EA032312B1 - 1,3-тиазол-2-ил замещенные бензамиды - Google Patents

1,3-тиазол-2-ил замещенные бензамиды Download PDF

Info

Publication number
EA032312B1
EA032312B1 EA201791261A EA201791261A EA032312B1 EA 032312 B1 EA032312 B1 EA 032312B1 EA 201791261 A EA201791261 A EA 201791261A EA 201791261 A EA201791261 A EA 201791261A EA 032312 B1 EA032312 B1 EA 032312B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ethyl
methyl
thiazol
benzamide
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
EA201791261A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201791261A1 (ru
Inventor
Адам Джеймс Дейвенпорт
Нико Бройер
Оливер Мартин Фишер
Андреа Ротгери
Антье Роттманн
Иоана Неагоэ
Йенс Нагель
Анне-Мари Годино-Коэло
Original Assignee
Байер Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52015966&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA032312(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Байер Акциенгезельшафт filed Critical Байер Акциенгезельшафт
Publication of EA201791261A1 publication Critical patent/EA201791261A1/ru
Publication of EA032312B1 publication Critical patent/EA032312B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Abstract

Изобретение относится к 1,3-тиазол-2-ил замещенным бензамидным соединениям общей формулы (I), как описано и определено в настоящем патенте, к фармацевтическим композициям и комбинациям, содержащим указанные соединения, и к применению указанных соединений для производства фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания, в частности нейрогенного нарушения, в виде единственного средства или в комбинации с другими активными компонентами.

