KR20110091540A - 신규 화합물 578 - Google Patents

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KR20110091540A
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소피아 칼스트룀
카린 콜모딘
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피터 쇠더만
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Abstract

본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, Aβ-관련 병리상태, 예컨대 다운 증후군, β-아밀로이드 혈관병증, 예컨대 뇌 아밀로이드 혈관병증 (이에 제한되지는 않음) 또는 유전성 뇌 출혈, 인지 손상과 관련된 장애, 예컨대 MCI ("경도 인지 장애") (이에 제한되지는 않음), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 관련된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병 또는 치매 (혼합 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병과 관련된 치매 포함)와 같은 질환과 관련된 신경변성, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

신규 화합물 578 {NEW COMPOUNDS 578}
본 발명은 신규 화합물 및 그의 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, Aβ-관련 병리상태, 예컨대 다운 증후군, β-아밀로이드 혈관병증, 예컨대 뇌 아밀로이드 혈관병증 (이에 제한되지는 않음) 또는 유전성 뇌 출혈, 인지 손상과 관련된 장애, 예컨대 MCI ("경도 인지 장애") (이에 제한되지는 않음), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 관련된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병 또는 치매 (혼합 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병과 관련된 치매 포함)와 같은 질환과 관련된 신경변성, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 방법에 관한 것이다.
여러 그룹이 β-세크레타제 활성을 갖는 아스파르테이트 프로테이나제를 확인하고 단리하였다 (문헌 [Hussain et al., 1999], [Lin et al., 2000], [Yan et al., 1999], [Sinha et al., 1999] 및 [Vassar et al., 1999]). β-세크레타제는 또한 문헌에 Asp2 (문헌 [Yan et al., 1999]), 베타 부위 APP 절단 효소 (BACE) (문헌 [Vassar et al., 1999]) 또는 메맙신-2 (문헌 [Lin et al., 2000])로서 공지되어 있다. BACE는 수많은 실험적 접근법, 예를 들어 EST 데이타베이스 분석 (문헌 [Hussain et al., 1999]), 발현 클로닝 (문헌 [Vassar et al., 1999]), 예측되는 씨. 엘레강스(C. elegans) 단백질의 공공 데이타베이스로부터의 인간 상동체 확인 (문헌 [Yan et al., 1999])을 이용하고, 최종적으로는 인간 뇌로부터 단백질을 정제하기 위한 억제제 (문헌 [Sinha et al., 1999])를 사용함으로써 확인되었다. 따라서, 3개의 상이한 실험적 접근법을 이용하는 5개 그룹에서 동일한 효소가 확인됨으로써 BACE가 β-세크레타제라는 강력한 근거가 제시되었다. 이는 또한 특허 문헌: WO 96/40885, EP 871720, 미국 특허 제5,942,400호 및 제5,744,346호, EP 855444, US 6,319,689, WO 99/64587, WO 99/31236, EP 1037977, WO 00/17369, WO 01/23533, WO 0047618, WO 00/58479, WO 00/69262, WO 01/00663, WO 01/00665 및 US 6,313,268에 언급되어 있다.
BACE는 N-말단의 촉매 도메인, 막횡단 도메인, 및 작은 세포질 도메인으로 이루어진 성숙 효소인 펩신-유사 아스파르트산 프로테이나제인 것으로 밝혀졌다. BACE는 pH 4.0 내지 5.0에서 최적의 활성을 가지며 (문헌 [Vassar et al., 1999]), 표준 펩신 억제제, 예컨대 펩스타틴에 의해 약하게 억제된다. 촉매 도메인에서 막횡단 도메인과 세포질 도메인을 제거한 것은 기질 펩티드에 대하여 활성을 갖는 것으로 나타난 바 있다 (문헌 [Lin et al., 2000]). BACE는 부분적으로 활성인 전구효소로서 합성되는 막 결합된 제1형 단백질로, 뇌 조직에서 풍부하게 발현된다. 이는 주요 β-세크레타제 활성을 나타내는 것으로 생각되며, 아밀로이드-β-단백질 (Aβ)의 생성에 있어 속도-제한 단계인 것으로 여겨진다. 따라서, 이것은 알츠하이머병의 병리학 및 알츠하이머병 치료제로서의 약물 개발에 있어서 특별한 관심의 대상이다.
Aβ 또는 아밀로이드-β-단백질은 알츠하이머병의 특징인 뇌 플라크의 주요 구성원이다 (문헌 [De Strooper et al., 1999]). Aβ는 APP 또는 아밀로이드 전구체 단백질이라 불리는 클래스 1 막횡단 단백질의 특이적 절단에 의해 형성되는 39개 내지 42개 잔기의 펩티드이다. BACE에 의한 APP의 절단은 세포외 가용성 APPβ 단편 및 막 결합된 CTFβ (C99) 단편을 생성하고, 이는 후속적으로 γ-세크레타제에 의해 절단되어 Aβ 펩티드를 생성한다.
알츠하이머병 (AD)은 전세계적으로 2천만명 초과가 앓고 있는 것으로 추정되며, 치매의 가장 흔한 형태인 것으로 여겨진다. 알츠하이머병은 축적된 단백질의 덩어리 침착물이 생성물을 파괴하는 진행성 치매이다 (아밀로이드 플라크 및 신경섬유의 다발성 병변이 뇌에 축적됨). 아밀로이드 플라크는 알츠하이머 환자에서 나타나는 정신기능 저하(mental decline)의 원인이 되는 것으로 여겨진다.
알츠하이머병이 발병할 가능성은 연령에 따라 증가하고, 선진국의 고령 집단에서 증가하고 있어, 이 질환은 점점 더 큰 문제가 되고 있다. 이것 뿐만 아니라, 알츠하이머병에는 가족적 연관성이 있어서, 스웨덴식(Swedish) 돌연변이 (돌연변이된 APP가 BACE의 상당히 개선된 기질을 형성함)로서 공지된 APP의 이중 돌연변이가 있는 임의의 개인에서는 AD 발병 위험 및 어린 나이에서의 발병 가능성이 훨씬 더 크다 (또한, APP-스웨덴식 돌연변이를 포함하는 트랜스제닉 설치류에 관한 US 6,245,964 및 US 5,877,399 참조). 따라서, 이들 개체에서 예방적 방식으로 사용될 수 있는 화합물의 개발에 대한 강력한 필요성이 존재한다.
APP를 코딩하는 유전자는 염색체 21에서 나타나며, 이는 또한 다운 증후군에서 엑스트라 카피(extra copy)로서 나타나는 염색체이다. 다운 증후군 환자는 어린 나이에 알츠하이머병에 걸리는 경향이 있으며, 40세 초과의 환자는 거의 모두 알츠하이머형 병리상태를 나타낸다 (문헌 [Oyama et al., 1994]). 이는 이들 환자에서 나타나는 APP 유전자의 엑스트라 카피 때문인 것으로 생각되는데, 이것은 APP의 과다발현을 유도하여 Aβ의 수준을 증가시킴으로써 이 집단에서 보이는 알츠하이머병의 높은 이환율의 원인이 된다. 따라서, BACE의 억제제는 다운 증후군 환자에서 알츠하이머형 병리상태를 감소시키는 데 유용할 수 있다.
따라서, BACE 활성을 감소시키거나 차단하는 약물은 뇌 또는 그외에 Aβ 또는 그의 단편이 침착되는 곳에서 Aβ 수준 및 Aβ 단편의 수준을 감소시켜서 아밀로이드 플라크의 형성 및 AD 또는 Aβ 또는 그의 단편의 침착을 수반하는 기타 질환의 진행을 늦춰야 한다 (문헌 [Yankner, 1996], [De Strooper and Konig, 1999]). 따라서, BACE는 Aβ-관련 병리상태, 예컨대 다운 증후군, β-아밀로이드 혈관병증, 예컨대 뇌 아밀로이드 혈관병증 (이에 제한되지는 않음) 또는 유전성 뇌 출혈, 인지 손상과 관련된 장애, 예컨대 MCI ("경도 인지 장애") (이에 제한되지는 않음), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 관련된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병 또는 치매 (혼합 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병과 관련된 치매 포함)와 같은 질환과 관련된 신경변성, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성의 치료제 및/또는 예방제로서의 약물의 개발을 위한 중요한 후보물질이다.
따라서, 본원에 제공된 화합물과 같은 억제제를 통해 BACE를 억제하여 Aβ 및 그의 일부의 침착을 억제하는 것이 유용할 것이다.
Aβ 침착 억제의 치료적 잠재성은 다수의 그룹이 세크레타제 효소를 단리 및 특성화하고, 이들의 잠재적 억제제를 확인하도록 하는 동기를 부여하였다 (예를 들어,
Figure pct00001
Figure pct00002
참조).
발명의 개요
본 발명은, 유리 염기로서의 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은 할로겐, 시아노, NO2, SO2R2, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, NR3R4, OR2, C(O)R2, C(O)NR3R4 및 COOR2로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐은 1개 이상의 R7로 임의로 치환되고;
R2는 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐은 1개 이상의 R7로 임의로 치환되고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴은 1개 이상의 R7로 임의로 치환되거나;
또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4 내지 7원 고리를 형성하고;
A는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
C는 수소, 할로겐, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알킬C3-6시클로알킬, C1-6알킬C3-6헤테로시클릴, C1-6알킬아릴, C1-6알킬헤테로아릴 및 C2-6알케닐C3-6시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알킬C3-6시클로알킬, C1-6알킬C3-6헤테로시클릴, C1-6알킬아릴, C1-6알킬헤테로아릴 또는 C2-6알케닐C3-6시클로알킬은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환되고;
R5는 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6시클로알킬, OC1-6알킬 및 OC1-6알킬아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, OC1-6알킬 또는 OC1-6알킬아릴은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환되고;
R6은 할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 시아노이고;
R7은 할로겐, C1-6알킬, SO2C1-3알킬, OC1-3알킬, OC1-3할로알킬, C1-3알킬OH, C1-3알킬NR8R9, OH, 시아노, C(O)OC1-3알킬 및 NR8R9로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, SO2C1-3알킬, OC1-3알킬, OC1-3할로알킬, C1-3알킬OH, C1-3알킬NR8R9 또는 C(O)OC1-3알킬은 1개 이상의 R10으로 임의로 치환되고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-3알킬NR11R12, C1-3알킬O아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-3알킬NR11R12, C1-3알킬O아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴은 1개 이상의 R10으로 임의로 치환되거나;
또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4 내지 6원 고리를 형성하고;
R10은 할로, C1-3알킬, OC1-3알킬 및 OC1-3할로알킬로부터 선택되고;
R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-3알킬 및 C1-3할로알킬로부터 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
단, C가 C1-6알킬인 경우, R7은 OC1-3알킬 또는 OC1-3할로알킬이 아니다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면,
R1은 할로겐, 시아노, NO2, SO2R2, C1-6알킬, NR3R4, OR2, C(O)R2, C(O)NR3R4 및 COOR2로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 1개 이상의 R7로 임의로 치환되고;
R2는 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐은 1개 이상의 R7로 임의로 치환되고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴은 1개 이상의 R7로 임의로 치환되거나;
또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4 내지 7원 고리를 형성하고;
A는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
C는 할로겐, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알킬C3-6시클로알킬, C1-6알킬C3-6헤테로시클릴, C1-6알킬아릴, C1-6알킬헤테로아릴 및 C2-6알케닐C3-6시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알킬C3-6시클로알킬, C1-6알킬C3-6헤테로시클릴, C1-6알킬아릴, C1-6알킬헤테로아릴 또는 C2-6알케닐C3-6시클로알킬은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환되고;
R5는 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6시클로알킬, OC1-6알킬 및 OC1-6알킬아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, OC1-6알킬 또는 OC1-6알킬아릴은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환되고;
R6은 할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 시아노이고;
R7은 할로겐, C1-6알킬, SO2C1-3알킬, OC1-3알킬, OC1-3할로알킬, C1-3알킬OH, C1-3알킬NR8R9, OH, 시아노, C(O)OC1-3알킬 및 NR8R9로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, SO2C1-3알킬, OC1-3알킬, OC1-3할로알킬, C1-3알킬OH, C1-3알킬NR8R9 또는 C(O)OC1-3알킬은 1개 이상의 R10으로 임의로 치환되고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-3알킬NR11R12, C1-3알킬O아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-3알킬NR11R12, C1-3알킬O아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴은 1개 이상의 R10으로 임의로 치환되거나;
또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4 내지 6원 고리를 형성하고;
R10은 할로, C1-3알킬, OC1-3알킬 및 OC1-3할로알킬로부터 선택되고;
R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-3알킬 및 C1-3할로알킬로부터 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면,
R1은 할로겐, 시아노, NO2, SO2R2, C1-6알킬, NR3R4, OR2, C(O)R2 및 COOR2로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 1개 이상의 R7로 임의로 치환되고;
R2는 C1-6알킬이고, 여기서 상기 C1-6알킬은 1개 이상의 R7로 임의로 치환되고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴은 1개 이상의 R7로 임의로 치환되고;
A는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
C는 할로겐, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, C1-6알킬, C1-6알킬C3-6시클로알킬, C1-6알킬C3-6헤테로시클릴, C1-6알킬아릴 및 C1-6알킬헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, C1-6알킬, C1-6알킬C3-6시클로알킬, C1-6알킬C3-6헤테로시클릴, C1-6알킬아릴 또는 C1-6알킬헤테로아릴은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환되고;
R5는 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6시클로알킬, OC1-6알킬 및 OC1-6알킬아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, OC1-6알킬 또는 OC1-6알킬아릴은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환되고;
R6은 할로겐 또는 히드록시이고;
R7은 할로겐, C1-6알킬, SO2C1-3알킬, OC1-3알킬, OC1-3할로알킬, C1-3알킬OH, 시아노, C(O)OC1-3알킬 및 NR8R9로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, SO2C1-3알킬, OC1-3알킬, OC1-3할로알킬, C1-3알킬OH 또는 C(O)OC1-3알킬은 1개 이상의 R10으로 임의로 치환되고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-3알킬NR11R12, C1-3알킬O아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-3알킬NR11R12, C1-3알킬O아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴은 1개 이상의 R10으로 임의로 치환되고;
R10은 할로, C1-3알킬, OC1-3알킬 및 OC1-3할로알킬로부터 선택되고;
R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-3알킬 및 C1-3할로알킬로부터 선택되고;
m은 0 또는 1이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, A는 헤테로아릴이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 상기 헤테로아릴은 피리딜 또는 피리미딜이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, A는 아릴이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 상기 아릴은 페닐이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, A는 치환되지 않는다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, A는 1개 이상의 R5로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, R5는 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6시클로알킬 또는 OC1-6알킬이고, 여기서 상기 C1-6알킬은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, B는 아릴이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 상기 아릴은 페닐이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, B는 헤테로아릴이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 상기 헤테로아릴은 피리딜이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, B는 치환되지 않는다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, B는 1개의 R6으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, R6은 플루오로이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, R6은 히드록시이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, C는 할로겐, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C3-6시클로알킬, C1-6알킬, C1-6알킬C3-6시클로알킬, C1-6알킬C3-6헤테로시클릴, C1-6알킬아릴 및 C1-6알킬헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, C3-6시클로알킬, C1-6알킬, C1-6알킬C3-6시클로알킬, C1-6알킬C3-6헤테로시클릴, C1-6알킬아릴 또는 C1-6알킬헤테로아릴은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환되고;
본 발명의 한 실시양태에 따르면, C는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 상기 아릴은 페닐이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 상기 헤테로아릴은 피리미딜 및 피리딜로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, C는 치환되지 않는다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, C는 1 내지 3개의 R7로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, R7은 할로겐, C1-6알킬, SO2C1-3알킬, OC1-3알킬, OC1-3할로알킬 및 시아노로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, m은 0이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면,
m은 0이고;
A는 CH3으로 치환된 피리딜이 아니고;
B는 플루오로로 치환된 페닐이 아니고;
C는 SO2CH3으로 치환된 피리딜이 아니다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면,
A는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
C는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환되고;
R5는 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6시클로알킬 및 OC1-6알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 1개의 R7로 임의로 치환되고;
R6은 할로겐 또는 히드록시이고;
R7은 할로겐, C1-6알킬, SO2C1-3알킬, OC1-3알킬, OC1-3할로알킬, 시아노로부터 선택되고;
m은 0이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, A는 피리딜, 피리미딜 또는 페닐이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, B는 피리딜 또는 페닐이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, C는 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면,
A는 1개의 R5로 치환된 헤테로아릴이고;
B는 아릴이고;
C는 헤테로아릴이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 Ia에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, (페닐)페닐, (피리딜)페닐, (피라진)페닐, (피리미디닐)페닐로부터 선택되고, 여기서 모든 기는 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기로 치환되고;
R2는 수소, C3-6시클로알킬, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐화 C1-6알콕시, 피리딜, 피리미디닐, 페닐로부터 선택되고, 여기서 페닐, 피리딜 및 피리미디닐 기는 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기 또는 히드록시, SO2C1-6알킬 및 C3-6시클로알킬로 치환되고;
R'는 할로겐, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐화 C1-6알콕시, 시아노 및 시아노메틸로부터 선택되고;
Y는 N, CH 및 CF로부터 선택되고;
X1 및 X2는 독립적으로 수소, 클로로 및 플루오로로부터 선택된다.
또한, 본 발명의 한 실시양태는,
R1이 페닐, 4-피리딜, 3-피리딜, 2-피리딜, 피리미딘-5-일, 피리미딘-4-일, 3-(페닐)페닐, 3-(2-피리딜)페닐, 3-(3-피리딜)페닐, 3-피라진-2-일페닐, 3-피리미딘-5-일-페닐, 3-피라진-2-일-페닐로부터 선택되고, 여기서 모든 고리는 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기, 히드록시, SO2C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬로 치환되고;
R2가 수소, C3-6시클로알킬, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐화 C1-6알콕시, 3-피리딜, 피리미딘-5-일, 페닐 및 2-피리딜로부터 선택되고, 여기서 페닐, 피리딜 및 피리미디닐 기는 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기로 치환되고;
R'가 할로겐, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐화 C1-6알콕시, 시아노 및 시아노메틸로부터 선택되고;
Y가 N, CH 및 CF로부터 선택되고;
X1 및 X2가 독립적으로 수소, 클로로 및 플루오로로부터 선택되는 것인, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또한, 본 발명의 한 실시양태는,
R1이 4-메톡시페닐, 2,6-디메틸-4-피리딜, 2-(디플루오로메틸)-6-메틸-4-피리딜, 3-시아노-4-메톡시-페닐, 3-(시아노메틸)-4-메톡시-5-메틸-페닐, 6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜, 3-시아노-4-메톡시-5-메틸-페닐, 2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜, 4-피리딜, 피리미딘-5-일, 2-메톡시-4-피리딜, 2-메틸-4-피리딜, 2-(디플루오로메틸)-4-피리딜, 2-시클로프로필-4-피리딜, 3-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)페닐, 3-(3-클로로페닐)페닐, 3-(4-시아노-2-피리딜)페닐, 3-(4-메톡시-2-피리딜)페닐, 3-(5-시아노-3-피리딜)페닐, 3-(5-플루오로-3-피리딜)페닐, 3-플루오로-4-메톡시-5-메틸-페닐, 3-피라진-2-일페닐, 3-피리미딘-5-일페닐, 4-히드록시-3-피라진-2-일 페닐, 4-메톡시-3,5-디메틸-페닐, 4-메톡시-3-피리미딘-5-일-페닐, 5-(디플루오로메톡시)-4,6-디메틸-2-피리딜, 3,4-디플루오로-5-메톡시페닐, 2,6-디메틸피리미딘-4-일 및 5-메톡시-4,6-디메틸-2-피리딜로부터 선택되고;
R2가 수소, 시클로프로필, 디플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 5-시아노-3-피리딜, 피리미딘-5-일, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 4-메톡시-2-피리딜, 5-메틸술포닐-3-피리딜, 5-플루오로-3-피리딜 및 3-피리딜로부터 선택되고;
Y가 N, CH 및 CF로부터 선택되고;
X1 및 X2가 독립적으로 수소, 클로로 및 플루오로로부터 선택되는 것인, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 Ib에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Ib>
Figure pct00005
상기 식에서,
R1은 1개의 R' 기로 임의로 치환된 4-피리딜로부터 선택되고;
R2는 1개의 R' 기로 임의로 치환된 피리미딘-5-일로부터 선택되고;
R'는 할로겐, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐화 C1-6알콕시, 시아노 및 시아노메틸로부터 선택된다.
또한, 본 발명의 한 실시양태는,
R1이 2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜 및 2-메틸-4-피리딜로부터 선택되고;
R2가 피리미딘-5-일로부터 선택되는 것인,
화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 Ic에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Ic>
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로부터 선택되고, 여기서 모든 기는 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기 또는 SO2C1-6알킬로 치환되고;
R2는 피리딜 및 피리미디닐로부터 선택되고, 여기서 상기 기 둘다는 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기로 치환되고;
R'는 할로겐, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐화 C1-6알콕시, 시아노 및 시아노메틸로부터 선택된다.
또한, 본 발명의 한 실시양태는,
R1이 페닐, 4-피리딜, 2-피리딜, 피리미딘-4-일, 3-피리딜로부터 선택되고, 여기서 모든 기는 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기 또는 SO2C1-6알킬로 치환되고;
R2가 3-피리딜 및 피리미딘-5-일로부터 선택되고, 여기서 상기 기 둘다는 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기로 치환되고;
R'가 할로겐, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐화 C1-6알콕시, 시아노 및 시아노메틸로부터 선택되는 것인,
화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또한, 본 발명의 한 실시양태는,
R1이 4-메톡시페닐, 2,6-디메틸-4-피리딜, 2-(디플루오로메틸)-6-메틸-4-피리딜, 3-시아노-4-메톡시-페닐, 5-메톡시-4,6-디메틸-2-피리딜, 2,6-디메틸피리미딘-4-일, 3-(시아노메틸)-4-메톡시-5-메틸-페닐, 6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜 및 3-시아노-4-메톡시-5-메틸-페닐로부터 선택되고;
R2가 5-시아노-3-피리딜 및 피리미딘-5-일로부터 선택되는 것인,
화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 Id에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Id>
Figure pct00007
상기 식에서,
R1은 피리딜, 피리미디닐 및 (피리미딘)페닐로부터 선택되고, 모든 기는 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기로 치환되고;
R2는 피리미디닐, 페닐, 피리딜 및 메톡시로부터 선택되고, 여기서 피리미디닐, 페닐 및 피리딜 기는 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기로 치환되고;
R'는 할로겐, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐화 C1-6알콕시, 시아노 및 시아노메틸로부터 선택된다.
또한, 본 발명의 한 실시양태는,
R1이 4-피리딜, 피리미딘-5-일 및 3-피리미딘-5-일페닐로부터 선택되고, 모든 기는 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기로 치환되고;
R2가 피리미딘-5-일, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 및 메톡시로부터 선택되고, 여기서 피리미딘-5-일, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 기는 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기로 치환되고;
R'가 할로겐, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐화 C1-6알콕시, 시아노 및 시아노메틸로부터 선택되는 것인,
화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또한, 본 발명의 한 실시양태는,
R1이 2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜, 4-피리딜, 피리미딘-5-일, 2-메톡시-4-피리딜 및 3-피리미딘-5-일페닐로부터 선택되고;
R2가 피리미딘-5-일, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 4-메톡시-2-피리딜, 5-시아노-3-피리딜 및 메톡시로부터 선택되는 것인,
화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 Ie에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Ie>
Figure pct00008
상기 식에서,
R1은 1 내지 3개의 R' 기로 임의로 치환된 피리딜이고;
R2는 피리미디닐 및 피리딜로부터 선택되고, 여기서 상기 기 둘다는 1 내지 3개의 R' 기로 임의로 치환되고;
R'는 할로겐, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐화 C1-6알콕시, 시아노 및 시아노메틸로부터 선택된다.
