JP5259713B2 - 三環式n−ヘテロアリールカルボキサミド誘導体、これらの調製およびこれらの治療上の使用 - Google Patents
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Description
式(I)
Aは、これが縮合されている二環系のZ2−Z3結合と一緒になって、C4−C7シクロアルキル基、原子Z2およびZ3を含めてO、SおよびNから選択される1から3個のヘテロ原子を含む4から7員の単環のヘテロアリールまたは単環のヘテロ環を表し;
Z1、Z5、Z6、Z7およびZ8は、互いに独立に、窒素原子、炭素原子またはC−R2基を表し;
Z2、Z3、Z4およびZ9は、互いに独立に、窒素原子または炭素原子を表し、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8およびZ9は一緒になってZ5、Z6、Z7またはZ8の位置(これらの位置が炭素原子に相当する場合、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8およびZ9の少なくとも1つは窒素原子に相当する。)を介して式(I)のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合している二環ヘテロアリールを形成しており;
Wは、酸素原子またはイオウ原子を表し;
Pは、C−2の位置において式(I)のアミドのカルボニルまたはチオアミドのチオカルボニルに結合している下に示す通りのインドリル基、ピロロ[2,3−c]ピリジニル基、ピロロ[2,3−b]ピリジニル基、ピロロ[3,2−b]ピリジニル基またはピロロ[3,2−c]ピリジニル基を表し;
R1は、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン、C1−C6フルオロアルキル、アリールオキシ−C1−C6アルキル、ヘテロアリールオキシ−C1−C6アルキル、アリール−C1−C3アルキレンオキシ−C1−C6アルキル、ヘテロアリール−C1−C3アルキレンオキシ−C1−C6アルキル、アリールチオ−C1−C6アルキル、ヘテロアリールチオ−C1−C6アルキル、アリール−C1−C3アルキレンチオ−C1−C6アルキル、ヘテロアリール−C1−C3アルキレンチオ−C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキルオキシ、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレンオキシ、C1−C6フルオロアルコキシ、シアノ、C(O)NR4R5、ニトロ、NR4R5、C1−C6チオアルキル、C3−C7シクロアルキルチオ、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレンチオ、−S(O)−C1−C6アルキル、−S(O)−C3−C7シクロアルキル、−S(O)−C1−C3アルキレン−C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル−S(O)2−、C1−C6フルオロアルキル−S(O)2−、C3−C7シクロアルキル−S(O)2−、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン−S(O)2−、SO2NR4R5、SF5、NR6C(O)R7、NR6SO2R8、C(O)NR4R5、OC(O)NR4R5、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−C5アルキレン、ヘテロアリール−C1−C5アルキレン、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオから選択され、ヘテロアリール基またはアリール基は、互いに同一でありまたは異なる1つ以上の置換基R9により置換されていてもよく;
nは、0、1、2または3であり;
Yは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、C1−C6フルオロアルキル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキルオキシ基、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキレン−O−基、C1−C6フルオロアルコキシ基、シアノ基、C(O)NR4R5基、ニトロ基、NR4R5基、C1−C6チオアルキル基、チオール基、−S(O)−C1−C6アルキル基、−S(O)2−C1−C6アルキル基、SO2NR4R5基、NR6C(O)R7基、NR6SO2R8基、C(O)NR4R5基、OC(O)NR4R5基、アリール−C1−C5アルキレン基またはアリール基、ヘテロアリール−C1−C5アルキレン基またはヘテロアリール基から選択される1つ以上の基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表し、これらのアリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、C1−C6フルオロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキルオキシ基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレンオキシ基、C1−C6フルオロアルコキシ基、ニトロ基またはシアノ基から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、C1−C6フルオロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキルオキシ基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレンオキシ基、チオール基、−S(O)−C1−C6アルキル基、−S(O)2−C1−C6アルキル基、ヒドロキシ基またはC1−C6フルオロアルコキシ基を表し;
R3およびR3’は、原子Z2およびZ3の置換基を除くAの置換基を表し;
R3およびR3’は、互いに独立に、これらが炭素原子によって担持されている場合、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、C1−C6フルオロアルキル基、ヒドロキシ基、チオール基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキルオキシ基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレンオキシ基、アリール−C(O)−O−基、C1−C6アルキル−C(O)−O−基、C3−C7シクロアルキル−C(O)−O−基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン−C(O)−O基、C1−C6フルオロアルキル−C(O)−O−基、オキソ基、チオール基、NR4R5基、NR6C(O)R7基、ヘテロアリール基またはアリール基を表し、これらのヘテロアリール基およびアリール基は、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、C1−C6フルオロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキルオキシ基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレンオキシ基、C1−C6フルオロアルコキシ基、ニトロ基、またはシアノ基から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
またはR3およびR3’は、これらを担持している炭素原子と一緒になって、C3−C7シクロアルク−1,1’−ジイル基を形成しており;
または
R3およびR3’は、互いに独立に、これらが窒素原子によって担持されている場合、水素原子、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、C1−C6フルオロアルキル基、アリール−C(O)−基、C1−C6アルキル−C(O)−基、C3−C7シクロアルキル−C(O)−基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン−C(O)−基、C1−C6フルオロアルキル−C(O)−基、アリール−S(O)−基、C1−C6アルキル−S(O)−基、C1−C6フルオロアルキル−S(O)−基、C3−C7シクロアルキル−S(O)−基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン−S(O)−基、アリール−S(O)2−基、C1−C6アルキル−S(O)2−基、C1−C6フルオロアルキル−S(O)2−基、C3−C7シクロアルキル−S(O)2−基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン−S(O)2−基、C1−C6アルキル−O−C(O)−基、アリール−C1−C3アルキル−O−C(O)−基、C3−C7シクロアルキル−O−C(O)−基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン−O−C(O)−基、C1−C6フルオロアルキル−O−C(O)−基、アリール−O−C(O)−基、ヘテロアリール−O−C(O)−基、ヘテロアリール基またはアリール基を表し、これらのヘテロアリール基およびアリール基は、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、C1−C6フルオロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキルオキシ基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレンオキシ基、C1−C6フルオロアルコキシ基、ニトロ基またはシアノ基から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
R4およびR5は、互いに独立に、水素原子または、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、アリール−C1−C5アルキレン基またはアリール基を表し、または
R4およびR5は、これらを担持している窒素原子と一緒になって、アゼチジン基、ピロリジン基、ピペリジン基、アゼピン基、モルホリン基、チオモルホリン基、ピペラジン基またはホモピペラジン基を形成しており、NR4R5基は、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、アリール−C1−C6アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−S(O)2−基、C1−C6アルキル−S(O)2−基、C1−C6フルオロアルキル−S(O)2基、C3−C7シクロアルキル−S(O)2−基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン−S(O)2−基、アリール−C(O)−基、C1−C6アルキル−C(O)−基、C3−C7シクロアルキル−C(O)−基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン−C(O)−基、C1−C6フルオロアルキル−C(O)−基、ヒドロキシ基、C1−C6アルキルオキシ基、C3−C7シクロアルキルオキシ基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレンオキシ基、C1−C6フルオロアルキル基、アリールオキシ−C1−C6アルキレン基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ−C1−C6アルキレン基またはヘテロアリールオキシ基により置換されていてもよく;
R6およびR7は、互いに独立に、水素原子、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、アリール−C1−C6アルキレン基またはアリール基を表し、このアリール基は、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、C1−C6フルオロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキルオキシ基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレンオキシ基、C1−C6フルオロアルコキシ基、ニトロ基またはシアノ基から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
またはR6およびR7は一緒になってこれらを担持している窒素原子およびC(O)基を含む4から7員のラクタムを形成しており;
R8は、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、アリール−C1−C6アルキレン基またはアリール基を表し、このアリール基は、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、C1−C6フルオロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキルオキシ基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレンオキシ基、C1−C6フルオロアルコキシ基、ニトロ基またはシアノ基から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
またはR6およびR8は一緒になってこれらを担持している窒素原子およびS(O)2基を含む4から7員のスルタムを形成しており;
R9は、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、C1−C6フルオロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキルオキシ基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレンオキシ基、C1−C6フルオロアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、NR4R5基またはR4R5N−C1−C3アルキレン基を表す。
−ヘテロ環Aのイオウ原子は酸化された形態(S(O)またはS(O)2)であり得;
窒素原子は、酸化された形態(N−オキシド)であり得る。
−ハロゲン原子:フッ素、塩素、臭素またはヨウ素;
−Ct−Cz:tからz個の炭素原子を有する炭素鎖、ここでtおよびzは1から7の値を有し得る;例えばC1−C3は1から3個の炭素原子を有し得る炭素鎖であり;
