CN101977910A - 氮杂双环羧酰胺衍生物,及其制备和治疗用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)化合物,其中X1、X2、X3和X4彼此独立地表示氮原子或基团C-R1;W表示氧或硫原子;n等于0、1、2或3;Y表示任选取代的芳基或杂芳基;A表示式(II)的双环杂芳基,其中Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地表示碳原子、氮原子或C-R2a;Z5、Z6和Z7彼此独立地表示氮原子或C-R2b;Z8表示碳原子;该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式,以及呈水合物或溶剂合物的形式,以及涉及其制备和治疗用途。
Description
WO2006/024776、WO2006/072736、WO2007/010144和WO2007/010138公开了双环羧酰胺衍生物,其对TRPV1(或VR1)型的受体具有体外和体内拮抗剂或激动剂活性。
对于TRPV1型的受体,仍然存在寻求新的配体的需求,其在机能活性、代谢状况和/或安全性方面有所改善。
本发明通过提供氮杂双环羧酰胺衍生物满足了这种需求。该类衍生物在体外和体内对TRPV1(或VR1)型受体具有拮抗剂或激动剂活性。
本发明的一方面涉及下面的通式(I)化合物。
本发明另一方面涉及通式(I)化合物的制备。
本发明另一方面是涉及通式(I)化合物的用途,尤其在药物或药物组合物中的用途。
本发明的化合物对应于通式(I)化合物:
其中:
X1、X2、X3和X4彼此独立地表示氮原子或C-R1;其理解为当X1、X2、X3和X4其中之一表示氮原子时,其他的表示C-R1;
W代表氧或硫原子;
n等于0、1、2或3;
Y表示芳基或杂芳基,其任选被一个或多个选自下列的基团所取代:卤素原子和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-、C1-C6-氟烷氧基、氰基、C(O)NR3R4、硝基、NR3R4、C1-C6-硫烷基、巯基、-S(O)-C1-C6-烷基、-S(O)2-C1-C6-烷基、SO2NR3R4、NR5C(O)R6、NR5SO2R7、C(O)NR3R4、OC(O)NR3R4、-Si-(C1-C6-烷基)3、-SF5、芳基-C1-C5-亚烷基或芳基、杂芳基-C1-C5-亚烷基或杂芳基;所述基团C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基和C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-可被羟基、C1-C6-烷氧基或NR3R4取代;所述芳基和杂芳基任选被一个或多个彼此可以相同也可以不同的取代基R8取代;
A表示下式的双环杂芳基:
其中
Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地表示碳原子、氮原子或C-R2a基团;
Z5、Z6和Z7彼此独立地表示氮原子或C-R2b基团;
Z8代表碳原子;
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7中最多三个代表氮原子;
Z1、Z2、Z3和Z4其中之一为碳原子,其连接至式(I)的酰胺或硫代酰胺的氮原子;
R1选自氢原子、卤素原子、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C3-亚烷基氧基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C3-亚烷基氧基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C3-亚烷基硫基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C3-亚烷基硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基、C1-C6-氟烷氧基、氰基、C(O)NR3R4、硝基、NR3R4、C1-C6-硫烷基、C3-C7-环烷基硫基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基硫基、-S(O)-C1-C6-烷基、-S(O)-C3-C7-环烷基、-S(O)-C1-C3-亚烷基-C3-C7-环烷基、C1-C6-烷基-S(O)2-、C1-C6-氟烷基-S(O)2-、C3-C7-环烷基-S(O)2-、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-S(O)2-、SO2NR3R4、(C1-C6-烷基)3-Si-、-SF5、NR5C(O)R6、NR5SO2R7、C(O)NR3R4、OC(O)NR3R4、芳基、杂芳基、芳基-C1-C5-亚烷基、杂芳基-C1-C5-亚烷基、芳氧基、芳硫基、杂芳氧基或杂芳硫基;所述杂芳基或芳基任选被一个或多个可以彼此相同也可以不同的取代基R8取代;
R2a表示氢原子、卤素原子、或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-O-、羟基、巯基或C1-C6-氟烷氧基;
R2b表示氢原子、卤素原子、或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、羟基、巯基、氧代基团、硫代基团、C3-C7-环烷基氧基、C1-C6-氟烷氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C3-亚烷基、C3-C7-环烷基氧基-C1-C3-亚烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-烷基-C(O)-O-C1-C3-亚烷基、C1-C6-烷基-C(O)-O-、C3-C7-环烷基-C(O)-O-C1-C3-亚烷基、C3-C7-环烷基-C(O)-O-、C1-C6-氟烷基-C(O)-O-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基-C(O)-O-、C(O)NR3R4、C(O)O-C1-C6-烷基、氰基、CHO、CO2H、-C(O)-C1-C6-烷基、-C(O)-C3-C7-环烷基、苯基或噻吩基;所述基团C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C1-C6-氟烷氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C3-亚烷基、C3-C7-环烷基氧基-C1-C3-亚烷基和C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基-C1-C3-亚烷基可被羟基、C1-C6-烷氧基或NR3R4取代;
R3和R4彼此独立地表示氢原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、芳基-C1-C5-亚烷基或芳基,或R3和R4与和它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂、吗啉、硫吗啉、哌嗪或高哌嗪;该基团NR3R4任选被C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、芳基-C1-C6-亚烷基、芳基、杂芳基、芳基-S(O)2-、C1-C6-烷基-S(O)2-、C1-C6-氟烷基-S(O)2、C3-C7-环烷基-S(O)2-、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-S(O)2-、芳基-C(O)-、C1-C6-烷基-C(O)-、C3-C7-环烷基-C(O)-、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-C(O)-、C1-C6-氟烷基-C(O)-、羟基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基、C1-C6-氟烷基、芳氧基-C1-C6-亚烷基、芳氧基、杂芳氧基-C1-C6-亚烷基或杂芳氧基取代;
R5和R6彼此独立地表示氢原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基;所述芳基任选被一个或多个选自下列的基团所取代:卤素原子和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基;
或R5和R6一起形成4-至7-元内酰胺,其包含氮原子和与其连接的C(O);
R7表示C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基;所述芳基任选被一个或多个选自下列的基团所取代:卤素原子和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基;
或R5和R7一起形成4-至7-元磺内酰胺,其包含氮原子和与其连接的S(O)2;
R8表示卤素原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基、氰基、NR3R4、C(O)-C1-C6-烷基或-C(O)-C3-C7-环烷基;所述基团C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基和C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基可被OH、C1-C6-烷氧基或NR3R4取代;
在通式(I)化合物中:
-硫原子可以是氧化形式(S(O)或S(O)2);
-氮原子可以任选地以氧化形式(N-氧化物)。
式(I)化合物可包括一个或多个不对称碳原子。因此,它们可以以对映异构体或非对映异构体形式存在。这些对映异构体和非对映异构体,及其混合物,包括外消旋混合物,构成了本发明的一部分。
式(I)化合物可以该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式存在。此类加成盐构成了本发明的一部分。
这些盐可使用药学上可接受的酸制备,但也使用其它酸的盐,例如,为了纯化或分离式(I)化合物的盐也构成了本发明的一部分。
式(I)化合物也可以以水合物或溶剂合物的形式存在,即以与一个或多个水分子或与溶剂缔合或复合的形式。此类水合物和溶剂合物构成了本发明的一部分。
本发明的上下文,使用下列定义:
-卤素原子:氟、氯、溴或碘;
-Ct-Cz:可能包含t到z个碳原子的碳链,其中t和z为1至7;例如,C1-C3是可能包含1到3个碳原子的碳链;
-烷基:直链或支链饱和脂肪族基团。可以提及的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等;
-亚烷基:直链或支链饱和二价烷基,例如C1-C3-亚烷基表示直链或支链二价1-3个碳原子的碳链,更尤其是亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基或亚丙基;
-环烷基:饱和或部分地不饱和的环状烷基。可以提及的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等;
-环烷基氧基:-O-环烷基,其中环烷基如前所定义;
-氟烷基:烷基,其中一个或多个氢原子已被氟原子所替换;
-烷氧基:-O-烷基,其中烷基如前所定义;
-氟烷氧基:烷氧基,其中一个或多个氢原子已被氟原子所替换;
-硫烷基(thioalkyl)或烷硫基(alkylthio):-S-烷基,其中烷基如前所定义;
-芳基:包含6-10个碳原子的单环或双环芳香基团。芳基的实例包括苯基和萘基;
-杂芳基:5-到12-元单环或双环芳香基团,其包含1-5个选自O、S和N的杂原子。
可以提及的双环杂芳基的实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[1,2-a]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吡咯并[1,2-a]咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,5-c]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,5-b]哒嗪基、咪唑并[4,5-b]吡嗪基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡唑并[1,5-c]嘧啶基、吡唑并[1,5-a]吡嗪基、吡唑并[1,5-b]哒嗪基、吲嗪基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、吡咯并[1,2-c]嘧啶基、吡咯并[1,2-a]吡嗪基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[2,3-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪基、三唑并[1,2-a]嘧啶基、三唑并[1,2-c]嘧啶基、三唑并[1,2-a]吡嗪基、三唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,2-a]吡嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,3]三唑并[1,5-b]哒嗪基、[1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶基、[1,2,3]三唑并[1,2-a]吡嗪基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-d][1,2,4]三嗪基、咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,2-a][1,3,5]三嗪基、咪唑并[2,1-c][1,2,4]三嗪基、咪唑并[5,1-c][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪基、咪唑并[1,5-b][1,2,4]三嗪基、咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-c][1,2,3]三嗪基、吡唑并[5,1-c][1,2,4]三嗪基、吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪基、吡唑并[1,5-b][1,2,4]三嗪基、吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪基、吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪基和吡唑并[1,5-c][1,2,3]三嗪基;
-″氧代″是指″=O″;
-″硫代″是指″=S″
在本发明主题的通式(I)化合物中,第一个子群化合物由如下化合物构成:X1、X2、X3和X4彼此独立地表示C-R1;R1如通式(I)中所定义。
在本发明主题的通式(I)化合物中,第二个子群化合物由如下化合物构成:X1、X2、X3和X4彼此独立地表示氮原子或C-R1;其理解为当X1、X2、X3和X4其中之一为氮原子时,则其他的为C-R1;R1如通式(I)中所定义。
在本发明主题的通式(I)化合物中,第三个子群化合物由如下化合物构成:X1、X2和X3表示C-R1;X4代表氮原子;R1如通式(I)中所定义。
在本发明主题的通式(I)化合物中,第四个子群化合物由如下化合物构成:R1选自氢原子,卤素原子,更尤其是氟原子,和C1-C6-氟烷基,更尤其是三氟甲基。
在本发明主题的通式(I)化合物中,第五个子群化合物由其中n等于1的化合物构成。
在本发明主题的通式(I)化合物中,第六个子群化合物由如下化合物构成:Y代表芳基,更尤其是苯基,其任选被一个或多个卤素原子(更尤其是氟原子)取代。
在本发明主题的通式(I)化合物中,第七个子群化合物由其中W代表氧原子的化合物构成。
在本发明主题的通式(I)化合物中,第八个子群化合物由如下化合物构成:
其中A代表下式的双环杂芳基:
其中
Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地表示碳原子或氮原子;
Z5、Z6和Z7彼此独立地表示氮原子或C-R2b;
Z8代表碳原子;
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7中最多2个表示氮原子;
Z1、Z2、Z3和Z4其中之一为碳原子,其连接至式(I)的酰胺或硫代酰胺的氮原子;
R2b如通式(I)中所定义。
在本发明主题的通式(I)化合物中,第九个子群化合物由如下化合物构成:
其中A代表下式的双环杂芳基:
其中
Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地表示碳原子或氮原子;
Z5、Z6和Z7彼此独立地表示氮原子或C-R2b;
Z8代表碳原子;
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7中最多2个表示氮原子;
Z1、Z2、Z3和Z4其中之一为碳原子,其连接至式(I)的酰胺或硫代酰胺的氮原子;
R2b表示氢原子或者C1-C6-烷基、C(O)O-C1-C6-烷基、苯基或噻吩基;所述基团C1-C6-烷基可被羟基或C1-C6-烷氧基取代。
在本发明主题的通式(I)化合物中,第十个子群化合物由如下化合物构成:
其中A代表下式的双环杂芳基:
其中
Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地表示碳原子或氮原子;
Z5、Z6和Z7彼此独立地表示氮原子或C-R2b;
Z8代表碳原子;
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7中最多2个代表氮原子;
Z1、Z2、Z3和Z4其中之一为碳原子,其连接至式(I)的酰胺或硫代酰胺的氮原子上
R2b表示氢原子或甲基、乙基、叔丁基、C(O)O-乙基、苯基或噻吩基;所述甲基可被羟基或甲氧基取代。
在本发明主题的通式(I)化合物中,第十一个子群化合物由如下化合物构成:
其中A代表:
R2b如通式(I)中所定义。
在本发明主题的通式(I)化合物中,第十二个子群化合物由如下化合物构成:
其中A代表:
R2b表示氢原子或者C1-C6-烷基、C(O)O-C1-C6-烷基、苯基或噻吩基;所述基团C1-C6-烷基可被羟基或C1-C6-烷氧基取代。
在本发明主题的通式(I)化合物中,第十三个子群化合物由如下化合物构成:
其中A代表:
R2b表示氢原子或甲基、乙基、叔丁基、C(O)O-乙基、苯基或噻吩基;所述甲基可被羟基或甲氧基取代。
在本发明主题的通式(I)化合物中,第十四个子群化合物由如下化合物构成:
其中A代表:
R2b如通式(I)中所定义。
在本发明主题的通式(I)化合物中,第十五个子群化合物由如下化合物构成:
其中A代表:
R2b表示氢原子或C1-C6-烷基、苯基或噻吩基;所述基团C1-C6-烷基可被羟基或C1-C6-烷氧基取代。
在本发明主题的通式(I)化合物中,第十六个子群化合物由如下化合物构成:
其中A代表:
R2b表示氢原子或甲基、乙基、叔丁基、苯基或噻吩基组;所述甲基可被羟基或甲氧基取代。
在本发明主题的通式(I)化合物中,第十七个子群化合物由如下化合物构成:如前给出的X1、X2、X3、X4、n、Y、W和A的定义组合。
在本发明主题的通式(I)化合物中,第十八个子群化合物由如下化合物构成:
X1、X2、X3和X4彼此独立地表示C-R1;或者,X1、X2和X3表示C-R1;X4表示氮原子;
R1选自氢原子,卤素原子,更尤其是氟原子,和C1-C6-氟烷基,更尤其是三氟甲基;
n等于1;
Y为芳基,更尤其是苯基,其任选被一个或多个卤素原子(更尤其是氟原子)取代;
W代表氧原子;
A表示下式的双环杂芳基:
其中
Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地表示碳原子或氮原子;
Z5、Z6和Z7彼此独立地表示氮原子或C-R2b;
Z8代表碳原子;
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7中最多2个代表氮原子;
Z1、Z2、Z3和Z4其中之一为碳原子,其连接至式(I)的酰胺或硫代酰胺的氮原子;
R2b表示氢原子或者C1-C6-烷基、C(O)O-C1-C6-烷基、苯基或噻吩基;所述基团C1-C6-烷基可被羟基或C1-C6-烷氧基取代。
在本发明主题的通式(I)化合物中,可特别提及的是下列化合物:
1· N-(2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
2· N-(2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
3· N-[2-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
4· N-(3-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
5· N-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
6· N-[2-(噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
7· N-(2-叔丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
8· N-(2-甲氧基甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
9· N-[2-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
10· N-(2-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
11· N-[2-(噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
12· N-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
13· N-(2-叔丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
14· N-(2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]1H-吲哚-2-羧酰胺;
15· N-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺;
16· N-(2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺;
17· N-[2-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
18· N-[2-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺;
19· N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
20· N-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
21· N-[2-(乙氧羰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
22· N-[(2-(乙氧羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
23· N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
24· N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基)]-1H-吲哚-2-羧酰胺。
在本发明主题的通式(I)化合物中,通式(I′)代表本发明的一个子族,其中:
R2b代表氢原子、卤素原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、羟基、巯基、氧代基团、硫代基团、C3-C7-环烷基氧基、C1-C6-氟烷氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C3-亚烷基、C3-C7-环烷基氧基-C1-C3-亚烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-烷基-C(O)-O-C1-C3-亚烷基、C1-C6-烷基-C(O)-O-、C3-C7-环烷基-C(O)-O-C1-C3-亚烷基、C3-C7-环烷基-C(O)-O-、C1-C6-氟烷基-C(O)-O-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基-C(O)-O-、C(O)NR3R4、C(O)O-C1-C6-烷基、氰基、CHO、CO2H、-C(O)-C1-C6-烷基或-C(O)-C3-C7环烷基;所述基团C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C1-C6-氟烷氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C3-亚烷基、C3-C7-环烷基氧基-C1-C3-亚烷基和C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基-C1-C3-亚烷基可被羟基、C1-C6-烷氧基或NR3R4取代;
R3和R4如通式(I)中所定义,
在本发明主题的通式(I′)化合物中,第一个子群化合物由如下化合物构成:X1、X2、X3和X4彼此独立地表示C-R1;和R1选自氢原子,卤素原子,更具体地为氟原子,和C1-C6-氟烷基,更具体地为三氟甲基。
在本发明主题的通式(I′)化合物中,第二个子群化合物由如下化合物构成:n等于1和Y代表芳基,更具体地为苯基,其任选被一个或多个卤素原子(更具体地为氟原子)取代。
在本发明主题的通式(I′)化合物中,第三个子群化合物由其中W代表氧原子的化合物构成。
在本发明主题的通式(I′)化合物中,第四个子群化合物由如下化合物构成:
其中A表示
该基团任选被如上述通式(I)定义中所取代。
在本发明主题的通式(I′)化合物中,第五个子群化合物由如下化合物构成:
X1、X2、X3和X4彼此独立地表示C-R1;和R1选自氢原子,卤素原子,更具体地为氟原子,和C1-C6-氟烷基,更具体地为三氟甲基;
n等于1;
Y代表芳基,更具体地为苯基,其任选被一个或多个卤素原子(更具体地为氟原子)取代;
W表示氧原子;
A代表
该基团任选被如上述通式(I)中所取代。
在下文中,术语″离去基团″是指可以容易地通过异裂化学键从分子中离去,并损失一对电子的基团。因此,该基团可以容易地在例如置换反应中被其他基团替换。此类离去基团为(例如)卤素或活化的羟基例如甲磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、乙酸酯等。离去基团的实例和它们的制备可参考“Advances in Organic Chemistry”,J.March,5th Edition,Wiley Interscience,2001。
在下文中,术语″保护基团″是指下列基团:为了在反应期间暂时性地失活分子的某一部分而暂时性引入至化学结构中,并可在随后合成步骤中方便地除去的基团。保护基团的实例和它们的性质可参考T.W.Greene,P.G.M.Wutz,3rd Edition,Wiley Interscience 1999中。
根据本发明,通式(I)化合物可以根据以下反应路线1和2所述方法制备:
反应路线1
根据反应路线1,化合物(1)可以如下得到:通过通式(II)化合物(其中B代表NH2基团,和X1,X2,X3,X4,n,Y和W如上文通式(I)中所定义),与通式(III)化合物(其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7和Z8如上文通式(I)中所定义和D代表如上文所定义的离去基团(例如溴或碘原子或三氟甲磺酸酯))反应,
-例如按照类似于J.Am.Chem.Soc.2001,123(31),7727描述的方法或按照文献中描述的方法或为本领域技术人员所知的方法,在催化量的铜盐的存在下,在催化量的铜配体例如二胺的存在下,全部在碱如碳酸钾存在下,在溶剂例如二烷中进行。
-例如按照类似于J.Am.Chem.Soc.2002,124(21),6043描述的方法或按照文献中描述的方法或为本领域技术人员所知的方法,在催化量的钯衍生物例如二乙酸钯存在下,在催化量的钯配体例如二膦的存在下,全部在碱如碳酸铯的存在下,在溶剂例如二烷中在回流下进行。
通过式(I)化合物也可以如下获得:通过通式(II)化合物(其中B代表羟基和X1,X2,X3,X4,n,Y和W如上文通式(I)所定义),与通式(III)化合物(其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7和Z8如上文通式(I)所定义和D代表NH2),在偶联试剂例如二乙基氰基磷酸酯或N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺的存在下,任选地在碱例如三乙胺存在下,在溶剂例如二甲基甲酰胺中反应。
通(I)化合物也可以如下获得:通过通式(II)化合物(其中B代表氯原子和X1,X2,X3,X4,n,Y和W如上文通式(I)所定义),与通式(III)化合物(其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7和Z8如上文通式(I)所定义和D代表NH2基团),在溶剂例如二氯乙烷、甲苯或四氢呋喃中反应。
其中B代表C1-C6-烷氧基的通式(II)化合物可转化为其中B代表羟基的通式(II)化合物,这种转化通过碱例如氢氧化钠或氢氧化钾的作用,在溶剂如乙醇的溶液进行。通式(II)化合物(其中B代表羟基)然后通过在溶剂例如二氯甲烷中,用氯化试剂例如亚硫酰氯作用,转化为通式(II)化合物(其中B代表氯原子)。
替代性地,根据反应路线2,通式(I)化合物,其中W代表氧原子和A代表基团
可以通过通式(V)化合物(其中X1,X2,X3,X4,n和Y如上文通式(I)所定义和PG代表氢原子),与通式(IV)化合物(其中X代表如上文所定义的离去基团,例如溴或氯原子和R2b如上文通式(I)所定义)反应得到,例如按照类似于J.Org.Chem.1965,30(7),2403和Organometallics 2008,27(8),1936描述的方法或按照描述在文献中的或为本领域技术人员所知的方法进行。
反应路线2
通式(V)化合物(其中PG代表氢原子)可以从通式(V)化合物(其中PG代表保护基团,例如乙酰基),按照描述在文献中或为本领域技术人员所知的方法脱保护而获得。
通式(V)化合物(其中PG代表保护基团,例如乙酰基)可以如下得到:通过通式(II)化合物(其中B代表NH2基团和X1,X2,X3,X4,n和Y如上文通式(I)所定义),与通式(VI)化合物(其中PG代表保护基团,例如乙酰基,D代表如上文所定义的离去基团,例如溴原子或三氟甲磺酸酯),按照类似于J.Am.Chem.Soc.2001,123(31),7727的方法或描述在文献中的或为本领域技术人员所知的方法,在催化量的铜盐的存在下,在催化量的铜配体例如二胺的存在下,全部在碱例如碳酸钾的存在下,在溶剂例如二烷中进行反应。
通式(V)化合物也可以如下得到:通过通式(II)化合物(其中B代表羟基和X1,X2,X3,X4,n和Y如上文通式(I)所定义),与通式(VI)化合物(其中PG代表保护基团,例如乙酰基,和D代表氨基),按照为本领域技术人员所知的任一偶联方法进行反应。
另一个方面,本发明的主题也是通式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)和(IIIf)的化合物。这些化合物作为合成中间体用于制备通式(I)的化合物。
式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)和(IIIf)的化合物可以(例如)按照在实施例1、8和14描述的方法制备。
在反应路线1和2中,通式化合物(II)、(III)、(IV)和(VI)其他试剂,如果没有描述它们的制备,则这些试剂是可商购得到的,描述在文献中或按照文献中描述的方法制备(例如,US 6 737 435;US 6 673 797;WO 2006/101455;Synthesis 1985,2,186;J.G.Lombardino J.Org.Chem.1965,30(7),2403;T.M.Williams J.Med.Chem.1993,36(9),1291;J.Med.Chem.2008,51(19),6044;JP 2001-151 771A2;WO 2006/024776;WO 2006/072736;WO 2007/010 144;WO 2007/010 138)。
通式(I)化合物(其中X1,X2,X3和X4为烷基取代的碳原子)可以通过金属如钯或铁催化的偶联反应获得,在相应的被卤素原子(例如氯)取代的通式(I)化合物上,在例如烷基卤化镁或烷基卤化锌存在下,例如,按照文献中描述的方法进行(A.Furstner等人,J.Am.Chem.Soc.2002,124(46),13856;G.Quéguiner等人,J.Org.Chem.1998,63(9),2892),或为本领域技术人员所知的方法进行。
