MX2012004867A - Compuestos que modulan el receptor de androgenos. - Google Patents

Compuestos que modulan el receptor de androgenos.

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Sirpa Rasku
Olli Toermaekangas
Harri Salo
Patrik Holm
Arja Karjalainen
Gerd Wohlfahrt
Iisa Hoeglund
Pia Knuuttila
Anniina Vesalainen
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Orion Corp
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Abstract

Se describen los compuestos de la fórmula (I) (Ver Formula). En donde R1 hasta R16, A, B y E son como se definen en las reivindicaciones y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la fórmula (1) poseen utilidad como moduladores del receptor de andrógenos de tejido selectivo (SARM) y son particularmente útiles como medicamentos en el tratamiento de cáncer de próstata y otras afecciones y enfermedades dependientes del AR donde se desea el antagonismo AR.

Description

COMPUESTOS QUE MODULAN EL RECEPTOR DE ANDROGENOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos terapéuticamente activos y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos útiles en el tratamiento del receptor nuclear, especialmente receptor de esteroide, y en particular receptor de andrógenos (AR, por sus siglas en inglés) dependiente de las afecciones y enfermedades, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. En particular, la invención describe carboxamida no esferoidal y compuestos estructurados de acil hidrazona que tienen utilidad como moduladores del receptor de andrógeno de tejido selectivo (SARM, por sus siglas en inglés). Los compuestos de la invención, que poseen actividad antagonista de AR, son útiles para tratar pacientes que requieren terapia antagonista de receptor de andrógenos. En particular, los antagonistas AR de la invención son útiles en el tratamiento o prevención de cáncer, particularmente cáncer dependiente de AR tal como cáncer de próstata, y otras enfermedades donde se desea el antagonismo AR.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En años recientes, ha existido un creciente interés en el desarrollo de moduladores no esteroidales para receptores de esteroides para, uso terapéutico. Se ha demostrado que los ligandos no esteroidales pueden alcanzar mejor selectividad de receptor y mejores propiedades fisicoquímicas, farmacocinéticas y farmacológicas. Para el receptor de andrógenos (AR) , los antagonistas no esteroidales ( antiandrógenos ) ' se usan ahora clínicamente para contrarrestar las acciones indeseables de andrógenos excesivos .
Los andrógenos, que funcionan a través del AR, son esenciales para el inicio y ' avance del cáncer de próstata. Así, el tratamiento de cáncer de próstata avanzado implica terapias de andrógeno-ablación, tal como castración quirúrgica o manipulación hormonal usando agonistas de hormona que libera gonadotropina (GnRH, por sus siglas en inglés), anti-andrógenos o ambos. Aunque tales terapias inicialmente llevan a regresión de la enfermedad, eventualmente todos los pacientes avanzan a una etapa tardía resistente a la castración que es refractaria a terapias actuales. El cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC, por sus siglas en inglés) se asocia con niveles incrementados de AR. La primera generación anti-andrógenos tales como propiedades . agonísticas de visualización de bicalutamida en células fabricadas por ingeniería para expresar niveles AR superiores. La expresión AR incrementada in vitro e in vivo, ha demostrado conferir resistencia de líneas celulares de cáncer de próstata para terapia anti-andrógenos. Para superar los problemas de resistencia, la segunda generación de anti-andrógenos que retienen el antagonismo en células que expresan AR en exceso puede tener utilidad en el tratamiento de CRPC.
Los antagonistas del receptor de andrógenos no esteroidal se han descrito recientemente por ejemplo, en publicaciones de patentes EP 100172, EP 1790640, US 6,087,509, US 6,673,799, US 7271188, WO 03/057669, WO 2004/099188, WO 2006/133567, WO 2008/124000, WO 2009/028543 y WO 2009/055053.
Los compuestos estructurados de carboxamida relacionados se han descrito en la WO 2008/062878.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula (I) o (I' ) son potentes moduladores del receptor de andrógenos (AR) , en particular antagonistas AR. Los compuestos de la fórmula (I) o (?') muestran notablemente alta afinidad y actividad antagónica fuerte en el receptor de andrógenos.
También en células que sobre-expresan AR ("células que sobre- expresan AR") los compuestos de la invención poseen desde antagonismo AR alto hasta completo mientras que exhiben solamente agonismo mínimo. Los compuestos de la invención también inhiben efectivamente la proliferación de línea celular de cáncer prostético. Por lo tanto, los compuestos de la invención tienen potencial bajo para interacciones fármaco-fármaco, perfil de seguridad favorable y solubilidad de agua suficiente.
Los compuestos de la invención son por lo tanto particularmente útiles como medicamentos en el tratamiento de cáncer de próstata y . otras afecciones y enfermedades dependientes de AR donde el antagonismo AR se desea.
La presente invención proporciona compuestos estructurados de carboxamida novedosos de la fórmula (I) en donde Ri es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro o anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo C1-7, haloalquilo Ci_7, hidroxialquilo Ci_7 tioalquilo C1-7 o alcoxi C1-7; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-7, o R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo heterociclico o carbociclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; en donde al menos dos de Ri, R2 y R3 no son hidrógeno; R4, R4' , R5, R6 y 7 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7 o hidroxialquilo Ci-7; el átomo del anillo E es C o N; la linea punteada significa un enlace doble opcional; A es un anillo heterociclico de 5-12 miembros; B es un anillo heterociclico de 5 miembros en donde 1-3 de los miembros son heteroátomos seleccionados de N, 0 y S; R8 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, amino, ciano, oxo, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, cianoalquilo C1-7, aminoalquilo C 1-7, oxoalquilo C1-7, alcoxi C1-7 alquilo C1-7, metilsulfonamidoalquilo C1-7, oxiranalquilo C1-7, alquilamino Ci_7, hidroxialquilamino C1-7, alcoxi C1-7 alquilamino C1-7, alquilamino Ci_7 alquilo C1-7, hidroxialquilamino C1-7 alquilo C1-7, hidroxiiminoalquilo C1-7, haloalquilhidroxi C1-7 alquilo C1-7, -C(O)Ri0, -OC(0)Ri7 , -NH-C(0)Ri8 o un anillo heterociclico o carbociclico de 5-12 miembros opcionalmente sustituido, cada grupo opcionalmente ligado a anillo A por medio de ligador alquileno Ci-7; Rg es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7, oxo, hidroxialquilo C 1-7, oxoalquilo C1-7 o un anillo heterociclico o carbociclico de 5 ó. 6 miembros opcionalmente sustituido, cada grupo opcionalmente ligado a anillo A por medio de ligador alquileno Ci_7; Rio es hidrógeno, hidroxi, alquilo Ci_7, hidroxialquilo Ci-7, haloalquilo C1-7, alcoxi C1-7, NR11R12 , o un anillo heterociclico o carbociclico de 5-12 miembros opcionalmente sustituido; R11 es hidrógeno, alquilo C1-7, hidroxialquilo Ci_7, aminoalquilo C1-7, alquilo C1-7 aminoalquilo C1-7, R12 es hidrógeno o alquilo Ci-7; R13 y Ri son, independientemente, hidrógeno, alquilo Ci- 7, halógeno, ciano o hidroxialquilo Ci-7; i5 y i6 son, independientemente, hidrógeno, oxo, tioxo, alquilo C1-7 o ciano; Rn es alquilo C1-7, alcoxi C1-7, aminoalquilo C1-7 o alquilamino Ci_7 alquilo C1-7; Ríe es alquilo Ci_7, aminoalquilo Ci_7 o alquilamino C1-7 alquilo Ci-7; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una clase de compuestos preferidos de la fórmula son compuestos en donde B es un grupo de la fórmula (1' ) sustituyentes de B son Ri3 y Ri4 en donde Z es 0, N', C=0 o C=S; X es C o N; Y es C o N; G es CH, C=0 o C=S y M es CH u 0;, una linea punteada significa un enlace doble opcional, el asterisco significa el punto de unión al anillo, y R13 y R14 son como se definen arriba para los compuestos de la fórmula (I).
En otra clase de compuestos preferidos de la fórmula (I) son compuestos en donde B es un grupo de la fórmula (2' ) , (3') o (4') los sustituyentes de B son R13 y Ri4 que son de nuevo como se definen arriba para los compuestos de la fórmula (I), y el asterisco significa el punto de unión al anillo.
En otra clase de compuestos preferidos de la fórmula (I) son compuestos de la fórmula (II), en donde Ri, R2, R3, R , IV, R5, Re, R?, Rs, R9 R13, Ríe, A, E, Z, X, Y, G y M son como se definen arriba para los compuestos de la fórmula (I) .
(?) En una clase de compuestos preferidos de la fórmula (I) son compuestos de la fórmula (???)., en donde Ri, R2, R3, R<¡, R4' , R5, R6/ R7, Re, 9 Ri3 Ri4/ A y E son como se definen arriba para los compuestos de la fórmula (I).
En otra clase de compuestos preferidos de la fórmula (I) son compuestos de la fórmula (IV), en donde Ri, R2, R3, R4, R4' , R5, R6, R7, Rsr R9 Ri3/ Ri4 A. y E son como se definen arriba para los compuestos- de la fórmula (I).
En otra clase de compuestos preferidos de la fórmula (I) son compuestos de la fórmula (V) , en donde Ri, R2, R3, R4, R ' , R5, R6, R7, 8 R9 Ri3 i í A y E son como se definen arriba para los compuestos de la fórmula (I) .
En otra clase de compuestos preferidos de la fórmula (I) son compuestos de la fórmula (VI), en donde Ri es halógeno, metilo, ciano, nitro o trifluorometilo; R2 es ciano, halógeno o nitro; R3 es hidrógeno, halógeno o metilo; R4 es hidrógeno o metilo; R5 es hidrógeno o alquilo Ci-3; A, R8, y R9 son como se definen arriba para los compuestos de la fórmula (I) .
Una subclase preferida de compuestos de la fórmula (VI) son compuestos, en donde Ri es halógeno, R2 es ciano; R3 es hidrógeno, halógeno o metilo; R4 es hidrógeno, R5 es metilo, y A, Ra, y R9 son como se definen arriba para los compuestos de la fórmula (I) .
En el otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de compuestos estructurados de acil hidrazona y estructurados de carboxamida de la fórmula (?') en donde Ri es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro o anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo Ci-7, haloalquilo Ci-7, hidroxialquilo Ci-7, tioalquilo Ci_7 o alcoxi Ci-7; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo Ci-7, o R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo heterociclico o carbociclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; en donde al menos dos de Ri, R2 y R3 no son hidrógeno; R4, R4' , R5, R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno, alquilo Ci_7, haloalquilo C1-7 o hidroxialquilo Ci-7; el átomo del anillo E es C o N; D es C O N; la línea punteada significa un enlace doble opcional; A es un anillo heterocíclico de 5-12 miembros; B es un anillo heterocíclico de 5 miembros en donde 1-3 de los miembros son heteroátomos seleccionados de N, 0 y S; R8 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, amino, ciano, oxo, alquilo Ci-7, alcoxi C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, cianoalquilo C1-7, aminoalquilo C1-7, alcoxi C1-7 alquilo C1-7, metilsulfonamidoalquilo C1-7; oxiranalquilo C1-7, alquilamino C 1-7, hidroxialquilamino C1-7, alcoxi C1-7 alquilamino Ci_7, alquilamino C1-7 alquilo C1-7, hidroxialquilamino C1-7 alquilo C1-7, hidroxiiminoalquilo C1-7, haloalquilhidroxi C1-7 alquilo C1-7, -C(O)Ri0, -OC(0)R17 , -NH-C(0)Rie o un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5-12 miembros opcionalmente sustituido, cada grupo opcionalmente ligado a anillo A por medio de ligador alquileno Ci_7; Rg es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7, oxo, o un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, cada grupo opcionalmente ligado a anillo A por medio de ligador alquileno Ci_7; R10 es hidrógeno, hidroxi, alquilo Ci_7, hidroxialquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alcoxi C1-7, NR11R12 , o un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5-12 miembros opcionalmente sustituido; Ru es hidrógeno, alquilo Ci-7, hidroxialquilo C1-7, arainoalquilo C1-7, alquilo Ci_7 aminoalquilo Ci_7, R12 es hidrógeno o alquilo Ci-7; R13 y R14 son, independientemente, hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno, ciano, haloalquilo Ci_7 o hidroxialquilo Ci-7; R15 y Ri6 son, independientemente, hidrógeno, oxo, tioxo, alquilo Ci-7 o ciano; Ri7 es alquilo C1-7, alcoxi Ci-7, aminoalquilo Ci-7 o alquilamino Ci-7 alquilo Ci_ ; Ríe es alquilo Ci_7, aminoalquilo Ci_7 o alquilamino Ci_7 alquilo Ci_7; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de trastornos dependientes del receptor de andrógenos (AR) .
En una clase de compuestos preferidos de la fórmula (?') son compuestos de la fórmula (II' ), en donde Ri, R2, R3, R4 , R4', R5 R6, R7, R8, R9 R13, Ri4, A, E, D, Z, X, Y, G y M son como se definen arriba para los compuestos de la fórmula (?') Una clase particular de compuestos de la fórmula (?') son compuestos de acil hidrazona de la fórmula (III' ) , en donde Ri, R2, R3, R4, R7, R8 R9 Ri3í Ri4 Ri5/ Ri6/ A, B y E son como se definen arriba para los compuestos de la fórmula (?').
Otra clase particular de compuestos de la fórmula (?') son compuestos de acil hidrazona de la fórmula (IV), en donde Ri, R2, R3, R«, R7, Re, R9 R13, Ri , R15, Ríe, A, E, Z, X, Y, G y M son como se definen arriba para los compuestos de la fórmula (I' ) (IV) Otra clase particular de compuestos de la fórmula (I' ) o (III' ) son compuestos de acil hidrazona en donde B es un grupo de la fórmula (2' ) , (3' ) o (4') como se define arriba.
En otra clase de compuestos preferidos son compuestos de la fórmula (I), (II),. (III), (IV), (V), (VI), (?'), (II' ), (???') o (IV) en donde A es cualquiera de los siguientes grupos o tautomeros de los mismos: en donde cada uno de los anillos de arriba están sustituidos por R8 y R9 como se define arriba. Se prefieren compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (?'), (II' ), (III' ) o (IV) en donde A es cualquiera de los grupos (5'), (6'), (7'), (8'), (.12'), (20' ) , (21' ) , (27' ) y (28' ) o tautómeros de los mismos. Una subclase de los compuestos preferidos de arriba es una clase de compuestos en donde RQ es hidrógeno, alquilo Ci-7, hidroxialquilo C1-7, halógeno, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, C(0)Rio o -OC(0)Ri7, en donde Rio es alquilo C1-7, R17 es alquilo C1-7, y 9 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-7, y en donde los grupos piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, -C(0)Rio, o -OC (O) R17 pueden enlazarse al anillo A por medio de un ligador alquileno C1-7. Los compuestos preferidos de la subclase anterior son compuestos · en donde Ri es halógeno, R2 es ciano; R3 es hidrógeno, halógeno o metilo; R4 es hidrógeno, R5 es metilo.
Todavía otra clase de compuestos preferidos son compuestos de la fórmula (I), (?') o (III' ) en donde el átomo de anillo E es C, Ri es halógeno, alquilo C1-7, ciano, nitro o haloalquilo C1-7, R2 es ciano, halógeno o nitro, R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-7, A es cualquiera de los grupos (5' ) , (6' ), ?' ) , (8' ) , (12' ) , (20' ), (21' ) , (27' ) y (28' ) o tautómeros de los mismos, B es un grupo 'de la fórmula (2' ), (3' ) o (4' ) substituido por Ri3 y Ri4, que son hidrógeno, R (y R4' si aplica) es hidrógeno o metilo, R5 es hidrógeno o alquilo C1-7, R6 (si aplica) es hidrógeno, R8 es hidrógeno, alquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, halógeno, hidroxiiminoalquilo C1-7, o un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros o -C(0)Rio en donde Rio es alquilo C1-7, y Rg es hidrógeno, halógeno o alquilo Ci-7.
La presente invención proporciona además un método para el tratamiento o prevénción de afecciones dependientes del receptor de andrógenos (AR) , que comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o (?') . Por ejemplo, la afección dependiente de AR a tratarse es cáncer, particularmente cáncer dependiente de AR tal como cáncer de próstata, hiperplasia prostética benigna, alopecia androgénica y acné. De acuerdo con una modalidad de la invención, la afección dependiente de AR a tratarse es cáncer de próstata resistente a castración (CRPC) .
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la invención pueden prepararse por una variedad de rutas sintéticas análogamente a los métodos conocidos en la literatura usando materiales de partida adecuados. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) en donde R4, I , R6, y R? son hidrógeno, y Ri, R2, R3, R5, Rs R9 Ri3 Ri5r Ri6í A, B y E son como se definen arriba para los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse por ejemplo análogamente o de acuerdo con el Esquema de Reacción 1. Algunos compuestos incluidos en la fórmula (I) pueden obtenerse al convertir los grupos funcionales de los otros compuestos de la fórmula (I) obtenidos de acuerdo con el Esquema de Reacción 1, por etapas de reacción bien conocidas tal como oxidación, reducción, hidrólisis, acilación, alquilación, amidación, aminación y otros.
Esquema de Reacción 1 Los compuestos de la fórmula (I) en donde Ra es -C(0)Rio y Rio es NR11R12 o un anillo heterociclico de 5-12 miembros opcionalmente sustituido unido al carbonil carbono por medio del átomo del anillo' N puede prepararse adecuadamente de acuerdo al Esquema de Reacción 2 (el anillo heterociclico ilustrado como "C"). Rx, R2, R3, R5, . R9 R13, n, R15, Ríe, A, B y E son de nuevo como se definen arriba para los compuestos de la fórmula (I) .
Esquema de Reacción 2 Los compuestos de la fórmula (I) en donde B es un anillo pirazol (3') pueden prepararse adecuadamente del compuesto intermediario de la fórmula (16) usando los métodos del Esquema de Reacción 1 ó 2. El compuesto intermediario de la fórmula (16) puede prepararse adecuadamente de acuerdo al Esquema de Reacción .3, en donde Ri, R?, R3, R5, Re y E son como se definen arriba para los compuestos de la fórmula (I).
Esquema de Reacción 3 Los enantiómeros o diaestereomeros ópticamente activos de los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse por ejemplo al usar materiales de partida ópticamente activos adecuados. Por ejemplo, enantiómeros ópticamente activos de los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse de los compuestos intermediarios ópticamente activos de la fórmula (16a) usando los métodos del Esquema de Reacción 1 ó 2. El compuesto intermediario ópticamente activo de la fórmula (16a) puede prepararse adecuadamente de acuerdo con el Esquema de Reacción 4 o Esquema de Reacción 5, en donde Ri, R2, R3, 4, ' 4, R5, R6 y E son como se definen arriba para los compuestos de la fórmula (I) .
Esquema de Reacción 4 Esquema de Reacción 5 Alternativamente, el compuesto intermediario de la fórmula (16) puede prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción 6, en donde Ri, R2, R3, R4, R' 4 , R5, Re y E son como se definen arriba para los compuestos de la fórmula (I) y Tr es un grupo tritilo (trifenil metilo) .
Los compuestos de la fórmula (I) que tienen el enlance doble opcional pueden prepararse adecuadamente de acuerdo con el Esquema de Reacción 7, en donde Rlr R2, R3, R5, Rs, R13, R14, Ris, Ríe, A, B y E son como se definen arriba para los compuestos de la fórmula (I) .
Esquema de Reacción 7 Los compuestos de acil hidrazona de la fórmula (I' ) , en donde D es N, está comercialmente disponibles o pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con el Esquema de Reacción 8, en donde Rx, R2, R3, R , Rs, R9, R13, Ri , R15, Ri6, A, B y E son como se definen arriba para los compuestos de la fórmula (1')· Algunos compuestos incluidos en la fórmula (?') pueden obtenerse al convértir los grupos funcionales de los otros compuestos de la fórmula (?') obtenidos de acuerdo con el Esquema de Reacción 8, por etapas de reacción bien conocidas tales como oxidación, reducción, hidrólisis, acilación, alquilación, amidación, aminación y otros.
Esquema de Reacción 8 Los materiales de partida de los Esquemas de Reacción de arriba están comercialmente disponibles o pueden prepararse de acuerdo a métodos conocidos.
Las sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales de adición ácida con ácidos tanto orgánicos como inorgánicos son bien conocidas en el campo de farmacéuticos. Los ejemplos no limitantes de estas sales incluyen cloruros, bromuros, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, formiatos, tartratos, maleatos, citratos, benzoatos, salicilatos y ascorbato.s. Los ésteres farmacéuticamente aceptables, cuando aplique, pueden prepararse por métodos conocidos usando ácidos farmacéuticamente aceptables que son convencionales en el campo de farmacéuticos y que mantienen las propiedades farmacológicas de la forma libre. Los ejemplos no limitantes de estos ésteres incluyen ésteres de alcoholes alifáticos o aromáticos, por ejemplo ésteres de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo. Los ésteres de fosfato y ésteres de carbonato, también están dentro del alcance de la invención.
La definición de la fórmula (I) de arriba incluye a todos los isótopos y estéreo-isómeros posibles de los compuestos, incluyendo' isómeros geométricos, por ejemplo isómeros Z y E (isómeros cis y trans) , e isómeros ópticos, por ejemplo diaestereómeros y enantiómeros, y todos los ásteres de profármaco, por ejemplo ésteres de fosfato y ásteres de carbonato. Adicionalmente, la invención incluye en su alcance tanto los isómeros individuales como cualquiera de las mezclas de las mismas, por ejemplo mezclas racémicas.
En una modalidad, el término "isómero" está destinado a abarcar isómeros ópticos de los compuestos de la invención. Se apreciará por aquellos experimentados en la técnica que los compuestos de la presente invención contienen al menos un centro quiral. En consecuencia, los compuestos de la invención pueden existir en formas racémicas u ópticamente activas. Se entiende que la presente invención abarca cualquier forma racémica u ópticamente activa, o mezclas de las mismas. En una modalidad, los compuestos de la invención son los isómeros (R) puros. En otra modalidad, los compuestos de la invención son los isómeros (S) puros. En otra modalidad, los compuestos de la invención son una mezcla de los isómeros (R) y (S) . En otra modalidad, los compuestos de la invención son una mezcla racémica que comprenden una cantidad igual de los isómeros (R) y (S) . Los compuestos de la invención pueden' contener dos centros quirales. En tal caso,- de acuerdo con uan modalidad de la invención, los compuestos de la invención son diaestereómeros puros. De acuerdo con una modalidad de la invención, los compuestos de la invención son una mezcla de varios diaestereómeros. Los isómeros individuales pueden obtenerse usando las formas isoméricas correspondientes del material de partida o que pueden separarse después de la preparación del compuesto final de acuerdo a métodos de separación convencionales. Para la separación de isómeros ópticos, por ejemplo enantiomeros o diaestereómeros , de la mezcla de los mismos, pueden usarse métodos de resolución convencional, por ejemplo cristalización fraccional.
Los términos empleados en la presenten tienen los siguientes significados: El término "halo" o "halógeno", como se emplean en la presente como tales o como parte de otro grupo, se refiere a cloro, bromo, flúor o yodo.
El término "alquilo C1-7", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un radical de cadena recta, ramificada o ciclizada saturada o no saturada que tiene 1 hasta 7 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo C1-7 incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-pro'pilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, r¡-peiitilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, ciclopentilo, ciclohexilo y los similares.
El término "ligador alquileno C1-7" significa una cadena alquilo C1-7 recta, ramificada o ciclizada saturada o no saturada, que conecta dos grupo en conjunto. Los ejemplos de ligador alquileno Ci_7 son cadenas metileno (-CH2-) y etileno (-CH2-CH2-) ·, El término "hidroxi", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo -OH.
El término "ciano", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo -CN.
El término "hidroxialquilo Ci_7", como se emplea en la presente, se refiere a al menos un grupo hidroxi, como se define en la presente, agregado a la porción molecular precursora a través de un grupo alquilo Ci-7, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo Ci-7 incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2 , 2-dihidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxipropilo, 1-metil-l-hidroxietilo, 1-metil-l-hidroxipropilo, y los similares.
El término "haloalquilo Ci-7", como se emplea en la presente, se refiere a al menos un halógeno, como se define en la presente, agregado a la porción molecular precursora a través de un grupo alquilo Ci_ , como se define en la presente. Los ejemplos representativos de haloalquilo Ci-7 incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-cloroetilo, 3-bromopropilo, y los similares .
El término "alco'xi C1-7", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a -O-alquilo C1-7 en donde alquilo C1-7 es como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxi C1-7 incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, y los similares.
El término "tioalquilo Ci-7", como se emplea en la presente, se refiere a -S-alquilo Ci-7, en donde alquilo Ci-7 es como se define en la presente. Los ejemplos representativos de tioalquilo Ci-7 incluyen, pero no se limitan a tiometilo (-SCH3-) , tioetilo, y los similares.
El término "oxo" significa un grupo enlazado doble (=0) unido como un sustituyehte .
El término "tioxo" significa un grupo enlazado doble (=S) unido como un sustituyente .
El término "amino", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo -NH2.
El término "acilo Ci_7" como se emplea en la presente por si mismo o como parte de otro grupo se refiere a grupo alquilcarbonilo Ci_7, y los ejemplos de los mismos incluyen acetilo, propanoilo, isopropanoilo, butanoilo, sec-butanoilo, tert-butanoilo y pentanoilo.
El término "aminoalquilo C1-7", como se emplea en la presente, se refiere a al menos un grupo amino, como se define en la presente, agregado a la porción molecular precursora a través de un grupo alquilo Ci_7, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de aminoalquilo Ci-7 incluyen, pero no se limitan a, aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo, 2 , 2-diaminoetilo, 3-aminopropilo, 2-aminopropilo, 4-aminobutilo, 1-metil-l-aminoetilo, y los similares .
El término "alquilamino Ci_7", como se emplea en la presente como tal o como, parte de otro grupo, se refiere a uno o dos grupos alquilo Ci-7, como se define en la presente, agregado a la porción molecular precursora a través de un grupo amino, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquilamino C1-7 incluyen, pero no se limitan a metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino, y los similares.
El término "alquilamino Ci_7 alquilo Ci-7", como se emplea en la presente, se refiere a un grupo alquilamino Ci-7, como se define en la presente, agregado a la porción molecular precursora a través de un grupo alquilo Cj-7, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquilamino Ci-7 alquilo C1-7 incluyen, pero no se limitan a, N,N-dimetilaminometilo, N, N-dieti.laminometilo, A7-metilaminoetilo, N-metilaminopropilo, N-etil-N-metilaminometilo, y los similares.
El término "hidroxialquilamino Ci-7 alquilo Ci-7", como se emplea en la presente, se refiere a un grupo hidroxialquilamino Ci-7, como se define en la presente, agregado a la porción molecular precursora a través de un grupo alquilo Ci_7, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquilamino Ci-7 alquilo C1-7 incluyen, pero no se limitan a, N-hidroximetilaminoetilo, N-etil-N-hidroximetilaminometilo, y los similares.
El término "alcoxi C1-7 alquilo C1-7", como se emplea en la presente, se refiere a al menos un grupo alcoxi C1-7, como se define en la presente, agregado a la porción molecular precursora a través de un grupo alquilo Ci_7, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxi C1-7 alquilo C1-7 incluyen, pero no se limitan a metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 3,3-dimetoxipropilo, 2 , -dimetoxibutilo y los similares.
El término "iminoalq'uilo C1-7", como se emplea en la presente, se refiere a al menos un grupo imino (=NH) agregado a la porción molecular precursora a través de un grupo alquilo C1-7, como se. define ,en la presente.
El término "hidroxiiminoalquilo C1-7", como se emplea en la presente, se refiere a un grupo =N-OH agregado a I . porción molecular precursora a través de un grupo alquilo Ci_ 7 , como se define en la presente.
El término "anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros" como se emplea en la presente, se refiere a un anillo saturado, parcialmente saturado o aromático con 5 ó 6· átomos en el anillo, de los cuales 1-3 átomos son heteroátomos seleccionados de un grupo que consiste de N, 0 y S. Los ejemplos representativos de anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, anillos de pirazolilo, furanilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo y los similares.
El término "anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros" como se emplea en la presente, se refiere a un anillo saturado, parcialmente saturado o aromático con 5 ó 6 átomos en el anillo que consiste de solo átomos de carbono. Los ejemplos representativos de anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, anillos de fenilo y ciclohexilo y los similares.
El término "anillo heterocíclico de 5-12 miembros" como se emplea en la presente, se refiere a un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente saturado o aromático con 5 hasta 12 átomos en el anillo, de los cuales 1-4 átomos son heteroátomos seleccionados de un grupo que consiste de N, O y S. Los ejemplos representativos de anillo heterocíclico de 5-12 miembros incluyen, pero no se limitan a, anillos de pirazolilo, furanilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, morfolinilo, pirazinilo, indazolilo, imidazolilo, pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidinilo, isoxazolilo y tiazolilo y los similares.
El término "anillo carbociclico de 5-12 miembros" como se emplea en la presente,- se refiere a un anillo saturado, parcialmente saturado o' aromático con 5 hasta 12 átomos en el anillo que consiste sólo de átomos de carbono. Los ejemplos representativos de anillo carbociclico de 5-12 miembros incluyen, pero no se limitan a, anillos de fenilo, naftilo y ciclohexilo y los similares.
El término "opcionalmente sustituido" como se usa en la presente en conexión con varios residuos se refiere a sustituyentes de halógeno, tal como flúor, cloro, bromo, yodo, o alquilo Ci_7 hidroxi, amino, haloalquilo Ci-7, hidroxialquilo C1-7, alcoxi- C1-7, acilo C1-C7, alquilamino Ci_7, aminoalquilo Ci_7, nitro, ciano, tiol, o sustituyentes de anillo carbociclico o heterociclico de 5 ó 6 miembros. Los sustituyentes preferidos son sustituyentes de halógeno, alquilo Ci_7, hidroxialquilo Ci_7, acilo C1-C7, piridinilo, morfolinilo y bencilo.
Los grupos "opcionalmente sustituidos" pueden contener 1 hasta 3, preferiblemente 1 ó 2, más preferiblemente 1 de los sustituyentes mencionados arriba.
Los ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula (I) incluyen N- (2- (5- (3, 4-diclorofenil) furan-2-il ) etil ) -3- (morfolin-4-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida; (S/R) -N- (1- (5- (3, 4-diclorofenil) furan-2-il) propan-2-il) -3- (piridin-4-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida ; (S) -N- (1- (3- (4-ciano-3-metilfenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -3- (furan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida ; (S) -3-acetil-N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida ; N- (2- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il ) etil) -5-(l-metil-lH-pirazol-4-il) isoxazol-3-carboxamida ; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -IH-pirazol-l-il) propan-2-il ) -5- ( l-metil-lH-pira ol-4-il ) isoxazol-3-carboxamida; N- (2- (3- (3, 4-dicianofenil) -lH-pirazol-l-il) etil) -3-(piridin-3-il) -lH-pirazol-5-carboxamida ; (R) -3-acetil-N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida ; N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il ) -propan-2-il) -3- ( 1-hidroxietil ) -lH-pirazol-5-carboxamida; (S) -2-amino-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) tiazol-4-carboxamida; {R) -3-acetil-N- (1- (3- ( 3-cloro- -cianofenil ) -lH-pirazol-1-il ) butan-2-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida ; ( R) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) tiazol-4-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -3- (piridin-3-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) tiazol-4-carboxamida; N- (2- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il ) etil) -3-( furan-2-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida ; 3-tert-butil-N- (1- (5- (4-cianó-3-(trifluorometil ) fenil) furan-2-il) propan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida ; 3-tert-butil-N- (2- (5- ( 3-cloro- -ciano-2-metilfenil) furan-2-il) etil) -lH-pirazol-5-carboxamida; N- (2- (3- (3-cloro- rcianofenil) -lH-pirazol-l-il) etil) -5- (piridin-3-il) -lH-pirazol-3-carboxamida ; (S) -5-acetil-N- (1- (·3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il ) - lH-pirazol-3-carboxamida ; (R) -N- (1- (3- (4-ciano-3- ( trifluorometil ) fenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) -3- (furah-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida; (S) -3-acetil-N- (1- (3- ( 3-cloro- -ciano-2-metilfenil) -1H-pirazol-l-il) ropan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida; N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-1 il) propan-2-il) -3- ( 1-hidroxietil) -lH-pirazol-5-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-1 il) propan-2-il) -5-metilisoxazol-3-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-1 il) propan-2-il) tiazol-4 -carboxamida ; (S) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-2-metilfenil ) -lH-pirazol-1 il) propan-2-il) -5- ( trifluorometil) -lH-pirazol-3-carboxamida; (S) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-2-metilfenil ) -lH-pirazol-1 il) propan-2-il) -3- (furan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida; (R) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-1 il) propan-2-il) -5- (piridin-3-il ) -lH-pirazol-3-carboxamida ; (R) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano~2-metilfenil) -lH-pirazol-1 il) propan-2-il) -3- (furan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida ; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -IH-pirazol-l-il) propan-2-il) -5- (2-metiltiazol-4-il) -lH-pirazol-3-carboxamida ; (S) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -3-metil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-carboxamida; (R) -N- ( 1- ( 3- ( 3-cloro-4 -cianofenil ) -lH-pirazol-l-il) -propan-2-il ) -2-morfolinotiazol-4 -carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -??-pirazol-l-il) -propan-2-il) -2- ( lH-pirazol-4-il) tiazol-4-carboxamida; (S) -N-{ 1- [3- (3-Cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il] -propan-2-il } -2-metil-lH-imidazol-4-carboxamida; N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -5- ( 1-hidroxietil) isoxazol-3-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -3-etil-l, 2, 4-oxadiazol-5-carboxamida ; N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- ( 1-hidroxietil) tiazol-4-carboxamida; (R) -N- (2- (3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil) -lH-pirazol-1-il) propil) -2- (cianometil) tiazol-4-carboxamida; (S) -N-{1- [3- (3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -lH-pirazol-1-il] propan-2-il } -2-metil-lH-imidazol-4-carboxamida ; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -lH-pirazol- 1-il) propan-2-il) imidazo [1, 2-a] pirimidin-2-carboxamida; (S) -3-acetil-N- (2- (3- ( 4 -ciano-3, 5-difluorofenil) -1H-pirazol-l-il ) propil) -lH-pirazol-5-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il ) -2,4,6, 7-tetrahidrópirano [ 4 , 3-c] pirazol-3-carboxamida ; Los compuestos de la invención pueden administrarse a un paciente en cantidades terapéuticamente efectivas cuyo intervalo usualmente es desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 5000 mg por día, preferiblemente desde alrededor de 1 hasta alrededor de 2000 mg, por día dependiendo de la edad, peso, grupo étnico, condición del paciente, afección a tratarse, ruta de administración y el modulador andrógeno (AR) usado. Los compuestos de la invención pueden formularse en formas de dosificación usando los principios conocidos en la técnica. Pueden darse a un paciente como tales o en combinación con los excipientes farmacéuticos adecuados en la forma de comprimidos, gránulos, cápsulas, supositorios, emulsiones, suspensiones o soluciones. Los ingredientes adecuados elegidos para la composición es una rutina para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Es evidente que también pueden usarse portadores, solventes, ingredientes que forman el gel, ingredientes que forman la dispersión, antioxidantes, colores, edulcorantes, compuestos humectantes . y otros ingredientes adecuados normalmente usados en este campo de tecnología. Las composiciones que contienen el compuesto activo pueden darse forma entera o parenteral, la ruta oral es la forma preferida. Los contenidos del compuesto activo en la composición es desde alrededor de 0.5 hasta 100%, preferiblemente desde alrededor de 1 hasta alrededor de 85%, por peso de la composición total.
La presente invención se explicará en más detalle por los siguientes ejemplos. Los ejemplos solo se pretenden para propósitos ilustrativos y no limitan el alcance de la invención definido en las reivindicaciones.
EXPERIMENTOS Experimento 1.
Se midió la afinidad de enlace AR (Ki) del compuesto de prueba .
Se midió el antagonismo AR del compuesto de prueba como valor IC50 (nM) para AR humano en células hAR/HEK293.
Se midió el agonismo AR del compuesto de prueba en células hAR/HEK293 que sobre expresan AR como % de actividad AR inducida por testosterona en concentración 10 uM.
Se midió el valor IC50 del compuesto de prueba para inhibición de proliferación' de célula VCaP inducida por mibolerona.
Se usó bicalutamida como un compuesto de referencia en las mediciones.
Métodos Ensayo de Enlace al Receptor de Andrógenos Las afinidades de enlace al receptor de andrógenos (AR) de los compuestos de prueba se estudiaron en lisados citosólicos obtenidos de próstatas ventrales de ratas castradas por ensayo de. enlace de competición (Schilling K. and Liao S., The Prostate, 1984 ; 5 ( 6) : 581-588 ) . Las preparaciones de citosol y [ 3H] mibolerona 1 nM se incubaron con concentraciones incrementadas de compuestos de prueba. Para determinar el enlace especifico, se llevaron a cabo las incubaciones paralelas usando exceso de testosterona no etiquetada. Después de la incubación, los esteroides de enlace y libres se separaron por tratamiento con suspensión de carbón vegetal recubierto con dextrano. La radioactividad de enlace se determinó por conteo de fracción del sobrenadante en fluido de escintilación . La radioactividad se midió usando un contador Microbeta. Todos los puntos de datos se hicieron como cuadruplicados. La constante de disociación de [ 3H] mibolerona para el receptor de andrógenos de rata se determinó por ensayo de enlace de saturación de próstatas ventrales de ratas castradas esencialmente como se describe (Isomaa V. et al., Endocrinology , 1982; 111(3) : 833-843) .
Análisis de datos Para análisis de afinidad de enlace de saturación, se usó una ecuación de enlace del sitio (hipérbola) Enlace específico = d + X donde Bmax = el enlace específico máximo Kd = la constante de disociación de equilibrio X = concentración de radioligando La constante de disociación de equilibrio (Ki) se calculó usando la ecuación de Cheng y Prusoff: ¡C5Q h = = ^ [radioligando] en donde [radioligando] = la concentración de radioligando libre Kd= la constante de disociación del radioligando para el receptor IC50 = valor de IC50 medido en un ensayo de enlace de radioligando de competición Antagonismo AR El antagonismo de los compuestos de prueba para AR se midió por el ensayo de gen reportero en células de riñon embriónicas humanas ' (HEK293) establemente transíectadas con un vector de expresión que codifica el AR humano de longitud completa y constructo del gen reportero de luciferasa que responde al andrógeno (células hAR/HEK293) . Para determinar el antagonismo para . hAR, las células se trataron simultáneamente con concentraciones incrementadas del compuesto de prueba y concentración submáxima de testosterona (usualmente 0.45 nM) . La concentración DIVISO final fue 1%. Todos los compuestos de prueba se estudiaron en triplicados. Las células se incubaron durante 24 antes de la medición de la actividad de luciferasa usando Sistema de Ensayo de Luciferasa (Promega Corporation) .
El agonismo de los compuestos de prueba en células sobre expresadas AR se midió por ensayo del gen reportero en células HE 293 establemente trans fectadas con un vector de expresión que codifica el AR humano de longitud completa y constructo del gen reportero de luciferasa que responde al andrógeno. Un clon que expresa niveles altos de receptor de andrógenos (5 veces más que los niveles AR en células AR-HEK293) se seleccionó para estudiar el agonismo en células que sobreexpresan AR . Para determinar el agonismo, las células se trataron con concentraciones incrementadas del compuesto de prueba. La concentración DMSO final fue 1%. Los compuestos de prueba se estudiaron en triplicados y la actividad luciferasa se determinó como se describe arriba.
Ensayos de proliferación celular La capacidad de los compuestos de prueba para inhibir el crecimiento celular de cáncer de próstata se estudió al medir la inhibición de la proliferación celular usando linea celular de cáncer de próstata VCaP sensible al andrógeno. Las células se sembraron a una densidad de 50 000 células/pozo en una placa de 96 pozos en el medio de cultivo apropiado (fenol libre rojo RPMI-1640 complementado con FBS despojado de carbón vegetal al 10% y Glutamax mM + 100 IU penicilina, 100 IU estreptomicina) . Las células se permitieron que se unan durante 2-3 días y se trataron posteriormente con los compuestos de prueba en la presente de mibolerona (una concentración capaz de inducir incremento submáximo en la proliferación celular, usualmente 0.1 nM) durante 4-5 días. La proliferación celular se midió usando Ensayo de Proliferación Celular WS.T-1 (Roche) .
Tabla 1. Afinidad de enlace AR, antagonismo AR, agonismo AR en células que sobre expresan AR e inhibición de proliferación celular VCaP EJEMPLOS Los productos finales de los siguientes Ejemplos se prepararon como una mezcla de diaestereómeros a menos que se indique de otra manera.
Ejemplo 1. { 2- [5- (3, 4-diclorofenil) furan-2-il] etil } amida del ácido 5- ( Piperazin-l-carbonil ) -2H-pirazol-3-carboxilico a) 2- (3, 4-Diclorofenil) -5- ( (E) -2-nitrovinil) furano Una solución agitada, de ácido acético (1.4 mi, 1.46 g, 24.3 mmol) en metanol (3.5 mi) bajo atmósfera de nitrógeno a 0°C se trató gota a gota con n-propilamina (2.0 mi, 1.42 g, 24.0 mmol). La solución de acetato de n-propilamonio resultante se agitó a 0°C durante 5 min, luego se agregó gota a gota a una solución agitada de 5- (3, -diclorofenil) furfural (10.04 g, 41.6 mmol) en nitrometano (6.8 mi, 7.61 g, 124.7 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min. Luego el baño de enfriamiento se removió, y se continuó agitando a temperatura ambiente. De vez en cuando, 10 mi de tetrahidrofurano se agregó cinco veces. Después de agitar durante la noche THF se evaporó y se agregó agua. Un sólido se filtró, lavó con agua y heptano para proporcionar 11.46 g de 2- (3, 4-diclorofenil) -5- ( (E) -2-nitrovinil) furano. XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) : 7.38 (1H, d) , 7.43 (1H, d) , 7.76 (1H, d) , 7.95 (1H, dd) , 8.03 (1H., d) , 8.19 (1H, d) , 8.31 (1H, d) b) Clorohidrato de 2- [5- (3, 4-Diclorofenil) furan-2-il] etilamina Se disolvió 2- (3, 4-Diclorofenil) -5- ( (E) -2-nitrovinil ) furano (5.73 g, 20.2 ramol) en la mezcla de metanol seco (90 mi) y acetato de etilo seco (70 mi). Luego, 14.3 mi de HCl-metanol al 10% en peso y 2.4 g de paladio al 10% en carbono se agregaron. Se hidrogenó 2- (3, 4-Diclorofenil) -5-( (E) -2-nitrovinil) furano a 3 atm a temperatura ambiente durante alrededor de 4· horas. El catalizador se removió al filtrar a través de Celite®. La eliminación del solvente bajo presión reducida da un producto crudo el cual se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando CH2Cl2/MeOH (98:2- 80:20) como un eluyente de gradiente. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 3.04 (2H, m) , 3.14 (2H,'m), 6.43 (1H, d) , 7.07 (1H, d) , 7.67 (2H, s), 7.93 (1H, s), 8.19 (3H, amplio s). c) ácido 5-{2- [5- (3, 4-Diclorofenil ) furan-2-il] etilcarbamoil } -lH-pi azol-3-carboxílico El monohidrato del ácido 3, 5-Pirazoldicarboxílico (8.02 g, 46.1 mmol) se disolvió en la mezcla de DMF seco (35 mi), diclorometano seco (35 mi) y N, -diisopropiletilamina (DIPEA, 7.9 mi). Se agregaron clorohidrato de l-(3-Dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCI, 3.37 g, 17.6 mmol), 1-hidroxibenzotriázol (HOBt, 2.28 g, 16.9 mmol) , y DIPEA (3 mi, 2.23 g, 17.3 mmol) a temperatura ambiente. La solución se mezcló durante 10 min. Luego, clorohidrato de 2- [5- (3, 4-diclorofenil) furan-2-il] etilamina (3.46 g, 11.8 mmol) disuelto en la mezcla de diclorometano seco (35 mi) y DIPEA (2.0 mi, 1.48 g, 11.5 mmol) se goteó a la solución a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche se agregó agua. El producto se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, secó y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando diclorometano como un eluyente. El producto se trituró en metanol caliente. XH RMN (400 MHz, D SO-d6) : 2.95 (2H, t) , 3.56 (2H, m) , 6.33 (1H, d) , 7.01 (1H, d) , alrededor de 7.03 (1H, amplio s), 7.61 (1H, distorsionado dd) , 7.63 (1H, distorsionado d) , 7.83 (1H, d) , alrededor de 8.45 (1H, amplio s), alrededor de 14.05 (1H, amplio s) . d) {2-[5-(3,4-diclorofenil)furan-2-il]etil}amida del ácido 5- ( Piperazin-l-carbonil) -2H-pirazol-3-carboxílico Se disolvió ácido 5-{2- [5- (3, 4-Diclorofenil ) furan-2-il] etilcarbamoil } -lH-pirazol-3-carboxílico (0.30 g, 0.76 mmol) en la mezcla de DMF seco (3 mi) y diclorometano seco (3 mi). Se agregaron EDCI (0.22 g, 1.2. mmol), HOBt (0.16 g, 1.2 nunol) , y DIPEA (0.2 mi, 0.15 g, 1.2 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 min piperazina (0.10 g, 1.2 mmol) en diclorometano seco (2 mi) se goteó a la solución a TA. Luego la solución se agitó durante la noche. Se agregó agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y agua, secó y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando CH2Cl2-MeOH como un eluyente de gradiente (95:5 -50:50). También se hizo otra purificación por cromatografía instantánea usando CH2Cl2-MeOH (9:1). como un eluyente. 1H . RMN (400 MHz, CDC13) : 2.94 (4H, m) , 3.01 (2H, t), 3.77 (2H, q) , alrededor de 3.8 (4H, m) , 6.20 (1H, d) , 6.58 (1H, d) , 7.02 (1H, s), 7.21 (1H, amplio s), 7.40 (1H, distorsionado d) , 7.43 (1H, distorsionado' dd) , 7.75 (1H, d) .
Ejemplo 2. {2- [5- (3, 4-diclórofenil ) furan-2-il] etiljamida del ácido 5- [ - ( 2-Hidroxietil ) piperidin-l-carbonil] -2H-pirazol-3-carboxílico El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo previo partiendo de ácido 5- { 2- [5- (3, 4-diclorofenil ) furan-2-il] etilcarbamoil } -lH-pirazol-3-carboxílico y 4-piperidinatanol . El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando .CH2Cl2-MeOH como un eluyente de gradiente (100:0-95:5). XH RMN (400 MHz, CDC13) : 1.27 (3H, m) , 1.57 (2H, m) , 1.85· (3H, m) , 2.81 (1H, m) , 3.01 (2H, t), alrededor de 3.21 (1H, m) , 3.76 (4H, m) , alrededor de 4.41 (1H, m) , alrededor de 4.67 (1H, m) , 6.20 (1H, d) , 6.59 (1H, d) , 7.02 (1H, s) , 7.29 (1H, amplio s) , 7.40 (1H, distorsionado d) , 7.43 (1H, distorsionado dd) , 7.75 (1H, d) , 11.4 (1H, amplio s) .
Ejemplo 3. {2- [5- (3, 4-diclorofenil) furan-2-il] etil}amida del ácido 5- (4-Hidroxipiperidin-l-carbonil) -2H-pirazol-3-carboxílico El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 1 partiendo del ácido 5- { 2- [ 5- ( 3, 4-diclorofenil ) furan-2-il] etilcarbamoil } -lH-pirazol-3-carboxílico y 4-hidroxipiperidina . El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando CH2Cl2-MeOH (95:5) como un eluyente. XH RMN (400 MHz, CDCI3) : 1.62 (1H, d) , 1.65 (2H, m) , I.95 (2H, m) , 3.00 (2H, t), alrededor de 3.57 (2H, m) , 3.77 (2H, q) , alrededor' de 4.1 (3H, m) , 6.20 (1H, d) , 6.58 (1H, d) , 7.03 (1H, s), alrededor de 7.6 (1H, amplio s), 7.40 (1H, distorsionado d) , 7.43 (1H, distorsionado dd) , 7.74 (1H, d) , II.6 (1H, amplio s) .
Ejemplo 4. {2- [5- (3, 4-diclorofenil) furan-2-il] etil}amida del ácido 5- [4- (2-Hidroxietil) piperazin-l-carbonil] -2H-pirazol-3-carboxilico El compuesto del titulo se preparó como en el Ejemplo 1 partiendo del ácido 5- { 2- [ 5- ( 3, -diclorofenil ) furan-2-il] etilcarbamoil } -lH-pirazol-3-carboxílico y l-(2-hidroxietil) piperazina . El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando CH2Cl2-MeOH como un eluyente de gradiente (100:0-90:10). 1ti RMN (400 MHz , DMSO-d5) : 2.40-2.44 (6H, m) , 2.95 (2H, t) , alrededor de 3.5-3.7 (6H, m) , alrededor de 3.82 (2H, m) , 4.41 (1H, t) , 6.33 (1H, d) , 7.01 (1H, d) , alrededor de 7.05 (1H, amplio s), 7.59 (1H, distorsionado dd) , 7.63 (1H, distorsionado d) , 7.84 (1H, d) , alrededor de 8.59 (1H, amplio s), 13.9 (1H, amplio s).
Ejemplo 5. { 2- [ 5- ( 3 , 4-diclorofenil ) furan-2-il ] etil } amida del ácido 5- ( 4 -Acetilpiperazin-l-carbonil ) -2H-pirazol-3-carboxílico El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 1 partiendo del ácido 5-{ 2- [5- (3, 4-diclorofenil) furan-2-il] etilcarbamoil } -lH-pirazol-3-carboxílico y 1-acetilpiperazina . El producto crudo se trituró en CH2CI2 a temperatura ambiente para proporcionar el producto. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : 2.15 (3H, s) , 3.01 (2H, t) , 3.58 (2H, m) , 3.72 (2H, m) , 3.78 (2H, q) , 3.84 (4H, m) , 6.21 (1H, d) , 6.59 (1H, d), 7.04 (1H, s), alrededor de 7.28 (1H, amplio s) , 7.41 (2H, m), 7.74 (1H, s), 11.35 (??,' amplio s).
Ejemplo 6. { 2- [ 5- ( 3 , -diclorofenil ) furan-2-il] etil } amida del ácido 5- (4-Morfolin-4-ilpiperidin-l-carbonil) -2H-pirazol-3-carboxilico El compuesto del titulo se preparó como en el Ejemplo 1 partiendo del ácido 5- { 2- [ 5- ( 3, 4-diclorofenil ) furan-2-il] etilcarbamoil } -lH-pirazol-3-carboxilico y 4-morfolinopiperidina . El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando CH2Cl2~MeOH como un eluyente de gradiente (100:0 - 9'6:4). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : alrededor de 1.32 (2H, m) , alrededor de 1.82 (2H, m) , 2.45-2.47 (5H, m) , alrededor, de 2.78 (1H, m) , 2.95 (2H, t) , alrededor de 3.11 (1H, m) , 3.55-3.57 (6H, m) , alrededor de 4.45 (1H, m) , 6.34 (1H> d) , 7.02 (1H, d) , alrededor de 7.03 (1H, amplio s) , 7.59 (1H, distorsionado dd) , 7.63 (1H, distorsionado d) , 7.84 (1H, d) , 8.6 (1H, amplio s), 13.9 (1H, amplio s ) .
Ejemplo 7. { 2- [ 5- ( 3 , 4-diclorofenil) furan-2-il] etil } amida del ácido 5- [4- (l-Hidroxietil)piperidin-l-carbonil] -2H-pirazol-3-carboxilico a) 1- (Piridin-4-il) etanol A una solución agitada de 4-acetilpiridina (2.50 g, 20.6 mmol) en metanol (25 mi) se agregó borohidruro de sodio (1.56 g, 41.2 mmol) en porciones. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente se agregó agua y la mezcla se evaporó hasta la sequedad in vacuo. El producto se tomó en acetato de etilo. El solvente se evaporó para dar 2.53 g de 1- (piridin-4-il) etanol. :H RMN (400 Hz, DMSO-d<j) : 1.32 (3H, d) , 4.69-4.75 (1H, m) , 5.38 (1H, d) , 7.34 (2H, d) , 8.49 (2H, d) b) 1- ( Piperidin-4-il) etanol Se disolvió 1- (Piridin-4-il) etanol (2.53 g, 20.5 mmol) en ácido acético (20 mi) e hidrogenó en la presencia de óxido de platino (IV) (0.19 g) a 1 atm a temperatura ambiente. El catalizador se removió . por filtración a través de Celite® y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar 1- (piridin-4-il) etanol crudo como una sal de acetato que se trituró en acetato de etilo. La solución de agua de la sal de acetato se hizo básica (pH > 10) con hidróxido de sodio y 1- (piridin-4-il ) etanol como una base se extrajo en acetato de etilo. Los extractos se concentraron in vacuo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) : 1.00 (3H, d) , 0.94-1.11 (2H, m) , 1.14-1.23 (1H, m) , 1.44 (1H, m) , 1.66 (1H, m) , 2.37 (2H, m) , 2.91 (2H, m) , 3.30 (1H, quinteto), 4.23. (1H, amplio s) c) {2- [5- (3, 4-diclorofenil ) furan-2-il] etil}amida del ácido 5- [4- ( 1-Hidroxietil) piperidin-l-carbonil] -2H-pirazol-3-carboxílico El compuesto del titulo se preparó como en el Ejemplo 1 partiendo del ácido 5- { 2- [ 5- ( 3, 4-diclorofenil) furan-2-il ] etilcarbamoil } -lH-pirazol-3-carboxilico y 1- (piperidin-4-il) etanol. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando CH2Cl2- eOH como un eluyente de gradiente (100:0 - 90:10). XH RMN (400 .MHz, CDC13) : 1.22 (3H, d) , 1.30-1.41 (3H, m) , 1.62. (1H, m) , 1.77 (1H, m) , 2.00 (1H, m) , alrededor de 2.78 (1H, m) , 3.01 (2H, t), alrededor de 3.18 (1H, m), alrededor de 3.64 (1H, m) , 3.77 (2H, q) , alrededor de 4.48 (1H, m) , alrededor de 4.75 (1H, m) , 6.20 (1H, d) , 6.58 (1H, d), 7.02 (1H, s), alrededor de 7.28 (1H, amplio s) , 7.40 (1H, distorsionado d) , 7.43 (1H, distorsionado dd) , 7.75 (1H, d), 11.44 (1H, amplio s) .
Ejemplo 8.
N- (2- (5- (3, 4-diclorofenil) furan-2-il) etil) -3- (morfolin-4-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del titulo se preparó como en el Ejemplo 1 partiendo de morfolina y ácido 5- { 2- [ 5- ( 3 , 4-diclorofenil) furan-2-il] etilcarbamoil } -lH-pirazol-3-carboxilico. El producto crudo se purificó por cromatografía (CombiFlash, lera columna de sílice, eluyente: MeOH/DCM al 0-10%; 2a columna C-18 RP, eluyente: MeCN/agua al 0-100%) para dar 505 mg (17%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 2.95 (t, 1H) , 3.56 (q, 1H) , 3.62 (br s, 6H) , 3.90 (br s, 2H) , 6.34 (d, 1H) ,· 7.02 (d, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 7.62 (m, 2H), 7.85 (d, 1H) , '8.61 (s, 1H) , 13.94 (s, 1H) .
Ejemplo 9.
N- (2- (5- (3, 4-diclorofenil) furan-2-il) etil) -3- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 1 partiendo de 1-metilpiperazina y ácido 5-{ 2- [5- (3, -diclorofenil) furan-2-il] etilcarbamoil } -lH-pirazol-3-carboxílico. El producto crudo sé purificó por cromatografía (CombiFlash, columna de sílice, eluyente MeOH/DCM al 0-10%) y cristalizó de DCM/heptano para dar 1.06 g (35%) del compuesto del título. XH-RMN (400 MHz; d6-DMS0) : d 2.19 (s, 3H) , 2.33 (br s, 4H), 2.95 (t, 2H) , 3.5-6 (q, 2H) , 3.62 (br s, 2H) , 3.85 (br s, 2H), 6.34 (d, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 7.07 (br s, 1H) , 7.60 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.84 (d, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 13.92 (s, 1H) . ' Ejemplo 10. Ácido 5- (2- (5- (3, -diclorofenil) furan-2-il) etilcarbamoil) pirazin-2-carboxilico El ácido pirazin-2 , 5-dicarboxilico (0.58 g; 3.42 mmol), HOBt anhidro (0.69 g; 5.13 mmol) y clorohidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (0.98 g: 5.13 mmol) se agregaron a 5 mi de diclorometano. El clorohidrato de 2- (5-(3, 4-diclorofenil) furan-2-il) etanamina (1.0 g; 3.42 mmol) y DIPEA (0.89 mi; 5.13. mmol) se disolvieron en 5 mi de diclorometano y agregaron gota a gota a la mezcla previa. La mezcla de reacción se agitó durante la noche después de lo cual ácido pirazin-2 , 5-dicarboxilico (0.58 g; 1.59 mmol) y DIPEA (0.60 mi; 3.42 mmol) se agregaron y la mezcla se agitó de nuevo durante 5 h. El HOBt anhidro (0.69 g; 5.13 mmol), clorohidrato de · 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (0.98 g: 5.13 mmol) y DIPEA (?.89 mi; 5.13 mmol) se agregaron nuevamente para conducir la reacción a la terminación. Después de agitar durante la noche la mezcla se diluyó con 20 mi de diclorometano y- lavó con 3x10 mi de agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y usó como tal sin purificación adicional.
Ejemplo 11.
N-2- (2- (5- (3, -diclorofenil) furan-2-il ) etil ) -N-5- (2-hidroxietil ) pirazin-2, 5-dicarboxamida El ácido . 5- (2- (5- (3, -diclorofenil) furan-2-il) etilcarbamoil ) pirazin-2-carboxí lico (0.12 g; 0.30 mmol), HOBt anhidro (0.15 g; 1.1 mmol), clorohidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (0.085 g: 0.44 mmol) y DIPEA (0.077 mi; 0.44 mmol) se disolvieron en 2.5 mi de DCM. A esto una solución de 2-aminoetanol (0.018 mi; 0.3 mi) en 2.5 mi de DCM se agregó y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con 10 mi de DCM y 'lavó con 3x5 mi de agua. Las fases de agua luego se. extrajeron con EtOAc, la fase orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y evaporó hasta la sequedad. El producto . se purificó con cromatografía instantánea. Las fracciones combinadas dan 6 mg del producto. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 3.01 (t, 2H) , 3.38-3.43 (m, 2H) , 3.52-3.57 (m, 2H) , 3.64-3.69 (m, 2H) , 4.81 (t, 1H) , 6.36 (d, 1H) , 7.02 (d, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H) , 7.80 (d, 1H) , 8.91-8.94 (t, 1H), 9.19 (d, 1H) , 9.21 (d, 1H) , 9.26-9.29 (t, 1H) .
Ejemplo 12. { 2- [ 5- (3, 4-diclorofenil ) furan-2-il] etil } amida del ácido 1 , 5-Dimetil-lH-pirazol-3-carboxílico Se disolvió ácido 1 , 5-Dimetil-lH-pirazol-3-carboxílico (100 mg, 0.71 mmol) en DMF seco (2 mi). Se agregaron EDC1 (205 mg, 1.1 mmol), HOBt (.145 mg, 1.1 mmol) y DIPEA (0.19 mi, 141 mg, 1.1 mmol) a temperatura, ambiente. La solución se agitó durante 30 min. Luego, clorohidrato de 2- [5- (3,4-diclorofenil) furan-2-il ] etilamina (313 mg, 1.1 mmol) se disolvió en la mezcla de DMF seco (4 mi) y DIPEA (0.19 mi, 141 mg, 1.1 mmol) se agregó a la solución a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche se agregó agua. El producto se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, secó y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando CH2Cl2-MeOH como un eluyente de gradiente (100:0-95:5). Otra purificación también se hizo por cromatografía instantánea usando CH2CI2-MeOH como un eluyente de gradiente (100:0-99.7:0.3). El producto se trituró en heptano-CH2Cl2 a temperatura ambiente. 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) : 2.26 (3H, s), 2.92 (2H, t) , 3.52 (2H, m) , 3.76 (3H, s), 6.31 (1H, d) , 6.38 (1H, s), 7.01 (1H, d) , 7.60 (1H, distorsionado dd) , 7.64 (1H, distorsionado d) , 7.83 (1H, d) , 8.09 (1H, t) .
Ejemplo 13. { 2- [5- (3, 4-diclorofenil) furan-2-il] etil }amida del ácido 5-Furan-2-il-l-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico El compuesto del titulo se preparó como en el Ejemplo 12 partiendo del ácido 5- (2-furil) -1-fenil-lH-pirazol-3-carboxilico y clorohidrato de 2- [5- (3, 4-diclorofenil) furan-2-il ] etilamina . El producto crudo se purificó dos veces por cromatografía instantánea usando primero CH2Cl2-MeOH como un eluyente de gradiente (100:0-99:1). Luego otra purificación por cromatografía instantánea se hizo al usar heptano/EtOAc (8:2) como un eluyente. LH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 2.96 (2H, t), 3.58 (2H, m) , 6.16 (1H, d) , 6.34 (1H, d) , 6.51 (1H, dd) , 7.01 (1H, d), 7.07 (1H, s), 7.45-7.48 (2H, m) , 7.54-7.56 (4H, m) , 7.61 (1H, distorsionado dd) , 7.73 (1H, d) , 7.84 (1H, d) , 8. 9 (1H, t, 3J = 5.9 Hz) .
E emplo 14. { 2- [5- (3, 4-diclorofenil) furan-2-il] etil }amida del ácido l-Metil-lH-indazol-3-carboxílico El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 12 partiendo del ácido N-metilindazol-3-carboxilico y clorohidrato de 2- [ 5- ( 3, 4-diclorofenil) furan-2-il] etilamina . El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando heptano/EtOAc como un eluyente de gradiente (9:1-8:2). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6).: 3.00 (2H, t), 3.64 (2H, m) , 4.12 (3H, s), 6.36 (1H, d) , 7.01 (1H, d) , 7.26 (1H, m) , 7.46 (1H, m) , 7.600 (1H, s),' 7.6Q2 (1H, s), 7.72 (1H, d) , 7.83 (1H, s), 8.16 (1H, d) , 8.48 (1H, t) .
Ejemplo 15. {2- [5- (3, 4-diclorofenil) furan-2-il ] etil } amida del ácido ÍH-Imidazol-4 -carboxilico El compuesto del titulo se preparó como en el Ejemplo 12 partiendo del ácido 4-imidazolcarboxilico y clorohidrato de 2- [ 5- ( 3 , 4 -diclorofenil ) furan-2-il ] etilamina . El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando CH-2Cl2/MeOH como un eluyerite de gradiente (100:0 - 99.6:0.4). El producto sé trituró en acetato de etilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 2.93 (2H, t) , 3.55 (2H, m) , 6.33 (1H, d) , 7.01 (1H, d), 7.59 (1H, s), 7:63 (2H, s) , 7.71 (1H, s), 7.87 (1H, s) , 8.05 (1H, amplio s), 12.43 (1H, amplio s) .
Ejemplo 16.
Clorohidrato de {2- [5- (3, 4-diclorofenil) furan-2-il ] etil } amida del ácido 2-Metil-lH-imidazol-4 -carboxilico El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 12 partiendo del ácido ' 2-metil-lH-imidazol-4-carboxílico y clorohidrato de 2- [5- (3, 4-diclorofenil') furan-2-il] etilamina.
El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando CH2Cl2/MeOH como un eluyente de gradiente (100:0 -97:3). El producto se disolvió en diclorometano, acetato de etilo saturado con cloruro de hidrógeno se agregó y el producto precipitado como una sal de cloruro de hidrógeno se filtró. La recristalización de MeOH/EtOAc . La sal de HC1: 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) : 2.62 (3H, s), 3.02 (1H, t), 3.69 (1H, t), 6.26 (1H, d) , 6.76 (1H, d) , 7.49 (1H, distorsionado d) , 6.53 (1H, distorsionado dd) , 7.71 (1H, d) , 7.82 (1H, s) .
Ejemplo 17. { 2- [5- (3, 4 -diclorofenil) -furan-2-il] -etil } -amida del ácido lH-Indazol-3-carboxílico a) ( E) -2- (5- (3, 4-diclorofenil ) furan-2-il) etenamina A una solución agitada de 5- (3, 4-diclorofenil) furfural (1.18 g, 4.89 mmol) en ácido acético (30 mi) se agregó nitrometano (0.535 mi, 9.78 mmol) y acetato de amonio (1.13 g, 14.7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 4.5 horas. La mezcla de reacción enfriada se vació en agua con hielo (30 mi) y de esta manera el precipitado formado se filtró, lavó con agua y secó bajo vacío para dar 1.15 g (83%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 7.37 (d, 1H), .7.43 (d, 1H) , 7.76 (d, 1H) , 7.95 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.19 (d, 1H) , 8.31 (d, 1H) b) 2- (5- (3, 4-diclorofenil) furan-2-il) etanamina ;A una suspensión de hidruro de litio aluminio (0.939 g, 24.8 mmol) en THF (20 mi) bajo atmósfera de nitrógeno a 0°C se agregó lentamente una solución de (£) -2- (5- (3, -diclorofenil) furan-2-il) etenamina en THF (20 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Algo de metanol se agregó lentamente a la mezcla seguido por la adición de agua. La mezcla se evaporó, y el residuo sólido se extrajo con EtOAc (3x) . Las fracciones EtOAc combinadas se lavaron con NaOH 2M y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, evaporó y purificó por cromatografía (CombiFlash, columna de sílice, eluyente: MeOH/DCM al 10-20%) para dar 227 mg (11%) del compuesto del título. 1H- MN (400 MHz;¦ d6-DMSO) : d 2.74 (t, 2H) , 2.85 (t, 2H) , 6.29 (d, 1H) , 7.03 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H) , 7.63 (d, 1H) , 7.88 (d, 1H) . !c) {2- [5- (3, -diclorofenil ) -furan-2-il] -etil}-amida del ácido lH-Indazol-3-carboxílico El ácido indazol-3-carboxílico (30 mg; 0.182 mmol), DCC (56 :mg, 0.273 mmol) y DMAP (2 mg, cat.) se disolvieron en DCM : DMF (1:1, 4 mi). Se agregó 2- (5- (3, 4-diclorofenil) furan-2-il ) etanamina (46 mg, 0.182 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. DCM (30 mi) se agregó y la capa orgánica lavó con agua (3x15 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, evaporaron y purificaron por cromatografía (columna de sílice, eluyente: MeOH/DCM al 1%) para dar 25 mg (34%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 3.00 (t, 2H) , 3.63 (q, 2H), 6.37 (d, 1H), 7.02 (d, 1H) , 7.23 (t, 1H) , 7.41 (t, 1H) , 7.60 (d, 1H), 7.61 (d, 2H) , 7.85 (d, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 8.54 (d, 1H) , 13.56 (s, 1H) .
E emplo 18. { 2- [ 5- ( 3 , 4-diclorofenil ) -furan-2-il] -etil } -amida del ácido 5-Tert-Butil-2fí-pirazol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó como en el Ejemplo 17 partiendo del ácido 5-tert-butil-2H-pirazol-3-carboxílico y 2- (5- (3, 4-diclorofenil ) furan-2-il) etanamina. El producto crudo se purificó por cromatografía (columna de sílice, eluyente: MeOH/DCM al 3%) para dar 53 mg (33%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 1.27 (s, 9H) , 2.97 (t, 2H), 3.54 (q, 2H) , 6.33 (m, 1H) , 6.39 (br s, 1H) , 7.02 (d, 1H), 7.62 (m, 2H) , 7.86 (d, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 12.88 (s, 1H) .
Ejemplo 19. 3-Tert-butil-N- (1- (5- (3, -diclorofenil ) furan-2-il) propan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida a) (£) -1- (5- (3, -diclorofenil) furan-2-il ) prop-l-en-2-amina A una solución agitada de 5- (3, 4-diclorofenil) furfural (1.21 g, 5.0 mmol) en ácido acético (15 mi) se agregó nitroetano (0.720 mi, 10.0 mmoi) y acetato de amonio (1.16 g, 15.0 mmol). La mezcla se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se vació a agua con hielo. El precipitado resultante se filtró, lavó con agua y secó bajo vacio para obtener 1.38 g (93%) del compuesto del titulo. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 2.62 (s, 3H) , 7.37 (d, 1H) , 7.46 (d, 1H) , 7.79 (m, 2H), 7.98 (s, 1H) , 8.09 (d, 1H) . b) Clorohidrato de 1- (5- (3, 4-diclorofenil) furan-2-il) propan-2-amina A una solución de (E) -1- ( 5- ( 3, -diclorofenil ) furan-2-il) prop-l-en-2-amina (2.72 g, 9.12 mmol) en MeOH (135 mi), EtOAc (100 mi) y HC1 al 6.5% (g) en MeOH (32 mi) se agregó Pd/C al 10% (1.09 g) . La mezcla se hidrogenó bajo presión (3.3 bar, aparato de hidrogenación Parr) durante 7 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, evaporó y purificó por cromatografía (CombiFlash, columna de sílice, eluyente: MeOH/DCM al 5-20%) para proporcionar 0.811 g (29%) del compuesto del titulo como una sal de HC1. XH-RMN (400 MHz ; d6-DMSO) : d 1.21 (d, 3H) , 2.90 (dd, 1H) , 3.04 (dd, 1H) , 3.55 (q, 1H), 6.44 (d, 1H) , 7.09 (d, 1H) , 7.68 (m,. 2H) , 7.93 (m, 1H) . c) 3-Tert-butil-N- (1- (5- (3, 4-diclorofenil ) furan-2-il) propan-2-i1 ) -lH-pirazol-5-carboxamida Se disolvió ácido 5-Tert-butil-2H-pirazol-3-carboxílico (94 mg; 0.55 mmol) en DCM: DMF (4:1, 5 mi). Se agregó DCC (172 mg; 0.83 mmol). Se disolvió l-(5-(3,4-diclorofenil) furan-2-il) propan-2-amina (149 mg; 0.55 mmol)) en 2 mi de DCM y TEA (77 µ?, 0.55 mmol) y la solución resultante se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego DCM (50 mi) se agregó y la fase orgánica se lavó con agua (2x30 mi) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, evaporó y purificó por cromatografía (CombiFlash, Ia columna de sílice, eluyente: EtOAc/heptano al 7.5-100%; 2a columna de sílice, eluyente: MeOH/DCM al 0-5%) para dar 35 mg (15%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 1.19 (d, 3H) , 1.27 (s, 9H), 2.88 (dd, 1H) , 2.98 (dd, 1H) , 4.33 (quinteto, 1H) , 6.29 (d, 1H) , 6.33 (s, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 7.60 (m, 2H), 7.83 (d, 1H) , 7.89 (d, 1H) , 12.84 (s, 1H) .
Ejemplo 20.
N- (2- (5- (3, 4-diclorofenil) furan-2-il ) etil ) -3- (piridin-4-il) -lH-pirazol-5-carbox-amida A una solución agitada de ácido 5-piridin-4-il-4H-pirazol-3-carboxilico (1.78 g, 9.42 mmol) en DCM (10 mi) se agregó DI PEA (2.46 mi, 14.1 mmol), EDCI (2.71 g, 9.42 mmol) y HOBt (1.91, 14.1 mmol). Se disolvió clorohidrato de 2- (5-(3, 4-diclorofenil) furan-2-il) etanamina (2.75 g, 9.42 mmol) en DCM (15 mi) y DI PEA (1.64 mi, 9.42 mmol). La solución resultante se agregó a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y lavó con solución NaHC03 (ac.) saturado y agua. La fase orgánica se secó sobré Na2S04, evaporó y purificó por cromatografía (CombiFlash, columna de sílice, eluyente MeOH/DCM al 0-15%). Las fracciones que contienen el producto se recolectaron, evaporaron y cristalizaron de DCM y se volvieron a cristalizar de MeOH/DCM al 2% y heptano. De esta manera, se obtuvo 1.18 g (29%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : ' d 2.97 (t, 2H) , 3.59 (q, 2H) , 6.35 (d, 1H), 7.03 (d, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.62 (d, 2H) , 7.75 (m, 2H) , 7.84 (t, 1H) , 8.57 (br s, 1H) , 8.63 (m, 2H) , 13.95 (s, 1H) .
Ejemplo 21. 3-tert-butil-N- (2- (5- ( 3 , 4-dicianofenil ) furan-2-il ) etil ) -lH-pirazol-5-carboxamida A una solución agitada de {2- [5- (3, -dicloro-fenil ) -furan-2-il] -etil } -amida del ácido 5-tert-Butil-2H-pirazol-3-carboxilico (Ejemplo 18) (128 mg, 0.315 mmol) en DMF/agua (99:1, 1 mi) se agregó cianuro de zinc (81 mg, 0.693 mmol), S-Phos (26 mg, 0.063 mmol) y Pd2(dba)3 (23 mg, 0.025 mmol). La mezcla de reacción se calentó por un reactor de microondas (Emrys, Biotage) a 150°C durante 40 min. NaOH 1.0 M (20 mi) se agregó y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x20 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre a2S0 , evaporaron y purificaron por cromatografía (CombiFlash, la columna de sílice: eluyente EtOAc/heptano al 0-100%; 2a columna C-18 RP: eluyente MeCN/agua al 0-100%) para dar 25 mg (20%) del compuesto del título. XH-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 1.27 (s, 9H) , 2.96 (t, 2H) , 3.57 (q, 2H) , 6.35 (br s, 1H) , 6.44 (d, 1H) , 7.31 (d, 1H), 8.07 (dd,' lH), 8.11 (d, 1H) , 8.19 (br s, 1H) , 8.38 (d, 1H), 12.87 (br s, 1H) .
Ejemplo 22.
N- (2- (5- (3, 4-diclorofenil) furan-2-il ) etil ) -3-metil-lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó usando el método del Ejmplo 20 partiendo del ácido 3-metil-lH-pirazol-5-carboxilico y clorohidrato de 2- (5- (3, 4-diclorofenil ) furan-2-il ) etanaraina . El producto crudo se purificó por cromatografía (CombiFlash, columna de sílice, eluyente: EtOAc/heptano al 0-100%) para obtener 301 mg (28%) del compuesto del título. XH-RMN (400 MHz; d6-DMS0) : d 2.25 (s, 3H) , 2.92 (t, 2H) , 3.53 (q, 2H), 6.32 (d, 1H) , 6.34 (s, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 7.63 (m, 2H) , 7.85 (s, 1H), 8.16 (t, 1H) , 13.86 (s, 1H) .
Ejemplo 23.
N- (2- (5- (3, 4-dicianofenil) furan-2-il ) etil) -3-metil-lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 21, pero partiendo de N- (2- (5- (3, 4 -diclorofenil ) furan-2-il ) etil) -3-metil-lH-pirazol-5-carboxamida . El producto crudo se purificó por cromatografía (CombiFlash, la columna de sílice, eluyente: MeOH/DCM al 0-10%; 2a columna C-18 RP, eluyente: MeCN/agua al 0-100%) para obtener 45 mg (16%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 2.24 (s, 3H) , 2.96 (t, 2H), 3.55 (q, 2H), 6.35 (s, 1H) , 6.43 (d, 1H) , 7.31 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H) , 8.12 (d, 1H),' 8.20 (br s, 1H) , 8.34 (d, 1H) , 12.87 (s,. 1H) .
Ejemplo 24.
(S/R) -N- (1- (5- (3, 4-diclorofenil) furan-2-il) propan-2-il) -3-metil-lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto se preparó como un racemato usando el método del Ejemplo 19, pero partiendo de ácido 3-metil-lH-pirazol-5-carboxílico y clorohidrato de l-(5-(3,4-diclorofenil) furan-2-il.) propan-2-amina . De esta manera, se obtuvo 79 mg (32%) del compuesto del titulo. Los enantiómeros se separaron por cromatografía (SFC Minigram, Mettler Toledo) para obtener 16 mg del otro (pureza óptica 98.8%) (= Compuesto 24A) y 16 mg del otro enantiómero (pureza óptica 98.3 %) (= Compuesto 24B) . La configuración absoluta de los enantiómeros separados no se analizó.
Compuesto 24A: 1H-RMN (400 MHz; CDCI3) : d 1.26 (d, 3H) , 2.34 (s, 3H), 2.91 (dd, 1H) , 3.01 (dd, 1H) , 4.52 (m, 1H) , 6.20 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.57 (d, 1H) , 7.12 (d, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.41. (dd, 1H), 7.78 (d, 1H) , 10.26 (s, 1H) .
Compuesto 24B: 1H-RMN (400 MHz; CDCI3) : d 1.26 (d, 3H) , 2.34 (.s, 3H), 2.91 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H) , 4.52 (m, 1H) , 6.20 (d, 1H) , 6.56 (s, 1H), . 6.57 (d, 1H) , 7.12 (d, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.41. (dd, 1H), 7.78 (d, 1H) , 10.31 (s, 1H) .
Ejemplo 25.
(S/R) -N- (1- (5- (3, -diclorofenil) furan-2-il) propan-2-il) -3- (piridin-4-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del titulo se preparó como un racemato usando el método del Ejemplo 19, pero partiendo de ácido 5-piridin-4-il-4H-pirazol-3-carboxilico y clorohidrato de l-(5-(3, -diclorofenil) furan-2-il) propan-2-amina. De esta manera, se obtuvo 90 mg (31%) del compuesto del titulo. Los enantiómeros se separaron por cromatografía (SFC Minigram, Mettler Toledo) para obtener 16 mg del otro (pureza óptica 100 %) (= Compuesto 25?) y 11 mg del otro enantiómero (pureza óptica 100 %) (= Compuesto 25'B) . La. configuración absoluta de los enantiómeros separados no se analizó.
Compuesto 25A: XH-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 1.24 (d, 3H) , 2.95 (m, 2H) , 4.35 (m, 1H) , 6.31 (d, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 7.35 (s, 1H), 7.58 (s, 2H) , 7.73 (m, 2H) , 7.93 (s, 1H) , 8.33 (br s, 1H) , 8.63 (d, 2H), 13.88 (s, 1H) .
Compuesto 25B: XH-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 1.24 (d, 3H) , 2.95 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 6.31 (d, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 7.35 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.73 (m, 2H) , 7.79 (s, 1H) , 8,33 (br s, 1H), 8.63 (d, 2H) , 13.88 (s, 1H) .
Ejemplo 26. { 2- [ 5- ( 3 , -diclorofenil ) furan-2-il ] etil } amida del ácido l-(Piridin-2-il) -lH-imidazol-4-carboxílico .
El compuesto del título se sintetizó de {2- [5- (3,4-diclorofenil ) furan-2-il ] etil } amida del ácido lH-Imidazol-4-carboxílico del Ejemplo 15 y 2-bromopiridina por el método descrito por A. . Verma et al. (Tetrahedron Lett. 48 (2007) 4207). La purificación por cromatografía instantánea usando CH2Cl2/MeOH como un eluyente de gradiente (100:0 - 99.9:0.1) da un producto que se trituró en EtOAc a temperatura ambiente para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 2.96 (2H, t), 3.59 (2H, m) , 6.35 (1H, d) , 7.03 (1H, d) , 7.44 (1H, m) , 7.63 (2H, s), 7.84 (1H, s), 7.95 (1H, distorsionado d) , 8.05 (1H, m) , 8.33 (1H, t) , 8.43 (1H, d) , 8.54 (1H, m) , 8.64 (1H, d, 4J = 1.1 Hz).
Ejemplo 27.
N- (2- (3- (3, 4 -diclorofenil) -lH-pirazol-l-il ) etil) -3-metil-lH-pirazol-5-carboxamida a) 2- (2- (3- (3, 4-diclorofenil) -lH-pirazol-1-il) etil) isoindolin-1 , 3-diona A una suspensión enfriada (0°C) de hidruro de sodio (96 mg, 2.4 mmol) en DMF .(1.0 mi) se agregó 3-(3,4-dilclorofenil ) -lH-pirazol (0.426 g, 2.0 mmol) como una solución en DMF (2.0 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente . durante 45 min. A la mezcla de reacción enfriada (0°C) se agregó N- ( 2-bromoetil ) ftalimida (0.610 g, 2.4 mmol) como una solución en DMF (1.0 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua (100 mi), y la mezcla se extrajo con DC (3x50 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04 y purificaron por cromatografía (CombiFlash, columna C-18 RP, eluyente: MeCN/agua al 0-100%) para obtener 0.155 g (20%) del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 3.98 (t, 2H), 4.26 (t, 2?), 6.74· (d, 1H) , 7.45 (dd, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.82 (m, 5H) . b) 2- (3- (3, 4-diclorofenil) -lH-pirazol-l-il) etanamina A una solución agitada de 2- ( 2- ( 3- ( 3 , 4 -diclorofenil ) -1H-pirazol-l-il) etil) isoindolin-1, 3-diona (155 mg, 0.40 mmol) en EtOH (4.0 mi) se agregó hidrato de hidracina (0.194 mi, 4.0 mmol) . La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 1 h y se dejó enfriar completamente a temperatura ambiente. Se agregó agua (20 mi) y la mezcla se extrajo con DCM (3x20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y evaporaron para proporcionar cantidad cuantitativa del compuesto del título (102 mg, 100%) . El producto se usó en la siguiente etapa sin análisis. c) N- (2- (3- (3, 4-diclorofenil) -lH-pirazol-l-il) etil) -3-metil-lH-pirazol-5-carboxamida A una solución agitada de ácido 3-metil-lH-pirazol-5-carboxilico (104 mg, 0.83 mmol) en DCM (2.0 mi) se agregó DI PEA (0.144 mi, 0.83 mmol), EDCI (159 mg, 0.83 mmol) y HOBt (112 mg, 0.83 mmol). Después- de 10 min se agregó 2-(3-(3,4-diclorofenil) -IH-pirazol-l-il) etanamina (102 mg, 0.40 mmol) a la mezcla de reacción como una solución en DCM (2.0 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y lavó con solución de NaHC03 (ac. ) saturado y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, evaporó y purificó por cromatografía (CombiFlash, Ia columna de sílice, eluyente: MeOH/DCM al 0-10%; 2a columna C-18 RP, eluyente: MeCN/agua al 0-100%) para obtener 65 mg (45%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 2.24 (s, 3H) , 3.64 (q, 2H) , 4.31 (t, 2H) , 6.36 (s, 1H), 6.81 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 7.80 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 12.88 (s, 1H) .
Ejemplo 28.
N- (2- (3- (4-ciano-3-metilfenil) -lH-pirazol-l-il ) etil ) -3-(piridin-4-il) -lH-pirazol-5-carboxamida a) 2-meti1-4- ( lH-pirazol-3-il ) benzonitrilo Se sintetizó el compuesto del título usando el método del Ejemplo 34(b), pero partiendo de 4-bromo-2-metilbenzonitrilo y 1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -5- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol . 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 2.60 (s,- 3H), 6.69 (d, 1H) , 7.64 (m, 2H) , 7.70 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 10.47 (br s, 1H) . b) 4- (1- (2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) etil) -lH-pirazol-3-il) -2-metilbenzonitrilo El 2-Metil-4- (lH-pirazol-3-il)benzonitrilo (0.949 g, 5.2 mmol) se hizo reaccionar con N- (2-bromoetil) ftalimida (1.58 g, 6.2 mmol) usando el método del Ejemplo 27(a). El producto crudo se purificó por cromatografía (CombiFlash, columna de sílice, eluyente: EtOAc/heptano al 0-100%) para proporcionar 0.590 g (32%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 2.36 (s, 3H) , 3.99 (t, 2H) , 4.44 (t, 2H) , 6.76 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.46 (m, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.83 (m, 5H) . c) 4- (1- (2-aminoetil) -lH-pirazol-3-il) -2-metilbenzonitrilo Se trató 4 - ( 1- ( 2- ( 1 , 3-Dioxpisoindolin-2-il ) etil ) -1H-pirazol-3-il) -2-metilbenzonitrilo (0.590 g, 1.66 mmol) con hidrato de hidrazina usando el método del Ejemplo 27(b). De esta manera, 362 mg (96%) del compuesto del título se obtuvo. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 2.52 (s, 3H) , 2.95 (t, 2H) , 4.13 (t, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.77 (m, 2H) , 7.82 (d, 1H) , 7.89 (m, 1H) . d) N- (2- (3- ( 4-ciano-3-metilfenil) -lH-pirazol-l-il) etil) -3- (piridin-4-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó del ácido 5-piridin-4-il-4H-pirazol-3-carboxílico (303 mg, 1.60 mmol) y 4- (1- (2-aminoetil) -lH-pirazol-3-il ) -2-metilbenzonitrilo (362 mg, 1.60 mmol) usando el método del Ejemplo 34(d). El producto crudo se purificó por. cromatografía (CombiFlash, columna de sílice, eluyente: MeOH/DCM al 0-20%) para obtener 44 mg (6%) del compuesto del título. 1H-R N (400 MHz; d6-DMSO) : d 2.49 (s, 3H) , 3.71 (q, 2H) , 4.37 (t, 2H) , 6.84 (d, 1H) , 7.31 (s, 1H), 7.74 (m, 2H) , 7.70 (s, 1H) , 7.79 (dd, 1H) , 7.83 (d, 1H), 7.88 (s, 1H) , 8.55 (br s, 1H) , 8.63 (m, 2H) , 13.99 (s, 1H) .
Ejemplo 29.
(S) -N- (1- (3- (4-ciano-3-metilfenil) -IH-pirazol-l-il) propan-2-il) -3- (piridin- -il ) -lH-pirazol-5-carboxamida a) ' (S) -4- (1- (2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) propil) -1H-pirazol-3-il) -2-metilbenzonitrilo El 2-Metil-4- (lH-pirazol-3-il) benzonitrilo (2.35 g, 12.2 mmol) se hizo reaccionar con ( S) -2 - ( l-bromopropan-2-il ) isoindolin-1 , 3-diona (3.61 g, 13.5 mmol) usando el método del Ejemplo 27 (a) . El producto crudo se purificó por cromatografía (CombiFlash, columna de sílice, eluyente: EtOAc/heptano al 0-100%) para proporcionar 1.15 g (25%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.59 (d, 3H) , 2.47 (s, 3H), 4.41 (m, 1H) , 4.83 (m, 2H) , 6.46 (d, 1H) , 7.39 (m, 2H), 7.47 (m, 2H) , 7.69 (m, 2H) , 7.78 (m, 2H) . b) (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-metilbenzonitriló El (S) -4- (1- (2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) propil) -1H-pirazol-3-il ) -2-metilbenzonitrilo (481 mg, 1.3 mmol) se trató con hidrato de hidrazina usando el método del Ejemplo 27(b) . El producto crudo se purificó por cromatografía (CombiFlash, columna de sílice, eluyente: MeOH/DCM al 0-20%) para obtener 59 mg (19%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 0.96 (d, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 3.23 (m, 1H) , 4.00 (m, 2H) , 6.85 (d, 1H), 7.77 (m, 2H) , 7.81 (d, 1H) , 7.89 (m , 1H) . c) (S) -N- (1- (3- ( 4-ciano-3-metilfenil ) -IH-pirazol-l-il) propan-2-il) -3- (piridin-4-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del título se sintetizó del ácido 5-piridin-4-il-4H-pirazol-3-carboxí lico (47 mg, 0.25 mmol) y (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-metilbenzonitrilo (59 mg, 0.25 mmol) usando el método del Ejemplo 34(d) . El producto crudo se purificó por cromatografía (CombiFlash, columna de sílice, eluyente: eOH/DCM al 0-20%) para obtener 41 mg (40%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz; MeOD) : d 1.24 (d, 3H) , 2.5.2 (s, 3H) , 4.32 (m, 2H) , 4.53 (m, 1H) , 6.59 (d, 1H), 7.15 (m, 1H) , 7.36 (s, 2H) , 7.53 (d, 1H) , 7.58 (m, 2H), 7.70 (m, 2H) , 8.53 (br s, 1?) , 8.56 (d, 1H) .
Ejemplo 30.
(R) -N- (1- (3- (4-ciano-3-metilfenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -3- (piridin-4-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida a) (R) -2 - ( l-hidroxipropan-2-il) isoindolin-1, 3-diona Se calentaron D-Alaninol (3.90 mi, 50 mmol) y anhídrido ftálico (7.41 g, 50 mmol) a 1.60°C durante 30 min. A la mezcla de reacción enfriada, se agregó agua con hielo y DCM. La fase orgánica se recolectó y la fase de agua se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y evaporaron para obtener 8.75 g (85%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMS0) : d 1.32 (d, 3H) , 3.54 (m, 1H), 3.84 (m, 1H) , 4.26 (m, 1H) , 4.91 (m, 1H) , 7.84 (m, 4H) . b) (R) -2 - ( l-bromopropan-2-il ) isoindolin-1, 3-diona Se calentaron (¿?) -2- ( l-hidroxipropan-2-il ) isoindolin-1,3-diona (8.75 g, 43 mmol) y tribromuro de fósforo (2.73 ml, 29 mmol) a 175°C durante 50 min. A la mezcla de reacción enfriada se agregó hielo (50 ml) . De esta manera el precipitado formado se filtró, lavó con agua y secó bajo vacio para obtener 11.1 g (97%) del compuesto del titulo. 1H-RMN (400 Hz; d6-DMSO) : d 1.50 (d, 3H) , 3.85 (m, 1H) , 4.01 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 7.88 (m, 4H) . c) (R) -4- (1- (2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) propil) -1H-pirazol-3-il) -2-metilbenzonitrilo El 2-Metil-4- (lH-pirazol-3-il)benzonitrilo (2.23 g, 12.2 mmol) se hizo reaccionar con (R) -2- ( l-bromopropan-2-il) isoindolin-1 , 3-diona (3.92 g, 14.6 mmol) usando el método del Ejemplo 27 (a) . El producto crudo se purificó por cromatografía (CombiFlash, columna de sílice, eluyente: EtOAc/heptano al 0-100%) para proporcionar 0.753 g (17%) del compuesto del título. El producto se usó en la siguiente etapa sin análisis. d) (R) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-metilbenzonitrilo Se trató {R) -4- (1- (2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il ) propil ) -lH-pirazol-3-il) -2-metilbenzonitrilo (753 mg, 2.0 mmol) con hidrato de hidrazina usando el método del Ejemplo 27(b) . El producto crudo se purificó por cromatografía (CombiFlash, columna de sílice, eluyente: MeOH/DCM al 0-20%) para obtener 82 mg (17%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 0.96 (d, ¦ 3H) , . 2.52 (s, 3H) , 3.22 (m, 1H) , 3.99 (m, 2H) , 6.84 (d, 1H), 7.77 (m, 2H) , 7.81 (d, 1H) , 7.89 (m , 1H) . e) (R) -N- (.1- (3- (4-ciano-3-metilfenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -3- (piridin-4-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del título se . sintetizó del ácido 5-piridin-4-il-4H-pirazol-3-carboxílico (13 mg, 0.069 mmol) y (R) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-metilbenzonitrilo (17 mg, 0.071 mmol) usando el método del Ejemplo 34(d) . El producto crudo se purificó por cromatografía (CombiFlash, columna de sílice, eluyente: MeOH/DCM al 0-20%) para obtener 19 mg (67%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 1.17 (d, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 4.31 (m, 2H) , 4.47 (m, 1H) , 6.82 (d, 1H), 7.31 (s, 1H) , 7.75 (m, 4H) , 7.81 (d, 1H) , 7.85 (s, 1H), 8.40 (d, 1H) , 8.63 (m, 2H) , 13.92 (br s, 1H) .
Ejemplo 31.
N- (2- (3- (4-ciano-3-metilfenil) -lH-pirazol-l-il) etil) -3-metil-lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del título se sintetizó usando el método del Ejemplo 28 (d) , pero partiendo de ácido 3-metil-lH- pirazol-5-carboxílico . El producto crudo se purificó por cromatografía (CombiFlash, la columna de sílice, eluyente: MeOH/DCM al 0-15%; 2a columna C-18 RP, eluyente: MeCN/agua al 0-100%) para obtener 39 mg (42%) del compuesto del título. 1H-R N (400 MHz; d6-DMSO) : d 2.24 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 3.65 (q, 2H), 4.33 (t, 2H) , 6.36 (s, 1H) , 6.83 (d, 1H) , 7.79 (m, 3H) , 7.88 (s, 1H) , 8.24 (br s, 1H) , 12.85 (br s, 1H) .
Ejemplo 32.
(S) -N- (1- (3- (4-ciano-3-metilfenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -3- (furan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del título se sintetizó usando el método del Ejemplo 29, pero reemplazando ácido, 5-piridin-4-il-4H-pirazol-3-carboxílico con ácido 5- (2-furil) -4H-pirazol-3-carboxílico. El producto crudo se purificó por cromatografía (CombiFlash, columna de sílice, eluyente: EtOAc/heptano al 0-100%) para obtener 39 mg (75%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 1.14 (d, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 4.30 (m, 2H), 4.45 (m, 1H) , 6.61 (m, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 6.82 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.76 (m, 3H), .7.80 (d, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 8.36 (d, 1H) , 13.69 (s, 1H) .
Ejemplo 33.
(R) -N- (1- (3- ( 4-ciano-3-metilfenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -3- (morfolih-4-carbonil ) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del título se sintetizó usando el método del Ejemplo 30, pero reemplazando ácido 5-piridin-4-il-4H-pirazol-3-carboxílico con ácido 3, 5-pirazoldicarboxílico . De esta manera el ácido {R) -5- (1- (3- ( 4-ciano-3-metilfenil ) -1H-pirazol-l-il ) propan-2-ilcarbamoil ) -lH-pirazol-3-carboxílico obtenido se acopló con morfolina de acuerdo a la sintésis de {2- [5- (3, 4-diclorofenil) furan-2-il] etil } amida del ácido 5-(piperazin-l-carbonil ) -2H-pirazol-3-carboxílico, Ejemplo 1, pero reemplazando piperazina con morfolina. El producto crudo se purificó por cromatografía (Combi Flash, la columna de sílice, eluyente: MeOH/DCM al 0-10%; 2a columna C-18 RP, eluyente: MeCN/agua al 0-100%) para obtener 24 mg (45%) del compuesto del título. ¦ 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.25 (d, 3H) , 2.60 (s, 3H) , 3.79 (m, 8H) , 4.29 (dd, 1H) , 4.42 (dd, 1H) , 4.60 (m, 1H), 6.61 (d, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 7.47 (d, 1H) , 7.63 (m, 2H) , 7.72 (d, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 11.09 (s, 1H) .
Ejemplo 34.
(S) -3-acetil-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida a) 2-Cloro-4- (1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol-5-il ) benzonitrilo Se disolvieron 1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -5- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -lH-pirazol (6.5 g; 23.28 mmol) y 4-bromo-2-clorobenzonitrilo (4 g; 18.48 mmol) en THF (65 mi). A esta mezcla cloruro de bis ( trifenilfosfina) paladio (II) (0.65 g; 0.92 mmol), carbonato de sodio (4.7 g; 44.3 mmol) y 18 mi de agua se agregaron y la mezcla de reacción se agitó a 35°C durante 2.5 h. Los solventes se destilaron casi hasta sequedad y se agregó agua (48 mi) . Después de 30 min de agitación el producto precipitado se filtró y 32 mi de etanol se agregó a la precipitación. La suspensión se agitó durante 15 min a temperatura ambiente y 30 min a -10°C antes de filtración para dar 3.7 g del producto. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.63-1.54 (m, .3H) , 1.84-1.80 (m, 1H) , 1.97-1.94 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 1H) , 3.63-3.57 (m, 1H) , 3.99 (m, 1H) , 5.32-5.27 (m, 1H) , 6.72 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.72 (m, 1H), 7.92 (d, 1H) , 8.14 (d, 1H) . b) 2-Cloro-4- ( lH-pirazol-5-il ) benzonitrilo Se agregó 2-Cloro-4- ( 1- ( tetrahidro-2H-piran-2-il ) -1H-pirazol-5-il) benzonitrilo (3.67 g,\ 12.75 mmol) a 8 mi de etanol bajo atmósfera de nitrógeno. 15.5 mi de HC1 al ~10% (g) en EtOH se agregó lentamente y la temperatura se elevó hasta 30 °C donde la mezcla se agitó durante 1 h. La temperatura luego se disminuyó hasta -10°C y la mezcla se agitó de nuevo durante 30 min después del cual el producto se precipitó como su sal de HCl y se filtró y lavó dos veces con 2 mi de etanol. El producto se secó in vacuo a +40°C. Rendimiento 2.8 g. Se agregó clorohidrato de 2-Cloro-4- ( 1H-pirazol-5-il) benzonitrilo (2.8 g; 11.47 mmol) a una mezcla de 8 mi de agua y 14 mi de MeOH bajo atmósfera de nitrógeno. A esto se agregó hidróxido de sodio al 50% (1.5 mi; 28.7 mmol) manteniendo la temperatura bajo 25°C durante la adición. La mezcla se agitó durante 2 h, el precipitado se filtró y lavó dos veces con 3 mi de agua tibia. El producto se secó in vacuo a +40°C. Rendimiento 1.97 g. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 6.99 (t, 1H), 7.89 (m, 1H) , 7.99 (d, 2H) , 8.15 (s, 1H) , 13.27 (s, 1H) . c) (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo Se disolvieron 2-Cloro-4- ( lH-pirazol-3-il ) benzonitrilo (4.00g; 19.64 mmol)', carbamato de (S) -tert-butil-1-hidroxipropan-2-ilo (3,79 g; 21.61 mmol) y trifenilfosfina en THF seco bajo atmósfera de nitrógeno y se agitó. Se agregó diisopropilazodicarboxilato (7.74 mi; 39.3 mmol) gota a gota y el matraz de reacción se enfrió por baño de hielo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche (18 h) y evaporó hasta la sequedad. Para desprotección Boc 200 mi de solución HCl/EtOH al 10% se agregó al residuo de evaporación, agitó durante 20 horas a temperatura ambiente y evaporó hasta la sequedad. ' 100 mi de agua se agregó al residuo de evaporación y lavó con 3 x 120ml de diclorometano para remover los residuos reactivos. El pH de la fase de agua se ajustó hasta ~12 por adición de NaOH 2 M, lavó con 3 x 80 mi de diclorometano y la fase orgánica se secó sobre Na2SO,j . La fase orgánica se filtró y evaporó para dar 2.605 g del compuesto del titulo. d) (S) -3-acetil-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida Se disolvieron ácido 3-Acetil-lH-pirazol-5-carboxílico (0.59 g; 3.84 mmol) y DIPEA (1.0 mi; 5.75 mmol) en 4 mi de DCM seco. HOBt anhidro (0.78 g; 5.75 mmol) y EDCI (1.10 g; 5.75 mmol) se agregaron a temperatura ambiente. (S)-4-(l-(2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (1.00 g; 3.84 mmol) se disolvió en 4 mi de diclorometano y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. 40 mi de DCM se agregó y la capa orgánica se lava con 3 x 15 mi de agua. Las fases de agua combinadas se lavaron con 2 x 20 mi de DCM. Ambas fases orgánicas se secaron sobre Na2S04, filtraron y evaporaron hasta la sequedad. Ambas fracciones del producto crudo se combinaron y purificaron por CombiFlash (MeOH al 2% en diclorometano) . Las fracciones del producto se combinaron y evaporaron para dar 497mg del producto. 1H-RMN (400MHz; d6-DMS0) : d 1.16 (d, 3H, J=6.7Hz), 2.49 (s, 3H) , 4.31 (m, 2H), 4.46 (sept, 1H, J=6.7 Hz), 6.93 (d, 1H, J=2. Hz), 7.31 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.92 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.97 (d, 1H, J=8.1Hz), 8'.03 (d, 1H, J=1.3Hz), 8.48 (d, 1H, J=8.5Hz), 14.16 (s, 1H) .
Ejemplo 35.
N- (2- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il) etil) -5-(morfolin-4 -carbonil ) pirazin-2-carboxamida a) 4- (1- (2-aminoetil) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 34(c), partiendo de 2.3 g de clorohidrato de 2-cloro-4- ( lH-pirazol-5-il ) benzonitrilo, 1.7ml de dipea y 1.7g de 2-hidroxietilcarbamato de tert-butilo proporcionando 2.08 g del producto. 1H- MN ( 400MHz ; d6-DMSO) : d 1.56 (s, 2H) , 2.97 (t, 2H) , 4.13-4.17 (t, 2H) , 6.97 (s, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.93-8.02 (m, 2H) , 8.10 (d, 1H) . b) ácido 5- (2- (3- (3-clorp-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) etilcarbamoil) pirazin-2-carboxilico Se disolvieron ácido pirazin-2 , 5-dicarboxílico (0.53 g; 3.18 mmol) , HOBt anhidro (0.43 g; 3.18 mmol), clorohidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.61 g; 3.18 mmol) y DIPEA (0.55 mi; 3.18 mmol) en 5 mi de diclorometano seco. Se disolvieron 4- ( 1- ( 2-Aminoetil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (0.6 g; 2.12 mmol) y DIPEA (0.55 mi; 3.18 mmol) en 5 mi de diclorometano seco y se agregó gota a gota a la mezcla previa. La mezcla de reacción se agitó durante la noche después de lo cual se agregaron ácido pirazin-2, 5-dicarboxilico (0.27 g; 1.59 mmol), HOBt anhidro (0.52 g; 3.81 mmol), clorohidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (0.41 -g: 2.12 mmol) y DIPEA (0.37 mi; 2.12 mmol) para conducir la reacción a la terminación. Después de 2.5 h la mezcla se diluyó con 20 mi de DCM. Después de la adición de 10 mi de- agua, el producto se precipita y filtró proporcionando 0.42 g del producto crudo que se usó sin purificación adicional. c) N- (2- ( 3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il) etil) -5- (morfolin-4-carbonil) pirazin-2-carboxamida Se disolvieron ácido 5- (2- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-l-il ) etilcarbamoil ) pirazin-2-carboxilico (0.11 g; 0.29 mmol), clorohidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.083. g: 0.43 mmol), HOBt anhidro (0.058 g; 0.43 mmol), DIPEA (0.075 ml; 0.43 mmol) y morfolina (0.025 g; 0.29 mmol) en 5 ml de DCM seco y agitaron durante la noche. La solución se diluyó con 10 ml de diclorometano y lavó con 3 x 5 ml agua. Las fases de agua combinadas se extrajeron con 2 x 5 ml diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04, filtraron y evaporaron hasta la sequedad. El producto se ¦ purificó usando cromatografía instantánea DCM/MeOH como eluyente de gradiente. Rendimiento 0.06g. 1H-R N (400MHz; d6-DMSO) : d 3.45 (t, 2H) , 3.56 (t, 2H) , 3.69 (s, 4H), 3.76-3.80 (m, 2H) , 4.42 (t, 2H) , 6.97 (d, 1H) , 7.87 (d, 1H), 7.94-8.01 (m, 2H) , 8.01 (s, 1H) , 8.93 (d, 1H) , 9.13 (s, 1H), 9.22-9.25 (t, 1H) .
Ejemplo 36.
N- (2- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-l-il ) etil) -5-oxo-l-fenil-2 , 5-dihidro-lH-pirazol-3-carboxamida a) 5-oxo-l-fenil-2 , 5-dihidro-lH-pirazol-3-carboxilato de metilo Se disolvieron fenilhidrazina (0.5 g; 4.62 mmol), éster de dimetilo del ácido acetilendicarboxílico (0.66 g; 4.62 mmol) y sal de piridina del ácido 4-toluenesulfónico (1.16 g; 4.62 mmol) en 7 ml de THF seco bajo atmósfera de nitrógeno y . la solución se agitó durante 2 h en temperatura ambiente después de lo cual 7 mi de HC1 al 10% (g) en EtOAc se agregó y la mezcla se calentó a 67°C durante 5 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad y 6 mi de DCM se agregó al residuo. La fase orgánica se lavó con 8 mi de agua y las fases de agua combinadas se extrajeron con 2 x 6 mi de DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez más con 12 mi de agua, secaron sobre Na2S04, filtraron y evaporaron hasta la sequedad para dar 0.35 g del producto el cual se usó como tal sin purificación adicional. b) ácido 5-Oxo-l-fenil-2, 5-dihidro-lH-pirazol-3-carboxilico El 5-oxo-l-fenil-2 , 5-dihidro-lH-pirazol-3-carboxilato de metilo (0.35 g; 1.60 mmo.1) en 5 mi de solución NaOH 2M se calentó a 60°C durante 2 h después de lo cual la mezcla de reacción se hizo ácida' con 1.5 mi de HC1 concentrado lo que provoco que el producto formara un precipitado amarillo. La filtración da 0.18 g del producto. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 5.97 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H) , 7.48-7.52 (m, 2H) , 7.74 (m, 2H) . c) N- (2- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il ) etil ) -5-oxo-l-fenil-2, 5-dihidro-lH-pirazol-3-carboxamida Se agregaron ácido 5-0xo-l-fenil-2, 5-dihidro-lH-pirazol-3-carboxilico (0.05 g; 0.24 mmol), HOBt (0.049 g; 0.37 mmol) y clorohidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (0.07 g; 0.37 mmol) a 2.5 mi de DCM. A esto una mezcla de 4-(1- (2-aminoetil) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (0.06 g; 0.24 mmol) y DI PEA (0.064 mi; 0.37 mmol) se agregó gota a gota y la mezcla se agitó durante la noche después de lo cual 10 mi de DCM se agregó. La mezcla se lavó con 3 x 5 mi de agua y las fases de agua combinadas se extrajeron con 2 x 5 mi de DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, filtraron y evaporaron hasta la sequedad. El producto se purificó con cromatografía instantánea usando DCM/MeOH como eluyente de gradiente. Las fracciones combinadas dan 18 mg del producto. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.23 (s, 1H) , 3.65-3.70 (m, 2H) , 4.37 (t, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 6.97 (d, 1H) , 7.31-7.35 (t, 1H), 7.45-7.49 (t, 2H) , 7.76 (d, 2H) , 7.85-7.89 (m, 2H), 7.94-7.96 (m, 1H) , 8.09 (d, 1H) , 8.28 (m, 1H) .
Ejemplo 37. 3-Metil-N- (2- (3- ( 8-nitroisoquinolin-5-il ) -lH-pirazol-1-il) etil) -lH-pirazol-5-carboxamida a) 8-Nitro-5- (1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol-5-il) isoquinolina El compuesto del título se preparó usando el método del Ejemplo 34(a) partiendo de 0.5 g de 5-bromo-8-nitroisoquinolina . Rendimiento 0.49 g. 1H-RMN ( 00MHz ; d6-DMSO) : d 1.43-1.51 (m, 3H) , 1.80-1.89 (m, 2H) , 2.32-2.33 (m, 1H), 3.25-3.27 (m, 1H) , 3.76-3.78 (m, 1H) , 5.06 (d, 1H) , 6.65 (d, 1H), 6.68 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 8.54 (d, 1H) , 8.72 (d, 1H) , 9.84 (s, 1H) . b) 8-Nitro-5- ( lH-pirazol-5-il ) isoquinolina El compuesto del titulo se preparó a partir de 8-Nitro-5- ( 1- ( tetrahidro-2H-pir'an-2-il ) -lH-pirazol-5-il ) isoquinolina (0.49g) usando el método del Ejemplo 34(b) . Rendimiento 0.35 g. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 6.92 (d, 1H) , 8.00 (br s, 1H) , 8.18 (d, 1H), 8.48 (d, 1H) , 8.75 (d, 1H) , 8.87 (br s, 1H) , 9.84 (s, 1H) , 13.50 (br s, 1H) . c) 2- (3- ( Isoquinolin-5-il) -lH-p razol-1-il ) etanamina A 0.50 g de 8-nitro-5- ( lH-pirazol-5-il ) isoquinolina se agregó 5 mi de DMF seco y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. A esto se agregó 0.65 g de metansulfonato de 2-(tert-butoxicarbonilamino) etilo diluido hasta 1.5 mi de DMF seco y la mezcla se proceso por microondas durante 30 min a 160°C. Después de vaciar la mezcla a agua, se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, secaron con Na2S04 y evaporaron. El producto crudo se purificó por CombiFlash (MeOH al 5% en diclorometano) . Las fracciones del producto se combinaron y evaporaron para dar 0.59 g de producto protegido por Boc. Para desprotección Boc 8 mi de solución HCl/EtOH al 10% se agregó al residuo de evaporación, agitó a temperatura ambiente hasta la desaparición del material de partida por CCD. 3 mi de dietiléter se agregó a la mezcla y el precipitado se filtró, lavó con dietiléter y secó para dar 0.30 g del producto como sal de HC1. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d' 1.57 (br s, 2H) , 3.04 (t, 2H) , 4.25 (t, 2H) , 6.90 (d, 1H), 8.00 (d, 1H) , 8.17 (d, 1H) , 8.47 (d, 1H) , 8.75 (d, 1H), 8.91. (d, 1H) , 9.83 (s, 1H) . d) 3-Metil-N- (2- (3- (8-nitroisoquinolin-5-il) -lH-pirazol-1-il) etil) -lH-pirazol-5-carboxamida .
El compuesto del titulo se preparó de 2- ( 3- ( Isoquinolin- 5-il ) -lH-pirazol-l-il ) etanamina (?.15 g) y ácido 3-metil-lH-pirazol-5-carboxílico (0.080g) usando el método del Ejemplo 34(d). Rendimiento 0.15 g. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 2.25 (s, 3H), 3.75 (t, 2H) , 4.56 (t, 2H) , 6.35 (s, 1H) , 6.88 (d, 1H) , 7.96 (d, 1H), 8.16 (d, 1H) , 8.21 (br s, 1H) , 8.47 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.88 (d, 1H) , 9.82 (s, 1H) , 12.90 (br s, 1H) .
Ejemplo 38. 3- (Furan-2-il) -N- (2- (3- (2-metoxi-4-nitrofenil) -1H-pirazol-l-il) etil) -lH-pirazol-5-carboxamida a) 5- (2-Metoxi-4-nitrofenil) -1- (tetrahidro-2H-piran-2-il ) -lH-pirazol El compuesto del título se preparó usando el método del Ejemplo 34(a) partiendo de 2.46 g de l-yodo-2-metoxi-4-nitro-benceno. Rendimiento 1.88 g. XH-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.41-1.63 (m, 3H), 1.80-1.87. (m, 1H) , 1.90-1.98 (m, 1H) , 2.26-2.38 (m, 1H), 3.35-3.42 (m, 1H) , 3.80-3.85 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 5.05 (d, 1H), 6.44 (d, 1H) , 7.60 (d, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 7.95 (d, 1H) . b) 5- (2-Metoxi-4-nitrofenil) -lH-pirazol El compuesto del título se preparó de 1.88 g de 5-(2-metoxi-4-nitrofenil) -1- (tetrahidro-2H-piran-2-il ) -lH-pirazol usando el método del Ejemplo 34 (b) . Rendimiento 1.32 g. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 4.02 (s, 3H), 6.90 (d, 1H) , 7.82-7.86 (m,' 3H), 8.21 (d, IR), 13.2 (br s, 1H) . c) 2- (3- (2-Metoxi-4-nitrofenil) -lH-pirazol-l-il)etanamina El compuesto del título se preparó de 5- (2-Metoxi-4-nitrofenil ) -lH-pirazol (1.00 g) y metansulfonato de 2-(tert-butoxicarbonilamino) etilo (1.42 g) usando el método del Ejemplo 37(c). Rendimiento 0.24 g (como sal de HC1) . 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 3.32 (t, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 4.47 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.88-7.93 (m, 3H) , 8.12 (br s, 2H) , 8.22 (d, 1H) . d) 3- (Furan-2-il) -N- (2- ( 3- ( 2-metoxi- -nitrofenil ) -1H-pirazol-l-il ) etil) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del titulo se preparó de 2- ( 3- ( 2-Metoxi-4-nitrofenil) -lH-pirazol-l-il ) etanamina (0.11 g) y ácido 3-( furan-2-il ) -lH-pirazol-5-carboxílico (0.079 g) usando el método del Ejemplo 34 (d) .· Rendimiento 0.11 g. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 3.71 (t> 2H) , 4.01 (s, 3H) , 4.39 (t, 2H) , 6.57-6.68 (m, 2H), 6.85-6.89 (m, 2H) , 7.76-7.93 (m, 4H) , 8.15-8.22 (m, 1H), 8.53 (br s, 1H) , 13.71 (br s, 1H) .
Ejemplo 39.
N- (2- (3- (3-ciano-4 -nitrofenil) -lH-pirazol-l-il ) etil) -3-(piridin-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida a) 2-Nitro-5- (1- (tetrahidro-2H^piran-2-il) -lH-pirazol-5-il) benzonitrilo El 5-Cloro-2-nitrobenzonitrilo (1.5 g) , 1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -5- (4, , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -IH-pirazol (2.74 ' g) , PEPPSI (dicloruro de 3- . cloropiridil) paladio (ii)) ( (1, 3-bis (2, 6-diisopropilfenil ) imidazol-2-ilideno) (0.11 g) , K2CO3 (2.27 g) en DMF (30 mi) y agua (3 mi) se agitó bajo argón a 90°C durante 2.5 h. Después de vaciar la mezcla a agua, se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 al 5%, agua y salmuera, secaron con Na2SC>4 y evaporaron. El residuo se trituró con etanol. El precipitado se filtró y lavó con agua. Rendimiento 1.96 g. 1H-RMN (400MHz; d6-D SO) : d 1.50-1.65 (m, 3H) , 1.83-1.87 (m, 1H) , 1.95-1.99 (m, 1H) , 2.33-2.42 (m, 1H) , 3.60-3.67 (m, 1H) , 3.95-4.00 (m, 1H) , 5.34 (d, 1H) , 6.82 (d, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 8.11 (dd, 1H) , 8.32 (d, 1H) , 8.54 (d, 1H) . b) 2-nitro-5- ( ??-pirazol-5-il) benzonitrilo El compuesto del titulo se preparó de 1.96 g de 2-nitro- 5- (1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol-5-il ) benzonitrilo usando el método del Ejemplo 34 (b) . Rendimiento 1.40 g. 1H-R N (400MHz; d6-DMSO) : d 7.10 (d, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 8.37 (dd, 1H) , 8.43 (d, 1H) , 8.54 (d, 1H) , 13.4 (br s, 1H) . c) 5- (.1- (2-aminoetil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-nitrobenzonitrilo El compuesto del titulo se preparó de 2-nitro-5- ( 1H-pirazol-5-il ) benzonitrilo (1.00 g) y metansulfonato de 2- (tert-butoxicarbonilamino) -etilo (1.45 g) usando el método del Ejemplo 37 (c) . Rendimiento 0.32 g (como sal HC1) . 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 3.34' (t, 2H) ,. 4.50 (t, 2H) , 7.15 (d, 1H) , 7.99 (d, 1H) , 8.21 (br s, 2H) , 8.39 (dd, 1H) , 8.45 (d, 1H) , 8.61 (d, 1H) . d) N- (2- (3- (3-ciarto-4-nitrofenil) -IH-pirazol-l-il ) etil ) -3- (piridin-2-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del titulo se preparó de 5-(l-(2-aminoetil) -lH-pirazol-3-il) -2-nitrobenzonitrilo (0.10 g) y ácido 3- (piridin-2-il ) -lH-pirazol-5-carboxílico (0.077 g) usando el método del Ejemplo 34 (d) . Rendimiento 0.21 g. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 3.75 (t, 2H) , 4.41 (t, 2H) , 7.09 (s, 1H) , 7.24-7.39 (m, 2H) , 7.82-7.91 (m, 3H) , 8.37-8.70 (m, 5H) , 13.84 (br s, 1H) .
Ejemplo 40.
N- (2- (3- (3, 4-dicianofenil) -IH-pirazol-l-il) etil) -3- (piridin-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida a) 4- (1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol-5-il) ftalonitrilo El compuesto del titulo se preparó, usando el método del Ejemplo 34(a) partiendo de 2.29g de 4-yodoftalonitrilo . Rendimiento 2.28 g. XH-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.50-1.65 (m, 3H), 1.82-1.86 (m, 1H) , 1.94-1.99 (ra, 1H) , 2.32-2.41 (ra, 1H) , 3.58-3.64 (m, 1H) , 3.94-3.97 ' (m, 1H) , 5.33 (d, 1H) , 6.76 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H),' 8.29 (d, 1H) , 8.31 (d, 1H) . b) 4- (lH-pirazol-5-il) ftaloni.trilo El compuesto del título se preparó de 2.28 g de 4-(l-(tetra-hidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol-5-il ) ftalonitrilo usando el método del Ejemplo 34(b). Rendimiento 1.53 g. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 7.05 (d, 1H) , 7.91 (br s, 1H) , 8.16 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H) , 8.54 (d, 1H) , 13.36 (br s, 1H) . c) 4- (1- (2-aminoetil) -lH-pirazol-3-il) ftalonitrilo El compuesto del título se preparó de 4- ( lH-pirazol-5-il) ftalonitrilo (0.38g) ¦ y metansulfonato de 2-(tert-butoxicarbonilamino ) etilo (0.61g) usando el método del Ejemplo 37(c). Rendimiento 0.050 g (como sal HC1). 1H-RMN (400MHz; d4-MeOH) : d 3.50 (t, 2H) , 4.54 (t, 2H) , 6.94 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.98. (d, 1H) , 8.28 (dd, 1H) , 8.49 (d, 1H) . d) N- (2- (3- (3, 4-dicianofenil) -IH-pirazol-l-il) etil) -3- (piridin-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó de 4-(l-(2-aminoetil) -lH-pirazol-3-il) ftalonitrilo (0.050 g) y ácido 3-(piridin-2-il ) -lH-pirazol-5-carboxílico (0.042g) usando el método del Ejemplo 34(d). Rendimiento 0.062 g. 1H-RMN (400MHz; d6-DMS0) : d 3.72 (t, 2H) , 4.40 (t, 2H) , 7.01 (s, 1H), 7.27-7.40 (m, 2H) ,· 7.88-7.94 (m, 3H) , 8.14 (d, 1H) , 8.32 (d, 1H), 8.35-8.65 (m, 3H) , 13.9 (br s, 1H) .
Ejemplo 41.
N- (2- (3- (3-metoxi-4-nitrofenil) -lH-pirazol-l-il) etil) -5-metil-lH-pirazol-3-carboxamida a) 2- (3- (3-metoxi-4-nitrofenil) -lH-pirazol-1-il)etanamina El 5- (3-metoxi-4-nitrofenil) -lH-pirazol (0.555 g, 2.53 mmol), 2-hidroxietilcarbamato de tert-butilo (0.449 g, 2.79 mmol) y trifenilfosfina ' (0.863 g, 3.29 mmol) y THF (20 mi) se mezclaron. El DIAD (0.997 mi, 5.06 mmol) se agregó. La mezcla se agitó durante 3 h. El EtOH/HCl 10% (50 mi) se agregó. La mezcla se agitó durante la noche. El solvente se removió por evaporación. Se agregó agua (20 mi) al residuo. Esta mezcla se lavó con DCM (2 x 20 mi) . El NaOH 1 M se agregó hasta que el pH 14 se alcanzó seguido por la extracción con DCM (3 x 20 mi) . Las capas orgánicas se agruparon y evaporaron hasta secarse. La Cromatografía instantánea (gradiente de DCMrMeOH) dió 97 mg del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 3.19-3.26 (m, 2H) , 4.04 (s, 3H), 4.20-4.28 (m, 2H) , 6.63 (m, 1H) , 7.38-7.43 (m, 1H) , 7.52 (m. 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.91-7.97 (m, 1H) . b) N- (2- (3- (3-metoxi-4-nitrofenil) -lH-pirazol-1-il) etil) -5-metil-lH-pirazol-3-carboxamida El ácido 3-metilpirazol-5-carboxilico (70.0 mg, 0.555 mmol) , HOBT (85 mg, 0.629 mmol) y PS-carbodiimida (672 mg) se pesaron en un vial de vidrio. DCM (4 mi) y DMF (0.4 mi) se agregaron. La mezcla se agitó durante 10 minutos. La 2- (3- (3-metoxi-4 -nitrofenil ) -lH-pirazol-l-il ) etanamina (97 mg, 0.370 mmol) se agregó y la mezcla se agitó durante 24 h. Los sólidos se filtraron. La PS-Trisamina (616 mg, 1.849 mmol) se agregó al filtrado. La mezcla se agitó durante 2 h y se filtró. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía instantánea (gradiente de DCM:MeOH) para dar 46 mg del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz CDC13) : d 2.35 (s, 3H) , 3.92, (m, 2H), 4.05, (s, 3H) , 4.40, (t, 2H) , 6.57 (s, 1H) , 6.61 (d, 1H), 7.31 (s, 1H) , 7.40-7.43 (m, 1H) , 7.47 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H), 7.96 (d, 1H) , 9.94 (s, 1H) .
Ejemplo 42.
N- (2- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il ) etil ) -5- ( l-metil-lH-pirazol-4 -il ) isoxazol-3-carboxamida El ácido · 5- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) isoxazol-3-carboxílico (57.9 mg, 0.3 mmol), HOBt (46 mg, 0.340 mmol) y PS-carbodiimida (364 mg) , DCM (4 mi) y DMF (0.4 mi) se mezclaron en un vial de vidrio. La mezcla se agitó durante 10 minutos. El 4- (1- ( 2-aminoetil ) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (49 mg, 0.20 mmol) se agregó y la mezcla se agitó durante 24 h. Los sólidos se filtraron. La PS-Trisamina (333 mg, 1.0 mmol) se agregó al filtrado. La mezcla se agitó durante 4 h y se filtró. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía instantánea (gradiente de DCM: MeOH) para dar 16 mg del compuesto del título. ^-R N (400 MHz; d6-DMSO) : 3.70 d (m, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 4.38 (m, 2H) , 6.89 (m, 1H) , 6.97 (d, 1H), 7.85 (m, 1H) , 7.94-8.00 (m, 3H) , 8.10 (d, 1H) , 8.36 (s, 1H), 8.86-9.13 (m, 1H) .
Ejemplo 43.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) isoxazol-3-carboxamida El ácido 5- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) isoxazol-3-carboxílico (57.9 mg, 0.3 mmol), HOBt (46 mg, 0.340 mmol) y PS-carbodiimida (364 mg) , DCM (4 mi) y DMF (0.4 mi) se mezclaron en un vial de vidrio. La mezcla se agitó durante 10 min. (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (51 mg, 0.2 mmol) se agregó y la mezcla se agitó durante 24 h. Los sólidos se filtraron. La PS-Trisamina (333 mg, 1.0 mmol) se agregó al filtrado. La mezcla se agitó durante 4 h y se filtró. 'El filtrado se concentró y purificó por cromatografía instantánea (gradiente de DCM:MeOH) para dar 12 mg del compuesto del título . 1H-RMN (400 MHz; CDCI3) : d 1.25 (d, 3H), 4.00 (s, 3H) , 4.23-4.31 (m, 1H) , 4.42-4.48 (m, 1H) , 4.55-4.66 (m, 1H) , 6.63 (d, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 7.50 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.79-7.94 (m, 4H) , 8.07 (m, 1H) .
Ejemplo 44.
(S) -N- (1- (3- ( 4-ciano-3-metilfenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) isoxazol-3-carboxamida El ácido 5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) isoxazol-3-carboxílico (57.9 mg, 0.3 mmol) , HOBt (46 mg, ?.340 mmol) y PS-carbodiimida (364 mg) , DCM (4 mi) y DMF · (0.4 mi) se mezclaron en un vial de vidrio. La mezcla se agitó durante 10 min. El (S)-4-(l-(2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-metilbenzonitrilo (48 mg, 0.2 mmol) se agregó y la mezcla se agitó durante 24 h. Los sólidos se filtraron. La PS-Trisamina (333 mg, 1.0 mmol) se agregó al filtrado. La mezcla se agitó durante 4 h y se filtró. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía instantánea (gradiente de DCM:MeOH) para dar 15 mg del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.25 (d, 3H) , 4.00 (s, 3H) , 4.23-4.28 (m, 1H), 4.42-4.49 (m, 1H) , 4.55-4.66 (m, 1H) , 6.62 (d, 1H) , 6.67 (s, 1H), 7.49 (d, 1H) , 7.63 (d, 1H) , 7.72-7.75 (m, 1H) , 7.81 (m, 2H), 7.96 (s, 1H) , 8.14 (m, 1H) .
Ejemplo 45. '?- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il) -3-metilbutan-2-il ) -3- (piridin-3-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida a) 4- (1- (2-amino-3-metilbutil) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 34(c) a partir de 2-cloro- - ( lH-pirazol-3-il) enzonitrilo (0.2 g; 0.98 mmol) y l-hidroxi-3-metilbutan-2-ilcarbamato de tert-butilo (0.22g;m 1.09 mmol). Rendimiento 22%. 1H-RMN (400 MHz; CDC13): d 1.02 (m, 6H) , 1.71 (m, 1H) , 3.14 (m, 1H) , 3.95 (m, 1H) , 4.27 (m, 1H) , 6.61 (d, 1H) , 7.51 (d, 1H), 7.66 (d, 1H) , 7.77 (dd, 1H) , 7.97 (s, 1H) . b) N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il) -3-metilbutan-2-il ) -3- (piridin-3-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) a partir de 4- ( 1- (2-amino-3-metilbutil ) -1H-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (0.060 g; 0.21 mmol) y ácido 5- (piridin-3-il) -lH-pirazol-3-carboxílico (0.039 g; 0.21 mmol) . El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando columna de ciano y EtOAc/heptano como eluyente. Rendimiento 12%. XH-RMN (400 MHz; MeOD) : d 1.14 (m, 6H) , 1.95 (m, 1H) , 4.35 (m, 2H), .4.55 (m, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 7.02 (m, 1H), 7.53 (m, 1H) , 7.72 (m, 3H) , 7.95 (s, 1H) , 8.25 (m, 1H), 8.54 (m, 1H)., 8.88 (m, 1H) .
Ejemplo 46.
N- (2- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) etil) pirazolo [1, 5-a] pirimidin-2-carboxamida El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) a partir de ácido pirazolo [ 1, 5-a] pirimidin-2-carboxilico (0.16 g; 0.97 mmol) y 4- (1- (2-aminoetil) -1H-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (0.20 g; 0.81 mmol). Rendimiento 12%. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 3.75 (q, 2H) , 4.41 (t, 2 H), 6.96 (d, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 7.19 (m, 1H) , 7.86 (d, 1H), 7.97 (m, 2H) , 8.06 (s, 1H) , 8.64 (m, 1H) , 8.71 (m, 1H) , 9.09 (d, 1H) .
Ejemplo 47.
N- (2- (3- (4-ciano-3-nitrofenil) -lH-pirazol-l-il) etil) -3-(piridin-2-il) -lH-pirazol-5-carboxámida a) 2-Nitro-4- (1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol-5-il)benzonitrilo El compuesto del titulo se preparó de 4-cloro-2-nitrobenzonitrilo (1.50 g) y 1- ( tetrahidro-2H-piran-2-il ) -5-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxa-borolan-2-il ) -lH-pirazol (2.74g) usando el método del Ejemplo 39 (a). Rendimiento 1.75 g. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.57 (m, 3H) , 1.84 (m, 1H) , 1.97 (m, 1H), 2.38-2.47 (m, 1H) , 3.68-3.75 (m, 1H) , 4.03 (m, 1H), 5.33 (dd, 1H) , 6.84 (d, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 8.13 (dd, 1H) , 8.31 (d, 1H) , 8.60 (d, 1H) . b) 2-Nitro-4- ( lH-pirazol-5-il) enzonitrilo El compuesto del titulo se preparó de 1.53 g de 2-nitro-4 - ( 1- ( tetrahidro-2H-piran-2-il ) -lH-pirazol-5-il ) benzonitrilo usando el método del Ejemplo 34 (b) . Rendimiento 1.0 g. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 7.09 (d, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 8.19 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H) , 8.73 (d, 1H) , 13.40 (br s, 1H) . c) Metansulfonato de 2- (tert-Butoxicarbonilamino) etilo El N- ( 2-hidroxietil ) carbamato de tert-Butilo (6.0 g) , trietilamina (5.68 mi) se disolvieron en diclorometano (50 mi) y cloruro de metansulfonilo ' (3-02 mi) se agregó gota a gota a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla se agitó durante 30 min a 0°C y se continuó la agitación durante 2 h a TA. El agua se agregó y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con Na2SC>4 y se evaporaron. El producto se almacenó bajo nitrógeno. Rendimiento 8.64 g. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.39 (s, 9H) , 3.16 (s, 3H) , 3.23 (q, 2H) , 4.16 (t, 2H), 7.04 (br s, 1H) . d) 2- (3- (4-Ciano-3-nitrofenil) -lH-pirazol-1-il) etilcarbamato dé tert-Butilo El 2-nitro-4- ( lH-pirazol-5-il ) benzonitrilo (1.0 g) , DMF (10 mi) e hidruro de sodio. (60% en aceite, 0.24 g) se agitaron durante 30 · min a TA. El metansulfonato de 2-(tert-butoxicarbonil-amino) -etilo (1.45 g) en DMF (3.3 mi) se agregó y la mezcla se procesó por microondas durante 30.min a 160°C ' (Biotage Initiator' Sixty que opera en 2.45 GHz) . Después de verter la mezcla a agua, se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con Na2S04 y evaporaron. El producto se trituró con IPA y filtró. Rendimiento 0.92 g. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.35 (s, 9H), 3.38 (m, 2H) , 4.24 (t, 2H) , 6.92 (m, 1H) , 7.06 (d, 1H), 7.85 (d, 1H) , 8.19 (d, 1H) , 8.33 (dd, 1H) , 8.70 (d, 1H) . e) 4- (1- (2-Aminoetil) -lH-pirazol-3-il) -2-nitrobenzonitrilo A una solución de 2- ( 3- ( 4-ciano-3-nitrofenil ) -1H-pirazol-l-il ) etilcarbamato de tert-butilo (0.92 g) en diclorometano (3 mi) solución HCl-etanol al 17% (10 mi) se agregó y la mezcla se 'agitó a TA hasta la desaparición del material de partida. El precipitado se filtró, se lavó con dietiléter y se secó para dar 0.70 g del producto como sal HC1. XH-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 3.31 (m, 2H) , 4.50 (t, 2H) , 7.12 (d, 1H), 7.99 (d, 1H) , 8.19 (d, 1H) , 8.27 - 8.35 (m, 3H), .8.37 (dd, 1H) , 8.73 (d, 1H) . f) N- (2- (3- (4-ciano-3-nitrofenil) -lH-pirazol-l-il) etil) - 3- (piridin-2-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó de 4-(l-(2-aminoetil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-nitrobenzonitrilo (300 mg) y ácido 3- (piridin-2-il ) -lH-pirazol-5-carboxílico (161 mg) usando el método del Ejemplo 34 (d) . Rendimiento 166 mg. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 3.75 (q, 2H) , 4.43 (t, 2H) , 7.09 (d, 1H), 7.31 (br. s, 1 ?) , 7.39 (m, 1H) , 7.88 - 7.96 (m, 3H), 8.20 (d, 1H) , 8.37 (dd, 1H) , 8.47 - 8.57 (m, 1H) , 8.64 (m, 1H), 8.71 (d, 1H) , 13.90 (m, 1H) .
Ejemplo 48. 3-Acetil-N- (2- (3- ( 4 -ciano-3-nitrofenil ) -lH-pirazol-1-il) etil) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó de 4-(l-(2-aminoetil) -lH-pirazol-3-il) -2-nitrobenzonitrilo (150 mg) y ácido 3-acetil-lH-pirazol-5-carboxílico (94 mg) usando el método del Ejemplo 34 (d) . ' Rendimiento 84 mg . 1H-RMN (400 MHz; d6-DMS0) : d 3.30 (s, 3H) , 3.71 (q, 2H) , 4.39 (t, 2H) , 7.05 (d, 1H), 7.27 (br. s, 1 H) , 7.88 (d, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 8.33 (d, 1H), 8.45 - 8.75 (m, 1H) , 8.66 (d, 1H) , 14.16 (s, 1H) Ejemplo 49.
N- (2- (3- (4-ciano-3-nitrofenil) -lH-pirazol-l-il ) etil) -5-metilisoxazol-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de 4-(l-(2-aminoetil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-nitrobenzonitrilo (150 mg) y ácido 5-metilisoxazol-3-carboxilico (89 mg) usando el método del Ejemplo 34 (d) . Rendimiento 9 mg. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 2.44 (s, 3H) , 3.70 (q, 2H) , 4.40 (t, 2H) , 6.48 (d, 1H), 7.05 (d, 1 H), 7.88 (d, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 8.32 (dd, 1H) , 8.67 (d, 1H) , 8.79. (m, 1H) .
E emplo 50.
N- (2- (3- (4-ciano-3-nitrofenil) -lH-pirazol-l-il ) etil) -5- (piridin-3-il ) -lH-pirazol-3-carboxamida El compuesto del titulo se preparó de 4-(l-(2-aminoetil) -lH-pirazol-3-il) -2-nitrobenzonitrilo (50 mg) y ácido 3- (piridin-3-il) -lH-pirazol-5-carboxílico (44 mg) usando el método del Ejemplo 34 . (d) . Rendimiento 27 mg. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 3.74 (m, 2H) , 4.42 (t, 2H) , 7.07 (d, 1H), 7.17 - 7.28 (m, 1 H) , 7.50 (m, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 8.05 - 8.20 (m, 2H) , 8.31 - 8.42 (m, 1H) , 8.52 - 8.59 (m, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.92 - 9.04 (m, 1H) , 13.79 (s, 1H) .
E emplo 51. 3-Acetil-N- (2- (3- (3, 4-dicianofenil ) -lH-pirazol-1-il) etil) -lH-pirazol-5-carbpxamida El compuesto del título se preparó de 4-(l-(2-aminoetil ) -lH-pirazol-3-il ) ftalonitrilo (50 mg) y ácido 3-acetil-lH-pirazol-5-carboxilico (34 mg) usando el método del Ejemplo 34 (d) . Rendimiento 43 mg. ^-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 2.49 (s, 3H), 3.70 (m, 2H) , 4.37 (t, 2H) , 7.00 (d, 1H) , 7.27 (s, 1H), 7.86 (d, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 8.28 (d, 1H) , 8.45 (d, 1H), 8.63 (br s, 1H) , 14.05 (br s, 1H) .
Ejemplo 52.
N- (2- (3- (3, 4-dicianofenil) -lH-pirazol-l-il ) etil ) -3-(piridin-3-il) -lH-pirazól-5-carboxamida El compuesto del título se preparó de 4-(l-(2-aminoetil) -lH-pirazol-3-il) ftalonitrilo (50 mg) y ácido 3-(piridin-3-il ) -lH-pirazol-5-carboxílico (42 mg) usando el método del Ejemplo 34 (d) . Rendimiento 39 mg. 1H-R N (400 MHz; d6-DMS0) : d 3.73 (q, 2H) , 4.40 (t, 2H) , 7.02 (d, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 7.49 (m, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 8.11 - 8.16 (m, 2H), 8.30 (dd, 1H) , 8.40 - 8.58 (m, 1H) , 8.48 .(d, 1H) , 8.56 (d, 1H), 8.99 (s, 1H), 13.78 (br s,. lH).
E emplo 53.
N- (2- (3- ( -ciano-3-metilfenil ) -lH-pirazol-l-il ) etil) -3-(piridin-3-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó usando el método del Ejemplo 31 usando ácido 5-piridin-3-il-4H-pirazol-3-carboxílico (0.46 g; 2.43 mmol), 4- ( 1- (2-amino-etil ) -1H-pirazol-3-il) -2-metilbenzpnitrilo (0.50 g; 2.21 mmol), HOBt (0.45 g; 3.31 mmol), EDCI (0.64 g; 3.31 mmol) y 0.58 mi (3.31 mmol) de DI PEA como 'materiales de partida. Después del trabajo el producto se precipitó fuera del diclorometano para dar 0.56g (64%) del compuesto del título. 1H-R N (400MHz; d6-DMSO) : d 3.67-3.76 (m, 2H) , 4.33-4.41 (m, 2H) , 6.85 (d, 1H) , 7.22 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H) , 7.74-7.82 (m, 2H) , 7.83 (d, 1H) , 7.88 (amplio s, 1H) , 8.10-8.18 (m, 1H) , 8.44-8.58 (m, 2H) , 9.00 (amplio s, 1H) , 13.82' (s, 1H) .
Ejemplo 54. 3-Acetil-N- (2- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) etil) -lH-pirazol-5-c'arboxamida El ácido 3-acetil-lH-pirazol-5-carboxílico (0.469 g; 3.04 mmol) y 0.8 mi de DI PEA se disolvieron en 3 mi de DCM seco bajo nitrógeno.' HOBt (0.616g; 4.56 mmol) y EDCI (0.874g; 4.56 mmol) se agregaron. El 4- (1- (2-aminoetil) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (0.75g; 3.04 mmol) se agregó en 4.5 mi de DCM y se agitó durante la noche a TA. 60 mi de DCM se agregó y se lavó con 3 x 17 mi de agua. Las fases de agua combinadas se lavaron con 2 x 30 mi de DCM. Todos los lavados de DCM se combinaron y secaron sobre a2S04, se filtraron y evaporaron. El producto se purificó por trituración en 2 mi de EtOH para dar el compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 2.49 (s, 3H), 3.70 (m, 2H) , 4.37 (m, 2H) , 6.95 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.84 (d, 1H) , 7.94, (dd, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 8.07 (d, 1H) , 8.64 (amplio s, 1H) , 14.19 (s, 1H) .
E emplo 55.
(R) -3-acetil-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida a) (R)-4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo El compuesto del titulo se preparó con la reacción Mitsunobu usando el método del Ejemplo 34 (c) partiendo de 2-cloro-4- (lH-pirazol-5-il) -benzonitrilo (2.00g, 9.82 mmol) y l-hidroxipropan-2-ilcarbamato de (R) - tert-butilo (1.893g, 10.80 mmol). Después de trabajar y remover Boc 0.434 g (17%) del compuesto del titulo se obtuvo. ^"H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 0.97 (d, 3H), 2.96 (m, 2H) , 4.15 (m, 2H) , 6.98 (d, 1H) , 7.86 (d, 1H), 7.92-8.00 (m, 2H) , 8.11 (d, 1H) . b) {R) -3-acetil-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -1H- pirazol-l-il) propan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) . El {R) -4- ( 1- (2-amino-propil) -lH-pirazol-3-il) - 2-clorobenzonitrilo (1.00 g, 3.84 mmol), ácido 3-acetil-lH- pirazol-5-carboxilico (0.591 g; 3.84 mmol), 1.0 mi de DIPEA se disolvieron en 3 mi de DC - seco bajo nitrógeno. HOBt (0.777 g; 5.75 mmol) y EDC.I (1.103 g; 5.75 mmol) se agregaron y la. reacción se agita a TA durante la noche. El producto crudo (576 mg) se cristalizó de 4 mi de EtOH para obtener 164 mg (11%) del compuesto del titulo. ^-R (400MHz; d6-DMSO) : d 1.16 (d, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 4.34-4.38 (m, 2H) , 4.40-4.53 (m, 1H), 6.93 (d, 1H) , 7.31 (m, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 7.85-8.09 (m, 3H), 8.48 (amplio s, 1H) , 14.15 (s, 1H) .
Ejemplo 56.
N- ( ( S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il) - propan-2-il) -3- ( 1-hidroxietil ) -lH-pirazol-5-carboxamida La (S) -3-acetil-N- (1- (3- ( 3-cloro- -cianofenil ) -1H- pirazol-l-il) propan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida (100 mg; 0.25 mmol) y 5 mi de EtOH se pusieron en matraz.de reacción y • borohidruro de sodio (19 mg; 0.5 mmol) se agregó lentamente como suspensión EtOH. La reacción se agitó durante la noche hasta la terminación. 0.5 mi de agua y 1 mi de HC1 0.5M se agregaron gota a gota. La solución se evaporó hasta secarse, 20 mi de DCM se agregó y lavó con 10 mi de NaHC03 1 M y 10 mi de agua seguido con el secado sobre Na2S0 . Después de la filtración y evaporación 76 mg (76%) del compuesto del titulo puro se obtuvo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.11 (d, 3H) , 1.38 (d, 3H), 4.22-4.48 (m, 3H) , 4.74-4.84 (m, 1H) , 4.41 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.94 (d, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 7.92-8.05 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 8.20 (d, 1H) , 13.04 (s, 1H) .
Ejemplo 57.
(S) -2-amino-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) tiazol-4-carboxamida El compuesto se preparó usando el método del Ejemplo 34 (d) . (S) -4- (1- (2-amino-propil) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (1.00 g; 3.84 mmol), ácido 2-aminotiazol-4-carboxilico (0.66 g; 4.66 mmol), 1.00 mi de DIPEA, HOBt (0.26 g; 1.9 mmol) y EDCI (1.10 g; 5.75 mmol) se usaron como materiales de partida. La purificación por cristalización de isopropanol : tolueno proporcionó 0.93 g (63%) del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSQ) : d 1.10 (d, 3H) , 4.22-4.45 (m, 3H) , 6.96 (d., 1H) , 7.04 (amplio s, 2H) , 7.15 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.90 (d, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) .
Ejemplo 58.
(R) -3-acetil-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il ) butan-2-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida a) Clorohidrato de (f?) -4- (1- (2-aminobutil) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo La reacción Mitsunobu se condujo como se describe en el Ejemplo 34(c) usando 2-cloro-4- ( lH-pirazol-5-il) benzonitrilo (0.60 g, 2.95 mmol) y l-hidroxibutan-2-ilcarbamato de {R)~ tert-butilo (0.61 g, 3.24 mmol) como materiales de partida. 0.249 g (31%) del compuesto del titulo se obtuvo después del trabajo. XH-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 0.91 (t, 3H) , 1.22 (d, 3H) , 3.33 (amplio s, NH2HC1 traslapado con agua) 3.99 (dd, 1H) , 4.12 (dd, 1H) , 4.44-4.86 (m, 1H) , 6.97 (d, 1H) , 7.86 (d, 1H) , 7.92-7.99 (m, 2H) , 8.11 (d, 1H) . b) (J?) -3-acetil-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -1H-pi azol-l-il) butan-2-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto se preparó usando el método del Ejemplo 34 (d) . La reacción se condujo en 4 mi de DCM a TA durante la noche usando (R) -4- ( 1- (2-aminobutil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (0.249 g; 0.91 mmol), ácido 3-acetil-lH-pirazol-5-carboxilico (0.140 g; 0.91 mmol), 0.24 mi de DI PEA, HOBt (0.184g; 1.36 mmol) y EDCI (0.261 g; 1.36 mmol) como materiales de partida. La ' purificación se dió por trituración EtOH. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 0.90 (t, 3H) , 1.42-1.67 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 4.19-4.42 (m, .3H) , 6.91 (d, 1H) , 7.32 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.85-8.07 (m, 3H) , 8.38 (d, 1H) , 14.14 (s, 1H) .
Ejemplo 59.
(R) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) tiazol-4-carboxamida El compuesto del título se preparó usando el método del Ejemplo 54 pero a partir de ácido 1 , 3-tiazol-4-carboxílico (149 mg; 1.51 mmol) y (S) -4- (1- ( 2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (300 mg; 1.51 mmol). El producto crudo se purificó por trituración de EtOH para obtener 84 mg (20%) del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; d6-D SO) : d 1.12 (d, 3H), 4.30-4.53 (m, 3H) , 6.95 (d, 1H) , 7.86 (d, 1H) , 7.95-8.04 (m, 2H) , 8.15 (s, 1H) , 8.28 (d, 1H) , 8.77 (d, 1H) , 9.23 (d, 1H) . emplo 60.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -3- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida a) Ácido (S) -5- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-ilcarbamoil) -lH-pirazol-3-carboxílico El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 54 pero a- partir de monohidrato de ácido 3,5-pirazoldicarboxilico (0.60 g; 3.84 mmol) y (S)-4-(l-(2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (1.0 g; 3.84 mmol). El producto crudo se purificó por cromatografía (CombiFlash, columna de sílice, eluyente: 0-100% MeOH/DCM) para obtener 29 mg (36%) del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO): d 1.14 (s, 3H) , 4.30-4.50 (m, 3H) , 6.93 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H), -7.85-8.05 (m, 2H) , 8.04 (s, 1H) , 8.35-8.65 (m, 1H), 14.06 (s, 1H) , 14.24 (s, 1H) . b) (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-i1) -3- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida La 1-metilpiperazina (126 mg; 1.25 mmol) y ácido (S)-5- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -IH-pirazol-l-il) propan-2-ilcarbamoil ) -lH-pirazol-3-carboxílico (50 mg; 1.25 mmol), HOBt (254 mg; 1.88 mmol), DIPEA (0.33 mi; 1.88 mmol) y EDC1 (361mg; 1.88 mmol) se' disolvieron en 15 mi de DCM y se agitaron a TA durante la noche. 50 mi de DCM se agregó y se lavó con 3 x 15 mi de agua. Las fases de agua combinadas se lavaron con 2 x 20 mol de DCM, todas las fases orgánicas se combinaron y secaron sobre Na2S04. El producto crudo se purificó por cromatografía (CombiFlash, columna de sílice, eluyente: MeOH/DCM 0-20%) para obtener 75 mg (12%) del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; dl-CDC13): d 3.90-3.96 (m, 2H), 4.41 (t, 2H) , 6.51-6.53 (m, 1H) , 6.61 (d, 1H) , 6.66 (d, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 7.48-7.50 (m, 2H) , 7.61 (amplio s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 10.45 (amplio s, 1H) .
E emplo 61.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -3- (piridin-3-il) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 54 pero a partir de ácido 5-piridin-3-il-4H-pirazol-3-carboxílico (181 mg; 0.96 mmol) y (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (250 mg; 0.96 mmol). El producto se precipita fuera de DCM durante el trabajo y después de la filtración y secado se obtuvo 110 mg (27%) del compuesto del titulo. 1H-RMN. (400MHz; d6-DMSO) : d 1.17 (s, 3H), 4.20-4.60 (m, 3H) , 7.05-7.36 (m, 1H) , 7.40-7.65 (m, 1H) , 7.80-8.60 (m, 7H) , 8.85-9.07 (m, 1H) , 13.76 (s, 1H) .
Ejemplo 62.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) tiazol-4-carboxamida El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 54 pero a partir de ácido tiazol-4-carboxílico (50 mg; 0.38 mmol) y (S) -4- (1- (2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (100 mg; 0.38 mmol). El producto crudo se purificó por cromatografía (CombiFlash, columna de sílice C18, eluyente: ACN/agua 0-100%) para obtener 63 mg (44%) del compuesto del título. 1H-RMN ( 00MHz ; # d6-DMSO) : d 1.12 (d, 3H) , 4.30-4.52 (m, 3H) , 6.95 (d, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 7.95-8.04 (m, 2H), 8.14 (s, 1H) , 8.27 (d, 1H) , 8.77 (d, 1H) , 9.22 (d, 1H) .
Ejemplo 63.
N- (1- (3- (4-ciano-3-metilfenil) -lH-pirazol-l-il) -2-metilpropan-2-il ) -3- (furan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida a ) 2- ( l-hidroxi-2-metilpropan-2-il ) isoindolin-1 , 3-diona El 2-amino-2-metil-l-propanol (4.46 g, 50 mmol) y anhídrido itálico (7.41 g, 50 mmol) se calentaron a 170°C durante 30 minutos. El agua helada se agregó a la mezcla de reacción enfriada y luego la mezcla se extrajo tres veces con DC . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y evaporó hasta secarse. El producto crudo se purificó por CombiFlash (columna: sílice, eluyente: MeOH 0-10% en DCM) para obtener 3.611 g (33%) del compuesto del título. LC-MS: M+l=220. b) 4- (1- (2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -2-metilpropil) -1H-pirazol-3-il) -2-metilbenzonitrilo' La 2- ( l-hidroxi-2-metilpropan-2-il ) isoindolin-1 , 3-diona (1.10 g; 5 mmol) y 2-metil-4- ( lH-pirazol-3-il) enzonitrilo (0.366 g; 2.0 mmol) se disolvieron en 5 mi de THF bajo atmósfera de nitrógeno. La trifenilfosfina (1.05 g; 4.0 mmol) y DIAD (0.79 mi.; 4.0 .mmol) se agregaron y la reacción se agita a TA durante el fin de semana. La trifenilfosfina adicional (0.525 g; 2.0 mmol) y DIAD (0.39 mi;. 2.0 mmol) se agregaron y la mezcla se agitó a TA durante 2 dias y luego se puso a reflujo durante 2 horas. El solvente se evaporó, 50 mi de agua se agregó y la mezcla se' lavó con 3 x 50 mi de DCM, se secó sobre Na2S04, se filtró y evaporó hasta secarse. La mezcla cruda se purificó dos veces por CombiFlash (columna: sílice, eluyente EtOAc al 0-100% en heptano) para obtener 125 mg (16%) del producto de título. 1H-R N (400MHz; CDC13) : d 1.56 (s, 6H), 2.60 (s,. 3H), 4.2-4.38 (m, 2H) , 6.50 (d, 1H) , 7.33-7.87 (m, 8H) . c) 4- (1- (2-amino-2-metilpropil) -lH-pirazol-3-il) -2-metilbenzonitrilo El 4- (1- (2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -2-metilpropil) -1H-pirazol-3-il) -2-metilbenzonitrilo (0.125 g; 0.33 mmol) e hidrato de hidrazina (65%) (0.16 mi; 3.3 mmol) se agitaron en 2 mi de EtOH y se pusieron a reflujo durante 30 minutos y luego durante 2 días a TA. El solvente se evaporó, 5 mi de agua se agregó y la mezcla se lavó con 3 x 10 mi de MeOH/DCM al 2%, se secó sobre Na2S04, se' filtró y evaporó hasta secarse. La reacción fue incompleta y las mismas cantidades de reactivos se cargaron y 5 gotas de DMF. La reacción se puso a reflujo sin progreso y re-extrajo como antes para obtener 80 mg de la mezcla de producto que contiene 21% del compuesto del titulo ba'sado en análisis LC-MS. d) N- (1- (3- (4-ciano-3-metilfenil) -lH-pirazol-l-il) -2-metilpropan-2-il) -3-(furan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 54 pero a partir de ácido 5- (2-furil) -4H-pirazol-3-carboxilico (56 mg; 0.32 mmol) y 4- (1- (2-amino-2-metilpropil) -lH-pirazol-3-il) -2-metilbenzonitrilo (80 mg; 0.32 mmol). El producto crudo se purificó por cromatografía (CombiFlash, columna sílice-C18, eluyente: ACN/agua 0-100%) para obtener 16 mg del producto que se purificó además por HPLC preparativa (Waters Deltaprep 4000, SymmPrep 56.2, ACN/AcONH^ 25-80%) para obtener 5.3 mg del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; dl-CDC13): d 1.52 (s, 6H) , 2.54 (s, 3H) , 4.50 (s, 2H), 6.52 (dd, 1H) , 6.57 (d, 1H) , 6.64 (d, 1H) , 6.90 (s, 1H), 7.44 (d, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 7.70 (dd, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 10.31 (amplio s, 1H) .
Ejemplo 64.
N- (2- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il) etil) -3-(furan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 54 pero a partir de ácido 5- (2-furil ) -4H-pirazol-3-carboxilico (36 mg; 0.20 mmol) y 4- (1- (2-aminoetil) -1H-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (50 mg; 0.20 mmol). El producto crudo se purificó por cromatografía (CombiFlash, columna de sílice, eluyente: MeOH/DC 0-100%) para obtener 29 mg (36%) del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; dl-CDC13) : d 3.90-3.96 (m, 2H) , 4.41 (t, 2H) , 6.51-6.53 (m, 1H) , 6.61 (d, 1H), 6.66 (d, 1H) , 6.95 {s, 1H) , 7.48-7.50 (m, 2H) , 7.61 (amplio s, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.76-7.79 (m, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 10.45 (amplio s, 1H) .
Ejemplo 65.
N- (2- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il) etil) -3-(piridin-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del título se usando el método del Ejemplo 53 pero a partir de ácido 5-piridin-2-il-4H-pirazol-3-carboxílico (38 mg; 0.20 mmol) y 4- (1- (2-aminoetil) -1H-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (50 mg; 0.20 mmol). El producto crudo se purificó por cromatografía (CombiFlash, columna de sílice, eluyente: MeOH/DC 0-100%) para obtener 19 mg (23%) del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 3.70-3.74 (m, 2H) , 4.38 (t, 2H) , 6.96 (d, 1H) , 7.23-7.40 (m, 2H), 7.82-8.02 ,(m, 5H) , 8.09 (s, 1H) , 8.48, (amplio s, 1H), 8.62 (d, 1H), 13.89 (amplio s, 1H) .
Ejemplo 66. 3-Acetil-N- (2- (5- (3, 4-diclorofenil) furan-2-il ) etil ) -1H-pirazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó usando el método del Ejemplo 20 pero a partir de ácido 3-acetil-lH-pirazol-5-carboxílico (215mg; 1.37mmol) y clorohidrato de 2- (5- (3,4-diclorofenil) -furan-2-il) etanamina (400 mg; 1.37 mmol). El producto crudo se purificó por cromatografía (CombiFlash, columna de sílice, eluyente: EtOAc/heptano 0-100%) para obtener 267 mg (50%) del compuesto del título. 1H-R N (400 MHz; d6-D SO) : d 2.50 (s, 3H - traslapado con DMSO), 2.93 (t, 2H) , 3.54-3.60 (m, 2H) , 6.33 (d, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.58-7.64 (m, 2H) , 7.82 (d, 1H) , 8.65 (amplio s, 1H) , 14.21 (s, 1H) .
Ejemplo 67.
(E/Z) -N- (2- (5- (3, 4-diclorofenil) furan-2-il) etil) -3- (1-(hidroxiimino) -etil) -lH-pirazol-5-carboxamida La 3-acetil-N-(2-(5-(3,4-diclorofenil)furan-2-il)etil)-lH-pirazol-5-carboxamida (40 mg; 0.10 mmol) se disolvió en 5 mi de EtOH. El NaAc anhidro (10 mg; 0.12 mmol) y clorohidrato de hidroxilamina (8.5 mg; 0.12 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 dias hasta que se completo. La mezcla de reacción se evaporó hasta secarse y se disolvió en 10 mi de EtOAc y se lavó 2 x 2. mi de agua. Después del secado de Na2S04 y evaporación se obtuvo 34 mg (82%) del compuesto del titulo como una mezcla de isómeros E y Z (1H-RMN/~1:1). 1H-RMN (400 MHz; dl-CDCl3) : d 2.23/2.26 (s, 3H) , 2.98-3.05 (m, 2H)', 3.72-3.82 (m, 2H) , 6.19-6.32 (m, 1H) , 6.57-6.62 (m, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 7.00/7.05 (s, 1H) , 7.20-7.45 (m, 5H), 7.80/7.86 (t, 1H) , 13.86 (s, 1H) .
Ejemplo 68.
N- (2- (5- (3, -diclorofenil) furan-2-il) etil ) -3- ( 1- (2-hidroxietilamino ) -etil) -lH-pirazol-5-carboxamida La 3-acetil-N- (2- (5- (3, 4-diclorofenil) furan-2-il ) etil ) -lH-pirazol-5-carboxamida (78 mg; 0.20 mmol) y 2-aminoetanol (10 mg; 0.17 mmol) se disolvieron en 5 mi de tolueno seco y 5 mi de THF seco y se agitó durante 6.5 h a 75°C bajo atmósfera de nitrógeno y luego durante la noche a TA. El tetrahidroborato de sodio (18.8 mg; 0.50 mmol) se agregó, se agitó durante 3 días a TA y luego 4.5 h a 75°C. 10 mg De tetrahidroborato de sodio se agregó y la mezcla se calentó durante 5 h a 50°C para completar la reacción. 0.1 mi de agua se agregó a 0°C y pH se ajustó a 1 con HC1 1 M. La solución se evaporó hasta secarse, 15 mi de DCM se agregó y la mezcla se lavó con 10 mi de agua. El pH se ajustó a 12 con NaOH 1 M y se agregó 15 mi de DCM. Después del secado de a2SC el compuesto se purificó por cromatografía (CombiFlash, Columna de sílice, 2.5-10% MeOH/DCM) para obtener 19 mg (26%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz; dl-CDCl3) : d 1.43 (d, 3H), 2.55-2.70 (m, 1H) , 2.74-2.85 (m, 1H) , 2.97 (t, 2H) , 3.60-3.76 (m, 4H) , 4.02-4.12 (m, 1H) , 6.16 (d, 1H) , 6.53 (d, 1H) , 6.65 (s, 1H), 7.33-7.41 (m, 3H) , 7.67 (d, 1H) .
Ejemplo 69.
N- (2- (5- (3, 4-diclorofenil) furan-2-il ) etil ) -3- (1-hidroxietil ) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del título se aisló como un subproducto en la preparación de N- (2- (5- (3, 4-diclorofenil) furan-2-il) etil) -3- (1- (2-hidroxietilamino) etil) -lH-pirazol-5-carboxamida por una reducción directa de material de partida 3-acetil-N- (2-(5- (3, 4-diclorofenil ) furan-2-il) etil) -lH-pirazol-5- carboxamida. Después de la purificación cromatográfica (CombiFlash, Columna de sílice, MeOH/DCM 2.5-10%) 21 mg (32%) del compuesto del titule se obtuvo. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 1.38 (d, 3H), 2.93 (t, 2H) , 3.54 (q, 2H) , 4.70-4.85 (m, 1H), 5.42 (s, 1H) , 6.33 (d, 1H) , 6.43 (s, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 7.55-7.68 (m, 2H) , 7.87 (d, 1H) , 8.19 (amplio s, 1H) , 13.03 (s, 1H) .
Ejemplo 70.
N- (2- (5- (3, 4-diclorofenil) furan-2-il ) etil ) pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-2-carboxamida El compuesto del título se preparó usando el método del Ejemplo 20 pero a partir de ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidincarboxílico (82 mg; 0.5 mmol) y clorohidrato de 2-( 5- ( 3 , 4-diclorofenil ) furan-2-il ) etanamina (146 mg; 0.5 mmol). El producto crudo se purificó por cromatografía (CombiFlash, columna de sílice, eluyente: 0-20% DCM/MeOH) para obtener 107 mg del compuesto del título. El producto se purificó además por trituración en tolueno para dar 55 mg de producto crudo (27%). XH-RMN (400 MHz; dl-CDCl3): d 3.06 (t, 2H) , 3.83 (m, 2H) , 6.233 (d, 1H) , 6.61 (d, 1H) , 6.93 (dd, 1H) , 7.35-7.41 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 8.55 (dd, 1H) , 8.57-8.60 (m, 1H) .
Ejemplo 71.
N- (2- (3- ( 5-cloro-6-cianopiridin-3-il ) -lH-pirazol-1-il)etil)-5-(pirin-3-il) -lH-pirazol-3-carboxamida . a ) 3-amino-5-bromopicolinonitrilo El polvo de hierro (5.0 g, 90 mmol) se agregó a una solución 5-bromo-3-nitro-piridin-2-carbonitrilo (4.56 g, 20 mmol) en ácido acético glacial (125 mi) . La suspensión se agitó durante 2 h a 80°C. La mezcla enfriada se filtró a través de un tapón corto de Celite y se lavó con EtOAc. Los solventes se evaporaron, el residuo se disolvió en EtOAc y se neutralizó con K2C03 acuoso al 20%. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con. agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por CombiFlash (DCM- eOH, elución de gradiente) . Las fracciones de producto se combinaron y evaporaron para producir 1.67 g de producto. ^-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 6.55 (s, 2H), 7.46 (d, 1H, J= 2.0 Hz) , 7.94 (d, 1H, J= 1.9 Hz). b) 5-bromo-3-cloropicolinonitrilo El nitrito de sodio (0.7 g, 10.15 mmol) se agregó a una suspensión enfriada de 3-amino-5-bromopicolinonitrilo (1.67 g, 8.43 g) en ácido clorhídrico 37% (14 mi, 169 mmol) y agua (4.5 mi) y se agitó, durante 1 h a 0-5°C. El polvo de cobre (0.134 g, 2.11 mmol) se agregó y la mezcla se puso a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió, se apagó con agua con hielo y basificó con NaOH al 48%. La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y evaporó para dar 1.21 g del producto. ^-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 8.75 (d, 1H, J= 1.9 Hz) , 8.90 (d, 1H, J= 1.9 Hz) . c) 3-cloro-5- (1- ( tetrahidro-2H-piran-2-il ) -lH-pirazol-5-il ) picolinonitrilo El 5-bromo-3-cloro.piconilonitrilo (1.68 g, 7.73 mmol) y 1- ( tetrahidro-2H-piran-2-il ) -5- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3,2-dioxaborolan-2-il) 1-H-pirazol (2.47 g, 8.88 mmol) se disolvieron en dimetil éter de etilenglicol (25 mi) bajo atmósfera de nitrógeno. El cloruro de Bis (trifenilfosfina) paladio (0.38' g, 0.541 mmol) y Na2C03 2 (7.73 mi, 15.45 mi) se agregaron y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 80°C durante 3.5 h. Los solventes se evaporaron y el residuo se trató con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, s.e filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por trituración con EtOAc para dar 1.11 g del producto. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.52-1.63 (m, 3H) , 1.86 (m, 1H), 1.96 (m, 1H) , 2.35 (m, 1H) , 3.60 (m, 1H) , 3.94 (m, 1H), 5.39 (dd, 1H) , 6.84 (d, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 8.39 (d, 1H) , 8.87 (d, 1H) . d) 3-cloro-5- ( lH-pirazol-5-il ) picolinonitrilo El cloruro de hidrógeno 4 en dioxano (1.1 mi, 4.40 mmol) se agregó a una solución de 3-cloro-5- ( 1- ( tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol-5-il) picolinonitrilo (1.1 g, 3.81 mmol) en etanol absoluto (15 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Los solventes se evaporaron y se agregó agua al residuo. La mezcla se neutralizó con NaHC03 saturado y se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y evaporó para dar 0.796 g del producto. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 7.10 (d, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 8.58 (d, 1H), 9.17 (d, 1H), 13.4 (bs, 1H) . e) 3-cloro-5- ( 1- (2-tritilamino) etil ) l-H-pirazol-3-il ) pivolinonitrilo El 3-cloro-5- ( lH-pirazol-5-il ) picolinonitrilo (0.34 g, 1.662 mmol) se agregó a una suspensión (0-5°C) enfriada de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (0.116 g, 2.91 mmol, lavado con heptano) en DMF seco (8 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se enfrió a 0-5°C y una solución de 2-bromo-N-tritiletanamina (1.00 g, 2.73 mmol, preparado como en EP 435749) en DMF seco (4 mi) se agregó gradualmente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtró, se agregaron agua y EtOAc al filtrado y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, las fases, orgánicas se layaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó por trituración con heptano-EtOAc para dar 0.56 g del producto. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 2.38 (m, 2H) , 2.9'7 (t, 1H) , 4.29 (t, 2H) , 7.1-7.3 (m, 16H), 7.98 (d, 1H) , 8.53 (d, 1H) , 9.13 (d, 1H) . f) -5- (1- (2-aminoetil) -lH-pirazol-3-il) -3-cloropiconilonitrilo El TFA (3.0 mi, 40.4 mmol) se agregó a una solución enfriada de 3-cloro-5- (1- (2-tritilamino) etil) l-H-pirazol-3-il) pivolinonitrilo (0.475 g, 0.969 mmol) en DC -MeOH (1:1, 6 mi) . La mezcla se agitó a TA durante 48 h después de lo cual los solventes se evaporaron. El agua y éter se agregaron y las fases se separaron. La fase acuosa se basificó con NaOH 2M y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y evaporaron para dar 0.187 g de producto. XH-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 2.97 (t, 2H) , 4.17 (t, 2H), 7.07 (d, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.54 (d, 1H) , 9.13 (d, 1H) . g) N- (2- (3- ( 5-cloro-6-cianopiridin-3-il) -lH-pirazol-1-il) etil) -5- (pirin-3-il) -lH-pirazol-3-carboxamida El hidrato de HOBt (.67 mg, 0.437 mmol) , clorohidrato de 1- ( 3-dimetilamino-propil ) -3-etilcarbodiimida (84 mg, 0.436 mmol) y DIPEA (0.19 ml, 1.09 mmol) se agregaron a una solución de ácido 5-piridin-3-il-4H-pirazol-3-carboxílico en DCM (6 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. El 5- (1- (2-aminoetil ) -lH-pirazol-3-il) -3-cloropiconilonitrilo se agregó y la agitación continuo durante la noche. El solvente se evaporó, se agregó agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SC>4 anhidro, se filtró y evaporó para dar 94 mg del producto. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 3.73 (q, 2H) , 4.41 (t, 2H) , 7.07 (d, 1H), 7.21 (d, 1H) , 7.49 (dd, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.13 (bs, 1H), 8.52 (d, 1H) , 8.55 (dd, 1H) , 8.99 (bs, 1H) , 9.13 (d, 1H) , 13.8 (bs, 1H) .
E emplo 72. 3-Tert-butil-N- (1- (5- (4-ciano-3- (trifluorometil) fenil) furan-2-il) propan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida a) (E) -2- (4-cloro-3- (trifluorometil ) fenil) -5- (2-nitroprop-l-enil ) furano El 5-(4-cloro-3- (trifluorometil ) fenil) furan-2-carbaldehído (4.00 g, 14.5 mol)., nitroetano (3.00 mi, 40.7 mmol), n-butilamina (1.7 mi, 17.5 mmol) y ácido acético (7.5 mi) se mezclaron y calentaron hasta 80°C durante 2 h. Después del enfriamiento a TA la mezcla se filtró. El precipitado se cristalizó de etanol proporcionando 2.58 g del producto de titulo. XH-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 2.62 (s, 3H) , 7.39 (d, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.87 (m, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 8.11 (m, 1H) , 8.22 (m, 1H) . b) 1- (5- (4-cloro-3- (trifluorometil ) fenil) furan-2-il ) propan-2-amina El (E) -2- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -5- (2-nitroprop-l-enil ) furano- (2.58 g, 7.78 mmol) se mezcló con éter de dietilo (54 mi) y tolueno (25 mi) y se agregó gota a gota a una solución (-20°C) enfriada de hidruro de aluminio litio (2.5 g, 65.9 mmol) en éter de dietilo (11 mi). La mezcla se permitió entibiar hasta 0°C y se agitó durante 3 h y luego a TA durante 1 h adicional de agitación. Luego la mezcla se enfrió nuevamente y 2.5 mi de agua se agregó a -30°C y luego 2.5 mi de solución NaOH acuosa al 15%. Se agregó 7.5 mi adicionales de agua y la solución se permitió entibiar a TA. Se agregó MgS04 y la mezcla se agitó y filtró, el precipitado se lavó con tolueno y éter de dietilo y el filtrado se evaporó hasta secarse. Después de la purificación CombiFlash con DCM : MeOH como sistema eluyente, las fracciones agrupadas proporcionó 1.13 g del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.01 (d, 3H) , 2.63 (m, 2H) , 3.11-3.15 (m, 1H) 6.28 (d, 1H) , 7.07 (d, 1H)., 7.68 (d, 1H) , 7.87 (m, 1H) , 7.95 (m, 1H) . c) 3-tert-butil-N- (1- (5- (4-cloro-3- ( trifluorometil ) fenil) f'uran-2-il ) propan-2-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida La 3-tert-butil-N- (1- (5- (4-cloro-3- ( trifluorometil ) fenil) furan-2-il) propan-2-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida se preparó de 1- (5- (4-cloro-3- (trifluoro-metil) -fenil) -furan-2-il) propan-2-amina (0.500 g, 1.651 mmol), ácido 3-tert-butil-lH-pirazol-5-carboxílico (0.306 g, 1.817 mmol), HOBt (0.246 g, 1.817 mmol), DI PEA (0.576 mi, 3.303 mmol) y EDCI (0.349 g, 1.817 mmol) usando el método del Ejemplo 1(d) produciendo 0.692 g del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.19 (d, 3H) , 1.26 (s, 9H) , 2.87-2.92 (m, 1H) , 2.96-3.00 (m, 1H) , 4.29-4.37 (m, 1H) , 6.29-6.32 (m, 1H) , 7.04-7.10 (m, 1H) , 7.57-7.73 (m, 1H) , 7.88-7.98 (m, 3H) , 12.84 (m, 1H) . d) 3-tert-butil-N- ( 1- ( 5- ( 4-ciano-3- (trifluorometil) fenil) furan-2-il ) propan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida La 3-tert-butil-N- (1- (5- (4-cloro-3-(trifluorometil) fenil) furan-2-il) propan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida (0.615 g, . 1.355 mmol) se pesó en un vial de reacción (Biotage) y se agregó 11.6 mi de DMF. El cianuro de zinc (0.350 g, 2.981 mmol), S-Phos (0.112 g, 0.271 mmol) y Pd2(dba) 3 (0.100 g, 0.108 mmol) se agregaron. El vial de reacción se puso ' a reflujo con nitrógeno, se encapsuló y calentó durante 30 min a 150 °C en horno de microondas. La mezcla se permitió enfriar a temperatura ambiente y se agregó 30 mi de NaOH 1 M. La mezcla se extrajo con EtOAc durante tres veces y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con Na2SC>4, se filtraron y evaporaron hasta secarse. La purificación CombiFlash proporcionó 0.094 g del producto de título. 1H-RMN (400MHz; CDC13) : d 1.29 (d, 3H) , 1.33 (s, 9H) , 3.00 (d, 2H) , 4.49 - 4.56 (m, 1H) , 6.31 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.78 (m, 1H) , 7.85 (m, 1H) , 7.95 (m, 1H) .
Ejemplo 73.
(E) -N- (2- (5- (4-ciano-3- (trifluorometil) fenil) furan- vinil) picolinamidá a) Ácido (E) -3- (5- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) furan-2-il) acrilico El 5- (4-cloro-3- (trifluorometil ) fenil) furan-2-carbaldehido (3.32 g, 13.4 mmol) se disolvió en piridina (16.6 mi) y se agregó piperidina (0.66 mi). El ácido malónico (1.67 g, 1.61 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción enfriada se vació en una solución de hielo (100 mi), agua (100 mi) y HC1 concentrado (100 mi) . El precipitado se filtró y se lavó con agua fría y se recristalizó de etanol para proporcionar 2.55 g del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 6.44 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.40 (m, 1H) , 7.43 (d, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 8.14 (m, 1H) , 8.21 (m, 1H) , 12.44 (m, 1H) . b) (E) -2- (2-bromovinil) -5- (4-cloro-3- (trifluorometil ) fenil) furano El ácido (E) -3- (5- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) furan-2-il).acrílico (2.55 g, 8.06 mmol) se agregó a una solución, agitada de periodinano Dess-Martin (18.40 mi, 59.07 mmol) y bromuro de tetraetil amonio (1.84 g, 8.86 mmol) en 12.1 mi de DCM seco. Después de 1.5 h de agitación a TA, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (60 mi) y se extrajo dos veces con solución de bisulfito de sodio (10% acuoso), dos ' veces con solución de NaHC03 acuosa saturada, dos veces con agua y finalmente una vez con salmuera. La capa orgánica se secó con Na2S04, se filtró y evaporó hasta secarse proporcionando 2.44 g del compuesto del titulo. XH-RMN (400MHz; d6-DMS0) : d 6.43 (d, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 7.67 (m, 2H) , 7.93 (m, 1H) , 8.17 (m, 2H) . c) (E) -N- (2- (5-.(4-cloro-3- (trifluorometil ) fenil) furan-2-il) vinil) -picolinamida El (E) -2- (2-bromovinil) -5- (4-cloro-3-(trifluorometil) fenil) furano (0.501 g, 1.378 mmol) en tolueno (2.4 mi) se agregó a una mezcla de yoduro de cobre (I) (0.014 g, 0.069 mmol), carbonato de potasio (0.381 g, 2.756 mmol), picolinamida (0.202 g, 1.654 mmol) y diamina de ?,?'-dimetiletileno (0.0149 mi, 0.0138 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 7.5 h y se permitió enfriar hasta TA. Esto luego se filtró a través de una capa de sílice y la torta filtro se lavó con EtOAc. El filtrado se evaporó hasta secarse y se purificó con CombiFlash usando heptano-DCM como sistema eluyente proporcionando 0.046 g del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 6.54 (d, 1H) , 6.70 (d, 1H) , 7.26 (d, 1H), 7.61-7.70 (m, 2H), 7.77- (d, 1H) , 7.99-8.02 (m, 1H) , 8.04-8.09 (m, 2H) , 8.13 (m, 1H) , 8.74 (m, 1H) , 11.20 (d, 1H) . d) (E) -N- (2- (5- (4-ciano-3- (trifluorometil ) fenil) furan-2-il) vinil) -picolinamida La (E) -N- (2- (5- (4-cloro-3- (trifluorometil ) fenil) furan-2-il) vinil) picolinamida (0.046 g, 0.012 mmol) se trató con cianuro de zinc (0.041 g, 0.026 mmol), S-Phos (0.010 g, 0.002 mmol) y Pd2(dba)3 (0.009 g, 0.001 mmol) usando el método del Ejemplo 72 (d) . La purificación TLC preparativa proporcionó 0.011 g del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 6.63 (d, 1H), 6.73 (d, 1H) , 7.52- (d, 1H) , 7.68-7.76 (m, 2H) , 8.05-8.21 (m, 5H) , 8.75 (d, 1H) , 11.26 (d, 1H) .
Ejemplo 74. 3-tert-butil-N- (2- (5- ( 3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) furan-2-il) etil) -lH-pirazol-5-carboxamida a) 3-tert-butil-N- (2- ( furan-2-il ) etil ) -lH-pirazol-5-carboxamida La 2- ( furan-2-il ) etanamina (0.81 g, 7.30 mmol) se agregó a una solución (10 min) premezclada de ácido 3-tert-butil-lH-pirazol-5-carboxilico (0.61 g, 3 : 60¦ mmol ) , DCC (1.51 g, 7.30 mmol) y HOBt (0.99 g, 7.30 mmol) en solución DCM : DMF (10 mi, 2:9, v/v) . Después de la agitación durante 15 h a TA la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se lavó dos veces con agua, se evaporó hasta secarse y purificó con CombiFlash para proporcionar 0.36 g del compuesto del titulo. 1H-R N (400MHz; d6-DMSO) : d 1.27 (s, 9H), 2.84 (t, 2H), 3.46 (m, 2H),. 6.17 (m, 1H) , 6.35 (m, 2H), 7.52 (m, 1H) , 8.08 (m, 1H) , 12.89 (m, 1H) . b) 3-tert-butil-N- (2- (5- ( 3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) furan-2-il) e'til) -lH-pirazol-5-carboxamida El 4-amino-2-cloro-3-metilbenzonitrilo (0.200 g, 1.20 mmol) se agregó a una solución de agua (2 mi) y HC1 concentrado (2 mi.) y la mezcla se agitó vigorosamente, se calentó a 80°C durante 15 min y luego se enfrió a -10°C. El nitrito de sodio (0.091 g, 1.32 mmol) se disolvió en 0.5 mi de agua y se agregó gota a gota a la mezcla de reacción enfriada. Después de 40 min, la mezcla se filtró y 3-tert-butil-N- (2- (furan-2-il) -etil) -lH-pirazol-5-carboxamida (0.345 g, 1.32 mmol) se disolvió en acetona (3 mi) se agregó al filtrado. Luego, una solución de tetrahidrato de cloruro de hierro (II) en agua (3 mi) se agregó en porciones y la mezcla se agitó durante 15 h a temperatura ambiente. El agua (25 mi) se agregó a la mezcla de reacción y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 acuoso saturado y agua y se secaron con Na2S04, se filtraron y evaporaron hasta secarse. La purificación CombiFlash proporcionó 0.013 g del compuesto del titulo. XH-R N (400MHz; Ó6-DMS0) : d 1.34 (s, 9H) ·, 3.03 (t, 2H) , 3.77 (m, 2H) , 6.28 (d, 1H), 6.62 (m, 2H) , 7.12 (m, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) .
E emplo 75.
(R) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5-metoxitiazol-2-carboxamida a) 5- etoxitiazol-2-carboxilatd de etilo Una mezcla de 2- (2-metoxi-2-oxoetilamino) -2-oxoacetato de etilo (1.00 g, 5.29 mmol) y pentasulfuro de fósforo (1.29 g, 5.82 mmol) en cloroformo (20 mi) se agitó a 60°C durante 7 h. A la mezcla de reacción enfriada se le agregó DC (100 mi) y la mezcla se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó. La evaporación residual se disolvió en MeCN seco (10 mi) y pentóxido de fósforo. (0.75 g, 5.29 mml) se agregó y la mezcla se calentó a reflujo durante 4.5 h. A la mezcla de reacción enfriada (35 mi) se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron para dar producto crudo, el cual se purificó dos veces por CombiFlash (1ra columna: sílice, eluyente: EtOAc 0-100% en heptano; 2da columna: C-18, eluyente: MeCN 0-100% en agua) hasta producir 73 mg (7%) del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; CDC13) : d 1.42 (t, 3H) , 4.01 (s, 3H), 4.43 (q, 2H) , 7..30 (s, 1H) . b) Ácido 5-metoxitiazol-2-carboxilico A una solución de 5-metoxitiazol-2-carboxilato de etilo (73 mg, 0.39 nunol) en THF (1 mi) se agregó solución LiOH 1 M (0.78 mi, 0.78 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. La reacción se apagó al agregar solución HC1 1 M hasta que el pH fue alrededor de 5. Los solventes se evaporaron y obtuvieron asi- ácido 5-metoxitiazol-2-carboxilico crudo se usó. sin purificación. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 3.88 (s, 3H) , 7.12 (s, 1H) . c) (R) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5-metoxitiazol-2-carboxamida El ( R) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (86 mg, 0.33 mmol) se acopló con ácido 5-metoxitiazol-2-carboxilico (90 mg, 0.40 mmol) usando el método del Ejemplo 34(d) . El producto crudo se purificó por CombiFlash (columna: sílice, eluyente: MeOH 0-10% en DCM) hasta producir 12 mg (9%). del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; CDC13) : d 1.23' (d, 3H) , 3.99 (s, 3H) , 4.26 (dd, 1H) , 4.40-4.46 (m, 1H) , 4.49-4.59 (m, 1H) , 6.63 (d, 1H) , 7.22 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.68 (d, 1H) , 7.78 (dd, 1H) , 8.10 (amplio d, 1H) traslapado con 8.13 (d, 1H) .
Ejemplo 76.
N- (2- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il ) etil) -5-(piridin-3-il) -lH-pirazol-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de 4-(l-(2-aminoetil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (0.361 g, 1.463 mmol), ácido 5-piridin-3-il-4H-pirazol-3-carboxílico (0.305 g, 1.610 mmol), DIPEA (0.382 mi, 2.195 mmol), HOBt (0.297 g, 2.195 mmol) y EDCI (0.421 g, 2.195 mmol) usando el método del Ejemplo 75(b) proporcionando 0.022 g del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 3.71 (m, 2H) , 4.38 (t, 2H) , 6.97 (m, 1H) , 7.23 (m, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 7.86 (m, 2H) , 7.97 (m, 1H), 8.09 (m, 1H) , 8.17 (m, 1H) , 8.40-8.71 (m, 2H) , 8.98 (m, 1H), 13.82 (m, 1H) .
Ejemplo 77.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -5- ( 2-hidroxipropan-2-il ) isoxazol-3-carboxamida a) Ácido 5- (2-hidroxipropan-2-il) isoxazol-3-carboxílico El 5- ( 2-hidroxipropan-2-il ) isoxazol-3-carboxilato de etilo (0.436 g, 2.189 mmol) se disolvió en metanol (20 mi). Una solución de carbonato.de cesio (1.426 g, 4.38 mmol) en 20 mi de agua se agregó y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 . Los solventes se evaporaron y el residuo se tomó en una mezcla de acetato de etilo y agua, el pH se ajustó a 2.5 con solución de ácido citrico al 10% y las capas se separaron. La capa de agua se extrajo tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron y evaporaron proporcionando 0.246 g del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.49 (s, 6H), 5.75 (m, 1H) , 6.60 (s, 1 H) . b) (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (2-hidroxipropan-2-il) isoxazol-3-carboxamida El ácido 5- (2-hidroxipropan-2-il ) isoxazol-3-carboxilico (0.088 g, 0.515 mmol) y DI PEA (0.090 mi, 0.515 mmol) se disolvieron en 5 mi de diclorometano seco. El HOBt anhidro (0.070 g, 0.515 mmol), y EDCI (0.099 g, 0.515 mmol) se agregaron. Después de la agitación a TA durante 30 min el (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (0.112 g, 0.430 mmol) disuelto en 1 mi de dimetilformamida seca se agregó a la mezcla de reacción. Después de agitar durante la noche a TA una mezcla de ácido 5- ( 2-hidroxipropan-2-il) isoxazol-3-carboxilico (0.088 g, 0.515 mmol), DI PEA (0.090 mi, 0.515 mmol),. HOBt anhidro (0.070 g, 0.515 mmol) y EDCI (0.099 g, 0.515 mmol) disuelto en 5 mi de diclorometano seco se agregó a la mezcla de reacción. Después de 3 h los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por CombiFlash usando MeOH en diclorome.tano como un eluyente. Las fracciones de producto se combinaron y evaporaron para dar 58 mg del producto. 1H-RMN (400MHz; CDC13) : d 1.23 (d, 3H) , 1.65 (s, 6H), 4.26 (m, · 1H) , 4.43 (m, 1H) , 4.58 (m, 1H) , 6.60 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.49 (d, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 8.07 (d, .1H) .
Ejemplo 78.
(S) -5-acetil-N-.(l- (3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il ) -lH-pirazol-3-carboxamida a) 2, 6-difluoro-4- (1- (tetrahidro-2H-piran-2-il ) -1H-pirazol-5-il) benzonitrilo · El compuesto del titulo se preparó de 4-bromo-2 , 6-difluorobenzonitrilo (2.5 g, 11.47 ramol) y 1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -5- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -lH-pirazol (3.51 g, 12.61 mmol) usando el método del Ejemplo 34(a) produciendo 3,61 g del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.52-1.67 (m, 3H) , 1.81-1.87 (m, 1H) , 1.95-1.99 (m, 1H) , .2.33-2.41 (m, 1H) , 3.59-3.65 (m, 1H) , 3.94-3.98 (m, 1H) , 5.36-5.39 (m, 1H) , 6.77 (d, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.66 (d, 1H) . ' b) 2, 6-difluoro-4- ( lH-pirazol-5-il) benzonitrilo El compuesto del título se preparó de 2, 6-difluoro-4- ( 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol-5-i1 ) benzonitrilo (3.32 g, 11.48 mmol) usando el método del Ejemplo 34 (b) proporcionando 2.38 g del producto. ' 1H-RMN (400MHz; d6-D S0) : d 7.04 (m, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.91 (m, 1H) , 13.37. (s, 1H) . c) (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2, 6-difluorobenzonitrilo El compuesto del título se preparó de 2, 6-difluoro-4-( lH-pirazol-5-il ) benzonitrilo- (1.39 g, 6.78 mmol) y 1-hidroxipropan-2-ilcarbamato de (S ) -tert-butilo (1.423 g, 8.12 mmol), trifenilfosfina (2.129 g, 8.12 mmol) y DIAD (1.578 mi, 8.12 mmol) usando el método del Ejemplo 34(c) proporcionando 0.70 g del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; d6-DMS0) : d 0.95 (d, 3H), 3.22 (m, 1H) , 4.01 (m, 2H)., 7.02 (d, 1H) , 7.78 (m, 1H), 7.81 (m, 1H) , 7.88 (d, 1H) . d) (S) -5-acetil-N- (1- (3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il ) -lH-pirazol-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de (S)-4-(l-(2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il) -2 , 6-difluorobenzonitrilo (0.7 g, 2.67 mmol), ácido 3-acetil-lH-pirazol-5-carboxílico (0.494 g, 3.20 mmol), HOBt . (0.433 g, 3.20 mmol) , DIPEA (0.558 ml, 3.20 mmol) y EDCI (0.614 g, 3.20 mmol) usando el método, del Ejemplo 34(d) produciendo 0.29 g del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.17 (m, 3H) , 4.32 (m, 2H) , 4.44 (m, 1H), 6.97 (m, 1H) , 7.31 (m, ??) , 7.71 (m, 2H) , 7.83 (m, 1H), 8.44 (m, 1H) , 14.15 (m, 1H) .
Ejemplo 79.
N- (2- (3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil) -lH-pirazol-1-il) etil) -5- (piridin-3-i.l) -lH-pirazol-3-carboxamida a) .4- (1- (2-aminoetil) -lH-pirazol-3-il) -2, 6-difluorobenzonitrilo El compuesto del titulo se preparó de 2, 6-difluoro-4-(lH-pirazol-5-il) benzonitrilo (1.50 g, 7.31 mmol) y N-(2-hidroxietil ) carbamato de tert-butilo (0.96 ml, 6.09 mmol), trifenilfosfina (1.918 g, 7.31 mmol). y DIAD (1.200 ml, 6.09 mmol) usando el método del Ejemplo 34 (c) proporcionando 0.30 g del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.60 (m, 2H) , 2.94 (t, 2H) , 4.14 (t, 2H) , 7.01 (d, 1H) , 7.79 (m, 2H) , 7.88 (d, 1H) .' b) N- (2- (3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil) -lH-pirazol-1-il) etil) -5- (piridin-3-il) -lH-pirazol-3-carboxamida El compuesto del titulo se preparó de 4-(l-(2-aminoetil) -lH-pirazol-3-il) -2, 6-difluorobenzonitrilo (0.3 g, 0.773 mmol) , ácido 5-piridin-3-il-4H-pirazol-3-carboxílico (0.161 g, 0.851 mmol), DI PEA (0.202 mi, 1.160 mmol), HOBt (0.157 g, 1.160 mmol) y EDCI (0.222 g, 1.160 mmol) usando el método del Ejemplo 34(d) proporcionando 0.06 g del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 3.70 (t, 2H) , 4.39 (t, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.79 (m, 2H) , 7.88 (d, 1H) .
E emplo 80. 5- (lH-imidazol-4-il) -1-metil-N- (2 - (3- (4-nitro-3- ( trifluorometil ) fenil) -lH-pirazol-l-il ) etil) -lH-pirazol-3-carboxamida a) 5- (4-Nitro-3- ( trifluorometil ) fenil) -1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -IH-pirazol El compuesto del titulo se preparó de 5-bromo-2-nitrobenzotrifluoruro (5 g, 18.52 mmol) y 1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -IH-pirazol (5.67 g, 20.37 mmol) como se describió previamente en el Ejemplo 34(a). La reacción proporcionó 3.90 g del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.49-1.68 (m, 3H), 1.82 (m, 1H) , 1.94 (m, 1H) , 2.38 (m, 1H) , 3.61 (m, 1H), 3.99 (d, 1H), 5.31 (m, 1H) , 6.78 (d, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 8.10 (m, 1H), 8.19 (m, 1H) , 8.32 (d, 1H) . b) 5- (4-nitro-3- (trifluorometil) fenil) -lH-pirazol El compuesto del título se preparó de 5- ( -Nitro-3-( trifluorometil ) fenil) -1- ( tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H-pirazol (2.693 g, 7.89 mmol) usando el método del Ejemplo 34(b) proporcionando 1.69 g del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; d6-DMS0) : d 7.08 (m, 1H) , 7.92 (m, 1H) , 8.22 (d, 1H), 8.35 (m, 1H) , 8.38 (m, 1H) , 13.45 (m, 1H) . c) 2- (3- (4-nitro-3- (trifluorometil ) fenil) -lH-pirazol-1-il)etanamina El compuesto del título se preparó de 5- (4-nitro-3-(trifluorometil) fenil) -IH-pirazol (1.69 g, 6.57 mmol) y 2-hidroxietilcarbamato de tert-butilo (1.059 g, 6.57 mmol) usando el método del Ejemplo 34(c) para proporcionar 1.24 g del compuesto del título. ^-RM (400MHz; d6-D SO) : d 3.33 (m, 2H), 4.53 (t, 2H) , 7.13 (d, 1H) , 8.00 (d, 1H) , 8.38 (m, 1H) , 13.45 (m, 1H) . d) 5- (lH-imidazól-4-il) -1-metil-N- (2- (3- (4-nitro-3- (trifluorometil) fenil ) -lH-pirazol-l-il ) etil ) -lH-pirazol-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de 2- ( 3- ( 4-nitro-3- (trifluorometil) fenil) -lH-pirazol-l-il) etanamina (0.062 g, 0.208 mmol) y ácido 5- (lH-imidazol-4-il) -1-metil-lH-pirazol- 3-carboxílico. (0.05 g, 0.260 mmol) HOBt (0.035 g, 0.260 mmol), DIPEA (0.091ml, 0.520 mmol) y EDCI (0.050 g, 0.260 mmol) usando el método del Ejemplo 34(d) para proporcionar 0.128 g del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 3.71 (m, 3H) , 4.40 (t, 2H) , 7.04 (s, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 7.88 (d, 1H), 8.03 (s, 1H) , 8.-22 (m, 1H) , 8.31-8.33 (m, 2H) , 8.40 (t, 1H) , 9.03 (m, 1H) .
Ejemplo 81.
N- (2- (3- (4-ciano-3-nitrofenil) -lH-pirazol-l-il) etil) -3- ' (1- (hidroxiimino) etil ) -lH-pirazol-5-carboxamida a) 2-Nitro-4- (1- ( tetrahidro-2H-piran-2-il ) -lH-pirazol-5- il)benzonitrilo El compuesto, del título se preparó de 4-cloro-2- nitrobenzonitrilo (3.00 g, 16.43 mmol) y 1- ( tetrahidro-2H- piran-2-il) -5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) - lH-pirazol (5.48 g, 19.72 mmol) usando el método del Ejemplo 34(a) proporcionando 1.26 g del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.56-1.62 (m, 3H) , 1.81-1.85 (m, 1H) , 1.95-1.99 (m, 1H) , 2.33-2.47 (m, 1H) , 3.68-3.75 (m, 1H) , 4.01-4.04 (m, 1H) , 5.31-5.34 (m, 1H) , 6.84 (d, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 8.13 (m, 1H), 8.32 (d, 1H) , 8.60 (d, 1H) . b) 2-Nitro-4- ( lH-pirazol-5-ii) benzonitrilo El compuesto del titulo se preparó de 2-Nitro-4- ( 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol-5-il ) benzonitrilo (1.26 g, 4.22 mmol) usando el método del Ejemplo 34(b) proporcionando 0.828 g del compuesto del titulo. ^-RMN (400MHz; d6-DMSO) :' d 7.09 (m, 1H) , 7.94 (m, 1H) , 8.20 (d, 1H) , 8.37 (d, 1H), 8.73 (s, 1H) , 13.39 (s, 1H) . c) 4- (1- (2-Aminoetil) -lH-pirazol-3-il ) -2-nitrobenzonitrilo El compuesto del titulo se preparó de 2-nitro-4 - ( 1H-pirazol-5-il) benzonitrilo ' (0.828 g, 3.87 mmol) y 2-hidroxietilcarbamato de tert-butilo (0.748 g, 4.64 mmol) usando el método del Ejemplo 34(c) proporcionando 0.633 g del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-D SO) : d 3.21-3.29 (m, 2H), 4.02-4.04 (m, -2H), 7.02 (d, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 8.13 (d, 1H), 8.29 (m, 1H) , 8.50 (d, 1H) . d) 5-Acetil-N- (2- (3- ( 4-ciano-3-nitrofenil ) -lH-pirazol-1-il) etil) -lH-pirazol-3-carboxamida El compuesto del titulo se preparó de 4-(l-(2-aminoetil) -lH-pirazol-3-il) -2-nitrobenzonitrilo (0.50 g, 1.94 mmol), ácido 3-acetil-lH-pirazol-5-carbox lico (0.30 g, 1.94 mmol), HOBt (0.31 g, 2.33. mmol), DI PEA (0.41 mi, 2.33 mmol) y EDCI (0.44 g, 2.33 mmol) usando el método del Ejemplo 34(d) produciendo 0.56 g del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 2.48 (s, 3H) , 3.69-3.73 (m, 2H) , 4.39 (t, 2H) , 7.05 (d, 1H), 7.30 (s, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 8.32 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 14.16 (s, 1H) . e) N- (2- (3- ( 4-Ciano-3-nitrofenil) -lH-pirazol-l-il ) etil ) -3- (1- (hidroxiimino) etil) -lH-pirazol-5-carboxamida La 5-Acetil-N- (2- (3- (4-ciano-3-nitrofenil) -lH-pirazol-1-il) etil) -lH-pirazol-3-carboxamida (0.17 g, 0.43 mmol) se disolvió en etanol (15 mi).- El acetato de sodio (0.071 g, 0.86 mmol) y clorohidrato de hidroxilamina (0.060 g, 0.86 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1.5 h. Después de la adición de piridina (5 mi) se continuó la agitación durante 65 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta secarse, co-evaporó dos veces con tolueno y disolvió el residuo en acetato de etilo. Luego se lavó dos veces con agua, secó con Na2S04 y purificó con CombiFlash usando diclorometano y metanol como eluyentes proporcionando 0.034 g del compuesto del titulo .' ^-RM (400MHz; d6-DMSO) : d 2.11-2.15 (m, 3H), 3.68-3.71 (m, 2H) , 4.39 (t, 2H) , 7.05-7.06 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H) , 8.32-8-35 (m, 1H) , 8.68 (d, 1H).
Ejemplo 82.
(R) -N- (1- (3- (4-ciano-3- (trifluorometil ) fenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) -3- (furan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida a) 4- (1- (fetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol-5-il ) -2-(trifluorometil) benzonitrilo El compuesto del titulo se preparó de 4-yodo-2-(trifluorometil) benzonitrilo (5.97 g, 22.6 mmol) usando el método del Ejemplo 34(a) proporcionando 5.34 g del compuesto del titulo después de la purificación de columna. b) 4- (lH-pirazol-5-il) -2- (trifluorometil) benzonitrilo El compuesto del titulo se preparó de 4- (1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol-5-il) -2- . (trifluorometil ) benzonitrilo usando el método del Ejemplo 34(b) proporcionando 3.94 g del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 7.07 (m, 1H) , 7.91 (m, 1H) , 8.19 (d, 1H) , 8.31 (d, 1H), 8.35 (s, 1H) , 13.33 (s, 1H) . c) (R) -2- (l-bromopropan-2-il) isoindolin-1, 3-diona La (R) -2- ( l-hidroxipropan-2-il ) isoindolin-1, 3-diona (1.3 g, 50.0 mmol) se calentó a reflujo con tribromuro de fósforo (9.2 mi, 34 mmol) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se agregó hielo . a la mezcla de reacción.
Después de la agitación la mezcla se filtró y el precipitado se lavó con agua fría y secó en vacío para proporcionar 12.37 g del compuesto del título. d) (R) -4- (1- (2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il ) propil ) -1H-pirazol-3-il) -2- (trifluorometil ) benzonitrilo El 4- ( lH-pirazol-5-il ) -2- (trifluorometil) benzonitrilo (1.0 g, 4.22 mmol) y (R) -2- ( l-bromopropan-2-il ) isoindolin-1,3-diona (1.35 g, 5.06 mmol) se pesaron en un vial de microreacción y D F (10 mi) se agregó. Luego, carbonato de potasio (1.165 g, 8.43 mmol), yoduro de cobre (I) (0.040 g, 0.21 mmol) y N, N' -dimetiletilendiamina (0.004 mi, 0.042 mmol) se agregaron y el vial de reacción se tapó bajo nitrógeno y se calentó en el horno de microondas (Biotage) a 160°C durante 30 minutos. La mezcla luego se vació en agua y extrajo con DCM y MeOH/DCM al 2%. Las capas orgánicas se combinaron, secaron con a2S04, filtraron y evaporaron hasta secarse. Las purificaciones CombiFlash usando columnas de fase normal e inversas proporcionan 0.199 g del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.54 (m, 3H) , 4.55-4.65 (m, 3H), 6.95 (d, 1H) , 7.77 (m, 4H) , 7.82 (m, 1H) , 7.86-7.89 (ra, 2H) , 8.01 (d, 1H) . e) (R) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2- (trifluorometil) benzoni.trilo El (R) -4- (1- (2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il)propil) -1H-pirazol-3-il) -2- (trifluorometil) benzonitrilo (0.199 g, 0.469mmol) se mezcló, con etanol (15 mi). Hidrato de hidracina (0.227 ml, 4.69 mmol) se agregó y la mezcla se puso a reflujo durante 3 h. Después del enfriamiento a TA el precipitado se filtró y lavó con etanol. El filtrado se purificó con CombiFlash usando DCM y metanol como eluyentes. El secado en el vacio proporcionó 0.080 g del producto de titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-D SO) : d 0.96 (d, 3H) , 3.21-3.29 (m, 2H) , 4.01-4.03 (m, 2H), 7.05 (d, -1H) , 7.88 (d, 2H) , 8.18 (d, 1H) , 8.26-8.28 (m, 1H) , 8.31 (s, 1H) . f) (R) -N- (1- (3- (4-ciano-3- (trifluorometil) fenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il ) -3- ( furan-2-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del titulo se preparó de (R) -4- ( 1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2- (trifluorometil) benzonitrilo (0.080 g, 0.272 mg) y ácido 3- ( furan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxilico (0.053 g, .0.299 mmol) usando el método del Ejemplo 34(d) proporcionando 0.092 g del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.17 (d, 3H) , 4.30-4.39 (m, 2H), 4.42-4.51 (m, 1H) , 6.61 (m, 1H) , 7.03 (d, 1H) , 7.76 (m, 1H), 7.86 (d, 1H) , 8.17 (d, 1H) , 8.27 (m, 2H) , 8.34-8.36 (m, 1H) , 13.69 (m, 1H) .
E emplo 83.
(S) -3-acetil-N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il ) -lH-pirazól-5-carboxamida a) 2-cloro-3-metil-4- (1- (tetrahidro-2H-piran-2-il ) -1H-pirazol-5-il)benzonitrilo El compuesto del titulo se preparó de 2-cloro-4-yodo-3-metilbenzonitrilo (3.52 g, 12.68 mmol) y 1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -lH-pirazol (3.88 g, 13.95 mmol) usando el método del Ejemplo 34(a) proporcionando 2.62 g del compuesto del titulo. b) 2-cloro-3-metil-4- ( lH-pirazol-3-il ) benzonitrilo El compuesto del titulo se preparó de 2-cloro-3-metil-4- (1- ( tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol-5-il ) benzonitrilo (2.62 g, 8.68 mmol) usando el método del Ejemplo 34(b) proporcionando 1.66 g del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 6.66 (t, 1H) , 7.69' (d, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 7.90 (m, 1H) , 13.25 (m, 1H) . c) metansulfonato de (S)-2-(tert-butoxicarbonilamino) propilo El l-hidroxipropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo (10.25 g, 58.5 mmol) se disolvió DCM (20 ml). Trietilamina (12.23 ml, 87.7 mmol) se agregó y la solución se enfrió hasta 0°C bajo nitrógeno. El cloruro de metanosulfonilo (5.0 ml, 64.3 mmol) se diluyó con DCM (5 ml) y agregó gota a gota a la mezcla de reacción manteniendo la temperatura bajo 10°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se permitió calentar hasta TA y se continuó la agitación durante 36 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó ' con DCM (150 ml) y lavó varias veces con. solución de NaHC03 y agua, la capa orgánica se secó con Na2S04, filtró y evaporó proporcionando 8.78 g del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.06 (d, 3H), 1.38 (s, 9H) , 3.16 (s, 3H) , 3.75 (m, 1H) , 4.04 (m, 2H) , 6.93 (m, 1H) . d) 1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-2-metilfenil ) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-ilcarbamato de (S) -tert-butilo El 2-Cloro-3-metil-4- ( lH-pir.azol-3-il) benzonitrilo (1.96 g, 8.96 mmol) se disolvió en tolueno (20 ml) . A esta solución una solución acuosa de NaOH (1M, 20 ml) y bromuro de tetrabutilamonio (0.58 g, 1.79 mmol) se agregó, respectivamente. El metansulfonato de (S)-2-(tert-butoxicarbonilamino) propilo (4.54 g, 17.92 mmol) se disolvió en tolueno (20 mi) y agregó a la' mezcla de reacción. Después de 96 h de agitación vigorosa a TA la mezcla de reacción se diluyó con tolueno y lavó varias veces con agua, se secó con Na2S04, filtró y evaporó. Después de la purificación CombiFlash usando heptano/EtOAc como eluyentes, 1.85 g del producto se recolectó.. 1H-R N (400MHz; d6-DMSO) : d 1.02 (d, 3H) , 1.31 (s, 9H) , 2.57(s, 3H) , 3.91 (m, 1H) , 4.13 (m, 2H) , 6.62 (m, 1H), 6.87 (d, 1 H) , 7.66 (d, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 7.84 (d, 1 H) . e) (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo El carbamato de (S ) -tert-butilo 1- ( 3- ( 3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-l-il) propan-2-ilo (1.85 g, 4.96 mmol) se disolvió en una mezcla de DCM:TFA:agua (8:1.5:0.5, v:v:v, 20 mi) y agitó a TA durante 22 h. La mezcla de reacción luego se diluyó con DCM hasta 50 mi y lavó con NaHC03, salmuera y agua, y la capa orgánica se secó con Na2S04, filtró y evaporó hasta secarse proporcionando 1.19 g del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 0.96 (d, 3H) , 2.57 (s, 3H) , 3.23 (m, 1H), 4.02 (d, 2H), 6.64 (d, 1H) , 7.67 (d, 1 H) , 7.83 (d, 1H), 7.87 (d, 1H) . f ) (S) -3-acetil-N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-l-il) propan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del titulo se preparó de (S)-4-(l-(2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (0.2 g, 0.728 mmol), ácido 3-acetil-lH-pirazol-5-carboxilico (0.112 g, 0.728 mmol), HOBt (0.128 g, 0.946 mmol), DIPEA (0.165 mi, 0.946 mmol) y ' EDCI (0.181 g, 0.946 mmol) como se describió en el Ejemplo 34(d) proporcionando 0.117 g del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; CDC13) : d 1.27 (d, 3H) , 2.54(s, 3H), 2.55 (s, 3H) , 4.31 (m, 1H) , 4.44 (m, 1H) , 4.62 (m, 1 H), 6.44 (d, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.54 (s, 2H) , 11.14 (m, 1H) .
Ejemplo 84.
N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilf nil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il ) -3- ( 1-hidroxietil ) -lH-pirazol-5-carboxamida La (S) -3-acetil-N- (1- (3- ( 3-cloro- -ciano-2-metilfenil ) -¦lH-pirazol-l-il ) propan-2-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida (0.04 g, 0.097 mmol) como se preparó en el Ejemplo previo se agregó en etanol (5 mi). El borohidruro de sodio sólido (0.018 g, 0.487 mmol) se agregó a la mezcla y se puso a reflujo durante 15 min bajo nitrógeno. A la solución enfriada una porción de 10 mi de cloruro de amonio saturado se agregó y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con agua, secaron con Na2S04, filtraron y evaporaron hasta secarse proporcionando 0.040 g del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; CDC13) : d 1.25 (m, 3H) , 1.51 (m, 3H), 2.49 (d, 3?),· 3.72 (m, 1H) , 4.29 (m, 1H) , 4.41 (m, 1 H) , 4.61 (m, 1H), 4.99 (m, 1H) , 6.42 (d, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 7.43-7.50 (m, 3H) , 7.53 (d, 1 H.) .
Ejemplo 85.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5-metilisoxazol-3-carboxamida El compuesto del titulo se preparó de (S)-4-(l-(2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (0.2 g, 0.728 mmol), ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico (0.120 g, 0.946 mmol), HOBt (0.128 g, 0.946 mmol), DI PEA (0.165 mi, 0.946 mmol) y EDCI (0.181 g, 0.946 mmol) usando DCM como solvente usando el método del Ejemplo 34(d) proporcionando 0.114 g del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; CDC13) : d 1.26 (m, 3H) , 2.48 (d, 3H) , 2.56 (m, 3H) , 4.29 (m, 1H), 4.43 (m, 1 H) , 4.59 (m, 1H) , 6.41 (m, 1H) , 6.44 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), .7.50 (d, 1 H) , 7.56 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H) .
Ejemplo 86.
(S) -N- ( 1- ( 3- ( 3-cloro-4-ciano-2-metilfenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) tiazol-4-carboxamida El compuesto del titulo se preparó de (S)-4-(l-(2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (0.2 g, 0.728 mmol) , ácido 1, 3-tiazol-4-carboxilico (0.113 g, 0.874 mmol), HOBt (0.118 g, 0.874 mmol),, DI PEA (0.152 mi, 0.874 mmol) y EDCI (0.167 g, 0.874 mmol) usando DCM como solvente usando el método del Ejemplo 34(d) proporcionando 0.88 g del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.16 (d, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 4.37 (m, 2H) , 6.61 (d, 1H) , 7.67 (d, 1H), 7.83-7.85 (m, 2H) , 8.27 (d, 1 H) , 8.56 (d, 1H) , 9.20 (d, 1H) .
Ejemplo 87.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (trifluorometil ) -lH-pirazol-3-carboxamida El compuesto del titulo se preparó de (S)-4-(l-(2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (0.15 g, 0.546 mmol), ácido 5-trifluorometil-lH-pirazol-3-carboxilico (0.108 g, 0.601 mmol), HOBt (0.111 g, 0.819 mmol), DI PEA (0.143 mi, 0.819 mmol) y EDCI (0.157 g, 0.819 mmol) usando DCM como solvente usando el método del Ejemplo 34(d) proporcionando 0.098 g del compuesto del titulo. 1H-RMN . (400MHz; d6-DMSO) : d- 1.18 (d, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 4.30 (m, 2H) , 4.46 (m, 1H), 6.60 (d, 1H) , 7.21 (m, 1H) , 7.60 (d, 1 H) , 7.79 (d, 1H), 7.85 (d, 1H) , .8.51 (m, 1H) , 14.39 (m, 1H) .
Ejemplo 88.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il ) -3- ( furan-2-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del titulo se preparó de (S) -4- (1- (2-amino-propil) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (0.059 g, 0.331 mmol), ácido 3- ( furan-2-il ) -lH-pirazol-5-carboxílico (0.091 g, 0.331 mmol), HOBt (0.068 g, 0.497 mmol), DI PEA (0.087 mi, 0.497 mmol) y EDCI (0.096 g, 0.497 mmol) usando DCM como solvente como se describió en, el Ejemplo 34 (d) proporcionando 0.065 g del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.16 (d, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 4.28-4.38 (m, 2H), 4.43-4.51 (m, 1H) , 6.60 (d, 2H) , 6.81-6.91 (m, 2H) , 7.66 (d, 1 H) , 7.77 (s, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.85 (m, 1H) , 8.31 (m, 1H) , 13.69 (m, 1H) .
Ejemplo 89. - (R) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (piridin-3-il ) -lH-pirazol-3-carboxamida a) metansulfonato de (R)-2-(tert-butoxicarbonilamino) propilo El compuesto del titulo se preparó de l-hidroxipropan-2-ilcarbamato de (R) -tert-butilo (9.45 g, 53.9 mmol) usando el método del Ejemplo 83(c) proporcionando 11.48 g del compuesto del titulo. 1H-R N (400MHz; d6-DMS0) : d 1.06 (d, 3H) , 1.38 (s, 9H), 3.16 (s, 3H),' 3.74 (m, 1H) , 4.04 (d, 2H) , 6.94 (m, 1H) . b) 1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-2-metilfenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-ilcarbamato de ( R) -tert-Butilo El 2-cloro-3-metil-4- (lH-pirazol-3-il) benzonitrilo (0.5 g, 2.297 mmol) se disolvió en acetonitrilo seco (5 mi) bajo nitrógeno y enfrió hasta 0°C. El etóxido de sodio (0.313 g, 4.59 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 25 min y se permitió calentar hasta TA. El metansulfonato de (R) -2- (tert-butoxicarbonilamino) propilo (0.582 g, 2.297 mmol) se disolvió en 5 mi de acetonitrilo seco y se agregó gota a gota a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 15 h y- luego los solventes se evaporaron. El residuo se tomó en EtOAc, lavó varias veces con NaHC03 acuoso saturado y agua, secó con Na2S04 y evaporó hasta secarse. La purificación CombiFlash proporcionó 0.437 g del compuesto del titulo usando sistema heptano/EtOAc como un eluyente. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.02 (d, 3H), 1.31 (s, 9H) , 2.57 (s,. 3H) , 3.91 (m, 1H), 4.13 (m, 2H)', 6.62 (ra, 1H) , 6.87 (d, 1 H) , 7.66 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.83 (d, 1 H) c) (R) -4- (1- (2-aminoprQpil) -lH-pirazol-3-il ) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo El compuesto del título se preparó de 1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-l-il)'propan-2-ilcarbamato de (R) -tert-butilo (0.437 g, 1.166 mmol) usando el método del Ejemplo 83(e) proporcionando 0.306 g del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 0.96 (d, 3H) , 2.57 (s, 3H) , 3.18-3.26 (m, 1H) , 4.01 (d, 2H) , 6.64 (d, 1H) , 7.67 (d, 1 H) , 7.83 (d, 1H) , 7.86 (d, 1H) . d) (R) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) -5- (piridin-3-il) -lH-pirazol-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de (R)-4-(l-(2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (0.3 g, 1.092 mmol), ácido 5-piridin-3-il-4H-pirazol-3-carboxílico (0.227 g, 1.201 mmol), DI PEA (0.285 mi, 1.638 mmol), HOBt (0.221 g, 1.638 mmol) y EDCI (0.314 g, 1.638 mmol) como se describió en el Ejemplo 34(d) proporcionando 0.214 g del compuesto del título. ^-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.15-1.21 (m, 3H), 2.54 (s, 3-H) , 4.28-4.41 (m, 2H) , 4.45-4.54 (m, 2H), 6.61 (d, 1H) , 7.22 (d, 1 H) , 7.45-7.52 (m, 1H) , 7.62-7.70 (m, 1H) , 7.76-1.86 (m, 2 H) , 8.09-8.18 (m, 1H) , 8.25-8.47 (m, 1H) , 8.53-8.57 (m, 1H) , 8.99 (d, 1H) .
Ejemplo 90.
(R) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -3- (furan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del titulo se preparó de (R)-4-(l-(2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (0.077 g, 0.280 mmol), ácido 3- ( furan-2-il ) -lH-pirazol-5-carboxilico (0.055 g, 0.308 mmol), DI PEA (0.073 mi, 0.420 mmol), HOBT (0.057 g, . 0.420 mmol) y EDCI (0.081 g, 0.420 mmol) usando el método del Ejemplo 34(d) proporcionando 0.090 g del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.15-1.17 (m, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 4.32-4.35 (m, 2H) , 4.44-4.51 (m, 1H) , 6.61 (d, 2H) , 7.65-7.67 (m, 1 H) , 7.75-7.79 (m, 1H) , 7.82 (d, 1H), 7.8 (d, 1 H) , 8.30 (m, 2H) , 8.35 (m, 2H) , 13.69 (m, 1H) .
Ejemplo 91.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -IH-pirazol-l-il) propan-2-il ) -3-etil—1,2, 4-oxadiazol-5-carboxamida El (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (200 mg, 0.77 mmol) se acopló con ácido 3-etil-1, 2, -oxadiazol-5-carboxilico (131 mg, 0.92 mmol) usando el método del Ejemplo 34(d). El producto crudo se suspendió en MeCN y la precipitación se filtró hasta producir 34 mg (11%) del compuesto del titulo. El filtrado se purificó por CombiFlash (columna: C-18, eluyente: MeCN al 0-100%) hasta producir 118 mg adicionales (40%) del producto del titulo. El rendimiento total combinado fue 152 mg (51%) . 1H-R N (400MHz; d6-DMSO) : d 1.18 (d, 3H) , 1.26 (t, 3H) , 2.81 (q, 2H) , 4.31-4.37 (m, 2H), 4.40-4.52 (m, 1H) , 6.95 (d, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 7.92 (dd, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 8.06 (d, 1H) , 9.39 (amplio d, 1H) .
E emplo 92.
(E) -4- (5- ( ( (3-tert-butil-lH-pirazol-5-carbonil) diazenil)metil) -furan-2-il) -2-(trifluorometil) benzonitrilo a) 4-bromo-2- (trifluorometil) -benzonitrilo A la suspensión enfriada y vigorosamente agitada de 4-amino-2- (trifluorometil ) benzonitrilo (5.00 g, 26.8 mmol) en 25 mi de bromuro de hidrógeno concentrado se agregó una solución de nitrito de sodio (1.85 g, 26.8 mmol) en 10 mi de agua gota a gota mientras se mantiene la temperatura debajo de 5°C durante la adición. Esta mezcla luego se vació en una solución de bromuro de cobre (I) (3.85 g, 26.8 mmol) en 30 mi de bromuro de hidrógeno concentrado y agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción luego se vació en una mezcla agua con hielo (300 mi) y extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado y agua, secaron y evaporaron hasta secarse. La purificación Combiflash usando heptano/acetato de etilo como sistema eluyente proporcionó 5.1 g del producto de titulo. XH-R N (400MHz; d6-DMSO) : d 8.13 (d, 1H), 8.18 (d, 1H) , 8.27 (s, 1H) b) 4- ( 5-formilfuran-2^il ) -2- (trifluorometil) benzonitrilo A la solución agitada de ácido 5-formilfuran-3-borónico (0.31 g, 2.2 mmol), paladio (10%) en carbono (0.090 g) y carbonato de sodio (0.85 g, 8.0 mmol) en etanol (10 mi) se agregó una solución de .4-bromo-2- (trifluorometil) benzonitrilo (0.50 g, 0.19 mmol) en etanol (10 mi) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante dos horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente y diluyó con etanol. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite, lavó con etanol y el filtrado se evaporó hasta secarse. La purificación Combiflash usando heptano/acetato de etilo como sistema eluyente proporcionó 0.20 g del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 7.73 (d, 1H) , 7.76 (d, 1H) , 8.31 (m, 1H), 8.33 (m, 1H) , .8.39 (m, 1H) , 9.71 (s, 1H) . c) (E) -4- (5- ( ( (3-tert-butil-lH-pirazol-5-carbonil) diazenil ) metil ) furan-2-il) -2-(trifluorometil) benzonitrilo A la solución de 3-tert-butil-lH-pirazol-5-carbohidrazida (0.076 g, 0.41 mmol) en 10 mi de 4-(5-formilfuran-2-il ) -2- (trifluorometil) benzonitrilo de etanol (0.10 g, 0.37 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 36 h. El solvente se evaporó y el residuo se purificó con Combiflash usando diclorometano/metanol como sistema eluyente proporcionando fracciones gue contienen el compuesto del titulo. Después del tratamiento de estas fracciones con · diclorometano el producto precipitado produce 0.048 g de compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.31 (s, 9H) , 6.55 (m, 1H) , 7.12 (d, 1H),7.65 (d, 1H) , 8.24 (m, 2H) , 8.28 (m, 1H) , 8.48 (m, 1H) , 11.82 (m, 1H) , 13.07 (m, 1H) .
Ejemplo 93. { 1- [5- (3, 4-diclorofenil) -furan-2-il] -met- (E) -iliden}-hidrazida del ácido piridin-2-carboxílico y {l-[5-(3,4-diclorofenil ) -furan-2-il ] -met- ( Z ) -iliden } -hidrazida del ácido piridin-2-carboxílico Una solución agitada de 2-picolinil hidrazida (0.29 g, 2.11 mmol) y 5- (3, 4-diclorofenil) furfural (0.45 g, 1.87 mmol) en etanol (24 mi) se puso ' a reflujo durante 2.5 h bajo atmósfera de nitrógeno. Luego la solución se enfrió y se continuó la agitación a 0°C. Un sólido precipitado se filtró y lavó con etanol frío en hielo para proporcionar la mezcla de { 1- [5- (3, 4-diclorofenil ) furan-2-il ] met- (Z) -iliden}hidrazida del ácido y { 1- [5- (3, -diclorofenil ) -furan-2-il ] met- (E) -iliden } hidrazida del ácido piridin-2-carboxílico (Z:E 33:67). Los isómeros se purificaron y separaron por cromatografía instantánea en gel de sílice usando primero heptano/EtOAc (33:67 - 0:100) como un eluyente de gradiente para proporcionar el isómero Z y luego CH2Cl2/MeOH (99.5:0.5) como un eluyente para proporcionar el isómero E. { 1- [5- (3, 4-Diclorofenil) furan-2-il ] met- (Z) -iliden }-hidrazida del ácido piridin-2-carboxílico : 1tt RMN (400 MHz, DMSO-dg) : 7.24 (1H, d) , 7.49 (1H, d) , 7.61 (1H, s), 7.75-7.80 (1H, m) , 7.96 (1H, d) , 8.12-8.24 (3H, m) , 8.27 (1H, d) , 8.87 (1H, m) , 12.71 (1H, s) { 1- [5- (3, 4-Diclorofenil) furan-2-il ] met- (E) -iliden }-hidrazida del ácido piridin-2-carboxílico : 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) : 7.08 (1H, d) , 7.33 (1H, d) , 7.67-7.70 (1H, m) , 7.74 (1H, distorsionado d) , 7.79 (1H, distorsionado dd) , 8.04 (1H, d), 8.07 (1H, td), 8.14 (1H, distorsionado d) , 8.59 (1H, s) , 8.73 (1H, d), 12.29 (1H, s) Ejemplo 94.
(S) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (2-metiltiazol-4-il) -lH-pirazol-3-carboxamida a) 3- (2-metiltiazol-4-il) -lH-pirazol-5-carboxilato de metilo El 3-acetil-lH-pirazol-5-carboxilato de metilo (100 mg, 0.595 mmol) se puso a reflujo con bromo (143 mg, 0.892 mmol) en cloroformo. El solvente se evaporó y de esta manera el 3-(2, 2-dibromoacetil) -lH-pirazol-5-carboxilato de metilo obtenido (191 mg, 0.586 mmol) .se trató con tioacetamida (44 mg, 0.586 mmol) en metanol a. reflujo. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en DCM y lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S0,j, filtró y evaporó para dar 133 mg (102 %) del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 2.71 (s., 3H) , 3.83 (s, 3H) , 7.10 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) 14.0 (amplío s, 1H) . ' b) ácido 3- (2-metiltiazol-4-il) -lH-pirazol-5-carboxílico Una solución de 3- (2-metiltiazol-4-il) -lH-pirazol-5-carboxilato de metilo (0.586 mmol) en 5 mi de THF y 1 mi de MeOH se trató con 2 mi de solución NaOH 1 M a TA durante tres noches. El solvente se evaporó y el residuo se tomó en agua y lavó con diclorometano . Se agregó HC1 1 M a la fase de agua hasta que el pH fue 5. La fase de agua se lavó dos veces con DCM y neutralizó por solución de bicarbonato de sodio 1 . La fase de agua se evaporó de tolueno y la evaporación residual suspendida a EtOH . De esta' manera el sólido obtenido se filtró para dar 151 mg (123%) del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 2.69 (s, 3H) , 6.68 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 12.89 (bs, 1H) . c) (S) -N- (1- (3- ( 3-cloro- -cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (2-metiltiazol-4-il) -lH-pirazol-3-carboxamida El ácido 3- (2-Metiltiazol-4-il) -lfí-pirazol-5-carboxílico (0.586 mmol) se acopló con ( S) -4- ( 1- ( 2-aminopropil ) -1H-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo usando el método del Ejemplo 34 (d) . El producto crudo- se purificó por CombiFlash (columna de sílice, eluyente: EtOAc al 50-100% en heptano) para obtener 24 mg (18%) del compuesto del titulo. XH-RMN (400MHz; CDCI3) : d 1.24 (d, 3H) , 2.77 (s, 3H) , 4.28 (dd, 1H) , 4.44 (dd, 1H) , 4.55-4.67 (m, 1H) , 6.59 (d, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H), 7.49 (d, 1H) , 7.60 (d, 1H) , 7.74 (dd, 1H) , 7.82 (d, 1H), 8.06 (d, 1H) , 11.75 (bs, 1H) .
Ejemplo 95. 2- (dimetilamino) acetato de 1- (5- ( (5) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il) propan-2-il-carbamoil) -1H-pirazol-3-il) etilo Una solución de N-((S)-l-(3-( 3-cloro- -cianofenil ) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) -3- ( 1-hidroxietil) -lH-pirazol-5-carboxamida del Ejemplo 56 (90 mg', 0.225 mmol) en 2 mi de DCM se agregó a una suspensión- de N, -dimetilglicina (47 mg, 0.45 mmol), DI PEA (0.13 mi; 0.75 mmol), HOBt anhidro (61 mg, 0.45 mmol) y EDCI (87 mg, 0.45 mmol) en 2 mi de DCM. La mezcla de reacción se agitó a TA durante tres noches. La mezcla se diluyó con DCM y lavó, con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó dos veces por CombiFlash (Ia columna: sílice, eluyente: MeOH al 0-10 % en DCM; 2a. columna: alumina, eluyente: MeOH al 0-10 % en DCM) para obtener 26 mg (36 %) del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; CDCI3) : d 1.22 (d,' 3H) , 1.66 (d, 3H) , 2.35 (d, 6H), 3.20 (d, 2H), 4.25-4.33 (m, 1H) , 4.37-4.45 (m, 1H) , 4.52-4.64 (m, 1H), 6.00 (q, 1H) , 6.60 (m, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 7.50 (dd, 1H) , 7.67 (m, 1H) , 7.74-7.87 (m, 2H) , 8.09 (d, 1H) , 1 1.6 (bs, 1H) .
Ejemplo 96.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1- il) propan-2-il) -6- ( lH-pirazol-l-il ) piridazin-3-carboxamida El ácido 6- (lH-pirazol-l-il) piridazin-3-carboxílico (100 mg, 0.53 mmol) se acopló con ( S ) -4- ( 1- ( 2-aminopropil ) -1H- pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo como se describe en el Ejemplo 34 (d) . El producto crudo se purificó dos veces por CombiFlash (Ia columna: sílice, eluyente: EtOAc al 0-100 % en heptano; 2a columna: sílice, eluyente: MeOH al 0-15 % en DCM) ¦ para obtener 54 mg (26 %) del compuesto del título. ^-RMN (400MHz; DMSO) : d 1.23 (d, 3H) , 4.35-4.50 (m, 2H) , 4.51-4.64 (m, 1H), 6.75 (dd, 1H) , 6.94 (d, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.92-7.98 (m, 2H), 8.03 (dd, 2H) , 8.30 (m, 2H) , 8.87 (d, 1H) , 9.38 (d, 1H) .
Ejemplo 97.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1- il) propan-2-il) -2- (2- (dimetilamino) acetamido) tiazol-4- carboxamida Una solución de' (S) -2-amino-N- ( 1- ( 3- (3-cloro-4- cianofenil) -lH-pirazol-l-il) propan-2-il) tiazol-4-carboxamida del Ejemplo 57 (46 mg, 0.12 mmol) en 1 mi de DCM se agregó a una suspensión de N, N-dimetilglicina (25 mg, 0.24 mmol), DIPEA (0.041 mi; 0.24 mmol), HOBt anhidro (32 mg, 0.24 mmol) y EDCI (46 mg, 0.24 mmol) en 1 mi de DCM. La mezcla de reacción se agitó a TA durante tres noches. Se agregaron N,N-dimetilglicina (25 mg), DIPEA (0.021 mi), HOBt anhidro (16 mg) y EDCI (23 mg) a la mezcla de reacción, y continuó la agitación durante la noche. Se agregaron N , N-dimetilglicina (25 mg) , DIPEA (0.082. mi) y EDCI (46 mg) dos veces los siguientes dos días. Tres días después de la última adición de reactivos la reacción se apagó al agregar DCM y se lava con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó dos veces por CombiFlash (Ia columna: sílice, éluyente: MeOH al 0-10 % en DCM; 2a columna: sílice,- eluyente: 2EtOAc al 0-100 % en heptano) para obtener 3.2 mg (6 %¦) del compuesto del título. XH-RMN (400MHz; CDC13) : d 1.26 (d, 3H) , 2.42 (s, 6H) , 3.25 (s, 2H) , 4.32 (dd, 1H) , 4.42 (dd, 1H), 4.53-4.63 (m, 1H) , 6.62 (d, 1H), 7.49 (d, ¦ 1H) , . 7.62 (d, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.82 (dd, 1H) , 7.96 (d, 1H) .
Ejemplo 98.
(S) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (cianometil) tiazol-4-carboxamida El ácido 2- (cianometil) tiazol-4 -carboxílico (280 mg, 0.10 mmol) se acopló con (S) -4- ( 1- (2-aminopropil) -IH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo usando el método del Ejemplo 34(d).
El producto crudo se purificó dos veces por CombiFlash (Ia columna: sílice, eluyente: EtOAc al 0-100 % en heptano; 2a columna: C-18 sílice, eluyente: MeCN al 0-100 % en agua) para obtener 4.9 mg (1 I) del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; CDC13): d 1.26' (d, 3H) , 4.13 (s, 2H) , 4.31 (dd, 1H) , 4.43 (dd, 1H) , 4.55-4.67 (m, 1H) , 6.63 (d, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.70 (d, ??), 7.79 (dd, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 8.12 (d, 1H) . .
Ejemplo 99. (5) -3-acetil-N- ( 1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) butan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida a) (5) -4- (1- (2-aminobutil) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo El 2-Cloro-4- ( lH-p'irazol-3-il) benzonitrilo (1.06 g, 4.40 mmol) , N-Boc- (S ) - ( -) -2-amino-l-butanol (1.0 g, 5.28 mmol) y trifenilfosfina (1.73 g, 6.61 mmol) se disolvieron en 15 mi de THF seco bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó DIAD (1.73 mi; 8.81 mmol) lentamente por jeringa a una mezcla de reacción enfriada (0°C) . Después de agitar durante la noche a TA, la mezcla de reacción se evaporó hasta secarse. El residuo de evaporación se disolvió en 20 mi de HC1 al 10% (g) /solución de EtOH y se agita a TA durante la noche para inducir la desprotección Boc. Se evaporaron los solventes y el residuo de evaporación se tomó en agua y salmuera. La solución así obtenida se lavó dos veces con DCM, se hace alcalina (pH~12) al agregar solución NaOH 2 M, y se extrae dos veces con DCM. Se combinaron los últimos extractos orgánicos, secaron sobre Na2S04, filtraron y evaporaron para dar 568 mg (47 %) del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; d6-DMS0) : d. 0.87-0.94 (m, 3H) , 1.10-1.45 (m, 2H) , 2.97-3.05 (m. 1H), 4.01 (dd, 1H) , 4.13 (dd, 1H) , 4.68-4.86 (m, 1H) , 6.97 (d, 1H) , 7.86 (d, 1H) , 7.95 (dd, 1H) , 7.97 (dd, 1H) , 8.10-8.12 (m, 1H) . MS [M+l]: m/z [274.8 +1]. b) (S) -3-acetil-N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-l-il) butan-2-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida El (S) -4- (1- (2-aminobutil) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (100 mg, 0.73 mmol) se acopló con ácido 3-acetil-lH-pirazol-5-carboxílico (123 mg, 0.80 mmol) usando el método del Ejemplo 3 (d) . El producto crudo se purificó dos veces por CombiFlash (Ia columna: sílice, eluyente: MeOH al 0-10 % en DCM; 2a columna: C-18 sílice, eluyente: MeCN al 0-100 % en agua) para obtener 72 mg (24 %) del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; d6-CDC13/MeOD) : d 1.03 (t, 3H) , 1.50-1.73 (m, 2H), 2.54 (s, 3H) , 4.30-4.46 (m, 3H) , 6.63 (d, 1H) , 7.42 (s, 2H), 7.57 (d, 1H) , 7.73 (d, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 7.93 (s, 1H).
Ejemplo 100.
(R) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5-metiltiazol-2-carboxamida El ácido 5-metil-l , 3-tiazol-2-carboxí lico (55 mg, 0.38 mmol) se acopló con (R) -4- (1- ( 2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (100 mg, 0.38 mmol) usando el método del Ejemplo 34 (d) . El producto crudo se purificó por CombiFlash (columna: C-18 sílice, eluyente: eCN al 0-100 % en agua) para obtener 80 mg (54 %) del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; CDC13) : d 1.24 (d, 3H) , 2.55 (d, 3H) , 4.26 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H) , 4.51-4.62 (m, 1H) , 6.63 (d, 1H) , 7.49 (d, 1H), 7.60 (dd, .1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.79 (dd, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 8.24 (d, 1H) .
Ejemplo 101.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -1, 2, 5-oxadiazol-3-carboxamida A una solución de ácido 1', 2 , 5-oxadiazol-3-carboxílico (66 mg, 0.58 mmol) en 5 mi de DCM se agregaron HOBt anhidro (88 mg, 0.65 mmol) y PS-carbodiimida (590 mg, 0.77 mmol) . Después de 10 min se agregó (S) -4- (1- (2-aminopropil) -1H-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (100 mg, 0.38 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. Se filtró y lavó la resina, dos veces con DCM. El filtrado ' se lavó con ácido cítrico al 10%, solución de NaHC03 1 M, salmuera y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y evaporó para dar 111 mg (81 %) del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; CDC13) : d 1.25 (d, 3H) , 4.25 (dd, 1H) , 4.48 (dd, 1H) , 4.58-4.70 (m, 1H) ,. 6.66 (d, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.71 (dd, 1H) , 7.83 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H) , 8.31 (d, 1H) , 8.55 (s, 1H) .
Ejemplo 102.
N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) butan-2-il ) -3- (1-hidroxietil ) -lH-pirazol-5-carboxamida A una solución enfriada (0 °C) de borohidruro de sodio (12 mg, 0.32 mmol) en 2 mi de EtOH seco se agregó (S)-3-acetil-N-(l-(3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il ) butan-2-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida del Ejemplo 99 (66 mg, 0.16 mmol) como una solución en 3 mi de EtOH seco. La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche antes de apagar al agregar algo de agua y HC1 0.5 M hasta que el pH fue ácido. Se evaporaron los solventes y se tomó el residuo de evaporación en MeOH al 5 % en DCM, se lava con solución de NaHC03 1 y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y evaporó para proporcionar 64 mg (96 %) del compuesto del título. XH-RMN (400MHz; CDCl3/MeOD) : d 1.00 (t, 3H) , 1.48-1.65 (m, 5H) , 4.29-4.43 (m, 3H) , 4.94 (q, 1H) , 6.59-6.62 (m, 2H) , 7.52 (d, 1?), 7.67-7.72 (m, 1H) , 7.78-7.82 (m, 1H) , 7.99-8.01 (m, 1H) .
Ejemplo 103.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -3-metil-l, 2, 4 -oxadiazol-5-carboxamida El (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (219 mg, 0.84 mmol) se acopló con ácido 3-metil-1, 2, -oxadiazol-5-carboxílico acid usando el método del Ejemplo 34(d) . El producto crudo se suspendió en MeCN y MeOH. La suspensión se filtró para dar 16 mg (5 %) del compuesto del titulo como un sólido incoloro. El filtrado se purificó por CombiFlash (columna: C-18 sílice, eluyente: MeCN al 0-100 % en agua) . Las fracciones que contienen el compuesto del título se combinaron y suspendieron en MeCN. La suspensión se filtró para dar 9 mg (3 %) del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) :. d 1.19 (d, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 4.34 (d, 2H) , 4.39-4.53 (m, 1H) , 6.95 (d, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 7.92 (dd, 1H) , 7.98 (d, 1H), 8.06 (d, 1H) , 9.42 (d, 1H) .
Ejemplo 104.
N- ( (R) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -IH-pirazol-l-il) butan-2-il) -3- ( 1-hidroxietil ) -lH-pirazol-5-carboxamida a) (R) -4- (1- (2-aminobutil) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo El 2-cloro-4- ( lH-pirazol-3-il ) benzonitrilo (3.00 g, 13.3 mmol) se hizo reaccionar con N-Boc- (R) - (+) -2-amino-l-butanol (2.76 g, 14.6 mmol) en presencia de trifenilfosfina y DIAD usando el método del Ejemplo 99. Después de desprotección Boc 1.48 g (41 %) del compuesto del titulo se obtuvo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d. 0.87-0.94 (m, 3H) , 1.11-1.40 (m, 2H) , 2.97-3.06 (m, 1H) , 4.01 (dd, 1H) , 4.13 (dd, 1H) , 4.68-4.84 (m, 1H), 6.96 (d, 1H) , 7.86 (d, 1H) , 7.94 (dd, 1H) , 7.97 (dd, 1H) , 8.09-8.11 (m, 1H). MS [M+l]: m/z [274.8 +1]. b) (R) -3-acetil-N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-l-il) butan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida El (R) -4- (1- (2-aminobutil) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (300 mg, 1.1 mmol) se acopló con ácido 3-acetil-lH-pirazol-5-carboxilico (202 mg, 1.3 mmol) usando el método del Ejemplo 34(d). El producto crudo se purificó por CombiFlash (columna: C-18 sílice, eluyente: MeCN al 0-100 % en agua) para obtener 225 mg (50 %) del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 0.90 (t, 3H) , 1.43-1.65 (m, 2H) , 2.49 (s, 3H), 4.22-4.41 (m, 3H) , 6.91 (d, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.79 (d, 1H), 7.86-8.05 (m, 3H) , 8.38 (d, 1H) , 14.1 (bs, 1H) . c) N- ( (R) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) butan-2-il) -3- (1-hid'roxietil) -lH-pirazol-5-carboxamida La (R) -3-acetil-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -1H-pirazol-l-il) butan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida (225 mg, 0.55 mmol) se trató con borohidruro de sodio usando el método del Ejemplo 102. De esta manera, 192 mg (85 %) de compuesto del titulo se obtuvo. 1H-RMN (400MHz; CDC13/MeOD) : d 1.00 (t, 3H), 1.46-1.67 (m, 5H) , 4.28-4.44 (m, 3H) , 4.94 (q, 1H) , 7.61 (m, 2H) , 7.53 (d, 1H) ,. 7.69 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 8.00 (d, 1H) .
Ejemplo 105.
(S) -3-acetil-N- (1- (3- (4-ciano-3- (metilthio) fenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida La (S) -5-acetil-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il ) -lH-pirazol-3-carboxamida (64 mg, 0.16 mmol) se colocó en un vial de microondas. Se agregaron DMF (1 mi) y tiometóxido de sodio (12.4 mg, 0.18 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en reactor de microondas a 150°C. Se agregó tiometóxido de sodio después de 30, 30 y 20 min de calentamiento (12.4 mg, 5.6 mg y 5.6 mg, respectivamente) . . Después de un total de 90 min de calentamiento, el DMF se evaporó, y se tomó el residuo de evaporación en DCM y lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo de esta manera obtenido se suspendió en MeCN. La suspensión se filtró para dar 9 mg (14 %) del compuesto del titulo como un sólido incoloro. El filtrado se purificó por CombiFlash (columna: C-18 sílice, eluyente: MeCN al 0-100 % en agua) para proporcionar 13 mg (20 %) del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.1 1-1.20 (m, 3H) , 2.49 (s, 3H, traslapado con DMSO) 2.57-2.64 (m, 3H) , 4.20-4.55 (m, 3H) , 6.91 (s, 1H), 7.31 (s, 1H) , 7.62-7.89 (m, 4H) , 8.47 (dd, 1H) , 14.2 (d, 1H) .
Ejemplo 106.
(S) -5-acetil-N- (1- (3- ( 4-ciano-3-yodofenil ) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -lH-pirazol-3-carboxamida a) 2-nitro-4- (1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol-5-il)benzonitrilo A una solución de 4-cloro-2-nitrobenzonitrilo (15 g, 82 mmol) y 1- ( tetra-hidro-2H-piran-2-il ) -5- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (27.4 g, 99 mmol) en 300 mi de DMF se agregaron cloruro de bis ( trifenilfosfina) paladio (II) (1.12 g; 1.64 mmol), carbonató de sodio (22.7 g; 0.16 mol) y agua (30 mi) . La mezcla de reacción se calentó a 90°C por 4.5 h, enfrió y vació' en 500 mi de agua. La fase de agua se extrajo dos veces con EtOAc, y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaHC03 saturada y salmuera, se seca sobre Na2S04 y evapora. El residuo de evaporación se suspendió a' EtOH (100 mi) y los sólidos restantes se filtraron para dar .17.7 g (72 %) del compuesto del titulo. ^-RM (400MHz; d6-DMSO) : d 1.52-1.68 (m, 3H) , 1.78-1.87 (m, 1 H) , 1.91-2.00 (m, 1H) , 2.31-2.47 (m, 1 H) , 3.67-3.76 (m, 1H) , 3.99-4.06 (m, 1 H) , 5.32 (dd, 1H) , 6.84 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H) , 8.32 (d, 1 H) , 8.60 (d, 1H) . b) 2-nitro-4- ( lH-pirazol-5-il ) benzonitrilo A una solución de 2-nitro-4- (1- (tetrahidro-2H-piran-2-il ) -lH-pirazol-5-il ) -benzonitrilo (.17.7 g, 59 mmol) en EtOH (440 mi) se agregó '44 mi de HC1 concentrado. La mezcla de reacción se agitó a TA por 1.5 h. La mezcla se vació en agua (1 1), y solución NaOH 2 se agregó hasta que el pH fue de 12. El precipitado asi resultante se filtró, se lava con agua y se seca para dar 11.7 g (92 %) del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : ' d 7.09 (d, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.20 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H) , 8.73 (d, 1H) , 13.4 (bs, 1H) . c) (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-nitrobenzonitrilo El (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-nitrobenzonitrilo se preparó a partir de 2-nitro- - (1H-pirazol-5-il) benzonitrilo (2.0 g, 9.3 mmol) usando el método del Ejemplo 34(d). De esta manera, 1.6 g (71 %) del compuesto del título se obtuvo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 0.98 (d, 3H) , 3.25-3.33 (m, 1H) , 4.01-4.1 1 (m, 2H) , 7.08 (d, 1H) , 7.90 (d, 1H), 8.18 (d, 1H) , 8.34 (dd, 1H) , 8.69 (d, 1H) . d) (S) -3-acetil-N- (1- (3- (4-ciano-3-nitrofenil) -1H-pirazol-l-il ) propan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida El (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-nitrobenzonitrilo (400 mg, 1.48 mmol) se acopló con ácido 3-acetil-lH-pirazol-5-car.boxílico (250 mg, 1.62 mmol) usando el método del Ejemplo 34(d). El producto crudo se purificó por CombiFlash (columna: sílice, eluyente: MeOH al 0-10 % en DCM) para proporcionar 295 mg (49 %) del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.18 (d, ' 3H) , 2.49 (s, 3H) , 4.26-4.55 (m, 3H) , 7.04 (d, 1H) , 7.30' (s, 1H) , 7.86 (d, 1H) , 8.18 (d, 1H), 8.31 (d, 1H) , 8.50 (d, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 14.1 (bs, 1H) . e) (S) -3-acetil-N- (1- (3- ( 4-ciano-3-nitrofenil ) -1H-pirazol-l-il) propan-2-i.l ) -lH-pirazol-5-carboxamida El dihidrato de cloruro de estaño (II) (490 mg, 2.17 mmol) se agregó a una solución enfriada (0 °C) de (S)-4-(l- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-nitrobenzonitrilo (295 mg, 0.72 mmol) en HC1 concentrado (2 ml) . La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. Un volumen pequeño de NaOH 1 M se agregó hasta que se formó un precipitado. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua y se secaron para proporcionar 0.263 g (96 5) del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.14 (d, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 4.27 (m, 2H) , 4.45 (m, 1H) , 6.62 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H) , 7.27 (d, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 8.51 (d, 1H) . f ) (S) -5-acetil-N- (1- (3- (4-ciano-3-yodofenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) -lH-pirazol-3-carboxamida El nitrito de sodio (50 mg, 0.73 mmol) en 1 ml de agua se agregó lentamente a una solución de ( S) -3-acetil-N- ( 1- ( 3- (4-ciano-3-nitrofenil) -lH-pirazol-l-il) propan-2-il) -1H-pirazol-5-carboxamida (250 mg, 0.66 mmol) en agua (2 ml) , ácido sulfúrico (71 µ?, 1.33 mmol) y MeCN (3 ml) a 0°C. Después de 15 min yoduro de potasio (0.22 g, 1.32 mmol) en 1 ml de agua se agregó. La mezcla de reacción se agitó a TA por 2 h y luego se vació en 10 ml de agua. El precipitado asi resultante se filtró y se lava con solución de bisulfito de sodio al 10% y agua. El producto crudo se purificó por CombiFlash (columna: sílice, eluyente: 3-10 % MeOH en DCM) para proporcionar 75 mg (23 %) del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; MeOD) : d 1.27 (d, 3H) , 2.55 (s, 3H) , 4.35 (m, 1H), 4.39 (m, 1H) , 4.57 (m, 1H) , 6.63 (d, 1H) , 7.28 (br s, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 7.93 (br s, 1H) , 8.35 (s, 1H) .
Ejemplo 107.
N- ( (S) -1- (3- (4-ciano-3-yodofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -3- ( 1-hidroxietil) -lH-pirazol-5-carboxamida La N- ( (S) -1- (3- (4-ciano-3-yodofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -3- ( 1-hidroxietil ) -lH-pirazol-5-carboxamida (65 mg, 0.13 mmol) se trató con borohidruro de sodio usando el método del Ejemplo 102. El producto crudo se suspendió en un volumen pequeño de MeCN y los sólidos restantes se filtraron para proporcionar 19 mg (29 %) del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; MeOD/CDC13) : d 1.05 (d, 3H) , 1.33 (d, 3H), 4.12-4.19 (m, 1H) , 4.28-4.40 (m, 1H) , 4.70-4.79 (m, 1H) , 6.38-6.48 (m, 2H) , 7.36-7.40· (m, 1H) , 7.44-7.45 (m, 1H) , 7.69-7.75 (m, 1H) , 8.18-8.82 (m, 1H) .
Ejemplo 108.
(R) -3-acetil-N- (1- (3- ( 6-ciano-5-nitropiridin-3-il ) -1H-pirazol-l-il) ropan-2-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida a) 3-nitro-5- (1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol-5-il ) picolinonitrilo A una solución de 5-bromo-3-nitropiridin-2-carbonitrilo (2.00 g, 8.77 mmol) y 1- ( tetrahidro-2H-piran-2-il ) -5-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -lH-pirazol (2.68 g, 9.65 mmol) en 10 mi de éter de etilen glicil dimetilo se agregaron cloruro de bis (trifenil.fosfina ) paladio ( II ) (0.31 g; 0.44 mmol) y 9 mi de solución de carbonato de sodio 2 M. La mezcla de reacción se calentó a 50°C por 2 h. La mezcla de reacción enfriada se filtró, los sólidos se lavaron con agua y se secaron al vacío para dar 2.77 g (105 %) del compuesto del título. 1H-RM (400MHz; d6-DMSO) : d 1.50-1.66 (m, 3H) , 1.81-2.04 (m, 2H) , 2.29-2.47 (m, 1H) , 3.66-3.79 (m, 1H) , 3.97-4.07 (m, 1H) , 5.37 (dd, 1H) , 6.99 (d, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 8.92 (s, 1H), 9.25 (s, 1H) . b) 3-nitro-5- ( lH-pirazol-5-il ) picolinonitrilo El 3-Nitro-5- (1- (tetrahidro-2H-piran-2-il ) -lH-pirazol-5-il ) picolinonitrilo (8.77 mmol) se disolvió en HC1 al 10% (g) en EtOH (15 mi) y se agita a TA durante la noche. 20 mi de agua se agregó a la mezcla de reacción, seguido por la adición de solución de bicarbonato de sodio saturada hasta que el pH fue neutro. El precipitado así resultante se filtró, se lava con agua y se seca al vacío para proporcionar 1.76 g (93 %) del compuesto del título. 1H-R N (400MHz; d6-D SO) : d 7.22 (m, 1H) , 7.98 (m, 1H) , 8.99 (d, 1H) , 9.50 (d, 1H), 13.5 (bs, 1H) c) (R) -5- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -3-nitropicolinonitrilo El (R) -5- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -3-nitropicolinonitrilo se preparó a partir de 3-nitro-5- ( 1H-pirazol-5-il) picolinonitrilo ' (0.88 g, 4.9 mmol) y 1-hidroxipropan-2-ilcarbamato de (R) -tert-butilo (0.86 g, 4.9 mmol) usando el método del Ejemplo 34(d). De esta manera, 0.62 g (56 %) del compuesto del titulo se obtuvo, m/z [273.3+1] . d) , (R) -3-acetil-N- ( 1- ( 3- ( 6-ciano-5-nitropiridin-3-il ) -lH-pirazol-l-il ) propan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida El (R) -5- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -3-nitropicolinonitrilo (0.62 g, 1.14 mmol) se acopló con ácido 3-acetil-lH-pirazol-5-carboxílico (0.39 g, 2.50 mmol) usando el método del Ejemplo 34(d). El- producto crudo se purificó dos veces por CombiFlash (Ia columna: sílice, eluyente: eOH al 0-10 % en DCM; 2a columna: C-18, eluyente: MeCN al 0-100 % en agua) para proporcionar 86 mg (19 %) del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; CDC13): d 1.23 (d, 3H) , 2.56 (s, 3H) , 4.33 (dd, 1H), 4.55 (dd, 1H) , 4.58-4.67 (m, 1H) , 6.83-6.86 (m, 1H), 7.29-7.31 (amplio s, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 8.91-8.94 (amplio s, 1H) , 9.64-9.67 (m, 1H) Ejemplo 109.
(S) -3-acetil-N- (2- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ) propil ) -lH-pirazol-5-carboxamida a) (S) -4- (1- (l-aminopropan-2-il) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo El 2-Cloro-4- ( lH-pirazol-3-il ) benzonitrilo (0.91 g, 3.80 mmol) se hizo reaccionar con N-Boc- (S) -l-amino-2-propanol (1.00 g, 5.71 mmol) en presencia de tri-fenilfosfina y DIAD usando el método del Ejemplo 99. Después de desprotección Boc 0.30 g (30 %) del compuesto del titulo se obtuvo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.43 (d, 3H) , 2.91-3.40 (m 1H) , 4.29-4.39 (m, 1H), 4.71-4.85 (m, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 7.89 (d, 1H) , 7.96 (d, 1H), 7.97 (d, 1H) , 8.1 1 (dd, 1H) . m/z [260.7 + 1]. b) (S) -3-acetil-N- (2- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-l-il) propil) -lH-pirazol-5-carboxamida El (S) -4- (1- (l-aminopropan-2-il) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (217 mg, 0.416 mmol) se acopló con ácido 3-acetil-lH-pirazol-5-carboxílico (128 mg, 0.832 mmol) usando el método del Ejemplo 34 (d) . El producto crudo se purificó por CombiFlash (columna: C-18, eluyente: MeCN al 0-100 % en agua) para proporcionar 30 mg (18 %) del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; CDC13) : d 1.62 (d, 3H) , 2.55 (s, 3H) , 3.74-3.83 (m, 1H) , 3.90-3.99 (m, 1H) , 4.58-4.69 (m, 1H) , 6.61 (d, 1H), 7.29 (bs, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.77 (dd, 1H), 8.09 (s, 1H), 11.1 (bs, 1H) .
Ejemplo 110.
(S) -N- ( 1- ( 3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -l-metil-lH-imidazole-4-carboxamida El (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (200 mg, 0.77 mmol) se acopló con ácido 1-metil-lH-imidazol-4-carboxílico (145 mg, 1.15 mmol) usando el método del Ejemplo 34(d). El producto crudo se purificó dos veces por CombiFlashi (Ia columna: C-18, eluyente: MeCN al 0-100 % en agua; 2a columna: sílice, eluyente DCM al 100 %) para proporcionar un total de 121 mg (43 %) del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; CDC13): d 1.-22 (d, 3H) , 3.74 (s, 3H) , 4.27 (dd, 1H) , 4.41 (dd, 1H) , 4.50-4.62 (m, 1H) , 6.61 (d, 1H) , 7.43 (d, 1H), 7.48 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 7.78 (dd, 1H) , 7.86 (d, 1H) , 8.17 (d, 1H) .
Ejemplo 111.
(R) -3-acetil-N- (2- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il ) propil ) -lH-pirazol-5-carboxamida a) (R) -4- (1- (l-aminopropan-2-il) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo El 2-cloro-4-.(lH-pirazol-3-il)benzonitrilo (1.45 g, 7.13 mmol) se hizo reaccionar con N-Boc- (R) -l-amino-2-propanol (1.50 g, 8.56 mmol) en presencia de tri-fenilfosfina y DIAD usando el método del Ejemplo 99. Después de desprotección Boc 843 mg (45 %) del compuesto del titulo se obtuvo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.43 (d, 3H) , 3.53-3.67 (m, 1H) , 4.29-4.38 (m, 1H) , 4.69-4.83 (m, 1H) , 6.96 (d, 1H) , 7.89 (d, 1H) , 7.95 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H) , 8.1Q-8.12 (m, 1H) . m/z [260.7 + 1] · b) (R) -3-acetil-N- (2- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -1H-pirazol-l-il) propil) -lH-pirazol-5-carboxamida El (R) -4- (1- ( l-aminopropan-2-íl ) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (1.29 mmol) se acopló con ácido 3-acetil-lH-pirazol-5-carboxílico (259 mg, 1.68 mmol) usando el método del Ejemplo 34(d). El producto crudo se purificó dos veces por CombiFlash (Ia columna: C-18, eluyente: MeCN al 0-100 % en agua; 2a columna: sílice, eluyente: MeOH al 0-7 % en DCM) para proporcionar 288 mg (56 %) del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; d6-D SO) : d 1.49 (d, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 3.56-3.73 (m, 2H), 4.60-4.75. (m, 1H) , 6.94 (d, 1H) , 7.27 (bs, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.91-8.01 (m, 2H) , 8.08 (dd, 1H) , 8.58 (bs, 1H), 14.2 (bs, 1H) Ejemplo 112.
N- ( (R) -2- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) ropil) -3- (1-hidroxietil) -lH-pirazol-5-carboxamida La (R) -3-acetil-N- (2- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -1H-pirazol-l-il) propil) -lH-pirazol-5-carboxamida (100 mg, 0.25 mmol) se trató con borohidruro de sodio usando el método del Ejemplo 102. De esta manera, 87 mg (87 %) del compuesto del título se obtuvo. ^-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.37 (d, 3H) , 1.46 (d, 3H), 3.52-3.72 (m, 2H) , 4.63-4.84 (m, 2H) , 5.40 (bs, 1H), 6.42 (bs, 1H) , 6.95 (d, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.99 (s, 2H) , 8.09-8.22 (m, 2H) , 13.0 (bs, 1H) .
Ejemplo 113.
(R) -2- (aminometil) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-l-il ) -propan-2-il ) -lH-imidazol-5-carboxamida a ) ( 5- ( 1- ( 3- ( 3-cloro-4-cianofenil.) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-ilcarbamoil ) -lH-imidazol-2-il ) metilcarbamato de (R) -tert-butilo El (R) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (108 mg, 0.42 mmol) se acopló con ácido 2-( tert-butoxicarbonilaminometil) -lH-imidazol-5-carboxílico (100 mg, 0.42 mmol) usando el método del Ejemplo 34(d).
Después de la extracción se obtuvo un rendimiento cuantitativo del compuesto del titulo. b) (R) -2- (aminometil) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-l-il ) propan-2-il) -lH-imidazol-5-carboxamida El (5- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-ilcarbamoil.) -lH-imidazol-2-il) metilcarbamato de (R) -tert-butilo (0.42 mmol) se agitó con HC1 al 10% (g) en EtOH (30 mi) durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se tomó en agua (50 mi), se lava con DCM (3x30 mi) y se hace fuertemente alcalino al agregar solución de NaOH 2 M. La fase de agua se extrajo con DCM (3x50 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y evaporaron para proporcionar 104 mg (65 %) del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.08 (d, 3H) , 3.73 (s, 2H) , 4.27 (dd, 1H), 4.32-4.48 (m,- 2H) , 6.95 (d, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.83 (d, 1H), 7.94-8.03 (m, 2H),. 8.07 (d, 1H) , 8.10 (m, 1H) .
Ejemplo 114.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -4, 5, 6, 7-tetrahidropirazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-carboxamida El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 34(d), partiendo de ácido 4,5,6,7- tetrahidropirazol [1, 5-a] iridin-2-carboxílico (0.166 g, 0.997 mmol) y ( S ) -4- ( 1- (2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (0.2 g, 0.767 mmol). El producto se purificó con cromatografía instantánea. Rendimiento 56.3 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.09 (d, 3H) , 1.74-1.82 (m, 2H) , 1.94-2.03 (m, 2H) , 2.71-2.78 (m, 2H) , 4.1 1 (t, 2H) , 4-27 (dd, 1H) , 4.36 (dd, 1H) , 4.39-4.49 (m, 1H) , 6.30 (s, 1H) , 6.95 (d, 1H), 7.82 (d, 1H) , 7.96-8.01 (m, 2H) , 8.08-8.11 (m, 1H) , 8.16 (d, 1H) .
Ejemplo 115.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -4,5,6, 7-tetrahidropirazol [1, 5-a]piridin-2-carboxamida a) 2- ( lH-imidazol-4-il ) tiazol-4-carboxilato de etilo La lH-imidazol-4-carbotioamida (1 g, 7.86 mmol) y bromopiruvato de etilo (0.987 mi, 7.86 mmol) se disolvieron en etanol (20 mi). La mezcla resultante se puso a reflujo por 1.5 hora. La mezcla se mantuvo a 0 °C por una hora y se filtra. Tanto el precipitado filtrado y el filtrado contienen el producto y ambos se evaporaron. El filtrado se trituró dos veces a partir de etanol. al final todos los precipitados se combinaron. LC-MS: [M+l] = 224.25. b) ácido 2- ( lH-imidazol-4-il) tiazol-4-carboxílico El 2- (lH-imidazol-4-il) tiazol-4-carboxilato de etilo (1.5 g, 6.72 mmol) se disolvió en THF (10 mi). En la suspensión, solución de monohidrato. de hidróxido de litio 1 (13.44 mi, 13.44 mmol) se agregó y la mezcla resultante se agitó por 4 h. Luego 3.3.6 mi de solución de monohidrato de hidróxido de litio 1M se agregó y la mezcla se agitó por otra hora. La mezcla se evaporó, se agrega 10 mi de agua y el pH se ajustó hasta 1 con HC1 concentrado. El precipitado se filtró. Tanto el filtrado y precipitado filtrado contienen el producto. El filtrado se disolvió en tolueno y evapora dos veces. LC-MS: [M+l] = 196.20. c) (S) -N- (1- (3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -2- ( lH-imidazol-4 -il ) tiazol-4-carboxamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 34(d), partiendo de ácido 2- ( lH-imidazol-4-il) tiazol-4-carboxílico (0.097. g, 0'.496 mmol) (S) -4- (1- (2-aminopropil) -1H-pirazol-3-il) -2, 6-difluorobenzonitrilo (0.1 g, 0.381 mmol). El producto se purificó con cromatografía instantánea. Rendimiento 44.8 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.25 (d, 3H) , 4.32 (dd, 1H) , 4.42 (dd, 1H) , 4.57-4.68 (m, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.44 (s, 1H), 7.51 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.77 (d, ' 1H) , 7.84 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 1 1.72 (bs, 1H) .
Ejemplo 116.
(S) -3-acetil-N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida a) -bromo-3-cloro-5-fluoroanilina A una solución enfriada ,(0°C) de 3-cloro-5-fluoroanilina (5.0 g, 33 mmol) en MeCN (50 mi) se agregó a la suspensión de N-bromosuccinimida (5.9 g, 33 mmol) en MeCN (10 mi). Después de agitar por 2 h a TA la reacción se apagó al agregar NaHS03 al 10% (50 mi) . La mezcla se concentró hasta alrededor de la mitad del volumen, se diluye con agua (50 mi) y se extrae con EtOAc (3x50 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y evaporaron para dar el producto crudo, que se purificó por CombiFlash (columna: sílice, eluyente: EtOAc al 0-100 I en heptano) para proporcionar 5.5 g (74 %) del compuesto del título. 1H-RMN . (400MHz; d6-DMSO) : d 5.88 (bs, 2H), 6.45 (dd, 1H) , 6.64 (m, 1H) . b) 4-amino-2-cloro-6-fluorobenzonitrilo Una mezcla de -bromo-3-cloro-5-fluoroanilina (2.08 g, 9.27 mmol) y cianuro de cobre (I) (0.83 g, 9.27 mmol) en DMF (15 mi) se calentó en reactor de microondas a 190 °C por 1 h. La mezcla de reacción se vació en hidróxido de amonio al 12% (200 mi) y se agita por 30 min. El precipitado de esta manera formado se filtró, se lava con agua y se seca al vacío para . obtener 1.21 g (77 % ) del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; d6-D SO) : d 6.44 (dd, 1H) , 6.60 (m, 1H) , 6.86 (bs, 2H) . c) 2-cloro-6-fluoro-4-yodobenzonitrilo A una solución enfriada (0 °C) de 4-amino-2-cloro-6-fluorobenzonitrilo (3.55 g, 20.8 mmol) , ácido sulfúrico (3.33 mi, 62.4 mmol), agua (30 mi) y MeCN (100 mi) se agregó lentamente una solución del nitrito de sodio (1.58 g, 22.9 mmol) en agua (10 mi). Una solución de yoduro de potasio (6.91 g, 41.6 mmol) en agua (10 mi) se agregó lentamente mientras se mantiene la temperatura de la mezcla de reacción debajo de 10 °C. Después de agitar a TA por 2 h, la reacción se apagó al agregar agua (100 mi) y concentrar la mezcla hasta alrededor de la mitad del volumen original. La mezcla se extrajo con DCM (3x150 mi), y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04 y evaporaron para proporcionar 4.77 g, (81 %) del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 8.06 (dd, 1H), 8.08 (m, 1H) . d) -2-cloro-6-fluoro-4- (1- (tetrahidro-2H-piran-2-il ) -1H-pirazol-5-il) -benzonitr lo A una solución de 2-cloro-6-fluoro-4-yodobenzonitrilo (5.75 g, 20.4 mmol) y 1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (7.39 g, 26.6 mmol) en THF (60 mi) se agregó cloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio (II) (0.717 g, 1.02 mmol), carbonato de sodio (5.20 g, 49.0 mmol) y agua (20 mi). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C por 2 h, se concentra hasta H del volumen, se diluye con agua (40 mi) y se agita a TA por 1 h. El sólido asi. resultante se filtró y suspendió en EtOH (30 mi). La suspensión se agitó a -10°C por 1 h, el preciptiado se filtró 'y se lava con EtOH para proporcionar 2.90 g (46 %) del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.49-1.72 (m, 3H) , 1.78-2.03 (m, 2H) , 2.29-2.44 (m, 1H) , 3.56-3.68 (m, ??) , 3.93-4.03 (m, 1H) , 5.36 (dd, 1H) , 6.78 (d, 1H), 7.66 (d, 1H) , 7.73 (dd, 1H) , 7.81 (m, 1H) . e) 2-cloro-6-fluoro-4- ( lH-piraz.ol-5-il) benzonitrilo El 2-cloro-6-fluoro-4- (1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H-pirazol-5-il) benzo-nitrilo (1.09 g, 3.55 mmol) se agitó con solución HC1 al 10 % (g) /EtOH (50 mi) a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla de' reacción se vació en agua (50 mi) y hace ligeramente alcalina con solución NaHC03 saturada. El precipitado asi resultante se filtró, se lava con agua y se seca al vacio para obtener 0.74 g (94 %) del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMS0) : d 7.06 (d, 1H) , 7.94 (dd, 1H) , 8.05 (m, 1H) , 13.4 (bs, 1H) . f ) (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-6-fluorobenzonitrilo El 2 -cloro- 6- fluoro-4- (lH-pirazol-5-il) enzonitrilo (0.74 g, 3.3 mmol) se hizo reaccionar con (S) - (-) -2-tert-butoxicarbonilamino) -1-propanol (0.88 g, 5.0 mmol) en presencia de trifenilfosfina y DIAD usando el método del Ejemplo 99. Después de desprotección Boc se obtuvo 0.45 g (49 %) del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 0.95 (d, 3H), 3.17-3.28 (m, 1H) , 4.01 (dd, 2H) , 7.03 (d, 1H) , 7.85-7.91 (m, 2H) , 7.99 (m, 1H) . g) (5) -3-acetil-N- (1- (3- ( 3-cloro-4 -ciano-5-fluorofenil ) -lH-pirazol-l-il ) propan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida El (5) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-6-fluorobenzonitrilo (0.22 g, 0.55 mmol) se acopló con ácido 3-acetil-lH-pirazol-5-carboxí lico (0.17 g, 1.1 1 mmol) usando el método del Ejemplo 34(d) . El. producto crudo se purificó por CombiFlash (columna: C-18, eluyente: MeCN al 0-100 % en agua) para proporcionar 47 mg (21 %) del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; MeOD) : d 1.28 (d, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 4.31 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H) , 4.52-4.61 (m, 1H) , 6.79 (d, 1H) , 7.23 (s, 1H), 7.67 (d, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 7.83 (m, 1H) .
Ejemplo 117.
(R) -3-acetil-N- (2- ( 3- { 3-cloro-4-ciano-2-metilfenil ) -1H-pirazol-l-il) -propil) -lH-pirazol-5-carboxamida a) (R) -4- (1- (l-aminopropan-2-il) -lH-pirazol-3-il ) -2-cloro-3-metil-benzonitrilo El N-t-BOC- (R) -l-Amino-2-propanol (3.22 g, 18.4 mmol) y trifenil-fosfina (4.82 g, 18.4 mmol) se disolvieron en EtOAc (10 mi) y agregaron a una solución de · 2-cloro-3-metil-4- (1H-pirazol-3-il) benzonitrilo (2.00 g, 9.2 mmol) en EtOAc (20 mi). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y DIAD (3.62 mi, 18.4 mmol) se agregó lentamente por una jeringa. Después de 20 h de tiempo de reacción a TA, agua (10 mi) y HC1 concentrado (5.58 mi, 184 mmol) se agregaron, y la reacción se agitó otras 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se lava con DCM, y la fase orgánica se extrajo dos veces con HC1 diluido. Las fases de agua combinadas se lavaron dos veces con DCM, se hacen alcalinas (pH 12) al agregar solución de NaOH al 50%, y se extrae dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y evaporan para proporcionar 0.74 g (29 %) del compuesto del titulo. 1H- MN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.43 (d, 3H) , 2.57 (s, 3H) , 4.29-4.38 (m, 1H) , 4.70-4.85 (m, 2H) , 6.63 (d, 1H) , 7.69 (dd, 1H) , 7.82 (dd, 1H) , 7.89 (d, 1H) . m/z [274.8 +1 ]. b) (R) -3-acetil-N- (2- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-l-il) propil) -lH-pirazol-5-carboxamida El (R) -4- (1- (l-aminopropan-2-il) -lH-pirazol-3-il ) -2-cloro-3-metilbenzo-nitrilo (300 mg, 1.09 mmol) se acopló con ácido 3-acetil-lH-pirazol-5-carboxilico (202 mg, 1.31 mmol) usando el método del Ejemplo 34(d). El producto crudo se purificó por CombiFlash (columna: C-18, eluyente: MeCN al 0-100 % en agua) para proporcionar 83 mg (19 %) del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; CDG13) : d 1.62 (d, 3H) , 2.52-2.58 (m, 6H), 3.79 (dd, 1H) , 3.91 (dd, 1H) , 4.60-4.71 (m, 1H) , 6.92 (d, 1H), 7.25 (s, 1H) , 7.27-7.29 (m, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.54-7.60 (m, 2H) .
Ejemplo 118.
(R) -N- (2- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propil) -l-metil-lH-imidazol-4-carboxamida El (R) -4- (1- (l-aminopropan-2-il) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (300 mg, 1.15 mmol) se acopló con ácido 1-metil-lH-imidazol-4-carboxilico (174 mg, 1.38 mmol) usando el método del Ejemplo 34(d). El producto crudo se purificó por CombiFlash (columna: C-18, eluyente: MeCN al 0-100 % en agua) para proporcionar 61 mg (14 %) del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.45 (d, 3H) , 3.52-3.72 (m, 4H) , 3.67 (s, 3H), 4.63-4.75 (m, 1H), 6.95 (d,lH), 7.62 (dd, 1H) , 7.89 (d, 1H), 7.99 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 8.10 (t, 1H) , (t, 1H) .
Ejemplo 119.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5-metil-l , 2, 4-oxadiazol-3-carboxamida El (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (573 mg, 2.20 mmol) se acopló con ácido 5-metil-1, 2 , 4-oxadiazol-3-carboxílico (338 mg, 2.64 mmol) usando el método del Ejemplo 34(d). El producto crudo se purificó por CombiFlash (.columna: sílice, eluyente: EtOAc al 0-100 % en heptano) para proporcionar 125 mg (15 %) del compuesto del título. ' 1H-RMN (400MHz; d6-D SO) : d 1.61 (d, 3H), 2.66 (s, 3H), 4.28-4.39 (m, 2H) , 4.41-4.53 (m, 1H) , 6.95 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H) , 7.99 (dd, 1H) , 8.09 (m, 1H) , 9.02 (d, 1H) .
Ejemplo 120.
(S) 5- ( (lH-imidazol-l-il)metil) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il ) propan-2-il) tiazol-2-carboxamida a) 5- (bromometil ) tiazol-2-carboxilato de etilo Una mezcla de tiooxamato de etilo (3.00 g, 22.5 mmol) y 1 , 3-dibromoacetona (4.86 g, 22.5 mmol) en EtOH seco (30 mi) se puso a reflujo por 3.5 h y se agita a TA por 20 h. El solvente se evaporó y el residuo se tomó en agua y se extrae dos veces con DCM para obtener el producto crudo, que se purificó por CombiFlash (columna: sílice, eluyente: EtOAc al 10-100 % en heptano) para proporcionar 842 mg (15 %) del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.34 (t, 3H), 4.39 (q, 2H),.4.83. (s, 2H) , 8.16-8.17 (m, 1H) . b) 5- ( (lH-imidazol-l-il)metil) tiazol-2-carboxilato de etilo A una suspensión enfriada (0°C) de hidruro de sodio (60 % en aceite, 82 mg, 2.05 mmol) en DMF seco (2 mi) se agregó imidazol (93 mg, 1.37 mmol) como una solución en DMF seco (0.5 mi) . La mezcla se' agitó a TA 45 min, enfriando hasta 0 °C seguido por la adición de 5- (bromometil) tiazol-2-carboxilato de etilo (342 mg, 1.37 mmol) disuelto en DMF seco (2 mi) . Después de agitar a TA por 20 h, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se tomó en DCM y se lava dos veces con solución de NaCl saturada. De esta manera, 143 mg (44 %) del compuesto del título se obtuvo. ^-R N (400MHz; d6-DMSO) : d 1.32 (t, 3H) , 4.37 (q, 2H) , 5.39 (s, 2H) , 6.91 (s, 1H), 7.20 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) . ácido 5- ( ( lH-imidazol-l-il ) metil) tiazol-2-carboxílico solución de 5- ( ( lH-imidazol-l-il ) metil) tiazol-2-carboxilato de etilo (143 mg, 0.60 mmol) y solución de LiOH 1 M (1.2 mi, 1.2 mmol) en THF (2 mi) y MeOH (1 mi) se agitó a TA por 1.5 h. Algo de HC1 1 M se agregó hasta que el pH de la mezcla fue de alrededor de 8. Se evaporaron los solventes y el producto crudo de esta manera obtenido se usó como tal en la siguiente etapa de síntesis. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 5.28 (s, 2H), 6.92 (s, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H)'. d) (5) -5- ( (lH-imidazol-l-il)metil) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il) propan-2-il) tiazol-2-carboxamida El ' (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (157 mg, 0.60 mmol) se acopló con ácido 5-( (lH-imidazol-l-il)metil) tiazol-2-carboxílico (0.60 mmol) usando el método del Ejemplo 34(d). El producto crudo se purificó dos veces por CombiFlash (Ia columna: C-18, eluyente: MeCN al 0-100 % en agua; 2a columna: sílice, eluyente: 0-8 % MeOH en DCM) para proporcionar 13 mg (5 %) del compuesto del título-. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.18 (d, 2H), 4.29-4.52 (m, 3H) , 5.36 (s, 2H) , 6.92 (s, 1H) , 6.94 (dd, 1H) , 7.22 (s, 1H) 7.71 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 7.90 (dd, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 8.83 (d, 1H) .
Ejemplo 121.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-2 -carboxamida El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 34(d), partiendo de ácido imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-2-carboxilico (0.163 g, 0.997 mmol) y (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (0.2 g, 0.767 mmol). El producto se purificó con cromatografía instantánea. Rendimiento 90 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13): d 1.18 (d, 3H) , 4.35 (dd, 1H), 4.43 (dd, . 1H) , 4.47-4.57 (m, 1H) , 6.93 (d, 1H) , 7.85 (d, 1H), 7.94-8.00 (m, 3H) , 8.03-8.06 (m, 1H) , 8.47 (d, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.73 (d, 1H) , 9.14-9.16 (m, 1H) .
Ejemplo 122.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -4 , 5 , 6, 7 -tetrahidropirazol [1, 5-a]piridin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 34(d), partiendo. de ácido 4,5,6,7-tetrahidropirazol [ 1 , 5-a ] piridin-3-carboxílico (0.127 g, 0.767 mmol) y ( S ) -4- ( 1- (2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (0.2 g, 0.767 mmol). El producto se purificó por cromatografía instantánea. Rendimiento 55.5 %. ^-RMN (400 MHz; DMSO-d.6) : d 1.12 (d, 3H) , 1.66-1.75 (m, 2H) , 1.85-1.95 (m, 2H) , 2.87 (t, 2H) , 4.02 (t, 2H) , 4.22-4.23 (m, 2H), 4.32-4.42 (m, 1H) , 6.94 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 8.06 (d, 1H) .
Ejemplo 123.
(S) -5-acetil-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) isoxazol-3-carboxamida La -acetil-N- ( 1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) pirazol-l-il) propan-2-il ) isoxazol-3-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 5-acetilisoxazol-3-carboxilico .(2.142 g, 13.81 mmol) y (S)-4-( 1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (3 g, 2.142 g) . El producto se purificó por Cromatografía instantánea con rendimiento de 30.5 %. XH-RMN (400 Hz; CDC13) : d 1.25 (d, 3H) , 2.66 (s, 3H) , 4.26 (dd, 1H) , 4.47 (dd, 1H) , 4.56-4.66 (m, 1H) , 4.65 (d, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.50 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 7.17 (d, 1H) .
Ejemplo 124.
N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1- 1 ) propan-2-il ) -5- ( 1-hidroxietil ) isoxazol-3-carboxamida La N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (1-hidroxietil) isoxazol-3-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 5- ( 1-hidroxietil ) isoxazol-3-carboxilico (2.170 g, 13.81 mmol) y (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (3. g, 1 1.51 mmol). El producto se purificó por Cromatografía instantánea con rendimiento de 46.1 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.23 (d, ' 3H) , 1.62 (d, 3H) , 2.30 (s, 1H), 4.26 (dd, 1H) , 4.43 (dd, 1H) , 4.53-4.64 (m, 1H) , 5.06 (q, 1H), 6.63 (d, 1H) , 6.64 (d, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 7.84 (dd, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) .
Ejemplo 125.
(S) -2-bromo-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) tiazol-4-carboxamida La (S) -2-bromo-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) tiazol- -carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 2-bromo-1, 3-tiazol-4-carboxílico (0.957 g, 4.60 mmol) y (S)-4- ( 1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (1 g, 3.84 mmol). Rendimiento 62.7 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13): d 1.32 (d, 3H), 4.36 (dd, 1H) , 4.46 (dd, 1H) , 4.58-4.63 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.51 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 7.76 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H) , 7.40 (s, 1H) .
Ejemplo 126.
Acetato de 1- (3- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il-carbamoil) isoxazol-5-il ) etilo La N- ( (S) -1- (3- (.3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-. il ) propan-2-il ) -5- ( 1-hidroxietil ) isoxazol-3-carboxamida (28 mg, 0.070 mmol) y DMAP (0.864 mg, 7.00 µp???) se disolvieron en piridine bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, anhídrido acético (7.51 mg, 0.074 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agita por 2 h. El solvente se evaporó. Rendimiento 82 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.23 (d, 3H) , d 1.64 (d, 3H) , 2.1 1 (s, 3H) , 4.25 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H) , 4.54-4.63 (m, 1H) , 6.05 (q, 1H) , 6.63 (d, 1H), 6.65 (d, 1H) , 7.48· (d, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 7.84 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H) , 8.06 (d, 1H) .
Ejemplo 127.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -2- (piridin-4-il ) tiazol-4-carboxamida La (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (piridin-4-il) tiazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 2- ( 4-piridil) tiazol-4-carboxílico acid (0.190 g, 0.921 mmol) y (S) -4- (1- (2-amiriopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (0.2 g, 0.767 mmol). El producto se tritura usando éter de dietilo. Rendimiento 47.5 %. 1H-RMN (400 MHz; MeOD) : d 1.33 (d, 3H) , 4.40 (dd, 1H) , 4.47 (dd, 1H) , 4.60-4.65 (m, 1H), 6.77 (d, 1H) , 7.63 (d, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.82 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H) , 8.00 (dd, 1H) , 8.01 (dd, 1H) , 8.30 (s, 1H), 8.65 (dd, 1H) , 8.66 (dd, 1H) .
Ejemplo 128.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2-mo holinotiazol-4-carboxamida La (S) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2-morfolinotiazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 2-morfolino-1 , 3-tiazol-4 -carboxilico (0.454 g, 2.117 mmol) y (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (0.5 g,- 1.764 mmol. El producto se purificó por Cromatografía instantánea. Rendimiento 5.48 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.13 (d, 3H), 3.38-3.43 (m, 4H) , 3.67-3.72 (m, 4H) , 4.27-4.45 (m, 3H), 6.95 (d, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 7.92 (dd, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 7.98 (dd, 1H) , 8.06 (d, 1H) .
Ejemplo 129.
(S) -2-amino-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) oxazol-4-carboxamida La (S) -2-amino-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-i.l ) oxazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 2-amino-1, 3-oxazol-4-carboxílico (0.037 g, 0.288 mmol) y (S)-4-(1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (0.05 g, 0.192 mmol). Rendimiento 35.7 %. XH-RMN (400 MHz; MeOD) : d 1.23 (d, 3H), 4.30 (dd, 1H) , 4.37 (dd, 1H) , 4.46-4.54 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.65 (s-, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 7.79 (dd, 1H) , 7.91 (dd, 1H) , 8.05 (dd, 1H) .
Ejemplo 130.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il) -2- (piperidin-4-il ) tiazól-4-carboxamida a) 4- (4- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-ilcarbamoil ) tiazol-2-il) piperidin-l-carboxilato de (S) -tert-butilo El 4- (4- (1- (3- (3-cloró-4.-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-ilcarbamoil ) tiazol-2-il) piperidin-l-carboxilato de (S) -tert-butilo se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-benzonitrilo (400 mg, 1.534 mmol) y ácido 2-[l-(tert-butoxicarbonil) piperdin-4-il] -1, 3-tiazol-4 -carboxilico (479 mg, 1.534 mmol). El producto se purificó dos veces por Cromatografía instantánea. Rendimiento 33.9 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.14 (d, 3H) , 1.41 (s, 9H) , 1.49-1.64 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H) , 2.89 (bs, 2H) , 3.15-3.27 (m, 1H) , 3.96-4.09 (m, 2H) , 4.29-4.52 (m, 3H) , 6.96 (s, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 7.92 (dd, 1H) , 7."97 (dd, 1H) , 8.06 (dd, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.28 (d, 1H) . b) (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (piperidin-4-il) tiazol-4-carboxamida El 4-(4-(l-(3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-ilcarbamoil ) tiazol-2-il ) piperidin-l-carboxilato de (S) -tert-butilo (0.3 g, 0.540 nunol) y TFA (0.768 g, 6.73 mmol) se disolvió en una mezcla de DCM/TFA/H20 y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lava con Na2C03 saturado y con agua. La capa orgánica se evaporó. Rendimiento 82 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.24 (d, 3H), 1.52 (dd, 1H) , 1.58 (dd, 1H) , 1.91-1,97 (m, 2H) , 2.54-2.62 (m, 2H) , 2.97-3.03 (d, 2H) , 3.04-3.1 1 (m, 1H) , 4.33 (dd, 1H) , 4.41 (dd, 1H) , 4.44-4.51 (m, 1H) , 6.96 (d, 1H) , 7.85 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H) , 7.99 (d, 1H) , 8.07 (d, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.28 (d, 1H) .
Ejemplo 131.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (metilamino) tiazol-4-carboxamida a) ácido 2- (Metilamino) tiazol-4-carboxilico El 2-metilamino-l, 3-tiazol-4-carboxilato de etilo (300 mg, 1.61 1 mmol) se disolvió en mezcla THF/agua y se agregó hidróxido de litio 1M (3.22 mi, 3.22 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA por 3 horas, pH se ajustó hasta ácido y la mezcla se evaporó hasta secarse para proporcionar el compuesto del titulo. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 2.84 (s, 3H) , 7.46 (s, 1H) , 7.90 (bs, 1H) . b) (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (metilamino) tiazol-4-carboxamida La (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (metilamino) tiazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (S)-4-(l-(2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (0.389 g, 1.343 mmol) y ácido 2- (metilamino) tiazol-4-carboxilico (255 mg, 1.612 mmol). El producto se purificó por Cromatografía instantánea y se tritura usando éter de dietilo. Rendimiento 8.28 %. H-RMN (400 MHz; D SO-d6) : d 1.21 (d, 3H) , 2.85 (d, 3H), 4.28-4.43 (m, 3H) , 6.96 (d, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 7.59 (q, 1H) , 7.84 (d, 1H), 7.91 (d, 1H) , 7.95-7.96 (m, 2H) , 8.08 (dd, 1H) .
Ejemplo 132.
(R) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) ropan-2-il) -2-morfolinotiazol-4-carboxamida La (R) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -2-morfolinotiazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 2-morfolin-1 , 3-tiazol-4-carboxílico (0.229 g, 1.070 mmol) y (R) -4- (1- (2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (0.25 g, 0.892 mmol). El producto se purificó por Cromatografía instantánea y se tritura usando éter de dietilo. Rendimiento 4.91 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.23 (d, 3H) , 3.38-342 (m, 4H) , 3.67-3.71 (m, 4H) , 4.28-4.45 (m, 3H), 6.95 (d, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 7.92 (dd, 1H) , 7.96 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H) , 8.06 (d, 1H) .
Ejemplo 133.
(R) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (piridin-3-il ) tiazol-4-carboxamida La (R) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4 -cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (piridin-3-il) tiazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 2- (3-piridil) -1, 3-tiazol-4-carboxílico (0.285 g, 1.381 mmol) y (R) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (0.3 g, 1.151 mmol). El producto se purificó al triturar usando DCM. Rendimiento 1.065 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13): d 1.31 (d, 3H) , 4.34 (dd, 1H) , 4.48 (dd, 1H) , 4.60-470 (m, 1H) , 6.63 (d, 1H) , 7.37 (dd, 1H) , 7.50-7.54 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 8.13-8.18 (m, 2H), 8.73 (dd, 1H) , 9.16 (d, 1H) .
Ejemplo 134.
(R) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (pirrolidin-l-ilmetil ) tiazol-4 -carboxamida La (R) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (pirrolidin-l-ilmetil) tiazol-4-carboxamida se preparó usando el método del- Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 2-pirrolidin-l-ilmetil-tiazol-4-carboxilico (0.244 g, 1.151 mmol) y ( R) -4- ( 1- (2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-cloro-benzonitrilo. (0.2 g, 0.767 mmol). El producto crudo se lavó con agua. Rendimiento 55.7 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.23 (d, 3H), 1.72-1.76 (m, 4H) , 2.57-2.61 (m, 4H) , 3.95 (s, 2H), 4.32 (dd, 1H) , 4.41 (dd, 1H) , 4.41-4.50 (m, 1H) , 6.96 (d, 1H), 7.85 (d, 1H) , 7.95 (dd, 1H) , 7.98 (dd, 1H) , 8.09 (dd, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 8.44 (d, 1H) .
Ejemplo 135.
(R) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) tiazol-4-carboxamida La (R) -N- (1- (3- ( 3-cloro- -cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) tiazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) tiazol-4-carboxilico (0.254 g, 1.215 mmol) y (R) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-benzonitrilo (0.4 g, 1.457 mmol). El producto se trituró usando éter de dietilo. Rendimiento 76 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.17 (d, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 4.35 (dd, 1H) , 4.42 (dd, 1H) , 4.50 (m, 1H) , 6.96 (d, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 7.86 (d, 1H), 7.93 (d, 1H) , 7.93 (dd, 1H) , 8.05 (d, 1H) , 8.07 (s, 1H), 8.34 (d, 1H) , 8.34 (s, 1H) .
Ejemplo 136.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -lH-imidazol-2-carboxamida La (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -IH-pirazol-l-il ) propan-2-il ) -lH-imidazol-2-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 3 (d) partiendo de ácido lH-imidazol-2-carboxilico (0.206 g, 1.841 mmol) y (S) -4- (1- (2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (0.4 g, 1.534 mmol). El producto crudo se lavó con HC1 0.1 M, NaC03 1 M, agua y salmuera. Rendimiento 76 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO) : d 1.23 (d, 3H) , 4.31 (dd, 1H) , 4.38 (dd, 1H) , 4.41-4.50 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.07 (s, 1H) , 7.24 (dd, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 7.96 (dd, 1H), 7.99 (dd, 1H) , 8.17 (dd, 1H) , 8.65 (d, 1H) , 12.95 (s, 1H) .
Ejemplo 137.
(R) -2-acetil-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-l-il ) propan-2-il ) tiazol-4-carboxamida La (R) -2-acetil-N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) tiazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 2-acetiltiazol-4-carboxilico (0.597 g, 3.07 mmol) y (R)-4-(l-( 2-amino-propil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (0.8 g, 3.07 mmol). El producto se trituró usando éter de dietilo, isopropanol y DCM, respectivamente. Rendimiento 24.22 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): d 1.19 (d, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 4.37 (dd, 1H) , 4.44 (dd, 1H) , 4.47-4.56 (m, 1H) , 6.96 (d, 1H) , 7.87 (d, 1H), 7.92 (dd,. 1H) , 7.97 (d, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 8.49 (d, 1H) , 8.61 (s, 1H) .
Ejemplo 138. 4 - ( 1- ( 3- ( 3-cl.oro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il ) propan-2-il-carbamoil) tiazol-2-carboxilato de (R) -etilo El 4- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il-carbamoil ) tiazol-2-carboxilato de (R) -etilo se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de éster de 2-etilo del ácido 2 , 4-tiazoldicarboxilico (0.528 g, 2.62 mmol) y (R) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (0.6 g, 2.186 mmol). El producto triturado éter de dietilo. Rendimiento 66.3 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.17 (d, 3H) , 1.34 (t, 3H) , 4.34 (dd, 1H) , 4.39-4.47 (m, 3H), 4.47-4.56 (m, '??) , 6.94 (d, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 7.95-7.96 (m, 2H), 8.02 (dd, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.61 (d, 1H) .
Ejemplo 139.
N- ( (R) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-i1) -2- ( 1-hidroxietil ) tiazol-4-carboxamida El borohidruro de sodio (29.3 mg, 0.773 mmol) se agregó en un matraz y la atmósfera se reemplazó con nitrógeno. Se agregó etanol seco y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C. La (R) -2-acetil-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) tiazol-4-carboxamida (160 mg, 0.387 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta TA mientras se agita durante la noche. El producto crudo se enfrió hasta 0 °C, el pH se ajustó hasta 6 y la mezcla se evaporó. DCM y unas gotas de metanol se agregaron y el producto crudo se .lavó con Na2C03 1M y con agua. El producto se trituró usando éter de dietilo y DCM y heptano. Rendimiento 33.3 %. XH-RMN (400 MHz DMSO-d6) : d 1.09-1.17 (m, 3H), 1.45 (t, 3H) , 2.38-4.53 (m, 3H) , 4.92-5.02 (m, 1H) , 6.23 (dd, 1H) , 6.96 (dd, 1H) , 7.85 (dd, 1H) , 7.92-7.97 (m, 2H), 8.07-8.09 (m, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 8.33-8.39 (m, 1H) .
Ejemplo 140.
(S) -N- ( 1- ( 3- ( 3-cloro-4 -cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) oxazol-4-carboxamida La (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) oxazol-4 -carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34 (d) partiendo de ácido 4-oxazolcarboxilico (0.212 g, 1.841 mmol) y (S)-4-(l-(2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (0.4 g, 1.534 mmol). El producto se trituró usando éter de dietilo.
Rendimiento 32.9 %. 1H-RM'N (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.11 (d, 3H) , 4.31 (dd, 1H) , 4.38 (dd, 1H) , 4.41-4.49 (m, 1H) , 6.95 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.97-8.01 (m, 2H) , 8.15 (dd, 1H) , 8.52 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.59 (d, 1H) .
Ejemplo 141.
(R) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) oxazol-4-carboxamida La (R) -N- ( 1- ( 3— ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) oxazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 3 (d) partiendo de ácido 4-oxazolcarboxilico (0.202 g, 1.749 mmol) y (R)-4-(l-(2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (0.4 g, 1.457 mmol). El producto se trituró usando éter de dietilo. Rendimiento 45.5 %. XH-RMN (400 MHz; DMS0-d6) : d 1.1 1 (d, 3H) , 4.31 (dd, 1H) , 4.38 (dd, 1H) , 4.41-4.48 (m, 1H) , 6.95 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.96-8.01 (m, 2H) , 8.15 (dd, 1H) , 8.50 (d, 1H), 8.54 (d, 1H) , 8.58 (d, 1H) .
Ejemplo 142.
(R) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -2 , 5-dimetiloxazol-4-carboxamida La (R) -N- (1- (3- (3-oloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2, 5-di-metiloxazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 2,5-dimetil-1 , 3-oxazol-4-ca.rboxílico (0.254 g, 1.749 mmol) y (R)-4 - ( 1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (0.4 g, 1.457 mmol). El producto se trituró usando éter de dietilo. Rendimiento 54.7 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.08 (d, 3H), 2.43 (d, 6H) , 4.28 (dd, 1H) , 4.34-4.45 (m, 2H) , 6.96 (d, 1H) , 7.83 (d, 1H), 7.96-8.01 (m, 2H) , 8.10 (dd, 1H) , 8.23 (d, 1H) .
Ejemplo 143.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2, 5-dimetiloxazol-4-carboxamida La (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2 -il ) -2 , 5-di-metiloxazol- -carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 2,5-dimetil-1, 3-oxazol-4-carboxilico (0.262 g, 1.804 mmol) y (S)-4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (0.4 g, 1.504 mmol). El producto se trituró usando éter de dietilo. Rendimiento 64.7 %. ^-R N (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.08 (d, 3H), 2.43 (d, 6H) , 4.23 (dd, 1H) , 4.34-4.45 (m, 2H) , 6.96 (d, 1H), 7.83 (d, ??) , 7.96-8.01 (m, 2H) , 8.10 (dd, 1H) , 8.23 (d, 1H) .
Ejemplo 144.
(R) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (hidroximetil) tiazol-4-carboxamida El borohidruro de sodio (108 mg, 2.85 mmol) se agregó en un matraz y la atmósfera se reemplazó con nitrógeno. Se agregó etanol seco y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C. El (R) -etil-4- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-ilcarbamoil) tiazol-2-carboxilato (632.8 mg, 1.426 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta TA mientras se .agita durante la noche. El producto crudo se enfrió hasta 0°C, el pH se ajustó hasta 6 y la mezcla se evaporó. DCM y unas gotas de etanol se agregaron y el producto crudo se lavó con Na2C03 1M y con agua. El producto final se trituró usando éter de dietilo y DCM con algo de heptano agregado gota a gota. Rendimiento 46.6 %. 1H-RMN (400 MHz ; DMSO-d6) : d 1.12 (d, 3H) , 4.31 (dd, 1H) , 4.40 (dd, 1H) , 4.43-4.51 (m, 1H) , 4.78 (s, 2H) , 6.20 (s, 1H) , 6.95 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H) , 7.98 (dd, 1H) , 8.08 (dd, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 8.50 (d, 1H) .
Ejemplo 145.
(S) -5-acetil-N- (1- (3- (4-ciano-3-metoxifenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -lH-pirazol-3-carboxamida a) (S) -4- (1- (2-Aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-nitrobenzonitrilo El (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-nitrobenzonitrilo se preparó' usando el método del Ejemplo 34(c) partiendo de 2-nitro-4- ( lH-pirazol-5-il) benzo-nitrilo (2.0 g, 9.34 mmol) y l-hidroxipropan-2-ilcarbamato de (S)-tert-butilo (1.6 g, 9,13 mmol). Rendimiento 71.0 %. H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : 0.98 (d, 3H) , 3.23-3.33 (m, 1H) , 4.01-4.12 (m, 2H), 7.08 (d, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 8.19 (d, 1H) , 8.34 (dd, 1H) , 8.69 (d, 1H) . b) (S) -5-acetil-N- (1- (3- .( 4-ciano-3-nitrofenil ) -1H-pirazol-l-il ) propan-2-il) -lH-pirazol-3-carboxamida La (S) -5-acetil-N- (1- (3- (4-ciano-3-nitrofenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) -lH-pirazol-3-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo- 34(d) partiendo de (S)-4-(l-(2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il) -2-nitrobenzonitrilo (500 mg, 1.843 mmol) y ácido 3-acetil-lH-pirazol-5-carboxilico (341 mg, 2.212 mmol). El producto se trituró dos veces usando éter de dietilo. Rendimiento 42.9 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.11-1.27 (m, 3H), 2.48 (s, 3H) , 4.21-4.57 (m, 3H) , 7.03 (d, 1H) , 7.29 (s, 1H), 7.86 (d, 1H) , 8.09-8.72 (m, 4H) , 14.1 (bs, 1H) . c) (S) -5-acetil-N- (1- (3- ( -ciano-3-metoxifenil ) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il ) -lH-pirazol-3-carboxamida La (S) -5-acetil-N- (1- (3- ( -ciano-3-nitrofenil ) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) -lH-pirazol-3-carboxamida (0.27 g, 0.663 mmol) se agregó a un matraz y se moja con nitrógeno. THF seco se agregó y solución de metóxido de tetrabutilamonio en metanol (1.219 mi, 0.729 mmol) se agregó gota a gota a través de un septo. Durante la reacción 1.754 mi de solución de metóxido de tetrabutilamonio en metanol se agregó y después de hacer reaccionar por 6 días la reacción se detuvo. El producto crudo se evaporó y fue disuelto en DCM. La mezcla se lavó con agua, seca y evapora. El residuo de evaporación se disolvió en metanol al 20 % /DCM-solvente y filtra a través de sílice humedecido con el mismo solvente. El producto se trituró usando una pequeña cantidad de DCM. Rendimiento 5.00 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 5 1.16 (d, 3H) , 2.5 (s, 3H) , 3.94 (s, 3H), 4.31 (s, 2H) , 4.40-4.50 (m, 1H) , 6.88 (d, 1H) , 7.31 (s, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H) , 7.71 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 8.49 (s, 1H), 14.12 (s, 1H) .
Ejemplo 146. 4- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-l-il ) propan-2-ilcarbamoil ) tiazol-2-ilcarbamato de (R) -metilo a) ácido 2- (Metoxicarbonilamino) tiazol-4-carboxilico El 2-aminotiazol-4-carboxilato de metilo (1.0 g, 6.32 mmol) se disolvió en piridina seca y cloroformiato de metilo (0.733 mi, 9.48 mmol) se agregó lentamente en RT. La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche y evapora hasta secarse. El residuo de evaporación se disolvió en mezcla THF seco/metanol (9:1), hidróxido de litio 1M (3.50 mi, 3.50 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó por 4 h en TA. Se agregó hidróxido de litio 1M (2.33 mi, 2.33 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche y evapora hasta secarse. DCM se agregó y el pH se ajustó hasta 3. El producto se filtró y se seca en vacio. Rendimiento 76 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 3.75 (s, 3H) , 7.95 (s, 1H) , 12.05 (s, 1H) , 12.76 (bs, 1H) . b) 4- (1- (3- (3-cloro-4--cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-ilcarbamoil) tiazol-2-ilcarbamato de (R) -metilo El 4- (1- (3-(3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il-carbamoil) tiazol-2-ilcarbamato de (R) -metilo se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 2- (metoxicarbonilamino) tiazol- -carboxilico (0.36 g, 1.460 mmol) y (R) -4- (1- (2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (0.334 g, 1.217 mmol). El producto se trituró usando éter de dietilo y DCM, respectivamente. Rendimiento 27.2 %. XH-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.13 (d, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.33 (d, 1H) , 4.34 (d, 1H) , 4.37-4.45 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.72 (s, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.93-7.94 (m, 2H) , 8.04 (t, 1H) , 11.85 (s, 1H) .
Ejemplo 147.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) oxazol-4-carboxamida .
La (S) -N— (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) oxazol-4-carboxamida se preparó usando el método del .Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 4-oxazolcarboxilico (0.181 g, 1.596 mmol) y (S)-4-(l-(2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (0.430 g, 1.330 mmol)'. El producto se purificó por cromatografía instantánea. Rendimiento 0.813 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.27 (d, 3H) , 2.57 (s, 3H) , 4.31 (dd, 1H) , 4.43 (dd, 1H) , 4.54-4.63 (m, 1H) , 6.44 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.51-7.55 (m, 2H) , 7.60 (dd, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 8.22 (d, 1H) .
Ejemplo 148. 4- ( 1- ( 3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-l-il ) propan-2-il-carbamoil) tiazol-2-carboxilato de (S) -etilo El 4- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il-carbamoil) tiazol-2-carboxilato de (S) -etilo se preparó usando el método del Ejemplo 3 (d) partiendo de éster de 2-etilo del ácido 2 , 4-tiazoldicarboxílico, (0.556 g, 2.76 mmol) y (S) -4- ( 1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (0.6 g, 2.3?1 mmol). El producto se trituró usando éter de dietilo. Rendimiento 51.9 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.18 (d, 3H) , 1.34 (t, 3H) , 4.34 (dd, 1H) , 4.39-4.46 (m, 3H), 4.47-4.55 (m, 1H) , 6.94 (d, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 7.94-7.96 (m, 2H) , 8.02 (t, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.60 (d, 1H) .
Ejemplo 149.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (morfolxnometil ) tiazol-4-carboxamida a) 2- (morfolinometil ) tiazol-4-carboxilato de etilo El éster de etilo del ácido 2-clorometil-tiazol-4-carboxilico (500 mg, 2.431 mmol) y carbonato de potasio (504 mg, 3.65 mmol) se disolvieron en DMF seco y morfolina (0.212 mi, 2.431 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche, se diluye con DCM y se lava con NaHC03 y agua. La fase orgánica se evaporó hasta secarse para proporcionar el compuesto del titulo (93 %) . 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.30 (t, 3H) , 2.49-2.54 (m, 4H, traslapado con DMSO) , 3.58-3.63 (m, 4H) , 3.84 (s, 2H) , 4.29 (q, 2H) , 8.47 (s, 1H) . m/z [256.3+1] . b) clorohidrato del. ácido 2- (morfolinometil ) tiazol-4-carboxílico El 2- (morfolinometil ) tiazol-4-carboxilato de etilo (578 mg, 2.255 mmol) se disolvió en mezcla de THF/metanol (9:1) e hidróxido de litio 1M (4.51 mi, 4.51 mmol) se agregó lentamente. La mezcla de reacción se agitó a TA por 1.5 h, el pH se ajustó hasta 2 y la mezcla se evaporó hasta secarse. El residuo de evaporación se trituró usando etanol. El precipitado se filtró y se seca en vacío. El filtrado también se evaporó hasta secarse para dar al producto crudo, m/z [228+1] . c) (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (morfolinometil ) tiazol-4-carboxamida La (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (morfolinometil ) tiazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34 (d) partiendo de clorohidrato del ácido 2- (morfolinometil ) tiazol-4-carboxílico (260 mg, 0.982 mmol) y (S) -4- (1- ( 2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (218 mg, 0.818 mmol). El producto se purificó por el lavado de la fase orgánica con HC1 1M, Na2C03 1M, salmuera y agua. Rendimiento 68.7 %. 1H-R N (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.23 (d, 3H) , 2.50 (t, 4H; traslapado con DMSO) , 3.61 (t, 4H) , 3.85 (d, 2H) , 4.32 (dd, 1H) , 4.40 (dd, 1H) , 4.43-4.50 (m, 1H) , 6.96 (d, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 7.95 (dd, 1H) , 7.98 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.46 (d, 1H) . m/z [471.0 +1] .
Ejemplo 150.
(R) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1- 1) propan-2-il) -2- (2-metoxietilamino) tiazol-4-carboxamida a) -bromo-N- (1- ( 3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) pirazol-l-il) propan-2-il) tiazol-4-carboxamida La (R) -2-bromo-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) tiazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (R)-4-(l-(2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (100 mg, 0.384 mmol) y ácido 2-bromo-l, 3-tiazol-4-carboxi'lico (96 mg, 0.460 mmol). El producto se trituró usando éter de dietilo. Rendimiento 55.8%. 1H-RMN (400 MHz ; CDC13) : d 1.12 (d, 3H) , 4.27-4.52 (m, 3H) , 6.97 (d, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 8.00 (s, 2H) , 8.07 (s, 1H), 8.23 (s, 1H) , 8.64 (d, 1H) . b) (R) -2-bromo-N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) tiazol-4-carboxamida La (R) -2-bromo-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il ) tiazol-4-carboxamida (71 mg, 0.158 mmol) se agregó en un vial de microondas con piridina seca como el solvente. La mezcla se burbujeó con nitrógeno. 2-metoxi-etilamina (0.021 mi, 0.236 mmol) se agregó y la mezcla se calentó con microondas a 120 °C. Durante los siguientes pocos días, un total de. 0.133 mi de 2-metoxi-etilamina se agregó y la mezcla de reacción se calentó por 3-12 h a un tiempo. El producto se purificó por Cromatografía instantánea. Rendimiento 29.0 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13): d 1.23 (d, 3H), 3.40-3.46 (m, 5H) , 3.58 (t, 2H) , 4.29 (dd, 1H) , 4.40 (dd, 1H) , 4.50-4.57 (m, 1H) , 5.38 (t, 1H) , 6.62 (d, 1H) , 7.32 (d, 1H), 7.49 (d, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 7.83 (dd, 1H) , 7.98 (d, 1H) .
Ejemplo 151.
N- ( (R) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- ( 3-hidroxibutan-2-ilamino) tiazol-4-carboxamida a) 2- (3-hidroxibutan-2-ilamino) tiazol-4-carboxilato de metilo El 2-aminotiazol-4-carboxilato de metilo (1.0, 6.32 mmol), 3-hidroxi-2-buta-nona (1.045 ml, 12.01 mmol) y ácido acético (2.278 g, 37.9 mmol) se disolvieron en 1,2-dicloroetano . El triacetoxi borohidruro de sodio (3.75 g, 17.70 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. El triacetoxi borohidruro de sodio (3.1 g) se agregó en dos porciones y la mezcla de reacción se agitó durante dos noches. El NaHC03 1M se agregó lentamente y la mezcla se extrajo dos veces con DC . La fase de DCM se secó y evapora para proporcionar 68.1% del producto del titulo, m/z [230.3+1]. b) ácido 2- (3-hidroxibutan-2-ilamino) tiazol-4-carboxilico El 2- (3-hidroxibutan-2-ilamino) tiazol-4-carboxilato de metilo (1.092 g, 4.75 mmol) se disolvió en THF/agua (9:1) la mezcla e hidróxido de litio 1M (9.49 mi, 9.49 mmol) se agregó lentamente. La mezcla de reacción se agitó a TA por 1 h y evapora hasta secarse.' El DCM y agua se agregó y el pH se ajustó hasta 2. la fase de agua ácida se lavó dos veces con DCM y evapora hasta secarse. El residuo de evaporación se disolvió en etanol, la precipitación se filtró y el filtrado se evaporó hasta secarse para dar al producto crudo, m/z [216.3+1] . c) N- ( (R) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- ( 3-hidroxibutan-2-ilamino) tiazol-4-carboxamida La N- ( (R) -1- (3- ( 3-cloro-4 -cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- ( 3-hidroxibutan-2-ilamino) tiazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 2- (3-hidroxibutan-2-ilamino) tiazol-4-carboxilico (1.35 g, 6.24 mmol) y (R) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-benzonitrilo (1.356 g, 5.20 mmol). El producto se purificó por Cromatografía instantánea. Rendimiento 14.45 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 0.98-1.19 (m, 9H), 3.57-3.72 (m, 2H) , 4.23-4.47 (m, 3H) , 4.67 (d, 1H) , 6.94-6.97 (m, 1H) , 7.11-7.14 (m, 1H) , 7.37-7.53 (m, 1H) , 7.69-7.80 (m, 1H) , 7.80-7.85 (m, 1H) , 7.90-8.00 (m, 2H) , 8.06-8.09 (m, 1H) .
Ejemplo 152.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (hidroximetil) tiazol-4-carboxamida a) 4- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il-carbamoil ) tiazol-2-carboxilato de (S) -etilo El 4- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il-carbamoil) tiazól-2-carboxilato de (S) -etilo se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (S)-4- (1- ( 2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (600 mg, 2.301 mmol) ¦ y éster de 2-etilo del ácido 2,4-tiazoldicarboxílico (556 mg, 2.76 mmol). El producto se trituró usando éter de dietilo. Rendimiento 51.9 %. 1H-RMN (400 MHz; DMS0-d6) : d 1.18 (d, 3H) , 1.34 (t, 3H) , 4.29-4.58 (m, 5H), 6.97 (d, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 7.94-7.96 (m, 2H) , 8.02 (t, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.60 (d, 1H) . b) (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (hidroximetil) tiazol-4-carboxamida El borohidruro de sodio (86 mg, 2.262 mmol) se agregó en un matraz y la atmósfera se reemplazó con nitrógeno. Se agregó etanol seco y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C. El 4- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il ) propan-2-ilcarbamoil) tiazol-2-carboxilato de (S) -etilo (502 mg, 1.131 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta TA mientras se agita durante la noche. El producto crudo se enfrió hasta 0 °C, se agregó agua gota a gota, el pH se ajustó hasta 7 y la mezcla se evaporó. DCM y unas gotas de metanol se agregaron y el producto crudo se lavó con Na2C03 1M y 'con agua. Rendimiento 58.6 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.12 (d, 3H) , 4.31 (dd, 1H) , 4.40 (dd, 1H) , 4.43-4.51 (m, 1H) , 4.79 (d, 2H) , 6.20 (t, 1H) , 6.95 (d, 1H), 7.84 (d, 1H) , 7.96 (dd, 1H) , 7.98 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 8.50 (d, 1H) .
Ejemplo 153.
(S) -2-bromo-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -IH-pirazol-l-il) propan-2-il) tiazol-4-carboxamida La (S) -2-bromo-N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-l-il ) propan-2-il ) tiazol- -carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 2-bromo-1, 3-tiazol-4-carboxílico (0.6 g, 2.88 mmol) y (S)-4-(l-(2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (0.627 g, 2.403 mmol) . El producto se trituró usando éter de dietilo. Rendimiento 65.5 %. XH-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.12 (d, 3H) , 4.23 (dd, 1H) , 4.39 (dd, 1H) , 4.42-4.50 (m, 1H) , 6.96 (d, 1H), 7.84 (d, 1H) , 8.00-8.01 (m, 2H) , 8.07 (dd, 1H) , 8.23 (s, 1H), 8.64 (d, 1H) Ejemplo 154.
(R) -N- (1- (3- (3-cl'oro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- : thylamino) tiazol-4-carboxamida La (R) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (metilamino) tiazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 2-(metilamino) tiazol-4-carboxilico (0.34 g, 2.149 mmol) y (R)-4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (0.467 g, 1.791 mmol). El producto se purificó por Cromatografía instantánea. Rendimiento 9.08 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.12 (d, 3H) , 2.85 (d, 3H) , 4.30-4.42 (m, 3H), 6.96 (d, 1H), 7.18 (d, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 7.91 (d, 1H), 7.95-7.96 (m, 2H) , 8.08 (dd, 1H) .
Ejemplo 155.
(S) -2-amino-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-2-metilfenil ) -1H-pirazol-l-il) -propan-2-il ) oxazol-4-carboxamida La (S) -2-amino-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-2-metilfenil ) -lH-pirazol-l-il ) -propan-2-il) oxazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 2-amino-1, 3-oxazol-4-carboxílico (0.196 g, 1.527 mmol) y (S)-4-( 1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-3- metilbenzonitrilo (0.437 g, 1.272 mmol) . El producto se purificó por Cromatografía instantánea. Rendimiento 29.0 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13): d 1.23 (d, 3H) , 2.58 (s, 3H) , 4.29 (dd, 1H) , 4.39 (dd, 1H) , 4.54 (m, 1H) , 4.59 (s, 2H) , 6.44 (d, 1H), 7.31 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.53 (dd, 1H) , 7.58 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H) .
Ejemplo 156.
(S) -2-amino-N- (1- ( 3- ( 3-cloro-4-ciano-2-metilfenil ) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) tiazol-4-carboxamida La (S) -2-amino-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-2-metilfenil ) -lH-pirazol-l-il ) -propan-2-il ) tiazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34 (d) partiendo de ácido 2-aminotiazol-4-carboxílico (0.504 g3.49 mmol) y (S)-4-(l-(2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (0.8 g, 2.91 mmol). El producto se purificó por Cromatografía instantánea. Rendimiento 16.65 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13): d 1.24 (d, 3H) , 2.58 (s, 3H) , 4.30 (dd, 1H) , 4.40 (dd, 1H) , 4.53 (m, 1H), 4.86 (s, 2H) , 7.44 (d, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.51 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H),' 7.57 (d, 1H) , 7.63 (d, 1H) .
Ejemplo 157.
(R) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (1- (metilsulfonyl ) piperidin-4-il) tiazol-4-carboxamida La (R) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (piperidin-4-il) tiazol-4-carboxamida (80 mg, 0.176 mmol) se agregó en un matraz bajo atmósfera de nitrógeno. La piridina seca se agregó junto con cloruro de metansulfonilo (20.14 mg, 0.176 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. La reacción se detuvo al agregar agua. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lava con Na2C03 1M y agua. El producto se trituró usando éter de dietilo. Rendimiento 35.5 %. XH-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.29 (d, 3H) , 1.92 (m, 2H), 2.18 (ra, 2H) , 2.81 (dd, 1H) , 2.84 (s, 3H) , 3.08 (m, 1H), 3.89 (m, 2H) , 4.34 (dd, 1H) , 4.42 (dd, 1H) , 4.59 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), '7.67 (d, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.77 (dd, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 8.01 (s, 1H) .
Ejemplo 158.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (2-metoxietilamino) tiazol-4-carboxamida La (S) -2-bromo-N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-l-il ) propan-2-il) tiazol-4-carboxamida (0.2 g, 0.444 mmol) y piridina seca se agregaron en un vial de microondas bajo atmósfera de nitrógeno. La 2-metoxietilamina (0.193 mi, 2.219 mmol) se agregó y la mezcla se calentó con microondas a 120°C por 10 h. Posteriormente un total de 0.232 mi de 2-metoxietilamina se agregó y la mezcla se calentó por otras 10 h. El producto se purificó por Cromatografía instantánea. Rendimiento 47.8 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13): d 1.22 (d, 3H) , 3.41 (s, 3H), 3.44 (m, 2H) , 3.57 (m, 2H) , 4.29 (dd, 1H) , 4.40 (dd, 1H) , 4.54 (m, 1H) , 5.39 (t, 1H) , 6.62 (d, 1H) , 7.33 (d, 1H), 7.49 (d, 1H) , 7.68 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H) , 7.83 (dd, 1H) , 7.98 (dd, 1H) .
Ejemplo 159.
(S) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -1- (piridin-4-il) -lH-pirazol-3-carboxamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 34(d), partiendo de ácido 1- (piridin-4-il ) -1H-pirazol-3-carboxílico (47.5 mg, 0.251 mmol) y (S)-4-(l-(2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-6-fluorobenzonitrilo (70 mg, 0.251 mmol). El precipitado que se forma durante la reacción se filtró de la mezcla de reacción se lavó con 2 x 5 mi de agua y se seca con vacío a 40 °C. Rendimiento 73.7 %. 1H-RMN (400MHz; DMS0-d6) : d 1.18 (d, 3H) , 4.31-4.42 (m, 2H) , 4.43-4.54 (m, 1H), 6.90 (d, 1H) , 7.01 (dd, 1H) , 7.79-8.01 (m, 5H), 8.39 (d, 1H), 8.66-8.73 (m, 2H) , 8.77 (d, 1H) .
Ejemplo 160.
(S) -2-bromo-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-2-metilfenil ) -1H-pirazol-l-il) -propan-2-il ) tiazol-4-carboxamida La (S) -2-bromo-N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-l-il) -propan-2-il) tiazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 2-bromo-1, 3-tiazol-4 -carboxílico (0.909 g, 4.37 mmol) y (S)-4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (1 g, 3.64 mmol). El producto se purificó por Cromatografía instantánea. Rendimiento 45.0 %. xH-RiiN (400 MHz; CDC13): d 1.25 (d, 3H) , 2.61 (s, 3H) , 4.29 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H) , 4.60 .(m, 1H) , 6.46 (d, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.57 (dd, 1H) , 7.61 (dd, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 8.04 (s, 1H) .
Ejemplo 161.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il) -2- ( (dimetilamino) metil ) tiazol- -carboxamida a) 2- ( (dimetilamino)metil) tiazol-4-carboxilato de etilo El éster de etilo del ácido 2-clorometil-tiazol-4-carboxílico (500 mg, 2.431 mmol) y carbonato de potasio (504 mg, 3.65 mmol) se disolvieron en DMF seco. El clorohidrato de dimetilamina (218 mg, 2..67 mmol) en DMF seco se agregó lentamente a la mezcla de reacción y se agita a TA durante tres noches. DCM se agregó y la mezcla se lavó con NaHC03 . concentrado y agua. La fase orgánica se evaporó hasta secarse y el producto se purificó por Cromatografía instantánea. Rendimiento 34.2 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.41 (t, 3H) , 2.49 (s, 6H), 3.99 (s, 2H) 4.43 (q, 2H) , 8.20 (s, 1H) . b) ácido 2- ( (dimetilamino) metil) tiazol-4-carboxílico El 2- ( (dimetilamino) metil) tiazol-4-carboxilato de etilo (147 mg, 0.686 mmol) se disolvió en mezcla de THF/metanol (9:1) e hidróxido de litio' 1M (1.372 mi, 1.372 mmol) se agregó lentamente. La mezcla de reacción se agitó a TA por 3 h, el pH se ajustó hasta 2 y la mezcla se evaporó hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como el producto crudo, m/z [186.2+ 1]. c) (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -IH-pirazol-l-il) propan-2-il) -2- ( (dimetilamino) metil ) tiazol-4-carboxamida La (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- ( (dimetilamino) metil) tiazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-cloro-benzonitrilo (0.149 g, 0.573 mmol) y ácido 2- ( (dimetilamino) metil) tiazol-4-carboxílico (128 mg, 0.687 mmol). El producto se purificó por Cromatografía instantánea. Rendimiento 0.814 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13): d 1.26 (d, 3H) , 2.37 (s, 6H) , 3.76 (d, 2H) , 4.32 (dd, 1H) , 4.42 (dd, 1H) , 4.59 (m, 1H), 6.62 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.67 (dd, 1H) , 7.81 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H) , 8.06 (s. 1H) .
Ejemplo 162.
(S) -N- (1- (3- ( 3-cloro- -cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (1- (metilsulfonil ) piperidin-4-il) oxazol-4-carboxamida a) 2- (1- (metilsulfonil) piperidin-4-il) oxazol-4-carboxilato de etilo El 2- (4-piperidino) -1, 3-oxazol-4-carboxilato de etilo (500 mg, 2.230 mmol) y trietilamina (0.466 ml, 3.34 mmol) se disolvieron en DCM seco y se enfria hasta 0°C. El cloruro de metansulfonilo (0.190 ml, 2.453 mmol) se agregó lentamente a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. Una pegueña cantidad de agua se agregó cuidadosamente y la fase orgánica se lavó con Na2C03 1M y agua. La fase orgánica se secó y evapora para proporcionar el compuesto del titulo 89 %. 1H-RMN (400 Hz; CDC13): d 1.38 (t, 3H) , 1.97-2.1 1 (m, 2H), 2.15-2.24 (m, ' 2H) , 2.81 (s, 3H) , 2.88-3.07 (m, 3H) , 3.72-3.82 (m, 2H) , 4.39 (q, 2H) , 8.17 (s, 1H) . b) ácido 2- (1- (metilsulfonil) piperidin-4-il) oxazol-4-carboxilico El 2- (1- (metilsulfonil ) piperidin-4-il) oxazol-4-carboxilato de etilo (590 mg, 1.951 mmol) se disolvió en mezcla de THF/metanol (9:1) e hid'róxido de litio 1M (3.90 mi, 3.90 mmol) se agregó lentamente. La mezcla de reacción se agitó a TA por 1 h, se diluye con agua y el pH se ajustó hasta 1.5. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo se combinaron y ¿vaporaron para proporcionar el compuesto del titulo (74.7 %). 1'H-RMN (400 MHz; D SO) : d 1.68-1.81 (m, 2H) , 2.06-2.15 (m, 2H), 2.85-2.96 (m, 5H) , 2.99-3.10 (m, 1H) , 3.51-3.59 (m, 2H) , 8.67 (s, 1H), 13.02 (bs, 1H) . c) (S) -N- (1- (3- (3-cloró-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (1- (metilsulfonil ) piperidin-4-il) oxazol-4 carboxamida La (S) -N- ( 1- ( 3- ( 3-cloro-4 -cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (1- (metilsulfonil ) piperidin-4-il) oxazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 2- ( 1- (metilsulfonil) piperidin-4-il) oxazol-4-carboxilico (0.4 g, 01.458 mmol) y (S)-4-(l-(2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (0.317 g, 01.215 mmol). El producto se purificó al extraerlo de DCM con HC1 0.1 , Na2C03 1 M, agua y salmuera. Rendimiento 87 %. 1ti-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1:25 (d, 3H) , 1.97 (m, 2H) , 2.15 (m, 2H) , 2.83 (s, 3?), 2.89 (m, 3H) , 3.81 (m, 2H) , 4.30 (dd, 1H) , 4.41 (dd, 1H) , 4.57 (m, 1H) , 6.63 (d, 1H) , 7.46 (d, 1H) , 7.49 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H) , 8.01 (dd, 1H) , 8.11 (s, 1H).
Ejemplo 163.
(S) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -1- ( 2-fluoroetil ) -2-metil-lH-imidazol-4-carboxamida La (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il ) -2-metil-lH-imidazol-4 -carboxamida (130 mg, 0.269 mmol) se suspendió en THF (5 mi). El carbonato de cesio (123 mg, 0.376 mmol) y l-yodo-2-fluoroetano (0.066 mi, 0.807 mmol) se agregaron y la mezcla resultante se agitó durante la noche a TA. El día siguiente, 0.2 mi de l-yodo-2-fluoroetano se agregó y la mezcla se dejó reaccionar durante el fin de semana. 1 mi de agua se agregó y la mezcla de reacción se evaporó. El producto se purificó con disparador de LC/MS. Rendimiento 27.5 %. H-RMN (400MHZ; CDC13) : d 1.22 (d, 3H), 2.46 (s, 3H) , 4.13-4.24 (m, 2H) , 4.29 (dd, 1H) , 4.40 (dd, 1H) , 4.52-4.62 (m, 1H) , 4.59-4.74 (m, 2H) , 6.59 (d, 1H) , 7.50-7.54 (m, 2H) , 7.69 (d, 1H) , 7.73-7.75 (m, 1H) , 7.78 (bs, 1H) .
Ejemplo 164.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -2- (hidroximetil ) tiazol-4-carboxamida a) 4- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-2-metilfenil ) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-ilcarbamoil ) tiazol-2-carboxilato de (S) -etilo El 4- (1- (37 (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -l'H-pirazol-1-il ) propan-2-ilcarbamoil ) tiazol-2-carboxilato de (S) -etilo se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (S)-4 - ( 1- ( 2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-3-metil-benzonitrilo (400 mg, 1.165 mmol) y éster de 2-etilo del ácido 2 , 4-tiazoldicarboxí lico 234 mg, 1.165 mmol). El producto se purificó por Cromatografía instantánea. Rendimiento 16.1 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13): d 1.31 (d, 3H) , 1.44 (t, 3H), 2.55 (s, 3H) , 4.31-4-46 (m, 2H) , 4.50 (q, 2H) , 4.56-4.68 (m, 1H) , 6.42 (d, lH) , 7.50 (d, 1H) , 7.54-7.61 (m, 2H), 7.80 (bd, 1H) , 8.34 (s, 1H).- c) (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) -2- (hidroximetil ) tiazol-4-carboxamida El borohidruro de sodio (14.21 mg, 0.376 mmol) se agregó en un matraz y la atmósfera se reemplazó con nitrógeno. Se agregó etanol seco y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C. El 4- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-ilcarbamoil ) tiazol-2-carboxilato de (S) -etilo (86 mg, 0.188 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta TA mientras se agita durante la noche. El producto crudo se enfrió hasta 0 °C, el pH se ajustó hasta 7 y la mezcla se evaporó. DCM y unas gotas de metanol se agregaron y el producto crudo se lavó con Na2C03 1M y con agua. Rendimiento 89 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.13 (d, 3H), 2.53 (s, 3H) , 4.23 (dd, 1H) , 4.40 (dd, 1H) , 4.49 (m, 1H), 4.75 (d, 2H), 6.21 (t, 1H) , 6.62 (d, 1H) , 7.64 (dd, 1H) , 7.82 (dd, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) .
Ejemplo 165.
(S) -N4- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -N2 , N2-dimetiltiazol-2 , -dicarboxamida La (S) -N4- (1- (3- ( 3-cloro- -cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -N2, N2-dimetiltiazol-2 , -dicarboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido (S) -4- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-l-il) propan-2-ilcarbamoil ) tiazol-2-carboxílico (0.2 g, 0.428 mmol) y clorohidrato de dimetilamina (0.029 g, 0.357 mmol). El producto se purificó ' por Cromatografía instantánea. Rendimiento 23.42 %. 1H- MN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.18 (d, 3H) , 3.05 (s, 3H), 3.45 (s, 3H) , 4.37. (m, 2H) , 4.46 (m, 1H) , 6.94 (d, 1HJ, 7.84 (d, 1H) , 7.89 (dd, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 8.04 (d, 1H), 8.30 (d, 1H) , 8.43 (s, 1H) .
Ejemplo 166.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (dimetilamino) tiazol-4-carboxamida La (S) -2-bromo-N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil ) -lH-pirazol-l-il) -propan-2-il) tiazol-4-carboxamida (0.247 g, 0.531 mmol) se agregó en un tubo de prueba de microondas con piridina seca. La mezcla se burbujeó con nitrógeno y dimetilamina 2 M en THF (1.329 mi, 2.66 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se calentó con microondas a 120 °C por 10 h. El producto crudo se evaporó, se diluye con DCM, se lava con Na2C03 1M y agua. El producto se purificó con Cromatografía instantánea. Rendimiento 63.2 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13): d 1.25 (d, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 3.00 (s, 6H) , 4.32 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H) , 4.55 (m, 1H) , 6.41 (d, 1H) , 7.30 (d, 1H) , 7.52 (m, 3H) , 7.74 (d, 1H) .
Ejemplo 167.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-1-il).propan-2-il) -2- (trifluorometil ) tiazol-4-carboxamida a) ácido 2- (Trifluorometil ) tiazol-4-carboxílico El 2- (trifluorometil ) tiazol-4-carboxilato de etilo (400 mg, 1.176 mmol) se disolvió en mezcla de THF/metanol (9:1) e hidróxido de litio 1M (3.55 mi, 3.55 mmol) se agregó lentamente. La mezcla de reacción se agitó a TA por 1 hora, pH se ajustó hasta 2 y la mezcla de reacción se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo se combinaron, secaron y evaporaron hasta secarse. Rendimiento 93 %. m/z [197.1+1] b) (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) -2- (trifluorometil ) tiazol-4-carboxamida La (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) -2- (trifluorometil) tiazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (376 mg, 1.370 mmol) y ácido 2- (trifluorometil ) tiazol-4-carboxílico (324 mg, 1.644 mmol). El producto se trituró usando DCM y heptano. Rendimiento 13.35 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13): d 1.27 (d, 3H) , 2.57 (s, 3H) , 4.31 (dd, 1H) , 4.46 (dd, 1H) , 4.65 (m, 1H) , 4.45 (d, 1H) , 7.51 (d, 1H), 7.53 (d, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 8.03 (d, 1H) , 8.33 (s, 1H) .
Ejemplo 168.
Acetato de 1- (4- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-l-il) propan-2-ilcarbamoil ) tiazol-2-il ) etilo La N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il ) -2- ( 1-hidroxietil ) tiazol-4-carboxamida (0.1 g, 0.233 mmol) y DMAP (2.87 mg, 0.023 mmol) se agregaron en un matraz bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó piridina, la mezcla se enfria hasta 0 °C y anhídrido acético (0.023 mi, 0.244 mmol) se agregó gota a gota. La mezcla se calentó lentamente hasta TA y agitó. Después de 2.5 h la mezcla se evaporó. El producto se purificó con Cromatografía instantánea. Rendimiento 80 %. 1H-RMN (400 Hz CDC13) : d 1.27 (d, 3H) , 1.59 (dd, 3H) , 2.15 (d, 3H) , 2.56 (d, 3H) , 4.33 (dd, 1H) , 4.43 (dd, 1H) , 4.60 (m, 1H) , 6.03-6.11 (m, 1H), 6.43 (d, 1H) , 7.50-7.58 (m, 3H) , 7.77-7.88 (m, 1H) , 8.05 (s, 1H) .
Ejemplo 169.
(S) -2- ( ( lH-imidazol-l-il ) metil ) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il) propan-2-il) oxazol-4-carboxamida a) ácido 2- (Clorometil) oxazol-4-carboxílico El 2- (clorometil) -1, 3-oxazol-4-carboxilato de metilo (1.0 g, 5.70 mmol) se disolvió en mezcla de THF/metanol (9: 1) e hidróxido de litio 1M (11.39 mi, 11.39 mmol) se agregó lentamente. La mezcla de reacción se agitó a TA por 1 h, se diluye con agua y el pH se ajustó hasta 2. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo se combinaron, secaron y evaporaron hasta secarse para proporcionar el compuesto del titulo (94 %). 1H-RMN (400 MHz; DMS03): d 4.93 (s, 2H) , 8.80 (s, 1H) , 13.20 (bs, 1H) . b) (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (clorometil) oxazol-4 -carboxamida El ácido 2- (clorometil) oxazol-4-carboxílico (400 mg, 2.476 mmol) y 1,3-DCC (5110 mg, 2.476 mmol) se disolvieron en DCM seco y se agita por 30 min. El (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (646 mg, 2.476 mmol) en DCM seco se agregó a la mezcla de reacción y se agita a TA durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lava dos veces con agua. La fase orgánica se evaporó hasta secarse y el producto se purificó con Cromatografía instantánea. Rendimiento 36.9 %. m/z [404.3 + 1]. c) S) -2- ( ( lH-imidazol-l-il ) metil ) -N- ( 1- ( 3- ( 3-cloro-4- anofenil) -lH-pirazol-l-il ) propan-2-il) oxazol-4-carboxamida El hidruro de sodio (11.87 mg, 0.297 mmol) se agregó en un matraz bajo atmósfera de nitrógeno. El matraz se enfrió hasta 0o C y DMF se agregó a través de un septo. El imidazol (13.47 mg, 0.198 mmol) .se agregó y la mezcla se agitó por 60 min en TA. La mezcla de nuevo se enfrió hasta 0 °C y (S)-N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il ) propan-2-il ) -2- (clorometil) oxazol-4-carboxamida (80 mg, 0.198 mmol) en DMF se agregó gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante la noche en TA. DMF se evaporó y el producto crudo resultante se disolvió en DCM, se lava con salmuera y evapora. El producto se trituró usando éter de dietilo y purifica por Cromatografía instantánea. Rendimiento 8.23 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.24 (d, 3H) , 4.29 (dd, 1H) , 4.41 (dd, 1H) , 4.58 (m, 1H), 5.26· (s, .2H) , 6.64 (d, 1H) , 7.00 (t, 1H) , 7.1 1 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.60 (s, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.78 (dd, 1H) , 8.08 (d, 1H) , 8.17 (s, 1H) .
Ejemplo 170.
(S) -N4- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il ) -N2 , N2-dimetiltiazol-2 , -dicarboxamida La (S) -N4- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) -N2 , N2-dimetiltiazol-2 , 4-dicarboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34 (d) partiendo de ácido (S) -4- (1- (3- ( 3-cloro- -ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-l-il) propan-2-ilcarbamoil ) tiazol-2-carboxílico (0.2 g, . 0.340 mmol) y clorohidrato de dimetilamina (0.023 g, 0.283 mmol). El producto se purificó por Cromatografía instantánea y se tritura usando éter de dietilo, respectivamente. Rendimiento 4.18 %. 1H-RMN (400 Hz; CDC13) : d 1.27 (d, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 3.09 (s, 3H) , 3.24 (s, 3H), 4.23 (dd, 1H) , 4.45 (dd, 1H) , 4.62 (m, 1H) , 6.41 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.51 (d, 1H) , 7.54 (dd, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 8.27 (s, 1H) .
Ejemplo 171.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- ( 2-hidroxipropan-2-il ) tiazol-4-carboxamida a) 4 - (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il-carbamoil) tiazol-2-carboxilato de (S) -etilo El 4- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il-carbamoil) tiazol-2-carboxilato de (S) -etilo se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (S)-4- ( 1- (2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (540 mg, 2.071 mmol) y áster de 2-etilo del ácido 2,4-tiazoldicarboxílico, (500 mg, 2.485 mmol). Rendimiento 82 %. 1H-RMN (400 MHz; DMS03). : d 1.18 (d, 3H) , 1.35 (t, 3H) , 4.35 (dd, 1H) , 4.39-4.57 (m, 4H) , 6.94 (d, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 7.95 (m, 2H), 8.02 (m, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.61 (d, 1H) . b) (S) -N- ( 1- ( 3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (2-hidroxipropan-2-il) tiazol-4-carboxamida El 4 - (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il-carbamoil ) tiazol-2-carboxilato de (S) -etilo (0.755g, 1.701 mmol) se disolvió en THF seco bajo atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió hasta -78 °C con baño de acetona-hielo seco. El bromuro de metilmagnesio, solución 3 M en Et20 (1.134 mi, 3.40 mmol), se agregó y la mezcla de reacción se agitó en TA. Después de que la reacción se terminó, el cloruro de amonio saturado, agua y DCM se agregó. La fase orgánica se lavó con agua. El producto se purificó con Cromatografía instantánea. Rendimiento 4.24 %. XH-RMN (400 MHz; CDC13): d 1.28 (d, 3H) , 1.65 (d, 6H) , 3.00 (s, 1H) , 4.35 (dd, 1H), 4.42 (dd,- 1H) , 4.58 (m, 1H) , 6.62 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H), 7.66 (d, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7.80 (dd, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.00 (s, 1H) .
Ejemplo 172.
(R) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-1-il ) butan-2-il ) -oxazol-4-carboxamida La (R) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-2-metilfenil ) -1H-pirazol-l-il) butan-2-il) oxazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 4-oxazolcarboxílico (0.2 ¦ g, 1.769 mmol) y (R)-4-(l-(2- aminobutil) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (0.532 g, 1.474 ramol) . El producto se trituró usando éter de dietilo. Rendimiento 29.9 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.02 (t, 3H), 1.58 (m, 2H),- 2.57 (s, 3H) , 4.39 (m, 3H) , 6.43 (d, 1H), 7.45 (d,' 1H), 7.49 (d, 1H) , 7.53 (dd, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 8.22 (d, 1H) .
Ejemplo 173. 2- (dimetilamino) acetato de (S) - (4- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil)-lH-pirazol-l-il) propan-2-il-carbamoil ) tiazol-2-il) metilo El 2- (dimetilamino) acetato .de (S) - (4- ( 1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il) propan-2-il-carbamoil ) tiazol-2-il)metilo se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de N, N-dimetilglicina (0.062 g, 0.597 mmol) y (S)-N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il ) propan-2-il ) -2- (hidroximetil) tiazol-4-carboxamida (0.2 g, 0.498 mmol). El producto se trituró usando éter de dietilo y purifica por Cromatografía instantánea, respectivamente. Rendimiento 39.5 %. XH-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.25 (d, 3H) , 2.39 (s, 6H) , 3.30 (s, 2H) , 4.31 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H) , 4.60 (m, 1H) , 5.43 (d, 2H), 6.63 (d, 1H) , 7.49- (d, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 7.84 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 8.12 (s, 1H) .
Ejemplo 174.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- ( lH-pirazol-3-il) tiazol-4 -carboxamida a) N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (1- ( tetrahidro-2H-piran-2-il ) -lH-pirazol-5-il) tiazol-4-carboxamida La (S) -2-bromo-N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) tiazol-4-carboxamida (300 mg, 0.666 mmol), éster de pinacol del ácido 1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol-5-borónico (222 mg, 0.799 mmol), tetraquis (trifenil-fosfina) paladio (23 mg, 0.020 mmol), THF y solución Na2C03 2M se agregaron en un matraz para microondas y se calienta en microondas a 120°C por 2 h. El éster de pinacol del ácido 1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol-5-borónico (37 mg) y tetraquis ( tri-fenilfosfina) paladio (8 mg) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó en 120 °C por 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lava dos veces con solución Na2C03. La fase orgánica se secó y evapora hasta secarse. El producto se purificó por Cromatografía instantánea. Rendimiento 3.7 %. m/z [522.0 + 1]. b) (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- ( lH-pirazol-3-il) tiazol-4-carboxamida La N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ) pr.opan-2-il ) -2- (1- (tetrahidro-2H-piran-2-il ) -lH-pirazol-5-il) tiazol-4-carboxamida (13 mg, 0.025 mmol) se agregó en un matraz bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó HCl/EtOH al 10 % (0.028 mi, 0.062 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en TA por 3 h. La mezcla de reacción' se diluyó con acetato de etilo y se lava con Na2C03 1M. La fase orgánica se secó, filtró y evaporó. Rendimiento 94 %. 1H-RMN (400 MHz; MeOD) : d 1.30 (d, 3H) , 4.38 (dd, .1H) , 4.45 (dd, 1H) , 4.59 (m, 1H) , 6.75 (d, 1H), 6.83 (d, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 7.73 (d, 1H) , 7.76 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H),' 7.95 (d, 1H) , 8.06 (s, 1H) .
Ejemplo 175.
. (S) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -3- ( lH-imidazol-4-il) -1,2, 4-oxadiazol-5-carboxamida a) (S) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil ) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il ) -3- ( l-t itil-lH-imidazol-4-il ) -1,2, 4-oxadiazol-5-carboxamida En un matraz que contiene ácido 3- ( 1-tritil-lH-imidazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-5-carboxilico (0.148 g, 0.350 mmol) y HOBt anhidro (0.047 g; 0.350 mmol), diclorometano (2 mi), DI PEA (0.122 mi; 0.700 mmol) y EDCI (0.067 g; 0.350 mmol) se agregaron y se agita por 10 min a TA. El (S)-4-(l-(2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-cloro-6-fluorobenzonitrilo (0.100 g, 0.269 mmol) disuelto en 2 mi de diclorometano se agregó y la mezcla resultante agitó durante la noche. El día siguiente, la temperatura se elevó hasta 50 °C y más EDCI (0.067 g; 0.350 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se permitió que reaccionara con agitación por 4 h. DCM se agregó y la capa orgánica se extrajo con Na2C03 1M y agua. La capa orgánica luego se evaporó y el residuo se purifica con cromatografía instantánea. LC-MS: [M+l] = 684.133. b) ( S ) -N- ( 1- ( 3- ( 3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil ) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) -3- ( lH-imidazol-4-il) -1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida En un matraz que contiene ( S ) -N- ( 1- ( 3- ( 3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -lH-pirazol-l-il) propan-2-i1 ) -3- (1-tritil-lH-imidazol-4-il ) -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-carbox-amida (0.073 g, 0.107 mmol), una mezcla que contiene ¦ THF (9 mi), ácido fórmico (2.459 mi, 53.4 mmol) y agua (0.1 mi) se agregó. La mezcla resultante se agitó a TA por 24 h. Se evaporaron los solventes. Se agregó acetonitrilo (15 mi) y evapora. Esto se repitió 3 veces más. El producto se purificó con disparador de LC/MS. Rendimiento 46.3 %. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6) : d 1.21 (d, 3H), 4.32-4.40 (m, 2H) , 4.42-4.54 (m, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 7.81-7.92 (m, 4H) , 7.94 (s, 1H) , 9.43 (d, 1H) , 12.69 (s, 1H) .
Ejemplo 176.
N- ( (R) -1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-1-il ) butan-2-il ) -2- ( 1-hid'roxietil ) tiazol-4-carboxamida a) (R) -4- (1- (2-aminobutil) -lH-pirazol-3-il ) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo El (R) -4- (1- (2-aminobutil) -lH-pirazol-3-il ) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo se preparó usando el método del Ejemplo 99 partiendo de 2-cloro-3-metil-4- (lH-pirazol-3-il) enzonitrilo (2.0 g, 9.19 mmol) y ( R) -tert-butil l-hidroxibutan-2-il-carbamato (3.48 g> 18.38 mmol). Rendimiento 56.5 %. m/z [288.8 + 1] . b) (R) -2-acetil-Ñ- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-l-il)butan-2-il) tiazol-4-carboxamida La (R) -2-acetil-N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-l-il ) -butan-2-il) tiazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (R)-4-(l-(2-aminobutil) -lH-pirazol-3-il ) -2-cloro-3-metilbenzo-nitrilo (489 mg, 1.355 mmol) y ácido 2-acetiltiazol-4-carboxilico (278 mg, 1.626 mmol). El producto se purificó por Cromatografía instantánea. Rendimiento 11.4 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.05 (t, 3H) , 1.56-1.67 (m, 2H) , 2.53 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 4.36-4.52 (m, 3H) , 6.42 (d, 1H) , 7.47-7.55 (m, 3H) , 7.88 (d, 1H) , 8.39 (s, 1H) . c) N- ( (R) -1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -1H-pirazol-l-il) butan-2-il ) -2- ( 1-hidroxietil ) tiazol-4-carboxamida El borohidruro de sodio (7.19 mg, 0.190 mmol) se agregó en un matraz y la atmósfera se reemplazó con nitrógeno. Se agregó etanol seco y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C. La (R) -2-acetil-N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metil-fenil) -lH-pirazol-l-il) butan-2-il) tiázol-4-carboxamida (42 mg, 0.095 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta TA mientras se agita durante la noche. El producto crudo se enfrió hasta 0 °C, el pH se ajustó hasta alrededor de 3 y la mezcla se evaporó. DCM/MeOH al 5% se agregó y el producto crudo se lavó con NaHC03 1M, agua y secó. Rendimiento 74.2 %. 1H-RMN (400 Hz; CDC13): 6 1.03 (m, 3H) , 1.56-1.59 (m, 3H) , 2.54 & 2.55 (2 x amplio s, 3H) , 4.34-4.46 (m, 3H), 5.07 (dd, 1H) , 6.41-6.43 (m, 1H) , 7.46-7.54 (m, 3H) , 7.80-7.89 (m, 1H) , 8.02 (s, 1H) .
Ejemplo 177.
N- ( (S) -2- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ) propil ) -5- ( 1-hidroxieti1 ) isoxazol-3-carboxamida a) ácido 5-acetilisoxazol-3-carboxilico El 5-acetilisoxazol-3-carboxilato de etilo (300 mg, 1.638 mmol) se disolvió en mezcla de THF/metanol (9:1) e hidróxido de litio 1M (3.28 mi, 3.28 mrnol) se agregó lentamente. La mezcla de reacción se agitó a TA por 40 min, se diluye con agua y el pH se ajustó hasta 3. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo se combinaron, se lavan con salmuera, secan y evaporan hasta secarse para proporcionar el compuesto del titulo (29.9%). m/z [155.1 +1]. b) (S) -5-acetil-N- (2- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -1H-pirazol-l-il) propil ) -isoxazol-3-carboxamida La (S) -5-acetil-N- (2- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -1H-pirazol-l-il) propil) -isoxazol-3-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (S)-4-(l-(l-aminopropan-2-il) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (106 mg, 0.408 mrnol) y ácido. 5-acetilisoxazol-3-carboxilico (76 mg, 0.490 mrnol). El producto se purificó por Cromatografía instantánea. Rendimiento 24.6 %. 1H-R N (400 MHz; CDC13) : d 1.63 (d, 3H), 2.63 (s, 3H) , 3.78-3.88 (m, 1H) , 3.91-4.00 (m, 1H) , 4.59-4.69 (m, 1H) , 6.63 (d, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.67-7.77 (m, 2H), 7.82 (dd, 1H) , 8.05 (d, 1H) . c) N- ( (S) -2- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propil) -5- (1-hidroxietil) isoxazol-3-carboxamida El borohidruro de sodio (6.41 mg, 0.169 mrnol) se agregó en un matraz y la atmósfera se reemplazó con nitrógeno. Se agregó etanol seco y la mezcla dé reacción se enfrió hasta 0 °C. La (S) -5-acetil-N- (2- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-l-il ) propil ) isoxazol-3-carboxamida (33.7 mg, 0.085 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta TA mientras se agita durante la noche. El producto crudo se enfrió hasta 0 °C, el pH se ajustó hasta alrededor de 3 y la mezcla se evaporó. DCM/MeOH al 5 % se agregó y el producto crudo se lavó con NaHC03 1M, agua y secó. Rendimiento 96 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.57-1.65 (ra, 3H) 3.75-3.84 (m, 1H) , 3.87-3.95 (m, 1H) , 4.57-4.67 (m, 1H) , 5.03 (q, 1?),·6.61 (d, 1H) , 6.62 (s 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.56-7.63 (m, 1H), 7.65-7.69 (2 x s, 1H) , 7.81 (dd, 1H) , 8.01 (d, 1H) .
Ejemplo 178.
(S) -2-acetil-N- (1-·(3- ( 3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-i1 ) oxazol-4-carboxamida La (S) -2-acetil-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-2-metilfenil ) -lH-pirazol-l-il) -propan-2-il) oxazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34 (d) partiendo de ácido 2-acetiloxazol-4-carboxilico (372 mg, 2.400 mmol) y (S)-4-(l- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (549 mg, 2.000 mmol). El producto se trituró usando éter de dietilo y purifica por Cromatografía instantánea, respectivamente. Rendimiento 12.47 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.27 (d, 3H) , 2.59 (s, 3H) , 2.60 (s, 3H) , 4.31 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.64 (m, 1H) , 6.45 (d, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.56 (m, 2H), 7.68 (d, 1H) , 8.31 (s 1H) .
Ejemplo 179.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) ropan-2-il) -picolinamida La (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) picolin-amida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido picolínico (0.227 g, 1.841 mmol) y (S) -4- (1- (2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-cloro-benzonitrilo (0.4 g, 1.534 mmol). Rendimiento 73.7 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.26 (d, 3H) , 4.31 (dd, 1H) , 4.45 (dd, 1H) , 4.62 (m, 1H) , 6.63 (d, 1H) , 7.46 (m, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.67 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H) , 7.86 (m, 1H) , 8.09 (d, 1H) , 8.19 (m, 1H), 8.65 (m, 1H) , 8.86 (d, 1H) .
Ejemplo 180.
N- ( (S) -2- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il)propil) -2- (1-hidroxi etil) oxazol-4-carboxamida a) (S) -2-acetil-N- (2- ( 3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -1H-pirazol-l-il) -propil) oxazol-4-carboxamida La (S) -2-acetil-N- (2- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -1H-pirazol-l-il) propil) -oxazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (S)-4-(l-(l-aminopropan-2-il ) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (521 mg, 2.00 mmol) y ácido 2-acetiloxazol-4-carboxílico (372 mg, 2.40 mmol). El producto se purificó por Cromatografía instantánea. Rendimiento 36.0 %. 1H-RMN (400 Hz; CDC13): d 1.62 (d, 3H), 2.61 (s, 3H) , 3.75-3.98 (m, 2H) , 4.59-4.71 (m, 1H) , 6.62 (d, 1H), 7.45-7.53 (m, 2H) , 7.71 (d, 1H) , 7.86 (dd, 1H) , 7.98 (d, 1H), 8.32· (s, 1H) . b) N- ( (S) -2- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -IH-pirazol-l-il) propil) -2- ( 1-hidroxietil ) oxazol-4-carboxamida El borohidruro de sodio (0.051 g, 1.352 mmol) se agregó en un matraz y la atmósfera se reemplazó- con nitrógeno. Se agregó etanol seco y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C. La (S) -2-acetil-N- (2- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -1H-pirazol-l-il) propil) oxazol-4-carboxamida (0.269 g, 0.676 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta TA mientras se 'agita durante la noche. El producto crudo se enfrió hasta 0 °C, el pH se ajustó debajo de 7 y la mezcla se evaporó. Se agregó DCM/MeOH al 5% y el producto crudo se lavó con NaHC03 1M, agua y secó. Rendimiento 84 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13): d 1.58 (d, 3H) , 1.61 (d, 3H) , 2.40 (d, 1H), 3.79 (m, 1H) , 3.89 (m, 1H) , 4.62 (m, 1H) , 4.94 (m, 1H) , 6.61 (d, 1H), 7.46 (m, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 7.85 (dd, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 8.15 (s, 1H) .
Ejemplo 181.
N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- ( 1-hidroxietil) oxazol-4-carboxamida El borohidruro de sodio (0.037 g, 0.971 mmol) se agregó en un matraz y la atmósfera se reemplazó con nitrógeno. Se agregó etanol seco y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C. La (S) -2-acetil-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-2-metil-fenil ) -lH-pirazol-l-il) propan-2-il) oxazol-4-carboxamida (0.2 g, 0.486 mmol) se agregó y la mezcla .de reacción se calentó lentamente hasta TA mientras se agita durante la noche. El producto crudo se enfrió hasta 0 °C, el pH se ajustó debajo de 7 y la mezcla se evaporó. Se. agregó DCM/MeOH al 5% y el producto crudo se lavó con NaHC03 1 , agua y secó. El producto se purificó con Cromatografía instantánea. Rendimiento 55.4 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13): d 1.25 (d, 3H) , 1.59 (d, 3H), 2.50 (s, 1H) , 2.58 (s, 3H) , 4.30 (dd, 1H) , 4.42 (dd, 1H), 4.59 (m, lH), 4.94 (m, 1H) , 6.44 (d, 1H) , 7.54 (m, 4H), 8.14 (s, 1H) .
Ejemplo 182.
(S) -2- (3- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il-carbamoi'l) isoxazol-5-il ) propan-2-il acetato La (S)-N-(l-(3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (2-hidroxipropan-2-il) isoxazol-3-carboxamida (97 mg, 0.234 mmol) y DMAP (2.89 mg, 0.023 mmol) se disolvieron en piridina bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, anhídrido acético (25.1 mg, 0.246 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agita por 2 h en TA. La mezcla de nuevo se enfrió hasta 0 °C y 10 µ? de anhídrido acético se agregó. La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche después de lo cual el solvente se evaporó. Rendimiento 99 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13): d 1.22 (d, 3H), 1.80 (s, 6H) , 2.05 (s, 3H) , 4.25 (dd, 1H) , 4.42 (dd, 1H), 4.58 (m, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 6.63 (d, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.69 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H) , 7.89 (d, 1H), 8.09 (d, 1H) .
Ejemplo 183.
(S) -5-acetil-N- (1- (3- ( 3-cloro-4 -ciano-5-fluorofenil ) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il ) isoxazol-3-carboxamida La (S) -5-acetil-N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -lH-pirazol-l-il) -propan-2-il ) isoxazol-3-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 5-acetilisoxazol-3-carboxílico (0.200 g, 1.292 mmol) y (S)-4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-cloro-6-fluorobenzonitrilo (0.3 g, 1.076 mmol) . El producto se purificó por Cromatografía instantánea. Rendimiento 16.09 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.26 (d, 3H) , 2.65 (s, 3H) , 4.26 (dd, 1H) , 4.46 (dd, 1H) , 4.61 (m, 1H) , 6.64 (d, 1H) , 7.29 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 8.04 (d, 1H) .
Ejemplo 184.
N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -IH-pirazol-l-il ) propan-2-il ) -5- ( 1-hidroxietil ) isoxazol-3-carboxamida El borohidruro de sodio (0.012 g, 0.308 mmol) se agregó en un matraz y la atmósfera se reemplazó con nitrógeno. Se agregó etanol seco y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C. La (S) -5-acetil-N- (1- (3- ( 3-cloro- -ciano-5-fluorofenil ) -lH-pirazol-l-il ) propan-2-il ) isoxazol-3-carboxamida (0.064 g, 0.154 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta TA mientras se agita durante la noche. El producto crudo se enfrió hasta 0 °C, el pH se ajustó debajo de 7 y la mezcla se evaporó. Se agregó DCM/MeOH al 5% y el producto crudo se lavó con NaHC03 1M, agua y secó. Rendimiento 81 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.16 (d, 3H) , 1.40 (dd, 3H) , 4.32 (d, 2H) , 4.45 (m, 1H) , 4.86 (m, 1H) , 5.78 (dd, 1H) , 6.53 (dd, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 7.86 (m, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 8.75 (d, 1H) .
Ejemplo 185.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- ( lH-pirazol-3-il ) oxazol-4-carboxamida a) ácido 2-bromooxazol-4-carboxílico El 2-bromo-l , 3-oxazol-4-carboxilato de etilo (2.5 g, 11.36 mmo) se disolvió en mezcla de THF/metanol (9:1) e hidróxido de litio 1M (22.73 mi, 22.73 mmol) se agregó lentamente. La mezcla de reacción se agitó a TA por 1 h, se diluye con agua y el pH se ajustó hasta 2. El precipitado formado se filtró y se seca para proporcionar el compuesto del titulo (1.1 g) . El filtrado' se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las ¦ fases de acetato de etilo se combinaron, secaron y evaporaron hasta secarse para proporcionar el compuesto del titulo 0.85 g. Rendimiento total 88 %. m/z [192.0 +1]. b) (S) -2-bromo-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) oxazol-4-carboxamida La (S) -2-bromo-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) oxazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34 (d) . partiendo de (S)-4-(l-(2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (741 mg, 2.82 mmol) y ácido 2-bromooxazol-4-carboxilico (850 mg, 3.41 mmol). El producto se purificó por Cromatografía instantánea.
Rendimiento 12.4 %. XH-RMN (400 MHz; CDC13) : 5 1.20 (d, 3H) , 4.18-4.47 (m, 2H) , 4.51-4.65 (m, 1H) , 6.64 (d, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.72 (dd, 1H) , 7.92-7.99 (m, 3H) , 8.21 (s, 1H) . c) N- ( (S) -1- (3- ( 3-cloro-4 -cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- ( 1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol-5-il) oxazol-4-carboxamida La (S) -2-bromo-N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-l-il ) propan-2-il) oxazol-4-carboxamida (153 mg, 0.352 mmol), éster de pinacol del ácido 1- ( tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol-5-borónico -(490 mg, 1.760 mmol), tetraquis (trifenil-fosfina) paladio (4.07 mg, 3.52 umol) , THF y solución Na2C03 2 M se agregaron en un matraz para microondas y calentaron a 100 °C por 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lava dos veces con solución de NaHC03. La fase orgánica se secó y evapora hasta secarse. El producto se purificó dos veces por Cromatografía instantánea. Rendimiento 31.4 %. m/z [506.0 + 1]. d) (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- ( lH-pirazol-3-il) oxazol-4-carboxamida La N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (1- (tetrahidro-2H-piran-2-il ) -lH-pirazol-5-il) oxazol-4-carboxamida. (56 mg, 0.1 1 1 mmol) se agregó en un matraz bajo atmósfera de nitrógeno. HCl/EtOH al 10% (0.126 mi, 0.277 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó en TA por 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lava con Na2C03 1M. La fase orgánica se secó, filtró y evaporó. El producto se trituró usando acetonitrilo y THF, respectivamente. Rendimiento 29.6 %. 1H-R N (400 MHz; CDC13) : d 1.27 (d, 3H) , 4.31 (dd, 1H) , 4.43 (dd, 1H) , 4.61 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.86 [d, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.60 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.72 (d, 1H) , 7.87 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H) , 8.23 (s, 1H), 10.78 (s, 1H) .
Ejemplo 186.
N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il) -2- ( 1-hidroxietil) tiazol-4-carboxamida El borohidruro de sodio (0.056 g, 1.477 mmol) se agregó en un matraz y la atmósfera se reemplazó con nitrógeno. Se agregó etanol seco y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C. La (S) -2-acetil-N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metil-fenil) -lH-pirazol-l-il ) propan-2-il) tiazol-4-carboxamida (0.316 g, 0.738 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta TA mientras se agita durante la noche. El producto crudo se enfrió hasta 0 °C, unas gotas de agua se agregó, el pH se ajustó debajo de 7 y la mezcla se evaporó. Se agregó DCM/MeOH al 5% y el producto crudo se lavó con NaHC03 1M, agua y secó. Rendimiento 68.1 %. XH-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.13 (d, 3H) , 1.40 (dd, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 4.37 (m, 2H), 4.48 (m, 1H) , 4.92 (m, 1H) , 6.24 (t, 1H) , 6.62 (d, 1H) , 7.63 (d, 1H), 7.82 (d, 1H) , 7.87 (dd, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.37 (dd, 1H) .
Ejemplo 187.
(S) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -3-isopropil-l- ( 3-isopropil-lH-pirazol-5-carbonil ) -lH-pirazol-5-carboxamida La (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -3-iso-propil-l- ( 3-isopropil-lH-pirazol-5-carbonil ) -lH-pirazol-5-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34 (d) partiendo de ácido 3-isopropil-lH-pirazol-5-carboxilico (0.284 g, 1.841 mmol) y (S)-4-(l-(2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (0.4 g, 1.534 mmol). Rendimiento 1.883 %. XH-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.23 (dd, 6H) , 1.27 (d, 3H) , 1.32 (dd, 6H) , 2.94 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.32 (dd, 1H) , 4.47 (dd, 1H) , 4.63 (m, 1H) , 6.63 (d, 1H), 6.81 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H), 7.44 (d, 1H) , 7.51 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H) .
Ejemplo 188. 3-Acetil-N- (2- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) -3-hidroxipropil) -lH-pirazol-5-carboxamida La 3-acetil-N- (2- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) -3-hidroxi-propil) -lH-pirazol-5-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 3 (d) partiendo de ácido 3-acetil-lH-pirazol-5-carboxílico (84 mg, 0.542 mmol) y 4-(l-( l-amino-3-hidroxipropan-2-il ) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (125 mg, ' 0.452 mmol). El producto se trituró usando éter de .dietilo y acetonitrilo, respectivamente. Rendimiento 6.49 %. 1H-RMN (400 MHz; MeOD) : d 2.51 (s, 3H), 3.88 (m, 2H) , 3.97 (dd, 1H) , 4.03 (dd, 1H) , 4.65 (m, 1H), 6.77 (d, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 7.79 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H) .
Ejemplo 189.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -IH-pirazol-l-il) propan-2-il) -2- (2-metoxietilamino) tiazol-4-carboxamida La ( S ) -2-bromo-N- ( 1- ( 3- ( 3-cloro-4-ciano-2-metilfenil ) - ' lH-pirazol-l-il ) -propan-2-il) tiazol-4-carboxamida (0.2 g, 0.430 mmol) se agregó en .un vial de microondas con piridina seca como el solvente bajo atmósfera de nitrógeno. La 2-metox-ietil-amina (0.187 mi, 2.152 mmol) se agregó y la mezcla se calentó con microondas a 120 °C. El día siguiente, un total de 0.187 mi de 2-metoxietilamina se agregó y la mezcla de reacción se calentó por 3 h adicionales. La mezcla de reacción se evaporó y el producto crudo disuelto en DCM, se lava con Na2C03, agua y salmuera. El producto se purificó por Cromatografía instantánea. Rendimiento 38.5 %. ^-RMN (400 Hz; eOD) : d"1.25 (d, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 3.35 (s, 3H) , 3.40-3.43 (m, 2H) , 3.46-3.49 (m, 2H) , 4.34 (dd, 1H) , 4.41 (dd, 1H) , 4.47-4.56 (m, 1H) , 6.49 (d, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.64 (dd, 1H) , 7.73 (d, 1H) .
Ejemplo 190.
N- ( (S) -2- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-1-il ) propil ) -2- ( 1-hidroxietil ) oxazol-4-carboxamida a) (S) -2-acetil-N- (2- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-l-il) propil ) oxazol-4-carboxamida La (S) -2-acetil-N- (2- (3- ( 3-cloro- -ciano-2-metilfenil ) -lH-pirazol-l-il ) -propil') oxazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ( (S) -4- (1- ( 1-aminopropan-2-il ) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-3-metil-benzonitrilo (549 mg, 2.00 mmol) y ácido 2-acetiloxazol-4-carboxílico (372 mg, 2.40 mmol). El producto se purificó por Cromatografía instantánea. Rendimiento 33.4 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.63 (d, 3H) , 2.58. (d, 3H) , 2.60 (s, 3H) , 3.78-3.98 (m, 2H) , 4.60-4.71 (m, 1H) , 6.44 (d, 1H) , 7.44-7.62 (m, 4H) , 8.31 (s, 1H) . b) N- ( (S) -2- (3- (3-claro-4-ciano-2-metilfenil) -1H-pirazol-l-il) propil) -2- ( 1-hidroxietil) oxazol-4-carboxamida El borohidruro de sodio (0.055 g, 1.462 mmol) se agregó en un matraz y la atmósfera se reemplazó con nitrógeno. Se agregó etanol seco y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C. La (S) -2-acetil-N- (2- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metil-fenil) -lH-pirazol-l-il ) propil) oxazol- -carboxamida (0.301 g, 0.731 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta TA mientras se agita durante la noche. El producto crudo se enfrió hasta 0 °C,' el pH se ajustó hasta 6 y la mezcla se evaporó. Se agregó metanol/DCM al 5% y el producto crudo se lavó con NaHC03 1M y con agua. La mezcla se secó y evapora. Rendimiento 94 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13 ) : d 1.57 (d, 3H), 1.61 (d, 3H), 3.78-3.83 (m, 1H) , 3.87-3.94 (m, 1H) , 4.59-4.68 (m, 1H), 4.87-4.96 (m, 1H) , 6.43 (d, 1H) , 7.34-7.42 (m, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.54-7.61 (m, 2H) , 8.14 (s, 1H) .
Ejemplo 191.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-l-il) propan-2-il) -2- (2-metoxietilamino) oxazol-4-carboxamida a) (S) -2-bromo-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-2-metilfenil ) lH-pirazol-l-il) -propan-2-il) oxazol-4-carboxamida La (S) -2-bromo-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-2-metilfenil ) -lH-pirazol-l-il) -propan-2-il ) oxazol-4-carboxamida se preparó usando el método del' Ejemplo 34(d) partiendo de ( (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il.) -2-cloro-3-metil-benzonitrilo (742 mg, 2.70 mmol) y ácido 2-bromooxazol-4-carboxilico (492 mg, 2.56 mmol). El producto se purificó por Cromatografía instantánea. Rendimiento 6.2 %. m/z [448.7 + 1]. b) (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) -2- (2-metoxietilamino) oxazol-4-carboxamida La (S) -2-bromo-N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-l-il) -propan-2-il) oxazol-4-carboxamida (0.180 g, 0.401 mmol) se agregó en un vial de microondas con piridina seca como el solvente. La mezcla se burbujeó con nitrógeno. La 2-metoxietilamina (0.129 mi, 2.407 mmol) se agregó y la mezcla se calentó con microondas a 120 °C por 2 h. El producto se purificó · por Cromatografía instantánea. Rendimiento 15.65 %. 1H-R N (400 Hz; CDC13): d 1.24 (d, 3H) , 2.58 (s, 3H), 3.39 (s, '3H), 3.44 (t, 2H) ,' 3.51 (t, 2H) , 4.30 (dd, 1H) , 4.40 (dd, 1H), 4.51-4.60 (m, 1H) , 5.07 (t, 1H) , 6.44 (d, 1H), 7.40 (d, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.52-7.58 (m, 2H) , 7.67 (s, 1H) .
Ejemplo 192.
(R) -5-acetil-N- (2- (3- ( 3-cloro- -cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) -propil) isoxazol-3-carboxamida La (R) -5-acetil-N- (2- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -1H-pirazol-l-il) propil) -isoxazol-3-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d)' partiendo de ácido 5-acetilisoxazol-3-carboxílico (0.314 g, 2.025 mmol) y (R)-4-( 1- ( l-aminopropan-2-il) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (0.44 g, 1.688 mmol). El producto se purificó por Cromatografía instantánea. Rendimiento 19.16 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.63 (d,. 3H) , 2.63 (s, 3H) , 3.79-3.87 (m, 1H) , 3.92-3.99 (m, 1H) , 4.60-4.66 (m, 1H) , 6.63 (d, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 7.50 (d, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H) , 7.82 (dd, 1H) , 8.05 (d, 1H) .
Ejemplo 193.
(S) -2-acetil-N- (1- (3- {3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) tiazol-4-carboxamida La (S) -2-acetil-N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-l-il ) -propan-2-il ) tiazol-4-carboxamida se preparó usando el método del .Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 2-acetiltiazol-4-carboxílico (0.680 g, 3.49 mmol) y (S)-4-(l-(2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (0.8 g, 2.91 mmol). El producto se purificó por Cromatografía instantánea. Rendimiento 30.0 %. XH-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.30 (d, 3H), 2.53 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 4.35 (dd, 1H) , 4.47 (dd, 1H) , 4.61-4.69 (m, 1H) , 6.44 (d, 1H) , 7.49-7.54 (m, 3H) , 7.95 (d, 1H) , 8.39 (s, 1H) .
Ejemplo 194.
(S) -2-amino-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) butan-2-il) oxazol-4-carboxamida La (S) -2-amino-N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-l-il) butan-2-il) -oxazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34 (d) partiendo de ácido 2-amino-1, 3-oxazol-4-carboxílico (343 mg, 2.68 mmol) y (S)-4-(1- (2-aminobutil) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (613 mg, 2.231 mmol). El producto se trituró usando éter de dietilo. Rendimiento 4.32 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 0.86 (t, 3H), 1.41-1.51 (m, 2H) , 4.18-4.39 (m, 3H) , 6.78 (s, 2H) , 6.93 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.76 (s, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 7.94-8.00 (m, 2H) , 8.08 (s, 1H) .
Ejemplo 195.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- ( (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) metil) oxazol-4-carboxamida La (S) -N-(l-(3-(3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (clorometil) oxazol-4-carboxamida (0.132 g, 0.327 mmol) y carbonato de potasio (0.068 g, 0.490 mmol) se disolvieron en DMF seco bajo atmósfera de nitrógeno. La succinimida (0.036 g, -0.359 mmol) se agregó y la mezcla se agitó en TA por 4.5 h. DCM se agregó y la fase orgánica se lavó con agua. El producto se trituró usando éter de dietilo, DCM y finalmente por Cromatografía instantánea. Rendimiento 16.92 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.23 (d, 3H) , 2.83 (s, 4H) , 4.29 (dd, 1H) , 4.39 (dd, 1H) , 4.51-4.59 (m, 1H) , 4.83 (s, 2H), 6.63 (d, 1H) , 7.47 (d, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.87 (dd, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 8.11 (s, 1H) .
Ejemplo 196.
N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- ( 1-hidroxietil ) oxazol-4-carboxamida a) (S) -2-acetil-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) oxazol-4-carboxamida La (S) -2-acetil-N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-l-il ) propan-2-il ) -oxazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (S)-4-(l'-(2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (600 mg, 2.301 mmol) y ácido 2-acetiloxazol-4-carboxílico (428 mg, 2.76 mmol). El producto se purificó por Cromatografía instantánea. Rendimiento 11.6 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.26 (d, 3H), 2.68 (s, 3H) , 4.26-4.33 (m, 1H) , 4.40-4.47 (m, 1H) , 4.55-4.68 (m, 1H) ,· 6.63 (d, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 8.31 (s, 1H) . b) N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- ( 1-hidroxietil ) oxazol-4-carboxamida El borohidruro de sodio (0.019 g, 0.498 mmol) se agregó en un matraz y la atmósfera se reemplazó con nitrógeno. Se agregó etanol seco y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C. La (S) -2-acetil-N- (1- (.3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) oxazol-4-carboxamida (0.099 g, 0 0.249 mmol) se agregó- y la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta TA mientras se agita durante la noche. El producto crudo se enfrió hasta 0 °C, el pH se ajustó hasta 6 y la mezcla se evaporó. Se agregó DCM/MeOH al 5% y el producto crudo se lavó con NaHC03 1M, agua y secó. Rendimiento 89 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13): d 1.22 (d, 3H) , 1.63 (d, 3H), 2.51 (s, 1H) , 4.25-4.31 (m, 1H) , 4.41 (dd, 1H) , 4.54-4.63 (m, 1H) , 5.00 (q, 1H) , 6.61 (d, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.68 (d, 1H), 7.70 (d, 1H) , 7.86-7.89 (m, 1H) , 7.95-7.96 (m, 1H) , 8.15 (s, 1H) .
Ejemplo 197.
(S) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- ( (2, 5-dioxopirrolidin-l-il)metil) isoxazol-3-carboxamida a) (S) -5- (bromometil) -N- (1- (3- ( 3-cloro- -cianofenil ) -1H-pirazol-l-il) -propan-2-il ) isoxazol-3-carboxamida El ácido 5- (bromometil ) isoxazol-3-carboxílico (1.027 g, 4.99 mmol) y DCC (1.029 g, 4.99 mmol) se disolvieron en DCM seco bajo atmósfera de nitrógeno y (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (1.0 g, 3.84 mmol) se agregó. La mezcla se agitó durante la noche a TA y se filtró un precipitado. El filtrado se lavó con agua, secó y evapora hasta secarse. El residuo de evaporación se purificó por Cromatografía instantánea para dar el compuesto del título. Rendimiento 83 %. LH-RMN (400 MHz; DMSO) : d 1.17 (d, 3H) , 4.-32 (d, 2H), 4.40-4.50 (m, 1H) , 4.86 (s, 2H) , 6.81 (s, 1H) , 6.94 (d, 1H), 7.82 ( d , 1H) , 7.91 (dd, 1H) , 7.97 (dd, 1H) , 8.08 (dd, 1H) . 8.85 (d, 1H) b) (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- ( (2, 5-dioxopirrolidin-l-il ) metil ) isoxazol-3-carboxamida La (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4 -cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- ( (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) metil) isoxazol-3-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 195 partiendo de ( S ) -5- (bromometil ) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-l-il ) propan-2-il ) isoxazol-3-carboxamida (262 mg, 0.584· mmol). El producto se purificó por Cromatografía instantánea. Rendimiento 89 %. 1H-RMN (400 MHz; MeOD) : d 1.26 (d, 3H) , 2.57 (s, 4H) , 4.28-4.43 (m, 2H) , 4.52-4.63 (m, 1H), 4.85 (s, 2H) , 6.63 (s vai d, 1H) , 6.71 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H), 7.68. (d, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 7.85 (dd, 1H) , 8.06 (d, 1H) . .
Ejemplo 198.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (metilamino) tia¾ol-4-carboxamida La (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (metilamino) tiazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (S)-4-(l-(2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (300 mg, 1.092 mmol) y cloro idrato del ácido 2- (metilamino) tiazol- 4-carboxílico (314 mg, 1.613 mmol). El producto se purificó dos veces por Cromatografía instantánea (fase normal y fase inversa). Rendimiento 4.86 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.25 (d, 3H), 2.56 (s, 3H) , 2.93 (d, 3H) , 4.28-4.43 (m, 2H) , 4.47-4.61 (m, 1H), 5.04-5.12 (m, 1H), "6.43 (d, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 7.49-7.56 (m, 3H) , 7.67 (m,- 1H) .
Ejemplo 199.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (morfolinometil ) isoxazol-3-carboxamida La (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -5- (morfolinometil ) isoxazol-3-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (S)-4- ( 1- ( 2-aminopropil ) -lH-pi azol-3-il) -2-cloro-benzonitrilo (200 mg, 0.690 mmol) y clorohidrato del ácido 5-(morfolinometil ) isoxazol-3-carboxílico (206 mg, 0.828 mmol). El producto se purificó por Cromatografía instantánea de fase inversa. Rendimiento 16.9 %. 1H-RMN (400 MHz; eOD) : d 1.26 (d, 3H), 2.47-2.56 (m, 4H) , 3.65-3.71 (m, 4H) , 3.75 (d, 2H) , 4.28-4.44 (m, 2H) , 4.53-4.63¦ (m, 1H) , 6.59 (t, 1H) , 6.77 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H) , 7.88 (dd, 1H) , 8.08 (dd, 1H) .
Ejemplo 200.
(S) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-2-metilfenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il ) -l-metil-lH-imidazol-4-carboxamida La (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il ) -l-metil-lH-imidazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (300 mg, 1.092 mmol) y ácido 1-metil-lH-imidazol-4-carboxílico '(207 mg, 1.638 mmol). El producto se purificó dos veces por Cromatografía instantánea (fase normal y fase inversa). Rendimiento 38.7 %. 1H-RMN (400 MHz ; CDC13) : d 1.26 (d, 3H), 2.56 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H) , 4.30-4.43 (m, 2H) , 4.49-4.61 (m, 1H) , 6.41 (d, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.39 (d, 1H), 7.49-7.56 (m, 3H) , 7.60 (d, 1H) .
Ejemplo 201.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5-isopropilisoxazol-3-carboxamida La (S) - -'(l- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -5-iso-propilisoxazol-3-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (S)-4-(l-(2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (150 mg, 0.575 mmol) y ácido 5-isopropilisoxazol-3-carboxílico (98mg, 0.633 mmol). El producto se purificó por Cromatografía instantánea y se tritura usando metanol. Rendimiento 7.86 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.23 (d, 3H) , 1.33 (d, 6H) , 3.06-3.19 (m, 1H), 4.26 (dd, .1H) , 4.43 (dd, 1H) , 4.52-4.64 (m, 1H) , 6.40 (d, 1H), 6.63 (d, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H), 7.84 (dd,' 1H) , 8.06 (s, 1H) .
Ejemplo 202.
(S) -5-acetil-N- ( 2- ( 3- ( 3-cloro-4 -ciano-5-fluorofenil ) -1H-pirazol-l-il) propil ) isoxazol-3-carboxamida a) (S) -4- (1- (l-aminopropan-2-il) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-6-fluorobenzo-nitrilo El 2-cloro-6-fluoro-4- (lH-pirazol-3-il) benzonitrilo (5.0 g, 22.56 mmol), N-t-BOC- (R) -l-araino-2-propanol (7.91 g, 45.1 mmol) y trifenilfosfina (11.84 g, 45.1 mmol) se disolvieron en acetato de etilo seco bajo atmósfera de nitrógeno y agitó. DIAD (9.12 g, 45.1 mmol) se agregó gota a gota y el matraz de reacción se enfrió por un baño de hielo. La reacción se agitó a TA durante la noche. El agua y HC1 concentrado (18.53 mi, 226 mmol) se agregaron a la mezcla de reacción y la reacción se agitó a TA durante la noche. El agua y DCM se agregaron a la mezcla de reacción, se agitó y se separó la fase de agua. La fase orgánica se extrajo dos veces con agua y se combinaron las fases de agua. La fase de agua combinada se lavó dos veces con DCM y el pH de agua se ajustó hasta -12 por la adición de NaOH. La fase de agua se extrajo dos veces con. DCM y la fase DCM combinada se lavó dos veces con agua. La fase orgánica se evaporó hasta secarse y el producto se purificó por Cromatografía instantánea. Rendimiento 31.8 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO) : d 1.42 (d, 3H) , 2.80-3.00 (m, 2H) , 4.27-4.38 (m, 1H) , 7.03 (d, 1H) , 7.84-7.95 (m, 2H) , 8.00 (m, 1H) . b) (S) -5-acetil-N- (2- (3- ( 3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -lH-pirazol-l-il) propil ) isoxazol-3-carboxamida La (S) -5-acetil-N- (2- (3- ( 3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -lH-pirazol-l-il ) -propil ) isoxazol-3-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (S)-4-(l-(l-aminopropan-2-il ) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-6-fluoro-benzonitrilo (500 mg, 1.794 mmol) y ácido 5-acetilisoxazol-3-carboxilico (417 mg, 2.69 mmol). El producto se purificó dos veces por Cromatografía instantánea (fase normal y fase inversa). Rendimiento 19.6 %. 1H-RMN (400 MHz; DIVISO) : d 1.51 (d, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.56-3.77 (m, 2H) , 4.65-4.77 (m, 1H) , 7.01 (d, 1H), 7.56 (s, 1H) , 7.89 (dd, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 9.03 (t, 1H) .
Ejemplo 203.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- ( 5-metilfuran-2-il ) isoxazol-3-carboxamida La (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -5- ( 5-metilfuran-2-il ) isoxazol-3-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-cloro-benzonitrilo (150 mg, 0.575 mmol) y ácido 5- ( 5-metil-furan-2-il) -isoxazol-3-carboxílico (111 mg, 0.575 mmol). El producto se purificó por Cromatografía instantánea. Rendimiento 41.5 %. 1H-RMN (400 MHz MeOD)' : d 1.28 (d, 3H) , 2.38 (dd, 3H) , 4.27-4.45 (m, 2H) , 4.54-4.63 (m, 1H) , 6.23-6.26 (m, 1H) , 6.66 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.91 (td, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 7.75 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H) , 8.05 (dd, 1H) .
Ejemplo 204.
(S) -N- (2- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -lH-pirazol-1-il ) propil ) -2-metil-lH-imidazol-4-carboxamida La (S) -N- (2- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-l-il) propil) -2-metil-lH-imidazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (S)-4- (1- ( l-aminopropan-2-il ) -lH-pirazol-3-il ) -2-cloro-6-fluorobenzonitrilo (1.0 g, 3.59 mmol) y ácido 2-metil-lH-imidazol-4-carboxílico (0.498 g, 3.95 mmol). El producto se purificó dos veces por 'Cromatografia instantánea (fase normal y fase inversa). Rendimiento 8.2 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO) : d 1.45 (d, 3H), 2.27 (s, 3H) , 3.50-3.74 (m, 2H) , 4.62-4.77 (m, 1H) , 7.02 (d, 1H), 7.45 (s, 1H) , 7.88-8.04, (m, 4H) , 12.11 (s, 1H) .
Ejemplo 205.
(R) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2-(lH-pirazol-4-il) tiazol-4-carboxamida La amida del ácido lH-pirazol-4-carbotioico (300 mg, . 2.359 mmol) y ácido 3-bromo-2-oxopropanoico (433 mg, 2.60 mraol) se disolvieron en THF seco bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C por 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y evapora hasta secarse. El (R) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (300 mg, 1.151 mmol) y DCM se agregaron al matraz de reacción y el compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 34 (d) . El producto se purificó por Cromatografía instantánea y se tritura usando metanol. Rendimiento 13.7 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO) : d 1.17 (d, 3H) , 4.31-4.54 (m, 3H) , 6.96 (d, 1H), 7.84 (d, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.94 (dd, 1H) , 8.00 ¦ (bs, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.08 (d, 1H) , 8.38 (d, 1H) , 8.40 (bs, 1H) , 13.38 (s, 1H) .
Ejemplo 206.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1- il) propan-2-il) -2- ( lH-pirazol-4-il ) tiazol- -carboxamida La amida del ácido lH-Pirazol-4-carbotioico (1.0 g, 7.86 mmol) y ácido 3-bromo-2-oxopropanoico (1.44 g, 8.65 mmol) se disolvieron en THF seco bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 6.0 °C por 4.5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y evapora hasta secarse. El (S)- 4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (1.367 g, 5.24 mmol) y DCM se agregaron al matraz de reacción y el compuesto del ¦ titulo se preparó usando el método del Ejemplo 34(d). El producto purifica por Cromatografía instantánea y se tritura usando acetonitrilo . Rendimiento 37.7 %. XH-RMN (400 MHz; DIVISO) : d 1.11 (d, 3H), 4.25-4.48 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 7.77 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.87 (dd, 1H) , 7.93 (bs, 1H) , 7.99 (d, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 8.31 (d, 1H) , 8.33 (bs, 1H) , 13.31 (bs, 1H) .
Ejemplo 207.
N- ( ( S ) -1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -lH-pirazol- 1-il) propan-2-il) -3-'( 1-hidroxietil) -lH-pirazol-5-carboxamida El borohidruro de sodio . (8.21 mg, 0.217 mmol) se agregó en un matraz bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó etanol seco y la mezcla se agitó. La (S) -3-acetil-N- (1- (3- (3-cloro- -ciano-5-fluorofenil ) -lH- irazol-l-il) propan-2-il) -1H-pirazol-5-carboxamida (45- mg, 0.108 mmol) se agregó en etanol seco lentamente y la mezcla se agitó a TA por 2.5 h. pH de la mezcla de reacción se ajustó hasta -2 por la adición de HC1 1M y la mezcla se evaporó hasta secarse. El producto se purificó por Cromatografía instantánea. Rendimiento 57.5 %. XH-RMN (400 MHz; DMSO) : d 1.13 (d, 3H) , 1.37 (d, 3H) , 4.22-4-51 (m, 3H) , 4.73-4.85 (m, 1H) , 5.38 (d, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 6.99 (d, 1H), 7.82 (d, 1H) , 7.86 (d, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 8.09 (d, 1H), 13.00 (s, 1H) Ejemplo 208.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -3-metoxiisoxa'zol-5-carboxamida La (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -3-metoxiisoxazol-5-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (S)-4-(l-(2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-benzonitrilo (350 mg, 1.342 mmol) y ácido 3-metoxi-isoxazol-5-carboxílico (250 mg, 1.745 mmol). El producto se purificó por Cromatografía instantánea. Rendimiento 66.0 % 1H-R N (400 MHz; MeOD) : d 1.28 (d, 3H), 3.98 (s, 3H) , 4.26-4.42 (m, 2H) , 4.49-4.60 (m, 1H) , 6.50 (s, 1H), 6.77 (d, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 7.77 (dd, 1H) , 7.86 (dd, 1H) , 8.01 (dd, 1H).' Ejemplo 209.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (hidroximetil ) isoxazol-3-carboxamida La (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -5-.( hidroximetil ) isoxazol-3-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (S)-4- ( 1- ( 2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-benzonitrilo (200 mg, 0.675 mmol) y ácido 5- (hidroximetil) isoxazol-3-carboxílico (126 mg, 0.878 mmol). El producto se purifica dos veces por Cromatografía instantánea (fase normal y fase inversa) y se tritura usando éter de dietilo. Rendimiento 1.9 %. 1H-RMN (400 MHz; MeOD) : d 1.26 (d, 3H) , 4.28-4-43 (m, 2H) , 4.52-4.63 (ra, 1H) , 4.68 (d, 2H) , 6.57 (t, 1H) , 6.77 (d, 1H) , 7.70 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H) , 7.88 (dd, 1H) , 8.07 (dd, 1H) .
Ejemplo 210.
(R) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil ) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -2-metil-lH-imidazol-4 -carboxamida a) (R) -4- (1- (2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-cloro- 6-fluorobenzonitrilo El (R) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-cloro-6-fluorobenzonitrilo se preparó usando el método del Ejemplo 202 partiendo de 2-cloro-6-fluoro-4- ( lH-pirazol-3-il ) enzonitrilo (5.0 g, 22.56 mmol) y ( l-hidroxipropan-2-il)carbamato de (R) -tert-butilo (7.91 g, 45.1 mmol). El producto se evaporó hasta secarse. Rendimiento 70.5 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO) : d 0.96 (d, 3H) , 3.20-3.30 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 2H), 7.03 (d, 1H) , 7.85-7.91 (m, 2H) , 7.99 (m, 1H) . b) ( R) -N- (1- ( 3- ( 3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil ) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il ) -2-metil-lH-imidazol-4 -carboxamida La (R) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil ) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il ) -2-metil-lH-imidazol-4 -carboxamida se preparó usando el método . del Ejemplo 34(d) partiendo de (R) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-6-fluoro-benzonitrilo (1.0 g, 3.59 mmol) y ácido 2-metil-lH-imidazol-4-carboxílico (0.50 g, 3.95 mmol). El producto se purifica dos veces por Cromatografía instantánea (fase normal y fase inversa). Rendimiento 10.4 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO) : d 1.07 (d, 3.H), 2.30 (s, 3H) , 4.22-4.50 (m, 3H) , 7.02 (d, 2H) , 7.42 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.93 (dd, ' IB) , 8.00 (d, 1H) , 8.07 (d, 1H) , 12.1 1 (bs, 1H) .
Ejemplo 211.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-carboxamida La (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5-metil-l, 3, -oxadiazol-2-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (S)-4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (200 mg, 0.652 mmol) y ácido 5-metil-l , 3 , -oxadiazol-2-carboxilico acid (100 mg, 0.782 mmol). El producto se purificó dos veces por Cromatografía instantánea (fase normal y fase inversa). Rendimiento 3.7 %. 1H-RMN (400 MHz; MeOD) : d 1.28 (d, 3H), 2.58 (s, 3H) , 4.30-4.44 (m, 2H) , 4.53-4.64 (m, 1H) , 6.76-6.78 (m, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 7.76-7.80 (m, 1H) , 7.86-7.90 (m, 1H) , 8.02-8.04 (m, 1H) .
Ejemplo 212.
N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (1-etoxietil) tiazol-4-carboxamida a) ácido 2- ( 1-etoxietil ) tiazol-4-carboxílico El hidróxido de potasio (0.277 g, 4.93 itimol) y etanol se agregaron a un matraz y agitó. La 2-bromopropionamida (0.5 g, 3.29 mmol) se agregó y 'la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó hasta secarse. El 2 , -bis ( -metoxifenil ) -1, 3-ditia-2 , -difosfetan-2 , -disulfuro. (Reactivo de Lawensson) (0.665 g, 1.643 mmol) y THF se agregaron al residuo de evaporación y la mezcla se calentó hasta 60 °C por 2 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta secarse. El ácido 3-bromopirúvico (0..604 g, 3.62 mmol) y THF se agregaron al residuo de evaporación y la mezcla se calentó hasta 60 °C por 3· h. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y evapora hasta secarse. El producto se purificó por Cromatografía instantánea. Rendimiento 102 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO) : d 1.16 (t, 3H) , 1.46 (d, 3H) , 3.79-3.86 (m, 2H) , 4.78 (q, 1H) , 8.42 (s, 1H) . b) N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il) -2- (1-etoxietil) tiazol-4-carboxamida La N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- ( 1-etoxietil) tiazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (S)-4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazbl-3-il) -2-clorobenzonitrilo (350mg, 1.342 mmo) y ácido 2- ( 1-etoxietil ) tiazol-4-carboxilico (661 mg, 3.28 mmol) . El producto purifica por Cromatografía instantánea (fase inversa). Rendimiento 31.7 %. 1H-RMN (400 MHz; MeOD) : d 1.19-1.24 (m, 3H) , 1.26 (dd, 3H) , 1.51 (t, 3H), 3.48-3.58 (m, 1H) , 3.58-3.66 (m, 1H) , 4.33-4.46 (m, 2H), 4.52-4.62 (m, 1H) , 4.72-4.79 (m, 1H) , 6.77 (dd, 1H) , 7.70-7.72 (m, 1H) , 7.75-7.79 (m, 1H) , 7.85-7.89 (m, 1H) , 8.02 (m, 1H) , 8.08 (d, 1H) .
Ejemplo 213.
(S) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4 -cianofenil ) -lH-rpirazol-1-il) propan-2-il) -5- (metilsulfonamidometil) isoxazol-3-carboxamida a) (S) -5- (aminometil) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4 -cianofenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) isoxazol-3-carboxamida La (S) -N- ( 1- ( 3- ( 3-cloro- -cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (metilsulfonamidometil) isoxazol-3-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (S) -4- ( 1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-benzonitrilo (300 mg, 1.151 mmol) y ácido 5-{[(tert-butoxicarbonil) amino] metil } -isoxazol-3-carboxílico (362 mg, 1.496 mmol) . La mezcla de reacción se lavó dos veces con agua, seca y evapora hasta secarse. Se agregó solución de HCl/etanol al 10% (5.2 mi) a este residuo de evaporación y la mezcla se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó, DCM y agua se agregaron y el pH de la fase de agua se ajustó hasta ~7 por la adición de NaHC03 al 5%. La fase orgánica se separó, se lava con agua y evapora hasta secarse para proporcionar el compuesto del' titulo. El producto se purificó ¦ por Cromatografía instantánea. Rendimiento 14.5 %. 1H-RMN (400 MHz; MeOD) : d 1.26 (d, 3H) , 3.93 (d, 2H), 4.28-4.43 (m, 2H) , 4.53-4.63 (m, 1H) , 6.55 (t, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 7.78 (dd, 1H) , 7.89 (dd, 1H) , 8.07 (dd, 1H) . b) (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (metilsulfonamidometil) isoxazol-3-carboxamida La (S) -5- (aminometil) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -1H-pirazol-l-il) -propan-2-il) isoxazol-3-carboxamida (25 mg, 0.065 mmol) y DCM se agregaron a un matraz y se agita bajo atmósfera de nitrógeno. El cloruro de metansulfonilo (9.05 µ?, 0.065 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a TA por 1 h. El cloruro de metansulfonilo (6 µ?) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. El cloruro de metansulfonilo (16 µ?) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a TA por 3 días. La mezcla de reacción se evaporó hasta secarse y el producto se trituró usando acetonitrilo. Rendimiento 8.3 %. 1H-RMN ("400 MHz; DMSO) : d 1.16 (d, 3H), 2.94 (s, 3H) , 4.26-4.53 (m, 5H) , 6.64 (s, 1H) , 6.94 (d, 1H), 7.82 (d, 1H) , 7.86 (m, 1H) , 7.92 (dd, 1H) , 7.98 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.81 (d, 1H) .
Ejemplo 214.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -5- ( l-metil-lH-pirazol-5-il ) isoxazol-3-carboxamida La (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -IH-pirazol-l-il ) propan-2-il ) -5- ( l-metil-lH-pirazol-5-il ) isoxazol-3-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34 (d) partiendo de ( S) -4- ( 1- (2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-benzonitrilo (200 mg, 0.69 mol) y ácido 5- ( 1-metil-lH-pirazol-5-il ) isoxazol-3-carboxilico (173 mg, 0.898 mmol) . El producto se purificó al triturar usando acetonitrilo y metanol. Rendimiento 28.2 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO): d 1.19 (d, 3H), 4.06 (s, 3H) , 4.35 (d, 2H) , 4.43-4.57 (m, 1H) , 6.91 (d, 1H), 6.96 (d, .1H), 7.20 (s, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 7.85 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 8.09 (d, 1H) , 8.94 (d, 1H) .
Ejemplo 215.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- ( 1-hidroxiciclopentil ) isoxazol-3-carboxamida La (S) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4 -cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (1-hidroxiciclopentil) isoxazol-3-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-benzonitrilo (200 mg, 0.69 mmol) y ácido 5-(l-hidroxiciclopentil ) isoxazol-3-carboxílico (173 mg, 0.878 mmol) . El producto se purifica dos veces por Cromatografía instantánea (fase normal y fase inversa). Rendimiento 23.2 %. 1H-RMN (400 MHz; MeOD) : d 1.26 (d, 3H) , 1.75-2.12 (m, 8H) , 4.28-4.44 (m, 2H) , 4.52-4.64 (m, 1H) , 6.51 (s, 1H) , 6.77 (d, 1H) , 7.70 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H) , 7.88 (dd, 1H) , 8.09 (dd, 1H) .
Ejemplo 216.
(S) -5-tert-butil-N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) isoxazol-3-carboxamida La (S) -5-tert-butil-N- (1- (3- (3-cloro-4 -cianofenil) -1H-pirazol-l-il ) propan-2-il ) isoxazol-3-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (S)-4-(l-(2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (200 mg, 0.69 mmol) y ácido 5-tert-butilisoxazol-3-carboxilico (132 mg, 0.782 mmol). El producto se purificó por Cromatografía instantánea (fase inversa). Rendimiento 53.6 %. 1H-RMN (400 Hz; eOD) : d 1.26 (d, ' 3H) , 1.35 (s, 9H) , 4.26-4.45 (m, 2H) , 4.51-4.63 (m, 1H) , 6.34 (s, 1H) , 6.77 (d, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 7.77 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H) , 8.09 (dd, 1H) .
Ejemplo 217.
(S) -3-acetil-N- (2- (3- (4-ciano-3- (trifluorometil) fenil) -lH-pirazol-l-il ) -propil) -lH-pirazol-5-carboxamida a) (S) -4- (1- (l-aminopropan-2-il) -lH-pirazol-3-il ) -2- (trifluorometil) benzonitrilo El compuesto del título se preparó a partir de 4-(lH-pirazol-5-il) -2- (triflu'oro-metil) benzonitrilo (1.4 g, 5.90 mmol), 2-hidroxipropilcarbamato de (R) -tert-butilo (1.03 g, 5.90 mmol), trifenilfosfina (2.32 g, 8.85 mmol) y azodicarboxilato de di-tert-butilo (2.04 g, 8.85 mmol) usando el método del Ejemplo 34 (c) . Rendimiento 0.429 g. 1H RMN (400 MHz; MeOD): d 1.52 (d, 3H) , 2.98 (dd, 1H) , 3.12 (dd, 1H) , 4.43 (m, 1H) , 6.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H) , 7.98 (m, 1H) , 8.21 (m, 1H) , 8.33 (m, 1H) . . b) (S) -3-acetil-N- (2- (3- (4-ciano-3- ( tri fluorometil) fenil) -lH-pirazol-1-il ) propil) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del título se sintetizó a partir de (S)-4-( 1- ( l-aminopropan-2-il ) -lH-pirazol-3-il) -2- (trifluorometil) benzonitrilo (429 mg, 1.45 mmol) , ácido 3-acetil-lH-pirazol-5-carboxílico (225 mg, 1.45 mmol), HOBt (236 mg, 1.75 mmol), DI PEA (0.305 mL, 1.75 mmol) y EDCI (335 mg, 1.75 mmol) usando DC como el solvente usando el método del Ejemplo 34(d) proporcionando 483 mg del compuesto del título. H RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 1.50 (d, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 3.63 (m, 2H) , 4.69 (m, 1H) , 7.03 (d, 1H) , 7.25 (bs, 1H) , 7.90 (d, 1H), 8.18 (m, 2H) , 8.27 (m, 1H) , 14.15 (bs, 1H) .
Ejemplo 218.
(R) -3-acetil-N- (2- (3- (4-ciano-3- (trifluorometil) fenil) -IH-pirazol-l-il ) -propil) -lH-pirazol-5-carboxamida a) (R) -4- (1- ( l-aminopropan-2-il ) -lH-pirazol-3-il ) -2- ( trifluorometil ) benzo-nitrilo El compuesto del título se- obtuvo a partir de 4-(lH-pirazol-5-il) -2- (trifluoro-metil) benzonitrilo (1.32 g, 5.55 mmol), (S) -tert-butil 2-hidroxipropilcarbamato (0.97 g, 5.55 mmol), trifenil fosfina (2.18 g, 8.33 mmol), azodicarboxilato de di-tert-butilo (1.92 g, 8.33 mmol) usando el método del Ejemplo 34(c). Rendimiento 0.381 g. XH RMN (400 MHz; MeOD) : d 1.52 (d, 3H) , 2.98 (dd, 1H) , 3.12 (dd, 1H) , 4.43 (m, 1H) , 6.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H) , 7.98 (m, 1H) , 8.21 (m, 1H) , 8.33 (m, 1H) . b) (R) -3-acetil-N- (2- (3- (4-ciano-3- ( trifluorometil) fenil) -lH-pirazol-l-il ) propil) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó a partir de (R)-4-(1- ( l-aminopropan-2-il) -lH-pirazol-3-il) -2- (trifluorometil ) benzonitrilo (381 mg, 1.3 mmol) , ácido 3-acetil-lH-pira-zol-5-carboxilico (200 mg, 1.3 mmol), HOBt (210 mg, 1.55 mmol), DI PEA (0.271 mL, 1.55 mmol) y EDCI (298 mg, 1.55 mmol) usando DCM como el solvente usando el método del Ejemplo 34(d) proporcionando 410 mg del compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz; ¦ d6-DMSO) : d 1.50 (d, 3H) , 2.47 (s, 3H), 3.63 (m, 2H) , 4.69 (m, 1H) , 7.03 (d, 1H) , 7.25 (bs, 1H) , 7.90 (d, 1H), 8.18 (m, 2H) , 8.27 (m, 1H) , 14.15 (bs, 1H) .
Ejemplo 219.
(S) -3-acetil-N- (2- (3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil) -1H-pirazol-l-il ) propil) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó a partir de (S)-4- ( 1- ( l-aminopropan-2-il ) -lH-pirazol-3-il)-2, 6- difluorobenzonitrilo (380 mg, 1.45 mmol) y ácido 3-acetil-lH-pira-zol-5-carboxilico (229 mg, 1.48 mmol) usando el método del Ejemplo 34(d). Rendimiento 249 mg. 1H RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 1.49 (d, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 3.62 (m, 2H) , 4.67 (m, 1H) , 6.98 (d, 1H), 7.25 (bs, 1H) , 7.76 (m, 2H) , 7.89 (d, 1H) , 8.52 (bs, 1H) , 14.18 (bs, 1H) .
Ejemplo 220.
N- ( (R) -2- (3- (4-oiano-3- (trifluorometil) fenil) -1H-pirazol-l-il) propil) -3- ( 1-hidroxietil )' -lH-pirazol-5-carboxamida La (R) -3-acetil-N- (2- ( 3- ( 4-ciano-3- (trifluorometil) fenil) -lH-pirazol-l^il ) propil) -lH-pirazol-5-carboxamida del Ejemplo 218 (0.1 g, 0.232 mmol) se hizo reaccionar con borohidruro de sodio (0.018 g, 0.465 mmol) usando el método del Ejemplo 84. Rendimiento del compuesto del titulo 0.059 g. ?? RMN (400 MHz; CDC13): d 1.55 (d, 3H) , 1.61 (d, 3H), 3.77 (m, · 1H) , 3.90 (m, 1H) , 4.64 (m, 1H) , 5.03 (q, 1H), 6.60 (s, 1H) , 6.65 (d, 1H) , 7.44 (bs, 1H) , 7.51 (d, 1H), 7.83 (d, 1H) , 8.06 (dd, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 10.40 (bs, 1H) .
Ejemplo 221.
(R) -2-amino-N- (2- (3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil) -1H-pirazol-l-il) propil ) tiazol-4-carboxamida El compuesto del título se sintetizó a partir de (R)-4-(1- ( l-aminopropan-2-il) -lH-pirazol-3-il) -2, 6-difluorobenzonitrilo .(380 mg, ' 1.45 mmol), ácido 2-aminotiazol-4-carboxílico (217 mg, 1.5 mmol), HOBt (235 mg, 1.74 mmol), DIPEA (0.303 mL, 1.74 mmol) y, EDCI (333 mg, 1.74 mmol) usando DCM como él solvente usando el método del Ejemplo 34(d). Rendimiento 92 mg . *H RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.60 (d, 3H), 3.81 (m, 2H) , 4.61 (m, 1H) , 4.91 (s, 2H) , 6.60 (d, 1H), 7.37 (s, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.58 (m, 2H) , 7.80 (m, 1H) .
Ejemplo 222.
(R) -N- (2- (3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil ) -lH-pirazol-1-il) propil) -2- (cianometil) tiazol-4-carboxamida a) ácido 2- (cianometil) tiazol-4-carboxílico La (ciano) tioacetamida (2 g, 19.97 mmol) se agitó en THF en exceso (40 mL) bajo atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió hasta 0 °C y la solución de ácido 3-bromopirúvico (3.33 g, 19.97 mmol) disuelto en 5 mL THF se agregó gota a gota. La mezcla se puso a reflujo por 3 h. El solvente se evaporó y el producto crudo se. purificó por cromatografía instantánea (sílice, eluyente: mezcla 0-40% DCM-10 % eOH/DCM) para proporcionar 1.615 g del compuesto del título. 2H RMN (400 MHz; CDC13): d 4.20 (s, 2H) , 8.33 (s, 1H) . b) (R) -N- (2- (3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil ) -lH-pirazol-1-il ) propil ) -2- (cianometil ) tiazol-4-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de (R)-4-(l-( l-aminopropan-2-il ) -lH-pirazol-3-il) -2, 6-difluorobenzonitrilo (380 mg, 1.45 mmol) y ácido 2-(cianometil ) -tiazol-4-carboxílico (244 mg, 1.45 mmol) usando el método del Ejemplo 34(d). Rendimiento 70 mg . 1H RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 1.47 (d, 3H) , 3.29 (s, 2H) , 3.67 (m, 2H) , 4.74 (m, 1H), 6.99 (d, 1H) , 7.77 (m, 2H) , 7.92 (d, 1H) , 8.25 (d, 1H), 8.44 (m, 1H) .
Ejemplo 223.
N- ( (R) -1- (3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -3- ( 1-hidroxietil) -lH-pirazol-5-carboxamida a) (R) -3-acetil-N- (1- (3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil ) -1H-pirazol-l-il ) propan-2-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de (R)-4-(l-(2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2, 6-difluorobenzonitrilo (733 mg, 2.79 mmol) y ácido 3-acetil-lH-pirazol-5-carboxílico (431 mg, 2.79 mmol) usando, el método del Ejemplo 34(d).
Rendimiento 121 mg. XH RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 1.49 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.63 (m, 2H) , 4.67 (m, 1H) , 6.98 (d, 1H) , 7.25 (bs, 1H) , 7.76 (m, 2H) , 7.89 (d, 1H) , 14.16 (s, 1H) . b) N- ( (R) -1- (3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil ) -lH-pirazol-l-il) propan-2-il) -3- ( 1-hidroxietil ) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del titulo se preparó a partir de (R)-3-acetil-N-(l-(3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil ) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -lH-pira'zol-5-carboxamida (90 mg, 0.226 mmol) y tetrahidroborato de sodio (17 mg, 0.452 mmol) usando el método del Ejemplo 84. Rendimiento 41 mg. XH RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.57 (d, 3H) ,. 1.59 (d, 3H) , 4.26 (m, 1H) , 4.45 (m, 1H), 4.58 (m, 1H) , 5.06 (q, 1H) , 6.61 (m, 2H) , 7.50 (d, 1H) , 7.58 (m, 2H), 7.73 (bs, 1H) , 10.44 (s, 1H) .
Ejemplo 224.
(S) -3-acetil-N- (1- (4-cloro-3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-l-il) -propan-2-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida a) clorohidrato de 2-cloro-4- ( 4-cloro-lH-pirazol-5-il ) benzonitrilo El 2-cloro-4- (1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol-5-il) benzonitrilo (12.0 .g, 41.7 mmol) se disolvió en ácido acético (20 mi) y solución de hipoclorito de sodio (29.0 mi, 416 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. De nuevo además, el ácido acético (120 mi) y solución de hipoclorito de sodio (14 mi) se agregaron y la mezcla se agitó a TA durante la noche. El precipitado se filtró y lavó con agua y DCM. El precipitado se secó al vacio 40°C durante la noche para proporcionar 5.8 gramos de 2-cloro-4- (4-cloro-lH-pirazol-5-il) benzonitrilo. La mezcla de 2-cloro-4- ( 4-cloro-lH-pirazol-5-il ) benzonitrilo (5.8 g, 24.36 mmol) y solución de HCl/etanol al 10% (167 mi, 365 mmol) se agitó por 2 h a TA y el precipitado se' filtró y lavó con agua. El precipitado se obstruyó con etanol para proporcionar 4.0 g del material puro. El producto se purificó con Cromatografía instantánea para proporcionar 18% totales del compuesto del título. ¾ RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 8.05 (m, 2H) , 8.16 (m, 2H) . b) (S) -4- (1- (2-aminopropil) -4-cloro-lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonit ilo El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-4- (4-cloro-lH-pirazol-5-il) benzonitrilo (0.690 g, 2.9 mmol), l-hidroxipropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-butilo (0.508 g, 2.9), trifenilfosfina (1.14 g, 4.35 mmol) y azodi-carboxilato de di-tert-butilo (1 g, 4.35 mmol) usando el método del Ejemplo 34(c). Rendimiento 0.518 g. 1H RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.16 (d, 3H), 1.32 (bs, 2H) , 3.47 (m, 1H) , 3.88 (dd, 1H) , 4.09 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 7.99 (dd, 1H) , 8.13 (d, 1H) . c) (S) -3-acetil-N- (1- (4-cloro-3- ( 3-cloro- -cianofenil ) -lH-pirazol-l-il) propan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del título se sintetizó a partir de (S)-4-(1- (2-aminopropil) -4 -cloro-lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (518 mg, 1.75 mmol), ácido 3-acetil-lH-pirazol-5-carboxílico (270 mg, 1.75 mmol), HOBt (285 mg, 2.1 mmol), DIPEA (0.367 mL, 2.1 mmol) y EDCI (404 mg, 2.1 mmol) usando DCM como el solvente usando el método del Ejemplo 34 (d) para proporcionar 382 mg del compuesto del título. XH RMN (400 MHz; d6-D SO) : d 1.15 (d, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 4.30 (m, 2H), 4.44 (m, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 8.01 (m, 3H) , 8.12 (s, 1H) .
Ejemplo 225.
(S) -N- (2- (3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil ) -lH-pirazol-1-il ) propil ) -3- (piridin-3-il) -lH-pirazol-5-carboxamida a) 3- (piridin-3-il ) -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo El sodio (0.2 g, 13.69 mmol) se disolvió completamente en 12 mL de etanol bajo atmósfera de nitrógeno. A esta solución se agregó 3-ace.tilpiridina (1.499 mi, 13.69 mmol) seguido por oxalatc de dietilo (1.859 mi, 13.69 mmol) a TA con agitación constante. La mezcla luego se calentó hasta 75 °C por 3 h. La mezcla luego se enfrió hasta TA y una solución de clorohidrato de hidr.azina (0.938 g, 13.69 mmol) en agua (2 mi) se agregó. De nuevo además la solución se calentó hasta 75 °C por 3 h. Después de completar la reacción como es evidente a partir de la LC-MS, la mezcla de reacción se enfrió y neutralizó por solución de NaOH 2 M. El producto crudo luego se extrajo con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera. El solvente orgánico se evaporó y el residuo se purificó por CombiFlash (eluyente: DCM: 10%MeOH/DCM) . Rendimiento 1.577 g. *H RMN (400 MHz ; MeOD) : d 1.40 (t, 3H) , 4.39 (q, 2H), 7.29 (s, 1H) , 7.51 (m, 1H) , 8.24 (m, 1H) , 8.51 (dd, 1H) , 8.99 (d, 1H) .. b) ácido 3- (piridin-3-il ) -lH-pirazol-5-carboxílico acid El 3- (piridin-3-il ) -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (1.577 g, 7.26 mmol) en etanol (60 mi) y THF (60 mi) se hizo reaccionar con solución NaOH 1M (40 mi, 7.26 mmol) y calentó hasta 60 °C por 2 h. Se evaporaron los solventes bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución se hizo ácido por la adición' de solución .HC1 2N. La mezcla resultante se agitó en baño enfriado en hielo por 4 h y el precipitado sólido se filtró, secó y pesó. Rendimiento 378 mg. 1H RMN (400 MHz; d6-DMS0) : d 7.39 (m, 2H) , 8.21 (d, 1H) , 8.53 (bs, 1H), 9.06 (bs, 1H) c) (S) -N- (2- (3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil) -lH-pirazol-1-il) propil ) -3- (piridin-3-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó a partir de (S)-4- (1- ( l-aminopropan-2-il) -lH-pirazol-3-il ) -2, 6-difluorobenzonitrilo (0.277 g, 1.06 mmol), ácido 3- (piridin-3-il) -lH-pirazol-5-carb'oxilico (0.2 g, 1.06 mmol), HOBt (0.17 g, 1.27 mmol), DI PEA (0.22 mL, 1.27 mmol) y EDCI (0.243 g, 1.27 mmol) usando DCM como el solvente usando el método del Ejemplo 34(d). Rendimiento 0.13 g. 1ti RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 1.50 (d, 3H), 3.66 (m, 2H) , 4.72 (m, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 7.20 (s, 1H), 7.48 (m, 1H) , 7.78 (m, 2H) , 7.93 (d, 1H) , 8.13 (m, 1H), 8.55 (dd, 1H) , 8.97 (s, 1H)..
Ejemplo 226.
(R) -5-acetil-N- (2- (3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil ) -1H-pirazol-l-il) propil) isoxazol-3-carboxamida a) (R) -4- (1- (l-aminopropan-2-il) -lH-pirazol-3-il ) -2, 6-difluorobenzonitrilo El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 2,6-difluoro-4- (lH-pirazol-5-il) -benzonitrilo (3.88 g, 18.9 mmol), 2-hidroxipropilcarbamato de (S ) -tert-butilo (3.31 g, 18.9 mmol), trifenil fosfina (7.44 g, 28.4 mmol), azodicarboxilato de di-tert-butilo (6.53 g, 28.4 mmol) usando el método del Ejemplo 34(c). Rendimiento 2.29 g. 1H RMN (400 MHz; MeOD) : d 1.51 (d, 3H) , 2.98 (dd, 1H) , 3.12 (m, 1H) , 4.42 (m, 1H), 6.84 (d, 1H) , 7.67 (m, 2H) , 7.76 (d, 1H) . b) (R) -5-acetil-N- (2- (3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil ) -1H-pirazol-l-il) propil) isoxazol-3-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó a partir de (R)-4-( 1- ( l-aminopropan-2-il ) -lH- irazol-3-il)-2,6-difluorobenzonitrilo (0.955 g, 3.64 mmol), ácido 5-acetilisoxazol-3-carboxilico (0.565 g, 3.64 mmol), HOBt (0.738 g, 5.46 mmol), DI PEA (1.9 mL, 10.92 mmol) y EDCI (1.05 g, 5.46 mmol) usando DMF (10 mL) como el solvente usando el método del Ejemplo 34(d). El ¦ producto se purificó con CombiFlash para proporcionar 60 mg de producto puro. 1H RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.63 (d, 3H) , 2.64 (s, 3H) , 3.82 (m, 1H) , 3.95 (m, 1H), 4.64 (m, 1H) , 6.61 (d, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 7.52 (m, 3H) , .62 (m, 1H) .
Ejemplo 227.
(S) -3-acetil-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-2-fluorofenil ) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida a) 2-cloro-3-fluoro-4- ( lH-pirazol-5-il ) benzonitrilo El compuesto del titulo se preparó a partir de 2-cloro- 3-fluoro-4-yodobenzonitrilo (0.242 g, 0.86 mmol) y éster pinacol del ácido 1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol-5-borónico (0.239 g, 0.86' mmol) usando el método del Ejemplo 34 (a) y (b) . Rendimiento 0.075 g. XH RMN (400 MHz; MeOD) : d 6.84 (dd, 1H) , 7.59 (m, 2H) , 7.79 (s, 1H) , 8.08 (bs, 1H) . b) (S) -4- ( 1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-3-fluorobenzonitrilo El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-3-fluoro-4- (lH-pirazol-5-il) benzonitrilo (0.075 g, 0.34 mmol) y ( l-hidroxipropan-2-ii) -carbamato de (S) -tert-butilo (0.059 g, 0.34 mmol) usando el método del Ejemplo 34(c) para proporcionar 0.051 g del producto del título. 1H RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.15 (d, 3H) , 1.34 (bs, 2H) , 3.49 (m, 1H) , 3.95 (dd, 1H) , 4.16 (dd, 1H) , 6.79 (dd, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 8.07 (m, 1H) . c) (S) -3-acetil-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-2-fluorofenil) -lH-pirazol-l-il ) propan-2^il) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del título se sintetizó a partir de (S)-4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-3-fluorobenzonitrilo (0.05 g, 0.18 mmol) y ácido 3-acetil-lH-pirazol-5-carboxílico (0.028 g, 0.18 mmol) usando DMF (3 mL) como el solvente usando el método del Ejemplo 34(d).
Rendimiento 0.056 g. 1ti RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.16 (d, 3H) , 2.46 (s, 3H), 4.29 (m, 2H) , 4.49 (m, 1H) , 6.70 (dd, 1H) , 7.17 (bs, 1H), 7.50 (m, 2H) , 8.06 (m, 1H) .
Ejemplo 228.
(S) -3-acetil-N- ( 1- ( 3- ( 3 , 5-dicloro-4-cianofenil ) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida a) 4-bromo-3, 5-dicloroanilina La 3 , 5-dicloroanilina (10 g, 61.7 mmol) en acetonitrilo (100 mL) se tomó en un matraz de 3 cuellos equipado con un termómetro, condensador y un embudo de goteo que contiene N-bromosuccinimida (10.99 g, 61.7 mmol) en acetonitrilo (30 mL) . La solución de N-bromosuccinimida se agregó lentamente a la solución de 3, 5-dicloroanilina en el matraz a 0 °C al mantener la temperatura interna debajo de 5 °C. Después de la adición de NBS, la mezcla de reacción se calentó hasta TA y se agita por 3 h adicionales. Después de completar la reacción como es evidente por LC- S, la mezcla se diluyó con NaHS03 al 10 % ac. (150 mL) . La solución se agitó por 15 min y evapora hasta 1/3 del volumen total de los solventes. La mezcla resultante luego se diluyó con agua y se extrae con acetato de etilo. El 5olvente orgánico se secó, evaporó y purificó por CombiFlash para dar la 4-bromo-3,5-dicloroanilina pura. Rendimiento 13.6 g. ?? RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 5.82 (bs, 2H) , 6.75 (s, 2H) b) 4-amino-2, 6-diclorobenzonitrilo El compuesto del titulo se preparó a partir de la reacción de 4-bromo-3, 5-dicloro-anilina (6.88 g, 28.6 mmol) y cianuro de cobre (I) (2.56 g, 28.6 mmol) en D F (48 mL) bajo radiación de microondas a 190 °C por 1 h. Después de completar la reacción, la mezcla se enfrió hasta TA y apagó con 200 mL de solución de amoniaco al 12%. La mezcla resultante se agitó por 30 min a TA y el precipitado se filtró, se lava con agua y se seca bajo vacio. Rendimiento 3.725 g. lH RMN (400 MHz ; · d6-DMSO) : d 6.70 (s, 1H) , 6.79 (s, 1H) . c) 2 , 6-dicloro-4-yodobenzonitrilo El 4-amino-2, 6-diclorobenzonitrilo (1.65 g, 8.82 mmol) se agitó en 7.5 mL de solución HC1 12M. La mezcla de reacción se enfrió con baño de hielo. El nitrito de sodio (0.6 g, 8.82 mmol) disuelto en 6 mL de agua se agregó gota a gota al matraz bajo condición enfriada, seguido por la adición gota a gota de solución de yoduro de potasio frió (5.86 g, 35.3 mmol) en agua (12 mL) . La mezcla se permitió reposar a TA por un día. Después de completar la reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lava con solución de Na2S03 al 10% y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y evapora. El sólido obtenido se lavó con mezcla de heptano-acetato de etilo (5:1) y se seca bajo vacio. Rendimiento 1.09 g. 1H RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 6.71 (s, 1H] , 6.81 (s, 1H) . d) clorohidrato de 2 , 6-dicloro-4- ( lH-pirazol-5-il ) benzonitrilo El compuesto del titulo se preparó a partir de 2,6-dicloro-4-yodobenzonitrilo (1.09 g, 3.66 mmol) y éster pinacol del ácido 1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol-5-borónico (1.32 g, 4.76 mmol). como se describe en el Ejemplo 34 (a) y (b) hasta el aislado del clorohidrato. Rendimiento 0.824 g. XH RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 7.07 (d, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 8.14 (s, 2H) . e) (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2, 6-diclorobenzonitrilo El compuesto del titulo se preparó a partir de 2,6-dicloro-4- ( lH-pirazol-5-il) benzonitrilo (0.75 g, 3.15 mmol) y (S) - (-) -2- (tert-Butoxicarbonilamino) -1-propanol (0.552 g, 3.15 mmol) usando el método- del Ejemplo 34(c). Rendimiento 0.121 g. XH RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.15 (d, 3H) , 1.54 (bs, 2H), 3.49 (m, 1H) , 3.93 (dd, 1H) , 4.14 (dd, 1H) , 6.60 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.84. (s, 2H) . f ) (S) -3-Acetil-N- (1- (3- (3, 5-dicloro-4-cianofenil) -IH-pirazol-l-il) -propan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto . del título se sintetizó a partir de (S)-4-(1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2, 6-diclorobenzonitrilo (0.121 g, 0.41 mmol), ácido 3-acetil-lH-pirazol-5-carboxilico (0.063 g, 0.41 mmol), HOBt ' (0.083 g, 0.615 mmol), DI PEA (0.214 mL, 1.23 mmol) y EDCI (0.1 18 g, 0.615 mmol) usando DMF (10 mL) como el solvente usando el método del Ejemplo 34(d). Rendimiento 6.3· mg. lH RMN (400 MHz; CDC13): d 1.29 (d, 3H), 2.55 (s, 3H) , 4.36 (m, 2H) , 4.57 (m, 1H) , 6.64 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.58 (d, 1H) , 7.83 (s, 2H) .
Ejemplo 229.
N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-fluorofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -3- ( 1-hidroxietil ) -lH-pirazol-5-carboxamida La (S)-3-acetil-N-(l-(3- ( 3-cloro-4 -ciano-2-fluorofenil ) -lH-pirazol-l-il ) propan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida del Ejemplo 227 (0.05 g, 0.122 mmol) se hizo reaccionar con borohidruro de sodio (0.009 g, 0.244 mmol) usando el método del Ejemplo 84. Rendimiento del compuesto del título 0.015 g. 1 RMN (400 MHz; MeOD) : d 1.23 (d, 3H) , 1.49 (d, 3H) , 4.39 (m, 2H), 4.55 (m, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.77 (dd, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 8.17 (m, 1H) .
Ejemplo 230.
(S) -N-(l-(3-(4-ciano-3, 5-difluorofenil ) -lH-pirazol-1- · il) propan-2-il) -3-isopropil-l , 2, 4-oxadiazol-5-carboxamida a) ácido 3-isopropil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-carboxílico El compuesto del titulo se preparó a partir de 3-isopropil-1, 2, -oxadiazol-5-carboxilato de etilo (0.4 g, 2.17 mmol) y solución de hidróxido de sodio (6 mL) usando el método del Ejemplo 225(b). Rendimiento 0.25 g. XH RMN (400 Hz; D20) : d 1.33 (d, 6H) , 3.17 (m, 1H) . b) (S) -N- (1- (3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -3-isopropil-l, 2, 4-oxadiazol-5-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó a partir de (S)-4-(1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2, 6-difluorobenzonitrilo (0.168 g, 0.64 mmol), ácido 3-isopropil-l, 2, 4-oxadiazol-5-carboxilico (0.1 g, 0.64 mmol), HOBt (0.13 g, 0.96 mmol), DIPEA (0.335 mL, 1.92 mmol) y EDCI (0.184 g, 0.96 mmol) usando DMF como el solvente usando el método del Ejemplo 34(d). Rendimiento del compuesto del titulo 5 mg . 1ti RMN (400 MHz; MeOD) : d 1.27 (d, 3H)', 1.36 (d, 6H) , 3.16 (m, 1H) , 4.39 (m, 2H), 4.58 (m, 1H) , 6.80 (d, 1H) , 7.62 (m, 2H) , 7.72 (d, 1H) .
Ejemplo 231.
N- ( (R) -2- (3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil ) -lH-pirazol-1-il)propil)-5- (1-hidroxietil ) isoxazol-3-carboxamida La (R) -5-acetil-N- (2- (3- ( 4-ciano-3 , 5-difluorofenil ) -1H-pirazol-l-il ) ropil ) isoxazol-3-carboxamida (0.047 g, 0.136 mmol) del Ejemplo 226 se hizo reaccionar con borohidruro de sodio (0.010 g, 0.272 mmol) usando el método descrito en Ejemplo 84. Rendimiento del compuesto del titulo 0.045 g. 1H RMN (400 MHz; MeOD) : d 1.50 (dd, 3H) , 1.59 (d, 3H) , 3.75 (m, 2H), 4.93 (m, 1H) , 6.53 (m, 1H) , 6.79 (d, 1H) , 7.67 (m, 2H) , 7.73 (d, 1H) .
Ejemplo 232.
N- ( (R) -1- (3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil ) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -5- ( 1-hidroxietil ) isoxazol-3-carboxamida a) (R) -5-acetil-N- (1- (3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil) -1H-pirazol-l-il ) -propan-2-il ) isoxazol-3-carboxamida El compuesto del titulo se preparó a partir de (R)-4-(l-( 2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il) -2, 6-difluorobenzonitrilo (0.214 g, 0.81 mmol) y ácido 5-acetilisoxazol-3-carboxílico (0.127 g, 0.81 mmol) usando el método del Ejemplo 34(d). Rendimiento 0.166 g. XH RMN (400 MHz; MeOD): d 1.28 (d, 3H) , 2.59 (s, 3H), 4.37 (m, 2H) , 4.60 (m, 1H) , 6.80 (d, 1H) , 7.27 (s, 1H), 7.64 (m, 2H) , 7.72 (d, 1H) . b) N- ( (R) -1- (3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- ( 1-hidroxietil ) isoxazol-3-carboxamida .Siguiendo el método descrito en Ejemplo 84, los materiales de partida (R) -5-acetil-N- (1- (3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil ) -lH-pirazol-l-il) propan-2-il) isoxazol-3-carboxamida (0.147 g, 0.4 mmol) y borohidruro de sodio (0.03 g, 0.8 mmol) proporcionan 0.135 g del producto del titulo. 1H RMN (400 MHz; MeOD) : d 1.26 (d, 3H) , 1.51 (dd, 3H) , 4.36 (m, 2H) , 4.57 (m, 1H), 4.94 (m, 1H) , 6.52 (m, 1H) , 6.79 (d, 1H) , 7.65 (m, 2H) , 7.71 (d, 1H) .
Ejemplo 233.
(S) -5-acetil-N- (1- ( 3- ( 3-cloro-4-ciano-2-fluorofenil ) -1H-pirazol-l-il) -propan-2-il ) isoxazol-3-carboxamida El compuesto del titulo sé obtuvo a partir de (S)-4-(l- ( 2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-3-fluorobenzonitrilo (0.4 g, 1.43 mmol), . ácido 5-acetilisoxazol-3-carboxílico (0.223 g, 1.43 mmol), HOBt (0.291 g, 2.15 mmol), DI PEA (0.75 mL, 4.31 mmol) y EDCI (0.413 g, 2.15 mmol) usando DMF (10 mL) como el solvente usando el método del Ejemplo 34 (d) . Rendimiento 47 mg . LC-MS: m/z [ +H+] calculado para Ci9H15ClFN503+: 415.8; encontrado: 415.9.
Ejemplo 234.
N- ( (S) -1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-2-fluorofenil ) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -5- ( 1-hidroxietil ) isoxazol-3-carboxamida La (S) -5-acetil-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-2-fluorofenil ) -lH-pirazol-l-il ) propan-2-il ) isoxazol-3-carboxamida (0.04 g, 0.096 mmol) del Ejemplo 233 se hizo reaccionar con borohidruro de sodio (0.007 g, 0.192 mmol) usando el método del Ejemplo 84. Rendimiento del compuesto del titulo 0.023 g. 1H RMN (400 MHz; MeOD) : 5 1.26 (d, 3H) , 1.51 (dd, 3H) , 4.38 (m, 2H), 4.59 (m, 1H) , 4.94 (m, 1H) , 6.52 (m, 1H) , 6.77 (dd, 1H) , 7.63 (m, 1H) , 7.74 (m, 1H) , 8.12 (m, 1H) .
Ejemplo 235.
(S) -N- ( 1- ( 3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -3- (morfolinometil ) -lH-pirazol-5-carboxamida a) 3- (morfolinometil ) -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo El compuesto del titulo se preparó a partir de 1-morfolinopropan-2-ona (4.192 g, 29.3 mmol), sodio (0.43g, 29.3 mmol), oxalato de dietilo (4.28 g, 29.3 mmol) y clorohidrato de hidrazina (2 g, 29.3 mmol) usando el método del Ejemplo 225(a). Rendimiento 18 %. 1ti RMN (400 MHz; CDC13): d 1.39 (t, 3H) , 2.48 (m, 4H) , 3.60 (d, 2H) , 3.71 (m, 4H) , 4.38 (q, 2H) , 6.74 (s, 1H) . b) ácido 3- (morfolinometil) -lH-pirazol-5-carboxílico El compuesto del . titulo se preparó a partir de 3-(morfolinometil ) -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (0.138 g, 0.57 mmol) y solución de hidróxido de sodio (2 mL) usando el método del Ejemplo 225(b). Rendimiento 0.119 g. 1H RMN (400 MHz; MeOD) : d 3.22 (m, 2H) , 3.46 (m, 2H) , 3.78 (m, 2H) , 4.05 (m, 2H), 4.43 (s, 2H) , 7.05 (s, 1H) , c) (S) -N- ( 1- ( 3- ( 3-cloro-4 -cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -3- (morfo linometil ) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó a partir de (S)-4- (1- (2-aminopropil) -lH-p.irazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (0.147 g, 0.56 mmol), ácido pirazol-5-carboxilico (0.119 g, 0.56 mmol), HOBt (0.114, 0.84 mmol), DIPEA (0.29' mL, 1.69 mmol) y EDCI (0.162 ,g, 0.84 mmol) usando DMF (10 mL) como el solvente usando el método del Ejemplo 34(d). Rendimiento 0.256 g. XH RMN (400 MHz; MeOD) : ,.d 1.24 (d, 3H) , 2.44 (m, 4H) , 3.59 (s, 2H), 3.67 (m, 4H) , 4.35 (m, 2H) , 4.55 (m, 1H) , 6.62 (bs, 1H) , 6.74 (d,' 1H) , 7.69 (d, 1H) , 7.76 (d, 1H) , 7.88 (m, 1H) , 8.00 (m, 1H) .
Ejemplo 236.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-fluorofenil) -lH-pirazol 1 ) propan-2-il ) -5- (morfolinometil ) isoxazol-3-carboxamida a) 5- (morfolinometil) isoxazol-3-carboxilato de etilo A la solución de clorooximidoacetato de etilo (0.588 g, 3.88 mmol) y 4- (prop-2-inil ) morfolina (0.971 g, 7.76 mmol) en tolueno (5 mL) se agregó solución de trietilamina (0.54 mL, 3.88 mmol) en tolueno (5 mL) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a TA por 5 h. Después de completar la reacción como es evidente por LC-MS, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrae con acetato de etilo. El solvente orgánico luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y evapora. El producto crudo se purificó por Combiflash (eluyente Heptano : EtOAc) . Rendimiento 0.2 g. 1ti RMN (400 MHz; MeOD) : d 1.38 (t, 3H) , 2.53 (m, 4H) , 3.69 (m, 4H) , 3.78 (d, 2H) , 4.41 (q, 2H) , 6.73 (m, 1H) . b) ácido 5- (morfolinometil ) isoxazol-3-carboxílico El compuesto del titulo se preparó a partir de 5-(morfolinometil ) isoxazol-3-carboxilato de etilo (0.2 g, 0.85 mmol) y solución de hidróxido de sodio (2 mL) usando el método del Ejemplo 225(b). Rendimiento 0.25 g. H RMN (400 MHz; D20) : d 3.46 (m, 4H) , 3.99 (m, 4H) , 4.72 (s, 2H) , 7.10 (m, 1H) . c) (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-fluorofenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) -5- (raorfolinometil ) isoxazol-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó a partir de (S)-4-(1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-3-fluorobenzonitrilo (0.2 g, 0.72 mmol), ácido 5- (morfolin-metil) isoxazol-3-carboxílico (0.15 g, 0.72 mmol), HOBt (0.145 g, 1.07 mmol). DIPEA (0.37 mL, 2.15 mmol) y EDCI (0.2 g, 1.07 mmol) usando DMF (10 mL) como el solvente usando el método del Ejemplo 34(d). Rendimiento 72 mg. XH RMN (400 MHz; d6-D SO) : d 1.17 (d, 3H) , 2.39 (m, 4H) , 3.56 (m, 4H) , 3.71 (s, 2H) , 4.34 (m, 2H) , 4.46 (m, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 6.76 (m, 1H) , 7.83 (m, 1H), 7.88 (d, 1H) , 8.03 (m, 1H) .
Ejemplo 237.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-fluorofenil) -lH-pirazol-l-'il ) propan-2-il ) -3-(piridin-3-il)-l,2, 4-oxadiazol-5-carboxamida a) ácido 3- (piridin-3-il) -1, 2, -oxadiazol-5-carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito en US 5578550 para la preparación de 3-isopropil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-carboxilato de etilo, el producto del título se preparó a partir de (E)-N ' -hidroxinicotinimidamida (2.727 g, 19.88 mmol) y cloruro de etil oxalilo (2.89 mL, 25.9 mmol) seguido por hidrólisis del éster posterior con solución de hidróxido de sodio de acuerdo con el Ejemplo 225(b). Rendimiento 1.32 g. XH RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 7.63 (m, 1H) , 8.32 (m, 1H) , 8.86 (dd, 1H) , 9.03 (dd, 1H) . b) ( S ) -N- ( 1- ( 3- ( 3-cloro-4 -ciano-2-fluorofenil ) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) -3-(piridin-3-il)-l,2, 4-oxadiazol-5-carboxamida El compuesto del título se sintetizó a partir de (S)-4-(1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-3-fluorobenzonitrilo (0.2 g, 0.72 mmol), ácido 3- (piridin-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-5-carboxílico (0.137 g, 0.72 mmol), HOBt (0.145 g, 1.07 mmol), DIPEA (0.375 mL, 2.15 mmol) y EDCI (0.2 g, 1.07 mmol) usando DMF como el solvente usando el método del Ejemplo 34(d). Rendimiento 33.4 mg. ¾ RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 1.23 (d, 3H) , 4.41 (m, 2H) , 4.52 (m, 1H) , 6.79 (m, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 7.78 (m, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 8.03 (m, 1H) , 8.38 (m, 1H), 8-83 (dd, 1H) , 9.19 (dd, 1H) , 9.51 (m, 1H) .
Ejemplo 238.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -3- (piridin-3-il ) -1,2, 4-oxadiazol-5-carboxamida Siguiendo el método del Ejemplo 34(d), el compuesto del titulo se preparó a partir de (S) -4- ( 1- (2-aminopropil) -1H-pirazol-3-il) -2-clorobe.nzonitrilo (0.27 g, 1.05 mmol), ácido 3- (piridin-3-il) -1, 2, -oxadiazol-5-carboxílico (0.2 g, 1.05 mmol), HOBt (0.21 g, 1.57 mmol), DI PEA (0.55 mL, 3.14 mmol) y EDCI (0.3 g, 1.57 mmol) usando DMF como el solvente para proporcionar 54 mg del producto del titulo. 1H RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 1.23 (d, 3H) , 4.37 (m, 2H) , 4.50 (m, 1H) , 6.96 (d, 1H), 7.65 (m, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 7.92 (m, 2H) , 8.04 (m, 1H) , 8.38 (m, 1H) , 8.83 (dd, 1H) , 9.19 (dd, 1H) , 9.50 (m, 1H) .
Ejemplo 239.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -imidazo [2, 1-b] tiazol-6-carboxamida a) imidazo [2 , 1-b] tiazol-6-ca'rboxilato de etilo A la solución fría de 2-aminotiazol (0.5 g, 4.99 mmol) en 10 mL de DME se agregó bromopiruvato de etilo (0.783 mL, 6.24 mmol) . La mezcla resultante se agitó a TA por 30 min. El precipitado amarillo obtenido se filtró. El residuo sólido se disolvió en 20 mL de etanol y puso a reflujo por 8 h. Después de completar la reacción como es . evidente por LC-MS, el solvente se removió bajo vacio. El residuo se agregó a DCM y se lava con solución de bicarbonato de sodio. El solvente orgánico se evaporó y el producto crudo se purificó por Combiflash. Rendimiento 0.285 g. XH RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.42 (t, 3H), 4.41 (q, 2H) , 6.98 (d, 1H) , 7.47 (d, 1H) , 8.09 (s, 1H) . b) ácido imidazo [2, 1-b] tiazol-6-carboxílico Siguiendo el método del Ejemplo 225(b), el compuesto del titulo se obtuvo a partir de 0.285 g de imidazo [ 2 , 1-b] tiazol-ß-carboxilato de etilo y 2 mL de solución de hidróxido de sodio. Rendimiento 0.379 g. 1H RMN (400 MHz; D20) : d 7.53 (d, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 8.31 (s, 1H) . c) (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) imidazo [2, 1-b] tiazol-6-carboxamida El compuesto del titulo se preparó a partir de (S)-4-(l-( 2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (0.31 g, 1.19 mmol) , ácido imidazo [2, 1-b] tiazol-6-carboxílico (0.2 g, 1.19 mmol), HOBt (0.24 g, 1.78 mmol), DI PEA (0.62 mL, 3.57 mmol) y EDCI (0.34 g, 1.78 mmol) usando DMF (10 mL) como el solvente usando el método del Ejemplo 34(d) proporcionando 232 mg de el producto. XH RMN (400 MHz; MeOD) : d 1.24 (d, 3H) , 4.38 (m, 2H) , 4.55 (m, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 7.21 (d, 1H) , 7.75 (m, 3H), 7.90 (dd,. 1H), 8.06 (m, 1H) , 8.09 (s, 1H) .
Ejemplo 240.
(S) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-2-fluorofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) imidazo [1, 2-a] pirimidin-2-carboxamida El compuesto del título se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) a partir de (S) -4- (1- (2-aminopropil) -1H-pirazol-3-il) -2-cloro-3-fluorobenzonitrilo (0.3 g, 1.07 mmol), ácido imidazo [ 1 , 2-a] pirimidin-2-carboxílico (0.17 g, 1.07 mmol), HOBt (0.22 g, 1.61 mmol), DIPEA (0.56 mL, 3.23 mmol) y EDCI (0.31 g, 1.61 mmol) usando DMF (10 mL) como el solvente. Rendimiento 0.29 g. 1H RMN (400 MHz; CDC13): d 1.25 (d, 3H), 4.30 (dd, 1H) , 4.49 (dd, 1H) , 4.65 (m, 1H) , 6.81 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H) , 7.73 (dd, 1H) , 8.08 (s, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.67 (m, 3H) .
Ejemplo 241.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-fluorofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il) imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-2-carboxamida Siguiendo el método descrito en Ejemplo 34(d), el compuesto del título 'se preparó a partir de (S)-4-(l-(2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-3-fluorobenzo-nitrilo (0.34 g, 1.22 mmol), ácido imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-2-carboxílico (0.2 g, 1-22 mmol), HOBt (0.25 g, 1.84 mmol), DIPEA (0.64 mL, 3.68 mmol) y EDCI (0.35 g, 1.84 mmol) usando 10 mL de DMF como el solvente. Rendimiento 0.26 g. 1H RMN (400 MHz; MeOD) : d 1.30 (d, 3H) , 4.44 (m, 2H) , 4.58 (m, 1H) , 6.77 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 8.14 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H) , 8.49 (dd, 1H) , 9.06 (bs, 1H) .
Ejemplo 242.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-fluorofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -3-isopropil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-carboxamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de (S)-4-(l-( 2-aminopropil ) -lH-pirazoi-3-il ) -2-cloro-3-fluorobenzonitrilo (0.36 g, 1.28 mmol), ácido 3-isopropil-l , 2 , 4 -oxa-diazol-5-carboxilico (0.2 g, 1.28 mmol), HOBt (0.26 g, 1.92 mmol), DIPEA (0.67 mL, 3.84 mmol) y EDCI (0.37 g, 1.92 mmol) usando DMF (10 mL) como el solvente usando el método del Ejemplo 34(d). Rendimiento 0.144 g. RMN (400 MHz; MeOD): d 1.29 (d, 3H), 1.34 (d, 6H) , 3.15 (m, 1H) , 4.41 (m, 2H) , 4.58 (m, 1H) , 6.79 (dd, 1H) , 7.62 (dd, 1H) , 7.76 (d, 1H) , 8.08 (dd, 1H) .
Ejemplo 243.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-fluorofenil) -lH-pirazol- 1-il) propan-2-il) -2- (lH-imidazol-4-il) tiazol-4-carboxamida El compuesto del titulo se preparó a partir de (S)-4-(l-(2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-cloro-3-fluorobenzonitrilo (0.3 g, 1.07 mmol), ácido 2- ( lH-imidazol-4-il) tiazol-4-carboxílico (0.25 g, 1.29 mmol), HOBt (0.22 g, 1.61 mmol), DIPEA (0.56 mL, 3.23 mmol) y EDCI (0.31 g, 1.61 mmol) en 10 mL de DMF como el solvente usando el método descrito en Ejemplo 34(d). Rendimiento 65 mg . XH RMN (400 MHz; CDC13): d 1.27 (d, 3H), 4.40 (m, 2H) , 4.60 (m, 1H) , 6.80 (dd, 1H) , 7.24 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.56 (m, 2H) , 7.70 (d, 1H) , 8.02 (s, 1H), 8.08 (m, 1H) .
Ejemplo 244.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-fluorofenil) -lH-pirazol- 1-il ) propan-2-il ) - 2 - (morfolinometil ) tiazol-4-carboxamida El compuesto del titulo se preparó a partir de (S)-4-(l- ( 2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-cloro-3-fluorobenzonitrilo (0.3 g, 1.07 mmol), ácido 2- (morfolinometil ) -tiazol-4 -carboxílico. (0.29 g, 1.29 mmol), HOBt (0.22 g, 1.61 mmol), DIPEA (0.56 mL, 3.23 mmol) y EDCI (0.31 g, 1.61 mmol) en 10 mL de DMF como el solvente usando el método del Ejemplo 34(d). Rendimiento 0.27 g. XH RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 1.13 (d, 3H), 3.61 (m, 4H) , 3.84 (d, 2H) , 4.39 (m, 3H) , 6.78 (dd, 1H) , 7.84 (dd, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 8.06 (dd, 1H) , 8.15 (s, 1H), 8.45 (d, 1H) .
Ejemplo 245.
N-( (S)-l-(3-(3, 5-dicloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -3- ( 1-hidroxietil ) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de (S)-3-acetil-N- (1- (3- ( 3, 5-dicloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida (63 mg, 0.15 mmol) y borohidruro de sodio (11 mg, 0.29 mmol) usando el método del Ejemplo 84. Rendimiento 15 mg . *H RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.23 (d, 3H), 1.54 (d, 3H) , 4.34 (m, 2H) , 4.54 (m, 1H) , 4.96 (q, 1H), 6.61 (m, 2H) , 7.52 (d, 1H) , 7.90 (m, 2H) .
Ejemplo 246.
( S) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-2-fluorofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (2-hidroxipropan-2-il) isoxazol-3-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(l-( 2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-.il) -2-cloro-3-fluorobenzonitrilo (0.3 g, 1.07 mmol), ácido 5- ( 2-hidroxipropan-2-il ) -isoxazol-3-carboxílico (0.22 g, 1.29 mmol), HOBt (0.22 g, 1.61 mmol), DIPEA (0.56 mL, 3.23 mmol) y EDCI (0.31 g, 1.61 mmol) usando DMF (10 mL) como el solvente usando el método del Ejemplo 34(d). Rendimiento 40 mg . ' *H RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.23 (d, 3H) , 1.62 (s, 6H), 4.36 (m, 2H) , 4.59 (m, 1H) , 6.57 (m, 1H) , 6.82 (dd, 1H), 7.54 (m, 2H) , 8.00 (m, 1H) , 8.20 (m, 1H) .
Ejemplo 247.
(S) -N-{ 1- [3- (3-Cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il] propan-2-il } -lH-imidazol-4-carboxamida .
El ácido 4-imidazolcarboxilico (1.00 g, 8.9 mmol) se disolvió en DMF seco (35 mi). El clorohidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida seco (EDCI, 2.31 g, 12.0 mmol), HOBt (1.84 g, 12.0 mmol), y DI PEA (4.7 mi, 3.46 g, 26.8 mmol) se agregaron a TA. Después de agitar por 15 min (S) -4- [1- (2-aminopropil) -lH-p'irazol-3-il ] -2-clorobenzonitrilo del Ejemplo 34(C) (2.44 g, 9.4 mmol) en DMF seco (15 mi) se agregó a la solución a TA. Luego la solución se agitó por 45 h. El agua se agregó y el producto se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y agua, seca y evapora. El producto crudo se purificó al triturar en DCM caliente. El producto se filtró y se lava con heptano. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6: 1.08 (3H, d) , 4.30 (1H, distorcionado dd) , 4.41 (2H, m) , 6.95 (1H, d) , 7.57 (1H, s) , 7.75 (1H, d) , 7.85 (1H, d), 8.01 (2H, m) , 8.21 (1H, s), 8.30 (1H, d) , 12.47 (1H, amplio s ) .
Ejemplo 248.
(S) -N-{1- [3- (3-Cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il] propan-2-il } -2-metil-lH-imidazol-4-carboxamida El ácido 2-metil-lH-imidazol-4-carboxilico (1.364 g, 10.82 mmol) se suspendió en N, N-Dimetilo formamida (25 mi). 0- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluroniohexafluorofosfato (0.342 g, 0.901 mmol), clorohidrato de 1- (3-dimetil-aminopropil) -3-etilcarbodiimida (2.073 g, 10.82 mmol), DI PEA (3.14 mi, 18.03 mmol) y (S)-4-(1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-cloro-benzonitrilo (2.5 g, 9.01 mmol) se agregaron rápidamente en la mezcla, respectivamente. La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. El día siguiente, se agregó lentamente agua y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se extrajeron tres veces con agua y la capa de DCM se evaporó. El producto se cristalizó a partir de acetonitrilo/agua la mezcla y finalmente se seca con vacio a 40 °C. Rendimiento 71.6 %. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 1.08 (d, 3H), 2.31 (s, 3H) , 4.27 (dd, 1H) , 4.32-4.48 (m, 2H) , 6.95 (d, 1H), 7.41 (s, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.95-8.02 (m, 2H) , 8.04 (d, 1H), 8.10 (m, 1H) , 12.10 (bs, 1H) .
Ejemplo 249.
(S) -N-{ 1- [3- (3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -lH-pirazol- 1-il ] propan-2-il } -2-metil-lH-imidazol-4 -carboxamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 247 ' partiendo de ácido 2-metil-lH-imidazol-4-carboxilico ' y ( S ) -4- [ 1- ( 2-amino-propil ) -1H-pirazol-3-il] -2-cloro-6-fluorobenzonitrilo (que puede prepararse de acuerdo con el Ejemplo 34 (c) ) . El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando CH2C12-MeOH como un eluyente de gradiente (100:0-98:2) para dar el producto, el cual se trituró en éter de dietilo a TA para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 1.06 (3H, d) , 2.31 (3H, s), 4.28 (1H, distorcionado dd) , 4.35-4.45 ('2H, m) , 7.02 (1H, d) , 7.42 (1H, s), 7.86 (1H, d) , 7.93 (1H, dd) , 8.00 (1H, d) , 8.07 (1H, d) , 12.11 (1H, s) .
Ejemplo 250.
(S) -N-{2- [3- (3-Cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il] propil } -2-metil-lH-imidazol-4-carboxamida El compuesto del título se preparó usando el método del Ejemplo 247 partiendo de ácido 2-metil-lH-imidazol-4-carboxílico y ( S ) -4 - [ 1- ( l-aminopropan-2-il ) -lH-pirazol-3-il ] -2-clorobenzonitrilo . El producto crudo se purificó por trituración en DCM a TA. XH RMN (400 MHz , DMSO-d6): 1.44 (3H, d) , 2.27 (3H, s), 3.57 (1H, m) , 3.67 (1H, m) , 4.68 (1H, m) , 6.96 (1H, d), 7.44 (1H, s), 7.89 (1H, d) , 7.95-7.99 (3H, m) , 8.12 (1H, s), 12.1 (1H, amplio s) .
Ejemplo 251.
(R) -N-{2- [3- (3-Cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il] propil } -2-metil-lH-imidazol-4-carboxamida a) 2-hidroxipropilcarbamato de (R) -tert-butilo El bicarbonato de di-tert-butilo (10.17 g, 46.6 mmol) en DCM (30 mi) se agregó lentamente a una solución de (R)-(-)-l-amino-2-propanol (3.67 mi, 46.6 mmol) en DCM (60 mi). Después de la adición la agitación- continuó a TA durante la noche. La mezcla de reacción luego se diluyó con DCM (200 mi) y lavó con agua (2x100 mi) . La capa orgánica se secó, filtró y evaporó para dar el compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : 1.18 (3H, d) , 1.45 (9H, s), 2.47 (1H, amplio s) , 3.00 (1H, m) , 3.26 (1H, m) , 3.90 (1H, m) , 4.96 (1H, amplio s) b) (R) -4- [1- (l-Aminopropan-2-il) -lH-pirazol-3-il] -2-clorobenzonitrilo El (R) -4- [1- (l-Aminopropan-2-il) -lH-pirazol-3-il ] -2-clorobenzonitrilo se preparó usando el método del Ejemplo 34(c) partiendo de 2-cloro-4- ( lH-pirazol-3-il ) benzonitrilo y 2-hidroxipropilcarbamato de ( R) -tert-butilo . ?? RMN (400 MHz, CDC13) : 1.24 (2H, amplio s), 1.54 (3H, d) , 3.05 (1H, distorcionado dd) , 3.17· (1H, distorcionado dd) , 4.34 (1H, m) , 6.61 (1H, d) , 7.52 (1H, d) , 7.66 (1H, d) , 7.78 (1H, dd) , 7.98 (1H, d) . ' c) (R) -N-{2- [3- (3-Cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il] ropil } -2-metil-lH-imidazol-4-carboxamida La (R) -N-{2-[3- (3-Cloro-4-cianofenil) -IH-pirazol-l-iljpropil } -2-metil-lH-imidazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 247 partiendo de ácido 2-metil-lH-imidazol-4-carboxílico y (R) -4 - [ 1- ( l-amino-propan-2-il ) -lH-pirazol-3-il] -2-clorobenzonitrilo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando CH2C12-MeOH (98:2) como un eluyente. El producto resultante se trituró en DCM a TA para proporcionar el compuesto del título. XH RMN (400 MHz , CDC13): 1.61 (3H, d) , 2.39 (3H, s), 3.74-3.81. (1H, m) , 3.85-3.91 (1H, m) , 4.63 (1H, m), 6.59 (1H, d) , 7.45 (1H, d) , 7.49 (1H, d) , 7.62 (1H, t), 7.66 (1H, d), 7.84 (1H, dd) , 8.00 (1H, d) , 10.04 (1H, amplio s) .
Ejemplo 252.
(S) -N-{ 1- [3- (3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -lH-pirazol-1-il ] propan-2-il } -l-metil-lH-imidazol- -carboxamida El compuesto del título se preparó usando el método del Ejemplo 247 partiendo de ácido l-metil-lH-imidazol-4-carboxílico y (S) -4- [ 1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il] -2-cloro-6-fluorobenzonitrilo (que puede prepararse de acuerdo con el Ejemplo 34 (c) ) . El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando CH2C12-MeOH como un eluyente de gradiente- (100:0-99:1). El producto resultante se trituró en éter de dietilo a TA para proporcionar el producto del título. XH RMN (400 MHz, DMSO-c/6) : 1.21 (3H, d) , 3.74 (3H, s), 4.26 (1H, distorcionado dd) , 4.42 (1H, distorcionado dd) , 4.56 (1H, m) , 6.60 (1H, d) , 7.43 (1H, d), 7.49 (??,. ?), 7.50 (1H, d) , 7.75 (1H, dd) , 7.87 (1H, m) , 7.97 (1H, d) .
Ejemplo 253.
(S) -N-{ 1- [3- (3-Cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ] propan-2-il } -l-etil-lH-imidazol-4-carboxamida La (S) -N-{ 1- [3- (-3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ] propan-2-il } -lH-imidazol-4-carboxamida (250 mg, 0.705 mmol) en DMF seco (3 mi) se agregó lentamente a la mezcla de DMF seco (1 mi) y NaH al 55 % (61.4 mg, 1.41 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Posteriormente la mezcla de reacción se agitó a TA por 30 min. La mezcla de reacción se volvió a enfriar hasta 0 °C. El yodoetano (0.057 mi, 0.712 mmol) se agregó lentamente a 0 °C y luego la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se apagó con salmuera ' (20 mi) , el pH se ajustó arriba de 9 con NaOH y el- producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 30 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, secaron y 'Concentraron. La cromatografía instantánea en ' gel de sílice usando CH2C12-MeOH como un eluyente de gradiente (100:0-99:1) proporciona el producto del título. H RMN (400 MHz , D SO-d6: 1.07 (3H, d) , 1.34 (3H, t), 4.02 (2H, q) , 4.20 (1H, distorcionado dd) , 4.34 (2H, m) , 6.95 (1H, d), 7.67 (1H, d) , 7.76 (1H, d) , 7.84 (1H, d) , 8.00 (2H, m) , 8.20 (1H, d) , 8.27 (1H, d) .
Ejemplo 254.
(S) -N-{ 1- [3- (3-Cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il] propan-2-il } -1, 2-dimetil-lH-imidazol-4-carboxamida La (S) -N-{l-[3- (3-Cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il] propan-2-il } -2-metil-lH-imidazol-4-carboxamida (700 mg, 1.90 mmol), EtOH (22 mi), KOH (151 mg, 2.70 mmol) y yodometano (0.26 mi, 593 mg, 4.18 mmol) se agregaron a un vial de reacción para horno de microondas. La mezcla de reacción se agitó a TA por 74 h. Luego el agua se agregó y la solución se evaporó hasta secarse. El agua se agregó de nuevo y la precipitación se filtró y lavó con agua y heptano. La cromatografía instantánea 1 en gel de sílice usando CH2C12-MeOH como un eluyente de gradiente (100:0-99:1) proporciona el producto, que se recristalizó en acetato de etilo, filtrado a TA y se lava con heptanos para proporcionar el compuesto del título. :H RMN (400 MHz, CDC13) : 1.22 (3H, d) , 2.39 (3H, s), 3.60 (3H, s), 4.29 (1H, distorcionado dd) , 4.38 (1H, distorcionado dd) , 4.55 (1H, m) , 6.60 (1H, d) , 7.41 (1H, s), 7.48 (1H, d) , 7.54 (1H, d) , 7.66 (1H, d) , 7.85 (1H, dd) , 7.99 (1H, d) .
Ejemplo 255.
(S) -N-{ 1- [3- (3-Cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il] propan-2-il } -l-isopropil-2-metil-lH-imidazol-4-carboxaraida La (S) -N-{ 1- [3- (3-Cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il] propan-2-il ) -l-isopropil-2-metil-lH-imidazol-4-carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo 253 partiendo de (S)-N- { 1- [ 3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -IH-pirazol-l-il ] propan-2-il } -2-metil-lH-imidazol-4-carboxamida y 2-yodopropano . 1H RMN (400 MHz, CDC13) : 1.22 (3H, d) , 1.43 (6H, d) , 2.42 (3H, s), 4.29 (2H, m) , 4.39 (1H, distorcionado dd) , 4.57 (1H, m) , 6.61 (1H, d), 7.49 (1H, d) , 7.56 (1H, s), 7.59 (1H, d) , 7.66 (1H, d) , 7.86 (1H, dd) , 8.00 (1H, d) .
Ejemplo 256.
(S) -N-{2- [3- (3-Cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ] ropil } -l-isopropil-2-metil-lH-imidazol-4-carboxamida El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 253 partiendo de ( S ) -N- { 2- [ 3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -IH-pirazol-l-il] propil} -2-metil-lH-imidazol-4-carboxamida y 2-yodopropano. 1H RMN (400 MHz, CDC13): 1.42 (3H, d) , 1.43 (3H, d), 1.60 (3H, d) , 2.37 (3H, s), 3.77 (1H, m), 3.88 (1H, m) , 4.28 (1H, m) , 4.63 (1H, m) , 6.58 (1H, d) , 7.50 (1H, d) , 7.51 (1H, t) , 7.59 (1H, s) , 7.66 (1H, d) , 7.84 (1H, dd) , 8.00 (1H, d) . ' Ejemplo 257.
(S) -N-{ 1- [3- (3-Cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ] propan-2-il } -1- ( 3-oxobutil ) -lH-imidazol-4 -carboxamida La (S) -N-{ 1- [3- ( 3-Cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il] propan-2-il } -lH-imidazol-4-carboxamida (600 mg, 1.69 mmol) y metil vinil cetona (0.42 ml, 5.18 mmol) se agregaron a una solución de 1-metilimidazol (7 µ?, 0.085 mmol) en DMSO (6 ml) . La mezcla de reacción se agitó at 70 °C por 11 h. Luego se agregó agua y el próducto se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, secaron y concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando CH2Cl2- eOH como un eluyente de gradiente (100:0-98:2) para obtener el compuesto del título. 1 RMN (400 MHz, CDC13): 1.21 (3H, d) , 2.16 (3H, s), 2.92 (2H, t), 4.26 (2H, t), 4.28 (1H,. distorcionado dd) , 4.39 (1H, distorcionado dd) , 4.56 (1H, m) , 6.60 (1H, d) , 7.48 (1H, d) , 7.50 (1H, d) , 7.52 (1H, d) , 7.66 (1H, distorcionado d), 7.79 (1H, distorcionado dd) , 7.86 (1H, d) , 8.17 (1H, d) .
Ejemplo 258.
(S) -N-{ 1- [3- (3-Cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il] propan-2-il } -2-metí1-1- (3-oxobutil) -lH-imidazol-4-carboxamida La (S) -N-{ 1- [3-(3-Cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il] propan-2-il } -2-metí1-1- (3-oxobutil) -lH-imidazol-4 -carboxamida se preparó usando el método del Ejemplo previopartiendo de ( S ) -N- { 1- [ 3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -1H-pirazol-l-il] propan-2-il } -2-meti1-lH-imidazol- -carboxamida y metil vinil cetona.- 1H RMN (400 MHz, CDC13) : 1.21 (3H, d) , 2.17 (3H, s), 2.44 (3H, s) , 2.89 (2H, t) , 4.13 (2H, t) , 4.29 (1H, distorcionado dd) , 4.38 (1H, distorcionado dd) , 4.55 (1H, m) , 6.60 (1H, d) , 7.44 (1H, s), 7.48 (1H, d) , 7.58' (1H, d) , 7.66 (1H, distorcionado d) , 7.85 (1H, distorcionado dd) , 8.00 (1H, d) .
Ejemplo 259.
(S) -N-U- [3- (3-Cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il] propan-2-il } -1- ( 3-hidroxi-3-metilbutil ) -lH-imidazol-4-carboxamida La (S) -N-{1- [3- (3-Cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il] propan-2-il } -1- (3-oxobutil) -lH-imidazol-4 -carboxamida (100 mg, 1.18 mmol) en THF seco (3 mi)1 se agregó a solución de bromuro de metilmagnesio en éter 3.0 M (0.39 mi) a 30-40 °C.
Posteriormente la mezcla de reacción se agitó a 45 °C por 3 h. La mezcla de reacción enfriada se vació en solución NH4C1 saturado. Se evaporaron los solventes y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, secaron y concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando EtOAc-MeOH (9:1) como un eluyente. La purificación final se hizo por HPLC preparativa para obtener el compuesto del título. XH R N (400 MHz , CDC13): 1.22 (3H, d) , 1.30 (6H, s), 1.97 (2H, m) , 4.14 (2H, m) , 4.28 (1H, distorcionado dd) , 4.41 (1H, distorcionado dd) , 4.56 (1H, m) , 6.60 (1H, d), 7.48 (2H, ra), 7.56 (1H, d) , 7.61 (1H, distorcionado d) , 7.79 (1H, distorcionado dd) , 7.86 (1H, d) , 8.17 (1H, d) .
Ejemplo 260.
(S) -N-{ 1- [3- (3-Cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il] propan-2-il } -1- ( 3-hidroxi-3-metilbutil ) -2-metil-1H-imidazol-4 -carboxamida El compuesto del título se preparó usando el método del Ejemplo previo partiendo de (S) -N- { 1- [ 3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-l-il] p'ropan-2-il } -2-metil-l- ( 3-oxobutil) -lH-imidazol-4-carboxamida y bromuro de metilmagnesio . El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando CH2C12-MeOH como un eluyente de gradiente (100:1-98:2). La purificación final se hizo por HPLC preparativa para obtener el compuesto del título. XH RMN (400 MHz, CDC13): 1.22 (3H, d) , 1.30 (6H, s), 1.65 (1H, amplio s), 1.88 (2H, m) , 2.42 (3H, s) , 4.02 (2H, m) , 4.30 (1H, distorcionado dd) , 4.38 (1H, distorcionado dd) , 4.55 (1H, m), 6.60 (1H, d) , 7.47 (1H, s) , 7.50 (1H, d) , 7.62 (1H, d), 7.65 (1H, d) , 7.84 (1H, dd) , 7.99 (1H, d) .
Ejemplo 261.
N-{ (S) -1- [3- (3-Cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il] propan-2 -il } -1- (3-hidroxibutil) -lH-imidazol-4-carboxamida El borohidruro de sodio (9.8 mg, 0.26 mmol) se agregó a una solución de (S) -N-{ 1- [3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-l-il] propan-2 -il } -1- (3-oxobutil) -lH-imidazol-4-carboxamida (-.100 mg, 0.24 mmol) en etanol (3 mi) a TA. Posteriormente la mezcla de reacción se agitó a TA por 3 h. Luego el agua se agregó y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y secaron. El solvente se evaporó para obtener el compuesto del título. XH RMN (400 MHz , CDC13): 1.21 (3H, d) , 1.22 (3H, d) , 1.89 (2H, m) , 2.31 (1H, amplio s), 3.73 (1H, m) , 4.15 (2H, m) , 4.28 (1H, distorcionado dd) , 4.40 (1H, distorcionado dd) , 4.56 (1H, m) , 6.61 (1H, d) , 7.51 (2H, m) , 7.60 (1H, d) , 7.66 (1H, distorcionado d) , 7.79 (1H, m) , 7.95 (1H, d) , 8.18 (1H, d) .
Ejemplo 262.
N-{ (S) -1- [3- (3-Cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il] propan-2-il } -1- (3-hidroxibutil.) -2-metil-lH-imidazol-4 -carboxamida El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo previo partiendo de (S) -N- { 1- [3- ( 3-cloro-4 -cianofenil) -lH-pirazol-l-il] propan-2-il } -2-metil-l- (3-oxobutil) -lH-imidazol-4-carboxamida. XH RMN (400 MHz, CDC13): 1.22 (6H, d) , 1.81 (2H, m) , 2.41 (1H, m) , 2.45 (1H, amplio s), 3.74 (1H, m) , 4.03 (2H, m) , 4.30 (1H, distorcionado dd) , 4.38 (1H, distorcionado dd) , 4.55 (1H, m) , 6.60 (1H, d) , 7.51 (1H, d), 7.53 (1H, s), 7.65 (1H, d) , 7.66 (1H, d) , 7.85 (1H, dd) , 7.99 (1H, d) .
Ejemplo 263.
N-{ (S) -1- [3- (3-Cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il] propan-2-il } -1- [ ( 2-metiloxiran-2-il ) metil ] -lH-imidazol-4-carboxamida y 1- ( 3-cloro-2-hidroxi-2-metilpropil ) -N-{ (S) -1-[3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-l-il] propan-2-il } -1H-imidazol-4-carboxamida Una 'mezcla de (S) -N-{ 1- [3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-l-il] propan-2-il } -lH-imidazol- -carboxamida (120 mg, 0.338 mmol), 2- (clorometil ) -2-metiloxirano (2.88 g, 27.1 mmol y Y(N03)3 x 6 H20 (3.6 mg, 0.0093 mmol) se agitó bajo PM a 120 °C por 30 min. Después de la evaporación de oxirano el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando CH2C12-MeOH como un eluyente de gradiente (100:0-99:1) para obtener N-{ (S) -1- [3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-l-il] propan-2-il } -1- [ (2-metiloxiran-2-il) metil] -lH-imidazol-4-carboxamida como un producto principal y l-(3-cloro-2-hidroxi-2-metilpropil) -N-{ (S) -1- [3- (3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-l-il ] propan-2-il } -lH-imidazol-4-carboxamida como un producto menor.
La N-{ (S) -1- [3- (3-Cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il] propan-2-il } -1- [ ( 2-m'etiloxiran-2-il ) metil ] -lH-imidazol-4-carboxamida: 1E RMN (400 MHz, CDC13) : 1.22 (3H, d) , 1.31 (3H, s), 2.58 y 2.77 (dos diaestereómeros , 1H, d) , 4.08 y 4.35 (dos diaestereómeros, 1H, distorcionado dd) , 4.57 (1H, m) , (1H, distorcionado dd), 6.62 (1H, d) , 7.50 (1H, d) , 7.51 (1H, s), 7.59 (lH,d), 7.66 (1H, distorcionado d) , ¦ 7.79 (1H, distorcionado dd) , 7.97 (1H, d) , 8.20 (1H, d) . 1- (3-Cloro-2-hidroxi-2-metilpropil) -N-{ (S)-l-[3-(3-cloro-4-ciano-fenil)-lH-pirazol-l-il] propan-2-il } -1H-imidazol-4-carboxamida: 1H RMN (400 MHz, CDC13) : 1.20 (dos diaestereómeros, 3H, m) , 1.34 y 1.35 (dos diaestereómeros, . 3H, s), 3.31-3.42 (dos diaestereómeros , 2H, m) , 3.99-4.18 (dos diaestereómeros, 2H, m) , 4.21-4.43 (dos diaestereómeros, 3H, m) , 4.54 (1H, m) , 6.61 (1H, d) , 7.49 (1H, d) , 7.57 (1H, s), 7.66 (1H, distorcionado d) , 7.76 (??,' s) , 7.78 (1H, m) , 8.15 (1H, d) , 8.20 (1H, d) .
Ejemplo 264.
(S) -N- { 1- [3- (3-Cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ] propan-2-il } -1- (piridin-2-il) -lH-imidazol-4-carboxamida Se cargó un tubo de reacción para horno de microondas con Cul (5.5 mg, 0.028 mmol) , lH-benzotriazol (6.7 mg, 0.056 mmol), DMSO (1 mi), 2-bromopiridina (0.054 mi, 89 mg, 0.566 mmol) , (S) -N-{ 1- [3- (-3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il] propan-2-il } -lH-imidazol-4-carboxamida (200 mg, 0.564 mmol) y KOt-Bu (89 mg, 0.789 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 30 min a 150 °C en un horno de microondas. Luego la mezcla se enfrió hasta .TA, el agua se agregó y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y secaron. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando CH2C12- eOH como un eluyente de gradiente (100:0-99:1). La tritüración en éter de dietilo proporciona el producto deseado. XH RMN (400 MHz, CDC13) : 1.26 (3H, d) , 4.29 (1H, distorcionado dd) , 4.45 (1H, distorcionado dd) , 4.61 (1?, m) , 6.62 (1H, d) , 7.32 (1H, dd) , 7.38 (1H, d) , 7.50 (1H, d) , 7.66 (1H, d) , 7.81 (1H, dd) , 7.88 (1H, td) , 8.00 (1H, m) , 8.18 (2H, m) , 8.42 (1H, s) , 8.53 (1H, d) .
Ejemplo 265.
(S) -N-{1- [3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il] propan-2-il }-l- (piridin-3-il) -lH-imidazol-4-carboxamida Bajo atmósfera de nitrógeno, un matraz de reacción se cargó con K2C03 (78 mg, 0.564 mmol) , Cul (10.7 mg, 0.056 mmol) , 1 , 3-di ( 2-piridil ) -1 , 3-propandiona (12.8 mg, 0.056 mmol) , (S) -N-{ 1- [3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il] propan-2-il } -lH-imidazol-4-carboxamida (200 mg, 0.564 mmol), DMF seco (4 mi) y 3-bromopiridina (0.054 mi, 89 mg, 0.564 mmol) . La mezcla de reacción se agitó por 4 h a 130 °C. La 3-bromopiridina (0.025 mi, 41 mg, 0.260 mmol) se agregó, y luego el calentamiento continuó por 2 h a 130°C. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta TA y se pasa a través de un tapón de Celite. Después de enjuagarse con acetato de etilo, los filtrados combinados se lavaron con salmuera saturada, secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando CH2C12-MeOH (98:2) como un eluyente. La recristalización en CH2C12-Et20 proporciona el producto deseado. XH RMN (400 Hz, CDC13) : 1.25 (3H, d) , 4.29 (1H, distorcionado dd) , 4.46 (1H, distorcionado dd) , 4.62 (1H, m) , 6.64 (1H, d) ,' 7.50 (1H, m) , 7.51 (1H, d) , 7.68 (1H, distorcionado d) , 7.74 (1H, m) , 7.80 (1H, distorcionado dd) , 7.87 (1H, d) , 7.91 (1H, d) , 8.11 (1H, d), 8.24 (1H, d) , 8.71 (1H, dd) , 8.78 (1H, d) .
Ejemplo 266.
(S) -N-{ 1- [3- (3-Cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il] propan-2-il } -2-metil-l- (piridin-3-il) -lH-imidazol-4-carboxamida Bajo atmósfera de nitrógeno, un matraz de reacción se cargó con K2C03 (94 mg, 0.678 mmol), Cul (12.9 mg, 0.068 mmol), 1 , 3-di ( 2-piridil ) -1 , 3-propandiona (15.3 mg, 0.068 mmol) , (S) -N-{l-[3- ( 3-Cloro- -cianofenil ) -lH-pirazol-1-il] propan-2-il } -2-metil-lH-imidazbl-4-carboxamida (250 mg, 0.678 mmol), DMF seco (5 mi) y 3-bromopiridina (0.065 mi, 107 mg, 0.678 mmol) . La mezcla de reacción se agitó por 2 h a 130 °C. La 3-bromopiridina (0.070 mi, 115 mg, 0.727 mmol) se agregó, y luego calentamiento se continuó por 4 h a 140 °C. La 3-bromopiridina (0.070 mi, 115 mg, 0.727 mmol) se agregó de nuevo, y calentamiento se continuó por 1 h a 170 °C bajo microondas. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta TA y se pasa a través de un tapón de Celite. Después de enjuagarse con acetato de etilo, los filtrados' combinados se lavaron con salmuera saturada, secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando CH2C12-MeOH como un eluyente de gradiente (99.5:0.5-98:2). 1ti RMN (400 MHz , CDC13): 1.25 (3H, d) , 2.40 (3H, s), 4.32 ¦ (1H, distorcidnado dd) , 4.43 (1H, distorcionado dd) , 4.61 (1H, m) , 6.63 (1H, d) , 7.50 (1H, m) , 7.52 (1H, d) , 7.64 (1H, s), 7.66 (1H, m) , 7.67 (1H, dj , 7.78 (1H, d) , 7.87 (1H, dd), 8.03 (1H, d), 8.64 (1H, d) , 8.74 (1H, dd).
Ejemplo 267.
(S) -N-{ 1- [3- (3-Cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ] propan-2-il } imidazo [ 1 , 2-a ] piridin-2-carboxamida Siguiendo el método del Ejemplo 247 pero sustituyendo ácido 4-imidazolcarboxílico por ácido imidazo [ 1 , 2-a] piridin-2-carboxílico (descrito en O 2005/030704), el compuesto del título se obtuvo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando CH2C12-MeOH como un eluyente de gradiente (100:0-99:1) y luego por la trituración en éter de dietilo a TA. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : 1.28 (3H, d) , 4.33 (1H, distorcionado dd) , -4.45 (1H, distorcionado dd) , 4.64 (1H, m) , 6.61 (1H, d) , 6.87 (1H, td) , 7.28 (1H, td) , 7.51 (1H, d) , 7.60 (1H, dd , 7.64 (1H, d) , 7.84 (1H, dd) , 8.02 (1H, s), 8.04 (lH,d), 8.12 (1H, d) , 8.15 (1H, dt) .
Ejemplo 268.
(S) -N-{ 1- [3- (3-Cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ] propan-2-il } -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroimidazo [l,2-a]piridin-2-carboxamida Siguiendo el método del Ejemplo 247 pero sustituyendo el ácido 4-imidazolcarboxílico por ácido 5,6,7,8-tetrahidroimidazo [ 1 , 2-a] piridin-2-carboxílico (preparado en WO 2007/108750 a partir de ácido imidazo [ 1 , 2-a] piridin-2-carboxilico) , el compuesto del titulo se obtuvo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando CH2C12-MeOH (98:2) como un eluyente. lH RMN (400 MHz, CDC13): 1.22 (3H, d), 1.94-2.04 (4H, m) , 2.87 (2H, m) , 3.99 (2H, t) , 4.30 (1H, distorcionado dd) , 4.38 (1H, distorcionado dd) , 4.55 (1H, m) , 6.60 (1H, d) , 7.40 (1H, s) , 7.48 (1H, d) , 7.55 (1H, d), 7.66 (1H, d) , -7.86 (1H, dd) , 7.99 (1 H, d) .
Ejemplo 269.
(S) -N-{ 1- [3- (3-Cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il] propan-2-il } -3-isopropil-lH-pirazol-5-carboxamida Siguiendo el método del Ejemplo 247 pero sustituyendo ácido 4-imidazolcarboxílico por ácido 5-isopropil-lH-pirazol-3-carboxílico (preparado en WO 03/037432 Al), el compuesto del título se obtuvo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando CH2C12-MeOH como un eluyente de gradiente (100:0-98:2). XH RMN (400 MHz, CDC13) : 1.22 (3H, d), 1.30 (6H, d) , 3.03 (1H, m) , 4.27 (1H, distorcionado dd) , 4.43 (1H, distorcionado dd) , 4.58. (1H, m) , 6.59 (1H, s) , 6.61 (lH,d), 7.50 (1H, d) , 7.67 (1H, distorcionado d) , 7.76 (1H, distorcionado dd) , 7.85 (1H, d) , 8.19 (1H, d) , 10.21 (1H, amplio s) .
Ejemplo 270.
(S) -N-{1- [3- (3-Cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il] propan-2-il } -3-vinil-lH-pirazol-5-carboxamida La trietilamina (3.0 mi, 21.8 mmol) se agregó a una solución de N-{ (S) -1- [3- ( 3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il] propan-2-il } -3- (1-hidroxietil) -lH-pira-zol-5-carboxamida del Ejemplo 56 (1.74 g, 4.36 mmol) en DC (40 mi) a 0 °C. Luego el cloruro de me-tansulfonilo (0.675 mi, 8.73 mmol) se agregó lentamente a 0 °C. Después de la adición la agitación continuó a TA durante la noche. La mezcla de reacción luego se diluyó con DCM y se lava con HC1 1 M. La capa orgánica se secó (Na2S04), filtró y concentró. La cristalización en DCM proporcionan el compuesto del titulo. XH RMN (400 MHz, CDC13 + un gota de MeOH-d4): 1.25 (3H, d) , 4.31 (1H, distorcionado dd) , 4.39 (1H, distorcionado dd) , 4.55 (1H, m) , 5.38 (1H, d) , 5.76 (1H, d), 6.60 ( 1H, dd) , 6.63. ( 1H, d) , 6.79 (1H, s) , 7.55 (1H, d) , 7.70 (1H, distorcionado d) , 7.73 (1H, d) , 7.82 (1H, distorcionado dd) , 7.96 (1H, d) .
Ejemplo 271. 3-Acetil-N- (2- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) isoxazol-5-il ) etil) -lH-pirazol-5-Carboxamida a) 2-Cloro-4-formil-3-metilbenzonitrilo Una mezcla de 2-cloro-4-yodo-3-metilbenzonitrilo (150 g, 0.54 mol) y THF (1200 mi) se enfrió hasta -32 °C. Una solución i-Pr gCl-THF 2 M (541 mi, 1.08 mol) se agregó lentamente durante 1 h .y la mezcla se agitó a -32 °C por 2 h. El DMF (83 mi, 1.08. mol) se agregó a -32 °C y la mezcla de reacción se permitió calentar hasta TA. Después de agitar durante la noche se .agregó solución HC1 al 10 % (1000 mi) a 0 °C. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter de dietilo (2 x 900 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución NaHC03 saturada (900 mi) y salmuera (750 mi) . La capa orgánica se secó con Na2C04, filtró y evaporó. El producto crudo secado (95 g) se trató con n-heptano caliente y carbono activado. El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido amarillo y se usa sin purificación adicional. 1H-RMN (400 MHz ; CDC13): d 2.78 (s, 3H) , 7.71 (d, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 10.36 (s, 1H) . b) (E) -2-Cloro-4- ( (hidroxiimino) metil ) -3-metilbenzonitrilo El 2-cloro-4-formil-3-metilbenzonitrilo (5.0g, 27.8 mmol) se disolvió en THF seco (60 mi). La piridina (6.7 mi, 84.0 mmol) y el clorohidrato. de hidroxilamina (3.87 g, 55.7 mmol) se agregaron a la solución. La mezcla se calentó hasta 70 °C y se agita por 4 h. El THF se evaporó y agua con hielo (50 mi) se agregó. La mezcla se agitó por lh y el precipitado se filtró completamente y se lava dos veces con agua fría. Después del secado (5.3 g) del compuesto del titulo se obtuvo. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 2.48 (s, 3H) , 7.79 (m, 2H) , 8.45 (s, 1H) , 1 1.93 (s, 1H) . c) cloruro de ( Z ) -3-Cloro-4-ciano-N-hidroxi-2-metilbenzimidoil El (E) -2-cloro-4- ( (hidroxiimino) metil) -3-metilbenzonitrilo (0.64 g, 3.27 mmol) se disolvió en DMF (20 mi) y enfria hasta 0 °C. La N-clorósuccinimida (0.48 g, 3.60 mmol) se agregó y la mezcla se permitió calentar a TA. La mezcla se agitó durante la noche a TA y se vacia en agua con hielo (100 mi), se extrae dos veces con EtOAc, la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro, filtró y evaporó. El producto crudo (0.69 g) se usó sin purificación. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMS0) : d 2.42 (s, 3H) , 7.64 (d, 1H), 7.92 (d, 1H) , 12.77 (s, 1H) d) (2- (3- ( 3-cloro-4-ciano-2-metilfenil ) isoxazol-5-il) etil) -carbamato de t-butilo El but-3-in-l-ilcarbamato de tert-butilo (1.0 g, 4.37 mmol) se disolvió en DCM seco (10 mi) y trietilamina (0.91 mi) se agregó a TA.. El (2- ( 3- ( 3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) isoxazol-5-il) etil) carbamato de tert-butilo (lg, 4.37 mmol) en DCM (5 mi) .se agregó a la mezcla de reacción. Después de una hora a ' TA la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo por 6 h. El agua (30 mi) se agregó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secan sobre Na2S04 anhidro, filtran y evaporan. El producto crudo se purificó por Cromatografía instantánea (Tolueno-EtOAc - 3/1) las fracciones del producto se combinaron y evaporaron para dar el compuesto del título (0.71 g) . 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 1.36 (s, 9H) , 2.48 (s, 3H) , 2.95 (t, 2H) , 3.32 (m, 2H,), 6.71 (s, 1H), 7.05. (bs, 1H) , 7.63 (d, 1H) , 7.95 (d, 1H) . e) 4- (5- ( 2-aminoetil ) isoxazol-3-il ) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo .
El (2- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) isoxazol-5-il) etil) -carbamato de tert-butilo . (0.56. g, 1.55 mmol) se disolvió hasta DCM (20 mi). A esta mezcla se agregó TFA (1.15 mi) y se agita a TA durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó hasta secarse y disuelve hasta éter de dietilo. Se agregó solución de HCl ? M en éter de dietilo y la mezcla se agitó a TA por 2 h. La sal de HCl del compuesto del titulo (0.20 g) se filtró y secó. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 2.50 (s, 3H), 2.92 (m, 2H) , 3.22 (m, 2H) , 6.88 (s, 1H) , 7.65 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.23 (bs, 3H) . f ) 3-acetil-N- (2- (3- ( 3-cloro-4-ciano-2-metilfenil ) isoxazol-5-il ) etil ) -lH-pirazol-5-carboxamida El ácido 3-acetil-lH-pirazol-5-carboxílico (31 mg; 0.203 mmol) y DI PEA (0.106 mi) se disolvieron en 5 mi de DCM seco. El hidrato de HOBt (47' mg; 0.304 mmol) y EDCI (58 mg; 0.304 mmol) se agregaron a TA. El 4- ( 5- ( 2-aminoetil ) isoxazol-3-il) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (53 mg; 0.203 mmol) se agregó y la reacción se agitó a TA por 4 h. El DCM 10 mi se agregó y la capa orgánica se lava con HCl 1M, NaHC03 saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y evaporó hasta secarse. El producto- crudo se trituró con n-heptano para dar el producto del titulo 32 mg. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 2.44 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 3.12 (t, 2H) , 3.63 (m, 2H) , 6.75 (s, 1H) , 7.30 (bs, 1H) , 7.62 (d, 1H) , . 7.94 (d, 1H), 8.73 (bs, 1H) , 14.20 (s, 1H) Ejemplo 272.
N- (2- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) isoxazol-5-il) etil) -3- (piridin-3-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida La N- (2- (3- ( 3-cloro-4-ciano-2-metilfenil ) isoxazol-5-il ) etil ) -3- (piridin-3-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida se preparó a partir de clorohidrato de 4- ( 5- (2-aminoetil ) isoxazol-3-il ) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (54.8 g, 0.184 mmol), ácido 3-(piridin-3-il ) -lH-pirazol-5-carboxílico (34.8 mg, 0.184 mmol), hidrato de HOBt (42.2 mg, 0.276 mmol), DIPEA (0.096 mi, 0.551 mmol) y EDCI (53 mg, 0.276 mmol) usando DCM como el solvente como se describe en el Ejemplo previo. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo 13 mg . 1H-RMN (400 MHz;CDC13): d 2.47 (s, 3H) , 3.23 (t, 2H), 3.89. (m, 2H) , 6.30 (s, 1H) , 7.09 (bs, 1H) , 7.22 (bs, 1H), 7.40 (m, 2H) , 7.57 (d, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 8.62 (bs, 1H) , 8.95 (bs, 1H) .
Ejemplo 273.
(S) -N- (1- (3- (3-eloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -lH-pirazol-3-carboxamida A una mezcla de ácido lH-pirazol-3-carboxílico (89 mg, 0.767 mmol) en DCM (5ml) , se agregó DI PEA (0.40 mi, 2.30 mmol) . El 0- (benzotriazol-l-il ) -N, N, N ' , N ' -tetrametiluroniohexafluorofosfato (HBTU, 291.0 mg, 0.767 mmol) a TA. La mezcla se agitó por 15 min y el (S)-4-(l-(2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo sólido (200 mg, 0.767 mmol) se agregó. La reacción se agitó durante la noche a TA. El solvente se evaporó y agua se agregó. El pH de la fase de agua se ajustó hasta 9-10 y el producto se extrajo a DCM. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se seca sobre Na2S04 y evapora. El producto crudo se purificó con cromatografía instantánea (gradiente DCM/EtOAc) para dar el compuesto del título 100 mg . ^-RM (400 MHz; d6-DMSO) : d 1.11 (d, 3H), 4.36 (m, 3H) , 6.58 (t, 1H) , 6.93 (d, 1H) , 7.79 (m, 1H), 7.82 (d, 1H) , 7.98 (d, 2H) , 8.08 (bs, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 13.20 (s, 1H) .
Ejemplo 274.
(S) -N- ( 1- ( 3- ( 3-cloro-4 -cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -4 -metí1-2- (piridin-3-il ) -lH-imidazol-5-carboxamida El ácido 4-metil-2- (piridin-3-il ) -lH-imidazol-5-carboxílico (78 mg; 0.384 mmol) y DIPEA (0.20 mi, 1.151 mmol) se disolvieron en 5 mi de DMF seco. El hidrato de HOBt (88 mg; 0.575 mmol) y EDCI (110 mg;¦ 0.575 mmol) se agregaron a TA. El (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo sólido (100 mg; 0.384 mmol) se agregó en one portion y la reacción se agitó por 2 h a 60 °C de temperatura y se agita a TA durante la noche. El agua (40 mi) se agregó y la mezcla se permitió reposar 1 h a TA. El producto precipitado se filtró, secó al vacio a 40 °C por 12 h, para dar el compuesto del titulo 136 mg. 1H-RiiN (400 MHz; d6-DMSO) : d 1.12 (d, 3H) , 2.49 (s,3H), 4.40 (m, 3H) , 6.97 (d, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 7.88 (m, 2H) , 8.02 (m, 2H) , 8.07 (d, 1H) , 8.21 (m, 1H), 8.58 (m, 1H) , 9.13 (d, 1H) , 12.85 (s, 1H) .
Ejemplo 275.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -IH-pirazol-l-il) propan-2-il) -5- ( 4-metilpiridin-3-il ) tiofen-2-carboxamida a) ácido 5- ( 4-metilpiridin-3-il ) tiofen-2-carboxílico El 5- ( -metilpiridin-3-il ) tiofen-2-carboxilato de etilo (0.200 g, 0.809 mmol) se disolvió en etanol (5 mi). Se agregó solución de hidróxido de sodio 2 M (0.809 mi, 1.617 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante la noche. El etanol se evaporó y se agregó agua (5 mi) . El producto se precipitó durante la adición de 'HCl 2 M. El producto se filtró y se seca para dar 98 mg. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 2.43 (s, 3H) , 7.38 (d, 1H), 7.39 (d, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 8.46 (d, 1H) , 8.59 (s, 1H) . b) (S) -N- (l-(3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il) propan-2-il) -5- ( 4-metilpiridin-3-il) tiofen-2-carboxamida El compuesto del titulo se preparó a partir de (S)-4-(l-(2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (0.116 g, 0.446 mmol), ácido 5- ( 4-metilpiridin-3-il ) tiofen-2-carboxílico (0.098 g, 0.446 mmol), DI PEA (0.233 mi, 1.337 mmol), hidrato de HOBt (0.102 g, 0.668 mmol) y EDCI (0.128 g, 0.668 mmol) como se describe en el Ejemplo previo proporcionando 0.115 g del compuesto del titulo. 1H-R N (400 MHz; d6-DMSO) : d 1.19 (d, 3H) , 2.41 (s,3H), 4.32 (m, 2H) , 4.43 (m, 1H) , 6.95 (d, 1H) , 7.33 (d, 1H) 7.37 (d, 1H) , 7.79 (d, 1H),7.85 (d, 1H) , 7.94 (m, 2H) , 8.07 (d, 1H) , 8.45 (m, 2H) , 8.55 (s, 1H) .
Ejemplo 276.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -1- (piridin-3-il) -lH-pirazol-3-carboxamida El compuesto del titulo se preparó a partir de (S)-4-(l-( 2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (0.058 g, 0.307 mmol), ácido 1- (piridin-3-il ) -lH-pirazol-3-carboxilico (0.080 g, 0.307 mmol), DI PEA (0.160 mi, 0.921 mmol), hidrato de HOBt (0.071 g, 0.460 mmol) y EDCI (0.088 g, 0.460 mmol) usando el método del Ejemplo 274 proporcionando 0.120 g del compuesto del titulo. ^-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : . d 1.18 (d, 3?), 4.38 (m, 2H) , 4.50 (m, 1H) , 6.89 (d, 1H) , 6.95 (d, 1H), 7.59 (m, 1H) , 7.90 (m, 3H) , 8.04 (d, 1H) , 8.30 (m, 1H), 8.38 (d, 1H) , 8.60 (d, 1H) , 8.65 (d, 1H) , 9.19 (d, 1H) .
Ejemplo 277.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il) propan-2-il ) -3 H-imidazo [4 , 5-b] piridin-5-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(l-(2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (0.063 g, 0.384 mmol), ácido 3H-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-5-carboxílico (0.100 g, 0.384 mmol), DIPEA (0.200 mi, 1.151mmol), hidrato de HOBt (0.088 g, 0.575 mmol) y EDCI (0.110 g, 0.575 mmol) usando el método del Ejemplo 274 proporcionando 0.130 g del compuesto del título. 1H-RMN (400 Hz; d6-DMSO) : d 1.17 (d, 3H) , 4.45 (m, 3H),. 6.93 (d, 1H) , 7.99 (m, 6H) , 8.64 (s, 1H) , 8.99 (d, 1H) .
Ejemplo 278.
(S) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pi azol-1-il) propan-2-il) -1- (piridin-4-il) -lH-pirazol-3-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(l-( 2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (0.058 g, 0.307 mmol), ácido 1- (piridin-4-il) -lH-pirazol-3-carboxilico (0.080 g, 0.307 mmol), DIPEA (0.160 ml, 0.921 mmol), hidrato de HOBt (0.071. g, 0.460 mmol) y EDCI (0.088 g, 0.460 mmol) usando el método del Ejemplo 274 proporcionando 0.110 g del compuesto del titulo. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 1.19 (d, 3H) , 4.36 (m, 2H) , 4.49 (m, 1H) , 6.90 (d, 1H) , 6.94 (d, 1H), 7.85 (d, 1H) , 7.90 (m, 2H) , 7.94 (m,2H), 8.02 (s, 1H); 8.38 (d, 1H) , 8.69 (m,2H), 8.75 (d, 1H) .
Ejemplo 279.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -lH-pirazol- 1-il) propan-2-il) -3H-imidazo [4, 5-b] piridin-5-carboxamida El compuesto del titulo se preparó a partir de (S)-4-(l- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-cloro-6-fluorobenzonitrilo (0.060g, 0.215 mmol), ácido 3H-imidazo [ 4 , 5b] piridin-5-carboxilico (0.035 g, 0.215 mmol)', DI PEA (0.112 ml, 0.646 mmol), hidrato de HOBt (0.050 g, 0.323 mmol) y EDCI (0.062 g, 0.323 mmol) usando el método del Ejemplo 274 proporcionando 0.050 g del compuesto del titulo. XH-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 1.22 (d, 3H), 4.46 (m, 3H) , 6.99 (d, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 7.89 (m, 3H) , 8.09 (d, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.80 (d, 1H) , 13.00 (bs, 1H) .
Ejemplo 280.
(S) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil ) -lH-pirazol-1-il) prop-2-il) -2- (piridin-3-il ) tiazol-4-carboxamida El compuesto del titulo se preparó a partir de (S)-4-(l-(2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-cloro-6-fluorobenzonitrilo (0.060g, 0.215 mmol), ácido 2- (piridin-3-il) tiazol-4-carboxilico (0.044 g, 0.215 mmol), DI PEA (0.112 mi, 0.646 mmol), hidrato de HOBt (0.050 g, 0.323 mmol) y EDCI (0.062 g, 0.323 mmol) usando el método del Ejemplo 274 proporcionando 0.080 g del compuesto del titulo. 1H-RMN (400 MHz; d6-D SO) : d 1.20 (d, 3H) , 4.40 (m, 2H) , 4.51 (m, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 7.81 (d, 1H), 7.94 (m,3H), 8.33 (s, 1H) , 8.38 (d, 1H) , 8.54 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 9.25 (bs, 1H) .
Ejemplo 281.
( S) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil ) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -1- (pi idin-3-il) -lH-pirazol-3-carboxamida El compuesto del titulo se preparó a partir de (S)-4-(l-( 2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-6-fluorobenzonitrilo (0.050g, 0.179 mmol), ácido 1- (piridin-3-il ) -lH-pirazol-3-carboxilico (0.034 g, 0.179 mmol), DIPEA (0.094 mi, 0.538 mmol 1), hidrato de HOBt (0.041 g, 0.269 mmol) y EDCI (0.052 g, 0.269 mmol) usando el método del Ejemplo 274 proporcionando 0.079 g del compuesto del titulo. 1H-R N (400 MHz; d6-DMS0) : d 1.19 (d, 3H) , 4.38 (m, 2H) , 4.49 (m, 1H) , 6.89 (d, 1H), 7.01 (d, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.88 (m, 3H) , 8.30 (m, 1H), 8.35 (d, 1H) , 8.59 (d, 1H) , 8.65 (d, 1H) , 9.18 (d, 1H) .
Ejemplo 282. 3-Acetil-N- (2- (3- ( 3-cloro- -cianofenil ) isoxazol-5-il) etil) -lH-pirazol-5-carboxamida a) (E) -2-Cloro-4- ( (hidroxiimino) benzonitrilo El 2-cloro-4-formilbenzonitrilo (2.0 g, 12.08 mmol) se disolvió en THF seco (30 mi). Se agregó piridina (2.9 mi, 36.2 mmol) y clorohidrato de hidroxilamina (1.68 g, 24.16 mmol) a la solución. La mezcla se calentó hasta 70 °C y se agita por 4 h. El THF se evaporó y se agregó agua con hielo (50 mi). La mezcla se agitó por 1 h y el precipitado se filtró completamente y se lava dos veces con agua fría. Después de secado a 35 °C durante la noche (2.04 g) del compuesto del titulo se obtuvo. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : 7.75 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H) , 7.99 (d, 1H) , 8.23 (s, 1H), 11.93 (s, 1H) . b) cloruro de ( Z ) -3-Cloro-4-ciano-N-hidroxibenzimidoilo El (E) -2-cloro-4- ( (hidroxiimino) benzonitrilo (2.04 g, 30 mmol) se disolvió en DMF (20 mi) y enfria hasta 0°C. La N-clorosuccinimida (1.66 g, 12.43 mmol) se agregó y la mezcla se permitió calentar hasta TA. La mezcla de reacción se agitó por 2 h a TA y vacia en agua con hielo. El producto se filtró y se seca para dar 2.26 g del compuesto del título. 1H-RMN (400 Hz; d6-DMSO) : d 7.92 (dd, 1H) , 8.03 (d, 1H) , 8.08 (d, 1H) , 13.06 (s, 1H) . c) (2- (3- (.3-cloro-4-cianofenil ) isoxazol-5-il ) etil) carbamato de . tert-butilo El but-3-in-l-ilcarbamato de tert-butilo (0.7 g, 4.14 mmol) se disolvió en tolueno (20 mi)' y trietilamina (0.87 mi) se agregó a TA. El cloruro de ( Z ) -3-cloro-4-ciano-N-hidroxibenzimidoilo (0.98 g, 4.55 mmol) se agregó en DMF (2 mi) a la mezcla de "reacción.. Después de una hora a TA la mezcla de reacción se calentó a 40 °C por 2 h. El precipitado blanco se filtró y el filtrado se lavó con HC1 1 M, agua y salmuera. Se seca sobre Na2S04 anhidro, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó- por Cromatografía instantánea (Heptano-EtOAc 2:1). Las fracciones del producto se combinaron y evaporaron para dar el compuesto del título puro (0.78 g) . 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) :' d 1.35 (s, 9H) , 2.95 (t, 2H), 3.30 (m, 2H, ) , 7.04 (m, 2H) , 8.00 (d, 1H) , 8.12 (d, 1H) , 8.18 (s, 1H) . d) Clorohidrato de 4- ( 5- (2-aminoetil ) isoxazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo El (2- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) isoxazol-5-il) etil) carbamato de tert-butilo (078 g, 2.24 mmol) se agitó con solución de etilacetato HC1 al 13 p-% (20 mi) por 2 h a TA. La mezcla se filtró y el precipitado se lavó con EtOAc, se seca en vacio a 30 °C durante la noche. Se obtuvo 0.53 g del compuesto del titulo. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 3.21 (m, 4H), 7.22 (s, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 8.14 (d, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.27 (bs, 3H) . e) 3-Acetil-N- (2- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) isoxazol-5-il) etil) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del titulo se preparó a partir de clorohidrato de 4- (5- (2-aminoetil) isoxazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (0.080g, 0.282 mmol), ácido 3-acetil-lH-pirazol-5-carboxilico (0.043 g, 0.282 mmol), DIPEA (0.196 mi, 1.126 mmol 1), hidrato' de HOBt (0.065 g, 0.422 mmol) y EDCI (0.081 g, 0.422 mmol) usando el método del Ejemplo 274 proporcionando 0.013 g del compuesto del titulo después de purificación HPLC preparativa. XH-RMN (400MHz; d6-DMSO) : d 2.53 (s, 3H), 3.20 (t, 2H) , 3.83 (m, 2H) , 6.54 (s, 1H) , 7.33 (bs, 1H), 7.63 (bs, 1H) , 7.79 (m, 1H) , 7.97 (bs, 1H) .
Ejemplo 283.
N- (2- (3- (3-cloro-4-cianofenil) isoxazol-5-il) etil) -5-(piridin-3-il ) -lH-pirazol-3-carboxamida El compuesto .del titulo se preparó a partir de clorohidrato de 4- (5- (2-aminoetil) isoxazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (0.080gf 0.282' mmol) , ácido 5- (piridin-3-il) -l.H-pira-zol-3-carboxilico (0.053 g, 0.282 mmol), DI PEA (0.196 mi, 1.126 mmol 1) , hidrato de HOBt (0.065 g, 0.422 mmol) y EDCI (0.081 g, 0.422 mmol) usando el método del Ejemplo 274. El compuesto del titulo se convirtió a sal de HC1 por el tratamiento, de solución de éter HC1 1 M por 2 h proporcionando 0.056 g del compuesto del titulo. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO) : 3.15 (t, 2H) , 3.66 (m, 2H) , 7.16 (s, 1H) , 7.42 (bs, 1H) , 7.90 .(m, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 8.21 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.75 (d, 1H) , 8.83 (bs, 1H) , 9.19 (s, 1H) .
Ejemplo 284.
{ (E) -2- [ 5- ( 3, 4-diclorofenil) furan-2-il] vinil } -amida del ácido piridin-2-carboxilico a) 2-Bromo-5- ( (E) -2-nitrovinil) furan Se agregaron ' 5-bromo-2-furaldehído (5.26 g, 0.0300 mol) y nitrometano (2.2 mi, 2.43 g, 0.0300 mol) en metanol (40 mi) a NaOH (1.20 g, 0.0300 mol) en agua (40 mi) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a O °C por 2 h y luego se diluye con agua enfriada en hielo (25 mi) . La solución resultante se agregó lentamente a HC1 al 10 % (10 mi) a <0 °C. El precipitado separado se filtró completamente, se lava con agua y heptano y se seca para proporcionar el compuesto del titulo. 1H R N (400 MHz , DMSO-d6) : 6.90 (1H, d) , 7.30 (1H, d) , 7.77 (1H, d) , 7.96 (1H, d) . b) 2-Bromo-5- ( 2-nitro-l-fenilsulfanilet il ) furan El 2-Bromo-5- ( (E) -2-nitrovinil ) furan (1.50 g, 0:006880 mol), tiofenol (0.91 mi, 0.99 g, 0.008945 mol) y N-isopropilciclohexilamina (0.1 mi, 0.085 g, 0.0006017 mol) en cloruro de metileno seco (150 mi) se agitó en atmósfera de nitrógeno a TA por 4.5 h. Luego la solución se lavó con agua, secó con Na2S04 y evapora. El producto se almacenó en un congelador. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 4.94-5.01 (1H, m) , 5.11-5.17 (2H, m) , 6.37 (1H, d) , 6.49 (1H, d) , 7.38 (5H, m) . c) 2- ( 5-Bromofuran-2-il ) -2-fenilsulfaniletilamina Se agregó polvo de zinc (0.80 g, 0.01224 mol) al 2-bromo-5- ( 2-nitro-l-fenilsulfaniletil ) furan (0.60 g, 0.001828 mol) disuelto en la mezcla de ácido acético glacial (24 mi) y ácido clorhídrico concentrado (2.4 mi) a 80 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 80 °C por 2.5 h. Luego, 0.40 g (0.00612 mol) de polvo de zinc se agregó y la mezcla se calentó por 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y 36 mi de agua se agregó. El pH se ajustó hasta 9 por NaOH 2.5 M. El producto se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, secó y evapora. 1ti RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 2.87 (1H, distorcionado dd) , 2.97 (1H, distorcionado dd) , 4.41 (1H, t), 6.21 (1H, d) , 6.45 (1H, d) , 7.31 (5H, m) . d) [2- (5-bromofuran-2-il.) -2-fenilsulfanil-etil ] amida del ácido piridin-2-carboxílico La 2- ( 5-bromofuran-2-il ) -2-fenilsulfaniletilamina (0.28 g, 0.0009389 mol), ácido 2-piridinacarboxilico (0.12 g, 0.001005 mol) y EDCI se agitaron en THF seco (10 mi). Después de la desaparición del material de partida, el solvente se evaporó. Luego se agregó cloroformo y la solución se lavó con Na2C03 1 M y agua, seca con Na2S04 y evapora. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando heptano-EtOAc como un eluyente de gradiente (85:15-70:30). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 3.75-3.80 (2H, m) , 4.78-4.84 (1H, m) , 6.33-6.37 (2H, m) , 6.44 (1H, d) , 7.26-7.40 (4H, m) , 7.59-7.62 (1H, m) , 7.97-8.04 (2H, m) , 8.62-8.64 (1H, m) , 9.08 (1H, m) . e) [2-bencerisul'finil-2- ( 5-bromofuran-2-il ) etil] -amida del ácido piridin-2-carboxílico El peryodato de sodio (57 mg, 0.2677 mmol) en una pequeña cantidad de agua se agregó a la [2- ( 5-bromofuran-2-il) -2-fenilsulfaniletil] -amida del ácido piridin-2-carboxilico (90 mg, 0.2231 mmol) en metanol (13 mi). Después de poner a reflujo por 4 h se agregó otros 57 mg (0.2677 mmol) de peryodato de sodio y el reflujo se continuó por 4.5 h. Se agregó agua (30 mi) y el producto se extrajo en EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, secó con Na2S04 y evapora. El producto crudo se usó como tal en la siguiente etapa. f) [ (E) -2- ( 5-bromofuran-2-il ) vinil] amida del ácido piridin-2-carboxilico La mezcla de [ 2-bencensulfinil-2- ( 5-bromo-furan-2-il ) etil] amida del ácido piridin-2-carboxilico (0.11 g, 0.2623m mol) y Na2C03 (0.03 g, 0.2623 mmol) en tolueno se puso a reflujo en atmósfera de nitrógeno por 2 h. La solución de tolueno se lavó con NaOH 1 M (25 mi), seca con Na2S04 y evapora. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando heptano-EtOAc como un eluyente de gradiente (90:10-80:20). El isómero E se usó en la siguiente etapa . g) { (E) -2- [5-.(3, 4-diclorofenil) furan-2-il] -vinil } amida del ácido piridin-2-carboxílico La [ (E) -2- ( 5-bromofuran-2-il ) vinil] amida del ácido piridin-2-carboxilico (0.014 g, 0.0477 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (4.2 mi) en un vial de reacción para microondas. El ácido 3, 4-diclorofenilborónico (0.0091 g, 0.0477 mmol), fosfato de potasio tribásico (0.020 g, 0.0954 mmol), 0.7 mi de agua y tetraquis (trifenilfosfina) -paladio (O) (0.005 g, 0.0047 mmol) se agregaron. Después de remover el oxigeno la mezcla de reacción se irradió por 10 min a 160 °C. Luego se agregó agua (7 mi). El producto se extrajo en EtOAc (2x15 mi) . La fase orgánica se lavó con agua, se seca sobre Na2S04 y evapora. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: heptano-EtOAc 7:3). 1ñ RMN (400 MHz, CDC13) : 6.26 (1H, d) , 6.29 (1H, d) , 6.66 (1H, d) , 7.45 (1H, distorcionado d) , 7.48-7.52 (2H, m) , 7.69-7.76 (2H, m) , 7.91 (1H, td) , 8.27 (1H, d) , 8.61 (1H, dd) , 9.88 (1H, d) .
Ejemplo 285.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -3-isopropil-l , 2, 4-oxadiazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (S) -4- (1- (2-aminopropil) -1H-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (0.33 g, 1.28 mmol), ácido 3-isopropil-l, 2, 4-oxadiazól-5-carboxilico (0.2 g, 1.28 mmol) , HOBt (0.26 g, 1.92 mmol), DI PEA (0.7 mL, 3.84 mmol) y EDCI (0.37 g, 1.92 mmol) usando DMF (10 mL) como el solvente. Rendimiento 0.197 g. XH RMN (400 MHz; MeOD) : d 1.24 (d, 3H) , 1.33 (d, 6H), 3.15 (m, 1H) , 4.38 (m, 2H) , 4.57 (m, 1H) , 6.78 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.77 (m, 1H) , 7.87 (dd, 1H) , 8.02 (dd, 1H) .
Ejemplo 286.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -lH-pirazol- 1-il) propan-2-il) -2-metil-l- (3-oxobutil) -lH-imidazol-4-carboxamida a) (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il ) -2-metil-lH-imidazol-4-carboxamida El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 34 (d) partiendo de ácido 2-metil-lH-imidazol-4-carboxilico (0.497 g, 3.94 mmol) y (S ) -4 - ( 1- ( 2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-6-fluorobenzonitrilo (1.2 g, 4.31 mmol) del Ejemplo 116(f) . El producto se purificó por cromatografía instantánea. Rendimiento 10.21 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.07 (d, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 4.25-4.46 (m, 3H) , 7.02 (d, 1H), 7.42 (d, 1H) , 7.86 (d, 1H) , 7.93 (dd, 1H) , 8.00 (s, 1H), 8.07 (d, 1H) , 12.11 (s, 1H) . b) (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) -2-metil-l- (3-oxobutil) -lH-imidazol-4-carboxamida El 1-metilimidazol (1.030 µ?, 0.013 mmol) y DMSO (3 ml) se agregaron en un matraz. La (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -lH-pirazol-l-il) propan-2-il) -2-metil-lH-imidazol-4-carboxamida (100 mg, 0.259 mmol) disuelta en 3 ml de DIVISO se agregó. Finalmente se agregó metil vinil cetona (0.065 ml, 0.776 mmol) y la mezcla resultante se agitó en 70 °C por 2.5 h. La mezcla se agitó a TA durante la noche y la siguiente mañana la temperatura de nuevo se elevó hasta 70°C por 3.5 h. Durante la última parte de la reacción un total de 0.195 ml de metil vinil cetona y 16.48 µ? de 1-metilimidazol se agregaron y la mezcla se agitó a 70 °C por tres días. 10 ml de agua se vació ' en la mezcla y la solución blanca resultante se extrajo con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo combinadas se secaron, filtraron y evaporaron. El producto se purificó por cromatografía instantánea y recristalización a partir de ACN/agua, respectivamente. Rendimiento 42.3 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.05 (d, 3H) , 2.09 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 2.97 (t, 2H) , 4.04 (t, 2H), 4.23-4.45 (m, 3H) , 7.01 (d, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 7.93 (dd, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 8.05 (d, 1H) .
Ejemplo 287.
(S) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -1- ( 3-hidroxi-3-metilbutil ) -2-metil-1H-imidazol- -carboxamida El bromuro de metilmagnesio 3M en solución Et20 (0.128 mi, 0.383 mmol) y THF seco (1 mi) se agregaron en un matraz y calentaron hasta 30°C. La (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -lH-pirazol-l-il) propan-2-il) -2-metil-l- (3-oxobutil ) -lH-imidazol-4-carboxamida (35 mg, 0.077 mmol) del Ejemplo 286(b) disuelta en THF (5 mi) se agregó muy lentamente. La mezcla de reacción sé calentó hasta 45 °C y se agita por 5 h. Otro lote de bromuro de metilmagnesio 3M en solución Et02 (0.128 mi, 0.383 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a TA durante la noche. El día siguiente, la mezcla de reacción se vació en 10 mi de cloruro de amonio saturado, THF se evaporó y la fase de agua restante se extrajo con acetato de etilo. Las fases -de acetato de etilo se combinaron, secaron y evaporaron. El producto se purificó por cromatografía instantánea. Rendimiento 19.32 %. 1H-RiXIN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.06 (d, 3H) , 1.12 (s, 6H) , 1.69-1.77 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 3.92-3.98 (m, 2H) , 4.25-4.46 (m, 4H) , 7.01 (d, 1H), 7.50 (s, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 7.92 (dd, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 8.03 (d, 1H) .
Ejemplo 288.
(S) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil ) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) imidazo [ 1 , 2-a ] piridin-2-carboxamida a) ácido imidazó [1, 2-a] piridin-2-carboxílico En un matraz que contiene una mezcla de imidazo [1,2-a] piridin-2-carboxilatO' de etilo (1 g, 5.26 mmol), THF (5 mi) y agua (5 mi), se agregó hidróxido de litio (0.378 g, 15.77 mmol) y se agita durante la noche a TA. El pH de la mezcla de reacción se ajustó hasta 2 con HC1 2 M y THF se evaporó. La fase de agua restante se extrajo con acetato de etilo y las fases de acetato de etilo combinadas se secaron. El producto se ha preciptiado en la fase de agua. El agua se evaporó, y el sólido restante se recristaliza a partir de metanol . El producto se usó como una sal en. la siguiente etapa. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): d 7.23-7.26 (m, 1H) , 7.63-7.70 (m, 1H) , 7.76 (dd, 1H) , 8.72 (s, lH), 8.73-8.77 (m, 1H) . b) (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il ) imidazo [ 1 , 2-a ] piridin-2-carboxamida El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido imidazo [ 1 , 2-a ] piridin-2-carboxilico (0.853 g, 5.26 mmol) y ( S ) -4- ( 1- ( 2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-cloro-6-fluorobenzonitrilo (1.0 g, 3.59 mmol) . El producto se purificó por cromatografía instantánea y recristalización a. partir de acetonitrilo/agua, respectivamente. Rendimiento 39.0 %. 1H-RMN (400 Hz; DMSO-d6) : d 1.13 (d, 3H) , 4.35 (dd, 1H) , 4.43 (dd, 1H) , 4.47-4.57 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 7.34-7.40 (m, 1H) , 7.60 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H) 7.93 (dd, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 8.32 (d, 1H), 8.55-8.58 (m, 1H) , 8.61 (d, 1H) .
Ejemplo 289.
(S) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4 -ciano-5-metoxifenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (2-hidroxipropan-2-il) isoxazol-3-carboxamida a) (S)-N-(l-(3- ( 3-cloro- -ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) -5- ( 2-hidroxipropan-2-il ) isoxazol-3-carboxamida . El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 5- (2-hidroxipropan-2-il ) isoxazol-3-carboxílico (0.096 g, 0.560 mmol) del Ejemplo 77(a) y (S) -4- ( 1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-6-fluoro-benzonitrilo (0.12 g, 0.431 mmol) del Ejemplo 116(f). El producto se purificó por la recristalización a partir de etanol. Rendimiento 36.0 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.16 (d, 3H) , 1.47 (s, 6H) , 4.32 (d, 2H) , 4.39-4.51 (m, 1H) , 5.67 (s, 1H), 6.49 (s, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 7.87 (dd, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 8.74 (d, 1H) . b) (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-metoxifenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) -5- (2-hidroxipropan-2-il) isoxazol-3-carboxamida Una mezcla .de (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -lH-pirazol-l-il) propan-2-il) -5- (2-hidroxipropan-2-il ) isoxazol-3-carboxamida (50 mg, 0.116 mmol), 5 ml de metanol seco y el carbonato de cesio (75 mg, 0.232 mmol) se hizo reaccionar con agitación por 6 días manteniendo la temperatura a 60 °C durante el día. y a TA durante la noche. La mezcla se evaporó disolviendo en DC , se extrajo con agua y seca. El producto se purificó por cromatografía instantánea. Rendimiento 60.3 %. 1H-RMN (400 MHz ; DMSO-d6) : d 1.15 (d, 3H), 1.46 (s, 6H) , 4.01 (s, 3H) , 4.32 (d, 2H) , 4.40-4.51 (m, 1H), 5.68 (s, -lH), 6.49 (s, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 7.54 (d, 1H), 7.67 (d, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 8.75 (d, 1H) .
Ejemplo 290.
(S) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -1- (piridin-3-il) -lH-imidazol-4-carboxamida Se agregaron éster ' de 1 , 3-propandiol del ácido 3-piridinborónico (43.7 mg, 0.268 mmol), (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil ) -lH-pirazol-l-il ) propan-2-il) -1H-imidazol-4-carboxamida (50 mg, 0.134 mmol), acetato de cobre (II) anhidro (36.5 mg, -0.201 mmol), piridina (0.022 ml, 0.268 . mmol) y DCM (1 mi) en un matraz y se agita a TA por 47 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, secó, filtró y evaporó. El producto se purificó por cromatografía de columna. Rendimiento 16.57%. 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.24 (d, 3H) , 4.28 (dd, 1H) , 4.47 (dd, 1H) , 4.57-4.67 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H) , 7.74-7.78 (m, 1H) , 7.81 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.91-7.94 (m, 2H) , 8.27 (d, 1H) , 8.72 (d, 1H) , 8.79 (d, 1H) .
Ejemplo 291.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-carboxamida El compuesto del título se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido ??-benzo [d] imidazol-2-carboxílico (100 mg, 0.617 mmol) y (S) -4- (1- ( 2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (161 mg, 0.617 mmol) usando ?,?-dimetilo formamida como el solvente. El producto se purificó por cromatografía instantánea y recristalizó de cloroformo, respectivamente. Rendimiento 20.03%. 1H-RMN (400 MHz; CDCI3) : d 1.33 (d, 3H) ,· 4.32 (dd, 1H) , 4.47 (dd, 1H) , 4.64-4.75 (m, 1H) , 6.59 (d, 1H) , 7.34-7.41 (m, 2H) , 7.50 (d, 1H) , 7.52-7.56 (m, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.81-7.87 (m, 2H) , 8.00 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), .10.87 (s, 1H) .
Ejemplo 292.
(S) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -3, 31 -bipiridin-6-carboxamida El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 5- (piridin-3-il ) picolinico (130. mg, 0.549 mmol) y ( S ) -4- ( 1- ( 2-amino-propil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo . (150 mg, 0.577 mmol) usando N,N-dimetilo formamida como el 'solvente. El producto se purificó por cromatografía instantánea. Rendimiento 45.2%. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.18 (d, 3H) , 4.38 (dd, 1H) , 4.46 (dd, 1H) , 4.49-4.59 (m, 1H) , 6.96 (d, 1H) , 7.59 (q, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.97 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H) , 8.06-8.12 (m, 2H) , 8.21-8.26 (m, 1H), 8.35 (dd, 1H) , 8.69 (dd, 1H) , 9.01-9.07 (m, 2H) , 9.14 (d, 1H).
Ejemplo 293.
Acetato de 1- (5-( (S) -1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il-carbamoil ) -lH-pirazol-3-il ) etilo Un matraz que contiene N- ( (S) -I- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il ) -propan-2-il ) -3- ( 1-hidroxietil ) -lH-pirazol-5-carboxamida (400 mg, 1.003 mmol) y DMAP (12.25 mg, 0.100 mmol) se puso bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó piridina (10 mi), la mezcla de reacción se enfría hasta 0°C y se agregó anhídrido acético (0.099 mi, 108 mg) gota a gota. La mezcla se permitió calentar hasta TA y se agita durante la noche. El día siguiente, la mezcla se evaporó y purificó por cromatografía instantánea. Rendimiento 58.9%. 1H-RMN (400 MHz ; DMSO-d6) : d 1.15 (d, 3H) , 1.51 (d, 3H), 2.02 (s, 3H), 4.25-4.37 (m, 2H) , 4.39-4.49 (m, 1H) , 5.88 (q, 1H), 6.64 (s, 1H) , 6.90 (dd,' 1 H) , 7.80 (dd, 1H) , 7.91-7.96 (m, 2H), 8.04-8.07 (m, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 13.24 (s, 1H) .
Ejemplo 294.
Acetato de 1- (l-acetil-3- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il ) propan-2-ilcarbamoi1 ) -lH-pirazol-5-il)etilo El compuesto del titulo se aisló como un producto secundario de la reacción descrita en el Ejemplo 293. Rendimiento 1.920%. 1H-RMN (400 MHz; D SO-d6) : d 1.17 (d, 3H) , 1.47 (dd, 3H) , 2.04 (s, 3H), 2.72 (s, 3H) , 4.29-4.41 (m, 2H), 4.42-4.53 (m, 1H) , 6/28 (q, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 6.95 (d, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H) , 7.9-7.94 (m, 1H) , 7.97 (dd, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 8.40 (d, 1H) .
Ejemplo 295.
(S) -2-acetil-N- (1- (3- ( 3-cloro-4 -cianofenil ) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) tiazol-4-carboxamida El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 3 (d) partiendo de ácido 2-acetiltiazol-4-carboxílico (1.444 g, 8.44 mmol) y (S) -4- (1- ( 2-amino-propil ) -lH-pirazol- 3-il ) -2-clorobenzonitrilo (2.0 g, 7.67 mmol). El producto se purificó por recristalización de etanol. Rendimiento 93%. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.20 (d, 3H) , 2.70 (s, 3H) , 4.37 (dd, 1H), 4.44 (dd, 1H) , 4.48-4.56 (ra, 1H) , 6.96 (d, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.92 (dd, 1H) , 7.97 (dd, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 8.48 (d, 1H) , 8.61 (s, 1H) .
Ejemplo 296.
Acetato de 1- (4- ( (S) -1- (3- ( 3-cloro- -cianofenil ) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il-cárbamoil) tiazol-2-il) etilo a) N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- ( 1-hidroxietil ) tiazol-4-carboxamida En un matraz que contiene (S) -2-acetil-N- (1- (3- (3-cloro- 4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il ) propan-2-il) tiazol-4-carboxamida (1 g, 2.416 mmol) disuelto en etanol (10 mi), se agregó borohidruro de sodio (0.137 g, 3.62 mmol) en partes pequeñas bajo atmósfera de nitrógeno. La siguiente mezcla se agitó durante la noche en TA. Después en la mañana se agregó agua (1 mi) gota a gota y el pH de la mezcla se ajustó hasta bajo 7 con HC1 1 M y la mezcla se evaporó. 30 mi de acetato de etilo se agregó y se agita durante 30 min, filtra y el filtrado se evaporó y se seca al vacío a 40°C. El producto se purificó al recristalizar dos veces a partir de éter de dietilo/etanol para proporcionar 41.6% del compuesto del titulo. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.10-1.16 (m, 3H) , 1.44-1.48 (m, 3H), 4.29-4.52 (m, 3H) , 4.94-4.02 (m, 3H) , 6.22-6.26 (m, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H)', 7.83-7.88 (m, 1H) , 7.93-8.00 (m, 2H) , 8.07-8.10 (m, 1H) , 8.11 (d, 1H) , 8.33-4.39 (m, 1H) . b) Acetato de 1- (4- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il-carbamoil ) tiazol-2-il) etilo Se agregaron N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) -2- ( 1-hidroxi-etil ) tiazol-4-carboxamida (250 mg, 0.601 mmol) , 4-dimetilamino-piridina (7.34 mg, 0.060 mmol) y piridina (3 mi) en un matraz y la mezcla se enfrió hasta 0°C. Se agregó anhídrido acético (0.063 mi, 0.661 mmol) gota a gota y la . mezcla se permitió calentar hasta TA con agitación. La reacción se dejo reaccionar durante la noche. Después en la mañana se agregó más anhídrido acético (??µ?, 0.106 mmol) y la reacción se agitó por otra hora en TA. La mezcla se evaporó y se seca durante la noche al vacío a 40°C. El producto se purificó por recristalización dos veces a partir de etanol/heptanos para proporcionar 24.09% de producto final. 1H-RMN (400 MHz ; DMSO-d6) : d 1.14 (d, 3H) , 1.62 (dd, 3H) , 2.11 (s, 3H) , 4.29-4.53 (m, 3H), 6.02-6.10 (m, 1H) , 6.94-6.98 (m, 1H) , 7.84-7.87 (m, 1H), 7.92-8.00 (m, 2H) , 8.07 (d, 1H) , 8.22 (d, 1H) , 8.38-4.49 (m, 1H).
Ejemplo 297.
N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il) propan-2-il) -2- ( 1-hidroxietil ) tiazol-4-carboxamida El siguiente método permite la preparación de diaestereómeros puros de 1-hidroxil propionamidas ópticamente puras. El procedimiento partiendo de material de partido racémico se describe aquí. a) 2- ( tert-butildifenilsililoxi ) propanamida Se agitaron 2-hidroxi-propanamida (227 mg, 2.55 mmol) , DMF (2 mi), tert-butilcloro-difenil-silano (1.0 mi, 1057 mg) , imidazol (266 mg, 3.91 mmol) y -dimetil-amino-piridina (93 mg, 0.764 mmol) disueltos en DMF (2 mi) bajo atmósfera de nitrógeno durante el. fin de semana. Después del fin de semana la temperatura se elevó hasta 90°C y se dejo reaccionar durante otras 4 h. La mezcla luego' se evaporó y se extrajo con DCM/agua y se evaporaron las fases orgánicas combinadas. El producto se purificó por cromatografía de columna. 1H-RMN (400 Hz; DMSO-d6): d 1.04 (d, 9H) , 1.12 (d, 3H) , 4.00 (q, 1H) , 7.04 (bs, 1H) , 7.24 (bs, 1H) , 7.40-7.51 (m, 6H) , 7.58-7.66 (m, 4H) . b) 2- (tert-butildifenilsililoxi ) propantioamida Un matraz que contiene 2, 4-bis (4-metoxifenil) -1, 3-dithia-2 , 4-difosfetan-2 , 4-disulfuro (387 mg, 0.957 mmol) se puso bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó 2-(tert-butildifenilsililoxi) prppanamida (622 mg, 1.899 mmol) disuelto en THF seco (10 mi), la temperatura se elevó hasta 60°C y la mezcla se permitió reaccionar durante 3 h. El solvente se evaporó y el producto se extrajo de DCM/agua. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS: [M+l] = 344.56.' c) Ácido 2- ( 1- (tert-butildifenilsililoxi) etil) tiazol-4-carboxilico Un matraz que contiene ácido 3-bromopirúvico (317 mg, 1.901 mmol) se puso bajo atmósfera de nitrógeno. Se disolvió 2- ( tert-butildifenilsililoxi ) propantioamida (653 mg, 1.901 mmol) en THF seco (8 mi) y agregó a través de un septo. La siguiente mezcla se puso a reflujo durante dos horas y luego se permitió enfriar hasta TA. El solvente se evaporó y se extrae con DCM/agua y las fases, orgánicas combinadas se evaporaron. 1H-RMN (400 MHz ; DMSO-d6) : d 1.07 (s, 9H) , 1.35 (d, 3H), 5.14 (q, 1H) , ' 7.39-7.54 (m, 2H) , 7.57-7.61 (m, 2H) , 7.26-7.69 (m, 2H) , 8.38 (s, 1H) . d) 2- (1- (tert-butildifenilsililoxi) etil) -N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-ciano-fenil ) -lH-pirazol-l-il ) propan-2-il) tiazol-4-carboxamida El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 2- (1- (tert-butildifenilsililoxi ) etil ) tiazol-4-carboxilico (326 mg, 0.792 mmol) y ( S) -4 - ( 1- (2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (105 mg, 0.403 mmol). Después de la extracción, basada en los datos LC-MS, el producto se estimó para ser suficientemente puro para la siguiente etapa. LC-MS: [M+l] = 655.30. e) N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- ( 1-hidroxietil ) tiazol-4-carboxamida Se agregaron 2- ( 1- (tert-butildifenilsililoxi) etil) -N- ( (S) -1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-l-il ) propan-2-il) tiazol-4-carboxamida (264 mg, 0.403 mmol) disuelto en THF (20 mi) y fluoruro de tetrabutilamonio, solución 1.0 M en THF (0.41 mi, 0.410 mmol) en un matraz y se agita a TA durante la noche. Después de hacer reaccionar por una hora, se agregó más de fluoruro de tetrabutilamonio, solución 1.0 M en THF (0.41 mi, 0.410 mmol). El producto crudo se secó al evaporar y se extrae con DCM/agua. La fase orgánica se aisló con separador de fase y se evapora. El producto se purificó por cromatografía instantánea y recristalización de acetato de etilo/heptano, respectivamente. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.10-1.15 (m, 3H), 1.46 (t, 3H) , 4.29-4.52 (m, 3H) , 4.93-5.01 (m, 1H), 6.24 (s, 1H) , 6.94-6.98 (m, 1H) , 7.83-7.87 (m, 1H) , 7.92-8.00 (m, 2H) , 8.08 (s, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 8.33-8.39 (m, 1H) .
Ejemplo 298.
(S) -3-acetil-N- (1- (3- (3, 4-diclorofenil ) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida a) 5- (3, -diclorofenil) -1- (tetrahidro-2H-piran-2-il ) -1H-pirazol Se disolvieron éster pinacol del ácido 1- ( tetrahidro-2H-piran-2-il ) -lH-pirazol-5-borónico (6.16 g, 22.13 mmol) y 4-Bromo-1, 2-dicloro-benceno (2.84 mi, 22.13 mmol) en DMF (20 mi) bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó cloruro de bis ( trifenilfosfina ) -paladio ( 11 ) (0.777 g, 1.107 mmol) junto con carbonato de sodio '(22.13 mi, 44.3 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C por 3 h. DMF se evaporó, se agregó agua (15 mi) y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, filtraron y secaron con vacío a .40°C. El producto se purificó por recristalización de éter de dietilo y éter de dietilo/heptano, respectivamente. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.50-1.69 (m, 3?) , 1.77-1.84 (m, 1?) , 1.91-2.00 (m, 1H) , 2.31-2.44 (m, 1H) , 3.54-3.62 (m, 1H) , 3.96-4.02 (m, 1H) , 5.23 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H) , 7.53 (dd, 1H) , 7.60 (d, 1H) , 7.77-7.82 (m, 2H) . b) 5- (3, 4-diclorofenil) -lH-pirazol Se agregaron 5- (3, 4-Diclorofenil) -1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol (2.840 g, 9.56 mmol) y HC1 al 10% en EtOH (1.9 mmol/ml) (10 mi) en un matraz y agitaron durante el fin de semana a TA. La mezcla luego se evaporó. Se agregó agua (45 mi) y la mezcla se neutralizó con NaHC03 saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secan con a2S04. El agente de secado se filtró completamente y la mezcla resultante se evapora y se seca con vacio a 40°C. El producto se usó como tal, sin ninguna de las purificaciones adicionales. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 6.83-6.86 (m, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.72-7.86 (m, 2H) , 8.05 (d, 1H), 13.06 (s, 1H) . c) (S) -1- (3- (3, -diclorofenil) -lH-pirazol-l-il) propan-2-amina En un matraz que contiene 5- (3, 4-diclorofenil) -1H-pirazol (1.5 g, 7.04 mmol), ( S ) -tert-butil l-hidroxipropan-2-ilcarbamato (1.357 g, 7.74 mmol) y trifenilfosfina (2.77 g, 10.56 mmol), se agregó THF seco (30 mi) bajo atmósfera de nitrógeno. Después de pocos minutos de agitación, se agregó DIAD (2.77 mi, 14.08 mmol) gota a gota a través de un septo mientras se usa baño de hielo para prevenir que la temperatura se eleve. La. mezcla resultante se agitó a TA durante la noche. La mezcla se evaporó. La protección Boc se removió al agregar etanol (7 mi), HCl/EtOH al 10% (50 mi), HC1 concentrado (5 mi) y se agita la mezcla durante el fin de semana. La mezcla se evaporó, extrajo con DCM/agua. El pH de la fase de agua se ajustó hasta -12 usando NaOH 2 M y se extrajo la fase de nuevo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, filtraron y evaporaron. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.00 (d, 3H) , 4.70-4.87 (m, 3H) , 6.84 (d, 1H), 7.65 (d, 1H) , 7.76-7.84 (m, 2H) , 8.02 (d, 1H) . d) (S) -3-acetil-N- (1- (3- (3, 4-diclorofenil) -lH-pirazol-l-il) propan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 34 (d) partiendo de ácido 3-acetil-lH-pirazol-5-carboxilico (71.9 mg, 0.466 mmol) y (S) -1- (3- (3, 4-diclorofenil ) -lH-pirazol-l-il ) propan-2-amina (126 mg, 0.466 mmol). El producto se purificó por recristalización de acetonitrilo. Rendimiento 12.61%. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.05-1.25 (m, 3H) , 4.18-4.53 (m, 3H) , 6.79 (s, 1H) , 7.31 (s, 1H), 7.57-7.85 (m, 3H) , 7.89-7.98 (m, 1H) , 8.39-8.54 (m, 1H), 14.05 y 14.12 (2 amplio s, 1H) .
Ejemplo 299.
(S,E/Z) -N- (1- (3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil ) -lH-pirazol- 1-il) propan-2-il) -3- (1- (hidroxiimino) etil) -lH-pirazol-5-carboxamida En un matraz que contiene (S) -3-acetil-N- (1- (3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil) -lH-pirazol-l-il ) propan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida (50.0 mg, 0.126 mmol) del Ejemplo 78 disuelto en etanol (3 mi) y THF ( 1 mi)', se agregaron HC1 de hidroxilamina (10.47 mg, .0.151 mmol) y acetato de sodio anhidro (12.36 mg, 0.151 mmol) . La siguiente mezcla se agitó a TA por 5 h después de lo cual se agregó 5 gotas de dimetilamina . Se continúa agitando durante la noche. El día siguiente, la mezcla se evaporó y se extrae con acetato de etilo/agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S0 , filtraron y evaporaron. El producto crudo se secó con vacio a 40°C durante el fin de semana. El producto fue suficientemente puro sin etapas de purificación adicionales. El producto se obtuvo como una mezcla de isómeros E/Z de oxima. Rendimiento 82%. 1H-RMN (400 MHz; DMS0-d6) : d 1.13-1.19 (m, 3H) , 2.1 1 (s, 2H, E/Z), 2.16 (s, 1H, E/Z), 4.26-4.37 (m, 2H) , 4.40-4.51 (m, 1H), 6.97 (d, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.82-7.84 (m, 1H), 8.26 (bs, 1H) , 11.07 (bs,-0.5H), 1 1.27 (bs,-0.5H), 13.48 (bs, 1H) .
Ejemplo 300.
N- ( (S) -1- (4-cloro-3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -3- (1-hidroxietil) -lH-pirazol-5-carboxamida En una solución a 0°C que contiene tetrahidroborato de sodio (0.022 g, 0.580 mmol) disuelto en etanol (1 mi), se agregó lentamente ( S ) -3-acetil-N- ( 1- ( 4 -cloro-3- ( 3-cloro-4 -ciano-fenil) -lH-pirazol-l-il) propan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida (0.125 g, 0.290 mmol) del Ejemplo 224 disuelto en 2 mi de etanol. La mezcla se agitó a 0°C por unos pocos minutos después de lo¦ cual la mezcla se permitió calentar hasta TA y la agitación se continuó durante 4.5 h. Se agregaron lentamente unas gotas de agua. El pH se ajustó debajo de 4 con HC1 2 M. El solvente se evaporó y el residuo se extrae con DCM/agua. La fase orgánica se aisló con separador de fase y se evapora. El producto se purificó por recristalización de etanol. Rendimiento 51.0%. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.14 (d, 3H) , 1.38 (d, 3H) , 4.23-4.37 (m, 2H), 4.40-4.50 (m, 1H) , 4.75-4.83· (m, 1H) , 5.40 (d, 1H) , 6.40 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H) , .8.04 (dd, 1H) , 8.05-8.14 (m, 3H) , 13.03 (s, 1H) .
Ejemplo 301.
(R, E/Z) -N- (2- (3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil ) -lH-pirazol-1-il) propil) -3- (1- (hidroxiimino) etil) -lH-pirazol-5-carboxamida a) (R) -3-acetil-N- (2- (3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil ) -1H-pirazol-l-il) -propil) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 3 (d) partiendo, de ácido 3-acetil-lH-pirazol-5-carboxilico (0.229 g, 1.486 mmol) y (R) -4- (1- ( 1-aminopropan-2-il ) -lH-pirazol-3-il ) -'2 , 6-difluorobenzonitrilo (0.380 g, 1.449 mmol). El producto se purificó por cromatografía instantánea. Rendimiento 64.4%. 1H-RMN (400 MHz; CDC13): d 1.62 (d, 3H) , 2.55 (s, 3H) , 3.74-3.83 (m, 1H) , 3.90-3.98 (m, 1H), 4.60-4.69 (m, 1H) , 6.59 (d, 1H) , 7.31 '(bs, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.53 (s, 1H), 7.55 (s, 1H) , 7.60 (bs, 1H) , 10.97 (bs, 1H) . b) ( R, E/Z ) -N- (2- (3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil ) -1H-pirazol-l-il) propil ) -3- (1- (hidroxiimino) etil ) -lH-pirazol-5-carboxamida En una solución que contiene (R) -3-acetil-N- (2- (3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil ) -IH-pirazol-l-il) propil) -lH-pirazol-5-carboxamida (50.2' mg, 0.126 mmol) disuelto en etanol (3 mi), se agregaron clorhidrato de hidroxilamina (10.51 mg, 0.151 mmol) y acetato de sodio anhidro (12.40 mg, 0.151 mmol) . Después de agitar lo resultante a TA por 5 h, se agregaron 5 gotas de dimetilamina y se continuó la agitación durante la noche. La mezcla se evaporó, extrajo con acetato de etilo/agua, las fases orgánicas combinadas se secan con a2S04, filtran y evaporan. El producto final se purificó por cromatografía instantánea. El producto se obtuvo como una mezcla de isómeros E/Z de oxima. Rendimiento 81%. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.48 (d, 3H) , 2.10 (s, 2.25H, E/Z), 2.14 (s, 0.75H, E/Z), 3.56-3.72 (m, 2H) , 4.62-4.76 (m, 1H) , 6.98 (d, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 8.19 (bs,-0.5H), 8.55 (bs,-0.5H), 10.98 (bs,-0.5H), 11.31 (bs,-0.5H), 13.48 (s, 1H) .
Ejemplo 302.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -3- (furan-2-il) -lH-pirazol-5-ca boxamida El compuesto del título se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 5- ( 2-furil ) -2H-pirazol-3-carboxílico (3.42 g, 19.18 mmol) y (S) -4- ( 1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (5 g, 19.18 mmol). El producto se purificó por cromatografía instantánea y recristalización de acetonitrilo, respectivamente. Rendimiento 16.97%. 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.26 (d, 3H) , 4.30 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H) , 4.53-4.63 (m, 1H) , 6.50 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.67 (d, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 7.48 (dd, 1H) , 7.53 (d, 1H), 7.68 (d, 1H)., 7.73-7.84 (m, 2H) , 8.02 (s, 1H) , 13.70 (amplio s, 1H) .
Ejemplo 303.
( S) -N- ( 1- ( 3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -4-ciano-lH-pirazol-l-il ) propan-2-il) -l-metil-lH-imidazol-4-carboxamida a) 4- ( 4 -bromo-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il ) -lH-pirazol-5-il ) -2-clorobenzo-nitrilo Se agregaron 2-cloro-4- ( 1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H-pirazol-5-il) benzonitrilo (10 g,' 34.8 mmol) y acetonitrilo (120 mi) en un matraz y la temperatura se ajustó hasta 0°C con un baño de hielo. Se agregó N-bromosuccinimida (6.80 g, 38.2 mmol) en pequeños lotes manteniendo la temperatura debajo de 5°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 h. Se agregó Na-HSC>3 .al 10% (100 mi) y la mezcla se agitó durante 15 min. La mezcla de reacción se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron, filtraron y evaporaron. El producto se purificó por recristalización de etanol. Rendimiento 82%. 1H-RMN (400 Hz; DMSO-d6) : d 1.51-1.59 (ra, 2H), 1.62-1.76 (m, 1H) , 1.90-2.00 (m, 2H) , 2.06-2.18 (m, 1H), 3.62-3.70 (m, 1H)> 3.91-3.98 (m, 1H) , 5.49 (dd, 1H) , 8.02 (dd, 1H), 8.09 (d,' lH), 8.12 (d, 1H) , 8.38 (s, 1H) . b) 5- (3-cloro-4-cianofenil) -1- ( tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol-4-carbonitrilo Se cargaron 4- (4-bromo-l- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H-pirazol-5-il) -2-clorobenzo-nitrilo (3 g, 8.18 mmol) , cianuro de cobre (I) (0.733 g, 8.18 mmol) y ?,?-dimetil formamida (15 mi) en un tubo de reactor de microondas. La mezcla se calentó 190°C por 5 h. La reacción se apagó al vaciar la mezcla en 200 mi de solución de amoniaco al 12% y se agita por 30 min. El precipitado se filtró, se lava con agua y se seca al vacio a 40°C. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC- S: [M+l] = 313.75. c) 5- ( 3-cloro- -cianofenil ) -lH-pirazol-4-carbonitrilo A una solución que contiene 5- (3-cloro-4-cianofenil) -1-(tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol-4-carbonitrilo (2.686 g, 8.59 mmol) disuelto en etanol (25 mi), se agregó solución de HC1 al 10% en etanol (50 mi) y la mézcla resultante se agitó durante la noche. El producto crudo se extrajo con DCM/agua. El pH de la fase acuosa se ajustó hasta 12 al agregar NaOH 2 M. La fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO,i, filtraron y evaporaron. El producto se purificó por cromatografía instantánea. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 8.00-8.05 (m, 1H), 8.13-8.19 (m, 2H) , 8.75 (s, 1H) , 14.24 (s, 1H) . d) (S) -1- (2-aminopropil) -3- ( 3-cloro-4 -cianofenil ) -1H-pirazol-4-carbonitrilo Se cargaron 5- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-4-carbonitrilo (0.9 g, 3..94 mmol) disuelto en THF seco (15 mi), (S) -tert-butil l-hidroxipropan-2-ilcarbamato (0.690 g, 3.94 mmol) y trifenil fosfina (1.549 g, 5.90 mmol) disueltos en THF seco (15 mi) en. un matraz y enfriando hasta 0°C con un baño de hielo. Se agregó lentamente azodicarboxilato de di-tert-butilo (1.360 g, 5.90 mmol). y se agita por 10 min mientras se mantiene la temperatura a 0°C. La temperatura se permitió elevar hasta TA y la mezcla se agitó durante la noche. El día siguiente, la mezcla se evaporó y el intermediario se desprotege al agregar solución HCl/EtOH al 10% (40 mi) y se agita durante la noche a TA. La mezcla se evaporó de nuevo y el residuo se extrae con DCM/agua. El pH de fase acuosa se ajustó hasta 12 al agregar NaOH 2 M y se extrae de nuevo con DCM. La fase orgánica se aisló con separador de fase y se evapora. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.14 (d, 3H) ,' 4.27-4.39 (m, 3H) , 6.50 (s, 2H) , 8.02 (dd, 1H) , 8.15-8.19 (m, 2H) , 8.79 (s, 1H) . e.) (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -4-ciano-lH-pirazol-l-il) propan-2-il) -l-metil-lH-imidazol-4-carboxamida El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 34 (d) partiendo de ácido l-metil-lH-imidazol-4-carboxilico (53.0 mg, 0.420 mmol) y (S) -1- (2-aminopropil) -3-(3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-4-carbonitrilo (100 mg, 0.350 mmol). El producto se purificó por recristalización de éter de dietilo y éter de dietilo/etanol, respectivamente. Finalmente el producto también se corrió a través de cromatografía instantánea. Rendimiento 34.1%. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.15 (d, 3H) , 3.67 (s, 3H) , 4.36-4.51 (m, 3H) , 7.56 (d, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 7.98 (dd, 1H) , 8.04-8.10 (m, 2H), 8.15 (dd, 1H) , 8.69 (s, 1H) .
Ejemplo 304.
(S) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil ) -IH-pirazol- 1-il ) propan-2 -il ) -2 - ( 2-hidroxipropan-2-il ) oxazol-4-carboxamida El compuesto del título se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 2- (2-hidroxipropan-2-il) oxazol-4-carboxílico (184 mg, 1.076 mmol) y (S)-4-(l-(2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-cloro-6-fluorobenzonitrilo (250 mg, 0.897 mmol). El producto se purificó por cromatografía instantánea. Rendimiento 79%. 1H-RMN (400 MHz; D S0-d6) : d 1.13 (d, 3H) , 1.52 (s, 6H) , 4.31 (dd, 1H) , 4.41 (dd,lH), 4.44-4.52 (m, 1H) , 5.64 (s, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 7.84- 7.88 (m, 2H), 7.97-7.98 (m, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 8.48 (s, 1H) .
Ejemplo 305.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (2-hidroxipropan-2-il) oxazol-4-carboxamida El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 2- (2-hidroxipropan-2-il) oxazol-4-carboxilico (197 mg, 1.151 mmol) y (S)-4-(l-(2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (250 mg, 0.959 mmol). El producto se purificó por cromatografía instantánea. Rendimiento 57.7%. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.12 (d, 3H) , 1.53 (s, 6H) , 4.31 (dd, 1H) , 4.40 (dd, 1H) , 4.43-4.52 (m, 1H) , 5.66 (s, 1H) , 6.97 (d, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 7.94-8.00 (m, 2H) , 8.08-8.10 (m, .1H) , 8.17 (d, 1H) , 8.48 (s, 1H) .
Ejemplo 306.
Pivalato de 1- (5- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il-carbamoil ) -lH-pirazol-3-il ) etilo . En una solución que contiene N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il) -propan-2-il) -3- ( 1-hidroxietil ) -lH-pirazol-5-carboxamida (53 mg, 0.133 mmol) disuelto en piridina seca (2 mi), se agregó anhídrido del ácido 2,2-dimet'ilpropiónico (0.031 mi, 0.153 mmol) gota a gota bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a TA por 2 h después de lo cual se agregó DMAP (2.5 mg, 0.020 mmol) y la mezcla de reacción se dejo reaccionar durante la noche. Después en la mañana se agregó más anhídrido del ácido 2 , 2-dimetilpropiónico (0.027 mi, 0.132 mmol) y la mezcla se dejó de nuevo reaccionar durante la noche con agitación. La mezcla se evaporó, extrajo con DCM/agua y se evaporaron las fases orgánicas combinadas. El' producto se purificó por cromatografía de columna para obtener 51% de rendimiento. 1H-RMN (400 MHz; CDC13¡ : d 1.18 (d, 9H) , 1.21 (d, 3H) , 1.65 (d, 3H), 4.25-4.32 (m, 1H) , 4.38-4.46 (m, 1H) , 4.55-4.65 (m, 1H) , 5.85-5.91 (m, 1H) , 6.61 (t, 1H) , 6.81-6.82 (m, 1H) , 7.51 (t, 1H), 7.64-7.68 (m,' 1H) ,. 7.73-7.77 (m, 1H) , 7.99 (d, 1H) , 8.17 (dd, 1H) .
Ejemplo 307.
N- ( (S) -1- (3- (4-ciano-3, 5-difluorofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- ( 1-hidroxietil ) -lH-pirazol-3-carboxamida Se disolvió · ( S ) -5-acetil-N- ( 1- ( 3- ( -ciano-3 , 5-difluorofenil ) -lH-pirazol-l-il ) propan-2-il ) -lH-pirazol-3-carboxamida (200 mg, 0.50 mmol) en etanol (10 mi) y se agregó borohidruro de sodio (95 mg, 2.51 mmol). La mezcla de reacción se puso a reflujo por 2 h, se agregó cloruro de amonio saturado y enfriado (2.0 mi) . La mezcla se extrajo tres veces con acetato . de etilo y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, secaron y evaporaron. El residuo se purificó dos veces con cromatografía instantánea de fase inversa para proporcionar (6.7 mg, 3%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 1.13 (d, 3H) , 1.37 (d, 3H), 4.24-4.40 (m, 2H) , 4.39-4.53 (m, 1H) , 4.72-4.84 (m, 1H) , 6.47 (s, 1H), 6.98 (m, 1H) , 7.71-7.80 (m, 2H) , 7.79-7.88 (d, 1H) , 8.15 (d, 1H) .
Ejemplo 308.
(S) -N- (1- (3- (4-ciano-3- ( trifluorometil ) fenil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il) -5-metilisoxazol-3-carboxamida El compuesto del título se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (S) -4- (1- (2-aminopropil) -1H-pirazol-3-il) -2- (trifluorometil) -benzonitrilo (120 mg, 0.408 mmol) y ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico (62 mg, 0.489 mmol) . El producto se purificó con cromatografía instantánea. Rendimiento 88 mg (53%). 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 1.16 (d, 3H), 2.43 (s, 3 H) , 4.32-4.34 (m, 2H) , 4.40-4.50 (m, 1H) , 6.43 (s, 1H), 7.02 (d, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 8.23-8.25 (m, 1H), 8.29 (s, 1H) , 8.71 (d, 1H) .
Ejemplo 309.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -3- (metoximetil) -lH-pirazol-5-carboxamida a) 5-metoxi-2 , 4-dioxopentanoato de etilo Bajo atmósfera de nitrógeno se disolvió sodio (1.61 g, 70.0 mmol) en piezas pequeñas en un matraz que contiene etanol seco (150 mi). Se agregaron oxalato de dietilo (8.15 mi, 60 mmol) y metoxiacetona (5.52 mi, 60.0 mmol) con una jeringa. La mezcla resultante se agitó a TA por 1 h. El matraz se puso en un baño de hielo y en una mezcla de ácido sulfúrico y se agregó agua con hielo gota a gota. El precipitado resultante se filtró y lavó con DCM. Se evaporó el filtrado etanol/DCM. El residuo se disolvió en DCM, extrajo con salmuera y' la fase DCM se seca con Na2S04f filtra y evapora. El producto se purificó con cromatografía instantánea. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.28 (t, 3H) , 3.34 (s, 3H), 4.19-4.23 (m, 2H) , 4.27 (q, 2H) . ¦ b) 3- (metoximetil ) -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo Se disolvió 5-metoxi-2, 4-dioxopentanoato de etilo (2.168 g, 1 1.52 mmol) en etanol (100 mi) y se agregó diclorhidrato de hidracina (4.84 g, _ 46.1 mmol). La mezcla resultante se puso a reflujo por 2 h. Se agregó 200 mi de agua y el pH de la mezcla se neutralizó con NaHC03. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron con a2S04, filtraron y evaporaron. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.29 (t, 3H) , 3.26 (s, 3H), 4.27 (q, 2H) , 4.42 (s, 2H) , 6.72 (s, 1H) , 13.62 (s, 1H) . · c) ácido 3- (Metoximetil) -lH-pirazol-5-carboxilico Se cargaron 3- (metoximetil ) -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (2.44 g, 13.25 mmol) disuelto en metanol (40 mi) y el carbonato de cesio (8.63 g, 26.5 mmol) disuelto en agua (40 mi) en un matraz y se agitan durante la noche a TA bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregaron acetato de etilo (100 mi) y agua (100 mi) y el pH se ajustó hasta 3 con ácido cítrico al 10%. Se separaron las fases y la fase de agua se extrajo con más acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, filtraron y evaporaron. El producto se purificó con cromatografía instantánea. Rendimiento 36.5%. l'H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : 6 3.25 (s, 3H) , 4.40 (s, 2H), 6.67 (s, 1H) , 13.16 (bs, 2H) . d) (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -3- (metoximetil) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 3- (metoximetil ) -lH-pirazol-5-carboxilico (0.119 g, 0.759 mmol) y (S)-4-(l-(2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (0.165 g, 0.633 mmol). El producto .se purificó con cromatografía instantánea. Rendimiento 5.07%. 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.22 (d, 3H), 3.42 (s, 3 H) , 4.27 (dd, 1H) , 4.43 (dd, 1H) , 4.54-4.62 (m, 3H) , 6.62 (d, 1H) , 6.69 (s, ' 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.67 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H) , 7.83 (ra, 1H) , 8.17 (d, 1H) .
Ejemplo 310.
(S) -3-acetil-N- (1- (3- (4-ciano-3- (trifluorometil) fenil) -lH-pirazol-l-il) propan-2-i1) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (S) -4- (1- (2-aminopropil) -1H-pirazol-3-il) -2- (trifluorometil) -benzonitrilo (110 mg, 0.374 mmol) y ácido 3-acetil-lH-pirazol-5-carboxílico (58 mg, 0.374 mmol) . El producto se purificó dos veces con cromatografía instantánea. Rendimiento 8 mg (4%). 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 1.17 (d, 3H) , 2.48 (m, 3 H) , 4.29-4.38 (m, 2H) , 4.41-4.50 (m, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 8.15-7.19 (m, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.44-8.50 (m, 2H) , 14.13 (m, 1H) .
Ejemplo 311.
(R) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5-metilisoxazol-3-carboxamida El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (R) -4- (1- (2-aminopropil) -1H-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (240 mg, 0.921 mmol) y ácido 5-metilisoxazo.l-3-carboxílico (140 mg, 1.105 mmol). El producto se purificó con cromatografía instantánea. Rendimiento 46 mg (13%). 1H-RMN ' (400 MHz; d6-DMSO) : d 1.15 (d, 3H), 4.28-4.35 (m, 2?)·, 4.40-4.50 (m, 1H) , 6.45 (d, 1H) , 6.93 (d, 1H), 7.81 (d, 1H) , 7.91-7.93 (m, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 8.07 (d, 1H) , 8.71 (d, 1H) .
Ejemplo 312.
N-((S)-l-(3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (2-hidroxipropil) isoxazol-3-carboxamida a) 2- ( Pent-4-in-2-iloxi ) tetrahidro-2H-pirano Se disolvieron ( +/- ) -4-Pentin-2-ol (5.58 mi, 59.4 mmol) y 3, 4-dihidro-2H-piran (8.08 mi, '89. mmol) en DCM (100 mi). Se agregó sal de piridina del ácido 4-toluensulfónico (1.494 g, 5.94 mmol) y la mezcla resultante se agitó por 4 h a TA con tubo CaCl2. La mezcla se concentró. 50 mi de éter de dietilo se agregó, extrajo con salmuera y secó con MgSO, filtró y evaporó. El producto se usó en las etapas posteriores sin purificaciones adicionales. LC-MS: [M+l] = 169.23. b) 5- ( 2- ( ( tetrahidro-2H-piran-2-il ) oxi ) propil ) isoxazol-3-carboxilato de etilo Se disolvieron clorooximidoacetato de etilo (1 g, 6.60 mmol) y 2- (pent-4-in-2-iloxi) tetra-hidro-2H-piran (3.33 g, 19.80 mmol) en éter de dietilo (20 mi) y la mezcla se agitó vigorosamente. Se agregó gota a gota trietilamina (0.920 mi, 6.60 mmol) diluida con éter de dietilo. La mezcla de reacción se extrajo con agua y la fase orgánica se seca con MgSC , se filtra y evapora. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificaciones adicionales. LC-MS: [M+l] = 284.32. c) ácido 5- (2- ( (Tetrahidro-2H-piran-2-il ) oxi ) propil ) isoxazol-3-carboxílico Se disolvió · 5- (2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi ) propil ) isoxazol-3-carboxilato de etilo (1.87 g, 6.60 mmol) en THF (20 mi) . Se agregó monohidrato de hidróxido de litio 1 M (6.60 mi) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a TA.
El día siguiente, se agregó más monohidrato de hidróxido de litio 1 M (3.3 mi + 13.20 mi) y la mezcla se agitó de nuevo durante la noche. THF se evaporó, se agregó agua y el pH se ajustó hasta 4 con solución de ácido cítrico. La mezcla se extrajo cuatro veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secan y evaporan. LC-MS: [M+l] = 256.27. d) N- ( (S) -1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (2- ( ( tetrahidro-2H-piran-2-il ) oxi ) propil ) isoxazol-3-carboxamida El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 5- (2- ( tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) propil) isoxazol-3-carboxílico (0.392 g, 1.534 mmol) y (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (0.2 g, 0.767 mmol). El producto se purificó por cromatografía instantánea de fase inversa. LC-MS: [M+l] = 498.97. e) N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -5- (2-hidroxipropil ) isoxazol-3-carboxamida Se mezclaron juntos N- ( (S) -1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-l-il) propan-2-il) -5- (2- ( tetrahidro-2H-piran-2-iloxi ) propil ) isoxazol-3-carboxamida (0.1 g, 0.201 mmol), etanol (2 mi) y cloruro de hidrógeno, 10% en EtOH (0.5 mi, 1.350 mmol) y se agitaron durante el fin de semana a TA. La mezcla se evaporó, se agregó más etanol y evaporó de nuevo. El producto fue suficientemente puro sin purificaciones adicionales. Rendimiento 51.7%. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.09 (dd, 3H), 1.15 (d, 3H) , 2.82-2.86 (m, 2H) , 3.91-3.98 (m, 1H) , 4.29-4.34 (m, 2H) , 4.41-4.50 (m, 1H) , 6.48-6.50 (m, 1H) , 6.94 (d, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.92 (dd, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 8.08-8.10 (ra, 1H) , 8.73. (d, 1H) .
Ejemplo 313.
(S) -5- ( ( lH-imida zol-l-il ) metil ) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -??-pirazol-l-il) propan-2-il ) isoxazol-3-carboxamida Se disolvió (S) -5- (bromometil) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il) -propan-2-il ) isoxazol-3-carboxamida (0.328 g, 0.731 mmol) del Ejemplo 197(a) en acetonitrilo (10 mi) y se agregó imidazol (0.31 g, 4.55 mmol) disuelto en acetonitrilo (3 mi) . La mezcla se agitó a TA durante la noche. La mezcla se evaporó, el residuo disuelto en acetato de etilo y se extrae con agua. La fase orgánica se secó, filtró y evaporó. El producto se purificó por recristalización de acetato de etilo. Rendimiento 13.81%. 1H-RMN (400 MHz ; DMSO-d6) : 6 1.15 (d, 3H) , 4.28-4.32 (m, 2H) , 4.40-4.48 (m, 1H) , 5.50 (s, 2H) , 6.63 (s, 1H) , 6.93 (d, 1H) , 6.93-6.94 (m, 1H) , 7.22-7.23 (m, 1H) , 7.75-7.77 (m, 1H) , 7.80 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H) , 8.07 (d, 1H) , 8.80 (d, 1H) .
Ejemplo 314.
(S) -3-acetil-4-cloro-N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-l-il) -propan-2-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida a) 3-acetil-4-cloro-lH-pirazol-5-carboxilato de metilo En un matraz que contiene 3-acetil-lH-pirazol-5-carboxilato de metilo (4.0 g, 0.0238 mol) en ácido acético (60 mi), se agregó gota a gota hipoclorito de sodio al 5% (284 mi, 0.190 mol) a 10-12°C. La mezcla se agitó a TA durante tres noches agregando más hipoclorito de sodio al 5% (177 mi, 0.119 mol en total) durante el segundo y tercer día. Se agregó agua a la mezcla de reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica con Na2S04 anhidro y se concentra. El producto crudo se recristalizó dos veces a partir de n-hexano. Rendimiento 23%. LC-MS: [M+l] = 203.5. b) ácido 3-acetil-4-cloro-lH-pirazol-5-carboxílico A una mezcla que contiene 3-acetil-4-cloro-lH-pirazol-5-carboxilato de metilo (1.3 g, 0.0064 mol) en THF (30 mi), se agregó hidróxido de litio (1.35 g, 0.032 mol) en agua (15 mi) gota a gota a 5-10°C. La mezcla de reacción se agitó a TA por 18 h. Se agregó agua fría (15 mi) y el pH se ajustó hasta ~4 con en bisulfato de potasio. El producto se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se seca con Na2S04 anhidro y se concentra. El producto crudo se purificó por recristalización de éter de dietilo/n-hexano . Rendimiento 56%. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 2.57 (s, 3H) , 13.91 (bs, 1H), 14.69 (s, 1H) . c) (S) -3-acetil-4-cloro-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-l-il ) propan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 34 (d) partiendo de ácido 3-acetil-4-cloro-lH-pirazol-5-carboxilico (0.527 g, 2.79 mmol) y (S)-4-(l-(2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (0.56 g, 2.148 mmol). El producto se purificó por cromatografía instantánea de fase inversa. Rendimiento 30.8%. 1H-RMN (400 MHz ; DMSO-d6) : d 1.16 (d, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 4.31 (dd, 1H) , 4.37 (dd, 1H) , 4.42-4.51 (m, 1H) , 6.95 (d, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 7.94 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H) , 8.06 (d, 1H) , 8.27 (bs, 1H) , 1 .45 (s, 1H) .
Ejemplo 315.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il ) -5- (2-oxopropil) isoxazol-3-carboxamida a) 5- ( 2-hidroxipropil ) isoxazol-3-carboxilato de etilo Se disolvieron clorooximidoacetato de etilo (4 g, 26.4 mmol) y 4-pentin-2-ol (10.00 mi, 107 mmol) en éter de dietilo (30 mi). Se agregó una solución de trietilamina (3.68 mi, 26.4 mmol) en éter de dietilo (20 mi) gota a gota a la mezcla de reacción. Después de 1 h de agitación a TA la mezcla de reacción se lavó con salmuera y agua, se seca con MgS04 y evapora hasta secarse. El residuo se purificó con cromatografía instantánea usando un gradiente de metanol en cloruro de metileno proporcionando 2.51 g (48%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d, 1.11 (d, 3H) , 1.31 (t, 3H), 2.82-2.94 (m, 2H) , .3.93-4.03 (m, 1H) 4.35 (q, 2H) , 4.89 (d, 1H) , 6.67 (s, 1H) . b) 5- (2-oxopropil) isoxazol-3-carboxilato de etilo Se disolvió 5- ( 2-hidroxipropil ) isoxazol-3-carboxilato de etilo (1.5 g, 7.53 mmol) en acetona (40 mi) y enfriando hasta 0°C. Se agregó reactivo de Jones (5.90 mi, 7.91 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a 0°C por 30 min. Luego la mezcla de reacción se permitió calentar hasta TA y se agita 18 h. Se agregó la mezcla de metanol (30 mi) y agua (30 mi) y luego se evaporaron los volátiles. El residuo se extrajo con DCM, se seca con Na2S04 y evapora hasta secarse para proporcionar 1.38 g (93%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d, 1.32 (t,' 3H) , 2.22 (s, 3H) , 4.29-4.44 (m, 2H), 4.22 (s, 2H) , 6.67 (s, 1H) . c) ácido 5- (2-0xopropil) isoxazol-3-carboxílico Se disolvió 5- ( 2-oxopropil ) isoxazol-3-carboxilato de etilo (0.65 g, 3.30 mmol) en etanol (10 mi). Una solución de el carbonato de cesio (1.611 g, 4.94 mmol) en agua (5 mi) se agregó a la mezcla de reacción y se agitó por 7 h a TA. La mezcla de reacción se concentró, se diluye con agua y el pH se ajustó hasta 2 con ácido cítrico. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, se seca con Na2S04 y evapora hasta secarse proporcionando 0.203 g (36%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz; dí-DMSO) : d, 2.21 (s, 3H) , 4.20 (s, 2H) , 6.67 (s, 1H) . d) (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (2-oxopropil) isoxazol-3-carboxamida El compuesto del título se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ( S ) -4 - ( 1- ( 2-aminopropil ) -1H-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (200 mg, 0.767 mmol) y ácido 5- (2-oxopropil ) isoxazol-3-carboxílico (169 mg, 0.997 mmol) . El producto se purificó con cromatografía instantánea usando un gradiente de metanol en DC proporcionando 101 mg (32%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.23 (d, 3H), 1.54 (s, 3H) , 3.96 (s, 2H) , 4.20-4.49 (m, 2H) , 4.53-4.64 (m, 1H) , 6.63 (d, 1H) , 6.65-.6.69 (m, 1H) , 7.48 (d, 1H), 7.69 (d, 1H) , 7.79-7.90 (m, 2H) , 8.04 (d, 1H) .
Ejemplo 316.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -IH-pirazol-l-il) propan-2-il) -4,5,6, 7-tetrahidro-2H-indazole-3-carboxamida El compuesto del título .se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ( S ) -4- ( 1- (2-aminopropil ) -1H-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (200 mg, 0.767 mmol) y ácido 4 , 5 , 6, 7-tetrahidro-2H-indazol'e-3-carboxílico (166 mg, 0.997 mmol). El producto se trituró con etanol . Rendimiento 111 mg (35%). 1H-RMN (400 MHz; 6-DMSO) : d 1.09 (d, 3H) , 1.58-1.72 (m, 4H), 2.54-2.61 (m, H) , 4.24-4.46 (m, 3H) , 6.94 (d, 1H) , 7.82 (d, 1H), 7.99 (s, 2H) , 8.05-8.08 (m, 2H) , 12.68 (s, 1H) .
Ejemplo 317.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -6, 7-dihidro-4H-pirazólo [5,1-c] [1,4] oxazin-2-carboxamida El compuesto del título se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (S) -4- ( 1- (2-aminopropil) -1H-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (200 mg, 0.767 mmol) y ácido 6, 7-dihidro-4H-pirazolo [5, 1-c] [ 1 , 4 ] oxazin-2-carboxílico (166 mg, 0.997 mmol). El producto se trituró con acetonitrilo. Rendimiento 95 mg (46%) . 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 1.09 (d, 3H) , 4.09 (t, 2H) , 4.18 (t, 2H) , 4.26-4.39 (m, 2H), 4.42-4.49 (m, 1H) , 4.79 (s, 2H) , 6.38 (s, 1 H) , 6.95 (d, 1H), 7.82 (d, 1H) , 7.97-7.99 (m, 2H) , 8.09 (s, 1H) , 8.26 (d, 1H).
Ejemplo 318. 4-Cloro-N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -3- ( 1-hidroxietil ) -lH-pirazol-5-carboxamida En una mezcla que contiene borohidruro de sodio (0.044 g, 1.159 mmol) en etanol (10 mi),- se agregó lentamente (S)-3-acetil-4-cloro-N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il ) -lH-pirazol-5-carboxamida (0.5 g, 1.159 mmol) del Ejemplo 314 y la temperatura se elevó hasta 50°C por 10 min. La mezcla de reacción se agitó a TA por 19 h. Se agregó cloruro de amonio saturado. (30 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, las' capas orgánicas combinadas se secan con Na2SC>4, filtran y evaporan. El producto se purificó con cromatografía instantánea. Rendimiento 45.6%. 1H-RMN (400 MHz; CDCI3) : d 1.24 (d, 3H) , 1.58 (dd, 3H) , 2.88 (bs, 1H) , 4.25-4.32 (m, 1H) , 4.41-4.49 (m, . 1H) , 4.56-4.68 (m, 1H) , 5.04-5.12 (m, 1H) , 6.62 (d, 1 ,H) , 7.48-7.51 (m, 1H) , 7.61-7.67 (m, 2H) , 7.70-7.75 (m, 1H) , 8.01-8.07 (m, 1H) , 1 1.27 (bs, 1H) .
Ejemplo 319.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) - , 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3-carboxamida El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (S) -4- (1- (2-aminopropil) -1H-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (90 mg, 0.345 mmol) y ácido 4 , 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3-carboxílico (75 mg, 0.449 mmol). El producto se purificó con cromatografía instantánea. Rendimiento 111 mg (78%) . 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.24 (d, 3H) , 1.69-1.83 (m, 4H) , 2.77-2.83 (m, 4H) , 4.25-4.43 (m, 2H) , 4.52-4.61 (m, 1 H) , 6.63 (d, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.49 (d, 1H), 7.70 (d, 1H) , 7.86 (d, 1H) , 7.94 (d, 1H) .
Ejemplo 320.
(S)-N-(l-(3-( 3-cloro-4 -cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -6, 7-dihidro-4H-pirano [3, 4-d] isoxazol-3-carboxamida El compuesto del título se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 6, 7-dihidro-4H-pirano [3, 4-d] isoxazol-3-carboxílico (0.101 g, 0.598 mmol) y (S)-4-(l-(2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo ( 0.12g, 0.460 mmol). El producto se purificó por cromatografía instantánea de fase inversa. Rendimiento 9.50%. 1H-R N (400 Hz; CDC13): d 1.25 (d, 3H) , 2.93 (t, 2H) , 3.90 (t, 2H) , 4.26 (dd, 1H) , 4.42 (dd, 1H) , 4.50-4.62 (m, 1H) , 4.86-4.90 (m, 2H) , 6.64 (d, 1H), 7.50 (d, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 7.87 (dd, 1H) , 7.95 (d, 1H) .
Ejemplo 321.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -1- ( 6-metilpiridin-2-il ) -lH-imidazol-4-carboxamida El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ( S) -4- ( 1- ( 2-aminopropil ) -1H-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (220 mg, 0.844 mmol) y ácido 1- (6-metilpiridin-2-il) -lH-imidazol-4-carboxílico (223 mg, 1.097 mmol). El producto se trituró con acetonitrilo . Rendimiento 153 mg ( 0%) .¦ 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.26 (d, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.59 (s, 1H) , 4.28-4.45 (m, 2H) , 4.55-4.64 (m, 1H), 6.62 (d, 1H),' 7.16 (d, 1H) , 7.19 (d, 1H) , 7.52 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.75 (t, 1H) , 7.80 (m, 1H) , 7.89 (d, 1H) , 8.12 (d, 1H) , 8.21 (d, 1H) .
Ejemplo 322.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -imidazo [1, 2-a] pirimidin-2-carboxamida El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ( S ) -4- ( 1- ( 2-aminopropil ) -1H-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (200 mg, 0.767 mmol) y ácido imidazo [ 1 , 2-a ] pirimidin-2-carboxílico (163 mg, 0.997 mmol) . El producto se trituró con acetonitrilo . Rendimiento 168 mg (54%). 1H-R N (400 MHz; d6-DMSO) : d 1.18 (d, 3H) , 4.32-4.45 (m, 2H) , 4.49-4.56 (m, 1H) , 6.92 (d, 1H) , 7.13-7.16 (m, 1H), 7.84 (d, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 8.03-8.06 (m, 2H) , 8.25 (s, 1H), 8.67-8.69 (m, 1H) , 8.75 (d, 1H) , 8.97-8.99 (m, 1H) .
Ejemplo 323.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -3-fluoroimidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxamida El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo. de (S) -4- (1- (2-aminopropil) -1H-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (200 mg, 0.767 mmol) y ácido 3-fluoroimidazo [ 1 , 2-a] piridin-2-carboxílico (180 mg, 0.997 mmol). El producto se trituró con acetonitrilo. Rendimiento 217 mg (67%). 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 1.15 (d, 3H), 4.31-4.44 (m, 2H) , 4.47-4.55 (m, 1H) , 6.95 (d, 1H) , 7.06 (t, 1H), 7.37 (m, 1H) , 7.55-7.58 (m, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 7.97 (d, 1H), 8.08 (t, 1H) , 8.31 (IH, d) , 8.55 (d, 1H) .
Ejemplo 324.
(S) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) imidazo [1, 2-a] pirimidin-2-carboxamida El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido imidazo [1, 2-a] pirimidin-2-carboxilico (0.076 g, 0.466 mmol) y (S) -4- (1- ( 2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-cloro-6-fluorobenzonitrilo (0.1 g, 0.359 mmol). El producto se purificó por recristalización de acetonitrilo. Rendimiento. 46.0%. 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1,32 (d, 3H) , 4.33 (dd, 1H) , 4.44 (dd, 1H) , 4.57-4.67 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H) , 6.97 (dd, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.59 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.47 (dd, 1H) , 8.66 (dd, 1H) .
Ejemplo 325.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -3-fluoroimidazo [ 1 , 2-a ] piridin-2-carboxamida El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (S) -4- (1- (2-aminopropil) -1H-pirazol-3-il) -2-cloro-6-fluorobenzonitrilo (0.1 g, 0.359 mmol) y ácido 3-fluoroimidazo [ 1, 2-a] piridin-2-carboxílico (0.084 g, 0.466 mmol). El producto se purificó por recristalización de acetonitrilo. Rendimiento 37.9%. 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d. 1.25 (d, 3H) , 4.30 (dd, 1H) , 4.46 (dd, 1H) , 4.59-3.69 (m, 1H) , 6.62 (d, 1H) , 6.91-6.96 (m, 1H) , 7.24-7.29 (m, 1H) , -7.52-7.56 (ra, 2H) , 7.76-7.80 (m, 2H) , 7.94-7.97 (m, 1H) , 8.08 (d, 1H) .
Ejemplo 326.
(S) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -4,5,6, 7-tetrahidro-2H-indazole-3-carboxamida El compuesto del título se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido , 5, 6, 7-tetrahidro-2H-indazole-3-carboxílico (0.078 g, 0.466 mmol) y (S)-4-(l-(2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il)-2-cloro-6-fluorobenzonitrilo (0.1 g, 0.359 mmol). El · producto se purificó por cromatografía instantánea. Rendimiento 65.9%. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.11 (d, 3H) , 1.55-1.71 (m, 4H), 2.53-2.60 (m, 4H), 4.27 (dd, 1H) , 4.35 (dd, 1H) , 4.38-3.46 (m, 1H) , 7.00 (d, 1H), 7.83-7.87 (m, 2?) , 7.90-7.97 (m, 2H) , 12.66 (s, 1H) . ' Ejemplo 327.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -IH-pirazol- 1-il) propan-2-il) -6, 7-dihidro-5H-pirazolo [5, 1-b] [1,3] oxazin- 2-carboxamida El compuesto del título se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 6, 7-dihidro-5H-pirazolo [5, 1-b] [1, 3]oxazin-2-carboxílico (0.078 g, 0.466 mmol) y (S)-4-(l-( 2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-cloro-6-fluorobenzonitrilo (0.1 g, 0.359 mmol). El producto se purificó por recristalización de ' acetonitrilo y por cromatografía instantánea, respectivamente. Rendimiento 53.3%. 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.19 (d, 3H) , 2.26-2.34 (m, 2H) , 4.18-4.34 (m, 5H) , 4.41 (dd, 1H) , 4.52-4.62 (m, 1H) , 6.01 (s, 1H) , 6.62 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 7.70-7.75 (m, 2H) .
Ejemplo 328.
(S) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -2,4,6, 7-te rahidropirano [4,3-c]pirazol-3-carboxamida El compuesto del título se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) ' partiendo de ácido 2,4,6,7-tetrahidropirano [4 , 3-c] pirazol-3-carboxílico (0.078 g, 0.466 mmol) y (S) -4- ( 1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-6-fluorobenzonitrilo (0.1 g, 0.359 mmol). El producto se purificó por recristalización de acetonitrilo. Rendimiento 32.5%. 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.22 (d, 3H) , 2.79 (t, 2H) , 3.89-3.94 (m, 2H) , 4.27 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H) , 4.48-4.58 (m, 1H), 4.84-4.94 (m, 2H) , 6.61 (d, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.65 (dd, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 7.80-7.82 (m, 1H) .
Ejemplo 329.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -4-hidroxipicolinamida El compuesto del título se preparó usando el método del Ejemplo 3 (d) partiendo de ácido 5-Hidroxi-2-piridincarboxílico (0.139 g, 0.997 mmol) y (S)-4-(l-(2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (0.2 g, 0.767 mmol). El producto se purificó por recristalización de etanol/agua. Rendimiento 22.19%. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.10 (d, 3H), 4.29-4.49 (m, 3H) , 6.95 (d, 1H) , 7.23 (dd, 1H) , 7.83 (d, 1H), 7.85 (d, 1H) , 7.98-8.00 (m, 2H) , 8.1 1-8.13 (m, 1H) , 8.17 (d, 1H) , 8.82 (d, 1H) .
Ejemplo 330.
(S) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -lH-pirazol- 1-il) propan-2-il) -1- ( 6-metilpiridin-2-il ) -lH-imidazol-4-carboxamida El compuesto del título se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 1- ( 6-metilpiridin-2-il ) -1H-imidazol-4-carboxílico (0.190 g, 0.933 mmol) y (S)-4-(l-(2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-6-fluorobenzonitrilo (0.2 g, 0.718 mmol). . El producto se purificó por recristalización de acétonitrilo . Rendimiento 55.3%. 1H-RMN (400 MHz; DMS0-d6) : d 1.13 (d, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 4.31-4.52 (m, 3H), 7.01 (d, 1H) , 7.29 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.87-7.96 (m, 3H), 8.02-8.04 (m, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 8.40 (d, 1H) , 8.58 (d, 1H).
Ejemplo 331.
(S) -N- ( 1- ( 3- ( 3-cloro^4 -cianofenil ) -IH-pirazol-l-il) propan-2-il) -7-metil-5, 6,7, 8-tetrahidroimidazo [1,2-a] pirazin-2-carboxamida a ) 2- ( 1- ( 3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-ilcarbamoil ) -5 , 6-dihidroimidazo [l,2-a]pirazin- 7 (8H) -carboxilato de ( S ) -tert-butilo El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 7- ( tert-butoxicarbonil ) -5,6,7, 8-tetrahidroimidazo [ 1 , 2-a] pirazin-2-carboxílico (0.044 g, 0.165 mmol) y (S) -4- ( 1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-cloro-benzonitrilo (0.033 g, 0.127 mmol). El producto se purificó por cromatografía instantánea. LC-MS: [M+l ] -510.988. b) (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5,6,7, 8-tetrahidroimidazo [1, 2-a ] pirazin-2-carboxamida, HC1 Se disolvió 2- (.1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-ilcarbamoil ) -5, 6-dihidroimidazo [1, 2-a] pirazin-7 (8H) -carboxilato de (S) -tert-butilo (0.029 g, 0.057 mmol) en etanol (2 mi) y se agregó cloruro de hidrógeno (gas en EtOH)-10% (0.173 mi). La mezcla resultante se agitó a TA por 6 días, se agrega más cloruro de hidrógeno (gas en EtOH) -10% (0.173 + 0.173 + 2 mi) durante los últimos días de la reacción. El solvente se evaporó, se agregó etanol (5 mi) y el solvente se evaporó de nuevo. Esto se repitió una vez más. El producto se purificó por recristalización de acetonitrilo. LC-MS: [M+l] = 447.332. c) (S)-N-(l-(3-( 3-cloro-4-cianofenil ) -IH-pirazol-l-il ) propan-2-il ) -7-metil-5 , 6,7, 8-tetrahidroimidazo [1,2-a] pirazin-2-carboxamida Se disolvió ( S ) -N- ( 1- ( 3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -1H-pirazol-l-il) propan-2-il ) -5 , 6,7, 8-tetrahidroimidazo [1,2-a] pirazin-2-carboxamida (23 mg, 0.056 mmol) en metanol (2 mi). Se agregaron trietilamina (0.078 mi, 0.561 mmol), formaldehido, solución al 37 p-% en agua (0.067 mi, 0.561 mmol) y cianoborohidruro de sodio (35.3 mg, 0.561 mmol) en la solución. La mezcla r.esultante se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, extrajo con solución NaHCC>3, las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, filtraron y evaporaron. El producto se purificó con disparador de LC/MS. Rendimiento 33.6%. 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.26 (d, 3H) , 2.55 (s, 3H), 2.90 (t, 2H) , 3.70 (d, 2H) , 4.08 (t, 2?), 4.32 (dd, 1H) , 4.40 (dd,lH), 4.54-4.65 (m, 1H) , 6.61 (d, 1H), 7.48 (s, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7.71 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 8.06 (s, 1H) .
Ejemplo 332.
(S) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -6, 7-dihidro-4H-pirano [3, -d] isoxazol-3-carboxamida El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 6, 7-dihidro-4H-pirano [ 3 , 4-d] isoxazol-3-carboxilico (0.174 g, 1.026 mmol) y (S)-4-(l-(2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il) -2-cloro-6-fluorobenzonitrilo (0.22 g, 0.789 mmol). El producto se purificó por disparador de LC/MS. Rendimiento 13.26%.. 1H-RMN (400 MHz; CDC13): d 1.23 (d, 3H), 2.93 (t, 2H) , 3.91 (t, 2H) , 4.27 (dd, 1H) , 4.42 (dd, 1H), 4.50-4.60 (m, 1H) , 4.89 (d, 2H) , 6.63 (d, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H) , 7/76-7.77 (m, 1H) .
Ejemplo 333.
(S) -N- (1- (3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -IH-pirazol-l-il) propan-2-il) -3- ( lH-imidazol-4-il) -1,2, 4-oxadiazol-5-carboxamida a) lH-imidazol-4-carbonitrilo Una mezcla de 4-formilimidazol , (5 g, 52.0 mmol), piridina (30 mi) y clorhidrato de hidroxilamina (4.07 g, 58.5 mmol) se agitó por 2 h a TA. En la siguiente etapa la mezcla se calentó hasta 100°C y se agregó anhídrido acético (9.29 mi,. 99 mmol) gota a gota. Finalmente la temperatura de la mezcla de reacción se disminuyó lentamente hasta TA con agitación. El pH de la mezcla se ajustó hasta 7.9 con NaOH al 30%. La fase de agua se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se evaporan. Se agregó tolueno dos veces y se evapora. Los restos se cristalizaron de tolueno, se filtraron y los cristales se lavaron con .éter de diisopropilo . 1H-RMN (400 Hz; DMSO-d6) : d 7.91 (s, 1H) , 8.1.0 (s, 1H) , 13.01 (s, 1H) . b) l-tritil-lH-imidazol-4-carbonitrilo En una mezcla que contiene cloruro de trifenilmetilo (1.647 g, 5.91 mmol), lH-imidazol-4-carbonitrilo (0.5 g, 5.37 mmol) y acetonitrilo seco (17 mi), se agregó trietil-amina (1.295 mi, 9.29 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se agitó durante la noche a TA. Se vaciaron hexano (1.6 mi) y agua (17 mi) en la mezcla y la agitación se continuó durante otros 30 min. El precipitado se filtró y se seca con vacío. 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 7.06-7.12 (m, 6H) , 7.35-7.40 (m, 10H) , 7.49 (d, 1H) . c) ( Z ) - ' -hidroxi-l-tritil-lH-imidazol-4-carboximidamida Una mezcla que contiene l-tritil-lH-imidazol-4-carbonitrilo (1.6 g, 4.77 mmol) , etanol (20 mi), trietilamina (1.995 mi, 14.31 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0.663 g, 9.54 mmol) se calentó hasta 70°C y se agita 4 h. La mezcla se enfrió con un baño de hielo, se agregó algo de agua (10 mi) y el producto precipitado se filtra y lava bien con agua. El producto se secó con vacio a 40°C. 1H-RMN (400 Hz; DMSO-d6) : d 5.43-5.50 (m, 2H) , 7.01 (d, 1H) , 7.04-7.13 (m, 6H) , 7.36-7.46 (m, 10H) , 9.10 (d, 1H) . d) 3- (l-tritil-lH-imidazol-4-il) -1,2, 4-oxadiazol-5-carboxilato de etilo Una mezcla que contiene (Z) -N ' -hidroxi-l-tritil-lH-imidazol-4-carboximid-amida (1.08 g, 2.93 mmol) y piridina (20 mi) se enfrió hasta 0 °C. Se agregó cloruro de etil oxalilo (0.426 mi, 0.520 g) gota a gota y la mezcla resultante se agitó por 10 min y luego se deja calentar hasta TA. La mezcla de reacción luego se calentó hasta 70 °C y se agita por 2.5 h. El contenido, del matraz luego se vació en 50 mi de mezcla hielo-agua y se extrae con éter de tert-butilmetilo. La fase orgánica se secó y evapora. El producto se purificó por cromatografía instantánea. 1H-RMN (400 MHz; DMS0-d6) : d 1.33 (t, 3H) , 4.41 (q, 2H) , 7.14-7.19 (m, 6H) , 7.39-7.48 (m, 9H) , 7..53 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H) e) ácido 3- (l-tritil-lH-imidazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-5-carboxilico El 3- (l-tritil-lH-imidazol-4-il) -1, 2, 4 -oxadiazol-5-carboxilato de etilo (1.1 g, 2.442 mmol) se disolvió en etanol (60 mi) y la solución resultante se enfrió hasta 0 °C. El carbonato de cesio · (6.36 g, 19.53 mmol) se disolvió en agua (25 mi) y agregaron en la solución. La mezcla de reacción se puso a reflujo por 1 h. El etanol se evaporó, se diluye con agua, filtra y lava con agua. El sólido se secó al vacio a 40 °C. El producto se purificó por recristalización de THF y acetato de etilo, respectivamente. LC- S: [M+l] = 423.435. f ) (S) -N- (1- ( 3- ( 3-cloro- -cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -3- ( l-tritil-lH-imidazol-4 -il ) -1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida- El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 3- ( 1-tritil-lH-imidazol-4-il ) -1 , 2 , -oxadiazol-5-carboxílico (0.211' g, 0.499 mmol) y (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (0.1 g, 0.384 mmol) . El producto se purificó por cromatografía instantánea. LC-MS: [M+l] = .666.142. g) (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -3- ( lH-imidazol-4-il) -1, 2,-4-oxadiazol-5-carboxamida En un matraz que contiene (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-l-il ) propan-2-il ) -3- (1-tritil-lH-imidazol-4-il ) -1, 2, 4-ox.adiazol-5-carboxamida (0.148 g, 0.223 mmol) una solución de THF (9 mi), ácido' fórmico (1 mi, 0.223 mmol) y agua (0.1 mi) se agregó. La mezcla resultante se agitó a TA. Durante los siguientes 2 días se agregó 7 mi de ácido fórmico. Se evaporaron los solventes, se agregó acetonitrilo y evapora, repitiendo este, procedimiento dos veces. El producto se purificó con disparador de LC/ S. Rendimiento 42.4 %. 1H-RMN (400 MHz; MeOD) : d 1.33 (d, 3H) , 4.36 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H) , 4.55-4.66 (m, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 7.68-7.75 (m, 2H) , 7.78-7.92 (m, 3H) , 8.00 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H).
Ejemplo 334.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -3-etoxi-4-metil-lH-pirazol-5-carboxamida a) 5-etoxi-4-metil-lH-pirazol-3-carboxilato de etilo Una solución de oxalpropionato de dietilo (9.15 mi, 49.5 mmol) y diclorohidrato de hidrazina (6.23 g, 59.3 mmol) en etanol (50 mi) se puso a reflujo. por 1 h. La mezcla luego se enfrió y se agregó agua (150 mi) . La solución se neutralizó con NaHC03 sólido y se extrae cuatro veces con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera y agua, se seca con Na2S04 y evapora hasta secarse proporciona 7.81 g (80%) del compuesto del titulo. LC-MS: [M+l] = 199.22. b) ácido 5-etoxi-4-metil-lH-pirazol-3-carboxilico Se agregó solución de hidróxido de sodio 2 M (98 mi, 197 mmol) a . una solución de 5-etoxi-4-metil-lH-pirazol-3-carboxilato (7.8 g,- 39.4 mmol) en etanol (70 mi) y THF (30 mi) . La mezcla de reacción se puso a reflujo por 3 h y luego los solventes se evaporaron y se agregó agua (200ml) al residuo. Se hizo ácido hasta pH 1 con HC1 conc. y se extrae tres veces con EtOAc-. El precipitado formado en la extracción se filtró y se lava con EtOAc y el filtrado evaporado hasta secarse proporciona 4.2 g (62 %) del compuesto del titulo. LC-MS: [M+l] = 171.17. c) (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il ) -3-etoxi-4-metil-lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 34 (d) partiendo de ácido 3-etoxi-4-metil-lH-pirazol-5-carboxilico (0.117 g, 0.690 mmol) y (S)-4-(l-(2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (0.15 g, 0.575 mmol) . El producto se purificó con cromatografía instantánea de fase inversa. Rendimiento 4.21 %. 1H- MN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.16 (d, 3H) , 1.28 (t, 3H) , 1.94 (s, 3H) , 4.10-4.17 (m, 2H) , 4.28-4.33 (m, 2H) , 4.37-4.46 (m, 1H) , 6.96 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.85 (d, 1H) , 7.92 (dd, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 8.07 (d, 1H) , 12.08 (s, 1H) .
Ejemplo 335.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (2-hidroxietil) isoxazol-3-carboxamida a) 5- (2- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) etil) isoxazol-3-carboxilato de etilo El clorooximidoacetato de etilo (1 g, 6.60 mmol) y 2-(but-3-iniloxi) tetra-hidro-2H-piran (3.05 g, 19.80 mmol) se disolvieron en éter de dietilo (20 mi). La tri-etilamina (0.668 g, 6.60 mmol) se diluyó con éter de dietilo (10 mi) y agregaron gota a gota en la me.zcla previa. Después de la adición la mezcla de reacción se extrajo con agua y la capa orgánica se secó con Na2S04, filtró y evaporó. LC MS : [M+l] = 172.17. b) ácido 5- (2- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) etil) isoxazol-3-carboxílico El 5- (2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi ) etil) isoxazol-3-carboxilato de etilo (1.77 g, 6.57 mmol) se disolvió en THF (20 mi). Se agregó monohidrato de hidróxido de litio IM (6.57 mi) y la mezcla resultante agitó a TA por 2 h. Durante el mismo día se agregó más de monohidrato de hidróxido de litio IM (19.71 mi en total) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. El THF se evaporó, se agregó agua y el pH se ajustó hasta 4 con solución de ácido cítrico. La mezcla se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y evapora. LC-MS: [M+l] = 242.24. c) N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (2- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etil) isoxazol-3-'carboxamida El compuesto del título se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 5- (2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi ) etil ) isoxazol-3-carboxílico (0.222 g, 0.921 mmol) y (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (0.2 g, 0.767 mmol). El producto se purificó con cromatografía instantánea de fase inversa. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) : d 1.16 (d, 3H) , 1.34-1.51 (m, 4H) , 1.52-1.69 (m, 2H) , 3.06 (t, 2H) , 3.37-3.45 (m, 1H) , 3.61-3.71 (m, 2H) , 3.85-3.93 (m, 1H) , 4.28-4.34 (m, 2H) , 4.41-4.50 (m, 1H) , 4.57-4.61 (m, 1H) , 6.51 (d, 1H) , 6.93 (d, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 7.92 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H) , 8.08 (dd, 1H) , 8.74 (d, 1H) d) (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -IH-pirazol-l-il) ropan-2-il) -5- (2-hidroxietil) isoxazol-3-carboxamida En una solución que contiene N- ( ( S ) -1- ( 3- ( 3-cloro-4 -cianofenil) -lH-pirazol-l-il ) propan-2-il) -5- (2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi ) etil ) isoxazol-3-carboxamida (0.04 g, 0.083 mmol) y etanol (4 mi), cloruro de hidrógeno, EtOH al 10 % (0.5 mi, 1.350 mmol) se agregó. La mezcla resultante se agitó por 2 h a TA. La mezcla se evaporó, 2 mi de "éter de dietilo se agregó y agitó. El producto precipitado se filtró y se lava con heptano frío.. El producto fue suficientemente puro sin purificaciones adicionales. Rendimiento 85 %. 1H-RMN (400 Hz; DMSO-d6) : d 1.16 (d, 3H) , 2.92 (t, 2H) , 3.69 (t, 2H) , 4.29-4.34 (m, 2H) , 4.41-4.50 (m, 1H) , 6.51-6.53 (m, 1H) , 6.94 (d, 1H), 7.82 (d, 1H) , 7.92 (dd, 1H) , 7.97 (dd, 1H) , 8.09 (d, 1H), 8.73 (d, 1H) .
Ejemplo 336.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -6, 7-dihidro-5H-pirazolo [5, 1-b] [l,3]oxazin-2 -carboxamida El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (S) -4- (1- (2-aminopropil) -1H-pirazol-3-il) -2-clorobenzonitrilo (200 mg, 0.767 mrnol) y ácido 6, 7-dihidro-5H-pirazolo [5, 1-b] [1, 3] oxazine-2-carboxilico (168 mg, 0.997' mmol) . El producto se purificó con cromatografía instantánea. Rendimiento 251 mg (80 %). ^-H-RM (400 Hz; CDC13): d 1.21. (d, 3H) , 2.27-2.32 (m, 2H) , 4.14-4.20 (m, 2H), 4.26-4.43 (m, 4H) , 4.51-4.60 (m, 1H) , 6.01 (s, 1H) , 6.62 (d, 1H), 7.49 (d, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 7.81-7.84 (m, 1H) , 8.03 (d, 1H) .
Ejemplo 337.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- ( 2-hidroxipropan-2-il ) isoxazol-3-carboxamida El compuesto del título se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de (S) -4- (1- (2-aminopropil) -1H-pirazol-3-il) -2-cloro-6-fluorobenzonitrilo (120 mg, 0.431 mmol) y ácido 5- (2-hidroxipropan-2-il) isoxazol-3-carboxílico (96 mg, 0.560 mmol). El producto se trituró con etanol. Rendimiento 67 mg (36 %). 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 1.17 (d, 3H), 1.47 (s, 6H) , 4.31-4.33 (m, 2H) , 4.40-4.49 (m, 1H) , 6.49 (s, 1H), 7.01 (d, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 7.85-7.88 (m, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 8.74 (d, 1H) .
Ejemplo 338.
(S) -N- ( 1- ( 3- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2,4,6, 7-tetrahidropirano [ 4 , 3-c] pirazol-3-carboxamida a) 2-hidroxi-2- ( 4 -oxo-2H-piran-3 (4H, 5H, 6H) -ilidene) acetato de (Z) -etilo La solución de bis (trimetilsilil) amida de litio 1M (30.0 mi, 30.0 mmol) y éter de dietilo (40 mi) se agregaron en un matraz bajo atmósfera de nitrógeno y enfriando hasta -72 °C con baño hielo seco/acetona. La tetrahidro-4H-piran-4-ona (3 g, 30.0 mmol) se diluyó con éter de dietilo (10 mi) y agregaron lentamente a la mezcla enfriada previamente. La mezcla resultante se agitó a -70. °C por una hora. El oxalato de dietilo (4.07 mi, 30.0 mmol) se diluye con éter de dietilo (10 mi) se agregó y la mezcla de reacción se permitió calentar hasta TA y se agita durante la noche. El precipitado amarillo formado se filtró, se lava con éter de dietilo frío y se seca con vacio a 40 °C. 1H-RMN (400 MHz; d-DMSO) : 5 1.16 (d, 3H), 1.92 (t, 2H) , 3.68 (t, 2H) , 3.98 (q, 2H) , 4.19 (s, 2H) . b) 2,4,6, 7-tetrahidropirano [4., 3-c] pirazol-3-carboxilato de etilo El 2-hidroxi-2- (4-oxo-2H-piran-3 (4H, 5H, 6H) -ilidene) acetato de (Z)-etilo (2.5 g, 12.49 mmol) se disolvió en metanol (10 mi). El clorohidrato de hidrazina (2.57 g, 37.5 mmol) se agregó' y la mezcla resultante se puso a reflujo por una hora. La mezcla se permitió calentar hasta TA y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en DCM y se extrae dos veces con agua. La capa orgánica se secó con Na2S04, filtró y evaporó. El producto se purificó con cromatografía instantánea. 1H-RMN (400 Hz; d6-DMSO) : d 1.27 (d, 3H), 2.70 (t, 2H) , 3.81 (t, 2H) , 4.24 (q, 2H) , 4.69 (s, 2H) , 13.40 (bs, 1H) . c) ácido 2 , 4 , 6, 7-tetrahidropirano [ 4 , 3-c] pirazol-3-carboxílico El 2,4,6, 7-tetrahidropirano [ 4 , 3-c] pirazol-3-carboxilato de etilo (0.97 g, 4.94 mmol) se disolvió en metanol (20 mi) y enfria hasta 0 °C con un baño de hielo. Se agregó solución de hidróxido de sodio 2 M (4.94 mi, 9.89 mmol) y la mezcla se permitió enfriar hasta TA con agitación. La mezcla se agitó por 26 h durante lo cual se agregó 7 mi adicionales de solución de hidróxido de sodio 2 M. El solvente se evaporó y el pH se ajusta hasta 2 con HC1 1 M. El precipitado formado se filtró y lavó con agua. El sólido blanco se secó con vacio a 40 °C. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d 2.69 (t, 2H) , 3.81 (t, 2H) , 4.68 (s, 2H) , 13.09 (bs, 1H) . d) (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -2,4,6, 7 -tetrahidropirano [4,3-c]pirazol-3-carboxamida El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 2,4,6,7-tetrahidropirano [ 4 , 3-c] pirazol-3-carboxilico (0.168 g, 0.997 mmol) y (S) -4- (1- (2-aminopropil) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (0.2 g, 0.767 mmol). El producto se trituró dos veces con acetonitrilo . Rendimiento 65.7 %. 1H-RMN (400 Hz; d6-DMS0) : d 1.11 (d, 3H) , 2.70 (t, 2H) , 3.72-3.80 (m, 2H) , 4.23-4.46 (m,. 3H), 4.56-4.68 (m, 2H) , 6.94 (d, 1H) , 7.82 (d, 1H), 7.97-8.00 (m, 2H) , 8.07-8.09 (m, 1H) , 8.21 (d, 1H) . 12.98 (s, 1H) .
Ejemplo 339.
(S) -3- ( l-bencil-lH-imidazol-4-il ) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il) propan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida a) (Z) -4- (l-bencil-lH-imidazol-4-il) -1-etoxi-l, 4-dioxobut-2-en-2-olato de litio El 5-acetil-l-bencilimidazol (5 g, . 24.97 mmol) se disolvió en éter de dietilo seco (100 mi). La mezcla se enfrió hasta -78 °C con baño de hielo seco/acetona. Se agregó bis (trimetilsilil) amida de litio (27.5 mi, 27.5 mmol) gota a gota y la mezcla se agitó' a -78 °C por 1 h. se agregó oxalato de dietilo (4.41 mi, 32.5 mmol) y la mezcla de reacción se permitió calentar hasta TA. La siguiente mezcla se agitó durante la noche a TA. El producto precipitado se filtró, se lava con éter de dietilo y seca. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d, 1.22 (t, 3H), 4.11 (q, 2H) , 5.62 (s, 2H) , 6.18 (s, 1H) , 7.16-7.31 (m, 5H) , 7.49 (d, 1H) , 7.89 (d, 1H) . b) 3- ( l-bencil-lH-imidazol-4-il) -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo En una la suspensión que contiene (Z) -4- (1-bencil-lH-imidazol-4-il ) -1-etoxi-l , 4-dioxobut-2-en-2-olato de litio (3.0 g, 9.80 mmol) y etanol (20 mi), diclorohidrato de hidrazina (1.337 g, 12.74 mmol) se agregó y la mezcla resultante se puso a reflujo por 3 h con agitación. La mezcla se permitió enfriar hasta TA y la mezcla se evaporó. El residuo se suspendió en etanol, agitó y filtró. El precipitado se lavó con etanol frío y se seca con vacio a 40 °C. XH-R N (400 MHz; d6-DMSO) : d, 1.31 (t, 3H) , 4.33 (q, 2H) , 5.82 (s, 2H), 7.18-7.37 (m, 6H) , 8.19 (s, 1H) , 9.42 (s, 1H) , 14.53 (bs, 1H) . c) ácido 3- ( l-bencil-lH-imidazol-4-il ) -lH-pirazol-5-carboxilico El 3- (l-bencil-lH-imidazol-4-il) -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (0.5 g, 1.687 mmol) se disolvió en metanol (10 mi) . La mezcla se enfrió hasta 0 °C y solución de hidróxido de sodio 2 M (1.687 mi) se agregó. La mezcla de reacción se permitió calentar hasta TA con agitación. La agitación fue dos días durante lo cual más solución de hidróxido de sodio 2 M (3.4 mi en total) se agregó. La última hora se agitó a 40 °C. El metanol se evaporó y el agua se agregó. El pH se ajustó hasta 1 con HC1 1M, lo que precipita el producto fuera de la solución. La mezcla se filtró, el precipitado se lava con agua y se seca con vacio a 40 °C. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) : d, 5.82 (s, 2H) , 7.17-7.38 (m, 6H) , 8.17 (d, 1H), 9.39 (s, 1H) , 14.35 (bs, 1H) . d) (S) -3- (l-bencil-lH-imidazol-4-il) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-l-il ) propan-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida El compuesto del titulo se preparó usando el método del Ejemplo 34(d) partiendo de ácido 3- ( l-bencil-lH-imidazol-4-il) -lH-pirazol-5-carboxilico (0.268 g, 0.997 mmol) y (S)-4- ( 1- ( 2-aminopropil ) -lH-pirazol-3-il ) -2-clorobenzonitrilo (0.2g, 0.767 mmol). El producto se purificó con cromatografía instantánea. Rendimiento 44.9 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13): d 1.23 (d, 3H) , 4.27 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H) , .4.53-4.63 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 6.61 (d, 1H),'6.76 (s, 1H) , 7.00-7.05 (m, 2H) , 7.28-7.36 (m, 5H) , 7.49 (d, 1H) , 7.58-7.63 (m, 2H) , 7.78 (dd, 1H) , 8.03 (s, 1H),' 11.75 (bs, 1H) .
Ejemplo 340.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -1- (2, 2-difluoroetil) -2-metil-lH-imidazol-4-carboxamida La (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2-metil-lH-imidazol-4-carboxamida (100 mg, 0.271 mmol) se suspendió en acetonitrilo (5 ml) . Se agregaron 1, l-difluoro-2-yodoetano (?.053 ml, 1 16 mg) y carbonato de cesio (124 mg, 0.380 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a TA. El día siguiente, 2 ml de THF y 50 µ? de 1, 1-difluoro-2-yodoetano se agregó y la agitación continuó por tres noches más. Otro 0.2 ml de 1 , 1-difluoro-2-yodoetano se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó. Se agregó 3 ml de N,N-dimetilo formamida y la mezcla se filtra. El filtrado se purificó con disparador de LC/MS. Rendimiento 27.4 %. ^-R N (400MHz; CDC13): d 1.22 (d, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.19-4.33 (m, 3H), 4.39 (dd, 1H) , 4.51-4.62 (m, 1H) , 5.82-6.13 (m, 1H) , 6.61 (d, 1H), 7.49 (d, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.64-7.71 (m, 2H) , 7.85 (dd, 1H) , 8.00 (d, 1H) .
Ejemplo 341.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -IH-pirazol-l-il) propan-2-il) -1- ( 2-fluoroetil ) -2-metil-lH-imidazol-4-carboxamida La (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-il ) -2-metil-lH-imidazol-4-carboxamida (100 mg, 0.271 mmol) es suspendida en aceto-nitrilo (5 mi). En la mezcla, el carbonato dé cesio (124 mg, 0.380 mmol) y 1-yodo-2-fluoroetano (0.049 mi, 0.596 mmol) se agregaron y la mezcla resultante se agitó durante la noche a TA. El agua (2 mi) se agregó y la mezcla se evaporó. El producto se purificó con disparador de LC/MS . 1H-RMN (400MHz; CDC13) : d 1.23 (d, 3H) , 2.42 (s, 3H), 4.12-4.23 (m, 2H) , 4.30 (dd, 1H) , 4.39 (dd, 1H), 4.51-4.61 (m, 1H) , 4.58-4.73 (m, 2H) , 6.61 (d, 1H) , 7.49 (d, 1H), 7.51 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.77 (dd, 1H) , 7.85 (dd, 1H) , 8.00 (dd, 1H) .
Ejemplo 342.
(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- ( 2-hidroxipropan-2-il ) tiazol-4-carboxamida •El 4- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) -lH-pirazol-1-il ) propan-2-ilcarbamoil ) tiazol-2-carboxilato de (S) -etilo (0.28g, 0.61 1 mmol) se disolvió en THF seco bajo atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió hasta-78 °C con baño de acetona-hielo seco. Se agregó bromuro de metilmagnesio, solución 3 M en Et20 (0.408 mi, 1.223 mmol) , gota a gota. La mezcla de reacción se agitó en TA durante la noche. El día siguiente, la mezcla de nuevo se enfrió hasta -78 °C y se agregó 1.019 mi de bromuro de metilmagnesio, solución 3 M en Et20. La mezcla se agitó en TA durante la noche. Se agregó cloruro de amonio saturado y la mezcla se diluyó con agua y DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera y agua. El producto se purificó por Cromatografía instantánea. Rendimiento 19.08 %. 1H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.28 (d, 3H) , 1.58 (s, 6H), 2.54 (s, 3H) , 2.63 (s, 1H) , 4.34 (dd, 1H) , 4.44 (dd, 1H) , 4.60 (m, 1H) , 6.43 (d, 1H) , 7.52 (m, 3H) , 7.83 (d, 1H) , 8.00 (s, 1H) .
Abreviaturas THF = Tetrahidrofurano TFA = ácido trifluoroacético TEAB = bromuro de tetraetil amonio DCM = Diclorometano DMF = Dimetilformamida EDCI = clorohidrato de 1- (3-Dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida HOBt = 1-hidroxibenzotriazol DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo DIPEA = , N-diisopropiletilamina D SO-= sulfóxido de dimetilo DMAP = 4-Dimetilaminopiridina CCD = cromatografía de capa delgada ??? = alcohol de isopropilo BOC = tert-butiloxicarbonilo-TA = Temperatura ambiente DCC = Diciclohexilcarbodiimida

Claims (11)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I) caracterizado' orque Ri es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro o anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo Ci-7, haloalquilo Ci-7, hidroxialquilo Ci-7, tioalquilo C 1-7 o alcoxi Ci-7; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo Ci_7, o R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo .carbocíclico o heterociclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; en donde al menos dos de Ri( R2 y R3 no son hidrógeno; R4, R4' , R5, R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7 o hidroxialquilo C1-7; el átomo de anillo E es C o N; la línea punteada significa un enlace doble opcional; A es un anillo heterocíclico de 5-12 miembros; B es un anillo heterocíclico de 5 miembros en donde 1-3 de los miembros son heteroátomos seleccionados de N, 0 y S; RQ es hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, amino, ciano, oxo, alquilo C1-7, alcoxi C1-7,. haloalquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, ciano alquilo C1-7, amino alquilo C1-7, oxo alquilo C1-7, alcoxi C1-7 alquilo C1-7, metilsulfonamido alquilo C1-7, oxiran alquilo C1-7, alquilamino C1-7, hidroxi alquilamino C1-7, alcoxi C1-7 alquilamino C1-7, alquilamino C1-7 alquilo C1-7, hidroxialquilamino C1-7 alquilo C1-7, hidroxiiminoalquilo Ci_7, halo alquilhidroxi C1-7 alquilo Ci-t, -C(O)Ri0, -OC(0)Ri7, -NH-C(0) Ri8 o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5-12 miembros opcionalmente sustituido, cada grupo opcionalmente ligado a anillo A por medio de ligadura de alquileno C1-7; R9 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7, oxo, hidroxi alquilo C 1-7, oxo alquilo C1-7 o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, cada grupo opcionalmente ligado a anillo A por medio de ligadura de alquileno C1-7; Rio es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alcoxi Ci_7, RnRi2, o un anillo carbociclico o heterocíclico de 5-12 miembros opcionalmente sustituido; Rn es hidrógeno, alquilo C1-7 , hidroxialquilo C1-7 , aminoalquilo Ci_7, alquilo C1-7 aminoalquilo C1-7 , R12 es hidrógeno o alquilo Ci-7; R13 y 14 son, independientemente, hidrógeno, alquilo Ci_ 7 , halógeno, ciano o hidroxialquilo Ci-7; R15 y i6 son, independientemente, hidrógeno, oxo, tioxo, alquilo C1-7 o ciano; R17 es alquilo Ci_7, alcoxi C1-7 , amino alquilo C1-7 o alquilamino C 1-7 alquilo Ci_7; Ri8 es alquilo C1-7 , amino alquilo Ci_7 o alquilamino C1-7 alquilo Ci_7 ; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B es en donde Z es O, N, C=0 o C=S; X es C o N; Y es C o N; G es CH, C=0 o C=S; M es CH u O; R13 y R1 son, independientemente, hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno, ciano o hidroxialquilo C1-7; la linea punteada significa un enlace doble opcional, y el asterisco significa el punto de unión al anillo.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque B es un grupo de la fórmula (2' ) , (3' ) o (4' ) en donde R13 y i4 son, independientemente, hidrógeno, alquilo Ci_ 7, halógeno, ciano o hidroxialquilo Ci_7; y el asterisco significa el punto de unión al anillo.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado porque el anillo A es cualquiera de los siguientes grupos 429
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizado porque el átomo de anillo E es C;. Ri es halógeno, alquilo Ci-7, ciano, nitro o halo alquilo Cl-7 , R2 es ciano, halógeno o nitro, R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo Ci-7, A es cualquiera de los grupos (5'), (6'), (7' ) , (8'), (12' ), (20' ), (21' ), (27' ) y (28' ) o tautómeros de los mismos, B es un grupo de la fórmula (2'), (3' ) o (4') sustituido por R13 y Ri4, que son hidrógeno; R4 (y R4' si procede) es hidrógeno o metilo; R5 es hidrógeno o alquilo Ci-7; R6 (si procede) es hidrógeno; Rs es alquilo Ci_7, hidroxi alquilo Ci-7, hidroxiimino alquilo Ci_7, un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros o-C (O) Rio en donde Rio es alquilo Ci_7, y R9 es hidrógeno, halógeno o alquilo Ci_7.
6. El uso de un compuesto de la fórmula (?') en donde Ri es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro o anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo Ci-7, haloalquilo Ci_7, ' hidroxialquilo Ci- , tioalquilo Ci-7 o alcoxi Ci_7; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-7, o R2 y 3 junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo carbociclico o heterociclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; en donde al menos dos de Ri, R2 ¦ y 3 no son hidrógeno; R4, R4' , R5, R6 y R? son, independientemente, hidrógeno, alquilo Ci_7, haloalquilo Gi-7 o hidroxialquilo Ci_7; el átomo de anillo E es C o N; D es C o N; la linea punteada significa un enlace doble opcional; A es un anillo heterociclico de 5-12 miembros; B es un anillo heterociclico de 5 miembros en donde 1-3 de los miembros son heteroátomos seleccionados de N, O y S; Re es hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, amino, ciano, oxo, alquilo Ci_7 , alcoxi C 1-7, haloalquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, ciano alquilo C 1-7, amino alquilo C1-7, alcoxi C1-7 alquilo C 1-7, metilsulfonamido alquilo C1-7, oxiran alquilo C1-7, alquilamino Ci_7 , hidroxi alquilamino Ci_7, alcoxi Ci_7 alquilamino C1-7, ' alquilamino C1-7 alquilo Ci-7, hidroxialquilamino C1-7 alquilo Ci-7, hidroxiiminoalquilo C1-7, halo alquilhidroxi C1-7¦ alquilo C1-7, -C(O)Ri0, -OC(0)Rn, -NH-C(0)Rie o un anillo carbociclico o heterociclico de 5-12 miembros opcionalmente sustituido, cada grupo opcionalmente ligado a anillo A por medio de ligadro de alquileno C1-7; R9 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci_7, oxo, o un anillo carbociclico o heterociclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, cada grupo opcionalmente ligado a anillo A por medio de ligador alquileno Ci-7; Rio es hidrógeno, hidroxi, .alquilo C1-7, hidroxialquilo Ci-7, haloalquilo C1-7, alcoxi C1-7, NR11R12 , o un anillo carbociclico o heterociclico de 5-12 miembros opcionalmente sustituido; R es hidrógeno, alquilo Ci_7, hidroxialquilo C1-7, aminoalquilo Ci_7, alquilo Ci_ aminoalquilo C1-7, R12 es hidrógeno o alquilo Ci-7; R13 y R14 son, independientemente, hidrógeno, alquilo Ci_ 7, halógeno, ciano, halógeno alquilo C1-7 o hidroxialquilo Ci_ 7; R15 y Ri6 son, independientemente, hidrógeno, oxo, tioxo, alquilo C1-7 o ciano; Rn es alquilo C1-7, alcoxi C1-7, amino alquilo C1-7 o alquilamino C1-7 alquilo Ci-7; Ríe es alquilo Ci_7, amino alquilo Ci_7 o alquilamino Ci-7 alquilo Ci-7; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de trastornos dependientes del receptor de andrógenos (AR) .
7. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
8. Un método para el tratamiento o prevención de afecciones dependientes del receptor de andrógenos, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la afección dependiente del receptor de andrógenos es cáncer de próstata.
10. Un método para el tratamiento o prevención de afecciones dependientes del receptor de andrógenos, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (?' ) de conformidad con la reivindicación 6.
11. El método de conformidad con la- reivindicación 10, caracterizado porque la afección dependiente del receptor andrógenos es cáncer de próstata.
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