KR101670299B1 - 안드로겐 수용체 조절 화합물 - Google Patents

안드로겐 수용체 조절 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR101670299B1
KR101670299B1 KR1020167023703A KR20167023703A KR101670299B1 KR 101670299 B1 KR101670299 B1 KR 101670299B1 KR 1020167023703 A KR1020167023703 A KR 1020167023703A KR 20167023703 A KR20167023703 A KR 20167023703A KR 101670299 B1 KR101670299 B1 KR 101670299B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
mmol
pyrazol
chloro
carboxamide
added
Prior art date
Application number
KR1020167023703A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20160105927A (ko
Inventor
게르트 볼파르트
올리 퇴르매캉아스
하리 살로
이사 회글룬드
아르야 카르얄라이넨
피아 크누틸라
파트릭 홀름
시르파 라스쿠
안니나 베살라이넨
Original Assignee
오리온 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43383475&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101670299(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 오리온 코포레이션 filed Critical 오리온 코포레이션
Publication of KR20160105927A publication Critical patent/KR20160105927A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101670299B1 publication Critical patent/KR101670299B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 명세서에는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 에스테르가 기재되어 있다. 화학식 I의 화합물은 조직-선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM)로서 유용성을 가지며, 전립선암 및 AR 길항작용이 요구되는 기타의 AR 의존성 상태 및 질환의 치료시에 약제로서 특히 유용하다.
화학식 I
Figure 112016083684729-pat00576

위의 화학식 I에서,
R1 내지 R16, A, B 및 E는 특허청구범위에 정의된 바와 같다.

