CN104411709B - 可用作阿尔茨海默病的诊断剂的咪唑并[2，1]噻唑-3-酮衍生物 - Google Patents

可用作阿尔茨海默病的诊断剂的咪唑并[2，1]噻唑-3-酮衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN104411709B
CN104411709B CN201380035088.4A CN201380035088A CN104411709B CN 104411709 B CN104411709 B CN 104411709B CN 201380035088 A CN201380035088 A CN 201380035088A CN 104411709 B CN104411709 B CN 104411709B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
phenyl
thiazole
subunit
hydroxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201380035088.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104411709A (zh
Inventor
罗卡·戈比
亨纳·努斯特
安德烈亚斯·克布雷特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN104411709A publication Critical patent/CN104411709A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104411709B publication Critical patent/CN104411709B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的咪唑并[2，1‑b]噻唑‑3‑酮衍生物，其中变量如权利要求中所定义的。已经显示，本化合物可以用于结合和成像tau聚集体和相关的b‑折叠聚集体，所述tau聚集体和相关的b‑折叠聚集体尤其包括β‑淀粉样蛋白聚集体或α‑突触核蛋白聚集体，特别是用于结合和成像阿尔茨海默病患者中的tau聚集体。

Description

可用作阿尔茨海默病的诊断剂的咪唑并[2，1]噻唑-3-酮衍生物
本发明涉及式I的咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮衍生物
其中
Ar是苯基，吡啶基，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基，1，3-二氢-吲哚-2-酮，吡嗪基，异唑-3-基，咪唑基，噻吩基或嘧啶基；
R是低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R1是氢，卤素，羟基，低级烷氧基，低级烷基和被卤素取代的低级烷氧基；
R2是氢，低级烷基；
R3是氢，卤素，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷氧基，被卤素取代的O(CH2)mO(CH2)mO-低级烷基，氰基，被羟基取代的低级烷氧基，低级烯基氧基，C(O)OH，选自吗啉基，吡咯烷基或吡咯烷-2-酮的杂环烷基，或是选自被低级烷基取代的咪唑基的杂芳基，或是NR’R”，并且R’/R”彼此独立地是氢或低级烷基或-C(O)-低级烷基；
或是
-C(O)NR4R5，并且
R4是氢或低级烷基并且
R5是氢，低级烷基，低级烯基，被卤素取代的-(CH2)mO-低级烷基，被卤素取代的低级烷基，任选地被卤素取代的-(CH2)n-苯基，-CH2)mNHC(O)-低级烷基，或-(CH2)mNH2，或
R4和R5可以与它们连接的N原子一起形成哌啶或氮杂环丁烷环，
所述哌啶或氮杂环丁烷环可以被卤素取代；或是
被卤素取代的-C(O)O-低级烷基；
n是1或2；
m是1，2或3；
或涉及其药学可接受的酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体。
最相似的化合物咪唑并[2，1-b]噻唑-3(2H)-酮，2-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)亚甲基]-5-苯基-在Journal of the Indian Chemical Society(1981)，58(11)，1117-18中具体公开。
已经显示，本化合物可以用于结合和成像tau聚集体和相关的b-折叠聚集体，尤其包括β-淀粉样蛋白聚集体或α-突触核蛋白聚集体，特别是用于在阿尔茨海默病患者中结合和成像tau聚集体。
阿尔茨海默病(AD)是进行性神经退行性疾病，其特征是认知下降，不可逆记忆丧失，定向障碍和语言病损(Arch.Neurol.1985，42(11)，1097-1105)。尸检AD脑切片显示大量的由β淀粉样蛋白(Aβ)肽组成的老年斑(SPs)，和很多神经元纤维缠结(NFTs)，所述神经元纤维缠结由高度磷酸化的tau蛋白的丝状物形成。
Tau属于微管相关蛋白家族并主要表达在神经元中，在那里它在微管蛋白单体组装为微管以构成作为轴突传输轨道的神经元微管网络中发挥重要作用(Brain Res.Rev.2000，33(1)，95-130)。Tau从位于染色体17上的单个基因翻译并且表达由选择性剪切机制在发育上调节，在成人大脑中产生六种不同亚型，其可以由其结合结构域的数量区分。导致tau高度磷酸化，错误折叠和聚集的根本机制尚未很好理解，但tau聚集体的沉积在细胞内水平以及在脑局部解剖水平上都接着模式化的时空路径(stereotypedspatiotemporal pathway)。
近来，导致帕金森病人额颞叶痴呆(FTD)的tau基因突变与染色体17相关的发现加强了归因于tau的在神经退行性疾病的发病机制中的显著作用并强调了在不同神经元群体中表达的tau亚型的不同组可能导致不同病理的事实(Biochim.Biophys.Acta 2005，1739(2)240-250)。特征为病理性tau积累的神经退行性疾病被称为‘tau蛋白病(tauopathies)’(Ann.Rev.Neurosci.2001，24，1121-1159)。除了AD和FTD，其它tau蛋白病包括进行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy)(PSP)，显性缠结痴呆(tangle-predominant dementia)，皮克病(Pick’s disease)，额颞叶退化(frontotemporal lobar degeneration)(FTLD)，唐氏综合征(Down’s syndrome)等。
已经在新皮层区域的渐进性牵涉和增加的痴呆严重度之间建立了直接关联，揭示病理性的tau聚集体比如NFTs是神经变性过程的可靠标志物。AD中NFT牵涉的程度由Braak阶段定义(Acta Neuropathol.1991，82，239-259)。当NFT牵涉主要局限于脑的横嗅区域(transentorhinal region)时，定义为Braak阶段I和II，当牵涉边缘区域比如海马时，诊断为阶段III和IV，并且当发现大量的新皮层牵涉时，为阶段V和VI。
目前，tau聚集体的检测仅通过活检或尸检材料的组织学分析是可能的。tau病理的体内成像将提供对人脑中tau聚集体沉积的新的深入理解并且允许非侵入性检查tau病理程度，定量tau沉积随时间的改变，评估其与认知的关联和分析抗tau治疗的效力。用于在活体脑中检测tau聚集体的可能的配体必须跨过血脑屏障并且具有对tau聚集体的高亲和力和特异性。为此，成功的神经影像放射性示踪剂必须具有适当的亲油性(logD 1-3)和低分子量(＜450)，显示从血中的快速清除和低的非特异结合。
因此，本申请的目的是找到成像工具，所述成像工具将通过鉴定脑中有过量tau聚集体的，可以可能发展为阿尔茨海默病的潜在患者而提高诊断。其也将可用于监测疾病的进展。当抗-tau聚集体药物变得可获得时，将脑中的tau缠结成像可以提供用于监测治疗的重要工具。
本发明的进一步目的是将tau聚集体沉积成像的方法，所述方法包括
-向哺乳动物引入可检测量的组合物
-给予足够时间用于式I的化合物与tau-聚集体沉积缔合，和
-检测与一个以上tau-聚集体沉积缔合的化合物。
本发明的进一步目的是一种药物组合物，所述药物组合物含有式I的化合物和药学可接受载体，所述药物组合物可以用于鉴定潜在患者。
不论所讨论的术语是否单独或组合出现，以下用于本说明书的一般术语的定义都适用。
如本文使用的，术语″低级烷基″表示饱和的，即脂肪烃基团，包括具有1-7个碳原子的直链或支链碳链。“烷基”的实例是甲基，乙基，正丙基，和异丙基。
术语“烷氧基”表示基团-O-R’，其中R’是如上文定义的低级烷基。
术语“卤素”表示氯，溴，氟或碘。
术语“被卤素取代的低级烷基”表示如上文定义的烷基基团，其中至少一个氢原子由卤素原子替代。
术语“被卤素取代的低级烷氧基”表示如上文定义的烷氧基基团，其中至少一个氢原子由卤素原子替代。
术语“被羟基取代的低级烷氧基”表示如上文定义的烷氧基基团，其中至少一个氢原子由羟基基团替代。
术语“低级烯基”表示不饱和烃基团，其含有2至7个碳原子。
术语“低级烯氧基”表示基团-O-R”，其中R”是如上文定义的低级烯基。
术语″药学可接受的盐″或“药学可接受的酸加成盐”包括无机和有机酸，比如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
已经发现，式I的化合物可以用于结合和成像tau聚集体和相关的b-折叠聚集体，尤其包括β-淀粉样蛋白聚集体或α-突触核蛋白聚集体。
本发明的一个目的是式IA的化合物
其中
R是低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R1是氢，卤素，羟基，低级烷氧基，低级烷基和被卤素取代的低级烷氧基；
R2是氢，低级烷基；
R3是氢，卤素，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷氧基，被卤素取代的O(CH2)mO(CH2)mO-低级烷基，氰基，被羟基取代的低级烷氧基，低级烯氧基，C(O)OH，选自吗啉基，吡咯烷基或吡咯烷-2-酮的杂环烷基，或是
选自被低级烷基取代的咪唑基的杂芳基，或是
NR’R”，且R’/R”彼此独立地是氢或低级烷基或-C(O)-低级烷基；或是
-C(O)NR4R5，并且
R4是氢或低级烷基，且
R5是氢，低级烷基，低级烯基，被卤素取代的-(CH2)mO-低级烷基，被卤素取代的低级烷基，任选地被卤素取代的-(CH2)n-苯基，-CH2)mNHC(O)-低级烷基，或-(CH2)mNH2，或
R4和R5可以与它们连接的N原子一起形成哌啶或氮杂环丁烷环，其可以被卤素取代；或是
被卤素取代的-C(O)O-低级烷基；
n是1或2；
m是1，2或3；
或其药学可接受的酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体，
例如以下化合物：
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(3，4-二羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-邻甲苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-邻甲苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-邻甲苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-间甲苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
6-(3-氯-苯基)-2-[1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-[2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-N-甲基-苯甲酰胺
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
6-(3-氯-苯基)-2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(3-(2-氟-乙氧基)-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(4-羟基-3-异丙氧基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(4-羟基-3-甲氧基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(4-羟基-3-甲氧基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(4-羟基-3-甲氧基-5-异丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
3-{2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-氯-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-乙基-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-(三氟甲基)-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(4-氟-3-(三氟甲基)-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
3-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈
3-{2-[1-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈
2-[1-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(4-氟-3-(三氟甲基)-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3，5-二氟-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
3-{2-[1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈
3-{2-[1-(4-羟基-3-甲氧基-5-异丙氧基苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-间甲苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2-氟-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-乙基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2-甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2，5-二氟-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-氟-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-氟-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-氟-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-(二氟甲氧基)-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
(Z)-3-(2-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲腈
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-(氯甲基)苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
3-{2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-(2-氟乙氧基)苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2-(2-氟乙氧基)苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
3-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲酰胺
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(4-(二氟甲氧基)苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-吗啉代苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(4-(二乙基氨基)苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(4-吗啉代苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲酸
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲酰胺
N-(4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯基)-乙酰胺
3-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲酸
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2，6-二氟-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
3-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-(2-氟-乙基)-苯甲酰胺
3-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-丙基-苯甲酰胺
3-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-甲基-苯甲酰胺
N-烯丙基-3-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲酰胺
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-甲基-苯甲酰胺
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-丙基-苯甲酰胺
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-(2-氟-乙基)-苯甲酰胺
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-(3-氟-丙基)-苯甲酰胺
3-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-N-甲基-苯甲酰胺
3-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-(2-氟-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺
3-{2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲酰胺
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-(2-氟-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-[4-(4-氟-哌啶-1-羰基)-苯基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-甲基-N-丙基-苯甲酰胺
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-(3-氟丙氧基)-苯甲酰胺
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-苯基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-(3-氟丙氧基)-N-甲基-苯甲酰胺
4-{2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲酸
6-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-苯基]-2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
4-{2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-(2-氟乙氧基)-苯甲酰胺
3-{2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-(3-氟丙氧基)-N-甲基-苯甲酰胺
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-[3-(3-氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-苯基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-[3-(4-氟-哌啶-1-羰基-苯基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
3-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-[2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-N-甲基-苯甲酰胺
4-{2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-(2-氟乙氧基)-N-甲基-苯甲酰胺
4-{2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-(2-氟丙氧基)-N-甲基-苯甲酰胺
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲酸2-氟-乙酯
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲酸3-氟-丙酯
[2-(4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲酰基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
N-(2-氨基-乙基)-4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲酰胺
3-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯磺酰氟
3-{2-[1-[3-氯-5-(3-氟-丙氧基)-4-羟基-苯基]-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈
3-溴-5-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-{2-[2-(2-氟-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮，或
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2-{2-[2-(2-氟-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮。
本发明的一个进一步的实施方案是式IB的化合物
其中吡啶基基团的N-原子可以在不同位置，并且其中
R是低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R1是氢，卤素，羟基，低级烷氧基，低级烷基和被卤素取代的低级烷氧基；
R2是氢，低级烷基；
R3是氢，卤素，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷氧基，被卤素取代的O(CH2)mO(CH2)mO-低级烷基，氰基，被羟基取代的低级烷氧基，低级烯基氧基，C(O)OH，选自吗啉基，吡咯烷基或吡咯烷-2-酮的杂环烷基，或是