Description

Изобретение относится к 1,3-тиазол-2-ил замещенным бензамидным соединениям общей формулы (I), как описано и определено в настоящем патенте, к фармацевтическим композициям и комбинациям, содержащим указанные соединения, и к применению указанных соединений для производства фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания, в частности нейрогенного нарушения, в виде единственного средства или в комбинации с другими активными компонентами.
Настоящее изобретение относится к 1,3-тиазол-2-ил замещенным бензамидным соединениям общей формулы (I), как описано и определено в настоящем патенте, к фармацевтическим композициям и комбинациям, содержащим указанные соединения, и к применению указанных соединений для производства фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания, в частности нейрогенного нарушения, в виде единственного средства или в комбинации с другими активными компонентами.
Предпосылки создания изобретения
Настоящее изобретение относится к химическим соединениям, которые ингибируют Р2Х3 рецептор. Р2Х пуринорецептор 3 представляет собой белок, который у людей кодируется геном Р2КХ3 (СагС1а-Сихтап М., 8!ийтег V.. 8о!о Р (8ер 1997). Мо1еси1аг с11агас1спха1юп апб рйагтасо1од1са1 ргорегйек оГ 111с йитаи Р2Х3 ригтосер!ог. Вгат Кек Мо1 Вгат Кек 47 (1-2): 59-66). Продукт этого гена относится к семейству пуринорецепторов для АТР. Этот рецептор функционирует в качестве управляемого лигандами ионного канала и преобразовывает АТР-индуцируемую активацию ноцирецептора.
Р2Х пуринорецепторы представляют собой семейство управляемых лигандами ионных каналов, которые активируются АТР. До настоящего времени, было клонировано семь представителей этого семейства, включая Р2Х1-7 [Вигпк!оск 2013, Ггоп1 Се11 Ыеигокс! 7:227]. Эти каналы могут существовать в виде гомомеров и гетеромеров [8аи1 2013, Ггоп! Се11 №игокс1 7:250]. Как было установлено, пурины, такие как АТР, являются важными нейротрансмиттерами и путем активации посредством их соответствующих рецепторов они вовлечены в различные физиологические и патофизиологические роли [Вигпк!оск 1993, Эгид Эеу Кек 28:196-206; Вигик1оск 2011, Ргод №игоЬю1 95:229-274; Лайд 2012, Се11 Неа11й Су1окке1е1ои 4:83-101].
Среди представителей семейства Р2Х, в частности, Р2Х3 рецептор был распознан в качестве важного медиатора ноцицепции [Вигик1оск 2013, Еиг 1. Рйагтасо1 716:24-40; Ыог!й 2003, 1. Рйую1 554:301-308; Οιίζΐι 2000, Рйагтасо1 Кеу 53:553-568]. Он главным образом экспрессируется в дорсальных корешковых ганглиях в поднаборе ноцицептивных чувствительных нейронов. Во время воспаления, экспрессия Р2Х3 рецептора повышается, и описана активация Р2Х3 рецептора для сенсибилизации периферических нервов [РаЬге!й 2013, Ггоп! Се11 №игокс1 7:236].
Важная роль Р2Х3 рецептора в ноцицепции была описана на различных животных моделях, включая модели у мышей и крыс для острой, хронический и воспалительной боли. Мыши с ноукатным Р2Х3 рецептором проявляют уменьшенную ответную реакцию на боль [Соскаупе 2000, Ыа!иге 407:1011-1015; 8оик1оуа 2000, ЫаШге 407:1015-1017]. Было показано, что антагонисты Р2Х3 рецептора действуют антиноципептивно на различных моделях боли и воспалительной боли [Рогб 2012, Ригт 81дпа1 8 (8ирр1 1):83826]. Было показано, что Р2Х3 рецептор интегрирует различные ноцицептивные стимулы. Гипералгезия, индуцируемая РСЕ2, ЕТ-1 и допамином, практически, как было показано, опосредуется путем высвобождения АТР и активации Р2Х3 рецептора [Ргабо 2013, №игорйагт 67:252-258; 1окерй 2013, №игокс1 232С: 83-89].
Кроме его важной роль в ноцицепции и заболеваниях, связанных с болью, вовлекающих как хроническую, так и острую боль, было показано, что Р2Х3 рецептор вовлечен в урогенитальные, желудочнокишечные и респираторные состояния и нарушения, включая гиперактивный мочевой пузырь и хронический кашель [Рогб 2013, Ггоп! Се11 №игокс1 7:267; Витк!оск 2014, Ригт 81дпа1 10(1):3-50]. АТРвысвобождение происходит в этих двух примерах из эпителиальных клеток, которые, в свою очередь, активируют Р2Х3 рецептор и индуцируют сокращение мышц мочевого пузыря и легких, что соответственно приводит к преждевременному опорожнению или кашлю.
Р2Х3 субъединицы не только образуют гомотримеры, но также и гетеротримеры с Р2Х2 субъединицами. Р2Х3 субъединицы и Р2Х2 субъединицы также экспрессируются на нервных волокнах, иннервирующих язык, его вкусовые луковицы [К1ппатоп 2013, Ггоп! Се11 №игокс1 7:264]. В физиологических условиях, рецепторы, содержащие Р2Х3 и/или Р2Х2 субъединицы, вовлечены в трансмиссию вкуса с языка (горького, сладкого, соленого, умами и кислого). В недавних исследованиях было показано что, несмотря на то, что блокирование Р2Х3 гомомерного рецептора отдельно является важным для достижения анти-ноцицептивной эффективности, неселективная блокировка обоих Р2Х3 гомомерного рецептора и Р2Х2/3 гетеромерного рецептора приводит к изменения вкусовых восприятий, что может ограничивать терапевтическое применение неселективных антагонистов Р2Х3 и Р2Х2/3 рецептора [Рогб 2014, ригшек 2014, аЬк!гас! Ьоок с.15]. Таким образом, чрезвычайно желательными являются соединения, которые различают Р2Х3 и Р2Х2/3 рецепторы.
Соединения, блокирующие оба, исключительно ионный канал, содержащий Р2Х3 субъединицу (Р2Х3 гомомер), а также ионный канал, состоящий из Р2Х2 и Р2Х3 субъединиц (Р2Х2/3 гетеротример), называются неселективными антагонистами Р2Х3 и Р2Х2/3 рецепторов [Рогб, Рат Мапад 2012]. В клинических исследованиях в фазе II было показано, что АР-219, Р2Х3 антагонист, приводит к нарушениям вкуса у субъектов, подвергаемых лечению, путем влияния на вкусовую чувствительность посредством языка [например, АЬби1цаъ1 и др., Байсе! 2015; 8!гаиб и др., 2015 АСК/АКМР Аппиа1 Меейпд, АЬк!гас! 2240]. Этот побочный эффект приписывают блокировке Р2Х2/3 каналов, т.е. гетеротримера [А. Рогб, Бопбоп 2015 Раш Тйегареийск СοиГе^епсе, сопдгекк герой]. Обе Р2Х2 и Р2Х3 субъединицы экспрессируются на сенсорных нервных волокнах, иннервирующих язык. Нокаутные животные, дефицитные по
- 1 032312
Р2Х2 и Р2Х3 субъединицам, проявляют уменьшенную вкусовую чувствительность и даже потерю вкуса [Ршдег и др., 8с1епсе 2005], в то время как нокаутные по одной Р2Х3 субъединице проявляют умеренные изменения или отсутствие изменений в фенотипе по отношению к чувствительности. Кроме того, были описаны 2 различных популяции нейронов в коленчатом ганглии, экспрессирующие либо Р2Х2 и Р2Х3 субъединицу, либо Р2Х3 субъединицу отдельно. В условиях ίη νίνο оценивания вкуса, предпочтительно для искусственного подсластителя с помощью ликометра, только при очень высоких свободных уровнях в плазме (> 100 мкМ) наблюдаются эффекты на вкусы, указывая на то, что скорее популяции, экспрессирующие Р2Х2 и Р2Х3 субъединицы, играют важную роль в вкусовой чувствительности, а не популяция, экспрессирующая Р2Х3 субъединицу [УапдепЬеиск и др., 1. Ркузю1. 2015]. Следовательно, поскольку модифицированная вкусовая перцепция имеет огромное влияние на качество жизни пациентов, то полагают, что селективные антагонисты Р2Х3-гомомерного рецептора являются более значимыми по сравнению с неселективными антагонистами рецептора и рассматриваются как перспективное решение проблем неудовлетворительного соблюдения больным режима и схемы лечения при хроническом лечении, на что указывает повышение процента исключения из исследования на второй стадии клинических испытаний [81:гапд и др., 2015 АСВ/АВМР Аппиа1 Меейпд, АЬйгас! 2240 и А. Рогд, Ьопдоп 2015 Раш Ткегареийсз СопГегепсе, сопдгезз герой].
Соединения - бензамидные производные были раскрыты в уровне техники для лечения или профилактики различных заболеваний:
АО 2009/058298 и АО 2009/058299 (Мегск) раскрывают новые антагонисты рецептора Р2Х3 типа, которые имеют структуру бензамидного ядра, замещенного фенильным или пиридильным фрагментом, но не тиазольным, что делает указанные соединения отличными от соединений настоящего изобретения.
АО 2008/000645 (Воске) касается соединений - антагонистов Р2Х3 и/или Р2Х2/3 рецепторов, пригодных для лечения заболеваний, связанных с Р2Х пуринергическими рецепторами. В соответствии с общей формулой пункта 1, бензамидные соединения замещены тетразолом. Кроме того, они могут иметь заместители, такие как фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или тиофенил. Однако, тиазолильный заместитель не раскрыт.
АО 2009/077365, АО 2009/077366, АО 2009/077367 и АО 2009/077371 (Воске) раскрывают ряд бензамидных производных, замещенных имидазолом, триазолом, пиразолом либо тетразолом, которые, как утверждается, являются пригодными для лечения заболеваний, связанных с Р2Х пуринергическими рецепторами и, более конкретно, антагонисты Р2Х3 рецептора и/или Р2Х2/3 рецептора. В соответствии с общей формулой пункта 1, бензамидные соединения могут иметь дополнительные заместители В6, В7 и В8, представляющие собой С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкил, атомы галогена или циано. Однако, простые эфиры, замещенные функциональными группами, такими как -С2-С6-алкил-ОВ4, -(СН2)ч-(С3-С7-циклоалкил), -(СН2)ч-(6-12-членный гетеробициклоалкил), -(СН2)ч-(4-7-членный гетероциклоалкил), -(СН2)ч-(5-10-членный гетероарил) или -С2-С6-алкинил, не раскрываются.
И8 20100152203 (Воске) раскрывает замещенные бензамиды с радикалом В1, представляющим собой тиадиазолил, и радикалом В2, представляющим собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или тиофенил, в качестве соединений, пригодных для лечения заболеваний, связанных с Р2Х пуринергическими рецепторами, и более конкретно, относится к антагонистам
Р2Х3 рецептора и/или Р2Х2/3 рецептора, пригодным для лечения урогенитальных, болевых, воспалительных, желудочно-кишечных и респираторных заболеваний, состояний и нарушений. Более конкретно, бензамидные соединения дополнительно могут быть замещены С1-С6-алкилом, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкилом, атомами галогена или циано. Однако, простые эфиры, замещенные функциональными группами, такими как -С2-С6-алкил-ОВ4, -(СН2)ч-(С3-С7-циклоалкил), -(СН2)ч-(6-12-членный гетеробициклоалкил), -(СН2)ч-(4-7-членный гетероциклоалкил), -(СН2)ч-(5-10-членный гетероарил) или -С2С6-алкинил, не раскрываются.
И8 20100324056 (Воске) раскрывает замещенные бензамиды с радикалом В1, представляющим собой фенил, тиенил, пиримидинил, пиридазинил или пиридинил, в качестве соединений, пригодных для лечения заболеваний, связанных с Р2Х пуринергическими рецепторами, и более конкретно относится к антагонистам Р2Х3 рецептора и/или Р2Х2/3 рецептора, пригодным для лечения урогенитальных, болевых, воспалительных, желудочно-кишечных и респираторных заболеваний, состояний и нарушений. Простые эфиры, замещенные функциональными группами, такими как -С2-С6-алкил-ОВ4, -(СН2)Ч-(С3-С7циклоалкил), -(СН2)ч-(6-12-членный гетеробициклоалкил), -(СН2)ч-(4-7-членный гетероциклоалкил), -(СН2)ч-(5-10-членный гетероарил) или -С2-С6-алкинил, не раскрываются.
И8 20100324069 (Сепейеск) раскрывает оксазолон- и пирролидинон-замещенные бензамиды и их применение для профилактики и/или лечения заболеваний, которые связаны с Р2Х3 рецептором и/или Р2Х2/3 рецептором, в качестве их антагонистов. В соответствии с общей формулой пункта 1, бензамидные соединения дополнительный замещены пиридином или фенилом. Эфир-несущие группы на структуре бензамидного ядра не раскрываются.
АО 2006119504 (Вепо\т5) относится к конденсированным гетероциклическим соединениям класса тетрагидронафтиридинов и тетрагидропиридо[4,3-д]пиримидинов, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.
- 2 032312 \νϋ 2008123963 (Κεηονίδ) относится к конденсированным гетероциклическим соединениям класса тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидинов и фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения. Также обеспечиваются способы предотвращения и/или лечения состояний у млекопитающих, таких как (но не ограничиваясь ими) артрит, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, астма, инфаркт миокарда, болевые синдромы (острые и хронические или невропатические), нейродегенеративные нарушения, шизофрения, когнитивные нарушения, тревожные расстройства, депрессия, воспалительные заболевание кишечника и аутоиммунные нарушения, и стимулирования нейропротекции, с применением конденсированных гетероциклических соединений и их фармацевтических композиции.
νθ 2008130481 (Κοηονίδ) раскрывает 2-цианофенильные конденсированные гетероциклические соединения класса тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидинов и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения.
νθ 2010033168 (Κοηονίδ) раскрывает ряд бензамидов, замещенных фенилом или пиридилом, которые, как утверждается, являются пригодными для лечения заболеваний, связанных с Р2Х пуринергическими рецепторами, и более конкретно, к антагонистам Р2Х3 рецептора и/или Р2Х2/3 рецептора. Однако, бензамиды с дополнительными простыми эфирными группами не раскрываются.
νθ 2009110985 (Ροηονίδ) относится к фенил- и пиридил-замещенным бензамидным соединениям и фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, но не тиазол-замещенным бензамидам, что делает указанные соединения отличными от соединений настоящего изобретения.
νθ 2008/055840 (ΚοΠκ) относится к тиазол- и оксазол-замещенным бензамидам, замещенным радикалом В2, представляющим собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или тиофенил, которые можно применять для лечения заболеваний, связанных с Р2Х пуринергическими рецепторами и, более конкретно, в качестве антагонистов Р2Х3 и/или Р2Х2/3 рецепторов. Хотя, тиазол-замещенные бензамиды действительно содержат С1-С6-алкильные, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкильные, галоген-С1-С6алкокси группы, атомы галогена или цианогруппы, но простые эфиры, замещенные функциональными группами, такими как-С2-С6-алкил-ОВ4, -(СН2)ч-(С3-С7-циклоалкил), -(СН2)ч-(6-12-членный гетеробициклоалкил), -(СН2)ч-(4-7-членный гетероциклоалкил), -(СН2)ч-(5-10-членный гетероарил) или -С2-С6алкинил, не раскрываются.
Таким образом, существующий уровень техники, раскрытый выше, не описывает конкретных тиазол-замещенных бензамидных соединений общей формулы (I) настоящего изобретения, определенных в настоящем патенте, или их изомеров, энантиомеров, диастереомеров, рацематов, гидратов, сольватов или солей, или смесей таковых, как описано и определено в настоящем патенте, и в дальнейшем именуемых соединения настоящего изобретения, или их фармакологической активности.
Было обнаружено, и это составляет основу настоящего изобретения, что указанные соединения настоящего изобретения обладают неожиданными и выгодными свойствами.
В частности, неожиданно было обнаружено, что указанные соединения настоящего изобретения эффективно ингибируют Р2Х3 рецептор и таким образом, могут применяться для лечения или профилактики следующих заболеваний:
урогенитальные, желудочно-кишечные, респираторные и связанные с болью заболевания, состояния и расстройства;
гинекологические заболевания, включая дисменорею (первичную и вторичную дисменорею), диспареунию, эндометриоз и аденомиоз; связанная с эндометриозом боль; связанные с эндометриозом симптомы, где указанными симптомами являются, в частности, дисменорея, диспареуния, дизурия или дисхезия; связанная с эндометриозом пролиферация; тазовая гиперчувствительность;
болезненные состояния мочевыводящих путей, связанные с обструкцией выходного отверстия мочевого пузыря; состояния недержания мочи, такие как сниженная емкость мочевого пузыря, повышенная частота мочеиспускания, императивное недержание, недержание мочи при напряжении, или гиперреактивность мочевого пузыря; доброкачественная гипертрофия предстательной железы; гиперплазия предстательной железы; простатит; детрузорная гиперрефлексия; гиперактивный мочевой пузырь и симптомы, связанные с гиперактивным мочевым пузырем, где указанными симптомами являются, в частности, повышенная частота мочеиспускания, ноктурия, императивный позыв к мочеиспусканию или императивное недержание; тазовая гиперчувствительность; уретрит; простатит; простатодиния; цистит, в частности, интерстициальный цистит; идиопатическая гиперчувствительность мочевого пузыря [Εοτά 2014, ригтек 2014, аЬкйас! ϋοοΕ с.15];
болевые синдромы (включая острую, хроническую, воспалительную и невропатическую боль), предпочтительно воспалительная боль, боль в нижней части спины, хирургическая боль, висцеральная боль, зубная боль, периодонтит, предменструальная боль, связанная с эндометриозом боль, боль, связанная с фиброзными заболеваниями, центральная боль, боль, вызванная синдромом жжения полости рта, боль, вызванная ожогами, боль, вызванная мигренью, кластерная головная боль, боль, вызванная повреждением нерва, боль, вызванная невритом, невралгии, боль, вызванная отравлением, боль, вызванная ишемическим поражением, боль, вызванная интерстициальным циститом, онкологическая боль, боль, вызванная вирусными, паразитарными или бактериальными инфекциями, боль, вызванная травматическим повреждения нерва, боль, вызванная посттравматическими повреждениями (включая костные и
- 3 032312 спортивные травмы), боль, вызванная невралгией тройничного нерва, связанная с невропатией малых волокон боль, связанная с диабетической невропатией боль, постгерпетическая невралгия, хроническая боль в нижней части спины, боль в шее, фантомная болью в ампутированных конечностях, синдром тазовой боли, хроническая тазовая боль, невромная боль, комплексный региональный болевой синдром, связанная с желудочно-кишечным вздутием боль, боль при хроническом артрите и связанные с ним невралгии, и связанная со злокачественным новообразованием боль, морфинорезистентная боль, связанная с химиотерапией боль, индуцированные ВИЧ и лечением ВИЧ невропатии; и боль, связанная с заболеваниями или нарушениями, выбранными из группы, состоящей из гипералгезии, аллодинии, функциональных расстройств кишечника (таких как синдром раздраженного кишечника) и артрита (такого как остеоартрит, ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилит);
эпилепсия, парциальные и генерализованные припадки;
респираторные нарушения, включая хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) [Рогб 2013, Еигореап ВекриШогу 8ос1с1у Аппиа1 Сопдгезз 2013], астму [Рогб 2014, 8111 Раш&М1дгаше Тйегареи11С8 8иттй], бронхоспазм, фиброз легких, острый кашель, хронический кашель, включая хронический идиопатический и хронический рефрактерный кашель;
желудочно-кишечные нарушения, включая синдром раздраженного кишечника (СРК), воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), желчную колику и другие расстройства билиарного тракта, почечную колику, СРК с преобладанием диареи, гастроэзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечное вздутие, болезнь Крона и т.п.;
нейродегенеративные нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, ишемия головного мозга и травматическое повреждение мозга;
инфаркт миокарда, нарушения липидного обмена;
связанные с болью заболевания или нарушения, выбранные из группы, состоящей из гипералгезии, аллодинии, функциональных расстройств кишечника (таких как синдром раздраженного кишечника), подагры, артрита (такого как остеоартрит [Рогб 2014, 8111 Рат&Мщгаше Тйегареийск 8иттй], ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилит), синдрома жжения полости рта, ожогов, мигрени или кластерной головной боли, повреждения нерва, травматического повреждения нерва, посттравматических повреждений (включая костные и спортивные травмы), неврита, невралгий, отравления, ишемического поражения, интерстициального цистита, злокачественного новообразования, невралгии тройничного нерва, невропатии малых волокон, диабетической невропатии, хронического артрита и связанных с ним невралгий, индуцированных ВИЧ и лечением ВИЧ невропатий, зуда; нарушение заживления ран и заболевание скелета, как, например, дегенерация суставов;
зуд.
Соединения настоящего изобретения демонстрируют высокий уровень ингибирования и, кроме того, селективность в отношении Р2Х3 рецептора по сравнению с Р2Х2/3 рецептором. Селективное ингибирование Р2Х3 рецептора по сравнению с Р2Х2/3 рецептором означает по меньшей мере 3-кратную селективность по сравнению с Р2Х2/3 рецептором. Предпочтительные соединения настоящего изобретения демонстрируют по меньшей мере 10-кратную селективность по сравнению с Р2Х2/3 рецептором. В дополнении к этому, более предпочтительные соединения настоящего изобретения демонстрируют дополнительные выгодные свойства, которые являются полезными для их применения в качестве лекарственных средств, такие, как желательные фармакокинетические профили, которые обеспечивают подходящую метаболическую стабильность и пероральную биодоступность. В дополнении к этому, еще более предпочтительные соединения настоящего изобретения демонстрируют дополнительные выгодные свойства, которые являются полезными для их применения в качестве лекарственных средств, такие, как желательные фармакокинетические профили, которые обеспечивают подходящую метаболическую стабильность и пероральную биодоступность, и по меньшей мере одно дополнительное выгодное свойство, выбранное из выгодного сердечно-сосудистого профиля и подходящего профиля ингибирования СУР.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I)
в которой В1 представляет собой атом галогена, С1-С4-алкил или С3-С6-циклоалкил, где С1-С4-алкил необязательно замещен 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными;
В2 представляет собой -С2-С6-алкил-ОВ4, -(СН2)ч-(С3-С7-циклоалкил), -(СН2)ч-(6-12-членный гетеробициклоалкил), -(СН2)ч-(4-7-членный гетероциклоалкил), -(СН2)ч-(5-10-членный гетероарил) или -С2С6-алкинил; и где указанный -(СН2)ч-(С3-С7-циклоалкил), -(СН2)ч-(6-12-членный гетеробициклоалкил) и -(СН2)Ч
- 4 032312 (4-7-членный гетероциклоалкил) необязательно замещены по любому кольцевому атому углерода одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, -ΝΚαΚ3, СООК5 и оксо (=0); и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанных -(СН2)ч-(6-12членном гетеробициклоалкиле) и -(СН2)ч-(4-7-членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Кс; и где указанный -(СН2)ч-(5-10-членный гетероарил) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из С1-С4алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, -ΝΚ3Κ3 и -СООК5;
К3 представляет собой водород или С1-С4-алкил, который необязательно замещен 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными;
К4 и К5 представляют собой водород или С1-С4-алкил;
Ка и Кь представляют собой водород или С1-С4-алкил;
Кс представляет собой водород, С1-С4-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, -С(О)О-С1-С4-алкил или -С(О)-С1-С4-алкил;
А представляет собой 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома галогена, С1-С3-алкила и С|-С3-алкокси. где С1-С3-алкил и С1-С3-алкокси необязательно замещены 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными;
с.| представляет собой целое число 0, 1 или 2;
или их изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, гидраты, сольваты или соли, или смеси таковых.
Настоящее изобретение далее относится к соединениям общей формулы (1а)
в которой А, К1, К2 и К3 имеют значения, как определено в формуле (I), предпочтительно К3 представляет собой С1-С4-алкил, более предпочтительно метил;
или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
Настоящее изобретение далее относится к фармацевтическим композициям и комбинациям, содержащим указанные соединения, и к применению указанных соединений для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний или нарушений и для лечения болей, которые связаны с такими заболеваниями.
Подробное описание изобретения
Термины, упомянутые в настоящем тексте, предпочтительно имеют следующие значения.
Термин атом галогена, галоген- или На1- следует понимать как означающий атом фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно атом фтора или хлора.
Термин алкил следует понимать как означающий линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, содержащую указанное число атомов углерода, как правило, от 2 до 6 в случае К2, и от 1 до 4 для всех других алкильных заместителей, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, как, например, и предпочтительно, группу метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,2диметилпропил, неопентил, 1,1-диметилпропил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1метилпентил, 2-этилбутил, 1-этилбутил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,3диметилбутил, 1,3-диметилбутил или 1,2-диметилбутил, или ее изомер. В частности, указанная группа содержит 1, 2, 3 или 4 атома углерода (С1-С4-алкил), например, представляет собой группу метил, этил, н-пропил, н-бутил, изо-пропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, более конкретно 1, 2 или 3 атома углерода (С1-С3-алкил), например, представляет собой группу метил, этил, н-пропил- или изо-пропил, и еще более конкретно 1 или 2 атома углерода (С1-С2-алкил), например, представляет собой метильную или этильную группу.
Термин С1-С4-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами галогена, или по аналогии С1-С3алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами галогена или С1-С2-алкил, который необязательно замещен 1-5 атомами галогена, следует понимать как означающий линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, где термин С1-С4-алкил, С1-С3-алкил или С1-С2алкил определен выше, и в которой один или несколько атомов водорода заменен(ы) на атом(ы) галогена, которые являются одинаковыми или разными, т. е. один атом галогена является независимым от дру
- 5 032312 гого. В частности, галоген означает фтор или хлор.
Термин С1-С4-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора, или по аналогии С1-С3алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора или С1-С2-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора, следует понимать как означающий линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, где термин С1-С4-алкил, С1-С3-алкил или С1-С2-алкил определен выше, и в которой один или несколько атомов водорода заменен(ы) на атом(ы) фтора.
Указанный С1-С4-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора или С1-С4-алкильная группа, необязательно замещенная 1-5 атомами галогена означает, например, -СН2СН2СН2СЕ3.
Подобным образом, вышеупомянутое применимо к С1-С3-алкилу, необязательно замещенному 1-5 атомами галогена, или С1-С2-алкилу, необязательно замещенному 1-5 атомами галогена, или С1-С3алкилу, необязательно замещенному 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкилу, необязательно замещенному 1-5 атомами фтора. Поэтому указанный С1-С3-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами галогена или С1-С3-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора означает, например, СН2СН2СЕ3.
Указанный С1-С2-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами галогена или С1-С2-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора означает, например, -СЕ3, -СНЕ2, -СН2Е, -СЕ2СЕ3, СН2СНЕ2 или -СН2СЕ3.
При условии, что В2 в формуле (I) или (1а) означает -С2-С6-алкил-ОВ4, С2-С6-алкил следует понимать как С1-С5-алкилен, который присоединен к фенольному кислороду через группу -СН2-. Например, С1-С5-алкилен означает метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, изо-пропилен, изобутилен, вторбутилен, трет-бутилен, изопентилен, 2-метилбутилен, 1-метилбутилен, 1-этилпропилен, 1,2диметилпропилен, неопентилен, 1,1-диметилпропилен.
При условии, что В2 в формуле (I) или (1а) означает -С2-С6-алкил-ОВ4, С2-С6-алкил также следует понимать как С1-С4-алкилен, который присоединен к фенольному кислороду через группу -СН-СН3.
При условии, что В2 в формуле (I) или (1а) означает -С2-С4-алкил-ОВ4, С2-С4-алкил следует понимать как С1-С3-алкилен, который присоединен к фенольному кислороду через группу -СН2-. При условии, что В2 в формуле (I) или Ца) означает -С2-С4-алкил-ОВ4, С2-С4-алкил также следует понимать как С1-С2-алкилен, который присоединен к фенольному кислороду через группу -СН-СН3.
При условии, что В2 в формуле (I) или Ца) означает -С2-С4-алкил-ОН, С2-С4-алкил следует понимать как С1-С3-алкилен, который присоединен к фенольному кислороду через группу -СН2-. При условии, что В2 в формуле (I) или Ца) означает -С2-С4-алкил-ОН, С2-С4-алкил также следует понимать как С1-С2-алкилен, который присоединен к фенольному кислороду через группу -СН-СН3.
При условии, что В2 в формуле (I) или Ца) означает -С2-С6-алкил-ОВ4, -ОВ находится либо на третичном, вторичном, либо на первичном атоме углерода -С2-С6-алкильной цепи.
При условии, что В2 в формуле (I) или Ца) означает -С2-С4-алкил-ОВ4, -ОВ находится либо на третичном, вторичном, либо на первичном атоме углерода -С2-С4-алкильной цепи.
При условии, что В2 в формуле (I) или Ца) означает -С2-С4-алкил-ОН, -ОН находится либо на третичном, вторичном, либо на первичном атоме углерода -С2-С4-алкильной цепи.
Например, указанный -С2-С6-алкил-ОВ4 означает 3-гидроксибутан-2-ил, (2В,3В)-3-гидроксибутан-
2- ил, (28,38)-3-гидроксибутан-2-ил, (2В,38)-3-гидроксибутан-2-ил, (28,3В)-3-гидроксибутан-2-ил, (2В,3В)-3 -метоксибутан-2-ил, (28,38)-3-метоксибутан-2-ил, (2В, 3 8)-3 -метоксибутан-2-ил, (28,3В)-3 метоксибутан-2-ил, 3-метоксибутан-2-ил, 2-гидрокси-2-метилпропан-1-ил, 2-метокси-2-метилпропан-1ил, метилбутан-1-ил, метилпент-1-ил, метилпропан-1-ил, 2-метоксиэтан-1-ил, 3-метоксипропан-1-ил, 4-метоксибутан-1-ил, 2-этоксиэтан-1-ил,
3- этоксипропан-1-ил, 4-этоксибутан-1-ил, 1-изо-пропоксиэтан-1-ил, 3-изо-пропоксипропан-1-ил, 4-изопропоксибутан-1-ил, 2-гидроксиэтан-1-ил, 3-гидроксипропан-1-ил, 4-гидроксибутан-1-ил, предпочтительно 3-гидроксибутан-2-ил, (2В,3В)-3-гидроксибутан-2-ил, (28,38)- 3-гидроксибутан-2-ил, (2В,38)-3гидроксибутан-2-ил, (28,3В)-3-гидроксибутан-2-ил, более предпочтительно (2В,3В)-3-гидроксибутан-2ил, (28,38)-3-гидроксибутан-2-ил.
Например, указанный -С2-С4-алкил-ОВ4 или -С2-С4-алкил-ОН предпочтительно означает 3гидроксибутан-2-ил, (2В,3В)-3-гидроксибутан-2-ил, (28,38)-3-гидроксибутан-2-ил, (2В,38)-3гидроксибутан-2-ил, (28,3В)-3-гидроксибутан-2-ил, более предпочтительно (2В,3В)-3-гидроксибутан-2ил, (28,38)-3-гидроксибутан-2-ил.
Термин алкокси следует понимать как означающий линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную, углеводородную группу формулы -О-алкил, где термин алкил определяют как означающий линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, содержащую указанное число атомов углерода, как правило, от 1 до 3, предпочтительно от 1 до 2, особенно предпочтительно 1 атом углерода. В частности, указанная группа содержит 1, 2 или 3 атома углерода (С1-С3-алкокси), например, означает метокси, этокси, н-пропокси или изо-пропокси группу, и еще более конкретно 1 или 2 атома углерода (С1-С2-алкокси), например, означает метокси или этокси группу.
-гидроксипропан-1 -ил, 3 -гидроксибутан-1-ил,
-гидрокси-2,2-диметилпропан-1 -ил,
4-гидрокси-4-метилпент-1-ил,
-гидрокси-3-метилбутан-1-ил,
4-гидрокси-3 -метилбутан-2-ил,
2-гидрокси-2-метилпропан-1-ил,
3- гидрокси-2-
4- гидрокси-3-
2-метокси-2- 6 032312
Термин С1-Сз-алкокси, необязательно замещенный 1-5 атомами галогена следует понимать как означающий линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, где термин С1-С3-алкокси определен выше, и в которой один или несколько атомов водорода заменен(ы) на атом(ы) галогена, которые являются одинаковыми или разными, т.е. один атом галогена является независимым от другого. В частности, галоген означает фтор или хлор.
Указанная С1-С3-алкокси группа необязательно замещена 1-5 атомами фтора, например, означает -ОСЕз, -ОСНЕз, -ОСН2Е, -ОСЕ2СЕ3, -ОСН2СНЕ2, -ОСН2СЕ3, -ОСН2СН2СЕ3 или -ОСН2СЕ2СЕ3. В частности, указанная С1-С3-алкокси группа, необязательно замещенная фтором, означает -ОСЕ3.
Термин С2-С6-алкинил следует понимать как означающий линейную или разветвленную, одновалентную углеводородную группу, которая содержит одну или несколько тройных связей, предпочтительно одну тройную связь, и которая содержит 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, в частности, 3 или 4 атома углерода (С3-С4-алкинил). Указанная С2-С6-алкинильная группа означает, например, группу этинил, проп-1-инил, проп-2-инил, бут-1-инил, бут-2-инил, бут-3-инил, пент-1-инил, пент-2-инил, пент-3инил, пент-4-инил, гекс-1-инил, гекс-2-инил, гекс-3-инил, гекс-4-инил, гекс-5-инил, 1-метилпроп-2-инил, 2-метилбут-3-инил, 1-метилбут-3-инил, 1-метилбут-2-инил, 3-метилбут-1-инил, 1-этилпроп-2-инил, 3метилпент-4-инил, 2-метилпент-4-инил, 1-метилпент-4-инил, 2-метилпент-3-инил, 1-метилпент-3-инил,
4-метилпент-2-инил, 1-метилпент-2-инил, 4-метилпент-1-инил, 3-метилпент-1-инил, 2-этилбут-3-инил, 1этилбут-3-инил, 1-этилбут-2-инил, 1-пропилпроп-2-инил, 1-изопропилпроп-2-инил, 2,2-диметилбут-3инил, 1,1-диметилбут-3-инил, 1,1-диметилбут-2-инил или 3,3-диметилбут-1-инил. В частности, указанная алкинильная группа представляет собой проп-1-инил или проп-2-инил.
Термин циклоалкил следует понимать как означающий насыщенное, одновалентное, моноциклическое углеводородное кольцо, содержащее указанное число атомов углерода, как правило, от 3 до 7 или от 3 до 6 кольцевых атомов углерода, предпочтительно от 3 до 4 кольцевых атомов углерода.
С3-С7-циклоалкил следует понимать как означающий насыщенное, одновалентное, моноциклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода. Указанная С3-С7циклоалкильная группа представляет собой, например, циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное, циклогексильное или циклогептильное кольцо. Каждый водород циклоалкильного углерода может быть заменен заместителем, как указано дополнительно. В частности, указанное кольцо содержит 3, 4, 5 или 6 атомов углерода (С3-С6-циклоалкил), предпочтительно 3 или 4 атома углерода (С3-С4циклоалкил).
В случае радикала В2 в формуле (I) или (1а), указанный С3-С7-циклоалкил в (СН2)Ч-(С3-С7циклоалкиле), если не указано иначе, необязательно замещен по любому кольцевому атому углерода одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, -ΝΚΑ, СООВ5 и оксо (=О). В случае радикала В2 в формуле (I) или (1а), указанный С3-С4-циклоалкил как таковой или С3-С4-циклоалкил в СН2-(С3-С4циклоалкиле), если не указано иначе, необязательно замещен по любому кольцевому атому углерода одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, -ΝΒαΒ3, -СООВ5 и оксо (=О).
Термин гетероциклоалкил следует понимать как означающий насыщенное, одновалентное, моноциклическое углеводородное кольцо с указанным числом кольцевых атомов, где один, два или три кольцевых атома данного углеводородного кольца заменены на один(ну), два(е) или три гетероатома или группы, содержащие гетероатом, независимо выбранные из О, 8, 8(=О), 8(=О)2 или Ν.
4-7-членный гетероциклоалкил следует понимать как означающий насыщенное, одновалентное, моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо согласно определению выше, которое содержит 4, 5, 6 или 7 кольцевых атомов.
Подобным образом, 4-6-членный гетероциклоалкил следует понимать как означающий насыщенное, одновалентное, моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо согласно определению выше, которое содержит 4, 5 или 6 кольцевых атомов.
В случае радикала В2 в формуле (I) или (1а), указанный 4-7-членный гетероциклоалкил или 4-6членный гетероциклоалкил, если не указано иначе, необязательно замещен по любому кольцевому атому углерода одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, -ΝΒαΒ3, СООВ5 и оксо (=О); и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном 4-7-членном или 4-6-членном гетероциклоалкиле, замещен посредством Вс; причем указанная 4-7-членная или 4-6-членная гетероциклоалкильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через любой из атомов углерода или, если присутствует, атом азота. Соответственно, любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанной 4-7-членной или 4-6-членной гетероциклоалкильной группе, замещен только радикалом Вс, если нормальная валентность указанного атома в существующих условиях не превышается.
В частности, указанный 4-7-членный гетероциклоалкил может содержать 3, 4, 5 или 6 атомов угле
- 7 032312 рода, и один(ну) или два(е) вышеупомянутых гетероатома или группы, содержащие гетероатом, при условии, что общее число кольцевых атомов не превышает 7, более конкретно указанный гетероциклоалкил может содержать 3, 4 или 5 атомов углерода, и один(ну) или два(е) вышеупомянутых гетероатома или группы, содержащие гетероатом, при условии, что общее число кольцевых атомов не превышает 6 (4-6-членный гетероциклоалкил).
В частности, не ограничиваясь перечисленным, указанный гетероциклоалкил может быть, например, 4-членным кольцом, таким как азетидинильное, оксетанильное кольцо, или 5-членным кольцом, таким как тетрагидрофуранильное, диоксолинильное, пирролидинильное, имидазолидинильное, пиразолидинильное кольцо, или 6-членным кольцом, таким как тетрагидропиранильное, пиперидинильное, морфолинильное, дитианильное, тиоморфолинильное, пиперазинильное кольцо, или 7-членным кольцом, таким как диазепанильное кольцо.
В частности, в более предпочтительном варианте осуществления указанный гетероциклоалкил может представлять собой, не ограничиваясь перечисленным, (3К)-тетрагидрофуран-3-ил, (38)тетрагидрофуран-3-ил, 4-метилморфолин-2-ил, (2К)-4-метилморфолин-2-ил, (28)-4-метилморфолин-2-ил, 4-метилморфолин-З-ил, (3К)-4-метилморфолин-3-ил или (38)-4-метилморфолин-3-ил, причем наиболее предпочтительным является (2К)-4-метилморфолин-2-ил.
Термин 6-12-членный гетеробициклоалкил следует понимать как означающий насыщенный, одновалентный, бициклический углеводородный радикал, в котором два кольца делят один или два общих кольцевых атома, и где указанный бициклический углеводородный радикал содержит 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода и один(ну), два(е) или три гетероатома или группы, содержащие гетероатом, независимо выбранные из О, 8, 8(=О), 8(=О)2 или Ν, при условии, что общее число кольцевых атомов не превышает 12. Указанный 6-12-членный гетеробициклоалкил, если не указано иначе, необязательно замещен по любому кольцевому атому углерода одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, -ΝΚ'Ή1’, СООК5 и оксо (=О); и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном 6-12-членном гетеробициклоалкиле, замещен посредством Кс; причем указанный 6-12-членный гетеробициклоалкил может быть присоединен к остальной части молекулы через любой из атомов углерода или, если присутствует, атом азота. Соответственно, любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном 6-12членном гетеробициклоалкиле, замещен только радикалом Кс, если нормальная валентность указанного атома в существующих условиях не превышается. Указанный 6-12-членный гетеробициклоалкил означает, например, азабицикло[3.3.0]октил, азабицикло[4.3.0]нонил, диазабицикло[4.3.0]нонил, оксазабицикло[4.3.0]нонил, тиазабицикло[4.3.0]нонил или азабицикло[4.4.0]децил.
Гетероспироциклоалкил и мостиковый гетероциклоалкил согласно приведенному ниже определению также включены в объем данного определения.
Термин гетероспироциклоалкил следует понимать как означающий насыщенный, одновалентный, бициклический углеводородный радикал, в котором два кольца делят один общий кольцевой атом, и где указанный бициклический углеводородный радикал содержит 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, и один(ну), два(е) или три гетероатома или группы, содержащие гетероатом, независимо выбранные из О, 8, 8(=О), 8(=О)2 или Ν, при условии, что общее число кольцевых атомов не превышает 12. Указанный гетероспироциклоалкил может быть присоединен к остальной части молекулы через любой из атомов углерода или, если присутствует, атом азота. Указанный гетероспироциклоалкил означает, например, азаспиро[2.3]гексил, азаспиро[3.3]гептил, оксаазаспиро[3.3]гептил, тиаазаспиро[3.3]гептил, оксаспиро [3.3] гептил, оксазаспиро[5.3]нонил, оксазаспиро [4.3] октил, оксазаспиро[5.5]ундецил, диазаспиро[3.3]гептил, тиазаспиро[3.3]гептил, тиазаспиро[4.3]октил или азаспиро[5.5]децил.
Термин мостиковый гетероциклоалкил следует понимать как означающий насыщенный, одновалентный, бициклический углеводородный радикал, в котором два кольца делят два общих кольцевых атома, которые не расположены непосредственно рядом друг с другом, и где указанный бициклический углеводородный радикал содержит 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, и один(ну), два(е) или три гетероатома или группы, содержащие гетероатом, независимо выбранные из О, 8, 8(=О), 8(=О)2 или Ν, при условии, что общее число кольцевых атомов не превышает 12. Указанный мостиковый гетероциклоалкил может быть присоединен к остальной части молекулы через любой из атомов углерода или, если присутствует, атом азота. Указанный мостиковый гетероциклоалкил означает, например, азабицикло[2.2.1]гептил, оксазабицикло[2.2.1]гептил, тиазабицикло[2.2.1]гептил, диазабицикло[2.2.1]гептил, азабицикло[2.2.2]октил, диазабицикло[2.2.2]октил, оксазабицикло[2.2.2]октил, тиазабицикло[2.2.2]октил, азабицикло[3.2.1]октил, диазабицикло[3.2.1]октил, оксазабицикло[3.2.1]октил, тиазабицикло[3.2.1]октил, азабицикло[3.3.1]нонил, диазабицикло[3.3.1]нонил, оксазабицикло[3.3.1]нонил, тиазабицикло[3.3.1]нонил, азабицикло[4.2.1]нонил, диазабицикло[4.2.1]нонил, оксазабицикло[4.2.1]нонил, тиазабицикло[4.2.1]нонил, азабицикло [3.3.2] децил, диазабицикло[3.3.2]децил, оксазабицикло [3.3.2] децил, тиазабицикло[3.3.2]децил или азабицикло[4.2.2]децил.
Термин гетероарил понимают как означающий одновалентную, моноциклическую или бициклическую углеводородную кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одно ароматическое кольцо
- 8 032312 с указанным числом атомов в кольцевой системе, где один, два или три кольцевых атома одновалентной, моноциклической или бициклической углеводородной кольцевой системы заменены на один(ну), два(е) или три гетероатома или группы, содержащие гетероатом, независимо выбранные из О, 8, 8(=Θ), 8(=О)2 или N.
5-10-Членный гетероарил понимают как означающий гетероарил, который содержит 5, 6, 7, 8, 9 или 10 кольцевых атомов (5-10-членный гетероарил) и где один, два или три кольцевых атома одновалентной, моноциклической или бициклической углеводородной кольцевой системы заменены на один(ну), два(е) или три гетероатома или группы, содержащие гетероатом, независимо выбранные из О, 8, 8(=О), 8(=О)2 или N. В частности, гетероарил выбирают из тиенила, фуранила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, триазолила, тиадиазолила, тиа-4Н-пиразолила и т.д. и их бензопроизводных, таких как, например, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, индазолил, индолил, изоиндолил и т.д.; или пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила и т.д., и их бензопроизводных, таких как, например, хинолинил, хиназолинил, изохинолинил и т.д.; индолизинила, и его бензопроизводных; или циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила и т.д.
В случае радикала Я2 в формуле (I) или (1а), указанный 5-10-членный гетероарил, если не указано иначе, необязательно замещен одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, ХЯ'К.1’ и-СООЯ5.
В случае Я2 в формуле (I) или (1а), указанный 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный, как описано выше, может быть замещен, в частности, С1-С2-алкилом на любом кольцевом атоме Ν, если он присутствует.
В случае радикала А в формуле (I) или (1а), указанный 5-10-членный гетероарил, если не указано иначе, необязательно замещен одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома галогена, С1-С3-алкила и С1-С3-алкокси, где С1С3-алкил и С1-С3-алкокси необязательно замещены 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными.
В случае радикала А в формуле (I) или (1а), 5- или 6-членный гетероарил понимают как означающий гетероарил, который содержит 5 или 6 кольцевых атомов и где один, два или три кольцевых атома данной углеводородной кольцевой системы заменен(ы) на один(ну), два(е) или три гетероатома или группы, содержащие гетероатом, независимо выбранные из О, 8, 8(=О), 8(=О)2 или Ν. Указанный 5- или 6-членный гетероарил, если не указано иначе, необязательно замещен одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома галогена, С1-С3-алкила и С1-С3-алкокси, где С1-С3-алкил и С1-С3 алкокси необязательно замещены 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными.
5- Членную гетероарильную группу предпочтительно выбирают из тиенила, фуранила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, триазолила, тиадиазолила, тиа-4Н-пиразолила.
6- Членную гетероарильную группу предпочтительно выбирают из пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила.
В частности, указанный 5- или 6-членный гетероарил предпочтительно необязательно замещен одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора.
В частности, указанный 5- или 6-членный гетероарил представляет собой 6-членный гетероарил с одним или двумя атомом(ами) азота и необязательно замещен одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора.
Предпочтительно указанный 6-членный гетероарил представляет собой СР3-пиримидинил, наиболее предпочтительно 2-СР3-пиримидин-5-ил. Также предпочтительным является СР3-пиридазинил, наиболее предпочтительно 6-СР3-пиридазин-3-ил.
В общем, и если не оговорено противное, термин гетероарил включает все возможные его изомерные формы, например, его позиционные изомеры. Таким образом, для некоторых иллюстративных неограничивающих примеров, термин пиридил включает пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил; или термин пиримидинил включает пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил и пиримидин-5-ил; или термин пиридазинил включает пиридазин-3-ил и пиридазин-4-ил; или термин тиазолил включает 1,3-тиазол-5ил, 1,3-тиазол-4-ил и 1,3-тиазол-2-ил.
Термин С1-С4, используемый по всему данному тексту, следует понимать как означающий группу, имеющую конечное число атомов углерода от 1 до 4, т.е. 1, 2, 3 или 4 атома углерода, например, в контексте определения С1-С4-алкил его следует понимать как означающий алкильную группу, имеющую конечное число атомов углерода от 1 до 4, т.е. 1, 2, 3 или 4 атома углерода.
Термин С2-С6, используемый по всему данному тексту, следует понимать как означающий груп
- 9 032312 пу, имеющую конечное число атомов углерода от 2 до 6, т.е. 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, например, в контексте определения С2-С6-алкил его следует понимать как означающий алкильную группу, имеющую конечное число атомов углерода от 2 до 6, т.е. 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Также следует понимать, что указанный термин С2-С6 следует интерпретировать как любой содержащийся в нем поддиапазон, например, С2-С6, С3-С5, С3-С4, С2-С3, С2-С4, С2-С5; в частности С2-С3.
Термин С1-С3, используемый в контексте определения С1-С3-алкокси, следует понимать как означающий алкокси группу, имеющую конечное число атомов углерода от 1 до 3, т.е. 1, 2 или 3 атома углерода.
То же самое применяют к другим упомянутым радикалам алкил, алкинил или алкокси, как упомянуто в настоящем патенте и как это должно быть понятно специалисту в данной области.
Также следует понимать, что, например, термин С1-С6 следует интерпретировать как любой содержащийся в нем поддиапазон, например, С1-С6, С2-С3, С2-С6, С3-С4, С1-С2, С1-С3, С1-С4, С1-С5; в частности, С1-С2, С1-С3, С1-С4, С1-С5, С1-С6; более конкретно С1-С4.
Подобным образом, упомянутое выше применяют к термину С1-С4-алкил, С1-С3-алкил, С1-С3алкокси, С1-С2-алкил или С1-С2-алкокси, необязательно замещенный 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными.
Подобным образом, при использовании в настоящем патенте, термин С2-С6, используемый по всему данному тексту, например, в контексте определения С2-С6-алкинил, следует понимать как означающий алкинильную группу, имеющую конечное число атомов углерода от 2 до 6, т.е. 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Также следует понимать, что указанный термин С2-С6 следует интерпретировать как любой содержащийся в нем поддиапазон, например, С2-С6, С3-С5, С3-С4, С2-С3, С2-С4, С2-С5; в частности, С2-С3 и С2-С4.
Кроме того, при использовании в настоящем патенте, термин С3-С7, используемый по всему данному тексту, следует понимать как означающий группу, имеющую конечное число атомов углерода от 3 до 7, т.е. 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода, например, в контексте определения С3-С7-циклоалкил, его следует понимать как означающий циклоалкильную группу, имеющую конечное число атомов углерода от 3 до 7, т.е. 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода. Также следует понимать, что указанный термин С3-С7 следует интерпретировать как любой содержащийся в нем поддиапазон, например, С3-С6, С4-С5, С3-С5, С3-С4, С4-С6, С5-С7; в частности С3-С6.
Термин замещенный означает, что один или несколько атомов водорода на обозначенном атоме замещен(ы) заместителем(ями), выбранным(и) из указанной группы, при условии, что нормальная валентность обозначенного атома при существующих обстоятельствах не превышается, и что замещение приводит к стабильному соединению. Допустимы только такие комбинации заместителей и/или переменных, какие приводят к получению стабильных соединений.
Термин необязательно замещенный означает, что число заместителей может быть равно нулю. Если не указано иначе, необязательно замещенные группы могут быть замещены таким числом необязательных заместителей, какое можно разместить путем замены атомов водорода заместителями, не являющимися водородом, на любых доступных атомах углерода или азота. Обычно, число необязательных заместителей (если они присутствуют) находится в диапазоне от 1 до 5, в частности, от 1 до 3.
Используемый в настоящем патенте термин один или несколько, например, в определении заместителей соединений общих формул настоящего изобретения, понимают как означающий один, два, три, четыре или пять, в частности, один, два, три или четыре, более конкретно один, два или три, еще более конкретно один или два.
Изобретение также включает все подходящие изотопные варианты соединения изобретения. Изотопный вариант соединения изобретения определяется как таковой, в котором по меньшей мере один атом заменен на атом, имеющий тот же атомный номер, но атомную массу, отличающуюся от атомной массы, обычно или преимущественно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединение изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, серы, фтора и хлора, такие как 2Н (дейтерий), 3Н (тритий), 11С, 13С, 14С, 15Ν, 17О, 18О, 338, 34δ, 358, 368, 18Р и 36С1 соответственно. Определенные изотопные варианты соединения изобретения, например, те, в которые введены один или несколько радиоактивных изотопов, таких как 3Н или 14С, являются пригодными для исследований распределения в тканях лекарства и/или субстрата. Меченные тритием и углеродом-14, т.е. С, изотопы предпочтительны, в частности, из-за их легкости получения и способности к обнаружению. Кроме того, замещение изотопами, такими как дейтерий, может приводить к определенным терапевтическим преимуществам в результате более высокой метаболической стабильности, например, увеличенному 1п у|уо периоду полураспада или сниженным необходимым дозам, и поэтому может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах. Изотопные варианты соединения изобретения, как правило, могут быть получены с помощью обычных методик, известных специалисту в данной области техники, например, таких как иллюстративные способы или способы получения, описанные в примерах ниже, используя соответствующие изотопные варианты подходящих реагентов.
Оптические изомеры можно получить путем разделения рацемических смесей в соответствии с обычными способами, например, путем образования диастереоизомерных солей с использованием опти
- 10 032312 чески активной кислоты или основания, или образования ковалентных диастереомеров. Примерами подходящих кислот являются винная, диацетилвинная, дитолуоилвинная и камфорсульфоновая кислота. Смеси диастереоизомеров могут быть разделены на их отдельные диастереомеры на основе их физических и/или химических различий с помощью методов, известных в данной области, например, с помощью хроматографии или фракционной кристаллизации. Оптически активные основания или кислоты затем высвобождают из разделенных диастереоизомерных солей. Иной способ разделения оптических изомеров включает использование хиральной хроматографии (например, хиральных ВЭЖХ колонок), с обычной дериватизацией, оптимально выбранной для максимального разделения энантиомеров, или без нее. Подходящие хиральные ВЭЖХ колонки производит фирма И1асе1, например, СЫтасе1 ОИ и С1пгасе1 О1, среди многих других, обычно выбираемых. Также пригодны методы ферментативного разделения, с дериватизацией или без нее. Оптически активные соединения настоящего изобретения также можно получить с помощью хирального синтеза, используя оптически активные исходные вещества.
С целью разграничить друг от друга различные типы изомеров, дается ссылка на правила ИЮПАК, раздел Е (Риге Арр1 С1ет 45, 11-30, 1976).
Более того, соединения настоящего изобретения могут существовать в виде таутомеров.
Настоящее изобретение включает все возможные таутомеры соединений настоящего изобретения в виде отдельных таутомеров, или в виде любой смеси указанных таутомеров, в любом соотношении.
Настоящее изобретение также относится к пригодным формам соединений, раскрытых в настоящем патенте, таким как метаболиты, гидраты, сольваты, пролекарства, соли, в частности, фармацевтически приемлемые соли, и продукты совместного осаждения.
Если в настоящем патенте используется форма множественного числа для слова соединения, соли, полиморфы, гидраты, сольваты и т.п., то это также следует понимать как одно соединение, соль, полиморф, изомер, гидрат, сольват или т.п.
Под стабильным соединением или стабильной структурой подразумевают соединение, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать выделение до пригодной степени чистоты из реакционной смеси, и приготовление из него эффективного терапевтического средства.
Соединения настоящего изобретения могут существовать в виде гидрата, или в виде сольвата, где соединения настоящего изобретения содержат полярные растворители, в частности, воду, метанол или этанол, например, в качестве структурного элемента кристаллической решетки соединений. Количество полярных растворителей, в частности, воды, может находиться в стехиометрическом или нестехиометрическом соотношении. В случае стехиометрических сольватов, например, гидрата, возможны геми- (полу-), моно-, сескви-, ди-, три-, тетра-, пента- и т.д. сольваты или гидраты соответственно. Настоящее изобретение включает все такие гидраты или сольваты.
Более того, соединения настоящего изобретения могут существовать в свободном виде, например, в виде свободного основания, или в виде свободной кислоты, или в виде цвиттериона, или могут существовать в форме соли. Указанная соль может быть любой солью, или органической или неорганической солью присоединения, в частности, любой фармацевтически приемлемой органической или неорганической солью присоединения, обычно используемой в фармацевтическом деле.
Термин фармацевтически приемлемая соль относится к относительно нетоксичной соли присоединения неорганической или органической кислоты к соединению настоящего изобретения. Например, см. 8.М. Вегде, и др. Рйагтасеийса1 8а118, 1. Рйатт. 8с1. 1977, 66, 1-19. Подходящая фармацевтически приемлемая соль соединений настоящего изобретения может представлять собой, например, соль присоединения кислоты к соединению настоящего изобретения, несущему атом азота, например, в цепи или в кольце, который является достаточно основным, такую как соль присоединения с неорганической кислотой, такой как, например, соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная, бисерная, фосфорная или азотная кислота, или с органической кислотой, такой как, например, муравьиная, уксусная, ацетоуксусная, пировиноградная, трифторуксусная, пропионовая, масляная, гексановая, гептановая, ундекановая, лауриновая, бензойная, салициловая, 2-(4-гидроксибензоил)-бензойная, камфорная, коричная, циклопентанпропионовая, диглюконовая, 3-гидрокси-2-нафтойная, никотиновая, памоевая, пектиновая, надсерная, 3-фенилпропионовая, пикриновая, пивалевая, 2-гидроксиэтансульфоновая, итаконовая, сульфаминовая, трифторметансульфоновая, додецилсерная, этансульфоновая, бензолсульфоновая, паратолуолсульфоновая, метансульфоновая, 2-нафталинсульфоновая, нафталиндисульфоновая, камфорсульфоновая кислота, лимонная, винная, стеариновая, молочная, щавелевая, малоновая, янтарная, яблочная, адипиновая, альгиновая, малеиновая, фумаровая, Ό-глюконовая, миндальная, аскорбиновая, глюкогептановая, глицерофосфорная, аспарагиновая, сульфосалициловая, гемисерная или тиоциановая кислота.
Более того, другая подходящая фармацевтически приемлемая соль соединения настоящего изобретения, которое является в достаточной мере кислым, представляет собой соль щелочного металла, например, соль натрия или калия, соль щелочноземельного металла, например, соль кальция или магния, соль аммония или соль с органическим основанием, которое дает физиологически приемлемый катион, например, соль с Ν-метилглюкамином, диметилглюкамином, этилглюкамином, лизином, дициклогексиламином, 1,6-гексадиамином, этаноламином, глюкозамином, саркозином, серинолом, трисгидроксиметиламинометаном, аминопропандиолом, основанием Совака, 1-амино-2,3,4-бутантриолом.
- 11 032312
Кроме того, группы, содержащие основной азот, могут быть кватернизованы такими реагентами, как низшие алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутил-хлориды, -бромиды и -йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил- и дибутил-сульфаты; и диамилсульфаты; длинноцепочечные галогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарил-хлориды, -бромиды и -йодиды; аралкилгалогениды, такие как бензил- и фенетил-бромиды, и другие.
Специалисты в данной области техники далее признают, что соли присоединения кислот к заявленным соединениям могут быть получены по реакции соединений с подходящей неорганической или органической кислотой с помощью любого из ряда известных способов. Альтернативно, соли щелочных и щелочноземельных металлов с кислыми соединениями изобретения получают по реакции соединений изобретения с подходящим основанием с помощью множества известных методов.
Настоящее изобретение включает все возможные соли соединений настоящего изобретения в виде отдельных солей, или в виде любой смеси указанных солей, в любом соотношении.
Если не указано иначе, под соединениями настоящего изобретения также подразумевают их изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, гидраты, сольваты или соли, или смеси таковых.
При использовании в настоящем патенте, термин гидролизующийся ίη νΐνο сложный эфир понимают как означающий гидролизующийся ίη νΐνο сложный эфир соединения настоящего изобретения, содержащего карбоксильную или гидроксильную группу, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с получением исходной кислоты или спирта. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбоксильной группы включают, например, алкиловые, циклоалкиловые и необязательно замещенные фенилалкиловые, в частности, бензиловые сложные эфиры, С1-С6-алкоксиметиловые сложные эфиры, например, метоксиметиловые, С1-С6-алканоилоксиметиловые сложные эфиры, например, пивалоилоксиметиловые, фталидиловые сложные эфиры, С3-С8-циклоалкоксикарбонилокси-С1-С6-алкнловые сложные эфиры, например, 1циклогексилкарбонилоксиэтиловые; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые сложные эфиры, например, 5метил-1,3-диоксолен-2-онилметиловые; и С1-С6-алкоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры, например, 1-метоксикарбонилоксиэтиловые, и могут быть образованы с вовлечением любой карбоксильной группы в соединениях настоящего изобретения.
Гидролизующиеся ίη νΐνο сложные эфиры соединения настоящего изобретения, содержащего гидроксильную группу, включают неорганические сложные эфиры, такие как сложные эфиры фосфорной кислоты и [альфаГацилоксиалкиловые эфиры и родственные соединения, которые в результате ίη νΐνο гидролиза сложноэфирной группы расщепляются с получением исходной гидроксильной группы. Примеры [альфа]-ацилоксиалкиловых эфиров включают ацетоксиметокси и 2,2диметилпропионилоксиметокси. Перечень выбираемых групп, образующих гидролизующийся ίη νΐνο сложный эфир в случае гидрокси, включает алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (с получением алкилкарбонатных сложных эфиров), диалкилкарбамоил и N-(диалкнламиноэтил)-N-алкнлкарбамоил (с получением карбаматов), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Настоящее изобретение охватывает все такие сложные эфиры.
Кроме того, настоящее изобретение включает все возможные кристаллические формы, или полиморфы, соединений настоящего изобретения, либо в виде отдельных полиморфов, либо в виде смеси из более чем одного полиморфа, в любом соотношении.
В соответствии с первым аспектом, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (1а)
в которой А, К1, К2 и К3 имеют значения, как определено в формуле (I), предпочтительно К3 представляет собой С1-С4-алкил, более предпочтительно метил;
или их изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, гидраты, сольваты или соли, или смеси таковых.
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), где А представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, предпочтительно необязательно замещенный 6-членный гетероарил; и
К1, К2 и К3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы (I), или их изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, гидраты, сольваты или соли, или смеси таковых.
Также предпочтительными являются соединения общей формулы 4а), где А представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, предпочтительно необязательно замещенный 6-членный гетероарил; и
- 12 032312
К1, Я2 и К3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы (1а), или их изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, гидраты, сольваты или соли, или смеси таковых.
Кроме того, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), где Я1 представляет собой С1 -С4-алкил, предпочтительно метил или этил; и
А, Я2 и Я3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы (I), или их изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, гидраты, сольваты или соли, или смеси таковых.
Кроме того, предпочтительными являются соединения общей формулы (1а), где Я1 представляет собой С1 -С4-алкил, предпочтительно метил или этил; и
А, Я2 и Я3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы (1а), или их изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, гидраты, сольваты или соли, или смеси таковых.
Кроме того, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), где Я1 представляет собой атом галогена, предпочтительно хлор; и
А, Я2 и Я3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы (I), или их изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, гидраты, сольваты или соли, или смеси таковых.
Кроме того, предпочтительными являются соединения общей формулы (!а), где Я1 представляет собой атом галогена, предпочтительно хлор; и
А, Я2 и Я3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы Ца), или их изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, гидраты, сольваты или соли, или смеси таковых.
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), более предпочтительно соединения общей формулы Ца), где Я3 представляет собой С1 -С4- алкил, предпочтительно метил; и
Я1, Я2 и А имеют такие же значения, как определено для общей формулы (I), или их изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, гидраты, сольваты или соли, или смеси таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где Я2 представляет собой -С2-С4-алкил-ОЯ4, -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил, -(СН2)Ч(4-6-членный гетероциклоалкил) или -С2-С4-алкинил; и где указанные -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил и -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещены по любому кольцевому атому углерода одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или разными; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Яс;
с.| представляет собой целое число 0; и
А, Яс, Я1 и Я3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где Я2 представляет собой -С2-С3-алкил-ОЯ4, -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил, -(СН2)Ч(4-6-членный гетероциклоалкил) или -С2-С4-алкинил; и где указанные -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил и -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещены по любому кольцевому атому углерода одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или разными; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Яс;
с.| представляет собой целое число 0; и
А, Яс, Я1 и Я3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы Ца), где Я2 представляет собой -С2-С4-алкил-ОЯ4, -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил, -(СН2)Ч(4-6-членный гетероциклоалкил) или -С2-С4-алкинил; и где указанные -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил и -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещены по любому кольцевому атому углерода одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или разными; и
- 13 032312 где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Вс;
с.| представляет собой целое число 0; и
А, Вс, В1 и В3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы (1а), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (1а), где В2 представляет собой -С2-С3-алкил-ОВ4, -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил, -(СН2)Ч(4-6-членный гетероциклоалкил) или -С2-С4-алкинил; и где указанные -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил и -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещены по любому кольцевому атому углерода одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или разными; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Вс;
с.| представляет собой целое число 0; и
А, Вс, В1 и В3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы (1а), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где В2 представляет собой -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил); и где (СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещен по любому кольцевому атому углерода одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или разными; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Вс; и где -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) предпочтительно означает -(СН2)ч-морфолинил; и
с.| представляет собой целое число 1; и
А, Вс, В1 и В3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где В2 представляет собой-(СН2)ч-морфолинил, где кольцевой атом азота замещен посредством Вс; и
Вс представляет собой метил;
с.| представляет собой целое число 1; и
А, В1 и В3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы Ца), где В2 представляет собой -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил); и где (СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещен по любому кольцевому атому углерода одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или разными; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Вс; и где -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) предпочтительно означает -(СН2)ч-морфолинил; и
с.| представляет собой целое число 1; и
А, Вс, В1 и В3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы Ца), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы Ца), где В2 представляет собой-(СН2)ч-морфолинил, где кольцевой атом азота замещен посредством Вс; и
Вс представляет собой метил;
с.| представляет собой целое число 1; и
А, В1 и В3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы Ца), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей
- 14 032312 формулы (I), где К2 представляет собой -С2-С4-алкил-ОН; и
А, К1 и К3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы Да), где К2 представляет собой -С2-С4-алкил-ОН; и
А, К1 и К3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы Да), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где А представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, предпочтительно необязательно замещенный 6-членный гетероарил; и
К представляет собой С1-С4-алкил, предпочтительно метил или этил; и
К2 и К3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы Да), где А представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, предпочтительно необязательно замещенный 6-членный гетероарил; и
К1 представляет собой С1-С4-алкил, предпочтительно метил или этил; и
К2 и К3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы Да), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где А представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, предпочтительно необязательно замещенный 6-членный гетероарил; и
К1 представляет собой атом галогена, предпочтительно хлор; и
К2 и К3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы Да), где А представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, предпочтительно необязательно замещенный 6-членный гетероарил; и
К1 представляет собой атом галогена, предпочтительно хлор; и
К2 и К3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы Да), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), более предпочтительно соединения общей формулы Да), где А представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, предпочтительно необязательно замещенный 6-членный гетероарил; и
К3 представляет собой С1-С4-алкил, предпочтительно метил; и
К1 и К2 имеют такие же значения, как определено для общей формулы (I), или их изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, гидраты, сольваты или соли, или смеси таковых.
Кроме того, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), более предпочтительно соединения общей формулы Да), где А представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, предпочтительно необязательно замещенный 6-членный гетероарил;
К1 представляет собой С1-С4-алкил, предпочтительно метил или этил; и
К3 представляет собой С1-С4-алкил, предпочтительно метил; и
К2 имеет такое же значение, как определено для общей формулы (I), или их изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, гидраты, сольваты или соли, или смеси таковых.
Кроме того, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), более предпочтительно соединения общей формулы Да),
- 15 032312 где А представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, предпочтительно необязательно замещенный 6-членный гетероарил;
В1 представляет собой атом галогена, предпочтительно хлор; и
В3 представляет собой С1-С4-алкил, предпочтительно метил; и
В2 имеет такое же значение, как определено для общей формулы (I), или их изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, гидраты, сольваты или соли, или смеси таковых.
Предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям общей формулы (I), более предпочтительно соединениям общей формулы (1а), где А представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, предпочтительно необязательно замещенный 6-членный гетероарил;
В1 представляет собой С1-С4-алкил, предпочтительно метил или этил;
В2 представляет собой -С2-С4-алкил-ОВ4, -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил, -(СН2)ч-(4-6членный гетероциклоалкил) или -С2-С4-алкинил; и где указанные -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил и -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещены по любому кольцевому атому углерода одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или разными; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Вс;
В3 представляет собой С1-С4-алкил, предпочтительно метил; и
с.| представляет собой целое число О, где Вс является таким, как определено для формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
Предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям общей формулы (I), более предпочтительно соединениям общей формулы Ца), где А представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, предпочтительно необязательно замещенный 6-членный гетероарил;
В1 представляет собой С1-С4-алкил, предпочтительно метил или этил;
В2 представляет собой -С2-С3-алкил-ОВ4, -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил, -(СН2)ч-(4-6членный гетероциклоалкил) или -С2-С4-алкинил; и где указанные -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил и -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещены по любому кольцевому атому углерода одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или разными; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Вс; и
В3 представляет собой С1-С4-алкил, предпочтительно метил; и
с.| представляет собой целое число 0, где Вс является таким, как определено для формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
Предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям общей формулы (I), более предпочтительно соединениям общей формулы Ца), где А представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, предпочтительно необязательно замещенный 6-членный гетероарил;
В1 представляет собой С1-С4-алкил, предпочтительно метил или этил;
В2 представляет собой -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил); и где (СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещен по любому кольцевому атому углерода одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или разными; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Вс;
где -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) предпочтительно означает -(СН2)ч-морфолинил;
В3 представляет собой С1-С4-алкил, предпочтительно метил; и
с.| представляет собой целое число 1;
где Вс является таким, как определено для формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
Предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям общей формулы (I), более предпочтительно соединениям общей формулы Ца), где А представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, предпочтительно необязательно замещенный 6-членный гетероарил;
В1 представляет собой С1-С4-алкил, предпочтительно метил или этил;
В2 представляет собой -(СН2)ч-морфолинил, где кольцевой атом азота замещен посредством Вс; и
Вс представляет собой метил;
- 16 032312
К3 представляет собой С1-С4-алкил, предпочтительно метил; и
с.| представляет собой целое число 1;
или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
Предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям общей формулы (I), более предпочтительно соединениям общей формулы Да), где А представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, предпочтительно необязательно замещенный 6-членный гетероарил;
К1 представляет собой атом галогена, предпочтительно хлор;
К2 представляет собой -С2-С4-алкил-ОН, предпочтительно 3-гидроксибутан-2-ил;
К3 представляет собой С1-С4-алкил, предпочтительно метил;
или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям общей формулы (I), более предпочтительно соединениям общей формулы Да), где А представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, по меньшей мере содержащий один или два атом(а) азота, предпочтительно 6-членный гетероарил с одним или двумя атомом(ами) азота, где указанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
К1 представляет собой метил или этил;
К2 представляет собой -С2-С3-алкил-ОК4, незамещенный -СН2-(С3-С4-циклоалкнл), незамещенный С3-С4-циклоалкил, незамещенный (СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) или -С2-С4-алкинил;
К3 представляет собой метил; и
с.| представляет собой целое число 0, или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям общей формулы (I), более предпочтительно соединениям общей формулы Да), где А представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, по меньшей мере содержащий один или два атом(а) азота, предпочтительно 6-членный гетероарил с одним или двумя атомом(ами) азота, где указанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
К1 представляет собой метил или этил;
К2 представляет собой необязательно замещенный (СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил), где -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещен по любому кольцевому атому углерода одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или разными; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Кс;
где -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) предпочтительно означает -(СН2)ч-морфолинил;
К3 представляет собой метил; и
с.| представляет собой целое число 1, где Кс является таким, как определено для формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям общей формулы (I), более предпочтительно соединениям общей формулы Да), где А представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, по меньшей мере содержащий один или два атом(а) азота, предпочтительно 6-членный гетероарил с одним или двумя атомом(ами) азота, где указанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
К1 представляет собой метил или этил;
К2 представляет собой -(СН2)ч-морфолинил, где кольцевой атом азота замещен посредством Кс, как определено для формулы (I), предпочтительно замещен метилом;
К3 представляет собой метил; и
с.| представляет собой целое число 1, или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям общей формулы (I), более предпочтительно соединениям общей формулы Да), где А представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, по меньшей мере содержащий один или два
- 17 032312 атом(а) азота, предпочтительно 6-членный гетероарил с одним или двумя атомом(ами) азота, где указанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
К1 представляет собой атом хлора;
К2 представляет собой -С2-С4-алкил-ОН, предпочтительно 3-гидроксибутан-2-ил; и
К3 представляет собой метил, или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где А представляет собой пиримидинил, пиридазинил, пиридинил, пиразинил, тиазолил или тиадиазолил, предпочтительно пиримидинил, пиридазинил, тиазолил или тиадиазолил, более предпочтительно пиримидинил, пиридазинил или тиадиазолил, где указанные пиримидинил, пиридазинил, пиридинил, пиразинил, тиазолил и тиадиазолил необязательно замещены; и
К1, К2 и К3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (1а), где А представляет собой пиримидинил, пиридазинил, пиридинил, пиразинил, тиазолил или тиадиазолил, предпочтительно пиримидинил, пиридазинил, тиазолил или тиадиазолил, более предпочтительно пиримидинил, пиридазинил или тиадиазолил, где указанные пиримидинил, пиридазинил, пиридинил, пиразинил, тиазолил и тиадиазолил необязательно замещены; и
К1, К2 и К3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы (1а), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где А представляет собой СЕ3-пиримидинил, предпочтительно 2-СЕ3-пиримидин-5-ил; и
К1, К2 и К3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы Ца), где А представляет собой СЕ3-пиримидинил, предпочтительно 2-СЕ3-пиримидин-5-ил; и
К1, К2 и К3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы Ца), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где А представляет собой СЕ3-пиридазинил, предпочтительно 6-СЕ3-пиридазин-3-ил; и
К1, К2 и К3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы Ца), где А представляет собой СЕ3-пиридазинил, предпочтительно 6-СЕ3-пиридазин-3-ил; и
К1, К2 и К3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы Ца), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где К2 представляет собой циклопропилметил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидрофуран-2-илметил, тетрагидрофуран-3-илметил, проп-2-ин-1-ил, бут-2-ин-1-ил, оксетан-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил, пиридин-4-ил, пиридин-3-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,3-тиазол-2-ил, 2,2диметил-2-метоксиэтил, метоксиэтил, пиперидин-4-ил, пирролидин-3-ил или азетидин-3-ил, которые необязательно замещены, предпочтительно незамещенный циклопропилметил, незамещенный оксетан-3ил, незамещенный тетрагидрофуран-3-ил; и
К1, А и К3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
- 18 032312
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где Я2 представляет собой 3-гидроксибутан-2-ил, проп-2-ин-1-ил, бут-2-ин-1-ил, 2,2-диметил-2метоксиэтил, метоксиэтил;
или циклопропилметил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидрофуран-2-илметил, тетрагидрофуран-3илметил, оксетан-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил, (4-метилморфолин-2ил)метил, пиридин-4-ил, пиридин-3-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,3-тиазол-2-ил, пиперидин-4-ил, пирролидин-3-ил или азетидин-3-ил, которые необязательно замещены, предпочтительно незамещенный циклопропилметил, незамещенный оксетан-3-ил, незамещенный (3Я)-тетрагидрофуран-3-ил, незамещенный (38)-тетрагидрофуран-3-ил, [(2Я)-4-метилморфолин-2-ил] метил, [(28)-4-метилморфолин-2-ил]метил, (2Я,3Я)-3-гидроксибутан-2-ил, (28,38)-3-гидроксибутан-2-ил, (28,3Я)-3-гидроксибутан-2-ил или (2Я,38)-3-гидроксибутан-2-ил; и
Я1, А и Я3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы Да), где Я2 представляет собой циклопропилметил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидрофуран-2-илметил, тетрагидрофуран-3-илметил, проп-2-ин-1-ил, бут-2-ин-1-ил, оксетан-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил, пиридин-4-ил, пиридин-3-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,3-тиазол-2-ил, 2,2диметил-2-метоксиэтил, метоксиэтил, пиперидин-4-ил, пирролидин-3-ил или азетидин-3-ил, которые необязательно замещены, предпочтительно незамещенный циклопропилметил, незамещенный оксетан-3ил, незамещенный тетрагидрофуран-3-ил; и
Я1, А и Я3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы Ца), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы Да), где Я2 представляет собой 3-гидроксибутан-2-ил, проп-2-ин-1-ил, бут-2-ин-1-ил, 2,2-диметил-2метоксиэтил, метоксиэтил;
или циклопропилметил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидрофуран-2-илметил, тетрагидрофуран-3илметил, оксетан-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил, (4-метилморфолин-2ил)метил, пиридин-4-ил, пиридин-3-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,3-тиазол-2-ил, пиперидин-4-ил, пирролидин-3-ил или азетидин-3-ил, которые необязательно замещены, предпочтительно незамещенный циклопропилметил, незамещенный оксетан-3-ил, незамещенный (3Я)-тетрагидрофуран-3-ил, незамещенный (38)-тетрагидрофуран-3-ил, [(2Я)-4-метилморфолин-2-ил] метил, [(28)-4-метилморфолин-2-ил]метил, (2Я,3Я)-3-гидроксибутан-2-ил, (28,38)-3-гидроксибутан-2-ил, (28,3Я)-3-гидроксибутан-2-ил или (2Я,38)-3-гидроксибутан-2-ил; и
Я1, А и Я3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы Ца), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я2 представляет собой незамещенный тетрагидрофуран-3-ил или незамещенный оксетан-3-ил; и
Я1, А и Я3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я2 представляет собой незамещенный (3Я)-тетрагидрофуран-3-ил, (38)-тетрагидрофуран-3-ил или незамещенный оксетан-3-ил; и
Я1, А и Я3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я2 представляет собой незамещенный (3Я)-тетрагидрофуран-3-ил; и
Я1, А и Я3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I),
- 19 032312 где В2 представляет собой [(2В)-4-метилморфолин-2-ил]метил, (2В,3В)-3-гидроксибутан-2-ил или (28,38)-3-гидроксибутан-2-ил; и
В1, А и В3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где В2 представляет собой [(2В)-4-метилморфолин-2-ил]метил; и
В1, А и В3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где В2 представляет собой (2В,3В)-3-гидроксибутан-2-ил или (28,38)-3-гидроксибутан-2-ил; и
В1, А и В3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы Ца), где В представляет собой незамещенный тетрагидрофуран-3-ил или незамещенный оксетан-3-ил; и
В1, А и В3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы Ца), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы Ца), где В2 представляет собой незамещенный (3В)-тетрагидрофуран-3-ил, (38)-тетрагидрофуран-3-ил или незамещенный оксетан-3-ил; и
В1, А и В3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы Ца), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы Ца), где В2 представляет собой незамещенный (3В)-тетрагидрофуран-3-ил; и
В1, А и В3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы Ца), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы Ца), где В2 представляет собой [(2В)-4-метилморфолин-2-ил]метил, (2В,3В)-3-гидроксибутан-2-ил или (28,38)-3-гидроксибутан-2-ил; и
В1, А и В3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы Ца), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы Ца), где В2 представляет собой [(2В)-4-метилморфолин-2-ил]метил; и
В1, А и В3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы Ца), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы Ца), где В2 представляет собой (2В,3В)-3-гидроксибутан-2-ил или (28,38)-3-гидроксибутан-2-ил; и
В1, А и В3 имеют такие же значения, как определено для общей формулы Ца), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил;
где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
В1 представляет собой метил или этил; и
- 20 032312
В2 и В3 имеют значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (Ы), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил;
где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
В1 представляет собой метил или этил; и
В2 и В3 имеют значения, как определено для общей формулы (Ы), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), более предпочтительно к соединениям общей формулы (Ы), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил;
где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
В3 представляет собой метильную группу; и
В1 и В2 имеют значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил;
где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
В2 представляет собой -С2-С4-алкил-ОВ4, -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил, -(СН2)ч-(4-6членный гетероциклоалкил) или -С2-С4-алкинил;
где указанные -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил и -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещены по любому кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, -ЛВаВ3 и -СООВ5; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Вс; и
с.| представляет собой целое число 0; и
Вс, В1 и В3 имеют значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил;
где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
В2 представляет собой -С2-С3-алкил-ОВ4, -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил, -(СН2)ч-(4-6членный гетероциклоалкил) или -С2-С4-алкинил;
где указанные -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил и -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещены по любому кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, -ЛВаВ3 и -СООВ5; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Вс; и
с.| представляет собой целое число 0; и
Вс, В1 и В3 имеют значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей
- 21 032312 формулы (1а), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил;
где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
К2 представляет собой -С2-С4-алкил-ОК4, -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил, -(СН2)ч-(4-6членный гетероциклоалкил) или -С2-С4-алкинил;
где указанные -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил и -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещены по любому кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, ШК''К.1:' и -СООК5; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Кс; и
с.| представляет собой целое число 0; и
Кс, К1 и К3 имеют значения, как определено для общей формулы (1а), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (1а), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил;
где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
К2 представляет собой -С2-С3-алкил-ОК4, -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил, -(СН2)ч-(4-6членный гетероциклоалкил) или -С2-С4-алкинил;
где указанные -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил и -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещены по любому кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, ШК''К.1:' и -СООК5; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Кс; и
с.| представляет собой целое число 0; и
Кс, К1 и К3 имеют значения, как определено для общей формулы (1а), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил;
где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
К2 представляет собой -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил); и где (СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещен по любому кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, -NКаКь и -СООК5; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Кс; и где указанный -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) предпочтительно означает -(СН2)Чморфолинил; и
с.| представляет собой целое число 1; и
Кс, К1 и К3 имеют значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил;
где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
- 22 032312
К2 представляет собой -(СН2)ч-морфолинил, где кольцевой атом азота замещен посредством Кс; и
Кс представляет собой метил; и
с.| представляет собой целое число 1; и
К1 и К3 имеют значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (1а), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил;
где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
К2 представляет собой -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил); и где (СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещен по любому кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, ЧК/'К.1’ и -СООК5; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Кс; и где указанный -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) предпочтительно означает -(СН2)Чморфолинил; и
с.| представляет собой целое число 1; и
Кс, К1 и К3 имеют значения, как определено для общей формулы (1а), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (1а), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил;
где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
К2 представляет собой -(СН2)ч-морфолинил, где кольцевой атом азота замещен посредством Кс; и
Кс представляет собой метил; и
с.| представляет собой целое число 1; и
К1 и К3 имеют значения, как определено для общей формулы (1а), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил;
где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
К2 представляет собой -С2-С4-алкил-ОН; и
К1 и К3 имеют значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (1а), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил;
где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
К2 представляет собой -С2-С4-алкил-ОН; и
К1 и К3 имеют значения, как определено для общей формулы (1а), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где А представляет собой 5-членный гетероарил, в частности тиазолил или тиадиазолил;
где указанный 5-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного
- 23 032312
1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
Я1 представляет собой метил или этил; и
Я2 и Я3 имеют значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы Ца), где А представляет собой 5-членный гетероарил, в частности тиазолил или тиадиазолил;
где указанный 5-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
Я1 представляет собой метил или этил; и
Я2 и Я3 имеют значения, как определено для общей формулы Ца), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), более предпочтительно к соединениям общей формулы Ца), где А представляет собой 5-членный гетероарил, в частности тиазолил или тиадиазолил;
где указанный 5-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
Я3 представляет собой метил; и
Я1 и Я2 имеют значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где А представляет собой 5-членный гетероарил, в частности тиазолил или тиадиазолил;
где указанный 5-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
Я2 представляет собой -С2-С3-алкил-ОЯ4, -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил, -(СН2)ч-(4-6членный гетероциклоалкил) или -С2-С4-алкинил;
где указанные -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил и -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещены по любому кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из С1 -С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, -ΧΙΙΊ/ и -СООЯ5; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Яс; и
с.| представляет собой целое число 0; и
Яс, Я1 и Я3 имеют значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы Ца), где А представляет собой 5-членный гетероарил, в частности тиазолил или тиадиазолил;
где указанный 5-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
Я2 представляет собой -С2-С3-алкил-ОЯ4, -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил, (СН2)ч-(4-6членный гетероциклоалкил) или -С2-С4-алкинил;
где указанные -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил и -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещены по любому кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из С1 -С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, -ΧΙΤΗ и -СООЯ5; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Яс; и
с.| представляет собой целое число 0; и
Яс, Я1 и Я3 имеют значения, как определено для общей формулы (Та), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или
- 24 032312 смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где А представляет собой 5-членный гетероарил, в частности тиазолил или тиадиазолил;
где указанный 5-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
К2 представляет собой -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил); и где (СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещен по любому кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, -НКаКЬ и -СООК5; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Кс; и где указанный -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) предпочтительно означает -(СН2)Чморфолинил;
с.| представляет собой целое число 1; и
Кс, К1 и К3 имеют значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы Да), где А представляет собой 5-членный гетероарил, в частности тиазолил или тиадиазолил;
где указанный 5-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С£-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
К2 представляет собой -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил); и где (СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещен по любому кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, -НКаКЬ и -СООК5; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Кс; и где указанный -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) предпочтительно означает -(СН2)Чморфолинил;
с.| представляет собой целое число 1; и
Кс, К1 и К3 имеют значения, как определено для общей формулы Да), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где А представляет собой 5-членный гетероарил, в частности тиазолил или тиадиазолил;
где указанный 5-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
К2 представляет собой -С2-С4-алкил-ОН; и
К1 и К3 имеют значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы Да), где А представляет собой 5-членный гетероарил, в частности тиазолил или тиадиазолил;
где указанный 5-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
К2 представляет собой -С2-С4-алкил-ОН; и
К1 и К3 имеют значения, как определено для общей формулы Да), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), более предпочтительно к соединениям общей формулы Да), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил;
- 25 032312 где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
В1 представляет собой метил или этил;
В3 представляет собой метил; и
В2 имеет значение, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), более предпочтительно к соединениям общей формулы Ца), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил;
где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
В1 представляет собой хлор;
В3 представляет собой метил; и
В2 имеет значение, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), более предпочтительно к соединениям общей формулы Ца), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил;
где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
В3 представляет собой метил;
В2 представляет собой -С2-С4-алкил-ОВ4, СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил, -(СН2)ч-(4-6членный гетероциклоалкил) или -С2-С4-алкинил, где указанные -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4циклоалкил и -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещены по любому кольцевому атому углерода один или два раза, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, -№К.аКЬ или -СООВ5; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Вс; и
с.| представляет собой целое число 0; и
Вс и В1 имеют значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), более предпочтительно к соединениям общей формулы Ца), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил;
где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
В3 представляет собой метил;
В2 представляет собой -С2-С3-алкил-ОВ4, СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил, -(СН2)ч-(4-6членный гетероциклоалкил) или -С2-С4-алкинил, где указанные -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4циклоалкил и -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещены по любому кольцевому атому углерода один или два раза, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, -№К.аКЬ или -СООВ5; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Вс; и
с.| представляет собой целое число 0; и
Вс и В1 имеют значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), более предпочтительно к соединениям общей формулы Ца), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил;
где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного
- 26 032312
1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
В3 представляет собой метил;
В2 представляет собой -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил); и где (СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещен по любому кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, -ЛВаВ3 и -СООВ5; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Вс; и где указанный -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) предпочтительно означает -(СН2)Чморфолинил;
с.| представляет собой целое число 1; и
Вс и В1 имеют значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), более предпочтительно к соединениям общей формулы (Ы), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил;
где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
В3 представляет собой метил;
В2 представляет собой -(СН2)ч-морфолинил, где кольцевой атом азота замещен посредством Вс; и
Вс представляет собой метил;
с.| представляет собой целое число 1; и
В1 имеет значение, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), более предпочтительно к соединениям общей формулы (Ы), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил;
где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
В3 представляет собой метил;
В2 представляет собой С2-С4-алкил-ОН, предпочтительно 3-гидроксибутан-2-ил; и
В1 имеет значение, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил, где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
В1 представляет собой метил или этил;
В2 представляет собой -С2-С4-алкил-ОВ4, -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил, -(СН2)ч-(4-6членный гетероциклоалкил) или -С2-С4-алкинил, где указанные -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4циклоалкил и -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещены по любому кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, -ЛВаВ3 и -СООВ5; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Вс; и
с.| представляет собой целое число 0; и
Вс и В3 имеют значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (Ы), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил, где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или по-разному,
- 27 032312 заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
В1 представляет собой метил или этил;
В2 представляет собой -С2-С4-алкил-ОВ4, -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил, -(СН2)ч-(4-6членный гетероциклоалкил) или -С2-С4-алкинил, где указанные -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4циклоалкил и -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещены по любому кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, -ХВаВЬ и -СООВ5; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Вс; и
с.| представляет собой целое число 0; и
Вс и В3 имеют значения, как определено для общей формулы Ца), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил, где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
В1 представляет собой метил или этил;
В2 представляет собой -С2-С3-алкил-ОВ4, -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил, -(СН2)ч-(4-6членный гетероциклоалкил) или -С2-С4-алкинил, где указанные -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4циклоалкил и -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещены по любому кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, -ХВаВЬ и -СООВ5; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Вс; и
с.| представляет собой целое число 0; и
Вс и В3 имеют значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы Ца), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил, где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
В1 представляет собой метил или этил;
В2 представляет собой -С2-С3-алкил-ОВ4, -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил, -(СН2)ч-(4-6членный гетероциклоалкил) или -С2-С4-алкинил, где указанные -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4циклоалкил и -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещены по любому кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, -ХВаВЬ и -СООВ5; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Вс; и
с.| представляет собой целое число 0; и
Вс и В3 имеют значения, как определено для общей формулы Ца), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил, где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
В1 представляет собой метил или этил;
В2 представляет собой -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил); и где (СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещен по любому кольцевому атому
- 28 032312 углерода одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, -ΝΚ^Κ5 и -СООЯ5; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Яс; и где указанный -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) предпочтительно означает -(СН2)Чморфолинил;
с.| представляет собой целое число 1; и
Яс и Я3 имеют значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил, где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
Я1 представляет собой метил или этил;
Я2 представляет собой -(СН2)ч-морфолинил, где кольцевой атом азота замещен посредством Яс; и
Яс представляет собой метил;
с.| представляет собой целое число 1; и
Я3 имеет значение, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы Да), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил, где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
Я1 представляет собой метил или этил;
Я2 представляет собой -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил); и где (СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещен по любому кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, -ΝΕ/Ή13 и -СООЯ5; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Яс; и где указанный -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) предпочтительно означает -(СН2)Чморфолинил;
с.| представляет собой целое число 1; и
Яс и Я3 имеют значения, как определено для общей формулы Ца), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы Да), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил, где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
Я1 представляет собой метил или этил;
Я2 представляет собой -(СН2)ч-морфолинил, где кольцевой атом азота замещен посредством Яс; и
Яс представляет собой метил;
с.| представляет собой целое число 1; и
Я3 имеет значение, как определено для общей формулы Ца), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил, где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 ато
- 29 032312 мами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
К1 представляет собой хлор;
К2 представляет собой С2-С4-алкил-ОН, предпочтительно 3-гидроксибутан-2-ил; и
К3 имеет значение, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы Ца), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил, где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен один или два раза, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
К1 представляет собой хлор;
К2 представляет собой С2-С4-алкил-ОН, предпочтительно 3-гидроксибутан-2-ил; и
К3 имеет значение, как определено для общей формулы Ца), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), более предпочтительно к соединениям общей формулы Ца), где А представляет собой 5-членный гетероарил, в частности тиазолил или тиадиазолил, где указанный 5-членный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
К1 представляет собой метил или этил;
К3 представляет собой метил; и
К2 имеет значение, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), более предпочтительно к соединениям общей формулы Ца), где А представляет собой 5-членный гетероарил, в частности тиазолил или тиадиазолил, где указанный 5-членный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
К1 представляет собой хлор;
К3 представляет собой метил; и
К2 имеет значение, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), более предпочтительно к соединениям общей формулы Ца), где А представляет собой 5-членный гетероарил, в частности тиазолил или тиадиазолил, где указанный 5-членный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
К2 представляет собой -С2-С3-алкил-ОК4, -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил, -(СН2)ч-(4-6членный гетероциклоалкил) или -С2-С4-алкинил;
где указанные -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил и -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещены по любому кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, -Ν'Ι/ΊΙ и -СООК5; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Кс;
К3 представляет собой метил;
с.| представляет собой целое число 0; и
Кс и К1 имеют значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), более предпочтительно к соединениям общей формулы Ца), где А представляет собой 5-членный гетероарил, в частности тиазолил или тиадиазолил, где ука
- 30 032312 занный 5-членный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
В2 представляет собой -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил); и где (СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещен по любому кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, -ΝΚ/'Κ.1’ и -СООВ5; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Вс;
где указанный -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) предпочтительно означает -(СН2)Чморфолинил;
В3 представляет собой метил;
с.| представляет собой целое число 1; и
Вс и В1 имеют значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где А представляет собой 5-членный гетероарил, в частности тиазолил или тиадиазолил, где указанный 5-членный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
В1 представляет собой метил или этил;
В2 представляет собой -С2-С3-алкил-ОВ4, СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил, -(СН2)ч-(4-6членный гетероциклоалкил) или -С2-С4-алкинил, где указанные -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4циклоалкил и -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещены по любому кольцевому атому углерода один или два раза, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, -ΝΕ/Β1’ или -СООВ5; и где независимо любой кольцевой атом азота указанного -(СН2)ч-(4-6-членного гетероциклоалкила) замещен посредством Вс; и
с.| представляет собой целое число 0;
в которой Вс и В3 имеют значения, как определено для общей формулы (I), и или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы Ца), где А представляет собой 5-членный гетероарил, в частности тиазолил или тиадиазолил, где указанный 5-членный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
В1 представляет собой метил или этил;
В2 представляет собой -С2-С3-алкил-ОВ4, СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил, -(СН2)ч-(4-6членный гетероциклоалкил) или -С2-С4-алкинил, где указанные -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4циклоалкил и -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещены по любому кольцевому атому углерода один или два раза, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, -ХВаВь или -СООВ5; и где независимо любой кольцевой атом азота указанного -(СН2)ч-(4-6-членного гетероциклоалкила) замещен посредством Вс;
с.| представляет собой целое число 0; и
Вс и В3 имеют значения, как определено для общей формулы Ца), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где А представляет собой 5-членный гетероарил, в частности тиазолил или тиадиазолил, где указанный 5-членный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
В1 представляет собой метил или этил;
В2 представляет собой -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил); и
- 31 032312 где (СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещен по любому кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, -ИЯаЯь и -СООЯ5; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Яс; и где -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) предпочтительно означает -(СН2)ч-морфолинил;
с.| представляет собой целое число 1; и
Яс и Я3 имеют значения, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы Ца), где А представляет собой 5-членный гетероарил, в частности тиазолил или тиадиазолил, где указанный 5-членный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
Я1 представляет собой метил или этил;
Я2 представляет собой -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил); и где (СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещен по любому кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, -ИЯаЯь и -СООЯ5; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Яс; и где -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) предпочтительно означает -(СН2)ч-морфолинил;
с.| представляет собой целое число 1; и
Яс и Я3 имеют значение, как определено для общей формулы Ца), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), более предпочтительно к соединениям общей формулы Ца), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил;
где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
Я1 представляет собой метил или этил;
Я2 представляет собой -С2-С3-алкил-ОЯ4, СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил, -(СН2)ч-(4-6членный гетероциклоалкил) или -С2-С4-алкинил, где указанные -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4циклоалкил и -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещены по любому кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, -ИЯаЯь и -СООЯ5; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Яс; и
Я3 представляет собой метил; и
с.| представляет собой целое число 0, и
Яс имеет значение, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), более предпочтительно к соединениям общей формулы Ца), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил;
где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
Я1 представляет собой метил или этил;
Я2 представляет собой -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил); и где (СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещен по любому кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из
- 32 032312 группы, состоящей из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, ШК/'К.1’ и -СООК5; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Кс; и где -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) предпочтительно означает -(СН2)ч-морфолинил;
К3 представляет собой метил; и
с.| представляет собой целое число 1, и
Кс имеет значение, как определено для общей формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), более предпочтительно к соединениям общей формулы Ца), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил;
где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
К1 представляет собой метил или этил;
К2 представляет собой -(СН2)ч-морфолинил, где кольцевой атом азота замещен посредством Кс; и
Кс представляет собой метил;
К3 представляет собой метил; и
с.| представляет собой целое число 1, или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), более предпочтительно к соединениям общей формулы Ца), где А представляет собой 6-членный гетероарил, в частности пиримидинил или пиридазинил;
где указанный 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
К1 представляет собой хлор;
К2 представляет собой -С2-С4-алкил-ОН, предпочтительно 3-гидроксибутан-2-ил; и
К3 представляет собой метил, или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), более предпочтительно к соединениям общей формулы Ца), где А представляет собой 5-членный гетероарил, в частности тиазолил или тиадиазолил;
где указанный 5-членный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
К1 представляет собой метил или этил;
К2 представляет собой -С2-С3-алкил-ОК4, СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4-циклоалкил, -(СН2)ч-(4-6членный гетероциклоалкил) или -С2-С4-алкинил, где указанные -СН2-(С3-С4-циклоалкил), С3-С4циклоалкил и -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещены по любому кольцевому атому углерода одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, -ΝΚΉ5 и -СООК5; и где независимо любой кольцевой атом азота если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Кс; и
К3 представляет собой метил; и
с.| представляет собой целое число 0, и
Кс имеет значение, как определено для формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), более предпочтительно к соединениям общей формулы Ца), где А представляет собой 5-членный гетероарил, в частности тиазолил или тиадиазолил;
где указанный 5-членный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необяза
- 33 032312 тельно замещенного 1-5 атомами фтора, или С1-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора;
К1 представляет собой метил или этил;
К2 представляет собой -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил); и где (СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещен по любому кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, -НКаКЬ и -СООК5; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Кс; и где -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) предпочтительно означает -(СН2)ч-морфолинил; и
К3 представляет собой метил; и
с.| представляет собой целое число 1, и
Кс имеет значение, как определено для формулы (I), или их изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
Раскрыты следующие соединения:
1) 3-(циклопропилметокси)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-М-[(1В.)-1-[2- (трифтор метил )пиримид ин-5-ил]этил} бензамид
2) 3-(циклопропилметокси)-Г<-[(6-метилпиридазин-3-ил)метил]-5-(5- метил-1,3-тиазол-2-ил)бензамид
3) 3-(циклопропилметокси)-Т<-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-5-(5- метил-1,3-тиазол-2-ил)бензамид
4) 3-(циклопропилметокси)-М-[(1К)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-5- (5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензамид
- 34 032312
5) Ν-[ 1 -(3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)этил]-3-(циклопропилметокси)-5(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензамид
6) Ν-[ 1 -(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)этил]-3-(циклопропилметокси)-5(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензамид
7) 3-(циклопропилметокси)-Ь-[(1К)-1-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2ил)этил]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензамид
8) 3-(ииклопропилметокси)-К-[( 1 К)-1 -(б-метилпиридазин-З-ил)этил]5-(5-метил-1,3 -тиазол-2-ил)бензамид
9) 3-(циклопропилметокси)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Ь1-{(1К)-1-[6(трифторметил)пиридазин-З -ил]этил} бензамид
10) 3-(циклопропилметокси)-М-[(1К)-1-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]-
5-(5-метил-1,3 -тиазол-2-ил)бензамид
11) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илокси]-Ь- {(1 К)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил} бензамид
12) Ь-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
13) Ν-[1-(3 -хлор-5-фторпиридин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-5-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
14) N-[1 -(5-хлор-З -фторпиридин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-5-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
15) К-[(1К)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5 [(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
16) Ь-[(1К.)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)5-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
17) К-[(6-метилпиридазин-3-ил)метил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
18) Ь-[(1К)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-5-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
19) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(ЗК.)-тетрагидрофуран-3-илокси]-Т4{(1К.)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил}бензамид
20) N-[(1 К.)-1 -(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-5-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
21) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илокси]-М{[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]метил} бензамид
- 35 032312
22) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илокси]-Ъ- {(1 К)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пропил} бензамид
23) М-[(1К.)-1-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-5-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
24) М-[(1К)-1-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-
5-[(ЗК.)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
25) М-[(1К)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
26) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(33)-тетрагидрофуран-3-илокси]-1Х- {(1 К)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил} бензамид
27) К-[(1К)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5· [(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
28) М-[(1К.)-1-(5-метилпиридин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-
5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
29) К-[(1К)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-
5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
30) М-[(1К)-1-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
31) Ы-[(6-метилпиридазин-3-ил)метил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5(προπ-2-ин-1 -илокси)бензамид
32) М-[(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)метил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)·
5-(проп-2-ин-1-илокси)бензамид
33) 1Ч-[(1К.)-1-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-
5-(проп-2-ин-1-илокси)бензамид
34) М-[(1К)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)5-(проп-2-ин-1-илокси)бензамид
35) 1Ч-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5(προπ-2-ин-1 -илокси)бензамид
36) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(проп-2-ин-1-илокси)-М-{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид
37) М-[(1К.)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-5-(проп-2-ин-1-илокси)бензамид
38) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(проп-2-ин-1-илокси)-М-{(1К)-1-[6- (трифторметил)пиридазин-3-ил]этил} бензамид
- 36 032312
39) Ν-[( 1К)-1 -(2-метилпиримидин-5-ил)этил]-3-(5-метил- 1,3-тиазол-2ил)-5-(проп-2-ин-1-илокси)бензамид
40) 3-(бут-2-ин-1-илокси)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-М-{(1К)-1-[2- (трифторметил)пиримидин-5-ил]этил[ бензамид
41) 3-(бут-2-ин-1 -илокси)->1-[( 1 К) -1 -(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2ил)этил]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензамид
42) М-[(1К)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)5-(оксетан-3-илокси)бензамид
43) К-[(1К)-1-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-5-(оксетан-3-илокси)бензамид
44) К-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-5-(оксетан-3-илокси)бензамид
45) К-[(6-метилпиридазин-3-ил)метил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5(оксетан-З-илокси)бензамид
46) М-[(1К)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5(оксетан-З-илокси)бензамид
47) Ъ-[(1К)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-5-(оксетан-3-илокси)бензамид
48) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(рксетан-3-илокси)-1Ч-{(1К.)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
49) 1Ч-[1-(3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-5-(оксетан-3-илокси)бензамид
50) N-[(1 К)-1-( 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-5-(оксетан-3-илокси)бензамид
51) 1Ч-[(1К.)-1-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)5-(оксетан-3-илокси)бензамид
52) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(оксетан-3-илокси)-Ц-{[6(трифторметил)пиридазин-3-ил]метил[бензамид
53) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(оксетан-3-илокси)-К-{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]пропил [бензамид
54) И-[(6-метилпиридазин-3-ил)метил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5[(28)-тетрагидрофуран-2-илметокси]бензамид
55) М-[(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)метил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)·
5-[(28)-тетрагидрофуран-2-илметокси]бензамид
- 37 032312
56) М-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5[(28)-тетрагидрофуран-2-илметокси]бензамид
57) N-[(1 К.)-1 -(5-метилпиразин-2-ил)этил] -3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-
5-[(28)-тетрагидрофуран-2-илметокси]бензамид
58) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(28)-тетрагидрофуран-2-илметокси]Ν-] (1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид
59) Ν-[( 1 К.)-1 -(6-метилпиридазин-З-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-5-[(28)-тетрагидрофуран-2-илметокси]бензамид
60) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(28)-тетрагидрофуран-2-илметокси]· Г<-{(1К)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил} бензамид
61) 1Ч-[(1В.)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-5-[(2Е.)-тетрагидрофуран-2-илметокси]бензамид
62) М-[(6-метилпиридазин-3-ил)метил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5[(2В)-тетрагидрофуран-2-илметокси]бензамид
63) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(2К.)-тетрагидрофуран-2-илметокси] М-{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил} бензамид
64) Ν-[( 1К)-1 -(5-метилпиразин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)5-[(2К)-тетрагидрофуран-2-илметокси]бензамид
65) М-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илметокси]бензамид
66) М-[(6-метилпиридазин-3-ил)метил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5[(38)-тетрагидрофуран-3-илметокси] бензамид
67) М-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5[(38)-тетрагидрофуран-3-илметокси] бензамид
68) Ν-[( 1К)-1 -(5-метилпиразин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илметокси]бензамид
69) М-[1-(3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-5-[(ЗВ)-тетрагидрофуран-3-илметокси]бензамид
70) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илметокси]Ν-{(1Β)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил} бензамид
71) М-[(1К.)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илметокси]бензамид
72) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илметокси]·
М-{(1К)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил} бензамид
- 38 032312
73) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илметокси]-
Ν-] (1 К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
74) М-[(1К.)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)5-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илметокси]бензамид
75) 1Ч-[(6-метилпиридазин-3-ил)метил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илметокси]бензамид
76) Ν-[ (5-метилпиразин-2-ил)метил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илметокси]бензамид
77) Ч-[(1К)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2- ил)-5-[(ЗВ.)-тетрагидрофуран-3-илметокси]бензамид
78) Ν-[ 1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-5-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илметокси] бензамид
79) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илметокси]· М-{(1К)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил}бензамид
80) М-[1-(3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2- ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)бензамид
81) Т4-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2- ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)бензамид
82) У1-[(6-метилпиридазин-3-ил)метил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)бензамид
83) У1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5- (тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)бензамид
84) М-[(1К)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-
5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)бензамид
85) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-Ы{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
86) М-[(1В.)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2- ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)бензамид
87) М-[(1К)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2- ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)бензамид
88) М-[(6-метоксипиридазин-3-ил)метил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5· (тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)бензамид
89) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-Ы- {(1К)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил [бензамид
- 39 032312
90) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-Г<{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пропил[ бензамид
91) Т<-[(1К.)-1-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)· 5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)бензамид
92) Ъ1-[(1К.)-1-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)бензамид
93) Т<-[(6-метилпиридазин-3-ил)метил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)бензамид
94) Ь-[(1К.)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-
5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)бензамид
95) Ъ1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2- ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)бензамид
96) Ъ1-[1-(3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2- ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)бензамид
97) Т<-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)бензамид
98) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)N-{(1 К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
99) Т<-[(1К.)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2- ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)бензамид
100) Т<-[(1К)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил]-3-[(2-метилпиридин-4- ил )окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил )бензамид
101) Ь-[(6-метилпиридазин-3-ил)метил]-3-[(2-метилпиридин-4-ил)окси]·
5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензамид
102) Ь-[(1К)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-3-[(2-метилпиридин-4ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензамид
103) 3-[(2-метилпиридин-4-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-?1- {(1К.)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
104) М-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-3-[(2-метилпиридин-4-ил)окси]-5(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензамид
105) 3-[(2-метилпиридин-4-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-М- {(1К)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил [бензамид
106) 3-[(2-метилпиридин-4-ил)окси]-Ь-[(1К)-1-(2-метилпиримидин-5- ил )эти л]-5 -(5-метил-1,3 -тиазол-2-ил [бензамид
- 40 032312
107) М-[(1В)-1-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-3-[(2-метилпиридин-4ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензамид
108) 3-[ (б-метилпиридин-З-ил)окси ]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-И- {(1 В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
109) М-[(1В)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-3-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол2-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил [бензамид
110) Ν-[( 1В)-1 -(6-метилпиридазин-3-ил)этил]-3-[(5-метил-1,3,4тиадиазол-2-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензамид
111) 3-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)· N-{(1 В.)- 1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил[ бензамид
112) Ы-[(1К)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-
5-( 1,3-тиазол-2-илокси)бензамид
ИЗ) N-[(1 В.)-1 -(6-метилпиридазин-З -ил)этил]-3 -(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-5-(1,3-тиазол-2-илокси)бензамид
114) N-[(1 В.)-1 -(6-метилпиридин-З -ил)этил]-3-(5-метил-1,3 -тиазол-2-ил)5-(1,3-тиазол-2-илокси)бензамид
115) Ν-[( 1В)-1 -(5-хлорпиридин-2-ил)этил]-3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5(2-метокси-2-метилпропокси)бензамид
116) 3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-(2-метокси-2-метилпропокси)-М-{(1В)· 1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
117) 3 -(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-(2-метокси-2-метилпропокси)-М-[( 1В)1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]бензамид
118) М-[(6-метилпиридазин-3-ил)метил]-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4илметокси)-5-[5-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-ил]бензамид
119) 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-Ц-[(6-метилпиридазин-3- ил)метил] -5 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)бензамид
120) 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4илметокси)-М-{(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
121) 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-[(1В.)-1-(5-метилпиразин-2ил)этил]-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илметокси]бензамид
122) 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-М-[(6-метилпиридазин-3- ил)метил]-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илметокси]бензамид
123) 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3- илметокси]-М-{(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
- 41 032312
124) 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-М-[(1К)-1-(2-метилпиримидин-5- ил)этил]-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)бензамид
125) 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-М-[(1К)-1-(2-метилпиримидин-5- ил)этил]-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)бензамид
126) М-[(1К)-1-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]-3-[5-(пропан-2-ил)-1,3тиазол-2-ил]-5-(тетрагид ро-2Н-пиран-4-илметокси)бензамид
127) 3-(5-циклобутил- 1,3-тиазол-2-ил)->1-[( 1К)-1 -(6-метилпиридазин-З- ил)этил]-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)бензамид
128) 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-И-[(1К)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил]5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)бензамид
129) 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-М{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
130) Ν-[( 1К)-1 -(2-метилпиримидин-5-ил)этил]-3-(5-метил- 1,3-тиазол-2ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
131) М-[(1В.)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-3-[(6-метилпиридин-3ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензамид
132) М-[1-(3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
133) 14-[(6-метилпиридазин-3-ил)метил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5- [(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
134) Ы-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
135) 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-И-[(1К)-1-(6-метилпиридазин-3ил)этил]-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илметокси]бензамид
136) 3-(2-метоксиэтокси)-1Х-[(1К.)-1-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]-5-(5метил-1,3-тиазол-2-ил [бензамид
137) лщет-бутил 4-[3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-([(1К)-1-[2 (трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [карбамоил)фенокси]пиперидин-1карбоксилат
138) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(пиперидин-4-илокси)-К-|(1К.)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
139) 3-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-М- {(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
- 42 032312
140) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-{ [1-(пропан-2-ил)пиперидин-4- ил]оксн}-М-{(1В)-1-[2-(трнфторметнл)пнрнмидпн-5-и.п]этил} бензамид
141) 3-{[(ЗВ.)-1-метилпирролидин-3-ил]окси(-5-(5-метил-1,3-тиазол-2- ил)-М-{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил (бензамид
142) 3-{ [(3 8)- 1-метилпирролидин-3-ил]окси( -5-(5-метил-1,3-тиазол-2- ил)-М-{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил (бензамид
143) 3-[(1-метил азетидин-3-ил )окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-М- {(1В.)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил (бензамид
144) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(проп-2-ин-1-илокси)-М-{(18)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил (бензамид
145) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-Ш{(18)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил( бензамид
146) треда-бутил 6-[3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-({(1К)-1-[2- (трифторметил)пиримидин-5-ил]этил(карбамоил)фенокси]-2азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат
147) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(ЗВ.)-тетрагидрофуран-3-илокси]-М{(1В.)-1-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]этил (бензамид
148) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(оксетан-3-илокси)-М-{(1К.)-1-[6- (трифторметил )пиридин-3-ил]этил( бензамид
Также раскрыты следующие соединения:
149) 3-(1-азабицикло[2.2.2]окт-4-илокси)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-И- {(1В.)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил} бензамид
150) 3-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-М- {(1В.)- 1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил (бензамид
151) Ν-{ (1В)-1-[2-(дифторметил)пиримидин-5-ил]этил(-3-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
152) М-{(1В)-1-[2-(дифторметил)пиримидин-5-ил]этил(-3-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-5-(оксетан-3-илокси)бензамид
153) 1Ч-((1К.)-1-[2-(дифторметил)пиримидин-5-ил]этил(-3-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-5-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
154) 1Ч-((1К.)-1-[2-(дифторметил)пиримидин-5-ил]этил(-3-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)бензамид
155) 3-{[(38)-1-метилпиперидин-3-ил]окси(-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-
N-{(1 К.)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил (бензамид
- 43 032312
156) 3-[(3-метилоксетан-3-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-М-{(1К)-
1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил( бензамид
157) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(31<)-тетрагидрофуран-3-илокси]-Ы- {(1К)-1 -[6-(трифторметил)пиридин-3 -ил]этил} бензамид
158) 3-{[(ЗК)-1-метилпиперидин-3-ил]окси(-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)·
Ν-{ (1 К.)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил} бензамид
159) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этокси]-1Ч- {(1К)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил} бензамид
160) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этокси]-М- {(1К)-1 -[6-(трифторметил)пиридин-3 -ил]этил} бензамид
161) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(оксетан-3-илокси)-М-{(1К.)-1-[6(трифторметил)пиридазин-З-ил]этил [ бензамид
162) Транс Изомер 1; 3-{[3-гидроксибутан-2-ил]окси(-5-(5-метил-1,3 тиазол-2-ил)-М-{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил( бензамид
163) Транс Изомер 2; 3-{[3-гидроксибутан-2-ил]окси}-5-(5-метил-1,3 тиазол-2-ил)-М-{(1К.)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил( бензамид
164) Ν- {(1 К)-1 -[6-(дифторметил)пиридин-3-ил]этил} -3-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-5-(оксетан-3-илокси)бензамид
165) 3-{[/»рш/с-3-(диметиламино)циклобутил]окси(-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-Н-{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил( бензамид
166) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илокси]-К- {[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]метил} бензамид
167) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(оксетан-3-илокси)-И-{[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]метил (бензамид
168) 3-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-И-{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил (бензамид
169) 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(оксетан-3-илокси)-И-{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил( бензамид
170) 3-[(6-метилпиридазин-3-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Н- {(1К)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил} бензамид
171) Ν-' (1К)-1-[6-(дифторметил)пиридин-3-ил]этил}-3-(5-мети л-1,3тиазол-2-ил)-5-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
172) 3-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2- ил)-М-{(1К)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил (бензамид
- 44 032312
173) 3-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илокси]-5-(5-этил-1,3-тиазол-2- ил)-Т<- {(1 К)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил} бензамид
174) 3-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илокси]-5-(5-этил-1,3-тиазол-2ил)-И- {(1 К.)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил) бензамид
175) 3-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2- ил)-И- 1 (1 К)-1 -[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил} бензамид
176) 3-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)N-{(1 К)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил [бензамид
177) 3-[(2К.)-1,4-диоксан-2-илметокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-И{(1К)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил [бензамид
178) 3-[(2К)-1,4-диоксан-2-илметокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-М{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
179) 3-[(2К)-1,4-диоксан-2-илметокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-М{(1К)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил [бензамид
180) 3-[(28)-1,4-диоксан-2-илметокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-М{(1К)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил [бензамид
181) 3-[(28)-1,4-диоксан-2-илметокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-И{(1К.)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
182) 3-[(28)-1,4-диоксан-2-илметокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-М{(1К)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил [бензамид
183) Транс Изомер 1, 3-{[3-гидроксибутан-2-ил]окси[-5-(5-метил-1,3· тиазол-2-ил)-Ы-{ (1К.)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил[бензамид
184) Транс Изомер 1; 3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[3-гидроксибутан-2· ил]окси} -Ν- {(1 К)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил} бензамид
185) Цис Изомер 1; 3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[3-гидроксибутан-2· ил]окси} -Ν- {(1К)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил} бензамид
186) Транс Изомер 1; 3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-[[3-гидроксибутан-2· ил]окси }-Ν-[ (1К.)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил [бензамид
187) Цис Изомер 2; 3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-[[3-гидроксибутан-2· ил]окси} -Ν- [ (1К.)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил} бензамид
188) Транс Изомер 2, 3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[3-гидроксибутан-2· ил]окси} -Ν- {(1К.)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил} бензамид
189) Транс Изомер 2; 3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-[[3-гидроксибутан-2· ил [окси }-Ν-[ (1К)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил [бензамид
- 45 032312
190) дщст-Бутил (38.)-3-[3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-({(18)-1-[2· (трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [карбамоил [фенокси] пиперидин-1карбоксилат, в виде смеси диастереоизомеров
191) 3-(бут-2-ин-1 -илокси)-1Ч-[(18.)-1 -(6-метилпиридазин-3-ил)этил]-5(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензамид
192) 3-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-Ы-{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
193) Энантиомер 1; 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(оксетан-3-илокси)-Ы· {-1-[5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]этил) бензамид
194) Энантиомер 2; 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(оксетан-3-илокси)-№ {-1-[5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]этил[ бензамид
195) Энантиомер 1, 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран4-илокси)-Ы-{ 1-[5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]этил} бензамид
196) Энантиомер 2, 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран4-илокси)-Ь-{ 1-[5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]этил} бензамид
197) Диастереоизомер 1; 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(ЗК.)· тетрагидрофуран-3-илокси]-гч-{ 1-[5-(трифтор метил )-1,3,4-тиадиазол-2ил]этил [бензамид
198) Диастереоизомер 1, 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(ЗК)· тетрагидрофуран-3-илокси]-Ы-{ 1-[5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2и л]эти л} бензамид
199) Диастереоизомер 2, 1, 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(ЗК)· тетрагидрофуран-3-илокси]-М-{(1К)-1-[5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2ил]этил [бензамид
200) Диастереоизомер 2, 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)· тетрагидрофуран-3-илокси]-М-{( 1 К)-1-[ 5-(трифторметил )-1,3,4-тиадиазол-2ил [этил [бензамид
201) 3-(5-метил-1,3 -тиазол-2-ил)-5-(пиперидин-4-илокси)-Т'1- {(1 К)-1-[6(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил [бензамид
202) 3-(2-азаспиро[3.3]гепт-6-илокси)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Г4{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
203) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-пирролидин-3-илокси[-Ч-{(1К)1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
- 46 032312
204) 3-{ [3 -фторпиперидин-4-ил]окси }-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил )-Ν{(1К(-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил(бензамид, в виде смеси цисизомеров
205) Диастереоизомер 1, 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил(-5-(пиперидин-3илокси)-М-{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил (бензамид
206) Диастереоизомер 2, 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил(-5-(пиперидин-3илокси)-М-{(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил (бензамид
207) Цис Изомер 1, 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[2- (трифторметил)пиперидин-4-ил]окси(-М-{(1В.)-1-[2-(трифторметил)пиримидин5-ил]этил (бензамид
208) Цис Изомер 2; 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[2- (трифторметил (пиперидин-4-ил] Окси }-Ν-{ (1В(-1-[2-(трифторметил (пир имид ин5-ил]этил}бензамид
209) 3-{[2-метил-2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил]окси(-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-М-{(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил (бензамид
210) 3-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-М{(1К)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил (бензамид
211) 3-[(1-метилазетидин-3-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-ИЦ1К)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил (бензамид
212) 3-[(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2- ιπί)-Ν-{(1 В.)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил) бензамид, в виде отдельного неизвестного изомера
213) 3-{[1-(диметиламино)циклопропил]метокси}-5-(5-метил-1,3-тиазол2-ил)-1Ч-{(1 К)- 1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил( бензамид
214) 3-[(2-метил-2-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-Ы-{(1В.)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил (бензамид
215) М-{(1К)-1-[2-(дифторметил)пиримидин-5-ил]этил}-3-[(1метилпиперидин-4-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил (бензамид
216( 3-{[(3-эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]окси(-5-(5-метил-
1.3- тиазол-2-ил)-Ы-{( 1В.)- 1-[2-(трифторметил(пиримидин-5-ил]этил (бензамид
217) 3-{[(3-экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]окси(-5-(5-метил-
1.3- тиазол-2-ил)-1Ч-{( 1В.)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил (бензамид
- 47 032312
218) 3-{[(4а8,7В.,7аК.)-4-метилоктагидроциклопента[Ь][1,4]оксазин-7- ил] окси ]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-К-{(1В.)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5ил]этил}бензамид
219) 3-{[(4а8,78,7аК)-4-метилоктагидроциклопента[Ь][1,4]оксазин-7- ил]окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-М-{(1В.)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5ил]этил}бензамид
220) Диастереоизомер 1, 3-[(1-метилпиперидин-3-ил)окси]-5-(5-метил·
1.3- тиазол-2-ил)-М-{ (1 К)- 1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил} бензамид
221) Диастереоизомер 2, 3-[(1-метилпиперидин-3-ил)окси]-5-(5-метил·
1.3- тиазол-2-ил)-М-] (1 В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил) бензамид
222) Цис Изомер 1; 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[1-метил-2· (трифторметил)пиперидин-4-ил]окси} -Ν-{( 1К)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин5-ил]этил] бензамид
223) Цис Изомер 2; 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[1-метил-2· (трифторметил)пиперидин-4-ил]окси} -Ν-{( 1В)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин5-ил]этил} бензамид
224) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4- ил] окси ]-Ν-{ (1 К)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил} бензамид
225) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[(38)-1-(пропан-2-ил)пирролидин-3- ил]окси]-Ъ1-{ (1В.)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил] бензамид
226) метил 4-[3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-({(1В)-1-[2· (трифторметил)пиримидин-5-ил]этил]карбамоил)фенокси]пиперидин-1карбоксилат
227) этил 4-[3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-({(1К)-1-[2· (трифторметил)пиримидин-5-ил]этил }карбамоил)фенокси]пиперидин-1карбоксилат
228) этил (38)-3-[3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-({(1В)-1-[2· (трифторметил)пиримидин-5-ил]этил]карбамоил)фенокси]пирролидин-1карбоксилат
229) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[1-(пропан-2-ил)азетидин-3ил]окси]-М-{(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил] бензамид
230) Цис Изомер 1; 3-[(3-гидроксибутан-2-ил)окси]-5-(5-метил-1,3· тиазол-2-ил)-14-( (1 К.)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил} бензамид
- 48 032312
231) Цис Изомер 2, 3-[(3-гидроксибутан-2-ил)окси]-5-(5-метил-1,3 тиазол-2-ил)-Ц-{(1 К)- 1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил [бензамид
232) 3-[(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)окси]-5-(5-метил-1,3· тиазол-2-ил )-Ν- [ (1 К)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил} бензамид
233) 3-[( 1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)окси]-5-(5-метил-1,3· тиазол-2-ил )-Ν- {(1 В.)-1 -[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил} бензамид
234) 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-[(1К)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-5(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)бензамид
235) 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-Ц-[(6-метилпиридазин-3-ил)метил]-5(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)бензамид
236) 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-1Ч-[(1К.)-1-(5-метилпиразин-2ил)этил]-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)бензамид
237) 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-П-[(6-метилпиридазин-3- ил)метил]-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)бензамид
238) 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4илокси)-!^- {(1 К)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
239) 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3илметокси]-Ц- {(18)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил} бензамид
240) 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-Л-[(1В.)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил]· 5-[(ЗК.)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
241) 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-Ц-[(1В.)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-5[(ЗК.)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
242) 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илокси]-М{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
243) 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-1Ч-[(11<)-1-(6-метилпиридазин-3ил)этил]-5-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
244) 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-Ц-[(1К)-1-(5-метилпиразин-2ил)этил]-5-[(ЗК.)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
245) 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(ЗК.)-тетрагидрофуран-3илокси] -Ν- [ (1К)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
246) Ц-[(1К)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил]-3-[5-(пропан-2-ил)-1,3тиазол-2-ил]-5-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
247) Ц-[(1В)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-3-[5-(пропан-2-ил)-1,3- тиазол-2-ил]-5-[(ЗП)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
- 49 032312
248) 3-[5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-5-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3илокси]-М-{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
249) 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-И-[(1К.)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил] 5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
250) 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-М-[(1К.)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-5[(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
251) 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]-М{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил[ бензамид
252) 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-И-[(1В.)-1-(6-метилпиридазин-3- ил)этил]-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
253) 3-(5-циклобутил-1,3”тиазол-2-ил)-И-[(1К.)-1-(5-метилпиразин-2- ил)этил]-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
254) 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофу ран-3илокси]-М-{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
255) Г<-[(1К)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил]-3-[5-(пропан-2-ил)-1,3- тиазол-2-ил]-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
256) К-[(1К.)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-3-[5-(пропан-2-ил)-1,3- тиазол-2-ил]-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
257) 3-[5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-5-[(38)-тетрагидрофуран-3илокси]-М-{(1К.)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
258) 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-[(1К.)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил] 5-[(ЗК.)-тетрагидрофуран-3-илметокси]бензамид
259) 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-М-[(1К)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-5[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илметокси]бензамид
260) 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илметокси]N-{(1 К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
261) 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-1Ч-[(1 К)-1 -(6-метилпиридазин-З- ил)этил]-5-[(ЗВ.)-тетрагидрофуран-3-илметокси]бензамид
262) 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-М-[(1К)-1-(5-метилпиразин-2- ил)этил]-5-[(ЗВ.)-тетрагидрофуран-3-илметокси]бензамид
263) 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(ЗК)-тетрагидрофуран-Зилметокси]-М-{(1 К)- 1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил[ бензамид
264) Г<-[(1К)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил]-3-[5-(пропан-2-ил)-1,3- тиазол-2-ил]-5-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илметокси]бензамид
- 50 032312
265) 1Ч-[(1К)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-3-[5-(пропан-2-ил)-1,3тиазол-2-ил]-5-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илметокси]бензамид
266) 3-[5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-5-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3- илметокси]-М-{(1 К.)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил[ бензамид
267) 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-М-[(1К.)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил] 5-[(2К)-тетрагидрофуран-2-илметокси]бензамид
268) 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-К-[(1К)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-5[(2К)-тетрагидрофуран-2-илметокси]бензамид
269) 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(2К.)-тетрагидрофуран-2-илметокси]-
Ν-] (1 К.)- 1-[2-(трифтормет ил )пиримидин-5-ил]этил [бензамид
270) 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-М-[(1К)-1-(6-метилпиридазин-3ил)этил]-5-[(2К)-тетрагидрофуран-2-илметокси]бензамид
271) 3-(5-циклобутил-1,3 -тиазол-2-ил)-Г4-[(1 К)-1 -(5-метилпиразин-2ил)этил]-5-[(2К)-тетрагидрофуран-2-илметокси]бензамид
272) 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(2К.)-тетрагидрофу ран-2илметокси]-1\1-[ (1 К.)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил} бензамид
273) М-[(1К)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил]-3-[5-(пропан-2-ил)-1,3тиазол-2-ил]-5-[(2К.)-тетрагидрофуран-2-илметокси]бензамид
274) Г4-[(1К.)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-3-[5-(пропан-2-ил)-1,3- тиазол-2-ил]-5-[(2К)-тетрагидрофуран-2-илметокси]бензамид
275) 3-[5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-5-[(2К)-тетрагидрофуран-2илметокси]-Т4-{(1 К)- 1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил[ бензамид
276) 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-М-[(1К)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил]
5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илметокси]бензамид
277) 3-(5-этил-1>3-тиазол-2-ил)-Н-[(1К)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-5[(38)-тетрагидрофуран-3-илметокси]бензамид
278) 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илметокси]N-{(1 К.)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
279) М-[(1К.)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил]-3-[5-(пропан-2-ил)-1,3- тиазол-2-ил]-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илметокси]бензамид
280) М-[(1К.)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-3-[5-(пропан-2-ил)-1,3- тиазол-2-ил]-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илметокси]бензамид
281) 3-[5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-5-[(38)-тетрагидрофуран-3- илметокси]-Е1-{(1 К)- 1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил[ бензамид
- 51 032312
282) 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-ТЧ-[(1 В)-1 -(б-метилпиридазин-З-ил)этил] 5-[(2$)-тетрагидрофуран-2-илметокси]бензамид
283) 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-Н-[(1В)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-5[(28)-тетрагидрофуран-2-илметокси] бензамид
284) 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(28)-тетрагидрофуран-2-илметокси]М-{(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил (бензамид
285) 3 -(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)->1-[( 1 К)-1 -(6-метилпиридазин-З ил)этил]-5-[(28)-тетрагидрофуран-2-илметокси]бензамид
286) 3 -(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-?1-[( 1 В)-1 -(5 -метилпиразин-2ил)этил]-5-[(28)-тетрагидрофуран-2-илметокси]бензамид
287) 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(28)-тетрагидрофуран-2илметокси]-М-[(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил (бензамид
288) М-[(1В)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил]-3-[5-(пропан-2-ил)-1,3- тиазол-2-ил]-5-[(28)-тетрагидрофуран-2-илметокси]бензамид
289) ТЧ-[(1В)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-3-[5-(пропан-2-ил)-1,3- тиазол-2-ил]-5-[(28)-тетрагидрофуран-2-илметокси]бензамид
290) 3-[5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-5-[(28)-тетрагидрофуран-2илметокси]-М-{(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил (бензамид
291) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(ЗВ)-тетрагидрофуран-3-илокси]-М{(18)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил (бензамид
292) 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(ЗВ)-тетрагидрофуран-3-илметокси]К-{(1В)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил (бензамид
293) 3-[5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-5-[(ЗВ)-тетрагидрофуран-3илметокси]-М-{(1В)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил (бензамид
294) 3-[5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-5-[(ЗВ)-тетрагидрофу ран-3илокси]-Ы-{(1 В)- 1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил (бензамид
295) 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3илокси]-Т<-{(1В)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил}бензамид
296) 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илметокси]М-[(1В)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил (бензамид
297) 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(ЗВ)-тетрагидрофуран-3илметокси]-к1-{(1В)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил (бензамид
298) 3-[5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-5-[(38)-тетрагидрофуран-3- илметокси]-М-((1В)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил (бензамид
- 52 032312
299) 3-[5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-5-[(2К)-тетрагидрофуран-2- илметокси]-И-{(1К)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил} бензамид
300) 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(28)-тетрагидрофуран-2- илметокси]-Ы-{(1К)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил( бензамид
301) 3-[5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-5-[(28)-тетрагидрофуран-2- илметокси]-Ы-{(1Г1)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил} бензамид
302) 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(28)-тетрагидрофуран-2-илметокси]И-{(1К)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил( бензамид
303) 3-(5-метил- 1,3-тиазол-2-ил)-5-{[ 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4ил] окси} -Ν- {(1К)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил} бензамид
304) 3-{[1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил]окси(-5-(5-метил-1,3-тиазол 2-ил)-Ы-{(1Г1)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил (бензамид
305) 3- {[ 1 -(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил]окси} -Ν-[( 1 К.)-1 -(6- метилпиридазин-3-ил)этил]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензамид
306) 3-{[1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил]окси(-М-[(1К)-1-(5метилпиразин-2-ил)этил]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензамид
307) 3-{[1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил]окси(-М-[(6- метилпиридазин-3-ил)метил]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензамид
308) 3- ][1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил]окси(-5-(5-метил-1,3-тиазол 2-ηπ)-Ν-{(1 8)- 1-[2-(трифторметил)пирими дин-5-ил]этил (бензамид
309) 3- |[ 1 -(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил]окси} -Ν-[( 1 К)-1 -(2метилпиримидин-5-ил)этил]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензамид
310) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-{ [ 1 -(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4ил]окси} -Ν- {(13)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил} бензамид
311) Ν-[( 1К)-1 -(6-метилпиридазин-З -ил)этил] -3 -(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-5-{[1 -(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]окси (бензамид
312) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-{ [ 1 -(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4ил]окси(-М-{(1й.)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил (бензамид
313) N-[(1 К)-1-(5-метил пиразин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-
5-{ [1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]окси(бензамид
314) М-[(6-метилпиридазин-3-ил)метил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5{[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]окси(бензамид
315) Ν-[( 1К)-1 -(2-метилпиримидин-5-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-5-{[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]окси (бензамид
- 53 032312
316) 3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-Т4-[(1 К)-1 -(б-метилпиридазин-З-ил)этил]5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илметокси]бензамид
317) 3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-М-[(1В)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил]5-[(ЗВ)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
318) 3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(ЗВ.)-тетрагидрофуран-3-илокси]-Т<- {(1В.)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил [бензамид
319) 3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-М-[(1В.)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-5[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
320) 3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]-М{(1К)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил[бензамид
321) 3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-М-[(1В)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-5[(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
322) 3-(5-хлОр-1,3-тиазол-2-ил)-М-[(1К)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил]-
5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензамид
323) 3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илметокси]-
N-{(1 К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
324) 3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-И-[(1К)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-5(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)бензамид
325) 3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-14-[(1К.)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил]5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)бензамид
326) 3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-М- {(1В.)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил [бензамид
327) 3-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-М- {(1 К)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил} бензамид
328) 3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Т<- {(1К)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил} бензамид
329) 3-[(2-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-М-{(1К.)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил[бензамид, в виде смеси двух диастереоизомеров
330) Диастереоизомер 1; 3-[(2-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси]-5(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-М-{(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5- ил]этил} бензамид
- 54 032312
331) Диастереоизомер 2; 3-[(2-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси]-5(5 -метил-1,3-тиазол-2-ил)-И- {(1 К)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5- ил]этил [бензамид
332) 3-[(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-М-{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил[бензамид, в виде смеси двух диастереоизомеров
333) Диастереоизомер 1; 3-[(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метокси]-5(5 -метил-1,3-тиазол-2-ил)-1Ч- {(1 К)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5- ил]этил [бензамид
334) Диастереоизомер 2; 3-[(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метокси]-5(5-метил-1,3 -тиазол-2-ил )-Ν-[ (1К)-1-[2-(трифторметил)пиримид ин-5 - ил]этил [бензамид
335) 3-[(1 -метил-6-оксопиперидин-3-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-Ы-{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил[бензамид, в виде смеси двух диастереоизомеров
336) Диастереоизомер 1, 3-[(1-метил-6-оксопиперидин-3-ил)окси]-5-(5метил-1,3-тиазол-2-ил)-Г4-{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5- ил]этил [бензамид
337) Диастереоизомер 2; 3-[(1-метил-6-оксопиперидин-3-ил)окси]-5-(5метил-1,3-тиазол-2-ил)-Ц- {(1 К)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5- ил]этил [бензамид
338) 3-[(3-гидроксибутан-2-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-М{(1К.)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил[бензамид, в виде смеси цисизомеров
339) Цис Изомер 1; 3-[(3-гидроксибутан-2-ил)окси]-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-Т4-{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил} бензамид
340) Цис Изомер 2; 3-[(3-гидроксибутан-2-ил)окси]-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-Ы- {(1В.)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил} бензамид
341) 3-[(7-метил-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)окси]-5-(5-метил-
1,3 -тиазол-2-ил)-М-{ ( 1 К.)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5 -ил]этил [ бензамид, в виде смеси двух стереоизомеров
342) Стереоизомер 1; 3-[(7-метил-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нон-9ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-М-{(1К.)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5ил]этил [бензамид
- 55 032312
343) Стереоизомер 2; 3-[(7-метил-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нон-9ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил )-Ν-{ (1К)-1-[2-(трифторметил)пиримид ин-5 ил]этил [бензамид
344) 3-[(7-изопропил-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)окси]-5-(5метил-1,3-тиазол-2-ил )-Ν- {(1 К)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5ил]этил[бензамид, в виде смеси двух стереоизомеров
345) метил 9-[3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-([(1К)-1-[2- (трифторметил)пиримидин-5-ил]этил }карбамоил)фенокси]-3-окса-7азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксилат, в виде смеси двух стереоизомеров
346) трет-&утп л (2К)-2- {[3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил )-5-( {(1 К)-1 -[2- (трифторметил)пиримидин-5-ил]этил[карбамоил)фенокси]метил[ морфолинокарбоксилат
347) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(2К)-морфолин-2-илметокси]-Ь{(1К.)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил[бензамид
348) 3-{[(2К)-4-метилморфолин-2-ил]метокси(-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-Ъ1- ((1 К)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил} бензамид
349) треш-бутил (28)-2- {[3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил )-5-( {(1 К)-1 -[2- (трифторметил)пиримидин-5-ил]этил }карбамоил)фенокси] метил [морфолин-4карбоксилат
350) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(28)-морфолин-2-илметокси]-М{(1К.)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил[бензамид
351) 3-{[(28)-4-метилморфолин-2-ил]метокси(-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-Ы- {(1 К)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил} бензамид
352) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[морфолин-2-илметокси]-И-{(1К)-1- [2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил( бензамид, в виде смеси диастереоизомеров
353) 3-1 [4-метилморфо л ин-2-ил] метокси (-5-( 5-метил- 1,3-тиазол-2-ил)-И{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил[бензамид, в виде смеси диастереоизомеров
354) Диастереоизомер 1; 3-(фторпиперидин-3-ил)метокси[-5-(5-метил-
1.3- тиазол-2-ил)-М-{(1 К)- 1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил[ бензамид
355) Диастереоизомер 2, 3-(фторпиперидин-3-ил)метокси[-5-(5-метил-
1.3- тиазол-2-ил)-1Ч-{ (1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил (бензамид
- 56 032312
356) Диастереоизомер 1; 3-{[3-фтор-1-метилпиперидин-3-ил]метокси}-5(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Б-{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5ил]этил}бензамид
357) Диастереоизомер 2; 3-([3-фтор-1-метилпиперидин-3-ил]метокси(-5(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-{ (1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5- ил]этил} бензамид
358) 3-[(3-фторазетидин-3-ил)метокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил) бензамид
359) 3-{[4,4-дифторпиперидин-3-ил]метокси(-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-Б-{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид, в виде смеси 2-х диастереоизомеров
360) 3-{[(ЗВ)-4-метилморфолин-3-ил]метокси(-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-Ы-{ (1 В)-1-[2-(трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил( бензамид
361) 3-{[(38)-4-метилморфолин-3-ил]метокси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-Ы-{(1 К)- 1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил) бензамид
362) 3-{[(38)-4-метилморфолин-3-ил]метокси(-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-К-{(1 К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил( бензамид
363) 3-{[(ЗК)-4-метилморфолин-3-ил]метокси(-5-(5-метил-1,3-тиазол-2- ил)-Ы-{ (1К)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил ( бензамид
364) 3-{[4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил]метокси)-5-(5-метил-1,3- тиазол-2-ил)-Б-( (1В)-1-[2-(трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил (бензамид, в виде смеси стереоизомеров
365) 3-{[4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил]метокси)-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-Ъ1-{(1В.)-1 -[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил} бензамид, в виде смеси стереоизомеров
366) 3-{[(2К)-4-метилморфолин-2-ил]метокси(-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-1У-{(1 К)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил( бензамид
367) 3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-{ [(2В.)-4-метилморфолин-2- ил]метокси (-Ы-{(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил (бензамид
368) 3-{[(28)-4-метилморфолин-2-ил]метокси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-Ь1-{ [2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]метил (бензамид
369) М-{(1В)-1-[6-(дифторметил)пиридин-3-ил]этил}-3-{[(2К)-4- метилморфолин-2-ил]метокси)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензамид
- 57 032312
370) 3-{[(28)-4-метилморфолин-2-ил] метокси }-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ηπ)-Ν-{( 18.)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил [бензамид
371) 3-[(3-фтор-1-метилазетидин-3-ил)метокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-М-{(1К.)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
372) 3-{[(28.)-4-метилморфолин-2-ил]метокси[-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-М-{[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]метил[бензамид
373) 3-{[(2К)-4-метилморфолин-2-ил]метокси[-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-М-{( 18.)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил [бензамид
374) 3-{[(28)-4-метилморфолин-2-ил]метокси[-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-М-{(1К)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил [бензамид
375) 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил )-5-( [(28)-4-метилморфолин-2- ил] метокси [-Ν-( (1 К)- 1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
376) 3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-[[(28)-4-метилморфолин-2- ил] метокси [-Ν-( (1 К)- 1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
377) 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил )-5-( [(2К)-4-метилморфолин-2ил]метокси[-М-{(1 К)- 1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
378) 3-{ [(28)- 1-метилпирролидин-2-ил]метокси[-5-(5-метил-1,3-тиазол2-ил)->1-{(1 К)- 1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил[ бензамид
379) 3-{[(2К)-1-метилпирролидин-2-ил]метокси[-5-(5-метил-1,3-тиазол2-ил)-Т4-{ (18)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил[ бензамид
380) 3-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Н{(18.)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
381) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[[(2К)-4-(пропан-2-ил)морфолин-2ил]метокси[-Ч-{(1 К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
382) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-([(28)-4-(пропан-2-ил)морфолин-2ил]метокси[-М-{(1 К.)- 1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
383) 3-{[4,4-дифтор-1-метилпиперидин-3-ил]метокси[-5-(5-метил-1,3- тиазол-2-ил)-1Ч-{( 18.)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид, в виде смеси 2-х диастереоизомеров
384) Диастереоизомер 1; 3-{[4,4-дифтор-1-метилпиперидин-3ил]метокси[-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-К-{(18)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
- 58 032312
385) Диастереоизомер 2; 3-{ [4,4-дифтор-1-метилпиперидин-3 ил] метокси }-5-(5-метил-1,3 -тиазол-2-ил)-М-{(1К)-1 -[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил} бензамид
386) 3-[(3 -фтор-1 -метилазетидин-3-ил)метокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2- ил)-Е1- ' (1 К)-1 -[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил} бензамид
387) 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3-фтор-1 -метилазетидин-3 - ил)метокси]-И- {(1 К)-1 -[6-(трифторметил)пиридин-3 -ил]этил} бензамид
388) 3-{[(ЗК)-4-метилморфолин-3-ил]метокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2- ил)-Ъ- {(1 К)-1 -[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил} бензамид
389) 3-{[(38)-4-метилморфолин-3-ил]метокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2- ил)-ЕГ- ] (1 К)-1 -[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил [ бензамид
390) 3-{[(2К)-4-этилморфолин-2-ил]метокси [-5-(5-метил-1,3-тиазол-2- ил)-Ъ- {(1 К.)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил} бензамид
391) 3-{[(2К)-4-(2,2-дифторэтил)морфолин-2-ил]метокси}-5-(5-метил-
1,3-тиазол-2-ил)-И-{(1 К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил] бензамид
392) метил (2К)-2-{[3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-({(1К)-1-[2 (трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}карбамоил)фенокси]метил} морфолинокарбоксилат
393) метил (28)-2-] [3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-({ (1К.)-1-[2 (трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил} карбамоил )фенокси] метил} морфолин-4карбоксилат
394) 3-(азетидин-3-илметокси)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Ц-{(1В)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил[ бензамид
395) 3-{[(ЗК)-4-метил-5-оксоморфолин-3-ил]метокси]-5-(5-метил-1,3- тиазол-2-ил)-Г4- {(1 К)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5 -ил]этил} бензамид
396) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[(ЗК)-5-оксоморфолин-3- ил]метокси} -Ν- {(1К)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил} бензамид
397) 3-{[(58)-3-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил] метокси }-5-(5-метил-
1.3- тиазол-2-ил)-И-{(1 К)- 1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил[ бензамид
398) 3-{[(5В)-3-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]метокси}-5-(5-метил-
1.3- тиазол-2-ил)-Ы-{(1 К)- 1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил[ бензамид
399) 3-{[(2К)-4-метил-5-оксоморфолин-2-ил]метокси]-5-(5-метил-1,3- тиазол-2-ил)-ЕГ- {(1 К)-1 -[2-(трифторметил)пиримидин-5 -ил]этил} бензамид
- 59 032312
400) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-{ [(25)-5-оксоморфолин-2ил]метокси;-М-!(1 К)- 1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил (бензамид
401) 3-{ [(28)-4-метил-5-оксоморфолин-2-ил]метокси} -5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-М-[(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил (бензамид
402) 3-{ [(3 8)-4-метил-5-оксоморфолин-3-ил]метокси} -5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-М-[(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил (бензамид
403) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-{ [(38)-5-оксоморфолин-3ил]метокси(-М-{(1 К)- 1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил (бензамид
404) трет-бутил 1-{[3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-({(1К)-1-[2- (трифторметил)пиримидин-5-ил]этил(карбамоил)фенокси]метил(-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоксилат, в виде смеси 2-х диастереоизомеров
405) 3-[(5-изопропил-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-1-ил)метокси]-5-(5метил-1,3-тиазол-2-ил)-М-[(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5- ил]этил(бензамид, в виде смеси 2-х диастереоизомеров
406) 3-[(5-метил-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-1-ил)метокси]-5-(5метил-1,3-тиазол-2-ил)-М-[(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5ил]этил( бензамид, в виде смеси 2-х диастереоизомеров
407) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(18,48)-2-окса-5- азабицикло[2.2.1]гепт-1-илметокси]-М-{(1В.)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5ил]этил(бензамид, в виде смеси 2-х диастереоизомеров
408) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(5-пропил-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гепт-1-ил)метокси]-№-{(1К.)-]-[2-(трифторметил)пиримидин-5ил]этил( бензамид, в виде смеси 2-х диастереоизомеров
409) метил 1-{[3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-({(1К)-1-[2- (трифторметил)пиримидин-5-ил]этил(карбамоил)фенокси]метил(-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоксилат, в виде смеси 2-х диастереоизомеров
410) этил 1-{[3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(((1К)-1-[2· (трифторметил)пиримидин-5-ил]этил( карбамоил )фенокси] метил} -2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоксилат, в виде смеси 2-х диастереоизомеров
411) 3-{[(28)-4-этилморфолин-2-ил]метокси(-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-М-{(1К.)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил (бензамид
412) трет-бутил (2К)-2-{[3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-({ (18)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил (карбамоил )фенокси] метил} морфолинокарбоксилат
- 60 032312
413) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(2К.)-морфолин-2-илметокси]-Т<- {(18)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
414) 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(28)-морфолин-2-илметокси]-П-{(1К)-
1-[6-(трифторметил )пиридазин-3-ил ]этил[ бензамид
415) 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(2К)-морфолин-2-илметокси]-И-{( 1К)·
1-[6-(трифторметил )пиридазин-3-ил ]этил[ бензамид
416) 3-{[(2К)-4-метилморфолин-2-ил]метокси[-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-Г<-{(18)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
417) 3-{[(28)-4-метилморфолин-2-ил]метокси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2- ил)-Ы-{(18)- 1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид
418) 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[(28)-4-метилморфолин-2- ил] метокси [-14-{(11<)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил [бензамид
419) 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[(2К)-4-метилморфолин-2- ил] метокси [-М-[(1Я)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил [бензамид Также раскрыты соединения:
3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илокси]-19-{(1В.)-1[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид;
3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]-ГЧ-{(1В.)-1[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил [этил [бензамид,
3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(оксетан-3-илокси)-Ы-{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил[ бензамид,
3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(ЗВ.)-тетрагидрофуран-3-илокси]-М-{(1К.)-1[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид;
3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]-К-{(1К.)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил[ бензамид;
3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(оксетан-3-илокси)-Ь1-{(1К.)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид;
3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илокси]-П-{ (1К)-1[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил [бензамид;
3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]-М-[(1К.)-1[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил [бензамид.
Предпочтительными соединениями являются:
3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илокси]-М-{(1К.)-1[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил [этил [бензамид,
- 61 032312
3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]-Ы-{( 1 В)-1 [2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил} бензамид.
Еще более предпочтительным соединением является 3-(5-метил-1,3-тиазол-
2-ил)-5-[(ЗВ)-тетрагидрофуран-3-илокси]-Ы-{(1В)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил[ бензамид.
Также предпочтительными соединениями являются
3-(5 -этил-1,3-тиазол-2-ил )-5-{[(2В)-4-метилморфолин-2-ил] метокси [-Ν- {(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид,
3-[ [(2В)-4-метилморфолин-2-ил]метокси[-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы{(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид,
3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-([(2В)-4-метилморфолин-2-ил]метокси[-М{(1В)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил[ бензамид
Еще более предпочтительным соединением является 3-{[(2В)-4метилморфолин-2-ил]метокси[-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид.
Также предпочтительными соединениями являются:
Транс Изомер 2; 3-{[3-гидроксибутан-2-ил]окси[-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-Ъ1-{ (1В.)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил[ бензамид;
Транс Изомер 1; 3-{[3-гидроксибутан-2-ил]окси[-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-Ы-{(1 В)- 1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил[ бензамид;
Транс Изомер 1; 3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-[[3-гидроксибутан-2ил]окси}-Ы-{ (1В.)- 1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил[ бензамид;
Цис Изомер 1, 3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[3-гидроксибутан-2-ил]окси[Т'1-{(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид;
Цис Изомер 2, 3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[3-гидроксибутан-2-ил]окси[Т'1-{(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид;
Транс Изомер 2; 3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-[[3-гидроксибутан-2ил]окси[-Ц-{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил[ бензамид;
Цис Изомер 1; 3-[(3-гидроксибутан-2-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)Ц-{(1К)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил [бензамид;
Цис Изомер 2, 3-[(3-гидроксибутан-2-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)Ν-{( 1В.)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил [бензамид,
Цис Изомер 1, 3-[(3-гидроксибутан-2-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)Ν-{( 1В.)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил[ бензамид;
Цис Изомер 2; 3-[(3-гидроксибутан-2-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)N-{(1 К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил [бензамид.
Еще более предпочтительным соединением является цис-изомер 1: 3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[3гидроксибутан-2-ил]окси}-Ы-{(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид.
Следует понимать, что настоящее изобретение также относится к любой комбинации предпочтительных вариантов осуществления, описанных выше.
Синтез соединений общей формулы (1)/(1а) настоящего изобретения
Соединения общей формулы (I) со значениями В!-В3 и А согласно определению для общей формулы (I) можно синтезировать в соответствии с общей методикой, изображенной на схеме 1, исходя из синтонов формулы (II) или (IV) соответственно.
По аналогии, соединения общей формулы Ца) со значениями В1-В3 и А согласно определению для общей формулы Ца), можно синтезировать в соответствии с общей методикой, изображенной на схеме 1, исходя из синтонов формулы (II) или (IV;·!) соответственно. Промежуточные соединения, изображенные на схемах 2 и 3, содержащие сложноэфирный фрагмент -С(О)ОВ', называются сложным метиловым, этиловым или пропиловым эфиром, соответственно (В': метил, этил, пропил).
- 62 032312
Карбоновую кислоту формулы (II) можно подвергать реакции с амином формулы (III) способами, известными специалистам в данной области техники, с получением соединений общей формулы (I).
Реакция протекает, поскольку, например, карбоновую кислоту формулы (II) активируют реагентами, такими как дициклогексилкарбодиимид (ОСС), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (ΕΌΠ), Ν-гидроксибензотриазол (НОВТ), гексафторфосфат №[(диметиламино)-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-3-илокси)метилиден]-Ы-метилметанаминия (НАТИ) или пропилфосфоновый ангидрид (Т3Р). Например, реакция с НАТи протекает в инертном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, дихлорметан или диметилсульфоксид, в присутствии подходящего амина формулы (III) и третичного амина (такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин) при температурах между -30 и 60°С.
Также карбоновую кислоту формулы (II) можно превратить в соответствующий хлорангидрид карбоновой кислоты с помощью хлорангидрида неорганической кислоты (такого как пентахлорид фосфора, трихлорид фосфора или тионилхлорид), и затем в целевые соединения общей формулы (I), в пиридине или инертном растворителе (таком как Ν,Ν-диметилформамид), в присутствии подходящего амина формулы (III) и третичного амина (например, триэтиламина) при температурах между -30 и 60°С.
Полностью по аналогии, карбоновую кислоту формулы (II) можно подвергать реакции с амином формулы (Ша) способами, известными специалистам в данной области техники, с получением соединений общей формулы (Ьа).
Подобным образом, соединения общей формулы (I) можно получить из сложных пинаколовых эфиров бороновой кислоты общей формулы (IV) по реакции с бромтиазолами формулы (V) способами, известными специалистам в данной области техники, в подходящем растворителе (таком как, например, Ν,Ν-диметилформамид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметоксиэтан и необязательно вода) и при добавлении основания (такого как триэтиламин, калий карбонат, карбонат цезия) и смеси катализаторлиганд, например, ацетата палладия(П)/трифенилфосфина, тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия(П) при температурах между 10 и 120°С.
По аналогии, соединения общей формулы Ца) можно получить из сложных пинаколовых эфиров бороновой кислоты общей формулы (IV;·!) по реакции с бромтиазолами формулы (V).
Карбоновые кислоты общей формулы (II), например, можно получить из сложных эфиров формулы (VI) путем омыления указанных сложных эфиров в подходящем растворителе или смеси растворителей (как, например, метанол, этанол или тетрагидрофуран) при добавлении водного раствора гидроксида щелочного металла, например, гидроксида натрия или гидроксида лития, при температурах между 10 и 60°С (схема 2).
Подобным образом, карбоновые кислоты формулы (XII) можно получить из сложных эфиров формулы (X) (схема 3), а карбоновые кислоты формулы (XX) -из сложных эфиров формулы (XXI) (схема 4).
Альтернативно, карбоновые кислоты формулы (II) можно получить из нитрилов формулы (XXXIV) путем гидролиза указанных нитрилов в подходящем растворителе или смеси растворителей (как, например, диметилсульфоксид или этанол) при добавлении водного раствора гидроксида щелочного металла, например, гидроксида натрия, при температурах между 80 и 130°С (схема 5).
Соединения общей формулы (VI) можно получить из сложных пинаколовых эфиров бороновой кислоты общей формулы (IX) по реакции с бромтиазолами общей формулы (V) (схема 2), аналогично синтезу соединений формулы (I) из соединений формулы (IV).
Подобным образом, соединения формулы (VII) можно получить из сложных пинаколовых эфиров бороновой кислоты формулы (VIII) и бромтиазолов формулы (V) (схема 2).
Альтернативно, соединения общей формулы (VI) можно получить из фенолов общей формулы (VII) по реакции с электрофилами В2-ЬС (Ьб: уходящая группа) общей формулы (XXIV) (схема 2) способами, известными специалистам в данной области техники, в подходящем растворителе (таком как, например, Ν,Ν-диметилформамид, ацетонитрил, ацетон, диметилсульфоксид) в присутствии основания (как, например, карбонат калия и карбонат цезия) при температурах между 10 и 120°С.
Подходящая уходящая группа может включать, например, хлор, бром, йод, метансульфонилокси, птолуолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси или нонафторбутансульфонилокси.
Кроме того, фенолы общей формулы (VII) можно подвергнуть реакции со спиртами В2-ЬО (ЬО: ОН) с получением соединений общей формулы (VI) (схема 2) способами, известными специалистам в данной области техники, в подходящем растворителе (таком как, например, дихлорметан или тетрагидрофуран) в присутствии трифенилфосфина и диизопропилазодикарбоксилата при температурах между -20 и 40°С.
Альтернативно, соединения общей формулы (VI) можно получить из фенолов общей формулы (VII) по реакции с оксиранами общей формулы (XXV) (схема 2) в качестве электрофилов (где В'', В''' независимо могут представлять собой Н или С1-С4-ралкил) способами, известными специалистам в данной области техники, в подходящем растворителе (таком как, например, Ν,Ν-диметилформамид, ацетонитрил или диметилсульфоксид) в присутствии основания (как, например, карбонат калия или карбонат цезия) при температурах между 10 и 120°С.
Подобным образом, как описано выше, соединения формулы (X) можно получить из сложного эфи
- 63 032312 ра 3-бром-5-гидроксибензойной кислоты формулы (XXVI) и соединений формулы (XXIV) или формулы (XXV), соответственно (схема 2).
Кроме того, соединения формулы (VI) также можно получить из арилбромидов общей формулы (XXVIII) по реакции с гетероароматическим спиртом формулы (XXIV) (ЬС: ОН, К2: 5-10-членная гетероароматическая система) способами, известными специалистам в данной области техники, в подходящем растворителе (таком как, например, Ы-метил-2-пирролидинон) в присутствии основания (как, например, карбонат калия или карбонат цезия) и хлорида меди(Е) при нагревании реакционной смеси в микроволновой печи, при температурах между 100 и 220°С (схема 2).
После обработки реакционной смеси и очистки может произойти так, что следуя описанной методике вместо упомянутого ранее сложного эфира формулы (VI) получают карбоновую кислоту общей формулы (II).
Соединения общей формулы (XXXIV) можно получить из арилфторидов формулы (XXXII) по реакции со спиртами К2-ОН общей формулы (XXXIII) (схема 5) способами, известными специалистам в данной области техники, в подходящем растворителе (таком как, например, Ν,Ν-диметилформамид) в присутствии основания (например, гидрида натрия) при температурах между 10 и 80°С.
Соединения общей формулы (XXXII) можно получить из сложных пинаколовых эфиров бороновой кислоты общей формулы (XXXI) по реакции с бромтиазолами формулы (V) (схема 5), аналогично синтезу соединений формулы (I) из соединений формулы (IV).
Соединения общей формулы (IV) можно получить из арилбромидов общей формулы (XI) по реакции с бис-(пинаколато)дибораном (схема 3) в подходящем растворителе (таком как, например, 1,4диоксан) в присутствии ацетата калия и катализатора (как, например, комплекс дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) - дихлорметан или [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)) при температурах между 60 и 100°С.
По аналогии, соединения общей формулы (ГУа) можно получить из арилбромидов общей формулы (Иа).
Подобным образом, соединения формулы (IX) можно получить из арилбромидов общей формулы (X), равно как и соединения общей формулы (VIII) можно получить из сложных эфиров 3-бром-5гидроксибензойной кислоты формулы (XXVI) (схема 2).
Подобным образом, соединения общей формулы (XXXI) можно получить из арилбромидов общей формулы (XXX) (схема 5).
Соединения общей формулы (XI) можно получить из карбоновых кислот общей формулы (XII) по реакции с аминами общей формулы (III) (схема 3), аналогично синтезу соединений формулы (I) из карбоновых кислот формулы (II) и аминов формулы (III).
По аналогии, соединения общей формулы ^Ы) можно получить из карбоновых кислот общей формулы (XII) по реакции с аминами общей формулы (Ша).
Соединения общей формулы (XXVШ) можно получить из арилбромидов общей формулы (XXVII) по реакции с тиазолами формулы (XXIX) (Ме!: например, трибутилстаннанил) способами, известными специалистам в данной области техники, в подходящем растворителе (таком как, например, Ν,Νдиметилформамид) и при добавлении основания (как, например, карбонат калия или карбонат цезия) и смеси катализатор-лиганд (например, ацетата палладия(П)/трифенилфосфина, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0)) при температурах между 40 и 120°С (схема 2).
Амины общей формулы (Ша) можно получить из сульфинамидов общей формулы (XIII) или (XIV) способами, известными специалистам в данной области техники, в подходящем растворителе (таком как, например, метанол, 2-пропанол, диэтиловый эфир) и при добавлении кислоты (как, например, хлористоводородная кислота) с подходящими концентрациями (например, 4 М в диоксане, 3 М в 2-пропаноле, 2 М в диэтиловом эфире, 12 М в воде) при температурах между 0 и 40°С (схема 4). Амины общей формулы (Ша) можно получить в виде моно-, бис- или трис-соли (как, например, гидрохлорид/дигидрохлорид). Альтернативно, соль амина можно превратить в свободное основание способами, известными специалистам в данной области техники.
Амины общих формул (III) и (Ша) можно применять в виде свободных оснований или солей неопределенного стехиометрического состава в соответствии с, но не ограничиваясь, способами синтеза, раскрытыми в данном изобретении, с получением соединений общей формулы (^/^а) и общей формулы ^)/^).
Сульфинамиды общей формулы (XIII) можно получить из кетонов общей формулы (XVII), которые превращают ш кйн в сульфинимиды общей формулы (XV) способами, известными специалистам в данной области техники, в подходящем растворителе (таком как, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран) и при добавлении этилата титанаЦ’Х) и (8)-2-трет-бутилсульфинамида при температурах между 10 и 80°С. Сульфинимиды (XV) можно непосредственно превратить в сульфинамиды формулы (XIII) способами, известными специалистам в данной области техники, в подходящем растворителе (таком как, например, тетрагидрофуран) и добавляя Ь-селектрид при температурах между -80 и -70°С (схема 4).
Сульфинамиды общей формулы (XIV) можно получить из альдегидов общей формулы (XVIII), ко
- 64 032312 торые превращают в сульфинимиды общей формулы (XVI) способами, известными специалистам в данной области техники, в подходящем растворителе (таком как, например, дихлорэтан) и при добавлении сульфата меди(П) и (В)-2-трет-бутилсульфинамида при температурах между 10 и 80°С. Сульфинимиды (XVI) можно превратить в сульфинамиды формулы (XIV) способами, известными специалистам в данной области техники, в подходящем растворителе (таком как, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир) и добавляя реактив Гриньяра В3МдК (X: С1, Вг) при температурах между -70 и -20°С (схема 4).
Амины, которые имеют стереохимию, противоположную стереохимии, описанной для аминов общей формулы (Ша), можно синтезировать путем, аналогичным описанному для аминов (Ша), исходя из кетона (XVII) и используя (В)-2-трет-бутилсульфинамид взамен (8)-2-трет-бутилсульфинамида.
Аналогичным образом, продукты можно получить, исходя из альдегида (XVIII) и используя (8)-2трет-бутилсульфинамид взамен (В)-2-трет-бутилсульфинамида.
Кетоны общей формулы (XVII) можно получить из амидов Вайнреба общей формулы (XIX) способами, известными специалистам в данной области техники, в подходящем растворителе (таком как, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир или толуол) и добавляя реактив Гриньяра В3МдК (X: С1, Вг, I) при температурах между -20 и 0°С (схема 4).
Подобным образом, кетоны общей формулы (XVII) можно получить из нитрилов общей формулы (XXII) и реактива Гриньяра В3МдК (X: С1, Вг, I).
Кроме того, кетоны общей формулы (XVII) можно получить из галогенидов общей формулы (XXIII) (На1: С1, Вг) способами, известными специалистам в данной области техники, в подходящем растворителе (таком как, например, Ν,Ν-диметилформамид), добавляя трибутил(1-этоксивинил)олово и катализатор (как, например, дихлорбис-(трифенилфосфин)палладий(П)) при температурах между 40 и 100°С, и затем расщепляя промежуточное соединение - енольный эфир в кислых условиях (таких как, например, водная хлористоводородная кислота), в подходящем растворителе (как, например, тетрагидрофуран) при температурах между 10 и 40°С (схема 4).
Амиды Вайнреба общей формулы (XIX) можно получить из карбоновых кислот общей формулы (XX) и Ν-метоксиметанамина путем, аналогичным описанному для амидов формулы (I) из карбоновых кислот формулы (II).
Альдегиды общей формулы (XVIII) можно получить из амидов формулы (XIX) с помощью способов восстановления, которые известны специалистам в данной области техники, в подходящем растворителе (таком как, например, тетрагидрофуран) и с добавлением восстановителя (как, например, алюмогидрид лития) при температурах между -80 и -70°С (схема 4).
Бромтиазолы общей формулы (V) можно получить из аминотиазолов формулы (XXXV) способами, известными специалистам в данной области техники, в подходящей реакционной среде (как, например, водная бромистоводородная кислота/нитрит натрия, бромид меди(П)/трет-бутилнитрит) в ацетонитриле или Ν,Ν-диметилформамиде при температурах между 0 и 40°С (схема 4).
Кроме того, соединения общих формул 51. Ша, ГУа и XIа можно получить непосредственно из их рацемических, соответственно диастереоизомерных смесей - соединений общих формул I, III, IV и XI путем разделения указанных смесей, используя способы, известные специалисту в данной области техники (как, например, препаративная хиральная ВЭЖХ).
Схема 1
- 65 032312
Схема 2
Схема 3
- 66 032312
Схема 4
Схема 5
Экспериментальный раздел
Иллюстративные тестовые эксперименты, описанные в данном документе, служат для иллюстрации настоящего изобретения и изобретение не ограничено приведенными примерами.
В приведенной ниже таблице перечислены сокращения, используемые в данном параграфе и в разделе Примеры.
Сокращение Значение
Сз2СО3 Карбонат цезия
Си(1)С1 Хлорид медиЦ)
прибл Приблизительно
БСЕ 1,2-Дихлорэтан
дхм Дихлорметан
ϋΙΑΟ Диизопропил азодикарбоксилат
ЫРЕА Ы-Этил-М-иэопропил пропан-2-амин
ϋΙΑΟ Диизопропил азодикарбоксилат
ϋΜΑ Диметил ацетамид
ϋΜΑΡ ЧЫ-Диметилпиридин-Чамин
ДМФА Ν,Ν-Диметилформамид
ДМСО Диметилсульфоксид
ЦП Целевой продукт
ЭА Этилацетат
ΕΕϋ(} М-Этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин
ЕЮАс Этилацетат
ЕЮН Этанол
Е(2О Диэтиловый эфир
ч Час(-ы)
- 67 032312
идти Гексафторфосфат И-[(диметиламино)(ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5- Ь1пиридин-3-илокси)метилен1-Т4-метилметанаминия
НВг Бромоводород
НС1 Хлористоводородная кислота
ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография
ΙΡΑ 2-Пропанол
1РС Междуоперационная проверка
К2СО3 Карбонат калия
ΚΟίΒιι 2-Метилпропан-2-олят калия
ЖХ-МС Жидкостная хроматография - масс-спектрометрия
ЖХМС Жидкостная хроматография - масс-спектрометрия
ион Гидроксид лития
м Молярная
μ\ν Микроволновый
МеСИ Ацетонитрил
МеОН Метанол
Мй8О4 Сульфат магния
МИН Минута(-ы)
н Нормальная
ΝβΒΗ4 Тетрагидроборат натрия
Иа2СО3 Карбонат натрия
№Н Гидрид натрия
ЫаНСО3 Бикарбонат натрия
1Ча1 Йодид натрия
ΝαΟΗ Гидроксид натрия
Иа25О4 Сульфат натрия
νη4ο Хлорида аммония
ΝΜΡ Н-Метил-2-пирролидинон
ЯМР Ядерная магнитно-резонансная спектроскопия
РНСЬ(РР113)2 Дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П)
р<царрГ)С12 Г1,1 -Бис(дифенилфосфино)ферроцен1дихлорпалладий(П)
Рй(йРрГ)С12 С Н2С12 Комплекс дихлорид 1,1'- бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан
РРйз Трифенилфосфин
М.д. Миллионные доли
кт Комнатная температура
в.у. Время удержания
В.у. Время удержания
насыщ. Насыщенный
ив Исходное вещество
8ТАВ Триацетоксиборгидрид натрия
ТЗР Пропилфосфоновый ангидрид
ΤΒΑΙ Иодид тетра-И-бутиламмония
ТВМЕ 7/>ет-бутилметиловый эфир
ТЕА Триэтиламин
ТФУ Трифторуксусная кислота
ТГФ Т етрагидрофуран
ТМ8-Вг Триметилсилилбромид
- 68 032312
Методы анализа
ЖХ-МС, метод А: рутинный высокоскоростной анализ.
Колонка 8ире1со А$сепН$ Ехргезз 2.1 х 30 мм, 2.7 мкм
Доступно на М814, М817, М818 иМ819
Темп. колонки 40°С
Подвижная фаза А, Вода + 0 1% Муравьиной кислоты
В, Ацетонитрил + 0 1% Муравьиной кислоты
Градиент Время (мин) % органического компонента
0 5
1.5 100
16 100
1.61 5
Скорость потока 1 мл/мин
Объем ВВОДИМОЙ пробы 3 мкл
Детектирование
Сигнал УФ 215
ΡϋΑ Спектр Диапазон: 210-420 нм, шаг: 1 нм (Не М814, имеет детектор одной длины волны)
М8О Настройки сигнала Сканирование положит. (ЗЫтадги) 100-1000 Сканирование положит. (М814): 130-850
ЖХ-МС, метод В: рутинный высокоскоростной анализ.
Колонка \Уа1егз АЙапйз ЦС18 2.1 х 50 мм, 3 мкм
Доступно на М811, М814, М817, М818 и М819
Темп колонки 40°С
Подвижная фаза А, Вода + 0 1% Муравьиной кислоты
В, Ацетонитрил + 0.1% Муравьиной кислоты
Градиент Время (мин) % органического компонента
0.00 5
2.50 100
2.70 100
2.71 5
3.50 5
Скорость потока 1 мл/мин
Объем вводимой пробы 3 мкл
Детектирование
Сигнал УФ 215
РОА Спектр Диапазон: 210-420 нм, шаг: 1 нм (Не М814, имеет детектор одной длины волны)
М8О Настройки сигнала Сканирование положит. (ЗЫтадги): 100-1000 Сканирование положит (М814) 130-850
- 69 032312
ЖХ-МС, метод С: рутинный высокоскоростной анализ при высоком рН.
Колонка РЬепошепех Οίΐηίηί-ΝΧ С18 2.0 х 50 мм, 3 мкм
Доступно на М810
Темп, КОЛОНКИ 40°С
Подвижная фаза А, 2 мМ бикарбонат амм., забуференный до рНЮ
В, Ацетонитрил
Градиент Время(мин) % органического компонента
0.00 1
1.80 100
2.10 100
2.30 1
3.50 1
Скорость потока 1 мл/мин
Объем вводимой 3 мкл
пробы
Детектирование
Сигнал УФ 215
РОА Спектр Диапазон: 210-420 нм, шаг: 1 нм
М8О Настройки сигнала Сканирование положит : 150-850
ЖХ-МС, аналитический метод Ό.
Колонка \Уа1егз Айапнз ФС18 2.1 х 100 мм, 3 мкм
Доступно на М811, М817, М818 и М819
Темп, колонки 40°С
Подвижная фаза А, Вода + 0.1% Муравьиной кислоты
В, Ацетонитрил + 0.1% Муравьиной кислоты
Градиент Время (мин) % органического компонента
0 00 5
5.00 100
5.40 100
5 42 5
7.00 5
Скорость потока 0.6 мл/мин
Объем вводимой пробы 3 мкл
Детектирование
Сигнал УФ215
РОА Спектр Диапазон: 210-420 нм, шаг: 1 нм
Μ8ϋ Настройки сигнала Сканирование положит. 100-1000
- 70 032312
ЖХ-МС, аналитический метод Е: высокое рН.
Колонка Рйепотепех Оегшгн -ΝΧ С18 колонка 2.0 хЮО мм, 3 мкм
Доступно на М510
Темп, колонки 40°С
Подвижная фаза А, 2 мМ бикарбонат амм., забуференный до рНЮ
В, Ацетонитрил
Градиент Время(мин) % органического компонента
0.00 5
5.50 100
5.90 100
5.92 5
7.00 5
Скорость потока 0.5 мл/мин
Объем ВВОДИМОЙ пробы 3 мкл
Детектирование
Сигнал УФ 215
РОЛ Спектр Диапазон: 210-420 нм, шаг: 1 нм
мж Настройки сигнала Сканирование положит: 100-1000
ЖХ-МС, аналитический метод Е.
Колонка Рйепошепех ΚίηβΙίχ-ΧΒ С18 2.1 х 100 мм, 1,7 мкм
Доступно на М801
Темп, колонки 40°С
Подвижная фаза А, Вода + 0.1% Муравьиной кислоты
В, Ацетонитрил + 0 1% Муравьиной кислоты
Градиент Время(мин) % органического компонента
0.00 5
5.30 100
5.80 100
5.82 5
7.00 5
Скорость потока 0.6 мл/мин
Объем вводимой пробы 1 мкл
Детектирование
Сигнал УФ 215
РОЛ Спектр Диапазон: 200-400 нм, шаг: 1 нм
мж Настройки сигнала Сканирование положит : 150-850
Аналитическая ЖХМС, метод 1, низкое рН.
Прибор: \Уа1егк ЛссцЩу иРЬСМ8 8тд1еОиаб; колонка: ЛссцЩу ИРЬС ВЕН С18 1.7 50x2.1 мм; элюент А: вода + 0.1 об.% муравьиной кислоты (99%), элюент В: ацетонитрил; градиент: 0-1.6 мин 1-99% В, 1.6-2.0 мин 99% В; поток 0.8 мл/мин; температура: 60°С; ОАО сканирование: 210-400 нм.
Аналитическая ЖХМС, метод 2, высокое рН.
Прибор: \Уа1егк Асдийу иРЬСМ8 8т§1еОиаб; колонка: Асдийу ИРЬС ВЕН С18 1.7 50x2.1 мм; элю
- 71 032312 ент А: вода + 0.2 об.% водного аммиака (32%), элюент В: ацетонитрил; градиент: 0-1.6 мин 1-99% В, 1.62.0 мин 99% В; поток 0.8 мл/мин; температура: 60°С; ΌΆΌ сканирование: 210-400 нм.
Методы хирального анализа.
Метод Тип (СОЛОНКИ Скорость потока (мл/мин) Длина волны детектора (нм) Изократические условия
1 Ату-С (4.6 мм х 250 мм, 5 мкм) 4 210-400 20:80 МеОН/СО2
2 Ьих СЗ (4.6 мм х 250 мм, 5 мкм) 4 210-400 2:8 МеОН/СО2 (0.1 об.%/об. ΝΗ})