Description

안드로겐 수용체 조절 화합물 {ANDROGEN RECEPTOR MODULATING COMPOUNDS}
본 발명은 핵 수용체, 특히 스테로이드 수용체, 특히 안드로겐 수용체(androgen receptor: AR) 의존성 상태 및 질환의 치료에 유용한 치료적 활성 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르, 및 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 조직-선택적 안드로겐 수용체 조절제(tissue-selective androgen receptor modulator: SARM)로서 유용성을 갖는 비스테로이드성 카복스아미드 및 아실 하이드라존 구조의 화합물을 기재한다. AR 길항제 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체 길항제 요법을 필요로 하는 환자를 치료하는데 유용하다. 특히, 본 발명의 AR 길항제는 암, 특히 AR 의존성 암, 예를 들면, 전립선암, 및 AR 길항작용이 요구되는 기타의 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
최근, 치료적 사용을 위한 스테로이드 수용체용 비스테로이드성 조절제의 개발에 대한 관심이 커지고 있다. 비스테로이드성 리간드는 더욱 양호한 수용체 선택성 및 더욱 양호한 물리화학적, 약동학적 및 약리학적 특성을 달성할 수 있는 것으로 나타났다. 안드로겐 수용체(AR)의 경우, 비스테로이드성 길항제(항안드로겐)가 현재, 과도한 안드로겐의 바람직하지 못한 작용을 중화시키는데 임상적으로 사용되고 있다.
AR을 통해 기능하는 안드로겐은 전립선암의 개시 및 진행에 있어 필수적이다. 따라서, 진행성 전립선암의 치료는 안드로겐-절제 요법(androgen-ablation therapy), 예를 들면, 수술적 거세, 또는 고나도트로핀-방출 호르몬(GnRH) 효능제, 항안드로겐제 또는 둘 다를 사용한 호르몬 조작을 포함한다. 이러한 치료법이 초기에는 질환을 퇴보시키지만, 결국 모든 환자들은 현재의 치료법들로는 다루기 어려운 거세 저항성 말기(castration resistant late stage)로 진행된다. 거세-저항성 전립선암(CRPC)은 증가된 수준의 AR과 연관성이 있다. 비칼루타미드(bicalutamide)와 같은 1세대 항안드로겐은, 더 높은 AR 수준을 발현하도록 조작된 세포에서 효능제 특성을 나타낸다. 생체외 및 생체내에서, 증가된 AR 발현은, 항안드로겐 요법에 대한 전립선암 세포주의 내성을 제공하는 것으로 나타났다. 내성 문제를 극복하기 위해, 과도한 AR을 발현하는 세포에서 길항작용을 유지하는 2세대 항안드로겐이 CRPC의 치료시에 유용성을 가질 수 있다.
비스테로이드성 안드로겐 수용체 길항제가 사전에, 예를 들면, 특허 공보 제EP 100172호, 제EP 1790640호, 제US 6,087,509호, 제US 6,673,799호, 제US 7271188호, 제WO 03/057669호, 제WO 2004/ 099188호, 제WO 2006/133567호, 제WO 2008/124000호, 제WO 2009/028543호 및 제WO 2009/055053호에 기재된 바 있다.
관련 카복스아미드 구조의 화합물이 제WO 2008/062878호에 기재되어 있다.
화학식 I 또는 I'의 화합물이 효력있는 안드로겐 수용체(AR) 조절제, 특히 AR 길항제인 것으로 밝혀졌다. 화학식 I 또는 I'의 화합물은 안드로겐 수용체에서 현저하게 높은 친화성 및 강한 길항제 활성을 보여준다. 또한, AR을 과발현시키는 세포("AR 과발현 세포")에서 본 발명의 화합물은 단지 최소한의 효능작용을 나타내면서도 높은 내지는 최대한의 AR 길항작용을 갖는다. 본 발명의 화합물은 또한 전립선암 세포주의 증식을 효과적으로 억제한다. 게다가, 본 발명의 화합물은 약물-약물 상호작용 가능성이 낮으며, 유리한 안전성 프로파일 및 충분한 수용해도를 갖는다.
따라서, 본 발명의 화합물은 전립선암, 및 AR 길항작용이 요구되는 기타의 AR 의존성 상태 및 질환의 치료시에 약제로서 특히 유용하다.
본 발명은 신규한 화학식 I의 카복스아미드 구조의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 I
Figure 112016083684729-pat00001
위의 화학식 I에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환이고;
R2는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C1 -7 알킬, 할로 C1 -7 알킬, 하이드록시 C1 -7 알킬, 티오 C1 -7 알킬 또는 C1 -7 알콕시이고;
R3은 수소, 할로겐 또는 C1 -7 알킬이거나,
R2와 R3은, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 임의로 치환된 5원 또는 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
여기서, R1, R2 및 R3 중의 적어도 2개는 수소가 아니며;
R4, R4', R5, R6 및 R7은, 독립적으로, 수소, C1 -7 알킬, 할로 C1 -7 알킬 또는 하이드록시 C1 -7 알킬이고;
환 원자 E는 C 또는 N이고;
점선은 임의의 이중 결합을 의미하고;
A는 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환이고;
B는 5원 헤테로사이클릭 환이고, 여기서, 상기 구성원들 중의 1 내지 3개는 N, O 및 S으로부터 선택된 헤테로원자이며;
R8은 수소, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 옥소, C1 -7 알킬, C1-7 알콕시, 할로 C1 -7 알킬, 하이드록시 C1 -7 알킬, 시아노 C1 -7 알킬, 아미노 C1 -7 알킬, 옥소 C1 -7 알킬, C1 -7 알콕시 C1 -7 알킬, 메틸설폰아미도 C1 -7 알킬, 옥시란 C1 -7 알킬, C1 -7 알킬아미노, 하이드록시 C1 -7 알킬아미노, C1 -7 알콕시 C1 -7 알킬아미노, C1 -7 알킬아미노 C1 -7 알킬, 하이드록시 C1 -7 알킬아미노 C1 -7 알킬, 하이드록시이미노 C1 -7 알킬, 할로 C1 -7 알킬하이드록시 C1 -7 알킬, -C(O)R10, -OC(O)R17, -NH-C(O)R18 또는 임의로 치환된 5원 내지 12원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이고, 각각의 그룹은 임의로 C1 -7 알킬렌 링커(linker)를 통해 A-환에 결합되며;
R9는 수소, 할로겐, C1 -7 알킬, 옥소, 하이드록시 C1 -7 알킬, 옥소 C1 -7 알킬 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이고, 각각의 그룹은 임의로 C1 -7 알킬렌 링커를 통해 A-환에 결합되며;
R10은 수소, 하이드록시, C1 -7 알킬, 하이드록시 C1 -7 알킬, 할로 C1 -7 알킬, C1 -7 알콕시, NR11R12, 또는 임의로 치환된 5원 내지 12원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이고;
R11은 수소, C1 -7 알킬, 하이드록시 C1 -7 알킬, 아미노 C1 -7 알킬, C1 -7 알킬아미노 C1 -7 알킬이고,
R12는 수소 또는 C1 -7 알킬이고;
R13 및 R14는, 독립적으로, 수소, C1 -7 알킬, 할로겐, 시아노 또는 하이드록시 C1-7 알킬이고;
R15 및 R16은, 독립적으로, 수소, 옥소, 티옥소, C1 -7 알킬 또는 시아노이고;
R17은 C1 -7 알킬, C1 -7 알콕시, 아미노 C1 -7 알킬 또는 C1 -7 알킬아미노 C1 -7 알킬이고;
R18은 C1 -7 알킬, 아미노 C1 -7 알킬 또는 C1 -7 알킬아미노 C1 -7 알킬이다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 하나의 종류는, B가 화학식 1'의 그룹이고, B의 치환체가 R13 및 R14인 화합물이다.
화학식 1'
Figure 112016083684729-pat00002
위의 화학식 1'에서,
Z는 O, N, C=O 또는 C=S이고;
X는 C 또는 N이고;
Y는 C 또는 N이고;
G는 CH, C=O 또는 C=S이고;
M은 CH 또는 O이고;
점선은 임의의 이중 결합을 의미하며,
별표는 상기 환에 대한 결합점을 나타내고,
R13 및 R14는 화학식 I의 화합물에 대해 위에 정의된 바와 같다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 또 다른 종류는, B가 화학식 2', 3' 또는 4'의 그룹이고, B의 치환체가 화학식 I의 화합물에 대해 위에 정의된 바와 같은 R13 및 R14이며, 별표가 상기 환에 대한 결합점을 나타내는 화합물이다.
화학식 2'
Figure 112016083684729-pat00003
화학식 3'
Figure 112016083684729-pat00004
화학식 4'
Figure 112016083684729-pat00005
바람직한 화학식 I의 화합물의 또 다른 종류는, R1, R2, R3, R4, R4', R5, R6, R7, R8, R9, R13, R14, A, E, Z, X, Y, G 및 M이 화학식 I의 화합물에 대해 위에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
화학식 II
Figure 112016083684729-pat00006
바람직한 화학식 I의 화합물의 하나의 종류는, R1, R2, R3, R4, R4', R5, R6, R7, R8, R9, R13, R14, A 및 E가 화학식 I의 화합물에 대해 위에 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물이다.
화학식 III
Figure 112016083684729-pat00007
바람직한 화학식 I의 화합물의 또 다른 종류는, R1, R2, R3, R4, R4', R5, R6, R7, R8, R9, R13, R14, A 및 E가 화학식 I의 화합물에 대해 위에 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물이다.
화학식 IV
Figure 112016083684729-pat00008
바람직한 화학식 I의 화합물의 또 다른 종류는, R1, R2, R3, R4, R4', R5, R6, R7, R8, R9, R13, R14, A 및 E가 화학식 I의 화합물에 대해 위에 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물이다.
화학식 V
Figure 112016083684729-pat00009
바람직한 화학식 I의 화합물의 또 다른 종류는, R1이 할로겐, 메틸, 시아노, 니트로 또는 트리플루오로메틸이고; R2가 시아노, 할로겐 또는 니트로이고; R3이 수소, 할로겐 또는 메틸이고; R4가 수소 또는 메틸이고; R5가 수소 또는 C1 -3 알킬이고; A, R8 및 R9가 화학식 I의 화합물에 대해 위에 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물이다.
화학식 VI
Figure 112016083684729-pat00010
화학식 VI의 화합물의 한 가지 바람직한 하위종류는, R1이 할로겐이고, R2가 시아노이고, R3이 수소, 할로겐 또는 메틸이고, R4가 수소이고, R5가 메틸이고, A, R8 및 R9가 화학식 I의 화합물에 대해 위에 정의된 바와 같은 화합물이다.
기타 측면에서, 본 발명은 안드로겐 수용체(AR) 의존성 장애의 예방 또는 치료를 위한 약제를 제조하는데 있어서의, 화학식 I'의 카복스아미드 구조 및 아실 하이드라존 구조의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
화학식 I'
Figure 112016083684729-pat00011
위의 화학식 I'에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환이고;
R2는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C1 -7 알킬, 할로 C1 -7 알킬, 하이드록시 C1 -7 알킬, 티오 C1 -7 알킬 또는 C1 -7 알콕시이고;
R3은 수소, 할로겐 또는 C1 -7 알킬이거나,
R2와 R3은, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 임의로 치환된 5원 또는 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
여기서, R1, R2 및 R3 중의 적어도 2개는 수소가 아니며;
R4, R4', R5, R6 및 R7은, 독립적으로, 수소, C1 -7 알킬, 할로 C1 -7 알킬 또는 하이드록시 C1 -7 알킬이고;
환 원자 E는 C 또는 N이고;
D는 C 또는 N이고;
점선은 임의의 이중 결합을 의미하고;
A는 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환이고;
B는 5원 헤테로사이클릭 환이고, 여기서, 상기 구성원들 중의 1 내지 3개는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자이고;
R8은 수소, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 옥소, C1 -7 알킬, C1-7 알콕시, 할로 C1 -7 알킬, 하이드록시 C1 -7 알킬, 시아노 C1 -7 알킬, 아미노 C1 -7 알킬, C1 -7 알콕시 C1 -7 알킬, 메틸설폰아미도 C1 -7 알킬, 옥시란 C1 -7 알킬, C1 -7 알킬아미노, 하이드록시 C1 -7 알킬아미노, C1 -7 알콕시 C1 -7 알킬아미노, C1 -7 알킬아미노 C1 -7 알킬, 하이드록시 C1 -7 알킬아미노 C1 -7 알킬, 하이드록시이미노 C1 -7 알킬, 할로 C1 -7 알킬하이드록시 C1 -7 알킬, -C(O)R10, -OC(O)R17, -NH-C(O)R18 또는 임의로 치환된 5원 내지 12원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이고, 각각의 그룹은 임의로 C1 -7 알킬렌 링커를 통해 A-환에 결합되며;
R9는 수소, 할로겐, C1 -7 알킬, 옥소, 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이고, 각각의 그룹은 임의로 C1 -7 알킬렌 링커를 통해 A-환에 결합되며;
R10은 수소, 하이드록시, C1 -7 알킬, 하이드록시 C1 -7 알킬, 할로 C1 -7 알킬, C1 -7 알콕시, NR11R12, 또는 임의로 치환된 5원 내지 12원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이고;
R11은 수소, C1 -7 알킬, 하이드록시 C1 -7 알킬, 아미노 C1 -7 알킬, C1 -7 알킬아미노 C1 -7 알킬이고,
R12는 수소 또는 C1 -7 알킬이고;
R13 및 R14는, 독립적으로, 수소, C1 -7 알킬, 할로겐, 시아노, 할로겐 C1 -7 알킬 또는 하이드록시 C1 -7 알킬이고;
R15 및 R16은, 독립적으로, 수소, 옥소, 티옥소, C1 -7 알킬 또는 시아노이고;
R17은 C1 -7 알킬, C1 -7 알콕시, 아미노 C1 -7 알킬 또는 C1 -7 알킬아미노 C1 -7 알킬이고;
R18은 C1 -7 알킬, 아미노 C1 -7 알킬 또는 C1 -7 알킬아미노 C1 -7 알킬이다.
바람직한 화학식 I'의 화합물의 하나의 종류는, R1, R2, R3, R4, R4', R5, R6, R7, R8, R9, R13, R14, A, E, D, Z, X, Y, G 및 M이 화학식 I'의 화합물에 대해 위에 정의된 바와 같은 화학식 II'의 화합물이다.
화학식 II'
Figure 112016083684729-pat00012
화학식 I'의 화합물의 한 가지 특별한 종류는, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, R13, R14, R15, R16, A, B 및 E가 화학식 I'의 화합물에 대해 위에 정의된 바와 같은 화학식 III'의 아실 하이드라존 화합물이다.
화학식 III'
Figure 112016083684729-pat00013
화학식 I'의 화합물의 또 다른 특별한 종류는, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, R13, R14, R15, R16, A, E, Z, X, Y, G 및 M이 화학식 I'의 화합물에 대해 위에 정의된 바와 같은 화학식 IV'의 아실 하이드라존 화합물이다.
화학식 IV'
Figure 112016083684729-pat00014
화학식 I' 또는 III'의 화합물의 또 다른 특별한 종류는, B가 위에 정의된 바와 같은 화학식 2', 3' 또는 4'의 그룹인 아실 하이드라존 화합물이다.
바람직한 화합물의 또 다른 종류는, A가 하기 그룹들 중의 하나 또는 이의 토토머인 화학식 I, II, III, IV, V, VI, I', II', III' 또는 IV'의 화합물이다:
Figure 112016083684729-pat00015
위의 화학식에서, 각각의 상기 환들은 위에 정의된 바와 같은 R8 및 R9에 의해 치환된다. A가 화학식 5', 6', 7', 8', 12', 20', 21', 27' 및 28'의 그룹들 중의 하나 또는 이들의 토토머인 화학식 I, II, III, IV, V, VI, I', II', III' 또는 IV'의 화합물이 바람직하다. 상기 바람직한 화합물들의 한 가지 하위종류는, R8이 수소, C1 -7 알킬, 하이드록시 C1 -7 알킬, 할로겐, 피리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, -C(O)R10 또는 -OC(O)R17이고, 여기서, R10이 C1 -7 알킬이며, R17이 C1 -7 알킬이고, R9가 수소, 할로겐 또는 C1 -7 알킬이며, 여기서, 피리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, -C(O)R10 또는 -OC(O)R17 그룹이 C1 -7 알킬렌 링커를 통해 A-환에 결합될 수 있는 화합물류이다. 상기 하위종류의 바람직한 화합물은, R1이 할로겐이고, R2가 시아노이고, R3이 수소, 할로겐 또는 메틸이고, R4가 수소이고, R5가 메틸인 화합물이다.
바람직한 화합물의 여전히 또 다른 종류는,
환 원자 E가 C이고,
R1이 할로겐, C1 -7 알킬, 시아노, 니트로 또는 할로 C1 -7 알킬이고,
R2가 시아노, 할로겐 또는 니트로이고,
R3이 수소, 할로겐 또는 C1 -7 알킬이고,
A가 화학식 5', 6', 7', 8', 12', 20', 21', 27' 및 28'의 그룹들 중의 하나 또는 이의 토토머이고,
B가, 수소인 R13 및 R14에 의해 치환된 화학식 2', 3' 또는 4'의 그룹이고,
R4(및, 적용 가능한 경우, R4')가 수소 또는 메틸이고,
R5가 수소 또는 C1 -7 알킬이고,
R6(적용 가능한 경우)이 수소이고,
R8이 수소, C1 -7 알킬, 하이드록시 C1 -7 알킬, 할로겐, 하이드록시이미노 C1 -7 알킬, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환 또는 -C(O)R10이고, 여기서, R10은 C1 -7 알킬이며,
R9가 수소, 할로겐 또는 C1 -7 알킬인, 화학식 I, I' 또는 III'의 화합물이다.
본 발명은 추가로, 치료적 유효량의 화학식 I 또는 I'의 화합물을 안드로겐 수용체(AR) 의존성 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 투여함을 포함하는, 안드로겐 수용체(AR) 의존성 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 예를 들면, 치료되는 AR 의존성 상태는 암, 특히 AR 의존성 암(예를 들면, 전립선암), 양성 전립선 비대증, 안드로겐성 탈모증 및 여드름이다. 본 발명의 하나의 양태에 따르면, 치료되는 AR 의존성 상태는 거세-저항성 전립선암(CRPC)이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 적합한 출발 물질을 사용하여 문헌에 공지된 방법과 유사한 각종 합성 경로에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, R4, R4', R6 및 R7이 수소이고, R1, R2, R3, R5, R8, R9, R13, R14, R15, R16, A, B 및 E가 화학식 I의 화합물에 대해 위에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 반응식 1과 유사하게 또는 반응식 1에 따라 제조할 수 있다. 화학식 I에 포함되는 몇몇 화합물들은, 수득된 화학식 I의 다른 화합물들의 관능 그룹을 산화, 환원, 가수분해, 아실화, 알킬화, 아미드화, 아민화 등과 같은 널리 공지된 반응에 의해 반응식 1에 따라 전환시킴으로써 수득될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112016083684729-pat00016
R8이 -C(O)R10이고, R10이 NR11R12, 또는 환 원자 N을 통해 카보닐 탄소에 부착된 임의로 치환된 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환인 화학식 I의 화합물은 반응식 2에 따라 적합하게 제조할 수 있다(상기 헤테로사이클릭 환을 "C"로서 예시함). R1, R2, R3, R5, R9, R13, R14, R15, R16, A, B 및 E는 다시 화학식 I의 화합물에 대해 위에 정의된 바와 같다.
[반응식 2]
Figure 112016083684729-pat00017
B가 피라졸 환(3')인 화학식 I의 화합물은 반응식 1 또는 2의 방법을 사용하여 화학식 16의 중간체 화합물로부터 적합하게 제조할 수 있다. 화학식 16의 중간체 화합물은 반응식 3에 따라 적합하게 제조할 수 있으며, 여기서, R1, R2, R3, R5, R6 및 E는 화학식 I의 화합물에 대해 위에 정의된 바와 같다.
[반응식 3]
Figure 112016083684729-pat00018
화학식 I의 화합물의 광학 활성 에난티오머 또는 부분입체이성체는, 예를 들면, 적합한 광학 활성 출발 물질을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 광학 활성 에난티오머는 반응식 1 또는 2의 방법을 사용하여 화학식 16a의 광학 활성 중간체 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 16a의 광학 활성 중간체 화합물은 반응식 4 또는 반응식 5에 따라 적합하게 제조할 수 있으며, 여기서, R1, R2, R3, R4, R'4, R5, R6 및 E는 화학식 I의 화합물에 대해 위에 정의된 바와 같다.
[반응식 4]
Figure 112016083684729-pat00019
[반응식 5]
Figure 112016083684729-pat00020
또는, 화학식 16의 중간체 화합물은 반응식 6에 따라 제조할 수 있으며, 여기서, R1, R2, R3, R4, R'4, R5, R6 및 E는 화학식 I의 화합물에 대해 위에 정의된 바와 같고, Tr은 트리틸(트리페닐 메틸) 그룹이다.
[반응식 6]
Figure 112016083684729-pat00021
임의의 이중 결합을 갖는 화학식 I의 화합물은 반응식 7에 따라 적합하게 제조할 수 있으며, 여기서, R1, R2, R3, R5, R8, R9, R13, R14, R15, R16, A, B 및 E는 화학식 I의 화합물에 대해 위에 정의된 바와 같다.
[반응식 7]
Figure 112016083684729-pat00022
D가 N인 화학식 I'의 아실 하이드라존 화합물은 시판되거나, 예를 들면, 반응식 8에 따라 제조할 수 있으며, 여기서, R1, R2, R3, R4, R8, R9, R13, R14, R15, R16, A, B 및 E는 화학식 I'의 화합물에 대해 위에 정의된 바와 같다. 화학식 I'에 포함되는 몇몇 화합물은 산화, 환원, 가수분해, 아실화, 알킬화, 아미드화, 아민화 등과 같은 널리 공지된 반응 단계에 의해 반응식 8에 따라 수득된 화학식 I'의 기타 화합물들의 관능 그룹을 전환시킴으로써 수득할 수 있다.
[반응식 8]
Figure 112016083684729-pat00023
상기 반응식들의 출발 물질은 구입하거나 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 유기산 및 무기산 둘 다와의 산 부가염은 약학 분야에서 널리 공지되어 있다. 이러한 염의 비제한적인 예는 염화물, 브롬화물, 황산염, 질산염, 인산염, 설포네이트, 포르메이트, 타르트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트 및 아스코르베이트를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 에스테르는, 사용 가능한 경우, 약학 분야에서 통상적이며 자유 형식의 약리적 특성을 보유하는 약제학적으로 허용되는 산을 사용하여 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 에스테르의 비제한적인 예는 지방족 또는 방향족 알코올의 에스테르, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 에스테르를 포함한다. 포스페이트 에스테르 및 카보네이트 에스테르 또한 본 발명의 범위내에 있다.
상기 화학식 I의 정의는 기하이성체, 예를 들면, Z 및 E 이성체(시스 및 트랜스 이성체), 및 광학이성체, 예를 들면, 부분입체이성체 및 에난티오머 및 모든 프로드럭 에스테르, 예를 들면, 포스페이트 에스테르 및 카보네이트 에스테르를 포함한, 화합물의 모든 가능한 동위원소 및 입체이성체를 포함한다. 또한, 본 발명은 이의 범위내에 개별 이성체들 및 이들의 임의의 혼합물, 예를 들면, 라세미 혼합물을 둘 다 포함한다.
하나의 양태에서, 용어 "이성체"는 본 발명의 화합물의 광학이성체를 포함하는 것으로 의도된다. 당업계의 숙련가들은 본 발명의 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 함유한다는 것을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 임의의 라세미체 또는 광학 활성 형태, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 순수한 (R)-이성체이다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 순수한 (S)-이성체이다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 (R) 이성체와 (S) 이성체의 혼합물이다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 동일한 양의 (R) 이성체와 (S) 이성체를 포함하는 라세미 혼합물이다. 본 발명의 화합물은 2개의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 이러한 경우에, 본 발명의 하나의 양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 순수한 부분입체이성체이다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 몇몇 부분입체이성체들의 혼합물이다. 개별 이성체는 출발 물질의 상응하는 이성체 형태를 사용하여 수득할 수 있거나, 최종 화합물의 제조 후에 통상의 분리방법에 따라 분리할 수 있다. 이들의 혼합물로부터 광학이성체, 예를 들면, 에난티오머 또는 부분입체이성체를 분리하기 위해, 통상의 분해방법, 예를 들면, 분별 결정화가 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어들은 다음의 의미를 갖는다:
본 명세서에서 자체로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 나타낸다.
본 명세서에서 자체로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "C1 -7 알킬"은 탄소수 1 내지 7의 포화 또는 불포화 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 쇄 라디칼을 나타낸다. C1 -7 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, 에테닐, n-프로필, 이소프로필, 프로페닐, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "C1 -7 알킬렌 링커"는 2개의 그룹을 함께 결합시키는 포화 또는 불포화 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 C1 -7 알킬 쇄를 의미한다. C1 -7 알킬렌 링커의 예는 메틸렌(-CH2-) 및 에틸렌(-CH2-CH2-) 쇄이다.
본 명세서에서 자체로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을 나타낸다.
본 명세서에서 자체로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "시아노"는 -CN 그룹을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "하이드록시 C1 -7 알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 C1 -7 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 본 명세서에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 하이드록시 그룹을 나타낸다. 하이드록시 C1 -7 알킬의 대표적인 예는 하이드록시메틸, 2,2-디하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 1-하이드록시프로필, 1-메틸-1-하이드록시에틸, 1-메틸-1-하이드록시프로필 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로 C1 -7 알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 C1 -7 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐을 나타낸다. 할로 C1 -7 알킬의 대표적인 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-클로로에틸, 3-브로모프로필 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 자체로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "C1 -7 알콕시"는 -O-C1 -7 알킬을 나타내며, 여기서, C1 -7 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다. C1 -7 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "티오 C1 -7 알킬"은 -S-C1 -7 알킬을 나타내며, 여기서, C1 -7 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 티오 C1 -7 알킬의 대표적인 예는 티오메틸(-SCH3), 티오에틸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "옥소"는 치환체로서 부착된 이중-결합된 그룹(=O)을 의미한다.
용어 "티옥소"는 치환체로서 부착된 이중-결합된 그룹(=S)을 의미한다.
본 명세서에서 자체로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "아미노"는 -NH2 그룹을 나타낸다.
본 명세서에서 자체로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "C1 -7 아실"은 C1 -7 알킬카보닐 그룹을 나타내며, 이의 예는 아세틸, 프로파노일, 이소프로파노일, 부타노일, 2급-부타노일, 3급-부타노일 및 펜타노일을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아미노 C1 -7 알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 C1 -7 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 본 명세서에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 아미노 그룹을 나타낸다. 아미노 C1 -7 알킬의 대표적인 예는 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸, 2,2-디아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-아미노프로필, 4-아미노부틸, 1-메틸-1-아미노에틸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 자체로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "C1 -7 알킬아미노"는 본 명세서에 정의된 바와 같은 아미노 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 본 명세서에 정의된 바와 같은 1개 또는 2개의 C1 -7 알킬 그룹(들)을 나타낸다. C1 -7 알킬아미노의 대표적인 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "C1 -7 알킬아미노 C1 -7 알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 C1 -7 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 본 명세서에 정의된 바와 같은 C1 -7 알킬아미노 그룹을 나타낸다. C1 -7 알킬아미노 C1 -7 알킬의 대표적인 예는 N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, N-메틸아미노에틸, N-메틸아미노프로필, N-에틸-N-메틸아미노메틸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "하이드록시 C1 -7 알킬아미노 C1 -7 알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 C1 -7 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 본 명세서에 정의된 바와 같은 하이드록시 C1 -7 알킬아미노 그룹을 나타낸다. C1 -7 알킬아미노 C1 -7 알킬의 대표적인 예는 N-하이드록시메틸아미노에틸, N-에틸-N-하이드록시메틸아미노메틸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "C1 -7 알콕시 C1 -7 알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 C1 -7 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 이상의 C1 -7 알콕시 그룹을 나타낸다. C1 -7 알콕시 C1 -7 알킬의 대표적인 예는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3,3-디메톡시프로필, 2,4-디메톡시부틸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "이미노 C1 -7 알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 C1 -7 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 적어도 하나의 이미노 그룹(=NH)을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "하이드록시이미노 C1 -7 알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 C1 -7 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 =N-OH 그룹을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환"은 5개 또는 6개의 환 원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 방향족 환을 나타내며, 여기서, 환 원자들 중의 1 내지 3개는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자이다. 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환의 대표적인 예는 피라졸릴, 푸라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리디닐 환 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "5원 또는 6원 카보사이클릭 환"은 탄소 원자로만 이루어진 5개 또는 6개의 환 원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 방향족 환을 나타낸다. 5원 또는 6원 카보사이클릭 환의 대표적인 예는 페닐 및 사이클로헥실 환 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환"은 5 내지 12개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화, 부분 포화 또는 방향족 환을 나타내며, 환 원자들 중의 1 내지 4개의 원자는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자이다. 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환의 대표적인 예는 피라졸릴, 푸라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리디닐, 모르폴리닐, 피라지닐, 인다졸릴, 이미다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 이소옥사졸릴 및 티아졸릴 환 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "5원 내지 12원 카보사이클릭 환"은 탄소 원자만으로 이루어진 5 내지 12개의 환 원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 방향족 환을 나타낸다. 5원 내지 12원 카보사이클릭 환의 대표적인 예는 페닐, 나프틸 및 사이클로헥실 환 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
각종 잔기와 관련하여 본 명세서에서 사용된 용어 "임의로 치환된"은 할로겐 치환체, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 또는 C1 - 7알킬, 하이드록시, 아미노, 할로 C1 - 7알킬, 하이드록시 C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시, C1 -C7아실, C1 - 7알킬아미노, 아미노 C1-7알킬, 메틸설포닐, 니트로, 시아노, 티올, 또는 5원 또는 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 치환체를 나타낸다. 바람직한 치환체는 할로겐, C1 - 7알킬, 하이드록시 C1 - 7알킬, C1-C7아실, 피리디닐, 모르폴리닐 및 벤질 치환체이다.
"임의로 치환된" 그룹은 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개, 가장 바람직하게는 1개의 상기한 치환체를 함유할 수 있다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 예는
N-(2-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)에틸)-3-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
(S/R)-N-(1-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)프로판-2-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(4-시아노-3-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(푸란-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
(S)-3-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소옥사졸-3-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소옥사졸-3-카복스아미드;
N-(2-(3-(3,4-디시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
(R)-3-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
(S)-2-아미노-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드;
(R)-3-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드;
N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-3-(푸란-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
3-3급-부틸-N-(1-(5-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
3-3급-부틸-N-(2-(5-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)푸란-2-일)에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드;
(S)-5-아세틸-N-(1-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드;
(R)-N-(1-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(푸란-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
(S)-3-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-메틸이소옥사졸-3-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(푸란-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드;
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(푸란-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-메틸티아졸-4-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드;
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-모르폴리노티아졸-4-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복스아미드;
(S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)이소옥사졸-3-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드;
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-하이드록시에틸)티아졸-4-카복스아미드;
(R)-N-(2-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-2-(시아노메틸)티아졸-4-카복스아미드;
(S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카복스아미드;
(S)-3-아세틸-N-(2-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2,4,6,7-테트라하이드로피라노[4,3-c]피라졸-3-카복스아미드를 포함한다.
본 발명의 화합물은 환자의 연령, 체중, 인종, 건강상태, 치료하고자 하는 상태, 투여 경로 및 사용되는 안드로겐(AR) 조절제에 따라 1일당 통상적으로 약 0.1 내지 약 5000mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 2000mg 범위의 치료적 유효량으로 환자에게 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 원리를 사용하여 투여형으로 제형화할 수 있다. 이것은 그 자체로 또는 적합한 약제학적 부형제와 함께 정제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 에멀젼제, 현탁제 또는 용액제 형태로 환자에게 제공될 수 있다. 상기 조성물에 적합한 성분들을 선택하는 것이 당업계의 통상의 숙련가들에게 일반적이다. 적합한 담체, 용매, 겔 형성 성분, 분산액 형성 성분, 산화방지제, 착색제, 감미제, 습윤 화합물 및 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 기타의 성분들이 또한 사용될 수 있음이 자명하다. 활성 화합물을 함유하는 상기 조성물은 장관으로 또는 비경구적으로 제공될 수 있으며, 경구 경로가 바람직한 방법이다. 상기 조성물 중의 활성 화합물의 함량은 전체 조성물의 중량의 약 0.5 내지 100%, 바람직하게는 약 1 내지 약 85%이다.
본원 발명은 안드로겐 수용체(androgen receptor: AR) 의존성 상태 및 질환의 치료에 유용한 AR 길항제를 제조하기 위한 중간체 화합물을 제공한다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명될 것이다. 실시예는 예시적인 목적만을 의도하며, 특허청구범위에 정의된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실험
실험 1.
시험 화합물의 AR 결합 친화도(Ki)를 측정하였다.
시험 화합물의 AR 길항작용은 hAR/HEK293 세포에서 사람 AR에 대한 IC50 값(nM)으로서 측정하였다.
AR 과발현 hAR/HEK293 세포에서의 시험 화합물의 AR 효능작용은 10uM 농도에서 테스토스테론-유도된 AR 활성의 %로서 측정하였다.
미볼레론(mibolerone)-유도된 VCaP 세포 증식의 억제에 대한 시험 화합물의 IC50 값을 측정하였다.
측정시 기준 화합물로서는 비칼루타미드를 사용하였다.
방법
안드로겐 수용체 결합 검정
시험 화합물의 안드로겐 수용체(AR) 결합 친화도를, 경쟁 결합 검정에 의해 거세된 랫트의 복부 전립선으로부터 입수한 세포질 분해물(cytosolic lysate)에서 연구하였다(참조: Schilling K. and Liao S., The Prostate, 1984; 5(6):581-588). 세포질 제제 및 1nM [3H]미볼레론을, 증가하는 농도의 시험 화합물과 함께 항온처리하였다. 비특이 결합을 구하기 위해, 과량의 비표지된 테스토스테론을 사용하여 평행 항온처리를 수행하였다. 항온처리 후, 덱스트란-피복된 활성탄 현탁액으로 처리하여, 결합된 스테로이드와 유리 스테로이드를 분리하였다. 결합된 방사능은, 신틸레이션 유체 중의 상청액 분획을 계수하여 구하였다. 방사능은 Microbeta 카운터를 사용하여 측정하였다. 모든 데이터 포인트는 4중으로 실시하였다. 랫트 안드로겐 수용체에 대한 [3H]미볼레론의 해리 상수는, 기재된 바와 같이, 본질적으로 거세된 랫트의 복부 전립선으로부터 입수한 포화 결합 검정(saturation binding assay)에 의해 구하였다(참조: Isomaa V. et al., Endocrinology, 1982; 111(3):833-843).
데이터의 분석
포화도 결합 친화도의 분석을 위해, 한자리 결합 방정식(one site binding equation)(쌍곡선)을 사용하였다.
Figure 112016083684729-pat00024
여기서,
Bmax = 최대 특이 결합
Kd = 평형 해리 상수
X = 방사리간드 농도
평형 해리 상수(Ki)는 Cheng-Prusoff의 방정식을 사용하여 계산하였다:
Figure 112016083684729-pat00025
여기서,
[방사리간드] = 유리 방사리간드의 농도
Kd = 수용체에 대한 방사리간드의 해리 상수
IC50 = 경쟁 방사리간드 결합 검정에서 측정한 IC50 값
AR 길항작용
AR에 대한 시험 화합물의 길항작용은, 전장 사람 AR를 암호화하는 발현 벡터 및 안드로겐 반응성 루시페라제 리포터(luciferase reporter) 유전자 작제물(hAR/HEK293 세포)로 안정하게 형질감염된 사람 배아 신장(HEK293) 세포에서 리포터 유전자 검정에 의해 측정하였다. hAR에 대한 길항작용을 측정하기 위해, 상기 세포를 증가하는 농도의 시험 화합물 및 준최대 농도의 테스토스테론(통상적으로 0.45nM)으로 동시에 처리하였다. 최종 DMSO 농도는 1%이었다. 모든 시험 화합물을 삼중으로 연구하였다. 루시페라제 검정 시스템(Luciferase Assay System)(Promega Corporation 제조)을 사용하여 루시페라제 활성을 측정하기 전에, 상기 세포를 24시간 동안 항온배양하였다.
AR 과발현 세포에서의 시험 화합물의 효능작용은, 전장 사람 AR를 암호화하는 발현 벡터 및 안드로겐 반응성 루시페라제 리포터 유전자 작제물로 안정하게 형질감염된 HEK293 세포에서 리포터 유전자 검정에 의해 측정하였다. AR 과발현 세포에서의 효능작용을 연구하기 위해 높은 수준의 안드로겐 수용체(AR-HEK293 세포에서의 AR 수준의 5배)를 발현하는 클론을 선택하였다. 효능작용을 측정하기 위해, 세포를 증가하는 농도의 시험 화합물로 처리하였다. 최종 DMSO 농도는 1%이었다. 시험 화합물을 삼중으로 연구하고, 상기한 바와 같이 루시페라제 활성을 구하였다.
세포 증식 검정
전립선암 세포 성장을 억제하는 시험 화합물의 능력을, 안드로겐-민감성 VCaP 전립선암 세포주를 사용하여 세포 증식의 억제를 측정함으로써 연구하였다. 세포를, 적절한 배양 배지(10% 활성탄 스트리핑된 FBS 및 4mM Glutamax + 100IU 페니실린, 100IU 스트렙토마이신으로 보충된 페놀 레드-비함유 RPMI-1640)에서 96웰 플레이트 속에서 50,000세포/웰의 밀도로 접종하였다. 상기 세포를 2 내지 3일간 유착되도록 한 다음 미볼레론(세포 증식에서 준최대 증가를 유도할 수 있는 농도, 통상적으로 0.1nM)의 존재하에 4 내지 5일간 시험 화합물로 처리하였다. 세포 증식을 WST-1 세포 증식 검정(제조원; Roche)을 사용하여 측정하였다.
Figure 112016083684729-pat00026
실시예
하기 실시예의 최종 생성물들은, 달리 나타내지 않는 한, 부분입체이성체들의 혼합물로서 제조되었다.
실시예 1.
5-(피페라진-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[5-(3,4-디클로로페닐)-푸란-2-일]에틸}아미드
a) 2-(3,4-디클로로페닐)-5-((E)-2-니트로비닐)푸란
질소 대기하에 0℃에서 메탄올(3.5ml) 중의 아세트산(1.4ml, 1.46g, 24.3mmol)의 교반 용액을 n-프로필아민(2.0ml, 1.42g, 24.0mmol)으로 적하 처리하였다. 생성된 n-프로필암모늄 아세테이트 용액을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음 0℃에서 니트로메탄(6.8ml, 7.61g, 124.7mmol) 중의 5-(3,4-디-클로로페닐)푸르푸랄(10.04g, 41.6mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 냉각 욕을 제거하고, 실온에서 교반을 계속하였다. 때때로, THF 10ml를 5회 첨가하였다. 밤새 교반한 후, THF를 증발시키고, 물을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 물과 헵탄으로 세척하여 2-(3,4-디클로로페닐)-5-((E)-2-니트로비닐)푸란 11.46g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00027
b) 2-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]에틸아민 하이드로클로라이드
2-(3,4-디클로로페닐)-5-((E)-2-니트로비닐)푸란(5.73g, 20.2mmol)을 무수 메탄올(90ml) 및 무수 에틸 아세테이트(70ml)의 혼합물에 용해시켰다. 이어서, 10중량% HCl-메탄올 14.3ml 및 10% 탄소상 팔라듐 2.4g을 첨가하였다. 2-(3,4-디클로로페닐)-5-((E)-2-니트로비닐)푸란을 3atm의 실온에서 약 4시간 동안 수소화시켰다. 셀라이트(Celite®)를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 감압하에 용매를 제거하여 원료 생성물을 수득하고, 이를 구배 용출제로서 CH2Cl2/MeOH(98:2 내지 80:20)를 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112016083684729-pat00028
c) 5-{2-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]에틸카바모일}-1H-피라졸-3-카복실산
3,5-피라졸디카복실산 일수화물(8.02g, 46.1mmol)을 무수 DMF(35ml), 무수 DCM(35ml) 및 DIPEA(7.9ml)의 혼합물에 용해시켰다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI, 3.37g, 17.6mmol), HOBt(2.28g, 16.9mmol) 및 DIPEA(3ml, 2.23g, 17.3mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 용액을 10분 동안 혼합하였다. 이어서, 무수 DCM(35ml)과 DIPEA(2.0ml, 1.48g, 11.5mmol)의 혼합물에 용해시킨 2-[5-(3,4-디클로로페닐)-푸란-2-일]에틸아민 하이드로클로라이드(3.46g, 11.8mmol)를 실온에서 용액에 적가하였다. 밤새 교반한 후, 물을 첨가하였다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 용출제로서 DCM을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 생성물을 비등(hot) 메탄올 속에서 연마(trituration)하였다.
Figure 112016083684729-pat00029
d) 5-(피페라진-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]에틸}아미드
5-{2-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]에틸카바모일}-1H-피라졸-3-카복실산(0.30g, 0.76mmol)을 무수 DMF(3ml)와 무수 DCM(3ml)의 혼합물에 용해시켰다. EDCI(0.22g, 1.2mmol), HOBt(0.16g, 1.2mmol) 및 DIPEA(0.2ml, 0.15g, 1.2mmol)를 실온에서 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 무수 DCM(2ml) 중의 피페라진(0.10g, 1.2mmol)을 실온에서 용액에 적가하였다. 이어서, 용액을 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수 및 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 구배 용출제로서 CH2Cl2-MeOH(95:5 내지 50:50)를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 또한 용출제로서 CH2Cl2-MeOH(9:1)를 사용하는 섬광 크로마토그래피에 의해 또 다른 정제를 수행하였다.
Figure 112016083684729-pat00030
실시예 2.
5-[4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카보닐]-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]에틸}아미드
표제 화합물은, 5-{2-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]에틸카바모일}-1H-피라졸-3-카복실산 및 4-피페리딘 에탄올로부터 출발하여 이전 실시예에서와 같이 제조하였다. 조 생성물을 구배 용출제로서 CH2Cl2-MeOH(100:0 내지 95:5)를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112016083684729-pat00031
실시예 3.
5-(4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]에틸}아미드
표제 화합물은, 5-{2-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]에틸카바모일}-1H-피라졸-3-카복실산 및 4-하이드록시피페리딘으로부터 출발하여 실시예 1에서와 같이 제조하였다. 조 생성물을 용출제로서 CH2Cl2-MeOH(95:5)를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112016083684729-pat00032
실시예 4.
5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카보닐]-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]에틸}아미드
표제 화합물은, 5-{2-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]에틸카바모일}-1H-피라졸-3-카복실산 및 1-(2-하이드록시에틸)피페라진으로부터 출발하여 실시예 1에서와 같이 제조하였다. 조 생성물을 구배 용출제로서 CH2Cl2-MeOH(100:0 내지 90:10)를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112016083684729-pat00033
실시예 5.
5-(4-아세틸피페라진-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]에틸}아미드
표제 화합물은, 5-{2-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]에틸카바모일}-1H-피라졸-3-카복실산 및 1-아세틸피페라진으로부터 출발하여 실시예 1에서와 같이 제조하였다. 조 생성물을 실온에서 CH2Cl2 속에서 연마하여 생성물을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00034
실시예 6.
5-(4-모르폴린-4-일피페리딘-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]에틸}아미드
표제 화합물은, 5-{2-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]에틸카바모일}-1H-피라졸-3-카복실산 및 4-모르폴리노피페리딘으로부터 출발하여 실시예 1에서와 같이 제조하였다. 조 생성물을 CH2Cl2-MeOH를 구배 용출제(100:0 내지 96:4)로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112016083684729-pat00035
실시예 7.
5-[4-(1-하이드록시에틸)피페리딘-1-카보닐]-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]에틸}아미드
a) 1-(피리딘-4-일)에탄올
메탄올(25ml) 중의 4-아세틸피리딘(2.50g, 20.6mmol)의 교반 용액에 수소화붕소나트륨(1.56g, 41.2mmol)을 소량씩 나누어 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 물을 첨가하고 상기 혼합물을 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트에 넣었다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 2.53g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00036
b) 1-(피페리딘-4-일)에탄올
1-(피리딘-4-일)에탄올(2.53g, 20.5mmol)을 아세트산(20ml)에 용해시키고, 산화백금(IV)(0.19g)의 존재하에 1atm의 실온에서 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켜 조 1-(피리딘-4-일)에탄올을 아세테이트 염으로서 수득하고, 이를 에틸 아세테이트에서 연마하였다. 아세테이트 염의 수용액을 수산화나트륨을 사용하여 염기성(pH > 10)으로 되게 하고, 염기로서의 1-(피리딘-4-일)에탄올을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 진공에서 농축시켰다.
Figure 112016083684729-pat00037
c) 5-[4-(1-하이드록시에틸)피페리딘-1-카보닐]-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]에틸}아미드
표제 화합물은, 5-{2-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]에틸카바모일}-1H-피라졸-3-카복실산 및 1-(피페리딘-4-일)에탄올로부터 출발하여 실시예 1에서와 같이 제조하였다. 조 생성물을 CH2Cl2-MeOH를 구배 용출제(100:0 내지 90:10)로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112016083684729-pat00038
실시예 8.
N-(2-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)에틸)-3-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 모르폴린 및 5-{2-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]에틸카바모일}-1H-피라졸-3-카복실산으로부터 출발하여 실시예 1에서와 같이 제조하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(CombiFlash, 제1 컬럼 실리카, 용출제: 0 내지 10% MeOH/DCM; 제2 컬럼 C-18 RP, 용출제: 0 내지 100% MeCN/물)로 정제하여 표제 화합물 505mg(17%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00039
실시예 9.
N-(2-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)에틸)-3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 1-메틸-피페라진 및 5-{2-[5-(3,4-디클로로페닐)-푸란-2-일]에틸카바모일}-1H-피라졸-3-카복실산으로부터 출발하여 실시예 1에서와 같이 합성하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(CombiFlash, 실리카 컬럼, 용출제 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하고, DCM/헵탄으로부터 결정화하여 표제 화합물 1.06g(35%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00040
실시예 10.
5-(2-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)에틸카바모일)피라진-2-카복실산
피라진-2,5-디카복실산(0.58g; 3.42mmol), 무수 HOBt(0.69g; 5.13mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.98g: 5.13mmol)를 DCM 5ml에 첨가하였다. 2-(5-(3,4-디클로로페닐)-푸란-2-일)-에탄아민 하이드로클로라이드(1.0g; 3.42mmol) 및 DIPEA(0.89ml; 5.13mmol)를 DCM 5ml에 용해시키고, 상기 혼합물에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음 피라진-2,5-디카복실산(0.58g; 1.59mmol) 및 DIPEA(0.60ml; 3.42mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 다시 5시간 동안 교반하였다. 무수 HOBt(0.69g; 5.13mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.98g: 5.13mmol) 및 DIPEA(0.89ml; 5.13mmol)를 다시 첨가하여 반응이 완료되도록 하였다. 밤새 교반한 후, 상기 혼합물을 DCM 20ml로 희석시키고 3×10ml 물로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
실시예 11.
N-2-(2-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)에틸)-N-5-(2-하이드록시에틸)-피라진-2,5-디카복스아미드
5-(2-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)에틸카바모일)피라진-2-카복실산(0.12g; 0.30mmol), 무수 HOBt(0.15g; 1.1mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.085g: 0.44mmol) 및 DIPEA(0.077ml; 0.44mmol)를 DCM 2.5ml에 용해시켰다. 여기에, DCM 2.5ml 중의 2-아미노-에탄올(0.018ml; 0.3ml)의 용액을 첨가하고 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM 10ml로 희석시키고 3×5ml 물로 세척하였다. 이어서, 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 합한 분획은 생성물 6mg을 제공하였다.
Figure 112016083684729-pat00041
실시예 12.
1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카복실산 {2-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]에틸}아미드
1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카복실산(100mg, 0.71mmol)을 무수 DMF(2ml)에 용해시켰다. EDCl(205mg, 1.1mmol), HOBt(145mg, 1.1mmol) 및 DIPEA(0.19ml, 141mg, 1.1mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 용액을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 DMF(4ml)와 DIPEA(0.19ml, 141mg, 1.1mmol)의 혼합물에 용해시킨 2-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]에틸-아민 하이드로클로라이드(313mg, 1.1mmol)를 실온에서 용액에 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 물을 첨가하였다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2-MeOH를 구배 용출제(100:0 내지 95:5)로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 또한, CH2Cl2-MeOH를 구배 용출제(100:0 내지 99.7:0.3)로서 사용한 섬광 크로마토그래피에 의해 또 다른 정제를 수행하였다. 상기 생성물을 헵탄-CH2Cl2 속에서 실온에서 연마하였다.
Figure 112016083684729-pat00042
실시예 13.
5-푸란-2-일-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 {2-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]에틸}아미드
표제 화합물은, 5-(2-푸릴)-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 및 2-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]-에틸아민 하이드로클로라이드로부터 출발하여 실시예 12에서와 같이 제조하였다. 조 생성물을 먼저 CH2Cl2-MeOH를 구배 용출제(100:0 내지 99:1)로서 사용하여 섬광 크로마토그래피에 의해 2회 정제하였다. 이어서, 헵탄/EtOAc(8:2)를 용출제로서 사용하여 섬광 크로마토그래피에 의해 또 다른 정제를 수행하였다.
Figure 112016083684729-pat00043
실시예 14.
1-메틸-1H-인다졸-3-카복실산 {2-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]에틸}아미드
표제 화합물은, N-메틸-인다졸-3-카복실산 및 2-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]에틸아민 하이드로클로라이드로부터 출발하여 실시예 12에서와 같이 제조하였다. 조 생성물을 헵탄/EtOAc를 구배 용출제(9:1 내지 8:2)로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112016083684729-pat00044
실시예 15.
1H-이미다졸-4-카복실산 {2-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]에틸}아미드
표제 화합물은, 4-이미다졸-카복실산 및 2-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]에틸아민 하이드로클로라이드로부터 출발하여 실시예 12에서와 같이 제조하였다. 조 생성물을 CH2Cl2/MeOH를 구배 용출제(100:0 내지 99.6:0.4)로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트에서 연마하였다.
Figure 112016083684729-pat00045
실시예 16.
2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 {2-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]에틸}아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물은, 2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 및 2-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]에틸아민 하이드로클로라이드로부터 출발하여 실시예 12에서와 같이 제조하였다. 조 생성물을 CH2Cl2/MeOH를 구배 용출제(100:0 내지 97:3)로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 생성물을 DCM에 용해시키고, 염화수소로 포화된 에틸 아세테이트를 첨가하고, 염화수소 염으로서 침전된 생성물을 여과하였다. MeOH/EtOAc로부터 재결정화하였다.
Figure 112016083684729-pat00046
실시예 17.
1H-인다졸-3-카복실산 {2-[5-(3,4-디클로로페닐)-푸란-2-일]-에틸}-아미드
a) (E)-2-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)에텐아민
아세트산(30ml) 중의 5-(3,4-디클로로페닐)푸르푸랄(1.18g, 4.89mmol)의 교반 용액에 니트로메탄(0.535ml, 9.78mmol) 및 암모늄 아세테이트(1.13g, 14.7mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 빙수(30ml)에 붓고, 이렇게 하여 형성된 침전물을 여과하고 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 1.15g(83%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00047
b) 2-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)에탄아민
질소 대기하에 0℃에서 THF(20ml) 중의 수소화리튬알루미늄(0.939g, 24.8mmol)의 현탁액에 THF(20ml) 중의 (E)-2-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)에텐아민의 용액을 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 약간의 메탄올을 혼합물에 서서히 첨가한 다음 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 고체 잔류물을 EtOAc(3×)로 추출하였다. 합한 EtOAc 분획을 2M NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 증발시키고 크로마토그래피(CombiFlash, 실리카 컬럼, 용출제: 10 내지 20% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물 227mg(11%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00048
c) 1H-인다졸-3-카복실산 {2-[5-(3,4-디클로로페닐)-푸란-2-일]-에틸}-아미드
인다졸-3-카복실산(30mg; 0.182mmol), DCC(56mg, 0.273mmol) 및 DMAP(2mg)를 DCM:DMF(1:1, 4ml)에 용해시켰다. 2-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)에탄아민(46mg, 0.182mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM(30ml)을 첨가하고, 유기 층을 물(3×15ml)로 세척하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 증발시키고 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용출제: 1% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물 25mg(34%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00049
실시예 18.
5-3급-부틸-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[5-(3,4-디클로로페닐)-푸란-2-일]-에틸}-아미드
표제 화합물은, 5-3급-부틸-2H-피라졸-3-카복실산 및 2-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)-에탄-아민으로부터 출발하여 실시예 17에서와 같이 합성하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용출제: 3% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물 53mg(33%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00050
실시예 19.
3-3급-부틸-N-(1-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) (E)-1-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)프로프-1-엔-2-아민
아세트산(15ml) 중의 5-(3,4-디클로로페닐)푸르푸랄(1.21g, 5.0mmol)의 교반 용액에 니트로아테한(0.720ml, 10.0mmol) 및 암모늄 아세테이트(1.16g, 15.0mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 1.38g(93%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00051
b) 1-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)프로판-2-아민 하이드로클로라이드
MeOH(135ml)중의 (E)-1-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)프로프-1-엔-2-아민(2.72g, 9.12mmol), EtOAc(100ml) 및 MeOH(32ml) 중의 6.5% HCl(g)의 용액에 10% Pd/C(1.09g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 압력(3.3bar, 파르(Parr) 수소화 장치) 하에 7시간 동안 수소화시켰다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 증발시키고, 크로마토그래피(CombiFlash, 실리카 컬럼, 용출제: 5 내지 20% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물 0.811g(29%)을 HCl 염으로서 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00052
c) 3-3급-부틸-N-(1-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
5-3급-부틸-2H-피라졸-3-카복실산(94mg; 0.55mmol)을 DCM:DMF(4:1, 5ml)에 용해시키고. DCC(172mg; 0.83mmol)를 첨가하였다. 1-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)프로판-2-아민(149mg; 0.55mmol)을 DCM 2ml 및 TEA(77㎕, 0.55mmol)에 용해시키고, 생성된 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, DCM(50ml)을 첨가하고, 유기 상을 물(2×30ml)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 증발시키고 크로마토그래피(CombiFlash, 제1 컬럼 실리카, 용출제: 7.5 내지 100% EtOAc/헵탄; 제2 컬럼 실리카, 용출제: 0 내지 5% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물 35mg(15%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00053
실시예 20.
N-(2-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)에틸)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
DCM(10ml) 중의 5-피리딘-4-일-4H-피라졸-3-카복실산(1.78g, 9.42mmol)의 교반 용액에 DIPEA(2.46ml, 14.1mmol), EDCI(2.71g, 9.42mmol) 및 HOBt(1.91, 14.1mmol)를 첨가하였다. 2-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)-에탄아민 하이드로클로라이드(2.75g, 9.42mmol)를 DCM(15ml) 및 DIPEA(1.64ml, 9.42mmol)에 용해시켰다. 생성된 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 NaHCO3 포화 수용액과 물로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 증발시키고 크로마토그래피(CombiFlash, 실리카 컬럼, 용출제 0 내지 15% MeOH/DCM)로 정제하였다. 상기 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 증발시키고, DCM으로부터 결정화하고, 2% MeOH/DCM 및 헵탄으로부터 재결정화하였다. 이에 따라, 표제 화합물 1.18g(29%)이 수득되었다.
Figure 112016083684729-pat00054
실시예 21.
3-3급-부틸-N-(2-(5-(3,4-디시아노페닐)푸란-2-일)에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
DMF/물(99:1, 1ml) 중의 실시예 18의 5-3급-부틸-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[5-(3,4-디클로로-페닐)-푸란-2-일]-에틸}-아미드(128mg, 0.315mmol)의 교반 용액에 시안화아연(81mg, 0.693mmol), S-Phos(26mg, 0.063mmol) 및 Pd2(dba)3(23mg, 0.025mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 150℃에서 40분 동안 마이크로파 반응기로 가열하였다. 1.0M NaOH(20ml)를 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc(3×20ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 증발시키고 크로마토그래피(CombiFlash, 제1 컬럼 실리카: 용출제 0 내지 100% EtOAc/헵탄; 제2 컬럼 C-18 RP: 용출제 0 내지 100% MeCN/물)로 정제하여 표제 화합물 25mg(20%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00055
실시예 22.
N-(2-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 3-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 및 2-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드로부터 출발하여 실시예 20의 방법을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(CombiFlash, 실리카 컬럼, 용출제: 0 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 301mg(28%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00056
실시예 23.
N-(2-(5-(3,4-디시아노페닐)푸란-2-일)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, N-(2-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 21에서와 같이 제조하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(CombiFlash, 제1 컬럼 실리카, 용출제: 0 내지 10% MeOH/DCM; 제2 컬럼 C-18 RP, 용출제: 0 내지 100% MeCN/물)로 정제하여 표제 화합물 45mg(16%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00057
실시예 24.
(S/R)-N-(1-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)프로판-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 3-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 및 1-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)프로판-2-아민 하이드로클로라이드로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 19의 방법을 사용하여 라세미체로서 제조하였다. 이에 따라, 표제 화합물 79mg(32%)이 수득되었다. 에난티오머를 크로마토그래피(SFC Minigram, Mettler Toledo)로 분리하여 다른 화합물(광학 순도 98.8%)(= 화합물 24A) 16mg 및 다른 화합물(광학 순도 98.3%)(= 화합물 24B) 에난티오머 16mg을 수득하였다. 분리된 에난티오머의 절대 배위는 분석하지 않았다.
Figure 112016083684729-pat00058
실시예 25.
(S/R)-N-(1-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)프로판-2-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 5-피리딘-4-일-4H-피라졸-3-카복실산 및 1-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)프로판-2-아민 하이드로클로라이드로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 19의 방법을 사용하여 라세미체로서 제조하였다. 이에 따라, 표제 화합물 90mg(31%)이 수득되었다. 에난티오머를 크로마토그래피(SFC Minigram, Mettler Toledo)로 정제하여 다른 화합물(광학 순도 100%)(= 화합물 25A) 16mg 및 다른 화합물(광학 순도 100%)(= 화합물 25B) 에난티오머 11mg을 수득하였다. 분리된 에난티오머의 절대 배위는 분석하지 않았다.
Figure 112016083684729-pat00059
실시예 26.
1-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카복실산 {2-[5-(3,4-디클로로페닐)-푸란-2-일]에틸}아미드
표제 화합물은, 문헌[참조; A. K. Verma et al. Tetrahedron Lett. 48 (2007) 4207]에 기재된 방법으로 실시예 15의 1H-이미다졸-4-카복실산 {2-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]에틸}아미드 및 2-브로모피리딘으로부터 합성하였다. CH2Cl2/MeOH를 구배 용출제(100:0 내지 99.9:0.1)로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 실온에서 EtOAc에서 연마하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00060
실시예 27.
N-(2-(3-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) 2-(2-(3-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온
DMF(1.0ml) 중의 수소화나트륨(96mg, 2.4mmol)의 냉각(0℃) 현탁액에 3-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸(0.426g, 2.0mmol)을 DMF(2.0ml) 중의 용액으로서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 냉각(0℃) 반응 혼합물에 N-(2-브로모에틸)프탈이미드(0.610g, 2.4mmol)를 DMF(1.0ml) 중의 용액으로서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(100ml)을 첨가하고 상기 혼합물을 DCM(3×50ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 크로마토그래피(CombiFlash, C-18 RP 컬럼, 용출제: 0 내지 100% MeCN/물)로 정제하여 표제 화합물 0.155g(20%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00061
b) 2-(3-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)에탄아민
EtOH(4.0ml) 중의 2-(2-(3-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-이소인돌린-1,3-디온(155mg, 0.40mmol)의 교반 용액에 하이드라진 하이드레이트(0.194ml, 4.0mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각되도록 정치시켰다. 물(20ml)을 첨가하고 상기 혼합물을 DCM(3×20ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 정량적인 양의 표제 화합물(102mg, 100%)을 수득하였다. 상기 생성물을 분석하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
c) N-(2-(3-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드
DCM(2.0ml) 중의 3-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(104mg, 0.83mmol)의 교반 용액에 DIPEA(0.144ml, 0.83mmol), EDCI(159mg, 0.83mmol) 및 HOBt(112mg, 0.83mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 2-(3-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)에탄아민(102mg, 0.40mmol)을 반응 혼합물에 DCM(2.0ml) 중의 용액으로서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 NaHCO3 포화 수용액과 물로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 증발시키고 크로마토그래피(CombiFlash, 제1 컬럼 실리카, 용출제: 0 내지 10% MeOH/DCM; 제2 컬럼 C-18 RP, 용출제: 0 내지 100% MeCN/물)로 정제하여 표제 화합물 65mg(45%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00062
실시예 28.
N-(2-(3-(4-시아노-3-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) 2-메틸-4-(1H-피라졸-3-일)벤조니트릴
표제 화합물은, 4-브로모-2-메틸벤조니트릴 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 34(b)의 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure 112016083684729-pat00063
b) 4-(1-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)-1H-피라졸-3-일)-2-메틸벤조니트릴
2-메틸-4-(1H-피라졸-3-일)벤조니트릴(0.949g, 5.2mmol)을 실시예 27(a)의 방법을 사용하여 N-(2-브로모에틸)프탈이미드(1.58g, 6.2mmol)와 반응시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피(CombiFlash, 실리카 컬럼, 용출제: 0 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 0.590g(32%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00064
c) 4-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-3-일)-2-메틸벤조니트릴
4-(1-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)-1H-피라졸-3-일)-2-메틸벤조니트릴(0.590g, 1.66mmol)을 실시예 27(b)의 방법을 사용하여 하이드라진 하이드레이트로 처리하였다. 이에 따라, 표제 화합물 362mg(96%)이 수득되었다.
Figure 112016083684729-pat00065
d) N-(2-(3-(4-시아노-3-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 5-피리딘-4-일-4H-피라졸-3-카복실산(303mg, 1.60mmol) 및 4-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-3-일)-2-메틸벤조니트릴(362mg, 1.60mmol)로부터 합성하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(CombiFlash, 실리카 컬럼, 용출제: 0 내지 20% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물 44mg(6%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00066
실시예 29.
(S)-N-(1-(3-(4-시아노-3-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) (S)-4-(1-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-메틸벤조니트릴
2-메틸-4-(1H-피라졸-3-일)벤조니트릴(2.35g, 12.2mmol)을 실시예 27(a)의 방법을 사용하여 (S)-2-(1-브로모프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온(3.61g, 13.5mmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피(CombiFlash, 실리카 컬럼, 용출제: 0 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 1.15g(25%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00067
b) (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-메틸벤조니트릴
(S)-4-(1-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-메틸벤조니트릴(481mg, 1.3mmol)을 실시예 27(b)의 방법을 사용하여 하이드라진 하이드레이트로 처리하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(CombiFlash, 실리카 컬럼, 용출제: 0 내지 20% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물 59mg(19%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00068
c) (S)-N-(1-(3-(4-시아노-3-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 5-피리딘-4-일-4H-피라졸-3-카복실산(47mg, 0.25mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-메틸벤조니트릴(59mg, 0.25mmol)로부터 합성하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(CombiFlash, 실리카 컬럼, 용출제: 0 내지 20% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물 41mg(40%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00069
실시예 30.
(R)-N-(1-(3-(4-시아노-3-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) (R)-2-(1-하이드록시프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온
D-알라닌올(3.90ml, 50mmol) 및 프탈산 무수물(7.41g, 50mmol)을 160℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물에 빙수와 DCM을 첨가하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 8.75g(85%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00070
