KR102671585B1 - 거대환형 광범위 항생제 - Google Patents

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터커 쿠란 로버츠
로버트 아이. 히구치
프라수나 파라셀리
마이클 에프. 티. 쾨흘러
제이콥 브래들리 슈바르츠
제임스 존 크로포드
쿠옹 큐. 리
에밀리 제이. 하난
휘용 후
용승 첸
지용 유
폴 콜린 마이클 윈십
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토비 블렌치
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알큐엑스 파마슈티컬스, 인크.
제넨테크, 인크.
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Abstract

본원은 항균 화합물로서, 일부 실시양태들에서 광범위 생체활성을 갖는 항균 화합물을 제공한다. 다양한 실시양태들에서, 상기 화합물은 세균에서 필수 단백질인 세균 1형 신호 펩티다제(SpsB)를 억제함으로써 작용한다. 본원은 본원에 기재된 화합물을 사용하는 약학 조성물 및 치료 방법도 제공한다.

Description

거대환형 광범위 항생제
교차 참고
본 특허출원은 2017년 2월 15일에 출원된 PCT 출원 번호 PCT/CN2017/073575; 및 2017년 5월 19일에 출원된 PCT 출원 번호 PCT/CN2017/085075의 이익을 주장한 것이며, 이들 PCT 출원 각각은 그 전체가 본원에 참고 인용된다.
항생제 내성은 현대 의학에서 심각하게 증가하는 현상이고, 21세기의 주요 공중보건 관심사항으로서 등장하고 있다. 따라서, 다중약물 내성 병원체를 치료하기 위해 신규한 부류의 광범위 항생제, 특히 신규한 작용 기작을 표적화하는 광범위 항생제가 필요하다.
발명의 개요
미생물 감염의 치료, 예컨대, 세균 감염의 치료를 위한 신규 거대환형(macrocyclic) 화합물이 본원에 기재되어 있다. 다양한 실시양태들에서, 본 개시는 세균 감염의 치료를 위해 리포펩타이드 거대환형 화합물을 제공한다. 다양한 실시양태들에서, 본 개시는 세균 감염의 치료를 위해 아릴로마이신과 구조적으로 관련된 부류 및 아류의 화학적 화합물들을 제공한다. 다양한 실시양태들에서, 거대환형 화합물은 세균에서 필수적인 단백질인 세균 1형 신호 펩티다제(SpsB)를 억제함으로써 작용한다. 일부 실시양태들에서, 신호 펩티다제는 그람 음성 신호 펩티다제이다. 일부 실시양태들에서, 신호 펩티다제는 LepB이다.
한 양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 본원에 기재되어 있다:
Figure 112019093561648-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -CH2CH(OH)CH2NH2, -CH2CH(헤테로사이클로알킬)CH2NH2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)N(H)CH2CN, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬NR21R22, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)R23, -(C1-C6)알킬-[(C1-C6)알킬-NR21R22]2, -(C1-C6)헤테로알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나;
R1 및 R2와 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R3은 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R4는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OH, -(C3-C6)사이클로알킬 또는 -C(O)NH2이거나;
R3과 R4는 조합되어 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R5는 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나;
R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자는 사이클로프로필 고리를 형성하고;
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 플루오로, 하이드록실, 아미노, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로알킬 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R9는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬 또는 -(C3-C6)사이클로알킬이고;
R10은 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬 또는 -(C3-C6)사이클로알킬이거나;
R9와 R10은 조합되어 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -NH2, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-SR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23OR23, -(C1-C6)알킬-NHC(O)NR23OR23, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-NR23C(O)R23, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)헤테로알킬-CO2H, -(C1-C6)알킬-S(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)CH=NH, -(C1-C6)알킬-C(NH2)=NH, -(C1-C6)알킬-N(H)C(=NH)NH2, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)[임의적으로 치환된 (C2-C6)알킬]-OR23, -(C1-C6)알킬N(H)C(O)(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-N(H)헤테로사이클로알킬 또는 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴이거나;
R11과 R18은 조합되어 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; R12는 H이고;
R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고;
X는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -O-(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C6-C10)아릴- 또는 -SO2(C1-C6)알킬-이고;
Y는 결합, -O-, -S-, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-N(R24)(C1-C6)알킬-, -O-(C1-C6)알킬-, -O아릴-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)SO2(C1-C6)알킬-, -N(R24)C(O)(C1-C6)알킬-, -C(O)(C1-C6)알킬-, -S(C1-C6)알킬-, -SO2(C1-C6)알킬-, -C(O)NH(C1-C6)알킬-, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 -C(O)N(R24)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)C(O)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)SO2아릴-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 H, 할로겐, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, -(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -CH=((C3-C7)사이클로알킬), -(C2-C12)알키닐, -C(O)NR25R26, -O-(C1-C12)알킬, -S-(C1-C12)알킬, -O-(C3-C10)[임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬], -O-(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-CN, -S-(C1-C12)알킬, -N(R24)(C1-C12)알킬, -N(R24)C(O)(C1-C12)알킬, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -(C1-C6)알킬-CO2H, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)할로알킬, -C(=NH)(C1-C6)알킬, -C(=NH)N(R31)2, -C(O)N(R31)2 또는 -SO2N(R31)2이거나; R21 및 R22와 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R31은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 2개의 R31과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R23은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R24는 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H 또는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬이거나;
R25 및 R26과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R27은 각각 독립적으로 할로겐, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC(O)NR23R24, 니트로, 하이드록실, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬옥시, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬아미노, -(C1-C6)알콕시, -C(O)(C1-C6)알킬 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬이거나;
R1 및 R27과 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R28은 각각 독립적으로 할로겐, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC(O)NR23R24, 니트로, 하이드록실, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬옥시, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬아미노, -(C1-C6)알콕시, -C(O)(C1-C6)알킬 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬이거나;
R2 및 R28과 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (Ia)의 구조를 가진 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure 112019093561648-pct00002
또 다른 실시양태에서, R6, R7 및 R8이 H인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R15 및 R16이 H인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (Ib)의 구조를 가진 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 제공한다:
Figure 112019093561648-pct00003
또 다른 실시양태에서, R17이 -CH3인 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R18이 H인 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R5가 H인 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 H인 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자가 사이클로프로필 고리를 형성하는 것인 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CH3인 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (Ic)의 구조를 가진 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 제공한다:
Figure 112019093561648-pct00004
또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-OR23인 화학식 (I) 또는 (Ia) 내지 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2OH인 화학식 (I) 또는 (Ia) 내지 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (I) 또는 (Ia) 내지 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (I) 또는 (Ia) 내지 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (I) 또는 (Ia) 내지 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2NH2인 화학식 (I) 또는 (Ia) 내지 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2NH2인 화학식 (I) 또는 (Ia) 내지 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2CH2NH2인 화학식 (I) 또는 (Ia) 내지 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (I) 또는 (Ia) 내지 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (I) 또는 (Ia) 내지 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (I) 또는 (Ia) 내지 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 -CH2CH2NH2인 화학식 (I) 또는 (Ia) 내지 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (I) 또는 (Ia) 내지 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (I) 또는 (Ia) 내지 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (I) 또는 (Ia) 내지 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (I) 또는 (Ia) 내지 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 H인 화학식 (I) 또는 (Ia) 내지 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (Id)의 구조를 가진 화학식 (I) 또는 (Ia) 내지 (Ic)의 화합물을 제공한다:
Figure 112019093561648-pct00005
상기 식에서,
R11은 -CH2CH2NH2 또는 -CH2CH2CH2NH2이다.
한 양태에서, 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 본원에 기재되어 있다:
Figure 112019093561648-pct00006
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -CH2CH(OH)CH2NH2, -CH2CH(헤테로사이클로알킬)CH2NH2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)N(H)CH2CN, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬NR21R22, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)R23, -(C1-C6)알킬-[(C1-C6)알킬-NR21R22]2, -(C1-C6)헤테로알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나;
R1 및 R2와 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R3은 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R4는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OH, -(C3-C6)사이클로알킬 또는 -C(O)NH2이거나;
R3과 R4는 조합되어 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R5는 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나;
R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자는 사이클로프로필 고리를 형성하고;
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R9는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬 또는 -(C3-C6)사이클로알킬이고;
R10은 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -NH2, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-SR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23OR23, -(C1-C6)알킬-NHC(O)NR23OR23, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-NR23C(O)R23, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)헤테로알킬-CO2H, -(C1-C6)알킬-S(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)CH=NH, -(C1-C6)알킬-C(NH2)=NH, -(C1-C6)알킬-N(H)C(=NH)NH2, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)[임의적으로 치환된 (C2-C6)알킬]-OR23, -(C1-C6)알킬N(H)C(O)(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-N(H)헤테로사이클로알킬 또는 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴이고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, -NH2, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-SR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)C(NH)NH2, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬 또는 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴이거나;
R13과 R19는 조합되어 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; R14는 H이고;
R15, R16, R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고;
X는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -O-(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C6-C10)아릴- 또는 -SO2(C1-C6)알킬-이고;
Y는 결합, -O-, -S-, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-N(R24)(C1-C6)알킬-, -O-(C1-C6)알킬-, -O(C6-C10)아릴-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)SO2(C1-C6)알킬-, -N(R24)C(O)(C1-C6)알킬-, -C(O)(C1-C6)알킬-, -S(C1-C6)알킬-, -SO2(C1-C6)알킬-, -C(O)NH(C1-C6)알킬-, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 -C(O)N(R24)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)C(O)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)SO2아릴-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 H, 할로겐, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, -(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -CH=((C3-C7)사이클로알킬), -(C2-C12)알키닐, -C(O)NR25R26, -O-(C1-C12)알킬, -S-(C1-C12)알킬, -O-(C3-C10)[임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬], -O-(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-CN, -S-(C1-C12)알킬, -N(R24)(C1-C12)알킬, -N(R24)C(O)(C1-C12)알킬, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -(C1-C6)알킬-CO2H, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)N(R31)2 또는 -SO2N(R31)2이거나; R21 및 R22와 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R31은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 2개의 R31과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R23은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R24는 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H 또는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬이거나;
R25 및 R26과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R27은 각각 독립적으로 할로겐, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC(O)NR23R24, 니트로, 하이드록실, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬옥시, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬아미노, -(C1-C6)알콕시, -C(O)(C1-C6)알킬 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬이거나;
R1 및 R27과 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R28은 각각 독립적으로 할로겐, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC(O)NR23R24, 니트로, 하이드록실, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬옥시, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬아미노, -(C1-C6)알콕시, -C(O)(C1-C6)알킬 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬이거나;
R2 및 R28과 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIa)의 구조를 가진 화학식 (II)의 화합물을 제공한다:
Figure 112019093561648-pct00007
또 다른 실시양태에서, R6, R7 및 R8이 H인 화학식 (II) 또는 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R15 및 R16이 H인 화학식 (II) 또는 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIb)의 구조를 가진 화학식 (II) 또는 (IIa)의 화합물을 제공한다:
Figure 112019093561648-pct00008
또 다른 실시양태에서, R18이 H인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R19가 H인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH3인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R5가 H인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 H인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자가 사이클로프로필 고리를 형성하는 것인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CH3인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIc)의 구조를 가진 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물을 제공한다:
Figure 112019093561648-pct00009
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 -CH2CH2NH2이다.
또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-OR23인 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2OH인 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2NH2인 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2NH2인 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2CH2NH2인 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -(C1-C6)알킬-OR23인 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -CH2OH인 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -CH2CH2OH인 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IId)의 구조를 가진 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IIc)의 화합물을 제공한다:
Figure 112019093561648-pct00010
또 다른 실시양태에서, R17이 -CH3인 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R5가 H인 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 H인 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자가 사이클로프로필 고리를 형성하는 것인 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CH3인 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 -CH2CH2NH2인 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIe)의 구조를 가진 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물을 제공한다:
Figure 112019093561648-pct00011
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 -CH2CH2NH2이다.
또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 및 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리디닐인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -(C2-C6)알키닐인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-(C1-C6)알킬-인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 결합인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -(C1-C12)알킬인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C1-C12)알킬인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -(C2-C12)알케닐인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환되거나 이치환된 페닐인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 n-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 이소부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 할로겐인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z-Y-X-가
Figure 112019093561648-pct00012
가 아닌 것인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 표 1의 화합물들 중 임의의 화합물로부터 선택된 화합물인 화학식 (I), (Ia) 내지 (Id), (II), 또는 (IIa) 내지 (IIe)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다.
한 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 프로드러그, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 본원에 기재되어 있다.
한 양태에서, 환자에서 세균 감염을 치료하기 위한 약물의 제조를 위한, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 프로드러그의 용도가 본원에 기재되어 있다.
한 양태에서, 포유동물에서 세균 감염을 치료하는 방법으로서, 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 프로드러그를, 유리한 효과를 포유동물에게 제공하기에 충분한 빈도로 충분한 지속기간 동안 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재되어 있다.
한 양태에서, 포유동물에서 lepB 매개 감염을 치료하는 방법으로서, 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 프로드러그를, 유리한 효과를 포유동물에게 제공하기에 충분한 빈도로 충분한 지속기간 동안 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재되어 있다.
참고 인용
본 명세서에서 언급된 모든 공개문헌들, 특허들 및 특허출원들은 각각의 개별 공개문헌, 특허 또는 특허출원이 참고 인용되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 표시되어 있는 것처럼 동일한 정도로 본원에 참고 인용된다.
정의
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 문맥이 달리 명시하고 있지 않은 한, 단수형 "하나", "한" 및 "상기 하나"는 복수형 지시대상을 포함한다.
수치 값 또는 범위를 언급할 때, 본원에서 사용된 용어 "약"은 상기 값 또는 범위에서 어느 정도의 가변성, 예를 들면, 언급된 값 또는 언급된 범위 한계의 10% 이내 또는 5% 이내의 가변성을 허용한다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 모든 퍼센트 조성은 중량 퍼센트로서 주어진다.
달리 특정되어 있지 않은 한, 중합체의 모든 평균 분자량은 중량 평균 분자량이다.
본원에서 사용된 바와 같이, (치료의 대상체에서와 같이) "개체"는 포유동물 및 비포유동물 둘 다를 의미한다. 포유동물은 예를 들면, 인간; 비인간 영장류, 예를 들면, 유인원 및 원숭이; 및 비영장류, 예를 들면, 개, 고양이, 소, 말, 양 및 염소를 포함한다. 비포유동물은 예를 들면, 어류 및 조류를 포함한다.
용어 "질환" 또는 "장애" 또는 "좋지 않은 상태"는 상호교환가능하게 사용되고, 세균 SPase가 질환 또는 좋지 않은 상태와 관련된 생화학적 기작에서 역할을 하므로, 이 효소에 작용함으로써 치료적으로 유리한 효과가 달성될 수 있는 질환 또는 상태를 지칭하기 위해 사용된다. SPase에 "작용함으로써"는 SPase에 결합하는 것 및/또는 SPase의 생체활성을 억제하는 것을 포함할 수 있다.
장애를 앓고 있는 개체에 대한 요법을 기술하기 위해 사용될 때, 표현 "유효량"은 개체의 조직에서 SPase를 억제하거나 SPase에 다른 방식으로 작용하기에 효과적인, 본원에 기재된 화합물의 양을 지칭하고, 이때 장애와 관련된 SPase는 활성을 갖고, 이러한 억제 또는 다른 작용은 유리한 치료 효과를 생성하기에 충분한 정도로 일어난다.
본원에서 사용된 용어 "실질적으로"는 "완전하게" 또는 "거의 완전하게"를 의미하고; 예를 들면, 성분을 "실질적으로 갖지 않는" 조성물은 성분을 전혀 갖지 않거나, 조성물의 어떠한 관련 기능적 성질도 미량의 존재에 의해 영향을 받지 않을 정도로 미량을 함유하거나, 무시할만한 미량의 불순물만이 존재하는 경우 화합물은 "실질적으로 순수"하다.
본원의 의미 내에서 "치료하는" 또는 "치료"는 장애 또는 질환과 관련된 증상의 완화, 또는 이러한 증상의 추가 진행 또는 악화의 억제, 또는 질환 또는 장애의 방지 또는 예방, 또는 질환 또는 장애의 치유를 지칭한다. 유사하게, 본원에서 사용된 바와 같이, 화합물의 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 장애 또는 상태와 관련된 증상을 전체적으로 또는 부분적으로 완화하거나, 이러한 증상의 추가 진행 또는 악화를 중단시키거나 늦추거나, 장애 또는 상태를 방지하거나 예방하는 화합물의 양을 지칭한다. 특히, "치료 유효량"은 필요한 용량에서 필요한 시간 동안 원하는 치료 결과를 달성하기에 효과적인 양을 지칭한다. 치료 유효량은 치료적으로 유리한 효과가 본원에 기재된 화합물의 임의의 독성 또는 불리한 효과를 능가하는 양이기도 하다.
"화학적으로 실현가능한"은 유기 구조의 일반적으로 이해되는 규칙에 위반되지 않는 결합 정렬 또는 화합물을 의미하고; 예를 들면, 자연에서 존재하지 않을 5가 탄소 원자를 일부 환경에서 함유할, 청구항의 정의 내에 있는 구조는 그 청구항 내에 있지 않는 것으로 이해될 것이다. 본원에 개시된 구조들은 이들의 모든 실시양태들에서 "화학적으로 실현가능한" 구조만을 포함하기 위한 것이고, 예를 들면, 가변 원자 또는 기를 가진 것으로 표시된 구조에서 화학적으로 실현가능하지 않은 임의의 언급된 구조를 본원에 개시하거나 청구하고자 하는 것은 아니다.
치환기가 특정된 정체성의 원자 또는 원자들, 또는 "결합"인 것으로 특정될 때, 상기 치환기가 특정된 치환기에 바로 인접한 기들을 화학적으로 실현가능한 결합 배열로 서로 직접 연결하는 "결합"일 때 배열이 언급된다.
특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 표시되어 있지 않은 한, 구조의 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미체 형태들이 의도된다. 본원에 기재된 화합물은 묘사된 구조로부터 자명한 바와 같이 임의의 또는 모든 비대칭 원자들에서 풍부한 또는 분리된 광학 이성질체를 임의의 풍부한 정도로 포함할 수 있다. 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물 둘 다뿐만 아니라 개별 광학 이성질체도 이들의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 파트너를 실질적으로 갖지 않도록 단리될 수 있거나 합성될 수 있고, 이들은 모두 본 발명의 범위 내에 있다.