−アルキル:直鎖または分岐鎖、飽和の脂肪族基。例はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基などを含む;
−アルキレン:直鎖または分岐鎖、飽和で二価のアルキル基;例えば、C1−3アルキレン基は1から3個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖である二価の炭素鎖、より詳しくはメチレン、エチレン、1−メチルエチレンまたはプロピレンを表し;
−シクロアルキル:飽和または部分的に不飽和の環状アルキル基。例はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを含み;
−シクロアルク−1,1−ジイル:
−フルオロアルキル:その水素原子の1つ以上がフッ素原子によって置換されているアルキル基;
−アルコキシ:アルキル基が上記で定義された通りである−O−アルキル基;
−フルオロアルコキシ:その水素原子の1つ以上がフッ素原子によって置換されているアルコキシ基;
−チオアルキルまたはアルキルチオ:アルキル基が上記で定義された通りである−S−アルキル基;
−アリール:6−10個の間の炭素原子を含有している単環または二環の芳香族基。アリール基の例はフェニル基またはナフチル基を含み;
−ヘテロ環:4から8員でO、SおよびNから選択される1から5個のヘテロ原子を含有している飽和または部分的に不飽和の単環基。
−ヘテロアリール:O、SおよびNから選択される1から5個のヘテロ原子を含有している5から12員の単環または二環の芳香族基。
−「オキソ」は「=O」を表し;
−「チオ」は「=S」を表す。
Z5、Z7およびZ8は、互いに独立に、炭素原子またはC−R2基を表し;
Z6、Z7またはZ8の1つは炭素原子に相当し、また式(Ib)のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合しており;
A、P、W、R2、R3、およびR3’は一般式(I)において定義された通りである。
Z5、Z6、Z7およびZ8は、互いに独立に、式(I)のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合している炭素原子、またはC−R2基を表し;
R2、R3、およびR3’は一般式(I)において定義された通りである。
R2が、水素原子を表し;
R3、およびR3’が、炭素原子によって担持され、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル−C(O)−O−基、NR4R5基、NR6C(O)R7基またはアリール基を表し;
R4およびR6が、互いに独立に、水素原子またはC1−C6アルキル基を表し;
R6およびR7が、互いに独立に、水素原子またはC1−C6アルキル基を表す一般式(I)の化合物からなる。
Z6、Z7およびZ8は、互いに独立に、式(I)のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合している炭素原子、またはC−R2基を表し;
R2は、水素原子を表し;
R3、およびR3’は、炭素原子によって担持され、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル−C(O)−O−基、NR4R5基、NR6C(O)R7基またはアリール基を表し;
R4およびR6は、互いに独立に、水素原子またはC1−C6アルキル基を表し;
R6およびR7は、互いに独立に、水素原子またはC1−C6アルキル基を表す。
R1が、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6チオアルキルおよびC1−C6アルキル−S(O)2−から選択される一般式(I)の化合物からなる。
R1は、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6チオアルキルおよびC1−C6アルキル−S(O)2−から選択される。
Z6、Z7およびZ8は、互いに独立に、式(I)のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合している炭素原子、またはC−R2基を表し;
R2は、水素原子を表し;
R3およびR3’は、炭素原子によって担持されており、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、または、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル−C(O)−O−基、NR4R5基、NR6C(O)R7基またはアリール基を表し;
R4およびR5は、互いに独立に、水素原子またはC1−C6アルキル基を表し;
R6およびR7は、互いに独立に、水素原子またはC1−C6アルキル基を表し;
Wは、酸素原子を表し、
Pは、C−2の位置において式(I)の化合物のアミドのカルボニルまたはチオアミドのチオカルボニルに結合している下に示されているインドリル基またはピロロ[2,3−b]ピリジニル基を表し;
R1は、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6チオアルキルおよびC1−C6アルキル−S(O)2−から選択される。
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(3−アセトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−1H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−3−オキソ−1H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・(1,2,3,4−テトラヒドロピリド[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−7−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・(1,2−ジヒドロ−4H−オキサジノ[1,4][4’,3’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−7−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピラジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−7−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・(3,4−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ピラジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−7−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・(1,2−ジヒドロ−3−オキソ−4H−ピリミド[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−7−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・(1,2−ジヒドロ−4−オキソ−3H−ピラジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−7−イル)−5−フルオロ−1(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−3−ジメチルアミノ−1H−ピロロ[1’,2’,1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−3−フェニル−1H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1−フェニル−1H−ピロロ[1’,2:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−[2,3−ジヒドロ−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[1’,2:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル}−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−2−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピロロ[1’,2:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1’,2:1,2]イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−c]ピリジン−6−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]ピラゾロ[2,3−a]ピリジン−7−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]ピラゾロ[2,3−a]ピリミジン−7−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]ピラゾロ[2,3−a]ピラジン−7−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−4−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−6−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−7−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−6−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−5−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−4−クロロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−6−クロロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−5−クロロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−4−メチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−6−メチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−5−メチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−6−エチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−5−イソプロピル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−6−イソプロピル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−5−tert−ブチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−6−tert−ブチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−4,7−ジメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−5−メチルスルホニル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−6−メチルチオ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−5−フルオロ−1−[(4−ピリジル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(4−ピリジル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−5−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−6−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
・N−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−5−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド。
・N−(7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(6−アセトキシ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(6−ヒドロキシ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−4−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−6−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−6−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−5−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−4−クロロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−6−クロロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−5−クロロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−4−メチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−6−メチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−5−メチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−6−エチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−6−イソプロピル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−5−tert−ブチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−6−tert−ブチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−4,7−ジメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−5−メチルスルホニル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−6−メチルチオ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−6−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
