
1及び212) エタノール(15 mL) を溶媒とする1-(3-フラニルメチル)-4-メチル-3-ニトロ-2-
ピリドン(0.362 g)及び10% Pd/C (0.082 g)の混合物を、Parr装置中で40 psi(2.
8x105Pa)で5時間水素添加した。触媒をろ過により取り除き、溶媒を蒸発させ、3
-アミノ-1-(3-フラニルメチル)-4-メチル-2-ピリドン及び3-アミノ-1-(3-テトラ
ヒドロフラニルメチル)-4-メチル-2-ピリドンの混合物(およそ1:3の比, 0.294 g
)を得た。3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-エチル-2-ピリドン (化合物92)
【０１５６】
【化３９】
【０１５７】 1-(4-メトキシベンジル)-4-ヒドロキシエチル-3-ニトロ-2-ピリドン ジメチルスルホキシド(8 mL) を溶媒とする1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-3
-ニトロ-2-ピリドン(1.38 g, 5.0 mmol)及びパラホルムアルデヒド(0.152 g)の
攪拌混合物に、ナトリウムメトキシド(0.018 g)を添加した。2時間後、混合物を
酢酸エチルで希釈し、かつ水で洗浄した。この水相を酢酸エチルで抽出し、一緒
にした有機相を乾燥し、ろ過しかつ蒸発させた。残留固形物を、クロロホルム／
酢酸エチル(10 mL, 1/1)で砕き、かつ1-(4-メトキシベンジル)-4-ヒドロキシエ
チル-3-ニトロ-2-ピリドンをろ過により収集した(0.496 g)。上清をシリカゲル
上で分画し(クロロホルム／酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール99/1)、追加
の生成物(0.404 g)を得た(総収量, 2.96 mmol, 59%)。
【０１５８】 1-(4-メトキシベンジル)-4-ビニル-3-ニトロ-2-ピリドン ピリジン(4 mL)を溶媒とする1-(4-メトキシベンジル)-4-ヒドロキシエチル-3-
ニトロ-2-ピリドン(0.35 g, 1.2 mmol)の溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド(
0.2 mL)を添加した。4日後、混合物を酢酸エチルで希釈し、かつ希塩酸で洗浄し
た。水相を、KOH水溶液でpH 13へとアルカリ性とし、かつ30分後に酢酸エチルで
抽出した。有機相を乾燥し、ろ過し、かつ蒸発させ、1-(4-メトキシベンジル)-4
-ビニル-3-ニトロ-2-ピリドン(0.29 g, 1.0 mmol, 83%)を得た。
【０１５９】 3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-エチル-2-ピリドン 10% Pd/C (0.26 g)を含むエタノール(30 mL)を溶媒とする1-(4-メトキシベン
ジル)-4-ビニル-3-ニトロ-2-ピリドン(0.21 g, 0.73 mmol)の混合物を、Parr装
置中で40 psi(2.8x105Pa)で4時間水素添加した。触媒をろ過により取り除き、溶
媒を蒸発させ、3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-エチル-2-ピリドン(0.17 g
, 0.56 mmol, 76%)を得た。
【０１６０】3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-(2'-テトラヒドロピラニルオキシ)エチル- 2-ピリドン (化合物223) 1-(4-メトキシベンジル)-4-(2'-テトラヒドロピラニルオキシ)エチル-3-ニトロ-
2-ピリドン 塩化メチレン(7 mL)を溶媒とする1-(4-メトキシベンジル)-4-ヒドロキシエチ
ル -3-ニトロ-2-ピリドン(0.26 g, 0.85 mmol)の攪拌溶液に、ジヒドロピラン(0
.4 mL)及びp-トルエンスルホン酸(0.002 g)を添加した。2時間後、この混合物を
水で洗浄し、乾燥し、ろ過しかつ蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマト
グラフィーにかけ(酢酸エチル／ヘキサン 1/1)、1-(4-メトキシベンジル)-4-(2'
-テトラヒドロピラニルオキシ)エチル-3-ニトロ-2-ピリドン(0.32 g, 96%)を得
た。
【０１６１】 3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-(2'-テトラヒドロピラニルオキシ)エチル-
2-ピリドン エタノール(50 mL)中の 1-(4-メトキシベンジル)-4-(2'-テトラヒドロピラニ
ルオキシ)エチル-3-ニトロ-2-ピリドン(0.32 g, 0.82 mmol)及び10% Pd/C (0.03
5 g)の混合物を、Parr装置中で40 psi(2.8x105Pa)で5時間水素添加した。触媒を
ろ過により取り除き、溶媒を蒸発させ、3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-(2
'-テトラヒドロピラニルオキシ)エチル-2-ピリドン(0.27 g, 92%)を得た。
【０１６２】3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-5-ブロモ-4-メチル-2-ピリドン(化合物220)
5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン 氷酢酸(3 mL)を溶媒とする 4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(0.45 g, 2.9 mmol
)の攪拌溶液に、酢酸ナトリウム(0.24 g)を添加し、次に臭素(0.15 mL)を滴下し
た。5.5時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥・ろ過し、か
つ濃縮して、5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(0.62 g, 2.6 mmol, 90%)
を得た。
【０１６３】 1-(4-メトキシベンジル)-5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン DMF(15 mL)を溶媒とする5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(0.60 g, 2.
5 mmol)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(油中60%懸濁液, 0.103 g)を添加した
。30分後、4-塩化メトキシベンジル(0.35 mL)を添加し、かつ混合物を室温で一
晩攪拌した。酢酸エチルを添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過
しかつ蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(酢酸エ
チル／ヘキサン 1/1)、1-(4-メトキシベンジル)-5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロ-2
-ピリドン(0.60 g, 1.7 mmol, 68%)を得た。
【０１６４】 3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-5-ブロモ-4-メチル-2-ピリドン 氷酢酸(3 mL)中の1-(4-メトキシベンジル)-5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロ-2-ピ
リドン(0.23 g, 0.65 mmol)の攪拌溶液に、濃HCl (2 mL)中の塩化スズ二水和物(
1.0 g)溶液を添加した。3.5時間後、この反応混合物を水で希釈し、NaHCO3で中
和し、かつ塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥し、ろ過し、かつ蒸発させ、
1-(4-メトキシベンジル)-5-ブロモ-4-メチル-3-アミノ-2-ピリドン(0.13 g, 0.4
0 mmol, 61%)を得た。 3-アミノ-1-(ヘキシル)-5-ブロモ-4-メチル-2-ピリドン(化合物238)を、類似の
方法で合成した。3-アミノ-5-エチル-4-メチル-2-ピリドン(化合物222)
【０１６５】
【化４０】
【０１６６】 5-トリメチルシリルエチニル-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン DMF(4 mL)及びトリエチルアミン(2 mL)を溶媒とする5-ブロモ-4-メチル-3-ニ
トロ-2-ピリドン(1.0 g, 2.8 mmol)、トリメチルシリルアセチレン(1.2 mL, 8.5
mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)塩化Pd(II)(0.100 g)及びヨウ化第一銅(
0.025 g)の混合物を、密封したチューブの中で、90℃で7時間加熱した。酢酸エ
チルを添加し、混合物を水で洗浄し、乾燥し、ろ過しかつ蒸発させた。残留物を
シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(40% 酢酸エチル／ヘキサン)、5-トリ
メチルシリルエチニル-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(1.0 g, 2.7 mmol, 96%)
を得た。
【０１６７】 5-エチニル-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン THF (10 mL) を溶媒とする5-トリメチルシリルエチニル-4-メチル-3-ニトロ-2
-ピリドン(1.0 g, 2.7 mmol)の攪拌溶液に、テトラブチルアンモニウムクロリド
(THF中の1M, 2 mL)を添加した。30分後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗
浄し、乾燥し、ろ過しかつ蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーにかけ(40% 酢酸エチル／ヘキサン)、5-エチニル-4-メチル-3-ニトロ-2-ピ
リドン(0.18 g, 22%)を得た。
【０１６８】 3-アミノ-5-エチル-4-メチル-2-ピリドン エタノール／酢酸エチル(50 mL, 1/1)を溶媒とする5-エチニル-4-メチル-3-ニ
トロ-2-ピリドン(0.18 g, 0.6 mmol)及び10% Pd/C (0.02 g)の混合物を、Parr装
置中で35 psi(2.5x105Pa)で一晩水素添加した。触媒をろ過により取り除き、溶
媒を蒸発させ、 3-アミノ-5-エチル-4-メチル-2-ピリドンを得た。
【０１６９】3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-5-ヨード-4-メチル-2-ピリドン (化合物229) 5-ヨード-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン 酢酸(12 mL)及び濃硫酸(1.6 mL) を溶媒とする4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン (2.00 g, 13 mmol)の溶液に、ヨウ素(1.32 g)及びヨウ化ナトリウム(0.55 g)を
添加した。混合物を75℃で2.5時間加熱し、その後室温で一晩攪拌した。水(100
mL)を添加し、5-ヨード-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドンをろ過により収集した(2
.97 g, 82%)。
【０１７０】 1-(4-メトキシベンジル)-5-ヨード-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン 5-ヨード-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(2.90 g, 10.4 mmol)及び水素化ナト
リウム(油中60%, 0.44 g, 11 mmol)の混合物を、室温で2.5時間攪拌した。4-塩
化メトキシベンジル(1.50 mL)を添加し、かつ混合物を室温で18時間攪拌した。
水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄し、乾燥しかつ蒸発
させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(35% 酢酸エチル／
石油エーテル)、引き続き水で結晶化し、1-(4-メトキシベンジル)-5-ヨード-4-
メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(3.11 g, 75%)を得た。
【０１７１】 3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-5-ヨード-4-メチル-2-ピリドン 酢酸(12 mL)中の1-(4-メトキシベンジル)-5-ヨード-4-メチル-3-ニトロ-2-ピ
リドン(1.00 g, 2.5 mmol)の攪拌溶液を氷上で冷却し、濃HCl(8 mL)中の塩化第
一スズ二水和物(2.85 g, 12.6 mmol)を添加した。1時間後、混合物をろ過し、か
つろ液を固形炭酸ナトリウムで中和した(必要に応じて水を添加)。混合物を塩化
メチレンで中和し、有機相を洗浄し、乾燥し、かつ蒸発させて、油状の3-アミノ
-1-(4-メトキシベンジル)-5-ヨード-4-メチル-2-ピリドン(0.265 g, 29%)を得た
。
【０１７２】3-アミノ-1-ヘキシル-5-フェニル-4-メチル-2-ピリドン(化合物231)
1-ヘキシル-5-ヨード-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン DMF(150 mL)中の5-ヨード-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(8.0 g, 28.6 mmol)
及び水素化ナトリウム(1.03 g, 43 mmol)の混合物を、室温で1時間攪拌した。n-
臭化ヘキシル(8.03 mL, 57.2 mmol)を添加し、混合物を24時間攪拌した。水を添
加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄し、乾燥・ろ過し、かつ蒸
発させた。残留物の一部をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(20%石油エ
ーテル／塩化メチレン)、1-ヘキシル-5-ヨード-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン
を得た。
【０１７３】 1-ヘキシル-4-メチル-3-ニトロ-5-フェニル-2-ピリドン THF(15 mL)中のビス(トリフェニルホスフィン)塩化Pd(II)(0.014 g)、塩化リ
チウム(0.067 g)、1-ヘキシル-5-ヨード-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(0.15 g
, 0.41 mmol)及びフェニルトリブチルスズ(0.11 mL, 0.62 mmol)を、還流下で2
日間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、かつフッ化カリウム水溶
液及び水で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過しかつ蒸発させた。残留物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにかけ(石油エーテル／塩化メチレン 1/1から塩化
メチレン勾配)、1-ヘキシル-4-メチル-3-ニトロ-5-フェニル-2-ピリドン(0.093
g, 72%)を得た。
【０１７４】 3-アミノ-1-ヘキシル-4-メチル-5-フェニル-2-ピリドン 酢酸エチル(100 mL)を溶媒とする1-ヘキシル-4-メチル-3-ニトロ-5-フェニル-
2-ピリドン(0.093 g, 0.30 mmol)及び10% Pd/Cの混合物を、Parr装置中で45 psi
(3.2x105Pa)で4時間水素添加した。触媒をろ過により取り除き、溶媒を蒸発させ
、3-アミノ-1-ヘキシル-4-メチル-5-フェニル-2-ピリドン(0.083 g, 97%)を得た
。
【０１７５】3-アミノ-1-ヘキシル-4-メチル-5-メトキシカルボニル-2-ピリドン(化合物240及 び121) 1-ヘキシル-4-メチル-3-ニトロ-5-メトキシカルボニル-2-ピリドン DMSO(10 mL)及びメタノール(10 mL)を溶媒とする1-ヘキシル-5-ヨード-4-メチル
-3-ニトロ-2-ピリドン(0.500 g, 1.37 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)
ジパラジウム(0.003 g)、ジフェニルホスフィノフェロセン(0.154 g)及び酢酸カ
リウム(0.565 g)の混合物を攪拌し、かつ一酸化炭素大気下60℃で4時間攪拌した
。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し(MgS
O4)、ろ過しかつ蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにか
け(30% 酢酸エチル／石油エーテル)、1-ヘキシル-4-メチル-3-ニトロ-5-メトキ
シカルボニル-2-ピリドン(0.305 g, 75%)を得た。
【０１７６】 3-アミノ-1-ヘキシル-4-メチル-5-メトキシカルボニル-2-ピリドン 酢酸エチル(100 mL)中の1-ヘキシル-4-メチル-3-ニトロ-5-メトキシカルボニ
ル-2-ピリドン(0.145 g, 0.49 mmol)及び触媒量の10% Pd/Cの混合物を、Parr装
置中で45 psi(3.2x105Pa)で5時間水素添加した。触媒をろ過により取り除き、溶