자연에 있는 원자의 천연 생성 동위원소 분포와 상이한 하나 이상의 원자의 동위원소 형태가 분자에 포함된 것은 분자의 "동위원소 표지부착된 형태"로서 지칭된다. 원자의 특정 동위원소 형태가 표시되어 있지 않은 한, 원자의 모든 동위원소 형태들은 임의의 분자의 조성에서 옵션으로서 포함된다. 예를 들면, 분자에서 임의의 수소 원자 또는 이의 세트는 임의의 조합의 임의의 수소 동위원소 형태, 즉 경수소(1H), 중수소(2H) 또는 삼중수소(3H)일 수 있다. 유사하게, 분자에서 임의의 탄소 원자 또는 이의 세트는 임의의 탄소 동위원소 형태, 예컨대, 11C, 12C, 13C 또는 14C일 수 있거나, 분자에서 임의의 질소 원자 또는 이의 세트는 임의의 질소 동위원소 형태, 예컨대, 13N, 14N 또는 15N일 수 있다. 분자는 분자를 구성하는 성분 원자에서 동위원소 형태들의 임의의 조합을 포함할 수 있고, 이때 분자를 형성하는 모든 원자의 동위원소 형태는 독립적으로 선택된다. 화합물의 다중분자 샘플에서, 모든 개별 분자가 동일한 동위원소 조성을 가질 필요는 없다. 예를 들면, 화합물의 샘플은 삼중수소 또는 14C 방사성 표지부착된 샘플에서와 같이 다양한 상이한 동위원소 조성을 함유하는 분자를 포함할 수 있고, 이때 거시적 샘플을 구성하는 분자들의 세트의 일부 분획만이 방사성 원자를 함유한다. 그 자체가 인공적으로 동위원소 농축되지 않은 많은 원소들은 천연 생성 동위원소 형태들, 예컨대, 14N과 15N, 32S와 34S 등의 혼합물이라는 것도 이해된다. 본원에서 언급된 분자는 분자의 각각의 위치에서 모든 그의 성분 원소들의 동위원소 형태를 포함하는 것으로서 정의된다. 당분야에서 잘 공지되어 있는 바와 같이, 동위원소 표지부착된 화합물은 동위원소 표지부착된 전구체 분자를 치환시키는 것을 제외한 통상의 화학적 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 방사성 표지부착된 또는 안정한 동위원소는 당분야에서 공지되어 있는 임의의 방법, 예컨대, 핵 반응기 내에서의 전구체 핵종의 중성자 흡수, 사이클로트론 반응 또는 동위원소 분리, 예컨대, 질량 분광측정에 의한 생성에 의해 수득될 수 있다. 동위원소 형태는 임의의 특정 합성 경로에서 사용되기 위해 요구될 때 전구체 내로 도입된다. 예를 들면, 14C 및 3H는 핵 반응기에서 생성된 중성자를 사용함으로써 제조될 수 있다. 핵 변환 후, 14C 및 3H는 전구체 분자 내로 도입된 후, 필요할 때 더 다듬어진다.
본원에서 사용된 용어 "아미노 보호기" 또는 "N-보호된"은 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응으로부터 아미노 기를 보호하기 위한 기로서, 나중에 제거되어 아민을 드러낼 수 있는 기를 지칭한다. 통상적으로 사용되는 아미노 보호기는 문헌(Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999))에 개시되어 있다. 아미노 보호기는 아실 기, 예컨대, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, o-니트로페녹시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일 등; 설포닐 기, 예컨대, 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐 등; 알콕시카보닐 또는 아릴옥시카보닐 기(보호된 아민과 함께 우레탄을 형성함), 예컨대, 벤질옥시카보닐(Cbz), p-클로로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 2-니트로벤질옥시카보닐, p-브로모벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카보닐, 1-(p-비페닐릴)-1-메틸에톡시카보닐, α,α-디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 벤즈하이드릴옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐(Boc), 디이소프로필메톡시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐(Alloc), 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2-트리메틸실릴에틸옥시카보닐(Teoc), 페녹시카보닐, 4-니트로페녹시카보닐, 플루오레닐-9-메톡시카보닐(Fmoc), 사이클로펜틸옥시카보닐, 아다만틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 페닐티오카보닐 등; 아르알킬 기, 예컨대, 벤질, 트리페닐메틸, 벤질옥시메틸 등; 및 실릴 기, 예컨대, 트리메틸실릴 등을 포함한다. 아민 보호기는 아미노 질소를 헤테로환 내로 도입하는 환형 아미노 보호기, 예컨대, 프탈로일 및 디티오석신이미딜도 포함한다. 전형적으로, 아미노 보호기는 포르밀, 아세틸, 벤조일, 피발로일, t-부틸아세틸, 페닐설포닐, Alloc, Teoc, 벤질, Fmoc, Boc 및 Cbz를 포함한다. 당면한 합성 과제를 위한 적절한 아미노 보호기를 선택하고 사용하는 것은 통상의 당업자의 기술 내에 있다.
본원에서 사용된 용어 "하이드록실 보호기" 또는 "O-보호된"은 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응으로부터 OH 기를 보호하기 위한 기로서, 나중에 제거되어 아민을 드러낼 수 있는 기를 지칭한다. 통상적으로 사용되는 하이드록실 보호기는 문헌(Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999))에 개시되어 있다. 하이드록실 보호기는 아실 기, 예컨대, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, o-니트로페녹시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일 등; 설포닐 기, 예컨대, 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐 등; 아실옥시 기(보호된 아민과 함께 우레탄을 형성함), 예컨대, 벤질옥시카보닐(Cbz), p-클로로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 2-니트로벤질옥시카보닐, p-브로모벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카보닐, 1-(p-비페닐릴)-1-메틸에톡시카보닐, α,α-디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 벤즈하이드릴옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐(Boc), 디이소프로필메톡시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐(Alloc), 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2-트리메틸실릴에틸옥시카보닐(Teoc), 페녹시카보닐, 4-니트로페녹시카보닐, 플루오레닐-9-메톡시카보닐(Fmoc), 사이클로펜틸옥시카보닐, 아다만틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 페닐티오카보닐 등; 아르알킬 기, 예컨대, 벤질, 트리페닐메틸, 벤질옥시메틸 등; 및 실릴 기, 예컨대, 트리메틸실릴 등을 포함한다. 당면한 합성 과제를 위한 적절한 하이드록실 보호기를 선택하고 사용하는 통상의 당업자의 기술 내에 있다.
일반적으로, "치환된"은 유기 기에 함유된 수소 원자에의 하나 이상의 결합이 할로겐(즉, F, Cl, Br 및 I); 기, 예컨대, 하이드록실 기, 알콕시 기, 아릴옥시 기, 아르알킬옥시 기, 옥소(카보닐) 기, 카복실산, 카복실레이트 및 카복실레이트 에스테르를 포함하는 카복실 기의 산소 원자; 기, 예컨대, 티올 기, 알킬 및 아릴 설파이드 기, 설폭사이드 기, 설폰 기, 설포닐 기 및 설폰아미드 기의 황 원자; 기, 예컨대, 아민, 하이드록실아민, 니트릴, 니트로 기, N-산화물, 하이드라자이드, 아지드 및 엔아민의 질소 원자; 및 다양한 다른 기의 다른 헤테로원자와 같은, 그러나 이들로 한정되지 않는, 비-수소 원자에의 하나 이상의 결합으로 치환되어 있는, 본원에서 정의된 유기 기를 지칭한다. 치환된 탄소(또는 다른) 원자에 결합될 수 있는 치환기의 비한정적 예로는 F, Cl, Br, I, OR', OC(O)N(R')2, CN, NO, NO2, ONO2, 아지도, CF3, OCF3, R', O(옥소), S(티오노), C(O), S(O), 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, N(R')2, SR', SOR', SO2R', SO2N(R')2, SO3R', C(O)R', C(O)C(O)R', C(O)CH2C(O)R', C(S)R', C(O)OR', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, C(S)N(R')2, (CH2)0-2N(R')C(O)R', (CH2)0-2N(R')N(R')2, N(R')N(R')C(O)R', N(R')N(R')C(O)OR', N(R')N(R')CON(R')2, N(R')SO2R', N(R')SO2N(R')2, N(R')C(O)OR', N(R')C(O)R', N(R')C(S)R', N(R')C(O)N(R')2, N(R')C(S)N(R')2, N(COR')COR', N(OR')R', C(=NH)N(R')2, C(O)N(OR')R' 또는 C(=NOR')R'가 있고, 이때 R'는 수소 또는 탄소 기반 모이어티일 수 있고, 탄소 기반 모이어티는 그 자체가 더 치환될 수 있다.
치환기가 1가 치환기, 예를 들면, F 또는 Cl일 때, 치환기는 단일 결합으로 치환됨으로써 원자에 결합된다. 치환기가 1가 초과의 치환기, 예컨대, 2가 치환기인 O일 때, 치환기 1개 초과의 결합으로 치환됨으로써 원자에 결합될 수 있다. 즉, 2가 치환기는 이중 결합에 의해 결합된다; 예를 들면, O로 치환된 C는 C와 O가 이중 결합된 "CO", "C(O)" 또는 "C(=O)"로서도 기재될 수 있는 카보닐 기인 C=O를 형성한다. 탄소 원자가 이중 결합된 산소(=O) 기로 치환될 때, 산소 치환기는 "옥소" 기로서 지칭된다. 2가 치환기, 예컨대, NR이 탄소 원자에 이중 결합될 때, 생성된 C(=NR) 기는 "이미노" 기로서 지칭된다. 2가 치환기, 예컨대, S가 탄소 원자에 이중 결합될 때, 생성된 C(=S) 기는 "티오카보닐" 기로서 지칭된다.
대안적으로, 2가 치환기, 예컨대, O, S, C(O), S(O) 또는 S(O)2는 2개의 단일 결합들에 의해 2개의 상이한 탄소 원자들에 연결될 수 있다. 예를 들면, 2가 치환기인 O는 2개의 인접 탄소 원자들 각각에 결합되어 에폭사이드 기를 제공할 수 있거나, O는 인접 또는 비인접 탄소 원자들 사이에, 예를 들면, 사이클로헥실 기의 1,4-탄소들을 가교하여 [2.2.1]-옥사비사이클로 시스템을 형성하는, "옥시" 기로서 지칭되는 가교 에테르 기를 형성할 수 있다. 추가로, 임의의 치환기는 링커, 예컨대, (CH2)n 또는 (CR'2)n에 의해 탄소 또는 다른 원자에 결합될 수 있고, 이때 n은 1, 2 또는 3 이상이고, R'는 각각 독립적으로 선택된다.
C(O) 및 S(O)2 기는 탄소 원자보다는 오히려 1개 또는 2개의 헤테로원자, 예컨대, 질소에 결합될 수 있다. 예를 들면, C(O) 기가 1개의 탄소 및 1개의 질소 원자에 결합될 때, 생성된 기는 "아미드" 또는 "카복스아미드"로서 지칭된다. C(O) 기가 2개의 질소 원자들에 결합될 때, 작용기는 우레아로서 지칭된다. S(O)2 기가 1개의 탄소 및 1개의 질소 원자에 결합될 때, 생성된 유닛은 "설폰아미드"로서 지칭된다. S(O)2 기가 2개의 질소 원자들에 결합될 때, 생성된 유닛은 "설파메이트"로서 지칭된다.
치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 기뿐만 아니라 다른 치환된 기도 수소 원자에의 하나 이상의 결합이 이중 또는 삼중 결합을 포함하는, 탄소 원자; 또는 카보닐(옥소), 카복실, 에스테르, 아미드, 이미드, 우레탄 및 우레아 기의 산소, 및 이민, 하이드록시이민, 옥심, 하이드라존, 아미딘, 구아니딘 및 니트릴의 질소와 같은, 그러나 이들로 한정되지 않는, 헤테로원자에의 하나 이상의 결합으로 치환되어 있는 기를 포함한다.
치환된 고리 기, 예컨대, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 기는 수소 원자에의 결합이 탄소 원자에의 결합으로 치환되어 있는 고리 및 융합된 고리 시스템도 포함한다. 따라서, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 기는 본원에서 정의된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기로 치환될 수도 있다.
본원에서 사용된 용어 "고리 시스템"은 전체적으로 포화될 수 있거나, 부분적으로 불포화될 수 있거나, 전체적으로 불포화될 수 있거나 방향족일 수 있는 비-고리 기 또는 다른 고리 시스템, 또는 이들 둘 다로 치환될 수 있는 1개, 2개 또는 3개 이상의 고리를 포함하는 모이어티를 의미하고, 고리 시스템이 단일 고리보다 더 많은 고리를 포함할 때, 고리는 융합된, 가교 또는 스피로환형 고리일 수 있다. "스피로환형"은 당분야에서 잘 공지되어 있는 바와 같이 2개의 고리들이 단일 사면체 탄소 원자에서 융합되어 있는 클래스의 구조를 의미한다.
하나 이상의 치환기를 함유하는, 본원에 기재된 기들 중 임의의 기에 대해, 당연히 이러한 기가 입체적으로 비실용적이고/이거나 합성적으로 실현 불가능한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 함유하지 않는다는 것이 이해된다. 또한, 이 개시된 보호대상의 화합물들은 이 화합물들의 치환으로부터 비롯된 모든 입체화학적 이성질체들을 포함한다.
본원에 기재된 화합물 내의 선택된 치환기는 반복되는 정도로 존재한다. 이와 관련하여, "반복되는 치환기"는 치환기가 그 자체의 또 다른 경우, 또는 그 자체가 제1 치환기를 언급하는 또 다른 치환기의 또 다른 경우를 언급할 수 있다는 것을 의미한다. 이러한 치환기의 반복되는 성질 때문에, 이론적으로, 다수가 임의의 소정의 청구항에 존재할 수 있다. 약품화학 및 유기화학의 분야에서 통상의 기술을 가진 자는 이러한 치환기의 총 수가 의도된 화합물의 원하는 성질에 의해 적절하게 한정된다는 것을 이해한다. 이러한 성질은 한정이 아닌 예로써 물리적 성질, 예컨대, 분자량, 가용성 또는 로그 P, 적용 성질, 예컨대, 의도된 표적에 대한 활성, 및 실용적인 성질, 예컨대, 합성의 용이함을 포함한다.
반복되는 치환기는 개시된 보호대상의 의도된 양태이다. 약품화학 및 유기화학의 분야에서 통상의 기술을 가진 자는 이러한 치환기의 다목적성을 이해한다. 반복되는 치환기가 개시된 보호대상의 청구항에 존재하는 정도로, 총 수는 전술된 바와 같이 결정되어야 한다.
알킬 기는 1개 내지 약 20개의 탄소 원자, 전형적으로 1개 내지 12개의 탄소 또는, 일부 실시양태들에서, 1개 내지 8개의 탄소 원자를 가진 직쇄 알킬 기, 분지된 알킬 기 및 사이클로알킬 기를 포함한다. 직쇄 알킬 기의 예로는 1개 내지 8개의 탄소 원자를 가진 직쇄 알킬 기, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸 기가 있다. 분지된 알킬 기의 예로는 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 네오펜틸, 이소펜틸 및 2,2-디메틸프로필 기가 있으나 이들로 한정되지 않는다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 n-알킬, 이소알킬 및 안티이소알킬 기뿐만 아니라 알킬의 다른 분지쇄 형태도 포함한다. 대표적인 치환된 알킬 기는 상기 나열된 기들, 예를 들면, 아미노, 하이드록시, 시아노, 카복시, 니트로, 티오, 알콕시 및 할로겐 기 중 임의의 기로 1회 이상 치환될 수 있다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 용어 "알킬렌"은 1개 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자의 분지된 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
용어 "카보닐"은 C=O를 의미한다.
용어 "카복시" 및 "하이드록시카보닐"은 COOH를 의미한다.
사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸 기와 같은, 그러나 이들로 한정되지 않는, 환형 알킬 기이다. 일부 실시양태들에서, 사이클로알킬 기는 3개의 고리 구성원들 내지 약 8개 내지 12개의 고리 구성원들을 가질 수 있는 반면, 다른 실시양태에서 고리 탄소 원자의 수는 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개이다. 사이클로알킬 기는 노르보르닐, 아다만틸, 보르닐, 캄페닐, 이소캄페닐 및 카레닐 기와 같은, 그러나 이들로 한정되지 않는, 다환형 사이클로알킬 기, 및 데칼리닐 등과 같은, 그러나 이들로 한정되지 않는, 융합된 고리도 포함한다. 사이클로알킬 기는 상기 정의된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기로 치환된 고리도 포함한다. 대표적인 치환된 사이클로알킬 기는 일치환될 수 있거나 1회 초과의 빈도로 치환될 수 있고, 예를 들면, 아미노, 하이드록시, 시아노, 카복시, 니트로, 티오, 알콕시 및 할로겐 기로 치환될 수 있는 2,2-이치환된, 2,3-이치환된, 2,4-이치환된, 2,5-이치환된 또는 2,6-이치환된 사이클로헥실 기, 또는 일치환된, 이치환된 또는 삼치환된 노르보르닐 또는 사이클로헵틸 기일 수 있으나, 이들로 한정되지 않는다. 단독으로 또는 조합된 용어 "사이클로알케닐"은 환형 알케닐 기를 의미한다.
용어 "탄소환형", "카보사이클릴" 및 "탄소환"은 고리의 원자가 탄소인 고리 구조물, 예컨대, 사이클로알킬 기 또는 아릴 기를 의미한다. 일부 실시양태들에서, 탄소환은 3개 내지 8개의 고리 구성원들을 가진 반면, 다른 실시양태에서, 고리 탄소 원자의 수는 4, 5, 6 또는 7이다. 구체적으로 반대로 표시되어 있지 않은 한, 탄소환형 고리는 N-1개만큼 많은 치환기들로 치환될 수 있고, 이때 N은 예를 들면, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아릴, 하이드록시, 시아노, 카복시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 티오, 알콕시 및 할로겐 기, 또는 상기 나열된 다른 기를 가진 탄소환형 고리의 크기이다. 카보사이클릴 고리는 사이클로알킬 고리, 사이클로알케닐 고리 또는 아릴 고리일 수 있다. 카보사이클릴은 단환형 또는 다환형일 수 있고, 다환형인 경우 고리는 각각 독립적으로 사이클로알킬 고리, 사이클로알케닐 고리 또는 아릴 고리일 수 있다.
사이클로알킬알킬로서도 표시되는 (사이클로알킬)알킬 기는 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 기에의 결합으로 치환되어 있는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이다.
알케닐 기는 적어도 하나의 이중 결합이 2개의 탄소 원자들 사이에 존재한다는 점을 제외하고 상기 정의된 바와 같은 직쇄 알킬 기, 분지쇄 알킬 기 및 환형 알킬 기를 포함한다. 따라서, 알케닐 기는 2개 내지 약 20개의 탄소 원자, 전형적으로 2개 내지 12개의 탄소 원자 또는, 일부 실시양태들에서, 2개 내지 8개의 탄소 원자를 가진다. 예로는 특히 비닐, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥사디에닐, 부타디에닐, 펜타디에닐 및 헥사디에닐이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
사이클로알케닐 기는 2개의 탄소들 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 가진 사이클로알킬 기를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 사이클로알케닐 기는 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥사디에닐 기를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 사이클로알케닐 기는 3개부터 약 8개 내지 12개까지 고리 구성원을 가질 수 있는 반면, 다른 실시양태에서 고리 탄소 원자의 수는 3개 내지 5개, 6개 또는 7개이다. 사이클로알킬 기는 노르보르닐, 아다만틸, 보르닐, 캄페닐, 이소캄페닐 및 카레닐 기와 같은, 그러나 이들로 한정되지 않는, 다환형 사이클로알킬 기, 및 데칼리닐 등과 같은, 그러나 이들로 한정되지 않는, 융합된 고리도 포함하되, 이들은 고리 내에 적어도 하나의 이중 결합을 포함한다. 사이클로알케닐 기는 상기 정의된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기로 치환된 고리도 포함한다.
(사이클로알케닐)알킬 기는 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 사이클로알케닐 기에의 결합으로 치환되어 있는 상기 정의된 알킬 기이다.