또한, 본 발명의 한 실시양태는,
R1이 1 내지 3개의 R' 기로 임의로 치환된 4-피리딜이고;
R2가 피리미딘-5-일 및 3-피리딜로부터 선택되고, 여기서 상기 기 둘다는 1 내지 3개의 R' 기로 임의로 치환되고;
R'가 할로겐, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐화 C1-6알콕시, 시아노 및 시아노메틸로부터 선택되는 것인,
화학식 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또한, 본 발명의 한 실시양태는,
R1이 2-메틸-4-피리딜 및 2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜로부터 선택되고;
R2가 피리미딘-5-일, 5-메틸술포닐-3-피리딜, 5-시아노-3-피리딜, 5-플루오로-3-피리딜 및 3-피리딜로부터 선택되는 것인,
화학식 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 If에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 If>
Figure pct00009
상기 식에서,
R1은 피리딜, (페닐)페닐, (피리딜)페닐, 페닐, 피라지닐페닐, 피리미디닐페닐로부터 선택되고, 여기서 모든 기는 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기에 의해 치환되고;
R2는 수소, 피리딜, C3-6시클로알킬, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐화 C1-6알콕시, 디플루오로메틸, 메톡시, 피리미디닐 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고, 여기서 피리딜 및 피리미디닐 기는 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기에 의해 치환되고;
R'는 할로겐, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐화 C1-6알콕시, 시아노 및 시아노메틸로부터 선택된다.
또한, 본 발명의 한 실시양태는,
R1이 피리딜, (페닐)페닐, (피리딜)페닐, 페닐, 피라지닐페닐, 피리미디닐페닐로부터 선택되고, 여기서 모든 기는 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기에 의해 치환되고;
R2가 수소, 피리딜, 시클로프로필, 디플루오로메틸, 메톡시, 피리미디닐 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고, 여기서 피리딜 및 피리미디닐은 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기에 의해 치환되고;
R'가 할로겐, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐화 C1-6알콕시, 시아노 및 시아노메틸로부터 선택되는 것인,
화학식 If의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또한, 본 발명의 한 실시양태는,
R1이 4-피리딜, 3-(페닐)페닐, 3-(2-피리딜)페닐, 3-(3-피리딜)페닐, 페닐, 3-피라진-2-일페닐, 3-피리미딘-5-일페닐, 2-피리딜로부터 선택되고, 여기서 모든 고리는 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기에 의해 치환되고;
R2가 수소, 3-피리딜, 시클로프로필, 디플루오로메틸, 메톡시, 피리미딘-5-일 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고, 여기서 3-피리딜 및 피리미딘-5-일은 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기에 의해 치환되고;
R'가 할로겐, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐화 C1-6알콕시, 시아노 및 시아노메틸로부터 선택되는 것인,
화학식 If의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또한, 본 발명의 한 실시양태는,
R1이 2-(디플루오로메틸)-4-피리딜, 2-(디플루오로메틸)-6-메틸-4-피리딜, 2-시클로프로필-4-피리딜, 3-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)페닐, 3-(3-클로로페닐)페닐, 3-(4-시아노-2-피리딜)페닐, 3-(4-메톡시-2-피리딜)페닐, 3-(5-시아노-3-피리딜)페닐, 3-(5-플루오로-3-피리딜)페닐, 3-플루오로-4-메톡시-5-메틸-페닐, 3-피라진-2-일페닐, 3-피리미딘-5-일페닐, 4-히드록시-3-피라진-2-일-페닐, 4-메톡시-3,5-디메틸-페닐, 4-메톡시-3-피리미딘-5-일-페닐, 5-(디플루오로메톡시)-4,6-디메틸-2-피리딜 및 5-메톡시-4,6-디메틸-2-피리딜로부터 선택되고;
R2가 수소, 5-플루오로-3-피리딜, 시클로프로필, 디플루오로메틸, 메톡시, 피리미딘-5-일 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 것인,
화학식 If의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명은 또한,
4-플루오로-1-(2-플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
5-(3-(3-아미노-4-플루오로-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일)-4-플루오로페닐)니코티노니트릴;
4-플루오로-1-(2-플루오로-5-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
4-플루오로-1-(2-플루오로-5-(피리딘-3-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
4-플루오로-1-(2-플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
5-(3-(3-아미노-4-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일)-4-플루오로페닐)니코티노니트릴;
4-플루오로-1-(2-플루오로-5-(5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
1-(3'-클로로비페닐-3-일)-4-플루오로-1-(피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
4-플루오로-1-(피리딘-4-일)-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민;
(R) 및 (S) 4-플루오로-1-(피리딘-4-일)-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민,
4-플루오로-1-(4-플루오로-3-(피리미딘-5-일)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
(R) 및 (S) 4-플루오로-1-(4-플루오로-3-(피리미딘-5-일)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
4-플루오로-1-(2'-플루오로-3'-메톡시비페닐-3-일)-1-(피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
4-플루오로-1-(3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
4-플루오로-1-(4-플루오로-3-(피리미딘-5-일)페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
4-플루오로-1-(4-메톡시페닐)-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민;
1-(2',6-디플루오로-3'-메톡시비페닐-3-일)-4-플루오로-1-(피리미딘-5-일)-1H-이소인돌-3-아민;
4-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-메톡시피리딘-2-일)페닐)-1-(피리미딘-5-일)-1H-이소인돌-3-아민;
4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
1-(2',6-디플루오로-3'-메톡시비페닐-3-일)-4-플루오로-1-(피리미딘-5-일)-1H-이소인돌-3-아민;
5-(3-(3-아미노-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-4-플루오로-1H-이소인돌-1-일)페닐)니코티노니트릴;
5-(3-(3-아미노-4-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일)페닐)니코티노니트릴;
4-플루오로-1-(4-플루오로-3-(피리미딘-5-일)페닐)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
5-(5-(3-아미노-4-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일)-2-플루오로페닐)니코티노니트릴;
5-(5-(3-아미노-4-플루오로-1-(피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일)-2-플루오로페닐)니코티노니트릴;
4-플루오로-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민;
5-(3-(3-아미노-4-플루오로-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일)페닐)니코티노니트릴;
4-플루오로-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1-(3-(피라진-2-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민; 및
4-플루오로-1-(3-(피라진-2-일)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
1-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민;
1-(2-(디플루오로메틸)-6-메틸피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민;
1-(2-(디플루오로메틸)-6-메틸피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(2-(피리미딘-5-일)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
4-플루오로-1-(3-플루오로-4-메톡시-5-메틸페닐)-1-(2-(피리미딘-5-일)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
4-플루오로-1-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-1-(2-(피리미딘-5-일)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
4-플루오로-1-(5-메톡시-4,6-디메틸피리딘-2-일)-1-(2-(피리미딘-5-일)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
1-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(3-(피라진-2-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민 트리플루오로아세테이트;
4-플루오로-1-(3-(4-메톡시피리딘-2-일)페닐)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
2-(3-(3-아미노-4-플루오로-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일)페닐)이소니코티노니트릴;
1-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민;
(R) 및 (S) 1-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민;
1-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(2-(피리미딘-5-일)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
5-(3-아미노-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-1-일)-2-메톡시벤조니트릴;
4-플루오로-1-(5-메톡시-4,6-디메틸피리딘-2-일)-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민;
1-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민;
1-(3,4-디플루오로-5-메톡시페닐)-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민;
2-(5-(3-아미노-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-1-일)-2-메톡시-3-메틸페닐)아세토니트릴;
4-플루오로-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민;
4-플루오로-1-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민;
4-(3-아미노-4-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일)-2-(피라진-2-일)페놀;
4-플루오로-1-(4-메톡시-3-(피리미딘-5-일)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
1-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(2-(피리미딘-5-일)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
3-(5-디플루오로메톡시-4,6-디메틸-피리딘-2-일)-7-플루오로-3-(5'-플루오로-[2,3']비피리디닐-4-일)-3H-이소인돌-1-일아민;
5-(3-아미노-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-1-일)-2-메톡시-3-메틸벤조니트릴;
6-클로로-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민; 및
6-클로로-4-플루오로-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민
으로부터 선택되는, 유리 염기로서의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 활성 성분으로서 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 화학식 I에 따른 화합물의, Aβ-관련 병리상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약으로서의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 화학식 I에 따른 화합물의, 다운 증후군, β-아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌 출혈, 인지 손상과 관련된 장애, MCI ("경도 인지 장애"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 관련된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병과 관련된 신경변성, 혼합 혈관성 기원 치매, 퇴행성 기원 치매, 초로성 치매, 노인성 치매, 파킨슨병과 관련된 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성인 Aβ-관련 병리상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약으로서의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 화학식 I에 따른 화합물의, 알츠하이머병을 치료 또는 예방하기 위한 의약으로서의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 화학식 I에 따른 화합물의, Aβ-관련 병리상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약 제조에서의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 화학식 I에 따른 화합물의, 다운 증후군, β-아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌 출혈, 인지 손상과 관련된 장애, MCI ("경도 인지 장애"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 관련된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병과 관련된 신경변성, 혼합 혈관성 기원 치매, 퇴행성 기원 치매, 초로성 치매, 노인성 치매, 파킨슨병과 관련된 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성인 Aβ-관련 병리상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약 제조에서의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 화학식 I에 따른 화합물의, 알츠하이머병을 치료 또는 예방하기 위한 의약 제조에서의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, BACE를 화학식 I에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 BACE의 활성을 억제하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 포유동물 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 Aβ-관련 병리상태를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 포유동물 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 다운 증후군, β-아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌 출혈, 인지 손상과 관련된 장애, MCI ("경도 인지 장애"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 관련된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병과 관련된 신경변성, 혼합 혈관성 기원 치매, 퇴행성 기원 치매, 초로성 치매, 노인성 치매, 파킨슨병과 관련된 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성인 Aβ-관련 병리상태를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 알츠하이머병 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 알츠하이머병 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 포유동물이 인간인, 알츠하이머병을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물 및 1종 이상의 인지 증진제, 기억 증진제 또는 콜린 에스테라제 억제제를 포유동물 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 Aβ-관련 병리상태를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물 및 1종 이상의 인지 증진제, 기억 증진제 또는 콜린 에스테라제 억제제를 포유동물 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 다운 증후군, β-아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌 출혈, 인지 손상과 관련된 장애, MCI ("경도 인지 장애"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 관련된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병과 관련된 신경변성, 혼합 혈관성 기원 치매, 퇴행성 기원 치매, 초로성 치매, 노인성 치매, 파킨슨병과 관련된 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성인 Aβ-관련 병리상태를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물 및 1종 이상의 인지 증진제, 기억 증진제 또는 콜린 에스테라제 억제제를 포유동물 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 알츠하이머병인 Aβ-관련 병리상태를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물 및 1종 이상의 인지 증진제, 기억 증진제 또는 콜린 에스테라제 억제제를 인간인 포유동물 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 Aβ-관련 병리상태를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
본 발명은 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 염의 용도에 관한 것이다. 제약 조성물에 사용하기 위한 염은 제약상 허용되는 염일 것이지만, 다른 염이 화학식 I의 화합물의 제조에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 의약으로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체내-가수분해성 전구체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 Aβ-관련 병리상태의 치료 또는 예방용 의약으로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물을 제공한다. 일부 추가의 실시양태에서, Aβ-관련 병리상태는 다운 증후군, β-아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌 출혈, 인지 손상과 관련된 장애, MCI ("경도 인지 장애"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 관련된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병과 관련된 신경변성, 혼합 혈관성 기원의 치매, 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매, 파킨슨병과 관련된 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체내-가수분해성 전구체의, Aβ-관련 병리상태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 용도를 제공한다. 일부 추가의 실시양태에서, Aβ-관련 병리상태는, 예컨대 다운 증후군 및 β-아밀로이드 혈관병증, 예컨대 뇌 아밀로이드 혈관병증 (이에 제한되지는 않음), 유전성 뇌 출혈, 인지 손상과 관련된 장애, 예컨대 MCI ("경도 인지 장애") (이에 제한되지는 않음), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 관련된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병 또는 치매 (혼합 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병과 관련된 치매 포함)와 같은 질환과 관련된 신경변성, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 BACE를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, BACE의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. BACE는 주요 β-세크레타제 활성을 나타내는 것으로 생각되며, 아밀로이드-β-단백질 (Aβ)의 생성에서 속도-제한 단계인 것으로 여겨진다. 따라서, 본원에 제공된 화합물과 같은 억제제를 통해 BACE를 억제하는 것은 Aβ 및 그의 일부의 침착을 억제하는 데 유용할 것이다. Aβ 및 그의 일부의 침착이 알츠하이머병과 같은 질환과 관련이 있기 때문에, BACE는 Aβ-관련 병리상태, 예컨대 다운 증후군 및 β-아밀로이드 혈관병증, 예컨대 뇌 아밀로이드 혈관병증 (이에 제한되지는 않음), 유전성 뇌 출혈, 인지 손상과 관련된 장애, 예컨대 MCI ("경도 인지 장애") (이에 제한되지는 않음), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 관련된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병 또는 치매 (혼합 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병과 관련된 치매 포함)와 같은 질환과 관련된 신경변성, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성의 치료제 및/또는 예방제로서의 약물 개발에 있어 중요한 후보물질이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체내-가수분해성 전구체를 포유동물 (인간 포함)에게 투여하는 것을 포함하는, Aβ-관련 병리상태, 예컨대 다운 증후군 및 β-아밀로이드 혈관병증, 예컨대 뇌 아밀로이드 혈관병증 (이에 제한되지는 않음), 유전성 뇌 출혈, 인지 손상과 관련된 장애, 예컨대 MCI ("경도 인지 장애") (이에 제한되지는 않음), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 관련된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병 또는 치매 (혼합 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병과 관련된 치매 포함)와 같은 질환과 관련된 신경변성, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체내-가수분해성 전구체를 포유동물 (인간 포함)에게 투여하는 것을 포함하는, Aβ-관련 병리상태, 예컨대 다운 증후군 및 β-아밀로이드 혈관병증, 예컨대 뇌 아밀로이드 혈관병증 (이에 제한되지는 않음), 유전성 뇌 출혈, 인지 손상과 관련된 장애, 예컨대 MCI ("경도 인지 장애") (이에 제한되지는 않음), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 관련된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병 또는 치매 (혼합 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병과 관련된 치매 포함)와 같은 질환과 관련된 신경변성, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성의 예방 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체내-가수분해성 전구체 및 인지 및/또는 기억 증진제를 포유동물 (인간 포함)에게 투여하여, Aβ-관련 병리상태, 예컨대 다운 증후군 및 β-아밀로이드 혈관병증, 예컨대 뇌 아밀로이드 혈관병증 (이에 제한되지는 않음), 유전성 뇌 출혈, 인지 손상과 관련된 장애, 예컨대 MCI ("경도 인지 장애") (이에 제한되지는 않음), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 관련된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병 또는 치매 (혼합 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병과 관련된 치매 포함)와 같은 질환과 관련된 신경변성, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체내-가수분해성 전구체 (여기서, 성분 구성원은 본원에서 제공되는 것임) 및 콜린 에스테라제 억제제 또는 항-염증제를 포유동물 (인간 포함)에게 투여하여, Aβ-관련 병리상태, 예컨대 다운 증후군 및 β-아밀로이드 혈관병증, 예컨대 뇌 아밀로이드 혈관병증 (이에 제한되지는 않음), 유전성 뇌 출혈, 인지 손상과 관련된 장애, 예컨대 MCI ("경도 인지 장애") (이에 제한되지는 않음), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 관련된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병 또는 치매 (혼합 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병과 관련된 치매 포함)와 같은 질환과 관련된 신경변성, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 비정형 항정신병제를 포유동물 (인간 포함)에게 투여하여, Aβ-관련 병리상태, 예컨대 다운 증후군 및 β-아밀로이드 혈관병증, 예컨대 뇌 아밀로이드 혈관병증 (이에 제한되지는 않음), 유전성 뇌 출혈, 인지 손상과 관련된 장애, 예컨대 MCI ("경도 인지 장애") (이에 제한되지는 않음), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 관련된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병 또는 치매 (혼합 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병과 관련된 치매 포함)와 같은 질환과 관련된 신경변성, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성, 또는 본원에 기재된 임의의 기타 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 비정형 항정신병제로는 올란자핀(Olanzapine) (지프렉사(Zyprexa)로서 시판됨), 아리피프라졸(Aripiprazole) (아빌리파이(Abilify)로서 시판됨), 리스페리돈(Risperidone) (리스페르달(Risperdal)로서 시판됨), 쿠에티아핀(Quetiapine) (세로쿠엘(Seroquel)로서 시판됨), 클로자핀(Clozapine) (클로자릴(Clozaril)로서 시판됨), 지프라시돈(Ziprasidone) (지오돈(Geodon)으로서 시판됨) 및 올란자핀/플루옥세틴(Fluoxetine) (심비악스(Symbyax)로서 시판됨)이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물로 치료되는 포유동물 또는 인간은 본원에 기재한 것들과 같은 특정 질환 또는 장애로 진단받은 바 있는 것이다. 이러한 경우에, 치료되는 포유동물 또는 인간은 상기와 같은 치료를 필요로 한다. 그러나, 진단이 미리 수행될 필요는 없다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서 1종 이상의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유하는 제약 조성물을 포함한다.
본원에 기재된 정의는 본원 전반에 걸쳐 사용되는 용어를 명확하게 하도록 의도된다. 용어 "본원"은 전체 출원을 의미한다.
본 발명의 모든 화합물은 특정 기하 이성질체 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스 이성질체, R- 및 S-거울상이성질체, 부분입체이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 다른 혼합물을 비롯한 모든 이러한 화합물을 고려하는 것으로, 이들은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 추가의 비대칭 탄소 원자는 치환기, 예컨대 알킬 기 중에 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명에 포함되도록 의도된다. 본원에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태의 제조 방법, 예컨대 라세미 형태의 분할, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성, 또는 광학 활성 시약을 사용하는 합성에 의한 방법이 당업계에 널리 공지되어 있다. 필요한 경우, 라세미 물질의 분리는 당업계에 공지된 방법에 의해 달성될 수 있다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 많은 기하학상 이성질체가 또한 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되어 있고, 이들은 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태를 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미 형태 및 모든 기하 이성질체 형태의 구조가 고려된다.
치환기에 대한 결합이 고리 중 2개의 원자를 연결하는 결합을 교차하는 것으로 나타난 경우, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 어떤 원자를 통해 결합하는지 지정하지 않고 치환기를 열거하는 경우, 이러한 치환기는 상기 치환기에서 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기, 치환기의 위치 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합으로 안정적 화합물이 생성될 경우에만 허용가능하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "임의로 치환된"은 치환이 임의적임을 의미하며, 따라서 지정된 원자 또는 잔기가 치환되지 않을 수도 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알킬" (단독으로 사용되거나 또는 접미사 또는 접두사로 사용됨)은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖거나 또는 특정 개수의 탄소 원자가 제공된 경우에는 특정 개수가 의도되는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하도록 의도된다. 예를 들어 "C0-6알킬"은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬의 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 및 헥실이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 아래첨자가 정수 0 (영)인 경우 이 첨자가 나타내는 기는 그 기가 존재하지 않을 수 있음, 즉 기들 사이에 직접 결합이 존재할 수 있음을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알케닐" (단독으로 사용되거나 또는 접미사 또는 접두사로 사용됨)은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖거나 또는 특정 개수의 탄소 원자가 제공된 경우에는 특정 개수가 의도되는 분지쇄 및 직쇄 알켄 또는 올레핀 함유 지방족 탄화수소 기를 포함하도록 의도된다. 예를 들어 "C2-6알케닐"은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐을 나타낸다. 알케닐의 예로는, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸부트-2-에닐, 3-메틸부트-1-에닐, 1-펜테닐, 3-펜테닐 및 4-헥세닐이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알키닐" (단독으로 사용되거나 또는 접미사 또는 접두사로 사용됨)은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖거나 또는 특정 개수의 탄소 원자가 제공된 경우에는 특정 개수가 의도되는 분지쇄 및 직쇄 알키닐 또는 올레핀 함유 지방족 탄화수소 기를 포함하도록 의도된다. 그 예로는, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 펜티닐, 헥시닐 및 1-메틸펜트-2-이닐이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "방향족"은 방향족 특성 (예를 들어, 4n + 2개의 비편재화 전자)을 갖는 하나 이상의 불포화된 탄소 고리(들)을 갖고 14개 이하의 탄소 원자를 포함하는 히드로카르보닐기를 지칭한다. 또한, "헤테로방향족"은 탄소 및 하나 이상의 헤테로원자 (예컨대, 질소, 산소 또는 황)를 함유하며 방향족 특성 (예를 들어, 4n + 2개의 비편재화 전자)을 갖는 하나 이상의 불포화 고리를 갖는 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은 5 내지 14개의 탄소 원자로 구성되는 방향족 고리 구조를 지칭한다. 5, 6, 7 및 8개의 탄소 원자를 함유하는 고리 구조는 단일-고리 방향족 기, 예를 들어, 페닐일 것이다. 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개를 함유하는 고리 구조는 폴리시클릭, 예를 들어 나프틸이다. 방향족 고리는 상기 기재한 이러한 치환기로 하나 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 연결 고리 (이 고리들은 "융합 고리"임) (여기서, 고리 중 하나 이상은 방향족이고, 예를 들어 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴일 수 있음)에 공통적인 2개 이상의 시클릭 고리를 갖는 폴리시클릭 고리계를 포함한다. 폴리시클릭 고리의 예로는, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신 및 2,3-디히드로-1-벤조푸란이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "시클로알킬" 또는 "카르보시클릴"은 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 포화 고리 기를 포함하도록 의도된다. 이들은 융합 또는 브릿징된 폴리시클릭계를 포함할 수 있다. 바람직한 시클로알킬은 이들의 고리 구조에 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 보다 바람직하게는 고리 구조에 3, 4, 5 및 6개의 탄소를 갖는다. 예를 들어, "C3-6 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 등의 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "시클로알케닐"은 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 불포화 고리 기를 포함하도록 의도된다. 이들은 융합 또는 브릿징된 폴리시클릭계를 포함할 수 있다. 바람직한 시클로알케닐은 이들의 고리 구조에 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 보다 바람직하게는 고리 구조에 3, 4, 5 및 6개의 탄소를 갖는다. 예를 들어, "C3-6 시클로알케닐"은 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 또는 시클로헥세닐 등의 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
"반대이온"은, 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트, 술페이트, 토실레이트, 벤젠술포네이트, 암모늄, 리튬 이온 및 나트륨 이온 등과 같은 작은, 음으로 또는 양으로 대전된 종을 나타내는 데 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로사이클"은 (달리 언급되지 않는다면) 3 내지 20개의 원자 (이들 중 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되며, 달리 특정되지 않는다면 탄소 또는 질소-연결될 수 있음)를 함유하는 포화, 불포화 또는 부분 포화된 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리 [여기서, -CH2- 기는 -C(O)-로 임의로 대체되고; 달리 언급되지 않는다면, 고리 질소 또는 황 원자는 임의로 산화되어 N-옥시드 또는 S-옥시드(들)을 형성하거나, 또는 고리 질소는 임의로 4급화되고; 고리 -NH는 아세틸, 포르밀, 메틸 또는 메실로 임의로 치환되고; 고리는 1개 이상의 할로로 임의로 치환됨]를 지칭한다. 헤테로시클릴의 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하면, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것으로 이해한다. 상기 헤테로시클릴 기가 비- 또는 트리시클릭인 경우, 하나 이상의 고리는 임의로 헤테로방향족 또는 방향족 고리일 수 있으며, 단 하나 이상의 고리는 비-방향족 헤테로사이클이다. 상기 헤테로시클릴 기가 모노시클릭인 경우, 이는 방향족이 아니어야 한다. 헤테로시클릴의 예로는, 피페리디닐, N-아세틸피페리디닐, N-메틸피페리디닐, N-포르밀피페라지닐, N-메실피페라지닐, 호모피페라지닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 모르폴리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로-2H-피라닐, 테트라히드로푸라닐 및 2,5-디옥소이미다졸리디닐이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자 고리원 (예컨대, 황, 산소 또는 질소)을 갖는 헤테로방향족 헤테로사이클을 나타낸다. 헤테로아릴 기에는 모노시클릭 및 폴리시클릭 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 가짐) 시스템이 포함된다. 헤테로아릴 기의 예로는, 피리딜 (즉, 피리디닐), 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴 (즉, 푸라닐), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 아자-벤족사졸릴 인돌리닐, 이미다조티아졸릴 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 추가의 실시양태에서는 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 3 내지 14개, 4 내지 14개, 3 내지 7개, 또는 5 내지 6개의 고리-형성 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1 내지 4개, 1 내지 3개, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1개의 헤테로원자를 갖는다.