选自被低级烷基取代的咪唑基的杂芳基，或是
NR’R”并且R’/R”彼此独立地是氢或低级烷基或
-C(O)-低级烷基；或是
-C(O)NR4R5，并且
R4是氢或低级烷基，且
R5是氢，低级烷基，低级烯基，被卤素取代的-(CH2)mO-低级烷基，被卤素取代的低级烷基，任选地被卤素取代的-(CH2)n-苯基，
-CH2)mNHC(O)-低级烷基，或-(CH2)mNH2，或
R4和R5可以与它们连接的N原子一起形成哌啶或氮杂环丁烷环，其可以被卤素取代；或是
被卤素取代的-C(O)O-低级烷基；
n是1或2；
m是1，2或3；
或其药学可接受的酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体，例如
2-[1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-吡啶-4-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2-甲基-吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2-甲基-吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2-甲基吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2-甲基吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2-甲基吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-[6-(4-甲基-3H-咪唑-1-基)-吡啶-3-基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-吡啶-3-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-吡啶-4-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-[6-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-3-基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-吡啶-4-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-5-(3-氟丙氧基)-4-羟基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-吡啶-4-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氟-5-(3-氟丙氧基)-4-羟基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-吡啶-4-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-吡啶-2-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮，或
2-[1-[3-氯-5-(3-氟-丙氧基)-4-羟基-苯基]-甲-(Z)-亚基]-6-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮。
本发明的一个进一步实施方案是式IC的化合物
R是低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R1是氢，卤素，羟基，低级烷氧基，低级烷基和被卤素取代的低级烷氧基；
R2是氢，低级烷基；
或其药学可接受的酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体，
例如
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮。
本发明的一个进一步实施方案是式ID的化合物，
其中
R是低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R1是氢，卤素，羟基，低级烷氧基，低级烷基和被卤素取代的低级烷氧基；
R2是氢，低级烷基；
和其药学可接受的盐，
例如
5-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮。
本发明的一个进一步实施方案是式IE的化合物，
其中
R是低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R1是氢，卤素，羟基，低级烷氧基，低级烷基和被卤素取代的低级烷氧基；
R2是氢，低级烷基；
或其药学可接受的酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体，
例如
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-吡嗪-2-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮。
本发明的一个进一步实施方案是式IF的化合物
其中
R是低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R1是氢，卤素，羟基，低级烷氧基，低级烷基和被卤素取代的低级烷氧基；
R2是氢，低级烷基；
或药学可接受的酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体，
例如
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-嘧啶-5-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮。
本发明的一个进一步实施方案是式IG的化合物，
其中
R是低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R1是氢，卤素，羟基，低级烷氧基，低级烷基和被卤素取代的低级烷氧基；
R2是氢，低级烷基；
或其药学可接受的酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体，例如
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3H-咪唑-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
本发明的一个进一步实施方案是式IH的化合物，
其中
R是低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R1是氢，卤素，羟基，低级烷氧基，低级烷基和被卤素取代的低级烷氧基；
R2是氢，低级烷基；
或其药学可接受的酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体，
例如
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(5-甲基-异唑-3-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮。
本发明的一个进一步实施方案是式IJ的化合物，
其中
R3是氢或低级烷基
n是1或2
R是低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R1是氢，卤素，羟基，低级烷氧基，低级烷基和被卤素取代的低级烷氧基；
R2是氢，低级烷基；
或其药学可接受的酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体，
例如
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-噻吩-3-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-噻吩-2-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮，或
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2，4-二甲基噻吩-3-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮。
式I的化合物可以用于结合和成像tau聚集体，β-淀粉样蛋白聚集体，α-突触核蛋白聚集体或亨廷顿(huntingtin)聚集体。
式I的化合物的优选的用途是在结合和成像阿尔茨海默病患者中tau聚集体中的用途。
此外，式I的化合物可以用于tau-结合研究。
式I的化合物适于哺乳动物脑中tau-聚集体的诊断成像。
此外，本发明包括药物组合物，所述药物组合物含有式I的化合物和药学可接受载体。
此外，本发明包括成像tau-聚集体沉积的方法，所述方法包括
-向哺乳动物引入可检测量的组合物；
-给予足够时间用于式I的化合物与tau-聚集体沉积缔合，和
-检测与一个以上tau-聚集体沉积缔合的化合物。
本发明的一个目的还是式I的化合物用于在哺乳动物脑中的tau-聚集体沉积的诊断成像。
式I的本发明化合物
和其药学可接受的盐可以通过下文描述的方法制备，所述方法包括：
a)将式Ia的化合物
与合适的胺HNR’R”偶联，提供式I的化合物
其中取代基R，R1，R2，R’和R”如上文定义，
并且如果需要，将获得的化合物转变为药学可接受的酸加成盐；
或
b)将式III的化合物
与相应的式IVa的α-活化的酮偶联
提供式I的化合物
其中取代基R，R1，R2和R3如上文定义
并且如果需要，将获得的化合物转变为药学可接受的酸加成盐。
或
c)将式V的化合物
与合适的乙酸衍生物和相应的式VI的醛偶联
提供式I的化合物
其中取代基R，R1，R2和R3如上文定义
并且如果需要，将获得的化合物转变为药学可接受的酸加成盐。
本发明的式I的化合物的制备可以以顺序或会聚性路线进行。本发明的化合物的合成显示在以下方案1至3中。进行该反应和纯化产生的产物所需的技术对于本领域技术人员而言是已知的。以下过程描述中使用的取代基和标记体具有本文给出的意义，除非有相反指示。
更详细地，可以通过下文给出的方法，通过实施例中给出的方法，或通过类似方法制造式I的化合物。用于各反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于在方案1至3中显示的顺序，而是依赖于起始材料和其各自反应性，反应步骤的顺序可以随意改变。起始材料是可市购的或可以通过类似于下文给出的方法，通过说明书引用的参考文献中或实施例中描述的方法，或通过本领域已知的方法制备。
方案1
其中取代基R，R1，R2和R3如上文定义
根据方案1，通过取代的1，3-二氢-咪唑-2-硫酮V，活化的乙酸衍生物如氯乙酸或氯-乙酰氯，在存在碱例如乙基二异丙胺或醋酸钠的情况下，和取代的苯甲醛VI在合适的溶剂，例如乙酸或二烷中，在升高的温度的缩合反应制备咪唑并噻唑酮I的衍生物。
方案2
其中取代基R，R1，R2和R3如上文定义
根据方案2，将活化的酮IV(例如X＝BR)，与氨基-噻唑酮III在合适的溶剂，例如异丙醇中，在升高的温度，在油浴或微波中反应，提供化合物I的衍生物。活化的酮IV可以通过将酮VII与氧化剂如[羟基(甲苯磺酰氧基)碘代]苯在合适的溶剂如乙腈中反应在原位合成，提供相应的活化的酮IV(X＝O-甲苯磺酰基)，所述酮IV可以随后与氨基噻唑III在升高的温度反应，获得咪唑并噻唑酮I的衍生物。
方案3
其中取代基R，R1，R2，R’和R”如上文定义
根据方案3，咪唑并噻唑酮I的进一步衍生物通过使用合适的酰胺键偶联试剂，例如2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲四氟硼酸盐，在合适的溶剂，例如N-甲基-2-吡咯烷酮中，在环境温度或升高的温度，将相应的式Ia的羧酸与相应的胺HNR’R”偶联而合成。
化合物的分离和纯化
如果需要，可以通过任何合适的分离或纯化方法比如，例如，过滤，萃取，结晶，柱层析，薄层层析，厚层层析，制备型低或高压液相色谱或这些方法的组合，实现本文中描述的化合物和中间体的分离和纯化。合适的分离和离析方法的具体说明可以通过参考下文的制备和实施例获得。然而，当然也可以使用其它相当的分离或离析方法。式IA或IB的手性化合物的外消旋混合物可以使用手性HPLC分离。
式I的化合物的盐
式I的化合物是碱性的并且可以转变为相应的酸加成盐。通过用至少化学计量量的适当酸，比如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有机酸比如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸等处理完成转变。典型地，将游离碱溶解在惰性有机溶剂比如二乙醚，乙酸乙酯，氯仿，乙醇或甲醇等中，并将酸加在类似溶剂中。将温度维持在0℃和50℃之间。产生的盐自发沉淀或可以用极性较小的溶剂带出溶液。
可以通过用至少化学当量的合适的碱比如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等处理，将式I的碱性化合物的酸加成盐转变为相应的游离碱。
根据下文给出的测试研究化合物。
确定Tau和A-β的IC50的测定
用花生四烯酸(100μM)在Tris 10mM pH8中将5μM浓度的从大肠杆菌纯化的重组人微管相关蛋白Tau在37℃聚集24h。用花生四烯酸(100μM)在Tris 10mM pH8中将50μM浓度的合成的Aβ40在37℃，在150rpm的振荡条件下聚集三天。
用花生四烯酸(100μM)在Tris 10mM pH 8中将70μM浓度的从大肠杆菌纯化的人重组-α-突触核蛋白在37℃，在150rpm的振荡条件下聚集体5天。
进行噻嗪红R对聚集蛋白的饱和分析以确定噻嗪红R对聚集蛋白的亲和力(Kd)。表1显示噻嗪红R对聚集的tau，Aβ和α-突触核蛋白的亲和力常数。结果显示，对于噻嗪红R，在每种聚集的蛋白上存在具有不同亲和力的两种结合位点。
将以对应于相应聚集蛋白结合位点的Kd的浓度加入噻嗪红R，以诱导荧光信号，所述荧光信号可以通过加入置换剂化合物而被抑制。
为了确定置换剂化合物对聚集蛋白的噻嗪红R结合位点的亲和力，在测定中将化合物以0.3nM至10000nM范围的不同浓度加入。
平行地，与聚集的蛋白一起，但无噻嗪红R，测量化合物的自身荧光。使用配体和聚集的蛋白作为阴性对照，并且使用噻嗪红R，具有已知活性的参考化合物和聚集的蛋白作为阳性对照。
测定在Perkin Elmer OptiPlate 384，黑色，45ul测定体积中进行，测定缓冲液是无CaCl2、无MgCl2的DPBS(GIBCO N.14020)。将测试的化合物稀释在DMSO中并加入2μl至测定中(最终5％DMSO)。通过加入聚集的蛋白(竞争条件)起始测定。将平板短暂晃动(1min，采用Sterico variomagteleshake)并在室温孵育30min。以En：Vision(Perkin Elmer)，在激发531nm/发射595nm下进行测量。
表1
实施例1
2-[1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-吡啶-4-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
向5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-硫醇(70mg，395μmol)，4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛(72.0mg，395μmol)，氯乙酸(37.3mg，26.6μl，395μmol)和醋酸钠(64.8mg，790μmol)的混合物加入乙酸(1.5mL)。在封闭的管中将产生的悬浮液加温至130℃并在此温度搅拌过夜。冷却至环境温度之后，加水(2mL)并将反应混合物离心。去除上清并将残留物用水(2mL)清洗。悬浮于沸腾的乙醇(2mL)中，接着过滤。用乙醇(2mL)清洗剩下的固体提供标题化合物(20mg，13％)，为黄色固体。MS m/e：382.1[M+H]+
实施例2
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例1)的实验方法，将5-(4-氯苯基)-1H-咪唑-2-硫醇代替5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-硫醇，转变为标题化合物(23mg，17％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：415.1[M+H]+
实施例3
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例1)的实验方法，使用4-羟基-3-甲氧基苯甲醛代替4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛，将5-(4-氯苯基)-1H-咪唑-2-硫醇转变为标题化合物(82mg，45％)，所获得的标题化合物为浅黄色固体。MS m/e：385.0[M+H]+
实施例4
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例1)的实验方法，使用3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛将5-(4-氯苯基)-1H-咪唑-2-硫醇转变为标题化合物(64mg，34％)，所获得的标题化合物为浅黄色固体。MS m/e：403.0[M+H]+
实施例5
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例1)的实验方法，使用3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛代替4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛，将5-(4-氯苯基)-1H-咪唑-2-硫醇转变为标题化合物(58mg，31％)，所获得的标题化合物为浅黄色固体。MS m/e：399.1[M+H]+
实施例6
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例1)的实验方法，使用3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛，将5-(4-氯苯基)-1H-咪唑-2-硫醇转变为标题化合物(75mg，38％)，所获得的标题化合物为浅棕色固体。MS m/e：419.0[M+H]+
实施例7
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例1)的实验方法，使用3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛，将5-(4-氯苯基)-1H-咪唑-2-硫醇转变为标题化合物(75mg，34％)，所获得的标题化合物为浅棕色固体。MS m/e：465.1[M+H]+
实施例8
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(3，4-二羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例1)的实验方法，使用3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛代替4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛，将5-(4-氯苯基)-1H-咪唑-2-硫醇转变为标题化合物(135mg，71％)，所获得的标题化合物为浅棕色固体。MS m/e：401.0[M+H]+
实施例9
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-邻甲苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
在10℃向4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(100mg，526μmol)和N，N-二异丙基乙胺(102mg，138μl，788μmol)的二烷(1.5mL)悬浮液逐滴加入氯乙酰氯(71.2mg，50.5μl，631μmol)。搅拌2min之后，加入3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛(93.9mg，552μmol)并将反应混合物在110℃搅拌18h。冷却至环境温度后，加水(3mL)并搅拌15min。将悬浮液离心并吸去上层并将固体用水(2mL)清洗。加入乙醇(3mL)之后，将其在80℃搅拌1h。将其离心并吸去上层。将残留物用乙醇(2mL)清洗两次，提供标题化合物(65mg，32％)，为浅棕色固体。MS m/e：383.2[M+H]+
实施例10
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-邻甲苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，使用3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，将4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(86mg，41％)，所获得的标题化合物为浅棕色固体。MS m/e：399.1[M+H]+
实施例11
2-[1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-邻甲苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，使用4-羟基-3-甲氧基苯甲醛代替3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，将4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(94mg，49％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：365.1[M+H]+
实施例12
2-[1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2-甲基-吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，使用4-羟基-3-甲氧基苯甲醛代替3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，将4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(22mg，8％)，所获得的标题化合物为浅棕色固体。MS m/e：364.1[M+H]+
实施例13
2-[1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，使用4-羟基-3-甲氧基苯甲醛代替3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，将4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(5mg，3％)，所获得的标题化合物为棕色固体。MS m/e：380.1[M+H]+
实施例14
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，使用3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，将4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(46mg，24％)，所获得的标题化合物为棕色固体。MS m/e：429.1[M+H]+
实施例15
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，将4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(35mg，19％)，所获得的标题化合物为棕色固体。MS m/e：413.1[M+H]+
实施例16
2-[1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2-甲基-吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，使用4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛代替3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，将4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(25mg，17％)，所获得的标题化合物为橙色固体。MS m/e：396.1[M+H]+