알키닐 기는 2개의 탄소 원자들 사이에 적어도 하나의 삼중 결합이 존재한다는 점을 제외하고 직쇄 알킬 기 및 분지쇄 알킬 기를 포함한다. 따라서, 알키닐 기는 2개 내지 약 20개의 탄소 원자, 전형적으로 2개 내지 12개의 탄소 또는, 일부 실시양태들에서, 2개 내지 8개의 탄소 원자를 가진다. 예로는 특히 -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) 및 -CH2C≡C(CH2CH3)이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체로 또는 또 다른 용어와 조합된 용어 "헤테로알킬"은 언급된 수의 탄소 원자, 및 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 구성된 안정한 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미하고, 이때 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의적으로 사차화될 수 있다. 헤테로원자(들)는 헤테로알킬 기의 나머지 부분과 이에 부착된 단편 사이를 포함하는, 헤테로알킬 기의 임의의 위치에 배치될 수 있을 뿐만 아니라, 헤테로알킬 기에서 가장 멀리 있는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 예로는 -O-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2CH2-OH, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2CH2-S(=O)-CH3 및 -CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH3이 있다. 최대 2개의 헤테로원자들이 연속될 수 있다(예를 들면, CH2-NH-OCH3 또는 -CH2-CH2-S-S-CH3).
"헤테로사이클로알킬" 고리는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 사이클로알킬 고리이다. 헤테로사이클로알킬 고리는 이하에 기재된 "헤테로사이클릴"로서 지칭될 수도 있다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체로 또는 또 다른 용어와 조합된 용어 "헤테로알케닐"은 언급된 수의 탄소 원자, 및 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 구성된 안정한 직쇄 또는 분지쇄 일불포화 또는 이불포화된 탄화수소 기를 의미하고, 이때 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의적으로 사차화될 수 있다. 최대 2개의 헤테로원자들이 연속적으로 배치될 수 있다. 예로는 -CH=CH-O-CH3, -CH=CH-CH2-OH, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -CH2-CH=CH-CH2-SH 및 -CH=CH-O-CH2CH2-O-CH3이 있다.
아릴 기는 고리 내에 헤테로원자를 함유하지 않는 환형 방향족 탄화수소이다. 따라서, 아릴 기는 페닐, 아줄레닐, 헵타레닐, 비페닐, 인다세닐, 플루오레닐, 펜안쓰레닐, 트리페닐레닐, 피레닐, 나프타세닐, 크리세닐, 비페닐레닐, 안트라세닐 및 나프틸 기를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 일부 실시양태들에서, 아릴 기는 기의 고리 위치에서 약 6개 내지 약 14개의 탄소를 함유한다. 아릴 기는 상기 정의된 바와 같이 비치환될 수 있거나 치환될 수 있다. 대표적인 치환된 아릴 기는 일치환될 수 있거나 1회 초과의 빈도로 치환될 수 있고, 예컨대, 탄소 또는 비-탄소 기, 예컨대, 상기 나열된 기로 치환될 수 있는 2-치환된, 3-치환된, 4-치환된, 5-치환된 또는 6-치환된 페닐, 또는 2-치환된 내지 8-치환된 나프틸 기일 수 있으나, 이들로 한정되지 않는다.
아르알킬 기는 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 아릴 기에의 결합으로 치환되어 있는 상기 정의된 알킬 기이다. 대표적인 아르알킬 기는 벤질 및 페닐에틸 기, 및 융합된 (사이클로알킬아릴)알킬 기, 예컨대, 4-에틸-인다닐을 포함한다. 아르알케닐 기는 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 아릴 기에의 결합으로 치환되어 있는 상기 정의된 알케닐 기이다.
헤테로사이클릴 기 또는 용어 "헤테로사이클릴"은 3개 이상의 고리 구성원들을 함유하는 방향족 고리 화합물 및 비방향족 고리 화합물을 포함하고, 이 고리 구성원들 중 하나 이상은 N, O 및 S와 같은, 그러나 이들로 한정되지 않는, 헤테로원자이다. 따라서, 헤테로사이클릴은 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴, 또는 다환형인 경우 이들의 임의의 조합일 수 있다. 일부 실시양태들에서, 헤테로사이클릴 기는 3개 내지 약 20개의 고리 구성원들을 포함하는 반면, 다른 이러한 기는 3개 내지 약 15개의 고리 구성원들을 가진다. C2-헤테로사이클릴로서 표기된 헤테로사이클릴 기는 2개의 탄소 원자들 및 3개의 헤테로원자들을 가진 5-고리, 2개의 탄소 원자들 및 4개의 헤테로원자들을 가진 6-고리 등일 수 있다. 마찬가지로, C4-헤테로사이클릴은 1개의 헤테로원자를 가진 5-고리, 2개의 헤테로원자들을 가진 6-고리 등일 수 있다. 탄소 원자의 수와 헤테로원자의 수의 합계는 고리 원자의 총 수와 동등하다. 헤테로사이클릴 고리는 하나 이상의 이중 결합도 포함할 수 있다. 헤테로아릴 고리는 헤테로사이클릴 기의 한 실시양태이다. 어구 "헤테로사이클릴 기"는 융합된 방향족 기 및 비방향족 기를 포함하는 융합된 고리 종을 비롯한 융합된 고리 종을 포함한다. 예를 들면, 디옥솔라닐 고리 및 벤즈디옥솔라닐 고리 시스템(메틸렌디옥시페닐 고리 시스템)은 둘 다 본원의 의미 내에 있는 헤테로사이클릴 기이다. 상기 어구는 헤테로원자를 함유하는 퀴누클리딜과 같은, 그러나 이것으로 한정되지 않는, 다환형 고리 시스템도 포함한다. 헤테로사이클릴 기는 비치환될 수 있거나, 상기 논의된 바와 같이 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 디하이드로벤조푸라닐, 인돌릴, 디하이드로인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 티아나프탈레닐, 푸리닐, 잔티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐 및 퀴나졸리닐 기를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 대표적인 치환된 헤테로사이클릴 기는 일치환될 수 있거나 1회 초과의 빈도로 치환될 수 있고, 예컨대, 상기 나열된 기와 같은 기로 2-치환된, 3-치환된, 4-치환된, 5-치환된 또는 6-치환된, 또는 이치환된 피페리디닐 또는 퀴놀리닐 기일 수 있으나, 이들로 한정되지 않는다.
헤테로아릴 기는 5개 이상의 고리 구성원들을 함유하는 방향족 고리 화합물이고, 이 고리 구성원들 중 하나 이상은 N, O 및 S와 같은, 그러나 이들로 한정되지 않는, 헤테로원자이고; 예를 들면, 헤테로아릴 고리는 5개의 고리 구성원들 내지 약 8개 내지 12개의 고리 구성원들을 가질 수 있다. 헤테로아릴 기는 방향족 전자 구조를 가진 다양한 헤테로사이클릴 기이다. C2-헤테로아릴로서 표기된 헤테로아릴 기는 2개의 탄소 원자들 및 3개의 헤테로원자들을 가진 5-고리, 2개의 탄소 원자들 및 4개의 헤테로원자들을 가진 6-고리 등일 수 있다. 마찬가지로, C4-헤테로아릴은 1개의 헤테로원자를 가진 5-고리, 2개의 헤테로원자들을 가진 6-고리 등일 수 있다. 탄소 원자의 수와 헤테로원자의 수의 합계는 고리 원자의 총 수와 동등하다. 헤테로아릴 기는 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 티아나프탈레닐, 푸리닐, 잔티닐, 아데닐, 구아닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐 및 퀴나졸리닐 기와 같은 기를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 헤테로아릴 기는 비치환될 수 있거나, 상기 논의된 바와 같은 기로 치환될 수 있다. 대표적인 치환된 헤테로아릴 기는 상기 나열된 기와 같은 기로 1회 이상 치환될 수 있다.
아릴 및 헤테로아릴 기의 추가 예로는 페닐, 비페닐, 인데닐, 나프틸(1-나프틸, 2-나프틸), N-하이드록시테트라졸릴, N-하이드록시트리아졸릴, N-하이드록시이미다졸릴, 안트라세닐(1-안트라세닐, 2-안트라세닐, 3-안트라세닐), 티오페닐(2-티에닐, 3-티에닐), 푸릴(2-푸릴, 3-푸릴), 인돌릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 퀴나졸리닐, 플루오레닐, 잔테닐, 이소인다닐, 벤즈하이드릴, 아크리디닐, 티아졸릴, 피롤릴(2-피롤릴), 피라졸릴(3-피라졸릴), 이미다졸릴(1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 트리아졸릴(1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일), 옥사졸릴(2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 티아졸릴(2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 피리딜(2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐(2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐), 피라지닐, 피리다지닐(3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐), 퀴놀릴(2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 8-퀴놀릴), 이소퀴놀릴(1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴, 7-이소퀴놀릴, 8-이소퀴놀릴), 벤조[b]푸라닐(2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐, 4-벤조[b]푸라닐, 5-벤조[b]푸라닐, 6-벤조[b]푸라닐, 7-벤조[b]푸라닐), 2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐(2-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 3-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 4-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 5-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 6-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 7-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 벤조[b]티오페닐(2-벤조[b]티오페닐, 3-벤조[b]티오페닐, 4-벤조[b]티오페닐, 5-벤조[b]티오페닐, 6-벤조[b]티오페닐, 7-벤조[b]티오페닐), 2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐, (2-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 3-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 4-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 5-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 6-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 7-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 인돌릴(1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴), 인다졸(1-인다졸릴, 3-인다졸릴, 4-인다졸릴, 5-인다졸릴, 6-인다졸릴, 7-인다졸릴), 벤즈이미다졸릴(1-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 4-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈이미다졸릴, 6-벤즈이미다졸릴, 7-벤즈이미다졸릴, 8-벤즈이미다졸릴), 벤즈옥사졸릴(1-벤즈옥사졸릴, 2-벤즈옥사졸릴), 벤조티아졸릴(1-벤조티아졸릴, 2-벤조티아졸릴, 4-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴, 7-벤조티아졸릴), 카바졸릴(1-카바졸릴, 2-카바졸릴, 3-카바졸릴, 4-카바졸릴), 5H-디벤즈[b,f]아제핀(5H-디벤즈[b,f]아제핀-1-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-2-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-3-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-4-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일, 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀(10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-1-일, 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-2-일, 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-3-일, 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-4-일, 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일) 등이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
헤테로사이클릴알킬 기는 상기 정의된 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 헤테로사이클릴 기에의 결합으로 치환되어 있는 상기 정의된 알킬 기이다. 대표적인 헤테로사이클릴 알킬 기는 푸란-2-일 메틸, 푸란-3-일 메틸, 피리딘-3-일 메틸, 테트라하이드로푸란-2-일 에틸 및 인돌-2-일 프로필을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
헤테로아릴알킬 기는 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 헤테로아릴 기에의 결합으로 치환되어 있는 상기 정의된 알킬 기이다.
용어 "알콕시"는 상기 정의된 바와 같은, 사이클로알킬 기를 포함하는 알킬 기에 연결된 산소 원자를 지칭한다. 선형 알콕시 기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 분지된 알콕시의 예로는 이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜틸옥시, 이소헥실옥시 등이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 환형 알콕시의 예로는 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 알콕시 기는 산소 원자에 결합된 1개의 탄소 원자 내지 약 12개 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 이중 또는 삼중 결합도 포함할 수 있고, 헤테로원자도 포함할 수 있다. 예를 들면, 알릴옥시 기는 본원의 의미 내에 있는 알콕시 기이다. 메톡시에톡시 기도 구조의 2개의 인접 원자들이 치환되는 환경에 있는 메틸렌디옥시 기와 마찬가지로 본원의 의미 내에 있는 알콕시 기이다.
용어 "티오알콕시"는 황 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 앞서 정의된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "글리코실옥시옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 글리코사이드를 지칭한다.
용어 "알콕시카보닐"은 에스테르 기; 즉, 카보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알콕시 기, 예컨대, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 등으로서 표시된다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 부분으로서 용어 "할로" 또는 "할로겐" 또는 "할라이드"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬을 의미한다.
"할로알킬" 기는 모노할로 알킬 기, 모든 할로 원자들이 동일할 수 있거나 상이할 수 있는 폴리할로 알킬 기, 및 모든 수소 원자들이 할로겐 원자, 예컨대, 플루오로로 치환되어 있는 퍼할로 알킬 기를 포함한다. 할로알킬의 예로는 트리플루오로메틸, 1,1-디클로로에틸, 1,2-디클로로에틸, 1,3-디브로모-3,3-디플루오로프로필, 퍼플루오로부틸 등이 있다.
"할로알콕시" 기는 모노할로 알콕시 기, 모든 할로 원자들이 동일할 수 있거나 상이할 수 있는 폴리할로 알콕시 기, 및 모든 수소 원자들이 할로겐 원자, 예컨대, 플루오로로 치환되어 있는 퍼할로 알콕시 기를 포함한다. 할로알콕시의 예로는 트리플루오로메톡시, 1,1-디클로로에톡시, 1,2-디클로로에톡시, 1,3-디브로모-3,3-디플루오로프로폭시, 퍼플루오로부톡시 등이 있다.
용어"(Cx-Cy)퍼플루오로알킬"은 모든 수소 원자들이 불소 원자로 치환되어 있는, 최소 x개의 탄소 원자 및 최대 y개의 탄소 원자를 가진 알킬 기를 의미하고, 이때 x는 y보다 작다. -(C1-C6)퍼플루오로알킬이 바람직하고, -(C1-C3)퍼플루오로알킬이 더 바람직하고, -CF3이 가장 바람직하다.
용어 "(Cx-Cy)퍼플루오로알킬렌"은 모든 수소 원자들이 불소 원자로 치환되어 있는, 최소 x개의 탄소 원자 및 최대 y개의 탄소 원자를 가진 알킬 기를 의미하고, 이때 x는 y보다 작다. -(C1-C6)퍼플루오로알킬렌이 바람직하고, -(C1-C3)퍼플루오로알킬렌이 더 바람직하고, -CF2-가 가장 바람직하다.
용어 "아릴옥시" 및 "아릴알콕시"는 각각 산소 원자에 결합된 아릴 기, 및 알킬 모이어티에서 산소 원자에 결합된 아르알킬 기를 지칭한다. 예로는 페녹시, 나프틸옥시 및 벤질옥시가 있으나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "아실" 기는 카보닐 탄소 원자를 통해 결합된, 카보닐 모이어티를 함유하는 기를 지칭한다. 카보닐 탄소 원자는 알킬, 아릴, 아르알킬 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 기 등의 부분일 수 있는 또 다른 탄소 원자에도 결합된다. 카보닐 탄소 원자가 수소에 결합되는 특별한 경우에서, 상기 기는 본원에서 정의된 용어 아실 기인 "포르밀" 기이다. 아실 기는 카보닐 기에 결합된 0개의 추가 탄소 원자 내지 약 12개 내지 20개의 추가 탄소 원자를 포함할 수 있다. 아실 기는 본원의 의미 내에 있는 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다. 아크릴오일 기는 아실 기의 일례이다. 아실 기는 본원의 의미 내에 있는 헤테로원자도 포함할 수 있다. 니코티노일 기(피리딜-3-카보닐 기)는 본원의 의미 내에 있는 아실 기의 일례이다. 다른 예로는 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸, 피리딜아세틸, 신나모일 및 아크릴오일 기 등이 있다. 카보닐 탄소 원자에 결합된 탄소 원자를 함유하는 기가 할로겐을 함유할 때, 상기 기는 "할로아실" 기로서 지칭된다. 일례는 트리플루오로아세틸 기이다.
용어 "아민"은 예를 들면, 식 N(기)3을 가진 일차 아민, 이차 아민 및 삼차 아민을 포함하고, 이때 각각의 기는 독립적으로 H 또는 비-H, 예컨대, 알킬, 아릴 등일 수 있다. 아민은 R-NH2, 예를 들면, 알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민; R이 각각 독립적으로 선택된 것인 R2NH, 예컨대, 디알킬아민, 디아릴아민, 아르알킬아민, 헤테로사이클릴아민 등; 및 R이 각각 독립적으로 선택된 것인 R3N, 예컨대, 트리알킬아민, 디알킬아릴아민, 알킬디아릴아민, 트리아릴아민 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 용어 "아민"은 본원에서 사용된 바와 같이 암모늄 이온도 포함한다.
"아미노" 기는 R이 각각 독립적으로 선택된 것인 형태 -NH2, -NHR, -NR2, -NR3 +의 치환기, 및 양성자화될 수 없는 -NR3 +을 제외한 각각의 양성자화된 형태이다. 따라서, 아미노 기로 치환된 임의의 화합물은 아민으로서 간주될 수 있다. 본원의 의미 내에 있는 "아미노 기"는 일차, 이차, 삼차 또는 사차 아미노 기일 수 있다. "알킬아미노" 기는 모노알킬아미노, 디알킬아미노 및 트리알킬아미노 기를 포함한다.
"암모늄" 이온은 비치환된 암모늄 이온 NH4 +를 포함하나, 달리 특정되어 있지 않은 한, 아민의 임의의 양성자화된 또는 사차화된 형태도 포함한다. 따라서, 트리메틸암모늄 하이드로클로라이드 및 테트라메틸암모늄 클로라이드는 둘 다 본원의 의미 내에 있는 암모늄 이온 및 아민이다.
용어 "아미드"(또는 "아미도")는 C-아미드 기 및 N-아미드 기, 즉 각각 -C(O)NR2 및 -NRC(O)R 기를 포함한다. 따라서, 아미드 기는 일차 카복스아미드 기(-C(O)NH2) 및 포름아미드 기(-NHC(O)H)를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. "카복스아미도" 또는 "아미노카보닐" 기는 R이 H, 알킬, 아릴 등일 수 있는 식 C(O)NR2의 기이다.
용어 "아지도"는 N3 기를 지칭한다. "아지드"는 유기 아지드일 수 있거나 아지드(N3 -) 음이온의 염일 수 있다. 용어 "니트로"는 유기 모이어티에 결합된 NO2 기를 지칭한다. 용어 "니트로소"는 유기 모이어티에 결합된 NO 기를 지칭한다. 용어 니트레이트는 유기 모이어티 또는 니트레이트(NO3 -) 음이온의 염에 결합된 ONO2 기를 지칭한다.
용어 "우레탄"("카바모일" 또는 "카바밀")은 N-우레탄 기 및 O-우레탄 기, 즉 각각 -NRC(O)OR 및 -OC(O)NR2 기를 포함한다.
용어 "설폰아미드"(또는 "설폰아미도")는 S-설폰아미드 기 및 N-설폰아미드 기, 즉 각각 -SO2NR2 및 -NRSO2R 기를 포함한다. 따라서, 설폰아미드 기는 설파모일 기(-SO2NH2)를 포함하나 이것으로 한정되지 않는다. 식 -S(O)(NR)-로 표시된 유기황 구조는 설폭스이민을 지칭하는 것으로 이해되고, 이때 산소 및 질소 원자는 둘 다 황 원자에 결합되고, 이 황 원자도 2개의 탄소 원자들에 결합된다.
용어 "아미딘" 또는 "아미디노"는 식 -C(NR)NR2의 기를 포함한다. 전형적으로, 아미디노 기는 -C(NH)NH2이다.
용어 "구아니딘" 또는 "구아니디노"는 식 -NRC(NR)NR2의 기를 포함한다. 전형적으로, 구아니디노 기는 -NHC(NH)NH2이다.
용어 "당으로부터 유래한 고리"는 임의의 당의 2개의 하이드록실 기들로부터 수소 원자를 제거함으로써 고리를 형성하는 화합물을 지칭한다.
