MX2015001546A - Derivados de imidazo[2,1]tiazol-3-ona utiles como agentes de diagnostico para la enfermedad de alzheimer. - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con derivados de imidazo[2,1-b]tiazol-3- ona de la fórmula (I), en donde las variables son como se definen en las reivindicaciones. Se ha mostrado que los presentes compuestos pueden usarse para la unión y formación de imagen de agregados tau y agregados de película b relacionados, incluyendo además otros agregados beta-amiloideos o agregados de alfa-sinucleína, especialmente para el uso en la unión y formación de imagen de agregados tau en los pacientes de Alzheimer.

Description

DERIVADOS DE ÚTILES COMO AGENTES DE DIAGNOSTICO PARA LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención se relaciona con derivados de de la en Ar es tiofenilo o R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por es alcoxi alquilo inferior y alcoxi inferior sustituido por R2 es alquilo R3 es alquilo alquilo inferior sustituido por alcoxi alcoxi inferior sustituido por inferior sustituido por alcoxi inferior sustituido por alqueniloxi Ref 252984 heterocicloalquilo seleccionado de pirrolidinilo o o es heteroarilo seleccionado de imidazolilo sustituido por alquilo o es y son independientemente entre hidrógeno o alquilo inferior o o es y R4 es hidrógeno o alquilo inferior y R5 es alquilo alquenilo inferior sustituido por alquilo inferior sustituido por opcionalmente sustituido por o o R4 y R5 pueden formar junto con el átomo de N al que se enlazan un anillo de piperidina o que puede ser sustituido por o es inferior sustituido por n es 1 ó m es 2 ó o con una sal de adición ácida farmacéuticamente con una mezcla racémica o con su enantiómero correspondiente con sus isómeros El compuesto más similar de imidazo se describe específicamente en Journal of the Indian Chemical Society Se ha mostrado que los presentes compuestos pueden usarse para la unión y formación de imagen de agregados tau y con los agregados de película b incluyendo además otros agregados o agregados de especialmente para el uso en la unión y formación de imagen de agregados tau en los pacientes de La enfermedad de Alzheimer por sus siglas en es un trastorno neurodegenerativo progresivo caracterizado por la disminución pérdida de memoria desorientación y daño del lenguaje La examinación mortem de las secciones del cerebro de AD revela abundantes placas seniles por sus siglas en compuestas de péptidos amiloideas beta y numerosas redes neurofibrilares por sus siglas en formadas por filamentos de proteína tau Tau pertenece a la familia de las proteínas asociadas con microtúbulos y se expresa principalmente en las neuronas en donde juega un papel importante en el montaje de monómeros de tubulina en microtúbulos para constituir la red de microtúbulo neuronal como guías para el transporte axonal Tau se traduce de un gen simple localizado en el cromosoma 17 y la expresión se regula experimentalmente por un mecanismo de empalme alternativo que genera seis isoformas diferentes en el cerebro adulto que pueden distinguirse por su número de dominios de No se entienden bien los mecanismos fundamentales que conducen a la hiperfosforilación desplegado y pero la deposición de los agregados tau sigue una ruta espaciotemporal estereotipada ambas a niveles así como a nivel de la topografía El reciente descubrimiento de las mutaciones del gen tau que provoca demencia frontotemporal por sus siglas en con parkinsonismo enlazado al cromosoma ha reforzado el papel predominante atribuido a tau en la patogénesis de los trastornos neurodegenerativos y subrayó el hecho de que distintos grupos de isoformas tau expresadas en diferentes poblaciones neuronales podrían conducir a diferentes patologías Acta Las enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la acumulación de tau patológica se denominan Además de la AD y otras tauopatías incluyen parálisis supranuclear progresiva por sus siglas en demencia de enredo enfermedad de degeneración lobular frontotemporal por sus siglas en síndrome de Down y Una correlación directa se ha establecido entre la complicación progresiva de las áreas neocorticales y el aumento de la gravedad de la lo que sugiere que loa agregados tau tales como NFTs son un marcador confiable del proceso El grado de participación NFT en la AD se define por las etapas de Braak Las etapas de Braak I y II se definen cuando la participación NFT está confinada principalmente a la región transentorhinal del las etapas III y IV se diagnostican cuando están implicadas las regiones tal como el y las etapas V y VI cuando se encuentra participación neocortical En el la detección de los agregados tau es sólo posible por análisis histológico de los materiales de biopsia o El imagen in vivo de la patología tau proporcionaría nuevos indicios en la deposición de agregados tau en el cerebro humano y permitiría examinar no invasivamente el grado de la patología cuantificaria los cambios en la deposición tau con el valoraría su correlación con la cognición y analizaría la eficacia de una terapia Los ligandos potenciales para detectar los agregados tau en el cerebro viviente deben cruzar la barrera hematocerebral y poseer una alta afinidad y especificidad para los agregados Para este los radiotrazadores de neuroimagen exitosos deben tener una lipofilicidad apropiada y un bajo peso molecular mostrar una rápida depuración de la sangre y una unión no específica Por lo el objetivo de la presente solicitud es encontrar una herramienta de formación de imagen que mejorará el diagnóstico identificando los pacientes potenciales con un exceso de agregados tau en el que probablemente desarrollará la enfermedad de También será útil monitorear la progresión de la Cuando llega a estar disponible un fármaco de agregado las redes tau de la imagen en el cerebro pueden proporcionar una herramienta esencial para el tratamiento de Un objetivo adicional de la presente invención es un método de formación de imagen los depósitos de agregados que introducir en un una cantidad detectable de una composición permitir un tiempo suficiente para el compuesto de la fórmula I para ser asociado con los depósitos del agregado y detectar el compuesto asociado con uno o más depósitos de agregado Un objetivo adicional de la presente invención es una composición que contiene los compuestos de la fórmula I y los vehículos aceptables que pueden usarse para identificar los pacientes Las siguientes definiciones de los términos generales usados en la presente descripción aplican sin considerar si los términos en cuestión aparecen solos o en Como se usa en la el término representa un grupo es hidrocarburo alifático que incluye una cadena de carbono lineal o ramificada con átomos de Ejemplos para son e El término representa un grupo en donde es alquilo como se definió El término representa flúor o El término inferior sustituido por representa un grupo como se definió en donde por lo menos un átomo de hidrógeno se reemplaza por un átomo de El término inferior sustituido por representa un grupo como se definió en donde por lo menos un átomo de hidrógeno se reemplaza por un átomo de El término inferior sustituido por representa un grupo como se definió en donde por lo menos un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo El término representa un grupo de hidrocarburo que contiene de 2 a 7 átomos de El término representa el grupo en donde es alquenilo inferior como se definió El término farmacéuticamente o de adición ácida farmacéuticamente abarca las sales con ácidos inorgánicos y tales como ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido y Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I pueden usarse para la unión y formación de imagen de agregados tau y los agregados de película b relacionados que incluyen además otros agregados o agregados de Un objetivo de la presente invención son los compuestos de la fórmula en R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por R1 es alcoxi alquilo inferior y alcoxi inferior sustituido por R2 es alquilo R3 es alquilo alquilo inferior sustituido por alcoxi alcoxi inferior sustituido por O inferior sustituido por alcoxi inferior sustituido por alqueniloxi heterocicloalquilo seleccionado de pirrolidinilo o o es heteroarilo seleccionado de imidazolilo sustituido por alquilo o es y son independientemente entre hidrógeno o alquilo inferior o o es y R4 es hidrógeno o alquilo inferior y R5 es alquilo alquenilo inferior sustituido por alquilo inferior sustituido por opcionalmente sustituido por o o R4 y R5 pueden formar junto con el átomo de N al que se enlazan un anillo de piperidina o que puede ser sustituido por o es inferior sustituido por n es 1 ó m es 2 ó o una sal de adición ácida farmacéuticamente