MX2011004918A - Isoindoles sustituidos como inhibidores de enzima de escision de proteina precursora de amiloide del sitio beta y sus usos. - Google Patents

Isoindoles sustituidos como inhibidores de enzima de escision de proteina precursora de amiloide del sitio beta y sus usos.

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MX2011004918A MX2011004918A MX2011004918A MX2011004918A MX 2011004918 A MX2011004918 A MX 2011004918A MX 2011004918 A MX2011004918 A MX 2011004918A MX 2011004918 A MX2011004918 A MX 2011004918A MX 2011004918 A MX2011004918 A MX 2011004918A
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Joerg Holenz
Peter Soederman
Didier Rotticci
Laszlo Rakos
Karin Kolmodin
Johan Lindstroem
Sofia Karlstroem
Stefan Von Berg
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Astrazeneca Ab
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I) y sus composiciones farmacéuticas. Adicionalmente, la presente invención se refiere a métodos terapéuticos para el tratamiento y/o prevención de patologías relacionadas con Aß tales como síndrome de Down, angiopatía ß-amiloide tal como, a modo no taxativo, angiopatía amiloide cerebral o hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deficiencia cognitiva tales como, a modo no taxativo, deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit atencional asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer o demencia, incluyendo demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico-basal. (Ver fórmula (I)).

Description

ISOINDOLES SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE ENZIMA DE ESCISION DE PROTEINA PRECURSORA DE AMILOIDE DEL SITIO BETA Y SUS USOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos y sus composiciones farmacéuticas. Adicionalmente, la presente invención se refiere a métodos terapéuticos para el tratamiento y/o prevención de patologías relacionadas con ?ß tales como síndrome de Down, angiopatía ß-amiloide tal como, a modo no taxativo, angiopatía amiloide cerebral o hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deficiencia cognitiva tales como, a modo no taxativo, deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit atencional asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer o demencia, incluyendo demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico-basal .
Antecedentes de la Invención Varios grupos han identificado y aislado proteinasas de aspartato que tienen actividad de ß-secretasa (Husain et al., 1999; Lin et . al, 2000; Yan et . al, 1999; Sinha et . al., 1999 y Vasar et . al., 1999). La ß-secretasa también se conoce en la bibliografía como Asp2 (Yan et . al, 1999), enzima de EF.:219795 escisión de APP del sitio beta (BACE) (Vasar et . al., 1999) o memapsin-2 (Lin et al., 2000). La BACE se identificó utilizando distintos abordajes experimentales tales como análisis de base de datos EST (Husain et al. 1999); clonación de expresión (Vasar et al. 1999); identificación de homólogos humanos de bases de datos públicas de proteínas de C. elegans previstas (Yan et al. 1999) y finalmente mediante utilización de un inhibidor para purificar la proteína de cerebro humano (Sinha et al. 1999) . De esta forma, cinco grupos que utilizaron tres abordajes experimentales diferentes identificaron la misma enzima, fundamentando así que la BACE es una ß-secretasa. También cabe mencionar la bibliografía relacionada con las patentes: WO96/40885, EP871720, Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,942,400 y 5,744,346, EP855444, US 6,319,689, W099/64587, W099/31236, EP1037977, WO00/17369, O01/23533, O0047618, WO00/58479, O00/69262, WO01/00663, O01/00665 y US 6,313,268.
Se ha encontrado que la BACE es una proteinasa aspártica similar a la pepsina, consistiendo la enzima madura en el dominio catalítico N-terminal, un dominio de transmembrana y un pequeño dominio citoplásmico . La BACE tiene una óptima actividad a un pH de 4,0-5,0 (Vasar et al, 1999) y es débilmente inhibida por inhibidores de pepsina convencionales tales como pepstatina. Se ha demostrado que el dominio catalítico menos el dominio transmembrana y citoplásmico tiene actividad contra péptidos sustrato (Lin et al, 2000) . La BACE es una proteína unida a membrana tipo 1 que se sintetiza como una proenzima parcialmente activa y se expresa abundantemente en el tejido cerebral. Se cree que representa la principal actividad de ß-secretasa y se la considera la etapa limitante de la tasa en la producción de proteína ß amiloide (?ß) . Por lo tanto, es de especial interés en la patología de la enfermedad de Alzheimer y en el desarrollo de fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
La ?ß o proteína ß amiloide es el principal componente de las placas cerebrales que son características de la enfermedad de Alzheimer (De Strooper et al, 1999). La ?ß es un péptido de 39-42 residuos formado por la escisión específica de una proteína de transmembrana clase 1 llamada APP, o proteína precursora amiloide. La escisión de la APP por parte de la BACE genera el fragmento extracelular soluble ???ß y el fragmento CTF (C99) unido a la membrana que posteriormente es escindido por la ?-secretasa para generar el péptido ?ß .
Se estima que la enfermedad de Alzheimer (AD) aqueja a más de 20 millones de personas en todo el mundo y se cree que es la forma de demencia más común. La enfermedad de Alzheimer es una demencia progresiva en la que grandes depósitos de productos de degradación de proteínas agrupados - placas amiloides y ovillos - se acumulan en el cerebro. Se cree que las placas amiloides son responsables del deterioro mental observado en pacientes con enfermedad de Alzheimer.
La probabilidad de desarrollar la enfermedad de Alzheimer aumenta con la edad y, a medida que la población adulta del mundo desarrollado aumenta, esta enfermedad se está convirtiendo en un problema cada vez mayor. Además, existe una relación familiar con la enfermedad de Alzheimer y, en consecuencia, las personas que tienen la doble mutación de la APP conocida como la mutación sueca (en la que la APP mutada forma un sustrato considerablemente mejorado para la BACE) corren un riesgo mucho mayor de desarrollar la AD y también de desarrollar la enfermedad a una edad temprana (ver también los documentos US 6.245.964 y US 5.877.399 relacionados con roedores transgénicos que tienen la APP-sueca) . En consecuencia, existe también una fuerte necesidad de desarrollar un compuesto que pueda utilizarse de forma profiláctica para estas personas.
El gen que codifica la APP se encuentra en el cromosoma 21, que es también el cromosoma que se encuentra como copia extra en el síndrome de Down. Los pacientes con el síndrome de Down tienden a desarrollar la enfermedad de Alzheimer a una edad temprana, mostrando casi todos los mayores de 40 años una patología tipo Alzheimer (Oyama et al., 1994) . Se cree que esto se debe a la copia extra del gen de la APP que se encuentra en estos pacientes, que conduce a la sobreexpresión de la APP y, por lo tanto, a mayores niveles de ?ß, lo que provoca la alta prevalencia de la enfermedad de Alzheimer observada en esta población. De esta forma, los inhibidores de BACE podrían ser útiles para reducir la patología tipo Alzheimer en pacientes con el síndrome de Down .
Los fármacos que reducen o bloquean la actividad de la BACE reducirían, por lo tanto, los niveles de ?ß y los niveles de fragmentos de ?ß en el cerebro, o donde se depositen la ?ß o fragmentos de la misma, y de esta forma ralentizarían la formación de placas amiloides y el avance de la AD u otras afecciones que tienen que ver con la acumulación de ?ß o fragmentos de la misma (Yankner, 1996; De Strooper y Konig, 1999) . Por lo tanto, la BACE es un importante candidato para el desarrollo de fármacos para el tratamiento y/o profilaxis de patologías relacionadas con ?ß tales como síndrome de Down, angiopatía ß-amiloide tal como, a modo no taxativo, angiopatía amiloide cerebral o hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deficiencia cognitiva tales como, a modo no taxativo, deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit atencional asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer o demencia, incluidas demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico-basal .
Por lo tanto, sería útil inhibir la acumulación de ?ß y porciones de la misma mediante la inhibición de BACE a través de inhibidores tales como los compuestos que se proporcionan en la presente invención.
El potencial terapéutico de la inhibición de la acumulación de ?ß ha llevado a muchos grupos a aislar y caracterizar enzimas de secretasa y a identificar sus posibles inhibidores (ver, por ejemplo, WO01/23533 A2 , EP0855444, WO00/17369, WO00/58479, WOOO/47618, WO00/77030, WO01/00665, WO01/00663, WOOl/29563, O02/25276, US5, 942,400, US6, 245,884, US6,221,667, US6,211,235, O02/02505, O02/02506, WO02/02512, WO02/02518, WO02/02520, O02/14264, WO05/058311, WO05/097767, WO06/041404, O06/041405, O06/0065204, W006/0065277, US2006287294 , O06/138265, US20050282826 US20050282825, US20060281729 , WO06/138217, WO06/138230, WO06/138264, WO06/138265, WO06/138266, WO06/099379, WO06/076284, US20070004786, US20070004730, WO07/011833, WO07/011810, US20070099875, US20070099898, O07/058601, WO07/058581, WO07/058580, WO07/058583, WO07/058582, O07/058602, WO07/073284, WO07/049532, WO07/038271, WO07/016012, W007/005366, WO07/005404 O06/0009653) Sumario de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) : (I) !0 en donde R1 se selecciona de halógeno, ciano, N02, S02R2, alquiloC1-6, alqueniloC2.6 , alquiniloC2-6 , NR3R4 , OR2, C(0)R2, C(0)NR3R4 y COOR2, en donde el alquiloC1-6, alqueniloC2-6 o alquiniloC2-6 está opcionalmente sustituido por uno o más R7; i5 R2 es alquiloCi-6, alqueniloC2-6 o alquiniloC2-6 , en donde el alquiloCi.6, alqueniloC2-6 o alquiniloC2-6 está opcionalmente sustituido por uno o más R7; R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquiloCi-6, alqueniloC2-6 , alquiniloC2-6 , arilo, heteroarilo, 20 heterociclilo y carbociclilo, en donde el alquiloCi-6, alqueniloC2-6 alquiniloC2_6 , arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más o R3 y R4 junto con el átomo al que están unidos, forman 25 un anillo de 4 a 7 miembros; A se selecciona de arilo y heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más R5; B es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más R6; C se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquiloC3-6, cicloalqueniloC3- 6, alquiloCi-6, alqueniloC2-6 / alquiniloC2-6, alquilCi-6cicloalquiloC3-6, alquilC -gheterocicliloCs-e, alquilCi-6arilo, alquilCi-Gheteroarilo y alquenilC2-6cicloalquiloC3-6 , en donde el arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquiloC3-6 , cicloalqueniloC3-6, alquiloCi-6, alqueniloC2-6 / alquiniloC2-6 , alquilCi-6cicloalquiloC3-6, alquilCi-6heterocicliloC3-6 , alquilCi-6arilo, alquilCi-6heteroarilo o alquenilC2-6cicloalquiloC3-6 está opcionalmente sustituido por uno a tres R7; R5 se selecciona de halógeno, ciano, alquiloCi_6, haloalquiloCi-6, cicloalquiloC3-6 , OalquiloCi-6 y OalquilCi-6arilo, en donde el alquiloCi-6, cicloalquiloC3-6, OalquiloCi-6 u OalquilCi-6arilo está opcionalmente sustituido por uno a tres R7; R6 es halógeno, hidroxi, metoxi, o ciano; R7 se selecciona de halógeno, alquiloCi-6, S02alquiloCi-3 , OalquiloCi-3, OhaloalquiloC1-3 , alquilCi-3OH, alquilCi-3NR8R9, OH, ciano, C (0) OalquiloCi-3 y NR8R9, en donde el alquiloCi-6, S02alquiloCi-3, OalquiloCi-3 , OhaloalquiloCi-3, alquilC1-3OH, alquilCi-3NR8R9 o C (O) OalquiloCi-3 está opcionalmente sustituido por uno o más R10; R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquiloCi-6, haloalquiloCi-6 , alqueniloC2-6 , alquiniloC2-6 / alquilCi-3Oarilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo, en donde el alquiloCi-6, haloalquiloC1-6 , alqueniloC2-6 / alquiniloC2-6 / alquilCi-3NR1:LR12 , alquilCi-3Oarilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más R10; o R8 y R9 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de 4 a 6 miembros; R10 se selecciona de halo, alquiloCi-3, OalquiloCi-3 y OhaloalquiloC1-3 ; R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno alquiloCi-3 y haloalquiloCi-3 ; m es 0 , 1 o 2 ; con la condición de que cuando C es alquiloCi-6 entonces R7 no es OalquiloC1-3 u OhaloalquiloCi-3 ; como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, R1 se selecciona de halógeno, ciano, N02, S02R2, alquiloCi-s, NR3R4, OR2 , C(0)R2, C(0)NR3R4 y COOR2, en donde el alquiloCi-6 está opcionalmente sustituido por uno o más R7; R2 es alquiloC1-6, alqueniloC2-6 o alquiniloC2-6, en donde el alquiloCi-6 , alqueniloC2-6 o alquiniloC2-6 está opcionalmente sustituido por uno o más R7; R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquiloCi-6, arilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo, en donde el alquiloCi-6, alqueniloC2-s , alquiniloC2-6 , arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más R7; o R3 y R4 junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo de 4 a 7 miembros; A se selecciona de arilo y heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más R5; B es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más R6; C se selecciona de halógeno, ciano, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquiloC3-6, cicloalqueniloC3-6, alquiloCi-6, alqueniloC2-6 , alquiniloC2-6, alquilCi-6cicloalquiloC3-6, alquilCi-6heterocicliloC3-6, alquilCi-sarilo, alquilCi-6heteroarilo y alquenilC2-6cicloalquiloC3-6, en donde el arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquiloC3-6 , cicloalqueniloC3- e, alquiloCi-6, alqueniloC2-6 , alquiniloC2-6 , alquilC!-6cicloalquiloC3-6 , alquilCi-6heterocicliloC3-s , alquilCi-6arilo, alquilCi-6heteroarilo o alquenilC2-6cicloalquiloC3-6 está opcionalmente sustituido por uno a tres R7; R5 se selecciona de halógeno, ciano, alquiloCi-6, haloalquiloCi-6 , cicloalquiloC3-6 , OalquiloCi-6 y OalquilCi-6arilo, en donde el alquiloCi-6, cicloalquiloC3-6, OalquiloCi-s u OalquilCi-6arilo está opcionalmente sustituido por uno a tres R7; R6 es halógeno, hidroxi, metoxi o ciano; R7 se selecciona de halógeno, alquiloCi-6, S02alquiloCi-3 , OalquiloC1-3, OhaloalquiloCi-3 , alquilC1-3OH, alquilC1-3NR8R9 , OH, ciano, C (0) OalquiloCi-3 y NR8R9, en donde el alquiloCi-6, S02alquiloCi-3, OalquiloCi-3 , OhaloalquiloCi-3 , alquilCi-30H, alquilCi-3NR8R9 o C (0) OalquiloCi-3 está opcionalmente sustituido por uno o más R10; R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquiloCi-6, haloalquiloCi-6 , alquilCi-3NR11R12 , alquilC1-30arilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo, en donde el alquiloCi-6, haloalquiloCi-G , alquilCi-3NR1:LR12 , alquilCi-30arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más R10; o R8 y R9 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de 4 a 6 miembros; R10 se selecciona de halo, alquiloCi-3, OalquiloCi-3 y OhaloalquiloCi-3 ; R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno alquiloCi-3 y haloalquiloC!-3; m es 0 , 1 o 2.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, R1 se selecciona de halógeno, ciano, N02, S02R2, alquiloC1-6, NR3R4, OR2, C(0)R2 y COOR2, en donde el alquiloCi-6 está opcionalmente sustituido por uno o más R7; R2 es alquiloCi-6, en donde el alquiloCi-6 está opcionalmente sustituido por uno o más R7,- R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquiloCi-6, arilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo, en donde el alquiloCi-6, alqueniloC2-6/ alquiniloC2-6 / arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más R7; A se selecciona de arilo y heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más R5 ; B es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más R6; C se selecciona de halógeno, ciano, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquiloC3-6, cicloalqueniloC3-6 , alquiloCx-s, alquilC1-6cicloalquiloC3-6 , alquilCi-6heterocicliloC3-6 , alquilCi_6arilo y alquilCi-6heteroarilo, en donde el arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquiloC3-6, cicloalqueniloC3- 6, alquiloCi-6, alquilCi-6cicloalquiloC3-6 , alquilCi. 6heterocicliloC3-6, alquilCi-6arilo o alquilCi-6heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno a tres R7,- R5 se selecciona de halógeno, ciano, alquiloC1-6, haloalquiloC1-6 , cicloalquiloC3-6 , OalquiloCi-s y OalquilCi-6arilo, en donde el alquiloCi_6, cicloalquiloC3-6 , OalquiloCi-6 u OalquilCi-6arilo está opcionalmente sustituido por uno a tres R7; R6 es halógeno o hidroxi; R7 se selecciona de halógeno, alquiloCi-6, S02alquiloCi-3 , OalquiloC1-3 , OhaloalquiloC1-3 , alquilCi-3OH, ciano, C (0) OalquiloCi-3 y NR8R9, en donde el alquiloC1-6, S02alquiloCi-3, 0alquiloC1-3 , OhaloalquiloC1-3 , alquilCi-3OH o C (O) OalquiloCi-3 está opcionalmente sustituido por uno o más R10; R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquiloCi-6, haloalquiloCi-6 , alquilCi-3NRi:LR12 , alquilCi-30arilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo, en donde el alquiloCi-6, haloalquiloCi-6 , alquilC1-3NR11R12, alquilCi-30arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más R10; R10 se selecciona de halo, alquiloO^, 0alquiloC1-3 y OhaloalquiloCi-3 ,· R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno alquiloCi-3 y haloalquiloCi-3; m es 0 o 1.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, A es heteroarilo.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, el heteroarilo es piridilo o pirimidilo.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, A es arilo.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, el arilo es fenilo.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, A no está sustituido.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, A está sustituido por uno o más R5.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, R5 es ciano, alquiloC1-6, haloalquiloC1-5 , cicloalquiloC3-6 u OalquiloCi-6 , en donde el alquiloCi-6 está opcionalmente sustituido por uno a tres R7.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, B es arilo.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, el arilo es fenilo.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, B es heteroarilo.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, el heteroarilo es piridilo.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, B no está sustituido.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, B está sustituido por un R6.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, R6 es fluoro.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, R6 es hidroxi.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, C se selecciona de halógeno, ciano, arilo, heteroarilo, cicloalquiloC3-6 , alquiloCi-6, alquilCi-scicloalquiloC3-6 , alquilCi-6heterocicliloC3-6 , alquilCi-sarilo y alquilCi-6heteroarilo, en donde el arilo, heteroarilo, cicloalqui loC3-6 / alquiloC1-6, alquilCi-6cicloalquiloC3-6 , alquilCi-6heterocicliloC3-6 , alquilCi-6arilo o alquilCi-6heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno a tres R7 ; De acuerdo con una modalidad de la presente invención, C es arilo o heteroarilo.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, el arilo es fenilo.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, el heteroarilo se selecciona de pirimidilo y piridilo.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, C no está sustituido.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, C está sustituido por uno a tres R7.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, R7 se selecciona de halógeno, alquiloCi-6, S02alquiloC1-3 , OalquiloCi-3 , OhaloalquiloCi-3 y ciano.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, m es 0.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, m es 0 ; A no es piridilo sustituido por CH3; B no es fenilo sustituido por fluoro; C no es piridilo sustituido por S02CH3.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, A se selecciona de arilo y heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más R5; B es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más R6; C se selecciona de arilo y heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno a tres R7 ,- R5 se selecciona de halógeno, ciano, alquiloCi-6, haloalquiloCi-6, cicloalquiloC3-6 y OalquiloCi-6 y en donde el alquiloC1-6 está opcionalmente sustituido por un R7; R6 es halógeno o hidroxi; R7 se selecciona de halógeno, alquiloCi-6, S02alquiloCi-3, OalquiloCi-3 , OhaloalquiloCi-3 , ciano; m es 0.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, A es piridilo, pirimidilo o fenilo.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, B es piridilo o fenilo.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, C es fenilo, piridilo o pirimidilo.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, A es heteroarilo sustituido por un R5; B es arilo; C es heteroarilo.
La presente invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (la) en donde R1 se selecciona de fenilo, piridilo, pirimidinilo, ( fenil ) fenilo, (piridil) fenilo, (pirazin) fenilo, (pirimidinil) fenilo, en donde todos los grupos se sustituyen opcional e independientemente por uno a tres grupos R' ; R2 se selecciona de hidrógeno, cicloalquiloC3-6, alquiloCi-6, alquiloCi-6 halogenado, alcoxiCi-6, alcoxiCi-6 halogenado, piridilo, pirimidinilo, fenilo, en donde los grupos fenilo, piridilo y pirimidinilo se sustituyen opcional e independientemente por uno a tres grupos R' o hidroxi, S02alquiloCi-6 y cicloalquiloC3-S ; R' se selecciona de halógeno, alquiloC1-6, alquiloC1-6 halogenado, alcoxiCi-6, alcoxiCi-6 halogenado, ciano y cianometilo; Y se selecciona de N, CH y CF; y X1 y X2se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro y fluoro, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Adicionalmente , una modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula la en donde R1 se selecciona de fenilo, 4-piridilo, 3-piridilo, 2-piridilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin- -ilo , 3 -( fenil ) fenilo , 3- (2-piridil) fenilo, 3 - (3 -piridil ) fenilo , 3 -pirazin- 2 - ilfenilo , 3 -pirimidin- 5 - il - fenilo , 3 -pirazin-2 - il - fenilo , en donde todos los anillos se sustituyen opcional e independientemente por uno a tres grupos R' , hidroxi, S02alquiloCi-6, o cicloalquiloC3-6 ; R2 se selecciona de hidrógeno, cicloalquiloC3-6 , alquiloCi-6f alquiloCi-6 halogenado, alcoxiCi-6, alcoxiCi-s halogenado, 3-piridilo, pirimidin-5-ilo, fenilo y 2-piridilo, en donde los grupos fenilo, piridilo y pirimidinilo se sustituyen opcional e independientemente por uno a tres grupos R' ; R' se selecciona de halógeno, alquiloCi-6, alquiloCi-6 halogenado, alcoxiC1-6, alcoxiC1-6 halogenado, ciano y cianometilo; Y se selecciona de N, CH y CF; y X1 y X2se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro y fluoro, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Adicionalmente , una modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula la en donde R1 se selecciona de 4-metoxifenilo, 2 , 6-dimetil-4-piridilo, 2- (difluorometil) -6-metil-4-piridilo, 3 -ciano-4 -metoxi-fenilo, 3- (cianometil) -4-metoxi-5-metil-fenilo, 6-metoxi-5- (trifluorometil ) -3-piridilo, 3-ciano-4-metoxi-5-metil-fenilo, 2- (trifluorometil) -4-piridilo, 4-piridilo, pirimidin-5-ilo, 2-metoxi-4-piridilo, 2 -metil-4 -piridilo, 2 - (difluorometil ) -4 -piridilo, 2-ciclopropil-4-piridilo, 3- (2 - fluoro-3 -metoxi -fenil) fenilo, 3- ( 3 -clorofenil ) fenilo, 3- (4-ciano-2-piridil) fenilo, 3- (4-metoxi-2-piridil) fenilo, 3- (5-ciano-3-piridil) fenilo, 3- (5-fluoro-3-piridil) fenilo, 3-fluoro-4-metoxi-5-metil-fenilo, 3-pirazin-2-ilfenilo, 3-pirimidin-5-ilfenilo, 4-hidroxi-3-pirazin-2-il-fenilo, 4-metoxi-3 , 5-dimetil-fenilo, 4-metoxi-3-pirimidin-5-il-fenilo, 5- (difluorometoxi) -4, 6-dimetil-2-piridilo, 3 , 4 -difluoro-5 -metoxifenilo 2 , 6-dimetilpirimidin-4-ilo y 5 -metoxi -4 , 6 -dimetil-2 -piridilo; R2 se selecciona de hidrógeno, ciclopropilo, difluorometilo, metoxi, trifluorometilo, 5-ciano-3-piridilo, pirimidin-5-ilo, 2-fluoro-3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-2- ridilo, 5-metilsulfonil-3-piridilo, 5-fluoro-3 -piridilo y piridilo; Y se selecciona de , CH y CF; y X1 y X2se seleccionan independientemente de hidrógeno, oro y fluoro, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también se refiere a un compuesto acuerdo con la fórmula (Ib) en donde R1 se selecciona de 4 -piridilo opcionalmente sustituido por un grupo R' ; R2 se selecciona de pirimidin-5-ilo, opcionalmente sustituido por un grupo R' ; y R' se selecciona de halógeno, alquiloCi-s, alquiloCi-6 halogenado, alcoxiCi-6, alcoxiCi-6 halogenado, ciano y cianometilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Adicionalmente , una modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula Ib en donde R1 se selecciona de 2- ( rifluorometil ) -4-piridilo y 2-metil-4 -piridilo ; y R2 se selecciona de pirimidin-5-ilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también se refiere a un compues acuerdo con la fórmula (Ic) en donde R1 se selecciona de fenilo, piridilo y pirimidinilo, en donde todos los grupos se sustituyen opcional e independientemente por uno a tres grupos R' o S02alquiloCi-6; R2 se selecciona de piridilo y pirimidinilo, en donde ambos grupos se sustituyen opcional e independientemente por uno a tres grupos R' ; y R' se selecciona de halógeno, alquiloCi-s, alquiloCi-6 halogenado, alcoxiC1-6, alcoxiCi-6 halogenado, ciano y cianometilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Adicionalmente , una modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula Ic en donde R1 se selecciona de fenilo, 4-piridilo, 2-piridilo, pirimidin-4-ilo, 3 -piridilo, en donde todos los grupos se sustituyen opcional e independientemente por uno a tres grupos R' o S02alquiloCi-6 ; R2 se selecciona de 3-piridilo y pirimidin-5-ilo, en donde ambos grupos se sustituyen opcional e independientemente por uno a tres grupos R' ; y R' se selecciona de halógeno, alquiloCi-5, alquiloCi-s halogenado, alcoxiCi-6, alcoxiCi_6 halogenado, ciano y cianometilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Adicionalmente , una modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula Ic en donde R1 se selecciona de 4 -metoxifenilo, 2 , 6-dimetil-4-piridilo, 2- (difluorometil) -6-metil-4-piridilo, 3-ciano-4-metoxi-fenilo, 5-metoxi-4 , 6-dimetil-2-piridilo, 2,6-dimetilpirimidin-4-ilo, 3- (cianometil) -4-metoxi-5-metil-fenilo, 6-metoxi-5- (trifluorometil) -3-piridilo y 3-ciano-4-metoxi-5-metil-fenilo; y R2 se selecciona de 5-ciano-3-piridilo y pirimidin-5-ilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (Id) en donde R se selecciona de piridilo, pirimidinilo y (pirimidin) fenilo y todos los grupos se sustituyen opcional e independientemente por uno a tres grupos R' ; R2 se selecciona de pirimidinilo, fenilo, piridilo y metoxi, en donde los grupos pirimidinilo, fenilo y piridilo se sustituyen opcional e independientemente por uno a tres grupos R' ; y R' se selecciona de halógeno, alquiloCi-6, alquiloCi-6 halogenado, alcoxiCi-6, alcoxiCi-6 halogenado, ciano y cianometilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Adicionalmente , una modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula Id en donde R1 se selecciona de 4-piridilo, pirimidin-5-ilo y 3-pirimidin-5-ilfenilo y todos los grupos se sustituyen opcional e independientemente por uno a tres grupos R' ; R2 se selecciona de pirimidin-5-ilo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo y metoxi, en donde los grupos pirimidin-5-ilo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo se sustituyen opcional e independientemente por uno a tres grupos R' ; y R' se selecciona de halógeno, alquiloCi-s, alquiloCi-6 halogenado, alcoxiC1-6, alcoxiCi-6 halogenado, ciano y cianometilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Adicionalmente, una modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula Id en donde R1 se selecciona de 2- (trifluorometil ) -4-piridilo, 4-piridilo, pirimidin-5 - ilo, 2 -metoxi-4 -piridilo y 3-pirimidin-5-ilfenilo; y R2 se selecciona de pirimidin-5-ilo, 2-fluoro-3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-2-piridilo, 5-ciano-3-piridilo y metoxi, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (le) en donde R1 es piridilo, opcionalmente sustituido por uno a tres grupos R' ; R2 se selecciona de pirimidinilo y piridilo, en donde ambos grupos están opcionalmente sustituidos por uno a tres grupos R' ; y R' se selecciona de halógeno, alquiloCi-6, alquiloCi-6 halogenado, alcoxiCi-6, alcoxiCi-6 halogenado, ciano · y cianometilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Adicionalmente , una modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula le en donde R1 es 4 -piridilo, opcionalmente sustituido por uno a tres grupos R' ; R2 se selecciona de pirimidin-5 -ilo y 3-piridilo, en donde ambos grupos están opcionalmente sustituidos por uno a tres grupos R' ; y R' se selecciona de halógeno, alquiloCi-6, alquiloCi-6 halogenado, alcoxiC1-6, alcoxiC1-6 halogenado, ciano y cianometilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Adicionalmente , una modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula le en donde R1 se selecciona de 2 -metil -4 -piridilo y 2-(trifluorometil) -4-piridilo; y R2 se selecciona de pirimidin-5-ilo, 5-metilsulfonil-3-piridilo, 5-ciano-3 -piridilo, 5-fluoro-3 -piridilo y 3-piridilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (If) en donde R1 se selecciona de piridilo, ( fenil ) fenilo (piridil ) fenilo, fenilo, pirazinilfenilo, pirimidinilfenilo en donde todos los grupos se sustituyen opcional independientemente por uno a tres grupos R' ; R2 se selecciona de hidrógeno, piridilo, cicloalquiloC3 6, alquiloCx-6, alquiloCi-6 halogenado, alcoxiCi-6, alcoxiCi-6 halogenado, difluorometilo, metoxi , pirimidinilo y trifluorometilo, en donde los grupos piridilo y pirimidinilo se sustituyen opcional e independientemente por uno a tres grupos R' ; y R' se selecciona de halógeno, alquiloCi-6, alquiloCi-s halogenado, alcoxiCi-6, alcoxiCi-6 halogenado, ciano y cianometilo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Adicionalmente , una modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula If en donde R1 se selecciona de piridilo, (fenil) fenilo, (piridil ) fenilo, fenilo, pirazinilfenilo, pirimidinilfenilo, en donde todos los grupos se sustituyen opcional e independientemente por uno a tres grupos R' ; R2 se selecciona de hidrógeno, piridilo, ciclopropilo, difluorometilo, metoxi, pirimidinilo y trifluorometilo, en donde el piridilo y pirimidinilo se sustituyen opcional e independientemente por uno a tres grupos R' ; y R' se selecciona de halógeno, alquiloCi-S/ alquiloCi-6 halogenado, alcoxiCi-6, alcoxiCi-6 halogenado, ciano y cianometilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Adicionalmente, una modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula If en donde R1 se selecciona de 4 -piridilo, 3- (fenil) fenilo, 3- (2-piridil) fenilo, 3- (3 -piridil) -fenilo, fenilo, 3-pirazin-2-ilfenilo, 3-pirimidin-5-ilfenilo, 2-piridilo, en donde todos los anillos se sustituyen opcional e independientemente por uno a tres grupos R' ; R2 se selecciona de hidrógeno, 3 -piridilo, ciclopropilo, difluorometilo, metoxi, pirimidin-5-ilo y trifluorometilo, en donde el 3-piridilo y pirimidin-5-ilo se sustituyen opcional e independientemente por uno a tres grupos R' ; y R' se selecciona de halógeno, alquiloCi-6, alquiloCi-6 halogenado, alcoxiCi_6, alcoxiCi_6 halogenado, ciano y cianometilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Adicionalmente , una modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula If en donde R1 se selecciona de 2- (difluorometil) -4-piridilo, 2- (difluorometil) -6-metil-4-piridilo, 2 -ciclopropil-4 -piridilo, 3- (2-fluoro-3-metoxi-fenil) fenilo, 3- (3-clorofenil) fenilo, 3- (4-ciano-2-piridil) fenilo, 3 - (4 -metoxi -2 -piridil) fenilo, 3- (5-ciano-3-piridil) -fenilo, 3- (5-fluoro-3-piridil) fenilo, 3-fluoro-4-metoxi-5-metil-fenilo, 3-pirazin-2-ilfenilo, 3-pirimidin-5-ilfenilo, 4-hidroxi-3-pirazin-2-il-fenilo, 4-metoxi-3 , 5-dimetil-fenilo, 4-metoxi-3-pirimidin-5-il-fenilo, 5- (difluorometoxi ) -4 , 6 -dimetil -2 -piridilo y 5-metoxi-4 , 6-dimetil-2-piridilo; R2 se selecciona de hidrógeno, 5-fluoro-3-piridilo, ciclopropilo, difluorometilo, metoxi, pirimidin-5-ilo y trifluorometilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también se refiere a un compuesto que se selecciona de 4-Fluoro-l- (2-fluoro-5- (pirimidin-5-il) fenil) -1- (2-metilpiridin-4 - il ) - 1H- isoindol-3 -amina; 5- (3- (3-Amino-4-fluoro-1- (2-metilpiridin-4-il) -1H-isoindol-l-il) -4-fluorofenil) nicotinonitrilo; 4-Fluoro-l- (2-fluoro-5- (5-fluoropiridin-3-il) fenil) -1-(2-metilpiridin-4-il) - 1H- isoindol-3 -amina; 4-Fluoro-l- (2-fluoro-5- (piridin-3-il) fenil) -1- (2-metilpiridin-4-il) - 1H- isoindol-3 -amina; 4-Fluoro-l- (2-fluoro-5- (pirimidin-5-il) fenil) -1- (2- ( trifluorometil) piridin-4 - il) -lH-isoindol -3 -amina ; 5- (3- ( 3 -Amino-4-fluoro-1- (2- (trifluorometil) iridin-4-il) -lH-isoindol-l-il) -4-fluorofenil) nicotinonitrilo; 4-Fluoro-l- (2-fluoro-5- (5- (metilsulfonil) piridin-3 -il) fenil) -1- (2- (trifluorometil) piridin-4-il) - 1H-isoindol-3 -amina; 1- (3 ' -Clorobifenil-3-il) -4-fluoro-1- (piridin-4 - il ) -1H-isoindol - 3 -amina ; 4-Fluoro-l- (piridin-4 - il ) -1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -1H- isoindol-3 -amina; {R) y (S) 4-Fluoro-l- (piridin-4 - il ) -1- (3- (pirimidin-5 il) fenil) -lfí-isoindol-3-amina, 4-Fluoro-l- (4-fluoro-3- (pirimidin-5-il) fenil) -1- (2-(trifluorometil) piridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina; {R) y (S) 4-Fluoro-l- (4-fluoro-3- (pirimidin-5 il) fenil) -1- (2- (trifluorometil) piridin-4 - il) -lH-isoindol-3-amina; 4-Fluoro-l- (21 -fluoro-31 -metoxibifenil-3-il) -1- (piridin 4-il) -lH-isoindol-3-amina; 4-Fluoro-l- (3- (5-fluoropiridin-3-il) fenil) -1- (piridin-4 il) -lH-isoindol-3-amina; 4-Fluoro-l- (4-fluoro-3- (pirimidin-5-il) fenil) -1-(piridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina; 4-Fluoro-l- (4 -metoxifenil) -1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -1H- isoindol - 3 - amina ; 1- (21 , 6-Difluoro-31 -metoxibifenil-3-il) -4-fluoro-l- (pirimidin-5-il) -lfí-isoindol-3-amina; 4-Fluoro-l- (4-fluoro-3- (4 -metoxipiridin-2 - il ) fenil) -1- (pirimidin-5-il) -lH-isoindol-3-amina; 4- Fluoro-l- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -1- (2- (trifluorometil) piridin-4 - il ) - líí- isoindol -3 -amina; 1- (2 ' , 6-Difluoro-3 ' -metoxibifenil-3-il) -4-fluoro-1- (pirimidin-5-il) - 1H- isoindol -3 -amina; 5- (3- (3-Amino-l- (2 , 6-dimetilpiridin-4 -il) -4-fluoro-lH-isoindol - 1- il ) fenil ) nicotinonitrilo ; 5- (3- (3-Amino-4-fluoro-1- (2- (trifluorometil ) piridin-4 -il) -lH-isoindol-l-il) fenil) nicotinonitrilo; 4-Fluoro-l- (4-fluoro-3- (pirimidin-5-il) fenil) -1- (2-metoxipiridin-4 - il) - 1H- isoindol - 3 -amina ; 5- (5- (3-Amino-4-fluoro-1- (2- (trifluorometil ) piridin-4-il) -lH-isoindol-l-il) -2-fluorofenil) nicotinonitrilo; 5- (5- (3-Amino-4-fluoro-1- (piridin-4-il) -lH-isoindol-1-il) -2-fluorofenil) nicotinonitrilo ; 4-Fluoro-l- ( 2 -metoxipiridin-4 - il ) -1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -lH-isoindol-3-amina; 5- (3- (3-amino-4-fluoro-1- (2-metoxipiridin-4-il) -1H-isoindol-l-il) fenil) nicotinonitrilo; 4-Fluoro-l- (2-metoxipiridin-4-il) -1- (3- (pirazin-2-il) fenil) -1H- isoindol -3 -amina; y 4-Fluoro-l- (3- (pirazin-2 - il ) fenil) -1- (2- ( trifluorometil) iridin-4 - il) -1H- isoindol -3 -amina; 1- (2-Ciclopropilpiridin-4-il) -4-fluoro-l- (3- (pirimidin-5-il) fenil) - 1H- isoindol -3 -amina; 1- (2- (Difluorometil) -6-metilpiridin-4-il) -4-fluoro-l- (3 (pirimidin-5-il) fenil) - 1H- isoindol -3 -amina; 1- (2- (Difluorometil) -6-metilpiridin-4-il) -4-fluoro-l- (2 (pirimidin-5-il) piridin-4 -il) - 1H- isoindol -3 -amina; 4-Fluoro-l- (3-fluoro-4-metoxi-5-metilfenil) -1- (2- (pirimidin-5 - il) piridin-4 - il ) - 1H- isoindol - 3-amina ; 4-Fluoro-l- (4 -metoxi -3 , 5 -dimetilfenil ) -1- (2- (pirimidin-5-il) iridin-4-il) -1H- isoindol -3 -amina; 4-Fluoro-l- (5-metoxi-4 , 6-dimetilpiridin-2-il) -1- (2-(pirimidin-5-il) piridin-4-il) -lií- isoindol -3 -amina; 1- (2-Ciclopropilpiridin-4-il) -4-fluoro-1- (3- (pirazin-2-il)fenil) -lH-isoindol-3-amina trifluoroacetato; 4-Fluoro-l- (3- (4-metoxipiridin-2-il) fenil) -1- (2-metoxipiridin-4-il) -1H- isoindol -3 -amina; 2- (3- (3-Amino-4-fluoro-1- (2-metoxipiridin-4-il) -IH-isoindol-l-il) fenil) isonicotinonitrilo; 1- (2- (Difluorometil)piridin-4-il) -4-fluoro-l- (3-(pirimidin-5-il) fenil) - 1H- isoindol -3 -amina; (R) y (S) 1- (2- (Difluorometil) piridin-4-il) -4-fluoro-l (3- (pirimidin-5-il) fenil) -lH-isoindol-3-amina; 1- (2- (Difluorometil)piridin-4-il) -4-fluoro-l- (2- (pirimidin-5-il) piridin-4-il) -1H- isoindol -3 -amina; 5- (3-Amino-4-fluoro-1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -IH-isoindol- 1- il ) -2 -metoxibenzonitrilo ; 4-Fluoro-l- (5-metoxi-4 , 6 -dimetilpiridin- 2 - il ) -1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) - 1H- isoindol - 3 -amina ,- 1- (2 , 6-Dimetilpirimidin-4-il) -4-fluoro-l- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -1H- isoindol -3 -amina; 1- (3 , 4-Difluoro- 5 -metoxifenil) -4-fluoro-l- (3- (pirimidin 5-il) fenil) - 1H- isoindol -3 -amina; 2- (5- (3-Amino-4-fluoro-1- (3- (pirimidin- 5 - il ) fenil) -1H-isoindol-l-il) -2-metoxi-3-metilfenil) acetonitrilo; 4-Fluoro-l- (4-fluoro-3-metoxifenil) -1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -lfí-isoindol-3-amina; 4-Fluoro-l- (6-metoxi-5- (trifluorometil) iridin-3 -il) -1-(3- (pirimidin-5-il) fenil) -lH-isoindol-3-amina; 4- (3-Amino-4-fluoro-1- (2- (trifluorometil) piridin-4-il) -lH-isoindol-l-il) -2- (pirazin-2-il) fenol ; 4-Fluoro-l- (4-metoxi-3- (pirimidin-5-il) fenil) -1- (2-(trifluorometil) piridin-4-il) -lJí-isoindol-3-amina; 1- (2-Ciclopropilpiridin-4-il) -4-fluoro-l- (2- (pirimidin-5-il) iridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina; 3- (5-Difluorometoxi-4 , 6-dimetil-piridin-2-il) -7-fluoro-3- (5 ' -fluoro- [2,3'] bipiridinil-4-il) -3H-isoindol-l-ilamina; 5- (3-Amino-4-fluoro-1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -líí-isoindol - 1-il) -2 -metoxi -3 -metilbenzonit ilo 6-Cloro-4-fluoro-1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -1- (2-(trifluorometil)piridin-4-il) - lH-isoindol -3-amina ; y 6-Cloro-4-fluoro-1- (2-metilpiridin-4-il) -1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -lH-isoindol-3-amina, como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) junto con excipientes, portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento .
En otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) , como un medicamento para el tratamiento o prevención de una patología relacionada con ?ß .
En otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) , cómo un medicamento para el tratamiento o prevención de una patología relacionada con ?ß, en donde la patología relacionada con ?ß es síndrome de Down, una angiopatía ß-amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con deficiencia cognitiva, deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit atencional asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con la enfermedad de Alzheimer, demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico-basal .
En otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) , como un medicamento para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer.
En otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) , en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una patología relacionada con ?ß . ¾i otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) , en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una patología relacionada con ?ß, en donde la patología relacionada con ?ß es síndrome de Down, una angiopatía ß-amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con deficiencia cognitiva, deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit atencional asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con la enfermedad de Alzheimer, demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico-basal .
En otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) , en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para inhibir la actividad de la BACE que comprende poner en contacto la BACE con un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) .
En otro aspecto de la invención, se proporciona un método de tratamiento o prevención de una patología relacionada con ?ß en un mamífero, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) .
En otro aspecto de la invención, se proporciona un método de tratamiento o prevención de una patología relacionada con ?ß en un mamífero, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) , en donde la patología relacionada con ?ß es síndrome de Down, una angiopatía ß-amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con deficiencia cognitiva, deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit atencional asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con la enfermedad de Alzheimer, demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico-basal .
En otro aspecto de la invención, se proporciona un método de tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula ( I ) .
En otro aspecto de la invención, se proporciona un método de tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) , en donde el mamífero es un humano.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un método de tratamiento o prevención de una patología relacionada con ?ß en un mamífero, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y al menos un agente potenciador cognitivo, un agente potenciador de la memoria o un inhibidor de la colinesterasa .
En otro aspecto de la invención, se proporciona un método de tratamiento o prevención de uná patología relacionada con ?ß en un mamífero, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y al menos un agente potenciador cognitivo, un agente potenciador de la memoria o un inhibidor de la colinesterasa, en donde la patología relacionada con ?ß es síndrome de Down, una angiopatía ß-amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con deficiencia cognitiva, deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit atencional asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con la enfermedad de Alzheimer, demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico-basal .
En otro aspecto de la invención, se proporciona un método de tratamiento o prevención de una patología relacionada con ?ß en un mamífero, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y al menos un agente potenciador cognitivo, un agente potenciador de la memoria o un inhibidor de la colinesterasa, en donde la patología relacionada con ?ß es la enfermedad de Alzheimer.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un método de tratamiento o prevención de una patología relacionada con ?ß en un mamífero, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y al menos un agente potenciador cognitivo, un agente potenciador de la memoria o un inhibidor de la colinesterasa, en donde el mamífero es un humano .
La presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) como se define anteriormente en la presente así como a las sales del mismo. Sales para su uso en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales pueden ser útiles en la producción de los compuestos de fórmula (I) .
Los compuestos de la invención pueden utilizarse como medicamentos. En algunas modalidades, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I), o sales, tautómeros o precursores hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso como medicamentos. En algunas modalidades, la presente invención proporciona compuestos descritos en la presente para su uso como medicamentos para el tratamiento o prevención de una patología relacionada con ?ß . En algunas modalidades adicionales, la patología relacionada con ?ß es síndrome de Down, una angiopatía ß-amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con deficiencia cognitiva, deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit atencional asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con la enfermedad de Alzheimer, demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico-basal.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) o sales, tautómeros o precursores hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de patologías relacionadas con ?ß . En algunas modalidades adicionales, las patologías relacionadas con ?ß incluyen síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, tal como, a modo no taxativo, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deficiencia cognitiva, tales como, a modo no taxativo, deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit atencional asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer o demencia, incluyendo demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico-basal .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para inhibir la actividad de la BACE que comprende poner en contacto la BACE con un compuesto de la presente invención. Se cree que la BACE representa la principal actividad de ß-secretasa y se la considera la etapa limitante de la tasa en la producción de proteína ß amiloide (?ß) . De esta forma, inhibir la BACE a través de inhibidores tales como los compuestos proporcionados en la presente sería útil para inhibir la acumulación de ?ß y porciones de la misma. Dado que la acumulación de ?ß y porciones de la misma está relacionada con enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer, la BACE es un importante candidato para el desarrollo de fármacos para el tratamiento y/o profilaxis de patologías relacionadas con ?ß tales como síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, tal como, a modo no taxativo, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deficiencia cognitiva, tales como, a modo no taxativo, deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit atencional asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer o demencia, incluyendo demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico-basal .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de patologías relacionadas con ?ß tales como síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, tal como, a modo no taxativo, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deficiencia cognitiva, tales como, a modo no taxativo, deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit atencional asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer o demencia, incluyendo demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico-basal , que comprende administrar a un mamífero (incluyendo un ser humano) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) , o una sal, tautómero o precursor hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método for la profilaxis de patologías relacionadas con ?ß tales como síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, tal como, a modo no taxativo, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deficiencia cognitiva, tales como, a modo no taxativo, deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit atencional asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer o demencia, incluyendo demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico-basal que comprende administrar a un mamífero (incluyendo un ser humano) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal, tautómero o precursor hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptables.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método de tratamiento o prevención de patologías relacionadas con ?ß tales como síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, tal como, a modo no taxativo, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deficiencia cognitiva, tales como, a modo no taxativo, deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit atencional asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer o demencia, incluyendo demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico-basal mediante administración a un mamífero (incluyendo un ser humano) de un compuesto de fórmula (I) o una sal, tautómero o precursor hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable y un agente potenciador cognitivo y/o de la memoria.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método de tratamiento o prevención de patologías relacionadas con ?ß tales como síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, tal como, a modo no taxativo, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deficiencia cognitiva, tales como, a modo no taxativo, deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit atencional asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneracion asociada con enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer o demencia, incluyendo demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico-basal mediante administración a un mamífero (incluyendo un ser humano) de un compuesto de fórmula (I) o una sal, tautómero o precursor hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable del mismo en donde elementos constitutivos se proporcionan en la presente y un inhibidor de la colinesterasa o agente antiinflamatorio .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método de tratamiento o prevención de patologías relacionadas con ?ß tales como síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, tal como, a modo no taxativo, 4 angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deficiencia cognitiva, tales como, a modo no taxativo, deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit atencional asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer o demencia, incluyendo demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico-basal , o cualquier otra enfermedad, trastorno, o afección descritos en la presente, mediante administración a un mamífero (incluyendo un ser humano) de un compuesto de la presente invención y un agente antipsicótico atípico. Agentes antipsicóticos atípicos incluyen a modo no taxativo, Olanzapina (comercializada como Zyprexa) , Aripiprazol (comercializado como Abilify) , Risperidona (comercializada como Risperdal) , Quetiapina (comercializada como Seroquel) , Clozapina (comercializada como Clozaril) , Ziprasidona (comercializada como Geodon) y Olanzapina/Fluoxetina (comercializada como Symbyax) .
En algunas modalidades, el mamífero o ser humano que está siendo tratado con un compuesto de la invención ha sido diagnosticado con una enfermedad o trastorno particular, tal como los descritos en la presente. En esos casos, el mamífero o ser humano que está siendo tratado necesita el tratamiento. Sin embargo, no es necesario realizar previamente el diagnóstico .
La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas, que contienen, como el ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la presente invención junto con al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable .
Las definiciones establecidas en esta solicitud pretenden clarificar los términos utilizados a lo largo de la misma. La expresión "en la presente" significa en toda la solicitud .
Todos los compuestos en la presente invención pueden existir en formas estereoisoméricas o geométricas particulares. La presente invención toma en cuenta todos los compuestos, incluyendo isómeros cis y trans, enantiómeros R y S, diastereómeros , las mezclas racémicas de los mismos y otras mezclas de los mismos, para ser abarcados dentro del alcance de esta invención. Pueden encontrarse átomos de carbono asimétricos adicionales en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Se pretende que todos los isómeros, así como también mezclas de los mismos, estén incluidos en esta invención. Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. En la técnica se conoce muy bien cómo preparar formas ópticamente activas tal como mediante resolución de formas racémicas, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o síntesis utilizando reactivos óptimamente activos. Cuando sea necesario, la separación del material racémico se logrará mediante métodos conocidos en la técnica. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlace dobles C = N y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en la presente y todos los isómeros estables están contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Se prefieren todas las formas quirales, diastereoméricas, racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la forma isomérica o la estereoquímica específica.
Cuando un enlace a un sustituyente aparece cruzando un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces el sustituyente puede estar enlazado a cualquier átomo en el anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo a través del cual el sustituyente está enlazado al resto del compuesto de una fórmula determinada, entonces el sustituyente puede estar enlazado a través de cualquier átomo en el sustituyente . Las combinaciones de sustituyentes , posiciones de sustituyentes y/o variables son aceptables solamente si las combinaciones resulta en compuestos estables .
Tal como se utiliza en esta solicitud, el término "opcionalmente sustituido" significa que la sustitución es opcional y, por lo tanto, es posible que el átomo o resto designado sea insustituido .
Tal como se utiliza en la presente, "alquilo", utilizado solo o como sufijo o prefijo, pretende incluir tanto grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena recta como ramificada que tengan de 1 a 12 átomos de carbono o, si se proporciona un número de átomos de carbono específico, entonces se pretende hacer referencia a ese número específico. Por ejemplo "alquilo C0-6" denota alquilo que tiene 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo incluyen, a modo no taxativo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo. Cuando un subíndice es el entero 0 (cero), el grupo al que se refiere el subíndice indica que el grupo puede estar ausente, es decir hay un enlace directo entre el grupos .
Tal como se utiliza en la presente, "alquenilo", utilizado solo o como sufijo o prefijo, pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos que contengan alqueno u olefina, tanto de cadena recta como ramificada, que tengan de 2 a 12 átomos de carbono o, si se proporciona un número de átomos de carbono específico, entonces se pretende hacer referencia a ese número específico. Por ejemplo "alqueniloC2- s" denota alquenilo que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Ejemplos de alquenilo incluyen, a modo no taxativo, vinilo, alilo, 1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metilbut-2-enilo, 3 -metilbut-l-enilo, 1-pentenilo, 3-pentenilo y 4-hexenilo.
Tal como se utiliza en la presente, "alquinilo", utilizado también o como sufijo o prefijo, pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos que contengan alquinilo u olefina tanto de cadena recta como ramificada que tengan de 2 a 12 átomos de carbono o, si se proporciona un número de átomos de carbono específico, entonces se pretende hacer referencia a ese número específico. Ejemplos incluyen, a modo no taxativo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, pentinilo, hexinilo y l-metilpent-2-inilo .
Tal como se utiliza en la presente, "aromático" se refiere a grupos hidrocarbonilo que tengan uno o más anillos de carbono insaturado que presentan carácter aromático, (por ejemplo 4n + 2 electrones deslocalizados) y que comprenden hasta 14 átomos de carbono. Adicionalmente "heteroaromát ico" se refiere a grupos que tienen uno o más anillos insaturados conteniendo carbono y uno o más heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre que presentan carácter aromático (por ejemplo 4n + 2 electrones deslocalizados) .
Tal como se utiliza en la presente, el término "arilo" se refiere a una estructura de anillo aromático compuesta por 5 a 14 átomos de carbono. Las estructuras de anillo que contienen 5, 6, 7 y 8 átomos de carbono serían grupos aromáticos de un solo anillo, por ejemplo, fenilo. Las estructuras de anillo que contienen 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 serían policíclicas , por ejemplo naftilo. El anillo aromático puede sustituirse en una o más posiciones del anillo con los sustituyentes mencionados anteriormente. El término "arilo" también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes (los anillos son "anillos fusionados") en donde al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos , cicloalquenilos , cicloalquinilos , arilos y/o heterociclilos . Ejemplos de anillos policíclicos incluyen, a modo no taxativo, 2 , 3 -dihidro- 1 , 4 -benzodioxina y 2,3-dihidro-1-benzofurano .
Tal como se utiliza en la presente, los términos "cicloalquilo" o "carbociclilo" pretenden incluir grupos de anillos saturados que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono. Estos pueden incluir sistemas policíclicos fusionados o con puente. Los cicloalquilos preferidos tienen de 3 a 10 átomos de carbono en su estructura de anillos y más preferiblemente tienen 3, 4, 5 y 6 carbonos en la estructura de anillos. Por ejemplo, "cicloalquiloC3-6" denota grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo .
Tal como se utiliza en la presente, el término "cicloalquenilo" pretende incluir grupos de anillos insaturados que tienen el número especificado de átomos de carbono. Estos pueden incluir sistemas policíclicos fusionados o con puente. Los cicloalquenilos preferidos tienen de 3 a 10 átomos de carbono en su estructura de anillos y más preferiblemente tienen 3, 4, 5 y 6 carbonos en la estructura de anillos. Por ejemplo, " cicloalqueniloC3-6" denota grupos tales como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo o ciclohexenilo .
Tal como se utiliza en la presente, "halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
"Contraión" se utiliza para representar una especie pequeña negativa o positivamente cargada tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato, tosilato, bencenosulfonato, amonio, ión de litio e ión de sodio y similares .
Tal como se utiliza en la presente, el término "heterociclilo" o "heterocíclico" o "heterociclo" se refiere a un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, insaturado o parcialmente saturado (a menos que se indique de otra forma) que contiene de 3 a 20 átomos de los cuales 1, 2, 3, 4 o 5 átomos del anillo se seleccionan de nitrógeno, azufre u oxígeno, que pueden, a menos que se indique de otra forma, estar unidos a carbono o nitrógeno, en donde un grupo -CH2- se reemplaza opcionalmente por un -C(0)-; y en donde, a menos que se indique lo contrario, un átomo de nitrógeno o azufre del anillo opcionalmente se oxida para formar el óxido N o el óxido S u opcionalmente se cuaterniza un nitrógeno del anillo; en donde un -NH del anillo está opcionalmente sustituido por acetilo, formilo, metilo o mesilo; y un anillo está opcionalmente sustituido por uno o más halo. Se entenderá que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclilo excede 1, entonces estos heteroátomos no serán adyacentes uno de otro. Si el grupo heterociclilo es bi- o tricíclico entonces al menos uno de los anillos opcionalmente puede ser un anillo heteroaromático o aromático siempre que al menos uno de los anillos no sea heteroaromático. Si el grupo heterociclilo es monocíclico entonces no debe ser aromático. Ejemplos de heterociclilos incluyen, a modo no taxativo, piperidinilo, iV-acetilpiperidinilo, N-metilpiperidinilo, N-formilpiperazinilo, N-mesilpiperazinilo, homopiperazinilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, morfolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, indolinilo, tetrahidropiranilo, dihidro-2H-piranilo, tetrahidrofuranilo y 2 , 5-dioxoimidazolidinilo .
Tal como se utiliza en la presente, "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático que contiene al menos un miembro heteroátomo en el anillo tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen sistemas monocíclicos y policíclicos (por ejemplo, que contienen 2, 3 o 4 anillos fusionados) . Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen a modo no taxativo, piridilo (es decir, piridinilo) , pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo (es decir furanil) , quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, aza-benzoxazolilo indolinilo, imidazotiazolilo y similares. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo contiene de 1 a 20 átomos de carbono y en modalidades adicionales de 3 a 20 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo contiene 3 a 14, 4 a 14, 3 a 7, o 5 a 6 átomos que forman el anillo. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo tiene l a 4, l a 3, o l a 2 heteroátomos . En algunas modalidades, el grupo heteroarilo tiene 1 heteroátomo .
Tal como se utiliza en la presente, "haloalquilo" , utilizado solo o como sufijo o prefijo, pretende incluir tanto grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena recta como ramificada que tengan al menos un sustituyente halógeno y que tengan de 1 a 12 átomos de carbono o, si se proporciona un número de átomos de carbono específico, entonces se pretende hacer referencia a ese número específico. Por ejemplo "haloalquilo C0-6" denota alquilo que tiene 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Ejemplos de haloalquilo incluyen, a modo no taxativo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, 1-fluoroetilo, 3-fluoropropilo, 2 -cloropropilo, 3,4-difluorobutilo .
Tal como se utiliza en la presente, la frase "grupo protector" significa sustituyentes temporarios que protegen un grupo funcional potencialmente reactivo de transformaciones químicas indeseadas. Ejemplos de los grupos protectores incluyen ésteres de ácidos carboxílicos , éteres de sililo de alcoholes y acétales y cetales de aldehidos y cetonas respectivamente. El campo de la química del grupo protector ha sido estudiado (Greene, T.W. ; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed. ; iley: New York, 1999) .
Tal como se utiliza en la presente, "farmacéuticamente aceptable" se utiliza en la presente para hacer referencia a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, a criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin causar demasiada toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, presentando una relación razonable riesgo/beneficio.
Tal como se utiliza en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto base se modifica haciendo sales ácidas o básicas del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, a modo no taxativo, sales de ácidos orgánicos o minerales de residuos básicos tales como aminas; sales orgánicas o alcalinas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílieos ; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas o las sales de amonio cuaternario del compuesto base formado, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, las sales no tóxicas incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto base que contiene un resto ácido o básico mediante métodos químicos. Generalmente, las sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas ácidas o básicas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos; generalmente se utiliza un medio no acuoso como éter dietílico, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo .
Tal como se utiliza en la presente, "tautómero" significa isómeros de otra estructura que existen en equilibrio resultante de la migración de un átomo de hidrógeno. Por ejemplo, el tautomerismo ceto-enol en donde el compuesto resultante presenta propiedades de una cetona y un alcohol insaturado.
Tal como se utiliza en la presente "compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es suficientemente fuerte para sobrevivir al aislamiento con un grado de pureza útil a partir de la mezcla de reacción y formularse como un agente terapéutico eficaz.
Los compuestos de la invención adicionalmente incluyen hidratos y solvatos .
La presente invención adicionalmente incluye compuestos de la invención isotópicamente marcados. Un compuesto "isotópicamente" o "radiomarcado" es un compuesto de la invención en donde uno o más átomos se reemplazan o sustituyen por un átomo que contiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que normalmente se encuentra en la naturaleza (es decir, que aparece naturalmente) . Los radionucleidos adecuados que pueden incorporarse en compuestos de la presente invención incluyen a modo no taxativo 2H (también escrito como D para deuterio) , 3H (también escrito como T para tritio) , 1:LC, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 18F, 35S, 36C1, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 12 I, 125I y 131I . El radionucleido que se incorpora en los presentes compuestos radiomarcados dependerá de la aplicación específica del compuesto radiomarcado . Por ejemplo, para la marcación del receptor in vitro y ensayos de competición, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S generalmente son los más útiles. Para aplicaciones de imágenes radiográficas X1C, 18F, 125I, 123I, 12 I, 131I, 75Br, 76Br o 7Br generalmente son los más útiles.
Se entenderá que un "compuesto radiomarcado" es un compuesto que ha incorporado al menos un radionucleido. En algunas modalidades el radionucleido se selecciona del grupo que consiste en 3H, 14C, 125I, 35S y 82Br.
Con el fin de evitar dudas la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos abarcados dentro del alcance de la fórmula (I) tal como se define anteriormente.
Se apreciará que, a lo largo de esta memoria descriptiva, el número y la naturaleza de los sustituyentes en los anillos en los compuestos de la invención se seleccionará de forma tal de evitar combinaciones estéricamente indeseables.
El tratamiento antidemencia definido en la presente puede administrarse como terapia única o puede implicar, además del compuesto de la invención, quimioterapia convencional. La quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes: inhibidores de la acetilcolinesterasa, agentes antiinflamatorios, agentes potenciadores cognitivos y/o de la memoria o agentes antipsicóticos atípicos.
El tratamiento conjunto puede lograrse mediante dosificación separada, secuencial o simultánea de los componentes individuales del tratamiento. Los productos de combinación utilizan los compuestos de esta invención.
La quimioterapia convencional adicional puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes: (i) antidepresivos tales como agomelatina, amitriptilina, amoxapina, bupropion, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepin duloxetina, elzasonan, escitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, gepirona, imipramina, ipsapirona, maprotilina, nortriptilina , nefazodona, paroxetina, fenelzina, protriptilina, ramelteon, reboxetina, robalzotan, sertralina, sibutramina, tionisoxetina, tranilcipromaina, trazodona, trimipramina, venlafaxina y equivalentes e isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activos de los mismos. (ii) antipsicóticos atípicos incluyendo, por ejemplo, quetiapina y metabolito (s) e isómero (s) farmacéuticamente activos de los mismos. (iii) antipsicóticos incluyendo, por ejemplo, amisulprida, aripiprazol, asenapina, benzisoxidil , bifeprunox, carbamazepina, clozapina, clorpromazina, debenzapina, divalproex, duloxetina, eszopiclona, haloperidol, iloperidona, lamotrigina, loxapina, mesoridazina , olanzapina, paliperidona, perlapina, perfenazina, fenotiazina, fenilbutilpiperidina, pimozida, proclorperazina, risperidona, sertindol, sulpirida, suproclona, suriclona, tioridazina, trifluoperazina, trimetozina, valproato, ácido valproico, zopiclona, zotepina, ziprasidona y equivalentes e isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activos de los mismos. (iv) ansiolíticos incluyendo, por ejemplo, alnespirona, azapironas, benzodiazepinas , barbitúricos tales como adinazolam, alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspirona, clonazepam, clorazepato, clordiazepoxida, ciprazepam, diazepam, difenhidramina, estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamate, midazolam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, reclazepam, tracazolato, trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam, zolazepam y equivalentes e isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activos de los mismos. (v) anticonvulsi os incluyendo, por ejemplo, carbamazepina, valproato, lamotrogina, gabapentina y equivalentes e isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activos de los mismos. (vi) terapias para Alzheimer incluyendo, por ejemplo, donapezil, memantina, tacrina y equivalentes e isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activos de los mismos. (vii) terapias para Parkinson incluyendo, por ejemplo, deprenilo, I-dopa, Requip, Mirapex, MAOB inhibidores tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de alfa-2, inhibidores de la recaptación de la dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de la sintasa de óxido nítrico neuronal y equivalentes e isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activos de los mismos. (viii) terapias para la migraña incluyendo, por ejemplo, almotriptan, amantadina, bromocriptina, butalbital, cabergolina, dicloralfenazona, eletriptan, frovatriptan, lisurida, naratriptan, pergolida, pramipexol , rizatriptan, ropinirol, sumatriptan, zolmitriptan, zomitriptan y equivalentes e isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activos de los mismos. (ix) terapias para accidentes cerebrovasculares incluyendo, por ejemplo, abciximab, activasa, NXY-059, citicolina, crobenetina, desmoteplasa, repinotan, traxoprodil y equivalentes e isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activos de los mismos. (x) terapias para la incontinencia urinaria incluyendo, por ejemplo, darafenacin, falvoxato, oxibutinina, propiverina, robalzotan, solifenacina, tolterodina y equivalentes e isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activos de los mismos. (xi) terapias para el dolor neuropático incluyendo, por ejemplo, gabapentina, lidoderm, pregablina y equivalentes e isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activos de los mismos . (xii) terapias para el dolor nociceptivo tales como celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, valdecoxib, diclofenac, loxoprofeno, naproxeno, paracetamol y equivalentes e isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activos de los mismos. (xiii) terapias para el insomnio incluyendo, por ejemplo, agomelatina, allobarbital, alonimid, amobarbital, benzoctamina, butabarbital , capurida, doral, cloperidona, cloretato, dexclamol, etclorvinol, etomidato, glutetimida, halazepam, hidroxizina, mecloqualona, melatonin, mefobarbital , metaqualona, midaflur, nisobamato, pentobarbital , fenobarbital , propofol , ramelteon, roletamida, triclofos, secobarbital , zaleplon, zolpidam y equivalentes e isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activos de los mismos . (xiv) estabilizadores del humor incluyendo, por ejemplo, carbamazepina, divalproex, gabapentina, lamotrigina, litio, olanzapina, quetiapina, valproato, ácido valproico, verapamil y equivalentes e isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activos de los mismos.