3 Ьих С4 (4.6 мм х 250 мм, 5 мкм) 4 210-400 25:75 МеОН/СО2
4 Ьих С4 (4.6 мм х 250 мм, 5 мкм) 1 210-400 50:50 Гептан/1РА (БЕА добавлен в качестве модификатора)
5 Ату-С (4 6 мм х 250 мм, 5 мкм) 4 210-400 25:75 Е(ОН/СО2 (0.1 об.%/об. ΝΗ3)
6 Ьих С1 (4.6 мм х 250 мм, 5 мкм) 4 210-280 3:7 МеОН/СОз (0.1 об %/об БЕА)
7 Ату-С (4 6 мм х 250 мм, 5 мкм) 21 210-400 25:75 МеОН/СО2 (0.1 об.%/об. ΝΗ3)
8 Ату-С (4.6 мм х 250 мм, 5 мкм) 4 210-400 40:60 ЕЮН/СО2 (0.1 об.%/об. ΝΗ3)
9 Ату-С (4.6 мм х 250 мм, 5 мкм) 1 254 60:40 Гептан/ΙΡΑ (0.1 об.%/об. ΝΗ3)
10 Ату-С (4.6 мм х 250 мм, 5 мкм) 4 210-400 35:65 МеОН/СО2 (0.1 об.%/об. ΝΗ3)
11 Ьих С1 (4.6 мм х 250 мм, 5 мкм) 1 220 70:30 Гептан/ΕίΟΗ (0.1 об.%/об. БЕА)
12 Ьих С1 (4.6 мм х 250 мм, 5 мкм) 1 220 40:60 Гептан/ЕЮН (0.1 об.%/об. БЕА)
13 Ату-С (4 6 мм х 250 мм, 5 мкм) 4 210-400 30:70 МеОН/СО2 (0.1 об.%/об. ΝΗ})
14 Ату-С (4.6 мм х 250 мм, 5 мкм) 4 210-400 20 30МеОН/СО2 (0.1 об.%/об. ΝΗ1)
15 Ату-С (4,6 мм х 250 мм, 5 мкм) 4 210-400 25:75 МеОН/СОг (0.1 об.%/об. ΝΗ3)
16 Ату-С (4 6 мм х 250 мм, 5 мкм) 4 210-400 От 10:90 до 50:50 МеОН/СО2 (0 1 об.%/об ΝΗ3)
Методы аналитической хиральной ВЭЖХ.
Метод А.
Прибор: АдПеп1 НРЬС 1260; колонка: СЫга1рак ΣΕ 3 мк 100x4,6 мм; элюент А: третбутилметиловый эфир + 0.1 об.% диэтиламина (99%); элюент В: этанол; изократический режим: 95%А + 5%Ό; поток 1.4 мл/мин; температура: 25°С; ΌΆΌ 325 нм.
Метод В.
Прибор: АдПеп!: 1260, СКФХ-модуль Аигога; колонка: СЫга1рак ГР 5 мкм 10054.6 мм; элюент А: СО2, элюент В: этанол; изократический режим: 16%В; поток 4.0 мл/мин; температура: 37.5°С; ВРЯ: 100 бар; М\УЭ @ 254 нм.
Метод С.
Прибор: Ад11еп1 НРЬС 1260; колонка: СЫга1рак I’ 3 мк 100x4,6 мм; элюент А: гексан; элюент В: 2пропанол; изократический режим: 70%А+30%В; поток 1.0 мл/мин; температура: 25°С; ΌΑΟ @ 254 нм.
Метод Ό.
Прибор: Ад11еп1 НРЬС 1260; колонка: СЫга1рак I’ 3 мк 100x4,6 мм; элюент А: гексан + 0.1 об.% диэтиламина (99%); элюент В: этанол; изократический режим: 80%А+20%В; поток 1.0 мл/мин; температура: 25°С; ΌΑΌ 254 нм.
Метод Е.
Прибор: Ад11еп1 НРЬС 1260; колонка: СЫга1рак I’ 3 мк 100x4,6 мм; элюент А: гексан + 0.1 об.% диэтиламина (99%); элюент В: этанол; изократический режим: 50%А+50%В; поток 1.4 мл/мин; температура: 25°С; ΌΑΌ 254 нм.
Метод Р.
Прибор: АдПеп!: 1260, Аигога СКФХ-модуль; колонка: ΕυΝΑ ШЫС 5 мкм 100x4.6 мм; элюент А: СО2, элюент В: метанол + 0.2 об.% диэтиламина (99%); изократический режим: 20%В; поток 4.0 мл/мин; температура: 37.5°С; ВРЯ: 100 бар; М\УЭ @ 254 нм.
Метод С.
Прибор: АдПеп! НРЬС 1260; колонка: СЫга1рак ΣΡ 3 мк 100x4.6 мм; элюент А: вода, элюент В: ацетонитрил; изократический режим: 70%А + 30%В; поток 1.4 мл/мин; температура: 25°С; М\УЭ @ 220 нм.
Методы очистки.
Хроматографическая система Вю!аде Иокга™ с использованием предварительно заправленных си- 72 032312 ликагелем и предварительно заправленных модифицированных силикагелем картриджей. Препаративная ВЭЖХ, метод А: высокое рН.
Колонка \Уа1ега ХЬпбуе С18 30 х 100 мм, 10 мкм
Доступно на Сйзоп 3 и 01150115
Темп, колонки Комнатная температура
Подвижная фаза А, Вода+ 0.2% Гидроксида аммония
В, Ацетонитрил + 0.2% Гидроксида аммония
Градиент Время (мин) % органического компонента
0 5
2.5 5
16.05 95
18.2 95
19 1 5
20 5
Скорость потока 40 мл/мин
Объем вводимой Пробы 1500 мкл
Детектирование
Сигнал УФ 215
Препаративная ВЭЖХ, метод В: низкое рН.
Колонка \Уа1ег$ Кипйге С18 30 х 100 мм, 10 мкм
Доступно на \¥а1егз02
Темп, колонки Комнатная температура
Подвижная фаза А, Вода + 0.1% Муравьиной кислоты
В, Ацетонитрил + 0.1% Муравьиной кислоты
Градиент Время (мин) % органического компонента
0 5
2 5
2.5 10
14.5 100
15.5 100
16 5
17 5
Скорость потока 40 мл/мин
Объем вводимой Пробы 1500мкл
Детектирование
Сигнал УФ 215
Методы препаративной ВЭЖХ.
Препаративная ВЭЖХ, метод 1.
Система: \Уа1ег5 аиФрипйсайоп куйет: Ритр 2545, 8атр1е Мападег 2767, СЕО, ΌΑΌ 2996, ЕЬЖ 2424, 5>0Э; колонка: УВид^е С18 5 мкм 100x30 мм; растворитель: А=Н2О + 0.1 об.% муравьиной кислоты (99%), В=ацетонитрил; градиент: 0-8 мин 10-100% В, 8-10 мин 100% В; поток: 50 мл/мин; температура: комнатная темп.; раствор: Макс. 250 мг/макс. 2.5 мл ДМСО или ДМФА; инжекция: 1x2.5 мл; детектирование: диапазон сканирования ΌΑΌ 210-400 нм; МС ЕМ+, ЕМ-, диапазон сканирования 160-1000
- 73 032312 т/ζ.
Препаративная ВЭЖХ, метод 2.
Система: \Уа1ег5 анЮрипПсайоп зуЧет: Ритр 2545, 8атр1е Мападег 2767, СЕО, ЭАЭ 2996, ЕЬ8Э 2424, 80Э; колонка: ХВпдйе С18 5 мкм 100x30 мм; растворитель: А=Н2О + 0.1 об.% аммиака (99%), В=Ацетонитрил; градиент: 0-8 мин 10-100% В, 8-10 мин 100% В; поток: 50 мл/мин; температура: комнатная темп.; раствор: Макс. 250 мг/макс. 2.5 мл ДМСО или ДМФА; инжекция: 1x2.5 мл; детектирование: диапазон сканирования ОАЭ 210-400 нм; МС Е8Н. Е8Е. диапазон сканирования 160-1000 т/ζ.
Методы хиральной очистки.
Метод Тип колонки Скорость потока (мл/мин) Длина волны детектора (нм) Изократические условия
1 Ату-С (20 мм х 250 мм, 5 мкм) 50 210 20:80 МеОН/СО2
2 Ьих СЗ (21 2 мм х 250 мм, 5 мкм) 50 210 20:80 МеОН/СОг (0.1 об.%/об. ΝΗ3)
3 Ьих С4 (20 мм х 250 мм, 5 мкм) 50 210 25 :75 МеОН/СО2
4 Ьих С4 (20 мм х 250 мм, 5 мкм) 21 212 50:50 Гептан/1РА (ОБА добавлен в качестве модификатора)
5 Ату-С (20 мм х 50 210 25:75 ЕЮН/СО2
250 мм, 5 мкм)
6 Ьих С1 (20 мм х 250 мм, 5 мкм) 50 215 25:75 МеОН/СО2 (0.1 об.%/об. БЕА)
7 Ату-С (20 мм х 250 мм, 5 мкм) 50 210 25:75 МеОН/СОз <0.1 об %/об. ΝΗ3)
8 Ату-С (20 мм х 250 мм, 5 мкм) 50 210 40:60 ЕЮН/СО2 (0.1 об.%/об. ΝΗ3)
9 Ату-С (20 мм х 250 мм, 5 мкм) 42 210 70 30 Гептан/ΙΡΑ (0 1 об.%/об. ΝΗ3)
10 Ату-С (20 мм х 250 мм, 5 мкм) 50 220 35:65 МеОН/СО2 (0 1 об.%/об. ΝΗ3)
11 Ьих С1 (20 мм х 250 мм, 5 мкм) 21 220 70:30 Гептан/ЕЮН (0.1 об.%/об. ОЕА)
12 Ьих С1 (20 мм х 250 мм, 5 мкм) 21 220 50:50 Гептан/ЕЮН (0.1 об.%/об ОЕА)
13 Ату-С (20 мм х 250 мм, 5 мкм) 50 210 25 75 МеОН/СО2 (0.1 об.%/об. ΝΗ3)
14 Ату-С (20 мм х 250 мм, 5 мкм) 50 210 15:85 МеОН/СО2 (0.1 об.%/об ΝΗ,)
15 Ату-С (20 мм х 250 мм, 5 мкм) 50 215 25 75 МеОН/СО2 (0.1 об.%/об. ΝΗ3)
Методы препаративной хиральной ВЭЖХ.
Метод А.
Прибор: ЬаЬотаИс НЭ5000, ЬаЬосогй-5000; СПзоп ОХ-241, ЬаЬсо1 Уапо 4000; колонка: СЫга1рак ГЕ 5 мк 250x30 мм; элюент А: этанол + 0.1 об.% диэтиламина (99%); элюент В: трет-бутилметиловый эфир; изократический режим: 5%А+95%В; поток 50.0 мл/мин; УФ 325 нм.
Метод В.
Прибор: 8ер1а1ес: Ргер 8ЕС100; колонка: СЫга1рак ГО 5 мкм 250x30 мм; элюент А: СО2, элюент В: этанол; изократический режим: 16%В; поток 100.0 мл/мин; температура: 40°С; ВРЯ: 150 бар; М\УЭ @ 254 нм.
Метод С.
Прибор: АД1еп1 Ргер ВЭЖХ 1200, колонка: СЫга1рак I’ 5 мк 250x20 мм; элюент А: гексан; элюент В: 2-пропанол; изократический режим: 70%А+30%В; поток 15.0 мл/мин; УФ @ 254 нм.
Метод Ό.
Прибор: ЬаЬотаИс НЭ5000, ЬаЬосогй-5000; О1коп ОХ-241, ЬаЬсо1 Уапо 4000, колонка: СЫга1рак I’ 5 мк 250x30 мм; элюент А: гексан + 0.1 об.% диэтиламина (99%); элюент В: этанол; изократический режим: 80%А+20%В; поток 50.0 мл/мин; УФ 254 нм.
Метод Е.
Прибор: ЬаЬотаИс НЭ5000, ЬаЬосогй-5000; О1коп ОХ-241, ЬаЬсо1 Уапо 4000, колонка: СЫга1рак I’ 5 мк 250x30 мм; элюент А: гексан + 0.1 об.% диэтиламина (99%); элюент В: этанол; изократический режим: 70%А+30%В; поток 50.0 мл/мин; УФ 254 нм.
Метод Е.
Прибор: 8ер1а1ес: Ргер 8ЕС100; колонка: ЬИМА ШИС 5 мкм 250x30 мм; элюент А СО2, элюент В: метанол + 0.5 об.% аммиака (32%); изократический режим: 20%В; поток 100.0 мл/мин, температура: 40°С; ВРЯ: 90 бар; @ 254 нм.
- 74 032312
Примеры
Присвоение названий примерам и промежуточным соединениям выполняли с использованием программного обеспечения ДСП от АСП/ЬЛБ8 или программного обеспечения Магут от СНстЛхоп.
Время реакций либо явно указано в протоколах экспериментального раздела, либо реакции проводили до завершения. За протеканием химических реакций наблюдали и их завершение оценивали с использованием методов, хорошо известных специалисту в данной области техники, таких как тонкослойная хроматография, например, на пластинах, покрытых силикагелем, или ЖХМС методы.
Промежуточное соединение 1: метил 3-бром-5-гидроксибензоат о
он
Раствор 3-бром-5-гидроксибензойной кислоты (47.7 г, 0.22 моль) и ацетилхлорида (31.5 мл, 0.44 моль) в метаноле (500 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 16 ч. ТСХ анализ указывал на полное превращение в один продукт. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 49.9 г (выход 98%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка, используемого без дополнительной очистки на следующей стадии.
'|| ЯМР (250 МГц, хлороформ-й): δ [м.д.] 7.74 (ΐ, 1=1.5 Гц, 1Н), 7.46 (йй, 1=2.4, 1.3 Гц, 1Н), 7.25-7.16 (т, 1Н), 5.57 (8, 1Н), 3.92 (8, 3Н).
Промежуточное соединение 2: метил 3-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензоат
Метил 3-бром-5-гидроксибензоат (26 г, 112.5 ммоль), бис-(пинаколато)диборан (31.4 г, 123.8 ммоль) и ацетат калия (33.1 г, 337.6 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (450 мл) и раствор дегазировали потоком азота в течение 10 мин. Добавляли Рй(йрр£)С12.СН2С12 (4.6 г, 5.62 ммоль) и полученный раствор дегазировали потоком азота в течение еще 5 мин перед тем, как реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит® и концентрировали в вакууме с получением коричневого твердого вещества. Сырое вещество очищали с помощью сухой флэшхроматографии на силикагеле (элюирование смесями 0-25% ЕЮАс в гептанах). Содержащие продукт фракции концентрировали, вещество взвешивали в гептане и твердое вещество собирали с помощью фильтрования с получением 30.1 г (выход 96%) указанного в заголовке соединения в виде кремового порошка.
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.04 (8, 1Н), 7.60 (йй, 1=2.7, 1.5 Гц, 1Н), 7.47-7.41 (т, 1Н), 4.95 (8, 1Н), 3.90 (8, 3Н), 1.35 (8, 12Н).
Промежуточное соединение 3: метил 3-гидрокси-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензоат
Промежуточное соединение 2 (1.0 г, 3.60 ммоль) и 2-бром-5-метил-1,3-тиазол (0.451 мл, 4.32 ммоль) растворяли в 1 М водном растворе К2СО3 (8.63 мл) и ТГФ (58.7 мл). Раствор дегазировали потоком азота в течение 10 мин, добавляли дихлорид [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) (395.3 мг, 0.539 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 17 ч до завершения реакции (контролировали с помощью ТСХ). Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл). Объединенную органику сушили (над Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде Покга™ (элюирование смесями 12-80% ЕЮАс в гептане на 25 г предварительно заправленной колонке КР-81О2) с получением 359.7 мг (выход 40%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка.
'|| ЯМР (250 МГц, хлороформ-й): δ [м.д.] 8.06 (ΐ, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.67-7.62 (т, 1Н), 7.54 (йй, 1=2.5, 1.4 Гц, 1Н), 7.52 (й, 1=1.1 Гц, 1Н), 5.84 (8, 2Н), 3.93 (8, 3Н), 2.53 (й, 1=1.1 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 3А: метил 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-гидроксибензоат
- 75 032312
Смесь промежуточного соединения 2 (7.08
г, 25.5 ммоль), 2-хлор-5-этил-1,3-тиазола (4.51 г, 30.5 ммоль), дихлорида [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) (3.12 г, 3.82 ммоль) и К2СО3 (31 мл, 2.0 М, 61 ммоль) в ТГФ (420 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником до полного превращения. Растворитель упаривали при пониженном давлении, добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором №1С1 и упаривали досуха при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЕЮАс) с получением 2.54 г (выход 38%) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ [м.д.] 1.26-1.32 (т, 3Н), 2.89 (т, 2Н), 3.87 (8, 3Н),7.39 (йй, 1Н), 7.52 (йй, 1Н), 7.66 (1, 1Н), 7.87 (1, 1Н), 10.24 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 3В: метил 3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-гидроксибензоат
Смесь промежуточного соединения 2 (30.1 г, чистота 50%, 54.2 ммоль), 2-бром-5-хлор-1,3-тиазола (14.0 г, 70.4 ммоль), дихлорида [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) (6.63 г, 8.13 ммоль) и К2СО3 (65 мл, 2.0 М, 130 ммоль) в ТГФ (890 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником до полного превращения. Растворитель упаривали при пониженном давлении, добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором №1С1 и упаривали досуха при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЕЮАс) с получением 5.21 г (выход 34%) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ [м.д.] 3.85-3.90 (т, 3Н), 7.44 (йй, 1Н), 7.51 (йй, 1Н), 7.84 (1, 1Н), 7.99 (8, 1Н), 10.35 (Ьг. 8., 1Н).
Промежуточное соединение 4А: метил 3-(циклопропилметокси)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензоат
Промежуточное соединение 3 (500 мг, 2.0 ммоль), (бромметил)циклопропан (331 мкл, 3.41 ммоль) и карбонат калия (554 мг, 4.01 ммоль) перемешивали в ацетонитриле при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь повторно обрабатывали (бромметил)циклопропаном (331 мкл, 3.41 ммоль) и перемешивали при 100°С в течение еще 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на ВЮадс Покга™ (элюирование смесями 1-40% Е1ОАс в гептане на 50 г предварительно заправленной колонке НР-8Ю2) с получением 498.4 мг (выход 74%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого полукристаллического твердого вещества.
'|| ЯМР (250 МГц, хлороформ-й): δ [м.д.] 8.10 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.73-7.64 (т, 1Н), 7.59 (йй, 1=2.5, 1.4 Гц, 1Н), 7.51 (й, 1=1.1 Гц, 1Н), 3.92 (й, 1=6.9 Гц, 5Н), 2.52 (й, 1=1.1 Гц, 3Н), 1.35-1.26 (т, 1Н), 0.73-0.60 (т, 2Н), 0.38 (ц, 1=4.7 Гц, 2Н).
ЖХМС (аналитический метод А): В.у.= 1.48 мин, МС (ЕИ-положит.): ш/х=304 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5А: 3-(циклопропилметокси)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензойная кислота
Промежуточное соединение 4А (498.4 мг, 1.48 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл) и ТГФ (5 мл). Добавляли 1 М раствор ЬЮН (2.2 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество 1 М раствора ЬЮН (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток вносили в воду (5 мл) и промывали ЕЮАс (2x5
- 76 032312 мл). Водный слой подкисляли до рН 4 с помощью 1 М раствора НС1 и экстрагировали ДХМ (4x10 мл). Объединенную органику сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали с получением 389.5 мг (выход 91%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
'|| ЯМР (250 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 8.27 (к, 1Н), 7.68 (б, 1=1.5 Гц, 1Н), 7.65 (б, 1=1.3 Гц, 1Н), 7.57 (б, 1=1.1 Гц, 1Н), 3.94 (б, 1=6.9 Гц, 2Н), 2.54 (б, 1=1.0 Гц, 3Н), 1.28 (б, 1=14.7 Гц, 1Н), 0.68 (ф 1=6.1 Гц, 2Н), 0.39 (ф 1=4.8 Гц, 2Н).
ЖХ-МС (аналитический метод А) В.у.=1.32 мин, МС (Е8I-положит.): т/х=290 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 6В: (38)-тетрагидрофуран-3-ил 4-метилбензолсульфонат
Раствор (38)-тетрагидрофуран-3-ола (23.6.0 г, 268 ммоль), ТЕА (56 мл, 402 ммоль) и гидрохлорида триметиламина (2.6 г, 27 ммоль) перемешивали в ДХМ (500 мл) и охлаждали до 0°С. Порциями добавляли 4-метилбензолсульфонилхлорид (63.8 г, 335 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. ТСХ (50% ЕЮАс в гептане) указывала на полное израсходование спирта. Избыток 4метилбензолсульфонилхлорида подвергали взаимодействию с Х^диметилэтан-1,2-диамином (8.8 мл, 80 ммоль). Сырую реакционную смесь промывали 1 М раствором НС1 (2x500 мл) и органическую часть сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 64.6 г (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого вязкого масла.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 7.79 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.35 (б, 1=8.0 Гц, 2Н), 5.11 (б, 1=4.7,
2.3 Гц, 1Н), 3.91-3.78 (т, 4Н), 2.45 (к, 3Н), 2.12-2.07 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 7: метил 3-бром-5-[(3К)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензоат
Смесь промежуточного соединения 1 (15 г, 4.33 ммоль), промежуточного соединения 6В (20.4 г, 84.4 ммоль) и карбоната цезия (42.3 г, 129.8 ммоль) перемешивали в ацетонитриле (250 мл) при 100°С в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь фильтровали через целит®, промывали ЕЮАс и фильтрат упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (200 мл), промывали водой (2x200 мл), солевым раствором (100 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на В1о!аде кокта™ (элюирование смесями 1-50% ЕЮАс в гептане на 340 г предварительно заправленной колонке НР-8Ю2) с получением 18.12 г (выход 92%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (250 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 7.77 (!, 1=1.5 Гц, 1Н), 7.44 (бб, 1=2.4, 1.3 Гц, 1Н), 7.23-7.19 (т, 1Н), 4.96 (бб!, 1=6.2, 4.2, 2.0 Гц, 1Н), 4.06-3.86 (т, 7Н), 2.33-2.19 (т, 1Н), 2.18-2.05 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 8: метил 3-[(3К)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат
Промежуточное соединение 7 (18.1 г, 59.8 ммоль), бис-(пинаколато)диборан (16.7 г, 65.7 ммоль) и ацетат калия (17.6 г, 179.3 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (200 мл) и раствор дегазировали потоком азота в течение 10 мин. Добавляли Рб(брр!)С12.СН2С12 (2.4 г, 2.99 ммоль) и полученный раствор дегазировали потоком азота в течение еще 10 мин перед тем, как реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, затем фильтровали через целит® и концентрировали в вакууме с получением коричневого твердого вещества. Сырое вещество очищали с помощью сухой флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование смесями 0-25% Е!ОАс в гептанах). Вещество дополнительно очищали путем взвешивания в гептане с получением 16.57 г (выход 80%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
'Н ЯМР (250 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 8.06 (б, 1=1.0 Гц, 1Н), 7.61 (бб, 1=2.7, 1.5 Гц, 1Н), 7.54-7.45 (т, 1Н), 5.03 (бб!, 1=6.4, 4.4, 2.0 Гц, 1Н), 4.07-3.86 (т, 7Н), 2.32-2.08 (т, 2Н), 1.34 (к, 12Н).
- 77 032312
Промежуточное соединение 4В: метил илокси]бензоат
3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3В)-тетрагидрофуран-3-
Промежуточное соединение 8 (5.2 г, 14.9 ммоль), 2-бром-5-метил-1,3-тиазол (1.87 мл, 17.9 ммоль) и карбонат цезия (12.2 г, 37.3 ммоль) растворяли в смеси 4:1 1,4-диоксан/вода (75 мл). Раствор дегазировали потоком азота в течение 10 мин. Добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (517.7 мг, 0.45 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали ДХМ (2x100 мл). Объединенную органику сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на В1о1аде Иокга™ (элюирование смесями 1-40% ЕЮАс в гептане на 100 г колонке КР-81О2) с получением 3.06 г (выход 64%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (250 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.11 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.67-7.63 (т, 1Н), 7.55 (άά, 1=2.5, 1.4 Гц, 1Н), 7.52 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 5.07 (1ά, 1=4.1, 2.2 Гц, 1Н), 4.11-3.86 (т, 7Н), 2.53 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.352.09 (т, 2Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.34 мин, МС (ЕМ-положит.): т/х=320 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5В: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3В)-тетрагидрофуран-3илокси] бензойная кислота
°г>
По аналогии с промежуточным соединением 5А, реакция 8 г (25.0 ммоль) Промежуточного соединения 4В с 1 М раствором гидроксида лития (20 мл) давала 5.83 г (выход 76%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
'Н ЯМР (250 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.30 (8, 1Н), 7.69-7.56 (т, 3Н), 5.08 (8, 1Н), 4.12-3.87 (т, 4Н), 2.54 (8, 3Н), 2.39-2.11 (т, 2Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.16 мин, МС (ЕМ-положит.): т/х=305.9 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 6С: (3В)-тетрагидрофуран-3-ил 4-метилбензолсульфонат
Раствор (3В)-тетрагидрофуран-3-ола (18.0 г, 204 ммоль), ТЕА (43 мл, 306 ммоль) и гидрохлорида триметиламина (1.95 г, 20 ммоль) перемешивали в ДХМ (625 мл) при КТ. Добавляли 4метилбензолсульфонилхлорид (42.8 г, 2255 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч. Избыток 4-метилбензолсульфонилхлорида подвергали взаимодействию с ^№диметилэтан-1,2-диамином (26 мл, 245 ммоль). Добавляли воду и сырую реакционную смесь три раза экстрагировали ДХМ. Объединенные органические части концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 41 г (выход 83%) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ [м.д.] 1.83-1.94 (т, 1Н), 2.08 (ά1ά, 1=14.29, 8.32, 8.32, 6.08 Гц, 1Н), 2.43 (8, 3Н), 3.61-3.80 (т, 4Н), 5.12 (άά1, 1=5.83, 3.87, 1.62, 1.62 Гц, 1Н), 7.49 (ά, 1=8.11 Гц, 2Н), 7.81 (ά, 1=8.36 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 4С: метил 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3илокси]бензоат
- 78 032312
Промежуточное соединение 3 (4.5 г, 18.2 ммоль), промежуточное соединение 6С (5.3 г, 21.8 ммоль) и карбонат цезия (8.9 г, 27.3 ммоль) перемешивали в ДМФА (100 мл) при 90°С в течение 36 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 3.9 г (выход 67%) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ [м.д.] 1.96-2.05 (т, 1Н), 2.20-2.31 (т, 1Н), 3.74-3.82 (т, 1Н), 3.823.94 (т, 6Н), 5.19-5.26 (т, 1Н), 7.48 (άά, 1=2.41, 1.39 Гц, 1Н), 7.61 (άά, 1=2.28, 1.52 Гц, 1Н), 7.66 (б, 1=1.27 Гц, 1Н), 8.00 (1, 1=1.39 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 5С: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3илокси]бензойная кислота
Промежуточное соединение 4С (3.9 г, 12.2 ммоль) растворяли в МеОН (200 мл). Добавляли 2 М раствор №1ОН (30.5 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 дней. Реакционную смесь нейтрализовали 2н. раствором НС1, водную фазу экстрагировали ДХМ и объединенную органику концентрировали досуха при пониженном давлении с получением 2.3 г (выход 62%) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.95-2.05 (т, 1Н), 2.19-2.30 (т, 1Н), 3.73-3.94 (т, 4Н), 5.20 (άά, 1=5.96, 4.44 Гц, 1Н), 7.46 (άά, 1=2.41, 1.39 Гц, 1Н), 7.58 (άά, 1=2.41, 1.65 Гц, 1Н), 7.65 (ά, 1=1.27 Гц, 1Н), 7.98 (1, 1=1.39 Гц, 1Н), 13.06-13.46 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 4Ό: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(проп-2-ин-1-илокси)бензоат
К раствору промежуточного соединения 3 (300 мг, 1.203 ммоль) в ацетоне (15 мл) добавляли К2СО3 (831.6 мг, 6.017 ммоль) и 3-бромпроп-1-ин (201.1 мкл, 1.805 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при нагревании с обратным холодильником, затем охлаждали до КТ и упаривали досуха. Сырое вещество вносили в ДХМ и промывали 1 М раствором №1ОН (водн.) и солевым раствором. Органическую фазу упаривали досуха с получением 489 мг (выход >100%) темного желтовато-коричневого порошка. Очистка с помощью хроматографии на В101аде Ъокга™ (на предварительно заправленной 10 г силикагелевой колонке, элюирование смесями Е1ОАС/гептаны 0-100%) давала 335 мг (выход 97%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.
'Н ЯМР (250 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.16 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.74 (άά, 1=2.5, 1.6 Гц, 1Н), 7.66 (άά, 1=2.6, 1.4 Гц, 1Н), 7.53 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 4.80 (ά, 1=2.4 Гц, 2Н), 3.94 (8, 3Н), 2.55 (1, 1=2.4 Гц, 1Н), 2.53 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 5Ό: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(проп-2-ин-1-илокси)бензойная кислота
По аналогии с промежуточным соединением 5А, реакция 300 мг (0.625 ммоль) Промежуточного соединения 4Ό с 1 М раствором гидроксида лития (0.9 мл) давала 159 мг (выход 89%) указанного в заго- 79 032312 ловке соединения.
'|| ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 8.07-7.94 (т, 1Н), 7.74-7.60 (т, 2Н), 7.56 (бб, 1=2.4, 1.3 Гц, 1Н), 4.96 (б, 1=2.3 Гц, 2Н), 3.63 (1, 1=2.3 Гц, 1Н), 2.50 (8, 3Н).
Промежуточное соединение 4Е: метил 3-(бут-2-ин-1-илокси)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензоат
К раствору промежуточного соединения 3 (250 мг, 1.0 ммоль), растворенного в ацетоне (10 мл), добавляли К2СО3 (693 мг, 5.0 ммоль) и 1-бром-2-бутин (175.4 мкл, 2.0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 60°С в запаянной трубке. Реакционную смесь охлаждали до КТ, фильтровали и упаривали досуха. Остаток вносили в ДХМ и промывали водой. Органическую фазу сушили (над Мд§О4) и упаривали при пониженном давлении с получением 300.9 мг (выход 98%) указанного в заголовке соединения в виде желтовато-коричневого порошка.
'Н ЯМР (250 МГц, СОСЕ) δ [м.д.] 8.15 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.74-7.70 (т, 1Н), 7.65 (бб, 1=2.5, 1.4 Гц, 1Н), 7.54-7.50 (т, 1Н), 4.75 ф, 1=2.3 Гц, 2Н), 3.94 (8, 3Н), 2.53 (б, 1=1.1 Гц, 3Н), 1.87 (1, 1=2.3 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.43 мин, МС (ЕМ-положит.): ш/х=302 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5Е: 3-(бут-2-ин-1-илокси)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензойная кислота
К раствору промежуточного соединения 4Е (300 мг, 1.00 ммоль) в МеОН (5 мл) и ТГФ (5 мл) добавляли 1 М раствор ЫОН (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток вносили в воду (5 мл) и промывали Е1ОАс (5 мл). Водный слой подкисляли до рН 4 с помощью 1 М раствора НС1 и осадок собирали вакуум-фильтрованием и сушили в вакуумном сушильном шкафу с получением 245.1 мг (выход 85%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
'|| ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6): δ 8.00 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.65 ф, 1=1.4 Гц, 2Н), 7.54 (бб, 1=2.5, 1.3 Гц, 1Н), 4.89 (б, 1=2.4 Гц, 2Н), 1.84 (1, 1=2.3 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 4Е: метил 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(оксетан-3-илокси)бензоат
Промежуточное соединение 3 (300 мг, 1.2 ммоль), оксетан-3-ил тозилат (357 мг, 1.56 ммоль) и карбонат цезия (588 мг, 1.81 ммоль) объединяли в ацетонитриле (5 мл) и перемешивали при 100°С в запаянной трубке в течение 6 ч, затем при 110°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и фильтровали через целит®, промывая Е1ОАс. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью хроматографии на В|о1адс [8о1сга (силикагель, элюирование смесями гептаны - этилацетат, от 9:1 до 2:3) с получением 163.5 мг (выход 43%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы.
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.]=8.12 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.52 (б, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.51 (бб, 1=2.5, 1.6 Гц, 1Н), 7.37 (бб, 1=2.5, 1.3 Гц, 1Н), 5.33 (р, 1=5.6 Гц, 1Н), 5.07-4.98 (т, 2Н), 4.78 (бб, 1=7.9, 5.1 Гц, 2Н), 3.94 (8, 3Н), 2.53 (б, 1=1.1 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.29 мин, МС (ЕМ-положит.): ш/х=309.95 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5Е: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(оксетан-3-илокси)бензойная кислота
- 80 032312
Метил 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(оксетан-3-илокси)бензоат (163.5 мг, 0.52 ммоль) перемешивали в 1 М растворе ЫОН (1 мл), ТГФ (2 мл) и МеОН (2 мл) в течение 1 ч. Органику удаляли при пониженном давлении и остаток вносили в воду (5 мл) и подкисляли до рН 3 с помощью 1 М раствора НС1. Полученный осадок собирали с помощью вакуум-фильтрования с получением 151.8 мг (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-й): δ [м.д.]=8.31 (ΐ, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.59 (й, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.53 (йй, 1=2.4, 1.7 Гц, 1Н), 7.42 (йй, 1=2.4, 1.3 Гц, 1Н), 5.35 (р, 1=5.6 Гц, 1Н), 5.05 (ΐ, 1=6.9 Гц, 2Н), 4.80 (йй, 1=7.7, 5.1 Гц, 2Н), 2.54 (й, 1=1.0 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.12 мин, МС (Е8I-положит.): т/х=219.95 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4С: метил 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(28)-тетрагидрофуран-2илметокси]бензоат
К раствору промежуточного соединения 3 (500 мг, 2.0 ммоль), (28)-тетрагидрофуран-2-илметанола (245 мг, 2.4 ммоль) и РР113 (789 мг, 3.0 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли (0.6 мл, 3.0 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 18 ч при КТ. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии на В1о1аде Еойга™ (силикагель, элюирование смесями 20-60% ЕЮАс в гептанах) с получением 550 мг (выход 50%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смо лы.
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ [м.д.] 8.11 (ΐ, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.70 (йй, 1=2.5, 1.6 Гц, 1Н), 7.61 (йй, 1=2.5,
1.4 Гц, 1Н), 7.51 (й, 1=1.2 Гц, 1Н), 4.36-4.23 (т, 1Н), 4.12-4.03 (т, 2Н), 3.99-3.91 (т, 4Н), 3.88-3.81 (т, 1Н), 2.52 (й, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.13-2.05 (т, 1Н), 2.03-1.89 (т, 2Н), 1.84-1.74 (т, 1Н).
ЖХМС (аналитический метод Р): В.у.=3.64 мин, МС (Е^-положит.); т/х=33 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 50: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(28)-тетрагидрофуран-2илметокси]бензойная кислота
Смесь метил 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(28)-тетрагидрофуран-2-илметокси]бензоата (600 мг, 1.83 ммоль) и 1 М раствора ЫОН (10 мл, 10 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь, перед тем, как добавляли 10 мл буфера (рН 6.5), нейтрализовали 1 М раствором НС1 (10 мл) при 0°С. Водную фазу экстрагировали смесью СНС13/1РгОН (1:1, 4x5 мл) и объединенный органический слой сушили (над Ыа28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде Еойга™ (силикагель, элюирование 50% ЕЮАс в гептане и затем 10% МеОН в ДХМ) с получением 520 мг (выход 84%) указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы.
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ [м.д.] 8.24 (8, 1Н), 7.67 (8, 2Н), 7.54 (8, 1Н), 4.31 (8, 1Н), 4.15-3.77 (т, 4Н), 2.50 (8, 3Н), 2.13-1.66 (т, 4Н).
ЖХМС (аналитический метод А): В.у.= 1.22 мин, МС (Е8I-положит.); т/х=391 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4Н: метил 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(2К)-тетрагидрофуран-2илметокси]бензоат
- 81 032312
К суспензии промежуточного соединения 3 (600 мг, 2.4 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли (2К)тетрагидрофуран-2-илметанол (295 мг, 2.9 ммоль) и трифенилфосфин (950 мг, 3.6 ммоль). При ~10°С добавляли ЭШО (0.7 мл, 3.6 ммоль) и полученный раствор перемешивали при КТ в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в ТГФ (10 мл) и повторно обрабатывали (2К)тетрагидрофуран-2-илметанолом (150 мг, 1.4 ммоль), трифенилфосфином (475 мг, 1.8 ммоль) и ЭШО (0.7 мл, 3.6 ммоль), и полученный раствор перемешивали при КТ в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между водой (20 мл) и Е1ОАс (20 мл). Водный слой повторно экстрагировали Е1ОАс (2x20 мл) и объединенную органику сушили (над Мд§О4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на В1о1аде Покга™ (элюирование смесями 12-100% Е1ОАс в гептане на 55 г предварительно заправленной колонке КР-ΝΉ §1О2) с получением 973 мг (выход 55%) указанного в заголовке соединения.
!Н ЯМР (250 МГц, СОС13): δ [м.д.] 8.11 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.76-7.67 (т, 1Н), 7.66-7.58 (т, 1Н), 7.52 (й, 1=1.1 Гц, 1Н), 4.37-4.25 (т, 1Н), 4.19-4.04 (т, 3Н), 3.93 (8, 4Н), 3.91-3.81 (т, 2Н), 3.80-3.67 (т, 2Н), 2.52 (й, 1=1.0 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у .=1.39, МС (ЕИ-положит.): т/х=334.1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5Н: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[[(2К)-тетрагидрофуран-2ил] метокси] бензойная кислота
К раствору метил 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(2К)-тетрагидрофуран-2-илметокси]бензоата (973 мг, чистота ~45%, 1.31 ммоль) в ТГФ (1.8 мл) и метаноле (1.3 мл) добавляли 1 М раствор ЫОН (1.84 мл, 1.84 ммоль) и раствор перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления органических растворителей, разбавляли 1 М раствором №ЮН (13 мл) и промывали этилацетатом (2x20 мл). Водную фазу подкисляли до рН 4 с помощью 1 М раствора НС1 и полученный осадок собирали с помощью фильтрования, промывали водой и сушили в вакуумном сушильном шкафу с получением 258 мг (выход 61%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): δ [м.д.] 13.27 (8, 0.5Н), 8.05-7.91 (т, 1Н), 7.69-7.63 (т, 1Н), 7.63-7.57 (т, 1Н), 7.54-7.43 (т, 1Н), 4.24-4.15 (т, 1Н), 4.15-4.07 (т, 1Н), 4.07-3.99 (т, 1Н), 3.83-3.76 (т, 1Н), 3.723.66 (т, 1Н), 2.51 (8, 3Н), 2.07-1.96 (т, 1Н), 1.96-1.77 (т, 2Н), 1.77-1.64 (т, 1Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.24 мин, МС (ЕИ-положит.): т/х=320 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 41: метил 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3илметокси]бензоат
К суспензии промежуточного соединения 3 (300 мг, 1.2 ммоль), (3К)-тетрагидрофуран-3илметанола (185 мг, 1.8 ммоль) и трифенилфосфина (475 мг, 1.8 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ЭШО (355 мкл, 1.8 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение выходных дней (~65 ч) при КТ. Реакционную смесь промывали водой (20 мл) и водный слой повторно экстрагировали ДХМ (2x20 мл). Объединенную органику сушили (над Мд§О4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на В1о1аде Покга™ (силикагель, элюирование смесями гептаны-Е1ОАс, от 1:0 до 35:65) с получением 700 мг (выход 91%) указанного в заголовке соединения.
!Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-й): δ [м.д.]=8.09 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.71-7.67 (т, 1Н), 7.58 (йй, 1=2.5,
1.4 Гц, 1Н), 7.52 (й, 1=1.2 Гц, 1Н), 4.05 (йй, 1=8.9, 6.5 Гц, 1Н), 4.02-3.97 (т, 1Н), 3.94 (8, 3Н), 3.96-3.88 (т, 5Н), 3.83-3.77 (т, 1Н), 3.72 (йй, 1=8.9, 5.3 Гц, 1Н), 2.77 (йер1, 1=6.8, 6.2 Гц, 1Н), 2.53 (й, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.13
- 82 032312 (ά1ά, 1=13.5, 8.1, 5.6 Гц, 1Н), 1.76 (1ά, 1=12.7, 6.9 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 51: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3илметокси] бензойная кислота
К раствору метил 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илметокси]бензоата (939 мг, 1.41 ммоль, чистота ~50%) в ТГФ (3 мл) добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (3 мл). Реакционную смесь энергично перемешивали в течение 18 ч при КТ, добавляли дополнительную порцию 1 М водного раствора гидроксида натрия (1 мл) и реакционную смесь энергично перемешивали в течение 4 ч при КТ. Реакционную смесь подкисляли до рН 3 с помощью 1 М раствора НС1 и экстрагировали в Е1ОАс (3x30 мл), и объединенную органику промывали 1 М раствором НС1 (4x20 мл). Водную фазу концентрировали (до ~20 мл) и экстрагировали ДХМ (4x20 мл). Объединенную ДХМ и Е1ОАс органику сушили (над Мд§О4) и концентрировали с получением 600 мг (выход 86%) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.]=8.22 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.84 (8, 1Н), 7.69 (άά, 1=2.4, 1.3 Гц, 1Н), 7.66-7.62 (т, 1Н), 4.17-4.02 (т, 2Н), 4.01-3.91 (т, 2Н), 3.87-3.74 (т, 0Н), 2.86-2.75 (т, 1Н), 2.58 (ά, 1=0.8 Гц, 0Н), 2.23-2.12 (т, 2Н), 2.07 (8, 1Н), 1.86-1.76 (т, 1Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.20 мин, МС (ЕМ-положит.) т/х=320 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 41: метил 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[[(3В)-тетрагидрофуран-3ил] метокси] бензоат
К перемешиваемому раствору РР113 (552 мг, 2.11 ммоль) и Ο[ΛΟ (415 мкл, 2.11 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли промежуточное соединение 3 (350 мг, 1.40 ммоль) и (3§)-тетрагидрофуран-3-илметанол (215 мг, 2.11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток вносили в ДХМ и промывали водой, сушили (над №ь8О4) и концентрировали в вакууме с получением янтарного вязкого масла. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на В101аде Ъокга™ (на КР-ΝΉ силикагеле, элюирование смесями гептаны-ДХМ, от 1:0 до 7:3) с получением 566 мг (выход 40%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белой смолы.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.]=8.08 (8, 1Н), 7.71-7.63 (т, 5Н), 7.60-7.50 (т, 4Н), 7.46 (1ά, 1=7.7, 2.8 Гц, 4Н), 4.07-3.87 (т, 7Н), 3.79 (φ 1=7.7 Гц, 1Н), 3.72 (άά, 1=8.9, 5.3 Гц, 1Н), 2.83-2.70 (т, 1=7.2,
6.4 Гц, 1Н), 2.52 (8, 3Н), 2.13 (ά1ά, 1=13.6, 8.1, 5.6 Гц, 1Н), 1.76 (άφ 1=12.9, 7.1 Гц, 1Н), 1.36-1.17 (т, 3Н), 0.87 (1, 1=7.0 Гц, 1Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.37 мин, МС (ЕМ-положит.) т/х=334 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 51: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3В)-тетрагидрофуран-3илметокси]бензойная кислота
К раствору метил 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3В)-тетрагидрофуран-3-илметокси]бензоата (566 мг, 0.80 ммоль, чистота ~50%) в ТГФ (1.2 мл) и метаноле (0.5 мл) добавляли водный 1 М раствор гидроксида лития (1.2 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (3 мл) и промывали Е1ОАс (2x6 мл). Водную фазу подкисляли до рН ~4, что приводило к осаждению белого твердого вещества. Фильтрование давало 264 мг (выход 98%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.20 мин, МС (ЕМ-положит.) т/х=320 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4К: метил 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-тетрагидро-2Н-пиран-4илоксибензоат
- 83 032312
К раствору промежуточного соединения 3 (700 мг, 2.81 ммоль), тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (0.386 мл, 3.65 ммоль) и трифенилфосфина (957 мг, 3.65 ммоль) в ТГФ (10 мл) медленно добавляли ЭМЭ (0.724 мл, 3.65 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 19 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали Е!ОАс (2x30 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (10 мл), сушили (над №28О4) и концентрировали в вакууме. Полученное вещество очищали с помощью хроматографии, используя силикагель (градиент: гексан/ЭА), с получением 571 мг (выход 54%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Загрязненные фракции, полученные при хроматографии, повторно очищали с использованием тех же условий с получением дополнительных 981 мг (выход 25%) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 8.11-8.06 (т, 1Н), 7.72-7.68 (т, 1Н), 7.60-7.58 (т, 1Н), 7.53-7.48 (т, 1Н), 4.69-4.60 (т, 1Н), 4.02-3.96 (т, 2Н), 3.94 (к, 3Н), 3.66-3.57 (т, 2Н), 2.53 (б, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.10-2.00 (т, 2Н), 1.87-1.77 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 5К: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-тетрагидро-2Н-пиран-4илоксибензойная кислота
К раствору метил 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-тетрагидро-2Н-пиран-4-илоксибензоата (565 мг, 1.49 ммоль) в смеси ТГФ/МеОН (1:1, 6 мл) добавляли 1 М раствор ЫОН (2.24 мл, 2.24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Значение рН реакционной смеси доводили до ~3 с помощью 1 М раствора НС1, затем экстрагировали Е!ОАс (2x15 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (5 мл), сушили (используя фазоразделитель В1о!аде) и концентрировали в вакууме с получением 516 мг (выход 90%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
'|| ЯМР (250 МГц, СИС13): δ [м.д.] 8.36-8.21 (т, 1Н), 7.73-7.63 (т, 2Н), 7.61-7.57 (т, 1Н), 4.75-4.58 (т, 1Н), 4.08-3.94 (т, 2Н), 3.71-3.54 (т, 2Н), 2.54 (б, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.17-1.99 (т, 2Н), 1.94-1.73 (т, 2Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.16 мин, МС (Е8I-положит.): т/х=320 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4Ь: метил 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4илметокси)бензоат
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 3 (250 мг, 1 ммоль) и 4(бромметил)тетрагидро-2Н-пирана (449 мг, 2.51 ммоль) в безводном МеСN (7 мл) добавляли дикарбонат калия (347 мг, 2.51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С, охлаждали до КТ, фильтровали через целит® и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество очищали с помощью хроматографии, используя силикагель (градиент: гексан/ЭА), с получением 1.0 г (выход 76%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
'|| ЯМР (500 МГц, СИС13): δ [м.д.] 8.08 (!, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.69-7.67 (т, 1Н), 7.57 (бб, 7=2.5, 1.4 Гц, 1Н), 7.53-7.51 (т, 1Н), 4.05-4.00 (т, 2Н), 3.94 (к, 3Н), 3.92 (б, 1=6.5 Гц, 2Н), 3.49-3.42 (т, 2Н), 2.53-2.52 (т, 3Н), 2.14-2.03 (т, 1Н), 1.80-1.75 (т, 2Н), 1.53-1.43 (т, 2Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.45 мин, МС (Е8I-положит.): т/х=348 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5Ь: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4илметокси)бензойная кислота
- 84 032312
К раствору метил 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)бензоата (1 г, 2.88 ммоль) в ТГФ (6 мл) и МеОН (6 мл) добавляли 1 М раствор ЫОН (4.3 мл) при КТ и полученный раствор перемешивали в течение ночи при КТ. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток вносили в воду и подкисляли до рН 4 с помощью 1 М раствора НС1, что приводило к образованию осадка. Осадок собирали с помощью вакуум-фильтрования, промывали этилацетатом и сушили в вакууме с получением 179 мг (выход 16%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Фильтрат повторно экстрагировали смесью 50:50 ША/хлороформ, объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили (над №28О4), и концентрировали с получением 302 мг (выход 27%) второй партии указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещест ва.
'|| ЯМР (500 МГц, ДМСОД6): δ [м.д.] 7.97 (8, 1Н), 7.66-7.64 (т, 1Н), 7.62-7.60 (т, 1Н), 7.50 (8, 1Н),
3.97 (ά, 1=6.4 Гц, 2Н), 3.92-3.86 (т, 2Н), 3.38-3.34 (т, 2Н), 2.54-2.49 (т, 3Н), 2.10-1.99 (т, 1Н), 1.75-1.68 (т, 2Н), 1.42-1.32 (т, 2Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.24 мин, МС (ЕЗЕположит.): т/х=334 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5М: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(2-метилпиридин-4ил)окси]бензойная кислота
Смесь промежуточного соединения 3 (1.0 г, 3.81 ммоль), 4-фтор-2-метилпиридина (0.63 г, 5.71 ммоль) и С82СО3 (2.48 г, 7.6 ммоль) в ДМСО (10 мл) нагревали при 100°С в течение 6 ч. Реакционную смесь обрабатывали 1 М водным раствором №ЮН (5 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Раствор разбавляли водой (30 мл) и подкисляли до рН 4 с помощью 1 М водного раствора НС1. При добавлении Е1ОАс (40 мл) образовывался осадок, который собирали с помощью вакуум-фильтрования с получением 722 мг (выход 56%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого порошка.
'|| ЯМР (500 МГц, МеОН-άΛ δ [м.д.]=8.39 (1, 1=1.5 Гц, 1Н), 8.35 (ά, 1=6.0 Гц, 1Н), 7.90-7.85 (т, 1Н), 7.77 (άά, 1=2.3, 1.4 Гц, 1Н), 7.58 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 6.98 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.93 (άά, 1=6.0, 2.5 Гц, 1Н), 2.55 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.52 (8, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=0.96 мин, МС (ЕЗЕположит.) т/х=327 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 9: метил 3,5-дибромбензоат
Раствор 3,5-дибромбензойной кислоты (10.5 г, 37.5 ммоль) и ацетилхлорида (6.7 мл, 93.8 ммоль) в метаноле (212 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 17 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 11.0 г (выход 99%) указанного в заголовке соедине ния.
Промежуточное соединение 10: метил 3-бром-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензоат
Промежуточное соединение 9 (3.5 г, 11.91 ммоль) и 5-метил-2-(трибутилстаннанил)-1,3-тиазол (4.62 г, 11.91 ммоль) растворяли в ДМФА (105 мл). Раствор дегазировали потоком азота в течение 10 мин, до
- 85 032312 бавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (550 мг, 0.476 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 17 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 1.72 г (выход 42%) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 2.53 (б, 1=1.27 Гц, 3Н), 3.89-3.94 (т, 3Н), 7.71 (б, 1=1.27 Гц, 1Н), 8.08-8.11 (т, 1Н), 8.27 (1, 1=1.77 Гц, 1Н), 8.35 (1, 1=1.52 Гц, 1Н).
Промежуточное ил)бензойная кислота соединение
5Ν: 3 - [(6-метилпиридин-3-ил)окси]-5-(5-метил-1,3 -тиазол-2-
Промежуточное соединение 10 (1.29 г, 4.14 ммоль), 5-гидрокси-2-метилпиридин (903 мг, 8.28 ммоль), 2,2,6,6-тетраметилгептан-3,5-дион (0.11 мл, 0.83 ммоль), Си(Г)С1 (165 мг, 1.65 ммоль) и С82СО3 (4.05 г, 12.4 ммоль) в ΝΜΡ (51 мл) перемешивали в течение 20 мин при 220°С, используя микроволновую печь. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении и сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 1.0 г (чистота 70%, выход 52%) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 7.31 (б, 1Н), 7.45 (б, 1Н), 7.49 (т, 2Н), 7.58 (б, 1Н), 8.08-8.16 (т, 1Н), 8.31 (б, 1Н).
Промежуточное соединение 4О: метил 3-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)окси]-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)бензоат
Раствор промежуточного соединения 3 (250 мг, 1.0 ммоль), 2-бром-5-метил-1,3,4-тиадиазола (270 мг, 1.5 ммоль) и карбоната цезия (654 мг, 2.0 ммоль) в ДМФА (5 мл) нагревали в запаянной трубке при 110°С в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между водой (10 мл) и ДХМ (10 мл). Водный слой экстрагировали ДХМ (10 мл) и объединенную органику сушили (над Мд§О4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на В1о1аде ЕоЕга™ (силикагель, элюирование смесями гептаны - Е1ОАс, от 4:1 до 3:7). Смешанные фракции повторно очищали с помощью хроматографии на Вю1аде Покга™ (элюирование смесями гептаны -Е1ОАс, от 1:0 до 3:7). Чистые фракции из обеих очисток объединяли и концентрировали с получением 204.9 мг (выход 59%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
Ίΐ ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.]=8.39 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 8.09 (бб, 1=2.3, 1.7 Гц, 1Н), 7.98 (бб, 1=2.4, 1.4 Гц, 1Н), 7.54 (б, 1=1.1 Гц, 1Н), 3.95 (8, 3Н), 2.69 (8, 3Н), 2.54 (б, 1=1.0 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.33 мин, МС (ЕМ-положит.) т/х=348 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5О: 3-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)бензойная кислота
сн3
К перемешиваемому раствору метил 3-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол2-ил)бензоата (204.9 мг, 0.59 ммоль) в МеОН (2.5 мл) и ТГФ (2.5 мл) добавляли 1 М раствор ЫОН (2.5
- 86 032312 мл). Спустя 1 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток вносили в воду (5 мл) и промывали ЕЮАс (5 мл). Водный слой подкисляли 1 М раствором НС1 до рН ~3 с образованием белого осадка, который собирали с помощью вакуум-фильтрования с получением 128.6 мг (выход 58%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): δ [м.д.]=8.29 (8, 1Н), 8.10 (8, 1Н), 7.90 (8, 1Н), 7.69 (8, 1Н), 2.64 (8, 3Н), 2.52 (8, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.15 мин, МС (Е8I-положит.) т/х=334 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5Р: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(1,3-тиазол-2-илокси)бензойная кислота
Раствор промежуточного соединения 3 (250 мг, 1.0 ммоль), 2-бромтиазола (246.7 мг, 1.5 ммоль) и карбоната цезия (654 мг, 2.0 ммоль) в ДМФА (5 мл) нагревали в запаянной трубке при 110°С в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь обрабатывали 1 М раствором ЫОН (2 мл) и перемешивали при 110°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток вносили в воду (10 мл) и промывали ЕЮАс (2x10 мл). Водный слой подкисляли до рН 3 с помощью 1 М раствора НС1 и реакционный раствор экстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенную органику сушили (над Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении с получением 328.3 мг (выход 86%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка.
'|| ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): δ [м.д.]=8.26 (й, 1=1.3 Гц, 1Н), 8.08-8.05 (т, 1Н), 7.86 (йй, 1=2.2, 1.4 Гц, 1Н), 7.69-7.67 (т, 1Н), 7.36 (й, 1=3.8 Гц, 1Н), 7.34 (й, 1=3.8 Гц, 1Н), 2.52 (8, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.23 мин, МС (Е8I-положит.) т/х=319 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 11: метил 3-бром-5-(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензоат о
Смесь промежуточного соединения 1 (1.92 г, 8.33 ммоль), 2,2-диметилоксирана (3 г, 41.5 ммоль) и К2СО3 (2.3 г, 16.6 ммоль) в ДМСО (23 мл) перемешивали при 100°С в течение 17 ч. Реакционную смесь фильтровали, промывали ДХМ. Органику промывали водой и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 2.1 г (выход 87%) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-й4) δ [м.д.] 1.16-1.23 (т, 6Н), 3.80 (8, 2Н), 3.86 (8, 3Н), 4.66 (8, 1Н), 7.417.49 (т, 2Н), 7.62 (ΐ, 1=1.52 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 12: 3-бром-5-(2-метокси-2-метилпропокси)бензойная кислота
637 мг №1Н (60%, 15.9 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 11 (1.92 г, 6.64 ммоль) в ТГФ (21 мл) при КТ и перемешивали в течение 30 мин перед тем, как добавляли метилйодид (1.24 мл, 19.9 ммоль) при КТ. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч и при КТ в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и три раза экстрагировали ДХМ. Органику концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2.9 г, выход >100%), которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Промежуточное соединение 13: метил 3-бром-5-(2-метокси-2-метилпропокси)бензоат
- 87 032312
Смесь сырого промежуточного соединения 12 (2.9 г) и ацетилхлорида (1.7 мл, 23.9 ммоль) в МеОН (130 мл) перемешивали при 90°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 1.66 г (выход 79% за две стадии из промежуточного соединения 11) указанного в заголовке со единения.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ [м.д.] 1.21 (8, 6Н), 3.15 (8, 3Н), 3.86 (8, 3Н), 3.94 (8, 2Н), 7.45 (άά, 1=2.40, 1.39 Гц, 1Н), 7.49 (ΐ, 1=2.15 Гц, 1Н), 7.63 (ΐ, 1=1.52 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 140: метил 3-(2-метокси-2-метилпропокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензоат
Смесь промежуточного соединения 13 (1.66 г, 5.23 ммоль), бис-(пинаколато)диборана (3.32 г, 13.08 ммоль), ацетата калия (1.8 г, 18.3 ммоль) и Ра(аррГ)С12 (383 мг, 0.52 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) перемешивали при 90°С в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Оставшуюся сырую реакционную смесь три раза экстрагировали ДХМ и снова концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 1.2 г (выход 63%) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ [м.д.] 1.22 (8, 6Н), 1.31 (8, 12Н), 3.16 (8, 3Н), 3.86 (8, 3Н), 3.92 (8, 2Н), 7.41 (ά, 1=2.07 Гц, 1Н), 7.56 (άά, 1=2.64, 1.70 Гц, 1Н), 7.85 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 150: метилпропокси)бензоат метил 3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-(2-метокси-2-
Промежуточное соединение 140 (1.15 г, 3.16 ммоль), 2-бром-5-хлор-1,3-тиазол (752 мг, 3.79 ммоль) и Рс1(с1ррГ)СЬ (347 мг, 0.47 ммоль) растворяли в 1 М водном растворе К2СО3 (7.58 мл) и ТГФ (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 дней и в течение еще одного дня при 90°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, оставшееся вещество разбавляли водой и три раза экстрагировали ДХМ. Объединенную органику концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 790 мг (выход 70%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 50:
метилпропокси)бензойная кислота
3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-(2-метокси-2-
Промежуточное соединение 150 (790 мг, 2.22 ммоль) растворяли в МеОН (40 мл). Добавляли 2 М раствор №1ОН (5.55 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали 2н. раствором НС1, водную фазу экстрагировали ДХМ и объединенную органику концентрировали досуха при пониженном давлении с получением 460 мг (выход 56%) указанного в заголов
- 88 032312 ке соединения.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.22-1.25 (т, 6Н), 3.17 (к, 3Н), 3.99 (к, 2Н), 7.57 (бб, 1=2.45, 1.32 Гц, 1Н), 7.62-7.66 (т, 1Н), 7.96-8.02 (т, 2Н), 13.22-13.43 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 16: метил 3-бром-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)бензоат
Промежуточное соединение 1 (5.1 г, 22.1 ммоль), 4-(бромметил)тетрагидро-2Н-пиран (4.35 г, 24.3 ммоль) и карбонат цезия (36 г, 110 ммоль) перемешивали в ДМФА (150 мл) при 120°С в течение 22 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество (7.1 г) содержало указанное в заголовке соединение вместе с соответствующей карбоновой кислотой.
Эту смесь перемешивали в метаноле (150 мл) и ацетилхлориде (4.23 г, 53.9 ммоль) при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 6.02 г (выход 83%) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.26-1.39 (т, 2Н), 1.66 (бб, 1=12.80, 1.90 Гц, 2Н), 1.94-2.06 (т, 1Н), 3.29-3.37 (т, 2Н), 3.85-3.90 (т, 5Н), 3.92 (б, 1=6.34 Гц, 2Н), 7.42 (бб, 1=2.41, 1.39 Гц, 1Н), 7.46 (!, 1=2.15 Гц, 1Н), 7.62 (!, 1=1.52 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 14К: метил 3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат
Смесь промежуточного соединения 16 (6.2 г, 18.8 ммоль), бис-(пинаколато)диборана (11.96 г, 47.1 ммоль), ацетата калия (6.47 г, 65.9 ммоль) и Рб(брр£)С12 (1.38 г, 1.88 ммоль) в 1,4-диоксане (150 мл) перемешивали при 90°С в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Оставшуюся сырую реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 9.2 г (количественный выход) указанного в заголовке соединения.
ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.29-1.41 (т, 14Н), 1.64-1.72 (т, 2Н), 1.93-2.06 (т, 1Н), 3.33 (б, 1=1.52 Гц, 2Н), 3.84-3.94 (т, 7Н), 7.38 (бб, 1=2.79, 0.76 Гц, 1Н), 7.53-7.55 (т, 1Н), 7.83-7.85 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 15К: метил 3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)-5-[5(трифторметил)-1,3-тиазол-2-ил]бензоат
Е
Промежуточное соединение 14К (717 мг, 1.9 ммоль), 2-бром-5-(трифторметил)-1,3-тиазол (531 мг, 2.29 ммоль) и Рб(брр£)С12 (209 мг, 0.29 ммоль) растворяли в 1 М водном растворе К2СО3 (4.5 мл) и ТГФ (30 мл). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 90 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, оставшееся вещество разбавляли водой и три раза экстрагировали ДХМ. Объединенную органику концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением указанного в заголовке соединения в смеси с непрореагировавшей бороновой кислотой (300 мг).
Промежуточное соединение 5К: 3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)-5-[5-(трифторметил)-1,3тиазол-2-ил]бензойная кислота
- 89 032312
Ρ
Промежуточное соединение 15К (300 мг, 0.75 ммоль) растворяли в МеОН (30 мл). Добавляли 2 М раствор №1ОН (1.87 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, нейтрализовали с помощью 2н. раствора НС1, водную фазу три раза экстрагировали ДХМ и объединенную органику концентрировали досуха при пониженном давлении с получением 230 мг указанного в заголовке сырого соединения (чистота 55% согласно ЖХМС), которое использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 158: метил 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран4-илметокси)бензоат
Промежуточное соединение 14К (667 мг, 1.77 ммоль), 2-хлор-5-циклобутил-1,3-тиазол (369 мг, 2.13 ммоль) и Рб(бррГ)С12 (194 мг, 0.27 ммоль) растворяли в 1 М водном растворе К2СО3 (4.25 мл) и ТГФ (28 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, оставшееся вещество разбавляли водой и три раза экстрагировали ДХМ. Объединенную органику концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 180 мг (выход 26%) указанного в заголовке соединения.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.33-1.43 (т, 2Н), 1.70 (бб, 1=12.67, 1.77 Гц, 2Н), 1.85-1.95 (т, 1Н), 1.96-2.05 (т, 2Н), 2.15 (1б, 1=9.00, 2.53 Гц, 2Н), 2.40-2.46 (т, 2Н), 3.33-3.39 (т, 2Н), 3.76-3.84 (т, 1Н), 3.86-3.91 (т, 5Н), 3.97 (б, 1=6.34 Гц, 2Н), 7.49 (бб, 1=2.41, 1.39 Гц, 1Н), 7.63 (бб, 1=2.28, 1.52 Гц, 1Н), 7.69 (б, 1=0.76 Гц, 1Н), 8.00 (1, 1=1.52 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 58: 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4илметокси)бензойная кислота
Промежуточное соединение 158 (180 мг, 0.46 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл). Добавляли 2 М раствор №1ОН (1.16 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, нейтрализовали с помощью 2н. раствора НС1, и осажденное твердое вещество отфильтровывали с получением 160 мг (выход 92%) указанного в заголовке соединения.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ [м.д.] 1.27-1.44 (т, 2Н), 1.62-1.74 (т, 2Н), 1.83-1.94 (т, 1Н), 1.952.07 (т, 2Н), 2.08-2.20 (т, 2Н), 2.38-2.45 (т, 2Н), 3.31-3.38 (т, 2Н), 3.81 (8, 1Н), 3.88 (бб, 1=11.37, 2.78 Гц, 2Н), 3.96 (б, 1=6.57 Гц, 2Н), 7.48 (бб, 1=2.40, 1.39 Гц, 1Н), 7.61 (бб, 1=2.40, 1.64 Гц, 1Н), 7.68 (б, 1=0.76 Гц, 1Н), 7.98 (1, 1=1.52 Гц, 1Н), 13.17-13.32 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 17А: (38)-тетрагидрофуран-3-илметил 4-метилбензолсульфонат
Раствор (3К)-тетрагидрофуран-3-илметанола (3.0 г, 29.4 ммоль), ТЕА (6.1 мл, 44 ммоль) и гидрохлорида триметиламина (281 мг, 2.9 ммоль) перемешивали в ДХМ (90 мл) при КТ в течение 10 мин и охлаждали до 0°С. Добавляли 4-метилбензолсульфонилхлорид (6.16 г, 32 ммоль) и смесь перемешивали
- 90 032312 при КТ в течение 17 ч. Смесь обрабатывали ^№диметилэтан-1,2-диамином (3.8 мл, 35 ммоль) и водой. Водный слой три раза экстрагировали ДХМ. Объединенные органические части концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 6.45 г (выход 86%) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСОО δ [м.д.] 1.45 (1ά, 1=13.09, 6.97 Гц, 1Н), 1.79-1.96 (т, 1Н), 1.83-1.83 (т, 1Н), 2.43 (8, 3Н), 3.27-3.36 (т, 1Н), 3.48-3.68 (т, 3Н), 3.88-4.01 (т, 2Н), 7.49 (ά, 1=7.91 Гц, 2Н), 7.75-7.84 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 18: метил 3-бром-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илметокси]бензоат
Промежуточное соединение 1 (4.85 г, 21 ммоль), промежуточное соединение 17А (6.45 г, 25.2 ммоль) и карбонат цезия (10.2 г, 31.5 ммоль) перемешивали в ДМФА (81 мл) при 50°С в течение 60 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке сырого соединения (7.47 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 14Т: метил тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат
3-[(38)-тетрагидрофуран-3-илметокси]-5-(4,4,5,5-
Промежуточное соединение 18 (7.47 г, 23.7 ммоль), бис-(пинаколато)диборан (15.05 г, 59.3 ммоль), ацетат калия (8.14 г, 83 ммоль) и Ρά(άρρΓ)Ο2 (1.73 г, 2.37 ммоль) в 1,4-диоксане (91 мл) перемешивали при 90°С в течение 80 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Оставшуюся сырую реакционную смесь экстрагировали ДХМ, промывали водой и органическую фазу концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 9.3 г (количественный выход) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ [м.д.] 1.31 (8, 12Н), 1.63-1.75 (т, 1Н), 1.95-2.07 (т, 1Н), 2.58-2.69 (т, 1Н), 3.54 (άά, 1=8.59, 5.56 Гц, 1Н), 3.66 (ά, 1=6.82 Гц, 1Н), 3.72-3.83 (т, 2Н), 3.86 (8, 3Н), 3.99 (άά, 1=19.07, 7.20 Гц, 2Н), 7.39 (άά, 1=2.78, 0.76 Гц, 1Н), 7.55 (άά, 1=2.65, 1.64 Гц, 1Н), 7.83-7.87 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 15Т: метил 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран3-илметокси]бензоат
Промежуточное соединение 14Т (1 г, 2.76 ммоль), 2-хлор-5-циклобутил-1,3-тиазол (623 мг, 3.59 ммоль) и Ρά(άρρΓ)Ο2 СН2С12 (338 мг, 0.41 ммоль) растворяли в 1 М водном растворе К2СО3 (6.63 мл) и ТГФ (45 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 770 мг (выход 75%) указанного в заго ловке соединения.
Промежуточное соединение 5Т: 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3илметокси]бензойная кислота
Промежуточное соединение 15Т (770 мг, 2.06 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) и ТГФ (20 мл).
Добавляли 2 М раствор №ОН (4.12 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ. Реакционную смесь
- 91 032312 концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду и рН водной фазы доводили до 2 с помощью 2н. раствора НС1, экстрагировали ЭА и органику концентрировали при пониженном давлении с получением 765 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 15И:
илметокси)бензоат метил 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4Н5С
Промежуточное соединение 14К (1.05 г, 2.79 ммоль), 2-хлор-5-этил-1,3-тиазол (495 мг, 3.34 ммоль) и Рй(йрр£)С12 (306 мг, 0.42 ммоль) растворяли в 1 М водном растворе К2СО3 (6.6 мл) и ТГФ (42 мл). Ре акционную смесь нагревали при 120°С в течение 90 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, оставшееся вещество разбавляли водой и три раза экстрагировали ДХМ. Объединенную органику концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 450 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 5И: 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4илметокси)бензойная кислота
Промежуточное соединение 15И (450 мг, 1.25 ммоль) растворяли в МеОН (50 мл). Добавляли 2 М раствор №ОН (3.1 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, нейтрализовали с помощью 2н. раствора НС1, смесь три раза экстрагировали ЭА и объединенную органику концентрировали при пониженном давлении. Оставшееся вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 50 мг (выход 12%) указанного в заголовке соединения.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ [м.д.] 1.29 (1, 1=7.45 Гц, 3Н), 1.31-1.43 (т, 2Н), 1.65-1.75 (т, 2Н), 1.97-2.08 (т, 1Н), 2.90 (й, 1=7.58 Гц, 2Н), 3.31-3.38 (т, 2Н), 3.84-3.92 (т, 2Н), 3.95 (й, 1=6.32 Гц, 2Н), 7.50 (8, 1Н), 7.55 (8, 1Н), 7.66 (8, 1Н), 7.98 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 15У: метил 3-(5-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4илметокси)бензоат
Промежуточное соединение 14К (716 мг, 1.90 ммоль), 2-хлор-5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол (370 мг,
2.28 ммоль) и Рй(йрр1)С12 СН2С12 (233 мг, 0.29 ммоль) растворяли в 1 М водном растворе К2СО3 (4.6 мл) и ТГФ (28 мл). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 90 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, оставшееся вещество разбавляли водой и три раза экстрагировали ДХМ. Объединенную органику концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 330 мг (выход 46%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 5У: 3-(5-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4илметокси)бензойная кислота
Промежуточное соединение 15У (330 мг, 0.88 ммоль) растворяли в МеОН (50 мл). Добавляли 2 М
- 92 032312 раствор №ОН (2.2 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, нейтрализовали с помощью 2н. раствора НС1, смесь три раза экстрагировали ЭА и объединенную органику концентрировали при пониженном давлении. Оставшееся вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 140 мг (выход 32%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 17В: тетрагидро-2Н-пиран-4-ил 4-метилбензолсульфонат
Раствор тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (25.0 г, 245 ммоль), ТЕА (51 мл, 367 ммоль) и гидрохлорида триметиламина (2.34 г, 24.5 ммоль) перемешивали в ДХМ (750 мл) при КТ в течение 10 мин и охлаждали до 0°С. Добавляли 4-метилбензолсульфонилхлорид (51.3 г, 269 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 17 ч. Смесь обрабатывали ^№диметилэтан-1,2-диамином (31.6 мл, 294 ммоль) и водой. Водный слой три раза экстрагировали ДХМ. Объединенные органические части концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 58.5 г (выход 93%) указанного в заголовке соединения.
'11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-П6) 5 [м.д.] 1.51-1.61 (т, 2Н), 1.74 (άφ 1=13.04, 3.65 Гц, 2Н), 2.42 (8, 3Н), 3.39 (άάά, 1=11.75, 8.97, 3.03 Гц, 2Н), 3.71 (ά!, 1=11.81, 4.71 Гц, 2Н), 4.69 (!!, 1=8.65, 4.23 Гц, 1Н), 7.47 (ά, 1=8.08 Гц, 2Н), 7.81 (ά, 1=8.34 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 14\У: метил 3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат
Промежуточное соединение 24 (0.85 г, 2.7 ммоль), бис-(пинаколато)диборан (1.71 г, 6.74 ммоль), ацетат калия (0.93 г, 9.44 ммоль) и Рά(άррί)С12 (0.20 г, 0.27 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) перемешивали при 80°С до полного превращения. Реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме.
Оставшуюся сырую реакционную смесь экстрагировали ДХМ, и органическую фазу концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 1.06 г (количественный выход) указанного в заголовке соединения.
'11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) 5 [м.д.] 1.27-1.33 (т, 12Н), 1.60 (8, 2Н), 1.89-1.98 (т, 2Н), 3.51 (8, 2Н), 3.78-3.87 (т, 5Н), 4.66-4.74 (т, 1Н), 7.42 (άά, 1=2.76, 0.75 Гц, 1Н), 7.58 (άά, 1=2.51, 1.51 Гц, 1Н), 7.83-7.86 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 15\У: метил 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран4-илокси)бензоат
Промежуточное соединение 14\ν (500 мг, 1.38 ммоль), 2-хлор-5-циклобутил-1,3-тиазол (288 мг, 1.66 ммоль) и Рά(άррί)С12 (151 мг, 0.21 ммоль) растворяли в 1 М водном растворе К2СО3 (3.3 мл) и ТГФ (25 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°С до полного превращения. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, оставшееся вещество разбавляли водой и три раза экстрагировали ДХМ. Объединенную органику концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 320 мг (выход 62%) указанного в заголовке соединения.
'11 ЯМР (400 МГц, ДМСОА) 5 [м.д.] 1.55-1.69 (т, 2Н), 1.91 (Ьг. 8., 1Н), 1.95-2.04 (т, 3Н), 2.12-2.21 (т, 2Н), 2.43 (ά!, 1=8.27, 3.19 Гц, 2Н), 3.53 (άάά, 1=11.68, 9.03, 3.03 Гц, 2Н), 3.81-3.91 (т, 6Н), 4.79 (8, 1Н), 7.53 (άά, 1=2.40, 1.39 Гц, 1Н), 7.64-7.72 (т, 2Н), 8.00 (!, 1=1.52 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 5ν: 3-(5-Циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4- 93 032312 илокси)бензойная кислота
Промежуточное соединение 15А (320 мг, 0.86 ммоль) растворяли в МеОН. Добавляли 2 М раствор №ОН (2.1 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, значение рН доводили до 2 с помощью 2н. раствора НС1, экстрагировали ЭА и концентрировали при пониженном давлении с получением 114 мг (выход 37%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 15Х: метил илокси)бензоат
3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-
1.38 ммоль), 2-хлор-5-этил-1,3-тиазол (245 мг, 1.66
Промежуточное соединение 14А (500 мг, ммоль) и Ρά(άρρί)Ο2 (151 мг, 0.21 ммоль) растворяли в 1 М водном растворе К2СО3 (3.3 мл) и ТГФ (25 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°С до полного превращения. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, оставшееся вещество разбавляли водой и три раза экстрагировали ДХМ. Объединенную органику концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 320 мг (выход 62%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение илокси)бензойная кислота
5Х: 3 -(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-
Промежуточное соединение 15Х (450 мг, 1.29 ммоль) растворяли в МеОН. Добавляли 2 М раствор №ОН (2.59 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, значение рН доводили до 2 с помощью 2н. раствора НС1, экстрагировали ЭА и концентрировали при пониженном давлении с получением 251 мг (выход 58%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 15Υ: метил 3-бром-5-(2-метоксиэтокси)бензоат
Смесь промежуточного соединения 1 (300 г, 1.3 моль), 2-бромэтилметилового эфира (330 г, 2.37 моль), К2СО3 (330 г, 2.39 моль) и Νιά (2 г) в ацетонитриле (2500 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Суспензию фильтровали, твердое вещество промывали ацетонитрилом (1000 мл) и объединенный фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением темного масла. Добавляли петролейный эфир (2500 мл) и образовавшийся раствор фильтровали через слой оксида алюминия. Фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением 250.3 г указанного в заголовке соединения (выход 67%).
'|| ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ [м.д.] 3.30 (8, 3Н), 3.61-3.69 (т, 2Н), 3.86 (8, 3Н), 4.14-4.24 (т, 2Н), 7.43 (άά, 1=2.45, 1.32 Гц, 1Н), 7.48 (1, 1=2.17 Гц, 1Н), 7.63 (1, 1=1.51 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 5Υ: 3-Бром-5-(2-метоксиэтокси)бензойная кислота
- 94 032312
Промежуточное соединение 15Υ (5.0 г, 17.3 ммоль) растворяли в МеОН (52 мл). Добавляли 2 М раствор №ОН (17.3 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ. Реакционную смесь доводили до рН 3 с помощью 1н. раствора НС1, экстрагировали ЭА, сушили (Ыа28О4) и концентрировали при пониженном давлении с получением 5.12 г (>100%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά.) δ [м.д.] 3.30 (8, 3Н), 3.65 (άά, 1=5.27, 3.58 Гц, 2Н), 4.18 (άά, 1=5.27, 3.58
Гц, 2Н), 7.39-7.45 (т, 2Н), 7.61 (1, 1=1.51 Гц, 1Н), 13.26-13.53 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 19Ζ: трет-бутил 4-[3-(метоксикарбонил)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)фенокси] пиперидин-1-карбоксилат
Промежуточное соединение 3 (500 мг, 2.0 ммоль), трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (807 мг, 4.0 ммоль) и трифенилфосфин (2104 мг, 8.0 ммоль) объединяли в ТГФ и охлаждали до 0°С в ледяной бане. По каплям добавляли (0.788 мл, 4.0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин перед тем, как нагревали до КТ. После перемешивания в течение 16 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме, вносили в ЕЮАс (10 мл), промывали солевым раствором (5 мл) и раствором хлорида аммония (5 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (над Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Очистка с помощью хроматографии ВЮаде кокга™ (на предварительно заправленной 50 г 81О2 колонке, элюирование смесями ЕЮАс в гептане, 0-100%) давала 1000 мг (выход 92%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
!Н ЯМР (250 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.]=8.08 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.69 (άά, 1=2.4, 1.6 Гц, 1Н), 7.58 (άά, 1=2.5, 1.4 Гц, 1Н), 7.51 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 4.62 (й, 1=6.9, 3.5 Гц, 1Н), 3.93 (8, 3Н), 3.77-3.62 (т, 2Н), 3.473.31 (т, 2Н), 2.52 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.03-1.88 (т, 3Н), 1.87-1.55 (т, 5Н), 1.48 (8, 9Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.65 мин, МС (Е8I-положит.): ιη/ζ=433 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5Ζ: 3-{[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]окси}-5-(5-метил-
1,3-тиазол-2-ил)бензойная кислота
К раствору трет-бутил 4-[3-(метоксикарбонил)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)фенокси]пиперидин-1карбоксилата (1000 мг, 1.85 ммоль) в ТГФ (2.5 мл) добавляли 1 М раствор ЫОН (2.7 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при КТ. Органический растворитель удаляли в вакууме и водную фазу подкисляли до рН ~4 с помощью 1 М раствора НС1. Полученный осадок собирали с помощью фильтрования и упаривали с получением 682 мг (выход 88%) указанного в заголовке соединения в виде бело го твердого вещества.
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.48 мин, МС (Е8I-положит.): ιη/ζ=419 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 19АА: метил 3-[(3Я)-1-метилпирролидин-3-ил]окси-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)бензоат
- 95 032312
К раствору промежуточного соединения 3 (150 мг, 0.60 ммоль), (38)-1-метилпирролидин-3-ола (121 мг, 1.20 ммоль) и трифенилфосфина (631 мг, 2.41 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0°С по каплям добавляли ΌΙАЭ (236 мкл, 1.20 ммоль). Раствор перемешивали в течение еще 5 мин при 0°С, затем давали нагреться до КТ и перемешивали в течение еще 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, вносили в ДХМ и промывали солевым раствором, насыщенным раствором №1НСО3. сушили (над Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Сырое вещество очищали с помощью хрома тографии на Вю1аде 18о1ега™ (на предварительно заправленной колонке КР-ΝΉ, элюирование смесями гептан-ацетон, от 5:1 до 1:4) с получением 143 мг (выход 54%) указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла.
'Н ЯМР (250 МГц, хлороформ-й): δ [м.д.]=8.10 (ΐ, 1=1.5 Гц, 1Н), 7.62 (йй, 1=2.5, 1.6 Гц, 1Н), 7.567.48 (т, 2Н), 4.99-4.89 (т, 1Н), 3.93 (8, 3Н), 2.95-2.76 (т, 3Н), 2.52 (й, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.40 (8, 5Н), 2.12-1.95 (т, 1Н), 1.69-1.57 (т, 1Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=0.93 мин, МС (Е81-положит.) т/х=534 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 19АВ: метил 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-пирролидин-3илокси] бензоат
К перемешиваемому при 0°С раствору промежуточного соединения 3 (150 мг, 0.60 ммоль), третбутил (3К)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (225 мг, 1.20 ммоль) и трифенилфосфина (63 мг, 2.40 ммоль) в ТГФ (3 мл) по каплям добавляли П1АО (236 мкл, 1.20 ммоль). Раствор перемешивали при 0°С в течение 5 мин, затем давали нагреться до КТ и перемешивали в течение еще 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, вносили в ДХМ и промывали солевым раствором, насыщенным раствором NаНСО3, сушили (над Мд28О4) и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Очистка с помощью хроматографии на Вю1аде 18о1ега™ (на предварительно заправленном 10 г картридже, элюирование смесями гептан-ЕЮАс, от 15:3 до 0:1) давала бесцветное масло (620 мг). Масло растворяли в ДХМ (1 мл) и ТФУ (1 мл) и раствор перемешивали в течение 1 ч при КТ. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, вносили в ДХМ (1 мл) и перемешивали в течение 15 мин в насыщенном растворе бикарбоната натрия. Органическую фазу собирали и сушили (над Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением 400 мг (выход 34%) указанного в заголовке соединения в виде янтарного масла.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-й): δ [м.д.]=8.10 (ΐ, 1=1.3 Гц, 1Н), 7.73-7.65 (т, 1Н), 7.65-7.57 (т, 2Н), 3.94 (8, 3Н), 2.54 (й, 1=1.0 Гц, 3Н), 1.26 (8, 12Н), 1.25 (8, 9Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=0.96, МС (Е81-положит.) т/х=319 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 20: метил 3-{[(38)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)бензоат
Метил 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-пирролидин-3-илокси]бензоат (420 мг, 0.40 ммоль), формальдегид (37%-ный раствор в воде, 59 мкл, 0.79 ммоль) и муравьиную кислоту (59 мкл, 1.58 ммоль) объединяли в ТГФ и нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, вносили в бикарбонат натрия и экстрагировали ДХМ. Органическую фазу сушили (над Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением 65 мг (выход 49%) указанного в заголовке со единения.
- 96 032312 'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.]=8.12 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.64 (бб, 1=2.4, 1.6 Гц, 1Н), 7.55 (бб, 1=2.5, 1.4 Гц, 6Н), 7.53 (б, 1=1.2 Гц, 1Н), 5.06-4.93 (т, 6Н), 3.95 (8, 3Н), 2.92-2.82 (т, 3Н), 2.54 (б, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.51-2.36 (т, 5Н), 2.10-2.00 (т, 2Н).
метилфенил)сульфонил]окси}азетидин-1-карбоксилат (511 мг, 1.80 ммоль) и карбонат цезия (780 мг, 2.39 ммоль) объединяли в сухом диметилформамиде (3 мл) в атмосфере азота и нагревали до 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь при комнатной температуре выливали на солевой раствор (3 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (3 мл), сушили (над Мд§О4) и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде Покга™ (силикагель, элюирование смесями гептан - третбутилметиловый эфир, от 3:1 до 0:1) с получением 440 мг (выход 81%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, которое кристаллизовалось при стоянии.
'Н ЯМР (250 МГц, СОС13): δ [м.д.]=1.45 (8, 9Н), 2.52 (б, 3Н), 3.94 (8, 3Н), 4.02 (бб, 2Н), 4.36 (бб, 2Н), 5.00 (11, 1Н), 7.41 (бб, 1Н), 7.48-7.58 (т, 2Н), 8.12 (1, 1Н).
Промежуточное соединение 22: метил 3-(азетидин-3-илокси)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензоат
трет-Бутил 3 - [3 -(метоксикарбонил)-5-(5-метил-1,3 -тиазол-2-ил)фенокси] азетидин-1-карбоксилат (440 мг, 0.98 ммоль) перемешивали в 4 М растворе НС1 в диоксане (2.5 мл) в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и полученное твердое вещество растворяли в насыщенном растворе №НСО3 и экстрагировали смесью ДХМ/метанол (9:1, 2x25 мл). Органическую фазу сушили (над Мд§О4) и концентрировали досуха с получением 259 мг (выход 87%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=0.92 мин, МС (ЕМ-положит.) т/х=305 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 23: метил 3-[(1-метилазетидин-3-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)бензоат
К раствору метил 3-(азетидин-3-илокси)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензоата (255 мг, 0.84 ммоль) в ОСЕ (0.5 мл) добавляли формальдегид (37%-ный водный раствор, 1 мл) и уксусную кислоту (0.048 мл) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (213 мг, 1.00 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение еще 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток подщелачивали до рН 9 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали в этилацетат. Органическую фазу отделяли, сушили (над Мд§О4) и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде Покга™ с получением 80 мг (выход 29%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
'|| ЯМР (500 МГц, МеОО): δ [м.д.]=2.53 (б, 3Н), 3.27-3.31 (т, 2Н), 3.83-3.90 (т, 2Н), 3.93 (8, 3Н), 4.92 (р, 1Н), 7.44 (бб, 1Н), 7.50-7.57 (т, 2Н), 8.04 (1, 1Н).
- 97 032312
Промежуточное соединение 24: метил 3-бром-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)бензоат
Промежуточное соединение 1 (1.5 г, 6.49 ммоль), промежуточное соединение 17В (2.5 г, 9.74 ммоль) и карбонат цезия (3.17 г, 9.74 ммоль) перемешивали в ДМФА (25 мл) при КТ до полного превращения. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Оставшееся вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 0.85 г (выход 42%) указанного в заголовке соединения.
ЯМР (400 МГц, ДМСО-б4) δ [м.д.] 1.59 (к, 2Н), 1.92-1.99 (т, 2Н), 3.49 (к, 2Н), 3.80-3.86 (т, 5Н), 4.65-4.81 (т, 1Н), 7.45 (бб, 1=2.41, 1.39 Гц, 1Н), 7.52-7.54 (т, 1Н), 7.62 (!, 1=1.52 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 4АС: метил 3-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)окси]-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)бензоат
Раствор промежуточного соединения 3 (250 мг, 1.0 ммоль), 2-бром-5-метил-1,3,4-тиадиазола (270 мг, 1.5 ммоль) и карбоната цезия (654 мг, 2.0 ммоль) в ДМФА (5 мл) нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между солевым раствором (10 мл) и Е!ОАс (10 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали дополнительным Е!ОАс (2x10 мл). Объединенную органику промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на В1о!аде ко1ега™ (силикагель, элюирование смесями гептан-Е!ОАс, от 4:1 до 1:4) с получением 226.6 мг (выход 65%) указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы.
ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 8.39 (!, 1=1.4 Гц, 1Н), 8.09 (бб, 1=2.3, 1.7 Гц, 1Н), 7.98 (бб, 1=2.4, 1.4 Гц, 1Н), 7.54 (б, 1=1.1 Гц, 1Н), 3.95 (к, 3Н), 2.69 (к, 3Н), 2.54 (б, 1=1.0 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.23 мин, МС (Е8I-положит.): т/х=347.9 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5АС: 3-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)бензойная кислота
Промежуточное соединение 4АС (226 мг, 0.65 ммоль) перемешивали в МеОН (2.5 мл), ТГФ (2.5 мл) и 1 М растворе ЫОН (2.5 мл) в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток вносили в воду (5 мл) и промывали Е!ОАс (5 мл). Водный слой подкисляли 1 М раствором НС1 до рН ~3 и образовавшийся осадок собирали с помощью вакуум-фильтрования с получением 198.6 мг (выход 92%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка.
ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 8.30 (!, 1=1.5 Гц, 1Н), 8.13-8.10 (т, 1Н), 7.94-7.89 (т, 1Н), 7.70 (б, 1=1.2 Гц, 1Н), 2.65 (к, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.08 мин, МС (Е8I-положит.): т/х=333.9 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4АИ: трет-бутил 3-[3-(метоксикарбонил)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)фенокси] азетидин-1 -карбоксилат
- 98 032312
ммоль), трет-бутил 3-{[(4Промежуточное соединение метилфенил)сульфонил]окси}азетидин-1-карбоксилат (443 мг, 1.56 ммоль) и карбонат цезия (784 мг, 2.04 ммоль) объединяли в МеСЫ (5 мл) и нагревали до 100°С в течение 2 ч. При охлаждении до КТ реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (5 мл) и перед тем, как концентрировали при пониженном давлении, фильтровали. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде йокга™ (силикагель, элюирование смесями гептан-ЕЮАс, от 1:0 до 3:2) с получением 303.7 мг (выход 57%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.13 (ΐ, 1=1.3 Гц, 1Н), 7.57-7.55 (т, 1Н), 7.53 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.42 (άά, 1=2.4, 1.3 Гц, 1Н), 5.05-4.97 (т, 1Н), 4.37 (άά, 1=10.0, 6.6 Гц, 2Н), 4.03 (άά, 1=9.8, 3.9 Гц, 2Н), 3.94 (8, 3Н), 2.53 (ά, 1=0.9 Гц, 3Н), 1.45 (8, 9Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.37 мин, МС (ЕМ-положит.): т/х=405.05 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5ΛΌ: 3-{[1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил]окси}-5-(5-метил-
1,3-тиазол-2-ил)бензойная кислота
Промежуточное соединение 4АО (303 мг, 0.68 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл) и ТГФ (5 мл). Добавляли 1 М раствор ЫОН (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали для удаления МеОН/ТГФ, и остаток вносили в воду (5 мл) и промывали ЕЮАс (5 мл). Водный слой подкисляли до рН 4 с помощью 1 М раствора НС1 и реакционный раствор экстрагировали ДХМ (3x5 мл) с получением 205.6 мг (выход 77%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.28 (8, 1Н), 7.60-7.58 (т, 1Н), 7.58-7.57 (т, 1Н), 7.46 (άά, 1=2.4, 1.3 Гц, 1Н), 5.02 (άάά, 1=10.4, 6.3, 4.1 Гц, 1Н), 4.39 (άά, 1=9.9, 6.5 Гц, 2Н), 4.05 (άά, 1=9.8, 4.0 Гц, 2Н), 2.58-2.49 (т, 3Н), 1.46 (8, 9Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.19 мин, МС (ЕМ-положит.): т/х=391.00 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4АЕ: трет-бутил (38)-3-[3-(метоксикарбонил)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)фенокси] пирролидин-1 -карбоксилат
К раствору промежуточного соединения 3 (250 мг, 1.0 ммоль), трет-бутил (3В)-3гидроксипирролидин-1-карбоксилата (375 мг, 2 ммоль) и трифенилфосфина (1.05 г, 4 ммоль) в ТГФ (5 мл), охлажденному до 0°С, по каплям добавляли ОАЭ (394 мкл, 2 ммоль). Раствор перемешивали при 0°С в течение 5 мин, затем давали нагреться до КТ и перемешивали в течение еще 72 ч. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении и сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде йокга™ (силикагель, элюирование смесями гептан-ЕЮАс, от 20:1 до 2:3) с получением 745 мг (выход 88%, чистота 50%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы.
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ [м.д.] 8.11 (ά, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.68 (8, 1Н), 7.56 (8, 1Н), 7.53 (8, 1Н), 5.04 (8, 1Н), 3.94 (8, 3Н), 3.68 (8, 3Н), 3.30 (8, 1Н), 2.53 (8, 3Н), 2.26-2.09 (т, 2Н), 1.27 (8, 9Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у .=1.37 мин, МС (ЕМ-положит.): т/х=419.1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5АЕ: 3-[(38)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-ил]окси-5-(5- 99 032312
К раствору промежуточного соединения 4АЕ (745 мг, чистота 50%, 0.89 ммоль), растворенного в ТГФ (2 мл) и МеОН (5 мл), добавляли 1 М раствор Ь1ОН (2.5 мл) и полученный раствор перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали для удаления МеОН/ТГФ, и остаток вносили в воду (5 мл) и промывали Е1ОАс (5 мл). Водный слой подкисляли до рН 4 с помощью 1 М раствора НС1, затем экстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенную органику сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 296.3 мг (выход 82%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
ЯМР (250 МГц, ДМСО-й6): δ [м.д.] 7.99 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.65 (й, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.62-7.59 (т, 1Н), 7.48 (йй, 1=2.5, 1.3 Гц, 1Н), 5.19 (8, 1Н), 3.51 (йй, 1=39.9, 10.7 Гц, 4Н), 2.08 (8, 2Н), 1.40 (8, 9Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.21 мин, МС (ЕИ-положит.): т/х=405.10 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4АЕ: трет-бутил 3-[3-(метоксикарбонил)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)фенокси] пиперидин-1 -карбоксилат
Промежуточное соединение 3 (1.3 г, 3.65 ммоль, чистота 70%), трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1карбоксилат (1.47 г, 7.3 ммоль) и трифенилфосфин (3.8 г, 14.6 ммоль) объединяли в ТГФ (10 мл) и охлаждали до 0°С в ледяной бане. По каплям добавляли ЭШО (1.43 мл, 7.3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем давали нагреться до КТ и перемешивали в течение еще 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, вносили в ДХМ (20 мл), затем промывали солевым раствором (10 мл) и раствором хлорида аммония (10 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде Покга™ (силикагель, элюирование смесями гептан-Е1ОАс, от 1:0 до 0:1) с получением 209 мг (выход 15%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
ЯМР (250 МГц, хлороформ-й): δ [м.д.] 8.10 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.72-7.63 (т, 1Н), 7.62-7.56 (т, 1Н), 7.51 (й, 1=1.1 Гц, 1Н), 4.52-4.32 (т, 1Н), 3.93 (8, 3Н), 3.81-3.68 (т, 1Н), 3.59-3.25 (т, 3Н), 2.52 (й, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.14-1.72 (т, 4Н), 1.37 (8, 9Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.60 мин, т/х=433 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5АР: 3-{[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-3-ил]окси}-5-(5-метил-
К раствору промежуточного соединения 4АР (367 мг, 0.76 ммоль, чистота 90%) в ТГФ (2 мл) добавляли 1 М раствор ЫОН (1.1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ перед тем, как концентрировали при пониженном давлении. Остаток вносили в воду (~1 мл) и подщелачивали до рН 4 с помощью 1 М раствора НС1 с осаждением белого твердого вещества, которое экстрагировали Е1ОАс (2x5 мл). Объединенную органику сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением бесцветной смолы, которую лиофилизировали с получением 264 мг (выход 77%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.39, МС (ЕИ-положит.) т/х=419 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4АС: метил 3-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол2-ил)бензоат
- 100 032312
К раствору промежуточного соединения 3 (200 мг, 0.80 ммоль), 1-(4-гидроксипиперидин-1ил)этанона (126 мг, 0.88 ммоль) и трифенилфосфина (630 мг, 2.40 ммоль) в ТГФ (2 мл), охлажденному до 0°С, по каплям добавляли Ω^Ω (0.3 мл, 1.53 ммоль). Полученному раствору давали нагреться до КТ и перемешивали в течение 16 ч. ЖХМС анализ показывал полное превращение в целевой продукт, поэтому смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДХМ (10 мл) и промывали ЫН4С1 (5 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1адс ΩοΚπί™ (силикагель, элюирование смесями гептан-Е1ОАс, от 1:4 до 0:1, с последующим элюированием смесями Е1ОАс-МеОН, от 1:0 до 20:3) с получением 182 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы.
!Н ЯМР (250 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 8.08 (1, 1Н), 7.70 (бб, 1Н), 7.58 (бб, 1Н), 7.51 (б, 1Н), 4.69 (11, 1Н), 3.93 (8, 3Н), 3.77-3.61 (т, 3Н), 3.52-3.34 (т, 1Н), 2.52 (б, 3Н), 2.12 (8, 3Н), 2.01-1.79 (т, 4Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.28 мин, МС (Е8I-положнт.): т/х=375.1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5АС: 3-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)бензойная кислота
О
К раствору промежуточного соединения 4АС (182 мг, 0.44 ммоль, чистота 90%) в ТГФ (1 мл) добавляли 1 М раствор Ь1ОН (0.65 мл) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч перед тем, как концентрировали при пониженном давлении. Остаток вносили в воду (4 мл), подкисляли до рН 4 с помощью 1 М раствора НС1, затем экстрагировали смесью 1:1 ША/хлороформ (2x20 мл). Объединенную органику сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 120 мг (выход 76%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО): δ [м.д.] 7.96 (1, 1Н), 7.65-7.63 (т, 2Н), 7.53 (бб, 1Н), 4.85-4.75 (т, 1Н), 3.87-3.77 (т, 1Н), 3.72-3.63 (т, 1Н), 2.02 (8, 3Н), 2.01-1.86 (т, 2Н), 1.72-1.61 (т, 1Н), 1.61-1.49 (т, 1Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.13 мин, МС (Е8I-положнт.) т/х=361 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4АН: трет-бутил 6-[3-(метоксикарбонил)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)фенокси]-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат
Раствор промежуточного соединения 3 (250 мг, 0.702 ммоль, чистота 70%), трет-бутил 6-гидрокси2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (225 мг, 1.06 ммоль) и трифенилфосфина (735 мг, 2.80 ммоль) в ТГФ (3 мл) в атмосфере азота охлаждали до 0°С в ледяной бане и по каплям добавляли ΩΜΩ (0.2 мл, 1.07 ммоль). Полученному раствору давали нагреться до КТ и перемешивали в течение 16 ч. ЖХМС (аналитический метод А) показывала прибл. 50% превращение в продукт. Добавляли дополнительную порцию ΩΜΩ (0.1 мл, 0.54 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 24 ч. ЖХМС (аналитический метод А) все еще показывала неполное превращение, поэтому добавляли дополнительную порцию трет
- 101 032312 бутил 6-гидрокси-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (40 мг, 0.19 ммоль) и Б^Б (0.1 мл, 0.54 ммоль) и перемешивали в течение еще 16 ч. Смесь затем концентрировали при пониженном давлении, и остаток растирали с гептаном с осаждением трифенилфосфиноксида, который удаляли путем фильтрования. Остаток концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на В1о1аде Ъокга™ (силикагель, элюирование смесями гептан-Е1ОАс, от 4:1 до 2:3) с получением 250 мг (выход 76%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.08 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.57-7.49 (т, 2Н), 7.44 (άά, 1=2.4, 1.4 Гц, 1Н), 4.69 (р, 1=6.6 Гц, 1Н), 4.00 (8, 2Н), 3.93 (ά, 1=3.7 Гц, 5Н), 2.81-2.73 (т, 2Н), 2.52 (ά, 1=1.0 Гц, 3Н), 2.40-2.32 (т, 2Н), 1.44 (8, 9Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.64 мин, МС (ЕМ-положит.) 445 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5АН: 3-{[2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азаспиро[3.3]гепт-6-ил]окси}-5(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензойная кислота
К раствору промежуточного соединения 4АН (250 мг, 0.534 ммоль, чистота 95%) в ТГФ (1 мл) добавляли 1 М раствор ЫОН (0.8 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 16 ч перед тем, как концентрировали при пониженном давлении. Остаток вносили в воду (1 мл) и подкисляли до рН 5 с помощью 1 М раствора НС1 с осаждением белого твердого вещества, которое собирали с помощью фильтрования с получением 160 мг (выход 66%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
'|| ЯМР (250 МГц, ДМСО): δ [м.д.] 7.96 (1, 1Н), 7.64 (ά, 1Н), 7.54-7.44 (т, 1Н), 7.37 (άά, 1Н), 4.78 (ф 1Н), 3.93 (8, 2Н), 3.83 (8, 2Н), 2.81-2.65 (т, 2Н), 2.35-2.19 (т, 2Н), 1.37 (8, 9Н).
ЖХМС (М817, 2 мин) В.у.=1.42 мин, МС (Е8Еположит.) μ/ζ=431 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 47: метил 3-({транс-3-[(третбутоксикарбонил)амино]циклобутил}окси)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензоат
Промежуточное соединение 3 (500 мг, 2.00 ммоль), цис-трет-бутил 3-гидроксициклобутилкарбамат (488.2 мг, 2.6 ммоль) и трифенилфосфин (2104 мг, 8.0 ммоль) объединяли в ТГФ (10 мл) и охлаждали до 0°С. По каплям добавляли Б^Б (0.79 мл, 4.0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем давали нагреться до КТ и перемешивали в течение еще 96 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и очищали с помощью хроматографии на В101аде Ъокга™ (силикагель, элюирование смесями гептан-Е1ОАс, от 9:1 до 3:7) с получением 1.6 мг (выход 74%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.09 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.54 (άά, 1=2.4, 1.6 Гц, 1Н), 7.51 (ά, 1=1.0 Гц, 1Н), 7.44 (άά, 1=2.5, 1.4 Гц, 1Н), 4.94-4.87 (т, 1Н), 4.31 (8, 1Н), 3.93 (8, 3Н), 2.63-2.53 (т, 2Н), 2.52 (ά, 1=1.2 Гц, 3Н), 2.48-2.39 (т, 2Н), 1.45 (8, 9Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.53 мин, МС (ΈΜ-положит.): ιη/ζ=419.05 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 48: метил 3-[(транс-3-аминоциклобутил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)бензоат
Промежуточное соединение 47 (1.6 г, чистота 39%, 1.5 ммоль) перемешивали в хлористоводород
- 102 032312 ной кислоте (4 М в 1,4-диоксане, 1.5 мл, 6.0 ммоль) и ДХМ (10 мл) в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток вносили в воду (15 мл) и промывали Е1ОАс (2x15 мл). Водный слой подщелачивали до рН 8 насыщ. раствором NаНСОз и смесь экстрагировали ДХМ (3x15 мл). Объединенную органику сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток загружали в метаноле на предварительно промытый картридж δί^-Σ, который промывали дополнительным метанолом и, далее, 2 М раствором ΝΉ3 в МеОН для элюирования продукта. Вещество дополнительно очищали с помощью хроматографии на ВгоШде Еокга™ (силикагель, элюирование смесями гептан-Е1ОАс, от 1:3 до 0:1) с получением 477 мг (выход 80%) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.09 (1, 1=1.5 Гц, 1Н), 7.55 (άά, 1=2.4, 1.6 Гц, 1Н), 7.51 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.46 (άά, 1=2.5, 1.4 Гц, 1Н), 4.98-4.94 (т, 1Н), 3.93 (8, 3Н), 3.82 (11, 1=7.7, 5.2 Гц, 1Н), 2.52 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.48 (άά1, 1=10.8, 7.2, 3.4 Гц, 2Н), 2.30-2.19 (т, 2Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=0.95 мин, МС (ЕМ-положит.): т/х=319.0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 49: метил 3-{[транс-3-(диметиламино)циклобутил]окси}-5-(5-метил-
1,3-тиазол-2-ил)бензоат
Промежуточное соединение 48 (477 мг, чистота 80%, 1.19 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и уксусной кислоте (0.5 мл). Добавляли формальдегид (133 мкл, 4.79 ммоль) с последующим добавлением ЗТАВ (762 мг, 3.60 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. ЖХМС (аналитический метод А) показывала неполное превращение, поэтому реакционную смесь повторно обрабатывали формальдегидом (133 мкл, 4.79 ммоль) с последующей обработкой ЗТАВ (762 мг, 3.60 ммоль) и перемешивали в течение еще 4 ч. ЖХМС (аналитический метод А) все еще показывала неполное превращение, поэтому реакционную смесь снова повторно обрабатывали формальдегидом (266 мкл, 9.58 ммоль) с последующей обработкой ЗТАВ (1.53 г, 7.2 ммоль) и перемешивали в течение выходных дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток вносили в насыщ. раствор NаНСО3 (30 мл), и реакционный раствор экстрагировали ДХМ (3 х 30 мл). Объединенную органику сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 477.7 мг (выход 92%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы.
'|| ЯМР (250 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.09 (1, 1=1.5 Гц, 1Н), 7.55 (άά, 1=2.5, 1.6 Гц, 1Н), 7.51 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.46 (άά, 1=2.5, 1.4 Гц, 1Н), 4.87 (11, 1=6.7, 3.5 Гц, 1Н), 3.93 (8, 3Н), 3.01-2.89 (т, 1Н), 2.52 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.48-2.30 (т, 4Н), 2.18 (8, 7Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.00 мин, МС (ЕМ-положит.): т/х=347.1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5 АВ 3-{[Транс-3-(диметиламино)циклобутил]окси}-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)бензойная кислота
Промежуточное соединение 49 (477 мг, чистота 80%, 1.1 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл) и ТГФ (5 мл). Добавляли 1 М раствор ЫОН (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали для удаления смеси МеОН/ТГФ и остаток вносили в воду (5 мл) и промывали Е1ОАс (5 мл). Водный слой подкисляли до рН 6 с помощью 1 М раствора НС1 и раствор экстрагировали смесью 1:1 Ш А/хлороформ (3x5 мл). Объединенную органику сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток лиофилизировали из смеси ацетонитрил/вода с получением 230 мг (выход 57%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (500 МГц, ДМСО): δ [м.д.] 8.00 (8, 1Н), 7.62 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.40 (8, 2Н), 4.85 (8, 1Н), 2.88 (р, 1=7.5 Гц, 1Н), 2.43-2.33 (т, 2Н), 2.24-2.16 (т, 2Н), 2.10 (8, 6Н).
Метильная группа тиазола скрыта растворителем.
- 103 032312
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=0.92 мин, МС (ЕББположит.): т/х=333.0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 6А1: трет-бутил-3-фтор-4-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}пиперидин-1-карбоксилат, в виде смеси 2-х транс-изомеров
ρ трет-Бутил 3-фтор-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (750 мг, 3.42 ммоль), триметиламин (0.72 мл, 5.13 ммоль) и гидрохлорид триметиламина (33 мг, 0.34 ммоль) перемешивали в ДХМ (15 мл). Добавляли 4-метилбензолсульфонилхлорид (815 мг, 4.28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. ТСХ (50% Е!ОАс в гептане) показывала полное протекание реакции, поэтому реакционную смесь обрабатывали ^№диметилэтан-1,2-диамином (225 мкл, 2.05 ммоль) до израсходования непрореагировавшего Т8С1. Реакционную смесь промывали 1 М раствором НС1 (2x5 мл) перед тем, как сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю!аде кокга™ (силикагель, элюирование смесями гептан-Е!ОАс, от 10:1 до 1:1) с получением 606.1 мг (выход 47%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): 5 [м.д.] 7.86-7.78 (т, 2Н), 7.35 (ά, 1=8.0 Гц, 2Н), 4.71 (ά, 1=10.0 Гц, 1Н), 4.58 (ά, 1=48.3 Гц, 1Н), 3.87 (ά, 1=52.6 Гц, 2Н), 3.34 (8, 2Н), 2.45 (8, 3Н), 2.08 (8, 1Н), 1.76-1.67 (т, 1Н), 1.44 (8, 9Н).
Промежуточное соединение 4А1: трет-бутил-3-фтор-4-[3-(метоксикарбонил)-5-(5-метил-1,3-тиазол2-ил)фенокси] пиперидин-1-карбоксилат, в виде смеси 2-х транс-изомеров
Промежуточное соединение 3 (426 мг, чистота 73%, 1.25 ммоль), промежуточное соединение 6А1 (606 мг, 1.62 ммоль) и карбонат цезия (610 мг, 1.87 ммоль) объединяли в ацетонитриле (5 мл) и перемешивали при 120°С в микроволновой печи в течение 3x30 мин. Реакционную смесь, перед тем, как концентрировали при пониженном давлении, разбавляли Е!ОАс и фильтровали через целит®. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на В1о!аде кокга™ (силикагель, элюирование смесями гептанЕ!ОАс, от 1:0 до 2:3) с получением 387.6 мг (выход 57%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): 5 [м.д.] 8.12 (!, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.74 (άά, 1=2.4, 1.6 Гц, 1Н), 7.62 (άά, 1=2.5, 1.3 Гц, 1Н), 7.52 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 4.72-4.52 (т, 2Н), 3.95 (8, 3Н), 3.92-3.77 (т, 1Н), 3.66 (8, 1Н), 3.58 (8, 1Н), 3.46 (8, 1Н), 2.53 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.20-2.10 (т, 1Н), 1.84-1.75 (т, 1Н), 1.70-1.59 (т, 1Н), 1.48 (8, 9Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.41 мин, МС (ЕББположит.): т/х=451.1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5А1: 3-{[-1-(трет-Бутоксикарбонил)-3-фторпиперидин-4-ил]окси}-5-(5метил-1,3-тиазол-2-ил)бензойная кислота, в виде смеси стереоизомеров
Промежуточное соединение 4А1 (387 мг, чистота 83%, 0.71 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл) и ТГФ (5 мл). Добавляли 1 М раствор Ь1ОН (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали для удаления МеОН/ТГФ, и остаток вносили в воду (5 мл) и промывали Е!ОАс (5 мл). Водный слой подкисляли до рН 4 с помощью 1 М раствора НС1 и экстрагировали ДХМ (3x5 мл). Объединенную органику сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю!аде кокга™ (сили
- 104 032312 кагель, элюирование смесями гептан-ЕЮАс, от 1:0 до 2:3) с получением 105.2 мг (выход 34%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.27-8.21 (т, 1Н), 7.80-7.74 (т, 1Н), 7.70-7.64 (т, 1Н), 7.56 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 4.62 (ά, 1=22.8 Гц, 2Н), 3.87 (ά, 1=58.5 Гц, 1Н), 3.61 (8, 2Н), 3.45 (8, 1Н), 2.54 (ά, 1=1.0 Гц, 3Н), 2.20-2.11 (т, 1Н), 1.80 (8, 2Н), 1.48 (8, 9Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.16 мин, МС (ЕИ-положит.): ιη/ζ=437.15 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5АК: 3-[(6-метилпиридазин-3-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)бензойная кислота
Раствор промежуточного соединения 3 (130 мг, 0.52 ммоль), 3-бром-6-метилпиридазина (135 мг, 0.78 ммоль) и карбоната цезия (340 мг, 1.04 ммоль) в ДМФА (2.5 мл) нагревали в микроволновой печи до 120°С в течение 45 мин, затем в течение еще 20 мин при той же температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток вносили в метанол (5 мл) и обрабатывали 1 М раствором Ь1ОН (2.5 мл). Спустя 1.5 ч реакционную смесь, перед тем, как разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x10 мл), концентрировали для удаления органики. Водный слой подкисляли до рН ~4 с помощью 2 М раствора НС1 и экстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенную органику сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 143 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде коричневой смолы.
ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.48 (8, 1Н), 8.06 (8, 1Н), 8.00-7.96 (т, 1Н), 7.59 (8, 1Н), 7.42 (ά, 1=9.0 Гц, 1Н), 7.19 (ά, 1=9.0 Гц, 1Н), 2.70 (ά, 1=7.7 Гц, 3Н), 2.53 (8, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.01 мин, МС (ЕИ-положит.): ιη/ζ=328.05 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4ΆΥ: метил 3-({1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопропил}метокси)-5 -(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензоат
1.6 ммоль), трет-бутил [1Промежуточное соединение (гидроксиметил)циклопропил]карбамат (390.5 мг, 2.01 ммоль) и трифенилфосфин (1683 мг, 6.4 ммоль) объединяли в ТГФ (10 мл) и охлаждали до 0°С в ледяной бане. По каплям добавляли Ω^Ω (0.63 мл, 3.2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем давали нагреться до КТ и перемешивали в течение еще 96 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и очищали с помощью хроматографии на Вю1аде кокга™ (силикагель, элюирование смесями гептан-ЕЮАс, от 1:0 до 1:1). Вторая очистка с помощью хроматографии на Вю1аде кокга™ (силикагель, элюирование смесями гептан-ЕЮАс, 20:3) давала 208.9 мг (выход 23%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.47 мин, МС (ЕИ-положит.): ιη/ζ=419 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5ΆΥ: 3-({1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопропил}метокси)-5(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензойная кислота
Промежуточное соединение 4ΆΥ (208.9 мг, 0.369 ммоль) перемешивали в метаноле (5 мл) и 1 М растворе ООН (2.5 мл) в течение 1 ч. Органику удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли
- 105 032312 водой (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (5 мл). Водную фазу, перед тем, как экстрагировали ДХМ (2x5 мл), подкисляли до рН 2 с помощью 2 М раствора НС1. Объединенную органику сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 48.1 мг (выход 32%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 8.20 (8, 1Н), 7.70-7.67 (т, 1Н), 7.64 (8, 1Н), 7.57-7.53 (т, 1Н), 5.19 (8, 1Н), 4.09 (8, 2Н), 2.53 (б, 1=0.9 Гц, 3Н), 1.43 (8, 9Н), 0.94 (б, 1=19.3 Гц, 4Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.31 мин, МС (ЕМ-положит.): т/х=405 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 30: 3-гидрокси-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензойная кислота
он
К раствору промежуточного соединения 3 (500 мг, 2.0 ммоль), растворенного в ТГФ (5 мл) и МеОН (5 мл), добавляли 2 М ЫОН (2.5 мл, 5 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, затем концентрировали для удаления МеОН/ТГФ, и остаток вносили в воду (5 мл) и промывали ЕЮАс (5 мл). Водный слой подкисляли до рН 4 с помощью 1 М раствора НС1 и осадок собирали вакуум-фильтрованием и сушили в вакуумном сушильном шкафу с получением 281.1 мг (выход 59%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб): δ [м.д.] 14.89 (8, 1Н), 12.60 (1, 1=1.5 Гц, 1Н), 12.38 (б, 1=1.2 Гц, 1Н), 12.27-12.22 (т, 1Н), 12.14 (бб, 1=2.4, 1.4 Гц, 1Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=0.94 мин, МС (ЕМ-положит.): т/х=235.95 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 32: 3-гидрокси-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-{(1В)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5 -ил] этил } бензамид
он г
Промежуточное соединение 30 (486 мг, 1.86 ммоль), промежуточное соединение VI (465.5 мг, 2.05 ммоль) и ЭРЕА (1.30 мл, 7.44 ммоль) объединяли в ДМФА (10 мл) и добавляли НАТи (848.3 мг, 2.23 ммоль). Реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Сырую реакционную смесь гасили путем добавления воды (~15 мл). Полученную в результате эмульсию упаривали до высокотекучего масла. Добавляли воду (-15 мл) и полученный в результате осадок удаляли путем фильтрования и промывали дополнительной аликвотой воды, затем давали высушиться на воздухе с получением 660 мг (выход 82%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.]=10.05 (8, 1Н), 9.13-9.09 (т, 3Н), 7.79 (1, 1=1.4, 1Н), 7.62 (б, 1=1.2, 1Н), 7.46-7.39 (т, 1Н), 7.37-7.29 (т, 1Н), 5.28 (т, 1Н), 2.49 (8, 3Н), 1.59 (б, 1=7.1, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Е) В.у.=2.87 мин, МС (ЕМ-положит.): т/х=409.1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 63: 3-{[гидроксибутан-2-ил]окси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-{(1В)1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид, смесь 2-х транс-изомеров
сн3
К раствору 3-{[гидроксибутан-2-ил]окси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензойной кислоты (145 мг, 0.47 ммоль), промежуточного соединения VI (129 мг, 0.57 ммоль) и ЭРЕА (0.25 мл, 1.42 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли НАТИ (269 мг, 0.71 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ, затем разбавляли ДХМ и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органическую фазу отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на В101аде Еойга™ (элюирование смесями 0-7% МеОН в ДХМ на предварительно заправленной колонке КР-8Ю2) с получением 222 мг (выход 88%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (250 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 8.94 (8, 2Н), 7.79 (8, 1Н), 7.55-7.43 (т, 2Н), 7.35 (8, 1Н),
- 106 032312
6.92 (б, 1=6.6 Гц, 1Н), 5.36 (т, 1Н), 4.45 (б!, 1=6.4, 3.4 Гц, 1Н), 4.04 (к, 1Н), 2.79 (к, 6Н), 2.53 (к, 3Н), 1.71 (б, 1=7.1 Гц, 4Н), 1.32-1.23 (т, 6Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=4.22 мин, МС (Е8I-положит.) т/х=481 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 76: 3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[транс-3-гидроксибутан-2ил]окси}бензойная кислота, в виде смеси транс-изомеров
К раствору метил 3-гидрокси-5-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)бензоата (500 мг, 1.67 ммоль) и транс-2,3эпоксибутана (0.63 мл, 6.67 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляли карбонат цезия (2.17 г, 6.67 ммоль). Смесь нагревали до 100°С в течение 16 ч, затем разбавляли водой (10 мл) и промывали Е!ОАс (10 мл). Водный слой подкисляли конц. НС1 и экстрагировали в ДХМ (2x15 мл). Объединенную органику сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю!аде кокга™ (силикагель, элюирование ДХМ/МеОН, от 1:0 до 4:1) с последующей очисткой с помощью препаративной ВЭЖХ (метод В) с получением 306 мг (выход 56%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
!Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 8.00 (к, 1Н), 7.94 (!, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.64-7.60 (т, 1Н), 7.55 (бб, 1=2.4, 1.4 Гц, 1Н), 4.82 (к, 1Н), 4.47-4.32 (т, 1Н), 3.85-3.69 (т, 1Н), 1.24 (б, 1=6.2 Гц, 3Н), 1.14 (б, 1=6.4 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=3.84 мин, МС (Е8I-положит.): т/х=327.97 (М+Н)+.
Смесь транс-изомеров разделяли, используя хиральную очистку (метод 1), с получением промежуточного соединения 77 (транс-изомер 1) и промежуточного соединения 78 (транс-изомер 2).
Промежуточное соединение 77: транс-изомер 1; 3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[3-гидроксибутан-2ил]окси}бензойная кислота.
СКФХ хиральная очистка (метод 1) 296 мг промежуточного соединения 76 давала 98.4 мг указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
СКФХ хиральный анализ (метод 1): 96.2% е.е., В.у .=2.71 мин.
!Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.]=7.99 (к, 1Н), 7.94 (к, 1Н), 7.61 (к, 1Н), 7.55 (к, 1Н), 4.82 (к, 1Н), 4.52-4.28 (т, 1Н), 3.75 (к, 1Н), 1.23 (б, 1=6.2 Гц, 3Н), 1.13 (б, 1=6.4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 78: транс-изомер 2; 3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[3-гидроксибутан-2ил]окси}бензойная кислота.
СКФХ хиральная очистка (метод 1) 296 мг промежуточного соединения 76 давала 93.2 мг указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
СКФХ хиральный анализ (метод 1): 97.2% е.е., В.у.=3.18 мин.
!Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 8.00 (к, 1Н), 7.97-7.88 (т, 1Н), 7.64-7.59 (т, 1Н), 7.56-7.51 (т, 1Н), 4.83 (б, 1=5.1 Гц, 1Н), 4.49-4.33 (т, 1Н), 3.85-3.70 (т, 1Н), 1.23 (б, 1=6.2 Гц, 3Н), 1.13 (б, 1=6.4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 87: 3-{[гидроксибутан-2-ил]окси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)бензойная кислота, в виде смеси транс-изомеров
К раствору промежуточного соединения 3 (300 мг, 0.88 ммоль) и транс-2,3-эпоксибутана (0.32 мл, 3.51 ммоль) в ДМСО (3 мл) добавляли карбонат цезия (1145 мг, 3.51 ммоль). Смесь нагревали до 100°С в течение 16 ч, затем разбавляли водой (10 мл) и подкисляли конц. НС1 с образованием белого осадка, который экстрагировали в IРΛ/СНС13 (1:3) (2x25 мл). Объединенную органику сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод В) с получением 500 мг (выход 57%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
Смесь транс-изомеров разделяли, используя хиральную очистку (метод 1), с получением промежуточного соединения 88 (транс-изомер 1) и промежуточного соединения 89 (транс-изомер 2).
- 107 032312
Промежуточное соединение 88: транс-изомер 1; 3-{[гидроксибутан-2-ил]окси}-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)бензойная кислота.
СКФХ хиральная очистка (метод 1) 298.2 мг промежуточного соединения 87 давала 183.6 мг указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка.
СКФХ хиральный анализ (метод 1): 100% е.е., В.у.=2.17 мин.
'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 7.96-7.92 (т, 1Н), 7.66-7.59 (т, 2Н), 7.51-7.47 (т, 1Н), 4.434.32 (т, 2Н), 3.82-3.71 (т, 1Н), 1.24 (б, 1=6.2 Гц, 3Н), 1.14 (б, 1=6.4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 89: транс-изомер 2; 3-{[гидроксибутан-2-ил]окси}-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)бензойная кислота.
СКФХ хиральная очистка (метод 1) 298.2 мг промежуточного соединения 89 давала 46.7 мг указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка.
СКФХ хиральный анализ (метод 1): 100% е.е., В.у.=2.41 мин.
'|| ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 13.25 (8, 1Н), 7.97-7.91 (т, 1Н), 7.67-7.58 (т, 2Н), 7.53-7.47 (т, 1Н), 4.81 (б, 1=5.1 Гц, 1Н), 4.43-4.31 (т, 1Н), 3.82-3.70 (т, 1Н), 1.24 (б, 1=6.1 Гц, 3Н), 1.14 (б, 1=6.4 Гц, 3Н.
Промежуточное соединение 92: ил)бензойная кислота, в виде смеси цис-изомеров
-{[гидроксибутан-2-ил] окси}-5-(5-метил-1,3 -тиазол-2-
К раствору промежуточного соединения 3 (780 мг, 3.13 ммоль) и цис-2,3-эпоксибутана (1.09 мл, 12.5 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляли карбонат цезия (4.08 г, 12.5 ммоль). Смесь нагревали до 100°С в течение 16 ч, затем разбавляли водой (30 мл) и подкисляли до рН 4 с помощью 2н. НС1 с образованием белого осадка, который экстрагировали в смесь IΡА/СНС1з (1:1) (30 мл). Объединенную органику сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии Вю1аде Покга™ (элюирование 0-80% Е1ОАс в гептане на 50 г предварительно заправленной колонке КР-§1О2) с получением 565 мг (выход 55%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка.
Промежуточное соединение 25: ил)бензонитрил
3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
Е
3-Бром-5-фторбензонитрил (30 г, 150 ммоль), бис-(пинаколато)диборан (41.9 г, 0.15 моль) и ацетат калия (44.2 г, 0.45 моль) объединяли в 1,4-диоксане (300 мл) и дегазировали Ν2 в течение 10 мин. Добавляли дихлорид [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) (5.5 г, 7.5 ммоль) и смесь дегазировали Ν2 в течение еще 10 мин перед тем, как нагревали при 100°С в атмосфере азота в течение 18 ч. Смесь фильтровали через целит® и твердые вещества промывали этилацетатом. Фильтрат промывали солевым раствором, органическую фазу отделяли, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью фильтрования через набивку силикагеля, элюируя Е1ОАс, и полученный в результате фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 43.7 г (предполагается количественный выход, чистота 84%) указанного в заголовке соедине ния в виде коричневого масла.
Ίΐ ЯМР (500 МГц, ДМСО-бе): δ [м.д.] 1.31 (8, 12Н), 7.65-7.72 (т, 1Н), 7.79-7.83 (т, 1Н), 8.00 (ббб, 1=8.8, 2.7, 1.4 Гц, 1Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=0.91 мин.
Промежуточное соединение 26: 3-Фтор-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензонитрил
- 108 032312
Промежуточное соединение 25 (15 г, 51 ммоль), 2-бром-5-метил-1,3-тиазол (5.9 мл, 56 ммоль) и карбонат калия (17.6 г, 127.5 ммоль) растворяли в смеси 4:1 1,4-диоксан/вода (200 мл). Раствор дегазировали Ν2 в течение 10 мин. Добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (1.2 г, 1.0 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь распределяли между водой и ЕЮАс. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством ЕЮАс. Объединенную органику промывали солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде 18о1ега™ (силикагель, элюирование смесями гептаны-ЕЮАс, от 1:0 до 4:1). Содержащие продукт фракции объединяли и растирали с гептаном и осадок собирали и сушили вакуум-фильтрованием. Маточную жидкость и смешанные фракции объединяли и концентрировали. Остаток повторно очищали с помощью хроматографии на Вю1аде 18о1ега™ (силикагель, элюирование смесями гептан-ЕЮАс, от 1:0 до 4:1). Две партии объединяли с получением 7.06 г (выход 59%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
'|| ЯМР (250 МГц, хлороформ-й): δ [м.д.] 7.96 (ΐ, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.86 (ййй, 1=9.2, 2.4, 1.6 Гц, 1Н), 7.57 (й, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.35 (ййй, 1=7.7, 2.5, 1.3 Гц, 1Н), 2.55 (й, 1=1.1 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.26 мин, МС (Е81-положит.): т/х=218.85 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 29: 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-фторбензонитрил
Е
Промежуточное соединение 26 (5 г, 17 ммоль), 2-хлор-5-этил-1,3-тиазол (3 г, 20 ммоль) и карбонат цезия (14 г, 42.5 ммоль) растворяли в смеси 4:1 1,4-диоксан/вода (50 мл). Раствор дегазировали потоком азота в течение 10 мин. Добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (982 мг, 0.85 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ДХМ (2x50 мл). Объединенную органику промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде 18о1ега™ (силикагель, элюирование смесями гептанЕЮАс, от 1:0 до 3:1). Содержащие продукт фракции концентрировали и остаток кристаллизовали из гептана с получением 2.5 г (выход 63%) указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества.
'|| ЯМР (250 МГц, хлороформ-й): δ [м.д.] 7.97 (й, 1=1.3 Гц, 1Н), 7.91-7.79 (т, 1Н), 7.59 (8, 1Н), 7.35 (ййй, 1=7.7, 2.4, 1.3 Гц, 1Н), 3.01-2.82 (т, 2Н), 1.37 (ΐ, 1=7.5 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.34 мин, МС (Е81-положит.): т/х=232.9 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 54: трет-бутил (3-эндо)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8карбоксилат
К раствору (3-эндо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола (3 г, 23.6 ммоль) и триэтиламина (5.1 мл, 36.6 ммоль) в ДХМ (30 мл) порциями добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (10.3 г, 47.2 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, затем органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором лимонной кислоты (водн.), водой и солевым раствором. Органический слой сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, затем растирали с гептаном с получением 4.16 г (выход 77%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого кристаллического твердого вещества.
'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-й6): δ [м.д.] 1.38 (8, 9Н), 1.61 (й, 1=13.5 Гц, 2Н), 1.70-1.96 (т, 4Н), 2.12 (й, 1=6.7 Гц, 2Н), 3.94 (й, 1=19.0 Гц, 3Н), 4.56 (й, 1=2.3 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 27АЬ: трет-бутил (3-эндо)-3-[3-циано-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)фенокси]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
- 109 032312
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 54 (1.56 г, 8.86 ммоль) в сухом ДМФА (10 мл) добавляли №1Н (60% дисперсия в минеральном масле, 274 мг, 6.85 ммоль). После перемешивания смеси в течение 15 мин, одной порцией добавляли промежуточное соединение 26 (1.0 г, 4.58 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь гасили солевым раствором и экстрагировали Е1ОАс. Органическую фазу отделяли и промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали хроматографией на Вю1аде I8ο1е^а™ (силикагель, элюирование смесями гептан-Е1ОАс, от 1:0 до 1:1) с получением 1.25 г (выход 58%) указанного в заголовке соединения.
!Н ЯМР (250 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 7.67 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.67-7.57 (т, 1Н), 7.53 (б, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.08 (бб, 1=2.4, 1.3 Гц, 1Н), 4.72 (1, 1=4.7 Гц, 1Н), 4.22 (8, 2Н), 2.54 (б, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.33-1.89 (т, 9Н), 1.47 (б, 1=4.7 Гц, 9Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.49 мин, МС (Е8I-положнт.) т/х=426 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28АЬ: 3-{[(3-эндо)-8-(трет-бутоксикарбонил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3ил]окси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензойная кислота
К раствору промежуточного соединения 27АЬ (1.25 г, 2.64 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляли 2 М раствор №1ОН (2 мл) и смесь перемешивали при 110°С в течение 3 ч. Смесь медленно подкисляли 2 М раствором НС1 до рН ~5 с осаждением белого твердого вещества, которое собирали с помощью фильтрования. Твердые вещества сушили в вакуумном сушильном шкафу, что приводило к плавлению соединения, с получением 290 мг (выход 53%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы.
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.32 мин, МС (Е8I-положнт.) т/х=445 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 63: трет-бутил (3-экзо)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8карбоксилат
К раствору (3-экзо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола (0.95 г, 7.5 ммоль) и триэтиламина (1.7 мл, 12.2 ммоль) в ДХМ (10 мл) порциями добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (3.27 г, 15.0 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, затем органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором лимонной кислоты (водн.), водой и солевым раствором. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1.65 г (выход 97%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
!Н ЯМР (250 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 4.41-3.95 (т, 3Н), 2.00-1.53 (т, 9Н), 1.45 (8, 9Н).
Промежуточное соединение 27АМ: трет-бутил (3-экзо)-3-[3-циано-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)фенокси]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
- 110 032312
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 63 (0.68 г, 2.98 ммоль) в сухом ДМФА (10 мл) добавляли ΝΉ (60% дисперсия в минеральном масле, 120 мг, 3.00 ммоль). После перемешивания смеси в течение 15 мин, одной порцией добавляли промежуточное соединение 26 (0.5 г, 2.29 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 48 ч. Реакционную смесь выливали на солевой раствор и экстрагировали в Е1ОАс. Органический слой промывали солевым раствором, отделяли, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого масла. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде Покга™ (силикагель, элюирование смесями гептан-Е1ОАс, от 1:0 до 0:1) с получением 531 мг (выход 54%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка.
ЯМР (250 МГц, хлороформ-й): δ [м.д.] 7.71 (1, 1=1.4 Гц, 2Н), 7.68-7.63 (т, 1Н), 7.53 (й, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.13 (йй, 1=2.4, 1.3 Гц, 1Н), 4.75 (11, 1=10.6, 5.9 Гц, 1Н), 4.34 (8, 2Н), 2.53 (й, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.20-2.00 (т, 4Н), 1.93-1.65 (т, 4Н), 1.49 (8,9Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.46 мин, МС (ЕИ-положит.): т/х=426.05 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28АМ: 3-{[(3-экзо)-8-(трет-бутоксикарбонил)-8-азабицикло[3.2.1]окт3-ил] окси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензойная кислота
К раствору промежуточного соединения 27АЬ (1.25 г, 2.64 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляли 2 М водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при 110°С в течение 3 ч. Смесь медленно подкисляли 2 М водным раствором НС1 до рН ~5 с осаждением белого твердого вещества, которое собирали с помощью фильтрования. Твердые вещества сушили в вакуумном сушильном шкафу с получением 0.56 г (выход 48%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка.
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.35 мин, МС (ЕИ-положит.) т/х=445 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 27ΛΝ: 3-[(3-метилоксетан-3-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)бензонитрил
К раствору 3-метилоксетан-3-ола (121 мг, 1.37 ммоль) в сухом ДМФА (2 мл) добавляли ΝΉ (60% дисперсия в минеральном масле, 55 мг, 1.38 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч перед тем, как добавляли промежуточное соединение 26 (200 мг, 0.92). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч, и затем распределяли между Е1ОАс и водой.
Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали Е1ОАс. Объединенную органику промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. ТСХ анализ (Е1ОАс-гептан, 1:1) указывал на неполное израсходование ИВ. Остаток растворяли в ДМФА (1 мл) и добавляли к предварительно перемешанному раствору 3-метилоксетан-3-ола (121 мг, 1.37 ммоль) и №1Н (60% дисперсия в минеральном масле, 55 мг, 1.38 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи, в результате чего ТСХ анализ показывал израсходование исходного вещества. Смесь распределяли между Е1ОАс и водой. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали Е1ОАс.
- 111 032312
Объединенную органику промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде Ео1ега™ (силикагель, элюирование смесями гептан-ЕЮАс, от 1:0 до 2:3) с получением 140 мг (выход 51%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
'Н ЯМР (250 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 7.73 (ΐ, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.53 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.40 (άά, 1=2.4, 1.5 Гц, 1Н), 6.86 (άά, 1=2.4, 1.3 Гц, 1Н), 4.94 (ά, 1=6.6 Гц, 2Н), 4.64 (ά, 1=7.3 Гц, 2Н), 2.54 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н), 1.79 (8, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.18 мин, МС (ЕМ-положит.) т/х=287 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28АЫ: 3-[(3-метилоксетан-3-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)бензойная кислота
Промежуточное соединение 27 АЫ (140 мг, 0.46 ммоль) перемешивали в 2 М растворе ЫаОН (2.3 мл) и ДМФА (1 мл) при 110°С в течение 14 ч в запаянной трубке. Для содействия растворению добавляли ТГФ и полученный раствор нагревали в течение 16 ч при 110°С в запаянной трубке. Добавляли дополнительную порцию 2 М раствора ЫаОН (2 мл) и нагревали до 110°С в течение 3 ч. Смесь подкисляли 2 М раствором НС1 с образованием белого осадка, который экстрагировали в ЕЮАс. Органическую фазу отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 118 мг (выход 75%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.05 мин, МС (ЕМ-положит.) т/х=306 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 27АО: трет-бутил (38)-3-[3-циано-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)фенокси] пиперидин-1 -карбоксилат
К раствору трет-бутил (38)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (415 мг, 2.06 ммоль) в сухом ДМФА (3 мл) добавляли ЫаН (60% дисперсия в минеральном масле, 88 мг, 2.2 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч перед тем, как добавляли промежуточное соединение 26 (300 мг, 1.38 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, и затем распределяли между ЕЮАс и водой. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединенную органику промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде йокга™ (силикагель, элюирование смесями гептан-ЕЮАс, от 4:1 до 1:4) с получением 510 мг (выход 93%) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 7.72-7.68 (т, 1Н), 7.68-7.63 (т, 1Н), 7.53-7.49 (т, 1Н), 7.16-7.12 (т, 1Н), 4.36 (й, 1=6.8, 3.3 Гц, 1Н), 3.96-3.11 (т, 4Н), 2.51 (8, 3Н), 2.07-1.96 (т, 1Н), 1.91-1.72 (т, 2Н), 1.60-1.50 (т, 1Н), 1.48-1.26 (т, 9Н).
Промежуточное соединение 57: 3-{[(38)-1-метилпиперидин-3-ил]окси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)бензонитрил
К раствору промежуточного соединения 27 АО (510 мг, 1.28 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли ТФУ (0.5 мл, 6.49 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь разбавляли ДХМ и выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали
- 112 032312
ДХМ. Объединенную органику сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученные твердые вещества растворяли в БСЕ (3 мл), затем добавляли 37%-ный раствор формальдегида в воде (1 мл, 1.08 ммоль) и уксусную кислоту (0.1 мл, 1.04 ммоль). Раствор перемешивали при КТ в течение 15 мин перед тем, как порциями добавляли 8ТАВ (540 мг, 2.55 ммоль), и затем смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ и выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяли и водный слой экстрагировали дополнительным ДХМ. Объединенную органику сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде Ъокга™ (силикагель, элюирование смесями гептан-ТВМЕ, от 2:3 до 0:1) с получением 172 мг (выход 43%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=0.85 мин, МС (ЕМ-положит.) ιη/ζ=314 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28АО: 3-{[(38)-1-метилпиперидин-3-ил]окси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)бензойная кислота
Промежуточное соединение 57 (172 мг, 0.55 ммоль) и 2 М раствор №1ОН (5.5 мл, 11.0 ммоль) вместе нагревали при 110°С в запаянной трубке в течение 6 ч. При охлаждении до КТ смесь подкисляли до рН 11 и экстрагировали смесью IΡΛ/СНС13 (1:4) (3x15 мл). Объединенную органику сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 130 мг (выход 71%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=0.80 мин, МС (ЕМ-положит.) ιη/ζ=333 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 27АР: трет-бутил (3В)-3-[3-циано-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)фенокси] пиперидин-1 -карбоксилат
К раствору трет-бутил (38)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (415 мг, 2.06 ммоль) в сухом ДМФА (3 мл) добавляли NаН (60% дисперсия в минеральном масле, 88 мг, 2.2 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч перед тем, как добавляли промежуточное соединение 26 (300 мг, 1.38 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, и затем распределяли между Е1ОАс и водой. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали Е1ОАс. Объединенную органику промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде Ъокга™ (силикагель, элюирование смесями гептан-Е1ОАс, от 4:1 до 1:4) с получением 452 мг (выход 82%) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 7.72 (1, 1=1.3 Гц, 1Н), 7.70-7.65 (т, 1Н), 7.55-7.50 (т, 1Н), 7.18-7.13 (т, 1Н), 4.38 (11, 1=6.9, 3.4 Гц, 1Н), 4.02-3.09 (т, 4Н), 2.53 (ά, 1=0.9 Гц, 3Н), 2.11-1.97 (т, 1Н), 1.95-1.71 (т, 2Н), 1.61-1.30 (т, 10Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.38 мин, МС (Е8I-положит.) ιη/ζ=400 (М+Н)+. Промежуточное соединение 58: 3-{[(3В)-1-метилпиперидин-3-ил]окси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)бензонитрил
К Промежуточному соединению 27 АР (452 мг, 1.28 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли ТФУ (0.4 мл,
- 113 032312
5.19 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь разбавляли ДХМ и выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали ДХМ. Объединенную органику сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученные твердые вещества растворяли в ОСЕ (3 мл), и затем добавляли 37%-ный раствор формальдегида в воде (0.4 мл, 5.33 ммоль) и уксусную кислоту (0.1 мл, 1.04 ммоль). Раствор перемешивали при КТ в течение 15 мин перед тем, как порциями добавляли ЗТАВ (480 мг, 2.27 ммоль), и затем смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ и выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяли и водный слой экстрагировали дополнительным ДХМ. Объединенную органику сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде 18о1ега™ (силикагель, элюирование смесями гептан-ТВМЕ, от 2:3 до 0:1) с получением 183 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=0.84 мин, МС (Е8!-положит.) т/х=314 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28АР: 3-{[(3В)-1-метилпиперидин-3-ил]окси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)бензойная кислота
Промежуточное соединение 58 (183 мг, 0.58 ммоль) и 2 М раствор №ОН (5.8 мл, 11.6 ммоль) нагревали вместе при 110°С в запаянной трубке в течение 6 ч. При охлаждении до КТ смесь подкисляли до рН 11 и экстрагировали смесью 1РА/СНС13 (1:4) (3x15 мл). Объединенную органику сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 185 мг (выход 95%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=0.81 мин, МС (Е81-положит.) т/х=333 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 27 АВ: 3-[(3В)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол2-ил)бензонитрил
К перемешиваемому раствору гидрохлорида (3В)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ола (0.29 г, 1.79 ммоль) в сухом ДМФА (5 мл) добавляли ΝΉ (60% дисперсия в минеральном масле, 137 мг, 3.44 ммоль). После перемешивания смеси в течение 15 мин, одной порцией добавляли промежуточное соединение 26 (0.3 г, 1.38 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали на солевой раствор и экстрагировали Е1ОАс. Органический слой промывали солевым раствором, отделяли, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на В1о1аде 18о1ега™ (силикагель, элюирование смесями гептанЕ1ОАс, от 3:2 до 0:1, с последующим элюированием смесями Е1ОАс-МеОН, от 1:0 до 4:1) с получением 258.8 мг (выход 51%) указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы, которая кристаллизова лась при стоянии.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 7.70 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.64 (άά, 1=2.4, 1.6 Гц, 1Н), 7.54 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.11 (άά, 1=2.4, 1.3 Гц, 1Н), 4.55-4.44 (т, 1Н), 3.42-3.31 (т, 1Н), 3.07-2.96 (т, 1Н), 2.96-2.79 (т, 4Н), 2.54 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.23-2.17 (т, 1Н), 2.03-1.95 (т, 1Н), 1.80 (άά1, 1=14.0, 9.3, 4.3 Гц, 1Н), 1.671.58 (т, 1Н), 1.50-1.40 (т, 1Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=0.94 мин, МС (Е81-положит.): т/х=326 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28АВ: 3-[(3В)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол2-ил)бензойная кислота - муравьиная кислота
- 114 032312
Промежуточное соединение 27АЯ (258 мг, 0.7 ммоль) перемешивали в 2 М растворе ЫаОН (3.5 мл) и ДМСО (3.5 мл) при 110°С в течение 3 ч. После охлаждения до КТ смесь медленно подкисляли до рН ~2 перед тем, как концентрировали при пониженном давлении с получением сырого вещества в ДМСО. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А). Содержащие продукт фракции концентрировали и остаток лиофилизировали из смеси МеСЫ/вода с получением 146.4 мг (выход 53%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка.
ЯМР (250 МГц, ДМСОД6): δ [м.д.] 8.21 (8, 1Н), 7.96 (8, 1Н), 7.64 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.55 (ά, 1=1.7 Гц, 1Н), 7.48 (8, 1Н), 4.71 (8, 1Н), 3.44 (ά, 1=13.1 Гц, 1Н), 3.04-2.77 (т, 4Н), 2.21 (ά, 1=11.9 Гц, 1Н), 1.94 (8, 1Н), 1.74 (8, 2Н), 1.51 (8, 1Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=0.91 мин, МС (ЕМ-положит.): ιη/ζ=345 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 27А8: 3-(1-азабицикло[2.2.2]окт-4-илокси)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)бензонитрил
К перемешиваемому раствору хинуклидин-4-ола (250 мг, 1.97 ммоль) в сухом ДМФА (4 мл) добавляли ЫаН (60% дисперсия в минеральном масле, 78 мг, 1.95 ммоль). После перемешивания смеси в течение 15 мин одной порцией добавляли промежуточное соединение 26 (286 мг, 1.31 ммоль) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч. Добавляли дополнительную порцию ЫаН (78 мг, 1.95 ммоль) вместе с ЭВи (1 мл), и в заключение добавляли промежуточное соединение 26 (286 мг, 1.31 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали в ЕЮАс. Органическую фазу отделяли, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А). Содержащие продукт фракции концентрировали и остаток лиофилизировали из смеси МеСЫ/вода с получением 111 мг (выход 26%) указанного в заголовке соединения в виде бежевого порошка.
ЯМР (250 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 7.86 (ΐ, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.72 (ΐ, 1=1.9 Гц, 1Н), 7.58-7.49 (т, 1Н), 7.25-7.21 (т, 1Н), 3.11-2.97 (т, 6Н), 2.53 (ά, 3Н), 1.90-1.76 (т, 6Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.00 мин, МС (ЕМ-положит.) ιη/ζ=326 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28А8: 3-(1-азабицикло[2.2.2]окт-4-илокси)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)бензойная кислота
Промежуточное соединение 27А8 (111 мг, 0.34 ммоль) суспендировали в 2 М растворе ЫаОН (2.5 мл) и нагревали до 120°С в запаянной трубке в течение 1 ч с получением желтого раствора. Смесь подкисляли до рН 6 и концентрировали при пониженном давлении с получением 531 мг (выход >100%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. Сырое вещество использовали на следующей стадии без очистки.
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=0.90 мин, МС (ЕМ-положит.) ιη/ζ=345 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 65: трет-бутил-4-гидрокси-2-(трифторметил)пиперидин-1-карбоксилат, в виде смеси 2-х цис-изомеров
- 115 032312 он
Борогидрид натрия (71 мг, 1.87 ммоль) добавляли при -10°С к раствору 1-Ьос-2трифторметилпиперидин-4-она (250 мг, 0.94 ммоль) в МеОН (8 мл) и реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 1 ч. Добавляли насыщ. водн. раствор ΝΉ4’1 (3 мл), и полученной смеси давали нагреться до КТ. МеОН удаляли при пониженном давлении, и полученный водный слой экстрагировали
ДХМ (4x5 мл). Объединенную органику промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 247.6 мг (выход 98%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (250 МГц, хлороформ-ά): 5 [м.д.] 4.84-4.62 (т, 1Н), 4.15-3.95 (т, 2Н), 3.39-3.18 (т, 1Н), 2.10-2.00 (т, 1Н), 1.91-1.57 (т, 3Н), 1.47 (8, 9Н).
Промежуточное соединение 27АТ: трет-бутил-4-[3-циано-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)фенокси]-2(трифторметил)пиперидин-1-карбоксилат, в виде смеси 2-х цис-изомеров
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 65 (125 мг, 0.467 ммоль) в сухом ДМФА (2 мл) добавляли ΝΉ (60% дисперсия в минеральном масле, 19 мг, 0.49 ммоль) с получением белого осадка. После перемешивания смеси в течение 15 мин, одной порцией добавляли промежуточное соединение 26 (85 мг, 0.39 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали на солевой раствор и экстрагировали в Е!ОАс. Органический слой промывали солевым раствором, отделяли, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю!аде кокга™ (силикагель, элюирование смесями гептан-Е!ОАс, от 100:1 до 3:2) с получением 111.1 мг (выход 61%) указанного в заголовке соединения в виде коричневой смолы.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): 5 [м.д.] 7.71 (!, 1=1.3 Гц, 1Н), 7.68-7.65 (т, 1Н), 7.54 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.14 (άά, 1=2.3, 1.3 Гц, 1Н), 4.78 (8, 1Н), 4.76-4.72 (т, 1Н), 4.15-4.06 (т, 1Н), 3.36 (8, 1Н), 2.54 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.36 (ά, 1=15.6 Гц, 1Н), 2.13-1.97 (т, 3Н), 1.90-1.81 (т, 1Н), 1.49 (8, 9Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.48 мин, МС (ЕМ-положит.): т/х=468 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28АТ: 3-{[1-(трет-бутоксикарбонил)-2-(трифторметил)пиперидин-4ил]окси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензойная кислота, в виде смеси 2-х цис-изомеров
Промежуточное соединение 27АТ (111 мг, 0.22 ммоль) перемешивали в 2 М растворе №ОН (1.5 мл) и ДМСО (1.5 мл) при 130°С в течение 3 ч. После охлаждения до КТ органику удаляли при пониженном давлении, затем остаток разбавляли водой (3 мл) и медленно подкисляли до рН ~4 с помощью 1 М раствора НС1, и затем экстрагировали Е!ОАс (3x10 мл). Объединенную органику сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 104.8 мг (выход 83%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы.
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) 5 8.19 (!, 1=1.3 Гц, 1Н), 7.73-7.68 (т, 1Н), 7.62-7.59 (т, 1Н), 7.56 (8, 1Н), 4.85-4.70 (т, 2Н), 4.07 (ά, 1=19.4 Гц, 1Н), 3.38 (8, 1Н), 2.53 (ά, 1=1.0 Гц, 3Н), 2.38 (ά, 1=15.5 Гц, 1Н),
- 116 032312
2.14-2.07 (т, 2Н), 2.06-1.97 (т, 2Н), 1.89-1.80 (т, 1Н), 1.49 (8, 9Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.34 мин, МС (ЕЗЕположит.): т/х=487 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 27АИ: 3-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол2-ил)бензонитрил
(8)-Хинуклидин-3-ол (0.758 г, 5.96 ммоль) растворяли в ДМФА (15 мл) при КТ при перемешивании. Добавляли №1Н (60% дисперсия в минеральном масле, 458 мг, 11.46 ммоль) и смеси давали перемешиваться в течение 15 мин. Добавляли промежуточное соединение 26 (1.0 г, 4.58 ммоль), и смеси давали перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь, перед тем, как концентрировали при пониженном давлении, гасили водой. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии Вю1аде ЕоЕга™ (силикагель, элюирование смесями гептан-Е1ОАс, от 1:0 до 0:1) с получением 386 мг (выход 23%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка.
'|| ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 7.82 (1, 1=1.3, 1Н), 7.67 (б, 1=1.2, 1Н), 7.66-7.64 (т, 1Н), 7.50 (бб, 1=2.3, 1.3, 1Н), 4.65 (бб, 1=7.3, 3.3, 1Н), 2.85-2.74 (т, 2Н), 2.72-2.60 (т, 4Н), 2.52 (б, 1=0.9, 3Н), 2.08 (Я, 1=2.9, 1Н), 1.81 (ббб1, 1=12.5, 10.0, 5.1, 2.9, 1Н), 1.70-1.52 (т, 2Н), 1.35 (б1б, 1=11.4, 8.1, 7.6, 2.9, 1Н).
ЖХМС (аналитический метод Р) В.у.=1.91 мин, МС (ЕЗЕположит.): т/х=326 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28АИ: 3-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол2-ил)бензойная кислота - хлорид натрия (1:3)
Промежуточное соединение 27АИ (386 мг, 1.04 ммоль, 88%) растворяли при перемешивании в Е1ОН (5 мл) в запаянной трубке при КТ и добавляли 2 М раствор №1ОН (1.57 мл, 3.13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч с последующим перемешиванием при 100°С в течение 24 ч. Реакционную смесь гасили 2 М раствором НС1 (1.57 мл, 3.13 ммоль) перед тем, как концентрировали при пониженном давлении с получением 449 мг (выход 83%) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (500 МГц, ДМСО-бе): δ [м.д.] 7.87 (8, 1Н), 7.57 (б, 1=1.2, 1Н), 7.45-7.42 (т, 1Н), 7.33-7.30 (т, 1Н), 4.52-4.44 (т, 1Н), 3.26-3.18 (т, 1Н), 2.84-2.59 (т, 5Н), 2.49 (8, 3Н), 2.05 ф, 1=3.0, 1Н), 1.89-1.79 (т, 1Н), 1.70-1.60 (т, 1Н), 1.55 (бббб, 1=12.5, 8.9, 6.3, 2.8, 1Н), 1.38-1.26 (т, 1Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=0.93 мин, МС (ЕЗЕположит.): т/х=345 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 27АУ: 3-[(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илокси]-5-(5-этил-1,3-тиазол-2ил)бензонитрил
К перемешиваемому раствору гидрохлорида (3К)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ола (0.37 г, 2.24 ммоль) в сухом ДМФА (5 мл) добавляли NаН (60% дисперсия в минеральном масле, 172 мг, 4.3 ммоль). После перемешивания смеси в течение 15 мин одной порцией добавляли промежуточное соединение 29 (0.4 г, 1.72 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь выливали на солевой раствор и экстрагировали в Е1ОАс. Органический слой промывали солевым раствором, отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии Вю1аде ЕоЕга ™ (силикагель, элюирование ДХМ-МеОН, от 1:0 до 4:1) с получением 374.9 мг (выход 64%) указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 7.71 (1, 1=1.3 Гц, 1Н), 7.64 (бб, 1=2.3, 1.6 Гц, 1Н), 7.56 (8,
- 117 032312
1Н), 7.11 (бб, 1=2.4, 1.3 Гц, 1Н), 4.51-4.44 (т, 1Н), 3.34 (ббб, 1=14.3, 7.9, 2.0 Гц, 1Н), 3.04-2.76 (т, 7Н), 2.19 (ф 1=3.1 Гц, 1Н), 2.01-1.93 (т, 1Н), 1.79 (бб1, 1=14.0, 9.6, 4.3 Гц, 1Н), 1.60 (б1б, 1=13.4, 6.1, 3.0 Гц, 1Н), 1.48-1.40 (т, 1Н), 1.37 (1, 1=7.5 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.03 мин, МС (Е8I-положнт.): т/х=340 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28АУ: 3-[(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илокси]-5-(5-этил-1,3-тиазол-2ил)бензойная кислота - хлорид натрия (1:3)
Промежуточное соединение 27АУ (375 мг, 1.11 ммоль) растворяли в Е1ОН (5 мл) и добавляли 2 М раствор №ОН (1.7 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в запаянной трубке в течение 8 ч.
Реакционную смесь гасили путем добавления НС1 (2 М, 1.7 мл) и концентрировали при пониженном давлении с получением 602 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения.
!Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 7.97 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.65 (8, 1Н), 7.53-7.44 (т, 2Н), 4.81-4.69 (т, 1Н), 3.56-3.38 (т, 2Н), 3.04-2.80 (т, 6Н), 2.28-2.15 (т, 1Н), 2.13-1.92 (т, 1Н), 1.87-1.68 (т, 2Н), 1.62
1.42 (т, 1Н), 1.28 (1, 1=7.5 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=0.94 мин, МС (Е8I-положнт.): т/х=359 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 27А\У: 3-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илокси]-5-(5-этил-1,3-тиазол2-ил)бензонитрил
К перемешиваемому раствору (38)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ола (0.29 г, 2.24 ммоль) в сухом ДМФА (5 мл) добавляли 60% дисперсию №1Н в минеральном масле (103 мг, 2.6 ммоль). После перемешивания смеси в течение 15 мин одной порцией добавляли промежуточное соединение 29 (0.4 г, 1.72 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь выливали на солевой раствор и экстрагировали в Е1ОАс. Органический слой промывали солевым раствором, отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде ΕοΚπ!1™ (силикагель, элюирование ДХМ-МеОН, от 1:0 до 4:1) с получением 406 мг (выход 69%) указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы.
!Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 7.71 (1, 1=1.3 Гц, 1Н), 7.66-7.63 (т, 1Н), 7.56 (8, 1Н), 7.11 (бб, 1=2.4, 1.3 Гц, 1Н), 4.46 (бб, 1=7.3, 3.4 Гц, 1Н), 3.33 (ббб, 1=14.4, 8.0, 2.0 Гц, 1Н), 3.03-2.75 (т, 7Н), 2.20-2.14 (т, 1Н), 2.00-1.92 (т, 1Н), 1.77 (бб1, 1=14.1, 9.9, 4.3 Гц, 1Н), 1.64-1.55 (т, 1Н), 1.46-1.40 (т, 1Н), 1.37 (1, 1=7.5 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.03 мин, МС (Е8I-положнт.): т/х=340 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28А\У: 3-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илокси]-5-(5-этил-1,3-тиазол2-ил)бензойная кислота - хлорид натрия(1:3)
Промежуточное соединение 27А\У (365 мг, 1.08 ммоль) растворяли в Е1ОН (5 мл) и добавляли 2 М раствор №ОН (1.6 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в запаянной трубке в течение 8 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления НС1 (2 М, 1.6 мл) и концентрировали при пониженном давлении с получением 502 мг (выход 86%) указанного в заголовке соединения.
!Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 7.97 (1, 1=1.3 Гц, 1Н), 7.65 (8, 1Н), 7.57-7.44 (т, 2Н), 4.82-4.67
- 118 032312 (т, 1Н), 3.49 (бб, 1=13.6, 7.8 Гц, 1Н), 3.08-2.79 (т, 7Н), 2.28-2.17 (т, 1Н), 2.08-1.87 (т, 1Н), 1.86-1.70 (т,
2Н), 1.61-1.43 (т, 1Н), 1.28 (!, 1=7.5 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=0.95 мин, МС (Е81-положит.): т/х=359 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 6АХ: 2-метил-2-нитропропил 4-метилбензолсульфонат
2-Метил-2-нитропропан-1-ол (0.5 г, 4.2 ммоль), триэтиламин (0.878 мл, 6.3 ммоль) и гидрохлорид триметиламина (40 мг, 0.42 ммоль) перемешивали в ДХМ (10 мл), и добавляли 4метилбензолсульфонилхлорид (1.2 г, 6.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1.5 ч. ТСХ (70% Е!ОАс в гептане) показывала полное протекание реакции, поэтому реакционную смесь обрабатывали Х,Ы-диметилэтан-1,2-диамином (0.28 мл, 2.52 ммоль) до израсходования непрореагировавшего ТкС1. Реакционную смесь промывали 1 М раствором НС1 (10 мл) и затем водой (10 мл) перед тем, как сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1.16 г (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде желтого кристаллического твердого вещества.
!Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 7.77 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.37 (б, 1=8.0 Гц, 2Н), 4.28 (к, 2Н), 2.47 (к, 3Н), 1.60 (к, 6Н).
Промежуточное соединение 27А7: трет-бутил 5-[3-циано-5-(5-метилтиазол-2-ил)фенокси]-2азабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксилат
К перемешиваемому раствору трет-бутил 5-гидрокси-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (254 мг, 1.19 ммоль) в сухом ДМФА (4 мл) добавляли ЫаН (60%, 55 мг, 1.37 ммоль). После перемешивания смеси в течение 90 мин, к реакционной смеси одной порцией добавляли промежуточное соединение 26 (200 мг, 0.92 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Реакцию останавливали и смесь выливали в солевой раствор и экстрагировали, используя этилацетат. Органический слой промывали солевым раствором, отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на В1о!аде 1ко1ега™ (основной силикагель, элюирование смесями гептан-Е!ОАс, от 6:2 до 0:1, с последующим элюированием смесями Е!ОАс-МеОН, от 1:0 до 4:1) с получением 388 мг (выход 86%) указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы.
!Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 7.71 (к, 1Н), 7.63 (к, 1Н), 7.54 (б, 1=1.1 Гц,1Н), 7.10 (к, 1Н), 4.50 (б, 1=6.1 Гц, 1Н), 3.37-3.30 (т, 1Н), 3.07-2.98 (ш,1Н), 2.54 (б, 1=1.1 Гц, 3Н), 1.87 (б, 1=10.0 Гц,1Н), 1.72-1.59 (т, 5Н), 1.47 (к, 9Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.47 мин, МС (Е81-положит.): т/х=356 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28А7: 3-[(2-трет-бутоксикарбонил-2-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил)окси]-5-(5-метилтиазол-2-ил)бензойная кислота
Перемешиваемый раствор промежуточного соединения 27А/ (388 мг, 0.94 ммоль) в 2 М растворе №ОН (4.71 мл) и ДМСО (4.5 мл) нагревали до 110°С в течение 3 ч. После охлаждения до КТ смесь медленно подкисляли до рН ~2 перед тем, как сушили, используя прибор Сеиеуас, с получением сырого вещества в остаточном ДМСО. Сырое вещество вносили в минимальное количество МеОН и соль удаляли с помощью фильтрования. МеОН удаляли и вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод В) с получением 49 мг (выход 12%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы.
- 119 032312 '|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-й): δ [м.д.] 8.24 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.65-7.58 (т, 3Н),4.63-4.54 (т, 1Н), 4.30 (й, 1=62.5 Гц, 1Н), 3.36-3.30 (т, 1Н), 3.08 (йй, 1=54.7, 10.4 Гц, 1Н), 2.82-2.78 (т, 1Н), 2.54 (й, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.42-2.30 (т, 1Н), 1.92 (й, 1=9.9 Гц, 1Н), 1.74-1.66 (т, 2Н),1.48 (8, 9Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.36 мин, МС (ЕЗГположит.): т/х=431 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 27ВА: 3-(5-метилтиазол-2-ил)-5-[2-(1,2,4-триазол-1ил)этокси] бензонитрил
Приготовляли раствор 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этанола (465 мг, 4.11 ммоль) в сухом ДМФА (3 мл). Добавляли ИаН (60% в минеральном масле, 205 мг, 5.14 ммоль), и раствор перемешивали в течение 90 мин, после чего добавляли промежуточное соединение 26 (747 мг, 3.42 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Затем к реакционной смеси добавляли солевой раствор, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Раствор промывали водой и органический слой отделяли и сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Вю1аде Иокга™ хроматография (силикагель, элюирование ДХМ-МеОН, от 1:0 до 4:1) давала 604 мг (выход 48%) указанного в заголовке соединения в виде воскообразного твердого вещества.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-й): δ [м.д.] 8.22 (8, 1Н), 7.97 (8, 1Н), 7.73 (8, 1Н), 7.65 (8, 1Н), 7.56-7.50 (т, 1Н), 7.15-7.06 (т, 1Н), 4.61 (1, 1=5.0 Гц, 2Н), 4.44 (1, 1=5.0 Гц, 2Н), 2.53 (8, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.09 мин, МС (ЕЗГположит.): т/х=333.95 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28ВА: 3-(5-метилтиазол-2-ил)-5-[2-(1,2,4-триазол-1-
Промежуточное соединение 27ВА (604 мг, 1.94 ммоль) растворяли в Е1ОН (4 мл) и добавляли 2 М раствор ИаОН (2.91 мл). Реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 130°С в течение 1 ч. По завершении перемешивания, реакционную смесь гасили 2 М раствором НС1 (2.91 мл) и концентрировали при пониженном давлении с получением 572 мг (выход 58%) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): δ [м.д.] 8.60 (8, 1Н), 8.41 (8, 2Н), 7.98 (8, 1Н), 7.92 (8, 1Н), 7.44 (8, 1Н), 4.60 (1, 1=5.0 Гц, 2Н), 4.41 (1, 1=5.0 Гц, 2Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.00 мин, МС (ЕЗГположит.): т/х=333 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 27ВС: трет-бутил (4а8,7К,7аК)-7-[3-циано-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)фенокси]-октагидроциклопента[Ь]морфолин-4-карбоксилат
К перемешиваемому раствору трет-бутил (4а8,7К,7аК)-7гидроксиоктагидроциклопента[Ь]морфолин-4-карбоксилата (215 мг, 0.88 ммоль) в сухом ДМФА (3 мл) в трехгорлой высушенной феном колбе в атмосфере азота добавляли 60% дисперсию ИаН в минеральном
- 120 032312 масле (37 мг, 0.92 ммоль), и смесь перемешивали в течение 15 мин перед тем, как одной порцией добавляли промежуточное соединение 26 (161 мг, 0.74 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч. Реакционную смесь выливали на воду и экстрагировали ЕЮАс (х 2). Объединенные органические экстракты сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде 18о1ега™ (силикагель, элюирование смесями гептан/ЕЮАс, от 1:0 до 3:2) с получением 262 мг (выход 68%) ука занного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-й): δ [м.д.] 7.74 (ΐ, 1=1.3 Гц, 1Н), 7.70-7.66 (т, 1Н), 7.53 (й, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.19 (йй, 1=2.3, 1.3 Гц, 1Н), 4.62 (ййй, 1=9.3, 7.9, 4.6 Гц, 1Н), 4.03 (ййй, 1=11.6, 3.5, 1.5 Гц, 1Н), 3.89 (й, 1=13.1 Гц, 1Н), 3.69 (М, 1=11.8, 2.9 Гц, 1Н), 3.58 (йй, 1=10.2, 7.8 Гц, 1Н), 3.07-2.78 (т, 2Н), 2.58-2.54 (т, 1Н), 2.53 (й, 1=1.0 Гц, 3Н), 2.32 (йд, 1=14.3, 9.3 Гц, 1Н), 2.16-1.94 (т, 1Н), 1.79 (ййй, 1=14.3, 10.6, 4.4 Гц,
1Н), 1.47 (8, 9Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.43 мин, МС (Е81-положит.): т/х=442.0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28ВС: 3-{[(4а8,7К,7аК)-4-[(трет-бутокси)карбонил]октагидроциклопента[Ь] морфолин-7-ил] окси}-5 -(5 -метил-1,3 -тиазол-2-ил)бензойная кислота
Промежуточное соединение 27ВС (258 мг, 2.01 ммоль) перемешивали в 2 М растворе №ОН (2.8 мл) и ДМСО (2.8 мл) при 110°С в течение 3 ч. Смесь медленно подкисляли до рН ~4 с помощью 2 М раствора НС1, в результате чего образовывался не совсем розовый осадок. Осадок отфильтровывали и сушили путем вакуум-фильтрования с получением 155 мг (выход 58%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-розового твердого вещества.
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-й): δ [м.д.] 8.31 (8, 1Н), 7.69-7.67 (т, 1Н), 7.67-7.63 (т, 1Н), 7.58 (й, 1=0.9 Гц, 1Н), 4.68 (М, 1=9.0, 4.6 Гц, 1Н), 4.09-3.99 (т, 1Н), 3.90 (й, 1=13.3 Гц, 1Н), 3.72 (М, 1=11.7, 2.8 Гц, 1Н), 3.63 (йй, 1=10.1, 7.9 Гц, 1Н), 3.05-2.89 (т, 2Н), 2.53 (8, 3Н), 2.52-2.49 (т, 1Н), 2.36 (йд, 1=14.2, 9.1 Гц, 1Н), 2.07 (й1, 1=22.4, 10.3 Гц, 1Н), 1.84-1.74 (т, 1Н), 1.47 (8, 9Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.28 мин, МС (Е81-положит.): т/х=461.1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 27ВЭ: трет-бутил (4а8,78,7аК)-7-[3-циано-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)фенокси]-октагидроциклопента[Ь]морфолин-4-карбоксилат
К перемешиваемому раствору трет-бутил (4а8,78,7аК)-7-гидроксиоктагидроциклопента[Ь]морфолин-4-карбоксилата (215 мг, 0.88 ммоль) в сухом ДМФА (3 мл) в трехгорлой высушенной феном колбе в атмосфере азота добавляли 60% дисперсию NаН в минеральном масле (37 мг, 0.92 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин перед тем, как одной порцией добавляли промежуточное соединение 26 (161 мг, 0.74 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3.5 ч. Реакционную смесь выливали на воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью хроматографии на Вю1аде 18о1ега™ (силикагель, элюирование смесями гептан-ЕЮАс, от 1:0 до 3:2) с получением 338 мг (выход 85%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-розового твердого вещества.
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-й): δ [м.д.] 7.73 (й, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.69-7.64 (т, 1Н), 7.52 (й, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.19 (йй, 1=2.3, 1.3 Гц, 1Н), 4.84-4.71 (т, 1Н), 4.05 (ййй, 1=11.6, 3.4, 1.6 Гц, 1Н), 3.86 (й, 1=13.5 Гц, 1Н), 3.69 (1Й, 1=11.7, 2.8 Гц, 1Н), 3.46 (М, 1=10.5, 6.8 Гц, 1Н), 3.33 (йй, 1=10.5, 4.6 Гц, 1Н), 3.00 (ййй,
- 121 032312
1=13.6, 11.9, 3.6 Гц, 1Н), 2.61-2.54 (т, 1Н), 2.53 (б, 1=0.9 Гц, 3Н), 2.32-2.20 (т, 1Н), 1.88-1.72 (т, 2Н), 1.47 (8, 9Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.40 мин, МС (ЕЗЕположит.): т/х=442.0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28ΒΌ: 3-{[(4а8,78,7аВ)-4-[(трет-бутокси)карбонил]октагидроциклопента[Ь] морфолин-7-ил] окси}-5-(5-метил-1,3 -тиазол-2-ил)бензойная кислота
Промежуточное соединение 27ΒΌ (333 мг, 0.62 ммоль) растворяли в Е1ОН (3 мл) и добавляли 2 М раствор №1ОН (1.2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 24 ч. Реакцию останавливали, смесь охлаждали до температуры окружающей среды и этанол удаляли при пониженном давлении. Полученную смесь подкисляли до рН ~4 путем добавления 2 М раствора НС1, в результате чего образовывался белый осадок. Осадок собирали с помощью фильтрования, промывали водой и сушили в вакуумном сушильном шкафу с получением 244 мг (выход 77%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 8.24 (8, 1Н), 7.84 (8, 1Н), 7.74 (8, 1Н), 7.63 (8, 1Н), 4.93 (1, 1=5.4 Гц, 1Н), 4.20-4.08 (т, 1Н), 3.88 (б, 1=13.4 Гц, 1Н), 3.78-3.68 (т, 1Н), 3.52 (1б, 1=10.5, 6.8 Гц, 1Н), 3.38 (бб, 1=10.6, 4.8 Гц, 1Н), 3.05 (1б, 1=13.6, 3.6 Гц, 1Н), 2.55 (8, 3Н), 2.54-2.47 (т, 1Н), 2.37 (бб, 1=20.9, 10.1 Гц, 1Н), 1.90-1.70 (т, 2Н), 1.47 (8, 9Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.26 мин, МС (ЕЗЕположит.): т/х=461.1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 83: (28)-2-[(бензилокси)метил]-1,4-диоксан
К раствору (2В)-3-(бензилокси)пропан-1,2-диола (2 г, 11 ммоль) и бромида тетра-н-бутиламмония (0.71 г, 2.2 ммоль) в дихлорэтане (52 мл) добавляли гидроксид натрия (26.3 г, 0.66 моль) в виде раствора в воде (25 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Добавляли дополнительные количества дихлорэтана (52 мл) и гидроксида натрия (26.3 г, 0.66 моль) в виде раствора в воде (25 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение еще 48 ч. Реакционную смесь фильтровали под вакуумом, промывая этилацетатом. Фильтрат разбавляли водой и слои разделяли. Органический слой дополнительно промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали с помощью хроматографии на В1о1аде Еокга™ (силикагель, элюирование смесями гептан-Е1ОАс, от 1:0 до 1:1) с получением 1.25 г (выход 54%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (250 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 7.40-7.27 (т, 5Н), 4.55 (8, 2Н), 3.86-3.57 (т, 6Н), 3.52-3.37 (т, 3Н).
Промежуточное соединение 84: (28)-1,4-диоксан-2-илметанол
К раствору промежуточного соединения 83 (1.25 г, 4.74 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли 10% палладий на угле (192 мг) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через набивку Целита®, промывая Е1ОАс, и концентрировали при пониженном давлении с получением 630 мг (выход 89%) указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого масла.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 3.85-3.67 (т, 5Н), 3.66-3.57 (т, 2Н), 3.55 (бб, 1=11.7, 5.9 Гц, 1Н), 3.46 (бб, 1=11.1, 10.0 Гц, 1Н), 1.75 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 27ВЕ: 3-[(2В)-1,4-диоксан-2-илметокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)бензонитрил
- 122 032312
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 84 (250 мг, 1.76 ммоль) в сухом ДМФА (7 мл) добавляли 60% дисперсию ЫаН в минеральном масле (88 мг, 2.20 ммоль). После перемешивания смеси в течение 15 мин, одной порцией добавляли промежуточное соединение 26 (385 мг, 1.76 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1.5 ч. Реакционную смесь затем выливали в солевой раствор и экстрагировали в ЕЮАс. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде йокга™ (силикагель, элюирование смесями гептан-ЕЮАс, от 1:0 до 20:9) с получением 460 мг (выход 82%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 7.75 (8, 1Н), 7.71-7.67 (т, 1Н), 7.55-7.49 (т, 1Н), 7.18 (άά, 1=2.3, 1.2 Гц, 1Н), 4.11-4.05 (т, 1Н), 4.05-3.98 (т, 2Н), 3.93-3.85 (т, 2Н), 3.82 (ΐά, 1=11.7, 11.1, 2.6 Гц, 1Н), 3.78-3.72 (т, 1Н), 3.68 (ΐά, 1=11.5, 3.2 Гц, 1Н), 3.56 (άά, 1=11.4, 9.3 Гц, 1Н), 2.54 (8, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.17 мин, МС (Е8I-положит.): т/х=317.0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28ВЕ: 3-[(2В)-1,4-диоксан-2-илметокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)бензойная кислота
Промежуточное соединение 27ВЕ (455 мг, 1.44 ммоль) растворяли в ЕЮН (7 мл) и добавляли 2 М раствор ЫаОН (2.9 мл). Реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 130°С в течение 1 ч. Реакцию останавливали, смесь охлаждали до температуры окружающей среды и этанол удаляли при пониженном давлении. Полученную смесь подкисляли до рН ~4 путем добавления 2 М раствора НС1, в результате чего образовывался белый осадок. Осадок собирали с помощью фильтрования, промывали водой и сушили в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи с получением 480 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ 8.33 (8, 1Н), 7.69 (8, 1Н), 7.67 (8, 1Н), 7.59 (8, 1Н), 4.17-4.10 (т, 1Н), 4.09-4.00 (т, 2Н), 3.97-3.86 (т, 2Н), 3.83 (ΐά, 1=11.7, 11.2, 2.5 Гц, 1Н), 3.77 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 3.69 (ΐά, 1=11.3, 3.0 Гц, 1Н), 3.59 (ΐ, 1=10.7 Гц, 1Н), 2.54 (8, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.05 мин, МС (Е8I-положит.): т/х=336.0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 85: (2В)-2-[(бензилокси)метил]-1,4-диоксан
К раствору (28)-3-(бензилокси)пропан-1,2-диола (0.8 г, 4.4 ммоль) и бромида тетра-н-бутиламмония (283 мг, 0.88 ммоль) в дихлорэтане (21 мл) добавляли гидроксид натрия (10.5 г, 0.26 моль) в виде раствора в воде (10 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Добавляли дополнительные количества дихлорэтана (21 мл) и гидроксида натрия (10.5 г, 0.26 моль) в виде раствора в воде (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение еще 48 ч. Реакционную смесь фильтровали под вакуумом, промывая этилацетатом. Фильтрат разбавляли водой и слои разделяли. Органический слой дополнительно промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали с помощью хроматографии на Вю1аде Ъокга™ (силикагель, элюирование смесями гептан-ЕЮАс, от 1:1 до 1:1) с получением 560 мг (выход 60%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (250 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 7.40-7.27 (т, 5Н), 4.55 (8, 2Н), 3.86-3.60 (т, 6Н), 3.52-3.38 (т, 3Н).
Промежуточное соединение 86: (2В)-1,4-диоксан-2-илметанол
ΓΊ ноО/э
К раствору промежуточного соединения 85 (560 мг, 2.47 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли 10% палладий на угле (100 мг) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 ч.
- 123 032312
Раствор фильтровали через набивку целита®, промывая Е1ОАс, и концентрировали при пониженном давлении с получением 260 мг (выход 89%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 3.87-3.66 (т, 5Н), 3.65-3.58 (т, 2Н), 3.54 (άά, 1=11.7, 5.9 Гц, 1Н), 3.46 (1, 1=10.6 Гц, 1Н), 1.95 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 27ВЕ: 3-[(28)-1,4-диоксан-2-илметокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)бензонитрил
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 86 (250 мг, 2.12 ммоль) в сухом ДМФА (7 мл) добавляли 60% дисперсию NаН в минеральном масле (88 мг, 2.20 ммоль). После перемешивания смеси в течение 15 мин, одной порцией добавляли промежуточное соединение 26 (385 мг, 1.76 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2.5 ч. Реакционную смесь затем выливали в солевой раствор и экстрагировали в этилацетат. Органический слой промывали солевым раствором, отделяли, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде Ъокга™ (силикагель, элюирование смесями гептан-Е1ОАс, от 1:0 до 20:9) с получением 400 мг (выход 72%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 7.75 (8, 1Н), 7.69 (8, 1Н), 7.54 (8, 1Н), 7.18 (8, 1Н), 4.11-4.05 (т, 1Н), 4.05-3.98 (т, 2Н), 3.92-3.86 (т, 2Н), 3.82 (1ά, 1=11.7, 11.2, 2.6 Гц, 1Н), 3.76 (ά, 1=12.1 Гц, 1Н), 3.68 (1ά, 1=11.3, 3.2 Гц, 1Н), 3.56 (άά, 1=11.4, 9.3 Гц, 1Н), 2.54 (8, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.17 мин, МС (ЕМ-положит.): ιη/ζ=317.0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28ВЕ: 3-[(28)-1,4-диоксан-2-илметокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)бензойная кислота
Промежуточное соединение 27ВЕ (395 мг, 1.25 ммоль) растворяли в этаноле (6 мл) и добавляли 2 М раствор №1ОН (2.5 мл). Реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 130°С в течение 2 ч. Реакцию останавливали, смесь охлаждали до температуры окружающей среды и этанол удаляли при пониженном давлении. Полученную смесь подкисляли до рН ~4 путем добавления 2 М раствора НС1, в результате чего образовывался белый осадок. Осадок собирали с помощью фильтрования, промывали водой и сушили в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи с получением 380 мг (выход 89%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
'|| ЯМР (500 МГц, ДМСО-66): δ [м.д.] 13.32 (8, 1Н), 7.98 (8, 1Н), 7.65 (8, 1Н), 7.61 (8, 1Н), 7.49 (8, 1Н), 4.15-4.04 (т, 2Н), 3.93-3.86 (т, 1Н), 3.84 (ά, 1=11.4 Гц, 1Н), 3.80-3.74 (т, 1Н), 3.71-3.59 (т, 2Н), 3.553.47 (т, 1Н), 3.47-3.40 (т, 1Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.05 мин, МС (ЕМ-положит.): ιη/ζ=336.0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 34: трет-бутил 3-[3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-({(1В)-1-[6(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил}карбамоил)фенокси]азетидин-1-карбоксилат
К раствору промежуточного соединения 5АБ (185 мг, 0 47 ммоль), промежуточного соединения XVIII (130 мг, 0 57 ммоль) и БРЕА (248 мкл, 1 42 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли НАТИ (270 мг, 0 71 ммоль) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч Добавляли ДХМ (1 мл) и сырой продукт реакции промывали водой (1 мл) Органическую фазу отделяли, сушили над Мд§О4, фильтровали и кон
- 124 032312 центрировали при пониженном давлении Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде ЕоЕга™ (силикагель, элюирование смесями гептан-ЕЮАс, от 9 1 до 1 9) с получением 248 мг (выход 63%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
ЯМР (250 МГц, хлороформ-ά) δ [м.д.] 7.91 (ΐ, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.81 (8, 1Н), 7.76 (8, 1Н), 7.57 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.51 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.42 (άά, 1=2.4, 1.4 Гц, 1Н), 5.59 (т, 1Н), 5.07-4.92 (т, 1Н), 4.35 (άά, 1=9.7, 6.4 Гц, 2Н), 4.01 (άά, 1=9.5, 3.7 Гц, 2Н), 2.52 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н), 1.75 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 1.44 (8, 9Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В у=1.49 мин, МС (ЕМ-положит.) ιη/ζ=508.1 (М+Н)+.
По аналогии с методикой, описанной для промежуточного соединения 34, следующие промежуточные соединения получали, используя НАТи и подходящие исходные вещества - карбоновые кислоты и амины
Промежу соед. Структура Название Аналитические данные
35 нэс У-з о сн9 А ₽ о сн9 · Тре/я-бутид 4-[3-({(1 К)-1 - [2- ' (дифторметил)пнрнмиднн -5-ил]этил}карбамоил)-5(5-метил-1,3-тиазол-2ил)фенокси]пиперидин-1карбоксилат Ή ЯМР (500 МГц, Хлороформ-0) δ [и д ] 8 90 (5, 2Н), 7 82 (а, ΙΗ), 7 55 7 50 (т, 2Н), 7 42 - 7 38 (т. 1Н), б 79 - 6 52 (т, 2Н), 5 35 (т, 1Н), 4 61 (Н, 3 = 7 3. 3 5 Гц. 1Н), 3 75 - 3 66 (т, 2Н), 3 39 - 3 30 (т. 2Н), 2 53 (ά. 1 = 1 0 Гц, ЗН), 1 98 - 1 91 (т, 2Н). 1 80 1 68 (т, 5Н), 1 47 (а, 9Н) ЖХМС (Аналитический Метод А) В ν = 1 30 мин, ιη/ζ = 518 (М-1Ви)+
55 Нэ^—_ I Трет-бутил (3-эндО)-3-[3- (5-метил-1.3-тиазол-2-ил)5-({(1К)-1-[2- (трифторметил)пиримиди н-5- и л] этил}карбамоил)фенок си]-8- азабицикло[3 2 1]октан-8карбоксилат ‘Н ЯМР (250 МГц. Хлороформ-ύ) δ [ид ] 8 93 (а. 2Н). 7 82 - 7 74 (ηι. 1Н), 7 56 - 7 49 (т. 1Н), 7 44 (а. 1Н), 7 31 «1, 1 = 1 5 Гц, 1Н), 6 70 (Η, 1 = 6 5 Гц, 1Н), 5 36 (ε, 1Н). 4 77 - 4 69 (т, 1Н), 4 31 - 4 09 (т. 2Н). 2 57 - 2 49 (т. ЗН), 2 35 - 1 88 (т. 8Η+ΙΗ примесь), 1 72 (й, I = 7 1 Гц, ЗН). 1 47 (8. 9Н) ЖХМС (Аналитический Метод А) В у = 1 45 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ ) ηι/ζ = 618 (М+Н)*
- 125 032312
64 н,с 0-? ϊ φ-Ογ; 'Ά: Трет-бутил (3-экзо)-3-[3(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)· 5-({(1В)-1-[2(трифторметил)пиримиди н-5- ил]этил)карбамоил)фенок си]-8- азабицикло [3.2.1 ] о ктан -8 карбоксилат Ή ЯМР (500 МГц, Хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.86 (8. 2Н). 7.77 (8, 1Н). 7.47 7.41 (т. 2Н), 7.35 - 7.31 (т, 1Н), 6.58 (ά, 1 = 6.4 Гц. 1Н). 5.28 (т, 1Н). 4.73 (Ιά. 1 = 10.6. 5.4 Гц, 1Н), 4.38 - 4.11 (т. 2Н). 2.47 (ά, 1=1.1 Гц. ЗН). 2.15 - 2.02 (т, 2Н). 2.00 - 1.93 (т. 2Н), 1.82 - 1.60 (т, 7Н). 1.49 (з. 9Н).
72 н3с ° снз АЛ Аон 15 С На 3-{[3-Гидроксибутан-2ил]окси}-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-Ы-{(18)-1-[2(трифторметил)пиримиди н-5-ил]этил}бензамид. в виде смеси транс- изомеров *Н ЯМР (250 МГц, Хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.94 (з, 2Н). 7.79 (ϊ, 1Н), 7.55 7.43 (т. 2Н). 7.35 (з. 1Н), 6.92 (ά. 1 = 6.6 Гц. 1Н), 5.36 (т. 1Н). 4.45 (т, 1Н). 4.04 (з, 1Н), 2.79 (в, 6Н), 2.53 (в. ЗН). 1.71 (ά. I = 7.1 Гц, 4Н), 1.32 1.23 (т, 6Н). ЖХМС (Аналитический Метод ϋ) В.у. = 4.22 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ.) т/ζ = 481 (М+Н)*.
79 ид 0~3 Я -Ма АЛ Р о \_-сн8 нД» Т,рет-бутил-(4а8,7Р,7аК)7-[3-(5-метил-1,3-тиазол2-ил)-5-({(1К)-1-[2(трифторметил)пиримиди н-5- ил]этил)карбамоил)фенок си]гексагидроциклопента[ Ь][1,4]оксазин-4(4аН)карбоксилат *Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.93 (8. 2Н). 7.90 - 7.82 (т. 1Н), 7.55 (5. 1Н). 7.53 - 7.49 (т. 1Н), 7.40 (ε. 1Н). 6.70 (ά. 1 = 6.3 Гц, 1Н). 5.35 (т, 1Н). 4.65 (11, 1 = 9.1, 4.6 Гц, 1Н). 4.02 (ά. Д = 11.5 Гц, 1Н). 3.89 (ά. 1 = 12.0 Гц, 1Н), 3,70 (1, Д = 11.5 Гц, 1Н), 3.59 (άά. Д = 10.1, 7.9 Гц, 1Н). 3.05 2.87 (т, 2Н). 2.51 (8. ЗН). 2.49 - 2.45 (т. 1Н), 2.43 - 2.26 (т, 1Н), 2.05 (т. 1Н), 1.76 (В. 1 = 9.4. 4.6 Гц. 1Н), 1.70 (ά, 1 = 7.1 Гц, ЗН), 1.47(5, 9Н). ЖХМС (Аналитический Метод А) В.у. = 1.41 мин, МС (ЕЗГположит.): т/ζ = 634.2 (М+Н)”.
81 НЛ 0-3 о сна ХрД о Усн и,<Гсн· Грет-бутил-(4а8,78,7аК)- 7-[3-(5-метил-1.3 -тиазол- 2-ил)-5-({(1В)-1-[2(трифторметил)пиримиди н-5ил]этил)карбамоил)фенок си]гексагидроциклопента[ Ь][1,4]оксазин-4(4аН)карбоксилат ’н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.93 (ά, Д = 3.6 Гц, 2Н), 7.90 (ά. Д = 3.9 Гц. 1Н), 7.55 (в, 1Н), 7.53 (в, 1Н). 7.41 (в, 1Н), 6.73 (ά. Д = 6.2 Гц, 1Н). 5.34 (т, 1Н). 4.84 (т, 1Н). 4.08 (ά. Д = 11.7 Гц, 1Н). 3.87 (ά. Д = 13.6 Гц. 1Н). 3.70 (1. Д = 11.6 Гц. 1Н). 3.56 - 3.42 (т, 1Н). 3.33 (άά, Д = 10.1. 4.3 Гц. 1Н), 3.02 (14 Д = 13.6. 3.6 Гц, 1Н). 2.56 - 2.52 (т, 4Н). 2.27 (1, Д = 15.1 Гц, 1Н), 1.85 - 1.75 (т, 2Н). 1.71 (άά. 1 = 7.1, 1.8 Гц. ЗН). 1.47 (ε, 9Н) ЖХМС (Аналитический Метод А) В.у. = 1.37 мин. МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): ηι/ζ = 634.2 (М+Н)+.
93 нэс 0-8 О СН3 о. Д- ρ сн3 3-[(3-Гидроксибутан-2- ил)окси]-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-Ы~((1Я)-1[6- (трифторметил)пиридазин -3-ил]этил)бензамид, в виде смеси 2-х цисизомеров ЖХМС (М8(21, 7 мин) 82% @ В.у. = 3.11 мин, МС (ΕδΙ-положит.): ιη/ζ = 481.1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 33: трет-бутил 3-[3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-({(1В)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}карбамоил)фенокси]азетидин-1-карбоксилат
Промежуточное соединение 5АЭ (205.6 мг, 0.527 ммоль), промежуточное соединение VI (121 мг, 0.632 ммоль) и Э1РЕА (367 мкл, 2.1 ммоль) объединяли в ДХМ (5 мл) и добавляли ТЗР (470 мкл, 0.79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем промывали насыщенным раствором NаНСОз (5 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали ДХМ (2x5 мл). Объединенную органику сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество
- 126 032312 очищали с помощью хроматографии на Вю!аде кокга™ (силикагель, элюирование смесями гептанЕ!ОАс, от 4:1 до 1:4) с получением 226 мг (выход 74%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): 5 [м.д.] 8.94 (8, 2Н), 7.90 (8, 1Н), 7.54 (8, 1Н), 7.40 (8, 1Н), 7.22 (8, 1Н), 6.69 (ά, 1=6.5 Гц, 1Н), 5.36 (т, 1Н), 4.98 (άάά, 1=10.4, 6.4, 4.0 Гц, 1Н), 4.35 (άά, 1=9.6, 6.5 Гц, 2Н), 4.00 (άά, 1=9.7, 3.7 Гц, 2Н), 2.54 (8, 3Н), 1.72 (ά, 1=7.2 Гц, 3Н), 1.45 (8, 9Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.33 мин, МС (ЕМ-положит.): т/х=508 (М-!Ви)+.
По аналогии с методикой, описанной для промежуточного соединения 33, следующие промежуточные соединения получали, используя Т3Р и подходящие исходные вещества - карбоновые кислоты и амины.
Промежут. соед. Структура Название Аналитические данные
37 н,с °Асх / о—(-сн4 СИ, Треш-бутил (35)-3-[3-(5мети л-1,3-тиазол-2-ил)-5({(1К)-1-[2- (трнфторметил)пиримидн н-5- ил]этил}карбамонп)фенок си]пирролидин-1карбоксилат ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-4) δ [м д ] 8 88 (ε, 2Н), 7 87 (б, I = 17 1 Гц, 1Н). 7 48 (ε, 1Н), 7 43 (5, 1Н), 7 31 (5. 1Н), 6 70 (5, 1Н), 5 29 (ш, 1Н), 4 96 (5, 1Н), 3 62 - 3 39 (т, 4Н), 2 48 (5, ЗН), 2 11 (4, 1 = 9 2 Гц, 2Н), 1 66 (4, Д = 7 2 Гц, ЗН), 1 39 (5, 9Н) ЖХМС (Аналитический Метод О) В у = 4 84 мин, МС (Е81-положит ) ηι/ζ -578 15 (М+Н)+
41 Л Λί? Трем-бутил 4-[3-(5-метил- 1?3-тиазол-2-ил)-5-({(1К)- 1-[6- (трифторметил)пиридазин -3- ил]этил}карбамоил)фенок си]пиперидин-1карбоксилат ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-б) 3 [м д ] 7 87 (1, Д = 1 4 Гц, 1Н), 7 83 (б, 1 - 8 7 Ги, 1Н), 7 74 (б, 1 = 8 7 Гц, 1Н), 7 58 (бб, .1 - 2 4.1 5 Ги, 1Н), 7 52 (б, Д = 1 2 Гц, 1Н). 7 50 - 7 46 (т, 1Н), 7 42 (бб, Д = 2 3. 1 5 Гц. 1Н), 5 60 (т. 1Н). 4 62 (И, Д = 7 1, 3 4 Гц, 1Н). 3 75 - 3 66 (т, 2Н), 3 40 - 3 31 (т, 2Н), 2 53 (б, Д = 1 1 Гц, ЗН), 2 011 90 (т, 2Н), 1 76 (б, Д = 7 0 Гц, 5Н), 1 47 (5, 9Н) ЖХМС (Аналитический Метод А) В у = 1 55 мин, МС (Е81-положит ) т/ζ = 592 2 (М+Н)*
50 А О сн4 * Трет -бутил 3-фтор-4-[3(5-мети л-1,3-тиазол-2-и л) 5-{[(1К)-1-[2(трцфторметил) пиримиди н-5- ил]этил]карбамоил }фенок си]пиперидин-1карбоксилат, в виде смеси тушнс-изомеров Ή ЯМР (500 МГц, Хлороформ-4) δ [м д ] 8 94 (а. 2Н), 7 86 (4, Д = 1 4 Гц, 1Н). 7 60 - 7 56 (т, 1Н), 7 53 (б, 3 = 1 2 Гц, 1Н). 7 44 (1, Д = 3 5 Гц, 1Н), 6 64 (б, Д = 6 5 Гц, 1Н), 5 36 (т, 1Н), 4 59 (т, 2Н), 3 68 - 2 97 (т. 4Н). 2 54 (4, Д = 1 1 Гц, ЗН), 2 20 - 2 10 (т, 1Н), 1 76 (8, 1Н), 1 72 (4, 1 = 7 1 Гц, ЗН), 1 48 (8, 9Н) ЖХМС (Аналитический Метод А) В у —136 мин, МС (Е51-положит ) т/ζ = 554 (М4Ви)+
66 Л о сн4 γ-Л р 0-хн’ Ρ·οη4 сн, Трет-бутил 4-[3-(5-метил1,3 -тиазо л-2-ил)-5 -({(1 К) 1-[2(трифторметил)пиримиди н-5ил]этил}карбамоил)фенок си]-2(трифторметил)пиперидин -1-карбоксилат, в виде смеси шряяс-изомеров ‘Н ЯМР (500 МГц. Хлороформ-4) 3 [м д ] 8 94 (4. 1 = 1 2 Гц, 2Н). 7 84 (4, Д = 1 4 Гц, 1Н), 7 53 (б, Д = 1 1 Гц, 1Н), 7 51 (8, 1Н), 7 36 (ς, Д = 2 1 Гц, 1Н), 6 61 (4, Д = 6 5 Гц. 1Н), 5 35 (т, 1Н), 4 89 - 4 68 (т, 2Н). 4 11 - 4 04 (т. 1Н), 3 37 (1, 6 = 127 Гц, 1Н), 2 54 (б, 1 = 1 0 Гц, ЗН). 2 36 (бб, 1=15 5, 2 1 Гц, 1Н), 2 08 (К.1. Д = 8 0, 7 5, 4 3 Гц, 1Н), 2 01 (4. Д - 14 0 Гц, 1Н), 1 90 - 1 78 (т, 1Н). 1 73 (4, 1 = 7 2 Гц, ЗН), 1 49 (5. 9Н) ЖХМС (Аналитический Метод А) В у = 1 49 мин, МС (Е31-положит ) т/ζ = 604 00 (М-1Ви)*
- 127 032312
ЖХМС (Аналитический Метод А) Β.ν. ~ 1.53 мин. МС (Е51-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 548 (М+Н)+.
3-(2-Метил-2нитропропокси)-5-(5метил-1.3-тиазол-2-ил)-М{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримиди н-5-ил] этил (бензамид
Трет-бутпи (1-((3-(5метил-1,3-тиазол-2-ил)-5({(1Ю-1-12(трифторметил)пиримиди н-5ил]этил}карбамоил)фенок си]метил}циклопропил)ка рбамат
1Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-й): 5 [м.д ] 8.96 (5. 2Н). 8.02 (5, 1Н), 7.56 7.54 (т, 1Н). 7.51 - 7.48 (т, 1Н), 7.41 - 7.38 (т, 1Н). 6.95 (5, 1Н). 5.36 (т. 1Н), 4.37 (<:|. 1 = 9.8 Гц, 2Н), 2.55 ((I. 1 = 0.9 Гц, ЗН). 1.80 - 1.68 (т, 9Н).
ЖХМС (Аналитический Метод А) В.у. = 1.44 мин, МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 510.0 (М+Н)*._________________
1Н ЯМР (250 МГц. Хлороформ-й) б [м.д.] 8.95 (5, 2Н), 7.84 (5. 1Н), 7.51 7.40 (т, ЗН), 6.96 (й, I = 6.6 Гц. 1Н).
5.39 (т. 1Н), 5.24 (5. 1Н), 4.05 (8. 2Н), 2.52 (й. 1 = 0.9 Гц. ЗН). 1.73 (й, 1 = 7.2 Гц. ЗН). 1.42 (8. 9Н). 0.96 - 0.87 (т.
4Н).
ЖХМС (Аналитический Метод А) 100% @ В.у. = 1.34 мин. МС (Ε8Ιположит.): т/ζ = 578.1(М+Н)+.
Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-й): δ метилтназо л-2-и л) -5 [[(1К)-1-[2(трифторметил)пиримиди н-5ил] этил] карбамоил] фенок си]-2азабицикло [2 2.1 ] те птан2-карбоксилат
Промежуточное соединение 35: 3-(азетидин-3-илокси)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5 -ил] этил } бензамид
К раствору промежуточного соединения 33 (226 мг, 0.40 ммоль), растворенного в ДХМ (5 мл), добавляли ТФУ (0.3 мл, 4.0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ до прекращения выделения газа. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным раствором №1НСО3. получая осадок. Его собирали с помощью фильтрования при пониженном давлении и сушили в вакуумном сушильном шкафу с получением 188.7 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): δ [м.д.] 9.42-9.09 (т, 3Н), 7.94 (8, 1Н), 7.65 (8, 1Н), 7.42 (т, 2Н), 5.30 (т, 1Н), 5.17-4.92 (т, 1Н), 4.03-3.76 (т, 2Н), 3.62-3.51 (т, 2Н), 1.62 (й, 1=7.1 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=0.94 мин, МС (ЕИ-положит.): т/х=464.0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 36: 3-(азетидин-3-илокси)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-{(1К)-1-[6(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил}бензамид
К раствору промежуточного соединения 34 (248 мг, 0.30 ммоль, чистота 68%) в ДХМ (1 мл) добавляли ТФУ (0.1 мл) и затем перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток вносили в воду и подщелачивали до рН ~4 с помощью 10 М раствора ИаОН с получением не совсем белого осадка, который собирали с помощью фильтрования с получением 81 мг (выход 53%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): δ [м.д.] 9.35 (й, 1=6.9 Гц, 1Н), 8.24 (й, 1=8.8 Гц, 1Н), 8.06 (й, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.99 (8, 1Н), 7.65 (8, 1Н), 7.43 (й, 1=11.9 Гц, 2Н), 5.52-5.45 (т, 1Н), 5.17 (д, 1=5.8 Гц, 1Н), 3.92 (1, 1=7.6
- 128 032312
Гц, 2Н), 3.65-3.61 (т, 2Н), 1.66 (б, 1=7.1 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=0.88 мин, МС (Е81-положит.) т/ζ 464 (М+Н+).
По аналогии с методикой, описанной для промежуточного соединения 36, следующие промежуточные соединения получали, используя ТФУ и подходящие Ν-Вос защищенные аминные исходные вещества.
Промежут. соед. Структура Название Аналитические данные
40 н»с У-5 О снэ °Ό ’ 3-(5-Метил-1,3-тиазол-2ил) -5 - [пиперидин-3 илокен|-М-{( 1Р,)-1-|2(трифторметил)пиримиди н-5-ил]этил}бензамид, в виде смеси 2-х диастереоизомеров ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) о [м д ] 9 17 (<1. 1 = 7 1 Гц. 1Н). 9 11 (5, 2Н). 7 91 (в. 1Н), 7 64 (б, 1 = 12 Гц, 1Н), 7 59 - 7 55 (ш, 1Н), 7 54 - 7 50 (т. 1Н). 5 29 (т. 1Н). 4 48 (61, I = 7 5, 3 9 Гц, 1Н). 3 15 (6. 1=12 2 Гц, 1Н). 2 82 (61. I = 11 8, 4 4 Гц. 1Н). 2 62 (т, 2Н). 2 02 (8, 1Н), 1 77 - 1 67 (т, 1Н), 1 61 (б. 3 = 7 1 Гц. ЗН), 1 49 (бб1, I = 13 1, 9 3, 5 1 Гц, 1Н)
43 А 3-(5-Метил-1.3-тиазол-2ил)-5-(пиперндин-4Ηποκειι)-Ν-{(1Κ)-1-[2(трифторметил)пиримиди н-5 -ил] этил} бе нзамид *Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-ά) о 8 93 (8, 2Н). 7 81 (8. 1Н). 7 54 - 7 49 (т. 2Н), 7 41 - 7 37 (т, 1Н). 6 73 (б. 1 = 6 9 Гц, 1Н), 5 35 (т. 1Н). 4 51 (Π, I = 8 4, 3 8 Гц, 1Н), 3 17 - 3 11 (т, 2Н). 2 80 - 2 72 (т, 2Н), 2 53 (а. ЗН), 2 08 - 2 00 (т. 2Н). 1 95 (5. 1Н), 1 74 - 1 64 (т. 5Н) ЖХМС (Аналитический Метод О) В у = 3 12, МС (ΕδΙ-положит ) т/ζ = 493 (М+Н)+
46 н3с 1 ?М1 ч и 3-(2-Азаспиро[3 3]гепт-6илокси)-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-М-{(1К.)-1[2- (трифторметил)пиримиди н-5-ил] этил! бе нзамид 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ [м д ] 9 22 (б. 1 = 7 1 Гц. 1Н). 9 11 (а, 2Н). 7 93 (8, 1Н). 7 66 - 7 62 (и. 1Н). 7 41 (б. 6=102 Гц, 2Н). 5 29 (т, 1Н). 4 78 (р. 1 = 6 7 Гц, 1Н), 4 03 (ε. 2Н). 3 93 (ε. 2Н). 3 17 (8, ЗН). 2 81 (бб. 1=12 4.68 Гц. 2Н), 2 30 (бб, I = 13 2, 6 6 Гц, 2Н). 1 61 (б, 1 = 7 1 Гц, ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод О) В у = 3 20 мин, МС (Е81-положит ) т/ζ = 504 (М+Н)+
51 н3с Д-В О сн, А 3-[(3-Фторпиперидин-4ил)окси]-5-(5-метил-1.3тиазол-2-ил)-Ы-[(1В.)-1-[2(трнфторметил)пиримиди н-5-ил]этил]бензамид, в виде смеси траис- изомеров Ή ЯМР (500 МГц. Хлороформ-б) 6 [мд] 8 94 (5, 2Н), 7 86 (б. I = 1 5 Гц, 1Н), 7 61 - 7 57 (т. 1Н). 7 53 (б. ί = 1 2 Гц, 1Н), 7 45 (δ. 1Н), 6 64 (б. 3 = 5 8 Гц, 1Н), 5 35 (4, ί = 7 1 Гц. 1Н), 4 66 - 4 49 (т. 2Н), 3 44 - 3 33 (т, 1Н), 3 05 (б. ί = 13 2 Гц. 1Н). 2 88 (бб, 3 = 13 0, 7 4 Гц, 1Н), 2 74 (бб. 3=126,93 Гц. 1Н), 2 54 (б, 3 = 1 0 Гц. ЗН). 2 17 (б. Д = 10 7 Гц, 1Н), 1 71 (1. 3 = 7 3 Гц. 4Н) ЖХМС (Аналитический Метод О) В у = 3 28 мин. МС (ΕδΙ-положнт ) т/ζ = 510 0 (М+Н)+
- 129 032312
67 Н’Е >~8 О СНЭ 3 -(5-Метил-1.3-тиазол-2ил)-5-{[(2К?45)-2(трифторметил)пипериднн -4-ил]окси}-Н-((1К)-1-[2(трифторметил)пиримиди н-5-нл]этнл}бензамид. в виде смеси цис- изомеров ’Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-4) δ [мд ] 8 94 (к, 2Н), 7 86 (4, _Т — 1 4 Гц, 1Н), 7 56 - 7 50 (т, 2Н), 7 43 - 7 37 (т, 1Н), 6 62 (сГ .1 - 5 3 Гц. 1Н), 5 35 (т, 1Н), 4 44 (И, .Т - 9 7. 4 2 Гц. 1Н), 3 333 22 (т, 2Н). 2 78 (ί. 1 = 11 9 Гц, 1Н), 2 54 (4. 1 = 1 0 Гц, ЗН), 2 33 (411, 1 = 9 7, 4 7, 2 3 Гц, 1Н), 2 23 - 2 15 (т, 1Н). 1 72 (4, 1 = 7 2 Гц. ЗН), 1 62 - 1 56 (т, 2Н) ЖХМС (Аналитический Метод Р) В у = 2 59 мин, МС (ЕЗГподожит) ιη/ζ = 560 (М+Н)*
70 Ъ ΐ к ν^ΗΗ2 3-[(1- Аминоциклопроиил)меток си]-5-(5-метил-1,3Тиазол2-ηλ)-Ν-< (1 К)-1-[2(трифторметил)пиримиди н-5-ил]этил}бензамид ЖХМС (Аналитический Метод А) В у = 0 97 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ ) ιη/ζ = 478 (М+Н)+
74 Аз Й Ηί? 3-(2- Азабицикло[2 2 1]гептан5-илокси)-5-( 5метилтиазол-2-ил)-1Ч- [(1К)-1-[2- (трифторметил)пиримиди н-5-ил1этил1бензамид ЖХМС (Аналитический Метод А) В у = 0 95 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ ) ηι/ζ = 504 3 (М+Н)+
76 н,с У-6 о СНЭ мг^Тн Λι X 'р 3 -[(1К.З 5,55)-8азабицикло[3 2 1]октан-3нлокси] -5-(5-метнл-1,3тиазод-2-ил)-М-[(1К)-1-[2(трифторметил)пиримиди н-5-ил]этил]бензамид Использовали на следующей стадии сырым
77 н,с 8 О СН, Ан ' 3-[(1К.ЗИ. 55)-8азабицикло[3 2 1]октан-3илокси]-5-(5-метил-1,3 тиазод-2-ил)-М-[(1К)-1-[2(трнфторметил)пиримиди н-5-ил]этил]бензамид Использовали на следующей стадии сырым
80 н,с Аб О СН, АА А 3 ( 5-Метил-1,3-тиазол-2нл)-5-[(4а5.78,7аК)- о кта гндроциклопента[Ъ] [ 1 .4]оксазин-7-илокси]->41(18)-1-(2- (трнфторметил)пирнмиди н-5-ил]этил}бензамид Ή ЯМР (500 МГц, Хлороформ-4) δ [м д ] 8 93 (ε, 2Н), 7 90 - 7 82 (т. 1Н), 7 56 (5, 1Н), 7 51 (5, 1Н), 7 41 (5, 1Н), 6 68 (4. 1 = 4 8 Гц. 1Н). 5 35 (т. 1Н), 4 68 (4η, .Т - 9 5. 5 5 Гц. 1Н). 3 97 (4. 1 = 11 4 Гц. 1Н). 3 72 (1, 1 = 11 3 Гц, 1Н), 3 54 (1, 1 = 8 8 Гц. 1Н). 3 05 - 2 87 (т. 2Н), 2 74 (14. 1 = 11 1, 6 6 Гц, 1Н), 2 53 (5, ЗН), 2 43 - 2 32 (т. ΙΗ). 1 93 - 1 84 (т, 1Н). 1 81 - 1 73 (т. 2Н), 1 70 (4,1 = 7 1 Гц, 4Н) ЖХМС (Аналитический Метод А) В у = 0 98 мин, МС (Е51-П0Л0ЖИТ) т/ζ = 534 1 (М+Н)*
82 н,с Н* г р О-й 3-(5-Метил-1,3Тиазол-2ил)-5-[(4а8,78,7аК)октагидроциклопента[Ь] [ 1 ,4]оксазин-7-илокси]-М{(1К)-1-[2- (трифторметил)пиримиди н-5-ил]этил}бензамид II ЯМР (500 МГц. Хлороформ-4): й [м.д.] 8.93 (4, 1 = 3.5 Гц. 2Н). 7.85 (4. I = 3.9 Гц, 1Н). 7.57 (8. 1Н), 7.52 - 7.48 (т, 1Н). 7.41 (8, 1Н). 6.70 (4,1 = 6.0 Гц. 1Н). 5.34 (ΐη. 1Н), 4.85 1 = 4.8 Гц. 1Н). 4.03 (4, 1 = 11.6 Гц, 1Н). 3.74 (1, 1 = 11.8 Гц, 1Н). 3.32 (44. 1 = 9.8, 3.7 Гц, 1Н), 3.30 - 3.20 (ш, 1Н), 3.06 (14. I = 12.1, 3.2 Гц. 1Н). 2.94 (4, I = 11.7 Гц, 1Н), 2.53 (ε, ЗН), 2.32 - 2.22 (ш, 1Н), 2.02 - 1.91 (т. 1Н). 1.89 - 1.77 (т, 1Н), 1.70 (44. 1 = 7.1, 2.2 Гц. ЗН). 1,50 1.34 (т. 1Н). ЖХМС (Аналитический Метод А) В.у. = 0.97 мин. МС (Е51-ПОЛОЖИТ.); т/ζ = 534,1 (М+Н)*.
Промежуточное соединение 6АУ: 1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил метилбензолсульфонат
4- 130 032312
Смесь тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ол 1,1-диоксида (660 мг, 4.39 ммоль), 4метилбензолсульфонилхлорида (922 мг, 4.83 ммоль), ТЕА (920 мкл, 6.6 ммоль), гидрохлорида триметиламина (42.0 мг, 439 мкмоль) в ДХМ ( 5.4 мл) перемешивали при КТ до полного превращения. Добавляли ДХМ и воду и слои разделяли. Органический слой упаривали досуха при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 1.03 г (выход 77%) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 0.16-0.84 (т, 1Н), 1.99-2.18 (т, 4Н), 2.43 (8, 3Н), 3.01-3.24 (т, 4Н), 4.83 (б1, 1Н), 7.49 (б, 2Н), 7.85 (б, 2Н).
Промежуточное соединение 4АΖ: метил 3-[(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)окси]-5-(5метил-1,3 -тиазол-2-ил)бензоат
Смесь промежуточного соединения 3 (519 мг, 2.08 ммоль), промежуточного соединения 6АУ (951 мг, 3.13 ммоль), С82СО3 (1.02 г, 3.13 ммоль) в ДМФА (15 мл) перемешивали при 90°С до полного превращения. Смесь упаривали досуха при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 680 мг (выход 86%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.10 мин, МС Е8+ μ/ζ=382 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5ΛΖ: 3-[(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)окси]-5-(5-метил1,3-тиазол-2-ил)бензойная кислота
Смесь промежуточного соединения 4АΖ (680 мг, 1.78 ммоль), водного раствора №1ОН (356 мг, 8.91 ммоль, 2 М) и МеОН (50 мл) перемешивали при КТ до полного превращения. Растворитель упаривали при пониженном давлении и добавляли водный раствор НС1 (2 М), доводя значение рН до 6. Водный слой отделяли и органический слой упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель) с получением 288 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 0.92 мин, МС Е8+ μ/ζ=368 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4ВА: метил илокси] бензоат
-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3К)-тетрагидрофуран-3 -
Смесь промежуточного соединения 8 (950 мг, 2.73 ммоль), 2-бром-5-этил-1,3-тиазола (681 мг, 3.55 ммоль), дихлорида [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) (334 мг, 409 мкмоль) и К2СО3 (6.5 мл, 1.0 М, 6.5 ммоль) в ТГФ (45 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником до полного превращения и упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА/МеОН) с получением 265 мг (выход 29%) ука занного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.33 мин, МС Е8+ μ/ζ=334 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5ВА: 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3К)-тетрагидрофуран-3илокси]бензойная кислота
- 131 032312
Раствор промежуточного соединения 4ВА (265 мг, чистота 94%, 780 мкмоль) в МеОН (5 мл), ТГФ (5 мл) и водном растворе ЫаОН (780 мкл, 2.0 М, 1.6 ммоль) перемешивали при КТ до полного превращения. Добавляли воду и значение рН доводили до 2. Водную фазу экстрагировали ЭА, объединенные органические слои сушили с помощью Ыа28О4, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении с получением 252 мг (выход 100%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС, метод 1, МС Е8+ т/х=320 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4ВВ: метил 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3В)тетрагидрофуран-3 -илокси] бензоат
Смесь промежуточного соединения 8 (870 мг, 2.50 ммоль), 2-хлор-5-циклобутил-1,3-тиазола (564 мг, 3.25 ммоль), дихлорида [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) (306 мг, 375 мкмоль) и К2СО3 (6.0 мл, 1.0 М, 6.0 ммоль) в ТГФ (41 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником до полного превращения и упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 390 мг (выход 43%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.46 мин, МС Е8+ ™/ζ=360 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5ВВ: 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3В)-тетрагидрофуран-3илокси]бензойная кислота
°Ύ>
Раствор промежуточного соединения 4ВВ (390 мг, чистота 94%, 1.02 ммоль) в МеОН и водном растворе №1ОН (1.5 мл, 2.0 М, 3.1 ммоль) перемешивали при КТ до полного превращения. Добавляли воду и значение рН доводили до 2. Водную фазу экстрагировали ЭА, объединенные органические слои сушили с помощью Ыа28О4, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении с получением 334 мг (95%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.23 мин, МС Е8+ т^=346 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4ВС: метил 3-[5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-5-[(3В)тетрагидрофуран-3 -илокси] бензоат
Смесь промежуточного соединения 8 (870 мг, 2.50 ммоль), 2-бром-5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазола (669 мг, 3.25 ммоль), дихлорида [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) (306 мг, 375 мкмоль) и К2СО3 (6.0 мл, 1.0 М, 6.0 ммоль) в ТГФ (41 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником до полного превращения и упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА/МеОН) с получением 451 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.41 мин, МС Е8+: МС Е8+ т^=348 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5ВС: 3-[5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-5-[(3В)-тетрагидрофуран-3илокси]бензойная кислота
- 132 032312
Раствор промежуточного соединения 4ВС (390 мг, чистота 94%, 1.06 ммоль) в МеОН и водном растворе №1ОН (1.6 мл, 2.0 М, 3.2 ммоль) перемешивали при КТ до полного превращения. Добавляли воду и значение рН доводили до 2. Водную фазу экстрагировали ЭА, объединенные органические слои сушили с помощью №28О4, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении с получением 400 мг указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.17 мин, МС Е8+ т//=334 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 6А2: (3К)-тетрагидрофуран-3-ил 4-метилбензолсульфонат
ι
Смесь (3К)-тетрагидрофуран-3-ола (18 г, 204 ммоль), ТЕА (42.7 мл, 306 ммоль), гидрохлорида триметиламина (1.95 г, 20.4 ммоль) в ДХМ (626 мл) перемешивали при КТ в течение 20 мин. Добавляли 4метилбензолсульфонилхлорид (42.8 г, 225 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения. К реакционной смеси добавляли Ν,Ν-диметилэтилендиамин (26.4 мл, 245 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин до израсходования непрореагировавшего 4метилбензолсульфонилхлорида. Добавляли воду и смесь экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные органические слои упаривали досуха при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА/ДХМ/МеОН) с получением 41.0 г (выход 83%) указан ного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ [м.д.] 1.79-1.95 (т, 1Н), 2.08 (й1й, 1Н), 2.43 (8, 3Н), 3.57-3.81 (т, 4Н), 5.12 (дй1, 1Н), 7.49 (й, 2Н), 7.81 (й, 2Н).
Промежуточное соединение 95: метил 3-бром-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензоат
Смесь промежуточного соединения 1 (3.00 г, 13.0 ммоль), промежуточного соединения 6А2 (4.72 г,
19.5 ммоль) и С82СО3 (6.35 г, 19.5 ммоль) в 25 мл ДМФА перемешивали при 80°С до полного превраще ния. Реакционную смесь охлаждали до КТ и твердое вещество отфильтровывали на Целите® и промывали ДМФА. Фильтрат упаривали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 2.63 г (выход 67%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.17 мин, МС Е8+ т//=301 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 94: метил 3-[(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат
Смесь промежуточного соединения 95 (2.63 г, 8.73 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2диоксаборолана (5.54 г, 21.8 ммоль), ацетата калия (3.00 г, 30.6 ммоль) и дихлорида [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) (638 мг, 873 мкмоль) в 1,4-диоксане (50 мл) перемешивали при 90°С до полного превращения. Смесь фильтровали через целит® и фильтрат упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА/МеОН) с получением 4.36 г указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.31 мин, МС Е8+ т//=349 (М+Н)+.
- 133 032312
Промежуточное соединение 4ΒΌ: метил 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3илокси] бензоат
Н.
Смесь промежуточного соединения 94 (1.00 г, 2.87 ммоль), 2-бром-5-этил-1,3-тиазола (662 мг, 3.45 ммоль), дихлорида [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) (352 мг, 431 мкмоль) и К2СО3 (6.9 мл, 1.0 М, 6.9 ммоль) в ТГФ (47 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником до полного превращения и упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 327 мг (выход 34%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.33 мин, МС Е8+ μ/ζ=334 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5ΒΌ: 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3илокси] бензойная кислота
н.
он
Раствор промежуточного соединения 4ΒΌ (327 мг, чистота 94%, 922 мкмоль) в МеОН (8.5 мл), ТГФ (8.5 мл) и водном растворе ЫаОН (920 мкл, 2.0 М, 1.8 ммоль) перемешивали при КТ до полного превращения. Добавляли воду и значение рН доводили до 2. Водную фазу экстрагировали ЭА, объединенные органические слои сушили с помощью Ыа28О4, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении с получением 299 мг указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.10 мин, МС Е8+ μ/ζ=320 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4ВЕ: метил 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран3-илокси]бензоат
По аналогии с превращением промежуточного соединения 94 в промежуточное соединение 4ΒΌ, реакция промежуточного соединения 94 (1.00 г, 2.87 ммоль) с 2-хлор-5-циклобутил-1,3-тиазолом (648 мг, 3.73 ммоль) давала 410 мг (выход 39%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.46 мин, МС Е8+ т^=360 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5ВЕ: 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3илокси] бензойная кислота он
По аналогии с превращением промежуточного соединения 4ΒΌ в промежуточное соединение 5ΒΌ, омыление промежуточного соединения 4ВЕ (410 мг, чистота 94%, 1.07 ммоль) давало 413 мг указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.22 мин, МС Е8+ т^=346 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4ΒΕ: метил 3-[5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-5-[(38)тетрагидрофуран-3-илокси]бензоат
- 134 032312
По аналогии с превращением промежуточного соединения 94 в промежуточное соединение 4ВБ. реакция промежуточного соединения 94 (1.00 г, 2.87 ммоль) с 2-бром-5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазолом (710 мг, 3.45 ммоль) давала 374 мг (выход 37%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.41 мин, МС Е8+ т®=348 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5ВЕ: 3-[5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-5-[(38)-тетрагидрофуран-3илокси] бензойная кислота
По аналогии с превращением промежуточного соединения 4ВБ в промежуточное соединение 5ВБ, омыление промежуточного соединения 4ВЕ (374 мг, чистота 94%, 1.01 ммоль) давало 333 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.17 мин, МС Е8+ т®=334 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4ВС: метил илокси] бензоат
-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-
По аналогии с превращением промежуточного соединения 94 в промежуточное соединение 4ВБ, реакция промежуточного соединения 94 (500 мг, 1.44 ммоль) с 2,5-дихлор-1,3-тиазолом (288 мг, 1.87 ммоль) давала 347 мг (выход 71%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.36 мин, МС Е8+ т®=340 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5ВС: илокси] бензойная кислота
3-(5 -хлор-1,3 -тиазол-2-ил)-5 -[(38)-тетрагидрофуран-3-
По аналогии с превращением промежуточного соединения 4ВБ в промежуточное соединение 5ВБ, омыление промежуточного соединения 4ВС (347 мг, 1.02 ммоль) давало 300 мг (выход 90%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.12 мин, МС Е8+ т®=326 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4ВН: метил илокси] бензоат
-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3В)-тетрагидрофуран-3 -
По аналогии с превращением промежуточного соединения 8 в промежуточное соединение 4ВА, реакция промежуточного соединения 8 (500 мг, 1.44 ммоль) с 2,5-дихлор-1,3-тиазолом (288 мг, 1.87 ммоль) давала 249 мг (выход 51%) указанного в заголовке соединения.
- 135 032312
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.36 мин, МС Е8+ μ/ζ=340 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5ВН: 3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3К)-тетрагидрофуран-3илокси] бензойная кислота
По аналогии с превращением промежуточного соединения 4ВА в промежуточное соединение 5ВА, омыление промежуточного соединения 4ВН (239 мг, 703 мкмоль) давало 282 мг указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.11 мин, МС Е8+ μ/ζ=326 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4ВГ метил илокси)бензоат
3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-
По аналогии с превращением промежуточного соединения 94 в промежуточное соединение 4ВЭ. реакция промежуточного соединения 14А (500 мг, 1.38 ммоль) с 2,5-дихлор-1,3-тиазолом (255 мг, 1.66 ммоль) давала 380 мг (выход 78%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.42 мин, МС Е8+ тЛ=354 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5ВВ илокси)бензойная кислота
3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-
По аналогии с превращением промежуточного соединения 4ВЭ в промежуточное соединение 5ВЭ, омыление промежуточного соединения 4ВI (300 мг, 848 мкмоль) давало 353 мг указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.17 мин, МС Е8+ тЛ=340 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 6ВА: (3В)-тетрагидрофуран-3-илметил 4-метилбензолсульфонат н3с
По аналогии с синтезом промежуточного соединения 6ΛΖ, реакция (38)-тетрагидрофуран-3илметанола (5.4 г, 52.87 ммоль) с 4-метилбензолсульфонилхлоридом (11.09 г, 58.16 ммоль) давала 12.26 г (выход 90%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.02 мин, МС Е8+ тЛ=257 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 97: метил 3-бром-5-[(3В)-тетрагидрофуран-3-илметокси]бензоат
О
По аналогии с реакцией промежуточных соединений 1 и 6ΛΖ с получением промежуточного соединения 95, реакция промежуточного соединения 1 (2.25 г, 9.75 ммоль) с промежуточным соединением
- 136 032312
6ВА (3.0 г, 11.7 ммоль) давала 3.44 г указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.25 мин, МС Е8+ ™/ζ=317 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 96: метил 3-[(3В)-тетрагидрофуран-3-илметокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат
По аналогии с превращением промежуточного соединения 95 в промежуточное соединение 94, реакция промежуточного соединения 97 (4.11 г, 13.0 ммоль) с 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2диоксабороланом (8.28 г, 32.6 ммоль) давала 5.16 г указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.43 мин, МС Е8+ ™/ζ=363 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.26-1.33 (т, 12Н), 1.61-1.74 (т, 1Н), 1.92-2.11 (т, 1Н), 2.562.75 (т, 1Н), 3.53 (бб, 1Н), 3.65 (б, 1Н), 3.71-3.82 (т, 2Н, 3.85 (8, 3Н), 3.96 (б, 1Н), 4.00 (б, 1Н), 7.38 (бб, 1Н), 7.54 (бб, 1Н), 7.84 (б, 1Н).
Промежуточное соединение 4В1: метил 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3В)-тетрагидрофуран-3илметокси] бензоат
По аналогии с превращением промежуточного соединения 94 в промежуточное соединение 4ΒΌ, реакция промежуточного соединения 96 (1.00 г, 2.76 ммоль) с 2-бром-5-этил-1,3-тиазолом (583 мг, 3.04 ммоль) давала 493 мг (выход 51%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.38 мин, МС Е8+ т^=348 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5ΒΓ 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3В)-тетрагидрофуран-3илметокси] бензойная кислота
По аналогии с превращением промежуточного соединения 4ΒΌ в промежуточное соединение 5ΒΌ, омыление промежуточного соединения 4Β1 (490 мг, чистота 94%, 1.33 ммоль) давало 448 мг указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.15 мин, МС Е8+ т^=334 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4ВК: метил 3-[5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-5-[(3В)тетрагидрофуран-3 -илметокси] бензоат
По аналогии с превращением промежуточного соединения 94 в промежуточное соединение 4ΒΌ, реакция промежуточного соединения 96 (1.00 г, 2.76 ммоль) с 2-бром-5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазолом (626 мг, 3.04 ммоль) давала 445 мг (выход 45%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.46 мин, МС Е8+ т^=362 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5ВК: 3-[5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-5-[(3В)-тетрагидрофуран-3илметокси]бензойная кислота
- 137 032312
По аналогии с превращением промежуточного соединения 4ВЭ в промежуточное соединение 5ВЭ, омыление промежуточного соединения 4ВК (450 мг, чистота 94%, 1.17 ммоль) давало 400 мг (выход 98%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.23 мин, МС Е8+ т//=348 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 6ВВ: (2К)-тетрагидрофуран-2-илметил 4-метилбензолсульфонат
По аналогии с синтезом промежуточного соединения 6А2, реакция (2К)-тетрагидрофуран-2илметанола (4.00 г, 39.2 ммоль) с 4-метилбензолсульфонилхлоридом (8.21 г, 43.1 ммоль) давала 10.1 г указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.05 мин, МС Е8+ т//=257 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 99: метил 3-бром-5-[(2К)-тетрагидрофуран-2-илметокси]бензоат
По аналогии с реакцией промежуточных соединений 1 и 6А2 с получением промежуточного соединения 95, реакция промежуточного соединения 1 (4.94 г, 21.4 ммоль) с промежуточным соединением 6ВВ (6.58 г, 25.7 ммоль) давала 6.26 г (выход 93%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 98: метил 3-[(2К)-тетрагидрофуран-2-илметокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат
По аналогии с превращением промежуточного соединения 95 в промежуточное соединение 94, реакция промежуточного соединения 99 (6.26 г, 19.9 ммоль) с 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2диоксабороланом (12.6 г, 49.7 ммоль) давала 6.26 г (выход 87%) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ [м.д.] 1.23-1.39 (т, 12Н), 1.66-1.77 (т, 1Н), 1.78-1.94 (т, 2Н), 1.942.04 (т, 1Н), 3.62-3.72 (т, 1Н), 3.73-3.82 (т, 1Н), 3.86 (8, 3Н), 3.94-4.08 (т, 2Н), 4.11-4.22 (т, 1Н), 7.39 (йй, 1Н), 7.55 (йй, 1Н), 7.81-7.89 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 4ВЬ: метил 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(2К)-тетрагидрофуран-2илметокси]бензоат
По аналогии с превращением промежуточного соединения 94 в промежуточное соединение 4ВЭ, реакция промежуточного соединения 98 (1.00 г, 2.76 ммоль) с 2-бром-5-этил-1,3-тиазолом (583 мг, 3.04 ммоль) давала 182 мг (выход 19%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.39 мин, МС Е8+ т//=348 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5ВЬ: 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(2К)-тетрагидрофуран-2илметокси] бензойная кислота
По аналогии с превращением промежуточного соединения 4ВЭ в промежуточное соединение 5ВЭ, омыление промежуточного соединения 4ВЬ (188 мг, чистота 94%, 509 мкмоль) давало 185 мг указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.17 мин, МС Е8+ т//=334 (М+Н)+.
- 138 032312
По аналогии с превращением промежуточного соединения 94 в промежуточное соединение 4ΒΌ, реакция промежуточного соединения 98 (1.00 г, 2.76 ммоль) с 2-хлор-5-циклобутил-1,3-тиазолом (527 мг, 3.04 ммоль) давала 329 мг (выход 32%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.52 мин, МС Е8+ т^=374 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5ВМ: 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(2В)-тетрагидрофуран-2илметокси] бензойная кислота
По аналогии с превращением промежуточного соединения 4ΒΌ в промежуточное соединение 5ΒΌ, омыление промежуточного соединения 4ВМ (329 мг, чистота 94%, 828 мкмоль) давало 316 мг указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.30 мин, МС Е8+ т^=360 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4ΒΝ: метил 3-[5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-5-[(2В)тетрагидрофуран-2-илметокси]бензоат
По аналогии с превращением промежуточного соединения 94 в промежуточное соединение 4ΒΌ, реакция промежуточного соединения 98 (1.00 г, 2.76 ммоль) с 2-бром-5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазолом (626 мг, 3.04 ммоль) давала 386 мг (выход 39%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.47 мин, МС Е8+ т^=362 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5ΒΝ: 3-[5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-5-[(2В)-тетрагидрофуран-2илметокси]бензойная кислота
По аналогии с превращением промежуточного соединения 4ΒΌ в промежуточное соединение 5ΒΌ, омыление промежуточного соединения 4ΒΝ (386 мг, чистота 94%, 1.00 ммоль) давало 401 мг указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.26 мин, МС Е8+ т^=348 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 101: метил 3-бром-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илметокси]бензоат
О
По аналогии с реакцией промежуточных соединений 1 и 6А2 с получением промежуточного соединения 95, реакция промежуточного соединения 1 (4.85 г, 21.0 ммоль) с промежуточным соединением 17А (6.45 г, 25.2 ммоль) давала 7.47 г указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.25 мин, МС Е8+ т^=315 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 100: метил 3-[(38)-тетрагидрофуран-3-илметокси]-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат
- 139 032312
По аналогии с превращением промежуточного соединения 95 в промежуточное соединение 94, реакция промежуточного соединения 101 (7.47 г, 23.7 ммоль) с 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2диоксабороланом (15.0 г, 59.3 ммоль) давала 9.27 г указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.36 мин, МС Е8+ μ/ζ=363 (М+Н)+.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ [м.д.] 1.27-1.33 (т, 12Н), 1.63-1.78 (т, 1Н), 1.94-2.07 (т, 1Н), 2.562.72 (т, 1Н), 3.54 (άά, 1Н), 3.66 (ά, 1Н), 3.73-3.83 (т, 2Н), 3.86 (8, 3Н), 3.99 (άά, 2Н), 7.39 (άά, 1Н), 7.55 (άά, 1Н), 7.81-7.89 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 4ВО: метил 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3илметокси]бензоат
По аналогии с превращением промежуточного соединения 94 в промежуточное соединение 4ВБ, реакция промежуточного соединения 100 (1.00 г, 2.76 ммоль) с 2-бром-5-этил-1,3-тиазолом (583 мг, 3.04 ммоль) давала 538 мг (выход 56%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.38 мин, МС Е8+ т®=348 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5ВО: 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3илметокси]бензойная кислота
По аналогии с превращением промежуточного соединения 4ВБ в промежуточное соединение 5ВБ, омыление промежуточного соединения 4ВО (538 мг, чистота 94%, 1.46 ммоль) давало 525 мг указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.15 мин, МС Е8+ т®=334 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4ВР: метил 3-[5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-5-[(38)тетрагидрофуран-3 -илметокси] бензоат
По аналогии с превращением промежуточного соединения 94 в промежуточное соединение 4ВБ, реакция промежуточного соединения 100 (1.00 г, 2.76 ммоль) с 2-бром-5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазолом (626 мг, 3.04 ммоль) давала 570 мг (выход 57%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.46 мин, МС Е8+ т®=362 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5ВР: 3-[5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-5-[(38)-тетрагидрофуран-3илметокси] бензойная кислота