una mezcla racémica o su enantiómero correspondiente isómeros ópticos de los por los siguientes ona ona ona ona benzonitrilo ona benzonitrilo benzonitrilo ona benzonitrilo benzonitrilo benzamida benzonitrilo ona Ácido benzoico benzamida acetamida Ácido benzoico benzamida benzamida benzamida benzamida Ácido benzoico 3 2 il áster del ácido imidazo áster del ácido imidazo áster del ácido Fluoruro de bencensulfonilo benzonitrilo benzonitrilo o Una modalidad adicional de la invención son los compuestos de la fórmula IB en donde el átomo de N del grupo piridinilo puede estar en diferentes y en R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por es alcoxi alquilo inferior y alcoxi inferior sustituido por R2 es alquilo R3 es alquilo alquilo inferior sustituido por alcoxi alcoxi inferior sustituido por inferior sustituido por alcoxi inferior sustituido por alqueniloxi heterocicloalquilo seleccionado de pirrolidinilo o o es heteroarilo seleccionado de imidazolilo sustituido por alquilo o es y son independientemente entre hidrógeno o alquilo inferior o o es y R4 es hidrógeno o alquilo inferior y R5 es alquilo alquenilo inferior sustituido por alquilo inferior sustituido por opcionalmente sustituido por o o R4 y R5 pueden formar junto con el átomo de N al que se enlazan un anillo de piperidina o que puede ser sustituido por o es inferior sustituido por n es 1 ó es 2 ó una sal de adición ácida farmacéuticamente una mezcla racémica su enantiómero correspondiente sus isómeros por ona imidazo o Una modalidad adicional de la invención son los compuestos de la fórmula R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por R1 es alcoxi alquilo inferior y alcoxi inferior sustituido por R2es alquilo o una sal de adición ácida farmacéuticamente una mezcla racémica o su enantiómero correspondiente sus isómeros por Una modalidad adicional de la invención son los compuestos de la fórmula en R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por es alcoxi alquilo inferior y alcoxi inferior sustituido por R2 es alquilo y sus sales farmacéuticamente por Una modalidad adicional de la invención son los compuestos de la fórmula en R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por es alcoxi alquilo inferior y alcoxi inferior sustituido por R2es alquilo o una sal de adición ácida farmacéuticamente una mezcla racémica o su enantiómero correspondiente sus isómeros por Una modalidad adicional de la invención son los compuestos de la fórmula en R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por es alcoxi alquilo inferior y alcoxi inferior sustituido por R2 es alquilo o una sal de adición ácida farmacéuticamente una mezcla racémica o su enantiómero correspondiente sus isómeros por Una modalidad adicional de la invención son los compuestos de la fórmula en R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por es alcoxi alquilo inferior y alcoxi inferior sustituido por R2 es alquilo o una sal de adición ácida farmacéuticamente una mezcla racémica o su enantiómero correspondiente sus isómeros por Una modalidad adicional de la invención son los compuestos de la fórmula en R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por es alcoxi alquilo inferior y alcoxi inferior sustituido por R2 es alquilo o una sal de adición ácida farmacéuticamente una mezcla racémica o su enantiómero correspondiente sus isómeros por imidazo Una modalidad adicional de la invención son los compuestos de la fórmula en R3es hidrógeno o alquilo inferior n es 1 ó 2 R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por es alcoxi alquilo inferior y alcoxi inferior sustituido por R2es alquilo o una sal de adición ácida farmacéuticamente una mezcla racémica o su enantiómero correspondiente sus isómeros por o Los compuestos de la fórmula I pueden usarse en la unión y formación de imagen de agregados agregados agregados de alf o agregados de El uso preferido de los compuestos de la fórmula I es el uso en la unión y formación de imagen de agregados tau en los pacientes de los compuestos de la fórmula I pueden usarse en un estudio de unión Los compuestos de la fórmula I son apropiados para la imagen de diagnóstico de agregados tau en el cerebro de un la presente invención comprende una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula I y un vehículo farmacéutico la invención comprende un método para la formación de imagen de depósitos de agregado que introducir en un mamífero una cantidad detectable de una permitir un tiempo Suficiente para que el compuesto de la fórmula sea asociado con un depósito de agregado y detectar el compuesto asociado con uno o más depósitos de agregado Un objetivo de la invención es también el uso de un compuesto de la fórmula I para la imagen de diagnóstico de depósitos de agregado tau en el cerebro de un Los presentes compuestos de las fórmulas y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse por los procesos descritos a en donde el proceso acoplar un compuesto de la fórmula con una amina apropiada para dar un compuesto de la fórmula I en donde los sustituyentes y son como se definieron y si se convertir los compuestos obtenidos en las sales de adición ácida farmacéuticamente o acoplar un compuesto con la fórmula III 111 con una cetona correspondiente de la fórmula grupo IVa para dar un compuesto de la fórmula en donde los sustituyentes R2 y R3 son como se definieron y si se convertir los compuestos obtenidos en las sales de adición ácida farmacéuticamente o acoplar un compuesto con la fórmula V con un derivado de ácido acético apropiado y un aldehido correspondiente de la fórmula VI para dar un compuesto de la fórmula I en donde los sustituyentes R2 y R3 son como se definieron anteriormente y si se convertir los compuestos obtenidos en las sales de adición ácida farmacéu icamente La preparación de los compuestos de la fórmula I de la presente invención puede llevarse a cabo en las rutas de síntesis secuencial o Las síntesis de los compuestos de la invención se muestran en los siguientes esquemas de reacción 1 a Las habilidades requeridas para llevar a cabo la reacción y purificación de los productos resultantes son conocidas por los experimentados en la Los sustituyentes e índices usados en la siguiente descripción de los procesos tienen el significado dado en la presente a menos que se indique lo contrario en la En mayor los compuestos de la fórmula I pueden manufacturarse por los métodos dados a por los métodos dados en los ejemplos o por los métodos Las condiciones de reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales son conocidas por una persona experimentada en la La secuencia de reacción no se limita a la exhibida en los esquemas de reacción 1 a sin dependiendo de los materiales iniciadores y su reactividad la secuencia de las etapas de reacción puede alterarse Los materiales iniciadores están comercialmente disponibles o pueden prepararse por métodos análogos a los métodos dados a por los métodos descritos en las referencias citadas en la descripción o en los o por los métodos conocidos en la Vil en donde los sustituyentes R2 y R3 son como se definieron De acuerdo con el Esquema de reacción los derivados de imidazotiazolona se preparan por medio de una reacción de condensación de V un derivado de ácido acético activado como el ácido cloroacético o cloruro de en presencia de una por etildiisopropilamina o acetato de y benzaldehídos VI sustituidos en un solvente por ácido acético o a una temperatura Esquema de reacción 2 en donde los sustituyentes R2 y R3 son como se definieron De acuerdo con el esquema de reacción una cetona activada IV por X se hace reaccionar con III en un solvente por a temperatura elevada en un baño de aceite o en un horno de para proporcionar derivados del compuesto Una cetona activada IV puede sintetizarse in si tu haciendo reaccionar la cetona VII con un agente de oxidación como en un solvente como proporcionando la cetona IV activada correspondiente con X que después puede reaccionar con aminotiazol III a temperatura produciendo los derivados de las imidazotiazolonas Esquema de reacción 3 en donde los sustituyentes y son como se definieron De acuerdo con el esquema de reacción los derivados adicionales de las imidazotiazolonas se sintetizan por acoplamiento de un ácido carboxílico correspondiente de la fórmula la con una amina correspondiente usando un reactivo de acoplamiento de amida por tetrafluoroborato de en un solvente por a temperatura ambiente o Aislamiento y purificación de los compuestos Puede efectuarse el aislamiento y purificación de los compuestos e intermediarios descritos en la si se por cualquier procedimiento de separación o purificación tal por cromatografía de cromatografía de capa cromatografía de capa cromatografía preparativa de baja o