Los productos de combinación utilizan los compuestos de esta invención dentro de los intervalos de dosificación descritos en la presente y el o los otros compuestos farmacéuticamente activos dentro de los intervalos de dosificación aprobados y/o la dosificación descrita en las publicaciones de referencia.
Los compuestos de la presente invención se administrarán por vía oral, parenteral, bucal, vaginal, rectal, por inhalación, insuflación, sublingualmente , intramuscularmente , subcutáneamente, tópicamente, intranasalmente , intraperitonealmente, intratorácicamente , intravenosmente , epiduralmente , intratecalmente , intracerebroventricularmente y mediante inyección en las articulaciones.
La dosificación dependerá de la ruta de administración, la gravedad de la enfermedad, la edad y el peso del paciente y otros factores que normalmente se tienen en cuenta por el médico tratante al momento de determinar el régimen individual y el nivel de dosificación más adecuado para un paciente en particular.
Una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención para su uso en la terapia de la demencia es una cantidad suficiente como para aliviar en un animal de sangre caliente, particularmente un ser humano, los síntomas de demencia, reducir la evolución de demencia, o reducir en pacientes con síntomas de demencia el riesgo de empeorar.
Además de los compuestos de la presente invención, la composición farmacéutica de esta invención también puede contener, o administrarse conjuntamente (simultánea o secuencialmente) con, uno o más agentes farmacológicos de valor en el tratamiento de una o más de las afecciones mencionadas en la presente.
Las sales de los compuestos de la invención son preferiblemente fisiológicamente bien toleradas y no tóxicas. Muchos ejemplos de sales son conocidos por los expertos en la técnica. Todas esas sales se encuentran dentro del alcance de esta invención y las referencias a compuestos incluyen las formas de sales de los compuestos.
Cuando los compuestos contienen una función amina, pueden formar sales de amonio cuaternario, por ejemplo mediante la reacción con un agente de alquilación según métodos bien conocidos para los expertos. Los compuestos de amonio cuaternario se encuentran dentro del alcance de la invención .
Los compuestos que contienen una función amina también pueden formar N-óxidos. Una referencia en la presente a un compuesto que contiene una función amina incluye asimismo el N-óxido .
Cuando un compuesto contiene varias funciones amina, uno o más átomos de nitrógeno pueden oxidarse para formar un N-óxido. Los ejemplos particular de N-óxidos son aquellos N-óxidos de una amina terciara o de un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno.
Los N-óxidos pueden formarse mediante el tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno o un ácido per- (por ejemplo un ácido peroxicarboxílico) , véase por ejemplo Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4.a edición, iley Interscience . Más particularmente, los N-óxidos pueden obtenerse mediante el procedimiento de L. . Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) en donde el compuesto amina se hace reaccionar con ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA) , por ejemplo, en un disolvente inerte tal como diclorometano .
Cuando los compuestos contienen centros quirales, todas las formas ópticas individuales tales como enantiómeros , epímeros, atropisómeros y diastereoisómeros , así como también mezclas racémicas de los compuestos se encuentran dentro del alcance de la invención.
La cantidad del compuesto a ser administrado variará para el paciente tratado y variará de aproximadamente 100 ng/kg de peso corporal a 100 mg/kg de peso corporal por día y preferiblemente se encontrará entre 10 pg/kg y 10 mg/kg por día. Por ejemplo, las dosificaciones pueden prepararse rápidamente por los expertos en la técnica a partir de esta memoria y del conocimiento de la técnica. Por lo tanto, el experto en la técnica puede determinar rápidamente la cantidad del compuesto y aditivos, vehículos y/o portadores opcionales en composiciones y administrarla en métodos de la invención .
En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo para tratar o prevenir patologías relacionadas con ?ß .
En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que pueden utilizarse para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir patologías relacionadas con ?ß .
En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de patologías relacionadas con ?ß, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto, tal como un mamífero o un ser humano, que lo necesite.
Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables proporcionan de ese modo métodos de tratamiento de patologías relacionadas con ?ß, tal como, a modo no taxativo, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, angiopatía ß-amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con deficiencia cognitiva, deterioro cognitivo leve, pérdida de memoria, síntomas de déficit atencional asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con la enfermedad de Alzheimer, demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, lesión cerebral traumática y degeneración córtico-basal .
En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I junto con excipientes, portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un método de tratamiento o prevención de una patología relacionada con ?ß en un mamífero, tal como un ser humano, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y al menos un agente potenciador cognitivo, un agente potenciador de la memoria o un inhibidor de la colinesterasa, en donde la patología relacionada con ?ß es la enfermedad de Alzheimer.
El tratamiento de una patología relacionada con ?ß definida en la presente puede administrarse como terapia única o puede implicar, además del compuesto de la invención, tratamiento conjunto con terapia de valor en el tratamiento de una o más afecciones a las que se hace referencia en la presente. La terapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes: inhibidores de la acetilcolinesterasa , agentes antiinflamatorios, agentes potenciadores cognitivos y/o de la memoria o agentes antipsicóticos atípicos. Los agentes potenciadores cognitivos, agentes potenciadores de la memoria e inhibidores de la acetilcolinesterasa incluyen, a modo no taxativo, donepezil (Aricept) , galantamina (Reminilo o Razadyne) , rivastigmina (Exelon) , tacrina (Cognex) y memantina (Namenda, axura o Ebixa) . Agentes antipsicóticos atípicos incluyen, a modo no taxativo, olanzapina (comercializada como Zyprexa) , aripiprazol (comercializado como Abilify) , risperidona (comercializada como Risperdal) , quetiapina (comercializada como Seroquel) , clozapina (comercializada como Clozaril) , ziprasidona (comercializada como Geodon) y olanzapina/fluoxetina (comercializada como Symbyax) .
El tratamiento conjunto puede alcanzarse mediante dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Los productos de combinación utilizan los compuestos de la invención.
La terapia convencional adicional puede incluir una o más de las siguientes categorías de los agentes: (i) antidepresivos tales como agomelatina, amitriptilina, amoxapina, bupropion, citalopram, clomipramina , desipramina, doxepin duloxetina, elzasonan, escitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, gepirona, imipramina, ipsapirona, maprotilina, nortriptilina , nefazodona, paroxetina, fenelzina, protriptilina, ramelteon, reboxetina, robalzotan, sertralina, sibutramina, tionisoxetina, tranilcipromaina, trazodona, trimipramina, venlafaxina y equivalentes e isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activos de los mismos. (ii) antipsicóticos atípicos incluyendo, por ejemplo, quetiapina y metabolito (s) e isómero (s) farmacéuticamente activos de los mismos. (iii) antipsicóticos incluyendo, por ejemplo, amisulprida, aripiprazol, asenapina, benzisoxidil , bifeprunox, carbamazepina, clozapina, clorpromazina, debenzapina, divalproex, duloxetina, eszopiclona, haloperidol, iloperidona, lamotrigina, loxapina, mesoridazina , olanzapina, paliperidona, perlapina, perfenazina, fenotiazina, fenilbutilpiperidina , pimozida, proclorperazina, risperidona, sertindol, sulpirida, suproclona, suriclona, tioridazina, trifluoperazina, trimetozina, valproato, ácido valproico, zopiclona, zotepina, ziprasidona y equivalentes e isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activos de los mismos. (iv) ansiolíticos incluyendo, por ejemplo, alnespirona, azapironas, benzodiazepinas , barbitúricos tales como adinazolam, alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspirona, clonazepam, clorazepato, clordiazepoxida, ciprazepam, diazepam, difenhidramina, estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamate, midazolam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, reclazepam, tracazolato, trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam, zolazepam y equivalentes e isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activos de los mismos. (v) anticonvulsivos incluyendo, por ejemplo, carbamazepina , valproato, lamotrogina, gabapentina y equivalentes e isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activos de los mismos. (vi) terapias para Alzheimer incluyendo, por ejemplo, donapezil, memantina, tacrina y equivalentes e isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activos de los mismos. (vii) terapias para Parkinson incluyendo, por ejemplo, deprenilo, I-dopa, Requip, Mirapex, MAOB inhibidores tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de alfa-2, inhibidores de la recaptación de la dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de la sintasa de óxido nítrico neuronal y equivalentes e isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activos de los mismos. (viii) terapias para la migraña incluyendo, por ejemplo, almotriptan, amantadina, bromocriptina, butalbital, cabergolina, dicloralfenazona , eletriptan, frovatriptan, lisurida, naratriptan, pergolida, pramipexol , rizatriptan, ropinirol, sumatriptan, zolmitriptan, zomitriptan y equivalentes e isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activos de los mismos. (ix) terapias para accidentes cerebrovasculares incluyendo, por ejemplo, abciximab, activasa, NXY-059, citicolina, crobenetina, desmoteplasa, repinotan, traxoprodil y equivalentes e isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activos de los mismos. (x) terapias para la incontinencia urinaria incluyendo, por ejemplo, darafenacin, falvoxato, oxibutinina, propiverina, robalzotan, solifenacina, tolterodina y equivalentes e isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activos de los mismos. (xi) terapias para el dolor neuropático incluyendo, por ejemplo, gabapentina, lidoderm, pregablina y equivalentes e isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activos de los mismos . (xii) terapias para el dolor nociceptivo tales como celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, valdecoxib, diclofenac, loxoprofeno, naproxeno, paracetamol y equivalentes e isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activos de los mismos. (xiii) terapias para el insomnio incluyendo, por ejemplo, agomelatina, allobarbital , alonimid, amobarbital, benzoctamina, butabarbital , capurida, doral, cloperidona, cloretato, dexclamol, etclorvinol, etomidato, glutetimida, halazepam, hidroxizina, mecloqualona, melatonin, mefobarbital , metaqualona, midaflur, nisobamato, pentobarbital , fenobarbital , propofol, ramelteon, roletamida, triclofos, secobarbital , zaleplon, zolpidam y equivalentes e isómero (s) y metabolito (s) farmacéu icamente activos de los mismos . (xiv) estabilizadores del humor incluyendo, por ejemplo, carbamazepina, divalproex, gabapentina, lamotrigina, litio, olanzapina, quetiapina, valproato, ácido valproico, verapamil y equivalentes e isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activos de los mismos.
Los productos de combinación utilizan los compuestos de esta invención dentro de los intervalos de dosificación descritos en la presente y el o los otros compuestos farmacéuticamente activos dentro de los intervalos de dosificación aprobados y/o la dosificación descrita en las publicaciones de referencia.
Descripción Detallada de la Invención Métodos de preparación La presente invención también se refiere a procesos para preparar el compuesto de fórmula (I) como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. A lo largo de la siguiente descripción de los procesos se comprenderá que, cuando sea apropiado, se agregarán grupos protectores adecuados a los distintos reactivos e intermediarios y posteriormente se eliminarán de los mismos de una manera que será fácilmente comprendida por el experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los procedimientos convencionales para utilizar los grupos protectores, así como ejemplos de grupos protectores adecuados, se describen, por ejemplo, en Protecti e Groups in Organic Synthesis de T.W. Greene, P. G. M Wutz, 3.a edición, Wiley-Interscience, New York, 1999. Se comprenderá que, alternativamente, pueden utilizarse microondas para calentar las mezclas de reacción.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R13 y R14 se definen como para A o B en la fórmula (I) precedente, Rc se define como para C en la fórmula (I) precedente y R1 es, a menos que se especifique de otra forma, tal como se define en la fórmula (I) . El proceso comprende : (i) formación de un correspondiente compuesto de fórmula (V) : Un compuesto de fórmula (V) puede obtenerse como se describe en el Esquema de reacción 1, por ejemplo mediante metalación o intercambio metal -halógeno de un compuesto de fórmula (II), en donde G es un hidrógeno o un halógeno respectivamente, para obtener un intermediario de fórmula (III) , en donde L es un ligando tal como halógeno y n es entre 0 y 6. El intermediario (III) no se aisla, sino que se hace reaccionar adicionalmente con un compuesto de fórmula (IV) , en donde LG es N(CH3) (OCH3) o halógeno u otro grupo saliente adecuado como lo describe R. K. Dieter (Tetrahedron, 55 (1999) 4177-4236) .
Esquema de reacción 1 La reacción puede llevarse a cabo mediante tratamiento de un compuesto de fórmula (II) , en donde G es un halógeno (tal como yodo o bromo) con un reactivo de metalación adecuado, tal como un reactivo de litio (tal como terc-butillitio, n-butillitio, diispropilamida de litio o tetrametil piperidina de litio) o con un reactivo de Grignard (tal como bromuro de isopropilmagnesio) o con un metal (tal como magnesio, zinc o manganeso) , mediante métodos convencionales conocidos en la técnica. Opcionalmente , el intermediario de fórmula (III) formado adicionalmente puede transmetalizarse mediante tratamiento con una sal de metal o complejo de metal, tal como di (bromuro de litio) de cianuro de cobre, para obtener un nuevo intermediario de fórmula (III) y luego tratar el intermediario de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV) , en donde LG representa un grupo saliente tal como un halógeno (tal como cloro) o N(CH3) (OCH3) . Opcionalmente, esta transformación puede realizarse bajo la influencia de un catalizador de metal de transición, tal como una sal o complejo de paladio como se describe en la bibliografía por R. K. Dieter, (Tetrahedron, 55 (1999) 4177-4236) . La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado, tal como éter dietílico o tetrahidrofurano a una temperatura entre -105 °C y temperatura ambiente. (ii) formación de un correspondiente compuesto de fórmula (VIII) : (V) (VIH) Esquema de reacción 2 Un compuesto de fórmula (VIII) puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI) (Esquema de reacción 2) , en donde R15 es alquilo (tal como por ejemplo tere-butilo) . La reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido de Lewis adecuado de fórmula (VII) , en donde R16 es alquilo (tal como etilo o isopropilo) . La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado (tal como éter dietílico o tetrahidrofurano) a una temperatura entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo. El compuesto (VI) puede utilizarse como el enantiómero puro para obtener un compuesto enantioméricamente puro (VII). (iii) Formación de un correspondiente compuesto de fórmula (X) Esquema de reacción 3 Un compuesto de fórmula (X) puede prepararse como se muestra en el Esquema de reacción 3 mediante tratamiento de un compuesto de fórmula (VIII) con un reactivo organometálico apropiado de fórmula (IX) en donde M es un metal (tal como litio, zinc o magnesio) , I es un ligando (tal como halógeno) y n es entre O y 2 y R es tal como se define anteriormente, y luego tratamiento con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado, tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, a una temperatura entre -105°C y temperatura ambiente. El reactivo organometálico de fórmula (IX) puede generarse a partir del correspondiente LG-R14, en donde LG representa un grupo saliente tal como un halógeno, tal como yoduro, bromuro o cloruro mediante métodos conocidos como se describe en Advanced Organic Chemistry por Jerry March 4.a edición, iley Interscience . Si en esta reacción se utiliza un compuesto (VIII) enriquecido o enantioméricamente puro, puede obtenerse un compuesto (X) enriquecido o enantioméricamente puro. (iv) Formación de un correspondiente compuesto de fórmula (I) : Un compuesto de fórmula (I) puede obtenerse (Esquema de reacción 4) comenzando a partir de, por ejemplo, un compuesto de fórmula (Xa) , en donde LG representa un grupo saliente tal como halógeno (tal como cloro, bromo o yodo) o un alquil-, aril- o haloalquil-sulfonato (tal como triflato) y haciendo reaccionar el compuesto (Xa) con un compuesto de fórmula (XI) , en donde Rc se define como figura anteriormente y T representa un ácido borónico o un éster borónico o un estanano, bajo la influencia de un catalizador de metal de transición como se describe, por ejemplo, en Metal Catalyzed Cross-coupling Reactions de F. Diederich y P. J. Stang, Wiley VCH, Weinheim, 1998. El compuesto de fórmula (XI) puede generarse a partir del correspondiente LG-RC, en donde LG representa un grupo saliente, tal como un halógeno, (tal como yoduro, bromuro o cloro) mediante métodos conocidos como se describe en por ejemplo Advanced Organic Chemistry por Jerry March 4.a edición, Wiley Interscience , Esquema de reacción 4 La reacción puede llevarse a cabo mediante acoplamiento de un compuesto de fórmula (Xa) con un ácido borónico o éster borónico o estanano de arilo o heteroarilo de fórmula T-Rc. La reacción también puede llevarse a cabo utilizando un catalizador de metal adecuado tal como un catalizador de paladio, tal como cloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio ( II ) , tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0) , dicloruro de difenilfosfinaferroceno paladio, acetato de paladio (II) o bis (dibencilidenoacetona) paladio (0). Opcionalmente , un ligando adecuado tal como trifenilfosfina , tri-terc-butilfosfina o 2 - (diciclohexilfosfino) bifenilo . En la reacción pueden utilizarse una base adecuada, tal como fluoruro de cesio, una alquilamina, tal como trietilamina, o un carbonato o hidróxido de metal alcalino o metal alcalinotérreo tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio o hidróxido de sodio. La reacción puede llevarse a cabo a un intervalo de temperatura entre +20°C y +160°C, en un disolvente adecuado, tal como tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, agua, etanol, N,N-dimetilacetamida o N, iV-dimetilformamida, o mezclas del mismo. Si en esta reacción se utiliza un compuesto (Xa) enriquecido o enantioméricamente puro, puede obtenerse un compuesto (I) enriquecido o enantioméricamente puro.
Los compuestos de fórmula (II), (IV), (VI), (VII), (IX) y (XI) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se preparan mediante procesos convencionales conocidos en la técnica.
Métodos generales Todos los disolventes utilizados fueron de grado analítico y para las reacciones rutinariamente se utilizaron disolventes anhidro comercialmente disponibles.
Los materiales de partida utilizados se encontraban disponibles comercialmente de distintas fuentes comerciales o se prepararon de acuerdo con procedimientos descritos en la bibliografía .
El calentamiento por microondas se llevó a cabo en una cavidad de microondas Creator, Initiator o Smith Synthesizer unimodal con irradiación continua a 2450 MHz.
Los espectros de ""? NMR se registraron en el disolvente deuterado indicado a 400 MHz y los espectros se obtuvieron, a menos que se indique de otra forma, utilizando un espectrómetro de NMR Bruker av400 equipado con un cabezal de sonda SEI 1H/D-13C de inyección de flujo de 3 mm con gradientes en Z, utilizando un manipulador de líquidos BEST 215 para la inyección de las muestras, o utilizando espectrómetro de NMR Bruker DPX400 equipado con un cabezal de sonda de 4 núcleos con gradientes en Z. Los espectros a 500 MHz se registraron utilizando un espectrómetro de NMR Bruker 500MHz Avance III operado a 500 MHz para 1H, 125 MHz para 13C y 50 MHz para 15N, equipado con un cabezal de sonda de 5 mm TXI con gradientes en Z. Los espectros a 600 MHz se registraron utilizando un espectrómetro de NMR aBruker DRX600, operado a 600 MHz para ?, 150 MHz para 13C y 60 MHz para 15N equipado con un cabezal de sonda de 5 mm TXI con gradientes en Z. Los desplazamientos químicos se proporcionan en ppm campo abajo y arriba a partir de TMS . Las multiplicidades en las resonancias se indican como s, d, t, q, m y br para singulete, doblete, triplete, cuartete, multiplete y ancho, respectivamente. En los casos en los que los espectros de la NMR son complejos solo se indican señales diagnóstico .
Los análisis por LC-MS se registraron en un LCMS Waters equipado con una columna C8 Waters X-Terra MS (3,5 µp?, 100 mm x 3,0 mm i.d.) . El sistema de fase móvil consistió en A: 10 mM acetato de amonio en agua/acetonitrilo (95:5) y B: acetonitrilo . Se aplicó un gradiente lineal desde 0% a 100% B en 4-5 minutos con una tasa de flujo de 1,0 mL/min. El espectrómetro de masas estaba equipado con una fuente de ionización por electropulverización (ES) operada en modo iónico positivo o negativo. El voltaje del capilar fue de 3 kv y el espectrómetro de masas normalmente se escaneó entre m/z 100-700. Como alternativa, las condiciones de la HPLC LCMS fueron como se describe a continuación: Columna: Agilent Zorbax SB-C8 2mm ID X 50mm Flujo: 1,4 mL/min Gradiente: 95% A a 90% B en 3 min. retención 1 minuto rampa descendiente a 95% A en 1 minuto y retención 1 minuto. En donde A = 2% acetonitrilo en agua con 0,1% ácido fórmico y B = 2% agua en acetonitrilo con 0,1% ácido fórmico. UV-DAD 210-400 nm. 0 los análisis de LC-MS se llevaron a cabo en una LC-MS que consistía en un administrador de muestras Waters 2777C, una bomba binaria Waters 1525 µ, un horno para columna Waters 1500, un espectrómetro de masas cuadrupolo sencillo Waters ZQ, un detector de arreglo de diodos Waters PDA2996 y un detector de ELS Sedex 85. El espectrómetro de masas se configuró con una fuente de iones de ionización química a presión atmosférica (APCI) que se equipó adicionalmente con un dispositivo de fotoionización a presión atmosférica (APPI) . El espectrómetro de masas escaneó en modo positivo, cambiando de modo APCI a APPI. El intervalo de masas se fijó en m/z 120-800 utilizando un tiempo de escaneo de 0,3 s. El reflector de APPI y la corona de APCI se fijaron en 0,86 kv y 0,80 µ?, respectivamente. Adicionalmente, la temperatura de desolvatación (300°C) , el gas de desolvatación (400 L/Hr) y el gas de cono (5 L/Hr) fueron constantes tanto para el modo APCI como APPI. La separación se llevó a cabo utilizando una columna Gemini C18, 3,0 mm x 50 mm, 3 µp?, (Phenomenex) y se llevó a cabo a una tasa de flujo de 1 ml/min. Se utilizó un gradiente lineal comenzando con 100% A (A: 10 mM acetato de amonio en 5% metanol) y finalizando con 100% B (metanol) . La temperatura del horno de columna se fijó en 40°C.
Los espectros de masas (MS) se llevaron a cabo utilizando un sistema automatizado con ionización química a presión atmosférica (APCI o CI) o por electropulverización (+ESI) . Generalmente se informan solamente los espectros en los que las masas base son observadas. El ión principal de masa más bajo se proporciona para moléculas en las que la división isotópica resulta en múltiples picos de espectros de masas (por ejemplo cuando el cloro se encuentra presente) .
Los análisis de UPLCMS se llevaron a cabo en un sistema de UPLC aters Acquity que consistía en un muestrador automático Acquity, un organizador de muestras Acquity, un administrador de columnas Acquity, un administrador de disolventes binario Acquity, un detector de PDA UPLC Acquity y un detector SQ Waters .
El espectrómetro de masas se equipó con una fuente de ionización por electropulverización (ESI) operada en modo iónico positivo o negativo. El voltaje del capilar se fijó en 3,0 kV y el voltaje de cono en 30 V, respectivamente. El espectrómetro de masas se escaneó entre m/z 100-600 con un tiempo de escaneo de 0,105s. El detector de arreglo de diodos escaneó de 200-400 nm. La temperatura del administrador de columnas se fijó en 60°C. La separación se llevó a cabo en una columna Acquity, UPLC BEH, C18 1,7 µ? con una ejecución con una tasa de flujo de 0,5 ml/min. Se aplicó un gradiente lineal comenzando con 100 % A (A: lOmM NH4OAc en 5% CH3CN) y finalizando con 100% B (B: CH3CN) después de 1,3 min luego 100 % B durante 0,6 min.
Columna Acquity, UPLC BEHf C18 1,7 µ?. Gradiente lineal, flujo 0,5 ml/min. 0-100 % B (MeCN) en 1,3 min, luego 100 % B durante 0,6 min. ESpos/ESneg, m/z 100-600. A (A: lOmM NH4OAc en 5% CH3CN) Columna Acquity, UPLC BEH, C18 1,7 µ?. Gradiente lineal, flujo 0,5 ml/min, 0-100 % B (MeCN) en 2 , 5 min, luego 100 % B hasta 3,8 min. ES+/ES-, m/z 100-600.
A (A: lOmM NH4OAc en 5% CH3CN) Los análisis de GC-MS se llevaron a cabo en un Agilent 6890N GC equipado con una columna Chrompack CP-Sil 5CB (25 m x 0,25 mm i.d. df = 0,25), acoplada a un detector selectivo de masas Agilent 5973 operado en modo de ionización química (CI) y la MS se escaneó entre m/z 50-500.
Los análisis de masas exactas se llevaron a cabo en un QTOF micro (Waters) . El espectrómetro de masas se equipó con una fuente de ionización por electropulverización que utiliza dos sondas, una sonda de muestra y una sonda de masa de referencia, respectivamente. La solución de masa de referencia fue leucina encefaliña (0,5 ng/\xl¡ en agua MilliQ) infundida a una tasa de flujo de 0,1 mL/min. La frecuencia de escaneo de referencia se fijó en 5,5 s. Antes del análisis, el espectrómetro de masas se calibró en el modo positivo entre 90-1000 Da utilizando una solución de formiato de sodio. El espectrómetro de masas escaneó en modo centroide entre m/z 100-1000 con un tiempo de escaneo de 1,0 s. El voltaje del capilar se fijó en 3,3 kv y el voltaje del cono de la ES se fijó en 28 V. La temperatura de la fuente y la temperatura de desolvatación se fijaron en 110 °C y 350 °C, respectivamente. La energía de colisión se fijó en 6,0 V. El QTOF micro se equipó con una LC (HP1100 Agilent, desgasificador , bomba binaria, ALS y un compartimiento de columna) . La columna utilizada fue una Gemini C18, 3,0 x 50 mm, 3 u operada a una tasa de flujo de 1,0 mL/min. Se aplicó un gradiente lineal comenzando con 100% A (A: 10 mM acetato de amonio) y finalizando con 100% B (B: acetonitrilo) después de 4 min. La temperatura del horno de columna se fijó en 40°C. El flujo se dividió 1:4 antes de la fuente de iones. Se inyectaron 3 µL de la muestra en la columna.
Los ensayos de HPLC se llevaron a cabo utilizando un sistema Agilent HP1100 Series equipado con una columna C3 Waters X-Terra MS, (3,0 x 100 mm, 3,5 µp?) . La temperatura de la columna se fijó en 40°C y la tasa de flujo en 1,0 mL/min. El detector de arreglo de diodos se escaneó de 200-300 nm. Se aplicó un gradiente lineal de 0% a 100% B en 4 min. Fase móvil A: 10 mM acetato de amonio en agua/acetonitrilo (95:5), fase móvil B: acetonitrilo.
La HPLC preparativa se llevó a cabo en un sistema Waters Auto purificación HPLC-UV con un detector de arreglo de diodos utilizando una columna C8 Waters XTerra MS (19x300 mm, 7 µp?) y se aplicó un gradiente lineal de fase móvil B. Fase móvil A: acetato de amonio 0,1 M en agua/acetonitrilo (95:5) y fase móvil B: acetonitrilo. Tasa de flujo: 20 mL/min. La cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a cabo en placas para TLC Merck (gel de sílice 60 F2s4) y las manchas se visualizaron con UV. La cromatografía instantánea se llevó a cabo utilizando gel de sílice 60 Merck (0,040-0,063 mm) , o empleando un sistema Combi Flash Companion utilizando columnas instantáneas de fase normal RediSep .
La separación de fases se realizó opcionalmente en un ® separador de fases Isolute .
Temperatura ambiente se refiere a 20-25°C.
Las composiciones de mezclas de disolventes se proporcionan como porcentajes de volumen o relaciones de volumen .
Términos y abreviaturas : atm : presión atmosférica; Boc : t-butoxicarbonilo; Cbz : benciloxicarbonilo; DCM: dielorómetaño,· DIPEA: diisopropiletilamina; DMF: ; -dimeti1formamida ; DMSO: dimetil sulfóxido; Et20: éter dietílico; EtoAc : acetato de etilo; h: hora (s) ; HPLC: cromatografía líquida de alta presión- min : minuto (s) . ; eOH: met nol ; NMR: resonancia magnética nuclear; psi : libras por pulgada cuadrada; TFA: ácido trifluoroacético; THF: tetrahidrofurano ; ACN: acetonitrilo . t.a. temperatura ambiente sat saturado ac acuoso Los compuestos se nombraron utilizando el software CambridgeSoft MedChem ELN v2.1 o ACD/Name, versión 9.0, de Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs) , Toronto ON, Canadá, www.acdlabs.com, 2004.
EJEMPLOS A continuación figuran un número de ejemplos no taxativos de compuestos de la invención.
Ejemplo li Cloruro de 5-bromo-2-fluoro-benzoilo A una suspensión de ácido 5-bromo-2-fluoro-benzoico (10,0 g, 45,7 mmol) en diclorometano anhidro (200 mL) se agregó cloruro de oxalilo (5,2 mL, 59,4 mmol) y luego DMF anhidra (0,2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se concentró hasta secarse al vacío para proporcionar compuesto del título en rendimiento cuantitativo, que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
XH NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 8,22 (dd, 1 H) , 7,77-7,73 (m, 1 H) , 714 (dd, 1 H) ; 19F NMR (400 MHz , CDC13) d ppm -110, 55 Ejemplo 2i Cloruro de 2-metoxi-isonicotinoilo Se agregó cloruro de tionilo (30,0 mL, 0,39 mol) a una suspensión de ácido 2 -metoxi - isonicotínico (15,0 g, 97,9 mmol) en tolueno anhidro (150 mL) . La mezcla se calentó a 80°C bajo nitrógeno durante 3 horas, se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título 7,7 g (46% de rendimiento) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 8,36 (d, 1 H) , 5,30 (d, 1 H) , 7,38 (s, 1 H) , 4,00 (s, 3 H) .