通式(I)化合物(其中X1,X2,X3和X4其中之一为氰基、芳基或杂芳基取代的碳原子)可以通过金属例如钯催化的偶联反应获得,在相应的被取代(例如溴原子)的通式(I)化合物,在三甲基甲硅烷基氰化物、芳基硼酸或杂芳基硼酸的存在下进行,或通过在文献中描述的或为本领域技术人员所知的任何其他方法进行。
被C(O)NR3R4取代的通式(I)化合物可以从相应的氰基取代的通式(I)化合物,按照描述在文献中的或为本领域技术人员所知的方法得到。
被-S(O)-烷基或-S(O)2-烷基取代的通式(I)化合物可以通过相应的烷硫基取代的通式(I)化合物的氧化,按照描述在文献中的或为本领域技术人员所知的方法得到。
被NR3R4、NR5COR6或NR5SO2R7取代的通式(I)化合物可以通过相应的硝基取代的通式(I)化合物(例如)酰化或磺酰化后还原,按照描述在文献中的或为本领域技术人员所知的方法得到。
其中W表示硫原子的通式(I)化合物可以通过例如相应的通式(I)化合物(其中W表示氧原子),与试剂例如Lawesson′s试剂反应得到。
通式(I)化合物(其中R2b是羟基烷基)可以从通式(I)化合物(其中R2b表示例如乙酰氧烷基或特戊酰氧烷基),按照本领域技术人员所知的化学方法,例如与碱例如氢氧化钠水溶液反应,或与醇盐(例如甲醇盐,例如锂或钠盐)反应,在醇溶剂例如甲醇或乙醇中反应得到。
通式(I)化合物(其中R2b为羟基甲基)可以从通式(I)化合物(其中R2b为例如羧酸乙基酯),通过与还原剂例如硼氢化钠,在溶剂例如四氢呋喃中反应得到。
通式(II)化合物(其中X1,X2,X3和X4其中之一为被NR3R4、NR5COR6或NR5SO2R7取代的碳原子和B代表C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基或芳基C1-C3-亚烷基氧基)可以从相应的被取代(例如溴原子)的通式(II)化合物,通过分别与胺、酰胺或磺酰胺的偶联反应,在碱、膦和钯基催化剂的存在下,按照文献中描述的方法或为本领域技术人员所知的方法反应得到。
通式(II)化合物(其中X1,X2,X3和X4其中之一为被SO2NR3R4取代的碳原子和B代表C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基或芳基C1-C3-亚烷基氧基)可以通过类似于描述在Pharmazie 1990,45,346的方法或描述在文献中的方法或为本领域技术人员所知的方法得到。
下列的实施例描述了本发明的某些化合物的制备。这些实施例并不用于限制本发明,仅为了示例性地说明本发明。示例说明的化合物的标号引用表1中的那些标号。元素微量分析、LC-MS分析(液相色谱质谱联用)和IR或NMR波谱确证获得化合物的结构。
实施例1(化合物1)
N-(2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
1.15-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸
将氢氧化钠水溶液(由1.15克(28.92mmol)氢氧化钠颗粒溶解在50毫升水中制备),加至7.6克(24.10mmol)的5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(WO 2006/024776)于241毫升乙醇中的溶液中。将混合物加热两小时,然后减压浓缩。将得到的固体溶解在200毫升水中。溶液用100毫升乙醚洗涤两次,通过连续加入少量的浓盐酸酸化,然后用200毫升乙酸乙酯萃取。有机相最后用100毫升水洗涤两次,用50毫升饱和氯化钠溶液洗涤一次,硫酸镁干燥,并减压浓缩。在50℃减压干燥后,获得6.4克所需产物,为固体,该产物不需进一步纯化就可用于以后的合成。
1.25-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
在20℃搅拌条件下,向2克(6.96mmol)的5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸(在步骤1.1制备)于80毫升无水甲苯的悬浮液中,加入5.08毫升(69.62mmol)亚硫酰氯。反应混合物搅拌回流2小时,减压浓缩。将得到的产物溶解在10毫升二氯甲烷中,将溶液倾倒滴加进9.12毫升(69.62mmol)的30%氨水溶液。反应混合物在20℃搅拌14小时。此后,通过过滤收集固体,在50毫升二异丙醚中研磨。过滤后减压干燥,收集到0.58克所需产物。
1H NMR(DMSO-D6)δppm:8.11(宽峰,1H);7.5(m,3H);7.32(m,1H);7.25(s,1H);7.09(m,2H);6.89(m,2H);5.91(s,2H)。
1.37-溴-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物IIIa)
在20℃搅拌下,将3毫升(19.86mmol)的3-溴丁烷-2-酮加至1.5克(8.67mmol)的2-氨基-4-溴吡啶和1.45克(17.34mmol)的碳酸氢钠在50毫升乙醇的混合物中。混合物搅拌回流12小时,而后减压浓缩。混合物溶解在20毫升水。连续加入碳酸钾碱化溶液pH。过滤收集沉淀,并用水洗涤,然后减压干燥。分离得到0.79克所需产物,该产物不需进一步纯化就可用于以后的合成。
1H NMR(DMSO-D6)δppm:8.15(d,1H);7.71(s,1H);7.01(d,1H);2.39(s,3H);2.31(s,3H)。
1.4N-(2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(化合物1)
在20℃惰性气氛下,将0.0134克(0.07mmol)的碘化铜,0.2克(0.7mmol)的5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(由步骤1.2获得),132毫克(0.56mmol)的7-溴-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(由步骤1.3获得),193毫克(1.4mmol)的碳酸钾和5毫升的二烷一起混合在压力管中。将悬浮液脱气几分钟,加入0.01毫升(0.08mmol)的反式-1,2-环己烷二胺,并将试管密闭。反应混合物在110℃搅拌20小时。然后,冷却的悬浮液通过硅胶垫过滤,用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。滤液减压浓缩。得到的产物在90毫升异丙醇和10毫升异丙醚中研磨。过滤收集固体,用硅胶柱层析纯化,用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。获得27毫克所需产物。
m.p.:251-253℃。
1H NMR(DMSO-D6)δppm:10.82(s,1H);8.41(宽峰,1H);8.19(宽峰,1H);7.62(dxd,1H);7.58(dxd,1H);7.51(s,1H);7.45(d,1H);7.32(m,1H);7.19(txd,1H);7.4(txd,1H);6.5(m,2H);5.89(s,2H);2.5(s,6H)。
实施例2(化合物2)
N-(2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
2.16-溴-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
在20℃搅拌下,将13.53毫升(130.06mmol)的3-溴丁烷-2-酮加至5克(28.90mmol)的2-氨基-5-溴吡啶和4.85克(57.80mmol)碳酸氢钠在100毫升乙醇中的混合物中,混合物回流12小时,而后减压浓缩。将混合物溶解在100毫升水。溶液的pH通过连续的加入碳酸钾碱化。混合物然后用3×50毫升乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水(50毫升)洗涤,硫酸钠干燥,然后减压浓缩。获得油状物,其通过硅胶柱层析纯化,用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。分离得到1.1克所需产物。
1H NMR(DMSO-D6)δppm:8.5(s,1H);7.4(d,1H);7.25(d,1H);2.4(s,3H);2.31(s,3H)。
LC-MS:225([M+H]+,Rt=0.52分钟)。
2.2N-(2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(化合物2)
在20℃惰性气氛下,将0.054克(0.28mmol)碘化铜,0.8克(2.79mmol)的5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(由步骤1.2获得),0.5克(2.24mmol)的6-溴-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(由步骤2.1获得),0.77克(5.59mmol)碳酸钾和25毫升二烷一起混合在压力管中,将悬浮液脱气几分钟,加入0.04毫升(0.31mmol)的反式-1,2-环己烷二胺,并将该试管密闭。反应混合物在110℃搅拌20小时。此后,用50毫升水和50毫升乙酸乙酯稀释反应混合物。水相用2×50毫升乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水洗涤,硫酸钠干燥,而后减压浓缩。得到的产物在30毫升异丙醚和10毫升水的沸腾混合物中研磨。趁热过滤,收集到所需产物0.63克,为白色固体。
m.p.:220-242℃。
1H NMR(DMSO-D6)δppm:11.0(s,1H);9.2(s,1H);8.1(m,1H);7.95(m,1H);7.6(m,2H);7.55(s,1H);7.35(m,1H);7.2(m,1H);7.15(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);2.5(s,3H);2.45(s,3H)。
实施例3(化合物3)
N-[2-(羟基甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
在20℃惰性气氛下,将20毫克(0.1mmol)碘化铜,0.3克(1.05mmol)的5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(由步骤1.2获得),0.23克(0.84mmol)的6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲醇,0.29克(2.1mmol)碳酸钾和10毫升二烷一起混合到压力管中,将悬浮液脱气几分钟,然后加入0.01毫升(0.12mmol)反式-1,2-环己烷二胺,并将试管密闭。反应混合物110℃搅拌15小时。此后,悬浮液冷却到室温,并倒入20毫升水和20毫升乙酸乙酯。水相用2×10毫升乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥,并减压浓缩。得到的产物在10毫升二氯甲烷和30毫升异丙醚的沸腾混合物中研磨,而后趁热过滤。干燥后,收集到0.31克所需产物,为米色固体。
m.p.:247-249℃。
1H NMR(DMSO-D6)δppm:10.6(s,1H);9.3(s,1H);7.9(s,1H);7.6(m,2H);7.5(m,2H);7.35(m,2H);7.2(m,1H);7.1(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);5.1(t,1H);4.6(d,2H)。
LC-MS:433([M+H]+,Rt=4.12分钟)。
实施例4(化合物4)
N-(3-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
4.1N-[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
在20℃惰性气氛下,向搅拌的2克(6.96mmol)的5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸(根据步骤1.1描述制备)在40毫升DMF中的溶液中,加入1.72克(8.35mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)和1.13克(8.35mmol)的1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)。反应混合物在室温搅拌30分钟,将2.1克(13.92mmol)的2-乙酰胺基-5-氨基吡啶和20毫克二甲基氨基吡啶(DMAP)加入到该反应混合物中,然后在20℃搅拌24小时,将反应混合物浓缩至干。将获得的残余物溶入200毫升饱和NaHCO3水溶液和200毫升乙酸乙酯混合物。通过静置分离各相,水相用200毫升乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥,减压浓缩。收集固体,用硅胶柱层析纯化,用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。获得2.6克所需产物。
1H NMR(DMSO-D6)δppm:10.6(s,1H);10.5(s,1H);8.7(s,1H);8.1(s,2H);7.6(m,2H);7.45(s,1H);7.35(m,1H);7.2(m,1H);7.1(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);2.1(s,3H)。
LC-MS:421([M+H]+,Rt=1.10分钟)。
4.2N-[6-氨基吡啶-3-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
在0℃惰性气氛下,向搅拌的0.6克(1.43mmol)的N-[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(根据步骤4.1描述制备)在9毫升无水甲醇的悬浮液中,滴加2.03毫升(28.54mmol)乙酰氯。反应混合物在0℃搅拌30分钟,然后逐渐升温到70℃,搅拌48小时。反应混合物浓缩至干。获得的残余物溶解在200毫升饱和NaHCO3水溶液和200毫升乙酸乙酯的混合物中。通过静置分离各相,水相用200毫升乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥,而后减压浓缩。获得0.46克所需产物。
1H NMR(DMSO-D6)δppm:8.2(s,1H);7.7(m,1H);7.6(m,2H);7.35(m,2H);7.2(m,1H);7.1(m,1H);6.9(m,2H);6.5(d,1H);5.9(s,2H);5.8(s,2H)。
4.3N-(3-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(化合物4)
将0.05克(0.13mmol)的N-[6-氨基吡啶-3-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(根据步骤4.2描述制备),0.056克(0.26mmol)的2-溴-1-苯基丙-1-酮和4毫升乙腈加至10毫升装有磁性棒的螺旋塞试管中。然后拧上塞,并将该试管加至到80℃搅拌24小时。此后,冷却到室温,获得的沉淀滤出,依次用2毫升乙腈和2毫升异丙醚淋洗。获得的固体减压干燥。由此获得0.024克所需产物。
m.p.:258-259℃。
1H NMR(DMSO-D6)δppm:10.65(s,1H);9.0(s,1H);7.85(d,2H);7.6(m,3H);7.5(m,4H);7.35(m,2H);7.2(m,1H);7.1(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);2.65(s,3H)。
实施例5(化合物5)
N-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
化合物5根据类似于步骤4.3描述的方法制备,通过0.1克(0.26mmol)的N-[6-氨基吡啶-3-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(根据步骤4.2描述制备),与0.08克(0.53mmol)的1-溴丁烷-2-酮在4毫升乙腈中反应。由此获得0.112克所需产物。
m.p.:278-279℃。