・N−(7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−5−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
・N−(7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
・N−(6−ヒドロキシ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−5−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(6,7,8,9−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a:5,4−b’]ジピリジン−3−イル)−5−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・(−)−N−(6−ヒドロキシ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−6−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(6−フェニル−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−5−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(6,6−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−5−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・(−)−N−(6−ジメチルアミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−5−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(6−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(6−アセチルアミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・(−)−N−(6−ヒドロキシ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−5−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
・(+)−N−(6−フルオロ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−6−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
・N−(6−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−5−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド。
Z6、Z7およびZ8は、互いに独立に、炭素原子、またはC−R2基を表し;
Z6、Z7およびZ8の1つは炭素原子に相当し、またD基を担持しており;
Dは、ハロゲン原子またはNH2基を表し;
R2は、水素原子を表し;
R3およびR3’は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、C1−C6フルオロアルキル基、ヒドロキシ基、チオール基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキルオキシ基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレンオキシ基、アリール−C(O)−O−基、C1−C6アルキル−C(O)−O−基、C3−C7シクロアルキル−C(O)−O−基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン−C(O)−O基、C1−C6フルオロアルキル−C(O)−O−基、オキソ基、チオール基、NR4R5基、NR6C(O)R7基、ヘテロアリール基またはアリール基を表し、ヘテロアリール基およびアリール基はハロゲン原子または、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、C1−C6フルオロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキルオキシ基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレンオキシ基、C1−C6フルオロアルコキシ基、ニトロ基またはシアノ基から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
または、R3およびR3’は、これらを担持している炭素原子と一緒になってC3−C7シクロアルク−1,1−ジイル基を形成しており;
R4およびR5は、互いに独立に、水素原子または、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、アリール−C1−C5アルキレン基またはアリール基を表し、またはR4およびR5は、これらを担持している窒素原子と一緒になって、アゼチジン基、ピロリジン基、ピペリジン基、アゼピン基、モルホリン基、チオモルホリン基、ピペラジン基またはホモピペラジン基を形成しており、NR4R5基は、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、アリール−C1−C6アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−S(O)2−基、C1−C6アルキル−S(O)2−基、C1−C6フルオロアルキル−S(O)2基、C3−C7シクロアルキル−S(O)2−基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン−S(O)2−基、アリール−C(O)−基、C1−C6アルキル−C(O)−基、C3−C7シクロアルキル−C(O)−基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン−C(O)−基、C1−C6フルオロアルキル−C(O)−基、ヒドロキシ基、C1−C6アルキルオキシ、C3−C7シクロアルコキシ基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレンオキシ基、C1−C6フルオロアルキル基、アリールオキシ−C1−C6アルキレン基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ−C1−C6アルキレン基またはヘテロアリールオキシ基により置換されていてもよく;
R6およびR7は、互いに独立に、水素原子、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、、アリール−C1−C6アルキレン基またはアリール基を表し、このアリール基は、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、C1−C6フルオロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキルオキシ基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレンオキシ基、C1−C6フルオロアルコキシ基、ニトロ基またはシアノ基から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
または、R6およびR7は、一緒になってこれらを担持している窒素原子およびC(O)基を含む4から7員のラクタムを形成している。]。
Z6、Z7およびZ8は、互いに独立に、炭素原子、またはC−R2基を表し;
Z6、Z7およびZ8の1つは炭素原子に相当し、またD基を担持しており;
Dは、ハロゲン原子またはNH2基を表し;
R2は、水素原子を表し;
R3およびR3’は、互いに独立に、水素原子または、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル−C(O)−O−基、NR4R5基またはアリール基を表し;
R4およびR5は、互いに独立に、水素原子またはC1−C6アルキル基を表す。]。
−「塩/塩基」欄中の「−」は遊離塩基形態の化合物を表し、「HCl」は塩酸塩形態の化合物を表し、括弧内の比は(酸:塩基)比である。
(化合物IV−a)
7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルアミン塩酸塩(2:1)
A.1 tert−ブチル4−(3,5−ジニトロピリジン−2−イル)アミノブタノエート
2−クロロ−3,5−ジニトロピリジン3g(14.74mmol)のジオキサン中懸濁物を4−アミノブタン酸tert−ブチル塩酸塩3.46g(17.69mmol)と混合し、次いでトリエチルアミン4.21ml(22.11mmol)と混合する。反応混合物を60℃において3時間撹拌する。
1H NMR(DMSO−D6)、δ ppm:8.3(s,1H);9.25(s,1H);8.95(s,1H);3.7(q,2H);2.3(t,2H);1.85(五重線,2H);1.4(s,9H)。
前段階において得たtert−ブチル4−(3,5−ジニトロピリジン−2−イル)アミノブタノエート4.2g(12.87mmol)および10%パラジウム炭素1gのエタノール50ml中懸濁液を5atmの水素下において周囲温度で3時間活発に撹拌する。3時間後に、混合物をセライト上でろ過し、エタノールですすぐ。続いてろ液を減圧下で実質的に濃縮してtert−ブチル4−(3,5−ジアミノピリジン−2−イル)アミノブタノエートを得て、これをこのまま次の段階において使用する。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):6.9(s,1H);6.2(s,1H);4.7(m,1H);4.5(m,2H);3.35(m,2H);3.2(m,2H);2.3(m,2H);1.75(m,2H);1.4(s,9H)。
前段階において得たtert−ブチル4−(3,5−ジアミノピリジン−2−イル)アミノブタノエート3g(11.26mmol)の6N塩酸100ml中溶液を還流下において12時間加熱する。
1H NMR(DMSO−D6)、δ ppm:8.25(s,1H);7.7(s,1H);6.2(広幅s,NH2);4.3(t,2H);3.3(t,2H);2.8(五重線,2H)。
(化合物IV−b)
3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イルアセテート
B.1 3−ニトロ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イルアセテート
2−(ピロリジン−1−イル)−3,5−ジニトロピリジン(Org.& Biomol.Chem.、2003年、1巻(6号)、1004−1011頁)1g(4.2mmol)および塩化亜鉛0.584g(4.2mmol)の無水酢酸10ml中混合物を還流下において6時間加熱する。6時間後、さらに塩化亜鉛0.584g(4.2mmol)を加え、還流下の撹拌を18時間維持する。18時間後、混合物を氷100g上に注ぎ、次いで酢酸エチル50mlで3回抽出する。有機相を合わせ、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液20mlで2回、水20mlで1回、次いで飽和塩化ナトリウム溶液50mlで1回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、減圧下において濃縮する。得られた生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびn−ヘプタンの混合物で溶離する。得られた生成物をジイソプロピルエーテルおよびイソプロパノールの混合物から再結晶化する。これにより予想されている化合物0.29gを得る。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):9.28(s,1H);8.91(s,1H);6.27(m,1H);4.42(m,1H);4.3(m,1H);3.18(m,1H);2.65(m,1H);2.11(s,3H)。
前段階において得た3−ニトロ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イルアセテート0.25g(0.95mmol)および10%パラジウム炭素0.21gのエタノール60ml中懸濁液を20℃において5気圧の水素雰囲気下で3時間撹拌する。3時間後、混合物をセライト床上でろ過し、次いで減圧下において濃縮する。これにより予想されている生成物0.22gが得られ、これをこのままで合成の残りの部分において使用する。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):7.85(s,1H);7.2(s,1H);6.1(m,1H);5.05(s,2H);4.2(m,1H);4.1(m,1H);3.1(m,1H);2.55(m,1H);2.11(s,3H)。
(化合物IV−c)
(−)−3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−オール
C.1 メチル4−[(3,5−ジニトロピリジン−2−イル)アミノ]−2−ヒドロキシブチレート
2−クロロ−3,5−ジニトロピリジン2.8g(13.48mmol)、メチル(S)−4−アミノ−2−ヒドロキシブチレート塩酸塩2.75g(16.2mmol)およびトリエチルアミン3.41g(2.5mmol)のジオキサン50ml中混合物を65℃において4時間加熱する。
MS:[MH]+=301
1H NMR(CDCl3)、δ(ppm):9.33(d,1H);9.3(d,1H);9.21(広幅化した一重線,1H);4.42(m,1H);4.01(m,2H);3.88(s,3H);3.21(d,1H);2.37(m,1H);2.12(m,1H)。