"염"은 당분야에서 잘 공지되어 있는 바와 같이 반대이온과 조합된 이온 형태의 유기 화합물, 예컨대, 카복실산, 설폰산 또는 아민을 포함한다. 예를 들면, 음이온 형태의 산은 양이온, 예컨대, 금속 양이온, 예를 들면, 나트륨, 칼륨 등; 암모늄 염, 예컨대, NH4 +, 또는 테트라알킬 암모늄 염, 예컨대, 테트라메틸암모늄을 포함하는 다양한 아민의 양이온, 또는 다른 양이온, 예컨대, 트리메틸설포늄 등과 함께 염을 형성할 수 있다. "약학적으로 허용가능한" 또는 "약리학적으로 허용가능한" 염은 인간 소비를 위해 승인되었고 일반적으로 독성을 나타내지 않는, 이온으로부터 형성된 염, 예컨대, 클로라이드 염 또는 나트륨 염이다. "양쪽성이온"은 서로 균형을 맞추는 데 기여하는 적어도 2개의 이온화가능한 기들, 즉 음이온을 형성하는 1개의 기 및 양이온을 형성하는 다른 1개의 기를 가진 분자에서 형성될 수 있는 염과 같은 내부 염이다. 예를 들면, 아미노산, 예컨대, 글리신은 양쪽성이온 형태로 존재할 수 있다. "양쪽성이온"은 본원의 의미 내에 있는 염이다. 본원에 기재된 화합물은 염의 형태를 취할 수 있다. 용어 "염"은 본원에 기재된 화합물인 유리 산 또는 유리 염기의 부가 염을 포함한다. 염은 "약학적으로 허용가능한 염"일 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학 적용에 있어서 유용성을 부여하는 범위 내에서 독성 프로파일을 가진 염을 지칭한다. 그럼에도 불구하고, 약학적으로 허용 불가능한 염은 본 개시의 실시에 유용한, 예를 들면, 본 개시의 화합물의 합성, 정제 또는 제제화의 과정에 유용한 성질, 예컨대, 높은 결정도를 가질 수 있다.
적합한 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기 산 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산의 예로는 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산을 포함한다. 적절한 유기 산은 지방족, 지환족, 방향족, 아르지방족, 헤테로환형, 카복실산 및 설폰산 클래스의 유기 산들로부터 선택될 수 있고, 이의 예로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 말산, 주석산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산산, 트리플루오로메탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 설파닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알긴산, β-하이드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산이 있다. 약학적으로 허용 불가능한 산 부가 염의 예로는 예를 들면, 퍼클로레이트 및 테트라플루오로보레이트가 있다.
본 개시의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 예를 들면, 알칼리 금속, 알칼리성 토금속 및 전이 금속 염, 예를 들면, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염을 포함하는 금속성 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 염기성 아민, 예를 들면, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염도 포함한다. 약학적으로 허용 불가능한 염기 부가 염의 예로는 리튬 염 및 시아네이트 염이 있다. 약학적으로 허용 불가능한 염이 일반적으로 약물로서 유용하지 않을지라도, 이러한 염은 예를 들면, 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물들의 합성, 예를 들면, 재결정화에 의해 이들의 정제에 있어서 중간체로서 유용할 수 있다. 이 염들 모두가 예를 들면, 적절한 산 또는 염기를 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)에 따른 화합물과 반응시킴으로써 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)에 따른 상응하는 화합물로부터 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 무독성 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 지칭한다(예를 들면, 본원에 참고 인용된 문헌(Lit et al., Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int J. Pharm., 33, 201-217) 참조).
"수화물"은 물 분자와 함께 조성물에 존재하는 화합물이다. 조성물은 화학양론적 양으로 물을 포함할 수 있거나(예컨대, 일수화물 또는 이수화물), 무작위적 양으로 물을 포함할 수 있다. 상기 용어가 본원에서 사용될 때, "수화물"은 고체 형태를 지칭한다. 즉, 수용액 중의 화합물은 수화될 수 있지만, 본원에서 사용된 용어 수화물이 아니다.
"용매화물"은 물 이외의 용매가 물을 대체한다는 점을 제외하고 유사한 조성물이다. 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올은 화학양론적 또는 비-화학양론적일 수 있는 "알코화물"을 형성할 수 있다. 상기 용어가 본원에서 사용될 때, "용매화물"은 고체 형태를 지칭한다. 즉, 용매 중의 화합물 용액은 용매화될 수 있지만, 본원에서 사용된 용어 용매화물이 아니다.
"프로드러그"는 당분야에서 잘 공지되어 있는 바와 같이 환자에게 투여될 수 있는 물질로서, 환자 신체 내의 생화학적 물질, 예컨대, 효소의 작용에 의해 생체내에서 활성 약학 성분으로 전환되는 물질이다. 프로드러그의 예로는 인간 및 다른 포유동물의 혈류에서 발견되는 내생성 에스터라제(esterase)에 의해 가수분해될 수 있는, 카복실산 기의 에스테르가 있다. 프로드러그의 추가 예로는 생리학적 조건 하에서 가수분해되어 상응하는 보론산을 제공할 수 있는 보로네이트 에스테르가 있다. 적합한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들면, 문헌("Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)에 기재되어 있다.
추가로, 본 개시의 특징 또는 양태가 마쿠시 군의 관점으로 기재되어 있는 경우, 당분야에서 숙련된 자는 본원에 기재된 화합물도 마쿠시 군의 임의의 개별 구성원 또는 구성원의 하위군의 관점으로 기재된다는 것을 인식할 것이다. 예를 들면, X가 브롬, 염소 및 요오드로 구성된 군으로부터 선택된 것으로서 기재되어 있는 경우, X가 브롬인 청구항 및 X가 브롬 및 염소인 청구항이 전체적으로 기재되어 있다. 더욱이, 본 개시의 특징 또는 양태가 마쿠시 군의 관점으로 기재되어 있는 경우, 당분야에서 숙련된 자는 본 개시도 마쿠시 군의 개별 구성원 또는 구성원의 하위군의 임의의 조합의 관점으로 기재되어 있다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 예를 들면, X가 브롬, 염소 및 요오드로 구성된 군으로부터 선택된 것으로서 기재되어 있고 Y가 메틸, 에틸 및 프로필로 구성된 군으로부터 선택된 것으로서 기재되어 있는 경우, X가 브롬이고 Y가 메틸인 청구항이 전체적으로 기재되어 있다.
반드시 정수인 변수의 값, 예를 들면, 알킬 기의 탄소 원자의 수 또는 고리의 치환기의 수가 범위, 예를 들면, 0 내지 4로서 기재되어 있는 경우, 이것은 값이 0과 4 사이의 임의의 정수, 즉 0, 1, 2, 3 또는 4일 수 있다는 것을 의미한다.
다양한 실시양태들에서, 본 방법에서 사용된 화합물 또는 화합물들의 세트와 같은 화합물 또는 화합물들의 세트는 상기 나열된 실시양태들의 임의의 조합 및/또는 하위조합 중 어느 하나일 수 있다.
다양한 실시양태들에서, 임의의 실시예에 표시된 화합물, 또는 예시적 화합물들에 속하는 화합물이 제공된다.
단서는 개시된 범주들 또는 실시양태들 중 임의의 범주 또는 실시양태에 적용될 수 있고, 이때 다른 상기 개시된 실시양태들 또는 종들 중 어느 하나 이상의 실시양태 또는 종은 이러한 범주들 또는 실시양태들로부터 배제될 수 있다.
본 개시는 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)에 따른 단리된 화합물도 포함한다. 표현 "단리된 화합물"은 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물, 또는 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)에 따른 화합물들의 혼합물의 제제를 지칭하고, 이때 단리된 화합물은 화합물 또는 화합물들의 합성에 사용된 시약 및/또는 형성된 부산물로부터 분리되어 있다. "단리된"은 상기 제제가 기술적으로 순수하나(균질하나), 치료적으로 사용될 수 있는 형태의 화합물일 정도로 충분히 순수하다는 것을 의미하지는 않는다. 바람직하게는, "단리된 화합물"은 총 중량의 적어도 10 중량%의 양으로 상기 명명된 화합물, 또는 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)에 따른 화합물들의 혼합물을 함유하는, 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물, 또는 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)에 따른 화합물들의 혼합물의 제제를 지칭한다. 바람직하게는, 상기 제제는 총 중량의 적어도 50 중량%; 보다 바람직하게는 총 중량의 적어도 80 중량%; 가장 바람직하게는 제제의 총 중량의 적어도 90 중량%, 적어도 95 중량% 또는 적어도 98 중량%의 양으로 상기 명명된 화합물 또는 화합물들의 혼합물을 함유한다.
본원에 기재된 화합물 및 중간체는 표준 기법, 예컨대, 여과, 액체-액체 추출, 고체상 추출, 증류, 재결정화, 또는 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 HPLC를 포함하는 크로마토그래피에 의해 그들의 반응 혼합물로부터 단리되고 정제될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 이성질체화 및 호변이성질체화
호변이성질체화
본 개시 내에서, 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물 또는 이의 염은 호변이성질체화 현상을 나타낼 수 있고, 이에 따라 2개의 원자들 사이에 수소 원자를 교환하여 이 원자들 중 어느 한 원자에의 공유결합을 형성함으로써 용이하게 상호전환될 수 있는 2개의 화학적 화합물들을 나타낼 수 있다는 것을 이해해야 한다. 호변이성질체 화합물들이 서로 이동 평형으로 존재하기 때문에, 이들은 동일한 화합물의 상이한 이성질체 형태로서 간주될 수 있다. 본 명세서 내의 화학식은 가능한 호변이성질체 형태들 중 하나만을 대표할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 그러나, 본 개시는 임의의 호변이성질체 형태를 포함하고 화학식 내에서 사용된 어느 한 호변이성질체 형태로만 한정되지 않는다는 것도 이해해야 한다. 본 명세서 내의 화학식은 가능한 호변이성질체 형태들 중 하나만을 대표할 수 있고, 본 명세서는 본원에서 그래프로 보여주기에 편리한 형태뿐만 아니라 그려진 화합물의 모든 호변이성질체 형태들도 포함한다는 것을 이해해야 한다. 예를 들면, 호변이성질체화는 파선으로 표시된 바와 같이 결합된 피라졸릴 기에 의해 표시될 수 있다. 두 치환기들이 4-피라졸릴 기로서 지칭될 것이지만, 상이한 질소 원자가 각각의 구조에서 수소 원자를 가진다는 것은 분명하다.
Figure 112019093561648-pct00013
이러한 호변이성질체화는 치환된 피라졸, 예컨대, 3-메틸피라졸, 5-메틸피라졸 또는 3,5-디메틸피라졸 등의 경우에도 일어날 수 있다. 예컨대, 고리 질소 원자에 인접한 고리 산소 원자를 가진 헤테로환형 화합물에서 볼 수 있는 바와 같이, 호변이성질체화의 또 다른 예는 아미도-이미도(환형일 때 락탐-락팀) 호변이성질체화이다. 예를 들면, 평형
Figure 112019093561648-pct00014
은 호변이성질체화의 일례이다. 따라서, 한 호변이성질체로서 본원에 묘사된 구조는 다른 호변이성질체도 포함하기 위한 것이다.
광학 이성질체화
본 개시의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 때, 상기 화합물은 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태, 또는 라세미체 혼합물로서 존재할 수 있고 단리될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 개시는 본원에 기재된 화합물의 임의의 가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
키랄 중심의 존재로부터 비롯된 이성질체는 "거울상이성질체"로서 지칭되는 한 쌍의 포개질 수 없는 이성질체를 포함한다. 순수한 화합물의 단일 거울상이성질체는 광학적 활성을 띤다. 즉, 이러한 거울상이성질체는 평면 편광의 평면을 회전할 수 있다. 단일 거울상이성질체는 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 표기된다. 치환기의 우선순위는 원자 중량을 기준으로 매겨지고, 체계적인 절차에 의해 결정될 때, 보다 더 높은 원자 중량은 보다 더 높은 우선순위를 가진다. 일단 4개의 기들의 우선순위가 결정되면, 분자는 가장 낮은 순위 기가 관찰자로부터 멀어지도록 배향된다. 그 다음, 다른 기들의 하향 순위 순서가 시계방향으로 진행하는 경우, 분자는 (R)로 표기되고, 다른 기들의 하향 순위가 반시계방향으로 진행하는 경우, 분자는 (S)로 표기된다. 하기 예에서, 칸-인골드-프렐로그 순위는 A > B > C > D이다. 가장 낮은 순위 원자인 D는 관찰자로부터 멀어지도록 배향된다.
Figure 112019093561648-pct00015
본 개시는 부분입체이성질체뿐만 아니라, 이의 라세미체 및 분리된 부분입체이성질체적으로 및 거울상이성질체적으로 순수한 형태 및 이들의 염도 포괄하기 위한 것이다. 부분입체이성질체 쌍은 순상 및 역상 크로마토그래피, 및 결정화를 비롯한 공지된 분리 기법에 의해 분리될 수 있다.
"단리된 광학 이성질체"는 동일한 식의 상응하는 광학 이성질체(들)로부터 실질적으로 정제된 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 단리된 이성질체는 적어도 약 80 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 90 중량% 순도, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 98 중량% 순도, 가장 바람직하게는 적어도 약 99 중량% 순도를 가진다.
단리된 광학 이성질체는 잘 공지된 키랄 분리 기법에 의해 라세미체 혼합물로부터 정제될 수 있다. 이러한 한 방법에 따르면, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 키랄 중간체의 라세미체 혼합물은 적합한 키랄 컬럼, 예컨대, DAICEL® CHIRALPAK® 패밀리 계열의 컬럼들(Daicel Chemical Industries, Ltd., 일본 도쿄 소재)의 구성원을 사용하는 HPLC에 의해 99 중량% 순수한 광학 이성질체로 분리된다. 상기 컬럼은 제조자의 지시에 따라 작동된다.
회전 이성질체화
(하기 예시된 바와 같이) 아미드 결합 연결 주위의 제한된 회전이라는 화학적 성질(즉, 일부 이중 결합 특성을 C-N 결합에 대여하는 공명)으로 인해, 별개의 회전이성질체 종을 관찰할 수 있고 심지어 일부 환경 하에서 이러한 종을 단리할 수 있다는 것이 이해된다(하기 참조). 아미드 질소의 입체적 벌크 또는 치환기를 포함하는 일부 구조적 요소들은 화합물이 단일 안정한 회전이성질체로서 단리될 수 있고 무기한으로 존재할 수 있을 정도로 회전이성질체의 안정성을 향상시킬 수 있다는 것도 이해된다. 따라서, 본 개시는 암 또는 다른 증식성 질환 상태의 치료에 있어서 생물학적 활성을 가진 화학식 (I)의 임의의 가능한 안정한 회전이성질체를 포함한다.
Figure 112019093561648-pct00016
위치이성질체화
일부 실시양태들에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물 클래스에 의해 입증된 구조 활성 관계와 관련된, 방향족 고리의 치환기들의 특정 공간적 정렬을 가진다. 종종 이러한 치환 정렬은 넘버링 시스템으로 표기되나; 넘버링 시스템은 상이한 고리 시스템들 사이에 종종 일치하지 않는다. 6원 방향족 시스템에서, 공간적 정렬은 하기 표시된 바와 같이 1,4-치환에 대해 통상의 명명법 "파라", 1,3-치환에 대해 "메타" 및 1,2-치환에 대해 "오르토"로 특정된다.
Figure 112019093561648-pct00017
다양한 실시양태들에서, 화합물 또는 화합물들의 세트, 예컨대, 본 발명의 화합물에 속하거나 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물 또는 화합물들의 세트는 상기 나열된 실시양태들의 임의의 조합들 및/또는 하위조합들 중 어느 한 조합 및/또는 하위조합일 수 있다.