본원에 사용되는 바와 같이, "할로알킬" (단독으로 사용되거나 또는 접미사 또는 접두사로 사용됨)은 1개 이상의 할로겐을 갖고, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖거나 또는 특정 개수의 탄소 원자가 제공된 경우에는 특정 개수가 의도되는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하도록 의도된다. 예를 들어 "C0-6할로알킬"은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 할로알킬의 예로는, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 2-클로로프로필, 3,4-디플루오로부틸이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "보호기"는 잠재적으로 반응성인 관능기를 원치않는 화학적 변환으로부터 보호하는 임시 치환기를 의미한다. 이러한 보호기의 예로는, 카르복실산의 에스테르, 알콜의 실릴 에테르, 및 각각 알데히드 및 케톤의 아세탈 및 케탈이 포함된다. 보호기 화학 분야가 개관되어 있다 (문헌 [Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; Wiley: New York, 1999]).
본원에서 사용되는 바와 같이, "제약상 허용되는"은 본원에서 분별있는 의학적 판단의 범위 내에 속하며, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증을 일으키지 않으면서 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 적당한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는 데 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 모 화합물을 변형시킨, 개시된 화합물의 유도체를 나타낸다. 제약상 허용되는 염의 예로는, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 제약상 허용되는 염에는 (예를 들어, 비-독성의 무기 또는 유기 산으로부터 형성된) 모 화합물의 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염이 포함된다. 예를 들어, 이러한 비-독성 염은 무기 산, 예컨대 염산으로부터 유래된 것을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 또는 이들 둘의 혼합물 (일반적으로는 비수성 매질, 예컨대 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 사용됨) 중에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "호변이성질체"는 수소 원자의 이동으로 인해 형성된 평형 상태로 존재하는 다른 구조 이성질체를 의미한다. 예를 들어, 케토-에놀 호변이성질 현상은 생성된 화합물이 케톤 및 불포화 알콜 둘다의 특성을 갖는 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "안정적 화합물" 및 "안정적 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효능있는 치료제로의 제제화에 견딜만큼 충분히 강한 화합물을 가리키는 의미를 갖는다.
본 발명의 화합물은 추가로 수화물 및 용매화물을 포함한다.
본 발명은 추가로, 동위원소-표지된 본 발명의 화합물을 포함한다. "동위원소" 또는 "방사성-표지된" 화합물은 하나 이상의 원자가 통상적으로 자연에서 발견되는 (즉, 천연 발생) 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체 또는 치환된 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 방사성핵종은 2H (또한, 중수소에 대해 D로 기재함), 3H (또한, 삼중수소에 대해 T로 기재함), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 방사성-표지된 화합물에 혼입되는 방사성핵종은 방사성-표지된 화합물의 특정 적용에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 시험관내 수용체 표지 및 경쟁 검정의 경우, 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S가 혼입된 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사능-영상화 적용을 위해서는, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다.
"방사성-표지된 화합물"은 하나 이상의 방사성핵종이 혼입된 화합물인 것으로 이해된다. 일부 실시양태에서, 방사성핵종은 3H, 14C, 125I, 35S 및 82Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.
명확히 하기 위해, 본 발명은 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 범위 내에 포함되는 임의의 하나의 화합물에 관한 것이다.
명세서 전반에 걸쳐, 본 발명의 화합물에서 고리 상의 치환기의 개수 및 특성은 입체적으로 바람직하지 않은 조합을 회피하도록 선택된다는 것을 인지할 것이다.
본원에서 정의된 항-치매 치료는 단독 요법으로 적용될 수 있거나, 또한 본 발명의 화합물에 추가로 통상적인 화학요법제를 포함할 수 있다. 이러한 화학요법제는, 하기 카테고리의 작용제 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 아세틸 콜린에스테라제 억제제, 항-염증제, 인지 및/또는 기억 증진제 또는 비정형 항정신병제.
이러한 공동 치료(conjoint treatment)는 개개의 치료 성분들을 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하는 방식에 의해 달성될 수 있다. 이러한 조합 생성물은 본 발명의 화합물을 사용한다.
추가의 통상적인 화학요법제는 하기 카테고리의 작용제 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 항우울제, 예컨대 아고멜라틴, 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 둘록세틴, 엘자소난, 에스시탈로프람, 플루복사민, 플루옥세틴, 게피론, 이미프라민, 입사피론, 마프로틸린, 노르트립틸린, 네파조돈, 파록세틴, 페넬진, 프로트립틸린, 라멜테온, 레복세틴, 로발조탄, 세르트랄린, 시부트라민, 티오니속세틴, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라팍신, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(ii) 비정형 항정신병제, 예컨대 쿠에티아핀 및 그의 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(iii) 항정신병제, 예컨대 아미술프리드, 아리피프라졸, 아세나핀, 벤즈이속시딜, 비페프루녹스, 카르바마제핀, 클로자핀, 클로르프로마진, 데벤자핀, 디발프로엑스, 둘록세틴, 에스조피클론, 할로페리돌, 일로페리돈, 라모트리진, 록사핀, 메소리다진, 올란자핀, 팔리페리돈, 페를라핀, 페르페나진, 페노티아진, 페닐부틸피페리딘, 피모지드, 프로클로르페라진, 리스페리돈, 세르틴돌, 술피리드, 수프로클론, 수리클론, 티오리다진, 트리플루오페라진, 트리메토진, 발프로에이트, 발프로산, 조피클론, 조테핀, 지프라시돈, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(iv) 항불안제, 예컨대 알네스피론, 아자피론, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 예컨대 아디나졸람, 알프라졸람, 발레제팜, 벤타제팜, 브로마제팜, 브로티졸람, 부스피론, 클로나제팜, 클로라제페이트, 클로르디아제폭시드, 시프라제팜, 디아제팜, 디펜히드라민, 에스타졸람, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 포사제팜, 로라제팜, 로르메타제팜, 메프로바메이트, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 레클라제팜, 트라카졸레이트, 트레피팜, 테마제팜, 트리아졸람, 울다제팜, 졸라제팜, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(v) 항경련제, 예컨대 카르바마제핀, 발프로에이트, 라모트로긴, 가바펜틴, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(vi) 알츠하이머병 치료제, 예컨대 도네페질, 메만틴, 타크린, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(vii) 파킨슨병 치료제, 예컨대 데프레닐, L-도파, 레큅, 미라펙스, MAOB 억제제, 예컨대 셀레긴 및 라사길린, comP 억제제, 예컨대 타스마르, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제 및 뉴런 산화질소 신타제의 억제제, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(viii) 편두통 치료제, 예컨대 알모트립탄, 아만타딘, 브로모크립틴, 부탈비탈, 카베르골린, 디클로랄페나존, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 리수리드, 나라트립탄, 페르골리드, 프라미펙솔, 리자트립탄, 로피니롤, 수마트립탄, 졸미트립탄, 조미트립탄, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(ix) 졸중 치료제, 예컨대 압식시맙, 악티바제, NXY-059, 시티콜린, 크로베네틴, 데스모테플라제, 레피노탄, 트락소프로딜, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(x) 요실금 치료제, 예컨대 다라페나신, 팔복세이트, 옥시부티닌, 프로피베린, 로발조탄, 솔리페나신, 톨테로딘, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(xi) 신경병증성 통증 치료제, 예컨대 가바펜틴, 리도덤, 프레가블린, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(xii) 침해수용성 통증 치료제, 예컨대 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 디클로페낙, 록소프로펜, 나프록센, 파라세타몰, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(xiii) 불면증 치료제, 예컨대 아고멜라틴, 알로바르비탈, 알로니미드, 아모바르비탈, 벤족타민, 부타바르비탈, 카푸리드, 클로랄, 클로페리돈, 클로레테이트, 덱스클라몰, 에트클로르비놀, 에토미데이트, 글루테티미드, 할라제팜, 히드록시진, 메클로쿠알론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메타쿠알론, 미다플루르, 니소바메이트, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 프로포폴, 라멜테온, 롤레타미드, 트리클로포스, 세코바르비탈, 잘레플론, 졸피뎀, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(xiv) 기분 안정제, 예컨대 카르바마제핀, 디발프로엑스, 가바펜틴, 라모트리진, 리튬, 올란자핀, 쿠에티아핀, 발프로에이트, 발프로산, 베라파밀, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
이러한 조합 생성물은 본원에 기재된 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물, 및 승인된 투여량 범위 및/또는 공개 참고문헌에 기재된 투여량 내의 기타 제약 활성 화합물(들)을 사용한다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 협측, 질, 직장, 흡입, 취입, 설하, 근육내, 피하, 국소, 비강내, 복강내, 흉곽내, 정맥내, 경막외, 경막내 또는 뇌실내 투여될 수 있고, 또한 관절로의 주사에 의해 투여될 수도 있다.
투여량은, 투여 경로, 질환의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 및 특정 환자에게 가장 적절한 개별 처방 및 투여량 수준을 결정할 때 담당의에 의해 통상적으로 고려되는 기타 요인에 따라 달라질 것이다.
치매 치료요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 유효량은 온혈 동물, 특히 인간에서 치매 증상을 징후적으로 완화시키거나, 치매의 진행을 지연시키거나, 또는 치매 증상이 있는 환자가 더 악화될 위험을 감소시키기에 충분한 양이다.
본 발명의 제약 조성물은, 본 발명의 화합물에 추가로, 본원에 언급된 하나 이상의 질환 상태를 치료하는 데 있어 가치있는 1종 이상의 약리 작용제를 함유하거나 또는 이와 함께 (동시에 또는 순차적으로) 공동-투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 염은 바람직하게는 생리학상 허용성이 높고, 비-독성이다. 염의 많은 예가 당업자에게 공지되어 있다. 이러한 염은 모두 본 발명의 범위 내에 포함되며, 화합물에 대한 언급은 화합물의 염 형태를 포함한다.
화합물이 아민 관능기를 함유하는 경우, 이들은 예를 들어 당업자에게 널리 공지된 방법에 따른 알킬화제와의 반응에 의해 4급 암모늄 염을 형성할 수 있다. 이러한 4급 암모늄 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
아민 관능기를 함유하는 화합물은 N-옥시드를 형성할 수도 있다. 본원에서 아민 관능기를 함유하는 화합물에 대한 언급은 또한 N-옥시드를 포함한다.
화합물이 여러 개의 아민 관능기를 함유하는 경우, 하나 또는 그 이상의 질소 원자를 산화시켜 N-옥시드를 형성할 수 있다. N-옥시드의 특정 예는 3급 아민의 N-옥시드 또는 질소-함유 헤테로사이클의 질소 원자의 N-옥시드이다.
N-옥시드는 상응하는 아민을 과산화수소 또는 과산 (예를 들어 퍼옥시카르복실산)과 같은 산화제로 처리하여 형성시킬 수 있으며, 예를 들어 문헌 [Advanced Organic Chemistry, Jerry, March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages]을 참조한다. 보다 특히, N-옥시드는, 아민 화합물을, 예를 들어 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 m-클로로퍼옥시벤조산 (MCPBA)과 반응시키는 문헌 [L. W. Deady, Syn. Comm. 1977, 7, 509-514]의 절차에 의해 제조할 수 있다.
화합물이 키랄 중심을 함유하는 경우, 화합물의 모든 개별 광학 형태, 예를 들어 거울상이성질체, 에피머 및 부분입체이성질체 뿐만 아니라 라세미 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
투여되는 화합물의 양은 치료되는 환자에 따라 달라질 것이고, 1일 체중 1 kg 당 약 100 ng 내지 100 mg으로 달라질 것이며, 바람직하게는 1일 체중 1 kg 당 10 pg 내지 10 mg일 것이다. 예를 들어, 투여량은 본 개시내용 및 당업계의 통상의 지식으로부터 당업자가 용이하게 확정할 수 있다. 따라서, 당업자는 본 발명의 방법으로 투여되는, 또한 조성물 중의 화합물 및 임의의 첨가제, 비히클 및/또는 담체의 양을 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 예를 들어 Aβ-관련 병리상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약으로서 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, Aβ-관련 병리상태의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 Aβ-관련 병리상태의 치료를 필요로 하는 대상체, 예컨대 포유동물 또는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, Aβ-관련 병리상태의 치료 방법이 제공된다.
따라서, 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은, Aβ-관련 병리상태, 예컨대 알츠하이머병, 다운 증후군, β-아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌 출혈, 인지 손상과 관련된 장애, MCI ("경도 인지 장애"), 기억 상실, 알츠하이머병과 관련된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병과 관련된 신경변성, 혼합 혈관성 기원 치매, 퇴행성 기원 치매, 초로성 치매, 노인성 치매, 파킨슨병과 관련된 치매, 진행성 핵상 마비, 외상성 뇌 손상 및 피질 기저핵 변성 (이에 제한되지는 않음)의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 활성 성분으로서 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물 및 1종 이상의 인지 증진제, 기억 증진제 또는 콜린 에스테라제 억제제를 포유동물, 예컨대 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물, 예컨대 인간에서 알츠하이머병인 Aβ-관련 병리상태를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
본원에서 정의된 Aβ-관련 병리상태의 치료는, 단독 요법으로 적용될 수 있거나, 본 발명의 화합물에 추가로, 본원에 언급된 하나 이상의 질환 상태를 치료하는 데 있어 가치있는 요법을 이용하는 공동 치료를 포함할 수 있다. 이러한 요법은 하기 카테고리의 작용제 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 아세틸 콜린에스테라제 억제제, 항-염증제, 인지 및/또는 기억 증진제 또는 비정형 항정신병제. 인지 증진제, 기억 증진제 및 콜린 에스테라제 억제제로는, 도네페질 (아리셉트(Aricept)), 갈란타민 (레미닐(Reminyl) 또는 라자다인(Razadyne)), 리바스티그민 (엑셀론(Exelon)), 타크린 (코그넥스(Cognex)) 및 메만틴 (나멘다(Namenda), 악수라(Axura) 또는 에빅사(Ebixa))이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 비정형 항정신병제로는, 올란자핀 (지프렉사로서 시판됨), 아리피프라졸 (아빌리파이로서 시판됨), 리스페리돈 (리스페르달로서 시판됨), 쿠에티아핀 (세로쿠엘로서 시판됨), 클로자핀 (클로자릴로서 시판됨), 지프라시돈 (지오돈으로서 시판됨) 및 올란자핀/플루옥세틴 (심비악스로서 시판됨)이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 공동 치료는 개개의 치료 성분들을 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하는 방식에 의해 달성될 수 있다. 이러한 조합 생성물은 본 발명의 화합물을 사용한다.
추가의 통상적 요법은 하기 카테고리의 작용제 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 항우울제, 예컨대 아고멜라틴, 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 둘록세틴, 엘자소난, 에스시탈로프람, 플루복사민, 플루옥세틴, 게피론, 이미프라민, 입사피론, 마프로틸린, 노르트립틸린, 네파조돈, 파록세틴, 페넬진, 프로트립틸린, 라멜테온, 레복세틴, 로발조탄, 세르트랄린, 시부트라민, 티오니속세틴, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라팍신, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(ii) 비정형 항정신병제, 예컨대 쿠에티아핀, 및 이들의 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(iii) 항정신병제, 예컨대 아미술프리드, 아리피프라졸, 아세나핀, 벤즈이속시딜, 비페프루녹스, 카르바마제핀, 클로자핀, 클로르프로마진, 데벤자핀, 디발프로엑스, 둘록세틴, 에스조피클론, 할로페리돌, 일로페리돈, 라모트리진, 록사핀, 메소리다진, 올란자핀, 팔리페리돈, 페를라핀, 페르페나진, 페노티아진, 페닐부틸피페리딘, 피모지드, 프로클로르페라진, 리스페리돈, 세르틴돌, 술피리드, 수프로클론, 수리클론, 티오리다진, 트리플루오페라진, 트리메토진, 발프로에이트, 발프로산, 조피클론, 조테핀, 지프라시돈, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(iv) 항불안제, 예컨대 알네스피론, 아자피론, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 예컨대 아디나졸람, 알프라졸람, 발레제팜, 벤타제팜, 브로마제팜, 브로티졸람, 부스피론, 클로나제팜, 클로라제페이트, 클로르디아제폭시드, 시프라제팜, 디아제팜, 디펜히드라민, 에스타졸람, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 포사제팜, 로라제팜, 로르메타제팜, 메프로바메이트, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 레클라제팜, 트라카졸레이트, 트레피팜, 테마제팜, 트리아졸람, 울다제팜, 졸라제팜, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(v) 항경련제, 예컨대 카르바마제핀, 발프로에이트, 라모트로긴, 가바펜틴, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(vi) 알츠하이머병 치료제, 예컨대 도네페질, 메만틴, 타크린, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(vii) 파킨슨병 치료제, 예컨대 데프레닐, L-도파, 레큅, 미라펙스, MAOB 억제제, 예컨대 셀레긴 및 라사길린, comP 억제제, 예컨대 타스마르, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제 및 뉴런 산화질소 신타제의 억제제, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(viii) 편두통 치료제, 예컨대 알모트립탄, 아만타딘, 브로모크립틴, 부탈비탈, 카베르골린, 디클로랄페나존, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 리수리드, 나라트립탄, 페르골리드, 프라미펙솔, 리자트립탄, 로피니롤, 수마트립탄, 졸미트립탄, 조미트립탄, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(ix) 졸중 치료제, 예컨대 압식시맙, 악티바제, NXY-059, 시티콜린, 크로베네틴, 데스모테플라제, 레피노탄, 트락소프로딜, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(x) 요실금 치료제, 예컨대 다라페나신, 팔복세이트, 옥시부티닌, 프로피베린, 로발조탄, 솔리페나신, 톨테로딘, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(xi) 신경병증성 통증 치료제, 예컨대 가바펜틴, 리도덤, 프레가블린, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(xii) 침해수용성 통증 치료제, 예컨대 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 디클로페낙, 록소프로펜, 나프록센, 파라세타몰, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(xiii) 불면증 치료제, 예컨대 아고멜라틴, 알로바르비탈, 알로니미드, 아모바르비탈, 벤족타민, 부타바르비탈, 카푸리드, 클로랄, 클로페리돈, 클로레테이트, 덱스클라몰, 에트클로르비놀, 에토미데이트, 글루테티미드, 할라제팜, 히드록시진, 메클로쿠알론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메타쿠알론, 미다플루르, 니소바메이트, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 프로포폴, 라멜테온, 롤레타미드, 트리클로포스, 세코바르비탈, 잘레플론, 졸피뎀, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(xiv) 기분 안정제, 예컨대 카르바마제핀, 디발프로엑스, 가바펜틴, 라모트리진, 리튬, 올란자핀, 쿠에티아핀, 발프로에이트, 발프로산, 베라파밀, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
이러한 조합 생성물은 본원에 기재된 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물, 및 승인된 투여량 범위 및/또는 공개 참고문헌에 기재된 투여량 내의 기타 제약 활성 화합물(들)을 사용한다.
제조 방법
본 발명은 또한 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 방법의 하기 기재 전반에 걸쳐, 적절한 경우, 적합한 보호기가 유기 합성 분야의 숙련자에 의해 용이하게 이해되는 방식으로 다양한 반응물 및 중간체에 부가되고 후속적으로 이들로부터 제거될 것임을 이해한다. 이러한 보호기 사용에 대한 통상적인 절차 뿐만 아니라 적합한 보호기의 예는, 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, P.G.M Wutz, 3rd Edition, Wiley-Interscience, New York, 1999]에 기재되어 있다. 별법으로, 마이크로파가 반응 혼합물의 가열에 사용될 수 있음을 이해한다.
본 발명의 또 다른 측면은, R13 및 R14가 상기에서 화학식 I의 A 또는 B에 대하여 정의된 바와 같고, RC가 상기에서 화학식 I의 C에 대하여 정의된 바와 같고, R1이, 달리 명시되지 않는 한, 화학식 I에서 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 하기의 것들로 구성된다:
(i) 상응하는 화학식 V의 화합물의 형성:
화학식 V의 화합물은, 예를 들어 화학식 II (여기서, G는 각각 수소 또는 할로겐임)의 화합물의 금속화 또는 할로겐 금속 교환에 의해 화학식 III의 중간체 (여기서, L은 리간드, 예컨대 할로겐이고, n은 0 내지 6임)를 수득함으로써, 반응식 1에 도시된 바와 같이 수득할 수 있다. 중간체 (III)은 단리되지 않지만, 추가로 화학식 IV (여기서, LG는 N(CH3)(OCH3) 또는 할로겐 또는 또 다른 적합한 이탈기임)의 화합물과 반응한다 (문헌 [R. K. Dieter, Tetrahedron, 55 (1999) 4177-4236]에 기재됨).
<반응식 1>
Figure pct00010
화학식 II (여기서, G는 할로겐 (예컨대 요오드 또는 브롬)임)의 화합물을 적절한 금속화 시약, 예컨대 리튬 시약 (예컨대 tert-부틸리튬, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 테트라메틸 피페리딘)으로 또는 그리냐르(Grignard) 시약 (예컨대 이소프로필마그네슘 브로마이드)으로 또는 금속 (예컨대 마그네슘, 아연 또는 망간)으로 처리함으로써, 또는 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 반응을 수행할 수 있다. 임의로, 형성된 화학식 III의 중간체를 추가로 금속 염 또는 금속 착체, 예컨대 구리 시아나이드 디(리튬 브로마이드)로 처리하여 금속교환반응시켜 새로운 화학식 III의 중간체를 수득하고, 이어서 상기 화학식 III의 중간체를 화학식 IV (여기서, LG는 이탈기, 예컨대 할로겐 (예컨대 염소) 또는 N(CH3)(OCH3)을 나타냄)의 화합물로 처리할 수 있다. 임의로, 이러한 변환은 문헌 [R. K. Dieter, Tetrahedron, 55 (1999) 4177-4236]에 기재된 바와 같이 전이 금속 촉매, 예컨대 팔라듐 염 또는 착체의 영향 하에 수행될 수 있다. 반응은 -105℃ 내지 실온의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란 중에서 수행될 수 있다.
(ii) 상응하는 화학식 VIII의 화합물의 형성:
<반응식 2>
Figure pct00011
화학식 VIII의 화합물은, 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다 (반응식 2) (여기서, R15는 알킬 (예컨대 tert-부틸)임). 반응은 화학식 VII (여기서, R16은 알킬 (예컨대 에틸 또는 이소프로필)임)의 화합물의 적합한 루이스 산의 존재 하에 수행된다. 반응은 실온 내지 환류 온도에서 적합한 용매 (예컨대 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란) 중에서 수행된다. 화합물 (VI)을 순수한 거울상이성질체로서 사용하여 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 (VII)을 수득할 수 있다.