alta presión o una combinación de estos Las ilustraciones específicas de los procedimientos de separación y aislamiento apropiados pueden tomarse como referencias para las siguientes preparaciones y ejemplos en la Sin por también pueden usarse otros procedimientos de separación o aislamiento Pueden separarse las mezclas racémicas de compuestos quirales de la fórmula o IB usando HPLC Sales de los compuestos de la fórmula I Los compuestos de la fórmula I son básicos y pueden convertirse a una sal de adición ácida La conversión se realiza por tratamiento con por lo menos una cantidad estequiométrica de un ácido tal como ácido ácido ácido ácido ácido fosfórico y y ácidos tales como ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido etansulfónico ácido toluensul ácido salicílico y similares la base libre se disuelve en un solvente orgánico tal como éter acetato de etanol o metanol y y el ácido adicionado en un solvente La temperatura se mantiene entre y La sal resultante precipita espontáneamente o puede ser extraída de la solución con un solvente menos Las sales de adición ácida de los compuestos básicos de la fórmula I pueden convertirse a las bases libres correspondientes mediante el tratamiento con por lo menos una cantidad estequiométrica equivalente de una base tal como hidróxido de sodio o carbonato de bicarbonato de y similares Los compuestos se investigaron de acuerdo con la prueba dada a Prueba para la determinación de ICiso para Tau y La proteína tau de microtúbulo humano purificada de coli se agrega a una concentración de 5 mM con ácido araquidónico en Tris 10 pH 24 h a 3 Se agrega a una concentración de 50 mM con ácido araquidónico en Tris 10 pH durante tres días a bajo agitación a 150 recombinante de purificada de coli se agrega a una concentración de 70 mM con ácido araquidónico en Tris 10 pH durante 5 días a bajo agitación a 150 Se hace un análisis de saturación de rojo de tiazina R a las proteínas agregadas para determinar la afinidad de rojo de tiazina R a la proteína La tabla 1 muestra las constantes de afinidad de rojo de tiazina R para tau Abeta y Los resultados muestran que hay dos sitios de unión con diferente afinidad en cada proteína agregada para rojo de tiazina Rojo de tiazina R será agregado a la concentración correspondiente a la Kd para el sitio de unión de la proteína agregada para inducir una señal fluorescente que puede inhibirse mediante la adición de un compuesto Para determinar la afinidad de un compuesto desplazador a los sitios de unión de rojo de tiazina red de las proteínas el compuesto se adiciona a diferentes concentraciones en la que oscilan de nM a 10000 En se mide la fluorescencia del compuesto junto con las proteínas pero sin rojo de tiazina Como un control se usa el ligando y la proteína y como un control rojo de tiazina se usa el compuesto de referencia con actividad conocida y la proteína agregada La prueba se realiza en la placa Perkin Elmer OptiPlate de volumen de prueba de 45 el amortiguador de prueba es DPBS sin sin MgCl2 Los compuestos de prueba se diluyen en DMSO y se adicionan 2 a la prueba al La prueba se inicia mediante la adición de la proteína agregada Las placas se agitan poco minuto con Sterico variomag y se incuban durante 30 minutos a temperatura La medición se realiza con EnrVision a una excitación de 531 de 595 nm Tabla 1 Ejemplo 1 A una mezcla de 395 395 ácido cloroacético 395 y acetato de sodio 790 se adicionó ácido acético La suspensión resultante se calentó a y se agitó durante la noche a esta temperatura en un tubo Después de enfriar a temperatura ambiente se adicionó agua y la mezcla de reacción se El sobrenadante se removió y el residuo se lavó con agua La suspensión en etanol a ebullición se siguió por El lavado con el sólido remanente con etanol proporcionó el compuesto del título como un sólido MS Ejemplo 2 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 3 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo se convirtió usando en lugar de diraetoxibenzaldehído en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido amarillo MS Ejemplo 4 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido amarillo MS Ejemplo 5 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo se convirtió usando en lugar de dimetoxibenzaldehído en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido amarillo MS Ejemplo 6 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido café MS Ejemplo 7 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo se convirtió usando en lugar de dimetoxibenzaldehído en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido café MS Ejemplo 8 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo se convirtió usando en lugar de dimetoxibenzaldehído en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido café MS Ejemplo 9 A una suspensión de 526 y 138 788 en dioxano se adicionó a gota a gota cloruro de cloroacetilo 631 Después de agitar durante 2 se adicionó 552 y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a Después de enfriar a temperatura se adicionó agua y se agitó durante 15 La suspensión se centrifugó y la capa superior se pipeteó y el sólido se lavó con agua Después de la adición de etanol se agitó durante 1 h a Se centrifugó y la capa superior se El residuo se lavó dos veces con etanol proporcionando el compuesto del título como un sólido café MS Ejemplo 10 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido café MS Ejemplo 11 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido Ejemplo 12 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido café Ejemplo 13 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 14 En analogía al procedimiento experimental del ejempl en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 15 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 16 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo 4 il en lugar de 4 tiona se convirtió usando dimetoxibenzaldehído en lugar de do en el compuesto del título mg que se obtuvo como un sólido anaranjado MS Ejemplo 17 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo imidazol en lugar de 4 tiona se convirtió usando dimetoxibenzaldehído en lugar de toxibenzaldehí do en el compuesto del título mg que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 18 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de 4 tiona se convirtió usando dime toxibenzaldehí do en lugar de toxibenzaldehído en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ej 19 2 trif f En analogía al procedimiento experimental del ejemplo tiona en lugar de zol se convirtió usando dimetoxibenzaldehí do en lugar de toxibenzaldehí do en el compuesto del título mg que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 20 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando dimetoxibenzaldehído en lugar de metoxibenzaldehído en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido Ejemplo 21 En analogía al procedimiento experimental del ejempl en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 22 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo toxi en lugar de 4 tiona se convirtió usando 3 metoxibenzaldehí do en lugar de 3 metoxibenzaldehí do en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 23 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo el ácido en lugar del ácido se convirtió usando clorhidrato de en lugar de clorhidrato de fluoroetilamina en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 24 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 25 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título mg que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 26 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 27 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 28 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo tiona en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 29 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando dimetaxibenzaldehído en lugar de metaxibenzaldehído en el conpuesto del título que se obtuvo como un sólido Ejemplo 30 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de imidazol se convirtió usando isopropoxi metoxibenzaldehí do en lugar de 3 metoxibenzaldehí do en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 31 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de imidazol se convirtió usando 4 propoxibenzaldehí do en lugar de metoxibenzaldehí do en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 32 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de dimetoxibenzaldehído en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 33 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 34 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 35 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ej emplo 36 2 trif f