JP5828848B2 - ベータセクレターゼインヒビター - Google Patents
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Description
本出願は、2010年2月24日に出願された米国仮出願第61/307,625号、発明の名称「ベータセクレターゼインヒビター」の利益を主張する。上記出願の教示の全てが参照により本明細書に組み込まれる。
β−アミロイド沈着及び神経原線維変化は、アルツハイマー病(AD)に関連する2つの主な病的特徴である。臨床的には、ADは、記憶力、認知力、論理的思考力、判断力及び適応力の欠損を特徴とする。疾患の進行につれ、運動、知覚及び言語の能力もまた影響を受け、複数の認知機能の広範囲な損傷に至る。このような認知欠損は、徐々に起こるが、典型的には、深刻な損傷へと進行し、そして、最終的には、4〜12年で死に至る。
本発明の一つの実施態様は、構造式(I):
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
は、二重結合又は単結合である。
Wは、
が、二重結合であるとき、Cであり、又はWは、
が、単結合であるとき、N又はCR0である。
環Bは、5員若しくは6員の炭素環又はO、N若しくはSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員の複素環であり、ここで、環Bで表される複素環は、R0で表される1つ以上の基で場合により置換されているが、但し、環Bは、隣接する環酸素原子、隣接する環硫黄原子及び環硫黄原子に隣接する環酸素原子を含まない。
Xは、−O−又は−C(R3R4)−である。
各R0は、−H、−CN、−NO2、ハロゲン、−OR5、−NR6R7、−S(O)iR5、−NR11S(O)2R5、−S(O)2NR12R13、−C(=O)OR5、−OC(=O)R5、−C(=S)OR5、−OC(=S)R5、−C(=O)NR12R13、−NR11C(=O)R5、−C(=S)NR12R13、−NR11C(=S)R5、−NR11(C=O)OR5、−O(C=O)NR12R13、−NR11(C=S)OR5、−O(C=S)NR12R13、−NR11(C=O)NR12R13、−NR11(C=S)NR12R13、−C(=O)R5、−C(=S)R5、(C1−C6)アルキル、(C3−C4)シクロアルキル及び(C3−C4)シクロアルキル(C1−C3)アルキルから独立に選択され、そして、ここで、R0で表される各(C1−C6)アルキル及び(C1−C3)アルコキシは、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C3)アルコキシ及び−NR6R7からなる群より独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されているか、又は2つのR0が、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C3)アルコキシ及び−NR6R7で場合により置換されている(C3−C6)シクロアルキルを形成する。
R1は、−H、−OH、−(C1−C4)アルコキシ、(C1−C6)アルキル、アリール(C1−C6)アルキル又はヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり、ここで各アルキル、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、−CN、−OH、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ及びハロ(C1−C3)アルコキシから独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されている。
各R2は、
a)−H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR5、−NR6R7、−S(O)iR5、−NR11S(O)2R5、−S(O)2NR12R13、−C(=O)OR5、−OC(=O)R5、−C(=S)OR5、−OC(=S)R5、−C(=O)NR12R13、−NR11C(=O)R5、−C(=S)NR12R13、−NR11C(=S)R5、−NR11(C=O)OR5、−O(C=O)NR12R13、−NR11(C=S)OR5、−O(C=S)NR12R13、−NR11(C=O)NR12R13、−NR11(C=S)NR12R13、−C(=O)R5、−C(=S)R5;並びに
b)(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C2−C6)アルキニル、(C4−C8)シクロアルケニル、(C3−C9)ヘテロシクロアルキル、(C3−C9)ヘテロシクロアルキル(C1−C6)アルキル、(C3−C9)ヘテロシクロアルキル(C2−C6)アルキニル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、アリール(C2−C6)アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C6)アルキル及びヘテロアリール(C2−C6)アルキニル(ここで各(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C2−C6)アルキニル、(C4−C8)シクロアルケニル、(C3−C9)ヘテロシクロアルキル、(C3−C9)ヘテロシクロアルキル(C1−C6)アルキル、(C3−C9)ヘテロシクロアルキル(C2−C6)アルキニル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、アリール(C2−C6)アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C6)アルキル及びヘテロアリール(C2−C6)アルキニルは、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR5、−NR6R7、−S(O)iR5、−NR11S(O)2R5、−S(O)2NR12R13、−C(=O)OR5、−OC(=O)R5、−C(=S)OR5、−OC(=S)R5、−C(=O)NR12R13、−NR11C(=O)R5、−C(=S)NR12R13、−NR11C(=S)R5、−NR11(C=O)OR5、−O(C=O)NR12R13、−NR11(C=S)OR5、−O(C=S)NR12R13、−NR11(C=O)NR12R13、−NR11(C=S)NR12R13、−C(=O)R5、−C(=S)R5、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C4−C8)シクロアルケニル、(C3−C9)ヘテロシクロアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキレン−NR11−SO2−(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、シアノ(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキレン−NR11−C(=O)−(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、ハロ(C1−C3)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C3)アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、ここで、R2で表される基の上の置換基中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、ハロ(C1−C3)アルコキシ及び(C1−C3)アルコキシ(C1−C6)アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で各々場合により置換されている)
から独立に選択される。
R3及びR4は、それぞれ独立して、−H、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、ハロ(C1−C3)アルコキシ又は(C1−C3)アルコキシ(C1−C4)アルキルである。
R5は、−H、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C3)アルキル及びハロゲン、−CN、−NO2、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル又は(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルで場合により置換されているフェニルからなる群より選択される。
R6は、−H又は(C1−C3)アルキルである。
R7は、−H、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C3)アルキル又は(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルである。
R8及びR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、環A(これは、ハロゲン、−CN、−OR5、−NR6R7、−S(O)iR5、−NR11S(=O)2R5、−C(=O)OR5、−C(=O)NR12R13、−NR11C(=O)R5、−C(=S)NR12R13、−C(=O)R5、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール(C1−C6)アルキルからなる群より独立に選択される1〜4個の置換基で場合により置換されている、3〜9員のシクロアルキルであり、ここで環A上のその(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール(C1−C6)アルキル置換基の各々は、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、−CN、−OH、−NR11SO2(C1−C3)アルキル、−NR11C(=O)−(C1−C3)アルキル、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C3)アルコキシ及び(C1−C3)アルコキシ(C1−C6)アルキルからなる群より独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、そしてここで環Aは、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、−CN、−OH、−NR11SO2(C1−C3)アルキル、−NR11C(=O)−(C1−C3)アルキル、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C3)アルコキシ及び(C1−C3)アルコキシ(C1−C6)アルキルからなる群より独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されているフェニル基に場合により縮合している)を形成する。
R11は、−H又は(C1−C3)アルキルである。
R12は、−H又は(C1−C3)アルキルである。
R13は、−H、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C3)アルキル又は(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルである。
iは、0、1又は2である。
pは、1、2、3又は4である。
本発明は、構造式(I)で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。構造式(I)及び本明細書における他の構造式における変数の意味及び代替的意味を以下の段落に記す。
[式中、R19及びR20は、−H、ハロゲン、−CN、−OR5、−NR6R7、−S(O)iR5、−NR11S(=O)2R5、−C(=O)OR5、−C(=O)NR12R13、−NR11C(=O)R5、−C(=S)NR12R13、−C(=O)R5、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール(C1−C6)アルキルからそれぞれ独立に選択され、ここで、R19及びR20で表されるその(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール(C1−C6)アルキル基の各々は、ハロゲン、−CN、−OH、−NR11SO2(C1−C3)アルキル、−NR11C(=O)−(C1−C3)アルキル、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C3)アルコキシ及び(C1−C3)アルコキシ(C1−C6)アルキルからなる群より独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されている]で表される。もう一つの選択肢において、R19及びR20は、−H、ハロゲン、−CN、−OR5、−NR6R7、−S(O)iR5、−NR11S(=O)2R5、−C(=O)OR5、−C(=O)NR12R13、−NR11C(=O)R5、−C(=S)NR12R13、−C(=O)R5及び(C1−C6)アルキルから、それぞれ独立に選択され、ここで、そのR19及びR20で表される(C1−C6)アルキル基は、ハロゲン、−CN、−OH、−NR11SO2(C1−C3)アルキル、−NR11C(=O)−(C1−C3)アルキル、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C3)アルコキシ及び(C1−C3)アルコキシ(C1−C6)アルキルからなる群より独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されている。あるいは、R20は、−Hであり、R19は、−OH、(C1−C3)アルコキシ、ハロ(C1−C3)アルコキシ又は(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルコキシである。
で表され、R19は、−H、−OH、(C1−C3)アルコキシ、ハロ(C1−C3)アルコキシ又は(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルコキシである。
R11は、構造式(I)に関する上記のとおりである。あるいは、R11は、−H又は(C1−C3)アルキルである。もう一つの選択肢において、R11は、−Hである。
[式中、
aは、1、2、3又は4であり;
bは、1、2又は3であり;
cは、1〜8の整数であり;
dは、1〜6の整数であり;
eは、1、2、3又は4であり;そして
fは、1又は2である]で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[式中、変数は、第1の実施態様における構造式(II)〜(VIII)に関する上記のとおりである]で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[式中、R19及びR20は、−H、ハロゲン、−CN、−OR5、−NR6R7、−S(O)iR5、−NR11S(=O)2R5、−C(=O)OR5、−C(=O)NR12R13、−NR11C(=O)R5、−C(=S)NR12R13、−C(=O)R5、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール(C1−C6)アルキルから、それぞれ独立に選択され、ここで、R19及びR20で表されるその(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール(C1−C6)アルキル基の各々は、ハロゲン、−CN、−OH、−NR11SO2(C1−C3)アルキル、−NR11C(=O)−(C1−C3)アルキル、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C3)アルコキシ及び(C1−C3)アルコキシ(C1−C6)アルキルからなる群より独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されている]で表される。残りの変数は、第1又は第2の実施態様における上記のとおりである。あるいは、R20は、−Hであり、そしてR19は、−OH、(C1−C3)アルコキシ、ハロ(C1−C3)アルコキシ又は(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルコキシであり;そして、残りの変数は、第1又は第2の実施態様における上記のとおりである。
[式中、
R0は、−H、(C1−C6)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、−CN、−NR6R7であり、ここで、各(C1−C6)アルキル及び(C1−C3)アルコキシは、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C3)アルコキシ及び−NR6R7からなる群より独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されているか、又は2つのR0が、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C3)アルコキシ及び−NR6R7で場合により置換されている(C3−C6)シクロアルキルを形成し;