b) (R)-2-(1-브로모프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온
(R)-2-(1-하이드록시프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온(8.75g, 43mmol) 및 삼브롬화인(2.73ml, 29mmol)을 175℃에서 50분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물에 얼음(50ml)을 첨가하였다. 이렇게 하여 형성된 침전물을 여과하고 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 11.1g(97%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00071
c) (R)-4-(1-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-메틸벤조니트릴
2-메틸-4-(1H-피라졸-3-일)벤조니트릴(2.23g, 12.2mmol)을 실시예 27(a)의 방법을 사용하여 (R)-2-(1-브로모프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온(3.92g, 14.6mmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피(CombiFlash, 실리카 컬럼, 용출제: 0 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 0.753g(17%)을 수득하였다. 상기 생성물을 분석하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
d) (R)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-메틸벤조니트릴
(R)-4-(1-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-메틸벤조니트릴(753mg, 2.0mmol)을 실시예 27(b)의 방법을 사용하여 하이드라진 하이드레이트로 처리하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(CombiFlash, 실리카 컬럼, 용출제: 0 내지 20% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물 82mg(17%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00072
e) (R)-N-(1-(3-(4-시아노-3-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 5-피리딘-4-일-4H-피라졸-3-카복실산(13mg, 0.069mmol) 및 (R)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-메틸벤조니트릴(17mg, 0.071mmol)로부터 합성하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(CombiFlash, 실리카 컬럼, 용출제: 0 내지 20% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물 19mg(67%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00073
실시예 31.
N-(2-(3-(4-시아노-3-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 3-메틸-1H-피라졸-5-카복실산으로부터 출발하여 실시예 28(d)의 방법을 사용하여 합성하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(CombiFlash, 제1 컬럼 실리카, 용출제: 0 내지 15% MeOH/DCM; 제2 컬럼 C-18 RP, 용출제: 0 내지 100% MeCN/물)로 정제하여 표제 화합물 39mg(42%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00074
실시예 32.
(S)-N-(1-(3-(4-시아노-3-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(푸란-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 5-피리딘-4-일-4H-피라졸-3-카복실산을 5-(2-푸릴)-4H-피라졸-3-카복실산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 29의 방법을 사용하여 합성하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(CombiFlash, 실리카 컬럼, 용출제: 0 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 39mg(75%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00075
실시예 33.
(R)-N-(1-(3-(4-시아노-3-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 5-피리딘-4-일-4H-피라졸-3-카복실산을 3,5-피라졸-디카복실산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 30의 방법을 사용하여 합성하였다. 피페라진을 모르폴린으로 대체하는 것을 제외하고는 이렇게 하여 수득된 (R)-5-(1-(3-(4-시아노-3-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일카바모일)-1H-피라졸-3-카복실산을 실시예 1의 5-(피페라진-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[5-(3,4-디클로로페닐)-푸란-2-일]에틸}아미드의 합성에 따라 모르폴린과 커플링시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피(CombiFlash, 제1 컬럼 실리카, 용출제: 0 내지 10% MeOH/DCM; 제2 컬럼 C-18 RP, 용출제: 0 내지 100% MeCN/물)로 정제하여 표제 화합물 24mg(45%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00076
실시예 34.
(S)-3-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) 2-클로로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(6.5g; 23.28mmol) 및 4-브로모-2-클로로벤조니트릴(4g; 18.48mmol)을 THF(65ml)에 용해시켰다. 이 혼합물에 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드(0.65g; 0.92mmol), 탄산나트륨(4.7g; 44.3mmol) 및 물 18ml를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 35℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 거의 증발될 때까지 증류시키고, 물(48ml)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 침전된 생성물을 여과하고, 에탄올 32ml을 첨가하여 침강시켰다. 여과하기 전에 현탁액을 실온에서 15분, -10℃에서 30분 동안 교반하여 생성물 3.7g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00077
b) 2-클로로-4-(1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
2-클로로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴(3.67g; 12.75mmol)을 질소 대기하에 에탄올 8ml에 첨가하였다. EtOH 중의 ~10% HCl(g) 15.5ml를 서서히 첨가하고, 온도를 30℃로 상승시키며, 이때 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 온도를 -10℃로 낮추고, 상기 혼합물을 다시 30분 동안 교반한 후, 생성물을 이의 HCl 염으로서 침강시키고 여과하고, 에탄올 2ml로 2회 세척하였다. 상기 생성물을 +40℃에서 진공에서 건조시켰다. 수율 2.8g. 2-클로로-4-(1H-피라졸-5-일)벤조니트릴하이드로클로라이드(2.8g; 11.47mmol)를 질소 대기하에 물 8ml와 MeOH 14ml의 혼합물에 첨가하였다. 여기에, 50% 수산화나트륨(1.5ml; 28.7mmol)을 첨가하고, 첨가 동안 온도를 25℃하에 유지시켰다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 미지근한 물 3ml로 2회 세척하였다. 상기 생성물을 +40℃에서 진공에서 건조시켰다. 수율 1.97g.
Figure 112016083684729-pat00078
c) (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴
2-클로로-4-(1H-피라졸-3-일)벤조니트릴(4.00g; 19.64mmol), (S)-3급-부틸-1-하이드록시프로판-2-일 카바메이트(3,79g; 21.61mmol) 및 트리페닐포스핀을 질소 대기하에 무수 THF에 용해시키고 교반하였다. 디이소프로필아조-디카복실레이트(7.74ml; 39.3mmol)를 적가하고, 반응 플라스크를 빙욕으로 냉각시켰다. 상기 반응물을 실온에서 밤새(18시간) 교반하고, 건조될 때까지 증발시켰다. BOC 탈보호를 위해, 10% HCl/EtOH 용액 200ml를 증발 잔류물에 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 교반하며, 건조될 때까지 증발시켰다. 물 100ml를 증발 잔류물에 첨가하고, DCM 3×120ml로 세척하여 반응 잔류물을 제거하였다. 2M NaOH를 첨가하여 수성 상의 pH를 ~12로 조절하고, DCM 3×80ml로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 상을 여과하고 증발시켜 표제 화합물 2.605g을 수득하였다.
d) (S)-3-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실산(0.59g; 3.84mmol)와 DIPEA(1.0ml; 5.75mmol)를 무수 DCM 4ml에 용해시켰다. 무수 HOBt(0.78g; 5.75mmol)와 EDCI(1.10g; 5.75mmol)를 실온에서 첨가하였다. (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(1.00g; 3.84mmol)을 DCM 4ml에 용해시키고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM 40ml를 첨가하고, 유기 층을 물 3×15ml로 세척하였다. 합한 수성 상을 DCM 2×20ml로 세척하였다. 유기 상들을 둘 다 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 조 생성물 분획들을 둘 다 합하고 CombiFlash(DCM 중의 2% MeOH)로 정제하였다. 생성물 분획들을 합하고, 증발시켜 생성물 497mg을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00079
실시예 35.
N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-5-(모르폴린-4-카보닐)피라진-2-카복스아미드
a) 4-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴
표제 화합물은, 2-클로로-4-(1H-피라졸-5-일)벤조니트릴 하이드로클로라이드 2.3g, dipea 1.7ml 및 3급-부틸 2-하이드록시에틸카바메이트 1.7g으로부터 출발하여 실시예 34(c)의 방법을 사용하여 생성물 2.08g을 수득함으로써 제조하였다.
Figure 112016083684729-pat00080
b) 5-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸카바모일)-피라진-2-카복실산
피라진-2,5-디카복실산(0.53g; 3.18mmol), 무수 HOBt(0.43g; 3.18mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.61g; 3.18mmol) 및 DIPEA(0.55ml; 3.18mmol)를 무수 DCM 5ml에 용해시켰다. 4-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.6g; 2.12mmol) 및 DIPEA(0.55ml; 3.18mmol)를 무수 DCM 5ml에 용해시키고, 상기 혼합물에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반한 후 피라진-2,5-디카복실산(0.27g; 1.59mmol), 무수 HOBt(0.52g; 3.81mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.41g: 2.12mmol) 및 DIPEA(0.37ml; 2.12mmol)를 첨가하여 반응이 완료되도록 하였다. 2.5시간 후, 상기 혼합물을 DCM 20ml로 희석시켰다. 물 10ml를 첨가한 후, 생성물을 침강시키고 여과하여 조 생성물 0.42g을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
c) N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-5-(모르폴린-4-카보닐)피라진-2-카복스아미드
5-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸카바모일)피라진-2-카복실산(0.11g; 0.29mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.083g: 0.43mmol), 무수 HOBt(0.058g; 0.43mmol), DIPEA(0.075ml; 0.43mmol) 및 모르폴린(0.025g; 0.29mmol)을 무수 DCM 5ml에 용해시키고 밤새 교반하였다. 상기 용액을 DCM 10ml로 희석시키고 물 3×5ml로 세척하였다. 합한 수성 상을 DCM 2×5ml로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 상기 생성물을, DCM/MeOH를 구배 용출제로 하여 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 수율 0.06g.
Figure 112016083684729-pat00081
실시예 36.
N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스아미드
a) 메틸 5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복실레이트
페닐하이드라진(0.5g; 4.62mmol), 아세틸렌디카복실산 디메틸 에스테르(0.66g; 4.62mmol) 및 4-톨루엔설폰산 피리딘 염(1.16g; 4.62mmol)을 질소 대기하에 무수 THF 7ml에 용해시키고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 EtOAc 중의 10% HCl(g) 7ml를 첨가하고 상기 혼합물을 67℃에서 5시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, DCM 6ml를 잔류물에 첨가하였다. 유기 상을 물 8ml로 세척하고, 합한 수성 상을 DCM 2×6ml로 추출하였다. 합한 유기 상을 한번 더 물 12ml로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켜 생성물 0.35g을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
b) 5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복실산
2M NaOH 5ml 중의 메틸 5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복실레이트(0.35g; 1.60mmol) 용액을 60℃에서 2시간 동안 가열한 후 상기 반응 혼합물을 진한 HCl 1.5ml를 사용하여 산성으로 만들어, 생성물이 황색 침전물을 형성하도록 하였다. 여과하여 생성물 0.18g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00082
c) N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스아미드
5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복실산(0.05g; 0.24mmol), HOBt(0.049g; 0.37mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.07g; 0.37mmol)를 DCM 2.5ml에 첨가하였다. 여기에, 4-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.06g; 0.24mmol) 및 DIPEA(0.064ml; 0.37mmol)의 혼합물을 적가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반한 후 DCM 10ml를 첨가하였다. 상기 혼합물을 물 3×5ml로 세척하고, 합한 수성 상을 DCM 2×5ml로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 상기 생성물을 DCM/MeOH를 구배 용출제로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 합한 분획이 생성물 18mg을 제공하였다.
Figure 112016083684729-pat00083
실시예 37.
3-메틸-N-(2-(3-(8-니트로이소퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) 8-니트로-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소퀴놀린
표제 화합물은, 5-브로모-8-니트로이소퀴놀린 0.5g으로부터 출발하여 실시예 34(a)의 방법을 사용하여 제조하였다. 수율 0.49g.
Figure 112016083684729-pat00084
b) 8-니트로-5-(1H-피라졸-5-일)이소퀴놀린
표제 화합물은, 실시예 34(b)의 방법을 사용하여 8-니트로-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소퀴놀린(0.49g)으로부터 제조하였다. 수율 0.35g.
Figure 112016083684729-pat00085
c) 2-(3-(이소퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄아민
8-니트로-5-(1H-피라졸-5-일)이소퀴놀린 0.50g에 무수 DMF 5ml를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 여기에, 무수 DMF 1.5ml에 희석된 2-(3급-부톡시카보닐아미노)에틸 메탄설포네이트 0.65g을 첨가하고 상기 혼합물을 160℃에서 30분 동안 마이크로파처리하였다. 상기 혼합물을 물에 부은 후, 이를 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하여, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 CombiFlash(DCM 중의 5% MeOH)로 정제하였다. 생성물 분획들을 합하고 증발시켜 BOC-보호된 생성물 0.59g을 수득하였다. BOC 탈보호를 위해, 10% HCl/EtOH 용액 8ml를 증발 잔류물에 첨가하고, TLC에 의해 출발 물질이 소멸될 때까지 실온에서 교반하였다. 디에틸에테르 3ml를 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고, 건조시켜 생성물 0.30g을 HCl 염으로서 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00086
d) 3-메틸-N-(2-(3-(8-니트로이소퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드.
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 2-(3-(이소퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄아민(0.15g) 및 3-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(0.080g)으로부터 제조하였다. 수율 0.15g.
Figure 112016083684729-pat00087
실시예 38.
3-(푸란-2-일)-N-(2-(3-(2-메톡시-4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) 5-(2-메톡시-4-니트로페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸
표제 화합물은, 1-요오도-2-메톡시-4-니트로벤젠 2.46g으로부터 출발하여 실시예 34(a)의 방법을 사용하여 제조하였다. 수율 1.88g.
Figure 112016083684729-pat00088
b) 5-(2-메톡시-4-니트로페닐)-1H-피라졸
표제 화합물은, 실시예 34(b)의 방법을 사용하여 5-(2-메톡시-4-니트로페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 1.88g으로부터 제조하였다. 수율 1.32g.
Figure 112016083684729-pat00089
c) 2-(3-(2-메톡시-4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)에탄아민
표제 화합물은, 실시예 37(c)의 방법을 사용하여 5-(2-메톡시-4-니트로페닐)-1H-피라졸(1.00g) 및 2-(3급-부톡시카보닐-아미노)에틸 메탄설포네이트(1.42g)로부터 제조하였다. 수율 0.24g(HCl 염으로서).
Figure 112016083684729-pat00090
d) 3-(푸란-2-일)-N-(2-(3-(2-메톡시-4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 2-(3-(2-메톡시-4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)에탄아민(0.11g) 및 3-(푸란-2-일)-1H-피라졸-5-카복실산(0.079g)으로부터 제조하였다. 수율 0.11g.
Figure 112016083684729-pat00091
실시예 39.
N-(2-(3-(3-시아노-4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) 2-니트로-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
DMF(30ml) 및 물(3ml) 중의 5-클로로-2-니트로벤조니트릴(1.5g), 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(2.74g), PEPPSI((1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴) (3-클로로피리딜)팔라듐(ii) 디클로라이드)(0.11g), K2CO3(2.27g)을 아르곤하에 90℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 부은 후, 이를 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 5% NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로 연마하였다. 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 수율 1.96g.
Figure 112016083684729-pat00092
b) 2-니트로-5-(1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
표제 화합물은, 실시예 34(b)의 방법을 사용하여 2-니트로-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴 1.96g으로부터 제조하였다. 수율 1.40g.
Figure 112016083684729-pat00093
c) 5-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-3-일)-2-니트로벤조니트릴
표제 화합물은, 실시예 37(c)의 방법을 사용하여 2-니트로-5-(1H-피라졸-5-일)벤조니트릴(1.00g)과 2-(3급-부톡시카보닐아미노)에틸 메탄설포네이트(1.45g)로부터 제조하였다. 수율 0.32g(HCl 염으로서).
Figure 112016083684729-pat00094
d) N-(2-(3-(3-시아노-4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 5-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-3-일)-2-니트로벤조니트릴(0.10g)과 3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실산(0.077g)으로부터 제조하였다. 수율 0.21g.
Figure 112016083684729-pat00095
실시예 40.
N-(2-(3-(3,4-디시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) 4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)프탈로니트릴
표제 화합물은, 4-요오도프탈로니트릴 2.29g으로부터 출발하여 실시예 34(a)의 방법을 사용하여 제조하였다. 수율 2.28g.
Figure 112016083684729-pat00096
b) 4-(1H-피라졸-5-일)프탈로니트릴
표제 화합물은, 실시예 34(b)의 방법을 사용하여 4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)프탈로니트릴 2.28g으로부터 제조하였다. 수율 1.53g.
Figure 112016083684729-pat00097
c) 4-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-3-일)프탈로니트릴
표제 화합물은, 실시예 37(c)의 방법을 사용하여 4-(1H-피라졸-5-일)프탈로니트릴(0.38g) 및 2-(3급-부톡시카보닐아미노)에틸 메탄설포네이트(0.61g)로부터 제조하였다. 수율 0.050g(HCl 염으로서).
Figure 112016083684729-pat00098
d) N-(2-(3-(3,4-디시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 4-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-3-일)프탈로니트릴(0.050g)과 3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실산(0.042g)으로부터 제조하였다. 수율 0.062g.
Figure 112016083684729-pat00099
실시예 41.
N-(2-(3-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드
a) 2-(3-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)에탄아민
5-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1H-피라졸(0.555g, 2.53mmol), 3급-부틸 2-하이드록시에틸카바메이트(0.449g, 2.79mmol) 및 트리페닐포스핀(0.863g, 3.29mmol) 및 THF(20ml)를 혼합하였다. DIAD(0.997ml, 5.06mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 10% EtOH/HCl(50ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하였다. 물(20ml)을 상기 잔류물에 첨가하였다. 이 혼합물을 DCM(2×20ml)으로 세척하였다. pH 14에 도달할 때까지 1M NaOH를 첨가한 다음 DCM(3×20ml)으로 추출하였다. 유기 층을 모으고, 건조될 때까지 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피(DCM:MeOH의 구배)하여 표제 화합물 97mg을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00100
b) N-(2-(3-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드
3-메틸피라졸-5-카복실산(70.0mg, 0.555mmol), HOBt(85mg, 0.629mmol) 및 PS-카보디이미드(672mg)를 유리 바이알에 칭량 부가하였다. DCM(4ml) 및 DMF(0.4ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 2-(3-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)에탄아민(97mg, 0.370mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. PS-트리스-아민(616mg, 1.849mmol)을 여액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 농축시키고 섬광 크로마토그래피(DCM:MeOH의 구배)로 정제하여 표제 화합물 46mg을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00101
실시예 42.
N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소옥사졸-3-카복스아미드
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소옥사졸-3-카복실산(57.9mg, 0.3mmol), HOBt(46mg, 0.340mmol) 및 PS-카보디이미드(364mg), DCM(4ml) 및 DMF(0.4ml)를 유리 바이알 속에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 진탕시켰다. 4-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(49mg, 0.20mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. PS-트리스-아민(333mg, 1.0mmol)을 여액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 진탕시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고 섬광 크로마토그래피(DCM:MeOH의 구배)로 정제하여 표제 화합물 16mg을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00102
실시예 43.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소옥사졸-3-카복스아미드
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소옥사졸-3-카복실산(57.9mg, 0.3mmol), HOBt(46mg, 0.340mmol) 및 PS-카보디이미드(364mg), DCM(4ml) 및 DMF(0.4ml)를 유리 바이알 속에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 진탕시켰다. (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(51mg, 0.2mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. PS-트리스-아민(333mg, 1.0mmol)을 여액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 진탕시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고 섬광 크로마토그래피(DCM:MeOH의 구배)로 정제하여 표제 화합물 12mg을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00103
실시예 44.
(S)-N-(1-(3-(4-시아노-3-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소옥사졸-3-카복스아미드
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소옥사졸-3-카복실산(57.9mg, 0.3mmol), HOBt(46mg, 0.340mmol) 및 PS-카보디이미드(364mg), DCM(4ml) 및 DMF(0.4ml)를 유리 바이알 속에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 진탕시켰다. (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-메틸벤조니트릴(48mg, 0.2mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. PS-트리스-아민(333mg, 1.0mmol)을 여액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 진탕시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고 섬광 크로마토그래피(DCM:MeOH의 구배)로 정제하여 표제 화합물 15mg을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00104
실시예 45.
N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄-2-일)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) 4-(1-(2-아미노-3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴
표제 화합물은, 2-클로로-4-(1H-피라졸-3-일)벤조니트릴(0.2g; 0.98mmol) 및 3급-부틸 1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일카바메이트(0.22g;m 1.09mmol)로부터 출발하여 실시예 34(c)의 방법을 사용하여 제조하였다. 수율 22%.
Figure 112016083684729-pat00105
b) N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄-2-일)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 4-(1-(2-아미노-3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.060g; 0.21mmol) 및 5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카복실산(0.039g; 0.21mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 시아노컬럼 및 용출제로서의 EtOAc/헵탄을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 12%.
Figure 112016083684729-pat00106
실시예 46.
N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복스아미드
표제 화합물은, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실산(0.16g; 0.97mmol) 및 4-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.20g; 0.81mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 수율 12%.
Figure 112016083684729-pat00107
실시예 47.
N-(2-(3-(4-시아노-3-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) 2-니트로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
표제 화합물은, 실시예 39(a)의 방법을 사용하여 4-클로로-2-니트로벤조니트릴(1.50g) 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사-보롤란-2-일)-1H-피라졸(2.74g)로부터 제조하였다. 수율 1.75g.
Figure 112016083684729-pat00108
b) 2-니트로-4-(1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
표제 화합물은, 실시예 34(b)의 방법을 사용하여 2-니트로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴 1.53g으로부터 제조하였다. 수율 1.0g.
Figure 112016083684729-pat00109
c) 2-(3급-부톡시카보닐아미노)에틸 메탄설포네이트
3급-부틸 N-(2-하이드록시에틸)카바메이트(6.0g), 트리에틸아민(5.68ml)을 DCM(50ml)에 용해시키고, 메탄설포닐 클로라이드(3.02ml)를 0℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 상기 생성물을 질소하에 저장하였다. 수율 8.64g.
Figure 112016083684729-pat00110
d) 3급-부틸 2-(3-(4-시아노-3-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸카바메이트
2-니트로-4-(1H-피라졸-5-일)벤조니트릴(1.0g), DMF(10ml) 및 수소화나트륨(오일 중의 60%, 0.24g)을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DMF(3.3ml) 중의 2-(3급-부톡시카보닐-아미노)에틸 메탄설포네이트(1.45g)를 첨가하고 상기 혼합물을 160℃에서 30분 동안 마이크로파처리하였다(2.45gHz에서 작동하는 Biotage Initiator Sixty). 상기 혼합물을 물에 부은 후, 이를 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 상기 생성물을 IPA로 연마하고 여과하였다. 수율 0.92g.
Figure 112016083684729-pat00111
e) 4-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-3-일)-2-니트로벤조니트릴
DCM(3ml) 중의 3급-부틸 2-(3-(4-시아노-3-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)-에틸카바메이트(0.92g)의 용액에 17% HCl-에탄올 용액(10ml)을 첨가하고 상기 혼합물을 출발 물질이 소멸될 때까지 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고, 건조시켜 생성물 0.70g을 HCl 염으로서 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00112
f) N-(2-(3-(4-시아노-3-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 4-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-3-일)-2-니트로벤조니트릴(300mg) 및 3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실산(161mg)으로부터 제조하였다. 수율 166mg.
Figure 112016083684729-pat00113
실시예 48.
3-아세틸-N-(2-(3-(4-시아노-3-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 4-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-3-일)-2-니트로벤조니트릴(150mg) 및 3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실산(94mg)으로부터 제조하였다. 수율 84mg.
Figure 112016083684729-pat00114
실시예 49.
N-(2-(3-(4-시아노-3-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-5-메틸이소옥사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 4-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-3-일)-2-니트로벤조니트릴(150mg) 및 5-메틸이소옥사졸-3-카복실산(89mg)으로부터 제조하였다. 수율 9mg.
Figure 112016083684729-pat00115
실시예 50.
N-(2-(3-(4-시아노-3-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 4-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-3-일)-2-니트로벤조니트릴(50mg) 및 3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복실산(44mg)으로부터 제조하였다. 수율 27mg.
Figure 112016083684729-pat00116
실시예 51.
3-아세틸-N-(2-(3-(3,4-디시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 4-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-3-일)-프탈로니트릴(50mg) 및 3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실산(34mg)으로부터 제조하였다. 수율 43mg.
Figure 112016083684729-pat00117
실시예 52.
N-(2-(3-(3,4-디시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 4-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-3-일)-프탈로니트릴(50mg) 및 3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복실산(42mg)으로부터 제조하였다. 수율 39mg.
Figure 112016083684729-pat00118
실시예 53.
N-(2-(3-(4-시아노-3-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 5-피리딘-3-일-4H-피라졸-3-카복실산(0.46g; 2.43mmol), 4-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-3-일)-2-메틸벤조니트릴(0.50g; 2.21mmol), HOBt(0.45g; 3.31mmol), EDCI(0.64g; 3.31mmol) 및 DIPEA 0.58ml(3.31mmol)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 31의 방법을 사용하여 제조하였다. 후처리 후, 생성물을 DCM으로부터 침강시켜 표제 화합물 0.56g(64%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00119
실시예 54.
3-아세틸-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실산(0.469g; 3.04mmol) 및 DIPEA 0.8ml를 질소하에 무수 DCM 3ml에 용해시켰다. HOBt(0.616g; 4.56mmol) 및 EDCl(0.874g; 4.56mmol)를 첨가하였다. 4-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.75g; 3.04mmol)을 DCM 4.5ml에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. DCM 60ml를 첨가하고 물 3×17ml로 세척하였다. 합한 수성 상을 DCM 2×30ml로 세척하였다. 모든 DCM 세척액을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 생성물을 EtOH 2ml로 연마하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00120
실시예 55.
(R)-3-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) (R)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴
표제 화합물은, 2-클로로-4-(1H-피라졸-5-일)-벤조니트릴(2.00g, 9.82mmol) 및 (R)-3급-부틸 1-하이드록시프로판-2-일카바메이트(1.893g, 10.80mmol)로부터 출발하여 실시예 3(c)의 방법을 사용하여 미쓰노부 반응(Mitsunobu reaction)으로 제조하였다. BOC 제거 및 후처리 후, 표제 화합물 0.434g(17%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00121
b) (R)-3-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. (R)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(1.00g, 3.84mmol), 3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실산(0.591g; 3.84mmol), DIPEA 1.0ml를 질소하에 무수 DCM 3ml에 용해시켰다. HOBt(0.777g; 5.75mmol) 및 EDCI(1.103g; 5.75mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물(576mg)을 EtOH 4ml로부터 결정화하여 표제 화합물 164mg(11%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00122
실시예 56.
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
(S)-3-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드(100mg; 0.25mmol) 및 EtOH 5ml를 반응 플라스크에 넣고, 수소화붕소나트륨(19mg; 0.5mmol)을 EtOH 현탁액으로서 서서히 첨가하였다. 상기 반응이 완료되도록 밤새 교반하였다. 물 0.5ml와 0.5M HCl 1ml를 적가하였다. 상기 용액을 건조될 때까지 증발시키고, DCM 20ml를 첨가하고, 1M NaHCO3 10ml 및 물 10ml로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 순수한 표제 화합물 76mg(76%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00123
실시예 57.
(S)-2-아미노-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드
상기 화합물은 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(1.00g; 3.84mmol), 2-아미노-티아졸-4-카복실산(0.66g; 4.66mmol), DIPEA 1.00ml, HOBt(0.26g; 1.9mmol) 및 EDCI(1.10g; 5.75mmol)를 출발 물질로서 사용하였다. 이소프로판올:톨루엔 결정화에 의해 정제하여 표제 화합물 0.93g(63%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00124
실시예 58.
(R)-3-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) (R)-4-(1-(2-아미노부틸)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴 하이드로클로라이드
미쓰노부 반응을 2-클로로-4-(1H-피라졸-5-일)벤조니트릴(0.60g, 2.95mmol) 및 (R)-3급-부틸 1-하이드록시부탄-2-일카바메이트(0.61g, 3.24mmol)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 3(c)에 기재된 바와 같이 수행하였다. 후처리 후, 표제 화합물 0.249g(31%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00125
b) (R)-3-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
상기 화합물은 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 반응은 (R)-4-(1-(2-아미노-부틸)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.249g; 0.91mmol), 3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실산(0.140g; 0.91mmol), DIPEA 0.24ml, HOBt(0.184g; 1.36mmol) 및 EDCI(0.261g; 1.36mmol)를 출발 물질로서 DCM 4ml 속에서 사용하여 실온에서 밤새 수행하였다. EtOH 연마에 의해 정제를 수행하였다.
Figure 112016083684729-pat00126
실시예 59.
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드
표제 화합물은, 1,3-티아졸-4-카복실산(149mg; 1.51mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(300mg; 1.51mmol)로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 54의 방법을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 EtOH 연마에 의해 정제하여 표제 화합물 84mg(20%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00127
실시예 60.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) (S)-5-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일-카바모일)-1H-피라졸-3-카복실산
표제 화합물은, 3,5-피라졸디카복실산 일수화물(0.60g; 3.84mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(1.0g; 3.84mmol)로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 54의 방법을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(CombiFlash, 실리카 컬럼, 용출제: 0 내지 100% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물 29mg(36%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00128
b) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드
1-메틸피페라진(126mg; 1.25mmol) 및 (S)-5-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일카바모일)-1H-피라졸-3-카복실산(50mg; 1.25mmol), HOBt(254mg; 1.88mmol), DIPEA(0.33ml; 1.88mmol) 및 EDCl(361mg; 1.88mmol)를 DCM 15ml에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. DCM 50ml를 첨가하고 물 3×15ml로 세척하였다. 합한 수성 상을 DCM 2×20mol로 세척하고, 모든 유기 상을 합하고, Na2SO4로 건조시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피(CombiFlash, 실리카 컬럼, 용출제: 0 내지 20% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물 75mg(12%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00129
실시예 61.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 5-피리딘-3-일-4H-피라졸-3-카복실산(181mg; 0.96mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(250mg; 0.96mmol)로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 54의 방법을 사용하여 제조하였다. 후처리 동안 DCM로부터 생성물이 침전되며, 여과 및 건조시킨 후, 순수한 표제 화합물 110mg(27%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00130
실시예 62.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드
표제 화합물은, 티아졸-4-카복실산(50mg; 0.38mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(100mg; 0.38mmol)로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 54의 방법을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(CombiFlash, 실리카 C18 컬럼, 용출제: 0 내지 100% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물 63mg(44%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00131
실시예 63.
N-(1-(3-(4-시아노-3-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-일)-3-(푸란-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) 2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온
2-아미노-2-메틸-1-프로판올(4.46g, 50mmol) 및 프탈산 무수물(7.41g, 50mmol)을 170℃에서 30분 동안 가열하였다. 빙수를 냉각된 반응 혼합물에 첨가한 다음 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 조 생성물을 CombiFlash(컬럼: 실리카, 용출제: DCM 중의 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 3.611g(33%)을 수득하였다. LC-MS: M+1=220.
b) 4-(1-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-메틸벤조니트릴
2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온(1.10g; 5mmol) 및 2-메틸-4-(1H-피라졸-3-일)벤조니트릴(0.366g; 2.0mmol)을 질소 대기하에 THF 5ml에 용해시켰다. 트리페닐포스핀(1.05g; 4.0mmol) 및 DIAD(0.79ml; 4.0mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 주말내내 교반하였다. 추가의 트리페닐포스핀(0.525g; 2.0mmol) 및 DIAD(0.39ml; 2.0mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 2일간 교반한 다음 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 물 50ml를 첨가하고 상기 혼합물을 DCM 3×50ml로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 조 혼합물을 CombiFlash(컬럼: 실리카, 용출제 헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc)로 2회 정제하여 표제 생성물 125mg(16%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00132
c) 4-(1-(2-아미노-2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-메틸벤조니트릴
4-(1-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-메틸벤조니트릴(0.125g; 0.33mmol) 및 하이드라진 하이드레이트(65%)(0.16ml; 3.3mmol)를 EtOH 2ml에서 교반하고, 30분 동안 환류시킨 다음 실온에서 2일간 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 물 5ml를 첨가하고 상기 혼합물을 2% MeOH/DCM 3×10ml로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 반응이 불완전하며, 동량의 시약 및 5방울의 DMF를 부하하였다. 상기 반응물을 진행없이 환류시키고, 이전과 같이 재추출하여 LC-MS 분석에 기초하여 21%의 표제 화합물을 함유하는 생성물 혼합물 80mg을 수득하였다.
d) N-(1-(3-(4-시아노-3-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-일)-3-(푸란-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 5-(2-푸릴)-4H-피라졸-3-카복실산(56mg; 0.32mmol) 및 4-(1-(2-아미노-2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-메틸벤조니트릴(80mg; 0.32mmol)로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 54의 방법을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(CombiFlash, 실리카-C18 컬럼, 용출제: 0 내지 100% ACN/물)로 정제하여 생성물 16mg을 수득하고, 이를 제조용 HPLC(Waters Deltaprep 4000, SymmPrep 56.2, 25 내지 80% ACN/AcONH4)로 추가로 정제하여 표제 화합물 5.3mg을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00133
실시예 64.
N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-3-(푸란-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 5-(2-푸릴)-4H-피라졸-3-카복실산(36mg; 0.20mmol) 및 4-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(50mg; 0.20mmol)로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 54의 방법을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(CombiFlash, 실리카 컬럼, 용출제: 0 내지 100% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물 29mg(36%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00134
실시예 65.
N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 5-피리딘-2-일-4H-피라졸-3-카복실산(38mg; 0.20mmol) 및 4-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(50mg; 0.20mmol)로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 53의 방법을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(CombiFlash, 실리카 컬럼, 용출제: 0 내지 100% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물 19mg(23%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00135
실시예 66.
3-아세틸-N-(2-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실산(215mg; 1.37mmol) 및 2-(5-(3,4-디클로로페닐)-푸란-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(400mg; 1.37mmol)로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 20의 방법을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(CombiFlash, 실리카 컬럼, 용출제: 0 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 267mg(50%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00136
실시예 67.
(E/Z)-N-(2-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)에틸)-3-(1-(하이드록시이미노)에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
3-아세틸-N-(2-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드(40mg; 0.10mmol)를 EtOH 5ml에 용해시켰다. 무수 NaAc(10mg; 0.12mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(8.5mg; 0.12mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 완료될 때까지 실온에서 3일간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, EtOAc 10ml에 용해시키고, 물 2×2ml로 세척하였다. Na2SO4 건조 및 증발 후, 표제 화합물 34mg(82%)을 E 이성체와 Z 이성체의 혼합물로서 수득하였다(1H-NMR/~1:1).
Figure 112016083684729-pat00137
실시예 68.
N-(2-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)에틸)-3-(1-(2-하이드록시에틸아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
3-아세틸-N-(2-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드(78mg; 0.20mmol) 및 2-아미노에탄올(10mg; 0.17mmol)을 무수 톨루엔 5ml 및 무수 THF 5ml에 용해시키고, 75℃에서 질소 대기하에 6.5시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 테트라하이드로붕소나트륨(18.8mg; 0.50mmol)을 첨가하고, 실온에서 3일 동안 교반한 다음 75℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로붕소나트륨 10mg을 첨가하고 상기 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열하여 반응을 완료시켰다. 물 0.1ml를 0℃에서 첨가하고, 1M HCl을 사용하여 pH를 1로 되도록 조절하였다. 상기 용액을 건조될 때까지 증발시키고, DCM 15ml를 첨가하고 상기 혼합물을 물 10ml로 세척하였다. 1M NaOH를 사용하여 pH를 12로 되도록 조절하고, DCM 15ml를 첨가하였다. Na2SO4 건조 후, 상기 화합물을 크로마토그래피(CombiFlash, 실리카 컬럼, 2.5 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물 19mg(26%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00138
실시예 69.
N-(2-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)에틸)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 출발 물질 3-아세틸-N-(2-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드의 직접 환원에 의해 N-(2-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)에틸)-3-(1-(2-하이드록시에틸아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드의 제조시 부 생성물로서 분리하였다. 크로마토그래피 정제(CombiFlash, 실리카 컬럼, 2.5 내지 10% MeOH/DCM) 후, 표제 화합물 21mg(32%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00139
실시예 70.
N-(2-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복스아미드
표제 화합물은, 피라졸로[1,5-a]피리미딘카복실산(82mg; 0.5mmol) 및 2-(5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(146mg; 0.5mmol)로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 20의 방법을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(CombiFlash, 실리카 컬럼, 용출제: 0 내지 20% DCM/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 107mg을 수득하였다. 상기 생성물을 톨루엔 속에서 연마하여 추가로 정제하여 순수한 생성물(27%) 55mg을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00140
실시예 71.
N-(2-(3-(5-클로로-6-시아노피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)-5-(피린-3-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드
a) 3-아미노-5-브로모피콜리노니트릴
철 분말(5.0g, 90mmol)을 빙초산(125ml) 중의 5-브로모-3-니트로피리딘-2-카보니트릴(4.56g, 20mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 혼합물을 셀라이트의 짧은 플러그를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 20% 수성 K2CO3로 중화시켰다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 CombiFlash(DCM-MeOH, 구배 용출)로 정제하였다. 생성물 분획들을 합하고 증발시켜 생성물 1.67g을 생성하였다.
Figure 112016083684729-pat00141
b) 5-브로모-3-클로로피콜리노니트릴
아질산나트륨(0.7g, 10.15mmol)을 37% 염산(14ml, 169mmol) 및 물(4.5ml) 중의 3-아미노-5-브로모피콜리노니트릴(1.67g, 8.43g)의 냉각 현탁액에 첨가하고, 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 구리 분말(0.134g, 2.11mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 빙수로 켄칭(quenching)시키고, 48% NaOH를 사용하여 염기성화시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 생성물 1.21g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00142
c) 3-클로로-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피콜리노니트릴
5-브로모 3-클로로피코닐로니트릴(1.68g, 7.73mmol) 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1-H-피라졸(2.47g, 8.88mmol)을 질소 대기하에 에틸렌글리콜 디메틸 에테르(25ml)에 용해시켰다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(0.38g, 0.541mmol) 및 2M Na2CO3(7.73ml, 15.45ml)를 첨가하고 상기 혼합물을 질소 대기하에 80℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 EtOAc로 연마하여 정제하여 생성물 1.11g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00143
d) 3-클로로-5-(1H-피라졸-5-일)피콜리노니트릴
디옥산 중의 4M 염화수소(1.1ml, 4.40mmol)를 무수 에탄올(15ml) 중의 3-클로로-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피콜리노니트릴(1.1g, 3.81mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물을 상기 잔류물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 생성물 0.796g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00144
e) 3-클로로-5-(1-(2-트리틸아미노)에틸)1-H-피라졸-3-일)피볼리노니트릴
3-클로로-5-(1H-피라졸-5-일)피콜리노니트릴(0.34g, 1.662mmol)을 무수 DMF(8ml) 중의 광유 중의 60% 수소화나트륨(0.116g, 2.91mmol, 헵탄으로 세척)의 냉각(0 내지 5℃) 현탁액에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 무수 DMF(4ml) 중의 2-브로모-N-트리틸에탄아민(1.00g, 2.73mmol, 제EP 435749호에서와 같이 제조함)의 용액을 서서히 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 물 및 EtOAc를 여액에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 헵탄-EtOAc로 연마하여 정제하여 생성물 0.56g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00145
f) 5-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-3-일)-3-클로로피코닐로니트릴
TFA(3.0ml, 40.4mmol)를 DCM-MeOH(1:1, 6ml) 중의 3-클로로-5-(1-(2-트리틸아미노)에틸)1-H-피라졸-3-일)피볼리노니트릴(0.475g, 0.969mmol)의 냉각된 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 후 용매를 증발시켰다. 물 및 에테르를 첨가하고, 상을 분리하였다. 2M NaOH를 사용하여 수성 상을 염기성화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 생성물 0.187g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00146
g) N-(2-(3-(5-클로로-6-시아노피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)-5-(피린-3-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드
HOBt 수화물(67mg, 0.437mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(84mg, 0.436mmol) 및 DIPEA(0.19ml, 1.09mmol)를 DCM(6ml) 중의 5-피리딘-3-일-4H-피라졸-3-카복실산의 용액에 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 5-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-3-일)-3-클로로-피코닐로니트릴을 첨가하고, 밤새 계속 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 생성물 94mg을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00147
실시예 72.
3-3급-부틸-N-(1-(5-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) (E)-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(2-니트로프로프-1-엔일)푸란
5-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-카브알데히드(4.00g, 14.5mmol), 니트로에탄(3.00ml, 40.7mmol), n-부틸아민(1.7ml, 17.5mmol) 및 아세트산(7.5ml)을 혼합하고, 2시간 동안 80℃까지 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 여과하였다. 침전물을 에탄올로부터 결정화하여 표제 생성물 2.58g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00148
b) 1-(5-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-일)프로판-2-아민
(E)-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(2-니트로프로프-1-엔일)푸란(2.58g, 7.78mmol)을 디에틸 에테르(54ml) 및 톨루엔(25ml)과 혼합하고, 디에틸 에테르(11ml) 중의 수소화리튬알루미늄(2.5g, 65.9mmol)의 냉각된(-20℃) 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃까지 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반한 다음 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 다시 냉각시키고, 물 2.5ml를 -30℃에서 첨가한 다음 15% NaOH 수용액 2.5ml를 첨가하였다. 추가로 7.5ml의 물을 첨가하고, 용액을 실온으로 가온하였다. MgSO4를 첨가하고 상기 혼합물을 교반하고 여과하며, 침전물을 톨루엔 및 디에틸 에테르로 세척하고, 여액을 건조될 때까지 증발시켰다. DCM:MeOH를 용출제 시스템으로 하여 CombiFlash 정제 후, 모인 분획들이 표제 화합물 1.13g을 제공하였다.
Figure 112016083684729-pat00149
c) 3-3급-부틸-N-(1-(5-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
3-3급-부틸-N-(1-(5-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드는 실시예 1(d)의 방법을 사용하여 1-(5-(4-클로로-3-(트리플루오로-메틸)-페닐)-푸란-2-일)프로판-2-아민(0.500g, 1.651mmol), 3-3급-부틸-1H-피라졸-5-카복실산(0.306g, 1.817mmol), HOBt(0.246g, 1.817mmol), DIPEA(0.576ml, 3.303mmol) 및 EDCI(0.349g, 1.817mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 0.692g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00150
d) 3-3급-부틸-N-(1-(5-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
3-3급-부틸-N-(1-(5-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드(0.615g, 1.355mmol)를 반응 바이알(Biotage)에 칭량 부가하고, DMF 11.6ml를 첨가하였다. 시안화아연(0.350g, 2.981mmol), S-Phos(0.112g, 0.271mmol) 및 Pd2(dba)3(0.100g, 0.108mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 질소로 수세하고, 캡핑시키고, 150℃에서 마이크로파 오븐 속에서 30분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 1M NaOH 30ml를 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. CombiFlash 정제하여 표제 생성물 0.094g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00151
실시예 73.
(E)-N-(2-(5-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-일)비닐)피콜린아미드
a) (E)-3-(5-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-일)아크릴산
5-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-카브알데히드(3.32g, 13.4mmol)를 피리딘(16.6ml)에 용해시키고, 피페리딘(0.66ml)을 첨가하였다. 말론산(1.67g, 1.61mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 얼음(100ml), 물(100ml) 및 진한 HCl(100ml)의 용액에 부었다. 침전물을 여과하고, 냉수로 세척하고, 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 2.55g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00152
b) (E)-2-(2-브로모비닐)-5-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)푸란
(E)-3-(5-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-일)아크릴산(2.55g, 8.06mmol)을 무수 DCM 12.1ml 중의 데스-마틴 페리오디난(18.40ml, 59.07mmol) 및 TEAB(1.84g, 8.86mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 DCM(60ml)으로 희석시키고 중아황산나트륨(수성 10%) 용액으로 2회, NaHCO3 포화 수용액으로 2회, 물로 2회, 마지막으로 염수로 1회 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켜 표제 화합물 2.44g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00153
c) (E)-N-(2-(5-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-일)비닐)피콜린아미드
톨루엔(2.4ml) 중의 (E)-2-(2-브로모비닐)-5-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)푸란(0.501g, 1.378mmol)을 질소하에 요오드화구리(I)(0.014g, 0.069mmol), 탄산칼륨(0.381g, 2.756mmol), 피콜린아미드(0.202g, 1.654mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌 디아민(0.0149ml, 0.0138mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 7.5시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 이어서, 이를 실리카의 층을 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 건조될 때까지 증발시키고, 헵탄-DCM를 용출제 시스템으로 사용하여 CombiFlash로 정제하여 표제 화합물 0.046g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00154
d) (E)-N-(2-(5-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-일)비닐)-피콜린아미드
(E)-N-(2-(5-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-일)비닐)피콜린아미드(0.046g, 0.012mmol)를 실시예 72(d)의 방법을 사용하여 시안화아연(0.041g, 0.026mmol), S-Phos(0.010g, 0.002mmol) 및 Pd2(dba)3(0.009g, 0.001mmol)로 처리하였다. 제조용 TLC-정제에 의해 표제 화합물 0.011g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00155
실시예 74.
3-3급-부틸-N-(2-(5-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)푸란-2-일)에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) 3-3급-부틸-N-(2-(푸란-2-일)에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
2-(푸란-2-일)에탄아민(0.81g, 7.30mmol)을 DCM:DMF 용액(10ml, 2:9, v/v) 중의 3-3급-부틸-1H-피라졸-5-카복실산(0.61g, 3.60mmol), DCC(1.51g, 7.30mmol) 및 HOBt(0.99g, 7.30mmol)의 예비혼합된(10분) 용액에 첨가하였다. 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여액을 물로 2회 세척하고, 건조될 때까지 증발시키고, CombiFlash로 정제하여 표제 화합물 0.36g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00156
b) 3-3급-부틸-N-(2-(5-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)푸란-2-일)에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
4-아미노-2-클로로-3-메틸벤조니트릴(0.200g, 1.20mmol)을 물(2ml) 및 진한 HCl(2ml)의 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 격렬하게 교반하고, 15분 동안 80℃로 가열한 다음 -10℃로 냉각시켰다. 아질산나트륨(0.091g, 1.32mmol)을 물 0.5ml에 용해시키고, 냉각된 반응 혼합물에 적가하였다. 40분 후, 상기 혼합물을 여과하고, 아세톤(3ml)에 용해시킨 3-3급-부틸-N-(2-(푸란-2-일)에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드(0.345g, 1.32mmol)를 여액에 첨가하였다. 이어서, 물(3ml) 중의 염화철(II) 사수화물의 용액을 소량씩 나누어 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 물(25ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. CombiFlash 정제에 의해 표제 화합물 0.013g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00157
실시예 75.
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-메톡시티아졸-2-카복스아미드
a) 에틸 5-메톡시티아졸-2-카복실레이트
클로로포름(20ml) 중의 에틸 2-(2-메톡시-2-옥소에틸아미노)-2-옥소아세테이트(1.00g, 5.29mmol) 및 오황화인(1.29g, 5.82mmol)의 혼합물을 60℃에서 7시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물에, DCM(100ml)을 첨가하고 상기 혼합물을 물(50ml)과 염수(50ml)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 증발 잔류물을 무수 MeCN(10ml)에 용해시키고, 오산화인(0.75g, 5.29mml)을 첨가하고 상기 혼합물을 4.5시간 동안 환류되도록 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물에 물(35ml)을 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc(3×50ml)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 CombiFlash(제1 컬럼: 실리카, 용출제: 헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc; 제2 컬럼: C-18, 용출제: 물 중의 0 내지 100% MeCN)로 2회 정제하여 표제 화합물 73mg(7%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00158
b) 5-메톡시티아졸-2-카복실산
THF(1ml) 중의 에틸 5-메톡시티아졸-2-카복실레이트(73mg, 0.39mmol)의 용액에 1M LiOH 용액(0.78ml, 0.78mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. pH가 약 5일 때까지 1M HCl 용액을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 용매를 증발시키고, 이렇게 하여 수득된 조 표제 화합물을 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112016083684729-pat00159
c) (R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-메톡시티아졸-2-카복스아미드
(R)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(86mg, 0.33mmol)을 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 5-메톡시티아졸-2-카복실산(90mg, 0.40mmol)과 커플링시켰다. 조 생성물을 CombiFlash(컬럼: 실리카, 용출제: DCM 중의 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 12mg(9%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00160
실시예 76.
N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 75(b)의 방법을 사용하여 4-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.361g, 1.463mmol), 5-피리딘-3-일-4H-피라졸-3-카복실산(0.305g, 1.610mmol), DIPEA(0.382ml, 2.195mmol), HOBt(0.297g, 2.195mmol) 및 EDCI(0.421g, 2.195mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 0.022g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00161
실시예 77.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드
a) 5-(2-하이드록시프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복실산
에틸 5-(2-하이드록시프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복실레이트(0.436g, 2.189mmol)를 메탄올(20ml)에 용해시켰다. 물 20ml 중의 탄산세슘(1.426g, 4.38mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 넣고, 10% 시트르산 용액을 사용하여 pH를 2.5로 조절하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물 0.246g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00162
b) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드
5-(2-하이드록시프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복실산(0.088g, 0.515mmol) 및 DIPEA(0.090ml, 0.515mmol)를 무수 DCM 5ml에 용해시켰다. 무수 HOBt(0.070g, 0.515mmol) 및 EDCI(0.099g, 0.515mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 무수 DMF 1ml에 용해시킨 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.112g, 0.430mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 무수 DCM 5ml에 용해시킨 5-(2-하이드록시프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복실산(0.088g, 0.515mmol), DIPEA(0.090ml, 0.515mmol), 무수 HOBt(0.070g, 0.515mmol) 및 EDCI(0.099g, 0.515mmol)의 혼합물을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 3시간 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM 중의 MeOH를 용출제로서 사용하여 CombiFlash로 정제하였다. 생성물 분획들을 합하고 증발시켜 생성물 58mg을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00163
실시예 78.
(S)-5-아세틸-N-(1-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드
a) 2,6-디플루오로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
표제 화합물은, 실시예 34(a)의 방법을 사용하여 4-브로모-2,6-디플루오로벤조니트릴(2.5g, 11.47mmol) 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(3.51g, 12.61mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 3.61g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00164
b) 2,6-디플루오로-4-(1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
표제 화합물은, 실시예 34(b)의 방법을 사용하여 2,6-디플루오로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴(3.32g, 11.48mmol)로부터 제조하여 생성물 2.38g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00165
c) (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤조니트릴
표제 화합물은, 실시예 34(c)의 방법을 사용하여 2,6-디플루오로-4-(1H-피라졸-5-일)벤조니트릴(1.39g, 6.78mmol) 및 (S)-3급-부틸 1-하이드록시프로판-2-일카바메이트(1.423g, 8.12mmol), 트리페닐포스핀(2.129g, 8.12mmol) 및 DIAD(1.578ml, 8.12mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 0.70g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00166
d) (S)-5-아세틸-N-(1-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤조니트릴(0.7g, 2.67mmol), 3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실산(0.494g, 3.20mmol), HOBt(0.433g, 3.20mmol), DIPEA(0.558ml, 3.20mmol) 및 EDCI(0.614g, 3.20mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 0.29g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00167
실시예 79.
N-(2-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드
a) 4-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤조니트릴
표제 화합물은, 실시예 34(c)의 방법을 사용하여 2,6-디플루오로-4-(1H-피라졸-5-일)-벤조니트릴(1.50g, 7.31mmol) 및 3급-부틸 N-(2-하이드록시에틸)카바메이트(0.96ml, 6.09mmol), 트리페닐포스핀(1.918g, 7.31mmol) 및 DIAD(1.200ml, 6.09mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 0.30g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00168
b) N-(2-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 4-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤조니트릴(0.3g, 0.773mmol), 5-피리딘-3-일-4H-피라졸-3-카복실산(0.161g, 0.851mmol), DIPEA(0.202ml, 1.160mmol), HOBt(0.157g, 1.160mmol) 및 EDCI(0.222g, 1.160mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 0.06g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00169
실시예 80.
5-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-N-(2-(3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-1H-피라졸-3-카복스아미드
a) 5-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸
표제 화합물은, 실시예 34(a)의 방법을 사용하여 5-브로모-2-니트로벤조트리플루오라이드(5g, 18.52mmol) 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(5.67g, 20.37mmol)로부터 제조하였다. 반응시켜 표제 화합물 3.90g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00170
b) 5-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸
표제 화합물은, 실시예 34(b)의 방법을 사용하여 5-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸(2.693g, 7.89mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 1.69g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00171
c) 2-(3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)에탄아민
표제 화합물은, 실시예 34(c)의 방법을 사용하여 5-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸(1.69g, 6.57mmol) 및 3급-부틸 2-하이드록시에틸카바메이트(1.059g, 6.57mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 1.24g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00172
d) 5-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-N-(2-(3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-1H-피라졸-3-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 2-(3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐)-1H-피라졸-1-일)에탄아민(0.062g, 0.208mmol) 및 5-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산(0.05g, 0.260mmol), HOBt(0.035g, 0.260mmol), DIPEA(0.091ml, 0.520mmol) 및 EDCI(0.050g, 0.260mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 0.128g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00173
실시예 81.
N-(2-(3-(4-시아노-3-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-3-(1-(하이드록시이미노)에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) 2-니트로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
표제 화합물은, 실시예 34(a)의 방법을 사용하여 4-클로로-2-니트로벤조니트릴(3.00g, 16.43mmol) 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사-보롤란-2-일)-1H-피라졸(5.48g, 19.72mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 1.26g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00174
b) 2-니트로-4-(1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
표제 화합물은, 실시예 34(b)의 방법을 사용하여 2-니트로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴(1.26g, 4.22mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 0.828g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00175
c) 4-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-3-일)-2-니트로벤조니트릴
표제 화합물은, 실시예 34(c)의 방법을 사용하여 2-니트로-4-(1H-피라졸-5-일)벤조니트릴(0.828g, 3.87mmol) 및 3급-부틸 2-하이드록시에틸카바메이트(0.748g, 4.64mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 0.633g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00176
d) 5-아세틸-N-(2-(3-(4-시아노-3-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-1H-피라졸-3-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 4-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-3-일)-2-니트로벤조니트릴(0.50g, 1.94mmol), 3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실산(0.30g, 1.94mmol), HOBt(0.31g, 2.33mmol), DIPEA(0.41ml, 2.33mmol) 및 EDCI(0.44g, 2.33mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 0.56g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00177
e) N-(2-(3-(4-시아노-3-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-3-(1-(하이드록시-이미노)에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
5-아세틸-N-(2-(3-(4-시아노-3-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-1H-피라졸-3-카복스아미드(0.17g, 0.43mmol)를 에탄올(15ml)에 용해시켰다. 나트륨 아세테이트(0.071g, 0.86mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.060g, 0.86mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 피리딘(5ml)을 첨가한 후, 65시간 동안 계속해서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 톨루엔으로 2회 동시-증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이어서, 이를 물로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, DCM 및 메탄올을 용출제로서 사용하여 CombiFlash로 정제하여 표제 화합물 0.034g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00178
실시예 82.
(R)-N-(1-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(푸란-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) 4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물은, 실시예 34(a)의 방법을 사용하여 4-요오도-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(5.97g, 22.6mmol)로부터 제조하여 컬럼 정제 후 표제 화합물 5.34g을 수득하였다.
b) 4-(1H-피라졸-5-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물은, 실시예 34(b)의 방법을 사용하여 4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴로부터 제조하여 표제 화합물 3.94g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00179
c) (R)-2-(1-브로모프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온
(R)-2-(1-하이드록시프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온(1.3g, 50.0mmol)을 30분 동안 삼브롬화인(9.2ml, 34mmol)과 함께 환류되도록 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음을 반응 혼합물에 첨가하였다. 교반한 후, 상기 혼합물을 여과하고, 침전물을 냉수로 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물 12.37g을 수득하였다.
d) (R)-4-(1-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4-(1H-피라졸-5-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(1.0g, 4.22mmol) 및 (R)-2-(1-브로모프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온(1.35g, 5.06mmol)을 마이크로반응 바이알로 칭량 부가하고, DMF(10ml)를 첨가하였다. 이어서, 탄산칼륨(1.165g, 8.43mmol), 요오드화구리(I)(0.040g, 0.21mmol) 및 N,N'-디메틸-에틸렌디아민(0.004ml, 0.042mmol)을 첨가하고, 반응 바이알을 질소하에 캡핑시키고, 마이크로파 오븐(Biotage) 속에서 160℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 물에 붓고, DCM 및 2% MeOH/DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 정상 및 역상 컬럼을 사용하여 CombiFlash 정제하여 표제 화합물 0.199g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00180
e) (R)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
(R)-4-(1-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-(트리플루오로-메틸)벤조니트릴(0.199g, 0.469mmol)을 에탄올(15ml)과 혼합하였다. 하이드라진 하이드레이트(0.227ml, 4.69mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여액을 DCM 및 메탄올을 용출제로서 사용하여 CombiFlash로 정제하였다. 진공에서 건조시켜 표제 생성물 0.080g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00181
f) (R)-N-(1-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(푸란-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 (R)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.080g, 0.272mg) 및 3-(푸란-2-일)-1H-피라졸-5-카복실산(0.053g, 0.299mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 0.092g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00182
실시예 83.
(S)-3-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) 2-클로로-3-메틸-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
표제 화합물은, 실시예 34(a)의 방법을 사용하여 2-클로로-4-요오도-3-메틸벤조니트릴(3.52g, 12.68mmol) 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(3.88g, 13.95mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 2.62g을 수득하였다.
b) 2-클로로-3-메틸-4-(1H-피라졸-3-일)벤조니트릴
표제 화합물은, 실시예 34(b)의 방법을 사용하여 2-클로로-3-메틸-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴(2.62g, 8.68mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 1.66g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00183
c) (S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로필 메탄설포네이트
(S)-3급-부틸 1-하이드록시프로판-2-일카바메이트(10.25g, 58.5mmol)를 DCM(20ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(12.23ml, 87.7mmol)을 첨가하고, 용액을 질소하에 0℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐클로라이드(5.0ml, 64.3mmol)를 DCM(5ml)으로 희석시키고 온도를 10℃ 아래로 유지하면서 반응 혼합물에 적가하였다. 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 실온까지 가온되도록 하고, 36시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 DCM(150ml)으로 희석시키고 NaHCO3 용액과 물로 여러 번 세척하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 증발시켜 표제 화합물 8.78g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00184
d) (S)-3급-부틸 1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일카바메이트
2-클로로-3-메틸-4-(1H-피라졸-3-일)벤조니트릴(1.96g, 8.96mmol)을 톨루엔(20ml)에 용해시켰다. 이 용액에 NaOH의 수용액(1M, 20ml) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.58g, 1.79mmol)를 각각 첨가하였다. (S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로필 메탄설포네이트(4.54g, 17.92mmol)를 톨루엔(20ml)에 용해시키고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 96시간 동안 실온에서 격렬하게 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고 물로 여러 번 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 헵탄/EtOAc를 용출제로서 사용하여 CombiFlash 정제한 후, 생성물 1.85g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00185
e) (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴
(S)-3급-부틸 1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일 카바메이트(1.85g, 4.96mmol)를 DCM:TFA:물의 혼합물(8:1.5:0.5, v:v:v, 20ml)에 용해시키고, 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 DCM으로 50ml로 되도록 희석시키고 NaHCO3, 염수 및 물로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켜 표제 화합물 1.19g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00186
f) (S)-3-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴(0.2g, 0.728mmol), 3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실산(0.112g, 0.728mmol), HOBt(0.128g, 0.946mmol), DIPEA(0.165ml, 0.946mmol) 및 EDCI(0.181g, 0.946mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 0.117g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00187
실시예 84.
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
이전 실시예에서 제조된 바와 같은 (S)-3-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드(0.04g, 0.097mmol)를 에탄올(5ml)에서 첨가하였다. 고체 수소화붕소나트륨(0.018g, 0.487mmol)을 혼합물에 첨가하고, 이를 질소하에 15분 동안 환류시켰다. 냉각된 용액에 포화 염화암모늄 10ml의 일부를 첨가하고 상기 혼합물을 DCM으로 여러 번 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켜 표제 화합물 0.040g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00188
실시예 85.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-메틸이소옥사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 DCM을 용매로서 사용하여 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴(0.2g, 0.728mmol), 5-메틸-이소옥사졸-3-카복실산(0.120g, 0.946mmol), HOBt(0.128g, 0.946mmol), DIPEA(0.165ml, 0.946mmol) 및 EDCI(0.181g, 0.946mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 0.114g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00189
실시예 86.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 DCM을 용매로서 사용하여 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴(0.2g, 0.728mmol), 1,3-티아졸-4-카복실산(0.113g, 0.874mmol), HOBt(0.118g, 0.874mmol), DIPEA(0.152ml, 0.874mmol) 및 EDCI(0.167g, 0.874mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 0.88g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00190
실시예 87.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 DCM을 용매로서 사용하여 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴(0.15g, 0.546mmol), 5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산(0.108g, 0.601mmol), HOBt(0.111g, 0.819mmol), DIPEA(0.143ml, 0.819mmol) 및 EDCI(0.157g, 0.819mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 0.098g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00191
실시예 88.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(푸란-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 DCM을 용매로서 사용하여 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴(0.059g, 0.331mmol), 3-(푸란-2-일)-1H-피라졸-5-카복실산(0.091g, 0.331mmol), HOBt(0.068g, 0.497mmol), DIPEA(0.087ml, 0.497mmol) 및 EDCI(0.096g, 0.497mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 0.065g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00192
실시예 89.
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드
a) (R)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로필 메탄설포네이트
표제 화합물은, 실시예 83(c)의 방법을 사용하여 (R)-3급-부틸 1-하이드록시프로판-2-일-카바메이트(9.45g, 53.9mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 11.48g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00193
b) (R)-3급-부틸 1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일카바메이트
2-클로로-3-메틸-4-(1H-피라졸-3-일)벤조니트릴(0.5g, 2.297mmol)을 질소하에 무수 아세토니트릴(5ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 에톡사이드(0.313g, 4.59mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 25분 동안 교반하고, 실온까지 가온하였다. (R)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로필 메탄설포네이트(0.582g, 2.297mmol)를 무수 아세토니트릴 5ml에 용해시키고, 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 환류시킨 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 넣고, 포화 수성 NaHCO3 및 물로 여러 번 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 헵탄/EtOAc-시스템을 용출제로서 사용하여 CombiFlash 정제하여 표제 화합물 0.437g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00194
c) (R)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴
표제 화합물은, 실시예 83(e)의 방법을 사용하여 (R)-3급-부틸 1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일카바메이트(0.437g, 1.166mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 0.306g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00195
d) (R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 (R)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴(0.3g, 1.092mmol), 5-피리딘-3-일-4H-피라졸-3-카복실산(0.227g, 1.201mmol), DIPEA(0.285ml, 1.638mmol), HOBt(0.221g, 1.638mmol) 및 EDCI(0.314g, 1.638mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 0.214g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00196
실시예 90.
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(푸란-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 (R)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴(0.077g, 0.280mmol), 3-(푸란-2-일)-1H-피라졸-5-카복실산(0.055g, 0.308mmol), DIPEA(0.073ml, 0.420mmol), HOBt(0.057g, 0.420mmol) 및 EDCI(0.081g, 0.420mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 0.090g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00197
실시예 91.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
(S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(200mg, 0.77mmol)을 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실산(131mg, 0.92mmol)과 커플링시켰다. 조 생성물을 MeCN에 현탁시키고, 침전물을 여과하여 표제 화합물 34mg(11%)을 수득하였다. 여액을 CombiFlash(컬럼: C-18, 용출제: 0 내지 100% MeCN)로 정제하여 추가로 118mg(40%)의 표제 생성물을 수득하였다. 합한 총 수율은 152mg(51%)이었다.
Figure 112016083684729-pat00198
실시예 92.
(E)-4-(5-(((3-3급-부틸-1H-피라졸-5-카보닐)디아제닐)-메틸)-푸란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
진한 브롬화수소 25ml 중의 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(5.00g, 26.8mmol)의 냉각되고 격렬하게 교반된 현탁액에 물 10ml 중의 아질산나트륨(1.85g, 26.8mmol)의 용액을 적가하며, 적가 동안 온도를 5℃ 미만으로 유지시켰다. 이어서, 이러한 혼합물을 진한 브롬화수소 30ml 중의 브롬화구리(I)(3.85g, 26.8mmol)의 용액에 붓고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 얼음-물(300ml) 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 중탄산나트륨 및 물로 세척하고, 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트를 용출제 시스템으로 사용하여 CombiFlash 정제하여 표제 생성물 5.1g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00199
b) 4-(5-포밀푸란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
에탄올(10ml) 중의 5-포밀푸란-3-보론산(0.31g, 2.2mmol), 탄소상 팔라듐(10%)(0.090g) 및 탄산나트륨(0.85g, 8.0mmol)의 교반 용액에 질소 대기하에 에탄올(10ml) 중의 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.50g, 0.19mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음 실온으로 냉각시키고 에탄올로 희석시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 에탄올로 세척하고, 여액을 건조될 때까지 증발시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트를 용출제 시스템으로서 사용하여 CombiFlash 정제하여 표제 화합물 0.20g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00200
c) (E)-4-(5-(((3-3급-부틸-1H-피라졸-5-카보닐)디아제닐)메틸)푸란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
에탄올 10ml 중의 3-3급-부틸-1H-피라졸-5-카보하이드라지드(0.076g, 0.41mmol)의 용액에 4-(5-포밀푸란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.10g, 0.37mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM/메탄올을 용출제 시스템으로서 사용하여 CombiFlash로 정제하여 표제 화합물을 함유하는 분획을 수득하였다. 이러한 분획을 DCM으로 처리한 후, 생성물을 침전시켜 표제 화합물 0.048g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00201
실시예 93.
피리딘-2-카복실산 {1-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]-메트-(E)-일리덴}하이드라지드 및 피리딘-2-카복실산 {1-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]메트-(Z)-일리덴}하이드라지드
에탄올(24ml) 중의 2-피콜리닐 하이드라지드(0.29g, 2.11mmol) 및 5-(3,4-디클로로페닐)푸르푸랄(0.45g, 1.87mmol)의 교반 용액을 질소 대기하에 2.5시간 동안 환류시켰다. 이어서, 용액을 냉각시키고, 0℃에서 계속 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 빙냉 에탄올로 세척하여 피리딘-2-카복실산 {1-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]메트-(Z)-일리덴}하이드라지드 및 피리딘-2-카복실산 {1-[5-(3,4-디클로로페닐)-푸란-2-일]메트-(E)-일리덴}하이드라지드의 혼합물(Z:E 33:67)을 수득하였다. 이성체를 헵탄/EtOAc(33:67 내지 0:100)를 구배 용출제로서 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하고 분리하여 Z 이성체를 수득하고 CH2Cl2/MeOH(99.5:0.5)를 용출제로서 사용하여 E 이성체를 수득하였다.
피리딘-2-카복실산-{1-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]메트-(Z)-일리덴}-하이드라지드:
Figure 112016083684729-pat00202
피리딘-2-카복실산-{1-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]메트-(E)-일리덴}-하이드라지드:
Figure 112016083684729-pat00203
실시예 94.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-메틸티아졸-4-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드
a) 메틸 3-(2-메틸티아졸-4-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트
메틸 3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실레이트(100mg, 0.595mmol)를 클로로포름 중의 브롬(143mg, 0.892mmol)과 함께 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 이렇게 하여 수득된 메틸 3-(2,2-디브로모아세틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트(191mg, 0.586mmol)를 환류 메탄올 중의 티오아세트아미드(44mg, 0.586mmol)로 처리하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물 133mg(102%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00204
b) 3-(2-메틸티아졸-4-일)-1H-피라졸-5-카복실산
THF 5ml 및 MeOH 1ml 중의 메틸 3-(2-메틸티아졸-4-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트(0.586mmol)의 용액을 실온에서 사흘 밤에 걸쳐 1M NaOH 용액 2ml로 처리하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 흡수시키고, DCM으로 세척하였다. 1M HCl를 pH가 5로 될 때까지 수성 상에 첨가하였다. 수성 상을 DCM으로 2회 세척하고, 1M 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 수성 상을 톨루엔으로부터 증발시키고, 증발 잔류물을 EtOH에 현탁시켰다. 이렇게 하여 수득된 고체를 여과하여 표제 화합물 151mg(123%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00205
c) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-메틸티아졸-4-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드
3-(2-메틸티아졸-4-일)-1H-피라졸-5-카복실산(0.586mmol)을 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴과 커플링시켰다. 조 생성물을 CombiFlash(실리카 컬럼, 용출제: 헵탄 중의 50 내지 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 24mg(18%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00206
실시예 95.
1-(5-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일-카바모일)-1H-피라졸-3-일)에틸 2-(디메틸아미노)아세테이트
DCM 2ml 중의 실시예 56의 N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드(90mg, 0.225mmol)의 용액을 DCM 2ml 중의 N,N-디메틸글리신(47mg, 0.45mmol), DIPEA(0.13ml; 0.75mmol), 무수 HOBt(61mg, 0.45mmol) 및 EDCI(87mg, 0.45mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 사흘 밤에 걸쳐 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 CombiFlash(제1 컬럼: 실리카, 용출제: DCM 중의 0 내지 10% MeOH; 제2 컬럼: 알루미나, 용출제: DCM 중의 0 내지 10% MeOH)로 2회 정제하여 표제 화합물 26mg(36%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00207
실시예 96.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-6-(1H-피라졸-1-일)피리다진-3-카복스아미드
6-(1H-피라졸-1-일)피리다진-3-카복실산(100mg, 0.53mmol)을 실시예 34(d)에 기재된 바와 같이 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴과 커플링시켰다. 조 생성물을 CombiFlash(제1 컬럼: 실리카, 용출제: 헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc; 제2 컬럼: 실리카, 용출제: 0 내지 1DCM 중의 5% MeOH)로 2회 정제하여 표제 화합물 54mg(26%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00208
실시예 97.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-(디메틸아미노)아세트아미도)티아졸-4-카복스아미드
DCM 1ml 중의 실시예 57의 (S)-2-아미노-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드(46mg, 0.12mmol)의 용액을 DCM 1ml 중의 N,N-디메틸글리신(25mg, 0.24mmol), DIPEA(0.041ml; 0.24mmol), 무수 HOBt(32mg, 0.24mmol) 및 EDCI(46mg, 0.24mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 사흘 밤에 걸쳐 교반하였다. N,N-디메틸글리신(25mg), DIPEA(0.021ml), 무수 HOBt(16mg) 및 EDCI(23mg)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 밤새 계속 교반하였다. 2일 후, N,N-디메틸글리신(25mg), DIPEA(0.082ml) 및 EDCI(46mg)를 2회 첨가하였다. 시약을 마지막 첨가한지 3일 후, DCM을 첨가하고 물로 세척하여 반응을 켄칭시켰다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 CombiFlash(제1 컬럼: 실리카, 용출제: DCM 중의 0 내지 10% MeOH; 제2 컬럼: 실리카, 용출제: 헵탄 중의 20 내지 100% EtOAc)로 2회 정제하여 표제 화합물 3.2mg(6%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00209
실시예 98.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(시아노메틸)티아졸-4-카복스아미드
2-(시아노메틸)티아졸-4-카복실산(280mg, 0.10mmol)을 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴과 커플링시켰다. 조 생성물을 CombiFlash(제1 컬럼: 실리카, 용출제: 헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc; 제2 컬럼: C-18 실리카, 용출제: 물 중의 0 내지 100% MeCN)로 2회 정제하여 표제 화합물 4.9mg(1%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00210
실시예 99.
(S)-3-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) (S)-4-(1-(2-아미노부틸)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴
2-클로로-4-(1H-피라졸-3-일)벤조니트릴(1.06g, 4.40mmol), N-BOC-(S)-(-)-2-아미노-1-부탄올(1.0g, 5.28mmol) 및 트리페닐포스핀(1.73g, 6.61mmol)을 질소 대기하에 무수 THF 15ml에 용해시켰다. DIAD(1.73ml; 8.81mmol)를 시린지로 냉각(0℃)된 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 건조될 때까지 증발시켰다. 증발 잔류물을 10% HCl(g)/EtOH 용액 20ml에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하여 BOC-탈보호를 유도하였다. 용매를 증발시키고, 증발 잔류물을 물 및 염수에 흡수시켰다. 이렇게 하여 수득된 용액을 DCM으로 2회 세척하고, 2M NaOH 용액을 첨가하여 알칼리성(pH ~12)으로 만들고, DCM으로 2회 추출하였다. 후자의 유기 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물 568mg(47%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00211
b) (S)-3-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
(S)-4-(1-(2-아미노부틸)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(100mg, 0.73mmol)을 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실산(123mg, 0.80mmol)과 커플링시켰다. 조 생성물을 CombiFlash(제1 컬럼: 실리카, 용출제: DCM 중의 0 내지 10% MeOH; 제2 컬럼: C-18 실리카, 용출제: 물 중의 0 내지 100% MeCN)로 2회 추출하여 표제 화합물 72mg(24%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00212
실시예 100.
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-메틸티아졸-2-카복스아미드
5-메틸-1,3-티아졸-2-카복실산(55mg, 0.38mmol)을 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 (R)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(100mg, 0.38mmol)과 커플링시켰다. 조 생성물을 CombiFlash(컬럼: C-18 실리카, 용출제: 물 중의 0 내지 100% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 80mg(54%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00213
실시예 101.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1,2,5-옥사디아졸-3-카복스아미드
DCM 5ml 중의 1,2,5-옥사디아졸-3-카복실산(66mg, 0.58mmol)의 용액에 무수 HOBt(88mg, 0.65mmol) 및 PS-카보디이미드(590mg, 0.77mmol)를 첨가하였다. 10분 후, (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(100mg, 0.38mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수지를 여과하고, DCM으로 2회 세척하였다. 여액을 10% 시트르산, 1M NaHCO3 용액, 염수 및 물로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물 111mg(81%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00214
실시예 102.
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-일)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
무수 EtOH 2ml 중의 수소화붕소나트륨(12mg, 0.32mmol)의 냉각(0℃) 용액에 실시예 99의 (S)-3-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드(66mg, 0.16mmol)를 무수 EtOH 3ml 중의 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, pH가 산성으로 될 때까지 약간의 물과 0.5M HCl을 첨가하여 켄칭시켰다. 용매를 증발시키고, 증발 잔류물을 DCM 중의 5% MeOH에 흡수시키고, 1M NaHCO3 용액과 물로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물 64mg(96%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00215
실시예 103.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
(S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(219mg, 0.84mmol)을 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실산과 커플링시켰다. 조 생성물을 MeCN 및 MeOH에 현탁시켰다. 현탁액을 여과하여 표제 화합물 16mg(5%)을 무색 고체로서 수득하였다. 여액을 CombiFlash(컬럼: C-18 실리카, 용출제: 물 중의 0 내지 100% MeCN)로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획들을 합하고, MeCN에 현탁시켰다. 현탁액을 여과하여 표제 화합물 9mg(3%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00216
실시예 104.
N-((R)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-일)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) (R)-4-(1-(2-아미노부틸)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴
2-클로로-4-(1H-피라졸-3-일)벤조니트릴(3.00g, 13.3mmol)을 실시예 99의 방법을 사용하여 트리페닐포스핀 및 DIAD의 존재하에 N-BOC-(R)-(+)-2-아미노-1-부탄올(2.76g, 14.6mmol)과 반응시켰다. BOC-탈보호 후, 표제 화합물 1.48g(41%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00217
b) (R)-3-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
(R)-4-(1-(2-아미노부틸)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(300mg, 1.1mmol)을 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실산(202mg, 1.3mmol)과 커플링시켰다. 조 생성물을 CombiFlash(컬럼: C-18 실리카, 용출제: 물 중의 0 내지 100% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 225mg(50%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00218
c) N-((R)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-일)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
(R)-3-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드(225mg, 0.55mmol)를 실시예 102의 방법을 사용하여 수소화붕소나트륨으로 처리하였다. 이에 따라, 표제 화합물 192mg(85%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00219
실시예 105.
(S)-3-아세틸-N-(1-(3-(4-시아노-3-(메틸티오)-페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
(S)-5-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드(64mg, 0.16mmol)를 마이크로파 바이알에 넣었다. DMF(1ml) 및 나트륨 티오메톡사이드(12.4mg, 0.18mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 속에서 150℃에서 가열하였다. 30분, 30분 및 20분의 가열 후 나트륨 티오메톡사이드를 첨가하였다(각각 12.4mg, 5.6mg 및 5.6mg). 총 90분의 가열 후, DMF를 증발시키고, 증발 잔류물을 DCM에 흡수시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 이렇게 하여 수득된 조 생성물을 MeCN에 현탁시켰다. 현탁액을 여과하여 표제 화합물 9mg(14%)을 무색 고체로서 수득하였다. 여액을 CombiFlash(컬럼: C-18 실리카, 용출제: 물 중의 0 내지 100% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 13mg(20%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00220
실시예 106.
(S)-5-아세틸-N-(1-(3-(4-시아노-3-요오도페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드
a) 2-니트로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
DMF 300ml 중의 4-클로로-2-니트로벤조니트릴(15g, 82mmol) 및 1-(테트라-하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(27.4g, 99mmol)의 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(1.12g; 1.64mmol), 탄산나트륨(22.7g; 0.16mol) 및 물(30ml)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 4.5시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 물 500ml에 부었다. 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기 분획을 NaHCO3 포화 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 증발 잔류물을 EtOH(100ml)에 현탁시키고, 남은 고체를 여과하여 표제 화합물 17.7g(72%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00221
b) 2-니트로-4-(1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
EtOH(440ml) 중의 2-니트로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴(17.7g, 59mmol)의 용액에 진한 HCl 44ml를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물(1ℓ)에 붓고, 2M NaOH 용액을 pH가 12로 될 때까지 첨가하였다. 이렇게 하여 수득된 침전물을 여과하고 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 11.7g(92%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00222
c) (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-니트로벤조니트릴
(S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-니트로벤조니트릴은 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 2-니트로-4-(1H-피라졸-5-일)벤조니트릴(2.0g, 9.3mmol)로부터 제조하였다. 이에 따라, 표제 화합물 1.6g(71%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00223
d) (S)-3-아세틸-N-(1-(3-(4-시아노-3-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
(S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-니트로벤조니트릴(400mg, 1.48mmol)을 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실산(250mg, 1.62mmol)과 커플링시켰다. 조 생성물을 CombiFlash(컬럼: 실리카, 용출제: DCM 중의 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 295mg(49%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00224
e) (S)-3-아세틸-N-(1-(3-(4-시아노-3-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
염화주석(II) 이수화물(490mg, 2.17mmol)을 진한 HCl(2ml) 중의 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-니트로벤조니트릴(295mg, 0.72mmol)의 냉각(0℃) 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 소용적의 1M NaOH를 침전물이 형성될 때까지 첨가하였다. 고체를 여과하고 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 0.263g(96 5)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00225
f) (S)-5-아세틸-N-(1-(3-(4-시아노-3-요오도페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드
물 1ml 중의 아질산나트륨(50mg, 0.73mmol)을 0℃에서 물(2ml), 황산(71㎕, 1.33mmol) 및 MeCN(3ml) 중의 (S)-3-아세틸-N-(1-(3-(4-시아노-3-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드(250mg, 0.66mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 15분 후, 물 1ml 중의 요오드화칼륨(0.22g, 1.32mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 물 10ml에 부었다. 이렇게 하여 수득된 침전물을 여과하고, 10% 중아황산나트륨 용액과 물로 세척하였다. 조 생성물을 CombiFlash(컬럼: 실리카, 용출제: DCM 중의 3 내지 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 75mg(23%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00226
실시예 107.
N-((S)-1-(3-(4-시아노-3-요오도페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
N-((S)-1-(3-(4-시아노-3-요오도페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드(65mg, 0.13mmol)는 실시예 102의 방법을 사용하여 수소화붕소나트륨으로 처리하였다. 조 생성물을 소용적의 MeCN에 현탁시키고, 남은 고체를 여과하여 표제 화합물 19mg(29%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00227
실시예 108.
(R)-3-아세틸-N-(1-(3-(6-시아노-5-니트로피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) 3-니트로-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피콜리노니트릴
에틸렌글리콜 디메틸 에테르 10ml 중의 5-브로모-3-니트로피리딘-2-카보니트릴(2.00g, 8.77mmol) 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(2.68g, 9.65mmol)의 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.31g; 0.44mmol) 및 2M 탄산나트륨 용액 9ml를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물 2.77g(105%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00228
b) 3-니트로-5-(1H-피라졸-5-일)피콜리노니트릴
3-니트로-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피콜리노니트릴(8.77mmol)을 EtOH(15ml) 중의 10% HCl(g)에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물 20ml를 상기 반응 혼합물에 첨가한 다음 pH가 중성으로 될 때까지 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 이렇게 하여 수득된 침전물을 여과하고 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물 1.76g(93%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00229
c) (R)-5-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-3-니트로피콜리노니트릴
(R)-5-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-3-니트로피콜리노니트릴은 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 3-니트로-5-(1H-피라졸-5-일)피콜리노니트릴(0.88g, 4.9mmol)과 (R)-3급-부틸 1-하이드록시프로판-2-일카바메이트(0.86g, 4.9mmol)로부터 제조하였다. 이에 따라 표제 화합물 0.62g(56%)을 수득하였다. m/z [273.3+1]
d) (R)-3-아세틸-N-(1-(3-(6-시아노-5-니트로피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
(R)-5-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-3-니트로피콜리노니트릴(0.62g, 1.14mmol)을 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실산(0.39g, 2.50mmol)과 커플링시켰다. 조 생성물을 CombiFlash(제1 컬럼: 실리카, 용출제: DCM 중의 0 내지 10% MeOH; 제2 컬럼: C-18, 용출제: 물 중의 0 내지 100% MeCN)로 2회 정제하여 표제 화합물 86mg(19%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00230
실시예 109.
(S)-3-아세틸-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) (S)-4-(1-(1-아미노프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴
2-클로로-4-(1H-피라졸-3-일)벤조니트릴(0.91g, 3.80mmol)을 실시예 99의 방법을 사용하여 트리페닐포스핀 및 DIAD의 존재하에 N-BOC-(S)-1-아미노-2-프로판올(1.00g, 5.71mmol)과 반응시켰다. BOC-탈보호 후, 표제 화합물 0.30g(30%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00231
b) (S)-3-아세틸-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-1H-피라졸-5-카복스아미드
(S)-4-(1-(1-아미노프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(217mg, 0.416mmol)을 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실산(128mg, 0.832mmol)과 커플링시켰다. 조 생성물을 CombiFlash(컬럼: C-18, 용출제: 물 중의 0 내지 100% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 30mg(18%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00232
실시예 110.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
(S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(200mg, 0.77mmol)을 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산(145mg, 1.15mmol)과 커플링시켰다. 조 생성물을 CombiFlash(제1 컬럼: C-18, 용출제: 물 중의 0 내지 100% MeCN; 제2 컬럼: 실리카, 용출제 100% DCM)로 2회 정제하여 총 121mg(43%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00233
실시예 111.
(R)-3-아세틸-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) (R)-4-(1-(1-아미노프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴
2-클로로-4-(1H-피라졸-3-일)벤조니트릴(1.45g, 7.13mmol)을 실시예 99의 방법을 사용하여 트리페닐포스핀 및 DIAD의 존재하에 N-BOC-(R)-1-아미노-2-프로판올(1.50g, 8.56mmol)과 반응시켰다. BOC-탈보호 후, 표제 화합물 843mg(45%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00234
b) (R)-3-아세틸-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-1H-피라졸-5-카복스아미드
(R)-4-(1-(1-아미노프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(1.29mmol)을 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실산(259mg, 1.68mmol)과 커플링시켰다. 조 생성물을 CombiFlash(제1 컬럼: C-18, 용출제: 물 중의 0 내지 100% MeCN; 제2 컬럼: 실리카, 용출제: DCM 중의 0 내지 7% MeOH)로 2회 정제하여 표제 화합물 288mg(56%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00235
실시예 112.
N-((R)-2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로필)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
(R)-3-아세틸-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-1H-피라졸-5-카복스아미드(100mg, 0.25mmol)를 실시예 102의 방법을 사용하여 수소화붕소나트륨으로 처리하였다. 이에 따라, 표제 화합물 87mg(87%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00236
실시예 113.
(R)-2-(아미노메틸)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-이미다졸-5-카복스아미드
a) (R)-3급-부틸 (5-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일카바모일)-1H-이미다졸-2-일)메틸카바메이트
(R)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(108mg, 0.42mmol)을 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 2-(3급-부톡시카보닐아미노메틸)-1H-이미다졸-5-카복실산(100mg, 0.42mmol)과 커플링시켰다. 추출 후, 정량적인 수율의 표제 화합물을 수득하였다.
b) (R)-2-(아미노메틸)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-이미다졸-5-카복스아미드
(R)-3급-부틸 (5-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일카바모일)-1H-이미다졸-2-일)메틸카바메이트(0.42mmol)를 EtOH(30ml) 중의 10% HCl(g)과 함께 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물(50ml)에 흡수시키고, DCM(3×30ml)로 세척하고, 2M NaOH 용액을 첨가하여 강알칼리성으로 만들었다. 수성 상을 DCM(3×50ml)로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 104mg(65%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00237
실시예 114.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아미드
표제 화합물은, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산(0.166g, 0.997mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.2g, 0.767mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 56.3%.
Figure 112016083684729-pat00238
실시예 115.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아미드
a) 에틸 2-(1H-이미다졸-4-일)티아졸-4-카복실레이트
1H-이미다졸-4-카보티오아미드(1g, 7.86mmol) 및 에틸 브로모피루베이트(0.987ml, 7.86mmol)를 에탄올(20ml)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 유지시키고, 여과하였다. 여과된 침전물 및 생성물을 함유하는 여액 및 둘 다를 증발시켰다. 여액을 에탄올로부터 2회 연마하였다. 마지막으로, 모든 침전물을 합하였다. LC-MS: [M+1] = 224.25.
b) 2-(1H-이미다졸-4-일)티아졸-4-카복실산
에틸 2-(1H-이미다졸-4-일)티아졸-4-카복실레이트(1.5g, 6.72mmol)를 THF(10ml)에 용해시켰다. 현탁액에, 수산화리튬 일수화물 1M 용액(13.44ml, 13.44mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 수산화리튬 일수화물 1M 용액 3.36ml를 첨가하고 상기 혼합물을 또 다른 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 물 10ml를 첨가하고, 진한 HCl을 사용하여 pH를 1로 조절하였다. 침전물을 여과하였다. 여액 및 여과된 침전물 둘 다가 생성물을 함유하였다. 여액을 톨루엔에 용해시키고 2회 증발시켰다. LC-MS: [M+1] = 196.20.
c) (S)-N-(1-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1H-이미다졸-4-일)티아졸-4-카복스아미드
표제 화합물은, 2-(1H-이미다졸-4-일)티아졸-4-카복실산(0.097g, 0.496mmol) (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤조니트릴(0.1g, 0.381mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 44.8%.
Figure 112016083684729-pat00239
실시예 116.
(S)-3-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) 4-브로모-3-클로로-5-플루오로아닐린
MeCN(50ml) 중의 3-클로로-5-플루오로아닐린(5.0g, 33mmol)의 냉각(0℃) 용액에 MeCN(10ml) 중의 N-브로모석신이미드(5.9g, 33mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 10% NaHSO3(50ml)를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 대략 용적의 절반으로 되도록 농축시키고, 물(50ml)로 희석시키고 EtOAc(3×50ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 CombiFlash(컬럼: 실리카, 용출제: 헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 5.5g(74%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00240
b) 4-아미노-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴
DMF(15ml) 중의 4-브로모-3-클로로-5-플루오로아닐린(2.08g, 9.27mmol) 및 시안화구리(I)(0.83g, 9.27mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기 속에서 190℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 12% 수산화암모늄(200ml)에 붓고 30분 동안 교반하였다. 이렇게 하여 형성된 침전물을 여과하고 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물 1.21g(77%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00241
c) 2-클로로-6-플루오로-4-요오도벤조니트릴
4-아미노-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(3.55g, 20.8mmol), 황산(3.33ml, 62.4mmol), 물(30ml) 및 MeCN(100ml)의 냉각(0℃) 용액에 물(10ml) 중의 아질산나트륨(1.58g, 22.9mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 물(10ml) 중의 요오드화칼륨(6.91g, 41.6mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물(100ml)을 첨가하고 상기 혼합물을 원래 용적의 대략 절반으로 되도록 농축시킴으로써 반응을 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 DCM(3×150ml)으로 추출하고, 합한 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 4.77g(81%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00242
d) 2-클로로-6-플루오로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
THF(60ml) 중의 2-클로로-6-플루오로-4-요오도벤조니트릴(5.75g, 20.4mmol) 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(7.39g, 26.6mmol)의 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.717g, 1.02mmol), 탄산나트륨(5.20g, 49.0mmol) 및 물(20ml)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하고, 용적의 1/4로 되도록 농축시키고, 물(40ml)로 희석시키고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이렇게 하여 수득된 고체를 여과하고, EtOH(30ml)에 현탁시켰다. 현탁액을 -10℃에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, EtOH로 세척하여 표제 화합물 2.90g(46%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00243
e) 2-클로로-6-플루오로-4-(1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
2-클로로-6-플루오로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴(1.09g, 3.55mmol)을 실온에서 1시간 동안 10% HCl(g)/EtOH 용액(50ml)과 함께 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(50ml)에 붓고, NaHCO3 포화 용액을 사용하여 약알칼리성으로 만들었다. 이렇게 하여 수득된 침전물을 여과하고 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물 0.74g(94%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00244
f) (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴
2-클로로-6-플루오로-4-(1H-피라졸-5-일)벤조니트릴(0.74g, 3.3mmol)을 실시예 99의 방법을 사용하여 트리페닐포스핀 및 DIAD의 존재하에 (S)-(-)-2-3급-부톡시카보닐아미노)-1-프로판올(0.88g, 5.0mmol)과 반응시켰다. BOC-탈보호 후, 표제 화합물 0.45g(49%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00245
g) (S)-3-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
(S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.22g, 0.55mmol)을 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실산(0.17g, 1.11mmol)과 커플링시켰다. 조 생성물을 CombiFlash(컬럼: C-18, 용출제: 물 중의 0 내지 100% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 47mg(21%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00246
실시예 117.
(R)-3-아세틸-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로필)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) (R)-4-(1-(1-아미노프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴
N-t-BOC-(R)-1-아미노-2-프로판올(3.22g, 18.4mmol) 및 트리페닐포스핀(4.82g, 18.4mmol)을 EtOAc(10ml)에 용해시키고, EtOAc(20ml) 중의 2-클로로-3-메틸-4-(1H-피라졸-3-일)벤조니트릴(2.00g, 9.2mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃ 아래로 냉각시키고, DIAD(3.62ml, 18.4mmol)를 시린지로 서서히 첨가하였다. 실온에서 20시간의 반응 시간 후, 물(10ml) 및 진한 HCl(5.58ml, 184mmol)을 첨가하고, 반응물을 또 다른 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고 DCM으로 세척하고, 유기 상을 희석된 HCl로 2회 추출하였다. 합한 수성 상을 DCM으로 2회 세척하고, 50% NaOH 용액을 첨가하여 알칼리성(pH 12)으로 되게 하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 0.74g(29%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00247
b) (R)-3-아세틸-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-1H-피라졸-5-카복스아미드
(R)-4-(1-(1-아미노프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴(300mg, 1.09mmol)을 실시예 34(d)의 방법으로 3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실산(202mg, 1.31mmol)과 커플링시켰다. 조 생성물을 CombiFlash(컬럼: C-18, 용출제: 물 중의 0 내지 100% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 83mg(19%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00248
실시예 118.
(R)-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
(R)-4-(1-(1-아미노프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(300mg, 1.15mmol)을 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산(174mg, 1.38mmol)과 커플링시켰다. 조 생성물을 CombiFlash(컬럼: C-18, 용출제: 물 중의 0 내지 100% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 61mg(14%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00249
실시예 119.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
(S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(573mg, 2.20mmol)을 실시예 34(d)의 방법으로 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실산(338mg, 2.64mmol)과 커플링시켰다. 조 생성물을 CombiFlash(컬럼: 실리카, 용출제: 헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 125mg(15%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00250
실시예 120.
(S)-5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-2-카복스아미드
a) 에틸 5-(브로모메틸)티아졸-2-카복실레이트
무수 EtOH(30ml) 중의 에틸 티오옥사메이트(3.00g, 22.5mmol) 및 1,3-디브로모아세톤(4.86g, 22.5mmol)의 혼합물을 3.5시간 동안 환류시키고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 흡수시키고, DCM으로 2회 추출하여 조 생성물을 수득하고, 이를 CombiFlash(컬럼: 실리카, 용출제: 헵탄 중의 10 내지 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 842mg(15%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00251
b) 에틸 5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)티아졸-2-카복실레이트
무수 DMF(2ml) 중의 수소화나트륨(오일 중의 60%, 82mg, 2.05mmol)의 냉각(0℃) 현탁액에 이미다졸(93mg, 1.37mmol)을 무수 DMF(0.5ml) 중의 용액으로서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시킨 다음 무수 DMF(2ml)에 용해시킨 에틸 5-(브로모메틸)티아졸-2-카복실레이트(342mg, 1.37mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DCM에 흡수시키고, 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하였다. 이에 따라, 표제 화합물 143mg(44%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00252
c) 5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)티아졸-2-카복실산
THF(2ml) 및 MeOH(1ml) 중의 에틸 5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)티아졸-2-카복실레이트(143mg, 0.60mmol) 및 1M LiOH 용액(1.2ml, 1.2mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH가 약 8이 될 때까지 약간의 1M HCl을 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 이렇게 하여 수득된 조 생성물을 후속 합성 단계에서 그대로 사용하였다.
Figure 112016083684729-pat00253
d) (S)-5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-2-카복스아미드
(S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(157mg, 0.60mmol)을 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)티아졸-2-카복실산(0.60mmol)과 커플링시켰다. 조 생성물을 CombiFlash(제1 컬럼: C-18, 용출제: 물 중의 0 내지 100% MeCN; 제2 컬럼: 실리카, 용출제: DCM 중의 0 내지 8% MeOH)로 2회 정제하여 표제 화합물 13mg(5%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00254
실시예 121.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-이미다조[1,2-a]피라진-2-카복스아미드
표제 화합물은, 이미다조[1,2-a]피라진-2-카복실산(0.163g, 0.997mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.2g, 0.767mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 90%.
Figure 112016083684729-pat00255
실시예 122.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복스아미드
표제 화합물은, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산(0.127g, 0.767mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.2g, 0.767mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 55.5%.
Figure 112016083684729-pat00256
실시예 123.
(S)-5-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드
(S)-5-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드는 5-아세틸이소옥사졸-3-카복실산(2.142g, 13.81mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(3g, 2.142g)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 30.5%의 수율로 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112016083684729-pat00257
실시예 124.
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)이소옥사졸-3-카복스아미드
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)이소옥사졸-3-카복스아미드는 5-(1-하이드록시에틸)이소옥사졸-3-카복실산(2.170g, 13.81mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(3g, 11.51mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 46.1%의 수율로 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112016083684729-pat00258
실시예 125.
(S)-2-브로모-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드
(S)-2-브로모-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드는 2-브로모-1,3-티아졸-4-카복실산(0.957g, 4.60mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(1g, 3.84mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 수율 62.7%.
Figure 112016083684729-pat00259
실시예 126.
1-(3-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일-카바모일)이소옥사졸-5-일)에틸 아세테이트
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)이소옥사졸-3-카복스아미드(28mg, 0.070mmol) 및 DMAP(0.864mg, 7.00μmol)를 질소 대기하에 피리딘에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아세트산 무수물(7.51mg, 0.074mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 수율 82%.
Figure 112016083684729-pat00260
실시예 127.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(피리딘-4-일)티아졸-4-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(피리딘-4-일)티아졸-4-카복스아미드는 2-(4-피리딜)티아졸-4-카복실산(0.190g, 0.921mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.2g, 0.767mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 디에틸 에테르를 사용하여 연마하였다. 수율 47.5%.
Figure 112016083684729-pat00261
실시예 128.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-모르폴리노티아졸-4-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-모르폴리노티아졸-4-카복스아미드는 2-모르폴리노-1,3-티아졸-4-카복실산(0.454g, 2.117mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.5g, 1.764mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 5.48%.
Figure 112016083684729-pat00262
실시예 129.
(S)-2-아미노-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드
(S)-2-아미노-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드는 2-아미노-1,3-옥사졸-4-카복실산(0.037g, 0.288mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.05g, 0.192mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 수율 35.7%.
Figure 112016083684729-pat00263
실시예 130.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(피페리딘-4-일)티아졸-4-카복스아미드
a) (S)-3급-부틸 4-(4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일카바모일)티아졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트
(S)-3급-부틸 4-(4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일카바모일)티아졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트는 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(400mg, 1.534mmol) 및 2-[1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-일]-1,3-티아졸-4-카복실산(479mg, 1.534mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 2회 정제하였다. 수율 33.9%.
Figure 112016083684729-pat00264
b) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(피페리딘-4-일)티아졸-4-카복스아미드
(S)-3급-부틸 4-(4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일카바모일)티아졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.3g, 0.540mmol) 및 TFA(0.768g, 6.73mmol)를 DCM/TFA/H2O의 혼합물에 용해시키고 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 포화 Na2CO3와 물로 세척하였다. 유기 층을 증발시켰다. 수율 82%.
Figure 112016083684729-pat00265
실시예 131.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(메틸아미노)티아졸-4-카복스아미드
a) 2-(메틸아미노)티아졸-4-카복실산
에틸 2-메틸아미노-1,3-티아졸-4-카복실레이트(300mg, 1.611mmol)를 THF/물 혼합물에 용해시키고, 1M 수산화리튬(3.22ml, 3.22mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, pH를 산성으로 조절하고, 상기 혼합물을 건조될 때까지 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00266
b) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(메틸아미노)티아졸-4-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(메틸아미노)티아졸-4-카복스아미드는 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.389g, 1.343mmol) 및 2-(메틸아미노)티아졸-4-카복실산(255mg, 1.612mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 디에틸 에테르를 사용하여 연마하였다. 수율 8.28%.
Figure 112016083684729-pat00267
실시예 132.
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-모르폴리노티아졸-4-카복스아미드
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-모르폴리노티아졸-4-카복스아미드는 2-모르폴리노-1,3-티아졸-4-카복실산(0.229g, 1.070mmol) 및 (R)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.25g, 0.892mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 디에틸 에테르를 사용하여 연마하였다. 수율 4.91%.
Figure 112016083684729-pat00268
실시예 133.
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(피리딘-3-일)티아졸-4-카복스아미드
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(피리딘-3-일)티아졸-4-카복스아미드는 2-(3-피리딜)-1,3-티아졸-4-카복실산(0.285g, 1.381mmol) 및 (R)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.3g, 1.151mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 DCM을 사용하여 연마하여 정제하였다. 수율 1.065%.
Figure 112016083684729-pat00269
실시예 134.
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-1-일메틸)티아졸-4-카복스아미드
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-1-일메틸)티아졸-4-카복스아미드는 2-피롤리딘-1-일메틸-티아졸-4-카복실산(0.244g, 1.151mmol) 및 (R)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.2g, 0.767mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 물로 세척하였다. 수율 55.7%.
Figure 112016083684729-pat00270
실시예 135.
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복스아미드
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복스아미드는 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복실산(0.254g, 1.215mmol) 및 (R)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.4g, 1.457mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 디에틸 에테르를 사용하여 연마하였다. 수율 76%.
Figure 112016083684729-pat00271
실시예 136.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-이미다졸-2-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-이미다졸-2-카복스아미드는 1H-이미다졸-2-카복실산(0.206g, 1.841mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.4g, 1.534mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 0.1M HCl, 1M NaCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 수율 76%.
Figure 112016083684729-pat00272
실시예 137.
(R)-2-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드
(R)-2-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드는 2-아세틸티아졸-4-카복실산(0.597g, 3.07mmol) 및 (R)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.8g, 3.07mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 각각 디에틸 에테르, 이소프로판올 및 DCM을 사용하여 연마하였다. 수율 24.22%.
Figure 112016083684729-pat00273
실시예 138.
(R)-에틸 4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일-카바모일)티아졸-2-카복실레이트