(iii) 상응하는 화학식 X의 화합물의 형성
<반응식 3>
Figure pct00012
화학식 X의 화합물은, 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX (여기서, M은 금속 (예컨대 리튬, 아연 또는 마그네슘)이고, L은 리간드 (예컨대 할로겐)이고, n은 0 내지 2이고, R14는 상기에 정의된 바와 같음)의 적절한 유기 금속 시약으로 처리한 후, 적합한 산, 예컨대 염산으로 처리함으로써, 반응식 3에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 반응은 -105℃ 내지 실온의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란 중에서 수행될 수 있다. 화학식 IX의 유기 금속 시약은, 문헌 [Advanced Organic Chemistry, Jerry, March 4th edition, Wiley Interscience]에 기재된 바와 같은 공지된 방법에 의해 상응하는 LG-R14 (여기서, LG는 이탈기, 예컨대 할로겐, 예컨대 요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드를 나타냄)로부터 생성될 수 있다. 거울상이성질체적으로 순수한 또는 풍부한 화합물 (VIII)을 이 반응에 사용하는 경우, 거울상이성질체적으로 순수한 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물 (X)이 수득될 수 있다.
(iv) 상응하는 화학식 I의 화합물의 형성:
화학식 I의 화합물은, 예를 들어, 화학식 Xa (여기서, LG는 이탈기, 예컨대 할로겐 (예컨대 염소, 브롬 또는 요오드) 또는 알킬-, 아릴- 또는 할로알킬-술포네이트 (예컨대 트리플레이트)임)의 화합물로부터 출발하여, 상기 화합물 (Xa)을, 예를 들어 문헌 [Metal Catalyzed Cross-coupling Reactions, F. Diederich and P. J. Stang, Wiley VCH, Weinheim, 1998]에 기재된 바와 같이 전이 금속 촉매의 영향 하에, 화학식 XI (여기서, RC는 상기에 정의된 바와 같고, T는 보론산 또는 보론산 에스테르 또는 스탄난을 나타냄)의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다 (반응식 4). 화학식 XI의 화합물은, 예를 들어 문헌 [Advanced Organic Chemistry, Jerry, March 4th edition, Wiley Interscience]에 기재된 바와 같은 공지된 방법에 의해 상응하는 LG-RC (여기서, LG는 이탈기, 예컨대 할로겐 (예컨대 요오다이드, 브로마이드 또는 염소)을 나타냄)로부터 생성될 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00013
반응은, 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 보론산 에스테르 또는 화학식 T-RC의 스탄난과 화학식 Xa의 화합물의 커플링에 의해 수행될 수 있다. 반응은 적합한 금속 촉매, 예컨대 팔라듐 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0), 팔라듐 디페닐포스핀페로센 디클로라이드, 팔라듐(II) 아세테이트 또는 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐(0)을 사용하여 수행될 수도 있다. 임의로, 적합한 리간드, 예컨대 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀 또는 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐을 사용할 수 있다. 적합한 염기, 예컨대 불화세슘, 알킬 아민, 예컨대 트리에틸 아민, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 카르보네이트 또는 히드록시드, 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 또는 수산화나트륨을 반응에 사용할 수 있다. 상기 반응은, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 물, 에탄올, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드, 또는 이들의 혼합물 중에서, +20℃ 내지 +160℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다. 거울상이성질체적으로 순수한 또는 풍부한 화합물 (Xa)를 이 반응에 사용하는 경우, 거울상이성질체적으로 순수한 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물 (I)이 수득될 수 있다.
화학식 II, IV, VI, VII, IX 및 XI의 화합물은 시판되는 화합물이거나, 또는 이들은 문헌에 공지되어 있거나, 또는 이들은 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 제조된다.
일반적 방법
사용된 모든 용매는 분석용 등급이었고, 반응에는 일반적으로 시판되는 무수 용매를 사용하였다.
사용된 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 입수가능한 것이거나, 또는 문헌 절차에 따라 제조하였다.
마이크로파 가열은 크리에이터(Creator), 이니시에니터(Initiator) 또는 스미스 신세사이저(Smith Synthesizer) 싱글-모드(Single-mode) 마이크로파 캐비티 (2450 MHz에서 연속 방사선을 생성함)에서 수행하였다.
1H NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 지정된 중수소화 용매에서 기록하였고, 달리 언급되지 않는 한, 스펙트럼은 Z-구배를 갖는 3 mm 유동 주입 SEI 1H/D-13C 프로브 헤드가 장착된 브루커(Bruker) av400 NMR 분광계를 사용하거나, 샘플 주입을 위한 베스트(BEST) 215 액체 핸들러를 사용하거나, 또는 Z-구배를 갖는 4-핵 프로브헤드가 장착된 브루커 DPX400 NMR 분광계를 사용하여 얻었다. 500 MHz 스펙트럼은, Z-구배를 갖는 5 mm TXI 프로브헤드가 장착된, 1H에 대해 500 MHz, 13C에 대해 125 MHz 및 15N에 대해 50 MHz에서 작동되는, 브루커 500 MHz 어밴스(Avance) III NMR 분광계를 사용하여 기록하였다. 600 MHz 스펙트럼은, Z-구배를 갖는 5 mm TXI 프로브헤드가 장착된, 1H에 대해 600 MHz, 13C에 대해 150 MHz 및 15N에 대해 60 MHz에서 작동되는, 브루커 DRX600 NMR 분광계를 사용하여 기록하였다. 화학적 이동은 TMS로부터 낮은장 및 높은장 ppm으로 주어졌다. 공명 다중도는 단일선, 이중선, 삼중선, 사중선, 다중선 및 광폭선(broad)에 대하여 각각 s, d, t, q, m 및 br로 나타내었다. NMR 스펙트럼이 복잡한 경우에는; 단지 진단 신호만을 보고하였다.
LC-MS 분석은 워터스(Waters) X-테라(Terra) MS, C8-칼럼 (3.5 ㎛, 100 mm x 3.0 mm i.d.)이 장착된 워터스 LCMS 상에서 기록하였다. 이동상 시스템은 A: 물/아세토니트릴 (95:5) 중의 10 mM 아세트산암모늄 및 B: 아세토니트릴로 구성되었다. 선형 구배는 1.0 mL/분의 유속으로 4 내지 5분 내에 0% 내지 100% B로 진행시켜 적용하였다. 질량 분광계에는 양성 또는 음성 이온 모드로 작동하는 전기분무 이온 공급원 (ESI)이 장착되어 있었다. 모세관 전압은 3 kV였고, 질량 분광계는 전형적으로 m/z 100 내지 700에서 스캐닝하였다. 별법으로, LC-MS HPLC 조건은 하기와 같았다: 칼럼 - 애질런트 조르박스(Agilent Zorbax) SB-C8 2 mm ID X 50 mm, 유속 - 1.4 mL/분, 구배: 3분에 걸쳐 95% A 내지 90% B, 1분 동안 유지, 1분에 걸쳐 95% A로 변화시킴, 또한 1분 동안 유지. 여기서, A = 0.1% 포름산을 함유하는 물 중 2% 아세토니트릴이고, B = 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴 중 2% 물임. UV-DAD 210-400 nm. 또는, LC-MS 분석을 워터스 샘플 매니저 2777C, 워터스 1525 μ 2원 펌프, 워터스 1500 칼럼 오븐, 워터스 ZQ 단일 사중극자 질량 분광계, 워터스 PDA2996 다이오드 어레이 검출기 및 세덱스(Sedex) 85 ELS 검출기로 구성된 LC-MS 상에서 수행하였다. 질량 분광계는 대기압 포토 이온화 (APPI) 장치가 추가로 장착된 대기압 화학적 이온화 (APCI) 이온 공급원을 포함하여 구성되었다. 질량 분광계를 APCI와 APPI 모드 사이에서 전환시키며 양성 모드로 스캐닝하였다. 질량 범위를 0.3초의 스캔 시간을 이용하여 m/z 120 내지 800으로 설정하였다. APPI 반사전극 및 APCI 코로나는 각각 0.86 kV 및 0.80 μA로 설정하였다. 또한, APCI 및 APPI 모드 둘다에서 탈용매화 온도 (300℃), 탈용매화 가스 (400 L/Hr) 및 콘(cone) 가스 (5 L/Hr)는 일정하였다. 제미니(Gemini) 칼럼 C18 (3.0 mm x 50 mm, 3 ㎛ (페노메넥스(Phenomenex))을 사용하여 분리를 수행하고, 1 mL/분의 유속으로 진행시켰다. 100% A (A: 5% 메탄올 중 10 mM 아세트산암모늄)에서 출발하여 100% B (메탄올)에서 종결되는 선형 구배를 이용하였다. 칼럼 오븐 온도는 40℃로 설정하였다.
질량 스펙트럼 (MS)은 대기압 화학적 이온화 (APCI 또는 CI) 또는 전기분무 이온화 (+ESI)를 수반하는 자동화 시스템을 이용하여 진행시켰다. 일반적으로, 모 질량이 관찰된 스펙트럼만을 보고하였다. 동위원소 분할에서 다수의 질량 스펙트럼 피크가 형성되는 경우 (예를 들어, 염소가 존재하는 경우), 최저 질량 다량 이온을 분자에 대해 보고하였다.
UPLCMS 분석은 액퀴티 오토샘플러(Acquity Autosampler), 액퀴티 샘플 오거나이저(Acquity Sample Organizer), 액퀴티 칼럼 매니저(Acquity Column Manager), 액퀴티 바이너리 솔벤트 매니저(Acquity Binary Solvent Manager), 액퀴티(Acquity) UPLC PDA 검출기 및 워터스 SQ 검출기로 구성되는 워터스 액퀴티 UPLC 시스템(Waters Acquity UPLC system) 상에서 수행하였다.
질량 분광계에는 양성 및 음성 이온 모드로 작동하는 전기분무 이온 공급원 (ES)이 장착되어 있었다. 모세관 전압을 3.0 kV로, 콘 전압을 30 V로 각각 설정하였다. 질량 분광계를 0.105초의 스캔 시간으로 m/z 100 내지 600에서 스캐닝하였다. 다이오드 어레이 검출기를 200 nm 내지 400 nm에서 스캐닝하였다. 칼럼 매니저의 온도를 60℃로 설정하였다. 분리를 0.5 mL/분의 유속으로 진행시키며 액퀴티 칼럼, UPLC BEH, C18 1.7 μM에서 수행하였다. 100% A (A: 5% CH3CN 중 10 mM NH4OAc)에서 출발하여 1.3분 후에 100% B (B: CH3CN)로 종결되고, 이어서 0.6분 동안 100% B를 유지하는 선형 구배를 이용하였다.
액퀴티 칼럼, UPLC BEH, C18 1.7 μM. 선형 구배, 유속 0.5 mL/분, 1.3분 내에 0 내지 100% B (MeCN), 이어서 0.6분 동안 100% B. ESpos/ESneg, m/z 100-600. A (A: 5% CH3CN 중 10 mM NH4OAc)
액퀴티 칼럼, UPLC BEH, C18 1.7 μM. 선형 구배, 유속 0.5 mL/분, 2.5분 내에 0 내지 100% B (MeCN), 이어서 3.8분까지 100% B. ES+/ES-, m/z 100-600. A (A: 5% CH3CN 중 10 mM NH4OAc)
GC-MS 분석은, 화학적 이온화 (CI) 모드로 작동하는 애질런트 5973 매스 셀렉티브 디텍터(Mass Selective Detector)에 커플링된, 크롬팩(Chrompack) CP-Sil 5CB 칼럼 (25 m x 0.25 mm i.d. df = 0.25)이 장착된 애질런트 6890N GC 상에서 수행하였고, MS는 m/z 50 내지 500에서 스캐닝하였다.
정확한 질량 분석은, QTOF 마이크로 (워터스) 상에서 수행하였다. 질량 분광계에는 각각 2개의 프로브, 1개의 샘플 프로브 및 락(lock) 질량 프로브를 사용하는 전기분무 이온 공급원이 장착되어 있었다. 락 질량 용액은 0.1 mL/분의 유속으로 주입되는 류신 엔케팔린(Leucine Enkephaline) (밀리큐(MilliQ) 물 중 0.5 ng/㎕)이었다. 기준 스캔 주파수는 5.5 s로 설정하였다. 분석 전에, 질량 분광계를 Na포르메이트(NaFormate)의 용액을 사용하여 90 내지 1000 Da에서 양성 모드로 보정하였다. 질량 분광계를 1.0초의 스캔 시간으로 m/z 100 내지 1000에서 중심 모드로 스캐닝하였다. 모세관 전압은 3.3 kV로 설정하였고, ES 콘 전압은 28 V로 설정하였다. 공급원 온도 및 탈용매화 온도는 각각 110℃ 및 350℃로 설정하였다. 충돌 에너지는 6.0 V로 설정하였다. QTOF 마이크로에는 LC (HP1100 애질런트, 가스 제거기, 2원 펌프, ALS 및 칼럼 격실)가 장착되어 있었다. 사용된 칼럼은 제미니 C18 (3.0 x 50 mm, 1.0 mL/분의 유속으로 3 u 진행)이었다. 100% A (A: 10 mM 아세트산암모늄)에서 출발하여 4분 후에 100% B (B: 아세토니트릴)에서 종결되는 선형 구배를 적용하였다. 칼럼 오븐 온도는 40℃로 설정하였다. 유동을 이온 공급원에 앞서 1:4로 분할하였다. 샘플 3 ㎕를 칼럼 상에 주입하였다.
HPLC 검정은, 워터스 X-테라 MS, C8 칼럼 (3.0 x 100 mm, 3.5 ㎛)이 장착된 애질런트 HP1100 시리즈 시스템을 사용하여 수행하였다. 칼럼 온도는 40℃로 설정하였고, 유속은 1.0 mL/분으로 설정하였다. 다이오드 어레이 검출기를 200 내지 300 nm에서 스캐닝하였다. 4분 내에 0% 내지 100% B로 진행되는 선형 구배를 적용하였다. 이동상 A: 물/아세토니트릴 (95:5) 중 10 mM 아세트산암모늄, 이동상 B: 아세토니트릴.
정제용 HPLC는, 워터스 엑스테라 MS C8 칼럼 (19 x 300 mm, 7 ㎛)을 사용하여 다이오드 어레이 검출기가 장착된 워터스 오토(Waters Auto) 정제 HPLC-UV 시스템 상에서 수행하였고, 이동상 B의 선형 구배를 적용하였다. 이동상 A: 물/아세토니트릴 (95:5) 중 0.1 M 아세트산암모늄 및 이동상 B: 아세토니트릴. 유속: 20 mL/분.
박층 크로마토그래피 (TLC)는 머크(Merck) TLC-플레이트 (실리카 겔 60 F254) 상에서 수행하였고, 스폿은 UV 가시화되었다. 플래쉬 크로마토그래피는 머크 실리카 겔 60 (0.040 내지 0.063 mm)을 사용하거나, 또는 레디셉(RediSep)™ 정상상 플래쉬 칼럼을 사용하는 콤비 플래쉬(Combi Flash)® 컴패니온(Companion)™ 시스템을 사용하여 수행하였다.
임의로 상 분리를 이솔루트(Isolute)® 상 분리기 상에서 수행하였다.
실온은 20 내지 25℃를 지칭한다.
용매 혼합물 조성은 부피 백분율 또는 부피 비로서 주어진다.
용어 및 약어:
atm: 대기압;
Boc: t-부톡시카르보닐;
Cbz: 벤질옥시카르보닐;
DCM: 디클로로메탄;
DIPEA: 디이소프로필에틸아민;
DMF: N;N-디메틸 포름아미드;
DMSO: 디메틸 술폭시드;
Et2O: 디에틸 에테르;
EtoAc: 에틸 아세테이트;
h: 시간(들);
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피;
min: 분(들);
MeOH: 메탄올;
NMR: 핵 자기 공명;
psi: 제곱 인치 당 파운드;
TFA: 트리플루오로아세트산;
THF: 테트라히드로푸란;
ACN: 아세토니트릴;
r.t.: 실온;
sat: 포화;
aq: 수성.
화합물은 캠브리지소프트(CambridgeSoft) MedChem ELN v2.1 또는 ACD/네임(Name), 버전 9.0 (어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트, 인크.(Advanced Chemistry Development, Inc.) (ACD/Labs) (캐나다 온타리오주 토론토 소재) (www.acdlabs.com)로부터의 소프트웨어 (2004))을 사용하여 명명하였다.
실시예
하기에 본 발명의 화합물의 많은 비-제한적 실시예를 기재한다.
실시예 1i
5-브로모-2-플루오로-벤조일 클로라이드
Figure pct00014
무수 디클로로메탄 (200 mL) 중의 5-브로모-2-플루오로-벤조산 (10.0 g, 45.7 mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (5.2 mL, 59.4 mmol)를 첨가한 후, 무수 DMF (0.2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 진공 하에 건고상태로 농축시켜, 정량적 수율의 표제 화합물을 수득하였고, 이를 직접적으로 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00015
실시예 2i
2-메톡시-이소니코티노일 클로라이드
Figure pct00016
티오닐 클로라이드 (30.0 mL, 0.39 mol)를 무수 톨루엔 (150 mL) 중의 2-메톡시-이소니코틴산 (15.0 g, 97.9 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 3시간 동안 80℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 7.7 g (46% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00017
실시예 3i
2-(3-브로모벤조일)-6-플루오로벤조니트릴
Figure pct00018
THF (65 mL) 중의 구리(I) 시아나이드 (4.70 g, 52.50 mmol) 및 리튬 브로마이드 (2.63 mL, 105.00 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 (2-시아노-3-플루오로페닐)아연(II) 요오다이드 (100 mL, 50 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 r.t.에서 교반하고, 이어서 -78℃로 냉각시켰다. 3-브로모벤조일 클로라이드 (6.94 mL, 52.50 mmol)를 적가하고, 혼합물을 4시간 동안 r.t.에서 교반하였다. NH4Cl (50 mL, sat aq)을 첨가한 후, 물 (50 mL)을 첨가하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 수성 잔류물을 물 (100 mL) 및 DCM (150 mL)으로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 여과물을 분리 깔때기에 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 DCM (100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (150 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, DCM으로 용리하며 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 표제 화합물 (13.37 g, 88% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00019
실시예 4i
2-(3-브로모-4-플루오로-벤조일)-6-플루오로-벤조니트릴
Figure pct00020
2-시아노-3-플루오로페닐아연 (80.0 mL, 40.0 mmol, THF 중 0.5 M)의 용액에, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) (2.3 g, 2.0 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 이어서, 무수 THF (20 mL) 중의 3-브로모-4-플루오로벤조일 클로라이드 (10.0 g, 42.1 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (150 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.90 g, 61% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00021
실시예 5i
2-(5-브로모-2-플루오로-벤조일)-6-플루오로-벤조니트릴
Figure pct00022
표제 화합물을, 5-브로모-2-플루오로-벤조일 클로라이드 (11.0 g, 45.7 mmol)로부터 출발하여 61% 수율로 실시예 4i에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00023
실시예 6i
2-플루오로-6-(2-메톡시-피리딘-4-카르보닐)-벤조니트릴
Figure pct00024
표제 화합물을, 3-플루오로-2-시아노아연 요오다이드 (THF 중 0.5 M ,88.0 mL, 44.0 mmol) 및 2-메톡시-이소니코티노일 클로라이드 (7.7 g, 44.9 mmol)로부터 출발하여 73% 수율로 실시예 4i에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00025
실시예 7i
N-((3-브로모-4-플루오로페닐)(2-시아노-3-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure pct00026
무수 THF (40 mL)에 용해된 2-(3-브로모-4-플루오로-벤조일)-6-플루오로-벤조니트릴 (7.9 g, 24.5 mmol)을 실온에서 무수 THF (30 mL) 중의 티탄(IV) 에톡시드 (12.7 mL, 61.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2-메틸-2-프로판술핀아미드 (3.57 g, 29.4 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 22시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 (120 mL)을 첨가한 후, 포화 중탄산나트륨 (12 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 황산나트륨 패드를 통해 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 헥산 중 30 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배를 이용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 5.7 g (55% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00027
실시예 8i
N-((3-브로모페닐)(2-시아노-3-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure pct00028
표제 화합물을, 2-(3-브로모벤조일)-6-플루오로벤조니트릴 (10 g, 32.88 mmol)로부터 출발하여 78% 수율로 실시예 7i에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00029
실시예 9i
N-((5-브로모-2-플루오로페닐)(2-시아노-3-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure pct00030
표제 화합물을, 2-(5-브로모-2-플루오로-벤조일)-6-플루오로-벤조니트릴 (7.9 g, 24.5 mmol)로부터 출발하여 59% 수율로 실시예 7i에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00031
실시예 10i
N-((2-시아노-3-플루오로페닐)(2-메톡시피리딘-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure pct00032
표제 화합물을, 2-플루오로-6-(2-메톡시-피리딘-4-카르보닐)-벤조니트릴 (8.2 g, 32.0 mmol)로부터 출발하여 49% 수율로 실시예 7i에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00033
실시예 11i
1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-플루오로-1-(피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00034
THF (5 mL) 중의 4-요오도피리딘 (0.530 g, 2.59 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 -100℃에서 THF (20.00 mL) 중의 tert-부틸리튬 (펜탄 중 1.6 M, 2.94 mL, 4.70 mmol)의 혼합물에 적가하였다. THF (7.50 mL) 중의 N-((3-브로모-4-플루오로페닐)(2-시아노-3-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.00 g, 2.35 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 -100℃에서 교반하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (15.00 mL)에 용해시키고, 이어서 염화수소 (디에틸 에테르 중 2 M, 2.351 mL, 4.70 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 수성 중탄산나트륨 (포화)과 클로로포름 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중 0 내지 10% (메탄올 중 3.5 M 암모니아)의 구배를 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.088 g (9% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00035
실시예 12i
1-(3-브로모페닐)-4-플루오로-1-(피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00036
표제 화합물을, N-((3-브로모페닐)(2-시아노-3-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (4.07 g, 10 mmol)로부터 출발하여 88% 수율로 실시예 11i에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00037
실시예 13i
1-(3-브로모페닐)-4-플루오로-1-(4-메톡시페닐)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00038
4-메톡시페닐마그네슘 브로마이드 (6.00 mL, 3.00 mmol)를 아르곤 분위기 하에 0℃에서 THF (10 mL) 중의 N-((3-브로모페닐)(2-시아노-3-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.407 g, 1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 밤새 r.t.에 도달시키고, 이어서 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 상 분리기 (소르벤트(Sorbent))로 통과시키고 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (10 mL)에 용해시키고, 염화수소 (디에틸 에테르 중 2 M, 2 mL, 4 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 r.t에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DCM 중에서 0 내지 5%의 MeOH 중 0.1 M NH3으로 용리하며 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 표제 화합물 0.39 g (95% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00039
실시예 14i
1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-플루오로-1-(피리미딘-5-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00040
n-부틸리튬 (0.136 mL, 0.34 mmol)을 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 THF (1.0 mL) 중의 5-브로모피리미딘 (50 mg, 0.31 mmol)에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반하였다. THF (1.0 mL) 중의 N-((3-브로모-4-플루오로페닐)(2-시아노-3-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (111 mg, 0.26 mmol)를 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고, 이어서 실온에 도달시켰다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (2.0 mL)에 용해시키고, 실온에서 염산 (디에틸 에테르 중 2.0 M, 0.393 mL, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 수성 중탄산나트륨 (포화)과 에틸 아세테이트 (x3) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 디클로로메탄중 0 내지 10% (메탄올 중 3.5 M 암모니아)의 구배를 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (59.4 mg, 56% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00041
실시예 15i
1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00042
표제 화합물을, N-((5-브로모-2-플루오로페닐)(2-시아노-3-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (100 mg, 0.24 mmol) 및 4-브로모-2-메틸피리딘 (44.5 mg, 0.26 mmol)으로부터 출발하여 15% 수율로 실시예 14i에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다. 정제는 정제용 HPLC에 의해 달성되었다.
Figure pct00043
실시예 16i
1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00044
표제 화합물을, N-((5-브로모-2-플루오로페닐)(2-시아노-3-플루오로페닐)메틸렌)프로판-2-술핀아미드 (0.980 g, 2.38 mmol) 및 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.646 g, 2.86 mmol)으로부터 출발하여 90% 수율로 실시예 11i에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다. 정제는 100% CH2Cl2 내지 CH2Cl2 중의 30%의 MeOH 중 0.1 M NH3의 구배를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 달성되었다.