По аналогии с превращением промежуточного соединения 4ВБ в промежуточное соединение 5ВБ, омыление промежуточного соединения 4ВР (570 мг, чистота 94%, 1.48 ммоль) давало 534 мг указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.22 мин, МС Е8+ т®=348 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4ВЦ: метил 3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3- 140 032312 илметокси]бензоат
По аналогии с превращением промежуточного соединения 94 в промежуточное соединение 4ВЭ, реакция промежуточного соединения 100 (100 мг, 276 мкмоль) с 2,5-дихлор-1,3-тиазолом (51.0 мг, 331 мкмоль) давала 77.8 мг (выход 80%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.42 мин, МС Е8+ тЛ=354 (М+Н)+.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.71 (б, 1Н), 1.98-2.11 (т, 1Н), 2.61-2.75 (т, 1Н), 3.57 (бб, 1Н), 3.67 (1б, 1Н), 3.73-3.85 (т, 2Н), 3.89 (8, 3Н), 3.98-4.05 (т, 1Н), 4.06-4.16 (т, 1Н), 7.55 (бб, 1Н), 7.64 (бб, 1Н), 7.96-8.06 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 5ВО: илметокси] бензойная кислота
-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-
По аналогии с превращением промежуточного соединения 4ВЭ в промежуточное соединение 5ВЭ, омыление промежуточного соединения 4ВО (347 мг, 981 мкмоль) давало 329 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.18 мин, МС Е8+ тЛ=340 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 6ВС: (28)-тетрагидрофуран-2-илметил 4-метилбензолсульфонат
По аналогии с синтезом промежуточного соединения 6ΛΖ, реакция (28)-тетрагидрофуран-2илметанола (3.00 г, 29.4 ммоль) с 4-метилбензолсульфонилхлоридом (6.16 г, 32.3 ммоль) давала 6.22 г (выход 83%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.06 мин, МС Е8+ μ/ζ=257 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 103: метил 3-бром-5-[(28)-тетрагидрофуран-2-илметокси]бензоат
По аналогии с реакцией промежуточных соединений 1 и 6ΛΖ с получением промежуточного соединения 95, реакция промежуточного соединения 1 (4.94 г, 21.4 ммоль) с промежуточным соединением 6ВС (6.58 г, 25.7 ммоль) давала 4.08 г (выход 61%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.26 мин, МС Е8+ тЛ=315 (М+Н)+. Промежуточное соединение 102: метил тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат
3-[(28)-тетрагидрофуран-2-илметокси]-5-(4,4,5,5-
По аналогии с превращением промежуточного соединения 95 в промежуточное соединение 94, реакция промежуточного соединения 103 (4.08 г, 12.9 ммоль) с 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2диоксабороланом (8.22 г, 32.4 ммоль) давала 6.62 г (выход 80%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.40 мин, МС Е8- тЛ=641 (М-Н)-.
Промежуточное соединение 4ВВ: метил 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(28)-тетрагидрофуран-2илметокси]бензоат
- 141 032312
По аналогии с превращением промежуточного соединения 94 в промежуточное соединение 4ΒΌ, реакция промежуточного соединения 102 (1.00 г, 2.76 ммоль) с 2-бром-5-этил-1,3-тиазолом (583 мг, 3.04 ммоль) давала 480 мг (выход 50%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.40 мин, МС Е8+ т^=348 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5ΒВ: 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(28)-тетрагидрофуран-2илметокси]бензойная кислота
По аналогии с превращением промежуточного соединения 4ΒΌ в промежуточное соединение 5ΒΌ, омыление промежуточного соединения 4ΒВ (480 мг, чистота 94%, 1.30 ммоль) давало 552 мг указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.19 мин, МС Е8+ т^=334 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4Β8: метил 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(28)-тетрагидрофуран2-илметокси]бензоат
По аналогии с превращением промежуточного соединения 94 в промежуточное соединение 4ΒΌ, реакция промежуточного соединения 102 (1.00 г, 2.76 ммоль) с 2-хлор-5-циклобутил-1,3-тиазолом (527 мг, 3.04 ммоль) давала 590 мг (выход 58%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.52 мин, МС Е8+ т^=374 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5Β8: 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(28)-тетрагидрофуран-2илметокси] бензойная кислота
По аналогии с превращением промежуточного соединения 4ΒΌ в промежуточное соединение 5ΒΌ, омыление промежуточного соединения 4Β8 (594 мг, чистота 94%, 1.50 ммоль) давало 634 мг указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.31 мин, МС Е8+ т^=360 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4ВТ: метил 3-[5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-5-[(28)тетрагидрофуран-2-илметокси]бензоат
По аналогии с превращением промежуточного соединения 94 в промежуточное соединение 4ΒΌ, реакция промежуточного соединения 102 (1.00 г, 2.76 ммоль) с 2-бром-5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазолом (626 мг, 3.04 ммоль) давала 485 мг (выход 49%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.47 мин, МС Е8+ т^=362 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5ВТ: 3-[5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-5-[(28)-тетрагидрофуран-2илметокси]бензойная кислота
- 142 032312
По аналогии с превращением промежуточного соединения 4ΒΌ в промежуточное соединение 5ΒΌ, омыление промежуточного соединения 4ВТ (490 мг, чистота 94%, 1.27 ммоль) давало 444 мг (выход 100%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.25 мин, МС Е8+ т^=348 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 104: 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ол
Смесь 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-она (2.40 г, 13.2 ммоль), NаΒН4 (1.50 г, 39.7 ммоль) в МеОН перемешивали при в.у. в течение 16 ч. Добавляли насыщенный водный раствор ЫаНСО3 и водный слой экстрагировали ДХМ (3 х). Объединенные органические слои упаривали досуха при пониженном давлении с получением 2.14 г (выход 88%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 6ΒΌ: 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил 4-метилбензолсульфонат
По аналогии с синтезом промежуточного соединения 6А2, реакция промежуточного соединения 104 (2.14 г, 11.7 ммоль) с 4-метилбензолсульфонилхлоридом (2.45 г, 12.9 ммоль) давала 3.70 г (выход 94%) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ [м.д.] 1.59 (т, 2Н), 1.65-1.79 (т, 2Н), 2.42 (8, 3Н), 2.70 (т, 2Н), 3.14 (ц, 1=10.31 Гц, 2Н), 4.52 (άΐ, 1Н), 7.47 (ά, 2Н), 7.75-7.86 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 4Βυ: метил 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[1-(2,2,2трифторэтил)пиперидин-4-ил] окси } бензоат
По аналогии с реакцией промежуточного соединений 3А и 6АУ с получением промежуточного соединения 4А2, реакция промежуточного соединения 3 (1.89 г, 7.59 ммоль) с промежуточным соединением 6ΒΌ (3.7 г, чистота 90%, 9.87 ммоль) давала 2.0 г (выход 64%) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ [м.д.] 1.69 (ά, 2Н), 1.93 (ά, 2Н), 2.58-2.69 (т, 2Н), 2.78-2.92 (т, 2Н), 3.13-3.27 (т, 2Н), 3.89 (8, 3Н), 4.55-4.69 (т, 1Н), 7.51 (άά, 1Н), 7.61-7.69 (т, 2Н), 7.97 (ΐ, 1Н).
Промежуточное соединение 5Βυ: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин4-ил]окси}бензойная кислота
По аналогии с превращением промежуточного соединения 4ΒΌ в промежуточное соединение 5ΒΌ, омыление промежуточного соединения 4Βυ (2.0 г, 4.83 ммоль) давало 1.9 г (выход 98%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ [м.д.] 1.58-1.77 (т, 2Н), 1.95 (άά, 2Н), 2.57-2.69 (т, 2Н), 2.76-2.94 (т, 2Н), 3.20 (ц, 2Н), 4.46-4.67 (т, 1Н), 7.50 (άά, 1Н), 7.53-7.69 (т, 2Н), 7.95 (ΐ, 1Н).
Промежуточное соединение 105: 1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ол
- 143 032312
По аналогии с синтезом промежуточного соединения 104, восстановление 1-(2,2дифторэтил)пиперидин-4-она (2.70 г, 16.5 ммоль) давало 2.20 г (выход 80%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 6ВЕ: 1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил 4-метилбензолсульфонат
По аналогии с синтезом промежуточного соединения 6А2, реакция промежуточного соединения 105 (2.20 г, 13.3 ммоль) с 4-метилбензолсульфонилхлоридом (2.79 г, 14.7 ммоль) давала 4.80 г указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 0.86 мин, МС Е8+ 1П//320 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4ВУ: метил 3-{[1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил]окси}-5-(5-метил1,3-тиазол-2-ил)бензоат
По аналогии с реакцией промежуточных соединений 3А и 6АУ с получением промежуточного соединения 4А2, реакция промежуточного соединения 3 (2.25 г, 9.02 ммоль) с промежуточным соединением 6ВЕ (4.80 г, чистота 90%, 13.5 ммоль) давала 2.1 г (выход 59%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 0.94 мин, МС Е8+ т//=397 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5ВУ: 3-{[1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил]окси}-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)бензойная кислота
По аналогии с превращением промежуточного соединения 4ВЭ в промежуточное соединение 5ВЭ, омыление промежуточного соединения 4ВУ (2.10 г, 5.30 ммоль) давало 600 мг (выход 30%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 0.76 и 0.83 мин, МС Е8+ т//=383 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 6ВР: (3-метилоксетан-3-ил)метил 4-метилбензолсульфонат
По аналогии с синтезом промежуточного соединения 6А2, реакция (3-метилоксетан-3-ил)метанола (630 мг, 6.17 ммоль) с 4-метилбензолсульфонилхлоридом (1.29 г, 6.79 ммоль) давала 1.20 г (выход 76%) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе) δ м.д. 1.13-1.23 (т, 3Н), 2.43 (8, 3Н), 4.11 (8, 2Н), 4.15-4.20 (т, 2Н), 4.22-4.28 (т, 2Н), 7.50 (й, 2Н), 7.77-7.86 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 4В\У: метил 3-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)бензоат
По аналогии с реакцией промежуточных соединений 3А и 6АУ с получением промежуточного соединения 4А2, реакция промежуточного соединения 3 (200 мг, 802 мкмоль) с промежуточным соединением 6ВЕ (308 мг, 1.20 ммоль) давала 80.0 мг (выход 30%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.24 мин, МС Е8+ т//.334 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5В\У: 3-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2- 144 032312 ил)бензойная кислота
По аналогии с превращением промежуточного соединения 4ВБ в промежуточное соединение 5ВБ, омыление промежуточного соединения 4ВА (80.0 мг, 240 мкмоль) давало 75.0 мг (выход 98%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.03 мин, МС Е8+ т®=320 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 6ВС: (2-метилтетрагидрофуран-2-ил)метил 4-метилбензолсульфонат, смесь двух энантиомеров
По аналогии с синтезом промежуточного соединения 6А2, реакция рацемического (2метилтетрагидрофуран-2-ил)метанола (944 мг, 8.13 ммоль) с 4-метилбензолсульфонилхлоридом (1.70 г, 8.94 ммоль) давала 1.68 г (выход 76%) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ [м.д.] 0.99-1.12 (8, 3Н), 1.47-1.65 (т, 1Н), 1.66-1.89 (т, 3Н), 2.37-2.47 (8, 3Н), 3.49-3.63 (т, 1Н), 3.63-3.74 (т, 1Н), 3.78-3.92 (т, 2Н), 7.49 (ά, 2Н), 7.72-7.96 (ά, 2Н).
Промежуточное соединение 5ВХ: 3-[(2-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси]-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)бензойная кислота, смесь двух энантиомеров
Смесь промежуточного соединения 3 (400 мг, 1.60 ммоль), промежуточного соединения 6ВС (650 мг, 2.40 ммоль) и С82СО3 (783 мг, 2.40 ммоль) в ДМФА (12 мл) перемешивали при 90°С в течение 3 дней. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха при пониженном давлении с получением 2.34 г указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.18 мин, МС Е8+ т®=334 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 6ВН: (3-метилтетрагидрофуран-3-ил]метил 4-метилбензолсульфонат, смесь двух энантиомеров
и О
По аналогии с синтезом промежуточного соединения 6 Ай, реакция рацемического (3метилтетрагидрофуран-3-ил)метанола (1.00 г, 8.61 ммоль) с 4-метилбензолсульфонилхлоридом (1.81 г, 9.47 ммоль) давала 2.00 г (выход 82%) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ [м.д.] 0.93-1.05 (т, 3Н), 1.54 (άάά, 1Н), 1.69 (άάά, 1Н), 2.37-2.47 (т, 3Н), 3.22 (ά, 1Н), 3.45 (ά, 1Н), 3.59-3.73 (т, 2Н), 3.81-3.92 (т, 2Н), 7.50 (ά, 2Н), 7.80 (ά, 2Н).
Промежуточное соединение 4ВΥ: метил 3-[(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метокси]-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)бензоат, смесь двух энантиомеров
По аналогии с реакцией промежуточных соединений 3А и 6АΥ с получением промежуточного соединения 4А2, реакция промежуточного соединения 3 (1.11 г, 4.44 ммоль) с промежуточным соединением 6ВН (2.00 г, чистота 90%, 6.66 ммоль) давала 1.10 г (чистота 75%, выход 53%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.37 мин, МС Е8+ т®=348 (М+Н)+.
- 145 032312
Промежуточное соединение 5ВУ: 3-[(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метокси]-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)бензойная кислота, смесь двух энантиомеров
По аналогии с превращением промежуточного соединения 4ВЭ в промежуточное соединение 5ВЭ, омыление промежуточного соединения 4ВУ (1.10 г, 3.17 ммоль) давало 700 мг (выход 63%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.21 (8, 3Н), 1.67 (ббб, 1Н), 1.86-2.01 (т, 1Н), 3.39 (б, 1Н), 3.71 (б, 1Н), 3.75-3.88 (т, 2Н), 3.90-4.03 (т, 2Н), 7.53 (бб, 1Н), 7.56-7.67 (т, 2Н), 7.98 (1, 1Н).
Промежуточное соединение 4В1: 1-метил-6-оксопиперидин-3-ил 4-метилбензолсульфонат, смесь двух энантиомеров
По аналогии с синтезом промежуточного соединения 6ΛΖ, реакция рацемического 5-гидрокси-1метилпиперидин-2-она (800 мг, 6.19 ммоль) с 4-метилбензолсульфонилхлоридом (1.33 г, 6.81 ммоль) давала 1.33 г (выход 76%) указанного в заголовке соединения.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.74-1.87 (т, 1Н), 1.87-2.01 (т, 1Н), 2.15-2.25 (т, 2Н), 2.43 (8, 3Н), 2.71 (8, 3Н), 3.19-3.28 (т, 1Н), 3.53 (бб, 1Н), 4.88-5.02 (т, 1Н), 7.49 (б, 2Н), 7.79-7.91 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 4В2: метил 3-[(1-метил-6-оксопиперидин-3-ил)окси]-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)бензоат, смесь двух энантиомеров
По аналогии с реакцией промежуточных соединений 3А и 6АУ с получением промежуточного соединения 4ΛΖ, реакция промежуточного соединения 3 (702 мг, 2.82 ммоль) с промежуточным соединением 4В1 (1.33 г, чистота 90%, 4.22 ммоль) давала 350 мг (выход 34%) указанного в заголовке соедине ния.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 2.06 (Ьг. 8., 2Н), 2.20-2.30 (т, 1Н), 2.31-2.42 (т, 1Н), 2.81 (8, 3Н), 3.41-3.46 (т, 1Н), 3.65 (т, 1Н), 3.89 (8, 3Н), 4.99-5.13 (т, 1Н), 7.57 (бб, 1Н), 7.63-7.74 (т, 2Н), 8.02 (1, 1Н).
Промежуточное соединение 5В2: 3-[(1-метил-6-оксопиперидин-3-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)бензойная кислота, смесь двух энантиомеров
По аналогии с превращением промежуточного соединения 4ВЭ в промежуточное соединение 5ВЭ, омыление промежуточного соединения 4В2 (350 мг, 971 мкмоль) давало 330 мг (выход 98%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ [м.д.] 2.01-2.10 (т, 2Н), 2.21-2.31 (т, 1Н), 2.31-2.42 (т, 1Н), 2.792.84 (т, 3Н), 3.39-3.45 (т, 2Н), 3.66 (бб, 1Н), 5.05 (т, 1Н), 7.55 (бб, 1Н), 7.62-7.71 (т, 2Н), 8.00 (1, 1Н).
Промежуточное соединение 4СА: метил 3-[(2-гидроксициклопентил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)бензоат, смесь двух транс-стереоизомеров
- 146 032312
Смесь промежуточного соединения 3 (360 мг, 1.44 ммоль), 6-оксабицикло[3.1.0]гексана (182 мг, 2.17 ммоль) и КОШи (16.2 мг, 144 мкмоль) в ДМФА (11 мл) перемешивали при 130°С в течение 6 ч. К этой смеси добавляли воду и ДХМ, и фазы разделяли. Органический слой экстрагировали ДХМ (3 х). Объединенные органические слои упаривали досуха и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 800 мг указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.21 мин, МС Е8+ ™/ζ=334 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5СА: 3-[(2-гидроксициклопентил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)бензойная кислота, смесь двух транс-стереоизомеров
По аналогии с превращением промежуточного соединения 4ΒΌ в промежуточное соединение 5ΒΌ, омыление промежуточного соединения 4СА (500 мг, 1.50 ммоль) давало 380 мг (выход 79%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 5СВ: 3-[(3-Гидроксибутан-2-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)бензойная кислота, смесь двух транс-стереоизомеров
сн3
Промежуточное соединение 3 (600 мг, 2.4 ммоль) и цис-2,3-эпоксибутан (840 мкл, 9.6 ммоль) в ТГФ (18.0 мл) обрабатывали ЫаОН (14.4 мл, 1.0 М, 14.4 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 72 ч. Значение рН доводили до 5, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои сушили с помощью Ыа28О4, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении с получением 1.30 г указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 0.97 мин, МС Е8+ т^=308 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4СС: метил 3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)бензоат
Смесь промежуточного соединения 3 (221 мг, 887 мкмоль), 2,2-диметилоксирана (320 мг, 4.43 ммоль) и К2СО3 (245 мг, 1.77 ммоль) в ДМСО (17 мл) перемешивали в течение 3 ч при 130°С. Смесь упаривали досуха при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель) с получением 230 мг (выход 81%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 5СС: 3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)бензойная кислота
- 147 032312
По аналогии с превращением промежуточного соединения 4ΒΌ в промежуточное соединение 5ΒΌ, омыление промежуточного соединения 4СС (230 мг, 716 мкмоль) давало 180 мг (выход 82%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 106: трет-бутил 9-[3-циано-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)фенокси]-3окса-7-азабицикло [3.3.1] нонан-7-карбоксилат, смесь двух стереоизомеров (син/анти)
К раствору трет-бутил 9-гидрокси-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксилата (смесь двух стереоизомеров (син/анти), 900 мг, 3.70 ммоль) в ДМФА (12 мл) добавляли ЫаН (148 мг, чистота 60%, 3.70 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли промежуточное соединение 26 (621 мг, 2.85 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 17 ч при КТ. Осторожно добавляли воду, смесь перемешивали в течение 30 мин и экстрагировали ЭА. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором ЫаС1, сушили с помощью Ыа28О4, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 665 мг (выход 53%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.40 мин, МС Е8+ μ/ζ=442 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 107: 3-{[7-(трет-бутоксикарбонил)-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нон-9ил]окси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензойная кислота, смесь двух стереоизомеров (син/анти)
К раствору промежуточного соединения 106 (670 мг, 1.52 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляли гидроксид натрия (7.6 мл, 2.0 М, 15 ммоль) и смесь перемешивали при 110°С в течение 3 ч. Смесь подкисляли 2 М водным раствором НС1 и значение рН доводили до 5. Раствор экстрагировали ЭА, объединенные органические слои сушили с помощью Ыа28О4, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении с получением 808 мг указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.23 мин, МС Е8+ т^=461 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 108: трет-бутил 9-[3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-({(1В)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}карбамоил)фенокси]-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонан-7карбоксилат, смесь двух стереоизомеров (син/анти)
Смесь промежуточного соединения 107 (1.61 г, 3.50 ммоль), промежуточного соединения VI (1:1) (1.11 г, 4.89 ммоль), НАТи (3.19 г, 8.39 ммоль) и О1РЕА (3.0 мл, 17 ммоль) в ДМФА (160 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Реакционную смесь упаривали досуха при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель) с получением 1.35 г (выход 58%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.38 мин, МС Е8+ т^=634 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 109: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нон-9илокси)-Ы-{(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид, смесь двух стереоизомеров (син/анти)
- 148 032312
Смесь промежуточного соединения 108 (1.32 г, 2.08 ммоль) и ТФУ (3.2 мл, 42 ммоль) в ДХМ (110 мл) перемешивали при КТ в течение 17 ч. Смесь упаривали досуха при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (818 мг, выход 73%).
ЖХМС, метод 1, в.у.: 0.90 мин, МС Е8+ ™/ζ=534 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, ДДОСОО δ [м.д.] 1.62 (ά, 3Н), 2.11-2.19 (т, 1Н), 2.20-2.30 (т, 1Н), 3.38-3.49 (т, 2Н), 3.54-3.67 (т, 1Н), 3.83-3.94 (т, 2Н), 4.05-4.20 (т, 2Н), 4.96-5.13 (т, 1Н), 5.18-5.37 (т, 1Н), 7.66 (т, 3Н), 7.98 (8, 1Н), 9.12 (ά, 2Н), 9.17-9.28 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 6СЭ: трет-бутил (28)-2-( {[(4метилфенил)сульфонил]окси}метил)морфолин-4-карбоксилат
К трет-бутил (28)-2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилату (5 г, 23 ммоль), ТЕА (4.8 мл, 34.5 ммоль) и гидрохлориду триметиламина (210 мг, 2.2 ммоль) в ДХМ (60 мл) добавляли 4метилбензолсульфонилхлорид (6.6 г, 34.5 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали М,Ы-диметилэтан-1,2-диамином (1.5 мл, 13.8 ммоль) для израсходования непрореагировавшего 4-метилбензолсульфонилхлорида.
Реакционную смесь промывали 1 М раствором НС1 и водой. Органическую фракцию сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 10.1 г (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое затвердевало при стоянии.
ЯМР (250 МГц, ДМСОД6): δ [м.д.] 1.38 (8, 9Н), 2.43 (8, 3Н), 2.55-2.71 (т, 1Н), 2.71-2.89 (т, 1Н), 3.24-3.41 (т, 1Н), 3.52 (т, 1Н), 3.59-3.84 (т, 3Н), 3.92-4.14 (т, 2Н), 7.49 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 7.79 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 110: (2Я)-2-[(бензилокси)метил]морфолин н
К перемешиваемой смеси (2Я)-2-[(бензилокси)метил]оксирана (27.7 г, 0.17 моль) и ЫаОН (54.0 г, 1.3 моль) в воде (130 мл) и МеОН (50 мл) порциями добавляли 2-аминоэтилгидросульфат (100 г, 0.7 моль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. При охлаждении смесь обрабатывали дополнительной порцией ЫаОН (40.5 г, 1.0 моль) с последующей обработкой толуолом (200 мл) и перемешивали при 65°С в течение ночи. Смесь охлаждали, разбавляли толуолом и водой. Толуольный слой отделяли и водный слой экстрагировали ДХМ (2x100 мл). Объеди ненные органические слои концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без очистки.
Промежуточное соединение 111: трет-бутил (2Я)-2-[(бензилокси)метил]морфолин-4-карбоксилат
Раствор промежуточного соединения 110 в ацетоне (400 мл) и воде (120 мл) охлаждали до 0°С и добавляли карбонат калия (70 г, 0.5 моль) с последующим добавлением ди-трет-бутил дикарбоната (44 г, 0.2 моль). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 ч. Ацетон удаляли при пониженном давлении и водный раствор дважды экстрагировали Е1ОАс. Объединенную органику сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде кокга™ (элюирование сме
- 149 032312 сями 0-25% ЕЮАс в гептане на предварительно заправленной 340 г силикагелевой колонке) с получением 19.8 г (выход 38%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
'|| ЯМР (250 МГц, хлороформ-й): δ [м.д.] 7.39-7.27 (т, 5Н), 4.56 (8, 2Н), 4.03-3.73 (т, 3Н), 3.69-3.34 (т, 4Н), 3.05-2.86 (т, 1Н), 2.84-2.65 (т, 1Н), 1.46 (8, 9Н).
ЖХ-МС (метод А) В.у.=1.27 мин, МС (Е81-положит.): т/х=252 (М-1Ви)+.
Промежуточное соединение 112: трет-бутил (2К)-2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилат
Промежуточное соединение 111 (19.8 г, 64.4 ммоль) перемешивали в атмосфере водорода в присутствии 10% Рй/С (1.98 г, 1.86 ммоль) в течение 16 ч. Катализатор удаляли вакуум-фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 13.98 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного вязкого масла, которое кристаллизовалась при стоянии.
'|| ЯМР (250 МГц, хлороформ-й): δ [м.д.] 3.98-3.75 (т, 3Н), 3.73-3.41 (т, 4Н), 3.03-2.83 (т, 1Н), 2.82-2.65 (т, 1Н), 2.12 (ΐ, 1=5.9 Гц, 1Н), 1.45 (8, 9Н).
Промежуточное соединение 6СЕ: трет-бутил (2К)-2-({[(4-метилфенил)сульфонил]окси}метил)морфолин-4-карбоксилат
Промежуточное соединение 112 (5.96 г, 27.4 ммоль), триэтиламин (5.74 мл, 41.1 ммоль) и гидрохлорид триметиламина (262 мг, 2.74 ммоль) перемешивали в дихлорметане (62 мл), затем добавляли 4толуолсульфонилхлорид (7.85 г, 41.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, затем обрабатывали ^№диметилэтан-1,2-диамином (1.81 мл, 16.5 ммоль) для израсходования непрореагировавшего 4-толуолсульфонилхлорида. Реакционную смесь промывали 1 М раствором НС1 (2x100 мл) и водой (50 мл). Органическую фракцию сушили (сульфат натрия), фильт ровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (11.4 г, выход 100%).
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-й): δ [м.д.] 7.80 (й, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.35 (й, 1=8.0 Гц, 2Н), 4.02 фй, 1=10.6, 5.0 Гц, 2Н), 3.94-3.74 (т, 3Н), 3.67-3.55 (т, 1Н), 3.46 (1й, 1=11.6, 2.8 Гц, 1Н), 2.98-2.81 (т, 1Н), 2.75-2.57 (т, 1Н), 2.45 (8, 3Н), 1.45 (8, 9Н).
ЖХ-МС (метод А) В.у.=1.28 мин, МС (Е81-положит.): т/х=394 (М+№)'.
Промежуточное соединение 4СР: трет-бутил 2-{[3-(метоксикарбонил)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)фенокси]метил}морфолин-4-карбоксилат
трет-бутил 2-({[(4Промежуточное метилфенил)сульфонил]окси}метил)морфолин-4-карбоксилат (424.2 мг, 1.14 ммоль) и карбонат цезия (439.4 мг, 1.32 ммоль) перемешивали в ацетонитриле (5 мл) при 100°С в запаянной трубке в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и фильтровали через целит®, промывая ЕЮАс. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью хроматографии на Вю1аде 18о1ега™ (элюирование смесями 5-70% ЕЮАс в гептане на 25 г предварительно заправленной колонке КР-81О2) с получением 331.1 мг (выход 70%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы.
'|| ЯМР (250 МГц, хлороформ-й): δ [м.д.] 8.13 (ΐ, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.72-7.68 (т, 1Н), 7.61 (йй, 1=2.5, 1.4 Гц, 1Н), 7.52 (й, 1=1.2 Гц, 1Н), 4.18-4.05 (т, 2Н), 3.93 (8, 5Н), 3.88-3.76 (т, 2Н), 3.67-3.55 (т, 1Н), 3.072.80 (т, 2Н), 2.52 (й, 1=1.1 Гц, 3Н), 1.48 (8, 9Н).
Промежуточное соединение 4СЕ: трет-бутил (2К)-2-{[3-(метоксикарбонил)-5-(5-метил-1,3-тиазол- 150 032312
2-ил)фенокси]метил}морфолин-4-карбоксилат
Промежуточное соединение 3 (23.17 г, 70.6 ммоль), промежуточное соединение 6СЕ (28.9 г, 77.7 ммоль) и карбонат цезия (34.52 г, 105.9 ммоль) объединяли в ацетонитриле (300 мл) и перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 2.5 ч. Охлажденную реакционную смесь фильтровали через целит®, промывая Е1ОАс. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью хроматографии на Вю1аде Ъокга™ (элюирование смесями 0-50% Е1ОАс в гептане на 340 г предварительно заправленной колонке КР-81О2) с получением 27.22 г (выход 69%) указанного в заголовке соединения в виде вязкого желтого масла.
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.13 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.70 (8, 1Н), 7.61 (άά, 1=2.4, 1.3 Гц, 1Н), 7.52 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 4.18-3.78 (т, 11Н), 3.67-3.54 (т, 1Н), 2.95 (т, 2Н), 2.52 (ά, 1=1.0 Гц, 3Н), 1.48 (8, 9Н).
ЖХМС (метод А) В.у.=1.40 мин, МС (ЕМ-положит.): ιη/ζ=449 (М+Н)+.
По аналогии с методикой, описанной для промежуточного соединения 4СЕ, следующие промежуточные соединения получали, используя соответствующие фенольные и тозилатные исходные вещества.
Промежут. соед. Структура Название Аналитические данные
4СВ нас V о о сн3 Г'СН. снэ ! 7рет-бутил (28)-2-{[3- (метоксикарбонил)-5(5-метил-1,3-тиазол-2ил)фенокси]метил}мор фолин-4-карбоксилат ‘н ЯМР (250 МГц. хлороформ-ά); 5 [м.д ] 8.13 (1. 1 = 1.4 Гц. 1Н). 7.73 - 7.66 (т, 1Н), 7.61 (άά, 1 = 2.5, 1.4 Гц, 1Н), 7.54 - 7.49 (т. 1Н). 4.18 3.99 (т. ЗН). 3.95 - 3.75 (т, 6Н), 3.67 - 3.55 (т. 1Н), 3.08 - 2.80 (т, 2Н), 2.52 (ά, 1 = 1.1 Гц, ЗН). 1.48 (5. 9Н). ЖХ-МС (Метод А) В.у. = 1.36 мин. МС (Е51-цоложит.) т/ζ - 449 (М+Н)+.
- 151 032312
4СН Ά ι Ύ р о сиа г*сна сн, а Треш-бутил (2Р.)-2-{[3- (5-этил-1.3-тиазол-2ил)-5- (метоксикарбонил)фен о кси] метил} морфо лин4-карбоксилат ’Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-66) δ [мд] 1 28 (1. ί - 7 2 Гц, ЗН), 1 41 (5, 9Н). 2 72 - 3 02 (го, 4Н). 3 38 - 3 56 (и1, 1Н). 3 61 - 3 80 (т. 2Н), 3 80 4 02 (т, 5Н), 4 07 - 4 29 (т. 2Н). 7 52 (бб, ί - 2 5, 1 4 Гц, 1Н), 7 64 7 68 (т, 1Н), 7 69 (ί, 1Н), 8 02 (1, 1 = 1 4 Гц. 1Н) ЖХ-МС (Метод А) В у =151 мин. МС (ЕЗЕположит) т/ζ = 463 (М+Н)”
4С1 Н,С-_. ЧА о сн, г-сна сн3 а Треш-бутил (25)-2-( [3(5-этил-1.3-тиазол-2ил)-5(метоксикарбонил)фен окси] метил) морфолин4-карбоксилат ЖХ-МС (Метод А) В у = 1 47 мин, МС (Е 51-по дожит) т/ζ = 463 (М+Н)”
4С6 а А У ШСНз сн$ 3 Треш-бутил (25)-2-[[3(5-хлортиазол-2-ил)-5метоксикарбонилфенокси]метил]морфол ин-4-карбоксилат '11 ЯМР (250 МГц, хлороформ-б) δ [м д ] 8 08 (ί. I = 1 4 Гц. 1Н), 7 717 53 (т, ЗН), 4 22 - 3 74 (т, 9Н), 3 70 - 3 53 (т. 1Н), 3 13 - 2 78 (т, 2Н), 1 48(5, 9Н) ЖХ-МС (Метод А) В у = 1 50 мин, МС (Е 51-подожит) ιη/ζ = 491 (Μ+Νβ)”
4СК а λι Ϊ таа О^-СН, ГЧЗНэ СНЭ 3 Треш-бутил (2В.)-2-[[3(5-хлортиазол-2-ил)-5мето ксикарбони лфенокси]метил]морфол ин-4-карбоксилат ‘Н ЯМР (500 МГц. хлороформ-б) Э [мд] 8 08 (8, 1Н). 7 71 - 7 59 (т. ЗН). 4 14 (бб, 1 = 9 9. 5 4 Гц, 1Н), 4 08 (бб, 1 = 9 9, 4 5 Гц, 1Н), 4 06 3 99 (т, 1Н), 3 99 - 3 96 (т. 1Н). 3 94 (з. ЗН), 3 92 - 3 88 (т, 1Н), 3 86 - 3 78 (т. 1Н). 3 66 - 3 53 (т. 1Н). 3 09 - 2 96 (т, 1Н). 2 97 - 2 76 (т. 1Н). 1 48 (з. 9Н) ЖХ-МС (Метод А) В у -153 мин. МС (Е 51-подожит) ιη/ζ - 491 (М+Н)”
Промежуточное соединение 4СС: трет-бутил 4-{[3-(метоксикарбонил)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил) фенокси] метил } пиперидин-1-карбоксилат
Промежуточное соединение 3 (300 мг, 1.20 ммоль), 1-Вос-4-бромметилпиперидин (4.35 мг, 1.56 ммоль) и карбонат цезия (784 мг, 2.04 ммоль) объединяли в МеСЫ (5 мл) и нагревали до 100°С в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли Е1ОАс (5 мл), фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде 18о1ега™ (элюирование смесями 0-40% Е1ОАс в гептане на 25 г предварительно заправленной колонке КР-81О2) с получением 272.2 мг (выход 49%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы.
!Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 8.08 (8, 1Н), 7.69 (8, 1Н), 7.58 (8, 1Н), 7.53 (8, 1Н), 4.24-4.09 (т, 2Н), 3.94 (8, 3Н), 3.92 (б, 1=6.4 Гц, 2Н), 2.84-2.71 (т, 2Н), 2.53 (8, 3Н), 2.03-1.95 (т, 1Н), 1.84 (б, 1=11.5 Гц, 2Н), 1.47 (8, 9Н), 1.36-1.23 (т, 2Н).
ЖХ-МС (метод А) В.у.=1.50 мин, МС (Е81-положит.): т/х=447 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4СЬ: трет-бутил 3-фтор-3-{[3-(метоксикарбонил)-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)фенокси]метил}азетидин-1-карбоксилат
- 152 032312
К перемешиваемому при 0°С раствору промежуточного соединения 3 (300 мг, 1.201 ммоль), третбутил 3-фтор-3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилата (321 мг, 1.56 ммоль) и трифенилфосфина (1.26 г, 4.81 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл) по каплям добавляли (472 мкл, 2.41 ммоль). Спустя 10 мин реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 16 ч. Добавляли дополнительное количество (200 мкл, 1.02 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч. Добавляли дополнительное количество (200 мкл, 1.02 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 70 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью хроматографии на Βίο^^ Еокга™ (элюирование градиентом 0-100% Е1ОАс в гептане на предварительно заправленной колонке КР-81О2) с получением 1.43 г (выход 41%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. Вещество использовали без дополнительной очистки.
ЖХ-МС (метод А) В.у.=1.37 мин, МС (ЕМ-положит.): ιη/ζ=437 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 6СV: трет-бутил 3-({[(4-метилфенил)сульфонил]окси}метил)азетидин1-карбоксилат
Смесь трет-бутил 3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилата (600 мг, 3.20 ммоль), 4метилбензолсульфонилхлорида (672 мг, 3.52 ммоль), ТЕА (670 мкл, 4.8 ммоль) и гидрохлорида триметиламмония (30.6 мг, 320 мкмоль) в ДХМ (3.2 мл) перемешивали при КТ до полного превращения. Реакционную смесь упаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/Е1ОАс) с получением 800 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 1.34 (8, 9Н), 2.43 (8, 3Н), 2.73-2.87 (т, 1Н), 3.46 (Ьг. 8., 2Н), 3.74-3.91 (т, 2Н), 4.16 (б, 2Н), 7.44-7.57 (т, 2Н), 7.74-7.85 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 4СV: трет-бутил 3-{[3-(метоксикарбонил)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)фенокси]метил}азетидин-1-карбоксилат
Смесь промежуточного соединения 3 (389 мг, 1.56 ммоль), промежуточного соединения 6СV (389 мг, 1.56 ммоль) и С82СО3 в ДМФА (11 мл) перемешивали при 90°С до полного превращения. ДМФА упаривали при пониженном давлении, добавляли воду и ДХМ, и водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенную органику упаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/Е1ОАс) с получением 300 мг (выход 46%) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 1.38-1.44 (т, 9Н), 2.90-3.05 (т, 1Н), 3.66-3.80 (т, 2Н), 3.89 (8, 3Н), 3.93-4.04 (т, 2Н), 4.26 (б, 2Н), 7.52 (бб, 1Н), 7.60-7.69 (т, 2Н), 8.00 (1, 1Н).
Промежуточное соединение 149: М-[(2В)-1-(бензилокси)-3-гидроксипропан-2-ил]-2-хлорацетамид
(2В)-2-амино-3-(бензилокси)пропан-1-ол (5.00 г, 27.6 ммоль) растворяли в ацетонитриле (87 мл) и МеОН (16 мл) и добавляли ТЕА (4.6 мл, 33 ммоль).
Смесь охлаждали до -10°С и по каплям добавляли раствор хлорацетилхлорида (2.4 мл, 30 ммоль) в ацетонитриле. Смесь перемешивали в течение 20 ч при КТ. Растворитель упаривали при пониженном
- 153 032312 давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент
ЕЮАс/гексан) с получением 5.46 г (выход 77%) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 2.57 (Ьг. 8., 1Н), 3.51-3.71 (т, 3Н), 3.81 (άά, 1Н), 3.95-4.10 (т, 3Н), 4.42-4.52 (т, 2Н), 7.16 (ά, 1Н), 7.21-7.35 (т, 5Н).
Промежуточное соединение 150: (58)-5-[(бензилокси)метил]морфолин-3-он
К раствору трет-бутилата калия (980 мг, 8.73 ммоль) в 2-метилбутан-2-оле по каплям добавляли раствор промежуточного соединения 149 (2.25 г, 8.73 ммоль) в 2-метилбутан-2-оле в течение 2 ч. Спустя 12 ч добавляли дополнительный 1 эквивалент трет-бутилата калия и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент ЕЮАс/ЕЮН) с получением 1.50 г (выход 78%) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 3.39-3.48 (т, 1Н), 3.56 (άά, 1Н), 3.63 (άά, 1Н), 3.70-3.81 (т, 1Н), 3.87 (άά, 1Н), 4.16 (ά, 2Н), 4.55 (ά, 2Н), 6.33 (Ьг. 8., 1Н), 7.29-7.42 (т, 5Н).
Промежуточное соединение 151: (58)-5-[(бензилокси)метил]-4-метилморфолин-3-он
О'
Раствор промежуточного соединения 150 (619 мг, 2.8 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли по каплям к суспензии ЫаН (134 мг, 60%, 3.36 ммоль) в ТГФ (70 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин при КТ, затем охлаждали до 0°С и добавляли Ме1 (870 мкл, 14 ммоль). Спустя 15 мин реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 15 ч. Добавляли насыщенный водный раствор ЫН4С1 (50 мл) при 0°С и растворитель упаривали при пониженном давлении Остаток разбавляли водой, экстрагировали ЕЮАс и органический слой сушили над Мд8О4 Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 650 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки ЖХМС, метод 1, в у 0.90 мин, МС Е8+ ιη/ζ=236 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 152: (58)-5-(гидроксиметил)-4-метилморфолин-3-он но сн I .ίΓ
Промежуточное соединение 151 (617 мг, 2.62 ммоль) растворяли в ЕЮН, добавляли Ρά^^2 (92 мг, 20% на угле, 131 мкмоль) и перемешивали в течение 10 ч в атмосфере водорода. Добавляли дополнительное количество Ρά^^2 (0,025 экв) и смесь перемешивали в течение 3 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит® и промывали ЕЮН Органическую фазу концентрировали досуха при пониженном давлении с получением 398 мг (выход 100%) указанного в заголовке соединения.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ [м.д.] 1.96 (ΐ, 1Н), 3.06 (8, 3Н), 3.29 (ΐά, 1Н), 3.79-3.96 (т, 3Н). 4.08-4.28 (т, 3Н).
Промежуточное соединение 6СХ: [(3В)-4-метил-5-оксоморфолин-3-ил]метил 4метилбензолсульфонат
СН,
I 3 Ν.
Н.
Смесь промежуточного соединения 152 (322 мг, 2.22 ммоль), ТЕА (460 мкл, 3.3 ммоль) и гидрохлорида триметиламина в ДХМ охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 10 мин Добавляли 3-мя порциями 4-метилбензолсульфонилхлорид (465 мг, 2.44 ммоль) и раствор перемешивали при КТ до полного превращения Реакционную смесь обрабатывали Ν,Ν-диметилэтилендиамином (290 мкл, 2.7 ммоль) до израсходования непрореагировавшего 4-метилбензолсульфонилхлорида. К реакционной смеси добавляли воду и водную фазу экстрагировали ДХМ Органическую фазу концентрировали досуха с получением 505 мг (выход 68%) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ [м.д.] 2.43 (8, 3Н), 2.81 (8, 3Н), 3.54-3.62 (т, 1Н), 3.75 (ά, 2Н), 3.97 (8, 2Н), 4.15-4.25 (т, 2Н), 7.50 (ά, 2Н), 7.82 (ά, 2Н).
Промежуточное соединение 4СХ: метил 3-{[(3В)-4-метил-5-оксоморфолин-3-ил]метокси}-5-(5метил-1,3-тиазол-2-ил)бензоат
- 154 032312
Смесь промежуточного соединения 3 (280 мг, 1.12 ммоль), промежуточного соединения 6СХ (505 мг, 1.69 ммоль) и С82СО3 (550 мг, 1.69 ммоль) перемешивали при 90°С до полного превращения. ДМФА упаривали при пониженном давлении, добавляли воду и ДХМ, и водный слой экстрагировали ДХМ (три раза). Объединенную органику упаривали досуха и сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/Е1ОАс) с получением 530 мг указанного в заголовке соеди нения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.09 мин, МС Е8+ ™/ζ=377 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 153: (58)-5-(гидроксиметил)морфолин-3-он
Промежуточное соединение 150 (650 мг, 2.94 ммоль) растворяли в МеОН (53 мл) и добавляли Рά(ОН)2 (103 мг, 20% на угле, 147 мкмоль), и перемешивали в течение 8 ч в атмосфере водорода. Смесь фильтровали через целит®, промывали Е1ОН и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 322 мг (выход 74%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 2.88 (Ьг. 8., 1Н), 3.59-3.79 (т, 4Н), 3.82-3.97 (т, 1Н), 4.064.25 (т, 2Н), 7.18 (Ьг. 8., 1Н).
Промежуточное соединение 6СУ: [(3Я)-5-оксоморфолин-3-ил]метил 4-метилбензолсульфонат
Смесь промежуточного соединения 153 (322 мг, 2.46 ммоль), ТЕА (510 мкл, 3.7 ммоль) и гидрохлорида триметиламина (23.5 мг, 246 мкмоль) в ДХМ (7.2 мл) охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 10 мин. Добавляли 3-мя порциями 4-метилбензолсульфонилхлорид (515 мг, 2.70 ммоль) и раствор перемешивали при КТ до полного превращения. Реакционную смесь обрабатывали Ν,Νдиметилэтилендиамином (320 мкл, 2.9 ммоль) для израсходования непрореагировавшего 4метилбензолсульфонилхлорида. К сырой смеси добавляли воду и собранную водную фазу экстрагировали ДХМ (три раза). Объединенные органические слои концентрировали досуха с получением 526 мг (выход 42%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 0.83 мин, МС Е8+ ™/ζ=286 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4СУ: метил 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[(3Я)-5-оксоморфолин-3ил]метокси}бензоат
Смесь промежуточного соединения 3 (306 мг, 1.23 ммоль), промежуточного соединения 6СУ (526 мг, 1.84 ммоль) и С82СО3 (601 мг, 1.84 ммоль) в ДМФА (120 мл) перемешивали при 90°С до полного превращения. ДМФА упаривали при пониженном давлении и остаток распределяли между водой и ДХМ. Водный слой экстрагировали ДХМ (три раза) и объединенные органические слои упаривали досуха. Очистка с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент Е1ОАс/гексан) давала 834 мг ука занного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.03 мин, МС Е8+ ™/ζ=363 (М+Н)+.
- 155 032312
Промежуточное соединение 154: (28)-3-[бензил(метил)амино]пропан-1,2-диол
Раствор (2К)-оксиран-2-илметанола (4.71 г, 63.6 ммоль) и И-метил-1-фенилметанамина (7.9 мл, 61 ммоль) в МеОН (350 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч, охлаждали до КТ и упаривали досуха при пониженном давлении с получением 12.6 г указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 0.83 мин, МС Е8+ 111//196 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 155: (28)-3-(метиламино)пропан-1,2-диол
Смесь промежуточного соединения 154 (12.6 г, 64.5 ммоль) и палладия на угле (4.12 г, 5%, 1.94 ммоль) в МеОН (78 мл) гидрировали при давлении 5 бар в течение 18 ч при 23°С. Смесь фильтровали, промывали МеОН и фильтрат упаривали досуха при пониженном давлении с получением 6.07 г (выход 76%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): δ [м.д.] 2.45 (8, 3Н), 2.63-2.70 (т, 1Н), 2.71-2.77 (т, 1Н), 2.89-2.98 (т, 3Н), 3.54-3.62 (т, 1Н), 3.67-3.74 (т, 1Н), 3.79 (йй1, 1Н).
Промежуточное соединение 156: (58)-5-(гидроксиметил)-3-метил-1,3-оксазолидин-2-он но т \'СН3
К смеси промежуточного соединения 155 (3.25 г, 30.9 ммоль) и диэтилкарбоната (22 мл, 190 ммоль) добавляли трет-бутилат калия (173 мг, 1.55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 14 ч при 100°С и упаривали досуха с получением 1.44 г (выход 31%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ [м.д.] 2.72 (8, 3Н), 3.27 (йй, 1Н), 3.41-3.49 (т, 1Н), 3.53 (1, 2Н), 4.46 (ййй, 1Н), 5.09 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 6ί.'Ζ: [(58)-3-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]метил 4метилбензолсульфонат
Н,
Смесь промежуточного соединения 156 (2.24 г, 17.1 ммоль), ТЕА (3.6 мл, 26 ммоль) и гидрохлорида триметиламина (163 мг, 1.71 ммоль) в ДХМ (50 мл) перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем обрабатывали 3-мя порциями 4-метилбензолсульфонилхлорида. Смесь перемешивали при КТ до полного превращения. Реакционную смесь обрабатывали Ν,Ν-диметилэтилендиамином (2.2 мл, 20 ммоль) для израсходования непрореагировавшего 4-метилбензолсульфонилхлорида. Добавляли воду, водную фазу экстрагировали ДХМ (три раза) и объединенные органические слои концентрировали досуха с получением 4.67 г (выход 91%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): δ [м.д.] 2.47 (8, 3Н), 2.87 (8, 3Н), 3.44 (йй, 1Н), 3.65 (1, 1Н), 4.064.21 (т, 2Н), 4.61-4.73 (т, 1Н), 7.38 (й, 2Н), 7.76-7.86 (т, 2Н).
Аналитическая хиральная ВЭЖХ, метод С: время удержания: 5.04 мин (78.4%) и 5.48 мин (21.6%), ее-значение: 56.8%.
Промежуточное соединение 4СΖ: метил 3-{[(58)-3-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]метокси}-5(5-метил-1,3 -тиазол-2-ил)бензоат
Смесь промежуточного соединения 3 (582 мг, 2.34 ммоль), промежуточного соединения 6СΖ (1.00 г, 3.50 ммоль) и С82СО3 (1.14 г, 3.50 ммоль) в ДМФА (17 мл) перемешивали при 90°С до полного превращения. ДМФА упаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент Е1ОАс/гексан) с получением 844 мг (выход 94%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.07 мин, МС Е8+ μ/ζ=363 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 157: (2К)-3-[бензил(метил)амино]пропан-1,2-диол
- 156 032312
Раствор (28)-оксиран-2-илметанола (3.77 г, 50.9 ммоль) и №метил-1-фенилметанамина (6.3 мл, 49 ммоль) в МеОН (280 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч, охлаждали до КТ и упаривали досуха при пониженном давлении с получением 9.72 г (выход 98%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 0.86 мин, МС Е8+ μ/ζ=196 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 158: (2К)-3-(метиламино)пропан-1,2-диол
Смесь промежуточного соединения 157 (9.72 г, 49.8 ммоль) и палладия на угле (3.18 г, 5%, 1.49 ммоль) в МеОН (60 мл) гидрировали при давлении 5 бар в течение 18 ч при 23 °С. Смесь фильтровали, промывали МеОН и фильтрат упаривали досуха при пониженном давлении с получением 5.35 г указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
'|| ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): δ [м.д.] 2.43-2.47 (т, 3Н), 2.64-2.71 (т, 1Н), 2.72-2.79 (т, 1Н), 2.91 (Ьг. 8., 3Н), 3.57-3.63 (т, 1Н), 3.68-3.75 (т, 1Н), 3.76-3.83 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 159: (5К)-5-(гидроксиметил)-3-метил-1,3-оксазолидин-2-он
К раствору промежуточного соединения 158 (2.58 г, 24.5 ммоль) в диэтилкарбонате (18 мл, 150 ммоль) добавляли трет-бутилат калия (138 мг, 1.23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ч при 100°С и упаривали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент ЕЮАс/гексан) с получением 861 мг (выход 27%) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ [м.д.] 2.72 (8, 3Н), 3.27 (йй, 1Н), 3.47 (йй, 1Н), 3.49-3.58 (т, 2Н),
4.40-4.51 (т, 1Н), 5.10 (ΐ, 1Н).
Промежуточное соединение метилбензолсульфонат
6Ό А: [(5К)-3 -метил-2-оксо-1,3 -оксазолидин-5-ил] метил
Смесь промежуточного соединения 159 (2.74 г, 20.9 ммоль), ТЕА (4.4 мл, 31 ммоль) и гидрохлорида триметиламина (200 мг, 2.09 ммоль) в ДХМ (61 мл) охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 10 мин. Добавляли 4-метилбензолсульфонилхлорид (4.38 г, 23.0 ммоль) 3-мя порциями и раствор перемешивали при КТ до полного превращения. Реакционную смесь обрабатывали Ν,Ν-диметилэтилендиамином (2.7 мл, 25 ммоль) для израсходования непрореагировавшего 4-метилбензолсульфонилхлорида. Добавляли воду, водную фазу экстрагировали ДХМ (три раза) и объединенные органические слои концентрировали досуха с получением 5.97 г (выход 94%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 2.43 (8, 3Н), 2.66-2.73 (т, 3Н), 3.17 (йй, 1Н), 3.57 (ΐ, 1Н), 4.094.17 (т, 1Н), 4.18-4.25 (т, 1Н), 4.69 (ύΐ, 1Н), 7.47-7.55 (т, 2Н), 7.75-7.85 (т, 2Н).
Аналитическая хиральная ВЭЖХ, метод С: время удержания: 5.46 мин (88.0%) и 5.05 мин (12.0%), ее-значение: 76.0%.
Промежуточное соединение 4ЭА: метил 3-{[(5К)-3-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]метокси}-5(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензоат
Смесь промежуточного соединения 6ЭА (582 мг, 2.34 ммоль), промежуточного соединения 3 (1.00 г, 3.50 ммоль) и С82СО3 (1.14 г, 3.50 ммоль) в ДМФА (17 мл) перемешивали при 90°С до полного превращения. ДМФА упаривали при пониженном давлении, добавляли воду и ДХМ и водный слой экстрагировали ДХМ (три раза). Объединенные органические слои упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент ЕЮАс/гексан) с получением 609 мг (выход 67%) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 2.79 (8, 3Н), 3.33 (8, 2Н), 3.43 (йй, 1Н), 3.70 (ΐ, 1Н), 3.89 (8, 3Н),
- 157 032312
4.22-4.31 (т, 1Н), 4.32-4.40 (т, 1Н), 4.82-4.93 (т, 1Н), 7.53 (бб, 1Н), 7.66 (д, 2Н), 8.02 (1, 1Н).
Промежуточное соединение 160: 2-хлор-Ы-[(2В)-2,3-дигидроксипропил]-М-метилацетамид
он снэ
К раствору промежуточного соединения 158 (2.80 г, 26.6 ммоль) в ацетонитриле (84 мл) и МеОН (16 мл) добавляли ТЕА (4.5 мл, 32 ммоль) и смесь охлаждали до -10°С. По каплям добавляли раствор хлорацетилхлорида (2.3 мл, 29 ммоль) в ацетонитриле и смесь перемешивали в течение 20 ч при КТ. Реакционный растворитель отгоняли с получением 4.53 г (выход 94%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 0.45 мин, МС Е8+ μ/ζ=183 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 161: (6В)-6-(гидроксиметил)-4-метилморфолин-3-он
К раствору трет-бутилата калия (5.60 г, 49.9 ммоль) в 2-метилбутан-2-оле по каплям добавляли раствор промежуточного соединения 160 (4.53 г, 24.9 ммоль) в 2-метилбутан-2-оле в течение 2 ч. Спустя 4 ч превращение было завершено. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент Е1ОАс/Е1ОН) с получением 4.63 г указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 2.85 (8, 3Н), 3.21-3.27 (т, 2Н), 3.37-3.54 (т, 2Н), 3.78 (бд, 1Н), 4.01-4.06 (т, 2Н), 4.91 (1, 1Н).
Промежуточное метилбензолсульфонат соединение 6ΌΒ:
[(2В)-4-метил-5-оксоморфолин-2-ил]метил
Смесь промежуточного соединения 161 (4.63 г, 31.9 ммоль), ТЕА (6.7 мл, 48 ммоль) и гидрохлорида триметиламина (305 мг, 3.19 ммоль) в ДХМ (94 мл) охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 10 мин. Затем 3-мя порциями добавляли 4-метилбензолсульфонилхлорид (6.69 г, 35.1 ммоль). Раствор перемешивали при КТ до полного превращения. Реакционную смесь обрабатывали Ν,Νдиметилэтилендиамином (4.2 мл, 38 ммоль) для израсходования непрореагировавшего 4метилбензолсульфонилхлорида. Добавляли воду, водную фазу экстрагировали ДХМ (три раза) и органический слой концентрировали досуха с получением 3.43 г (выход 36%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 0.90 мин, МС Е8+ т^=300 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4ΌΒ: метил 3-{[(2В)-4-метил-5-оксоморфолин-2-ил]метокси}-5-(5метил-1,3 -тиазол-2-ил)бензоат
о
Смесь промежуточного соединения 3 (1.90 г, 7.64 ммоль), промежуточного соединения 6ΌΒ (3.43 г, 11.5 ммоль) и С82СО3 (3.73 г, 11.5 ммоль) в ДМФА (56 мл) перемешивали при 90°С до полного превращения. ДМФА упаривали при пониженном давлении с получением 2.76 г (выход 96%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.06 мин, МС Е8+ т^=377 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 162: 2-хлор-М[(28)-2,3-дигидроксипропил]ацетамид
- 158 032312 о ηο^ά/α -- Η он (28)-3-Аминопропан-1,2-диол (5.00 г, 54.9 ммоль) растворяли в ацетонитриле (170 мл) и МеОН (32 мл) и добавляли ТЕА (9.2 мл, 66 ммоль). Смесь охлаждали до -10°С и по каплям добавляли раствор хлорацетилхлорида (4.8 мл, 60 ммоль) в ацетонитриле, и смесь перемешивали в течение 21 ч при КТ. Реакционный растворитель отгоняли при пониженном давлении и оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент Е1ОАс/гексан/МеОН) с получением 10.5 г указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 163: (68)-6-(гидроксиметил)морфолин-3-он
трет-Бутилат калия (14.0 г, 125 ммоль) растворяли в 2-метилбутан-2-оле. По каплям добавляли раствор промежуточного соединения 162 в 2-метилбутан-2-оле в течение 2 ч и реакционную смесь перемешивали до полного превращения. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент Е1ОАс/гексан) с получением 7.46 г (выход 27%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 6ЭС: [(28)-5-оксоморфолин-2-ил]метил 4-метилбензолсульфонат
Смесь промежуточного соединения 163 (7.46 г, 56.9 ммоль), ТЕА (12 мл, 85 ммоль) и гидрохлорида триметиламина (544 мг, 5.69 ммоль) в ДХМ охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 10 мин. Затем 3-мя порциями добавляли 4-метилбензолсульфонилхлорид (11.9 г, 62.6 ммоль). Раствор перемешивали при КТ до полного превращения. Реакционную смесь обрабатывали Ν,Ν-диметилэтилендиамином (7.5 мл, 68 ммоль) для израсходования непрореагировавшего 4-метилбензолсульфонилхлорида. Добавляли воду, водную фазу экстрагировали ДХМ (три раза) и органический слой концентрировали досуха при пониженном давлении с получением 5.23 г указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 0.86 мин, МС Е8+ ιιι/ζ286 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4ЭС: метил 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[(28)-5-оксоморфолин-2ил]метокси}бензоат
о
Смесь промежуточного соединения 3 (3.05 г, 12.2 ммоль), промежуточного соединения 6ЭС (5.23 г, 18.3 ммоль) и С82СО3 (5.97 г, 18.3 ммоль) в ДМФА (89 мл) перемешивали при 90°С до полного превращения. ДМФА упаривали и добавляли ДХМ и воду. Смесь экстрагировали ДХМ (три раза), объединен ные органические слои упаривали досуха при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент Е1ОАс/Е1ОН) с получением 2.14 г (выход 48%) ука занного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.00 мин, МС Е8+ ™/ζ=363 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 164: 2-хлор-Ы-[(28)-2,3-дигидроксипропил]-Ы-метилацетамид о ηο'Ύ'Α'^01 он сн3
Промежуточное соединение 155 растворяли в ацетонитриле (84 мл) и МеОН (16 мл) и добавляли ТЕА (4.5 мл, 32 ммоль) и смесь охлаждали до -10°С. По каплям добавляли раствор хлорацетилхлорида (2.3 мл, 29 ммоль) в ацетонитриле и смесь перемешивали в течение 20 ч при КТ. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 8.64 г указанного в заголовке соединения, которое использова
- 159 032312 ли без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 165: (68)-6-(гидроксиметил)-4-метилморфолин-3-он
трет-Бутилат калия (8.01 г, 71.4 ммоль) растворяли в 2-метилбутан-2-оле. По каплям добавляли раствор промежуточного соединения 164 в 2-метилбутан-2-оле в течение 2 ч. Смесь перемешивали в течение ночи и затем реакционный растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 3.63 г (выход 53%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 6ΌΌ: [(28)-4-метил-5-оксоморфолин-2-ил]метил 4метилбензолсульфонат
Смесь промежуточного соединения 165 (4.00 г, 27.6 ммоль), ТЕА (5.8 мл, 41 ммоль) и гидрохлорида триметиламина (263 мг, 2.76 ммоль) в ДХМ (81 мл) охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 10 мин. Затем 3-мя порциями добавляли 4-метилбензолсульфонилхлорид (5.78 г, 30.3 ммоль). Раствор перемешивали при КТ до полного превращения. Реакционную смесь обрабатывали Ν,Νдиметилэтилендиамином (3.6 мл, 33 ммоль) для израсходования непрореагировавшего 4метилбензолсульфонилхлорида. Добавляли воду и водную фазу экстрагировали ДХМ (три раза), и объединенные органические слои концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент ЕЮАс/МеОН) с получением 2.55 г (выход 31%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 0.90 мин, МС Е8+ μ/ζ=300 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4ΌΌ: метил 3-{[(28)-4-метил-5-оксоморфолин-2-ил]метокси}-5-(5метил-1,3 -тиазол-2-ил)бензоат
Смесь промежуточного соединения 3 (1.42 г, 5.68 ммоль), промежуточного соединения 6ΌΌ (2.55 г, 8.52 ммоль) и С82СО3 (2.78 г, 8.52 ммоль) в ДМФА (41 мл) перемешивали при 90°С до полного превращения. ДМФА отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент ЕЮАс/гексан) с получением 1.57 г (выход 73%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.06 мин, МС Е8+ μ/ζ=377 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 166: N-[(28)-1-(бензилокси)-3-гидроксипропан-2-ил]-2-хлорацетамид
(28)-2-Амино-3-(бензилокси)пропан-1-ол (5.00 г, 27.6 ммоль) растворяли в ацетонитриле (87 мл), и добавляли МеОН (16 мл) и ТЕА (4.6 мл, 33 ммоль). Смесь охлаждали до -10°С и по каплям добавляли раствор хлорацетилхлорида (2.4 мл, 30 ммоль) в ацетонитриле. Смесь перемешивали в течение 20 ч при КТ и реакционные растворители отгоняли с получением 10.91 г указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 0.83 мин, МС Е8+ μ/ζ=258 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 167: (5В)-5-[(бензилокси)метил]морфолин-3-он
трет-Бутилат калия (3.96 г, 35.3 ммоль) растворяли в 2-метилбутан-2-оле. По каплям добавляли раствор промежуточного соединения 166 (5.68 г, 17.6 ммоль) в 2-метилбутан-2-оле (160 мл всего) в течение 2 ч и смесь перемешивали до полного превращения. Реакционный растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент
- 160 032312
Е1ОАс/Е1ОН) с получением 3.57 г (выход 89%) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά)): δ [м.д.] 3.39-3.47 (т, 1Н), 3.56 (άά, 1Н), 3.63 (άά, 1Н), 3.71-3.81 (т, 1Н), 3.87 (άά, 1Н), 4.09-4.24 (т, 2Н), 4.49-4.60 (т, 2Н), 6.39 (Ьг. 8., 1Н), 7.29-7.43 (т, 5Н).
Промежуточное соединение 168: (5В)-5-[(бензилокси)метил]-4-метилморфолин-3-он
СН,
I 3
Раствор промежуточного соединения 167 (2.00 г, 9.04 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли по каплям к суспензии №1Н (434 мг, чистота 60%, 10.8 ммоль) в ТГФ (70 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин при КТ. К смеси добавляли МеI (2.8 мл, 45 ммоль) при 0°С, и смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Добавляли насыщенный водный раствор ΝΉ4α (50 мл) при 0°С, и растворители отгоняли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали Е1ОАс (три раза). Объединенные органические слои сушили над Мд§О4 и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 1.78 г (выход 78%) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 3.03 (8, 3Н), 3.40 (άάά, 1Н), 3.62-3.81 (т, 3Н), 4.03-4.24 (т, 3Н), 4.51-4.61 (т, 2Н), 7.29-7.41 (т, 5Н).
Промежуточное соединение 169: (5В)-5-(гидроксиметил)-4-метилморфолин-3-он сн, I 3
Промежуточное соединение 168 (1.78 г, 7.57 ммоль) растворяли в МеОН (140 мл), добавляли Р6(ОН)2 (266 мг, 20% на угле, 378 мкмоль) и смесь перемешивали в течение 10 ч в атмосфере водорода. Добавляли еще 0.0025 экв. катализатора и смесь перемешивали в течение еще 3 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит® и промывали Е1ОН и фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением 1.12 г указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное метилбензолсульфонат соединение 6БЕ:
[(3 8)-4-метил-5 -оксоморфолин-3 -ил] метил
Смесь промежуточного соединения 169, ТЕА (1.6 мл, 12 ммоль) и гидрохлорида триметиламина (73.7 мг, 772 мкмоль) в ДХМ (23 мл) охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 10 мин. Затем 3-мя порциями добавляли 4-метилбензолсульфонилхлорид (1.62 г, 8.49 ммоль). Раствор перемешивали при КТ до полного превращения. Реакционную смесь обрабатывали Ν,Ν-диметилэтилендиамином (1.0 мл, 9.3 ммоль) для израсходования непрореагировавшего 4-метилбензолсульфонилхлорида. К смеси добавляли воду и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали ДХМ (три раза) и объединенные органические слои концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент Е1ОАс/гексан) с получением 917 мг (выход 40%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 0.89 мин, МС Е8+ μ/ζ=300 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4БЕ: метил 3-{[(38)-4-метил-5-оксоморфолин-3-ил]метокси}-5-(5метил-1,3-тиазол-2-ил)бензоат
Смесь промежуточного соединения 3 (312 мг, 1.25 ммоль), промежуточного соединения 6БЕ (450 мг, 1.50 ммоль) и С82СО3 (612 мг, 1.88 ммоль) в ДМФА (6.3 мл) перемешивали при 90°С до полного превращения. ДМФА отгоняли при пониженном давлении, добавляли воду и ДХМ и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ДХМ (три раза) и объединенные органические слои упаривали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент Е1ОАс/гексан) с получением 294 мг (выход 58%) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ [м.д.] 3.00 (8, 3Н), 3.71-3.79 (т, 1Н), 3.83-3.92 (т, 4Н), 4.01 (ά, 1Н),
- 161 032312
4.08 (й, 2Н), 4.29 (й, 1Н), 4.33-4.42 (т, 1Н), 7.57 (йй, 1Н), 7.66 (й, 1Н), 7.70 (йй, 1Н), 8.02 (1, 1Н). Промежуточное соединение 170: (5К)-5-(гидроксиметил)морфолин-3-он
Промежуточное соединение 167 растворяли в МеОН (120 мл), добавляли Рй(ОН)2 (244 мг, 20% на угле, 348 мкмоль) и перемешивали в течение 10 ч в атмосфере водорода. Добавляли еще 0,025 экв. катализатора и смесь перемешивали в течение еще 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит® и промывали Е1ОН. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 1.16 г указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 6ΌΕ: [(38)-5-оксоморфолин-3-ил]метил 4-метилбензолсульфонат
Смесь промежуточного соединения 170 (1.16 г, 8.85 ммоль), ТЕА (1.8 мл, 13 ммоль) и гидрохлорида триметиламина (84.5 мг, 885 мкмоль) в ДХМ (26 мл) охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 10 мин. Затем 3-мя порциями добавляли 4-метилбензолсульфонилхлорид (1.86 г, 9.73 ммоль). Раствор перемешивали при КТ до полного превращения. Реакционную смесь обрабатывали Ν,Νдиметилэтилендиамином (1.2 мл, 11 ммоль) для израсходования непрореагировавшего 4метилбензолсульфонилхлорида. К смеси добавляли воду, слои разделяли и водную фазу экстрагировали ДХМ (три раза). Объединенные органические слои концентрировали досуха и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент гексан/Е1ОАс/МеОН) с получением 1.06 г (выход 42%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 0.83 мин, МС Е8+ ιιι/ζ.286 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4ΌΕ: метил 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[(38)-5-оксоморфолин-3ил]метокси}бензоат
НЛ
ж. о
Смесь промежуточного соединения 3 (364 мг, 1.46 ммоль), промежуточного соединения 6ΌΕ (500 мг, 1.75 ммоль) и С82СО3 (714 мг, 2.19 ммоль) перемешивали при 90°С до полного превращения. ДМФА упаривали при пониженном давлении, добавляли воду и ДХМ и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ДХМ (три раза) и объединенные органические слои упаривали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент гексан/Е1ОАс/МеОН) с получением 349 мг (выход 59%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ [м.д.] 3.76 (й, 1Н), 3.84-3.88 (т, 2Н), 3.89 (8, 3Н), 4.01 (8, 2Н), 4.08 (йй, 1Н), 4.20 (йй, 1Н), 7.55 (йй, 1Н), 7.63-7.72 (т, 2Н), 7.98-8.05 (т, 1Н), 8.30 (й, 1Н).
Промежуточное соединение 6Ό1: трет-бутил 1-({[(4-метилфенил)сульфонил]окси}метил)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоксилат, в виде смеси двух энантиомеров
Смесь трет-бутил 1-(гидроксиметил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоксилата (1.00 г, 4.36 ммоль), ТЕА (910 мкл, 6.5 ммоль) и гидрохлорида триметиламина (41.7 мг, 436 мкмоль) в ДХМ (13 мл) охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 10 мин. Затем 3-мя порциями добавляли 4метилбензолсульфонилхлорид (915 мг, 4.80 ммоль) и раствор перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали Ν,Ν-диметилэтилендиамином (570 мкл, 5.2 ммоль) для израсходования непрореагировавшего 4-метилбензолсульфонилхлорида. К смеси добавляли воду, водную фазу экстрагировали ДХМ (три раза) и объединенные органические слои концентрировали досуха при пониженном
- 162 032312 давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент гексан/ЕЮАс/МеОН) с получением 1.41 г (выход 84%) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ [м.д.] 1.38 (й, 9Н), 1.63-1.82 (т, 2Н), 2.43 (8, 3Н), 3.04-3.24 (т, 2Н), 3.66 (8, 2Н), 4.37 (й, 3Н), 7.49 (й, 2Н), 7.75-7.85 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 4ЭС: трет-бутил 1-{[3-(метоксикарбонил)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)фенокси]метил}-2-окса-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5-карбоксилат, в виде смеси двух энантиомеров
Смесь промежуточного соединения 3 (450 мг, 1.81 ммоль), промежуточного соединения 6Ό1, С82СО3 (882 мг, 2.71 ммоль) и ДМФА (10 мл) перемешивали при 90°С до полного превращения. ДМФА упаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в воде и ДХМ и фазы разделяли. Водный слой дважды экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои упаривали досуха при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент гексан/ЕЮАс) с получением 635 мг (выход 69%) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ [м.д.] 1.35-1.47 (т, 9Н), 1.84-1.96 (т, 2Н), 3.35-3.48 (т, 2Н), 3.703.79 (т, 1Н), 3.81-3.92 (т, 4Н), 4.34-4.57 (т, 3Н), 7.55 (йй, 1Н), 7.64-7.72 (т, 2Н), 8.01 (ΐ, 1Н).
Промежуточное соединение 171: метил 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(2-окса-5азабицикло[2.2.1]гепт-1-илметокси)бензоат, в виде смеси двух энантиомеров
Смесь промежуточного соединения 4ЭС. ТФУ (4.4 мл, 57 ммоль) и ДХМ (44 мл) перемешивали при КТ до полного превращения. Смесь упаривали досуха при пониженном давлении с получением 530 мг указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ [м.д.] 2.02 (т, 1Н), 2.12 (т, 1Н), 3.35 (ΐ, 2Н), 3.85-3.93 (т, 4Н), 3.974.18 (т, 2Н), 4.45 (Ьг. 8., 1Н), 4.50-4.67 (т, 2Н), 7.56 (йй, 1Н), 7.64-7.76 (т, 2Н), 8.02 (ΐ, 1Н).
Промежуточное соединение 173: метил 3-[(5-метил-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-1-ил)метокси]5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензоат, в виде смеси двух энантиомеров
Смесь промежуточного соединения 171 (257 мг, 712 мкмоль), формальдегида (530 мкл, 37%, 7.1 ммоль), уксусной кислоты (410 мкл, 100%, 7.1 ммоль) и 1,2-дихлорэтана (6.1 мл) перемешивали при КТ в течение 30 мин. Затем осторожно добавляли триацетоксиборгидрид натрия (3.0 мл, 2.1 ммоль) и смесь перемешивали при КТ. Добавляли дополнительные количества формальдегида, уксусной кислоты и триацетоксиборгидрида натрия для обеспечения завершения реакции. Добавляли насыщенный водный раствор NаНСО3 и водный слой дважды экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент гексан/ЕЮАс) с получением 100 мг (выход 38%) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (600 МГц, ДМСО-й6): δ [м.д.] 1.68-1.75 (т, 1Н), 1.84-1.92 (т, 1Н), 2.34 (8, 3Н), 2.90-2.97 (т, 1Н), 3.36-3.41 (т, 1Н), 3.62-3.68 (т, 1Н), 3.89 (8, 3Н), 3.96-4.01 (т, 1Н), 4.37 (8, 1Н), 4.41 (8, 1Н), 7.48-7.57
- 163 032312 (т, 1Н), 7.66 (б, 2Н), 8.01 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 174: метил 3-[(5-изопропил-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-1ил)метокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензоат, в виде смеси двух энантиомеров
сн3
Промежуточное соединение 174 (150 мг, 54%) синтезировали из промежуточного соединения 171 (250 мг, 694 мкмоль) и ацетона (200 мкл, 2.8 ммоль) по аналогии с превращением промежуточного соединения 171 в промежуточное соединение 173.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ [м.д.] 0.96-1.07 (т, 6Н), 1.70-1.85 (т, 2Н), 2.61-2.77 (т, 1Н), 3.053.20 (т, 1Н), 3.60-3.75 (т, 2Н), 3.89 (8, 3Н), 3.99 (б, 1Н), 4.30-4.47 (т, 2Н), 7.53 (бб, 1Н), 7.63-7.70 (т, 2Н), 8.00 (1, 1Н).
Промежуточное соединение 5СЕ: 3-{[4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-2-ил]метокси}-5-(5метил-1,3-тиазол-2-ил)бензойная кислота, в виде смеси энантиомеров
Промежуточное соединение 4СЕ (331 мг, 0.59 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл) и ТГФ (5 мл). Добавляли 1 М раствор Ь1ОН (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток вносили в воду (5 мл) и промывали Е1ОАс (5 мл). Водный слой подкисляли до рН 4 с помощью 1 М раствора НС1 и экстрагировали ДХМ (2x5 мл) и смесью 1:1 ГРА/СНС13 (2x5 мл). Объединенную органику сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток вносили в смесь МеСМвода и лиофилизировали с получением 231.2 мг (выход 85%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-б): δ [м.д.] 7.99 (8, 1Н), 7.67-7.63 (т, 1Н), 7.63-7.59 (т, 1Н), 7.53-7.48 (т, 1Н), 4.24-4.07 (т, 2Н), 3.99-3.81 (т, 2Н), 3.79-3.65 (т, 2Н), 3.53-3.40 (т, 1Н), 3.00-2.79 (т, 2Н), 1.41 (8, 9Н).
ЖХ-МС (метод А) В.у.=1.36 мин, МС (ЕМ-положит.): ιη/ζ=435 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5СЕ: 3-{[(2В)-4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-2-ил]метокси}-5-(5метил-1,3 -тиазол-2-ил)бензойная кислота
Промежуточное соединение 4СЕ (27.2 г, 48.6 ммоль) растворяли в ТГФ (200 мл). Добавляли 1 М раствор Ь1ОН (100 мл, 100 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Добавляли дополнительные количества ТГФ (50 мл), 1 М раствора Ь1ОН (50 мл, 50 ммоль) и метанола (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали для удаления МеОН/ТГФ и водный слой промывали Е1ОАс. Водный слой подкисляли до рН 4 с помощью конц. НС1 и экстрагировали ДХМ (3x100 мл). Объединенную ДХМ и Е1ОАс органику сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 28.21 г (выход 94%) указанного в заголовке соединения в виде желтого вязкого масла.
Ή ЯМР (250 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 8.23 (8, 1Н), 7.65 (8, 2Н), 7.54 (8, 1Н), 4.27-3.48 (т, 7Н), 3.11-2.77 (т, 2Н), 2.50 (8, 3Н), 1.47 (8, 9Н).
ЖХМС (метод А) В.у.=1.23 мин, МС (ЕМ-положит.): ιη/ζ=435 (М+Н)+.
- 164 032312
По аналогии с методикой, описанной для промежуточного соединения 5СЕ, следующие промежуточные соединения получали, используя соответствующие сложноэфирные исходные вещества.
Пронесут, соед. Структура Название Аналитические данные
5СС Ύ бутоксикарбонил)пипе ридин-4-ил] метокси} 5-(5-метил-1,3-тиа,зол2-ил)бензойная кислота 41 ЯМР (500 МГц, Хлороформ-ά) о [м д ] 8 22 (1, 1=1 3. 1Н), 7 74 - 7 68 (ш, 1Н). 7 63 (44, 1=2 4, 1 3, 1Н), 7 58 (4, 1=1 1, 1Н), 4 17 (5, 2Н), 3 94 (4. 1=6 4, 2Н), 2 86 - 2 69 (т, 2Н), 2 54 (4, 1-0 9, ЗН). 2 04 - 1 95 (т. 1Н), 1 91 - 1 79 (т, 2Н). 1 48 (5, 9Н). 1 38 - 1 25 (т. 2Н) ЖХ-МС (Метод А) В у = 1 29 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ ) т/ζ = 433 (М+Н)*
5СО нэс о 1 Ν#ιίΧ!!5:ι'0Η Ύ р ν: сн,’ 3 -{[(2 8) -4-(трет бутоксикарбонил)морф олин-2-ил]метокси}-5(5-метил-1,3-тиазол-2ил)бензойная кислота а ЖХ-МС (Метод А) В у = 1 20 мин, МС (Е81-положит ) т/ζ - 435 (М+Н)*
5СН О сн, Γόη, сн3 ’ 3-{[(2К)-4-(шрб>тбутоксикарбоннл)морф олнн-2-ил]метокси}-5(5-этил-1,3-тиазол-2ил)бензойная кислота *Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) 6 [мд] 1 29 (1, Я = 7 5 Гц, ЗН). 1 41 (ε, 9Н). 2 73 - 3 00 (т. 4Н). 3 46 (14, 1 = 11 6. 2 7 Гц, 1Н), 3 67 - 3 76 (т. 2Н). 3 82 - 3 96 (т. 2Н), 4 11 - 4 22 (т. 2Н). 7 51 (44, 1 = 2 4, 1 3 Гц. 1Н). 7 63 - 7 65 (т, 1Н). 7 68 - 7 69 (т. 1Н). 8 00 (1,1 = 1 4 Гц, 1Н), 13 23 (ε. 1Н) ЖХ-МС (Метод А) В у =131 мин, МС (Е81-положит) т/ζ - 449 (М+Н)*
5С1 н3с—. У-5 О Ρξ О_сна Г*сн3 сн, 3-;[(25(-4-(вдч’тбутоксикарбоннл)морф олин-2-ил]метокси;-5(5-этил-1,3-тназол-2ил)бензойная кислота ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ [м д ] 1 29 (14, 1 = 7 5. 3 0 Гц. ЗН). I 41 (ε, 9Н), 2 90 (т, 4Н). 3 46 (14. 1 = II 6, 2 8 Гц, 1Н). 3 66 - 3 78 (т, 2Н), 3 82 - 3 98 (т, 2Н). 4 11 - 4 23 (т, 2Н), 7 51 (44, 1 = 2 4, 1 4 Гц, 1Н), 7 61 - 7 64 (т, 1Н), 7 68 (ε, 1Н), 8 00 (1,1 = 1 3 Гц, 1Н), 13 27 (к, 1Н) ЖХ-МС (Метод А) В у = 1 33 мин. МС (Е81-положит) т/ζ - 449 (М+Н)*
- 165 032312
5С1 а Νί=%''4|Ζ\)Η Асн, г-сн, СПз 3-[[(28)-4-?»ретбутоксикарбонилморф олин-2-ил]метокси]-5(5-хлортиазол-2ил)бензойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц. хлороформ-ά): 5 [м.д.] 8.14 (8, 1Н). 7.73 - 7.69 (га, 2Н). 7.68 (8. 1Н), 4.29 - 4.06 (т. ЗН), 4.06 - 3.74 (т, ЗН), 3.63 (ίά, 1 = 11.5, 2.3 Гц, 1Н), 3.14 - 2.97 (т, 1Н), 2.97 2.79 (т, 1Н). 1.49 (ε, 9Н). ЖХ-МС (Метод А) В.у. = 1.32 мин, МС (Е81-положит): т/ζ - 455 (М+Н)+.
5СК а Ъ__ΐ ν'^Ίιί4οη Ύ °А о сн, пснэ снэ 3 3-[[(2К.)-4-т/>етбутоксикарбонилморф олин-2-ил]метокси]-5(5-хлортиазол-2ил)бензойная кислота 'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): о [м.д.] 8.14 (1, 1 = 1.4 Гц. 1Н), 7.72 7.69 (т. 2Н), 7.68 (5, 1Н). 4.22 - 4.07 (т, ЗН), 4.03 - 3.73 (т. ЗН), 3.71 3.51 (т, 1Н). 3.10 - 2.97 (т, 1Н). 2.96 - 2.83 (т, 1Н), 1.49 (5, 9Н). ЖХ-МС (Метод А) В.у. = 1.37 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ - 455 (М+Н)*.
5СЬ н3с и о сн,хм н ΑΙ I 3-{[1-(третбутоксикарбонил)-3фторазетидин-3 ил]метокси}-5-(5метил-1,3-тиазол-2ил)бензойная кислота *Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-дб): δ [м.д.] 1.40 (ε, 9Н), 2.51 (8, ЗН), 3.97 4.08 (т, 2Н). 4.15 (άά, 1 = 18 1, 10.2 Гц, 2Н), 4.53 (ά, 1 = 22.0 Гц. 2Н), 7.55 (άά. 1 = 2.5, 1.3 Гц. 1Н). 7.63 - 7.67 (т, 2Н). 8.02 (1, 1 = 1.4 Гц, 1Н). 13.32 (5, 1Н). ЖХ-МС (Метод А) В.у. =1.24 мин. МС (Е81-положит.): т/ζ = 423 (М+Н)*.
Промежуточное соединение 5СУ: 3-{[1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил]метокси}-5-(5-метил1,3-тиазол-2-ил)бензойная кислота
Смесь промежуточного соединения 4СУ (100 мг, 239 мкмоль), ЫаОН (600 мкл, 2.0 М, 1.2 ммоль) в МеОН (20 мл) перемешивали при КТ до полного превращения. МеОН упаривали и добавляли водный раствор НС1 (2 н.) и рН доводили до 4. Водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенную органику упаривали досуха с получением 95 мг (выход 98%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.28 мин, МС Е8+ ™/ζ=405 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5СХ: 3-{[(3Я)-4-метил-5-оксоморфолин-3-ил]метокси}-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)бензойная кислота
К раствору промежуточного соединения 4СХ (530 мг, 1.41 ммоль) в МеОН добавляли водный раствор ЫаОН (1.8 мл, 2.0 М, 3.5 ммоль). Смесь перемешивали при КТ до полного превращения. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и рН доводили до 5. Смесь три раза экстрагировали Е1ОАс и объединенные органические слои упаривали досуха с получением 417 мг (выход 82%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 0.90 мин, МС Е8+ ™/ζ=363 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5СУ: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[(3Я)-5-оксоморфолин-3ил]метокси}бензойная кислота
- 166 032312
К раствору промежуточного соединения 4СУ (834 мг, чистота 50%, 1.15 ммоль) в МеОН добавляли водный раствор №1ОН (1.4 мл, 2.0 М, 2.9 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 15 ч, добавляли еще 1 мл водного раствора №1ОН (2.0 М) и смесь перемешивали при КТ до полного превращения. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и рН доводили до 5. Смесь три раза экстрагировали Е1ОАс и объединенные органические слои упаривали досуха с получением 466 мг указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 0.84 мин, МС Е8+ т®=349 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5ί.'Ζ: 3-{[(58)-3-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]метокси}-5-(5метил-1,3 -тиазол-2-ил)бензойная кислота
К смеси промежуточного соединения 4СΖ в МеОН (15 мл) добавляли водный раствор №1ОН (2.9 мл, 2.0 М, 5.8 ммоль). Смесь перемешивали при КТ до полного превращения. Растворитель упаривали при пониженном давлении и рН доводили до 5. Смесь три раза экстрагировали Е1ОАс и органический слой упаривали досуха с получением 617 мг (выход 83%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 0.93 мин, МС Е8+ т®=349 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5БА: 3-{[(5В)-3-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]метокси}-5-(5метил-1,3 -тиазол-2-ил)бензойная кислота
К раствору промежуточного соединения 4БА (609 мг, 1.68 ммоль) в МеОН (6.4 мл) и ТГФ (6.4 мл) добавляли водный раствор №1ОН (2.1 мл, 2.0 М, 4.2 ммоль). Смесь перемешивали при КТ до полного превращения. Смесь концентрировали при пониженном давлении и рН доводили до 3. Затем смесь три раза экстрагировали Е1ОАс и органические слои упаривали досуха при пониженном давлении с получением 518 мг (выход 87%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ [м.д.] 2.79 (8, 3Н), 3.43 (άά, 1Н), 3.70 (1, 1Н), 4.22-4.30 (т, 1Н), 4.314.38 (т, 1Н), 4.82-4.93 (т, 1Н), 7.53 (άά, 1Н), 7.60-7.69 (т, 2Н), 8.00 (1, 1Н), 13.00-13.56 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 5БВ: 3-{[(2В)-4-метил-5-оксоморфолин-2-ил]метокси}-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)бензойная кислота
К смеси промежуточного соединения 4БВ в МеОН (28 мл) и ТГФ (28 мл) добавляли водный раствор №1ОН (9.2 мл, 2.0 М, 18 ммоль). Смесь перемешивали при КТ до полного превращения. Смесь концентрировали при пониженном давлении и рН доводили до 3. Смесь три раза экстрагировали Е1ОАс, объединенные органические слои сушили при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент Е1ОАс/гексан) с получением 1.65 г (выход 59%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 0.91 мин, МС Е8+ т®=363 (М+Н)+.
- 167 032312
Промежуточное соединение 5ЭС: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[(28)-5-оксоморфолин-2ил]метокси} бензойная кислота
К смеси промежуточного соединения 4ЭС в МеОН (38 мл) и ТГФ (38 мл) добавляли водный раствор №-1ОН (7.4 мл, 2.0 М, 15 ммоль). Смесь перемешивали при КТ до полного превращения. Смесь экстрагировали Е!ОАс и фазы разделяли. Водный слой три раза экстрагировали Е!ОАс и объединенные органические слои упаривали досуха при пониженном давлении с получением 434 мг (выход 21%) указанного в заголовке соединения ЖХМС, метод 1, в.у.: 0.77 мин, МС Е8+ ιη/ζ=349 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5ΌΌ: 3-{[(28)-4-метил-5-оксоморфолин-2-ил]метокси}-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)бензойная кислота
К раствору промежуточного соединения 4ΌΌ (1.57 г, 4.17 ммоль) в МеОН (10 мл) и ТГФ (10 мл) добавляли водный раствор №ЮН (3.1 мл, 2.0 М, 6.3 ммоль). Смесь перемешивали при КТ до полного превращения. Смесь концентрировали при пониженном давлении и три раза экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои упаривали досуха при пониженном давлении с получением 2.24 г указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 0.87 мин, МС Е8+ ™/ζ=363 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5ЭЕ: 3-{[(38)-4-метил-5-оксоморфолин-3-ил]метокси}-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)бензойная кислота
К смеси промежуточного соединения 4ЭЕ в МеОН добавляли водный раствор №ЮН (980 мкл, 2.0 М, 2.0 ммоль). Смесь перемешивали при КТ до полного превращения. Значение рН доводили до 5, реакционную смесь экстрагировали Е!ОАс, органические слои сушили с помощью №28О4 и упаривали досуха при пониженном давлении с получением 315 мг указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 0.89 мин, МС Е8+ ™/ζ=363 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5ΌΕ: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[(38)-5-оксоморфолин-3ил]метокси} бензойная кислота
К смеси промежуточного соединения 4ΌΕ в МеОН добавляли водный раствор №ЮН (1.2 мл, 2.0 М, 2.4 ммоль). Смесь перемешивали при КТ до полного превращения. Значение рН доводили до 5 и реакци
- 168 032312 онную смесь экстрагировали Е1ОАс. Объединенные органические слои сушили с помощью №28О4, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении с получением 330 мг (выход 98%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 0.84 мин, МС Е8+ μ/ζ=349 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 172: 3-{[5-(трет-бутоксикарбонил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-1ил] метокси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензойная кислота, в виде смеси двух энантиомеров
о сн3
Смесь промежуточного соединения 4ЭС (630 мг, 1.37 ммоль), водного раствора №1ОН (3.4 мл, 2.0 М, 6.8 ммоль) и МеОН (20 мл) перемешивали при КТ до полного превращения. МеОН упаривали при пониженном давлении. Добавляли ДХМ и воду и значение рН доводили до 7, и фазы разделяли. Водный слой дважды экстрагировали ДХМ и объединенные органические слои упаривали досуха с получением 600 мг (выход 98%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очи стки.
Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-й6): δ [м.д.] 1.36-1.49 (т, 9Н), 1.82-2.01 (т, 2Н), 3.32-3.47 (т, 2Н), 3.713.80 (т, 1Н), 3.81-3.92 (т, 1Н), 4.36-4.55 (т, 3Н), 7.54 (йй, 1Н), 7.65 (й, 2Н), 7.91-8.05 (т, 1Н), 12.94-13.73 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 175: 3-[(5-метил-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-1-ил)метокси]-5-(5метил-1,3-тиазол-2-ил)бензойная кислота, в виде смеси двух энантиомеров
Смесь промежуточного соединения 173 (100 мг, 267 мкмоль) и водного раствора №1ОН (670 мкл, 2.0 М, 1.3 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали при КТ до полного превращения. Растворитель упаривали при пониженном давлении, добавляли ДХМ и воду и значение рН доводили до 7. Водный слой собирали и упаривали досуха с получением 50 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 0.68 мин, МС Е8+ μ/ζ=361 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 176: 3-[(5-изопропил-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-1-ил)метокси]-5(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензойная кислота, в виде смеси двух энантиомеров
Смесь промежуточного соединения 174 (150 мг, 373 мкмоль) и водного раствора №1ОН (930 мкл, 2.0 М, 1.9 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали при КТ до полного превращения. Растворитель упаривали при пониженном давлении, добавляли ДХМ и воду и значение рН доводили до 7. Слои разделяли и водный слой дважды экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои упаривали досуха и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 70.0 мг (выход 48%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 0.73 мин, МС Е8+ μ/ζ=389 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 114: трет-бутил 2-{[3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-({(1К)-1-[2
- 169 032312 (трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}карбамоил)фенокси]метил}морфолин-4-карбоксилат, в виде смеси диастереоизомеров.
К раствору промежуточного соединения 5СР (497 мг, 0.995 ммоль), промежуточного соединения У1 (228 мг, 1.19 ммоль), Э1РЕА (693 мкл, 3.98 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли Т3Р (889 мкл, 1.49 ммоль, 50%-ный раствор в ЕЮАс) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором NаНСОз (5 мл). Органику сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде 18о1ега™ (элюирование смесями 30-80% ЕЮАс в гептане на 25 г предварительно заправленной колонке Р-81О2) с получением 520.4 мг (выход 86%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы.
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-й): δ [м.д.] 8.94 (8, 2Н), 7.89 (ΐ, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.56 (йй, 1=2.3, 1.4 Гц, 1Н), 7.53-7.51 (т, 1Н), 7.40 (8, 1Н), 6.78-6.71 (т, 1Н), 5.41-5.32 (т, 1Н), 4.18-4.02 (т, 3Н), 3.99-3.77 (т, 3Н), 3.65-3.55 (т, 1Н), 3.13-2.73 (т, 2Н), 2.53 (й, 1=1.1 Гц, 3Н), 1.71 (й, 1=7.2 Гц, 3Н), 1.48 (8, 9Н).
ЖХ-МС (метод А) В.у.=1.32 мин, МС (Е81-положит.): ιη/ζ=608 (М+Н)+.
По аналогии с методикой, описанной для промежуточного соединения 114, следующие промежуточные соединения получали, используя Т3Р и соответствующие исходные вещества - карбоновые кислоты и первичные амины.
- 170 032312
Промежут* соед. Структура Название Аналитические данные
115 нэс У-а н -На X А сн* оА Трет-бутил 4-((3-(5метил-1.3-тиазол-2нл)-5-(((1В)-1-[2(трифторметил)пирими дин-5ил]этил)карбамоил)фе но кси] метил}пипериди н-1 -карбоксилат ‘Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): 3 [м.д ] 8.94 (5. 2Н), 7.86 (5, 1Н), 7.54 7.52 (т, 1Н). 7.52 - 7.49 (т, 1Н). 7.38 (б, 1 = 1.6 Гц. 1Н). 6.67 (б, б = 6.4 Гц, 1Н), 5.36 (т. 1Н), 3.90 (б, 1 = 6.3 Гц, 2Н), 2.82 - 2.71 (т, 2Н), 2.54 (5, ЗН), 2.03 - 1.93 (т, 1Н). 1.82 (б, 1 = 12.9 Гц. 2Н), 1.72 (б. 1 = 7.2 Гц. ЗН), 1.68 1.55 (т, 2Н), 1.47 (5. 9Н), 1.36 - 1.23 (т. 2Н) ЖХ-МС (Метод А) В.у. = 1.42 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т?г = 550 (М‘Вц)*
117 нэс чМу р р О СИ, Р-сн3 сн9 а Трет-бутил (2К)-2-{[3(5 -метил-1,3 -тиазол-2 ил)-5-({[2- (трифторметил)пирими Дин-5ил]метил}карбамоил)ф енокси] метил }морфо ли н-4-карбоксилат 'Н ЯМР (500 МГц. хлороформ-б): 3 [м.д.] 8.94 (5, 2Н). 7.93 (5. 1Н). 7.60 7.55 (т, 1Н). 7.52 (б, 1=1.1, 1Н). 7.44 (5. 1Н). 7.02 (5. 1Н). 4.73 (б. 1=6.0. 2Н). 4.10 - 4.04 (т, 2Н), 4.01 - 3.76 (т. 4Н). 3.64 - 3.54 (т, 1Н). 3.06 2.95 (т, 1Н). 2.95 - 2.76 (т, 1Н). 2.53 (б, >1.0, ЗН), 1.48 (в, 9Н). ЖХ-МС (Метод А) В.у. = 1.35 мин, МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ - 594 (М+Н)+.
119 ΑΙ ΐ *Ηϊ ХЛаДА с А гр ° сн, Г*сн, ен1 Трет-бутил (2К.)-2-{[3(5 -эти л-1,3 -тиазо л-2 ил)-5-(((1В)-1-[2(трифторметил)пирими Дин-5ил]этил(карбамоил)фе нокси]метил)морфоли н-4-карбоксилат ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-66): 3 [м.д ] 1.30 (ί. 1 = 7.5 Гц. ЗН), 1.42 (5. 9Н), 1.62 (б, 1 = 7.1 Гц, ЗН), 2.73 3.01 (т, 4Н). 3.47 (т, 1Н). 3.70 - 3.78 (т, 2Н), 3.83 - 3.99 (т. 2Н), 4.12 4.23 (т, 2Н). 5.31 (т, 1Н). 7.51 - 7.62 (т, 2Н). 7.69 (ϋ, 1Н), 7.96 (ί, 1Н). 9.13 (а, 2Н), 9.16 (б, 1 = 7.1 Гц, 1Н). ЖХ-МС (Метод А) В.у. = 1.42 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ.); т/ζ = 622 (М+Н)4.
121 У'* II Тл£?хр Vй. РсНа сн» Трет-бутил (28)-2-( [3(5 -этил-1,3 -тиазол-2 ил)-5-(((1В)-1-[2(трифторметил)пирими дин-5ил]этил)карбамоил)фе нокси]метил)морфоли н-4-карбоксилат *Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-66); 0 [м.д.] 1.29 (ί, б = 7.5 Гц, ЗН). 1.41 (5, 9Н). 1.61 (б. 1 = 7.1 Гц. ЗН), 2.69 - 3.04 (т. 4Н), 3.42 - 3.50 (т. 1Н), 3.68 - 3.77 (т, 2Н). 3 83 - 3.97 (т. 2Н). 4.11 - 4.22 (т. 2Н), 5.30 (т, 1Н). 7.54 - 7.59 (т, 2Н). 7.66 - 7.69 (т. 1Н). 7.95 (ί. 1 = 1.4 Гц, 1Н). 9.09 - 9.13 (т. 2Н). 9.15 (6, 3 = 7.1 Гц, 1Н). ЖХ-МС (Метод А) В.у. = 1.46 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 622 (М+Н)+.
125 нас АА- °λ сн?к Ж Трет-бутил З-фтор-З([3-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-5-({ (1В.)- 1-[2- (трифторметил)пирими Дин-5- ил]этил)карбамоил)фе нокси]метил(азетидин1-карбоксилат *Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-66): й [м.д ] 1.40 (я, 9Н). 1.61 (6, 1 = 7.1 Гц, ЗН), 2.51 (6, 1 = 1.0 Гц, ЗН), 3.97 4.09 (т, 2Н), 4.15 (66, б = 18.4, 10.3 Гц, 2Н), 4.52 (6, б = 22.0 Гц. 2Н). 5.30 (т, 1Н), 7.55 - 7.60 (т. 1Н), 7.60 - 7.63 (т, 1Н). 7.65 (6, 1 = 1.2 Гц, 1Н). 7.96 (1, б = 1.4 Гц. 1Н). 9.12 (5, 2Н), 9.17(6, б = 7.1 Гц, 1Н). ЖХ-МС (Метод А) В.у. = 1.35 мин.
- 171 032312
МС (Е81-ПОЛОЖИТ) т/ζ - 596 (М+Н)+
119 Щс·-, У”? О СНа ыДтх о си, пен, сн, ’ Треш-бутил (2В.)-2-{[3(5-этил-1,3-тиазол-2ил)-5-(((1К)-1-[6(трифторметил)пирида зин-3- и л] этил} карбамоил)фе но кси] метил} морфо ли н-4 -карбокс и лат '11 ЯМР (500 МГц, Хлороформ-й) 3 [м д ] 7 93 - 7 90 (т, 1Н), 7 82 (ά, I = 8 7 Гц. 1Н). 7 74 (с1. .Т = 8 7 Гц. 1Н). 7 63 - 7 60 (т, 1Н). 7 57 - 7 51 (т, 1Н), 7 49 - 7 40 (т. 2Н). 5 64 - 5 56 (т, 1Н), 4 19 - 3 77 (т. 6Н), 3 66 3 56 (т. 1Н), 3 07 - 2 81 (т. 4Н), 1 76 (й. 1 = 7 0 Гц. ЗН). 1 48 (5. 9Н). 1 36 (1, 3 = 7 5 Гц, ЗН) ЖХМС (Метод А) В у = 1 42 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ) т/ζ = 622 15 (М+Н)”
121 НЭС—1 У? Я сН’ о снэ Пснсн3 * Треш-бутил (28)-2-{[3- (5-этил-1.3-тиазол-2ИЛ)-5-(((1К)-1-[6(трифторметил)пирида зин-3- ил]этил}карбамоил)фе нокси] метил (морфо ли н-4-карбоксилат Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-ά) δ [м д ] 7 92 - 7 90 (т, 1Н). 7 82 (й, 1 = 8 Ί Гц. 1Н). 7 74 (й. 1 - 8 7 Гц, 1Н). 7 62 - 7 59 (т, 1Н). 7 55 - 7 53 (т, 1Н), 7 49 - 7 41 (т. 2Н). 5 66 - 5 52 (т, 1Н). 4 18 - 3 77 (т, 6Н), 3 61 (Гй. 1 = 11 6. 2 4 Гц. 1Н). 3 08 - 2 85 (т. 4Н). 1 76 (й, 1 = 7 0 Гц. ЗН). 1 48 (к, 9Н). 1 36 (1. 1 = 7 5 Гц, ЗН) ЖХМС (Метод А) В у =14 мин, МС (ΕδΙ-положит ) т/ζ = 622 25 (М+Н)+
179 псн3 сн3 3 Треш-бутил (25)-2-([3(5-метил-1.3-тиазол-2ил)-5-({(18)-1-[2(трифторметил)пирими дин-5нл]этил}карбамоил)фе нокси] метил (морфо ли н-4-карбоксилат Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-й) δ [м д ] 8 90 (з. 2Н), 8 02 - 7 97 (т. 1 И), 7 50 - 7 47 (т, 1Н), 7 45 (й, й = 1 5 Гц. 1Н), 7 42 - 7 37 (т, 1Н). 7 22 (з. 1Н). 5 34 - 5 26 (т, 1Н). 4 10 - 3 69 (т, 6Н), 3 56 - 3 48 (т, 1Н). 2 97 - 2 71 (т. 2Н), 2 47 (й, 1 = 1 0 Гц, ЗН), 1 66 (й, 1 = 7 2 Гц, ЗН), 1 41 (к, 9Н) ЖХМС (Метод А) В у = 1 40 мин, МС (ΕδΙ-положит ) т/ζ = 608 (М+Н)+
К раствору промежуточного соединения 5С1 (150 мг, 0.31 ммоль) и Э1РЕА (0.16 мл, 0.94 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли промежуточное соединение У1 (86 мг, 0.38 ммоль) с последующим добавлением НАТи (121 мг, 0.94 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали водой (5 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого остатка, который очищали с помощью хроматографии на Вю(аде 18о1ега™ (элюирование смесями 25-100% ЕЮАс в гептане на 25 г предварительно заправленной колонке КР-81О2) с получением 115 мг (выход 56%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-й): δ [м.д.] 8.94 (8, 2Н), 7.83 (8, 1Н), 7.67 (8, 1Н), 7.61-7.49 (т, 1Н), 7.42 (8, 1Н), 6.62 (8, 1Н), 5.36 (т, 1Н), 4.20-4.01 (т, 3Н), 4.00-3.83 (т, 2Н), 3.86-3.74 (т, 1Н), 3.60 (ΐ, 1=10.7 Гц, 1Н), 3.09-2.91 (т, 1Н), 2.95-2.72 (т, 1Н), 1.73 (й, 1=7.1 Гц, 3Н), 1.48 (8, 9Н).
ЖХ-МС (метод А) В.у.=1.47 мин, МС (Е81-положит.): ηι/ζ=650 (М+Н)+.
По аналогии с методикой, описанной для промежуточного соединения 123, следующее промежуточное соединение получали, используя НАТИ и соответствующие исходные вещества - карбоновую кислоту и первичный амин.
- 172 032312
Промежут. соед. Структура Название Аналитические данные
177 V ί *На Р-сн, снэ ’ Т/^ш-бутил (2К)-2-[[3(5-хлортиазол-2-ил)-5[[(1К)-1-[2(трифторметил) пиримид ин-5- 11 л] этил] карбамоил] фено кси]метил] морфолин -4карбоксилат '11 ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): о [м.д.] 8.94 (5, 2Н), 7.83 (ί. I = 1.4 Гц, 1Н), 7.67 (к, 1Н). 7.57 - 7.49 (ш. 1Н), 7.42 (к, 1Н). 6.64 (5, 1Н), 5.36 (т, 1Н), 4.20 - 4.01 (т. ЗН), 4.00 - 3.85 (т. 2Н). 3.85 - 3.74 (т. 1Н), 3.60 (ί, 1=112 Гц, 1Н). 3.11 - 2.93 (т, 1Н), 2.92 - 2.69 (т, 1Н). 1.73 (б. 1 = 7.1 Гц. ЗН). 1.48 (ε, 9Н). ЖХ-МС (Метод А) В.у. = 1.45 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ.); πι/ζ = 650 (М+Н)*.
Промежуточное соединение 148: трет-бутил 3-{[3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-({(1К)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}карбамоил)фенокси]метил}азетидин-1-карбоксилат
Смесь промежуточного соединения 5СУ (90.0 мг, 223 мкмоль), промежуточного соединения VI (53.2 мг, 234 мкмоль), НАТи (118 мг, 312 мкмоль) и О1РЕА (150 мкл, 890 мкмоль) в ДМФА (3 мл) перемешивали при КТ до полного превращения. ДМФА упаривали при пониженном давлении, добавляли воду и ДХМ, и водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенную органику упаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/Е!ОАс) с получением 90 мг (выход 70%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.39 мин, МС Е8+ ™/ζ=578 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 116: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(пиперидин-4-илметокси)-№{(1К)1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид
К раствору промежуточного соединения 115 (206 мг, 0.34 ммоль), растворенного в ДХМ (5 мл), добавляли ТФУ (0.26 мл, 3.4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным раствором NаНСО3. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали ДХМ (2x5 мл). Объединенные органические фазы сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток лиофилизировали из смеси МеС'^/вода с получением 173.6 мг (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
!Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 8.98 (к, 2Н), 7.83 (к, 1Н), 7.55-7.44 (т, 2Н), 7.38 (к, 1Н), 5.47-5.31 (т, 1Н), 3.99-3.81 (т, 2Н), 3.47 (к, 2Н), 2.91 (т, 2Н), 2.56-2.40 (т, 3Н), 2.08-1.90 (т, 3Н), 1.73 (т, 5Н).
ЖХ-МС (метод А) В.у.=0.94 мин, МС (Е81-положит.): ιη/ζ=506 (М+Н)+.
По аналогии с методикой, описанной для промежуточного соединения 116, следующие промежуточные соединения получали, используя ТФУ и соответствующие Ν-Вос защищенные исходные вещества.
- 173 032312
Промежут* соед. Структура Название Аналитические данные
118 нас чА>*н р 3 -(5 -Метил-1,3 -тиазол-2 ил)-5-[(2К.)-морфолин-2илметокси]-М-{[2(трифторметил)пиримиди н-5 -ил] метил }бе нзамид ЖХ-МС (Метод А) В.у. = 101 мин. МС (Е 81-по дожит.): πι/ζ = 494 (М+Н)+.
120 НзСу п ?н> Р 3 -(5 -Этил-1,3 -тиазо л-2 ил)-5-[(2К.)-морфолин-2илметокси]-М-[(1К)-1-[2(трифторметил)пиримиди н-5-ил]этил}бензамид *Н ЯМР (500 МГц. ДМСО-άό): 0 [м.д.] 9.14 (й, 1 = 7.1 Гц. 1Н). 9.12 (5. 2Н), 7.97 - 7.91 (πι. 1Н). 7.67 (к, 1Н), 7.58 - 7.51 (т, 2Н). 5.30 (т, 1Н). 4.06 (а, 1 = 5.1 Гц, 2Н). 3.77 3.67 (т. 2Н). 3.47 (ίά. 1 = 10.6, 3.7 Гц. 1Н). 2.97 - 2.83 (т, ЗН). 2.73 -
2.62 (т, 2Н), 2.58 - 2.53 (т, ΙΗ), 1.61 (а, I = 7.1 Гц, ЗН). 1.29 (Г, 1 = 7.5 Гц. ЗН). ЖХ-МС (Метод А) В.у. = 1.1 мин. МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): πι/ζ =522 (М+Н)-.
122 нас^ н -Н1 '4% 3 -(5 -Эти л-1,3 -тиазо л-2 ил)-5-[(28)-морфолин-2илметокси]-М-{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримиди н-5-ил]этил (бензамид Ή ЯМР (500 МГц. ДМСО-άό): δ [м д.] 1.29 (1. 1 = 7.5 Гц. ЗН), 1.61 (а. 1 = 7.1 Гц, ЗН), 2.52 - 2.58 (т, 1Н), 2.61 - 2.73 (т, 2Н), 2.85 2.95 (т, ЗН). 3.43 - 3.53 (т. 1Н). 3.68 - 3.79 (т, 2Н). 4.06 (а, 1 = 4.9 Гц, 2Н), 5.30 (т. 1Н). 7.53 - 7.56 (т, 2Н), 7.64 - 7.69 (т. 1Н). 7.93 (1. 1 = 14 Гц, 1Н). 9.08 - 9.18 (т. ЗН). ЖХ-МС (Метод А) В.у. = 1.07 мин, МС (ΕδΙ-положит): ιη/ζ = 522 (М+Н)-.
124 Ут ί ?Н1 г 3 -(5 -X лорти азо л-2-и л) -5[[(25)-морфолин-2ил]метокси]-М-[(1В.)-1[2- (трифторметил)пиримиди н-5-ил]этил]бензамид *Н ЯМР (500 МГц. хлороформ-а): δ [м.д ] 8.95 (5, 2Н), 7.80 (к. 1Н), 7.65 (з, 1Н). 7.57 - 7.45 (т, 1Н), 7.46 - 7.35 (т. 1Н), 6.80 (а. 1 = 6.5 Гц. 1Н). 5.37 (т, 1Н). 4 10 (άά. 1 = 9.8. 5.6 Гц. 1Н), 4.05 - 3.90 (т, ЗН). 3.77 (та, 1 = 11.5, 3.5 Гц. 1Н). 3.11 (ά. 1 = 11.7 Гц, 1Н), 3.05 2.91 (т, 2Н), 2.90 - 2.77 (т, ΙΗ), 1.73 (± 1 = 7.1 Гц. ЗН). ЖХ-МС (Метод А) В.у. = 1.07 мин. МС (Е81-П0Л0ЖИТ.): πι/ζ = 528 (М+Н)*.
178 а о сн* 3-(5-Хлортиазол-2-ил)-5- [[(2К)-морфолин-2ил]метокси]-М-[(1К)-1[2- (трифторметил)пиримиди н-5-ил]этил]бензамид *Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-а): δ [м.д.] 8.94 (8. 2Н). 7.80 (8, 1Н). 7.66 (в. 1Н), 7.58 - 7.50 (т. 1Н). 7.46 - 7.37 (т, 1Н), 6.69 (а. 1 = 6.5 Гц, 1Н), 5.36 (т. 1Н), 4.09 (άά, 1 = 9.9, 6.0 Гц. 1Н), 4.01 (άά. 1 = 9 9, 4.2 Гц, 1Н). 3.99 - 3.86 (т, 2Н). 3.72 (ίά. 1 = 11.3. 2.9 Гц, 1Н), 3.11 - 3.02 (т. 1Н), 3.01 - 2 85 (т, 2Н). 2.80 (άά, 1 = 12 0, 10 4 Гц, 1Н), 1.72 (ά, 1= 7.1 Гц, ЗН). ЖХ-МС (Метод А) В.у. = 1.08 мин, МС (Е81-П0Л0ЖИТ.): ιη/ζ = 528 (М+Н)-.
Промежуточное соединение 126: [(3В)-4-метилморфолин-3-ил]метанол сн,
I 3
К раствору сложного трет-бутилового эфира 3-гидроксиметилморфолин-4-карбоновой кислоты (750 мг, 3.45 ммоль) в безводном ТГФ (16.5 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли раствор Ь1А1Н4 (2.4 М в
- 174 032312
ТГФ, 8.6 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С, затем нагревали до КТ и перемешивали в течение еще 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили путем добавления по каплям воды (1 мл), 15%-ного водного раствора №1ОН (1 мл) и воды (3 мл). Неорганические побочные продукты удаляли путем фильтрования через целит®. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 475 мг (выход 71%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, которое использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (250 МГц, хлороформ-ά): 5 [м.д.] 3.87-3.73 (т, 3Н), 3.64-3.51 (т, 2Н), 3.40 (άά, 1=11.5, 1.7 Гц, 1Н), 2.71 (ά!, 1=11.5, 1.9 Гц, 1Н), 2.41 (!ά, 1=11.4, 3.4 Гц, 1Н), 2.33 (8, 3Н), 2.25-2.15 (т, 1Н).
По аналогии с методикой, описанной для промежуточного соединения 126, следующее промежуточное соединение получали, используя Ь1А1Н4 и соответствующее Ν-Вос защищенное исходное вещество.
Промежут. соед. Структура Название Аналитические данные
127 сн3 γ''ύ°η [(38)-4- Метилморфолин- 3-ил] метанол *Н ЯМР (250 МГц. хлороформ-ά): 5 [м.д.] 3.80 (άάά, I = 12.1, 8.6. 3.9 Гц. ЗН). 3.67 3.48 (т, 2Н). 3.40 (άά, 1 = 11.5. 1.7 Гц, 1Н). 2.78 - 2.65 (т. 1Н). 2.41 (Ш, 1 = 115, 3 4 Гц. 1Н). 2.32 (ε. ЗН), 2.28 - 2.12 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 130: трет-бутил-3-фтор-3-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат, в виде смеси энантиомеров
ν°γ0Η
ΊΤ γόη о сн3
К раствору 1-Вос-3-фторпиперидин-3-карбоновой кислоты (750 мг, 3.03 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) в атмосфере азота при 0°С по каплям добавляли боран (1 М в ТГФ, 9.1 мл, 9.10 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили путем осторожного добавления метанола и упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.
Очистка с помощью хроматографии на Вю!аде Еокга™ (элюирование смесями 0-60% Е!ОАс в гептане на 25 г предварительно заправленной колонке КР-§1О2) давала 650 мг (выход 95%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого вязкого масла, которое затвердевало при стоянии.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): 5 [м.д.] 4.00-2.86 (т, 6Н), 1.95-1.85 (т, 1Н), 1.84-1.65 (т, 2Н), 1.60-1.52 (т, 1Н), 1.49 (8, 9Н).
Промежуточное соединение 27СР: трет-бутил (2Я)-2-{[3-циано-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)фенокси]метил}морфолин-4-карбоксилат
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 112 (896 мг, 4.12 ммоль) в сухом ДМФА (7.5 мл) добавляли 60% дисперсию МН в минеральном масле (172 мг, 4.30 ммоль). После перемешивания смеси в течение 15 мин, добавляли промежуточное соединение 26 (750 мг, 3.44 ммоль) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали на солевой раствор и экстрагировали в Е!ОАс. Органический слой промывали солевым раствором, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого масла. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю!аде кокга™ (элюирование смесями 5-60% Е!ОАс в гептане на 50 г предварительно заправленной колонке КР-§1О2) с получением 870.9 мг (выход 59%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы.
Ή ЯМР (250 МГц, хлороформ-ά): 5 [м.д.] 7.75 (!, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.71-7.68 (т, 1Н), 7.54 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.19 (άά, 1=2.5, 1.3 Гц, 1Н), 4.17-3.74 (т, 6Н), 3.67-3.54 (т, 1Н), 3.10-2.77 (т, 2Н), 2.54 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н), 1.48 (8, 9Н).
ЖХ-МС (метод А) В.у.=1.33 мин, МС (ЕМ-положит.): т/х=416 (М+Н)+.
По аналогии с методикой, описанной для промежуточного соединения 27С'.'О. следующие промежуточные соединения получали, используя №1Н и соответствующие фторбензонитрильные и спиртовые исходные вещества.
- 175 032312
Промсжут* соед. Структура Название Аналитические данные
27СМ н3с у, Αχ °ч Дгсн’ °А 3-{[(ЗК)-4метилморфо лин-3 ил]метокси}-5-(5метил-1,3-тиазол-2ил)бензонитрил ‘Н ЯМР (250 МГц, хлороформ-Й): 3 [м д.] 7.73 (ί, 1 = 1.3 Гц, 1Н), 7.71 - 7.66 (т, 1Н), 7.53 (й. I = 1.0 Гц, 1Н), 7.16 (йй, 1 = 2.4. 1.3 Гц, 1Н). 4.17 - 4.01 (т, 2Н). 3.92 (йй. 1 = 11.3, 3.2 Гц. 1Н). 3.83 (ύί. I = 11.3, 3.1 Гц. 1Н). 3.70 (т, 1Н), 3.56 (т, 1Н). 2.75 (т, 1Н), 2.68 - 2.51 (т. 4Н), 2.49 - 2.37 (т, 4Н).
27ϋΝ н,с ь Αχ ДгГСН’ О 3-{[(38)-4метилморфо лин-3 ил]метокси}-5-(5метил-1,3-тиазол-2ил)бензонитрил [Н ЯМР (250 МГц, хлороформ-й): о [м.д.] 7.76 (1,1 = 1.3 Гц. 1Н), 7.74 - 7.69 (т, 1Н). 7.56 (й, 1 = 1.1 Гц, 1Н), 7.19 (йй. 1 = 2.4, 1.3 Гц, 1Н). 4.20 - 4.04 (т, 2Н). 3.95 (йй. 1 = 11.3, 3.2 Гц. 1Н). 3.86 (Й1. I = 11.2, 3.0 Гц. 1Н), 3.73 (т, 1Н), 3.59 (йй, I = 11.3, 9.2 Гц, 1Н), 2.78 (Й1, 1 = 11.8, 2.7 Гц, 1Н), 2.69 - 2.58 (т, 1Н), 2.56 (й. й = 1.0 Гц, ЗН), 2.52 - 2.40 (т. 4Н).
27СО н,с ΑςΤ р^> сн? / НзСА I НзС'^О’^О //«'.'«-бутил 3-{[3- циано-5-(5-метил1.3-ТИЭЗОЛ-2ил)фенокси]метил}3-фторазетидин-1 карбоксилат *Н ЯМР (250 МГц, хлороформ-й): 3 [м.д ] 7.77 (1. й = 1.3 Гц, 1Н). 7.75 - 7.71 (т, 1Н), 7.55 (й, й = 1.2 Гц, 1Н). 7.20 (йй, й = 2.4, 1.3 Гц, 1Н), 4 32 (й, й = 19 2 Гц, 2Н), 4 22 - 4.08 (т, 4Н), 2.54 (й. й = 1.0 Гц. ЗН). 1.47 (к. 9Н). ЖХ-МС (Метод А) В.у. = 1 34 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ ): т/ζ = 404 (М+Н)*.
27СР X X у5 у чА> X 7р<? ,'м-бут пл-3-ί [3циано-5-(5-метил1.3-тиазол-2ил)фенокси]метил}З-фторпиперидин-1карбоксилат, в виде смеси энантиомеров ‘Н ЯМР (250 МГц, хлороформ-й): 3 [м.д ] 7.78 (я, 1Н), 7.75 - 7.71 (т. 1Н), 7.57 (й, й = 1.1 Гц, 1Н). 7.22 (йй. й = 2.3, 1.3 Гц. 1Н), 4.16 (а. 1Н). 4.09 (5. 1Н), 3.97 (з. 1Н), 3.87 - 3.61 (т, 1Н), 3.57 - 3.25 (т, 1Н), 3.26 3.06 (т. 1Н). 2.57 (й, й = 0.9 Гц. ЗН). 2.12 - 1.79 (т, ЗН). 1.70 - 1.60 (т. 1Н). 1.48 (а, 9Н). ЖХ-МС (Метод А) В.у. = 1.48 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 432 (М+Н)*.
27СК нас ΐ сн, ΙίΥ Трет-бутил (28)-2{[3-циано-5-(5метил-1,3-тиазол-2ил)фенокси]метил) морфолин-4карбоксилат ‘Н ЯМР (250 МГц. хлороформ-й): 3 [м.д ] 7.75 (1, й = 1.3 Гц, 1Н). 7.69 (й, й = 2.2 Гц, 1Н). 7.53 (й, й = 1.1 Гц. 1Н). 7.18 (йй, й = 2.4, 1.3 Гц, 1Н), 4.20 - 3.75 (т, 6Н [+ЕЮАс]), 3.60 (т. 2Н). 3.10 - 2.76 (т, 1Н [+ДМФА]). 2.53 (й, й = 1.0 Гц. ЗН), 1.48 (5, 9Н). ЖХ-МС (Метод А) В.у. = 1.34 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ.) т/ζ = 416 (М+Н)*.
- 176 032312
27С8 нэс А АС Л«Л-0 Ан, н,с 'сн,3 7реот-бутил (2К)-2][3-циано-5-(5мети л-1,3 -тиазол-2 ил)фенокси]метил) пирролидин-1карбоксилат *Н ЯМР (250 МГц, хлороформ-б) δ [м д ] 7 75 - 7 64 (т, 2Н), 7 53 (з. 1Н), 7 18 (5, 1Н), 4 01 (т, ЗН + ЕЮАс), 3 53 - 3 28 (т, 2Н), 2 53 (з, ЗН), 2 03 - 1 81 (т. 4Н). 1 47 (з. 9Η)
27СТ Н5С А оА Треш-бут ил (25)-2{[3-циано-5-(5метил-1,3 -тиа зо л-2ил)фенокси] метил} пирролидин-1карбоксилат *Н ЯМР (250 МГц, хлороформ-б) о [мд] 7 75 - 7 65 (т, 2Н). 7 56 - 7 51 (т, 1Н), 7 18 (з. 1Н). 4 31 - 3 82 (т. ЗН). 3 56 3 26 (т. 2Н). 2 53 (б, 1 = 1 0 Гц. ЗН), 2 04 - 1 79 (т, 4Н), 1 47 (з, 9Н)
2?си н3с А ° СИ, сна 3 Греш-бутил 3-{[3циано-5-(5-метил- 1.3- тиазол-2ил)фенокси] метил }- 4.4дифторпиперидин- 1-карбоксилат, в виде смеси энантиомеров ЖХ-МС (Метод А) В у = 1 45 мин, МС (ЕЗЕположит ) т/ζ - 450 (М+Н)”
Промежуточное соединение 5СЕ также можно синтезировать из промежуточного соединения 2700, как проиллюстрировано ниже.
Промежуточное соединение 5СЕ: 3-{[(2К)-4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-2-ил]метокси}-5-(5метил-1,3 -тиазол-2-ил)бензойная кислота
Перемешиваемый раствор промежуточного соединения 27С0 (0 87 г, 2 01 ммоль), ДМСО (10 мл) и 2 М водного раствора гидроксида натрия (10 мл) нагревали при 110°С в течение 3 ч После охлаждения до КТ смесь медленно подкисляли до рН ~4, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали Е1ОАс (3x20 мл). Объединенную органику промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 672.1 мг (выход 77%) указанного в заголовке соединения в виде пены.
!Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 8.29 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.70 (8, 1Н), 7.67 (бб, 1=2.4, 1.3 Гц, 1Н), 7.57 (б, 1=1.1 Гц, 1Н), 4.16 (бб, 1=9.9, 5.5 Гц, 1Н), 4.10 (бб, 1=9.9, 4.5 Гц, 1Н), 3.97 (б, 1=10.7 Гц, 1Н), 3.94-3.80 (т, 2Н), 3.66-3.57 (т, 1Н), 3.10-2.97 (т, 1Н), 2.90 (8, 1Н), 2.63 (8, 2Н), 2.53 (б, 1=1.0 Гц, 3Н), 1.49 (8, 9Н).
ЖХ-МС (метод А) В.у.=1.20 мин, МС (Е81-положит.): тЛ=435.55 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28СМ: 3-{[(3К)-4-метилморфолин-3-ил]метокси}-5-(5-метил-1,3-
К раствору промежуточного соединения 27СМ (304 мг, 0.83 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли 2 М водный раствор гидроксида натрия (1.24 мл) и полученную в результате смесь нагревали до 120°С с помощью микроволнового облучения в течение 30 мин. Охлажденный раствор разбавляли водой и промы
- 177 032312 вали Е1ОАс. Водную фазу отделяли, нейтрализовали 1 М раствором НС1 (0.88 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток дополнительно сушили в вакуумном сушильном шкафу до постоянной массы с получением 381 мг (выход 88%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХ-МС (метод А) В.у.=0.80 мин, МС (ЕЗ1-положит.) т/х=349 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28ί.'Ν: гидрохлорид 3-{[(3З)-4-метилморфолин-3-ил]метокси}-5-(5метил-1,3-тиазол-2-ил)бензойной кислоты (1:1)
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 27ί.'Ν (200 мг, 0.53 ммоль) в ДМСО (3 мл) добавляли 2 М водный раствор гидроксида натрия (3.5 мл) и полученную в результате смесь нагревали до 110°С в течение 3 ч. После охлаждения до КТ смесь медленно подкисляли до рН ~2 с помощью НС1 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого вещества в ДМСО. Остаток распределяли между водой и смесью хлороформ/изопропанол (1:1). Органический слой отделяли и водный слой дважды экстрагировали смесью хлороформ/изопропанол (1:1). Объединенную органическую фракцию сушили (сульфат магния), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. ЖХ-МС (метод А) указывала на то, что продукт оставался в водной фазе. Органический и водный слои сушили для удаления остаточного ДМСО, обеспечивая 75 мг (выход 36%) и 100 мг (выход 49%, без поправки на содержание хлорида натрия) продукта. Объединенные фракции использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ίΐ ЯМР (500 МГц, ДМСОД6): δ [м.д.] 10.76 (8, 1Н), 8.03 (8, 1Н), 7.74 (8, 1Н), 7.72-7.57 (т, 2Н), 7.61 (8, 1Н), 4.52 (άά, 1=11.1, 2.9 Гц, 1Н), 4.44 (άά, 1=11.3, 2.8 Гц, 1Н), 4.15 (ά, 1=10.2 Гц, 1Н), 4.02 (ά, 1=12.3 Гц, 1Н), 3.86-3.79 (т, 1Н), 3.78-3.68 (т, 2Н), 3.29 (ά, 1=11.6 Гц, 1Н), 2.92 (ά, 1=3.1 Гц, 3Н), 2.53 (8, 3Н).
ЖХ-МС (метод А) В.у.=0.94 мин, МС (ЕЗ1-положит.): т/х=349 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28СР: 3-{[1-(трет-бутоксикарбонил)-3-фторпиперидин-3-ил]метокси}5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензойная кислота, в виде смеси энантиомеров
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 27СР (400 мг, 0.83 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли 2 М раствор гидроксида натрия (1.25 мл, 2.50 ммоль) и смесь нагревали до 80°С в течение 18 ч в запаянной трубке. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и водный остаток промывали этилацетатом. Водный слой подкисляли до рН 4 с помощью 2 М раствора НС1, что приводило к выпадению белого твердого вещества, которое собирали с помощью фильтрования и сушили с получением 310 мг (выход 80%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
ЖХ-МС (метод А) В.у.=1.26 мин, МС (ЕМ-положит.): т/х=451.6 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28СВ: 3-{[(2З)-4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-2-ил]метокси}-5(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензойная кислота
- 178 032312
Перемешиваемый раствор промежуточного соединения 27СК (510 мг, 1.191 ммоль) в Е!ОН (5 мл) и 2 М растворе №ОН (1.79 мл) нагревали до 130°С в течение 3 ч при микроволновом облучении. Реакционную смесь гасили путем добавления НС1 (2 М, 1.79 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Белый остаток взвешивали в хлороформе и неорганическое вещество удаляли путем фильтрования. Фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением 571 мг (выход 79%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 8.29-8.25 (т, 1Н), 7.68 (к, 2Н), 7.56 (б, 1Н), 4.17-4.08 (т, 3Н), 3.96 (б, 1=11.1 Гц, 1Н), 3.84 (Ьг.к, 2Н), 3.73 (ф 1=7.0 Гц, 1Н), 3.65-3.58 (т, 2Н), 2.52 (к, 3Н), 1.48 (к, 9Н).
ЖХ-МС (метод А) В.у.=1.22 мин, МС (Е81-положит.): μ/ζ=434.95 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28С8: 3-{[(2К)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил]метокси}-5(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензойная кислота
Перемешиваемый раствор промежуточного соединения 27С8 (0.348 г, 0.76 ммоль) в этаноле (2 мл) и 2 М водном №1ОН (1.0 мл, 2 ммоль) нагревали до 80°С в запаянной трубке в течение 3 ч. Добавляли дополнительную порцию 2 М водного раствора №ОН (1.0 мл, 2 ммоль) и смесь нагревали до 80°С в запаянной трубке в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток вносили в воду и подкисляли с образованием белого осадка, который собирали с помощью фильтрования с получением 0.31 г (выход 81%) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод А) В.у.=1.34 мин, МС (Е81-положит.) ιη/ζ=419 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28СТ: 3-{[(28)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил]метокси}-5(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензойная кислота
Перемешиваемый раствор промежуточного соединения 27СТ (0.318 г, 0.69 ммоль) в этаноле (2 мл) и 2 М водном растворе №1ОН (1.0 мл, 2 ммоль) нагревали до 80°С в запаянной трубке в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток вносили в воду и подкисляли с образованием белого осадка, который собирали с помощью фильтрования с получением 0.11 г (выход 35%) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод А) В.у.=1.33 мин, МС (Е81-положит.): ιη/ζ=419 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28СИ: 3-{[1-(трет-бутоксикарбонил)-4,4-дифторпиперидин-3ил]метокси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензойная кислота, в виде смеси энантиомеров
- 179 032312
Перемешиваемый раствор промежуточного соединения 27Си (340 мг, 0.68 ммоль) в этаноле (1 мл) и 2 М водном растворе гидроксида натрия (1 мл, 2 ммоль) нагревали с помощью микроволнового облучения до 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляли конц. НС1 с получением белого осадка, который экстрагировали в этилацетат. Органическую фазу отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 199 мг (выход 62%) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод А) В.у.=1.31, МС (ЕМ-положит.): ιιιΖ/469 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 128: 3-[(3-фторазетидин-3-ил)метокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)бензонитрил
К раствору промежуточного соединения 27СО (330 мг, 0.8 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ТФУ (4 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при КТ и затем нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали смесью 1:1 IРΑ/СНС1з (2x20 мл). Объединенную органику сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 243.7 мг (выход 95%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка.
Ή ЯМР (250 МГц, метанол-άζΐ): 5 [м.д.] 7.85 (!, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.83-7.79 (т, 1Н), 7.62-7.59 (т, 1Н), 7.46 (άά, 1=2.5, 1.3 Гц, 1Н), 4.46 (ά, 1=19.2 Гц, 2Н), 4.16-3.94 (т, 4Н), 2.55 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н).
ЖХ-МС (метод А) В.у.=0.90 мин, МС (ЕМ-положит.): т/х=304 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 129: 3-[(3-фтор-1-метилазетидин-3-ил)метокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол2-ил)бензонитрил
сн3
Промежуточное соединение 128 (246 мг, 0.77 ммоль), 37%-ный раствор формальдегида в воде (289 мкл, 3.86 ммоль) и уксусную кислоту (5 мкл) объединяли в метаноле (10 мл) и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (491 мг, 2.82 ммоль). Полученный раствор, перед тем, как упаривали при пониженном давлении, перемешивали при КТ в течение 2 ч. Остаток вносили в насыщенный раствор NаНСОз (5 мл) и экстрагировали ДХМ (3x5 мл). Объединенную органическую фазу сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 222.6 мг (выход 83%) указанного в заголовке соединения в виде коричневой смолы.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): 5 [м.д.] 7.76 (!, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.73 (άά, 1=2.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.55-7.53 (т, 1Н), 7.21 (άά, 1=2.5, 1.3 Гц, 1Н), 4.37 (ά, 1=23.0 Гц, 2Н), 3.70-3.63 (т, 2Н), 3.23 (άά, 1=21.6, 9.5 Гц, 2Н),
- 180 032312
2.54 (б, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.45 (8, 3Н).
ЖХ-МС (метод А) В.у.=0.86 мин, МС (Е^-положит.): т/х=318 (М+Н)+.
По аналогии с методикой, описанной для промежуточного соединения 28СМ, следующее промежуточное соединение получали, используя ЫаОН и соответствующее бензонитрильное исходное вещество.
Промажут, соед. Структура Название Аналитические данные
28СО А, А 1 сн3 3-[(3-Фтор-1метилазетидин-3ил)метокси]-5-(5метшг-1.3-тиазол-2ил)бензойная кислота - хлорид натрия (1:3) ‘Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-46); 5 [м.д.] 8.02 (5, 1Н), 7.66 (¢1, 1 = 1.3 Гц, 2Н), 7.56 (8, 1Н), 4.46 (¢1, 1 = 24.0 Гц, 2Н), 3.66 (¢14, 1 = 13.4, 9.8 Гц. 2Н). 3.31 3.20 (т. 2Н), 2.40 (8, ЗН}. ЖХ-МС (Метод А} В.у. = 0.84 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 337 (М+Н)+
Промежуточное соединение 131: трет-бутил-3-фтор-3-{[3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-({(1К)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}карбамоил)фенокси]метил}пиперидин-1-карбоксилат, в виде смеси диастереоизомеров
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 28СР (150 мг, 0.33 ммоль), промежуточного соединения VI (91 мг, 0.40 ммоль) и ОГРЕА (0.17 мл, 0.99 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли НАТи (189 мг, 0.50 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Реакционную смесь промывали водой (5 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью хроматографии на Вю1аде ^кга (элюирование смесями 25-90% Е1ОАс в гептане на 25 г предварительно заправленной колонке КР-81О2) давала 162 мг (выход 74%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 9.09 (8, 2Н), 8.94 (б, 1=7.1 Гц, 1Н), 8.01-7.84 (т, 1Н), 7.67-7.57 (т, 2Н), 7.57-7.53 (т, 1Н), 5.33 (т, 1Н), 4.35-4.16 (т, 2Н), 4.12-3.95 (т, 1Н), 3.85-3.64 (т, 1Н), 3.46-3.16 (т, 1Н), 1.94-1.87 (т, 1Н), 1.81-1.49 (т, 6Н), 1.40 (8, 9Н).
ЖХ-МС (метод А) В.у.=1.44 мин, МС (Е8I-положнт.) т/х=624 (М+Н)+.
По аналогии с методикой, описанной для промежуточного соединения 131, следующие промежуточные соединения получали, используя НАТИ и соответствующие исходные вещества - карбоновые кислоты и первичные амины.
- 181 032312
Промежут, соед. Структура Название Аналитические данные
137 О сн3 Рен, сн, 5 7реш-бутил-(2К.)-2{[3-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-5- ({(1К)-1-[6(трифторметил)пирид ин-3- нл]этил}карбамоил)ф е но кси] метил} морфо лин-4-карбоксилат 'Н ЯМР (250 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.80 (ά, 1 = 1.6 Гц. 1Н). 7.95 7.84 (ш. 2Н), 7,69 (4 Э = 8.1 Гц. 1Н), 7.61 - 7.57 (т. 1Н). 7.54 (4 Д = 1.0 Гц, 1Н). 7.46 - 7.40 (т. 1Н), 6.63 (ά, 1 = 7.1 Гц, 1Н). 5.40 (т. 1Н), 4.30 - 3.76 (т. 6Н). 3.75 - 3.39 (т, 1Н). 3.12 2.86 (т. 2Н), 2.55 (з, ЗН). 1.69 (ά, I = 7.1 Гц, ЗН), 1.50 (в. 9Н). ЖХ-МС (Метод А) В.у. = 1.40 мин. МС (Е51-ПОЛОЖНТ.): т/ζ = 607 (М+Н)*.
141 Рен, сн8 * 7рет-бутил-(28)-2{[3-(5-метил-1.3тиазол-2-ил)-5- ({(1К)-1-[6(трифторметил)пирид ин-3- ил]этил}карбамоил)ф е но кси] мети л} морфо лин-4-карбоксилат Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): ΰ [м.д.] 8.80 (ά. 1 = 1.3 Гц, 1Н), 7.95 7.85 (т, 2Н). 7.68 (ά, I = 8.1 Гц, 1Н). 7.58 (з, 1Н). 7.56 - 7.51 (т, 1Н). 7.42 (в, 1Н). 6.71 (в, 1Н). 5 40 (т. 1Н). 4.24 - 4 05 (т. ЗН), 4.03 - 3.85 (т, 2Н), 3.82 (άάά, 1 = 10.2. 7.6. 4.9 Гц, 1Н). 3.62 (т. 1Н). 3.12 - 2.95 (т. 1Н), 2.94 - 2.67 (т, 1Н), 2.55 (в. ЗН), 1.69 (ά, Д = 7.1 Гц, ЗН). 1.50 (в. 9Н). ЖХ-МС (Метод А) В.у. - 1.38 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/г= 607 (М+Н)*.
145 Η,Λδ»· Треш-бутил (25)-2{[3-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-5- ({(1К)-1-[2(трифторметил)пири мидин-5ил]этил}карбамоил)ф е но кси]метил}п иррол идин-1-карбокс плат 'Н ЯМР (250 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.97 (в, 2Н). 7.97 (в. 1Н). 7.82 (в, 1Н). 7.61 (в. 1Н), 7.49 (в, 1Н). 7.40 - 7.32 (т. 1Н), 5.53 - 5.40 (т. 1Н), 4.36 - 4.03 (т, 2Н). 3.98 - 3.79 (т. 1Н). 3.54 - 3.17 (т. 2Н), 2.50 (в. ЗН), 2.07 - 1.87 (т, 4Н). 1.71 (ά, Д = 7.1 Гц, ЗН). 1.40 (в, 9Н).
143 нас Лб О сн, А) ' Р 0—0 Трет-бутил (2К)-2{[3-(5-метил-1.3тиазол-2-ил)-5({(1К)-1-[2(трифторметил)пири мидин-5ил]этил}карба1иоил)ф енокси]метил}пиррол идин-1-карбокс плат Ή ЯМР (250 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д ] 8.95 (в. 2Н), 8.04 - 7.96 (т. 1Н), 7.95 - 7.85 (т, 1Н). 7.65 (в, 1Н). 7.50 (в, 1Н). 7.44 - 7.32 (т. 1Н). 5.60 - 5.39 (т, 1Н). 4.42 - 4.27 (т, 1Н). 4.26 - 4.12 (т. 1Н), 3.95 - 3.82 (т, 1Н), 3.50 - 3.36 (т, 1Н). 3.35 - 3.19 (т, 1Н), 2.52 (в, ЗН). 2.07 - 1.87 (т. 4Н), 1.76 (ά, 1 = 7.0 Гц, ЗН). 1.42 (в. 9Н).
Промежуточное соединение 139: трет-бутил (2В)-2-{[3-({(1В)-1-[6-(дифторметил)пиридин-3ил]этил}карбамоил)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)фенокси]метил}морфолин-4-карбоксилат
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 5СЕ (80 мг, 0.18 ммоль), промежуточного соединения Ον (46 мг, 0.17 ммоль) и Э1РЕА (0.15 мл, 0.88 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли Т3Р (50%-ный раствор в Е1ОАс, 0.21 мл, 0.35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 мл). Водную фазу повторно экстрагировали ДХМ (3 мл) и объединенную органику пропускали через фазоразделитель и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде 18о1ега™ (элюирование смесями 0-2% МеОН в ДХМ на 25 г предварительно заправленной колонке КР- З1О2) с получением 58 мг (выход 53%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.71 (ά, 1=1.7 Гц, 1Н), 7.89 (8, 1Н), 7.86 (άά, 1=8.1, 2.2 Гц, 1Н), 7.63 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.58-7.54 (т, 1Н), 7.53-7.51 (т, 1Н), 7.42 (8, 1Н), 6.81-6.46 (т, 2Н), 5.46-5.32 (т, 1Н), 4.22-3.75 (т, 6Н), 3.69-3.51 (т, 1Н), 3.07-2.78 (т, 2Н), 2.53 (ά, 1=1.0 Гц, 3Н), 1.66 (ά, 1=7.1 Гц, 3Н), 1.48 (8, 9Н).
ЖХ-МС (метод А) В.у.=1.32 мин, МС (ЕМ-положит.): т/х=589 (М+Н)+.
- 182 032312
По аналогии с методикой, описанной для промежуточного соединения 139, следующее промежуточное соединение получали, используя Т3Р и соответствующие исходные вещества - карбоновую кислоту и первичный амин.
Промежут. соед. Структура Название Аналитические данные
146 н,с ε о снэ '' о СИ, ГЧ?Н, сн, ’ 7ре?»-бутил-4,4ди фтор - 3 - {[ 3 -(5 - мети л1,3-тиазол-2-ил)-5- ({(1й>-1-[2(трифторметил)пирими Дин-5ил]этил}карбамоил)фе нокси]метил}пипериди н-1-карбоксилат, в виде смеси диастереоизомеров *Н ЯМР (250 МГц, хлороформ-ф; δ [м.д.] 8.95 (5, 2Н). 7.88 (5, 1Н). 7.58 - 7.47 (т, 2Н), 7.37 (5, 1Н), 6.92 (я, 1Н), 5.36 (ц, I = 6.9 Гц, 1Н), 4.43 3.81 (т, 4Н). 3.41 - 2.88 (т, 2Н), 2.53 (ά. 1 = 0.9 Гц. ЗН), 2.50 - 2.31 (т, 1Н), 2 13 - 1.80 (т, 2Н), 1.73 (ф ) =7.1 Гц, ЗН), 1.43 (я, 9Н). ЖХ-МС (Метод А) В.у. - 1.43 мин, МС (Е51-положит.): т/ζ = 642 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 138: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(2Я)-морфолин-2-илметокси]-Ы{(1Я)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3 -ил] этил [бензамид
К раствору промежуточного соединения 137 (126 мг, 0.18 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0.28 мл, 3.66 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь пропускали через 8СХ картридж (промывая метанолом и элюируя 7н. аммиаком в метаноле) с получением 85 мг (выход 92%) указанного в заголовке соединения в виде стеклоподобного твердого вещества.
ЯМР (250 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.80 (ά, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.97-7.82 (т, 2Н), 7.68 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.61-7.55 (т, 1Н), 7.53 (ά, 1Н), 7.49-7.36 (т, 1Н), 6.68 (ά, 1=6.9 Гц, 1Н), 5.40 (т, 1Н), 4.21-3.82 (т, 4Н), 3.73 (ΐά, 1=11.0, 3.5 Гц, 1Н), 3.15-2.64 (т, 4Н), 2.55 (8, 3Н), 1.69 (ά, 1=7.1 Гц, 3Н).
ЖХ-МС (метод А) В.у.=0.96 мин, МС (Е81-положит.): ιη/ζ=507 (М+Н)+.
По аналогии с методикой, описанной для промежуточного соединения 138, следующие промежуточные соединения получали, используя ТФУ и соответствующие Ν-Вос защищенные исходные вещества.
- 183 032312
Промежут, соед. Структура Название Аналитические данные
142 Н3С О 1 ?н> А/ р 3-(5-Метил-1,3тиазол-2-ил)-5-[(28)морфо лин-2- и лметокси] -Ν-{ (1В.)1-[6- (трифторметил)пирид ин-3- ил]этил}бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-6) б [мд] 8 81 (а. 1Н), 7 95 - 7 80 (т. 2Н). 7 68 (6. 1 = 8 1 Гц. 1Н). 7 57 (ε. 1Н). Ί 53 (ε. 1Н), 7 43 (ε. 1Н), 6 69 (6, 1 = 6 2 Гц. 1Н), 5 40 (т, 1Н). 4 10 (66, I = 9 9, 5 9 Гц. 1Н), 4 05 (66, 1 = 99. 4 2 Гц, 1Н), 4 01 - 3 87 (т, 2Н). 3 74 (16. 1 = 11 3, 2 7 Гц. 1Н), 3 07 (6, 1 = II 7 Гц. 1Н), 3 00 - 2 86 (т. 2Н), 2 86 - 2 74 (т. 1Н). 2 55 (ε. ЗН), 1 69 (6. 1 = 7 1 Гц. ЗН) ЖХ-МС (Метод А) В у = 0 99 мин. МС (Е81-ПОЛОЖИТ) τη/ζ= 507 (М+Н)*
132 Н3С Аз О сн3 А® Р 3-(Фторпиперидин-3ил) метокс и} -5 -(5 метил-1.3-тиазол-2ιμ)-Ν-((1Κ)-1-[2(Трифторметил)пири мидин-5ил]этил}бензамид, в виде смеси 2-х диастереоизомеров ‘Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-6) б [м д ] 8 95 (6. 3 = 1 1 Гц. 2Н), 7 85 (ε, 1Н), 7 53 (ε, 1Н). 7 50 (ε, 1Н). 7 41 (6. 1 = 5 3 Гц. 1Н). 6 99 (ε, 1Н), 5 36 (т, 1Н), 4 19 - 3 94 (т, 2Н). 3 33 - 3 17 (т, 1Н). 3 06 - 3 00 (т. 1Н). 2 90 (т. 1Н). 2 68 (1. 1=10 9 Гц. 1Н), 2 52 (в, ЗН). 2 09 - 1 98 (т. 1Н), 1 88 - 1 75 (т. 2Н), 1 71 (6, Д = 7 1 Гц. ЗН), 1 65 - 1 52(т, 1Н) ЖХ-МС (Аналитический Метод Р) В у =217 мин, МС (ΕδΙ-положит ) т/ζ = 524 (М+Н)*
140 Н3С Л 8 АО/ Ν-((1Β)-1-[6(дифторметил)пириди н-3-ил] этил}-Заметил-1.3-тиазол-2ил)-5-[(2К)морфолин-2илметокси] бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц. хлороформ-6) 5 [м д ] 8 75 - 8 67 (т. 1Н). 7 88 - 7 83 (т. 2Н), 7 62 (6. Д = 8 1 Гц. 1Н), 7 58 - 7 54 (т. 1Н), 7 52 - 7 49 (т, 1Н), 7 44 - 7 39 (т, 1Н), 6 77 - 6 49 (т. 2Н). 5 38 (т, 1Н). 4 16 - 3 90 (т. 4Н), 3 74 (16. Д = 11 2. 3 2 Гц, 1Н), 3 08 (6. Д = 12 1 Гц, 1Н). 3 03 - 2 68 (т. ЗН). 2 52 (ε, ЗН), 1 66 (6, Д = 7 1 Гц, ЗН) ЖХ-МС (Метод А) В у = 0 96 мин. МС (Е81-ПОЛОЖИТ ) т/ζ = 489 (М+Н)*
144 н 3-(5-Метил-1,3тиазол-2-ил)-5-[(2К)пирролидин-2- и лметокси] -Ν-{(1Κ)- 1-[2(трифторметил)пири мидин-5ил]этил}бензамид ЖХ-МС (Метод А) В у = 0 94 мин. МС (ΕδΙ-положит) т/ζ = 492 (М+Н)*
Промежуточное соединение 133: трифторацетат 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(2К)-морфолин-2илметокси] бензойной кислоты (1:1)
К раствору промежуточного соединения 5СЕ (120 мг, 0.276 ммоль) в ДХМ добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл, 25.96 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакцию останавливали и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 200 мг (количественный выход; присутствовала остаточная ТФУ) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
ЖХ-МС (метод А) В.у.=0.85 мин, МС (Е81-положит.): М/2=335 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 134: 3-{[(2К)-4-метилморфолин-2-ил]метокси}-5-(5-метил-1,3-тиазол2-ил)бензойная кислота
- 184 032312
К раствору промежуточного соединения 133 (200 мг, 0.45 ммоль), формальдегида (37%-ный в воде, 167.1 мкл, 2.23 ммоль) и уксусной кислоты (38.3 мкл, 1.05 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли 8ТАВ (283.6 мг, 1.34 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Растворитель упаривали и полученный остаток подщелачивали до рН 8-9, используя насыщенный раствор NаНСОз, и экстрагировали в ДХМ (3x5 мл). Водный слой нейтрализовали до рН 7 кислотой и концентрировали при пониженном давлении с получением 859 мг указанного в заголовке соединения (количественный выход; присутствуют неорганические соли).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-άγ 5 [м.д.] 7.92-7.91 (т, 1Н), 7.57 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.47 (άά, 1Н), 7.367.34 (т, 1Н), 4.03-4.00 (т, 2Н), 3.83-3.77 (т, 3Н), 3.55 (!ά, 1=11.2, 8.8 Гц, 3Н), 2.81-2.77 (т, 1Н), 2.62-2.58 (т, 1Н), 2.20 (8, 3Н), 2.00 (!ά, 1Н), 1.90 (!, 1=10.7 Гц, 1Н).
ЖХ-МС (метод А) В.у.=0.93 мин, МС (Е81-положит.): т/х=349 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 147: 3-{[3-фтор-1-метилпиперидин-3-ил]метокси}-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-№{(1Я)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид, в виде смеси 2-х диастереоизомеров
К раствору промежуточного соединения 132 (55 мг, 0.1 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли формальдегид (37%-ный в воде, 16 мкл, 0.21 ммоль) и уксусную кислоту (6 мкл, 0.1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при КТ. Добавляли 8ТАВ (33 мг, 0.16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. Реакционную смесь пропускали через 8СХ картридж (промывая метанолом, элюируя 7н. аммиаком в метаноле) и концентрировали при пониженном давлении с получением 52 мг (выход 91%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого стеклоподобного вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-άγ 5 [м.д.] 9.17 (ά, 1=7.0 Гц, 1Н), 9.12 (8, 2Н), 7.93 (8, 1Н), 7.64 (8, 1Н), 7.60 (8, 1Н), 7.56 (8, 1Н), 5.30 (т, 1Н), 4.27 (ά, 1=22.1 Гц, 2Н), 2.62-2.53 (т, 2Н), 2.39-2.31 (т, 1Н), 2.292.22 (т, 1Н), 2.19 (8, 3Н), 1.87-1.77 (т, 1Н), 1.75-1.67 (т, 2Н), 1.61 (ά, 1=7.1 Гц, 3Н), 1.58-1.48 (т, 1Н).
ЖХ-МС (аналитический метод Р) В.у.=2.19 мин, МС (Е81-положит.): т/х=538 (М+Н)+.
Промежуточное соединение I: этил 2-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилат
Е
Примечание: реакционную смесь разделяли на две 37.5 г партии, и выделенный продукт объединяли в одну партию.
К раствору этил 4-хлор-2-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (37.5 г, 142.9 ммоль) в этаноле (750 мл) добавляли Э1РЕА (68 мл, 392.3 ммоль), 10% Рά/С (50% мас, 3 г) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через стекловолоконную фильтровальную бумагу и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество вносили в Е!ОАс (500 мл), промывали водой (500 мл), 1 М водн. раствором НС1 (500 мл), насыщенным водн. раствором NаНСОз (500 мл), сушили (над Мд§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Бледно-желтое твердое вещество растирали с гептаном и твердое вещество собирали с помощью фильтрования. Фильтрат концентрировали и повторяли растирание с гептаном. Маточные жидкости из обеих партий объединяли и очищали с помощью хроматографии на Вю!аде 18о1ега™ (элюирование смесями 1-30% Е!ОАс в гептане на 100 г колонке КР-81О2). Содержащие продукт фракции концентрировали и остаток растирали с гептаном. Все твердые вещества объединяли с получением 56.8 г (выход 90%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (250 МГц, хлороформ-ά): 5 [м.д.] 9.43 (8, 2Н), 4.50 (д, 1=7.1 Гц, 2Н), 1.45 (!, 1=7.1 Гц, 3Н).
- 185 032312
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.24 мин, МС (Е81-положит.): т/х=220.9 (М+Н)+.
Промежуточное соединение II: 2-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновая кислота
Е
К раствору этил 2-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (56.8 г, 252.8 ммоль), растворенного в ТГФ (500 мл), добавляли 1 М водн. раствор ЫОН (380 мл, 379.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, концентрировали в вакууме для удаления органического растворителя и оставшийся водный раствор подкисляли до рН 1 с помощью конц. НС1. Полученный в результате осадок собирали с помощью вакуум-фильтрования с получением 44.4 г (выход 91%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ά^): δ [м.д.] 9.44 (8, 2Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=0.81 мин, МС (Е81-отрицат.): т/х=190.9 (М)-.
Промежуточное соединение III: N-метокси-N-метил-2-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид о
Р
2-(Трифторметил)пиримидин-5-карбоновую кислоту (44.39 г, 231.1 ммоль), гидрохлорид метоксиметанина (33.8 г, 346.6 ммоль) и ЭФЕА (119.5 мл, 924.3 ммоль) объединяли в ДХМ (750 мл), затем добавляли НАТи (105.4 г, 277.3 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали водой (3x300 мл), органическую фазу собирали, сушили (над Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением вязкого желтого масла. Сырое вещество очищали с помощью сухой флэш-хроматографии (элюирование смесями 0-40% ЕЮАс в гептане) с получением 54.2 г (выход 95%) указанного в заголовке соединения в виде высокотекучего бледно-желтого масла.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 9.22 (8, 2Н), 3.61 (8, 3Н), 3.43 (8, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.03 мин, МС (Е8I-положит.): т/х=235.9 (М+Н)+.
N-Метокси-N-метил-2-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид (54.9 г, 218.9 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (550 мл) и охлаждали до 0°С в ледяной бане. По каплям добавляли бромид метилмагния (1.4 М в смеси толуол/ТГФ, 188 мл, 262.7 ммоль) в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали в те чение еще 10 мин при 0°С, медленно гасили 1 М раствором НС1 (260 мл) и перемешивали в течение еще 30 мин перед тем, как экстрагировали этилацетатом (300 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (над Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желтого твердого вещества. ЖХМС и 'Н ЯМР показывали присутствие ~20 мол.% негидролизованного промежуточного соединения, поэтому твердое вещество перемешивали в смеси 2 М раствора НС1 (200 мл) и ДХМ (200 мл) в течение 20 мин.
Слои разделяли и водный слой экстрагировали дополнительным ДХМ (2x100 мл). Объединенную органику сушили (над Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 33.57 г (выход 80%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 9.36 (8, 2Н), 2.72 (8, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=0.99 мин, МС (Е8I-положит.): т/х=191.0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение ил]этил}пропан-2-сульфинамид
V: (8)-2-метил-И-{(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-
К перемешиваемому раствору 1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил] этанона (20.65 г, 107.5 ммоль) и этилата титанаДУ) (69.4 мл, 215.1 ммоль) в ЕеО (1 л) добавляли (8)-2-трет-бутилсульфинамид (14.3 г, 118.3 ммоль) и полученный раствор перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и по каплям добавляли Ь-селектрид
- 186 032312 (118.3 мл, 1 М р-р в ТГФ), поддерживая внутреннюю температуру ниже -70°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение еще 2 ч, после чего ЖХМС (аналитический метод А) показывала остаточное иминное промежуточное соединение. Реакционную смесь повторно обрабатывали Ь-селектридом (12 мл, 1 М р-р в ТГФ) и перемешивали в течение 1 ч. ЖХМС показывала полное превращение имина. Реакционную смесь гасили путем добавления солевого раствора (500 мл) и нагревали до КТ. Суспензию фильтровали через набивку Целита®, промывая Е1ОАс. Фильтрат промывали солевым раствором (500 мл), и водный слой повторно экстрагировали Е1ОАс (2x300 мл). Объединенную органику сушили (над Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с Е12О и полученный осадок собирали вакуум-фильтрованием с получением 18.12 г (выход 57%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 8.88 (8, 2Н), 4.75 (дб, 1=6.8, 3.1 Гц, 1Н), 3.43 (б, 1=2.5 Гц, 1Н), 1.64 (б, 1=6.8 Гц, 3Н), 1.24 (8, 9Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.14 мин, МС (Е8I-положнт.): т/х=296.0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение VI: гидрохлорид (1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этан-1амина (1:1)
ρ
К раствору (8)-2-метил-Н-[(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил]пропан-2-сульфинамида (14.37 г, 48.66 ммоль), растворенного в метаноле (140 мл), добавляли 4 М раствор НС1 в диоксане (120 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при КТ. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и добавляли диэтиловый эфир с осаждением указанного в заголовке соединения массой 10.06 г (выход 91%) в виде не совсем белого твердого вещества, которое собирали путем вакуум-фильтрования.
Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 9.28 (8, 2Н), 8.96 (8, 2Н), 4.67 (ф 1=6.9 Гц, 1Н), 1.64 (б, 1=6.9 Гц, 3Н).
Аналитическая ВЭЖХ: Колонка: СЫга1рак АЭ-Н 25 см; подвижная фаза: 90:10 гептан:этанол; скорость потока: 0.3 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм; время выполнения: 70 мин; В.у.=49.44 мин; 100% ее.
Промежуточное соединение VII: (8)-2-метил-Н-[(1К)-1-(6-метилпиридин-3-ил)этил]пропан-2сульфинамид о сн, II =.
1-(6-Метилпиридин-3-ил)этан-1-он (1.6 г, 11.8 ммоль) и (8)-трет-бутилсульфинамид (1.4 г, 11.8 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл). Добавляли этилат титана^У) (содержащий 33% Т1О2) (6.1 г, 17.8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и по каплям добавляли Ь-селектрид (1 М р-р в ТГФ, 11.8 мл, 11.8 ммоль) в течение 30 мин, поддерживая внутреннюю температуру реакционной смеси ниже -70°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и затем гасили МеОН (2 мл). Раствору давали нагреться до КТ и разбавляли водой (50 мл). Полученное твердое вещество удаляли с помощью вакуум-фильтрования, фильтрат собирали и растворитель удаляли в вакууме. Остаток вносили в солевой раствор (40 мл) и экстрагировали ТВМЕ (2x60 мл). Объединенную органику сушили (над Ыа28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде ΕοΕπί1™ (элюирование смесями 0-20% МеОН в ДХМ) с получением 1.25 г (выход 34%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 8.46 (б, 1=2.2, 1Н), 7.53 (бб, 1=8.0, 2.3, 1Н), 7.13 (б,1=8.0, 1Н), 4.57 (дб, 1=6.7, 6.7, 6.7, 3.4, 1Н), 2.55 (8, 3Н), 1.54 (б, 1=6.7, 3Н), 1.18 (8, 9Н).
Промежуточное соединение VIII: гидрохлорид (1К)-1-(6-метилпиридин-3-ил)этанамина сн3 с,н ЧАсн3
К раствору (8)-2-метил-Н-[(1К)-1-(6-метилпиридин-3-ил)этил]пропан-2-сульфинамида (1.25 г, 4.1 ммоль) в 2-пропаноле (5 мл), охлажденному до 0°С в ледяной бане, добавляли 5 М раствор НС1 в 2пропаноле (4 мл, 20 ммоль). Смеси давали нагреться до КТ и перемешивали в течение 1 ч. Наблюдали образование белого осадка. Осадок собирали с помощью фильтрования и промывали ТВМЕ с получением 616 мг (выход 78%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
- 187 032312
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-άγ 5 [м.д.] 8.98 (8, 3Н), 8.85 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 8.47 (άά, 1=8.3, 2.0 Гц, 1Н), 7.77 (ά, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.53-7.24 (т, 2Н), 4.60 (8, 1Н), 2.68 (8, 3Н), 1.58 (ά, 1=6.9 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение IX: 1-(5-метилпиразин-2-ил)этанон:
5-Метилпиразин-2-карбонитрил (25.0 г, 210 ммоль) растворяли в диэтиловом эфире (500 мл) и охлаждали до -15°С. К раствору по каплям добавляли йодид метилмагния (3 М в ТГФ, 84 мл, 241 ммоль) в течение 1 ч и внутреннюю температуру поддерживали ниже -10°С. Во время добавления реагента образовывался белесовато-оранжевый осадок. Реакционную смесь гасили, медленно выливая смесь в 1 М водн. раствор НС1 (250 мл) и измельченный лед. Смесь нагревали до КТ и подщелачивали насыщ. водн. раствором NаНСОз. Добавляли ТВМЕ (300 мл) и органический слой собирали. Водный слой экстрагировали ТВМЕ (2x300 мл) и объединенные органические слои промывали солевым раствором (300 мл), сушили (над №28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 18.4 г (выход 61%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): 5 [м.д.] 8.97 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 8.68 (8, 1Н), 2.62 (8, 3Н), 2.60 (8, 3Н).
Промежуточное соединение X: (8)-2-метил-№[(1Я)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]пропан-2сульфинамид
1-(5-Метилпиразин-2-ил)этанон (27.2 г, 200 ммоль), (8)-трет-бутилсульфинамид (24.24 г, 200 ммоль) и этилат титана(ГУ) (102 г, 300 ммоль; содержащий 33% Т1О2) нагревали в ТГФ (1000 мл) при 80°С в течение 1 ч, затем охлаждали до КТ. ТСХ (Е!ОАс/ацетон 1:1) показывала израсходование промежуточного соединения IX. Смесь охлаждали до -78°С и по каплям добавляли Ь-селектрид (1 М в ТГФ, 200 мл, 200 ммоль) в течение 60 мин, поддерживая внутреннюю температуру ниже -70°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем гасили с помощью добавления по каплям МеОН (50 мл) и нагревали до КТ. При добавлении воды (100 мл) образовывался белый осадок, который собирали с помощью фильтрования и промывали ТВМЕ (2 л). Водный слой фильтрата отделяли и промывали ТВМЕ (2x200 мл). Объединенную органику промывали солевым раствором (100 мл), сушили (над №28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью сухой флэшхроматография (силикагель, элюирование смесями 0-60% ацетона в Е!ОАс) с получением 35.8 г (выход 49%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): 5 [м.д.] 8.57 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 8.45 (8, 1Н), 5.56 (ά, 1=6.4 Гц, 1Н), 5.29 (8, 1Н), 4.56-4.44 (т, 1Н), 2.47 (8, 3Н), 1.51 (ά, 1=6.9 Гц, 3Н), 1.11 (8, 9Н), 1.08 (8, 5Н).
Промежуточное соединение XI: дигидрохлорид (1Я)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этанамина сн3
К раствору (8)-2-метил-№[(1Я)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]пропан-2-сульфинамида (35 г, 63.7 ммоль) в 2-пропаноле (200 мл) добавляли 5 М раствор НС1 в 2-пропаноле (65 мл, 325 ммоль) при 0°С. Смесь нагревали до КТ, что приводило к образованию осадка. После перемешивания в течение 1 ч осадок собирали с помощью фильтрования. Перекристаллизация из горячего ТВМЕ (200 мл) давала 19.8 г (выход 78%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) 5 [м.д.]: 8.70 (8, 4Н), 8.59 (8, 1Н), 4.57 (йя, 1=12.2, 6.1 Гц, 1Н), 2.52 (8, 3Н), 1.53 (ά, 1=6.8 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение XII: 6-метилпиридазин-3-карбонитрил
Раствор 3-хлор-6-метилпиридазина (50 г, 389 ммоль) в ОМА (1250 мл) дегазировали в атмосфере азота в течение 10 мин, затем добавляли цианид цинка (II) (27.4 г, 233 ммоль), цинковую пыль (1017 мг, 15.6 ммоль) и Рά(άρρί)С12.ΑXΜ (12.7 г, 15.6 ммоль). Смесь нагревали при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли ДХМ (1 л) и фильтровали через целит®, промывая дополнительным ДХМ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью
- 188 032312 сухой флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование ТВМЕ) с получением 34.9 г (выход 75%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
!Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 7.72 (б, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.48 (б, 1=8.6 Гц, 1Н), 2.85 (8, 3Н). Промежуточное соединение XIII: 1-(6-метилпиридазин-3-ил)этан-1-он
О н
Раствор 6-метилпиридазин-3-карбонитрила (23.8 г, 200 ммоль) в ТВМЕ (1.2 л) перемешивали в атмосфере азота и охлаждали до -15°С. Добавляли йодид метилмагния (3 М в Е12О, 80 мл, 240 ммоль) в течение ~20 мин, поддерживая внутреннюю температуру ниже -15°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1.5 ч, затем гасили путем добавления 2 М раствора НС1 (120 мл). Смесь нагревали до КТ, органический слой собирали, сушили (над Ыа28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества. Водный слой подщелачивали до рН 8-9 с помощью ЫаНСОз, экстрагировали ДХМ (4x200 мл) и объединенную органику сушили (над Ыа28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Две партии объединяли с получением 26.2 г (выход 67%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
!Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 8.02 (б, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.46 (б, 1=8.6 Гц, 1Н), 2.87 (8, 3Н), 2.81 (8, 3Н).
Промежуточное соединение XIV: (8)-2-метил-Ы-[(1Я)-1-[6-метилпиридазин-3-ил)этил] пропан-2сульфинамид
СН3
К перемешиваемому раствору 1-(6-метилпиридазин-3-ил)этан-1-она (26.2 г, сырой, скорректированная на чистоту масса 19.90 г, 146.2 ммоль) и этилата титана(Ш) (61.3 мл, 292.3 ммоль) в сухом ТГФ (600 мл) добавляли (8)-2-трет-бутилсульфинамид (17.71 г, 146.2 ммоль) и полученный раствор перемешивали при 80°С в течение 60 мин. Раствор охлаждали до -70°С и по каплям добавляли Ь-селектрид (1 М в ТГФ, 146.2 мл, 142 ммоль), поддерживая при этом внутреннюю температуру ниже -72°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, гасили путем медленного добавления метанола (30 мл) и давали нагреться до комнатной температуры. Добавляли этилацетат (800 мл) и воду (800 мл), что приводило к выпадению осадка. Твердое вещество собирали с помощью фильтрования, промывали этилацетатом (3x400 мл). Каждый из 3 х ~400 мл Е1ОАс фильтратов использовали для обратного экстрагирования водного слоя. Объединенную органику сушили (над Ыа28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество частично очищали с помощью сухой флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование Е1ОАс с последующим элюированием ацетоном). Повторная очистка с помощью сухой флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование 50% ацетоном в Е1ОАс) давала 21.4 г (выход 44%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого вязкого масла.
!Н ЯМР (250 МГц, хлороформ-б): δ 7.40 [м.д.] (б, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.30 (б, 1=8.6 Гц, 1Н), 4.84 (р, 1=6.7 Гц, 1Н), 3.97 (б, 1=6.1 Гц, 1Н), 3.71 (8, 1.3Н), 2.70 (8, 3Н), 1.68 (б, 1=6.8 Гц, 3Н), 1.22 (8, 6Н), 1.20 (8, 9Н).
Промежуточное соединение XV: гидрохлорид (1К)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этан-1-амина сн3
Н21Г
С1Н (8)-2-метил-Ы-[(1К.)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил]пропан-2-сульфинамид (21.3 г, 88.3 ммоль) растворяли в метаноле (400 мл) и охлаждали до 0°С перед тем, как медленно добавляли 12 М раствор
НС1 в воде (73.6 мл, 883 ммоль). Реакционную смесь, перед тем, как упаривали под вакуумом, перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Остаток дважды подвергали азеотропной перегонке с изопропанолом (100 мл) и растирали с горячим изопропанолом (100 мл). После охлаждения до КТ, оса док собирали с помощью фильтрования и сушили под вакуумом с получением 11.8 г (выход 55%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 8.90 (8, 3Н), 8.02 (б, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.87 (б, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.587.14 (т, 2Н), 4.71 (б1, 1=12.4, 6.1 Гц, 1Н), 2.71 (8, 3Н), 1.58 (б, 1=6.9 Гц, 3Н).
Аналитическая ВЭЖХ: Колонка: СЫга1рак ΆΌ-Н 25 см; Подвижная фаза: 90:10 Гептан:Этанол + 1% ЭЕА; Скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм; Время выполнения: 60 мин; В.у.=28.64 мин; 100% ее.
Промежуточное соединение XVI: 1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этанон
- 189 032312
К дегазированному раствору 3-хлор-6-(трифторметил)пиридазина (17.26 г, 94.6 ммоль) и трибутил(1-этоксиэтенил)олова (38.3 мл, 113.5 ммоль) в ДМФА (400 мл) под Ν2 добавляли РйС12(РРР3)2 (0.66 г,
0.95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (800 мл) и обрабатывали водным раствором КР (27 г КР в 800 мл воды). Реакционную смесь, перед тем, как фильтровали через целит®, энергично перемешивали в течение 1 ч. Фильтрат промывали насыщенным раствором NаНСО3 (400 мл) и солевым раствором (400 мл). Водную фазу повторно экстрагировали ЕЮАс (500 мл) и объединенную органику сушили (над Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество суспендировали в ТГФ (400 мл) и добавляли 2 М раствор НС1 (400 мл). Раствор перемешивали в течение ночи при КТ перед тем, как концентрировали для удаления ТГФ и экстрагировали ДХМ (3x500 мл). Объединенную органику сушили (над Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью сухой флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование ДХМ) с получением 11.2 г (выход 61%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ [м.д.] 8.32 (й, 1=8.7 Гц, 1Н), 8.00 (й, 1=8.7 Гц, 1Н), 2.95 (8, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.01 мин, МС (Е81-положит.): ιη/ζ=190.9 (М+Н)+.
Промежуточное соединение XVII: (8)-2-метил-Ы-[(1К)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3ил] этил] пропан-2-сульфинамид
К перемешиваемому раствору 1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этанона (1.27 г, 6.68 ммоль) и этилата титана(ГУ) (2.80 мл, 13.36 ммоль) в сухом ТГФ (27.5 мл) добавляли (8)-2-трет-бутилсульфинамид (0.81 г, 6.68 ммоль) и полученный раствор перемешивали при 80°С в течение 60 мин. Реакционную смесь охлаждали до ниже -70°С и по каплям добавляли Ь-селектрид (1 М, 6.7 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже -68°С. После того, как добавление было завершено, реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение еще 60 мин перед тем, как гасили с помощью добавления по каплям метанола (1.4 мл) с последующим добавлением ЕЮАс (40 мл) и воды (40 мл). Органический слой собирали путем декантации и твердый остаток перемешивали с ЕЮАс (30 мл). Органический слой собирали путем декантации и процесс повторяли три раза. Объединенную органику сушили (над №28О4), фильтровали, разбавляли гептаном (20 мл) и упаривали на силикагеле (5 г). Вещество очищали с помощью сухой флэш-хроматографии (элюирование ТВМЕ, с последующим элюированием ЕЮАс, затем ацетоном) с получением 1.09 г (выход 51%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого по рошка.
'|| ЯМР (500 МГц, СПСР) δ [м.д.]=7.81 (й, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.75 (й, 1=8.7 Гц, 1Н), 5.01 (р, 1=6.7 Гц,
1Н), 3.93 (й, 1=5.8 Гц, 1Н), 1.75 (й, 1=6.9 Гц, 3Н), 1.23 (8, 9Н).
Промежуточное ил]этанамина (1:1) соединение ХУГГГ: гидрохлорид (1К)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-
К раствору (8)-2-метил-Ы-[(1К)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил]пропан-2-сульфинамида (998 мг, 3.38 ммоль) в метаноле (12 мл) при 0°С добавляли концентрированную НС1 (12 М, 2.8 мл, 883 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и подвергали азеотропной перегонке с изопропанолом (2x30 мл). Остаток растирали с сухим ацетоном и осадок собирали вакуум-фильтрованием. Маточную жидкость концентрировали и остаток растирали с ЕЮАс. Осадок собирали с помощью вакуум-фильтрования и партии объединяли с получением 738 мг (выход 89%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка.
'|| ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ [м.д.]=8.95 (8, 3Н), 8.42 (й, 1=8.8 Гц, 1Н), 8.27 (й, 1=8.8 Гц, 1Н), 4.88 (д, 1=6.8 Гц, 1Н), 1.63 (й, 1=6.9 Гц, 3Н).
- 190 032312
Промежуточное соединение XIX: трет-бутил [(2В)-1-(2-ацетилгидразинил)-1-оксопропан-2ил] карбамат
о
N-Βос-^-аланин (1 г, 5.29 ммоль) растворяли в ДХМ (15 мл). Одной порцией добавляли ЕЕЭО (1.3 г, 5.29 ммоль) с последующим добавлением гидразида уксусной кислоты (0.47 г, 6.34 ммоль) и раствор перемешивали в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на ΒίοΙη^ [8о1ега (элюирование смесями 20-100% ацетона в гептане на 25 г предварительно заправленной колонке КР-8Ю2) с получением 917.7 мг (выход 71%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ [м.д.] 8.95 (8, 1Н), 8.29 (8, 1Н), 5.06 (ά, 1=7.2 Гц, 1Н), 4.30 (8, 1Н), 2.06 (8, 3Н), 1.45 (8, 9Н), 1.40 (ά, 1=7.2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение XX: трет-бутил [(1В)-1-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этил]карбамат
Н3С О СН3 н»сЛ 1 а з Н3(рс0рр у_сн3
Ν-Ν трет-Бутил [(2В)-1-(2-ацетилгидразинил)-1-оксопропан-2-ил]карбамат(917.7 мг, 3.74 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (50 мл) и одной порцией добавляли реагент Лавессона (1.66 г, 4.12 ммоль). Полученную суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч и давали охладиться до КТ в течение ночи. Упаренный сырой остаток частично очищали с помощью хроматографии на ΒίοΕι^ йокга™ (элюирование смесями 0-50% ЕЮАс в гептане на 25 г предварительно заправленной силикагелевой колонке ЕоЮе) с получением желтой смолы. Очистку выполняли путем растворения в ЕЮАс (20 мл) и перемешивания с обесцвечивающим углем (2x4 г) в течение 10 мин. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 876.6 мг (выход 96%) указанного в заголовке соединения в виде прозрачной смолы, которая кристаллизовалась при стоянии.
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ 5.32-5.04 (т, 2Н), 2.75 (8, 3Н), 1.65 (ά, 1=6.6 Гц, 3Н), 1.45 (8, 9Н). ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.04 мин, МС (Е8I-положит.): т/х=244.0 (М+Н)+. Промежуточное соединение XXI: гидрохлорид (1В)-1-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этанамина
К раствору трет-бутил [(1В)-1-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этил]карбамата (876.6 мг, 3.6 ммоль) в МеОН (12 мл) при 0°С добавляли 4 М раствор НС1 в диоксане (9 мл, 36.0 ммоль). После перемешивания в течение 4 ч при КТ растворитель упаривали и остаток растирали с ЕГО. Осадок собирали с помощью фильтрования и сушили в вакуумном сушильном шкафу с получением 565 мг (выход 81%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (250 МГц, ДМСО-ά^): δ 7.21 (8, 3Н), 4.77-4.63 (т, 1Н), 2.71 (8, 3Н), 1.51 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н).
Аналитическая ВЭЖХ: Колонка: УМС Ату-С (150 ммх4.6 мм, 5 мкм); Подвижная фаза: Гептан/Этанол (1:1) (ЭЕА добавляли в качестве модификатора); Скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм; Время выполнения: 10 мин; В.у.=5.13 мин; 92.1% ее.
Промежуточное соединение XXII: 2-(трифторметил)пиримидин-5-карбальдегид
Е
N-Метокси-N-метил-2-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид (1 г, 4.25 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (25 мл) под Ν2 и охлаждали до -78°С. По каплям добавляли алюмогидрид лития (1 М в ТГФ, 2.66 мл, 6.34 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (5 мл) и реакционной смеси давали нагреться до КТ. Добавляли ЕЮАс (10 мл) и 1 М раствор НС1 (10 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Водный слой собирали и экстрагировали ЕЮАс (10 мл). Объединенную органику сушили (над Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении с получением 577.2 мг (выход 77%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
'|| ЯМР (250 МГц, СОС13): δ [м.д.] 10.26 (8, 1Н), 9.35 (8, 2Н).
Промежуточное соединение XXIII: (В)-2-метил-И-{(Е)-[2-(трифторметил)пиримидин-5ил]метилиден}пропан-2-сульфинамид
- 191 032312
К раствору 2-(трифторметил)пиримидин-5-карбальдегида (0.58 г, 3.28 ммоль) в ОСЕ (10 мл) добавляли (Я)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамид (0.44 г, 3.60 ммоль) и сульфат меди(11) (1.05 г, 6.55 ммоль). Смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через целит®, промывая ДХМ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 697.8 мг (выход 76%) указанного в заголовке соединения в виде коричневой смолы.
'Н ЯМР (250 МГц, С1)С1;): δ 9.30 (8, 2Н), 8.73 (8, 1Н), 1.30 (8, 9Н).
Промежуточное соединение ил]пропил}пропан-2-сульфинамид
ХХ1У: (Я) -2 -метил-И-{(1Я)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-
К раствору (Я)-2-метил-Н-{(Е)-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]метилиден}пропан-2сульфинамида (697.8 мг, 2.5 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -70°С добавляли бромид этилмагния (1 М в ТГФ, 2.75 мл, 2.75 ммоль). Смесь перемешивали при -70°С в течение 15 мин. Смесь гасили насыщенным раствором ΝΉ4’1 и реакционной смеси давали нагреться до КТ. Раствор экстрагировали Е1ОАс (3x10 мл) и объединенную органику сушили (над Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде 18о1ега™ (основной силикагель, элюирование смесями 0-60% Е1ОАс в гептанах) с получением 445.2 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы.
ЯМР (500 МГц, СОСЕ): δ [м.д.] 8.87 (8, 2Н), 4.42 (ф 1=6.2 Гц, 1Н), 3.52 (ά, 1=5.4 Гц, 1Н), 2.12 (11, 1=14.0, 7.3 Гц, 1Н), 1.89 (άρ, 1=14.7, 7.4 Гц, 1Н), 1.24 (8, 10Н), 0.93 (1, 1=7.4 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.19 мин, МС (Е81-положит.): ιη/ζ=310 (М+Н)+.
Промежуточное соединение ХХУ: гидрохлорид (1Я)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пропан1-амина ^СН3
К раствору (Я)-2-метил-Н-{(1Я)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пропил}пропан-2сульфинамида (445.2 мг, 1.31 ммоль) в диэтиловом эфире (5 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (2 М в Е12О), 3.3 мл, 6.6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Осадок собирали с помощью фильтрования и сушили в вакуумном сушильном шкафу с получением 283.0 мг (выход 89%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
ЯМР (250 МГц, ДМСО): δ [м.д.] 9.26 (8, 2Н), 8.81 (8, 3Н), 4.45 (άά, 1=8.5, 6.4 Гц, 1Н), 2.19-1.89 (т, 2Н), 0.85 (1, 1=7.4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение ХХУ1: (Я)-2-метил-И-{(18)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5ил]этил}пропан-2-сульфинамид
Е
К перемешиваемому раствору 1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил] этанона (331 мг, 1.74 ммоль) и этилата титана(1У) (0.73 мл, 3.5 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли (Я)-2-трет-бутилсульфинамид (211 мг, 1.74 ммоль) и полученный раствор перемешивали при 80°С в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и по каплям добавляли Ь-селектрид (1.74 мл, 1 М раствор в ТГФ), поддерживая внутреннюю температуру ниже -70°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение еще 30 мин. Реакционную смесь гасили путем добавления МеОН (1 мл) и нагревали до КТ. Добавляли воду (50 мл), затем Е1ОАс (100 мл) и смесь фильтровали через стекловолоконную фильтровальную бумагу, промывая Е1ОАс (2x50 мл). Фильтрат отделяли и водный слой экстрагировали Е1ОАс (2x50 мл). Объединенную органику
- 192 032312 объединяли, сушили (над №28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде 18о1ега™ (силикагель, элюирование смесями 010% МеОН в Е1ОАс) с последующим растиранием с ТВМЕ с получением 170 мг (выход 28%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка.
'|| ЯМР (500 МГц, СБС13) δ [м.д.]=8.88 (8, 2Н), 4.75 (ςά, 1=6.8, 3.6 Гц, 1Н), 3.48-3.38 (т, 1Н), 1.681.62 (т, 3Н), 1.24 (8, 9Н).
Промежуточное соединение XXVII: гидрохлорид (18)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5ил] этанамина (1:1)
р (В)-2-Метил-№[(18)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил]пропан-2-сульфинамид (0.17 г, 0.58 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и охлаждали до 0°С. По каплям добавляли концентрированный водный раствор НС1 (0.55 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч перед тем, как концентрировали в вакууме. Полученное желтое масло подвергали действию ультразвука с обработкой диэтиловым эфиром с получением белого твердого вещества, которое собирали с помощью фильтрования с получением 0.107 г (выход 82%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (250 МГц, ДМСО-66) δ [м.д.]=9.25 (8, 2Н), 8.79 (8, 3Н), 4.67 (ф 1=6.9 Гц, 1Н), 1.63 (ά, 1=6.9 Гц, 3Н).
Аналитическая ВЭЖХ: Колонка: СЫга1рак АБ-Н 25 см; Подвижная фаза: 90:10 Гептан: Этанол; Скорость потока: 0.3 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм; Время выполнения: 70 мин; В.у.=37.79 мин; 100% ее.
Промежуточное соединение XXVIII: (1В)-1-(2-метилпиримидин-5-ил)этанамин <?н3
Промежуточное соединение XXVIII синтезировали, следуя описанию в АО 2008/130481.
Промежуточное соединение XXXIX: 2-(трифторметил)пиримидин-5-карбонитрил
р
Промежуточное соединение II (1 г, 5.2 ммоль), хлорид аммония (0.56, 10.4 ммоль) и триэтиламин (1.45 мл, 10.4 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане. Добавляли Т3Р (50% в Е1ОАс, 7.3 мл, 12.5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 24 ч. Реакционную смесь повторно обрабатывали Т3Р (50% в Е1ОАс, 3.65 мл, 6.25 ммоль) и нагревали в течение еще 6 ч. Реакционную смесь повторно обрабатывали хлоридом аммония (0.56, 10.4 ммоль) и триэтиламином (1.45 мл, 10.4 ммоль) и перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали Е1ОАс (3x20 мл). Объединенную органику сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде Покга™ (силикагель, элюирование смесями гептан-Е1ОАс, от 1:0 до 1:1) с получением 642 мг (выход 71%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (250 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 9.19 (8, 2Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=0.96 мин.
Промежуточное соединение УБ: гидрохлорид 1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]метанамина
К раствору промежуточного соединения XXXIX (500 мг, 2.9 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли 6 М хлористоводородную кислоту (1 мл) и Ρά/С (10 мас.%, 50 мг, 10 мас.%) и полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3 ч. Катализатор удаляли путем фильтрования при пониженном давлении и твердые вещества промывали МеОН. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток растирали с Е12О с получением 381.3 мг (выход 50%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка.
'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО): δ [м.д.] 9.22 (8, 2Н), 8.71 (8, 3Н), 4.22 (8, 2Н), содержит 19 мас.% ΝΉ4α.
- 193 032312
Промежуточное соединение X^I: 1-[6-(трифторметил)-3-пиридил]этанон о
Р
5-Бром-2-(трифторметил)пиридин (10.0 г, 44.3 ммоль), воду (40 мл), ДМФА (120 мл), карбонат калия (12.2 г, 88.5 ммоль), дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (621 мг, 2 мол.%) и трибутил(1этоксиэтенил)олово (19.2 г, 53.1 ммоль) перемешивали и нагревали до 110°С в атмосфере азота в течение 1.5 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли диэтиловым эфиром (120 мл) и добавляли КР (12.8 г в 50 мл воды). Полученную реакционную смесь, перед тем, как фильтровали через целит®, энергично перемешивали в течение 1 ч. Органический слой затем промывали насыщенным водным раствором NаНСОз с последующим промыванием солевым раствором, и затем сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток вносили в ТГФ (200 мл) и 2 М раствор НС1 (60 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 мин. Органику удаляли при пониженном давлении и водный слой экстрагировали ДХМ (3x50 мл). Органические слои объединяли, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю!аде кокга™ (силикагель, элюирование смесями гептан-Е!ОАс, от 1:0 до 10:1) с получением 4.90 г (выход 56%) указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества.
Ή ЯМР (250 МГц, хлороформ-ά): 5 [м.д.] 9.25 (ά, 1=1.3 Гц, 1Н), 8.41 (άά, 1=8.2, 1.6 Гц, 1Н), 7.82 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 2.70 (8, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.15 мин, МС (ЕМ-положит.): т/х=190.0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение X^II: 2-метил-№[(1Я)-1-[6-(трифторметил)-3-пиридил]этил]пропан-2сульфинамид
О СН3 II =
Е
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения X^I (5.44 г, 28.8 ммоль) и этилата титанаПУ) (18.6 мл, 57.5 ммоль) в диэтиловом эфире (120 мл) добавляли (8)-2-трет-бутилсульфинамид (3.85 г, 31.6 ммоль) и полученный раствор перемешивали при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем до -78°С и по каплям добавляли три-втор-бутилборогидрид лития (1 М в ТГФ, 34.5 мл, 34.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили путем добавления солевого раствора (20 мл) и давали нагреться до комнатной температуры перед тем, как фильтровали через набивку Целита® (промывая этилацетатом). Фильтрат промывали солевым раствором (40 мл) и водный слой один раз экстрагировали этилацетатом (40 мл). Органические слои объединяли, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с Е!2О, и твердые вещества собирали вакуум-фильтрованием с получением 5.15 г (выход 61%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): 5 [м.д.] 8.71 (ά, 1=1.6, 1Н), 7.83 (άά, 1=8.1, 2.0, 1Н), 7.66 (ά, 1=8.1, 1Н), 4.70 (ςά, 1=6.7, 2.6, 1Н), 3.44-3.39 (т, 1Н), 1.58 (ά, 1=6.8, 3Н), 1.21 (8, 9Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.13 мин, МС (ЕМ-положит.): т/х=295.05 (М+Н)+.
Промежуточное соединение X^III: гидрохлорид (1Я)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этанамина
ρ
К раствору промежуточного соединения X^II (5.15 г, 17.5 ммоль) в 2-пропаноле (20 мл), охлажденному до 0°С в ледяной бане, добавляли конц. НС1 (5 мл, 60 ммоль). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и спустя 20 мин добавляли метанол (5 мл) для повышения растворимости. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растирали с диэтиловым эфиром и собирали вакуум-фильтрованием с получением 3.28 г (выход 83%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): 5 [м.д.] 8.68 (8, 1Н), 7.79 (άά, 1=8.1, 2.1, 1Н), 7.64 (ά, 1=8.1, 1Н), 4.88 (8, 2Н), 1.48 (ά, 1=6.7, 3Н), 1.41 (8, 9Н).
Промежуточное соединение X^IV: трет-бутил {(1Я)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3ил] этил } карбамат
- 194 032312
К раствору промежуточного соединения ХЬШ в ДХМ (40 мл) добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (2.91 г, 13.3 ммоль) и триэтиламин (5.1 мл, 36.4 ммоль). Реакционную смесь, перед тем, как промывали насыщ. раствором ΝΉ4α (40 мл), перемешивали при КТ в течение 4 ч. Водную фазу повторно экстрагировали ДХМ (2x40 мл), и объединенную органику сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3.7 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 8.68 (8, 1Н), 7.79 (бб, 1=8.1, 2.1, 1Н), 7.64 (б, 1=8.1, 1Н), 4.88 (8, 2Н), 1.48 (б, 1=6.7, 3Н), 1.41 (8, 9Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.37 мин, МС (ЕМ-положпг.): т/х=290.95 (М+Н)+.
Промежуточное соединение ХРАП: этил (5-бромпиримидин-2-ил)(дифтор)ацетат
Р Р
К смеси цинкового порошка (9.6 г, 147.4 ммоль) в триглиме (100 мл) добавляли ТМ8Вг (1.9 мл, 14.4 ммоль) под Ν2 и реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 90 мин. Реакционную смесь охлаждали до КТ, по каплям добавляли этил бром(дифтор)ацетат (15.3 мл, 119.3 ммоль), и смесь перемешивали в течение 30 мин перед тем, как охлаждали до ~10°С. По каплям добавляли 5-бром-2-йодпиримидин (10 г, 35.1 ммоль) в ОМА (100 мл), затем реакционной смеси давали нагреться до КТ. Порциями в течение 40 мин добавляли бромид меди4) (21.1 г, 147.4 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при КТ в течение еще 1 ч. Реакционную смесь медленно выливали в охлажденную смесь 10% №С1 (100 мл), 5 М раствора НС1 (100 мл) и толуола (200 мл), и перемешивали в течение 30 мин. Смесь фильтровали, и органический слой отделяли и сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде ΕοΕπί™ (силикагель, элюирование смесями гептан-Е1ОАс, от 1:0 до 7:3) с получением 10.34 г (выход 82%, чистота 78%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 8.92 (8, 2Н), 4.41 (дб, 1=7.1, 3.4 Гц, 2Н), 1.34 (1, 1=7.1 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.10 мин, МС (ЕМ-положпг.): т/х=280.9/282.9 (М+Н)+.
Промежуточное соединение ХРАМ: этил (5-ацетилпиримидин-2-ил)(дифтор)ацетат
Г Р
К дегазированному раствору промежуточного соединения ХРАП (4.5 г, 12.5 ммоль) и трибутил(1этоксиэтенил)олова (5.06 мл, 15.0 ммоль) в сухом ДМФА (45 мл) под Ν2 добавляли РбС12(РРР3)2 (88 мг, 0.13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли эфиром (90 мл) и обрабатывали водным раствором КР (7.26 мг КР в 90 мл воды). Смесь, перед тем, как фильтровали через стекловолоконную фильтровальную бумагу, энергично перемешивали в течение 1 ч. Фильтрат промывали насыщенным раствором NаНСО3 с последующим промыванием солевым раствором. Водный слой экстрагировали Е1ОАс. Объединенную органику сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество суспендировали в ТГФ (90 мл) и добавляли 1 М раствор НС1 (90 мл). Раствор перемешивали в течение 2 ч при КТ перед тем, как концентрировали для удаления ТГФ, и затем экстрагировали ДХМ (3x90 мл). Объединенную органику сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде Εο^πί™ (силикагель, элюирование смесями гептан-Е1ОАс, от 3:2 до 1:1) с получением 1.37 г (выход 45%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 9.32 (8, 2Н), 4.41 (ф 1=7.1 Гц, 2Н), 2.70 (8, 3Н), 1.35 (1, 1=7.1 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.01 мин, МС (ЕМ-положпг.): т/х=244.95 (М+Н)+.
Промежуточное соединение ХЫХ: 1-[2-(дифторметил)пиримидин-5-ил]этанон
- 195 032312
Смесь промежуточного соединения УКУШ (1.05 г, 4.3 ммоль), КР (1.25 г, 21.5 ммоль) и воды (387.3 мкл, 21.5 ммоль) в ДМФА (20 мл) перемешивали при 170°С под Ν2 в течение 3 ч, затем охлаждали до КТ. Добавляли насыщенный раствор ЫаНСО3 (20 мл) и смесь экстрагировали Е12О (3x40 мл). Объединенную органику сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на В1о1аде Еокга™ (силикагель, элюирование смесями гептанЕ1ОАс, 3:2) с получением 493 мг (выход 67%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при стоянии.
'Н ЯМР (250 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 9.33 (8, 2Н), 6.71 (1, 1=54.2 Гц, 1Н), 2.70 (8, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=0.69 мин, МС (Е8I-положит.): т/х=172.90 (М+Н)+.
Промежуточное соединение Ь: (8)-Ы-[(1К)-1-[2-(дифторметил)пиримидин-5-ил]этил]-2метилпропан-2-сульфинамид
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения ΕΜΕ (492 мг, 2.86 ммоль) и этилата титана(ГУ) (1.84 мл, 3.14 ммоль) в Е12О (20 мл) добавляли (8)-2-трет-бутилсульфинамид (381 мг, 3.14 ммоль) и полученный раствор перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до КТ и затем до -78°С и по каплям добавляли Ьселектрид (3.7 мл, 1 М р-р в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение еще 45 мин, и затем реакционную смесь гасили путем добавления солевого раствора (5 мл) перед тем, как давали нагреться до КТ. Суспензию фильтровали через набивку Целита®, промывая Е1ОАс. Фильтрат промывали солевым раствором (10 мл), и водный слой повторно экстрагировали Е1ОАс (2x10 мл). Объединенную органику сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением 365.1 мг (выход 45%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (250 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 8.84 (8, 2Н), 6.67 (1, 1=54.5 Гц, 1Н), 4.72 фб, 1=6.7, 3.1 Гц, 1Н), 3.41 (б, 1=2.6 Гц, 1Н), 1.63 (б, 1=6.8 Гц, 3Н), 1.23 (8, 9Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=0.90 мин, МС (Е8I-положит.): т/х=277.95 (М+Н)+.
Промежуточное соединение Ы: гидрохлорид (1К)-1-[2-(дифторметил)пиримидин-5-ил]этанамина сн3
Е
Промежуточное соединение Ь (982 мг, 3.54 ммоль) перемешивали в 1 М растворе НС1 в эфире (35 мл) в течение 4 ч с образование белого осадка. Вещество собирали с помощью фильтрования и сушили в вакуумном сушильном шкафу с получением 780 мг (выход 90%) указанного в заголовке соединения в виде желтого стеклоподобного вещества.
'|| ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 9.17 (8, 2Н), 8.87 (8, 2Н), 7.01 (1, 1=53.9 Гц, 1Н), 4.68-4.55 (т, 1Н), 1.62 (б, 1=6.9 Гц, 3Н).
К дегазированному раствору 5-бром-2-(дифторметил)пиридина (1 г, 4.81 ммоль) и трибутил(1этоксиэтенил)олова (1.95 мл, 5.77 ммоль) в ДМФА (20 мл) под Ν2 добавляли РбС12(РРР3)2 (34 мг, 0.05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2.5 ч. Реакционную смесь разбавляли эфиром (40 мл) и обрабатывали водным раствором КР (1.4 г КР в 40 мл воды). Смесь, перед тем, как фильтровали через целит®, энергично перемешивали в течение 1 ч. Фильтрат разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество суспендировали в
- 196 032312
ТГФ (20 мл) и добавляли 2 М раствор НС1 (20 мл). Раствор энергично перемешивали в течение 15 мин при КТ перед тем, как концентрировали для удаления ТГФ, затем экстрагировали ДХМ (3x50 мл). Объединенную органику сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.
Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде 18о1ега™ (силикагель, элюирование смесями гептан-ЕЮАс, от 1:0 до 4:1) с получением 730 мг (выход 87%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
'|| ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): δ [м.д.] 9.20 (й, 1=1.6 Гц, 1Н), 8.47 (йй, 1=8.1, 2.1 Гц, 1Н), 7.86 (й,
1=8.1 Гц, 1Н), 7.05 (ΐ, 1=54.6 Гц, 1Н), 2.67 (8, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=0.94 мин, МС (Е8Г-положит.): ιη/ζ=171.9 (М+Н)+.
Промежуточное соединение метилпропан-2-сульфинамид
ЬШ: (8)-Ы-[(1К)-1-[6-(дифторметил)пиридин-3-ил]этил]-2-
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения ЬП (725 мг, 4.19 ммоль) и этилата титана(ГУ) (2.73 мл, 8.47 ммоль) в диэтиловом эфире (40 мл) добавляли (8)-2-трет-бутилсульфинамид (565 мг, 8.47 ммоль) и полученный раствор перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 20 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до КТ, затем дополнительно охлаждали до -78°С и по каплям добавляли Ь-селектрид (4.66 мл, 1 М р-р в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение еще 1 ч и затем гасили путем добавления солевого раствора (25 мл) перед тем, как давали нагреться до КТ. Суспензию фильтровали через набивку Целита®, промывая этилацетатом. Фильтрат промывали солевым раствором (20 мл), и водный слой повторно экстрагировали ЕЮАс (30 мл). Объединенную органику сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое желтое твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром с получением 525 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): δ [м.д.] 8.67 (й, 1=1.7 Гц, 1Н), 7.96 (йй, 1=8.1, 2.0 Гц, 1Н), 7.67 (й, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.93 (ΐ, 1=55.0 Гц, 1Н), 5.58 (й, 1=5.6 Гц, 1Н), 4.56 (т, 1Н), 1.51 (й, 1=6.8 Гц, 3Н), 1.11 (8, 9Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=0.99 мин, МС (Е8Г-положит.): ιη/ζ=276.95 (М+Н)+.
Промежуточное соединение ЬГУ: гидрохлорид (1К)-1-[6-(дифторметил)пиридин-3-ил]этанамина
р
К раствору промежуточного соединения ЬШ (517 мг, 2.23 ммоль) в метаноле (2 мл), охлажденному до 0°С в ледяной бане, добавляли 5 М раствор НС1 в 2-пропаноле (1.87 мл, 9.35 ммоль). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением 450 мг (выход 97%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): δ [м.д.] 8.84-8.79 (т, 1Н), 8.65 (8, 3Н), 8.18 (й, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.79 (й, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.98 (ΐ, 1=54.8 Гц, 1Н), 4.57 (т, 1Н), 1.57 (й, 1=6.9 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение ЬУ: метил (2К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноат
К раствору гидрохлорида сложного метилового эфира Ό-аланина (5 г, 35.8 ммоль) и гидрокарбоната натрия (9.0 г, 107 ммоль) в воде (100 мл) добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (11.7 г, 53.7 ммоль) и полученный раствор перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали ДХМ (3x100 мл) и объединенную органику сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. ЯМР сырого продукта показывала большое количество непрореагировавшего ди-третбутил дикарбоната, поэтому вещество вносили в ДХМ (50 мл) и обрабатывали Ν,Νдиметилэтилендиамином (5 мл), и перемешивали в течение 30 мин. Раствор промывали 1 М раствором НС1 (50 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5.35 г (выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-й) δ 5.04 (8, 1Н), 4.31 (т, 1Н), 3.73 (8, 3Н), 1.44 (8, 9Н), 1.37 (й, 1=7.2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение ЬУГ: трет-бутил [(2К)-1-гидразино-1-оксопропан-2-ил]карбамат
- 197 032312
К раствору промежуточного соединения ЬУ (5.35 г, 26.3 ммоль) в этаноле (140 мл) добавляли гидразингидрат (19.8 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растирали с гептаном. Полученный осадок собирали с помощью фильтрования и сушили в вакуумном сушильном шкафу с получением 5.00 г (выход 93%) указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического порошка.
Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО): δ [м.д.] 8.96 (8, 1Н), 6.81 (б, 6=7.7 Гц, 1Н), 4.17 (8, 2Н), 4.03-3.81 (т, 1Н), 1.36 (8, 9Н), 1.14 (б, 1=7.1 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение ЬУН: трет-бутил {(2В)-1-оксо-1-[2-(трифторацетил)гидразино]пропан2-ил}карбамат
К раствору промежуточного соединения ЬУТ (3.96 г, 19.5 ммоль) и ЭРЕЛ (4.07 мл, 23.4 ммоль) в МеСN (100 мл) при -45°С под Ν2 добавляли трифторуксусный ангидрид (3.03 мл, 21.4 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до КТ и дополнительно перемешивали в течение 30 мин. Растворитель удаляли путем упаривания и остаток распределяли между Н2О (25 мл) и Е1ОАс (25 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу повторно экстрагировали Е1ОАс (25 мл). Объединенные органические фазы промывали Н2О (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над Мд§О4 и упаривали, и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, элюирование смесями гептан-Е1ОАс, 3:2) с получением 4.30 г (выход 69%) указанного в заголовке соединения в виде белой твердой пены.
Ή ЯМР (250 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 9.16 (8, 1Н), 8.89 (8, 1Н), 4.93 (8, 1Н), 4.39-4.22 (т, 1Н), 1.46 (8, 9Н), 1.42 (б, 1=7.1 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=0.90 мин, МС (ЕМ-положит.): ιη/ζ=321.95 (М+Νη)'.
Промежуточное соединение ЬУШ: трет-бутил {(1В)-1-[5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2ил] этил } карбамат
Промежуточное соединение ЬУП (1.25 г, 4.18 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (50 мл) и одной порцией добавляли реагент Лавессона (1.86 г, 4.6 ммоль).
Полученную суспензию затем нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на Бю^-ще Еокга™ (элюирование смесями 10-25% Е1ОАс в гептане на предварительно заправленной колонке КР-81О2). Содержащие продукт фракции объединяли и обесцвечивали ~5 г активированного угля (перемешивая в течение 1 ч). Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 0.63 г (выход 51%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Ή ЯМР (250 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 5.30-5.21 (т, 1Н), 5.17 (8, 1Н), 1.74 (б, 1=6.9 Гц, 3Н), 1.46 (8, 9Н).
ЖХМС (аналитический метод А) В.у.=1.18 мин, МС (ЕМ-положит.): т/г=241.85 (М+Н)+.
Промежуточное соединение ЫХ: гидрохлорид (1В)-1-[5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2ил]этанамина
Н3С Е
С1Н Ν-Ν
Промежуточное соединение ЬУШ (571 мг, 1.92 ммоль) перемешивали в 4 М хлористоводородной кислоте в 1,4-диоксане (4.5 мл, 16 ммоль) в течение 2 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток растирали с Е12О с получением 384 мг (выход 86%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 9.03 (8, 3Н), 5.20 (φ 1=6.8 Гц, 1Н), 1.71 (б, 1=6.8 Гц, 3Н).
Пример 1: 3-(циклопропилметокси)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-№{(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5 -ил] этил } бензамид
- 198 032312
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 5А (46 мг, 0.16 ммоль), промежуточного соединения VI (40.1 мг, 0.176 ммоль), БРЕА (0.111 мл, 0.64 ммоль) и БМАР (3.9 мг, 0.032 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли НАТИ (73.0 мг, 0.192 ммоль) при КТ. После перемешивания в течение 2 ч при КТ, реакционную смесь промывали водой (3 мл) и водный слой повторно экстрагировали ДХМ (2x3 мл). Объединенную органику сушили (над Мд§О4) и упаривали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью кристаллизации из ацетонитрила с получением 43.4 мг (выход 59%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.93 (8, 2Н), 7.84 (8, 1Н), 7.55-7.53 (т, 1Н), 7.53-7.51 (т, 1Н), 7.42-7.35 (т, 1Н), 6.62 (ά, 1=6.6 Гц, 1Н), 5.36 (р, 1=7.1 Гц, 1Н), 3.91 (ά, 1=7.0 Гц, 2Н), 2.53 (8, 3Н), 1.71 (ά, 1=7.2 Гц, 3Н), 1.36-1.22 (т, 1Н), 0.71-0.63 (т, 2Н), 0.37 (ф 1=4.9 Гц, 2Н).
Аналитическая ЖХ-МС (аналитический метод Б) 99% @ В.у.=4.57, МН+=463.
Пример 2: 3 -(циклопропилметокси)-№[(6-метилпиридазин-3-ил)метил]-5-(5-метил-1,3 -тиазол-2ил)бензамид
По аналогии с Примером 1, реакция 50 мг промежуточного соединения 5А с 22 мг (0.18 ммоль) 1(6-метилпиридазин-3-ил)метанамина и последующая очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) давала 38.2 мг (выход 59%) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 7.92 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.65 (т, 1=5.3 Гц, 1Н), 7.62 (άά, 1=2.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.54 (ά+8, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.47 (άά, 1=2.3, 1.5 Гц, 1Н), 7.40 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 4.95 (ά, 1=5.3 Гц, 2Н), 3.95 (ά, 1=6.9 Гц, 2Н), 2.76 (8, 3Н), 2.54 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н), 1.36-1.28 (т, 1Н), 0.72-0.66 (т, 2Н), 0.40 (Я, 1=4.7 Гц, 2Н).
Аналитическая ЖХ-МС (аналитический метод Е): 98.5% @ В.у.=2.90, МН+=395.
Пример 3: 3-(циклопропилметокси)-№[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)бензамид
К суспензии 3-(циклопропилметокси)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензоата натрия (50 мг, 0.16 ммоль), 1-(5-метилпиразин-2-ил)метанамина (22 мг, 0.18 ммоль) и БМАР (4 мг, 0.03 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли БГРЕА (84 мкл, 0.48 ммоль) и НАТИ (73 мг, 0.19 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (4 мл) и промывали насыщенным водн. раствором NаНСО3 (2x2 мл), солевым раствором (2 мл), сушили (над Мд§О4) и концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) с получением 36 мг (выход 55%) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (500 МГц, СБС13): δ [м.д.]=8.57-8.51 (т, 1Н), 8.40 (8, 1Н), 7.87 (ά, 1=1.3 Гц, 1Н), 7.58-7.55 (т, 1Н), 7.50 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.44-7.41 (т, 1Н), 7.29 (8, 1Н), 4.76 (ά, 1=5.2 Гц, 2Н), 3.91 (ά, 1=6.9 Гц, 2Н), 2.57 (8, 3Н), 2.51 (ά, 1=0.9 Гц, 3Н), 1.29 (άςί, 1=9.5, 7.1, 4.8 Гц, 1Н), 0.69-0.64 (т, 2Н), 0.37 (ф 1=4.8 Гц, 2Н).
ЖХМС (аналитический метод Е) В.у.=3.19 мин, МС (ЕМ-положит.) ιη/ζ=395 (М+Н)+.
Пример 4: 3-(циклопропилметокси)-№[(1В)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)бензамид
- 199 032312
К суспензии 3-(циклопропилметокси)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензоата натрия (50 мг, 0.16 ммоль), гидрохлорида (1Я)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этанамина (30 мг, 0.18 ммоль) и ОМАР (4 мг, 0.03 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли Э1РЕА (84 мкл, 0.48 ммоль) и НАТИ (73 мг, 0.19 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (4 мл) и промывали насыщенным водн. раствором NаНСОз (2x2 мл), солевым раствором (2 мл), сушили (над Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) с получением 43 мг (выход 63%) указанного в заголовке соединения.
ЯМР (500 МГц, СИСЕ): δ [м.д.]=8.52 (ά, 1=1.3 Гц, 1Н), 8.40 (8, 1Н), 7.86 (ά, 1=1.3 Гц, 1Н), 7.587.53 (т, 1Н), 7.50 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.43-7.38 (т, 1Н), 7.31 (ά, 1=7.5 Гц, 1Н), 5.42 (р, 1=6.9 Гц, 1Н), 3.91 (ά, 1=7.0 Гц, 2Н), 2.56 (8, 3Н), 2.51 (ά, 1=0.9 Гц, 3Н), 1.59 (ά, 1=6.8 Гц, 3Н), 1.34-1.24 (т, 1Н), 0.68-0.63 (т, 2Н), 0.36 (φ 1=4.8 Гц, 2Н).
ЖХМС (аналитический метод Е) В.у.=3.42 мин, МС (Е81-положит.) ιη/ζ=409 (М+Н)+.
Пример 5: Ν- [1 -(3-хлор-5 -фторпиридин-2-ил)этил]-3-(циклопропилметокси)-5 -(5-метил-1,3-тиазол2-ил)бензамид
К суспензии 3-(циклопропилметокси)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензоата натрия (47.5 мг, 0.15 ммоль), гидрохлорида 1-(3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)этанамина (35 мг, 0.17 ммоль) и ОМАР (4 мг, 0.03 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли Э1РЕА (80 мкл, 0.46 ммоль) и НАТИ (70 мг, 0.18 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2.5 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (4 мл) и промывали насыщенным водн. раствором NаНСО3 (2x2 мл), солевым раствором (2 мл), сушили (над Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А), затем растирали с диэтиловым эфиром с получением 31 мг (выход 59%) указанного в заголовке соединения в виде смеси двух энантиомеров.
ЯМР (500 МГц, СИСЕ): δ [м.д.]=8.39 (ά, 1=2.5 Гц, 1Н), 7.90 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.64 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.58 (άά, 1=2.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.54-7.49 (т, 2Н), 7.44 (άά, 1=2.4, 1.5 Гц, 1Н), 5.76 (р, 1=6.6 Гц, 1Н), 3.93 (ά, 1=7.0 Гц, 2Н), 2.53 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н), 1.53 (ά, 1=5.6 Гц, 3Н), 1.30 (1ά, 1=7.9, 4.0 Гц, 1Н), 0.71-0.64 (т, 2Н), 0.38 (ф 1=4.8 Гц, 2Н).
ЖХМС (аналитический метод Е) В.у.=4.18 мин, МС (Е81-положит.) ιη/ζ=446 (М+Н)+.
Пример 6: Ν- [1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)этил]-3-(циклопропилметокси)-5 -(5-метил-1,3-тиазол2-ил)бензамид
К суспензии 3-(циклопропилметокси)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензоата натрия (47.5 мг, 0.15 ммоль), гидрохлорида 1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)этанамина (35 мг, 0.17 ммоль) и ОМАР (4 мг, 0.03 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли Э1РЕА (80 мкл, 0.46 ммоль) и НАТИ (70 мг, 0.17 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2.5 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (4 мл) и промывали насыщенным водн. раствором NаНСО3 (2x2 мл), солевым раствором (2 мл), сушили (над Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) затем растирали с ацетонитрилом с получением 30 мг (выход 43%) указанного в заголовке соединения в виде смеси двух энантиомеров.
'Н ЯМР (500 МГц, С‘1)С‘ЕЕ δ [м.д.]=8.38 (ά, 1=1.8 Гц, 1Н), 7.89 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.58 (άά, 1=2.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.57-7.51 (т, 2Н), 7.47 (άά, 1=8.9, 2.0 Гц, 1Н), 7.43 (άά, 1=2.4, 1.5 Гц, 1Н), 5.70-5.62 (т, 1Н), 3.93 (ά, 1=7.0 Гц, 2Н), 2.53 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н), 1.55 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 1.31 (άάά, 1=12.8, 8.0, 5.3 Гц, 1Н), 0.70-0.64
- 200 032312 (т, 2Н), 0.38 (φ .1 4.7 Гц, 2Н).
ЖХМС (аналитический метод Р) В.у.=4.19 мин, МС (Е81-положит.) ι/ζ=446 (М+Н)+.
Пример 7: 3-(циклопропилметокси)-N-[(1К)-1-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этил]-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)бензамид
К раствору 3-(циклопропилметокси)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензойной кислоты (58 мг, 0.2 ммоль), гидрохлорида (1К)-1-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этанамина (43 мг, 0.24 ммоль) и ИГРЕА (0.174 мл, 1.0 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли Т3Р (0.23 мл, 0.4 ммоль, 50%-ный раствор в Е1ОАс) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали 2 М раствором №1ОН (2 мл) и водный слой дополнительно экстрагировали ДХМ (2x2 мл). Объединенную органику сушили (над Мд§О4) и концентрировали при пониженном давлении. Вещество растирали с Е12О с получением 46.8 мг (выход 54%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Ή ЯМР (500 МГц, СИС13): δ [м.д.]=7.84 (1, >1.4 Гц, 1Н), 7.57 (йй, 1=2.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.51 (й, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.41 (йй, 1=2.3, 1.6 Гц, 1Н), 6.99 (й, 1=7.5 Гц, 1Н), 5.68 (р, 1=7.0 Гц, 1Н), 3.92 (й, 1=6.9 Гц, 2Н), 2.76 (8, 3Н), 2.52 (й, 1=1.1 Гц, 3Н), 1.79 (й, 1=6.9 Гц, 3Н), 1.35-1.24 (т, 1Н), 0.70-0.63 (т, 2Н), 0.37 (ф 1=4.7 Гц, 2Н).
ЖХМС (аналитический метод Р) В.у.=3.33 мин, МС (Е81-положит.): ι/ζ=415 (М+Н)+.
Пример 8: 3-(циклопропилметокси)-N-[(1К)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил]-5-(5-метил-1,3-тиазол2-ил)бензамид
К раствору 3-(циклопропилметокси)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензойной кислоты (46 мг, 0.16 ммоль), гидрохлорида (1К)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этанамина (30.6 мг, 0.18 ммоль), ИГРЕА (0.11 мл, 0.64 ммоль) и ИМАР (3.9 мг, 0.032 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли НАТи (73.0 мг, 0.19 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Реакционную смесь разбавляли водой (3 мл) и водный слой повторно экстрагировали ДХМ (2x3 мл). Объединенную органику сушили (над Мд§О4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А), затем растирали с Е12О с получением 29.7 мг (выход 45%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Ή ЯМР (500 МГц, СИС13): δ [м.д.]=7.90-7.86 (т, 1Н), 7.73 (й, 1=7.4 Гц, 1Н), 7.60-7.57 (т, 1Н), 7.51 (8, 1Н), 7.44-7.42 (т, 1Н), 7.40 (й, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.33 (й, 1=8.5 Гц, 1Н), 5.46 (р, 1=7.2 Гц, 1Н), 3.92 (й, 1=6.9 Гц, 2Н), 2.73 (8, 3Н), 2.52 (8, 3Н), 1.68 (й, 1=6.8 Гц, 3Н), 1.35-1.23 (т, 1Н), 0.71-0.61 (т, 2Н), 0.37 (ф 1=4.8 Гц, 2Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=3.96 мин, МС (Е81-положит.) ι/ζ=409 (М+Н)+.
Пример 9: 3-(циклопропилметокси)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-N-{(1К)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил}бензамид
К раствору 3-(циклопропилметокси)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензойной кислоты (60 мг, 0.21 ммоль), гидрохлорида (1К)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этанамина (51 мг, 0.22 ммоль) и ИГРЕА (144 мкл, 0.83 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли НАТИ (95 мг, 0.25 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь разбавляли ДХМ (1 мл) и промывали водой (2x2 мл). Водную фазу повторно экстрагировали ДХМ (2 мл) и объединенную органику сушили (над №ь8О4) и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) с получением 61.2 мг (выход 64%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
- 201 032312
Ή ЯМР (500 МГц, ’Ό’13): 5 [м.д.]=7.88 (8, 1Н), 7.82 (ά, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.74 (ά, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.597.54 (т, 1Н), 7.51 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.48-7.38 (т, 2Н), 5.60 (р, 1=7.0 Гц, 1Н), 3.91 (ά, 1=6.9 Гц, 2Н), 2.52 (ά, 1=0.9 Гц, 3Н), 2.00 (8, 1Н), 1.76 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 1.29 (ά!ά, 1=14.7, 7.4, 6.8, 4.7 Гц, 1Н), 0.70-0.61 (т, 2Н), 0.37 (ф 1=4.8 Гц, 2Н).
ЖХМС (аналитический метод Р) В.у.=3.84 мин, МС (ЕМ-положит.) т/х=463 (М+Н)+.
Пример 10: 3-(циклопропилметокси)-№[(1Я)-1-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)бензамид
К суспензии 3-(циклопропилметокси)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензоата натрия (50 мг, 0.16 ммоль), (1Я)-1-(2-метилпиримидин-5-ил)этанамина (24 мг, 0.18 ммоль) и ОМАР (4 мг, 0.03 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли ЭФЕА (85 мкл, 0.48 ммоль) и НАТи (73 мг, 0.19 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (4 мл), промывали насыщенным водн. раствором NаНСОз (2x2 мл), солевым раствором (2 мл) и органическую фазу сушили (над Мд§О4) и концентрировали в вакууме с получением 37.4 мг (выход 56%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) 5 [м.д.]=8.69 (8, 2Н), 7.85 (8, 1Н), 7.56-7.48 (т, 2Н), 7.39 (άά, 1=2.3, 1.6 Гц, 1Н), 6.53 (ά, 1=6.8 Гц, 1Н), 5.30 (р, 1=7.2 Гц, 1Н), 3.91 (ά, 1=6.9 Гц, 2Н), 2.73 (8, 3Н), 2.53 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н), 1.66 (ά, 1=7.1 Гц, 3Н), 1.34-1.24 (т, 1Н), 0.69-0.62 (т, 2Н), 0.39-0.33 (т, 2Н).
ЖХМС (аналитический метод Р) В.у.=3.17 мин, МС (ЕМ-положит.) т/х=409 (М+Н)+.
Пример 11: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3Я)-тетрагидрофуран-3-илокси]-№{(1Я)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5 -ил] этил } бензамид
К раствору 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3Я)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензойной кислоты, т.е. Промежуточного соединения 5В, (6.8 г, 22.3 ммоль), промежуточного соединения VI (6.8 г, 26.7 ммоль) и ЭРЕА (15.5 мл, 89.1 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли Т3Р (19.5 мл, 33.4 ммоль, 50% в Е!ОАс) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали 1 М раствором №ОН (100 мл) и водный слой повторно экстрагировали ДХМ (2x50 мл). Объединенную органику сушили (над Мд§О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с Е!2О с получением 7.51 г (выход 70%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С‘1;): 5 [м.д.]=8.93 (8, 2Н), 7.85 (!, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.53-7.52 (т, 1Н), 7.51 (άά, 1=2.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.36 (!, 1=2.4, 1.6 Гц, 1Н), 6.64 (ά, 1=6.5 Гц, 1Н), 5.36 (р, 1=7.1 Гц, 1Н), 5.08-5.03 (т, 1Н), 4.05-3.97 (т, 3Н), 3.91 (!ά, 1=8.4, 4.3 Гц, 1Н), 2.54 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.27 (ά!ά, 1=14.4, 8.4, 6.1 Гц, 1Н), 2.202.12 (т, 1Н), 1.72 (ά, 1=7.2 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=4.16 мин, МС (ЕМ-положит.) т/х=479 (М+Н)+.
Пример 12: №[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-3 -(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3Я)-тетрагидрофуран3-илокси] бензамид
К раствору 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3Я)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензойной кислоты (40 мг, 0.13 ммоль), дигидрохлорида 1-(5-метилпиразин-2-ил)метанамина (30.8 мг, 0.16 ммоль) и ОШЕА (91 мкл, 0.52 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли НАТи (74.7 мг, 0.20 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Смесь разбавляли ДХМ (1 мл), промывали водой (2x1 мл), сушили (на гидро
- 202 032312 фобной фритте) и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) с получением 35.1 мг (выход 65%) указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы.
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ [м.д.]=8.58 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 8.44 (8, 1Н), 7.94 (8, 1Н), 7.58 (άά, 1=2.3, 1.5 Гц, 1Н), 7.54 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.44 (άά, 1=2.2, 1.5 Гц, 1Н), 7.33 (8, 1Н), 5.10 (άάΐ, 1=5.9, 4.0, 2.0 Гц, 1Н), 4.79 (ά, 1=5.1 Гц, 2Н), 4.11-3.98 (т, 3Н), 3.94 (ΐά, 1=8.4, 4.3 Гц, 1Н), 2.60 (8, 3Н), 2.55 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.36-2.26 (т, 1Н), 2.24-2.14 (т, 1Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=3.66 мин, МС (Е8I-положит.) т/х=411 (М+Н)+.
Пример 13: N-[1-(3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3В)тетрагидрофуран-3 -илокси] бензамид
Промежуточное соединение 5В (70 мг, 0.23 ммоль), (+/-) 1-(3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)этанамин (44 мг, 0.25 ммоль), ЭФЕА (119 мг, 0.92 ммоль) и НАТи (123 мг, 0.32 ммоль) растворяли в ДМФА (3.1 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1, в.у.: 1.27 мин) с получением 65 мг (выход 60%) указанного в заголовке соединения в виде смеси двух диастереоизомеров.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ [м.д.] 1.49 (ά, 1=6.84 Гц, 3Н), 1.95-2.05 (т, 1Н), 2.25 (ά, 1=7.86 Гц, 1Н), 3.73-3.95 (т, 4Н), 5.15-5.24 (т, 1Н), 5.54 (ΐ, 1=6.97 Гц, 1Н), 7.51 (ά, 1=1.52 Гц, 2Н), 7.64 (ά, 1=1.27 Гц, 1Н), 7.93 (ц, 1=1.27 Гц, 1Н), 8.09 (άά, 1=8.49, 2.66 Гц, 1Н), 8.58 (ά, 1=2.53 Гц, 1Н), 9.08 (ά, 1=7.35 Гц, 1Н).
Пример 14: Ν-[1-(5 -хлор-3 -фторпиридин-2-ил)этил]-3-(5 -метил-1,3 -тиазол-2-ил)-5 -[(3 В)тетрагидрофуран-3 -илокси] бензамид
Промежуточное соединение 5В (74 мг, 0.24 ммоль), (+/-) 1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)этанамин (47 мг, 0.27 ммоль), ОШЕА (126 мг, 0.97 ммоль) и НАТи (130 мг, 0.34 ммоль) растворяли в ДМФА (3.2 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1, в.у.: 1.27 мин) с получением 65 мг (выход 57%) указанного в заголовке соединения в виде смеси двух диастереоизомеров.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ [м.д.] 1.51 (ά, 1=7.10 Гц, 3Н), 1.94-2.05 (т, 1Н), 2.19-2.31 (т, 1Н), 3.73-3.95 (т, 4Н), 5.15-5.24 (т, 1Н), 5.42 (ΐ, 1=6.97 Гц, 1Н), 7.47-7.54 (т, 2Н), 7.64 (ά, 1=1.27 Гц, 1Н), 7.907.96 (т, 1Н), 8.06 (άά, 1=10.01, 1.90 Гц, 1Н), 8.49 (ά, 1=1.77 Гц, 1Н), 9.10 (ά, 1=7.10 Гц, 1Н).
Пример 15: Ν-[( 1В)-1 -(5-хлорпиридин-2-ил)этил]-3 -(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3В)тетрагидрофуран-3 -илокси] бензамид
Промежуточное соединение 5В (80 мг, 0.26 ммоль), гидрохлорид (1В)-1-(5-хлорпиридин-2ил)этанамина (56 мг, 0.29 ммоль), ЭФЕА (135 мг, 1.05 ммоль) и НАТи (139 мг, 0.37 ммоль) растворяли в ДМФА (3.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1, в.у.: 1.21 мин) с получением 60 мг (выход 51%) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά^ δ [м.д.] 1.52 (ά, 1=7.16 Гц, 3Н), 1.94-2.06 (т, 1Н), 2.26 (ά, 1=7.72 Гц, 1Н), 3.75-3.95 (т, 4Н), 5.15-5.26 (т, 2Н), 7.46 (ά, 1=8.48 Гц, 1Н), 7.53 (ά, 1=1.13 Гц, 2Н), 7.65 (ά, 1=1.32 Гц, 1Н), 7.90 (άά, 1=8.48, 2.64 Гц, 1Н), 7.93-7.98 (т, 1Н), 8.58 (ά, 1=2.07 Гц, 1Н), 9.08 (ά, 1=7.54 Гц, 1Н).
Пример 16: N-[(1В)-1-(5-меτилпиразин-2-ил)эτил]-3-(5-меτил-1,3-τиазол-2-ил)-5-[(3В)- 203 032312 тетрагидрофуран-3 -илокси] бензамид
Промежуточное соединение 5В (80 мг, 0.26 ммоль), (1К)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этанамин (40 мг, 0.29 ммоль), ЭФЕА (135 мг, 1.05 ммоль) и НАТИ (139 мг, 0.37 ммоль) растворяли в ДМФА (3.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1, в.у.: 1.04 мин) с получением 40 мг (выход 35%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.54 (б, 1=7.07 Гц, 3Н), 1.96-2.05 (т, 1Н), 2.20-2.31 (т, 1Н), 2.47 (8, 3Н), 3.75-3.94 (т, 4Н), 5.18-5.26 (т, 2Н), 7.52 (б, 1=1.26 Гц, 2Н), 7.64 (б, 1=1.26 Гц, 1Н), 7.94 (1, 1=1.39 Гц, 1Н), 8.48 (б, 1=1.01 Гц, 1Н), 8.56 (б, 1=1.26 Гц, 1Н), 9.08 (б, 1=7.58 Гц, 1Н).
Пример 17: №[(6-метилпиридазин-3-ил)метил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3К)тетрагидрофуран-3 -илокси] бензамид
Промежуточное соединение 5В (77 мг, 0.25 ммоль), 1-(6-метилпиридазин-3-ил)метанамин (34 мг, 0.28 ммоль), ЭФЕА (130 мг, 1.0 ммоль) и НАТИ (133 мг, 0.35 ммоль) растворяли в ДМФА (3.3 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1, в.у.: 0.91 мин) с получением 50 мг (выход 48%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 2.02 (б, 1=6.84 Гц, 1Н), 2.26 (бб, 1=13.43, 6.08 Гц, 1Н), 2.60 (8, 3Н), 3.73-3.95 (т, 4Н), 4.73 (б, 1=5.83 Гц, 2Н), 5.14-5.23 (т, 1Н), 7.48-7.57 (т, 4Н), 7.64 (б, 1=1.01 Гц, 1Н), 7.98 (1, 1=1.39 Гц, 1Н), 9.39 (1, 1=5.83 Гц, 1Н).
Пример 18: №[(1К)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3К)тетрагидрофуран-3 -илокси] бензамид
Промежуточное соединение 5В (69 мг, 0.23 ммоль), промежуточное соединение XV (43 мг, 0.25 ммоль), ЭФЕА (117 мг, 0.9 ммоль) и НАТИ (120 мг, 0.32 ммоль) растворяли в ДМФА (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1, в.у.: 0.95 мин) с получением 30 мг (выход 31%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.58 (б, 1=7.10 Гц, 3Н), 2.01 (б, 1=6.59 Гц, 1Н), 2.20-2.31 (т, 1Н), 2.59 (8, 3Н), 3.74-3.95 (т, 4Н), 5.15-5.25 (т, 1Н), 5.36 (1, 1=7.22 Гц, 1Н), 7.49-7.56 (т, 3Н), 7.56-7.67 (т, 2Н), 7.95 (1, 1=1.39 Гц, 1Н), 9.14 (б, 1=7.35 Гц, 1Н).
Пример 19: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3К)-тетрагидрофуран-3-илокси]-№{(1К)-1-[6(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил}бензамид
- 204 032312
К раствору 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3К)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензойной кислоты (50 мг, 0.16 ммоль), гидрохлорида (1К)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этанамина (48 мг, 0.21 ммоль) и ЭРЕА (113 мкл, 0.65 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли НАТи (74 мг, 0.20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем разбавляли ДХМ (1 мл) и промывали водой (2x2 мл). Водную фазу повторно экстрагировали ДХМ (2 мл) и объединенную органику сушили (над Ыа28О4) и концентри ровали в вакууме.
Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) с получением 39.5 мг (выход 51%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.]=7.88 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.82 (б, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.74 (б, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.54 (бб, 1=2.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.51 (б, 1=1.2 Гц, 2Н), 7.37 (бб, 1=2.3, 1.5 Гц, 1Н), 5.60 (р, 1=7.0 Гц, 1Н), 5.06 (бб1, 1=6.1, 4.0, 1.8 Гц, 1Н), 4.06-3.95 (т, 3Н), 3.91 (1б, 1=8.4, 4.2 Гц, 1Н), 2.52 (б, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.26 (б1б, 1=14.4, 8.4, 6.1 Гц, 1Н), 2.20-2.11 (т, 1Н), 1.76 (б, 1=7.0 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Р) В.у.=3.32 мин, МС (Е8I-положит.) т/х=479 (М+Н)+.
Пример 20: Ы-[(1К)-1-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3К)тетрагидрофуран-3 -илокси] бензамид
К раствору 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3К)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензойной кислоты (61 мг, 0.2 ммоль), гидрохлорида (1К)-1-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этанамина (43 мг, 0.24 ммоль) и ΌΕ РЕА (0.174 мл, 1.0 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли Т3Р (0.23 мл, 0.4 ммоль, 50% в Е1ОАс) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали 2 М раствором ЫаОН (2 мл) и водный слой дополнительно экстрагировали ДХМ (2x2 мл). Объединенную органическую фазу сушили (над Мд8О4), упаривали и полученное вещество растирали с Е12О с получением 42.0 мг (выход 49%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.]=7.85 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.55 (бб, 1=2.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.52 (б, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.39 (бб, 1=2.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.02 (б, 1=7.5 Гц, 1Н), 5.69 (р, 1=7.0 Гц, 1Н), 5.08 (1б, 1=4.2, 2.1 Гц, 1Н), 4.07-3.97 (т, 3Н), 3.92 (1б, 1=8.4, 4.2 Гц, 1Н), 2.76 (8, 3Н), 2.53 (б, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.28 (б1б, 1=14.4, 8.4, 6.1 Гц, 1Н), 2.22-2.14 (т, 1Н), 1.80 (б, 1=7.0 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Р) В.у.=2.72 мин, МС (Е8I-положит.): т/х=431 (М+Н)+.
Пример 21: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3К)-тетрагидрофуран-3-илокси]-Ы-{[6(трифторметил)пиридазин-3 -ил] метил}бензамид
К раствору 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3К)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензойной кислоты (40 мг, 0.13 ммоль), моногидрохлорида 1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил] метанамина (31 мг, 0.14 ммоль) и ЭФЕА (68 мкл, 0.52 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли Т3Р (50%-ный раствор в Е1ОАс, 117 мкл, 0.20 ммоль) и полученный раствор перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (1 мл), промывали водой (1 мл), сушили (над Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) с получением 13 мг (выход 21%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
'|| ЯМР (500 МГц, СИСЕ δ [м.д.]=7.88 (8, 1Н), 7.82 (б, 1=2.2 Гц, 2Н), 7.76 (1, 1=5.3 Гц, 1Н), 7.52 (8, 1Н), 7.48 (8, 1Н), 7.39 (8, 1Н), 5.04 (б, 1=5.5 Гц, 3Н), 4.04-3.95 (т, 3Н), 3.90 (1б, 1=8.4, 4.2 Гц, 1Н), 2.50 (8, 3Н), 2.30-2.20 (т, 1Н), 2.19-2.10 (т, 1Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=4.05, т/х=465 (М+Н)+.
Пример 22: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3К)-тетрагидрофуран-3-илокси]-Ы-{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]пропил}бензамид
- 205 032312
К раствору 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3В)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензойной кислоты (61 мг, 0.2 ммоль), гидрохлорида (1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пропан-1-амина (58 мг, 0.24 ммоль) и ЭРЕЛ (0.174 мл, 1.0 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли Т3Р (0.23 мл, 0.4 ммоль, 50% в Е1ОАс) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором NаНСО3 (2 мл) и водный слой дополнительно экстрагировали ДХМ (2x2 мл). Объединенную органику сушили (над Мд§О4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) и лиофилизировали из смеси ацетонитрил/вода с получением 70.6 мг (выход 72%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ [м.д.]=8.91 (8, 2Н), 7.85 (8, 1Н), 7.53 (б, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.51 (бб, 1=2.3, 1.4 Гц, 1Н), 7.36-7.34 (т, 1Н), 6.62 (б, 1=6.8 Гц, 1Н), 5.10 (ф 1=7.3 Гц, 1Н), 5.06 (б, 1=2.4 Гц, 1Н), 4.04-3.98 (т, 3Н), 3.91 (1б, 1=8.4, 4.3 Гц, 1Н), 2.54 (б, 1=1.0 Гц, 3Н), 2.32-2.23 (т, 1Н), 2.20-2.11 (т, 1Н), 2.10-1.96 (т, 2Н), 1.08 (1, 1=7.4 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Е) В.у.=3.60 мин, МС (ЕМ-положит.): т^=493.3(М+Н)+.
Пример 23: №[(1В)-1-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3В)тетрагидрофуран-3 -илокси] бензамид
Промежуточное соединение 5В (70 мг, 0.23 ммоль), дигидрохлорид (1В)-1-(2-метилпиримидин-5ил)этанамина (53 мг, 0.25 ммоль), О^ЕА (119 мг, 0.92 ммоль) и НАТИ (122 мг, 0.32 ммоль) растворяли в ДМФА (3.05 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1, в.у.: 0.97 мин) с получением 45 мг (выход 45%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ [м.д.] 1.54 (б, 1=7.07 Гц, 3Н), 1.96-2.05 (т, 1Н), 2.25 (8, 1Н), 2.59 (8, 3Н), 3.74-3.95 (т, 4Н), 5.12-5.23 (т, 2Н), 7.48 (бб, 1=2.27, 1.52 Гц, 1Н), 7.50-7.53 (т, 1Н), 7.64 (б, 1=1.26 Гц, 1Н), 7.91 (1, 1=1.52 Гц, 1Н), 8.72 (8, 2Н), 9.04 (б, 1=7.58 Гц, 1Н).
Пример 24: Ν-[( 1В)-1 -(6-метилпиридин-3 -ил)этил]-3 -(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3В)тетрагидрофуран-3 -илокси] бензамид
К раствору 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3В)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензойной кислоты (61 мг, 0.2 ммоль), (1В)-1-(6-метилпиридин-3-ил)этанамина (33 мг, 0.24 ммоль) и ОГРЕА (0.17 мл, 1.0 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли Т3Р (0.23 мл, 0.4 ммоль, 50% в Е1ОАс) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали 2 М раствором №1ОН (2 мл) и водный слой дополнительно экстрагировали ДХМ (2x2 мл). Объединенную органику сушили (над Мд§О4) и концентрировали при пониженном давлении. Вещество растирали с Е12О с получением 50.7 мг (выход 60%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.]=8.55 (б, 1=2.3 Гц, 1Н), 7.81 (1, 1=1.3 Гц, 1Н), 7.60 (бб, 1=8.0, 2.4 Гц, 1Н), 7.51 (б, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.50 (бб, 1=2.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.37 (бб, 1=2.3, 1.5 Гц, 1Н), 6.44 (б, 1=7.4 Гц, 1Н), 5.32 (р, 1=7.0 Гц, 1Н), 5.09-5.03 (т, 1Н), 4.06-3.96 (т, 3Н), 3.91 (1б, 1=8.4, 4.3 Гц, 1Н), 2.55 (8, 3Н), 2.53 (б, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.32-2.22 (т, 1Н), 2.19-2.12 (т, 1Н), 1.63 (б, 1=7.0 Гц, 4Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=3.06, МС (ЕМ-положит.) ιη/ζ=424 (М+Н)+.
- 206 032312
Пример 25: Ν-[( 1К)-1 -(6-метилпиридазин-3 -ил)этил]-3 -(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)тетрагидрофуран-3 -илокси] бензамид
Промежуточное соединение 5С (240 мг, 0.79 ммоль), промежуточное соединение ХУ (191 мг, 1.1 ммоль), ТЕА (0.22 мл, 1.57 ммоль) и НАТИ (329 мг, 0.87 ммоль) растворяли в ДМФА (12 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Система: ЬаЬотаЕс Уапо 2000, ВЭЖХ насос НЭ-3000; колонка: СНгота1ех С18 10 мкм 125x30 мм; скорость потока: 150 мл/мин; растворитель: смесь ацетонитрил/вода; от А=85%, В=15% до А=0%, В=100%; в.у.: 6.26-6.77 мин) с получением 150 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ [м.д.] 1.59 (й, 1=7.07 Гц, 3Н), 1.96-2.07 (т, 1Н), 2.20-2.31 (т, 1Н), 2.59 (8, 3Н), 3.75-3.95 (т, 4Н), 5.17-5.24 (т, 1Н), 5.37 (ΐ, 1=7.20 Гц, 1Н), 7.50-7.56 (т, 3Н), 7.57-7.62 (т, 1Н), 7.64 (й, 1=1.26 Гц, 1Н), 7.95 (ΐ, 1=1.39 Гц, 1Н), 9.13 (й, 1=7.58 Гц, 1Н).
Пример 26: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]-Ы-{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5 -ил] этил } бензамид
Промежуточное соединение 5С (230 мг, 0.75 ммоль), дигидрохлорид (1К)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этан-1-амина (239 мг, 0.9 ммоль), ТЕА (0.42 мл, 3.01 ммоль) и НАТи (430 мг, 1.13 ммоль) растворяли в ДМФА (6.9 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Система:
ЬаЬотаИс Уапо 2000, ВЭЖХ насос НО-3000; колонка: С’11гота1ех С18 10 мкм 125x30 мм; скорость потока: 150 мл/мин; растворитель: смесь ацетонитрил/вода; от А=70%, В=30% до А=0%, В=100%; в.у.: 6.467.42 мин) с получением 205 мг (выход 57%) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ [м.д.] 1.61 (й, 1=7.16 Гц, 3Н), 2.02 (й, 1=6.03 Гц, 1Н), 2.19-2.33 (т, 1Н), 3.74-3.96 (т, 4Н), 5.15-5.36 (т, 2Н), 7.47-7.55 (т, 2Н), 7.65 (й, 1=1.13 Гц, 1Н), 7.93 (8, 1Н), 9.09-9.20 (т, 3Н).
Пример 27: №[(1К)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)тетрагидрофуран-3 -илокси] бензамид
Промежуточное соединение 5С (120 мг, 0.39 ммоль), гидрохлорид (1К)-1-(5-хлорпиридин-2ил)этанамина (106 мг, 0.55 ммоль), ТЕА (0.16 мл, 1.18 ммоль) и НАТИ (164 мг, 0.43 ммоль) растворяли в ДМФА (4.3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С до полного превращения и упаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1, в.у.: 1.22 мин) с получением 100 мг (выход 57%) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ [м.д.] 1.53 (й, 1=7.10 Гц, 3Н), 1.97-2.07 (т, 1Н), 2.20-2.32 (т, 1Н), 3.76-3.95 (т, 4Н), 5.14-5.26 (т, 2Н), 7.47 (й, 1=8.36 Гц, 1Н), 7.51-7.56 (т, 2Н), 7.65 (й, 1=1.27 Гц, 1Н), 7.91 (йй, 1=8.62, 2.53 Гц, 1Н), 7.96 (ΐ, 1=1.39 Гц, 1Н), 8.58 (й, 1=2.03 Гц, 1Н), 9.08 (й, 1=7.60 Гц, 1Н).
Пример 28: №[(1К)-1-(5-метилпиридин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)тетрагидрофуран-3 -илокси] бензамид
- 207 032312
Промежуточное соединение 5С (120 мг, 0.39 ммоль), гидрохлорид (1В)-1-(5-метилпиридин-2ил)этанамина (95 мг, 0.55 ммоль), ТЕА (0.08 мл, 0.59 ммоль) и НАТИ (164 мг, 0.43 ммоль) растворяли в ДМФА (3.9 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 2, в.у.: 1.15 мин) с получением 93 мг (выход 56%) указанного в заголовке соединения.
']] ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ [м.д.] 1.50 (ά, 1=7.10 Гц, 3Н), 1.96-2.07 (т, 1Н), 2.20-2.31 (т, 4Н), 3.75-3.95 (т, 4Н), 5.12-5.24 (т, 2Н), 7.30 (ά, 1=7.86 Гц, 1Н), 7.49-7.54 (т, 2Н), 7.55-7.60 (т, 1Н), 7.64 (ά, 1=1.27 Гц, 1Н), 7.95 (1, 1=1.39 Гц, 1Н), 8.33-8.40 (т, 1Н), 9.00 (ά, 1=7.86 Гц, 1Н).
Пример 29: №[(1В)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)тетрагидрофуран-3 -илокси] бензамид
Промежуточное соединение 5С (120 мг, 0.39 ммоль), дигидрохлорид ((1В)-1-(5-метилпиразин-2ил)этанамина (116 мг, 0.55 ммоль), ТЕА (0.16 мл, 1.18 ммоль) и НАТИ (164 мг, 0.43 ммоль) растворяли в ДМФА (4.3 мл) Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 2, в у 1.04 мин) с получением 50 мг (выход 30%) указанного в заголовке соединения.
']] ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ [м.д.] 1.54 (ά, 1=1.10 Гц, 3Н), 1.97-2.06 (т, 1Н), 2.25 (8, 1Н), 2.47 (8, 3Н), 3.75-3.94 (т, 4Н), 5.17-5.28 (т, 2Н), 7.49-7.54 (т, 2Н), 7.64 (ά, 1=1.27 Гц, 1Н), 7.94 (1, 1=1.52 Гц, 1Н), 8.49 (ά, 1=1.01 Гц, 1Н), 8.56 (ά, 1=1.27 Гц, 1Н), 9.09 (ά, 1=1.35 Гц, 1Н).
По аналогии с методикой, описанной для примера 7, следующий пример получали, используя подходящие карбоновую кислоту и амин в качестве исходных веществ
Прим. Структура Название Аналитические данные
30 н3с У-з Я 5Н» Λ Ν-[(1Κ)-1-(6мети ли иридин-3 ил)этил] -3 -(5-метил1.3-тиазол-2-ил)-5[(35)тетрагпдрофуран-3илокси]бензамид Ή ЯМР (500 МГц, СОС1,) δ [мд] = 8 56 (а. Д = 2 2 Гц. 1Н). 7 84 (1, I = 1 3 Гц. 1Н). 7 61 (аа. 1 = 8 О, 2 3 Гц. 1Н). 7 51 (а. Д = 1 2 Гц. 2Н). 7 50 (άά, Д = 2 4, 1 5 Гц. 1Н). 7 38 (άά. Г = 2 3. 1 5 Гц. 1Н), 7 14 (ά, Д = 8 0 Гц. 1Н), 6 65 (ά. Д = 7 5 Гц. 1Н). 5 33 (р, Д = 7 1 Гц, 1Н), 5 05 (άάά. Д = 5 9, 3 8. 2 0 Гц, 1Н), 4 04 - 3 97 (ш. ЗН), 3 92 (Ιά. Д = 8 4. 4 3 Гц, 1Н), 2 55 (к. ЗН). 2 53 (ά. Г = 1 1 Гц. ЗН), 2 32 - 2 22 (т. 1Н). 2 21 - 2 12 (т. 1Н). 1 64 (ά, Д = 7 0 Гц, ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод Р) В у = 1 87 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ) ιη/ζ = 424 4 (М+Н)+
По аналогии с методикой, описанной для примера 1, следующие примеры получали, используя подходящие карбоновые кислоты и амины в качестве исходных веществ.
- 208 032312
Прим. Структура Название Аналитические данные
31 н,с N-[(6метилпиридазин-Зил)метил]-3-(5метил-1,3 -тиазол-2 ил)-5-(проп-2-ин-1илокси)бензамид Ή ЯМР (500 МГц, СОС1Э): δ [м.д ] = 8.16 (1, 1 = 5.4 Гц, 1Н), 7.93 (1. 1 = 1.4 Гц, 1Н), 7.60 (άά, I = 2.4, 1.5 Гц, 1Н). 7.53 - 7.49 (гл, 2Н), 7.46 (ά. 1=12 Гц. 1Н), 7.30 (ά, I = 8.6 Гц, 1Н), 4.87 (ά, 1 = 5.5 Гц, 2Н), 4.74 (ά, 1 = 2.4 Гц. 2Н), 2.66 (8. ЗН), 2.54 (1. I = 2.4 Гц. 1Н), 2.47 (ά, 1 = 1.1 Гц, ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод Г) В.у. = 2.51 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ,): т/ζ = 379.1 (М+Н)+.
32 Т _$.сн И-[(5-хлор-3фторпиридин-2ил)метил]-3-(5метил-1,3 -тиа зол-2 ил)-5-(проп-2-ин-1илокси)бензамид Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ [м.д ] = 8.39 (ά. 1 = 1.7 Гц. 1Н). 7.98 (Ьг 8, 1Н), 7.67 (άά. 1 = 2.4. 1.5 Гц, 1Н). 7.56 - 7.52 (т, 2Н). 7.51 - 7.46 (т, 2Н). 4.83 - 4.81 (т, 4Н). 2.57 (1, I = 2.4 Гц. 1Н), 2.53 (ά, 1= 1.0 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Г) В.у. = 3.48 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ,): ηι/ζ 416.0 (М+Н)+.
33 Н5С 0 снэ АгАе. Т ^сн Ν-[(1Κ)-1-(6метилпиридин-Зил)этил]-3-(5-метил1.3-тиазол-2-ил)-5(проп-2-ин-1илокси)бензамид Ή ЯМР (500 МГц. СОС13): δ [м.д.] = 8.58 (ά, 1 = 19 Гц, 1Н), 7.87 (ί. I = 1.3 Гц, 1Н). 7.64 (άά, I = 8.0, 2.3 Гц, 1Н). 7.59 (άά. 1 = 2.4, 1.4 Гц, 1Н), 7.51 (ά, 1 = 1.2 Гц, 1Н), 7.49 (άά, 1 = 2.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.16 (ά, I = 8.0 Гц, 1Н), 6.59 (ά, 1 = 7.0 Гц, 1Н), 5.32 (ρ, 1Н), 4 78 (ά, 1 = 2.4 т~т. этих о и т — э я г„ ΐ Μ, ди/. (,1,. — х..т 1Д, 1Н), 2.52 (а, 1=1.1 Гц, ЗН), 1.63 (ά, 1 = 7.0 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Г) В.у. = 1.99 мин, МС (Е51-ПОЛОЖИТ ): т/ζ = 392.1 (М+Н)*.
34 Н9С λΐ Ϊ ν>λ. Ν-[(1Κ)-1-(5метилпиразин-2ил)этил] -3-(5-метил1,3-тиазол-2-ил)-5(проп-2-ин-1илокси)бензамид Ή ЯМР (500 МГц, Бензол-άό): δ [м.д.] = 8.53 (ά, 1=14 Гц, 1Н), 8 41 (я, 1Н), 7.95 (5, 1Н). 7.63 (άά, 1 = 2.4, 1.5 Гц, 1Н). 7.53 (ά, I = 1.2 Гц. 1Н), 7.50 (άά, I = 2.4. 1.5 Гц, 1Н), 7.34 (ά, 1 = 7.4 Гц, 1Н). 5.43 (р. 1 = 6.9 Гц. 1Н). 4.80 (ά. 1 = 2.4 Гц. 2Н). 2.57 (я. ЗН), 2.56 (1, 1 = 2.4 Гц. 1Н), 2.53 (ά. Ί = 1.1 Гц. ЗН). 1.60 (ά, 1 = 6.8 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Г) В.у. = 3.00 мин, МС (ΕδΙ-положит,): ηι/ζ = 393.1 (М+Н)+.