R19は、−OH、(C1−C3)アルコキシ、ハロ(C1−C3)アルコキシ又は(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルコキシであり;
aは、1であり;
bは、1であり;
cは、1であり;
dは、1又は2であり;
eは、1であり;そして
fは、1であり;そして
残りの変数は、第1の実施態様における構造式(II)〜(VIII)に関する上記のとおりである]で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
R1は、−H又は(C1−C3)アルキルであり;
各R2は、−H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR5、−C(=O)NR12R13、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル(C2−C6)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C4−C8)シクロアルケニル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリダジノン、ピリジノン、チオフェニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群より独立に選択され、その(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル(C2−C6)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C4−C8)シクロヘキセニル、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリダジノン、ピリジノン、チオフェニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルの各々は、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C3)アルコキシ、ハロ(C1−C3)アルコキシ、(C1−C3)アルコキシ(C1−C6)アルキル、−NR6R7及び−SO2Rcからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている。各R2は、−Br、−Cl、−CN、−OR5、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルキニル、フェニル及びピリジニルから独立に選択され、ここでその(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルキニル、フェニル及びピリジニルの各々は、−F、−Cl、−Br、−CN、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ及びハロ(C1−C3)アルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており;
各R0は、存在する場合、−H、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C3)アルコキシ及び−NR6R7からなる群より独立に選択されるか、又は2つのR0が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、ハロ(C1−C3)アルコキシ及び(C1−C3)アルコキシ(C1−C6)アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている(C3−C6)シクロアルキルを形成し;そして
残りの変数は、第1、第2、第3又は第4の実施態様における上記のとおりである。
R5は、−H、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C3)アルキル、及びハロゲン、−CN、−NO2、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル又は(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルで場合により置換されているフェニルからなる群から選択され;
R6は、−H又は(C1−C3)アルキルであり;
R7は、−H、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C3)アルキル又は(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルであり;
R11は、−H又は(C1−C3)アルキルであり;
R12は、−H又は(C1−C3)アルキルであり;そして、
R13は、−H、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C3)アルキル又は(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルであり;そして
残りの変数は、第1、第2、第3、第4又は第5の実施態様における上記のとおりである。
R1は、−Hであり;
各R2は、−Br、−Cl、−CN、シクロプロピルエチル、シクロプロピルエチニル、シクロプロピルメトキシ、5−トリフルオロメチル−2−ピリジル、2−ピリジル、3−クロロ−5−フルオロフェニル、3−シアノフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル及びメトキシからなる群より独立に選択され;そして、
各R0は、存在する場合、−H、−F、−CN、−Me、−Et、−OMe、−CF3及び−NH2からなる群より独立に選択されるか、又は2つのR0が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し;そして
残りの変数は、第1、第2、第3、第4、第5又は第6の実施態様における上記のとおりである。
R5は、−Me、−CF3及びシクロプロピルメチルからなる群から選択され;そして
R6、R7、R11、R12及びR13は、すべて−Hであり;そして
残りの変数は、第1、第2、第3、第4、第5、第6又は第7の実施態様における上記のとおりである。
本明細書において具体的に定義されていない用語は、その開示及び文脈に照らして、当業者がそれらに与えるであろう意味を有すると理解されるべきである。しかし、本明細書において、反する規定のない限り、次の用語は、指定される意味を有し、さらに次の定めが加えられる。
以下に記載する式Iの合成中間体及び最終生成物が、所望の反応を妨げ得る、潜在的に反応性の官能基、例えば、アミノ、ヒドロキシ、チオール及びカルボン酸基を含有する場合、中間体の保護形態を用いることが有利である場合がある。保護基の選択、導入及びその後の除去のための方法は、当業者に周知である(T.W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999)。かかる保護基の操作は、以下の検討において想定されているものであり、通常明示的に説明されない。一般に、反応スキームにおける試薬は、等モル量で用いられる;但し、場合によっては、1つの試薬を過剰量用いて反応を完了に至らせることが望ましいこともある。これは、とりわけ、その過剰な試薬を、蒸発又は抽出により容易に除去することができる場合である。反応混合物中のHClを中和するのに用いる塩基は、一般に、極めて少量〜実質的に過剰な量(1.05〜5当量)である。
DCM(10mL)中の3−メトキシペンタン−1,5−ジオール(1g、7.46mmol)の溶液に、PPh3(5.77g、22.05mmol)及びCBr4(4.87g、14.7mmol)を0℃で加えた。混合物を、0℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、1,5−ジブロモ−3−メトキシペンタン(1.2g、62%)を得た。1H-NMR (CDCl3): 2.0 (m, 4H), 3.3 (m, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.5 (m, 1H), 3.7 (m, 4H)。
THF(16mL)中の6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(1.037g、4.94mmol)及び1,5−ジブロモ−3−メトキシペンタン(1.2g、4.94mmol)の混合物を、室温でNaH(237.12mg、60%、9.88mmol)に加えた。混合物を、3時間還流した。混合物を、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を、乾燥させ、濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、6’−ブロモ−4−メトキシスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−1’(3’H)−オン(60mg、4%)を得た。
N2下、トリトンB(水酸化ベンジル(トリ−メチル)−アンモニウム、MeOH中40%、2.48mL)を、トルエン(200mL)中の6−ブロモ−インダン−1−オン(26.1g、0.124mol)の溶液に加え、そして混合物を、50℃で10分間撹拌した。アクリル酸メチルエステル(31mL、0.286mol)を50℃で加え、そして混合物を50℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後、混合物を水(150mL)に注ぎ、DCM(100mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲル(PE/EA=10:1)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物2(39g、83%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (G000044883 692-154-1A CDCl3 400MHz): δ 7.75-7.8 1(s, 1H), 7.55-7.58 (d, 1H), 7.22-7.28 (d, 1H), 3.51-3.55 (s, 3H), 2.85-2.99 (s, 2H), 2.10-2.25 (m, 4H), 1.80-1.95 (m, 4H)。
トルエン(400mL)中の化合物2(34g、88.7mmol)の溶液を、Na(2.24g、97.6mmol)及び乾燥トルエン(100mL)を含有するフラスコに、還流下120℃で滴下した。反応混合物を120℃で28時間加熱し、室温に冷まし、H2O(370mL)と4N HCl溶液(37mL)との混合物に注いで、白色の懸濁液を得た。この混合物をAcOEt(100mL×4)で抽出し、蒸発させ、シリカゲル(PE/EA=10:1)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物3(22.11g、71%)を白色の固体として得た。1H NMR:(CDCl3 400MHZ): δ 12.1 (s, 1H), 7.82-7.85 (s, 1H), 7.61-7.65 (d, 1H), 7.22-7.25 (d, 1H), 3.60-3.65 (s, 3H), 2.91-2.85 (d, 2H), 2.35-2.50 (m, 3H), 2.10-2.15 (d, 1H), 1.90-2.01 (m, 1H), 1.50-1.52 (m,1H)。
MeOH(221mL)中の化合物3(22.1g、63.0mmol)の懸濁液に、H2O(331mL)中のNaOH(10.20g、0.255mol)の溶液を室温で加えた。反応混合物を60℃で一晩加熱した。溶媒を、真空内で除去し、DCM(250mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、真空内で濃縮して、化合物4(15.33g、83%)を白色の固体として得て、これを次の工程で精製することなく直接用いた。1H NMR:(CDCl3 400MHz): δ 7.84 (s, 1H), 7.65-7.60 (d, 1H), 7.31-7.35 (d, 1H), 3.09 (s, 2H), 2.61-2.65 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.10-2.15 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H)。
無水THF(200mL)中の化合物1(20g、95mmol)及びアクリル酸メチル(18g、201mmol)の溶液に、t−BuOK(16g、114mmol)を少しずつ室温で加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。水(400mL)及びKOH(5.32g、95mmol)を加えた。得られた混合物を、一晩加熱還流した。3N HCl(150mL)を加え、CH2Cl2(500mL×2)で抽出した。有機層をNaHCO3(150mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空内で濃縮して、化合物Aを灰色の固体(23g、収率83%)として得て、これを次の工程で精製することなく用いた。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.84 (s, 1H), 7.60-7.71 (d, 1H), 7.25-7.36 (d, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.60-2.71 (m, 2H), 2.35-2.46 (m, 2H), 2.10-2.23 (m, 2H), 1.75-1.87 (m, 2H)
乾燥トルエン(10mL)中の6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(0.3g、1.36mmol)、パラホルムアルデヒド(0.4g、13.6mmol)、フェニルボロン酸(0.2g、1.64mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.1mL、0.15g、1.36mmol)の溶液を、5時間還流した。出発原料が完全に消費されたところで、粗混合物を室温に冷まし、飽和Na2CO3溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル−酢酸エチル、95:5)により精製して、化合物6−ブロモ−2−メチレン−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(89mg、30%)を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 3.71 (s, 2H), 5.68 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.38-7.40 (d, 1H), 7.70-7.72 (d, 1H), 7.99 (s, 1H)。
火炎乾燥させた20mLのバイアルに、6−ブロモ−2−メチレン−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(98mg、0.441mmol)を入れ、それをジクロロメタン(4.5mL)中に溶解した。この溶液に、2−トリメチルシリルオキシ−1,3−ブタジエン(98μL、0.565mmol)を加え、溶液を−78℃まで冷却した。5分間撹拌した後、BF3・OEt2(27mL、0.219mmol)を徐々に加えた。BF3・OEt2の添加5分後、TLCは、ジエノフィルが消費されたことを示した。反応物をMeOH(300μL)でクエンチし、−78℃で5分間撹拌し、次に室温に温めた。室温になったら、2M HCl(7mL)を加えた。相を分離し、水相をジクロロメタンで2回(5mL/回)逆抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(ISCO、12g SiO2カートリッジ、酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤とする)により精製した。対応する画分を合わせ、減圧濃縮して、6’−ブロモスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−1’,4(3’H)−ジオン(62mg、0.212mmol、収率48%)を得た。1H NMR =(CDCl3, 400 MHz)δ7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.48 (dt, J = 15.2, 5.6 Hz, 2H), 2.22 (ddd, J = 15.2, 10.8, 5.6 Hz, 2H), 1.98 (ddd, J = 13.6, 11.2, 5.2 Hz, 2H), 1.65 (m, 2H) ppm。