媒を蒸発させ、3-アミノ-1-ヘキシル-4-メチル-5-メトキシカルボニル-2-ピリド
ン(0.133 g, 100%)を得た。
【０１７７】cis及びtrans-3-アミノ-1-(4-メトキシシクロヘキシルメチル)-4-メチル-2-ピリ ドン (化合物147、148、235及び239) 4-メトキシシクロヘキシルメチルブロミド 氷上で冷却したアセトニトリル(90 mL)及びピリジン(1.29 g) を溶媒とする4-
メトキシシクロヘキシルメタノール(cis及びtransの混合物)(1.8 g, 12 mmol)の
攪拌溶液に、ジブロモトリフェニルホスホラン(6.3 g, 15 mmol)を添加した。こ
の混合物を室温まで温め、かつ2日間攪拌した。混合物を、シリカゲルの短いパ
ッドを使って洗浄し、かつ濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、2N HCl及び
水で洗浄し、乾燥し、かつ蒸発させた。残留物をヘキサンで処理し、固形物をろ
過により除去した。ろ液を濃縮し、油状物として4-メトキシシクロヘキシルメチ
ルブロミドを得た(1.6 g, 61%, cis及びtrans異性体の混合物)。
【０１７８】 cis及びtrans-3-ニトロ-1-(4-メトキシシクロヘキシルメチル)-4-メチル-2-ピリ
ドン DMF(20 mL)を溶媒とする4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(0.93 g, 6.0 mmol)及
び水素化ナトリウム(油中60%, 0.25 g, 6.3 mmol)の混合物を室温で1時間攪拌し
た。DMF(5 mL) 中の4-メトキシシクロヘキシルメチルブロミド(1.5 g, 7.2 mmol
)を添加した。60時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相
を洗浄し、乾燥し(MgSO4)、かつ蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマト
グラフィーにかけ(酢酸エチル／ヘキサン 1/1から3/1)、酢酸エチル／ヘキサン(
0.16 g, 10%)から結晶化されたcis-3-ニトロ-1-(4-メトキシシクロヘキシルメチ
ル)-4-メチル-2-ピリドン、並びに酢酸エチル／ヘキサン(0.18 g, 11%)から結晶
化されたtrans-3-ニトロ-1-(4-メトキシシクロヘキシルメチル)-4-メチル-2-ピ
リドンが得られた。
【０１７９】 Cis-3-アミノ-1-(4-メトキシシクロヘキシルメチル)-4-メチル-2-ピリドン エタノールを溶媒とするcis-3-ニトロ-1-(4-メトキシシクロヘキシルメチル)-
4-メチル-2-ピリドン(0.16 g, 0.57 mmol)及び10% Pd/C (0.06 g)の混合物を、P
arr装置中で50 psi(3.5x105Pa)で22時間水素添加した。触媒をろ過により取り除
き、溶媒を蒸発させ、cis-3-アミノ-1-(4-メトキシシクロヘキシルメチル)-4-メ
チル-2-ピリドン(0.13 g, 0.52 mmol, 91%)を得た。 Trans-3-アミノ-1-(4-メトキシシクロヘキシルメチル)-4-メチル-2-ピリドン
を、類似の方法で得た。4-アミノ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-ピリダジノン(化合物242)
【０１８０】
【化４１】
【０１８１】 4-シアノ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-ピリダジノン DMF(15 mL)を溶媒とする4-シアノ-5-メチル-3-ピリダジノン(P. Schmidt and
J. Druey, Helvetica Chemica Acta, 37, 1467 (1954)) (0.93 g, 6.9 mmol)及
びNaH (油中50%, 0.344 g, 8.6 mmol)を室温で1時間攪拌した。4-塩化メトキシ
ベンジル(1.34 g, 8.6 mmol)を添加し、かつ混合物を16時間攪拌した。この混合
物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥・ろ過し、
かつ蒸発させた。残留物を酢酸エチルで砕き、4-シアノ-2-(4-メトキシベンジル
)-5-メチル-3-ピリダジノン(0.83 g, 3.2 mmol, 46%)を得た。
【０１８２】 4-カルボキシ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-ピリダジノン 水中の4-シアノ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-ピリダジノン(0.51 g,
2.0 mmol)の攪拌懸濁液に、5N KOH水溶液(2.61 mL)を添加した。この混合物を還
流下で24時間加熱した。混合物を冷却し、ろ過し、かつ10% HClで酸性とした。
固形の4-カルボキシ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-ピリダジノンをろ過
により収集した(0.54 g, 2.0 mmol, 100%)。
【０１８３】 4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-ピリ
ダジノン ベンゼン(20 mL)中の4-カルボキシ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-ピリ
ダジノン(0.50 g, 1.8 mmol)の攪拌溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(0.63
g, 2.3 mmol)及びトリエチルアミン(0.76 mL, 5.5 mmol)を添加した。この混合
物を室温で30分間攪拌し、還流下で30分間加熱し、かつ冷却した。ベンジルアル
コール(0.24 g, 2.2 mmol)を添加し、かつその混合物を還流下で17時間加熱した
。混合物を冷却し、クエン酸水溶液、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及びブライ
ンで洗浄し、乾燥し、ろ過しかつ蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマト
グラフィーにかけ(15%から25% 酢酸エチル／ヘキサン)、4-ベンジルオキシカル
ボニルアミノ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-ピリダジノン(0.39 g, 1.0
mmol, 56%)を得た。
【０１８４】 4-アミノ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-ピリダジノン エタノール(40 mL)及び酢酸エチル(5 mL)を溶媒とする4-ベンジルオキシカル
ボニルアミノ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-ピリダジノン(0.39 g, 1.0
mmol)及び10% Pd/C (0.10 g)の混合物を、Parr装置中で45 psi(3.2x105Pa)で1.3
時間水素添加した。触媒をろ過により取り除き、溶媒を蒸発させ、4-アミノ-2-(
4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-ピリダジノン(0.23 g, 1.0 mmol, 910%)を得
た。
【０１８５】 （N-末端断片の合成）2,2-ジメチル-(4'-ビフェニル)酢酸 (化合物159) 4-ビフェニル酢酸メチルエステル メタノール(150 mL) を溶媒とする4-ビフェニル酢酸(10 g, 47 mmol)の溶液に
、濃HCl(3 mL)を添加した。混合物を還流下で16時間加熱し、室温まで冷却し、
かつ溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(石
油エーテル、その後酢酸エチル／石油エーテル 1/4)、4-ビフェニル酢酸メチル
エステル(10.4 g, 98%)を得た。
【０１８６】 2,2-ジメチル-(4-ビフェニル)酢酸メチルエステル THF(200 mL)を溶媒とする4-ビフェニル酢酸メチルエステル(10 g, 44 mmol)の
溶液に、ビス(トリメチルシリル)ナトリウムアミド(THF中1M, 48 mL)を添加した
。この混合物を室温で15分間攪拌し、ヨードメタン(2.9 mL)を添加した。15分後
、更にビス(トリメチルシリル)ナトリウムアミド(THF中1M, 48 mL)を添加した。
15分後、ヨードメタン(2.9 mL)を添加し、かつこの混合物を室温で3時間攪拌し
た。ブラインを添加し、かつ混合物を2部のエーテルで抽出した。一緒にした有
機相を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、かつ蒸発させ、2,2-ジメチル-(4-ビフェニル)酢
酸メチルエステル(10.9 g, 43 mmol, 98%)を得た。
【０１８７】 2,2-ジメチル-(4-ビフェニル)酢酸 エタノール(57 mL)及び水(25 mL)を溶媒とする2,2-ジメチル-(4-ビフェニル)
酢酸メチルエステル(4.18 g, 16.5 mmol)及び水酸化ナトリウム(3.29 g)の混合
物を、還流下で18時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、6N HClでpH 2ま
で酸性とした。沈殿をろ過により収集し、かつエーテルにより再結晶し、2,2-ジ
メチル-(4-ビフェニル)酢酸(1.37 g, 5.7 mmol, 35%)を得た。2-(S)-メチル-2-ナフチル酢酸(化合物46)
【０１８８】
【化４２】
【０１８９】 4-(S)-4-イソプロピル-3-(2-ナフチルアセチル)-2-オキサゾリジノン 塩化メチレン(10 mL)を溶媒とする2-ナフチル酢酸(0.960 g, 5.15 mmol)の攪
拌溶液に、塩化オキサリル(0.58 mL, 6.7 mmol)及びDMF(1滴)を添加した。1.5時
間後、溶媒を蒸発させ、2-塩化ナフチルアセチルを得た。THF(3 mL)中の2-塩化
ナフチルアセチル溶液を-78℃に冷却し、 THF (4 mL) を溶媒とする4-(S)-(+)-4
-イソプロピル-2-オキサゾリジノンのリチウム塩(-78℃で、THF(4 mL)中の4-(S)
-(+)-4-イソプロピル-2-オキサゾリジノン(0.60 g, 5.2 mmol)溶液を、ブチルリ
チウム(ヘキサン中1.6 M)溶液で15分間処理することによって調製した)の攪拌溶
液をカニューレで注入した。2時間後、10%クエン酸及び酢酸エチルを添加した。
有機相を、NaHCO3 及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、かつ濃縮した。残留
物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ(15%酢酸エチル／ヘキサン)、
わずかに黄色の油状物として4-(S)-4-イソプロピル-3-(2-ナフチルアセチル)-2-
オキサゾリジノンを得た(0.91 g, 60%)。
【０１９０】 4-(S)-4-イソプロピル-3-(2-(S)-メチル-2-ナフチルアセチル)-2-オキサゾリジ
ノン THF(5 mL)中の4-(S)-4-イソプロピル-3-(2-ナフチルアセチル)-2-オキサゾリ
ジノン(0.9 g, 3.0 mmol)を、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(THF中1M,
3.34 mL)の冷溶液(-78℃)に添加した。30分後、ヨードメタン(0.19 mL, 3.04 m
mol)を添加した。混合物を、-78℃で30分間、及び0℃で2時間攪拌した。酢酸を
添加し、その後酢酸エチル及び水を添加した。有機相を、水性NaHCO3 及びブラ
インで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、かつ濃縮した。残留物のフラッシュカラムクロ
マトグラフィー(10%酢酸エチル／ヘキサン)により、4-(S)-4-イソプロピル-3-(2
-(S)-メチル-2-ナフチルアセチル)-2-オキサゾリジノン(0.25 g, 30%)を得た。
【０１９１】 2-(S)-メチル-2-ナフチル酢酸 0℃のTHF(6 mL)及び水(2 mL)中の4-(S)-4-イソプロピル-3-(2-(S)-メチル-2-
ナフチルアセチル)-2-オキサゾリジノン(0.25 g, 0.8 mmol)の攪拌溶液に、LiOH
.H2O (0.067 g, 1.6 mmol)を添加した。4時間後、Na2SO4 (0.64 g, 4.5 mmol)及
び水を添加した。THFを蒸発させ、かつ水相を塩化メチレンで洗浄した。水相を
、1N HClで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、かつ濃
縮し、わずかに黄色の固形物の2-(S)-メチル-2-ナフチル酢酸(0.15 g, 95%)を得
た。 2-(S)-メチル-1-ナフチル酢酸(化合物45)は、出発材料として1-ナフチル酢酸
を用い、類似の方法により得た。 2-(S)-メチル-1-ナフチル酢酸(化合物44)は、出発材料として1-ナフチル酢酸
及び(4R)-(-)-イソプロピル-2-オキサゾリジノンを用い、類似の方法により得た
。2,2-ジメチル-2-ナフチル酢酸 (化合物107)
【０１９２】
【化４３】
【０１９３】 2-ナフチル酢酸ベンジルエステル アセトニトリル(10 mL) を溶媒とする2-ナフチル酢酸(1 g, 5.4 mmol)の攪拌
溶液に、DBU(0.97 mL, 6.4 mmol)及び臭化ベンジル(0.77 mL, 6.4 mmol)を添加
した。3時間後、混合物を濃縮し、かつ残留物を酢酸エチルに溶かした。有機相
を10%クエン酸、10% NaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、かつ濃縮し
て、白色固形物として2-ナフチル酢酸ベンジルエステルを得た(1.5 g, 100%)。
【０１９４】 2,2-ジメチル-(2-ナフチル)酢酸ベンジルエステル THF(4 mL)を溶媒とする2-ナフチル酢酸ベンジルエステル(0.750 g, 2.72 mmol
)を、ビス(トリメチルシリル)ナトリウムアミド(THF中1M, 4.1 mL)及びヨードメ
タン(0.25 mL)の冷溶液(0 ℃)にゆっくりと添加した。室温で30分後、追加のビ
ス(トリメチルシリル)ナトリウムアミド(4.1 mL)及びヨードメタン(0.25 mL)を
添加した。1時間後、酢酸エチルを添加し、かつ混合物を10%クエン酸、10% NaHC
O3及びブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させ、かつ残留物をフラッシュカラムク
ロマトグラフィーにかけ(10% 酢酸エチル／ヘキサン)、無色油状の2,2-ジメチル
-(2-ナフチル)酢酸ベンジルエステル(0.46 g, 1.5 mmol, 55%)を得た。
【０１９５】 2,2-ジメチル-(2-ナフチル)酢酸 エタノール(5 mL) を溶媒とする2,2-ジメチル-(2-ナフチル)酢酸ベンジルエス
テル(0.46 g, 1.5 mmol)及び10% Pd/C (0.040 g)の混合物を、1気圧で16時間水
素添加した。触媒をろ過により取り除き、溶媒を蒸発させ、2,2-ジメチル-(2-ナ
フチル)酢酸(0.33 g, 1.5 mmol, 100%)を得た。
【０１９６】(4-ジメチルアミノフェニル)-2,2-ジメチル酢酸(化合物230) エチル4-ニトロフェニル-2,2-ジメチル酢酸エステル THF(200 mL)中のエチル4-ニトロフェニル酢酸エステル(7.50 g, 35.9 mmol)の
攪拌溶液に、ビス(トリメチルシリル)ナトリウムアミド(THF中の1M, 39 mL)を添
加した。15分後、ヨードメタン(2.35 mL)を添加した。30分後、追加のビス(トリ
メチルシリル)ナトリウムアミド(39 mL)を添加し、引き続きヨードメタン(2.35
mL)を添加した。17時間後、混合物をブラインで希釈し、エーテルで抽出した。
有機相を乾燥し、ろ過し、かつ蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィーにかけ(8% 酢酸エチル／石油エーテル)、無色の油状物としてエチル(4-
ニトロフェニル)-2,2-ジメチル酢酸エステル(3.31 g, 39%)を得た。
【０１９７】 エチル(4-アミノフェニル)-2,2-ジメチル酢酸エステル メタノール(40 mL) を溶媒とするエチル(4-ニトロフェニル)-2,2-ジメチル酢
酸エステル(3.30 g, 13.9 mmol)及び10% Pd/Cの混合物を、Parr装置中で50 psi(
3.5x105Pa)で2時間水素添加した。触媒をろ過により取り除き、溶媒を蒸発させ
、無色油状のエチル(4-アミノフェニル)-2,2-ジメチル酢酸エステル(2.63 g, 91
%)を得た。
【０１９８】 エチル(4-ジメチルアミノフェニル)-2,2-ジメチル酢酸エステル THF(30 mL) を溶媒とするエチル(4-アミノフェニル)-2,2-ジメチル酢酸エステ
ル(1.00 g, 4.82 mmol)の溶液に、ビス(トリメチルシリル)ナトリウムアミド(TH
F中1M, 5 mL)を添加した。15分後、ヨードメタン(0.33 mL)を添加した。2時間後
、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、ろ過しかつ蒸
発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(5% 酢酸エチル／
石油エーテル)、エチル(4-ジメチルアミノフェニル)-2,2-ジメチル酢酸エステル
(1.05 g, 92%)を得た。
【０１９９】 (4-ジメチルアミノフェニル)-2,2-ジメチル酢酸 エタノール(20 mL) 及び水(9 mL)を溶媒とするエチル(4-ジメチルアミノフェ
ニル)-2,2-ジメチル酢酸エステル(1.00 g, 4.25 mmol)及び水酸化ナトリウム(0.