实施例17
2-[1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，使用4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛代替3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，将4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(14mg，7％)，所获得的标题化合物为红色固体。MS m/e：410.1[M+H]+
实施例18
2-[1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，使用4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛代替3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，将4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(35mg，20％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：465.1[M+H]+
实施例19
2-[1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，使用4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛代替3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，将4-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(16mg，9％)，所获得的标题化合物为橙色固体。MS m/e：449.1[M+H]+
实施例20
2-[1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-间甲苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，使用4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛代替3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，将4-间甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(50mg，28％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：395.1[M+H]+
实施例21
6-(3-氯-苯基)-2-[1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，使用4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛代替3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，将4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(60mg，31％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：415.1[M+H]+
实施例22
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，使用3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，将4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(19mg，11％)，所获得的标题化合物为橙色固体。MS m/e：469.1[M+H]+
实施例23
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-[2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-N-甲基-苯甲酰胺
类似于实施例105)的实验方法，使用2-(2-氟乙氧基)-N-甲基乙胺盐酸盐代替2-氟乙胺盐酸盐，将(Z)-4-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸代替(Z)-3-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸转变为标题化合物(33mg，24％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：532.1[M+H]+
实施例24
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，使用3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，将4-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(29mg，16％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：453.1[M+H]+
实施例25
6-(3-氯-苯基)-2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，使用3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，将4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(61mg，31％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：419.1[M+H]+
实施例26
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，使用3-乙氧基-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，将4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(58mg，29％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：429.1[M+H]+
实施例27
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(3-(2-氟-乙氧基)-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，使用3-(2-氟-乙氧基)-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，将4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(71mg，34％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：447.1[M+H]+
实施例28
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，使用3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，将4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(62mg，35％)，所获得的标题化合物为橙色固体。MS m/e：469.1[M+H]+
实施例29
2-[1-(3-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，使用4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛代替3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，将4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(50mg，28％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：467.1[M+H]+
实施例30
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(4-羟基-3-异丙氧基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，使用4-羟基-3-异丙氧基-5-甲氧基苯甲醛代替3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，将4-(4-氯-苯基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(37mg，18％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：443.1[M+H]+
实施例31
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(4-羟基-3-甲氧基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，使用4-羟基-3-甲氧基-5-丙氧基苯甲醛代替3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，将4-(4-氯-苯基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(45mg，21％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：443.1[M+H]+
实施例32
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例1)的实验方法使用4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯甲醛代替4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛，将5-(4-氯苯基)-1H-咪唑-2-硫醇代替5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-硫醇，转变为标题化合物(31mg，26％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：399.1[M+H]+
实施例33
2-[1-(4-羟基-3-甲氧基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例1)的实验方法，使用4-羟基-3-甲氧基-5-丙氧基苯甲醛代替4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛，将5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-硫醇代替5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-硫醇转变为标题化合物(65mg，34％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：493.1[M+H]+
实施例34
2-[1-(4-羟基-3-甲氧基-5-异丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例1)的实验方法，使用4-羟基-3-甲氧基-5-异丙氧基苯甲醛代替4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛，将5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-硫醇代替5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-硫醇转变为标题化合物(29mg，15％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：493.1[M+H]+
实施例35
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例1)的实验方法，使用3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛，将5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-硫醇代替5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-硫醇转变为标题化合物(39mg，22％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：453.1[M+H]+
实施例36
2-[1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例1)的实验方法，使用4-羟基-3-甲氧基苯甲醛代替4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛，将5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-硫醇代替5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-硫醇转变为标题化合物(35mg，21％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：435.1[M+H]+
实施例37
2-[1-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例1)的实验方法，使用3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛，将5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-硫醇代替5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-硫醇转变为标题化合物(62mg，31％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：514.9[M+H]+
实施例38
3-{2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈
类似于实施例1)的实验方法，使用3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛，将3-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基)苯甲腈代替5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-硫醇转变为标题化合物(62mg，32％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：394.1[M+H]+
实施例39
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-氯-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例1)的实验方法，使用3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛，将4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-硫醇转变为标题化合物(58mg，30％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：403.0[M+H]+
实施例40
2-[1-(3-乙基-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例1)的实验方法，使用3-乙基-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛，将5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-硫醇代替5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-硫醇转变为标题化合物(64mg，36％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：463.1[M+H]+
实施例41
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-(三氟甲基)-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例1)的实验方法，使用3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛，将4-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-硫醇转变为标题化合物(56mg，31％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：437.1[M+H]+
实施例42
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(4-氟-3-(三氟甲基)-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例1)的实验方法，使用3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛，将4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-硫醇转变为标题化合物(45mg，19％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：455.1[M+H]+
实施例43
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
在氮气氛下向苯乙酮(19.7mg，19.1μL，164μmol)的乙腈(1mL)溶液加入[羟基(甲苯磺酰氧基)碘代]苯(64.3mg，164μmol)。将反应混合物在80℃搅拌3h。将产生的溶液在真空中浓缩并加入(Z)-2-氨基-5-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮(44mg，164μmol)的乙醇(3mL)悬浮液。将黄色悬浮液在80℃搅拌3h。将其用四氢呋喃(2mL)稀释并将产生的溶液在80℃搅拌18h。此外将反应混合物在微波中在140℃辐照60min。在环境温度将溶液用水(10mL)稀释，离心并将上层吸去。通过快速层析(SiO2，洗脱剂∶庚烷/二氯甲烷/甲醇＝20∶80∶0至0∶95∶5)纯化残留物，提供标题化合物(4mg，8％)，为黄色固体。MS m/e：369.07[M+H]+
实施例44
3-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈
类似于实施例1)的实验方法，使用3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛，将3-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基)苯甲腈代替5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-硫醇转变为标题化合物(34mg，17％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：410.0[M+H]+
实施例45
3-{2-[1-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈
类似于实施例1)的实验方法，使用3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛，将3-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基)苯甲腈代替5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-硫醇转变为标题化合物(80mg，35％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：455.9[M+H]+
实施例46
2-[1-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(4-氟-3-(三氟甲基)-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例1)的实验方法，使用3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛，将4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-硫醇转变为标题化合物(57mg，29％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：516.9[M+H]+
实施例47
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例43)的实验方法，将1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮代替苯乙酮转变为标题化合物(17mg，11％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MSm/e：399.1[M+H]+
实施例48
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例43)的实验方法，将1-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙酮代替苯乙酮转变为标题化合物(5mg，3％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MSm/e：400.1[M+H]+
实施例49
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3，5-二氟-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例43)的实验方法，使用(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮代替(Z)-2-氨基-5-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮，将1-(3，5-二氟苯基)乙酮代替苯乙酮转变为标题化合物(24mg，16％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：421.1[M+H]+
实施例50
3-{2-[1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈
类似于实施例1)的实验方法，将3-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基)苯甲腈代替5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-硫醇转变为标题化合物(53mg，26％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：406.1[M+H]+
实施例51
3-{2-[1-(4-羟基-3-甲氧基-5-异丙氧基苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈
类似于实施例1)的实验方法，使用4-羟基-3-甲氧基-5-异丙氧基-苯甲醛代替4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛，将3-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基)苯甲腈代替5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-硫醇转变为标题化合物(27mg，13％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：434.1[M+H]+