前段階において得たメチル4−[(3,5−ジニトロピリジン−2−イル)アミノ]−2−ヒドロキシブチレート1.9g(6.33mmol)および10%パラジウム炭素0.1gのメタノール100ml中懸濁液を20℃において5気圧の水素雰囲気下で7時間活発に撹拌する。7時間後、混合物をセライト床上でろ過し、次いで減圧下において濃縮する。これにより予想されている生成物1.45gを得て、これをこのままで合成の残りの部分において使用する。
前段階において得たメチル4−[(3,5−ジアミノピリジン−2−イル)アミノ]−2−ヒドロキシブチレート1.4g(5.83mmol)の6N塩酸50ml中溶液を還流下において15時間撹拌する。15時間後、混合物を減圧下において容積10mlまで濃縮する。連続的に炭酸ナトリウムを加えることによって溶液のpHを10に調節し、次いで混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をジクロロメタン中のメタノール10%溶液100mlで磨砕する。混合物をろ過し、この操作を3回繰り返す。ろ液を合わせて減圧下において濃縮し、得られた生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶離する。これにより予想されている生成物0.3gを得る。
融点=229−230℃
[α]D 20=−17.43、c=0.175g/100ml;DMSO
MS:[MH]+=191
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):7.77(s,1H);7.19(s,1H);5.80(d,1H);5.08(m,1H);4.93(広幅化したピーク,2H);4.17(m,1H);3.99(m,1H);2.91(m,1H);2.39(m,1H)。
(化合物IV−d)
6,7,8,9−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a:5,4−b’]ジピリジン−3−アミン
D.1 エチル5−[(3,5−ジニトロピリジン−2−イル)アミノ]ペンタノエート
ジオキサン20ml中の2−クロロ−3,5−ジニトロピリジン1.2g(5.9mmol)、エチル5−アミノバレレート1.03g(7.07mmol)およびトリエチルアミン0.9g(8.84mmol)から出発して、段階C.1において記載された方法と類似の手順を行う。これにより予想されている生成物1.4gを得る。
融点=70−72℃
MS:[MH]+=313
1H NMR(CDCl3)、δ(ppm):9.18(m,2H);8.73(広幅化したピーク,1H);4.08(q,2H);3.70(m,2H);2.32(m,2H);1.70(m,4H);1.19(t,3H)。
前段階において調製した化合物1.35g(4.32mmol)および10%パラジウム炭素100mgのメタノール100ml中懸濁液から出発して段階C.2において記載された方法と類似の手順を行う。これにより予想されている生成物1.1gを得て、これをこのままで合成の残りの部分において使用する。
前段階において得た生成物1.1g(4.36mmol)の6N塩酸30ml中溶液から出発して、段階C.3において記載された方法と類似の手順を行う。得られた生成物を天然アルミナカラム上のクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶離する。これにより予想されている生成物60mgを得て、これをこのままで合成の残りの部分において使用する。
MS:[MH]+=189
1H NMR(CDCl3)、δ(ppm):7.79(s,1H);7.20(s,1H);4.09(t,2H);3.49(広幅化したピーク,2H);2.88(t,2H);1.99(m,4H)
(化合物IV−e)
3−ブロモ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−アミン塩酸塩
E.1 tert−ブチル4−[(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)アミノ]−2−tert−ブトキシカルボニルアミノブタノエート
ジオキサン30ml中の5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロピリジン2g(8.42mmol)、tert−ブチル(S)−4−アミノ−2−tert−ブトキシカルボニルアミノブタノエート塩酸塩3.14g(10.11mmol)およびトリエチルアミン2.31g(16.85mmol)から出発して、段階C.1において記載された方法と類似の手順を行う。このときは、混合物を12時間加熱する。これにより予想されている生成物3.71gを得て、これをこのままで合成の残りの部分において使用する。
MS:[MH]+=475
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):8.59(s,2H);8.52(m,1H);7.18(d,1H);3.91(m,1H);3.68(m,2H);1.94(m,2H)1.4(s,18H)。
tert−ブチル4−[(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)アミノ]−2−tert−ブトキシカルボニルアミノブタノエート3.5g、鉄粉1.23g(22mmol)および塩化アンモニウム20g(0.373mol)のエタノールおよびテトラヒドロフランの1:1混合物40ml中懸濁液を還流下において2時間加熱する。2時間後、反応混合物をセライトの床上でろ過し、これをエタノール100mlですすぐ。ろ液を減圧下において濃縮し、次いで残留物を水20ml中に溶解させる。次いで混合物を酢酸エチル50mlで3回抽出する。有機相を合わせて塩化ナトリウムの飽和水溶液50mlで洗浄し、硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、次いで減圧下において濃縮する。オイルを取り出してシリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶離する。これにより予想されている生成物2.93gを固体の形態で得て、このままで合成の残りの部分において使用する。
MS:[MH]+=445
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):7.39(s,1H);7.21(d,1H);6.81(s,1H);5.70(広幅化したピーク,1H);5.07(広幅化したピーク,2H);3.91(m,1H);3.32(m,2H);1.98(m,1H);1.81(m,1H);1.4(s,18H)。
tert−ブチル4−(3−アミノ−5−ブロモピリジン−2−イルアミノ)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノブタノエート2.75g(5.56mmol)および6N塩酸40mlから出発して、段階C.3において記載された方法と類似の手順を行う。20℃まで冷却した後、連続的に反応混合物を減圧下において濃縮し、エタノール50ml中に溶解させ、減圧下において濃縮して固体を得て、これを熱イソプロピルエーテルで磨砕する。ろ過によって粉末1.31gを得て、これをこのままで合成の残りの部分において使用する。
MS:[MH]+=253
[α]D 20=+23.81°、c=0.113g/100ml;MeOH
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):9.11(広幅化したピーク,2H);8.49(s,1H);8.43(s,1H);4.96(m,1H);4.4(m,1H);4.23(m,1H);3.12(m,1H);2.73(m,1H)。
塩基形態のアミン(IV−e)は、塩酸塩水溶液から従来的なやり方で、連続的にアンモニア水を加えることによってpHを調節し、次いで酢酸エチル溶液を用いる抽出および減圧下における濃縮によって得た。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):8.4(d,1H);8.25(d,1H);4.4(m,1H);4.25(m,1H);4.1(m,1H);2.9(m,1H);2.3(m,1H);2.2(広幅化したピーク,2H)。
[α]D 20=+0.568°、c=1.004g/100ml;MeOH
(化合物IV−f)
6−フェニル−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−アミン
F.1 メチル4−アミノ−2−フェニルブチレート塩酸塩
4−アミノ−2−フェニル酪酸塩酸塩1g(4.64mmol)およびトリメチルシリルクロリド0.67ml(5.1mmol)のメタノール50ml中混合物を還流下において2時間加熱する。続いて混合物を20℃において12時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮し、エチルエーテル50ml中で磨砕し、次いでろ過する。これにより予想されている生成物0.9gを白色固体の形態で得る。
MS:[MH]+=194
2−クロロ−3,5−ジニトロピリジン0.8g(3.93mmol)およびメチル4−アミノ−2−フェニルブチレート1g(4.32mmol)から出発して、段階C.1において記載された方法と類似の手順を行う。これにより予想されている生成物1.1gを得る。
1H NMR(CDCl3)、δ(ppm):9.29(m,2H);8.79(広幅化したピーク,1H);7.38(m,5H);3.8(m,3H);3.74(s,3H);2.6(六重線,1H);2.31(六重線,1H)。
メチル4−(3,5−ジニトロピリジン−2−イルアミノ)−2−フェニルブチレート1.1g(3.05mmol)から出発して、段階C.2において記載された方法と類似の手順を行う。これにより予想されている生成物0.9gが得られ、これをこのままで合成の残りの部分において使用する。
MS:[MH]+=301
メチル4−(3,5−ジアミノピリジン−2−イルアミノ)−2−フェニルブチレート0.9g(3.3mmol)から出発して、段階C.3において記載された方法と類似の手順を行う。これにより予想されている生成物0.88gが得られ、これをこのままで合成の残りの部分において使用する。
MS:[MH]+=251
1H NMR(CDCl3)、δ(ppm):7.78(d,1H);7.2(m,6H);4.43(m,1H);4.29(m,1H);4.11(m,1H);3.5(広幅化したピーク,2H);3.09(m,1H);2.62(m,1H)。
(化合物IV−g)
6,6−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−アミン(IV−g)
G.1 メチル4−アミノ−2,2−ジメチルブチレート塩酸塩
4−アミノ−2,2−ジメチル酪酸1g(5.97mmol)から出発して、段階F.1において記載された方法と類似の手順を行う。これにより予想されている生成物1.04gが得られる。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):8.03(広幅化したピーク,2H);3.67(s,3H);2.71(m,2H);1.8(m,2H);1.15(s,6H)。
2−クロロ−3,5−ジニトロピリジン0.9g(4.42mmol)および前段階において調製したメチル4−アミノ−2,2’−ジメチルブチレート塩酸塩0.96g(5.31mmol)から出発して、段階C.1において記載された方法と類似の手順を行う。70℃において5時間撹拌後、反応混合物を冷却した後で氷水100ml中に注ぐ。得られた溶液をジクロロメタン50mlで3回抽出する。有機相を合わせて、水50mlで洗浄し、硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、次いで減圧下において濃縮する。これにより予想されている生成物1.5gが得られ、これをこのままで合成の残りの部分において使用する。
1H NMR(CDCl3)、δ(ppm):9.33(d,1H);9.29(d,1H);8.82(広幅化したピーク,1H);3.87(m,2H);3.78(s,3H);2.08(m,2H);1.35(s,6H)。
前段階において得たメチル4−[(3,5−ジニトロピリジン−2−イル)アミノ]−2,2’−ジメチルブチレート1.05g(3.36mmol)から出発して、段階C.2において記載された方法と類似の手順を行う。これにより予想されている生成物1gを得る。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):6.79(d,1H);6.31(d,1H);5.5−4.2(広幅化したピーク,5H);3.61(s,3H);3.15(m,2H);1.82(m,2H);1.19(s,6H)。
前段階において得られたメチル4−[(3,5−ジアミノピリジン−2−イル)アミノ]−2,2’−ジメチルブチレート1g(3.96mmol)から出発して、段階C.3において記載された方法と類似の手順を行う。これにより予想されている生成物0.400gが得られる。
1H NMR(CDCl3)、δ(ppm):8.04(d,1H);7.47(d,1H);4.11(m,1H);2.48(m,2H);1.41(s,6H)。
MS:[MH]+=203
(化合物IV−h)
N,N−ジメチル−3−ブロモ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−アミン(IV−h)
塩酸塩形態の化合物IV−e0.5g(1.5mmol)のメタノール10ml中溶液をイオン交換カートリッジ上で溶離する。溶離した溶液の減圧下における濃縮に続いて、これにより3−ブロモ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−アミン0.3gを得て、これをアセトニトリル10ml中で溶解させる。続いて37%のホルムアルデヒド水溶液0.52ml(6.91mmol)を加える。反応混合物を20分間撹拌し、次いでナトリウムシアノボロハイドライド0.183g(2.77mmol)を加える。さらに20分間撹拌後、氷酢酸0.5mlを加え、混合物を20℃において3時間撹拌する。続いて溶液をジクロロメタンおよびメタノールの混合物30mlで希釈する。有機相を分液し、1M水酸化ナトリウム溶液20mlずつで3回洗浄し、硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、次いで減圧下において濃縮する。これにより予想されている生成物0.292gを得て、これをこのままで合成の残りの部分において使用する。
MS:[MH]+=281
[α]D 20=測定せず
(化合物1)
N−(7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