35 Н3С /'ι И <\А Ч-[(5-метилпиразин2-ил)метил]-3-(5метил-1,3 -тиазол-2 ил)-5-(проп-2-ин-1илокси)бензамид Ή ЯМР (500 МГц. СОС13): δ [м.д.] = 8.56 (ά. 1 = 1.2 Гц. 1Н). 8.42 (5. 1Н), 7.95 (ί, 1 = 1.4 Гц, 1Н), 7.65 (άά. 1 = 2.5. 1.5 Гц. 1Н). 7.52 (άά, 1 = 2.4, 1.4 Гц. 2Н), 7.27 (я, 1Н), 4 80 (ά, 1 = 2.4 Гц, 2Н), 4.78 (ά, 1 = 5.2 Гц, 2Н), 2.58 (я, ЗН), 2.56 (1, 1 = 2.4 Гц, 1Н), 2.53 (ά, 1 = 1.1 Гц. ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Г) В.у. = 2.78 мин, МС (Е51-ПОЛОЖИТ.) т/ζ = 379 (М+Н)*.
- 209 032312
36 Н1С # 5 п сн’ ХАа 3-(5-Метил-1.3тиазол-2-ил)-5-(проп2-ин-1-илокси)-Ы- {(1К)-1-[2(трифторметил)пири мидин-5- ил]этил (бензамид Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-Й6) й [мд] = 9 17 (Д. ί = 7 1 Гц, 1Н), 9 И (5, 2Н), 7 97 (ί. 1 = 1 4 Гц, 1Н), 7 65 (й. .1 - 1 2 Гц. 1Н), 7 63 (йй. 1 = 24. 1 5 Гц. 1Н), 7 56 (йй, 1 = 2 4, 1 5 Гц. 1Н), 5 30 (р, 1 = 7 0 Гц. 1Н}. 4 95 (й. 1 = 2 3 Гц, 2Н), 3 62 (ί. 1 = 2 3 Гц. 1Н), 3 31(5, ЗН). 1 61 (й. 1 = 7 1 Гц, ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод Р) В у = 3 54 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ) т/ζ = 447 (М+Н)*
37 ^—8 О СНа Ν-[(1Κ)-1-(6метилпирндазин-3ил)этил]-3-(5-метил1.3-тиазол-2-ил)-5(проп-2-ин-1илокси)бензамид Ή ЯМР (500 МГц, СОС15) 6 [мд] = 7 93 (1, 1 = 1 4 Гц, 1Н). 7 78 (й. 1 = 7 2 Гц, 1Н). 7 65 (йй, 1 = 24, 1 5 Гц, 1Н), 7 53 - 7 48 (т, 2Н), 7 39 (й. 1 = 8 6 Гц. 1Н), 7 33 (й, 1 = 8 6 Гц, 1Н), 5 46 (р, 1 = 6 9 Гц, 1Н), 4 79 (й. 1 = 2 4 Гц, 2Н). 2 72 (8. ЗН), 2 56 (1. 1 = 2 4 Гц. 1Н), 2 52 (й, 1 = 1 0 Гц, ЗН). 1 68 (й, 1 = 6 8 Гц, ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод Г) В у = 2 64 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ ) т/ζ = 437 (М+Н)*
38 НаС^ м Хку Т _лСП ГТ 3-(5-Метил-1,3тиазол-2-ил)-5-(проп2-ин-1-илокси)-Ы- [(1К)-1-[6- (трифторметил)пирид азин-3ил]этил]бензамид ‘и акго /ΐηη мг,. опсы я г.. . 1 = ιχ /11’11 ι»χχ и, Μ.1Ζ4.1-,/ х/ р»ж ,υ, 1 7 93 (ί, 1 = 1 4 Гц, 1Н), 7 82 (й, 1 = 8 7 Гц. 1Н). 7 74 (й. 1 = 8 7 Гц. 1Н). 7 63 (йй, 1 = 24, 1 4 Гц, 1Н), 7 55 - 7 45 (т. ЗН). 5 60 (р. 1 = 7 0 Гц. 1Н). 4 78 (й. 1 = 2 4 Гц, 2Н). 2 56 ((, 1 = 2 4 Гц, 1Н), 2 52 (й. 1 = 1 1 Гц, ЗН), 1 76 (й, I = 7 0 Гц, ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод О) В у = 4 18 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ ) т/ζ = 447 (М+Н)*
39 НаС у/·? ° СН» V н Адсн, Ν-[(1Κ)-1-(2метилпиримиднн-5ил)этил]-3-(5-метил1.3-тиазол-2-ил)-5(проп-2-ин-1илокси)бензамид Ή ЯМР (500 МГц. ДМСО-йб) Й [м д ] = 9 06 (й. 1 = 7 5 Гц, 1Н), 8 72 (к, 2Н), 7 95 (ί, 1 = 1 4 Гц, 1Н). 7 65 (й. 1 = 1 2 Гц, 1Н). 7 62 (йй, 1 = 24, 1 5 Гц, 1Н), 7 54 (йй. 1 = 2 4. 1 4 Гц, 1Н). 5 17 (р. 1 = 7 1 Гц, 1Н), 4 94 (й, 1 = 2 3 Гц. 2Н), 4 03 (5. 1Н), 362 (4, 1=2 3 Гц, 1Н). 3 31 (5. ЗН), 2 59 (8, ЗН), 1 55 (й, 1 = 7 1 Гц, ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод А) В у = 117 мин. МС (Е81-положит ) т/ζ = 393 1 (М+Н)*
По аналогии с методикой, описанной для примера 7, следующие примеры получали, используя подходящие карбоновые кислоты и амины в качестве исходных веществ
Прим. Структура Название Аналитические данные
40 Н3С о сн9 АХа 3-(Бут-2-ин-1нлокси)-5-(5-метил1.3-тиазол-2-ил)-Ы[<1К)-1-[2(трифторметил)пири мидин-5- и л] этил] бенэа мид Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): 5 [м д ] = 8.94 (8, 2Н). 7.90 (ί. 1 = 1.4 Гц, 1Н). 7.58 (йй, 1 = 2.4, 1.4 Гц. 1Н), 7.55 - 7.51 (т, 1Н), 7.48 - 7.44 (т, 1Н), 6.66 (й, 1 = 7.0 Гц, 1Н). 5.36 (р. 1 = 7.0 Гц, 1Н), 4.74 (ς, 1 = 2.3 Гц, 2Н). 2.54 (й, 1 = 1.0 Гц, ЗН), 1.87 (ί, 1 = 2.3 Гц, ЗН). 1.71 (й. 1 = 7.0 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Р) В.у. = 3.478пйп, МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 461.1 (М+Н)*.
41 вд <Л 5 ХуХг- 3-(Бут-2-ин-1илокси)-М-[(1Е)-1(5-метил-1.3,4тиадиазол-2ил)этил]-5-(5-метил- 1,3-тиазол-2ил)бензамнд Ή ЯМР (500 МГц. СОС1.,): 3 [м.д.] = 7.82 (8, 1Н), 7,53 (8, 1Н), 7.44 (8. 1Н). 7.41 (а, 1Н), 7.10 (й, 1 = 7.6 Гц. 1Н). 5.61 (р. 1 = 7.0 Гц, 1Н), 4.67 (й, 1 = 2.2 Гц, 2Н). 2.68 (5, ЗН), 2.45 (8, ЗН), 1.80 ((, 1 = 2.1 Гц. ЗН), 1.72 (й, 1 = 7.0 Гц. ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод ϋ) В.у. = 4.11 мин. МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 413 (М+Н)*.
Пример 42: N-[(1К)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(оксетан-3илокси)бензамид
- 210 032312
Промежуточное соединение 5Е (81 мг, 0.28 ммоль), (1В)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этанамин (44 мг, 0.32 ммоль), ЭФЕА (144 мг, 1.11 ммоль) и НАТи (148 мг, 0.39 ммоль) растворяли в ДМФА (3.7 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1, в.у.: 1.00 мин) с получением 20 мг (выход 18%) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ [м.д.] 1.54 (ά, 1=7.07 Гц, 3Н), 2.48 (8, 3Н), 4.55-4.63 (т, 2Н), 4.95 (ΐ, 1=6.95 Гц, 2Н), 5.23 (8, 1Н), 5.46 (8, 1Н), 7.37 (ΐ, 1=1.52 Гц, 2Н), 7.65 (ά, 1=1.01 Гц, 1Н), 7.98 (ΐ, 1=1.39 Гц, 1Н), 8.49 (ά, 1=0.76 Гц, 1Н), 8.56 (ά, 1=1.26 Гц, 1Н), 9.10 (ά, 1=7.33 Гц, 1Н).
Пример 43: N-[(1В)-1-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(оксетан-3илокси)бензамид
сн3
Промежуточное соединение 5Е (73 мг, 0.25 ммоль), дигидрохлорид (1В)-1-(2-метилпиримидин-5ил)этанамина (58 мг, 0.28 ммоль), ОГРЕА (0.17 мл, 1.0 ммоль) и НАТи (133 мг, 0.35 ммоль) растворяли в ДМФА (3.3 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1, в.у.: 0.93 мин) с получением 48 мг (выход 47%) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ [м.д.] 1.55 (ά, 1=7.10 Гц, 3Н), 2.59 (8, 3Н), 4.55-4.62 (т, 2Н), 4.91-4.99 (т, 2Н), 5.16 (ΐ, 1=7.22 Гц, 1Н), 5.41-5.50 (т, 1Н), 7.31-7.40 (т, 2Н), 7.65 (ά, 1=1.01 Гц, 1Н), 7.95 (ΐ, 1=1.39 Гц, 1Н), 8.72 (8, 2Н), 9.07 (ά, 1=7.35 Гц, 1Н).
Пример 44: Ν- [ 1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)этил]-3-(5 -метил-1,3 -тиазол-2-ил)-5-(оксетан-3илокси)бензамид
Промежуточное соединение 5Е (74 мг, 0.25 ммоль), (+/-) 1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)этанамин (49 мг, 0.28 ммоль), ОШЕА (131 мг, 1.02 ммоль) и НАТи (136 мг, 0.36 ммоль) растворяли в ДМФА (3.4 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1, в.у.: 1.24 мин) с получением 50 мг (выход 43%) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (400 МГц, ^^^) δ [м.д.] 1.52 (ά, 1=7.10 Гц, 3Н), 4.54-4.62 (т, 2Н), 4.95 (ΐ, 1=6.59 Гц, 2Н), 5.36-5.49 (т, 2Н), 7.33-7.39 (т, 2Н), 7.64 (ά, 1=1.27 Гц, 1Н), 7.96 (ΐ, 1=1.39 Гц, 1Н), 8.07 (άά, 1=9.89, 2.03 Гц, 1Н), 8.50 (ά, 1=2.03 Гц, 1Н), 9.12 (ά, 1=7.10 Гц, 1Н).
Пример 45:
илокси)бензамид
Ν- [(6-метилпиридазин-3-ил)метил]-3-(5 -метил-1,3 -тиазол-2-ил)-5-(оксетан-3-
Промежуточное соединение 5Е (73 мг, 0.25 ммоль), 1-(6-метилпиридазин-3-ил)метанамин (34 мг, 0.27 ммоль), ОШЕА (129 мг, 1.0 ммоль) и НАТи (133 мг, 0.35 ммоль) растворяли в ДМФА (3.3 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1, в.у.: 0.87 мин) с получением 40 мг (выход 40%) указанного в заголовке соединения.
- 211 032312 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 2.61 (к, 3Н), 4.59 (бб, 1=7.86, 4.82 Гц, 2Н), 4.73 (б, 1=5.83 Гц, 2Н), 4.96 (ί, 1=6.84 Гц, 2Н), 5.40-5.50 (т, 1Н), 7.36 (бб, 1=2.28, 1.52 Гц, 1Н), 7.41 (бб, 1=2.53, 1.52 Гц, 1Н), 7.57 (к, 2Н), 7.65 (б, 1=1.27 Гц, 1Н), 8.01 (ί, 1=1.39 Гц, 1Н), 9.41 (ί, 1=5.96 Гц, 1Н).
Пример 46: №[(1К)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(оксетан-3илокси)бензамид
Промежуточное соединение 5Е (81 мг, 0.28 ммоль), гидрохлорид (1К)-1-(5-хлорпиридин-2ил)этанамина (59 мг, 0.31 ммоль), Э1РЕА (144 мг, 1.11 ммоль) и НАТИ (148 мг, 0.39 ммоль) растворяли в ДМФА (3.7 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 2, в.у.: 1.17 мин) с получением 20 мг (выход 17%) указанного в заголовке соединения.
ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.52 (б, 1=7.10 Гц, 3Н), 4.59 (ббб, 1=7.16, 4.63, 2.66 Гц, 2Н), 4.96 (ί, 1=6.59 Гц, 2Н), 5.19 (ί, 1=7.22 Гц, 1Н), 5.42-5.50 (т, 1Н), 7.36-7.41 (т, 2Н), 7.46 (б, 1=8.62 Гц, 1Н), 7.65 (б, 1=1.27 Гц, 1Н), 7.90 (бб, 1=8.62, 2.53 Гц, 1Н), 7.99 (ί, 1=1.39 Гц, 1Н), 8.58 (б, 1=2.03 Гц, 1Н), 9.09
(б, 1=7.35 Гц, 1Н). Пример 47: №[(1К)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(оксетан-3-
илокси)бензамид
Промежуточное соединение 5Е (72 мг, 0.25 ммоль), гидрохлорид (1К)-1-(6-метилпиридазин-3ил)этанамина (Промежуточное соединение XV, 47 мг, 0.27 ммоль), Э1РЕА (128 мг, 0.99 ммоль) и НАТи (132 мг, 0.35 ммоль) растворяли в ДМФА (3.3 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1, в.у.: 0.92 мин) с получением 30 мг (выход 30%) указанного в заголовке соединения.
ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.59 (б, 1=7.10 Гц, 3Н), 2.60 (к, 3Н), 4.59 (ббб, 1=7.10, 4.44, 2.91 Гц, 2Н), 4.96 (ί, 1=6.72 Гц, 2Н), 5.36 (ί, 1=7.35 Гц, 1Н), 5.46 (ί, 1=5.32 Гц, 1Н), 7.38 (б, 1=1.52 Гц, 2Н), 7.517.56 (т, 1Н), 7.57-7.62 (т, 1Н), 7.65 (б, 1=1.01 Гц, 1Н), 7.99 (ί, 1=1.27 Гц, 1Н), 9.16 (б, 1=7.60 Гц, 1Н).
Пример 48: 3 -(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(оксетан-3 -илокси)-№{( 1К)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид
Промежуточное соединение 5Е (76 мг, 0.26 ммоль), промежуточное соединение VI (65 мг, 0.29 ммоль), Э1РЕА (135 мг, 1.04 ммоль) и НАТи (139 мг, 0.36 ммоль) растворяли в ДМФА (3.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 80 мг (выход 65%) указанного в заголовке соединения.
ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ [м.д.] 1.61 (б, 1=7.10 Гц, 3Н), 4.54-4.62 (т, 2Н), 4.96 (ί, 1=6.59 Гц, 2Н), 5.29 (к, 1Н), 5.46 (ί, 1=4.94 Гц, 1Н), 7.37 (б, 1=1.01 Гц, 2Н), 7.65 (б, 1=1.01 Гц, 1Н), 7.96 (ί, 1=1.39 Гц, 1Н), 9.12 (к, 2Н), 9.18 (б, 1=7.10 Гц, 1Н).
Пример 49: Ν-[1-(3 -хлор-5-фторпиридин-2-ил)этил]-3-(5 -метил-1,3 -тиазол-2-ил)-5-(оксетан-3илокси)бензамид
- 212 032312
Промежуточное соединение 5Р (79 мг, 0.27 ммоль), (+/-) 1-(3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)этанамин (52 мг, 0.30 ммоль), ЭФЕА (140 мг, 1.08 ммоль) и НАТИ (144 мг, 0.38 ммоль) растворяли в ДМФА (3.6 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1, в.у.: 1.24 мин) с получением 60 мг (выход 50%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ [м.д.] 1.49 (б, 1=7.07 Гц, 3Н), 4.54-4.62 (т, 2Н), 4.95 (1, 1=6.82 Гц, 2Н), 5.41-5.48 (т, 1Н), 5.53 (1, 1=7.07 Гц, 1Н), 7.33-7.39 (т, 2Н), 7.64 (б, 1=1.26 Гц, 1Н), 7.97 (1, 1=1.52 Гц, 1Н), 8.09 (бб, 1=8.59, 2.53 Гц, 1Н), 8.58 (б, 1=2.78 Гц, 1Н), 9.09 (б, 1=7.07 Гц, 1Н).
Пример 50: №[(1К)-1-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(оксетан-3илокси)бензамид
3-(5-Метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(оксетан-3-илокси)бензойную кислоту (58.3 мг, 0.2 ммоль), гидрохлорид (1К)-1-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этанамина (43 мг, 0.24 ммоль) и ЭФЕА (0.174 мл, 1.0 ммоль) растворяли в ДХМ (2 мл). Добавляли Т3Р (0.23 мл, 0.4 ммоль, 50%-ный раствор в Е1ОАс) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали 2 М раствором №ОН (2 мл) и водный слой дополнительно экстрагировали ДХМ (2x2 мл). Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде Εο^π-ί™ на силикагеле (элюент: смесь гептан-ацетон, от 0 до 1:1) с получением 44.7 мг (выход 54%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.]=7.87 (1, 1=1.3 Гц, 1Н), 7.52 (б, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.40 (бб, 1=2.4, 1.4 Гц, 1Н), 7.22 (бб, 1=2.3, 1.5 Гц, 1Н), 7.08 (б, 1=7.5 Гц, 1Н), 5.68 (р, 1=7.0 Гц, 1Н), 5.33 (р, 1=5.5 Гц, 1Н), 5.06-5.01 (т, 2Н), 4.78 (бб, 1=7.4, 5.4 Гц, 2Н), 2.77 (8, 3Н), 2.53 (б, 1=1.1 Гц, 3Н), 1.79 (б, 1=6.9 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=3.61 мин, МС (ЕМ-положит.): т/х=417 (М+Н)+.
Пример 51: №[(1К)-1-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(оксетан-3илокси)бензамид
3-(5-Метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(оксетан-3-илокси)бензойную кислоту (210 мг, 0.72 ммоль), (1К)-1(6-метилпиридин-3-ил)этанамин (37 мг, 0.27 ммоль), ЭФЕА (191 мкл, 1.1 ммоль) и НАТИ (125 мг, 0.33 ммоль) растворяли в ДХМ (1 мл) и перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (1 мл), промывали водой (1 мл), сушили (над №28О4) и концентрировали в вакууме. Сырое вещество дважды очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) с получением 16.8 мг (выход 6%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.]=8.55 (б, 1=2.3 Гц, 1Н), 7.83 (1, 1=1.3 Гц, 1Н), 7.59 (бб, 1=8.0, 2.4 Гц, 1Н), 7.51 (б, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.36 (бб, 1=2.4, 1.4 Гц, 1Н), 7.21-7.11 (т, 2Н), 6.48 (б, 1=7.5 Гц, 1Н), 5.36-5.26 (т, 2Н), 5.02 (1, 1=7.0 Гц, 2Н), 4.76 (1, 1=5.8 Гц, 2Н), 2.54 (8, 3Н), 2.53 (б, 1=1.1 Гц, 3Н), 1.63 (б, 1=7.0 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Р) В.у.=1.76 мин, МС (ЕМ-положит.): т/х=409 (М+Н)+.
По аналогии с методикой, описанной для примера 1, следующий пример получали, используя подходящие карбоновую кислоту и амин в качестве исходных веществ.
- 213 032312
Прим. Структура Название Аналитические данные
52 О 3-(5-Метил-1.3-тиазол-2ил)-5-(оксетан-3илокси)-Ы-{[6- (трифторметил)пиридази н-3-ил]метил [бензамид 'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 0 [м.д.] = 7.91 (ί, 3 = 1.3 Гц, 1Н), 7.82 (8. 2Н), 7.66 (1. 1 = 5.2 Гц, 1Н). 7.50 (б. 1 = 1.1 Гц. 1Н), 7.39 (6(1, 3 = 2.3. 1.4 Гц, 1Н). 7.23 (бб. Д = 2.3. 1.5 Гц. 1Н), 5.32 (р. 1 = 5.5 Гц. 1Н). 5.06 4.99 (ш. 4Н), 4.77 (бб, Д = 7.7, 5.1 Гц, 2Н), 2.52 (б, Д = 1.0 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод О) В.у. = 3.97. МС (Е51-ПОЛОЖИТ.) ηι/ζ = 451 (М+Н)+.
По аналогии с методикой, описанной для примера 7, следующий пример получали, используя подходящие карбоновую кислоту и амин в качестве исходных веществ.
Прим. Структура Название Аналитические данные
53 Ц! Г 3-(5-Метил-1,3-тиазол-2ил)-5-(оксетан-3илокси)-Ы-[(1К.)-1-[2(трифторметил)пиримид ин-5- ил]пропил]бензамид Ή ЯМР (500 МГц. СОС1.0: 6 [ид] = 8.91 (з, 2Н). 7.87 (а. 1Н), 7.53 (б, Д = 1.1 Гц. 1Н). 7.38 (бб. Д = 2.3. 1.4 Гц. 1Н). 7.18 - 7.14 (т. 1Н). 6.61 (б. Д = 6.9 Гц, 1Н). 5.31 (р. Д = 5.5 Гц, 1Н), 5.09 (Ч. Д = 7.1 Гц, 1Н), 5.05 - 5.00 (т, 2Н), 4,77 (бб. Д = 7.4, 5.2 Гц, 2Н). 2.54 (6, Д = 1.0 Гц. ЗН), 2.12 1.97 (т, 2Н), 1.08 (1,1 = 7.4 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Г) В.у. - 3.48 мин. МС (Е81-П0Л0ЖИТ.): т/ζ = 479 (М+Н)+
Пример 54: №[(6-метилпиридазин-3-ил)метил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(28)тетрагидрофуран-2-илметокси]бензамид
Смесь 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(28)-тетрагидрофуран-2-илметокси]бензойной кислоты (100 мг, 0.313 ммоль), (6-метилпиридазин-3-ил)метанамина (46 мг, 0.376 ммоль), НАТи (142 мг, 0.376 ммоль) и ЭШЕА (60 мг, 0.47 ммоль) в ДХМ (4 мл) перемешивали при КТ в течение 4 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии на Вю!аде кокга™ (силикагель, элюирование 100% Е!ОАс с последующим элюированием смесями 1-6% МеОН в ДХМ) с получением 110 мг (выход 79%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белой смолы.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): 5 [м.д.] 7.89 (!, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.76 (8, 1Н), 7.63-7.55 (т, 1Н), 7.50-7.42 (т, 3Н), 7.31 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 4.89 (ά, 1=5.3 Гц, 2Н), 4.29 (ςά, 1=6.8, 4.3 Гц, 1Н), 4.04 (Ь, 1=5.8 Гц, 2Н), 3.973.88 (т, 1Н), 3.87-3.79 (т, 1Н), 2.69 (8, 3Н), 2.50 (ά, 1=0.9 Гц, 3Н), 2.07 (ά!ά, 1=12.4, 7.6, 5.5 Гц, 1Н), 2.011.91 (т, 2Н), 1.76 (άη, 1=12.2, 7.0 Гц, 1Н).
ЖХМС (аналитический метод Р) В.у.=2.53 мин, МС (ЕМ-положит.): т/х=424 (М+Н)+.
Пример 55: №[(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)метил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(28)тетрагидрофуран-2-илметокси]бензамид
Смесь 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(28)-тетрагидрофуран-2-илметокси]бензойной кислоты (100 мг, 0.313 ммоль), гидрохлорида (5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)метанамина (74 мг, 0.376 ммоль), НАТИ (143 мг, 0.376 ммоль) и ЭФЕА (101 мг, 0.783 ммоль) в ДХМ (4 мл) перемешивали при КТ в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) с получением 95.2 мг (выход 64%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): 5 [м.д.] 8.39 (ά, 1=1.7 Гц, 1Н), 7.92 (!, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.63 (άά, 1=2.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.56-7.41 (т, 4Н), 4.81 (άά, 1=4.7, 1.7 Гц, 2Н), 4.32 (ςά, 1=7.0, 3.9 Гц, 1Н), 4.13-4.04 (т, 2Н), 3.95 (ά!, 1=8.2, 6.7 Гц, 1Н), 3.89-3.83 (т, 1Н), 2.53 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.14-2.06 (т, 1Н), 2.03-1.91 (т, 2Н), 1.77 (άά!, 1=12.2, 8.4, 7.1 Гц, 1Н).
- 214 032312
ЖХМС (аналитический метод Р) В.у.=3.53 мин, МС (Е81-положит.): т/х=461 (М+Н)+.
Пример 56: Ы-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(2§)-тетрагидрофуран2-илметокси]бензамид
К перемешиваемому раствору 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(28)-тетрагидрофуран-2илметокси] бензойной кислоты (49 мг, 0.15 ммоль), гидрохлорида 1-(5-метилпиразин-2-ил)метанамина (26.9 мг, 0.169 ммоль), Э1РЕА (0.107 мкл, 0.614 ммоль) и ОМАР (3.7 мг, 0.03 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли НАТи (70.0 мг, 0.184 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1.5 ч при КТ. Реакционную смесь разбавляли водой (3 мл) и водный слой повторно экстрагировали дополнительным ДХМ (2x3 мл). Объединенную органику сушили (над Мд§О4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) с получением 39.8 мг (выход 61%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного стеклоподобного вещества.
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ [м.д.] 8.55 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 8.42 (8, 1Н), 7.90 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.61 (άά, 1=2.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.51 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.47 (άά, 1=2.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.25-7.21 (т, 1Н), 4.77 (ά, 1=5.2 Гц, 2Н), 4.31 (ςά, 1=6.9, 3.9 Гц, 1Н), 4.11 (άά, 1=9.7, 3.9 Гц, 1Н), 4.06 (άά, 1=9.7, 6.5 Гц, 1Н), 3.95 (ά1, 1=8.2, 6.7 Гц, 1Н), 3.88-3.82 (т, 1Н), 2.58 (8, 3Н), 2.52 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.15-2.05 (т, 1Н), 2.03-1.90 (т, 2Н), 1.821.72 (т, 1Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=3.79 мин, МС (Е81-положит.): т/х=425.1 (М'Н)'.
Пример 57: Ы-[(1В)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(2§)тетрагидрофуран-2-илметокси]бензамид
К перемешиваемому раствору 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(28)-тетрагидрофуран-2илметокси] бензойной кислоты (49 мг, 0.15 ммоль), гидрохлорида (1В)-1-(5-метилпиразин-2ил)этанамина (29.3 мг, 0.169 ммоль), Э1РЕА (0.107 мкл, 0.614 ммоль) и ОМАР (3.7 мг, 0.03 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли НАТИ (70.0 мг, 0.184 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1.5 ч при КТ. Реакционную смесь разбавляли водой (3 мл) и водный слой повторно экстрагировали дополнительным ДХМ (2x3 мл). Объединенную органику сушили (над Мд§О4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) с получением 29.7 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого стеклоподобного вещества.
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ [м.д.] 8.53 (ά, 1=1.3 Гц, 1Н), 8.41 (8, 1Н), 7.90 (8, 1Н), 7.60 (άά, 1=2.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.52 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.45 (άά, 1=2.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.31 (ά, ί=1Ά Гц, 1Н), 5.42 (р, 1=6.9 Гц, 1Н), 4.31 (ςά, 1=7.0, 3.9 Гц, 1Н), 4.10 (άά, 1=9.7, 3.8 Гц, 1Н), 4.05 (άά, 1=9.7, 6.6 Гц, 1Н), 3.95 (ά1, 1=8.3, 6.7 Гц, 1Н), 3.88-3.83 (т, 1Н), 2.57 (8, 3Н), 2.53 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.09 (ά1ά, 1=12.4, 7.7, 7.2, 5.5 Гц, 1Н), 1.97 (Ц, 1=15.8, 6.0, 5.2 Гц, 2Н), 1.76 (άάά, 1=15.6, 12.3, 7.1 Гц, 1Н), 1.60 (ά, 1=6.8 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Р) В.у.=3.96 мин, МС (ЕМ-положит.): т/х=439.1 (М+Н)+.
Пример 58: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(2§)-тетрагидрофуран-2-илметокси]-Ы-{(1В)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5 -ил] этил } бензамид
К перемешиваемому раствору 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(28)-тетрагидрофуран-2илметокси]бензойной кислоты (49 мг, 0.15 ммоль), промежуточного соединения VI (38.4 мг, 0.169 ммоль), Э1РЕА (0.107 мкл, 0.614 ммоль) и ОМАР (3.7 мг, 0.03 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли НАТИ (70.0 мг, 0.184 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1.5 ч при КТ. Реакционную смесь разбавляли водой (3 мл) и водный слой повторно экстрагировали дополнительным ДХМ (2x3 мл). Объе
- 215 032312 диненную органику сушили (над Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А). Вещество дополнительно очищали с помощью растирания с ацетонитрилом с получением 17.5 мг (выход 23%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ [м.д.] 8.94 (8, 2Н), 7.89 (8, 1Н), 7.56 (бб, 1=2.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.52 (б, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.41 (бб, 1=2.3, 1.5 Гц, 1Н), 6.71 (б, 1=6.6 Гц, 1Н), 5.35 (р, 1=7.0 Гц, 1Н), 4.30 (дб, 1=7.0, 3.7 Гц, 1Н), 4.09 (бб, 1=9.7, 3.7 Гц, 1Н), 4.02 (бб, 1=9.7, 6.6 Гц, 1Н), 3.97-3.92 (т, 1Н), 3.88-3.82 (т, 1Н), 2.53 (б, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.09 (б1б, 1=12.3, 7.6, 7.2, 5.4 Гц, 1Н), 1.97 (д1, 1=12.1, 5.8 Гц, 2Н), 1.79-1.74 (т, 1Н), 1.72 (б, 1=7.2 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Е) В.у.=3.59 мин, МС (ЕМ-положит.): ιη/ζ=493.1 (М+Н)+.
Пример 59: №[(1В)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(28)тетрагидрофуран-2-илметокси]бензамид
К перемешиваемому раствору 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(28)-тетрагидрофуран-2илметокси] бензойной кислоты (49 мг, 0.15 ммоль), гидрохлорида (1В)-1-(6-метилпиридазин-3ил)этанамина (29.3 мг, 0.169 ммоль), О^ЕА (0.107 мкл, 0.614 ммоль) и ОМАР (3.7 мг, 0.03 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли НАТИ (70.0 мг, 0.184 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1.5 ч при КТ. Реакционную смесь разбавляли водой (3 мл) и водный слой повторно экстрагировали дополнительным ДХМ (2x3 мл). Объединенную органику сушили (над Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А). Вещество дополнительно очищали с помощью растирания с ацетонитрилом с получением 31.9 мг (выход 47%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ [м.д.] 7.90 (8, 1Н), 7.71 (б, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.63-7.60 (т, 1Н), 7.51 (б, 1=1.0 Гц, 1Н), 7.46-7.43 (т, 1Н), 7.40 (б, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.33 (б, 1=8.6 Гц, 1Н), 5.46 (р, 1=6.9 Гц, 1Н), 4.354.26 (т, 1Н), 4.08 (дб, 1=9.7, 5.2 Гц, 2Н), 4.00-3.91 (т, 1Н), 3.88-3.79 (т, 1Н), 2.72 (8, 3Н), 2.52 (б, 1=0.8 Гц, 3Н), 2.15-2.05 (т, 1Н), 1.97 (д1, 1=12.3, 6.7 Гц, 2Н), 1.85-1.74 (т, 1Н), 1.68 (б, 1=6.8 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Е) В.у.=2.67 мин, МС (ЕМ-положит.): ιη/ζ=439.1 (М+Н)+.
Пример 60: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(28)-тетрагидрофуран-2-илметокси]-Ы-{(1В)-1-[6(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил}бензамид
К перемешиваемому раствору 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(28)-тетрагидрофуран-2илметокси] бензойной кислоты (50 мг, 0.157 ммоль), гидрохлорида (1В)-1-[6-(трифторметил)пиридазин3-ил]этанамина (39 мг, 0.171 ммоль) и О^ЕА (109 мкл, 0.626 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли НАТИ (71 мг, 0.187 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь разбавляли ДХМ (1 мл) и промывали водой (2x2 мл). Водную фазу повторно экстрагировали ДХМ (2 мл) и объединенную органику сушили (над №28О4) и концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) с получением 34.7 мг (выход 45%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ [м.д.] 7.83 (8, 1Н), 7.75 (б, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.67 (б, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.53 (бб, 1=2.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.45 (б, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.42-7.34 (т, 2Н), 5.53 (р, 1=7.0 Гц, 1Н), 4.23 (дб, 1=6.9, 4.0 Гц, 1Н), 4.05-3.94 (т, 2Н), 3.92-3.83 (т, 1Н), 3.82-3.74 (т, 1Н), 2.45 (б, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.07-1.97 (т, 1Н), 1.931.84 (т, 2Н), 1.76-1.65 (т, 4Н).
ЖХМС (аналитический метод Е) В.у.=3.50 мин, МС (Е8I-положит.): ιη/ζ=493.1 (М+Н)+.
Пример 61: Ν-[( 1В)-1 -(6-метилпиридазин-3 -ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(2В)тетрагидрофуран-2-илметокси]бензамид
- 216 032312
К раствору 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]метокси]бензойной кислоты (40 мг, 0.125 ммоль), гидрохлорида (1К)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этанамина (29 мг, 0.167 ммоль) и ΌΕ РЕА (87 мкл, 0.499 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли НАТи (60 мг, 0.158 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ, затем разбавляли ДХМ (10 мл) и водой (10 мл). Водный слой повторно экстрагировали ДХМ (10 мл) и объединенные органические слои сушили (над Ыа28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) с получением 45 мг (выход 78%) указанного в заголовке соединения в виде белой пены.
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ [м.д.] 7.88 (8, 1Н), 7.76 (б, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.62-7.57 (т, 1Н), 7.48 (8, 1Н), 7.45-7.41 (т, 1Н), 7.39 (б, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.31 (б, 1=8.6 Гц, 1Н), 5.49-5.40 (т, 1Н), 4.32-4.24 (т, 1Н), 4.094.00 (т, 2Н), 3.96-3.89 (т, 1Н), 3.86-3.78 (т, 1Н), 2.70 (8, 3Н), 2.50 (8, 3Н), 2.13-2.03 (т, 1Н), 2.02-1.86 (т, 2Н), 1.82-1.71 (т, 1Н), 1.66 (б, 1=6.9 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=3.66 мин, МС (Е8I-положит.): т/х=439.1 (М+Н)+.
Пример 62: Ν- [(6-метилпиридазин-3-ил)метил]-3-(5 -метил-1,3-тиазол-2-ил)-5- [(2К)тетрагидрофуран-2-илметокси]бензамид
К раствору 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]метокси]бензойной кислоты (40 мг, 0.125 ммоль), 1-(6-метилпиридазин-3-ил)метанамина (25 мг, 0.203 ммоль) и ЭФЕА (87 мкл, 0.499 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли НАТИ (60 мг, 0.158 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ, затем разбавляли ДХМ (10 мл) и водой (10 мл). Водный слой повторно экстрагировали ДХМ (10 мл) и объединенные органические слои сушили (над Ыа28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) с получением 44 мг (выход 79%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ [м.д.] 7.89 (8, 1Н), 7.71 (1, 1=5.0 Гц, 1Н), 7.62-7.58 (т, 1Н), 7.51-7.43 (т, 3Н), 7.31 (б, 1=8.6 Гц, 1Н), 4.90 (б, 1=5.3 Гц, 2Н), 4.34-4.23 (т, 1Н), 4.09-4.01 (т, 2Н), 3.96-3.90 (т, 1Н), 3.87-3.80 (т, 1Н), 2.70 (8, 3Н), 2.50 (8, 3Н), 2.13-2.03 (т, 1Н), 2.03-1.88 (т, 2Н), 1.85-1.72 (т, 1Н).
ЖХМС (аналитический метод Р) В.у.=2.55 мин, МС (Е8I-положит.): т/х=425.2 (М+Н)+.
Пример 63: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(2К)-тетрагидрофуран-2-илметокси]-Ы-{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5 -ил] этил } бензамид
К раствору 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]метокси]бензойной кислоты (40 мг, 0.125 ммоль), промежуточного соединения VI (33 мг, 0.190 ммоль) и ЭФЕА (87 мкл, 0.499 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли НАТИ (60 мг, 0.158 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ, затем разбавляли ДХМ (10 мл) и водой (10 мл). Водный слой повторно экстрагировали ДХМ (10 мл) и объединенные органические слои сушили (над Ыа28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) с получением 42 мг (выход 65%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ [м.д.] 8.93 (8, 2Н), 7.81 (8, 1Н), 7.48 (8, 2Н), 7.30 (8, 1Н), 6.95 (8, 1Н), 5.40-5.27 (т, 1Н), 4.33-4.23 (т, 1Н), 4.07-3.90 (т, 3Н), 3.90-3.81 (т, 1Н), 2.51 (8, 3Н), 2.13-2.03 (т, 1Н), 2.03-1.89 (т, 1=7.3, 6.6 Гц, 2Н), 1.76-1.64 (т, 4Н).
ЖХМС (аналитический метод Р) В.у.=3.60 мин, МС (Е8I-положит.): т/х=493.1 (М+Н)+.
Пример 64: Ν- [(1К)-1 -(5-метилпиразин-2-ил)этил]-3 -(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(2К)тетрагидрофуран-2-илметокси]бензамид
- 217 032312
К раствору 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]метокси]бензойной кислоты (40 мг, 0.125 ммоль), гидрохлорида (1К)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этанамина (33 мг, 0.190 ммоль) и ΌΙРЕА (87 мкл, 0.499 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли НАТи (60 мг, 0.158 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ, затем разбавляли ДХМ (10 мл) и водой (10 мл). Водный слой повторно экстрагировали ДХМ (10 мл) и объединенные органические слои сушили (над №28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) с получением 49 мг (выход 85%) указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
'Н ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8.52 (8, 1Н), 8.40 (8, 1Н), 7.90-7.84 (т, 1Н), 7.62-7.56 (т, 1Н), 7.50 (8, 1Н), 7.46-7.41 (т, 1Н), 7.30 (й, 1=7.0 Гц, 1Н), 5.42 (р, 1=6.9 Гц, 1Н), 4.38-4.22 (т, 1Н), 4.11-4.01 (т, 2Н), 3.98-3.91 (т, 1Н), 3.88-3.81 (т, 1Н), 2.56 (8, 3Н), 2.51 (8, 3Н), 2.14-2.04 (т, 1Н), 2.03-1.88 (т, 2Н), 1.811.69 (т, 1Н), 1.59 (й, 1=6.8 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Р) В.у.=3.03 мин, МС (Е8Г-положит.): т/х=439.1 (М+Н)+.
По аналогии с методикой, описанной для примера 1, следующие примеры получали, используя подходящие карбоновые кислоты и амины в качестве исходных веществ.
- 218 032312
Прим. Структура Название Аналитические данные
65 СС- - Ν-[1-(5-χπορ-3фторпиридин-2нл) этил] -3 -(5 -мети л1,3 -тиазол-2 -и л) -5 [(38)тетрагидрофуран-3илметокси]бензамид *Н ЯМР (500 МГц, СОС1,): 6 [м.д.] = 8.38 (4. 1 = 1.8 Гц, 1Н). 7.89 (1. I = 1.3 Гц. 1Н). 7.58 (44, 1 = 2.3. 1.5 Гц. 1Н). 7.57 - 7.51 (ш. 2Н). 7.47 (44, Д = 8.9, 2.0 Гц, 1Н). 7.42 (44. 3 = 2.3. 1.5 Гц. 1Н). 5.66 (р. Д = 6.7 Гц. 1Н), 4.06 (444, Д = 9.0. 6.4, 2.7 Гц. 1Н), 4.00 (14, Д = 8.9. 8.4, 3.7 Гц, 1Н), 3.97 3.88 (т. 2Н), 3.83 - 3.77 (ш. 1Н), 3.72 (44. Д - 3 1. 5.4 Гц, 1Н). 2.77 (41, Д = 14.1, 7.5 Гц. 1Н). 2.54 (4. 1=11 Гц, ЗН). 2.13 (414. 1 = 13.4, 8.1, 5.6 Гц, 1Н), 1.76 (14, 1 = 12.7. 6.9 Гц, 1Н), 1.56(4, 3=6.8 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Г) В ν. = 3,79 мин. МС (ΕδΙ-положит.): т/г = 476.1 (М+Н)*.
66 Н,С N-[(6- метилпиридазин-3ил)метил]-3-(5метил-1.3-тиазол-2ил)-5-[(38)тетрагидрофуран-3нлметокси]бензамид Ή ЯМР (500 МГц. СОС1,): о [м.д.] = 7.92 (1. 1 = 1,4 Гц. 1Н), 7.68 (ε. 1Н), 7.63 (44. Д = 2.4, 1.5 Гц, 1Н). 7.55 7.51 (ш, 2Н). 7.46 (44, 3 = 2.4. 1.5 Гц, 1Н). 7.40 (4, Д = 8.6 Гц. 1Н), 4.95 (4. Д = 5.2 Гц, 2Н), 4.08 (44. Д = 8 9, 6 5 Гц. 1Н), 4.05 - 4.00 (т, 1Н), 3.99 3.90 (т. 2Н). 3.86 - 3.79 (т. 1Н), 3.74 (44, Д = 8.9. 5.4 Гц. 1Н), 2.83 2.77 (т. 1Н). 2.76 (ε. ЗН). 2.55 (4, 1 = 1.1 Гц. ЗН). 2.20 - 2.12 (т. 1Н), 1.78 (14,3 = 12.7, 6.9 Гц, 1Н). ЖХМС (Аналитический Метод Г) В.у. = 2.50 мин, МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 425.1 (М+Н)*.
67 н,с ίνΑ-γχ К Л н ζ 1 А ГЛ '-н-^'-сн. М-[(5-метилпиразин- 2-ил)метил] -3-(5метил-1,3-тиазол-2ил)-5-[(38)тетрагидрофуран-3илметокси]бензамид Ή ЯМР (500 МГц, СОС1з): 8 [м.д.] = 8 56 (4, Д = 1.2 Гц, 1Н), 8 42 (ε. 1Н), 7.88 (1. Д = 1.4 Гц. 1Н). 7.58 (44. 3 = 2.4. 1.5 Гц, 1Н), 7.52 (4, Д = 12 Гц, 1Н), 7.43 (44. Д = 2.4. 1.5 Гц, 1Н), 7.22 (5. 1Н). 4.78 (4. Д = 5.2 Гц, 2Н), 4.06 (44, Д = 9.0, 6.4 Гц, 1Н), 4.03 3.96 (т, 1Н). 3.96 - 3.85 (т, 2Н). 3.85 - 3.76 (т, 1Н). 3.72 (44, Д = 8.9. 5.3 Гц. 1Н). 2.77 (41, Д = 14.3. 7.5 Гц, 1Н), 2.58 (а. ЗН), 2.53 (4. Д = 1.1 Гц. ЗН), 2.20 - 2.07 (т, 1Н). 1.75 (14. Д = 12.7, 6.9 Гц, 1Н). ЖХМС (Аналитический Метод Г) В.у. = 2.77 мин, МС (ЕЗГположит.): т/ζ = 425.1(М+Н)*.
- 219 032312
68 Н3С Αδ о сн3 А® Ν-[(1Κ)-1-(5метилпирйМ1н-2ил)этнл]-3-(5-метил1,3-тиазол-2-ил)-5- [(35)тетрагидро фу ран-3 илметокси]бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц, СОС1,): 3 [м.д.] = 8.56 (6, 1 = 1.3 Гц, 1Н), 8.44 (а. 1Н), 7.91 (ε. 1Н), 7.59 (66, Д = 2.3. 1.5 Гц. 1Н). 7.56 (6, Д = 1.2 Гц, 1Н), 7.46 7.41 (т, 1Н). 7.33 (6. 1 = 7.5 Гц. 1Н). 5.46 (р, Д = 7.0 Гц, 1Н), 4.08 (66. Д = 9.0, 6.4 Гц. 1Н), 4.02 (66, Д = 10.3. 6.6 Гц. 1Н). 3.98 - 3.90 (т. 2Н), 3.82 (ч. Д = 7.8 Гц. 1Н), 3.74 (66, Д = 8.9, 5.3 Гц. 1Н). 2.79 (61, Д = 14.6. 7.6 Гц, 1Н), 2.60 (ε. ЗН), 2.56 (6, Д = 1.1 Гц, ЗН), 2.15 (б!б, 1 = 13.6, 8.2. 5.6 Гц, 1Н), 1.78 (16, Д = 12.7, 6.9 Гц, 1Н). 1.63 (6, Д = 6 8 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Р) В.у. = 2.99 мин. МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 439.2 (М+Н)*.
69 нэс Аз О СНЭ С1 Ν-[1-(3-χπορ-5фторпиридин-2ил)этнл]-3-(5-метил1,3-тиазол-2-ил)-5- [(ЗВ)тетрагидрофуран-3илметокси]бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц, СОСИ); 3 [м.д.] = 8.39 (6, 3 = 2.5 Гц. 1Н), 7.88 (I, Д = 1.4 Гц, 1Н), 7.63 (6. Д = 7.7 Гц, 1Н). 7.58 (66. 1 = 2.3, 1.5 Гц, 1Н). 7.54 7 49 (т. 2Н), 7.43 (66. 1 = 2.4, 1.5 Гц. 1Н). 5.76 (р, Д = 6.8 Гц. 1Н), 4.06 (666, Д = 9.4. 6.4. 3.1 Гц, 1Н), 4.00 (16, 1 = 8.9. 8.4, 4.3 Гц, 1Н), 3.97 3.88 (т. 2Н), 3.84 - 3.77 (т. 1Н), 3.72 (66, Д = 7.8, 5.3 Гц. 1Н), 2.77 (61. Д = 14.3. 7.3 Гц, 1Н), 2.53 (6, Д = 1.1 Гц. ЗН), 2.13 (616, Д = 13.4. 8.2. 5.7 Гц. 1Н), 1.76 (6ч, 1 = 12.7. 6.8 Гц, 1Н). 1.54 (6,1 = 6.8 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Р) В.у. = 3.79 мин, МС (Е51-положит.): т/ζ = 476.1 (М+Н)*
70 н3с Η ί ?· ЛУ’Тъ ХО 'Г' 3-(5-Метил-1,3тиазол-2-ил)-5-[(35)тетрагидрофуран-3илметокси]-М-[(1К)- 1-[2- (трифторметил)пири мидин-5- и л] этил] бензам ид Ή ЯМР (500 МГц, СОС1}); о [м.д.] = 8.91 (з. 2Н). 7.81 (ε, 1Н). 7.53 - 7.43 (т. 2Н). 7.34 (ε, 1Н), 6.91 (ε. 1Н). 5.34 (р, Д = 7 0 Гц. 1Н). 3.99 (66, Д = 8.6. 6.6 Гц, 1Н), 3.96 - 3.84 (т, ЗН), 3.77 (ς. Д = 7.8 Гц. 1Н). 3.68 (66, 3 = 8.9, 5.2 Гц, 1Н), 2.73 (61, Д = 14.0, 7.4 Гц, 1Н), 2.51 (ε, ЗН), 2.10 (6(6. Д = 13.6, 8.1, 5.6 Гц. 1Н), 1.72 (66, 3 = 13.0, 7.1 Гц, 1Н). 1.68 (6, Д = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Р) В.у. = 3.55 мин, МС (Е51-положит.): т/ζ = 493.1 (М+Н)*.
- 220 032312
71 нас 8 О СНЭ ηΊ %ΝθΗ, Ν-[(1Β)-1-(6метилпиридазин-3ил)этил]-3-(5-метил1,3-тиазол-2-ил)-5[(35)тетрагидрофуран-3илметокси]бензамид Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) 3 [м д ] = 7 90 (5, 1Н), 7 83 (ά, ) = 7 2 Гц, 1Н). 7 62 - 7 57 (т, 1Н), 7 52 (к, 1Н), 7 48 - 7 40 (т, 2Н). 7 37 (б. Д = 8 6 Гц, 1Н). 5 47 (р, Д = 6 9 Гц, 1Н), 4 08 3 86 (т, 4Н). 3 80 (4. 1 = 7 8 Гц, 1Н), 3 71 (бб, 1 = 8 9, 5 4 Гц. 1Н), 2 74 (я. 4Н). 2 53 (а, ЗН). 2 13 (616. Д = 13 5, 8 1, 5 6 Гц, 1Н). 1 80 - 1 66 (т. 4Н) ЖХМС (Аналитический Метод О) В ν = 3 55 мин. МС (Е81-ПОЛОЖИТ ) Ш/ζ = 439 (М+Н)+
72 Н3С #~ΐ Й ΪΗ’ псгга, Ό0° 'τ 3-(5-Метил-1,3тиазо л-2 -ил) -5 - [ (3 8) тетрагидрофуран-3илмето кс и] -Ν-[( 1К)1-[6- (трифторметил)пирид азин-3- ил]этил]бензамид *Н ЯМР (500 МГц. СОС13) 3 [м д ] = 7 89 (ε. 1Н). 7 83 (а. 1 = 8 7 Гц, 1Н), 7 74 (а. Д = 8 7 Гц. 1Н). 7 58 (66, Д = 2 3. 1 5 Гц, 1Н), 7 52 (б, Д = 1 1 Гц, 2Н), 7 48 (1. Д = 6 3 Гц, 1Н). 7 42 7 37 (т. 1Н), 5 61 (р, Д = 7 0 Гц, 1Н), 4 07 - 3 86 (т. 4Н), 3 84 - 3 75 (т, 1Н), 3 72 (66. Д = 8 9.5 3 Гц. 1Н), 2 76 (бч. Д - 13 6, 6 9. 6 5 Гц. 1Н), 2 53 (а. Д - 1 0 Гц, ЗН). 2 19 - 2 08 (т, 1Н). 1 80 - 1 70 (т. 4Н) ЖХМС (Аналитический Метод Г) В у = 3 46 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ ) т/ζ = 493 1 (М+Н)*
73 н3с Ηϊ Ρ Ρ 3-(5-Метид-1.3тиазол-2-ил)-5-[(ЗВ.)тетрагидрофуран-3илмето кс и] -Ν-[( 1В.)1-[2- (трифторметил)пири мидин-5ил]этил]бензамид *Н ЯМР (500 МГц, СОС1.0 8 [м д ] = 8 93 (5, 2Н), 7 85 (6, 3 - 1 2 Гц. 1Н). 7 54 - 7 48 (т, 2Н), 7 40 - 7 35 (т. 1Н). 6 75 (а, 1 = 6 6 Гц. 1Н), 5 36 (р. 1 = 7 0 Гц, 1Н), 4 06 - 3 85 (т. 4Н), 3 79 (ч, Д = 7 8 Гц, 1Н), 3 70 (66. Д = 8 9, 5 2 Гц. 1Н), 2 75 (кер1, Д = 6 1 Гц. 1Н). 2 53 (6. Д = 1 0 Гц. ЗН). 2 12 (616, Д = 13 4, 8 1, 5 5 Гц, 1Н). 1 84 (6, Д = 7 2 Гц. ОН). 1 79 - 1 68 (т, 4Н) ЖХМС (Аналитический Метод О) В ν =4 34 мин. МС (Е81-ПОЛОЖИТ ) т/ζ = 493 (М+Н)+
74 Η3Ο ?Ηί Ν-[( 18.)-1-(5метилпиразин-2ил)этил]-3-(5-метил1,3-тиазол-2-ил)-5[(ЗК.)тетрагидрофуран-3илметокси]бензамид *Н ЯМР (500 МГц. СОС1,) δ [мд р 8 53 (6. Д = 1 3 Гц. 1Н). 8 41 (8, 1Н). 7 87 (8. 1Н). 7 59 - 7 50 (т. 2Н), 7 44 - 7 38 (т. 1Н), 7 30 (4, Д = 7 5 Гц. 1Н), 5 43 (р. Д = 6 9 Гц. 1Н). 4 09 3 86 (т. 4Н), 3 79 (ч, 1 = 7 8 Гц, 1Н), 3 71 (аа. Д = 8 9. 5 3 Гц. 1Н). 2 76 (йер1. Д = 6 4 Гц. 1Н). 2 57 (к, ЗН). 2 53 (ά. 1 = 1 0 Гц. ЗН), 2 12 (б1б, Д = 13 5. 8 1. 5 6 Гц. 1 Η), 1 80 - 1 69 (т. 1Н). 1 60 (а, Д = 6 8 Гц. ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод ϋ) В у = 3 95 мин, МС (Е81-ПОЛОЖНТ ) т/ζ = 439 (М+Н)*
- 221 032312
75 нэс 1 η н 1 £ Чг^сн, N-[(6метилпиридазин-3 ил)метил]-3-(5метил-1,3-тиааол-2ил)-5-[(ЗК)- тетрагидрофуран-3илметокси]бензамид Ή ЯМР (500 МГц, СЭСЬ): δ [м д ] = 7.96 (1. I = 5.0 Гц, 1Н), 7.94 - 7.92 (111, 1Н), 7.65 - 7.60 (ш. 2Н). 7.53 (й, й = 1.2 Гц, 1Н), 7.49 (йй. й = 2.3, 1.5 Гц. 1Н), 7.47 - 7.43 (т. 1Н). 4.96 (й, й = 5.2 Гц, 2Н), 4.12 - 3.88 (т. 4Н), 3.85 - 3.78 (т. 1Н), 3.73 (йй. й = 8.9, 5.4 Гц. 1Н). 2.83 - 2.75 (т. 4Н), 2.54 (й. й = 1.0 Гц, ЗН), 2.20 - 2.10 (т. 1Н), 1.82 - 1.73 (т, 1Н) ЖХМС (Аналитический Метод О) В.у. = 3.60 мин. МС (Ε8Ι-положит.): т/ζ = 425 (М+Н)*.
76 >! 8 'ψΌΧ У4-[(5-метил1тразин2-ил)мет ил] -3-(5метил-1,3-тиазол-2ил)-5-[(ЗК)тетрагидрофуран-3илметокси]бензамид Ή ЯМР (500 МГц. СОС13); 6 [м.д.] = 8.56 (й. й = 1.1 Гц. 1Н). 8.41 (з, 1Н), 7.89 (5, 1Н). 7.57 (йй. й = 2.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.51 (й. й = 1.2 Гц. 1Н), 7.43 (йй, й = 2.3, 1.5 Гц. 1Н), 7.30 (1. й = 5.1 Гц, 1Н), 4.77 (й, й = 5.1 Гц, 2Н). 4.08 - 3.86 (т, 4Н). 3.83 - 3.75 (т. 1Н), 3.71 (йй, й = 8.9, 5.3 Гц, 1Н), 2.76 (11ер1. й = 6.2 Гц. 1Н), 2.57 (к. ЗН), 2.52 (й. й = 1.1 Гц. ЗН), 2.12 (Й1Й, й = 13.3. 8.1. 5.6 Гц. 1Н), 1.80 - 1.69 (т. 1Н). ЖХМС (Аналитический Метод ϋ) В.у. = 3.81 мин, МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 425 (М+Н)+.
77 н,с У’З н сн* ΤχΖ“· Ν-[(1Ρ)-1-(6метилпиридазин-3 ил)этил]-3-(5-метил- 1,3 -тиазол-2-ил)-5[(ЗВ)тетрагидрофуран-3илметокси]бензамид Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ [м д ] = 8.02 - 7.96 (т, 2Н), 7.67 - 7.58 (т. 2Н). 7.55 - 7.45 (т. ЗН). 5.50 (р. й = 7.0 Гц. 1Н). 4.10 - 3.86 (т. 4Н), 3.80 (Ч- й = 7.8 Гц. 1Н), 3 71 (йй, й = 8.9, 5.4 Гц. 1Н). 2.81 - 2.72 (т. 4Н), 2.53 (5. ЗН), 2.13 (Й1Й. й = 13.6. 8.1, 5.6 Гц, 1Н), 1 81 - 1 68 (т, 4Н) ЖХМС (Аналитический Метод О) В.у. = 3.70 мин. МС (Е81-положит.): т/ζ = 439 (М+Н)*.
78 нас 1 γι Ζ Ζό Ν-[1-(5-χπορ-3фторпиридин-2ил)этил]-3-(5-метил1.3-тиазол-2-ил)-5[(ЗВ)тетрагидрофуран-3илметокси]бензамид Ή ЯМР (500 МГц. СОС13): 6 [м.д.] = 8.39 (й. й = 1.8 Гц. 1Н). 7.90 (з, 1Н). 7.61 - 7.52 (т. ЗН). 7.50 - 7.41 (т, 2Н), 5.66 (р. й = 6.9 Гц. 1Н). 4.10 3.87 (т. 4Н), 3.80 (ч, й = 7.8 Гц, 1Н), 3.72 (йй, й = 8.8. 5.3 Гц. 1Н). 2.77 (1юр1, й = 6.2 Гц, 1Н), 2.54 (з. ЗН), 2.13 (Й1Й, й = 13.4, 8.1. 5.6 Гц, 1Н), 1.76 (йч. й = 12.8, 7.0 Гц. 1Н), 1.56 (й, й = 6.8 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод 0) В.у. = 4.55 мин, МС (Е81-положит.): т/ζ = 476 (М+Н)+.
- 222 032312
79 н3с А Л ?н’ ыСа ОГХш А/ 3-(5-Метил-1.3тиазол-2-ил)-5-[(ЗК.)тетрагидро фу ран- 3 илметокси]-М-[(1К.)- 1-[6- (трифторметил)пирид азин-3- ил]этил]бензамид Ή ЯМР (500 МГц, СОС1?) 5 [м д ] = 7 88 - 7 79 (πι. 2Н), 7 74 (й. 1 = 8 7 Гц. 1Н), 7 59 - 7 49 (т, ЗН), 7 41- 7 36 (т, 1Н). 5 60 (р. ) = 7 0 Гц. 1Н). 4 07 - 3 86 (т. 4Н), 3 79 (ф 1 = 7 8 Гц. 1Н). 3 70 (6й. 1 = 8 9. 5 3 Гц, 1Н). 2 75 (ЬерЦ I = 6 5 Гц, 1Н). 2 52 (Й, 1 = 0 9 Гц. ЗН), 2 12 (Й1Й, 1 = 13 4, 8 1. 5 6 Гц, 1Н). 1 77 - 1 69 (т. 4Н) ЖХМС (Аналитический Метод Р) В у = 3 46 мин. МС (ЕЗЕположит ) ηι/ζ = 493 1(М+Н)+
80 Н,С Аз О СНа С1 Аж А ЬЕ[1-(3-хлор-5фторпириднн-2ил)этил] -3-(5-мет ил1,3 -тиазол-2 -ил)-5(тетрагидро-2Нпиран-4илокси)бензамид *Н ЯМР (500 МГц. СОС13) δ [м д ] = 8 39 (й. 1 = 2 5 Гц, 1Н). 7 90 - 7 85 (па, 1Н). 7 67 - 7 61 (1и, 1Н), 7 60 7 56 (ш. 1Н), 7 55 - 7 49 (ш. 2Н), 7 47 - 7 43 (га, 1Н), 5 81 - 5 71 (т. 1Н). 4 70 - 4 61 (па, 1Н). 4 04 - 3 95 (па, 2Н), 3 64 - 3 55 (т. 2Н), 2 53 (а, 1 = 1 1 Гц, ЗН), 2 11 - 2 01 (т. 2Н), 1 88 - 1 76 (т. 2Н), 1 54 (й, 1 = 6 7 ГЦ, ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод Г) В у = 3 77 мин. МС (ЕЗЕположит ) πι/ζ = 476 1 (М+Н)+
81 нэс Аз 0 СНа Е А/Ж А Л-[1-(5-хлор-3фторпиридин-2ил)этил]-3-(5-метил1.3 -тиазол-2-ил)-5(тетрагидро-2Нпиран-4илокси)бензамид Ή ЯМР (500 МГц. СОС13) δ [м д ] = 8 38 (а, Д = 1 8 Гц. 1Н), 7 89 - 7 85 (т. 1Н), 7 61 - 7 58 (па. 1Н). 7 57 7 51 (т, 2Н). 7 50 - 7 46 (т, 1Н). 7 45 - 7 42 (т. 1Н). 5 71 - 5 61 (т, 1Н), 4 70 - 4 61 (т, 1Н), 4 04 - 3 95 (т, 2Н). 3 64 - 3 55 (т, 2Н), 2 53 (6. 1 = 1 1 Гц. ЗН). 2 11 - 2 01 (т, 2Н). 1 88 - 1 76 (т, 2Н). 1 56 (6, 1 = 6 8 Гц. ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод Г) В у = 3 78 мин, МС (ЕЗЕположит ) т/ζ = 476 1 (М+Н)+
82 Н3с А/Ж А N-[(6метилпиридазин-3 ил)метнл]-3-(5метил-1,3-тиазол-2ил)-5-(тетрагидро- 2Н-пиран-4илокси)бензамид Ή ЯМР (500 МГц, СЦСГ) δ [м д ] = 7 89 - 7 85 (па, 1Н), 7 67 - 7 62 (т. 1Н). 7 62 - 7 59 (т. 1Н). 7 52 - 7 48 (па, 1Н), 7 48 - 7 43 (т. 2Н). 7 34 (а, I = 8 6 Гц, 1Н), 4 91 (й, й = 5 2 Гц, 2Н). 4 69 - 4 61 (па. 1Н). 4 03 - 3 94 (па, 2Н), 3 64 - 3 56 (т, 2Н), 2 72 (5, ЗН), 2 52 (б, I = 1 1 Гц, ЗН), 2 102 01 (т. 2Н), 1 87 - 1 76 (т. 2Н) ЖХМС (Аналитический Метод Р) В у = 2 48 мин. МС (ЕЗЕположит ) πι/ζ = 425 2 (М+Н)+
- 223 032312
83 нас Ό Ν- [ (5-метилпиразин2-ил)мет ил]-3-(5мети л-1,3 -тиазол-2 и л)- 5 -(тетрагидро 2Н-пиран-4илокси)бензамид Ή ЯМР (500 МГц, СОС13); ό [м.д,] = 8.58 - 8 54 (т, 1Н), 8 44 - 8 40 (ш, 1Н), 7.88 - 7.84 (т, 1Н), 7.61 - 7.56 (т, 1Н), 7.53 - 7.49 (т. 1Н). 7.49 7.43 (т, 1Н), 7.26 - 7.23 (т, 1Н). 4.77 (ύ, б = 5.2 Гц. 2Н), 4.69 - 4.60 (т, 1Н), 4.03 - 3.94 (т, 2Н), 3.64 3.55 (т, 2Н), 2.57 (8, ЗН), 2.52 (6. б = 1.1 Гц, ЗН), 2.10 - 2.01 (т, 2Н), 1.87 - 1.76 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический Метод Г) В.у. = 2727 мин, МС (Е51-положит.): т/ζ = 425.1 (М+Н)+.
84 н3с >Ь-8 0 СНа V®. Ν-[(1Κ)-1-(5метилпиразин-2ил)этил]-3-( 5-метил- 1,3 -тиазол-2-ил)-5 (тетрагидро-2Нпиран-4илокси)бензамид Ή ЯМР (500 МГц. СОС1Э): δ [м.д.] = 8.56 - 8.51 (т, 1Н), 8.44 - 8.39 (т, 1Н), 7.87 - 7.83 (т, 1Н), 7.60 - 7.55 (т. 1Н), 7.53 - 7.51 (т. 1Н). 7.45 7.41 (т, 1Н), 7.32 - 7.27 (т, 1Н), 5.48 - 5.38 (т, 1Н), 4.69 - 4.60 (т, 1Н), 4.03 - 3.94 (т, 2Н), 3.64 - 3 55 (т. 2Н). 2.57 (8. ЗН). 2 53 (б, 1 = 1.1 Гц. ЗН), 2.11 - 2.02 (т, 2Н), 1.87 1.75 (т, 2Н). 1.60 (6, б = 6.8 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Г) В.у. = 2.97 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ.); т/ζ = 439.2 (М+Н)4.
85 Н3С И 0 тНа А®4 °О '' 3-(5-Метил-1.3тиазол-2-ил)-5(тетрагидро-2Нпиран-4-илокси)-Ы{(1К)-1-[2(трифторметил)пири мидин-5ил]этил}бензамид *Н ЯМР (500 МГц, СОС10: δ [м.д ] = 8.93 (ε, 2Н), 7.86 - 7.81 (т, 1Н), 7.56 - 7.50 (т, 2Н), 7.43 - 7.38 (т, 1Н). 6.65 (6. б = 6.5 Гц, 1Н). 5.40 - 5.31 (т, 1Н). 4.68 - 4.59 (т, 1Н), 4.02 - 3.94 (т, 2Н), 3.64 - 3.55 (т. 2Н), 2.54 (6. б = 1.1 Гц, ЗН). 2.09 - 2.02 (т, 2Н), 1.86 - 1.75 (т, 2Н), 1 72 (б, б = 7.2 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Г) В.у. = 3.52 мин. МС (Е51-ПОЛОЖИТ.): ηι/ζ = 493.1 (М+Н)4.
86 )+ ί ? 'ψπχ. Ό Ν-[(1Β)-1-(6метоксипиридин-3ил)этил]-3-(5-метил1,3-тиазол-2-ил)-5(тетрагидро-2Нпиран-4илокси)бензамид Ή ЯМР (500 МГц. СРС13): δ [м.д.] = 8.22 (б, б = 2.5 Гц. 1Н), 7.78 (а, 1Н), 7.61 (66, б = 8.6, 2.5 Гц, 1Н). 7.54 7.52 (т. 1Н), 7.51 (6, б = 1.2 Гц, 1Н), 7.44 - 7.41 (па, 1Н), 6.74 (6, б = 8.6 Гц, 1Н), 6.38 (6, б = 7.6 Гц, 1Н), 5.35 - 5.26 (т, 1Н), 4.64 (61. б = 7.8. 3.8 Гц, 1Н), 4.03 - 3.95 (т, 2Н), 3.93 (к, ЗН). 3.60 (1. б = 8.6 Гц. 2Н), 2.53 (6, б = 1.1 Гц, ЗН), 2.04 (а, 2Н), 1.89 1.75 (т, 2Н). 1.62 (6, б = 7 0 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Е) В.у. = 3.27 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ.); т/ζ = 454.1 (М+Н)4.
- 224 032312
87 ’Ό Ν-[( 1В.)-1-(6метилпиридазин-3 ил)этил]-3-(5-метил1,3-тиазол-2-ил)-5(тетрагидро-2Нпиран-4илокси)бензамид *Н ЯМР (500 МГц, СОС1.0: 8 [м.д ] = 7.87 (Г, 1 = 1.4 Гц. 1Н), 7.78 (ά. Д = 7.5 Гц. 1Н). 7.62 - 7.58 (т. 1Н), 7.51 (ά. Д = 1.2 Гц, 1Н), 7.45 - 7.43 (т. 1Н). 7.40 (а, Д = 8.5 Гц. 1Н), 7.34 (ά. } = 8.6 Гц. 1Н), 5 45 (ч, Д = 6.9 Гц, 1Н). 4.65 (άί. Д = 8.0, 4.0 Гц, 1Н), 4.05 - 3.94 (т. 2Н). 3.61 (άάΐ. 1 = 8.8. 5.5, 2.8 Гц, 2Н), 2.73 (а, ЗН). 2.53 (¢1, 1=1.1 Гц. ЗН), 2.07 (ά. 1 = 28.7 Гц, 2Н), 1.82 (άάί, 1 = 12.6, 8.0. 4.1 Гц, 2Н), 1.68 (ά, Д = 6.8 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Р) В.у. = 2.61 мин, МС (Е51-П0Л0ЖИТ.): т/ζ = 439.2 (М+Н)+.
88 —АС.+ Ό N-[(6метоксипиридазин-3 ил)метил]-3-(5метил-1,3 -тиазол-2и л)- 5 -(тетрагидро 2Н-пиран-4илокси)бензамид Ή ЯМР (500 МГц, СОСЕ): δ [м.д ] = 7.87 (1. 1 = 1.4 Гц, 1Н), 7.63 - 7.60 (т, 1Н), 7.51 (а, I = 1.2 Гц. 1Н). 7.50 - 7.41 (т, ЗН). 7.01 (4. Д = 9.1 Гц, 1Н). 4.86 (ά, Д = 5.1 Гц, 2Н). 4.66 (άς. Д = 7.6, 3.8 Гц. 1Н). 4.14 (5. ЗН), 4.05 - 3.96 (т. 2Н). 3.61 (άάά. Д = 11.6. 8.2. 3.2 Гц, 2Н), 2.53 (ά, Д = 1.1 Гц. ЗН), 2.12 - 2.02 (т. 2Н). 1.82 (άίά. 1 = 12.0. 8.1. 3.8 Гц. 2Н). ЖХМС (Аналитический Метод Р) В.у. = 2.82 мин. МС (ΕδΙ-положит ): т/ζ = 441 1 (М+Н)-
89 Н3С о сн3 νχ 3-(5-Метил-1,3тиазол-2-ил)-5(тетрагидро-2Нпиран-4-илокси)-М{(1В)-1-[6(трифторметил)пирид азин-3ил]этил}бензамид Ή ЯМР (500 МГц. СОСЬ): 6 [м.д.] = 7.92 (5. 1Н). 7.82 (ά. Д = 8.7 Гц, 1Н), 7.75 (ά. Д = 8.7 Гц. 1Н). 7.59 (άά, 1 = 2.3. 1.5 Гц, 1Н), 7.54 (1, Д = 2.4 Гц. 2Н), 7.46 - 7 41 (т, 1Н), 5 60 (р, Д = 7.0 Гц. 1Н), 4.64 (И. } = 7.8. 3.8 Гц. 1Н). 3.98 (άη, 1 = 9.9, 5.4. 4.9 Гц. 2Н). 3.60 (άάί. Д = 11.6. 6 2, 2.6 Гц. 2Н), 2.54 (ά, 1 = 1.1 Гц, ЗН), 2.09 2.01 (т. 2Н), 1.79 (άά, 1 = 28.1, 5.6 Гц, 5Н) ЖХМС (Аналитический Метод Р) В.у. = 3.44 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 492.0 (М+Н)-.
По аналогии с методикой, описанной для примера 7 следующие примеры получали, используя подходящие карбоновые кислоты и амины в качестве исходных веществ.
- 225 032312
Прим. Структура Название Аналитические данные
90 нас <Н 5. <СНэ Хз ’’ 3-(5-Метил-1,3тиазол-2-ил)-5(тетрагидро-2Нпиран-4-илокси)-№- {(1К)-1-[2(трифторметил)пир имидин-5ил]пропил}бензами д Н ЯМР (500 МГц. СОС13) δ [мд] = 8 91 (в, 2Н). 7 83 (в. 1Н). 7 57 - 7 53 (т. 1Н). 7 53 (4, Д = 1 1 Гц. 1Н), 7 40 (ά, 1 = 1 6 Гц. 1Н). 6 61 (4. 5 = 6 9 Гц. 1Н). 5 10 (ч. Э = 7 2 Гц, 1Н), 4 63 (11, Д = 8 0. 3 8 Гц. 1Н), 4 03 - 3 95 (111, 2Н), 3 63 - 3 56 (т. 2Н). 2 54 (4, Д = 0 9 Гц. ЗН), 2 101 97 (т. 4Н), 1 81 (в, 2Н). 1 08 (1, I = 7 4 Гц. ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод Г) В у = 3 74 мин, МС (Е51-П0Л0ЖИТ ) т/ζ = 507 3 (М+Н)*
91 Ъл ?На °Ό Ν-[( 1К)-1-(6метилпиридин-Зил)этил] -3-(5метил-1,3 -тиазол-2ил)-5-(тетрагидро2Н-пиран-4илокси)бензамид Н ЯМР (500 МГц, СОС13) 5 [мд] = 8 56 (ά. ί = 2 3 Гц, 1Н), 7 79 (ί. Д = 1 4 Гц, 1Н). 7 60 (44. Д = 8 0. 2 4 Гц, 1Н), 7 53 (44. Д = 2 4, 1 5 Гц, 1Н), 7 51 (4. Д = 1 2 Гц, 1Н), 7 44 - 7 40 (т, 1Н). 7 14 (4. Д = 8 0 Гц. 1Н). 6 43 (4. 1 = 7 4 Гц, 1Н). 5 32 (р, Д = 7 0 Гц, 1Н), 4 64 (11, 5 = 79, 3 8 Гц. 1Н). 3 98 (41. Д = 10 4. 4 5 Гц, 2Н), 3 64 - 3 55 (т. 2Н), 2 55 (в, ЗН). 2 53 (4. Д = 1 1 Гц. ЗН), 2 09 - 2 02 (т. 2Н). 1 81 (44η, Д = 12 8, 8 4. 4 0 Гц, 2Н). 1 63 (4, 1 = 7 0 Гц, ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод ϋ) В у = 3 18 мин. МС (Е81-П0Л0ЖИТ) ιη/ζ = 438 1 (М+Н)*
92 н3с Н в ?н* 0Лч+· Ό Ы-[(1В)-1-(5-метил1,3,4-тиадиазол-2ил)этил] -3 -(5метил-1.3-тиазол-2ил)-5-(тетрагидро2Н-пиран-4илокси)бензамид Н ЯМР (500 МГц. СОСЬ) δ [мд] = 7 83 (1. Д = 1 4 Гц. 1Н). 7 59 (44, 5 = 24. 1 5 Гц. 1Н). 7 52 (4. 5 = 1 2 Гц. 1Н). 7 45 - 7 42 (га. 1Н), 7 01 (4. Д = 7 6 Гц, 1Н), 5 69 (р, 5 = 6 9 Гц. 1Н), 4 65 (41, 5 = 80. 4 1 Гц, 1Н), 4 03 - 3 95 (ш. 2Н). 3 61 (444. Д = 11 7, 8 4, 3 2 Гц, 2Н), 2 77 (в. ЗН), 2 53 (4, Д = 1 1 Гц. ЗН). 2 10 - 2 02 (т, 2Н). 1 86 - 1 81 (т. 2Н). 1 80 (4. Д = 6 9 Гц, ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод Г) 99% (0. В у = 2 87 мин, МС (Е51-положит ) т/ζ = 445 2 (М+Н)*
По аналогии с методикой, описанной для примера 1, следующие примеры получали, используя подходящие карбоновые кислоты и амины в качестве исходных веществ
- 226 032312
Прим. Структура Название Аналитические данные
93 Н3С τχΧ· ЬГ-[(6-метилииридазин- 3- ил)метил]-3-(5-метил1,3-тиазол-2-ил)-5(тетрагидро-2Н-пиран- 4- илметокси)бензамид Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): 3 [м.д ] = 7.95 - 7.91 (1и, 1Н). 7.90 (8. 1Н). 7.61 - 7.56 (т, 2Н), 7.50 (б, 1 = 1.1 Гц, 1Н). 7 45 (бб, Д = 2.3. 1.4 Гц, 1Н), 7.43 - 7.39 (т, 1Н), 4.93 (б, Д = 5.1 Гц, 2Н), 4.05 - 3.99 (т. 2Н), 3.92 (б. Д = 6.5 Гц. 2Н), 3.45 (16, Д = 11.9, 2.0 Гц, 2Н). 2.74 (5, ЗН), 2.51 (б, Д = 1.0 Гц. ЗН), 2.15 - 2.03 (т. 1Н), 1.81 - 1.73 (т, 2Н). 1.46 (666.1 = 12.1. 4.5 Гц. 2Н). ЖХМС (Аналитический Метод Г) В.у. = 2.69 мин. МС (Е81-ПОЛОЖИТ.); т/ζ = 439.2 (М+Н)*.
94 АсА Ν-[(1Κ)-1-(5метилпиразин-2ил)этил]-3-(5-метил1,3-тиазол-2-ил)-5(тетрагидро-2Н-пиран4-илметокси)бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 5 [м.д.] = 8.54 (б. Д = 1.4 Гц, 1Н). 8.42 (ε, 1Н), 7.89 (8. 1Н). 7.56 (бб. 1 = 2.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.53 (б, Д = 1.2 Гц, 1Н). 7.41 (бб. Д = 2.3, 1.5 Гц. 1Н), 7.32 (б, 1 = 7.4 Гц. 1Н). 5.43 (р, 1 = 6.9 Гц, 1Н), 4.02 (бб, Д = 11.4, 3.0 Гц, 2Н), 3.92 (б, Д = 6.4 Гц, 2Н), 3.45 (16, Д = 11.8. 2.0 Гц, 2Н). 2.57 (8, ЗН), 2.53 (б, 1 = 1.1 Гц, ЗН), 2.15 - 2.04 (т, 1Н). 1.77 (б, 1 = 12.5 Гц. 2Н), 1.61 (б, 1 = 6 9 Гц, ЗН), 1.48 (ς6. 1 = 12 1, 4.5 Гц, 2Н). ЖХМС (Аналитический Метод Г) В.у. = 3.18 мин. МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): ιη/ζ = 453.2 (М+Н)+.
95 Υγ. Ν-[1-(5-χ®>ρ-3фторпиридин -2 ил)этил]-3-(5-метил1,3-тиазол-2-ил)-5(тетрагидро-2Н-пиран4-илметокси)бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц. СЕ>С1з); 3 [м.д.] = 8.38 (б, Д = 1.8 Гц. 1Н), 7.92 (к. 1Н). 7.62 - 7.56 (т. 2Н). 7.55 (б, Д = 1.2 Гц, 1Н), 7.47 (бб. Д = 8.9, 2.0 Гц. 1Н), 7.43 (бб, 1 = 2.3, 1.5 Гц. 1Н), 5.66 (р, Д = 6.7 Гц. 1Н), 4.03 (бб, 1 = 114, 3.1 Гц, 2Н), 3.94 (б, Д = 6 4 Гц, 2Н), 3.45 (16. Д = 11.8, 2.0 Гц. 2Н), 2.54 (б, 1 = 1.1 Гц. ЗН), 2.15 - 2.05 (т, 1Н), 1.82 - 1.74 (т, 2Н). 1.56 (б, Д = 6.8 Гц, ЗН). 1.48 (дб, Д = 12.2, 4.7 Гц, 2Н). ЖХМС (Аналитический Метод О) В.у. = 4.73 мин, МС (ΕδΙ-положит ): т/ζ = 507 (М+Н)*.
96 нэс # Т ΐ Г3 ? 14-[1-(3-хлор-5- фторпиридин-2ил)этил]-3-(5-метил1,3-тиазол-2-ил)-5(тетрагидро-2Н-пиран4-илметокси)бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ [м.д.] = 8.39 (6. Д = 2.5 Гц. 1Н). 7.88 (1. 1 = 1.3 Гц, 1Н). 7.65 (б, 1 = 7.6 Гц, 1Н), 7.61 - 7.48 (т. ЗН). 7.42 (бб. 1 = 2.4. 1.5 Гц, 1Н). 5.75 (р, 1 = 6.7 Гц, 1Н), 4.02 (бб, Д = 11.4, 3.1 Гц, 2Н), 3.93 (б. Д = 6.4 Гц. 2Н). 3.45 (1б, Д = 11.8. 2.0 Гц, 2Н). 2.53 (б, 1 = 1.1 Гц, ЗН), 2.09 (1бб. 1 = 15.6, 6.8. 3.6 Гц. 1Н). 1.80 - 1.74 (т. 2Н). 1.53 (6, Д = 6.7 Гц, 5Н), 1.52 - 1.43 (т. 2Н). ЖХМС (Аналитический Метод Р) Β.ν. = 3.97 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ =490.1 (М+Н)+.
- 227 032312
97 >1 > Я-[(5-метилпиразин-2ил)метил]-3-(5-метил1,3-тиазол-2-ил)-5(тетрагидро-2Н-пиран4-илметокси)бензамид Н ЯМР (500 МГц. СОС13): 0 [м.д ] = 8.56 (4, 1 = 1.2 Гц. 1Н), 8.42 (8. 1Н). 7.87 (5, 1Н), 7.57 (44, 1 = 2.4. 1.5 Гц. 1Н). 7.52 (4. Д = 1.2 Гц, 1Н), 7.43 (44, Д = 2.4. 1.5 Гц. 1Н). 7.26 7.22 (ш. 1Н), 4.77 (4. Д = 5.2 Гц, 2Н), 4.06 - 4.00 (т. 2Н). 3.93 (4. Д = 6.5 Гц. 2Н), 3.45 (14, Д = 11.9. 2.0 Гц. 2Н). 2.58 (5, ЗН), 2.53 (4. Д = 1.1 Гц, ЗН), 2.15 - 2.04 (т. 1Н). 1.81 - 1.74 (т, 2Н). 1.48 (444, 1 = 12.1. 4.5 Гц. 2Н). ЖХМС (Аналитический Метод Г) В.у. = 2,96 мин. МС (Е31-ПОЛОЖИТ.); т/ζ = 439.2 (М+Н)*.
98 нэс λ—-8 О СН, 3 -(5 -Метил-1.3 -тиазо л- 2 -и л)- 5 -(тетра гидр о -2 Н пиран-4-илметокси) -Ν[(18.)-1-(2(трифторметил)пирими дин-5-ил]этил]бензамид *Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 0 [м.д ] = 8.93 (5. 2Н). 7.86 (1, Д = 1.3 Гц. 1Н). 7.52 (4. Д = 1.2 Гц. 1Н). 7.50 (44, 1 = 2.4. 1.5 Гц, 1Н). 7.38 (44, Д = 2.3. 1.6 Гц. 1Н), 6.76 (4. Д = 6.6 Гц. 1Н). 5.36 (р. Д = 7.1 Гц. 1Н). 4.02 (44. 1 = 11.3. 3.1 Гц, 2Н). 3.90 (4. Д = 6.4 Гц, 2Н). 3.45 (14. Д = 11.8, 2.0 Гц, 2Н), 2.53 (4, Д = 1.1 Гц. ЗН), 2.14 2.03 (т. 1Н), 1.79 - 1.73 (т, 2Н). 1.71 (4, Д = 7.2 Гц. ЗН), 1.47 (ς4, 1 = 12.2, 4.6 Гц, 2Н). ЖХМС (Аналитический Метод Г) Β.ν. = 3.72 мин, МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 507.1 (М+Н)+.
99 Н3С Уз О СНз ΚΑ* Ν-[( 18.)-1-(6- метилпиридазин-3ил)этил]-3-(5-метил1.3-тиазол-2-ил)-5(тетрагидро-2Н-пиран4-илмето кси)бензамид *Н ЯМР (500 МГц, СОС1}): 3 [м.д.] = 8.01 - 7.94 (т. 2Н). 7.65 - 7.57 (т, 2Н), 7.53 (5. 1Н), 7.51 - 7.44 (т. 2Н), 5.50 (р, 1 = 7.0 Гц, 1Н), 4.02 (44, Д = 11.3, 3.4 Гц. 2Н), 3.93 (4, Д = 6.4 Гц. 2Н), 3.45 (14, Д = 11.8. 1.7 Гц. 2Н). 2.78 (з. ЗН). 2.53 (я, ЗН), 2 13 2.04 (т, 1Н). 1.81 - 1.67 (т. 5Н), 1.47 (дй. Д = 12.2, 4.4 Гц, 2Н). ЖХМС (Аналитический Метод ϋ) В.у. = 3.84 мин. МС (Е81-П0Л0ЖИТ ): т/ζ = 453 (М+Н)*.
100 Ъ 5 Г* А/г0,, γρ Ν-[(1Κ)-1-(6метилпиридазин-3ил)этил]-3-[(2метилпиридин-4ил)окси]-5-(5-метил1,3-тиазол-2ил)бензамид Ή ЯМР (500 МГц. СОСИ); 8 [м.д.] = 8.38 (4. Д = 5.5 Гц. 1Н). 8.18 (1. Д = 1.4 Гц. 1Н). 7.90 (4. Д = 7.2 Гц. 1Н), 7.79 - 7.75 (т. 1Н), 7.61 - 7.57 (т, 1Н), 7.53 (4, 1 = 11 Гц, 1Н), 7.40 (4. 1 = 8 6 Гц. 1Н). 7.34 (4, 1 = 8.6 Гц, 1Н), 6.75 - 6.68 (т, 2Н), 5.45 (р, 1 = 6.8 Гц, 1Н), 2.73 (к, ЗН). 2.53 (4, 1 = 0.9 Гц, ЗН), 2.51 (я, ЗН). 1.68 (4, 1 = 6.8 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод О) В.у. = 2.87 мин, МС (Е81-П0Л0ЖИТ.): т/ζ = 446 (М+Н)*.
- 228 032312
101 н3с 1 ίχΧν, Ы-[(6-метилпиридазин3-ил)метил]-3-[(2метилпиридин-4ил)окси]-5-(5-метил- 1,3-тиа зол-2ил)бензамид Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ [м.д ] = 8.38 (ά. 1 = 5.6 Гц. 1Н). 8 18 (1. 1 = 1.5 Гц, 1Н). 7.79 - 7.76 (т. 1Н). 7.73 (1, 1 = 4.6 Гц. 1Н), 7.63 - 7.59 (т. 1Н). 7.52 (ά. 1 = 1.1 Гц. 1Н). 7.45 (4, 1 = 8.6 Гц, 1Н), 7.35 (ά. 1 = 8.6 Гц. 1Н). 6.75 - 6.69 (т. 2Н). 4.91 (ά. Д = 5.1 Гц. 2Н). 2.72 (8. ЗН), 2.53 (ά. 1 = 1.0 Гц. ЗН). 2.52 (5. ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод О) В.у. = 2.80 мин, МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 432.1 (М+Н)*.
102 н»с Ут л ?н> Л/чч. ХГ1 Ν-[(1Κ)-1-(5метилпиразин-2ил)этил]-3-[(2метилпиридин-4ил)окси] -5 -(5 -метил1.3-тиазол-2ил)бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ [м.д.] = 8.56 (а, Д = 1.4 Гц. 1Н), 8.43 (5. 1Н). 8.41 (4. Д = 5.6 Гц. 1Н), 8.18 (1. Д = 1.5 Гц, 1Н), 7.80 - 7.75 (т, 1Н), 7.63 - 7.58 (т. 1Н). 7.56 (4. Д = 1.2 Гц. 1Н), 7.37 (а. 1 = 7.4 Гц. 1Н), 6.79 - 6.72 (т. 2Н). 5.45 (р, 1 = 6.9 Гц. 1Н). 2.60 (8, ЗН), 2.56 (ά. Д = 1.1 Гц, ЗН). 2.54 (8, ЗН), 1.63 (ύ, Д = 6.8 Гц. ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод В) В.у. - 3.00 мин, МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 446.1(М+Н)*.
103 Н5с 3-[(2-Метилпиридин-4ил)окси]-5-(5-метил1,3-тиазол-2-ил)-14{(1К)-1-[2- (трифторметил)пирими дин-5- ил] этил} бензамид *Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 3 [м.д.] = 8.94 (ί, 2Н). 8.39 (4. Д = 5.7 Гц, 1Н), 8.13 (1. Д = 1.5 Гц. 1Н). 7.74 7.70 (т. 1Н), 7.58 - 7.53 (т, 2Н). 6.73 (4, 1 = 2.3 Гц. 1Н), 6.71 (44, 1 = 5.6, 2.3 Гц, 1Н). 6.65 (4, 1 = 6.5 Гц, 1Н), 5.37 (р, 1 = 7.0 Гц, 1Н), 2.54 (4. Д = 1.0 Гц. ЗН), 2.52 (з. ЗН), 1.73 (4, 1 = 7.1 Гц. ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод ϋ) В.у. = 3.28 мин. МС (Е81-ПОЛОЖНТ.): т/ζ = 500.1 (М+Н)*.
104 нас °γγ’“· К-[(5-метилпиразин-2ил)метил]-3-[(2метилпиридин-4ил)окси] -5 -(5 -метил1.3-тиазол-2ил)бензамид *Н ЯМР (500 МГц. СОС13): 5 [м.д.] = 8.56 (а, Д = 1.1 Гц. 1Н), 8.42 (8. 1Н). 8.39 (4. Д = 5.6 Гц. 1Н), 8.17 (1. Д = 1.5 Гц, 1Н), 7.78 - 7.73 (т, 1Н), 7.61 - 7.57 (т. 1Н). 7.53 (4. Д = 1.1 Гц. 1Н). 7.27 (ε, 1Н), 6.73 (41. 1 = 8.1. 2.3 Гц. 2Н), 4.78 (4. 1 = 5.1 Гц. 2Н). 2.58 (8, ЗН), 2.54 (4, 1 = 1.1 Гц, ЗН). 2.52 (8. ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод О) Β.ν. = 2.90 мин, МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 432.1 (М+Н)*.
105 Н.С # ? Н Ч'С,; °η^γ·0Ηί р Р 3-[(2-Метилпиридин-4ил)окси]-5-(5-метил- 1,3-тиазол-2-ил)-14{(1К)-1-[6- (трифторметил)пиридаз ин-3-ил]этил (бензамид Ή ЯМР (500 МГц. СОС13): 6 [м.д.] = 8.38 (44. 1 = 5.3, 0.9 Гц. 1Н), 8.17 (1. 1 = 1,5 Гц, 1Н). 7.84 (4. Д = 8.7 Гц, 1Н), 7.78 - 7.72 (т, 2Н). 7.69 (4, Д = 7.3 Гц. 1Н). 7.61 - 7.56 (т. 1Н). 7.53 (4, Д = 1.2 Гц. 1Н), 6.77 - 6.71 (т, 2Н). 5.60 (р, Д = 7.0 Гц, 1Н). 2.56 - 2.51 (т, 6Н), 1.93 (4. 1 = 7.1 Гц, ОН), 1.76 (4. Д= 7.0 Гц. ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Р) В.у. =2.16 мин. МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 499.0 (М+Н)*.
Пример 106: 3-[(2-метилпиридин-4-ил)окси]А-[(1В)-1-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]-5-(5-метил1,3-тиазол-2-ил)бензамид
3-Бром-5-[(2-метилпиридин-4-ил)окси]бензойная кислота.
- 229 032312
Промежуточное соединение 1 (2.3 г, 9.95 ммоль), 4-бром-2-метилпиридин (2.05 г, 11.95 ммоль) и С82СО3 (19.5 г, 59.7 ммоль) в ДМФА (150 мл) перемешивали при 120°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, фильтровали и упаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 1.1 г (выход 36%) указанного в заголовке соединения.
3-Бром-5-[(2-метилпиридин-4-ил)окси]-И-[(1Я)-1-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]бензамид.
3-Бром-5-[(2-метилпиридин-4-ил)окси]бензойную кислоту (273 мг, 0.89 ммоль), дигидрохлорид (1Я)-1-(2-метилпиримидин-5-ил)этанамина (205 мг, 0.97 ммоль), Э1РЕА (0.76 мл, 4.4 ммоль) и НАТИ (371 мг, 0.97 ммоль) растворяли в ДМФА. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Добавляли дополнительные количества дигидрохлорида (1Я)-1-(2-метилпиримидин-5-ил)этанамина (205 мг, 0.97 ммоль), Э1РЕА (0.76 мл, 4.4 ммоль) и НАТИ (371 мг, 0.97 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С до полного превращения и упаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением указанного в заголовке соединения.
ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ [м.д.] 1.52 (ά, 1=7.07 Гц, 3Н), 2.43 (8, 3Н), 2.58 (8, 3Н), 5.13 (8, 1Н), 6.78-6.82 (т, 1Н), 6.87 (ά, 1=2.53 Гц, 1Н), 7.63 (1, 1=1.39 Гц, 2Н), 7.99 (1, 1=1.64 Гц, 1Н), 8.36 (ά, 1=5.56 Гц, 1Н), 8.69 (8, 2Н), 9.03 (ά, 1=7.33 Гц, 1Н).
(3-[(2-Метилпиридин-4-ил)окси]-5-{[(1Я)-1-(2-метилпиримидин-5ил)этил] карбамоил} фенил)бороновая кислота.
3-Бром-5-[(2-метилпиридин-4-ил)окси]-М-[(1Я)-1 -(2-метилпиримидин-5-ил)этил]бензамид (0.97 г, чистота 77%, 1.75 ммоль), бис-(пинаколато)диборан (1.11 г, 4.37 ммоль) и ацетат калия (0.58 г, 5.94 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане. Добавляли Рά(άρρί)С12 СН2С12 (80 мг, 0.1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 96 мг (выход 14%) указанного в заголовке соединения.
3-[(2-Метилпиридин-4-ил)окси]-И-[(1Я)-1-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)бензамид.
(3-[(2-Метилпиридин-4-ил)окси]-5-{[(1Я)-1-(2-метилпиримидин-5ил)этил]карбамоил}фенил)бороновую кислоту (96 мг, 0.24 ммоль) и 2-бром-5-метил-1,3-тиазол (65 мг, 0.37 ммоль) растворяли в 1 М водном растворе К2СО3 (0.59 мл) и ТГФ (4 мл). Добавляли Рά(άρρί)С12 СН2С12 (30 мг, 0.04 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 2, в.у.: 1.03 мин) с получением 27 мг (выход 25%) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά,·,) δ [м.д.] 1.54 (ά, 1=7.16 Гц, 3Н), 2.43 (8, 3Н), 2.59 (8, 3Н), 5.17 (8, 1Н), 6.84 (άά, 1=5.65, 2.45 Гц, 1Н), 6.91 (ά, 1=2.26 Гц, 1Н), 7.66 (ά, 1=1.13 Гц, 1Н), 7.71-7.78 (т, 2Н), 8.24 (8, 1Н), 8.37 (ά, 1=5.65 Гц, 1Н), 8.72 (8, 2Н), 9.14 (ά, 1=7.35 Гц, 1Н).
По аналогии с методикой, описанной для примера 1, следующий пример получали, используя подходящие карбоновую кислоту и амин в качестве исходных веществ.
Прим. Структура Название Аналитические данные
107 Н3С о СНз °УТС‘ А Ν-[(1Κ)-1-(6метилпиридин-3ил)этил]-3-[(2метилпиридин -4 ил)окси]-5-(5метил-1.3 -тиазо л2-ил)бензамид Ή ЯМР (500 МГц. СОС13): 5 [м.д.] = 8.50 (ά. 1 = 2.4 Гц, 1Н). 8 31 (ά. 1 = 5.7 Гц, 1Н), 8.11 (1.1= 1.5 Гц. 1Н), 7.78 (ί, 1 = 1.4 Гц. ОН), 7.70 - 7.65 (т, 1Н), 7 60 - 7.53 (т, 2Н), 7.49 (ф 1=12 Гц, 1Н), 7.39 - 7.37 (т. ОН). 7.10 (ά. 1 = 8.0 Гц, 1Н). 7.00 (ά. 1 = 7.6 Гц. 1Н). 6.69 6.62 (т. 2Н). 5.30 ((1(1. 1 = 14.5, 7.4 Гц. 1Н), 2.50 (а, 1 = 1.2 Гц, 6Н). 2.45 (я. ЗН), 1.60 (ά, 1 = 7.0 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Р) В.у. = 1,25 мин. МС (ΕδΙ-положит): т/ζ = 445.2 (М+Н)+.
Пример 108: 3-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-И-{(1Я)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5 -ил] этил } бензамид
Промежуточное соединение 5Ν (375 мг, 1.15 ммоль), промежуточное соединение У1 (242 мг, 1.26
- 230 032312 ммоль), Э1РЕА (0.8 мл, 4.6 ммоль) и НАТИ (612 мг, 1.61 ммоль) растворяли в ДМФА (13.3 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Сырое вещество три раза экстрагировали ЭА и снова упаривали досуха. Оставшееся сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1, в.у.: 1.16 мин) с получением 18.5 мг (выход 3.2%) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ [м.д.] 1.61 (ά, 1=7.10 Гц, 3Н), 5.24-5.33 (т, 1Н), 7.35 (ά, 1=8.36 Гц, 1Н), 7.51 (άά, 1=8.49, 2.91 Гц, 1Н), 7.60 (1, 1=1.39 Гц, 2Н), 7.64 (ά, 1=1.27 Гц, 1Н), 8.12 (1, 1=1.52 Гц, 1Н), 8.36 (ά, 1=2.53 Гц, 1Н), 9.11 (8, 2Н), 9.23-9.29 (т, 1Н).
По аналогии с методикой, описанной для примера 7, следующие примеры получали, используя подходящие карбоновые кислоты и амины в качестве исходных веществ.
Прим. Структура Название Аналитические данные
109 н,С Я Ν-[(1Κ)-1-(5метилпирааин-2ил)этил]-3-[(5-метил1,3,4-тиадиазол-2ил)окси]-5 -(5-мет ил1,3 -тиазол-2 ил)бензамид *Н ЯМР (500 МГц. СОС13): δ [м.д ] = 8.53 (4. Д = 1,2 Гц. 1Н). 8.42 (в, 1Н). 8.18 (в, 1Н), 8.00 - 7.97 (т. 1Н). 7.81 7.77 (т. 1Н). 7.54 (4. Д = 1.1 Гц, 1Н), 7.36 (4. Д = 7.5 Гц, 1Н), 5.43 (р. 5 = 6.8 Гц, 1Н). 2.69 (в. ЗН), 2.58 (в, ЗН). 2.54 (4, Д = 0 9 Гц. ЗН), 1.60 (4. 3 = 6.8 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Е) В.у. = 2.82 мин, МС (Е51-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 453.2 (М+Н)*.
по Н3С η 9Н= Л Н Асн, ЛуСНа Ν-[(1Β.)-1-(6метилпиридазин-3ил)этил]-3-[(5-метил1.3,4-тиадиазол-2ил)окси]-5-(5-метил1.3-тиазол-2ил)беизамид Ή ЯМР (500 МГц, СОС1/): 0 [м.д.] = 8.21 ((, Д = 1.4 Гц, 1Н), 8.02 - 8.00 (т, 1Н), 7.86 (4. 1 = 7.2 Гц, 1Н), 7.82 - 7.79 (т. 1Н), 7.53 (4, Д = 1.1 Гц. 1Н), 7.40 (4. Д = 8.6 Гц. 1Н). 7.34 (4, Д = 8.6 Гц. 1Н), 5.46 (р. Д = 6.9 Гц. 1Н). 2.73 (в, ЗН). 2.68 (в, ЗН), 2.53 (4. Д = 1.0 Гц, ЗН). 1.68 (4, 5 = 6 8 Гц. ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Е) В.у. = 2.48 мин. МС (Е51-ПОЛОЖИТ.); т/ζ = 453.2 (М+Н)+
111 «-Ν 3-[(5-Метил-1,3,4тиадиазол-2ил)окси]-5-(5-метил- 1,3 -тиазол-2-ил)-Ы[(1К)-1-[2(трифторметил)пири мидин-5ил]этил]бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц, СОСЬ): δ [м.д.] = 8.95 (в. 2Н), 8.13 (в, 1Н). 7.97 - 7.92 (т, 1Н). 7.81 - 7.76 (па, 1Н), 7.53 (4, Д = 1.1 Гц. 1Н). 6.97 (4. Д = 6.6 Гц, 1Н). 5.37 (р, 5 = 7.0 Гц, 1Н), 2.69 (в. ЗН). 2.54 (4, Д = 0.9 Гц, ЗН). 1.72 (4. Д = 7.2 Гц. ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Г) В.у. = 3.41 мин. МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 507.1 (М+Н)+
112 ε о сна 'тг'-сн, Ί0 Ν-[(1Κ)-1-(5метилпиразин-2ил)этил]-3-(5-мет ил1.3-тиазол-2-ил)-5(1.3-тиазол-2илокси)бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц, С0С13): δ [м.д.] = 8.53 (4, Д = 1.4 Гц, 1Н), 8.41 (в. 1Н), 8.17 (1, 3 = 1.5 Гц, 1Н). 7.97 (44, 3 = 2.3, 1.6 Гц. 1Н), 7.78 (44. Д = 2.3. 1.6 Гц, 1Н), 7.54 (4, Д = 1.2 Гц, 1Н). 7 33 (4, Д = 7.2 Гц. 1Н). 7.25 (4, Д = 3.8 Гц. 1Н), 6.88 (4. Д = 3.8 Гц, 1Н), 5.43 (р. Д = 6 8 Гц, 1Н). 2.58 (в. ЗН), 2.54 (4, Д = 1.1 Гц. ЗН), 1.60 (4. 5 = 6.8 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод П) В.у. = 4.04 мин. МС (Е81-ПОЛОЖИТ.); т/ζ = 438.1 (М+Н)*.
113 Н5С Л ί Ν-[(1Κ)-1-(6метилпиридазин-3ил)этил] -3 -(5-метил- 1,3 -тиазол-2-ил)-5(1,3-тиазол-2илокси)бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц. СОС1Д: δ [м.д ] = 8.19 (1. Д = 1.5 Гц. 1Н), 8.00 (44. Д = 2.3. 1.5 Гц. 1Н). 7.83 (4, Д = 7.2 Гц. 1Н), 7.80 (44. Д = 2.2, 1.6 Гц, 1Н). 7.53 (4. Д = 1.1 Гц, 1Н), 7.39 (4. 3 = 8.6 Гц, 1Н). 7.34 (4, Д = 8.6 Гц. 1Н). 7.25 (4, 3 = 3.8 Гц. 1Н), 6.87 (4. Д = 3 8 Гц. 1Н). 5 50 5.43 (т. 1Н). 2.73 (в, ЗН), 2.53 (4. Д = 1.1 Гц, ЗН), 1.68 (4, Д = 6.8 Гц. ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Г>) В.у. = 3.77 мин, МС (Е51-ПОЛОЖИТ.): ηι/ζ = 438.0 (М+Н)*.
- 231 032312
Ν-[(1Κ)-1-(6метилпиридин-3 ил)этил]-3-(5-метил1,3 -тиазол-2 -и л)-5(1,3-тиазол-2илокси)бензам ид *Н ЯМР (500 МГц. СОС13): δ [м.д.] = 8.56 (ε. 1Н), 8.11 (I, Д = 1.5 Гц. 1Н), 7.93 (66. Д = 2.3. 1.5 Гц, 1Н). 7.80 - 7.74 (ш. 1Н), 7.60 (66. Д = 8.0, 2.3 Гц. 1Н),
7.53 (6. Д = 1.2 Гц, 1Н), 7.24 (6. Д = 3.8 Гц, 1Н), 7.14 (6,1 = 8.0 Гц. 1Н), 6.88 (6. Д = 3.8 Гц. 1Н). 6.42 (6, Д = 7.1 Гц. 1Н). 5.33 (р. Д = 7.2 Гц. 1Н). 2.55 (ε, ЗН).
2.53 (6. Д = 1.1 Гц, ЗН), 1.64 (6. Д = 7.0 Гц. ЗН).
ЖХМС (Аналитический Метод О) В.у. = 3.24 мин, МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 437.0 (М+Н)*.
Пример 115: М-[(1К)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)этил]-3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-(2-метокси-2метилпропокси)бензамид
Промежуточное соединение 50 (115 мг, 0.34 ммоль), дигидрохлорид (1К)-1-(5-хлорпиридин-2ил)этанамина (77 мг, 0.34 ммоль), О1РЕА (0.23 мл, 1.35 ммоль) и НАТИ (179 мг, 0.47 ммоль) растворяли в ДМФА (2.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Оставшееся сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1, в.у.: 1.44 мин) с получением 81 мг (выход 50%) указанного в заголовке соединения.
ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.25 (к, 6Н), 1.53 (б, Д=6.97 Гц, 3Н), 3.18 (к, 3Н), 3.99 (к, 2Н), 5.19 (б, >7.16 Гц, 1Н), 7.46 (б, 1=8.29 Гц, 1Н), 7.56-7.61 (т, 1Н), 7.62-7.66 (т, 1Н), 7.90 (бб, 1=8.48, 2.45 Гц, 1Н), 7.96 (ί, 1=1.41 Гц, 1Н), 8.01 (к, 1Н), 8.58 (б, 1=2.07 Гц, 1Н), 9.10 (б, 1=7.54 Гц, 1Н).
Пример 116: 3-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-(2-метокси-2-метилпропокси)-№{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5 -ил] этил } бензамид
сн3
Промежуточное соединение 50 (115 мг, 0.34 ммоль), промежуточное соединение VI (77 мг, 0.34 ммоль), О1РЕА (0.23 мл, 1.35 ммоль) и НАТИ (179 мг, 0.47 ммоль) растворяли в ДМФА (2.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Оставшееся сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1, в.у.: 1.41 мин) с получением 97 мг (выход 56%) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ [м.д.] 1.22-1.25 (т, 6Н), 1.61 (б, 1=7.10 Гц, 3Н), 3.17 (к, 3Н), 3.99 (к, 2Н), 5.30 (к, 1Н), 7.57-7.63 (т, 2Н), 7.93 (ί, 1=1.39 Гц, 1Н), 8.01 (к, 1Н), 9.12 (к, 2Н), 9.18 (б, 1=7.10 Гц, 1Н).
Пример 117: 3-(5-Хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5-(2-метокси-2-метилпропокси)-№[(1К)-1-(5-
Промежуточное соединение 50 (115 мг, 0.34 ммоль), гидрохлорид (1К)-1-(5-метилпиразин-2ил)этанамина (58 мг, 0.34 ммоль), О1РЕА (0.23 мл, 1.35 ммоль) и НАТИ (179 мг, 0.47 ммоль) растворяли в ДМФА (2.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Оставшееся сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1, в.у.: 1.28 мин) с получением 38 мг (выход 23%) указанного в заголовке соединения.
ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ [м.д.] 1.23-1.25 (т, 6Н), 1.55 (б, 1=7.10 Гц, 3Н), 2.47 (к, 3Н), 3.17 (к, 3Н), 3.99 (к, 2Н), 5.19-5.28 (т, 1Н), 7.56-7.59 (т, 1Н), 7.62 (б, 1=1.52 Гц, 1Н), 7.95 (ί, 1=1.39 Гц, 1Н), 8.00 (к, 1Н), 8.49 (б, 1=0.76 Гц, 1Н), 8.56 (б, 1=1.52 Гц, 1Н), 9.08-9.14 (т, 1Н).
Пример 118: №[(6-метилпиридазин-3-ил)метил]-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)-5-[5- 232 032312 (трифторметил)-1,3-тиазол-2-ил]бензамид
ил)метанамин (19 мг, 0.156 ммоль), ОГРЕА (0.11 мл, 0.63 ммоль) и НАТИ (83 мг, 0.22 ммоль) растворяли в ДМФА (2.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Оставшееся сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1, в.у.: 1.19 мин) с получением 14 мг (выход 18%) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ [м.д.] 1.29-1.43 (т, 2Н), 1.70 (Ьг. 8., 2Н), 1.97-2.12 (т, 1Н), 2.60 (8, 3Н), 3.32-3.39 (т, 2Н), 3.89 (йй, 1=11.12, 3.28 Гц, 2Н), 4.00 (й, 1=6.32 Гц, 2Н), 4.74 (й, 1=5.81 Гц, 2Н), 7.54 (8, 2Н), 7.62-7.74 (т, 2Н), 8.12 (ΐ, 1=1.39 Гц, 1Н), 8.51-8.64 (т, 1Н), 9.43 (8, 1Н).
Пример 119: 3-(5-Циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-[(6-метилпиридазин-3-ил)метил]-5-(тетрагидро2Н-пиран-4-илметокси)бензамид
Промежуточное соединение 58 (53 мг, 0.14 ммоль), 1-(6-метилпиридазин-3-ил)метанамин (18 мг, 0.14 ммоль), ОГРЕА (0.1 мл, 0.57 ммоль) и НАТи (76 мг, 0.2 ммоль) растворяли в ДМФА (2.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Оставшееся сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1, в.у.: 1.22 мин) с получением 31 мг (выход 45%) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ [м.д.] 1.30-1.43 (т, 2Н), 1.66-1.74 (т, 2Н), 1.85-1.94 (т, 1Н), 1.962.07 (т, 2Н), 2.14 (й, 1=2.53 Гц, 2Н), 2.43 (й, 1=8.11 Гц, 2Н), 2.60 (8, 3Н), 3.35 (й, 1=1.77 Гц, 2Н), 3.77-3.85 (т, 1Н), 3.86-3.92 (т, 2Н), 3.96 (й, 1=6.59 Гц, 2Н), 4.73 (й, 1=5.83 Гц, 2Н), 7.50-7.56 (т, 3Н), 7.56-7.59 (т, 1Н), 7.68 (й, 1=0.76 Гц, 1Н), 7.99 (ΐ, 1=1.39 Гц, 1Н), 9.35-9.42 (т, 1Н).
Пример 120: 3-(5-Циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)-Ы-{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5 -ил] этил } бензамид
Промежуточное соединение 58 (53 мг, 0.14 ммоль), промежуточное соединение УГ (27 мг, 0.14 ммоль), ОГРЕА (0.1 мл, 0.57 ммоль) и НАТИ (76 мг, 0.2 ммоль) растворяли в ДМФА (2.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Оставшееся сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1, в.у.: 1.47 мин) с получением 40 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ [м.д.] 1.31-1.44 (т, 2Н), 1.61 (й, 1=7.07 Гц, 3Н), 1.67-1.75 (т, 2Н), 1.86-1.96 (т, 1Н), 1.97-2.08 (т, 2Н), 2.09-2.20 (т, 2Н), 2.39-2.47 (т, 2Н), 3.35 (й, 1=1.77 Гц, 2Н), 3.77-3.85 (т, 1Н), 3.86-3.92 (т, 2Н), 3.97 (й, 1=6.32 Гц, 2Н), 5.25-5.35 (т, 1Н), 7.49-7.53 (т, 1Н), 7.55-7.58 (т, 1Н), 7.68 (й, 1=1.01 Гц, 1Н), 7.94 (ΐ, 1=1.39 Гц, 1Н), 9.12 (8, 2Н), 9.13-9.16 (т, 1Н).
Пример 121: 3-(5-Циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-[(1К)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-5-[(38)тетрагидрофуран-3 -илметокси] бензамид
Промежуточное соединение 5Т (150 мг, 0.42 ммоль), дигидрохлорид (1К)-1-(5-метилпиразин-2ил)этанамина (105 мг, 0.5 ммоль), ТЕА (0.09 мл, 0.63 ммоль) и НАТи (175 мг, 0.46 ммоль) растворяли в ДМСО (4.2 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Оставшееся сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 2, в.у.: 1.31 мин) с получением 38 мг (выход 19%) указанного в заголовке соединения.
- 233 032312
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.55 (б, 1=7.10 Гц, 3Н), 1.66-1.77 (т, 1Н), 1.84-1.95 (т, 1Н), 2.03 (бб, 1=10.65, 9.38 Гц, 2Н), 2.10-2.21 (т, 2Н), 2.44 (б1, 1=8.24, 3.11 Гц, 2Н), 2.47-2.49 (т, 3Н), 2.62-2.76 (т, 1Н), 3.58 (бб, 1=8.62, 5.58 Гц, 1Н), 3.68 (б, 1=7.10 Гц, 1Н), 3.75-3.88 (т, 3Н), 3.98-4.13 (т, 2Н), 5.24 (8, 1Н), 7.53-7.60 (т, 2Н), 7.68 (б, 1=1.01 Гц, 1Н), 7.97 (1, 1=1.39 Гц, 1Н), 8.49 (б, 1=0.76 Гц, 1Н), 8.57 (б, 1=1.52 Гц, 1Н), 9.09 (б, 1=7.35 Гц, 1Н).
Пример 122: 3 -(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-[(6-метилпиридазин-3 -ил)метил]-5-[(3 §)тетрагидрофуран-3 -илметокси] бензамид
Промежуточное соединение 5Т (150 мг, 0.42 ммоль), гидрохлорид 1-(6-метилпиридазин-3ил)метанамина (93 мг, 0.58 ммоль), ТЕА (0.09 мл, 0.63 ммоль) и НАТИ (175 мг, 0.46 ммоль) растворяли в ДМФА (4.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Оставшееся сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 2, в.у.: 1.19 мин) с получением 13 мг (выход 6%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.70 (бб, 1=13.31, 5.96 Гц, 1Н), 1.84-1.95 (т, 1Н), 1.96-2.07 (т, 2Н), 2.09-2.20 (т, 2Н), 2.38-2.47 (т, 2Н), 2.60 (8, 3Н), 2.64-2.74 (т, 1Н), 3.57 (бб, 1=8.62, 5.58 Гц, 1Н), 3.67 (Я, 1=7.69 Гц, 1Н), 3.74-3.85 (т, 3Н), 3.97-4.12 (т, 2Н), 4.73 (б, 1=5.83 Гц, 2Н), 7.51-7.59 (т, 4Н), 7.68 (8, 1Н), 7.99 (8, 1Н), 9.39 (1, 1=5.83 Гц, 1Н).
Пример 123: 3-(5-Циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илметокси]-Ы-{(1В)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид
Промежуточное соединение 5Т (150 мг, 0.42 ммоль), промежуточное соединение VI (104 мг, 0.46 ммоль), ТЕА (0.09 мл, 0.63 ммоль) и НАТИ (175 мг, 0.46 ммоль) растворяли в ДМСО (4.2 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Оставшееся сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 2, в.у.: 1.42 мин) с получением 100 мг (выход 45%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.61 (б, 1=7.10 Гц, 3Н), 1.66-1.76 (т, 1Н), 1.84-1.94 (т, 1Н), 2.02 (1б, 1=9.06, 1.90 Гц, 2Н), 2.09-2.21 (т, 2Н), 2.38-2.48 (т, 2Н), 2.63-2.74 (т, 1Н), 3.57 (бб, 1=8.62, 5.58 Гц, 1Н), 3.63-3.71 (т, 1Н), 3.74-3.85 (т, 3Н), 3.98-4.12 (т, 2Н), 5.30 (8, 1Н), 7.53 (бб, 1=2.28, 1.52 Гц, 1Н), 7.57 (бб, 1=2.28, 1.52 Гц, 1Н), 7.68 (б, 1=1.01 Гц, 1Н), 7.95 (1, 1=1.39 Гц, 1Н), 9.12 (8, 2Н), 9.16 (б, 1=7.10 Гц, 1Н).
Пример 124: 3-(5-Циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-[(1В)-1-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]-5(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)бензамид
Промежуточное соединение 58 (53 мг, 0.14 ммоль), (1В)-1-(2-метилпиримидин-5-ил)этанамин (20 мг, 0.14 ммоль), О^ЕА (0.1 мл, 0.57 ммоль) и НАТИ (76 мг, 0.2 ммоль) растворяли в ДМФА (2.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Оставшееся сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1, в.у.: 1.28 мин) с получением 21 мг (выход 29%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.31-1.44 (т, 2Н), 1.55 (б, 1=7.33 Гц, 3Н), 1.66-1.75 (т, 2Н), 1.86-1.96 (т, 1Н), 1.96-2.07 (т, 2Н), 2.15 (8, 2Н), 2.42 (8, 2Н), 2.59 (8, 3Н), 3.35 (б, 1=1.77 Гц, 2Н), 3.77-3.85 (т, 1Н), 3.85-3.92 (т, 2Н), 3.96 (б, 1=6.32 Гц, 2Н), 5.13-5.23 (т, 1Н), 7.48-7.51 (т, 1Н), 7.55 (бб, 1=2.40, 1.64 Гц, 1Н), 7.68 (б, 1=0.76 Гц, 1Н), 7.93 (1, 1=1.52 Гц, 1Н), 8.72 (8, 2Н), 9.01-9.06 (т, 1Н).
Пример 125: 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-Н-[(1В)-1-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]-5-(тетрагидро-2Нпиран-4-илметокси)бензамид
- 234 032312
Промежуточное соединение 5И (50 мг, 0.14 ммоль), (1К)-1-(2-метилпиримидин-5-ил)этанамин (20 мг, 0.14 ммоль), ЭФЕА (0.1 мл, 0.58 ммоль) и НАТИ (77 мг, 0.2 ммоль) растворяли в ДМФА (2.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Оставшееся сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1, в.у.: 1.16 мин) с получением 23 мг (выход 34%) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.29 (1, 1=7.48 Гц, 3Н), 1.37 (бб, 1=12.55, 4.18 Гц, 2Н), 1.55 (б, 1=7.10 Гц, 3Н), 1.65-1.76 (т, 2Н), 1.96-2.10 (т, 1Н), 2.59 (8, 3Н), 2.84-2.95 (т, 2Н), 3.33-3.39 (т, 2Н), 3.89 (бб, 1=11.15, 3.04 Гц, 2Н), 3.96 (б, 1=6.34 Гц, 2Н), 5.17 (1, 1=7.22 Гц, 1Н), 7.47-7.51 (т, 1Н), 7.53-7.56 (т, 1Н), 7.67 (8, 1Н), 7.91 (1, 1=1.27 Гц, 1Н), 8.72 (8, 2Н), 9.04 (б, 1=7.35 Гц, 1Н).
Пример 126: Ы-[(1К)-1-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]-3-[5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-5(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)бензамид
Промежуточное соединение 5V (70 мг, 0.19 ммоль), (1К)-1-(2-метилпиримидин-5-ил)этанамин (27 мг, 0.19 ммоль), ЭФЕА (0.14 мл, 0.78 ммоль) и НАТи (103 мг, 0.27 ммоль) растворяли в ДМФА (2.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Оставшееся сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1, в. у.: 1.23 мин) с получением 11 мг (выход 11%) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ [м.д.] 1.33 (б, 1=6.84 Гц, 6Н), 1.37 (б, 1=8.62 Гц, 2Н), 1.55 (б, 1=7.10 Гц, 3Н), 1.70 (б, 1=10.65 Гц, 2Н), 1.97-2.10 (т, 1Н), 2.57-2.60 (т, 3Н), 3.24-3.30 (т, 1Н), 3.34-3.39 (т, 2Н), 3.89 (бб, 1=11.41, 2.28 Гц, 2Н), 3.96 (б, 1=6.34 Гц, 2Н), 5.10-5.23 (т, 1Н), 7.47-7.57 (т, 2Н), 7.68 (б, 1=1.01 Гц, 1Н), 7.92 (1, 1=1.27 Гц, 1Н), 8.72 (8, 2Н), 8.99-9.09 (т, 1Н).
Пример 127: 3-(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-[(1К)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил]-5(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)бензамид
Промежуточное соединение 5\ν (57 мг, 0.16 ммоль), дигидрохлорид (1К)-1-(6-метилпиридазин-3ил)этанамина (37 мг, 0.17 ммоль), ТЕА (0.03 мл, 0.24 ммоль) и НАТи (66 мг, 0.17 ммоль) растворяли в ДМСО (1.6 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Оставшееся сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 27 мг (выход 36%) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ [м.д.] 1.56-1.69 (т, 5Н), 1.85-1.94 (т, 1Н), 1.95-2.06 (т, 3Н), 2.092.21 (т, 2Н), 2.38-2.48 (т, 2Н), 2.59 (8, 3Н), 3.48-3.58 (т, 2Н), 3.76-3.91 (т, 3Н), 4.76 (8, 1Н), 5.32-5.41 (т, 1Н), 7.50-7.62 (т, 4Н), 7.68 (б, 1=0.76 Гц, 1Н), 7.96 (1, 1=1.39 Гц, 1Н), 9.12 (б, 1=7.33 Гц, 1Н).
Пример 128: 3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-[(1К)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил]-5-(тетрагидро-2Нпиран-4-илокси)бензамид
Промежуточное соединение 5Х (62 мг, 0.19 ммоль), дигидрохлорид (1К)-1-(6-метилпиридазин-3ил)этанамина (43 мг, 0.21 ммоль), ТЕА (0.04 мл, 0.28 ммоль) и НАТи (78 мг, 0.21 ммоль) растворяли в ДМСО (1.9 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха.
- 235 032312
Оставшееся сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 12 мг (выход 14%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.29 (1, 1=7.48 Гц, 3Н), 1.55-1.69 (т, 5Н), 2.00 (б, 1=11.15 Гц, 2Н), 2.59 (8, 3Н), 2.85-2.96 (т, 2Н), 3.48-3.58 (т, 2Н), 3.81-3.91 (т, 2Н), 4.76 (8, 1Н), 5.36 (1, 1=7.22 Гц, 1Н), 7.50-7.62 (т, 4Н), 7.67 (8, 1Н), 7.92-7.97 (т, 1Н), 9.13 (б, 1=7.60 Гц, 1Н).
Пример 129:
-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-№{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5 -ил] этил } бензамид
Промежуточное соединение 5Х (62 мг, 0.19 ммоль), промежуточное соединение VI (47 мг, 0.21 ммоль), ТЕА (0.04 мл, 0.28 ммоль) и НАТИ (78 мг, 0.21 ммоль) растворяли в ДМСО (1.9 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Оставшееся сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 15 мг (выход 16%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.29 (1, 1=7.48 Гц, 3Н), 1.57-1.68 (т, 5Н), 2.00 (бб, 1=12.42, 2.53 Гц, 2Н), 2.90 (дб, 1=7.48, 0.89 Гц, 2Н), 3.47-3.57 (т, 2Н), 3.81-3.90 (т, 2Н), 4.71-4.81 (т, 1Н), 5.29 (1, 1=7.10 Гц, 1Н), 7.54 (бб, 1=2.28, 1.52 Гц, 1Н), 7.57-7.61 (т, 1Н), 7.68 (1, 1=1.01 Гц, 1Н), 7.93 (1, 1=1.39 Гц, 1Н), 9.12 (8, 2Н), 9.15 (б, 1=7.10 Гц, 1Н).
Пример 130: N -1 (1К) -1 -(2-метилпиримидин-5 -ил)этил]-3-(5 -метил-1,3 -тиазол-2-ил)-5 -[(38)тетрагидрофуран-3 -илокси] бензамид
Промежуточное соединение 5С (120 мг, 0.39 ммоль), гидрохлорид (1К)-1-(2-метилпиримидин-5ил)этанамина (96 мг, 0.55 ммоль), ТЕА (0.08 мл, 0.59 ммоль) и НАТИ (1.79 г, 4.72 ммоль) растворяли в ДМФА (4.3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С до полного превращения и упаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1, в.у.: 0.98 мин) с получением 87 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ [м.д.] 1.54 (б, 1=7.10 Гц, 3Н), 1.95-2.05 (т, 1Н), 2.25 (8, 1Н), 2.59 (8, 3Н), 3.77-3.93 (т, 4Н), 5.12-5.23 (т, 2Н), 7.48 (бб, 1=2.28, 1.52 Гц, 1Н), 7.50-7.53 (т, 1Н), 7.65 (б, 1=1.01 Гц, 1Н), 7.91 (1, 1=1.39 Гц, 1Н), 8.72 (8, 2Н), 9.05 (б, 1=7.60 Гц, 1Н).
Пример 131: №[(1К)-1-(5-метилпиразин-2-ил)этил]-3-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)бензамид
Промежуточное соединение 5Ν (375 мг, 1.15 ммоль), гидрохлорид (1К)-1-(5-метилпиразин-2ил)этанамина (219 мг, 1.26 ммоль), ОРРЕА (0.8 мл, 4.6 ммоль) и НАТИ (612 мг, 1.61 ммоль) растворяли в ДМФА (13.3 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Сырое вещество три раза экстрагировали ЭА и снова упаривали досуха. Оставшееся сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1, в.у.: 0.97 мин) с получением 13 мг (выход 2.5%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.53 (б, 1=7.07 Гц, 3Н), 2.47 (8, 3Н), 5.22 (8, 1Н), 7.37 (б, 1=8.34 Гц, 1Н), 7.54 (б, 1=2.78 Гц, 1Н), 7.58-7.65 (т, 3Н), 8.13 (1, 1=1.39 Гц, 1Н), 8.38 (б, 1=2.78 Гц, 1Н), 8.48 (8, 1Н), 8.55 (б, 1=1.26 Гц, 1Н), 9.17 (б, 1=7.58 Гц, 1Н).
Пример 132: №[1-(3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)тетрагидрофуран-3 -илокси] бензамид
- 236 032312
Промежуточное соединение 5С (120 мг, 0.39 ммоль), (+/-) 1-(3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)этанамин (96 мг, 0.55 ммоль), ТЕА (0.08 мл, 0.59 ммоль) и НАТи (164 мг, 0.43 ммоль) растворяли в ДМФА (3.9 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С до полного превращения и упаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1, в.у.: 1.28 мин) с получением 95 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения в виде смеси двух диастереоизомеров.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ [м.д.] 1.49 (й, 1=6.84 Гц, 3Н), 1.95-2.05 (т, 1Н), 2.18-2.31 (т, 1Н), 3.75-3.94 (т, 4Н), 5.20 (й, 1=1.52 Гц, 1Н), 5.54 (ΐ, 1=6.97 Гц, 1Н), 7.51 (й, 1=1.27 Гц, 2Н), 7.64 (й, 1=1.27 Гц, 1Н), 7.93 (я, 7=1.44 Гц, 1Н), 8.09 (йй, 1=8.62, 2.53 Гц, 1Н), 8.58 (й, 1=2.79 Гц, 1Н), 9.08 (й, 1=7.10 Гц, 1Н).
Пример 133: №[(6-метилпиридазин-3-ил)метил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)тетрагидрофуран-3 -илокси] бензамид
Промежуточное соединение 5С (120 мг, 0.39 ммоль), гидрохлорид 1-(6-метилпиридазин-3ил)метанамина (88 мг, 0.55 ммоль), ТЕА (0.08 мл, 0.59 ммоль) и НАТи (164 мг, 0.43 ммоль) растворяли в ДМФА (4.3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С до полного превращения и упаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1, в.у.: 0.91 мин) с получением 70 мг (выход 42%) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ [м.д.] 2.03 (Ьг. 8., 1Н), 2.21-2.31 (т, 1Н), 2.61 (8, 3Н), 3.77-3.94 (т, 4Н), 4.73 (й, 1=5.83 Гц, 2Н), 5.16-5.23 (т, 1Н), 7.53 (й, 1=6.72, 2.09 Гц, 2Н), 7.57 (8, 2Н), 7.64 (й, 1=1.27 Гц, 1Н), 7.98 (ΐ, 1=1.39 Гц, 1Н), 9.40 (ΐ, 1=5.83 Гц, 1Н).
Пример 134: №[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)тетрагидрофуран-3 -илокси] бензамид
Промежуточное соединение 5С (120 мг, 0.39 ммоль), (+/-) 1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)этанамин (96 мг, 0.55 ммоль), ТЕА (0.08 мл, 0.59 ммоль) и НАТи (164 мг, 0.43 ммоль) растворяли в ДМФА (4.3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С до полного превращения и упаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1, в.у.: 1.28 мин) с получением 75 мг (выход 41%) указанного в заголовке соединения в виде смеси двух диастереоизомеров.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ [м.д.] 1.51 (й, 1=7.10 Гц, 3Н), 1.94-2.05 (т, 1Н), 2.24 (8, 1Н), 3.77-3.93 (т, 4Н), 5.19 (й, 1=1.52 Гц, 1Н), 5.42 (8, 1Н), 7.49-7.53 (т, 2Н), 7.64 (й, 1=1.27 Гц, 1Н), 7.93 ф, 7=1.27 Гц, 1Н), 8.06 (йй, 1=9.89, 2.03 Гц, 1Н), 8.49 (й, 1=1.52 Гц, 1Н), 9.10 (й, 1=7.10 Гц, 1Н).
Пример 135: 3 -(5-циклобутил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-[(1К)-1 -(6-метилпиридазин-3 -ил)этил]-5-[(3 8)тетрагидрофуран-3 -илметокси] бензамид
Промежуточное соединение 5Т (150 мг, 0.42 ммоль), дигидрохлорид (1К)-1-(6-метилпиридазин-3ил)этанамина (96 мг, 0.46 ммоль), ТЕА (0.09 мл, 0.63 ммоль) и НАТи (175 мг, 0.46 ммоль) растворяли в ДМСО (4.2 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Оставшееся сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 2, в.у.: 1.24 мин) с получением 57 мг (выход 29%) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе) δ [м.д.] 1.59 (й, 1=7.10 Гц, 3Н), 1.71 (й, 1=7.60 Гц, 1Н), 1.91 (й, 1=0.76 Гц, 1Н), 1.96-2.07 (т, 2Н), 2.09-2.20 (т, 2Н), 2.38-2.48 (т, 2Н), 2.59 (8, 3Н), 2.68 (й, 1=6.84 Гц, 1Н), 3.58
- 237 032312 (бб, 1=8.62, 5.58 Гц, 1Н), 3.63-3.72 (т, 1Н), 3.74-3.88 (т, 3Н), 3.98-4.12 (т, 2Н), 5.37 (1, 1=7.22 Гц, 1Н), 7.50-7.62 (т, 4Н), 7.68 (б, 1=0.76 Гц, 1Н), 7.97 (1, 1=1.39 Гц, 1Н), 9.14 (б, 1=7.60 Гц, 1Н).
Пример 136: 3-(2-метоксиэтокси)-Ы-[(1В)-1-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)бензамид
3-Бром-5-(2-метоксиэтокси)-Ы-[(1В)-1-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]бензамид.
Промежуточное соединение 5Υ (5.12 г, 18.6 ммоль), дигидрохлорид (1В)-1-(2-метилпиримидин-5ил)этанамина (5.08 г, 24.2 ммоль), О^ЕА (16.2 мл, 93 ммоль) и НАТИ (7.78 г, 20.5 ммоль) растворяли в ДМФА (25 мл) при 60°С. Добавляли воду и ЭА, фазы разделяли, органическую фазу промывали водой, сушили (№28О4) и упаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 5.45 г (выход 74%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе) δ [м.д.] 1.51 (б, 1=7.16 Гц, 3Н), 2.59 (8, 3Н), 3.30 (8, 3Н), 3.61-3.69 (т, 2Н), 4.13-4.20 (т, 2Н), 5.12 (8, 1Н), 7.34 (8, 1Н), 7.43 (8, 1Н), 7.61 (8, 1Н), 8.69 (8, 2Н), 8.95 (б, 1=7.16 Гц, 1Н).
3-(2-Метоксиэтокси)-Ы-[(1В)-1-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензамид.
3-Бром-5-(2-метоксиэтокси)-Ы-[(1В)-1-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]бензамид (5.3 г, 13.4 ммоль), бис-(пинаколато)диборан (6.83 г, 26.9 ммоль) и ацетат калия (4.62 г, 47 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане и смесь дегазировали азотом в течение 20 мин при КТ. Добавляли Рб(бррЦС12 (984 мг, 1.34 ммоль) и реакционную смесь дегазировали в течение еще 5 мин и затем перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между ЭА и водой. Водную фазу экстрагировали ЭА, объединенную органику сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) давала 2.51 г (выход 42%) указанного в заголовке соединения.
3-(2-Метоксиэтокси)-Ы-[(1В)-1-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)бензамид.
3-(2-Метоксиэтокси)-Ы-[(1В)-1-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензамид (150 мг, 0.34 ммоль) и 2-бром-5-метил-1,3-тиазол (91 мг, 0.51 ммоль) растворяли в 1 М водном растворе К2СО3 (0.84 мл) и ТГФ. Добавляли Рб(бррЦС12 СН2С12 (42 мг, 0.05 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1) с получением 80 мг (выход 57%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.54 (б, 1=7.16 Гц, 3Н), 2.59 (8, 3Н), 3.32 (8, 3Н), 3.69 (бб, 1=5.18, 3.67 Гц, 2Н), 4.19-4.25 (т, 2Н), 5.17 (1, 1=7.16 Гц, 1Н), 7.50-7.56 (т, 2Н), 7.64 (б, 1=1.32 Гц, 1Н), 7.91 (8, 1Н), 8.72 (8, 2Н), 9.05 (б, 1=7.54 Гц, 1Н).
Пример 137: трет-Бутил 4-[3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-({(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5ил]этил}карбамоил)фенокси] пиперидин-1 -карбоксилат
К раствору 3 -{[ 1 -(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил] окси}-5-(5-метил-1,3 -тиазол-2ил)бензойной кислоты (682 мг, 1.63 ммоль), промежуточного соединения VI (408 мг, 1.79 ммоль) и ΌΕ РЕА (1.14 мл, 6.52 ммоль) в ДХМ (6 мл) добавляли Т3Р (1.43 мл, 2.44 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при КТ. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (6 мл) и промывали бикарбонатом натрия. Органическую фазу отделяли, сушили (над Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Βω^^ Еокга™ (на предварительно заправленной 81О2 колонке, элюирование Е1ОАс) с получением 130 мг (выход 46%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (250 МГц, СОС13): δ [м.д.]=8.93 (8, 2Н), 7.83 (8, 1Н), 7.58-7.47 (т, 2Н), 7.44-7.34 (т, 1Н), 6.83 (б, 1=6.7 Гц, 1Н), 5.35 (р, 1=8.0, 7.6 Гц, 1Н), 4.59 (б1, 1=7.2, 3.6 Гц, 1Н), 3.76-3.61 (т, 2Н), 3.41-3.25 (т, 2Н), 2.53 (б, 1=0.9 Гц, 3Н), 2.01-1.85 (т, 2Н), 1.82-1.70 (т, 5Н), 1.46 (8, 9Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=5.13, МС (Е8Еположит.) т/х=592 (М+Н)+.
- 238 032312
Пример 13 8: 3 -(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(пиперидин-4-илокси)-И-{(1Я)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5 -ил] этил } бензамид
К раствору трет-бутил 4-[3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-({(1Я)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5ил]этил}карбамоил)фенокси] пиперидин-1-карбоксилата (100 мг, 0.169 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли ТФУ (0.13 мл, 1.69 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ до прекращения выделения газа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток вносили в ДХМ и нейтрализовали насыщенным раствором NаНСОз. Органическую фазу отделяли, сушили (над Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением 72 мг (выход 85%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого веще ства.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.]=8.95 (8, 2Н), 7.89 (8, 1Н), 7.57-7.53 (т, 2Н), 7.52 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.42 (ά, 1=1.5 Гц, 1Н), 7.00 (ά, 1=6.7 Гц, 1Н), 5.37 (р, 1=7.1 Гц, 1Н), 4.73-4.69 (т, 1Н), 3.34-3.26 (т, 2Н), 3.10-3.03 (т, 2Н), 2.53 (ά, 1=0.9 Гц, 3Н), 2.19-2.12 (т, 4Н), 2.03-1.97 (т, 2Н), 1.72 (ά, 1=7.1 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=3.14, МС (Е81-положит.) ιη/ζ=491 (М+Н)+.
Пример 139: 3-[(1-Метилпиперидин-4-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-И-{(1Я)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5 -ил] этил } бензамид
К гидрохлориду 3 -(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(пиперидин-4-илокси)-И-{( 1Я)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамида (80 мг, 0.15 ммоль), суспендированному в ОСЕ (1 мл), добавляли 37%-ный раствор формальдегида в воде (0.045 мл, 0.61 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (38 мг, 0.18 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. ЖХМС (метод А) указывала на непрореагировавшее исходное вещество. Реакционную смесь повторно обрабатывали 37%-ным раствором формальдегида (1 мл) и 3 каплями уксусной кислоты и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (38 мг, 0.18 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 ч. ЖХМС (метод А) указывала на полное превращение в продукт. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшийся водный раствор подщелачивали до рН ~8-9 и экстрагировали в Е1ОАс (2 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (над Мд8О4), концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) с получением 39.6 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.]=8.93 (8, 2Н), 7.83 (8, 1Н), 7.54-7.49 (т, 2Н), 7.41-7.37 (т, 1Н), 6.70 (ά, 1=6.5 Гц, 1Н), 5.35 (р, 1=7.0 Гц, 1Н), 4.48-4.43 (т, 1Н), 2.74-2.63 (т, 2Н), 2.53 (ά, 1=0.9 Гц, 3Н), 2.34-2.25 (т, 5Н), 2.07-2.01 (т, 2Н), 2.00 (8, 0Н), 1.90-1.81 (т, 2Н), 1.71 (ά, 1=7.2 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=3.23, МС (Е81-положит.) ιη/ζ=506 (М+Н)+.
Пример 140: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]окси}-И-{(1Я)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5 -ил] этил } бензамид
- 239 032312
К перемешиваемому раствору гидрохлорида 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(пиперидин-4-илокси)Ы-{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамида (80 мг, чистота 50%, 0.076 ммоль) в ОСЕ (1 мл) добавляли ацетон (1 мл). После перемешивания при КТ в течение 30 мин, добавляли 8ТАВ (20 мг, 0.094 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 4 ч. ЖХМС (метод А) указывала на ~20% превращение. Добавляли дополнительную порцию ацетона (1 мл) и 8ТАВ (20 мг, 0.094 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 40°С. ЖХМС (метод А) указывала на ~50% превращение. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и подщелачивали 10 М раствором ЫаОН с образованием белого осадка, который экстрагировали в Е1ОАс. Органическую фазу концентрировали в вакууме и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) с получением 20 мг (выход 49%) указанного в заголовке соединения в виде желтовато-коричневого порошка.
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.]=8.93 (8, 2Н), 7.82 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.53-7.49 (т, 2Н), 7.417.36 (т, 1Н), 6.76 (б, 1=6.6 Гц, 1Н), 5.35 (1, 1=7.0 Гц, 1Н), 4.42 (б1, 1=7.9, 4.0 Гц, 1Н), 2.81-2.70 (т, 3Н), 2.52 (б, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.40 (1, 1=8.9 Гц, 2Н), 2.07-2.00 (т, 2Н), 1.87-1.77 (т, 2Н), 1.70 (б, 1=7.2 Гц, 3Н), 1.05 (б, 1=6.6 Гц, 6Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=3.36, МС (Е8I-положит.) т/х=534 (М+Н)+.
Пример 141: 3-{[(3В)-1-Метилпирролидин-3-ил]окси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-{(1В)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5 -ил] этил } бензамид
К раствору метил 3-{[(3В)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензоата (143 мг, 0.32 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли 1 М раствор гидроксида лития (0.48 мл) и перемешивали в течение 16 ч при КТ. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении и водную фазу подкисляли до рН 4 и затем концентрировали досуха. Реакционный остаток [Промежуточное соединение VI (88 мг, 0.39 ммоль)] и ЭРЕА (0.23 мл, 1.29 ммоль) объединяли в ДХМ (1 мл) и добавляли Т3Р (50% в Е1ОАс, 0.14 мл, 0.48 ммоль), и полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при КТ. Смесь разбавляли ДХМ (1 мл), промывали солевым раствором (1 мл), сушили (над Ыа28О4) и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) с получением 42 мг (выход 26%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.]=8.95 (8, 2Н), 7.86 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.53 (б, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.51 (бб, 1=2.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.37-7.34 (т, 1Н), 7.28 (8, 1Н), 6.74 (б, 1=6.5 Гц, 1Н), 5.37 (р, 1=7.0 Гц, 1Н), 5.00-4.91 (т, 1Н), 2.94-2.88 (т, 2Н), 2.77 (бб, 1=10.7, 5.7 Гц, 1Н), 2.55 (б, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.45-2.35 (т, 5Н), 2.07-1.98 (т, 1Н), 1.72 (б, 1=7.2 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=3.16, МС (Е8I-положит.) т/х=492 (М+Н)+.
Пример 142: 3-{[(38)-1-Метилпирролидин-3-ил]окси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-{(1В)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5 -ил] этил } бензамид
К метил 3-{[(38)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензоату (64 мг, 0.19 ммоль) в ТГФ добавляли 1 М раствор гидроксида лития (0.3 мл) и полученный раствор перемешивали при КТ в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток подкисляли 2 М НС1 и концентрировали досуха. Остаток растворяли в ДХМ и добавляли промежуточное соединение VI (48 мг, 0.21 ммоль), ЭРЕА (0.13 мл, 0.77 ммоль) и НАТИ (110 мг, 0.29 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (1 мл), промывали водой (1 мл) и сушили (над Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) с получением 23.9 мг (выход 25%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.]=8.93 (8, 2Н), 7.86 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.51 (б, 1=1.2 Гц, 1Н),
7.49 (бб, 1=2.3, 1.5 Гц, 1Н), 7.37-7.32 (т, 1Н), 6.75 (б, 1=6.6 Гц, 1Н), 5.35 (р, 1=7.0 Гц, 1Н), 4.97-4.90 (т,
1Н), 2.93-2.84 (т, 2Н), 2.75 (бб, 1=10.8, 5.7 Гц, 1Н), 2.53 (б, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.43-2.32 (т, 5Н), 2.06-1.96 (т,
- 240 032312
1Н), 1.70 (б, 1=7.2 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=3.18 мин, МС (Е81-положит.) ιη/ζ=492 (М+Н)+.
Пример 143: 3-[(1-метилазетидин-3-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-№{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5 -ил] этил } бензамид
К метил 3-[(1-метилазетидин-3-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензоату (80 мг, 0.25 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли 1 М раствор гидроксида лития (0.37 мл) и полученный раствор перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток подкисляли до рН 5 с помощью 1 М раствора НС1, и затем концентрировали досуха. Остаток растворяли в ДХМ (1 мл) и добавляли промежуточное соединение VI (67 мг, 0.29 ммоль), О1РЕА (0.17 мл, 0.99 ммоль) и НАТи (140 мг, 0.37 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь разбавляли ДХМ (1 мл), промывали водой (1 мл), сушили (над Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) с получением 41.3 мг (выход 35%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
ЯМР (500 МГц, СОС13): δ [м.д.]=1.69 (б, 3Н), 2.39 (к, 3Н), 2.52 (б, 3Н), 3.11-3.18 (т, 2Н), 3.78-3.85 (т, 2Н), 4.82 (р, 1Н), 5.34 (р, 1Н), 6.87 (б, 1Н), 7.20-7.25 (т, 1Н), 7.37 (бб, 1Н), 7.49 (б, 1Н), 7.85 (к, 1Н), 8.92 (к, 2Н).
ЖХМС (аналитический метод Р) В.у.=2.03 мин, МС (Е8I-положит.) ιη/ζ=478 (М+Н)+.
Пример 144: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(проп-2-ин-1-илокси)-№{(18)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5 -ил] этил } бензамид
Промежуточное соединение 5Ό (540 мг, 1.98 ммоль), (18)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5ил]этанамин (415 мг, 2.17 ммоль), ТЕА (0.41 мл, 2.96 ммоль) и НАТи (826 мг, 2.17 ммоль) растворяли в ДМСО (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Оставшееся сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 600 мг (выход 68%) указанного в заголовке соединения.
ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.61 (б, 1=7.16 Гц, 3Н), 3.64 (ί, 1=2.35 Гц, 1Н), 4.95 (б, 1=2.26 Гц, 2Н), 5.30 (ί, 1=7.06 Гц, 1Н), 7.53-7.58 (т, 1Н), 7.61-7.64 (т, 1Н), 7.66 (б, 1=1.13 Гц, 1Н), 7.97 (к, 1Н), 9.12 (к, 2Н), 9.19 (б, 1=7.16 Гц, 1Н).
Пример 145: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-№{(18)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид
Промежуточное соединение 5К (530 мг, 1.66 ммоль), (18)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5ил]этанамин (349 мг, 1.83 ммоль), ТЕА (0.35 мл, 2.49 ммоль) и НАТи (694 мг, 1.83 ммоль) растворяли в ДМСО (17 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ до полного превращения и упаривали досуха. Оставшееся сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 600 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения.
ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе) δ [м.д.] 1.54-1.70 (т, 5Н), 1.93-2.07 (т, 2Н), 3.46-3.59 (т, 2Н), 3.803.91 (т, 2Н), 4.69-4.82 (т, 1Н), 5.29 (ί, 1=7.06 Гц, 1Н), 7.51-7.55 (т, 1Н), 7.56-7.61 (т, 1Н), 7.64 (б, 1=1.13 Гц, 1Н), 7.91 (ί, 1=1.32 Гц, 1Н), 9.12 (к, 2Н), 9.16 (б, 1=7.16 Гц, 1Н).
По аналогии с методикой, описанной для примера 1, следующие примеры получали, используя НАТи и подходящие исходные вещества - карбоновые кислоты и амины.
- 241 032312
Прим. Структура Название Аналитические данные
146 нэс Αδ 0 сн3 •νΖήχТ ло А? 0 СНа Е н3с^сн3 ύ 0 Тре/и-бутил 6-[3-(5- метил-1,3 -тиазол-2-ил) 5-({(1К)-1-[2(трифторметил)пиримид ин-5- и л] этил} карбамоил)фено кси]-2азаспиро[3.3]гептан-2карбоксилат ‘Н ЯМР (500 МГц, МеСЮ): 5 [м.д ] 9.01 (ε, 2Н). 7.90 (1. 1Н), 7.56 (6, 1Н), 7.50 (66. 1Н). 7.35 (аа, 1Н), 5.34 (ч. 1Н), 4.74 (ш. 1Н), 4.01 (я. 2Н), 3.92 (я. 2Н), 2.80 (аа, 2Н), 2.54 (6. ЗН). 2.37 2.29 (т. 2Н). 1.70 (6, ЗН), 1.43 (я, 9Н). ЖХМС (Аналитический Метод ϋ) В.у. = 5.05 мин, МС (Е51-ПОЛОЖИТ.): 604 (М+Н)+.
147 +> ' 3-(5-Метил-1,3-тиазол-2ил)-5-[(ЗК)тетрагидрофуран-3илокси]-Н-{(1В.)-1-[5(трифторметил)пиразин2-ил]этил}бензамид ’Н ЯМР (250 МГц, МеОО): δ [м.д ] 9.03 - 8.94 (111. 1Н). 8.86 (к, 1Н). 7.92 (ί. 1Н), 7.58 (66. 1Н), 7.55 (6. 1Н), 7.45 (66. 1Н), 5.42 (4. 1Н), 5.14 (661, 1Н). 4.09 - 3.81 (т. 4Н). 3.72 (666. 1Н). 2.53 (6. ЗН), 2.42 - 2.05 (т, 2Н). 1.68 (6, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод О) В.у. = 4.44 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): ιη/ζ -479 (М+Н)+.
148 Н!с С1 я V '^ь А ' 3 -( 5 -Метил-1,3 -тиазо л-2 ил)-5-(оксетан-3- и ло кси) -Ν- ί (1 К) -1 -[6 (трифторметил)пиридин3-нл]этил}бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-6): δ [м.д.] 8.76 (6. 1 = 1.7 Гц, 1Н). 7.89 7.84 (га. 2Н). 7.65 (6. 1 = 8.1 Гц. 1Н). 7.50 (6. Д = 1.1 Гц, 1Н). 7.34 (66, 1 = 2.4. 1.4 Гц, 1Н). 7.19 - 7.14 (ш, 1Н), 6.78 (6. 1 = 7.0 Гц. 1Н). 5.35 (ш. 1Н). 5.31 - 5.25 (т. 1Н). 5.00 (Г 1 = 6.7 Гц. 2Н), 4.74 (66, Д = 7.4. 5.2 Гц, 2Н). 2.52 (6, Д = ГО Гц, ЗН), 1.64 (6, 1 = 7.1 Гц. ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод ϋ) В.у. = 3.36 мин. МС (Е51-ПОЛОЖИТ.); т/ζ = 464 (М+Н)*.
149 Н3С Н> А ' 3-(1- Азабицикло[2.2.2]окт-4илокси)-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-Я-{ (1К)-1 - 12- (трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил}бензамид 'Н ЯМР (500 МГц. Хлороформ-б): δ [м.д.] 8.85 (я. 2Н). 7.90 (1. Д = 1.4 Гц. 1Н). 7.48 - 7.45 (т, 1Н), 7.43 (6, Д = 11 Гц. 1Н). 7.39 - 7.34 (т. 1Н), 6.85 (6. Д = 6.6 Гц. 1Н), 5.27 (т. 1Н), 2.95 - 2.88 (т.бН), 2.45 (6. Д = 0.9 Гц. ЗН), 1.76 - 1.69 (т, 6Н). 1.62 (6. Д = 7.2 Гц. ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Е) В.у. = 2.15 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): ιη/ζ = 518 (М+Н)+.
150 нэс Αδ 0 СНЭ Т'1 рР <^*уСН* 0 3 -[(1 -Ацетилпиперидин- 4-ил)окси]-5-(5-метил1.3-тиазол-2-ил)-Ы-{(1К)1-[2- (трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил}бензамид ’Н ЯМР (250 МГц. ДМСО-66): δ [м.д.] 9.09 (я. 2Н), 8.91 (6, Д = 7.1 Гц, 1Н), 7.92 (1. Д = 1.4 Гц. 1Н). 7.65 7.56 (т. 2Н). 7.56 - 7.50 (т, 1Н), 5.32 (т. 1Н). 4.76 (ίί, Д = 7.5, 3.8 Гц, 1Н). 3.91 - 3.65 (т. 2Н). 3.38 (666. Д = 13.1, 8.3, 3.7 Гц. 2Н), 2.09 - 1.88 (т, 5Н), 1.75 - 1.55 (т, 5Н). ЖХМС (Аналитический Метод ϋ) В.у. = 4.23 мин, МС (ΕδΙ-положит.); т/ζ = 534 (М+Н)*.
- 242 032312
151 Н3С о ск3 % ..-ч г V Ν-{(1Κ.)-1-[2- (дифторметил)пиримиди н-5-ил]этил}-3-(5-метил1.3-тиазол-2-ил)-5-[(35)тетрагидрофуран-3ило кси]бе нзамид ‘Н ЯМР (500 МГц. Хлороформ-й) 5 [м д ] 8 90 (8. 2Н), 7 85 (5, 1Н). 7 54 - 7 48 (т. 2Н). 7 36 (ε, 1Н), 6 78 - 6 53 (т. 2Н), 5 35 (т, 1Н), 5 07 - 5 03 (т, 1Н), 4 05 - 3 96 (т, ЗН), 3 91 (1й, й = 8 4. 4 3 Гц, 1Н). 2 53 (а, ЗН), 2 33 2 22 (т. 1Н). 2 20 - 2 11 (т, 1Н), 1 70 (Й, й = 7 1 Гц. ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод Г) В у - 2 95 мин, МС (Е81-положит ) т/ζ = 461 (М+Н)+
152 Н,с А?О Р Ν-[(1Β)-1-[2- (дифторметил)пиримиди н-5-ил]этил}-3-(5-метил1,3-тиазол-2-ил)-5(оксетан-3- ило кси)бе нзамид ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-й) 6 [м д ] 8 88 (5. 2Н), 7 85 (5. 1Н), 7 51 (ί, 1Н). 7 36 (8, 1Н), 7 16 (8, 1Н). 6 79 - 6 53 (т. 2Н), 5 38 - 5 25 (т, 2Н), 5 01 (1. й = 6 7 Гц, 2Н), 4 75 (йй. й = 7 1,53 Гц. 2Н). 2 53 (а. ЗН), 1 69 (Й. й = 7 1 Гц. ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод Г) В у - 2 93 мин, МС (ΕδΙ-положит ) т/ζ = 447 (М+Н)+
153 нас О СН3 Νίϊ^χΤ::ίΎ^Μ>χΛ>Ί^Μ Ύ> ' Ν-[(1Κ)-1-[2- (дифторметил)пиримиди н-5-ил]этил}-3-(5-метил1.3-тиазол-2-ил)-5-[(ЗК)тетрагидрофуран-3ило кси]бе нзамид ‘Н ЯМР (500 МГц. Хлороформ-й) 3 [м д ] 8 89 (а. 2Н), 7 85 (з, 1Н). 7 54 7 47 /т. 2Н). 7 38 - 7 33 (т, 1Н), 6 78 - 6 53 (т, 2Н). 5 34 (т. 1Н). б’08 5 01 (т. 1Н). 4 05 - 3 96 (т, ЗН), 3 91 (ГЙ, й = 8 4. 4 3 Гц, 1Н), 2 53 (й, й = 1 0 Гц, ЗН), 2 32 - 2 21 (т, 1Н). 2 19 - 2 10 (т. 1Н), 1 70 (й. й = 7 1 Гц. ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод Г) В у = 2 94 мин. МС (Е81-положит ) т/ζ = 461 (М+Н)*
154 \Млг. ’Ό ’ Ν-[(1Ρ)-1-[2- (дифторметил)пиримиди н-5-ил]этил}-3-(5-метил1,3-тиазол-2-ил}-5(тетрагидро -2Н -и иран-4 ило кси)бе нзамид ‘Н ЯМР (500 МГц. Хлороформ-й) 3 [м д ] 8 88 (а. 2Н). 7 81 (1, й = 1 2 Гц, 1Н). 7 51 (йй. й = 2 3, 1 5 Гц. 1Н), 7 50 (й. й = 1 1 Гц. 1Н), 7 41 - 7 37 (т, 1Н). 6 80 (й, й = 6 8 Гц. 1Н), 6 65 (1, й = 54 5 Гц. 1Н). 5 33 (т, 1Н). 4 60 (11. й = 7 9, 3 9 Гц, 1Н). 4 00 - 3 93 (т, 2Н). 3 57 (ййй, й = 11 5. 8 6, 2 7 Гц, 2Н), 2 52 (й. й = 1 0 Гц. ЗН), 2 07 - 2 00 (т, 2Н), 1 84 - 1 73 (т. 2Н), 1 68 (й. й = 7 1 Гц. ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод Г) В у = 3 09 мин. МС (ΕδΙ-положит ) т/ζ = 474 (М+Н)*
- 243 032312
155 нэс γε о сна ^ςτ'=ΑΟγ. ° Ο°Η1 г г 3-{[(38)-1- метилпиперидин-3ил]окси[-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-М-{(1К.)-1[2- (трифторметил)пиримид ин-5-ил]эти л [бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц. Хлороформ-ά): 5 [м.д.] 8.89 (ε, 2Н). 7.81 (X, 3 = 1.4 Гц, 1Н), 7.52 (аа, 1 = 2.3. 1.5 Гц, 1Н). 7.45 (а, 1 = 1.2 Гц, 1Н). 7.40 - 7.36 (т, 1Н), 6.98 (а, 1 = 6.7 Гц. 1Н). 5.32 (т, 1Н), 4.48 (ЙЦ, 1 = 7.2. 3.6 Гц, 1Н). 2.74 (а, 1 = 10.2 Гц, 1Н), 2.48 (ά. 1 = 1.1 Гц, 4Н), 2.37 - 2.33 (т. 1Н), 2.26 (я. 4Н). 1.90 - 1.79 (т, 2Н), 1.65 (ά, 1 = 7.2 Гц, ЗН), 1.62 - 1.54 (т. 2Н). ЖХМС (Аналитический Метод О) В.у. - 3.28 мин, МС (Е81-И0Л0ЖИТ.): т/ζ = 506 (М+Н)+.
156 н3с δ ·Η’ Хг ' Р 3 -[(3 -Метилоксетан-3ил)окси]-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-М-{( 1 В)-1 - 12(трифторметил)пиримид ин-5-ил]эти л [бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-ф: 8 [м.д.] 8.90 (я. 2Н), 7.83 (ί, 1 = 1.4 Гц, 1Н). 7.48 (ά, 1 = 1.2 Гц. 1Н), 7.25 (άά, 1 = 2.4, 1.4 Гц. 1Н). 7.06 (άά. 1 = 2.3, 1.5 Гц, 1Н). 6.93 (ά, 1 = 6.6 Гц. 1Н), 5.32 (т. 1Н), 4.91 (άά, 1 = 6.5. 1.9 Гц, 2Н), 4.62 (άά. 1 = 6.6, 3.4 Гц. 2Н), 2.51 (ά. 1 = 1.1 Гц, ЗН). 1.75 (я. ЗН), 1.67 (ά, 1 = 7.2 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод ϋ) В.у. = 4.32 мин. МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 478 (М+Н)*.
157 Н,С Υ 5 о снэ 3 -(5 -Мети л-1,3 -тиазол-2 ил)-5-[(ЗК)тетрагидрофуран-3илокси]-М-{(1К)-1-[6(трифторметил)пиридин3-ил]этил[бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц. Хлороформ-ф: 5 [м.д.] 8.81 (я. 1Н). 8.02 - 7.82 (т, 2Н), 7.69 (ά. 1 = 8.1 Гц. 1Н), 7.54 (ά, 1 = 11.9 Гц, 2Н), 7.40 (я, 1Н). 6.63 (ά, 1 = 6.7 Гц, 1Н), 5.40 (т. 1Н). 5.20 - 4.96 (т, 1Н). 4.10 - 3.98 (т, ЗН), 3.93 (Χά. 1 = 8.4. 4.3 Гц. 1Н). 2.56 (я, ЗН), 2.29 (ха. 1 = 14.2. 8.3 Гц. 1Н), 2.18 (άΐ, 1 = 11.9. 4.9 Гц, 1Н), 1.70 (ά. 1 = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Е) В.у. = 3.42 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 478.0 (М+Н)*.
158 Н3С \—3 О СНд ον^^0Η’ р Р ъ 3-{[(ЗК)-1- мети лпиперидин-3 ил]окси}-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-Ы-{( 1 К)-1 - 12(трифторметил)пиримид ин-5-ил]эти л [бензамид II ЯМР (500 МГц, Хлороформ-ά): 5 [м.д.] 8.88 (я, 2Н). 7.79 (я. 1Н), 7.53 7.48 (т, 1Н), 7.46 - 7.42 (т. 1Н). 7.36 (ά. 1 = 1.5 Гц, 1Н), 6.99 (ά, 1 = 6.1 Гц, 1Н), 5.31 (т, 1Н). 4.47 (άχ, 1 = 7.1, 3.5 Гц, 1Н), 2.73 (ά, 1 = 10.2 Гц. 1Н). 2.50 - 2.43 (т, 4Н), 2.34 (я, 1Н), 2.26 (я, 4Н), 1.89 - 1 78 (т. 2Н). 1.64 (ά. 1 = 7.2 Гц. ЗН), 1.62 - 1.51 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический Метод ϋ) В.у. = 3.32 мин. МС (ЕЗГположит.): т/ζ = 506 (М+Н)*.
- 244 032312
159 Н3С ΗΪ 1 > 3 -(5 -Метил- 1.3-тиазол-2ил)-5-[2-(1Н-1,2,4триазо л-1 -ил) это кси] -Ν{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримид ин-5-ил] этил [бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-б): δ [м.д.] 8.94 (к. 2Н), 8.25 (5, 1Н), 7.95 (ίη, 2Н), 7.54 (б, 1 = 1.2 Гц, 1Н), 7.50 - 7.46 (ш. 1Н), 7.36 (8, 1Н), 6.71 (8, 1Н), 5.36 (т, 1Н), 4.67 - 4.56 (т, 2Н), 4.45 (бб, 1 = 7.1, 3.0 Гц. 2Н), 2.54 (б. 1 = 1.1 Гц, ЗН), 1.73 (6,1= 7.2 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Г) В.у. = 2.87 мин. МС (Е81-ПОЛОЖИТ.); т/ζ = 505.1 (М+Н)*
160 нас Л-’й о сна АА Т 3 -(5 -Метил-1,3-тиазо л-2ил)-5-[2-(1Н-1,2.4триазол-1 -ил) это кси] -Ν{(1К.)-1-[6(трифторметил)пиридин3-ил]этил[бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц. Хлороформ-б): δ [м.д.] 8.79 (б, 1 = 1.6 Гц, 1Н). 8.27 (а. 1Н), 7.97 (δ. 1Н), 7.92 - 7.83 (ш, 2Н), 7.67 (б, 1 = 8.1 Гц, 1Н). 7.52 (6. 1 = 1.2 Гц, 1Н), 7.50 - 7.45 (т. 1Н), 7.35 (а, 1Н), 6.61 (б, б = 6 8 Гц. 1Н). 5.38 (т, 1Н), 4.61 (1. б = 4.9 Гц. 2Н), 4.48 4.41 (т, 2Н). 2.53 (б. 6=1.1 Гц. ЗН). 1.68 (б, 1 = 7.1 Гц. ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Г) В.у. = 2.96 мин. МС (Е81-ПОЛОЖИТ.); ιη/ζ = 503.1 (М+Н)*.
161 -С. ' 3 -(5 -Метил- 1,3-тиазол-2ил)-5-(оксетан-3илокси)-М-((1К.)-1-[6(трифторметил)пиридази н-3-ил]эти л [бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-б): δ [м.д.] 7.90 (1, 1 = 1.4 Гц, 1Н), 7.83 (6, б = 8.7 Гц, 1Н). 7.74 (6, б = 8.7 Гц, 1Н), 7.56 (б, 6 = 7.3 Гц, 1Н). 7.52 (б, 1 = 1.2 Гц, 1Н), 7.39 (бб, б = 2.4, 1.4 Гц. 1Н). 7.21 (бб, б = 2.4, 1.5 Гц, 1Н), 5.59 (т, 1Н), 5.36 - 5.28 (т. 1Н), 5.06 4.98 (т, 2Н), 4.80 - 4.73 (т. 2Н). 2.53 (б, б = 1.1 Гц, ЗН), 1.76 (б, б = 7.0 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод О) В.у. = 4.12 мин. МС (Е81-ПОЛОЖИТ.); т/ζ = 465 (М+Н)*.
Промежуточное соединение 63 образовывалось в виде смеси двух транс-изомеров. Хиральная очистка (метод 2) обеспечивала пример 162 (транс-изомер 1) и пример 163 (транс-изомер 2).
Пример 162: транс-изомер 1; 3-{[3-гидроксибутан-2-ил]окси[-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-{(1В)1- [2-(трифторметил)пиримидин-5-ил] этил [бензамид.
Хиральная очистка (метод 2) 189 мг промежуточного соединения 63 давала 72 мг указанного в заголовке соединения.
СКФХ хиральный анализ (метод 2): 100% е.е., В.у.= 1.25 мин.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 8.94 (8, 2Н), 7.76 (8, 1Н), 7.50 (8, 1Н), 7.44 (8, 1Н), 7.31 (8, 1Н), 6.95 (б, 1=6.4 Гц, 1Н), 5.35 (т, 1Н), 4.43 (дб, 1=6.2, 3.3 Гц, 1Н), 4.02 (дб, 1=6.4, 3.3 Гц, 1Н), 2.52 (8, 3Н), 1.72 (8, 3Н), 1.27 (б, 1=6.3 Гц, 3Н), 1.25 (б, 1=6.5 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=4.14 мин, МС (Е8I-положит.) т/х=481 (М+Н)+.
Пример 163: транс-изомер 2; 3-{[3-гидроксибутан-2-ил]окси[-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-{(1В)1- [2-(трифторметил)пиримидин-5-ил] этил[бензамид.
Хиральная очистка (метод 2) 189 мг промежуточного соединения 63 давала 77.2 мг указанного в заголовке соединения.
СКФХ хиральный анализ (метод 2): 99.4% е.е., В.у.=1.42 мин.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 8.94 (8, 2Н), 7.80 (8, 1Н), 7.54-7.49 (т, 1Н), 7.47 (8, 1Н), 7.38-7.33 (т, 1Н), 6.82 (б, 1=6.5 Гц, 1Н), 5.35 (т, 1Н), 4.47 (дб, 1=6.3, 3.3 Гц, 1Н), 4.03 (дб, 1=6.4, 3.3 Гц, 1Н), 2.53 (б, 1=0.9 Гц, 3Н), 1.71 (б, 1=7.2 Гц, 3Н), 1.29 (б, 1=6.3 Гц, 3Н), 1.27 (б, 1=6.5 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=4.15 мин, МС (Е8I-положит.) т/х=481 (М+Н)+.
По аналогии с методикой, описанной для примера 7, следующие примеры получали, используя Т3Р и подходящие исходные вещества - карбоновые кислоты и амины.
- 245 032312
Прим. Структура Название Аналитические данные
164 Άυ Хо Г Ν-{(1Κ)-1-[6- (дифторметил)пиридин3-ил]этил(-3-(5-метил1,3-тиазол-2-ил)-5(оксетан-3илокси)бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-й): 5 [м.д.] 8.71 (й. й = 1.6 Гц. 1Н). 7.90 7.80 (ш. 2Н). 7.63 (Й. й = 8.1 Гц, 1Н), 7.53 (й. й = 1.1 Гц. 1Н), 7 37 (ЙЙ. 1 = 2.4, 1.4 Гц. 1Н). 7.20 - 7.18 (т. 1Н). 6.76 - 6.49 (т, 2Н), 5.41 - 5.28 (т, 2Н), 5.05 - 4.99 (т, 2Н). 4.77 (йй, 1 = 7.4, 5.1 Гц, 2Н). 2.54 (й, 1 = 1.0 Гц, ЗН), 1.67 (й, 1 = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Р) В.у. = 3.02 мин. МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): πι/ζ = 446.0 (М+Н)*.
165 н3с Л 3 ?Нз о, р ρ С\^сна 1 снг 3-{[7/>аис-3- (диметиламино)циклобут ил] окси} - 5 -(5 -метил-1.3 тиазол-2-ил)-М-{(111)-1[2(трифторметил)пиримид ин-5-ил] этил (бензамид 'Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-й): 3 [м.д.] 8.93 (5. 2Н). 7.84 (ί, 1 = 1.4 Гц, 1Н). 7.52 (й, 1 = 1.2 Гц. 1Н), 7.40 (йй. й = 2.3, 1.5 Гц, 1Н), 7.30 - 7.25 (из, ЗН). 6.68 (й, 1 = 6.6 Гц, 1Н), 5.35 (т, 1Н), 4.85 (И. I = 6.7. 3.4 Гц, 1Н). 2.93 (ййй, 1 = 13.7. 7.6, 6.1 Гц. 1Н). 2.53 (й, 1 = 1.1 Гц. ЗН), 2.46 - 2.38 (т. 2Н). 2.34 - 2.27 (т, 2Н). 2.16 (8, 6Н). 1.71 (й, й = 7.2 Гц. ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Р) В.у = 2.17 мин. МС (Е81-ПОЛ0ЖИТ.): т/ζ = 506.2 (М+Н)*.
166 Ή ΐ Ύ> '' 3-(5-Метил-1,3-тиа зо л-2- ил)-5-[(ЗК.)тетрагидрофуран-3илокси]-Ы-{ [2(трифторметил)пиримид ин-5-ил] метил (бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-й): 3 [м.д.] 8.94 (8, 2Н), 7.86 (ί. 1 = 1.4 Гц. 1Н), 7.53 - 7.49 (т, 2Н). 7.39 (йй. 1 = 2.3. 1.6 Гц, 1Н). 6.95 (ί. 1 = 5.8 Гц, 1Н), 5.06 (ЙЙ1. й = 5.9. 4.0, 1.9 Гц. 1Н). 4.72 (й, й = 6.1 Гц, 2Н). 4.06 - 3.97 (т. ЗН), 3.92 (1й, й = 8.4, 4.3 Гц, 1Н), 2.53 (й, й = 1.1 Гц. ЗН), 2.28 (Й1Й, й = 14.4, 8.4, 6.1 Гц. 1Н). 2.21-2.12 (т, 1Н). ЖХМС (Аналитический Метод Г) В.у. = 3.23 мин, МС (Е81-ПОЛОЖНТ.): т/ζ = /1« ΐ /к/ги-Т-п* -гм^. X \1УХ XI/ .
167 нл 41 р 3-(5 -Метил-1.3 -тиазол-2 ил)-5-(оксетан-3илокси)-Ч-{ [2(трифторметил)пиримид ин-5-ил] метил (бензамид 'Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-й): 3 [м.д.] 8.94 (8. 2Н). 7.88 (ί, й = 1.4 Гц, 1Н). 7.51 (й, й = 1.2 Гц. 1Н), 7.39 (йй. й = 2.4. 1.4 Гц, 1Н). 7 20 (йй. й = 2.4. 15 Гц. 1Н), 6.92 (5, 1Н), 5.33 (т, 1Н). 5.04 (1. й = 7.0 Гц. 2Н), 4.77 (йй, й = 8.0. 5.0 Гц. 2Н), 4.73 (й. й = 6.0 Гц, 2Н), 2.53 (Й. й = 1.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод ϋ) В.у. = 4.10 мин. МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): ηι/ζ = 451.0 (М+Н)*.
168 н,с Λί ? ?Нэ Μΐ5:ίνχί:4ψ^^ϊΓ>*^Τ^ιι у 3-[(ЗК)-1- азабицикло[2.2.2]окт-3илокси]-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-М-{(1К)-1[2- (трифторметил)пиримид ин-5-ил] этил (бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц. Хлороформ-й): 3 [м.д.] 8.97 (в, 2Н), 7.85 (5, 1Н), 7.52 (йй, й = 4.5, 1.6 Гц, 2Н), 7.38 (8, 1Н), 6.85 (8. 1Н), 5.37 (т. 1Н), 4.61 - 4.55 (т. 1Н). 3.52 - 3.43 (т, 1Н), 3.09 - 3.00 (т. 1Н), 2.99 - 2.83 (т, 4Н). 2.53 (й, й = 1.1 Гц. ЗН), 2.28 - 2.21 (т, 1Н), 2.09 2.01 (т. 1Н). 1.84 - 1.75 (т, 1Н), 1.73 (й, 1 = 7.2 Гц, ЗН), 1.66 (8, 1Н), 1.53 1.42 (т. 1Н). ЖХМС (Аналитический Метод Г) В.у. - 2.22 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 518.1 (М+Н)*.
- 246 032312
169 3-(5-Этил-1,3-тиааол-2ил)-5-(оксетан-3илокси)-Ы-{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримид ин-5-ил]эти л (бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-б) 3 [м д ] 8 93 (5, 2Н). 7 «7 (5, 1Н). 7 56 (5, 1Н). 7 39 (бб. 1 = 2 3. 1 4 Гц. 1Н), 7 20 - 7 16 (т, 1Н), 6 60 (б, 1 = 6 4 Гц, 1Н). 5 39 - 5 29 (т, 2Н), 5 03 (ί. 1 = 6 7 Гц, 2Н), 4 77 (йб, .1 - 7 4. 5 1 Гц. 2Н), 2 92 (4,1 = 75 Гц, 2Н), 1 72 (б, 1 = 7 2 Гц, ЗН), 1 37 (ί, 1 = 7 5 Гц, ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод Р) В у = 4 42 мин. МС (ЕЗЕположит ) т/ζ = 479 05 (М+Н)”
170 нас У-з Я 9Н* γΑςς., Хк '' 3-[(6-Метилпиридазин-3ил)окси]-5-(5-метил-1,3тиазол-2-и л)-1Ч-{(111.)-1- [2- (трифторметил)пиримид ин-5-ил]эти л (бензамид Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-й) 3 [м д ] 8 94 (8, 2Н), 8 06 (8, 1Н), 7 80 (к, 1Н), 7 67 (з, 1Н), 7 47 (δ, 1Н), 7 38 (б, 1 = 9 0 Гц, 1Н), 7 15 (й, 1 = 8 9 Гц, 1Н), 5 37 - 5 30 (т, 1Н), 2 63 (5, ЗН). 2 50 (з, ЗН), 1 65 (к, ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод ϋ) В у = 4 16 мин. МС (ЕЗЕположит ) πι/ζ = 501 1 (М+Н)”
171 нас НЭ А ' Ν-{(1Κ)-1-[6- (дифторметил)пиридин3-ил]этил(-3-(5-метил1,3-тиазол-2-ил)-5-[(ЗК)тетрагидрофуран-3- II ло кси] бензамид Н ЯМР (500 МГц. Хлороформ-й) 3 [м д ] 8 71 (й, 1 = 1 8 Гц, 1Н), 7 917 81 (т. 2Н). 7 63 (б. 1 = 8 1 Гц, 1Н), 7 53 (б. 1 = 1 1 Гц. 1Н), 7 50 (бб. 1 = 2 3, 1 5 Гц, 1Н), 7 43 - 7 31 (т, 1Н). 6 76 - 6 51 (т, 2Н), 5 37 (т. 1Н). 5 12 5 00 (т, 1Н), 4 07 - 3 99 (т, ЗН), 3 91 ((б, 1 = 8 4, 4 3 Гц, 1Н), 2 54 (б. 1 = 1 0 Гц. ЗН), 2 34 - 2 22 (т, 1Н). 2 20 - 2 12 (т, 1Н), 1 67 (б, 1 = 7 1 Гц, ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод Р) В у = 3 13 мин, МС (ЕЗЕположит ) т/ζ = 460 1 (М+Н)”
172 нас Чз о СН1 V’ 3-[(ЗК)-1- азабицикло[2 2 2]окт-3илокси]-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-М-{ (1 В)-1[6- (трифторметил)пиридин- 3-ил]этил(бензамид Н ЯМР (500 МГц. ДМСО-66) δ [м д ] = 9 14 (б. 1=7 4, 1Н), 8 82 (б, 1=1 7, 1Н), 8 08 (бб. 1=8 2, 1 8, 1Н), 7 92 7 88 (т, 2Н). 7 64 (й. 1=1 2. 1Н), 7 517 49 (т. 1Н). 7 49 - 7 46 (т, 1Н), 5 28 (6η. 1=7 0. 1Н). 4 60 (61. 1=6 8. 2 8, 1Н), 3 26 (ббб, 1=14 1. 7 9, 1 6. 1Н). 2 84 2 60 (т. 5Н). 2 51 (к. ЗН), 2 10 - 2 03 (т. 1Н). 1 89 - 1 79 (т, 1Н), 1 71 - 1 61 (т. 1Н). 1 61 - 1 52 (т, 4Н), 1 39 - 1 29 (т. 1Н) ЖХМС (Аналитический Метод Р) В у = 2 30 мин. МС (ЕЗЕположит ) т/ζ = 517 1 (М+Н)”
- 247 032312
173 Н3С—к Аз о сн, 3-[(38)-1- азабицикло[2.2.2]окт-3илоксн]-5-(5-этил-1,3тиазол-2-ил)-1Ч-{(1К)-1[2- (трифторметил)пиримид нн-5-ил]этил (бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-6); 5 [м.д.] 8.96 (5. 2Н), 7.83 (5, 1Н), 7.57 (5, 1Н), 7.53 (66, 1 = 2.3, 1.5 Гц. 1Н). 7.39 - 7.36 (т, 1Н). 6.64 (6. 1 = 6 6 Гц, 1Н), 5.38 (т. 1Н). 4.57 - 4.49 (т, 1Н), 3.35 (666. Д = 14.3, 8.0, 1.9 Гц, 1Н). 3.06 2.76 (т, 7Н), 2.24 - 2.16 (т. 1Н). 2.06 1.94 (т. 1Н). 1.85 - 1.77 (т, 1Н), 1.74 (6, Д = 7.2 Гц, ЗН). 1.65 - 1.57 (т. 1Н), 1.48 - 1.42 (т, 1Н), 1.39 (1. Д = 7.5 Гц. ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод О) В.у. = 3.60 мин, МС (Е81-положит.): т/ζ = 532.0 (М+Н)+.
174 Н3С—1 А 2 ?н° °'Θ '' 3-[(ЗВ)-1азабицикло[2.2.2]окт-3илокси]-5-(5-этил-1,3тиазол-2-ил)-Ы-{ (1 В)-1 [2(трифторметил)пиримид ин-5-ил] этил (бензамид Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-6): δ [м.д.] 8.94 (ε, 2Н). 7.81 (ε. 1Н). 7.55 (к. 1Н). 7.50 (66. Д = 2.2. 1.5 Гц, 1Н), 7.37 - 7.33 (т, 1Н), 6.63 (6, Д = 6.5 Гц, 1Н). 5.36 (т, 1Н), 4.58 - 4.46 (т. 1Н). 3.34 (666, Д = 14.3. 7.9. 1.8 Гц. 1Н), 3.03 2.74 (т. 7Н). 2.22 - 2.14 (т, 1Н), 2.05 1.93 (т, 1Н), 1 .80 - 1.74 (т, 1Н), 1.72 (6, 1 = 7.2 Гц, ЗН). 1.62 - 1.54 (т. 1Н), 1.47 - 1.39 (т. 1Н). 1.37 (1, 1 = 7.5 Гц. ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод ϋ) В.у. = 3.61 мин. МС (ΕδΙ-положнт.); т/ζ = 532.1 (М+Н)*.
175 НзС ^Н3 Л '' 3-[(38)-1- азабицик ло [2.2.2]окт-3илокси]-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-Ы-{ (1К)-1[6- (трифторметил)пиридин3-ил]этил(бензамид Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-66): 3 [м.д.] = 9.13 (6, 1=7.4. 1Н). 8.82 (6, 1=1.6, 1Н), 8.08 (66. 1=8.1, 1.8, 1Н), 7.93 7.86 (т. 2Н), 7.64 (6. 1=1.2, 1Н), 7.49 (61. 1=11.1, 2.2, 2Н), 5.28 (άς. 1=7.2. 1Н), 4.60 (61, 1=6.7, 2 8. 1Н). 3.30 3.21 (т, 1Н), 2.85 - 2.60 (т. 5Н). 2.51 (а, ЗН). 2.07 (η, 1=2.8, 1Н). 1.84 (6666. 1=15.5, 7.3. 5.3. 3.4, 1Н), 1.66 (661. 1=13.3, 9.4, 4.9, 1Н), 1.63 - 1.53 (т. 4Н). 1.40 - 1.30 (т, 1Н). ЖХМС (Аналитический Метод Г) В у. = 2.28 мин, МС (ΕδΙ-положнт.): т/ζ = 517.2 (М+Н)*.
176 УЧЧ р р и л—сн3 «-V 3-[(5-Мет ил-1,3.4тиадиазол-2-ил)окси]-5(5 -метил-1,3 -тиазол-2 ил)-М-((1К)-1-[6(трифторметил)пиридин3-ил]этнл(бензамид Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-6): δ [м.д.] 8.78 (6, 1 = 1.8 Гц. 1Н), 8.14 (ί. 1 = 1.3 Гц. 1Н). 7.95 (66, 1 = 2.3, 1.5 Гц, 1Н). 7.89 (66. Д = 8.1. 2.0 Гц, 1Н), 7.82 - 7.76 (т. 1Н). 7.67 (6. Д = 8.1 Гц. 1Н), 7.53 (6. 1 = 1.1 Гц. 1Н). 6.76 (6. 1 = 7.0 Гц, 1Н), 5.38 (т, 1Н). 2.68 (ε, ЗН), 2.53 (6, 1 = 1.0 Гц. ЗН). 1.68 (6, 1 = 7.1 Гц. ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод П) В.у. = 4.40 мин. МС (ΕδΙ-положнт.); т/ζ = 506.0 (М+Н)*.
- 248 032312
177 н3с 3-[(2В)-1,4-диоксан-2- илметокси]-5-(5-метил1,3-тиазол-2-ил)-1Ч-{(1В)1-[6- (трифторметил)пиридин- 3-ил]этил[бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-6}: 5 [м.д.] 8.81 - 8.74 (ш. 1Н), 7.88 (а. 2Н), 7.66 (6. Д = 8.1 Гц, 1Н). 7.55 (5, 1Н). 7.52 (5, 1Н). 7.41 (к, 1Н). 6.59 (6, Д = 6.9 Гц, 1Н), 5.38 (т, 1Н), 4.13 - 4.06 (т. 1Н). 4.06 - 3.98 (т, 2Н}, 3.88 (16, Д = 11.8. 2.3 Гц, 2Н), 3.82 (16, 1 = 11.7. 11.1. 2.6 Гц, 1Н), 3.78 - 3.72 (т, 1Н). 3.67 (16. 1 = 11.3. 3.1 Гц, 1Н). 3.59 3.51 (т. 1Н). 2.53 (5. ЗН), 1.67 (6. 1 = 7.1 Гц. ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Р) В.у. = 3.36 мин. МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 508.1 (М+Н)*.
178 Н3С У-$ 0 сна Χόχ. р 3-[(2К.)-1.4-диоксан-2и лметокси] -5-(5-метил1.3-тиазол-2-ил)-Ы-{(1В)1-[2- (трифторметил)пиримид ин-5-ил]эти л [бензамид 'Н ЯМР (500 МГц. Хлороформ-6): о [м.д ] 7.90 (8, 1Н), 7.82 (6, 1 = 8.7 Гц. 1Н), 7.73 (6, Д = 8.7 Гц, 1Н). 7.59 (8, 1Н), 7.52 (8. 1Н). 7.45 (6. 1 = 7.3 Гц. 1Н), 7.42 (к, 1Н), 5.60 (т, 1Н), 4.14 4.07 (т, 1Н), 4.06 - 3.97 (т. 2Н). 3.94 3.85 (т, 2Н), 3.82 (16, 1 = 11.7. 11.1, 2.6 Гц, 1Н), 3.78 - 3.73 (т, 1Н). 3.68 (16, Д = 11.2, 3.2 Гц, 1Н), 3.57 (66, 1 = 11.3, 9.9 Гц, 1Н), 2.53 (8, ЗН), 1.76 (6, Д = 7.0 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Г) В.у. = 3.14 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 509.1 (М+Н)+
179 н$с У-8 0 СН3 ψΧ^Υ 3-[(2В)-1,4-диоксан-2и лметокси]-5-(5-метил1.3-тиазол-2-ил)-Ы-{(1к)1-[6(трифторметил)пиридази н-3-ил]этил [бензамид *Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-6): 5 [м.д.] 8.93 (8, 2Н). 7.87 (8, 1Н). 7.56 (б, Д = 2.0 Гц. 1Н), 7.53 - 7 48 (т, 1Н). 7.43 - 7.34 (т, 1Н), 6.64 (6. Д = 6.5 Гц, 1Н). 5.36 (т. 1Н). 4.13 - 4.07 (т. 1Н). 4.06 - 3.96 (т, 2Н), 3.88 (16, Д = 12.3, 11.8, 2.2 Гц, 2Н), 3.82 (16, Д = 117, 11.1, 2.6 Гц, 1Н), 3.78 - 3.71 (т, 1Н), 3.67 (16, Д = 11.2, 3.1 Гц, 1Н), 3.56 (66, 1 = 11.4, 9.7 Гц, 1Н), 2.53 (к, ЗН), 1.71 (¢1, Д = 7.1 Гц. ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Р) В.у. = 3.28 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 509 (М+Н)*.
180 Н3С У~$ и СНа 3-[(28)-1,4-диоксан-2илметокси]-5-(5-метил1,3-тиазол-2-ил)-1Ч-{(1К)1-[6- (трифторметил)пиридин3-ил]этил[бензамид 'Н ЯМР (500 МГц. Хлороформ-6): о [м.д ] 8.78 (з, 1Н). 7.93 - 7.85 (т. 2Н), 7.66 (6, Д = 8.1 Гц, 1Н), 7.53 (6. Д = 11.1 Гц, 2Н), 7.41 (а. 1Н), 6.65 (6. 1 = 6.8 Гц, 1Н). 5.38 (т. 1Н). 4.12 - 4.06 (т. 1Н). 4.06 - 3.96 (т, 2Н). 3.88 (16. 1 = 12.1, 2.3 Гц, 2Н). 3.81 (16, Д = 11.7, 11.2, 2.6 Гц, 1Н), 3.78 - 3.70 (т, 1Н), 3.67 (16, Д = 11.3, 3.1 Гц, 1Н). 3.59 - 3.50 (т, 1Н). 2.53 (8, ЗН), 1.67 (6, Д - 7 1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Р) В.у. = 3.36 мин. МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 508 (М+Н)*.
- 249 032312
181 г ρ 3-[(2 8)-1,4-диоксан-2и лметокси] -5 -(5 -метил1.3-тиазол-2-ил)-М-((1К)1-[2- (трифторметил) пирамид ин-5-ил]этил [бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц. Хлороформ-4); δ [м.д.] 8.93 (ε, 2Н), 7.87 (б, 1Н), 7.55 (44. Д = 2.2. 1.4 Гц. 1Н). 7.53 - 7.49 (т, 1Н), 7.41 - 7.37 (т. 1Н). 6.69 (4. Д = 6.6 Гц, 1Н). 5.36 (т. 1Н). 4.13 - 4.06 (т, 1Н), 4.05 - 3.97 (т, 2Н). 3.88 (14. Д = 12.0, 2.4 Гц. 2Н). 3.81 (14. 1 = 11.7, 11.1, 2.6 Гц. 1Н). 3.78 - 3.71 (т. 1Н), 3.67 (14, 1 = 11.2. 3.1 Гц, 1Н), 3.56 (44, Д = 11.3. 10.0 Гц, 1Н), 2.57 - 2.46 (т. ЗН), 1 71 (4, Д = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Г) В.у. - 3.28 мин, МС (Е81-П0Л0ЖИТ.): т/ζ 509 (М+Н)*.
182 Н3С О 1 ?Нз X ОА/ ρ 3-[(28)-1.4-диоксан-2и лметокси]-5-(5-метил1,3-тиазол-2-Ηπ)-Ν-{(1Κ)1-[6(трифторметил)пиридази н-3-ил]этил [бензамид Ή ЯМР (500 МГц, Хлороформ-4): δ [м.д.] 7.92 (5. 1Н), 7.82 (4. Д = 8.7 Гц, 1Н). 7.74 (4. Д = 8.7 Гц, 1Н). 7.63 - 7.57 (ίη, 1Н). 7.55 - 7.50 (т. 1Н), 7.48 (4, 3 = 7 3 Гц, 1Н). 7.43 (4. Д = 1.5 Гц, 1Н), 5,60 (т. 1Н), 4.13 -4.07 (т, 1Н), 4.073.96 (т, 2Н), 3.93 - 3.85 (т, 2Н). 3.82 (14. 1 = 11.7. 11.1, 2.6 Гц. 1Н). 3.78 3.72 (т, 1Н). 3.68 (14. Д = 11.2, 3.1 Гц. 1Н), 3.57 (44. Д = 11.4, 9.8 Гц, 1Н). 2.53 (5. ЗН). 1.76 (4.1 = 7.0 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Р) В.у. = 3.14 мин» МС ^Е$1-П0ложит.к т/ζ = 509 (М+Н)\ ' '
183 Рта А Д. р Υ^-ΟΗ сн3 Транс Изомер 1; 3-{[3гндроксибутан-2ил]окси[-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-М-{(1В)-1[6(трифторметил)пиридази н-3-ил]этил}бензамид *Н ЯМР (500 МГц. Хлороформ-4): δ [м.д ] 7.87 (1. 1 = 1.3 Гц. 1Н), 7.83 (4. Д = 8.7 Гц, 1Н). 7.74 (4. Д = 8.7 Гц. 1Н). 7.60 - 7.59 (ш. 1Н). 7.52 (4, 1 = 1.1 Гц. 1Н), 7.50 - 7.46 (ш. 1Н), 7,43 - 7.41 (ш, 1Н), 5.60 (ш, 1Н), 4.52 - 4.47 (т, 1Н), 4.08 - 4.03 (т, 1Н), 2.53 (4. Д = 1.0 Гц, ЗН). 2.00 (4. Д = 4.9 Гц, 1Н), 1.76 (4, Д = 7.0 Гц, ЗН). 1.30 (4. Д = 6.3 Гц, ЗН), 1.27 (4. .1-6.5 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Р) В.у. = 3.07 мин, МС (ΕδΙ-положит.): ηι/ζ = 481 (М+Н)*.
184 V )^-з о СНа ЧЖ сс X. р γΧίΚ сн3 Транс Изомер 1; 3-(5хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5- {[З-гидроксибутан-2- ил]окси}-Ы-{(‘1й)-1-[2(трифторметнл)пиримнд пн-5-ил]этил [бензамид Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-4): δ [м.д.] 8.94 (5. 2Н). 7.77 (1, 1 = 1.4 Гц, 1Н). 7.67 (б, 1Н), 7.50 (44, Д = 2.4. 1.5 Гц. 1Н), 7.41 (44. Д = 2.4. 1.5 Гц, 1Н), 6.57 (4, Д = 6.5 Гц, 1Н), 5.36 (т, 1Н), 4.48 (ςά. 1 = 6.3, 3.3 Гц, 1Н), 4.09 4.00 (т, 1Н), 1.98 (4, 1 = 5.0 Гц. 1Н). 1.73 (4. Д = 7.2 Гц. ЗН). 1.31 (4. 1 = 6.3 Гц, ЗН), 1.27 (4. 1 = 6.5 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод О) В.у. = 4.39 мин. МС (ЕЗГположнт.): т/ζ = 501 (М+Н)*.
- 250 032312
185 а Ут ? ЛГСЧ О. Л. Р сн3 Цис Изомер 1; 3-(5-хлор- 1,3-тиазол-2-ил)-5-{[3гидроксибутан-2ил]окси}-И-((1К)-1-[2- (трифторметнл)пнримид ин-5-ил]этил {бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) 6 [м.д.] 9.16 (4, 1 = 7.1 Гц. 1Н), 9.11 (8. 2Н), 8.00 (8, 1Н). 7.91 - 7.88 (т, 1Н), 7,60 - 7.55 (т. 2Н). 5.35 - 5.23 (т, 1Н), 4.84 (4, 1 = 4.8 Гц, 1Н). 4.49 - 4.39 (т. 1Н), 3.81 - 3.73 (т. 1Н). 1.61 (4, 1 = 7.1 Гц. ЗН), 1.21 (4, 1 = 6.2 Гц. ЗН), 111 (4. 1 = 6.4 Гц. ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Г) В.у = 3.56 мин, МС (ЕЗГположит.): ιη/ζ = 501.1 (М+Н)*.
186 V Мл сна Транс Изомер 1; 3-(5хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5- {[З-гидроксибутан-2ил]окси(-М-{(1В.)-1-[6(трифторметил)пиридин3-ил]этил (бензамид Ή ЯМР (500 МГц, Хлороформ-4): δ [м.д.] 8.79 (4, 1 = 1.9 Гц, 1Н), 7.89 (44. 1 = 8.1, 2.2 Гц. 1Н), 7.77 (4, 1 = 1.4 Гц, 1Н), 7.70 - 7.66 (ш, 2Н). 7.51 (44, Д = 2.4. 1.5 Гц, 1Н), 7.43 (44, Д = 2.3. 1.5 Гц, 1Н). 6.50 (4, Д = 7.0 Гц, 1Н). 5.38 (П1. 1Н). 4.48 <ц4. 3 = 6.3, 3.4 Гц. 1Н). 4.09 - 4.01 (т. 1Н). 1.94 (4, 1 = 4.9 Гц. 1Н), 1.69 (4, 1 = 7.1 Гц. ЗН), 1.3 1 (4. 1 = 6.3 Гц. ЗН), 1.27 (4, 1 = 6.5 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод О) В.у. = 4.46 мин, МС (ЕЗГположит.): т/ζ = 499.95 (М+Н)+.
187 V ухн сна Цис Изомер 2; 3-(5-хлор- 1.3-тиазол-2-ил)-5-{[3гидро ксибутан-2 ил]окси(-М-{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил(бензамид II ЯМР (500 МГц, Хлороформ-4) δ 8.94 (8. 2Н), 7.77 (1, 1Н). 7.67 (8, 1Н), 7.51 - 7.49 (т, 1Н), 7.42 - 7.41 (т, 1Н). 6.66 (4, Д = 6.6 Гц, 1Н), 5.36 (р, Д = 7.0 Гц. 1Н), 4.31 (р. Д = 6.2 Гц. 1Н), 3.88 (р. Д = 6.5 Гц, 1Н), 2.43 (8, 1Н), 1.73 (4. Д = 7.2 Гц. ЗН), 1.29 (44. Д = 11.5, 6.3 Гц. 6Н). ЖХМС (Аналитический Метод Г) В.у. = 3.54 мин, МС (ЕЗГположит.): ηι/ζ = 501 (М+Н)*.
188 С1 Чз о сн, Лчч а Л р сна Транс Изомер 2; 3-(5хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5{[З-гидроксибутан-2ил]окси(-Ы-{('1В)-1-[2(трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил(бензамид Н ЯМР (500 МГц. Хлороформ-4): δ [м.д.] 8.94 (5, 2Н), 7.76 (1. 1 = 1.4 Гц. 1Н), 7.67 (а. 1Н). 7.50 (44. Д = 2.4, 1.5 Гц, 1Н). 7.41 (44, 1 = 2.4, 1.5 Гц. 1Н). 6.58 (4. 1 = 6.6 Гц. 1Н). 5.36 (т. 1Н). 4.47 (ч4. 1 = 6.3, 3.4 Гц. 1Н). 4.09 3.96 (т, 1Н), 1.98 (4, 1 = 4.9 Гц. 1Н). 1.73 (4. Д = 7.2 Гц, ЗН). 1.31 (4. Д = 6.3 Гц, ЗН), 1.27 (4.1 = 6.5 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод О) В.у. = 4.38 мин. МС (ЕЗГположит.): т/ζ = 501 (М+Н)+.
189 V >-5 О СНа лл Сг Л р утэн сн3 Транс Изомер 2; 3-(5хлор-1,3-тиазол-2-ил)-5- {[З-гидроксибутан-2ил]окси(-Н-{(1В)-1-[6(трифторметил)пиридин- 3-и л] эти л} бенза мид Ή ЯМР (500 МГц, Хлороформ-4): δ [м.д.] 8.78 (4, Д = 1.9 Гц, 1Н), 7.88 (44. Д = 8.1, 2.1 Гц, 1Н). 7.77 (ί. 1 = 1.4 Гц. 1Н). 7.69 - 7.65 (т. 2Н), 7.50 (44, Д = 2.4, 1.5 Гц. 1Н). 7.44 - 7.38 (т. 1Н). 6.51 (4, Д = 6.9 Гц, 1Н), 5.38 (т, 1Н). 4.47 (Ч4, Д = 6.3. 3.4 Гц, 1Н), 4.09 4.01 (т. 1Н). 1.96 (4. 1 = 4.9 Гц, 1Н), 1.68 (4, Д = 7.1 Гц, ЗН), 1.31 (4, Д = 6.3 Гц, ЗН), 1.27 (4. Д = 6.5 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод О) В.у. = 4.46 мин. МС (ЕЗГположит.): ш/ζ = 499.95 (М+Н)*.
Пример 190: трет-Бутил (3В)-3-[3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-({(1В)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}карбамоил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат, в виде смеси диастереоизомеров
К раствору промежуточного соединения 5АЕ (200 мг, 0.44 ммоль), промежуточного соединения VI (121 мг, 0.53 ммоль) и Б№ЕА (0.231 мл, 1.33 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли Т3Р (50%-ный раствор в
- 251 032312
Е1ОАс, 0.198 мл, 0.66 ммоль) и полученный раствор перемешивали при КТ в течение 16 ч. ЖХМС анализ показал неполное израсходование исходного вещества. Добавляли НАТИ (50 мг, 0.13 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем разбавляли ДХМ (1 мл) и промывали водой (1 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью хроматографии на ВгоПде 18о1ега™ (элюирование смесями 0-80% Е1ОАс в гептане на предварительно заправленной колонке КР-§1О2) давала бесцветное масло, которое лиофилизировали с получением 195 мг (выход 71%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-ά,·,): δ [м.д.] 9.08 (8, 2Н), 8.92 (ά, 1=7.1 Гц, 1Н), 7.94 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.657.47 (т, 3Н), 5.33 (т, 1Н), 4.53 (ά, 1=3.1 Гц, 1Н), 3.68-3.23 (т, 4Н), 2.07-1.59 (т, 6Н), 1.60-1.41 (т, 1Н), 1.30 (ά, 1=2.4 Гц, 9Н).
ЖХМС (аналитический метод Р) В.у.=4.27 мин, МС (Е81-положит.): т/х=592 (М+Н)+.
По аналогии с методикой, описанной для примера 190, следующие примеры получали, используя как Т3Р, так и НАТИ с подходящими исходными веществами - карбоновыми кислотами и аминами.
Прим. Структура Название Аналитические данные
191 н3с /—з п сн^ч0сн3 3-(Бут-2-ин-1 -илокси)- Ν-[(1Κ.)-1-(6метилпиридазин-3ил)этил]-5-(5-метил1.3-тиазол-2- ил)бензамид *Н ЯМР (500 МГц. Хлороформ-ύ): δ [м.д.] 7.94 (1. 1 = 1.4 Гц, 1Н), 7.89 (4. 1 = 7.4 Гц. 1Н), 7.60 (44, Д = 2.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.52 - 7.46 (т. 2Н). 7.41 (4, 1 = 8.6 Гц, 1Н). 7.32 (4. Д = 8.6 Гц. 1Н). 5.46 (т. 1Н), 4.73 (ч, Д = 2.3 Гц. 2Н). 2.70 (а, ЗН), 2.51 (4, Д = 1.1 Гц. ЗН). 1.86 (1. 1 = 2.3 Гц, ЗН), 1 68 (4, Д = 6 9 Гц. ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод ϋ) В.у. = 3.93 мин. МС (Е81-ПОЛОЖИТ.); т/ζ = 407 (М+Н)+.
192 нас X? ί? ?Ηί 3-[(38)-1- азабицикло[2.2.2]окт-3- илокси]-5-(5-метил-1,3тиазол-2-нл)-М-{(1К)-1- [2- (трифторметил)пирими дин-5- ил]этил } бензамид 'Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-4); Й [м д.] 8.94 (в. 2Н). 7.81 (1. Д = 1.3 Гц, 1Н). 7.52 (4, Д = 1.2 Гц. 1Н). 7.50 7.48 (т, 1Н). 7.36 - 7.33 (т. 1Н), 6.65 (4. 1 = 6.5 Гц. 1Н). 5.36 (т, 1Н). 4.54 - 4.48 (т. 1Н), 3.37- 3.29 (т, 1Н), 3.03 - 2.94 (т, 1Н), 2.93 - 2.75 (т, 4Н), 2 54 (4, Д = 1.0 Гц, ЗН), 2.21 2.16 (т. 1Н), 2.02 - 1.93 (т, 1Н). 1.80 - 1.74 (т, 1Н), 1.72 (4. Д = 7.2 Гц, ЗН), 1.63 - 1.55 (т, 1Н). 1.45 - 1.37 (т, 1Н). ЖХМС (Аналитический Метод Е) Β.ν. = 2.15 мин, МС (ЕМ-положит.): т/ζ = 518.1 (М+Н)+.
Пример 193 (энантиомер 1) и пример 194 (энантиомер 2): 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(оксетан-3илокси)-Ы-{1-[5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]этил}бензамид, образованный в виде смеси 2-х энантиомеров
Промежуточное соединение 5Р (40 мг, 0.14 ммоль), 1-[5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2ил]этанамин (38 мг, 0.17 ммоль) и Э1РЕА (0.12 мл, 0.69 ммоль) растворяли в ДХМ (2 мл). Добавляли Т3Р (0.16 мл, 0.28 ммоль, 50% в Е1ОАс) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором ЫаНСО3 (3 мл) и водный слой дополнительно экстрагировали ДХМ (2x2 мл). Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на ВгоПде 18о1ега™ (элюирование смесями 10-70% Е1ОАс в гептане на 10 г предварительно заправленной колонке КР-§1О2) с получением 31 мг (выход 48%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы.
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ [м.д.] 7.88 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.53 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.40 (άά, 1=2.4, 1.4 Гц, 1Н), 7.22 (άά, 1=2.4, 1.5 Гц, 1Н), 6.93 (ά, 1=7.4 Гц, 1Н), 5.74 (т, 1Н), 5.34 (т, 1Н), 5.07-5.02 (т, 2Н), 4.78 (άάά, 1=7.4, 5.0, 2.8 Гц, 2Н), 2.54 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н), 1.91 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Р) В.у.=3.37 мин, МС (Е81-положит.): т/х=471.1 (М+Н)+.
Пример 193: энантиомер 1; 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(оксетан-3-илокси)-Ы-{1-[5(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]этил}бензамид.
- 252 032312
СКФХ хиральную очистку (метод 3) выполняли на 28.7 мг смеси энантиомера 1 (пример 193) и Энантиомера 2 (пример 194) с получением 8.9 мг указанного в заголовке соединения.
СКФХ хиральный анализ (метод 3): 100% е.е., В.у.=2.21 мин.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ [м.д.] 7.87 (8, 1Н), 7.53 (б, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.42-7.39 (т, 1Н), 7.23-7.21 (т, 1Н), 6.87 (б, 1=7.5 Гц, 1Н), 5.78-5.71 (т, 1Н), 5.34 (1, 1=5.4 Гц, 1Н), 5.04 (1, 1=6.7 Гц, 2Н), 4.78 (1, 1=7.6 Гц, 2Н), 2.54 (б, 1=1.1 Гц, 3Н), 1.91 (б, 1=7.0 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=4.39 мин, МС (Е8I-положит.): т/х=471.1 (М+Н)+.
Пример 194: энантиомер 2; 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(оксетан-3-илокси)-Ы-{1-[5(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]этил[бензамид.
СКФХ хиральную очистку (метод 3) выполняли на 28.7 мг смеси энантиомера 1 (пример 193) и Энантиомера 2 (пример 194) с получением 11.7 мг указанного в заголовке соединения.
СКФХ хиральный анализ (метод 3): 99.2% е.е., В.у.=2.53 мин.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ [м.д.] 7.88 (8, 1Н), 7.53 (8, 1Н), 7.40 (8, 1Н), 7.22 (8, 1Н), 6.91-6.85 (т, 1Н), 5.78-5.71 (т, 1Н), 5.37-5.31 (т, 1Н), 5.04 (1, 1=6.7 Гц, 2Н), 4.81-4.76 (т, 2Н), 2.54 (8, 3Н), 1.91 (б, 1=7.1 Гц, 3Н). +
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=4.40 мин, МС (Е8I-положит.): т/х=471.0 (М+Н)+.
Пример 195 (энантиомер 1) и пример 196 (энантиомер 2): 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-Ы-{1-[5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]этил[бензамид, образованный в виде смеси 2-х энантиомеров
Промежуточное соединение 5К (96 мг, 0.3 ммоль), 1-[5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2ил]этанамин (84 мг, 0.36 ммоль) и О^ЕА (0.261 мл, 1.5 ммоль) растворяли в ДХМ (3 мл). Добавляли Т3Р (0.35 мл, 0.6 ммоль, 50% в Е1ОАс) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором NаНСО3 (3 мл) и водный слой дополнительно экстрагировали ДХМ (2x2 мл). Объединенную органику сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество растирали с Е12О с получением 112 мг (выход 75%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ [м.д.] 7.84 (б, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.60-7.57 (т, 1Н), 7.53 (б, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.45-7.42 (т, 1Н), 6.89 (б, 1=7.4 Гц, 1Н), 5.74 (т, 1Н), 4.65 (бд, 1=7.7, 3.8 Гц, 1Н), 4.03-3.96 (т, 2Н), 3.61 (ббб, 1=11.6, 8.3, 3.2 Гц, 2Н), 2.54 (б, 1=1.0 Гц, 3Н), 2.11-2.03 (т, 2Н), 1.91 (б, 1=7.0 Гц, 3Н), 1.82 (б1б, 1=12.4, 8.1, 3.6 Гц, 2Н).
ЖХМС (аналитический метод Е) В.у.=3.64 мин, МС (Е8I-положит.): т/х=499.1 (М+Н)+.
Пример 195: энантиомер 1; 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-Ы-{1-[5(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]этил[бензамид.
СКФХ хиральную очистку (метод 3) выполняли на 112 мг смеси энантиомера 1 (пример 195) и Энантиомера 2 (пример 196) с получением 47.8 мг указанного в заголовке соединения.
СКФХ хиральный анализ (метод 3): 100% е.е., В.у.=2.21 мин.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 7.84 (8, 1Н), 7.60-7.57 (т, 1Н), 7.53 (б, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.457.41 (т, 1Н), 6.87 (б, 1=7.1 Гц, 1Н), 5.74 (т, 1Н), 4.70-4.61 (т, 1Н), 4.03-3.96 (т, 2Н), 3.61 (ббб, 1=11.6, 8.3, 3.2 Гц, 2Н), 2.54 (б, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.12-2.03 (т, 2Н), 1.91 (б, 1=7.0 Гц, 3Н), 1.86-1.77 (т, 2Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=4.62 мин, МС (Е8I-положит.): т/х=499.1 (М+Н)+.
Пример 196: энантиомер 2; 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-Ы-{1-[5(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]этил[бензамид.
СКФХ хиральную очистку (метод 3) выполняли на 112 мг смеси энантиомера 1 (пример 195) и Энантиомера 2 (пример 196) с получением 49.6 мг указанного в заголовке соединения.
СКФХ хиральный анализ (метод 3): 100% е.е., В.у.=2.70 мин.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 7.85 (8, 1Н), 7.59-7.57 (т, 1Н), 7.53 (б, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.457.42 (т, 1Н), 6.89 (б, 1=7.0 Гц, 1Н), 5.74 (т, 1Н), 4.71-4.62 (т, 1Н), 4.04-3.94 (т, 2Н), 3.61 (ббб, 1=11.7, 8.4, 3.2 Гц, 2Н), 2.54 (б, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.11-2.03 (т, 2Н), 1.91 (б, 1=7.0 Гц, 3Н), 1.87-1.78 (т, 2Н). ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=4.62 мин, МС (Е8I-положит.): т/х=499.2 (М+Н)+.
Пример 197 (диастереоизомер 1) и пример 198 (диастереоизомер 2): 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5[(3В)-тетрагидрофуран-3-илокси]-Ы-{1-[5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]этил[бензамид, образованный в виде смеси 2-х диастереоизомеров
- 253 032312
Промежуточное соединение 5В (92 мг, 0.3 ммоль), 1-[5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2ил]этанамин (84 мг, 0.36 ммоль) и ОГРЕА (0.261 мл, 1.5 ммоль) растворяли в ДХМ (3 мл). Добавляли Т3Р (0.35 мл, 0.6 ммоль, 50% в ЕЮАс) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором NаНСОз (3 мл) и водный слой дополнительно экстрагировали ДХМ (2x2 мл). Объединенную органику сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1адс Г8о1ега™ (элюирование смесями 10-70% ЕЮАс в гептане на 10 г предварительно заправленной колонке КР-81О2) с получением 86.1 мг (выход 59%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ [м.д.] 7.86 (8, 1Н), 7.54 (йй, 1=2.3, 1.5 Гц, 1Н), 7.52 (й, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.39 (ф 1=2.2 Гц, 1Н), 6.91 (й, 1=7.3 Гц, 1Н), 5.74 (т, 1Н), 5.13-5.03 (т, 1Н), 4.07-3.97 (т, 3Н), 3.92 (Й, 1=8.4, 4.2 Гц, 1Н), 2.54 (й, 1=1.0 Гц, 3Н), 2.34-2.23 (т, 1Н), 2.23-2.14 (т, 1Н), 1.91 (й, 1=7.0 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Р) В.у.=3.49 мин, МС (Е8Г-положит.): т/х=485 (М+Н)+.
Пример 197: диастереоизомер 1; 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3К)-тетрагидрофуран-3-илокси]-Ы{1-[5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2 -ил] этил } бензамид.
СКФХ хиральную очистку (метод 3) выполняли на 86 мг смеси диастереоизомера 1 (пример 197) и диастереоизомера 2 (пример 198) с получением 34.6 мг указанного в заголовке соединения.
СКФХ хиральный анализ (метод 3): 100% е.е., В.у.=2.39 мин.
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-й): δ [м.д.] 7.87 (8, 1Н), 7.60-7.50 (т, 2Н), 7.40 (8, 1Н), 6.88 (й, 1=6.6 Гц, 1Н), 5.78-5.70 (т, 1Н), 5.10-5.06 (т, 1Н), 4.06-3.98 (т, 3Н), 3.93 (М, 1=8.4, 4.3 Гц, 1Н), 2.54 (8, 3Н), 2.29 (М, 1=14.4, 8.4 Гц, 1Н), 2.21-2.14 (т, 1Н), 1.91 (й, 1=7.0 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=4.49 мин, МС (Е8Г-положит.): т/х=485 (М+Н)+.
Пример 198: диастереоизомер 2; 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3К)-тетрагидрофуран-3-илокси]-Ы{1-[5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2 -ил] этил } бензамид.
СКФХ хиральную очистку (метод 3) выполняли на 86 мг смеси диастереоизомера 1 (пример 197) и диастереоизомера 2 (пример 198) с получением 36.9 мг указанного в заголовке соединения.
СКФХ хиральный анализ (метод 3): 99.8% е.е., В.у.=2.75 мин.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-й): δ [м.д.] 7.87 (8, 1Н), 7.58-7.51 (т, 2Н), 7.40 (8, 1Н), 6.88 (й, 1=6.6 Гц, 1Н), 5.81-5.69 (т, 1Н), 5.08 (й, 1=1.9 Гц, 1Н), 4.07-3.99 (т, 2Н), 3.93 (М, 1=8.3, 4.2 Гц, 1Н), 2.54 (8, 3Н), 2.37-2.23 (т, 1Н), 2.23-2.09 (т, 1Н), 1.91 (й, 1=7.0 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=4.49 мин, МС (Е8Г-положит.): т/х=485 (М+Н)+.
Пример 199 (диастереоизомер 1) и пример 200 (диастереоизомер 2): 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5[(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]-Ы-{1-[5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]этил}бензамид, образованный в виде смеси 2-х диастереоизомеров
Промежуточное соединение 5С (61 мг, 0.2 ммоль), 1-[5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2ил]этанамин (56 мг, 0.24 ммоль) и ОГРЕА (0.174 мл, 1 ммоль) растворяли в ДХМ (3 мл). Добавляли Т3Р (0.234 мл, 0.4 ммоль, 50% в ЕЮАс) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором NаНСОз (3 мл) и водный слой дополнительно экстрагировали ДХМ (2x2 мл). Объединенную органику сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде Г8о1ега™ (элюирование смесями 20-80% ЕЮАс в гептане на 10 г предварительно заправленной колонке КР-81О2) с получением 41.1 мг (выход 42%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ [м.д.] 8.00 (8, 1Н), 7.56 (8, 1Н), 7.53 (8, 1Н), 7.43 (8, 1Н), 7.05 (8, 1Н), 5.75 (т, 1Н), 5.08 (й, 1=1.9 Гц, 1Н), 4.09-3.97 (т, 3Н), 3.93 (Й, 1=8.4, 4.3 Гц, 1Н), 2.55 (й, 1=0.9 Гц, 3Н), 2.30 (М, 1=14.3, 8.3 Гц, 1Н), 2.24-2.13 (т, 1Н), 1.92 (й, 1=7.0 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=4.43 мин, МС (Е8Г-положит.): т/х=485.95 (М+Н)+.
- 254 032312
Пример 199: диастереоизомер 1; 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]-И{1-[5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2 -ил] этил } бензамид.
СКФХ хиральную очистку (метод 3) выполняли на 41 мг смеси диастереоизомера 1 (пример 199) и диастереоизомера 2 (пример 200) с получением 13.1 мг указанного в заголовке соединения.
СКФХ хиральный анализ (метод 3): 100% е.е., В.у .=1.74 мин.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 7.86 (8, 1Н), 7.56-7.53 (т, 1Н), 7.53-7.52 (т, 1Н), 7.41-7.38 (т, 1Н), 6.90 (ά, 1=7.2 Гц, 1Н), 5.74 (т, 1Н), 5.10-5.05 (т, 1Н), 4.07-3.98 (т, 3Н), 3.93 (1ά, 1=8.4, 4.3 Гц, 1Н), 2.54 (8, 3Н), 2.33-2.25 (т, 1Н), 2.21-2.14 (т, 1Н), 1.91 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н). ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=4.45 мин, МС (Е81-положит.): т//=485.05 (М+Н)+.
Пример 200: диастереоизомер 2; 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]-И{1-[5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2 -ил] этил } бензамид.
СКФХ хиральную очистку (метод 3) выполняли на 41 мг смеси диастереоизомера 1 (пример 199) и диастереоизомера 2 (пример 200) с получением 16.1 мг указанного в заголовке соединения.
СКФХ хиральный анализ (метод 3): 100% е.е., В.у.=2.81 мин.
ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 7.86 (8, 1Н), 7.54 (8, 1Н), 7.53 (8, 1Н), 7.42-7.38 (т, 1Н), 6.89 (ά, 1=7.1 Гц, 1Н), 5.74 (т, 1Н), 5.11-5.03 (т, 1Н), 4.06-3.99 (т, 3Н), 3.93 (1ά, 1=8.4, 4.3 Гц, 1Н), 2.54 (8, 3Н), 2.35-2.24 (т, 1Н), 2.22-2.14 (т, 1Н), 1.91 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=4.45 мин, МС (Е81-положит.): т/х=485.0 (М+Н)+.
Пример 201: 3 -(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(пиперидин-4-илокси)-И-{(1Я)-1-[6(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил}бензамид
К раствору промежуточного соединения 41 (178 мг, 0.30 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли ТФУ (0.23 мл, 3.0 ммоль) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили 1 М раствором №1ОН (5 мл), и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ДХМ (2x5 мл), и объединенную органику сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде 18о1ега™ (силикагель, элюирование смесями гептаны-Е1ОАс, от 1:4 до 0:1, с последующим элюированием смесями Е1ОАс-МеОН, от 1:0 до 4:1). Содержащие продукт фракции концентрировали и остаток лиофилизировали из смеси МеС^вода с получением 101.3 мг (выход 69%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 7.86 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.82 (ά, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.74 (ά, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.58 (άά, 1=2.3, 1.5 Гц, 1Н), 7.52 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.46 (ά, 1=7.4 Гц, 1Н), 7.43-7.40 (т, 1Н), 5.60 (т, 1Н), 4.53 (11, 1=8.0, 3.8 Гц, 1Н), 3.19-3.10 (т, 2Н), 2.80-2.71 (т, 2Н), 2.53 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.09-1.99 (т, 2Н), 1.76 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 1.74-1.65 (т, 2Н).
ЖХМС (аналитический метод Е) В.у.=2.02 мин, МС (Е81-положит.): т/х=492.2 (М+Н)+.
По аналогии с методикой, описанной для примера 201, следующие примеры получали, используя ТФУ и подходящие Ν-Вос-защищенные аминные исходные вещества.
- 255 032312
Прим. Структура Название Аналитические данные
202 Н3С А П 3-(2-Азаспиро[3 3]гепт6-илокси)-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-Г4-{( 1В.)-1[2(трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил (бензамид *Н ЯМР (500 МГц. ДМСО-Й6) 5 [м д ] 9 22 (й, ) = 7 1 Гц, 1Н), 9 11 (5, 2Н). 7 93 (5, 1Н). 7 66 - 7 62 (т, 1Н). 7 41 (й, 1=10 2 Гц, 2Н). 5 29 (р. 1 = 7 0 Гц. 1Н). 4 78 (т, 1Н). 4 03 (в, 2Н). 3 93 (8. 2Н), 3 17 (я. ЗН). 2 81 (йй, 1 = 12 4. 6 8 Гц. 2Н). 2 30 (йй. 1 = 13 2. 6 6 Гц. 2Н). 1 61 (й, 1 = 7 1 Гц. ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод ϋ) В у = 3 20 мин, МС (Ε5Ι- положит ) т/ζ = 504(М+Н)”
203 А Д 7’ Π ΤΙ 3-(5-Метил-1,3-тиазол-2ил)-5-[(38)-пирролидин3-илокси]-\-{(1К.)-1-[2(трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил (бензамид *Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-й) 0 [мд] 8 96 (8. 2Н). 7 86 (к, 1Н), 7 54 - 7 52 (т, 1Н), 7 52 - 7 51 (т. 1Н), 7 45 - 7 42 (т, 1Н). 6 89 (й. 1 = 6 4 Гц, 1Н), 5 37 (ж, 1Н), 5 06 4 94 (т, 1Н). 3 30 - 3 20 (т, 2Н). 3 18 - 2 99 (т, 2Н), 2 61 - 2 50 (т. ЗН), 2 23 - 2 12 (т, 1Н), 2 102 02 (т, 1Н), 1 72 (й. 1 = 7 1 Гц, ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод Р) В у = 2 03 мин, МС (Е81- положит ) т/ζ = 478 1 (М+Н)”
204 н3с о сн3 А 3-{ [З-Фторпиперидин-4ил]окси(-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-М-{(1К)-1[2- (трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил(бензамид, в виде смеси цис-изомеров *Н ЯМР (500 МГц. Хлороформ-й) 0 [м д ] 8 94 (з. 2Н), 7 86 (й, 1 = 1 5 Гц. 1Н). 7 61 - 7 57 (т, 1Н). 7 53 (й. 1 = 1 2 Гц. 1Н), 7 45 (а, 1Н). 6 64 (й, 1 = 5 8 Гц, 1Н), 5 35 (η. 1 = 7 1 Гц, 1Н), 4 66 - 4 49 (т, 2Н), 3 44 - 3 33 (т, 1Н). 3 05 (й. 1 = 13 2 Гц, 1Н). 2 88 (йй, 1 = 13 0. 7 4 Гц. 1Н). 2 74 (йй. 1 = 12 6. 9 3 Гц. 1Н), 2 54 (й, 1 = 1 0 Гц. ЗН), 2 17 (Й, 1 = 10 7 Гц, 1Н). 1 71 (1, 1 = 7 3 Гц, 4Н) ЖХМС (Аналитический Метод ϋ) В у = 3 28 мин, МС (Ε8Ι- положит ) т/ζ = 510 (М+Н)+
Пример 205 (диастереоизомер 1) и пример 206 (диастереоизомер 2) 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5(пиперидин-3-илокси)-Ы-{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид, образованный в виде смеси 2-х диастереоизомеров
К раствору примера 190 (189 мг, 0.32 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли ТФУ (0.25 мл, 3.19 ммоль) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток вносили в воду (1 мл) и подщелачивали до рН 12 с помощью 10 М раствора ЫаОН с получением белого осадка. Осадок растворяли и экстрагировали Е1ОАс (2x5 мл). Объединенную органику сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 160 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
'II ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 9.17 (б, 1=7.1 Гц, 1Н), 9.11 (8, 2Н), 7.91 (8, 1Н), 7.64 (б, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.59-7.55 (т, 1Н), 7.54-7.50 (т, 1Н), 5.29 (т, 1Н), 4.48 (б1, 1=7.5, 3.9 Гц, 1Н), 3.15 (б, 1=12.2 Гц, 1Н), 2.82 (б1, 1=11.8, 4.4 Гц, 1Н), 2.62 (б1, 1=30.0, 8.9 Гц, 2Н), 2.02 (8, 1Н), 1.77-1.67 (т, 1Н), 1.61 (б, 1=7.1 Гц, 3Н), 1.49 (бб1, 1=13.1, 9.3, 5.1 Гц, 1Н).
Пример 205: диастереоизомер 1; 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(пиперидин-3-илокси)-Ы-{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5 -ил] этил } бензамид.
ВЭЖХ хиральную очистку (метод 4) выполняли на 60 мг смеси диастереоизомера 1 (пример 205) и диастереоизомера 2 (пример 206) с получением 24.6 мг указанного в заголовке соединения.
ВЭЖХ хиральный анализ (метод 4): 100% е.е., В.у.=10.2 мин.
- 256 032312
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО): δ [м.д.] 9.18 (б, 1Н), 9.12 (8, 2Н), 7.91 (1, 1Н), 7.64 (б, 1Н), 7.58-7.55 (т, 1Н), 7.55-7.51 (т, 1Н), 5.30 (т, 1Н), 4.48 (11, 1Н), 3.18-3.11 (т, 1Н), 2.85-2.77 (т, 1Н), 2.67-2.54 (т, 2Н), 2.06-1.99 (т, 1Н), 1.75-1.69 (т, 1Н), 1.64-1.44 (т, 5Н).
ЖХМС (аналитический метод Е) В.у.=2.08 мин, МС (Е8I-положит.): т/х=492 (МН)+.
Пример 206: диастереоизомер 2; 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(пиперидин-3-илокси)-Ы-{(1В)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил[бензамид.
ВЭЖХ хиральную очистку (метод 4) выполняли на 60 мг смеси диастереоизомера 1 (пример 205) и диастереоизомера 2 (пример 206) с получением 24.6 мг указанного в заголовке соединения.
ВЭЖХ хиральный анализ (метод 4): 96% е.е., В.у.=12.4 мин.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 9.17 (б, 1=7.1 Гц, 1Н), 9.11 (8, 2Н), 7.90 (8, 1Н), 7.64 (б, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.57-7.54 (т, 2Н), 7.54-7.50 (т, 1Н), 5.29 (т, 1Н), 4.42 (б1, 1=8.2, 4.2 Гц, 1Н), 3.16-3.07 (т, 1Н), 2.85-2.74 (т, 1Н), 2.60-2.52 (т, 2Н), 2.08-2.00 (т, 1Н), 1.74-1.65 (т, 1Н), 1.64-1.41 (т, 5Н).
ЖХМС (аналитический метод Е) В.у.=2.08 мин, МС (Е8I-положит.): т/х=492 (МН)+.
Промежуточное соединение 67 образовывалось в виде смеси двух цис-изомеров. СКФХ хиральная очистка (метод 5) обеспечивала пример 207 (цис-изомер 1) и пример 208 (цис-изомер 2).
Пример 207: цис-изомер 1; 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[2-(трифторметил)пиперидин-4ил]окси[-Ы-{(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил[бензамид.
СКФХ хиральная очистка (метод 5) 46.9 мг промежуточного соединения 67 давала 15.3 мг указанного в заголовке соединения.
СКФХ хиральный анализ (метод 2): 99.6% е.е., В.у.=1.66 мин.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 8.96 (8, 2Н), 7.88 (8, 1Н), 7.59-7.53 (т, 2Н), 7.45-7.41 (т, 1Н), 6.63 (б, 1=6.5 Гц, 1Н), 5.38 (т, 1Н), 4.47 (ббб, 1=15.5, 11.0, 4.4 Гц, 1Н), 3.36-3.23 (т, 2Н), 2.80 (1б, 1=12.6, 2.4 Гц, 1Н), 2.57 (б, 1=1.0 Гц, 3Н), 2.41-2.33 (т, 1Н), 2.27-2.18 (т, 1Н), 1.75 (б, 1=7.2 Гц, 3Н), 1.681.60 (т, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=3.69 мин, МС (Е8I-положит.): т/х=560 (М+Н)+.
Пример 208: цис-изомер 2; 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[2-(трифторметил)пиперидин-4ил]окси[-Ы-{(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил[бензамид.
Хиральная очистка (метод 5) 46.9 мг промежуточного соединения 67 давала 14.1 мг указанного в заголовке соединения.
СКФХ хиральный анализ (метод 5): 99.6% е.е., В.у.=1.87 мин.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 8.94 (8, 2Н), 7.85 (8, 1Н), 7.55-7.51 (т, 2Н), 7.44-7.38 (т, 1Н), 6.61 (б, 1=6.4 Гц, 1Н), 5.35 (т, 1Н), 4.48-4.38 (т, 1Н), 3.32-3.19 (т, 2Н), 2.78 (1б, 1=12.6, 2.3 Гц, 1Н), 2.54 (б, 1=0.9 Гц, 3Н), 2.35-2.29 (т, 1Н), 2.23-2.15 (т, 1Н), 1.72 (б, 1=7.2 Гц, 3Н), 1.67-1.59 (т, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=3.70 мин, МС (Е8I-положит.): т/х=560 (М+Н)+.
Пример 209: 3-{[2-метил-2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил]окси[-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-{(1В)1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил[бензамид
Промежуточное соединение 74 (30 мг, 0.06 ммоль), формальдегид (37%-ный в воде) (22.32 мкл, 0.3 ммоль) и уксусную кислоту (5.12 мкл, 0.09 ммоль) объединяли в МеОН (2 мл) и добавляли 8ТАБ (37.88 мг, 0.18 ммоль). Полученный раствор, перед тем как концентрировали при пониженном давлении, перемешивали при КТ в течение 1 ч. Полученный остаток вносили в насыщенный раствор NаНСО3 (5 мл) и экстрагировали (3x5 мл). Объединенную органику промывали водой и сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) и лиофилизировали из смеси МсСН/вода с получением 13.7 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 8.93 (8, 2Н), 7.82 (1, 1=1.3 Гц, 1Н), 7.52 (б, 1=1.2 Гц, 1Н),
- 257 032312
7.49-7.47 (т, 1Н), 7.37-7.35 (т, 1Н), 6.60 (й, 1=6.0 Гц, 1Н), 5.36 (т, 1Н), 4.38 (й, 1=6.1 Гц, 1Н), 3.21 (8, 1Н), 2.84 (т, 1Н), 2.60 (й, 1=3.4 Гц, 1Н), 2.53 (й, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.43-2.37 (т, 1Н), 2.33 (8, 3Н), 2.15-2.09 (т, 1Н), 1.77 (й, 1=10.0 Гц, 1Н), 1.71 (й, 1=7.2 Гц, 3Н), 1.48 (й, 1=13.8 Гц, 1Н).
ЖХМС (аналитический метод Р) В.у.=2.21 мин, МС (Е8Г-положит.): т/х=518.1 (М+Н)+.
По аналогии с методикой, описанной для примера 220/Примера 221, следующие примеры получали, используя 8ТАВ и подходящие аминные исходные вещества.
Прим. Структура Название Аналитические данные
210 н3с ΐ ?н’ 3-[(1-Метилпиперидин-4ил)окси]-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-К-{ (1 К)-1 [6(трифторметил)пнридази н-3-ил]этил (бензамид *Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-й): δ [м.д.] 7.86 (Т, й = 1.4 Гц, 1Н), 7.82 (й. й = 8.7 Гц, 1Н). 7.74 (й, й = 8.7 Гц. 1Н), 7.59 - 7.56 (т. 1Н). 7.52 (й. й = 1.2 Гц. 1Н). 7.45 (й, й = 7.1 Гц. 1Н). 7.42 - 7.39 (П1. 1Н). 5.60 (т. 1Н). 4.53 - 4.45 (т, 1Н). 2.76 - 2.63 (т, 2Н). 2.53 (Й. й - 1.1 Гц, ЗН). 2.40 - 2.27 (т, 5Н). 2.10 - 2.00 (т, 2Н). 1.94 - 1.84 (т. 2Н), 1.76 (й. й = 7.0 Гц. ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Р) В.у. - 2.06 мин. МС (Е81-положит.): т/ζ = 506.3 (М+Н)+.
211 3-[(1-Метилазетидин-3ил)окси]-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-К-{ (1 К)-1[6- (трифторметил)пиридази н-3-ил]этил (бензамид 'Н ЯМР (250 МГц, Хлороформ-й): й [м.д.] 7.88 (5, ЗН), 7.82 (й, й = 8.7 Гц, 1Н), 7.74 (й, й = 8.7 Гц, 1Н). 7.62 - 7.36 (т, ЗН), 7.27 (й, й = 1.6 Гц. 1Н), 5.59 (ιη. 1Н). 4.84 (р. й = 5.6 Гц. 1Н), 3.84 (1й, й = 6.0. 2.4 Гц. 2Н). 3.14 (Й1. й = 7.2, 3.3 Гц, 2Н), 2.51 (й, й = 1.0 Гц, ЗН). 2.40 (к, ЗН), 1.74 (й, й = 7.0 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Г) В.у. ~ 1.90 мин, МС (Е81-положит ): т/ζ = 478 (М+Н)*.
212 И,С ч I 1 Гз 3-[(3-Фтор-1метилпиперидин-4ил)окси]-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-Ы-{ (1 К)-1[2(трифторметил)пнримид ин-5-ил]этил(бензамид, в виде отдельного неизвестного изомера ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-й): δ [м.д.] 8.94 (5. 2Н), 7.88 - 7.83 (т, 1Н). 7.58 (Й1. й = 2.6, 1.4 Гц. 1Н). 7.52 (й, й = 1.2 Гц. 1Н). 7.46 - 7.42 (т, 1Н). 6.63 (й. й = 6.3 Гц. 1Н), 5.35 (т, 1Н), 4.71 (Й1Й. й = 49.1. 8.0. 4.4 Гц. 1Н). 4.44 (Н, й = 11.3, 5.8 Гц. 1Н). 3.04 (Г, й = 12.4 Гц. 1Н). 2.70 (й, й = 115 Гц. 1Н), 2.54 (й. й = 1.1 Гц, ЗН). 2.35 (8. 4Н), 2.28 - 2.15 (т, 2Н), 1.80 (1ЙЙ. й = 13.6. 10.0, 3.8 Гц, 1Н), 1.72 (й, й = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Г) В.у. = 2.12 мин. МС (Е81-положит.): т/ζ = 524.2 (М+Н)+.
- 258 032312
213 н»с ί *Нэ сна 3-{[1(Диметиламино)циклопр опил] мето кси} -ЗДЗметил-ГЗ-тиазол-З-ил)Ν-{(1Β)-1-[2(трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил)бензамид Ή ЯМР (500 МГц. Хлороформ-й): 3 [м.д.] 8.94 (а. 2Н). 7.82 (ε, 1Н), 7.56 - 7.50 (т, 2Н), 7.39 - 7.34 (т. 1Н), 6.63 (й, 1 = 6.2 Гц. 1Н), 5.37 (т, 1Н). 4.07 (а, 2Н), 2.57 - 2.52 (т. ЗН), 2.51 (ε. 6Н), 1.72 (й. 1 = 7.1 Гц. ЗН). 0.81 (8. 2Н), 0.75 - 0.68 (т, 2Н). ЖХМС (Аналитический Метод О| В.у. ~ 3.46 мин. МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 506.0 (М+Н)+.
214 НЯС {? 9нэ Ц1-1 Н Ц 1к-Г ’’ ^^СНа 3-[(2-Метил-2азаспиро[3 3]гепт-6ил)окси]-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-Ч-{(1В.)-1- [2- (трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил}бензамид *Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-й): 3 [м.д.] 8.89 (8. 2Н), 7.81 (ί, 1Н), 7.45 (й. 1Н). 7.34 (йй. 1Н), 7.25 - 7.20 (т, 1Н). 7.08 (й. 1Н), 5.31 (т, 1Н), 4.60 (р. 1Н), 3.25 - 3.20 (т, 2Н). 3.20 - 3.15 (т. 2Н). 2.72 - 2.62 (т, 2Н), 2.48 (й. ЗН), 2.27 - 2.20 (т. 5Н), 1.64 (й. ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод ϋ) В.у. = 3.21 мин, МС (Е81-П0Л0ЖИТ.): т/ζ = 518 (М+Н)*.
215 Н3С. улу, Υί р Ν-{(1Β)-1-[2- (дифторметил)пиримиди н-5-ил]этил}-3-[(1метилпиперидин-4- ил)окси]-5-(5-метил-1.3тиазол-2-ил)бензамид ‘11 ЯМР (500 МГц, Хлороформ-й): 3 [м.д ] 8.89 (8. 2Н), 7.80 (8. 1Н). 7.53 - 7.48 (т, 2Н), 7.40 - 7.36 (т. 1Н), 6,78 - 6.52 (т. 2Н). 5.34 (т, 1Н), 4,47 - 4,42 (т. 1Н). 2.73 - 2.64 (т. 2Н), 2.52 (й, Д = 1.0 Гц, ЗН). 2.35 2,25 (т, 5Н), 2.06 - 1.98 (т. 2Н). 1,90 - 1.79 (т, 2Н). 1.69 (й, 1 = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Г) В.у. = 1.85 мин. МС (Е81-П0Л0ЖИТ.): т/ζ = 488.2 (М+Н)*.
216 нэс β~-5 0 СНг ' р ^СН, 3-{[(3-Эндо)-8-метил-8азабицикло [3.2 1]окт-3ил]окси}-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-Ы-{(1К.)-1[2- (трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил}бензамид *Н ЯМР (500 МГц. Хлороформ-й): 3 [м.д.] 8.94 (8. 2Н), 7.78 (1, 1 = 1.3 Гц. 1Н). 7.52 (й. Д = 1.2 Гц. 1Н). 7.43 (йй, Д = 2.2. 1.5 Гц, 1Н). 7.34 - 7.29 (т, 1Н). 6.73 (й. Д = 6.5 Гц. 1Н), 5.36 (т, 1Н), 4.64 (1. Д = 4.9 Гц. 1Н). 3.17 (5, 2Н). 2.53 (й, Д = 1.1 Гц, ЗН), 2.32 (5, ЗН), 2.25 - 2.18 (т, 2Н), 2.10 2.01 (т, 4Н), 1.95 (й, Д = 14.6 Гц, 2Н), 1.72 (й, Д = 7.2 Гц. ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод ϋ) В.у. = 3.43 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ.) ιη/ζ = 532.1 (М+Н)+.
- 259 032312
217 Ж ' 3-{ [(3-Экзо)-8-метил-8- азабнцикло[3.2.1]окт-3- ил]окси[-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-Т4-{(1К.)-1[2- (трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил [бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-ά): о [м.д.] 8.92 (я, 2Н). 7.81 (Г 1=1.3 Гц, 1Н). 7.50 (ά. 1 = 1.2 Гц, 1Н). 7.47 (άά, 1 = 2.3, 1.5 Гц, 1Н), 7.39 - 7.34 (т, 1Н). 6.75 (ά, 1 = 6.5 Гц, 1Н), 5.34 (т, 1Н), 4.60 (άάά, 1 = 16 6, 10 6, 6.1 Гц. 1Н), 3.28 - 3.24 (т. 2Н). 2.52 (ά. ) = 1.1 Гц. ЗН). 2.36 (я. ЗН). 2.11 2 04 (т. 2Н). 2.02 - 1.96 (т, 2Н), 1.84 (1. 1 = 11.9 Гц. 2Н), 1.70 (ά, 1 = 7.2 Гц. ЗН), 1.68 - 1.63 (т. 2Н). ЖХМС (Аналитический Метод ϋ) В ν. - 3.36 мин. МС (Ε8Ι-положит ) πι/ζ = 532.1 (М+Н)+.
218 нас γβ 2 ίη ХУ'сн, 3-([(4а8,7К.,7аК)-4метилоктагидроциклопен та[Ь][1,4]оксазин-7ил]окси[-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-Т4-{(1К)-1[2(трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил [бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.93 (я, 2Н), 7.90 - 7.78 (т. 1Н), 7.56 (я, 1Н). 7.52 - 7.49 (т. 1Н), 7.40 (я, 1Н), 6.70 (я, 1Н), 5.34 (т. 1Н). 4.80 - 4.56 (т, 1Н), 3.98 (ά, 1= 11.7 Гц, 1Н), 3.90 - 3.76 (т. 1Н). 3.73 - 3.57 (т. 1Н). 2.84 - 2.67 (т. 1Н). 2.52 (я. ЗН), 2.42 - 2.35 (т, 1Н). 2.31 (я. ЗН), 2.24 (я. 1Н), 1.97 (я, 2Н), 1 82 - 1.73 (т, 1Н). 1.70 (ά. Д =7.1 Гц, ЗН). 1.70 - 1.55 (т. 1Н). ЖХМС (Аналитический Метод Г) В.у. = 2.19 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ.); т/ζ = 548.2 (М+Н)*.
219 γ3 2 2нз О^сн, 3-{[(4а$.78.7аК)-4- метилоктагидроциклопен та[Ь][1,4]оксазин-7ил]окси[-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-Ы-((1К)-1[2- (трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил [бензамид *Н ЯМР (500 МГц. ДМСО-άό); δ [м.д.] 9.16 (ά. 1 = 7.1 Гц. 1Н), 9.11 (я, 2Н). 7.88 (я, 1Н), 7.66 - 7.63 (т, 1Н), 7.53 (я. 1Н), 7.52 - 7.49 (т, 1Н). 5.29 (т, 1Н), 4.92 (я, 1Н). 3.93 - 3.74 (т. 1Н). 3.67 - 3.54 (т, 1Н). 3.28 (т, 1Н), 2.71 - 2.58 (т. 1Н). 2.33 - 1.84 (т, 7Н), 1.68 (άί, 1 = 15.5, 8.6 Гц, 1Н), 1.60 (ά, 1 = 7.1 Гц, ЗН), 1.41 - 1.17 (т, 1Н), пик СН3 тиазола скрыт растворителем. ЖХМС (Аналитический Метод Г) В у. = 2.18 мин, МС (Е81-положит.): πι/ζ - 548.1 (М+Н)+.
Пример 220 (диастереоизомер 1) и пример 221 (диастереоизомер 2): 3-[(1-Метилпиперидин-3ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-И-{(1Я)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид, образованный в виде смеси 2-х диастереоизомеров
Промежуточное соединение 40 (93 мг, 0.189 ммоль), 37%-ный раствор формальдегида в воде (0.07 мл, 0.946 ммоль) и уксусную кислоту (0.02 мл, 0.378 ммоль) объединяли в метаноле (1 мл) и порциями добавляли 8ТАВ (60 мг, 0.28 ммоль). Полученный раствор, перед тем как концентрировали при пониженном давлении, перемешивали при КТ в течение 2 ч. Остаток вносили в воду (1 мл) и подщелачивали до рН 5 с помощью 10 М раствора гидроксида натрия и экстрагировали Е1ОАс. Органическую фазу отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали, упаривали при пониженном давлении и лиофилизировали с получением 59 мг (выход 62%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
ЯМР (500 МГц, ДМСО-ά:,): δ [м.д.] 9.17 (ά, 1=7.1 Гц, 1Н), 9.11 (8, 2Н), 7.91 (8, 1Н), 7.64 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.59-7.55 (т, 1Н), 7.54-7.50 (т, 1Н), 5.29 (т, 1Н), 4.48 (ά1, 1=7.5, 3.9 Гц, 1Н), 3.15 (ά, 1=12.2 Гц, 1Н), 2.82 (ά1, 1=11.8, 4.4 Гц, 1Н), 2.62 (ά1, 1=30.0, 8.9 Гц, 2Н), 2.02 (8, 1Н), 1.77-1.67 (т, 1Н), 1.61 (ά, 1=7.1 Гц, 3Н), 1.49 (άά1, 1=13.1, 9.3, 5.1 Гц, 1Н).
Пример 220: диастереоизомер 1; 3-[(1-метилпиперидин-3-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-И{(1Я)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид.
СКФХ хиральная очистка (метод 6) 56 мг смеси диастереоизомера 1 (пример 220) и диастереоизо
- 260 032312 мера 2 (пример 221) давала 29 мг указанного в заголовке соединения.
СКФХ хиральный анализ (метод 6): 99.8% е.е., В.у.=2.01 мин.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 8.93 (8, 2Н), 7.86 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.57 (бб, 1=2.3, 1.5 Гц, 1Н), 7.50 (б, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.45-7.40 (т, 1Н), 6.80 (б, 1=6.6 Гц, 1Н), 5.35 (т, 1Н), 4.54 (б1, 1=7.2, 3.7 Гц, 1Н), 2.78 (б, 1=10.4 Гц, 1Н), 2.52 (б, 1=1.1 Гц, 4Н), 2.39 (8, 1Н), 2.29 (8, 4Н), 1.95-1.83 (т, 2Н), 1.70 (б, 1=7.2 Гц, 3Н), 1.63 (бб, 1=10.6, 5.5 Гц, 2Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=3.16 мин, МС (ЕИ-положиг.): т/х=506 (М+Н)+.
Пример 221: диастереоизомер 2; 3-[(1-Метилпиперидин-3-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-№ {(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид.
СКФХ хиральная очистка (метод 6) 56 мг смеси диастереоизомера 1 (пример 220) и диастереоизомера 2 (пример 221) давала 20.1 мг указанного в заголовке соединения.
СКФХ хиральный анализ (метод 6): 95.1% е.е., В.у.=2.19 мин.
Ή ЯМР (250 МГц, МеОО): δ [м.д.] 9.01 (8, 2Н), 7.91 (1, 1Н), 7.67-7.59 (т, 1Н), 7.54 (б, 1Н), 7.51-7.45 (т, 1Н), 5.34 (ф 1Н), 4.64-4.53 (т, 1Н), 2.90 (б, 1Н), 2.67-2.29 (т, 9Н), 2.06-1.82 (т, 2Н), 1.75-1.57 (т, 5Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=3.15 мин, МС (ЕИ-положит.): т/х=506 (М+Н)+.
Пример 222 (цис-изомер 1) и пример 223 (цис-изомер 2): 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[1-метил-2(трифторметил)пиперидин-4-ил]окси}-№{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид, образованный в виде смеси цис-изомеров
Промежуточное соединение 67 (50 мг, 0.09 ммоль), 37%-ный раствор формальдегида в воде (33 мкл, 0.45 ммоль) и уксусную кислоту (5 мкл) объединяли в метаноле (3 мл) и добавляли 8ТАВ (57 мг, 0.27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. ЖХМС показывала неполное превращение. Реакционную смесь повторно обрабатывали 37%-ным раствором формальдегида в воде (33 мкл, 0.45 ммоль) и 8ТАВ (57 мг, 0.27 ммоль) и перемешивали в течение дополнительного 1 ч. Реакция требовала пяти дополнительных повторных обработок для доведения превращения до конца. Сырую реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток вносили в насыщенный раствор NаНСОз (2 мл) и экстрагировали ДХМ (3x2 мл). Объединенную органическую фазу сушили (Мд8О4), фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и лиофилизировали из смеси МеС^вода с получением 46.6 мг (выход 86%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 8.93 (8, 2Н), 7.85 (б, 1=1.3 Гц, 1Н), 7.55-7.49 (т, 2Н), 7.39 (8, 1Н), 6.61 (б, 1=4.7 Гц, 1Н), 5.35 (т, 1Н), 4.39 (бд, 1=9.9, 4.8, 4.2 Гц, 1Н), 3.03 (б1, 1=12.2, 3.5 Гц, 1Н), 2.80-2.71 (т, 1Н), 2.56-2.50 (т, 3Н), 2.45 (8, 3Н), 2.41 (б, 1=12.6 Гц, 1Н), 2.36-2.28 (т, 1Н), 2.17-2.08 (т, 1Н), 1.88-1.74 (т, 2Н), 1.72 (б, 1=7.2 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Р) В.у .=3.31 мин, МС (ЕИ-положит.): т/х=574.1 (М+Н)+.
Пример 222: цис-изомер 1; 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[1-метил-2-(трифторметил)пиперидин-4ил]окси}-№{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид.
СКФХ хиральная очистка (метод 7) 43.9 мг смеси цис-изомера 1 (пример 222) и цис-изомера 2 (пример 223) давала 11.7 мг указанного в заголовке соединения.
СКФХ хиральный анализ (метод 7): 98.2% е.е., В.у.=1.51 мин.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 8.96 (8, 2Н), 7.88 (8, 1Н), 7.58-7.52 (т, 2Н), 7.46-7.37 (т, 1Н), 6.63 (б, 1=6.3 Гц, 1Н), 5.38 (т, 1Н), 4.49-4.35 (т, 1Н), 3.09-3.02 (т, 1Н), 2.78 (8, 1Н), 2.56 (б, 1=0.9 Гц, 3Н), 2.47 (8, 3Н), 2.46-2.40 (т, 1Н), 2.35 (б, 1=11.0 Гц, 1Н), 2.14 (б, 1=12.3 Гц, 1Н), 1.89-1.76 (т, 2Н), 1.75 (б, 1=7.2 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=4.26 мин, МС (ЕИ-положит.): т/х=574 (М+Н)+.
Пример 223: цис-изомер 2; 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[1-метил-2-(трифторметил)пиперидин-4ил]окси}-№{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид.
СКФХ хиральная очистка (метод 7) 43.9 мг смеси цис-изомера 1 (пример 222) и цис-изомера 2 (пример 223) давала 9.5 мг указанного в заголовке соединения.
СКФХ хиральный анализ (метод 7): 98.6% е.е., В.у.=1.76 мин.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 8.94 (8, 2Н), 7.85 (8, 1Н), 7.55-7.51 (т, 2Н), 7.39 (8, 1Н), 6.61 (б, 1=6.4 Гц, 1Н), 5.35 (т, 1Н), 4.40 (б1, 1=10.5, 5.9 Гц, 1Н), 3.06-3.00 (т, 1Н), 2.82-2.68 (т, 1Н), 2.54 (8, 3Н), 2.45 (8, 3Н), 2.41 (б, 1=11.7 Гц, 1Н), 2.31 (б, 1=12.5 Гц, 1Н), 2.13 (б, 1=13.4 Гц, 1Н), 1.80 (р, 1=12.4 Гц, 2Н), 1.72 (б, 1=7.2 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=4.27 мин, МС (ЕИ-положит.): т/х=574 (М+Н)+.
- 261 032312
Пример 224: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]окси}-Ы-{(1Я)-1-[6(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил}бензамид
Пример 201 (50 мг, 0.1 ммоль) в ОСЕ (1 мл), ацетоне (1 мл) и уксусной кислоте (50 мкл) перемешивали при КТ в течение 30 мин. Добавляли 8ТАВ (65 мг, 0.3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь повторно обрабатывали ацетоном (1 мл) и 8ТАВ (65 мг, 0.3 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь снова повторно обрабатывали ацетоном (3 мл) и 8ТАВ (130 мг, 0.6 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток вносили в насыщенный раствор ЫаНСО3 (5 мл) и экстрагировали ДХМ (3x5 мл). Объединенную органику сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Соединение лиофилизировали из смеси ацетонитрил/вода с получением 48.0 мг (выход 88%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): 5 [м.д.] 7.87-7.84 (т, 1Н), 7.82 (ά, 1=8.7, 1Н), 7.74 (ά, 1=8.7, 1Н), 7.57 (άά, 1=2.3, 1.5, 1Н), 7.53-7.51 (т, 1Н), 7.44 (ά, 1=7.2, 1Н), 7.41 (άά, 1=2.3, 1.6, 1Н), 5.64-5.55 (т, 1Н), 4.51-4.42 (т, 1Н), 2.84-2.72 (т, 3Н), 2.53 (ά, 1=1.1, 3Н), 2.50-2.38 (т, 2Н), 2.11-1.99 (т, 2Н), 1.91-1.80 (т, 2Н), 1.76 (ά, 1=7.0, 3Н), 1.07 (ά, 1=6.5, 6Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у=3.22 мин, МС (ЕМ-положит.) ιη/ζ=534.2 (М+Н+.
По аналогии с методикой, описанной для примера 224, следующий пример получали, используя 8ТАВ и подходящие кетонное и аминное исходные вещества
Пример 226: метил 4-[3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-({(1Я)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5ил]этил}карбамоил)фенокси] пиперидин-1-карбоксилат
К раствору примера 138 (60 мг, 0 12 ммоль) и ЭФЕА (0 11 мл, 0 61 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли метилхлорформиат (0 028 мл, 0 37 ммоль) и полученный раствор перемешивали при КТ в течение 3 ч Раствор разбавляли ДХМ (5 мл) и промывали водой (2 мл) Органическую фазу сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю!аде кокга™ (на предварительно заправленной колонке КР-§1О2, элюирование смесями гептан-Е!ОАс) Очищенное вещество лиофилизировали из смеси МеСЫ/вода с получением 53 мг (выход 79%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): 5 [м.д.] 8.93 (8, 2Н), 7.82 (8, 1Н), 7.55-7.49 (т, 2Н), 7.39 (8, 1Н), 6.75 (ά, 1=6.6 Гц, 1Н), 5.36 (т, 1Н), 4.62 (й, 1=6.9, 3.4 Гц, 1Н), 3.76-3.68 (т, 5Н), 3.45-3.38 (т, 2Н), 2.53 (8, 3Н), 1.99-1.90 (т, 2Н), 1.81-1.73 (т, 2Н), 1.71 (ά, 1=7.2 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=4.53, МС (ЕМ-положит.) ιη/ζ=550 (М+Н)+.
- 262 032312
Пример 227: Этил 4-[3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-({(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5ил]этил}карбамоил)фенокси] пиперидин-1-карбоксилат
К раствору примера 138 (60 мг, 0.12 ммоль) и Э1РЕА (0.11 мл, 0.61 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли этилхлорформиат (0.035 мл, 0.37 ммоль) и полученный раствор перемешивали при КТ в течение 3 ч. Раствор разбавляли ДХМ (5 мл) и промывали водой (2 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде 18о1ега™ (на предварительно заправленной колонке КР-§1О2, элюирование смесями гептан-Е1ОАс). Очищенное вещество лиофилизировали из смеси МеСЫ/вода с получением 53 мг (выход 79%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.93 (8, 2Н), 7.82 (1, 1=1.3 Гц, 1Н), 7.53 (άά, 1=2.3, 1.5 Гц, 1Н), 7.52 ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.42-7.37 (т, 1Н), 6.74 (ά, 1=6.6 Гц, 1Н), 5.36 (т, 1Н), 4.66-4.58 (т, 1Н), 4.14 ф, 1=7.1 Гц, 2Н), 3.77-3.68 (т, 2Н), 3.45-3.36 (т, 2Н), 2.53 (ά, 1=1.0 Гц, 3Н), 1.99-1.90 (т, 2Н), 1.81-1.73 (т, 2Н), 1.71 (ά, 1=7.2 Гц, 3Н), 1.27 (1, 1=7.1 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=4.70, МС (Е81-положит.) т/х=564 (М+Н)+.
Пример 228: Этил (3§)-3-[3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-({(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5ил]этил}карбамоил)фенокси]пирролидин-1-карбоксилат
К раствору примера 203 (40 мг, 0.08 ммоль) и Э1РЕА (73 мкл, 0.42 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли этилхлорформиат (24 мкл, 0.25 ммоль) и полученный раствор перемешивали при КТ в течение 3 ч. Раствор разбавляли ДХМ (5 мл) и промывали водой (2 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1аде 18о1ега™ (на предварительно заправленной колонке КР-§1О2, элюирование смесями гептан-Е1ОАс, от 3:2 до 0:1). Очищенное вещество лиофилизировали из смеси МеСХ/вода с получением 32.5 мг (выход 71%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
'Н ЯМР (250 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.95 (8, 2Н), 7.91 (8, 1Н), 7.54 (8, 1Н), 7.52-7.48 (т, 1Н), 7.37 (8, 1Н), 6.75 (ά, 1=6.8 Гц, 1Н), 5.44-5.25 (т, 1Н), 5.03 (т, 1Н), 4.23-4.07 (т, 2Н), 3.65 (8, 4Н), 2.54 (8, 3Н), 2.21 (т, 2Н), 1.73 (ά, 1=7.1 Гц, 3Н), 1.26 (т, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=4.52 мин, МС (ЕМ-положит.): т/х=550.15 (М+Н)+.
Пример 229: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-{[1-(пропан-2-ил)азетидин-3-ил]окси}-И-{(1В)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5 -ил] этил } бензамид
Раствор промежуточного соединения 35 (20 мг, 0.043 ммоль), 2-бромпропана (6.1 мкл, 0.065 ммоль) и карбоната калия (11.9 мг, 0.086 ммоль) в ацетонитриле (0.5 мл) нагревали в микроволновой печи при 60°С в течение 10 мин, затем при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь повторно обрабатывали избытком 2-бромпропана (~50 мкл) и нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью преп-ТСХ, элю
- 263 032312 ируя 1% ΝΉ3 в 5% МеОН в ДХМ. Затем вещество лиофилизировали из смеси МеСЫ/вода с получением 12.9 мг (выход 59%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 8.95 (8, 2Н), 7.88 (8, 1Н), 7.52 (б, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.46-7.40 (т, 1Н), 7.31 (8, 1Н), 6.81 (8, 1Н), 5.37 (т, 1Н), 5.02-4.89 (т, 1Н), 3.99 (8, 2Н), 3.29 (8, 2Н), 2.58 (8, 1Н), 2.53 (б, 1=1.0 Гц, 3Н), 1.72 (б, 1=7.2 Гц, 3Н), 1.05 (б, 1=6.2 Гц, 6Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=3.34 мин, МС (Е8I-положит.): т/х=506.1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 93 образовывалось в виде смеси цис-изомеров. СКФХ хиральная очистка (метод 10) обеспечивала пример 230 (цис-изомер 1) и пример 231 (цис-изомер 2).
Пример 230: цис-изомер 1; 3-[(3-гидроксибутан-2-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-{(1В)-1[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил[бензамид.
СКФХ хиральная очистка (метод 10) 243 мг промежуточного соединения 93 давала 45.8 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
СКФХ хиральный анализ (метод 10): 100% е.е., В.у.=1.59 мин.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 9.27 (б, 1=7.0, 1Н), 8.24 (б, 1=8.8, 1Н), 8.03 (б, 1=8.8, 1Н), 7.967.89 (т, 1Н), 7.64 (б, 1=1.2, 1Н), 7.59-7.52 (т, 2Н), 5.54-5.41 (т, 1Н), 4.85 (б, 1=4.7, 1Н), 4.50-4.36 (т, 1Н), 3.84-3.71 (т, 1Н), 2.54-2.51 (т, 3Н), 1.65 (б, 1=7.2, 3Н), 1.21 (б, 1=6.2, 3Н), 1.12 (б, 1=6.4, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Е) В.у.=3.11 мин, МС (Е8I-положит.): т/х=481.1 (М+Н)+.
Пример 231: цис-изомер 2; 3-[(3-гидроксибутан-2-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-{(1В)-1[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил[бензамид.
СКФХ хиральная очистка (метод 10) 243 мг промежуточного соединения 93 давала 43.8 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
СКФХ хиральный анализ (метод 10): 100% е.е., В.у.=2.51 мин.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 9.27 (б, 1=7.0, 1Н), 8.24 (б, 1=8.8, 1Н), 8.03 (б, 1=8.8, 1Н), 7.957.90 (т, 1Н), 7.64 (б, 1=1.2, 1Н), 7.59-7.52 (т, 2Н), 5.52-5.45 (т, 1Н), 4.84 (б, 1=4.8, 1Н), 4.47-4.39 (т, 1Н), 3.83-3.75 (т, 1Н), 2.54-2.51 (т, 3Н), 1.65 (б, 1=7.2, 3Н), 1.22 (б, 1=6.2, 3Н), 1.11 (б, 1=6.4, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Е) В.у.=3.10 мин, МС (Е8I-положит.): т/х=481.1 (М+Н)+.
Пример 232: 3- [(1,1 -диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)окси]-5-(5 -метил-1,3 -тиазол-2-ил)-Ы{(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил[бензамид
Н3С
?- N ( 1 ...... о л сн3
2' .....,1 N
Н II
® „к Е Ν Р
о. Е
о
Смесь промежуточного соединения 5А2 (158 мг, 430 мкмоль), промежуточного соединения VI (103 мг, 451 мкмоль), НАТИ (229 мг, 602 мкмоль) и О^ЕА (300 мкл, 1.7 ммоль) в ДМФА (3.0 мл) перемешивали при КТ до полного превращения. Реакционную смесь упаривали досуха при пониженном давлении и оставшееся вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1) с получением 90 мг (выход 39%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС (метод 1): в.у.: 1.14 мин, МС Е8+ μ/ζ=541 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.62 (б, 3Н), 2.25 (б, 4Н), 3.08-3.32 (т, 4Н), 4.93 (Ьг. 8., 1Н), 5.30 (1, 1Н), 7.55-7.61 (т, 1Н), 7.63-7.74 (т, 2Н), 7.95 (8, 1Н), 9.05-9.25 (т, 3Н).
По аналогии с методикой, описанной для получения примера 232, были получены следующие про изводные
- 264 032312
Прим. Структура Название Аналитические данные
233 о сн, Όγ» '' 0 3-((1,1- Диоксидотетрагидро-2Нтио пиран-4 -ил)окси] -5(5-метил-1,3 -тиазол-2ил)-Ы-[(1К)-1-[6(трифторметил)пиридин3-ил]этил}бензамид ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-^) δ [мд] 161 (6, 3 Н) 2 24 (га, 4 Н) 3 10 - 3 31 (ш. 4 Н) 4 92 (1, 1 Н) 5 30 (ί, 1 Н) 7 53 - 7 74 (т, 3 Н) 7 95 (1. 1 Н) 9 05 - 9 24 (т, 3 Н) ЖХМС (метод 1) В у - 1 16 мин. МС Е8+ т/ζ = 540 (М+Н)+
234 Н,С /г-н о сн, ΑΧ’ΎΙ Т %С'сн, “О 3-(5-Этил-1,3-тиазол-2ιιΛ)-Ν-[(1Κ)-1-(5метилпиразин-2- и л)этил]-5 -(тетрагидро2Н-пиран-4илокси)бензамид ЖХМС (метод Г) в у 1 18 мин, МС Е5+ ш/ζ = 453 (М+Н)+ *Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-<76) δ [м д ] 1 29 (1. 3 Н) 1 54 (6. 3 Η) 1 58 - 1 70 (ш, 2 Η) 1 91 - 2 08 (т, 2 Н) 2 47 (к, 3 Н) 2 90 (66, 2 Н) 3 52 (т, 2 Н) 3 85 (т, 2 Н) 4 67 4 81 (т, 1 Н) 5 12 - 5 31 (т. 1 Н) 7 52 - 7 61 (т, 2 Н) 7 67 (1. 1 Н) 7 94 (1. 1 Н) 8 44 - 8 59 (т. 2 Н) 9 02 - 9 14 (т, 1 Н)
235 Н5С /Г-Ν О -Ч 8. Η 5 О' η -|· N СН,. О. I Ί 3 -(5-Этил-1,3-тиазол-2ил)-Ы-[(6метилпиридазин-3ил)метил] -5-(тетрагидро2Н-пиран-4- илокси)бе нзамид ‘Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-^) 2 [мд] 1 38 (1, 3 Η) 1 72 - 1 87 (т, 2 Н) 2 06 - 2 21 (т. 2 Н) 2 69 (ε. 3 Н) 2 96 (66, 2 Н) 3 65 (к, 2 Н) 3 94 - 4 06 (т, 2 Н) 4 66 - 4 81 (т. 1 Н) 4 87 (к. 2 Н) 7 55 (да, 1 Н) 7 59 - 7 65 (т. 2 Н) 7 66 - 7 76 (т, 2 Н) 7 97 (1, 1 Н)
236 ζ\ /Г-Ν 0 СН ' Ύ/Ύι ήΆη., Χι 3-(5-Циклобутил-1,3тиазол-2-ил)-М-[( 1Ε)-1(5-меτилπиρазин-2- и л)этил]-5-(тетрагидро2Н-пиран-4илокси)бе нзамид ЖХМС (метод 1) в у 131 мин, МС Е5+ ηι/ζ = 479 (М+Н)+ *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) δ [м д ] 1 54 (д, 3 Н) 1 64 (т. 2 Η) 1 85 - 1 94 (т, 1 Η) 1 95 - 2 05 (т, 3 Н) 2 08 - 2 20 (т. 2 Н) 2 43 (т. 2 Н) 2 47 (к, 3 Н) 3 44 - 3 59 (т. 2 Н) 3 76 - 3 91 (т, 3 Н) 4 76 (к, 1 Н) 5 23 (5. 1 Н) 7 48 - 7 63 (т. 2 Н) 7 68 (д. 1 Н) 7 95 (1, 1 Н) 8 45 - 8 60 (П1. 2 Н) 9 09 (ά. 1 Н)
237 Ζ' /‘Ν 0 * ·Υ0Ύ> γ н сн. Χι 3-(5-Циклобутил-1,3тиазол-2-ил)-к1-[(6метилпиридазин-3ил)метил]-5-(тетрагидро- 2Н-пиран-4- илокси)бе нзамид ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ [мд] 1 64 (ε, 2 Η) 1 82 - 1 94 (т. 1 Н) 2 00 (т. 3 Н) 2 13 (т. 2 Н) 2 43 (т. 2 Н) 2 60 (8. 3 Н) 3 43 - 3 60 (т. 2 Н) 3 74 - 3 93 (т, 3 Н) 4 73 (т. 3 Н) 7 48 - 7 64 (т, 4 И) 7 68 (а, 1 Н) 7 98 (ί, 1 Н) 9 38 (ε. 1 Н)
238 Ач °Ό ' 3-(5-Циклобутил-1,3тиазол-2-ил)-5(тетрагидро-2Н-пиран-4илокси)-Й-{(1К.)-1-[2(трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил (бензамид ЖХМС (метод Г) в у 1 42 мин, МС Е5+ ηι/ζ = 533 (М+Н)+ *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ [мд] 1 52 - 1 71 (па, 5 Η) 1 81 - 1 94 (т, 1 Η) 1 95 - 2 06 (т. 3 Н) 2 08 - 2 21 (т, 2 Н) 2 35 - 2 47 (т, 2 Н) 3 52 (т, 2 Н) 3 72 - 3 95 (т. 3 Н) 4 69 - 4 84 (т, 1 Н) 5 29 (5, 1 Н) 7 53 (да, 1 Н) 7 57 - 7 63 (т. 1 Н) 7 68 (д, 1 Н) 7 94 (1, 1 Н) 9 06 9 20 (т, 3 Н)
239 . ,ΡΝ 0 СН, < Λ Λ X '/ 5 Ίί' ^Υ Ν Τ Ν 9 а V - а =* 3-(5-Циклобутил-1,3тиазол-2-ил)-5-[(38)тетрагидрофуран-3илметокси]-14-{( 15)-1-(2- ЖХМС (метод 2) в у 1 42 мин, МС Е5+ т/ζ = 533 (М+Н)+ *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ЭЙ) δ м д 1 61 (д, 3 Н) 1 66 - 1 78 (т, 1 Η) 1 81 - 1 95 (т. 1
- 265 032312
(трифторметил) пиримид ин-5-ил]этил}бензамид Η) 1 95 - 2 08 (т, 2 Н) 2 09 - 2 23 (ш. 2 Н) 2 43 (41. 2 Н) 2 62 - 2 75 (т, 1 Н) 3 51 - 3 71 (т, 2 Н) 3 73 - 3 90 (т. 3 Н) 3 95 - 4 17 (т. 2 Н) 5 30 (5, 1 Н) 7 50 - 7 61 (т. 2 Н) 7 68 (4, 1 Н) 7 95 (ί, 1 Н) 9 07 - 9 20 (т, 3 Н)
240 Н,С ,ίΗ о сн. ΑΑ °Ό” 3-(5-Этил-1,3-тиазол-2ил)-Ы-[( 1К)-1-(6метилпиридазин-3ил)этил]-5-[(ЗК.)тетрагидрофуран-3илокси]бензамид ЖХМС (метод 1) в у 1 04 мин, МС Е8+ т/ζ = 439 (М+Н)+ ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-9.) δ [м д ] 1 29 (1, 3 Н) 1 59 (4, 3 Η) 1 93 - 2 09 (т. 1 Н) 2 18 - 2 3 1 (т, 1 Н) 2 59 (в, 3 Я) 2 90 (44, 2 Н) 3 71 - 4 00 (т, 4 Н) 5 21 (4, 1 Н) 5 37 (т, 1 Н) 7 46 - 7 56 (т. 3 Н) 7 56 - 7 63 (т, 1 Я) 7 68 (1. 1 Я) 7 97 (11 Н) 9 14 (4, 1 Н)
241 Н,С .-7-Ν 0 СН, '•-.А ~ Α ,ν ν ‘ II ι - (.. 1 γ Ν он, Α 3-(5-Этил-1,3-тиазол-2ιιι)-Ν-[(1Κ)-1-(5метилпиразин-2- и л)эти л] -5 -[(ЗВ.)тетрагидрофураи-3илокси]бензамид ЖХМС (метод Г) в у 1 14 мин, МС Е8+ ιη/ζ = 439 (М+Н)* ‘Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-й?6) δ [м д ] 1 29 (1. 3 Я) 1 54 (4. 3 Η) 1 95 - 2 05 (т, 1 Я) 2 16 - 2 32 (т, 1 Я) 2 47 (8, 3 Я) 2 85 - 2 99 (т, 2 Н) 3 72 - 3 97 (т. 4 Н) 5 14 - 5 29 (т. 2 Я) 7 44 - 7 57 (т, 1 Я) 7 68 (1, 1 Н) 7 96 (1, 1 Н) 8 49 (4. 1 Н) 8 56 (4. 1 Н) 9 10 (4, 1 Н)
242 -ЙС О СН, 1 -... Д. 9 ’+λ”Ό· ' 3-(5-Этил-1,3-тиазол-2ил)-5-[(Зк)тетрагидрофуран-3илокси]-М-{(1К.)-1-[2(трифторметил) пиримид ин-5-ил]этил}бензамид ЖХМС (метод 1) в у 1 28 мин. МС Е8+ т/ζ = 493 (М+Н)+ ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ДЛ δ [м д ] 1 29 (1, 3 Н) 1 61 (4, 3 Η) 1 93 - 2 07 (т. 1 Н) 2 26 (т, 1 Н) 2 83 - 2 98 (т, 2 Н) 3 72 3 97 (т. 4 Н) 5 21 (4. 1 Н) 5 30 (1, 1 Н) 7 52 (т. 2 Н) 7 68 (8. 1 Н) 7 94 (1. 1 Н) 9 07 - 9 22 (т, 3 Н)
243 0 СН3 и н α ^м сн5 ”Ό 3-(5-Ци клобу тил-1,3тиазол-2-ил)-М-[( 1 к)-1 (6-метилпиридазин-З ил)этил]-5-[(ЗК)тетрагидрофуран-3илокси]бензамид ЖХМС (метод 1) в у 1 17 мин. МС Е8+ т/ζ = 465 (М+Н)+ *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-/4) δ [м д ] 1 59 (4, 3 Н) 1 79 - 2 07 (т, 3 Н) 2 09 - 2 31 (т. 3 Н) 2 36 - 2 48 (т, 2 Я) 2 59 (к, 3 Я) 3 69 - 3 98 (т, 5 Я) 5 21 (4, 1 Я) 5 37 (1, 1 Н) 7 46 - 7 64 (т, 4 Н) 7 69 (4, 1 Н) 7 98 (1, 1 Н) 9 14 (4, 1 Н)
244 Аут Υ ν сн, °Α 3-(5-Циклобутил-1,3тиазол-2-ил)-Ч-[( 1 К)-1 (5-метилпиразин-2ил)этил]-5-[(ЗК)тетрагидрофуран-3илокси]бензамид ЖХМС (метод Г) в у 1 26 мин, МС Е8+ т/ζ = 465 (М+Н)* ‘Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-сЕ) 0 [м д ] 1 55 (4. 3 Я) 1 84 - 2 07 (т, 3 Я) 2 08 - 2 31 (т, 3 Н) 2 39 - 2 46 (т, 2 Я) 2 47 (ε, 3 Я) 3 72 - 3 98 (т. 5 Я) 5 13 - 5 30 (т, 2 Н) 7 53 (41. 2 Я) 7 68 (4, 1 Н) 7 97 (1, 1 Я) 8 49 (4, 1 Я) 8 56 (4, 1 Н) 9 08 (4. 1 Н)
245 ,. /7~Ч о СН, -/ т 1 Л, ,. , I, , Τ Η Τι ΐ г ΐ .Ι < 0° 3-(5-Циклобутил-1,3тиазол-2-ил)-5-[(ЗК.)тетрагидрофуран-3илокси]-Ы-{(1й.)-1-[2(трифторметил) пиримид ин-5-ил]этил}бензамид ЖХМС (метод 1) в у 1 39 мин. МС Е8+ ηι/ζ -519 (М+Н)+ ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-<76) δ [м д ] 1 61 (4, 3 Н) 1 81 - 2 07 (т, 3 Н) 2 08 - 2 35 (т. 3 Н) 2 44 (41, 2 Н) 3 72 - 3 98 (т. 5 Н) 5 21 (4, 1 Н) 5 30 (1. 1 Н) 7 45 - 7 59 (т, 2 Н) 7 69 (4, 1 Н) 7 95 (1. 1 Н) 9 05 - 9 21 (т. 3 Н)
- 266 032312
246 НЭС /Г N 0 СИ, ΧΥ'/χ. Ν-[(1Κ)-1-(6метилпиридазин-3 и л)эти л] -3 -[5 -(пропан-2 ил)-1,3-тиазол-2-ил]-5[(Зк)-тетрагидрофуран3-илокси]бе нзамид ЖХМС (метод 1) в у 1 12 мин, МС Е8+ ηι/ζ = 453 (М+Н)+ *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-У,} δ [м д ] 1 33 (б, 6 Н) 1 59 (б, 3 Η) 1 90 - 2 07 (т, 1 Н) 2 25 (к, 1 Н) 2 59 (к. 3 Н) 3 28 (б, 1 Н) 3 70 - 3 99 (т. 4 Н) 5 21 (б, 1 Н) 5 37 (1. 1 Н) 7 48 - 7 64 (т. 4 Н) 7 69 (б, 1 Н) 7 97 (й, 1 Н) 9 13 (ά, 1 Н)
247 VI ~ г н-= II | я 1 II Ύ 'Ν' 'снг °о Ν-[(1Κ)-1-(5метилпиразин-2ил)этил]-3-[5-(пропан-2ил)-1.3-тиазол-2-ил]-5[(3 К) -тетр агидро ф у ран- 3-илокси]бе нзамид ЖХМС (метод 1) в у 1 21 мин, МС Е8+ т/ζ = 453 (М+Н)+ *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ίή;) δ [м д ] 1 33 (б. 6 Н) 1 55 (б, 3 Η) 1 95 - 2 06 (т, 1 Н) 2 26 (т. 1 Н) 2 47 (к. 3 Н) 3 28 (т, 1 Н) 3 71 - 4 00 (т. 4 Н) 5 15 - 5 32 (т, 2 Н) 7 53 (т. 2 Н) 7 69 (б, 1 Н) 7 96 (1, 1 Н) 8 49 (а, 1 Н) 8 56 (6. 1 Н) 9 08 (б, I Н)
248 у-Гй 11 сн’ 5 р н Χ-ν ° -1-' р с° 3-[5-(Пропан-2-ил)-1,3тиазол-2-ил]-5-[(ЗК.)тетрагидрофуран-3илокси]-М-{(1К.)-1-[2(трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил}бензамид ЖХМС (метод 1) в у 1 34 мин, МС Е5+ т/ζ = 507 (М+Н)* *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ίήΟ 6 [м д ] 1 33 (б, 6 Н) 1 61 (б, 3 Η) 1 93 - 2 07 (т, 1 Н) 2 25 (т. 1 Н) 3 28 (т. 1 Н) 3 67 - 4 01 (т, 4 Н) 5 21 (б, 1 Н) 5 30 (1, 1 Н) 7 45 7 59 (т. 2 Н) 7 69 (б. 1 Н) 7 95 (1, 1 Н) 9 06 - 9 20 (т. 3 Н)
249 Н.С ΖΓ-Ν 0 сн, Хч ъ 3-(5-Этил-1,3-тиазол-2ил)-Ы-[(1К)-1-(6метилпиридазин-3 ил)этил] -5-((38)тетрагидрофуран-3илокси] бензамид ЖХМС (метод 1) в у 1 04 мин, МС Е8+ т/ζ = 439 (М+Н)+ *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) 3 [м д ] 1 29 (1, 3 Н) 1 59 (б, 3 Η) 1 95 - 2 07 (т. 1 Н) 2 18 - 2 31 (т. 1 Н) 2 59 (5, 3 Н) 2 81 - 2 98 (т, 2 Н) 3 71 - 3 97 (т, 4 Н) 5 21 (б, 1 Н) 5 37 (1, 1 Н) 7 49 - 7 63 (т, 4 Н) 7 68 (1, 1 Н) 7 97 (1, 1 Н) 9 14 (б, 1 Н)
250 Н5С /ГН 0 СН, V 3-(5-Этил-1,3-тиазол-2ил)-Ы-[(1К)-1-(5метилпиразин-2ил)этил]-5-((38)тетрагидрофуран-3илокси] бензамид ЖХМС (метод 1) в у 1 13 мин, МС Е8+ т/ζ = 439 (М+Н)+ *Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-<76) δ [м д ] 1 29 ((. 3 Н) 1 54 (б. 3 Н) 2 02 (т. 1 Н) 2 19 - 2 31 (т. 1 Н) 2 47 (з. 3 Н) 2 82 - 2 99 (т. 2 Н) 3 70 - 4 00 (т. 4 Н) 5 13 - 5 31 (т, 2 Н) 7 53 (т. 2 Н) 7 68 (8, 1 Н) 7 96 (1, 1 Н) 8 45 - 8 61 (т, 2 Н) 9 08 (б. 1 Н)
251 НА 0 Сн % р V 3-(5-Этил-1,3-тиазол-2ил)-5-[(38)тетрагидрофуран-3илокси]-Ы-{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил}бензамид ЖХМС (метод Г) в у 1 28 мин, МС Е8+ т/ζ = 493 (М+Н)* *Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-<Л.) 3 [м д ] 1 29 (1. 3 Н) 1 61 (б. 3 Η) 1 89 - 2 09 (т, 1 Н) 2 25 (т. 1 Н) 2 90 (ч, 2 Н) 3 69 - 3 99 (т, 4 Н) 5 21 (б, 1 Н) 5 30 (1, 1 Н) 7 43 7 58 (т, 2 Н) 7 68 (8, 1 Н) 7 89 - 8 00 (т, 1 Н) 9 06 - 9 20 (т, 3 Н)
252 °ъ 3 -(5 -Циклобутил-1,3тиазол-2-ил)-Ы-[( 1 К)-1 (6-метилпиридазин-З ил)этил] -5-((35)тетрагидрофуран-3илокси]бензамид ЖХМС (метод 1) в у 1 17 мин, МС Е8+ т/ζ = 465 (М+Н)+ *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-У) 6 [м д ] 1 59 (6, 3 Н) 1 84 - 2 08 (т, 3 Н) 2 09 - 2 34 (т. 3 Н) 2 44 (т, 2 Н) 2 59 (8, 3 Н) 3 74 3 95 (т. 5 Н) 5 21 (6, 1 Н) 5 37 (т, 1 Н) 7 50 - 7 63 (т. 4 Н) 7 68 (а, 1 Н) 7 98 (1. 1 Н) 9 13 (6. 1 Н)
- 267 032312
253 Α/αχ, °ъ 3-(5-Циклобутил-1.3тиазо л-2 -ил)-ЕГ-[( 1 К.) -1 (5-метилпиразин-2ил)этил]-5-[(38)тетрагидро фуран- 3 илокси]бензамид ЖХМС (метод 1) в у 1 26 мин. МС Е5+ т/ζ = 465 (М+Н)* 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Х) δ [м д ] 1 55 (б, 3 И) 1 83 - 2 07 (т, 3 Н) 2 08 - 2 31 (ш. 3 Н) 2 39 - 2 46 (т. 2 Н) 2 47 (я. 3 Н) 3 73 - 3 97 (т, 5 Н) 5 13 - 5 31 (т. 2 Н) 7 45 - 7 58 (т. 2 И) 7 68 (6, 1 И) 7 97 (1, 1 Н) 8 43 - 8 62 (т, 2 Н) 9 08 (б. 1 Н)
254 . /Ν О СН, / ;—ΐ . л . . ν 'ν χν·· ν' ν 1 Л и 1 к + Т Ν Л О. Е и 3-(5-Циклобутил-1,3 тиазол-2-ил)-5-[(35)тетрагидро фу ран-3 илокси]-Ν-{(1Ε)-1-[2(трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил [бензамид ЖХМС (метод 1) В у 139 мин. МС Е5+ ιη/ζ = 519 (М+Н)+ Ή ЯМР (400 МГц. ДМСО-Λ) о [м д ] 1 61 (б. 3 Н) 1 79 - 2 06 (т. 3 Н) 2 08 - 2 36 (т, 3 Н) 2 36 - 2 47 (т. 2 Н) 3 66 - 3 98 (т, 5 Н) 5 21 (б, 1 Н) 5 30 (1. 1 Н) 7 44 7 59 (т, 2 Н) 7 69 (6, 1 Н) 7 95 (ί. 1 Н) 9 08 - 9 22 (т, 3 Н)
255 ΉΧΛ.Χ · φ αχ, X Ν-[(1Κ)-1-(6метилпиридазин-3ил)этил]-3-[5-(пропан-2ил)-1,3-тиазол-2-ил]-5[(35)-тетрагидрофуран-3илокси]бензамид ЖХМС (метод 1) в у 1 12 мин, МС Е8+ т/ζ = 453 (М+Н)+ ‘Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-Х) δ [м д ] 1 33 (б. 6 Н) 1 59 (б, 3 Η) 1 92 - 2 09 (т, 1 Н) 2 17 - 2 31 (т, 1 Н) 2 59 (я, 3 Н) 3 28 (т. 1 Н) 3 70 - 3 98 (т, 4 Н) 5 13 - 5 26 (т. 1 Н) 5 37 (т. 1 Н) 7 48 - 7 63 (т, 4 Н) 7 69 (б. 1 Н) 7 97 (ί, 1 Н) 9 14 (б. 1 Н)
256 Нзс^ СН1 А Ν-[(1Κ)-1-(5метилпиразин-2ил)этил]-3-[5-(пропан-2ил)-1,3 -тиазол-2-ил] -5[(35) -тетрагидрофуран-3 илокси]бензамид ЖХМС (метод 1) в у 121 мин. МС Е5+ т/ζ = 453 (М+Н)* *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4.) 5 [м д ] 1 33 (б, 6 И) ΐ ¢.1 /л -г т ΐ т э ло ι и\ э 1X .'Г 1М, Λ 11) 1 \Г у 1,111. X IX/ — 1 ! - 2 32 (т. 1 Н) 2 47 (я, 3 Н) 3 28 (т, 1 Н) 3 70 - 3 99 (т, 4 Н) 5 15 - 5 31 (т. 2 И) 7 44 - 7 58 (т. 2 Н) 7 69 (б. 1 И) 7 96 (ί, 1 Н) 8 43 - 8 60 (т, 2 Н) 9 09 (б. 1 Н)
257 н,с #-ν о сн, ά Р р V 3-[5-(Пропан-2-ил)-1,3тиазол-2-ил]-5-((38)тетрагидро фу ран-3 илокси]-N-{(1 к)-1-[2(трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил [бензамид ЖХМС (метод 1) в у 1 34 мин. МС Е5+ т/ζ = 507 (М+Н)+ *Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-<4) δ [м д ] 1 33 (б. 6 Н) 1 61 (б. 3 Η) 1 93 - 2 08 (т, 1 Н) 2 26 (т, 1 Н) 3 28 (т, 1 Н) 3 71 - 3 97 (т, 4 Н) 5 16 - 5 24 (т, 1 Н) 5 30 (ί, 1 Н) 7 43 - 7 61 (т, 2 Н) 7 69 (б, 1 Н) 7 95 (1, 1 Н) 9 07 - 9 24 (т, 3 Н)
258 Н.С /ί~·Ν О СИ, ' ΑΑύί Т Г4 'Ν А Х° 3-(5-Этил-1,3-тиазол-2ιιπ)-Ν-[(1Κ)-1-(6метилпиридазин-3ил)этил]-5-[(Зк)тетрагидро фуран- 3 илметокс и] бензамид ЖХМС (метод 1) в у 1 10 мин, МС Е5+ т/ζ = 453 (М+Н)+ *Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-Х) δ [м д ] 1 29 (1. 3 Н) 1 59 (б. 3 Η) 1 64 - 1 79 (т, 1 Η) 1 95 - 2 13 (т, 1 Н) 2 59 (я, 3 Н) 2 63 - 2 76 (т. 1 Н) 2 85 - 2 98 (т, 2 Н) 3 58 (бб, 1 Н) 3 68 (т, 1 Н) 3 73 - 3 87 (т. 2 Н) 4 05 (т. 2 Н) 5 37 (1. 1 Н) 7 46 7 63 (т. 4 Н) 7 67 (я. 1 Н) 7 96 (к, 1 Н) 9 12 (б. 1 Н)
259 Н,С /7~Н о сн, Х-Хп X ί--\ Ν СН* А а 3-(5-Этил-1.3-тиазол-2ηπ)-Ν-[(1Κ)-1-(5метилпиразин-2ил)этил]-5-[(ЗК)тетрагидро фуран- 3 илмето кс и] бензамид ЖХМС (метод 1) в у 118 мин. МС Е5+ т/ζ = 453 (М+Н)* 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) 0 [мд ] 1 29 (1, 3 Н) 1 55 (б, 3 Η) 1 72 (т. 1 Η) 1 95 - 2 11 (т, 1 Н) 2 47 (к, 3 Н) 2 60 - 2 77 (т, 1 И) 2 81 - 2 97 (т, 2 Н) 3 58 (бб. 1 Н)
- 268 032312
3 62 - 3 71 (т, 1 Н) 3 73 - 3 89 (т. 2 Н) 3 94 - 4 16 (т. 2 Н) 5 23 (1, 1 Н) 7 51 - 7 60 (т, 2 Н) 7 67 (8. 1 Н) 7 95 (1. 1 Н) 8 43 - 8 60 (т. 2 Н) 9 07 (4, 1 Н)
260 ИХ /Н О СИ, Λπ Χί , 1.0 X 3-(5-Этил-1,3-тиазол-2ил)-5-[(ЗК)тетрагидрофуран-3илметокси]-М-{(1К.)-1-[2(трифторметил)пиримид ин-5-ил]эти л [бензамид ЖХМС (метод 1) в у 1 32 мин, МС Е8+ т/ζ = 507 (М+Н)+ *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-^6) δ [м д ] 1 29 (1, 3 Н) 1 61 (4, 3 Η) 1 65 - 1 78 (т. 1 Η) 1 95 - 2 13 (т, 1 Н) 2 60 - 2 77 (т, 1 Н) 2 90 (44, 2 Н) 3 57 (44, 1 Н) 3 67 (4, 1 Н) 3 74 - 3 88 (т. 2 Н) 4 05 (44, 2 Н) 5 30 (т, 1 Н) 7 55 (41. 2 Н) 7 67 (я, 1 Н) 7 94 (1, 1 Н) 9 07 - 9 21 (т. 3 Н)
261 с·^. „у '... ' 3 Ί ΐ ; Ιί ϋ Τ 'м сн> 0.., 3-(5-Циклобутил-1,3тиазол-2-ил)-М-[( 1 К)-1 (6-метилпиридазин-Зил)этил]-5-[(ЗЯ)тетрагидрофуран-3илметокси]бензамид ЖХМС (метод Г) в у 1 22 мин, МС Е8+ т/ζ = 479 (М+Н)* *Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-с/й) 0 [м д ] 1 59 (4. 3 Н) 1 64 - 1 76 (т. 1 Η) 1 82 - 1 95 (т, 1 Η) 1 96 - 2 22 (т. 4 Н) 2 35 - 2 48 (т, 2 Н) 2 59 (я, 3 Н) 2 63 - 2 74 (т, 1 Н) 3 58 (44. 1 Н) 3 67 (4, 1 Н) 3 74 - 3 90 (т. 3 Н) 3 96 - 4 16 (т. 2 Н) 5 37 (т. 1 Н) 7 45 - 7 62 (т, 4 Н) 7 68 (4. 1 Н) 7 97 (ί, 1 Н) 9 12 (4. 1 Н)
262 Ай τ. ο 3-(5-Циклобутил-1,3тиазол-2-ил)-Ч-[( 1 К)-1 (5-метилпиразин-2ил)этил] -5-[(ЗК)тетрагидрофуран-3илметокси]бензамид ЖХМС (метод 1) в у 131 мин. МС Е8+ т/ζ = 479 (М+Н)* *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-<76) δ [м д ] 1 55 (4, 3 Н) 1 65 - 1 76 (т, 1 Η) 1 84 - 2 21 (т. 5 Н) 2 43 (т. 2 Н) 2 47 (я, 3 Н) 2 62 - 2 73 (1п, 1 Н) 3 58 (44, 1 Н) 3 67 (4. 1 Н) 3 73 - 3 90 (т, 3 Н) 3 95 - 4 14 (т. 2 Н) 5 16 - 5 30 (1п, 1 Н) 7 52 - 7 61 (1п, 2 Н) 7 67 (4, 1 Н) 7 96 (1. 1 Н) 8 44 - 8 61 (т. 2 Н) 9 07 (4. 1 Н)
263 . .-Τ'Ν о сн, < * А „ Л, .,,,-. ' 3 ΐ /Г й II τ г 'ϊ ο Ν< 3-(5-Циклобутил-1,3тиазол-2-нл)-5-[(ЗК.)тетрагидрофуран-3илметокси]-М-{(11<)-1-[2(трифторметил)пиримид ин-5-ил]эти л [бензамид ЖХМС (метод 1) в у 1 43 мин, МС Е8+ т/ζ = 533 (М+Н)* *Н ЯМР (400 МГц. ДМСОЧ) δ [мд] 1 61 (4. 3 Н) 1 66 - 1 77 (т. 1 Η) 1 84 - 2 21 (т, 5 Н) 2 43 (т, 2 Н) 2 61 - 2 75 (т, 1 Н) 3 57 (44. 1 Н) 3 67 (4, 1 Н) 3 73 - 3 89 (т. 3 Н) 3 96 - 4 13 (т. 2 Н) 5 30 (т. 1 Н) 7 55 (41. 2 Н) 7 68 (я. 1 Н) 7 95 (я. 1 Н) 9 06 - 9 21 (т. 3 Н)
264 Η£ /Γ~Ν о си, Αφγι Γ Γλ ' Ν СН, Ν-[(1Κ)-1-(6метилпиридазин-3ил)этил]-3-[5-(пропан-2ил)-1,3-тиазол-2-ил]-5[(ЗК)-тетрагидрофуран3-илметокси]бензамид ЖХМС (метод Г) в у 1 17 мин, МС Е8+ т/ζ = 467 (М+Н)* ‘Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-</6) о [м д ] 1 33 (4. 6 Н) 1 59 (4. 3 Η) 1 64 - 1 78 (т, 1 Η) 1 97 - 2 11 (т, 1 Н) 2 59 (я, 3 Н) 2 63 - 2 75 (т. 1 Н) 3 27 (т. 1 Н) 3 58 (44. 1 Н) 3 67 (4, 1 Н) 3 74 - 3 88 (т, 2 Н) 3 96 - 4 14 (т, 2 Н) 5 37 (1, 1 Н) 7 45 - 7 64 (т, 4 Н) 7 68 (4, 1 Н) 7 97 (1. 1 Н)9 12(4. 1 Н)
265 Η0Άϊ , ϊ Ν Н.С ιί γ τ ι | ! ο Ν-[(1Κ)-1-(5метилпиразин-2ил)этил] -3-[5-(пропан-2ил)-1,3-тиазол-2-ил]-5[(ЗК)-тетрагидрофуран3-илметокси]бензамид ЖХМС (метод 1) в у 1 26 мин. МС Е8+ т/ζ = 467 (М+Н)* *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ίή;) 6 [м д ] 1 33 (4, 6 Н) 1 55 (4, 3 Η) 1 63 - 1 79 (т. 1 Η) 1 94 - 2 12 (т. 1 Н) 2 47 (я. 3 Н) 2 59 - 2 79 (т, 1 Н) 3 28 (т. 1 Н) 3 58 (44, 1
- 269 032312
Н) 3 67 (б, 1 Н) 3 73 - 3 88 (т. 2 Н) 4 05 (т, 2 Н) 5 24 (т, 1 Н) 7 55 (61. 2 Н) 7 68 (б, 1 Н) 7 96 (1, 1 Н) 8 42 8 60 (т, 2 Н) 9 07 (б, 1 Н)
266 у. Υ о Ν А 3-[5-(Пропан-2-ил)-1.3тиазол-2-ил]-5-[(ЗК)тетрагидрофуран-3илметокси]-Т1-{(1В.)-1-[2(трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил [бензамид ЖХМС (метод 1) в у 138 мин, МС Е8+ т/ζ = 521 (М+Н)* *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-</:) 5 [м д ] 1 33 (б, 6 Н) 1 61 (4, 3 Η) 1 71 (т. 1 Η) 1 96 - 2 12 (т, 1 Н) 2 68 (т, 1 Н) 3 24 - 3 30 (т. 1 Н) 3 57 (бб. 1 Н) 3 61 - 3 71 (т. 1 Н) 3 72 - 3 86 (т. 2 Н) 3 96 - 4 15 (т, 2 Н) 5 30 (1, 1 Н) 7 55 (61. 2 Н) 7 68 (б, 1 Н) 7 94 (ί, 1 Н) 9 07 - 9 21 (т. 3 Н)
267 Нгс 0 СН1 ЛУпа ГА Ν СМ1 °^Ао 3-(5-Этил-1,3-тиазол-2ιηι)-Ν-[(1Κ.)-1-(6метилпиридазин-3ил)этил]-5-[(2К)тетрагидрофуран-2илметокси]бензамид ЖХМС (метод 1) в у 111 мин, МС Е8+ т/ζ = 453 (М+Н)* ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-<76) δ [м д ] 129 (1. 3 Н) 1 59 (б, 3 Η) 1 67 - 1 78 (т, 1 Η) 1 79 - 1 95 (т. 2 Η) 1 96 - 2 10 (т, 1 Н) 2 59 (5, 3 Н) 2 90 (т, 2 Н) 3 63 - 3 73 (т. 1 Н) 3 75 - 3 86 (т. 1 Н) 3 97 4 13 (т, 2 Н) 4 15 - 4 27 (т, 1 Н) 5 37 (1. 1 Н) 7 47 - 7 62 (т, 4 Н) 7 67 (ί, 1 Н) 7 96 (1, 1 Н) 9 14 (4, 1 Н)
268 . ί сн‘ „ э 11 й Т 11 Г уЛ '”' сн> 3-(5-Этнл-1.3-тиазол-2- ил)-Ы-[(1Я)-1-(5метилпиразин-2ил)ЭТИл]-5-[(2К)тетрагидрофуран-2илметокси]бензамид ЖХМС (метод 1) в у 1 20 мин. МС Е8+ т/ζ = 453 (М+Н)* *Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ [м д ] 1 29 (1, 3 Н) 1 54 (4, 3 Η) 1 67 - 1 77 (т, 1 Η) 1 78 - 1 95 (т, 2 Η) 1 96 - 2 07 (т, 1 Н) 2 47 (5, 3 Н) 2 90 (т. 2 Н) 3 60 - 3 74 (т, 1 Н) 3 75 - 3 85 (т, 1 Н) 3 98 4 14 (т. 2 Н) 4 14 - 4 28 (т, 1 Н) 5 23 (т, 1 Н) 7 55 (6, 2 Н) 7 67 (1. 1 Н) 7 95 (ί, 1 Н) 8 43 - 8 61 (т, 2 Н) 9 09 (4. 1 Н)
269 Н^С ° СН, А 3-( 5-Этил-1,3 -тиа зол-2ил)-5-[(2П)тетрагидрофуран-2илметокси]-1<-{(1К.}-1-[2(трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил [бензамид ЖХМС (метод 1) в у 1 34 мин. МС Е8+ т/ζ = 507 (М+Н)* ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-<76) δ [м д ] 129 (1, 3 Н) 1 61 (4, 3 Η) 1 75 (т, 1 Η) 1 85 (т. 2 Η) 1 96 - 2 08 (т, 1 Н) 2 90 (т. 2 Н) 3 62 - 3 74 (т, 1 Н) 3 75 - 3 85 (т, 1 Н) 4 00 - 4 14 (т. 2 Н) 4 14 - 4 25 (т, 1 Н) 5 30 (ί, 1 Н) 7 48 - 7 60 (т, 2 Н) 7 68 (1, 1 Н) 7 93 (1, 1 Н) 9 07 - 9 20 (т. 3 Н)
270 . Ζ*~Ν О СН, * · ХфЖ с>,. 3-(5-Циклобутил-1,3тиазол-2-ил)-М-[(1К)-1(6 -метилпиридазин-3 ил)этил]-5-[(2К)тетрагидрофуран-2илметокси]бензамид ЖХМС (метод 1) в у 1 24 мин, МС Е8+ ιη/ζ = 479 (М+Н)* ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Λ) δ [м д ] 1 59 (4, 3 Н) 1 75 (т. 1 Η) 1 80 - 1 94 (т, 3 Η) 1 96 - 2 07 (т, 2 Н) 2 08 - 2 23 (т. 2 Н) 2 37 - 2 47 (т, 2 Н) 2 59 (а. 3 Н) 3 64 - 3 74 (т, 1 Н) 3 75 - 3 87 (т. 2 Н) 3 98 - 4 14 (т, 2 Н) 4 15 - 4 26 (т. 1 Н) 5 37 (ί. 1 Н) 7 45 - 7 63 (т. 4 Н) 7 68 (4. 1 Н) 7 97 ((, 1 Н) 9 13 (4. 1 Н)
- 270 032312
271 /Τ'Ή О СН, ·Чфхк. 3-(5-Циклобутил-1,3тиазол-2-ил)-14-[(1К.)-1(5-метилпиразин-2ил)этил]-5-[(2В)тетрагидрофуран-2илметокси]бензамид ЖХМС (метод 1) в у 132 мин, МС Е8+ ιη/ζ = 479 (М+Н)* Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ [м д ] 1 55 (ά, 3 Н) 1 75 (т, 1 Η) 1 79 - 1 94 (ш, 3 Η) 1 96 - 2 07 (щ, 2 Н) 2 08 - 2 22 (т, 2 Н) 2 38 - 2 46 (т. 2 Н) 2 46 - 2 48 (5, 3 Н) 3 64 - 3 75 (т, 1 Н) 3 76 - 3 88 (т, 2 Н) 4 01 - 4 13 (т. 2 Н) 4 14 - 4 26 (т. 1 Н) 5 23 (1, 1 Н) 7 51 - 7 60 (т, 2 Н) 7 68 (ά, 1 Н) 7 96 (1, 1 Н) 8 46 8 58 (т, 2 Н) 9 08 (ά, 1 Н)
272 ν /7~п о О·, г У' л - л - л И ,1 н ΐ р 3-(5-Цнклобутил-1.3тиазол-2-ил)-5-[(2К)тетрагидрофуран-2илметоксн]-М-{(1В.)-1-[2(трифторметил)пиримид ин-5-ил]этнл (бензамид ЖХМС (метод 1) в у 1 44 мин. МС Е8+ т/ζ = 533 (М+Н)* 'н ЯМР (400 МГц, ДМСО-А) 5 [м д ] 1 61 (ά, 3 И) 1 67 - 1 78 (т, 1 Η) 1 79 - 2 07 (т. 5 Н) 2 08 - 2 21 (т, 2 Н) 2 37 - 2 46 (т. 2 Н) 3 64 - 3 74 (т, 1 Н) 3 76 - 3 89 (т, 2 Н) 4 02 - 4 13 (т, 2 Н) 4 14 4 25 (т. 1 Н) 5 30 (т. 1 Н) 7 50 - 7 59 (т, 2 Н) 7 68 (й, 1 Н) 7 95 (I, 1 Н) 9 08 - 9 19 (т. 3 Н)
273 Н3С ,<-Ν 0 СН, нЛ^'л0Д'й-у'х ·<'· г—х Ν’ СН3 А | > Ο>^-Ό Ν-[(1Κ)-1-(6метилпиридазин-3ил)этил]-3-[5-(пропан-2ил)-1,3-тиазол-2-ил]-5[(2К.)-тетрагидрофуран2-илметокси]бензамид ЖХМС (метод 1) в у 119 мин. МС Е8+ т/ζ = 467 (М+Н)* 'Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-ф) δ [мд] 1 30 - 1 37 (т. 6 Η) 1 59 (ά, 3 Η) 1 66 - 2 10 (т, 4 Н) 2 59 (я. 3 Н) 3 28 (т, 1 Н) 3 69 (т. 1 Н) 3 79 (т, 1 Н) 4 00 - 4 14 (т, 2 Н) 4 15 - 4 26 (т. 1 Н) 5 37 (т, 1 Н) 7 48 - 7 63 (т, 4 Н) 7 68 (ά, 1 Н) 7 96 (1, 1 Н) 9 13 (ά, 1 Н)
274 м зс ΖΓ'Ν О сн5 Ν-[( 1Р.)-1-(5метилпиразин-2ил)этил]-3-[5-(пропан-2ил)-1,3 -тиазол-2-ил] -5[ (2 К.)-тетра ги дрофу ран 2-илметоксн]бензамид ЖХМС (метод 1) в у 1 27 мин, МС Е8+ т/ζ = 467 (М+Н)* 'Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-ф) δ [мд] 130-138 (т. 6 Η) 1 55 (ά, 3 Η) 1 67 - 1 77 (т, 1 Η) 1 80 - 1 95 (т. 2 Η) 1 96 - 2 08 (т, 1 Н) 2 47 (8, 3 Н) 3 28 (т. 1 Н) 3 63 - 3 74 (т, 1 Н) 3 75 - 3 85 (т. 1 Н) 4 02 - 4 13 (т, 2 Н) 4 15 - 4 26 (т. 1 Н) 5 23 (т. 1 Н) 7 52 - 7 60 (т, 2 Н) 7 68 (ά. 1 Н) 7 96 (1, 1 Н) 8 49 (ά. 1 Н) 8 56 (ά. 1 Н) 9 08 (ά, 1 Н)
275 м1с /?Ν 0 СН, * 3-[5-(Пропан-2-нл)-1.3тиазол-2-ил]-5-[(2К)тетрагидрофуран-2илметоксн]-КГ-{(1В.)-1-[2(трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил}бензамид ЖХМС (метод 1) в у 1 40 мин. МС Е8+ т/ζ = 521 (М+Н)* 'н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф>) Им Д 1 1 33 (ά, 6 И) 1 61 (ά, 3 Η) 1 68 - 1 78 (т. 1 Η) 1 79 - 1 95 (т, 2 Η) 1 96 - 2 07 (т. 1 Н) 3 28 (т. 1 Н) 3 65 - 3 73 (т, 1 Н) 3 76 - 3 84 (т. 1 Н) 4 01 - 4 13 (т, 2 Н) 4 19 (т, 1 Н) 5 30 (т, 1 Н) 7 50 - 7 60 (т. 2 Н) 7 69 (ά. 1 Н) 7 94 (1, 1 Н) 9 08 - 9 19 (т, 3 Н)
276 Н.С Λ—Ν о СН, Лпл«ла Υ Г—К N СН, °л° 3-(5-Этил-1,3-тиазол-2- ил)-Ы-[( 1Ю-1-(6метилпиридазин-3ил)этил]-5-[(38)тетрагидрофуран-3 илметокси]бензамид ЖХМС (метод 1) в у 1 10 мин, МС Е8+ т/ζ = 453 (М+Н)* 'Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-ф) δ [м д ] 129 (1. 3 Н) 1 59 (ф 3 Η) 1 64 - 1 81 (т, 1 Η) 1 96 - 2 12 (т, 1 Н) 2 59 (к, 3 Н) 2 63 - 2 77 (т, 1 Н) 2 84 - 2 98 (т, 2 Н) 3 58 (άά. 1 Н) 3 67 (т. 1 Н) 3 74 - 3 88 (т, 2 Н) 3 96 - 4 14 (т. 2 Н) 5 37 (т, 1 Н)
- 271 032312
7 49 - 7 63 (т. 4 Н) 7 67 (1. 1 Н) 7 96 (1, 1 Н) 9 12 (ύ, 1 Н)
277 Н3С /Τ’М О СН* ΛΟΛ«Ύ1 1 гЛ ν си, 1·Λ° 3-(5-Этил-1,3-тиазол-2- ил)-Ы-[( 18.)-1-(5метилпиразин-2ил)этил]-5-[(35)тетрагидро фуран-3илмето кс и]бензамид ЖХМС (метод 1) в у 1 18 мин, МС Е8+ ιη/ζ = 453 (М+Н)” ’Н ЯМР (400 МГц. ДМСОЧ) δ [м д ] 1 29 (1, 3 Н) 1 55 (й. 3 Η) 1 72 (т, 1 Η) 1 99 - 2 12 (т. 1 Н) 2 47 (8. 3 Н) 2 60 - 2 77 (т. 1 Н) 2 90 (т, 2 Н) 3 58 (йй, 1 Н) 3 62 3 72 (т, 1 Н) 3 74 - 3 89 (т, 2 Н) 3 95 - 4 14 (т. 2 Н) 5 23 (т. 1Н) 7 49 7 61 (т, 2 Н) 7 67 (ί. 1 Н) 7 95 (1. 1 Н) 8 48 (й. 1 Н) 8 56 (й, 1 Н) 9 07 (й. 1 Н)
278 Н.С ./4ν ο сн, Ύό4· 3-(5-Этил-1.3-тиазол-2ил)-5-[(38)- тетрагидро фу ран- 3 илмето кс и] -Ν-{ (1 К.)-1 -[2 (трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил}бензамид ЖХМС (метод 1) в у 132 мин. МС Е$+ πι/ζ = 507 (М+Н)” ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) б [м д ] 1 29 (1, 3 Н) 1 61 (й, 3 Η) 1 65 - 1 81 (т. 1 Η) 1 95 - 2 13 (т, 1 Н) 2 60 - 2 77 (т. 1 Н) 2 90 (т. 2 Н) 3 58 (ЙЙ, 1 Н) 3 67 (т, 1 И) 3 72 - 3 88 (т. 2 Н) 4 05 (т, 2 Н) 5 30 (т. 1 Н) 7 46 - 7 60 (т, 2 Н) 7 67 (1. 1 Н) 7 94 (ί, 1 Н) 9 06 - 9 21 (т. 3 Н)
279 Нэс /Γ~Ν о СН. Л 1 Ж ' у ϋ ; ' ΐ| ·γ· г—Α Ν СН, Ν-[( 18.)-1-(6- метилпиридазин-3ил)этил]-3-[5-(пропан-2ил) -1,3 -тиазол-2 -и л] -5 [(3 8) -тетра гидрофура н-3илмето кс и]бензамид ЖХМС (метод 1) в ν 1 17 мин, МС Е8+ ιη/ζ = 467 (М+Н)” ’Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-А) δ [м д ] 1 33 (й, 6 Н) 1 59 (й. 3 Η) 1 64 - 1 79 (т, 1 Η) 1 94 - 2 12 (т, 1 Н) 2 59 (8, 3 Н) 2 63 - 2 75 (т, 1 Н) 3 28 (т, 1 Н) 3 58 (йй, 1 Н) 3 67 (щ, 1 Н) 3 73 - 3 90 (т, 2 Н) 4 02 (т, 2 Н) 5 37 (т, 1 Н) 7 45 - 7 62 (т, 4 Н) 7 68 (й, 1 Н) 7 97 (ί, 1 Н) 9 12 (й, 1 Н)
280 НС Λ-н □ СН, Ύ Γ—4 Ν' ’СИ» Мл Ν-[( 18.)-1-(5метилпиразин-2ил)этил]-3-[5-(пропан-2ил)-1,3 -тиазол-2-и л] -5[(ЗЗ)-тетрагидрофуран-Зилметокси]бензамид ЖХМС (метод 1) в у 1 26 мин, МС Е8+ ιη/ζ = 467 (М+Н)” ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-А) δ [м д ] 1 33 (й, 6 Н) 1 55 (й, 3 Η) 1 64 - 1 82 (т. 1 Η) 1 95 - 2 12 (ш. 1 Н) 2 47 (к. 3 Н) 2 60 - 2 76 (т. 1 Н) 3 28 (т. 1 Н) 3 58 (ЙЙ, 1 И) 3 67 (т, 1 И) 3 81 (т. 2 Н) 4 05 (т, 2 Н) 5 24 (т, 1 Н) 7 49 - 7 61 (т. 2 Н) 7 68 (й, 1 Н) 7 96 (+ 1 Н) 8 49 (Й. 1 Н) 8 56 (й, 1 Н) 9 07 (й. 1 Н)
281 Н,С /ЧИ о СН, Ч А Λ Α Λ .....Ε4· 3-[5-(Пропан-2-ил)-1.3тиазол-2-ил]-5-[(38)тетрагидро фу ран- 3 илмето кс и] -Ν-{ (1 К.)-1 -[2 (трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил)бензамид ЖХМС (метод 1) в у 138 мин. МС Е8+ πι/ζ = 521 (М+Н)” ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ч) й [м д ] 1 33 (й. 6 Н) 1 61 (й, 3 Η) 1 66 - 1 78 (т. 1 Η) 1 98 - 2 11 (т, 1 Н) 2 61 - 2 76 (т. 1 Н) 3 27 (т, 1 Н) 3 57 (йй, 1 Н) 3 67 (щ. 1 Н) 3 73 - 3 86 (т, 2 Н) 4 05 (т, 2 Н) 5 30 (т, 1 Н) 7 53 (йй, 1 Н) 7 57 (йй, 1 Н) 7 68 (й, 1 Н) 7 94 (1, 1 Н) 9 07 9 18 (т, 3 Н)
282 4-Λχ 1 ,;Η· •ААх 3-(5-Этил-1,3-тиазол-2ιιπ)-Ν-[(1Β.)-1-(6метилпиридазин-3ил)этил]-5-[(25)тетрагидрофуран-2илмето кс и]бензамид ЖХМС (метод 1) в ν 111 мин, МС Е8+ ιη/ζ = 453 (М+Н)” ’Н ЯМР (400 МГц. ДМСОЧ) δ [м д ] 1 29 (1, 3 Н) 1 59 (й. 3 Η) 1 66 - 1 78 (т, 1 Η) 1 79 - 1 95 (т. 2 Η) 1 96 - 2 11 (т, 1 Н) 2 59 (5. 3 Н) 2 90 (т, 2 Н) 3 61 - 3 73
- 272 032312
(пи 1 Н) 3 75 - 3 85 (ш. 1 Н) 3 98 4.14 (ш, 2 Н) 4.15 - 4.28 (га. 1 Н) 5.37 (т. 1 Н) 7.44 - 7.63 (пи 4 Н) 7.67 (1, 1 Н) 7.96 (1, 1 Н) 9.14 (ά, 1 Н).
283 Нгс О СИ; <<? 3-(5-Этил-1,3-тиазол-2ιιλ)-Ν-[(1Κ)-1-(5метилпиразин-2ил)этил]-5-[(28)тетрагидрофура н-2 илметокси]бензамид ЖХМС (метод Г): в.у.: 1.20 мин, МС Е8+ ιη/ζ = 453 (М+Н)*. *Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-76) δ [м д ] 1.29 (Г 3 Н) 1.54 (й. 3 Н) 1.65 - 1.78 (ш, 1 Н) 1.80 - 1 94 (пи 2 Н) 1.97 - 2.09 (ш, 1 Н) 2.47 (з, 3 Н) 2.90 (пи 2 Н) 3.70 (ш, 1 Н) 3.79 (ни 1 Н) 3.99 - 4.14 (пи 2 Н) 4.15-4.26 (пи 1 Н) 5.23 (пи 1 Н) 7.55 (Й. 2 Н) 7.67 (1, 1 Н) 7.95 (ί, 1 Н) 8.49 (ά. 1 Н) 8.56 (а, 1 Н) 9.09 (ά. 1 Н).
284 ° СН1 =-. Ч/ ρ 3-(5-Этил-1,3-тиазол-2ил)-5-[(28)тетрагидрофура н-2 илметокси]-Ь1-{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил [бензамид ЖХМС (метод 1): в.у.: 1.34 мин, МС Е8+ ηι/ζ = 507 (М+Н)+. ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-7Д δ [м.д ] 1.29 (1, 3 Н) 1.61 (а, 3 Н) 1.66 - 1.77 (гл, 1 Н) 1.78 - 1.95 (т, 2 Н) 1.96 - 2.09 (т. 1 Н) 2.90 (пи 2 Н) 3.64 - 3.73 (т, 1 Н) 3.79 (т, 1 Н) 3.99 - 4.14 (т, 2 Н) 4.15 4.25 (пи 1 Н) 5.30 (т. 1 Н) 7.49 - 7.60 (пи 2 Н) 7 68 (1, 1 И) 7 93 (1. 1 Н) 9.07 - 9.22 (т, 3 Н).
285 ч ° сн’ ; -^Урх. О·^ Ч? 3-(5-Циклобутил-1,3тиазол-2-ил)-1Ч-[(111)-1(6-метилпнридазин-З ил)этил]-5-[(28)тетрагидрофуран-2илметокси]бензамид ЖХМС (метод Г): в.у.: 1.24 мин, МС Е8+ т/ζ = 479 (М+Н)*. *Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) 0 [м.д ] 1.59 (а, 3 И) 1.66 - 1.78 (т, 1 Н) 1.90 (т, 3 Н) 1.96 - 2 07 (пи 2 Н) 2 08 - 2 21 (т, 2 Н) 2.36 - 2.48 (пи 2 Н) 2.59 (к, 3 Н) 3.69 (пи 1 Н) 3.80 (пи 2 Н) 3.99 - 4.14 (т, 2 Н) 4.15 - 4.25 (пи 1 Н) 5.37 (т, 1 И) 7.49 - 7.63 (т, 4 Н) 7.68 (а, 1 Н) 7.97 (1, 1 Н) 9.14 (а, 1 Н).
286 , Ζ^Ν О СН3 ,-.. л. л .ν. - 5 Г:Т й Π Ι Т ГЛ к ;* ‘ % 3-(5-Циклобутил-1,3тиазол-2-ил)-М-[( 1В)-1 (5-метилпиразин-2ил)этил] -5-((28)тетрагидрофура н-2 илметокси]бензамид ЖХМС (метод Г): в.у.: 1.32 мин, МС Е8+ т/ζ = 479 (М+Н)*. ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМССМб) а [м.д.] 1.54 (а. 3 Н) 1.67 - 1.78 (пи 1 Н) 1.90 (пи 3 Н) 1.96 - 2.07 (т, 2 Н) 2.08 - 2.21 (пи 2 Н) 2.43 (пи 2 Н) 2.47 (к, 3 Н) 3.69 (пи 1 Н) 3.76 - 3.88 (т, 2 Н) 3.97 - 4.14 (пи 2 Н) 4.14 - 4.27 (т, 1 Н) 5.23 (пи 1 Н) 7.51 - 7.60 (пи 2 Н) 7.68 (а, 1 Н) 7.96 (1. 1 Н) 8.49 (ά. 1 Н) 8.56 (ά, 1 Н) 9.10 (0.7=7.35 Гц, 1 Н).
287 ч /^М ° С*1} ·ν^' А.- Ц/ 3-(5-Циклобутил-1,3тиазол-2-ил)-5-[(28)тетрагидрофуран-2 илметокси]-М-((1К.)-1-[2(трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил [бензамид ЖХМС (метод 1): в.у.: 1.44 мин, МС Е8+ ηι/ζ = 533 (М+Н)+. *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ [м.д.] 1.61 (а. 3 Н) 1.66 - 1.78 (пи 1 Н) 1.80 - 1.94 (т, 3 Н) 2.00 (т. 2 Н) 2.14 (т, 2 Н) 2.43 (пи 2 Н) 3.70 (пи 1 Н) 3.74 - 3.91 (т, 2 Н) 3.98 - 4.13 (пи 2 Н) 4.14 - 4.27 (пи 1 Н) 5.19 - 5.37 (пи 1 Н) 7.44 7.61 (т, 2 Н) 7.68 (ά, 1 Н) 7.95 (1. 1 Н) 9.05 - 9.23 (т, 3 Н).
288 <о> Ν-[(1Κ)-1-(6метилпиридазин-3 ил)этил]-3-[5-(пропан-2ил)-1.3-тиазол-2-ил]-5- ЖХМС (метод 1): в.у.: 1.19 мин, МС Е8+ т/ζ = 467 (М+Н)*. *Н ЯМР (400 мгц, дмсоч) δ [м.д.] 1.33 (а, 6 н> 1.59 (а, 3 Н) 1.66 - 1.77 (т, 1 Н) 1.79
- 273 032312
[(25)-тетрагидрофуран-2илметокси]бензамид - 1.95 (ш, 2 Н) 1.96 - 2.09 (т. 1 Н) 2.59 (8, 3 Н) 3.21 - 3.31 (т. 1 Н) 3.70 (т, 1 Н) 3.79 (т, 1 Н) 4.08 (т, 2 Н) 4.15 - 4.26 (т. 1 Н) 5.37 (т. 1 И) 7.46 - 7.63 (т, 4 Н) 7.69 (Й, 1 Н) 7.97 (1, 1 Н) 9.14 (й, 1 Н).
289 Н.С 0 См °-ч. <</ Ν-[(1Κ)-1-(5метилпиразин-2ил)этил]-3-[5-(пропан-2ил)-1.3-тиазол-2-ил]-5[(28)-тетрагидрофуран-2илметокси]бензамид ЖХМС (метод 1): в.у.: 1.28 мин. МС Е8+ т/ζ = 467 (М+Н)+. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-<У) δ [м.д.] 1.33 (й, 6 Н) 1.54 (й, 3 Н) 1.65 - 1.77 (т. 1 Н) 1.79 - 1 95 (т. 2 Η) 1 96 - 2 10 (т, 1 Н) 2.47 (5, 3 Н) 3.28 (т. 1 Н) 3.70 (т, 1 Н) 3.79 (т, 1 Н) 3.98 - 4.14 (т, 2 Н) 4.15 - 4.26 (т, 1 Н) 5.23 (т, 1 Н) 7.49 - 7.61 (т. 2 Н) 7.68 ((1. 1 Н) 7.96 (1, 1 Н) 8.49 (й, 1 Н) 8.56 (й. 1 Н) 9.09 (й, 1 Н).
290 Н,С ,.$-Ν О сн, /—ул - ,11. ,·, ,·, н,с =' I, у й I, γ Р Т Г\ . 1 Ч р 3-[5-(Пропан-2-ил)-1,3тиазол-2-ил]-5-[(2£)тетрагидрофуран-2илметокси]-Ь1-{(11<)-1-[2(трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил}бензамид ЖХМС (метод 1): в.у.: 1.40 мин, МС Е8+ т/ζ = 521 (М+Н)*. *Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-4,) δ [м д.] 133 (й. 6 Н) 1.61 (й. 3 Н) 1.66 - 1.77 (т, 1 Н) 1.78 - 1.94 (т. 2 Н) 1.96 - 2.10 (т, 1 Н) 3.28 (т, 1 Н) 3.64 - 3.74 (т, 1 Н) 3.75 - 3.86 (т, 1 Н) 3.98 - 4.14 (т, 2 Н) 4.15-4.27 (т. 1 Н) 5.30 (т. 1 Н) 7.49 - 7.61 (т, 2 Н) 7.69 (Й, 1 Н) 7.94 (ί, 1 Н) 9.04 - 9.22 (т, 3 Н).
291 о сн, “'«ли.. Ψ к-ч· у 3 -(5-Метил- 1,3-тиазол-2ил)-5-[(ЗЕ)тетрагидрофуран-3ило кси]-Ы-{(18)-1-(2(трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил}бензамид ЖХМС (метод 1): в.у.: 1.20 мин. МС Е5+ т/ζ = 479 (М+Н)+. ’Н ЯМР (400 ΛΙΓ., ПХЛГ'П-^.А Я Г.. ,1 1 Λή ι4 1 Т4Т хтд* и., и хд/ 1.93 - 2.09 (т, 1 Н) 2.18 - 2.31 (т. 1 Н) 3.72 - 3.97 (т, 4 Н) 5.13 - 5.37 (т. 2 Н) 7.46 - 7.58 (т. 2 Н) 7 65 (й. 1 Н) 7.93 (1, 1 Н) 9.05 - 9.25 (т, 3 Н).
292 Н-С ΛΝ О сн, ' Λ' Υ^ΎΙ , А О 'А 3-(5-Этил-1,3-тиазол-2ил)-5-[(ЗК)тетрагидрофуран-3илметокси]-М-{(1К)-1-[6(трифторметил)пиридази н-3-ил]этил}бензамид ЖХМС (метод 1): в.у.: 1.29 мин, МС Е5+ т/ζ = 507 (М+Н)+. *Н ЯМР (400 МГц. ДМСОЧ.) δ [м.д.] 1.29 (Г. 3 Н) 1.57 - 1.78 (т. 4 Н) 1.95 - 2.13 (т, 1 Н) 2.61 - 2.79 (т, 1 Н) 2.90 (т. 2 Н) 3.58 (ЙЙ, 1 Н) 3.63 - 3.72 (т, 1 Н) 3.73 - 3 88 (т. 2 Н) 3.94 - 4.19 (т, 2 Н) 5.49 (т. 1 Н) 7.57 (т. 2 Н) 7.68 (С 1 Н) 7.92 - 8.11 (т, 2 Н) 8.25 (й, 1 Н) 9.29 (й, 1 Н).
293 Н1°ИЗ . ΐ γ ,: ΐ' ΐ Ί О, АО А 3-[5-(Пропан-2-ил)-1,3тиазол-2-ил]-5-[(ЗК.)тетрагидрофуран-3илметокси]-М-{(1К)-1-[6(трифторметил)пиридази н-3-ил]этил}бензамид ЖХМС (метод Г): в.у.: 1.35 мин, МС Е8+ т/ζ = 521 (М+Н)*. ‘Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-сУ) 0 [м.д.] 133 (й. 6 Н) 1.65 (т, 4 И) 1.95 - 2.15 (т. 1 Н) 2.62 - 2.78 (т, 1 Н) 3.28 (т, 1 Н) 3.51 3.61 (т. 1 Н) 3.67 (т. 1 Н) 3.73 - 3.89 (т, 2 Н) 3.95 - 4.17 (т, 2 Н) 5.49 (т, 1 Н) 7.50 - 7.64 (т. 2 Н) 7 69 (й, 1 Н) 7.91 - 8.10 (т. 2 Н) 8.25 (й. 1 Н) 9.29 (й, 1 Н)
294 ’Ш , у н’с 5 Ίί Ч « ч Ч ί Υ N ·::·< ,р Т Ν Р ϊ °о ' 3-[5-(Пропан-2-ил)-1,3тиазол-2-ил]-5-[(ЗК.)тетрагидрофуран-3илокси]-ЬГ-{(1П)-1-[б(трифторметил)пиридази ЖХМС (метод 1): в.у.: 1.31 мин. МС Е5+ т/ζ = 507 (М+Н)+. ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУ) δ [м.д ] 1.33 (й, 6 Н) 1.65 (й, 3 Н) 1.93 - 2.10 (т. 1 Н) 2.18 - 2.31 (т, 1 Н) 3.28 (т, 1 Н) 3.67 -
- 274 032312
н-3-ил]этил)бензамид 4.01 (ш. 4 Н) 5.13 - 5.28 (т, 1 Н) 5.49 (т, 1 Н) 7.48 - 7.62 (т. 2 Н) 7.70 (й, 1 И) 7.94 - 8 10 (т. 2 Н) 8 25 (й. 1 Н) 9.29 (й. 1 Н).
295 А А % - ι> 3-(5-Циклобутил-1.3тиазол-2-ил)-5-[(38)тетрагидрофуран-3 илокси]-Ч-{(1К)-1-[6(трифторметил)пиридази н-3-ил]этил}бензамид ЖХМС (метод 1); в.у.; 1.35 мин. МС Е8+ т/ζ = 519 (М+Н)*. *Н ЯМР (400 МГц, ДМС0-<4) 5 [м.д ] 1.65 (ά, 3 Н) 1.82 - 2.06 (т, 3 Н) 2.07 - 2.31 (т. 3 Н) 2.43 (т. 2 Н) 3 70 - 3.99 (т. 5 Н) 5.22 (т. 1 Н) 5.49 (т. 1 Н) 7.47 - 7.60 (т. 2 Н) 7.69 (й, 1 Н) 7.94 - 8.14 (т, 2 Н) 8.25 (й, 1 Н) 9.29 (й, 1 Н).