En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de dimetoxibenzaldehído en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 37 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 38 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 39 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 40 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de dimetoxibenzaldehído en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 41 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 42 ona En analogía al procedimiento experimental del ejemplo ti1 en lugar de imidazol se convirtió usando hidroxi do en lugar de do en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 43 A una solución de acetofenona 164 en acetonitrilo se bajo una atmósfera de 164 La mezcla de reacción se agitó a durante 3 La solución resultante se concentró al vacío y se adicionó una suspensión de 164 en etanol La suspensión amarilla se agitó a durante 3 Se diluyó con tetrahidrofurano y la solución resultante se agitó a durante 18 La mezcla de reacción se irradió además en el horno de microondas a durante 60 A temperatura la solución se diluyó con agua se centrifugó y la capa superior se La purificación del residuo por cromatografía instantánea a proporcionó el compuesto del título como un sólido MS Ejemplo 44 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 45 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 46 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 47 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de acetofenona se convirtió en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 48 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de acetofenona se convirtió en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 49 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de acetofenona se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 50 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 51 benzonitrilo En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 52 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de acetofenona se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 53 2 f En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de acetofenona se convirtió usando oxibencil en lugar de en el compuesto del título mg que se obtuvo como un sólido Ejemplo 54 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de acetofenona se convirtió usando cloro en lugar de metoxibenc en el compuesto del título mg que se obtuvo como un sólido MS 55 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de acetofenona se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 56 2 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de acetofenona se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido amarillo MS 0 Ejemplo 57 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 58 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 59 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido Ejemplo 60 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo acetofenona se convirtió usando en lugar de no en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 61 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de acetofenona se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 62 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de acetofenona se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 63 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 64 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 65 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 66 Una suspensión de 102 en metanol se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después durante 24 h a La suspensión se concentró al vacío y se El sólido rojo resultante se suspendió en acetonitrilo a Después de enfriar a temperatura ambiente se filtró sobre un filtro de La concentración al vacío proporcionó el compuesto del título como un sólido MS Ejemplo 67 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de acetofenona se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ej emplo 68 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 69 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS 370 1 Ejemplo 70 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 71 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 72 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido Ejemplo 73 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del titulo que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 74 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de acetofenona se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 75 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido 76 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 77 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de metoxibenzaldehído en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 78 2 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 79 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de acetofenona se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 80 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de acetofenona se convirtió usando en lugar de tiazol en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 81 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de acetofenona se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 82 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de acetofenona se convirtió usando en lugar de 4 en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 83 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de acetofenona se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 84 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 85 benzonitrilo A una mezcla de 702 y 702 se adicionó La mezcla de reacción se irradió en el microondas a durante 30 La suspensión amarilla resultante se diluyó con agua y se El sólido se lavó dos veces con una solución acuosa de bicarbonato de sodio 2 dos veces con una solución acuosa de ácido cítrico 2 y dos veces con agua proporcionando el compuesto del título como un sólido MS Ejemplo 86 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ej emplo 87 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 88 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido Ejemplo 89 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 90 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 91 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 92 En analogía al procedimiento experimental del ejempl se convirtió usando 2 en lugar de en el compuesto del título mg que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 93 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo metoxibenc se convirtió usando ilamino anona en lugar de tr ilo en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 94 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo metoxibenc i se convirtió usando ti en lugar de 3 ti trilo en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 95 l En analogía al procedimiento experimental del ejemplo se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 96 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido Ejemplo 97 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 98 Ácido En analogía al procedimiento experimental del ejemplo se convirtió usando ácido 4 i1 en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 99 Meo En analogía al procedimiento experimental del ejemplo se convirtió usando enil en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 100 imidazo 1 tiazol 3 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 101 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 102 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 103 aceta ida En analogía al procedimiento experimental del ejemplo se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 104 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo se convirtió usando el ácido en lugar de en el compuesto del título mg que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 105 En analogía al procedimiento experimental del ejempl se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 106 benzamida A una solución del ácido 224 en se adicionó bajo una atmósfera de tetrafluoroacetato de 246 y clorhidrato de 224 Después de la adición de 492 el color cambió de amarillo a La solución se agitó durante 3 h a temperatura La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y una solución acuosa de ácido cítrico 15 Las capas acuosas se extrajeron tres veces con diclorometano Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de La purificación por cromatografía diclorometano de etilo a proporcionó el compuesto del título como un sólido MS Ejemplo 107 3 loro hidroxi 5 toxi f eni 1 1 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo el ácido se convirtió usando en lugar de clorhidrato de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido Ejemplo 108 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo el ácido se convirtió usando clorhidrato de metileno en lugar de clorhidrato de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 109 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando bromhidrato de en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 110 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando bromhidrato de en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido Ejemplo 111 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando bromhidrato de en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 112 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando acetato de en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 113 benzamlda En analogía al procedimiento experimental del ejemplo el ácido se convirtió usando en lugar de clorhidrato de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 114 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo el ácido en lugar del ácido se convirtió usando clorhidrato de metilamina en lugar de clorhidrato de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 115 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo el ácido en lugar del ácido se convirtió usando en lugar de clorhidrato de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 116 benzamida En analogía al procedimiento experimental del ejemplo el ácido en lugar del ácido se convirtió en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 117 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo el ácido en lugar del ácido se convirtió usando clorhidrato de en lugar de clorhidrato de fluoroetilamina en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 118 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo el ácido se convirtió usando clorhidrato de en lugar de clorhidrato de fluoroetilamina en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 119 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando bromhidrato de en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 120 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo el ácido se convirtió usando clorhidrato de metiletanamina en lugar de clorhidrato de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido Ejemplo 121 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido rojo MS Ejemplo 122 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando do en lugar de 3 do en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 123 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando hidroxibenzaldehído en lugar de metoxibenzaldehí do en el compuesto del título mg que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 124 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 125 ida En analogía al procedimiento experimental del ejemplo el ácido en lugar del ácido se convirtió usando clorhidrato de metiletanamina en lugar de clorhidrato de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 126 benzamida En analogía al procedimiento experimental del ejemplo el ácido en lugar del ácido se convirtió usando dimetilamina en en lugar de clorhidrato de fluoroetilamina en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 127 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo el ácido en lugar del ácido se convirtió usando en lugar de clorhidrato de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 128 benzamida En analogía al procedimiento experimental del ejemplo el ácido iDbenzoico en lugar del ácido iDbenzoico se convirtió usando en lugar de clorhidrato de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido Ejemplo 129 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando bromhidrato de en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 130 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 131 En analogía al procedimiento experimental del en lugar de se convirtió usando en lugar de benzonitrilo en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 132 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido Ejemplo 133 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo el ácido en lugar del ácido se convirtió usando clorhidrato de en lugar de clorhidrato de fluoroetilamina en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido Ejemplo 134 ona En analogía al procedimiento experimental del ejemplo el ácido en lugar del ácido se convirtió usando clorhidrato de fluoroazetidina en lugar de clorhidrato de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 135 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 136 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de se convirtió usando bromhidrato de en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 137 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo el ácido en lugar del ácido 3 benzoico se convirtió usando clorhidrato de en lugar de clorhidrato de f luoroetilamina en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 138 Ácido 4 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo me t oxibenc i 1 t iazol 4 5H ona en lugar de t iazol 4 ona se convirtió usando el ácido bromoacet i 1 benzoico en lugar de 3 5 2 bromoacetil benzonitrilo en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 139 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo el ácido en lugar del ácido se convirtió usando clorhidrato de fluoroazetidina en lugar de clorhidrato de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido Ejemplo 140 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo el ácido en lugar del ácido se convirtió en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 141 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo el ácido en lugar del ácido se convirtió usando clorhidrato de en lugar de clorhidrato de fluoroetanamina en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido Ejemplo 142 ona En analogía al procedimiento experimental del ejemplo el ácido se convirtió usando clorhidrato de fluoroazetidina en lugar de clorhidrato de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido Ejemplo 143 2 f En analogía al procedimiento experimental del ejemplo el ácido se convirtió usando clorhidrato de fluoropiperidina en lugar de clorhidrato de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 144 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo el ácido se convirtió usando clorhidrato de en lugar de clorhidrato de fluoroetilamina en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido Ejemplo 145 En analogía al procedimiento experimental del ejempl se convirtió usando en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido Ejemplo 146 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo el ácido en lugar del ácido se convirtió usando clorhidrato de metiletanamina en lugar de clorhidrato de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 147 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo el ácido en lugar del ácido se convirtió usando clorhidrato de en lugar de clorhidrato de fluoroetanamina en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 148 éster del ácido En analogía al procedimiento experimental del ejemplo el ácido se convirtió usando en lugar de clorhidrato de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 149 éster del ácido En analogía al procedimiento experimental del ejemplo el ácido se convirtió usando en lugar de clorhidrato de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 150 éster del ácido ico En analogía al procedimiento experimental del ejemplo el ácido se convirtió usando de butilo en lugar de clorhidrato de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 151 benzamida A una suspensión de de 166 en tetrahidrofurano se bajo una atmósfera de ácido clorhídrico acuoso en 416 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 La suspensión se centrifugó y la capa superior se El secado del residuo al vacío proporcionó el compuesto del título como un sólido MS Ejemplo 152 Fluoruro de bencensulfonilo En analogía al procedimiento experimental del ejemplo se convirtió usando fluoruro de en lugar de en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS 153 En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de 4 tiona se convirtió usando fluoropropoxi en lugar de do en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Ejemplo 154 benzonitrilo En analogía al procedimiento experimental del ejemplo en lugar de tiona se convirtió usando hidroxibenzaldehí do en lugar de metoxibenzaldehído en el compuesto del título que se obtuvo como un sólido MS Se hace constar que con relación a esta el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada es el que resulta claro de la presente descripción de la insufficientOCRQuality