(R)-에틸 4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일-카바모일)티아졸-2-카복실레이트는 2,4-티아졸디카복실산, 2-에틸 에스테르(0.528g, 2.62mmol) 및 (R)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.6g, 2.186mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 디에틸 에테르를 사용하여 연마하였다. 수율 66.3%.
Figure 112016083684729-pat00274
실시예 139.
N-((R)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-하이드록시에틸)티아졸-4-카복스아미드
수소화붕소나트륨(29.3mg, 0.773mmol)을 플라스크에 첨가하고, 대기를 질소로 대체하였다. 무수 에탄올을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. (R)-2-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드(160mg, 0.387mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 0℃로 냉각시키고, pH를 6으로 조절하고, 상기 혼합물을 증발시켰다. DCM 및 몇방울의 메탄올을 첨가하고, 조 생성물을 1M Na2CO3 및 물로 세척하였다. 상기 생성물을 디에틸 에테르 및 DCM 및 헵탄을 사용하여 연마하였다. 수율 33.3%.
Figure 112016083684729-pat00275
실시예 140.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드는 4-옥사졸카복실산(0.212g, 1.841mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.4g, 1.534mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 디에틸 에테르를 사용하여 연마하였다. 수율 32.9%.
Figure 112016083684729-pat00276
실시예 141.
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드는 4-옥사졸카복실산(0.202g, 1.749mmol) 및 (R)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.4g, 1.457mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 디에틸 에테르를 사용하여 연마하였다. 수율 45.5%.
Figure 112016083684729-pat00277
실시예 142.
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2,5-디메틸옥사졸-4-카복스아미드
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2,5-디-메틸옥사졸-4-카복스아미드는 2,5-디메틸-1,3-옥사졸-4-카복실산(0.254g, 1.749mmol) 및 (R)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.4g, 1.457mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 디에틸 에테르를 사용하여 연마하였다. 수율 54.7%.
Figure 112016083684729-pat00278
실시예 143.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2,5-디메틸옥사졸-4-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2,5-디-메틸옥사졸-4-카복스아미드는 2,5-디메틸-1,3-옥사졸-4-카복실산(0.262g, 1.804mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.4g, 1.504mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 디에틸 에테르를 사용하여 연마하였다. 수율 64.7%.
Figure 112016083684729-pat00279
실시예 144.
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(하이드록시메틸)티아졸-4-카복스아미드
수소화붕소나트륨(108mg, 2.85mmol)을 플라스크에 첨가하고, 대기를 질소로 대체하였다. 무수 에탄올을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. (R)-에틸-4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일카바모일)티아졸-2-카복실레이트(632.8mg, 1.426mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 0℃로 냉각시키고, pH를 6으로 조절하고, 상기 혼합물을 증발시켰다. DCM 및 몇방울의 에탄올을 첨가하고, 조 생성물을 1M Na2CO3 및 물로 세척하였다. 최종 생성물을 디에틸 에테르 및 약간의 헵탄이 적가된 DCM을 사용하여 연마하였다. 수율 46.6%.
Figure 112016083684729-pat00280
실시예 145.
(S)-5-아세틸-N-(1-(3-(4-시아노-3-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드
a) (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-니트로벤조니트릴
(S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-니트로벤조니트릴은 2-니트로-4-(1H-피라졸-5-일)벤조니트릴(2.0g, 9.34mmol) 및 (S)-3급-부틸 1-하이드록시프로판-2-일카바메이트(1.6g, 9.13mmol)로부터 출발하여 실시예 34(c)의 방법을 사용하여 제조하였다. 수율 71.0%.
Figure 112016083684729-pat00281
b) (S)-5-아세틸-N-(1-(3-(4-시아노-3-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드
(S)-5-아세틸-N-(1-(3-(4-시아노-3-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드는 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-니트로벤조니트릴(500mg, 1.843mmol) 및 3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실산(341mg, 2.212mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 디에틸 에테르를 사용하여 2회 연마하였다. 수율 42.9%.
Figure 112016083684729-pat00282
c) (S)-5-아세틸-N-(1-(3-(4-시아노-3-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드
(S)-5-아세틸-N-(1-(3-(4-시아노-3-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드(0.27g, 0.663mmol)를 플라스크에 첨가하고, 질소로 수세하였다. 무수 THF를 첨가하고, 메탄올 중의 테트라부틸암모늄 메톡사이드 용액(1.219ml, 0.729mmol)을 격막을 통해 적가하였다. 반응 동안, 메탄올 중의 테트라부틸암모늄 메톡사이드 용액 1.754ml를 첨가하고, 6일간 반응시킨 후, 반응을 중단하였다. 조 생성물을 증발시키고 DCM에 용해시켰다. 상기 혼합물을 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 증발 잔류물을 20% 메탄올/DCM-용매에 용해시키고, 동일한 용매로 습윤된 실리카를 통해 여과하였다. 상기 생성물을 소량의 DCM을 사용하여 연마하였다. 수율 5.00%.
Figure 112016083684729-pat00283
실시예 146.
(R)-메틸 4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일카바모일)티아졸-2-일카바메이트
a) 2-(메톡시카보닐아미노)티아졸-4-카복실산
메틸 2-아미노티아졸-4-카복실레이트(1.0g, 6.32mmol)를 무수 피리딘에 용해시키고, 메틸 클로로포르메이트(0.733ml, 9.48mmol)를 실온에서 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 증발 잔류물을 무수 THF/메탄올(9:1) 혼합물에 용해시키고, 1M 수산화리튬(3.50ml, 3.50mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 1M 수산화리튬(2.33ml, 2.33mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 건조될 때까지 증발시켰다. DCM을 첨가하고, pH를 3으로 조절하였다. 상기 생성물을 여과하고, 진공에서 건조시켰다. 수율 76%.
Figure 112016083684729-pat00284
b) (R)-메틸 4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일카바모일)티아졸-2-일카바메이트
(R)-메틸 4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일-카바모일)티아졸-2-일카바메이트는 2-(메톡시카보닐아미노)티아졸-4-카복실산(0.36g, 1.460mmol) 및 (R)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.334g, 1.217mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 각각 디에틸 에테르 및 DCM을 사용하여 연마하였다. 수율 27.2%.
Figure 112016083684729-pat00285
실시예 147.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드는 4-옥사졸카복실산(0.181g, 1.596mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴(0.430g, 1.330mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.813%.
Figure 112016083684729-pat00286
실시예 148.
(S)-에틸 4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일-카바모일)티아졸-2-카복실레이트
(S)-에틸 4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일-카바모일)티아졸-2-카복실레이트는 2,4-티아졸디카복실산, 2-에틸 에스테르(0.556g, 2.76mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.6g, 2.301mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 디에틸 에테르를 사용하여 연마하였다. 수율 51.9%.
Figure 112016083684729-pat00287
실시예 149.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(모르폴리노메틸)티아졸-4-카복스아미드
a) 에틸 2-(모르폴리노메틸)티아졸-4-카복실레이트
2-클로로메틸-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르(500mg, 2.431mmol) 및 탄산칼륨(504mg, 3.65mmol)을 무수 DMF에 용해시키고, 모르폴린(0.212ml, 2.431mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, DCM으로 희석시키고 NaHCO3 및 물로 세척하였다. 유기 상을 건조될 때까지 증발시켜 표제 화합물(93%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00288
b) 2-(모르폴리노메틸)티아졸-4-카복실산 하이드로클로라이드
에틸 2-(모르폴리노메틸)티아졸-4-카복실레이트(578mg, 2.255mmol)를 THF/메탄올(9:1) 혼합물에 용해시키고, 1M 수산화리튬(4.51ml, 4.51mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, pH를 2로 조절하고, 상기 혼합물을 건조될 때까지 증발시켰다. 증발 잔류물을 에탄올을 사용하여 연마하였다. 침전물을 여과하고, 진공에서 건조시켰다. 여액을 또한 건조될 때까지 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. m/z [228+1]
c) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(모르폴리노메틸)티아졸-4-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(모르폴리노메틸)티아졸-4-카복스아미드는 2-(모르폴리노메틸)티아졸-4-카복실산 하이드로클로라이드(260mg, 0.982mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(218mg, 0.818mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 유기 상을 1M HCl, 1M Na2CO3, 염수 및 물로 세척함으로써 정제하였다. 수율 68.7%.
Figure 112016083684729-pat00289
실시예 150.
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-메톡시에틸아미노)티아졸-4-카복스아미드
a) (R)-2-브로모-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드
(R)-2-브로모-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드는 (R)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(100mg, 0.384mmol) 및 2-브로모-1,3-티아졸-4-카복실산(96mg, 0.460mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 디에틸 에테르를 사용하여 연마하였다. 수율 55.8%.
Figure 112016083684729-pat00290
b) (R)-2-브로모-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드
(R)-2-브로모-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드(71mg, 0.158mmol)를 무수 피리딘을 용매로 갖는 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소로 버블링시켰다. 2-메톡시-에틸아민(0.021ml, 0.236mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 120℃에서 마이크로파로 가열하였다. 다음 며칠 동안, 총 0.133ml의 2-메톡시-에틸아민을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 3 내지 12시간 동안 동시에 가열하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 29.0%.
Figure 112016083684729-pat00291
실시예 151.
N-((R)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(3-하이드록시부탄-2-일아미노)티아졸-4-카복스아미드
a) 메틸 2-(3-하이드록시부탄-2-일아미노)티아졸-4-카복실레이트
메틸 2-아미노티아졸-4-카복실레이트(1.0, 6.32mmol), 3-하이드록시-2-부타논(1.045ml, 12.01mmol) 및 아세트산(2.278g, 37.9mmol)을 1,2-디클로로에탄에 용해시켰다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(3.75g, 17.70mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(3.1g)를 2회로 나누어 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 이틀 밤에 걸쳐 교반하였다. 1M NaHCO3를 서서히 첨가하고 상기 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. DCM 상을 건조시키고 증발시켜 표제 생성물 68.1%를 수득하였다. m/z [230.3+1]
b) 2-(3-하이드록시부탄-2-일아미노)티아졸-4-카복실산
메틸 2-(3-하이드록시부탄-2-일아미노)티아졸-4-카복실레이트(1.092g, 4.75mmol)를 THF/물(9:1) 혼합물에 용해시키고 1M 수산화리튬(9.49ml, 9.49mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 건조될 때까지 증발시켰다. DCM 및 물을 첨가하고, pH를 2로 조절하였다. 산성 수성 상을 DCM으로 2회 세척하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 증발 잔류물을 에탄올에 용해시키고 침전물을 여과하고 여액을 건조될 때까지 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. m/z [216.3+1]
c) N-((R)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(3-하이드록시부탄-2-일아미노)티아졸-4-카복스아미드
N-((R)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(3-하이드록시부탄-2-일아미노)티아졸-4-카복스아미드는 2-(3-하이드록시부탄-2-일아미노)티아졸-4-카복실산(1.35g, 6.24mmol) 및 (R)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(1.356g, 5.20mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 14.45%.
Figure 112016083684729-pat00292
실시예 152.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(하이드록시메틸)티아졸-4-카복스아미드
a) (S)-에틸 4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일-카바모일)티아졸-2-카복실레이트
(S)-에틸 4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일-카바모일)티아졸-2-카복실레이트는 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(600mg, 2.301mmol) 및 2,4-티아졸디카복실산, 2-에틸 에스테르(556mg, 2.76mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 디에틸 에테르를 사용하여 연마하였다. 수율 51.9%.
Figure 112016083684729-pat00293
b) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(하이드록시메틸)티아졸-4-카복스아미드
수소화붕소나트륨(86mg, 2.262mmol)을 플라스크에 첨가하고, 대기를 질소로 대체하였다. 무수 에탄올을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. (S)-에틸 4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일카바모일)티아졸-2-카복실레이트(502mg, 1.131mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 0℃로 냉각시키고, 물을 적가하고, pH를 7로 조절하고, 상기 혼합물을 증발시켰다. DCM 및 몇방울의 메탄올을 첨가하고, 조 생성물을 1M Na2CO3 및 물로 세척하였다. 수율 58.6%.
Figure 112016083684729-pat00294
실시예 153.
(S)-2-브로모-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드
(S)-2-브로모-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드는 2-브로모-1,3-티아졸-4-카복실산(0.6g, 2.88mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.627g, 2.403mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 디에틸 에테르를 사용하여 연마하였다. 수율 65.5%.
Figure 112016083684729-pat00295
실시예 154.
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(메틸아미노)티아졸-4-카복스아미드
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(메틸아미노)티아졸-4-카복스아미드는 2-(메틸아미노)티아졸-4-카복실산(0.34g, 2.149mmol) 및 (R)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.467g, 1.791mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 9.08%.
Figure 112016083684729-pat00296
실시예 155.
(S)-2-아미노-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드
(S)-2-아미노-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드는 2-아미노-1,3-옥사졸-4-카복실산(0.196g, 1.527mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴(0.437g, 1.272mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 29.0%.
Figure 112016083684729-pat00297
실시예 156.
(S)-2-아미노-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드
(S)-2-아미노-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드는 2-아미노티아졸-4-카복실산(0.504g3.49mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴(0.8g, 2.91mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 16.65%.
Figure 112016083684729-pat00298
실시예 157.
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)티아졸-4-카복스아미드
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(피페리딘-4-일)티아졸-4-카복스아미드(80mg, 0.176mmol)를 질소 대기하에 플라스크에 첨가하였다. 무수 피리딘을 메탄설포닐 클로라이드(20.14mg, 0.176mmol)와 함께 첨가하고 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 1M Na2CO3 및 물로 세척하였다. 상기 생성물을 디에틸 에테르를 사용하여 연마하였다. 수율 35.5%.
Figure 112016083684729-pat00299
실시예 158.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-메톡시에틸아미노)티아졸-4-카복스아미드
(S)-2-브로모-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드(0.2g, 0.444mmol) 및 무수 피리딘을 질소 대기하에 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 2-메톡시에틸아민(0.193ml, 2.219mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 120℃에서 10시간 동안 마이크로파로 가열하였다. 이어서, 총 0.232ml의 2-메톡시에틸아민을 첨가하고 상기 혼합물을 또 다른 10시간 동안 가열하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 47.8%.
Figure 112016083684729-pat00300
실시예 159.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드
표제 화합물은, 1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실산(47.5mg, 0.251mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(70mg, 0.251mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 반응 동안 형성된 침전물을 여과하고, 상기 반응 혼합물을 2×5ml의 물로 세척하고, 40℃에서 진공으로 건조시켰다. 수율 73.7%.
Figure 112016083684729-pat00301
실시예 160.
(S)-2-브로모-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드
(S)-2-브로모-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드는 2-브로모-1,3-티아졸-4-카복실산(0.909g, 4.37mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴(1g, 3.64mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 45.0%.
Figure 112016083684729-pat00302
실시예 161.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-((디메틸아미노)메틸)티아졸-4-카복스아미드
a) 에틸 2-((디메틸아미노)메틸)티아졸-4-카복실레이트
2-클로로메틸-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르(500mg, 2.431mmol) 및 탄산칼륨(504mg, 3.65mmol)을 무수 DMF에 용해시켰다. 무수 DMF 중의 디메틸아민 하이드로클로라이드(218mg, 2.67mmol)를 상기 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 실온에서 사흘 밤에 걸쳐 교반하였다. DCM을 첨가하고 상기 혼합물을 진한 NaHCO3 및 물로 세척하였다. 유기 상을 건조될 때까지 증발시키고, 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 34.2%.
Figure 112016083684729-pat00303
b) 2-((디메틸아미노)메틸)티아졸-4-카복실산
에틸 2-((디메틸아미노)메틸)티아졸-4-카복실레이트(147mg, 0.686mmol)를 THF/메탄올 혼합물(9:1)에 용해시키고, 1M 수산화리튬(1.372ml, 1.372mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, pH를 2로 조절하고, 상기 혼합물을 건조될 때까지 증발시켜 표제 화합물을 조 생성물로서 수득하였다. m/z [186.2+1]
c) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-((디메틸아미노)메틸)티아졸-4-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-((디메틸아미노)메틸)티아졸-4-카복스아미드는 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.149g, 0.573mmol) 및 2-((디메틸-아미노)메틸)티아졸-4-카복실산(128mg, 0.687mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.814%.
Figure 112016083684729-pat00304
실시예 162.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
a) 에틸 2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)옥사졸-4-카복실레이트
에틸 2-(4-피페리디노)-1,3-옥사졸-4-카복실레이트(500mg, 2.230mmol) 및 트리에틸아민(0.466ml, 3.34mmol)을 무수 DCM에 용해시키고, 0℃ 아래로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(0.190ml, 2.453mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 소량의 물을 주의해서 첨가하고, 유기 상을 1M Na2CO3 및 물로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 89%를 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00305
b) 2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산
에틸 2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)옥사졸-4-카복실레이트(590mg, 1.951mmol)를 THF/메탄올 혼합물(9:1)에 용해시키고, 1M 수산화리튬(3.90ml, 3.90mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 희석시키고 pH를 1.5로 조절하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합하고 증발시켜 표제 화합물(74.7%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00306
c) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드는 2-(1-(메틸설포닐)-피페리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(0.4g, 01.458mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.317g, 01.215mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 이를 0.1M HCl, 1M Na2CO3, 물 및 염수를 갖는 DCM으로부터 추출하여 정제하였다. 수율 87%.
Figure 112016083684729-pat00307
실시예 163.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(2-플루오로에틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드(130mg, 0.269mmol)를 THF(5ml)에 현탁시켰다. 탄산세슘(123mg, 0.376mmol) 및 1-요오도-2-플루오로에탄(0.066ml, 0.807mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날 1-요오도-2-플루오로에탄 0.2ml를 첨가하고 상기 혼합물을 주말에 걸쳐 반응하도록 두었다. 물 1ml를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 증발시켰다. 상기 생성물을 LC/MS-트리거로 정제하였다. 수율 27.5%.
Figure 112016083684729-pat00308
실시예 164.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(하이드록시메틸)티아졸-4-카복스아미드
a) (S)-에틸 4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일카바모일)티아졸-2-카복실레이트
(S)-에틸 4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일카바모일)티아졸-2-카복실레이트는 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴(400mg, 1.165mmol) 및 2,4-티아졸디카복실산, 2-에틸 에스테르(234mg, 1.165mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 16.1%.
Figure 112016083684729-pat00309
c) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(하이드록시메틸)티아졸-4-카복스아미드
수소화붕소나트륨(14.21mg, 0.376mmol)을 플라스크에 첨가하고, 대기를 질소로 대체하였다. 무수 에탄올을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. (S)-에틸 4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일카바모일)티아졸-2-카복실레이트(86mg, 0.188mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 0℃로 냉각시키고, pH를 7로 조절하고, 상기 혼합물을 증발시켰다. DCM 및 몇방울의 메탄올을 첨가하고, 조 생성물을 1M Na2CO3 및 물로 세척하였다. 수율 89%.
Figure 112016083684729-pat00310
실시예 165.
(S)-N4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-N2,N2-디메틸티아졸-2,4-디카복스아미드
(S)-N4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-N2,N2-디메틸티아졸-2,4-디카복스아미드는 (S)-4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일카바모일)티아졸-2-카복실산(0.2g, 0.428mmol) 및 디메틸아민 하이드로클로라이드(0.029g, 0.357mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 23.42%.
Figure 112016083684729-pat00311
실시예 166.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(디메틸아미노)티아졸-4-카복스아미드
(S)-2-브로모-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드(0.247g, 0.531mmol)를 무수 피리딘을 갖는 마이크로파 시험 튜브에 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소로 버블링시키고, THF 중의 디메틸아민 2M(1.329ml, 2.66mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 120℃에서 10시간 동안 마이크로파로 가열하였다. 조 생성물을 증발시키고, DCM으로 희석시키고 1M Na2CO3 및 물로 세척하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 63.2%.
Figure 112016083684729-pat00312
실시예 167.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카복스아미드
a) 2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카복실산
에틸 2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카복실레이트(400mg, 1.176mmol)를 THF/메탄올 혼합물(9:1)에 용해시키고, 1M 수산화리튬(3.55ml, 3.55mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, pH를 2로 조절하고, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합하고, 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 수율 93%. m/z [197.1+1]
b) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카복스아미드는 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴(376mg, 1.370mmol)과 2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카복실산(324mg, 1.644mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 DCM과 헵탄을 사용하여 연마하였다. 수율 13.35%.
Figure 112016083684729-pat00313
실시예 168.
1-(4-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일카바모일)티아졸-2-일)에틸 아세테이트
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-하이드록시에틸)티아졸-4-카복스아미드(0.1g, 0.233mmol) 및 DMAP(2.87mg, 0.023mmol)를 질소 대기하에 플라스크에 첨가하였다. 피리딘을 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아세트산 무수물(0.023ml, 0.244mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 서서히 가열하고, 교반하였다. 2.5시간 후, 상기 혼합물을 증발시켰다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 80%.
Figure 112016083684729-pat00314
실시예 169.
(S)-2-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드
a) 2-(클로로메틸)옥사졸-4-카복실산
메틸 2-(클로로메틸)-1,3-옥사졸-4-카복실레이트(1.0g, 5.70mmol)를 THF/메탄올 혼합물(9:1)에 용해시키고, 1M 수산화리튬(11.39ml, 11.39mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 희석시키고 pH를 2로 조절하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합하고, 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켜 표제 화합물(94%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00315
b) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(클로로메틸)옥사졸-4-카복스아미드
2-(클로로메틸)옥사졸-4-카복실산(400mg, 2.476mmol) 및 1,3-DCC(5110mg, 2.476mmol)를 무수 DCM에 용해시키고, 30분 동안 교반하였다. 무수 DCM 중의 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(646mg, 2.476mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 건조될 때까지 증발시키고, 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 36.9%. m/z [404.3+1]
c) S)-2-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드
수소화나트륨(11.87mg, 0.297mmol)을 질소 대기하에 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 0℃로 냉각시키고, DMF를 격막을 통해 첨가하였다. 이미다졸(13.47mg, 0.198mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, DMF 중의 (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(클로로메틸)옥사졸-4-카복스아미드(80mg, 0.198mmol)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DMF를 증발시키고, 생성된 조 생성물을 DCM에 용해시키고, 염수로 세척하고 증발시켰다. 상기 생성물을 디에틸 에테르를 사용하여 연마하고 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 8.23%.
Figure 112016083684729-pat00316
실시예 170.
(S)-N4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-N2,N2-디메틸티아졸-2,4-디카복스아미드
(S)-N4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-N2,N2-디메틸티아졸-2,4-디카복스아미드는 (S)-4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일카바모일)티아졸-2-카복실산(0.2g, 0.340mmol) 및 디메틸아민 하이드로클로라이드(0.023g, 0.283mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 각각 디에틸 에테르를 사용하여 연마하였다. 수율 4.18%.
Figure 112016083684729-pat00317
실시예 171.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드
a) (S)-에틸 4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일-카바모일)티아졸-2-카복실레이트
(S)-에틸 4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일-카바모일)티아졸-2-카복실레이트는 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(540mg, 2.071mmol) 및 2,4-티아졸디카복실산, 2-에틸 에스테르(500mg, 2.485mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 수율 82%.
Figure 112016083684729-pat00318
b) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드
(S)-에틸 4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일-카바모일)티아졸-2-카복실레이트(0.755g, 1.701mmol)를 질소 대기하에 무수 THF에 용해시켰다. 상기 용액을 아세톤-드라이 아이스 욕으로 -78℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드, Et2O 중의 3M 용액(1.134ml, 3.40mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포화 염화암모늄, 물과 DCM을 첨가하였다. 유기 상을 물로 세척하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 4.24%.
Figure 112016083684729-pat00319
실시예 172.
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-일)-옥사졸-4-카복스아미드
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-일)옥사졸-4-카복스아미드는 4-옥사졸카복실산(0.2g, 1.769mmol) 및 (R)-4-(1-(2-아미노부틸)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴(0.532g, 1.474mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 디에틸 에테르를 사용하여 연마하였다. 수율 29.9%.
Figure 112016083684729-pat00320
실시예 173.
(S)-(4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일-카바모일)티아졸-2-일)메틸 2-(디메틸아미노)아세테이트
(S)-(4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일-카바모일)티아졸-2-일)메틸 2-(디메틸아미노)아세테이트는 N,N-디메틸글리신 (0.062g, 0.597mmol) 및 (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(하이드록시메틸)티아졸-4-카복스아미드(0.2g, 0.498mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 각각 디에틸 에테르를 사용하여 연마하고, 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 39.5%.
Figure 112016083684729-pat00321
실시예 174.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1H-피라졸-3-일)티아졸-4-카복스아미드
a) N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)티아졸-4-카복스아미드
(S)-2-브로모-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드(300mg, 0.666mmol), 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르(222mg, 0.799mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(23mg, 0.020mmol), THF 및 2M Na2CO3 용액을 마이크로파 플라스크에 첨가하고, 120℃에서 2시간 동안 마이크로파에서 가열하였다. 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르(37mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(8mg)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 Na2CO3 용액으로 2회 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 3.7%. m/z [522.0+1]
b) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1H-피라졸-3-일)티아졸-4-카복스아미드
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)티아졸-4-카복스아미드(13mg, 0.025mmol)를 질소 대기하에 플라스크에 첨가하였다. 10% HCl/EtOH(0.028ml, 0.062mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 1M Na2CO3로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 수율 94%.
Figure 112016083684729-pat00322
실시예 175.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
a) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실산(0.148g, 0.350mmol) 및 무수 HOBt(0.047g; 0.350mmol)를 함유하는 플라스크에, 디클로로메탄(2ml), DIPEA(0.122ml; 0.700mmol) 및 EDCI(0.067g; 0.350mmol)를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 2ml에 용해시킨 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.100g, 0.269mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 다음날 온도를 50℃로 상승시키고, 더 많은 EDCI(0.067g; 0.350mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하면서 반응되도록 하였다. DCM을 첨가하고, 유기 층을 1M Na2CO3 및 물로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 증발시키고, 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. LC-MS: [M+1] = 684.133
b) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(0.073g, 0.107mmol)를 함유하는 플라스크에, THF(9ml), 포름산(2.459ml, 53.4mmol) 및 물(0.1ml)을 함유하는 혼합물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 아세토니트릴(15ml)을 첨가하고, 증발시켰다. 이를 3회 이상 반복하였다. 상기 생성물을 LC/MS-트리거로 정제하였다. 수율 46.3%.
Figure 112016083684729-pat00323
실시예 176.
N-((R)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-일)-2-(1-하이드록시에틸)티아졸-4-카복스아미드
a) (R)-4-(1-(2-아미노부틸)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴
(R)-4-(1-(2-아미노부틸)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴은 2-클로로-3-메틸-4-(1H-피라졸-3-일)벤조니트릴(2.0g, 9.19mmol) 및 (R)-3급-부틸 1-하이드록시부탄-2-일-카바메이트(3.48g, 18.38mmol)로부터 출발하여 실시예 99의 방법을 사용하여 제조하였다. 수율 56.5%. m/z [288.8+1]
b) (R)-2-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-일)티아졸-4-카복스아미드
(R)-2-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)-부탄-2-일)티아졸-4-카복스아미드는 (R)-4-(1-(2-아미노부틸)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴(489mg, 1.355mmol) 및 2-아세틸티아졸-4-카복실산(278mg, 1.626mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 11.4%.
Figure 112016083684729-pat00324
c) N-((R)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-일)-2-(1-하이드록시에틸)티아졸-4-카복스아미드
수소화붕소나트륨(7.19mg, 0.190mmol)을 플라스크에 첨가하고, 대기를 질소로 대체하였다. 무수 에탄올을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. (R)-2-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-일)티아졸-4-카복스아미드(42mg, 0.095mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하면서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 0℃로 냉각시키고, pH를 약 3으로 조절하고, 상기 혼합물을 증발시켰다. 5% DCM/MeOH를 첨가하고, 조 생성물을 1M NaHCO3, 물로 세척하고, 건조시켰다. 수율 74.2%.
Figure 112016083684729-pat00325
실시예 177.
N-((S)-2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-5-(1-하이드록시에틸)이소옥사졸-3-카복스아미드
a) 5-아세틸이소옥사졸-3-카복실산
에틸 5-아세틸이소옥사졸-3-카복실레이트(300mg, 1.638mmol)를 THF/메탄올 혼합물(9:1)에 용해시키고, 1M 수산화리튬(3.28ml, 3.28mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하고, 물로 희석시키고 pH를 3으로 조절하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켜 표제 화합물(29.9%)을 수득하였다. m/z [155.1+1]
b) (S)-5-아세틸-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-이소옥사졸-3-카복스아미드
(S)-5-아세틸-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-이소옥사졸-3-카복스아미드는 (S)-4-(1-(1-아미노프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(106mg, 0.408mmol) 및 5-아세틸이소옥사졸-3-카복실산(76mg, 0.490mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 24.6%.
Figure 112016083684729-pat00326
c) N-((S)-2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-5-(1-하이드록시에틸)이소옥사졸-3-카복스아미드
수소화붕소나트륨(6.41mg, 0.169mmol)을 플라스크에 첨가하고, 대기를 질소로 대체하였다. 무수 에탄올을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. (S)-5-아세틸-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)이소옥사졸-3-카복스아미드(33.7mg, 0.085mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 0℃로 냉각시키고, pH를 약 3으로 조절하고, 상기 혼합물을 증발시켰다. 5%의 DCM/MeOH를 첨가하고, 조 생성물을 1M NaHCO3, 물로 세척하고, 건조시켰다. 수율 96%.
Figure 112016083684729-pat00327
실시예 178.
(S)-2-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드
(S)-2-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드는 2-아세틸옥사졸-4-카복실산(372mg, 2.400mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴(549mg, 2.000mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 각각 디에틸 에테르를 사용하여 연마하고, 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 12.47%.
Figure 112016083684729-pat00328
실시예 179.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-피콜린아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)피콜린아미드는 피콜린산(0.227g, 1.841mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.4g, 1.534mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 수율 73.7%.
Figure 112016083684729-pat00329
실시예 180.
N-((S)-2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로필)-2-(1-하이드록시에틸)옥사졸-4-카복스아미드
a) (S)-2-아세틸-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)옥사졸-4-카복스아미드
(S)-2-아세틸-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-옥사졸-4-카복스아미드는 (S)-4-(1-(1-아미노프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(521mg, 2.00mmol) 및 2-아세틸옥사졸-4-카복실산(372mg, 2.40mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 36.0%.
Figure 112016083684729-pat00330
b) N-((S)-2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-2-(1-하이드록시에틸)옥사졸-4-카복스아미드
수소화붕소나트륨(0.051g, 1.352mmol)을 플라스크에 첨가하고, 대기를 질소로 대체하였다. 무수 에탄올을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. (S)-2-아세틸-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)옥사졸-4-카복스아미드(0.269g, 0.676mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 0℃로 냉각시키고, pH를 7 미만으로 조절하고, 상기 혼합물을 증발시켰다. 5%의 DCM/MeOH를 첨가하고, 조 생성물을 1M NaHCO3, 물로 세척하고, 건조시켰다. 수율 84%.
Figure 112016083684729-pat00331
실시예 181.
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-하이드록시에틸)옥사졸-4-카복스아미드
수소화붕소나트륨(0.037g, 0.971mmol)을 플라스크에 첨가하고, 대기를 질소로 대체하였다. 무수 에탄올을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. (S)-2-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드(0.2g, 0.486mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 0℃로 냉각시키고, pH를 7 미만으로 조절하고, 상기 혼합물을 증발시켰다. 5%의 DCM/MeOH를 첨가하고, 조 생성물을 1M NaHCO3, 물로 세척하고, 건조시켰다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 55.4%.
Figure 112016083684729-pat00332
실시예 182.
(S)-2-(3-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일-카바모일)이소옥사졸-5-일)프로판-2-일 아세테이트
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드(97mg, 0.234mmol) 및 DMAP(2.89mg, 0.023mmol)를 질소 대기하에 피리딘에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아세트산 무수물(25.1mg, 0.246mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 아세트산 무수물 10㎕를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 용매를 증발시켰다. 수율 99%.
Figure 112016083684729-pat00333
실시예 183.
(S)-5-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드
(S)-5-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드는 5-아세틸이소옥사졸-3-카복실산(0.200g, 1.292mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.3g, 1.076mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 16.09%.
Figure 112016083684729-pat00334
실시예 184.
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)이소옥사졸-3-카복스아미드
수소화붕소나트륨(0.012g, 0.308mmol)을 플라스크에 첨가하고, 대기를 질소로 대체하였다. 무수 에탄올을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. (S)-5-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드(0.064g, 0.154mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 0℃로 냉각시키고, pH를 7 미만으로 조절하고, 상기 혼합물을 증발시켰다. 5%의 DCM/MeOH를 첨가하고, 조 생성물을 1M NaHCO3, 물로 세척하고, 건조시켰다. 수율 81%.
Figure 112016083684729-pat00335
실시예 185.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1H-피라졸-3-일)옥사졸-4-카복스아미드
a) 2-브로모옥사졸-4-카복실산
에틸 2-브로모-1,3-옥사졸-4-카복실레이트(2.5g, 11.36mmol)를 THF/메탄올 혼합물(9:1)에 용해시키고 1M 수산화리튬(22.73ml, 22.73mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 희석시키고 pH를 2로 조절하였다. 형성된 침전물을 여과하고 건조시켜 표제 화합물(1.1g)을 수득하여다. 여액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합하고, 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켜 표제 화합물 0.85g을 수득하였다. 총 수율 88%. m/z [192.0+1]
b) (S)-2-브로모-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드
(S)-2-브로모-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드는 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(741mg, 2.82mmol) 및 2-브로모옥사졸-4-카복실산(850mg, 3.41mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 12.4%.
Figure 112016083684729-pat00336
c) N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드
(S)-2-브로모-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드(153mg, 0.352mmol), 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르(490mg, 1.760mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(4.07mg, 3.52 umol), THF 및 2M Na2CO3 용액을 마이크로파 플라스크에 첨가하고, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 NaHCO3 용액으로 2회 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 2회 정제하였다. 수율 31.4%. m/z [506.0+1]
d) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1H-피라졸-3-일)옥사졸-4-카복스아미드
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드(56mg, 0.111mmol)를 질소 대기하에 플라스크에 첨가하였다. 10% HCl/EtOH(0.126ml, 0.277mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 1M Na2CO3로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 생성물을 각각 아세토니트릴 및 THF를 사용하여 연마하였다. 수율 29.6%.
Figure 112016083684729-pat00337
실시예 186.
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-하이드록시에틸)티아졸-4-카복스아미드
수소화붕소나트륨(0.056g, 1.477mmol)을 플라스크에 첨가하고, 대기를 질소로 대체하였다. 무수 에탄올을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. (S)-2-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드(0.316g, 0.738mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 0℃로 냉각시키고 몇방울의 물을 첨가하고 pH를 7 미만으로 조절하고 상기 혼합물을 증발시켰다. 5%의 DCM/MeOH을 첨가하고, 조 생성물을 1M NaHCO3, 물로 세척하고 건조시켰다. 수율 68.1%.
Figure 112016083684729-pat00338
실시예 187.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-이소프로필-1-(3-이소프로필-1H-피라졸-5-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-이소프로필-1-(3-이소프로필-1H-피라졸-5-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드는 3-이소프로필-1H-피라졸-5-카복실산(0.284g, 1.841mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.4g, 1.534mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 수율 1.883%.
Figure 112016083684729-pat00339
실시예 188.
3-아세틸-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-3-하이드록시프로필)-1H-피라졸-5-카복스아미드
3-아세틸-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-5-카복스아미드는 3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실산(84mg, 0.542mmol) 및 4-(1-(1-아미노-3-하이드록시프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(125mg, 0.452mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 각각 디에틸 에테르 및 아세토니트릴을 사용하여 연마하였다. 수율 6.49%.
Figure 112016083684729-pat00340
실시예 189.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-메톡시에틸아미노)티아졸-4-카복스아미드
(S)-2-브로모-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드(0.2g, 0.430mmol)를 질소 대기하에 무수 피리딘을 용매로 갖는 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 2-메톡시에틸-아민(0.187ml, 2.152mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 120℃에서 마이크로파로 가열하였다. 다음날 총 0.187ml의 2-메톡시에틸아민을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 추가로 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시키고, 조 생성물을 DCM에 용해시키고, Na2CO3, 물 및 염수로 세척하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 38.5%.
Figure 112016083684729-pat00341
실시예 190.
N-((S)-2-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-2-(1-하이드록시에틸)옥사졸-4-카복스아미드
a) (S)-2-아세틸-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)옥사졸-4-카복스아미드
(S)-2-아세틸-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로필)옥사졸-4-카복스아미드는 ((S)-4-(1-(1-아미노프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴(549mg, 2.00mmol) 및 2-아세틸옥사졸-4-카복실산(372mg, 2.40mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 33.4%.
Figure 112016083684729-pat00342
b) N-((S)-2-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-2-(1-하이드록시에틸)옥사졸-4-카복스아미드
수소화붕소나트륨(0.055g, 1.462mmol)을 플라스크에 첨가하고, 대기를 질소로 대체하였다. 무수 에탄올을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. (S)-2-아세틸-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)옥사졸-4-카복스아미드(0.301g, 0.731mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 0℃로 냉각시키고, pH를 6으로 조절하고, 상기 혼합물을 증발시켰다. 5%의 메탄올/DCM을 첨가하고, 조 생성물을 1M NaHCO3 및 물로 세척하였다. 상기 혼합물을 건조시키고 증발시켰다. 수율 94%.
Figure 112016083684729-pat00343
실시예 191.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-메톡시에틸아미노)옥사졸-4-카복스아미드
a) (S)-2-브로모-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드
(S)-2-브로모-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드는 ((S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴(742mg, 2.70mmol)과 2-브로모옥사졸-4-카복실산(492mg, 2.56mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 6.2%. m/z [448.7+1]
b) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-메톡시에틸아미노)옥사졸-4-카복스아미드
(S)-2-브로모-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드(0.180g, 0.401mmol)를 무수 피리딘을 용매로서 갖는 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소로 버블링시켰다. 2-메톡시에틸아민(0.129ml, 2.407mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 마이크로파로 가열하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 15.65%.
Figure 112016083684729-pat00344
실시예 192.
(R)-5-아세틸-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로필)이소옥사졸-3-카복스아미드
(R)-5-아세틸-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)이소옥사졸-3-카복스아미드는 5-아세틸이소옥사졸-3-카복실산(0.314g, 2.025mmol) 및 (R)-4-(1-(1-아미노프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.44g, 1.688mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 19.16%.
Figure 112016083684729-pat00345
실시예 193.
(S)-2-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드
(S)-2-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드는 2-아세틸티아졸-4-카복실산(0.680g, 3.49mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴(0.8g, 2.91mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 30.0%.
Figure 112016083684729-pat00346
실시예 194.
(S)-2-아미노-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-일)옥사졸-4-카복스아미드
(S)-2-아미노-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-일)-옥사졸-4-카복스아미드는 2-아미노-1,3-옥사졸-4-카복실산(343mg, 2.68mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노부틸)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(613mg, 2.231mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 디에틸 에테르를 사용하여 연마하였다. 수율 4.32%.
Figure 112016083684729-pat00347
실시예 195.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-((2,5-디옥소피롤리딘-1-일)메틸)옥사졸-4-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(클로로메틸)옥사졸-4-카복스아미드(0.132g, 0.327mmol) 및 탄산칼륨(0.068g, 0.490mmol)을 질소 대기하에 무수 DMF에 용해시켰다. 석신이미드(0.036g, 0.359mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. DCM을 첨가하고, 유기 상을 물로 세척하였다. 상기 생성물을 디에틸 에테르, DCM을 사용하여 연마하고, 최종적으로 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 16.92%.
Figure 112016083684729-pat00348
실시예 196.
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-하이드록시에틸)옥사졸-4-카복스아미드
a) (S)-2-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드
(S)-2-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드는 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(600mg, 2.301mmol) 및 2-아세틸옥사졸-4-카복실산(428mg, 2.76mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 11.6%.
Figure 112016083684729-pat00349
b) N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-하이드록시에틸)옥사졸-4-카복스아미드
수소화붕소나트륨(0.019g, 0.498mmol)을 플라스크에 첨가하고, 대기를 질소로 대체하였다. 무수 에탄올을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. (S)-2-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드(0.099g, 0 0.249mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 0℃로 냉각시키고, pH를 6으로 조절하고, 상기 혼합물을 증발시켰다. 5%의 DCM/MeOH를 첨가하고, 조 생성물을 1M NaHCO3, 물로 세척하고, 건조시켰다. 수율 89%.
Figure 112016083684729-pat00350
실시예 197.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-((2,5-디옥소피롤리딘-1-일)메틸)이소옥사졸-3-카복스아미드
a) (S)-5-(브로모메틸)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드
5-(브로모메틸)이소옥사졸-3-카복실산(1.027g, 4.99mmol) 및 DCC(1.029g, 4.99mmol)를 질소 대기하에 무수 DCM에 용해시키고, (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(1.0g, 3.84mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 침전물을 여과하였다. 여액을 물로 세척하고, 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 증발 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율 83%.
Figure 112016083684729-pat00351
b) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-((2,5-디옥소피롤리딘-1-일)메틸)이소옥사졸-3-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-((2,5-디옥소피롤리딘-1-일)메틸)이소옥사졸-3-카복스아미드는 (S)-5-(브로모메틸)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드(262mg, 0.584mmol)로부터 출발하여 실시예 195의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 89%.
Figure 112016083684729-pat00352
실시예 198.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(메틸아미노)티아졸-4-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(메틸아미노)티아졸-4-카복스아미드는 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴(300mg, 1.092mmol) 및 2-(메틸아미노)티아졸-4-카복실산 하이드로클로라이드(314mg, 1.613mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피(정상 및 역상)로 2회 정제하였다. 수율 4.86%.
Figure 112016083684729-pat00353
실시예 199.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(모르폴리노메틸)이소옥사졸-3-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(모르폴리노메틸)이소옥사졸-3-카복스아미드는 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(200mg, 0.690mmol) 및 5-(모르폴리노메틸)이소옥사졸-3-카복실산 하이드로클로라이드(206mg, 0.828mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 역상 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 16.9%.
Figure 112016083684729-pat00354
실시예 200.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드는 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴(300mg, 1.092mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산(207mg, 1.638mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피(정상 및 역상)로 2회 정제하였다. 수율 38.7%.
Figure 112016083684729-pat00355
실시예 201.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-이소프로필이소옥사졸-3-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-이소프로필이소옥사졸-3-카복스아미드 카복스아미드는 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(150mg, 0.575mmol) 및 5-이소프로필-이소옥사졸-3-카복실산(98mg, 0.633mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올을 사용하여 연마하였다. 수율 7.86%.
Figure 112016083684729-pat00356
실시예 202.
(S)-5-아세틸-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)이소옥사졸-3-카복스아미드
a) (S)-4-(1-(1-아미노프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로-벤조니트릴
2-클로로-6-플루오로-4-(1H-피라졸-3-일)벤조니트릴(5.0g, 22.56mmol), N-t-BOC-(R)-1-아미노-2-프로판올(7.91g, 45.1mmol) 및 트리페닐포스핀(11.84g, 45.1mmol)을 질소 대기하에 무수 에틸 아세테이트에 용해시키고, 교반하였다. DIAD(9.12g, 45.1mmol)를 적가하고, 반응 플라스크을 빙욕으로 냉각시켰다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 및 진한 HCl(18.53ml, 226mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물과 DCM을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 교반하고, 수성 상을 분리하였다. 유기 상을 물로 2회 추출하고, 수성 상을 합하였다. 합한 수성 상을 DCM으로 2회 세척하고, NaOH를 첨가하여 물의 pH를 ~12로 조절하였다. 수성 상을 DCM으로 2회 추출하고, 합한 DCM 상을 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 건조될 때까지 증발시키고, 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 31.8%.
Figure 112016083684729-pat00357
b) (S)-5-아세틸-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)이소옥사졸-3-카복스아미드
(S)-5-아세틸-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로필)이소옥사졸-3-카복스아미드는 (S)-4-(1-(1-아미노프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로-벤조니트릴(500mg, 1.794mmol) 및 5-아세틸이소옥사졸-3-카복실산(417mg, 2.69mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피(정상 및 역상)로 2회 정제하였다. 수율 19.6%.
Figure 112016083684729-pat00358
실시예 203.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(5-메틸푸란-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(5-메틸푸란-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드는 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(150mg, 0.575mmol) 및 5-(5-메틸-푸란-2-일)-이소옥사졸-3-카복실산(111mg, 0.575mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 41.5%.
Figure 112016083684729-pat00359
실시예 204.
(S)-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
(S)-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드는 (S)-4-(1-(1-아미노프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(1.0g, 3.59mmol) 및 2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산(0.498g, 3.95mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피(정상 및 역상)로 2회 정제하였다. 수율 8.2%.
Figure 112016083684729-pat00360
실시예 205.
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복스아미드
1H-피라졸-4-카보티오산 아미드(300mg, 2.359mmol) 및 3-브로모-2-옥소프로판산(433mg, 2.60mmol)을 질소 대기하에 무수 THF에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. (R)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(300mg, 1.151mmol) 및 DCM을 반응 플라스크에 첨가하고, 표제 화합물을 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올을 사용하여 연마하였다. 수율 13.7%.
Figure 112016083684729-pat00361
실시예 206.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복스아미드
1H-피라졸-4-카보티오산 아미드(1.0g, 7.86mmol) 및 3-브로모-2-옥소프로판산(1.44g, 8.65mmol)을 질소 대기하에 무수 THF에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(1.367g, 5.24mmol) 및 DCM을 반응 플라스크에 첨가하고, 표제 화합물을 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 아세토니트릴을 사용하여 연마하였다. 수율 37.7%.
Figure 112016083684729-pat00362
실시예 207.
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
수소화붕소나트륨(8.21mg, 0.217mmol)을 질소 대기하에 플라스크에 첨가하였다. 무수 에탄올을 첨가하고 상기 혼합물을 교반하였다. 무수 에탄올 중의 (S)-3-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드(45mg, 0.108mmol)를 서서히 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 1M HCl을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 ~2로 조절하고, 상기 혼합물을 건조될 때까지 증발시켰다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 57.5%.
Figure 112016083684729-pat00363
실시예 208.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-메톡시이소옥사졸-5-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-메톡시이소옥사졸-5-카복스아미드 카복스아미드는 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(350mg, 1.342mmol) 및 3-메톡시-이소옥사졸-5-카복실산(250mg, 1.745mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 66.0%.
Figure 112016083684729-pat00364
실시예 209.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(하이드록시메틸)이소옥사졸-3-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(하이드록시메틸)이소옥사졸-3-카복스아미드는 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(200mg, 0.675mmol) 및 5-(하이드록시메틸)이소옥사졸-3-카복실산(126mg, 0.878mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피(정상 및 역상)로 2회 정제하고, 디에틸 에테르를 사용하여 연마하였다. 수율 1.9%.
Figure 112016083684729-pat00365
실시예 210.
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
a) (R)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴
(R)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴은 2-클로로-6-플루오로-4-(1H-피라졸-3-일)벤조니트릴(5.0g, 22.56mmol) 및 (R)-3급-부틸 (1-하이드록시프로판-2-일)카바메이트(7.91g, 45.1mmol)로부터 출발하여 실시예 202의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 건조될 때까지 증발시켰다. 수율 70.5%.
Figure 112016083684729-pat00366
b) (R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드는 (R)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로-벤조니트릴(1.0g, 3.59mmol) 및 2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산(0.50g, 3.95mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피(정상 및 역상)로 2회 정제하였다. 수율 10.4%.
Figure 112016083684729-pat00367
실시예 211.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복스아미드는 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(200mg, 0.652mmol) 및 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복실산(100mg, 0.782mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피(정상 및 역상)로 2회 정제하였다. 수율 3.7%.
Figure 112016083684729-pat00368
실시예 212.
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-에톡시에틸)티아졸-4-카복스아미드
a) 2-(1-에톡시에틸)티아졸-4-카복실산
수산화칼륨(0.277g, 4.93mmol) 및 에탄올을 플라스크에 첨가하고, 교반하였다. 2-브로모프로피온아미드(0.5g, 3.29mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 건조될 때까지 증발시켰다. 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드(로웬슨 시약)(Lawensson's reagent)(0.665g, 1.643mmol) 및 THF를 증발 잔류물에 첨가하고 상기 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 건조될 때까지 증발시켰다. 3-브로모피루브산(0.604g, 3.62mmol) 및 THF를 증발 잔류물에 첨가하고 상기 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 102%.
Figure 112016083684729-pat00369
b) N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-에톡시에틸)티아졸-4-카복스아미드
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-에톡시에틸)티아졸-4-카복스아미드는 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(350mg, 1.342mmol) 및 2-(1-에톡시에틸)티아졸-4-카복실산(661mg, 3.28mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피(역상)로 정제하였다. 수율 31.7%.
Figure 112016083684729-pat00370
실시예 213.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(메틸설폰아미도메틸)이소옥사졸-3-카복스아미드
a) (S)-5-(아미노메틸)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(메틸설폰아미도메틸)이소옥사졸-3-카복스아미드는 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(300mg, 1.151mmol) 및 5-{[(3급-부톡시카보닐)아미노]메틸}-이소옥사졸-3-카복실산(362mg, 1.496mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 2회 세척하고, 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 10% HCl/에탄올 용액(5.2ml)을 이러한 증발 잔류물에 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시키고, DCM 및 물을 첨가하고, 5%의 NaHCO3을 첨가하여 수성 상의 pH를 ~7로 조절하였다. 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고, 건조될 때까지 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 14.5%.
Figure 112016083684729-pat00371
b) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(메틸설폰아미도메틸)이소옥사졸-3-카복스아미드
(S)-5-(아미노메틸)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드(25mg, 0.065mmol) 및 DCM을 플라스크에 첨가하고, 질소 대기하에 교반하였다. 메탄설포닐 클로라이드(9.05㎕, 0.065mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄설포닐 클로라이드(6㎕)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄설포닐 클로라이드(16㎕)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 생성물을 아세토니트릴을 사용하여 연마하였다. 수율 8.3%.