1H NMR(DMSO D6)δ(ppm):9.65(s,1H);8.25(s,1H);8.05(d,1H);7.95(d,1H);7.65(m,2H);7.55(s,1H);7.35(m,1H);7.25(m,1H);7.1(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);2.9(q,2H);1.3(t,3H)。
LC-MS:431([M+H]+,Rt=1.09分钟)。
实施例6(化合物6)
N-[2-(噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
化合物6根据类似于步骤4.3描述的方法制备,通过0.1克(0.26mmol)的N-[6-氨基吡啶-3-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(根据步骤4.2描述制备),与0.11克(0.53mmol)的2-溴-1-(噻吩-2-基)乙酮在4毫升乙腈中反应。由此获得0.126克所需产物,为白色固体。
m.p.=316-318℃。
1H NMR(DMSO D6)δ(ppm):10.8(s,1H);9.5(s,1H);8.6(s,1H);7.8(s,2H);7.7(d,1H);7.6(m,3H);7.55(s,1H);7.35(m,1H);7.2(m,2H);7.1(m,1H);6.95(m,2H);5.9(s,2H)。
LC-MS:485([M+H]+,Rt=1.16分钟)。
实施例7(化合物7)
N-(2-叔丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
化合物7根据类似于步骤4.3描述的方法制备,通过0.1克(0.26mmol)的N-[6-氨基吡啶-3-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H吲哚-2-羧酰胺(根据步骤4.2描述制备),与0.096克(0.53mmol)的1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮在4毫升乙腈中反应。由此获得0.119克所需产物,为白色固体。
m.p.=190-192℃。
1H NMR(DMSO D6)δ(ppm):10.9(s,1H);9.6(s,1H);8.3(s,1H);8.0(m,2H);7.65(m,2H);7.55(s,1H);7.35(m,1H);7.25(m,1H);7.1(m,1H);6.95(m,2H);5.9(s,2H);1.4(s,9H)。
LC-MS:459([M+H]+,Rt=1.17分钟)。
实施例8(化合物8)
N-(2-甲氧基甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
8.17-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙基酯(化合物IIIc)
将0.6克(3.47mmol)的2-氨基-4-溴吡啶,1.55克(7.15mmol)溴代丙酮酸乙酯和4毫升乙腈放置在20毫升装有磁性棒的螺旋塞试管中。拧上塞,并在室温搅拌1小时,而后在150℃加热搅拌30分钟。此后,冷却到室温,滤出获得的沉淀,用乙腈淋洗,并干燥。滤液浓缩至干,而后用硅胶柱层析纯化,用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。获得的固体蒸去溶剂,减压干燥。总共获得530毫克所需产物。
1H NMR(DMSO-D6)δppm:8.65(s,1H);8.6(d,1H);8.05(s,1H);7.3(m,1H);4.3(q,2H);1.3(t,3H)。
8.2(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2基)甲基(化合物IIId)
在-19℃惰性气氛下,向搅拌的0.25克(0.93mmol)的7-溴代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙基酯(根据步骤8.1描述制备)在4毫升无水二氯甲烷中的悬浮液中,滴加2.09毫升(2.09mmol)的DIBAL-H甲苯摩尔浓度溶液。反应混合物在-19℃搅拌3小时,而后在-40℃通过连续的加入0.1毫升甲醇,0.1毫升水和10毫升5N HCl水解。反应混合物然后用氢氧化钠水溶液(24%)碱化,而后用100毫升二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥。而后减压浓缩。粗反应产物然后用硅胶柱层析纯化,用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。由此获得110毫克所需产物。
1H NMR(DMSO-D6)δppm:8.0(d,1H);7.8(s,1H);7.6(s,1H);6.9(m,1H);4.9(s,2H)。
8.37-溴-2-氯甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物(IIIe))
在室温惰性气氛下,向搅拌的110毫克(0.48mmol)的(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2基)甲醇(根据步骤8.2描述制备)在8毫升无水二氯甲烷中的溶液中,加入0.03毫升0.53mmol)亚硫酰氯。该反应混合物在室温搅拌4小时,在0℃通过连续的加入3毫升冷水和5毫升饱和NaHCO3水溶液水解,而后用10毫升二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥,而后减压浓缩。获得80毫克所需产物。
1H NMR(CDCl3)δppm:7.9(d,1H);7.7(s,1H);7.6(s,1H);6.85(m,1H);4.7(s,2H)。
8.47-溴-2-甲氧基甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物(IIIf))
在室温惰性气氛下,向搅拌的81毫克(0.33mmol)的7-溴-2-氯甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(根据步骤8.3描述制备)在3毫升无水甲醇中的溶液中,加入35毫克(0.99mmol)甲醇钠。反应混合物在100℃搅拌4小时。此后,将冷却到室温的反应介质减压浓缩,用10毫升氯仿稀释。而后用10毫升饱和NaCl水溶液洗涤。获得的粗反应产物减压蒸干溶剂,通过硅胶柱层析纯化,用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。由此获得27毫克所需产物。
1H NMR(CDCl3)δppm:7.9(d,1H);7.75(s,1H);7.5(s,1H);6.85(m,1H);4.6(s,2H);3.4(s,3H)。
8.5N-(2-甲氧基甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(化合物8)
将20毫克(0.09mmol)碘化铜,40毫克(0.14mmol)的5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(根据步骤1.2描述制备),27毫克(0.11mmol)的7-溴-2-甲氧基甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(根据步骤8.3描述制备),50毫克(0.36mmol)碳酸钾和3毫升无水二烷放置在微波反应器专用的10毫升压力管中。将悬浮液脱气几分钟,然后加入0.01毫升(0.04mmol)反式-1,2环己烷二胺,然后密封,并在微波反应器中于150℃加热两个1-小时循环。此后,将冷却到室温的悬浮液倒入20毫升水,而后用2×30毫升二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥,减压浓缩。粗反应产物然后用硅胶柱层析纯化,用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。由此获得45毫克所需产物。
m.p.:215-216℃。
1H NMR(DMSO-D6)δppm:10.7(s,1H);8.5(d,1H);8.0(s,1H);7.8(s,1H);7.6(m,2H);7.5(s,1H);7.3(m,1H);7.2(m,2H);7.05(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);4.5(s,2H);3.3(s,3H)。
LC-MS:445([M-H]-,Rt=4.3分钟)。
实施例9(化合物9)
N-[2-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
9.1N-[2-(乙氧羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
该化合物根据类似于步骤4.3描述的方法制备,通过0.2克(0.53mmol)的N-[2-氨基吡啶-4-基]5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]1H吲哚-2-羧酰胺(根据步骤10.1描述制备),与0.21克(1.06mmol)的3-溴-2-氧代-丙酸乙基酯在8毫升乙腈中反应。由此获得70毫克所需产物。
LC-MS:475([M+H]+,Rt=1.09分钟)。
1H NMR(DMSO D6)δ(ppm):10.75(s,1H);8.5(m,2H);7.9(s,1H);7.65(m,2H);7.5(s,1H);7.35(m,2H);7.2(m,1H);7.1(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);4,3(q,2H);1.3(t,3H)。
9.2N-[2-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(化合物9)
化合物9根据类似于步骤8.2描述的方法制备,通过0.465克(0.98mmol)的N-[2-(乙氧羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶7-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(根据步骤9.1描述制备),与2.21毫升(2.21mmol)的DIBAL-H的甲苯摩尔浓度溶液,在4毫升二氯甲烷反应。获得80毫克所需产物。
m.p.=244-245℃。
1H NMR(DMSO D6)δ(ppm):10.6(s,1H);8.48(d,1H);8.0(s,1H);7.7(s,1H);7.6(m,2H);7.5(s,1H);7.35(m,1H);7.2(m,2H);7.05(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);5,1(t,1H);4.6(d,2H)。
LC-MS:433([M+H]+,Rt=1.06分钟)。
实施例10(化合物10)
N-(2-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
10.1N-[2-氨基吡啶-4-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
将0.2克(1.05mmol)碘化铜,0.6克(2.10mmol)的5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H吲哚-2-羧酰胺(根据步骤1.2描述制备),0.4克(2.31mmol)的2-氨基-4-溴吡啶,1.16克(8.40mmol)碳酸钾和15毫升无水二烷放置于微波反应器专用10毫升压力管中。将悬浮液脱气几分钟,然后加入0.14毫升(1.15mmol)反式-1,2-环己烷二胺。然后将该试管密封,并在微波反应器于170℃加热两个1-小时循环。此后,将冷却到室温的悬浮液倒入50毫升水中,而后用2x75毫升二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥,减压浓缩。粗反应产物用硅胶柱层析纯化,用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。由此获得0.425克所需产物,为米色固体。
m.p.:217-218℃。
1H NMR(DMSO-D6)δppm:10.4(s,1H);7.8(d,1H);7.6(m,2H);7.45(s,1H);7.35(m,1H);7.2(m,1H);7.1(m,2H);6.9(m,2H);6.8(d,1H);5.9(m,4H)。
LC-MS:379([M+H]+,Rt=1.03分钟)。
10.2N-(2-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(化合物10)
将0.1克(0.26mmol)的N-[2-氨基吡啶-4-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(根据步骤10.1描述制备),0.11克(0.53mmol)的2-溴-1-苯基丙-1-酮和4毫升乙腈放置于微波反应器专用10毫升压力管中。然后将该试管密封,并在微波反应器于150℃加热两个1-小时。此后,反应混合物减压浓缩。粗反应产物然后用硅胶柱层析纯化,用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。由此获得所需产物,为米色固体。
m.p.:305-307℃。
1H NMR(DMSO-D6)δppm:10.7(s,1H);8.35(d,1H);8.1(s,1H);7.85(d,2H);7.6(m,2H);7.5(m,3H);7.35(m,3H);7.2(m,1H);7.1(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);2.7(s,3H)。
LC-MS:493([M+H]+,Rt=1.17分钟)。
实施例11(化合物11)
N-[2-(噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
化合物11根据类似于步骤10.2描述的方法制备,通过0.1克(0.26mmol)的N-[2-氨基吡啶-4-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(根据步骤10.1描述制备),与0.11克(0.53mmol)的2-溴-1-(噻吩-2-基)乙酮在4毫升乙腈反应。由此获得0.026克所需产物,为米色固体。
m.p.:259-260℃。
1H NMR(DMSO-D6)δppm:10.7(s,1H);8.5(d,1H);8.2(s,1H);8.0(s,1H);7.6(m,2H);7.5(m,3H);7.3(m,2H);7.2(m,1H);7.15(m,1H);7.05(m,1H);6.95(m,2H);5.9(s,2H)。
LC-MS:485([M+H]+,Rt=1.13分钟)。
实施例12(化合物12)
N-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
化合物12根据类似于步骤10.2的方法制备,通过0.1克(0.26mmol)的N-[2-氨基吡啶-4-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(根据步骤10.1描述制备),与0.08克(0.53mmol)的1-溴丁烷-2-酮在4毫升乙腈中反应。由此获得66毫克所需产物。
m.p.:158-159℃。
1H NMR(DMSO D6)δ(ppm):11.2(s,1H);8.65(d,1H);8.4(s,1H);7.9(s,1H);7.55(m,4H);7.35(m,1H);7.2(m,1H);7.05(m,1H);6.9(d,1H);6.8(d,1H);5.9(s,2H);2.8(q,2H);1.25(t,3H)。
LC-MS:431([M+H]+,Rt=1.08分钟)。
实施例13(化合物13)
N-(2-叔丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
化合物13根据类似于步骤10.2描述的方法制备,通过0.1克(0.26mmol)的N-[2-氨基吡啶-4-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(根据步骤10.1描述制备),与0.096克(0.53mmol)的1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮在4毫升乙腈中反应。由此获得0.116克所需产物。
m.p.:327-328℃。