Claims (26)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Compuesto de la fórmula: caracterizado porque: Ar es fenilo, piridinilo, 2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxinilo, 1,3-dihidro-indol-2-ona, pirazinilo, isoxazol-3-ilo, imidazolilo, tiofenilo o pirimidinilo; R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior y alcoxi inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno, 0(C¾)m0 (CH2)mO-alquilo inferior sustituido por halógeno, ciano, alcoxi inferior sustituido por hidroxi, alqueniloxi inferior, C(O)0H, heterocicloalquilo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo o pirrolidin-2-ona, o es heteroarilo seleccionado de imidazolilo sustituido por alquilo inferior, o es NR'R" y R'/R" son independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior o -C(O)-alquilo inferior; o es -C(O)NR4R5 y R4es hidrógeno o alquilo inferior y R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, -(CH2)mO-alquilo inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido por halógeno, -(CH2)n-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, -CH2)mNHC(O)-alquilo inferior, o -(CH2)mNH2, o R4 y R5 pueden formar junto con el átomo de N al que se enlazan un anillo de piperidina o azetidina, que puede ser sustituido por halógeno; o es -C(0)0-alquilo inferior sustituido por halógeno; n es 1 ó 2; es 1, 2 ó 3; o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica o su enantiómero correspondiente y/o sus isómeros ópticos.