20mLのバイアルに、6’−ブロモスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−1’,4(3’H)−ジオン(102mg、0.349mmol)を加え、それをTHF(3.49mL)に溶解した。この溶液を−78℃に冷却し、5分間その温度で撹拌した。次に、NaBH4(7mg、0.184mmol)を−78℃で加えた。10分後、さらにNaBH4(7mg、0.184mmol)を加えた。5分後、LC/MSは、約70%の変換を示した。最後に、NaBH4(10mg、0.263mmol)の最後の分を加えた。5分後、TLCは、ジケトンが完全に消費されたことを示した。過剰なNaBH4を、アセトン(300μL)で直ちにクエンチした。−78℃で15分間撹拌した後、反応物を室温に温め、酢酸エチル(7mL)及び水(7mL)を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルで2回(5mL/回)逆抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(ISCO,12g SiO2カートリッジ、酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤とする)により精製した。スキームに示した異性体に対応する画分を合わせ、減圧濃縮して、trans−6’−ブロモ−4−ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−1’(3’H)−オン(71mg、0.241mmol、収率69%)を無色の油状物として得た。M+H = 294.9, 296.9;1H NMR = (CDCl3, 400 MHz) δ7.84 (bs, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.04(m, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 4H) ppm。
4mLバイアルに、6’−ブロモ−4−ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−1’(3’H)−オン(5mg、0.017mmol)を入れ、そしてアセトニトリル(150μL)を加えた。この溶液に、酸化銀(27mg、0.117mmol)、粉砕したてのドライエライト(約100mgの白色の微粉末)及びヨウ化メチル(48μL、0.769mmol)を、この特定の順序で加えた。バイアルに蓋をして、反応物を室温で一晩(約14時間)撹拌した。翌朝、LC/MSは、アルコールが完全に消費されたことを示した。反応物を、セライトパッドを通して濾過し、そしてパッドを酢酸エチル(4mL)で洗浄した。濾液を減圧濃縮して、所望の生成物3mgを得た。その構造は、LC/MS同様、1H NMRでも確認された。
MeOH(5mL)中の化合物A(0.51g、1.73mmol)の溶液に、NH4OAc(1.33g、17.3mmol)及びNaBH3CN(0.13g、2.1mmol)を室温で加えた。添加後、混合物を、マイクロ波中、110℃で90分間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空内で濃縮して、残留物を得て、これを酢酸エチル(25mL)に溶解し、2N HCl(10mL)で洗浄し、2N NaOH水溶液(12mL)を加え、酢酸エチル(25mL×2)で抽出して、化合物1a(0.28g、52%)を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.35 (s, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 6.96-6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.04-3.11 (m, 1H), 2.81-2.85 (m, 1H), 2.44-2.48 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 2H), 1.53-1.56 (m, 2H), 1.23-1.32 (m, 2H), 1.16-1.21 (m, 2H)。
塩化メチレン(10mL)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)中の化合物1a(0.28g、0.9mmol)の混合物を、氷浴で冷却し、チオホスゲン(0.12g、1.0mmol)で処理し、30分間激しく撹拌(TLCは、反応が完了したことを示した)し、塩化メチレン(30mL)で希釈した。相を分離した。有機相をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して、化合物1b(0.25g、79%)を白色の油状物として得て、これを精製することなく次の工程で直接使用した。
THF(5mL)中のカリウム t−ブトキシド(84.5mg、0.78mmol)の混合物を、−78℃で、THF(5mL)中の化合物1b(0.25g、0.71mmol)及び二硫化炭素(81mg、1.065mmol)の溶液に、2分間かけて徐々に加えた。添加後、反応混合物を、−78℃で0.5時間撹拌し、次に徐々に室温に温め、そして1時間撹拌した。反応混合物を、塩化メチレン(20mL)と水(20mL)とに分配した。相を分離した。有機相をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して、化合物1c(0.25g、82%)を白色の固体として得て、これを精製することなく次の工程で直接使用した。
エタノール(10mL)中の化合物1c(140mg、0.33mmol)、化合物1A(146mg、0.98mmol)及びトリエチルアミン(217mg、2.15mmol)の混合物を、氷浴温度で2時間撹拌し、室温に温め、室温で24時間撹拌し、70℃で2時間加熱した。室温に冷ました後、溶液を減圧濃縮した。残留物を、EtOAcと水とに分配し、有機相を1N HCl水溶液及びブライン(10mL)で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、化合物1d(80mg、56%)を白色の固体として得て、これを分取TLC(ヘキサン:EtOAc=5:1)により精製した。
メタノール(10mL)及び水酸化アンモニウム濃縮水溶液(2mL)中の化合物1d(80mg、0.18mmol)及びt−ブチルヒドロペルオキシド(水中の65%溶液508mg、3.6mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(8mL)で処理し、減圧濃縮して、メタノールの大部分を除去した。得られた水溶液混合物を、塩化メチレン(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固した。この残留物をpre−TLCにより精製して、化合物1e(40mg、52%)を白色の固体として得た。
化合物1e(20mg、0.048mmol)を、窒素雰囲気下で、1,4−ジオキサン(2mL)中の化合物1B(16.6mg、0.096mmol)、Cs2CO3(2M、0.072mL)及びPd(PPh3)2Cl2(5mg)で順次処理した。混合物を、15分間加熱還流した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、真空内で濃縮して、残留物を得て、これをpre−TLC及びpre−HPLCにより精製して、化合物1(1.9mg、収率8.6%)を白色の固体として得た。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.40-7.43 (dd, J = 1.2, 4.0Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.25-7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.03-7.05 (m, 1H), 3.63-3.82 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 2.90-3.07 (m, 3H), 1.83-1.93 (m, 3H), 1.53-1.59 (m, 1H), 1.15-1.30 (m, 4H)。
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーで1.015分、MS(ESI)m/z 469[M+H]+
実施例1からの中間体1e(10mg、0.048mmol)から出発して、化合物1eを、3−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸と、実施例1の工程6に記載したように反応させた。粗生成物を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)及びHPLCにより精製して、化合物2(1.6mg、6.7%)を白色の固体として得た。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.47-7.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.35-7.42 (m, 3H), 7.26-7.27 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 3.65-3.82 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.90-3.07 (m, 3H), 1.85-1.95 (m, 3H), 1.52-1.59 (m, 1H), 1.20-1.32 (m, 4H)。
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーで1.035分、MS(ESI)m/z 501 [M+H]+
これを、実施例1、工程4に記載したように合成した。O−(2−アミノエチル)ヒドロキシルアミンの代わりに1,3−プロピレンジアミンを用いて、それを実施例1のようにさらに合成して、最終化合物を得るためにpre−TLC(CH2Cl2:MeOH=5:1)及びpre−HPLCにより精製して、化合物3(97.3mg)を白色の固体として得た。
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて1.102分、MS(ESI)m/z 467.2 [M+H]+。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.45-7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31-7.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.22-7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07-7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.55-3.58 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.19-3.23 (m, 1H), 3.00-3.09 (m, 4H), 1.91-2.00 (m, 3H), 1.74-1.76 (m, 2H), 1.58-1.59 (m, 1H), 1.24-1.35 (m, 4H)。
実施例3からの中間体3b(50mg、0.12mmol)を、Et3N(5mL)及びEt2NH(1mL)に溶解し、得られた混合物を、脱ガスし、そして、N2で3回パージした。PdCl2(PPh3)2(5mg)及びCuI(4mg)を窒素下で加え、そして、系を再度脱ガスした。エチニルシクロプロパン(0.5mL、過剰量)をシリンジで加えた。系をもう一度脱ガスした。反応物を50〜60℃で12時間加熱した。LCMSは、反応が完了したことを示した;溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、CH2Cl2(10mL)と水(10mL)とに分配した。水層を、CH2Cl2(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固した。この残留物を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH=5:1)及びpre−HPLCにより精製して、化合物4(3.5mg、7%)を白色の固体として得た。
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて1.041分、MS(ESI)403.2[M+H]+。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.19-7.24 (q, 2H), 7.00 (s, 1H), 3.61-3.66 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.23-3.28 (m, 2H), 3.14-3.15 (m, 1H), 2.97-3.02 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 3H), 1.80-1.83 (m, 2H), 1.57-1.58 (m, 1H), 1.19-1.45 (m, 5H), 0.84-0.88 (m, 2H), 0.68-0.71 (m, 2H)。
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて1.178分、MS(ESI)m/z 416.2[M+H]+。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.76 (s, 1H), 8.49-8.51 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.06-8.09 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 7.57-7.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49-7.53 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.42-7.44 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.63-3.68 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.05-3.29 (m, 5H), 1.99-2.07 (m, 3H), 1.81-1.85 (m, 2H), 1.63-1.66 (t, J=12.0 Hz, 1H), 1.30-1.43 (m, 4H)。
実施例1、工程4に記載したように、O−(2−アミノエチル)ヒドロキシルアミンの代わりに3,3−ジフルオロ−1,3プロピレンジアミンを用いて、それを実施例1のようにさらに合成して、生成物(0.35g)を白色の固体として得た。
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて1.188分、MS(ESI)m/z 503.2[M+H]+
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.42-7.44 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27-7.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18-7.21 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.04-7.07 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.79-3.86 (m, 2H), 3.29-3.57 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.93-3.07 (m, 3H), 1.87-1.94 (m, 3H), 1.50-1.54 (t, J=15.2 Hz, 1H), 1.17-1.34 (m, 4H)。
実施例1、工程4に記載したように、O−(2−アミノエチル)ヒドロキシルアミンの代わりに2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジアミンを用いて、それをさらに合成して、実施例5を白色の固体として得た。
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて1.156分、MS(ESI)m/z 495.2[M+H]+。
1H NMR (CD3OD 400 MHZ): δ 7.45-7.47 (d, J=7.6 HZ, 1H), 7.33-7.38 (t, J=10.0 HZ, 2H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.05-7.07 (d, J=8.4 HZ, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.07-3.15 (m, 3H), 2.95-3.04 (m, 4H), 1.84-1.94 (m, 2H), 1.74-1.79 (m, 1H), 1.54-1.60 (t, J=11.6 HZ, 1H), 1.14-1.33 (m, 4H), 0.94 (s, 6H)。