85 g)の混合物を還流下で18時間加熱した。混合物を冷却し、10% HClで酸性とし
、かつ酢酸エチルで洗浄した。水相を蒸発させた。残留物を、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液に溶解し、かつ酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、ろ過しか
つ蒸発させ、淡赤色の固形物として(4-ジメチルアミノフェニル)-2,2-ジメチル
酢酸(0.81 g, 92%)を得た。 （最終化合物の代表的合成）3-[2'-(S)-(2'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-カルボキシメチル)ベンゼ
ン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(化合物5 9)
【０２００】
【化４４】
【０２０１】 3-[2'-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'-(4"-t-ブトキシカルボニルメチ
ル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリド
ン 塩化メチレン(10 mL)を溶媒とする2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-
(4'-t-ブトキシカルボニルメチル)ベンゼン]プロパン酸(0.412 g, 1.00 mmol)及
びEDC(0.211 g)の混合物を、0℃で15分間攪拌した。3-アミノ-1-(4-メトキシベ
ンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.244 g, 1.00 mmol)を添加し、かつこの混合物
を室温で一晩攪拌した。この混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ
(塩化メチレン／酢酸エチル 3/2)、3-[2'-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ
-3'-(4"-t-ブトキシカルボニルメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メト
キシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.441 g, 0.69 mmol, 69%)を得た。
【０２０２】 3-[2'-(S)-アミノ-3'-(4''-t-ブトキシカルボニルメチル)ベンゼン]プロパノイ
ルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン エタノール(13 mL)を溶媒とする3-[2'-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-
3'-(4"-t-ブトキシカルボニルメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メト
キシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.441 g, 0.69 mmol)、10% Pd/C (0.146 g
)及びシクロヘキサン(1.4 mL)の混合物を、60〜65℃で30分間加熱した。触媒を
ろ過により取り除き、溶媒を蒸発させ、3-[2'-(S)-アミノ-3'-(4''-t-ブトキシ
カルボニルメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メ
チル-2-ピリドン(0.323 g, 0.65 mmol, 95%)を得た。
【０２０３】 3-[2'-(S)-(2"'-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-t-ブトキシカルボニルメチ
ル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリド
ン 3-[2'-(S)-アミノ-3'-(4''-t-ブトキシカルボニルメチル)ベンゼン]プロパノ
イルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを、2-ナフチル酢酸
と、前述のEDCを用いて結合させ、3-[2'-(S)-(2'''-ナフチルアセチル)アミノ-3
'-(4''-t-ブトキシカルボニルメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メト
キシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得た。
【０２０４】 3-[2'-(S)-(2"'-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-カルボキシメチル)ベンゼン
]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン トリフルオロ酢酸(1 mL)中の3-[2'-(S)-(2'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(
4''-t-ブトキシカルボニルメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ
ベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.036 g)の溶液を、室温で1時間攪拌した。溶
媒を除去し、かつ残留物をHPLCで精製し、3-[2'-(S)-(2'''-ナフチルアセチル)
アミノ-3'-(4''-カルボキシメチル)ベンゼン]プロピオニルアミノ-1-(4-メトキ
シベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.0078 g)を得た。
【０２０５】 類似の方法で、化合物57, 58, 60, 61, 62, 63, 64, 67, 68, 69, 70, 71, 72
, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 162, 163,
164, 165, 166,167 及び 168 を合成した。
【０２０６】3-[2'-(S)-(1'''-ナフチル)アセチルアミノ-3'-(4''-カルボキシメチル)ベンゼ
ン]プロパノイルアミノ-1-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリ ドン (化合物 53)。
【化４５】
【０２０７】 3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-メトキシカルボニルメチル)ベ
ンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-4-メチル-2-
ピリドン。 この化合物は、2-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3-(4'-メトキシカルボニル
メチル)ベンゼン]プロパン酸と、3-アミノ-4-メチル-1-(4-トリフルオロメトキ
シベンジル)-2-ピリドン(42%)とのEDCカップリングによって得た。 3-[2'-(S)-(1'''-ナフチル)アセチルアミノ-3'-(4''-メトキシカルボニルメチル
)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-4-メチル
-2-ピリドン。 この化合物は、tブトキシカルボニル保護基の標準的な除去後、1-ナフチル酢
酸 (２段階で52%)によるEDCカップリングによって、3-[2'-(S)-tブトキシカルボ
ニルアミノ-3'-(4''-メトキシカルボニルメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-
1-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンから得た。
【０２０８】 3-[2'-(S)-(1'''-ナフチル)アセチルアミノ-3'-(4''-カルボキシメチル)ベンゼ
ン]プロパノイルアミノ-1-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリ
ドン。 メタノール中(0.5 mL)の3-[2'-(S)-(1'''-ナフチル)アセチルアミノ-3'-(4''-
メトキシカルボニルメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-トリフルオロメ
トキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.024 g, 0.035 mmol)の溶液に、NaOH水
溶液(1M, 0.05 mL)を添加した。混合物を常温で３時間撹拌し、わずかに過剰の1
N HClで酸性にし、エバポレートして体積を小さくした。沈殿物をろ過し、水で
洗浄してエチルアセテートに再溶解させた。有機相を乾燥し(MgSO4)、エバポレ
ートした。残留物をエーテル、メタノール、エチルアセテート及び塩化メチレン
と共にこねた。残留物を温かいエチルアセテートから再結晶して、3-[2'-(S)-(1
'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-カルボキシメチル)ベンゼン]プロパノイ
ルアミノ-1-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.017 g,
45%)を得た。 類似の方法で、化合物 54, 55 及び 56 を得た。
【０２０９】3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-カルボキシメチル)ベンゼ
ン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ)ベンジル-4-メチル-2-ピリドン (化合物 88)。
【化４６】
【０２１０】 3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-tブトキシカルボニルメチル)ベ
ンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。 塩化メチレン(3 mL)中の2-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3-(4'-tブトキシ
カルボニルメチルベンゼン)プロパン酸 (0.388 g, 1.02 mmol) の撹拌溶液に、
０℃で、窒素下、EDC(0.211 g)を添加した。15分後、塩化メチレン(2 mL)中の1-
(4-メトキシベンジル)-4-メチル-3-アミノ-2-ピリドン(0.250 g, 1.02 mmol)の
溶液を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、常温で一晩中放置した。ジメチ
ルアミノピリジン(0.002 g)を添加し、２時間撹拌し続けた。混合物を塩化メチ
レンで希釈し、水で洗浄、乾燥し(Na2SO4)、ろ過してエバポレートした。残留物
のシリカゲル(エチルアセテート／ヘキサン)上のクロマトグラフィーにより、3-
[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-tブトキシカルボニルアミノ)ベン
ゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ)ベンジル-4-メチル-2-ピリドン(0.45
g, 0.74 mmol, 73%)を得た。
【０２１１】 3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-カルボキシメチル)ベンゼ
ン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ)ベンジル-4-メチル-2-ピリドン。 塩化メチレン(10 mL)中の3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-tブ
トキシカルボニルアミノ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル
)-4-メチル-2-ピリドン(0.45 g, 0.74 mmol)の溶液及びトリフルオロ酢酸(1 mL)
を、常温で２時間撹拌した。溶媒をエバポレートした。残留物をエーテル／ヘキ
サン 1/1 に取り、エバポレートし、乾燥して、3-[2'-(S)-アミノ-3'-(4''-カル
ボニルメチル)ベンジル]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル
-2-ピリドン(0.33 g)のトリフルオロ酢酸塩を得た。塩化メチレン(5 mL)中、こ
の塩(0.10 g)に、ジイソプロピルエチルアミンを添加して、pHを約pH7に調節し
た。混合物を０℃に冷却し、塩化メチレン(5 mL)中の1-ナフチルアセチルクロラ
イド(0.050 g)を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、常温まで温め、常温
で２時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残留物をシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーで精製後、分離層のクロマトグラフィーによって、3-[2'-(S)-(1'''-ナ
フチルアセチル)アミノ-3'-(4''-カルボキシメチル)ベンゼン]プロパノイルアミ
ノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.03 g, 0.05 mmol, 7%)を得
た。 類似の方法で、化合物 89 及び 243 を調製した。
【０２１２】3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-カルボキシメチル)ベンゼ
ン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ)ベンジル-4-エチル-2-ピリドン (化合物 92)。
【化４７】
【０２１３】 3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-tブトキシカルボニルメチル)ベ
ンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-エチル-2-ピリドン。 塩化メチレン(5 mL)中の2-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3-(4'-tブトキシ
カルボニルメチル)ベンゼン]プロパン酸(0.29 g, 0.77 mmol)の撹拌溶液に、０
℃、窒素下、EDC(0.163 g)を添加した。20分後、塩化メチレン(5 mL)中の1-(4-
メトキシベンジル)-4-エチル-3-アミノ-2-ピリドン(0.20 g, 0.78 mmol)を添加
した。混合物を０℃で１時間、常温で３日間撹拌した。混合物を塩化メチレンで
希釈し、水で洗浄、乾燥(Na2SO4)、ろ過してエバポレートした。残留物のシリカ
ゲル(エチルアセテート／ヘキサン 3/1)上のクロマトグラフィーにより、3-[2'-
(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-tブトキシカルボニルメチル)ベンゼン
]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-エチル-2-ピリドン(0.165 g,
0.26 mmol, 34%)を得た。
【０２１４】 3-[2'-(S)-アミノ-3'-(4''-tブトキシカルボニルアミノ)ベンゼン]プロパノイル
アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-エチル-2-ピリドン。 塩化メチレン(4 mL)中の3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-tブ
トキシカルボニルアミノ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル
)-4-エチル-2-ピリドン(0.15 g, 0.24 mmol)の撹拌溶液に、-5℃で、トリフルオ
ロ酢酸(0.5 mL)を添加した。4.5時間後、０℃で、NaHCO3を添加し、塩化メチレ
ンで２回抽出した。有機相を乾燥、ろ過、エバポレートした。シリカゲル(塩化
メチレン中、5% メタノール)上のクロマトグラフィーにより、3-[2'-(S)-アミノ
-3'-(4''-tブトキシカルボニルアミノ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メト
キシベンジル)-4-エチル-2-ピリドン(0.065 g, 0.12 mmol, 50%)を得た。
【０２１５】 3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-tブトキシカルボニルアミ
ノ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-エチル-2-ピリド
ン。 塩化メチレン(3 mL)中の1-ナフチル酢酸(0.023 g, 0.12 mmol)の撹拌溶液に、
０℃、窒素下、EDC(0.026 g)を添加した。20分後、塩化メチレン中の3-[2'-(S)-
アミノ-3'-(4''-tブトキシカルボニルアミノ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(
4-メトキシベンジル)-4-エチル-2-ピリドン(0.065 g, 0.12 mmol)を添加した。
混合物を０℃で２時間撹拌し、常温まで温めて一晩中放置した。混合物を塩化メ
チレンで希釈し、水で洗浄、乾燥、ろ過、エバポレートした。シリカゲル(塩化
メチレン中、5% メタノール)上のクロマトグラフィーにより、3-[2'-(S)-(1'''-
ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-tブトキシカルボニルアミノ)ベンゼン]プロ
パノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-エチル-2-ピリドン(0.088 g, 0.12
mmol, 100%)を得た。
【０２１６】 3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-カルボキシメチル)ベンゼ
ン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ)ベンジル-4-エチル-2-ピリドン。 塩化メチレン(3 mL)中の3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-
tブトキシカルボニルアミノ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベン
ジル)-4-エチル-2-ピリドン(0.086 g, 0.12 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(
1 mL)を添加した。混合物を常温で、窒素下８時間撹拌した。さらにトリフルオ
ロ酢酸(0.5 mL) を加え、３時間後溶媒をエバポレートした。塩化メチレン／エ
ーテルを残留物に加え、ろ過によって、固体の3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチ
ル)アミノ-3'-(4''-カルボキシメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メト
キシベンジル)-4-エチル-2-ピリドン(0.038 g, 0.06 mmol, 50%)を収集した。 類似の方法で、化合物91, 93, 51及び244を調製した。
【０２１７】3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1''' -メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ-3-メチルベンジ
ル)-4-メチル-2-ピリドン(化合物149)。
【化４８】
【０２１８】 3-[2'-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボ
ニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ-3-メト
キシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。 塩化メチレン(25 mL)中の2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1
''-tブトキシカルボニル-1''-メチル)エチルベンゼン]プロパン酸(0.250 g, 0.5
7 mmol)の溶液に、０℃で窒素下、EDC(0.125 g)を添加した。混合物を０℃で２
時間撹拌した。塩化メチレン(2 mL)中の3-アミノ-1-(4-メトキシ-3-メチルベン
ジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.13 g, 0.50 mmol)を添加し、混合物を常温になる
まで１時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残留物のシリカゲル(エチルアセ
テート／石油エーテル 45/65)上のクロマトグラフィーにより、3-[2'-(R,S)-ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチ
ル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ-3-メチル)ベンジル-4-
メチル-2-ピリドン(0.252 g, 0.37 mmol, 65%)を得た。
【０２１９】 3-[2'-(R,S)-アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]
ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ-3-メチルベンジル)-4-メチル-2-
ピリドン。 エタノール(40 mL)中の3-[2'-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'-[4'
'-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミ
ノ-1-(4-メトキシ-3-メチルベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.252 g, 0.37 mmo
l)及び10%Pd/Cの混合物を、Parr装置で８時間、3.5×105Pa(50 psi)で水素付加
した。ろ過によって、触媒を除去し、溶媒をエバポレートして、3-[2'-(R,S)-ア
ミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロ
パノイルアミノ-1-(4-メトキシ-3-メチルベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.090
g, 0.16 mmol, 44%)を得、直接次工程に使用した。
【０２２０】 3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3-[4''-(1'''-tブトキシカルボ
ニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ-3-メチ
ルベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。 塩化メチレン(15 mL)中の2-ナフチル酢酸(0.153 g, 0.82 mmol)及びEDC(0.16
g)の混合物を０℃で窒素下15分間撹拌した。塩化メチレン(3 mL)中の3-[2'-(R,S
)-アミノ-3-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プ
ロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ-3-メチルベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.0
90 g, 0.16 mmol)を添加し、混合物を常温で18時間撹拌した。溶媒をエバポレー
トし、残留物のシリカゲル(エチルアセテート)上のクロマトグラフィーにより、
3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボ
ニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ-3-メチ
ルベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.067 g, 0.09 mmol, 56%)を得た。
【０２２１】 3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''
-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ-3-メチルベンジ
ル)-4-メチル-2-ピリドン。 塩化メチレン(4 mL)及びトリフルオロ酢酸(4 mL)中の3-[2'-(R,S)-(2''''-ナ
フチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチ
ル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ-3-メチルベンジル)-4-メチル-
2-ピリドン(0.067 g, 0.09 mmol)の溶液を常温で３時間撹拌した。溶媒をエバポ
レートし、残留物をエーテルと共にこねた。エチルアセテート／エーテルからの
再結晶によって、固体の3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''
-(1'''-カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メ
トキシ-3-メチルベンジル)-4-メチルl-2-ピリドン(0.031 g, 0.047 mmol, 52%)
を得た。 化合物135, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 147, 148, 150,
153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 1
75, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192
, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 204, 205, 206, 207, 208, 209,
213, 214, 215, 216, 217, 222, 223, 230, 232, 235, 236, 237 及び 239 を、
類似の方法で合成した。
【０２２２】3-[2'-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-メチル-1'''-tブ トキシカルボニル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(3-フラニルエチル) -4-メチル-2-ピリドン及び3-[2'-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'-[4 ''-(1'''メチル-1'''-tブトキシカルボニル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミ ノ-1-(3-テトラヒドロフラニルメチル)-4-メチル-2-ピリドン(化合物201, 202, 203, 210, 211 及び212用)。 2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1'''-メチル-1'''-tブトキ
シカルボニル)エチル]ベンゼンプロパン酸(0.953 g, 2.2 mmol)、及び3-アミノ-
1-(3-フラニルメチル)-4-メチル-2-ピリドンと、3-アミノ-1-(3-テトラヒドロフ
ラニルメチル)-4-メチル-2-ピリドン(0.294 g, 1.44 mmol)との混合物を、上述
のように、EDC(0.47 g)でカップリングした。反応混合物のシリカゲル(ヘキサン
／エチルアセテート 2/3)上のクロマトグラフィーにより、3-[2'-(R,S)-ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-メチル-1'''-tブトキシカルボニル)
エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(3-フラニルメチル)-4-メチル-2-ピリ
ドン(0.200 g, 0.31 mmol, 14%)及び3-[2'-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルア
ミノ-3'-[4''-(1'''-メチル-1'''-tブトキシカルボニル)エチル]ベンゼン]プロ
パノイルアミノ-1-(3-テトラヒドロフラニルメチル)-4-メチル-2-ピリドン(0.54
2 g, 0.86 mmol, 39%)を得た。
【０２２３】 3-[2'-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-メチル-1'''-t
ブトキシカルボニル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(3-フラニルメチ
ル)-4-メチル-2-ピリドンを、上述と同様の手順で、化合物201, 202, 及び203に
変換した。 3-[2'-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-メチル-1'''-t
ブトキシカルボニル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(3-テトラヒドロ
フラニルメチル)-4-メチル-2-ピリドンを、上述と同様の手順で、化合物210, 21
1, 及び212に変換した。
【０２２４】3-[2'-(R,S)-(N-メチル-N-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カ
ルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベ
ンジル)-4-メチル-2-ピリドン(化合物152)。
【化４９】
【０２２５】 3-[2'-(R,S)-(N-メチル-N-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3'-[4''-(1'''-t
ブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-
メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。 塩化メチレン(30 mL)中の2-(R,S)-(N-メチル-N-ベンジルオキシカルボニルア
ミノ)-3-[4'-(1''-tブトキシカルボニル-1''-メチル)エチル]ベンゼンプロパン
酸(0.50 g, 1.1 mmol)及びEDC(0.25 g)の混合物を、０℃で窒素下20分間撹拌し
た。塩化メチレン(3 mL)中の1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-3-アミノ-2-ピ
リドン(0.15 g)を添加し、混合物を常温まで加熱し、一晩中撹拌した。溶媒をエ
バポレートし、残留物のシリカゲル(45% エチルアセテート／石油エーテル)上の
クロマトグラフィーにより、油として、3-[2'-(R,S)-(N-メチル-N-ベンジルオキ
シカルボニルアミノ)-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''メチル)エチル]
ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを
得た(0.36 g, 0.52 mmol, 85%)。
【０２２６】 3-[2'-(R,S)-(N-メチル-N-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ)-3'-[4''-(1'''-t
ブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-
メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。 エタノール(12 mL)及びシクロヘキサン中の3-[2'-(R,S)-(N-メチル-N-ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ)-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)
エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピ
リドン(0.36 g, 0.52 mmol)と、10% Pd/C(0.1 g)との混合物を、70℃で30分間加
熱した。触媒をろ過によって除去し、溶媒をエバポレートして、3-[2'-(R,S)-(N
-メチルアミノ)-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベン
ゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得、
直接次工程で使用した。
【０２２７】 塩化メチレン(10 mL)中の2-ナフチル酢酸(0.25 g, 1.3 mmol)とEDC (0.29 g)
との混合物を、０℃で20分間撹拌した。塩化メチレン(3 mL)中の3-[2'-(R,S)-(N
-メチルアミノ)-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベン
ゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを加え
、混合物を常温まで加熱し、18時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残留物の
シリカゲル(70%エチルアセテート／石油エーテル)上のクロマトグラフィーによ
り、3-[2'-(R,S)-(N-メチル-N-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ)-3'-[4''-(1''
'-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(
4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.263 g, 0.37 mmol, 70%)を得た。
【０２２８】 3-[2'-(R,S)-(N-メチル-N-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カ
ルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベ
ンジル)-4-メチル-2-ピリドン。 この化合物は、66%の収率で、トリフルオロ酢酸／塩化メチレン 1/1 で、3-[2
'-(R,S)-(N-メチル-N-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ)-3'-[4''-(1'''-tブト
キシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メト
キシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを脱保護して得た。
【０２２９】3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1''' -メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ヨード-1-(4-メトキシベンジ
ル)-4-メチル-2-ピリドン(化合物229)。
【化５０】
【０２３０】 3-[2'-(R,S)-N-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカル
ボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ヨード-1-(4-メト
キシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。 塩化メチレン(5 mL)中の2-(R,S)-N-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(
1''-tブトキシカルボニル-1''-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸(0.47 g, 1.1
mmol)と、EDC(0.24 g)との混合物を、０℃で窒素下15分間撹拌した。メチレン
中(5 mL)の5-ヨード-1-(4'-メトキシベンジル)-4-メチル-3-アミノ-2-ピリドン(
0.26 g, 0.70 mmol)を添加し、混合物を常温まで温めた。36時間後、溶媒をエバ
ポレートし、残留物のシリカゲル(40% エチルアセテート／石油エーテル)上のク
ロマトグラフィーにより、3-[2'-(R,S)-N-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'-
[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイル
アミノ-5-ヨード-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを、油として得
た(0.24 g, 43%)。
【０２３１】 3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボ
ニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ヨード-1-(4-メトキ
シベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。 塩化メチレン(1.6 mL)中の3-[2'-(R,S)-N-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3
'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイ
ルアミノ-5-ヨード-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.125 g, 0.