Ejemplo 3i 2- (3 -Bromobenzoil) - 6 - fluorobenzonitrilo Una solución de cianuro de cobre (I) (4,70 g, 52,50 mmol) y bromuro de litio (2,63 mL, 105,00 mmol) en THF (65 mL) se agregó a yoduro de (2-ciano-3-fluorofenil) zinc (II) (100 mL, 50 mmol) a -78°C bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó a t.a. durante lh y luego se enfrió hasta alcanzar -78 °C. Se agregó gota a gota cloruro de 3 -bromobenzoilo (6,94 mL, 52,50 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 4h. Se agregó NH4C1 (50 mL, sat ac) y luego agua (50 mL) . El THF se retiró al vacío y el residuo acuoso se diluyó con agua (100 mL) y DCM (150 mL) . Se retiró un precipitado mediante filtración y el filtrado se agregó a un embudo de separación. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (100 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (150 mL) , se secaron sobre MgS04 , se concentraron y purificaron mediante una columna de gel de sílice eluida con DCM para proporcionar el compuesto del título (13,37 g, 88% de rendimiento) : MS (ES+) m/z 304, 306 [M+H] + .
Ejemplo 4 i 2- (3-Bromo-4-fluoro-benzoil) - 6 - fluoro-benzonitrilo A una solución de 2-ciano-3-fluorofenilzinc (80,0 mL, 40,0 mmol, 0,5 M en THF), tetrakistrifenilfosfina paladio(O) (2,3 g, 2,0 mmol) se agregó en pequeñas porciones a 0°C. Una solución de cloruro de 3 -bromo-4 -fluorobenzoilo (10,0 g, 42,1 mmol) en THF anhidro (20 mL) luego se agregó gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. La reacción se aplacó mediante adición de agua (150 mL) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 xl50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en columna utilizando 30% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título (7,90 g, 61% de rendimiento) .
XH NMR (400 Hz, CDCl3) d ppm 8,07 (dd, 1 H) , 7,79-7,71 (m, 2 H) , 7,48-7,42 (m, 2 H) , 7,26 (m, 1 H) ; 19F NMR (400 MHz, CDC13) d ppm - 97,16, - 103,63.
Ejemplo 5i 2- (5-Bromo-2-fluoro-benzoil) -6-fluoro-benzonitrilo El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 4i en 61% de rendimiento, comenzando a partir de cloruro de 5 -bromo-2 - fluoro-benzoilo (11,0 g, 45,7 mmol) .
?? NMR (400 MHz, CDCl3) d. ppm 7,87 (dd, 1 H) , 7,74-7,70 (m, 2 H) , 7,49-7,44 (m, 2 H) , 7,07 (t, 1 H) . 19F NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm - 104,24, - 111,43.
Ejemplo 6i 2-Fluoro-6- (2-metoxi-piridina-4-carbonil) -benzonitrilo El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 4i en 73% de rendimiento, comenzando a partir de yoduro de 3-fluoro-2 -cianozinc (0,5M en THF, 88,0 mL, 44,0 mmol) y cloruro de 2-metoxi-isonicotinoilo (7,7 g, 44,9 mmol) .
XH NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 8,39 (d, 1 H) , 7,75-7,71 (m, 1 H) , 7,50-7,46 (m, 2 H) , 7,22 (d, 1 H) , 6,99 (s, 1 H) , 4,00 (s, 3 H) ; 19F NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm - 103,46.
Ejemplo 7 i N- ( (3 -Bromo-4 - fluorofenil) (2-ciano-3-fluorofenil)metileno) -2 -metilpropano-2-sulfinamida Se agregó 2- (3-bromo-4-fluoro-benzoil) -6-fluoro-benzonitrilo (7,9 g, 24,5 mmol) disuelto en THF seco (40 mL) a una solución de etóxido de titanio (IV) (12,7 mi, 61,3 mmol) en THF seco (30 mL) a temperatura ambiente. Se agregó 2 -metil-2 -propanosulfinamida (3,57 g, 29,4 mmol) y la mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 22 h.
La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente y se agregó metanol (120 mL) y luego bicarbonato de sodio saturado (12 mL) . La suspensión resultante se filtró a través de una almohadilla de sulfato de sodio y los sólidos se lavaron abundantemente con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna utilizando un gradiente de 30 - 50% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 5,7 g (55% de rendimiento) del compuesto del título.
LH NMR (400 MHz , CDCl3) d ppm 7,81 (m, 1 H) , 7,72-7,67 (m, 1 H) , 7,48 (m, 1 H) , 7,36-7,32 (m, 1 H) , 7,22 (m, 1 H) , 7,19 (t, 1 H) , 1,37 (s, 9 H) ; 19F NMR (400 MHz, CDC13) d ppm -99,65, -100,18, -104,55, -105,17; MS (ES+) m/z 424,94, 426,95 [M+l]+ Ejemplo 8i N- ( (3-Bromofenil) (2-ciano-3-fluorofenil) metileno) -2-metiIpropano-2 - sul£Inamlda El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 7i en 78% de rendimiento, comenzando a partir de 2- (3-bromobenzoil) -6-fluorobenzonitrilo (10 g, 32,88 mmol) : MS (ES+) m/z 407, 409 [M+l]+.
Ejemplo 9i N- ( (5-bromo-2-fluorofenil) (2-ciano-3-fluorofenil) me ileno) -2-me ilpropano-2 -sulfinamida El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 7i en 59% de rendimiento, comenzando a partir de 2- (5-bromo-2-fluoro-benzoil) -6-fluoro-benzonitrilo (7,9 g, 24,5 mmol ) .
XH NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 7,62-7,58 (m, 2 H) , 7,37-7,06 (m, 4 H) , 1,41 (s, 9 H) ; 19F NMR (400 MHz, CDC13) d ppm -103,44, -105,53, -112,29, -113,76; MS (ES+) m/z 425,00, 427,02 [M+l]+ Ejemplo lOi N- ( (2-Ciano-3-fluorofenil) (2-metoxipiridin-4-i1)metileño) -2 -me ilpropano-2 -sulfinamida El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 7i en 49% de rendimiento, comenzando a partir de 2-fluoro-6- (2-metoxi-piridina-4-carbonil) -benzonitrilo (8 , 2 g, 32,0 mmol) XH NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 8,27 (d, 1 H) , 7,68 (m, 1 H) , 7,32 (t, Hz, 1 H) , 7,20 (d, 1 H) , 7,12 (m, 1 H) , 6,99 (s, 1 H) , 3,96 (s, 3 H) , 1,39 (s, 9 H) . 19F NMR (400 MHz, CDC13) d ppm -105,02, -105,36; MS (ES+) m/z 360,08 [M+l] + Ejemplo lli 1- (3 -Bromo-4 - fluorofenil) -4-fluoro-l- (piridin-4-il) -1H-1solndol-3 - mina Una solución de 4 -yodopir idina (0,530 g, 2,59 mmol) en THF (5 mL) se agregó gota a gota a una mezcla de tere - but i 11 i t i o (1,6 M en pentano, 2,94 mL, 4,70 mmol) en THF (20,00 mL) a -100°C bajo una atmósfera de argón. Se agregó N - ( ( 3 - bromo - 4 -fluorofenil) ( 2 - c iano - 3 - f luorof eni 1 ) met i leño ) -2-me t i lpropano - 2 - sul f inamida (1,00 g, 2,35 mmol) en THF (7,50 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a -100°C durante 30 min. El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (x3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se disolvió en MeOH (15,00 mL) y luego se agregó cloruro de hidrógeno (2 M en éter dietílico, 2,351 mL , 4,70 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso (saturado) y cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de 0 a 10 % (amoníaco 3,5 M en metanol) en diclorometano proporcionó 0,088 g (9% de rendimiento) del compuesto del título. MS ( ES + ) m/z 400 [M+l] + .
Ejemplo 12 i 1- (3 -Bromofenil) -4-fluoro-l- (piridin- 4 - il ) -lff-isoindol-3- amina El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo lli en 88% de rendimiento, comenzando a partir de N- ( ( 3 -bromofeni 1 ) (2-ciano-3-f luorof enil) metileno) -2-metilpropano-2-sul f inamida (4,07 g, 10 mmol) . MS (ES+) m/z 382, 384 [M+l]+.
Ejemplo 131 1- (3 -Bromo enil) -4-fluoro-l- (4 -metoxifenil) -??-isoindol-3 -amina Se agregó bromuro de 4 -metoxi feni Imagnes io (6,00 mL, 3,00 mmol) a una solución de N- ( ( 3 -bromofenil ) (2-c iano- 3 -fluorofenil) metileno) -2 -met ilpropano- 2 -sulfinamida (0,407 g, 1 mmol) en THF (10 mL) a 0°C bajo una atmósfera de argón. La mezcla resultante se agitó y se dejó alcanzar t.a. durante toda la noche, luego se aplacó con NH4C1 acuoso saturado, se diluyó con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con DCM. Los orgánicos combinados se pasaron a través de un separador de fases (Sorbent) y se concentraron. El residuo se disolvió en MeOH (10 mL) y se agregó cloruro de hidrógeno (2M en éter dietílico, 2 mL, 4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 2,5h. La mezcla se concentró al vacío y se purificó en una columna de gel de sílice eluida con 0-5% NH3 0,1M en MeOH en DCM para proporcionar 0,39 g (95% de rendimiento) del compuesto del título: MS (ES+) m/z 411, 413 [M+l]+.
Ejemplo 14i 1- (3-Bromo-4-fluorofenil) -4-fluoro-1- (pirimidin-5-il) -1H-isoindol -3 -amina Se agregó n-butillitio (0,136 mL, 0,34 mmol) lentamente a 5-bromopirimidina (50 mg, 0,31 mmol) en THF (1,0 mL) a -78°C bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 45 min. Se agregó gota a gota N- ( (3-bromo-4-fluorofenil) (2-ciano-3-fluorofenil)metileno) -2-metilpropano-2-sulfinamida (111 mg, 0,26 mmol) en THF (1,0 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a -18°C durante 1 h y luego se dejó alcanzar temperatura ambiente. La reacción se aplacó con agua y se extrajo con acetato de etilo (x3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en metanol (2,0 mL) y se agregó ácido clorhídrico (2,0 M en éter dietílico, 0,393 mL, 0,79 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante toda la noche y luego se concentró al vacío. El residuo se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso (saturado) y acetato de etilo (x3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de 0 a 10 % (amoníaco 3,5 M en metanol) en diclorometano proporcionó el compuesto del título (59,4 mg, 56% de rendimiento) . MS (ES+) m/z 401, 403 [M+l]+.
Ejemplo 15i 1- (5-Broimo-2-fluorofenil) -4-fluoro-1- (2-metilpiridin-4-il) -1H-isolndol-3-amina El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 14i en 15% de rendimiento, comenzando a partir de N- ( (5-bromo-2-fluorofenil) (2-ciano-3-fluorofenil)metileno) -2-metilpropano-2-sulfinamida (100 mg, 0,24 mmol) y 4-bromo-2-metilpiridina (44,5 mg, 0,26 mmol) . La purificación se logró mediante HPLC preparativa.
K NMR (500 MHz, DMSO-ds, 298 K) d ppm 8,30 (d, 1 H) , 7,51 - 7,62 (m, 3 H) , 7,42 (dd, 1 H) , 7,29 - 7,36 (m, 1 H) , 7,19 (dd, 1 H) , 6,98 (s, 1 H) , 6,91 (dd, 1 H) , 6,79 (br. s., 2 H) , 2,37 (s, 3 H) ; MS (ES+) m/z 414, 416 [M+l]+ Ejemplo 161 1- (5-Bromo-2-fluorofenil) -4-fluoro-l- (2- ( trifluorometil) iridin-4-il) - lH-isoindol-3 -amina El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo lli en 90% de rendimiento, comenzando a partir de N- ( (5-bromo-2-fluorofenil) (2-ciano-3- fluorofenil) metileno) propano-2-sulfinamida (0,980 g, 2,38 mmol) y 4 -bromo-2 - (trifluorometil ) piridina (0,646 g, 2,86 5 mmol) . La purificación se logró mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de 100% CH2C12 a 30% NH3 0 , 1M en MeOH en CH2C12.
LH NMR (500 MHz, DMS0-d5) d ppm 8,66 (d, 1 H) 7,66 - 7,50 (m, 5 H) 7,41 - 7,32 (m, 2 H) 7,24 - 7,17 (m, 1 H) 6,93 (br. 10 s., 2 H), MS (ES+) m/z 468, 470 [M+l] + .
Ejemplo 17 i 4 - etoxi-2 - (tributilestanil) piridina Biological & Pharmaceutical Bulletin (2006), 29(10), 2046-2050 Una solución de 2-bromo-4 -metoxipiridina (2,50 g, 13,30 20 mmol) en THF seco (30,0 mL) se agregó gota a gota a una mezcla de n-butillitio (2,5 M en hexano) (5,32 mL, 13,30 mmol) y bromuro de isopropilmagnesio (1 M en THF) (6,65 mL, 6,65 mmol) en THF seco (20,0 mL) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min, se agregó cloruro 25 de tri-n-butilestaño (3,97 mL, 14,63 mmol) y la mezcla se agitó a -78°C durante 5 min. La mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente y se continuó agitando durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se dividió entre agua/salmuera y diclorometano. La fase orgánica se filtró a través de celite y Na2S04. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en rendimiento cuantitativo que se utilizó como tal en la siguiente etapa. MS (ES+) m/z 400 [M+H] + .
Ejemplo 18i 1- (3 -Bromofenil) -4-fluoro-1- (2-metoxipiridin-4-il) -1H-isoindol-3 -amina Se agregó gota a gota n-butillitio (1,7 mL, 4,17 mmol) (2,5 M en hexanos) a 1 , 3 -dibromobenceno (0,504 mL, 4,17 mmol) en éter dietílico (25,00 mL) a -78°C bajo argón. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1 h. Se agregó n-butillitio adicional (2,5 M en hexanos) (0,8 mL, 2,00 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 30 min. Se agregó gota a gota N- ( (2-ciano-3-fluorofenil) (2-metoxipiridin-4-il) metileno) -2-metilpropano-2-sulf inamida (1,500 g, 4,17 mmol) en éter dietílico (10,00 mL) y se continuó agitando durante 1 h a -78°C . Se agregó ácido clorhídrico (25,04 mL, 12,52 mmol) (0,5 M en metanol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso (sat.) y acetato de etilo (x3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en sílice utilizando 0% a 5% (amoníaco 3,5 M en metanol) en diclorometano proporcionó el compuesto del título 0,812 g, (47% de rendimiento).
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 8,05 (d, 1 H) , 7,63 (d, 1 H) , 7,53 (td, 1 H) , 7,46 (ddd, 1 H) , 7,42 (t, 1 H) , 7,23 -7,32 (m, 3 H) , 6,87 (dd, 1 H) , 6,71 (br. s., 2 H) , 6,61 (d, 1 H) , 3,79 (s, 3 H) ; MS (ES+) m/z 412, 414 [M+H]+.
Ejemplo 19i 1- (3 -Bromo-4 - fluorofenil) -4-fluoro-l- (2- ( trifluorometil) iridin-4 -il) -lH-isoindol-3-amina El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo lli en 35% de rendimiento, comenzando a partir de 4-bromo-2- (trifluorometil) piridina (0,159 g, 0,71 mmol) y N- ( (3-bromo-4-fluorofenil) (2-ciano-3-fluorofenil) metileno) -2-metilpropano-2-sulfinamida (0,300 g, 0,71 mmol) ; XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,70 (d, 1 H) , 7,76 (d, 1 H) , 7,67 (d, 1 H) , 7,64 (ddd, 1 H) , 7,53 - 7,63 (m, 2 H) , 7,27 - 7,42 (m, 3 H) , 6,86 (br. s., 1 H) ; MS (ES+) m/z 468, 470 [M+H] + .
Ejemplo 201 1- (3-bromo-4-fluorofenil) -4-fluoro-l- (piridin-4-il) -1H- isoindol-3 -amina El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo lli en 37% de rendimiento, comenzando a partir de 4- yodopiridina (0,530 g, 2,59 mmol) y N- ( (3 -bromo-4- fluorofenil) (2 -ciano-3 -fluorofenil) metileno) -2-metilpropano- 2 -sulfinamida (1,00 g, 2,35 mmol).
MS (ES+) m/z 400 [M+H]+.
Se agregó gota a gota n-butillitio (0,254 mL, 0,63 mmol) a 4-bromo-2- (difluorometil) piridina (120 mg, 0,58 mmol) en THF anhidro (5,00 mL) a -78°C bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 25 min. Se agregó gota a gota N- ( (3-bromofenil) (2 -ciano-3 -fluorofenil ) metileno) -2- metilpropano-2 -sulfinamida (235 mg, 0,58 mmol) en THF anhidro (5,00 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, luego se agregó metanol (5 mL) y la temperatura se dejó alcanzar temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre cloruro de amonio acuoso y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (x3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC prep . para proporcionar el compuesto del título (47,1 mg, 18%) .
XH NMR (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 8,60 (d, 1 H) 7,67 (d, 1 H) 7,57 (td, 1 H) 7,52 - 7,55 (m, 1 H) 7,45 - 7,50 (m, 2 H) 7,42 - 7,45 (m, 1 H) 7,25 - 7,35 (m, 3 H) 6,92 (t, 1 H) 6,77 (br. s., 1 H) ; MS (ES+) m/z 432, 434 [M+H]+.
Ejemplo 21i 4 -Bromo-2 -ciolopropilpiridina A una solución de 2 , 4 -dibromopiridina (3,00 g, 12,66 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 mL) bajo una atmósfera de argón se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (0,435 g, 0,38 mmol) . El recipiente de reacción se colocó en un baño de agua (~20°C) y se agregó bromuro de ciclopropilzinc (II) , 0 , 5M en tetrahidrofurano (30,1 mL, 15,05 mmol) durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 80 minutos. Se agregó más bromuro de ciclopropilzinc (II) , 0,5M en tetrahidrofurano (7,52 mL, 3,76 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante otros 40 minutos antes de verterse en NaHC03 acuoso saturado (100 mL) y diluirse con EtOAc (100 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL) . Los orgánicos se combinaron, se secaron (Na2S04) , se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. Lo bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar 2,12 g (85%) del compuesto del título.
XH NMR (400 MHz , CDC13) d ppm 8,25 (d, 1 H) 7,33 (d, 1 H) 7,21 (dd, 1 H) 1,93 - 2,06 (m, 1 H) 0,98 - 1,08 (m, 4 H) ; MS (CI+) m/z 198, 200 [M+H] + Ejemplo 22 i 1- (3 -Bromofenil) -1- (2-ciclopropilpiridin-4-il) -4-fluoro-lff-isoindol-3 -amina Bajo una atmósfera de argón, se agregó gota a gota terc-butillitio (0,731 mL, 1,24 mmol) durante 3 minutos a tetrahidrofurano (5 mL) en un matraz enfriado en un baño de nitrógeno líquido-pentano a una temperatura externa entre -105 a -120°C. A la solución se agregó gota a gota durante un período de 6 minutos 4 -bromo-2 -ciclopropilpiridina (123 mg, 0,62 mmol) disuelto en tetrahidrofurano anhidro (2 mL) . La solución se agitó durante 4 minutos antes de agregarse gota a gota N- ( (3-bromofenil) (2 -ciano-3 -fluorofenil) metileno) -2 -metilpropano-2 -sulfinamida (253 mg, 0,62 mmol) disuelta en tetrahidrofurano anhidro (2 mL) durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura por debajo de -100°C durante 45 minutos. Se agregó MeOH (5,0 mL) a -100°C y luego se agregó solución de cloruro de hidrógeno -metanol (0,745 mL, 0,93 mmol) a -90°C. La reacción se dejó agitar durante toda la noche (17 h) y se dejó alcanzar temperatura ambiente. Los disolventes se evaporaron y el residuo se dividió entre EtOAc (25 mL) y NaHC03 acuoso saturado (25 mL) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (25 mL) . Los orgánicos se combinaron, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se evaporaron. Lo bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice y proporcionó 100 mg (38%) del compuesto del título. MS (ES+ ) m/z 422, 424 [M+H] + Ejemplo 23 i 1- (3 -Bromofenil) -1- (2- (difluorometil) -6 -metilpiridin- 4 -il) -4-fluoro-lH-isoindol-3-amina agregó n- but i 11 i t i o (0,359 mL , 0,90 mmol) bromo - 2 - ( di f luoromet i 1 ) - 6 -met i lpiridina (166 mg, 0,75 ramol) en THF (5 mL) a -78°C bajo nitrógeno atmósfera. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min antes de agregarse (E) -W- ( (3-bromofenil) (2-ciano-3-fluorofenil) metileno) - 2 - met i lpropano - 2 - sul f inamida (335 mg, 0,82 mmol) en THF (2 mL) . La reacción se mantuvo a -78°C durante 1 hora y luego se dejó alcanzar temperatura ambiente. La reacción se aplacó con agua y se extrajo con acetato de etilo (x3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en metanol (2,0 mL) y luego se agregó ácido clorhídrico (2,0 M en éter dietílico, 0,393 mL, 0,79 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante toda la noche y luego se concentró al vacío. El residuo se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso (saturado) y acetato de etilo (x3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de 0 a 10% (amoníaco 3,5 M en metanol) en dicloromet ano proporcionó el compuesto del título 40 mg (12%) . MS (ES+) m/z 446, 448 [M+l]+.
Ejemplo 24i 1- (2 -Cloropiridin-4 - il) -1- (2- ( di f luorome ti 1 ) -6-me ti lpiridin - 4-il) -4-fluoro-lff-isoindol-3- amina Se agregó n-butillitio (1,174 mL , 2,94 mmol) a 4-bromo - 2 - ( di f luoromet i 1 ) - 6 -rae t i lp i r idina (543 mg , 2,45 mmol) en THF (15 mL) a -78°C bajo nitrógeno atmósfera. La reacción se agitó durante 30 min antes de agregarse ( E) -N- ( ( 2 - c loropi r idin- 4 - i 1 ) (2-ciano-3-fluorofenil) metileno) -2-metilpropano-2-sulf inamida (890 mg , 2,45 mmol) en THF (5 mL) . La reacción se mantuvo a -78°C durante 1 hora y luego se dejó alcanzar temperatura ambiente. Se agregó MeOH (15mL) y luego ácido clorhídrico en dietiléter (7,34 mL, 7,34 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora. Se agregó aHCÜ3 (sat) y la mezcla se extrajo con EtOAc (x2) . Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para proporcionar 0,5 g (51%) del compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional. MS (ES+) m/z 403 [M+l]+.
Ejemplo 25i 1- (2 -Bromopiridin-4 -il) -4-fluoro-1- (3-fluoro-4-metoxi-5-metilfenil) -lff-isoindol-3-amina El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 24i comenzando a partir de 5-bromo-l-fluoro-2 -metoxi-3 -met ilbenceno (177 mg, 0,81 mmol) y (E) -N- ( (2-bromopiridin-4-il) (2-ciano-3-fluorofenil ) metileno) -2-metilpropano-2-sulf inamida (300 mg, 0,73 mmol) para proporcionar el compuesto del título que se utilizó sin purificación adicional (330mg, 99%) . MS (ES+) m/z 444, 446 [M+l] + .
Ejemplo 26i 1- (2 -Bromopiridin-4 -il) -4-fluoro-1- (4 -metoxi-3 , 5-dimetilfenil) - lfT-isoindol-3 -amina El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 24 i comenzando a partir de 5-bromo-2-metoxi-l, 3-dimetilbenceno (190 mg, 0,88 mmol) y {E) -N- ( (2-bromopiridin-4-il) (2-ciano-3-fluorofenil ) metileno) -2 -metilpropano-2 -sulfinamida (300 mg, 0,73 mmol) para proporcionar el compuesto del título que se utilizó sin purificación adicional (400mg, cuant . ) .
MS (ES+) m/z 440, 442 [M+l]+.
Ejemplo 27i 1- (2-Bromopiridin-4-il) -4-fluoro-l- (5-metoxi-4, 6-dimetilpiridin-2 - il) - 1H- isoindol-3 -amina Se agregó n-butillitio (0,229 mL, 0,57 mmol) a 6-bromo-3-metoxi-2, 4 -dimetilpiridina (124 mg, 0,57 mmol) en THF (7 mL) a -78°C bajo nitrógeno atmósfera. La reacción se agitó durante 30 min antes de agregarse {E) -N- ( (2-bromopiridin-4-il) (2-ciano-3-fluorofenil) metileno) -2 -metilpropano-2 -sulfinamida (180 mg, 0,44 mmol) en THF (2 mL) . La reacción se mantuvo a -78 °C durante 1 hora y luego se dejó alcanzar temperatura ambiente. Se agregó metanol (5mL) y luego ácido clorhídrico en dietiléter (1,323 mL, 1,32 mmol) y la mezcla de reacción se agitó 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó NaHC03(sat) y la mezcla se extrajo con EtOAc (x2) . Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (200mg, 97%) , que se utilizó sin purificación adicional. MS (ES+) m/z 441, 443 Ejemplo 28i 2- (Trimetilestanil) isonicotinonitril Se disolvió 2-bromo-isoniconinonitrilo (1,00 g, 5,46 mmol) en tolueno (25 mL) y se agregaron 1,1,1,2,2,2-hexametildiestanano (2,266 mL, 10,93 mmol) y tetrakis ( trifenilfosf ina)paladio (0) (0,316 g, 0,27 mmol) y la reacción se agitó a 80°C durante toda la noche bajo nitrógeno atmósfera. La mezcla se enfrió hasta alcanzar temperatura © ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite dos veces y se concentró. Se agregó tolueno (20 mL) y la mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del título (1,079 g, 74%), que se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa. MS (EI+) m/z 268 [M]+.
Ejemplo 29i 4 -Bromopicolinaldehído Se agregó óxido de manganeso ( IV) (22,19 g, 255,29 mmol) a una solución de (4-bromopiridin-2-il) metanol (4,00 g, 21,27 mmol) en cloroformo (80 mL) y la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 45 min. Después de que la mezcla se había enfriado hasta alcanzar temperatura ambiente los sólidos se retiraron mediante filtración a través de una almohadilla de Celite*. El disolvente se retiró al vacío y el residuo (3,96 g, cuant . ) se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
XH NMR (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 9,97 (s, 1 H) 8,80 (d, 1 H) 7,98 (d, 1 H) 7,88 (dd, 1 H) ; MS (APCI+) : m/z 186, 188 [M+H] +.
Ejemplo 3 Oí 4-Bromo-2 - (difluorometil) iridina Se agregó trifluoruro de dietilaminoazufre (4,08 mL, 33,31 mmol) a -bromopicolinaldehído (0,267 M en cloroformo) (100 mL, 26,7 mmol) a 0°C bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche mientras la temperatura aumentó hasta alcanzar temperatura ambiente. La reacción se aplacó mediante adición de bicarbonato de sodio acuoso (sat.) y se diluyó adicionalmente con diclorometano . Los sólidos se retiraron por filtración a través de una almohadilla de Celite85. La capa orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (x3) . Las capas orgánicas se agruparon, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en sílice utilizando 0 a 60% éter dietílico en pentano proporcionó el compuesto del título (1,78 g, 32%).
H NMR (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 8,59 (d, 1 H) 7,98 (d, 1 H) 7,90 (dt, 1 H) 6,98 (t, 1 H) ; MS (APCI+ ) m/z 208, 210 [M+H] +.
Ejemplo 31i 1- (3 -Bromofenil) -1- (2- (difluorometil) iridin-4-il) -4- fluoro- 1H- isoindol - 3 - mina Se agregó gota a gota n-butillitio (0,254 mL, 0,63 mmol) a 4-bromo-2- (difluorometil) iridina (120 mg, 0,58 mmol) en THF anhidro (5,00 mL) a -78°C bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 25 min. Se agregó gota a gota N- ( (3 -bromofenil) ( 2 -ciano- 3 - fluorofenil ) metileno) - 2 - metilpropano-2-sulfinamida (235 mg, 0,58 mmol) en THF anhidro (5,00 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, luego se agregó metanol (5 mL) y la temperatura se dejó alcanzar temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre cloruro de amonio acuoso y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (x3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (47,1 mg, 18%) .
? NMR (500 MHz , DMS0-d6) d ppm 8,60 (d, 1 H) 7,67 (d, 1 H) 7,57 (td, 1 H) 7,52 - 7,55 (m, 1 H) 7,45 - 7,50 (m, 2 H) 7,42 - 7,45 (m, 1 H) 7,25 - 7,35 (m, 3 H) 6,92 (t, 1 H) 6,77 (br. S., 1 H) ; MS (ES+) m/z 432, 434 [M+H]+.
Ejemplo 321 1- (2-Bromopiridin-4-il) -1- (2- (difluorometil) piridin-4-il) -4-fluoro-lH-isoindol-3-amina Se agregó n-butillitio (2,5 M en hexano) (0,353 mL, 0,88 mmol) a 4-bromo-2- (difluorometil ) piridina (183 mg, 0,88 mmol) en THF (7 mL) a -78°C bajo atmósfera de argón. La reacción se agitó durante 30 min antes de que se agregara N- ( (2-bromopiridin- - il ) (2-ciano-3-fluorofenil) metileno) -2-metilpropano-2-sulfinamida (300 mg, 0,73 mmol) en THF (2 mL) . La reacción se mantuvo a -78°C durante 1 hora y luego se dejó alcanzar temperatura ambiente. Se agregó metanol (5 mL) y luego ácido clorhídrico (1 M en dietiléter) (2,204 mL, 2,20 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso (sat.) y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (x3) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (64 mg, 20%) .
K NMR (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 8,62 (d, 1 H) 8,33 (dd, 1 H) 7,76 (d, 1 H) 7,61 (td, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 7,46 - 7,50 (m, 2 H) 7,32 - 7,40 (m, 2 H) 6,78 - 7,10 (m, 3 H) ; MS (ES+) m/z 433, 435 [M+H] + .
Ejemplo 33i 1- (3 -Bromofenil) -1- (3 -cloro-4 -metoxifenil) -4-fluoro-lH-isoindo1-3 -amina A tetrahidrofurano (20 mL) a -100°C se agregó terc-butillitio (1,7M en pentano, 4,30 mL, 7,31 mmol) gota a gota durante 5 min. Se agregó 4-bromo-2-cloro-l-metoxibenceno (0,81 g, 3,66 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (5 mL) durante 10 min. La mezcla se agitó durante 5 min luego se agregó (E) -N- ( (3-bromofenil) (2-ciano-3 -fluorofenil) metileno) -2-metilpropano-2-sulf inamida (1,241 g, 3,05 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) durante 10 min. La mezcla de reacción se mantuvo a -100°C durante 20 min y luego lentamente se dejó alcanzar t.a. durante toda la noche. Se agregó solución de cloruro de hidrógeno-metanol (14,63 mL, 18,29 mmol) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante lh. La mezcla se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice eluida con 0-10% NH3 0,1 en MeOH en DCM para proporcionar el compuesto del título (570 mg, 42%) . MS (ES+) m/z 445, 447 [M+l]+.
Ejemplo 341 1- (3 -Cloro-4 -metoxifenil) -4-fluoro-1- (3- (pirimidin-5- il) fenil) -lH-isoindol-3 -amina Se disolvió 1 -( 3 -bromofenil )- 1 -( 3 -cloro-4 -metoxifenil ) - 4-fluoro-lH-isoindol-3-amina (570 mg, 1,28 mmol), ácido pirimidin-5-ilborónico (190 mg, 1,53 mmol), carbonato de cesio (1250 mg, 3,84 mmol) y aducto de diclorometano de 20 dicloro [1 , 11 -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (104 mg, 0,13 mmol) en DME : EtOH :Agua (6:3:1) (5 mL) y se irradió en un horno microondas durante 20 min a 150 °C. Se agregaron EtOAc, agua y salmuera. La fase orgánica se recogió, se secó, se filtró y luego el disolvente se retiró bajo presión 25 reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 212 mg (37%) del producto del título. MS (ES+) m/z 445 [M+l] + .