Figure 112016083684729-pat00372
실시예 214.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이소옥사졸-3-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이소옥사졸-3-카복스아미드는 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(200mg, 0.69mmol) 및 5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이소옥사졸-3-카복실산(173mg, 0.898mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 아세토니트릴 및 메탄올을 사용하여 연마하여 정제하였다. 수율 28.2%.
Figure 112016083684729-pat00373
실시예 215.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1-하이드록시사이클로펜틸)이소옥사졸-3-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1-하이드록시사이클로펜틸)이소옥사졸-3-카복스아미드는 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(200mg, 0.69mmol) 및 5-(1-하이드록시-사이클로펜틸)이소옥사졸-3-카복실산(173mg, 0.878mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피(정상 및 역상)로 2회 정제하였다. 수율 23.2%.
Figure 112016083684729-pat00374
실시예 216.
(S)-5-3급-부틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드
(S)-5-3급-부틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드는 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(200mg, 0.69mmol) 및 5-3급-부틸이소옥사졸-3-카복실산(132mg, 0.782mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피(역상)로 정제하였다. 수율 53.6%.
Figure 112016083684729-pat00375
실시예 217.
(S)-3-아세틸-N-(2-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로필)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) (S)-4-(1-(1-아미노프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물은, 실시예 34(c)의 방법을 사용하여 4-(1H-피라졸-5-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(1.4g, 5.90mmol), (R)-3급-부틸 2-하이드록시프로필카바메이트(1.03g, 5.90mmol), 트리페닐포스핀 (2.32g, 8.85mmol) 및 디-3급-부틸 아조디카복실레이트(2.04g, 8.85mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.429g.
Figure 112016083684729-pat00376
b) (S)-3-아세틸-N-(2-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 DCM을 용매로서 사용하여 (S)-4-(1-(1-아미노프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(429mg, 1.45mmol), 3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실산(225mg, 1.45mmol), HOBt(236mg, 1.75mmol), DIPEA(0.305ml, 1.75mmol) 및 EDCI(335mg, 1.75mmol)로부터 합성하여 표제 화합물 483mg을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00377
실시예 218.
(R)-3-아세틸-N-(2-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로필)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) (R)-4-(1-(1-아미노프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물은, 실시예 34(c)의 방법을 사용하여 4-(1H-피라졸-5-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(1.32g, 5.55mmol), (S)-3급-부틸 2-하이드록시프로필카바메이트(0.97g, 5.55mmol), 트리페닐 포스핀(2.18g, 8.33mmol), 디-3급-부틸 아조디카복실레이트(1.92g, 8.33mmol)로부터 수득하였다. 수율 0.381g.
Figure 112016083684729-pat00378
b) (R)-3-아세틸-N-(2-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필) -1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 DCM을 용매로서 사용하여 (R)-4-(1-(1-아미노프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(381mg, 1.3mmol), 3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실산(200mg, 1.3mmol), HOBt(210mg, 1.55mmol), DIPEA(0.271ml, 1.55mmol) 및 EDCI(298mg, 1.55mmol)로부터 합성하여 표제 화합물 410mg을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00379
실시예 219.
(S)-3-아세틸-N-(2-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 (S)-4-(1-(1-아미노프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤조니트릴(380mg, 1.45mmol) 및 3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실산(229mg, 1.48mmol)으로부터 합성하였다. 수율 249mg.
Figure 112016083684729-pat00380
실시예 220.
N-((R)-2-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
실시예 218의 (R)-3-아세틸-N-(2-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-1H-피라졸-5-카복스아미드(0.1g, 0.232mmol)를 실시예 84의 방법을 사용하여 수소화붕소나트륨(0.018g, 0.465mmol)과 반응시켰다. 표제 화합물의 수율 0.059g.
Figure 112016083684729-pat00381
실시예 221.
(R)-2-아미노-N-(2-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)티아졸-4-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 DCM을 용매로서 사용하여 (R)-4-(1-(1-아미노프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤조니트릴(380mg, 1.45mmol), 2-아미노티아졸-4-카복실산(217mg, 1.5mmol), HOBt(235mg, 1.74mmol), DIPEA(0.303ml, 1.74mmol) 및 EDCI(333mg, 1.74mmol)로부터 합성하였다. 수율 92mg.
Figure 112016083684729-pat00382
실시예 222.
(R)-N-(2-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-2-(시아노메틸)티아졸-4-카복스아미드
a) 2-(시아노메틸)티아졸-4-카복실산
(시아노)티오아세트아미드(2g, 19.97mmol)를 질소 대기하에 과량의 THF(40ml)에서 교반하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, THF 5ml에 용해시킨 3-브로모피루브산(3.33g, 19.97mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(실리카, 용출제: 0 내지 40% DCM - 10% MeOH/DCM 혼합물)로 정제하여 표제 화합물 1.615g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00383
b) (R)-N-(2-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-2-(시아노메틸)티아졸-4-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 (R)-4-(1-(1-아미노프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤조니트릴(380mg, 1.45mmol) 및 2-(시아노메틸)-티아졸-4-카복실산(244mg, 1.45mmol)으로부터 제조하였다. 수율 70mg.
Figure 112016083684729-pat00384
실시예 223.
N-((R)-1-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) (R)-3-아세틸-N-(1-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일) 프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 (R)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤조니트릴(733mg, 2.79mmol) 및 3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실산(431mg, 2.79mmol)으로부터 제조하였다. 수율 121mg.
Figure 112016083684729-pat00385
b) N-((R)-1-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 84의 방법을 사용하여 (R)-3-아세틸-N-(1-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드(90mg, 0.226mmol) 및 테트라하이드로붕소나트륨(17mg, 0.452mmol)으로부터 제조하였다. 수율 41mg.
Figure 112016083684729-pat00386
실시예 224.
(S)-3-아세틸-N-(1-(4-클로로-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) 2-클로로-4-(4-클로로-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴 하이드로클로라이드
2-클로로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴(12.0g, 41.7mmol)을 아세트산(20ml)에 용해시키고, 차아염소산나트륨 용액(29.0ml, 416mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 또 다시, 아세트산(120ml) 및 차아염소산나트륨 용액(14ml)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물과 DCM으로 세척하였다. 침전물을 40℃에서 밤새 진공에서 건조시켜 2-클로로-4-(4-클로로-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴 5.8g을 수득하였다. 2-클로로-4-(4-클로로-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴(5.8g, 24.36mmol) 및 10% HCl/에탄올 용액(167ml, 365mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 침전물을 에탄올로 막아서 원료 4.0g을 수득하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 총 18%의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00387
b) (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-4-클로로-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴
표제 화합물은, 실시예 34(c)의 방법을 사용하여 2-클로로-4-(4-클로로-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴(0.690g, 2.9mmol), (S)-3급-부틸 1-하이드록시프로판-2-일카바메이트(0.508g, 2.9), 트리페닐포스핀(1.14g, 4.35mmol) 및 디-3급-부틸 아조디카복실레이트(1g, 4.35mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.518g.
Figure 112016083684729-pat00388
c) (S)-3-아세틸-N-(1-(4-클로로-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 DCM을 용매로서 사용하여 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-4-클로로-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(518mg, 1.75mmol), 3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실산(270mg, 1.75mmol), HOBt(285mg, 2.1mmol), DIPEA(0.367ml, 2.1mmol) 및 EDCI(404mg, 2.1mmol)로부터 합성하여 표제 화합물 382mg을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00389
실시예 225.
(S)-N-(2-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) 에틸 3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트
나트륨(0.2g, 13.69mmol)을 질소 대기하에 에탄올 12ml에 완전히 용해시켰다. 이 용액에 3-아세틸피리딘(1.499ml, 13.69mmol)을 첨가한 다음 디에틸 옥살레이트(1.859ml, 13.69mmol)를 실온에서 일정하게 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 3시간 동안 75℃로 가온시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(2ml) 중의 하이드라진 하이드로클로라이드(0.938g, 13.69mmol)의 용액을 첨가하였다. 또 다시, 용액을 3시간 동안 75℃로 가온시켰다. LC-MS으로부터 입증되는 바와 같이 반응이 완료된 후, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 2M NaOH 용액으로 중화시켰다. 이어서, 조 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 용매를 증발시키고, 잔류물을 CombiFlash(용출제: DCM: 10%MeOH/DCM)로 정제하였다. 수율 1.577g.
Figure 112016083684729-pat00390
b) 3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복실산
에탄올(60ml) 및 THF(60ml) 중의 에틸 3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트(1.577g, 7.26mmol)를 1M NaOH 용액(40ml, 7.26mmol)과 반응시키고, 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물로 희석시켰다. 2N HCl 용액을 첨가하여 용액을 산성으로 만들었다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 빙냉욕에서 교반하고, 침전된 고체를 여과하고, 건조시키고, 칭량하였다. 수율 378mg.
Figure 112016083684729-pat00391
c) (S)-N-(2-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물을 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 DCM을 용매로서 사용하여 (S)-4-(1-(1-아미노프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤조니트릴(0.277g, 1.06mmol), 3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복실산(0.2g, 1.06mmol), HOBt(0.17g, 1.27mmol), DIPEA(0.22ml, 1.27mmol) 및 EDCI(0.243g, 1.27mmol)로부터 합성하였다. 수율 0.13g.
Figure 112016083684729-pat00392
실시예 226.
(R)-5-아세틸-N-(2-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필) 이소옥사졸-3-카복스아미드
a) (R)-4-(1-(1-아미노프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤조니트릴
표제 화합물은, 실시예 34(c)의 방법을 사용하여 2,6-디플루오로-4-(1H-피라졸-5-일)벤조니트릴(3.88g, 18.9mmol), (S)-3급-부틸 2-하이드록시프로필카바메이트(3.31g, 18.9mmol), 트리페닐 포스핀 (7.44g, 28.4mmol), 디-3급-부틸 아조디카복실레이트(6.53g, 28.4mmol)로부터 수득하였다. 수율 2.29g.
Figure 112016083684729-pat00393
b) (R)-5-아세틸-N-(2-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필) 이소옥사졸-3-카복스아미드
실시예 34(d)의 방법을 사용하여 DMF(10ml)를 용매로서 사용하여 (R)-4-(1-(1-아미노프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤조니트릴(0.955g, 3.64mmol), 5-아세틸이소옥사졸-3-카복실산(0.565g, 3.64mmol), HOBt(0.738g, 5.46mmol), DIPEA(1.9ml, 10.92mmol) 및 EDCI(1.05g, 5.46mmol)로부터 표제 화합물을 합성하였다. 상기 생성물을 CombiFlash로 정제하여 순수 생성물 60mg을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00394
실시예 227.
(S)-3-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) 2-클로로-3-플루오로-4-(1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
표제 화합물은, 실시예 34(a) 및 (b)의 방법을 사용하여 2-클로로-3-플루오로-4-요오도벤조니트릴(0.242g, 0.86mmol) 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르(0.239g, 0.86mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.075g.
Figure 112016083684729-pat00395
b) (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-플루오로벤조니트릴
표제 화합물은, 실시예 34(c)의 방법을 사용하여 2-클로로-3-플루오로-4-(1H-피라졸-5-일)벤조니트릴(0.075g, 0.34mmol) 및 (S)-3급-부틸 (1-하이드록시프로판-2-일)-카바메이트(0.059g, 0.34mmol)로부터 제조하여 표제 생성물 0.051g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00396
c) (S)-3-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일) 프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 DMF(3ml)를 용매로서 사용하여 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-플루오로벤조니트릴(0.05g, 0.18mmol) 및 3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실산(0.028g, 0.18mmol)으로부터 합성하였다. 수율 0.056g.
Figure 112016083684729-pat00397
실시예 228.
(S)-3-아세틸-N-(1-(3-(3,5-디클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) 4-브로모-3,5-디클로로아닐린
아세토니트릴(100ml) 중의 3,5-디클로로아닐린(10g, 61.7mmol)을 아세토니트릴(30ml) 중의 N-브로모석신이미드(10.99g, 61.7mmol)를 함유하는 온도계, 응축기 및 적하 펀넬이 장착된 3구 플라스크에 넣었다. N-브로모석신이미드 용액을 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지함으로써 0℃에서 플라스크 속에서 3,5-디클로로아닐린 용액에 서서히 첨가하였다. NBS를 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. LC-MS에 의해 입증되는 바와 같이 반응이 완료된 후, 상기 혼합물을 10% 수성 NaHSO3(150ml)로 희석시켰다. 상기 용액을 15분 동안 교반하고, 용매의 총 용적의 1/3로 되도록 증발시켰다. 이어서, 생성된 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용매를 건조시키고 증발시키고, CombiFlash로 정제하여 순수한 4-브로모-3,5-디클로로아닐린을 수득하였다. 수율 13.6g.
Figure 112016083684729-pat00398
b) 4-아미노-2,6-디클로로벤조니트릴
표제 화합물은, 마이크로파 조사하에 190℃에서 1시간 동안 DMF(48ml) 중의 4-브로모-3,5-디클로로-아닐린(6.88g, 28.6mmol)과 시안화구리(I)(2.56g, 28.6mmol)의 반응으로부터 제조하였다. 반응이 완료된 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 12% 암모니아 용액 200ml로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 침전물을 여과하고 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 수율 3.725g.
Figure 112016083684729-pat00399
c) 2,6-디클로로-4-요오도벤조니트릴
4-아미노-2,6-디클로로벤조니트릴(1.65g, 8.82mmol)을 12M HCl 용액 7.5ml 속에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 빙욕으로 냉각시켰다. 물 6ml에 용해시킨 아질산나트륨(0.6g, 8.82mmol)을 냉각 조건하에 플라스크에 적가한 다음 물(12ml) 중의 냉각 요오드화칼륨(5.86g, 35.3mmol) 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1일간 교반되도록 하였다. 반응이 완료된 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 10% Na2SO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 수득된 고체를 헵탄-에틸 아세테이트 혼합물(5:1)로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 수율 1.09g.
Figure 112016083684729-pat00400
d) 2,6-디클로로-4-(1H-피라졸-5-일)벤조니트릴 하이드로클로라이드
표제 화합물은, 하이드로클로라이드가 분리될 때까지 실시예 34(a) 및 (b)에 기재된 바와 같이 2,6-디클로로-4-요오도벤조니트릴(1.09g, 3.66mmol) 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르(1.32g, 4.76mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.824g.
Figure 112016083684729-pat00401
e) (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디클로로벤조니트릴
표제 화합물은, 실시예 34(c)의 방법을 사용하여 2,6-디클로로-4-(1H-피라졸-5-일)벤조니트릴(0.75g, 3.15mmol) 및 (S)-(-)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-프로판올(0.552g, 3.15mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.121g.
Figure 112016083684729-pat00402
f) (S)-3-아세틸-N-(1-(3-(3,5-디클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 DMF(10ml)를 용매로서 사용하여 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디클로로벤조니트릴(0.121g, 0.41mmol), 3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실산(0.063g, 0.41mmol), HOBt(0.083g, 0.615mmol), DIPEA(0.214ml, 1.23mmol) 및 EDCI(0.118g, 0.615mmol)로부터 합성하였다. 수율 6.3mg.
Figure 112016083684729-pat00403
실시예 229.
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
실시예 227의 (S)-3-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드(0.05g, 0.122mmol)를 실시예 84의 방법을 사용하여 수소화붕소나트륨(0.009g, 0.244mmol)과 반응시켰다. 표제 화합물의 수율 0.015g.
Figure 112016083684729-pat00404
실시예 230.
(S)-N-(1-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
a) 3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실산
표제 화합물은, 실시예 225(b)의 방법을 사용하여 에틸 3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트(0.4g, 2.17mmol) 및 수산화나트륨 용액(6ml)으로부터 제조하였다. 수율 0.25g.
Figure 112016083684729-pat00405
b) (S)-N-(1-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 DMF를 용매로서 사용하여 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤조니트릴(0.168g, 0.64mmol), 3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실산(0.1g, 0.64mmol), HOBt(0.13g, 0.96mmol), DIPEA(0.335ml, 1.92mmol) 및 EDCI(0.184g, 0.96mmol)로부터 합성하였다. 표제 화합물의 수율 5mg.
Figure 112016083684729-pat00406
실시예 231.
N-((R)-2-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-5-(1-하이드록시에틸)이소옥사졸-3-카복스아미드
실시예 226의 (R)-5-아세틸-N-(2-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필) 이소옥사졸-3-카복스아미드(0.047g, 0.136mmol)를 실시예 84에 기재된 방법을 사용하여 수소화붕소나트륨(0.010g, 0.272mmol)과 반응시켰다. 표제 화합물의 수율 0.045g.
Figure 112016083684729-pat00407
실시예 232.
N-((R)-1-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)이소옥사졸-3-카복스아미드
a) (R)-5-아세틸-N-(1-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 (R)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤조니트릴(0.214g, 0.81mmol) 및 5-아세틸이소옥사졸-3-카복실산(0.127g, 0.81mmol)으로부터 제조하였다. 수율 0.166g.
Figure 112016083684729-pat00408
b) N-((R)-1-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)이소옥사졸-3-카복스아미드
실시예 84에 기재된 방법에 따라, 출발 물질 (R)-5-아세틸-N-(1-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드(0.147g, 0.4mmol) 및 수소화붕소나트륨(0.03g, 0.8mmol)이 표제 생성물 0.135g을 제공하였다.
Figure 112016083684729-pat00409
실시예 233.
(S)-5-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 DMF(10ml)를 용매로서 사용하여 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-플루오로벤조니트릴(0.4g, 1.43mmol), 5-아세틸이소옥사졸-3-카복실산(0.223g, 1.43mmol), HOBt(0.291g, 2.15mmol), DIPEA(0.75ml, 4.31mmol) 및 EDCI(0.413g, 2.15mmol)로부터 수득하였다. 수율 47mg. LC-MS: m/z [M+H+] C19H15ClFN5O3 +에 대한 계산치: 415.8; 실측치: 415.9.
실시예 234.
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)이소옥사졸-3-카복스아미드
실시예 233의 (S)-5-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드(0.04g, 0.096mmol)를 실시예 84의 방법을 사용하여 수소화붕소나트륨(0.007g, 0.192mmol)과 반응시켰다. 표제 화합물의 수율 0.023g.
Figure 112016083684729-pat00410
실시예 235.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(모르폴리노메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) 에틸 3-(모르폴리노메틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트
표제 화합물은, 실시예 225(a)의 방법을 사용하여 1-모르폴리노프로판-2-온(4.192g, 29.3mmol), 나트륨(0.43g, 29.3mmol), 디에틸 옥살레이트(4.28g, 29.3mmol) 및 하이드라진 하이드로클로라이드(2g, 29.3mmol)로부터 제조하였다. 수율 18%.
Figure 112016083684729-pat00411
b) 3-(모르폴리노메틸)-1H-피라졸-5-카복실산
표제 화합물은, 실시예 225(b)의 방법을 사용하여 에틸 3-(모르폴리노메틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트(0.138g, 0.57mmol) 및 수산화나트륨 용액(2ml)으로부터 제조하였다. 수율 0.119g.
Figure 112016083684729-pat00412
c) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(모르폴리노메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 DMF(10ml)를 용매로서 사용하여 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.147g, 0.56mmol), 3-(모르폴리노메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(0.119g, 0.56mmol), HOBt(0.114, 0.84mmol), DIPEA(0.29ml, 1.69mmol) 및 EDCI(0.162g, 0.84mmol)로부터 합성하였다. 수율 0.256g.
Figure 112016083684729-pat00413
실시예 236.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(모르폴리노메틸)이소옥사졸-3-카복스아미드
a) 에틸 5-(모르폴리노메틸)이소옥사졸-3-카복실레이트
톨루엔(5ml) 중의 에틸 클로로옥스이미도아세테이트(0.588g, 3.88mmol) 및 4-(프로프-2-이닐)모르폴린(0.971g, 7.76mmol)의 용액에 톨루엔(5ml) 중의 트리에틸아민(0.54ml, 3.88mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. LC-MS에 의해 입증되는 바와 같이 반응이 완료된 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기 용매를 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 CombiFlash(헵탄:EtOAc 용출제)로 정제하였다. 수율 0.2g.
Figure 112016083684729-pat00414
b) 5-(모르폴리노메틸)이소옥사졸-3-카복실산
표제 화합물은, 실시예 225(b)의 방법을 사용하여 에틸 5-(모르폴리노메틸)이소옥사졸-3-카복실레이트(0.2g, 0.85mmol) 및 수산화나트륨 용액(2ml)으로부터 제조하였다. 수율 0.25g.
Figure 112016083684729-pat00415
c) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(모르폴리노메틸)이소옥사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 DMF(10ml)를 용매로서 사용하여 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-플루오로벤조니트릴(0.2g, 0.72mmol), 5-(모르폴리노메틸)-이소옥사졸-3-카복실산(0.15g, 0.72mmol), HOBt(0.145g, 1.07mmol), DIPEA(0.37ml, 2.15mmol) 및 EDCI(0.2g, 1.07mmol)로부터 합성하였다. 수율 72mg.
Figure 112016083684729-pat00416
실시예 237.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
a) 3-(피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실산
에틸 3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트의 제조를 위해 미국 특허 제5578550호에 기재된 과정에 따라, 표제 생성물을 (E)-N'-하이드록시니코틴이미드아미드(2.727g, 19.88mmol) 및 에틸 옥살릴 클로라이드(2.89ml, 25.9mmol)로부터 제조한 다음 실시예 225(b)에 따라 수산화나트륨 용액으로 에스테르 가수분해하였다. 수율 1.32g.
Figure 112016083684729-pat00417
b) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 DMF를 용매로서 사용하여 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-플루오로벤조니트릴(0.2g, 0.72mmol), 3-(피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실산(0.137g, 0.72mmol), HOBt(0.145g, 1.07mmol), DIPEA(0.375ml, 2.15mmol) 및 EDCI(0.2g, 1.07mmol)로부터 합성하였다. 수율 33.4mg.
Figure 112016083684729-pat00418
실시예 238.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
실시예 34(d)의 방법에 따라, 표제 화합물은, DMF를 용매로서 사용하여 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.27g, 1.05mmol), 3-(피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실산(0.2g, 1.05mmol), HOBt(0.21g, 1.57mmol), DIPEA(0.55ml, 3.14mmol) 및 EDCI(0.3g, 1.57mmol)로부터 제조하여 표제 생성물 54mg을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00419
실시예 239.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카복스아미드
a) 에틸 이미다조[2,1-b]티아졸-6-카복실레이트
DME 10ml 중의 2-아미노티아졸(0.5g, 4.99mmol)의 냉각된 용액에 에틸 브로모피루베이트(0.783ml, 6.24mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 수득된 황색 침전물을 여과하였다. 고체 잔류물을 에탄올 20ml에 용해시키고, 8시간 동안 환류시켰다. LC-MS에 의해 입증되는 바와 같이 반응이 완료된 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 DCM에 첨가하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 용매를 증발시키고, 조 생성물을 Combiflash로 정제하였다. 수율 0.285g.
Figure 112016083684729-pat00420
b) 이미다조[2,1-b]티아졸-6-카복실산
실시예 225(b)의 방법에 따라, 표제 화합물을 에틸 이미다조[2,1-b]티아졸-6-카복실레이트 0.285g 및 수산화나트륨 용액 2ml로부터 수득하였다. 수율 0.379g.
Figure 112016083684729-pat00421
c) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일) 이미다조[2,1-b]티아졸-6-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 DMF(10ml)를 용매로서 사용하여 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.31g, 1.19mmol), 이미다조[2,1-b]티아졸-6-카복실산(0.2g, 1.19mmol), HOBt(0.24g, 1.78mmol), DIPEA(0.62ml, 3.57mmol) 및 EDCI(0.34g, 1.78mmol)로부터 제조하여 생성물 232mg을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00422
실시예 240.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일) 이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카복스아미드
표제 화합물은, DMF(10ml)를 용매로서 사용하여 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-플루오로벤조니트릴(0.3g, 1.07mmol), 이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카복실산(0.17g, 1.07mmol), HOBt(0.22g, 1.61mmol), DIPEA(0.56ml, 3.23mmol) 및 EDCI(0.31g, 1.61mmol)로부터 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 수율 0.29g.
Figure 112016083684729-pat00423
실시예 241.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일) 이미다조[1,2-a]피라진-2-카복스아미드
실시예 34(d)에 기재된 방법에 따라, 표제 화합물은, DMF 10ml를 용매로서 사용하여 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-플루오로벤조니트릴(0.34g, 1.22mmol), 이미다조[1,2-a]피라진-2-카복실산(0.2g, 1.22mmol), HOBt(0.25g, 1.84mmol), DIPEA(0.64ml, 3.68mmol) 및 EDCI(0.35g, 1.84mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.26g.
Figure 112016083684729-pat00424
실시예 242.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 DMF(10ml)를 용매로서 사용하여 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-플루오로벤조니트릴(0.36g, 1.28mmol), 3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실산(0.2g, 1.28mmol), HOBt(0.26g, 1.92mmol), DIPEA(0.67ml, 3.84mmol) 및 EDCI(0.37g, 1.92mmol)로부터 수득하였다. 수율 0.144g.
Figure 112016083684729-pat00425
실시예 243.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1H-이미다졸-4-일)티아졸-4-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)에 기재된 방법을 사용하여 용매로서의 DMF 10ml 속에서 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-플루오로벤조니트릴(0.3g, 1.07mmol), 2-(1H-이미다졸-4-일)티아졸-4-카복실산(0.25g, 1.29mmol), HOBt(0.22g, 1.61mmol), DIPEA(0.56ml, 3.23mmol) 및 EDCI(0.31g, 1.61mmol)로부터 제조하였다. 수율 65mg.
Figure 112016083684729-pat00426
실시예 244.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(모르폴리노메틸)티아졸-4-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 용매로서의 DMF 10ml 속에서 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-플루오로벤조니트릴(0.3g, 1.07mmol), 2-(모르폴리노메틸)-티아졸-4-카복실산(0.29g, 1.29mmol), HOBt(0.22g, 1.61mmol), DIPEA(0.56ml, 3.23mmol) 및 EDCI(0.31g, 1.61mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.27g.
Figure 112016083684729-pat00427
실시예 245.
N-((S)-1-(3-(3,5-디클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 84의 방법을 사용하여 (S)-3-아세틸-N-(1-(3-(3,5-디클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드(63mg, 0.15mmol) 및 수소화붕소나트륨(11mg, 0.29mmol)으로부터 제조하였다. 수율 15mg.
Figure 112016083684729-pat00428
실시예 246.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 DMF(10ml)를 용매로서 사용하여 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3-플루오로벤조니트릴(0.3g, 1.07mmol), 5-(2-하이드록시프로판-2-일)-이소옥사졸-3-카복실산(0.22g, 1.29mmol), HOBt(0.22g, 1.61mmol), DIPEA(0.56ml, 3.23mmol) 및 EDCI(0.31g, 1.61mmol)로부터 제조하였다. 수율 40mg.
Figure 112016083684729-pat00429
실시예 247.
(S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-1H-이미다졸-4-카복스아미드
4-이미다졸카복실산(1.00g, 8.9mmol)을 무수 DMF(35ml)에 용해시켰다. 무수 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI, 2.31g, 12.0mmol), HOBt(1.84g, 12.0mmol) 및 DIPEA(4.7ml, 3.46g, 26.8mmol)를 실온에서 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 무수 DMF(15ml) 중의 실시예 34(c)의 (S)-4-[1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-클로로벤조니트릴(2.44g, 9.4mmol)을 실온에서 용액에 첨가하였다. 이어서, 용액을 45시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수 및 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 비등 DCM에서 연마하여 정제하였다. 상기 생성물을 여과하고, 헵탄으로 세척하였다.
Figure 112016083684729-pat00430
실시예 248.
(S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산(1.364g, 10.82mmol)을 N,N-디메틸 포름아미드(25ml)에 현탁시켰다. O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(0.342g, 0.901mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(2.073g, 10.82mmol), DIPEA(3.14ml, 18.03mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(2.5g, 9.01mmol)을 각각 혼합물에 신속하게 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날 물을 서서히 첨가하고 상기 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 3회 추출하고, DCM-층을 증발시켰다. 상기 생성물을 아세토니트릴/물 혼합물로부터 결정화시키고, 최종적으로 40℃에서 진공으로 건조시켰다. 수율 71.6%.
Figure 112016083684729-pat00431
실시예 249.
(S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
표제 화합물은, 2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 및 (S)-4-[1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(실시예 34(c)에 따라 제조할 수 있음)로부터 출발하여 실시예 247의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 CH2Cl2-MeOH를 구배 용출제(100:0 내지 98:2)로서 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 실온에서 디에틸 에테르에서 연마하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00432
실시예 250.
(S)-N-{2-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로필}-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
표제 화합물은, 2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 및 (S)-4-[1-(1-아미노-프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일]-2-클로로벤조니트릴로부터 출발하여 실시예 247의 방법을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실온에서 DCM에서 연마하여 정제하였다.
Figure 112016083684729-pat00433
실시예 251.
(R)-N-{2-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로필}-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
a) (R)-3급-부틸 2-하이드록시프로필카바메이트
DCM(30ml) 중의 디-3급-부틸 디카보네이트(10.17g, 46.6mmol)를 DCM(60ml) 중의 (R)-(-)-1-아미노-2-프로판올(3.67ml, 46.6mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가한 후, 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 DCM(200ml)으로 희석시키고 물(2×100ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00434
b) (R)-4-[1-(1-아미노프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일]-2-클로로벤조니트릴
(R)-4-[1-(1-아미노프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일]-2-클로로벤조니트릴은 2-클로로-4-(1H-피라졸-3-일)벤조니트릴 및 (R)-3급-부틸 2-하이드록시프로필카바메이트로부터 출발하여 실시예 34(c)의 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112016083684729-pat00435
c) (R)-N-{2-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로필}-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
(R)-N-{2-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로필}-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드는 2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 및 (R)-4-[1-(1-아미노프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일]-2-클로로벤조니트릴로부터 출발하여 실시예 247의 방법을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 CH2Cl2-MeOH(98:2)를 용출제로서 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 생성물을 실온에서 DCM에서 연마하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00436
실시예 252.
(S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
표제 화합물은, 1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 및 (S)-4-[1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(실시예 34(c)에 따라 제조할 수 있음)로부터 출발하여 실시예 247의 방법을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 CH2Cl2-MeOH를 구배 용출제(100:0 내지 99:1)로서 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 생성물을 실온에서 디에틸 에테르에서 연마하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00437
실시예 253.
(S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-1-에틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
무수 DMF(3ml) 중의 (S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-1H-이미다졸-4-카복스아미드(250mg, 0.705mmol)를 0℃에서 질소 대기하에 무수 DMF(1ml)와 55% NaH(61.4mg, 1.41mmol)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시켰다. 요오도에탄(0.057ml, 0.712mmol)을 0℃에서 서서히 첨가한 다음 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 염수(20ml)로 켄칭시키고, NaOH를 사용하여 pH를 9 이상으로 조절하고, 상기 생성물을 에틸 아세테이트(3×30ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. CH2Cl2-MeOH를 구배 용출제(100:0 내지 99:1)로서 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00438
실시예 254.
(S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
(S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드(700mg, 1.90mmol), EtOH(22ml), KOH(151mg, 2.70mmol) 및 요오도메탄(0.26ml, 593mg, 4.18mmol)을 마이크로파 오븐 반응 바이알에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 74시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 용액을 건조될 때까지 증발시켰다. 물을 다시 첨가하고, 침전물을 여과하고, 물과 헵탄으로 세척하였다. CH2Cl2-MeOH를 구배 용출제(100:0 내지 99:1)로서 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트에서 재결정화시키고, 실온에서 여과하고, 헵탄으로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00439
실시예 255.
(S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
(S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드는 (S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드 및 2-요오도프로판으로부터 출발하여 실시예 253의 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112016083684729-pat00440
실시예 256.
(S)-N-{2-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로필}-1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
표제 화합물은, (S)-N-{2-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로필}-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드 및 2-요오도프로판으로부터 출발하여 실시예 253의 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112016083684729-pat00441
실시예 257.
(S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-1-(3-옥소부틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
(S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-1H-이미다졸-4-카복스아미드(600mg, 1.69mmol) 및 메틸 비닐 케톤(0.42ml, 5.18mmol)을 DMSO(6ml) 중의 1-메틸이미다졸(7㎕, 0.085mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 11시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 상기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2-MeOH를 구배 용출제(100:0 내지 98:2)로서 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00442
실시예 258.
(S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-2-메틸-1-(3-옥소부틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
(S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-2-메틸-1-(3-옥소부틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드는 (S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드 및 메틸 비닐 케톤으로부터 출발하여 이전 실시예의 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112016083684729-pat00443
실시예 259.
(S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-1-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
무수 THF(3ml) 중의 (S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-1-(3-옥소부틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드(100mg, 1.18mmol)를 30 내지 40℃에서 에테르(0.39ml) 중의 3.0M 메틸마그네슘 브로마이드 용액에 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 부었다. 용매를 증발시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc-MeOH(9:1)를 용출제로서 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 제조용 HPLC로 최종 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00444
실시예 260.
(S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-1-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
표제 화합물은, (S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-2-메틸-1-(3-옥소부틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드 및 메틸마그네슘 브로마이드로부터 출발하여 이전 실시예의 방법을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 CH2Cl2-MeOH를 구배 용출제(100:1 내지 98:2)로서 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 제조용 HPLC로 최종 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00445
실시예 261.
N-{(S)-1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-1-(3-하이드록시부틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
수소화붕소나트륨(9.8mg, 0.26mmol)을 실온에서 에탄올(3ml) 중의 (S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-1-(3-옥소부틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드(100mg, 0.24mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 상기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00446
실시예 262.
N-{(S)-1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-1-(3-하이드록시부틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
표제 화합물은, (S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-2-메틸-1-(3-옥소부틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드로부터 출발하여 이전 실시예의 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112016083684729-pat00447
실시예 263.
N-{(S)-1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-1-[(2-메틸옥시란-2-일)메틸]-1H-이미다졸-4-카복스아미드 및 1-(3-클로로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-N--{(S)-1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-1H-이미다졸-4-카복스아미드
(S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-1H-이미다졸-4-카복스아미드(120mg, 0.338mmol), 2-(클로로메틸)-2-메틸옥시란(2.88g, 27.1mmol) 및 Y(NO3)3×6H2O(3.6mg, 0.0093mmol)의 혼합물을 MW 하에 120℃에서 30분 동안 교반하였다. 옥시란을 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl2-MeOH를 구배 용출제(100:0 내지 99:1)로서 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-{(S)-1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-1-[(2-메틸옥시란-2-일)메틸]-1H-이미다졸-4-카복스아미드를 주 생성물로서 수득하고, 1-(3-클로로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-N--{(S)-1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-1H-이미다졸-4-카복스아미드를 부 생성물로서 수득하였다.
N-{(S)-1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-1-[(2-메틸옥시란-2-일)메틸]-1H-이미다졸-4-카복스아미드:
Figure 112016083684729-pat00448
1-(3-클로로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-N--{(S)-1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-1H-이미다졸-4-카복스아미드:
Figure 112016083684729-pat00449
실시예 264.
(S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-1-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
마이크로파 오븐 반응 튜브를 CuI(5.5mg, 0.028mmol), 1H-벤조트리아졸(6.7mg, 0.056mmol), DMSO(1ml), 2-브로모피리딘(0.054ml, 89mg, 0.566mmol), (S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-1H-이미다졸-4-카복스아미드(200mg, 0.564mmol) 및 KOt-Bu(89mg, 0.789mmol)로 충전하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로파 오븐 속에서 150℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 상기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl2-MeOH를 구배 용출제(100:0 내지 99:1)로서 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 디에틸 에테르에서 연마하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00450
실시예 265.
(S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
질소 대기하에, 반응 플라스크를 K2CO3(78mg, 0.564mmol), CuI(10.7mg, 0.056mmol), 1,3-디(2-피리딜)-1,3-프로판디온(12.8mg, 0.056mmol), (S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-1H-이미다졸-4-카복스아미드(200mg, 0.564mmol), 무수 DMF(4ml) 및 3-브로모피리딘(0.054ml, 89mg, 0.564mmol)으로 충전하였다. 상기 반응 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 교반하였다. 3-브로모피리딘(0.025ml, 41mg, 0.260mmol)을 첨가한 다음 130℃에서 2시간 동안 계속해서 가열하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 플러그를 통해 통과시켰다. 에틸 아세테이트로 세정한 후, 합한 여액을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2-MeOH(98:2)를 용출제로서 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. CH2Cl2-Et2O에서 재결정화하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00451
실시예 266.
(S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-2-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
질소 대기하에, 반응 플라스크를 K2CO3(94mg, 0.678mmol), CuI(12.9mg, 0.068mmol), 1,3-디(2-피리딜)-1,3-프로판디온(15.3mg, 0.068mmol), (S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드(250mg, 0.678mmol), 무수 DMF(5ml) 및 3-브로모피리딘(0.065ml, 107mg, 0.678mmol)으로 충전하였다. 상기 반응 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 3-브로모피리딘(0.070ml, 115mg, 0.727mmol)을 첨가한 다음 140℃에서 4시간 동안 계속해서 가열하였다. 3-브로모피리딘(0.070ml, 115mg, 0.727mmol)을 다시 첨가하고, 마이크로파 하에 170℃에서 1시간 동안 계속 가열하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 플러그를 통해 통과시켰다. 에틸 아세테이트로 세정한 후, 합한 여액을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2-MeOH를 구배 용출제(99.5:0.5 내지 98:2)로서 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112016083684729-pat00452
실시예 267.
(S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드
실시예 247의 방법에 따르되 4-이미다졸카복실산을 이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산(제WO 2005/030704호에 기재됨)으로 치환하여, 표제 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 CH2Cl2-MeOH를 구배 용출제(100:0 내지 99:1)로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제한 다음 실온에서 디에틸 에테르에서 연마하였다.
Figure 112016083684729-pat00453
실시예 268.
(S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드
실시예 247의 방법에 따르되 4-이미다졸카복실산을 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산(이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산으로부터 제WO 2007/108750호에서 제조됨)으로 치환하여, 표제 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 CH2Cl2-MeOH(98:2)를 용출제로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112016083684729-pat00454
실시예 269.
(S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-3-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미드
실시예 247의 방법을 따르되 4-이미다졸카복실산을 5-이소프로필-1H-피라졸-3-카복실산(제WO 03/037432 A1호에서 제조됨)으로 대체하여, 표제 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 CH2Cl2-MeOH를 구배 용출제(100:0 내지 98:2)로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112016083684729-pat00455
실시예 270.
(S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-3-비닐-1H-피라졸-5-카복스아미드
트리에틸아민(3.0ml, 21.8mmol)을 0℃에서 DCM(40ml) 중의 실시예 56의 N-{(S)-1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드(1.74g, 4.36mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 메탄설포닐 클로라이드(0.675ml, 8.73mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 첨가한 후, 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 1M HCl로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. DCM에서 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00456
실시예 271.
3-아세틸-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐) 이소옥사졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) 2-클로로-4-포밀-3-메틸벤조니트릴
2-클로로-4-요오도-3-메틸벤조니트릴(150g, 0.54mol) 및 THF(1200ml)의 혼합물을 -32℃ 아래로 냉각시켰다. 2M i-PrMgCl-THF-용액(541ml, 1.08mol)을 1시간 동안 서서히 첨가하고 상기 혼합물을 -32℃에서 2시간 동안 교반하였다. DMF(83ml, 1.08mol)를 -32℃에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 밤새 교반한 후, 10% HCl 용액(1000ml)을 0℃에서 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 디에틸 에테르(2×900ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3 포화 용액(900ml) 및 염수(750ml)로 세척하였다. 유기 층을 Na2CO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 건조된 조 생성물(95g)을 비등 n-헵탄 및 활성탄으로 처리하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016083684729-pat00457
b) (E)-2-클로로-4-((하이드록시이미노) 메틸)-3-메틸벤조니트릴
2-클로로-4-포밀-3-메틸벤조니트릴(5.0g, 27.8mmol)을 무수 THF(60ml)에 용해시켰다. 피리딘(6,7ml, 84.0mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.87g, 55.7mmol)를 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 빙수(50ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 냉수로 2회 세척하였다. 건조시킨 후 표제 화합물(5.3g)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00458
c) (Z)-3-클로로-4-시아노-N-하이드록시-2-메틸벤즈이미도일 클로라이드
(E)-2-클로로-4-((하이드록시이미노)메틸)-3-메틸벤조니트릴(0.64g, 3.27mmol)을 DMF(20ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. N-클로로석신이미드(0.48g, 3.60mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 가온하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 빙수(100ml)에 붓고, EtOAc로 2회 추출하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물(0.69g)을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016083684729-pat00459
d) t-부틸 (2-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)이소옥사졸-5-일)에틸)카바메이트
3급-부틸 부트-3-인-1-일카바메이트(1.0g, 4.37mmol)를 무수 DCM(10ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.91ml)을 실온에서 첨가하였다. DCM(5ml) 중의 3급-부틸 (2-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)이소옥사졸-5-일)에틸)카바메이트(1g, 4.37mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 환류되도록 가열하였다. 물(30ml)을 첨가하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(톨루엔-EtOAc 3/1)로 정제하였다. 생성물 분획들을 합하고 증발시켜 표제 화합물(0.71g)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00460
e) 4-(5-(2-아미노에틸)이소옥사졸-3-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴
3급-부틸 (2-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)이소옥사졸-5-일)에틸)카바메이트(0.56g, 1.55mmol)를 DCM(20ml)에 용해시켰다. 이러한 혼합물에 TFA(1.15ml)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 디에틸 에테르에 용해시켰다. 디에틸 에테르 중의 1M HCl 용액을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 표제 화합물의 HCl 염(0.20g)을 여과하고, 건조시켰다.
Figure 112016083684729-pat00461
f) 3-아세틸-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)이소옥사졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실산(31mg; 0.203mmol) 및 DIPEA(0.106ml)를 무수 DCM 5ml에 용해시켰다. HOBt 수화물(47mg; 0.304mmol) 및 EDCI(58mg; 0.304mmol)를 실온에서 첨가하였다. 4-(5-(2-아미노에틸) 이소옥사졸-3-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴(53mg; 0.203mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. DCM 10ml를 첨가하고, 유기 층을 1M HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 조 생성물을 n-헵탄으로 연마하여 표제 생성물 32mg을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00462
실시예 272.
N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐) 이소옥사졸-5-일)에틸)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐) 이소옥사졸-5-일) 에틸)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드는 이전 실시예에 기재된 바와 같이 DCM을 용매로서 사용하여 4-(5-(2-아미노에틸) 이소옥사졸-3-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴 하이드로클로라이드(54.8g, 0.184mmol), 3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복실산(34.8mg, 0.184mmol), HOBt 수화물(42.2mg, 0.276mmol), DIPEA(0.096ml, 0.551mmol) 및 EDCI(53mg, 0.276mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 13mg을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00463
실시예 273.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드
DCM(5ml) 중의 1H-피라졸-3-카복실산(89mg, 0.767mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.40ml, 2.30mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU, 291.0mg, 0.767mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반하고, 고체 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(200mg, 0.767mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물을 첨가하였다. 수성 상의 pH를 9 내지 10으로 조절하고, 상기 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(DCM/EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물 100mg을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00464
실시예 274.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-4-메틸-2-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-5-카복스아미드
4-메틸-2-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-5-카복실산(78mg; 0.384mmol) 및 DIPEA(0.20ml, 1.151mmol)를 무수 DMF 5ml에 용해시켰다. HOBt 수화물(88mg; 0.575mmol) 및 EDCI(110mg; 0.575mmol)를 실온에서 첨가하였다. 고체 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(100mg; 0.384mmol)을 한번에 첨가하고, 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물(40ml)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 40℃에서 12시간 동안 진공에서 건조시켜 표제 화합물 136mg을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00465
실시예 275.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(4-메틸피리딘-3-일)티오펜-2-카복스아미드
a) 5-(4-메틸피리딘-3-일) 티오펜-2-카복실산
에틸 5-(4-메틸피리딘-3-일) 티오펜-2-카복실레이트(0.200g, 0.809mmol)를 에탄올(5ml)에 용해시켰다. 2M 수산화나트륨 용액(0.809ml, 1.617mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에탄올을 증발시키고, 물(5ml)을 첨가하였다. 2M HCl의 첨가 동안 생성물이 침전되었다. 생성물을 여과하고 건조시켜 98mg을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00466
b) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일) 프로판-2-일)-5-(4-메틸피리딘-3-일) 티오펜-2-카복스아미드
표제 화합물은, 이전 실시예에 기재된 바와 같이 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.116g, 0.446mmol), 5-(4-메틸피리딘-3-일)티오펜-2-카복실산(0.098g, 0.446mmol), DIPEA(0.233ml, 1.337mmol), HOBt 수화물(0.102g, 0.668mmol) 및 EDCI(0.128g, 0.668mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 0.115g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00467
실시예 276.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 274의 방법을 사용하여 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.058g, 0.307mmol), 1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카복실산(0.080g, 0.307mmol), DIPEA(0.160ml, 0.921mmol), HOBt 수화물(0.071g, 0.460mmol) 및 EDCI(0.088g, 0.460mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 0.120g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00468
실시예 277.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 274의 방법을 사용하여 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.063g, 0.384mmol), 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실산(0.100g, 0.384mmol), DIPEA(0.200ml, 1.151mmol), HOBt 수화물(0.088g, 0.575mmol) 및 EDCI(0.110g, 0.575mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 0.130g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00469
실시예 278.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 274의 방법을 사용하여 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.058g, 0.307mmol), 1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실산(0.080g, 0.307mmol), DIPEA(0.160ml,0.921mmol), HOBt 수화물(0.071g, 0.460mmol) 및 EDCI(0.088g, 0.460mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 0.110g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00470
실시예 279.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 274의 방법을 사용하여 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.060g, 0.215mmol), 3H-이미다조[4,5b]-피리딘-5-카복실산(0.035g, 0.215mmol), DIPEA(0.112ml,0.646mmol), HOBt 수화물(0.050g, 0.323mmol) 및 EDCI(0.062g, 0.323mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 0.050g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00471
실시예 280.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(피리딘-3-일)티아졸-4-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 274의 방법을 사용하여 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.060g, 0.215mmol), 2-(피리딘-3-일)티아졸-4-카복실산(0.044g, 0.215mmol), DIPEA(0.112ml,0.646mmol), HOBt 수화물(0.050g, 0.323mmol) 및 EDCI(0.062g, 0.323mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 0.080g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00472
실시예 281.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 274의 방법을 사용하여 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.050g, 0.179mmol), 1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카복실산(0.034g, 0.179mmol), DIPEA(0.094ml, 0.538mmol l), HOBt 수화물(0.041g, 0.269mmol) 및 EDCI(0.052g, 0.269mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 0.079g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00473
실시예 282.
3-아세틸-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)이소옥사졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) (E)-2-클로로-4-((하이드록시이미노)벤조니트릴
2-클로로-4-포밀벤조니트릴(2.0g, 12.08mmol)을 무수 THF(30ml)에 용해시켰다. 피리딘(2.9ml, 36.2mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.68g, 24.16mmol)을 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 빙수(50ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 냉수로 2회 세척하였다. 35℃에서 밤새 건조시킨 후 표제 화합물(2.04g)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00474
b) (Z)-3-클로로-4-시아노-N-하이드록시벤즈이미도일 클로라이드
(E)-2-클로로-4-((하이드록시이미노)벤조니트릴(2.04g, 11.30mmol)을 DMF(20ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. N-클로로석신이미드(1.66g, 12.43mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온으로 가온하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 빙수에 부었다. 생성물을 여과하고 건조시켜 표제 화합물 2.26g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00475
c) 3급-부틸 (2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)이소옥사졸-5-일)에틸)카바메이트
3급-부틸 부트-3-인-1-일카바메이트(0.7g, 4.14mmol)를 톨루엔(20ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.87ml)을 실온에서 첨가하였다. (Z)-3-클로로-4-시아노-N-하이드록시벤즈이미도일 클로라이드(0.98g, 4.55mmol)를 DMF(2ml) 속에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 40℃로 가열하였다. 백색 침전물을 여과하고, 여액을 1M HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(헵탄-EtOAc 2:1)로 정제하였다. 생성물 분획들을 합하고 증발시켜 순수한 표제 화합물(0.78g)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00476
d) 4-(5-(2-아미노에틸)이소옥사졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴 하이드로클로라이드
3급-부틸 (2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)이소옥사졸-5-일)에틸)카바메이트(078g, 2.24mmol)를 13중량% 에틸아세테이트 HCl 용액(20ml)과 함께 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 침전물을 EtOAc로 세척하고, 30℃에서 밤새 진공에서 건조시켰다. 표제 화합물 0.53g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00477
e) 3-아세틸-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)이소옥사졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 274의 방법을 사용하여 4-(5-(2-아미노에틸)이소옥사졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴 하이드로클로라이드(0.080g, 0.282mmol), 3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실산(0.043g, 0.282mmol), DIPEA(0.196ml, 1.126mmol), HOBt 수화물(0.065g, 0.422mmol) 및 EDCI(0.081g, 0.422mmol)로부터 제조하여 제조용 HPLC 정제 후 표제 화합물 0.013g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00478
실시예 283.
N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)이소옥사졸-5-일)에틸)-5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 274의 방법을 사용하여 4-(5-(2-아미노에틸)이소옥사졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴 하이드로클로라이드(0.080g, 0.282mmol), 5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카복실산(0.053g, 0.282mmol), DIPEA(0.196ml, 1.126mmol l), HOBt 수화물(0.065g, 0.422mmol) 및 EDCI(0.081g, 0.422mmol)로부터 제조하였다. 1M HCl 용액으로 2시간 동안 처리하여 표제 화합물을 HCl 염으로서 전환시킴으로써 표제 화합물 0.056g을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00479
실시예 284.
피리딘-2-카복실산 {(E)-2-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]비닐}-아미드
a) 2-브로모-5-((E)-2-니트로비닐)푸란