16 mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.055 mL)及びヨウ化トリメチ
ルシリル(0.023 mL, 0.16 mmol)を加えた。１時間後、さらにヨウ化トリメチル
シリル(0.012 mL)を添加した。1.5時間後、メタノール(0.068 mL)を加え、溶媒
をエバポレートした。さらにメタノール(1 mL)を加え、エバポレーションを繰り
返して、3-[2'-(R,S)-アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル
)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ヨード-1-(4-メトキシベンジル)-4-メ
チル-2-ピリドンを得、直接次工程で使用した。
【０２３２】 塩化メチレン(7 mL)中の2-ナフチル酢酸(0.29 g, 1.6 mmol)の溶液に、０℃で
、EDC(0.36 g, 1.9 mmol)を添加した。15分後、塩化メチレン(1 mL)中の3-[2'-(
R,S)-アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチルl)エチル]ベンゼ
ン]プロパノイルアミノ-5-ヨード-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリド
ンを添加した。混合物を常温まで温め、20時間撹拌した。溶媒をエバポレートし
、残留物のシリカゲル(35%エチルアセテート／石油エーテル)上のクロマトグラ
フィーにとり、3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-t
ブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ヨー
ド-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.041 g, 31%)を得た。
【０２３３】 3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''
-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ヨード-1-(4-メトキシベンジ
ル)-4-メチル-2-ピリドン。 この化合物は、83%の収率で、トリフルオロ酢酸／塩化メチレン(1/1)による3-
[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニ
ル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ヨード-1-(4-メトキシ
ベンジル)-4-メチル-2-ピリドンの脱保護によって得た。 化合物231を、類似の方法で合成した。
【０２３４】3-[2'-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''カルボキシ-1'''- メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(5-メチルヘキシル)-4-メチル- 2-ピリドン(化合物146)。
【化５１】 トリフルオロ酢酸(2.5 mL)中の3-[2'-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ
-3-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイ
ルアミノ-1-(5-メチルヘキシル)-4-メチル-2-ピリドン(上記化合物145の合成の
中間体として得られる)(0.054 g, 0.08 mmol)の溶液を常温で２時間撹拌した。
混合物を濃縮し、エーテル中に取り、エバポレートした。塩化メチレン／エーテ
ルから結晶化された残留物により、3-[2'-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミ
ノ-1-(5-メチルヘキシル)-4-メチル-2-ピリドン(0.034 g, 0.06 mmol, 68%)を得
た。
【０２３５】3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1''' -メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-アセチルアミド-1-(4-メトキ
シベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(化合物221)。
【化５２】
【０２３６】 3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボ
ニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-アクリルアミド-1-(
4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。 NMP (2 mL)及びトリエチルアミン(1 mL)中、3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルア
セチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベン
ゼン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリ
ドン(0.080 g, 0.10 mmol)、アクリルアミド(0.022 g)及びビス(トリフェニルホ
スフィン)Pd(II)クロリド(0.010 g)の混合物を、窒素下、4.5時間、100℃で加熱
した。混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、エ
バポレートした。残留物のシリカゲル(5% メタノール／塩化メチレン)上のクロ
マトグラフィーにより、3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''
-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミ
ノ-5-アクリルアミド-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得、次反
応で直接使用した。
【０２３７】 3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''
-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-アクリルアミド-1-(4-メトキ
シベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。 塩化メチレン(3 mL)及びトリフルオロ酢酸(1 mL)中、3-[2'-(R,S)-(2-ナフチ
ルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]
ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-アクリルアミド-1-(4-メトキシベンジル)-4-メ
チル-2-ピリドンの溶液を、常温で３時間撹拌した。溶媒をエバポレートした。
残留物のシリカゲル(5% 塩化メチレン／メタノール)上のクロマトグラフィー、
次いで逆相HPLCによって、3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4
''-(1'''-カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ア
クリルアミド-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.003 g, 0.004 m
mol, 4%)を得た。
【０２３８】3-[2'-(S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-
メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル )-4-メチル-2-ピリドン(化合物220)。
【化５３】
【０２３９】 3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'
''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベン
ジル)-4-メチル-2-ピリドン。 塩化メチレン(20 mL)及びDMF (5 mL)中、2-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3
-[4'-(1''-tブトキシカルボニル-1''-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸(3.20
g, 7.88 mmol)の溶液に、０℃で、HOAT (1.07 g)及び1-(4-メトキシベンジル)-5
-ブロモ-4-メチル-3-アミノ-2-ピリドン(2.80 g, 8.67 mmol)を添加した。EDC(1
.66 g)及びTMP(1.04 mL)を加え、混合物を常温になるまで一晩中撹拌した。塩化
メチレンをエバポレートしてDMF(25 mL)を加えた。さらにEDC(0.80 g)、HOAT(0.
50 g)及びTMP(0.5 mL)を加えた。３時間後、混合物をエチルアセテートで希釈し
、1N HCl, 炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。有機相を乾燥(MgS
O4)、ろ過、エバポレートした。残留物のシリカゲル(エチルアセテート／ヘキサ
ン 1/3)上のクロマトグラフィーによって、3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミ
ノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパ
ノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(2.48 g,
3.49 mmol, 44%)を得た。
【０２４０】 3-[2'-(S)-アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベ
ンゼン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピ
リドン。 塩化メチレン(8 mL)中の3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1''
'-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-
ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.836 g, 1.18 mmol)に
、０℃で、塩化メチレン(9 mL)中のトリフルオロ酢酸(2.2 mL)の冷却溶液を添加
した。 ３時間後、０℃で、NaHCO3水溶液を添加し、混合物を塩化メチレンで抽
出した。有機相を乾燥(MgSO4)、ろ過、エバポレートした。残留物のシリカゲル(
塩化メチレン中、1% 〜 2% メタノール)上のクロマトグラフィーによって、3-[2
'-(S)-アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼ
ン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリド
ン(0.434 g, 0.708 mmol, 60%)を得た。
【０２４１】 3-[2'-(S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニ
ル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシ
ベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。 ０℃に冷却された塩化メチレン(4 mL)中の2-ナフチル酢酸(0.145 g, 0.778 mm
ol)及びEDC(0.149 g)の混合物を20分間撹拌した。塩化メチレン(3 mL)中の3-[2'
-(S)-アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼ
ン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリド
ン(0.434 g, 0.708 mmol)を添加し、混合物を常温まで温めた。40分後、溶媒を
エバポレートした。残留物のシリカゲル(塩化メチレンから塩化メチレン中の2%
メタノール)上のクロマトグラフィー、次いでさらに30% エチルアセテート／ヘ
キサンによるクロマトグラフィーによって、3-[2'-(S)-(2''''-ナフチルアセチ
ル)アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]
プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(6
9%)を得た。
【０２４２】 3-[2'-(S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-
メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル
)-4-メチル-2-ピリドン。 塩化メチレン(36 mL)中の3-[2'-(S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4'
'-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミ
ノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.729 g, 0.935 mm
ol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(10 mL)を添加した。TLCが出発原料の完全な変
換を示すまで、混合物を常温で撹拌した。溶媒をエバポレートした。残留物を塩
化メチレンに取り、エバポレートし、この処理を３回繰り返した。残留物をエー
テルとこねて、3-[2'-(S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カ
ルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メ
トキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.577 g, 0.797 mmol, 85%)を得た。 出発原料として2-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1''-tブトキシカル
ボニル-1''-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸を用い、類似の方法で化合物233
及び234を合成した。
【０２４３】3-[2'-(S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ)シクロ プロピル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-
ピリドン(化合物218)。
【化５４】
【０２４４】 3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル)シ
クロプロピル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル
-2-ピリドン。 塩化メチレン(3 mL)中の2-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1''-tブト
キシカルボニル)シクロプロピル]ベンゼン]プロパン酸(0.30 g, 0.74 mmol)の溶
液に、０℃で窒素下、EDC (0.15 g)を添加した。混合物を０℃で20分間撹拌した
。塩化メチレン(2 mL)中の3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリ
ドン(0.22 g, 0.90 mmol)を添加し、混合物を常温になるまで一晩中撹拌した。
混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄し、1N KHSO4で乾燥、ろ過、エバ
ポレートして、3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキ
シカルボニル)シクロプロピル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベ
ンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.41 g, 0.65 mmol, 88%)を得、さらに精製せず
に使用した。
【０２４５】 3-[2'-(S)-アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル)シクロプロピル]ベンゼ
ン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。 ０℃に冷却された塩化メチレン(1 mL)中の3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルア
ミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル)シクロプロピル]ベンゼン]プロパノ
イルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.41 g, 0.65 mmol)
の溶液に、塩化メチレン(7 mL)中のトリフルオロ酢酸(2 mL)の氷冷溶液を添加し
た。０℃で３時間後、炭酸カリウム水溶液で反応を急冷した。有機相を乾燥、ろ
過、エバポレートした。残留物のシリカゲル(エチルアセテート、次いでクロロ
ホルム中の10%エタノール)上のクロマトグラフィーによって、3-[2'-(S)-アミノ
-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル)シクロプロピル]ベンゼン]プロパノイル
アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.067 g, 0.13 mmol, 19
%)を得た。
【０２４６】 3-[2'-(S)-(2'''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボ
ニル)シクロプロピル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4
-メチル-2-ピリドン。 ０℃に冷却された塩化メチレン(1 mL)中の2-ナフチル酢酸(0.031 g)の溶液に
、 EDC(0.032 g)及び塩化メチレン中の3-[2'-(S)-アミノ-3'-[4''-(1'''-tブト
キシカルボニル)シクロプロピル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ
ベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.067 g, 0.13 mmol)を添加した。０℃で３時
間後、混合物を直接シリカゲル(塩化メチレンから塩化メチレン中2%メタノール)
上のクロマトグラフィーにかけ、3-[2'-(S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3
'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル)シクロプロピル]ベンゼン]プロパノイルア
ミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.080 g, 0.11 mmol, 84%)
を得た。
【０２４７】 3-[2'-(S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ)シクロ
プロピル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-
ピリドン。 塩化メチレン(1 mL)中の3-[2'-(S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''
-(1'''-tブトキシカルボニル)シクロプロピル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-
(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.080 g, 0.11 mmol)の撹拌溶液に
、塩化メチレン(3 mL)中のトリフルオロ酢酸(1 mL)溶液を添加した。90分後、溶
媒をエバポレートした。残留物を塩化メチレン／エーテル中に取り、溶媒をエバ
ポレートした。塩化メチレン／エーテルによる共−エバポレーションを２回以上
繰り返した。残留物を塩化メチレン中に取り、ろ過した。エーテルを加えること
によって、3-[2'-(S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボ
キシ)シクロプロピル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4
-メチル-2-ピリドンが固体(0.05 g, 0.08 mmol, 73%)として沈殿した。
【０２４８】3-[2'-(S)-(1''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-(R,S)-カルボキシ- 2'''-ヒドロキシ)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル )-4-メチル-2-ピリドン(化合物136)。
【化５５】
【０２４９】 3-[2'-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3' [4''-(1'''-(R,S)-tブトキシカ
ルボニル-2'''-トリメチルシリルエチルオキシ)エチル]ベンゼン]プロパノイル
アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。 ０℃に冷却された塩化メチレン(15 mL)中の2-(S)-ベンジルオキシカルボニル
アミノ-3-[4'-(1''-(R,S)-tブトキシカルボニル-2''-トリメチルシリルエチルオ
キシ)エチル]ベンゼン]プロパン酸(0.91 g, 1.7 mmol)溶液に、EDC (0.39 g, 2.