实施例52
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-间甲苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例43)的实验方法，使用(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮代替(Z)-2-氨基-5-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮，将1-间甲苯基乙酮代替苯乙酮转变为标题化合物(16mg，11％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：399.1[M+H]+
实施例53
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2-氟-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例43)的实验方法，使用(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮代替(Z)-2-氨基-5-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮，将1-(2-氟苯基)乙酮代替苯乙酮转变为标题化合物(11mg，8％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：403.0[M+H]+
实施例54
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-乙基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例43)的实验方法，使用(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮代替(Z)-2-氨基-5-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮，将1-(3-乙基苯基)乙酮代替苯乙酮转变为标题化合物(17mg，12％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：412.1[M+H]+
实施例55
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2-甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例43)的实验方法，使用(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮代替(Z)-2-氨基-5-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮，将1-(2-甲氧基苯基)乙酮代替苯乙酮转变为标题化合物(3mg，2％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：415.1[M+H]+
实施例56
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2，5-二氟-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例43)的实验方法，使用(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮代替(Z)-2-氨基-5-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮，将1-(2，5-二氟苯基)乙酮代替苯乙酮转变为标题化合物(5mg，4％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：421.0[M+H]+
实施例57
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-氟-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例1)的实验方法，使用3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛，将4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-硫醇转变为标题化合物(58mg，28％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：403.1[M+H]+
实施例58
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-氟-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例1)的实验方法，使用3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛，将4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-硫醇转变为标题化合物(54mg，27％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：387.1[M+H]+
实施例59
2-[1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-氟-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例1)的实验方法，将4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-硫醇转变为标题化合物(26mg，13％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：380.1[M+H]+
实施例60
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例43)的实验方法，使用(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮代替(Z)-2-氨基-5-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮，将苯乙酮转变为标题化合物(17mg，13％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：385.0[M+H]+
实施例61
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例43)的实验方法，使用(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮代替(Z)-2-氨基-5-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮，将1-(3-甲氧基苯基)乙酮代替苯乙酮转变为标题化合物(20mg，14％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：415.1[M+H]+
实施例62
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-(二氟甲氧基)-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例43)的实验方法，使用(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮代替(Z)-2-氨基-5-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮，将1-(3-(二氟)甲氧基苯基)乙酮代替苯乙酮转变为标题化合物(32mg，20％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：451.0[M+H]+
实施例63
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，使用3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，将4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(172mg，57％)，所获得的标题化合物为棕色固体。MS m/e：414.1[M+H]+
实施例64
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，将4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(69mg，24％)，所获得的标题化合物为棕色固体。MS m/e：398.1[M+H]+
实施例65
2-[1-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，使用3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，将4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(217mg，65％)，所获得的标题化合物为棕色固体。MS m/e：459.1[M+H]+
实施例66
(Z)-3-(2-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲腈
将(Z)-3-(2-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲腈(40mg，102μmol)的甲醇(30mL)悬浮液在环境温度搅拌1h并随后在50℃搅拌24h。将悬浮液在真空中浓缩和干燥。在50℃将产生的红色固体悬浮在乙腈(30mL)中。冷却至环境温度之后，将其经satorius滤器过滤。在真空中浓缩提供标题化合物(33mg，83％)，为红色固体。MS m/e：394.1[M+H]+
实施例67
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-(氯甲基)苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例43)的实验方法，使用(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮代替(Z)-2-氨基-5-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮，将1-(3-(氯甲基)苯基)乙酮代替苯乙酮转变为标题化合物(26mg，17％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：433.2[M+H]+
实施例68
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，使用3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，将4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(74mg，23％)，所获得的标题化合物为棕色固体。MS m/e：486.1[M+H]+
实施例69
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，将4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(74mg，24％)，所获得的标题化合物为棕色固体。MS m/e：370.1[M+H]+
实施例70
2-[1-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，使用3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，将4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(95mg，26％)，所获得的标题化合物为棕色固体。MS m/e：431.1[M+H]+
实施例71
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，将4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(101mg，32％)，所获得的标题化合物为棕色固体。MS m/e：370.1[M+H]+
实施例72
2-[1-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，使用3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，将4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(149mg，41％)，所获得的标题化合物为棕色固体。MS m/e：431.1[M+H]+
实施例73
3-{2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈
类似于实施例1)的实验方法，使用3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛，将3-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基)苯甲腈代替5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-硫醇转变为标题化合物(126mg，17％)，所获得的标题化合物为棕色固体。MS m/e：378.9[M+H]+
实施例74
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-(2-氟乙氧基)苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例43)的实验方法，使用(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮代替(Z)-2-氨基-5-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮，将1-(3-(2-氟乙氧基)苯基)乙酮代替苯乙酮转变为标题化合物(4mg，3％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：447.1[M+H]+
实施例75
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2-甲基吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，使用3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，将4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(38mg，12％)，所获得的标题化合物为棕色固体。MS m/e：400.1[M+H]+
实施例76
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2-甲基吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，将4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(60mg，20％)，所获得的标题化合物为棕色固体。MS m/e：384.1[M+H]+
实施例77
2-[1-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2-甲基吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，使用3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，将4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(111mg，32％)，所获得的标题化合物为棕色固体。MS m/e：445.1[M+H]+
实施例78
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，使用3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，将4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(115mg，35％)，所获得的标题化合物为棕色固体。MS m/e：386.1[M+H]+
实施例79
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例43)的实验方法，使用(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮代替(Z)-2-氨基-5-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮，将1-(4-(2-氟乙氧基)苯基)乙酮代替苯乙酮转变为标题化合物(20mg，13％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：447.1[M+H]+
实施例80
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-(烯丙氧基)苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例43)的实验方法，使用(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮代替(Z)-2-氨基-5-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮，将1-(3-(烯丙氧基)苯基)乙酮代替苯乙酮转变为标题化合物(42mg，16％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：441.1[M+H]+
实施例81
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-丙氧基苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例43)的实验方法，使用(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮代替(Z)-2-氨基-5-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮，将1-(3-丙氧基苯基)乙酮代替苯乙酮转变为标题化合物(13mg，8％)，所获得的标题化合物为棕色固体。MS m/e：415.1[M+H]+
实施例82
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2-(羟基乙氧基)苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例43)的实验方法，使用(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮代替(Z)-2-氨基-5-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮，将1-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)乙酮代替苯乙酮转变为标题化合物(23mg，9％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：445.2[M+H]+
实施例83
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2-(2-氟乙氧基)苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例43)的实验方法，使用(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮代替(Z)-2-氨基-5-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮，将1-(2-(2-氟乙氧基)苯基)乙酮代替苯乙酮转变为标题化合物(70mg，27％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：445.1[M+H]-
实施例84
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(5-甲基-异唑-3-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例1)的实验方法，使用3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛，将4-(5-甲基异唑-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-硫醇转变为标题化合物(207mg，64％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：390.1[M+H]+
实施例85
3-溴-5-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈
向(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮(200mg，702μmol)和3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈(213mg，702μmol的混合物加入2-丙醇(4mL)。将反应混合物在微波中在160℃辐射30min。将产生的黄色悬浮液用水(2mL)稀释并滤出。将固体用碳酸氢钠水溶液(1M，2mL)清洗两次，用柠檬酸水溶液(5％，2mL)清洗两次并用水(3mL)清洗两次，提供标题化合物(218mg，64％)，为黄色固体。MS m/e：490.0[M+H]+
实施例86
3-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲酰胺
类似于实施例1)的实验方法，使用3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛，将3-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基)苯甲酰胺代替5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-硫醇转变为标题化合物(102mg，29％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：428.1[M+H]+
实施例87
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈
类似于实施例85)的实验方法，使用4-(2-溴乙酰基)苯甲腈代替3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈，将(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮转变为标题化合物(81mg，56％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：410.2[M+H]+
实施例88
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(4-(二氟甲氧基)苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例85)的实验方法，使用2-溴-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙酮代替3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈，将(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮转变为标题化合物(81mg，56％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：410.2[M+H]+