丸底フラスコに、化合物8a(15g、227mmmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(2.9g、9mmol)及びヨウ化エチル(17.7g、113mmol)を加えた。反応混合物を、20℃で30分間撹拌し、次に0℃に冷却した。K2CO3(15.6g、113mmol)を混合物に徐々に加えた。反応混合物を、次に20℃に温め、そして、30分間撹拌し続けた。混合物を、水(300mL)とCH2Cl2(400mL)とに分配した。有機画分を回収し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮し、そして、残留物を、ヘキサン中の10% EtOAcで溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物8b(5.9g、28%)を黄色の油状物として得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.72-4.77 (m, 1H), 1.94-1.98 (m, 2H), 1.04-1.09 (m, 3H)。
丸底フラスコに、化合物8b(5.0g、53mmol)、(Boc)2O(35g、160mmol)、ラネーニッケル(5g)及びCH3OH(80mL)を入れた。反応混合物を、H2雰囲気(1気圧)下、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。残留物を、カラム(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により精製して、化合物8c(3.4g、22%)を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接用いた。
丸底に、CH2Cl2とTFAとの混合物(10mL、CH2Cl2:TFA=4:1)中の化合物8c(0.5g、1.65mmol)を溶解した。反応混合物を、20℃で30分間撹拌した。反応溶媒を、真空下で除去して、粗化合物8d(0.34g、粗生成物)を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接用いた。
1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3.00-3.06 (m, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.54-1.58 (m, 2H), 1.00-1.04 (m, 3H)
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて1.198分、MS(ESI)m/z 495.2 [M+H]+。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.53-7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.41-7.43 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.34-7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.25-7.27 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.04-7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.86-3.92 (m, 0.7H), 3.37-3.44 (m, 0.3H), 3.26-3.92 (s, 2H), 3.01-3.09 (m, 5H), 2.56 (s, 2H), 1.90-2.02 (m, 3H), 1.61-1.68 (m, 1H), 1.17-1.40 (m, 7H), 0.89-0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
NH3/MeOH(飽和、50mL)の溶液に、化合物9a(5g、25.5mmol)を−78℃で加え、この温度で2時間撹拌した。次に、反応混合物を、徐々に室温に温まるにまかせて、そして一晩撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮乾固して、化合物9b(3.3g、94%)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6400 MHz): δ 8.24 (br, 2H), 8.09 (br, 2H)。
BH3−THF(THF中1M、101.5mL、101.5mmol)の溶液に、化合物9b(2.8g、20.3mmol)を、氷浴下で約0℃に冷却して、徐々に加えた。得られた混合物を、この温度で、反応混合物が透明になるまで撹拌した。次に溶液を、一晩還流加熱した。混合物を氷浴下で冷却し、そして、MeOH(100mL)を滴下した。得られた溶液を、濃縮乾固し、そして、MeOHをさらに30mL加えた。溶媒を再度除去した。このプロセスを3回繰り返した。次に、残留物に、HCl/MeOH(4N、30mL)の溶液を徐々に加えると、大量の白色の固体が沈殿した。固体を濾過により収集し、EtOH(5mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物9c(1.59g、43%)を白色のHCl塩として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.83 (br, 6H), 3.61 (t, J=31.2 Hz, 4H)。
化合物9d(3.6g、11.6mmol)を、Et3N(50mL)及びEt2NH(10mL)に溶解し、得られた混合物を脱ガスし、N2で3回パージした。Pd(PPh3)2Cl2(400mg)及びCuI(120mg)を、窒素雰囲気下で加え、そして系を再度脱ガスした。エチニルシクロプロパン(6mL、過剰量)をシリンジで加えた。系をさらにもう一度脱ガスした。反応物を、50〜60℃で12時間加熱した。LCMSは、反応が完了したことを示した;溶媒を減圧下で除去した。残留物を、CH2Cl2(100mL)と水(100mL)とに分配した。水層を、CH2Cl2(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層を、ブライン(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固した。この残留物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=50:1〜5:1)により精製して、化合物9e(3.45mg、100%)を白色の固体として得た。
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて1.120分、MS(ESI)m/z 439.2[M+H]+。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.22-7.29 (q, J=8.4 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 3.96-4.05 (m, 2H), 3.62-3.76 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.06 (s, 2H), 1.96-2.06 (m, 3H), 1.39-1.53 (m, 6H), 0.85-0.90 (m, 1H), 0.68-0.72 (m, 2H)。
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて0.876分、MS(ESI)m/z 452.2[M+H]+。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.76 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.06-8.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.59-7.61 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.50-7.53 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.43-7.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.92-4.00 (m, 2H), 3.50-3.70 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.07-3.27 (m, 3H), 1.96-2.07 (m, 3H), 1.62-1.65 (t, 1H), 1.29-1.48 (m, 4H)。
これを実施例9に記載の手順により合成した。実施例9からの中間体9hから出発して、それを、1,1−ビス(アミノメチル)シクロプロパンを用いて、実施例6に記載のようにさらに合成した。
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて0.948分、MS(ESI)m/z 428.3[M+H]+
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.24 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.57-3.38 (m, 3H), 3.03 (m, 3H), 2.0-1.7 (m, 2H), 1.48-1.19 (m, 8H), 0.7-0.6 (m, 13H)。
これを、実施例3において中間体3bに関して記載した手順により合成した。中間体1から出発して、それを、1,1−ビス(アミノメチル)シクロプロパンを用いて、実施例7に記載のようにさらに合成した。
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて1.028分、MS(ESI)m/z 443.1,445.1[M+H]+。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.42-7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23-7.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.63-3.66 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.10-3.19 (m, 1H), 2.98-3.03 (m, 3H), 1.96-2.07 (m, 3H), 1.55-1.62 (m, 1H), 1.25-1.45 (m, 6H), 0.53-0.72 (m, 4H)。
無水THF(50mL)中の化合物1(5.0g、19mol)の溶液に、tert−ブチルスルファニルアミド(4.6g、38mol)及びTi(OEt)4(22g、76.9mol)を加えた。溶液を、N2雰囲気下で、48時間加熱還流した。水(10mL)を加えて反応物をクエンチし、そして混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=20:1)により精製して、化合物2(3.0g、43%)を黄色の固体として得た。
無水THF(3mL)中の化合物2(200mg、0.55mmol)の混合物に、n−BuLi(0.44mL、1.10mmol)を、N2雰囲気下、−78℃で滴下した。10分間撹拌した後、無水THF(2mL)中の3−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン(246mg、1.10mmol)の溶液を加えた。溶液を−78℃で30分間撹拌し、そして次に室温に温めた。NH4Cl(2mL)飽和溶液を加えて反応物をクエンチし、次にEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取TLC(EtOAc)により精製して、化合物3(70mg、25%)を白色の固体として得た。
飽和HCl:MeOH(5mL)中の化合物3(50mg、0.137mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応溶液を、真空下、室温で蒸発させた。残留物を、MeOHに溶解し、NH3・H2Oを加えて、pH=8〜9に調節し、次に蒸発させた。残留物をCH2Cl2(5mL)で洗浄し、そして固体を濾別した。濾液を蒸発させて、化合物4(20mg、36%)を白色の固体として得た。
MeOH(10mL)中の化合物4(20mg、0.057mmol)の溶液に、PtO2(5mg)(混合物に、HCl/MeOHを数滴加えた)を加えた。混合物を、H2雰囲気(30Psi)下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、NH3・H2OでpH=8に調節し、真空下で蒸発させた。残留物を、EtOAc(10mL)に溶解し、固体を濾別した。濾液を蒸発させて、粗化合物5(20mg、粗生成物)を得た。粗生成物を、次の工程でさらに精製することなく用いた。
エタノール(3mL)中の化合物5(20mg、0.049mmol)の溶液に、BrCN(10mg)を加えた。溶液を、マイクロ波反応器中、80℃で30分間加熱した。次に、溶媒を真空下で蒸発させて、残留物を、分取HPLCにより精製して、化合物12(1.1mg、5%)を白色の固体として得た。
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて1.494分、MS(ESI)m/z 438[M+H]+
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.21 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.80 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.01-3.11 (m, 2H), 2.62-2.76 (m, 2H), 2.00-2.19 (m, 4H), 1.65-1.74 (m, 4H), 1.33-1.49 (m, 5H)。
THF(4mL)中の化合物1(200mg、0.67mmol)の溶液に、Ti(OEt)4(2mL、6.7mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、tert−ブチルスルフィンアミド(300mg、2.68mmol)を加えた。反応混合物を、還流下で一晩撹拌した。次に混合物を、H2O(10mL)とEtOAc(20mL)とに分配した。混合物を濾過し、濾液をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物を、クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、化合物3(250mg、87%)を黄色の固体として得た。
i−PrMgCl−LiCl(4.83mL、6.28mmol)の溶液に、THF(2mL)中の化合物2A(1.44g、6.28mmol)を、−20℃で一度に加え、混合物を−20℃で20分間撹拌した。次に、上記混合物に、THF(1mL)中の化合物2(250mg、0.628mmol)の溶液を、−20℃で徐々に、続いて、CuCN−LiCl溶液(0.002mL、THF中の1M)を加え、混合物を同じ温度で3時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(3mL)を加えることにより、反応物をクエンチした。水層をEtOAc(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、残留物を得て、これを分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)及びHPLC(塩基性)により精製して、化合物13(2.0mg、11%)を得た。
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて1.087分、MS(ESI)m/z 411/413[M+H]+。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65-7.76 (m, 2H), 7.04-7.53 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.08 (m, 1H),1.92-2.05 (m, 2H), 1.69-1.74 (m, 1H), 1.40-1.52 (m, 3H), 1.27-1.32 (m, 2H), 0.90-1.05 (m, 2H)
トルエン(2mL)中の化合物1A(0.2mL、過剰量)及び化合物1(20mg、0.046mol)を含有する溶液を、窒素流をその反応混合物に5分間泡立て通すことにより脱酸素化した。次に、PdCl2(PPh3)2(5mg)を加えた。反応バイアルを密閉してCEMマイクロ波反応器に入れ、そして150℃で35分間照射した。室温に冷ました後、混合物を、EtOAc(20mL)とCsF水溶液(4M、20mL)とに分配し、そして、水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)及びHPLC(塩基性)により精製して、化合物14(3.3mg、18%)を白色の固体として得た。