Ejemplo 35i 1- (3 -Bromofenil) -4-fluoro-1- (5-metoxi-4, 6-dimetilpiridin-2-il) -lH-isoindol-3 -amina Se agregó gota a gota terc-butillitio (1,040 mL, 1,77 mmol) a THF (5 mL) a -100°C bajo una atmósfera de argón. Una solución de 6 -bromo- 3 -metoxi - 2 , 4 -dimet ilpiridina (191 mg, 0,88 mmol) en THF (3ml) se agregó gota a gota y luego (E) -N- ( ( 3 -bromofenil ) (2 -ciano- 3 - f luorofenil ) metileno) -2-metilpropano-2-sulf inamida (300 mg, 0,74 mmol) en THF (7 mi) . La mezcla de reacción resultante se dejó en el baño de descongelación durante 30 min. Luego el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó a t.a. durante lh. Se agregó solución de cloruro de hidrógeno-metanol (3,54 mL, 4,42 mmol) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante lh. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluida con 0-10% NH3 0,1 M en MeOH en DCM para proporcionar el compuesto del título (272 mg, 84%) . MS (ES+) m/z 440, 442 [M+l]+.
Ejemplo 36i 1- (3 -Bromofenil) -1- (2, 6-dimetilpirimidin-4-il) -4 - fluoro- lff-isoindol-3 -amina El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 35i en 35% de rendimiento, comenzando a partir de 4 -bromo-2 , 6 -dimetilpirimidina (507 mg, 2,71 mmol) y N- ( (3 -bromofenil) (2 -ciano-3 -fluorofenil ) metileno) -2- metilpropano-2-sulfinamida (850 mg, 2,09 mmol) . MS (ES+) m/z 411, 413 [M+H]+.
Ejemplo 37i 1- (3 -Bromofenil) -1- (3 , 4-difluoro-5-metoxifenil) -4- fluoro- 1H-isoindol -3 -amina Se agitaron virutas de magnesio (0,692 g, 28,47 mmol) bajo Ar(g) durante lOmin y se agregó LiCl 0,5M en THF (28,5 mL, 14,24 mmol) y luego DIBAL-H 1M en THF (0,228 mL, 0,23 mmol) . La mezcla se agitó durante 5 min y luego se agregó 5- bromo-1, 2-difluoro-3-metoxibenceno (2,54 g, 11,39 mmol) en 5 mL de THF en una porción y se agitó durante lh. La mezcla se agregó a N- (( 3 -bromofenil ) (2-ciano-3-fluorofenil ) metileno) -2-metilpropano-2 -sulfinamida (4,64 g, 11,39 mmol) en THF (20 mL) y se agitó lh. Se agregó MeOH (3mL) y la mezcla se trató con HCl en MeOH (22,78 mL, 22,78 mmol) durante lh. Se agregó NaHC03(sat) y la mezcla se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 714 mg (14%) del producto del título como un sólido. MS (ES+ ) m/z 447, 449 [M+H] + Ejemplo 38i (5- (3 -Amino- 1- (3 -bromofenil) -4 - fluoro-lff-isoindol- 1- il) -2 -metoxi -3 -metilfenil) metanol El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 35i en 54% de rendimiento, comenzando a partir de ( 5 -bromo- 2 -metoxi -3 -metilbenciloxi ) ( tere-butil) dimetilsilano (1,44 g, 4,17 mmol) y (E) -N- ( (3-bromofenil) (2 -ciano-3 - fluorofenil ) metileno) -2-metilpropano-2-sulfinamida (1,415 g, 3,47 mmol) . MS (ES+) m/z 455, 457 [M+H] + .
Ejemplo 391 (5- (3 -Amino-4 - fluoro- 1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -1H-isoindol-l-il) -2 -metoxi-3 -metilfenil) metanol Se disolvió (5- (3-amino-l- (3-bromofenil) -4-fluoro-lH-isoindol-l-il) -2-metoxi-3-metilfenil)metanol (338 mg, 0,74 mmol) , ácido pirimidina-5-borónico (110 mg, 0,89 mmol) , carbonato de cesio (726 mg, 2,23 mmol) y aducto de diclorometano de dicloro [1 , 11 -bis (difenilfosf ino) ferroceno] paladio (II) (60,6 mg, 0,07 mmol) en DME : EtOH : agua (6:3:1) (5 mL) y se irradió en un horno microondas durante 20 min a 150 °C. El disolvente se evaporó al vacío y al residuo se agregó agua, solución de HC1 2 M para alcanzar pH~7 y EtOAc . La fase orgánica se recogió, se secó y se filtró. El disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 250 mg (74%) del compuesto del título.
XH NMR (500 MHz , DMS0-d6) d ppm 9,17 (s, 1 H) 8,99 (s, 2 H) 7,57 - 7,72 (m, 3 H) 7,47 - 7,57 (m, 1 H) 7,45 (d, 2 H) 7,15 - 7,29 (m, 2 H) 7,02 (d, 1 H) 6,47 (br. s., 2 H) 4,85 -5,11 (m, 1 H) 4,45 (br. s., 2 H) 3,61 (s, 3 H) 2,13 (s, 3 H) ; MS (ES+) m/z 455 (M+H) + Ejemplo 40i 1- (3- (Bromometil) -4-metoxi-5-metilfenil) -4-fluoro-l- (3-(pirimidin-5-il) fenil) -lH-isoindol-3-amina A (5- (3-amino-4-fluoro-1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -1H-isoindol-l-il) -2-metoxi-3-metilfenil)metanol (250 mg, 0,55 mmol) en DCM (5 mL) se agregó HBr (33% en ácido acético) (5 mL, 92,08 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante toda la noche. Se agregó Na2C03 acuoso a la mezcla para alcanzar pH ~9. La capa acuosa se extrajo con DCM y los extractos combinados se secaron (MgS0 ) y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 185 mg (65%) del compuesto del título. MS (ES+) m/z 517, 519 [M+H] .
Ejemplo 41i 1- (3 -Bromofenil) -4-fluoro-l- (4-fluoro-3 -metoxifenil) - 1H-isoindol - 3 - amina Se agregó gota a gota terc-butillit io (3,68 mL, 5,89 mmol) a THF (10 mL) a -100 °C bajo una atmósfera de argón. Una solución de 4-bromo-l-fluoro-2-metoxibenceno (0,604 g, 2,95 mmol) en THF (5 mi) se agregó gota a gota y luego (E)-N-({3-bromofenil) (2-ciano-3-fluorofenil) metileno) -2-metilpropano-2-sulfinamida (1 g, 2,46 mmol) en THF (5 mi) . La mezcla de reacción resultante se dejó en el baño de enfriamiento que se descongelaba durante 30 min. Luego el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó a t.a. durante lh. Se agregó solución de cloruro de hidrógeno-metanol (11,78 mL, 14,73 mmol) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante lh. La mezcla se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con 0-10% NH3 0,1 M en MeOH en DCM para proporcionar 0,98 g (93%) del compuesto del título. MS (ES+) m/z 429, 431 (M+H)+ Ejemplo 42 i S-Etil 2 -bromopiridina-4 -carbotioato Se agregó triet ilamina (3,0 g, 29,7 mmol) a una suspensión de ácido 2-bromo-isonicotínico (5,0 g, 24,8 mmol) en diclorometano anhidro (50 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, se enfrió hasta alcanzar 0°C y se agregó gota a gota cloroformiato de isobutilo (3,6 g, 26,0 mmol) . La mezcla de reacción luego se agitó a 0°C durante 30 minutos, luego se agregó gota a gota etanotiol (1,6 g, 25,99 mmol) y luego se continuó agitando durante 2 h adicionales a 0°C. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 mL) y agua (100 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna utilizando 15% de acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto del título (5,0 g, 80%) .
?? NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 8,53 (d, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 7,70 (dd, 1 H) 3,12 (q, 2 H) 1,37 (t, 3 H) ; MS (ES+) m/z: 246, 248 [M+l]+ Ejemplo 43 i 2- (2-Bromopiridina-4-carbonil) -6-fluorobenzonitrilo A una solución desgasificada de S-etil 2 -bromopiridina-4 -carbotioato (5,0 g, 20,3 mmol) en anhidro tolueno (50 mL) , se agregó Pd(OAc)2 (0,82 g, 3,66 mmol) y luego gota a gota yoduro de 2-ciano-3-fluorofenilzinc (0,5M en THF, 36,6 mL, 18,3 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas con burbujeo constante de nitrógeno. Se agregaron agua (50 mL) y NH4C1 acuoso saturado (100 mL) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna utilizando un gradiente de 25% a 100% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 3,4 g del compuesto del título (1,5 g, 27%).
XH NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 8,63 (d, 1 H) 7,73 - 7,83 (m, 2 H) 7,50 - 7,61 (m, 2 H) 7,46 (d, 1 H) ; MS (ES+) m/z: 305, 307 [M+l]+ Ejemplo 44 i N- [ (2-bromopiridin-4-il) - (2-ciano-3-fluorofenil) metilideno] -2 -metilpropano-2 -sulfinamida Una solución de 2- (2-bromopiridina-4-carbonil) -6-fluorobenzonitrilo (3,0 g, 9,8 mmol) en THF seco (60 mL) se agregó a una solución de etóxido de titanio (IV) (8,0 mL, 38,6 mmol) en THF seco (20 mL) a temperatura ambiente. Luego se agregó 2-metil-2-propanosulfinamida (1,8 g, 14,7 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 40 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente y se agregó metanol (10 mL) y luego solución de bicarbonato de sodio saturado (10 gotas) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se filtró a través de una almohadilla de sulfato de sodio y los sólidos se lavaron abundantemente con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (20-50% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (2,7 g, 67,5%) .
XH NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 8,49 (d, 1 H) 7,71 (d, 1 H) 7,53 (S, 1 H) 7,36 (t, 2 H) 7,19 (d, 1 H) 1,40 (s, 9 H) ; MS (ES+) m/z: 408, 410 [M+l]+ Ejemplo 45i 6-Bromo-2 , 4-dimetil-3-hidroxipiridina Una solución de bromo (4,2 mL, 81,2 mmol) en anhidro piridina (80 mL) se agregó gota a gota a una solución de 2,4-dimetil-3-hidroxipiridina (10,0 g, 81,2 mmol) en piridina anhidra (160 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró bajo presión reducida y luego se secó adicionalmente al vacío. El residuo se recogió en agua (100 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 0,5 hora a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó con aire durante toda la noche para proporcionar 8,7 g (53%) del compuesto del título.
?? NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 7,10 (s, 1 H) , 4,73 (br, s, 1 H) , 2,45 (s, 3 H) , 2,23 (s, 3 H) Ejemplo 46i 6 -Bromo-3 -metoxi - 2 , -dimetil-piridina Una mezcla de 6-bromo-2 , 4-dimetil-3-hidroxipiridina (8,7 g, 43,1 mmol) , yodometano (4,0 mL, 64,6 mmol) y carbonato de potasio (11,9 g, 86,1 mmol) en acetona (250 mL) se calentó a temperatura de reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite8. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna utilizando 20% de acetato de etilo en hexano para proporcionar 7,9 g (85%) del compuesto del título.
LH NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 7,14 (s, 1 H) , 3,72 (s, 3 H) , 2,48 (s, 3 H) , 2,26 (s, 3 H) MS (ES+) m/z: 216, 218 [M+l]+ Ejemplo 47 i 1- (3 -Bromofenil) -4-fluoro-l- (6 -metoxi -5- ( trifluorometil) iridin-3-il) -lff-isoindol-3-amina El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 14i en 71% de rendimiento, comenzando a partir de N- ( (3 -bromofenil ) (2 -ciano-3 -fluorofenil ) metileno) -2-metilpropano-2-sulfinamida (815 mg, 2 mmol) y 5-yodo-2-metoxi-3- (trifluorometil) piridina (606 mg, 2 mmol).
XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 8,37 (d, 1 H) 7,87 (d, 1 H) 7,72 - 7,77 (m, 1 H) 7,54 - 7,59 (m, 1 H) 7,44 - 7,49 (m, 2 H) 7,31 - 7,36 (m, 1 H) 7,24 - 7,31 (m, 2 H) 6,75 (br. s., 2 H) 3,95 (s, 3 H) ; MS (ES+) m/z 480, 482 [M+l] + .
Ejemplo 48i Cloruro de 3 -bromo-4 -metoxibenzoilo Ver también: Liebigs Annalen der Chemie, 1989, (9), 863- 81.
A una solución de ácido 3 -bromo-4 -metoxibenzoico (5,0 g, 21,64 mmol) en DCM (52 mL) se agregó cloruro de oxalilo (2,27 mL, 26 mmol) a temperatura ambiente y luego DMF (una gota) . La mezcla de reacción se agitó durante 3h y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Se agregó tolueno (50 mL) y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Este procedimiento se repitió dos veces. El producto (5,4 g, cuant . ) se utilizó sin purificación adicional .
Ejemplo 49i 2- (3 -Bromo-4 -metoxibenzoil) - 6 - fluorobenzonitrilo A una solución de cianuro de cobre (I) (l,746g, 19,50mmol) y bromuro de litio (0,98 mL , 39 mmol) en THF anhidro (40 mL) , se agregó yoduro de (2-ciano-3-f luorofenil) zinc (II) ( 0 , 5M en THF, 39mL, 19,50 mmol) a -78°C y luego cloruro de 3 -bromo-4 -metoxibenzoilo (5,35 g, 21,45 mmol) en THF (40 mL) . La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Se agregó NH4C1 acuoso saturado (40 mL) y la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua (30ml) y se extrajo con DCM (3x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se pasaron a través de un separador de fases (Sorbent) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (0-60 % de acetato de etilo en heptano) para proporcionar el compuesto del título (3,5 g, 54 %) . 1K NMR (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 8,02 (d, 1 H) 7,89 - 7,96 (m, 1 H) 7,75 - 7,85 (m, 2 H) 7,60 (d, 1 H) 7,30 (d, 1 H) 3,99 (s, 3 H) .
Ejemplo 50i N- [ (2-Bromopiridin-4-il) - (2-ciano-3-fluorofenil) metilideno] -2-metilpropano-2-sulfinamida Una solución de 2 - ( 3 - bromo - 4 -me t oxibenzoi 1 ) - 6 -fluorobenzonitrilo (3,50 g, 10,47 mmol) en THF seco (55 mL) se agregó a etóxido de titanio(IV) (5,3 mL, 25,4 mmol) a temperatura ambiente. Se agregó 2-metil-2 -propanosul f inamida (1,65 g, 13,6 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 64 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente y se agregó DCM (50 mL) y luego solución de bicarbonato de sodio saturado (5 mL) . Se agregó polvo de sílice y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (0-60 % de acetato de etilo en heptano) para proporcionar el compuesto del título (3,1 g, 67,6 %) . 1K NMR (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 7,88 (br. s. 1H) 7,82 (d, 1 H) 7,67 (t, 1 H) 7,46 (br. s. , 2 H) 7,21 (d, 1 H) 3,93 (s, 3 H) 1,25 (d, 9 H) .
Ejemplo 51i 1- (3 -Bromo-4 -metoxifenil) -4-fluoro-l- (2-( trifluorometil) piridin-4- il) -lH-isoindol-3-amina Una solución de 4 -bromo-2 -trifluorometilpiridina (1,76 g, 7,80 mmol) en THF (2 mL) se agregó gota a gota a -100 °C a t-butillitio (9,17 mL, 15,59 mmol) en THF (15 mL) y luego (E) -N- ( (3 -bromo-4 -metoxifenil) (2-ciano-3-fluorofenil) metileno) -2-metilpropano-2-sulfinamida (3,1 g, 7,09 mmol) en THF (10 mL) . La mezcla de reacción se dejó en un baño de enfriamiento que se descongelaba durante 1 hora y luego se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se agregó ácido clorhídrico en metanol (1,25 M, 28,4 mL, 35,4 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora. Se agregó polvo de sílice y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (0-10 % NH3 0 , 1M en metanol en DCM) para proporcionar el compuesto del título (3 , 04 g, 89%) .
XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 8,79 (br. s., 1 H) 7,72 -7,91 (m, 3 H) 7,67 (br. s., 1 H) 7,53 (br. s., 1 H) 7,45 (d, 1 H) 7,23 (dd, 1 H) 7,09 - 7,15 (m, 1 H) 3,84 (s, 3 H) Ejemplo 52i 4 -Fluoro- 1- (4-metoxi-3 - (pirazin-2-il) fenil) -1- (2- ( trifluorometil) iridin-4- il) -lH-isoindol-3 -amina Se calentaron 1 - ( 3 -bromo-4 -metoxi feni 1 ) - 4 - f luoro- 1 -(2- ( trif luoromet i 1 ) piridin- 4 - i 1 ) - 1H- isoindol - 3 -amina (1,5 g, 3,12 mmol), 2 - ribut ilestanilpirazina (1,268 g, 3,44 mmol), tetrakis ( trifeni 1 fosf ina) paladio ( 0 ) (0,361 g, 0,31 mmol) y DMF (10 mL) en un horno microondas durante 20 min a 150°C. La mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con DCM (40ml) y se agregó polvo de sílice y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (0-10% NH3 0 , 1M en Metanol en DCM) para proporcionar el compuesto del título (0,82 g, 54,8%).
XH NMR (600 MHz, cloroformo- d) d ppm 9,12 (d, 1 H) 8,67 (d, 1 H) 8,59 - 8,62 (m, 1 H) 8,46 (d, 1 H) 7,71 (d, 1 H) 7,67 (d, 1 H) 7,57 (td, 1 H) 7,51 - 7,54 (m, 1 H) 7,42 (d, 1 H) 7,37 (dd, 1 H) 7,19 (t, 1 H) 7,02 (d, 1 H) 3,91 (s, 3 H) MS (ES+) m/z 480 [M+l]+.
Ejemplo 53i 1- (2-Bromopiridin-4-il) -1- (2-ciclopropilpiridin-4-il) -4-fluoro-lH-isoindol-3 -amina Bajo una atmósfera de argón, se agregó gota a gota fcerc-butillitio (1,7 M en pentano) (0,576 mL, 0,98 mmol) a tetrahidrofurano anhidro (4,00 mL) a -100 °C. Se agregó gota a gota 4 -bromo-2 -ciclopropilpiridina (0,097 g, 0,49 mmol) en THF anhidro (2,00 mL) a la mezcla. La solución se agitó durante 2 minutos antes de agregar gota a gota una solución de N- ( (2-bromopiridin-4-il) (2-ciano-3 -fluorofenil) metileno) -2-metilpropano-2-sulf inamida (0,200 g, 0,49 mmol) en THF anhidro (2,00 mL) . La reacción se agitó a -100°C durante 20 minutos, luego la temperatura aumentó hasta alcanzar -78 °C durante un período de 10 minutos. La reacción se agitó a -78 °C durante otros 60 minutos. Se agregó gota a gota MeOH (2,0 mL) a -78 °C y luego cloruro de hidrógeno (1,25 M en metanol) (1,176 mL, 1,47 mmol) . El baño de enfriamiento se retiró y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 60 minutos. Los disolventes se evaporaron y el residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x2) , los orgánicos se combinaron, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía en sílice utilizando 0 a 5% (amoníaco 3,5 M en metanol) en diclorometano proporcionó el compuesto del título (0,094 g, 45%).
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 8,30 (dd, 2 H) 7,72 (d, 1 H) 7,58 (td, 1 H) 7,42 - 7,47 (m, 1 H) 7,37 (dd, 1 H) 7,32 (dd, 1 H) 7,18 - 7,22 (m, 1 H) 7,00 (dd, 1 H) 6,80 (br. s., 2 H) 1,99 - 2,07 (m, 1 H) 0,81 - 0,95 (m, 4 H) ; MS (ES+) m/z 423, 425 [M+l] + .
Ejemplo 54 i 6-Bromo-3 -difluorometoxi-2 , 4-dimetil-piridina A un matraz de fondo redondo de tres cuellos (500 mL) equipado con un condensador de hielo seco (-78°C, acetona/hielo seco) se cargó con una solución de 6-bromo-2,4-dimetil-3 -hidroxipiridina (7,2 g, 35,6 mmol) en i-propanol (100 mL) y se agregó solución de hidróxido de sodio acuoso (20%, 100 mL) . La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 40°C durante 5 horas mientras el clorodifluorometano se burbujeaba continuamente en la solución a una tasa moderada. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente y se extrajo con Et20 (3 x 100 mL) . Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 50 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. La purificación de la mezcla bruta mediante cromatografía instantánea en columna utilizando 5% de acetato de etilo en hexano proporcionó el compuesto del título (5,4 g, 60%).
XH NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 7,23 (s, 1 H) 6,40 (t, 1 H) 2,51 (s, 3 H) 2,30 (s, 3 H) ; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) d ppm -79, 97.
Ejemplo 55i 2- (2-Cloro-piridina-4-carbonil) -6-fluoro-benzonitrilo A una solución de yoduro de 2-ciano-3-fluorofenilzinc (0,5 M, 31 mL, 15,5 mmol) en THF se agregó cloruro de 2-cloro-isonicotinoilo (3 g, 17,05 mmol), y luego Pd(PPh3)2Cl2 (0,33 g, 0,465 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se diluyó con acetato de etilo (80 mL) y H20 (40 mL) . La fase orgánica se separó, se lavó con H20 (3 x 30 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna utilizando un gradiente de 20 - 50% de EtOAc en hexano para proporcionar del compuesto del título (3,6 g, 88%) .
XH NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 8,65 (d, 1 H) 7,77 (td, 1 H) 7,63 (s, 1 H) 7,51 - 7,56 (m, 2 H) 7,46 (d, 1 H) ; MS (ES+) m/z 261 [M+l]+ Ejemplo 56i N- [ (2-Cloropiridin-4-il) (2-ciano-3-fluorofenil)metilideno] -2 -metilpropano-2-sulfinamida Se agregó Ti(OEt)4 (15 mL) a una solución de 2- (2-cloro-piridina-4-carbonil) -6-fluoro-benzonitrilo (3,6 g, 13,81 mmol) y amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (2,5 g, 20,72 mmol) en THF seco (100 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó hasta alcanzar reflujo durante 40 horas y luego se trató con CH3OH (50 mL) y solución de bicarbonato de sodio saturado (10 mL) . La suspensión resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite* y los sólidos se lavaron con THF (50 mL) y CH3OH (20 mL) . El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna utilizando un gradiente de 25 - 50% de EtOAc en hexano para proporcionar el compuesto del título (2,4 g, 48%) .
XH NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 8,51 (d, 1 H) 7,71 (d, 1 H) 7,39 (s, 1 H) 7,35 (d, 2 H) 7,20 (d, 1 H) 1,40 (s, 9 H) ; MS (ES+) m/z 364 [M+l] Ejemplo 57i 3- (2-Cloro-piridin-4-il) -3- (5-difluorometoxi-4, 6 -dimetil-piridin-2 -il) -7- fluoro-3H-isoindol-l-ilamina Se agregó gota a gota n-butillitio (2,5 M en hexano, 0,144 mL, 0,36 mmol) a una solución de 6-bromo-3-difluorometoxi-2 , -diraetil-piridina (0,29 g, 1,15 mmol) en THF seco (1 mL) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos y se agregó gota a gota una solución de N- [ (2-cloro-4-piridil) - (2-ciano-3-fluoro-fenil) metileno] -2-metil-propano-2-sulfinamida (0,28 g, 0,77 mmol) en THF seco (1 mL) a -78°C. Luego se continuó agitando durante 1 hora, se agregó gota a gota una solución de HCl en CH3OH (1,25M, 1,1 mL) a -78°C y la mezcla se dejó entibiar lentamente hasta alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Se agregaron diclorometano (20 mL) y solución de bicarbonato de sodio saturado (50 mL) y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna utilizando 5% de CH3OH en DCM para proporcionar el compuesto del título (120 mg, 36%) .
XH NMR (400 MHz , CDC13) d ppm 8,15 (d, 1 H) 7,94 (s, 1 H) 7,79 (d, 1 H) 7,35 - 7,42 (m, 1 H) 7,26 (d, 1 H) 7,17 - 7,22 (m, 1 H) 6,97 - 7,07 (m, 1 H) 6,28 (s, 1 H) 2,81 (s, 3 H) 2,43 (s, 3 H) ; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) d ppm -79,62, -123,41; MS (ES+) m/z 433 [M+l]+.
Ejemplo 581 5- (3 -Amino-1- (3 -bromofenil) -4-fluoro-lff-isoindol-l-il) -2 -metoxi-3 -metilbenzonitrilo Se agitaron virutas de magnesio (37,3 mg, 1,53 mmol) bajo Ar(g) durante lOmin y se agregó LiCl 0 , 5M en THF (1,841 mL, 0,92 mmol) y luego DIBAL-H 1M en THF (6,14 6,14 µp???) . La mezcla se agitó durante 5 min y se agregó en una porción 5-bromo-2-metoxi-3-metilbenzonitrilo (194 mg, 0,86 mmol) en THF (1 mL) y se continuó agitando durante 2h. La solución se transfirió mediante una cánula a N-((3-bromofenil ) (2 -ciano-3 - fluorofenil ) metileno) -2 -metilpropano-2 -sulfinamida (250 mg, 0,61 mmol) en THF (3 mL) a TA y se agitó durante toda la noche. Se agregó MeOH (4 mL) y la mezcla se trató con HCl en MeOH (1,473 mL, 1,84 mmol) durante toda la noche. Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se dividió entre solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de 0 a 2,5% (amoníaco 3,5 M en metanol) en diclorometano proporcionó 0,088 g (32% de rendimiento) del compuesto del título.
?? NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,70 (d, 1 H) 7,50 - 7,57 (m, 2 H) 7,39 - 7,47 (m, 3 H) 7,24 - 7,31 (m, 3 H) 6,64 (br. s., 2 H) 3,87 (s, 3 H) 2,21 (s, 3 H) ; MS (ES+) m/z 450, 452 [M+l] +.
Ejemplo 59i 1- (3 -Bromofenil) -6-cloro-4-fluoro-l- (2 -metilpiridin-4 -il) -lff-isoindol-3 -amina El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo lli en 83% de rendimiento, comenzando a partir de N- ( ( 3 -bromofeni 1 ) (5-cloro-2-ciano- 3 - f luorof enil ) metileno) -2 - me t i lpropano - 2 -sulfinamida (2 g, 4,53 mmol) y 4-bromo-2-met i lpir idina (0,935 g, 5,43 mmol) MS ( ES+ ) m/z 432, 434 [M+l] + .
Ejemplo 60 i 3- (3-Amino-6-cloro-4-fluoro-l- (2 -( tri f luorome ti 1 )piridin-4-il) - lff- i soIndo 1 -1-il) fenllo tr1 £ luorome tano sul fo ato Se agregaron 3 - ( 3 - amino - 6 - c loro - 4 - f luoro - 1 - ( 2 - ( t r i f luorome t i l)piridin-4-il) -1H- i soindol -1-il) fenol (200 mg, 0,47 mmol) , N-f eni lbi s ( t ri f luoromet anosul f onimide ) (186 mg, 0,52 mmol) , carbonato de potasio (197 mg, 1,42 mmol) y THF (3 mL) en un vial y se calentaron en un reactor de microondas a 120°C durante 10 min. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó en una columna de gel de sílice eluida con 0 - 5% NH3 0,1 M en MeOH en DCM para proporcionar 75 mg (29%) del compuesto del título .
MS ( ES+ ) m/z 554, 556 [M+ l] + .
Ejemplo 61i 3- ( 3 -Amino - 6 - cloro- 4 - f luoro- 1- (2-( tri £ luorome ti 1 )piridin-4-il) -1H- i soindo 1 - 1 - i 1 ) fenol Se agregó tribromuro de boro (0,472 mL, 4,99 mmol) a una solución de 6 - cloro- 4 - f luoro - 1 - ( 3 -me toxi f eni 1 ) - 1 - ( 2 - ( tr i f luoromet i l)piridin-4-il) -1H-isoindol-3 -amina (870 mg , 2,00 mmol) en DCM (10 mL) a 0°C bajo una atmósfera de argón. El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla resultante se agitó a TA durante 45 rain. La mezcla se enfrió hasta alcanzar 0°C y a continuación se agregó hielo. El pH se ajustó hasta alcanzar ~8 con NaOH 4 M ac . El DCM se retiró al vacío y el residuo resultante se extrajo con EtOAc . Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se concentraron y purificaron mediante una columna de gel de sílice eluida con 0-10% NH3 0 , 1M en MeOH en DCM para proporcionar 200 mg (24%) del compuesto del título.
MS (ES+) m/z 422, 424 [M+l]+.
Ejemplo 62i 6-Cloro-4-fluoro-1- (3-metoxifenil) -1- (2-(trifluorometil)piridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina Se agregó gota a gota tejrc-butillitio (1,7 M en pentano, 6,59 mL, 11,20 mmol) a THF (10 mL) a -100°C bajo una atmósfera de argón. Una solución de 4 -bromo- 2-trifluorometilpiridina (1,266 g, 5,60 mmol) en THF (1 mL) se agregó gota a gota y luego N- ( (5-cloro-2-ciano-3-fluorofenil) ( 3 -metoxifenil ) metileno) - 2 -metilpropano-2 -sulfinamida (2 g, 5,09 mmol) en THF (6 mL) . La mezcla de reacción resultante se dejó en el baño de enfriamiento que se descongelaba durante 30 min. Luego el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó a TA durante 1,5 h. Se agregó solución de cloruro de hidrógeno en metanol (20,36 mL, 25,45 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante lh. La mezcla se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice eluida con 0 - 10% NH3 0 , 1M en MeOH en DCM para proporcionar 870 mg (39%) del compuesto del título.
MS (ES+) m/z 436, 438 [M+l]+.
Ejemplo 63i N- ( (5-Cloro-2-ciano-3-fluorofenil) (3-metoxifenil)metileno) -2-metilpropano-2-sulfinamida Se disolvió 4-cloro-2-fluoro-6- (3-metoxibenzo l) benzonitrilo (2,56 g, 8,84 mmol) , 2-raetil-2-propanosulfinamida (1,392 g, 11,49 mmol) y etóxido de titanio (IV) (4,62 mL, 22,09 mmol) en THF (30 mL) y se agitó a 75 °C durante el fin de semana. Cuando se enfrió hasta alcanzar TA, la mezcla se diluyó con DCM (25 mL) . Se agregó NaHC03 acuoso saturado (3 mL) y luego sílice y la mezcla se concentró bajo presión reducida hasta que se obtuvo un polvo de consistencia fluida. La purificación mediante una columna de gel de sílice (0 - 40% de EtOAc en heptano como eluyente) proporcionó 2,04 g (59% de rendimiento) del compuesto del título.
MS (ES+) m/z 393, 395 [M+l]+.
Ejemplo 64i 4 -Cloro-2-fluoro-6- (3 -metoxibenzoil) benzonitrilo Se disolvió 2 -bromo- 4 - c loro - 6 - f luorobenzoni t ri lo (6,95 g, 29,64 mmol) en THF (15 mL) y se agregó a un frasco de zinc Rieke® en THF (50 mg/mL, 50,0 mL , 38,24 mmol) a 0°C bajo una atmósfera de argón. La mezcla resultante se agitó a TA durante 6 h y luego se almacenó en un refrigerador durante 60 h permitiendo que se asentara el exceso de zinc. La solución se retiró por decantación cuidadosamente y se enfrió hasta alcanzar -78°C bajo una atmósfera de argón. Una solución de bromuro de litio (5,15 g, 59,28 mmol) y cianuro de cobre (I) (2,65 g, 29,64 mmol) en THF (30 mL) se agregó y la mezcla resultante se agitó a TA durante 30 min. La mezcla se enfrió hasta alcanzar -78°C y luego se agregó gota a gota cloruro de 3 -metoxibenzoilo (4,17 mL , 29,64 mmol) . El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1,5 h. Se agregó NH4C1 acuoso saturado (12 mL) a la mezcla, el THF se retiró al vacío y el residuo se diluyó con agua (50 mL) y DCM (50 mL) . La mezcla se vertió en un separador de fases, la fase orgánica se recogió, se concentró y purificó mediante una columna de gel de sílice (0-30% de EtOAc en heptano) para proporcionar 4,7 g (55%) del compuesto del título.