Figure pct00045
실시예 17i
4-메톡시-2-(트리부틸스탄닐)피리딘
Figure pct00046
문헌 [Biological & Pharmaceutical Bulletin (2006), 29(10), 2046-2050]
무수 THF (30.0 mL) 중의 2-브로모-4-메톡시피리딘 (2.50 g, 13.30 mmol)의 용액을 -78℃에서 무수 THF (20.0 mL) 중의 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M) (5.32 mL, 13.30 mmol) 및 이소프로필마그네슘 브로마이드 (THF 중 1 M) (6.65 mL, 6.65 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하고, 그 후 트리-n-부틸주석 클로라이드 (3.97 mL, 14.63 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 -78℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온에 도달시키고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물/염수와 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기 상을 셀라이트 및 Na2SO4를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 정량적 수율의 표제 화합물을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
Figure pct00047
실시예 18i
1-(3-브로모페닐)-4-플루오로-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00048
n-부틸리튬 (1.7 mL, 4.17 mmol) (헥산 중 2.5 M)을 -78℃에서 아르곤 하에 디에틸 에테르 (25.00 mL) 중의 1,3-디브로모벤젠 (0.504 mL, 4.17 mmol)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 추가의 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M) (0.8 mL, 2.00 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (10.00 mL) 중의 N-((2-시아노-3-플루오로페닐)(2-메톡시피리딘-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.500 g, 4.17 mmol)를 적가하고, 1시간 동안 -78℃에서 교반을 계속하였다. 염산 (25.04 mL, 12.52 mmol) (메탄올 중 0.5 M)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 수성 중탄산나트륨 (sat.)과 에틸 아세테이트 (x3) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중 0% 내지 5% (메탄올 중 3.5 M 암모니아)를 이용하는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.812 g (47% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00049
실시예 19i
1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00050
표제 화합물을, 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.159 g, 0.71 mmol) 및 N-((3-브로모-4-플루오로페닐)(2-시아노-3-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.300 g, 0.71 mmol)로부터 출발하여 35% 수율로 실시예 11i에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00051
실시예 20i
1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-플루오로-1-(피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00052
표제 화합물을, 4-요오도피리딘 (0.530 g, 2.59 mmol) 및 N-((3-브로모-4-플루오로페닐)(2-시아노-3-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.00 g, 2.35 mmol)로부터 출발하여 37% 수율로 실시예 11i에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00053
n-부틸리튬 (0.254 mL, 0.63 mmol)을 -78℃에서 아르곤 분위기 하에 무수 THF (5.00 mL) 중의 4-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘 (120 mg, 0.58 mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 25분 동안 교반하였다. 무수 THF (5.00 mL) 중의 N-((3-브로모페닐)(2-시아노-3-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (235 mg, 0.58 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 메탄올 (5 mL)을 첨가하고, 온도를 실온에 도달시켰다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (47.1 mg, 18%)을 수득하였다.
Figure pct00054
실시예 21i
4-브로모-2-시클로프로필피리딘
Figure pct00055
아르곤 분위기 하에 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 2,4-디브로모피리딘 (3.00 g, 12.66 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.435 g, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 수조 (~20℃)에 넣고, 시클로프로필아연(II) 브로마이드 (테트라히드로푸란 중 0.5 M (30.1 mL, 15.05 mmol))를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 80분 동안 20℃에서 교반하였다. 추가의 시클로프로필아연(II) 브로마이드 (테트라히드로푸란 중 0.5 M (7.52 mL, 3.76 mmol))를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 40분 동안 교반한 후, 이를 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)에 붓고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2.12 g (85%)을 수득하였다.
Figure pct00056
실시예 22i
1-(3-브로모페닐)-1-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-4-플루오로-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00057
아르곤 분위기 하에, tert-부틸리튬 (0.731 mL, 1.24 mmol)을, -105 내지 -120℃의 외부 온도에서 액체 질소-펜탄 배스에서 냉각된 플라스크 내 테트라히드로푸란 (5 mL)에 3분에 걸쳐 적가하였다. 용액에 무수 테트라히드로푸란 (2 mL)에 용해된 4-브로모-2-시클로프로필피리딘 (123 mg, 0.62 mmol)을 6분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 4분 동안 교반한 후, 10분에 걸쳐 무수 테트라히드로푸란 (2 mL)에 용해된 N-((3-브로모페닐)(2-시아노-3-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (253 mg, 0.62 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 -100℃ 미만의 온도에서 교반하였다. -100℃에서 MeOH (5.0 mL)를 첨가하고, 이어서 -90℃에서 염화수소 - 메탄올 용액 (0.745 mL, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 (17시간) 교반되도록 두고, 주위 온도에 도달시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (25 mL)와 포화 수성 NaHCO3 (25 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (25 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 100 mg (38%)을 수득하였다.
Figure pct00058
실시예 23i
1-(3-브로모페닐)-1-(2-(디플루오로메틸)-6-메틸피리딘-4-일)-4-플루오로-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00059
n-부틸리튬 (0.359 mL, 0.90 mmol)을 -78℃에서 질소 분위기 하에 THF (5 mL) 중의 4-브로모-2-(디플루오로메틸)-6-메틸피리딘 (166 mg, 0.75 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후 THF (2 mL) 중의 (E)-N-((3-브로모페닐)(2-시아노-3-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (335 mg, 0.82 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 유지시키고, 이어서 실온에 도달시켰다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (2.0 mL)에 용해시키고, 이어서 염산 (디에틸 에테르 중 2.0 M, 0.393 mL, 0.79 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 수성 중탄산나트륨 (포화)과 에틸 아세테이트 (x3) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중 0 내지 10% (메탄올 중 3.5 M 암모니아)의 구배를 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 40 mg (12%)을 수득하였다.
Figure pct00060
실시예 24i
1-(2-클로로피리딘-4-일)-1-(2-(디플루오로메틸)-6-메틸피리딘-4-일)-4-플루오로-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00061
n-부틸리튬 (1.174 mL, 2.94 mmol)을 -78℃에서 질소 분위기 하에 THF (15 mL) 중의 4-브로모-2-(디플루오로메틸)-6-메틸피리딘 (543 mg, 2.45 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후, THF (5 mL)의 중의 (E)-N-((2-클로로피리딘-4-일)(2-시아노-3-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (890 mg, 2.45 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 유지시키고, 실온에 도달시켰다. MeOH (15 mL)를 첨가한 후, 디에틸에테르 중의 염산 (7.34 mL, 7.34 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. NaHCO3 (sat)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물 0.5 g (51%)을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00062
실시예 25i
1-(2-브로모피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(3-플루오로-4-메톡시-5-메틸페닐)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00063
표제 화합물을, 5-브로모-1-플루오로-2-메톡시-3-메틸벤젠 (177 mg, 0.81 mmol) 및 (E)-N-((2-브로모피리딘-4-일)(2-시아노-3-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (300 mg, 0.73 mmol)로부터 출발하여 실시예 24i에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다 (330 mg, 99%).
Figure pct00064
실시예 26i
1-(2-브로모피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00065
표제 화합물을, 5-브로모-2-메톡시-1,3-디메틸벤젠 (190 mg, 0.88 mmol) 및 (E)-N-((2-브로모피리딘-4-일)(2-시아노-3-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (300 mg, 0.73 mmol)로부터 출발하여 실시예 24i에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다 (400 mg, 정량적).
Figure pct00066
실시예 27i
1-(2-브로모피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(5-메톡시-4,6-디메틸피리딘-2-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00067
n-부틸리튬 (0.229 mL, 0.57 mmol)을 -78℃에서 질소 분위기 하에 THF (7 mL) 중의 6-브로모-3-메톡시-2,4-디메틸피리딘 (124 mg, 0.57 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후, THF (2 mL) 중의 (E)-N-((2-브로모피리딘-4-일)(2-시아노-3-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (180 mg, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 유지시키고, 이어서 실온에 도달시켰다. 메탄올 (5 mL)을 첨가한 후, 디에틸에테르 중의 염산 (1.323 mL, 1.32 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. NaHCO3 (sat)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물 (200 mg, 97%)을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00068
실시예 28i
2-(트리메틸스탄닐)이소니코티노니트릴
Figure pct00069
2-브로모-이소니코티노니트릴 (1.00 g, 5.46 mmol)을 톨루엔 (25 mL)에 용해시키고, 1,1,1,2,2,2-헥사메틸디스탄난 (2.266 mL, 10.93 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.316 g, 0.27 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 질소 대기 하에 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트(Celite)® 패드를 통해 2회 여과시키고, 농축시켰다. 톨루엔 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 농축시켜, 표제 화합물 (1.079 g, 74%)을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00070
실시예 29i
4-브로모피콜린알데히드
Figure pct00071
망간(IV) 옥시드 (22.19 g, 255.29 mmol)를 클로로포름 (80 mL) 중의 (4-브로모피리딘-2-일)메탄올 (4.00 g, 21.27 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 셀라이트® 패드를 통해 여과하여 제거하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물 (3.96 g, 정량적)을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00072
실시예 30i
4-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘
Figure pct00073
디에틸아미노황 트리플루오라이드 (4.08 mL, 33.31 mmol)를 아르곤 분위기 하에 0℃에서 4-브로모피콜린알데히드 (클로로포름 중 0.267 M) (100 mL, 26.7 mmol)에 첨가하였다. 온도를 실온으로 상승시키며 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 수성 중탄산나트륨 (sat.)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 추가로 디클로로메탄으로 희석하였다. 고체를 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 디클로로메탄 (x3)으로 추출하였다. 유기 층을 모으고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 펜탄 중 0 내지 60% 디에틸 에테르를 사용하는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.78 g, 32%)을 수득하였다.
Figure pct00074
실시예 31i
1-(3-브로모페닐)-1-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-4-플루오로-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00075
n-부틸리튬 (0.254 mL, 0.63 mmol)을 -78℃에서 아르곤 분위기 하에 무수 THF (5.00 mL) 중의 4-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘 (120 mg, 0.58 mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 25분 동안 교반하였다. 무수 THF (5.00 mL) 중의 N-((3-브로모페닐)(2-시아노-3-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (235 mg, 0.58 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 메탄올 (5 mL)을 첨가하고, 온도를 실온으로 도달시켰다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (47.1 mg, 18%)을 수득하였다.
Figure pct00076
실시예 32i
1-(2-브로모피리딘-4-일)-1-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-4-플루오로-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00077
n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M) (0.353 mL, 0.88 mmol)을 -78℃에서 아르곤 분위기 하에 THF (7 mL) 중의 4-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘 (183 mg, 0.88 mmol)에 첨가하였다. 반응을 30분 동안 교반한 후, THF (2 mL) 중의 N-((2-브로모피리딘-4-일)(2-시아노-3-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (300 mg, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 유지시키고, 이어서 실온에 도달시켰다. 메탄올 (5 mL)을 첨가한 후, 염산 (디에틸에테르 중 1 M) (2.204 mL, 2.20 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 수성 중탄산나트륨 (sat.)과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (64 mg, 20%)을 수득하였다.
Figure pct00078
실시예 33i
1-(3-브로모페닐)-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-플루오로-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00079
-100℃에서 테트라히드로푸란 (20 mL)에 tert-부틸리튬 (펜탄 중 1.7 M, 4.30 mL, 7.31 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 테트라히드로푸란 (5 mL)에 용해된 4-브로모-2-클로로-1-메톡시벤젠 (0.81 g, 3.66 mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 (E)-N-((3-브로모페닐)(2-시아노-3-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.241 g, 3.05 mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -100℃에서 20분 동안 유지시키고, 이어서 밤새 r.t.에 천천히 도달시켰다. 염화수소-메탄올 용액 (14.63 mL, 18.29 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM 중에서 0 내지 10%의 MeOH 중 0.1 M NH3으로 용리하며 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 표제 화합물 (570 mg, 42%)을 수득하였다.
Figure pct00080
실시예 34i
1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00081
1-(3-브로모페닐)-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-플루오로-1H-이소인돌-3-아민 (570 mg, 1.28 mmol), 피리미딘-5-일보론산 (190 mg, 1.53 mmol), 탄산세슘 (1250 mg, 3.84 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (104 mg, 0.13 mmol)을 DME:EtOH:물 (6:3:1) (5 mL)에 용해시키고, 150℃에서 20분 동안 마이크로파 오븐에서 조사하였다. EtOAc, 물 및 염수를 첨가하였다. 유기 상을 수집하고, 건조시키고, 여과하고, 이어서 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 생성물 212 mg (37%)을 수득하였다.
Figure pct00082
실시예 35i
1-(3-브로모페닐)-4-플루오로-1-(5-메톡시-4,6-디메틸피리딘-2-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00083
tert-부틸리튬 (1.040 mL, 1.77 mmol)을 아르곤 분위기 하에 -100℃에서 THF (5 mL)에 적가하였다. THF (3 mL) 중의 6-브로모-3-메톡시-2,4-디메틸피리딘 (191 mg, 0.88 mmol)의 용액을 적가한 후, THF (7 mL) 중의 (E)-N-((3-브로모페닐)(2-시아노-3-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (300 mg, 0.74 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 해동 냉각조에 30분 동안 두고, 이어서 냉각조를 제거하고, 혼합물을 1시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 염화수소-메탄올 용액 (3.54 mL, 4.42 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM 중에서 0 내지 10%의 MeOH 중 0.1 M NH3으로 용리하며 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 표제 화합물 (272 mg, 84%)을 수득하였다.
Figure pct00084
실시예 36i
1-(3-브로모페닐)-1-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-4-플루오로-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00085
표제 화합물을, 4-브로모-2,6-디메틸피리미딘 (507 mg, 2.71 mmol) 및 N-((3-브로모페닐)(2-시아노-3-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (850 mg, 2.09 mmol)로부터 출발하여 35% 수율로 실시예 35i에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00086
실시예 37i
1-(3-브로모페닐)-1-(3,4-디플루오로-5-메톡시페닐)-4-플루오로-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00087
마그네슘 터닝 (0.692 g, 28.47 mmol)을 Ar (g) 하에 10분 동안 교반하고, THF 중의 LiCl 0.5 M (28.5 mL, 14.24 mmol)을 첨가한 후, THF 중의 DIBAL-H 1 M (0.228 mL, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 THF 5 mL 중의 5-브로모-1,2-디플루오로-3-메톡시벤젠 (2.54 g, 11.39 mmol)을 한번에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 THF (20 mL) 중의 N-((3-브로모페닐)(2-시아노-3-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (4.64 g, 11.39 mmol)에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. MeOH (3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 MeOH 중의 HCl (22.78 mL, 22.78 mmol)로 처리하였다. NaHCO3 (sat)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물 714 mg (14%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00088
실시예 38i
(5-(3-아미노-1-(3-브로모페닐)-4-플루오로-1H-이소인돌-1-일)-2-메톡시-3-메틸페닐)메탄올
Figure pct00089
표제 화합물을, (5-브로모-2-메톡시-3-메틸벤질옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (1.44 g, 4.17 mmol) 및 (E)-N-((3-브로모페닐)(2-시아노-3-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.415 g, 3.47 mmol)로부터 출발하여 54% 수율로 실시예 35i에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다..
Figure pct00090
실시예 39i
(5-(3-아미노-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-1-일)-2-메톡시-3-메틸페닐)메탄올
Figure pct00091
(5-(3-아미노-1-(3-브로모페닐)-4-플루오로-1H-이소인돌-1-일)-2-메톡시-3-메틸페닐)메탄올 (338 mg, 0.74 mmol), 피리미딘-5-보론산 (110 mg, 0.89 mmol), 탄산세슘 (726 mg, 2.23 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (60.6 mg, 0.07 mmol)을 DME:EtOH:물 (6:3:1) (5 mL)에 용해시키고, 150℃에서 20분 동안 마이크로파 오븐에서 조사하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물에 물, pH ~7에 도달하도록 2 M HCl 용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 상을 수집하고, 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 250 mg (74%)을 수득하였다.
Figure pct00092
실시예 40i
1-(3-(브로모메틸)-4-메톡시-5-메틸페닐)-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00093
DCM (5 mL) 중의 (5-(3-아미노-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-1-일)-2-메톡시-3-메틸페닐)메탄올 (250 mg, 0.55 mmol)에 HBr (아세트산 중 33%) (5 mL, 92.08 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. pH ~9에 도달하도록 수성 Na2CO3을 혼합물에 첨가하였다. 수층을 DCM으로 추출하고, 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 185 mg (65%)을 수득하였다.
Figure pct00094
실시예 41i
1-(3-브로모페닐)-4-플루오로-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00095
tert-부틸리튬 (3.68 mL, 5.89 mmol)을 아르곤 분위기 하에 -100℃에서 THF (10 mL)에 적가하였다. THF (5 mL) 중의 4-브로모-1-플루오로-2-메톡시벤젠 (0.604 g, 2.95 mmol)의 용액을 적가한 후, THF (5 mL) 중의 (E)-N-((3-브로모페닐)(2-시아노-3-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1 g, 2.46 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 해동 냉각조에 두고, 이어서 냉각조를 제거하고, 혼합물을 1시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 염화수소-메탄올 용액 (11.78 mL, 14.73 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM 중에서 0 내지 10%의 MeOH 중 0.1 M NH3으로 용리하며 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 표제 화합물 0.98 g (93%)을 수득하였다.
Figure pct00096
실시예 42i
S-에틸 2-브로모피리딘-4-카르보티오에이트
Figure pct00097
트리에틸아민 (3.0 g, 29.7 mmol)을 무수 디클로로메탄 (50 mL) 중의 2-브로모-이소니코틴산 (5.0 g, 24.8 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트 (3.6 g, 26.0 mmol)를 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 에탄티올 (1.6 g, 25.99 mmol)을 적가하고, 0℃에서 추가의 2시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 15% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.0 g, 80%)을 수득하였다.
Figure pct00098
실시예 43i
2-(2-브로모피리딘-4-카르보닐)-6-플루오로벤조니트릴
Figure pct00099
무수 톨루엔 (50 mL) 중의 S-에틸 2-브로모피리딘-4-카르보티오에이트 (5.0 g, 20.3 mmol)의 탈기된 용액에 Pd(OAc)2 (0.82 g, 3.66 mmol)를 첨가한 후, 2-시아노-3-플루오로페닐아연 요오다이드 (THF 중 0.5 M, 36.6 mL, 18.3 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 질소로 계속 버블링시키며 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (50 mL) 및 포화 수성 NH4Cl (100 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 25% 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 이용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3.4 g을 수득하였다 (1.5 g, 27%).
Figure pct00100
실시예 44i
N-[(2-브로모피리딘-4-일)-(2-시아노-3-플루오로페닐)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure pct00101
무수 THF (60 mL) 중의 2-(2-브로모피리딘-4-카르보닐)-6-플루오로벤조니트릴 (3.0 g, 9.8 mmol)의 용액을 실온에서 무수 THF (20 mL) 중의 티탄(IV) 에톡시드 (8.0 mL, 38.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 2-메틸-2-프로판술핀아미드 (1.8 g, 14.7 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 40시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 (10 mL)을 첨가한 후, 포화 중탄산나트륨 용액 (10 방울)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 교반하고 1시간 동안 교반하고, 황산나트륨 패드를 통해 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2.7 g, 67.5%)을 수득하였다.
Figure pct00102
실시예 45i
6-브로모-2,4-디메틸-3-히드록시피리딘
Figure pct00103
무수 피리딘 (80 mL) 중의 브롬 (4.2 mL, 81.2 mmol)의 용액을 무수 피리딘 (160 mL) 중의 2,4-디메틸-3-히드록시피리딘 (10.0 g, 81.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 이어서 추가로 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (100 mL) 중에서 수거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 밤새 통풍 건조시켜, 표제 화합물 8.7 g (53%)을 수득하였다.
Figure pct00104
실시예 46i
6-브로모-3-메톡시-2,4-디메틸-피리딘
Figure pct00105
아세톤 (250 mL) 중의 6-브로모-2,4-디메틸-3-히드록시피리딘 (8.7 g, 43.1 mmol), 요오도메탄 (4.0 mL, 64.6 mmol) 및 탄산칼륨 (11.9 g, 86.1 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 7.9 g (85%)을 수득하였다.
Figure pct00106
실시예 47i
1-(3-브로모페닐)-4-플루오로-1-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00107
표제 화합물을, N-((3-브로모페닐)(2-시아노-3-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (815 mg, 2 mmol) 및 5-요오도-2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (606 mg, 2 mmol)으로부터 출발하여 71% 수율로 실시예 14i에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00108
실시예 48i
3-브로모-4-메톡시벤조일 클로라이드
Figure pct00109
또한, 문헌 [Liebigs Annalen der Chemie, 1989, (9), 863-81] 참조.
실온에서 DCM (52 mL) 중의 3-브로모-4-메톡시벤조산 (5.0 g, 21.64 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (2.27 mL, 26 mmol)를 첨가한 후, DMF (1 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 톨루엔 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이 절차를 2회 반복하였다. 생성물 (5.4 g, 정량적)을 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 49i
2-(3-브로모-4-메톡시벤조일)-6-플루오로벤조니트릴
Figure pct00110
-78℃에서 무수 THF (40 mL) 중의 구리(I) 시아나이드 (1.746 g, 19.50 mmol) 및 리튬 브로마이드 (0.98 mL, 39 mmol)의 용액에 (2-시아노-3-플루오로페닐)아연(II) 요오다이드 (THF 중 0.5 M, 39 mL, 19.50 mmol)를 첨가한 후, THF (40 mL) 중의 3-브로모-4-메톡시벤조일 클로라이드 (5.35 g, 21.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달시키고, 밤새 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl (40 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하고, DCM (3x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 상 분리기 (소르벤트)로 통과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.5 g, 54%)을 수득하였다.
Figure pct00111
실시예 50i
N-[(2-브로모피리딘-4-일)-(2-시아노-3-플루오로페닐)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure pct00112
무수 THF (55 mL) 중의 2-(3-브로모-4-메톡시벤조일)-6-플루오로벤조니트릴 (3.50 g, 10.47 mmol)의 용액을 실온에서 티탄(IV) 에톡시드 (5.3 mL, 25.4 mmol)에 첨가하였다. 2-메틸-2-프로판술핀아미드 (1.65 g, 13.6 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 64시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (50 mL)을 첨가한 후, 포화 중탄산나트륨 용액 (5 mL)을 첨가하였다. 실리카 분말을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.1 g, 67.6%)을 수득하였다.
Figure pct00113
실시예 51i
1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-4-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00114
THF (2 mL) 중의 4-브로모-2-트리플루오로메틸피리딘 (1.76 g, 7.80 mmol)의 용액을 -100℃에서 THF (15 mL) 중의 t-부틸리튬 (9.17 mL, 15.59 mmol)에 적가한 후, THF (10 mL) 중의 (E)-N-((3-브로모-4-메톡시페닐)(2-시아노-3-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (3.1 g, 7.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 해동 냉각조에 1시간 동안 두고, 이어서 실온에서 도달시키고, 2.5시간 동안 교반하였다. 메탄올 중 염산 (1.25 M, 28.4 mL, 35.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 실리카 분말을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중에서 0 내지 10%의 메탄올 중 0.1 M NH3)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.04 g, 89%)을 수득하였다.
Figure pct00115
실시예 52i
4-플루오로-1-(4-메톡시-3-(피라진-2-일)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00116
1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-4-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (1.5 g, 3.12 mmol), 2-트리부틸스탄닐피라진 (1.268 g, 3.44 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.361 g, 0.31 mmol) 및 DMF (10 mL)를 150℃에서 20분 동안 마이크로파 오븐에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (40 mL)으로 희석하고, 실리카 분말을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중에서 0 내지 10%의 메탄올 중 0.1 M NH3)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.82 g, 54.8%)을 수득하였다.