화합물
한 양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 본원에 기재되어 있다:
Figure 112019093561648-pct00018
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -CH2CH(OH)CH2NH2, -CH2CH(헤테로사이클로알킬)CH2NH2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)N(H)CH2CN, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬NR21R22, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)R23, -(C1-C6)알킬-[(C1-C6)알킬-NR21R22]2, -(C1-C6)헤테로알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나;
R1 및 R2와 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R3은 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R4는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OH, -(C3-C6)사이클로알킬 또는 -C(O)NH2이거나;
R3과 R4는 조합되어 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R5는 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나;
R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자는 사이클로프로필 고리를 형성하고;
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 플루오로, 하이드록실, 아미노, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로알킬 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R9는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬 또는 -(C3-C6)사이클로알킬이고;
R10은 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬 또는 -(C3-C6)사이클로알킬이거나;
R9와 R10은 조합되어 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -NH2, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-SR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23OR23, -(C1-C6)알킬-NHC(O)NR23OR23, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-NR23C(O)R23, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)헤테로알킬-CO2H, -(C1-C6)알킬-S(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)CH=NH, -(C1-C6)알킬-C(NH2)=NH, -(C1-C6)알킬-N(H)C(=NH)NH2, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)[임의적으로 치환된 (C2-C6)알킬]-OR23, -(C1-C6)알킬N(H)C(O)(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-N(H)헤테로사이클로알킬 또는 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴이거나;
R11과 R18은 조합되어 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; R12는 H이고;
R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고;
X는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -O-(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C6-C10)아릴- 또는 -SO2(C1-C6)알킬-이고;
Y는 결합, -O-, -S-, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-N(R24)(C1-C6)알킬-, -O-(C1-C6)알킬-, -O(C6-C10)아릴-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)SO2(C1-C6)알킬-, -N(R24)C(O)(C1-C6)알킬-, -C(O)(C1-C6)알킬-, -S(C1-C6)알킬-, -SO2(C1-C6)알킬-, -C(O)NH(C1-C6)알킬-, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 -C(O)N(R24)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)C(O)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)SO2아릴-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 H, 할로겐, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, -(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -CH=((C3-C7)사이클로알킬), -(C2-C12)알키닐, -C(O)NR25R26, -O-(C1-C12)알킬, -S-(C1-C12)알킬, -O-(C3-C10)[임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬], -O-(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-CN, -S-(C1-C12)알킬, -N(R24)(C1-C12)알킬, -N(R24)C(O)(C1-C12)알킬, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -(C1-C6)알킬-CO2H, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)할로알킬, -C(=NH)(C1-C6)알킬, -C(=NH)N(R31)2, -C(O)N(R31)2 또는 -SO2N(R31)2이거나; R21 및 R22와 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R31은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 2개의 R31과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R23은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R24는 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H 또는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬이거나;
R25 및 R26과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R27은 각각 독립적으로 할로겐, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC(O)NR23R24, 니트로, 하이드록실, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬옥시, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬아미노, -(C1-C6)알콕시, -C(O)(C1-C6)알킬 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬이거나;
R1 및 R27과 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R28은 각각 독립적으로 할로겐, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NC(O)NR23R24, 니트로, 하이드록실, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬옥시, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬아미노, -(C1-C6)알콕시, -C(O)(C1-C6)알킬 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬이거나;
R2 및 R28과 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
한 실시양태에서, R6, R7 및 R8이 H인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R15 및 R16이 H인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH3인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH3인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 사이클로프로필인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-C(O)OR23인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2OH인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2NH2인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 H인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R18이 H인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R3이 H인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R5가 H인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R4가 H인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH3인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH2CH3인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C1-C6)알킬-OH인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH2OH인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 사이클로프로필인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -C(O)NH2인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R3, R4 및 R5가 H인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자가 사이클로프로필 고리를 형성하는 것인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R10이 H인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CH3인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CH2CH3인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -(C1-C6)할로알킬인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CH2F인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CHF2인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 사이클로프로필인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 H인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R12가 H인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH3인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-OR23인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2OH인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2OH인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2NH2인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2NH2인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2CH2NH2인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-CN인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CN인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2C(O)NH2인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2C(O)NH2인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2N(H)S(O)2NH2인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 H인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R11과 R18이 조합되어 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고 R12가 H인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, p가 1이고 R27이 할로겐인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, p가 1이고 R27이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 0이고 p가 1이고 R27이 할로겐인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 0이고 p가 1이고 R27이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 1이고 R28이 할로겐인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 1이고 R28이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, p가 0이고 q가 1이고 R28이 할로겐인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, p가 0이고 q가 1이고 R28이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, p가 0이고 q가 0인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 H인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 -CH2CH2NH2인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1 및 R2와 이들에 부착된 원자가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬-NR21R22 또는 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH(OH)CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 및 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리디닐인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬-인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -(C2-C6)알키닐인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-(C1-C6)알킬-인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 결합인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Z가 -(C1-C12)알킬인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C1-C12)알킬인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -(C2-C12)알케닐인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 이소부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 할로겐인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Z-Y-X-가
Figure 112019093561648-pct00019
가 아닌 것인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (Ia)의 구조를 가진 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure 112019093561648-pct00020
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -CH2CH(OH)CH2NH2, -CH2CH(헤테로사이클로알킬)CH2NH2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)N(H)CH2CN, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬NR21R22, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)R23, -(C1-C6)알킬-[(C1-C6)알킬-NR21R22]2, -(C1-C6)헤테로알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나;
R1 및 R2와 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R3은 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R4는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OH, -(C3-C6)사이클로알킬 또는 -C(O)NH2이거나;
R3과 R4는 조합되어 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R5는 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나;
R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자는 사이클로프로필 고리를 형성하고;
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 플루오로, 하이드록실, 아미노, 임의적으로 치환된 알킬, 헤테로알킬 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R9는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬 또는 -(C3-C6)사이클로알킬이고;
R10은 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬 또는 -(C3-C6)사이클로알킬이거나;
R9와 R10은 조합되어 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -NH2, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-SR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23OR23, -(C1-C6)알킬-NHC(O)NR23OR23, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-NR23C(O)R23, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)헤테로알킬-CO2H, -(C1-C6)알킬-S(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)CH=NH, -(C1-C6)알킬-C(NH2)=NH, -(C1-C6)알킬-N(H)C(=NH)NH2, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)[임의적으로 치환된 (C2-C6)알킬]-OR23, -(C1-C6)알킬N(H)C(O)(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-N(H)헤테로사이클로알킬 또는 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴이거나;
R11과 R18은 조합되어 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; R12는 H이고;
R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고;
X는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -O-(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C6-C10)아릴- 또는 -SO2(C1-C6)알킬-이고;
Y는 결합, -O-, -S-, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-N(R24)(C1-C6)알킬-, -O-(C1-C6)알킬-, -O(C6-C10)아릴-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)SO2(C1-C6)알킬-, -N(R24)C(O)(C1-C6)알킬-, -C(O)(C1-C6)알킬-, -S(C1-C6)알킬-, -SO2(C1-C6)알킬-, -C(O)NH(C1-C6)알킬-, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 -C(O)N(R24)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)C(O)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)SO2아릴-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 H, 할로겐, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, -(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -CH=((C3-C7)사이클로알킬), -(C2-C12)알키닐, -C(O)NR25R26, -O-(C1-C12)알킬, -S-(C1-C12)알킬, -O-(C3-C10)[임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬], -O-(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-CN, -S-(C1-C12)알킬, -N(R24)(C1-C12)알킬, -N(R24)C(O)(C1-C12)알킬, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -(C1-C6)알킬-CO2H, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)할로알킬, -C(=NH)(C1-C6)알킬, -C(=NH)N(R31)2, -C(O)N(R31)2 또는 -SO2N(R31)2이거나; R21 및 R22와 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R31은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 2개의 R31과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R23은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R24는 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H 또는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬이거나;
R25 및 R26과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R27은 각각 독립적으로 할로겐, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC(O)NR23R24, 니트로, 하이드록실, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬옥시, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬아미노, -(C1-C6)알콕시, -C(O)(C1-C6)알킬 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬이거나;
R1 및 R27과 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R28은 각각 독립적으로 할로겐, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC(O)NR23R24, 니트로, 하이드록실, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬옥시, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬아미노, -(C1-C6)알콕시, -C(O)(C1-C6)알킬 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬이거나;
R2 및 R28과 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
한 실시양태에서, R6, R7 및 R8이 H인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R15 및 R16이 H인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R17이 사이클로프로필인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-C(O)OR23인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2OH인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2NH2인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R17이 H인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R18이 H인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R3이 H인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R5가 H인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R4가 H인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH2CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C1-C6)알킬-OH인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH2OH인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R4가 사이클로프로필인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -C(O)NH2인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자가 사이클로프로필 고리를 형성하는 것인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R3, R4 및 R5가 H인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R10이 H인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CH2CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -(C1-C6)할로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CH2F인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CHF2인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 사이클로프로필인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 H인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R12가 H인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-OR23인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2OH인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2OH인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2NH2인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2NH2인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2CH2NH2인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-CN인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CN인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2C(O)NH2인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2C(O)NH2인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2N(H)S(O)2NH2인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 H인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R11과 R18이 조합되어 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고 R12가 H인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, p가 1이고 R27이 할로겐인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, p가 1이고 R27이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, q가 0이고 p가 1이고 R27이 할로겐인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, q가 0이고 p가 1이고 R27이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, q가 1이고 R28이 할로겐인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, q가 1이고 R28이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, p가 0이고 q가 1이고 R28이 할로겐인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, p가 0이고 q가 1이고 R28이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, p가 0이고 q가 0인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 H인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 -CH2CH2NH2인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬-NR21R22 또는 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH(OH)CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다.
추가 실시양태에서, R1 및 R2와 이들에 부착된 원자가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, X가 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 및 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리디닐인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬-인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -(C2-C6)알키닐인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-(C1-C6)알킬-인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, Y가 결합인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, Z가 -(C1-C12)알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C1-C12)알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -(C2-C12)알케닐인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, Z가 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 페닐인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, Z가 이소부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, Z가 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, Z가 할로겐인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, Z-Y-X-가
Figure 112019093561648-pct00021
가 아닌 것인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (Ib)의 구조를 가진 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure 112019093561648-pct00022
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -CH2CH(OH)CH2NH2, -CH2CH(헤테로사이클로알킬)CH2NH2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)N(H)CH2CN, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬NR21R22, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)R23, -(C1-C6)알킬-[(C1-C6)알킬-NR21R22]2, -(C1-C6)헤테로알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나;
R1 및 R2와 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R4는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OH, -(C3-C6)사이클로알킬 또는 -C(O)NH2이고;
R5는 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나;
R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자는 사이클로프로필 고리를 형성하고;
R9는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬 또는 -(C3-C6)사이클로알킬이고;
R11은 H, -NH2, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-SR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23OR23, -(C1-C6)알킬-NHC(O)NR23OR23, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-NR23C(O)R23, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)헤테로알킬-CO2H, -(C1-C6)알킬-S(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)CH=NH, -(C1-C6)알킬-C(NH2)=NH, -(C1-C6)알킬-N(H)C(=NH)NH2, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)[임의적으로 치환된 (C2-C6)알킬]-OR23, -(C1-C6)알킬N(H)C(O)(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-N(H)헤테로사이클로알킬 또는 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴이거나;
R11과 R18은 조합되어 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; R12는 H이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고;
X는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -O-(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C6-C10)아릴- 또는 -SO2(C1-C6)알킬-이고;
Y는 결합, -O-, -S-, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-N(R24)(C1-C6)알킬-, -O-(C1-C6)알킬-, -O(C6-C10)아릴-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)SO2(C1-C6)알킬-, -N(R24)C(O)(C1-C6)알킬-, -C(O)(C1-C6)알킬-, -S(C1-C6)알킬-, -SO2(C1-C6)알킬-, -C(O)NH(C1-C6)알킬-, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 -C(O)N(R24)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)C(O)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)SO2아릴-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 H, 할로겐, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, -(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -CH=((C3-C7)사이클로알킬), -(C2-C12)알키닐, -C(O)NR25R26, -O-(C1-C12)알킬, -S-(C1-C12)알킬, -O-(C3-C10)[임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬], -O-(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-CN, -S-(C1-C12)알킬, -N(R24)(C1-C12)알킬, -N(R24)C(O)(C1-C12)알킬, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -(C1-C6)알킬-CO2H, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)할로알킬, -C(=NH)(C1-C6)알킬, -C(=NH)N(R31)2, -C(O)N(R31)2 또는 -SO2N(R31)2이거나; R21 및 R22와 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R31은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 2개의 R31과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R23은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R24는 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H 또는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬이거나;
R25 및 R26과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
한 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH3인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH3인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 사이클로프로필인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-C(O)OR23인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2OH인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2NH2인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 H인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R18이 H인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R5가 H인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R4가 H인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH3인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH2CH3인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C1-C6)알킬-OH인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH2OH인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 사이클로프로필인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -C(O)NH2인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자가 사이클로프로필 고리를 형성하는 것인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R9가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CH3인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CH2CH3인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -(C1-C6)할로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CH2F인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CHF2인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 사이클로프로필인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 H인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH3인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-OR23인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2OH인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2OH인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2NH2인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2NH2인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2CH2NH2인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-CN인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CN인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2C(O)NH2인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2C(O)NH2인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2N(H)S(O)2NH2인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 H인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R11과 R18이 조합되어 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 H인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 -CH2CH2NH2인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬-NR21R22 또는 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH(OH)CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다.
추가 실시양태에서, R1 및 R2와 이들에 부착된 원자가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 및 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 및 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리디닐인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬-인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -(C2-C6)알키닐인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-(C1-C6)알킬-인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 결합인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Z가 -(C1-C12)알킬인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C1-C12)알킬인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -(C2-C12)알케닐인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 페닐인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 이소부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 할로겐인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Z-Y-X-가
Figure 112019093561648-pct00023
이 아닌 것인 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (Ic)의 구조를 가진 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure 112019093561648-pct00024
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -CH2CH(OH)CH2NH2, -CH2CH(헤테로사이클로알킬)CH2NH2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)N(H)CH2CN, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬NR21R22, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)R23, -(C1-C6)알킬-[(C1-C6)알킬-NR21R22]2, -(C1-C6)헤테로알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나;
R1 및 R2와 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R11은 H, -NH2, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-SR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23OR23, -(C1-C6)알킬-NHC(O)NR23OR23, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-NR23C(O)R23, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)헤테로알킬-CO2H, -(C1-C6)알킬-S(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)CH=NH, -(C1-C6)알킬-C(NH2)=NH, -(C1-C6)알킬-N(H)C(=NH)NH2, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)[임의적으로 치환된 (C2-C6)알킬]-OR23, -(C1-C6)알킬N(H)C(O)(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-N(H)헤테로사이클로알킬 또는 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴이고;
X는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -O-(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C6-C10)아릴- 또는 -SO2(C1-C6)알킬-이고;
Y는 결합, -O-, -S-, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-N(R24)(C1-C6)알킬-, -O-(C1-C6)알킬-, -O(C6-C10)아릴-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)SO2(C1-C6)알킬-, -N(R24)C(O)(C1-C6)알킬-, -C(O)(C1-C6)알킬-, -S(C1-C6)알킬-, -SO2(C1-C6)알킬-, -C(O)NH(C1-C6)알킬-, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 -C(O)N(R24)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)C(O)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)SO2아릴-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 H, 할로겐, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, -(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -CH=((C3-C7)사이클로알킬), -(C2-C12)알키닐, -C(O)NR25R26, -O-(C1-C12)알킬, -S-(C1-C12)알킬, -O-(C3-C10)[임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬], -O-(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-CN, -S-(C1-C12)알킬, -N(R24)(C1-C12)알킬, -N(R24)C(O)(C1-C12)알킬, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -(C1-C6)알킬-CO2H, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)할로알킬, -C(=NH)(C1-C6)알킬, -C(=NH)N(R31)2, -C(O)N(R31)2 또는 -SO2N(R31)2이거나; R21 및 R22와 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R31은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 2개의 R31과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R23은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R24는 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H 또는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬이거나;
R25 및 R26과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH3인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-OR23인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2OH인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2OH인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2NH2인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2NH2인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2CH2NH2인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-CN인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CN인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2C(O)NH2인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2C(O)NH2인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2N(H)S(O)2NH2인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 H인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 H인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 -CH2CH2NH2인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬-NR21R22 또는 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH(OH)CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다.
추가 실시양태에서, R1 및 R2와 이들에 부착된 원자가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 및 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 및 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리디닐인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬-인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -(C2-C6)알키닐인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-(C1-C6)알킬-인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 결합인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Z가 -(C1-C12)알킬인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C1-C12)알킬인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -(C2-C12)알케닐인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 페닐인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 이소부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 할로겐인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Z-Y-X-가
Figure 112019093561648-pct00025
이 아닌 것인 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (Id)의 구조를 가진 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure 112019093561648-pct00026
상기 식에서,
R11은 -CH2NH2, -CH2CH2NH 또는 -CH2CH2CH2NH2이고;
X는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -O-(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C6-C10)아릴- 또는 -SO2(C1-C6)알킬-이고;
Y는 결합, -O-, -S-, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-N(R24)(C1-C6)알킬-, -O-(C1-C6)알킬-, -O(C6-C10)아릴-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)SO2(C1-C6)알킬-, -N(R24)C(O)(C1-C6)알킬-, -C(O)(C1-C6)알킬-, -S(C1-C6)알킬-, -SO2(C1-C6)알킬-, -C(O)NH(C1-C6)알킬-, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 -C(O)N(R24)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)C(O)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)SO2아릴-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 H, 할로겐, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, -(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -CH=((C3-C7)사이클로알킬), -(C2-C12)알키닐, -C(O)NR25R26, -O-(C1-C12)알킬, -S-(C1-C12)알킬, -O-(C3-C10)[임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬], -O-(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-CN, -S-(C1-C12)알킬, -N(R24)(C1-C12)알킬, -N(R24)C(O)(C1-C12)알킬, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R23은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R24는 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H 또는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬이거나;
R25 및 R26과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
한 실시양태에서, R11이 -CH2NH2인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2NH2인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2CH2NH2인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 및 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 및 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리디닐인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬-인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -(C2-C6)알키닐인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-(C1-C6)알킬-인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 결합인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Z가 -(C1-C12)알킬인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C1-C12)알킬인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -(C2-C12)알케닐인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 페닐인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 이소부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 할로겐인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Z-Y-X-가
Figure 112019093561648-pct00027
이 아닌 것인 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (Ie)의 구조를 가진 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure 112019093561648-pct00028
상기 식에서,
R2는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -CH2CH(OH)CH2NH2, -CH2CH(헤테로사이클로알킬)CH2NH2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)N(H)CH2CN, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬NR21R22, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, (C1-C6)헤테로알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이고;
R4는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OH, -(C3-C6)사이클로알킬 또는 -C(O)NH2이고;
R5는 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나;
R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자는 사이클로프로필 고리를 형성하고;
R9는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬 또는 -(C3-C6)사이클로알킬이고;
R11은 H, -NH2, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-SR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23OR23, -(C1-C6)알킬-NHC(O)NR23OR23, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-NR23C(O)R23, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)헤테로알킬-CO2H, -(C1-C6)알킬-S(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)CH=NH, -(C1-C6)알킬-C(NH2)=NH, -(C1-C6)알킬-N(H)C(=NH)NH2, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)[임의적으로 치환된 (C2-C6)알킬]-OR23, -(C1-C6)알킬N(H)C(O)(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-N(H)헤테로사이클로알킬 또는 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴이거나;
R11과 R18은 조합되어 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; R12는 H이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고;
X는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -O-(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C6-C10)아릴- 또는 -SO2(C1-C6)알킬-이고;
Y는 결합, -O-, -S-, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-N(R24)(C1-C6)알킬-, -O-(C1-C6)알킬-, -O(C6-C10)아릴-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)SO2(C1-C6)알킬-, -N(R24)C(O)(C1-C6)알킬-, -C(O)(C1-C6)알킬-, -S(C1-C6)알킬-, -SO2(C1-C6)알킬-, -C(O)NH(C1-C6)알킬-, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 -C(O)N(R24)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)C(O)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)SO2아릴-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 H, 할로겐, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, -(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -CH=((C3-C7)사이클로알킬), -(C2-C12)알키닐, -C(O)NR25R26, -O-(C1-C12)알킬, -S-(C1-C12)알킬, -O-(C3-C10)[임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬], -O-(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-CN, -S-(C1-C12)알킬, -N(R24)(C1-C12)알킬, -N(R24)C(O)(C1-C12)알킬, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -(C1-C6)알킬-CO2H, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)할로알킬, -C(=NH)(C1-C6)알킬, -C(=NH)N(R31)2, -C(O)N(R31)2 또는 -SO2N(R31)2이거나; R21 및 R22와 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R31은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 2개의 R31과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R23은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R24는 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H 또는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬이거나;
R25 및 R26과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
한 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH3인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH3인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 사이클로프로필인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-C(O)OR23인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2OH인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2NH2인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 H인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R18이 H인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R5가 H인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R4가 H인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH3인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH2CH3인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C1-C6)알킬-OH인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH2OH인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 사이클로프로필인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -C(O)NH2인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자가 사이클로프로필 고리를 형성하는 것인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R9가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CH3인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CH2CH3인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -(C1-C6)할로알킬인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CH2F인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CHF2인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 사이클로프로필인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 H인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH3인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-OR23인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2OH인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2OH인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2NH2인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2NH2인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2CH2NH2인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-CN인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CN인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2C(O)NH2인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2C(O)NH2인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2N(H)S(O)2NH2인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 H인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R11과 R18이 조합되어 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R2가 H 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R2가 H인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R2가 -CH2CH2CH2NH2인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R2가 -CH2NH2인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R2가 H, -(C1-C6)알킬-NR21R22 또는 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R2가 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 및 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 피리디닐인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 피리디닐인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 일치환 또는 이치환된 피리디닐인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 피리미디닐인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 피리미디닐인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 일치환 또는 이치환된 피리미디닐인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬-인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -(C2-C6)알키닐인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-(C1-C6)알킬-인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 결합인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Z가 -(C1-C12)알킬인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C1-C12)알킬인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -(C2-C12)알케닐인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 페닐인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 이소부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 할로겐인 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (If)의 구조를 가진 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure 112019093561648-pct00029
상기 식에서,
R1은 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -CH2CH(OH)CH2NH2, -CH2CH(헤테로사이클로알킬)CH2NH2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)N(H)CH2CN, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬NR21R22, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)헤테로알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이고;
R4는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OH, -(C3-C6)사이클로알킬 또는 -C(O)NH2이고;
R5는 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나;
R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자는 사이클로프로필 고리를 형성하고;
R9는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬 또는 -(C3-C6)사이클로알킬이고;
R11은 H, -NH2, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-SR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23OR23, -(C1-C6)알킬-NHC(O)NR23OR23, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-NR23C(O)R23, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)헤테로알킬-CO2H, -(C1-C6)알킬-S(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)CH=NH, -(C1-C6)알킬-C(NH2)=NH, -(C1-C6)알킬-N(H)C(=NH)NH2, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)[임의적으로 치환된 (C2-C6)알킬]-OR23, -(C1-C6)알킬N(H)C(O)(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-N(H)헤테로사이클로알킬 또는 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴이거나;
R11과 R18은 조합되어 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; R12는 H이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고;
X는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -O-(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C6-C10)아릴- 또는 -SO2(C1-C6)알킬-이고;
Y는 결합, -O-, -S-, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-N(R24)(C1-C6)알킬-, -O-(C1-C6)알킬-, -O(C6-C10)아릴-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)SO2(C1-C6)알킬-, -N(R24)C(O)(C1-C6)알킬-, -C(O)(C1-C6)알킬-, -S(C1-C6)알킬-, -SO2(C1-C6)알킬-, -C(O)NH(C1-C6)알킬-, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 -C(O)N(R24)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)C(O)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)SO2아릴-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 H, 할로겐, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, -(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -CH=((C3-C7)사이클로알킬), -(C2-C12)알키닐, -C(O)NR25R26, -O-(C1-C12)알킬, -S-(C1-C12)알킬, -O-(C3-C10)[임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬], -O-(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-CN, -S-(C1-C12)알킬, -N(R24)(C1-C12)알킬, -N(R24)C(O)(C1-C12)알킬, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -(C1-C6)알킬-CO2H, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)할로알킬, -C(=NH)(C1-C6)알킬, -C(=NH)N(R31)2, -C(O)N(R31)2 또는 -SO2N(R31)2이거나; R21 및 R22와 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R31은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 2개의 R31과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R23은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R24는 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H 또는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬이거나;
R25 및 R26과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