1H NMR(DMSO D6)δ(ppm):11.2(s,1H);8.7(d,1H);8.45(s,1H);8.0(s,1H);7.7(m,4H);7.35(m,1H);7.25(m,1H);7.1(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);1.4(s,9H)。
LC-MS:459([M+H]+,Rt=1.14分钟)。
实施例14(化合物14)
N-(2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
14.12,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧酸甲基酯(化合物(IIIb)
向5克(32.86mmol)的2-氨基吡啶-4-羧酸甲基酯和5.52克(65.72mmol)碳酸氢钠在250毫升乙醇中的悬浮液中,加入12.4克(82.15mmol)的3-溴-2-丁酮。反应混合物搅拌回流2小时。再将12.4克(82.15mmol)的3-溴-2-丁酮加入到反应混合物中,继续搅拌回流15小时。冷却到室温,蒸干溶剂,残余物用50毫升水稀释,而后加入饱和NaHCO3碱化到pH 8-9。滤出沉淀,用水淋洗若干次,而后干燥。获得4克所需产物,为米色固体。
NMR(DMSO-D6)δppm:8.3(d,1H);8.05(s,1H);7.3(dd,1H);3.9(s,3H);2.5(s,3H);2.35(s,3H)。
14.22,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧酸
向1.85克(9.06mmol)的2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧酸甲基酯(根据步骤14.1描述获得)在50毫升甲醇中的溶液中,加入0.77克(13.59mmol)氢氧化钾在1.5毫升水中的溶液。反应混合物在50℃维持18小时。冷却到室温,溶液冷却到0℃,反应介质的pH通过滴加6N HCl调节到pH 5。将形成的沉淀滤出,用水淋洗,而后用乙醚淋洗,得到定量的所需酸。
LC-MS:191([M+H]+,Rt=0.44分钟)。
14.3N-[2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氨基甲酸叔丁基酯
向1.7克(8.94mmol)的2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧酸(根据步骤14.2描述获得)在29毫升叔丁醇中的悬浮液中,加入3.19克(11.62mmol)二苯基膦酰基叠氮化物(diphenylphosphorylazide)和3.11毫升(22.34mmol)三乙胺。在90℃加热4小时,在40℃加热12小时后,将反应介质浓缩至干,而后用20毫升水稀释。滤出沉淀,用水淋洗若干次,而后通过用快速硅胶层析纯化,用从1到5%的甲醇的二氯甲烷梯度液洗脱,得到1.15克所需产物,为黄色固体。
NMR(DMSO-D6)δppm:7.8(d,1H);7.5-7.2(m,2H);2.4(2s,6H);1.6(s,9H)。
14.42,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基胺盐酸盐
向1.15克(4.40mmol)的2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁基酯(根据步骤14.3描述获得)在15毫升二烷中的溶液中,加入15.4毫升(61.61mmol)的4N HCl的二烷溶液。反应混合物在55℃维持4小时,冷却到室温后,反应混合物用乙醚稀释,搅拌。滤出沉淀,用乙醚淋洗,而后减压干燥。获得0.9克所需2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基胺盐酸盐。
NMR(DMSO-D6)δppm:13.2(s,1H);8.2(d,1H);6.8(d,1H);6.55(s,1H);2.3(s,3H);2.25(s,3H)。
14.5N-(2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(化合物14)
在20℃惰性气氛下,向搅拌的1克(2.96mmol)的5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸(WO2006/072736)在70毫升DMF中的溶液中,加入0.74克(3.56mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)和0.48克(3.56mmol)的1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)。反应混合物在室温搅拌30分钟。然后将0.7克(4.45mmol)的2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基胺(根据步骤14.4描述获得),和100毫克二甲基氨基吡啶(DMAP)加入到反应混合物。在50℃搅拌12小时,反应混合物浓缩至干。将残余物溶解在50毫升水和50毫升乙酸乙酯的混合物。通过静置分离各相,并用200毫升乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相用硫酸钠干燥,而后减压浓缩。产物用硅胶柱层析连续纯化,用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。由此获得50毫克所需产物。
m.p.=280-281℃。
1H NMR(DMSO-D6)δppm:10.75(s,1H);8.25(s,1H);8.15(d,1H);7.95(s,1H);7.8(d,1H);7.6(m,2H);7.3(m,2H);7.1(m,1H);6.9(m,2H);5.95(s,2H);2.4(s,3H);2.3(s,3H)。
LC-MS:481([M+H]+,Rt=1.18分钟)。
实施例15(化合物15)
N-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺
15.15-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺
在20℃搅拌下,向1.5克(4.43mmol)的5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸(WO2008/093024)在40毫升无水甲苯中的悬浮液中,加入3.2毫升(44,34mmol)亚硫酰氯。反应混合物搅拌回流2小时,而后减压浓缩。将得到的产物溶解在20毫升二氯甲烷中,并将此溶液滴加到5.81毫升(44,34mmol)30%氨水中。反应混合物在20℃搅拌14小时。此后,通过过滤收集固体,在50毫升二异丙醚中研磨。过滤后,减压干燥,收集1.5克所需产物。
m.p.:203-204℃。
1H NMR(DMSO-D6)δppm:8.78(d,1H);8.65(d,1H);8.29(宽峰,1H);7.62(宽峰,1H);7.4(s,1H);7.32(m,1H);7.05(m,1H);6.92(m,2H);6.0(s,2H)。
LC-MS:338([M+H]+,Rt=1.20分钟)。
15.2N-[2-氨基吡啶-4-基]-5三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺
将0.056克(0.30mmol)碘化铜,0.2克(0.59mmol)的5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺(根据步骤15.1描述制备),0.11克(0.65mmol)的2-氨基-4-溴吡啶,0.33克(2.37mmol)碳酸钾和5毫升无水二烷放置于微波反应器专用的10毫升压力管中。将悬浮液脱气几分钟,然后加入0.04毫升(0.33mmol)反式-1,2-环己烷二胺。然后将试管密封,并和在微波反应器于170℃加热45分钟。此后,将冷却到室温的悬浮液倒入30毫升水中,而后用2x40毫升二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥,减压浓缩。粗反应产物然后用硅胶柱层析纯化,用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。由此获得0.22克所需产物,为白色固体。
m.p.:197-198℃。
1H NMR(DMSO-D6)δppm:10.6(s,1H);8.85(s,1H);8.75(s,1H);7.85(d,1H);7.65(s,1H);7.35(m,1H);7.1(m,2H);6.9(m,2H);6.8(m,1H);5.95(s,2H);5.85(s,2H)。
LC-MS:430([M+H]+,Rt=1.08分钟)。
15.3N-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺(化合物15)
将0.125克(0.29mmol)的N-[2-氨基吡啶-4-基]-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺(根据步骤15.2描述制备),0.088克(0.58mmol)的1-溴丁烷-2-酮和4毫升乙腈放置于微波反应器专用的10毫升压力管中。然后将该试管密封,并在微波反应器于150℃加热两个1-小时循环。此后,减压浓缩反应混合物。粗反应产物然后用硅胶柱层析纯化,用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。由此获得0.076克所需产物,为黄色固体。
m.p.:264-265℃。
1H NMR(DMSO-D6)δppm:10.8(s,1H);8.85(s,1H);8.8(s,1H);8.45(d,1H);7.95(s,1H);7.65(m,2H);7.35(m,1H);7.2(d,1H);7.1(m,1H);6.95(m,2H);6.0(s,2H);2.7(q,2H);1.3(t,3H)。
LC-MS:482([M+H]+,Rt=4.75分钟)。
实施例16(化合物16)
N-(2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺
化合物16根据类似于步骤15.3描述的方法制备,通过0.12克(0.28mmol)的N-[2-氨基吡啶-4-基]-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺(根据步骤15.2描述制备),与0.084克(0.56mmol)的3-溴丁烷-2-酮在5毫升乙腈中反应,获得45毫克所需产物。
m.p.=287-288℃。
1H NMR(DMSO-D6)δppm:10.8(s,1H);8.85(s,1H);8.8(s,1H);8.2(d,1H);8.0(s,1H);7.65(m,1H);7.35(m,1H);7.28(m,1H);7.1(m,1H);6.95(m,2H);6.0(s,2H);2.4(s,3H);2.3(s,3H)。
LC-MS:482([M+H]+,Rt=1.13分钟)。
实施例17(化合物17)
N-[2-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-三氟甲基-1-[(3-三氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
17.15-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
在20℃搅拌下,向8克(23.72mmol)的5-三氟甲基-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-羧酸(WO2006/072736)在150毫升无水甲苯中的悬浮液中,加入17.3毫升(237.2mmol)亚硫酰氯。搅拌回流反应混合物2小时,而后减压浓缩。将得到的产物溶解在25毫升二氯甲烷中,将此溶液滴加到9.32毫升30%氨水溶液中。反应混合物在20℃搅拌14小时。此后,通过过滤收集固体,在50毫升戊烷中研磨。过滤后,减压干燥,收集到5.87克所需产物。
1H NMR(DMSO-D6)δppm:8.28(宽峰,1H);8.13(s,1H);7.77(d,1H);7.6(m,2H);7.41(s,1H);7.32(m,1H);7.05(m,1H);6.9(m,2H);6(s,2H)。
17.2N-[2-氨基吡啶-4-基]-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
将0.056克(0.30mmol)碘化铜,0.2克(0.59mmol)的5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(根据步骤17.1描述制备),0.12克(0.71mmol)的2-氨基-4-溴吡啶,0.33克(2.38mmol)碳酸钾和4毫升无水二烷放置于微波反应器专用的10毫升压力管中。将悬浮液脱气几分钟,然后加入0.04毫升(0.3mmol)反式-1,2-环己烷二胺。然后将试管密封,并在微波反应器中于170℃加热45分钟。此后,将冷却到室温的悬浮液倒入30毫升水中,而后用2x40毫升二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥,减压浓缩。粗反应产物然后用硅胶柱层析纯化,用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱,由此获得0.186克所需产物。
m.p.:225-226℃。
1H NMR(DMSO-D6)δppm:10.6(s,1H);8.25(s,1H);7.8(m,2H);7.6(m,2H);7.35(m,1H);7.1(m,2H);6.9(m,2H);6.8(d,1H);5.9(s,2H);5.85(s,2H)。
LC-MS:429([M+H]+,Rt=4.55分钟)。
17.3N-[2-(乙氧羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
该化合物根据类似于步骤15.3描述的方法制备,通过0.23克(0.54mmol)的N-[2-氨基吡啶-4-基]-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(根据步骤17.2描述制备),与0.21克(1.07mmol)的3-溴-2-氧代-丙酸乙基酯在4毫升乙腈中反应。获得192毫克所需产物。
m.p.=282-283℃。
1H NMR(DMSO D6)δ(ppm):10.9(s,1H);8.55(d,1H);8.45(s,1H);8.25(s,1H);8.1(s,1H);7.85(d,1H);7.65(s,1H);7.6(d,1H);7.35(m,2H);7.1(m,1H);6.95(d,2H);6.0(s,2H);4,3(q,2H);1.3(t,3H)。
LC-MS:525([M+H]+,Rt=4.83分钟)。
17.4N-[2-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(化合物17)
向冷却到-5℃的0.47毫升(0.47mmol)的LiAlH4摩尔浓度溶液(用1毫升无水THF稀释)中通过注射器滴加190毫克(0.36mmol)的N-[2-(乙氧羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(根据步骤17.3描述制备)在4毫升无水THF中的悬浮液。在室温搅拌3小时后,将反应介质慢慢地倒入水和浓氢氧化钠的混合物(v/v)中,然后用3×100毫升二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥,而后减压浓缩。粗反应产物用硅胶柱层析纯化,用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。由此获得30毫克所需产物。
m.p.=254-255℃。
1H NMR(DMSO-D6)δppm:10.8(s,1H);8.49(d,1H);8.25(s,1H);8.0(s,1H);7.8(d,1H);7.7(s,2H);7.6(m,2H);7.3(m,1H);7.2(m,1H);7.05(m,1H);6.95(d,2H);5.95(s,2H);5.1(m,1H);4.55(d,2H)。
LC-MS:483([M+H]+,Rt=1.29分钟)。
实施例18(化合物18)
N-[2-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺(化合物18)
18.1N-[2-(乙氧羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺
该化合物根据类似于步骤15.3描述的方法制备,通过0.197克(0.46mmol)的N-[2-氨基吡啶-4-基]-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺(根据步骤15.2描述制备),与0.179克(0.92mmol)的3-溴-2-氧代丙酸乙基酯在5毫升乙腈中反应。获得130毫克所需产物。
1H NMR(DMSO-D6)δppm:10.9(s,1H);8.9(s,1H);8.8(s,1H);8.5(m,2H);8.1(s,1H);7.7(s,1H);7.35(m,2H);7.1(m,1H);6.95(m,2H);6.0(s,2H);4.3(q,2H);1.3(t,3H)。
18.2N-[2-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺(化合物18)
化合物18根据类似于步骤17.4描述的方法制备,通过0.13克(0.25mmol)的N-[2-(乙氧羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺(根据步骤18.1描述制备),在0.32毫升LiAlH4摩尔浓度溶液在4毫升四氢呋喃中反应,获得22毫克所需产物。
m.p.=238-240℃。
1H NMR(DMSO-D6)δppm:10.8(s,1H);8.85(s,1H);8.8(s,1H);8.45(d,1H);8.0(s,1H);7.7(s,1H);7.65(s,1H);7.35(m,1H);7.2(m,1H);7.05(m,1H);6.95(m,2H);6.0(s,2H);5.15(t,1H);4.55(d,2H)。
LC-MS:484([M+H]+,Rt=1.13分钟)。
实施例19(化合物19)
N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
化合物19根据类似于步骤10.2的方法制备,通过0.12克(0.32mmol)的N-[2-氨基吡啶-4-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(根据步骤10.1描述制备),与0.059克(0.63mmol)的1-氯丙-2-酮在4毫升乙腈中反应。由此获得50毫克所需产物。
m.p.:267-268℃。
1H NMR(DMSO D6)δ(ppm):10.6(s,1H);8.4(d,1H);7.95(s,1H);7.6(m,3H);7.45(s,1H);7.35(m,1H);7.2(m,2H);7.05(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);2.3(s,3H)。
LC-MS:417([M+H]+,Rt=1.2分钟)。
实施例20(化合物20)
N-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
在20℃惰性气氛下,将80毫克(0.42mmol)碘化铜,0.4克(1.40mmol)的5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(根据步骤1.2描述获得),0.32克(1.54mmol)的6-溴-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶(WO2006/128693),0.38克(2.79mmol)碳酸钾和10毫升二烷一起混合在压力管。将悬浮液脱气几分钟,加入0.053克(0.46mmol)反式-1,2-环己烷二胺,并将该试管密封。反应混合物在110℃搅拌15小时。此后,将冷却到室温的悬浮液倒入50毫升水和50毫升乙酸乙酯中。水相用2×30毫升乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥,减压浓缩。得到的产物在沸腾的5毫升二氯甲烷和20毫升异丙醚混合物中研磨,而后趁热过滤。得到固体用硅胶柱层析纯化,用正庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脱,干燥后,收集到0.23克所需产物,为白色固体。
m.p.:267-268℃。
1H NMR(DMSO-D6)δppm:10.8(s,1H);9.4(s,1H);8.7(s,1H);7.65(m,2H);7.5(s,1H);7.35(m,1H);7.2(m,1H);7.05(m,1H);6.95(m,2H);6.55(s,1H);5.9(s,2H);2.4(s,3H)。
LC-MS:418([M+H]+,Rt=1.26分钟)。
实施例21(化合物21)
N-[2-(乙氧羰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
21.16-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羧酸乙基酯
向2.0克(11.49mmol)的3-氨基-5-溴哒嗪在200毫升无水乙醇中的溶液中慢慢加入2.73克(1.77mmol)的3-溴-2-氧代-丙酸乙基酯。反应混合物回流18小时。此后,反应混合物冷却到室温和滤出形成的沉淀,用最少量的乙醇淋洗然后减压烘干。获得1.33克所需产物。
1H NMR(DMSO-D6)δppm:8.9(s,1H);8.2(d,1H);7.55(d,1H);4,3(q,2H);1.3(t,3H)。
LC-MS:270([M+H]+,Rt=0.88分钟)。
21.2N-[2-(乙氧羰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(化合物21)
化合物21根据类似于实施例20描述的方法制备,通过0.4克(1.40mmol)5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺,根据步骤1.2描述制备,与0.41克(1.54mmol)的6-溴代咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羧酸乙基酯(根据步骤21.1描述制备),在80毫克(0.42mmol)碘化铜的存在下,0.38克(2.79mmol)碳酸钾和53毫克(0.46mmol)反式-1,2-环己烷二胺在10毫升二烷中反应,由此获得20毫克所需产物。
m.p.:267-268℃。
1H NMR(DMSO-D6)δppm:11.6(s,1H);8.7(s,1H);8.2(d,1H);7.9(d,1H);7.65(m,3H);7.35(m,1H);7.25(m,1H);7.05(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);4.35(q,2H);1.3(t,3H)。
LC-MS:476([M+H]+,Rt=1.26分钟)。
实施例22(化合物22)
N-[2-(乙氧羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
化合物22根据类似于步骤4.3描述的方法制备,通过0.1克(0.26mmol)的N-[6-氨基吡啶-3-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(根据步骤4.2描述制备),与0.105克(0.53mmol)的3-溴-2-丙酮酸乙基酯在4毫升乙腈中反应。获得0.05克所需产物,为白色固体。
m.p.=242-245℃。
1H NMR(DMSO D6)δ(ppm):10.8(s,1H);10.55(s,1H);8.8(s,1H);7.8(m,2H);7.65(m,2H);7.55(s,1H);7.35(m,1H);7.2(m,1H);7.05(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);4.4(q,2H);1.35(t,3H)。
LC-MS:475([M+H]+,Rt=1.15分钟)。
实施例23(化合物23)
N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
0.085克(0.22mmol)的N-[6-氨基吡啶-3-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(根据步骤4.2描述制备),和0.043克(0.45mmol)的1-氯丙基-2-酮在6毫升乙腈中的溶液放置于微波反应器专用的10毫升压力管中。然后密封该管和在150℃微波反应器加热持续两个1-小时循环。此后,反应混合物浓缩至干。粗反应产物然后用硅胶柱分离,用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。由此以白色固体的形式获得0.058克所需产物。
m.p.:200-203℃。
1H NMR(DMSO-D6)δppm:10.5(s,1H);9.2(s,1H);7.8(s,1H);7.6(m,2H);7.45(m,2H);7.35(m,2H);7.2(m,1H);7.1(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);2.3(s,3H)。
LC-MS:417([M+H]+,Rt=1.05分钟)。
实施例24(化合物24)
N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
化合物24根据类似于实施例20描述的方法制备,通过0.5克(1.75mmol)的5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(根据步骤1.2描述制备),与0.35克(1.75mmol)的6-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶,在99毫克(0.52mmol)碘化铜,0.48克(3.49mmol)碳酸钾和66毫克(0.58mmol)反式-1,2-环己烷二胺的存在下,在15毫升二烷溶剂中反应。由此获得393毫克所需产物。
m.p.:227-229℃。
1H NMR(DMSO-D6)δppm:10.8(s,1H);9.55(s,1H);8.5(s,1H);7.9(s,2H);7.60(m,2H);7.5(s,1H);7.35(m,1H);7.20(m,1H);7.05(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H)。
LC-MS:404([M+H]+,Rt=1.16分钟)。
下列表1示例性地说明了本发明很多通式(I)化合物实例的化学结构和物理性质。
在该表中:
-通式(I)化合物定义为n=1和W=O;
-″m.p.(℃)″栏以摄氏温度(℃)表示产物的熔点;
-所有的化合物为游离碱的形式。
表1
No. | X1,X2,X3,X4 | Y | A | m.p.(℃) |
1 | CH,C-F,CH,CH | 3-氟苯基 | 2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基 | 251-253 |
2 | CH,C-F,CH,CH | 3-氟苯基 | 2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基 | 220-242 |
3 | CH,C-F,CH,CH | 3-氟苯基 | 2-羟基甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基 | 247-249 |
4 | CH,C-F,CH,CH | 3-氟苯基 | 3-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基 | 258-259 |
5 | CH,C-F,CH,CH | 3-氟苯基 | 2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基 | 278-279 |
6 | CH,C-F,CH,CH | 3-氟苯基 | 2-噻吩-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基 | 316-318 |
No. | X1,X2,X3,X4 | Y | A | m.p.(℃) |
7 | CH,C-F,CH,CH | 3-氟苯基 | 2-叔丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基 | 190-192 |
8 | CH,C-F,CH,CH | 3-氟苯基 | 2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基 | 215-216 |
9 | CH,C-F,CH,CH | 3-氟苯基 | 2-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基 | 244-245 |
10 | CH,C-F,CH,CH | 3-氟苯基 | 2-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基 | 305-307 |
11 | CH,C-F,CH,CH | 3-氟苯基 | 2-噻吩-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基 | 259-260 |
12 | CH,C-F,CH,CH | 3-氟苯基 | 2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基 | 158-159 |
13 | CH,C-F,CH,CH | 3-氟苯基 | 2-叔丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基 | 327-328 |
14 | CH,C-CF3,CH,CH | 3-氟苯基 | 2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基 | 280-281 |
15 | CH,C-CF3,CH,N | 3-氟苯基 | 2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基 | 264-265 |
16 | CH,C-CF3,CH,N | 3-氟苯基 | 2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基 | 287-288 |
17 | CH,C-CF3,CH,CH | 3-氟苯基 | 2-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基 | 254-255 |
18 | CH,C-CF3,CH,N | 3-氟苯基 | 2-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基 | 238-240 |
19 | CH,C-F,CH,CH | 3-氟苯基 | 2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基 | 267-268 |
20 | CH,C-F,CH,CH | 3-氟苯基 | 2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基 | 267-268 |
21 | CH,C-F,CH,CH | 3-氟苯基 | 2-乙氧羰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基 | 267-268 |
22 | CH,C-F,CH,CH | 3-氟苯基 | 2-(乙氧羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基 | 242-245 |
23 | CH,C-F,CH,CH | 3-氟苯基 | 2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基 | 200-203 |
24 | CH,C-F,CH,CH | 3-氟苯基 | [1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基 | 227-229 |
本发明的化合物进行的体外和体内药理学实验,证明了它们作为治疗活性物质的价值。这些化合物具有对TRPV1(或VR1)受体的拮抗剂或激动剂活性。
在大鼠DRG上用辣椒素诱发电流的抑制测试
-大鼠背根神经节(DRG)细胞的初级培养物:
DRG神经元自然表达TRPV1受体。