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて1.076分、MS(ESI)m/z 397[M+H]+。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.21-7.30 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 1.82-1.93 (m, 2H), 1.60-1.63 (m, 1H), 1.19-1.37 (m, 5H), 0.92-0.93 (m, 1H), 0.70-0.74 (m, 2H), 0.54-0.56 (m, 2H)
10mLのフラスコ中のPd(PPh3)2Cl2(5mg)を、N2下で、化合物1(40mg、0.078mmol)、1,4−ジオキサン(3mL)、化合物1A(17mg、0.118mmol)及びCs2CO3(2N、0.52mL)で順次処理した。混合物を、CEMマイクロ波反応器中、N2下で、120℃未満で15分間加熱した。反応混合物を真空内で濃縮して、残留物を得て、これをシリカゲル上の分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)及びHPLC(緩衝液として0.1% TFA)により精製して、化合物15(1.0mg、5%)を白色の固体として得た。
LC−MS(698−146−1A):tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて1.005分、MS(ESI)m/z 434[M+H]+。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.17 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.68 (m, 5H), 7.40 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.51 (m, 3H), 1.34 (m, 2H), 1.05 (m, 1H)。
これを実施例15に記載した方法により合成した。粗生成物を分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)及びHPLCにより精製して、化合物16(5.0mg、13%)を白色の固体として得た。
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて1.034分、MS(ESI)m/z 478[M+H]+。
1H-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.97 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.17-7.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.65-7.79 (m, 4H), 7.40 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H) 3.23-3.33 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.00-3.11 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 1H), 1.30-1.40 (m, 3H), 1.15-1.29 (m, 1H),0.92-1.01 (m, 1H)。
19F -NMR (CD3OD 400 MHz): δ -63.96。
THF(120mL)中の化合物1A(5.31g、37.5mmol)の溶液に、MeLi(12.5mL、37.5mmol)を、窒素雰囲気下で0℃で加え、そして得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。−78℃に冷却した後、THF(200mL)中の化合物1(4g、31.2mmol)の溶液を徐々に滴下した。暗色の溶液を、−78℃で40分間撹拌し、そしてTHF(50mL)中のI2(9.56g、37.5mmol)の溶液を、上記の溶液に加えた。−78℃で2時間撹拌した後、混合物を、室温に温まるにまかせて、そして一晩撹拌した。次に混合物を、飽和NH4Cl水溶液(10mL)を加えることによりクエンチした。水層を、EtOAc(3×200mL)で抽出し、そして合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空内で濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)及びHPLCにより精製して、化合物2(1.5g、19%)を黄色の固体として得た。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.43 (s, 1H), 7.87-7.94 (m, 2H)。
THF(2mL)中の化合物2(500mg、0.198mmol)の溶液に、n−BuLi(0.08mL、0.198mmol)を−78℃で加え、そして混合物を−78℃で30分間撹拌した。次に上記の混合物に、THF(1mL)中の化合物4(81mg、0.198mmol)の溶液を−78℃で徐々に加え、そして混合物を−78℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物を、室温に温まるにまかせて、そして一晩撹拌した。次に混合物を、飽和NH4Cl水溶液(3mL)を加えることによりクエンチした。水層を、EtOAc(3×20mL)で抽出し、そして合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空内で濃縮して、残留物を得て、これを分取TLC(CH2Cl2:MeOH=15:1)及びHPLCにより精製して、化合物5(14mg、16%)を黄色の固体として得た。
THF(1mL)中の化合物5(14mg、0.032mmol)の溶液に、DMAP(6mg、0.048mmol)、(Boc)2O(11mg、0.048mmol)及びEt3N(6.4mg、0.064mmol)を室温で加え、そして得られた混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空内で除去して、粗化合物を得て、これを分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、化合物6(9mg、52%)を白色の固体として得た。
オーブンで乾燥させた、コンデンサー付きの三つ首丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、化合物6(24mg、0.046mmol)、Et3N(2.5mL)及びEt2NH(0.5mL)を入れた。この溶液に、CuI(0.44mg、0.0023mmol)及びPdCl2(PPh3)2(2mg、0.0023mmol)を加えた。系をもう一度脱ガスし、次にシクロプロピルアセチレン(0.5mL、過剰量)を加え、そして混合物を60℃(油浴)で一晩撹拌した。溶媒を、真空内で蒸発させて、残留物を、酢酸エチル(20mL)と水(10mL)とに分配した。水層を酢酸エチル(2×30mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物を、分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、化合物7(7mg、30%)を白色の固体として得た。
ジオキサン(2mL)中の化合物7(7mg、0.0134mmol)の溶液を、CEMマイクロ波反応器の中に入れ、120℃で15分間照射した。溶媒を真空内で蒸発させて除去し、粗化合物を得て、これをHPLC(塩基性)により精製して、化合物17(4.4mg、52%)を白色の固体として得た。
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて1.158分、MS(ESI)m/z 422[M+H]+。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.23-3.33 (m, 2H), 2.88-3.00 (m, 1H), 1.79-1.95 (m, 2H), 1.51-1.62 (m, 1H), 1.32-1.48 (m, 1H), 1.10-1.38 (m, 4H), 0.75-0.88 (m, 1H), 0.65-0.75 (m, 2H), 0.50-0.55 (m, 2H)
化合物17(50mg、0.12mmol)を、分取SFCにより再精製して、化合物19(18.30mg、37%)及び化合物18(6.70mg、13%)を得た。
化合物19のスペクトル:
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて0.930分、m/z 422[M+H]+。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.40 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.25-3.28 (s, 2H), 3.10 (m, 1H), 1.95-2.07 (m, 2H), 1.74-1.76 (m, 1H), 1.33-1.49 (m, 5H), 1.05-1.06 (m, 1H), 0.81-0.86 (m, 2H), 0.66-0.67 (m, 2H)。
SFC:tR=15分間のクロマトグラフィーにおいて7.67分、ee=98%。
化合物18のスペクトル:
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて0.930分、m/z 422[M+H]+。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.40 (dd, J=1.2 Hz, 6.8, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.25-3.28 (s, 2H), 3.10 (m, 1H), 1.95-2.07 (m, 2H), 1.74-1.76 (m, 1H), 1.33-1.49 (m, 5H), 1.05-1.06 (m, 1H), 0.81-0.86 (m, 2H), 0.66-0.67 (m, 2H)。
SFC:tR=15分間のクロマトグラフィーにおいて8.29分、ee=90%。
これを実施例15に記載した方法により合成した。溶液を真空内で濃縮し、そして残留物を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)及びHPLCにより精製して、化合物20(1.6mg、4%)を白色の固体として得た。
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて0.994分、MS(ESI)m/z 486[M+H]+。
1H-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.4 2(s, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.23-3.33 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.00-3.11 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 1H), 1.30-1.40 (m, 3H), 1.15-1.29 (m, 1H), 0.92-1.01 (m, 1H)。
CH3CN(35mL)中の5−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(3.4160g、16.8mmol)及びDMAP(0.0256g、0.21mmol、0.012当量)の溶液に、TMSCN(1.8885g、19.0mmol、1.13当量)を、窒素下、室温で、シリンジを介して滴下した。3.75時間後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で直接用いた。
THF(10mL)中の、上記のとおりに得た2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−(トリメチルシリルオキシ)アセトニトリル(16.8mmol)の溶液に、LiHMDS(THF中1.0M、18mL、18mmol、1.07当量)を、窒素下、−78℃でシリンジを介して加えた。1.25時間後、THF(20mL)中の1,4−シクロヘキサンジオンモノ−エチレンケタール(2.6310g、16.8mmol、1.0当量)の溶液を、カニューレを介して滴下した。得られた混合物を、16時間かけて徐々に10℃に温めた。混合物を、次に飽和NH4Cl(10mL)及びH2O(10mL)でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物を、MeOH(120mL)及び2N HCl(40mL)で処理した。得られた溶液を、室温で24時間激しく撹拌し、そして溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、CH2Cl2で2回抽出し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物を、ヘキサン/酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、4−(5−ブロモ−2−フルオロベンゾイル)−4−ヒドロキシシクロヘキサノン2.9319g(2工程で55%)を得た。LC−MS tR=3分間のクロマトグラフィーにおいて1.39分、m/z 315,317(MH+);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.62-7.57 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.83-2.74 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.31-2.23 (m, 2H), 2.14-2.09 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 209.51, 204.88 (d, J=2.30 Hz), 157.68 (d, J=248.44 Hz), 135.66 (d, J=8.44 Hz), 131.55 (d, J=3.83 Hz), 127.54 (d, J=19.17 Hz), 118.07 (d, J=24.53 Hz), 117.19 (d, J=3.84 Hz), 78.07, 36.37, 33.89, 33.87; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -112.90。
THF(30mL)中の4−(5−ブロモ−2−フルオロベンゾイル)−4−ヒドロキシシクロヘキサノン(1.0055g、3.19mmol、1.0当量)の溶液に、95% t−BuOK(0.3440g、2.91mmol、0.9当量)を少しずつ加えた。得られた混合物を、100℃で1時間加熱した。反応混合物を、次に氷浴で冷却し、そしてH2Oでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物を、シリカゲル上のヘキサン/酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−3H−スピロ[ベンゾフラン−2,1’−シクロヘキサン]−3,4’−ジオン 0.3889g(41%)を、白色の固体として得た。LC−MS tR=3分間のクロマトグラフィーにおいて1.58分、m/z 295、297(MH+);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.82-7.81 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.29-2.21 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 208.25, 200.80, 169.71, 140.99, 127.47, 121.58, 115.55, 114.81, 88.10, 36.68, 31.86。
THF(15mL)中の5−ブロモ−3H−スピロ[ベンゾフラン−2,1’−シクロヘキサン]−3,4’−ジオン(0.2281g、0.77mmol)の溶液に、NaBH4(0.0266g、0.70mmol)を、−78℃で少しずつ加えた。15分後、さらにNaBH4(0.0138g、0.36mmol)を−78℃で加えた。25分後、反応混合物を、アセトンでクエンチし、室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を、シリカゲル上のヘキサン/酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーにより精製して、trans−5−ブロモ−4’−ヒドロキシ−3H−スピロ[ベンゾフラン−2,1’−シクロヘキサン]−3−オン 0.0108g(5%)及びcis−5−ブロモ−4’−ヒドロキシ−3H−スピロ[ベンゾフラン−2,1’−シクロヘキサン]−3−オン 0.1424g(62%)を得た。