2. Compuesto de la fórmula IA de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque: R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior y alcoxi inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno, 0 (CH2)m0(CH2)m0-alquilo inferior sustituido por halógeno, ciano, alcoxi inferior sustituido por hidroxi, alqueniloxi inferior, C(O)0H, heterocicloalquilo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo o pirrolidin-2-ona, o es heteroarilo seleccionado de imidazolilo sustituido por alquilo inferior, o es NR'R" y R'/R" son independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior o -C(0)-alquilo inferior; o es -C(O)NR4R5 y R4 es hidrógeno o alquilo inferior y R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, -(CH2)mO-alquilo inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido por halógeno, -(CH2)n-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, -CH2)mNHC(O)-alquilo inferior, o -(CH2)mNH2, o R4 y R5 pueden formar junto con el átomo de N al que se enlazan un anillo de piperidina o azetidina, que puede ser sustituido por halógeno; o es -C(O)O-alquilo inferior sustituido por halógeno; n es 1 ó 2; m es 1, 2 ó 3; o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica o su enantiómero correspondiente y/o sus isómeros ópticos.

3. Compuesto de la fórmula IA de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque los compuestos son: 6-(4-cloro-fenil)-2-[1-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 6-(4-cloro-fenil)-2-[1-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 6-(4-cloro-fenil)-2-[1-(3-fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 6-(4-cloro-fenil)-2-[1-(3-etoxi-4-hidroxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-imidazo [2,1-b]tiazol-3-ona 6-(4-cloro-fenil)-2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 6-(4-cloro-fenil)-2-[1-(3-bromo-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 6-(4-cloro-fenil)-2-[1-(3,4-dihidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2- [1-(3-Fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-o-tolil-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-o-tolil-imidazo [2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-o-tolil-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]- 6-(4-metoxi-fenil)-5-metil-imidazo [2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-Fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(4-metoxi-fenil)-5-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(3-trifluorometoxi-fenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(3-trifluorometil-fenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-m-tolil-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 6-(3-cloro-fenil)-2-[1-(4-hidroxi-3 , 5-dimetoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2- [1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(3-trifluorometoxi-fenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 4-{2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il}-N-[2-(2-fluoro-etoxi)-etil]-N-metil-benzamida 2- [1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6- (3-trifluorometil-fenil)-imidazo [2,1-b]tiazol-3-ona 6- (3-cloro-fenil)-2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met- (Z)-iliden]-imidazo [2,1-b]tiazol-3-ona 6-(4-cloro-fenil)-2-[1-(3-etoxi-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 6-(4-cloro-fenil)-2-[1-(3-(2-fluoro-etoxi)-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-imidazo [2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden] 6-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 6-(4-cloro-fenil)-2-[1-(4-hidroxi-3-isopropoxi-5-metoxi fenil)-met-(Z)-iliden]-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 6-(4-cloro-fenil)-2-[1-(4-hidroxi-3-metoxi-5-propoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 6-(4-cloro-fenil)-2-[1-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metil-fenil)-met-(Z)-iliden]-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(4-hidroxi-3-metoxi-5-propoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(3-trifluorometoxi-fenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(4-hidroxi-3-metoxi-5-isopropoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(3-trifluorometoxi-fenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2- [1-(3-Fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(3-trifluorometoxi-fenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2- [1-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(3- trifluorometoxi-fenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-Bromo-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden] 6-(3-trifluorometoxi-fenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 3-{2-[1-(3-Fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,l-b]tiazol-6-il}-benzonitrilo 2-[1-(3-fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(3-cloro-fenil)-imidazo [2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-etil-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(3-trifluorometoxi-fenil)-imidazo [2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(3-(trifluorometil)-fenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2- [1-(3-fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-fenil-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 3-{2- [1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il}-benzonitrilo 3-{2- [1-(3-Bromo-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il}-benzonitrilo 2- [1-(3-bromo-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden] 6-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-imidazo [2,1-b]tiazol-3 ona 2-t1-(3-Fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(3-metoxi-fenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden] 6-(3,5-difluoro-fenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 3-{2-[1-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il}-benzonitrilo 3-{2-[1-(4-hidroxi-3-metoxi-5-isopropoxifenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il}-benzonitrilo 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden] 6-m-tolil-imidazo [2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden] 6-(2-fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden] 6-(3-etil-fenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden] 6-(2-metoxi-fenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2- [1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden] 6-(2,5-difluoro-fenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2- [1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden] 6- (3-fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2- [1-(3-Fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(3-fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2- [1-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(3-fluoro-fenil)-imidazo [2,1-b]tiazol-3-ona 2- [1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden] 6-fenil-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden] 6-(3-metoxi-fenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden] 6-(3-(difluorometoxi)-fenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona (Z)-3-(2-(3-fluoro-4-hidroxi-5-metoxibenciliden)-3-oxo-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)benzonitrilo 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden] 6-(3-(clorometil)fenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 3-{2-[1-(3-Fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il}-benzonitrilo 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden] 6-(3-(2-fluoroetoxi)fenil)-imidazo [2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden] 6-(4-(2-fluoroetoxi)fenil)-imidazo [2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden] 6-(2-(2-fluoroetoxi)fenil)-imidazo [2,1-b]tiazol-3-ona 3-{2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3 oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il}-benzamida 4-{2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il}- benzonitrilo 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(4-(difluorometoxi)fenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(3-morfolinofenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(4-(pirrolidin-1-il)fenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(4-(dietilamino)fenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]- 6-(4-morfolinofenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(4-(dimetilamino)fenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-[3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-fenil]-imidazo[2,l-b]tiazol-3-ona Ácido 4- {2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il}-benzoico 2- [1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]- 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 4-{2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il}-benzamida N- (4-{2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)- i1iden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il}-fenil)-acetamida Ácido 3- {2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-i1iden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo [2,1-b]tiazol-6-il}-benzoico 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(2,6-difluoro-fenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 3-{2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il}-N-(2-fluoro-etil)-benzamida 3-{2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il}-N-propil-benzamida 3-{2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il}-N-metil-benzamida N-Alil-3-{2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo [2,1-b]tiazol-6-il}-benzamida 4-{2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il}-N-metil-benzamida 4-{2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il}-N-propil-benzamida 4-{2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il}-N-(2-fluoro-etil)-benzamida 4-{2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2 1-b]tiazol-6-il}-N-(3-fluoro-propil)-benzamida 3-{2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il}-N-[2-(3 fluoro-fenil)-etil]-N-metil-benzamida 3-{2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il}-N-(2-fluoro-etil)-N-metil-benzamida 3-{2-[1-(3-Fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il}-benzamida 4-{2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il}-N-(2-fluoro-etil)-N-metil-benzamida 4-{2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il}-N,N-dimetil-benzamida 2- [1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden] 6- [4-(4-fluoro-piperidin-1-carbonil)-fenil]-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 4-{2- [1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)- i1iden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il}-N-metil-N-propil-benzamida 4-{2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-i1iden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il}-N-(3-fluoropropoxi)-benzamida 2- [1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-[4-(3-fluoro-azetidin-1-carbonil)-fenil]-imidazo [2,1-b]tiazol-3-ona 4-{2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il}-N-(3-f1uoropropoxi)-N-metil-benzamida Ácido 4- {2-[1-(3-fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo [2,1-b]tiazol-6-il}-benzoico 6- [4-(3-fluoro-azetidin-l-carbonil)-fenil]-2-[1-(3-fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 4-{2- [1-(3-Fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il}-N-(2-fluoroetoxi)-benzamida 3-{2- [1-(3-Fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il}-N-(3-fluoropropoxi)-N-metil-benzamida 2- [1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6- [3-(3-fluoro-azetidin-l-carbonil)-fenil]-imidazo[2,1- b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6- [3-(4-fluoro-piperidin-1-carbo-fenil]-imidazo [2,l-b]tiazol-3-ona 3-{2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il}-N- [2- (2-fluoro-etoxi)-etil]-N-metil-benzamida 4-{2-[1-(3-Fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il}-N-(2-fluoroetoxi)-N-metil-benzamida 4-{2-[1-(3-Fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,l-b]tiazol-6-il}-N-(2-fluoropropoxi)-N-metil-benzamida 2-Fluoro-etil éster del ácido 4-{2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo [2,1-b]tiazol-6-il}-benzoico 3-Fluoro-propil éster del ácido 4-{2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo [2,1-b]tiazol-6-il}-benzoico Ter-butil éster del ácido [2-(4-{2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo [2,1-b]tiazol-6-il}-benzoilamino)-etil]-carbámico N- (2-Amino-etil)-4-{2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il}-benza ida Fluoruro de 3-{2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,l-b]tiazol-6-il}-bencensulfonilo 3-{2-[1-[3-cloro-5-(3-fluoro-propoxi)-4-hidroxi-fenil]-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,l-b]tiazol-6-il}-benzonitrilo 3-Bromo-5-{2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo [2,1-b]tiazol-6-il}-benzonitrilo 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]- 6-(3-{2-[2-(2-fluoro-etoxi)-etoxi]-etoxi}-fenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona o 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(2-{2-[2-(2-fluoro-etoxi)-etoxi]-etoxi}-fenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona.