实施例89
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-吗啉代苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例85)的实验方法，使用2-溴-1-(3-吗啉代苯基)乙酮代替3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈，将(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮转变为标题化合物(95mg，47％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：470.1[M+H]+
实施例90
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例85)的实验方法，使用2-溴-1-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)乙酮代替3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈，将(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮转变为标题化合物(56mg，29％)，所获得的标题化合物为棕色固体。MS m/e：454.2[M+H]+
实施例91
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(4-(二乙基氨基)苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例85)的实验方法，使用2-溴-1-(4-(二乙基氨基)苯基)乙酮代替3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈，将(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮转变为标题化合物(89mg，54％)，所获得的标题化合物为棕色固体。MS m/e：456.2[M+H]+
实施例92
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(4-吗啉代苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例85)的实验方法，使用2-溴-1-(4-吗啉代苯基)乙酮代替3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈，将(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮转变为标题化合物(18mg，8％)，所获得的标题化合物为棕色固体。MS m/e：470.1[M+H]+
实施例93
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例85)的实验方法，使用2-溴-1-(4-(二甲基氨基)苯基)乙酮代替3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈，将(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮转变为标题化合物(37mg，17％)，所获得的标题化合物为棕色固体。MS m/e：428.2[M+H]+
实施例94
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例85)的实验方法，使用1-(3-(2-溴乙酰基)苯基)吡咯烷-2-酮代替3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈，将(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮转变为标题化合物(99mg，54％)，所获得的标题化合物为橙色固体。MS m/e：468.2[M+H]+
实施例95
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-{2-[2-(2-氟-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例85)的实验方法，使用2-溴-1-(3-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酮代替3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈，将(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮转变为标题化合物(24mg，31％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：535.1[M+H]+
实施例96
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2-{2-[2-(2-氟-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例85)的实验方法，使用2-溴-1-(2-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酮代替3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈，将(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮转变为标题化合物(34mg，20％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：470.1[M+H]+
实施例97
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-[6-(4-甲基-3H-咪唑-1-基)-吡啶-3-基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例85)的实验方法，使用2-溴-1-(6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙酮代替3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈，将(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮转变为标题化合物(94mg，69％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：466.2[M+H]+
实施例98
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲酸
类似于实施例85)的实验方法，使用4-(2-溴乙酰基)苯甲酸代替3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈，将(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮转变为标题化合物(49mg，35％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：427.1[M+H]-
实施例99
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例85)的实验方法，使用2-溴-1-(3，4-二甲氧基苯基)乙酮代替3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈，将(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮转变为标题化合物(43mg，21％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：443.2[M+H]-
实施例100
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例85)的实验方法，使用2-溴-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)乙酮代替3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈，将(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮转变为标题化合物(40mg，25％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：443.2[M+H]+
实施例101
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲酰胺
类似于实施例85)的实验方法，使用4-(2-溴乙酰基)苯甲酰胺代替3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈，将(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮转变为标题化合物(140mg，79％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：426.1[M+H]-
实施例102
5-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮
类似于实施例85)的实验方法，使用5-(2-溴乙酰基)二氢吲哚-2-酮代替3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈，将(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮转变为标题化合物(96mg，67％)，所获得的标题化合物为橙色固体。MS m/e：440.2[M+H]+
实施例103
N-(4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯基)-乙酰胺
类似于实施例85)的实验方法，使用N-(4-(2-溴乙酰基)苯基)乙酰胺代替3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈，将(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮转变为标题化合物(64mg，44％)，所获得的标题化合物为橙色固体。MS m/e：442.2[M+H]+
实施例104
3-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲酸
类似于实施例85)的实验方法，使用3-(2-溴乙酰基)苯甲酸代替3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈，将(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮转变为标题化合物(952mg，65％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：429.1[M+H]+
实施例105
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2，6-二氟-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例85)的实验方法，使用2-溴-1-(2，6-二氟苯基)乙酮代替3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈，将(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮转变为标题化合物(38mg，25％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：421.0[M+H]+
实施例106
3-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-(2-氟-乙基)-苯甲酰胺
在氮气氛下，向(Z)-3-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸(96mg，224μmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)溶液加入2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲四氟硼酸盐(79.1mg，246μmol)和2-氟乙胺盐酸盐(22.3mg，224μmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(63.7mg，86.0μL，492μmol)之后，颜色从黄色变为红色。将溶液在环境温度搅拌3h。将反应混合物用二氯甲烷(15mL)稀释并用水(15ml)和柠檬酸水溶液(5％，15mL)清洗。将水层用二氯甲烷(15mL)萃取三次。将合并的有机层经硫酸钠干燥。通过层析(SiO2，洗脱剂∶二氯甲烷∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30)纯化，提供标题化合物(28mg，26％)，为黄色固体。MS m/e：474.1[M+H]+
实施例107
3-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-丙基-苯甲酰胺
类似于实施例105)的实验方法，使用丙-1-胺代替2-氟乙胺盐酸盐，将(Z)-3-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸转变为标题化合物(35mg，27％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：470.2[M+H]+
实施例108
3-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-甲基-苯甲酰胺
类似于实施例105)的实验方法，使用甲胺盐酸盐代替2-氟乙胺盐酸盐，将(Z)-3-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸转变为标题化合物(30mg，18％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：442.1[M+H]+
实施例109
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例85)的实验方法，使用2-溴-1-(4-甲基吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐代替3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈，将(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮代替(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮转变为标题化合物(17mg，9％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：428.1[M+H]+
实施例110
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-吡啶-3-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例85)的实验方法，使用2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐代替3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈，将(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮代替(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮转变为标题化合物(35mg，19％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：414.2[M+H]+
实施例111
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-吡啶-4-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例85)的实验方法，使用2-溴-1-(吡啶-4-基)乙酮氢溴酸盐代替3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈，将(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮代替(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮转变为标题化合物(15mg，9％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：414.1[M+H]+
实施例112
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-[6-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-3-基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例85)的实验方法，使用2-溴-1-(6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙酮醋酸盐代替3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈，将(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮代替(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮转变为标题化合物(39mg，23％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：494.3[M+H]+
实施例113
N-烯丙基-3-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲酰胺
类似于实施例105)的实验方法，使用丙-2-烯-1-胺代替2-氟乙胺盐酸盐，将(Z)-3-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸转变为标题化合物(49mg，42％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：468.2[M+H]+
实施例114
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-甲基-苯甲酰胺
类似于实施例105)的实验方法，使用甲胺盐酸盐代替2-氟乙胺盐酸盐，将(Z)-4-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸代替(Z)-3-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸转变为标题化合物(27mg，18％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：442.1[M+H]+
实施例115
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-丙基-苯甲酰胺
类似于实施例105)的实验方法，使用丙-1-胺代替2-氟乙胺盐酸盐，将(Z)-4-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸代替(Z)-3-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸转变为标题化合物(46mg，28％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：470.2[M+H]+
实施例116
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-(2-氟-乙基)-苯甲酰胺
类似于实施例105)的实验方法，将(Z)-4-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸代替(Z)-3-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸转变为标题化合物(80mg，48％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：474.2[M+H]+
实施例117
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-(3-氟-丙基)-苯甲酰胺
类似于实施例105)的实验方法，使用3-氟丙-1-胺盐酸盐代替2-氟乙胺盐酸盐，将(Z)-4-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸代替(Z)-3-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸转变为标题化合物(55mg，42％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：488.2[M+H]+
实施例118
3-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-N-甲基-苯甲酰胺
类似于实施例105)的实验方法，使用[2-(3-氟-苯基)-乙基]-甲基-胺盐酸盐代替2-氟乙胺盐酸盐，将(Z)-3-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸转变为标题化合物(59mg，36％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：564.3[M+H]+
实施例119
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3H-咪唑-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例85)的实验方法，使用2-溴-1-(1H-咪唑-5-基)乙酮氢溴酸盐代替3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈，将(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮代替(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮转变为标题化合物(8mg，7％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：403.3[M+H]+
实施例120
3-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-(2-氟-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺
类似于实施例105)的实验方法，使用2-氟-N-甲基乙胺盐酸盐代替2-氟乙胺盐酸盐，将(Z)-3-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸转变为标题化合物(54mg，38％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：488.1[M+H]+
实施例121
3-{2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲酰胺
类似于实施例1)的实验方法，使用3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛，将3-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基)苯甲酰胺代替5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-硫醇转变为标题化合物(19mg，6％)，所获得的标题化合物为深红色固体。MS m/e：412.2[M+H]+