Figure pct00117
실시예 53i
1-(2-브로모피리딘-4-일)-1-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-4-플루오로-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00118
아르곤 분위기 하에, -100℃에서 tert-부틸리튬 (펜탄 중 1.7 M) (0.576 mL, 0.98 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (4.00 mL)에 적가하였다. 무수 THF (2.00 mL) 중의 4-브로모-2-시클로프로필피리딘 (0.097 g, 0.49 mmol)을 혼합물에 적가하였다. 용액을 2분 동안 교반한 후, 무수 THF (2.00 mL) 중의 N-((2-브로모피리딘-4-일)(2-시아노-3-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.200 g, 0.49 mmol)를 적가하였다. 반응물을 20분 동안 -100℃에서 교반하고, 이어서 온도를 10분에 걸쳐 -78℃로 상승시켰다. 반응물을 추가의 60분 동안 -78℃에서 교반하였다. -78℃에서 MeOH (2.0 mL), 그 후 염화수소 (메탄올 중 1.25 M) (1.176 mL, 1.47 mmol)를 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 60분 동안 주위 온도에서 교반하며 두었다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (x2)로 추출하고, 유기물을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 디클로로메탄 중의 0 내지 5% (메탄올 중 3.5 M 암모니아)를 사용하는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.094 g, 45%)을 수득하였다.
Figure pct00119
실시예 54i
6-브로모-3-디플루오로메톡시-2,4-디메틸-피리딘
Figure pct00120
드라이 아이스 응축기 (-78℃, 아세톤/드라이 아이스)가 장착된 3-목 둥근 바닥 플라스크 (500 mL)를 i-프로판올 (100 mL) 중의 6-브로모-2,4-디메틸-3-히드록시피리딘 (7.2 g, 35.6 mmol)의 용액으로 충전시키고, 수성 수산화나트륨 용액 (20%, 100 mL)을 첨가하였다. 클로로디플루오르메탄을 계속적으로 적정 속도로 용액 내로 버블링시키며 반응 혼합물을 5시간 동안 40℃에서 격렬히 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Et2O (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.4 g, 60%)을 수득하였다.
Figure pct00121
실시예 55i
2-(2-클로로-피리딘-4-카르보닐)-6-플루오로-벤조니트릴
Figure pct00122
THF 중의 2-시아노-3-플루오로페닐아연 요오다이드 (0.5 M, 31 mL, 15.5 mmol)의 용액에 2-클로로-이소니코티노일 클로라이드 (3 g, 17.05 mmol), 그 후 Pd(PPh3)2Cl2 (0.33 g, 0.465 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트 (80 mL) 및 H2O (40 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, H2O (3 x 30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 20 내지 50% EtOAc의 구배를 이용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.6 g, 88%)을 수득하였다.
Figure pct00123
실시예 56i
N-[(2-클로로피리딘-4-일)(2-시아노-3-플루오로페닐)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure pct00124
Ti(OEt)4 (15 mL)를 실온에서 무수 THF (100 mL) 중의 2-(2-클로로-피리딘-4-카르보닐)-6-플루오로-벤조니트릴 (3.6 g, 13.81 mmol) 및 2-메틸-프로판-2-술핀산 아미드 (2.5 g, 20.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40시간 동안 환류로 교반하고, 이어서 CH3OH (50 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 고체를 THF (50 mL) 및 CH3OH (20 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 25 내지 50% EtOAc의 구배를 이용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.4 g, 48%)을 수득하였다.
Figure pct00125
실시예 57i
3-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(5-디플루오로메톡시-4,6-디메틸-피리딘-2-일)-7-플루오로-3H-이소인돌-1-일아민
Figure pct00126
n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 0.144 mL, 0.36 mmol)을 -78℃에서 무수 THF (1 mL) 중의 6-브로모-3-디플루오로메톡시-2,4-디메틸-피리딘 (0.29 g, 1.15 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 무수 THF (1 mL) 중의 N-[(2-클로로-4-피리딜)-(2-시아노-3-플루오로-페닐)메틸렌]-2-메틸-프로판-2-술핀아미드 (0.28 g, 0.77 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 교반을 1시간 동안 계속하고, CH3OH 중의 HCl 용액 (1.25 M, 1.1 mL)을 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 디클로로메탄 (20 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 5% CH3OH를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 36%)을 수득하였다.
Figure pct00127
실시예 58i
5-(3-아미노-1-(3-브로모페닐)-4-플루오로-1H-이소인돌-1-일)-2-메톡시-3-메틸벤조니트릴
Figure pct00128
마그네슘 터닝 (37.3 mg, 1.53 mmol)을 10분 동안 Ar (g) 하에 교반하고, THF 중의 LiCl 0.5 M (1.841 mL, 0.92 mmol)을 첨가한 후, THF 중의 DIBAL-H 1 M (6.14 ㎕, 6.14 ㎛ol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, THF (1 mL) 중의 5-브로모-2-메톡시-3-메틸벤조니트릴 (194 mg, 0.86 mmol)을 한번에 첨가하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 용액을 실온에서 카눌라를 통해 THF (3 mL) 중의 N-((3-브로모페닐)(2-시아노-3-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (250 mg, 0.61 mmol)에 옮기고, 밤새 교반하였다. MeOH (4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 MeOH 중의 HCl (1.473 mL, 1.84 mmol)로 밤새 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중의 0 내지 2.5% (메탄올 중 3.5 M 암모니아)의 구배를 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.088 g (32% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00129
실시예 59i
1-(3-브로모페닐)-6-클로로-4-플루오로-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00130
표제 화합물을, N-((3-브로모페닐)(5-클로로-2-시아노-3-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2 g, 4.53 mmol) 및 4-브로모-2-메틸피리딘 (0.935 g, 5.43 mmol)으로부터 출발하여 83% 수율로 실시예 11i에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다
Figure pct00131
실시예 60i
3-(3-아미노-6-클로로-4-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00132
3-(3-아미노-6-클로로-4-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일)페놀 (200 mg, 0.47 mmol), N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (186 mg, 0.52 mmol), 탄산칼륨 (197 mg, 1.42 mmol) 및 THF (3 mL)를 바이알에 첨가하고, 10분 동안 120℃에서 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 DCM 중에서 0 내지 5%의 MeOH 중 0.1 M NH3으로 용리하며 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 표제 화합물 75 mg (29%)을 수득하였다.
Figure pct00133
실시예 61i
3-(3-아미노-6-클로로-4-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일)페놀
Figure pct00134
삼브롬화붕소 (0.472 mL, 4.99 mmol)를 아르곤 분위기 하에 0℃에서 DCM (10 mL) 중의 6-클로로-4-플루오로-1-(3-메톡시페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (870 mg, 2.00 mmol)의 용액에 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 생성된 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 후속적으로 얼음을 첨가하였다. 4 M aq NaOH를 사용하여 pH를 ~8로 조절하였다. DCM을 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, DCM 중에서 0 내지 10%의 MeOH 중 0.1 M NH3으로 용리하며 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 표제 화합물 200 mg (24%)을 수득하였다.
Figure pct00135
실시예 62i
6-클로로-4-플루오로-1-(3-메톡시페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00136
tert-부틸리튬 (펜탄 중 1.7 M, 6.59 mL, 11.20 mmol)을 아르곤 분위기 하에 -100℃에서 THF (10 mL)에 적가하였다. THF (1 mL) 중의 4-브로모-2-트리플루오로메틸피리딘 (1.266 g, 5.60 mmol)의 용액을 적가한 후, THF (6 mL) 중의 N-((5-클로로-2-시아노-3-플루오로페닐)(3-메톡시페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2 g, 5.09 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 해동 냉각조에 30분 동안 두고, 이어서 냉각조를 제거하고, 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올 중의 염화수소 용액 (20.36 mL, 25.45 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM 중에서 0 내지 10%의 MeOH 중 0.1 M NH3으로 용리하며 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 표제 화합물 870 mg (39%)을 수득하였다.
Figure pct00137
실시예 63i
N-((5-클로로-2-시아노-3-플루오로페닐)(3-메톡시페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure pct00138
4-클로로-2-플루오로-6-(3-메톡시벤조일)벤조니트릴 (2.56 g, 8.84 mmol), 2-메틸-2-프로판술핀아미드 (1.392 g, 11.49 mmol) 및 티탄(IV) 에톡시드 (4.62 mL, 22.09 mmol)를 THF (30 mL)에 용해시키고, 주말 동안 75℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각되면, 혼합물을 DCM (25 mL)으로 희석하였다. 포화 수성 NaHCO3 (3 mL)을 첨가한 후, 실리카를 첨가하고, 혼합물을 자유 유동 분말이 수득될 때까지 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 (용리액으로서 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc) 상에서 정제하여 표제 화합물 2.04 g (59% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00139
실시예 64i
4-클로로-2-플루오로-6-(3-메톡시벤조일)벤조니트릴
Figure pct00140
2-브로모-4-클로로-6-플루오로벤조니트릴 (6.95 g, 29.64 mmol)을 THF (15 mL)에 용해시키고, 아르곤 분위기 하에 0℃에서 THF 중의 리케(Rieke)® 아연 (50 mg/mL, 50.0 mL, 38.24 mmol)의 병에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 60시간 동안 냉장고에 저장하여 과량의 아연을 침강시켰다. 용액을 주의깊게 경사분리하고, 아르곤 분위기 하에 -78℃로 냉각시켰다. THF (30 mL) 중의 리튬 브로마이드 (5.15 g, 59.28 mmol) 및 구리(I) 시아나이드 (2.65 g, 29.64 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 이어서 3-메톡시벤조일 클로라이드 (4.17 mL, 29.64 mmol)를 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl (12 mL)을 혼합물에 첨가하고, THF를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (50 mL) 및 DCM (50 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 상 분리기에 붓고, 유기 상을 수집하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 (헵탄 중 0 내지 30% EtOAc) 상에서 정제하여 표제 화합물 4.7 g (55%)을 수득하였다.
Figure pct00141
실시예 65i
N-((3-브로모페닐)(5-클로로-2-시아노-3-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure pct00142
표제 화합물을, 2-(3-브로모벤조일)-4-클로로-6-플루오로벤조니트릴 (5 g, 14.77 mmol)로부터 출발하여 55% 수율로 실시예 63i에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00143
실시예 66i
2-(3-브로모벤조일)-4-클로로-6-플루오로벤조니트릴
Figure pct00144
표제 화합물을, 2-브로모-4-클로로-6-플루오로벤조니트릴 (6.35 g, 27.08 mmol) 및 3-브로모벤조일 클로라이드 (3.58 mL, 27.08 mmol)로부터 출발하여 55% 수율로 실시예 64i에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00145
실시예 67i
2-브로모-4-클로로-6-플루오로벤조니트릴
Figure pct00146
4-클로로-2-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (14 g, 49.73 mmol)을 MeOH (75 mL)에 용해시켰다. 물 (75 mL) 중의 구리(II) 브로마이드 (33.3 g, 149.19 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각되면, 혼합물을 Et2O (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 (2 x 100 mL), 염수 (75 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 헵탄 중 0 내지 30% DCM으로 용리하며 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 표제 화합물 6.35 g (55%)을 수득하였다.
Figure pct00147
실시예 68i
4-클로로-2-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴
Figure pct00148
4-클로로-2-플루오로벤조니트릴 (10 g, 64.29 mmol), 피나콜보란 (18.66 mL, 128.57 mmol), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 (0.414 g, 1.54 mmol) 및 디-μ-메톡소비스(1,5-시클로옥타디엔)디이리듐(I) (0.511 g, 0.77 mmol)을 아르곤 분위기 하에 THF (125 mL)에 용해시키고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 DCM 중의 15% MeCN으로 용리하며 실리카의 플러그로 통과시켜 표제 화합물 14 g (77%)을 수득하였다.
Figure pct00149
실시예 1
4-플루오로-1-(2-플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00150
1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (80 mg, 0.19 mmol), 5-피리미디닐보론산 (31.1 mg, 0.25 mmol), [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (15.77 mg, 0.02 mmol), 탄산칼륨 (2.5 M, aq, 0.290 mL, 0.58 mmol) 및 DMF (2 mL)를 바이알에 첨가하고, 15분 동안 150℃에서 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 염수를 첨가하고, 생성물 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 34.0 mg (43% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00151
실시예 2
4-플루오로-1-(2-플루오로-5-(5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00152
표제 화합물을, 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (80 mg, 0.19 mmol) 및 5-(메틸술포닐)피리딘-3-일보론산 (50.5 mg, 0.25 mmol)으로부터 출발하여 32% 수율로 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00153
화합물은 FRET 검정에서 27000 nM의 IC50을 나타내었다.
실시예 3
5-(3-(3-아미노-4-플루오로-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일)-4-플루오로페닐)니코티노니트릴
Figure pct00154
표제 화합물을, 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (80 mg, 0.19 mmol) 및 5-시아노피리딘-3-일보론산 (37.1 mg, 0.25 mmol)으로부터 출발하여 38% 수율로 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00155
실시예 4
4-플루오로-1-(2-플루오로-5-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00156
표제 화합물을, 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (80 mg, 0.19 mmol) 및 5-플루오로피리딘-3-일보론산 (35.4 mg, 0.25 mmol)으로부터 출발하여 41% 수율로 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00157
실시예 5
4-플루오로-1-(2-플루오로-5-(피리딘-3-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00158
표제 화합물을, 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (80 mg, 0.19 mmol) 및 피리딘-3-일보론산 (30.9 mg, 0.25 mmol)으로부터 출발하여 37% 수율로 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00159
실시예 6
4-플루오로-1-(2-플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00160
표제 화합물을, 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (59.0 mg, 0.13 mmol), 피리미딘-5-일보론산 (17.17 mg, 0.14 mmol)으로부터 출발하여 58% 수율로 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00161
실시예 7
5-(3-(3-아미노-4-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일)-4-플루오로페닐)니코티노니트릴
Figure pct00162
표제 화합물을, 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (60.0 mg, 0.13 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티노니트릴 (32.4 mg, 0.14 mmol)로부터 출발하여 65% 수율로 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00163
실시예 8
4-플루오로-1-(2-플루오로-5-(5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00164
표제 화합물을, 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (64.8 mg, 0.14 mmol) 및 5-(메틸술포닐)피리딘-3-일보론산 (30.6 mg, 0.15 mmol)으로부터 출발하여 58% 수율로 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00165
실시예 9
1-(3'-클로로비페닐-3-일)-4-플루오로-1-(피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00166
표제 화합물을, 1-(3-브로모페닐)-4-플루오로-1-(피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (80 mg, 0.21 mmol) 및 3-클로로페닐보론산 (39.3 mg, 0.25 mmol)으로부터 출발하여 38% 수율로 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00167
실시예 10
4-플루오로-1-(피리딘-4-일)-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00168
표제 화합물을, 4-플루오로-1-(피리딘-4-일)-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민 및 5-피리미디닐보론산 (0.034 g, 0.28 mmol)으로부터 출발하여 47% 수율로 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00169
실시예 11
(R) 및 (S) 4-플루오로-1-(피리딘-4-일)-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00170
4-플루오로-1-(피리딘-4-일)-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민의 거울상이성질체의 크로마토그래피 분리. 4-플루오로-1-(피리딘-4-일)-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민 (1 g, 2.62 mmol)을 메탄올 (30 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 50 mL/분의 유속으로 메탄올/CO2 (30:70)를 용리액으로 사용하여, 키랄셀(Chiralcel) OD 칼럼 (20 x 250 mm) 상에 주입 (30회 적층 주입)하였다. 검출을 220 nm에서 모니터링하고, 두 이성질체를 수집하고, 진공 하에 농축시켰다. 미지의 절대 배위를 갖는 이성질체 1, 414 mg을 수집하였다:
Figure pct00171
미지의 절대 배위를 갖는 이성질체 2, 422 mg을 수집하였다:
Figure pct00172
실시예 12
4-플루오로-1-(4-플루오로-3-(피리미딘-5-일)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00173
DMF (5.00 mL) 중의 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (0.30 g, 0.64 mmol) 및 5-피리미디닐보론산 (0.104 g, 0.84 mmol)을 아르곤 분위기 하에 90℃로 가열하였다. 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.039 g, 0.05 mmol) 및 수성 탄산칼륨 (2.00 M) (0.961 mL, 1.92 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 주사기 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.158 g, 51% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00174
실시예 13
(R) 및 (S) 4-플루오로-1-(4-플루오로-3-(피리미딘-5-일)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00175
4-플루오로-1-(4-플루오로-3-(피리미딘-5-일)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (0.502 g, 1.07 mmol)을 메탄올 (20 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 50 mL/분의 유속으로 이소프로판올(디에틸아민)/CO2 (20:80)를 용리액으로 사용하여, 키랄셀 AD 칼럼 (20 x 250 mm) 상에 주입 (20회 적층 주입)하였다. 검출을 220 nm에서 모니터링하고, 두 이성질체를 수집하고, 진공 하에 농축시켰다.
미지의 절대 배위를 갖는 이성질체 1을 수집하였다 (0.209 g, 42% 수율):
Figure pct00176
미지의 절대 배위를 갖는 이성질체 2를 수집하였다 (0.204 g, 41% 수율):
Figure pct00177
실시예 14
4-플루오로-1-(2'-플루오로-3'-메톡시비페닐-3-일)-1-(피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00178
표제 화합물을, 1-(3-브로모페닐)-4-플루오로-1-(피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (0.096 g, 0.25 mmol) 및 2-플루오로-3-메톡시벤젠보론산 (0.047 g, 0.28 mmol)으로부터 출발하여 28% 수율로 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00179
실시예 15
4-플루오로-1-(3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00180
표제 화합물을, 1-(3-브로모페닐)-4-플루오로-1-(피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (0.096 g, 0.25 mmol) 및 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.061 g, 0.28 mmol)으로부터 출발하여 25% 수율로 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00181
실시예 16
4-플루오로-1-(4-플루오로-3-(피리미딘-5-일)페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00182
표제 화합물을, 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-플루오로-1-(피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (44 mg, 0.11 mmol) 및 5-피리미디닐보론산 (18.66 mg, 0.15 mmol)으로부터 출발하여 29% 수율로 실시예 12에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00183
실시예 17
4-플루오로-1-(4-메톡시페닐)-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00184
표제 화합물을, 1-(3-브로모페닐)-4-플루오로-1-(4-메톡시페닐)-1H-이소인돌-3-아민 (0.13 g, 0.25 mmol) 및 5-피리미디닐보론산 (0.037 g, 0.30 mmol)으로부터 출발하여 59% 수율로 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00185
실시예 18
1-(2',6-디플루오로-3'-메톡시비페닐-3-일)-4-플루오로-1-(피리미딘-5-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00186
표제 화합물을, 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-플루오로-1-(피리미딘-5-일)-1H-이소인돌-3-아민 (59.6 mg, 0.15 mmol) 및 2-플루오로-3-메톡시벤젠보론산 (59.5 mg, 0.35 mmol)으로부터 출발하여 18% 수율로 실시예 12에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00187
실시예 19
4-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-메톡시피리딘-2-일)페닐)-1-(피리미딘-5-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00188
4-메톡시-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (265 mg, 0.67 mmol), 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-플루오로-1-(피리미딘-5-일)-1H-이소인돌-3-아민 (178.3 mg, 0.44 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (138 mg, 0.11 mmol)을 무수 DMF (2.00 mL) 중에서 혼합하고, 305분 동안 110℃에서 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 생성된 생성물 혼합물을 여과하고, 정제용-HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (28.2 mg, 12% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00189
실시예 20
4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00190
표제 화합물을, 1-(3-브로모페닐)-4-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (56.2 mg, 0.12 mmol), 피리미딘-5-일보론산 (17.0 mg, 0.14 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (10.2 mg, 0.01 mmol), K2CO3 (aq) (0.19 mL, 0.37 mmol)으로부터 출발하여 46% 수율로 실시예 12에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00191
실시예 21
1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00192
표제 화합물을, 1-(3-브로모페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-4-플루오로-1H-이소인돌-3-아민 (70.2 mg, 0.17 mmol), 피리미딘-5-일보론산 (23.3 mg, 0.19 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (14.0 mg, 0.02 mmol) 및 K2CO3 (aq) (0.26 mL, 0.51 mmol)으로부터 출발하여 50% 수율로 실시예 12에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00193
실시예 22
5-(3-(3-아미노-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-4-플루오로-1H-이소인돌-1-일)페닐)니코티노니트릴
Figure pct00194
표제 화합물을, 1-(3-브로모페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-4-플루오로-1H-이소인돌-3-아민 (104.8 mg, 0.26 mmol), 5-시아노피리딘-3-일보론산 (37.8 mg, 0.26 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (20.9 mg, 0.03 mmol) 및 K2CO3 (aq) (0.38 mL, 0.77 mmol)으로부터 출발하여 53% 수율로 실시예 12에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00195
실시예 23
5-(3-(3-아미노-4-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일)페닐)니코티노니트릴
Figure pct00196
표제 화합물을, 1-(3-브로모페닐)-4-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (24.2 mg, 0.05 mmol), 5-시아노피리딘-3-일보론산 (8.0 mg, 0.05 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (4.4 mg, 0.005 mmol) 및 K2CO3 (aq) (0.08 mL, 0.16 mmol)으로부터 출발하여 38% 수율로 실시예 12에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00197
실시예 24
4-플루오로-1-(4-플루오로-3-(피리미딘-5-일)페닐)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00198
1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-플루오로-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (98.9 mg, 0.23 mmol), 5-피리미디닐보론산 (31.3 mg, 0.25 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체 (9.39 mg, 0.01 mmol), 2 M 수성 탄산칼륨 (0.345 mL, 0.69 mmol) 및 DMF (2.0 mL)를 마이크로파 바이알에 넣고, 20분 동안 110℃에서 마이크로파 오븐에서 조사하였다. 추가의 5-피리미디닐보론산 (18.51 mg, 0.15 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (9.39 mg, 0.01 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 40분 동안 110℃에서 조사하였다. 생성된 생성물 혼합물을 여과하고, 정제용-HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (38.9 mg, 39.4% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00199
실시예 25
5-(5-(3-아미노-4-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일)-2-플루오로페닐)니코티노니트릴 트리플루오로아세테이트
Figure pct00200
3-시아노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (85 mg, 0.37 mmol), 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (115.5 mg, 0.25 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (10.07 mg, 0.01 mmol), 2 M 수성 탄산칼륨 (0.370 mL, 0.74 mmol) 및 DMF (2.00 mL)를 마이크로파 바이알에 넣고, 20분 동안 110℃에서 마이크로파 오븐에서 조사하였다. 추가의 3-시아노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (36.9 mg, 0.16 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (10.07 mg, 0.01 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 20분 동안 110℃에서 조사하였다. 추가의 3-시아노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (36.9 mg, 0.16 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (10.07 mg, 0.01 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 110℃에서 조사하였다. 추가의 3-시아노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (36.9 mg, 0.16 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (10.07 mg, 0.01 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 조사하였다. 생성된 생성물 혼합물을 여과하고, 정제용-HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 11.4 mg (7.6% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00201
실시예 26
5-(5-(3-아미노-4-플루오로-1-(피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일)-2-플루오로페닐)니코티노니트릴
Figure pct00202
3-시아노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (58.1 mg, 0.25 mmol), 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-플루오로-1-(피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (67.4 mg, 0.17 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (6.88 mg, 8.42 ㎛ol), 2 M 수성 탄산칼륨 (0.253 mL, 0.51 mmol) 및 DMF (2.00 mL)를 마이크로파 바이알에 넣고, 20분 동안 110℃에서 마이크로파 오븐에서 조사하였다. 추가의 3-시아노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (25.2 mg, 0.11 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (6.88 mg, 8.42 ㎛ol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 110℃에서 조사하였다. 추가의 3-시아노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (25.2 mg, 0.11 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (6.88 mg, 8.42 ㎛ol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 110℃에서 조사하였다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적한 분획을 모으고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 (x3) 사이에 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 재용해시키고, 진공 하에 3회 농축시켜, 표제 화합물 5.80 mg (7.4% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00203
실시예 27
4-플루오로-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00204
1-(3-브로모페닐)-4-플루오로-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (100 mg, 0.24 mmol), 5-피리미디닐보론산 (31.6 mg, 0.25 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (9.90 mg, 0.01 mmol), 탄산세슘 (0.058 mL, 0.73 mmol) 및 DME:EtOH:물 (6:3:1) (3.00 mL)을 마이크로파 바이알에서 혼합하고, 20분 동안 150℃에서 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 생성된 생성물 혼합물을 여과하고, 정제용-HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 58 mg (54% 수율)을 수득하였다 (분획을 모아서 동결 건조시킨 후).