1.1 5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボン酸
水50ml中の水酸化ナトリウムのペレット1.15g(28.92mmol)から調製された水酸化ナトリウム水溶液をエタノール241ml中のエチル5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキシレート(WO2006/024776)7.6g(24.10mmol)溶液に加える。混合物を2時間加熱し、次いで減圧下において濃縮する。得られた固体を水200ml中に溶解させる。溶液をエチルエーテル100mlで2回洗浄し、連続的に少量の濃塩酸の添加によって酸性化し、次いで酢酸エチル200mlで抽出する。有機相を最終的に水100mlで2回、飽和塩化ナトリウム溶液50mlで1回洗浄し、硫酸マグネシウムを投入して乾燥し、減圧下において濃縮する。これにより減圧下の50℃において乾燥後、予想されている生成物6.4gを固体の形態で得て、これをこのままで合成の残りの部分において使用する。
段階1.1において調製した5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボン酸0.5g(1.74mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド0.33g(1.74mmol)およびN−1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.23g(1.74mmol)のジメチルホルムアミド10ml中溶液を20℃において15分間撹拌する。続いて反応混合物を化合物IV−a0.516g(2.09mmol)およびまたトリエチルアミン0.29ml(2.09mmol)と混合する。続いて反応混合物を20℃において12時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮して、水50ml中に注ぎ、酢酸エチル50mlで3回抽出する。有機相を合わせ、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液20mlで2回、水20mlで1回、次いで飽和塩化ナトリウム溶液50mlで1回洗浄し、硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、次いで減圧下において濃縮する。得られた生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶離する。これにより予想されている化合物0.31gを得る。
融点:227−229℃
MS:[MH]+=444
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):10.6(s,1H);8.63(s,1H);8.3(s,1H);7.59(m,2H);7.48(s,1H);7.33(m,1H);7.18(m,1H);7.05(m,1H);6.92(m,2H);5.91(s,2H);4.15(t,2H);3(t,2H);2.68(m,2H)。
(化合物2)
N−(6−アセトキシ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
段階1.1において調製した5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボン酸0.25g(0.87mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド0.166g(0.87mmol)およびN−1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.117g(0.87mmol)のジメチルホルムアミド3ml中溶液を20℃に置いて15分間撹拌する。続いて反応混合物を6−アセトキシ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−アミン(化合物IV−b)0.245g(1.04mmol)のジメチルホルムアミド3ml中溶液と混合する。続いて反応混合物を20℃において16時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮して、水50ml中に注ぎ、酢酸エチル20mlで3回抽出する。有機相を合わせ、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液20mlで2回、水20mlで1回、次いで飽和塩化ナトリウム溶液50mlで1回洗浄し、硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、次いで減圧下において濃縮する。得られた生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶離する。こうして精製された生成物を最終的に熱ジイソプロピルエーテル中で磨砕し、熱い内にろ過して予想されている生成物0.27gを得る。
融点:139−141℃
MS:[MH]+=502
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):10.69(s,1H);8.69(s,1H);8.44(s,1H);7.61(m,2H);7.5(s,1H);7.35(m,1H);7.19(m,1H);7.05(m,1H);6.92(m,2H);6.18(m,1H);5.91(s,2H);4.33(m,1H);4.22(t,1H);3.17(m,1H);2.6(m,1H);2.1(s,3H)。
(化合物3)
N−(6−ヒドロキシ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
実施例2において調製した化合物2が0.2g(0.4mmol)および炭酸セシウムが0.225g(1.6mmol)のメタノール5ml中懸濁液を20℃において2時間撹拌する。2時間後、反応混合物を減圧下において濃縮し、水50ml中に注ぎ、ジクロロメタン20mlで3回抽出する。有機相を合わせ、次いで水20mlで1回、次いで飽和塩化ナトリウム溶液50mlで1回洗浄し、硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、次いで減圧下において濃縮する。得られた生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製しジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶離し、次いでメタノールおよび水の混合物から再結晶化させる。これにより予想されている生成物110mgを得る。
融点:288−290℃
MS:[MH]+=460
1H NMR.(DMSO D6)、δ(ppm):8.62(s,1H);8.42(s,1H);7.61(m,2H);7.48(s,1H);7.34(m,1H);7.19(m,1H);7.06(m,1H);6.92(m,2H);5.99(d,1H);5.91(s,2H);5.17(m,1H);4.29(m,1H);4.1(m,1H);2.95(m,1H);2.45(m,1H)。
(化合物26)
N−(6−ヒドロキシ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−5−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
5−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボン酸(WO2006/072736)0.4g(1.18mmol)、化合物(IV−c)0.29g(1.54mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩0.25g(1.3mmol)およびN−1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.18g(1.3mmol)のジメチルホルムアミド12ml中懸濁液から出発して、段階1.2において記載された方法と類似の手順を行う。これにより予想されている生成物460mgを得る。
融点=267−268℃
MS:[MH]+=510
鏡像異性純度=94%;保持時間=14.5mn
[α]D 20=−1.327°、c=0.211g/100ml(DMSO)
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):10.79(s,1H);8.61(s,1H);8.41(s,1H);8.24(s,1H);7.81(d,1H);7.65(s,1H);7.61(m,1H);7.36(m,1H);7.09(m,1H);6.96(d,2H);6(s,2H);5.18(m,1H);4.29(m,1H);4.12(m,1H);2.97(m,1H);2.43(m,1H)。
(化合物27)
N−(6,7,8,9−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a:5,4−b’]ジピリジン−3−イル)−5−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド2ml中の5−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボン酸(WO2006072736)0.06g(0.18mmol)、化合物(IV−d)0.05g(0.27mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩0.038g(0.2mmol)およびN−1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.027g(0.2mmol)から出発して、段階1.2において記載された方法と類似の手順を行う。これにより予想されている生成物70mgを得る。
融点=262−263℃
MS:[MH]+=508
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):10.75(s,1H);8.56(d,1H);8.30(d,1H);8.22(s,1H);7.81(d,1H);7.62(s,1H);7.59(d×d,1H);7.34(q,1H);7.07(t×d,1H);6.94(d,2H);5.99(s,2H);4.15(m,2H);3.01(m,2H);2.09(m,2H);1.95(m,2H)。
(化合物30)
N−(6−フェニル−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−5−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド6ml中溶液中の5−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボン酸(WO2006072736)50mg(0.15mmol)、化合物(IV−f)44.5mg(0.18mmol)およびジエチルシアノホスホネート29mg(0.18mmol)の混合物を20℃において30分間撹拌する。続いてトリエチルアミン22.5mg(0.22mmol)を加え、次いで混合物を20℃において12時間撹拌する。12時間後、混合物を減圧下において濃縮し、水50ml中に溶解させ、次いで酢酸エチル50mlで3回抽出する。有機相を合わせ、水20mlで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムを投入して乾燥させ、減圧下において濃縮する。
融点=129−130℃
MS:[MH]+=570
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):10.75(s,1H);8.62(s,1H);8.31(s,1H);8.21(s,1H);7.81(d,1H);7.65(s,1H);7.61(d,1H);7.4(m,5H);7.32(m,1H);7.08(m,1H);6.93(d,2H);5.98(s,2H);4.68(m,1H);4.41(m,1H);4.22(m,1H);3.2(m,1H);2.68(m,1H)。
(化合物31)
N−(6,6−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−5−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
5−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボン酸(WO2006072736)0.2g(0.59mmol)および化合物(IV−h)0.17g(0.71mmol)から出発して実施例6の手順と類似の手順を行う。これにより予想されている生成物25mgを得る。
融点=212−213℃
MS:[MH]+=522
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):10.7(s,1H);8.58(d,1H);8.29(d,1H);8.22(s,1H);7.83(d,1H);7.63(s,1H);7.59(m,1H);7.35(m,1H);7.07(m,1H);6.96(m,2H);5.96(s,2H);4.2(m,2H);3.2(m,1H);2.49(m,1H);1.39(s,6H)。
(化合物32)
N−(6−ヒドロキシ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−5−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
8.1 3−[[[1−(3−フルオロベンジル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]カルボニル]アミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イルピリジン−2−カルボキシレート
(−)−N−(6−ヒドロキシ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−5−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物26)0.12g(0.24mmol)、ピコリン酸0.116g(0.94mmol)およびトリフェニルホスフィン0.247g(0.94mmol)の、不活性雰囲気下−20℃において撹拌されているテトラヒドロフラン5ml中混合物に、ジイソプロピルアゾカルボキシレート0.19g(0.94mmol)を滴加混合する。16時間20℃において撹拌後、反応混合物を減圧下において濃縮し、次いでジクロロメタン20mlおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液20ml中に溶解させる。有機相を分液し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、次いで減圧下において濃縮する。得られた生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン、アセトンおよびメタノールの混合物で溶離する。これにより予想されている生成物0.1gを得る。