한 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH3인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH3인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 사이클로프로필인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-C(O)OR23인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2OH인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2NH2인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 H인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R18이 H인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R5가 H인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R4가 H인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH3인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH2CH3인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C1-C6)알킬-OH인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH2OH인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 사이클로프로필인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -C(O)NH2인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자가 사이클로프로필 고리를 형성하는 것인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R9가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CH3인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CH2CH3인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -(C1-C6)할로알킬인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CH2F인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CHF2인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 사이클로프로필인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 H인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH3인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-OR23인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2OH인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2OH인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2NH2인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2NH2인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2CH2NH2인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-CN인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CN인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2C(O)NH2인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2C(O)NH2인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2N(H)S(O)2NH2인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 H인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R11과 R18이 조합되어 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R1이 H 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH2CH2NH2인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2NH2인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H, -(C1-C6)알킬-NR21R22 또는 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 및 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 피리디닐인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 피리디닐인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 일치환 또는 이치환된 피리디닐인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 피리미디닐인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 피리미디닐인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 일치환 또는 이치환된 피리미디닐인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬-인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -(C2-C6)알키닐인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-(C1-C6)알킬-인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 결합인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Z가 -(C1-C12)알킬인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C1-C12)알킬인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -(C2-C12)알케닐인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 페닐인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 이소부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 할로겐인 화학식 (If)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 본원에 기재되어 있다:
Figure 112019093561648-pct00030
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -CH2CH(OH)CH2NH2, -CH2CH(헤테로사이클로알킬)CH2NH2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)N(H)CH2CN, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬NR21R22, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)R23, -(C1-C6)알킬-[(C1-C6)알킬-NR21R22]2, -(C1-C6)헤테로알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나;
R1 및 R2와 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R3은 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R4는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OH, -(C3-C6)사이클로알킬 또는 -C(O)NH2이거나;
R3과 R4는 조합되어 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R5는 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나;
R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자는 사이클로프로필 고리를 형성하고;
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R9는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬 또는 -(C3-C6)사이클로알킬이고;
R10은 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -NH2, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-SR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23OR23, -(C1-C6)알킬-NHC(O)NR23OR23, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-NR23C(O)R23, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)헤테로알킬-CO2H, -(C1-C6)알킬-S(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)CH=NH, -(C1-C6)알킬-C(NH2)=NH, -(C1-C6)알킬-N(H)C(=NH)NH2, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)[임의적으로 치환된 (C2-C6)알킬]-OR23, -(C1-C6)알킬N(H)C(O)(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-N(H)헤테로사이클로알킬 또는 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴이고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, -NH2, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-SR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)C(NH)NH2, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬 또는 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴이거나;
R13과 R19는 조합되어 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; R14는 H이고;
R15, R16, R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고;
X는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -O-(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C6-C10)아릴- 또는 -SO2(C1-C6)알킬-이고;
Y는 결합, -O-, -S-, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-N(R24)(C1-C6)알킬-, -O-(C1-C6)알킬-, -O(C6-C10)아릴-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)SO2(C1-C6)알킬-, -N(R24)C(O)(C1-C6)알킬-, -C(O)(C1-C6)알킬-, -S(C1-C6)알킬-, -SO2(C1-C6)알킬-, -C(O)NH(C1-C6)알킬-, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 -C(O)N(R24)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)C(O)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)SO2아릴-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 H, 할로겐, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, -(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -CH=((C3-C7)사이클로알킬), -(C2-C12)알키닐, -C(O)NR25R26, -O-(C1-C12)알킬, -S-(C1-C12)알킬, -O-(C3-C10)[임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬], -O-(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-CN, -S-(C1-C12)알킬, -N(R24)(C1-C12)알킬, -N(R24)C(O)(C1-C12)알킬, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -(C1-C6)알킬-CO2H, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)N(R31)2 또는 -SO2N(R31)2이거나; R21 및 R22와 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R31은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 2개의 R31과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R23은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R24는 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H 또는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬이거나;
R25 및 R26과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R27은 각각 독립적으로 할로겐, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC(O)NR23R24, 니트로, 하이드록실, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬옥시, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬아미노, -(C1-C6)알콕시, -C(O)(C1-C6)알킬 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬이거나;
R1 및 R27과 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R28은 각각 독립적으로 할로겐, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC(O)NR23R24, 니트로, 하이드록실, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬옥시, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬아미노, -(C1-C6)알콕시, -C(O)(C1-C6)알킬 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬이거나;
R2 및 R28과 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
한 실시양태에서, n이 0인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, n이 1인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R6, R7 및 R8이 H인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R15 및 R16이 H인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH3인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH3인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 사이클로프로필인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-C(O)OR23인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2OH인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2NH2인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 H인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R18이 H인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R19가 H인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R3이 H인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R5가 H인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R4가 H인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH3인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH2CH3인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C1-C6)알킬-OH인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH2OH인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 사이클로프로필인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -C(O)NH2인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R3, R4 및 R5가 H인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자가 사이클로프로필 고리를 형성하는 것인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R10이 H인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CH3인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CH2CH3인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -(C1-C6)할로알킬인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CH2F인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CHF2인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 사이클로프로필인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 H인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R12가 H인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH3인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-OR23인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2OH인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2OH인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이-(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2NH2인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이-CH2CH2NH2인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2CH2NH2인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-CN인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CN인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2C(O)NH2인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2C(O)NH2인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2N(H)S(O)2NH2인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 H인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R11과 R18이 조합되어 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고 R12가 H인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R14가 H인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -CH3인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -(C1-C6)알킬-OR23인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -CH2OH인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -CH2CH2OH인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -CH2NH2인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -CH2CH2NH2인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -CH2CH2CH2NH2인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -(C1-C6)알킬-CN인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -CH2CN인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -CH2C(O)NH2인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -CH2CH2C(O)NH2인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 H인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R13과 R19가 조합되어 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고 R14가 H인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, p가 1이고 R27이 할로겐인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, p가 1이고 R27이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 0이고 p가 1이고 R27이 할로겐인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 0이고 p가 1이고 R27이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 1이고 R28이 할로겐인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 1이고 R28이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, p가 0이고 q가 1이고 R28이 할로겐인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, p가 0이고 q가 1이고 R28이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, p가 0이고 q가 0인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 H인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 -CH2CH2NH2인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬-NR21R22 또는 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH(OH)CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1 및 R2와 이들에 부착된 원자가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 및 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리디닐인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬-인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -(C2-C6)알키닐인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-(C1-C6)알킬-인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 결합인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Z가 -(C1-C12)알킬인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C1-C12)알킬인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -(C2-C12)알케닐인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 페닐인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 이소부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 할로겐인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIa)의 구조를 가진 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 본원에 기재되어 있다:
Figure 112019093561648-pct00031
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -CH2CH(OH)CH2NH2, -CH2CH(헤테로사이클로알킬)CH2NH2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)N(H)CH2CN, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬NR21R22, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)R23, -(C1-C6)알킬-[(C1-C6)알킬-NR21R22]2, -(C1-C6)헤테로알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나;
R1 및 R2와 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R3은 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R4는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OH, -(C3-C6)사이클로알킬 또는 -C(O)NH2이거나;
R3과 R4는 조합되어 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R5는 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나;
R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자는 사이클로프로필 고리를 형성하고;
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R9는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬 또는 -(C3-C6)사이클로알킬이고;
R10은 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -NH2, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-SR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23OR23, -(C1-C6)알킬-NHC(O)NR23OR23, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-NR23C(O)R23, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)헤테로알킬-CO2H, -(C1-C6)알킬-S(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)CH=NH, -(C1-C6)알킬-C(NH2)=NH, -(C1-C6)알킬-N(H)C(=NH)NH2, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)[임의적으로 치환된 (C2-C6)알킬]-OR23, -(C1-C6)알킬N(H)C(O)(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-N(H)헤테로사이클로알킬 또는 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴이고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, -NH2, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-SR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)C(NH)NH2, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬 또는 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴이거나;
R13과 R19는 조합되어 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; R14는 H이고;
R15, R16, R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고;
X는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -O-(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C6-C10)아릴- 또는 -SO2(C1-C6)알킬-이고;
Y는 결합, -O-, -S-, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-N(R24)(C1-C6)알킬-, -O-(C1-C6)알킬-, -O(C6-C10)아릴-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)SO2(C1-C6)알킬-, -N(R24)C(O)(C1-C6)알킬-, -C(O)(C1-C6)알킬-, -S(C1-C6)알킬-, -SO2(C1-C6)알킬-, -C(O)NH(C1-C6)알킬-, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 -C(O)N(R24)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)C(O)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)SO2아릴-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 H, 할로겐, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, -(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -CH=((C3-C7)사이클로알킬), -(C2-C12)알키닐, -C(O)NR25R26, -O-(C1-C12)알킬, -S-(C1-C12)알킬, -O-(C3-C10)[임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬], -O-(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-CN, -S-(C1-C12)알킬, -N(R24)(C1-C12)알킬, -N(R24)C(O)(C1-C12)알킬, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -(C1-C6)알킬-CO2H, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)N(R31)2 또는 -SO2N(R31)2이거나; R21 및 R22와 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R31은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 2개의 R31과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R23은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R24는 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H 또는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬이거나;
R25 및 R26과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R27은 각각 독립적으로 할로겐, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC(O)NR23R24, 니트로, 하이드록실, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬옥시, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬아미노, -(C1-C6)알콕시, -C(O)(C1-C6)알킬 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬이거나;
R1 및 R27과 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R28은 각각 독립적으로 할로겐, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC(O)NR23R24, 니트로, 하이드록실, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬옥시, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬아미노, -(C1-C6)알콕시, -C(O)(C1-C6)알킬 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬이거나;
R2 및 R28과 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
한 실시양태에서, n이 0인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, n이 1인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R6, R7 및 R8이 H인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R15 및 R16이 H인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH3인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH3인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 사이클로프로필인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-C(O)OR23인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2OH인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2NH2인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 H인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R18이 H인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R19가 H인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R3이 H인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R5가 H인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R4가 H인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH3인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH2CH3인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C1-C6)알킬-OH인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH2OH인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 사이클로프로필인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -C(O)NH2인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R3, R4 및 R5가 H인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자가 사이클로프로필 고리를 형성하는 것인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R10이 H인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CH3인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CH2CH3인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -(C1-C6)할로알킬인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CH2F인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CHF2인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 사이클로프로필인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 H인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R12가 H인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH3인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-OR23인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2OH인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2OH인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2NH2인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2NH2인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2CH2NH2인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-CN인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CN인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2C(O)NH2인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2C(O)NH2인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2N(H)S(O)2NH2인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 H인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R11과 R18이 조합되어 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고 R12가 H인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R14가 H인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -CH3인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -(C1-C6)알킬-OR23인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -CH2OH인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -CH2CH2OH인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -CH2NH2인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -CH2CH2NH2인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -CH2CH2CH2NH2인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -(C1-C6)알킬-CN인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -CH2CN인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -CH2C(O)NH2인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -CH2CH2C(O)NH2인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R14가 H이고 R13이 H인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R13과 R19가 조합되어 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고 R14가 H인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, p가 1이고 R27이 할로겐인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, p가 1이고 R27이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 0이고 p가 1이고 R27이 할로겐인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 0이고 p가 1이고 R27이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 1이고 R28이 할로겐인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 1이고 R28이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, p가 0이고 q가 1이고 R28이 할로겐인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, p가 0이고 q가 1이고 R28이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, p가 0이고 q가 0인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 H인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 -CH2CH2NH2인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬-NR21R22 또는 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH(OH)CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1 및 R2와 이들에 부착된 원자가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 및 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬-인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -(C2-C6)알키닐인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-(C1-C6)알킬-인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 결합인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Z가 -(C1-C12)알킬인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C1-C12)알킬인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -(C2-C12)알케닐인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 페닐인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 이소부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 할로겐인 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIb)의 구조를 가진 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 본원에 기재되어 있다:
Figure 112019093561648-pct00032
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -CH2CH(OH)CH2NH2, -CH2CH(헤테로사이클로알킬)CH2NH2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)N(H)CH2CN, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬NR21R22, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)R23, -(C1-C6)알킬-[(C1-C6)알킬-NR21R22]2, -(C1-C6)헤테로알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나;
R1 및 R2와 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R4는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OH, -(C3-C6)사이클로알킬 또는 -C(O)NH2이고;
R5는 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나;
R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자는 사이클로프로필 고리를 형성하고;
R9는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬 또는 -(C3-C6)사이클로알킬이고;
R11은 H, -NH2, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-SR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23OR23, -(C1-C6)알킬-NHC(O)NR23OR23, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-NR23C(O)R23, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)헤테로알킬-CO2H, -(C1-C6)알킬-S(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)CH=NH, -(C1-C6)알킬-C(NH2)=NH, -(C1-C6)알킬-N(H)C(=NH)NH2, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)[임의적으로 치환된 (C2-C6)알킬]-OR23, -(C1-C6)알킬N(H)C(O)(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-N(H)헤테로사이클로알킬 또는 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴이고;
R13은 H, -NH2, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-SR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)C(NH)NH2, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬 또는 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴이거나;
R13과 R19는 조합되어 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; R14는 H이고;
R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고;
X는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -O-(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C6-C10)아릴- 또는 -SO2(C1-C6)알킬-이고;
Y는 결합, -O-, -S-, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-N(R24)(C1-C6)알킬-, -O-(C1-C6)알킬-, -O(C6-C10)아릴-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)SO2(C1-C6)알킬-, -N(R24)C(O)(C1-C6)알킬-, -C(O)(C1-C6)알킬-, -S(C1-C6)알킬-, -SO2(C1-C6)알킬-, -C(O)NH(C1-C6)알킬-, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 -C(O)N(R24)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)C(O)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)SO2아릴-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 H, 할로겐, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, -(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -CH=((C3-C7)사이클로알킬), -(C2-C12)알키닐, -C(O)NR25R26, -O-(C1-C12)알킬, -S-(C1-C12)알킬, -O-(C3-C10)[임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬], -O-(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-CN, -S-(C1-C12)알킬, -N(R24)(C1-C12)알킬, -N(R24)C(O)(C1-C12)알킬, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -(C1-C6)알킬-CO2H, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)N(R31)2 또는 -SO2N(R31)2이거나; R21 및 R22와 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R31은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 2개의 R31과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R23은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R24는 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H 또는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬이거나;
R25 및 R26과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
한 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH3인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH3인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 사이클로프로필인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-C(O)OR23인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2OH인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2NH2인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 H인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R18이 H인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R19가 H인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R5가 H인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R4가 H인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH3인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH2CH3인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C1-C6)알킬-OH인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH2OH인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 사이클로프로필인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -C(O)NH2인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R4 및 R5가 H인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자가 사이클로프로필 고리를 형성하는 것인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R9가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CH3인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CH2CH3인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -(C1-C6)할로알킬인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CH2F인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CHF2인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 사이클로프로필인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 H인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH3인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-OR23인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2OH인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2OH인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2NH2인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2NH2인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2CH2NH2인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-CN인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CN인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2C(O)NH2인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2C(O)NH2인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2N(H)S(O)2NH2인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 H인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R1과 R18이 조합되어 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고 R12가 H인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R13이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -CH3인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -(C1-C6)알킬-OR23인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -CH2OH인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -CH2CH2OH인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -CH2NH2인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -CH2CH2NH2인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -CH2CH2CH2NH2인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -(C1-C6)알킬-CN인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -CH2CN인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -CH2C(O)NH2인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -CH2CH2C(O)NH2인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 H인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R13과 R19가 조합되어 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고 R14가 H인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 H인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 -CH2CH2NH2인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬-NR21R22 또는 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH(OH)CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1 및 R2와 이들에 부착된 원자가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 및 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬-인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -(C2-C6)알키닐인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-(C1-C6)알킬-인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 결합인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Z가 -(C1-C12)알킬인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C1-C12)알킬인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -(C2-C12)알케닐인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 페닐인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 이소부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 할로겐인 화학식 (IIb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIc)의 구조를 가진 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 본원에 기재되어 있다:
Figure 112019093561648-pct00033
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 -CH2CH2NH2이고;
R11은 H, -NH2, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-SR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23OR23, -(C1-C6)알킬-NHC(O)NR23OR23, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-NR23C(O)R23, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)헤테로알킬-CO2H, -(C1-C6)알킬-S(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)CH=NH, -(C1-C6)알킬-C(NH2)=NH, -(C1-C6)알킬-N(H)C(=NH)NH2, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)[임의적으로 치환된 (C2-C6)알킬]-OR23, -(C1-C6)알킬N(H)C(O)(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-N(H)헤테로사이클로알킬 또는 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴이고;
R13은 H, -NH2, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-SR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)C(NH)NH2, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬 또는 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴이고;
X는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -O-(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C6-C10)아릴- 또는 -SO2(C1-C6)알킬-이고;
Y는 결합, -O-, -S-, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-N(R24)(C1-C6)알킬-, -O-(C1-C6)알킬-, -O(C6-C10)아릴-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)SO2(C1-C6)알킬-, -N(R24)C(O)(C1-C6)알킬-, -C(O)(C1-C6)알킬-, -S(C1-C6)알킬-, -SO2(C1-C6)알킬-, -C(O)NH(C1-C6)알킬-, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 -C(O)N(R24)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)C(O)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)SO2아릴-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 H, 할로겐, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, -(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -CH=((C3-C7)사이클로알킬), -(C2-C12)알키닐, -C(O)NR25R26, -O-(C1-C12)알킬, -S-(C1-C12)알킬, -O-(C3-C10)[임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬], -O-(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-CN, -S-(C1-C12)알킬, -N(R24)(C1-C12)알킬, -N(R24)C(O)(C1-C12)알킬, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -(C1-C6)알킬-CO2H, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)N(R31)2 또는 -SO2N(R31)2이거나; R21 및 R22와 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R31은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 2개의 R31과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R23은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R24는 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H 또는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬이거나;
R25 및 R26과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH3인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-OR23인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2OH인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2OH인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2NH2인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2NH2인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2CH2NH2인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-CN인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CN인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2C(O)NH2인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2C(O)NH2인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2N(H)S(O)2NH2인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 H인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R13이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -CH3인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -(C1-C6)알킬-OR23인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -CH2OH인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -CH2CH2OH인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -CH2NH2인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -CH2CH2NH2인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -CH2CH2CH2NH2인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -(C1-C6)알킬-CN인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -CH2CN인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -CH2C(O)NH2인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -CH2CH2C(O)NH2인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R13이 H인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 H인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 -CH2CH2NH2인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1 및 R2와 이들에 부착된 원자가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 및 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬-인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -(C2-C6)알키닐인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-(C1-C6)알킬-인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 결합인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Z가 -(C1-C12)알킬인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C1-C12)알킬인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -(C2-C12)알케닐인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 페닐인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 이소부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 할로겐인 화학식 (IIc)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IId)의 구조를 가진 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 본원에 기재되어 있다:
Figure 112019093561648-pct00034
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -CH2CH(OH)CH2NH2, -CH2CH(헤테로사이클로알킬)CH2NH2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)N(H)CH2CN, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬NR21R22, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)R23, -(C1-C6)알킬-[(C1-C6)알킬-NR21R22]2, -(C1-C6)헤테로알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나;
R1 및 R2와 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R4는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OH, -(C3-C6)사이클로알킬 또는 -C(O)NH2이고;
R5는 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나;
R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자는 사이클로프로필 고리를 형성하고;
R9는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬 또는 -(C3-C6)사이클로알킬이고;
R17은 H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고;
X는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -O-(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C6-C10)아릴- 또는 -SO2(C1-C6)알킬-이고;
Y는 결합, -O-, -S-, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-N(R24)(C1-C6)알킬-, -O-(C1-C6)알킬-, -O(C6-C10)아릴-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)SO2(C1-C6)알킬-, -N(R24)C(O)(C1-C6)알킬-, -C(O)(C1-C6)알킬-, -S(C1-C6)알킬-, -SO2(C1-C6)알킬-, -C(O)NH(C1-C6)알킬-, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 -C(O)N(R24)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)C(O)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)SO2아릴-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 H, 할로겐, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, -(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -CH=((C3-C7)사이클로알킬), -(C2-C12)알키닐, -C(O)NR25R26, -O-(C1-C12)알킬, -S-(C1-C12)알킬, -O-(C3-C10)[임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬], -O-(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-CN, -S-(C1-C12)알킬, -N(R24)(C1-C12)알킬, -N(R24)C(O)(C1-C12)알킬, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -(C1-C6)알킬-CO2H, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)N(R31)2 또는 -SO2N(R31)2이거나; R21 및 R22와 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R31은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 2개의 R31과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R23은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R24는 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H 또는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬이거나;
R25 및 R26과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
한 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH3인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH3인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 사이클로프로필인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-C(O)OR23인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2OH인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2NH2인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 H인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R5가 H인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R4가 H인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH3인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH2CH3인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C1-C6)알킬-OH인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH2OH인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 사이클로프로필인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -C(O)NH2인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R4 및 R5가 H인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자가 사이클로프로필 고리를 형성하는 것인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R9가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CH3인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CH2CH3인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -(C1-C6)할로알킬인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CH2F인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CHF2인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 사이클로프로필인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 H인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 H인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 -CH2CH2NH2인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬-NR21R22 또는 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH(OH)CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1 및 R2와 이들에 부착된 원자가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 및 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬-인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -(C2-C6)알키닐인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-(C1-C6)알킬-인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 결합인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Z가 -(C1-C12)알킬인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C1-C12)알킬인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -(C2-C12)알케닐인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 페닐인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 이소부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 할로겐인 화학식 (IId)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIe)의 구조를 가진 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 본원에 기재되어 있다:
Figure 112019093561648-pct00035
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 -CH2CH2NH2이고;
X는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -O-(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C6-C10)아릴- 또는 -SO2(C1-C6)알킬-이고;
Y는 결합, -O-, -S-, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-N(R24)(C1-C6)알킬-, -O-(C1-C6)알킬-, -O(C6-C10)아릴-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)SO2(C1-C6)알킬-, -N(R24)C(O)(C1-C6)알킬-, -C(O)(C1-C6)알킬-, -S(C1-C6)알킬-, -SO2(C1-C6)알킬-, -C(O)NH(C1-C6)알킬-, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 -C(O)N(R24)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)C(O)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)SO2아릴-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 H, 할로겐, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, -(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -CH=((C3-C7)사이클로알킬), -(C2-C12)알키닐, -C(O)NR25R26, -O-(C1-C12)알킬, -S-(C1-C12)알킬, -O-(C3-C10)[임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬], -O-(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-CN, -S-(C1-C12)알킬, -N(R24)(C1-C12)알킬, -N(R24)C(O)(C1-C12)알킬, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R23은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R24는 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H 또는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬이거나;
R25 및 R26과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
한 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 H인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 -CH2CH2NH2인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 및 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬-인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -(C2-C6)알키닐인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-(C1-C6)알킬-인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 결합인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Z가 -(C1-C12)알킬인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C1-C12)알킬인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -(C2-C12)알케닐인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 페닐인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 이소부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 할로겐인 화학식 (IIe)의 화합물을 제공한다.