Figure pct00205
실시예 28
5-(3-(3-아미노-4-플루오로-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일)페닐)니코티노니트릴 아세테이트
Figure pct00206
표제 화합물을, 1-(3-브로모페닐)-4-플루오로-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (100 mg, 0.24 mmol) 및 3-시아노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (58.6 mg, 0.25 mmol)로부터 출발하여 52% 수율로 실시예 27에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00207
실시예 29
4-플루오로-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1-(3-(피라진-2-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민 아세테이트
Figure pct00208
1-(3-브로모페닐)-4-플루오로-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (0.150 g, 0.36 mmol), 2-(트리부틸스탄닐)피라진 (0.120 mL, 0.38 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.042 g, 0.04 mmol) 및 DMF (4 mL)를 마이크로파 바이알에 넣고, 20분 동안 150℃에서 마이크로파 반응기에서 조사하였다. 생성된 생성물 혼합물을 여과하고, 정제용-HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 0.083 g (48.5% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00209
실시예 30
4-플루오로-1-(3-(피라진-2-일)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00210
1-(3-브로모페닐)-4-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (131 mg, 0.29 mmol), 2-(트리부틸스탄닐)피라진 (0.096 mL, 0.31 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (33.6 mg, 0.03 mmol)를 DMF (2 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 15분 동안 180℃에서 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 염수를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 18 mg (14% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00211
실시예 31
1-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00212
DME:EtOH:물 (6:3:1) (5 mL) 중의 1-(3-브로모페닐)-1-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-4-플루오로-1H-이소인돌-3-아민 (97 mg, 0.23 mmol)의 용액에 피리미딘-5-일보론산 (37.0 mg, 0.30 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (9.38 mg, 0.01 mmol) 및 탄산세슘 (225 mg, 0.69 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 20분 동안 150℃에서 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응물을 EtOAc 및 염수로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 적절한 분획을 합하고, MeOH를 증발에 의해 제거하였다. 남아 있는 수성 상을 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 염기화하고 (pH ~9) 디클로로메탄 (x3)으로 추출하였다. 유기물을 합하고, 포화 수성 NaHCO3으로 1회 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물 60 mg (62%)을 수득하였다.
Figure pct00213
실시예 32
1-(2-(디플루오로메틸)-6-메틸피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00214
1-(3-브로모페닐)-1-(2-(디플루오로메틸)-6-메틸피리딘-4-일)-4-플루오로-1H-이소인돌-3-아민 (40 mg, 0.09 mmol), 피리미딘-5-일보론산 (12.22 mg, 0.10 mmol) 및 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II) (7.37 mg, 8.96 ㎛ol)를 THF (3 mL) 중에서 혼합하였다. 수성 탄산나트륨 (2 M) (0.134 mL, 0.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 40분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, DCM (15 mL)으로 용리하고, 진공 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 11.0 mg (27%)을 수득하였다.
Figure pct00215
실시예 33
1-(2-(디플루오로메틸)-6-메틸피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(2-(피리미딘-5-일)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00216
1-(2-클로로피리딘-4-일)-1-(2-(디플루오로메틸)-6-메틸피리딘-4-일)-4-플루오로-1H-이소인돌-3-아민 (400 mg, 0.99 mmol), 피리미딘-5-일보론산 (135 mg, 1.09 mmol) 및 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II) (82 mg, 0.10 mmol)을 THF (3 mL) 중에서 혼합하였다. 수성 탄산나트륨 (2 M) (1.490 mL, 2.98 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 40분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, DCM (15 mL)으로 용리하고, 진공 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 60 mg (14%)을 수득하였다.
Figure pct00217
실시예 34
4-플루오로-1-(3-플루오로-4-메톡시-5-메틸페닐)-1-(2-(피리미딘-5-일)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00218
표제 화합물을, 1-(2-브로모피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(3-플루오로-4-메톡시-5-메틸페닐)-1H-이소인돌-3-아민 (330 mg, 0.74 mmol) 및 피리미딘-5-일보론산 (101 mg, 0.82 mmol)으로부터 출발하여 11% 수율로 실시예 33에 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00219
실시예 35
4-플루오로-1-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-1-(2-(피리미딘-5-일)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00220
표제 화합물을, 1-(2-브로모피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-1H-이소인돌-3-아민 (400 mg, 0.91 mmol) 및 피리미딘-5-일보론산 (124 mg, 1.00 mmol)으로부터 출발하여 5% 수율로 실시예 33에 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00221
실시예 36
4-플루오로-1-(5-메톡시-4,6-디메틸피리딘-2-일)-1-(2-(피리미딘-5-일)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00222
표제 화합물을, 1-(2-브로모피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(5-메톡시-4,6-디메틸피리딘-2-일)-1H-이소인돌-3-아민 (200 mg, 0.45 mmol) 및 피리미딘-5-일보론산 (61.8 mg, 0.50 mmol)으로부터 출발하여 7% 수율로 실시예 33에 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00223
실시예 37
1-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(3-(피라진-2-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민 트리플루오로아세테이트
Figure pct00224
1-(3-브로모페닐)-1-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-4-플루오로-1H-이소인돌-3-아민 (120 mg, 0.28 mmol), 2-(트리부틸스탄닐)피라진 (0.116 mL, 0.37 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (32.8 mg, 0.03 mmol) 및 DMF (2.5 mL)를 150℃에서 20분 동안 마이크로파 오븐에서 가열하였다. 반응 혼합물을 염수 및 EtOAc로 희석하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 크로마토그래피에 의해 2회 정제하여 표제 화합물 (12.5 mg, 8.5%)을 수득하였다.
Figure pct00225
실시예 38
4-플루오로-1-(3-(4-메톡시피리딘-2-일)페닐)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00226
표제 화합물을, 1-(3-브로모페닐)-4-플루오로-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (0.150 g, 0.36 mmol) 및 4-메톡시-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (0.188 g, 0.47 mmol)으로부터 출발하여 13% 수율로 실시예 29에 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00227
실시예 39
2-(3-(3-아미노-4-플루오로-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일)페닐)이소니코티노니트릴
Figure pct00228
1-(3-브로모페닐)-4-플루오로-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (0.200 g, 0.49 mmol), 2-(트리메틸스탄닐)이소니코티노니트릴 (0.194 g, 0.73 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.056 g, 0.05 mmol) 및 DMF (4 mL)를 마이크로파 바이알에 넣고, 20분 동안 110℃에서, 이어서 20분 동안 150℃에서 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 주사기 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적한 분획을 모으고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 수성 중탄산나트륨 (sat.)과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (x2)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (0.018 g, 9%)을 수득하였다.
Figure pct00229
실시예 40
1-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00230
1-(3-브로모페닐)-1-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-4-플루오로-1H-이소인돌-3-아민 (0.168 g, 0.39 mmol), 5-피리미디닐보론산 (0.063 g, 0.51 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (0.016 g, 0.02 mmol), 탄산세슘 (0.093 mL, 1.17 mmol) 및 DME:EtOH:물 (6:3:1) (10.0 mL)을 마이크로파 바이알에 첨가하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 추가의 5-피리미디닐보론산 (0.048 g, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 마이크로파 반응기에서 150℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 주사기 필터를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 메탄올에 재용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.115 g, 60%)을 수득하였다.
Figure pct00231
실시예 41
(R) 및 (S) 1-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00232
1-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민을, 용리액으로서 10% MeOH + 0.1% DEA / 90% CO2 (유속: 50 mL/분)를 사용하여, 키랄셀 OD 칼럼 (20 x 250 mm; 10 ㎛)을 이용하는 거울상이성질체 분리를 위한 정제용 크로마토그래피에 적용하였다.
미지의 절대 배위를 갖는 이성질체 1:
Figure pct00233
미지의 절대 배위를 갖는 이성질체 2:
Figure pct00234
실시예 42
1-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(2-(피리미딘-5-일)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00235
1-(2-브로모피리딘-4-일)-1-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-4-플루오로-1H-이소인돌-3-아민 (64 mg, 0.15 mmol), 5-피리미디닐보론산 (23.80 mg, 0.19 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (6.03 mg, 7.39 ㎛ol), 탄산세슘 (0.035 mL, 0.44 mmol) 및 DME:EtOH:물 (6:3:1) (3.00 mL)을 마이크로파 바이알에 넣고, 150℃에서 20분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 주사기 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적한 분획을 모으고, 밤새 동결 건조시켜, 표제 화합물 (25.7 mg, 39%)을 수득하였다.
Figure pct00236
실시예 43
5-(3-아미노-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-1-일)-2-메톡시벤조니트릴
Figure pct00237
1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민 (190 mg, 0.43 mmol), 아연 시아나이드 (0.024 mL, 0.38 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (52.6 mg, 0.13 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (58.7 mg, 0.06 mmol), DMF (5 mL) 및 물 1 방울을 바이알에 첨가하고, 160℃에서 1시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 여과하고, MeOH로 희석하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 모으고, MeCN을 진공 하에 제거하였다. 생성된 수성 잔류물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 상 분리기 (소르벤트)로 통과시키고, 농축시키고, 40℃에서 진공 오븐에서 밤새 건조시켜, 표제 화합물 85 mg (45%)을 수득하였다.
Figure pct00238
실시예 44
4-플루오로-1-(5-메톡시-4,6-디메틸피리딘-2-일)-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00239
1-(3-브로모페닐)-4-플루오로-1-(5-메톡시-4,6-디메틸피리딘-2-일)-1H-이소인돌-3-아민 (272 mg, 0.62 mmol), 피리미딘-5-일보론산 (92 mg, 0.74 mmol), 탄산세슘 (604 mg, 1.85 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (50.4 mg, 0.06 mmol)을 DME:EtOH:물 (6:3:1) (5 mL)에 용해시키고, 150℃에서 20분 동안 마이크로파 오븐에서 조사하였다. EtOAc, 물 및 염수를 첨가하고, 유기 상을 수집하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 45 mg (17%)을 수득하였다.
Figure pct00240
실시예 45
1-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00241
1-(3-브로모페닐)-1-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-4-플루오로-1H-이소인돌-3-아민 (300 mg, 0.73 mmol), 피리미딘-5-일보론산 (108 mg, 0.88 mmol), 탄산세슘 (713 mg, 2.19 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (59.6 mg, 0.07 mmol)을 DME:EtOH:물 (6:3:1) (5 mL)에 용해시키고, 150℃에서 20분 동안 마이크로파 오븐에서 가열하였다. EtOAc, 물 및 염수를 첨가하고, 유기 상을 수집하고, 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 49 mg (15%)을 수득하였다.
Figure pct00242
실시예 46
1-(3,4-디플루오로-5-메톡시페닐)-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00243
표제 화합물을, 1-(3-브로모페닐)-1-(3,4-디플루오로-5-메톡시페닐)-4-플루오로-1H-이소인돌-3-아민 (714 mg, 1.60 mmol) 및 피리미딘-5-보론산 (237 mg, 1.92 mmol)으로부터 출발하여 14% 수율로 실시예 45에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00244
실시예 47
2-(5-(3-아미노-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-1-일)-2-메톡시-3-메틸페닐)아세토니트릴
Figure pct00245
MeCN (5 mL) 중의 1-(3-(브로모메틸)-4-메톡시-5-메틸페닐)-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민 (185 mg, 0.36 mmol)의 용액에 칼륨 시아나이드 (69.8 mg, 1.07 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 23 mg (12%)을 수득하였다.
Figure pct00246
실시예 48
4-플루오로-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00247
표제 화합물을, 1-(3-브로모페닐)-4-플루오로-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-이소인돌-3-아민 (210 mg, 0.49 mmol) 및 피리미딘-5-보론산 (72.7 mg, 0.59 mmol)으로부터 출발하여 20% 수율로 실시예 45에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00248
실시예 49
4-플루오로-1-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00249
표제 화합물을, 1-(3-브로모페닐)-4-플루오로-1-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이소인돌-3-아민 (680 mg, 1.42 mmol), 피리미딘-5-일보론산 (211 mg, 1.70 mmol)으로부터 출발하여 79% 수율로 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 50
4-(3-아미노-4-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일)-2-(피라진-2-일)페놀
Figure pct00251
0℃에서 DCM (12.5 mL) 중의 4-플루오로-1-(4-메톡시-3-(피라진-2-일)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (0.65 g, 1.36 mmol)의 용액에 삼브롬화붕소 (0.718 mL, 4.20 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온에 도달시켰다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 수성 농축 NH3을 사용하여 pH를 대략 8로 조절하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 상 분리기 (소르벤트)로 통과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 크로마토그래피에 의해 2회 정제하여 표제 화합물 (210 mg, 32%)을 수득하였다.
Figure pct00252
실시예 51
4-플루오로-1-(4-메톡시-3-(피리미딘-5-일)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00253
1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-4-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (1.5 g, 3.12 mmol), 피리미딘-5-일보론산 (0.542 g, 4.37 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (0.128 g, 0.16 mmol) 및 수성 탄산칼륨 (2 M, 4.69 mL, 9.37 mmol)을 DMF (14 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 마이크로파에 의해 20분 동안 150℃로 가열하였다. 메탄올 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 (40 mL), 물 (20 mL) 및 염수 (5 mL)를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 직접 실리카 상에서 증발시켰다. 조 생성물을 구배 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중에서 0 내지 10%의 [메탄올 중 0.1 M 암모니아]로 용리하며 40 g 실리카 칼럼)에 의해 정제하였다. 목적한 분획을 합하고, 증발시켜, 표제 화합물 648 mg (43%)을 수득하였다.
Figure pct00254
실시예 52
1-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(2-(피리미딘-5-일)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00255
1-(2-브로모피리딘-4-일)-1-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-4-플루오로-1H-이소인돌-3-아민 (92 mg, 0.22 mmol), 5-피리미디닐보론산 (35.0 mg, 0.28 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (8.87 mg, 10.87 ㎛ol), 탄산세슘 (0.052 mL, 0.65 mmol) 및 DME:EtOH:물 (6:3:1) (3.00 mL)을 마이크로파 바이알에 넣고, 150℃에서 20분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 주사기 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적한 분획을 모으고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴에 재용해시키고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 동결 건조시켜 표제 화합물 (46.9 mg, 47%)을 수득하였다.
Figure pct00256
실시예 53
3-(5-디플루오로메톡시-4,6-디메틸-피리딘-2-일)-7-플루오로-3-(5'-플루오로-[2,3']비피리디닐-4-일)-3H-이소인돌-1-일아민
Figure pct00257
DME (4 mL) 중의 3-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(5-디플루오로메톡시-4,6-디메틸-피리딘-2-일)-7-플루오로-3H-이소인돌-1-일아민 1 (0.14 g, 0.32 mmol), 5-플루오로피리딘-3-보론산 (0.068 g, 0.485 mmol), Pd(PPh3)4 (0.065 g, 0.056 mmol), 수성 Na2CO3 (2 M, 1 mL, 2 mmol)의 혼합물을 질소를 사용하여 15분 동안 탈기시키고, 이어서 16시간 동안 90℃에서 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (20 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 (10 mL) 및 H2O (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (22 mg, 14%)을 수득하였다.
Figure pct00258
실시예 54
5-(3-아미노-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-1-일)-2-메톡시-3-메틸벤조니트릴
Figure pct00259
표제 화합물을, 5-(3-아미노-1-(3-브로모페닐)-4-플루오로-1H-이소인돌-1-일)-2-메톡시-3-메틸벤조니트릴 (88 mg, 0.20 mmol) 및 피리미딘-5-일보론산 (36.3 mg, 0.29 mmol)으로부터 출발하여 63% 수율로 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00260
실시예 55
6-클로로-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00261
표제 화합물을, 3-(3-아미노-6-클로로-4-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (66.5 mg, 0.12 mmol) 및 5-피리미디닐보론산 (17.84 mg, 0.14 mmol)으로부터 출발하여 18% 수율로 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00262
실시예 56
6-클로로-4-플루오로-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민
Figure pct00263
1-(3-브로모페닐)-6-클로로-4-플루오로-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민 (1 g, 2.32 mmol), 피리미딘-5-보론산 (0.316 g, 2.55 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (0.096 g, 0.12 mmol)를 DMF (10 mL)에 용해시키고, 90℃로 가열하였다. 이어서, 수성 탄산칼륨 (3.48 mL, 6.97 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 120℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각되면, 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 물 (75 mL)로 세척하고, 상 분리기로 통과시키고, 농축시키고, DCM 중에서 0 내지 10%의 MeOH 중 0.1 M NH3으로 용리하며 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 표제 화합물 310 mg (31% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00264
검정
화합물의 활성 수준을 하기 방법을 이용하여 시험하였다:
TR-FRET 검정
TR-FRET에서 사용된 β-세크레타제 효소는 하기와 같이 제조하였다:
인간 β-세크레타제 (AA 1 - AA 460)의 가용성 부분에 대한 cDNA를 ASP2-Fc10-1-IRES-GFP-neoK 포유동물 발현 벡터를 이용하여 클로닝하였다. 유전자를 IgG1의 Fc 도메인 (친화도 태그)에 융합시키고, HEK 293 세포에 안정하게 클로닝하였다. 정제된 sBACE-Fc를 Tris 완충액 (pH 9.2) 중에서 -80℃에서 저장하였고, 이것의 순도는 95%였다.
반응 완충액 (Na아세테이트, 찹스(chaps), 트리톤(triton) x-100, EDTA, pH 4.5) 중에서 효소 (절두(truncated) 형태)를 6 ㎍/mL (모액 1.3 mg/mL)로, 또한 기질 (유로퓸(Europium))CEVNLDAEFK(Qsy7)를 200 nM으로 희석하였다. 로보틱 시스템 바이오멕(Biomek) FX 및 벨로시티(Velocity) 11을 모든 액체 취급에서 사용하였고, 효소 및 기질 용액을 이들이 로보틱 시스템에 위치할 때까지 얼음 상에 유지시켰다. 효소 (9 ㎕)를 플레이트에 첨가하고, 이어서 디메틸술폭시드 중 화합물 1 ㎕를 첨가하여 혼합하고, 10분 동안 예비-인큐베이션시켰다. 이어서, 기질 (10 ㎕)을 첨가하여 혼합하고, 반응을 실온에서 15분 동안 진행시켰다. 스탑(Stop) 용액 (7 ㎕, Na아세테이트, pH 9)을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 생성물의 형광을 빅토르(Victor) II 플레이트 판독기 (여기 파장 340 nm 및 방출 파장 615 nm)에서 측정하였다. 부피가 작은 코스타(Costar) 384 웰 둥근 바닥 비-결합 표면 플레이트 (코닝(Corning) #3676)에서 검정을 수행하였다. 효소의 최종 농도는 2.7 ㎍/mL였고; 기질의 최종 농도는 100 nM (~250 nM의 Km)였다. 시험 화합물 대신에, 디메틸술폭시드 대조군은 100% 활성 수준을 규정하였고, 0% 활성은 효소가 결핍된 웰 (반응 완충액으로 대체됨)에 의해 규정되었다. 대조군 억제제를 또한 용량 반응 검정에서 사용하였고, 이는 ~575 nM의 IC50을 가졌다.
sAPPβ 방출 검정
SH-SY5Y 세포를, 바이알 당 7.5x106개 세포의 농도로, 글루타맥스(Glutamax), 10% FCS 및 1% 비-필수 아미노산을 갖는 DMEM/F-12 중에서 배양하고, 동결 보존하고, -140℃에서 저장하였다. 세포를 해동시키고, 글루타맥스, 10% FCS 및 1% 비-필수 아미노산을 갖는 DMEM/F-12 중에서 1.5x105/mL의 농도로 96-웰 조직 배양 처리 플레이트 (100 ㎕의 세포 현탁액/웰)로 시딩하였다. 이어서, 세포 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 7시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 배지를 제거한 후, 1% DMSO의 최종 농도로, 글루타맥스, 10% FCS, 1% 비-필수 아미노산 및 1% PeSt를 갖는 DMEM/F-12 중에 희석된 화합물 90 ㎕를 첨가하였다. 화합물을 37℃, 5% CO2에서 16시간 동안 (밤새) 세포와 함께 인큐베이션하였다. 메소 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery; MSD) 플레이트를 sAPPβ 방출의 검출에 사용하였다. MSD sAPPβ 플레이트를 실온에서 1시간 동안 Tris 세척 완충액 (150 ㎕/웰) 중 3% BSA로 블록킹하고, Tris 세척 완충액 (150 ㎕/웰) 중에서 4회 세척하였다. 50 ㎕의 배지를 예비-블록킹되고 세척된 MSD sAPPβ 마이크로플레이트로 옮기고, 세포 플레이트를 추가로 ATP 검정에 사용하여 세포독성을 측정하였다. MSD 플레이트를 실온에서 1시간 동안 진탕시키며 인큐베이션한 후, 4회 세척하였다. 웰 당 25 ㎕의 검출 항체를 첨가한 후 (1 nM), 실온에서 1시간 동안 진탕시키며 인큐베이션하고, 4회 세척하였다. 웰 당 150 ㎕의 판독 완충액을 첨가하고, 플레이트를 섹터(SECTOR) 화상기에서 판독하였다.
ATP 검정
sAPPβ 방출 검정에서 나타낸 바와 같이, sAPPβ 검출을 위한 세포 플레이트로부터 50 ㎕의 배지를 옮긴 후, 이 플레이트를, 전체 세포 ATP를 측정하는 캄브렉스 바이오사이언스(Cambrex BioScience)로부터의 비아라이트(ViaLight)TM 플러스(Plus) 세포 증식/세포독성 키트를 사용하여 세포독성을 분석하는 데 사용하였다. 검정은 제조업체의 프로토콜에 따라 수행하였다. 간략하게, 웰 당 25 ㎕의 세포 용해 시약을 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 50 ㎕의 재구성 비아라이트TM 플러스 ATP 시약의 첨가 2분 후, 왈락 빅토르(Wallac Victor)2 1420 다중표지 카운터에서 발광을 측정하였다.
결과
본 발명의 화합물에 대한 전형적인 IC50 값은 약 0.1 내지 약 30,000 nM의 범위였다. 예시된 최종 화합물에 대한 생물학적 데이타를 하기 표 I에 나타내었다.