MS (CI) m/z 290, 292 [M+l]+.
Ejemplo 65i N- ( (3 -Bromofenil) (5-cloro-2-ciano-3-fluorofenil) metileño) -2-metilpropano-2-sulfinamida El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 63i en 55% de rendimiento, comenzando a partir de 2 - ( 3 - bromobenzo i 1 ) - 4 - cloro - 6 -f luorobenzoni t ri 1o (5 g, 14,77 mmol) .
MS ( ES+ ) m/z 443, 445 [M+l]+.
Ejemplo 66 i 2- ( 3 - Bromobenzoi 1 ) - 4 - c loro - 6 - f luorobenzoni tr i lo El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 64i en 55% de rendimiento, comenzando a partir de 2 -bromo - 4 - c loro - 6 -f luorobenzonitrilo (6,35 g, 27,08 mmol) y cloruro de 3 -bromobenzoilo (3,58 mL , 27,08 mmol) .
MS (CI) m/z 337, 339 [M+l]+.
Ejemplo 67 i 2 -Bromo-4 -cloro- 6 -fluorobenzonitrilo Se disolvió 4 -cloro-2 - fluoro-6 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (14 g, 49,73 mmol) en MeOH (75 mL) . Se agregó una solución de bromuro de cobre (II) (33,3 g, 149,19 mmol) en agua (75 mL) y la mezcla resultante se calentó hasta alcanzar reflujo durante toda la noche. Cuando se enfrió hasta alcanzar TA, la mezcla se extrajo con Et20 (3 x lOOmL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 100 mL) , salmuera (75 mL) , se secaron sobre MgS04, se concentraron y purificaron mediante una columna de gel de sílice eluida con 0 - 30% de DCM en heptano para proporcionar 6,35 g (55%) del compuesto del título.
MS (Cl) m/z 234, 236 [M+l]+.
Ejemplo 68i 4 -Cloro-2 -fluoro- 6- (4,4,5, 5- tetrametil- 1, 3,2-dioxaborolan-2 -il) benzonitrilo Se disolvió 4-cloro-2-fluorobenzonitrilo (10 g, 64,29 mmol), pinacolborano (18,66 mL, 128,57 mmol), 4 , 4 ' -di-terc-butil-2 , 2 ' -dipiridilo (0,414 g, 1,54 mmol) y di^-metoxobis (1, 5-ciclooctadiene) diiridio (I) (0,511 g, 0,77 mmol) en THF (125 mL) bajo una atmósfera de argón y se agitó a 50°C durante toda la noche . La mezcla se concentró y el residuo resultante se pasó a través de un tapón de sílice eluido con 15% de MeCN en DCM para proporcionar 14 g (77%) del compuesto del título.
MS (CI) m/z 282, 284 [M+l]+.
Ej emplo 1 4-Fluoro-l- (2-fluoro-5- (pirimidin-5-il) fenil) -1- (2-metilpiridin-4-il) - lH-isoindol-3 -amina Se agregaron 1- (5-bromo-2-fluorofenil) -4-fluoro-l- (2-metilpiridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina (80 mg, 0,19 mmol), ácido 5 -pirimidinilborónico (31,1 mg, 0,25 mmol), [1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio ( II ) (15,77 mg, 0,02 mmol), carbonato de potasio (2,5 M, ac, 0,290 mL, 0,58 mmol) y DMF (2 mL) a un vial y se calentaron en un reactor de microondas a 150 °C durante 15 min. Se agregó salmuera y la mezcla del producto se extrajo EtOAc . La fase orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa proporcionó 34,0 mg (43% de rendimiento) del compuesto del título.
XH NMR (500 MHz , DMSO-ds, 298 K) d ppm 9,17 (s, 1 H) , 8,99 (s, 2 H) , 8,31 (d, 1 H), 7,77 - 7,83 (m, 1 H) , 7,52 - 7,66 (m, 3 H) , 7,27 - 7,40 (m, 2 H) , 7,05 (s, 1 H) , 6,99 (dd, 1 H) , 6,74 (br. s., 2 H) , 2,38 (s, 3 H) ; MS (ES+) m/z 414 [M+1] + Ej emplo 2 4-Fluoro-l- (2-fluoro-5- (5- (metilsulfonil) iridin-3 -il) fenil) -1- (2-metilpiridin-4-il) -lJí-isoindol-3-amina El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 1 en 32% de rendimiento, comenzando a partir de 1- (5-bromo-2-fluorofenil) -4-fluoro-1- (2-metilpiridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina (80 mg, 0,19 mmol) y ácido 5- (metilsulfonil ) iridin-3 - ilborónico (50,5 mg, 0,25 mmol). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 298 K) d ppm 9,07 (d, 1 H) , 9,04 (d, 1 H) , 8,39 (t, 1 H) , 8,31 (d, 1 H) , 7,84 (m, 1 H) , 7,62 - 7,69 (m, 2 H) , 7,56 (m, 1 H) , 7,38 (dd, 1 H) , 7,28 -7,34 (m, 1 H) , 7,04 (s, 1 H) , 6,98 (dd, 1 H) , 6,76 (br. s., 2 H) , 3,37 (s, 3 H) , 2,38 (s, 3 H) ; MS (ES+) m/z 491 (M+1).
El compuesto exhibe una CI50 de 27000nM en el ensayo FRET.
Ejemplo 3 5- (3- (3-Amino-4-fluoro-1- (2-metilpiridin-4-il) -lH-isoindol-1 -4-fluorofenil) nicotinonitrilo El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 1 en 38% de rendimiento, comenzando a partir de 1- (5-bromo-2-fluorofenil) -4-fluoro-l- (2-metilpiridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina (80 mg, 0,19 mmol) y ácido 5-cianopiridin-3-ilborónico (37,1 mg, 0,25 mmol) .
¾ NMR (500 MHz, DMS0-c¾, 298 K) d ppm 9,01 (dd, 2 H) , 8,53 (t, 1 H) , 8,31 (d, 1 H) , 7,79 (m, 1 H) , '7,60 - 7,66 (m, 2 H) , 7,56 (m, 1 H) , 7,27 - 7,39 (m, 2 H) , 7,04 (s, 1 H) , 6,98 (dd, 1 H) , 6,74 (br. s., 2 H) , 2,38 (s, 3 H) ; S (ES+) m/z 438 (M+l) Ejemplo 4 4-Fluoro-l- (2-fluoro-5- (5-fluoropiridin-3-il) fenil) -1- (2 -metilpiridin-4 -il) - lH-isoindol-3 -amina El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 1 en 41% de rendimiento, comenzando a partir de 1- (5-bromo-2-fluorofenil) -4-fluoro-l- (2-metilpiridin-4- il) -lH-isoindol-3-amina (80 mg, 0,19 mmol) y ácido 5- fluoropiridin-3-ilborónico (35,4 mg, 0,25 mmol).
XH NMR (500 MHz, DMS0-c¾, 298 K) d ppm 8,62 (t, 1 H) , 8,57 (d, 1 H) , 8,31 (d, 1 H), 7,93 (m, 1 H) , 7,76 (m, 1 H) , 7,64 (d, 1 H) , 7,53 - 7,61 (m, 2 H) , 7,27 - 7,36 (m, 2 H) , 7,05 (s, 1 H) , 6,99 (dd, 1 H) , 6,74 (br. a., 2 H) , 2,38 (s, 3 H) ;MS (ES) m/z 431 (M+l) Ej emplo 5 4-Fluoro-l- (2-fluoro-5- (piridin-3-il) fenil) -1- (2- metilpiridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 1 en 37% de rendimiento, comenzando a partir de 1- (5-bromo-2-fluorofenil) -4-fluoro-l- ( 2 -metilpiridin-4 - il) -lH-isoindol-3-amina (80 mg, 0,19 mmol) y ácido piridin-3- ilborónico (30,9 mg, 0,25 mmol).
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6, 298 K) d ppm 8,73 (d, 1 H) , 8,55 (dd, 1 H) , 8,31 (d, 1 H) , 7,91 (dt, 1 H) , 7,69 - 7,74 (m, 1 H) , 7,60 - 7,65 (m, 1 H) , 7,52 - 7,59 (m, 2 H) , 7,46 (dd, 1 H) , 7,27 - 7,35 (m, 2 H) , 7,05 (s, 1 H) , 6,99 (dd, 1 H) , 6,74 (br. s., 2 H) , 2,38 (s, 3 H) ; MS (ES+) m/z 413 (M+l) .
Ejemplo 6 4-Fluoro-l- (2-fluoro-5- (pirimidin-5-il) fenil) -1- (2-(trifluorometil) iridin-4 -il) -lH-isoindol-3 -amina El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 1 en 58% de rendimiento, comenzando a partir de 1- (5-bromo-2-fluorofenil) -4-fluoro-l- (2- (trifluorometil) piridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina (59,0 mg, 0,13 mmol) , ácido pirimidin-5-ilborónico (17,17 mg, 0,14 mmol).
XH NMR (500 MHz, DMS0-d5) d ppm 9,16 (s, 1 H) 8,99 (s, 2 H) 8,67 (d, 1 H) 7,87 - 7,78 (m, 1 H) 7,70 (d, 1 H) 7,67 -7,63 (m, 1 H) 7,63 - 7,53 (m, 3 H) 7,42 - 7,29 (m, 2 H) 6,89 (br. s., 2 H) , MS (ES+) m/z 469 [M+l]+.
Ej emplo 7 5- (3- (3 -Amino-4 - fluoro-1- (2- (trifluorometil) piridin-4-il) -lH-isoindol-l-il) -4-fluorofenil) nicotinonitrilo El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 1 en 65% de rendimiento, comenzando a partir de 1 - ( 5 -bromo-2 - fluorofenil ) -4 -fluoro-1- (2- ( trifluoromet il ) iridin- 4 - i 1 ) - 1H- i soindol - 3 -amina (60,0 mg, 0,13 mmol) y 5 - ( 4 , 4 , 5 , 5 - tetramet i 1 -1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il ) nicotinonitrilo (32,4 mg, 0,14 mmol ) .
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 9,03 (d, 1 H) 9,00 (d, 1 H) 8,67 (d, 1 H) 8,53 (t, 1 H) 7,86 - 7,78 (m, 1 H) 7,71 (d, 1 H) 7,66 - 7,55 (m, 4 H) 7,43 - 7,28 (m, 2 H) 6,89 (br. s., 2 H) , MS (ES+) m/z 492 [M+H] + Ej em lo 8 4-Fl oro-l- (2-fluoro-5- (5- (metilsulfonil) piridin-3 -il) fenil) -1- (2- (trifluorometil) iridin-4-il) -1H- isoindol -3 -amina El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 1 en 58% de rendimiento, comenzando a partir de 1 - ( 5 -bromo - 2 - fluorofenil ) - 4 -fluoro-1- (2 - (tri f luoromet i l)piridin-4-il) - 1H -i soindol - 3 - amina (64,8 mg , 0,14 mmol) y ácido 5- (met i 1 sulf oni 1 ) ir idin- 3 - i lborónico (30,6 mg, 0,15 mmol ) . lK NMR (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 9,07 (d, 1 H) 9,03 (d, 1 H ) 8,68 (d, 1 H) 8,40 (t, 1 H) 7,82 - 7,92 (m, 1 H) 7,71 (d, 1 H) 7,53 - 7,67 (m, 4 H) 7,40 (dd, 1 H) 7,30 - 7,37 (m, 1 H) 6,91 (br. s. , 2 H) 3,36 (s, 3 H ) , MS (ES+) m/z 545 [M+l]+ Ej emplo 9 1- (31 -Clorobifenil-3-il) -4-fluoro-l- (piridin-4-il) -1H-isoindo1 - 3 - amina El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 1 en 38% de rendimiento, comenzando a partir de 1 - ( 3 -bromof eni 1 ) - 4 - f luoro - 1 - (pi r idin - 4 - i 1 ) - 1H - i soindol - 3 - amina (80 mg , 0,21 mmol) y ácido 3 - cl orof eni lboróni co (39,3 mg , 0,25 mmol) .
H NMR (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 8,46 (d, J = 6, 15 Hz, 2 H) 7,71 (d, J = 7,57 Hz , 1 H) 7,51 - 7,63 (m, 4 H) 7,45 - 7,51 (m, 2 H) 7,38 - 7,45 (m, 2 H) 7,32 -7,38 (m, 1 H) 7,24 - 7,32 (m, 3 H) 6,69 (br. s. , 2 H) ; MS ( ES + ) m/z 414 [M+l]+.
Ejemplo 10 4-Fluoro-l- (piridin-4-il) -1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -lff-isoindol-3 -amina El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 1 en 47% de rendimiento, comenzando a partir de 4-fluoro-l- (piridin-4-il) -1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -1H-isoindol-3-amina y ácido 5-pirimidinilborónico (0,034 g, 0,28 mmol) . 1H NMR (DMSO-d6) d ppm 9,17 (s, 1 H) 9,01 (s, 2 H) 8,50 -8,42 (m, 2 H) 7,80 - 7,74 (m, 1 H) 7,70 - 7,65 (m, 1 H) 7,65 - 7,63 (m, 1 H) 7,58 - 7,51 (m, 1 H) 7,50 - 7,44 (m, 2 H) 7,32 - 7,26 (m, 3 H) 6,66 (br. s., 2 H) , MS (ES+) 382 [M+l]+.
Ejemplo 11 (R) y (S) 4-Fluoro-l- (piridin-4-il) -1- (3- (pirimidin- 5 -il) fenil) -lJT-isoindol-3-amina La separación cromatográfica de los enantiomeros de 4-fluoro-l-(piridin-4-il) -1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -lH-isoindol-3-amina-4-fluoro-1- (piridin-4-il) -1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -lH-isoindol-3-amina (1 g, 2,62 mmol) se disolvió en metanol (30 mL) y la solución resultante se inyectó (30 inyecciones ordenadas) en una columna Chiralcel OD (20 x 250 rara), utilizando metanol/C(¾ (30:70) como eluyente a una tasa de flujo de 50 mL/min. La detección se monitoreó a 220 nm y los dos isómeros se recogieron y concentraron al vacío. Se recogió el Isómero 1, 414 mg con configuración absoluta desconocida: ¾ NMR (DMS0-<¾) d ppm 9,18 (s, 1 H) 9,02 (s, 2 H) 8,50 - 8,42 (m, 2 H) 7,81 - 7,74 (m, 1 H) 7,71 - 7,66 (m, 1 H) 7,66 - 7,63 (m, 1 H) 7,58 - 7,51 (m, 1 H) 7,51 - 7,44 (m, 2 H) 7,33 - 7,24 (m, 3 H) 6,69 (br. s., 2 H) , MS (ES+) 382 [M+H]+.
Se recogió el Isómero 2, 422 mg con configuración absoluta desconocida : ¾ NMR (DMSO-c¾) d ppm 9,18 (s, 1 H) 9,02 (s, 2 H) 8,52 - 8,42 (m, 2 H) 7,81 - 7,75 (m, 1 H) 7,71 - 7,66 (m, 1 H) 7,66 - 7,62 (m, 1 H) 7,58 - 7,51 (m, 1 H) 7,51 - 7,44 (m, 2 H) 7,33 - 7,24 (m, 3 H) 6,69 (br. s., 2 H) , MS (ES+) 382 [M+H]+.
Ejemplo 12 4-Fluoro-l- (4-fluoro-3- (pirimidin-5-il) fenil) -1- (2- ( trifluorometil) iridin-4-il) -lH-isoindol-3 -amina Se calentó 1- (3-bromo-4-fluorofenil) -4-fluoro-1- (2- (trifluorometil)piridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina (0,30 g, 0,64 mmol) y ácido 5-pirimidinilborónico (0,104 g, 0,84 mmol) en DMF (5,00 mL) hasta alcanzar 90°C bajo atmósfera de argón. Se agregaron aducto de diclorometano de dicloro [1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] aladio (II) (0,039 g, 0,05 mmol) y carbonato de potasio acuoso (2,00 M) (0,961 mL, 1,92 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente y luego se filtró a través de un filtro de jeringa y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (0,158 g, 51% de rendimiento) .
H NMR (500 MHz, DMSO-ds) d ppm 9,21 (s, 1 H) 8,95 (d, J = 1,10 Hz, 2 H) 8,70 (d, J = 5,20 Hz, 1 H) 7,86 (d, J= 7,57 Hz, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 7,68 (dd, J = 5,20, 1,26 Hz, 1 H) 7,55 - 7,63 (m, 2 H) 7,51 (ddd, J = 8,63, 4,93, 2,52 Hz, 1 H) 7,27 - 7,41 (m, 2 H) 6,83 (br. S., 2 H) 1,90 (S, 0,68 H) ; MS (ES+) m/z 468 [M+H] +.
Ejemplo 13 (R) y (5) 4-Fluoro-l- (4-fluoro-3- (pirimidin-5-il) fenil) -1- (2- (trifluorornetil) piridin-4-il) -lH-isoindol-3 -amina Se disolvió 4 - f luoro - 1 - ( 4 - f luoro- 3 - (pir imidin- 5 -il) fenil) -1- ( 2 - (trifluorometil)piridin-4-il) - 1H-i soindol - 3 - amina (0,502 g, 1,07 mraol) en metanol (20 mL) y la solución resultante se inyectó (20 inyecciones ordenadas) en una columna Chiralcel AD (20 x 250 mm) , utilizando i sopropanol ( diet i lamina ) /C02 (20:80) como eluyente a una tasa de flujo de 50 mL/min. La detección se monitoreó a 220 nm y los dos isómeros se recogieron y concentraron al vacío.
Se recogió el Isómero 1, con configuración absoluta desconocida: (0,209 g, 42% de rendimiento) .
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 9,21 (s, 1 H) 8,95 (d, 2 H) 8,70 (d, 1 H) 7, 86 (d, 1 H) 7,69 - 7,73 (m, 1 H) 7,68 (m, 1 H) 7,55 - 7,62 (m, 2 H) 7,37 ( dd , 1 H) 7,27 - 7,34 (m, 1 H) 6,82 (br. s. , 2 H) ; MS (ES+) m/z 468 (M+l)+ Se recogió el Isómero 2, con configuración absoluta desconocida (0,204 g, 41% de rendimiento) . 1K NMR (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 9,21 (s, 1 H) 8,95 (dd, 2 H) 8,70 (d, 1 H) 7,86 (d, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 7,68 (d, 1 H) 7,55 - 7,62 (m, 2 H) 7,48 - 7,54 (m, 1 H) 7,37 (t, 1 H) 7,32 (t, 1 H) 6,83 (br. s, 1 H) ; MS ( ES + ) /z 468 (M+H) + Ejemplo 14 4-Fluoro-l- (21 -fluoro-31 -metoxibifenil-3-il) -1- (piridin-4-il) -lH-isoindol-3 -amina El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 1 en 28% de rendimiento, comenzando a partir de 1- ( 3 -bromofenil ) -4-fluoro-l- (piridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina (0,096 g, 0,25 mmol) y ácido 2 -fluoro-3 -metoxibencenoborónico (0,047 g, 0,28 mmol) : XH NMR (DMSO-d6) d ppm 8,50 - 8,44 (m, 2 H) 7,65 - 7,60 (m, 1 H) 7,58 - 7,49 (m, 1 H) 7,45 - 7,37 (m, 3 H) 7,36 - 7,24 (m, 4 H) 7,22 - 7,11 (m, 2 H) 6,96 - 6,90 (m, 1 H) 6,64 (br. s., 2 H) 3,85 (s, 3 H) , MS (ES+) m/z 428 [M+l]+.
Ejemplo 15 4-Fluoro-l- (3- (5-fluoropiridin-3-il) fenil) -1- (piridin-4-il) -lH-isoindol-3 -amina El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 1 en 25% de rendimiento, comenzando a partir de 1- (3 -bromofenil) -4-fluoro-l- (piridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina (0,096 g, 0,25 mmol) y 3 - fluoro-5- (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil -1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) piridina (0,061 g, 0,28 mmol): XH NMR (D SO-d6) d ppm 8,46 - 8,40 (m, 1 H) 8,37 - 8,31 (m, 1 H) 8,28 - 8,19 (m, 2 H) 7,77 - 7,68 (m, 1 H) 7,56 -7,50 (m, 1 H) 7,47 - 7,37 (m, 2 H) 7,36 - 7,28 (m, 1 H) 7,28 - 7,19 (m, 2 H) 7,12 - 6,99 (m, 3 H) 6,44 (br. s., 2 H) , MS (ES-) m/z 397 [M-H] " .
Ejemplo 16 4-Fluoro-l- (4-fluoro-3- (pirimidin-5-il) fenil) -1- (piridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 12 en 29% de rendimiento, comenzando a partir de 1- (3 -bromo-4 -fluorofenil) -4-fluoro-l- (piridin-4 - il ) -1H-isoindol-3-amina (44 mg, 0,11 mmol) y ácido 5-pirimidinilborónico (18,66 mg, 0,15 mmol) .
XH NMR (600 MHz, DMS0-d6) d ppm 9,21 (s, 1 H) 8,94 (d, J = 1,21 Hz, 2 H) 8,47 (dd, J = 4,55, 1,64 Hz, 2 H) 7,76 (d, J = 7,54 Hz, 1 H) 7,48 - 7,57 (m, 3 H) 7,35 (dd, J = 10,07, 8,79 Hz, 1 H) 7,25 - 7,31 (m, 3 H) 1,91 (s, 1,5 H) ; MS (ES+) m/z 400 [M+H]+.
Ejemplo 17 4-Fl oro-l- (4-metoxifenil) -1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) 1H- isoindo1 - 3 - amina El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 1 en 59% de rendimiento, comenzando a partir de 1- (3-bromofenil) -4-fluoro-l- ( -metoxifenil ) -lH-isoindol-3-amina (0,13 g, 0,25 mmol) y ácido 5 -pirimidinilborónico (0, 037 g, 0,30 mmol) : XH NMR (DMSO-dg) d ppm 9,17 (s, 1 H) 8,99 (s, 2 H) 7,69 -7,58 (m, 3 H) 7,53 - 7,46 (m, 1 H) 7,46 - 7,42 (m, 2 H) 7,26 - 7,17 (m, 3 H) 6,85 - 6,78 (m, 2 H) 6,50 (br. s., 2 H) 3,69 (s, 3 H) , MS (ES- ) m/z 409 [ -H] ~.
Ejemplo 18 1- (21 , 6-Difluoro-31 -metoxibifenil-3 -il) -4-fluoro-1- (pirimidin-5-il) -lff-isoindol-3 -amina El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 12 en 18% de rendimiento, comenzando a partir de 1- (3-bromo-4-fluorofenil) -4-f luoro-1- (pirimidin-5-il) -lH-isoindol-3-amina (59,6 mg, 0,15 mmol) y ácido 2-f luoro- 3 -metoxibencenoborónico (59,5 mg, 0,35 mmol); 1H N R (500 MHz, DMSO-d6)5 ppm 9,08 (s, 1 H) 8,74 (s, 2 H) 7,81 (d, 1 H) 7,53 - 7,60 (m, 1 H) 7,42 - 7,49 (m, 1 H) 7,37 (dd, 1 H) 7,25 - 7,33 (m, 2 H) 7,18 - 7,25 (m, 2 H) 6,87 - 6,93 (m, 1 H) 6,77 (br. s., 2 H) 3,85 (s, 3 H) . MS (ES- ) m/z 445 [M-H] " Ejemplo 19 4-Fluoro-l- (4-fluoro-3- (4-metoxipiridin-2-il) fenil) -1- (pirimidin-5-il) -lH-isoindol-3-amina Se mezclaron 4-metoxi-2- (tributilestanil) iridina (265 mg, 0,67 mmol), 1- ( 3 -bromo-4 - fluorofenil ) -4 - fluoro- 1 - (pirimidin-5-il) -lH-isoindol-3-amina (178,3 mg, 0,44 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) (138 mg, 0,11 mmol) en DMF seco (2,00 mL) y se calentaron en un reactor de microondas a 110°C durante 305 min. La mezcla del producto resultante se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (28,2 mg, 12 % de rendimiento) : XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 9,09 (s, 1 H) 8,74 (s, 2 H) 8,48 (d, 1 H) 7,89 (dd, 2,44 Hz, 1 H) 7,75 (d, Hz, 1 H) 7,57 (td, 4,81 Hz, 1 H) 7,41 (m 1 H) 7,24 - 7,34 (m, 3 H) 6,99 (dd, 2,44 Hz, 1 H) 6,78 (br. s., 1 H) 3,85 (s, 3 H) 1,90 (s, 4 H) , MS (ES+) m/z 430 [M+H] + .
Ejemplo 20 4-Fluoro-l- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -1- (2- ( trifluorometil) piridin-4 -il) - lff-isoindol-3 -amina El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 12 en 46% de rendimiento, comenzando a partir de 1 - ( 3 -bromof eni 1 ) - 4 - f luoro- 1 - ( 2 - ( tri f luoromet il )piridin-4-il) -1H- isoindol -3- ami a (56,2 mg, 0,12 mmol) , ácido pirimidin- 5 - i lborónico (17,0 mg, 0,14 mmol) , aducto de PdCl2 ( dppf ) - CH2C12 (10,2 mg , 0,01 mmol) , K2C03 (ac) (0,19 mL, 0,37 mmol) .
XH NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 9,20 (s, 1H) , 8,88 (s, 2H) , 8,66 (d, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 7,58-7,47 (m, 5H) , 7,42-7,33 (m, 2H) , 7,18 (t, 1H) , 6,03 (br s, 2H) ; MS (ES+) m/z 450 [M+l] + .
Ejemplo 21 1- (2, 6-Dimetilpiridin-4-il) -4-fluoro-l- (3- (pirimidin- ) fenil) -lH-isoindol-3-amina El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 12 en 50% de rendimiento, comenzando a partir de 1- (3-bromofenil) -1- (2, 6 -dimetilpiridin-4 - il ) -4 -fluoro-lH-isoindol-3-amina (70,2 mg, 0,17 mmol) , ácido pirimidin-5-ilborónico (23,3 mg, 0,19 mmol) , aducto de PdCl2 (dppf ) -CH2Cl2 (14,0 mg, 0,02 mmol) y K2C03 (ac) (0,26 mL, 0,51 mmol) .
XH NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 9,17 (s, 1H) , 8,87 (s, 2H) , 7,51-7,42 (m, 4H) , 7,39-7,34 (m, 2H) , 7,11 (t, 1H) , 6,89 (s, 2H) , 5,54 (br s, 2H) , 2,46 (s, 6H) ; MS (ES+) m/z 410 [M+l]+.
Ejemplo 22 5- (3- (3-Amino-l- (2 , 6 -dimetilpiridin-4 -il) -4-fluoro-lH-isoindol-1 il) fenil) nicotinonitrilo El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 12 en 53% de rendimiento, comenzando a partir de 1- (3-bromofenil) -1- (2, 6 -dimetilpiridin-4 - il ) -4-fluoro-lH- isoindol-3-amina (104,8 mg, 0,26 mmol) , ácido 5 -cianopiridin- 3-ilborónico (37,8 mg, 0,26 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-5 CH2C12 (20,9 mg, 0,03 mmol) y K2C03 (ac) (0,38 mL, 0,77 mmol).
XH NMR (400 MHz , CDC13) d ppm 8,95 (d, 1H) , 8,83 (d, 1H) , 8,06 (t, 1H) , 7,52-7,43 (m, 4H) , 7,41-7,35 (m, 2H) , 7,13 (t, 1H) , 6,89 (s, 2H) , 5,30 (br s, 2H) , 2,46 (s, 6H) ; MS (ES+) m/z 434 [M+l]+. io Ejemplo 23 5- (3- (3 -Amino-4 - fluoro-1- (2- (trifluorometil) piridin-4- il) -lH-isoindol-l-il) fenil) nicotinonitrilo El compuesto del título se sintetizó como se describe 20 para el ejemplo 12 en 38% de rendimiento, comenzando a partir de 1- (3-bromofenil) -4-fluoro-l- (2- (trifluorometil) piridin-4- il) -lH-isoindol-3-amina (24,2 mg, 0,05 mmol), ácido 5- cianopiridin-3-ilborónico (8,0 mg, 0,05 mmol), aducto de PdCl2 (dppf ) -CH2CI2 (4,4 mg, 0,005 mmol) y K2C03 (ac) (0,08 mL, 25 0 , 16 mmol) .
XH NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 8,73 (d, 1H) , 8,63 (d, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 7,86 (t, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7,36-7,24 (m, 5H) , 7,18-7,12 (m, 2H) , 6,97 (t, 1H) , 5,45 (br s, 2H) ; MS (ES+) m/z 474 [M+l]+.
Ejemplo 24 4-Fluoro-l- (4-fluoro-3- (pirimidin-5-il) fenil) -1- (2-metoxipiridin-4 -il) - lH-isoindol-3 -amina Se colocaron 1- (3-bromo-4-fluorofenil) -4-fluoro-1- (2-metoxipiridin-4 - il ) -lH-isoindol-3-amina (98,9 mg, 0,23 mmol) , ácido 5-pirimidinilborónico (31,3 mg, 0,25 mmol), complejo dicloruro de 1, 11 -bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (II) diclorometano (9,39 mg, 0,01 mmol), carbonato de potasio acuoso 2 M (0,345 mL, 0,69 mmol) y DMF (2,0 mL) en un vial de microondas y se irradió en un horno de microondas a 110 °C durante 20 min. Se agregaron más ácido 5-pirimidinilborónico (18,51 mg, 0,15 mmol) y cloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno]paladio(II) (9,39 mg, 0,01 mmol) y la mezcla resultante se irradió a 110°C durante 40 min. La mezcla del producto resultante se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (38,9 mg, 39,4% de rendimiento).
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 9,21 (s, 1 H) 8,94 (d, 2 H) 8,05 (d, 1 H) 7,77 (d, 1 H) 7,48 - 7,57 (m, 3 H) 7,34 (dd, 1 H) 7,24 - 7,31 (m, 1 H) 6,91 (dd, 1 H) 6,65 (d, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 1,91 (s, 2 H) ; MS (ES+ ) m/z 430 [ +H] + Ejemplo 25 5- (5- ( 3 -Amino- 4 - fluoro- 1 - (2- (trifluorometil) piridin-4- il) -lH-isoindol-l-il) -2 - fluorofenil) nicotinonitrilo trifluoroacetato Se colocaron éster de pinacol de ácido 3 -cianopiridina- 5-borónico (85 mg, 0,37 mmol) , 1- (3-bromo-4-fluorofenil) -4- fluoro-1- (2- (trifluorometil)piridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina (115,5 mg, 0,25 mmol), cloruro de [1,1'- bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (10,07 mg, 0,01 mmol), carbonato de potasio acuoso 2 M (0,370 mL, 0,74 mmol) y DMF (2,00 mL) en un vial de microondas y se irradió en un horno de microondas a 110 °C durante 20 min. Se agregaron más éster de pinacol de ácido 3-cianopiridina-5-borónico (36,9 mg, 0,16 mmol) y cloruro de [1,1'- bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio ( II ) (10,07 mg, 0,01 mmol) y la mezcla resultante se irradió a 110 °C durante 20 min. Se agregaron más éster de pinacol de ácido 3-cianopiridina-5-borónico (36,9 mg, 0,16 mmol) y cloruro de [1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] aladio (II) (10,07 mg, 0,01 mmol) y la mezcla resultante se irradió a 110°C durante 30 min. Se agregaron más éster de pinacol de ácido 3-cianopiridina-5-borónico (36,9 mg, 0,16 mmol) y cloruro de [1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (10,07 mg, 0,01 mmol) y la mezcla resultante se irradió durante 30 min. La mezcla del producto resultante se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título 11,4 mg, (7,6% de rendimiento) .