한 양태에서, 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 본원에 기재되어 있다:
Figure 112019093561648-pct00036
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -CH2CH(OH)CH2NH2, -CH2CH(헤테로사이클로알킬)CH2NH2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)N(H)CH2CN, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬NR21R22, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)R23, -(C1-C6)알킬-[(C1-C6)알킬-NR21R22]2, -(C1-C6)헤테로알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나;
R1 및 R2와 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R3은 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R4는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OH, -(C3-C6)사이클로알킬 또는 -C(O)NH2이거나;
R3과 R4는 조합되어 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R5는 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나;
R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자는 사이클로프로필 고리를 형성하고;
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 플루오로, 하이드록실, 아미노, 임의적으로 치환된 알킬, 헤테로알킬 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R9는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬 또는 -(C3-C6)사이클로알킬이고;
R10은 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬 또는 -(C3-C6)사이클로알킬이거나;
R9와 R10은 조합되어 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -NH2, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-SR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23OR23, -(C1-C6)알킬-NHC(O)NR23OR23, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-NR23C(O)R23, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)헤테로알킬-CO2H, -(C1-C6)알킬-S(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)CH=NH, -(C1-C6)알킬-C(NH2)=NH, -(C1-C6)알킬-N(H)C(=NH)NH2, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)[임의적으로 치환된 (C2-C6)알킬]-OR23, -(C1-C6)알킬N(H)C(O)(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-N(H)헤테로사이클로알킬 또는 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴이거나;
R11과 R18은 조합되어 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; R12는 H이고;
R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고;
X는 이치환된 헤테로아릴이고;
Y는 결합, -O-, -S-, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-N(R24)(C1-C6)알킬-, -O-(C1-C6)알킬-, -O(C6-C10)아릴-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)SO2(C1-C6)알킬-, -N(R24)C(O)(C1-C6)알킬-, -C(O)(C1-C6)알킬-, -S(C1-C6)알킬-, -SO2(C1-C6)알킬-, -C(O)NH(C1-C6)알킬-, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 -C(O)N(R24)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)C(O)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)SO2아릴-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 H, 할로겐, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, -(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -CH=((C3-C7)사이클로알킬), -(C2-C12)알키닐, -C(O)NR25R26, -O-(C1-C12)알킬, -S-(C1-C12)알킬, -O-(C3-C10)[임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬], -O-(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-CN, -S-(C1-C12)알킬, -N(R24)(C1-C12)알킬, -N(R24)C(O)(C1-C12)알킬, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -(C1-C6)알킬-CO2H, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)할로알킬, -C(=NH)(C1-C6)알킬, -C(=NH)N(R31)2, -C(O)N(R31)2 또는 -SO2N(R31)2이거나; R21 및 R22와 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R31은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 2개의 R31과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R23은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R24는 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H 또는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬이거나;
R25 및 R26과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R27은 각각 독립적으로 할로겐, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC(O)NR23R24, 니트로, 하이드록실, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬옥시, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬아미노, -(C1-C6)알콕시, -C(O)(C1-C6)알킬 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬이거나;
R1 및 R27과 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R28은 각각 독립적으로 할로겐, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC(O)NR23R24, 니트로, 하이드록실, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬옥시, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬아미노, -(C1-C6)알콕시, -C(O)(C1-C6)알킬 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬이거나;
R2 및 R28과 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
한 실시양태에서, R6, R7 및 R8이 H인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R15 및 R16이 H인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다
한 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH3인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH3인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 사이클로프로필인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-C(O)OR23인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2OH인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2NH2인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 H인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R18이 H인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R3이 H인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R5가 H인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R4가 H인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH3인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH2CH3인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C1-C6)알킬-OH인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH2OH인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 사이클로프로필인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -C(O)NH2인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R3, R4 및 R5가 H인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자가 사이클로프로필 고리를 형성하는 것인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R10이 H인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CH3인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CH2CH3인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -(C1-C6)할로알킬인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CH2F인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CHF2인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 사이클로프로필인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 H인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R12가 H인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH3인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-OR23인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2OH인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2OH인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2NH2인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2NH2인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2CH2NH2인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-CN인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CN인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2C(O)NH2인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2C(O)NH2인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2N(H)S(O)2NH2인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 H인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R11과 R18이 조합되어 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고 R12가 H인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, p가 1이고 R27이 할로겐인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, p가 1이고 R27이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 0이고 p가 1이고 R27이 할로겐인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 0이고 p가 1이고 R27이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 1이고 R28이 할로겐인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 1이고 R28이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, p가 0이고 q가 1이고 R28이 할로겐인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, p가 0이고 q가 1이고 R28이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, p가 0이고 q가 0인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 H인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 -CH2CH2NH2인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬-NR21R22 또는 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH(OH)CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1 및 R2와 이들에 부착된 원자가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 및 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리디닐인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬-인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -(C2-C6)알키닐인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-(C1-C6)알킬-인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 결합인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Z가 -(C1-C12)알킬인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C1-C12)알킬인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -(C2-C12)알케닐인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 페닐인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 이소부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 할로겐인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Z-Y-X-가
Figure 112019093561648-pct00037
가 아닌 것인 화학식 (III)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIIa)의 구조를 가진 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure 112019093561648-pct00038
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -CH2CH(OH)CH2NH2, -CH2CH(헤테로사이클로알킬)CH2NH2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)N(H)CH2CN, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬NR21R22, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)R23, -(C1-C6)알킬-[(C1-C6)알킬-NR21R22]2, -(C1-C6)헤테로알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나;
R1 및 R2와 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R3은 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R4는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OH, -(C3-C6)사이클로알킬 또는 -C(O)NH2이거나;
R3과 R4는 조합되어 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R5는 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나;
R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자는 사이클로프로필 고리를 형성하고;
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 플루오로, 하이드록실, 아미노, 임의적으로 치환된 알킬, 헤테로알킬 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R9는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬 또는 -(C3-C6)사이클로알킬이고;
R10은 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬 또는 -(C3-C6)사이클로알킬이거나;
R9와 R10은 조합되어 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -NH2, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-SR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23OR23, -(C1-C6)알킬-NHC(O)NR23OR23, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-NR23C(O)R23, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)헤테로알킬-CO2H, -(C1-C6)알킬-S(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)CH=NH, -(C1-C6)알킬-C(NH2)=NH, -(C1-C6)알킬-N(H)C(=NH)NH2, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)[임의적으로 치환된 (C2-C6)알킬]-OR23, -(C1-C6)알킬N(H)C(O)(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-N(H)헤테로사이클로알킬 또는 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴이거나;
R11과 R18은 조합되어 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; R12는 H이고;
R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고;
X는 이치환된 헤테로아릴이고;
Y는 결합, -O-, -S-, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-N(R24)(C1-C6)알킬-, -O-(C1-C6)알킬-, -O(C6-C10)아릴-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)SO2(C1-C6)알킬-, -N(R24)C(O)(C1-C6)알킬-, -C(O)(C1-C6)알킬-, -S(C1-C6)알킬-, -SO2(C1-C6)알킬-, -C(O)NH(C1-C6)알킬-, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 -C(O)N(R24)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)C(O)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)SO2아릴-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 H, 할로겐, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, -(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -CH=((C3-C7)사이클로알킬), -(C2-C12)알키닐, -C(O)NR25R26, -O-(C1-C12)알킬, -S-(C1-C12)알킬, -O-(C3-C10)[임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬], -O-(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-CN, -S-(C1-C12)알킬, -N(R24)(C1-C12)알킬, -N(R24)C(O)(C1-C12)알킬, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -(C1-C6)알킬-CO2H, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)할로알킬, -C(=NH)(C1-C6)알킬, -C(=NH)N(R31)2, -C(O)N(R31)2 또는 -SO2N(R31)2이거나; R21 및 R22와 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R31은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 2개의 R31과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R23은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R24는 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H 또는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬이거나;
R25 및 R26과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R27은 각각 독립적으로 할로겐, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC(O)NR23R24, 니트로, 하이드록실, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬옥시, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬아미노, -(C1-C6)알콕시, -C(O)(C1-C6)알킬 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬이거나;
R1 및 R27과 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R28은 각각 독립적으로 할로겐, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC(O)NR23R24, 니트로, 하이드록실, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬옥시, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬아미노, -(C1-C6)알콕시, -C(O)(C1-C6)알킬 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬이거나;
R2 및 R28과 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
한 실시양태에서, R6, R7 및 R8이 H인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R15 및 R16이 H인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH3인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH3인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 사이클로프로필인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-C(O)OR23인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2OH인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2NH2인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 H인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R18이 H인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R3이 H인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R5가 H인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R4가 H인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH3인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH2CH3인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C1-C6)알킬-OH인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH2OH인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 사이클로프로필인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -C(O)NH2인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자가 사이클로프로필 고리를 형성하는 것인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R3, R4 및 R5가 H인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R10이 H인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CH3인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CH2CH3인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -(C1-C6)할로알킬인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CH2F인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CHF2인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 사이클로프로필인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 H인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R12가 H인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH3인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-OR23인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2OH인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2OH인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2NH2인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2NH2인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2CH2NH2인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-CN인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CN인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2C(O)NH2인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2C(O)NH2인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2N(H)S(O)2NH2인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 H인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R11과 R18이 조합되어 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고 R12가 H인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, p가 1이고 R27이 할로겐인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, p가 1이고 R27이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 0이고 p가 1이고 R27이 할로겐인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 0이고 p가 1이고 R27이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 1이고 R28이 할로겐인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 1이고 R28이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, p가 0이고 q가 1이고 R28이 할로겐인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, p가 0이고 q가 1이고 R28이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, p가 0이고 q가 0인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 H인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 -CH2CH2NH2인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬-NR21R22 또는 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH(OH)CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1 및 R2와 이들에 부착된 원자가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 및 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬-인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -(C2-C6)알키닐인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-(C1-C6)알킬-인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 결합인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Z가 -(C1-C12)알킬인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C1-C12)알킬인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -(C2-C12)알케닐인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 페닐인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 이소부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 할로겐인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Z-Y-X-가
Figure 112019093561648-pct00039
가 아닌 것인 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIIb)의 구조를 가진 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure 112019093561648-pct00040
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -CH2CH(OH)CH2NH2, -CH2CH(헤테로사이클로알킬)CH2NH2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)N(H)CH2CN, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬NR21R22, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)R23, -(C1-C6)알킬-[(C1-C6)알킬-NR21R22]2, -(C1-C6)헤테로알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나;
R1 및 R2와 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R4는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OH, -(C3-C6)사이클로알킬 또는 -C(O)NH2이고;
R5는 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나;
R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자는 사이클로프로필 고리를 형성하고;
R9는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬 또는 -(C3-C6)사이클로알킬이고;
R11은 H, -NH2, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-SR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23OR23, -(C1-C6)알킬-NHC(O)NR23OR23, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-NR23C(O)R23, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)헤테로알킬-CO2H, -(C1-C6)알킬-S(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)CH=NH, -(C1-C6)알킬-C(NH2)=NH, -(C1-C6)알킬-N(H)C(=NH)NH2, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)[임의적으로 치환된 (C2-C6)알킬]-OR23, -(C1-C6)알킬N(H)C(O)(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-N(H)헤테로사이클로알킬 또는 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴이거나;
R11과 R18은 조합되어 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R12는 H이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고;
X는 이치환된 헤테로아릴이고;
Y는 결합, -O-, -S-, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-N(R24)(C1-C6)알킬-, -O-(C1-C6)알킬-, -O(C6-C10)아릴-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)SO2(C1-C6)알킬-, -N(R24)C(O)(C1-C6)알킬-, -C(O)(C1-C6)알킬-, -S(C1-C6)알킬-, -SO2(C1-C6)알킬-, -C(O)NH(C1-C6)알킬-, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 -C(O)N(R24)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)C(O)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)SO2아릴-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 H, 할로겐, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, -(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -CH=((C3-C7)사이클로알킬), -(C2-C12)알키닐, -C(O)NR25R26, -O-(C1-C12)알킬, -S-(C1-C12)알킬, -O-(C3-C10)[임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬], -O-(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-CN, -S-(C1-C12)알킬, -N(R24)(C1-C12)알킬, -N(R24)C(O)(C1-C12)알킬, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -(C1-C6)알킬-CO2H, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)할로알킬, -C(=NH)(C1-C6)알킬, -C(=NH)N(R31)2, -C(O)N(R31)2 또는 -SO2N(R31)2이거나; R21 및 R22와 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R31은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 2개의 R31과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R23은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R24는 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H 또는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬이거나;
R25 및 R26과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
한 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH3인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH3인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 사이클로프로필인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-C(O)OR23인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2OH인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2NH2인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 H인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R18이 H인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R5가 H인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R4가 H인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH3인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH2CH3인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C1-C6)알킬-OH인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH2OH인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 사이클로프로필인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -C(O)NH2인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자가 사이클로프로필 고리를 형성하는 것인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R9가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CH3인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CH2CH3인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -(C1-C6)할로알킬인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CH2F인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CHF2인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 사이클로프로필인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 H인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH3인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-OR23인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2OH인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2OH인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2NH2인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2NH2인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2CH2NH2인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-CN인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CN인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2C(O)NH2인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2C(O)NH2인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2N(H)S(O)2NH2인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 H인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R11과 R18이 조합되어 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 H인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 -CH2CH2NH2인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬-NR21R22 또는 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH(OH)CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1 및 R2와 이들에 부착된 원자가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 및 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬-인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -(C2-C6)알키닐인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-(C1-C6)알킬-인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 결합인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Z가 -(C1-C12)알킬인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C1-C12)알킬인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -(C2-C12)알케닐인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 페닐인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 이소부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 할로겐인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Z-Y-X-가
Figure 112019093561648-pct00041
가 아닌 것인 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIIc)의 구조를 가진 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure 112019093561648-pct00042
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -CH2CH(OH)CH2NH2, -CH2CH(헤테로사이클로알킬)CH2NH2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)N(H)CH2CN, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬NR21R22, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)R23, -(C1-C6)알킬-[(C1-C6)알킬-NR21R22]2, -(C1-C6)헤테로알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나;
R1 및 R2와 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R11은 H, -NH2, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-SR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23OR23, -(C1-C6)알킬-NHC(O)NR23OR23, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-NR23C(O)R23, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)헤테로알킬-CO2H, -(C1-C6)알킬-S(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)CH=NH, -(C1-C6)알킬-C(NH2)=NH, -(C1-C6)알킬-N(H)C(=NH)NH2, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)[임의적으로 치환된 (C2-C6)알킬]-OR23, -(C1-C6)알킬N(H)C(O)(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-N(H)헤테로사이클로알킬 또는 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴이고;
X는 이치환된 헤테로아릴이고;
Y는 결합, -O-, -S-, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-N(R24)(C1-C6)알킬-, -O-(C1-C6)알킬-, -O(C6-C10)아릴-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)SO2(C1-C6)알킬-, -N(R24)C(O)(C1-C6)알킬-, -C(O)(C1-C6)알킬-, -S(C1-C6)알킬-, -SO2(C1-C6)알킬-, -C(O)NH(C1-C6)알킬-, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 -C(O)N(R24)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)C(O)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)SO2아릴-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 H, 할로겐, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, -(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -CH=((C3-C7)사이클로알킬), -(C2-C12)알키닐, -C(O)NR25R26, -O-(C1-C12)알킬, -S-(C1-C12)알킬, -O-(C3-C10)[임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬], -O-(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-CN, -S-(C1-C12)알킬, -N(R24)(C1-C12)알킬, -N(R24)C(O)(C1-C12)알킬, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -(C1-C6)알킬-CO2H, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)할로알킬, -C(=NH)(C1-C6)알킬, -C(=NH)N(R31)2, -C(O)N(R31)2 또는 -SO2N(R31)2이거나; R21 및 R22와 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R31은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 2개의 R31과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R23은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R24는 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H 또는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬이거나;
R25 및 R26과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH3인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-OR23인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2OH인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2OH인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2NH2인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2NH2인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2CH2NH2인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-CN인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CN인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2C(O)NH2인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2C(O)NH2인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2N(H)S(O)2NH2인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 H인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 H인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 -CH2CH2NH2인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬-NR21R22 또는 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH(OH)CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1 및 R2와 이들에 부착된 원자가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 및 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬-인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -(C2-C6)알키닐인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-(C1-C6)알킬-인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 결합인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Z가 -(C1-C12)알킬인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C1-C12)알킬인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -(C2-C12)알케닐인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 페닐인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 이소부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 할로겐인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Z-Y-X-가
Figure 112019093561648-pct00043
가 아닌 것인 화학식 (IIIc)의 화합물을 제공한다.