新生大鼠DRG的初级培养物利用1-天幼鼠制备。简言之,在解剖后,神经节用胰蛋白酶处理,且细胞通过机械研磨离解。将细胞再悬浮于Eagle基础培养基中,该培养基包含10%胎牛血清、25mM KCl、2mM谷氨酰胺、100μg/毫升庆大霉素和50ng/毫升NGF,然后放到粘连蛋白(0.25x106细胞/载玻片)包被的载玻片上,然后放在Corning12-孔皿中。将细胞在37℃在含有5%CO2和95%空气的潮湿气氛下培养。培养48小时后,加入胞嘧啶β-D-阿拉伯糖苷(Cytosine β-D-arabinoside)(1μM),以防止非神经元细胞的生长。培养7-10天之后,将载玻片转移到实验舱中,进行膜片钳研究。
-电生理学:
将含有细胞制品的测量舱(体积800μl)放置于反向显微镜(OlympusIMT2)的载物台上,其配有Hoffman光学部件(Modulation Contrast,New York),使用放大倍数400X进行观察。利用溶液分配器,向该舱利用重力持续地输液(gravity-influxed)(2.5毫升/分钟),该分配器有8个进口和唯一单个出口,该出口由聚乙烯管(孔径500微米)构成,放置在距离正在研究的细胞不到3mm的位置。采用膜片钳技术的″全细胞″模式。借助于3D压电显微操作器(Burleigh,PC1000),将硼硅酸盐玻璃吸量管(电阻5-10MOhms)移近该细胞。使用Axopatch 1D放大器(Axon Instruments,Foster City,California)记录总电流(膜电位固定在-60mV),其连接至运行Pclamp8软件(Axon Instrument)的计算机。电流曲线图记录在纸上,并同时进行数字化处理(取样频率15到25Hz),并在PC硬盘上获取。
施用300nM辣椒素溶液以在DRG细胞(固定电压-70mV)中诱发输入(entering)阳离子电流。为了将受体的脱敏化作用最小化,遵守在两次辣椒素施用之间1分钟最小间隔。在控制期(辣椒素单独响应稳定)后,测试化合物以给定的浓度(10nM或1nM浓度)单独施用4到5分钟,在此过程中进行多次辣椒素+化合物测试(以获得最大抑制)。结果用对照辣椒素响应的百分比来表示。
在VR1拮抗剂化合物的情况下,对于本发明最强活性化合物,在测试浓度为0.1到100nM下,辣椒素响应(1μM)的抑制作用百分比为20%至100%。因此,它们是TRPV1型受体的有效拮抗剂。表2给出了使用本发明化合物获得的抑制百分比的一些实例。
表2
化合物编号 | DRG膜片抑制% |
1 | 81.5%(1nM) |
20 | 80%(100nM) |
因此,本发明的化合物可以用于制备药物,特别是制备用于预防或治疗涉及TRPV1型受体疾病的药物。
本发明的化合物可用于预防或治疗涉及TRPV1型受体的疾病。
因此,本发明的一个目的是药物,其包含至少一种式(I)化合物,或所述化合物的药学上可接受的盐,或者水合物或溶剂合物。
这些药物有其治疗用途,特别用于预防和/或治疗疼痛和炎症、慢性疼痛、神经性疼痛(外伤性、糖尿病性、代谢性、感染相关的或毒性疼痛、或抗癌或医原性治疗引起的疼痛)、(骨)关节炎疼痛、风湿疼痛、纤维肌痛、背痛、与癌症相关的疼痛、面部神经痛、头痛、偏头痛、牙齿疼痛、烧伤、晒伤、动物咬伤或昆虫咬伤、疱疹后神经痛、肌肉疼痛、获得性神经(中枢和/或外周)、脊柱和/或脑外伤、局部缺血(脊柱和/或脑)、神经变性、出血性中风(脊柱和/或脑的)和中风后疼痛。
本发明的化合物也可以用于预防和/或治疗代谢紊乱(metabolic disorders),例如糖尿病。
本发明的化合物也可以用来预防和/或治疗泌尿科疾病(urological idsorders),例如膀胱活动过度、膀胱反射亢进、膀胱不稳定性、失禁、尿急、尿失禁、膀胱炎、肾绞痛、骨盆过敏和骨盆疼痛。
本发明的化合物也可用于预防和/或治疗妇科疾病(gynaecological disorders),例如外阴痛,与输卵管炎或与痛经有关的疼痛。
这些产物也可以用于预防和/或治疗胃肠道疾病,例如胃食管反流障碍、胃溃疡、十二指肠溃疡、功能性消化不良、结肠炎、IBS、阶段性回肠炎、胰腺炎、食管炎和胆绞痛。
类似的,本发明的产物可以用于预防和/或治疗呼吸疾病(respiratory disorders),例如哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管收缩和呼吸系统的炎性疾病。
这些产物也可以用于预防和/或治疗银屑病、瘙痒症、皮肤(dermal)、眼睛或粘膜刺激、疱疹和带状疱疹。
本发明的化合物也可以用于治疗抑郁症。
本发明的化合物也可以用于预防和/或治疗中枢神经系统疾病,例如多发性硬化。
本发明的化合物也可以用于治疗癌症。
根据其他的方面,本发明涉及药物组合物,其包含作为有效成分的至少一种本发明化合物。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种本发明化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
所述赋形剂是根据药物剂型和所需的给药方式选自本领域技术人员已知的常见赋形剂。
本发明的药物组合物可以通过口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、外用、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠途径给药。这些组合物可以与标准药物赋形剂混合以单位剂型给药。为了预防或治疗如上所述的障碍或疾病向动物和人给药所述药物。
适宜的给药单位剂型包括口服剂型例如片剂、软或硬明胶胶囊、粉末、颗粒剂和口服溶液或悬浮液、舌下、含服、气管内、眼内和鼻内给药剂型、通过吸入给药的剂型、外用、经皮、皮下、肌内火静脉内给药剂型、直肠给药剂型和植入物。外用时,本发明的化合物可以在乳剂、凝胶剂、药膏或洗剂中使用。
通过举例,片剂剂型的本发明化合物的给药单位剂型可包含下列组分:
本发明的化合物 50.0毫克
甘露醇 223.75毫克
交联羧甲纤维素钠 6.0毫克
玉米淀粉 15.0毫克
羟丙基甲基纤维素 2.25毫克
硬脂酸镁 3.0毫克
根据盖伦剂型,所述单位剂型的剂量允许每千克体重每日给药0.001-30毫克的活性成分。
可能有较高或较低的剂量都合适的情况:这样的剂量并没有偏离本发明的范围。根据惯例,每个患者的合适剂量,是医生根据给药方式、所述患者的患者的体重和反应确定的。
根据另一个方面,本发明还涉及治疗如上所述疾病的方法,其中包括向患者给药有效量的本发明化合物,或其药学上可接受的盐,或水合物或溶剂合物。
Claims (19)
1.通式(I)化合物:
其中:
X1、X2、X3和X4彼此独立地表示氮原子或基团C-R1;其理解为当X1、X2、X3和X4其中之一表示氮原子时,则其他的表示基团C-R1;
W表示氧或硫原子;
n等于0、1、2或3;
Y表示芳基或杂芳基,其任选被一个或多个选自下列基团所取代:卤素原子和C1-C6烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-、C1-C6-氟烷氧基、氰基、C(O)NR3R4、硝基、NR3R4、C1-C6-硫烷基、巯基、-S(O)-C1-C6-烷基、-S(O)2-C1-C6-烷基、SO2NR3R4、NR5C(O)R6、NR5SO2R7、C(O)NR3R4、OC(O)NR3R4、-Si-(C1-C6-烷基)3、-SF5、芳基-C1-C5-亚烷基或芳基、杂芳基-C1-C5-亚烷基或杂芳基;所述基团C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基和C3-C7-环烷基-C1-C6亚烷基-O-可被羟基、C1-C6-烷氧基或NR3R4取代;所述芳基和杂芳基任选被一个或多个彼此可以相同也可以不同的取代基R8取代;
A表示下式的双环杂芳基:
其中
Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地表示碳原子、氮原子或C-R2a基团;
Z5、Z6和Z7彼此独立地表示氮原子或C-R2b基团;
Z8表示碳原子;
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7中最多三个表示氮原子;
Z1、Z2、Z3和Z4其中之一表示碳原子,其连接至式(I)的酰胺或硫代酰胺的氮原子;
R1选自氢原子、卤素原子、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C3-亚烷基氧基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C3-亚烷基氧基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C3-亚烷基硫基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C3-亚烷基硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基、C1-C6-氟烷氧基、氰基、C(O)NR3R4、硝基、NR3R4、C1-C6-硫烷基、C3-C7-环烷基硫基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基硫基、-S(O)-C1-C6-烷基、-S(O)-C3-C7-环烷基、S(O)-C1-C3-亚烷基-C3-C7-环烷基、C1-C6-烷基-S(O)2-、C1-C6-氟烷基-S(O)2-、C3-C7-环烷基-S(O)2-、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-S(O)2-、SO2NR3R4、(C1-C6-烷基)3-Si-、-SF5、NR5C(O)R6、NR5SO2R7、C(O)NR3R4、OC(O)NR3R4、芳基、杂芳基、芳基-C1-C5-亚烷基、杂芳基-C1-C5-亚烷基、芳氧基、芳硫基、杂芳氧基或杂芳硫基;所述杂芳基或芳基任选被一个或多个彼此可以相同也可以不同的取代基R8取代;
R2a表示氢原子、卤素原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-O-、羟基、巯基或C1-C6-氟烷氧基;
R2b表示氢原子、卤素原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、羟基、巯基、氧代基团、硫代基团、C3-C7-环烷基氧基、C1-C6-氟烷氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C3-亚烷基、C3-C7-环烷基氧基-C1-C3-亚烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-烷基-C(O)-O-C1-C3-亚烷基、C1-C6-烷基-C(O)-O-、C3-C7-环烷基-C(O)-O-C1-C3-亚烷基、C3-C7-环烷基-C(O)-O-、C1-C6-氟烷基-C(O)-O-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基-C(O)-O-、C(O)NR3R4、C(O)O-C1-C6-烷基、氰基、CHO、CO2H、-C(O)-C1-C6-烷基、-C(O)-C3-C7-环烷基、苯基或噻吩基;所述基团C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C1-C6-氟烷氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C3-亚烷基、C3-C7-环烷基氧基-C1-C3-亚烷基和C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基-C1-C3-亚烷基可被羟基、C1-C6-烷氧基或NR3R4取代;
R3和R4彼此独立地表示氢原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、芳基-C1-C5-亚烷基或芳基,或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂、吗啉、硫吗啉、哌嗪或高哌嗪;该NR3R4任选被C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、芳基-C1-C6-亚烷基、芳基、杂芳基、芳基-S(O)2-、C1-C6-烷基-S(O)2-、C1-C6-氟烷基-S(O)2、C3-C7-环烷基-S(O)2-、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-S(O)2-、芳基-C(O)-、C1-C6-烷基-C(O)-、C3-C7-环烷基-C(O)-、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-C(O)-、C1-C6-氟烷基-C(O)-、羟基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基、C1-C6-氟烷基、芳氧基-C1-C6-亚烷基、芳氧基、杂芳氧基-C1-C6-亚烷基或杂芳氧基;
R5和R6彼此独立地表示氢原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷-C1-C3-亚烷基、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基;所述芳基任选被一个或多个选自下列的基团所取代:卤素原子和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基;
或R5和R6一起形成4-至7-元内酰胺,其包含氮原子和与它们连接的C(O);
R7表示C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基;所述芳基任选被一个或多个选自下列的基团所取代:卤素原子和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基;
或R5和R7一起形成4-至7-元磺内酰胺,其包含氮原子和与它们连接的S(O)2;
R8表示卤素原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基、氰基、NR3R4、-C(O)-C1-C6-烷基或-C(O)-C3-C7-环烷基;所述基团C1-C6烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基和C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基可被OH、C1-C6-烷氧基或NR3R4取代;
通式(I)化合物的硫原子可以是氧化形式;
通式(I)化合物的氮原子可以是氧化形式;
该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式,以及呈水合物或溶剂合物的形式。
2.权利要求1的通式(I)化合物,其特征在于X1、X2、X3和X4彼此独立地表示C-R1;R1如权利要求1通式(I)中所定义;该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式,以及呈水合物或溶剂合物的形式。
3.权利要求1的通式(I)化合物,其特征在于X1、X2和X3表示C-R1;X4表示氮原子;R1如权利要求1通式(I)中所定义;该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式,以及呈水合物或溶剂合物的形式。
4.权利要求1-3中任-项的通式(I)化合物,其特征在于R1选自氢原子、卤素原子和C1-C6-氟烷基;该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式,以及呈水合物或溶剂合物的形式。
5.权利要求1-4中任一项的通式(I)化合物,其特征在于n等于1;该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式,以及呈水合物或溶剂合物的形式。
6.权利要求1-5中任一项的通式(I)化合物,其特征在于Y表示任选被一个或多个卤素原子取代的芳基;该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式,以及呈水合物或溶剂合物的形式。
7.权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物,其特征在于W表示氧原子;该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式,以及呈水合物或溶剂合物的形式。
10.权利要求1-9中任一项式(I)化合物,其特征在于A表示
R2b表示氢原子或C1-C6-烷基、苯基或噻吩基;所述基团C1-C6-烷基可被羟基或C1-C6-烷氧基取代;
该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式,以及呈水合物或溶剂合物的形式。
11.权利要求1-8中任一项的通式(I)化合物,其特征在于