메탄올(40ml) 중의 5-브로모-2-푸르알데히드(5.26g, 0.0300mol) 및 니트로메탄(2.2ml, 2.43g, 0.0300mol)을 0℃에서 물(40ml) 중의 NaOH(1.20g, 0.0300mol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음 빙냉수(25ml)로 희석시켰다. 생성된 용액을 <0℃에서 10% HCl(10ml)에 서서히 첨가하였다. 분리된 침전물을 여과 제거하고 물과 헵탄으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00480
b) 2-브로모-5-(2-니트로-1-페닐설파닐에틸)푸란
무수 메틸렌 클로라이드(150ml) 중의 2-브로모-5-((E)-2-니트로비닐)푸란(1.50g, 0.006880mol), 티오페놀(0.91ml, 0.99g, 0.008945mol) 및 N-이소프로필사이클로헥실아민(0.1ml, 0.085g, 0.0006017mol)을 질소 대기에서 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 상기 생성물을 동결기에서 저장하였다.
Figure 112016083684729-pat00481
c) 2-(5-브로모푸란-2-일)-2-페닐설파닐에틸아민
아연 분말(0.80g, 0.01224mol)을 질소 대기에서 80℃에서 빙초산(24ml)과 진한 염산(2.4ml)의 혼합물에 용해시킨 2-브로모-5-(2-니트로-1-페닐설파닐에틸)푸란(0.60g, 0.001828mol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 아연 분말 0.40g(0.00612mol)을 첨가하고 상기 혼합물을 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 36ml를 첨가하였다. 2.5M NaOH에 의해 pH를 9로 조절하였다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다.
Figure 112016083684729-pat00482
d) 피리딘-2-카복실산 [2-(5-브로모푸란-2-일)-2-페닐설파닐-에틸]아미드
2-(5-브로모푸란-2-일)-2-페닐설파닐에틸아민(0.28g, 0.0009389mol), 2-피리딘카복실산(0.12g, 0.001005mol) 및 EDCI를 무수 THF(10ml) 속에서 교반하였다. 출발 물질이 소멸된 후, 용매를 증발시켰다. 이어서, 클로로포름을 첨가하고, 용액을 1M Na2CO3 및 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 헵탄-EtOAc를 구배 용출제(85:15 내지 70:30)로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112016083684729-pat00483
e) 피리딘-2-카복실산 [2-벤젠설피닐-2-(5-브로모푸란-2-일)에틸]아미드
소량의 물 중의 나트륨 페리오데이트(57mg, 0.2677mmol)를 메탄올(13ml) 중의 피리딘-2-카복실산 [2-(5-브로모푸란-2-일)-2-페닐설파닐에틸]아미드(90mg, 0.2231mmol)에 첨가하였다. 4시간 동안 환류시킨 후, 또 다른 57mg(0.2677mmol)의 나트륨 페리오데이트를 첨가하고, 4.5시간 동안 계속 환류시켰다. 물(30ml)을 첨가하고, 상기 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 그대로 후속 단계에 사용하였다.
f) 피리딘-2-카복실산 [(E)-2-(5-브로모푸란-2-일)비닐]아미드
톨루엔 중의 피리딘-2-카복실산 [2-벤젠설피닐-2-(5-브로모푸란-2-일)에틸]아미드(0.11g, 0.2623mmol) 및 Na2CO3(0.03g, 0.2623mmol)의 혼합물을 질소 대기에서 2시간 동안 환류시켰다. 톨루엔 용액을 1M NaOH(25ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 헵탄-EtOAc를 구배 용출제(90:10 내지 80:20)로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. E 이성체를 후속 단계에서 사용하였다.
g) 피리딘-2-카복실산 {(E)-2-[5-(3,4-디클로로페닐)푸란-2-일]-비닐}-아미드
피리딘-2-카복실산 [(E)-2-(5-브로모푸란-2-일)비닐]아미드(0.014g, 0.0477mmol)을 마이크로파 반응 바이알 속에서 1,4-디옥산(4.2ml)에 용해시켰다. 3,4-디클로로페닐보론산(0.0091g, 0.0477mmol), 3가 인산칼륨(0.020g, 0.0954mmol), 물 0.7ml 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.005g, 0.0047mmol)을 첨가하였다. 산소를 제거한 후, 상기 반응 혼합물을 10분 동안 160℃에서 조사하였다. 이어서, 물(7ml)을 첨가하였다. 상기 생성물을 EtOAc(2×15ml)로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(용출제: 헵탄-EtOAc 7:3)로 정제하였다.
Figure 112016083684729-pat00484
실시예 285.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, DMF(10ml)를 용매로서 사용하여 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.33g, 1.28mmol), 3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실산(0.2g, 1.28mmol), HOBt(0.26g, 1.92mmol), DIPEA(0.7ml, 3.84mmol) 및 EDCI(0.37g, 1.92mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 수율 0.197g.
Figure 112016083684729-pat00485
실시예 286.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-메틸-1-(3-옥소부틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
a) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
표제 화합물은, 2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산(0.497g, 3.94mmol) 및 실시예 116(f)의 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(1.2g, 4.31mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 10.21%.
Figure 112016083684729-pat00486
b) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-메틸-1-(3-옥소부틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
1-메틸이미다졸(1.030㎕, 0.013mmol) 및 DMSO(3ml)를 플라스크에 첨가하였다. DMSO 3ml에 용해시킨 (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드(100mg, 0.259mmol)를 첨가하였다. 마지막으로 메틸 비닐 케톤(0.065ml, 0.776mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤 동안 교반하며, 다음날 아침에 온도를 3.5시간 동안 70℃로 다시 상승시켰다. 반응의 마지막 부분 동안, 총 0.195ml의 메틸 비닐 케톤 및 16.48㎕의 1-메틸이미다졸을 첨가하고 상기 혼합물을 70℃에서 3일 동안 교반하였다. 물 10ml를 혼합물에 붓고, 생성된 백색 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 생성물을 각각 섬광 크로마토그래피로 정제하고, ACN/물로부터 재결정화시켰다. 수율 42.3%.
Figure 112016083684729-pat00487
실시예 287.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
Et2O 중의 메틸마그네슘 브로마이드 3M 용액(0.128ml, 0.383mmol) 및 무수 THF(1ml)를 플라스크에 첨가하고, 30℃로 가열하였다. THF(5ml)에 용해시킨 실시예 286(b)의 (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-메틸-1-(3-옥소부틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드(35mg, 0.077mmol)를 매우 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 45℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 또 다른 배치의 EtO2 중의 메틸마그네슘 브로마이드 3M 용액(0.128ml, 0.383mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 10ml에 붓고, THF를 증발시키고, 남은 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합하고, 건조시키고 증발시켰다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 19.32%.
Figure 112016083684729-pat00488
실시예 288.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드
a) 이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산
에틸 이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실레이트(1g, 5.26mmol), THF(5ml) 및 물(5ml)의 혼합물을 함유하는 플라스크에, 수산화리튬(0.378g, 15.77mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물의 2M HCl를 사용하여 pH를 2로 조절하고, THF를 증발시켰다. 남은 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 상을 건조시켰다. 상기 생성물을 수성 상으로 침강시켰다. 물을 증발시키고, 남은 고체를 메탄올로부터 재결정화하였다. 상기 생성물을 염으로서 후속 단계에서 사용하였다.
Figure 112016083684729-pat00489
b) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드
표제 화합물은, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산(0.853g, 5.26mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(1.0g, 3.59mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 각각 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 아세토니트릴/물로부터 재결정화하였다. 수율 39.0%.
Figure 112016083684729-pat00490
실시예 289.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드
a) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은, 실시예 77(a)의 5-(2-하이드록시프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복실산(0.096g, 0.560mmol) 및 실시예 116(f)의 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.12g, 0.431mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 에탄올로부터 재결정화하여 정제하였다. 수율 36.0%.
Figure 112016083684729-pat00491
b) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드(50mg, 0.116mmol), 무수 메탄올 5ml 및 탄산세슘(75mg, 0.232mmol)의 혼합물을, 온도를 낮에는 60℃로, 밤에는 실온으로 유지시키면서, 6일간 교반하면서 반응시켰다. 상기 혼합물을 증발시키고 DCM에 용해시키고, 물로 추출하고, 건조시켰다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 60.3%.
Figure 112016083684729-pat00492
실시예 290.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
3-피리딘보론산 1,3-프로판디올 에스테르(43.7mg, 0.268mmol), (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드(50mg, 0.134mmol), 무수 구리(II) 아세테이트(36.5mg, 0.201mmol), 피리딘(0.022ml, 0.268mmol) 및 DCM(1ml)을 플라스크에 첨가하고, 실온에서 47시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 16.57%.
Figure 112016083684729-pat00493
실시예 291.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카복스아미드
표제 화합물은, N,N-디메틸 포름아미드를 용매로서 사용하여 1H-벤조[d]이미다졸-2-카복실산(100mg, 0.617mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(161mg, 0.617mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 각각 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 클로로포름으로부터 재결정화하였다. 수율 20.03%.
Figure 112016083684729-pat00494
실시예 292.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3,3'-비피리딘-6-카복스아미드
표제 화합물은, N,N-디메틸 포름아미드를 용매로서 사용하여 5-(피리딘-3-일)피콜린산(130mg, 0.549mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(150mg, 0.577mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 45.2%.
Figure 112016083684729-pat00495
실시예 293.
1-(5-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일-카바모일)-1H-피라졸-3-일)에틸 아세테이트
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드(400mg, 1.003mmol) 및 DMAP(12.25mg, 0.100mmol)를 함유하는 플라스크를 질소 대기하에 두었다. 피리딘(10ml)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃ 아래로 냉각시키고, 아세트산 무수물(0.099ml, 108mg)을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 다음날 상기 혼합물을 증발시키고, 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 58.9%.
Figure 112016083684729-pat00496
실시예 294.
1-(1-아세틸-3-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일카바모일)-1H-피라졸-5-일)에틸 아세테이트
표제 화합물을 실시예 293에 기재된 반응으로부터 부 생성물로서 분리하였다. 수율 1.920%.
Figure 112016083684729-pat00497
실시예 295.
(S)-2-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드
표제 화합물은, 2-아세틸티아졸-4-카복실산(1.444g, 8.44mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(2.0g, 7.67mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 에탄올로부터 재결정화하여 정제하였다. 수율 93%.
Figure 112016083684729-pat00498
실시예 296.
1-(4-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일-카바모일)티아졸-2-일)에틸 아세테이트
a) N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-하이드록시에틸)티아졸-4-카복스아미드
에탄올(10ml)에 용해시킨 (S)-2-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드(1g, 2.416mmol)를 함유하는 플라스크에 수소화붕소나트륨(0.137g, 3.62mmol)을 질소 대기하에 소량씩 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침 물(1ml)을 적가하고, 1M HCl를 사용하여 혼합물의 pH를 7 미만으로 조절하고, 상기 혼합물을 증발시켰다. 에틸 아세테이트 30ml를 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 증발시키고, 40℃에서 진공에서 건조시켰다. 상기 생성물을 디에틸 에테르/에탄올로부터 2회 재결정화함으로써 정제하여 표제 화합물 41.6%를 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00499
b) 1-(4-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일-카바모일)티아졸-2-일)에틸 아세테이트
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-하이드록시-에틸)티아졸-4-카복스아미드(250mg, 0.601mmol), 4-디메틸아미노피리딘(7.34mg, 0.060mmol) 및 피리딘(3ml)을 플라스크에 첨가하고 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 아세트산 무수물(0.063ml, 0.661mmol)을 적가하고, 상기 혼합물을 교반하면서 실온으로 되도록 가온시켰다. 상기 반응물을 밤새 반응하도록 두었다. 다음날 아침 더 많은 아세트산 무수물(10㎕, 0.106mmol)을 첨가하고, 반응물을 또 다른 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 40℃에서 진공에서 밤새 건조시켰다. 상기 생성물을 에탄올/헵탄로부터 2회 재결정화함으로써 정제하여 최종 생성물 24.09%를 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00500
실시예 297.
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-하이드록시에틸)티아졸-4-카복스아미드
다음의 방법으로 순수한 부분입체이성체 형태인 광학적으로 순수한 1-하이드록실 프로피온아미드를 제조할 수 있다. 라세미 출발 물질로부터 출발하는 과정이 여기에 기재되어 있다.
a ) 2-(3급-부틸디페닐실릴옥시)프로판아미드
DMF(2ml)에 용해시킨 2-하이드록시-프로판아미드(227mg, 2.55mmol), DMF(2ml), 3급-부틸클로로-디페닐-실란(1.0ml, 1057mg), 이미다졸(266mg, 3.91mmol) 및 4-디메틸-아미노피리딘(93mg, 0.764mmol)을 질소 대기하에 주말에 걸쳐 교반하였다. 주말 이후, 온도가 90℃로 상승하였으며, 이를 또 다른 4시간 동안 반응하도록 두었다. 이어서, 상기 혼합물을 증발시키고, DCM/물로 추출하고, 합한 유기 상을 증발시켰다. 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112016083684729-pat00501
b) 2-(3급-부틸디페닐실릴옥시)프로판티오아미드
2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드(387mg, 0.957mmol)를 함유하는 플라스크를 질소 대기하에 두었다. 무수 THF(10ml)에 용해시킨 2-(3급-부틸--디페닐실릴옥시)프로판아미드(622mg, 1.899mmol)를 첨가하고, 온도를 60℃로 승온시키고, 상기 혼합물을 3시간 동안 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 생성물을 DCM/물로부터 추출하였다. 상기 생성물을 후속 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. LC-MS: [M+1] = 344.56.
c) 2-(1-(3급-부틸디페닐실릴옥시)에틸)티아졸-4-카복실산
3-브로모피루브산(317mg, 1.901mmol)를 함유하는 플라스크를 질소 대기하에 두었다. 2-(3급-부틸디페닐실릴옥시)프로판티오아미드(653mg, 1.901mmol)를 무수 THF(8ml)에 용해시키고, 격막을 통해 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음 실온으로 냉각되도록 하였다. 용매를 증발시키고, DCM/물로 추출하고, 합한 유기 상을 증발시켰다.
Figure 112016083684729-pat00502
d) 2-(1-(3급-부틸디페닐실릴옥시)에틸)-N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드
표제 화합물은, 2-(1-(3급-부틸디페닐실릴옥시)에틸)티아졸-4-카복실산(326mg, 0.792mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(105mg, 0.403mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 추출 후, LC-MS 데이터를 기초로 하여, 생성물이 후속 단계에 충분할 정도로 순수한 것으로 추정되었다. LC-MS: [M+1] = 655.30.
e) N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-하이드록시에틸)티아졸-4-카복스아미드
THF(20ml)에 용해시킨 2-(1-(3급-부틸디페닐실릴옥시)에틸)-N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드(264mg, 0.403mmol) 및 THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 1.0M 용액(0.41ml, 0.410mmol)을 플라스크에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 1시간 동안 반응시킨 후, 더 많은 THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 1.0M 용액(0.41ml, 0.410mmol)을 첨가하였다. 조 생성물을 증발에 의해 건조시키고, DCM/물로 추출하였다. 유기 상을 상 분리기로 분리하고 증발시켰다. 상기 생성물을 각각 섬광 크로마토그래피로 정제하고 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정화하였다.
Figure 112016083684729-pat00503
실시예 298.
(S)-3-아세틸-N-(1-(3-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) 5-(3,4-디클로로페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸
1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르(6.16g, 22.13mmol) 및 4-브로모-1,2-디클로로-벤젠(2.84ml, 22.13mmol)을 질소 대기하에 DMF(20ml)에 용해시켰다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.777g, 1.107mmol)를 탄산나트륨(22.13ml, 44.3mmol)과 함께 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. DMF를 증발시키고, 물(15ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 40℃에서 진공으로 건조시켰다. 상기 생성물을 각각 디에틸 에테르 및 디에틸 에테르/헵탄으로부터 재결정화하여 정제하였다.
Figure 112016083684729-pat00504
b) 5-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸
5-(3,4-디클로로페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸(2.840g, 9.56mmol) 및 EtOH 중의 10% HCl(1.9mmol/ml)(10ml)를 플라스크에 첨가하고, 주말에 걸쳐 실온에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 증발시켰다. 물(45ml)을 첨가하고 상기 혼합물을 포화 NaHCO3으로 중화시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 생성된 혼합물을 증발시키고, 40℃에서 진공으로 건조시켰다. 상기 생성물을 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
Figure 112016083684729-pat00505
c) (S)-1-(3-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-아민
5-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸(1.5g, 7.04mmol), (S)-3급-부틸 1-하이드록시프로판-2-일카바메이트(1.357g, 7.74mmol) 및 트리페닐포스핀(2.77g, 10.56mmol)을 함유하는 플라스크에 무수 THF(30ml)를 질소 대기하에 첨가하였다. 수 분간 교반한 후, 온도가 상승하는 것을 방지하기 위해 빙욕을 사용하면서 DIAD(2.77ml, 14.08mmol)를 격막을 통해 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시켰다. 에탄올(7ml), 10% HCl/EtOH(50ml), 진한 HCl(5ml)을 첨가하고 혼합물을 주말에 걸쳐 교반함으로써, BOC-보호를 제거하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, DCM/물로 추출하였다. 2M NaOH를 사용하여 수성 상의 pH를 ~12로 조절하고, DCM으로 다시 상을 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다.
Figure 112016083684729-pat00506
d) (S)-3-아세틸-N-(1-(3-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실산(71.9mg, 0.466mmol) 및 (S)-1-(3-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-아민(126mg, 0.466mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 정제하였다. 수율 12.61%.
Figure 112016083684729-pat00507
실시예 299.
(S,E/Z)-N-(1-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1-(하이드록시이미노)에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
에탄올(3ml) 및 THF(1ml)에 용해시킨 실시예 78의 (S)-3-아세틸-N-(1-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드(50.0mg, 0.126mmol)를 함유하는 플라스크에 하이드록실아민 HCl(10.47mg, 0.151mmol) 및 무수 나트륨 아세테이트(12.36mg, 0.151mmol)를 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음 5방울의 디메틸아민을 첨가하였다. 밤새 교반을 계속하였다. 다음날 상기 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트/물로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 주말에 걸쳐 40℃에서 진공으로 건조시켰다. 생성물은 추가의 정제 단계 없이도 충분히 순수하였다. 상기 생성물을 옥심의 E/Z 이성체들의 혼합물로서 수득하였다. 수율 82%.
Figure 112016083684729-pat00508
실시예 300.
N-((S)-1-(4-클로로-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
에탄올(1ml)에 용해시킨 테트라하이드로붕소나트륨(0.022g, 0.580mmol)을 함유하는 0℃ 용액에 에탄올 2ml에 용해시킨 실시예 224의 (S)-3-아세틸-N-(1-(4-클로로-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드(0.125g, 0.290mmol)를 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 수 분 동안 교반한 다음 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 4.5시간 동안 계속 교반하였다. 몇방울의 물을 서서히 첨가하였다. 2M HCl를 사용하여 pH를 4 미만으로 조절하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM/물로 추출하였다. 유기 상을 상 분리기로 분리하고, 증발시켰다. 상기 생성물을 에탄올로부터 재결정화하여 정제하였다. 수율 51.0%.
Figure 112016083684729-pat00509
실시예 301.
(R,E/Z)-N-(2-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-3-(1-(하이드록시이미노)에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) (R)-3-아세틸-N-(2-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로필)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실산(0.229g, 1.486mmol) 및 (R)-4-(1-(1-아미노프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)-2,6-디플루오로벤조니트릴(0.380g, 1.449mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 64.4%.
Figure 112016083684729-pat00510
b) (R,E/Z)-N-(2-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-3-(1-(하이드록시이미노)에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
에탄올(3ml)에 용해시킨 (R)-3-아세틸-N-(2-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-1H-피라졸-5-카복스아미드(50.2mg, 0.126mmol)를 함유하는 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(10.51mg, 0.151mmol) 및 무수 나트륨 아세테이트(12.40mg, 0.151mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 5방울의 디메틸아민을 첨가하고, 밤새 계속 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트/물로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 최종 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 생성물을 옥심의 E/Z 이성체들의 혼합물로서 수득하였다. 수율 81%.
Figure 112016083684729-pat00511
실시예 302.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(푸란-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 5-(2-푸릴)-2H-피라졸-3-카복실산(3.42g, 19.18mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(5g, 19.18mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 각각 섬광 크로마토그래피로 정제하고 아세토니트릴로부터 재결정화하였다. 수율 16.97%.
Figure 112016083684729-pat00512
실시예 303.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
a) 4-(4-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-2-클로로벤조니트릴
2-클로로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴(10g, 34.8mmol) 및 아세토니트릴(120ml)을 플라스크에 첨가하고, 빙욕을 사용하여 온도를 0℃로 조절하였다. 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 N-브로모석신이미드(6.80g, 38.2mmol)를 작은 배치로 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 10% NaHSO3(100ml)를 첨가하고 상기 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 생성물을 에탄올로부터 재결정화하여 정제하였다. 수율 82%.
Figure 112016083684729-pat00513
b) 5-(3-클로로-4-시아노페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-카보니트릴
4-(4-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-2-클로로벤조니트릴(3g, 8.18mmol), 시안화구리(I)(0.733g, 8.18mmol) 및 N,N-디메틸 포름아미드(15ml)를 마이크로파 반응기 튜브에 충전하였다. 상기 혼합물을 190℃에서 5시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 12% 암모니아 용액 200ml에 부어 반응물을 켄칭시키고, 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고, 40℃에서 진공에서 건조시켰다. 상기 생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS: [M+1] = 313.75.
c) 5-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-4-카보니트릴
에탄올(25ml)에 용해시킨 5-(3-클로로-4-시아노페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-카보니트릴(2.686g, 8.59mmol)를 함유하는 용액에 에탄올(50ml) 중의 10% HCl 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 조 생성물을 DCM/물로 추출하였다. 2M NaOH를 첨가하여 수성 상의 pH를 12로 조절하였다. 수성 상을 다시 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112016083684729-pat00514
d) (S)-1-(2-아미노프로필)-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-4-카보니트릴
무수 THF(15ml)에 용해시킨 5-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-4-카보니트릴(0.9g, 3.94mmol), (S)-3급-부틸 1-하이드록시프로판-2-일카바메이트(0.690g, 3.94mmol) 및 무수 THF(15ml)에 용해시킨 트리페닐 포스핀(1.549g, 5.90mmol)을 플라스크에 충전하고, 빙욕을 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 디-3급-부틸 아조디카복실레이트(1.360g, 5.90mmol)를 서서히 첨가하고, 온도를 0℃로 유지하면서 10분 동안 교반하였다. 온도를 실온으로 상승시키고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 다음날 상기 혼합물을 증발시키고, 10% HCl/EtOH 용액(40ml)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반함으로써 중간체를 탈보호하였다. 상기 혼합물을 다시 증발시키고, 잔류물을 DCM/물로 추출하였다. 2M NaOH를 첨가하여 수성 상의 pH를 12로 조절하고, DCM으로 다시 추출하였다. 유기 상을 상 분리기로 분리하고, 증발시켰다. 상기 생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112016083684729-pat00515
e) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
표제 화합물은, 1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산(53.0mg, 0.420mmol) 및 (S)-1-(2-아미노프로필)-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-4-카보니트릴(100mg, 0.350mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 각각 디에틸 에테르 및 디에틸 에테르/에탄올로부터 재결정화하여 정제하였다. 마지막으로, 생성물을 또한 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 수율 34.1%.
Figure 112016083684729-pat00516
실시예 304.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드
표제 화합물은, 2-(2-하이드록시프로판-2-일)옥사졸-4-카복실산(184mg, 1.076mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(250mg, 0.897mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 79%.
Figure 112016083684729-pat00517
실시예 305.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드
표제 화합물은, 2-(2-하이드록시프로판-2-일)옥사졸-4-카복실산(197mg, 1.151mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(250mg, 0.959mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 57.7%.
Figure 112016083684729-pat00518
실시예 306.
1-(5-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일-카바모일)-1H-피라졸-3-일)에틸 피발레이트
무수 피리딘(2ml)에 용해시킨 N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드(53mg, 0.133mmol)를 함유하는 용액에 질소 대기하에 2,2-디메틸프로피온산 무수물(0.031ml, 0.153mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 DMAP(2.5mg, 0.020mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 반응하도록 하였다. 다음날 아침 더 많은 2,2-디메틸프로피온산 무수물(0.027ml, 0.132mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 다시 교반하면서 밤새 반응하도록 두었다. 상기 혼합물을 증발시키고, DCM/물로 추출하고, 합한 유기 상을 증발시켰다. 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 51% 수율을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00519
실시예 307.
N-((S)-1-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카복스아미드
(S)-5-아세틸-N-(1-(3-(4-시아노-3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드(200mg, 0.50mmol)를 에탄올(10ml)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(95mg, 2.51mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 포화 암모늄 클로라이드(20ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 분획을 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 역상 섬광 크로마토그래피로 2회 정제하여 표제 화합물(6.7mg, 3%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00520
실시예 308.
(S)-N-(1-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-메틸이소옥사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은, (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-(트리플루오로메틸)-벤조니트릴(120mg, 0.408mmol) 및 5-메틸이소옥사졸-3-카복실산(62mg, 0.489mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 88mg(53%).
Figure 112016083684729-pat00521
실시예 309.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) 에틸 5-메톡시-2,4-디옥소펜타노에이트
질소 대기하에 나트륨(1.61g, 70.0mmol)을 무수 에탄올(150ml)을 함유하는 플라스크에 소량씩 용해시켰다. 디에틸 옥살레이트(8.15ml, 60mmol) 및 메톡시아세톤(5.52ml, 60.0mmol)을 시린지로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 플라스크를 빙욕에 두고, 이를 황산과 혼합하고, 빙수를 적가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, DCM으로 세척하였다. 에탄올/DCM 여액을 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 염수로 추출하고, DCM 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112016083684729-pat00522
b) 에틸 3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트
에틸 5-메톡시-2,4-디옥소펜타노에이트(2.168g, 11.52mmol)를 에탄올(100ml)에 용해시키고, 하이드라진 디하이드로클로라이드(4.84g, 46.1mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 물 200ml를 첨가하고, NaHCO3를 사용하여 상기 혼합물의 pH를 중화시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure 112016083684729-pat00523
c) 3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-5-카복실산
메탄올(40ml)에 용해시킨 에틸 3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트(2.44g, 13.25mmol) 및 물(40ml)에 용해시킨 탄산세슘(8.63g, 26.5mmol)을 플라스크에 충전하고, 질소 대기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트(100ml) 및 물(100ml)을 첨가하고, 10% 시트르산을 사용하여 pH를 3으로 조절하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 더 많은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 36.5%.
Figure 112016083684729-pat00524
d) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(0.119g, 0.759mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.165g, 0.633mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 5.07%.
Figure 112016083684729-pat00525
실시예 310.
(S)-3-아세틸-N-(1-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(110mg, 0.374mmol) 및 3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실산(58mg, 0.374mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 2회 정제하였다. 수율 8mg(4%).
Figure 112016083684729-pat00526
실시예 311.
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-메틸-이소옥사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은, (R)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(240mg, 0.921mmol) 및 5-메틸이소옥사졸-3-카복실산(140mg, 1.105mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 46mg(13%).
Figure 112016083684729-pat00527
실시예 312.
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-하이드록시프로필)이소옥사졸-3-카복스아미드
a) 2-(펜트-4-인-2-일옥시)테트라하이드로-2H-피란
(+/-)-4-펜틴-2-올(5.58ml, 59.4mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-피란(8.08ml, 89mmol)을 DCM(100ml)에 용해시켰다. 4-톨루엔설폰산 피리딘 염(1.494g, 5.94mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 CaCl2-튜브를 사용하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시켰다. 디에틸 에테르 50ml를 첨가하고, 염수로 추출하고, MgSO로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS: [M+1] = 169.23.
b) 에틸 5-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)이소옥사졸-3-카복실레이트
에틸 클로로옥스이미도아세테이트(1g, 6.60mmol) 및 2-(펜트-4-인-2-일옥시)-테트라하이드로-2H-피란(3.33g, 19.80mmol)을 디에틸 에테르(20ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 디에틸 에테르로 희석시킨 트리에틸아민(0.920ml, 6.60mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 추출하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS: [M+1] = 284.32.
c) 5-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)이소옥사졸-3-카복실산
에틸 5-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)이소옥사졸-3-카복실레이트(1.87g, 6.60mmol)를 THF(20ml)에 용해시켰다. 수산화리튬 일수화물 1M(6.60ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날 더 많은 수산화리튬 일수화물 1M(3.3ml + 13.20ml)을 첨가하고 상기 혼합물을 다시 밤새 교반하였다. THF를 증발시키고, 물을 첨가하고, 시트르산 용액을 사용하여 pH를 4로 조절하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고 증발시켰다. LC-MS: [M+1] = 256.27.
d) N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)이소옥사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은, 5-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)이소옥사졸-3-카복실산(0.392g, 1.534mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.2g, 0.767mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 역상 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. LC-MS: [M+1] = 498.97.
e) N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-하이드록시프로필)이소옥사졸-3-카복스아미드
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)이소옥사졸-3-카복스아미드(0.1g, 0.201mmol), 에탄올(2ml) 및 EtOH 중의 염화수소, 10%(0.5ml, 1.350mmol)를 함께 혼합하고, 주말에 걸쳐 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 더 많은 에탄올을 첨가하고, 다시 증발시켰다. 생성물은 추가의 정제 없이도 충분히 순수하였다. 수율 51.7%.
Figure 112016083684729-pat00528
실시예 313.
(S)-5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드
실시예 197(a)의 (S)-5-(브로모메틸)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드(0.328g, 0.731mmol)를 아세토니트릴(10ml)에 용해시키고, 아세토니트릴(3ml)에 용해시킨 이미다졸(0.31g, 4.55mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 정제하였다. 수율 13.81%.
Figure 112016083684729-pat00529
실시예 314.
(S)-3-아세틸-4-클로로-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) 메틸 3-아세틸-4-클로로-1H-피라졸-5-카복실레이트
아세트산(60ml) 중의 메틸 3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실레이트(4.0g, 0.0238mol)를 함유하는 플라스크에 5% 차아염소산나트륨(284ml, 0.190mol)을 10 내지 12℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 사흘 밤에 걸쳐 교반하되, 2일째 및 3일째 동안 더 많은 5% 차아염소산나트륨(177ml, 총 0.119mol)을 첨가하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 n-헥산으로부터 2회 재결정화하였다. 수율 23%. LC-MS: [M+1] = 203.5.
b) 3-아세틸-4-클로로-1H-피라졸-5-카복실산
THF(30ml) 중의 메틸 3-아세틸-4-클로로-1H-피라졸-5-카복실레이트(1.3g, 0.0064mol)를 함유하는 혼합물에 물(15ml) 중의 수산화리튬(1.35g, 0.032mol)을 5 내지 10℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 냉수(15ml)를 첨가하고, 1N 중황산칼륨을 사용하여 pH를 ~4로 조절하였다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르/n-헥산으로부터 재결정화하여 정제하였다. 수율 56%.
Figure 112016083684729-pat00530
c) (S)-3-아세틸-4-클로로-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 3-아세틸-4-클로로-1H-피라졸-5-카복실산(0.527g, 2.79mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.56g, 2.148mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 역상 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 30.8%.
Figure 112016083684729-pat00531
실시예 315.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-옥소프로필)이소옥사졸-3-카복스아미드
a) 에틸 5-(2-하이드록시프로필)이소옥사졸-3-카복실레이트
에틸 클로로옥스이미도아세테이트(4g, 26.4mmol) 및 4-펜틴-2-올(10.00ml, 107mmol)을 디에틸 에테르(30ml)에 용해시켰다. 디에틸에테르(20ml) 중의 트리에틸아민(3.68ml, 26.4mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 염수 및 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중의 메탄올의 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2.51g(48%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00532
b) 에틸 5-(2-옥소프로필)이소옥사졸-3-카복실레이트
에틸 5-(2-하이드록시프로필)이소옥사졸-3-카복실레이트(1.5g, 7.53mmol)를 아세톤(40ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 존스 시약(Jones' reagent)(5.90ml, 7.91mmol)을 적가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 메탄올(30ml) 및 물(30ml)의 혼합물을 첨가한 다음 휘발물을 증발시켰다. 잔류물을 DCM로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켜 표제 화합물 1.38g(93%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00533
c) 5-(2-옥소프로필)이소옥사졸-3-카복실산
에틸 5-(2-옥소프로필)이소옥사졸-3-카복실레이트(0.65g, 3.30mmol)를 에탄올(10ml)에 용해시켰다. 물(5ml) 중의 탄산세슘(1.611g, 4.94mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석시키고 시트르산을 사용하여 pH를 2로 조절하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 Na2SO4로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켜 표제 화합물 0.203g(36%) 을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00534
d) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-옥소프로필)이소옥사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은, (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(200mg, 0.767mmol) 및 5-(2-옥소프로필)이소옥사졸-3-카복실산(169mg, 0.997mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 DCM 중의 메탄올의 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 101mg(32%)을 수득하였다.
Figure 112016083684729-pat00535
실시예 316.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물은, (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(200mg, 0.767mmol) 및 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-카복실산(166mg, 0.997mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 에탄올로 연마하였다. 수율 111mg(35%).
Figure 112016083684729-pat00536
실시예 317.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복스아미드
표제 화합물은, (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(200mg, 0.767mmol) 및 6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복실산(166mg, 0.997mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 아세토니트릴로 연마하였다. 수율 95mg(46%).
Figure 112016083684729-pat00537
실시예 318.
4-클로로-N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드
에탄올(10ml) 중의 수소화붕소나트륨(0.044g, 1.159mmol)를 함유하는 혼합물에 실시예 314의 (S)-3-아세틸-4-클로로-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드(0.5g, 1.159mmol)를 서서히 첨가하고, 온도를 10분 동안 50℃로 승온시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드(30ml)를 첨가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 45.6%.
Figure 112016083684729-pat00538
실시예 319.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]이소옥사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은, (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(90mg, 0.345mmol) 및 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]이소옥사졸-3-카복실산(75mg, 0.449mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 111mg(78%).
Figure 112016083684729-pat00539
실시예 320.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-6,7-디하이드로-4H-피라노[3,4-d]이소옥사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은, 6,7-디하이드로-4H-피라노[3,4-d]이소옥사졸-3-카복실산(0.101g, 0.598mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.12g, 0.460mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 역상 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 9.50%.
Figure 112016083684729-pat00540
실시예 321.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
표제 화합물은, (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(220mg, 0.844mmol) 및 1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카복실산(223mg, 1.097mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 아세토니트릴로 연마하였다. 수율 153mg(40%).
Figure 112016083684729-pat00541
실시예 322.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카복스아미드
표제 화합물은, (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(200mg, 0.767mmol) 및 이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카복실산(163mg, 0.997mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 아세토니트릴로 연마하였다. 수율 168mg(54%).
Figure 112016083684729-pat00542
실시예 323.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드
표제 화합물은, (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(200mg, 0.767mmol) 및 3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산(180mg, 0.997mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 아세토니트릴로 연마하였다. 수율 217mg(67%).
Figure 112016083684729-pat00543
실시예 324.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카복스아미드
표제 화합물은, 이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카복실산(0.076g, 0.466mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.1g, 0.359mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 정제하였다. 수율 46.0%.
Figure 112016083684729-pat00544
실시예 325.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드
표제 화합물은, (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.1g, 0.359mmol) 및 3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산(0.084g, 0.466mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 정제하였다. 수율 37.9%.
Figure 112016083684729-pat00545
실시예 326.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물은, 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-카복실산(0.078g, 0.466mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.1g, 0.359mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 65.9%.
Figure 112016083684729-pat00546
실시예 327.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카복스아미드
표제 화합물은, 6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카복실산(0.078g, 0.466mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.1g, 0.359mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 각각 아세토니트릴로부터 재결정화하고 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 53.3%.
Figure 112016083684729-pat00547
실시예 328.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2,4,6,7-테트라하이드로피라노[4,3-c]피라졸-3-카복스아미드
표제 화합물은, 2,4,6,7-테트라하이드로피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산(0.078g, 0.466mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.1g, 0.359mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 정제하였다. 수율 32.5%.
Figure 112016083684729-pat00548
실시예 329.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-4-하이드록시피콜린아미드
표제 화합물은, 5-하이드록시-2-피리딘카복실산(0.139g, 0.997mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.2g, 0.767mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 에탄올/물로부터 재결정화하여 정제하였다. 수율 22.19%.
Figure 112016083684729-pat00549
실시예 330.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
표제 화합물은, 1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카복실산(0.190g, 0.933mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.2g, 0.718mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 정제하였다. 수율 55.3%.
Figure 112016083684729-pat00550
실시예 331.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카복스아미드
a) (S)-3급-부틸 2-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일카바모일)-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카복실레이트
표제 화합물은, 7-(3급-부톡시카보닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카복실산(0.044g, 0.165mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.033g, 0.127mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. LC-MS: [M+1] = 510.988.
b) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카복스아미드, HCl
(S)-3급-부틸 2-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일카바모일)-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카복실레이트(0.029g, 0.057mmol)를 에탄올(2ml)에 용해시키고, 염화수소(EtOH 중의 가스) ~10%(0.173ml)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하되, 반응의 마지막 몇일 동안 더 많은 염화수소(EtOH 중의 가스) ~10%(0.173 + 0.173 + 2ml)를 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 에탄올(5ml)을 첨가하고, 용매를 다시 증발시켰다. 이를 1회 더 반복하였다. 상기 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 정제하였다. LC-MS: [M+1] = 447.332.
c) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카복스아미드(23mg, 0.056mmol)를 메탄올(2ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.078ml, 0.561mmol), 물 중의 포름알데히드 37중량% 용액(0.067ml, 0.561mmol) 및 수소화시아노붕소나트륨(35.3mg, 0.561mmol)을 용액으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 NaHCO3 용액으로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 생성물을 LC/MS-트리거로 정제하였다. 수율 33.6%.
Figure 112016083684729-pat00551
실시예 332.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-6,7-디하이드로-4H-피라노[3,4-d]이소옥사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은, 6,7-디하이드로-4H-피라노[3,4-d]이소옥사졸-3-카복실산(0.174g, 1.026mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.22g, 0.789mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 LC/MS-트리거로 정제하였다. 수율 13.26%.
Figure 112016083684729-pat00552
실시예 333.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
a) 1H-이미다졸-4-카보니트릴
4-포밀이미다졸(5g, 52.0mmol), 피리딘(30ml) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.07g, 58.5mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후속 단계에서, 혼합물을 100℃로 가열하고, 아세트산 무수물(9.29ml, 99mmol)을 적가하였다. 마지막으로, 반응 혼합물의 온도를 교반하면서 실온으로 서서히 낮추었다. 30% NaOH를 사용하여 혼합물의 pH를 7.9로 조절하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 증발시켰다. 톨루엔을 2회 첨가하고, 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔으로부터 재결정화하고, 여과하고, 결정을 디이소프로필 에테르로 세척하였다.
Figure 112016083684729-pat00553
b) 1-트리틸-1H-이미다졸-4-카보니트릴
트리페닐메틸 클로라이드(1.647g, 5.91mmol), 1H-이미다졸-4-카보니트릴(0.5g, 5.37mmol) 및 무수 아세토니트릴(17ml)를 함유하는 혼합물에 트리에틸아민(1.295ml, 9.29mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 헥산(1.6ml) 및 물(17ml)을 혼합물에 붓고, 또 다른 30분 동안 계속 교반하였다. 침전물을 여과하고, 진공으로 건조시켰다.
Figure 112016083684729-pat00554
c) (Z)-N'-하이드록시-1-트리틸-1H-이미다졸-4-카복스이미드아미드
1-트리틸-1H-이미다졸-4-카보니트릴(1.6g, 4.77mmol), 에탄올(20ml), 트리에틸아민(1.995ml, 14.31mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.663g, 9.54mmol)를 함유하는 혼합물을 70℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 빙욕으로 냉각시키고, 약간의 물(10ml)을 첨가하고, 침전된 생성물을 여과하고, 물로 잘 세척하였다. 상기 생성물을 40℃에서 진공으로 건조시켰다.
Figure 112016083684729-pat00555
d) 에틸 3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트
(Z)-N'-하이드록시-1-트리틸-1H-이미다졸-4-카복스이미드아미드(1.08g, 2.93mmol) 및 피리딘(20ml)을 함유하는 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 에틸 옥살릴 클로라이드(0.426ml, 0.520g)를 적가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반한 다음 실온으로 가온되도록 두었다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 플라스크의 내용물을 얼음-물-혼합물 50ml에 붓고, 3급-부틸메틸 에테르로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 증발시켰다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112016083684729-pat00556
e) 3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실산
에틸 3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트(1.1g, 2.442mmol)를 에탄올(60ml)에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 탄산세슘(6.36g, 19.53mmol)을 물(25ml)에 용해시키고, 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 에탄올을 증발시키고, 물로 희석시키고 여과하고 물로 세척하였다. 고체를 40℃에서 진공에서 건조시켰다. 상기 생성물을 각각 THF 및 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 정제하였다. LC-MS: [M+1] = 423.435.
f) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실산(0.211g, 0.499mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.1g, 0.384mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. LC-MS: [M+1] = 666.142.
g) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(0.148g, 0.223mmol)를 함유하는 플라스크에 THF(9ml), 포름산(1ml, 0.223mmol) 및 물(0.1ml)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 다음 2일 동안, 포름산 7ml를 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 아세토니트릴을 첨가하고, 증발시키고, 이 과정을 2회 반복하였다. 상기 생성물을 LC/MS-트리거로 정제하였다. 수율 42.4%.
Figure 112016083684729-pat00557
실시예 334.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-에톡시-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) 에틸 5-에톡시-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트
에탄올(50ml) 중의 디에틸 옥살프로피오네이트(9.15ml, 49.5mmol) 및 하이드라진 디하이드로클로라이드(6.23g, 59.3mmol)의 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 냉각시키고, 물(150ml)을 첨가하였다. 상기 용액을 고체 NaHCO3로 중화시키고, EtOAc로 4회 추출하였다. 유기 상을 염수 및 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켜 표제 화합물 7.81g(80%)을 수득하였다. LC-MS: [M+1] = 199.22.
b) 5-에톡시-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산
수산화나트륨(98ml, 197mmol) 2M 용액을 에탄올(70ml) 및 THF(30ml) 중의 5-에톡시-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(7.8g, 39.4mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음 용매를 증발시키고, 물(200ml)을 상기 잔류물에 첨가하였다. 이를 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 되도록 산성화시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 추출에서 형성된 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여액을 건조될 때까지 증발시켜 표제 화합물 4.2g(62%)을 수득하였다. LC-MS: [M+1] = 171.17.
c) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-에톡시-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 3-에톡시-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(0.117g, 0.690mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.15g, 0.575mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 역상 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 4.21%.
Figure 112016083684729-pat00558
실시예 335.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-하이드록시에틸)이소옥사졸-3-카복스아미드
a) 에틸 5-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)이소옥사졸-3-카복실레이트
에틸 클로로옥스이미도아세테이트(1g, 6.60mmol) 및 2-(부트-3-이닐옥시)테트라하이드로-2H-피란(3.05g, 19.80mmol)을 디에틸 에테르(20ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.668g, 6.60mmol)을 디에틸 에테르(10ml)로 희석시키고 이전 혼합물에 적가하였다. 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 물로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. LC-MS: [M+1] = 172.17.
b) 5-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)이소옥사졸-3-카복실산
에틸 5-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸)이소옥사졸-3-카복실레이트(1.77g, 6.57mmol)를 THF(20ml)에 용해시켰다. 1M 수산화리튬 일수화물(6.57ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 동일한 날 동안, 더 많은 1M 수산화리튬 일수화물(총 19.71ml)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. THF를 증발시키고, 물을 첨가하고, 시트르산 용액을 사용하여 pH를 4로 조절하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 증발시켰다. LC-MS: [M+1] = 242.24.
c) N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)이소옥사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은, 5-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸)이소옥사졸-3-카복실산(0.222g, 0.921mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.2g, 0.767mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 역상 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112016083684729-pat00559
d) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-하이드록시에틸)이소옥사졸-3-카복스아미드
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸)이소옥사졸-3-카복스아미드(0.04g, 0.083mmol) 및 에탄올(4ml)을 함유하는 용액에 EtOH 중의 염화수소 10%(0.5ml, 1.350mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 디에틸 에테르 2ml를 첨가하고, 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 냉각 헵탄으로 세척하였다. 생성물은 추가의 정제 없이도 충분히 순수하였다. 수율 85%.
Figure 112016083684729-pat00560
실시예 336.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카복스아미드
표제 화합물은, (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(200mg, 0.767mmol) 및 6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카복실산(168mg, 0.997mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 251mg(80%).
Figure 112016083684729-pat00561
실시예 337.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은, (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(120mg, 0.431mmol) 및 5-(2-하이드록시프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복실산(96mg, 0.560mmol)으로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 에탄올로 연마하였다. 수율 67mg(36%).
Figure 112016083684729-pat00562
실시예 338.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2,4,6,7-테트라하이드로피라노[4,3-c]피라졸-3-카복스아미드
a) (Z)-에틸 2-하이드록시-2-(4-옥소-2H-피란-3(4H,5H,6H)-일리덴)아세테이트
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1M 용액(30.0ml, 30.0mmol) 및 디에틸 에테르(40ml)를 질소 대기하에 플라스크에 첨가하고, 드라이 아이스/아세톤-욕으로 -72℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로-4H-피란-4-온(3g, 30.0mmol)을 디에틸 에테르(10ml)로 희석시키고 이전에 냉각된 혼합물에 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(10ml)로 희석시킨 디에틸 옥살레이트(4.07ml, 30.0mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 형성된 황색 침전물을 여과하고, 냉각 디에틸 에테르로 세척하고, 40℃에서 진공으로 건조시켰다.
Figure 112016083684729-pat00563
b) 에틸 2,4,6,7-테트라하이드로피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트
(Z)-에틸 2-하이드록시-2-(4-옥소-2H-피란-3(4H,5H,6H)-일리덴)아세테이트(2.5g, 12.49mmol)를 메탄올(10ml)에 용해시켰다. 하이드라진 하이드로클로라이드(2.57g, 37.5mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 물로 2회 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112016083684729-pat00564
c) 2,4,6,7-테트라하이드로피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산
에틸 2,4,6,7-테트라하이드로피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트(0.97g, 4.94mmol)를 메탄올(20ml)에 용해시키고, 빙욕으로 0℃로 냉각시켰다. 수산화나트륨 2M 용액(4.94ml, 9.89mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 교반하면서 실온으로 냉각되도록 하였다. 상기 혼합물을 26시간 동안 교반하고, 그동안 추가로 7ml의 수산화나트륨 2M 용액을 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 1M HCl을 사용하여 pH를 2로 조절하였다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 백색 고체를 40℃에서 진공으로 건조시켰다.
Figure 112016083684729-pat00565
d) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2,4,6,7-테트라하이드로피라노[4,3-c]피라졸-3-카복스아미드
표제 화합물은, 2,4,6,7-테트라하이드로피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산(0.168g, 0.997mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.2g, 0.767mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 아세토니트릴로 2회 연마하였다. 수율 65.7%.
Figure 112016083684729-pat00566
실시예 339.
(S)-3-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) 리튬 (Z)-4-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)-1-에톡시-1,4-디옥소부트-2-엔-2-올레이트
5-아세틸-1-벤질이미다졸(5g, 24.97mmol)을 무수 디에틸 에테르(100ml)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 드라이 아이스/아세톤-욕으로 -78℃로 냉각시켰다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(27.5ml, 27.5mmol)를 적가하고, 상기 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 옥살레이트(4.41ml, 32.5mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하고 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켰다.
Figure 112016083684729-pat00567
b) 에틸 3-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트
리튬 (Z)-4-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)-1-에톡시-1,4-디옥소부트-2-엔-2-올레이트 (3.0g, 9.80mmol) 및 에탄올(20ml)을 함유하는 현탁액에 하이드라진 디하이드로클로라이드(1.337g, 12.74mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 상기 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 에탄올에 현탁시키고, 교반하고, 여과하였다. 침전물을 냉각 에탄올로 세척하고, 40℃에서 진공으로 건조시켰다.
Figure 112016083684729-pat00568
c) 3-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-5-카복실산
에틸 3-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트(0.5g, 1.687mmol)를 메탄올(10ml)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수산화나트륨 2M 용액(1.687ml)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하면서 실온으로 가온하였다. 2일간 교반하며, 그동안 더 많은 수산화나트륨 2M 용액(총 3.4ml)을 첨가하였다. 마지막 시간에 40℃에서 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 물을 첨가하였다. 1M HCl를 사용하여 pH를 1로 조절하고, 상기 용액으로부터 생성물을 침강시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 침전물을 물로 세척하고, 40℃에서 진공으로 건조시켰다.
Figure 112016083684729-pat00569
d) (S)-3-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
표제 화합물은, 3-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-5-카복실산(0.268g, 0.997mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.2g, 0.767mmol)로부터 출발하여 실시예 34(d)의 방법을 사용하여 제조하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 44.9%.
Figure 112016083684729-pat00570
실시예 340.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(2,2-디플루오로에틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드(100mg, 0.271mmol)을 아세토니트릴(5ml)에 현탁시켰다. 1,1-디플루오로-2-요오도에탄(0.053ml, 116mg)과 탄산세슘(124mg, 0.380mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날 2ml의 THF 및 50㎕의 1,1-디플루오로-2-요오도에탄을 첨가하고, 3일 이상의 밤 동안 계속 교반하였다. 또 다른 0.2ml의 1,1-디플루오로-2-요오도에탄을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시켰다. N,N-디메틸 포름아미드 3ml를 첨가하고 상기 혼합물을 여과하였다. 여액을 LC/MS-트리거로 정제하였다. 수율 27.4%.
Figure 112016083684729-pat00571
실시예 341.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(2-플루오로에틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드(100mg, 0.271mmol)를 아세토니트릴(5ml)에 현탁시켰다. 상기 혼합물에 탄산세슘(124mg, 0.380mmol) 및 1-요오도-2-플루오로에탄(0.049ml, 0.596mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(2ml)을 첨가하고 상기 혼합물을 증발시켰다. 상기 생성물을 LC/MS-트리거로 정제하였다.
Figure 112016083684729-pat00572
실시예 342.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-4-카복스아미드
(S)-에틸 4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일카바모일)티아졸-2-카복실레이트(0.28g, 0.611mmol)를 질소 대기하에 무수 THF에 용해시켰다. 상기 용액을 아세톤-드라이 아이스-욕으로 -78℃로 냉각시켰다. Et2O 중의 메틸마그네슘 브로마이드 3M 용액(0.408ml, 1.223mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날 상기 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, Et2O 중의 메틸마그네슘 브로마이드, 3M 용액, 1.019ml를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 염화암모늄을 첨가하고 상기 혼합물을 물과 DCM으로 희석시켰다. 유기 상을 염수 및 물로 세척하였다. 상기 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 19.08%.
Figure 112016083684729-pat00573
약어
THF = 테트라하이드로푸란
TFA = 트리플루오로아세트산
TEAB = 테트라에틸 암모늄 브로마이드
DCM = 디클로로메탄
DMF = 디메틸포름아미드
EDCI = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
HOBt = 1-하이드록시벤조트리아졸
DIAD = 디이소프로필 아조디카복실레이트
DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민
DMSO = 디메틸 설폭사이드
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
TLC = 박층 크로마토그래피
IPA = 이소프로필 알코올
BOC = 3급-부틸옥시카보닐
RT = 실온
DCC = 디사이클로헥실카보디이미드