0 mmol)を添加した。15分後、塩化メチレン(8 mL)中の3-アミノ-1-(4-メトキシ
ベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.40 g, 1.6 mmol)を添加した。混合物を常温
まで温め、20時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄、乾燥(M
gSO4)、ろ過、エバポレートした。残留物のシリカゲル(エチルアセテート／ヘキ
サン 1/1)上のクロマトグラフィーによって、3-[2'-(S)-ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ-3'-[4''-(1'''-(R,S)-tブトキシカルボニル-2'''-トリメチルシリル
エチルオキシ)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4
-メチル-2-ピリドン(0.81 g, 1.1 mmol, 65%)を得た。
【０２５０】 3-[2'-(S)-アミノ-3'-[4''-(1'''-(R,S)-tブトキシカルボキシ-2'''-トリメチル
シリルエチルオキシ)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベン
ジル)-4-メチル-2-ピリドン。 エチルアセテート(20 mL)中の3-[2'-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'
-[4''-(1'''-(R,S)-tブトキシカルボニル-2'''-トリメチルシリルエチルオキシ)
エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピ
リドン(0.25 g, 0.33 mmol)と、10% Pd/Cとの混合物を、酢酸(5 滴)によって、P
arr装置で、一晩水素化した。混合物をろ過し、水で洗浄、乾燥、ろ過、エバポ
レートした。残留物のシリカゲル(塩化メチレン／メタノール 99/1 〜 95/5)上
のクロマトグラフィーによって、3-[2'-(S)-アミノ-3'-[4''-(1'''-(R,S)-tブト
キシカルボニル-2'''-トリメチルシリルエチルオキシ)エチル]ベンゼン]プロパ
ノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.10 g, 0.15 mmo
l, 45%)を得た。
【０２５１】 3-[2'-(S)-(1''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-(R,S)-tブトキシカ
ルボニル-2'''-トリメチルシリルエチルオキシ)エチル]ベンゼン]プロパノイル
アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。 この化合物は、3-[2'-(S)-アミノ-3'-[4''-(1'''-(R,S)-tブトキシカルボニル
-2'''-トリメチルシリルエチルオキシ)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-
(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンと、1-ナフチル酢酸とのEDCカップ
リングによって得た。
【０２５２】 3-[2'-(S)-(1''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1''-(R,S)-カルボキシ-2
'''-ヒドロキシ)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)
-4-メチル-2-ピリドン。 トリフルオロ酢酸(5 mL)中の3-[2'-(S)-(1''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-
[4''-(1'''-(R,S)-tブトキシカルボキシ-2'''-トリメチルシリルエチルオキシ)
エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピ
リドン(0.064 g, 0.10 mol)溶液を、常温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、
再び同一の反応条件にした。数回エーテルで残留物を濃縮及び共−エバポレート
して、3-[2'-(S)-(1''''-ナフチルアセチル)アミノ-3' [4''-(1'''-(R,S)-カル
ボキシ-2'''-ヒドロキシ)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ
ベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得、エチルアセテート／エーテルから結晶さ
せた(0.003 g, 0.005 mmol, 5%)。
【０２５３】3-[2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1''-(R,S)-カルボキシ-2''- ヒドロキシ)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-
メチル-2-ピリドン(化合物50)。 トリフルオロ酢酸(10 mL)中の3-[2'-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'
-[4''-(1'''-(R,S)-tブトキシカルボニル-2'''-トリメチルシリルエチルオキシ)
エチルベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリ
ドン(0.14 g, 0.19 mmol)溶液を常温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留
物をエーテルで数回共−エバポレートした。エーテルと共に摩砕して、3-[2'-(S
)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-(R,S)-カルボキシ-2'''-ヒ
ドロキシ)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メ
チル-2-ピリドン(0.03 g, 0.05 mmol, 26%)を得た。
【０２５４】4-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1''' -メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチ ル-3-ピリダジノン(化合物242)。
【化５６】
【０２５５】 4-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボ
ニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-2-(4-メトキシベンジ
ル)-5-メチル-3-ピリダジノン. 塩化メチレン(5 mL)中の2-(R,S)-(2-ナフチルアセチルl)アミノ-3-[4'-(1''-t
ブトキシカルボニル-1''-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸(0.31 g, 0.66 mmo
l)の撹拌溶液に、常温でジメチルホルムアミド(3 滴)、次いで塩化オキサリル(
塩化メチレン中, 2M , 0.33 mL, 0.66 mmol)を添加した。混合物を常温で１時間
撹拌した。トリエチルアミン(0.13 mL)、4-アミノ-2-(4-メトキシベンジル)-5-
メチル-3-ピリダジノン(0.12 g, 0.47 mmol)及びDMAP(0.005 g)を添加した。混
合物を一晩中常温で撹拌し、６時間加熱還流した。溶媒をエバポレートし、残留
物をシリカゲル(エチルアセテート／ヘキサン 1/1)上で分別し、4-[2'-(R,S)-(2
''''-ナフチルアセチルl)アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メ
チル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-
3-ピリダジノン(0.08 g, 0.11 mmol, 17%)を得た。
【０２５６】 4-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチルl)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1''
'-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メ
チル-3-ピリダジノン。 トリフルオロ酢酸(2.5 mL)中の4-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチルl)アミ
ノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパ
ノイルアミノ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-ピリダジノン(0.06 g, 0.09
mmol)の溶液を、常温で、1.3時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残留物を
エーテルで３回、共-エバポレートした。エチルアセテートと共に摩砕して、4-[
2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチルl)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-
メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチ
ル-3-ピリダジノン(0.03 g, 0.04 mmol, 44%)を得た。 類似の方法で、化合物238を合成した。
【０２５７】3-[2-(S)-[[2 '(S)-メチル-2'-[4''-(2'''-メチルプロピル)]フェニル]アセチル
アミノ]-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイ
ルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン (化合物127)。
【化５７】
【０２５８】 3-[2-(S)-アミノ-3-[4'-(1''-ベンジルオキシカルボニル-1''-メチル)エチル]ベ
ンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンの塩
酸塩。 3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-ベンジルオキシカルボ
ニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジ
ル)-4-メチル-2-ピリドン(1 g, 1.5 mmol)をジオキサン(11.3 mL)中のHCl(4N)に
溶解した。30分後、混合物をエバポレートし、乾燥して、3-[2'-(S)-アミノ-3'-
[4''-(1'''-ベンジルオキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノ
イルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンの塩酸塩を無色の個
体として得た。
【０２５９】 3-[2'-(S)-[[2''(S)-メチル-2''-[4'''-(2''''-メチルプロピル)]フェニル]アセ
チルアミノ]-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパ
ノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。 アセトニトリル(3 mL)中の2-(S)-メチル-[4-(2-メチルプロピル)]フェニル酢
酸 (0.031 g, 0.15 mmol)、TBTU (0.058 g, 0.18 mmol)、及びNMM (0.058 mL, 0
.53 mmol)の溶液に、3-[2'-(S)-アミノ-3'-[4''-(1'''-ベンジルオキシカルボニ
ル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)
-4-メチル-2-ピリドン(0.091 g, 0.15 mmol)の塩酸塩を添加した。2 時間後、エ
チルアセテート(30 mL)を添加した。溶液を10%クエン酸、食塩水で洗浄, 乾燥(M
gSO4)、濃縮した。透明な油として、3-[2'-(S)-[[2''(S)-メチル-2''-[4'''-(2'
'''-メチルプロピル)]フェニル]アセチルアミノ]-3'-[4''-(1'''-ベンジルオキ
シカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキ
シベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.103 g, 0.135 mmol)を得た。
【０２６０】 エタノール(4 mL)、3-[2'-(S)-[[2''(S)-メチル-2''-[4'''-(2''''-メチルプ
ロピル)]フェニル]アセチルアミノ]-3'-[4''-(1'''-ベンジルオキシカルボニル-
1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-
メチル-2-ピリドン(0.103 g, 0.135 mmol)、及び10% Pd/C(0.010 g)の混合物を
、水素下、１気圧で20時間撹拌した。ろ過により触媒を除去し、溶媒をエバポレ
ートし、調製用HPLCで精製して、3-[2'-(S)-[[2''(S)-メチル-2''-[4'''-(2''''
-メチルプロピル)]フェニル]アセチルアミノ]-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-
メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチ
ル-2-ピリドン(0.019 g, 0.03 mmol, 20%)を得た。 類似の方法で、化合物 112, 113, 114, 117, 119, 126 及び 133 を調製した
。 出発原料として、2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1''-tブト
キシカルボニル)シクロペンチル]ベンゼンプロパン酸を用いて、類似の方法で化
合物108及び124を調製した。
【０２６１】3-[2'-(S)-[(4''''-トリフルオロメチルフェニル)ジメチルアセチル]アミノ-3'- [4''-(1'''-カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-
ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(化合物 227)。
【化５８】
【０２６２】 3-[2'-(S)-(4''''-トリフルオロメチルフェニル)ジメチルアセチルアミノ-3'-[4
''-(1'''-ベンジルオキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイ
ルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。 氷上冷却されたトリフルオロ酢酸(5 mL)中の3-[2'-(S)-tブトキシカルボニル
アミノ-3'-[4''-(1'''-ベンジルオキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼ
ン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリド
ン(0.22 g, 0.3 mmol)の溶液を15分間放置した。溶媒をエバポレートし、残留物
を塩化メチレン(1 mL)中に取った。ジイソプロピルエチルアミン(0.2 mL)を添加
し、この反応混合物の半分を、塩化メチレン(0.5 mL)中の4-トリフルオロメチル
フェニルジメチル酢酸 (0.3 mmol)及びEDC(0.33 mmol)の溶液に加えた。混合物
を常温で一晩撹拌した。反応混合物のシリカゲル(2% 〜 5% イソプロパノール／
塩化メチレン)上のクロマトグラフィーにより、3-[2'-(S)-(4''''-トリフルオロ
メチルフェニル)ジメチルアセチルアミノ-3'-[4''-(1'''-ベンジルオキシカルボ
ニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキ
シベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.10 g)を得た。
【０２６３】 3-[2'-(S)-(4''''-トリフルオロメチルフェニル)ジメチルアセチルアミノ-3'-[4
''-(1'''-カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ブ
ロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。 30%HBr／酢酸(2 mL)中の3-[2'-(S)-(4''''-トリフルオロメチルフェニル)ジメ
チルアセチルアミノ-3'-[4''-(1'''-ベンジルオキシカルボニル-1'''-メチル)エ
チル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチ
ル-2-ピリドン(0.021 g)の混合物を、常温で2 時間撹拌した。溶媒をエバポレー
トし、残留物をエーテルとこねた。残留物を調製用HPLCで精製して、3-[2'-(S)-
(4''''-トリフルオロメチルフェニル)ジメチルアセチルアミノ-3'-[4''-(1'''-
カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-
メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン (0.013 g, 0.017 mmol)を得た。 類似の方法で、化合物 228 を調製した。
【０２６４】3-[2'-(S)-(1''''-ナフチルアセチルl)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''- メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチ
ル-2-ピリドン (化合物2)。
【化５９】
【０２６５】 3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-トリメチルシリルエチル
オキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メ
トキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン. ０℃に冷却された塩化メチレン(5 mL)中の2-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-
3-[4'-(1''-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル-1''-メチル)エチル]ベン
ゼンプロパン酸(0.685 g, 1.52 mmol)の溶液に、EDC(0.408 g, 2.13 mmol)及び3
-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.371 g, 1.52 mmol)を
添加した。混合物を常温まで温め、一晩中撹拌した。エチルアセテートを加え、
有機相を10%クエン酸、NaHCO3及び食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濃縮した。残
留物のシリカゲル(エチルアセテート／ヘキサン 3/2)上のクロマトグラフィーに
よって、 オフホワイトの個体として、3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3
'-[4''-(1'''-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]
ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0
.533 g, 52%)を得た。
【０２６６】 3-[2'-(S)-(1''''-ナフチルアセチル）アミノ-3'-[4''-(1'''-トリメチルシリル
エチルオキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-
(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。 3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-トリメチルシリルエチ
ルオキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-
メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.106 g, 0.15 mmol)を、4N HCl／ジ
オキサン(4.6 mL)に溶解した。45分後混合物を濃縮し、そのアミン塩酸塩をアセ
トニトリル(4 mL)中の1-ナフチル酢酸(0.029 g, 0.15 mmol)、TBTU(0.060 g, 0.
18 mmol)、及びNMM(0.060 mL, 0.54 mmol)の溶液に加えた。常温で2 時間後、エ
チルアセテートを添加し、有機相を10%クエン酸、NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄
した。有機相を乾燥、濃縮して、黄色の油として3-[2'-(S)-(1''''-ナフチルア
セチルl)アミノ-3'-[4''-(1'''-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル-1"'-
メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチ
ル-2-ピリドンを得た(0.124 g, 100%)。
【０２６７】 3-[2'-(S)-(1''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-
メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチ
ル-2-ピリドン。 3-[2'-(S)-(1''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-トリメチルシリ
ルエチルオキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-
1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.124 g, 0.15 mmol)を、フッ化
テトラブチルアンモニウムのTHF溶液(1M, 0.24 mL)で処理した。常温で１時間撹
拌後、溶液を濃縮し、エチルアセテート中に取った。有機相を10%クエン酸及び
食塩水で洗浄した。混合物を濃縮し、残留物を調製用HPLCで精製して、無色の非
晶質固体として3-[2'-(S)-(1''''-ナフチルアセチルl)アミノ-3'-[4''-(1'''-カ
ルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベ
ンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得た(0.030 g, 0.04 mmol, 27%)。
【０２６８】 類似の方法で、化合物 44, 94, 97, 98, 100 及び 101 を調製した。 2-(S)-(tブトキシカルボニルアミノ)-3-[4'-(1''-メチル-1''-トリメチルシリ
ルエチルオキシカルボニルメチル)]ベンゼンプロパン酸を用いて、類似の方法で
化合物 3 を調製した。 2-(S)-(tブトキシカルボニルアミノ)-3-[4'-(トリメチルシリルエチルオキシ
カルボニルメチル)ベンゼン]プロパン酸を用いて、類似の方法で化合物 18, 19, 20, 21 及び 41 を調製した。
【０２６９】3-[2'-(S)-(1''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-ヒドロキシ-1'''-
カルボキシ)メチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-
メチル-2-ピリドン (化合物 8)。
【化６０】
【０２７０】 3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-ヒドロキシ-1'''-メトキ
シカルボニル) メチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-
4-メチル-2-ピリドン. 氷上冷却された塩化メチレン(10 mL)中の2-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3
-[4'-(1''-ヒドロキシ-1''-メトキシカルボニル)メチル]ベンゼンプロパン酸(0.