296 Н.С о СИ, Λ А 5 о βΎ1 .ρ ъс° ч 3-( 5-Этил-1,3 -тиа зол-2 ил)-5-[(38)тетрагидрофуран-3 илмето кс и] -Ν-{ (1 В.)-1 -[6 (трифторметил)пиридази н-3-ил]этил}бензамид ЖХМС (метод 1): в.у.: 1.29 мин, МС Е8+ т/ζ = 507 (М+Н)*. ‘Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-с/6) δ [м.д.] 1.29 (1. 3 Н) 1.65 (т, 4 Н) 1.91 - 2.12 (т, 1 Н) 2.61 - 2 78 (т. 1 Н) 2.90 (т, 2 Н) 3.58 (йй, 1 Н) 3.67 (т, 1 Н) 3.73 - 3.88 (т. 2 Н) 3.94 -4.17 (т, 2 Н) 5.49 (т, 1 Н) 7.57 (т. 2 Н) 7.68 (1, 1 Н) 7.92 - 8.10 (т, 2 Н) 8.25 (Й, 1 Н) 9.29 (Й. 1 Н).
297 ... Αν о Сн, <' —е л - к : А- 5 ΊΤΑ'Α 1.0 Ά 3-(5-Циклобутил-1.3тиазо л-2 -ил) -5- [ (ЗК) тетрагидрофуран-3 илмето кс и] -Ν-{ (1 В.)-1 -[6 (трифторметил)пиридази н-3-ил]этил}бензамид ЖХМС (метод 1): в.у.: 1.39 мин, МС Е8+ т/ζ = 533 (М+Н)+. *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/Д δ м.д. 1.65 (т. 4 Н) 1.83 - 1.95 (т, 1 Н) 1.96 - 2.09 (т. 2 Н) 2.10 - 2.23 (т, 2 Н) 2.35 - 2.48 (т. 2 Н) 2.61 - 2.78 (т, 1 Н) 3.58 (ЙЙ, 1 Н) 3.67 (т. 1 Н) 3.73 - 3.89 (т. 3 Н) 3.94 - 4.15 (т. 2 Н) 5.49 (т. 1 Н) 7.52 - 7.62 (т, 2 Н) 7.68 (й. 1 Н) 7.93 8.09 (т. 2 Н) 8.25 (й. 1 Н) 9.29 (й. 1 Н).
298 АЛ ί СНз О^Ху-кАА ОО А 3-[5-(Пропан-2-ил)-1.3тиазол-2-ил]-5-[(38)тетрагидрофуран-3 илмето кс и]-Ν-{ (1 В.)-1-[6(трифторметил)пиридази н-3-ил]этил}бензамид ЖХМС (метод 1): в.у.; 1.35 мин. МС Е8+ т/ζ = 521 (М+Н)*. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-<7б) δ [м.д ] 1.33 (й, 6 Н) 1.65 (т. 4 Н) 1.96 - 2.12 (т, 1 Н) 2.60 - 2.76 (т. 1 Н) 3.20 - 3 31 (т, 1 Н) 3.51 - 3.61 (т. 1 Н) 3.62 - 3.72 (т, 1 Н) 3.73 - 3.89 (т. 2 Н) 3.93 - 4.16 (т, 2 Н) 5.37 - 5.57 (т, 1 Н) 7.49 - 7.62 (т. 2 Н) 7.69 (й, 1 Н) 7.93 - 8.09 (т, 2 Н) 8.25 (й, 1 Н) 9 18 - 9.36 (т, 1 Н).
299 НЭС^ ^-Ν 0 СН, с Хо ч 3-[5-(Пропан-2-ил)-1,3тиа зол-2-ил]-5-[(2К)тетрагидрофуран-2илмето кс и] -Ν-{ (1 В.)-1 -[6 (трифторметил)пиридази и-3-ил]этил)бензамид ЖХМС (метод 1): в.у.: 1.37 мин, МС Е8+ т/ζ = 521 (М+Н)*. ‘Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-</6) δ [м.д.] 1.33 (й. 6 Н) 1.65 (й. 3 Н) 1.69 - 1.78 (т, 1 Н) 1.79 - 1.95 (т. 2 Н) 1.96 - 2 09 (т, 1 Н) 3.28 (т, 1 Н) 3.69 (т, 1 Н) 3.79 (т. 1 Н) 3.98 - 4.13 (т, 2 Н) 4.14 - 4.29 (т. 1 Н) 5.49 (т. 1 Н) 7.51 - 7.62 (т, 2 Н) 7.69 (й, 1 Н) 7.94 - 8.09 (т. 2 Н) 8.25 (Й. 1 Н) 9.28 (й, 1 Н).
300 Ζ- О СМ3 а/ ч 5'Лу5уу V г\ ₽ 3-(5-Циклобутил-1.3тиазол-2-ил)-5-[(28)тетрагидрофуран-2илмето кс и] -Ν-{ (1 В.)-1 -[6 (трифторметил)пиридази н-3-ил]этил)бензамид ЖХМС (метод Г): в.у.: 1.41 мин. МС Е8+ т/ζ = 533 (М+Н)*. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-<7б) δ [м.д ] 1.65 (й, 3 Н) 1.75 (т. 1 Н) 1.80 - 1.95 (т, 3 Н) 1.95 - 2.06 (т, 2 Н) 2.08 - 2.22 (т. 2 Н) 2.36 - 2.48 (т, 2 Н) 3.61 - 3.73 (т. 1
- 275 032312
Н) 3 75 - 3 90 (т, 2 Н) 3 96 - 4 14 (1И. 2 Н) 4 15 - 4 27 (ш, 1 Н) 5 49 (т. 1 Н) 7 51 - 7 62 (т. 2 Н) 7 6« (ά, 1 Н) 7 93 - 8 10 (т, 2 Н) 8 25 (Д. 1 Н) 9 29 (ά, 1 Н)
301 Н,СИ1 д СН! Н,с в ц | ·Κ· т у р т ,-\ ' . ι ° Ч р 3-[5-(Пропан-2-ил)-1,3тиазол-2-ил]-5-[(28)тетрагидрофуран-2илметокси]-М-{(1К)-1-[6(трифторметил)пиридази н-3-ил]этил(бензамид ЖХМС (метод 1) в у 1 37 мин, МС Е5+ т/ζ = 521 (М+Н)+ *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/Д δ [мд] 1 33 (4, 6 Н) 1 65 (ά, 3 Η) 1 69 - 1 77 (т. 1 Η) 1 80 - 1 95 (на, 2 Η) 1 97 - 2 11 (т. 1 Н) 3 20 - 3 32 (т, 1 Н) 3 70 (т, 1 Н) 3 79 (т. 1 Н) 3 98 - 4 13 (т. 2 Н) 4 16 - 4 26 (т. 1 Н) 5 49 (т. 1 Н) 7 57 (т, 2 Н) 7 69 (ά. 1 Н) 7 92 - 8 И (т, 2 Н) 8 25 (4, 1 Н) 9 28 (4. 1 Н)
302 Н.с^^у-н 0 сна ' З’^Т’Уг'^ N т гл ν νατ' % Ц/ к 3-(5-Этил-1,3-тиазол-2ил)-5-[(28)тетрагидрофуран-2илметокси]-М-{(1К.)-1-[6(трифторметил)пиридази н-3-ил]этил(бензамид ЖХМС (метод Г) в у 1 30 мин. МС Е8+ т/ζ = 507 (М+Н)+ *Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-йЕ) о м д 1 29 (I, 3 Н) 1 65 (4. 3 Η) 1 69 - 1 80 (т, 1 Η) 1 80 - 1 95 (т. 2 Η) 1 95 - 2 09 (т, 1 Н) 2 90 (т, 2 Н) 3 60 - 3 75 (т. 1 Н) 3 79 (т. 1 Н) 3 98 - 4 13 (т. 2 Н) 4 15 4 28 (т. 1 Н) 5 37 - 5 59 (т, 1 Н) 7 57 (т, 2 Н) 7 68 (1, 1 Н) 7 92 - 8 09 (т, 2 Н) 8 25 (4. 1 Н) 9 29 (4, 1 Н)
303 /и о сн, н,сТ/ и н 5 V А Э /ч р Т Ί Г 1 ΙχΡ 3 -(5-Метил-1,3-тиазол-2ил)-5-{[1-(2,2,2трифторэтил)пиперидин4-ил]окси(-Х-{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримид ин-5-ил] этил (бензамид ЖХМС (метод 1) в у 1 39 мин, МС Е5+ т/ζ = 574 (М+Н)+ *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Т) δ [м д ] 1 61 (4, 3 Н) 1 69 (т. 2 Η) 1 94 (т. 2 Н) 2 55 - 2 66 (т, 2 Н) 2 79 - 2 94 (т, 2 Н) 3 12 3 27 (т. 2 Н) 4 52 - 4 67 (т, 1 Н) 5 29 (т, 1 Н) 7 46 - 7 59 (т. 2 Н) 7 64 (4, 1 Н) 7 90 (1, 1 Н) 9 05 - 9 21 (т, 3 Н)
304 чч/дч V А СС ХЧ ? > р к 0к ^χ χζ Ύ 3- {[1-(2,2- Дифторэтил)пиперидин- 4- ил]окси(-5-(5-метил1.3-тиазол-2-ил)-Ы-{(1К)1-[2- (трифторметил)пиримид ин-5-ил] этил (бензамид ЖХМС (метод 1) в у 0 97 мин. МС Е8+ πι/ζ = 556 (М+Н)+ *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) δ [мд] 161 (т, 5 Η) 1 84 - 2 10 (т. 2 Н) 2 62 - 3 01 (т, 4 И) 4 42 - 4 73 (т. 1 Н) 5 29 (т, 1 Н) 5 85 - 6 42 (т. 1 Н) 7 42 - 7 70 (т, 3 Н) 7 91 (з. 1 Н) 9 12 (т, 3 Н)
305 τΓ'Ν О СН. нН η II л Ат У Асн3 Ск хЧ γη р к -Ν, 0Х. 3- {[1-(2.2- Д и фтор эти л) и и пер ид и н- 4- ил]окси(-Х-[(1В)-1-(бметилпиридазин-3 - и л)эти л] -5 -(5-метил-1.3тиазол-2-ил)бензамид ЖХМС (метод Г) в у 0 77 мин, МС Е8+ т/ζ = 502 (М+Н)+ *Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-(/6) 0 [м д ] 1 58 (4. 3 Н) 1 62 - 1 75 (т. 2 И) 1 88 - 2 03 (т, 2 Н) 2 59 (к. 3 Н) 2 70 - 2 89 (т. 4 Н) 3 33 (к. 2 Н) 4 50 - 4 67 (т, 1 Н) 5 36 (т. 1 Н> 6 14 (т. 1 Н) 7 48 - 7 69 (т, 5 И) 7 92 (1. 1 Н) 9 14 (4. 1 Н )
306 Ζ^Ν О СН. :Υί р Чх-А 3- {[1-(2,2- Дифторэтил)пиперидин- 4- ил]окси(-М-[(1К.)-1-(5метилпиразин-2- и л)эти л] -5 -(5-метил-1,3тиазол-2-ил)бензамид ЖХМС (метод Г) в ν 0 84 мин, МС Е5+ т/ζ = 502 (М+Н)+ *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Т) δ [м д ] 1 54 (4, 3 Н) 1 69 (Ьг 5 , 2 Η) 1 94 (Ьг к , 2 Н) 2 47 (5, 3 Н) 2 68 - 2 86 (1И, 4 Н) 3 21 3 46 (т. 2 Н) 4 48 - 4 66 (т, 1 Н) 5 22 (т, 1 Н) 6 14 (т, 1 Н) 7 48 - 7 57 (т. 2 Н) 7 64 (4. 1 Н) 7 91 (1, 1 Н) 8 44 8 60 (т, 2 Н) 9 10 (4. 1 Н)
- 276 032312
307 ΖΓΉ О ΗΆ ж 3- {[1-(2.2- Дифторэтил)пиперидин- 4- ил]окси}-Ь1-[(6метилпиридазин-3ил)метил]-5-(5-метил1.3-тиазол-2-ил)бензамид ЖХМС (метод 2) в у 1 09 мин, МС Е8+ ιη/ζ = 488 (М+Н)+ ’Н ЯМР (400 МГц. ДМСОЧ) δ [мд] 168 (т. 2 Η) 1 88 - 2 04 (т, 2 Н) 2 55 - 2 64 (ε, 3 Н) 2 69 - 2 85 (т, 4 Н) 3 33 (а. 2 Н) 4 56 (т, 1 Н) 4 73 (4, 2 Н) 6 14 (т. 1 Н) 7 43 - 7 58 (т, 4 Н) 7 64 (4. 1 Н) 7 95 (1, 1 Н) 9 39 (к. 1 Н)
308 Ζ~Ν О СН нр-/ Ϊ X Ϊ ’ - Ύ'Γ ГГίί Ψ У; 0- -л. г Т 1 р А 3- {[1-(2.2- Дифторэтил)пиперидин- 4- ил]окси[-5-(5-метил1,3-тиазол-2-ил)-Ы-{(18)- 1-[2(трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил [бензамид ЖХМС (метод Г) в у 0 98 мин, МС Е8+ ιη/ζ = 556 (М+Н)+ *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-<76) δ [мд] 161 (т, 5 Η} 1 86 - 2 18 (т, 2 Н) 2 61 - 3 05 (т. 4 Н) 4 35 - 4 80 (т, 1 Н) 5 29 (т. 1 Н) 5 85 - 6 45 (т, 1 Н) 7 44 - 7 71 (т. 3 Н} 7 91 (а, 1 Н) 9 03 -9 27 (т. 3 Н)
309 ό—ч о сн, нх-? II и 8 '''ΖΥ'Λ'Λ'η и н кл Х сн., ш 3- 1(1-(2,2- Дифторэтил)пиперидин- 4- ил]окси}-М-[(1К.)-1-(2метилпирнмидин-5ил)этил] -5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)бензамид ЖХМС (метод 1) в у 0 78 мин, МС Е8+ т/ζ = 502 (М+Н)+ ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-(/б) δ м д 1 54 (4, 3 Н) 1 67 (т. 2 Η) 1 94 (т. 2 Н) 2 59 (а, 3 Н) 2 69 - 2 84 (т. 4 Н) 3 33 (Ьг а , 2 Н) 4 50 - 4 65 (т, 1 Н) 5 09 - 5 24 (т. 1 Н) 6 14 (т, 1 Н) 7 52 (т. 2 Н) 7 64 (4, 1 Н) 7 89 (1. 1 Н) 8 71 (а, 2 И) 9 05 (б, 1 Н)
310 /ри О СН, - уЛЛу, Хи ’’ 3 -( 5-Мети л-1,3 -тиазол-2 ил)-5-{ [1-(2.2,2трифторэтил)пиперидин4-ил]окси}-ЬГ-{(18)-1-[2(трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил [бензамид ЖХМС (метод Г) в у 1 39 мин, МС Е8+ ιη/ζ = 502 (М+Н)+ ’Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-®) 4 [м д ] 1 60 (4, 3 Н) 1 69 (Ьг 5.2 Η) 1 88 - 2 03 (т, 2 Н) 2 62 (Ьг 5.2 Н) 2 80 - 2 94 (т, 2 Н) 3 10 - 3 26 (т. 2 Н) 4 51 - 4 70 (т, 1 Н) 5 29 (т. 1 Н) 7 54 (т. 2 И) 7 64 (4, 1 Н) 7 90 (1. 1 Н) 9 04 - 9 24 (т, 3 Н)
311 ΓΝ О СН, ν Ат Υ й ен, ж Ν-[(1Κ)-1-(6метилпиридазин-3и л) эти л] -3 -(5 - мет ил -1.3 тиазол-2-ил)-5-{ [1-(2,2,2трифторэтил) пипериднн4-ил]окси}бензамид ЖХМС (метод Г) в у 1 15 мин, МС Е5+ ιη/ζ = 520 (М+Н)+ *Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-®) δ [м д ] 1 58 (4. 3 Н) 1 64 - 1 79 (т. 2 Η) 1 95 (Ьг а . 2 Н) 2 55 - 2 68 (т. 5 Н) 2 85 (т, 2 Н) 3 10 - 3 28 (т, 2 Н) 4 51 - 4 67 (т. 1 Н) 5 36 (т, 1 Н) 7 45 - 7 69 (т, 5 Н) 7 93 (ί, 1 Н) 9 14 (4, 1 Н)
312 т$ы а сн, нгсА А 1 Аа Хи'' 3 -(5-Мети л-1,3 -тиазол-2 ил)-5-{[1-(2,2,2трифторэтил)пиперидин4-ил]окси}-Ы-[(1к)-1-[6(трифторметил)пиридази н-3-и л] эти л [бензамид ЖХМС (метод 1) в у 1 35 мин, МС Е5+ т/ζ = 574 (М+Н)+ Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-®) δ [мд] 1 65 (т, 5 Η) 1 86 - 2 05 (т, 2 Н) 2 62 (Ьг а , 2 Н) 2 86 (Ьг а , 2 Н) 3 21 (т, 2 Н) 4 51 - 4 67 (т, 1 Н) 5 48 (т, 1 Н) 7 50 7 69 (т. 3 Н) 7 94 (1, 1 Н) 8 04 (4, 1 Н) 8 25 (4. 1 Н) 9 29 (4, 1 Н)
313 О СН, н,сА И I А ΑΆ. ж Ν-[(1Κ)-1-(5метилпиразин-2и л) эти л] -3 -(5 - мет ил -1.3 тиазол-2-ил)-5-{ [1-(2,2.2трифторэтил)пиперидин4-ил]окси}бензамид ЖХМС (метод 1) в у 1 25 мин, МС Е5+ ιη/ζ = 520 (М+Н)+ ’Н ЯМР (400 МГц. ДМСОЧ) 0 [м д ] 1 54 (4. 3 Н) 1 69 (т, 2 Η) 1 94 (Ьг а . 2 Н) 2 47 (а, 3 Н) 2 56 - 2 70 (т. 2 Н) 2 80 - 2 94 (т. 2 Н) 3 20 (ч, 2 Н) 4 50 - 4 66 (т, 1 Н) 5 22 (т, 1 Н) 7 45 - 7 57 (т. 2 Н) 7 64 (4, 1 Н) 7 92 (1, 1 Н) 8 48 (4, 1 Н) 8 56 (4, 1 Н) 9 09 (4. 1 Н)
- 277 032312
314 Ζ^Ν 0 нзс ' 1 ί Α Λ 5νβχκ XV; Н-[(6-метилпиридазин-3ил)метил]-3-(5-метил1.3-тиазол-2-ил)-5-{[1(2,2,2- трифторэтил)пиперидин- 4-ил]окси [бензамид ЖХМС (метод 1) в ν 111 мин, МС Е5+ ιη/ζ = 506 (М+Н)+ Ή ЯМР (400 МГц. ДМСО-с?6) δ [мд] 1 58 - 1 77 (т. 2 Η) 1 88 - 2 07 (т. 2 Н) 2 56 2 70 (т, 5 Н) 2 79 - 2 94 (т, 2 Н) 3 12 - 3 29 (т. 2 Н) 4 51 - 4 65 (т, 1 Н) 4 73 (ά, 2 Н) 7 48 - 7 58 (т, 4 Н} 7 64 (б, 1 Н) 7 95 (1, 1 Н) 9 39 (5, 1 Н)
315 /ΧΝ 0 СНа н_С—ν 11 1 •νχχ Τ 1 Ρ 1 χγ X ^Ν. >ζ Ν-[(1Κ)-1-(2метилпиримидин-5ил)этил] -3-(5-метил-1,3 тиазол-2-ил)-5-{ [1-(2.2,2трифторэтил)ниперидин4-ил]окси [бензамид ЖХМС (метод 1) в ν 1 17 мин, МС Е8+ т/ζ = 520 (М+Н)+ Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-^6) δ [м д ] 1 54 (б, 3 Н) 1 68 (т. 2 Η) 1 94 (т. 2 Н) 2 55 - 2 70 (т, 5 Н) 2 78 - 2 94 (т, 2 Н) 3 12 3 28 (т. 2 Н) 4 59 (Ъг 8 , 1 Н) 5 16 (т, 1 Н) 7 42 - 7 58 (т. 2 Н) 7 64 (б, 1 Н) 7 89 (1. 1 Н) 8 71 (8. 2 Н) 9 05 (4. 1Н)
316 α -У ν о он 3... Κ ί '1 !1 ϊ '1 с · * Ν 01 3 -(5 -Хлор-1,3 -тиазол-2ил)-ЬГ-[(1К.)-1-(6метилпиридазин-3ил)этил]-5-[(38)тетрагидро фуран-3илметокси]бензамид ЖХМС (метод 1) в у 111 мин. МС Г 5+ т/ζ = 459 (М+Н)* !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-^6) 5 [м д ] 1 59 (б, 3 И) 1 64 - 1 79 (т, 1 Η) 1 97 - 2 14 (т. 1 Н) 2 59 (8, 3 Н) 2 63 - 2 77 (т, 1 Н) 3 57 (бб. 1 Н) 3 67 (т, 1 Н) 3 81 (16, 2 Н) 4 06 (66. 2 Н) 5 36 (т, 1 Н) 7 42 7 69 (т, 4 Н) 7 90 - 8 06 (т. 2 Н) 9 17 (б, 1 Н)
317 ζΓΧΊ 0 СН, X» 3-(5-Хлор-1,3-тиазол-2- ил)-Ы-[(1К.)-1-(6метилпиридазин-3ил)этил]-5-[(ЗК)тетрагидро фуран-3 илокси] бензам ид ЖХМС (метод 1) в ν 1 06 мин, МС Е8+ т/ζ = 445 (М+Н)+ Ή ЯМР (400 МГц. ДМСО-ДД δ [м д ] 1 59 (б, .7=7 07 Гц, 3 Η) 1 91 - 2 08 (т, 1 Н) 2 15 - 2 31 (т, 1 Н) 2 56 - 2 63 (8, 3 Н) 3 71 - 3 97 (т, 4 Н) 5 22 (т, 1 Н) 5 36 (т, 1 Н) 7 51 - 7 67 (т, 4 Н) 7 91 - 8 07 (т. 2 Н) 9 17 (б. 1 Н)
318 ‘4ν=χχ ъ° 3-(5-Хлор-1,3-тиазол-2ил)-5-[(ЗК.)тетрагидро фуран- 3 илокси]-N-{(1 К)-1-[6(трифторметил)пиридази н-3-ил]этил}бензамид ЖХМС (метод 1) в ν 1 26 мин, МС Е5+ т/ζ = 499 (М+Н)+ Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) $ [м д ] 1 65 (б, 3 Н) 1 93 - 2 08 (т, 1 Н) 2 18 - 2 32 (т. 1 Н) 3 67 - 4 01 (т. 4 Н) 5 23 (т, 1 Н) 5 48 (т. 1 Н) 7 49 - 7 66 (т, 2 Н) 7 90 - 8 09 (т, 3 Н) 8 25 (б. 1 Н) 9 31 (6, 1 Н)
319 X» 3 -(5 -Хлор-1,3 -тиазол-2ил)-Ы-[(1К)-1-(5метилпиразин-2ил)этил]-5-[(ЗК)тетрагидро фуран- 3 илокси] бензам ид ЖХМС (метод 1) В у 115 мин. МС Е8+ т/ζ = 445 (М+Н)* !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-7Д δ [м д ] 1 54 (б, 3 Н) 1 91 - 2 06 (т. 1 Н) 2 25 (т. 1 Н) 2 47 (8, 3 Н) 3 70 - 3 97 (т, 4 Н) 5 13 5 30 (т. 2 Н) 7 51 - 7 66 (т, 2 Н) 7 90 - 8 06 (т. 2 Н) 8 49 (б, 1 Н) 8 56 (б. 1 Н) 9 12 (б, 1 Н)
320 β^» 0 СН. οι-^ ϊ И * Λ ,Λΐ/«Ίχ, ”Ο '' 3-(5-Хлор-1,3-тиазол-2ил)-5-[(38)- тетрагидро фуран-3 илокси]-N-{(1 к)-1-[6(трифторметил)пиридази н-3-ил]этил[бензамид ЖХМС (метод 1) в ν 1 26 мин, МС Е5+ т/ζ = 499 (М+Н)+ Ή ЯМР (400 МГц. ДМСО-7.) δ [м д ] 1 65 (б, 3 Н) 1 89 - 2 10 (т, 1 Н) 2 26 (т, 1 Н) 3 69 - 3 99 (т. 4 Н) 5 23 (т. 1 Н) 5 48 (т, 1 Н) 7 58 (61, 2 Н) 7 90 - 8 12 (т. 3 Н) 8 25 (б, 1 Н) 9 31 (б, 1 Н)
- 278 032312
321 /Г-Ν О СН, °о 3-(5-Хлор-1.3-тиазол-2- μ)-Ν-[(1Κ)-1-(5метилпиразин-2ил)этил]-5-((3 5)тетрагидрофуран-3 ило кси]бе нзамид ЖХМС (метод Г) в у 1 16 мин, МС Е8+ т/ζ = 445 (М+Н)* *Н ЯМР (400 МГц. ДМСОА6) б [м д ] 1 54 (д. 3 Н) 1 94 - 2 09 (т. 1 Н) 2 17 - 2 33 (т, 1 Н) 2 47 (к. 3 Н) 3 71 - 3 97 (т. 4 Н) 5 12 - 5 29 (т, 2 Н) 7 56 (¢11, 2 Н) 7 91 - 8 04 (т. 2 Н) 8 49 (6, 1 Н) 8 56 (6. 1 Н) 9 12 (й, 1 Н)
322 Д'М О СН, С· 3-(5-Хлор-1.3-тиазол-2- ил)-Ы-[(1Е)-1-(6метилпиридазин-3ил)этил]-5-[(38)тетрагидрофуран-3илокси]бе нзамид ЖХМС (метод Г) в у 1 Об мин. МС Е8+ т/ζ = 445 (М+Н)* *Н ЯМР (400 МГц, ДМСОА0) δ [м д ] 1 59 (6, 3 Н) 1 93 - 2 12 (т, 1 Н) 2 26 (т. 1 Н) 2 59 (8, 3 Н) 3 71 - 3 98 (т. 4 Н) 5 23 (т. 1 Н) 5 36 (т. 1 Н) 7 48 - 7 66 (т. 4 Н) 7 92 - 8 06 (т. 2 Н) 9 17 (6. 1 Н)
323 θ сн, 'ЙА 3-(5-Хлор-1,3-тиазол-2ил)-5-[(35)тетрагидрофуран-3илметокси]-Ь1-{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил}бензамид ЖХМС (метод 1) в у 1 31 мин, МС Е8+ ηι/ζ = 513 (М+Н)* ‘Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМА) δ [м д ] 1 69 (т, 4 Η) 1 98 - 2 17 (т, 1 Н) 2 59 - 2 78 (т. 1 Н) 3 59 - 3 79 (т, 2 Н) 3 80 - 4 03 (т, 4 Н) 5 43 - 5 63 (т. 1 Н) 7 36 (да, 1 Н) 7 47 (дд, 2 Н) 7 60 (к, 1 Н) 7 64 - 7 72 (т. 1 Н) 7 74 - 7 82 (т, 2 Н)
324 °Ό« 3-(5-Хлор-1.3-тиазол-2- ил)-Ы-[(1К.)-1-(5метилпиразин-2ил)этил] -5-(тетрагидро2Н-пиран-4илокси)бе нзамид ЖХМС (метод Г) в у 1 21 мин, МС Е8+ т/ζ = 459 (М+Н)* *Н ЯМР (400 МГц. ДМСОА6) д [м д ] 1 54 (д, 3 Н) 1 62 (т, 2 Н) 2 00 (т, 2 И) 2 47 (з. 3 Н) 3 44 - 3 60 (т. 2 Н) 3 76 - 3 93 (т, 2 Н) 4 77 (т, 1 Н) 5 22 (т, 1 Н) 7 51 7 67 (т, 2 Н) 7 88 - 8 06 (т. 2 Н) 8 43 - 8 60 (т. 2 Н) 9 11 (6. 1 Н)
325 О СИ, ° Α/’Τΐ 4Ν СН3 Χι 3-(5-Хлор-1.3-тиазол-2ιπι)-Ν-[(1Β)-1-(6метилпиридазин-3ил)этил]-5-(тетрагидро2Н-пиран-4- илокси)бе нзамид ЖХМС (метод Г) в у 111 мин, МС Е8+ т/ζ = 459 (М+Н)* *Н ЯМР (400 МГц. ДМСОА6) 0 [м д ] 1 59 (т. 5 Н) 1 91 - 2 06 (т, 2 И) 2 59 (к, 3 Н) 3 52 (т. 2 Н) 3 86 (т. 2 Н) 4 73 - 4 85 (т, 1 Н) 5 36 (т, 1 Н) 7 51 - 7 65 (т. 4 Н) 7 90 - 8 07 (т. 2 Н) 9 16 (ά, 1 Н)
326 ,Λ-Ν 0 СН, °Ό ’’ 3-(5-Хлор-1,3-тиазол-2- ил)-5-(тетрагидро-2Нпиран-4-илокси)-К{(1К)-1-[6(трифторметил)пиридази н-3-ил]этил}бензамид ЖХМС (метод 1) в у 1 31 мин, МС Е8+ т/ζ = 513 (М+Н)* ‘11 ЯМР (400 МГц, ДМСОА$) δ [мд] 165 (т, 5 Η) 1 99 (т, 2 Н) 3 52 (т, 2 Н) 3 86 (т, 2 Н) 4 69 - 4 85 (т, 1 Н) 5 48 (т, 1 Н) 7 57 - 7 68 (т, 2 Н) 7 90 - 8 10 (т, 3 Н) 8 25 (д, 1 Н) 9 30 (д, 1 Н)
327 0 СН- Н.С—' ΙΪ Ц ν, ρ ρ • > С 3 -[(3 -Метилоксетан-3 - ил)метокси]-5-(5-метил- 1.3-тиазол-2-ил)-КГ-{(1К.)- 1-[2- (трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил}бензамид ЖХМС (метод 1) в у 1 25 мин. МС Е8+ т/ζ = 493 (М+Н)* *Н ЯМР (400 МГц. ДМСОА6) δ [м д ] 1 39 (к, 3 Н) 1 61 (а. 3 Н) 4 19 (з, 2 И) 4 33 (д, 2 Н) 4 54 (д, 2 Н) 5 30 (з. 1 Н) 7 52 7 72 (т. 3 Н) 7 94 (1, 1 Н) 9 12 (з. 2 Н) 9 19 (д, 1 Н)
328 ,^-ν Ο СН, X Λ Λ Λ V Η ζΚρ γ^ СН3 Ν γί О,ДсСНз Ρ Ρ СН 3-(2-Гидрокси-2метилпропокси)-5-(5метил-1,3 -тиазол-2 -ил)- Ν-{(1Κ)-1-[2(трифторметил)пиримид ЖХМС (метод Г) в у 1 18 мин, МС Е8+ т/ζ = 481 (М+Н)* *Н ЯМР (400 МГц. ДМСОА6) δ [м д ] 1 23 (з, 6 Н) 1 61 (а, 3 Н) 3 84 (8, 2 Н) 4 70 (ε, 1 Н) 5 30 (т, 1 Н) 7 46 - 7 59 (т, 2 Н)
ин-5-ил]этил}бензамид 7.64 (д. 1 Н) 7.92 (1, 1 Н) 9 12 (з, 2 Н) 9.19 (д, 1 Н).
Пример 329: 3-[(2-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-№{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид, в виде смеси двух диастереоизомеров
- 279 032312
Пример 329 (69 мг) получали из промежуточного соединения 5ВХ по аналогии с методикой, описанной для примера 232.
ЖХМС (метод 1): в.у.: 1.30 мин, МС Е8+ μ/ζ=507 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.24-1.32 (8, 3Н), 1.61 (б, 3Н), 1.65-1.74 (т, 1Н), 1.93 (т, 3Н), 3.70-3.84 (т, 2Н), 3.95 (8, 2Н), 5.20-5.40 (т, 1Н), 7.49-7.59 (т, 2Н), 7.64 (б, 1Н), 7.92 (1, 1Н), 9.06-9.23 (т, 3Н).
Пример 329 (54.5 мг, 108 мкмоль) разделяли на два диастереоизомера с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ (метод А, 54.5 мг в 2.5 мл этанола) с получением примера 330 (диастереоизомер 1, 16 мг, в.у.: 5.6-7.4 мин) и примера 331 (диастереоизомер 2, 16 мг, в.у.: 8.0-10.1 мин).
Пример 330: диастереоизомер 1; 3-[(2-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол2-ил)-№{(1К)-1- [2-(трифторметил)пиримидин-5-ил] этил } бензамид.
Аналитическая хиральная ВЭЖХ, метод А, в.у.: 2.61 мин.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.28 (8, 3Н), 1.61 (б, 3Н), 1.65-1.75 (т, 1Н), (т, 3Н), 3.70-3.85 (т, 2Н), 3.95 (б, 2Н), 5.30 (т, 1Н), 7.55 (т, 2Н), 7.64 (б, 1Н), 7.92 (1, 1Н), 9.07-9.23 (т, 3Н).
Пример 331: диастереоизомер 2; 3-[(2-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол2-ил)-№{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид.
Аналитическая хиральная ВЭЖХ, метод А, в.у.: 3.16 мин.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.28 (8, 3Н), 1.61 (б, 3Н), 1.65-1.77 (т, 1Н), 1.93 (т, 3Н), 3.703.86 (т, 2Н), 3.95 (8, 2Н), 5.30 (т, 1Н), 7.55 (т, 2Н), 7.64 (б, 1Н), 7.92 (1, 1Н), 9.05-9.24 (т, 3Н).
Пример 332: 3 -[(3 -метилтетрагидрофуран-3 -ил)метокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-№{( 1К)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид, в виде смеси двух диастереоизомеров о сн, н о,—(' и и ί 3
Пример 332 (1070 мг) получали из промежуточного соединения 5ВУ по аналогии с методикой, описанной для примера 232.
ЖХМС (метод 1): в.у.: 1.32 мин, МС Е8+ μ/ζ=507 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.21 (8, 3Н), 1.55-1.74 (т, 4Н), 1.93 (т, 1Н), 3.39 (б, 1Н), 3.71 (б, 1Н), 3.74-3.88 (т, 2Н), 3.96 (8, 2Н), 5.30 (т, 1Н), 7.47-7.71 (т, 3Н), 7.92 (1, 1Н), 9.07-9.25 (т, 3Н).
Пример 332 (1000 мг, 1.97 ммоль) разделяли на два диастереоизомера с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ (метод В, 1000 мг в 7 мл смеси ДХМ/метанол (1:1)) с получением примера 333 (диастереоизомер 1, 294 мг, в.у.: 6.0-8.0 мин) и примера 334 (диастереоизомер 2, 276 мг, в.у.: 9.0-10.0 мин).
Пример 333: диастереоизомер 1; 3-[(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол2-ил)-№{(1К)-1- [2-(трифторметил)пиримидин-5-ил] этил } бензамид.
Аналитическая хиральная ВЭЖХ, метод В, в.у.: 2.89 мин.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.21 (8, 3Н), 1.61 (т, 4Н), 1.88-2.03 (т, 1Н), 3.39 (б, 1Н), 3.71 (б, 1Н), 3.81 (1б, 2Н), 3.96 (8, 2Н), 5.30 (т, 1Н), 7.48-7.60 (т, 2Н), 7.64 (б, 1Н), 7.92 (1, 1Н), 9.04-9.24 (т, 3Н).
Пример 334: диастереоизомер 2; 3-[(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метокси]-5-(5-метил-1,3-тиазол2-ил)-№{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид.
Аналитическая хиральная ВЭЖХ, метод В, в.у.: 4.26 мин.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.21 (8, 3Н), 1.51-1.74 (т, 4Н), 1.86-2.01 (т, 1Н), 3.39 (б, 1Н), 3.71 (б, 1Н), 3.80 (1б, 2Н), 3.96 (8, 2Н), 5.30 (т, 1Н), 7.46-7.59 (т, 2Н), 7.64 (б, 1Н), 7.92 (1, 1Н), 9.06-9.25 (т, 3Н).
Пример 335: 3-[(1-метил-6-оксопиперидин-3-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-№{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид, в виде смеси двух диастереоизомеров
- 280 032312
Пример 335 (760 мг) получали из промежуточного соединения 5ΕΖ по аналогии с методикой, описанной для примера 232.
ЖХМС (метод 1): в.у.: 1.09 мин, МС Е8+ μ/ζ=520 (М+Н)+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.60 (б, 3Н), 2.07 (т, 2Н), 2.18-2.43 (т, 2Н), 2.82 (8, 3Н), 3.373.51 (т, 1Н), 3.60-3.75 (т, 1Н), 4.96-5.13 (т, 1Н), 5.20-5.36 (т, 1Н), 7.52-7.70 (т, 3Н), 7.94 (1, 1Н), 9.049.23 (т, 3Н).
Пример 335 (700 мг, 1.35 ммоль) разделяли на два диастереоизомера с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ (метод Е, 700 мг в 6 мл смеси ДХМ/метанол (1:1)) с получением примера 336 (диастереоизомер 1, 150 мг, в.у.: 7.00-9.00 мин) и примера 337 (диастереоизомер 2, 140 мг, в.у.: 10.00-12.60 мин).
Пример 336: диастереоизомер 1; 3-[(1-метил-6-оксопиперидин-3-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-Ы-{(1Я)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид.
Аналитическая хиральная ВЭЖХ, метод Е, в.у.: 2.11 мин.
’Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.61 (б, 3Н), 2.07 (т, 2Н), 2.21-2.32 (т, 1Н), 2.33-2.43 (т, 1Н), 2.82 (8, 3Н), 3.39-3.50 (т, 1Н), 3.64-3.75 (т, 1Н), 5.05 (т, 1Н), 5.30 (т, 1Н), 7.56-7.72 (т, 3Н), 7.94 (8, 1Н), 9.06-9.23 (т, 3Н).
Пример 337: диастереоизомер 2; 3-[(1-метил-6-оксопиперидин-3-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-Ы-{(1Я)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид.
Аналитическая хиральная ВЭЖХ, метод Е, в.у.: 2.88 мин.
’Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.61 (б, 3Н), 2.01-2.14 (т, 2Н), 2.21-2.30 (т, 1Н), 2.33-2.42 (т, 1Н), 2.82 (8, 3Н), 3.37-3.49 (т, 1Н), 3.63-3.74 (т, 1Н), 4.95-5.12 (т, 1Н), 5.22-5.37 (т, 1Н), 7.55-7.71 (т, 3Н), 7.94 (1, 1Н), 9.12 (8, 3Н).
Пример 338: 3-[(3-гидроксибутан-2-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид, в виде смеси цис-изомеров
сн3
Пример 338 (154 мг) получали из промежуточного соединения 5СВ по аналогии с методикой, описанной для примера 232.
ЖХМС (метод 1): в.у.: 1.18 мин, МС Е8+ μ/ζ=481 (М+Н)+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.11 (б, 3Н), 1.21 (бб, 3Н), 1.61 (б, 3Н), 3.68-3.86 (т, 1Н), 4.344.48 (т, 1Н), 4.87 (бб, 1Н), 5.20-5.38 (т, 1Н), 7.53 (т, 2Н), 7.64 (б, 1Н), 7.89 (8, 1Н), 9.06-9.22 (т, 3Н).
Пример 338 (646 мг, 1.34 ммоль) разделяли на два диастереоизомера с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ (метод Ό, 646 мг в 5 мл смеси ДХМ/метанол (1:1)) с получением примера 339 (цисизомер 1, 197 мг, в.у.: 9.7-10.8 мин) и примера 340 (цис-изомер 2, 198 мг, в.у.: 11.7-13.4 мин).
Пример 339: цис-изомер 1; 3-[(3-гидроксибутан-2-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-{(1К)-1[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид.
Аналитическая хиральная ВЭЖХ, метод Ό, в.у.: 5.73 мин.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.09-1.12 (т, 6Н), 1.21 (б, 3Н), 1.61 (б, 1=7.35 Гц, 3Н), 3.693.85 (т, 1Н), 4.43 (т, 1Н), 4.86 (б, 1Н), 5.29 (т, 1Н), 7.47-7.58 (т, 2Н), 7.64 (б, 1Н), 7.89 (1, 1Н), 9.05-9.22 (т, 3Н).
Пример 340: цис-изомер 2; 3-[(3-гидроксибутан-2-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-{(1К)-1[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид.
Аналитическая хиральная ВЭЖХ, метод Ό, в.у.: 6.97 мин.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 1.09-1.14 (т, 3Н), 1.20 (б, 3Н), 1.61 (б, 3Н), 3.64-3.87 (т, 1Н), 4.33-4.50 (т, 1Н), 4.87 (б, 1Н), 5.18-5.38 (т, 1Н), 7.53 (т, 2Н), 7.64 (б, 1Н), 7.89 (1, 1Н), 9.05-9.24 (т, 3Н).
Пример 341: 3-[(7-метил-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы{(1Е)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид, в виде смеси двух стереоизомеров
Смесь промежуточного соединения 109 (100 мг, 187 мкмоль), формальдегида (140 мкл, 37%-ный раствор, 1.9 ммоль) и уксусной кислоты (107 мкл, 100%, 1.9 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1.5 мл) перемешивали при КТ в течение 30 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (113 мг, 1.9 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 17 ч. Добавляли насыщенный водный раствор ЫаНСО3 и водный слой
- 281 032312 дважды экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои упаривали досуха при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 57 мг (выход 55%) указанного в заголовке соединения.
ЖХМС (метод 1): в.у.: 0.92 мин, МС Е8+ μ/ζ=548 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ [м.д.] 1.61 (ά, 6Н), 1.91 (Ьг. 8., 2Н), 1.96-2.05 (т, 2Н), 2.16 (8, 6Н), 2.55-2.64 (т, 2Н), 2.71-2.86 (т, 2Н), 2.96-3.09 (т, 2Н), 3.58-3.70 (т, 2Н), 3.72-3.86 (т, 2Н), 3.90-4.05 (т, 4Н), 4.58-4.69 (т, 1Н), 4.71-4.85 (т, 1Н), 5.20-5.37 (т, 2Н), 7.51-7.69 (т, 6Н), 7.94 (8, 2Н), 9.12 (8, 4Н), 9.17-9.25 (т, 2Н).
Пример 341 (281 мг, 0.51 ммоль) разделяли на два стереоизомера с помощью препаративной ВЭЖХ (метод Е, 281 мг в 4 мл ДМСО) с получением примера 342 (стереоизомер 1, 125 мг, в.у.: 7.0-8.0 мин) и примера 343 (стереоизомер 2, 100 мг, в.у.: 9.0-11.0 мин).
Пример 342: стереоизомер 1; 3-[(7-метил-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)окси]-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-И-{(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид.
Аналитическая ВЭЖХ, метод Е, в.у.: 2.38 мин.
'|| ЯМР (400 МГц, ^εΘ-ά^ δ [м.д.] 1.61 (ά, 3Н), 1.91 (Ьг. 8., 2Н), 2.17 (8, 3Н), 3.05 (ά, 2Н), 3.65 (ά, 2Н), 3.98 (ά, 2Н), 4.63 (Ьг. 8., 1Н), 5.29 (т, 1Н), 7.51-7.70 (т, 3Н), 7.94 (ΐ, 1Н), 9.12 (8, 2Н), 9.19 (ά, 1Н).
Пример 343: стереоизомер 2; 3-[(7-метил-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)окси]-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-И-{(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид.
Аналитическая ВЭЖХ, метод Е, в.у.: 2.89 мин.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ [м.д.] 1.62 (ά, 3Н), 2.00 (Ьг. 8., 2Н), 2.14 (8, 3Н), 2.54-2.64 (т, 2Н), 2.69-2.82 (т, 2Н), 3.80 (т, 2Н), 3.95 (т, 2Н), 4.77 (Ьг. 8., 1Н), 5.21-5.38 (т, 1Н), 7.49-7.72 (т, 3Н), 7.94 (ΐ,
1Н), 9.13 (8, 2Н), 9.17-9.26 (т, 1Н).
Пример 344: 3 - [(7-изопропил-3 -окса-7-азабицикло [3.3.1] нон-9-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)-И-{(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид, в виде смеси двух стереоизомеров
Пример 344 (66.7 мг) получали из промежуточного соединения 109 (100 мг, 187 мкмоль) по аналогии с методикой, описанной для примера 341.
ЖХМС (метод 1): в.у.: 0.95 мин, МС Е8+ μ/ζ=576 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ [м.д.] 0.99 (т, 12Н), 1.61 (ά, 6Н), 1.92 (Ьг. 8., 2Н), 1.96-2.05 (т, 2Н), 2.60-2.78 (т, 6Н), 2.93-3.08 (т, 2Н), 3.62 (т, 2Н), 3.80 (т, 2Н), 3.91 (т, 4Н), 4.54-4.67 (т, 1Н), 4.71-4.84 (т, 1Н), 5.29 (т, 2Н), 7.50-7.67 (т, 6Н), 7.93 (8, 2Н), 9.12 (8, 4Н), 9.17-9.30 (т, 2Н).
Пример 345: метил 9-[3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-({(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5ил]этил}карбамоил)фенокси]-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксилат, в виде смеси двух стереоизомеров
К смеси промежуточного соединения 109 (100 мг, 187 мкмоль) и ОШЕА (160 мкл, 940 мкмоль) в ДХМ (4.6 мл) добавляли метилхлорформиат (43 мкл, 560 мкмоль), и смесь перемешивали при КТ в течение 17 ч. Добавляли воду и ДХМ, фазы разделяли и водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили с помощью Να28Θ4, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 75 мг (выход 68%) указан ного в заголовке соединения.
ЖХМС (метод 1): в.у.: 1.20 мин, МС Е8+ μ/ζ=592 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ [м.д.] 1.61 (ά, 6Н), 1.81-1.95 (т, 2Н), 1.99 (т, 2Н), 3.21-3.32 (т, 2Н), 3.35-3.46 (т, 2Н), 3.58 (ά, 6Н), 3.64-3.81 (т, 4Н), 3.97 (т, 6Н), 4.16-4.43 (т, 2Н), 4.84-4.99 (т, 2Н), 5.215.37 (т, 2Н), 7.54-7.72 (т, 6Н), 7.95 (ά, 2Н).
Пример 346: трет-бутил (2В)-2-{[3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-({(1В)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}карбамоил)фенокси]метил}морфолин-4-карбоксилат
- 282 032312
К раствору промежуточного соединения 5СЕ (28.21 г, 45.4 ммоль), промежуточного соединения VI (11.4 г, 50.0 ммоль) и Б№ЕА (31.6 мл, 181.8 ммоль) в этилацетате (400 мл) добавляли Т3Р (32 мл, 54.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 15 ч. Добавляли дополнительные количества Промежуточного соединения VI (1 г, 4.55 ммоль), БГРЕА (3 мл, 17.7 ммоль) и Т3Р (4 мл, 6.82 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором ЫаНСО3, солевым раствором и органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на ΒίοΙαρο Покга™ (на предварительно заправленной колонке КР-81О2, элюирование смесями 0-100% Е1ОАс в гептане) с получением 14.8 г (выход 49%) указанного в заголовке соединения в виде белой пены.
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.94 (8, 2Н), 7.96-7.88 (т, 1Н), 7.58-7.53 (т, 1Н), 7.54-7.52 (т, 1Н), 7.42-7.39 (т, 1Н), 6.79 (Ьг 8, 1Н), 5.43-5.31 (т, 1Н), 4.15-3.76 (т, 6Н), 3.64-3.54 (т, 1Н), 3.07-2.77 (т, 2Н), 2.53 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н), 1.72 (ά, 1=7.2 Гц, 3Н), 1.48 (8, 9Н).
ЖХМС (аналитический метод Е) В.у.=4.02 мин, МС (ЕИ-положит.): т/х=608 (М+Н)+.
Пример 347: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(2В)-морфолин-2-илметокси]-Ы-{(1В)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5 -ил] этил } бензамид
К раствору примера 346 (14.7 г, 22.3 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли ТФУ (17.1 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при КТ. Реакционную смесь подщелачивали 2 М раствором гидроксида натрия (100 мл), затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до рН 8. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дополнительным ДХМ. Объединенную органику промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 10.5 г (выход 93%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. Первичный образец использовали для получения примера 348 без дополнительной очистки.
'Н ЯМР (250 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.96 (8, 2Н), 7.83-7.79 (т, 1Н), 7.47 (άά, 1=2.3, 1.5 Гц, 1Н), 7.46-7.45 (т, 1Н), 7.40-7.37 (т, 1Н), 7.33-7.28 (т, 1Н), 5.42-5.32 (т, 1Н), 4.14-3.53 (т, 6Н), 3.21-3.13 (т, 1Н), 3.02-2.93 (т, 2Н), 2.86-2.74 (т, 1Н), 2.49 (ά, 1=1.0 Гц, 3Н), 1.70 (ά, 1=7.2 Гц, 3Н).
ЖХМС (метод А) В.у.=1.04 мин, МС (ЕИ-положит.): т/х=508 (М+Н)+.
Аликвоту примера 347 (150 мг) дополнительно очищали с помощью 8СХ хроматографии, элюируя метанолом и затем 7н. аммиаком в метаноле. Соответствующие фракции концентрировали при пониженном давлении и затем лиофилизировали из смеси ацетонитрил/вода с получением 145 мг указанного в заголовке соединения для анализа профиля и хирального анализа.
ВЭЖХ хиральный анализ (метод 11): 99.3% е.е., В.у.=10.51 мин.
'|| ЯМР (250 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.94 (8, 2Н), 7.94-7.80 (т, 1Н), 7.55 (άά, 1=2.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.52-7.49 (т, 1Н), 7.41 (άά, 1=2.3, 1.5 Гц, 1Н), 6.78 (ά, 1=6.6 Гц, 1Н), 5.47-5.27 (т, 1Н), 4.16-3.64 (т, 5Н), 3.13-2.69 (т, 4Н), 2.52 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н), 1.71 (ά, 1=7.1 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Е) В.у.=2.16 мин, МС (ЕИ-положит.): т/х=508 (М+Н)+.
Пример 348: 3-{[(2В)-4-метилморфолин-2-ил]метокси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-{(1В)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5 -ил] этил } бензамид
- 283 032312
Пример 347 (10.3 г, 19.3 ммоль), формальдегид (7.2 мл, 37%-ный раствор в воде, 96.4 ммоль) и уксусную кислоту (1.10 мл) объединяли в метаноле (250 мл) и порциями добавляли 8ТАВ (12.3 г, 57.8 ммоль). Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток вносили в насыщенный раствор NаНСОз (100 мл) и экстрагировали ДХМ (3x100 мл). Объединенную органическую фазу сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на В1о!аде ЕоЕга1™ (элюирование смесями 0-10% МеОН в ДХМ на 340 г предварительно заправленной колонке КР-81О2). Соответствующие фракции концентрировали и затем лиофилизировали из смеси ацетонитрил/вода с получением 6.75 г (выход 67%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
ВЭЖХ хиральный анализ (метод 12): 100% е.е., В.у.=5.09 мин.
!Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 8.93 (8, 2Н), 7.87-7.85 (т, 1Н), 7.57 (бб, 1=2.4, 1.4 Гц, 1Н), 7.52-7.50 (т, 1Н), 7.40 (бб, 1=2.3, 1.6 Гц, 1Н), 6.67 (б, 1=6.5 Гц, 1Н), 5.42-5.29 (т, 1Н), 4.12 (бб, 1=9.9, 6.1 Гц, 1Н), 4.04 (бб, 1=9.9, 4.1 Гц, 1Н), 4.00-3.93 (т, 2Н), 3.79-3.72 (т, 1Н), 2.85-2.80 (т, 1Н), 2.72-2.65 (т, 1Н), 2.53 (б, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.33 (8, 3Н), 2.24-2.15 (т, 1Н), 2.08-2.00 (т, 1Н), 1.71 (б, 1=7.2 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Р) В.у.=2.15 мин, МС (ЕИ-положит.) ιη/ζ=522 (М+Н)+.
Пример 349: трет-бутил (2§)-2-{[3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-({(1К)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}карбамоил)фенокси]метил}морфолин-4-карбоксилат нэс
Промежуточное соединение 5СЭ (800 мг, 1.84 ммоль), промежуточное соединение VI (460 мг, 2.02 ммоль) и ЭФЕА (0.96 мл, 5.51 ммоль) объединяли в ДХМ (7 мл) и добавляли НАТИ (1050 мг, 2.76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем разбавляли ДХМ и промывали водой. Водную фазу экстрагировали дополнительным ДХМ и объединенную органику сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии В1о!аде кокга™ (элюирование смесями 0-10% МеОН в ДХМ на 50 г предварительно заправленной колонке КР-81О2) с получением 1.6 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного вязкого масла.
!Н ЯМР (250 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 8.94 (8, 2Н), 7.88 (8, 1Н), 7.55 (б, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.49 (б, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.37 (8, 1Н), 7.11 (б, 1=6.1 Гц, 1Н), 5.45-5.30 (т, 1Н), 4.21-3.49 (т, 10Н), 2.51 (б, 1=0.9 Гц, 3Н), 1.71 (б, 1=7.1 Гц, 3Н), 1.47 (8, 9Н).
ЖХ-МС (метод А) В.у.=1.32 мин, МС (ЕИ-положит.) ιη/ζ=608 (М+Н)+.
Пример 350: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(2§)-морфолин-2-илметокси]-№{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5 -ил] этил } бензамид
К раствору примера 349 (1.6 г, 1.98 ммоль) в ДХМ (16 мл) добавляли ТФУ (3 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при КТ, затем нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дополнительным ДХМ. Объединенную органику сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 0.87 г (выход 87%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
ВЭЖХ хиральный анализ (метод 11): 100% е.е., В.у.=9.04 мин.
!Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ 8.93 (8, 2Н), 7.86 (8, 1Н), 7.56-7.53 (т, 2Н), 7.52-7.48 (т, 1Н), 7.42-7.37 (т, 1Н), 6.81 (б, 1=6.6 Гц, 1Н), 5.40-5.31 (т, 1Н), 4.07 (бб, 1=9.9, 6.0 Гц, 1Н), 4.01 (бб, 1=9.9, 4.2 Гц, 2Н), 3.98-3.86 (т, 2Н), 3.75-3.66 (т, 1Н), 3.06-2.99 (т, 1Н), 2.98-2.90 (т, 1Н), 2.90-2.84 (т, 1Н), 2.78 (бб, 1=11.9, 10.4 Гц, 1Н), 2.52 (8, 3Н), 1.71 (б, 1=7.2 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Р) В.у.=2.14 мин, МС (ЕИ-положит.) ιη/ζ=508 (М+Н)+.
Пример 351: 3-{[(2§)-4-метилморфолин-2-ил]метокси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-№{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5 -ил] этил } бензамид
- 284 032312
Пример 350 (238 мг, 0.47 ммоль), формальдегид (37%-ный водный раствор, 0.07 мл, 0.94 ммоль) и уксусную кислоту (0.03 мл, 0.47 ммоль) в ОСЕ (3 мл) перемешивали в течение 15 мин перед тем, как порциями добавляли 8ТАВ (149 мг, 0.70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем разбавляли ДХМ и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при высоком уровне рН (метод А) с получением 144 мг (выход 59%) указанного в заголовке соединения, которое лиофилизировали до белого порошка.
ВЭЖХ хиральный анализ (метод 12): 92.4% е.е., В.у.=4.5 мин.
'|| ЯМР (250 МГц, хлороформ-й): δ [м.д.] 8.94 (8, 2Н), 7.86 (8, 1Н), 7.56 (й, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.51 (й, >1.2 Гц, 1Н), 7.41 (8, 1Н), 6.71 (й, 1=6.1 Гц, 1Н), 5.43-5.30 (т, 1Н), 4.17-3.90 (т, 4Н), 3.80-3.65 (т, 1Н), 3.10-2.75 (т, 4Н), 2.53 (й, 1=1.0 Гц, 3Н), 1.72 (й, 1=7.1 Гц, 3Н).
ЖХ-МС (аналитический метод Р) В.у.=2.06 мин, МС (Е8Г-положит.) 522 (М+Н)+.
Пример 347 и пример 350 также можно получить в виде смеси диастереоизомеров (пример 352) и затем разделить с помощью ВЭЖХ хиральной очистки (метод 11).
Пример 352: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[морфолин-2-илметокси]-Ы-{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид, образованный в виде смеси примера 347 (диастереоизомер 1) и примера 350 (диастереоизомер 2)
К раствору промежуточного соединения 114 (197 мг, 0.30 ммоль), растворенного в ДХМ (5 мл), добавляли ТФУ (0.5 мл, 6.0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным раствором №1НСО3. Органическую фазу собирали и водную фазу экстрагировали ДХМ (2x5 мл). Объединенные органические фазы сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 177.0 мг (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде пены.
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ [м.д.] 8.91-8.87 (т, 2Н), 7.74-7.69 (т, 1Н), 7.40-7.31 (т, 3Н), 7.26-7.22 (т, 1Н), 5.34-5.26 (т, 1Н), 4.13-3.97 (т, 3Н), 3.96-3.80 (т, 2Н), 3.36-3.26 (т, 1Н), 3.19-3.01 (т, 2Н), 3.002.90 (т, 1Н), 2.44-2.40 (т, 3Н), 1.66-1.62 (т, 3Н).
ЖХ-МС (метод А) В.у.=0.98 мин, МС (Е8Г-положит.): т/х=508 (М+Н)+.
Пример 347: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(2К)-морфолин-2-илметокси]-Ы-{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид.
ВЭЖХ хиральную очистку (метод 11) выполняли на 60 мг диастереоизомерной смеси примера 352 с получением 22 мг указанного в заголовке соединения.
ВЭЖХ хиральный анализ (метод 11): 95.4% е.е., В.у.=10.81 мин.
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-й): δ [м.д.] 8.92 (8, 2Н), 7.85 (ΐ, 1=1.3 Гц, 1Н), 7.53 (йй, 1=2.3, 1.5 Гц, 2Н), 7.50-7.48 (т, 1Н), 7.40-7.35 (т, 1Н), 6.90 (й, 1=6.6 Гц, 1Н), 5.39-5.29 (т, 1Н), 4.06 (йй, 1=9.9, 6.1 Гц, 1Н), 3.98 (йй, 1=9.9, 4.2 Гц, 3Н), 3.96-3.91 (т, 1Н), 3.91-3.85 (т, 1Н), 3.73-3.64 (т, 1Н), 3.04-2.97 (т, 1Н), 2.96-2.82 (т, 2Н), 2.76 (йй, 1=12.0, 10.4 Гц, 1Н), 2.51 (й, 1=1.0 Гц, 3Н), 1.68 (й, 1=7.2 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Р) В.у.=2.08 мин, МС (Е8Г-положит.): т/х=508 (М+Н)+.
Пример 350: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(28)-морфолин-2-илметокси]-Ы-{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид.
ВЭЖХ хиральную очистку (метод 11) выполняли на 60 мг диастереоизомерной смеси примера 352 с получением 13.8 мг указанного в заголовке соединения.
ВЭЖХ хиральный анализ (метод 11): 100% е.е., В.у.=9.39 мин.
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-й): δ [м.д.] 8.93 (8, 2Н), 7.87-7.83 (т, 1Н), 7.52 (йй, 1=2.3, 1.5 Гц, 2Н), 7.50-7.48 (т, 1Н), 7.40-7.35 (т, 1Н), 6.93 (й, 1=6.7 Гц, 1Н), 5.39-5.30 (т, 1Н), 4.06 (йй, 1=9.9, 6.0 Гц, 4Н), 4.00 (йй, 1=9.9, 4.2 Гц, 1Н), 3.97-3.92 (т, 1Н), 3.92-3.86 (т, 1Н), 3.74-3.65 (т, 1Н), 3.05-2.98 (т, 1Н), 2.972.83 (т, 2Н), 2.77 (йй, 1=11.9, 10.5 Гц, 1Н), 2.51 (й, 1=1.0 Гц, 3Н), 1.69 (й, 1=7.2 Гц, 3Н).
- 285 032312
ЖХМС (аналитический метод Е) В.у.=2.08 мин, МС (Е81-положит.): т/х=508 (М+Н)+.
Пример 348 и пример 351 также можно получить в виде смеси диастереоизомеров (пример 353) и затем разделить с помощью ВЭЖХ хиральной очистки (метод 12).
Пример 353: 3-{[4-метилморфолин-2-ил]метокси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-И-{(1Я)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид, образованный в виде смеси примера 348 (диастереоизомер 2) и примера 351 (диастереоизомер 1)
Смесь примера 347 и примера 350 (94.4 мг, 0.19 ммоль), формальдегида (37%-ный раствор в воде, 70 мкл, 0.93 ммоль) и уксусной кислоты (100 мкл) объединяли в метаноле (2 мл) и добавляли 8ТАВ (118 мг, 0.56 ммоль). Полученный раствор, перед тем как концентрировали при пониженном давлении, перемешивали при КТ в течение 2 ч. Остаток вносили в насыщенный раствор NаНСОз (5 мл), затем экстрагировали ДХМ (3x5 мл). Объединенную органическую фазу сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Соединение лиофилизировали из смеси ацетонитрил/вода с получением 78.7 мг (выход 81%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
'|| ЯМР (500 МГц, СОСЕ): δ [м.д.] 8.93 (8, 2Н), 7.88-7.84 (т, 1Н), 7.57 (άά, 1=2.4, 1.4 Гц, 1Н), 7.547.50 (т, 1Н), 7.42-7.38 (т, 1Н), 6.62 (ά, 1=6.4 Гц, 1Н), 5.40-5.31 (т, 1Н), 4.16-4.08 (т, 1Н), 4.08-4.01 (т, 1Н), 4.00-3.92 (т, 2Н), 3.80-3.71 (т, 1Н), 2.86-2.79 (т, 1Н), 2.71-2.65 (т, 1Н), 2.53 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.33 (8, 3Н), 2.24-2.15 (т, 1Н), 2.09-2.00 (т, 1Н), 1.71 (ά, 1=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС (аналитический метод Ό) В.у.=3.17 мин, МС (Е81-положит.): т/х=522 (М+Н)+.
Пример 348: 3-{[(2Я)-4-метилморфолин-2-ил]метокси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-И-{(1Я)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид.
ВЭЖХ хиральную очистку (метод 12) выполняли на 52.4 мг диастереоизомерной смеси примера 353 с получением 22.9 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения.
ВЭЖХ хиральный анализ (метод 11): 96.4% е.е., В.у.=5.15 мин.
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.94 (8, 2Н), 7.87 (8, 1Н), 7.58 (άά, 1=2.4, 1.4 Гц, 1Н), 7.52 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.41 (8, 1Н), 6.71 (8, 1Н), 5.36 (т, 1Н), 4.17-4.10 (т, 1Н), 4.09-4.02 (т, 2Н), 3.97 (άά, 1=11.6, 1.6 Гц, 1Н), 3.82 (1, 1=11.0 Гц, 1Н), 2.91 (ά, 1=10.9 Гц, 1Н), 2.76 (ά, 1=10.7 Гц, 1Н), 2.53 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.39 (8, 3Н), 2.28 (8, 1Н), 2.14 (8, 1Н), 1.72 (ά, 1=7.2 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Е) В.у.=2.11 мин, МС (Е81-положит.): т/х=522 (М+Н)+.
Пример 351: 3-{[(28)-4-метилморфолин-2-ил]метокси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-И-{(1Я)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид.
ВЭЖХ хиральную очистку (метод 12) выполняли на 52.4 мг диастереоизомерной смеси примера 353 с получением 21.6 мг (выход 41%) указанного в заголовке соединения.
ВЭЖХ хиральный анализ (метод 11): 100% е.е., В.у.=4.58 мин.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.94 (8, 2Н), 7.87 (8, 1Н), 7.58 (άά, 1=2.3, 1.4 Гц, 1Н), 7.52 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.41 (8, 1Н), 6.71 (8, 1Н), 5.36 (т, 1Н), 4.16-4.01 (т, 3Н), 4.00-3.93 (т, 1Н), 3.81 (1, 1=11.0 Гц, 1Н), 2.91 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 2.76 (ά, 1=10.5 Гц, 1Н), 2.53 (ά, 1=1.0 Гц, 3Н), 2.39 (8, 3Н), 2.28 (8, 1Н), 2.15 (8, 1Н), 1.72 (ά, 1=7.2 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=3.31 мин, МС (Е81-положит.): т/х=522 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 132 образовывалось в виде смеси двух диастереоизомеров. СКФХ хиральная очистка (метод 13) обеспечивала диастереоизомер 1 (пример 354) и диастереоизомер 2 (пример 355).
Р
Пример 354: диастереоизомер 1; 3-(фторпиперидин-3-ил)метокси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-И{(1Я)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид.
СКФХ хиральная очистка (метод 13) 55.2 мг промежуточного соединения 132 с последующей очисткой на 8СХ-2 картридже давала 14 мг указанного в заголовке соединения.
СКФХ хиральный анализ (метод 13): 100% е.е., В.у.=2.17 мин.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.97 (8, 2Н), 7.84 (8, 1Н), 7.53 (8, 1Н), 7.50 (8, 1Н), 7.44 (8,
- 286 032312
1Н), 7.02 (8, 1Н), 5.36 (Φ 1=7.0 Гц, 1Н), 4.23-3.99 (т, 2Н), 3.43-3.22 (т, 1Н), 3.09 (ά, 1=12.8 Гц, 1Н), 2.95 (άά, 1=29.1, 13.9 Гц, 1Н), 2.73 (8, 1Н), 2.52 (8, 3Н), 2.09-2.02 (т, 1Н), 1.94-1.78 (т, 3Н), 1.73 (ά, 1=7.1 Гц, 3Н), 1.67-1.60 (т, 1Н).
ЖХМС (аналитический метод Е) В.у.=2.14 мин, МС (ЕЗЬположит.): т/х=524.4 (М+Н)+.
Пример 355: диастереоизомер 2; 3-(фторпиперидин-3-ил)метокси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы{(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид.
СКФХ хиральная очистка (метод 13) 55.2 мг промежуточного соединения 132 с последующей очисткой на 8СХ-2 картридже давала 15 мг указанного в заголовке соединения.
СКФХ хиральный анализ (метод 13): 98.2% е.е., В.у.=3.26 мин.
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.90 (8, 2Н), 7.74 (8, 1Н), 7.42 (8, 1Н), 7.41 (8, 1Н), 7.37 (8, 1Н), 6.97 (8, 1Н), 5.40-5.20 (т, 1Н), 4.15-3.90 (т, 2Н), 3.38-3.19 (т, 1Н), 3.06 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 2.88 (άά, 1=29.9, 13.7 Гц, 1Н), 2.68 (1, 1=11.1 Гц, 1Н), 2.43 (8, 3Н), 2.05-1.90 (т, 2Н), 1.87-1.73 (т, 2Н), 1.65 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 1.60-1.55 (т, 1Н).
ЖХМС (аналитический метод Е) В.у.=2.12 мин, МС (ЕЗЬположит.): т/х=524.4 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 147 образовывалось в виде смеси двух диастереоизомеров. СКФХ хиральная очистка (метод 14) обеспечивала диастереоизомер 1 (пример 356) и диастереоизомер 2 (пример 357).
Н;
Пример 356: диастереоизомер 1; 3-{[3-фтор-1-метилпиперидин-3-ил]метокси}-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-Ы-{(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид.
СКФХ хиральная очистка (метод 14) 46 мг промежуточного соединения 147 давала 11 мг указанного в заголовке соединения.
СКФХ хиральный анализ (метод 14): 100% е.е., В.у.=2.56 мин.
'Н ЯМР (500 МГц, метанол-ά^: δ [м.д.] 9.02 (8, 2Н), 7.95 (8, 1Н), 7.66 (8, 1Н), 7.57 (8, 1Н), 7.53 (8, 1Н), 5.34 (ф 1=7.1 Гц, 1Н), 4.31-4.11 (т, 2Н), 3.03-2.88 (т, 1Н), 2.70 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 2.54 (8, 3Н), 2.43 (άά, 1=26.8, 12.3 Гц, 1Н), 2.31 (8, 3Н), 2.22 (1, 1=10.6 Гц, 1Н), 2.00-1.86 (т, 2Н), 1.77 (ά, 1=11.8 Гц, 1Н), 1.70 (ά, 1=7.1 Гц, 3Н), 1.68-1.63 (т, 1Н).
ЖХМС (аналитический метод Е) В.у.=2.18 мин, МС (ЕЗЬположит.): т/х=538 (М+Н)+.
Пример 357: диастереоизомер 2; 3-{[3-Фтор-1-метилпиперидин-3-ил]метокси}-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-Ы-{(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид.
СКФХ хиральная очистка (метод 14) 46 мг промежуточного соединения 147 с последующей очисткой на 8СХ-2 картридже давала 10 мг указанного в заголовке соединения.
СКФХ хиральный анализ (метод 14): 97.6% е.е., В.у.=3.06 мин.
'Н ЯМР (500 МГц, метанол-άζΐ): δ [м.д.] 9.02 (8, 2Н), 7.96 (8, 1Н), 7.69-7.63 (т, 1Н), 7.57 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.55-7.50 (т, 1Н), 5.34 (ф 1=7.1 Гц, 1Н), 4.34-4.06 (т, 2Н), 3.09 (8, 1Н), 2.80 (ά, 1=10.2 Гц, 1Н), 2.612.47 (т, 4Н), 2.39 (8, 3Н), 2.32 (1, 1=10.1 Гц, 1Н), 2.05-1.88 (т, 2Н), 1.83-1.66 (т, 5Н).
ЖХМС (аналитический метод Е) В.у.=2.15 мин, МС (ЕЗЬположит.): т/х=538.4 (М+Н)+.
По аналогии с методикой, описанной для примера 346, следующие примеры получали, используя ТФУ и соответствующие Ν-Вос защищенные аминные исходные вещества.
- 287 032312
Прим. Структура Название Аналитические данные
358 Нас У & о сн, ν-й н 3-[(3-Фторазетидин-3ил) метокси]-5-(5метил-1.3-тиазол-2нл)-Ы-{(1К)-1-[2(трифторметил)пирим идин-5ил]этил}бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-άό): о [м.д ] 9.18 (4, 1 = 7.1 Гц. 1Н). 9.13 (я. 2Н), 7.96 (я, 1Н). 7.66 (4, Д = 1.2 Гц, 1Н). 7.64 7 60 (ш. 2Н). 5 31 (ш. 1Н). 4 49 (4, Д = 23.7 Гц, 2Н). 3.71 (ш. 2Н). 3.60 (ш, 2Н). 1.62 (4. 1 = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод О) В.у. 3.26 мин. МС (ΕδΙ-положит.): ιη/ζ = 496 (М+Н)+.
359 нх Уз О снэ Ά®,· •А 3-{[4,4- Д ифторпиперидин-3 ил] метокси}-5-(5метил-1,3 -тиа зол-2ηπ)-Ν-{(1Κ)-1-[2(трифторметил)пирим идин-5ил]этил}бензамид. в виде смеси 2-х диастереоизомеров Τΐ ЯМР (500 МГц. Хлороформ-4): 5 [м.д.] 8.94 (я. 2Н), 7.84 (я, 1Н). 7.51 (я. 2Н), 7.40 - 7.36 (т, 1Н). 6.89 (4, Д = 6.5 Гц, 1Н). 5.36 (т, 1Н), 4,40 (41. 1 = 9.2, 3.2 Гц. 1Н), 4.04 (41. 1 = 9.2, 4.9 Гц, 1Н), 3.37 (4. Д = 12.5 Гц, 1Н), 3.11 (4,1 = 12,4 Гц, 1Н). 2.95 - 2.87 (т, 1Н), 2.84 - 2.75 (т. 1Н), 2.52 (я. ЗН), 2,50 - 2.37 (т, 1Н). 2.16 - 2.05 (т, 1Н), 1.96 - 1.82 (т, 1Н), 1.71 (4. 1 = 7.1 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Г) В у. 2.26 мин, МС (ЕЗГположит.) ш/ζ = 542 (М+Н)+.
Пример 360: 3-{[(3В)-4-метилморфолин-3-ил]метокси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-И-{(1В)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5 -ил] этил } бензамид
Асн· о
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 28СМ (129 мг, 0.37 ммоль), промежуточного соединения VI (92.7 мг, 0.41 ммоль) и ЭРЕА (128.98 мкл, 0.74 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) при КТ добавляли НАТи (211.17 мг, 0.56 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Вещество растворяли в МсСН воде и ДМСО и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А). Чистые фракции упаривали и затем лиофилизировали с получением 107 мг (выход 54.9%) указанного в заголовке соединения в виде белого хлопьевидного твердого вещества.
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.93 (8, 2Н), 7.86 (ΐ, 1=1.3 Гц, 1Н), 7.56 (άά, 1=2.4, 1.4 Гц, 1Н), 7.52 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.41-7.39 (т, 1Н), 6.60 (ά, 1=6.5 Гц, 1Н), 5.36 (т, 1Н), 4.14-4.10 (т, 2Н), 3.93 (άά, 1=11.2, 3.0 Гц, 1Н), 3.83 (άΐ, 1=11.4, 2.8 Гц, 1Н), 3.71 (ΐά, 1=10.9, 2.5 Гц, 1Н), 3.60 (άά, 1=11.3, 9.4 Гц, 1Н), 2.77 (άΐ, 1=11.8, 2.5 Гц, 1Н), 2.61-2.55 (т, 1Н), 2.54 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.46-2.42 (т, 1Н), 2.41 (8, 3Н), 1.72 (ά, 1=7.2 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Е) В.у.=2.09 мин, МС (ЕМ-положит.): ιη/ζ=522.1 (М+Н)+.
По аналогии с методикой, описанной для примера 360, следующие примеры получали, используя НАТи и соответствующие исходные вещества - карбоновые кислоты и первичные амины.
- 288 032312
Прим. Структура Название Аналитические данные
361 Н?С Аз 0 СИ, Ал А· '' А 3-{[(35)-4метилморфо лин-3 ил]метокси)-5-(5-метил- 1,3 -тиазол-2 -ηπ)-Ν-{ (18)- 1-[6- (трифторметил)пиридин- 3-ил]этил (бензамид ’Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-й): 3 [м.д ] 8.81 (8. 1Н), 7.96 - 7.83 (т, 2Н), 7.69 (й, й = 8.1 Гц, 1Н). 7.59 (з. 1Н), 7.54 (а. 1Н), 7.47 (а. 1Н). 6.64 (а. 1Н), 5.41 (т, 1Н), 4.29 - 4.07 (т, 2Н), 4.00 - 3.93 (т, 1Н), 3.87 (й. 1 = 11.2 Гц, 1Н), 3.77 (ί. й = 10 5 Гц. 1Н). 3.66 (1, й = 10.3 Гц, 1Н), 2.84 (й, й = 10.7 Гц. 1Н), 2.72 - 2.61 (т. 1Н). 2.56 (8. ЗН), 2.53 - 2.49 (т, 1Н), 2.47 (8, ЗН), 1.70 (й,й = 7.0 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Р) 2.20 мин. МС (ЕЗЕположит ): т/ζ = 521.1 (М+Н)+
362 н,с г! ϊ А '' 0 3-{[(35)-4метилморфо лин-3ил]метокси}-5-(5-метил- 1.3 -тиазол-2-ил)-14-{ (18)- 1-[2(трифторметил)пиримиди н-5-ил]этил (бензамид ’Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-й): 3 [м.д.] 8.86 (8, 2Н), 7.79 (8. 1Н). 7 51 - 7.46 (т. 1Н). 7.45 - 7 42 (т. 1Н). 7.35 (8, 1Н). 6.59 (й. й = 5.8 Гц. 1Н), 5.28 (т, 1Н), 4.06 (й, й = 4.9 Гц. 2Н), 3.86 (йй. й = 11.2. 3.2 Гц, 1Н), 3.76 (й, й = 11.4 Гц, 1Н). 3.70 - 3.61 (т, 1Н), 3.54 (йй. й = 11.2. 9.6 Гц, 1Н). 2.71 (й, й = 11.8 Гц, 1Н). 2.54 (й. й = 4.6 Гц. 1Н), 2.49 - 2.44 (т, ЗН), 2.41 - 2.37 (т. 1Н). 2 35 (а, ЗН). 1.64 (й. й = 7.2 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Е) В.у. = 2.07 мин. МС (ЕЗЕположит ): πι/ζ = 522.0 (М+Н)”
- 289 032312
363 Αδ О 0Н3 ХМь Ч р Аг-СН‘ О 3-{[(ЗК)-4- метилморфолин-3ил]метокси)-5-(5-метил- 1,3-тиазол-2-ил)-1Ч-{ (1В.)- 1-[6- (трифторметил)пиридин- 3-ил]этил}бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-б) δ [м д ] 8 77 (6. 1 = 1 9 Гц, 1Н). 7 917 83 (т, 2Н). 7 66 (4..1 = 8 1 Гц, 1Н). 7 55 (άά. 1 = 2 4. 1 4 Гц. 1Н). 7 51 (б. 1 = 1 2 Гц, 1Н). 7 40 (бб, 6 = 24,15 Гц. 1Н), 6 64 (б, 1 = 7 0 Гц. 1Н). 5 37 (т, 1Н), 4 10 (б. I = 4 5 Гц. 2Н), 3 92 (бб, 1 = 11 3. 2 9 Гц. 1Н), 3 82 (61, 1 = 11 4, 2 8 Гц, 1Н), 3 70 (1б, 1=113, 10 9, 2 5 Гц. 1Н), 3 59 (бб. 1=113. 9 4 Гц, 1Н). 2 75 (61. 1 = 11 8. 2 6 Гц, 1Н), 2 56 (т, 1Н). 2 52 (б, 1 = 1 1 Гц. ЗН), 2 45 - 2 39 (т, 4Н), 1 66 (6, 1 = 7 1 Гц. ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод Ώ) В у = 3 32 мин. МС (ΕδΙ-положит ) 521 (М+Н)*
364 н,с А Ϊ ?Нэ снэ 3-{[4-Фтор-1метилпирролидин-2ил]метокси}-5-(5-метилл - 1 Х1С1 -ίν.!’-- ПЛ / _ 1 1 _ » ϊ ± 1\/- 1-[2(трифторметил)пиримиди н-5-ил]этил}бензамид, в виде смеси стереоизомеров ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-б) 5 [м д ] 8 94 (я. 2Н). 7 87 (я, 1Н), 7 60 - 7 55 (т. 1Н), 7 52 (б. 1 = 11 Гц. 1Н), 7 46 (я. 1Н), 6 77 (з. 1Н). 5 36 (ш, 1Н), 5 16 (61, 1 = 54 2, 4 6 Гц, 1Н). 4 21 (66, .1 = 9 5.5 4 Гц, 1Н), 4 10 (66. 1 = 9 5. 5 4 Гц. 1Н), 3 42 (66, 1 = 17 3, 12 5 Гц, 1Н). 2 82 (я, 1Н). 2 60 - 2 37 (т, 8Н), 2 09 (666, 1 = 30 6, 15 2. 6 7 Гц, 1Н), 1 72 (6. 1 = 7 2 Гц, ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод Р) В у =2 13 мин, МС (Е81-положит ) т/ζ = 524 (М+Н)*
365 Л сна 3-{[4-Фтор-1метилпирролидин-2ил]метокси}-5-(5-метил- 1.3 -тиазол-2-ил) -Ν-{ (1В)1-[6(трифторметил)пиридин3-ил]этил}бензамид? в виде смеси стереоизомеров !Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-6) δ [мд] 8 79 (6, 1 = 1 7 Гц. 1Н), 7 90 (66,1 = 8 1, 1 9 Гц, 1Н), 7 87 (я, 1Н), 7 67 (6, 1 = 8 1 Гц. 1Н). 7 58 - 7 55 (т. 1Н). 7 51 (б, 1 = 1 1 Гц, 1Н), 7 47 (5. 1Н), 6 67 (я. 1Н). 5 39 (т, 1Н). 5 16 (61. 1 = 54 0, 4 3 Гц, 1Н). 4 21 (66. 1 = 9 3. 5 5 Гц. 1Н). 4 10 (66. 1 = 9 4. 5 4 Гц, 1Н), 3 42 (66. 1 = 18 1. И 8 Гц, 1Н). 2 81 (я. 1Н), 2 63 - 2 37 (т. 8Н), 2 09 (666, 1 = 30 4. 14 9, 6 6 Гц, 1Н), 1 67 (6. 1 = 7 1 Гц, ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод Е) В ν = 2 22 мин. МС (Е81-ПОЛОЖИТ ) ιη/ζ = 523 (М+Н)*
Пример 366: 3-{[(21)-4-метилморфолин-2-ил]метокси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-№{(1К)-1-[6(трифторметил)пиридин-3 -ил] этил } бензамид
К раствору промежуточного соединения 138 (82 мг, 0.16 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли формальдегид (37%-ный водный раствор, 0.02 мл, 0.32 ммоль) и уксусную кислоту (0.009 мл, 0.16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (51 мг, 0.24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1.5 ч. Реакционную смесь пропускали через 8СХ картридж (промывая метанолом, элюируя 7н. аммиаком в метаноле) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с водой, фильтровали и сушили в высоковакуумном сушильном шкафу с получением 37 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 9.13 (б, 1=7.3 Гц, 1Н), 8.83 (8, 1Н), 8.12-8.05 (т, 1Н), 7.94 (8, 1Н), 7.90 (б, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.65 (8, 1Н), 7.55 (8, 2Н), 5.29 (т, 1Н), 4.12 (б, 1=4.9 Гц, 2Н), 3.83 (б, 1=10.4 Гц, 2Н), 3.64-3.45 (т, 1Н), 2.80 (б, 1=11.0 Гц, 1Н), 2.67-2.57 (т, 1Н), 2.21 (8, 3Н), 2.02 (1б, 1=11.2, 3.0 Гц, 1Н), 1.94 (1, 1=10.6 Гц, 1Н), 1.57 (б, 1=7.1 Гц, 3Н).
- 290 032312
ЖХМС (аналитический метод Р) В.у.=2.18 мин, МС (Е8Г-положит.): т/х=521.2 (М+Н)+.
По аналогии с методикой, описанной для примера 366, следующие примеры получали, используя 8ТАВ и соответствующие аминные и альдегидные или кетонные исходные вещества.
Прим. Структура Название Аналитические данные
367 а 9 А ХА/ I ι 1 >р 3-(5-Хлор-1,3-тиазол- 2-ил)-5-{[(2Я)-4метилморфолин-2ил]метокси}-Ы-{(1К)1-[2(трифторметил)пирими дин-5- ил]эти л [бензамид *Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-й): 5 [м.д ] 8.94 (5. 2Н). 7.82 (8, 1Н), 7.67 (8, 1Н), 7.59 - 7.51 (га, 1Н). 7.43 (8, 1Н). 6.62 (к. 1Н), 5.36 (т, 1Н), 4.13 (йй. 1 = 9.8, 5.9 Гц, 1Н), 4.09 - 3.99 (т. 2Н), 3.99 - 3.93 (т. 1Н). 3.79 (1, 1 = 11.0 Гц, 1Н), 2.88 (й, 1 = 10.2 Гц, 1Н). 2.73 (й, й = 11.4 Гц, 1Н), 2.37 (к. ЗН). 2.25 (1, й = 10.5 Гц, 1Н), 2.11 (1, й = 9.5 Гц, 1Н), 1.72 (й. .Т - 7.1 Гц, ЗН).
- 291 032312
ЖХМС (Аналитический Метод Р) В у = 2 28 мин. МС (Е81-ПОЛОЖИТ ) т/ζ = 542 0 (М+Н)*
368 Н4С Т А Аахн, р 3-{ [(28)-4метилморфолин-2- ил] метокс и} -5-(5метил-1,3-тиазол-2ιυι)-Ν·; [2(трифторметил)пирими Дин-5- ил] метил [бензамид *Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-ά) δ [м д ] 8 86 (к. 2Н), 7 80 (1. Д = 1 3 Гц. 1Н), 7 50 (άά. Д = 2 3. 1 5 Гц, 1Н), 7 42 (ά, Д = 1 1 Гц. 1Н). 7 37 - 7 32 (т. 1Н), 6 95 (1, Д = 5 8 Гц. 1Н), 4 65 (ά. Д = 6 0 Гц, 2Н). 4 05 (άά, Д = 9 9, 5 9 Гц, 1Н). 3 98 (άά, Д = 9 9, 4 2 Гц. 1Н), 3 96 3 85 (т, 2Н). 3 70 (ίά, .1 = 11 4.2 4 Гц. 1Н). 2 80 (ά, Д = 11 2 Гц, 1Н). 2 64 (ά. 1 = 11 5 Гц, 1Н), 2 45 (ά. 1 = 1 0 Гц. ЗН). 2 29 (я, ЗН). 2 16 (ίά. Д = 11 4, 3 3 Гц, 1Н), 2 02 (ί, Д = 10 7 Гц, 1Н) ЖХМС (Аналитический Метод Р) В у = 1 99 мин, МС (ΕδΙ-положит ) т/ζ = 508 (М+Н)*
369 нзР Υ? О СНэ Уха ’νΨ4 1 Ν-{(1Κ)-1-[6- (дифтормети л) пириди и -3-ил]этил}-3-{[(2В)-4метилморфолин-2ил] метокс и} -5-(5метил-1.3-тиазол-2ил)бензамид Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-ά) δ [м д ] 8 73 - 8 65 (т, 1Н). 7 87 - 7 83 (т. 2Н). 7 62 (ά. Д = 8 1 Гц. 1Н). 7 56 (я. 1Н), 7 51 (я. 1Н), 7 41 (я, 1Н), 6 75 -6 51 (т. 2Н), 5 37 (т. 1Н). 4 17 3 94 (т, 4Н). 3 89 - 3 75 (т, 1Н), 2 97 - 2 85 (т. 1Н), 2 83 - 2 71 (т, 1Н), 2 52 (я, ЗН). 2 47 - 2 33 (т, ЗН). 2 34 - 2 25 (т. 1Н), 2 22 - 2 11 (т, 1Н), 1 66 (ά, Д = 7 1 Гц, ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод Р) В у = 2 01 мин. МС (ΕδΙ-положит ) т/ζ = 503 1 (М+Н)*
370 АА «ААи, р 3-{[(25)-4метилморфолин-2ил] метокси} -5-(5метил-1,3-тиазол-2ιιπ)-Ν-{(1Β)-1-[6(трифторметил)пириди н-3-ил]этил}бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц. ДМСО-йб) 5 [м д ] 9 13 (ά. 1 = 7 3 Гц. 1Н), 8 83 (ά, 1 = 1 5 Гц, 1Н). 8 09 (άά. Д = 8 2. 1 7 Гц, 1 Н>, 7 94 (я. 1Н). 7 90 (ά, Д = 8 1 Гц. 1Н), 7 65 (ά. Д = 1 1 Гц. 1Н), 7 55 (я. 2Н), 5 29 (т. 1Н), 4 12 (ά. Д = 5 0 Гц. 2Н), 3 88 - 3 74 (т. 2Н). 3 56 (ίά, 1 = 11 2, 2 4 Гц, 1Н), 2 80 (ά, 1=111 Гц. 1Н), 2 68 - 2 60 (т, 1Н). 2 21 (я, ЗН). 2 02 (ίά. 1 = 113. 3 2 Гц, 1Н), 1 93 (ί, 1=10 6 Гц, 1Н), 1 57 (ά, 1 = 7 1 Гц. ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод Р) В у =2 21 мин, МС (Е81-положит ) т/ζ = 521 1 (М+Н)*
371 \лу 1 сн3 3-[(3-Фтор-1метилазетидин-3ил)метокси]-5-(5метил-1.3-тиазол-2ηπ)-Ν-{(1Β)-1-[2(трифторметил)пирими Дин-5ил]этил}бензамид Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-ά) δ [м д ] 8 94 (5. 2Н), 7 89 (ί. Д = 1 3 Гц. 1Н), 7 59 (άά. Д = 2 4. 1 4 Гц, 1Н), 7 52 (ά, Д = 1 2 Гц. 1Н). 7 46 - 7 43 (т. 1Н), 6 69 (ά, Д = 6 6 Гц, 1Н). 5 37 (т, 1Н). 4 38 (ά. 1 = 22 9 Гц, 2Н). 3 73 - 3 61 (т, 2Н), 3 30 - 3 15 (т, 2Н). 2 53 (ά. 1 = 1 1 Гц, ЗН), 2 45 (я, ЗН), 1 72 (ά, Д = 7 2 Гц, ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод ϋ) В у = 3 44 мин. МС (Е51-положит ) т/ζ = 510 00 (М+Н)*
- 292 032312
372 «Λ Λ*' Ε 3-{[(2К)-4метилморфолин-2ил]метокси}-5-(5метил-1,3-тиазол-2- ил)-Ы-{[2(трифторметил)пирими Дин-5- ил]метил (бензамид Ή ЯМР (500 МГц. Хлороформ-ά) 5 [мд] 8 93 (а, 2Н). 7 86 (1, 1 = 14 Гц, 1Н). 7 57 (άά, 3 = 2 3, 1 5 Гц. 1Н). 7 50 (ά. Д = 1 2 Гц, 1Н). 7 43 (άά. Д = 2 3, 1 6 Гц. 1Н), 6 88 (1. 3 = 5 8 Гц, 1Н), 4 72 (ά. Д = 6 0 Гц. 2Н). 4 12 (άά. 1 = 9 9. 6 0 Гц, 1Н). 4 05 (άά, Д = 9 9, 4 2 Гц. 1 И), 4 01 - 3 93 (ш. 2Н). 3 75 (ιά, Д = 11 4, 2 4 Гц, 1Н). 2 83 (ά, Д = 11 2 Гц, 1Н), 2 68 (ά, I - 10 0 Гц. 1Н). 2 52 (ά, Д = 1 0 Гц, ЗН), 2 33 (а, ЗН), 2 19 (ίά, Д = 11 4. 3 3 Гц. 1Н), 2 09 - 2 02 (т, 1Н) ЖХМС (Аналитический Метод Г) В ν = 2 00 мин. МС (ЕЗГположит ) т/ζ = 508 0 (М+Н)*
373 Н3С ς> сн3 Лхххъ ^Ч%Нэ ρ ρ 3-{[(2К)-4метилморфолин-2ил]метокси (-5-(5метил-1,3 -тиазол-2ил)-Я-{(1К)-1-[6(трифторметил)пирида зин-3- ил]этил(бензамид '11 ЯМР (500 МГц, Хлороформ-ά) 8 [м д ] 7 93 (1. Д = 1 4 Гц, 1Н). 7 84 (ά, Д = 8 7 Гц. 1Н), 7 76 (ά. Д = 8 7 Гц, 1Н), 7 62 (άά, Д = 2 3, 1 5 Гц, 1Н). 7 54 (ά. Д - 1 2 Гц. 1Н). 7 49 - 7 42 (т, 2Н). 5 62 (т. 1Н). 4 15 (άάά, Д = 8 6. 5 9, 2 7 Гц. 1Н). 4 08 (άΐ. Д = 9 8, 4 7 Гц. 1Н). 4 03 - 3 94 (т, 2Н), 3 78 (ίά, Д = 11 4, 2 4 Гц. 1Н). 2 86 (ά. 1 = 11 1 Гц, 1Н), 2 70 (ά. Д = 11 4 Гц, 1Н), 2 55 (ά. Д = 1 1 Гц. ЗН). 2 36 (5, ЗН). 2 22 (Ιά. 1 = 115,33 Гц. 1Н). 2 08 (Ιά. 1 = 10 8. 3 8 Гц, 1Н). 1 78 (ά. 1 = 7 0 Гц. ЗН) (Аналитический В у = 2 07 мин, МС (ЕЗГположит ) т/ζ = 522 (М+Н)*
374 н,с У-з ΐ -Нэ 3-{[(28)-4метилморфолин-2ил]метокси (-5-(5мети л-1,3 -тиа зол-2 ил)-Я-{(1В)-1-[6(трифторметил)пирида зин-3- ил]эти л (бензамид *Н ЯМР (500 МГц. Хлороформ-ά) 5 [м д ] 7 90 (8, 1Н), 7 82 (ά. Д = 8 7 Гц. 1Н), 7 74 (ά, Д = 87 Гц, 1Н). 7 62 7 58 (т, 1Н). 7 53 - 7 49 (т, 1Н). 7 46 (ά, Д = 7 3 Гц. 1Н). 7 44 - 7 40 (т. 1Н), 5 60 (т, 1Н). 4 17 - 4 10 (т, 1Н). 4 09 - 4 04 (т. 1Н), 4 04 - 3 99 (т, 1Н), 3 97 (ά, Д = 11 5 Гц, 1Н). 13 80 (1. 1 = 11 1 Гц, 1Н). 2 88 (ά, Д = 11 1 Гц. 1Н). 2 73 (ά, 1 = 11 0 Гц, 1Н), 2 52 (8. ЗН), 2 37 (к, ЗН). 2 30 - 2 20 (т, 1Н). 2 18 - 2 06 (т, 1Н), 1 76 (ά, Д = 7 0 Гц, ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод Р) В у = 2 10 мин, МС (ЕЗГположит ) т/ζ = 522 (М+Н)*
375 сн, У'? о ίΗ3 Чйу 3 -(5 -Эти л-1,3 -тиазо л-2 ил)-5-{ [(28)-4метилморфолин-2ил]метокси(-М-((1К)- 1-[2(трифторметил)пирими дин-5- ил]этил(бензамид Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-άΰ) 5 [м д ] 9 14 (ά. Д = 7 1 Гц. 1Н). 9 12 (а. 2Н). 7 94 (1. 1 = 1 3 Гц, 1Н). 7 68 (а, 1Н). 7 61 - 7 50 (т. 2Н). 5 30 (т, 1Н), 4 11 (ά, 1 = 5 0 Гц. 2Н), 3 88 - 3 74 (т. 2Н). 3 55 (Ιά. 1 = 11 2. 2 4 Гц, 1Н), 2 90 (ς, 1 = 7 5 Гц. 2Н), 2 83 - 2 76 (т. 1Н). 2 63 - 2 58 (т. 1Н), 2 20 (5, ЗН), 2 01 (Ιά. 1=113,3 2 Гц, 1Н), 1 93 (Г, Д = 10 6 Гц, 1Н). 161 (ά, Д = 7 1 Гц, ЗН). 1 29 (1. Д = 7 5 Гц. ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод Р)
- 293 032312
В.у. = 2.28 мин. МС (Е81-П0Л0ЖИТ.); т/ζ = 536.1 (М+Н)*.
376 С1 0 сн, ΥΥο > 3-(5-Хлор-1,3-тиазол2-ил)-5-{ [(28)-4метилморфолин-2ил] метокси} -Ν-{(1Κ.)1-[2(трифторметил)пирими Дин-5ил]этил)бензамид *Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-ά): б [м.д ] 8.94 (я. 2Н). 7.82 (5, ΙΗ), 7.67 (к, 1Н), 7 60 - 7 52 (т, 1Н). 7.44 (я. 1Н). 6.62 (а, 1Н). 5.36 (т, 1Н). 4.18 - 4.06 (т, 2Н), 4.06 - 4.00 (т, 1Н). 3.97 (й. й = 11.6 Гц, 1Н). 3.80 (1. й = 10.6 Гц. 1Н), 2.89 (й. й = 10.4 Гц. 1Н), 2.74 (й, й = 10.6 Гц. 1Н). 2.38 (б, ЗН). 2.33 2.19 (т. 1Н), 2.19 - 2.09 (т. 1Н), 1.73 (й, й = 7.1 Гц. ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Г) В у. = 2.28 мин, МС (Е81-П0Л0ЖИТ.): ιη/ζ = 542.0 (М+Н)+.
377 СНЛ У-$ о 3-(5-Этил-1,3-тиазол-2ил)-5-([(2Я)-4метилморфолин-2ил] метокси) -Ν-{ (1К.)1-[2(трифторметил)пирими дин-5ил]этил)бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Й6): δ [м.д.] 9.20 - 9.06 (т. ЗН), 7.94 (1, й = I. 3 Гц. 1Н), 7.68 (б. 1Н), 7.55 (Й1. й = 8.2. 2.3 Гц. 2Н), 5.30 (т. 1Н), 4 18 4.06 (т. 2Н), 3.89 - 3.73 (т. 2Н), 3.55 (1й. й = 11.2, 2.4 Гц, 1Н). 2.90 (ч, й = 7.5 Гц. 2Н), 2.83 - 2.74 (т, 1Н), 2.70 2.56 (т, 1Н). 2.20 (б. ЗН). 2.01 (1й. й = II. 3, 3.3 Гц, 1Н). 1.93 (Г, й = 10.6 Гц. 1Н), 1.61 (й. й= 7.1 Гц. ЗН). 1 29 (1, й = 7.5 Гц. ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Е) В.у. =2.29 мин. МС (Е81-П0Л0ЖИТ.); т/ζ = 536.1 (М+Н)*.
378 нэс < Ϊ 3 А ΥΎυ %А/ р X сн, 3-{[(28)-1метилпирролидин-2ил ] метокс и)-5-(5метил-1.3-тиазол-2ιιπ)-Ν-{(1Κ.)-1-[2(трифторметил)пирими Дин-5ил]этил)бензамид *Н ЯМР (250 МГц, Хлороформ-й): б [м.д ] 8.93 (5. 2Н), 7.83 (б, 1Н), 7.60 - 7.47 (т. 2Н). 7.44 - 7.35 (т, 1Н). 6.64 (Й, й = 6.5 Гц, 1Н). 5.36 (т. 1Н), 4.02 (т, 2Н). 3.12 (1. й = 7.4 Гц, 1Н). 2.74 2.58 (т, 1Н). 2.53 (й, й = 0.8 Гц, ЗН). 2.47 (5, ЗН), 2.40 - 2.21 (т. 1Н), 2.10 - 1.75 (т, 4Н), 1.70 (й, й = 7.2 Гц, ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод Г>) В.у. = 3.41 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ.) ιη/ζ = 506 (М+Н)*.
379 нас Чз 0 сн, сн. 3-{[(2К)-1метилпирролидин-2ил ] метокс и) -5 -(5 метил-1,3-тиазол-2ил)-Ы-{(1Я)-1-[2(трифторметил)пирими дин-5ил]этил)бензамид ‘11 ЯМР (500 МГц, Хлороформ-й): 5 [м.д.] 8.92 (5, 2Н). 7.82 (я. 1Н), 7.55 7.52 (ш. 1Н), 7.51 - 7.48 (т. 1Н), 7.41 - 7.37 (щ, 1Н). 6.74 (й, й = 6.6 Гц. 1Н). 5.35 (т, 1Н), 4.04 (йй. й = 9.3, 5.2 Гц. 1Н). 3.99 (йй, й = 9.3, 5.1 Гц. 1Н). 3.15 - 3.08 (т, 1Н). 2.69 - 2.60 (т. 1Н). 2.54 - 2.50 (т, ЗН). 2.47 (б, ЗН). 2.34 - 2.25 (т. 1Н), 2.07 - 1.97 (т, 1Н), 1 90 - 1 71 (т, ЗН), 1 69 (й, й = 7.2 Гц. ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод ϋ) В.у. = 3.41 мин. МС (Е81-ПОЛОЖИТ.) т/ζ = 506 (М+Н)*.
- 294 032312
380 н*е. 'ΆΆ- 1 ОНа 3-[(1Метилпиперидин-4ил) метокс и]-5-(5мет ил-1.3-тиа зол-2ил)-N-{(1Κ)-1-[2(трифторметил)пирими дин-5ил]этил}бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-й) δ [м д ] 8 95 (а. 2Н), 7 83 (ί. 1 = 1 4 Гц. 1Н), 7 52 (ЙГ, 1 = 4 6. 1 3 Гц, 2Н), 7 42 - 7 36 (т, 1Н). 6 74 (а, 1Н), 5 36 (т. 1Н), 3 93 (й. 1 = 5 8 Гц, 2Н), 2 98 (й, 1 = 10 8 Гц. 2Н), 2 53 (й, 1 = 1 1 Гц, ЗН), 2 36 (а. ЗН). 2 08 (1. 1 = 11 3 Гц. 2Н), 1 90 - 1 80 (т, ЗН). 1 72 (й. 1 = 7 2 Гц, ЗН), 1 63 - 1 49 (т. 2Н) ЖХМС (Аналитический Метод Р) В у = 2 23 мин, МС (ЕЗЕположит ) ιη/ζ = 520 (М+Н)”
381 НЭС /Ί Я ?Нз СНд 3-(5-Метил-1,3 -тиазол- 2-ил)-5-{[(2В)-4(пропан-2- ил) морфолин-2 - ил] метокс и } -Ν-{ (1К)- 1-[2- (трифторметил)пирими дин-5- ил]этил)бензамид Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-й) δ [м д ] 8 96 (8, 2Н), 7 89 (8. 1Н). 7 60 (8. 1Н), 7 52 (й, 1 = 1 2 Гц, 1Н), 7 41 (8, 1Н), 5 38 (т. 1Н). 4 14 (8, 1Н), 4 114 05 (т, 1Н), 4 05 - 3 70 (т. ЗН), 2 85 (8. 4Н). 2 53 (й, 1 = 1 1 Гц. ЗН). 1 73 (й, 1 = 7 1 Гц, ЗН), 1 43 - 0 99 (т, 7Н) ЖХМС (Аналитический Метод ϋ) В у = 3 40 мин, МС (ЕЗЕположит ) т/ζ = 550 (М+Н)”
382 нас А 3 АаА: Ан3 3-(5-Метил-1.3 -тиазол2-ил)-5-{[(28)-4(пропан-2- ил) морфолин-2- ил] метокс и} -Ν-{ (1Я)- 1-[2(трифторметил)пирими дин-5ил]этил}бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц. ДМСО-Й6) δ [мд] 1 00 (й. 1=6 5, 6Н). 1 62 (й. 1=7 1. ЗН), 2 14 (ί, 1=10 6. 1Н), 2 19 - 2 29 (т. 1Н). 2 53 (а. ЗН), 2 58 - 2 68 (т, 2Н). 2 79 - 2 88 (т. 1Н), 3 47 - 3 59 (т. 1Н). 3 75 - 3 82 (т, 1Н), 3 82 - 3 88 (т, 1Н), 4 06 - 4 17 (т, 2Н), 5 26 - 5 35 (т, 1Н), 7 56 (а, 2Н), 7 65 (Й, 1=1 2. 1Н). 7 93 (8. 1Н). 9 12 (з, 2Н), 9 15 (й. 1=7 1, 1Н) ЖХМС (Аналитический Метод Г) В у = 2 23 мин. МС (ЕЗЕположит ) ιη/ζ = 550 (М+Н'+
383 Аз п -На О н уи 'к 3-{[4,4-Дифтор-1метилпиперидин-3ил]метокси}-5-(5метил-1,3-тиазол-2ил)-И-{ (18.)-1-(2(трифторметил)пирими дин-5ил]этил}бензамид, в виде смеси 2-х диастереоизомеров ’Н ЯМР (500 МГц. Хлороформ-й) δ [м д ] 8 87 (а, 2Н). 7 80 - 7 76 (т, 1Н). 7 48 - 7 43 (т. 2Н), 7 32 (8. 1Н), 6 63 (й, 1 = 6 5 Гц, 1Н), 5 30 (т, 1Н), 4 32 (й(. 1 = 9 1, 3 2 Гц. 1Н), 4 02 - 3 94 (т. 1Н). 2 95 (й. 1 = 9 3 Гц. 1Н), 2 712 65 (т. 1Н), 2 56 - 2 48 (т. 1Н), 2 46 (й, 1 = 0 6 Гц, ЗН), 2 33 - 2 24 (т, 4Н). 2 19 (1. 1 = 9 9 Гц, 1Н). 2 06 - 1 94 (т. 2Н), 1 65 (й, 1 = 7 1 Гц, ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод Г) В у = 2 29 мин. МС (ЕЗЕположит ) т/ζ = 556 (М+Н)”
Пример 383 образовывался в виде смеси двух диастереоизомеров СКФХ хиральная очистка (метод 15) обеспечивала диастереоизомер 1 (пример 384) и диастереоизомер 2 (пример 385).
Пример 384: диастереоизомер 1; 3-{[4,4-дифтор-1-метилпиперидин-3-ил]метокси}-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-Ы-{(1Я)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид.
СКФХ хиральная очистка (метод 15) 90.3 мг примера 383 давала 32.9 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
СКФХ хиральный анализ (метод 15): 99.2% е.е., В.у.=1.71 мин.
’Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 8.94 (8, 2Н), 7.84 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.54 (бб, 1=2.4, 1.4 Гц, 1Н), 7.54-7.52 (т, 1Н), 7.39 (бб, 1=2.3, 1.6 Гц, 1Н), 6.58 (б, 1=6.4 Гц, 1Н), 5.37 (т, 1Н), 4.39 (бб, 1=9.4, 3.8 Гц, 1Н), 4.06 (1, 1=9.2 Гц, 1Н), 3.03 (б, 1=10.4 Гц, 1Н), 2.79-2.72 (т, 1Н), 2.65-2.56 (т, 1Н), 2.54 (б, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.41-2.31 (т, 4Н), 2.31-2.20 (т, 1Н), 2.14-2.00 (т, 2Н), 1.72 (б, 1=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС (аналитический метод Р) В.у.=2.32 мин, МС (Е8I-положит.): ιη/ζ=556 (М+Н)+.
Пример 385: диастереоизомер 2; 3-{[4,4-дифтор-1-метилпиперидин-3-ил]метокси}-5-(5-метил-1,3тиазол-2-ил)-Ы-{(1Я)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид.
СКФХ хиральная очистка (метод 15) 90.3 мг примера 383 давала 27 мг указанного в заголовке соединения.
СКФХ хиральный анализ (метод 15): 99.9% е.е., В.у.=2.06 мин.
’Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б): δ [м.д.] 8.94 (8, 2Н), 7.84 (1, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.55 (бб, 1=2.4, 1.4 Гц, 1Н), 7.53 (б, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.39 (бб, 1=2.3, 1.6 Гц, 1Н), 6.57 (б, 1=6.5 Гц, 1Н), 5.37 (т, 1Н), 4.40 (бб, 1=9.4, 3.8 Гц, 1Н), 4.06 (1, 1=9.2 Гц, 1Н), 3.02 (б, 1=10.4 Гц, 1Н), 2.75 (б, 1=11.2 Гц, 1Н), 2.65-2.55 (т, 1Н), 2.54 (б,
- 295 032312
1=1.1 Гц, 3Н), 2.39-2.31 (т, 4Н), 2.26 (ΐ, 1=10.1 Гц, 1Н), 2.07 (т, 2Н), 1.72 (й, 1=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС (аналитический метод Р) В.у.=2.32 мин, МС (Е8Г-положит.): т/х=556 (М+Н)+.
По аналогии с методикой, описанной для примера 346, следующие примеры получали, используя
Т3Р и соответствующие исходные вещества - карбоновые кислоты и первичные амины.
Прим. Структура Название Аналитические данные
386 н,с 8 О СН» 3-[(3-Фтор-1метилазетидин-3ил)метокси]-5-(5-метил- 1.3 -тиазол-2-ил)-М-{( 1В)- 1-[6(трифторметил)пиридин-Зил] этил }бензамид ‘Н ЯМР (500 МГц. Хлороформ-й): 5 [м.д.] 8.79 (й, 1 = 1.7 Гц, 1Н), 7.93 7.85 (ш. 2Н), 7.67 (й, 1 = 8.1 Гц. 1Н). 7.59 (йй. 1 = 2.3. 1.5 Гц. 1Н), 7.52 (й. 1 = 1.1 Гц. 1Н). 7.47 - 7.44 (πι. 1Н). 6 62 (й, 1 = 7 0 Гц, 1Н), 5.39 (т. 1Н). 4.38 (й, 1 = 22.7 Гц. 2Н). 3.74 - 3.58 (т, 2Н), 3.25 (йй, 1 = 21.7. 9.5 Гц, 2Н), 2 53 (й, й = 1.0 Гц. ЗН). 2 46 (а, ЗН). 1.67 (й, й - 7 1 Гц, ЗН). ЖХМС (Метод А) В.у. = 3.49 мин, МС (ΕδΙ-положит): ηι/ζ = 509.05 (М+Н)+.
387 снэ о ?на 1 СН* 3-(5-Этил-1,3-тиазол-2ил)-5-[(3-фтор-1мети лазетидин-3 ил)метокси]-М-{(1К.)-1-[6(трифторметил)пиридин-Зил]этил [бензамид Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-й): δ [м.д.] 8.81 (8, 1Н). 7.95 - 7.88 (т. 2Н), 7.69 (й. й = 8.1 Гц, 1Н), 7.62 (8, 1Н). 7.57 (8, 1Н), 7.52 (8, 1Н), 6.74 (8, 1Н), 5.41 (т, 1Н). 4.50 - 4.31 (т, 2Н), 3.75 (1, й = 9.7 Гц, 2Н), 3.30 (йй, й = 21.5. 8.7 Гц, 2Н), 2.93 (ч, й = 7.6 Гц, 2Н), 2.50 (8, ЗН), 1.70 (й, й = 7.1 Гц. ЗН), 1.39 (1. й = 7.5 Гц. ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Е) В.у. = 2.39 мин, МС (Е81-положит.): т/г= 523 (М+Н)*.
388 А р' гУНз 3-{[(ЗК)-4метилморфолин-3ил] мето кси}-5-(5-метил1.3-тиазол-2-ил)-К[-{(1Я)- 1-[6- (трифторметил)пиридазин- 3-ил]этил [бензамид *Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-й): 5 [м.д.] 7.90 (ε, 1Н). 7.82 (й. й “ 8.7 Гц. ΙΗ), 7.74 (й. й = 8.7 Гц, 1Н), 7.61 7.59 (т. 1Н). 7.52 (й, 1Н). 7.49 - 7.45 (т, 1Н), 7.44 (8. 1Н), 5.61 (т. 1Н), 4 21 - 4.15 (т. 1Н). 4 12 (йй, й = 9 8, 5.2 Гц, 1Н). 3.95 (йй. й = 11.4. 2.7 Гц. 1Н), 3.88 - 3.83 (т, 1Н). 3.80 - 3.72 (т, 1Н), 3 64 (Г, й = 10.0 Гц, 1Н). 2.81 (й. й = 10 8 Гц. 1Н), 2.66 (8, 1Н). 2.53 (8. ЗН), 2.46 (т, 4Н), 1.76 (й. й = 7.0 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Г) В.у. = 2.04 мин. МС (Е81-положит.): т/ζ = 522 (М+Н)+.
389 Пар 3-{[(38)-4метилморфо лин-3 ил]метокси[-5-(5-метил1.3 -тиазол-2 -ил)-Ы-{( 1В.)1-[6(трифторметил)пиридазин3-ил]этил [бензамид *Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-й): δ [м.д.] 7.90 (8. 1Н), 7.82 (й, й = 8.7 Гц, 1Н), 7.74 (й, й = 8.7 Гц, 1Н). 7.62 7.58 (ιη, 1Н). 7.52 (й. й = 1.0 Гц. 1Н). 7.49 - 7.45 (пт. 1Н). 7.45 - 7.43 (т, 1Н). 5.61 (т, 1Н), 4.22 - 4.15 (т, 1Н), 4 15 - 4.09 (т. 1Н). 3.95 (йй, 1=113, 2.9 Гц, 1Н). 3.88 - 3.82 (т. 1Н), 3.80 - 3.72 (т, 1Н), 3.64 (1. й = 10.3 Гц. 1Н), 2 81 (й, й = 9.9 Гц. 1Н). 2 66 (з. 1Н), 2.53 (й. ЗН), 2.46 (т, 4Н). 1.76 (Й, й = 7.0 Гц, ЗН). ЖХМС (Аналитический Метод Г) В.у. = 2.03 мин, МС (Е81-положит.): т/ζ = 522 (М+Н)*.
Пример 390: 3-{[(2К)-4-этилморфолин-2-ил]метокси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5 -ил] этил } бензамид
- 296 032312
Раствор примера 347 (80 мг, 0.15 ммоль), иодэтана (14.5 мкл, 0.18 ммоль) и карбоната калия (31 мг, 0.23 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) перемешивали в течение 1 ч при КТ. Реакционную смесь затем нагревали до 80°С с помощью микроволнового облучения в течение 20 мин. Реакционную смесь повторно обрабатывали иодэтаном (14.5 мкл, 0.18 ммоль) и нагревали до 80°С с помощью микроволнового облучения в течение еще 20 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит® и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) и лиофилизировали из смеси ΜеСN/вода с получением 40.4 мг (выход 50%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.93 (8, 2Н), 7.87 (ΐ, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.57 (άά, 1=2.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.52 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.41 (άά, 1=2.3, 1.6 Гц, 1Н), 6.63 (ά, 1=6.5 Гц, 1Н), 5.36 (т, 1Н), 4.12 (άά, 1=9.9, 6.0 Гц, 1Н), 4.05 (άά, 1=9.9, 4.1 Гц, 1Н), 4.01-3.94 (т, 2Н), 3.76 (ΐά, 1=11.4, 2.4 Гц, 1Н), 2.91 (ά, 1=11.1 Гц, 1Н), 2.77 (ά, 1=11.5 Гц, 1Н), 2.53 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.46 ф, 1=7.2 Гц, 2Н), 2.17 (ΐά, 1=11.4, 3.3 Гц, 1Н), 2.03 (ΐ, 1=10.7 Гц, 1Н), 1.71 (ά, 1=7.2 Гц, 3Н), 1.11 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Е) В.у.=2.17 мин, МС (ЕМ-положит.): ιη/ζ=536 (М+Н)+.
Пример 391: 3-{[(2В)-4-(2,2-дифторэтил)морфолин-2-ил]метокси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-И{(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид
Перемешиваемую смесь примера 347 (100 мг, 0.19 ммоль), 1,1-дифтор-2-иодэтана (20 мкл, 0.21 ммоль) и карбоната калия (40 мг, 0.29 ммоль) в безводном ацетонитриле (3 мл) нагревали до 80°С с помощью микроволнового облучения в течение 20 мин. Добавляли дополнительные количества 1,1дифтор-2-иодэтана (40 мкл, 0.42 ммоль) и карбоната калия (40 мг, 0.29 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 100°С с помощью микроволнового облучения в течение 20 мин. Добавляли дополнительное количество 1,1-дифтор-2-иодэтана (100 мкл, 2.1 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 3 ч с помощью микроволнового облучения. Добавляли дополнительное количество 1,1-дифтор-2иодэтана (100 мкл, 2.1 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 2 ч с помощью микроволнового облучения. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод В), и затем лиофилизировали из смеси ацетонитрил/вода с получением 64 мг (выход 58%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.93 (8, 2Н), 7.87 (8, 1Н), 7.56 (άά, 1=2.3, 1.4 Гц, 1Н), 7.52 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.43-7.35 (т, 1Н), 6.62 (ά, 1=6.3 Гц, 1Н), 5.92 (ΐ, 1=55.9 Гц, 1Н), 5.36 (т, 1Н), 4.11 (άά, 1=9.8, 5.7 Гц, 1Н), 4.04 (άά, 1=9.8, 4.4 Гц, 1Н), 4.01-3.96 (т, 1Н), 3.96-3.92 (т, 1Н), 3.81-3.72 (т, 1Н), 2.94 (ά, 1=11.1 Гц, 1Н), 2.84-2.74 (т, 3Н), 2.53 (ά, 1=0.9 Гц, 3Н), 2.48 (ΐά, 1=11.3, 2.7 Гц, 1Н), 2.35 (ΐ, 1=10.6 Гц, 1Н), 1.71 (ά, 1=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС (аналитический метод Е) В.у.=3.24 мин, МС (ЕМ-положит.): ιη/ζ=572 (М+Н)+.
Пример 392: метил (2В)-2-{[3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-({(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5ил]этил}карбамоил)фенокси]метил}морфолин-4-карбоксилат
о, ''СН,
К раствору примера 347 (35 мг, 69.0 мкмоль) в ДХМ (1 мл) добавляли ПШЕА (24 мкл, 138 мкмоль) и метилхлорформиат (8.0 мкл, 103 мкмоль) при КТ. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч,
- 297 032312 затем разбавляли ДХМ (3 мл) и промывали насыщенным раствором №1НСО3 (3 мл). Водный слой экстрагировали ДХМ (2x3 мл). Объединенные ДХМ слои сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на Вю1адс Εοίοπί™ (элюирование смесями 0-20% МеОН в ДХМ на 10 г предварительно заправленной колонке ΚΡ-δίΟ2) и продукт лиофилизировали из смеси МеС^вода с получением 31.8 мг (выход 82%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Ίΐ ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά): δ [м.д.] 8.94 (8, 2Н), 7.88 (8, 1Н), 7.57 (άά, 1=2.4, 1.4 Гц, 1Н), 7.53 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.42-7.39 (т, 1Н), 6.64 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 5.36 (т, 1Н), 4.21-4.09 (т, 2Н), 4.07 (άά, 1=9.9, 4.7 Гц, 1Н), 4.02-3.87 (т, 2Н), 3.86-3.78 (т, 1Н), 3.74 (8, 3Н), 3.61 (ΐ, 1=11.6 Гц, 1Н), 3.07 (8, 1Н), 2.93 (8, 1Н), 2.54 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н), 1.72 (ά, 1=7.2 Гц, 3Н).
ЖХМС (аналитический метод Ό) В.у.=4.31 мин, МС (ЕМ-положит.): ιη/ζ=566 (М+Н)+.
По аналогии с методикой, описанной для примера 392, следующий пример получали из соответствующих исходных веществ - вторичного амина и хлорформиата.
Прим, Структура Название Аналитические данные
393 н,с I 'Н> УйА- а сна Метил (28)-2-( [3-(5- метил-1,3-тиазол-2-ил)5-({(1К)-1-[2(трифторметил)пиримид ин-5ил]этил}карбамоил)фено кси]метил}морфо лин-4- ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-46): δ [м.д.] 1.61 (ά, 1=7.1, ЗН). 2 52 (я, ЗН), 2.79 - 3.08 (т, 2Н). 3.49 (М, 1=11.6, 2.8. 1Н), 3.63 (я, ЗН), 3.73 - 3.83 (т. 2Н). 3.88 (ά, 1=11.2, 1Н), 3.94 - 4.05 (т, 1Н). 4.11 - 4.22 (т, 2Н), 5.25 5.35 (т. 1Н), 7.52 - 7.59 (т. 2Н), 7.64
карбоксилат (ά, 1=1 2, 1Н), 7 93 (1, 1=1.3, 1Н). 9.12 (я, 2Н), 9.15 (<1.1=7.1, 1Н). ЖХМС (Аналитический Метод Г) В.у. = 3.38 мин. МС (ΕδΙ-положит .); т/ζ = 566 (М+Н)+.
Пример 394: 3-(азетидин-3-илметокси)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-И-{(1В)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5 -ил] этил } бензамид
Смесь промежуточного соединения 148 (90.0 мг, 156 мкмоль), ТФУ (60 мкл, 780 мкмоль) в ДХМ перемешивали при КТ в течение 18 ч. Смесь упаривали досуха и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1, ЖХМС, В.у.: 0.85 мин) с получением 15.0 мг (выход 18%) указанного в заголовке соединения.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ [м.д.] 1.61 (ά, 3Н), 3.10-3.21 (т, 1Н), 3.63-3.78 (т, 2Н), 3.93 (8, 2Н), 4.27 (ά, 2Н), 5.19-5.39 (т, 1Н), 7.49-7.70 (т, 3Н), 7.88-7.99 (т, 1Н), 9.12 (8, 2Н), 9.20-9.33 (т, 1Н).
ЖХМС, метод 1, в.у.: 0.85 мин, МС Е8+ μ/ζ=478 (М+Н)+.
Пример 395: 3-{[(3В)-4-метил-5-оксоморфолин-3-ил]метокси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-И-{(1В)1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид
Смесь промежуточного соединения 5СХ (417 мг, 1.15 ммоль), промежуточного соединения VI (367 мг, 1.61 ммоль), НАТи (1.05 г, 2.76 ммоль) и ОШЕА (980 мкл, 5.8 ммоль) в ДМФА (52 мл) перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Смесь упаривали досуха при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ЭА) с получением 313 мг (выход 49%) указанного в заголовке соединения.
У ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ [м.д.] 1.61 (ά, 3Н), 3.01 (8, 3Н), 3.70-3.81 (т, 1Н), 3.89 (ά, 1Н), 3.964.12 (т, 3Н), 4.22-4.41 (т, 2Н), 5.30 (8, 1Н), 7.50-7.70 (т, 3Н), 7.96 (ΐ, 1Н), 9.06-9.27 (т, 3Н).
ЖХМС, метод 1, в у 115 мин, МС Е8+ μ/ζ=536 (М+Н)+.
По аналогии с методикой синтеза, описанной для примера 395, следующие примеры получали из соответствующих исходных веществ.
- 298 032312
Прим, Структура Название Аналитические данные
396 /ЧН О СН, кА 1 11 л А ν - А ί ' о 3 -(5 -Метил-1,3 -тиазол-2 ил)-5-{ [(ЗР.1-5оксоморфолин-3ил]метокси(-М-((1К)-1[2(трифторметил)пиримид ин-5-и л] этил (бензамид ЖХМС. метод Еву 1 06 мин. МС Е8+ т/ζ = 522 (М+Н)*. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Т) 3 [мд] 1 61 (4, 3 Н) 3 70 - 3 80 (т, 1 Н) 3 86 (1, 2 Н) 3 97 -4 12 (т, 3 Н) 4 17 (4. 1 Н) 5 30 (ε, 1 Н) 7 50 - 7 70 (т, 3 Н) 7 91 - 8 01 (т. 1 Н) 8 30 (4. 1 Н) 9 12 (8, 2 Н) 9 20 (<1, 1 Н)
397 л-ν Р сн, нэс—< М _ Ϊ „ _ 3 γ Чх Υ % О н“1 χ.? X СЕ <г 3 -{[(5 5) -3 -метил-2 -о ксо- 1.3- оксазолидин-5- и л] мето кси} - 5 -(5 -метил- 1.3- тиазол-2-ил)-Ы{(1К)-1-[2- (трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил(бензамид ЖХМС, метод 1, в у 1 11 мин, МС Е5+ т/ζ = 522 (М+Н)*, !Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-йЕ) 3 [мд] 1 61 (4, 3 Н) 2 79 (я. 3 Н) 3 43 (44, 1 Н) 3 70 (1, 1 Н) 4 18 - 4 41 (т, 2 Н) 4 79 - 4 97 (т. 1 Н) 5 30 (к, 1 Н) 7 52 - 7 71 (т. 3 Н) 7 95 (ί. 1 Н) 9 12 (б, 2 Н) 9 20 (4. • И)
398 /5—N О СН, н,сА 1 л 1 АА 3-{[(5К.)-3-метил-2-оксо- 1.3-оксазолидин-5- и л] мето кси} - 5 -(5 -метил 1,3 -тиазол-2-ил)-М- {(1й)-1-[2(трифторметил)пиримид ин-5-и л] этил (бензамид ЖХМС, метод 1, в у 1 11 мин, МС Е5+ т/ζ = 522 (М+Н)*, !Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-аЕ) 3 [мд] 1 61 (4, 3 Н) 2 79 (я. 3 Н) 3 38 - 3 49 (т, 1 Н) 3 70 (я, 1 Н) 4 19 - 4 40 (т. 2 Н) 4 82 - 4 96 (т. 1 Н) 5 30 (я, 1 Н) 7 49 - 7 71 (т. 3 Н) 7 95 (1, 1 Н) 9 12 (я, 2 Н) 9 19 (4. 1 Н)
399 АЧ ΐ ’Ι ν-«. о 3-{[(2К)-4-метил-5оксоморфолин-2ил]метокси(-5-(5-метил1,3-тиазол-2-ил)-К{(1К)-1-[2- (трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил(бензамид ЖХМС. метод Еву 1 09 мин. МС Е8+ т/ζ = 536 (М+Н)*. ’Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ίΕ) 3 [мд] 1 61 (4. 3 Н) 2 89 (я, 3 Н) 3 35 - 3 39 (т. 1 Н) 3 42 - 3 54 (т. 1 Н) 4 13 (б, 2 Н) 4 23 (я. 3 Н) 5 21 - 5 37 (т. 1 Н) 7 50 - 7 69 (т, 3 Н) 7 88 - 7 99 (т, 1 И) 9 12 (X 3 Н)
400 ^Ν О СН, н,с-< и л и л А ЛУпъ % р г о А о 3 -( 5 -Метил-1,3 -тиазол-2 ил)-5-{ [(25)-5оксоморфолии-2ил]метокси}-М-{( 1 К.)-1 [2(трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил}бензамид ЖХМС, метод 1, в у 1 04 мин, МС Е5+ т/ζ = 522 (М+Н)*, !Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-аЕ) 8 [мд] 1 60 (4, 3 Н) 3 31 (я. 2 Н) 4 09 (8, 3 Н) 4 15 - 4 28 (т. 2 Н) 5 21 - 5 37 (т, 1 И) 7 50 - 7 68 (т, 3 Н) 7 94 (я. 1 Н) 8 02 - 8 13 (т, 1 Н) 9 12 (я. 3 Н)
- 299 032312
9 СХ 3-{[(28)-4-метил-5оксоморфолин-2ил]метокси)-5-(5-метил- ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.09 мин, МС Е8+ т/ζ = 536 (М+Н)+; ’П ЯМР (400 МГц. ДМСО-7Д: δ [м.д ] 1.61 (6, 3 Н) 2 89 (8, 3 Н)
V ‘'Ν Н ΎΧ Ν ψ „Е
401 % р Е 1.3 -тиазол-2 -и л) -Ν- 3.35 - 3.41 (т. 1 Н) 3.48 (8. 1 Н)
{(1Ю-1-12- 4.13 (з, 2 Н) 4.18 - 4.31 (т. 3 Н)
V о } (трифторметил)пиримид 5.30 (5, 1 Н) 7.54 - 7.61 (т. 2 Н)
ин-5-ил]этил) бензамид 7.65 (6, 1 Н) 7.94 (1, 1 Н) 9.06 - 9.25 (т, 3 Н)
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.11 мин,
не-л; сна 3-{[(38)-4-метил-5- МС Е8+ т/ζ = 536 (М+Н)*; ’Н
& ΥΎ ΎγΧ оксоморфолин-3- ЯМР (500 МГц, ДМСО-с4): δ
и к „Р ил]метокси)-5-(5-метил- [м.д.] 1.61 (ά. 3 Н) 3.00 (ε, 3 Н)
402 р г 1,3 -тиазол-2 -ил) -Ν - 3.70 - 3.81 (т, 1 Н) 3.88 (а, 1 Н)
{(1К)-1-[2- 3.97 - 4.12 (т, 3 Н) 4.29 (6. 2 Н)
4 N > (трифторметил)пиримид 5.30 (8. 1 Н) 7.51 - 7.69 (т, 3 Н)
ин-5-ил]этил) бензамид 7.96 (1. 1 Н) 9.12 (5, 2 Н) 9.19 (б, 1 Н)
ЖХМС. метод 1. в.у.: 1.06 мин.
/7 о 3-( 5 -Метил-1.3 -тиазол-2- МС Е8+ т/ζ = 522 (М+Н)*; ’Н
н+ 'Ίί'Χ ил)-5-{ [(38)-5- ЯМР (500 МГц, ДМСО-(4); δ
V ^Е оксоморфолин-3- [м.д.] 1.61 (ύ, 3 Н) 3.71 - 3.79 (т,
403 1 р г и л ] метокс и } -Ν - {(1 В.)-1 - 1 Н) 3.86 (1. 2 Н) 4.02 (8, 2 Н)
<Ί [2- 4.08 (6, 1 Н) 4.14 - 4.24 (т. 1 Н)
(трифторметил)пиримид 5.30 (5, 1 Н) 7.51 - 7.70 (т. 3 Н)
ин-5-ил]этил) бензамид 7.95 (1. 1 Н) 8.30 (6. 1 Н) 9.12 (н, 2 Н) 9.20 (ά. 1 Н)
Греш-бутпл 1-{[3-(5- метил-1,3-тиазол-2-ил)- ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.37 мин,
Н.С— £ О 11 сн3 5-((( 1К)-1-[2- МС Е8+ т/ζ = 620 (М+Н)*; ’Н
’ ί-4 17 νΝ' ~тт (трифторметил)пиримид ЯМР (400 МГц, ДМСО-^): δ
Ύ Ν /И Р ин-5- [м.д ] 1 41 (6. 9 Н) 1.61 (6, 3 Н)
404 °η и л ] эт и л} кар бам о и л) ф е и о 1.84 - 2.00 (т, 2 Н) 3.34 - 3.48
А кси] метил }-2-окса-5- (т, 2 Н) 3.72 - 3.79 (т, 1 Н) 3.81
к/л азабицикло[2.2.1]гептан- - 3.91 (т, 1 Н) 4.44 (Ьг. 8., 3 Н)
II 1 ’-Э о с^ 5-карбоксилат, в виде 5.21 - 5.37 (т. 1 Н) 7.52 - 7.72
смеси 2-х диастереоизомеров (т. 3 Н) 7.94 (1, 1 Н) 9.12 (ε, 3 Н)
ЖХМС. метод 1. в.у.: 0.94 мин.
,/Υ'Ν нН £ о ~й' 9Н3 ΎΧ Р 3-[(5-Изопропил-2-окса- 5-азабицикло[2.2.1]гепт- 1-ил)метокси]-5-(5метил-1.3-тиазол-2-ил)Ν-{(1Κ)-1-[2- (трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил) бензамид, МС Е8+ т/ζ = 562 (М+Н)*; ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ); δ [м.д,] 1 00 (Г. 6 Н) 1.61 (б, 3 Н)
405 Υ Ν γ р Е сн3 1.69 - 1.86 (т. 2 Н) 2.61 - 2.76 (т. 1 Н) 3.13 (б. 71 Н) 3.60 - 3.72 (т. 2 Н) 3.99 (б, 1 Н) 4.27 - 4.46 (т. 2 Н) 5.30 (5, 1 Н) 7.50 - 7.69
СН в виде смеси 2-х (т. 3 Н) 7.92 (1. 1 Н) 9.07 - 9.23
диастереоизомеров (т, 3 Н)
/Г-Ч н,с-< ί 3-[(5-Метил-2-окса-5- азабицикло[2.2.1]гепт-1- ЖХМС, метод 1, в.у.: 0.89 мин, МС Е8+ т/ζ = 534 (М+Н)*; ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-7Д: δ
406 5 1 Ν' н ΎΧ Ν X Р Е Е ил)метокси]-5-(5-метил- 1.3 -тиазол-2 -и л) -Ν{(1Ю-1-12- (трифторметил)пиримид ин-5-ил]этил) бензамид. [м.д ] 1 61 (6. 3 Н) 1.74 (6, 1 Н) 1.90 (8, 1 Н) 2.38 (8. 3 Н) 2.59 (в, 1 Н) 2.97 (б. 1 Н) 3.46 (8. 2 Н) 3.67 (бб, 1 Н) 4.01 (б, 1 Н) 4.28 4.49 (т, 2 Н) 5.30 (8. 1 Н) 7.50 -
-э в виде смеси 2-х 7.71 (т, 3 Н) 7.93 (8. 1 Н) 9.06 -
диастереоизомеров 9.24 (т, 1 Н)
Пример 407: 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-1-илметокси]-Ы-{(1Я)-1[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид, в виде смеси 2-х диастереоизомеров
- 300 032312
Смесь примера 404 (610 мг, 984 мкмоль) и ТФУ (5.0 мл, 65 ммоль) в ДХМ (50 мл) перемешивали до полного превращения. Смесь упаривали досуха при пониженном давлении. Добавляли воду, насыщенный водный раствор ЫаНСО3 и ДХМ и фазы разделяли. Водный слой дважды экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои упаривали досуха и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1, ЖХМС, В.у.: 0.90 мин) с получением 480.0 мг (выход 94%) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 1.61 (б, 3Н), 1.67-1.80 (т, 2Н), 2.92-3.03 (т, 2Н), 3.62-3.84 (т, 3Н), 4.36-4.53 (т, 2Н), 5.30 (1, 1Н), 7.52-7.67 (т, 3Н), 7.93 (1, 1Н), 9.08-9.24 (т, 3Н).
ЖХМС, метод 1, в.у.: 0.88 мин, МС Е8+ μ/ζ=520 (М+Н)+.
По аналогии с методикой синтеза, описанной для примера 366, следующие примеры получали, используя 8ТАВ и соответствующие аминные и альдегидные или кетонные исходные вещества, и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1):
Прим. Структура Название Аналитические данные
408 /“'Ν О СН, Н1 Л А ' Л ЛХПХ, к. 3 -(5 -Мети л-1,3 -тиа зо л - 2 ил)-5-[(5-пропил-2-окса5-азабицикло [2.2.1]гепт- 1 -и л)метокси]->1- {(1 К)-1 [2- (трифторметил) пиримиди н-5-ил]этил}бензамид, в виде смеси 2-х диастереоизомеров ЖХМС, метод 1, в.у.; 0 93 мин. МС Е8+ т/ζ = 562 (М+Н)*; *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-®); 5 [м.д ] 0 88 (1. 3 Н) 1.32 - 1 47 (т. 2 Н) 1.61 (4. 3 Н) 1.68 - 1.75 (т. 1 Н) 1.80 - 1.89 (т. 1 Н) 2.96 - 3.04 (т. 1 Н) 3 48 - 3.51 (т. 1 Н) 3.62 - 3.70 (т. 1 Н) 3.92 - 4.03 (т. 1 Н) 4.38 (4. 2 Н) 5.23 - 5.35 (т, 1 Н) 7 52 - 7.68 (т. 3 Н) 7.92 (а, 1 Н) 9.12 (а, 3 Н)
Пример 409: метил 1-{[3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-({(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5ил]этил[карбамоил)фенокси]метил[-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоксилат, в виде смеси 2-х диастереоизомеров
К смеси примера 407 (105 мг, 202 мкмоль), О^ЕА (180 мкл, 1.0 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли метилхлорформиат (47 мкл, 610 мкмоль), и смесь перемешивали до полного превращения. Добавляли воду и ДХМ и слои упаривали. Водный слой экстрагировали ДХМ и объединенные органические слои упаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1, ЖХМС, В.у.: 1.19 мин) с получением 70.0 мг (выход 60%) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 1.61 (б, 3Н), 1.92 (8, 2Н), 3.34-3.54 (т, 2Н), 3.61 (б, 3Н), 3.733.93 (т, 2Н), 4.39-4.61 (т, 3Н), 5.30 (8, 1Н), 7.53-7.70 (т, 3Н), 7.94 (1, 1Н), 9.07-9.26 (т, 3Н).
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.19 мин, МС Е8+ μ/ζ=578 (М+Н)+.
Пример 410: этил 1-{[3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-({(1В)-1-[2-(трифторметил)пиримид ин-5ил]этил[карбамоил)фенокси]метил[-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоксилат, в виде смеси 2-х диастереоизомеров
К смеси примера 407 (50.0 мг, 96.2 мкмоль), ЭРЕА (84 мкл, 480 мкмоль) в ДХМ (2.4 мл) добавляли этилхлорформиат (31.3 мг, 289 мкмоль), и смесь перемешивали до полного превращения. Добавляли воду и ДХМ и слои упаривали. Водный слой экстрагировали ДХМ и объединенные органические слои упаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 1, ЖХМС, В. у.: 1.25 мин) с получением 40.0 мг (выход 70%) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 1.19 (д, 3Н), 1.61 (б, 3Н), 1.91 (Ьг. 8., 2Н), 3.35-3.57 (т, 2Н),
- 301 032312
3.71-3.91 (т, 2Н), 3.99-4.14 (т, 2Н), 4.38-4.58 (т, 3Н), 5.30 (к, 1Н), 7.51-7.71 (т, 3Н), 7.94 (ί, 1Н), 9.07-9.24 (т, 3Н).
ЖХМС, метод 1, в.у.: 1.25 мин, МС Е8+ тй=592 (М+Н)+.
Пример 411: 3-{[(28)-4-этилморфолин-2-ил]метокси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5 -ил] этил } бензамид
Пример 350 (50 мг, 0.10 ммоль) растворяли в ОСЕ (1 мл) при КТ. Добавляли ацетальдегид (55 мкл) и уксусную кислоту (5 мкл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Добавляли 8ТАВ (63 мг, 0.30 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным раствором №1НСО3 (2 мл) и экстрагировали ДХМ (2x2 мл). Объединенную органику сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением сырого продукта. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) в две инжекции давала 11 мг (выход 20%) указанного в заголовке соединения.
ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 1.01 (ί, 1=7.2, 3Н), 1.61 (б, 1=7.1, 3Н), 1.93 (ί, 1=10.6, 1Н), 2.01 (Й, 1=11.3, 3.2, 1Н), 2.35 (φ 1=7.2, 2Н), 2.51 (к, 3Н), 2.66-2.74 (т, 1Н), 2.85-2.92 (т, 1Н), 3.55 (Й, 1=11.2, 2.4, 1Н), 3.77-3.86 (т, 2Н), 4.07-4.15 (т, 2Н), 5.25-5.34 (т, 1Н), 7.54 (б, 1=1.3, 2Н), 7.64 (б, 1=1.2, 1Н), 7.92 (ί, 1=1.4, 1Н), 9.12 (к, 2Н), 9.15 (б, 1=7.1, 1Н).
ЖХ-МС (аналитический метод А) В.у.=2.17 мин, МС (Е8Бположит.): т/х=536.1 (М+Н)+.
По аналогии с методикой, описанной для примера 346, следующий пример получали, используя Т3Р и соответствующие исходные вещества - карбоновую кислоту и первичный амин
Прим. Структура Название Аналитические данные
412 нас ϋ ?На Т ΓΊ °ν°Η’ Т^СНз сн3 3 Г^ет-бутил (2К)-2-{ [3-(5метил-1,3-тиазол-2-ил)-5({(18)-1-[2- (трифторметил)пиримидин5ил]этил}карбамоил)фенокс и]метил}морфолин-4карбоксилат 'Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-ά) 0 [м д ] 8 94 (а, 2Н), 7 90 - 7 86 (т. 1Н), 7 55 - 7 51 (т, 2Н}. 7 50 7 48 (т, 1Н), 7 40 - 7 32 (т, 1Н). 7 23 - 6 94 (т, 1Н), 5 41 - 5 31 (т. 1Н), 4 15 - 3 80 (т, 5Н). 3 80 3 73 (т. 1Н), 3 62 - 3 51 (т. 1Н), 3 09 - 2 63 (т. 2Н). 2 53 - 2 49 (т, ЗН). 1 70 (а. 1 = 7 1 Гц, ЗН). 1 47 (8, 9Н) ЖХМС (Аналитический Метод Г) В у = 4 02 мин, МС (Ε8Ι- положит ) т/ζ = 608 (М+Н)
По аналогии с методикой, описанной для примера 347, следующие примеры получали, используя ТФУ и соответствующие Ν-Вос защищенные аминные исходные вещества
- 302 032312
Прим. Структура Название Аналитические данные
413 нэс Лз о си. т А ^А< °^Ανη р 3-(5-Метил-1,3- тиазол-2-ил)-5-[(2К.)морфолпн-2илметокси]-М-{(18)-1- [2- (трифторметил)пирим ндин-5- и л] этил} бензамид *Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-ф δ [мд] 8 93 (я. 2Н). 7 84 (я. 1Н), 7 54 7 49 (ш, 1Н), 7 50 - 7 46 (т, 1Н), 7 40 7 35 (т, 1Н), 6 99 (ά, 1 = 6 7 Гц. 1Н), 5 39 - 5 30 (т, 1Н), 4 05 (άά. Д = 9 9. 5 9 Гц. 1Н). 3 99 (άά. Д = 9 9. 4 2 Гц. 2Н), 3 97 - 3 86 (т. 2Н). 3 75 - 3 65 (т, 1Н). 3 06 - 2 99 (т. 1Н). 2 97 - 2 84 (т, 2Н). 2 77 (άά. 1 = 12 0. 10 4 Гц. 1Н), 2 50 (ά, ЗН), 1 69 (ά, Д = 7 2 Гц, ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод Г) В у = 3 17 мин. МС (Е81-П0Л0ЖИТ ) т/ζ = 508 (М+Н)+
414 ня(А АЛА А 3-(5-Этил-1,3-тиазол2-ил)-5-[(28)морфолин-2илметокси]-1Ч-{(1К)-1- [6- (трифторметил)пирида знн-3- и л] этил [бензамид 1Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-ά) δ [м д ] 7 92 - 7 89 (т. 1Н). 7 82 (ά. 1 = 8 7 Гц, 1Н). 7 74 (ά, 1 = 8 7 Гц, 1Н). 7 63 7 57 (т, 1Н). 7 56 - 7 52 (т, 1Н). 7 46 (ά. Д = 7 1 Гц. 1Н), 7 44 - 7 42 (т, 1Н). 5 65 - 5 54 (т. 1Н), 4 15 - 4 00 (т. 2Н). 3 98 - 3 87 (т. 2Н), 3 70 (Ιά, 1 = 11 3. 2 7 Гц. 1Н). 3 07 - 3 01 (т, 1Н). 2 98 - 2 75 (т. 5Н). 1 76 (ά. 1 = 7 0 Гц, ЗН), 1 36 (Г. 1 = Ί 5 Гц, ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод Г) В у 2 24 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ ) т/ζ = 522 2 (М+Н)+
415 Μα ч, Ανμ р 3 -(5 -Этил-1,3 -тиазол- 2-ил)-5-[(2В.)морфолин-2илметокси]-1Ч-{(1К)-1- [6- *Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-Φ δ [м д ] 7 91 - 7 89 (ш, 1Н), 7 82 (ά, 1 = 8 7 Гц. 1Н), 7 74 (ά. 1 = 8 7 Гц. 1Н), 7 62 - 7 58 (ш, 1Н), 7 55 - 7 52 (ш, 1Н), 7 47 7 42 (т, 2Н), 5 66 - 5 53 (т, 1Н), 4 13-
(трифторметнл)пирида зин-3ил]этил[бензамид 4 00 (т. 2Н), 3 97 - 3 86 (т. 2Н), 3 70 (Ιά, Д = 11 3, 2 7 Гц. 1Н), 3 07 - 3 01 (т. 1Н). 2 99 - 2 74 (т. 5Н), 1 76 (ά. 1 = 7 0 Гц. ЗН). 1 36 (1. Д = 7 5 Гц, ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод Г) В у 2 21 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ) ηι/ζ = 522 3 (М+Н)*
По аналогии с методикой, описанной для примера 366, следующие примеры получали, используя 8ТАВ и соответствующие аминные и альдегидные или кетонные исходные вещества
- 303 032312
Прим, Структура Название Аналитические данные
416 Н3С А& о сн3 илА 3-{[(2К)-4метилморфо лин-2 ил]мето кси )-5-(5метил-1,3-тиазол-2ил)-Ы-{ (18)-1 -[2(трифторметил)пири мидин-5- и л] эти л} бе н зам ид СКФХ Хиральный Анализ (Метод 16) 99 8% е е , В у = 4 06 мин ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-б) δ [м д ] 8 93 (я, 2Н), 7 88 - 7 84 (т. 1Н), 7 57 - 7 52 (т. 1Н). 7 50 (6. 1 = 1 0 Гц, 1Н), 7 41 - 7 36 (т. 1Н). 6 82 (ά. I = 6 6 Гц, 1Н). 5 40 - 5 30 (т. 1Н). 4 10 (άά. 1 = 9 9, 5 9 Гц. 1Н), 4 04 (άά, б = 9 9. 4 1 Гц, 1Н). 4 01 - 3 91 (т. 2Н). 3 81 - 3 72 (т, 1Н). 2 87 - 2 81 (т, 1Н), 2 73 - 2 67 (т. 1Н), 2 54 - 2 50 (т, ЗН), 2 34 (я, ЗН), 2 26 - 2 17 (т. 1Н). 2 11 - 2 05 (т. 1Н), 1 70 (6. б = 7 2 Гц, ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод Г) В у = 2 16 мин, МС (Е81-ПОЛОЖИТ) 522 (М+Н)*
417 ЪГтчч ЛХА 3-{ [(25)-4метилморфо лин-2 ил]метокси}-5-(5метил-1.3-тиазол-2ил)-Ы-{( 18)-1-(2(трифторметил)пири мидин-5- и л] эти л} бе н зам ид СКФХ Хиральный Анализ (Метод 16) 100% ее,В у =371 мин ‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-6) о [м д ] 8 94 (я, 2Н). 7 89 - 7 85 (т. 1Н), 7 58 - 7 54 (т, 1Н), 7 53 - 7 49 (т, 1Н), 7 42 - 7 38 (т, 1Н), 6 79 (6, б = 6 3 Гц, 1Н). 5 40 - 5 31 (т. 1Н). 4 12 (бб, 1 = 9 6, 5 6 Гц, 1Н). 4 08 - 3 99 (т. 2Н), 3 99 - 3 93 (т, 1Н), 3 84 - 3 75 (т, 1Н), 2 91 - 2 85 (т, 1Н), 2 77 - 2 70 (т, 1Н), 2 54 - 2 50 (т. ЗН). 2 37 (я, ЗН), 2 29 2 21 (т, 1Н), 2 14 - 2 07 (т, 1Н). 1 71 (я, ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод Г) В у = 2 16 мин, МС (Е81-ПОЛОЖНТ) 522 (М+Н)*
418 Н3С—. Аэ О снэ А °Л Αχ °Ц-хСНз рр 3-(5-Этил-1,3-тиазол2-ил)-5-{ [(28)-4метилморфо лин-2 ил]метокси}-1Ч-{( 1К)1-[6- (трнфторметил)пирид азин-3- и л] эти л} бе н зам ид 1Н ЯМР (500 МГц. Хлороформ-б) δ [м д ] 7 92 - 7 89 (ш, 1Н), 7 82 (6, 1 = 8 7 Гц. 1Н). 7 74 (6, 1 = 8 7 Гц. 1Н), 7 61 (66. б = 2 4. 1 5 Гц, 1Н). 7 54 - 7 52 (т. 1Н). 7 46 (6. б = 7 3 Гц, 1Н), 7 43 (66. б = 2 3, 1 6 Гц, 1Н). 5 65 - 5 48 (т. 1Н), 4 15 - 4 10 (т. 1Н). 4 09 - 4 03 (т. 1Н), 4 00 - 3 93 (т. 2Н). 3 79 - 3 72 (т. 1Н). 2 90 (чб. 1 = 7 5, 0 9 Гц, 2Н). 2 87 - 2 80 (т. 1Н), 2 71 - 2 65 (т, 1Н). 2 34 (5. ЗН). 2 25 - 2 16 (т, 1Н), 2 12 - 2 03 (т. 1Н). 1 76 (6. б = 7 0 Гц. ЗН). 1 36 (1.
1 = 7 5 Гц, ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод Р) В у = 2 27 мин, МС (ΕδΙ-положит ) ηι/ζ = 536 3 (М+Н)+
419 Нэс^ 3-(5-этил-1,3 -тиазол- 2-ил)-5-{[(2В)-4метилморфолин-2ил] метокси)-Ν-{(1Β)- 1-[6- (трифторметил)пирид азин-3- ил]этил)бензамид !Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-6) δ [мд] 7 84 - 7 83 (щ, 1Н), 7 75 (6. 1 = 8 7 Гц. 1Н). 7 67 (6, 1 = 8 7 Гц. 1Н). 7 54 (66. 1 = 2 2, 1 5 Гц, 1Н). 7 48 - 7 45 (т. 1Н). 7 39 (б. 1 = 7 4 Гц, 1Н), 7 36 (66. 1 = 2 3, 1 5 Гц, 1Н). 5 59 - 5 49 (т. 1Н). 4 08 - 4 03 (т, 1Н), 4 01 - 3 96 (т, 1Н). 3 93 - 3 86 (т, 2Н), 3 72 - 3 66 (т, 1Н). 2 86 - 2 81 (т, 2Н), 2 80 - 2 76 (т, 1Н). 2 64 - 2 60 (т. 1Н), 2 27 (я. ЗН), 2 17 - 2 08 (т, ΙΗ), 2 04 - 1 96 (т, 1Н), 1 69 (6. б = 7 0 Гц. ЗН), 1 29 (1. б = 7 5 Гц. ЗН) ЖХМС (Аналитический Метод Р) В у = 2 27 мин, МС (ΕδΙ-положит ) ηι/ζ = 536 3 (М+Н)*
Фармацевтические композиции соединений изобретения
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений настоящего изобретения Эти композиции могут быть использованы для достижения желательного фармакологического эффекта путем введения пациенту, который нуждается в этом Пациент, для целей настоящего изобретения, является млекопитающим, включая человека, который нуждается в лечении специфического состояния или болезни Поэтому, настоящее изобретение включает
- 304 032312 фармацевтические композиции, которые состоят из фармацевтически приемлемого носителя и фармацевтически эффективного количества соединения или его соли настоящего изобретения Фармацевтически приемлемый носитель -предпочтительно носитель, который относительно нетоксичен и безвреден для пациента при концентрациях, совместимых с эффективной активностью активного компонента таким образом, чтобы любые побочные эффекты, приписываемые носителю, не искажали благоприятные воздействия активного компонента Фармацевтически эффективное количество соединения предпочтительно представляет собой то количество, которое приводит к результату или оказывает влияние на специфическое состояние, которое подвергается лечению Соединения настоящего изобретения можно вводить с фармацевтически приемлемыми носителями, известными в данной области, используя любые эффективные обычные формы дозирования, включая препараты с немедленным, замедленным и отсроченным высвобождением, перорально, парентерально, местно, назально, офтальмически, оптически, сублингвально, ректально, вагинально и т.п.
Для перорального введения соединения могут быть составлены в твердые или жидкие препараты, такие как капсулы, пилюли, таблетки, пастилки, леденцы, плавленые формы, порошки, растворы, суспензии или эмульсии, и могут быть получены согласно методам, известным в данной области для получения фармацевтических композиций. Твердые дозированные формы могут представлять собой капсулу, которая может быть стандартного желатинового типа с твердой или мягкой оболочкой, содержащую, например, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества и инертные наполнители, такие как лактоза, сахароза, фосфат кальция и кукурузный крахмал.
В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения могут быть таблетированы с обычными таблеточными основаниями, такими как лактоза, сахароза и кукурузный крахмал в комбинации со связывающими веществами, такими как акация, кукурузный крахмал или желатин, дезинтегрирующими средствами, предназначенными для того, чтобы способствовать распаду и растворению таблетки после введения, такими как картофельный крахмал, альгиновая кислота, кукурузный крахмал и гуаровая смола, трагакантовая камедь, акация, смазывающими веществами, предназначенными для улучшения текучести при гранулировании таблеток и для предотвращения прилипания таблеточного вещества на поверхности таблеточного пресса и пуансонов, как, например, тальк, стеариновая кислота или стеарат магния, кальция или цинка, красителями, окрашивающими средствами и ароматизирующими средствами, такими как мята, масло гаультерии или ароматизатор вишня, предназначенными для повышения эстетических качеств таблеток и, чтобы сделать их более приемлемыми для пациента. Подходящие вспомогательные вещества для использования в пероральных жидких дозированных формах включают фосфат дикальция и разбавители, такие как вода и спирты, например, этанол, бензиловый спирт и полиэтиленовые спирты, или с добавлением фармацевтически приемлемого поверхностноактивного вещества, суспендирующего средства или эмульгирующего средства, или без них. Различные другие вещества могут присутствовать в качестве оболочек или для модификации иным образом физической формы единицы дозирования.
Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или и тем, и другим.
Диспергируемые порошки и гранулы являются подходящими для составления водной суспензии. Они обеспечивают активный компонент в смеси с диспергирующим или смачивающим средством, суспендирующим средством и одним или несколькими консервантами. Подходящие диспергирующие или смачивающие средства и суспендирующие средства иллюстрируются уже упомянутыми выше. Могут также присутствовать дополнительные вспомогательные вещества, например, подслащающие, ароматизирующие и окрашивающие средства, описанные выше.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут также находиться в виде эмульсий масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как жидкий парафин или смесь растительных масел. Подходящие эмульгирующие средства могут представлять собой (1) природные смолы, такие как гуммиарабик и трагакантовая камедь, (2) природные фосфатиды, такие как соевые бобы и лецитин, (3) сложные эфиры или частичные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и гекситол ангидридов, например, сорбитан моноолеат, (4) продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтиленсорбитан моноолеат. Эмульсии могут также содержать подслащивающие и ароматизирующие средства.
Масляные суспензии могут быть составлены путем суспендирования активного компонента в растительном масле таком как, например, арахисовое масло, оливковое масло, сезамовое масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, такой как, например, воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например, этил или н-пропил п-гидроксибензоат; одно или несколько окрашивающих средств; одно или несколько ароматических средств; и одно или несколько подслащивающих средств, таких как сахароза или сахарин.
Сиропы и эликсиры могут быть составлены с помощью подслащивающих средств, таких как, например, глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахароза. Такие препараты могут также содержать средство, уменьшающее раздражение, и консервант, такой как метил- и пропилпарабены и ароматизирующие
- 305 032312 и окрашивающие средства.
Соединения настоящего изобретения можно также вводить парентерально, т. е. подкожно, внутривенно, интраокулярно, интрасиновиально, внутримышечно или интраперитонеально, в виде инъекционных дозировок соединения в предпочтительно физиологически приемлемом разбавителе с фармацевтическим носителем, который может представлять собой стерильную жидкость или смесь жидкостей, таких как вода, физиологический раствор, водные растворы декстрозы и родственных Сахаров, спирт, такой как этанол, изопропиловый спирт или гексадециловый спирт, гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, глицеринкетали, такие как 2,2-диметил-1,1-диоксолан-4-метанол, простые эфиры, такие как поли(этиленгликоль) 400, масло, жирная кислота, сложный эфир жирной кислоты или глицерид жирной кислоты, или ацетилированный глицерид жирной кислоты, с добавлением фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, такого как мыло или детергент, суспендирующего средства, такого как пектин, карбомеры, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, или карбоксиметилцеллюлоза, или эмульгирующих средств и других фармацевтических адъювантов или без них.
Примеры масел, которые могут использоваться в парентеральных препаратах настоящего изобретения, представляют собой таковые из нефти, животного, растительного или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло, сезамовое масло, хлопковое масло, кукурузное масло, оливковое масло, вазелин и минеральное масло. Подходящие жирные кислоты включают олеиновую кислоту, стеариновую кислоту, изостеариновую кислоту и миристиновую кислоту. Подходящими сложными эфирами жирной кислоты являются, например, этилолеат и изопропилмиристат. Подходящие мыла включают соли жирной кислоты и щелочного металла, аммония и триэтаноламина и подходящие детергенты включают катионоактивные детергенты, например, галогениды диметилдиалкиламмония, галогениды алкилпиридиния и алкиламинацетаты; анионные детергенты, например, алкил-, арил- и олефинсульфонаты, алкил-, олефин-, простой эфир- и моноглицеридсульфаты и сульфосукцинаты; неионные детергенты, например, оксиды жирных аминов, алканоламиды жирных кислот и поли(оксиэтиленоксипропилен)ы или сополимеры этиленоксида или пропиленоксида; и амфотерные детергенты, например, алкил-бета-аминопропионаты и четвертичные аммониевые соли 2-алкилимидазолина, а также смеси.
Парентеральные композиции настоящего изобретения будут типично содержать приблизительно от 0.5% приблизительно до 25% по массе активного компонента в растворе. Также могут преимущественно использоваться консерванты и буферы. Чтобы минимизировать или устранить раздражение в участке инъекции, такие композиции могут содержать неионное поверхностно-активное вещество, имеющее гидрофильно-липофильный баланс (НЕБ) предпочтительно от приблизительно 12 до приблизительно 17. Количество поверхностно-активного вещества в таком препарате предпочтительно колеблется от приблизительно 5% до приблизительно 15% по массе. Поверхностно-активное вещество может быть одним компонентом, имеющим вышеупомянутый НЬБ, или может представлять смесь двух или большего числа компонентов, имеющих желательный НЬБ.
Примеры поверхностно-активных веществ, используемых в парентеральных препаратах, представляют собой класс сложных эфиров полиэтиленсорбитана и жирной кислоты, например, сорбитанмоноолеат, и высокомолекулярные аддукты этиленооксида с гидрофобным основанием, образованные конденсацией пропиленоксида с пропиленгликолем.
Фармацевтические композиции могут быть в виде стерильных инъекционных водных суспензий. Такие суспензии могут быть составлены согласно известным методам с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств, таких как, например, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметил-целлюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и гуммиарабик; диспергирующих или смачивающих средств, которые могут представлять собой природный фосфатид, такой как лецитин, продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой, например, полиоксиэтиленстеарат, продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом, например, гептадека-этиленоксицетанол, продукт конденсации этиленоксида с частичным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и гекситола, такой как полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат, или продукт конденсации этиленоксида с частичным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и гекситолангидрида, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат.
Стерильный инъекционный препарат может также представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе. Разбавителями и растворителями, которые могут использоваться, являются, например, вода, раствор Рингера, изотонические растворы хлорида натрия и изотонические растворы глюкозы. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно используются в качестве растворителей или суспендирующих сред. С этой целью, может использоваться любое мягкое, нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при приготовлении инъекционных форм можно использовать жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Композицию изобретения можно также вводить в виде суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть получены путем смешивания лекарственного
- 306 032312 средства с подходящим нераздражающим вспомогательным веществом, которое является твердым при обычных температурах, но становится жидким при ректальной температуре и будет поэтому таять в прямой кишке для высвобождения лекарственного средства. Такими веществами являются, например, масло какао и полиэтиленгликоль.
Другой препарат, используемый в способах настоящего изобретения, использует устройства трансдермальной доставки (пластыри). Такие трансдермальные пластыри могут использоваться для обеспечения непрерывной или прерывистой инфузии соединений настоящего изобретения в контролируемом количестве. Конструкция и использование трансдермальных пластырей для доставки фармацевтических средств известны в данной области (см., например, патент США № 5023252, опубликованный 11 июня 1991 г., включенный в данное описание путем ссылки). Такие пластыри могут быть сконструированы для непрерывной, периодической доставки или доставки по требованию фармацевтических средств.
Препараты с контролируемым высвобождением для парентерального введения включают липосомальную, полимерную микросферу и полимерные гелевые препараты, которые известны в данной области.
Может быть желательно или необходимо вводить фармацевтическую композицию пациенту через механическое устройство доставки. Конструкция и использование механических устройств доставки для доставки фармацевтических средств хорошо известны в данной области. Прямые методы для, например, введения лекарственного средства непосредственно в головной мозг обычно вовлекают размещение катетера для доставки лекарственного средства в систему желудочков пациента, чтобы обойти гемоэнцефалический барьер. Одна такая имплантируемая система доставки, используемая для транспорта средств в определенные анатомические участки организма, описана в патенте США № 5,011,472, опубликованном 30 апреля 1991 г.
Композиции изобретения могут также содержать другие обычные фармацевтически приемлемые компоненты, в общем обозначаемые как носители или разбавители, по мере необходимости или по желанию. Могут использоваться обычные методики для приготовления таких композиций в подходящих дозируемых формах. Такие компоненты и методики включают описанные в следующих ссылках, каждая из которых включена авторами путем ссылки: Ротее11. М.Е. и др., Сотрепбшт о£ Ехс1р1еп18 £ог Рагеп1ега1 Еогти1айои8 РОА 1оита1 о£ Рйагтасеийсаб 8с1епсе & Тес1то1оду 1998, 52(5), 238-311; 81пск1еу. В.6 Рагеп1ега1 Еогти1а1юп8 о£ 8та11 Мо1еси1е Ткегареи11с8 Магке1еб ίη Изе Иш1еб 8(а(е8 (1999)-Рай-1 РОА 1оита1 о£ Ркагтасеи11са1 8с1епсе & Тескпо1оду 1999, 53(6), 324-349; и Ыета, 8. и др., Ехс1р1еп18 апб Ткеи И8е ш Iη^ес1аЬ1е Ргобис18 РОА 1оита1 о£ Ркагтасеи11са1 8с1епсе & Тескпо1оду 1997, 51(4), 166-171.
Обычно используемые фармацевтические компоненты, которые могут использоваться как подходящие для составления композиции для ее намеченного пути введения, включают:
подкисляющие средства (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, уксусную кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, соляную кислоту, азотную кислоту);
подщелачивающие средства (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, раствор аммиака, карбонат аммония, диэтаноламин, моноэтаноламин, гидроксид калия, борат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин, троламин);
адсорбенты (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, порошкообразную целлюлозу и активированный древесный уголь);
аэрозольные пропелленты (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, углекислый газ, СС12Е2, Е2С1С-СС1Е2 и СС1Е3);
средства для вытеснения воздуха (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, азот и аргон);
противогрибковые консерванты (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, бензойную кислоту, бутилпарабен, этилпарабен, метилпарабен, пропилпарабен, бензоат натрия);
антибактериальные консерванты (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, хлорид бензалкония, хлорид бензэтония, бензиловый спирт, хлорид цетилпиридиния, хлорбутанол, фенол, фенилэтиловый спирт, нитрат фенилмеркурия и тимерозал);
антиоксиданты (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, аскорбиновую кислоту, аскорбил пальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, гипофосфорную кислоту, монотиоглицерин, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, формальдегидсульфоксилат натрия, метабисульфит натрия);
связывающие вещества (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, блоксополимеры, природный и синтетический каучук, полиакрилаты, полиуретаны, силиконы, полисилоксаны и сополимеры бутадиенстирола);
буферные средства (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, метафосфат калия, фосфат дикалия, ацетат натрия, безводный цитрат натрия и дигидрат цитрата натрия);
средства-носители (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, акациевый сироп, ароматический сироп, ароматический эликсир, вишневый сироп, сироп какао, апельсиновый сироп, сироп, кукурузное масло, минеральное масло, арахисовое масло, сезамовое масло, бактериостатический натрия хлорид для инъекций и бактериостатическую воду для инъекций);
- 307 032312 хелатирующие средства (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, динатрия эдетат и эдетовую кислоту);
красители (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, ЕБ&С Красный № 3, ЕБ&С Красный № 20, ЕБ&С Желтый № 6, ЕБ&С Синий № 2, Б&С Зеленый № 5, Б&С Оранжевый № 5, Б&С Красный № 8, карамель и оксид железа красный);
просветляющие средства (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, бентонит);
эмульгирующие средства (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, акацию, цетомакрогол, цетиловый спирт, глицерилмоностеарат, лецитин, сорбитанмоноолеат, полиоксиэтилен 50 моностеарат);
инкапсулирующие средства (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, желатин и ацетат фталат целлюлозы);
ароматизаторы (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, анисовое масло, коричное масло, какао, ментол, апельсиновое масло, масло мяты и ванилин);
гигроскопические вещества (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, глицерин, пропиленгликоль и сорбит);
отмучивающие средства (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, минеральное масло и глицерин);
масла (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, арахисовое масло, минеральное масло, оливковое масло, ореховое масло, сезамовое масло и растительное масло);
основания мазей (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, ланолин, гидрофильную мазь, полиэтиленгликолевую мазь, ванилин, мягкий гидрофильный ванилин, белую мазь, желтую мазь и мазь с розовой водой);
усиливающие проницаемость средства (трансдермальная доставка) (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, моногидрокси- или полигидроксиспирты, моно- или поливалентные спирты, насыщенные или ненасыщенные жирные спирты, насыщенные или ненасыщенные жирные сложные эфиры, насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, эфирные масла, фосфатидилпроизводные, цефалин, терпены, амиды, эфиры, кетоны и мочевины);
пластификаторы (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, диэтилфталат и глицерин);
растворители (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, этанол, кукурузное масло, хлопковое масло, глицерин, изопропиловый спирт, минеральное масло, олеиновую кислоту, арахисовое масло, очищенную воду, воду для инъекций, стерильную воду для инъекций и стерильную воду для ирригаций);
усиливающие жесткость средства (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, цетиловый спирт, цетиловые сложные эфиры, воск, микрокристаллический воск, парафин, стеариловый спирт, белый воск и желтый воск);
основания суппозиториев (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, масло какао и полиэтиленгликоли (смеси));
поверхностно-активные вещества (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, бензалкония хлорид, ноноксинол 10, октоксинол 9, полисорбат 80, натрия лаурилсульфат и сорбитанмонопальмитат);
суспендирующие средства (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, агар, бентонит, карбомеры, натрий карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, каолин, метилцеллюлозу, трагакант и вигум);
подслащивающие средства (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, аспартам, декстрозу, глицерин, маннит, пропиленгликоль, натрий сахарин, сорбит и сахарозу);
таблеточные антиадгезивные вещества (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, стеарат магния и тальк);
таблеточные связывающие вещества (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, акацию, альгиновую кислоту, натрий карбоксиметилцеллюлозу, прессуемый сахар, этилцеллюлозу, желатин, жидкую глюкозу, метилцеллюлозу, несшитый поливинилпирролидон и прежелатинизированный крахмал);
разбавители для таблеток и капсул (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, двухосновный фосфат кальция, каолин, лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, осажденный карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат натрия, сорбит и крахмал);
средства для таблеточной оболочки (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, жидкую глюкозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, ацетатфталат целлюлозы и шеллак);
вспомогательные вещества для прямого прессования таблеток (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, двухосновный фосфат кальция);
- 308 032312 таблеточные дезинтегранты (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, альгиновую кислоту, кальций карбоксиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, полакриллин калия, поперечно сшитый поливинилпирролидон, альгинат натрия, натрия крахмалгликолят и крахмал);
таблеточные скользящие вещества (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, коллоидный диоксид кремния, кукурузный крахмал и тальк);
таблеточные смазывающие вещества (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, стеариновую кислоту и стеарат цинка);
пигменты таблеток/капсул (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, диоксид титана);
таблеточные полирующие средства (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, карнаубский воск и белый воск);
загустители (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, пчелиный воск, цетиловый спирт и парафин);
средства тоничности (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, декстрозу и хлорид натрия);
увеличивающие вязкость средства (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, альгиновую кислоту, бентонит, карбомеры, натрий карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, альгинат натрия и трагакант); и смачивающие средства (примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, гептадекаэтиленоксицетанол, лецитин, сорбитмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитмоноолеат и полиоксиэтиленстеарат).
Комбинированная терапия
Термин комбинация в настоящем изобретении используется в качестве известного специалистам в данной области техники и может быть представлен в виде фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации или набора компонентов.
Термин фиксированная комбинация в настоящем изобретении используется в качестве известного специалистам в данной области техники и его определяют, как комбинацию, в которой указанный первый активный компонент и указанный второй активный компонент присутствуют вместе в одной единичной лекарственной форме или в форме единого целого. Одним из примеров фиксированной комбинации является фармацевтическая композиция, в которой указанный первый активный компонент и указанный второй активный компонент присутствуют в смеси для одновременного введения, как например, в составе. Другим примером фиксированной комбинации является фармацевтическая комбинация, в которой указанный первый активный компонент и указанный второй активный компонент присутствуют в одной единице в не смешанном состоянии.
Термин нефиксированная комбинация или набор компонентов в настоящем изобретении используется в качестве известного специалистам в данной области техники и его определяют, как комбинацию, в которой указанный первый активный компонент и указанный второй активный компонент присутствуют в более, чем одной единице. Одним из примеров нефиксированной комбинации или набора компонентов является комбинация, в которой указанный первый активный компонент и указанный второй активный компонент присутствуют раздельно. Компоненты нефиксированной комбинации или набора компонентов могут быть введены раздельно, последовательно, одновременно, параллельно или хронологически смещено.
Соединения настоящего изобретения могут вводиться в виде единственного фармацевтического средства или в комбинации с одним или несколькими другими фармацевтическими средствами, где комбинация не вызывает неприемлемые побочные действия. Настоящее изобретение относится также к таким комбинациям.
Например, соединения настоящего изобретения можно комбинировать с известными гормональными терапевтическими средствами.
В частности, соединения настоящего изобретения могут вводиться в комбинации или в качестве сопутствующих препаратов с гормональными контрацептивами. Гормональные контрацептивы могут вводиться пероральным, подкожным, трансдермальным, внутриматочным или внутривагинальным путем, например, в виде комбинированных пероральных контрацептивов (КПК) или пилюль, содержащих только прогестин (ПТП), или устройств, содержащих гормоны, таких как импланты, пластыри или внутривагинальные кольца.
КПК включают, но не ограничиваются перечисленными, противозачаточные пилюли или методы контрацепции, в которых используют комбинацию эстрогена (эстрадиол) и прогестогена (прогестин). Эстрогенная часть в большинстве КПК представляет собой этинилэстрадиол. Некоторые КПК содержат эстрадиол или эстрадиол валерат.
Указанные КПК содержат прогестины норэтинодрел, норэтиндрон, норэтиндрон ацетат, этинодиол ацетат, норгестрел, левоноргестрел, норгестимат, дезогестрел, гестоден, дроспиренон, диеногест или номегестрол ацетат.
Противозачаточные пилюли включают, например, но не ограничиваются перечисленными, препараты ясмин, джес, оба содержащие этинилэстрадиол и дроспиренон; микрогинон или миранова, содер
- 309 032312 жащие левоноргестрел и этинилэстрадиол; препарат марвелон, содержащий этинилэстрадиол и дезогестрел; валетте, содержащий этинилэстрадиол и диеногест; белара и энрика, содержащие этинилэстрадиол и хлормадинонацетат; препарат клайра, содержащий эстрадиол валерат и диеногест в качестве активных компонентов; и зоэли, содержащий эстрадиол и номегестрол.
ПТП представляют собой противозачаточные пилюли, которые содержит только синтетические прогестогены (прогестины) и не содержат эстроген. Они в разговорной речи известны как мини-пили.
ПТП включают, но не ограничиваются перечисленными, препарат чарозетта, содержащий дезогестрел; микролют, содержащий левоноргестрел и микронор, содержащий норэтиндрон.
Другие формы, содержащие только прогестины, представляют собой внутриматочные устройства (ВМУ), как, например, система мирена, содержащая левоноргестрел, или инъекционные формы, например, депо-провера, содержащая ацетат медроксипрогестерона, или импланты, например, Импланон, содержащий этоногестрел.
Другие содержащие гормоны устройства с контрацептивным действием, которые являются подходящими для комбинирования с соединениями настоящего изобретения представляют собой вагинальные кольца, такие как нуваринг, содержащий этинилэстрадиол и этоногестрел, или трансдермальные системы, такие как контрацептивный пластырь, например, орто-эвра или аплик (лисви), содержащий этинилэстрадиол и гестоден.
Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является введение соединения общей формулы (I) в комбинации с КПК или ПТП или другими формами, содержащими только прогестины, а также применение в комбинации с вагинальными кольцами или контрацептивными пластырями, как указано выше.
Соединения настоящего изобретения можно комбинировать с терапевтическими средствами или активными компонентами, которые уже одобрены или которые все еще находятся на стадии разработки для лечения и/или профилактики заболеваний, которые связаны с или опосредуются Р2Х3 рецептором.
Для лечения и/или профилактики заболеваний мочевыводящих путей, соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации или в качестве сопутствующих препаратов с любым веществом, которое может применяться в качестве терапевтического средства при следующих показаниях: болезненные состояния мочевыводящих путей, связанные с обструкцией выходного отверстия мочевого пузыря; состояния недержания мочи, такие как сниженная емкость мочевого пузыря, повышенная частота мочеиспускания, императивное недержание, недержание мочи при напряжении, или гиперреактивность мочевого пузыря; доброкачественная гипертрофия предстательной железы; гиперплазия предстательной железы; простатит; детрузорная гиперрефлексия; гиперактивный мочевой пузырь и симптомы, связанные с гиперактивным мочевым пузырем, где указанными симптомами являются, в частности, повышенная частота мочеиспускания, ноктурия, императивный позыв к мочеиспусканию или императивное недержание; тазовая гиперчувствительность; уретрит; простатит; простатодиния; цистит, в частности, интерстициальный цистит; идиопатическая гиперчувствительность мочевого пузыря.
Для лечения и/или профилактики гиперактивного мочевого пузыря и симптомов, связанных с гиперактивным мочевым пузырем, соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации или в качестве сопутствующих препаратов, независимо или в дополнение к поведенческой терапии, такой как диета, образ жизни или тренировка мочевого пузыря, с антихолинергическими средствами, такими как оксибутинин, толтеродин, пропиверин, солифенацин, дарифенацин, троспий, фезотердин; агонистами β3, такими как мирабегрон; нейротоксинами, такими как онаботулинумтоксин А; или антидепрессантами, такими как имипрамин, дулоксетин.
Для лечения и/или профилактики интерстициального цистита, соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации или в качестве сопутствующих препаратов, независимо или в дополнение к поведенческой терапии, такой как диета, образ жизни или тренировка мочевого пузыря, с пентозанами, такими как элмирон; НПВС (нестероидные противовоспалительные средства), как неселективными НПВС, такими как ибупрофен, диклофенак, аспирин, напроксен, кетопрофен, индометацин; так и Сох-2 селективными НПВС, такими как парекоксиб, эторикоксиб, целекоксиб; антидепрессантами, такими как амитриптилин, имипрамин; или антигистаминами, такими как лоратадин.
Для лечения и/или профилактики гинекологических заболеваний, соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации или в качестве сопутствующих препаратов с любым веществом, которое может применяться в качестве терапевтического средства при следующих показаниях: дисменорея, включая первичную и вторичную дисменорею; диспареуния; эндометриоз; связанная с эндометриозом боль; связанные с эндометриозом симптомы, где указанными симптомами являются, в частности, дисменорея, диспареуния, дизурия или дисхезия.
Для лечения и/или профилактики дисменореи, включая первичную и вторичную дисменорею; диспареунии; эндометриоза и связанной с эндометриозом боли, соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации или в качестве сопутствующих препаратов с болеутоляющими средствами, в частности, НПВС, такими как ибупрофен, диклофенак, аспирин, напроксен, кетопрофен, индометацин; а также Сох-2 селективными НПВС, такими как парекоксиб, эторикоксиб, целекоксиб; или в комбинации с лечением, ингибирующим овуляцию, в частности, КПК, как указано выше, или контрацептивными пла
- 310 032312 стырями, такими как орто-эвра или аплик (лисви); или с прогестогенами, такими как диеногест (визан); или с СпВН, аналогичными, в частности, СпВН агонистам и антагонистам, как, например, лейпрорелин, нафарелин, гозерелин, цетрореликс, абареликс, ганиреликс, дегареликс; или с андрогенами: даназол.
Для лечения и/или профилактики заболеваний, которые связаны с болью, или болевых синдромов, соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации или в качестве сопутствующих препаратов с любым веществом, которое может применяться в качестве терапевтического средства при следующих показаниях: связанные с болью заболевания или нарушения, как, например, гипералгезия, аллодиния, функциональные расстройства кишечника (такие как синдром раздраженного кишечника) и артрит (такой как остеоартрит, ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилит), синдром жжения полости рта, ожоги, мигрень или кластерная головная боль, повреждение нерва, травматическое повреждение нерва, посттравматические повреждения (включая костные и спортивные травмы), неврит, невралгия, отравление, ишемическое поражение, интерстициальный цистит, невралгия тройничного нерва, невропатия малых волокон, диабетическая невропатия, хронический артрит и связанные с ним невралгии, индуцированные ВИЧ и лечением ВИЧ невропатии.
Соединения настоящего изобретения можно комбинировать с другими лекарственными средствами и соединениями, которые предназначены для лечения воспалительных заболеваний, воспалительной боли или общих болевых состояний.
В дополнении к хорошо известным лекарственным средствам, которые уже одобрены и имеются в продаже, соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации с ингибиторами РТСЕ8 (простагландин Е-синтаза), с ингибиторами ГВАКФ (киназа-4, ассоциированная с рецептором интерлейкина-1) и с антагонистами простаноидного рецептора ЕР4 (рецептор 4 простагландина Е2).
В частности, соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации с лекарственными средствами для лечения эндометриоза, предназначенными для лечения воспалительных заболеваний, воспалительной боли или общих болевых состояний и/или влияющими на пролиферацию эндометрия и связанные с эндометриозом симптомы, а именно с ингибиторами альдо-кето-редуктазы 1С3 (АКВ1С3) и с функциональными блокирующими антителами рецептора пролактина.
Для лечения и/или профилактики хронического кашля и симптомов, связанных с хроническим кашлем, соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации или в качестве сопутствующих препаратов с противокашлевыми препаратами, такими как декстрометорфан, бензонатат, кодеин или гидрокодон; с ингаляционными средствами для лечения эозинофильного бронхита, ХОЗЛ или астмы, такими как будесонид, беклометазон, флутиказон, теофиллин, ипратропия бромид, монтелукаст или сальбутамол; с лекарственными средствами, такими как ингибиторы протонного насоса, которые применяются для лечения кислотного рефлюкса, например, омепразол, эзомепразол, лансопразол, ранитидин, фамотидин, циметидин; и средствами, стимулирующими моторику желудочно-кишечного тракта, такими как метоклопрамид; с назальными или местными глюкокортикоидами, такими как флутиказон или мометазон или триамцинолон; или с пероральными антигистаминами, такими как лоратадин, фексофенадин или цетиризин.
Соединения настоящего изобретения можно комбинировать с другими лекарственными средствами и соединениями, которые предназначены для лечения, предотвращения или ведения злокачественного новообразования.
В частности, соединения настоящего изобретение могут быть введены в комбинации со следующими компонентами: Ε^ιΗ-ΟιΤΝΈ абареликс, абиратерон, акларубицин, адо-трастузумаб эмтансин, афатиниб, афлиберцепт, алдеслейкин, алемтузумаб, алендроновая кислота, алитретиноин, алтретамин, амифостин, аминоглутетимид, гексил аминолевулинат, амрубицин, амсакрин, анастрозол, анцестим, анетол дитиолетион, гипертензин II, антитромбин III, апрепитант, арцитумомаб, арглабин, триоксид мышьяка, аспарагиназа, акситиниб, азацитидин, базиликсимаб, белотекан, бендамустин, белиностат, бевацизумаб, бексаротен, бикалутамид, бисантрен, блеомицин, бортезомиб, бусерелин, босутиниб, брентуксимаб ведотин, бусульфан, кабазитаксел, кабозантиниб, фолинат кальция, левофолинат кальция, капецитабин, капромаб, карбоплатин, карфилзомиб, кармофур, кармустин, катумаксомаб, целекоксиб, целмолейкин, церитиниб, цетуксимаб, хлорамбуцил, хлормадинон, хлорметин, цидофовир, цинакалцет, цисплатин, кладрибин, клодроновая кислота, клофарабин, копанлисиб, крисантаспас, циклофосфамид, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, дарбепоэтин альфа, дабрафениб, дасатиниб, даунорубицин, децитабин, дегареликс, денилейкин дифтитокс, деносумаб, депреотид, деслорелин, дексразоксан, диброспидий хлорид, диангидрогалактитол, диклофенак, доцетаксел, доласетрон, доксифлуридин, доксорубицин, доксорубицин + эстрон, дронабинол, экулизумаб, эдреколомаб, элиптиний ацетат, элтромбопаг, эндостатин, эноцитабин, энзалутамид, эпирубицин, эпитиостанол, эпоетин альфа, эпоетин бета, эпоетин зета, эптаплатин, эрибулин, эрлотиниб, эсомепразол, эстрадиол, эстрамустин, этопосид, эверолимус, эксеместан, фадрозол, фентанил, филграстим, флуоксиместерон, флоксуридин, флударабин, фторурацил, флутамид, фолиновая кислота, форместан, фосапрепитант, фотемустин, фулвестрант, гадобутрол, гадотеридол, гадотеровая кислота, меглумин, гадоверсетамид, гадоксетовая кислота, нитрат галлия, ганиреликс, гефитиниб, гемцитабин, гемтузумаб, глукарпидас, глутоксим, СМ-С8Е, госерелин, гранисетрон, колониестимулирующий фактор гранулоцитов, дигидрохлорид гистамина, гистрелин, гидроксикарбамид, зерна ^125,
- 311 032312 лансопразол, ибандроновая кислота, ибритумомаб тиуксетан, ибрутиниб, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, имиквимод, импросульфан, индисетрон, инкадроновая кислота, ингенол мебулат, интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма, иобитридол, иобенгуан (123Г), иомепрол, ипилимумаб, иринотекан, итраконазол, иксабепилон, ланреотид, лапатиниб, ласохолин, леналидомид, ленограстим, лентинан, летрозол, леупрорелин, левамисол, левоноргрестел, натрия левотироксин, лисурид, лобаплатин, ломустин, лонидамин, масопрокол, медроксипрогестерон, мегестрол, меларсопрол, мелфалан, мепитиостан, меркаптопурин, месна, метадон, метотрексат, метоксален, метиламинолевулинат, метилпреднизолон, метилтестостерон, метирозин, мифамуртид, милтефозин, мириплатин, митобронитол, митогуазон, митолактол, митомицин, митотан, митоксантрон, могамулизумаб, молграмостил, мопидамол, гидрохлорид морфина, сульфат морфина, набилон, набиксимолз, нафарелин, налоксон + пентазоцин, налтрексон, нартограстим, недаплатин, неларабин, неридроновая кислота, ниволумабпентетреотид, нилотиниб, нилутамид, ниморазол, нимотузумаб, нимустин, нитракрин, ниволумаб, обинутузумаб, октреотид, офатумумаб, омацетаксин мепесуцинат, омепразол, ондансетрон, опрелвекин, орготейн, орилотимод, оксалиплатин, оксикодон, оксиметолон, озогамицин, р53 генная терапия, паклитаксел, палифермин, зерна палладия-103, палоносетрон, памидроновая кислота, панитумумаб, пантопразол, пазопаниб, пегаспаргаза, ПЕГ-эпоетин бета (метокси ПЕГ-эпоетин бета), пембролизумаб, пегфилграстим, пегинтерферон альфа2Ь, пеметрексед, пентазоцин, пентостатин, пепломицин, перфлубутан, перфосфамид, пертузумаб, пицибанил, пилокарпин, пирарубицин, пиксантрон, плериксафор, пликамицин, полиглусам, фосфат полиэстрадиола, поливинилпирролидон + гиалуронат натрия, полисахарид-К, помалидомид, понатиниб, натрий порфимер, пралатрексат, преднимустин, преднизон, прокарбазин, прокодазол, пропранолол, хинаголид, рабепразол, ракотумумаб, хлорид радия-223, радотиниб, ралоксифен, ралтитрексед, рамосетрон, рамуцирумаб, ранимустин, расбурикас, разоксан, рефаметиниб, регорафениб, ризедроновая кислота, этидронат рения-186, ритуксимаб, ромидепсин, ромиплостим, ромуртид, ронициклиб, самарий (1538т) лексидронам, сарграмостим, сатумомаб, секретин, сипулейцел-Т, сизофиран, собузоксан, натрия глицидидазол, сорафениб, станозолол, стрептозоцин, сунитиниб, талапорфин, тамибаротен, тамоксифен, тапентадол, тасонермин, тецелейкин, технеций (99тТс) нофетумомаб-мерпентан, 99тТс-НУК1С-[Туг3]-октреотид, тегафур, тегафур + гимерацил + отерацил, темопорфин, темозоломид, темсиролимус, тенипозид, тестостерон, тетрофосмин, талидомид, тиотепа, тималфасин, тиротропин альфа, тиогуанин, тоцилизумаб, топотекан, торемифен, тоситумомаб, трабектедин, трамадол, трастузумаб, трастузумаб эмтансин, треосульфан, третиноин, трифлуридин + типирацил, трилостан, трипторелин, траметиниб, трофосфамид, тромбопоэтин, триптофан, убенимекс, валатиниб, валрубицин, вандетаниб, вапреотид, вемурафениб, винбластин, винкристин, виндесин, винфлунин, винорелбин, висмодегиб, вориностат, ворозол, стеклянные микросферы иттрия-90, зиностатин, зиностатин стималамер, золедроновая кислота, зорубицин.
Кроме того, соединения настоящего изобретения можно комбинировать с активными компонентами, которые хорошо известны для лечения связанной со злокачественным новообразованием боли и хронической боли. Такие комбинации включают, но не ограничиваются перечисленными, НПВС (как неселективные НПВС, такие как ибупрофен, диклофенак, аспирин, напроксен, кетопрофен и индометацин; так и Сох-2 селективные НПВС, такие как парекоксиб, эторикоксиб и целекоксиб), опиоиды ГГ ступени, такие как фосфат кодеина, декстропропоксифен, дигидрокодеин, трамадол), опиоиды ГГГ ступени, такие как морфин, фентанил, бупренорфин, оксиморфон, оксикодон и гидроморфон; и другие медицинские препараты, применяемые для лечения онкологической боли, как, например, стероиды, такие как дексаметезон и метилпреднизолон; бисфосфонаты, такие как этидронат, клодронат, алендронат, ризедронат и золедронат; трициклическе антидепрессанты, такие как амитриптилин, кломипрамин, дезипрамин, имипрамин и доксепин; антиаритмические препараты Г класса, такие как мексилетин и лидокаин; антиконвульсанты, такие как карбамазепин, габапентин, окскарбазепин, фенитоин, прегабалин, топирамат, алпразолам, диазепам, флуразепам, пентобарбитал и фенобарбитал.
Способы лечения
Настоящее изобретение относится к способу применения соединений настоящего изобретения и их композиций для ингибирования Р2Х3 рецептора.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ применения соединений настоящего изобретения и их композиций для селективного ингибирования Р2Х3 рецептора по сравнению с Р2Х2/3 рецептором, что означает по меньшей мере 3-кратную селективность по сравнению с Р2Х2/3 рецептором.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ применения предпочтительных соединений настоящего изобретения и их композиций для селективного ингибирования Р2Х3 рецептора по сравнению с Р2Х2/3 рецептором, с по меньшей мере 10-кратной селективностью по сравнению с Р2Х2/3 рецептором. В дополнении к этому, настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения нарушений и заболеваний млекопитающих, включая человека, используя более предпочтительные соединения настоящего изобретения, которые демонстрируют дополнительные выгодные свойства, которые являются полезными для их применения в качестве лекарственных средств, такие, как желательные фармакокинетические профили, которые обеспечивают подходящую метаболическую стабильность и пероральную биодоступность. В дополнении к этому, способ лечения нарушений и заболеваний млекопитающих, включая человека, обеспечен с применением еще более предпочтительных соединений настоящего изо
- 312 032312 бретения, которые демонстрируют дополнительные выгодные свойства, которые являются полезными для их применения в качестве лекарственных средств, такие, как желательные фармакокинетические профили, которые обеспечивают подходящую метаболическую стабильность и пероральную биодоступность, и по меньшей мере одно дополнительное выгодное свойство, выбранное из выгодного сердечнососудистого профиля и подходящего профиля ингибирования СУР.
Настоящее изобретение относится к способу применения соединений настоящего изобретения и их композиций, для лечения расстройств и заболеваний млекопитающего, включая человека, которые включают, но не ограничиваются перечисленными:
урогенитальные, желудочно-кишечные, респираторные, и связанные с болью заболевания, состояния и нарушения;
гинекологические заболевания, включая дисменорею (первичную и вторичную дисменорею), диспареунию, эндометриоз и аденомиоз; связанную с эндометриозом боль; связанные с эндометриозом симптомы, где указанными симптомами являются, в частности, дисменорея, диспареуния, дизурия или дисхезия; связанную с эндометриозом пролиферацию; тазовую гиперчувствительность;
болезненные состояния мочевыводящих путей, связанные с обструкцией выходного отверстия мочевого пузыря; состояния недержания мочи, такие как сниженная емкость мочевого пузыря, повышенная частота мочеиспускания, императивное недержание, недержание мочи при напряжении, или гиперреактивность мочевого пузыря; доброкачественную гипертрофию предстательной железы; гиперплазию предстательной железы; простатит; детрузорную гиперрефлексию; гиперактивный мочевой пузырь и симптомы, связанные с гиперактивным мочевым пузырем, где указанными симптомами являются, в частности, повышенная частота мочеиспускания, ноктурия, императивный позыв к мочеиспусканию или императивное недержание; тазовую гиперчувствительность; уретрит; простатит; простатодинию; цистит, в частности, интерстициальный цистит; идиопатическую гиперчувствительность мочевого пузыря;
связанную со злокачественным новообразованием боль; эпилепсию, парциальные и генерализованные припадки;
респираторные нарушения, включая астму, хроническое обструктивное заболевание легких, фиброз легких, острый кашель, хронический кашель, включая хронический идиопатический и хронический рефрактерный кашель, бронхоспазм;
желудочно-кишечные нарушения, включая синдром раздраженного кишечника (СРК), воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), желчную колику и другие расстройства билиарного тракта, почечную колику, СРК с преобладанием диареи; гастроэзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечное вздутие, болезнь Крона и т.п.;
нейродегенеративные нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, ишемия головного мозга и травматическое повреждение мозга;
зуд.
Настоящее изобретение относится к способу применения соединений настоящего изобретения и их композиций, для лечения связанных с болью нарушений и заболеваний млекопитающих, включая человека, которые включают, но не ограничиваются перечисленными, связанные с болью заболевания или нарушения, выбранные из группы, состоящей из гипералгезии, аллодинии, функциональных расстройств кишечника (таких как синдром раздраженного кишечника), подагры, артрита (такого как остеоартрит, ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилит), синдрома жжения полости рта, ожогов, мигрени или кластерной головной боли, повреждения нерва, травматического повреждения нерва, посттравматических повреждений (включая костные и спортивные травмы), неврита, невралгии, отравления, ишемического поражения, интерстициального цистита, злокачественного новообразования, невралгии тройничного нерва, невропатии малых волокон, диабетической невропатии, хронического артрита и связанных с ним невралгий, индуцированных ВИЧ и лечением ВИЧ невропатий, зуда; нарушение заживления ран и заболевания скелета, как, например, дегенерация суставов.
Настоящее изобретение относится к способу применения соединений настоящего изобретения и их композиций, для лечения расстройств и заболеваний млекопитающего, включая человека, которые связаны с болью, или болевых синдромов, которые, в частности, представляют собой болевые синдромы (включая острую, хроническую, воспалительную и невропатическую боль), предпочтительно воспалительную боль, боль в нижней части спины, хирургическую боль, висцеральную боль, зубную боль, периодонтит, предменструальную боль, связанную с эндометриозом боль, боль, связанную с фиброзными заболеваниями, центральную боль, боль, вызванную синдромом жжения полости рта, боль, вызванную ожогами, боль, вызванную мигренью, кластерную головную боль, боль, вызванную повреждением нерва, боль, вызванную невритом, невралгии, боль, вызванную отравлением, боль, вызванную ишемическим поражением, боль, вызванную интерстициальным циститом, онкологическую боль, боль, вызванную вирусными, паразитарными или бактериальными инфекциями, боль, вызванную травматическим повреждением нерва, боль, вызванную посттравматическими повреждениями (включая костные и спортивные травмы), боль, вызванную невралгией тройничного нерва, связанную с невропатией малых волокон боль, связанную с диабетической невропатией боль, постгерпетическую невралгию, хроническую боль в нижней части спины, боль в шее, фантомную болью в ампутированных конечностях, синдромом тазовой бо
- 313 032312 ли, хроническую тазовую боль, невромную боль, комплексный региональный болевой синдром, связанную с желудочно-кишечным вздутием боль, боль при хроническом артрите и связанные с ним невралгии, и связанную со злокачественным новообразованием боль, морфинорезистентную боль, связанную с химиотерапией боль, индуцированные ВИЧ и лечением ВИЧ невропатии; и боль, связанную с заболеваниями или нарушениями, выбранными из группы, состоящей из гипералгезии, аллодинии, функциональных расстройств кишечника (таких как синдром раздраженного кишечника) и артрита (такого как остеоартрит, ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилит).
Настоящее изобретение относится к способу применения соединений настоящего изобретения и их композиций для лечения воспаления, в частности, нейрогенного воспаления. Термин воспаление также следует понимать как включающий любое воспалительное заболевание, нарушение или состояние как таковое, любое состояние, которое имеет воспалительный компонент, связанный с ним, и/или любое состояние, которое характеризуется воспалением в качестве симптома, включая, среди прочего, острое, хроническое, язвенное, специфическое, аллергическое, вызванное инфекциями патогенов, иммунными реакциями вследствие гиперчувствительности, попаданием инородных тел, механическим травмированием и некротическое воспаление, и другие формы воспаления, известные специалистам в данной области техники. Таким образом, для целей настоящего изобретения термин также включает воспалительную боль, боль в общем смысле и/или лихорадку. Настоящее изобретение относится к способу применения соединений настоящего изобретения и их композиций для лечения фибромиалгии, миофасциальных нарушений, вирусных инфекций (например, гриппа, простуды, опоясывающего герпеса, гепатита С и СПИДа), бактериальных инфекций, грибковых инфекций, для хирургических или стоматологических процедур, для лечения артрита, остеоартрита, ювенильного артрита, ревматоидного артрита, ювенильного ревматоидного артрита, ревматической лихорадки, анкилозирующего спондилита, болезни Ходжкина, системной красной волчанки, васкулита, панкреатита, нефрита, бурсита, конъюнктивита, ирита, склерита, увеита, для заживления ран, для лечения дерматита, экземы, удара, аутоимунных заболеваний, аллергических нарушений, ринита, язв, слабо - умеренно выраженного язвенного колита, семейного аденоматозного полипоза, коронарной болезни сердца, саркоидоза и любого другого заболевания с воспалительным компонентом. Настоящее изобретение относится к способу применения соединений настоящего изобретения и их композиций для лечения расстройств и заболеваний млекопитающего, включая человека, которые не связаны с воспалительными механизмами, например, для уменьшения потери костной ткани у субъекта. Заболевания, которые можно упомянуть в связи с этим, включают остеопороз, остеоартрит, болезнь Педжета и/или заболевания пародонта.
По причине ингибирующей активности соединений настоящего изобретения в отношении Р2Х3 рецептора, настоящее изобретение относится к способу применения соединений настоящего изобретения и их композиций для лечения боли, лихорадки и воспаления при ряде состояний, включая ревматическую лихорадку, симптомы, связанные с гриппом или другими вирусными инфекциями, простуду, боль в нижней части спины и боль в шее, дисменорею, головную боль, мигрень (острую и для профилактического лечения), зубную боль, растяжения и перегрузки, миозит, невралгию, синовит, артрит, включая ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, дегенеративные заболевания суставов (остеоартрит), острую подагру и анкилозирующий спондилит, острые, подострые и хронические скелетномышечные болевые синдромы, такие как бурсит, ожоги, травмы, и боль после хирургических (послеоперационная боль) и стоматологических процедур, а также упреждающее лечение хирургической боли. Боль может быть слабой болью, умеренной болью, сильной болью, скелетно-мышечной болью, комплексным региональным болевым синдромом, невропатической болью, болью в спине, такой как висцеральная боль, включая острую висцеральной болью, невропатии, острая травма, вызванные химиотерапией состояния мононевропатической боли, состояния полиневропатической боли (такие как диабетическая периферическая невропатия и/или вызванная химиотерапией невропатия), состояния автономной невропатической боли, связанные с поражением или заболеванием периферической нервной системы (РЫ8) или поражением или заболеванием центральной нервной системы (СЫ8) болевые состояния, полирадикулопатия шейного, поясничного или пояснично-крестцового типа, синдром конского хвоста, синдром грушевидной мышцы, параплегия, квадриплегия, болевые состояния, связанные с различными состояниями полиневрита, лежащими в основе различных инфекций, химические повреждения, лучевая экспозиция, первопричинные заболевания или состояния дефицита, такие как авитаминоз, витаминная недостаточность, гипотиреоидизм, порфирия, злокачественное новообразование, ВИЧ, аутоиммунное заболевание, такое как рассеянный склероз и повреждение спинного мозга, фибромиалгия, повреждение нерва, ишемия, нейродегенерация, удар, постинсультная боль, воспалительные нарушения, эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (СЕНИ), синдром раздраженного кишечника, воспалительное заболевание кишечника, гиперактивный мочевой пузырь, тазовая гиперчувствительность, недержание мочи, цистит, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, мышечная боль, боль, вызванная коликой и реперкуссионная боль. Настоящее изобретение относится к способу применения соединений настоящего изобретения и их композиций для лечения гемофильной артропатии и болезни Паркинсона.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу применения соединений настоящего изобретения и их композиций, для лечения гинекологического заболевания,
- 314 032312 предпочтительно дисменореи, диспареунии или эндометриоза, связанной с эндометриозом боли, или других связанных с эндометриозом симптомов, где указанными симптомами являются, в частности, дисменорея, диспареуния, дизурия или дисхезия.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу применения соединений настоящего изобретения и их композиций, для лечения заболевания мочевыводящих путей, в частности, гиперактивного мочевого пузыря или цистита, предпочтительно интерстициального цистита.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу применения соединений настоящего изобретения и их композиций, для лечения респираторного нарушения, предпочтительно кашля, в частности, хронического кашля.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу применения соединений настоящего изобретения и их композиций, для лечения артрита, в частности, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита.
Эти нарушения были хорошо охарактеризованы у людей, но также существуют с подобной этиологией у других млекопитающих, и могут лечиться путем введения фармацевтических композиций настоящего изобретения.
Термин лечение или лечить, как он указан по всему данному документу, использован традиционно, например, подразумевает ведение пациента или уход за ним с целью борьбы с, облегчения, уменьшения, освобождения, улучшения состояния, заболевания или нарушения, такого как гинекологическое заболевание, заболевание мочевыводящих путей, респираторное нарушение или артрит.
Доза и введение
На основании стандартных лабораторных методов, известных для оценки соединений, пригодных для лечения нарушений и/или заболеваний, которые опосредуются Р2Х3 рецептором, с помощью стандартных тестов на токсичность и стандартных фармакологических исследований для определения параметров лечения состояний, идентифицированных выше у млекопитающих, и путем сравнения этих результатов с результатами известных лекарственных средств, которые применяются для лечения этих состояний, может быть легко определена эффективная дозировка соединений настоящего изобретения для лечения каждого желательного показания. Количество активного компонента, подлежащее введению для лечения одного из этих состояний, может широко варьироваться согласно таким факторам, как используемое(ая) конкретное соединение и единица дозировки, способ введения, период лечения, возраст и пол пациента, подвергающегося лечению, и природа и степень состояния, подвергающегося лечению.
Общее количество активного компонента, подлежащее введению, обычно будет варьироваться от приблизительно 0.001 до приблизительно 200 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно от приблизительно 0.01 до приблизительно 20 мг/кг массы тела в сутки. Предпочтительно, вводимое количество соединения настоящего изобретения составляет, но не ограничивается указанным диапазоном, от 0.1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг массы тела в сутки. Клинически пригодные схемы дозирования будут варьироваться от дозирования один - три раза в сутки до дозирования один раз каждые четыре недели. Кроме того, лекарственные каникулы, в течение которых пациент не принимает лекарственное средство на протяжении определенного промежутка времени, могут быть выгодными для общего равновесия между фармакологическим эффектом и переносимостью. Единица дозировки может содержать приблизительно от 0.5 до приблизительно 1500 мг активного компонента, и может вводиться один или несколько раз в сутки или реже одного раза в сутки. Предпочтительная пероральная единица дозировки для введения соединений настоящего изобретения включает активный компонент в количестве, но не ограничивается указанным, от 0.1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг массы тела, которое водят от одного - трех раз в сутки до одного раза в неделю. Средняя суточная дозировка для введения путем инъекции, включая внутривенные, внутримышечные, подкожные и парентеральные инъекции, и использование методик инфузии, предпочтительно будет составлять от 0.01 до 200 мг/кг общей массы тела. Режим среднего суточного ректального дозирования предпочтительно будет составлять от 0.01 до 200 мг/кг общей массы тела. Режим среднего суточного вагинального дозирования предпочтительно будет составлять от 0.01 до 200 мг/кг общей массы тела. Режим среднего суточного местного дозирования предпочтительно будет составлять от 0.1 до 200 мг, которые применяют один-четыре раза в сутки. Трансдермальная концентрация будет предпочтительно такой, которая необходима для поддержания суточной дозы от 0.01 до 200 мг/кг. Режим среднего суточного дозирования ингаляцией предпочтительно будет составлять от 0.01 до 100 мг/кг общей массы тела.
Несомненно, определенный начальный и продолжающийся режим дозирования для каждого пациента будет варьироваться в зависимости от природы и тяжести состояния, определенного лечащим диагностом, активности конкретного используемого соединения, возраста и общего состояния пациента, времени введения, пути введения, скорости выведения лекарственного средства из организма, комбинаций лекарственных средств, и т.п. Желательный способ лечения и количество доз соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира или композиции могут быть установлены квалифицированными специалистами в данной области с использованием обычных методов экспериментального лечения.
- 315 032312
Предпочтительно, заболевания, подвергаемые лечению указанным способом, представляют собой гинекологические нарушения, более предпочтительно дисменорею, диспареунию или эндометриоз, связанную с эндометриозом боль, или другие связанные с эндометриозом симптомы, где указанными симптомами являются, в частности, дисменорея, диспареуния, дизурия или дисхезия. Другие заболевания, которые можно лечить указанным способом, представляют собой остеоартрит, диабетическую невропатию, синдром жжения полости рта, гастроэзофагеальный рефлюкс, мигреневые расстройства, хронический кашель, астму, зуд, синдром раздраженного кишечника, гиперактивный мочевой пузырь, гиперплазию предстательной железы, интерстициальный цистит.
Предпочтительно, способ лечения заболеваний, упомянутых выше, не ограничивается лечением указанных заболеваний, а также включает лечение боли, относящейся к указанным заболеваниям или связанной с ними.
Соединения настоящего изобретения можно применять, в частности, для терапии и предотвращения, т.е. профилактики, урогенитального, желудочно-кишечного, респираторного или связанного с болью заболевания, состояния или нарушения.
Методы тестирования конкретного фармакологического или фармацевтического свойства являются хорошо известными специалистам в данной области техники.
Иллюстративные тестовые эксперименты, описанные в данном документе, служат для иллюстрации настоящего изобретения, и изобретение не ограничено приведенными примерами.
Биологические исследования
Примеры тестировали в выбранных биологических исследованиях один или несколько раз. Если не указано иначе, когда тестирование осуществляли более одного раза, данные сообщаются или в виде средних значений, или в виде медианных значений, где среднее значение, также называемое средним арифметическим значением, означает сумму полученных значений, деленную на число проведенных тестов, и медианное значение означает срединное число группы значений при ранжировке в порядке возрастания или убывания. Если число значений в массиве данных нечетное, медиана является срединным значением. Если число значений в массиве данных четное, медиана является средним арифметическим двух срединных значений.
Примеры синтезировали один или несколько раз. Когда синтез проводили более чем один раз, данные из биологических исследований представляют собой средние значения или медианные значения, рассчитанные с использованием массивов данных, полученных при тестированиях одной или нескольких партий синтеза.
Изменения внутриклеточного кальция для оценки антагонистической активности на рецепторы Р2Х3 человека и рецепторы Р2Х2/3 человека
Флуоресцентный визуализирующий планшет-ридер (РЬЕХ/РЫРК станция; Мо1еси1аг Осу1сс8) использовали для мониторинга внутриклеточных уровней кальция, используя хелатирующий кальций краситель Р1ио-4 (Мо1еси1аг РгоЬе8). Длины волн возбуждения и эмиссии, используемые для мониторинга флуоресценции, составляли 470-495 нм и 515-575 нм соответственно. Клетки, экспрессирующие пуринергические рецепторы Р2Х3 (человека) или Р2Х2/3 (человека) высевали при плотности 15 тыс. клеток/лунку в покрытые коллагеном планшеты на 384 лунок приблизительно за 20 ч до начала исследования. В день исследования добавляли 20 мкл загрузочного буфера (сбалансированный солевой раствор Хенкса, 20 мМ НЕРЕ8, 0.5 мМ СаС12, 0.5 мМ МдС12, 0.1% В8А, 5 мМ пробенецид, 10 мМ моногидрат Όглюкозы, 2 мкМ Р1ио-4, и 5 ед./мл гексокиназы, рН 7.4) и клетки загружали красителем в течение 90 мин при 37 С. Супернатант с красителем удаляли и заменяли на 45 мкл буфера с пробенецидом (сбалансированный солевой раствор Хенкса, 20 мМ НЕРЕ8, 0.5 мМ СаС12, 0.5 мМ МдС12, 0.1% В8А, 5 мМ пробенецид, 10 мМ моногидрат Ό-глюкозы, рН 7.4). Тестируемое соединение добавляли в объеме 5 мкл и давали инкубироваться в течение 30 мин при 37°С. Конечная концентрация ДМСО в исследовании составила 1%. Агонист, α,β-Ме-АТР, добавляли в объеме 20 мкл в концентрации, представляющей ЕС80 значение. Флуоресценцию измеряли для интервала 90 секунд через 2-секундные интервалы и анализировали на основании повышения относительных единиц пика флуоресценции (КРИ) по сравнению с исходной флуоресценцией. Пик флуоресценции использовали для определения ответной реакции на агонист, полученной при каждой концентрации тестируемого соединения с помощью следующего уравнения:
% Ответа— 100*(КРи тестируемое соединение) ВРИ (контроль)У(ВРи (ДМСО) ВРИ (контроль))
Примеры тестировали в трех повторах на планшет и средние значения представляли графически в Ехсе1 ХЬЕ11 для определения значений 1С50 для рецепторов Р2Х3 человека и рецепторов Р2Х2/3 человека, процента максимального ингибирования и коэффициентов Хилла.
- 316 032312
Патентный пример 11Р2ХЗ 1С50 (нМ) ЙР2Х2/3 1СИ (нМ)
1 4 76
2 19 251
3 26 1106
4 9 98
5 16 346
6 4 38
7 8 106
8 3 90
9 7 145
10 7 185
11 8 163
12 283 10000
13 21 1102
14 8 88
15 6 147
16 38 1707
17 35 1005
18 34 427
- 317 032312
19 19 749
20 35 486
21 71 445
22 132 987
23 30 1106
24 36 332
25 39 975
26 8 297
27 25 280
28 48 121
29 79 580
30 38 485
31 173 10000
32 24 1781
33 29 912
34 111 2124
35 460 10000
36 14 306
37 55 1176
38 55 1145
39 81 1646
40 16 383
41 130 1592
42 129 1565
43 50 2688
44 11 370
45 212 1510
46 10 389
47 82 621
48 14 451
49 132 1525
50 77 982
51 74 1389
52 194 564
53 318 2740
54 66 10000
55 8 325
56 148 10000
57 25 2840
58 4 461
59 13 507
60 И 578
61 14 428
62 85 1436
63 4 118
64 53 984
65 3 54
66 35 6295
67 186 10000
68 44 1617
69 15 937
70 3 78
71 15 315
72 И 330
73 4 101
74 14 1107
- 318 032312
75 38 6638
76 201 5789
77 10 183
78 6 83
79 9 413
80 12 339
81 3 34
82 28 380
83 125 1164
84 26 527
85 10 36
86 12 144
87 15 119
88 30 217
89 И 199
90 111 710
91 19 133
92 24 317
93 8 385
94 7 132
95 2 129
96 18 1077
97 15 1687
98 1 19
99 2 27
100 6 16
101 15 60
102 10 57
103 2 14
104 51 377
105 6 39
106 16 41
107 9 17
108 И 83
109 235 2412
110 114 1451
111 16 380
112 61 772
113 43 387
114 38 414
115 15 187
116 210 6430
117 36 883
118 198 1134
119 24 190
120 14 104
121 79 279
122 106 1167
123 46 164
124 27 165
125 3 27
126 34 532
127 111 536
128 10 91
129 3 33
130 74 1349
- 319 032312
131 134 730
132 75 2051
133 177 10000
134 15 210
135 35 209
136 196 2780
137 26 328
138 11 559
139 8 962
140 33 1295
141 43 2201
142 6 222
143 84 3047
144 825 10000
145 271 4461
146 45 159
147 6 132
148 33 794
149 21 936
150 12 83
151 31 333
152 45 523
153 27 304
154 18 130
155 40 2267
156 5 163
157 17 534
158 21 1939
159 28 1233
160 28 1007
161 32 632
162 5 74
163 5 83
164 60 1107
165 81 1923
166 40 461
167 72 893
168 19 1600
169 9 70
170 165 2020
171 26 573
172 31 2107
173 5 311
174 И 790
175 23 1274
176 29 607
177 14 887
178 39 1880
179 13 703
180 31 1399
181 19 1181
182 63 1943
183 7 398
184 6 128
185 4 123
186 10 247
- 320 032312
187 7 218
188 5 164
189 8 258
190 7 207
191 61 364
192 12 910
193 2705 10000
194 46 579
195 380 10000
196 19 293
197 1152 10000
198 30 245
199 1544 10000
200 30 546
201 16 1854
202 42 1710
203 36 1561
204 7 82
205 4 272
206 31 1676
207 5 87
208 2 89
209 30 1470
210 12 1012
211 395 10000
212 4 46
213 5 81
214 47 3392
215 16 992
216 14 928
217 25 1750
218 Ί 281
219 2 199
220 62 2502
221 26 1358
222 4 108
223 3 109
224 9 569
225 16 1145
226 6 59
227 13 161
228 5 54
229 44 2276
230 2 209
231 6 706
232 13 759
233 16 753
234 7 152
235 18 70
236 76 1012
237 177 537
238 38 397
239 1420 2171
240 12 35
241 12 533
242 2 22
- 321 032312
243 117 259
244 75 555
245 34 142
246 266 982
247 205 963
248 44 273
249 11 57
250 15 299
251 5 38
252 75 275
253 99 598
254 28 116
255 254 449
256 136 1494
257 47 324
258 4 38
259 10 102
260 2 14
261 45 317
262 85 383
263 33 170
264 81 530
265 104 696
266 41 367
267 14 173
268 14 392
269 2 35
270 25 100
271 45 230
272 19 128
273 28 254
274 75 873
275 21 191
276 10 76
277 6 96
278 2 23
279 115 956
280 51 682
281 26 198
282 8 209
283 10 379
284 4 57
285 113 760
286 87 1234
287 35 275
288 150 1314
289 192 1768
290 31 368
291 1320 10000
292 6 52
293 63 1155
294 101 1060
295 55 557
296 6 133
297 56 933
298 62 781
- 322 032312
299 37 575
300 78 820
301 91 1714
302 6 145
303 5 38
304 Ί 27
305 9 44
306 42 464
307 16 103
308 153 2586
309 8 70
310 116 1678
311 8 35
312 9 83
313 11 200
314 8 192
315 8 160
316 21 250
317 45 952
318 32 476
319 76 1324
320 33 627
321 120 1447
322 49 498
323 25 411
324 46 552
325 26 235
326 21 378
327 10 239
328 12 274
329 5 120
330 5 170
331 7 191
332 4 174
333 4 122
334 4 132
335 13 541
336 14 443
337 13 257
338 4 72
339 5 251
340 3 103
341 41 1242
342 40 1892
343 135 10000
344 34 987
345 7 99
346 13 334
347 9 1521
348 7 760
349 23 545
350 14 1162
351 16 690
352 18 1139
353 7 427
354 25 1034
- 323 032312
355 9 956
356 29 643
357 5 310
358 57 1441
359 6 200
360 10 455
361 14 1254
362 8 1014
363 12 717
364 16 943
365 21 1049
366 18 977
367 13 506
368 84 1094
369 11 328
370 41 1007
371 24 1173
372 19 1211
373 21 2827
374 55 2557
375 11 185
376 32 898
377 5 273
378 60 3752
379 42 2755
380 32 2880
381 16 954
382 13 432
383 2 35
384 3 75
385 3 28
386 24 811
387 19 461
388 18 1353
389 18 1614
390 17 804
391 19 840
392 11 411
393 24 1033
394 82 3983
395 30 1312
396 22 1803
397 15 1362
398 17 1795
399 69 1722
400 59 1477
401 30 1466
402 21 1251
403 56 2108
404 44 533
405 17 1558
406 26 2026
407 15 1681
408 32 1710
409 22 976
410 22 906
411 20 697
412 687 10000
413 597 10000
414 29 2272
415 10 2177
416 227 10000
417 434 10000
418 23 1556
419 9 1136
Исследования растворимости
Водная растворимость лекарственного вещества является важным физико-химическим параметром, который имеет существенное влияние в различных физических и биологических процессах. Ш νίνο, неадекватная растворимость желательной дозы приводит к неполной абсорбции перорально вводимых лекарственных средств и вызывает низкую пероральную биодоступность. Данные растворимости использовали для оценки параметров абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации и разработки препаратов для безопасных скринингов, доклинического и раннего клинического использования.
- 324 032312
Высокоскоростное определение водной растворимости тестируемого соединения (100 ммолярного в ДМСО)
Исследование осуществляли в формате на 96 лунок. Каждую лунку заполняли индивидуальным соединением.
Все стадии пипетирования осуществляли с использованием автоматизированной платформы.
100 мкл 10 ммолярного раствора тестируемого соединения в ДМСО концентрировали путем упаривания в вакууме и разводили в 10 мкл ДМСО для получения 100 ммолярного ДМСО раствора. Добавляли 990 мкл 0.1 М фосфатного буфера рН 6.5. Содержание ДМСО составляло до 1%. Мультититровальный планшет помещали на шейкер и смешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. 150 мкл суспензии переносили в фильтровальный планшет. После фильтрования с использованием вакуумного коллектора, фильтрат разводили 1:400 и 1:8000. Второй микротитровальный планшет с 20 мкл 10 мМ раствора тестируемого соединения в ДМСО служил для калибровки. Две концентрации (0.005 мкМ и 0.0025 мкМ) приготавливали путем разведения в смеси ДМСО/вода 1:1 и использовали для калибровки.
Фильтровальный и калибровочный планшеты количественно анализировали с помощью ВЭЖХМС/МС.
Химические реагенты.
Приготовление 0.1 М фосфатного буфера рН 6.5:
61.86 г №1С1 и 39.54 мг КН2РО4 растворяли в воде и наполняли до 1 л. Смесь разводили 1:10 водой и значение рН доводили до 6.5 с помощью ЫаОН.
Материалы: Мййроге Мц1й8сгеепНТ8-НУ планшет 0.45 мкм.
Хроматографические условия были следующими:
ВЭЖХ колонка:
Вводимый объем:
Поток
Авсепйз Ехргезз С18 2.7 мкм 4.6 х 30 мм мкл
1.5 мл/мин
Подвижная фаза: кислотный градиент А: Вода / 0.05% НС ООН В: Ацетонитрил / 0.05% НСООН 0 мин -> 95%А 5%В
0.75 мин 5%А 95%В
2.75 мин -> 5%А 95%В
2.76 мин 95%А 5%В мин 95%А 5%В
Площади введений образца и калибровочных введений определяли с помощью массспектрометрического (АВ 8с1ех Тпр1е Оиаб 6500) программного обеспечения (АВ 8С1ЕХ: И18соуегу Оиап1 2.1.3. и Апа1у81 1.,6.1). Значение растворимости (в мг/л) рассчитывали из кривой образца и калибровочной кривой.
Исследование уравновешенной растворимости во встряхиваемой колбе
Термодинамическую растворимость определяли с помощью уравновешенного метода встряхиваемой колбы [Литература: Ебтеагб Н. Кегп8 апб Ы Όί (2008) 8о1иЬййу Ме1йоб8 ш: Игид-йке Ргорегйе8: Сопсер18, 81гис1иге Ое81дп апб Ме1йоб8, с. 276-286. Виг1шд1оп, МА: Асабетк Рге88].
Приготавливали насыщенный раствор тестируемого соединения в 0.1 М фосфатном буфере (рН 6.5) и раствор смешивали в течение 24 ч для гарантии того, что достигнуто равновесие. Раствор центрифугировали для удаления нерастворимой фракции и концентрацию соединения в растворе определяли с помощью ВЭЖХ-УФ, используя стандартную калибровочную кривую.
Для приготовления образца, 1.5 мг твердого соединения взвешивали в 4 мл стеклянном флаконе. Добавляли 1 мл 0.1 М фосфатного буфера (рН 6.5). Суспензию помещали в мешалку и смешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. После этого раствор центрифугировали. Для приготовления образца для стандартной калибровки, 0.6 мг твердого образца растворяли в 19 мл смеси ацетонитрил/вода 1:1. После обработки ультразвуком, раствор доливали ацетонитрилом/водой 1:1 до 20 мл.
Образец и стандарты количественно анализировали с помощью ВЭЖХ с УФ-обнаружением. Для каждого образца, осуществляли два вводимых объема (5 и 50 мкл) в трех повторах. Для стандарта осуществляли три вводимых объема (5 мкл, 10 мкл и 20 мкл).
Химические реагенты.
Приготовление 0.1 М фосфатного буфера рН 6.5:
61.86 г №1С1 и 39.54 мг КН2РО4 растворяли в воде и доливали до 1 л. Смесь разводили 1:10 водой и значение рН доводили до 6.5 с помощью №1ОН.
Хроматографические условия были следующими:
- 325 032312
ВЭЖХ колонка
Х1егга М8 С18 2.5 мкм 4.6 х 30 мм
Вводимый объем
Поток:
Образец: 3x5 мкл и 3x50 мкл
Стандарт: 5 мкл, 10 мкл, 20 мкл
1.5 мл/мин
Подвижная фаза:
кислотный градиент
А: Вода/0.01% ТФУ
В: Ацетонитрил мин 95%А 5%В
0-3 мин
3-5 мин
35%А 65%В, линейный градиент
35%А 65%В, изократический
УФ детектор:
400 нм)
95%А 5%В, изократический длина волны возле максимума абсорбции (между 200 и
5-6 мин
Площади введений образца и стандартных введений, а также расчет значения растворимости (в мг/л) определяли с помощью ВЭЖХ программного обеспечения (^а1ег8 Етротеег 2 РК).
Исследование двунаправленной проницаемости Сасо-2 клеток
Сасо-2 клетки (полученные от ^8ΜΖ Вгаип8сЬтее1д, Сегтапу) высевали при плотности 4.5x10 клеток на лунку во вставные планшеты на 24 лунки, размер пор 0.4 мкм, и выращивали в течение 15 дней в среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко, дополненной 10% фетальной телячьей сывороткой, 1% С1и1аМАХ (100х, полученным от С1ВСО), 100 ед./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина (полученным от С1ВСО) и 1% заменимыми аминокислотами (100 х). Клетки выдерживали при 37°С в увлажненной 5% СО2 атмосфере. Среду заменяли каждые 2-3 дня. Перед осуществлением исследования проницаемости, культуральную среду заменяли на бессывороточный Рере8-карбонатный транспортный буфер (рН 7.2). Тестируемые соединения растворяли в ДМСО и добавляли в донорную камеру, представляющую либо апикальный или базолатеральный компартмент в конечной концентрации 2 мкМ. Перед инкубированием и через 2 ч после инкубирования при 37°С образцы отбирали из обоих камер (донорная и принимающая камера). Анализ концентрации соединения осуществляли после осаждения с метанолом. Анализ осуществляли с помощью жидкостной хроматографии высокого давления и тандемного масс-спектрометрического детектора, используя Ад11еп1 1200 систему жидкостной хроматографии и АВ 8с1ех АР14000 тройной квадрупольный масс-спектрометр, применяя параметры, которые были оптимизированы для достижения максимальной интенсивности сигнала соответствующего тестируемого соединения. Проницаемость (Рарр) рассчитывали с апикального в базолатеральное (А В) и с базолатерального в апикальное (В А) направлениях. Кажущуюся проницаемость рассчитывали, используя следующее уравнение: Рарр=(Уг/Ро)-(1/8)-(Р2/1), где Уг представляет собой объем среды в принимающей камере; Ро представляет собой измеренную площадь пика тестируемого соединения в донорной камере во время 1=0 ч; 8 площадь поверхности монослоя; Р2 представляет собой измеренную площадь пика тестируемого соединения в принимающей камере через 2 ч инкубирования; и 1 представляет собой время инкубирования. Соотношение эффлюкса базолатерального (В) к апикальному (А) рассчитывали путем разделения Рарр В-А на Рарр А-В.
Исследование двунаправленной проницаемости Сасо-2 клеток представляет собой хорошо разработанный метод для предсказания абсорбции лекарственных средств ίη у1уо через стенку кишечника путем измерения скорости транспорта соединения через монослой Сасо-2. Поскольку дифференцированные Сасо-2 клетки экпрессируют функциональные эффлюксные белки, такие как Р-др, их также используют для идентификации соединений с недостаточными эффлюксами. Кишечный эффлюкс может снижать системные концентрации в плазме перорально дозируемого соединения путем влияния на кишечную абсорбцию соединения. Предпочтительные примеры согласно настоящему изобретению проявляют проницаемость Рарр А-В >50 нм/с и соотношение эффлюкса <5. Более предпочтительные примеры согласно настоящему изобретению проявляют проницаемость Рарр А-В >80 нм/с и соотношение эффлюкса <2.
- 326 032312
Таблица 1
Исследование двунаправленной проницаемости тестируемых соединений на клетках Сасо-2
Пример Рарр А-В (нм/с) Р арр В А (нм/с) Соотношение эффлюкса
11 155 216 1.4
19 249 163 0.65
48 180 212 1.2
185 102 181 1,8
339 153 214 14
348 135 190 1.4
347 5.8 209 36
419 104 175 1,7
Исследования метаболической стабильности в условиях ΐη νϊίΐΌ
Определение метаболической стабильности ίη νίίτο в микросомах (включая расчет печеночного клиренса в крови ίη νίνο (СЬ) и максимальной пероральной биодоступности (Етах)).
Метаболическую стабильность тестируемых соединений ίη νί1το определяли путем их инкубирования при концентрации 1 мкМ в суспензии микросом печени в 100 мМ фосфатном буфере, рН 7.4 ЩаН2РО4хН2О + №-ьНРО4х2Н2О) и при концентрации белка 0.5 мг/мл при 37°С. Микросомы активировали путем добавления смеси кофакторов, содержащей 8 мМ Глюкозо-6-фосфат, 4 мМ МдС12; 0.5 мМ NА^Ρ и 1 межд. ед./мл 6-6-Р-дегидрогеназы в фосфатном буфере, рН 7.4. Метаболическое исследование начинали вскоре после этого путем добавления тестируемого соединения к инкубации в конечном объеме 1 мл. Органический растворитель в инкубациях ограничивали до <0.01% диметилсульфоксида (ДМСО) и <1% ацетонитрила. Во время инкубации, микросомальные суспензии непрерывно встряхивали при 580 об/мин и аликвоты отбирали через 2, 8, 16, 30, 45 и 60 мин, к которым сразу добавляли равные объемы холодного метанола. Образцы замораживали при -20°С в течение ночи, после этого центрифугировали в течение 15 мин при 3000 об/мин и супернатант анализировали с помощью ВЭЖХ-системы Ад11еп1 1200 с ЖХМС/МС обнаружением.
Время полужизни тестируемых соединений определяли на основании графика зависимости концентрации от времени. На основании времени полужизни (ке1: наклон графика зависимости концентрации от времени; время полужизни=1п2/ке1) рассчитывали собственные клиренсы. Совместно с дополнительными параметрами, такими как печеночный кровоток, удельный вес печени и содержание микросомального белка, печеночный клиренс в крови ίη νίνο (СЬ) и максимальную пероральную биодоступность (Етах) рассчитывали для различных видов. Печеночный клиренс в крови ίη νίνο (СЬ крови) и максимальную пероральную биодоступность (Етах) рассчитывали с помощью следующих формул: Собственный СЬ [мл/(мин-кг)]=ке1 [1/мин]/((мг белка/объем инкубирования [мл])х£и,собств) х (мг белка/вес печени [г]) х (удельный вес печени [г печени/кг веса тела]); СЬ тщательно перемешанной крови |л/(ч-кг)|=(ОН [л/(ч-кг)]х£и, кровьхСобственный СЬ [л/(ч-кг)])/(РН [л/(ч-кг)] + £ц,кровьхСобственный СЬ [л/(ч-кг)]); Етах=1-СЬ крови/рН и используя следующие значения параметров: Печеночный кровоток (РН)-1.32 л/ч/кг (человека), 2.1 л/ч/кг (собака), 4.2 л/ч/кг (крыса); удельный вес печени -21 г/кг (человека), 39 г/кг (собака), 32 г/кг (крыса); содержание микросомального белка-40 мг/г; £и,собств и £и,кровь принимали за 1.
Определение метаболической стабильности ίη νί1το в гепатоцитах крыс (включая расчет печеночного клиренса в крови ίη νίνο (СЬ)).
Гепатоциты из крыс Наη А181аг выделяли с помощью метода 2х стадийной перфузии. После перфузии, печень осторожно удаляли у крыс: печеночную капсулу открывали и гепатоциты осторожно стряхивали на чашку Петри с ледяной средой А1Шат8 Е (АМЕ). Полученную клеточную суспензию фильтровали через стерильную ткань в пробирки фирмы Еа1сοη объемом 50 мл и центрифугировали при 50хд в течение 3 мин при комнатной температуре. Клеточный осадок после центрифугирования ресуспендировали в 30 мл АМЕ и центрифугировали через градиент Регтой® два раза при 100хд. Гепатоциты снова промывали с помощью АМЕ и ресуспендировали в среде, содержащей 5% ЕС8. Жизнеспособность клеток определяли путем вытеснения трипанового синего.
Для исследования метаболической стабильности, клетки печени распределяли в АМЕ, содержащей 5% ЕС8, в стеклянные флаконы при плотности 1.0х106 живых клеток/мл. Тестируемое соединение добавляли до конечной концентрации 1 мкМ. Во время инкубации, суспензии гепатоцитов непрерывно встряхивали при 580 об/мин и аликвоты отбирали через 2, 8, 16, 30, 45 и 90 мин, к которым сразу добавляли равные объемы холодного метанола. Образцы замораживали при -20°С в течение ночи, после этого центрифугировали в течение 15 мин при 3000 об/мин и супернатант анализировали с помощью ВЭЖХсистемы АдйеШ 1200 с ЖХМС/МС обнаружением.
Время полужизни тестируемых соединений определяли на основании графика зависимости концентрации от времени. На основании времени полужизни (ке1: наклон графика зависимости концентрации от времени; время полужизни=1п2/ке1) рассчитывали собственные клиренсы. Совместно с дополнительными параметрами рассчитывали печеночный кровоток, количество клеток печени ίη νίνο и ίη νί1το. Пече
- 327 032312 ночный клиренс в крови ίη νίνο (СЬ крови) и максимальную пероральную биодоступность (Етах) рассчитывали с помощью следующих формул: Собственный СЬ [мл/(мин-кг)]=ке1 [1/мин]/((без клеток/объем инкубирования [мл])xЕи,собств) κ (без клеток/вес печени [г]) κ (удельный вес печени [г печени/кг веса тела]); СЬ тщательно перемешанной крови |л/(ч-кг)|=(ОН [л/(ч·кг)]xЕи, кровьxСобственный СЬ [л/(ч-кг)])/(РН [л/(ч-кг)] + Ей, кровьxСобственный СЬ [л/(ч-кг)]); Етах=1-СЬ крови/рН и используя следующие значения параметров: Печеночный кровоток (РН)-4.2 л/ч/кг крысы; удельный вес печени-32 г/кг веса тела крысы; клетки печени ίη νίνο- 1.^108 клеток/г печени, клетки печени ίη ν^ί^ο-1.0x106/мл; Еи,собств и Ей, кровь принимали за 1.
Исследование метаболической стабильности ίη νίίτο на криоконсервированных гепатоцитах человека (включая расчет печеночного клиренса в крови ίη νίνο (СЬ)).
Криоконсервированные гепатоциты (например, от Се1818 IηV^1^οΤесЬηο1οд^е8) быстро размораживали, промывали с помощью 45 мл предварительного нагретой ίη νί1Γο СЯО НТ среды и центрифугировали в течение 5 мин при 50xд. Осадок клеток после центрифугирования ресуспендировали в 5 мл КгеЬ8Не1'18е1еП Ви11ег (КНВ). Жизнеспособность клеток определяли путем вытеснения трипанового синего.
Для исследования метаболической стабильности, клетки печени распределяли в среде \νί11ί;·ιιη8 Е (^МЕ), содержащей 5% ЕС8, в стеклянных флаконах при плотности 0.5x10 живых клеток/мл. Тестируемое соединение добавляли до конечной концентрации 1 мкМ. Во время инкубации, суспензии гепатоцитов непрерывно встряхивали при 580 об/мин и аликвоты отбирали через 2, 8, 16, 30, 45 и 90 мин, к которым сразу добавляли равные объемы холодного метанола. Образцы замораживали при -20°С в течение ночи, после этого центрифугировали в течение 15 мин при 3000 об/мин и супернатант анализировали с помощью ВЭЖХ-системы Ад11еШ 1200 с ЖХМС/МС обнаружением.
Время полужизни тестируемых соединений определяли на основании графика зависимости концентрации от времени. На основании времени полужизни (ке1: наклон графика зависимости концентрации от времени; время полужизни=1п2/ке1) рассчитывали собственные клиренсы. Совместно с дополнительными параметрами рассчитывали печеночный кровоток, количество клеток печени ίη νίνο и ίη νίίτο. Рассчитывали печеночный клиренс в крови ίη νίνο (СЬ) и максимальную пероральную биодоступность (Етах). Печеночный клиренс в крови ίη νίνο (СЬ крови) и максимальную пероральную биодоступность (Етах) рассчитывали с помощью следующих формул: Собственный СЬ [мл/(мин-кг)]=ке1 [1/мин]/((без клеток/объем инкубирования [мл])xЕи,собств) κ (без клеток/вес печени [г]) κ (удельный вес печени [г печени/кг веса тела]); СЬ тщательно перемешанной крови [л/(ч-кг)]=(РН [л/(ч·кг)]xЕи,кровьxСобственный СЬ [л/(ч-кг)])/(РН [л/(ч-кг)] + Ей, кровьxСобственный СЬ [л/(ч-кг)]); Етах=1-СЬ крови/рН и используя следующие значения параметров: Печеночный кровоток-1.32 л/ч/кг человека; удельный вес печени-21 г/кг веса тела крысы; клетки печени ίη νίνο- 1.1x10® клеток/г печени, клетки печени ίη ν^1^ο-1.0x106/мл; ги,собств и Еи,кровь принимали за 1.
Исследование стабильности в микросомах печени и гепатоцитах.
Метаболическая нестабильность часто является основным механизмом клиренса ксенобиотиков, что приводит к высокому СЬ и низкой биодоступности, что в конечном итоге может приводить к короткому времени полужизни и низкой экспозиции после перорального введения. Таким образом, уменьшение чувствительности метаболического разложения обычно приводит к более благоприятному фармакокинетическому профилю. При использовании микросом печени в качестве матрицы для инкубирования основной фазы I метаболических реакций, описаны типично окислительно-восстановительные реакции с помощью ферментов цитохром Р450 и флавин-монооксигеназ (ЕМО) и гидролитические реакции с помощью эстераз/амидаз/эпоксидгидролаз. Если инкубирование тестируемого соединения осуществляют в матриксе гепатоцитов, то охватываются все потенциальные печеночные метаболические процессы (фаза I и фаза II). Предпочтительные примеры согласно настоящему изобретению проявляют метаболическую стабильность (представленную в виде Етах) > 40% Етах в микросомах печени человека, а также в препаратах гепатоцитов человека и крыс. Более предпочтительные примеры согласно настоящему изобретению проявляют метаболическую стабильность (представленную в виде Етах) > 50% Етах в микросомах печени человека, а также в препаратах гепатоцитов человека и крыс.
- 328 032312
Таблица 2 Значения метаболической стабильности ίη νίίτο тестируемых соединений
Пример Метаболическая стабильность ϊη уИго
Ртах в микросомах печени человека (%) Ртах в гепатоцитах крыс (%)
11 57 52
26 67 56
48 99 68
163 100 53
183 74 43
185 77 58
188 68 56
339 94 52
340 90 64
348 54 58
419 74 51
Исследование стабильности в цитозоле печени человека
Использование цитозоля печени человека для оценки метаболической стабильности нового потенциального лекарственного средства является эффективным в связи с его чувствительностью к не-СУР опосредованному окислительному биопревращению. Если соединение является сильными субстратом альдегид-оксидазы или ксантин-окситазы, то метаболический клиренс через этот путь может приводить к низкой биодоступности у людей. Так как оба фермента являются активными в цитозоле печени человека, то чувствительность тестируемых соединений к метаболизму, опосредуемому альдегид- или ксантиноксидазой может быть предсказана и сравнена путем определения кругооборота тестируемого соединения, а также образования соответствующего окисленного метаболита после инкубирования в цитозоле печени человека. Более предпочтительные примеры согласно настоящему изобретению имеют <15% кругооборот после времени инкубирования 4 ч в препаратах цитозоля печени человека.
Описание способа: Цитозоль печени человека (объединенные, >30 доноров мужского и женского пола) инкубировали с индивидуальными тестируемыми соединениями для сравнения степени истощения тестируемого соединения и образования соответствующего окисленного метаболита.
Среда для инкубирования состояла из 50 мМ калий-фосфатного буфера (рН 7.4) и 1 мг/мл цитозольного белка печени человека. Использовали объем инкубирования 1000 мкл. Тестируемое соединение добавляли из маточного раствора в ацетонитриле при концентрации 1 или 10 мкМ в инкубацию. Инкубирования осуществляли при 37°С. Реакции останавливали через 0 ч и 4 ч после инкубирования путем добавления 100 мкл ацетонитрила к 250 мкл смеси для инкубирования. Осажденные белки удаляли путем центрифугирования приблизительно при 3000 об/мин. Супернатанты хранили приблизительно при -20°С до тех пор, пока их не анализировали. Определение истощения тестируемого соединения и образование метаболитов осуществляли путем хроматографического разделения (Ас.|ш(у ВЕН300 С4 50x2.1 мм, 1.7 мкм, градиент: 10 мМ ацетат аммония/ацетонитрил) и одновременного УФ и массспектрометрического обнаружения, используя насос Ассе1а ИРЬС и УФ детектор, связанный с БТЦ-ЕТ масс-спектрометром (ТНегто Р18Йег 8с1епБйс, Вгетеп, Сегтапу).
Анализ данных: истощение тестируемого соединения и образование соответствующих метаболитов обнаруживали путем снижения или повышения соответствующей площади пика на хроматограмме после УФ обнаружения приблизительно на 300 нм через 4 ч после инкубации по сравнению с таковым через 0 ч после инкубирования. Идентичность аналитов под пиками подтверждали с помощью ЖХ-МС/МС.
Таблица 3 Стабильность тестируемого соединения в цитозоле печени человека
Пример [%]
Кругооборот тестируемого соединения через 4 ч Образование окисленных метаболитов через 4 ч
333 (9/02009110985) 55 48
11 0.9 3.9
26 0.9 2.5
48 0.9 2.3
348 5.6 5.6
Исследования СУР ингибирования и ингибирования СУР с предварительной инкубацией
Было показано, что использование исследований ίη νίίτο для оценки ингибирующего потенциала новых потенциальных лекарственных средств для СУР-опосредованного метаболизма является эффективным в качестве части стратегии минимизации изменений при взаимодействии лекарственных средств с совместно вводимыми лекарственными средствами. Определяли ингибирующий потенциал тестируемого соединения по отношению к 5 изоформам цитохром Р450 человека (СУР1А2, 2С8, 2С9, 2Ό6 и 3А4). Более предпочтительные примеры согласно настоящему изобретению имеют СУР ингибирование ГС50 > 10 мкМ.
Зависимый от времени ингибирующий потенциал для СУР3А4 также тестировали путем применения времени предварительного инкубирования тестируемого соединения 30 мин в метаболически актив
- 329 032312 ной инкубационной системе. Если наблюдали зависимое от времени ингибирование СУР3А4, то это является указанием для ингибирования на основании необратимого механизма СУР3А4 активности посредством тестируемого соединения. Более предпочтительные примеры согласно настоящему изобретению имеют ингибирование СУР с предварительным инкубированием 1С50 > 20 мкМ.
Способ описания исследования ингибирования СУР
Микросомы печени человека (объединенные, >30 доноров мужского и женского пола) инкубировали с индивидуальными стандартными зондами, селективными относительно изоформ СУР (фенацетин для СУР1А2, амодихин для СУР2С8, диклофенак для СУР2С9, декстрометорфан для СУР2Э6 и мидазолам для СУР3А4) при отсутствии и в присутствии возрастающих концентраций тестируемого соединения для сравнения степени образования соответствующего метаболита. Дополнительно, набор инкубирования при отсутствии тестируемого соединения использовали в качестве отрицательного контроля. Кроме того, ингибирующую эффективность стандартных ингибиторов включали в качестве положительных контролей (флувоксамин для СУР1А2, монтелукаст для СУР2С8, сульфафеназол для СУР2С9, флуоксетин для СУР2Э6, кетоконазол для СУР3А4 и мибефрадил для СУР3А4-предварительного инкубирования). Условия инкубирования (концентрации белка и маркерного субстрата, время инкубирования) оптимизировали по отношению к линейности и кругообороту метаболита. Инкубационная среда состояла из 50 мМ калий-фосфатного буфера (рН 7.4) содержащего 1 мМ ЕЭТА, ИАЭРН регенерирующую систему (1 мМ ИАОР, 5 мМ глюкозо 6-фосфат, глюкозо 6-фосфат дегидрогеназу (1.5 ед./мл). Последующие разведения и инкубирования осуществляли на Сепе818 \Уогк81аРоп (Тесап, Сга118Ке1т, РВС) в планшетах на 96 лунок при 37°С. Использовали объем конечного инкубирования 200 мкл. Реакции останавливали путем добавления 100 мкл ацетонитрила, содержащего соответствующий внутренний стандарт. Осажденные белки удаляли путем центрифугирования луночного планшета, супернатанты объединяли и анализы осуществляли с помощью ЖХ-МС/МС. ЖХ-МС/МС количественный анализ метаболитов парацетамол (СУР1А2), десетиламодиахин (СУР2С8), 4-гидроксидиклофенак (СУР2С9), декстрорфан (СУР2Э6), и 1-гидроксиамидазолам (СУР3А4) осуществляли с помощью РЕ 8С1ЕХ АР1 3000 ЖХ/МС/МС системы Υρρ^ά Вю8у81ет8, МЭ8 8аех, СопсоМ, Оп1апо, Саηаάа).
Анализ данных: СУР-опосредованные активности в присутствии ингибиторов выражали в виде процентов соответствующих контрольных значений. С данными согласовывали а-образную кривую, и рассчитывали параметр ингибирования фермента 1С50, используя нелинейный анализ регрессии методом наименьших квадратов графика процента контрольной активности относительно концентраций тестируемого ингибитора.
Таблица 4
Ингибирующий эффект тестируемых соединений по отношению к СУР ферментам
Пример 1СМ |мкМ]
СУР1А2 СУР2С8 СУР2С9 СУР2О6 СУРЗА4 СУРЗА4 с предварительным инкубированием
333 (Ш02009110985) >20 >20 19.8 >20 >20 18
11 >20 >20 >20 >20 >20 >20
19 >20 >20 >20 >20 >20 >20
26 >20 >20 >20 >20 >20 >20
48 >20 >20 >20 >20 >20 >20
163 >20 >20 >20 >20 >20 >20
185 >20 19 >20 >20 >20 >20
339 >20 >20 >20 >20 >20 >20
348 18 >20 >20 >20 >20 >20
Электрофизиологический метод фиксации потенциала канала КЕКС
Нарушение функционирования сердечных ионных каналов, может, в некоторых случаях, приводит к сердечным аритмиям. Таким образом, исследования влияния соединений на сердечные ионные каналы рекомендованы или обязательны (КЕВС) согласно принципам фармакологическим исследованиям безопасности |ТКе 1СН 81еегшд СоттШее, ТКе попсйшса1 еуа1иа1юп ок Ше ро1епйа1 Гог άе1ауеά уеп1пси1аг геро1апхаПоп (ОТ ш1егуа1 рго1опда1юп) Ьу Китап РКагтасеийсак, 87В, 10 Лте 2004]. КЕВС калиевый канал является наиболее перспективной мишенью для индуцированной лекарственным средством ОТпролонгации [Βоάеη, Э.М., Νονν Епд1аЧ 1оигпа1 оГ Меά^с^пе, 350 10; 2004: 1013-1022; Денег В., ЕЬпе1К, А., В18сКоГГ, и., Ропд8, О., Эгид Э18соуегу Тоάау, 2001, 6, 78-84], нежелательного побочного эффекта, который может приводить к опасным для жизни типам аритмий двунаправленной веретенообразной желудочной тахикардии.
Задачей этого исследования является оценка того, имеют ли тестируемые соединения внутреннюю активность на КЕВС К+ ток в стабильно трансфектированных НЕК293 клетках. Тестируемые соединения оценивают ш У11го при концентрациях 0.1; 1 и 10 мкмоль/л (приблизительно 5-6 мин на концентрацию).
Технику фиксации потенциала цельной клетки (автоматизированная 8-ми канальная система: Ра1сК1тег, Машоп, Сегтапу) использовали с Ра1сКСоп1го1НТ программным обеспечением (№тюп) для контроля Ра1сК1шег системы и для обработки данных асрщШоп и анализа. Контроль фиксации потенциала обеспечивается двумя ЕРС-10 квадро амплификаторами под контролем Ра1сКМа81егРго программного обес- 330 032312 печения (оба: НЕКА Е1ек1гошк, БатЬтесЬ!, Сепнапу) и с ΝΡΕ’-Ι6 средней резистентности (~2 мВт) чипами (Νηηίοη). которые служили в качестве планарной подложки при комнатной температуре. 11ЕЕСопосредованные внутренние хвостовые токи возбуждали с помощью гиперполяризующих перепадов напряжения от +20 мВ до -120 мВ (продолжительность 500 мс); исходный потенциал составил -80 мВ, активирующий потенциал составил +20 мВ (продолжительность 1000 мс), фиксирующий протокол повторяли каждые 12 секунд. Состав внеклеточного раствора (в ммоль/л): ΝηΟΊ 140, КС1 4, СаС12 2, МдС12 1, глюкоза 5, НЕРЕБ 10, рН 7.4 (ΝηΟΗ): состав внутриклеточного раствора (в ммоль/л): №С1 10, КС1 50, КЕ 60, ЕСТА 20, НЕРЕБ 10, рН 7.2 (КОН). Влияния тестируемого соединения сравнивали с контрольными значениями до лекарственного средства (т.е. без присутствия тестируемого соединения) и теми значениями, которые индуцированными положительным контролем Е-4031, эффективным и селективным блокатором канала НЕКС К+ (БапдшпсШ МС, Ιιπ1<ίο\\ίοζ ΝΚ. Т«о сотропспй οί сагсйас с1с1аусс1 гссНПсг К+ сиггеШ. 01ГГсгспЦа1 κεηκίΐί ν Ну 1о Ыоск Ьу с1а88 III апйаггйуНшйс адеШк. I. Сеп ΡΙινδίοΙ 1990;96: 195-215).
Экспозиция НЕК293 клеток, стабильно трансфектированных с помощью НЕКС К+ канала, к тестируемым соединениям связана с ингибированием в зависимости от концентрации йЕВС-опосредованной амплитуды хвостового тока. Концентрацию (мкМ) тестируемого соединения, которая достигала полумаксимальных ингибирующих концентраций (1С50), использовали для оценки того, будут ли тестируемые соединения иметь внутреннюю активность на НЕКС К+ ток. Более предпочтительные примеры согласно настоящему изобретению имеют НЕКС 1С50 > 5 мкМ.
Модель СТА ΐη νίνο у крыс
Использовали самцов крыс Бргадие Эа\\1су. Механическую гиперальгезию индуцировали путем инъекции 25 мкл полного адъюванта Фрейнда (СЕА) в подошвенную поверхность одной из задних лап. Механическую гиперальгезию измеряли с помощью прибора Ргеккше Аррйсайоп МеакигешеШ (Идо Ва811е, Сетошо, 1(а1у). Вкратце, линейно возрастающее давление применяли на площадь ~ 50 мм2 подошвенной стороны задней лапы до проявления поведенческой реакции (одергивание лапы) или пока давление не достигало 1000 грамм-сила. Давление, при котором наблюдали поведенческую ответную реакцию, записывали как порог отдергивания лапы (порог отдергивания лапы, Р\УТ). Оба СЕАинъецированные и контралатеральные Р\УТ определяли для каждой крысы, для каждой леченной группы и для каждой временной точки исследования. Тестирование механической гиперальгезии осуществляли перед инъецированием СЕА, через 22 ч после лечение СЕА (исходный уровень перед лекарственным средством) и через 2, 4 и 6 ч после дозирования лекарственного средства. Соединения дозировали через 24 ч после инъекции СЕА. Данные выражали в виде среднего значения Р\УТ для каждой леченной группы и каждой временной точки. Данные анализировали путем осуществления повторных измерений двухфакторного дисперсионного анализа (время х лечение). Контрольное сравнение средних значений (каждое относительно наполнителя) осуществляли с помощью апостериорного критерия Даннетта, при условии, что выявлен основной эффект. Для р значений меньше 0.05 результаты рассматривали как статистически достоверные.
Модели доклинической эффективности ίη νίνο, такие как модель СЕА на крысах ίη νίνο, использовали для разрабатываемых лекарственных средств для оценки эффективности ответной реакции и проявления желательной продолжительности действия новых потенциальных лекарственных препаратов. Более предпочтительные примеры согласно настоящему изобретению проявляют эффективность СЕА ίη νίνο у крыс при измерении 'порога отдергивания лапы через 6 ч после введения лекарственного средства' при дозировании в количестве 3 мг/кг п.о.
Таблица 5 Данные для Р\УТ модели СЕА ίη νίνο у крыс для тестируемых соединений
Пример 1С50 Р2ХЗ рецептора человека Порог отдергивания лапы через 6 часов после введения наполнителя Доза, п.о. Порог отдергивания лапы через 6 часов после введения лекарственного средства
11 8 нМ 514 ± 34 грамм-сила 3 мг/кг 639 ± 48 грамм-сила (*)
48 14 нМ 430 ± 22 грамм-сила 3 мг/кг 817 ±69 грамм-сила (*♦*«*)
185 4 нМ 489 ± 22 грамм-сила 3 мг/кг 630 ± 81 (*)
348 7 нМ 512 ± 15 грамм-сила 3 мг/кг 633 ± 59 грамм-сила (*)
333 («02009110985) 14 нМ 426 ± 20 грамм-сила 3 мг/кг 565 ± 74 грамм-сила (нд)
333 («02009110985) 14 нМ 452 ± 23 грамм-сила 3 мг/кг 549 ± 42 (нд)
* р<0.05, **** рО.0001, апостериорный критерий Даннетта, отличие от группы с наполнителем;
нд: не достоверно.
-331 032312
Таблица 6
Данные Р\УТ модели СРА у крыс ίη у1уо для примера 348 при более низкой дозе
Пример 1С5О Р2ХЗ рецептора человека Порог отдергивания лапы через 6 часов после введения наполнителя Доза, п.о. Порог отдергивания папы через 6 часов после введения лекарственного средства
348 7 нМ 512 ± 15 грамм-сила 3 мг/кг 533 ± 59 грамм-сила (*)
348 7 нМ 512 ± 15 грамм-сила 1 мг/кг 501 ± 28 грамм-сила (**)
348 7 нМ 512 ± 15 грамм-сила 0.3 мг/кг 599 ± 47 грамм-сила (*)
* р<0.05, ** р<0.01, апостериорный критерий Даннетта, отличие от группы с наполнителем;
нд: не достоверно.
Модель СРА ΐη νΐνθ у мышей
Самок С57ВЬ/6 мышей использовали для оценки эффектов антагонистов Р2Х3 рецептора на индуцированной СРА механической гиперальгезии. 30 мкл полного адъюванта Фрейнда (СРА, 1 мг/мл) инъецировали в подошвенную поверхность одной из задних лап. Механическую гиперальгезию измеряли, используя нити Фрея. Вкратце, нити фон Фрея использовали для стимуляции задней лапы животного и поведенческую ответную реакцию измеряли в зависимости от силы используемой нити фон Фрея. Силу нити выражали в [г] и пороговое значение записывали, когда наблюдали ответную реакцию животного. Оба пороговых значения, СРА-инъецированные и контралатеральные, определяли для каждой мыши и в каждой леченной группе через 72 ч СРА-инъекции. Введение соединения осуществляли перорально, два раза в сутки, начиная за 1 ч до СРА инъекции. Данные выражали в виде средних пороговых значений для каждой леченной группы. Данные анализировали путем осуществления однофакторного АЫОУА для различных дозированных групп. Контрольное сравнение средних значений (каждое относительно наполнителя) осуществляли путем применения апостериорного критерия Даннетта, при условии, что наблюдается основной эффект. Для р значений, менее чем 0.05, результаты рассматривали как статистически достоверные.
Пример Доза Эффективность на модели СРА у мышей
Наполнитель 0.179 г ± 0.044
И 25 мг/кг, п.о. 0.682 г± 0.122 (*)
* р<0.05 отличие от группы с наполнителем.
Модель диспареунии у крыс
Диспареунию хирургически индуцировали у самок крыс 8ргадие Оа\\'1еу путем аутотрансплантации на брюшные артерии небольших кусков рогов матки, которые вырастали в васкуляризированные кисты. Висцеромоторную ответную реакцию (УМЕ) на растяжение влагалища использовали в животных в сознании в качестве объективного измерения вагинальной чувствительности.
Вкратце, животным во второй фазе репродуктивного цикла хирургически имплантировали с выполнением биопсии левый рог матки (3x3 мм) вокруг альтернирующего каскада брыжеечных артерий, которые кровоснабжают тонкий кишечник (4 куска) и в стенку дистальных отделов толстой кишки (2 куска). Для измерения УМК ответной реакции, 2 покрытых тефлоном проволочных электрода зашивали в наружные косые мышцы брюшной полости, и туннелировали подкожно, чтобы временно вывести на поверхность тела у основания шеи для дальнейшего доступа. В день оценки УМК, смазанный небольшой шарик (длиной 1 см) вставляли в середину вагинального канала. Балонный катетер прикрепляли к основанию хвоста и соединяли с регулятором расхода воздуха/устройством синхронизации (инфузионный насос) для накачивания баллона. Вагинальный баллон надували до линейных интенсивностей растяжения (с приростом 0.05 мл каждые 20 с) до максимального объема 0.8 мл. Электроды соединяли с амплификатором (Ашта1 Вю Атр, АО1п81гитеп18), и абдоминальный электромиографический сигнал записывали, используя систему приема и накопления данных (РотеегЬаЬ, АЭ1п81гитеп18) для офлайн анализа, используя ЬаЬСЬай версия 7. Количество сокращений мышц брюшного пресса подсчитывали вручную для каждой стадии растяжения 0.1 мл, в качестве индекса вагинальной боли.
Пример 11 или наполнитель дозировали перорально, два раза в сутки (Ь.1.б.), в течение 2 последующих недель, с 4-й недели до 5-й недели после имплантации кусков рогов матки. Пример 11 дозировали в количестве 15 мг/кг Ь.1.б., и наполнитель (1\\'ееп 80/0.5% карбоксиметилцеллюлоза в воде (5/95, об./об.)), дозировали в количестве 5 мл/кг Ь.1.б. После этого осуществляли тестирование УМК/вагинального растяжения через 5 (при приеме лекарственного средства) и 6 (без лекарственного средства) недель после имплантации, когда животные находились в фазе проэструса.
Статистический анализ
Все данные выражали в виде среднего значения ± стандартное отклонение (с.о.), для количества (п) измеренных крыс на группу. Анализы осуществляли путем запуска программного обеспечения СгарЬРаб Рп8ш 6.03. Для каждого животного анализировали два (2) параметра: 1) рассчитывали кумулятивное число абдоминальных сокращений и представляли графически относительно объема растяжения влага
- 332 032312 лища; 2) рассчитывали соответствующую площадь под кривой (ЛИС), используя ОгарЬРаП Рпмп версия 6.03. Осуществляли тест Граббса на индивидуальных значениях ЛИС для выявления потенциальных выпадающих показателей. Повторные измерения двухфакторного дисперсионного анализа (ΑΝΟνΑ) использовали для анализа кумулятивного количества сокращений (объем растяжения х лечение). Осуществляли плановое сравнение средних значений (выравненный объем относительно наполнителя), используя ретроспективный анализ Бонферрони, при условии, что достигался основной эффект. Непараметрический Мапп-\У1Шпсу критерий Стьюдента использовали для сравнения значений АИС относительно наполнителя. Для р значений, меньше чем 0.05, результаты рассматривали как статистически достоверные.
Результаты
У животных, обработанных наполнителем (5 мл/кг перорально, Ь.гП.), кумулятивное число абдоминальных сокращений повышалось в качестве функции от объема растяжения влагалища, через 5 и 6 недель после имплантации кусков рога матки, что подтверждает наличие вагинальной гипералгезии. Животные, обработанные соединением из примера 11 (15 мг/кг перорально, Ьл.П. в течение 2 недель) представляли снижение вагинальной гиперальгезии по сравнению с животными, обработанным наполнителем. В действительности, снижение кумулятивного числа абдоминальных сокращений наблюдали в ответ на подогнанное растяжение объема, связанное с достоверным снижением соответствующего АИС (см. таблицу ниже). Это снижение вагинальной гиперальгезии наблюдали через 5 недель после имплантации (р<0.05), в то время как животные все еще получали лечение с применением лекарственного средства, и через 6 недель (р<0.01), в то время как животные уже не получали лекарственного средства.
Леченная группа
Время после имплантации Наполнитель (5 мл/кг перорально, Ь-ί.ά. в течение 2 недель) Пример 11 (15 мг/кг перорально. Ьл.й. в течение 2 недель)
5 недель 4.56 ± 3.20 (14) 2.08 ± 1.63* (14)
6 недель 3.83 ± 2.54 (15) 1.64 ± 1,53** (17)
Влияние примера 11 на площади по кривой (АИС, график индивидуального кумулятивного числа абдоминальных сокращений относительно объема расширения влагалища) через 5 и 6 недель после имплантации кусков рога матки. Данные представлены в виде среднее значение ± с.о. (п в каждой группе). * р<0.05, ** р<0.01 отличие от группы с наполнителем.
Фармакокинетические параметры ΐη νΐνθ у крыс, собак и обезьян
Для фармакокинетических экспериментов ίπ νίνο, тестируемые соединения вводили самцам крыс ^У18(аг, собакам Веад1е или макакам-крабоедам внутривенно в дозах от 0.3 до 1 мг/кг и внутрижелудочно в дозах от 0.5 до 10 мг/кг, приготовленные в виде растворов, используя солюбилизаторы, такие как РЕС400 в хорошо переносимых количествах.
У крыс также осуществляли кассетные введения вплоть до 3 соединений, вводимых вместе в низких дозах.
Для фармакокинетических параметров, после внутривенного введения тестируемые соединения вводили самцам крыс в виде в/в болюса и собакам и обезьянам в виде непродолжительных инфузий (15 мин). Образцы крови отбирали, например, через 2, 8, 15, 30, 45 мин, 1 ч, 2, 4, 6, 8 и 24 ч после дозирования с яремной вены (крысы) или подкожной вены (собаки, обезьяны). Для фармакокинетических параметров, после внутрижелудочного введения, тестируемые соединения вводили внутрижелудочно голодным крысам, собакам и обезьянам. Образцы крови отбирали, например, через 5, 15, 30, 45 мин, 1 ч, 2, 4, 6, 8 и 24 ч после дозирования. Кровь собирали в литий-гепариновые пробирки (Μοπονейеπ®, ЧгйеФ) и центрифугировали в течение 15 мин при 3000 об/мин. Отбирали аликвоту 100 мкл из супернатанта (плазма) и осаждали путем добавления 400 мкл холодного ацетонитрила и замораживали при -20°С в течение ночи. После этого образцы размораживали и центрифугировали при 3000 об/мин, 4°С в течение 20 мин. Аликвоты супернатантов отбирали для аналитического тестирования, используя АдПеп! ВЭЖХсистему с ЖХМС/МС обнаружением. РК параметры рассчитывали с помощью некомпартментного анализа, используя программное обеспечение для расчета РК, (например, РПоешх ^ίπΝοπΙίπ®, Сейага И8А, 1пс.).
РК параметры получали из профилей концентрация-время после в/в: СЬ плазма (в л/кг/ч): ОБЩИЙ клиренс в плазме тестируемого соединения рассчитывали с помощью дозы (в мкг/кг), разделенной на площадь под кривой концентрация-время от ί=0 ч до бесконечности (экстраполированное) (АИСшГ в мкг-ч/л); СЬ крови: Общий клиренс в крови тестируемого соединения: СЬ плазмахСп/Ск (в л/кг/ч), где Сп/Ск представляет собой соотношения концентраций тестируемого соединения в плазме и крови. РК параметры получали непосредственно или рассчитывали на основании профилей концентрация-время после в/ж: Стах: Максимальная концентрация в плазме (получали непосредственно из профиля в мг/л); Стахпогт: Стах, разделенная на вводимую дозу (в кг/л); Ттах: момент времени, в котором наблюдается Стах (в ч). Параметры рассчитывали для обоих, в/в и в/ж профилей концентрация-время: АИСпогт: Площадь под кривой концентрация-время от !=0 ч до бесконечности (экстраполированное), разделенное на вводимую дозу (в кг-ч/л); АиС(0-ПаЩпогт: Площадь под кривой концентрация-время от !=0 ч до последней временной точки, для которой могут быть измерены концентрации в плазме, разделенные на
- 333 032312 вводимую дозу (в кг-ч/л); 11/2: конечное время полужизни (в ч); Е: пероральная биодоступность: АИСпогт после внутрижелудочного введения, разделенное на АИСпогт после внутривенного введения (в %).
Фармакокинетические показатели описывают взаимозависимости между дозой и несвязанной концентрацией лекарственного средства в участке действия, и зависимость от времени концентрации лекарственного средства в организме. Распределение лекарственного средства является широким термином, который охватывает все процессы, в которых организм сталкивается с чужеродными химическими компонентами (включая лекарственные средства). Они представляют собой абсорбцию, распределение, метаболизм и экскрецию (АИМЕ).
Конечное время полужизни (11/2) после перорального и внутривенного дозирования и биодоступность (ВА) являются важными фармакокинетическими свойствами лекарственных средств. Предпочтительные примеры согласно настоящему изобретению проявляют элиминацию время полужизни >6 ч и биодоступность >50% у собак. Более предпочтительные примеры согласно настоящему изобретению имеют элиминацию времени полужизни >7 ч и биодоступность >70% у собак.
Таблица 7
Фармакокинетические свойства тестируемых соединений у собак
Пример Доза. п.о. Доза. в/в. 11/2 п.о. [ч] у собак 11/2 в/в [ч] у собак Бнодоступностьу собак (ВА) [%]
11 1 мг/кг 0.5 мг/кг 12 8.8 70
348 1 мг/кг 0.5 мг/кг 9.4 11 74
Индуцированный циклофосфамидом гиперактивный мочевой пузырь (крысы)/Индуцированный циклофосфамидом цистит (крысы)
Задачей этого исследования являлось тестирование эффективности на антагонистах Р2Х3 рецептора при гиперактивном мочевом пузыре, а также при цистите у леченных циклофосфамидом крыс.
Схему эксперимента адаптировали к ранее описанному протоколу (Ьесс1 А е1 а1., Вг 1. РНагтасо1 130: 331-38, 2000).
Вкратце, самки крыс 8ргадие Иа1еу (~200 г) содержали в нормальных условиях для лабораторных крыс в цикле день:ночь 12:12 ч. Тестируемое соединение вводили путем принудительного кормления через желудочный зонд (30 мг/кг) за 1 ч перед применением циклофосфамида (100 мг/кг) путем внутривенной инъекции. Дополнительно, через 1.5 ч после введения циклофосфамида, каждую крысу переносили в метаболическую клетку и частоту опорожнений записывали в течение последующих 15 ч. Записывали число мочеиспусканий в час и рассчитывали АИС в течение фазы плато мочеиспускания (4-10 ч после переноса в метаболические клетки) для каждого животного с помощью программы СгарНРаб Рп8т 6.