CH3CN(5mL)中のcis−5−ブロモ−4’−ヒドロキシ−3H−スピロ[ベンゾフラン−2,1’−シクロヘキサン]−3−オン(0.1424g、0.48mmol)、Ag2O(0.3800g、1.64mmol)、MeI(0.85mL、13.6mmol)及びドライエライト(登録商標)(0.78g)の混合物を、室温で66時間、激しく撹拌した。反応混合物を濾過した。溶媒を蒸発させた後、残留物を、シリカゲル上のヘキサン/酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーにより精製して、cis−5−ブロモ−4’−メトキシ−3H−スピロ[ベンゾフラン−2,1’−シクロヘキサン]−3−オン 0.1232g(83%)を得て、そしてcis−5−ブロモ−4’−ヒドロキシ−3H−スピロ[ベンゾフラン−2,1’−シクロヘキサン]−3−オン 0.0220g(15%)を回収した。
THF(10mL)中の化合物1(500mg、1.613mmol)、Ti(OEt)4(4.58g、16.13mmol)及び化合物1A(780mg、6.45mmol)の溶液を、一晩還流加熱した。次に混合物を、H2O(10mL)とEtOAc(30mL)とに分配した。混合物を濾過し、濾液をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を、分取TLC(石油:酢酸エチル、5:1)により精製して、化合物2(300mg、45%)を黄色の固体として得た。
THF(2mL)中の化合物2A(183mg、0.8mmol)の溶液に、n−BuLi(0.35mL、0.878mmol)を−78℃で徐々に加えた。−78℃で30分間撹拌した後、THF(1mL)中の化合物4(300mg、0.726mmol)の溶液を、−78℃で徐々に滴下した。混合物を−78℃で2時間撹拌し、次に室温に温まるにまかせ、そして、一晩撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(2mL)でクエンチした。水層を、EtOAc(3×20mL)で抽出し、そして合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、残留物を得て、これを分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)及び分取HPLCにより精製して、化合物3(60mg、20%)を黄色の固体として得た。
トルエン(2mL)中の化合物3(30mg、0.073mol)及び化合物3A(0.2mL、過剰量)を含有する溶液を、窒素流をその反応混合物に5分間泡立て通すことにより脱酸素化した。次に、PdCl2(PPh3)2(5mg)を加えた。反応バイアルを密閉してCEMマイクロ波反応器に入れ、そして130℃で35分間照射した。室温に冷ました後、混合物を、EtOAc(20mL)とCsF水溶液(4M、10mL)とに分配し、そして水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH、10:1)及びHPLCにより精製して、化合物21(2.0mg、8%)を白色の固体として得た。
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて0.950分、MS(ESI)m/z 399[M+H]+。
1H-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75-7.83 (m, 2H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.00-3.11 (m, 1H), 1.95-2.07 (m, 4H), 1.53-1.66 (m, 3H), 1.26-1.37 (m, 2H), 0.81-0.83 (m, 2H), 0.63-0.65 (m, 2H)。
DMF(1.5mL)中の化合物3(20mg、0.049mmol)、CuCl(9.7mg、0.097mmol))の混合物をCEMマイクロ波反応器に入れ、そして170℃で40分間照射した。室温に冷ました後、混合物を、H2O(10mL)とEtOAc(20mL)とに分配した。水層を、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物を、分取HPLC(酸性)により精製して、化合物22(5.3mg、30%)を白色の固体として得た。
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて0.864分、MS(ESI)m/z 369[M+H]+。
1H-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.85 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.77 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.18-2.23 (m, 1H), 1.96-2.10 (m, 3H), 1.55-1.70 (m, 3H), 1.25-1.26 (m, 1H)。
THF(3mL)中の化合物1A(135mg、0.533mmol)の溶液に、n−BuLi(0.234mL、0.586mmol)を−78℃で徐々に加えた。反応混合物を、−78℃で30分間撹拌し、THF(2mL)中の化合物1(200mg、0.484mmol)の溶液を上記混合物に徐々に滴下した。−78℃で2時間撹拌した後、混合物を室温に温まるにまかせて、そして一晩撹拌した。次に混合物を、飽和NH4Cl水溶液(2mL)でクエンチした。水層を、EtOAc(3×20mL)で抽出し、そして合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空内で濃縮して、残留物を得て、これを分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)により精製して、化合物2(42mg、20%)を黄色の固体として得た。
DMF(2mL)中の化合物2(42mg、0.096mmol)及びCuCl(19mg、0.192mmol)の混合物を、CEMマイクロ波反応器に入れ、そして170℃で40分間照射した。室温に冷ました後、混合物を、H2O(10mL)とEtOAc(20mL)とに分配した。水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空内で濃縮乾固した。残留物を分取HPLC(酸性)により精製して、化合物23(3.2mg、9%)を白色の固体として得た。
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて0.920分、MS(ESI)m/z 390[M+H]+。
1H-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.00-2.12 (m, 1H), 1.89-1.99 (m, 3H), 1.47-1.61 (m, 3H), 1.15-1.22 (m, 2H)。
この化合物を、実施例19、工程7に記載した方法により合成した。粗生成物を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)及びHPLCにより精製して、化合物24(183mg、収率21%)を黄色の固体として得た。
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて1.020分、MS(ESI)m/z 441/443[M+H]+
1H-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.23-3.33 (m, 2H), 3.00-3.11 (m, 1H), 1.96-2.05 (m, 2H), 1.70-1.71 (m, 1H), 1.45-1.53 (m, 3H), 1.31 (m, 1H); 1.05-1.06(m, 1H)。
THF(7.5mL)中の化合物1(150mg、0.34mmol)の溶液に、DMAP(63mg、0.51mmol)、(Boc)2O(112mg、0.51mmol)及びEt3N(69mg、0.68mmol)を室温で加え、そして得られた混合物を一晩撹拌した。溶媒を、真空内で除去して、粗化合物を得て、これを分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、化合物2(60mg、33%)を白色の固体として得た。
オーブンで乾燥させた、コンデンサー付きの三つ首丸底フラスコに、N2雰囲気下で、化合物2(60mg、0.11mmol)、Et3N(3.6mL)及びEt2NH(0.7mL)を入れた。この溶液に、CuI(1mg、0.0055mmol)及びPdCl2(PPh3)2(4mg、0.0055mmol)を加えた。系をもう一度脱ガスし、次にシクロプロピルアセチレン(0.6mL、過剰量)を加え、そして混合物を60℃(油浴)で一晩撹拌した。溶媒を、真空内で蒸発させて、残留物を、酢酸エチル(2×70mL)と水(20mL)とに分配した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物を、分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、化合物3(23mg、39%)を白色の固体として得た。
ジオキサン(5mL)中の化合物3(23mg、0.0218mmol)の溶液を、CEMマイクロ波反応器に入れ、そして120℃で15分間照射した。溶媒を真空内で蒸発させて除去し、粗化合物を得て、これを、HPLC(塩基性)により精製して、化合物25(2.4mg、16%)を白色の固体として得た。
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて1.0564分、MS(ESI)m/z 427.1[M+H]+。
1H-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.050 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.394 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.334 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.218 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.802 (s, 1H), 6.733 (s, 1H), 3.863 (s, 3H), 3.334 (s, 3H), 3.289 (m, 3H), 2.031 (m, 2H), 1.721 (m, 1H), 1.315-1.530 (m, 5H), 1.073 (m, 1H), 0.857 (m, 2H), 0.689 (m, 2H)。
NMP(4mL)中の化合物1(1.5g、2.79mmol)、CuCN(0.55g、6.11mmol))の混合物を、130℃で4時間加熱した。次に混合物を、室温に冷まし、H2O(20mL)とEtOAc(30mL)とに分配した。水層を、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、化合物2(0.8g、67%)を黄色の固体として得た。
濃HCl(2.7mL)中のSnCl2(3.34g、14.8mmol)の溶液に、95%エタノール(1.3mL)中の化合物2(0.8g、3.7mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を、室温で2時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示し、混合物を、50%NaOH水溶液(10mL)で処理して、黄色の固体を得た。得られた混合物を濾過し、フィルターケークを、CH2Cl2(200mL)に溶解した。混合物を濾過し、濾液をNa2SO4で乾燥させ、真空内で濃縮して、化合物3(0.4g、58%)を黄色の固体として得た。
濃HCl(1mL)中の化合物3(0.4g、2.15mmol)の溶液に、H2O(8mL)中のNaNO2(0.222g、3.22mmol)の溶液を、温度を−5℃〜0℃に保ちながら、徐々に加えた。添加後、反応混合物を、0℃で30分間撹拌した。次に、H2O(7mL)中のKI(3.57g、21.5mmol)の溶液を徐々に加え、さらに3時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、真空内で濃縮して、残留物を得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、化合物4(0.6g、94%)を黄色の固体として得た。
これを実施例25に記載した方法により合成した。粗生成物を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)及びHPLCにより精製して、化合物26(2.5mg、4%)を黄色の固体として得た。
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて0.949分、MS(ESI)m/z 479/481[M+H]+
1H-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.46 (d, J=8..0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.23-3.33 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.00-3.11 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 1H), 1.30-1.40 (m, 3H), 1.15-1.29 (m, 1H), 0.92-1.01 (m, 1H)。
19F -NMR (706-182-1J CD3OD 400 MHz): δ -64.176。
これを実施例14に記載した方法により合成した。粗生成物を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)及びRP−HPLC(酸性)により精製して、化合物27(9.2mg)を白色の固体として得た。
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて1.058分、MS(ESI)m/z 465[M+H]+
1H-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.25-3.28 (s, 2H), 3.10 (m, 1H), 1.95-2.07 (m, 2H), 1.74-1.76 (m, 1H), 1.36-1.45 (m, 5H), 1.05-1.06 (m, 1H), 0.81-0.86 (m, 2H), 0.66-0.68 (m, 2H)。
19F -NMR (CD3OD 400 MHz): δ-64.198。
CH2Cl2(10mL)中の化合物1(500mg、1.37mmol)の溶液に、TFA(0.8mL)を室温で加え、一晩撹拌し、次に氷水(20g)を加えた。水層を、CH2Cl2(3×20mL)で抽出し、そして合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空内で濃縮して、残留物を得て、これを分取TLC(石油:酢酸エチル=5:1)により精製して、化合物2(300mg、88%)を黄色の油状物として得た。
DMF(6mL)中の化合物2(200mg、0.82mmol)及びK2CO3(227mg、1.64mmol)の溶液に、化合物2A(165mg、1.224mmol)を室温で加え、そして一晩撹拌した。溶媒に水(20mL)を加えた。水層を、EtOAc(3×20mL)で抽出し、そして合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、残留物を得て、これを分取TLC(石油:酢酸エチル=5:1)により精製して、化合物3(210mg、86%)を黄色の油状物として得た。
THF(5mL)中の化合物3(210mg、0.7mmol)、Ti(OEt)4(1.99g、7mmol)及び化合物3A(339mg、2.8mmol)の溶液を、一晩還流加熱した。次に混合物を、H2O(10mL)とEtOAc(20mL)とに分配した。混合物を濾過し、濾液をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空内で濃縮乾固した。残留物を、分取TLC(石油:酢酸エチル=5:1)により精製して、化合物4(220mg、78%)を黄色の固体として得た。
THF(2mL)中の化合物4A(213mg、0.93mmol)の溶液に、n−BuLi(0.372mL、0.93mmol)を−78℃で徐々に加え、そして混合物を、−78℃で30分間反応させた。次に上記の混合物に、THF(1mL)中の化合物4(75mg、0.186mmol)の溶液を、−78℃で徐々に加え、そして混合物を、−78℃で2時間反応させ、次に徐々に室温に温め、一晩反応させた。次に混合物を、飽和NH4Cl水溶液(2mL)でクエンチした。水層を、EtOAc(3×20mL)で抽出し、そして合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、残留物を得て、これを分取TLC(CH2Cl2:MeOH、10:1)及びHPLCにより精製して、化合物28(1.7mg、2%)を黄色の固体として得た。
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて1.132分、MS(ESI)m/z 403[M+H]+