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 11,78 (br. s., 1 H) 10,11 (br. s., 1 H) 9,56 (br. s., 1 H) 9,08 (dd, J = 1,73, 0,31 Hz, 1 H) 9,02 (t, J" = 1,89 Hz, 1 H) 8,77 - 8,89 (m, 1 H) 8,47 -8,54 (m, 1 H) 7,95 (br. s., 1 H) 7,79 - 7,89 (m, 2 H) 7,70 (ddd (m) , 1 H) 7,56 - 7,66 (m, 2 H) 7,41 - 7,55 (m, 2 H) ; MS (ES-) m/z 490 [M+H] " .
Ejemplo 26 5- (5- (3 -Amino-4 - fluoro-1- (piridin-4-il) - 1H- isoindol - 1-il) -2 - fluorofenil) nicotinonitrilo Se colocaron éster de pinacol de ácido 3 -cianopiridina- 1 4 5-borónico (58,1 mg, 0,25 mraol) , 1- (3-bromo-4-fluorofenil) -4-fluoro-1- (piridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina (67,4 mg, 0,17 mmol) , cloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] aladio ( II ) (6,88 mg, 8,42 µp???) , carbonato de potasio acuoso 2 M (0,253 mL, 0,51 mmol) y DMF (2,00 mL) en un vial de microondas y se irradió en un horno de microondas a 110°C durante 20 min. Se agregaron más éster de pinacol de ácido 3 -cianopiridina- 5-borónico (25,2 mg, 0,11 mmol) y cloruro de [1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio ( II ) (6,88 mg, 8,42 µp???) y la mezcla resultante se irradió a 110°C durante 30 min. Se agregaron más éster de pinacol de ácido 3-cianopiridina-5-borónico (25,2 mg, 0,11 mmol) y cloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio ( II ) (6,88 mg, 8,42 pmol) y la mezcla resultante se irradió a 110°C durante 30 min. El producto se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones deseadas se agruparon y se concentraron al vacío. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo (x3) . La capa orgánica se recogió, se secó (NajSO,}) , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió nuevamente en metanol y se concentró al vacío tres veces para proporcionar el compuesto del título 5,80 mg, (7,4% de rendimiento) .
XH NMR (500 MHz, DMS0-d5) d ppm 9,05 (d, 1 H) 8,93 - 8,99 (m, 1 H) 8,40 - 8,56 (m, 3 H) 7,78 (d, 1 H) 7,46 - 7,63 (m, 3 H) 7,36 (t, 1 H) 7,28 (d, 3 H) 6,70 (br. s., 1 H) 1,91 (s, 2 H) ; MS (ES+) m/z 424 [M+H] + .
Ejemplo 27 4-Fl oro-l- (2-metoxipiridin-4-il) -1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -lH-isoindol-3-amina Se mezclaron 1- (3-bromofenil) -4-f luoro-1- (2-metoxipiridin-4 - il ) - 1H- isoindol- 3 -amina (100 mg, 0,24 mmol), ácido 5 -pirimidinilborónico (31,6 mg, 0,25 mmol), cloruro de [1,1' -bis (difenilfosf ino) ferroceno] paladio (II) (9,90 mg, 0,01 mmol), carbonato de cesio (0,058 mL, 0,73 mmol) y DME : EtOH : agua (6:3:1) (3,00 mL) en un vial de microondas y se calentaron en un reactor de microondas a 150°C durante 20 min. La mezcla del producto resultante se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 58 mg (54% de rendimiento del compuesto del título (después de agrupar y liofilizar las fracciones) . 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 9,17 (s, 1 H) 9,02 (s, 2 H) 8,04 (d, 1 H) 7,77 (d, 1 H) 7,68 (dd, 1 H) 7,64 (s, 1 H) 7,55 (td (m) , 1 H) 7,47 (d, 2 H) 7,28 (t, 1 H) 6,91 (dd, 1 H) 6,66 (s, 1 H) 3,79 (s, 3 H) 1,91 (s, 2 H) ; MS (ES+) m/z 412 [M+H] + .
Ejemplo 28 5- (3- (3 -Amino-4 - fluoro-1- (2 -metoxipiridin-4 - il) - 1H-isoindol-l-il) fenil) nicotinonitrilo acetato El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 27 en 52% de rendimiento, comenzando a partir de 1- (3-bromofenil) -4-fluoro-l- (2-metoxipiridin-4-il) -1H-isoindol-3-amina (100 mg, 0,24 mmol) y éster de pinacol de ácido 3 -cianopiridina-5-borónico (58,6 mg, 0,25 mmol) .
- XH NMR (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 9,06 (d, 1 H) 9,00 (d, 1 H) 8,56 (s, 1 H) 8,04 (d, 1 H) 7,79 (d, 1 H) 7,63 - 7,73 (m, 2 H) 7,51 - 7,60 (m, 1 H) 7,41 - 7,51 (m, 2 H) 7,28 (t, 1 H) 6,90 (d, 1 H) 6,64 (s, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 1,89 (s, 3 H) ; MS (ES+) m/z 436 [M+H] + .
Ejemplo 29 4-Fluoro-l- (2-metoxipiridin-4-il) -1- (3- (pirazin-2-il) fenil) -lH-isoindol-3-amina acetato Se colocaron 1- (3 -bromofenil ) -4-fluoro-1- (2-metoxipiridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina (0,150 g, 0,36 mmol) , 2- (tributilestanil) irazina (0,120 mL, 0,38 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,042 g, 0,04 mmol) y DMF (4 mL) en un vial de microondas y se irradió en un reactor de microondas a 150°C durante 20 min. La mezcla del producto resultante se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título 0,083 g, (48,5% de rendimiento).
XH NMR (500 MHz , DMS0-d6) d ppm 9,17 (d, 1 H) , 8,68 (dd, 1 H) , 8,60 (d, 1 H) , 8,07 - 8,11 (m, 1 H) , 8,05 (d, 1 H) , 7,97 - 8,02 (m, 1 H) , 7,65 (d, 1 H) , 7,54 (td (m) , 1 H) 7,41 - 7,49 (m, 2 H) , 7,25 - 7,32 (m, 1 H) , 6,91 (dd, 1,50 Hz, 1 H) , 6,65 (d, 1 H) , 3,79 (s, 3 H) 1,89 (s, 3 H) ; MS (ES+ ) m/z 412 [M+H]+.
Ejemplo 30 4-Fluoro-l- (3- (pirazin-2-il) fenil) -1- (2- ( trifluorometi1) iridin-4 - i1) - 1H-isoindol-3 -amina Se disolvió 1- (3 -bromofenil) -4-fluoro-1- (2- (trifluorometil) piridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina (131 mg, 0,29 mmol) , 2- (tributilestanil) irazina (0,096 mL, 0,31 mmol) y Pd(Ph3P)4 (33,6 mg, 0,03 mmol) en DMF (2 mL) y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 180 °C durante 15 min. Se agregó salmuera y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa proporcionó 18 mg del compuesto del título (14% de rendimiento).
XH NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 8,96 (s, 1H) , 8,66 (d, 1H) , 8,63-8,58 (m, 1H) , 8,50 (d, 1H) , 7,99-7,91 (m, 2H) , 7,64 (s, 1H) , 7,61-7,53 (m, 1H) , 7,52-7,45 (m, 2H) , 7,43-7,34 (m, 2H) , 7,18 (t, 1H) ; MS (ES+) m/z 450 [M+l]+.
Ejemplo 31 1- (2-Ciclopropilpiridin-4-il) -4-fluoro-l- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -lff-isoindol-3 -amina A una solución de 1- (3-bromofenil) -1- (2-ciclopropilpiridin-4-il) -4-fluoro-lH-isoindol-3-amina (97 mg, 0,23 mmol) en DME:EtOH:agua (6:3:1) (5 mL) se agregó ácido pirimidin-5-ilborónico (37,0 mg, 0,30 mmol) , dicloro [1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] -paladio (II) diclorometano aducto (9,38 mg, 0,01 mmol) y carbonato de cesio (225 mg, 0,69 mmol) . El vial se selló y se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 20 minutos. La reacción se diluyó con EtOAc y salmuera, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se combinaron, se secaron (Na2S04) , se filtraron y el disolvente se retiró bajo presión reducida. Lo bruto se purificó mediante HPLC preparativa, las fracciones apropiadas se combinaron y el MeOH se eliminó mediante evaporación. La fase acuosa remanente se basificó mediante adición de NaHC03 sat. acuoso (pH~9) y se extrajo con diclorometano (x3) . Los orgánicos se combinaron, se lavaron una vez con NaHC03 sat. acuoso, se secaron (Na2S0) , se filtraron y se evaporaron para proporcionar 60 mg (62%) del compuesto del título.
*H NMR (600 MHz, DMS0-c¾) d ppm 9,16 (s, 1 H) 9,01 (s, 2 H) 8,26 (d, 1 H) 7,78 (d, 1 H) 7,64 - 7,70 (m, 1 H) 7,63 (s, 1 H) 7,53 (td, 1 H) 7,43 - 7,49 (m, 2 H) 7,26 (t, 1 H) 7,21 (d, 1 H) 7,03 (dd, 1 H) 6,62 (br. s., 2 H) 1,94 - 2,03 (m, 1 H) 0,78 - 0,90 (m, 4 H) ; MS (ES+) m/z 422 [M+H]+ E emplo 32 1- (2- (Difluorometil) -6-metilpiridin-4-il) -4-fluoro-l- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -lH-isoindol-3-amina Se mezclaron 1- (3-bromofenil) -1- (2- (difluorometil) -6-metilpiridin-4-il) -4-fluoro-lH-isoindol-3-amina (40 mg, 0,09 mmol) , ácido pirimidin-5-ilborónico (12,22 mg, 0,10 mmol) y (1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno) -dicloropaladio (II) (7,37 mg, 8,96 µt???) en THF (3 mL) . Se agregó carbonato de sodio acuoso (2 ) (0,134 mL, 0,27 mmol) y la mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 40 min a 140 °C. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite , se eluyo con DCM (15mL) y se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa proporcionó 11,0 mg (27%) del compuesto del título .
XH NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 9,20 (s, 1 H) 8,89 (s, 2 H) 7,44 - 7,58 (m, 4 H) 7,31 - 7,41 (m, 3 H') 7,26 (s, 1 H) 7,17 (t, 1 H) 6,72- 6,43 (t, 1 H) 2,55 (s, 3 H) ; MS (ES+) m/z 446 [M+l]+.
Ejemplo 33 1- (2- (Difluorometil) - 6 -metilpiridin-4 -il) -4-fluoro-l- (2- (pirimidin-5-il) iridin-4 -il) -lH-isoindol-3-amina Se mezclaron 1- (2 -cloropiridin-4 - il ) -1 (difluorometil) -6-metilpiridin-4-il) -4 - fluoro- 1H- isoindol amina (400 mg, 0,99 mmol) , ácido pirimidin-5-ilborónico (135 mg, 1,09 mmol) y ( 1 , 11 -bis (difenilfosfino) ferroceno) -dicloropaladio (II) (82 mg, 0,10 mmol) en THF (3 mL) . Se agregó carbonato de sodio acuoso (2M) (1,490 mL, 2,98 mmol) y la mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 40 min a 140 °C. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite'", se eluyó con DCM (15mL) y se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa proporcionó 60 mg (14%) del compuesto del título. 1H N R (400 MHz, CDCl3) d ppm 9,26 (s, 2 H) 9,25 (s, 1 H) 8,69 (d, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,50 - 7,58 (m, 1 H) 7,39 (d, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 7,25 (dd, 1 H) 7,22 (s, 1 H) 7,19 (d, 1 H) 6,75- 6,42 (t, 1 H) 2,56 (s, 3 H) ; MS (ES+) m/z 447 [M+l]+.
Ejemplo 34 4 -Fluoro- 1- (3 - fluoro-4 -metoxi - 5 -metilfenil) -1- (2- (pirimidin-5-il) piridin-4 -il) - lH-isoindol-3 -amina El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 33 en 11% de rendimiento, comenzando a partir de 1 - ( 2 -bromopir idin- 4 - il ) - 4 -f luoro-1- ( 3 - f luoro- 4 -metoxi - 5 -met i 1 f eni 1 ) - 1H- i soindol -3-amina (330 mg , 0,74 mmol) y ácido pirimidin-5-ilborónico (101 mg , 0,82 mmol) .
XH NMR (400 MHz , CDCl3) d ppm 9,26 (s, 2 H) 9,23 (s, 1 H) 8,65 (d, 1 H) 7,72 (s, 1 H) 7,49 (td, 1 H) 7,36 (d, 1 H) 7,30 ( dd , 1 H) 7,14 (t, 1 H) 6,78 - 6,90 (m, 2 H) 3,88 (d, 3 H) 2,21 (s, 3 H) ; MS (ES+) m/z 444 [M+l] + .
Ejemplo 35 4-Fluoro-l- (4 -meto i -3,5 - dimeti 1 feni 1 ) - 1 - ( 2 -(pirimidin- 5 -il)piridin-4-il) - 1H- i soindo1 - 3 - amina El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 33 en 5% de rendimiento, comenzando a partir de 1 - ( 2 -bromopiridin- 4 - il ) - 4 -fluoro-1- (4 -metoxi -3,5 - dimet i lfenil) -1H- isoindol - 3 -amina (400 mg, 0,91 mmol) y ácido pirimidin-5-ilborónico (124 mg, 1,00 mmol).
XH NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 9,27 (s, 2 H) 9,23 (s, 1 H) 8,65 (d, 1 H) 7,75 (s, 1 H) 7,50 (dd, 1 H) 7,38 (d, 1 H) 7,31 (dd, 1 H) 7,14 (t, 1 H) 6,88 (s, 2 H) 3,70 (s, 3 H) 2,22 (s, 6 H) ; MS (ES+) m/z 440 [M+l]+.
Ejemplo 36 4 -Fluoro- 1- (5 -metoxi -4 , 6-dimetilpiridin-2 - il) - 1- (2 -(pirimidin-5-il) iridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 33 en 7% de rendimiento, comenzando a partir de 1-(2-Bromopiridin-4-il) -4-fluoro-1- (5 -metoxi -4 , 6-dimetilpiridin-2-il) -lH-isoindol-3-amina (200 mg, 0,45 mmol) y ácido pirimidin-5-ilborónico (61,8 mg, 0,50 mmol).
XH NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 9,24 (s, 2 H) 9,22 (s, 1 H) 8,60 (d, 1 H) 7,94 (d, 1 H) 7,83 (s, 1 H) 7,44 - 7,54 (m, 1 H) 7,38 - 7,43 (m, 2 H) 7,11 (t, 1 H) 3,71 (s, 3 H) 2,49 (s, 3 H) 2,26 (s, 3 H) ; MS (ES+) m/z 441 [M+l]+.
Ejemplo 37 1- (2-Ciclopropilpiridin-4-il) -4-fluoro-l- (3- (pirazin-2-il) fenil) -lff-isoindol-3 -amina trifluoroacetato Se calentaron 1- (3-bromofenil) -1- (2 -ciclopropilpiridin-4-il) -4-fluoro-lH-isoindol-3-amina (120 mg, 0,28 mmol) , 2-(tributilestanil) irazina (0,116 mL, 0,37 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (32,8 mg, 0,03 mmol) y DMF (2,5 mL) en un horno microondas durante 20 min a 150 °C. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera y EtOAc y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y los orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó dos veces mediante cromatografía preparativa para proporcionar el compuesto del título (12,5 mg, 8,5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 296 K) d ppm 11,92 (br. s., 1 H) , 10,00 (br. s., 1 H) , 9,48 (br. s., 1 H) , 9,24 (d, 1 H) , 8,71 (dd, 1 H) , 8,64 (d, 1 H) , 8,43 (d, 1 H) , 8,19 (d, 1 H) , 8,00 - 8,05 (m, 1 H) , 7,94 (br. s., 1 H) , 7,78 (d, 1 H) , 7,55- 7,66 (m, 2 H) , 7,40 (m, 1 H) , 7,30 (d, 1 H) , 7,08 (dd, 1 H) , 2,02 - 2,12 (m, 1 H) , 0,86 - 0,98 (m, 4 H) ; MS (ES+) m/z 422 [ +l]+.
Ejemplo 38 4-Fluoro-l- (3- (4-metoxipiridin-2-il) fenil) -1- (2-metoxipiridin-4 - il) -1H-isoindol - 3 -amina El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 29 en 13% de rendimiento, comenzando a partir de 1- (3-bromofenil) -4-fluoro-1- (2-metoxipiridin-4-il) -1H-isoindol-3-amina (0,150 g, 0,36 mmol) y 4-metoxi-2-(tributilestanil) piridina (0,188 g, 0,47 mmol).
XH NMR (500 MHz , DMS0-d6) d ppm 8,43 (d, 1 H) 8,02 - 8,09 (m, 2 H) 7,90 (d, 1 H) 7,62 (d, 1 H) 7,50 - 7,58 (m, 1 H) 7,32 - 7,41 (m, 3 H) 7,25 - 7,32 (m, 1 H) 6,93 (dd, 1 H) 6,90 (dd, 1 H) 6,64 (d, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 3,79 (s, 3 H) ; MS (ES+) m/z 441 [M+H] + .
Ejemplo 39 2- (3- (3-Amino-4-fluoro-1- (2-metoxipiridin-4-il) -lff-isoindol-l-il) fenil) isonicotinonitrilo Se colocaron 1- (3 -bromofenil) -4-fluoro- 1- (2 -metoxipiridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina (0,200 g, 0,49 mmol), 2- (trimetilestanil) isonicotinonitrilo (0,194 g, 0,73 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,056 g, 0,05 mmol) y DMF (4 mL) en un vial de microondas y se calentaron en un reactor de microondas a 110°C durante 20 min, luego a 150°C durante 20 min. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringa y se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones deseadas se agruparon y se concentraron al vacío. El residuo se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso (sat.) y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x2), las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,018 g, 9%) .
XH NMR (500 MHz , DMS0-ds) d ppm 8,86 (dd, 1 H) 8,40 (t, 1 H) 8,11 - 8,15 (m, 1 H) 8,04 (d, 1 H) 8,01 (ddd, 1 H) 7,78 -7,81 (m, 1 H) 7,66 (d, 1 H) 7,51 - 7,57 (m, 1 H) 7,42 - 7,47 (m, 2 H) 7,24 - 7,31 (m, 1 H) 6,88 (dd, 1 H) 6,59 - 6,71 (m, 3 H) 3,79 (s, 3 H) ; MS (ES+) m/z 436 [M+H]+.
Ejemplo 40 1- (2- (Difluorometil)piridin-4-il) -4-fluoro-l- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -lff-isoindol-3 -amina Se agregaron 1- ( 3 -bromofenil ) - 1- ( 2 - (difluorometil ) iridin-4 -il ) -4 -fluoro-??- isoindol -3 -amina (0,168 g, 0,39 mmol) , ácido 5 -pirimidinilborónico (0,063 g, 0,51 mmol), cloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] aladio ( II ) (0,016 g, 0,02 mmol), carbonato de cesio (0,093 mL, 1,17 mmol) y DME : EtOH : agua (6:3:1) (10,0 mL) a un vial de microondas y se calentó a 150°C en un reactor de microondas durante 20 min. Se agregó más ácido 5-pirimidinilborónico (0,048 g, 0,39 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 150 °C en un reactor de microondas durante 20 min. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringa, se concentró al vacío, se disolvió nuevamente en metanol y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (0,115 g, 60%) .
XH NMR (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 9,18 (s, 1 H) 9,03 (s, 2 H) 8,59 (d, 1 H) 7,82 (d, 1 H) 7,70 (dt, 1 H) 7,63 - 7,67 (m, 1 H) 7,54 - 7,61 (m, 2 H) 7,44 - 7,53 (m, 3 H) 7,30 (dd, 1 H) 6,92 (t, 1 H) ; MS (ES+) m/z 432 [ +H]+.
Ejemplo 41 (J?) y (S) 1- (2- (Difluorometil) piridin-4-il) -4-fluoro-l- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -lH-isoindol-3-amina Se sometió 1- (2- (difluorometil) piridin-4-il) -4-fluoro-l- (3- (pirimidin-5-il) fenil) - 1H- isoindol -3 -amina a cromatografía preparativa para separación enantiomérica utilizando una columna Chiralcel OD (20 x 250 mm; 10µp\) utilizando 10% de MeOH + 0,1% de DEA / 90% de C02; como eluyente (Tasa de flujo: 50 mL/min) .
Isómero 1 con configuración absoluta desconocida: XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 9,18 (s, 1 H) 9,03 (s, 2 H) 8,59 (d, 1 H) 7,82 (d, 1 H) 7,70 (dt, 1 H) 7,63 - 7,67 (m, 1 H) 7,53 - 7,61 (m, 2 H) 7,44 - 7,53 (m, 3 H) 7,30 (dd, 1 H) 6,67 - 7,09 (m, 3 H) ; MS (ES+) m/z 432 [M+H] + .
Isómero 2 con configuración absoluta desconocida: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9,18 (s, 1 H) 9,03 (s, 2 H) 8,59 (d, 1 H) 7,82 (d, 1 H) 7,70 (dt, 1 H) 7,65 (t, 1 H) 7,54 - 7,61 (m, 2 H) 7,44 - 7,53 (m, 3 H) 7,30 (dd, 1 H) 6,67 - 7,07 (m, 3 H) ; MS (ES+) m/z 432 [M+H] + .
Ejemplo 42 1- (2- (Difluorometil)piridin-4-il) -4-fluoro-l- (2- (pirimidin-5-il) iridin-4-il) -lff-isoindol-3-amina Se colocaron 1- (2-bromopiridin-4-il) -1- (2- (difluorometil ) piridin-4 - il ) -4-fluoro-??- isoindol-3 -amina (64 mg, 0,15 mmol) , ácido 5-pirimidinilborónico (23,80 mg, 0,19 mmol) , cloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio ( II ) (6,03 mg, 7,39 umol) , carbonato de cesio (0,035 mL, 0,44 mmol) y DME : EtOH : agua (6:3:1) (3,00 mL) en un vial de microondas y se calentó a 150 °C en un reactor de microondas durante 20 min. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringa y se purificó mediante HPLC prep. Las fracciones deseadas se agruparon y liofilizaron durante toda la noche para proporcionar el compuesto del título (25,7 mg, 39%).
XH NMR (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 9,32 - 9,36 (m, 2 H) 9,24 (s, 1 H) 8,68 (dd, 1 H) 8,62 (d, 1 H) 7,98 (dd, 1 H) 7,89 (d, 1 H) 7,61 (td, 1 H) 7,56 (d, 1 H) 7,51 (dt, 1 H) 7,46 (dd, 1 H) 7,34 (dd, 1 H) 6,74 - 7,10 (m, 3 H) ; MS (ES-) m/z 431 [M-H]\ Ejemplo 43 5- (3 -Amino-4 - fluoro-1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -1H-isoindol-l-il) -2 -metoxibenzonitrilo Se agregaron en un vial 1- ( 3 -cloro-4 -metoxifenil ) -4-fluoro-1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -lH-isoindol-3 -amina (190 mg, 0,43 mmol ), cianuro de zinc (0,024 mL, 0,38 mmol) , 2-diciclohexilfosfino-21 , 6 ' -dimetoxibifenilo (52,6 mg, 0,13 mmol), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (58,7 mg, 0,06 mmol) , DMF (5 mL) y una gota de agua y se calentaron en un reactor de microondas durante lh a 160 °C. La mezcla se filtró, se diluyó con MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones conteniendo el producto deseado se agruparon y el MeCN se eliminó al vacío. El residuo acuoso resultante se diluyó con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con DCM. Los orgánicos combinados se pasaron a través de un 5 separador de fases (Sorbent) , se concentraron y se secaron en un horno de vacío a 40 °C durante toda la noche, para proporcionar 85 mg (45%) del compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 9,17 (s, 1 H) 9,02 (s, 2 H) 7,79 (d, 1 H) 7,59 - 7,70 (m, 3 H) 7,49 - 7,59 (m, 2 H) 10 7, 35 - 7, 50 (m, 2 H) 7,26 (dd, 1 H) 7,17 (d, 1 H) 6,64 (br. s., 2 H) 3,87 (s, 3 H) ; MS (ES+) m/z 436 [M+l]+.
Ejemplo 44 4-Fluoro-l- (5-metoxi-4 , 6-dimetilpiridin-2-il) -1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -lH-isoindol-3 -amina Se disolvieron 1- (3-bromofenil) -4-fluoro-1- (5-metoxi-20 4 , 6-dimetilpiridin-2-il) -lJí-isoindol-3-amina (272 mg, 0,62 mmol), ácido pirimidin-5 - ilborónico (92 mg, 0,74 mmol), carbonato de cesio (604 mg, 1,85 mmol) y aducto de diclorometano de dicloro [1 , 1 ' - bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (50,4 mg, 0,06 25 mmol) en DME : EtOH : agua (6:3:1) (5 mL) y se irradió en un horno microondas durante 20 min a 150 °C. Se agregaron EtOAc, agua y salmuera y la fase orgánica se recogió, se secó (Na2S04) y se filtró. El disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 45 mg (17%) del compuesto del título.
XH NMR (600 MHz , DMSO-d6) d ppm 9,17 (s, 1 H) 8,96 (s, 2 H) 7,96 (d, 1 H) 7,66 - 7,75 (m, 1 H) 7,60 (d, 1 H) 7,46 -7,56 (m, 2 H) 7,36 - 7,45 (m, 2 H) 7,06 - 7,30 (m, 1 H) 6,55 (br. s.# 2 H) 3,64 (s, 3 H) 2,39 (s, 3 H) 2,20 (s, 3 H) ; MS (ES+) m/z 440 (M+H)+.
Ejemplo 45 1- (2, 6-Dimetilpirimidin-4-il) -4-fluoro-l- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -lH-isoindol-3 -amina Se disolvieron 1- (3-bromofenil) -1- (2 , 6-dimetilpirimidin-4-il) -4-fluoro-lJí-isoindol-3-amina (300 mg, 0,73 mmol) , ácido pirimidin-5-ilborónico (108 mg, 0,88 mmol), carbonato de cesio (713 mg, 2,19 mmol) y aducto de diclorometano de dicloro [1 , 11 -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (59,6 mg, 0,07 mmol) en DME : EtOH : agua (6:3:1) (5 mL) y se calentaron en un horno microondas durante 20 min a 150 °C. Se agregaron EtOAc, agua y salmuera y la fase orgánica se 1 recogió, se secó y se filtró. El disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 49 mg (15%) del compuesto del título .
XH NMR (600 MHz, DMS0-d6) d ppm 9,17 (s, 1 H) 8,97 (s, 2 H) 7,94 (d, 1 H) 7,70 (t, 1 H) 7,63 (dt, 1 H) 7,46 - 7,60 (m, 2 H) 7,44 (t, 1 H) 7,39 (s, 1 H) 7,14 - 7,30 (m, 1 H) 6,61 (br. s.( 2 H) 2,54 (s, 3 H) 2,38 (s, 3 H) ; MS (ES+ ) m/z 411 [M+H] +.
Ejemplo 46 1- (3 , 4 -Difluoro-5-metoxifenil) -4 - fluoro- 1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -lH-isoindol-3-amina El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 45 en 14% de rendimiento, comenzando a partir de 1- (3 -Bromofenil) - 1- (3 , 4 -difluoro-5 -metoxifenil) -4 -fluoro-lH-isoindol-3-amina (714 mg, 1,60 mmol) y ácido pirimidina- 5 -borónico (237 mg, 1,92 mmol).
XK NMR (600 MHz, DMS0-d6) d ppm 9,17 (s, 1 H) 9,01 (s, 2 H) 7,82 (d, 1 H) 7,66 (dt, 1 H) 7,57 - 7,62 (m, 1 H) 7,54 (d, 1 H) 7,37 - 7,50 (m, 2 H) 7,26 (t, 1 H) 6,84 - 7,04 (m, 2 H) 6,60 (br. s., 2 H) 3,77 (s, 3 H) ; MS (ES+) m/z 447 (M+H)+ Ejemplo 47 2 - ( 5 - (3 - Amino -4-fluoro-l- (3- (pirimidin-5 il) fenil) -1H- i so indo 1 - 1 - i 1 ) - 2 -me to i - 3 -me ti 1 fenil) acetonitrilo A una solución de 1 - ( 3 - ( brotnomet i 1 ) - 4 -metoxi - 5 -metilfenil) -4-fluoro-l- (3- (pirimidin-5-il) fenil) - 1H -isoindol - 3 - amina (185 mg, 0,36 mmol) en MeCN (5 mL) se agregó cianuro de potasio (69,8 mg , 1,07 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante toda la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 23 mg (12%) del compuesto del título.
XH NMR (600 MHz , DMS0-de) d ppm 9,17 (s, 1 H) 9,00 (s, 2 H) 7,70 (d, 1 H) 7,58 - 7,69 (m, 2 H) 7,48 -7,59 (m, 1 H) 7,39 - 7,50 (m, 2 H) 7,19 - 7,30 (m, 2 H) 7,14 (d, 1 H) 3,87 (s, 2 H) 3,67 (s, 3 H) 2,18 (s, 3 H) ; MS ( ES + ) m/z 464 [M+H] + .
Ejemplo 48 4-Fluoro-l- (4- fluoro-3 -metoxifenil) -1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -lff-isoindol-3 -amina El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 45 en 20% de rendimiento, comenzando a partir de 1- (3 -bromofenil) -4-fluoro-l- (4-fluoro-3 -metoxifenil) -1H-isoindol-3-amina (210 mg, 0,49 mmol) y ácido pirimidina-5-borónico (72,7 mg, 0,59 mmol) .
? NMR (500 MHz , DMSO-dg) d ppm 3,70 (s, 3 H) 6,58 (br. s., 2 H) 6,84 - 6,93 (m, 1 H) 7,02 - 7,15 (m, 2 H) 7,24 (t, 1 H) 7,39 - 7,47 (m, 2 H) 7,48 - 7,55 (m, 1 H) 7,58 - 7,60 (m, 1 H) 7,65 (dt, 1 H) 7,73 (d, 1 H) 9,00 (s, 2 H) 9,17 (s, 1 H) ; MS (ES+) m/z 429 (M+H) + Ejemplo 49 4-Fluoro-l- ( 6 -metoxi - 5 - (trifluorometil) iridin-3-il) - 1 - (3- (pirimidin-5-il) fenil) -lff-isoindol-3 -amina El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 1 en 79% de rendimiento, comenzando a partir de 1- (3-bromofenil) -4-fluoro-l- (6-metoxi-5- (trifluorometil) piridin-3-il) -lH-isoindol-3 -amina (680 mg, 1,42 mmol) , ácido pirimidin-5 - ilborónico (211 mg, 1,70 mmol) .
XH NMR (400 Hz, DMS0-d6) d ppm 9,18 (s, 1 H) 9,05 (s, 2 H) 8,41 (d, 1 H) 7,91 (d, 1 H) 7,87 (d, 1 H) 7,66 - 7,72 (m, 2 H) 7,56 (td, 1 H) 7,44 - 7,52 (m, 2 H) 7,28 (dd, 1 H) 6,72 (br. s., 2 H) 3,94 (s, 3 H) ; MS (ES+) m/z 480 [M+l]+.
Ejemplo 50 4- (3 -Amino-4-fluoro-l- (2- (trifluorometil) iridin-4 -il) -lH-isoindol-l-il) -2- (pirazin-2-il) fenol A una solución de 4-fluoro-l- (4-metoxi-3- (pirazin-2-il) fenil) -1- (2- (trifluorometil) piridin-4 - il) -lH-isoindol-3-amina (0,65 g, 1,36 mmol) en DCM (12,5 mi), se agregó gota a gota tribromuro de boro (0,718 mi, 4,20 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y luego se dejó alcanzar temperatura ambiente. Se agregó agua (5ml) y el pH se ajustó hasta alcanzar aprox. 8 con NH3 conc . acuoso. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (20 mL) . Las fases orgánicas combinadas se pasaron a través de un separador de fases (Sorbent) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó dos veces mediante cromatografía preparativa para proporcionar el compuesto del título (210 mg, 32 %) .