MS:[MH]+=615
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):10.8(s,1H);8.75(m,1H);8.7(m,1H);8.48(m,1H);8.25(s,1H);8.15(dd,1H);8.05(m,1H);7.82(dd,1H);7.7(ddd,1H);7.65(s,1H);7.6(dd,1H);7.35(ddd,1H);7.08(ddd,1H);6.95(m,2H);6.5(dd,1H);6.0(s,2H);4.4(m,1H);4.3(m,1H);3.3(m,1H);2.8(m,1H)。
実施例8.1において調製された3−[[[1−(3−フルオロベンジル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]カルボニル]アミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イルピリジン−2−カルボキシレート0.065g(0.07mmol)のクロロホルム10ml中溶液をメタノール0.022g(0.7mmol)および酢酸銅0.0127g(0.07mmol)と混合する。周囲温度において7時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタン10mlおよびアンモニア水10mlで撹拌しながら希釈する。有機相を分液し、水10mlで洗浄し、硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、減圧下において濃縮する。得られた生成物を連続的にシリカカラム上、次いで中性アルミナカラム上のクロマトグラフィーによって精製する。これにより予想されている生成物0.012gを得る。
MS:[MH]+:510
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):8.6(s,1H);8.4(s,1H);8.2(s,1H);7.8(d,1H);7.65(s,1H);7.6(d,1H);7.3(m,1H);7.1(m,1H);6.9(m,2H);6.0(広幅化したピーク,2H+ 1H);5.15(m,1H);4.3(m,1H);4.1(m,1H);2.95(m,1H);2.4(m,1H)。
鏡像異性純度=92%;保持時間=8.7mn
(化合物33)
(−)−N−(6−ジメチルアミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−5−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
9.1 5−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
乾燥トルエン150ml中の5−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボン酸(WO2006/072736)8g(23.72mmol)の20℃において撹拌されている懸濁液を、塩化チオニル17.3ml(237.2mmol)と混合する。反応混合物を還流下において2時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮する。得られた生成物をジクロロメタン25ml中に溶解させ、この溶液を30%アンモニア水9.32mlの溶液中に滴下して注ぐ。反応混合物を20℃において14時間撹拌する。14時間後、ろ過によって固体を取り出し、ペンタン50ml中で磨砕する。ろ過および減圧下における乾燥によって予想されている生成物5.87gを得る。
1H NMR(DMSO−D6)、δ ppm:8.28(広幅化したピーク,1H);8.13(s,1H);7.77(d,1H);7.6(m,2H);7.41(s,1H);7.32(m,1H);7.05(m,1H);6.9(m,2H);6(s,2H)。
連続的に、不活性雰囲気において圧力管に、ジオキサン10ml中の実施例9.1において調製した5−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド0.4g(1.19mmol)、ヨウ化銅0.068g(0.36mmol)、化合物IV−h0.36g(1.31mmol)、炭酸カリウム0.328g(2.38mmol)およびトランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン0.044g(0.39mmol)を投入する。管を閉じ、次いで130℃において12時間撹拌する。12時間後、混合物を酢酸エチルおよび水の1:1混合物60ml中に溶解させる。水相を分液し、次いで酢酸エチル20mlで3回洗浄する。有機相を合わせて水20mlで2回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、減圧下において濃縮する。得られた生成物を続いてシリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶離する。これにより予想されている生成物87mgを得る。
融点=203−205℃
MS:[MH]+=537
[α]D 20=−0.86°;c=0.558g/100ml(メタノール)
1H NMR(CDCl3)、δ(ppm):9.19(広幅化したピーク,1H);8.37(s,1H);8.15(s,1H);7.8(s,1H);7.32(m,2H);7.16(s,1H);7.08(m,1H);6.78(m,2H);6.64(m,1H);5.72(s,2H);4.05(m,2H);3.91(m,1H);2.74−2.4(m,2H);2.21(s,6H)。
(化合物34)
N−(6−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
10.1 5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
乾燥トルエン80ml中の段階1.1において記載されたプロトコールによって調製された5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボン酸2g(6.96mmol)の20℃において撹拌されている懸濁液を塩化チオニル5.08ml(69.62mmol)と混合する。反応混合物を還流下において2時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮する。得られた生成物をジクロロメタン10ml中に溶解させ、この溶液を30%アンモニア水9.12ml(69.62mmol)の溶解中に滴下して注ぐ。反応混合物を20℃において14時間撹拌する。14時間後、固体をろ過によって取り出し、ジイソプロピルエーテル50ml中で磨砕する。ろ過および減圧下における乾燥によって予想されている生成物0.58gを得る。
1H NMR(DMSO−D6)、δ ppm:8.11(広幅化したピーク,1H);7.5(m,3H);7.32(m,1H);7.25(s,1H);7.09(m,2H);6.89(m,2H);5.91(s,2H)。
前段階において記載した5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド0.5g(1.75mmol)および化合物IV−e0.659g(1.92mmol)から出発して実施例9.2と類似の手順を行う。これにより予想されている生成物208mgを得る。
融点=218−220℃
MS:[MH]+=459
1H NMR(CDCl3)、δ(ppm):10.61(s,1H);8.6(s,1H);8.4(m,1H);7.6(m,2H);7.5(s,1H);7.3(m,1H);7.2(m,1H);7.1(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);4.45(m,1H);4.25(m,1H);4.0(m,1H);2.9(m,1H);2.3(m,1H)。
(化合物35)
N−(6−アセチルアミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
40℃において撹拌されている段階10.2において調製された化合物34の0.05g(0.11mmol)のジクロロメタン10ml中溶液を、無水酢酸0.013g(0.13mmol)のジクロロメタン5ml中溶液と混合する。反応混合物を40℃において撹拌し、次いで減圧下において濃縮する。得られた生成物をイソプロピルエーテル10ml中に溶解させ、沸騰させ、次いで熱い間にろ過し、減圧下において乾燥する。これにより予想されている生成物53mgを得る。
融点=282−283℃
MS:[MH]+=501
1H NMR(CDCl3)、δ(ppm):10.61(s,1H);8.6(m,2H);8.4(s,1H);7.6(m,2H);7.5(s,1H);7.3(s,1H);7.2(m,1H);7.1(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);5.4(q,1H);4.3(m,1H);4.1(m,1H);2.95(m,1H);2.4(m,1H);1.9(s,3H)。
(化合物36)
(−)−N−(6−ヒドロキシ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−5−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
12.1 エチル5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート
マグネチックスターラーを備えた100mlの丸底フラスコに、5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(Angew Chem Int Ed、2004年、43巻(34号)、4526−4528頁)0.3g(1.3mmol)およびエタノール50mlを投入する。この溶液を濃硫酸0.5mlと混合する。次いで反応混合物を18時間還流させる。冷却した溶液を減圧下において乾固するまで濃縮する。残留物をジクロロメタン(100ml)中に溶解させ、連続的に有機相を水酸化ナトリウムの規定水溶液(30ml)、水(20ml)、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。これを硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、次いで減圧下において濃縮する。これにより予想されている生成物0.29g(1.12mmol)を黄色粉末の形態で得る。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):12.95(s,NH);8.8(d,1H);8.6(d,1H);7.3(s,1H);4.4(q,2H);1.35(t,3H)。
不活性雰囲気下に維持された段階12.1において得た生成物0.3g(1.16mmol)の乾燥テトラヒドロフラン20ml中溶液を、連続的に3−フルオロベンジルアルコール0.23g(1.74mmol)、次いでトリフェニルホスフィン0.46g(1.74mmol)と撹拌しながら混合する。続いてジエチルアゾジカルボキシレート0.31g(1.74mmol)を滴加する。次いで反応混合物を周囲温度において20時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮する。得られたオイルをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物で溶離する。これにより予想されている生成物0.34g(0.93mmol)を得る。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):8.9(d,1H);8.7(d,1H);7.5(s,1H);7.4−6.95(m,2H);6.85(m,2H);5.9(s,2H);4.3(q,2H)、1.3(t,3H)。
段階12.2において得たエチル5−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート3.15g(8.6mmol)のエタノール100ml中溶液および2N水酸化ナトリウム溶液26mlを還流下において4時間撹拌する。4時間後、反応混合物を減圧下において濃縮し、次いで水40ml中に溶解させる。連続的に1N塩酸の添加によってpH3まで混合物を酸性化する。沈殿物をろ過によって取り出し、水で洗浄し、次いで減圧下において乾燥する。これにより予想されている生成物2.9gを白色粉末の形態で得て、これをこのままで次の段階において使用する。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):13.5(広幅化したピーク,1H);8.81(d,1H);8.63(d,1H);7.47(s,1H);7.3(m,1H);7.1−6.8(m,3H);5.94(s,2H)。
ジメチルホルムアミド10ml中の段階12.3において調製した5−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸0.3g(0.89mmol)、化合物IV−c 0.25g(1.33mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩0.19g(0.98mmol)およびN−1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.13g(0.98mmol)から出発して、段階1.2において記載された方法と類似の手順を行う。これにより予想されている生成物0.350gを得る。
融点.:279−280℃
MS:[MH]+:511
[α]D 20:−3.367°;c=0.398g/100ml(DMSO)
1H NMR(CDCl3)、δ(ppm):8.8(s,1H);8.7(s,1H);8.5(s,1H);8.4(s,1H);7.6(s,1H);7.3(m,1H);7.1(m,3H);6.0(広幅化したピーク,2H+ 1H);5.2(m,1H);4.25(m,1H);4.1(m,1H);3.0(m,1H);2.4(m,1H)。
(化合物28)