4. Compuesto de la fórmula IB de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque el átomo de N del grupo piridinilo puede estar en diferentes posiciones, y en donde: R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno,- R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior y alcoxi inferior sustituido por halógeno; R2es hidrógeno, alquilo inferior; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno, 0 (CH2)m0 (CH2)m0-alquilo inferior sustituido por halógeno, ciano, alcoxi inferior sustituido por hidroxi, alqueniloxi inferior, C(O)0H, heterocicloalquilo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo o pirrolidin-2-ona, o es heteroarilo seleccionado de imidazolilo sustituido por alquilo inferior, o es NR'R" y R'/R" son independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior o -C(0)-alquilo inferior; o es -C(O)NR4R5 y R4 es hidrógeno o alquilo inferior y R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, -(CH2)mO-alquilo inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido por halógeno, -(CH2)n-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, -CH2)mNHC(0)-alquilo inferior, o -(CH2)mNH2, o R4 y R5 pueden formar junto con el átomo de N al que se enlazan un anillo de piperidina o azetidina, que puede ser sustituido por halógeno; o es -C(0)0-alquilo inferior sustituido por halógeno; n es 1 ó 2; m es 1, 2 ó 3; o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica o su enantiómero correspondiente y/o sus isómeros ópticos.

5. Compuesto de la fórmula IB de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4, caracterizado porque los compuestos son: 2-[1-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-piridin-4-il-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(2-metil-piridin-4-il)-imidazo [2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2- [1-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(2-metil-piridin-4-il)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2- [1-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-imidazo [2,1-b]tiazol-3-ona 2- [1-(3-Fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(6-metoxi-piridin-2-il)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2- [1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6- (2,6-dimetil-piridin-4-il)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2- [1-(3-Fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-imidazo [2,1-b]tiazol-3-ona 2- [1-(3-Bromo-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6- (2,6-dimetil-piridin-4-il)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden] 6-(piridin-4-il)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-Fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(piridin-4-il)-imidazo [2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-Bromo-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden] 6-(piridin-4-il)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-Fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(piridin-3-il)-imidazo [2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-Bromo-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden] 6-(piridin-3-il)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden] 6-(2-metilpiridin-4-il)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-Fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(2-metilpiridin-4-il)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-Bromo-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden] 6-(2-metilpiridin-4-il)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden] 6-(piridin-3-il)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden] 6- [6-(4-metil-3H-imidazol-1-il)-piridin-3-il]-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-propoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(4-metil-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-propoxi-fenil)-met-(Z)-iliden] -6 -piridin-3 - il- imidazo [2 , 1-b] tiazol-3 -ona 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-propoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-piridin-4-il-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-propoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-[6-(4-metil-imidazol-1-il)-piridin-3-il]-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-Fluoro-4-hidroxi-5-propoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-piridin-4-il-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-cloro-5-(3-fluoropropoxi)-4-hidroxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-piridin-4-il-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-Fluoro-5-(3-fluoropropoxi)-4-hidroxi-fenil)-met- (Z)-iliden]-6-piridin-4-il-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-propoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-piridin-2-il-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(2-cloro-piridin-4-il)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona o 2-[1-[3-cloro-5-(3-fluoro-propoxi)-4-hidroxi-fenil]-met-(Z)-iliden]-6-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-imidazo[2,1-b]ti zol-3-ona.

6. Compuesto de la fórmula IC de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior y alcoxi inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior; o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica o su enantiómero correspondiente y/o sus isómeros ópticos.

7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 6, caracterizado porque el compuesto es: 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona.

8. Compuesto de la fórmula ID de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior y alcoxi inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior; o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica o su enantiómero correspondiente y/o sus isómeros ópticos.

9. Compuesto de la fórmula ID de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 u 8, caracterizado porque el compuesto es: 5-{2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-i1iden]-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona.

10. Compuesto de la fórmula IE de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior y alcoxi inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior; o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica o su enantiómero correspondiente y/o sus isómeros ópticos.

11. Compuesto de la fórmula IE de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 10, caracterizado porque es: 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-propoxi-fenil)-met-(Z)-i1iden]-6-pirazin-2-il-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona.

12. Compuesto de la fórmula IF de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior y alcoxi inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior; o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica o su enantiómero correspondiente y/o sus isómeros ópticos.

13. Compuesto de la fórmula IF de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 12, caracterizado porque el compuesto es: 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-propoxi-fenil)-met-(Z)-i1iden]-6-pirimidin-5-il-imidazo [2,1-b]tiazol-3-ona.

14. Compuesto de la fórmula IG de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior y alcoxi inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior; o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica o su enantiómero correspondiente y/o sus isómeros ópticos.

15. Compuesto de la fórmula IG de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 14, caracterizado porque el compuesto es: 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-propoxi-fenil)-met-(Z)-i1iden]-6-(3H-imidazol-4-il)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona.

16. Compuesto de la fórmula 1H de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque: R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior y alcoxi inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior,- o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica o su enantiómero correspondiente y/o sus isómeros ópticos.

17. Compuesto de la fórmula IH de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 16, caracterizado porque el compuesto es: 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-6-(5-metil-isoxazol-3-il)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona.

18. Compuesto de la fórmula IJ de conformidad con la reivindicación caracterizado porque R3 es hidrógeno o alquilo inferior n es 1 ó 2 R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior y alcoxi inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior; o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica o su enantió ero correspondiente y/o sus isómeros ópticos.

19. Compuesto de la fórmula IJ de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 18, caracterizado porque los compuestos son: 2-[1-(3-cloro-4-hidroxi-5-propoxi-fenil)-met-(Z)-i1iden]-6-tiofen-3-il-imidazo [2,1-b]tiazol-3-ona 2- [1-(3-cloro-4-hidroxi-5-propoxi-fenil)-met-(Z)-i1iden]-6-tiofen-2-il-imidazo [2,1-b]tiazol-3-ona o 2- [1-(3-cloro-4-hidroxi-5-propoxi-fenil)-met-(Z)-i1iden]-6-(2,4-dimetiltiofen-3-il)-imidazo [2,1-b]tiazol-3-ona.

20. Compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, para usarse en la unión o formación de imagen de agregados tau, agregados beta-amiloideos o agregados de alfa-sinucleína.

21. Compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, para usarse en la unión y formación de imagen de agregados tau en pacientes de Alzheimer.

22. Compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, para usarse en un estudio de unión tau.

23. Compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, para usarse en la formación de imagen de diagnóstico de los agregados tau en el cerebro de un mamífero.

24. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

25. Método para la formación de imagen de depósitos de agregados tau, caracterizado porque comprende: - introducir en un mamífero una cantidad detectable de una composición de conformidad con la reivindicación 24; - permitir un tiempo suficiente para que el compuesto de la fórmula I sea asociado con el depósito de agregado tau, y - detectar el compuesto asociado con uno o más depósitos de agregados tau.

26. El uso de un compuesto como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 para la imagen de diagnóstico de depósitos de agregados tau en el cerebro de un mamífero.