1H-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.10 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 6.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.61-3.70 (m, 2H), 3.23-3.33 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.00-3.11 (m, 1H), 1.89-2.00 (m, 2H), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.40-1.45 (m, 3H), 0.97-1.30 (m, 3H), 0.51-0.54 (m, 2H), 0.24-0.25 (m, 2H)。
これを実施例20に記載のように合成した。粗生成物を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)及びHPLCにより精製して、化合物29(25mg、収率4%)を黄色の固体として得た。
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて0.959分、MS(ESI)m/z 412、414[M+H]+
1H-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.81 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.05 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.23-3.33 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.00-3.11 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 1H), 1.30-1.40 (m, 3H), 1.15-1.29 (m, 1H), 0.92-1.01 (m, 1H)。
これを実施例14に関して記載した方法により合成した。粗生成物を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)及びHPLCにより精製して、化合物30(3.0mg、58%)を白色の固体として得た。
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて0.932分、MS(ESI)m/z 398[M+H]+
1H-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.92 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.15 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.0, 22.0 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.23-3.33 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.00-3.11 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 1H), 1.30-1.40 (m, 3H), 1.15-1.29 (m, 1H), 0.92-1.01 (m, 1H)。
EtOH(5mL)中の化合物30(11mg、0.028mmol)の溶液に、Pd/C(2mg)を加え、混合物を、H2雰囲気下(1気圧)、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を真空内で濃縮して、残留物を得て、これを分取HPLCにより精製して、化合物31(2.5mg、22%)を白色の固体として得た。
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて1.144分、MS(ESI)m/z 402[M+H]+
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.94 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.19 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H) 3.38 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.56 (m, 6H), 1.39 (m, 1H), 0.67 (m, 1H), 0.38 (m, 2H), 0.00 (m, 2H)。
これを実施例19、工程7に記載した方法により合成した。
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて0.979分、MS(ESI)m/z 429/431[M+H]+。
1H-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.48-7.50 (m, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.22 (t, J=9.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 3..30 (s, 3H), 3.12-3.17 (m, 2H), 3.03-3.05 (m, 1H), 1.89-1.97 (m, 2H), 1.55-1.68 (m, 2H), 1.25-1.42 (m, 3H), 0.98-1.01 (m, 1H)。
これを実施例14に記載した方法により合成した。粗生成物を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)及び分取HPLC(酸性)により精製して、化合物33(5.1mg、19%)を白色の固体として得た。
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて0.929分、MS(ESI)m/z 415[M+H]+。
1H-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.74-7.80 (m, 1H), 7.34-7.43 (m, 3H), 7.16 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.25-3.28 (s, 2H), 3.10 (m, 1H), 1.95-2.07 (m, 2H), 1.74-1.76 (m, 1H), 1.33-1.49 (m, 5H), 1.05-1.06 (m, 1H), 0.81-0.86 (m, 2H), 0.66-0.67 (m, 2H)。
19F -NMR (CD3OD 400 MHz):δ -116.633。
EtOH(5mL)中の化合物33(13mg、0.03mmol)の溶液に、Pd/C(2mg)を加え、混合物をH2(30気圧)下、室温で1時間撹拌した。次に混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮して、残留物を得て、これを分取HPLCにより精製して、化合物34(1.0mg、8%)を白色の固体として得た。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.81 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.27 (dd, J=7.6, 13.6 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H) 3.67 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.48 (m, 5H), 1.36 (m, 2H), 0.66 (m, 1H), 0.38 (m, 2H), 0.00 (m, 2H)。
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて1.213分、MS(ESI)m/z 419[M+H]+。
これを実施例19、工程7に記載した方法により合成した。粗生成物を、シリカゲル上の分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)及びHPLC(緩衝液として0.1% TFA)により精製して、化合物35(8.0mg、7%)を白色の固体として得た。
LC−MS(736−022−1Y):tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて0.830分、MS(ESI)m/z 436[M+H]+。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.42 (s, 1H), 7.96 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.30 (m, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.93 (m, 1H)。
これを実施例14に記載した方法により合成した。粗生成物をシリカゲル上の分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)及び分取HPLC(緩衝液として0.1% TFA)により精製して、化合物36(7.3mg、9%)を白色の固体として得た。
LC−MS(736−056−1B):tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて0.998分、MS(ESI)m/z 422[M+H]+。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.04 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.36 (m, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.31-1.50 (m, 5H), 1.05 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.85 (m, 2H)。
化合物1(0.8g、4.68mmol)及びNH3/EtOH(10mL)の混合物を、60℃で6日間撹拌した。次に混合物を真空内で濃縮して、残留物を得て、これをクロマトグラフィー(石油:酢酸エチル=1:1)により精製して、化合物2(0.44g、77%)を白色の固体として得た。
THF(10mL)中の化合物2(340mg、2.79mmol)、TFAA(0.99mL)及びEt3N(2.35mL)の混合物を、室温で3時間撹拌した。次に混合物を真空内で濃縮して、残留物を得た。混合物をH2O(20mL)とEtOAc(30mL)とに分配した。水層を、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空内で濃縮して、粗生成物を得て、これを分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、化合物3(160g、55%)を黄色の固体として得た。
THF(2mL)中の化合物3(100mg、0.89mmol)の溶液に、n−BuLi(0.392mL、0.98mmol)を−78℃で徐々に滴下した。−78℃で30分間撹拌した後、THF(1mL)中の化合物4(333mg、0.81mmol)の溶液を、−78℃で徐々に加えた。添加後、混合物を−78℃でさらに2時間撹拌し、次に室温に温まるにまかせ、そして、一晩撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl水溶液(3mL)でクエンチした。水層を、EtOAc(3×10mL)で抽出し、そして合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空内で濃縮して、残留物を得て、これを分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)及び分取HPLCにより精製して、化合物37(4.9mg、7%)を黄色の固体として得た。
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて0.951分、MS(ESI)m/z 432/434[M+H]+。
1H-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.56 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.23-3.33 (m, 2H), 3.00-3.11 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.03-2.05 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.38-1.43 (m, 4H)。
これを実施例14に記載した方法により合成した。粗生成物を分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)及び分取HPLCにより精製して、化合物38(3.3mg、18%)を白色の固体として得た。
LC−MS tR=2分間のクロマトグラフィーにおいて0.916分、MS(ESI)m/z 418[M+H]+。
1H-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.37(m, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.23-3.33 (m, 2H), 3.00-3.11 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.03-2.05 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.38-1.43 (m, 5H), 0.84-0.88 (m, 2H), 0.67-0.70 (m, 2H)。
化合物の阻害活性を、市販の基質HiLyte Fluor(商標)488−Glu−Val−Asn−Leu−Asp−Ala−Glu−Phe−Lys−(QXL(商標)520)−OH(AnaSpec, San Jose, CA)及びバキュロウイルス発現系(Mallender et al.,Characterization of recombinant, soluble beta-secretase from an insect cell expression system., Mol Pharmacol 59:619-26, 2001)を用いて昆虫細胞 D. melanogaster S2(キイロショウジョウバエ)に発現した切断型ヒトベータセクレターゼ(C末端His6−タグ付残基1−458)を使用して、BACE活性の蛍光クエンチアッセイによりアッセイした。96穴の乳白色のOptiplates aque Optiplates(PerkinElmer, Waltham, MA)中、50mM酢酸ナトリウム緩衝液、pH4.5、0.4μM FRET基質、2.4nM酵素、5%DMSO及び0.05% Brij−35を含有する総容量200μlのインキュベーション混合物において、アッセイを室温で実施した。試験化合物を、DMSO中で連続的に希釈し、基質とプレインキュベートした。酵素を加えて反応を開始させ、反応が進行したら、480nmの励起波長及び520nmの放射波長で蛍光を測定した。5〜10分毎に10個の測定値を取り、全96穴における反応速度を導き出すために、蛍光強度を対時間で回帰分析した。これらの速度を、5% DMSOを含有する阻害されなかった対照及び酵素の非存在下でインキュベーションを行い完全に阻害された対照を使って、阻害率を算出するために用いた。IC50値は、XLFitソフトウェア(IDBS, Guildford, UK)を使って、インヒビター濃度に対する阻害率を4つのパラメーターロジスティックモデルに当てはめて計算した。
試験する各化合物について、酵素源として、myc−hisタグに融合され、かつHEK293/BACEect.細胞からOptiMEM(商標)(Invitrogen)中に分泌されたBACE(aa 1−454)の外部ドメインを用いて、蛍光クエンチングアッセイ(FRET)でBACE活性をモニターした。APP−Swedish変異体由来の基質ペプチドは、N末端にCy3−フルオロフォア及びC末端にCy5Q−クエンチャー(Cy3−SEVNLDAEFK−Cy5Q−NH2;Amersham)を有する。基質をDMSO中に1mg/mlで溶解した。
Claims (11)
- 下記構造式:
{式中、
R 1 は、−H又は(C 1 −C 3 )アルキルであり;
各R 0 は、−H、ハロゲン、−CN、(C 1 −C 6 )アルキル、ハロ(C 1 −C 6 )アルキル、(C 1 −C 3 )アルコキシ及び−NR 6 R 7 からなる群より独立に選択されるか、又は2つのR o が、それらが結合している炭素原子と一緒になってC 3 −C 6 シクロアルキルを形成し;
各R 2 は、−Br、−Cl、−CN、−OR 5 、(C 1 −C 6 )アルキル、(C 2 −C 6 )アルキニル、フェニル及びピリジニルから独立に選択され、ここでその(C 1 −C 6 )アルキル、(C 2 −C 6 )アルキニル、フェニル及びピリジニルの各々が、−F、−Cl、−Br、−CN、(C 3 −C 6 )シクロアルキル、(C 1 −C 3 )アルキル、ハロ(C 1 −C 3 )アルキル、(C 1 −C 3 )アルコキシ及びハロ(C 1 −C 3 )アルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており;