Claims (24)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ в которой В1 представляет собой С1-С4-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными;
    В2 представляет собой -С2-С6-алкил-ОВ4, -(СН2)ч-(С3-С7-циклоалкил), -(СН2)ч-(6-12-членный гетеробициклоалкил), содержащий один, два или три гетероатома или группы, содержащие гетероатом, независимо выбранные из О, 8, 8(=О), 8(=О)2 или Ν, -(СН2)ч-(4-7-членный гетероциклоалкил), содержащий один или два гетероатома или группы, содержащие гетероатом, независимо выбранные из О, 8, 8(=О), 8(=О)2 или Ν, -(СН2)ч-(5-10-членный гетероарил), содержащий один, два или три гетероатома или группы, содержащие гетероатом, независимо выбранные из О, 8 или Ν, или -С2-С6-алкинил; и где указанные -(СН2)ч-(С3-С7-циклоалкил), -(СН2)ч-(6-12-членный гетеробициклоалкил) и -(СН2)ч-(47-членный гетероциклоалкил) необязательно замещены по любому кольцевому атому углерода одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, СООВ5 и оксо (=О);
    где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанных -(СН2)ч-(6-12членном гетеробициклоалкиле) и -(СН2)ч-(4-7-членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Вс;
    указанные -(СН2)ч-(6-12-членный гетеробициклоалкил) и -(СН2)ч-(4-7-членный гетероциклоалкил) присоединены к остальной части молекулы через любой из атомов углерода или, если присутствует, атом азота; и указанный -(СН2)ч-(5-10-членный гетероарил) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из С1-С4
    - 334 032312 алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, атома галогена, -ΝΗ^Η5 и -СООК5;
    К3 представляет собой водород или С1-С4-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными;
    К4 и К5 представляют собой водород или С1-С4-алкил;
    Ка и Кь представляют собой водород или С1-С4-алкил;
    Кс представляет собой водород, С3-С4-алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, -С(О)О-С1-С4-алкил или -С(О)-С1-С4-алкил;
    А представляет собой 6-членный гетероарил, имеющий один или два атома азота и необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома фтора или хлора, С1-С2-алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами фтора, и С3-С2-алкокси, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена; и
    с.| представляет собой целое число 0;
    или его изомер, энантиомер, диастереомер или соль, или смесь таковых.
  2. 2. Соединение по п.1 общей формулы Да) (1а).
  3. 3. Соединение по п.1, где К1 представляет собой метил или этил.
  4. 4. Соединение по п.1, где К3 представляет собой С1-С4-алкил.
  5. 5. Соединение по п.1, где К3 представляет собой метил.
  6. 6. Соединение по п.1, где
    К2 представляет собой -С2-С3-алкил-ОК4, С3-С4-циклоалкил, -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) или -С2-С4-алкинил;
    где указанные С3-С4-циклоалкил и -(СН2)ч-(4-6-членный гетероциклоалкил) необязательно замещены по любому кольцевому атому углерода одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или разными; и где независимо любой кольцевой атом азота, если он присутствует в указанном -(СН2)ч-(4-6членном гетероциклоалкиле), замещен посредством Кс и
    с.| представляет собой целое число 0.
  7. 7. Соединение по п.1, где
    К2 представляет собой -С2-С3-алкил-ОК4, незамещенный С3-С4-циклоалкил, незамещенный -(СН2)Ч(4-6-членный гетероциклоалкил) или -С2-С4-алкинил и
    с.| представляет собой целое число 0.
  8. 8. Соединение по п.1, где А представляет собой необязательно замещенный пиримидинил, пиридазинил, пиридинил или пиразинил.
  9. 9. Соединение по п.8, где А представляет собой необязательно замещенный пиримидинил или пиридазинил.
  10. 10. Соединение по п.9, где А представляет собой СЕ3-пиримидинил или 2-СЕ3-пиримидин-5-ил.
  11. 11. Соединение по п.1, где К2 представляет собой тетрагидрофуран-3-ил, проп-2-ин-1-ил, бут-2-ин-
    1- ил, оксетан-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, пиридин-4-ил, пиридин-3-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,3-тиазол-
    2- ил, 2,2-диметил-2-метоксиэтил, метоксиэтил, пиперидин-4-ил, пирролидин-3-ил или азетидин-3-ил, которые необязательно замещены.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-11, где К2 представляет собой незамещенный тетрагидрофуран-
    3- ил или незамещенный оксетан-3-ил.
  13. 13. Соединение по п.1, где К2 представляет собой 3-гидроксибутан-2-ил, (2К,3К)-3-гидроксибутан2-ил, (28,38)-3-гидроксибутан-2-ил, (28,3К)-3-гидроксибутан-2-ил или (2К,38)-3-гидроксибутан-2-ил.
  14. 14. Соединение по п.1 или 2, а именно
    3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3К)-тетрагидрофуран-3-илокси]-№{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид;
    3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]-№{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид;
    3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(оксетан-3-илокси)-№{(1К)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5ил]этил}бензамид;
    3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3К)-тетрагидрофуран-3-илокси]-№{(1К)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид;
    3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]-№{(1К)-1-[2- 335 032312 (трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид;
    3-(5-этил-1,3-тиазол-2-ил)-5-(оксетан-3-илокси)-Ы-{(1Я)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5ил]этил}бензамид;
    3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3Я)-тетрагидрофуран-3-илокси]-Ы-{(1Я)-1-[6(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил}бензамид;
    3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]-Ы-{(1Я)-1-[6(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил}бензамид.
  15. 15. Соединение по любому из пп.1-12 или 14, а именно 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3Я)-тетрагидрофуран-3-илокси]-Ы-{(1Я)-1-[2- (трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид;
    3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]-Ы-{(1Я)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид.
  16. 16. Соединение по п.15, а именно 3-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(3Я)-тетрагидрофуран-3-илокси]Ы-{(1Я)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил] этил } бензамид.
  17. 17. Соединение по любому из пп.1, 2, 4, 8 или 13, а именно транс-изомер 2; 3-{ [3-гидроксибутан-2-ил]окси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-{(1Я)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид;
    транс-изомер 1; 3-{ [3-гидроксибутан-2-ил]окси}-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-{(1Я)-1-[6(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил}бензамид;
    цис-изомер 1; 3-[(3-гидроксибутан-2-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-{(1Я)-1-[6(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил}бензамид;
    цис-изомер 2; 3-[(3-гидроксибутан-2-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-{(1Я)-1-[6(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил}бензамид;
    цис-изомер 1; 3-[(3-гидроксибутан-2-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-{(1Я)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5 -ил] этил } бензамид или цис-изомер 2; 3-[(3-гидроксибутан-2-ил)окси]-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-{(1Я)-1-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил}бензамид.
  18. 18. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или его изомер, энантиомер, диастереомер или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или смесь таковых и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
  19. 19. Применение соединения по п.1 или его изомера, энантиомера, диастереомера или соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, или смеси таковых для профилактики или лечения заболевания, связанного с Р2Х3 рецептором.
  20. 20. Применение соединения по п.1 или его изомера, энантиомера, диастереомера или соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, или смеси таковых для приготовления лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания, связанного с Р2Х3 рецептором.
  21. 21. Применение по п.19 или 20, где указанное заболевание представляет собой урогенитальное, желудочно-кишечное, респираторное или связанное с болью заболевание, состояние или нарушение; гинекологические заболевания, включая дисменорею, диспареунию и эндометриоз; связанную с эндометриозом боль; связанные с эндометриозом симптомы, где указанными симптомами являются, в частности, дисменорея, диспареуния, дизурия или дисхезия; болезненные состояния мочевыводящих путей, связанные с обструкцией выходного отверстия мочевого пузыря; состояния недержания мочи, такие как сниженная емкость мочевого пузыря, повышенная частота мочеиспускания, императивное недержание, недержание мочи при напряжении, или гиперреактивность мочевого пузыря; доброкачественную гипертрофию предстательной железы; гиперплазию предстательной железы; простатит; детрузорную гиперрефлексию; гиперактивный мочевой пузырь и симптомы, связанные с гиперактивным мочевым пузырем, где указанными симптомами являются, в частности, повышенная частота мочеиспускания, ноктурия, императивный позыв к мочеиспусканию или императивное недержание; тазовую гиперчувствительность; уретрит; простатит; простатодинию; цистит; идиопатическую гиперчувствительность мочевого пузыря; эпилепсию; парциальные и генерализованные припадки; респираторные нарушения, включая хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), астму, бронхоспазм, хронический кашель и т.п.; желудочно-кишечные нарушения, включая синдром раздраженного кишечника (СРК), воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), желчную колику и другие расстройства билиарного тракта, почечную колику, СРК с преобладанием диареи, гастроэзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечное вздутие, болезнь Крона и т.п.; болезнь Паркинсона; болезнь Альцгеймера; инфаркт миокарда; нарушения липидного обмена; и связанные с болью заболевания, выбранные из группы, состоящей из гипералгезии, аллодинии, функциональных расстройств кишечника (таких как синдром раздраженного кишечника), артрита (такого как остеоартрит и ревматоидный артрит), ожогов, мигрени или кластерной головной боли, повреждения нерва, неврита, невралгии, отравления, ишемического поражения, интерстициального цистита, злокачественного новообразования, травматического повреждения нерва, посттравматических повреждений (включая костные и спортивные травмы), невралгии тройничного нерва, невропатии малых волокон, диабетической невропатии, хронического артрита и связанных с ним невралгий, индуцированных ВИЧ и
    - 336 032312 лечением ВИЧ невропатий, зуда.
  22. 22. Применение по п.19 или 20, где указанное заболевание представляет собой гинекологическое заболевание, предпочтительно дисменорею, диспареунию или эндометриоз, связанную с эндометриозом боль или другие связанные с эндометриозом симптомы, где указанными симптомами являются, в частности, дисменорея, диспареуния, дизурия или дисхезия.
  23. 23. Применение по п.19 или 20, где указанное заболевание связано с болевыми синдромами (включая острую, хроническую, воспалительную и невропатическую боль), предпочтительно представляет собой воспалительную боль, хирургическую боль, висцеральную боль, зубную боль, предменструальную боль, связанную с эндометриозом боль, центральную боль, боль, вызванную синдромом жжения полости рта, боль, вызванню ожогами, боль, вызванную мигренью, кластерную головную боль, боль, вызванную повреждением нерва, боль, вызванную невритом, невралгию, боль, вызванную отравлением, боль, вызванную ишемическим поражением, боль, вызванную интерстициальным циститом, онкологическую боль, боль, вызванную вирусными, паразитарными или бактериальными инфекциями, боль, вызванную травматическим повреждением нерва, боль, вызванную посттравматическими повреждениями (включая костные и спортивные травмы), боль, вызванную невралгией тройничного нерва, связанную с невропатией малых волокон боль, связанную с диабетической невропатией боль, хроническую боль в нижней части спины, фантомную боль в ампутированных конечностях, синдром тазовой боли, хроническую тазовую боль, невромную боль, комплексный региональный болевой синдром, связанную с желудочнокишечным вздутием боль, боль при хроническом артрите и связанные с ним невралгии, и связанную со злокачественным новообразованием боль, связанную с химиотерапией боль, индуцированные ВИЧ и лечением ВИЧ невропатии; и боль, связанную с заболеваниями или нарушениями, выбранными из группы, состоящей из гипералгезии, аллодинии, функциональных расстройств кишечника (таких как синдром раздраженного кишечника) и артрита (такого как остеоартрит и ревматоидный артрит).
  24. 24. Применение соединения по п.1 или его изомера, энантиомера, диастереомера или соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, или смеси таковых для лечения гинекологического заболевания, предпочтительно дисменореи, диспареунии или эндометриоза, связанной с эндометриозом боли, или других связанных с эндометриозом симптомов, где указанными симптомами являются, в частности, дисменорея, диспареуния, дизурия или дисхезия.
EA201791261A 2014-12-09 2015-12-07 1,3-тиазол-2-ил замещенные бензамиды EA032312B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14196954 2014-12-09
PCT/EP2015/078765 WO2016091776A1 (en) 2014-12-09 2015-12-07 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201791261A1 EA201791261A1 (ru) 2017-12-29
EA032312B1 true EA032312B1 (ru) 2019-05-31