实施例122
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-吡啶-4-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，使用3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，将4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(28mg，14％)，所获得的标题化合物为红色固体。MS m/e：398.2[M+H]+
实施例123
2-[1-(3-氯-5-(3-氟丙氧基)-4-羟基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-吡啶-4-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，使用3-氯-5-(3-氟丙氧基)-4-羟基苯甲醛代替3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，将4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(32mg，13％)，所获得的标题化合物为红色固体。MS m/e：432.3[M+H]+
实施例124
2-[1-(3-氟-5-(3-氟丙氧基)-4-羟基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-吡啶-4-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，使用3-氟-5-(3-氟丙氧基)-4-羟基苯甲醛代替3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，将4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(13mg，5％)，所获得的标题化合物为棕色固体。MS m/e：416.2[M+H]+
实施例125
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-(2-氟-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺
类似于实施例105)的实验方法，使用2-氟-N-甲基乙胺盐酸盐代替2-氟乙胺盐酸盐，将(Z)-4-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸代替(Z)-3-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸转变为标题化合物(45mg，36％)，所获得的标题化合物为红色固体。MS m/e：488.2[M+H]+
实施例126
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺
类似于实施例105)的实验方法，使用二甲胺(2M，于四氢呋喃中)代替2-氟乙胺盐酸盐，将(Z)-4-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸代替(Z)-3-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸转变为标题化合物(43mg，38％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：456.2[M+H]+
实施例127
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-[4-(4-氟-哌啶-1-羰基)-苯基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例105)的实验方法，使用4-氟哌啶代替2-氟乙胺盐酸盐，将(Z)-4-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸代替(Z)-3-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸转变为标题化合物(34mg，31％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：514.3[M+H]+
实施例128
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-甲基-N-丙基-苯甲酰胺
类似于实施例105)的实验方法，使用N-甲基丙-1-胺代替2-氟乙胺盐酸盐，将(Z)-4-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸代替(Z)-3-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸转变为标题化合物(45mg，32％)，所获得的标题化合物为红色固体。MS m/e：484.3[M+H]+
实施例129
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-吡嗪-2-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例85)的实验方法，使用2-溴-1-(吡嗪-2-基)乙酮氢溴酸盐代替3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈，将(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮代替(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮转变为标题化合物(8mg，6％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：415.1[M+H]+
实施例130
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-嘧啶-5-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例85)的实验方法，使用2-氯-1-(嘧啶-5-基)乙酮代替3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈，将(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮代替(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮转变为标题化合物(1mg，1％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：415.1[M+H]+
实施例131
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-噻吩-3-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例85)的实验方法，使用2-溴-1-(噻吩-3-基)乙酮代替3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈，将(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮代替(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮转变为标题化合物(51mg，32％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：419.1[M+H]+
实施例132
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-噻吩-2-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例85)的实验方法，使用2-溴-1-(噻吩-2-基)乙酮代替3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈，将(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮代替(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮转变为标题化合物(58mg，37％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：419.1[M+H]+
实施例133
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-(3-氟丙氧基)-苯甲酰胺
类似于实施例105)的实验方法，使用3-氟丙-1-胺盐酸盐代替2-氟乙胺盐酸盐，将(Z)-4-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸代替(Z)-3-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸转变为标题化合物(39mg，31％)，所获得的标题化合物为红色固体。MS m/e：488.2[M+H]+
实施例134
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-苯基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例105)的实验方法，使用3-氟氮杂环丁烷盐酸盐代替2-氟乙胺盐酸盐，将(Z)-4-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸代替(Z)-3-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸转变为标题化合物(49mg，33％)，所获得的标题化合物为红色固体。MS m/e：486.3[M+H]+
实施例135
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2，4-二甲基噻吩-3-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例85)的实验方法，使用2-溴-1-(2，4-二甲基噻吩-3-基)乙酮代替3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈，将(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮代替(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮转变为标题化合物(34mg，23％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：447.1[M+H]+
实施例136
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-吡啶-2-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例85)的实验方法，使用2-溴-1-(吡啶-2-基)乙酮氢溴酸盐代替3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈，将(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮代替(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮转变为标题化合物(19mg，13％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：414.2[M+H]+
实施例137
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-(3-氟丙氧基)-N-甲基-苯甲酰胺
类似于实施例105)的实验方法，使用3-氟-N-甲基丙-1-胺盐酸盐代替2-氟乙胺盐酸盐，将(Z)-4-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸代替(Z)-3-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸转变为标题化合物(49mg，38％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：502.2[M+H]+
实施例138
4-{2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲酸
类似于实施例85)的实验方法，使用4-(2-溴乙酰基)苯甲酸代替3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈，将(Z)-2-氨基-5-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮代替(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮转变为标题化合物(497mg，53％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：413.2[M+H]+
实施例139
6-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-苯基]-2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例105)的实验方法，使用3-氟氮杂环丁烷盐酸盐代替2-氟乙胺盐酸盐，将(Z)-4-(2-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸代替(Z)-3-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸转变为标题化合物(72mg，59％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：470.2[M+H]+
实施例140
4-{2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-(2-氟乙氧基)-苯甲酰胺
类似于实施例105)的实验方法，将(Z)-4-(2-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸代替(Z)-3-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸转变为标题化合物(40mg，33％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：458.3[M+H]+
实施例141
3-{2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-(3-氟丙氧基)-N-甲基-苯甲酰胺
类似于实施例105)的实验方法，使用3-氟-N-甲基丙-1-胺盐酸盐代替2-氟乙胺盐酸盐，将(Z)-4-(2-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸代替(Z)-3-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸转变为标题化合物(53mg，37％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：502.2[M+H]+
实施例142
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-[3-(3-氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-苯基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例105)的实验方法，使用3-氟氮杂环丁烷盐酸盐代替2-氟乙胺盐酸盐，将(Z)-3-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸转变为标题化合物(73mg，52％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：486.2[M+H]+
实施例143
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-[3-(4-氟-哌啶-1-羰基-苯基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例105)的实验方法，使用4-氟哌啶盐酸盐代替2-氟乙胺盐酸盐，将(Z)-3-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸转变为标题化合物(52mg，38％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：514.3[M+H]+
实施例144
3-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-[2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-N-甲基-苯甲酰胺
类似于实施例105)的实验方法，使用2-(2-氟乙氧基)-N-甲基乙胺盐酸盐代替2-氟乙胺盐酸盐，将(Z)-3-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸转变为标题化合物(38mg，26％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：532.1[M+H]+
实施例145
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例85)的实验方法，使用2-溴-1-(2-氯吡啶-4-基)乙酮代替3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈，将(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮转变为标题化合物(214mg，73％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：420.0[M+H]+
实施例146
4-{2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-(2-氟乙氧基)-N-甲基-苯甲酰胺
类似于实施例105)的实验方法，使用2-氟-N-甲基乙胺盐酸盐代替2-氟乙胺盐酸盐，将(Z)-4-(2-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸代替(Z)-3-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸转变为标题化合物(69mg，66％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：472.3[M+H]+
实施例147
4-{2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-(2-氟丙氧基)-N-甲基-苯甲酰胺
类似于实施例105)的实验方法，使用3-氟-N-甲基丙-1-胺盐酸盐代替2-氟乙胺盐酸盐，将(Z)-4-(2-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸代替(Z)-3-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸转变为标题化合物(49mg，46％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：486.4[M+H]+
实施例148
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲酸2-氟-乙酯
类似于实施例105)的实验方法，使用2-氟乙醇代替2-氟乙胺盐酸盐，将(Z)-3-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸转变为标题化合物(26mg，19％)，所获得的标题化合物为橙色固体。MS m/e：475.1[M+H]+
实施例149
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲酸3-氟-丙酯
类似于实施例105)的实验方法，使用3-氟丙-1-醇代替2-氟乙胺盐酸盐，将(Z)-3-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸转变为标题化合物(15mg，12％)，所获得的标题化合物为橙色固体。MS m/e：489.3[M+H]+
实施例150
[2-(4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲酰基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
类似于实施例105)的实验方法，使用2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯代替2-氟乙胺盐酸盐，将(Z)-3-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酸转变为标题化合物(101mg，38％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：571.2[M+H]+
实施例151
N-(2-氨基-乙基)-4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲酰胺
在氮气氛下，向(Z)-2-(4-(2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲酰氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(95mg，166μmol)的四氢呋喃(2mL)悬浮液加入盐酸水溶液(4M于二烷中，416μL，1.66mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌8h。将悬浮液离心并吸去上层。真空干燥残留物，提供标题化合物(76mg，90％)，为黄色固体。MS m/e：469.07[M-H]-
实施例152
3-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯磺酰氟
类似于实施例85)的实验方法，使用3-(2-溴乙酰基)苯-1-磺酰氟代替3-溴-5-(2-溴乙酰基)苯甲腈，将(Z)-2-氨基-5-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮转变为标题化合物(82mg，28％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：467.2[M+H]+
实施例153
2-[1-[3-氯-5-(3-氟-丙氧基)-4-羟基-苯基]-甲-(Z)-亚基]-6-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
类似于实施例9)的实验方法，使用3-氯-5-(3-氟丙氧基)-4-羟基苯甲醛代替3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，将4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(83mg，22％)，所获得的标题化合物为红色固体。MS m/e：460.5[M+H]+
实施例154
3-{2-[1-[3-氯-5-(3-氟-丙氧基)-4-羟基-苯基]-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈
类似于实施例9)的实验方法，使用3-氯-5-(3-氟丙氧基)-4-羟基苯甲醛代替3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，将3-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基)苯甲腈代替4-邻甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮转变为标题化合物(35mg，8％)，所获得的标题化合物为黄色固体。MS m/e：456.5[M+H]+