(−)−N−(6−ヒドロキシ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−6−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド10ml中の6−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボン酸(WO2006072736)0.3g(0.89mmol)、化合物IV−c0.25g(1.33mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩0.19g(0.98mmol)およびN−1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.13g(0.98mmol)から出発して、段階1.2において記載された方法と類似の手順を行う。これにより予想されている生成物0.30gを得る。
融点=269−271℃
MS:[MH]+=510
[α]D 20=−2.614°、c=0.306g/100ml;DMSO
1H NMR(CDCl3)、δ(ppm):8.6(d,1H);8.4(d,1H);8.1(m,2H);7.6(s,1H);7.5(d,1H);7.35(m,1H);7.1(m,3H);6.9(広幅化したピーク,2H+ 1H);6.0(s,2H);5.2(m,1H);4.3(m,1H);4.1(m,1H);2.9(m,1H);2.4(m,1H)。
(化合物37)
(+)−N−(6−フルオロ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−6−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
[α]D 20=+33.10°、c=0.113g/100ml;MeOH
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):10.8(s,1H);8.7(s,1H);8.5(s,1H);8.1(s,1H);8(d,1H);7.6(s,1H);7.5(d,1H);7.35(m,1H);7.1(m,1H);6.9(m,2H);6.25−6.1(m,1H);6(s,2H);4.4(m,1H);4.3(m,1H);3.15(m,1H);2.8(m,1H)。
(化合物38)
N−(6−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−5−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
[α]D 20測定せず
1H NMR(CDCl3)、δ(ppm):9.1(s,1H);8.3(d,1H);8.1(s,1H);7.8(s,1H);7.3(m,2H);7.15(m,1H);6.7(m,4H);5.8(s,2H);4.4(t,1H);4.2(m,1H);3.95(m,1H);2.9(m,1H);2.3(m,1H);2.0(広幅化したピーク,2H)。
−「立体配置」の欄は、適切な場合、20℃の温度において測定された化合物の旋光度の値を度で示しており、使用された溶媒およびサンプルの濃度もg/100mlで示しており;またはキラル相クロマトグラフィーによって測定されたエナンチオマー純度を示している。「(+/−)」は、その化合物がラセミ混合物であることを示しており;
−「m.p.(℃)」欄は、生成物の融点を摂氏温度(℃)で記録しており;
−化合物は遊離塩基形態であり;
−「Ac」は、アセチル基に相当し;「OH」は、ヒドロキシ基に相当し;「Ph」は、フェニル基に相当する。
−ラット後根神経節(DRG)細胞の初代培養:
DRGのニューロンはTRPV1受容体を自然に発現する。
細胞調製物を収容している測定チャンバー(容積800μl)は、Hoffman optics(Modulation Contrast、New York)を備えた倒立顕微鏡(Olympus IMT2)のプラットフォームに置き、400倍の拡大率で観察する。チャンバーは重力で8つの入口を有する溶液分配装置によって連続的にかん流させてあり(2.5ml/分)、このポリエチレンチューブ(口径500μm)からなる唯一の出口は、研究されている細胞から3mm未満に置く。パッチクランプ技法の「全細胞」配置を使用した。ボロシリケートガラスピペット(抵抗5−10Mオーム)を3Dの圧電式マイクロマニピュレーター(Burleigh、PC1000)によって細胞の近くまで移動させる。全電流(膜電位は−60mVに固定されている)は、Axopatch 1D増幅器(Axon Instruments、Foster City、California)を用いて記録し、この増幅器はPclamp8ソフトウエア(Axon Instruments)によって制御されているPCに接続する。電流の軌跡は紙上に記録し、同時にデジタル化させ(サンプリング頻度15から25Hz)、PCのハード(ディスク)ドライブ上に得られる。
マウスの足底内へのカプサイシンの注入は、処理された足をなめる、咬む、屈曲させることの例に表される短い持続時間の侵害行動を迅速に生じる。これらの侵害応答は恐らくカプサイシンによる局所のTRPV1受容体の活性化と関連している。
最初に(E)−カプサイシンをDMSO中において3mg/mlに希釈し、次いで最終使用のために生理食塩水中において1.5μg/20μlに再度希釈する。溶媒の投与はマウスの行動には全く影響がない。カプサイシンを動物の一方の後ろ足中に上顔面の高さで注入する。
本発明による化合物 50.0mg
マンニトール 223.75mg
クロスカラメロースナトリウム 6.0mg
コーンスターチ 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
前記単位形態は、個々の配合に応じて、体重1kg当りに有効成分の0.001から30mgの1日当り投与を可能にするように投与される。
Claims (17)
- 式(I)
Aは、これが縮合されている二環系のZ2−Z3結合と一緒になって、C4−C7シクロアルキル基、原子Z2およびZ3を含めてO、SおよびNから選択される1から3個のヘテロ原子を含む4から7員の単環のヘテロアリールまたは単環のヘテロ環を表し;
Z1、Z5、Z6、Z7およびZ8は、互いに独立に、窒素原子、炭素原子またはC−R2基を表し;
Z2、Z3、Z4およびZ9は、互いに独立に、窒素原子または炭素原子を表し、ならびにZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8およびZ9は一緒になってZ5、Z6、Z7またはZ8の位置(これらの位置が炭素原子に相当する場合、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8およびZ9の少なくとも1つは窒素原子に相当する。)を介して式(I)のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合している二環ヘテロアリールを形成しており;
Wは、酸素原子またはイオウ原子を表し;
Pは、C−2の位置において式(I)のアミドのカルボニルまたはチオアミドのチオカルボニルに結合している下に示す通りのインドリル基、ピロロ[2,3−c]ピリジニル基、ピロロ[2,3−b]ピリジニル基、ピロロ[3,2−b]ピリジニル基またはピロロ[3,2−c]ピリジニル基を表し;
R1は、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン、C1−C6フルオロアルキル、アリールオキシ−C1−C6アルキル、ヘテロアリールオキシ−C1−C6アルキル、アリール−C1−C3アルキレンオキシ−C1−C6アルキル、ヘテロアリール−C1−C3アルキレンオキシ−C1−C6アルキル、アリールチオ−C1−C6アルキル、ヘテロアリールチオ−C1−C6アルキル、アリール−C1−C3アルキレンチオ−C1−C6アルキル、ヘテロアリール−C1−C3アルキレンチオ−C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキルオキシ、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレンオキシ、C1−C6フルオロアルコキシ、シアノ、C(O)NR4R5、ニトロ、NR4R5、C1−C6チオアルキル、C3−C7シクロアルキルチオ、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレンチオ、−S(O)−C1−C6アルキル、−S(O)−C3−C7シクロアルキル、−S(O)−C1−C3アルキレン−C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル−S(O)2−、C1−C6フルオロアルキル−S(O)2−、C3−C7シクロアルキル−S(O)2−、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン−S(O)2−、SO2NR4R5、SF5、NR6C(O)R7、NR6SO2R8、C(O)NR4R5、OC(O)NR4R5、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−C5アルキレン、ヘテロアリール−C1−C5アルキレン、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオから選択され、ヘテロアリール基またはアリール基は、互いに同一でありまたは異なる1つ以上の置換基R9により置換されていてもよく;
nは、0、1、2または3であり;
Yは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、C1−C6フルオロアルキル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキルオキシ基、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキレン−O−基、C1−C6フルオロアルコキシ基、シアノ基、C(O)NR4R5基、ニトロ基、NR4R5基、C1−C6チオアルキル基、チオール基、−S(O)−C1−C6アルキル基、−S(O)2−C1−C6アルキル基、SO2NR4R5基、NR6C(O)R7基、NR6SO2R8基、C(O)NR4R5基、OC(O)NR4R5基、アリール−C1−C5アルキレン基またはアリール基、ヘテロアリール−C1−C5アルキレン基またはヘテロアリール基から選択される1つ以上の基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表し、アリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、C1−C6フルオロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキルオキシ基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレンオキシ基、C1−C6フルオロアルコキシ基、ニトロ基またはシアノ基から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、C1−C6フルオロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキルオキシ基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレンオキシ基、チオール基、−S(O)−C1−C6アルキル基、−S(O)2−C1−C6アルキル基、ヒドロキシ基またはC1−C6フルオロアルコキシ基を表し;
R3およびR3’は、原子Z2およびZ3の置換基を除くAの置換基を表し;
R3およびR3’は、互いに独立に、これらが炭素原子によって担持されている場合、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、C1−C6フルオロアルキル基、ヒドロキシ基、チオール基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキルオキシ基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレンオキシ基、アリール−C(O)−O−基、C1−C6アルキル−C(O)−O−基、C3−C7シクロアルキル−C(O)−O−基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン−C(O)−O基、C1−C6フルオロアルキル−C(O)−O−基、オキソ基、チオール基、NR4R5基、NR6C(O)R7基、ヘテロアリール基またはアリール基を表し、ヘテロアリール基およびアリール基は、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、C1−C6フルオロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキルオキシ基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレンオキシ基、C1−C6フルオロアルコキシ基、ニトロ基、またはシアノ基から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
またはR3およびR3’は、これらを担持している炭素原子と一緒になって、C3−C7シクロアルク−1,1’−ジイル基を形成しており;
または
R3およびR3’は、互いに独立に、これらが窒素原子によって担持されている場合、水素原子、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、C1−C6フルオロアルキル基、アリール−C(O)−基、C1−C6アルキル−C(O)−基、C3−C7シクロアルキル−C(O)−基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン−C(O)−基、C1−C6フルオロアルキル−C(O)−基、アリール−S(O)−基、C1−C6アルキル−S(O)−基、C1−C6フルオロアルキル−S(O)−基、C3−C7シクロアルキル−S(O)−基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン−S(O)−基、アリール−S(O)2−基、C1−C6アルキル−S(O)2−基、C1−C6フルオロアルキル−S(O)2−基、C3−C7シクロアルキル−S(O)2−基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン−S(O)2−基、C1−C6アルキル−O−C(O)−基、アリール−C1−C3アルキル−O−C(O)−基、C3−C7シクロアルキル−O−C(O)−基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン−O−C(O)−基、C1−C6フルオロアルキル−O−C(O)−基、アリール−O−C(O)−基、ヘテロアリール−O−C(O)−基、ヘテロアリール基またはアリール基を表し、これらのヘテロアリール基およびアリール基は、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、C1−C6フルオロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキルオキシ基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレンオキシ基、C1−C6フルオロアルコキシ基、ニトロ基またはシアノ基から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