X1、X2、X3和X4彼此独立地表示C-R1;或者X1、X2和X3表示C-R1;X4表示氮原子;
R1选自氢原子、卤素原子或C1-C6-氟烷基;
n等于1;
Y表示任选被一个或多个卤素原子取代的芳基;
W表示氧原子;
A表示下式的双环杂芳基:
其中
Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地表示碳原子或氮原子;
Z5、Z6和Z7彼此独立地表示氮原子或C-R2b基团;
Z8表示碳原子;
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7中最多两个表示氮原子;
Z1、Z2、Z3和Z4其中之一为碳原子,其连接至式(I)的酰胺或硫代酰胺的氮原子;
R2b表示氢原子或C1-C6-烷基,C(O)O-C1-C6-烷基,苯基或噻吩基;所述基团C1-C6-烷基可被羟基或C1-C6-烷氧基取代;
该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式,以及呈水合物或溶剂合物的形式。
12.权利要求1的通式(I)化合物,其选自:
N-(2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
N-(2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
N-[2-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
N-(3-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
N-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
N-[2-(噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
N-(2-叔丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
N-(2-甲氧基甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
N-[2-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
N-[2-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
N-[2-(噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
N-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
N-(2-叔丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
N-(2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
N-[2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺;
N-[2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺;
N-[2-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
N-[2-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺;
N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
N-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
N-[2-(乙氧羰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
N-[2-(乙氧羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺;
N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺。
16.药物,其特征在于其包含权利要求1-12中任一项的通式(I)化合物,或这些化合物与药学上可接受的酸形成的加成盐,或者式(I)化合物的水合物或溶剂合物。
17.药物组合物,其特征在于其包含权利要求1-12中任一项的通式(I)化合物,或这些化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物,以及至少一个药学上可接受的赋形剂。
18.权利要求1-12中任一项的通式(I)化合物在制备用于预防或治疗涉及TRPV1型受体的疾病的药物中的用途。
19.权利要求1-12中任一项的通式(I)化合物在制备用于预防或治疗下列疾病的药物中的用途:疼痛,炎症,代谢紊乱,泌尿科疾病,妇科疾病,胃肠道疾病,呼吸疾病,银屑病,瘙痒症,皮肤、眼睛或粘膜刺激,疱疹,带状疱疹,多发性脑硬化,抑郁症和癌症。
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Cited By (1)
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Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR070218A1 (es) * | 2008-01-22 | 2010-03-25 | Takeda Pharmaceutical | COMPUESTOS TRICíCLICOS, SUS PROFÁRMACOS, UNA COMPOSICIoN FARMACÉUTICA QUE LOS COMPRENDE Y SU USO EN LA PRODUCCIoN DE UN MEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR EL RECEPTOR CRF. |
FR2926554B1 (fr) * | 2008-01-22 | 2010-03-12 | Sanofi Aventis | Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique |
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PL2516433T3 (pl) * | 2009-12-21 | 2014-10-31 | Array Biopharma Inc | Podstawione związki N-(1H-indazol-4-ilo)imidazo[1,2-a]pirydyno-3-karboksyamidowe jako inhibitory cFMS |
AR080754A1 (es) | 2010-03-09 | 2012-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10 |
US8410117B2 (en) * | 2010-03-26 | 2013-04-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazopyrimidine derivatives |
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WO2013000924A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-01-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-ARYL-4-METHYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]QUINOXALINE DERIVATIVES |
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AU2013283426B2 (en) | 2012-06-26 | 2018-02-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising PDE 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl- [1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline compounds and PDE 10 inhibitors for use in the treatment of neurological or metabolic disorders |
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KR102122244B1 (ko) | 2012-08-28 | 2020-06-15 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 설파모일-아릴아미드 및 b형 간염 치료제로서의 그 용도 |
US9745304B2 (en) * | 2013-01-30 | 2017-08-29 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amidoimidazopyridazines as MKNK-1 kinase inhibitors |
CA2899706C (en) | 2013-02-28 | 2021-10-19 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
CA2922302C (en) | 2013-04-03 | 2021-08-03 | Janssen Sciences Ireland Uc | N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
EA035500B1 (ru) | 2013-05-17 | 2020-06-25 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Производные сульфамоилтиофенамида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b |
JO3603B1 (ar) | 2013-05-17 | 2020-07-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
LT3024819T (lt) | 2013-07-25 | 2018-06-11 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pirolamido dariniai, turintys glioksamido pakaitų, ir jų panaudojimas kaip vaistų hepatito b gydymui |
AP2016009122A0 (en) | 2013-10-23 | 2016-03-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
US10392349B2 (en) | 2014-01-16 | 2019-08-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US9169212B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-10-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
CA2936947A1 (en) | 2014-02-05 | 2015-08-13 | Novira Therapeutics, Inc. | Combination therapy for treatment of hbv infections |
SG11201606370YA (en) | 2014-02-06 | 2016-09-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
MY194204A (en) | 2014-08-04 | 2022-11-21 | Nuevolution As | Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases |
WO2016149581A1 (en) | 2015-03-19 | 2016-09-22 | Novira Therapeutics, Inc. | Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections |
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US10441589B2 (en) | 2016-04-15 | 2019-10-15 | Novira Therapeutics, Inc. | Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor |
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KR102651947B1 (ko) | 2017-08-04 | 2024-03-26 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Tlr7/8/9의 억제제로서 유용한 치환된 인돌 화합물 |
MX2020006181A (es) | 2017-12-13 | 2020-09-03 | Lupin Ltd | Componentes heterociclicos biciclicos sustituidos como inhibidores de prmt5. |
WO2019175657A1 (en) | 2018-03-14 | 2019-09-19 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Capsid assembly modulator dosing regimen |
KR20210130753A (ko) | 2019-02-22 | 2021-11-01 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | Hbv 감염 또는 hbv-유발성 질환의 치료에 유용한 아미드 유도체 |
AR119732A1 (es) | 2019-05-06 | 2022-01-05 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Derivados de amida útiles en el tratamiento de la infección por vhb o de enfermedades inducidas por vhb |
MX2022007265A (es) | 2019-12-20 | 2022-09-09 | Nuevolution As | Compuestos activos frente a receptores nucleares. |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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FR2874015B1 (fr) * | 2004-08-05 | 2006-09-15 | Sanofi Synthelabo | Derives de n-(1h-indolyl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
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Cited By (2)
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CN109641895B (zh) * | 2016-06-29 | 2021-09-03 | 百时美施贵宝公司 | 经[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基取代的吲哚化合物 |
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