Claims (21)

1.式I的化合物
其中
Ar是苯基，吡啶基，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基，1，3-二氢-吲哚-2-酮，吡嗪基，异唑-3-基，咪唑基，噻吩基或嘧啶基；
R是C1-7烷基或被卤素取代的C1-7烷基；
R1是氢，卤素，羟基，C1-7烷氧基，C1-7烷基和被卤素取代的C1-7烷氧基；
R2是氢，C1-7烷基；
R3是氢，卤素，C1-7烷基，被卤素取代的C1-7烷基，C1-7烷氧基，被卤素取代的C1-7烷氧基，被卤素取代的O(CH2)mO(CH2)mO-C1-7烷基，氰基，被羟基取代的C1-7烷氧基，C2-7烯基氧基，C(O)OH，选自吗啉基，吡咯烷基或吡咯烷-2-酮的杂环烷基，或是
选自被C1-7烷基取代的咪唑基的杂芳基，或是
NR’R”，并且R’/R”彼此独立地是氢或C1-7烷基或-C(O)-C1-7烷基；
或是
-C(O)NR4R5，并且
R4是氢或C1-7烷基，并且
R5是氢，C1-7烷基，C2-7烯基，被卤素取代的-(CH2)mO-C1-7烷基，被卤素取代的C1-7烷基，任选地被卤素取代的-(CH2)n-苯基，-CH2)mNHC(O)-C1-7烷基，或-(CH2)mNH2，或
R4和R5可以与它们连接的N原子一起形成哌啶或氮杂环丁烷环，所述哌啶或氮杂环丁烷环可以被卤素取代；或是
被卤素取代的-C(O)O-C1-7烷基；
n是1或2：
m是1，2或3；
或其药学可接受的酸加成盐。
2.根据权利要求1的化合物，其由式IA表示：
其中
R是C1-7烷基或被卤素取代的C1-7烷基；
R1是氢，卤素，羟基，C1-7烷氧基，C1-7烷基和被卤素取代的C1-7烷氧基；
R2是氢，C1-7烷基；
R3是氢，卤素，C1-7烷基，被卤素取代的C1-7烷基，C1-7烷氧基，被卤素取代的C1-7烷氧基，被卤素取代的O(CH2)mO(CH2)mO-C1-7烷基，氰基，被羟基取代的C1-7烷氧基，C2-7烯基氧基，C(O)OH，选自吗啉基，吡咯烷基或吡咯烷-2-酮的杂环烷基，或是
选自被C1-7烷基取代的咪唑基的杂芳基，或是
NR’R”，并且R’/R”彼此独立地是氢或C1-7烷基或-C(O)-C1-7烷基；
或是
-C(O)NR4R5，并且
R4是氢或C1-7烷基，并且
R5是氢，C1-7烷基，C2-7烯基，被卤素取代的-(CH2)mO-C1-7烷基，被卤素取代的C1-7烷基，任选地被卤素取代的-(CH2)n-苯基，-CH2)mNHC(O)-C1-7烷基，或-(CH2)mNH2，或
R4和R5可以与它们连接的N原子一起形成哌啶或氮杂环丁烷环，所述哌啶或氮杂环丁烷环可以被卤素取代；或是
被卤素取代的-C(O)O-C1-7烷基；
n是1或2；
m是1，2或3；
或其药学可接受的酸加成盐。
3.根据权利要求1或2任一项的化合物，其中所述化合物为
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(3，4-二羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-邻甲苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-邻甲苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-邻甲苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-间甲苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
6-(3-氯-苯基)-2-[1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-[2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-N-甲基-苯甲酰胺
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
6-(3-氯-苯基)-2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(3-(2-氟-乙氧基)-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(4-羟基-3-异丙氧基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(4-羟基-3-甲氧基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
6-(4-氯-苯基)-2-[1-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(4-羟基-3-甲氧基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(4-羟基-3-甲氧基-5-异丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
3-{2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-氯-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-乙基-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-(三氟甲基)-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(4-氟-3-(三氟甲基)-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
3-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈
3-{2-[1-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈
2-[1-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(4-氟-3-(三氟甲基)-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3，5-二氟-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
3-{2-[1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈
3-{2-[1-(4-羟基-3-甲氧基-5-异丙氧基苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-间甲苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2-氟-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-乙基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2-甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2，5-二氟-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-氟-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-氟-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-氟-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-(二氟甲氧基)-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
(Z)-3-(2-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)苯甲腈
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-(氯甲基)苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
3-{2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-(2-氟乙氧基)苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2-(2-氟乙氧基)苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
3-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲酰胺
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(4-(二氟甲氧基)苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-吗啉代苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(4-(二乙基氨基)苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(4-吗啉代苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲酸
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲酰胺
N-(4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯基)-乙酰胺
3-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b1噻唑-6-基}-苯甲酸
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2，6-二氟-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
3-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-(2-氟-乙基)-苯甲酰胺
3-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-丙基-苯甲酰胺
3-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-甲基-苯甲酰胺
N-烯丙基-3-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲酰胺
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-甲基-苯甲酰胺
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-丙基-苯甲酰胺
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-(2-氟-乙基)-苯甲酰胺
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-(3-氟-丙基)-苯甲酰胺
3-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-N-甲基-苯甲酰胺
3-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-(2-氟-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺
3-{2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲酰胺
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-(2-氟-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-[4-(4-氟-哌啶-1-羰基)-苯基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-甲基-N-丙基-苯甲酰胺
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-(3-氟丙氧基)-苯甲酰胺
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-苯基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-(3-氟丙氧基)-N-甲基-苯甲酰胺
4-{2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲酸
6-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-苯基]-2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
4-{2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-(2-氟乙氧基)-苯甲酰胺
3-{2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-(3-氟丙氧基)-N-甲基-苯甲酰胺
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-[3-(3-氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-苯基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-[3-(4-氟-哌啶-1-羰基-苯基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
3-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-[2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-N-甲基-苯甲酰胺
4-{2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-(2-氟乙氧基)-N-甲基-苯甲酰胺
4-{2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-N-(2-氟丙氧基)-N-甲基-苯甲酰胺
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲酸2-氟-乙酯
4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲酸3-氟-丙酯
[2-(4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲酰基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
N-(2-氨基-乙基)-4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲酰胺
3-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯磺酰氟
3-{2-[1-[3-氯-5-(3-氟-丙氧基)-4-羟基-苯基]-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈
3-溴-5-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3-{2-[2-(2-氟-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮，或
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2-{2-[2-(2-氟-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮。
4.根据权利要求1的化合物，其由式IB表示：
其中吡啶基团的N原子可以在不同位置，并且其中
R是C1-7烷基或被卤素取代的C1-7烷基；
R1是氢，卤素，羟基，C1-7烷氧基，C1-7烷基和被卤素取代的C1-7烷氧基；
R2是氢，C1-7烷基；
R3是氢，卤素，C1-7烷基，被卤素取代的C1-7烷基，C1-7烷氧基，被卤素取代的C1-7烷氧基，被卤素取代的O(CH2)mO(CH2)mO-C1-7烷基，氰基，被羟基取代的C1-7烷氧基，C2-7烯基氧基，C(O)OH，选自吗啉基，吡咯烷基或吡咯烷-2-酮的杂环烷基，或是
选自被C1-7烷基取代的咪唑基的杂芳基，或是
NR’R”，并且R’/R”彼此独立地是氢或C1-7烷基或-C(O)-C1-7烷基；
或是
-C(O)NR4R5，并且
R4是氢或C1-7烷基并且
R5是氢，C1-7烷基，C2-7烯基，被卤素取代的-(CH2)mO-C1-7烷基，被卤素取代的C1-7烷基，任选地被卤素取代的-(CH2)n-苯基，-CH2)mNHC(O)-C1-7烷基，或-(CH2)mNH2，或
R4和R5可以与它们连接的N原子一起形成哌啶或氮杂环丁烷环，所述哌啶或氮杂环丁烷环可以被卤素取代；或是
被卤素取代的-C(O)O-C1-7烷基；
n是1或2；
m是1，2或3；
或其药学可接受的酸加成盐。
5.根据权利要求1或4任一项的化合物，其中所述化合物是
2-[1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-吡啶-4-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2-甲基-吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2-甲基-吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2-甲基吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2-甲基吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2-甲基吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-[6-(4-甲基-3H-咪唑-1-基)-吡啶-3-基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-吡啶-3-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-吡啶-4-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-[6-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-3-基]-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氟-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-吡啶-4-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-5-(3-氟丙氧基)-4-羟基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-吡啶-4-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氟-5-(3-氟丙氧基)-4-羟基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-吡啶-4-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-吡啶-2-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮，或
2-[1-[3-氯-5-(3-氟-丙氧基)-4-羟基-苯基]-甲-(Z)-亚基]-6-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮。
6.根据权利要求1的化合物，其由式IC表示：
其中
R是C1-7烷基或被卤素取代的C1-7烷基；
R1是氢，卤素，羟基，C1-7烷氧基，C1-7烷基和被卤素取代的C1-7烷氧基；
R2是氢，C1-7烷基；
或其药学可接受的酸加成盐。
7.权利要求1或6任一项所述的化合物，其中所述化合物是2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮。
8.根据权利要求1的化合物，其由式ID表示：
其中
R是C1-7烷基或被卤素取代的C1-7烷基；
R1是氢，卤素，羟基，C1-7烷氧基，C1-7烷基和被卤素取代的C1-7烷氧基；
R2是氢，C1-7烷基；
或其药学可接受的酸加成盐。
9.根据权利要求1或8任一项的化合物，其中所述化合物是
5-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-眯唑并[2，1-b]噻唑-6-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮。
10.根据权利要求1的化合物，其由式IE表示：
其中
R是C1-7烷基或被卤素取代的C1-7烷基；
R1是氢，卤素，羟基，C1-7烷氧基，C1-7烷基和被卤素取代的C1-7烷氧基；
R2是氢，C1-7烷基；
或其药学可接受的酸加成盐。
11.根据权利要求1或10任一项的化合物，所述化合物为2-[1-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-吡嗪-2-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮。
12.根据权利要求1的化合物，其由式IF表示：
其中
R是C1-7烷基或被卤素取代的C1-7烷基；
R1是氢，卤素，羟基，C1-7烷氧基，C1-7烷基和被卤素取代的C1-7烷氧基；
R2是氢，C1-7烷基；
或其药学可接受的酸加成盐。
13.根据权利要求1或12任一项的化合物，其中所述化合物是
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-嘧啶-5-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮。
14.根据权利要求1的化合物，其由式IG表示：
其中
R是C1-7烷基或被卤素取代的C1-7烷基；
R1是氢，卤素，羟基，C1-7烷氧基，C1-7烷基和被卤素取代的C1-7烷氧基；
R2是氢，C1-7烷基；
或其药学可接受的酸加成盐。
15.根据权利要求1或14任一项的化合物，其中所述化合物是
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(3H-咪唑-4-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮。
16.根据权利要求1的化合物，其由式IH表示：
其中
R是C1-7烷基或被卤素取代的C1-7烷基；
R1是氢，卤素，羟基，C1-7烷氧基，C1-7烷基和被卤素取代的C1-7烷氧基；
R2是氢，C1-7烷基；
或其药学可接受的酸加成盐。
17.根据权利要求1或16任一项的化合物，其中所述化合物是
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(5-甲基-异唑-3-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮。
18.根据权利要求1的化合物，其由式IJ表示：
其中
R3是氢或C1-7烷基；
n是1或2；
R是C1-7烷基或被卤素取代的C1-7烷基；
R1是氢，卤素，羟基，C1-7烷氧基，C1-7烷基和被卤素取代的C1-7烷氧基；
R2是氢，C1-7烷基；
或其药学可接受的酸加成盐。
19.根据权利要求1或18任一项的化合物，其中所述化合物是
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-噻吩-3-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-噻吩-2-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮，或
2-[1-(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-6-(2，4-二甲基噻吩-3-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮。
20.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-19任一项的化合物和药学可接受载体。
21.权利要求1-19任一项中限定的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于哺乳动物脑中tau-聚集体沉积的诊断成像。
CN201380035088.4A 2012-08-14 2013-08-06 可用作阿尔茨海默病的诊断剂的咪唑并[2，1]噻唑-3-酮衍生物 Expired - Fee Related CN104411709B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12180367 2012-08-14
EP12180367.0 2012-08-14
PCT/EP2013/066447 WO2014026881A1 (en) 2012-08-14 2013-08-06 Imidazo[2,1]thiazol-3-one derivatives useful as diagnostic agents for alzheimer's disease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104411709A CN104411709A (zh) 2015-03-11
CN104411709B true CN104411709B (zh) 2016-08-24