R4およびR5は、互いに独立に、水素原子または、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、アリール−C1−C5アルキレン基またはアリール基を表し、または
R4およびR5は、これらを担持している窒素原子と一緒になって、アゼチジン基、ピロリジン基、ピペリジン基、アゼピン基、モルホリン基、チオモルホリン基、ピペラジン基またはホモピペラジン基を形成しており、NR4R5基は、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、アリール−C1−C6アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−S(O)2−基、C1−C6アルキル−S(O)2−基、C1−C6フルオロアルキル−S(O)2基、C3−C7シクロアルキル−S(O)2−基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン−S(O)2−基、アリール−C(O)−基、C1−C6アルキル−C(O)−基、C3−C7シクロアルキル−C(O)−基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン−C(O)−基、C1−C6フルオロアルキル−C(O)−基、ヒドロキシ基、C1−C6アルキルオキシ基、C3−C7シクロアルキルオキシ基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレンオキシ基、C1−C6フルオロアルキル基、アリールオキシ−C1−C6アルキレン基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ−C1−C6アルキレン基またはヘテロアリールオキシ基により置換されていてもよく;
R6およびR7は、互いに独立に、水素原子、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、アリール−C1−C6アルキレン基またはアリール基を表し、アリール基は、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、C1−C6フルオロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキルオキシ基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレンオキシ基、C1−C6フルオロアルコキシ基、ニトロ基またはシアノ基から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
またはR6およびR7は一緒になってこれらを担持している窒素原子およびC(O)基を含む4から7員のラクタムを形成しており;
R8は、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、アリール−C1−C6アルキレン基またはアリール基を表し、アリール基は、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、C1−C6フルオロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキルオキシ基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレンオキシ基、C1−C6フルオロアルコキシ基、ニトロ基またはシアノ基から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
またはR6およびR8は一緒になってこれらを担持している窒素原子およびS(O)2基を含む4から7員のスルタムを形成しており;
R9は、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、C1−C6フルオロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキルオキシ基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレンオキシ基、C1−C6フルオロアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、NR4R5基またはR4R5N−C1−C3アルキレン基を表し;
ヘテロ環Aのイオウ原子は酸化された形態(S(O)またはS(O)2)であり得;
窒素原子は、酸化された形態(N−オキシド)であり得る。]
に従う化合物、または塩基若しくは酸との付加塩の形態にある前記式(I)の化合物、または水和物若しくは溶媒和物の形態にある前記式(I)の化合物。 - R2が、水素原子を表し;
R3およびR3’が、炭素原子に担持されており、ならびに互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル−C(O)−O−基、NR4R5基、NR6C(O)R7基またはアリール基を表し;
R4およびR5が、互いに独立に、水素原子またはC1−C6アルキル基を表し;
R6およびR7が、互いに独立に、水素原子またはC1−C6アルキル基を表す
ことを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 -
R2は、水素原子を表し;
R3およびR3’は、炭素原子に担持されており、ならびに互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル−C(O)−O−基、NR4R5基、NR6C(O)R7基またはアリール基を表し;
R4およびR5は、互いに独立に、水素原子またはC1−C6アルキル基を表し;
R6およびR7は、互いに独立に、水素原子またはC1−C6アルキル基を表す。]
から選択されることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - Wが酸素原子を表すことを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R1が、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6チオアルキルおよびC1−C6アルキル−S(O)2−から選択されることを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- nが1であることを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- Yが、1つ以上のハロゲン原子により置換されていてもよいアリールを表すことを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
-
R2は、水素原子を表し;
R3およびR3’は、炭素原子に担持されており、ならびに互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル−C(O)−O−基、NR4R5基、NR6C(O)R7基またはアリール基を表し;
R4およびR5は、互いに独立に、水素原子またはC1−C6アルキル基を表し;
R6およびR7は、互いに独立に、水素原子またはC1−C6アルキル基を表し;
Wは、酸素原子を表し;
Pは、C−2の位置において式(I)のアミドのカルボニルまたはチオアミドのチオカルボニルに結合している下に示す通りのインドリル基またはピロロ[2,3−b]ピリジニル基
R1は、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6チオアルキルおよびC1−C6アルキル−S(O)2−から選択される。]
を表す。]
から選択されることを特徴とする、請求項1から12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - 請求項1から13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を調製する方法であって、
一般式(II)
の化合物を、一般式(III)
の化合物と、
溶媒の還流下において反応させることを特徴とする、方法。 - 請求項1から13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を調製する方法であって、
一般式(II)
の化合物を、一般式(III)
の化合物
と反応させるものであり、前記反応が、
前記一般式(II)の化合物のカルボン酸官能基を酸クロリドに転化させ、Bが塩素原子を表し、Wが酸素原子を表す一般式(II)の化合物を得、次いで、前記得られた一般式(II)の化合物を、前記一般式(III)の化合物と、塩基の存在下において反応させることによって、または
前記一般式(II):
の化合物を、前記一般式(III)の化合物と、溶媒中のカップリング剤および塩基の存在下においてカップリングさせることによって
のいずれかにより行うものである、方法。 - 請求項1から13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を調製する方法であって、
一般式(II)
の化合物を、一般式(III)
の化合物と、触媒量の銅塩の存在下において、触媒量の銅のリガンドの存在下において、溶媒中の塩基の存在下において反応させることにより
反応させることを特徴とする、方法。 - 式(IV)
Z6、Z7およびZ8は、互いに独立に、炭素原子またはC−R2基を表し;
Z6、Z7およびZ8の1つは、炭素原子に相当し、D基を担持しており;
Dは、ハロゲン原子またはNH2基を表し;
R2は、水素原子を表し;
R3およびR3’は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、C1−C6フルオロアルキル基、ヒドロキシ基、チオール基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキルオキシ基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレンオキシ基、アリール−C(O)−O−基、C1−C6アルキル−C(O)−O−基、C3−C7シクロアルキル−C(O)−O−基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン−C(O)−O−基、C1−C6フルオロアルキル−C(O)−O−基、オキソ基、チオール基、NR4R5基、NR6C(O)R7基、ヘテロアリール基またはアリール基を表し、ヘテロアリール基およびアリール基は、ハロゲン原子またはC1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、C1−C6フルオロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキルオキシ基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレンオキシ基、C1−C6フルオロアルコキシ基、ニトロ基またはシアノ基から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
またはR3およびR3’は、これらを担持している炭素原子と一緒になって、C3−C7シクロアルク−1,1−ジイル基を形成しており;
R4およびR5は、互いに独立に、水素原子または、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、アリール−C1−C 5 アルキレン基またはアリール基を表し、またはR4およびR5は、これらを担持している窒素原子と一緒になって、アゼチジン基、ピロリジン基、ピペリジン基、アゼピン基、モルホリン基、チオモルホリン基、ピペラジン基またはホモピペラジン基を形成しており、NR4R5基は、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、アリール−C1−C3アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−S(O)2−基、C1−C6アルキル−S(O)2−基、C1−C6フルオロアルキル−S(O)2基、C3−C7シクロアルキル−S(O)2−基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン−S(O)2−基、アリール−C(O)−基、C1−C6アルキル−C(O)−基、C3−C7シクロアルキル−C(O)−基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン−C(O)−基、C1−C6フルオロアルキル−C(O)−基、ヒドロキシ基、C1−C6アルキルオキシ基、C3−C7シクロアルキルオキシ基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレンオキシ基、C1−C6フルオロアルキル基、アリールオキシ−C1−C6アルキレン基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ−C1−C6アルキレン基またはヘテロアリールオキシ基により置換されていてもよく;
R6およびR7は、互いに独立に、水素原子、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、アリール−C1−C 6 アルキレン基またはアリール基を表し、このアリール基は、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレン基、C1−C6フルオロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキルオキシ基、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキレンオキシ基、C1−C6フルオロアルコキシ基、ニトロ基またはシアノ基から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
またはR6およびR7は、一緒になって、これらを担持している窒素原子およびC(O)基を含む4から7員のラクタムを形成している。]
の化合物。
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