XH NMR (600 MHz , DMS0-d6) d ppm 9,23 (dd, 1 H) 8,68 (d, 1 H) 8,65 (dd, 1 H) 8,54 (d, 1 H) 7,85 (d, 1 H) 7,69 - 7,72 (m, 2 H) 7,65 (dt, 1 H) 7,54 - 7,59 (m, 1 H) 7,25 - 7,32 (m, 2 H) 6,96 (d, 1 H) ; MS (ES+) m/z 466 [M+l]+.
E emplo 51 4-Fluoro-l- (4-metoxi-3- (pirimidin-5-il) fenil) -1- (2-( trifluorometil) iridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina Se disolvieron 1- (3-bromo-4-metoxifenil) -4-fluoro-l- (2- (trifluorometil) piridin-4 - il) -lH-isoindol-3-amina (1,5 g, 3,12 mmol) , ácido pirimidin-5-ilborónico (0,542 g, 4,37 mmol) , cloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio ( II ) (0,128 g, 0,16 mmol) y carbonato de potasio acuoso (2M, 4,69 mL, 9,37 mmol) en DMF (14 mL) . La mezcla resultante se calentó hasta alcanzar 150°C durante 20 mins mediante microondas . Se agregó metanol (20 mL) y la mezcla se concentró al vacío. Se agregaron diclorometano (40 mL) , agua (20 mL) y salmuera (5 mL) y la fase orgánica se separó y se evaporó directamente sobre sílice. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gradiente (columna de sílice de 40 g eluida con 5 0 - 10% [0,1M amoníaco en metanol] en diclorometano). Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron para proporcionar 648 mg (43%) del compuesto del título. 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) d ppm 9,15 (s, 1 H) 8,83 (s, 2 H) 8,67 (d, 1 H) 7,69 (d, 1 H) 7,50-7,56 (m, 2 H) 7,37 (d, 1 H) 10 7,31 (dd, 1 H) 7,21 (d, 1 H) 7,18 (t, 1 H) 6,99 (d, 1 H) 3,85 (s, 3 H) ; MS (ES+) m/z 480 [M+l]+ Ejemplo 52 1- (2-Ciclopropilpiridin-4-il) -4-fluoro-l- (2- (pirimidin- 5-il) iridin-4 -il) - lH-isoindol-3 -amina Se colocaron 1- (2 -bromopiridin-4 - il ) -1- (2- ciclopropilpiridin-4-il) -4-fluoro-lJí-isoindol-3-amina (92 mg, 0,22 mmol) , ácido 5 -pirimidinilborónico (35,0 mg, 0,28 mmol) , cloruro de [1, 11 -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (8,87 mg, 10,87 µp???) , carbonato de cesio (0,052 mL, 0,65 mmol) y DME : EtOH : agua (6:3:1) (3,00 mL) en un vial de microondas y se calentó a 150 °C en un reactor de microondas durante 20 min. La mezcla se filtró a través de un filtro de jeringa y se purificó mediante HPLC prep . Las fracciones deseadas se agruparon y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió nuevamente en acetonitrilo y se agregó agua. La mezcla se liofilizó para proporcionar el compuesto del título (46, 9 mg, 47%) .
XH NMR (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 9,33 (s, 2 H) 9,24 (s, 1 H) 8,67 (d, 1 H) 8,29 (d, 1 H) 7,96 (d, 1 H) 7,87 (d, 1 H) 7,58 (td, 1 H) 7,46 (dd, 1 H) 7,31 (dd, 1 H) 7,21 (d, 1 H) 7,03 (dd, 1 H) 6,79 (br. s., 2 H) 1,96 - 2,07 (m, 1 H) 0,80 -0,96 (m, 4 H) ; MS (ES+) m/z 423 [M+l]+.
Ejemplo 53 3- (5-Difluorometoxi- , 6-dimetil-piridin-2 -il) -7-fluoro-3 - (51 - fluoro- [2,3'] bipiridinil-4-il) -3H-isoindol-l-ilamina Una mezcla de 3- (2-cloro-piridin-4-il) -3- (5-difluorometoxi-4 , 6-dimetil-piridin-2-il) -7-fluoro-3H-isoindol-l-ilamina 1 (0,14 g, 0,32 mmol) , ácido 5-fluoropiridina-3 -borónico (0,068 g, 0,485 mmol) , Pd(PPh3) (0,065 g, 0,056 mmol) , Na2C03 acuoso (2M, 1 mL, 2 mmol) en DME (4 mL) se desgasificó durante 15 minutos utilizando nitrógeno y luego se calentaron en un tubo sellado a 90 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (20 mL) y se lavó con solución de NaHC03 saturada (10 mL) y H20 (20 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (22 mg, 14%) .
?? NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 8,92 (br. s., 1 H) 8,61 (d, 1 H) 8,48 (br. s., 1 H) 8,00 (d, 2 H) 7,85 (s, 1 H) 7,54 -7,61 (m, 1 H) 7,51 (s, 1 H) 7,40 (d, 1 H) 7,16 (t, 1 H) 6,36 (s, 1 H) 2,51 (s, 3 H) 2,30 (s, 3 H) .
MS (ES+) m/z 494,18 [M+l]+.
Ejemplo 54 5 - (3 -Amino-4 - flúoro- 1- (3 - (pirimidin- 5 -il) fenil) - lff-isoindol-l-il) -2 -metoxi-3 -metilbenzonitrilo El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 1 en 63% de rendimiento, comenzando a partir de 5- (3-amino-l- (3-bromofenil) -4-fluoro-lH-isoindol-l-il) -2-metoxi-3-metilbenzonitrilo (88mg, 0,20 mmol) y ácido pirimidin-5-ilborónico (36,3 mg, 0,29 mmol).
¾ NMR (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 9,17 (s, 1 H) 9,03 (s, 2 H) 7,84 (d, 1 H) 7,61 - 7,68 (m, 2 H) 7,52 - 7,58 (m, 2 H) 7,43 - 7,49 (m, 3 H) 7,23 - 7,29 (m, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 2,20 (s, 3 H) ; MS (ES+) m/z 450 [M+l]+.
Ejemplo 55 6-Cloro-4-fluoro-1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -1- (2- (trifluorometil) iridin-4 -il) -lff-isoindol-3 -amina El compuesto del título se sintetizó como se describe para el ejemplo 1 en 18% de rendimiento, comenzando a partir de 3- (3-amino-6-cloro-4-fluoro-1- (2- (trifluorometil) iridin-4-il) -lií-isoindol-l-il) fenilo trifluorometanosulfonato (66,5 mg, 0,12 mmol) y ácido 5-pirimidinilborónico (17,84 mg, 0,14 mmol) .
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9,18 (s, 1 H) 9,07 (s, 2 H) 8,71 (d, 1 H) 8,10 (d, 1 H) 7,70 - 7,75 (m, 3 H) 7,66 -7,70 (m, 1 H) 7,58 (dd, 1 H) 7,45 - 7,53 (m, 2 H) 6,88 (br. s., 2 H) ; MS (ES+) m/z 484, 486 [M+l]+.
Ejemplo 56 6-Cloro-4-fluoro-1- (2-metilpiridin-4-il) - 1 - (3- (pirimidin-5-il) fenil) -lff-isoindol-3 -amina Se disolvieron 1- ( 3 -bromofenil ) -6-cloro-4-fluoro-1- (2-metilpiridin-4 -il) -líf-isoindol-3-amina (1 g, 2,32 mmol) , ácido pirimidina-5-borónico (0,316 g, 2,55 mmol) y cloruro de [1, 1¦ -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (0,096 g, 0,12 mmol) en DMF (10 mL) y se calentaron hasta alcanzar 90°C. Luego se agregó carbonato de potasio acuoso (3,48 mL, 6,97 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 2h. Cuando se enfrió hasta alcanzar TA la mezcla se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con DCM (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua (75 mL) , se pasaron a través de un separador de fases, se concentraron y purificaron mediante una columna de gel de sílice eluida con 0-10% NH3 0 , 1M en MeOH en DCM para proporcionar 310 mg (31% de rendimiento) del compuesto del título.
? NMR (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 9,18 (s, 1 H) 9,03 (s, 2 H) 8,34 (d, 1 H) 7,96 (d, 1 H) 7,66 - 7,72 (m, 1 H) 7,64 (s, 1 H) 7,53 (dd, 1 H) 7,43 - 7,51 (m, 2 H) 7,18 (s, 1 H) 7,12 (dd, 1 H) 6,70 (br. s., 2 H) 2,39 - 2,42 (m, 3 H) ; MS (ES+) m/z 430, 432 [M+H] + .
Ensayos El nivel de actividad de los compuestos se evaluó utilizando lo siguientes métodos: Ensayo TR-FRET La enzima ß-secretasa utilizada en los ensayos TR-FRET se prepara como se describe a continuación: Se clonó el ADNc para la parte soluble de la ß-secretasa humana (AA 1 - AA 460) utilizando el vector de expresión mamífero ASP2-FclO-l-IRES-GFP-neoK. El gen se fusionó al dominio Fe de IgGl (etiqueta de afinidad) y se clonó establemente en células HEK 293. Se almacenó sBACE-Fc purificado a -80 °C en solución amortiguadora Tris, pH 9,2 y tenía una pureza del 95%.
La enzima (forma truncada) se diluyó hasta 6 yg/mL (solución concentrada 1,3 mg/mL) y el sustrato (Europio) CEVNLDAEFK (Qsy7 ) hasta 200 nM (solución concentrada 120 µ?) en solución amortiguadora de reacción (acetato de sodio, chaps, tritón x-100, EDTA pH4,5) . Se utilizaron los sistemas robóticos Biomek FX y Velocity 11 para la totalidad de la manipulación de los líquidos y las soluciones de enzima y sustrato se mantuvieron en hielo hasta que se colocaron en el sistema robótico. Se agregó enzima (9 µ?) a la placa, luego se agregó 1 µ? de compuesto en dimetilsulfóxido, se mezcló y preincubó durante 10 minutos. Luego se agregó sustrato (10 µ?) , se mezcló y la reacción se llevó a cabo durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detuvo con la adición de solución de cese (7 µ?, acetato de sodio, pH ~9) . La fluorescencia del producto se midió en un lector de placas Víctor II con una longitud de onda de excitación de 340nm y una longitud de onda de emisión de 615nm. El ensayo se llevó a cabo en una placa Costar de 384 pocilios de fondo redondo de bajo volumen con superficie no adherente (Corning No. 3676) . La concentración final de la enzima fue 2,7 pg/ml; la concentración final del sustrato fue 100 nM (Km de -250 nM) . El testigo de dimetilsulfóxido, en lugar del compuesto de prueba, definió el nivel de actividad del 100% y el 0% de actividad se definió mediante pocilios que carecían de enzima (reemplazada por solución amortiguadora de reacción) . También se utilizó un inhibidor testigo en ensayos de respusta a la dosis y tenía un valor de CI50 de -575 nM.
Ensayo de liberación de e???ß Se cultivaron células SH-SY5Y en DMEM /F-12 con Glutamax, 10% FCS y 1% aminoácidos no esenciales y se criopreservaron y almacenaron a -140 °C con una concentración de 7,5xl06 células por vial. Descongelar y sembrar las células a una conc . de l,5xl05/ml en DMEM /F-12 con Glutamax, 10% FCS y 1% aminoácidos no esenciales a una placa tratada con tejido tisular de 96 pocilios, 100 µ? de suspensión celular/pocilio. Luego, las placas celulares se incubaron durante 7 horas a 37 °C, 5% C02. El medio celular se retiró posteriormente, seguido por la adición de 90 µ? de compuesto diluido en DMEM /F-12 con Glutamax, 10% FCS, 1% aminoácidos no esenciales y 1% PeSt hasta una conc. final de 1% DMSO. Los compuestos se incubaron con las células durante 16h (durante toda la noche) a 37 °C, 5% C02. Se utilizaron placas Meso Scale Discovery (MSD) para la detección de la liberación de e???ß. Las placas MSD para ß???ß se bloquearon en 3% BSA en solución amortiguadora de lavado Tris (150 µ?/pocillo) durante 1 hora en TA y se lavaron 4 veces en solución amortiguadora de lavado Tris (150 µ?/pocillo) . Se transfirieron 50 µ? de medio a las microplacas prebloqueadas y lavadas MSD para ????ß y las placas celulares se utilizaron adicionalmente en un ensayo de ATP para medir la citotoxicidad. Las placas MSD se incubaron con agitación a TA durante 1 hora y luego se lavaron 4 veces. Se agregaron 25µ1 de anticuerpo de detección (InM) por pocilio y luego se incubaron con agitación a TA durante 1 hora y luego se lavaron 4 veces. Se agregaron 150 µ? por pocilio de solución amortiguadora de lectura y las placas se leyeron en un SECTOR Imager .
Ensayo de ATP Como se indica en el ensayo de liberación de e???ß, después de transferir 50 µ? de medio de las placas celulares para la detección de e???ß, las placas se utilizaron para analizar la citotoxicidad utilizando el kit de proliferación/citotoxicidad celular ViaLightTM Plus de Cambrex BioScience que mide la ATP celular total. El ensayo se llevó a cabo de acuerdo con el protocolo del fabricante. Brevemente, se agregaron 25 µ? a cada pocilio de reactivo de lisis celular. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 10 min. Dos minutos después de la adición de 50 µ? de reactivo de ATP ViaLightTM Plus se mide la luminiscencia en un contador multietiqueta Wallac Victor2 1420.
Resultados Los valores típicos de CI50 para los compuestos de la presente invención se encuentran en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30.000 nM. A continuación, en la Tabla I, se proporcionan los datos biológicos de ejemplos de compuestos finales.
Tabla I .
Ejemplo No. CI50 en ensayo TR- FRET 5 1700 6 1100 7 2000 8 12000 9 75 10 160 11 Isómero 1 100 11 Isómero 2 21000 12 200 13 Isómero 1 NV 13 Isómero 2 100 14 95 15 140 16 320 17 110 18 3400 19 4100 20 240 21 1100 22 870 23 250 24 280 plo No . CI50 en ensayo TR- FRET 370 460 400 470 200 320 86 90 730 81 35 490 87 430 1100 43 Isómero 1 38 Isómero 2 14000 310 560 79 270 Ejemplo No. CI50 en ensayo TR- FRET 46 690 47 83 48 350 49 600 50 420 51 5600 52 690 53 910 54 42 55 150 56 230 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

    REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
  1. l.Un compuesto de conformidad con la fórmula (I) : (I) caracterizado porque R1 se selecciona de halógeno, ciano, N02/ S02R2, alquiloCi-6, alqueniloC2-6 , alquiniloC2-6 , NR3R4, OR2, C(0)R2, C(0)NR3R4 y COOR2, en donde el alquiloCi-6, alqueniloC2-6 o alquiniloC2-6 está opcionalmente sustituido por uno o más R7; R2 es alquiloC1-6, alqueniloC2-6 o alquiniloC2-6 en donde el alquiloCi-6, alqueniloC2-6 o alquiniloC2-6 está opcionalmente sustituido por uno o más R7; R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquiloCi-6, alqueniloC2-6 , alquiniloC2-6 , arilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo, en donde el alquiloCi-6, alqueniloC2-6 , alquiniloC2-6 , arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más R7; o R3 y R4 junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo de 4 a 7 miembros; A se selecciona de arilo y heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más R5; B es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más R6; C se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquiloC3-6, cicloalqueniloC3- s, alquiloCx-s, alqueniloC2-6 , alquiniloC2-6 / alquilCi-6cicloalquiloC3-6 , alquilCi-6heterocicliloC3-5 , alquilCi-6arilo, alquilCi-6heteroarilo y alquenilC2-6CÍcloalquiloC3-6, en donde el arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquiloC3-6 , cicloalqueniloC3-6 , alquiloCi-6, alqueniloC2-6 alquiniloC2-6 , alquilCi-6cicloalquiloC3-6, alquilC1-6heterocicliloC3-6 , alquilCi-6arilo, alquilCi-6heteroarilo o alquenilC2-6cicloalquiloC3-s está opcionalmente sustituido por uno a tres R7; R5 se selecciona de halógeno, ciano, alquiloCi-6, haloalquiloCi-6 , cicloalquiloC3-6 , OalquiloCi-6 y OalquilCi-6arilo, en donde el alquiloCi-6, cicloalquiloC3-6 , OalquiloCi-s u OalquilCi-6arilo está opcionalmente sustituido por uno a tres R7; R6 es halógeno, hidroxi o ciano; R7 se selecciona de halógeno, alquiloCi-6, S02alquiloCi-3 , OalquiloCi-3, OhaloalquiloC1-3 , alquilCi-3OH, alquilCi-3NR8R9 , OH, ciano, C (0) OalquiloCi-3 y NR8R9 , en donde el alquiloCi-6( S02alquiloCi-3, OalquiloCi-3 , OhaloalquiloCi-3, alquilCi-3OH, alquilCi-3NR8R9 o C (0) OalquiloCi-3 está opcionalmente sustituido por uno o más R10; R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquiloCi-6, haloalquiloCi-6 , alqueniloC2-6 / alquiniloC2-6 alquilCi-3NR11R12, alquilCi-3Oarilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo, en donde el alquiloCi-6, haloalquiloCi-6 , alqueniloC2-6 , alquiniloC2-6 / alquilCi-3NR11R12, alquilCi-3Oarilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más R10; o R8 y R9 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de 4 a 6 miembros; R10 se selecciona de halo, alquiloCi-3, OalquiloC1-3 y OhaloalquiloCi-3 ; R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno alquiloCi-3 y haloalquiloCi-3; m es 0, 1 o 2 ; con la condición de que cuando C es alquiloC1-6 entonces R7 no es OalquiloCi_3 u OhaloalquiloCi-3 ; como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona de halógeno, ciano, NQ2, S02R2, alquiloCi-6, NR3R4 , OR2, C(0)R2 y COOR2, en donde el alquiloC1-5 está opcionalmente sustituido por uno o más R7; R2 es alquiloCi-6, en donde el alquiloCi-S) está opcionalmente sustituido por uno o más R7; R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquiloCi-6, arilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo, en donde el alquiloC1-6, alqueniloC2-6 / alquiniloC2-6 / arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más R7; A se selecciona de arilo y heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más R5; B es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más R6; C se selecciona de halógeno, ciano, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquiloC3-6, cicloalqueniloC3-6, alquiloCi-6, alquilC1-6cicloalquiloC3-6, alquilCi-6heterocicliloC3-6 , alquilCi-sarilo y alquilCi-6heteroarilo, en donde el arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquiloC3-6, cicloalqueniloC3- 6 » alquiloCi-6, alquilCi-6cicloalquiloC3-6 , alquilCx- 6heterocicliloC3-6 , alquilCi-6arilo o alquilCi-6heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno a tres R7; R5 se selecciona de halógeno, ciano, alquiloCi-6, haloalquiloCi-6 , cicloalquiloC3-6 , OalquiloCi_6 y OalquilCi-6arilo, en donde el alquiloCi-5, cicloalquiloC3-6, OalquiloCi-6 u OalquilCi-6arilo está opcionalmente sustituido por uno a tres R7; R6 es halógeno o hidroxi; R7 se selecciona de halógeno, alquiloC1-6, S02alquiloCi-3 , OalquiloC1-3 , OhaloalquiloCi-3 , alquilCi-3OH, ciano, C (O) OalquiloCi-3 y NRBR9, en donde el alquiloC1-6, S02alquiloC1- 3, OalquiloC1-3 , OhaloalquiloCi-3 , alquilCi-3OH, o C (O) OalquiloCi-3 está opcionalmente sustituido por uno o más R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquiloCi-6, haloalquiloCi-6 , alquilCi-3NR1:LR12 , alquilCi-3Oarilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo, en donde el alquiloCi-6, haloalquiloC1-6 , alquilC1-3NR11R12 , alquilCi-3Oarilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más R10; R10 se selecciona de halo, alquiloCi-3, OalquiloCi-3 y OhaloalquiloCi-3 ; R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno alquiloC1-3 y haloalquiloCi-3 ; m es 0 o 1.
  3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A se selecciona de arilo y heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más R5; B es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más R6; C se selecciona de arilo y heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno a tres R7; R5 se selecciona de halógeno, ciano, alquiloCi-6, haloalquiloCi-6, cicloalquiloC3-6 y OalquiloCi-6 , en donde el alquiloCi-6 está opcionalmente sustituido por un R7; R6 es halógeno o hidroxi; R7 se selecciona de halógeno, alquiloCi-6, S02alquiloC1-3 , OalquiloCx-3 , OhaloalquiloCi_3 , ciano; m es 0.
  4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque A es piridilo, pirimidilo o fenilo.
  5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque A es heteroarilo sustituido por un R5; B es arilo; C es heteroarilo.
  6. 6. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, de conformidad con la fórmula (Ic) caracterizados porque R1 se selecciona de fenilo, piridilo y pirimidinilo, en donde todos los grupos se sustituyen opcional e independientemente por uno a tres grupos R' o S02alquiloCi-6 ; R2 se selecciona de piridilo y pirimidinilo, en donde ambos grupos se sustituyen opcional e independientemente por uno a tres grupos R' ; y R' se selecciona de halógeno, alquiloCi-6, alquiloCi-s halogenado, alcoxiCi-6, alcoxiCi-6 halogenado, ciano y cianometilo .
  7. 7. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 6, caracterizados porque R1 se selecciona de fenilo, 4-piridilo, 2-piridilo, pirimidin-4 - ilo, 3-piridilo, en donde todos los grupos se sustituyen opcional e independientemente por uno a tres grupos R' o S02alquiloCi-6 ; R2 se selecciona de 3-piridilo y pirimidin-5- ilo, en donde ambos grupos se sustituyen opcional e independientemente por uno a tres grupos R' ; y R' se selecciona de halógeno, alquiloCi-6, alquiloCi-s halogenado, alcoxiC1-6, alcoxiCi-6 halogenado, ciano y cianometilo .
  8. 8. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 6, caracterizados porque R1 se selecciona de 4 -metoxi-fenilo, 2,6-dimetil-4-piridilo, 2- (difluorometil) -6-metil-4-piridilo, 3-ciano-4 -metoxi-fenilo, 5 -metoxi-4 , 6-dimetil-2 -piridilo, 2,6-dimetilpirimidin-4-ilo, 3- (cianometil) -4-metoxi-5-metil-fenilo, 6-metoxi-5- (trifluorometil) -3-piridilo y 3-ciano-4-metoxi-5-metil-fenilo; y R2 se selecciona de 5-ciano-3-piridilo y pirimidin-5-ilo.
  9. 9. Un compuesto caracterizado porque se selecciona de 4-Fluoro-l- (2-fluoro-5- (pirimidin- 5 - il ) fenil) -1- (2-metilpiridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina; 5- (3- (3-Amino-4-fluoro-1- (2-metilpiridin-4-il) -1H-isoindol-l-il) -4-fluorofenil) nicotinonitrilo; 4-Fluoro-l- (2-fluoro-5- ( 5 - fluoropiridin- - il ) fenil) -1- (2-metilpiridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina; 4-Fluoro-l- (2-fluoro-5- (piridin-3-il) fenil) -1- (2-met ilpiridin-4 - il ) -lH-isoindol-3-amina; 4-Fluoro-l- (2-fluoro-5- (pirimidin- 5 - il ) fenil) -1- (2- ( trifluorometil) piridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina; 5- (3- (3-Amino-4-fluoro-1- (2- (trifluorometil) piridin-4-il) -lH-isoindol-l-il) -4-fluorofenil) nicotinonitrilo; 4-Fluoro-l- (2-fluoro-5- (5- (metilsulfonil)piridin-3-il) fenil) -1- (2- (trifluorometil)piridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina; 1- (31 -Clorobifenil-3-il) -4-fluoro-1- (piridin-4-il) -1H-isoindol-3-amina; 4-Fluoro-l- (piridin-4 - il ) -1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -lH-isoindol-3-amina; (R) y (S) 4-Fluoro-l- (piridin-4 - il ) -1- (3- (pirimidin- 5 -il) fenil) -lH-isoindol-3-amina, 4-Fluoro-l- (4-fluoro-3- (pirimidin-5-il) fenil) -1- (2- (trifluorometil) piridin-4 -il) -lH-isoindol-3 -amina; {R) y (S) 4-Fluoro-l- (4-fluoro-3- (pirimidin- 5 - il) fenil) 1- (2- (trifluorometil) piridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina; 4-Fluoro-l- (2 ' -fluoro-31 -metoxibifenil - 3 - il ) -1- (piridin 4-il) -lH-isoindol-3-amina; 4-Fluoro-l- (3- (5-fluoropiridin-3-il) fenil) -1- (piridin-4 il) -lH-isoindol-3-amina; 4-Fluoro-l- (4-fluoro-3- (pirimidin- 5 - il ) fenil) -1-(piridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina; 4-Fluoro-l- (4 -metoxifenil ) -1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -lH-isoindol-3-amina; 1- (21 , 6-Difluoro-3 ' -metoxibifenil-3-il) -4-fluoro-1-(pirimidin-5-il) -lH-isoindol-3 -amina; 4-Fluoro-l- (4-fluoro-3- (4-metoxipiridin-2-il) fenil) -1- (pirimidin-5-il) -lH-isoindol-3-amina; 4- Fluoro-l- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -1- (2- ( trifluorometil) piridin-4 - il ) -lH-isoindol-3 -amina ; 1- (21 , 6-Difluoro-31 -metoxibifenil - 3 - il ) -4-fluoro-1- (pirimidin-5-il) -lH-isoindol-3-amina; 5- (3- (3-Amino-l- (2 , 6 -dimetilpiridin-4 -il ) -4-fluoro-lH-isoindol-1 il) fenil) icotinonitrilo; 5- (3- (3-Amino-4-fluoro-1- (2- (trifluorometil) iridin-4-il) -lH-isoindol-l-il) fenil) nicotinonitrilo; 4-Fluoro-l- (4-fluoro-3- (pirimidin-5-il) fenil) -1- (2-metoxipiridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina; 5- (5- (3-Amino-4-fluoro-1- (2- (trifluorometil) piridin-4-il) -lH-isoindol-l-il) -2-fluorofenil) nicotinonitrilo ; 5- (5- (3-Amino-4-fluoro-1- (piridin-4-il) -lH-isoindol-1-il) -2-fluorofenil) nicotinonitrilo; 4-Fluoro-l- ( 2 -metoxipiridin-4 - il ) -1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -lH-isoindol-3-amina; 5- (3- (3-amino-4-fluoro-1- (2-metoxipiridin-4-il) -1H-isoindol-l-il) fenil) nicotinonitrilo; 4-Fluoro-l- ( 2 -metoxipiridin-4 - il) -1- (3- (pirazin-2-il) fenil) -lH-isoindol-3-amina; y 4-Fluoro-l- (3- (pirazin-2 - il ) fenil) -1- (2-(trifluorometil) piridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina; 1- (2-Ciclopropilpiridin-4-il) -4-fluoro-l- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -lH-isoindol-3-amina; 1- (2- (Difluorometil) -6-metilpiridin-4-il) -4-fluoro-l- (3 (pirimidin-5-il) fenil) -lH-isoindol-3-amina; 1- (2- (Difluorometil) -6-metilpiridin-4-il) -4-fluoro-1- (2 (pirimidin-5-il) iridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina; 4-Fluoro-l- (3-fluoro-4 -metoxi-5 -metilfenil ) -1- (2- (pirimidin-5-il) piridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina; 4-Fluoro-l- (4-metoxi-3 , 5-dimetilfenil) -1- (2- (pirimidin-5-il) piridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina; 4-Fluoro-l- (5-metoxi-4, 6-dimetilpiridin-2-il) -1- (2- (pirimidin-5-il) piridin-4 - il ) -lJí-isoindol-3-amina; 1- (2-Ciclopropilpiridin-4-il) -4-fluoro-l- (3- (pirazin-2-il) fenil) -lH-isoindol-3-amina trifluoroacetato; 4-Fluoro-l- (3- (4 -metoxipiridin- 2 - il ) fenil) -1- (2-metoxipiridin-4 -il) -lJí-isoindol-3-amina; 2- (3- (3-Amino-4-fluoro-1- ( 2 -metoxipiridin-4 - il) -IH-isoindol-l-il) fenil) isonicotinonitrilo; 1- (2- (Difluorometil)piridin-4-il) -4-fluoro-l- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -lH-isoindol-3-amina; (J?) y (S) 1- (2- (Difluorometil) piridin-4-il) -4-fluoro-l (3- (pirimidin-5-il) fenil) -lH-isoindol-3-amina; 1- (2- (Difluorometil) piridin-4-il) -4-fluoro-l- (2- (pirimidin-5-il) piridin-4-il) -lH-isoindol-3 -amina; 5- (3-Amino-4-fluoro-1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -IH-isoindol-l-il) -2 -metoxibenzonitrilo; 4-Fluoro-l- (5-metoxi-4 , 6-dimetilpiridin-2-il) -1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -lH-isoindol-3-amina; 1- (2 , 6-Dimetilpirimidin-4-il) -4-fluoro-1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -lH-isoindol-3-amina; 1- (3 , 4-Difluoro-5-metoxifenil) -4-fluoro-1- (3- (pirimidin 5-il) fenil) -lH-isoindol-3-amina; 2- (5- (3-Amino-4-fluoro-1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -IH-isoindol - 1- il) -2 -metoxi-3 -met ilfenil ) acetonitrilo ; 4-Fluoro-l- (4-fluoro-3-metoxifenil) -1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -lH-isoindol-3-amina; 4-Fluoro-l- (6-metoxi-5- (trifluorometil) piridin-3-il) -1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -lH-isoindol-3-amina; 4- (3-Amino-4-fluoro-1- (2- (trifluorometil) iridin-4-il) -lH-isoindol-l-il) -2- (pirazin-2-il) fenol ; 4-Fluoro-l- (4-metoxi-3- (pirimidin-5-il) fenil) -1- (2-(trifluorometil) piridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina; 1- (2-Ciclopropilpiridin-4-il) -4-fluoro-l- (2- (pirimidin-5-il) piridin-4-il) -lJí-isoindol-3-amina; 3- (5 -Difluorometoxi -4 , 6-dimetil-piridin-2-il) -7-fluoro-3 - (51 -fluoro- [2,3'] bipiridinil-4-il) -3H-isoindol-l-ilamina; 5- (3-Amino-4-fluoro-1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -IH-isoindol-l-il) -2-metoxi-3-metilbenzonitrilo; 6- Cloro-4-fluoro-1- (3- (pirimidin-5-il) fenil) -1- (2-(trifluorometil) piridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina; y 6-Cloro-4-fluoro-1- (2-metilpiridin-4-il) -1- (3-(pirimidin-5-il) fenil) -lH-isoindol-3-amina, como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. El compuesto 1- (2- (difluorometil) piridin-4-il) -4-fluoro-1- (3-pirimidin-5-il) fenil) -lJí-isoindol-3-amina, caracterizado porque es como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. El compuesto (R) o (S) 1- (2- (difluorometil ) piridin-4-il) - 4-fluoro-l - (3- (pirimidin-5-il) fenil) - lfí-isoindol-3-amina, caracterizado porque es como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 junto con excipientes, portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
  13. 13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque se utiliza para su uso como un medicamento .
  14. 14. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una patología relacionada con ?ß .
  15. 15. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una patología relacionada con ?ß, en donde la patología relacionada con ?ß es síndrome de Down, una angiopatía ß-amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con deficiencia cognitiva, deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit atencional asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con la enfermedad de Alzheimer, demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico-basal .
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