Claims (3)

  1. 하기 화학식의 화합물
    Figure 112016083684729-pat00574
    또는
    Figure 112016083684729-pat00575
    .
  2. 제1항에 있어서, 2-클로로-4-(1H-피라졸-5-일)벤조니트릴인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴인, 화합물
KR1020167023703A 2009-10-27 2010-10-27 안드로겐 수용체 조절 화합물 KR101670299B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25515909P 2009-10-27 2009-10-27
US61/255,159 2009-10-27
PCT/FI2010/000065 WO2011051540A1 (en) 2009-10-27 2010-10-27 Androgen receptor modulating compounds

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127013214A Division KR101654529B1 (ko) 2009-10-27 2010-10-27 안드로겐 수용체 조절 화합물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160105927A KR20160105927A (ko) 2016-09-07
KR101670299B1 true KR101670299B1 (ko) 2016-10-28

Family

ID=43383475

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127013214A KR101654529B1 (ko) 2009-10-27 2010-10-27 안드로겐 수용체 조절 화합물
KR1020167023703A KR101670299B1 (ko) 2009-10-27 2010-10-27 안드로겐 수용체 조절 화합물

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127013214A KR101654529B1 (ko) 2009-10-27 2010-10-27 안드로겐 수용체 조절 화합물

Country Status (36)

Country Link
US (5) US8975254B2 (ko)
EP (5) EP2493858B1 (ko)
JP (1) JP5763083B2 (ko)
KR (2) KR101654529B1 (ko)
CN (2) CN102596910B (ko)
AR (1) AR078793A1 (ko)
AU (1) AU2010311299C1 (ko)
BR (1) BR112012008823B8 (ko)
CA (1) CA2777896C (ko)
CL (1) CL2012000772A1 (ko)
CO (1) CO6531494A2 (ko)
CY (2) CY2020010I1 (ko)
DK (3) DK2493858T3 (ko)
EA (1) EA021170B1 (ko)
ES (3) ES2486263T3 (ko)
GE (1) GEP20166472B (ko)
HK (1) HK1173442A1 (ko)
HR (3) HRP20140919T1 (ko)
HU (2) HUE039390T2 (ko)
IL (2) IL218586A (ko)
LT (3) LT3056485T (ko)
LU (1) LUC00154I2 (ko)
MX (1) MX2012004867A (ko)
MY (1) MY159924A (ko)
NL (1) NL301041I2 (ko)
NO (1) NO2020018I1 (ko)
NZ (1) NZ598747A (ko)
PE (1) PE20121058A1 (ko)
PL (3) PL3369732T3 (ko)
PT (3) PT2493858E (ko)
RS (3) RS53469B (ko)
SI (3) SI3369732T1 (ko)
SM (1) SMT201400138B (ko)
UA (1) UA109535C2 (ko)
WO (1) WO2011051540A1 (ko)
ZA (1) ZA201202655B (ko)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012007500A2 (de) * 2010-07-15 2012-01-19 Bayer Cropscience Ag Neue heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
EP2699561B1 (en) * 2011-04-21 2015-06-03 Orion Corporation Androgen receptor modulating carboxamides
EP2574607A1 (en) * 2011-09-06 2013-04-03 F. Hoffmann-La Roche AG PDE10 modulators
UA114194C2 (uk) * 2012-03-15 2017-05-10 Сігнал Фармасьютікалз, Елелсі Лікування раку інгібітором тоr кінази
TW201343644A (zh) * 2012-03-23 2013-11-01 Nihon Nohyaku Co Ltd 噻唑羧醯胺衍生物及其使用方法
EP2862855A4 (en) 2012-06-15 2015-11-18 Taisho Pharmaceutical Co Ltd HETERO-AROMATIC ALKYL RING DERIVATIVE WITH BRANCHED CHAINS
ES2779748T3 (es) 2012-08-23 2020-08-19 Janssen Biopharma Inc Compuestos para el tratamiento de infecciones víricas por paramixovirus
CN102952095A (zh) * 2012-10-19 2013-03-06 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种2-羧酸乙酯-5-溴甲基噻唑的合成方法
AU2014308991B2 (en) 2013-08-21 2019-02-14 Janssen Biopharma, Inc. Antiviral compounds
WO2015172196A1 (en) * 2014-05-13 2015-11-19 Monash University Heterocyclic compounds and use of same
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
WO2016118666A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of the androgen receptor
WO2016120530A1 (en) * 2015-01-30 2016-08-04 Orion Corporation A carboxamide derivative and its diastereomers in stable crystalline form
MA41614A (fr) * 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux
RU2719590C2 (ru) * 2015-04-09 2020-04-21 Орион Корпорейшн Способ получения антагонистов андрогенного рецептора и их промежуточных соединений
US10392402B2 (en) * 2015-05-18 2019-08-27 Translational Drug Development, Llc Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
EP3388428B1 (en) * 2015-12-07 2021-08-04 Suzhou Sinovent Pharmaceuticals Company Five-membered heterocyclic amides wnt pathway inhibitor
CN107286094A (zh) * 2016-04-12 2017-10-24 常州爱诺新睿医药技术有限公司 一种bay-1841788与药用辅料的固体分散体及其制备方法
PT3495352T (pt) * 2016-08-26 2021-05-03 Crystal Pharmaceutical Suzhou Co Ltd Formas de cristal de um antagonista de recetor de androgénio, método de preparação e utilização das mesmas
KR102173463B1 (ko) 2016-10-11 2020-11-04 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적 분해용 화합물 및 방법
WO2018162793A1 (en) * 2017-03-07 2018-09-13 Orion Corporation Manufacture of a crystalline pharmaceutical product
US11185549B2 (en) 2017-06-28 2021-11-30 Bayer Consumer Care Ag Combination of a PI3K-inhibitor with an androgen receptor antagonist
CN116396220A (zh) 2017-08-09 2023-07-07 杭州领业医药科技有限公司 Odm-201晶型及其制备方法和药物组合物
CN107602471B (zh) * 2017-09-22 2021-04-27 成都恒汇化成医药科技有限公司 一种达罗鲁胺的晶型制备方法
WO2019166385A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 Sandoz Ag Crystalline form ii of darolutamide
WO2020035880A1 (en) * 2018-08-13 2020-02-20 National Centre For Biological Sciences-Tifr Inhibitors to target hiv-1 nef-cd80/cd86 interactions for therapeutic intervention
EP3876929A1 (en) 2018-11-05 2021-09-15 Pfizer Inc. Combination for treating cancer
EP3917519A1 (en) 2019-01-30 2021-12-08 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of metastatic castration-sensitive prostate cancer
WO2020173457A1 (zh) * 2019-02-27 2020-09-03 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的吡唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
CN114144168A (zh) 2019-07-02 2022-03-04 奥赖恩公司 达鲁酰胺的药物组合物
CN110590668A (zh) * 2019-07-17 2019-12-20 江苏君若医药有限公司 N-[(1s)-2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1h-吡唑-1-基]-1-甲基乙基]-5-(1-羟基乙基)- 1h-吡唑-3-甲酰胺的制备方法
KR20220047589A (ko) 2019-08-08 2022-04-18 래크나 리미티드 암 치료 방법
CN111116476A (zh) * 2019-12-27 2020-05-08 武汉九州钰民医药科技有限公司 制备抗肿瘤药物多拉米胺的方法
IL298047A (en) 2020-05-11 2023-01-01 Orion Corp A method for the preparation of androgen receptor antagonists and their intermediates
CA3188821A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Lars ANDERS Combination therapy
CN111978534B (zh) * 2020-09-07 2022-05-31 陕西师范大学 一种含苯并咪唑液晶基元的侧链型液晶离聚物及其制备方法
JP2024510666A (ja) 2021-03-24 2024-03-08 ファイザー・インク Ｄｄｒ遺伝子変異転移性去勢感受性前立腺がんを処置するためのタラゾパリブおよび抗アンドロゲンの組合せ
CN113527208A (zh) * 2021-08-31 2021-10-22 江西金丰药业有限公司 一步法制备2-氯-4-（1h-吡唑-3-基）苯甲腈的方法
CN113861115A (zh) * 2021-09-10 2021-12-31 浙江师范大学 一种吡唑酰胺类衍生物及合成方法和应用
WO2023161458A1 (en) 2022-02-28 2023-08-31 Química Sintética, S.A. Crystalline form of darolutamide
WO2023194528A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Astrazeneca Ab Combination therapy for treating cancer
WO2024074959A1 (en) 2022-10-02 2024-04-11 Pfizer Inc. Combination of talazoparib and enzalutamide in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007005887A2 (en) 2005-07-01 2007-01-11 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds, compositions and uses thereof

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU88769I2 (fr) 1982-07-23 1996-11-05 Zeneca Ltd Bicalutamide et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables (Casodex (R))
FR2656609B1 (fr) 1989-12-28 1992-03-27 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5578550A (en) 1993-10-08 1996-11-26 American Cyanamid Company Herbicidal oxadiazole carbonamide compounds
FR2741342B1 (fr) 1995-11-22 1998-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines fluorees ou hydroxylees, procede, intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelle utilisation et compositions pharmaceutiques
AU754529B2 (en) 1998-09-22 2002-11-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanophenyl derivatives
JP2005508978A (ja) 2001-11-02 2005-04-07 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐｄｅ９阻害薬によるインスリン抵抗性症候群及び２型糖尿病の治療
JP2005516964A (ja) * 2001-12-28 2005-06-09 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン ５−ｈｔ２ｃレセプターと関連する疾患における使用のための１ｈ−ピラゾリル誘導体化合物
CA2471754A1 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Androgen receptor antagonist
AU2002364035A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-24 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-sulfide / sulfoxide / sulfonyl-1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
US20040180889A1 (en) 2002-03-01 2004-09-16 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
TW200406386A (en) * 2002-06-07 2004-05-01 Novartis Ag Organic compounds
KR20050034732A (ko) * 2002-08-02 2005-04-14 아젠터 디스커버리 리미티드 히스톤 디아세틸라제 억제제로서의 치환된티에닐-히드록사믹산
DE10322108B4 (de) 2003-05-09 2008-12-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Antiandrogene Pyrrolidine mit tumorhemmender Wirksamkeit
US7271188B2 (en) 2003-06-12 2007-09-18 Chugai Seikayu Kabushiki Kaisha Imidazolidine derivatives
EP1663953A1 (en) 2003-09-24 2006-06-07 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1790640A4 (en) 2004-09-09 2009-07-29 Chugai Pharmaceutical Co Ltd NEW IMIDAZOLIDINE DERIVATIVE AND APPLICATION THEREOF
JP2008007405A (ja) * 2004-12-07 2008-01-17 Takeda Chem Ind Ltd カルボキサミド誘導体
EP1710237A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-11 Bayer CropScience S.A. New heterocyclylethylbenzamide derivatives
ES2535179T3 (es) 2005-05-13 2015-05-06 The Regents Of The University Of California Compuesto de diarilhidantoína como antagonistas de los receptores de andrógenos para el tratamiento de cáncer
US7709516B2 (en) 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
GB0518237D0 (en) * 2005-09-07 2005-10-19 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2007056155A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Chembridge Research Laboratories, Inc. Heterocyclic compounds as tyrosine kinase modulators
TW200800997A (en) 2006-03-22 2008-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2008062878A1 (fr) 2006-11-22 2008-05-29 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Nouveau dérivé de pyrazole, agent de lutte contre des organismes nuisibles et utilisation de l'agent de lutte contre des organismes nuisibles
WO2008124000A2 (en) * 2007-04-02 2008-10-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Thiazole derivatives as androgen receptor modulator compounds
WO2009006404A2 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as raf kinase inhibitors
EA201070323A1 (ru) 2007-08-30 2010-10-29 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Замещенное производное пиразола
UY31432A1 (es) 2007-10-26 2009-05-29 Compuestos de diarilhidantoina
US20090270361A1 (en) 2008-03-26 2009-10-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted pyrazole derivatives and use thereof
US20110306597A1 (en) * 2008-06-18 2011-12-15 James Michael Crawforth Nicotinamide Derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007005887A2 (en) 2005-07-01 2007-01-11 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds, compositions and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2777896C (en) 2017-05-23
US8975254B2 (en) 2015-03-10
HUE055528T2 (hu) 2021-12-28
US10711013B2 (en) 2020-07-14
UA109535C2 (uk) 2015-09-10
SI3369732T1 (sl) 2021-08-31
HUE039390T2 (hu) 2018-12-28
EP2493858B1 (en) 2014-07-02
CY1124429T1 (el) 2022-07-22
US10118933B2 (en) 2018-11-06
ZA201202655B (en) 2012-12-27
MY159924A (en) 2017-02-15
PL3369732T3 (pl) 2021-12-06
HRP20140919T1 (hr) 2014-11-21
HRP20181229T1 (hr) 2018-10-05
SMT201400138B (it) 2014-11-10
KR101654529B1 (ko) 2016-09-06
EP3885340A1 (en) 2021-09-29
NL301041I2 (nl) 2020-09-14
IL238044A (en) 2016-07-31
DK3056485T3 (en) 2018-07-30
IL218586A0 (en) 2012-05-31
US9657003B2 (en) 2017-05-23
US20120225867A1 (en) 2012-09-06
HRP20211180T1 (hr) 2021-10-15
US20200299307A1 (en) 2020-09-24
JP2013508447A (ja) 2013-03-07
BR112012008823A2 (pt) 2019-02-19
CN102596910A (zh) 2012-07-18
SI3056485T1 (en) 2018-08-31
WO2011051540A1 (en) 2011-05-05
LUC00154I1 (ko) 2020-05-19
DK3369732T3 (da) 2021-07-26
EA021170B1 (ru) 2015-04-30
EA201270597A1 (ru) 2012-10-30
EP3369732B1 (en) 2021-05-26
WO2011051540A9 (en) 2011-06-23
PT3369732T (pt) 2021-07-06
BR112012008823B1 (pt) 2021-01-12
PT3056485T (pt) 2018-07-31
BR112012008823B8 (pt) 2021-05-25
AR078793A1 (es) 2011-12-07
RS53469B (en) 2014-12-31
KR20120102057A (ko) 2012-09-17
CN102596910B (zh) 2015-11-25
JP5763083B2 (ja) 2015-08-12
NO2020018I1 (no) 2020-06-17
EP2493858A1 (en) 2012-09-05
WO2011051540A8 (en) 2012-04-19
ES2877248T3 (es) 2021-11-16
CL2012000772A1 (es) 2012-08-24
AU2010311299A1 (en) 2012-04-12
EP3369732A1 (en) 2018-09-05
LUC00154I2 (ko) 2021-02-17
US20170260206A1 (en) 2017-09-14
US20150203479A1 (en) 2015-07-23
CO6531494A2 (es) 2012-09-28
NZ598747A (en) 2013-06-28
SI2493858T1 (sl) 2014-10-30
PL2493858T3 (pl) 2015-01-30
CY2020010I2 (el) 2020-11-25
CN105061313B (zh) 2017-07-18
CY2020010I1 (el) 2020-11-25
US20190100536A1 (en) 2019-04-04
LT3056485T (lt) 2018-07-25
AU2010311299B2 (en) 2014-07-17
ES2678073T3 (es) 2018-08-08
RS57592B1 (sr) 2018-11-30
PL3056485T3 (pl) 2018-12-31
US11046713B2 (en) 2021-06-29
HK1173442A1 (zh) 2013-05-16
CN105061313A (zh) 2015-11-18
EP3056485A1 (en) 2016-08-17
LTC2493858I2 (lt) 2022-03-25
KR20160105927A (ko) 2016-09-07
GEP20166472B (en) 2016-05-10
LT3369732T (lt) 2021-06-25
AU2010311299A8 (en) 2012-06-14
MX2012004867A (es) 2012-06-08
ES2486263T3 (es) 2014-08-18
PE20121058A1 (es) 2012-08-18
IL218586A (en) 2015-10-29
DK2493858T3 (da) 2014-09-08
PT2493858E (pt) 2014-09-03
CA2777896A1 (en) 2011-05-05
RS62123B1 (sr) 2021-08-31
EP2754656A1 (en) 2014-07-16
LTPA2020514I1 (lt) 2020-07-27
AU2010311299C1 (en) 2023-02-02
EP3056485B1 (en) 2018-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101670299B1 (ko) 안드로겐 수용체 조절 화합물
CN108329246B (zh) 作为trka激酶抑制剂的吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物
JP6967112B2 (ja) 新規なフェロポーチン阻害剤
KR101958177B1 (ko) 안드로겐 수용체 조절성 카복스아미드
US8163756B2 (en) Enzyme modulators and treatments
AU2009279089B2 (en) Cyclohexyl amide derivatives and their use as CRF-1 receptor antagonists
KR101077366B1 (ko) 11-베타-ｈｓｄ-1로서의 피라졸
KR100569324B1 (ko) Ｈｉｖ 치료용 피라졸 유도체
CA2958490A1 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-yl derivatives
AU2002242926A1 (en) Pyrazole derivatives for treating HIV
CN101111483A (zh) Igf-1r抑制剂
CN1980912A (zh) 吡唑衍生物
CN101679447A (zh) 嘧啶并二氮杂酮衍生物
TWI636047B (zh) 雜環衍生物
WO2023154519A1 (en) Inhibitors of rna helicase dhx9 and uses thereof
EA039916B1 (ru) Новые ингибиторы ферропортина

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant