CN113200983A - 一种吡咯并吡啶结构的化合物、制备方法和医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种吡咯并吡啶结构的化合物、制备方法和医药用途。本发明提供的吡咯并吡啶结构的化合物对JAK家族蛋白具有明显的抑制活性，为有效的JAK抑制剂，因此具备开发成抑制JAK进而治疗疾病的药物的前景。

Description

一种吡咯并吡啶结构的化合物、制备方法和医药用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种吡咯并吡啶结构的化合物、制备方法和医药用途。
背景技术
JAKs(Janus kinases)蛋白激酶家族是存在于细胞内的一类非受体型酪氨酸激酶。JAKs是响应多种细胞因子受体信号进程的枢纽。因此，JAKs是多种新型疾病的重要靶标，如自身性或获得性免疫疾病和血液疾病中体现了至关重要的作用。
当细胞因子与其相应受体的细胞膜外识别区域相结合，引起受体本身二聚化或多聚化的构象变化。于此同时，胞浆内与JAKs相结合的细胞因子受体构象改变，使得JAKs蛋白能够发生特异性的二聚化，形成信号复合物，触发一系列的磷酸化反应，最终促进了信号转导活化因子(signal transducers and activators oftranscription，STAT)的磷酸化过程，磷酸化的STAT能够发生二聚化。磷酸化的STAT二聚化复合物能够入核并特异性结合并调控到相应的靶基因。从而，在生物功能上发挥其宏观作用。
JAK在多种疾病起到至关重要的作用，如骨髓及外骨髓增殖疾病，多种免疫疾病等。目前，JAK小分子抑制剂可用于治疗类风湿性关节炎、多发性骨髓瘤、特应性皮炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎等。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吡咯并吡啶结构的化合物、制备方法和医药用途。
本发明上述目的通过如下技术方案实现：
一种吡咯并吡啶结构的化合物，结构式如下：
Figure BDA0003079214790000011
其中：
X＝C、N；
A＝环丙基、噻吩、苯环、吡啶、嘧啶；吡咯并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、苯并吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃；
R1＝吡啶、哒嗪、吡嗪、苯、
Figure BDA0003079214790000012
n1＝1、2、3；n2＝1、2；
R2＝甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、甲硫基、氟、氯、硝基、环丙基、氰基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基；双取代的甲基、氟、3-氯-4-甲基、3-氯-4-甲氧基；三取代的甲基、甲氧基。
一种合成上述化合物的方法，合成路线如下：
Figure BDA0003079214790000021
其中：
X＝C、N；
A＝环丙基、噻吩、苯环、吡啶、嘧啶；吡咯并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、苯并吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃；
R1＝吡啶、哒嗪、吡嗪、苯、
Figure BDA0003079214790000022
n1＝1、2、3；n2＝1、2；
R2＝甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、甲硫基、氟、氯、硝基、环丙基、氰基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基；双取代的甲基、氟、3-氯-4-甲基、3-氯-4-甲氧基；三取代的甲基、甲氧基。
上述化合物用于制备JAK抑制剂药物的医药用途。
上述化合物在制备抑制JAK进而治疗疾病的药物方面的用途，所述疾病包括类风湿性关节炎、多发性骨髓瘤、特应性皮炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、多发性骨髓瘤、黑色素瘤以及帕金森、癫痫、抑郁症等。
有益效果：
本领域技术人员知道JAKs是多种新型疾病的重要靶标，如自身性或获得性免疫疾病、血液疾病、癌症及中枢神经系统疾病等。
本发明提供的化合物对JAK家族蛋白具有明显的抑制活性，为有效的JAK抑制剂，因此具备开发成抑制JAK进而治疗疾病的药物的前景，因此可用于其抗增殖和/或促凋亡活性以及用于治疗人或动物体的方法。本发明还涉及所述化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，涉及包含该化合物的药物组合物，及其在制备用于产生抗增殖和/或促凋亡作用、抗炎的药物中的用途。
本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗自身免疫性类风湿性关节炎、特应性皮炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎等。治疗包括肌炎、血管炎、天疱疮、克罗恩病、狼疮、肾炎、牛皮癣、多发性硬化症、重度抑郁症、过敏、哮喘、干燥综合征、干眼症、移植排斥、癌症、炎性肠病、湿疹、牛皮癣、硬皮病、狼疮、瘙痒，其他瘙痒症、哺乳动物的过敏反应(包括过敏性皮炎)
本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐在骨髓增生异常，骨髓增生异常综合症和癌症的治疗中具有价值。治疗方法靶向酪氨酸激酶活性，特别是JAK家族活性，其涉及多种骨髓增生性疾病，骨髓增生异常综合症和癌症相关过程。因此，预期对骨髓增生性疾病具有活性，例如慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、伴有骨髓纤维化的骨髓化生、特发性骨髓纤维化、慢性粒细胞增多症和慢性粒细胞增多症、骨髓增生异常综合症和肿瘤疾病，例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌或其他组织癌，以及白血病、骨髓瘤和淋巴瘤。
本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐在测试过程中具有的血脑屏障透过性，在中枢神经系统疾病的治疗中具有价值。治疗方法靶向酪氨酸激酶活性，特别是JAK家族活性，其涉及多种中枢神经系统炎症疾病相关过程。因此，预期对中枢神经系统炎症具有活性，例如癫痫、痴呆、帕金森疾病、抑郁症等。
具体实施方式
下面结合实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
实施例1
步骤1：4-氯-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体2a)的制备
Figure BDA0003079214790000031
在0℃下向搅拌的1a(16.0g,0.10mol)的THF(300ml)溶液中分批加入NaH(60％在矿物油中,5g,0.14mol)，并在相同温度下搅拌混合物保持20分钟，然后滴加三异丙基甲硅烷基氯(22.3g,0.16mol)，保持温度在0℃。反应完成后，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液(10mL)淬灭，用水稀释并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。通过柱色谱法纯化粗化合物，得到无色油状液2a 30.0g，收率92.6％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝5.16Hz,1H),7.59(d,J＝3.80Hz,1H),7.23(d,J＝5.16Hz,1H),6.67(d,J＝3.52Hz,1H),1.82-1.90(m,3H),1.05(d,J＝7.52Hz,18H).
步骤2：4-氯-5-碘-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3a)的制备
Figure BDA0003079214790000032
在-78℃下向2a(11.0g,35.7mmol)的THF(100mL)溶液中，在30分钟内滴加Sec-BuLi(仲丁基锂)(53mL,78.5mmol)，并且将反应混合物在给定温度下再搅拌1.5小时。然后在相同温度下经30分钟滴加碘(18g,71.1mmol)的THF(50ml)溶液，将所得悬浮液搅拌1小时并缓慢升温至0℃。用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化，得到淡黄色油状液体3a 8.25g，收率53.2％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),7.57(d,J＝3.52Hz,1H),6.67(d,J＝3.48Hz,1H),1.80-1.88(m,3H),1.04(d,J＝7.52Hz,18H).
步骤3：4-氯-5-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4a)的制备
Figure BDA0003079214790000041
在0℃下向搅拌的3(11.0g,25.3mmol)的无水THF(200ml)溶液中加入TBAF(1M THF溶液,27mL,27mmol)并搅拌30分钟。反应完成后，蒸发溶剂，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化，得到淡黄色固体4a 7.0g，收率95.6％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),8.50(s,1H),7.58(d,J＝3.40Hz,1H),6.49(d,J＝3.44Hz,1H),5.09(s,1H).
步骤4：4-氯-5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0003079214790000042
将中间体4a(0.27g，1.0mmol)，对苯硼酸(1.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(31.5mg，0.05mmol)和CsCO3(877.5mg，3.0mmol)加入25ml二氧六环和水的混合溶剂(3：1)，100℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝10:1)，得到固体粉末4-氯-5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，125.3mg，收率71.5％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.69(s,1H),7.86(s,1H),7.40(dd,J＝8.1,6.8Hz,2H),7.37–7.29(m,3H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),6.71(d,J＝7.5Hz,1H)。
步骤5：N-环己基-5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003079214790000043
将化合物4-氯-5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.5mmol)，环己胺(350ul，0.75mmol)，t-BuONa(450mg，2mmol)，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(54mg，0.1mmol)，Pd2(dba)3(35mg，0.05mmol)加入20ml二氧六环中，130℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到固体粉末N-环己基-5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺。57.4mg，收率51.5％。m.p.188.5-190.9℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),8.66(s,1H),8.44(s,1H),8.06–7.77(m,2H),7.36(s,1H),7.10(s,1H),6.48(s,1H),5.68(d,J＝8.3Hz,1H),3.23(s,1H),1.94(s,2H),1.59(d,J＝39.6Hz,4H),1.24(d,J＝56.9Hz,5H).tR＝5.423min,97.4％.
实施例2
步骤1：4-氯-5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0003079214790000051
将中间体4a(0.27g，1.0mmol)，对环丙基硼酸(1.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(31.5mg，0.05mmol)和CsCO3(877.5mg，3.0mmol)加入25ml二氧六环和水的混合溶剂(3：1)，100℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝10:1)，得到固体粉末4-氯-5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，135.7mg，收率77.4％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.40(s,1H),7.75(s,1H),7.19(d,J＝7.5Hz,1H),6.67(d,J＝7.5Hz,1H),1.77(p,J＝7.0Hz,1H),1.08–0.97(m,2H),0.83–0.74(m,2H).
步骤2：N-环己基-5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003079214790000052
将化合物4-氯-5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.6mmol)，环己胺(600ul，5.2mmol)，t-BuONa(750mg，11.4mmol)，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(110mg，0.26mmol)，Pd2(dba)3(75mg，0.13mmol)加入20ml二氧六环中，130℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到相应固体化合物N-环己基-5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺，52.7mg，收率30.0％。m.p.184.6-187.9℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),7.84(d,J＝4.9Hz,1H),7.18(t,J＝2.7Hz,1H),6.50(d,J＝3.7Hz,1H),5.34(d,J＝8.5Hz,1H),3.35(d,J＝5.1Hz,1H),2.96(p,J＝7.0,6.6Hz,1H),2.08–1.95(m,4H),1.80–1.55(m,9H),1.55–1.35(m,3H),1.31(s,1H),1.26(d,J＝6.0Hz,1H).
实施例3
步骤1：4-氯-5-(噻吩-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0003079214790000053
将中间体4a(0.27g，1.0mmol)，对2-噻吩硼酸(1.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(31.5mg，0.05mmol)和CsCO3(877.5mg，3.0mmol)加入25ml二氧六环和水的混合溶剂(3：1)，100℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝10:1)，得到固体粉末4-氯-5-(噻吩-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，157.9mg，收率90.1％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.87(s,1H),7.92(s,1H),7.45(d,J＝7.5Hz,1H),7.38(d,J＝1.6Hz,1H),7.34–7.24(m,2H),6.74(d,J＝7.5Hz,1H).
步骤2：N-环己基-5-(噻吩-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003079214790000061
将化合物4-氯-5-(噻吩-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.6mmol)，环己胺(600ul，5.2mmol)，t-BuONa(750mg，11.4mmol)，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(110mg，0.26mmol)，Pd2(dba)3(75mg，0.13mmol)加入20ml二氧六环中，130℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到相应固体化合物N-环己基-5-(噻吩-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺，50.3mg，收率28.7％。m.p.199.1-194.6℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),7.79(s,1H),7.60(d,J＝5.1Hz,1H),7.29–7.06(m,3H),6.51(s,1H),5.06(d,J＝8.7Hz,1H),2.13–1.78(m,2H),1.61(d,J＝15.1Hz,3H),1.26(td,J＝22.4,20.4,10.9Hz,5H).
实施例4
步骤1：4-氯-5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0003079214790000062
将中间体4a(0.27g，1.0mmol)，对2-吡啶硼酸(1.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(31.5mg，0.05mmol)和CsCO3(877.5mg，3.0mmol)加入25ml二氧六环和水的混合溶剂(3：1)，100℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝10:1)，得到固体粉末4-氯-5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，157.9mg，收率90.1％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.87(s,1H),7.92(s,1H),7.45(d,J＝7.5Hz,1H),7.38(d,J＝1.6Hz,1H),7.34–7.24(m,2H),6.74(d,J＝7.5Hz,1H).
步骤2：N-环己基-5-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003079214790000063
将化合物4-氯-5-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.6mmol)，环己胺(600ul，5.2mmol)，t-BuONa(750mg，11.4mmol)，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(110mg，0.26mmol)，Pd2(dba)3(75mg，0.13mmol)加入20ml二氧六环中，130℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到相应固体化合物N-环己基-5-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺，53.7mg，收率30.6％。m.p.174.6-177.6℃。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.76(d,J＝2.9Hz,2H),8.63(s,1H),7.92–7.82(m,2H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),6.82(d,J＝7.5Hz,1H),3.77(s,1H),3.61(s,1H),2.03–1.94(m,2H),1.81–1.68(m,2H),1.66–1.52(m,4H),1.33(dd,J＝12.9,6.9Hz,2H).
实施例5
步骤1：4-氯-5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0003079214790000071
将中间体4a(0.27g，1.0mmol)，对3-吡啶硼酸(1.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(31.5mg，0.05mmol)和CsCO3(877.5mg，3.0mmol)加入25ml二氧六环和水的混合溶剂(3：1)，100℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝10:1)，得到固体粉末4-氯-5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，123.6mg，收率70.5％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.74(s,1H),8.67(d,J＝5.1Hz,2H),7.86(s,1H),7.48(d,J＝5.1Hz,2H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H),6.71(d,J＝7.5Hz,1H).
步骤2：N-环己基-5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003079214790000072
将化合物4-氯-5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.6mmol)，环己胺(600ul，5.2mmol)，t-BuONa(750mg，11.4mmol)，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(110mg，0.26mmol)，Pd2(dba)3(75mg，0.13mmol)加入20ml二氧六环中，130℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到相应固体化合物N-环己基-5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺，53.0mg，收率30.2％。m.p.179.6-182.8℃。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.76(s,1H),8.67(s,2H),7.90(s,1H),7.55(s,2H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),6.83(d,J＝7.5Hz,1H),3.80(s,1H),3.70(s,1H),2.03–1.94(m,2H),1.80–1.67(m,2H),1.61(dd,J＝6.3,1.7Hz,2H),1.55(dd,J＝13.6,6.4Hz,2H),1.36–1.27(m,2H).
实施例6
步骤1：4-氯-5-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0003079214790000073
将中间体4a(0.27g，1.0mmol)，对5-嘧啶硼酸(1.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(31.5mg，0.05mmol)和CsCO3(877.5mg，3.0mmol)加入25ml二氧六环和水的混合溶剂(3：1)，100℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝10:1)，得到固体粉末4-氯-5-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，153.0mg，收率87.2％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.17(s,1H),9.05(s,2H),8.92(s,1H),7.85(s,1H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H),6.71(d,J＝7.5Hz,1H).
步骤2：N-环己基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003079214790000081
将化合物4-氯-5-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.6mmol)，环己胺(600ul，5.2mmol)，t-BuONa(750mg，11.4mmol)，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(110mg，0.26mmol)，Pd2(dba)3(75mg，0.13mmol)加入20ml二氧六环中，130℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到相应固体化合物N-环己基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺，51.8mg，收率29.5％。m.p.183.3-187.0℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),9.14(s,1H),8.80(d,J＝1.2Hz,2H),7.64(s,1H),7.21(d,J＝3.2Hz,1H),6.53(d,J＝3.4Hz,1H),5.39(d,J＝8.6Hz,1H),3.67(s,1H),1.90(s,2H),1.60(d,J＝35.0Hz,3H),1.26(s,3H),1.09(s,1H).
实施例7
步骤1：4-氯-5-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0003079214790000082
将中间体4a(0.27g，1.0mmol)，对5-甲基噻吩硼酸(1.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(31.5mg，0.05mmol)和CsCO3(877.5mg，3.0mmol)加入25ml二氧六环和水的混合溶剂(3：1)，100℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝10:1)，得到固体粉末4-氯-5-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，142.0mg，收率81.0％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.91(s,1H),7.92(s,1H),7.30(dd,J＝11.4,7.5Hz,2H),6.76(dd,J＝21.4,7.5Hz,2H),2.50(s,3H).
步骤2：N-环己基-5-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003079214790000083
将化合物4-氯-5-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.6mmol)，环己胺(600ul，5.2mmol)，t-BuONa(750mg，11.4mmol)，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(110mg，0.26mmol)，Pd2(dba)3(75mg，0.13mmol)加入20ml二氧六环中，130℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到相应固体化合物N-环己基-5-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺，57.9mg，收率33.0％。m.p.178.6-180.8℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),7.79(s,1H),7.60(d,J＝5.1Hz,1H),7.29–7.06(m,3H),6.51(s,1H),5.06(d,J＝8.7Hz,1H),2.13–1.78(m,2H),1.61(d,J＝15.1Hz,3H),1.26(td,J＝22.4,20.4,10.9Hz,5H).
实施例8
步骤1：5-(苯并[b]噻吩-2-基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0003079214790000091
将中间体4a(0.27g，1.0mmol)，对苯并[b]噻吩-2-基硼酸(1.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(31.5mg，0.05mmol)和CsCO3(877.5mg，3.0mmol)加入25ml二氧六环和水的混合溶剂(3：1)，100℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝10:1)，得到固体粉末5-(苯并[b]噻吩-2-基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，121.0mg，收率69.0％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.95(s,1H),7.87(s,1H),7.69(td,J＝6.0,5.5,1.9Hz,2H),7.37–7.27(m,2H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),6.86(d,J＝1.5Hz,1H),6.72(d,J＝7.5Hz,1H).
步骤2：5-(苯并[b]噻吩-2-基)-N-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003079214790000092
将化合物5-(苯并[b]噻吩-2-基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.6mmol)，环己胺(600ul，5.2mmol)，t-BuONa(750mg，11.4mmol)，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(110mg，0.26mmol)，Pd2(dba)3(75mg，0.13mmol)加入20ml二氧六环中，130℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到相应固体化合物5-(苯并[b]噻吩-2-基)-N-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺，54.4mg，收率31.0％。m.p.215.5-218.0℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),8.27–8.01(m,3H),7.75–7.52(m,3H),7.44(d,J＝3.5Hz,1H),6.76(d,J＝3.6Hz,1H),5.57(d,J＝8.7Hz,1H),3.52(s,1H),2.20(s,2H),1.97–1.66(m,3H),1.64–1.35(m,5H).
实施例9
步骤1：5-(苯并呋喃-2-基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0003079214790000093
将中间体4a(0.27g，1.0mmol)，对2-苯并呋喃硼酸(1.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(31.5mg，0.05mmol)和CsCO3(877.5mg，3.0mmol)加入25ml二氧六环和水的混合溶剂(3：1)，100℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝10:1)，得到固体粉末5-(苯并呋喃-2-基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，151.5mg，收率86.4％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.04(s,1H),7.89(s,1H),7.46(dt,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.36(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.28(td,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.24–7.18(m,2H),6.73(d,J＝7.5Hz,1H),6.66(d,J＝1.4Hz,1H).
步骤2：5-(苯并呋喃-2-基)-N-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003079214790000101
将化合物5-(苯并呋喃-2-基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.6mmol)，环己胺(600ul，5.2mmol)，t-BuONa(750mg，11.4mmol)，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(110mg，0.26mmol)，Pd2(dba)3(75mg，0.13mmol)加入20ml二氧六环中，130℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到相应固体化合物5-(苯并呋喃-2-基)-N-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺，51.3mg，收率29.2％。m.p.179.6-183.3℃。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.81(s,1H),7.93(s,1H),7.47–7.38(m,3H),7.28(t,J＝7.4Hz,1H),7.22(t,J＝7.5Hz,2H),6.85–6.76(m,2H),3.85(s,1H),2.09–1.99(m,2H),1.84–1.69(m,2H),1.65(ddd,J＝14.1,11.5,6.9Hz,2H),1.64–1.50(m,4H).
实施例10
步骤1：4-氯-5-(1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0003079214790000102
将中间体4a(0.27g，1.0mmol)，对(1H-吲哚-2-基)硼酸(1.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(31.5mg，0.05mmol)和CsCO3(877.5mg，3.0mmol)加入25ml二氧六环和水的混合溶剂(3：1)，100℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝10:1)，得到固体粉末4-氯-5-(1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，129.9mg，收率74.1％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.34(s,1H),8.92(s,1H),7.87(s,1H),7.54(dt,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.44(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.12(td,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.00(td,J＝7.4,1.5Hz,1H),6.75–6.69(m,2H).
步骤2：N-环己基-5-(1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003079214790000103
将化合物4-氯-5-(1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.6mmol)，环己胺(600ul，5.2mmol)，t-BuONa(750mg，11.4mmol)，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(110mg，0.26mmol)，Pd2(dba)3(75mg，0.13mmol)加入20ml二氧六环中，130℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到相应固体化合物N-环己基-5-(1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺，50.9mg，收率29.0％。m.p.184.6-187.9℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04–7.84(m,3H),7.52–7.32(m,3H),7.26(t,J＝2.6Hz,1H),6.57(d,J＝3.4Hz,1H),5.41(d,J＝8.6Hz,1H),3.37(s,1H),1.99(d,J＝11.0Hz,2H),1.67(d,J＝11.3Hz,2H),1.57(d,J＝13.3Hz,1H),1.46–1.28(m,4H),1.26(d,J＝10.1Hz,1H),1.18(q,J＝9.2,8.2Hz,1H).
实施例11
步骤1：4-氯-5-(1H-吲哚-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0003079214790000111
将中间体4a(0.27g，1.0mmol)，对(1H-吲哚-6-基)硼酸1.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(31.5mg，0.05mmol)和CsCO3(877.5mg，3.0mmol)加入25ml二氧六环和水的混合溶剂(3：1)，100℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝10:1)，得到固体粉末4-氯-5-(1H-吲哚-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，128.8mg，收率73.5％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.72(s,1H),8.01(s,1H),7.87(s,1H),7.66(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.32(d,J＝1.5Hz,1H),7.20(dd,J＝18.9,7.5Hz,2H),7.10(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.71(d,J＝7.5Hz,1H),6.56(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H).
步骤2：N-环己基-5-(1H-吲哚-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003079214790000112
将化合物4-氯-5-(1H-吲哚-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.6mmol)，环己胺(600ul，5.2mmol)，t-BuONa(750mg，11.4mmol)，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(110mg，0.26mmol)，Pd2(dba)3(75mg，0.13mmol)加入20ml二氧六环中，130℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到相应固体化合物N-环己基-5-(1H-吲哚-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺56.1mg，收率32.0％。m.p.168.7-170.9℃。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.82(s,1H),8.01(s,1H),7.91(s,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),6.85(d,J＝7.5Hz,1H),6.56(d,J＝7.5Hz,1H),3.81(s,1H),2.96(s,1H),1.94(dd,J＝13.5,6.3Hz,2H),1.76–1.67(m,2H),1.65–1.54(m,4H),1.28(dq,J＝13.1,6.6Hz,2H).
实施例12
步骤1：5-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0003079214790000121
将中间体4a(0.27g，1.0mmol)，对苯并[d][1,3]二氧杂-5-基硼酸(1.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(31.5mg，0.05mmol)和CsCO3(877.5mg，3.0mmol)加入25ml二氧六环和水的混合溶剂(3：1)，100℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝10:1)，得到固体粉末5-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，153.9mg，收率87.8％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.67(s,1H),7.85(s,1H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),6.89–6.81(m,2H),6.79(d,J＝7.3Hz,1H),6.70(d,J＝7.5Hz,1H),6.07(s,2H).
步骤2：5-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)-N-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003079214790000122
将化合物5-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.6mmol)，环己胺(600ul，5.2mmol)，t-BuONa(750mg，11.4mmol)，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(110mg，0.26mmol)，Pd2(dba)3(75mg，0.13mmol)加入20ml二氧六环中，130℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到相应固体化合物5-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)-N-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺，57.7mg，收率32.9％。m.p.194.6-197.1℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),7.54(s,1H),7.09(d,J＝3.6Hz,1H),6.92(d,J＝7.9Hz,1H),6.80(s,1H),6.72(d,J＝7.9Hz,1H),6.39(d,J＝3.5Hz,1H),5.98(s,2H),4.58(d,J＝8.9Hz,1H),1.81(d,J＝11.9Hz,2H),1.49(s,3H),1.12(dt,J＝41.4,11.7Hz,5H).
实施例13
步骤1：4-氯-5-(萘-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0003079214790000123
将中间体4a(0.27g，1.0mmol)，对1-萘基硼酸1.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(31.5mg，0.05mmol)和CsCO3(877.5mg，3.0mmol)加入25ml二氧六环和水的混合溶剂(3：1)，100℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝10:1)，得到固体粉末4-氯-5-(萘-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，135.1mg，收率77.0％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.91(s,1H),8.03–7.92(m,5H),7.84(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.55(td,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.50(td,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.5Hz,1H),6.75(d,J＝7.5Hz,1H).
步骤2：N-环己基-5-(萘-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003079214790000131
将化合物4-氯-5-(萘-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.6mmol)，环己胺(600ul，5.2mmol)，t-BuONa(750mg，11.4mmol)，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(110mg，0.26mmol)，Pd2(dba)3(75mg，0.13mmol)加入20ml二氧六环中，130℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到相应固体化合物N-环己基-5-(萘-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺，58.6mg，收率33.3％。m.p.177.2-180.9℃。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.82(s,1H),8.13(dd,J＝7.4,3.9Hz,2H),8.01–7.94(m,2H),7.92(d,J＝7.4Hz,1H),7.86(t,J＝7.4Hz,1H),7.53(t,J＝7.4Hz,1H),7.47(t,J＝7.4Hz,1H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),6.83(d,J＝7.5Hz,1H),3.84(s,1H),3.38(s,1H),2.07–1.98(m,2H),1.78–1.67(m,2H),1.70–1.57(m,2H),1.53–1.43(m,2H),1.34(dd,J＝12.8,6.9Hz,2H).
实施例14
步骤1：4-氯-5-(3-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0003079214790000132
将中间体4a(0.27g，1.0mmol)，对3-氯苯硼酸(1.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(31.5mg，0.05mmol)和CsCO3(877.5mg，3.0mmol)加入25ml二氧六环和水的混合溶剂(3：1)，100℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝10:1)，得到固体粉末4-氯-5-(3-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，182.0mg，收率56.7％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.69(s,1H),7.86(s,1H),7.43(t,J＝2.0Hz,1H),7.39–7.28(m,2H),7.26–7.19(m,2H),6.71(d,J＝7.5Hz,1H).
步骤2：5-(3-氯苯基)-N-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003079214790000133
将化合物4-氯-5-(3-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.6mmol)，环己胺(600ul，5.2mmol)，t-BuONa(750mg，11.4mmol)，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(110mg，0.26mmol)，Pd2(dba)3(75mg，0.13mmol)加入20ml二氧六环中，130℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到相应固体化合物5-(3-氯苯基)-N-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺，49.3mg，收率44.2％。m.p.203.2-205.9℃。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.77(s,1H),7.90(s,1H),7.63(s,1H),7.46–7.33(m,3H),7.24(d,J＝7.5Hz,1H),6.83(d,J＝7.5Hz,1H),3.82(s,1H),3.36(s,1H),2.00–1.91(m,2H),1.79–1.65(m,2H),1.66–1.51(m,4H),1.31(dd,J＝12.8,6.9Hz,2H).
实施例15
步骤1：5-([1,1'-联苯]-3-基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0003079214790000141
将中间体4a(0.27g，1.0mmol)，对[1,1'-联苯]-4-基硼酸(1.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(31.5mg，0.05mmol)和CsCO3(877.5mg，3.0mmol)加入25ml二氧六环和水的混合溶剂(3：1)，100℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝10:1)，得到固体粉末5-([1,1'-联苯]-3-基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，207.5mg，收率64.6％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.89(s,1H),8.00–7.92(m,2H),7.71–7.56(m,5H),7.44(t,J＝7.4Hz,2H),7.37–7.29(m,2H),6.74(d,J＝7.5Hz,1H).
步骤2：5-([1,1'-联苯]-3-基)-N-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003079214790000142
将化合物5-([1,1'-联苯]-3-基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.6mmol)，环己胺(600ul，5.2mmol)，t-BuONa(750mg，11.4mmol)，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(110mg，0.26mmol)，Pd2(dba)3(75mg，0.13mmol)加入20ml二氧六环中，130℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到相应固体化合物5-([1,1'-联苯]-3-基)-N-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺，57.1mg，收率32.5％。m.p.188.6-189.5℃。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.82(s,1H),7.92(d,J＝12.4Hz,2H),7.68(dd,J＝6.4,1.3Hz,1H),7.68–7.56(m,4H),7.44(t,J＝7.5Hz,2H),7.33(t,J＝7.4Hz,1H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),6.85(d,J＝7.5Hz,1H),3.82(s,1H),2.70(s,1H),1.97–1.88(m,2H),1.79–1.66(m,2H),1.66–1.53(m,4H),1.28(dd,J＝13.5,6.2Hz,2H).
实施例16
步骤1：4-氯-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0003079214790000143
将中间体4a(0.27g，1.0mmol)，对4-氟苯硼酸(1.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(31.5mg，0.05mmol)和CsCO3(877.5mg，3.0mmol)加入25ml二氧六环和水的混合溶剂(3：1)，100℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝10:1)，得到固体粉末4-氯-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，192.0mg，收率60.0％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.68(s,1H),7.86(s,1H),7.35–7.27(m,2H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.19–7.12(m,2H),6.71(d,J＝7.5Hz,1H)
步骤2：N-环己基-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003079214790000151
将化合物4-氯-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.6mmol)，环己胺(600ul，5.2mmol)，t-BuONa(750mg，11.4mmol)，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(110mg，0.26mmol)，Pd2(dba)3(75mg，0.13mmol)加入20ml二氧六环中，130℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到相应固体化合物N-环己基-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺，43.4mg，收率24.7％。m.p.196.4-198.9℃。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.80(s,1H),7.89(s,1H),7.57(d,J＝7.5Hz,2H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.16(dd,J＝8.8,7.5Hz,2H),6.83(d,J＝7.5Hz,1H),4.16(s,1H),3.66(s,1H),1.94–1.85(m,2H),1.68–1.50(m,6H),1.06(td,J＝13.2,6.7Hz,2H).
实施例17
步骤1：4-氯-5-(对甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0003079214790000152
将中间体4a(0.27g，1.0mmol)，对对甲基苯硼酸(1.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(31.5mg，0.05mmol)和CsCO3(877.5mg，3.0mmol)加入25ml二氧六环和水的混合溶剂(3：1)，100℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝10:1)，得到固体粉末4-氯-5-(对甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，180.1mg，收率56.1％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.68(s,1H),7.86(s,1H),7.36–7.30(m,2H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.17–7.12(m,2H),6.71(d,J＝7.5Hz,1H),2.33(d,J＝1.3Hz,3H).
步骤2：N-环己基-5-(对甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003079214790000153
将化合物4-氯-5-(对甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.6mmol)，环己胺(600ul，5.2mmol)，t-BuONa(750mg，11.4mmol)，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(110mg，0.26mmol)，Pd2(dba)3(75mg，0.13mmol)加入20ml二氧六环中，130℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到相应固体化合物N-环己基-5-(对甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺，46.4mg，收率26.5％。m.p.186.5-189.2℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),7.64(d,J＝1.8Hz,1H),7.24(d,J＝26.7Hz,5H),6.50(d,J＝3.5Hz,1H),4.65(d,J＝8.8Hz,1H),3.76(d,J＝10.5Hz,1H),2.37(s,3H),1.91(d,J＝12.0Hz,2H),1.65–1.48(m,3H),1.31(q,J＝11.9Hz,2H),1.16(t,J＝11.4Hz,3H).
实施例18
步骤1：4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0003079214790000161
将中间体4a(0.27g，1.0mmol)，对对三氟甲基苯硼酸(1.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(31.5mg，0.05mmol)和CsCO3(877.5mg，3.0mmol)加入25ml二氧六环和水的混合溶剂(3：1)，100℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝10:1)，得到固体粉末4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，203.0mg，收率63.2％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.69(s,1H),7.86(s,1H),7.64(d,J＝7.5Hz,2H),7.46–7.39(m,2H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),6.71(d,J＝7.5Hz,1H).
步骤2：N-环己基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003079214790000162
将化合物4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.6mmol)，环己胺(600ul，5.2mmol)，t-BuONa(750mg，11.4mmol)，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(110mg，0.26mmol)，Pd2(dba)3(75mg，0.13mmol)加入20ml二氧六环中，130℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到相应固体化合物N-环己基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺，54.4mg，收率31.0％。m.p.208.6-209.7℃。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.75(s,1H),7.90(s,1H),7.72(d,J＝7.5Hz,2H),7.62(d,J＝7.5Hz,2H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),6.83(d,J＝7.5Hz,1H),3.87(d,J＝12.8Hz,2H),2.04–1.95(m,2H),1.78–1.69(m,2H),1.61(dd,J＝6.4,1.7Hz,2H),1.52(dd,J＝13.5,6.5Hz,2H),1.33(dd,J＝12.9,6.9Hz,2H).
实施例19
步骤1：5-(4-(叔丁基)苯基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0003079214790000171
将中间体4a(0.27g，1.0mmol)，对对叔丁基苯硼酸(1.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(31.5mg，0.05mmol)和CsCO3(877.5mg，3.0mmol)加入25ml二氧六环和水的混合溶剂(3：1)，100℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝10:1)，得到固体粉末5-(4-(叔丁基)苯基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，194.3mg，收率60.5％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.68(s,1H),7.86(s,1H),7.51–7.44(m,2H),7.36–7.30(m,2H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),6.71(d,J＝7.5Hz,1H),1.28(s,9H).
步骤2：5-(4-(叔丁基)苯基)-N-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003079214790000172
将化合物5-(4-(叔丁基)苯基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.6mmol)，环己胺(600ul，5.2mmol)，t-BuONa(750mg，11.4mmol)，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(110mg，0.26mmol)，Pd2(dba)3(75mg，0.13mmol)加入20ml二氧六环中，130℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到相应固体化合物5-(4-(叔丁基)苯基)-N-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺，49.3mg，收率28.1％。m.p.236.0-237.9℃。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.72(s,1H),7.90(s,1H),7.65(s,1H),7.52–7.45(m,1H),7.41–7.36(m,2H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),6.81(d,J＝7.5Hz,1H),4.42(s,1H),3.85(s,1H),2.07–1.97(m,2H),1.80–1.71(m,2H),1.61(dd,J＝6.3,1.6Hz,2H),1.54(d,J＝12.9Hz,2H),1.36(dd,J＝12.9,6.9Hz,2H),1.33(s,9H).
实施例20
步骤1：4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0003079214790000173
将中间体4a(0.27g，1.0mmol)，对对甲氧基苯硼酸(1.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(31.5mg，0.05mmol)和CsCO3(877.5mg，3.0mmol)加入25ml二氧六环和水的混合溶剂(3：1)，100℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝10:1)，得到固体粉末4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，207.4mg，收率64.6％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.68(s,1H),7.85(s,1H),7.33–7.27(m,2H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),6.99–6.93(m,2H),6.71(d,J＝7.5Hz,1H),3.80(s,3H).
步骤2：N-环己基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003079214790000181
将化合物4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.6mmol)，环己胺(600ul，5.2mmol)，t-BuONa(750mg，11.4mmol)，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(110mg，0.26mmol)，Pd2(dba)3(75mg，0.13mmol)加入20ml二氧六环中，130℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到相应固体化合物N-环己基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺，46.7mg，收率26.6％。m.p.192.7-194.9℃。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.76(s,1H),7.89(s,1H),7.49(d,J＝7.5Hz,2H),7.24(d,J＝7.5Hz,1H),6.96(d,J＝7.5Hz,2H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),3.84(s,1H),3.80(s,3H),3.35(s,1H),1.95(dd,J＝13.5,6.3Hz,2H),1.74–1.65(m,2H),1.61(dd,J＝6.5,1.6Hz,2H),1.56–1.47(m,2H),1.27(dq,J＝13.0,6.7Hz,2H).
实施例21
步骤1：4-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0003079214790000182
将中间体4a(0.27g，1.0mmol)，对3-吡啶硼酸(1.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(31.5mg，0.05mmol)和CsCO3(877.5mg，3.0mmol)加入25ml二氧六环和水的混合溶剂(3：1)，100℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝10:1)，得到固体粉末4-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，186.1mg，收率58.0％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.68(s,1H),7.86(s,1H),7.52–7.46(m,2H),7.36–7.29(m,2H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),6.71(d,J＝7.5Hz,1H).
步骤2：N-环己基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003079214790000183
将化合物4-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.6mmol)，环己胺(600ul，5.2mmol)，t-BuONa(750mg，11.4mmol)，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(110mg，0.26mmol)，Pd2(dba)3(75mg，0.13mmol)加入20ml二氧六环中，130℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到相应固体化合物N-环己基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺，46.7mg，收率26.6％。m.p.203.5-205.7℃。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.75(s,1H),7.89(s,1H),7.59–7.48(m,4H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),3.89(s,1H),3.64(s,1H),2.01–1.92(m,2H),1.76–1.63(m,2H),1.66–1.57(m,2H),1.49(dd,J＝13.4,6.4Hz,2H),1.33–1.23(m,2H),1.28(s,9H).
实施例22
步骤1：4-氯-5-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0003079214790000191
将中间体4a(0.27g，1.0mmol)，对(4-((三氟甲基)硫代)苯基)硼酸(1.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(31.5mg，0.05mmol)和CsCO3(877.5mg，3.0mmol)加入25ml二氧六环和水的混合溶剂(3：1)，100℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝10:1)，得到固体粉末4-氯-5-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，207.7mg，收率64.7％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.69(s,1H),7.86(s,1H),7.33(dd,J＝7.5,5.7Hz,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.16(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.06(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),6.71(d,J＝7.5Hz,1H),2.45(s,3H).
步骤2：N-环己基-5-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003079214790000192
将化合物4-氯-5-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.6mmol)，环己胺(600ul，5.2mmol)，t-BuONa(750mg，11.4mmol)，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(110mg，0.26mmol)，Pd2(dba)3(75mg，0.13mmol)加入20ml二氧六环中，130℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到相应固体化合物N-环己基-5-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺，50.1mg，收率28.6％。m.p.212.6-215.0℃。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.75(s,1H),7.90(s,1H),7.53(d,J＝1.3Hz,4H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),3.88(s,1H),3.60(s,1H),1.97(dd,J＝13.5,6.4Hz,2H),1.75–1.66(m,2H),1.61(dd,J＝6.5,1.6Hz,2H),1.54–1.44(m,2H),1.30(dq,J＝13.0,6.7Hz,2H).
实施例23
步骤1：4-氯-5-(3,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0003079214790000193
将中间体4a(0.27g，1.0mmol)，对3，4-二氟苯硼酸(1.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(31.5mg，0.05mmol)和CsCO3(877.5mg，3.0mmol)加入25ml二氧六环和水的混合溶剂(3：1)，100℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝10:1)，得到固体粉末4-氯-5-(3,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，194.1mg，收率60.5％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.69(s,1H),7.86(s,1H),7.29(ddd,J＝8.9,7.5,5.7Hz,1H),7.25–7.18(m,2H),7.09(ddd,J＝7.6,5.7,2.0Hz,1H),6.71(d,J＝7.5Hz,1H).
步骤2：N-环己基-5-(3,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003079214790000201
将化合物4-氯-5-(3,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.6mmol)，环己胺(600ul，5.2mmol)，t-BuONa(750mg，11.4mmol)，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(110mg，0.26mmol)，Pd2(dba)3(75mg，0.13mmol)加入20ml二氧六环中，130℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到相应固体化合物N-环己基-5-(3,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺，45.1mg，收率25.7％。m.p.222.6-226.0℃。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.75(s,1H),7.90(s,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),7.37(dd,J＝8.8,7.5Hz,1H),7.26(dd,J＝25.6,7.5Hz,2H),6.82(d,J＝7.5Hz,1H),3.84(s,1H),3.67(s,1H),1.99(dd,J＝13.0,7.0Hz,2H),1.75(dd,J＝13.5,6.5Hz,2H),1.61(dd,J＝6.5,1.6Hz,2H),1.61–1.50(m,2H),1.33(dq,J＝13.0,6.6Hz,2H).
实施例24
步骤1：4-氯-5-(3-氯-4-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0003079214790000202
将中间体4a(0.27g，1.0mmol)，对3-氯-4甲基苯硼酸(1.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(31.5mg，0.05mmol)和CsCO3(877.5mg，3.0mmol)加入25ml二氧六环和水的混合溶剂(3：1)，100℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝10:1)，得到固体粉末4-氯-5-(3-氯-4-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，186.7mg，收率58.4％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.68(s,1H),7.86(s,1H),7.25–7.15(m,3H),7.08(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),6.71(d,J＝7.5Hz,1H),2.29(d,J＝1.1Hz,3H).
步骤2：5-(3-氯-4-甲基苯基)-N-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003079214790000211
将化合物4-氯-5-(3-氯-4-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.6mmol)，环己胺(600ul，5.2mmol)，t-BuONa(750mg，11.4mmol)，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(110mg，0.26mmol)，Pd2(dba)3(75mg，0.13mmol)加入20ml二氧六环中，130℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到相应固体化合物5-(3-氯-4-甲基苯基)-N-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺，52.2mg，收率29.7％。m.p.197.6-200.5℃。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.77(s,1H),7.90(s,1H),7.53(s,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.29(d,J＝7.5Hz,1H),7.24(d,J＝7.5Hz,1H),6.83(d,J＝7.5Hz,1H),3.82(s,1H),3.21(s,1H),2.26(s,3H),2.00–1.91(m,2H),1.78–1.66(m,2H),1.70–1.57(m,2H),1.56(dd,J＝13.5,6.3Hz,2H),1.30(dd,J＝12.8,7.0Hz,2H).
实施例25
步骤1：4-氯-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0003079214790000212
将中间体4a(0.27g，1.0mmol)，对3-吡啶硼酸(1.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(31.5mg，0.05mmol)和CsCO3(877.5mg，3.0mmol)加入25ml二氧六环和水的混合溶剂(3：1)，100℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝10:1)，得到固体粉末4-氯-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，190.6mg，收率59.4％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.69(s,1H),7.86(s,1H),7.24–7.15(m,2H),7.08–6.99(m,2H),6.71(d,J＝7.5Hz,1H),3.84(s,3H).
步骤2：5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003079214790000213
将化合物4-氯-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.6mmol)，环己胺(600ul，5.2mmol)，t-BuONa(750mg，11.4mmol)，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(110mg，0.26mmol)，Pd2(dba)3(75mg，0.13mmol)加入20ml二氧六环中，130℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到相应固体化合物5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺，57.2mg，收率32.6％。m.p.208.6-210.5℃。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.89(d,J＝3.3Hz,1H),7.38(dd,J＝8.5,1.6Hz,2H),7.17(t,J＝3.4Hz,1H),7.09–7.02(m,2H),6.58(d,J＝3.7Hz,1H),3.94(d,J＝6.9Hz,3H),2.12(d,J＝13.7Hz,3H),1.49–1.37(m,2H),1.35–1.21(m,4H).
实施例26
步骤1：4-氯-5-(3,5-二甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0003079214790000221
将中间体4a(0.27g，1.0mmol)，对3，5-二甲基苯硼酸(1.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(31.5mg，0.05mmol)和CsCO3(877.5mg，3.0mmol)加入25ml二氧六环和水的混合溶剂(3：1)，100℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝10:1)，得到固体粉末4-氯-5-(3,5-二甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，196.2mg，收率61.1％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.68(s,1H),7.86(s,1H),7.55(dd,J＝2.9,1.5Hz,1H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.18–7.13(m,2H),6.71(d,J＝7.5Hz,1H),1.33(s,6H).
步骤2：N-环己基-5-(3,5-二甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003079214790000222
将化合物4-氯-5-(3,5-二甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.6mmol)，环己胺(600ul，5.2mmol)，t-BuONa(750mg，11.4mmol)，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(110mg，0.26mmol)，Pd2(dba)3(75mg，0.13mmol)加入20ml二氧六环中，130℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到相应固体化合物N-环己基-5-(3,5-二甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺，41.5mg，收率23.7％。m.p.211.6-214.0℃。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.75(s,1H),7.89(s,1H),7.55(s,1H),7.33(s,2H),7.24(d,J＝7.5Hz,1H),6.85(d,J＝7.5Hz,1H),3.89(s,1H),3.40(s,1H),2.00–1.90(m,2H),1.72–1.63(m,2H),1.61(dd,J＝6.5,1.5Hz,2H),1.52–1.42(m,2H),1.33(s,6H),1.26(dq,J＝12.9,6.7Hz,2H).
实施例27
步骤1：4-氯-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0003079214790000223
将中间体4a(0.27g，1.0mmol)，对3,4,5-三甲氧基苯硼酸(1.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(31.5mg，0.05mmol)和CsCO3(877.5mg，3.0mmol)加入25ml二氧六环和水的混合溶剂(3：1)，100℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝10:1)，得到固体粉末4-氯-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，203.4mg，收率63.3％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.68(s,1H),7.86(s,1H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),6.93(s,2H),6.71(d,J＝7.5Hz,1H),3.90(s,6H),3.84(s,3H).
步骤2：N-环己基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003079214790000231
将化合物4-氯-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.6mmol)，环己胺(600ul，5.2mmol)，t-BuONa(750mg，11.4mmol)，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(110mg，0.26mmol)，Pd2(dba)3(75mg，0.13mmol)加入20ml二氧六环中，130℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到相应固体化合物N-环己基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺，47.0mg，收率26.8％。m.p.198.0-199.9℃。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.73(s,1H),7.90(s,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.02(s,2H),6.81(d,J＝7.5Hz,1H),3.91(d,J＝7.0Hz,7H),3.85(d,J＝6.2Hz,4H),2.02–1.93(m,2H),1.82–1.73(m,2H),1.66–1.56(m,4H),1.36(dd,J＝13.0,6.9Hz,2H).
实施例28
步骤1：4-氯-5-(4-(吡啶-2-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0003079214790000232
将中间体4a(0.27g，1.0mmol)，对(4-(吡啶-2-基)苯基)硼酸(1.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(31.5mg，0.05mmol)和CsCO3(877.5mg，3.0mmol)加入25ml二氧六环和水的混合溶剂(3：1)，100℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝10:1)，得到固体粉末4-氯-5-(4-(吡啶-2-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，187.0mg，收率58.3％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.87(s,1H),8.62(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),8.35–8.28(m,2H),7.94(s,1H),7.71–7.65(m,2H),7.63(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.51(td,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.32(d,J＝7.3Hz,1H),6.81(ddd,J＝7.9,5.0,1.0Hz,1H),6.74(d,J＝7.5Hz,1H).
步骤2：N-环己基-5-(4-(吡啶-2-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003079214790000233
将化合物4-氯-5-(4-(吡啶-2-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.6mmol)，环己胺(600ul，5.2mmol)，t-BuONa(750mg，11.4mmol)，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(110mg，0.26mmol)，Pd2(dba)3(75mg，0.13mmol)加入20ml二氧六环中，130℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到相应固体化合物N-环己基-5-(4-(吡啶-2-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺，55.0mg，收率31.4％。m.p.168.6-170.9℃。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.78(s,1H),8.62(s,1H),8.32(d,J＝7.5Hz,2H),7.91(s,1H),7.65(dd,J＝20.1,7.7Hz,3H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),6.81(dd,J＝7.8,5.0Hz,2H),4.20(s,1H),3.78(s,1H),1.97(dt,J＝12.5,6.8Hz,2H),1.81–1.70(m,2H),1.66–1.49(m,6H).
实施例29
步骤1：5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003079214790000241
将化合物4-氯-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(参照实施例25的制备过程，2.6mmol)，3-氨基-1-Boc-哌啶(600ul，5.2mmol)，t-BuONa(750mg，11.4mmol)，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(110mg，0.26mmol)，Pd2(dba)3(75mg，0.13mmol)加入20ml二氧六环中，130℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。随后，加入25ml二氯甲烷及5ml TFA，室温搅拌2h。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝2:1)，得到相应固体化合物5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺，201mg。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.75(s,1H),7.90(s,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.03(d,J＝7.5Hz,1H),6.82(d,J＝7.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.84(s,1H),3.52(p,J＝7.0Hz,1H),3.20(dt,J＝12.5,7.1Hz,1H),3.09(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H),2.77(dt,J＝12.5,7.0Hz,1H),2.67(dd,J＝12.6,7.1Hz,1H),2.25–2.14(m,1H),1.92(dt,J＝13.1,7.0Hz,1H),1.76(dt,J＝13.2,7.0Hz,1H),1.45(dq,J＝14.0,7.0Hz,1H),1.24(s,1H).
步骤2：(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-N-(氰基甲基)哌啶-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0003079214790000242
将中间体5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(0.5g，1.71mmol)，2-氰基乙酸(427.8mg，2.56mmol)和DCC(1.24g，6.00mmol)加入125ml二氯甲烷，室温搅拌5个小时。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物b30，随后加入二氯甲烷溶解，在体系中加入TFA，反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用饱和碳酸钠水溶液(2×200ml)，饱和食盐水(1×200ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝10:1)，得到相应固体化合物(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-N-(氰基甲基)哌啶-1-磺酰胺，91.7mg收率26.5％。m.p.209.6-212.5℃。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.76(s,1H),7.95(s,1H),7.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.40(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),6.78(d,J＝7.5Hz,1H),4.75(s,1H),4.60(d,J＝12.3Hz,1H),4.35(s,1H),4.21(d,J＝12.5Hz,1H),3.99(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.63(dddd,J＝13.9,10.8,8.3,6.4Hz,2H),3.39(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H),3.07(dt,J＝12.4,7.0Hz,1H),2.05(dq,J＝13.9,7.0Hz,1H),1.65(dt,J＝13.2,7.1Hz,1H),1.51(dt,J＝13.2,7.1Hz,1H),1.23(tdd,J＝14.1,7.1,1.4Hz,1H).
实施例30
N-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003079214790000251
将化合物5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(参照实施例25的制备过程，0.5g，1.71mmol)，双环[2.2.1]-2-庚胺(427.8mg，2.56mmol),t-BuONa(750mg，11.4mmol)，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(110mg，0.26mmol)，Pd2(dba)3(75mg，0.13mmol)加入20ml二氧六环中，130℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到相应固体化合物N-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺，112.2mg，收率21.2％。m.p.179.9-182.5℃。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.74(s,1H),7.88(s,1H),7.52(s,1H),7.36(d,J＝7.5Hz,1H),7.20(d,J＝7.3Hz,1H),7.03(d,J＝7.5Hz,1H),6.69(d,J＝7.5Hz,1H),4.08(s,1H),3.91(s,3H),3.35(s,1H),2.21(s,1H),1.83(s,1H),1.71–1.47(m,4H),1.46–1.35(m,2H),1.28(dt,J＝12.6,6.9Hz,1H),1.21(d,J＝13.0Hz,1H).
实施例31
5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003079214790000252
将化合物5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(参照实施例25的制备过程，0.5g，1.71mmol)，1-甲砜基-4-氨基哌啶(427.8mg，2.56mmol),t-BuONa(750mg，11.4mmol)，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(110mg，0.26mmol)，Pd2(dba)3(75mg，0.13mmol)加入20ml二氧六环中，130℃加热回流。反应完成后，蒸发溶剂，加入EtOAc萃取，依次用水(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到相应固体化合物5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺，192mg收率30.1％。m.p.211.6-215.0℃。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.84(s,1H),7.89(s,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.47(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.17(d,J＝7.5Hz,1H),6.94(d,J＝7.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.86(p,J＝7.0Hz,1H),3.70(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H),3.51(dtd,J＝12.5,7.1,1.3Hz,1H),3.32(dt,J＝12.5,7.0Hz,1H),3.13(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H),2.99(s,1H),2.80(s,3H),1.95(dq,J＝13.9,7.0Hz,1H),1.80(dt,J＝13.2,7.0Hz,1H),1.50(dt,J＝13.2,7.0Hz,1H),1.36–1.25(m,1H).
实施例32
5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003079214790000261
将中间体5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(参照实施例29步骤1的制备，0.25g，0.7mmol)，4-(氯甲基)苄腈(1.4mmol)和三乙胺(1.24g，2.1mmol)加入25ml DMF溶液中，95℃搅拌4.5个小时。反应完成后，加入150ml水，再加入EtOAc萃取(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到粉末固体5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺96.0mg，收率30.4％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.78(s,1H),7.90(s,1H),7.71–7.65(m,2H),7.54(d,J＝2.1Hz,1H),7.49(dt,J＝7.1,1.2Hz,2H),7.39(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),7.03(d,J＝7.4Hz,1H),6.81(d,J＝7.5Hz,1H),4.24(dd,J＝12.3,1.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.61(p,J＝7.0Hz,1H),3.30(dt,J＝12.4,1.0Hz,1H),3.08(dt,J＝12.6,7.0Hz,1H),2.92(s,1H),2.76(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),2.27–2.10(m,3H),1.70(dt,J＝12.8,6.9Hz,1H),1.51(ddt,J＝32.8,13.0,7.0Hz,2H).。
实施例33
6-(3-((5-(3-氯-3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)烟腈的制备
Figure BDA0003079214790000262
将中间体5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(参照实施例29步骤1的制备，0.25g，0.7mmol)，6-氯烟腈(1.4mmol)和三乙胺(1.24g，2.1mmol)加入25ml DMF溶液中，95℃搅拌4.5个小时。反应完成后，加入150ml水，再加入EtOAc萃取(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到粉末固体6-(3-((5-(3-氯-3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)烟腈107.8mg，收率43.8％。m.p.223.5-226.1℃。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.81(s,1H),8.74(d,J＝1.3Hz,1H),7.93(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.91(s,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.27(d,J＝7.5Hz,1H),7.03(dd,J＝13.9,7.7Hz,2H),6.88(d,J＝7.5Hz,1H),4.22(dt,J＝12.6,7.1Hz,1H),3.96(dd,J＝12.3,6.8Hz,1H),3.91(s,3H),3.59–3.40(m,3H),2.17(s,1H),1.88(dt,J＝13.1,7.0Hz,1H),1.67–1.45(m,2H),1.31(dq,J＝13.9,7.0Hz,1H).
实施例34
6-(3-((5-(3-氯-3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲腈的制备
Figure BDA0003079214790000271
将中间体5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(参照实施例29步骤1的制备，0.25g，0.7mmol)，6-氯哒嗪-3-甲腈(1.4mmol)和三乙胺(1.24g，2.1mmol)加入25ml DMF溶液中，95℃搅拌4.5个小时。反应完成后，加入150ml水，再加入EtOAc萃取(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到粉末固体6-(3-((5-(3-氯-3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲腈101.4mg，收率41.2％。m.p.200.6-203.3℃。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.02(s,1H),8.04(d,J＝7.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.24(dd,J＝14.5,7.5Hz,2H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.83(d,J＝7.5Hz,1H),4.24(dt,J＝12.5,7.1Hz,1H),4.02(dd,J＝12.0,6.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.61–3.44(m,3H),3.29(s,1H),1.91(dq,J＝13.7,7.0Hz,1H),1.69–1.47(m,2H),1.30(dq,J＝13.7,7.0Hz,1H).
实施例35
5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0003079214790000272
将中间体5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(参照实施例29步骤1的制备，0.25g，0.7mmol)，6-氯哒嗪-3-甲腈(1.4mmol)和三乙胺(1.24g，2.1mmol)加入25ml DMF溶液中，95℃搅拌4.5个小时。反应完成后，加入150ml水，再加入EtOAc萃取(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到粉末固体5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺103.1mg，收率41.9％。m.p.188.6-189.5℃。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.76(s,1H),8.27(t,J＝1.1Hz,1H),7.94(s,1H),7.53(dd,J＝7.4,1.8Hz,2H),7.38(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.91(d,J＝7.5Hz,1H),6.59(d,J＝7.9Hz,1H),4.37(dt,J＝12.5,7.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.85(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H),3.74(s,1H),3.67(dt,J＝12.5,7.2Hz,1H),3.52(p,J＝7.0Hz,1H),3.37(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H),2.05–1.94(m,1H),1.71–1.58(m,1H),1.52(dt,J＝13.2,7.1Hz,1H),1.37–1.26(m,1H).
实施例36
4-(3-((5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)苄腈的制备
Figure BDA0003079214790000281
将中间体5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(参照实施例29步骤1的制备，0.25g，0.7mmol)，4-氯苯氰(1.4mmol)和三乙胺(1.24g，2.1mmol)加入25ml DMF溶液中，95℃搅拌4.5个小时。反应完成后，加入150ml水，再加入EtOAc萃取(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到粉末固体4-(3-((5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)苄腈104.5mg，收率42.4％。m.p.198.9-202.2℃。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.78(s,1H),7.90(s,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.49–7.39(m,3H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.05(d,J＝7.4Hz,1H),6.96–6.90(m,2H),6.85(d,J＝7.5Hz,1H),4.37(dt,J＝12.6,7.1Hz,1H),4.10(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.68(p,J＝7.0Hz,1H),3.36(dt,J＝12.6,7.2Hz,1H),3.31(s,1H),3.26(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H),1.92(dq,J＝13.9,7.1Hz,1H),1.76–1.64(m,1H),1.54(dt,J＝13.2,7.1Hz,1H),1.37–1.27(m,1H).
实施例37
5-(3-((5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲腈的制备
Figure BDA0003079214790000282
将中间体5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(参照实施例29步骤1的制备，0.25g，0.7mmol)，4-氯苯氰(1.4mmol)和三乙胺(1.24g，2.1mmol)加入25ml DMF溶液中，95℃搅拌4.5个小时。反应完成后，加入150ml水，再加入EtOAc萃取(2×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到粗化合物，通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝3:1)，得到粉末固体5-(3-((5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲腈95.8mg，收率38.9％。m.p.211.9-215.0℃。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.99(s,1H),8.63(s,1H),7.91(s,1H),7.76(s,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,2H),6.86(d,J＝7.5Hz,1H),5.02(s,1H),4.25(dt,J＝12.6,7.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.70–3.57(m,3H),3.50–3.40(m,1H),2.04–1.92(m,1H),1.71–1.63(m,1H),1.63–1.44(m,2H).
实施例38本发明化合物对JAK家族的抑制活性测试
一、实验材料
Figure BDA0003079214790000283
Figure BDA0003079214790000291
二、实验方法
1、配制1x激酶反应缓冲液:
名称 储液浓度 体积 终浓度
Hepes 1M(20X) 12500μL 50mM
MgCl<sub>2</sub> 1M(100X) 2500μL 10mM
Brij35 / 25μL 0.01％
EGTA 1M(1000X) 250μL 1mM
DTT 1M(500X) 500μL 2mM
ddH<sub>2</sub>O - 235000μL -
2、激酶反应条件:
Figure BDA0003079214790000292
3、测试流程：
3.1在稀释板中用DMSO对化合物进行4倍梯度稀释，化合物起始浓度为1.5μM。
3.2将化合物50倍稀释到1X激酶反应缓冲液中，在振荡器上震荡20分钟。
3.3用1X的酶反应缓冲液配制准备2X激酶。
3.4向反应板中每孔加入2μL激酶(步骤3中配制)。
3.5.向每孔加入1μL在缓冲液中稀释好的化合物，用封板膜封住板子1000g离心30秒，室温放置10分钟。
3.6用1X的酶反应缓冲液配制4xATP/底物混合液，向反应板中加入1μl 4xATP/底物混合液。
3.7.用封板膜封住板子1000g离心30秒，室温反应60分钟。
3.8转移4μLADP-Glo到384反应板中1000rpm/min,离心1min，25℃孵育40min。
3.9转移8μLDetection溶液到384反应板中1000rpm/min,离心1min，25℃孵育40min。
3.10使用Biotek多功能读板机读取RLU(Relative luminescence unit)信号。信号强度用于表征激酶的活性程度。
4、数据处理：
4.1化合物抑制率(％inh)＝100％-(化合物-阳性对照)/(阴性对照-阳性对照)*100％阳性对照：所有阳性对照孔2μM Tofacitinib孔的比值的平均值阴性对照：所有阴性对照孔0.5％DMSO孔的读值的平均值
4.2比值转化为抑制率，IC50通过抑制率由Prism GraphPad 6.0计算。
三、实验结果
表.本发明化合物对JAK家族蛋白的抑制活性。
Figure BDA0003079214790000301
Figure BDA0003079214790000311
本领域技术人员知道JAKs是多种新型疾病的重要靶标，如自身性或获得性免疫疾病和血液疾病。上述实施例表明，本发明提供的化合物对JAK家族蛋白具有明显的抑制活性，为有效的JAK抑制剂，因此具备开发成抑制JAK进而治疗疾病的药物的前景，疾病包括类风湿性关节炎、多发性骨髓瘤、特应性皮炎、系统性红斑狼疮和溃疡性结肠炎。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。

Claims (7)

1.一种吡咯并吡啶结构的化合物，其特征在于，结构式如下：
Figure FDA0003079214780000011
其中：
X＝C、N；
A＝环丙基、噻吩、苯环、吡啶、嘧啶；吡咯并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、苯并吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃；
R1＝吡啶、哒嗪、吡嗪、苯、
Figure FDA0003079214780000012
n1＝1、2、3；n2＝1、2；
R2＝甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、甲硫基、氟、氯、硝基、环丙基、氰基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基；双取代的甲基、氟、3-氯-4-甲基、3-氯-4-甲氧基；三取代的甲基、甲氧基。
2.一种合成权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，合成路线如下：
Figure FDA0003079214780000013
其中：
X＝C、N；
A＝环丙基、噻吩、苯环、吡啶、嘧啶；吡咯并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、苯并吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃；
R1＝吡啶、哒嗪、吡嗪、苯、
Figure FDA0003079214780000014
n1＝1、2、3；n2＝1、2；
R2＝甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、甲硫基、氟、氯、硝基、环丙基、氰基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基；双取代的甲基、氟、3-氯-4-甲基、3-氯-4-甲氧基；三取代的甲基、甲氧基。
3.权利要求1所述的化合物用于制备JAK抑制剂药物的医药用途。
4.权利要求1所述的化合物具有JAK激酶抑制活性，因此可用于其抗增殖和/或促凋亡活性以及用于治疗人或动物体的方法。本发明还涉及所述化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，涉及包含该化合物的药物组合物，及其在制备用于产生抗增殖和/或促凋亡作用、抗炎的药物中的用途。
5.通过抑制酪氨酸激酶，特别是JAK家族。权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗自身免疫性类风湿性关节炎、特应性皮炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎等。治疗包括肌炎、血管炎、天疱疮、克罗恩病、狼疮、肾炎、牛皮癣、多发性硬化症、重度抑郁症、过敏、哮喘、干燥综合征、干眼症、移植排斥、癌症、炎性肠病、湿疹、牛皮癣、硬皮病、狼疮、瘙痒，其他瘙痒症、哺乳动物的过敏反应(包括过敏性皮炎)。
6.通过抑制酪氨酸激酶，特别是JAK家族。权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在骨髓增生异常，骨髓增生异常综合症和癌症的治疗中具有价值。治疗方法靶向酪氨酸激酶活性，特别是JAK家族活性，其涉及多种骨髓增生性疾病，骨髓增生异常综合症和癌症相关过程。因此，预期对骨髓增生性疾病具有活性，例如慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、伴有骨髓纤维化的骨髓化生、特发性骨髓纤维化、慢性粒细胞增多症和慢性粒细胞增多症、骨髓增生异常综合症和肿瘤疾病，例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌或其他组织癌，以及白血病、骨髓瘤和淋巴瘤。
7.通过抑制酪氨酸激酶，特别是JAK家族。权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在测试过程中具有的血脑屏障透过性，在中枢神经系统疾病的治疗中具有价值。治疗方法靶向酪氨酸激酶活性，特别是JAK家族活性，其涉及多种中枢神经系统炎症疾病相关过程。因此，预期对中枢神经系统炎症具有活性，例如癫痫、痴呆、帕金森疾病、抑郁症等。
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