Family

ID=52015966

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791261A EA032312B1 (ru) 2014-12-09 2015-12-07 1,3-тиазол-2-ил замещенные бензамиды
EA201891120A EA034273B1 (ru) 2014-12-09 2015-12-07 1,3-тиазол-2-ил замещенные бензамиды

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891120A EA034273B1 (ru) 2014-12-09 2015-12-07 1,3-тиазол-2-ил замещенные бензамиды

Country Status (41)

Country Link
US (5) US10174016B2 (ru)
EP (2) EP3587417B9 (ru)
JP (2) JP6544665B2 (ru)
KR (2) KR20230098368A (ru)
CN (2) CN110256418B (ru)
AR (2) AR102948A1 (ru)
AU (1) AU2015359626B2 (ru)
BR (1) BR112017012327B1 (ru)
CA (1) CA2969952A1 (ru)
CL (1) CL2017001488A1 (ru)
CO (1) CO2017005742A2 (ru)
CR (2) CR20210108A (ru)
CU (1) CU24411B1 (ru)
CY (2) CY1124486T1 (ru)
DK (2) DK3230281T3 (ru)
DO (2) DOP2017000137A (ru)
EA (2) EA032312B1 (ru)
EC (1) ECSP17036253A (ru)
ES (2) ES2908822T3 (ru)
HR (2) HRP20220371T1 (ru)
HU (2) HUE058009T2 (ru)
IL (6) IL252665B (ru)
JO (1) JOP20150301B1 (ru)
LT (2) LT3587417T (ru)
MA (2) MA41135B1 (ru)
MX (2) MX2020005909A (ru)
MY (1) MY192690A (ru)
NI (1) NI201700073A (ru)
PE (2) PE20220253A1 (ru)
PH (1) PH12017501079A1 (ru)
PL (2) PL3587417T3 (ru)
PT (2) PT3587417T (ru)
RS (2) RS62227B1 (ru)
SG (2) SG10202012274RA (ru)
SI (2) SI3587417T1 (ru)
SV (1) SV2017005461A (ru)
TN (1) TN2017000244A1 (ru)
TW (2) TWI716371B (ru)
UA (1) UA120382C2 (ru)
UY (1) UY36422A (ru)
WO (1) WO2016091776A1 (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY36422A (es) 2014-12-09 2016-06-30 Evotec Ag Benzamidas sustituidas con 1,3-tiazol-2-ilo
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
CN106588785A (zh) * 2016-12-02 2017-04-26 山东吉田香料股份有限公司 一种乙酰基吡嗪的制备方法
HU231206B1 (hu) 2017-12-15 2021-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Triazolobenzazepinek
EA202092678A1 (ru) * 2018-05-15 2021-04-12 Байер Акциенгезельшафт 1,3-тиазол-2-ил-замещенные бензамиды для лечения заболеваний, ассоциированных с сенситизацией нервных волокон
SG11202011018PA (en) * 2018-05-15 2020-12-30 Bayer Ag 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
BR112021005334A2 (pt) 2018-10-05 2021-06-15 Shionogi & Co., Ltd. medicamento para tratamento de tosse crônica
CN113164490A (zh) * 2018-10-10 2021-07-23 贝卢斯医疗咳嗽病公司 采用p2x3拮抗剂治疗瘙痒症
CA3131312A1 (en) * 2019-02-25 2020-09-03 Bellus Health Cough Inc. Treatment with p2x3 modulators
CN113661165A (zh) * 2019-04-05 2021-11-16 先正达农作物保护股份公司 杀有害生物活性的二嗪-酰胺化合物
CA3131861A1 (en) * 2019-04-11 2020-10-15 Jurgen Harry Schaetzer Pesticidally active diazine-amide compounds
MA56022A (fr) 2019-05-31 2022-04-06 Chiesi Farm Spa Dérivés d'amino quinazoline servant d'inhibiteurs de p2x3
KR20220016074A (ko) 2019-05-31 2022-02-08 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. P2x3 억제제로서 피리도피리미딘 유도체
EP3757103A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 Bayer AG Analogues of 3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-n-{(1r)-1-[2-(trifluoro-methyl)pyrimidin-5-yl]ethyl}benzamide for the treatment of neurogenic diseases
CN113082023B (zh) * 2019-12-23 2024-03-01 武汉朗来科技发展有限公司 P2x3抑制剂和p2x4抑制剂的药物组合及其应用
CN114072399A (zh) * 2020-05-25 2022-02-18 中国医药研究开发中心有限公司 芳甲酰胺类化合物及其制备方法和医药用途
WO2022063205A1 (zh) * 2020-09-24 2022-03-31 中国医药研究开发中心有限公司 芳基甲酰胺类化合物及其制备方法和医药用途
JP2023543066A (ja) * 2020-09-30 2023-10-12 ヒューマンウェル ヘルスケア （グループ） カンパニー リミテッド ベンザミド類化合物及びその使用
CA3196335A1 (en) 2020-11-27 2022-06-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Phthalazine derivatives as p2x3 inhibitors
MX2023005805A (es) 2020-11-27 2023-06-01 Chiesi Farm Spa Derivados de 4-aminas de (aza)quinolina como inhibidores del purinorreceptor 3 p2x (p2x3).
EP4251620A1 (en) 2020-11-27 2023-10-04 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Amino quinazoline derivatives as p2x3 inhibitors
WO2022253943A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline forms of 3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-[(3r)-tetrahydrofuran-3-yloxy]-n-{(1r)-1-[2-(trifluoro-methyl)pyrimidin-5-yl]ethyl}-benzamide
WO2022253945A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical dosage forms comprising 3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-[(3r)-tetrahydrofuran-3-yloxy]-n-{(1r)-1-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]ethyl}-benzamide
WO2023185931A1 (zh) * 2022-03-29 2023-10-05 人福医药集团股份公司 一种p2x3抑制剂化合物及其盐、多晶型和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009110985A2 (en) * 2008-02-29 2009-09-11 Renovis, Inc. Amide compounds, compositions and uses thereof
US20130296310A1 (en) * 2006-11-09 2013-11-07 Roche Palo Alto Llc Thiazole and oxazole-substituted arylamides as p2x3 and p2x2/3 antagonists
WO2013173441A2 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Glaxosmithkline Llc Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006119504A2 (en) 2005-05-04 2006-11-09 Renovis, Inc. Fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
CN103159692B (zh) 2006-06-29 2015-03-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 四唑取代的芳基酰胺类
EP2091927B1 (en) * 2006-11-09 2011-07-20 F. Hoffmann-La Roche AG Thiazole and oxazole-substituted arylamides
CA2682162C (en) 2007-04-02 2016-05-10 Renovis, Inc. Pyrid-2-yl fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
JP5498374B2 (ja) 2007-04-17 2014-05-21 エボテック・アーゲー ２−シアノフェニル縮合複素環式化合物および組成物、ならびにその使用
US20090099195A1 (en) 2007-05-08 2009-04-16 Astrazeneca Ab Therapeutic Compounds 570
WO2008154601A1 (en) * 2007-06-12 2008-12-18 Genelabs Technologies, Inc. Anti-viral inhibitors and methods of use
EP2215048B1 (en) 2007-10-31 2015-10-28 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3 receptor antagonists for treatment of pain
AU2008319308B2 (en) 2007-10-31 2013-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3, receptor antagonists for treatment of pain
JP5318882B2 (ja) 2007-12-17 2013-10-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規なイミダゾール置換アリールアミド
PT2234976E (pt) 2007-12-17 2013-07-11 Hoffmann La Roche Novas arilamidas substituídas por pirazol
CN101903362B (zh) 2007-12-17 2013-07-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 四唑取代的芳基酰胺衍生物和它们作为p2x3和/或p2x2/3嘌呤能受体拮抗物的用途
KR101284510B1 (ko) 2007-12-17 2013-07-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 트리아졸 치환된 아릴아미드 유도체 및 ｐ２ｘ３ 및/또는 ｐ２ｘ２／３ 퓨린성 수용체 길항제로서의 용도
EP2346825A2 (en) 2008-09-18 2011-07-27 Evotec AG Modulators of p2x3 receptor activity
MX2011004570A (es) 2008-10-31 2011-06-17 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor p2x3 para el tratamiento del dolor.
CN102245586B (zh) 2008-12-16 2014-07-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 噻二唑取代的芳基酰胺
JP5476467B2 (ja) 2009-06-22 2014-04-23 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規なビフェニルピリジンアミドおよびフェニルピリジンアミド
JP5465782B2 (ja) 2009-06-22 2014-04-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規オキサゾロン及びピロリジノン置換アリールアミド
CN103221047B (zh) 2010-01-13 2014-12-17 坦颇罗制药股份有限公司 化合物和方法
WO2013009810A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment
JP6254169B2 (ja) 2012-09-28 2017-12-27 ファイザー・インク ベンズアミドおよびヘテロベンズアミド化合物
RU2656593C2 (ru) 2013-01-31 2018-06-06 Неомед Инститьют Соединения имидазопиридина, полезные при лечении состояния, связанного с активностью p2x3 и/или p2x2/3
US10183937B2 (en) * 2014-12-09 2019-01-22 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides
UY36422A (es) * 2014-12-09 2016-06-30 Evotec Ag Benzamidas sustituidas con 1,3-tiazol-2-ilo
SG11202011018PA (en) 2018-05-15 2020-12-30 Bayer Ag 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
EA202092678A1 (ru) 2018-05-15 2021-04-12 Байер Акциенгезельшафт 1,3-тиазол-2-ил-замещенные бензамиды для лечения заболеваний, ассоциированных с сенситизацией нервных волокон
EP3757103A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 Bayer AG Analogues of 3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-n-{(1r)-1-[2-(trifluoro-methyl)pyrimidin-5-yl]ethyl}benzamide for the treatment of neurogenic diseases

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130296310A1 (en) * 2006-11-09 2013-11-07 Roche Palo Alto Llc Thiazole and oxazole-substituted arylamides as p2x3 and p2x2/3 antagonists
WO2009110985A2 (en) * 2008-02-29 2009-09-11 Renovis, Inc. Amide compounds, compositions and uses thereof
WO2013173441A2 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Glaxosmithkline Llc Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL283979B (en) 2022-04-01
NI201700073A (es) 2017-10-24
EA201791261A1 (ru) 2017-12-29
WO2016091776A1 (en) 2016-06-16
BR112017012327A2 (pt) 2018-02-27
BR112017012327A8 (pt) 2021-02-23
JP6647371B2 (ja) 2020-02-14
PL3587417T3 (pl) 2022-06-13
TWI780562B (zh) 2022-10-11
CN110256418B (zh) 2023-01-20
PT3230281T (pt) 2021-08-19
RS62227B1 (sr) 2021-09-30
PE20220253A1 (es) 2022-02-16
MA50674B1 (fr) 2022-11-30
ES2882952T3 (es) 2021-12-03
PH12017501079A1 (en) 2017-10-18
SI3587417T1 (sl) 2022-04-29
DK3230281T3 (da) 2021-08-16
MX2017007658A (es) 2018-08-01
IL252665A0 (en) 2017-08-31
CL2017001488A1 (es) 2018-02-23
US10202369B2 (en) 2019-02-12
MA50674A (fr) 2021-03-31
CY1125083T1 (el) 2023-06-09
CR20210108A (es) 2021-04-27
TWI716371B (zh) 2021-01-21
KR20170093203A (ko) 2017-08-14
SI3230281T1 (sl) 2021-08-31
HRP20220371T1 (hr) 2022-05-13
IL283979A (en) 2021-07-29
NZ733108A (en) 2022-03-25
SV2017005461A (es) 2018-04-30
AR119761A2 (es) 2022-01-12
CR20170242A (es) 2018-02-02
BR112017012327B1 (pt) 2023-04-11
MY192690A (en) 2022-09-01
LT3587417T (lt) 2022-02-10
IL269468A (en) 2019-11-28
EP3587417A1 (en) 2020-01-01
TW201629053A (zh) 2016-08-16
CA2969952A1 (en) 2016-06-16
PL3230281T3 (pl) 2021-12-13
IL275183A (en) 2020-07-30
HUE055290T2 (hu) 2021-11-29
IL252665B (en) 2019-10-31
JP6544665B2 (ja) 2019-07-17
JP2019059742A (ja) 2019-04-18
RS63014B1 (sr) 2022-04-29
DOP2017000137A (es) 2017-07-31
TN2017000244A1 (en) 2018-10-19
US10472354B2 (en) 2019-11-12
HRP20211002T1 (hr) 2021-09-17
LT3230281T (lt) 2021-07-12
US11142523B2 (en) 2021-10-12
SG11201704717VA (en) 2017-08-30
PE20180227A1 (es) 2018-01-31
UY36422A (es) 2016-06-30
AU2015359626A1 (en) 2017-06-29
EP3587417B1 (en) 2022-01-05
IL269467B (en) 2020-08-31
JOP20150301B1 (ar) 2023-09-17
DOP2018000182A (es) 2018-09-15
AR102948A1 (es) 2017-04-05
EA034273B1 (ru) 2020-01-23
UA120382C2 (uk) 2019-11-25
JP2017537122A (ja) 2017-12-14
CU20170077A7 (es) 2017-11-07
DK3587417T3 (da) 2022-03-28
CO2017005742A2 (es) 2017-09-20
IL275183B (en) 2021-06-30
MX2020005909A (es) 2021-10-28
US20180118731A1 (en) 2018-05-03
US20200131169A1 (en) 2020-04-30
CY1124486T1 (el) 2022-07-22
IL269467A (en) 2019-11-28
CN110256418A (zh) 2019-09-20
TW202130637A (zh) 2021-08-16
HUE058009T2 (hu) 2022-06-28
IL269661A (en) 2019-11-28
US20180093980A1 (en) 2018-04-05
US10174016B2 (en) 2019-01-08
US20230053411A1 (en) 2023-02-23
CN107207507A (zh) 2017-09-26
IL269468B (en) 2020-06-30
IL269661B (en) 2020-07-30
KR20230098368A (ko) 2023-07-03
ECSP17036253A (es) 2017-06-30
CU24411B1 (es) 2019-05-03
EP3230281B1 (en) 2021-05-26
US20190185466A1 (en) 2019-06-20
CN107207507B (zh) 2020-11-06
MA41135B1 (fr) 2021-10-29
SG10202012274RA (en) 2021-01-28
ES2908822T3 (es) 2022-05-04
EP3587417B9 (en) 2022-03-30
EP3230281A1 (en) 2017-10-18
EA201891120A1 (ru) 2018-10-31
PT3587417T (pt) 2022-03-16
KR102548799B1 (ko) 2023-06-27
AU2015359626B2 (en) 2020-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11142523B2 (en) 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides
AU2015320675B2 (en) Aminotriazine derivatives useful as tank-binding kinase inhibitor compounds
US10183937B2 (en) 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides
CN111527090B (zh) 作为p2x3抑制剂的吡唑并-吡咯并-嘧啶-二酮衍生物
BR122021000921B1 (pt) Benzamidas substituídas por 1,3-tiazol-2-il, seu uso, e composição farmacêutica

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ KG TJ TM