R 5 は、−H、(C 1 −C 3 )アルキル、ハロ(C 1 −C 3 )アルキル、(C 1 −C 3 )アルコキシ(C 1 −C 3 )アルキル、(C 3 −C 6 )シクロアルキル、(C 3 −C 6 )シクロアルキル(C 1 −C 3 )アルキル及び、ハロゲン、−CN、−NO 2 、(C 1 −C 3 )アルキル、ハロ(C 1 −C 3 )アルキル又は(C 1 −C 3 )アルコキシ(C 1 −C 3 )アルキルで場合により置換されているフェニルからなる群より選択され;
R 6 は、−H又は(C 1 −C 3 )アルキルであり;
R 7 は、−H、(C 1 −C 3 )アルキル、ハロ(C 1 −C 3 )アルキル、(C 3 −C 6 )シクロアルキル、(C 3 −C 6 )シクロアルキル(C 1 −C 3 )アルキル又は(C 1 −C 3 )アルコキシ(C 1 −C 3 )アルキルであり;
環Aは、下記構造式:
[式中、R 20 は、−Hであり、そしてR 19 は、−OH、(C 1 −C 3 )アルコキシ、ハロ(C 1 −C 3 )アルコキシ又は(C 1 −C 3 )アルコキシ(C 1 −C 3 )アルコキシであり;
pは、1、2、3又は4であり;
aは、1、2、3又は4であり;
bは、1、2又は3であり;
cは、1〜6の整数であり;
dは、1〜6の整数であり;
eは、1、2、3又は4であり;そして
fは、1又は2である]で表される}
のいずれか一つで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - R1が、−Hであり;
各R2が、−Br、−Cl、−CN、シクロプロピルエチル、シクロプロピルエチニル、シクロプロピルメトキシ、5−トリフルオロメチル−2−ピリジル、2−ピリジル、3−クロロ−5−フルオロフェニル、3−シアノフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル及びメトキシからなる群より独立に選択され;そして、
各R0が、存在する場合、−H、−F、−CN、−Me、−Et、−OMe、−CF3及び−NH2からなる群より独立に選択されるか、又は2つのR0が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する、請求項1又は2記載の化合物。 - R5が、−H、−Me、−CF3及びシクロプロピルメチルからなる群から選択され;そして、R6、R7、R11、R12及びR13が、すべて−Hである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- 薬学的に許容される担体又は希釈剤及び請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- BACE活性を阻害するための請求項6記載の医薬組成物。
- BACE介在障害を処置するための請求項6記載の医薬組成物。
- 障害が、アルツハイマー病、認知機能障害、ダウン症候群、HCHWA−D、認知低下、老年性認知症、脳アミロイド血管症、変性認知症、他の神経変性障害及び緑内障からなる群より選択される請求項8記載の医薬組成物。
- 障害がアルツハイマー病である、請求項9記載の医薬組成物。
- 障害が緑内障である、請求項9記載の医薬組成物。
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WO2014081558A1 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | PROCESS FOR MAKING N-SULFINYL a-AMINO AMIDES |
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WO2019129755A1 (en) * | 2017-12-29 | 2019-07-04 | Astrazeneca Ab | Ketal hydrogenation |
Family Cites Families (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5745185A (en) | 1980-07-21 | 1982-03-13 | Eisai Co Ltd | Hydantoin derivative and its preparation |
AU655666B2 (en) | 1991-08-28 | 1995-01-05 | Pharmacia & Upjohn Company | Spirocyclic benzopyran imidazolines |
EP0758313A4 (en) | 1994-05-06 | 1999-09-15 | Pharmacopeia Inc | COMBINATORIAL LIBRARY OF DIHYDROBENZOPYRANES |
US7592348B2 (en) | 2003-12-15 | 2009-09-22 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
US7700603B2 (en) | 2003-12-15 | 2010-04-20 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
BRPI0417697A (pt) | 2003-12-15 | 2007-04-03 | Schering Corp | inibidores de protease de aspartila heterocìclicos |
US7763609B2 (en) | 2003-12-15 | 2010-07-27 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
AU2005264917A1 (en) | 2004-06-16 | 2006-01-26 | Wyeth | Diphenylimidazopyrimidine and -imidazole amines as inhibitors of B-secretase |
WO2006009653A1 (en) | 2004-06-16 | 2006-01-26 | Wyeth | Amino-5,5-diphenylimidazolone derivatives for the inhibition of beta-secretase |
EP1804794B1 (en) | 2004-10-13 | 2013-07-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spiropiperidine compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzhermer s disease |
AR054619A1 (es) | 2005-06-14 | 2007-07-04 | Schering Corp | Inhibidores de aspartil proteasas |
KR20080031189A (ko) | 2005-06-14 | 2008-04-08 | 쉐링 코포레이션 | 아스파르틸 프로테아제 억제제 |
TW200738683A (en) | 2005-06-30 | 2007-10-16 | Wyeth Corp | Amino-5-(5-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for β-secretase modulation |
MX2008000212A (es) | 2005-06-30 | 2008-03-24 | Wyeth Corp | Compuestos amino-5-(6 miembros)heteroarilimidazolona y el uso de estos para la modulacion de la (-secretasa. |
TW200730523A (en) | 2005-07-29 | 2007-08-16 | Wyeth Corp | Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof for β-secretase modulation |
ES2712909T3 (es) | 2005-07-29 | 2019-05-16 | Koninklijke Philips Nv | Dispositivo de planchado a vapor para generar una ráfaga de vapor |
KR20080050430A (ko) | 2005-09-26 | 2008-06-05 | 와이어쓰 | 베타-세크레타제 (bace) 억제제로서아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-페닐이미다졸론화합물 |
EP2597087B1 (en) | 2005-10-25 | 2016-03-30 | Shionogi&Co., Ltd. | Dihydrooxazine and tetrahydropyrimidine derivatives as BACE 1 inhibitors |
US7872009B2 (en) | 2005-11-21 | 2011-01-18 | Amgen Inc. | Beta-Secretase modulators and methods of use |
DE102005057688A1 (de) | 2005-12-01 | 2007-06-14 | Endress + Hauser Flowtec Ag | Vorrichtung zur Bestimmung und/oder Überwachung des Massedurchflusses eines gasförmigen Mediums |
CN101360737A (zh) | 2005-12-19 | 2009-02-04 | 惠氏公司 | 2-氨基-5-哌啶咪唑酮化合物和其用于β分泌酶调节的用途 |
EP1974278A4 (en) | 2005-12-20 | 2012-01-04 | Fieldbus Foundation | SYSTEM AND METHOD FOR IMPLEMENTING INSTRUMENTED SAFETY SYSTEMS |
WO2007100536A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-09-07 | Wyeth | DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE |
RU2009100074A (ru) | 2006-06-12 | 2010-07-20 | Шеринг Корпорейшн (US) | Гетероциклические ингибиторы аспартильной протеазы |
TWI391385B (zh) | 2006-07-18 | 2013-04-01 | Astellas Pharma Inc | An amine-based indane derivative or a salt thereof |
WO2008030412A2 (en) | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Merck & Co., Inc. | Spiropiperidine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease |
TW200831091A (en) | 2006-12-20 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | New compounds |
WO2008076044A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Astrazeneca Ab | Novel 2-amino-5, 5-diaryl-imidazol-4-ones |
TW200831484A (en) | 2006-12-20 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | New compounds |
CL2008000784A1 (es) | 2007-03-20 | 2008-05-30 | Wyeth Corp | Compuestos amino-5-[-4-(diflourometoxi) fenil sustituido]-5-fenilmidazolona, inhibidores de b-secretasa; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar alzheimer, deterioro cognitivo, sindrome de down, disminucion co |
CL2008000791A1 (es) | 2007-03-23 | 2008-05-30 | Wyeth Corp | Compuestos derivados de 2-amino-5-(4-difluorometoxi-fenil)-5-fenil-imidazolidin-4-ona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con la actividad bace excesiva, tales como enferm |
US8653067B2 (en) | 2007-04-24 | 2014-02-18 | Shionogi & Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treating Alzheimer's disease |
JP5383484B2 (ja) | 2007-04-24 | 2014-01-08 | 塩野義製薬株式会社 | 環式基で置換されたアミノジヒドロチアジン誘導体 |
TW200902503A (en) | 2007-05-15 | 2009-01-16 | Astrazeneca Ab | New compounds |
MX2010008347A (es) | 2008-02-18 | 2010-11-12 | Hoffmann La Roche | Derivados de 4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. |
TWI431004B (zh) | 2008-05-02 | 2014-03-21 | Lilly Co Eli | Bace抑制劑 |
WO2010013302A1 (ja) | 2008-07-28 | 2010-02-04 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スピロアミノジヒドロチアジン誘導体 |
AU2009277485B2 (en) | 2008-07-28 | 2013-05-02 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Spiroaminodihydrothiazine derivatives |
US8450308B2 (en) | 2008-08-19 | 2013-05-28 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of beta-secretase |
BRPI0918449A2 (pt) | 2008-09-11 | 2019-09-24 | Amgen Inc | compostos de anel espiro-tricíclico como moduladores de beta-secretas e métodos de uso |
MX2011009571A (es) | 2009-03-13 | 2011-10-19 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibidores de beta-secretasa. |
WO2011072064A1 (en) | 2009-12-08 | 2011-06-16 | Array Biopharma Inc. | S piro [chroman - 4, 4 ' - imidazol] ones as beta - secretase inhibitors |
EP2539322B1 (en) | 2010-02-24 | 2014-01-01 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of beta-secretase |
WO2011123674A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Array Biopharma Inc. | Compounds for treating neurodegenerative diseases |
US8415483B2 (en) | 2010-12-22 | 2013-04-09 | Astrazeneca Ab | Compounds and their use as BACE inhibitors |
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