74 mmol) の溶液に、EDC(0.157 g, 0.82 mmol)を添加した。混合物を15分間撹拌
した。塩化メチレン(5 mL)中の3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-
ピリドン(0.182 g, 0.794 mmol)の溶液を加え、混合物を常温で20時間撹拌した
。さらにEDC(0.157 g, 0.82 mmol)を添加し、混合物を3 時間撹拌した。揮発性
物質を減圧下除去した。残留物をエチルアセテート中に取り、水、冷 0.75N HCl
及び水で洗浄、乾燥(MgSO4)、エバポレートした。残留物のシリカゲル(エチルア
セテート／ヘキサン 7/3)上のクロマトグラフィーにより、3-[2'-(S)- tブトキ
シカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-ヒドロキシ-1'''-メトキシカルボニル)メチ
ル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリド
ン(0.130g, 30%)を得た。
【０２７１】 3-[2'-(S)-(1''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-ヒドロキシ-1'''-
メトキシカルボニル)メチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベン
ジル)-4-メチル-2-ピリドン。 冷トリフルオロ酢酸/CH2Cl2 (3/2, 10 mL)中の3-[2'-(S)- tブトキシカルボニ
ル)アミノ-3'-[4''-(1'''-ヒドロキシ-1'''-メトキシカルボニル)メチル]ベンゼ
ン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.130 g
, 0.224 mmol)の溶液を30分間撹拌した。揮発性物質を減圧下除去して、粗製の
トリフルオロアセテート塩を残した。 CH2Cl2/CH3CN (1/1, 20 mL)中の1-ナフチル酢酸(0.050 g, 0.269 mmol)の溶液
に、TBTU(0.086 g, 0.27 mmol)及びN-メチルモルフォリン(0.094 mL, 0.67 mmol
)を加え、混合物を常温で15分間撹拌した。上記の粗製トリフルオロアセテート
塩を加え、混合物を常温で2 時間撹拌した。揮発性物質を減圧下除去した。.残
留物をエチルアセテート中に取り、5% NaHCO3、1N HCl 及び食塩水で洗浄し、乾
燥(MgSO4)、エバポレートした。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(エチル
アセテート／ヘキサン 9/1)により、3-[2'-(S)-(1''''-ナフチルアセチル)アミ
ノ-3'-[4''-(1'''-ヒドロキシ-1'''-メトキシカルボニル)メチル]ベンゼン]プロ
パノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得た(0.050 g,
34%)。
【０２７２】 3-[2'-(S)-(1''''-ナフチルアセチルl)アミノ-3'-[4''-(1'''-ヒドロキシ-1'''-
カルボキシ)メチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-
メチル-2-ピリドン。 THF(10 mL)中の3-[2'-(S)-(1''''-ナフチルアセチルl)アミノ-[4''-(1'''-ヒ
ドロキシ-1'''-メトキシカルボニル)メチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4
-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.049 g, 0.077 mmol)の撹拌溶液に
、LiOH(水中1N, 0.23 mL, 0.23 mmol)を添加した。3 時間後、混合物を2N HClで
pH4に酸性化し、THFを減圧下除去した。沈殿物を集め、THF 10 mL)に再溶解させ
、その溶液をろ過した。濃縮し、水を添加して、無色の固体として3-[2'-(S)-(1
''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-ヒドロキシ-1'''-カルボキシ)メ
チル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリ
ドン(0.039 g, 80% )を得た。
【０２７３】3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-スルホニルメチル)ベンゼ
ン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン (化合物 42)。
【化６１】
【０２７４】 2-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3-(4'-クロロメチル)ベンゼンプロパン酸。 2-(S)-アミノ-3-(4'-クロロメチル)ベンゼンプロパン酸 (J. Med. Chem., 36,
pps. 1681-1688 (1993)) (1.00 g, 4.0 mmol) を、ジオキサン(10 mL)中で懸濁
させ、Na2CO3 (0.425 g, 4.00 mmol)及び水(20 mL)を加えた。ジオキサン(10 mL
)中のジ-tブチルジカルボネート(0.96 g, 4.4 mmol)を添加し、混合物を常温で2
時間撹拌した。1N HCl(20 mL)を添加し、生成物をエーテル(150 mL)で抽出した
。抽出物を、1N HCl(25 mL)及び食塩水(25 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、エバポ
レートして、透明のゴムとして2-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3-(4'-クロロ
メチル)ベンゼンプロパン酸を得た(0.985 g, 78 %)。
【０２７５】 3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-クロロメチル)ベンゼン]プロパ
ノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。 DMF(10 mL)中の2-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3-(4'-クロロメチル)ベン
ゼンプロパン酸(0.420 g, 1.34 mmol)及び 3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4
-メチル-2-ピリドン(0.327 g, 1.34 mmol)の撹拌混合物に、DIEA(0.47 mL, 2.68
mmol)、HOAt(0.182 g, 1.34 mmol)及びHATU(0.509 g, 1.34 mmol)を添加した。
3 時間後、混合物をエーテルで希釈し、有機相を2.5N NaOH、1N HCl 及び食塩水
(25 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、エバポレートした。残留物のシリカゲル(エチ
ルアセテート／ヘキサン 3/1)上のフラッシュクロマトグラフィーにより、淡褐
色の泡沫として3-[2'-(S)- tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-クロロメチル)
ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを
得た(0.256 g, 35%)。
【０２７６】 3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-クロロメチル)ベンゼン]プ
ロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン 4N HCl／ジオキサン(10 mL)中の3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4
''-クロロメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メ
チル-2-ピリドン(0.234 g, 0.433 mmol)の溶液を90分間撹拌した。揮発性物質を
減圧下除去し、残留物をヘキサンと共にエバポレートし、黄色の粉末として3-[2
'-(S)-アミノ-3'-(4''-クロロメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メト
キシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンの塩酸塩を得た。この塩酸塩をDMF(10 mL)
に溶解させ、1-ナフチル酢酸(0.081 g, 0.433 mmol)、TBTU(0.139 g, 0.433 mmo
l)及びNMM(0.285 mL, 2.6 mmol)を添加した。90分後、エチルアセテート(100 mL
)を加えた。有機相を2.5N NaOH、1N HCl及び食塩水(25 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO
4)、濃縮した。残留物をエーテルとこねて、淡黄色の固体として3-[2'-(S)-(1''
'-ナフチルアセチルl)アミノ-3'-(4''-クロロメチル)ベンゼン]プロパノイルア
ミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.160 g, 60%)を得た。
【０２７７】 3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-スルホニルメチル)ベンゼ
ン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。 DMF(4 mL)中の3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチルl)アミノ-3'-(4''クロロメ
チル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリ
ドン(0.154 g, 0.25 mmol)の溶液に、亜硫酸ナトリウム(0.200g, 1.6 mmol)を添
加した。混合物を常温で撹拌し、混濁するまで水(5 回 0.5 mL)を加えた。混合
物を70℃に加熱し、さらに水(1 mL)を加えた。15分後、さらに水(1.5 mL)を加え
、混合物を撹拌し、70ーCで1 時間加熱した。常温に冷却後、1N HCl (2 mL)、次
いで十分なDMF(2 mL)を加えて、沈殿物質を再溶解させた。反応混合物を調製用H
PLCに供して、無色の非晶質固体として、3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチルl)
アミノ-3'-(4''-スルホニルメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキ
シベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得た。
【０２７８】 オキサミド酸の合成 3-[2' (S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-オキサリルアミノ)ベンゼ
ン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(化合物 52)。
【化６２】
【０２７９】 3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-ニトロ)ベンゼン]プロパノイル
アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。 氷上冷却されたアセトニトリル(100 mL)中の3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル
)-4-メチル-2-ピリドン(5.03 g, 20.6 mmol)、DIEA (3.76 mL, 21.6 mmol)及びN
-Boc-p-ニトロフェニルアラニン(6.71g, 21.6 mmol)の溶液に、TBTU(7.94g, 24.
7 mmol)を添加した。混合物を常温で一晩中撹拌した。さらにDIEA(3.76 mL, 21,
6 mmol)を添加し、スラリーをさらに6 時間撹拌した。1N HCl (50 mL)を添加し
、アセトニトリルを減圧下除去した。エチルアセテート(300 mL)を加え、有機懸
濁液を分離し、1N HCl、2.5N NaOH及び食塩水で洗浄した。エチルアセテート(50
mL)及びTHF(100 mL)を懸濁液に加えて、すべての固体を溶かし、有機相を食塩
水で洗浄し、乾燥した(MgSO4/シリカゲル/木炭)。溶媒をエバポレートし、褐色
固体として、3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-ニトロ)ベンゼン]
プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得た(9.73
g, 88%)。
【０２８０】 3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-アミノ)ベンゼン]プロパノイル
アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。 THF(100 mL)中の3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-ニトロ)ベン
ゼン]プパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(4.79g,
8.93 mmol)及び20% Pd(OH)2/木炭(0.50 g)の混合物を、１気圧で２日間水素化し
た。触媒をろ過によって除去し、溶媒をエバポレートして、3-[2'-(S)-tブトキ
シカルボニルアミノ-3'-(4''-アミノベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキ
シベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得た(4.89 g, 100%)。
【０２８１】 3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-メチルオキサリルアミノ)ベン
ゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。 CH2Cl2(100 mL)中、3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-アミノ)
ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(8
.93 mmol)及びDIEA(1.56 mL, 8.93 mmol)の混合物に、氷上冷却されたCH2Cl2(50
mL)中の塩化メチルオキサリル(0.82 mL, 8.93 mmol)を30分かけて添加した。混
合物を常温まで温め、３時間撹拌した。反応混合物を1N HCl及び食塩水で洗浄し
、乾燥(MgSO4)、ろ過してエバポレートした。残留物のシリカゲル(エチルアセテ
ート／ヘキサン 3/1)上のクロマトグラフィーにより、橙色の固体として、3-[2'
-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-メチルオキサリルアミノ)ベンゼン]
プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得た(3.91
6 g, 75%)。
【０２８２】 3-[2'-(S)-アミノ-3'-(4''-オキサリルアミノ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-
(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン塩酸塩。 3-[2'-(S)-(tブトキシカルボニル)アミノ-3'-(4''-メチルオキサリルアミノ)
ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(3
.680 g, 6.21 mmol)を4N HCl／ジオキサン(40 mL)と共に１時間撹拌した。揮発
性物質を減圧下除去して、橙色の固体としてアミン塩酸塩を得た(3.52 g, >100%
)。
【０２８３】 3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-オキサリルアミノ)ベンゼ
ン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。 上記の粗製塩酸塩(0.100 g, 0.189 mmol)をDMF (3 mL)に溶解させた。1-ナフ
チル酢酸(0.035 g, 0.189 mmol)、DIEA(0.1 mL, 0.567 mmol)及びTBTU(0.073 g,
0.227 mmol)を加え、混合物を常温で１時間撹拌した。1N NaOH(1 mL)を添加し
、混合物を１時間撹拌した。1N HClを添加し、沈殿物を集め、水で洗浄した。そ
の粗製物質をDMF(3 mL)に溶解し、1N HCl(20 mL)を滴下して加えた。そのスラリ
ーを撹拌し、１時間超音波処理した。その固体をろ過で集め、水で洗浄、乾燥し
て、3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-オキサリルアミノ)ベ
ンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得
た(0.082 g, 67%)。
【０２８４】 化合物 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 16, 17, 22, 25, 27, 28, 29,
30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 43, 47, 48, 49, 102, 103, 10
4, 105 は、上記3-[2'-(S)-アミノ-3'-(4"-オキサリルアミノ)ベンゼン]プロパ
ノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン塩酸塩から、適切
なカルボン酸、イソシアネート、又は塩化カルバモイルとの反応、次いで上述の
ようなメチルエステルの加水分解によって得た。
【０２８５】3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチルl)アミノ-3'-[4''-(N-オキサリル, N-ヒドロ キシ)アミノ]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル- 2-ピリドン (化合物 1)。
【化６３】
【０２８６】 3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-ニトロ)ベンゼン]プロパノ
イルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。 3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-ニトロ)ベンゼン]プロパノイ
ルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(1.00 g, 1.86 mmol)を
、4N HCl／ジオキサン(15 mL)中に懸濁させ、混合物を常温で１時間撹拌した。
揮発性物質を減圧下除去して、アミン塩酸塩を得、乾燥DMF(10 mL)に溶かした。
N-メチルモルフォリン(0.7 mL, 7 mmol)及び1-ナフチル酢酸(0.349 g, 1.87 mmo
l)、次いでTBTU(0.61 g, 1.9 mmol)を添加した。混合物を常温で２日間撹拌した
。1N HCl(40 mL)を添加し、１時間後に沈殿物をろ過により集め、水及びエーテ
ルで洗浄した。減圧下乾燥して、黄褐色の固体として、3-[2'-(S)-(1'''-ナフチ
ルアセチルl)アミノ-3'-(4''-ニトロ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メト
キシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得た(0.810 g, 72%)。
【０２８７】 3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(N-メチルオキサリル, N-