<표 I>
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267

Claims (51)

  1. 유리 염기로서의 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00268

    상기 식에서,
    R1은 할로겐, 시아노, NO2, SO2R2, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, NR3R4, OR2, C(O)R2, C(O)NR3R4 및 COOR2로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐은 1개 이상의 R7로 임의로 치환되고;
    R2는 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐은 1개 이상의 R7로 임의로 치환되고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴은 1개 이상의 R7로 임의로 치환되거나;
    또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4 내지 7원 고리를 형성하고;
    A는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
    B는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
    C는 수소, 할로겐, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알킬C3-6시클로알킬, C1-6알킬C3-6헤테로시클릴, C1-6알킬아릴, C1-6알킬헤테로아릴 및 C2-6알케닐C3-6시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알킬C3-6시클로알킬, C1-6알킬C3-6헤테로시클릴, C1-6알킬아릴, C1-6알킬헤테로아릴 또는 C2-6알케닐C3-6시클로알킬은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환되고;
    R5는 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6시클로알킬, OC1-6알킬 및 OC1-6알킬아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, OC1-6알킬 또는 OC1-6알킬아릴은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환되고;
    R6은 할로겐, 히드록시 또는 시아노이고;
    R7은 할로겐, C1-6알킬, SO2C1-3알킬, OC1-3알킬, OC1-3할로알킬, C1-3알킬OH, C1-3알킬NR8R9, OH, 시아노, C(O)OC1-3알킬 및 NR8R9로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, SO2C1-3알킬, OC1-3알킬, OC1-3할로알킬, C1-3알킬OH, C1-3알킬NR8R9 또는 C(O)OC1-3알킬은 1개 이상의 R10으로 임의로 치환되고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-3알킬NR11R12, C1-3알킬O아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-3알킬NR11R12, C1-3알킬O아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴은 1개 이상의 R10으로 임의로 치환되거나;
    또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4 내지 6원 고리를 형성하고;
    R10은 할로, C1-3알킬, OC1-3알킬 및 OC1-3할로알킬로부터 선택되고;
    R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-3알킬 및 C1-3할로알킬로부터 선택되고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    단, C가 C1-6알킬인 경우, R7은 OC1-3알킬 또는 OC1-3할로알킬이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 할로겐, 시아노, NO2, SO2R2, C1-6알킬, NR3R4, OR2, C(O)R2, C(O)NR3R4 및 COOR2로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 1개 이상의 R7로 임의로 치환되고;
    R2가 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐은 1개 이상의 R7로 임의로 치환되고;
    R3 및 R4가 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴은 1개 이상의 R7로 임의로 치환되거나;
    또는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4 내지 7원 고리를 형성하고;
    A가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
    B가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
    C가 할로겐, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알킬C3-6시클로알킬, C1-6알킬C3-6헤테로시클릴, C1-6알킬아릴, C1-6알킬헤테로아릴 및 C2-6알케닐C3-6시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알킬C3-6시클로알킬, C1-6알킬C3-6헤테로시클릴, C1-6알킬아릴, C1-6알킬헤테로아릴 또는 C2-6알케닐C3-6시클로알킬은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환되고;
    R5가 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6시클로알킬, OC1-6알킬 및 OC1-6알킬아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, OC1-6알킬 또는 OC1-6알킬아릴은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환되고;
    R6이 할로겐, 히드록시 또는 시아노이고;
    R7이 할로겐, C1-6알킬, SO2C1-3알킬, OC1-3알킬, OC1-3할로알킬, C1-3알킬OH, C1-3알킬NR8R9, OH, 시아노, C(O)OC1-3알킬 및 NR8R9로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, SO2C1-3알킬, OC1-3알킬, OC1-3할로알킬, C1-3알킬OH, C1-3알킬NR8R9 또는 C(O)OC1-3알킬은 1개 이상의 R10으로 임의로 치환되고;
    R8 및 R9가 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-3알킬NR11R12, C1-3알킬O아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-3알킬NR11R12, C1-3알킬O아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴은 1개 이상의 R10으로 임의로 치환되거나;
    또는 R8 및 R9가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4 내지 6원 고리를 형성하고;
    R10이 할로, C1-3알킬, OC1-3알킬 및 OC1-3할로알킬로부터 선택되고;
    R11 및 R12가 독립적으로 수소, C1-3알킬 및 C1-3할로알킬로부터 선택되고;
    m이 0, 1 또는 2인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 할로겐, 시아노, NO2, SO2R2, C1-6알킬, NR3R4, OR2, C(O)R2 및 COOR2로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 1개 이상의 R7로 임의로 치환되고;
    R2가 C1-6알킬이고, 여기서 상기 C1-6알킬은 1개 이상의 R7로 임의로 치환되고;
    R3 및 R4가 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴은 1개 이상의 R7로 임의로 치환되고;
    A가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
    B가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
    C가 할로겐, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, C1-6알킬, C1-6알킬C3-6시클로알킬, C1-6알킬C3-6헤테로시클릴, C1-6알킬아릴 및 C1-6알킬헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, C1-6알킬, C1-6알킬C3-6시클로알킬, C1-6알킬C3-6헤테로시클릴, C1-6알킬아릴 또는 C1-6알킬헤테로아릴은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환되고;
    R5가 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6시클로알킬, OC1-6알킬 및 OC1-6알킬아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, OC1-6알킬 또는 OC1-6알킬아릴은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환되고;
    R6이 할로겐 또는 히드록시이고;
    R7이 할로겐, C1-6알킬, SO2C1-3알킬, OC1-3알킬, OC1-3할로알킬, C1-3알킬OH, 시아노, C(O)OC1-3알킬 및 NR8R9로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, SO2C1-3알킬, OC1-3알킬, OC1-3할로알킬, C1-3알킬OH 또는 C(O)OC1-3알킬은 1개 이상의 R10으로 임의로 치환되고;
    R8 및 R9가 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-3알킬NR11R12, C1-3알킬O아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-3알킬NR11R12, C1-3알킬O아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴은 1개 이상의 R10으로 임의로 치환되고;
    R10이 할로, C1-3알킬, OC1-3알킬 및 OC1-3할로알킬로부터 선택되고;
    R11 및 R12가 독립적으로 수소, C1-3알킬 및 C1-3할로알킬로부터 선택되고;
    m이 0 또는 1인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A가 헤테로아릴인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 헤테로아릴이 피리딜 또는 피리미딜인 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A가 아릴인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 아릴이 페닐인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A가 치환되지 않은 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A가 1개 이상의 R5로 치환된 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R5가 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6시클로알킬 또는 OC1-6알킬이고, 여기서 상기 C1-6알킬은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, B가 페닐인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 아릴이 페닐인 화합물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, B가 피리딜인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, B가 1 또는 2개의 플루오로 원자 및/또는 1개의 히드록시 기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, C가 할로겐, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C3-6시클로알킬, C1-6알킬, C1-6알킬C3-6시클로알킬, C1-6알킬C3-6헤테로시클릴, C1-6알킬아릴 및 C1-6알킬헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, C3-6시클로알킬, C1-6알킬, C1-6알킬C3-6시클로알킬, C1-6알킬C3-6헤테로시클릴, C1-6알킬아릴 또는 C1-6알킬헤테로아릴은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, C가 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, C가 피리미딜 및 피리딜로부터 선택되는 것인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, C가 1 내지 3개의 R7로 치환된 것인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R7이 할로겐, C1-6알킬, SO2C1-3알킬, OC1-3알킬, OC1-3할로알킬 및 시아노로부터 선택되는 것인 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    A가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
    B가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
    C가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환되고;
    R5가 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6시클로알킬 및 OC1-6알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 1개의 R7로 임의로 치환되고;
    R6이 할로겐 또는 히드록시이고;
    R7이 할로겐, C1-6알킬, SO2C1-3알킬, OC1-3알킬, OC1-3할로알킬, 시아노로부터 선택되고;
    m이 0인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, A가 피리딜, 피리미딜 또는 페닐인 화합물.
  22. 제20항에 있어서,
    A가 1개의 R5로 치환된 헤테로아릴이고;
    B가 아릴이고;
    C가 헤테로아릴인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물 또는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00269

    상기 식에서,
    R1은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, (페닐)페닐, (피리딜)페닐, (피라진)페닐, (피리미디닐)페닐로부터 선택되고, 여기서 모든 기는 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기로 치환되고;
    R2는 수소, C3-6시클로알킬, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐화 C1-6알콕시, 피리딜, 피리미디닐, 페닐로부터 선택되고, 여기서 페닐, 피리딜 및 피리미디닐 기는 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기 또는 히드록시, SO2C1-6알킬 및 C3-6시클로알킬로 치환되고;
    R'는 할로겐, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐화 C1-6알콕시, 시아노 및 시아노메틸로부터 선택되고;
    Y는 N, CH 및 CF로부터 선택되고;
    X1 및 X2는 독립적으로 수소, 클로로 및 플루오로로부터 선택된다.
  24. 제23항에 있어서,
    R1이 페닐, 4-피리딜, 3-피리딜, 2-피리딜, 피리미딘-5-일, 피리미딘-4-일, 3-(페닐)페닐, 3-(2-피리딜)페닐, 3-(3-피리딜)페닐, 3-피라진-2-일페닐, 3-피리미딘-5-일-페닐, 3-피라진-2-일-페닐로부터 선택되고, 여기서 모든 고리는 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기, 히드록시, SO2C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬로 치환되고;
    R2가 수소, C3-6시클로알킬, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐화 C1-6알콕시, 3-피리딜, 피리미딘-5-일, 페닐 및 2-피리딜로부터 선택되고, 여기서 페닐, 피리딜 및 피리미디닐 기는 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기로 치환되고;
    R'가 할로겐, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐화 C1-6알콕시, 시아노 및 시아노메틸로부터 선택되고;
    Y가 N, CH 및 CF로부터 선택되고;
    X1 및 X2가 독립적으로 수소, 클로로 및 플루오로로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  25. 제23항에 있어서,
    R1이 4-메톡시페닐, 2,6-디메틸-4-피리딜, 2-(디플루오로메틸)-6-메틸-4-피리딜, 3-시아노-4-메톡시-페닐, 3-(시아노메틸)-4-메톡시-5-메틸-페닐, 6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜, 3-시아노-4-메톡시-5-메틸-페닐, 2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜, 4-피리딜, 피리미딘-5-일, 2-메톡시-4-피리딜, 2-메틸-4-피리딜, 2-(디플루오로메틸)-4-피리딜, 2-시클로프로필-4-피리딜, 3-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)페닐, 3-(3-클로로페닐)페닐, 3-(4-시아노-2-피리딜)페닐, 3-(4-메톡시-2-피리딜)페닐, 3-(5-시아노-3-피리딜)페닐, 3-(5-플루오로-3-피리딜)페닐, 3-플루오로-4-메톡시-5-메틸-페닐, 3-피라진-2-일페닐, 3-피리미딘-5-일페닐, 4-히드록시-3-피라진-2-일-페닐, 4-메톡시-3,5-디메틸-페닐, 4-메톡시-3-피리미딘-5-일-페닐, 5-(디플루오로메톡시)-4,6-디메틸-2-피리딜, 3,4-디플루오로-5-메톡시페닐, 2,6-디메틸피리미딘-4-일 및 5-메톡시-4,6-디메틸-2-피리딜로부터 선택되고;
    R2가 수소, 시클로프로필, 디플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 5-시아노-3-피리딜, 피리미딘-5-일, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 4-메톡시-2-피리딜, 5-메틸술포닐-3-피리딜, 5-플루오로-3-피리딜 및 3-피리딜로부터 선택되고;
    Y가 N, CH 및 CF로부터 선택되고;
    X1 및 X2가 독립적으로 수소, 클로로 및 플루오로로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  26. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물 또는 염.
    <화학식 Ib>
    Figure pct00270

    상기 식에서,
    R1은 1개의 R' 기로 임의로 치환된 4-피리딜로부터 선택되고;
    R2는 1개의 R' 기로 임의로 치환된 피리미딘-5-일로부터 선택되고;
    R'는 할로겐, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐화 C1-6알콕시, 시아노 및 시아노메틸로부터 선택된다.
  27. 제26항에 있어서,
    R1이 2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜 및 2-메틸-4-피리딜로부터 선택되고;
    R2가 피리미딘-5-일로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ic를 갖는 화합물 또는 염.
    <화학식 Ic>
    Figure pct00271

    상기 식에서,
    R1은 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로부터 선택되고, 여기서 모든 기는 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기 또는 SO2C1-6알킬로 치환되고;
    R2는 피리딜 및 피리미디닐로부터 선택되고, 여기서 상기 기 둘다는 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기로 치환되고;
    R'는 할로겐, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐화 C1-6알콕시, 시아노 및 시아노메틸로부터 선택된다.
  29. 제28항에 있어서,
    R1이 페닐, 4-피리딜, 2-피리딜, 피리미딘-4-일, 3-피리딜로부터 선택되고, 여기서 모든 기는 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기 또는 SO2C1-6알킬로 치환되고;
    R2가 3-피리딜 및 피리미딘-5-일로부터 선택되고, 여기서 상기 기 둘다는 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기로 치환되고;
    R'가 할로겐, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐화 C1-6알콕시, 시아노 및 시아노메틸로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  30. 제28항에 있어서,
    R1이 4-메톡시페닐, 2,6-디메틸-4-피리딜, 2-(디플루오로메틸)-6-메틸-4-피리딜, 3-시아노-4-메톡시-페닐, 5-메톡시-4,6-디메틸-2-피리딜, 2,6-디메틸피리미딘-4-일, 3-(시아노메틸)-4-메톡시-5-메틸-페닐, 6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜 및 3-시아노-4-메톡시-5-메틸-페닐로부터 선택되고;
    R2가 5-시아노-3-피리딜 및 피리미딘-5-일로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  31. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Id를 갖는 화합물 또는 염.
    <화학식 Id>
    Figure pct00272

    상기 식에서,
    R1은 피리딜, 피리미디닐 및 (피리미딘)페닐로부터 선택되고, 모든 기는 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기로 치환되고;
    R2는 피리미디닐, 페닐, 피리딜 및 메톡시로부터 선택되고, 여기서 피리미디닐, 페닐 및 피리딜 기는 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기로 치환되고;
    R'는 할로겐, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐화 C1-6알콕시, 시아노 및 시아노메틸로부터 선택된다.
  32. 제31항에 있어서,
    R1이 4-피리딜, 피리미딘-5-일 및 3-피리미딘-5-일페닐로부터 선택되고, 모든 기는 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기로 치환되고;
    R2가 피리미딘-5-일, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 및 메톡시로부터 선택되고, 여기서 피리미딘-5-일, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 기는 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기로 치환되고;
    R'가 할로겐, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐화 C1-6알콕시, 시아노 및 시아노메틸로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  33. 제32항에 있어서,
    R1이 2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜, 4-피리딜, 피리미딘-5-일, 2-메톡시-4-피리딜 및 3-피리미딘-5-일페닐로부터 선택되고;
    R2가 피리미딘-5-일, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 4-메톡시-2-피리딜, 5-시아노-3-피리딜 및 메톡시로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  34. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ie를 갖는 화합물 또는 염.
    <화학식 Ie>
    Figure pct00273

    상기 식에서,
    R1은 1 내지 3개의 R' 기로 임의로 치환된 피리딜이고;
    R2는 피리미디닐 및 피리딜로부터 선택되고, 여기서 상기 기 둘다는 1 내지 3개의 R' 기로 임의로 치환되고;
    R'는 할로겐, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐화 C1-6알콕시, 시아노 및 시아노메틸로부터 선택된다.
  35. 제34항에 있어서,
    R1이 1 내지 3개의 R' 기로 임의로 치환된 4-피리딜이고;
    R2가 피리미딘-5-일 및 3-피리딜로부터 선택되고, 여기서 상기 기 둘다는 1 내지 3개의 R' 기로 임의로 치환되고;
    R'가 할로겐, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐화 C1-6알콕시, 시아노 및 시아노메틸로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  36. 제34항에 있어서,
    R1이 2-메틸-4-피리딜 및 2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜로부터 선택되고;
    R2가 피리미딘-5-일, 5-메틸술포닐-3-피리딜, 5-시아노-3-피리딜, 5-플루오로-3-피리딜 및 3-피리딜로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  37. 제1항에 있어서, 하기 화학식 If를 갖는 화합물 또는 염.
    <화학식 If>
    Figure pct00274

    상기 식에서,
    R1은 피리딜, (페닐)페닐, (피리딜)페닐, 페닐, 피라지닐페닐, 피리미디닐페닐로부터 선택되고, 여기서 모든 기는 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기에 의해 치환되고;
    R2는 수소, 피리딜, C3-6시클로알킬, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐화 C1-6알콕시, 디플루오로메틸, 메톡시, 피리미디닐 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고, 여기서 피리딜 및 피리미디닐 기는 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기에 의해 치환되고;
    R'는 할로겐, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐화 C1-6알콕시, 시아노 및 시아노메틸로부터 선택된다.
  38. 제37항에 있어서,
    R1이 피리딜, (페닐)페닐, (피리딜)페닐, 페닐, 피라지닐페닐, 피리미디닐페닐로부터 선택되고, 여기서 모든 기는 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기에 의해 치환되고;
    R2가 수소, 피리딜, 시클로프로필, 디플루오로메틸, 메톡시, 피리미디닐 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고, 여기서 피리딜 및 피리미디닐은 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기에 의해 치환되고;
    R'가 할로겐, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐화 C1-6알콕시, 시아노 및 시아노메틸로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  39. 제37항에 있어서,
    R1이 4-피리딜, 3-(페닐)페닐, 3-(2-피리딜)페닐, 3-(3-피리딜)페닐, 페닐, 3-피라진-2-일페닐, 3-피리미딘-5-일페닐, 2-피리딜로부터 선택되고, 여기서 모든 고리는 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기에 의해 치환되고;
    R2가 수소, 3-피리딜, 시클로프로필, 디플루오로메틸, 메톡시, 피리미딘-5-일 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고, 여기서 3-피리딜 및 피리미딘-5-일은 임의로 또한 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기에 의해 치환되고;
    R'가 할로겐, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐화 C1-6알콕시, 시아노 및 시아노메틸로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  40. 제37항에 있어서,
    R1이 2-(디플루오로메틸)-4-피리딜, 2-(디플루오로메틸)-6-메틸-4-피리딜, 2-시클로프로필-4-피리딜, 3-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)페닐, 3-(3-클로로페닐)페닐, 3-(4-시아노-2-피리딜)페닐, 3-(4-메톡시-2-피리딜)페닐, 3-(5-시아노-3-피리딜)페닐, 3-(5-플루오로-3-피리딜)페닐, 3-플루오로-4-메톡시-5-메틸-페닐, 3-피라진-2-일페닐, 3-피리미딘-5-일페닐, 4-히드록시-3-피라진-2-일-페닐, 4-메톡시-3,5-디메틸-페닐, 4-메톡시-3-피리미딘-5-일-페닐, 5-(디플루오로메톡시)-4,6-디메틸-2-피리딜 및 5-메톡시-4,6-디메틸-2-피리딜로부터 선택되고;
    R2가 수소, 5-플루오로-3-피리딜, 시클로프로필, 디플루오로메틸, 메톡시, 피리미딘-5-일 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  41. 4-플루오로-1-(2-플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
    5-(3-(3-아미노-4-플루오로-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일)-4-플루오로페닐)니코티노니트릴;
    4-플루오로-1-(2-플루오로-5-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
    4-플루오로-1-(2-플루오로-5-(피리딘-3-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
    4-플루오로-1-(2-플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
    5-(3-(3-아미노-4-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일)-4-플루오로페닐)니코티노니트릴;
    4-플루오로-1-(2-플루오로-5-(5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
    1-(3'-클로로비페닐-3-일)-4-플루오로-1-(피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
    4-플루오로-1-(피리딘-4-일)-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민;
    (R) 및 (S) 4-플루오로-1-(피리딘-4-일)-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민,
    4-플루오로-1-(4-플루오로-3-(피리미딘-5-일)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
    (R) 및 (S) 4-플루오로-1-(4-플루오로-3-(피리미딘-5-일)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
    4-플루오로-1-(2'-플루오로-3'-메톡시비페닐-3-일)-1-(피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
    4-플루오로-1-(3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
    4-플루오로-1-(4-플루오로-3-(피리미딘-5-일)페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
    4-플루오로-1-(4-메톡시페닐)-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민;
    1-(2',6-디플루오로-3'-메톡시비페닐-3-일)-4-플루오로-1-(피리미딘-5-일)-1H-이소인돌-3-아민;
    4-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-메톡시피리딘-2-일)페닐)-1-(피리미딘-5-일)-1H-이소인돌-3-아민;
    4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
    1-(2',6-디플루오로-3'-메톡시비페닐-3-일)-4-플루오로-1-(피리미딘-5-일)-1H-이소인돌-3-아민;
    5-(3-(3-아미노-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-4-플루오로-1H-이소인돌-1-일)페닐)니코티노니트릴;
    5-(3-(3-아미노-4-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일)페닐)니코티노니트릴;
    4-플루오로-1-(4-플루오로-3-(피리미딘-5-일)페닐)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
    5-(5-(3-아미노-4-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일)-2-플루오로페닐)니코티노니트릴;
    5-(5-(3-아미노-4-플루오로-1-(피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일)-2-플루오로페닐)니코티노니트릴;
    4-플루오로-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민;
    5-(3-(3-아미노-4-플루오로-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일)페닐)니코티노니트릴;
    4-플루오로-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1-(3-(피라진-2-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민; 및
    4-플루오로-1-(3-(피라진-2-일)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
    1-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민;
    1-(2-(디플루오로메틸)-6-메틸피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민;
    1-(2-(디플루오로메틸)-6-메틸피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(2-(피리미딘-5-일)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
    4-플루오로-1-(3-플루오로-4-메톡시-5-메틸페닐)-1-(2-(피리미딘-5-일)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
    4-플루오로-1-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-1-(2-(피리미딘-5-일)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
    4-플루오로-1-(5-메톡시-4,6-디메틸피리딘-2-일)-1-(2-(피리미딘-5-일)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
    1-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(3-(피라진-2-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민 트리플루오로아세테이트;
    4-플루오로-1-(3-(4-메톡시피리딘-2-일)페닐)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
    2-(3-(3-아미노-4-플루오로-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일)페닐)이소니코티노니트릴;
    1-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민;
    (R) 및 (S) 1-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민;
    1-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(2-(피리미딘-5-일)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
    5-(3-아미노-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-1-일)-2-메톡시벤조니트릴;
    4-플루오로-1-(5-메톡시-4,6-디메틸피리딘-2-일)-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민;
    1-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민;
    1-(3,4-디플루오로-5-메톡시페닐)-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민;
    2-(5-(3-아미노-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-1-일)-2-메톡시-3-메틸페닐)아세토니트릴;
    4-플루오로-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민;
    4-플루오로-1-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민;
    4-(3-아미노-4-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-1-일)-2-(피라진-2-일)페놀;
    4-플루오로-1-(4-메톡시-3-(피리미딘-5-일)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
    1-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-4-플루오로-1-(2-(피리미딘-5-일)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민;
    3-(5-디플루오로메톡시-4,6-디메틸-피리딘-2-일)-7-플루오로-3-(5'-플루오로-[2,3']비피리디닐-4-일)-3H-이소인돌-1-일아민;
    5-(3-아미노-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-1-일)-2-메톡시-3-메틸벤조니트릴;
    6-클로로-4-플루오로-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이소인돌-3-아민; 및
    6-클로로-4-플루오로-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-1H-이소인돌-3-아민
    으로부터 선택되는, 유리 염기로서의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  42. 활성 성분으로서 치료 유효량의 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  43. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  44. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물의, Aβ-관련 병리상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약으로서의 용도.
  45. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물의, 다운 증후군, β-아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌 출혈, 인지 손상과 관련된 장애, MCI ("경도 인지 장애"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 관련된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병과 관련된 신경변성, 혼합 혈관성 기원 치매, 퇴행성 기원 치매, 초로성 치매, 노인성 치매, 파킨슨병과 관련된 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성인 Aβ-관련 병리상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약으로서의 용도.
  46. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물의, 알츠하이머병을 치료 또는 예방하기 위한 의약으로서의 용도.
  47. 치료 유효량의 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물을 포유동물 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 Aβ-관련 병리상태를 치료 또는 예방하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 Aβ-관련 병리상태가 다운 증후군, β-아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌 출혈, 인지 손상과 관련된 장애, MCI ("경도 인지 장애"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 관련된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병과 관련된 신경변성, 혼합 혈관성 기원 치매, 퇴행성 기원 치매, 초로성 치매, 노인성 치매, 파킨슨병과 관련된 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성인 방법.
  49. 치료 유효량의 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물을 알츠하이머병 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 치료 또는 예방하는 방법.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 방법.
  51. 치료 유효량의 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물 및 1종 이상의 인지 증진제, 기억 증진제 또는 콜린 에스테라제 억제제를 포유동물 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 Aβ-관련 병리상태를 치료 또는 예방하는 방법.
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