Family

ID=46851292

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380035088.4A Expired - Fee Related CN104411709B (zh) 2012-08-14 2013-08-06 可用作阿尔茨海默病的诊断剂的咪唑并[2，1]噻唑-3-酮衍生物

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20150157739A1 (zh)
EP (1) EP2885306B1 (zh)
JP (1) JP6228980B2 (zh)
KR (1) KR20150042787A (zh)
CN (1) CN104411709B (zh)
BR (1) BR112015000447A2 (zh)
CA (1) CA2876459A1 (zh)
ES (1) ES2587745T3 (zh)
HK (1) HK1206343A1 (zh)
MX (1) MX2015001546A (zh)
RU (1) RU2015106437A (zh)
WO (1) WO2014026881A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105560831A (zh) * 2016-01-08 2016-05-11 肖鉴 一种治疗不孕不育的中药组合物
CN109475648B (zh) 2016-07-22 2023-03-14 Ac免疫有限公司 用于成像tau蛋白聚集体的化合物
US10865207B2 (en) 2016-07-22 2020-12-15 Ac Immune S.A. Compounds for imaging Tau protein aggregates
WO2018189108A1 (en) * 2017-04-12 2018-10-18 Dsm Ip Assets B.V. A process for preparation of an imidazothiazolone compound
EP3743423A1 (en) 2018-01-24 2020-12-02 AC Immune SA Gamma-carboline compounds for the detection of tau aggregates
US20210041447A1 (en) 2018-01-24 2021-02-11 Ac Immune Sa Azacarboline compounds for the detection of tau aggregates

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102224423A (zh) * 2008-09-23 2011-10-19 维斯塔实验室有限公司 聚集的τ分子的配体

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008070875A2 (en) * 2006-12-08 2008-06-12 Roskamp Research Llc Polyhydroquinoline compounds and dihydropyridine compounds for inhibiting beta-amyloid production
CA2756137C (en) * 2009-03-23 2015-11-24 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Imaging agents for detecting neurological disorders
WO2012078909A1 (en) * 2010-12-08 2012-06-14 Proteostasis Therapeutics, Inc. Thiazolpyrimidine proteostasis regulators

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102224423A (zh) * 2008-09-23 2011-10-19 维斯塔实验室有限公司 聚集的τ分子的配体

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Solid-phase synthesis of 2-alkylidene-6-alkyl-imidazo[2,1-b]thiazole-3,5[2H,6H]-dione derivatives;Yangmei Li，等;《Tetrahedron Letters》;20090809;第50卷(第42期);第5857–5859页 *
SYNTHESIS AND FUNGICIDAL ACTIVITY OF PSEUDO-THIOHYDANTOINS, THEIR 5-ARYLIDENE DERIVATIVES, AND 5-ARYLIDENE-3-β-AMINOTHIAZOLID-2,4-ONE HYDROCHLORIDES;O. V. Bakbardina，等;《Pharmaceutical Chemistry Journal》;20061031;第40卷(第10期);第537-539页 *
Synthesis characterization and biological evaluation of some alkoxyphthalimide derivatives of 3-(4-substituted phenyl)-6,6-diphenyl-3,3a-dihydro-2H-imidazo[2,1-b]pyrazolo[3,4-d][1,3]thiazol-7(6H)-one;Raja Ram Dangi，等;《Med Chem Res》;20100731;第20卷(第9期);第1490-1498页 *

Also Published As

Publication number Publication date
BR112015000447A2 (pt) 2017-06-27
JP6228980B2 (ja) 2017-11-08
US20150157739A1 (en) 2015-06-11
EP2885306B1 (en) 2016-06-01
CN104411709A (zh) 2015-03-11
RU2015106437A (ru) 2016-10-10
MX2015001546A (es) 2015-05-11
KR20150042787A (ko) 2015-04-21
WO2014026881A1 (en) 2014-02-20
ES2587745T3 (es) 2016-10-26
JP2015524830A (ja) 2015-08-27
EP2885306A1 (en) 2015-06-24
HK1206343A1 (zh) 2016-01-08
CA2876459A1 (en) 2014-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104411709B (zh) 可用作阿尔茨海默病的诊断剂的咪唑并[2，1]噻唑-3-酮衍生物
US8017631B2 (en) Oxadiazole derivatives and their medical use
CN104193741B (zh) 作为α7-烟碱乙酰胆碱受体配体的奎宁环-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯衍生物
JP7225251B2 (ja) アルツハイマー病等のタウ凝集体に関連する障害の治療、緩和、または予防のための１，３，４，５－テトラヒドロ－２ｈ－ピリド（４，３－ｂ）インドール誘導体
JP4995203B2 (ja) 精神病および神経変性障害の処置のための、ｎ−ＡＣｈＲのコリン作動性リガンドとしての（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ヘテロアリール］−アミン
EA038122B1 (ru) Ингибитор поверхностного антигена вируса гепатита b
CN105229009A (zh) 作为成像剂的2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶
CN101605784B (zh) 氮杂桥环化合物
CN110234638B (zh) 杂芳基苯氧基苯甲酰胺kappa阿片类配体
CN101243082A (zh) 治疗cns障碍的六氢－吡咯并－异喹啉化合物
CN105164125A (zh) 2-苯基或2-杂芳基咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物
JP2021523875A (ja) Ｆｇｆｒ阻害剤としてのピラジン−２（１ｈ）−オン系化合物
KR20200013702A (ko) α7니코틴성 아세틸콜린 수용체의 리간드 화합물 및 그 응용
EA019048B1 (ru) Пиперазин-1-илтрифторметилзамещенные пиридины в качестве быстро диссоциирующихся антагонистов d-рецепторов дофамина
JP3548958B2 (ja) ドーパミンｄ３及びｄ４受容体に対して選択的活性を有する新規のイソオキサゾリルアルキルピペラジン誘導体とその製造方法
WO2023127814A1 (en) Substituted quinoline derivative
US20110085978A1 (en) Novel quinolinylamide derivatives useful as modulators of dopamine and serotonin receptors
WO2018139471A1 (ja) ジベンゾジアゼピン誘導体
US10604484B2 (en) Indolone compounds and their use as AMPA receptor modulators
US11814378B2 (en) Compounds for the treatment, alleviation or prevention of disorders associated with Tau aggregates
WO2005005411A1 (en) Substituted indole ligands for the orl-1 receptor
WO2009123536A1 (en) NEW CLASSES OF GABAa/BZR LIGANDS
WO2019243531A1 (en) Oga inhibitor compounds
WO2024091538A1 (en) Compounds and compositions as gpr52 modulators
MX2013008827A (es) Derivado de tetrahidroisoquinolina.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1206343

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1206343

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160824

Termination date: 20180806