ヒドロキシ)アミノ]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-
メチル-2-ピリドン。 アルミニウムホイル(1 cm2)を、3%HgCl2水溶液中(50 mL)で５分間撹拌した。
生成したアマルガムをMeOH及びTHFで洗浄し、すぐに使用した。氷塩浴で冷却さ
れたTHF／水 10/1(10 mL)中の3-[2'-(S)-(1-ナフチルアセチルl)アミノ-3'-(4''
-ニトロ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル) -4-メチル-2-
ピリドン(0.100 g, 0.165 mmol)の溶液に、上述のように調製したアルミニウム
アマルガム(0.200g)を加えた。2時間後、洗浄用THFを用いて、混合物をセライト
を通してろ過した。ろ液を氷中で冷却し、固体のNaHCO3 (0.100 g, 1.19 mmol)
、次いで、塩化メチルオキサリル(0.060g, 0.5 mmol)を添加した。-5 ーCで１時
間撹拌後、水(20 mL)を加え、混合物を塩化メチレンで３回抽出した。混合有機
相を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濃縮して、3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセ
チルl)アミノ-3'-[4''-(N-メチルオキサリル, N-ヒドロキシ)アミノ]ベンゼン]
プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得た(0.07
0 g, 71%)。
【０２８８】 3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(N-オキサリル, N-ヒドロ
キシ)アミノ]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-
2-ピリドン。 3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(N-メチルオキサリル,-N
-ヒドロキシ)アミノ]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-
メチル-2-ピリドン(0.065 g, 0.11 mmol)を、THF／水 2/1 (10 mL)及び5%NaOH水
溶液(0.5 mL)に添加した。75分間常温で撹拌後、溶液を2N HClで酸性化し、揮発
性物質を減圧下除去した。残留物をDMF-水(5 mL + 1 mL) に溶かし、調製用HPLC
で精製し、白色の非晶質固体として、3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミ
ノ-3'-[4''-(N-オキサリル,-N-ヒドロキシ)アミノ]ベンゼン]プロパノイルアミ
ノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得た(0.035 g, 48%)。 類似の方法で、化合物 24, 26, 95 及び 96 を合成した。
【０２８９】3-[2'-(S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(4''',5'''-ジカルボキシ トリアゾリル)]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-5-ブロ
モ-4-メチル-2-ピリドン(化合物 241)。
【化６４】
【０２９０】 3-[2'-(S)-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(4''',5'''-ジ-tブ
トキシカルボニルトリアゾリル)]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ
ベンジル)-5-ブロモ-4-メチル-2-ピリドン。 ０℃Cの塩化メチレン(2 mL)中の2-(S)-フルオレニルメトキシカルボニルアミ
ノ-3-[4'-(4'', 5''-ジ-tブトキシカルボニルトリアゾリル)]ベンゼンプロパン
酸(0.578 g, 0.884 mmol)に、EDC(0.186 g)を添加した。混合物を０℃で15分間
撹拌し、1-(4-メトキシベンジル)-5-ブロモ-4-メチル-3-アミノ-2-ピリドン(0.4
11 g, 1.28 mmol)を添加した。混合物を常温まで温めながら2.5時間撹拌した。
混合物を直接シリカゲル(エチルアセテート／ヘキサン 1/3 〜エチルアセテート
／ヘキサン 1/1)上で分別して、3-[2'-(S)-フルオレニルメトキシカルボニルア
ミノ-3'-[4''-(4''',5'''-ジ-tブトキシカルボニルトリアゾリル)]ベンゼン]プ
ロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-5-ブロモ-4-メチル-2-ピリドンを得
た(0.568 g, 0.592 mmol, 67%)。
【０２９１】 3-[2'-(S)-アミノ-3'-[4''-(4''',5'''-ジ-tブトキシカルボニルトリアゾリル)]
ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-5-ブロモ-4-メチル-2-
ピリドン。 テトラヒドロフラン(1 mL)中の3-[2'-(S)-フルオレニルメトキシカルボニルア
ミノ-3'-[4''-(4''',5'''-ジ-tブトキシカルボニルトリアゾリル)]ベンゼン]プ
ロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-5-ブロモ-4-メチル-2-ピリドン(0.2
72 g, 0.284 mmol)及びエタノールアミン(1 mL)の混合物を、40℃で５分間加熱
した。混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄、乾燥、ろ過、エバポレー
トした。残留物のシリカゲル(塩化メチレン／メタノール 99.5/0.5 〜 97/3 勾
配)上のクロマトグラフィーにより、3-[2'-(S)-アミノ-3'-[4''-(4''',5'''-ジ-
tブトキシカルボニルトリアゾリル)]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキ
シベンジル)-5-ブロモ-4-メチル-2-ピリドンを得た(0.152 g, 0.206 mmol, 73%)
。
【０２９２】 3-[2'-(S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(4''',5'''-ジカルボキシ
トリアゾリル)]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-5-ブロ
モ-4-メチル-2-ピリドン。 ０℃に冷却された塩化メチレン(1 mL)中の2-ナフチル酢酸(0.035 g, 0.19 mmo
l)の溶液に、EDC(0.037 g)を添加した。混合物を０℃で15分間撹拌し、塩化メチ
レン(1 mL)中の3-[2'-(S)-アミノ-3'-[4''-(4''',5'''-ジ-tブトキシカルボニル
トリアゾリル)]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-5-ブロ
モ-4-メチル-2-ピリドン(0.076 g, 0.10 mmol)を添加した。１時間後、混合物を
直接シリカゲル上で分別して、3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3
'-[4''-(4''',5'''-ジ-tブトキシカルボニルトリアゾリル)]ベンゼン]プロパノ
イルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得た(0.0
81 g)。この生成物を塩化メチレン(1 mL)及びトリフルオロ酢酸(1 mL)に溶かし
た。２時間後、溶媒ををエバポレートし、残留物をエーテルとこねて、3-[2'-(S
)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(4''',5'''-ジカルボキシトリアゾ
リル)]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-5-ブロモ-4-メチ
ル-2-ピリドンを得た(0.046 g, 0.058 mmol, 31%)。
【０２９３】 本技術の通常の熟練を有する化学者によって認識されるように、上述の合成ス
キームは、単に例示の目的のためであり、従来の合成方法によって変形して、(I
)、(II)、(III)、(IV)又は(V)のいずれの化合物も生成することができる。合成
スキームをどのように変更するかによって、特定の反応条件も変更する必要があ
る。このような変更は、例えば、本明細書の記載よりも高いか又は低い温度又は
圧力の使用、官能基の変換のようなさらなる合成段階の付加を含む。しかし、高
性能液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、質量スペクトル法、薄
層クロマトグラフィー、核磁気共鳴スペクトル法等のような技法によって反応の
進行は容易に観察されるので、このような変更は、十分に本技術の熟練の範囲内
である。
【０２９４】 生物学的方法及び原料 lck SH2ドメインに適用されるような表面プラスモン共鳴を使用したレセプタ
ー−リガンドの動力学的な平衡結合定数の決定の一般的な方法は、M. M. Morelo
ck, R.H. Ingraham, R. Betageri, S. Jakes, J. Med. Chem., 38, pps.1309-13
18 (1995)に記載されている。 一般的なバイオセンサー法：すべての実験で、移動相バッファー、10mM HEPES
、pH 7.4、150mM NaCl、0.05%P-20を流速5μL/分に維持した。すべてのバッファ
ー及びタンパク質溶液を、0.2umフィルターを通してろ過し、使用直前に脱気し
た。
【０２９５】 表面調製：ストレプアビジン(Strepavidin)を、20mM NaOAcバッファー、pH4.5
で、0.25mg/mlに希釈し、単一のセンサーチップからのすべての４つのフローセ
ルに対して、遊離アミンカップリングで約3000RUに固定化した。直接結合Kdを決
定するため、2500RU ストレプアビジン表面に、15μLの20nMビオチン-ε-アミノ
ヘキサン酸-EPQpYEEIPIAを注射した。この量のペプチドは、最大500RUのp56lck
GST-SH2ドメインを結合する表面を与えた。 表面Kdの決定：この表面上で、一回の注射又は相次ぐ注射(kinjection)によっ
て、p56lck GST-SH2を100〜0.31nMまで滴定し、平衡状態にした。4μLの20mM HC
l、次いで4μLの150mMトリス塩基によって、表面を再生成した。分析に用いる値
は、試料の屈折率が減じられた平衡プラトー値である。一次関数について分析す
るデータのためには、試料の屈折率を減じない平衡プラトー値を使用した。
【０２９６】 遊離溶液Kdの決定：96ウェル(well)微量定量プレート中、0.2mg/ml BSA及び1m
M DTT含有の流動バッファーに懸濁している20nM SH2ドメインを、ウェル毎100μ
Lに分配した。試験した化合物の最高濃度を最後のウェルに加え、実験すべき最
終的な10の濃度に対して２倍の希釈度で滴定した。25μLの混合物をストレプア
ビジンビオチン-ε-アミノヘキサン酸-EGQpYEEIPIA表面上に注射し、4μLの20mM
HClで再生成した。25μLの150mMトリス塩基を、各11試料の後に注射した。一晩
計画実験で、典型的な８の試験を行った。
【０２９７】 主要Ｔ細胞の試験の概要：lck SH2ドメインのインヒビターについて、活性化
されたヒトの主要Ｔ細胞リンパ球によるインターロイキン2(IL-2)産生を遮断す
る能力を試験した。フィコール−ペイグ(ficoll-Pague)分配培地中遠心分離によ
って、末梢血液の単核細胞を全血液から単離した。CD4ポジティブ細胞を、ネガ
ティブ選択よって精製した。単離された細胞を、96ウェル平底プレートに、1.25
mg/mL ウシ血清アルブミン、240nM 硝酸酸化鉄、150nM トランスフェリン、18uM
リノール酸、80nM 亜セレン酸ナトリウム、可欠アミノ酸溶液、1mM ピルビン酸
ナトリウム、100 u/mL ペニシリンナトリウム、100 u/mL 硫酸ストレプトマイシ
ン及び2mM L-グルタミンで補足されたRPMI 1640培地に、2x105 細胞／ウェルで
塗布した。化合物を適度な希釈度で加え、細胞を60分間37℃でインキュベートし
た。そして、抗-CD3(60 ng/mL)、抗CD28(500 ng/mL)及びビーズで被覆されたヤ
ギの抗マウスIgGを添加して、CD4ポジティブＴ細胞を活性化し、37℃で一晩中イ
ンキュベートした。細胞をペレット化し、上清をELISAにより、IL-2について試
験した。
【０２９８】 活性についての考察及び実証 セリン及びスレオニンのリン酸化によるタンパク質中間体及び酵素の共有結合
修飾による細胞内代謝経路の制御は、1930年代以来認識されているプロセスであ
る。現在は、タンパク質のリン酸化が、細胞外の刺激に応答して細胞が細胞内代
謝を制御する主要な手段であると理解されている。これは、熱、光及びストレス
のような環境的刺激、神経伝達物質及びホルモンのような細胞から細胞へのシグ
ナル伝達、並びに薬物を含みうる。1980年代初期に、タンパク質のリン酸化のま
た１つ加わった形態が発見され、この場合リン酸化はチロシン残基に直接配向さ
れる。このリン酸化を達成すると認められた最初の酵素が、ウイルスのがん遺伝
子v-src及びインスリンレセプター、分裂促進的なホルモンレセプターだったの
で、細胞増殖及び形質転換に関連すると思われるチロシンにおけるタンパク質の
リン酸化を意味した。このことは、それらの発見以来、チロシンキナーゼ及びホ
スファターゼの系統の既知メンバーが非常に拡大したことから確認された。チロ
シンのリン酸化は、今や、ホルモン及び抗原誘発遺伝子転写から細胞周期制御ま
で、細胞の成長及び増殖についてのほとんどすべての局面を制御すると考えられ
ている。
【０２９９】 チロシンのリン酸化が遺伝子のシグナル伝達機構として認知されるにつれて、
研究は、チロシンのリン酸化に対する細胞の応答の機構を理解することに向けら
れた。最初の探索は、チロシンキナーゼ基質に焦点を合わせ、レセプターチロシ
ンキナーゼがホルモンの結合によって活性化されると、第２のメッセンジャータ
ンパク質がリン酸化されて応答を増幅すると仮定した。少数のタンパク質が、ホ
ルモンの活性化に応答して過渡的にチロシンリン酸化されることが観察されたが
、多くの細胞分裂誘起反応は、セリン及びスレオニンのリン酸化に有効な所定の
シグナル増幅モデルを説明することは難しい。SH2ドメインの発見により、チロ
シンリン酸化の機構が明らかになった。多数の第２メッセンジャータンパク質の
リン酸化によって、シグナルが増幅されるというよりはむしろ活性化されたレセ
プターチロシンキナーゼの目標は、SH2ドメイン依存様式で、タンパク質をレセ
プター自体の周囲に活性化複合体に構築することである。これは、しばしばチロ
シンのリン酸化によっては活性化されるが、それ自体セリン／スレオニンキナー
ゼであるので、チロシンキナーゼからセリン／スレオニンキナーゼへのシグナル
を変換する「スイッチキナーゼ」を含む。活性化された複合体中のタンパク質上
にSH2ドメインがなければ、活性化されたレセプターチロシンキナーゼは、完全
に無効であり、細胞を活性化できないだろう。
【０３００】 チロシンキナーゼのシグナル伝達におけるSH2ドメインへの依存性が示され、
多種多用のシグナル伝達経路での種々のSH2ドメイン特異性が観察されたので、S
H2ドメインは治療目標のための優れた候補である。シグナル伝達タンパク質の特
異的なSH2ドメインに拮抗する化合物は、細胞増殖(腫瘍学及び自己免疫を含む)
に関連する多数の病気におそらく有効だろう。 SH2ドメイン含有タンパク質は細胞内にあるので、いずれの治療薬も生体膜を
通過できなければならない。従って、効果的な治療薬として克服すべき主な障害
は、細胞培養で有効であるための化合物の能力である。ここで詳述した合成の試
みの１つの目的は、細胞透過性及び細胞培養での活性を有する化合物を得ること
であった。これらの特徴は、Ｔ細胞レセプターとCD28との交差結合後のヒト血液
のCD4ポジティブＴ-リンパ球におけるIL-2の産生の阻害を観察することによって
数量化できる。表５に示したデータは、IL-2の産生の遮断における本発明の化合
物の有効性を例証している。
【０３０１】
【表２９】 * IC50の平均値
【０３０２】 表５のデータによって示されるように、本発明の化合物は、効果的にIL-2の産
生を遮断する。IL-2の産生を阻害することから、これら化合物は免疫抑制剤であ
る。さらに詳細には、式(I)〜(V)の化合物は、特有の制御タンパク質、特に１以
上のSH2ドメインを有するチロシンキナーゼのtSH2ドメインを標的にする。本発
明の化合物は、これら制御タンパク質のSH2ドメインと、それらの未変性リガン
ドとの物理的会合を阻害する。この物理的な相互作用は通常のシグナル伝達に必
要なので、本発明の化合物は免疫抑制剤としてシグナル伝達経路を調節すること
ができる。理論に拘泥するつもりではないが、このように免疫が抑制されること
により、以下のプロセス：免疫グロブリンの合成、T-細胞の活性化、末梢血液リ
ンパ球の細胞増殖、細胞の免疫応答及びT- 及びB-リンパ球の増殖；が、重大な
毒性又は望ましくない副作用なしに減少すると考えられる。このように、制御タ
ンパク質のSH2ドメインと制御タンパク質の未変性リガンドとの相互作用を破壊
することは、腫瘍性疾患及び慢性の炎症性疾患のような、SH2結合相互作用に関
連する種々の障害の予防と治療、及び防止のための魅力的な手段である。代表的
な腫瘍性疾患は以下(限定するものではないが)：白血病(限定するものではない
が、急性のリンパ性、急性のリンパ芽球性、慢性のリンパ球性、急性の骨髄芽球
性及び慢性の骨髄球性を含む)、癌(限定するものではないが、腺癌並びに大腸、
卵巣、頚部、食道、胃、小腸、膵臓及び肺の腺癌を含む)、肉腫ウイルス(限定す
るものではないが、エステローマ(oesteroma)、骨肉腫、癩腫(lepoma)、脂肪肉
腫、血管腫、血管肉腫及びカポジ肉腫を含む)、悪性メラノーマ(限定するもので
はないが、メラニン欠乏及び黒色性を含む)、混合型腫瘍症(限定するものではな
いが、癌性腹膜炎、リンパ系組織型、濾胞状細網、細胞肉腫及びホジキン病のよ
うな)、神経芽細胞腫、大脳マラリア、毛細血管漏出症候群、血液学的な悪性腫
瘍等；を含む。代表的な慢性炎症性疾患は以下(限定するものではないが)：リウ
マチ様動脈炎、多発性硬化症、ギヤン-バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸
炎、乾癬、移植片対宿主病、エリテマトーデス及びインスリン依存型糖尿病；を
含む。SH2ドメイン結合相互作用に関連する他の障害は、当業者には明らかだろ
う。
【０３０３】 本発明の化合物は、いかなる従来法で、いずれの従来の剤形でも投与しうる。
当業者は、利用可能な方法及び技術から、投与レベル及び他の要件を含むこのよ
うな治療方法を選択できる。例えば、本発明の化合物は、このような治療を要す
る患者に投与するために、薬学的に許容される方法で、有効な量の薬学的に許容
されるキャリヤー又はアジュバントを組み合わせて、免疫不全を治療(症状の重
症度の低減を含む)をすることができる。
【０３０４】 本発明の化合物は、単独で或いは、従来の免疫抑制薬のような従来の治療薬と
組み合わせて投与してもよい。このように治療薬を組み合わせて従来の治療薬の
使用を少なくすると、単独療法としてそれら薬剤を使用する場合に被る毒性及び
副作用を回避できるので有利である。本発明の化合物は、従来の治療薬と物理的
に組み合わせて単一の薬剤組成物にすることができる。有利には、化合物は単一
の剤形で一緒に投与されうる。好ましくは、化合物のこのような組合せを含む薬
剤組成物は、少なくとも約15%、さらに好ましくは少なくとも約20%の式(I)の化
合物(w/w)を含む。代わりに、化合物を別個に投与してもよい(連続的に或いは並
行して)。別個に投与すると、投薬療法をずっと柔軟にできる。
【０３０５】 本発明に従い、式(I)〜(V)の化合物及びこれら化合物を含む薬剤組成物は、い
かなる従来の方法で、また、限定するものではないが、静脈内に、筋肉内に、皮
下に、滑液内に注入して、舌下的に、経皮的に、経口的に又は吸入によってのよ
うに、従来の薬学的に許容されるいずれの投与形態で患者に投与してもよい。投
与の好ましい形態は、経口及び経皮である。
【０３０６】 本発明の化合物の剤形は、当業者に公知の薬学的に許容されるキャリヤー及び
アジュバントを含む。これらキャリヤー及びアジュバントは、例えば、イオン交
換樹脂、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清蛋白、緩衝物質
、水、塩又は電解質及びセルロースベース物質を含む。好ましい剤形は、錠剤、
カプセル、カプレット(caplet)、液体、溶液、懸濁液、エマルション、舐剤、シ
ロップ、再形成生可能な粉剤、顆粒、坐剤及び経皮パッチを含む。このような剤
形を調製する方法は、公知である(例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pha
rmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Feb
iger(1990)参照)。投薬レベル及び要件は、技術的に周知であり、特定の患者に
利用可能な方法及び技術から当業者が選択してよい。通常、投薬レベルは、体重
70kgの患者に約10-1000mg/１服の範囲である。１日当たりに１服で十分であるが
、１日当たり５服まで与えてよい。経口投与では、2000mg/日が必要である。熟
練技術者には明かなように、投与量の高低は、特有な因子によって要求される。
例えば、特定の投与量及び治療法は、患者の通常の健康プロフィール、患者の障
害の重症度と経過又はそれに対する傾向及び治療医の判断に依存するだろう。
【０３０７】 上述の実施例で、本発明の化合物の製造及び使用を例証した。これら実施例は
、本発明の特定かつ好ましい実施形態を示す目的のために含めたものであり、い
かなる場合にも本発明の範囲を制限するものと解釈するものではない。 我々は本発明の多くの実施形態について述べたが、我々の基礎的な構成を変更
して、本発明の生成物及び方法を利用する他の実施形態を提供できることは明か
である。従って、本発明の範囲は、実施例として本明細書に示した特定の実施形
態によってではなく、特許請求の範囲によって定義されるべきと認識される。 上述したすべての情報は、すべての科学出版物を含め、そのすべてが本明細書
に含まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4436 Ａ６１Ｋ 31/4436 31/4439 31/4439 31/444 31/444 31/4725 31/4725 31/50 31/50 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/10 3/10 17/06 17/06 19/02 19/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 237/22 Ｃ０７Ｄ 237/22 401/12 401/12 405/04 405/04 405/12 405/12 409/12 409/12 417/12 417/12 417/14 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，Ｂ Ｒ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 リーナス ブルーネット モンツェ カナダ ケベック エイチ８ワイ ２ケイ ７ ピエールフォンズ ベレア 10543 (72)発明者 ファーランド ジャン マリー カナダ ケベック エイチ７エル ４イー ７ セント ローレント フィリオン ス トリート 1555 (72)発明者 カードゾ マリオ アメリカ合衆国 コネチカット州 06804 ブルックフィールド アパシェ ドライ ヴ ３ (72)発明者 モス ニール アメリカ合衆国 コネチカット州 06877 リッジフィールド バーロウ マウンテ ン ロード 199 (72)発明者 パテル ウーシャ アメリカ合衆国 コネチカット州 06804 ブルックフィールド デイリー ファー ム ドライヴ 20 (72)発明者 プラウドフット ジョン アール アメリカ合衆国 コネチカット州 06470 ニュートン カーリタック ロード 40 Ｆターム(参考） 4C055 AA03 AA04 AA10 BA02 BA42 CA02 CA53 CB10 DA05 DA06 EA01 4C063 AA01 BB03 BB07 BB09 CC12 CC14 CC42 CC52 CC62 CC73 CC75 CC81 DD06 DD12 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC17 BC28 BC41 BC60 BC69 BC82 BC84 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA66 ZA68 ZA90 ZA96 ZB07 ZB08 ZB11 ZB15 ZB26 ZC03 ZC35 ZC41 ZC54

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(I)： 【化１】 の化合物並びにこれらの医薬上許される互変異性体、塩及びエステル。 （式中、 環ａはシクロアルキル、アリール又は複素環からなる群から選ばれ、 Ａはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シク
    ロアルケニル、複素環及びアリールからなる群から選ばれ、前記シクロアルキル
    、複素環又はアリールは必要によりアルコキシリンカー、-O-リンカー、アミノ
    リンカー、低級アルキルリンカー、低級アルキルアミノリンカー、カルボニルリ
    ンカー、アミドリンカー、アミドアルキルリンカー、アルコキシカルボニルリン
    カー、カルボニルアルキルオキシリンカー、シクロアルキルリンカー又は複素環
    リンカーを介してＱ又はＮに結合されていてもよく、 Ｑは結合、>C=O、>S(O)2及び>C=Sからなる群から選ばれ、 ＢはＨ、低級アルキル基及び窒素保護基からなる群から選ばれ、 Ｒは結合又はアルキルリンカー、アリールリンカー、複素環リンカーもしくは
    シクロアルキルリンカーであり、 Ｃは生理pHで１又は２の負の電荷を有する酸性官能基であり、 Ｄは>CH2、>C=O又は>C=Sであり、 Ｅは環中に二つの二重結合と下記の環員： (a)必要によりRbで置換されていてもよい１個又は２個の窒素環員、 (b)>C=O、>C=S、>C=NH、>C=N-低級アルキル及び>C=N-窒素保護基からなる群
    から選ばれる１個の環員、 (c)隣接窒素への複素環Ｅの結合の位置に対しメタ位の１個の>C-Ra又は>N-R a 環員、及び (d)２個又は３個の付加的な炭素環員（前記付加的な炭素環員は必要により
    アルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、アルキルオキシカルボニル又はアルキ
    ルアミノで置換されていてもよい） とを有する６員不飽和複素環であり、 また、２個の必要により置換されていてもよい環員が複素環Ｅの隣接位置に存
    在する場合、前記隣接環員は一緒に結合されて縮合5-8員複素環又は炭素環（こ
    れは芳香族、部分不飽和又は完全飽和であってもよい）を形成してもよく、 Raはアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、シクロアルキル及びアリー
    ルからなる群から選ばれ、前記シクロアルキル又はアリールは必要により低級ア
    ルキルリンカー、低級アルコキシリンカー、低級アルキルアミノリンカー、低級
    アルキル尿素リンカー、又は低級アルキルカルボニルオキシリンカーを介して隣
    接炭素又は隣接窒素に結合されていてもよく、かつ 夫々のRbはＨ、アルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、アルキルオキシカル
    ボニル及びアルキルアミノからなる群から選ばれる）
  2. 【請求項２】 Ｅが下記の不飽和複素環： 【化２】 （式中、 R1はアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、シクロアルキル又はアリー
    ルであり、前記シクロアルキル又はアリールは必要により低級アルキルリンカー
    、低級アルコキシリンカー、低級アルキルアミノリンカー、低級アルキル尿素リ
    ンカー、又は低級アルキルカルボニルオキシリンカーを介して隣接Ｎ又は隣接Ｃ
    に結合されていてもよく、 R2及びR3は夫々独立にＨ、アルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、アルキル
    オキシカルボニル及びアルキルアミノからなる群から選ばれ、R2及びR3は同じか
    又は異なり、 R4はアルキル、アルコキシ、アリール又はアルキルアミノであり、 又は置換基R1-R4のいずれか二つは、複素環Ｅの隣接位置に存在する場合には、
    一緒に結合されて縮合5-8員複素環又は炭素環（これは芳香族、部分不飽和又は
    完全飽和であってもよい）を形成してもよく、かつ ＺはＯ、Ｓ、NH、N-低級アルキル、又はN-窒素保護基である） からなる群から選ばれる請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａがアリール又は複素環であり、前記アリール又は複素環が必要によりアルコ
    キシリンカー、低級アルキルリンカー、アミドリンカー又はアミドアルキルリン
    カーを介して隣接カルボニルに結合されていてもよく、 ＢがＨ又はメチルであり、 Ｃが-C(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)COOH、CF2PO3H2、NHCOCOOH、CH2SO3H
    又はCHOHCOOHであり、 Ｒが結合であり、 Ｄが>C=Oであり、 Ｅが式 【化３】 （式中、 R1がアルキル、シクロアルキル又はアリールであり、前記シクロアルキル又は
    アリールが低級アルキルリンカーを介して隣接Ｎに結合されていてもよく、 R2及びR3が夫々独立にＨ又はメチルであり、R2及びR3が同じか又は異なり、 R4がメチルであり、かつ ＺがＯである） の基である請求の範囲第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式(II)： 【化４】 の化合物。 （式中、 R1はアルキル、シクロアルキル又はアリールであり、前記シクロアルキル又は
    アリールは低級アルキルリンカーを介して隣接Ｎに結合されていてもよく、 R2及びR3は夫々独立にＨ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール又はアルキ
    ルアミノであり、R2及びR3は同じか又は異なり、 R4はアルキル、アルコキシ、アリール又はアルキルアミノであり、 R5はホスフェート擬態であり、かつ R6はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シク
    ロアルケニル、複素環又はアリールであり、前記シクロアルキル、複素環又はア
    リールは必要によりアルコキシリンカー、-O-リンカー、アミノリンカー、低級
    アルキルリンカー、低級アルキルアミノリンカー、カルボニルリンカー、アミド
    リンカー、アミドアルキルリンカー、アルコキシカルボニルリンカー、カルボニ
    ルアルキルオキシリンカー、シクロアルキルリンカー又は複素環リンカーを介し
    て隣接カルボニルに結合されていてもよい）
  5. 【請求項５】 R1がアリール又は低級アルキルリンカーを介して隣接Ｎに結合されたアリール
    であり、 R2及びR3が夫々独立にＨ又は低級アルキルであり、R2及びR3が同じか又は異な
    り、 R4が低級アルキルであり、 R5がC(CH3)2COOH、CF2PO3H2、NHCOCOOH、CH2SO3H又はCHOHCOOHであり、かつ R6が複素環又はアリールであり、前記複素環又はアリールが必要によりアミノ
    リンカー、低級アルキルリンカー、低級アルキルアミノリンカー、アミドリンカ
    ー又はアミドアルキルリンカーを介して隣接カルボニルに結合されていてもよい
    請求の範囲第４項記載の化合物。
  6. 【請求項６】 R1がベンジル又は低級アルコキシでパラ置換されたベンジルであり、 R2及びR3が夫々Ｈであり、 R4がメチル又はエチルであり、 R5がC(CH3)2COOH、CF2PO3H2、NHCOCOOH又はCHOHCOOHであり、かつ R6がフェニル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル（これは部分ハロゲン化又は
    完全ハロゲン化されていてもよい）からなる基でパラ置換されたフェニル；ナフ
    チル又はベンゾイミダゾリルであり、前記フェニル、置換フェニル、ナフチル又
    はベンゾイミダゾリルは必要により低級アルキルリンカー、アミノリンカー又は
    アミド低級アルキルリンカーを介して隣接カルボニルに結合されていてもよい請
    求の範囲第５項記載の化合物。
  7. 【請求項７】 表1-4に示された化合物1-247のいずれか一つから選ばれる化
    合物。
  8. 【請求項８】 表１に示された化合物２、44、45、46、94、97-101、106-13
    5、137-161、169、172-175、177-197、199-202及び213-240からなる群から選ば
    れる請求の範囲第７項記載の化合物。
  9. 【請求項９】 表１に示された化合物２、44-46、94、97-99、106-114、117
    -120、122-127、130-133、150、158-159、161、169、172-174、180-181、184、2
    16-220、222、224、227-230及び233-234からなる群から選ばれる請求の範囲第８
    項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 請求の範囲第１項、第４項又は第７項のいずれかに記載の
    化合物及び医薬上許される担体又はアジュバントを含む医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 請求の範囲第１項、第４項又は第７項記載の化合物をSH2
    ドメインを有するタンパク質が前記化合物の不在下でその天然リガンドに結合す
    るような条件下で前記タンパク質と接触させる工程を含むことを特徴とするSH2
    ドメインとその天然リガンドの結合相互作用の分断方法。
  12. 【請求項１２】 SH2ドメインを有する調節タンパク質を前記調節タンパク
    質が請求の範囲第１項、第４項又は第７項記載の化合物の不在下でＴ細胞活性化
    に必要とされる細胞シグナルを変換するような条件下で前記化合物と接触させる
    工程を含むことを特徴とするＴ細胞活性化の抑制方法。
  13. 【請求項１３】 SH2ドメインを有する調節タンパク質を請求の範囲第１項
    、第４項又は第７項記載の化合物と接触させる工程を含むことを特徴とするSH2
    ドメインを有する調節タンパク質とその天然リガンドとの物理的接触を必要とす
    るシグナル変換経路の変調方法。
  14. 【請求項１４】 患者に治療有効量の請求の範囲第１０項記載の医薬組成物
    を投与する工程を含むことを特徴とする患者の免疫調節方法。
  15. 【請求項１５】 患者に治療有効量の請求の範囲第１０項記載の医薬組成物
    を投与する工程を含むことを特徴とする患者のＴ細胞増殖の低減方法。
  16. 【請求項１６】 患者に治療有効量の請求の範囲第１０項記載の医薬組成物
    を投与する工程を含むことを特徴とする患者のSH2ドメイン結合相互作用と関連
    する疾患の治療方法。
  17. 【請求項１７】 疾患が腫瘍性疾患又は慢性炎症性疾患から選ばれる請求の
    範囲第１６項記載の方法。
  18. 【請求項１８】 疾患が慢性関節リウマチ、多発性硬化症、ギラン・バレー
    症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主疾患、エリテマトーデ
    ス及びインスリン依存性真性糖尿病から選ばれる請求の範囲第１６項記載の方法
    。
  19. 【請求項１９】 患者に治療有効量の請求の範囲第１０項記載の医薬組成物
    を投与する工程を含むことを特徴とする患者のSH2ドメイン結合相互作用と関連
    する疾患の予防方法。
  20. 【請求項２０】 疾患が腫瘍性疾患又は慢性炎症性疾患から選ばれる請求の
    範囲第１９項記載の方法。
  21. 【請求項２１】 疾患が慢性関節リウマチ、多発性硬化症、ギラン・バレー
    症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主疾患、エリテマトーデ
    ス及びインスリン依存性真性糖尿病から選ばれる請求の範囲第１９項記載の方法
    。
  22. 【請求項２２】 式(VI)： 【化５】 の化合物。 （式中、 Ｒは結合又はアルキルリンカー、アリールリンカー、複素環リンカーもしくは
    シクロアルキルリンカーであり、 Ｃは生理pHで１又は２の負の電荷を有する酸性官能基であり、 R1はアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、シクロアルキル又はアリー
    ルであり、前記シクロアルキル又はアリールは必要により低級アルキルリンカー
    、低級アルコキシリンカー、低級アルキルアミノリンカー、低級アルキル尿素リ
    ンカー、又は低級アルキルカルボニルオキシリンカーを介して隣接Ｎ又はＣに結
    合されていてもよく、 R2及びR3は夫々独立にＨ、アルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、アルキル
    オキシカルボニル及びアルキルアミノからなる群から選ばれ、R2及びR3は同じか
    又は異なり、 R4はアルキル、アルコキシ、アリール又はアルキルアミノである）
  23. 【請求項２３】 式(VI)： 【化６】 （式中、 Ｒは結合又はアルキルリンカー、アリールリンカー、複素環リンカーもしくは
    シクロアルキルリンカーであり、 Ｃは生理pHで１又は２の負の電荷を有する酸性官能基であり、 R1はアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、シクロアルキル又はアリー
    ルであり、前記シクロアルキル又はアリールは必要により低級アルキルリンカー
    、低級アルコキシリンカー、低級アルキルアミノリンカー、低級アルキル尿素リ
    ンカー、又は低級アルキルカルボニルオキシリンカーを介して隣接Ｎ又はＣに結
    合されていてもよく、 R2及びR3は夫々独立にＨ、アルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、アルキル
    オキシカルボニル及びアルキルアミノからなる群から選ばれ、R2及びR3は同じか
    又は異なり、 R4はアルキル、アルコキシ、アリール又はアルキルアミノである） の化合物の調製方法であって、 式 【化７】 のアミンを式 【化８】 の酸と縮合して式(VI)の化合物、その保護基を含まない誘導体、これらの医薬上
    許されるエステル又は塩を生成する工程を含むことを特徴とする前記化合物の調
    製方法。
  24. 【請求項２４】 式(VII)： 【化９】 の化合物、その塩又はエステル。 （式中、 環ａはシクロアルキル、アリール又は複素環からなる群から選ばれ、 Ａはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シク
    ロアルケニル、複素環及びアリールからなる群から選ばれ、前記シクロアルキル
    、複素環又はアリールは必要によりアルコキシリンカー、-O-リンカー、アミノ
    リンカー、低級アルキルリンカー、低級アルキルアミノリンカー、カルボニルリ
    ンカー、アミドリンカー、アミドアルキルリンカー、アルコキシカルボニルリン
    カー、カルボニルアルキルオキシリンカー、シクロアルキルリンカー又は複素環
    リンカーを介してＱ又はＮに結合されていてもよく、 Ｑは結合、>C=O、>S(O)2及び>C=Sからなる群から選ばれ、Ａ及びＱは必要によ
    り窒素保護基(NPG)を形成してもよく、 ＢはＨ、低級アルキル基及び窒素保護基からなる群から選ばれ、 ＧはＨ、低級アルキル及び酸素保護基(OPG)からなる群から選ばれ、 Ｒは結合、分岐アルキルリンカー、アリールリンカー、複素環リンカー又はシ
    クロアルキルリンカーであり、 Ｃは必要によりOPGに共有結合されていてもよい、生理pHで１又は２の負の電
    荷を有する酸性官能基である）
  25. 【請求項２５】 式(VII)の化合物のA-Qが窒素保護基(NPG)を形成し、Ｂが
    水素であり、かつａ環がアリールである請求の範囲第２４項記載の式(VII)の化
    合物。
  26. 【請求項２６】 Ｒが-C-(CH3)2-であり、かつＣがカルボキシル基である請
    求の範囲第２５項記載の式(VII)の化合物。
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