한 양태에서, 하기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 본원에 기재되어 있다:
Figure 112019093561648-pct00044
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -CH2CH(OH)CH2NH2, -CH2CH(헤테로사이클로알킬)CH2NH2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)N(H)CH2CN, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬NR21R22, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)R23, -(C1-C6)알킬-[(C1-C6)알킬-NR21R22]2, -(C1-C6)헤테로알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나;
R1 및 R2와 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R3은 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R4는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OH, -(C3-C6)사이클로알킬 또는 -C(O)NH2이거나;
R3과 R4는 조합되어 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R5는 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나;
R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자는 사이클로프로필 고리를 형성하고;
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 플루오로, 하이드록실, 아미노, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로알킬 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R9는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬 또는 -(C3-C6)사이클로알킬이고;
R10은 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬 또는 -(C3-C6)사이클로알킬이거나;
R9와 R10은 조합되어 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26이고;
R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고;
X는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -O-(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C6-C10)아릴- 또는 -SO2(C1-C6)알킬-이고;
Y는 결합, -O-, -S-, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-N(R24)(C1-C6)알킬-, -O-(C1-C6)알킬-, -O(C6-C10)아릴-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)SO2(C1-C6)알킬-, -N(R24)C(O)(C1-C6)알킬-, -C(O)(C1-C6)알킬-, -S(C1-C6)알킬-, -SO2(C1-C6)알킬-, -C(O)NH(C1-C6)알킬-, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 -C(O)N(R24)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)C(O)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)SO2아릴-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 H, 할로겐, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, -(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -CH=((C3-C7)사이클로알킬), -(C2-C12)알키닐, -C(O)NR25R26, -O-(C1-C12)알킬, -S-(C1-C12)알킬, -O-(C3-C10)[임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬], -O-(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-CN, -S-(C1-C12)알킬, -N(R24)(C1-C12)알킬, -N(R24)C(O)(C1-C12)알킬, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -(C1-C6)알킬-CO2H, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)할로알킬, -C(=NH)(C1-C6)알킬, -C(=NH)N(R31)2, -C(O)N(R31)2 또는 -SO2N(R31)2이거나; R21 및 R22와 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R31은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 2개의 R31과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R23은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R24는 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H 또는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬이거나;
R25 및 R26과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R27은 각각 독립적으로 할로겐, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC(O)NR23R24, 니트로, 하이드록실, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬옥시, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬아미노, -(C1-C6)알콕시, -C(O)(C1-C6)알킬 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬이거나;
R1 및 R27과 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R28은 각각 독립적으로 할로겐, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NC(O)NR23R24, 니트로, 하이드록실, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬옥시, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬아미노, -(C1-C6)알콕시, -C(O)(C1-C6)알킬 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬이거나;
R2 및 R28과 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
한 실시양태에서, R6, R7 및 R8이 H인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R15 및 R16이 H인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다
한 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH3인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH3인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 사이클로프로필인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-C(O)OR23인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2OH인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2NH2인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 H인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R18이 H인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R3이 H인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R5가 H인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R4가 H인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH3인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH2CH3인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C1-C6)알킬-OH인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH2OH인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 사이클로프로필인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -C(O)NH2인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R3, R4 및 R5가 H인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자가 사이클로프로필 고리를 형성하는 것인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R10이 H인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CH3인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CH2CH3인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -(C1-C6)할로알킬인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CH2F인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CHF2인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 사이클로프로필인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 H인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R12가 H인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2N(H)S(O)2NH2인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, p가 1이고 R27이 할로겐인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, p가 1이고 R27이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 0이고 p가 1이고 R27이 할로겐인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 0이고 p가 1이고 R27이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 1이고 R28이 할로겐인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 1이고 R28이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, p가 0이고 q가 1이고 R28이 할로겐인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, p가 0이고 q가 1이고 R28이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, p가 0이고 q가 0인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 H인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 -CH2CH2NH2인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬-NR21R22 또는 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH(OH)CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1 및 R2와 이들에 부착된 원자가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 및 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬-인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -(C2-C6)알키닐인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-(C1-C6)알킬-인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 결합인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Z가 -(C1-C12)알킬인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C1-C12)알킬인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -(C2-C12)알케닐인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 페닐인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 이소부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 할로겐인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IVa)의 구조를 가진 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure 112019093561648-pct00045
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -CH2CH(OH)CH2NH2, -CH2CH(헤테로사이클로알킬)CH2NH2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)N(H)CH2CN, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬NR21R22, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)R23, -(C1-C6)알킬-[(C1-C6)알킬-NR21R22]2, -(C1-C6)헤테로알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나;
R1 및 R2와 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R3은 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R4는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OH, -(C3-C6)사이클로알킬 또는 -C(O)NH2이거나;
R3과 R4는 조합되어 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R5는 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나;
R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자는 사이클로프로필 고리를 형성하고;
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 플루오로, 하이드록실, 아미노, 임의적으로 치환된 알킬, 헤테로알킬 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R9는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬 또는 -(C3-C6)사이클로알킬이고;
R10은 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬 또는 -(C3-C6)사이클로알킬이거나;
R9와 R10은 조합되어 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 및 -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26이고;
R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고;
X는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -O-(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C6-C10)아릴- 또는 -SO2(C1-C6)알킬-이고;
Y는 결합, -O-, -S-, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-N(R24)(C1-C6)알킬-, -O-(C1-C6)알킬-, -O(C6-C10)아릴-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)SO2(C1-C6)알킬-, -N(R24)C(O)(C1-C6)알킬-, -C(O)(C1-C6)알킬-, -S(C1-C6)알킬-, -SO2(C1-C6)알킬-, -C(O)NH(C1-C6)알킬-, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 -C(O)N(R24)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)C(O)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)SO2아릴-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 H, 할로겐, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, -(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -CH=((C3-C7)사이클로알킬), -(C2-C12)알키닐, -C(O)NR25R26, -O-(C1-C12)알킬, -S-(C1-C12)알킬, -O-(C3-C10)[임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬], -O-(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-CN, -S-(C1-C12)알킬, -N(R24)(C1-C12)알킬, -N(R24)C(O)(C1-C12)알킬, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -(C1-C6)알킬-CO2H, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)할로알킬, -C(=NH)(C1-C6)알킬, -C(=NH)N(R31)2, -C(O)N(R31)2 또는 -SO2N(R31)2이거나; R21 및 R22와 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R31은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 2개의 R31과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R23은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R24는 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H 또는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬이거나;
R25 및 R26과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R27은 각각 독립적으로 할로겐, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC(O)NR23R24, 니트로, 하이드록실, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬옥시, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬아미노, -(C1-C6)알콕시, -C(O)(C1-C6)알킬 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬이거나;
R1 및 R27과 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R28은 각각 독립적으로 할로겐, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC(O)NR23R24, 니트로, 하이드록실, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬옥시, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬아미노, -(C1-C6)알콕시, -C(O)(C1-C6)알킬 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬이거나;
R2 및 R28과 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
한 실시양태에서, R6, R7 및 R8이 H인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R15 및 R16이 H인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다
한 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH3인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH3인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 사이클로프로필인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-C(O)OR23인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2OH인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2NH2인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 H인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R18이 H인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R3이 H인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R5가 H인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R4가 H인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH3인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH2CH3인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C1-C6)알킬-OH인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH2OH인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 사이클로프로필인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -C(O)NH2인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자가 사이클로프로필 고리를 형성하는 것인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R3, R4 및 R5가 H인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R10이 H인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CH3인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CH2CH3인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -(C1-C6)할로알킬인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CH2F인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CHF2인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 사이클로프로필인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 H인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R12가 H인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2N(H)S(O)2NH2인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, p가 1이고 R27이 할로겐인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, p가 1이고 R27이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 0이고 p가 1이고 R27이 할로겐인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 0이고 p가 1이고 R27이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 1이고 R28이 할로겐인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 1이고 R28이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, p가 0이고 q가 1이고 R28이 할로겐인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, p가 0이고 q가 1이고 R28이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, p가 0이고 q가 0인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 H인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 -CH2CH2NH2인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬-NR21R22 또는 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH(OH)CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1 및 R2와 이들에 부착된 원자가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 및 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬-인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -(C2-C6)알키닐인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-(C1-C6)알킬-인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 결합인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Z가 -(C1-C12)알킬인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C1-C12)알킬인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -(C2-C12)알케닐인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 페닐인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 이소부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 할로겐인 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IVb)의 구조를 가진 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure 112019093561648-pct00046
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -CH2CH(OH)CH2NH2, -CH2CH(헤테로사이클로알킬)CH2NH2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)N(H)CH2CN, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬NR21R22, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)R23, -(C1-C6)알킬-[(C1-C6)알킬-NR21R22]2, -(C1-C6)헤테로알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나;
R1 및 R2와 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R4는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OH, -(C3-C6)사이클로알킬 또는 -C(O)NH2이고;
R5는 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나;
R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자는 사이클로프로필 고리를 형성하고;
R9는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬 또는 -(C3-C6)사이클로알킬이고;
R11은 -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고;
X는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -O-(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C6-C10)아릴- 또는 -SO2(C1-C6)알킬-이고;
Y는 결합, -O-, -S-, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-N(R24)(C1-C6)알킬-, -O-(C1-C6)알킬-, -O(C6-C10)아릴-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)SO2(C1-C6)알킬-, -N(R24)C(O)(C1-C6)알킬-, -C(O)(C1-C6)알킬-, -S(C1-C6)알킬-, -SO2(C1-C6)알킬-, -C(O)NH(C1-C6)알킬-, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 -C(O)N(R24)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)C(O)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)SO2아릴-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 H, 할로겐, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, -(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -CH=((C3-C7)사이클로알킬), -(C2-C12)알키닐, -C(O)NR25R26, -O-(C1-C12)알킬, -S-(C1-C12)알킬, -O-(C3-C10)[임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬], -O-(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-CN, -S-(C1-C12)알킬, -N(R24)(C1-C12)알킬, -N(R24)C(O)(C1-C12)알킬, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -(C1-C6)알킬-CO2H, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)할로알킬, -C(=NH)(C1-C6)알킬, -C(=NH)N(R31)2, -C(O)N(R31)2 또는 -SO2N(R31)2이거나; R21 및 R22와 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R31은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 2개의 R31과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R23은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R24는 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H 또는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬이거나;
R25 및 R26과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
한 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH3인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH3인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 사이클로프로필인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-C(O)OR23인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2OH인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2NH2인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 H인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R18이 H인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R5가 H인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R4가 H인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH3인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH2CH3인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C1-C6)알킬-OH인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -CH2OH인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 사이클로프로필인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R4가 -C(O)NH2인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R4 및 R5와 이들에 부착된 탄소 원자가 사이클로프로필 고리를 형성하는 것인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R9가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CH3인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CH2CH3인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -(C1-C6)할로알킬인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CH2F인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CHF2인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 사이클로프로필인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 H인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2N(H)S(O)2NH2인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 H인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 -CH2CH2NH2인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬-NR21R22 또는 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH(OH)CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1 및 R2와 이들에 부착된 원자가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 및 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬-인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -(C2-C6)알키닐인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-(C1-C6)알킬-인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 결합인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Z가 -(C1-C12)알킬인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C1-C12)알킬인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -(C2-C12)알케닐인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 페닐인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 이소부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 할로겐인 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IVc)의 구조를 가진 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure 112019093561648-pct00047
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -CH2CH(OH)CH2NH2, -CH2CH(헤테로사이클로알킬)CH2NH2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)N(H)CH2CN, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬NR21R22, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)R23, -(C1-C6)알킬-[(C1-C6)알킬-NR21R22]2, -(C1-C6)헤테로알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나;
R1 및 R2와 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R11은 -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26이고;
X는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -O-(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)(C6-C10)아릴- 또는 -SO2(C1-C6)알킬-이고;
Y는 결합, -O-, -S-, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-N(R24)(C1-C6)알킬-, -O-(C1-C6)알킬-, -O(C6-C10)아릴-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)SO2(C1-C6)알킬-, -N(R24)C(O)(C1-C6)알킬-, -C(O)(C1-C6)알킬-, -S(C1-C6)알킬-, -SO2(C1-C6)알킬-, -C(O)NH(C1-C6)알킬-, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 -C(O)N(R24)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)C(O)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)SO2아릴-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 H, 할로겐, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, -(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -CH=((C3-C7)사이클로알킬), -(C2-C12)알키닐, -C(O)NR25R26, -O-(C1-C12)알킬, -S-(C1-C12)알킬, -O-(C3-C10)[임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬], -O-(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-CN, -S-(C1-C12)알킬, -N(R24)(C1-C12)알킬, -N(R24)C(O)(C1-C12)알킬, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -(C1-C6)알킬-CO2H, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)할로알킬, -C(=NH)(C1-C6)알킬, -C(=NH)N(R31)2, -C(O)N(R31)2 또는 -SO2N(R31)2이거나; R21 및 R22와 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R31은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 2개의 R31과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R23은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R24는 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H 또는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬이거나;
R25 및 R26과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2N(H)S(O)2NH2인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 H인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 -CH2CH2NH2인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬-NR21R22 또는 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH(OH)CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1 및 R2와 이들에 부착된 원자가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 및 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리디닐인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 이치환된 피리미디닐인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬-인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -(C2-C6)알키닐인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-(C1-C6)알킬-인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 결합인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Z가 -(C1-C12)알킬인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C1-C12)알킬인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -(C2-C12)알케닐인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 페닐인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 이소부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 할로겐인 화학식 (IVc)의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태들에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IV), (IVa), (IVb) 및 (IVc)의 화합물은 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그로부터 선택된다.
한 양태에서, 하기 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 본원에 기재되어 있다:
Figure 112019093561648-pct00137
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -CH2CH(OH)CH2NH2, -CH2CH(헤테로사이클로알킬)CH2NH2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)N(H)CH2CN, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬NR21R22, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)R23, -(C1-C6)알킬-[(C1-C6)알킬-NR21R22]2, -(C1-C6)헤테로알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나;
R1 및 R2와 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 플루오로, 하이드록실, 아미노, 임의적으로 치환된 알킬, 헤테로알킬 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R9는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬 또는 -(C3-C6)사이클로알킬이고;
R10은 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬 또는 -(C3-C6)사이클로알킬이거나;
R9와 R10은 조합되어 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -NH2, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-SR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23OR23, -(C1-C6)알킬-NHC(O)NR23OR23, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-NR23C(O)R23, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)헤테로알킬-CO2H, -(C1-C6)알킬-S(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)CH=NH, -(C1-C6)알킬-C(NH2)=NH, -(C1-C6)알킬-N(H)C(=NH)NH2, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)[임의적으로 치환된 (C2-C6)알킬]-OR23, -(C1-C6)알킬N(H)C(O)(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-N(H)헤테로사이클로알킬 또는 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴이거나;
R11과 R18은 조합되어 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; R12는 H이고;
R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고;
X는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Y는 결합, -O-, -S-, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-N(R24)(C1-C6)알킬-, -O-(C1-C6)알킬-, -O(C6-C10)아릴-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)SO2(C1-C6)알킬-, -N(R24)C(O)(C1-C6)알킬-, -C(O)(C1-C6)알킬-, -S(C1-C6)알킬-, -SO2(C1-C6)알킬-, -C(O)NH(C1-C6)알킬-, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 -C(O)N(R24)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)C(O)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)SO2아릴-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 H, 할로겐, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, -(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -CH=((C3-C7)사이클로알킬), -(C2-C12)알키닐, -C(O)NR25R26, -O-(C1-C12)알킬, -S-(C1-C12)알킬, -O-(C3-C10)[임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬], -O-(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-CN, -S-(C1-C12)알킬, -N(R24)(C1-C12)알킬, -N(R24)C(O)(C1-C12)알킬, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -(C1-C6)알킬-CO2H, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)할로알킬, -C(=NH)(C1-C6)알킬, -C(=NH)N(R31)2, -C(O)N(R31)2 또는 -SO2N(R31)2이거나; R21 및 R22와 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R31은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 2개의 R31과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R23은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R24는 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H 또는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬이거나;
R25 및 R26과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R27은 각각 독립적으로 할로겐, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC(O)NR23R24, 니트로, 하이드록실, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬옥시, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬아미노, -(C1-C6)알콕시, -C(O)(C1-C6)알킬 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬이거나;
R1 및 R27과 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R28은 각각 독립적으로 할로겐, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC(O)NR23R24, 니트로, 하이드록실, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬옥시, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬아미노, -(C1-C6)알콕시, -C(O)(C1-C6)알킬 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬이거나;
R2 및 R28과 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
한 실시양태에서, R6, R7 및 R8이 H인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R15 및 R16이 H인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH3인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH3인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 사이클로프로필인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-C(O)OR23인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2OH인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2NH2인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 H인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R18이 H인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R10이 H인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CH3인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CH2CH3인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -(C1-C6)할로알킬인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CH2F인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CHF2인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 사이클로프로필인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 H인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R12가 H인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH3인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-OR23인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2OH인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2OH인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2NH2인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2NH2인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2CH2NH2인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-CN인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CN인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2C(O)NH2인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2C(O)NH2인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2N(H)S(O)2NH2인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 H인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R11과 R18이 조합되어 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고 R12가 H인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, p가 1이고 R27이 할로겐인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, p가 1이고 R27이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 0이고 p가 1이고 R27이 할로겐인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 0이고 p가 1이고 R27이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 1이고 R28이 할로겐인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 1이고 R28이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, p가 0이고 q가 1이고 R28이 할로겐인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, p가 0이고 q가 1이고 R28이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, p가 0이고 q가 0인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 H인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 -CH2CH2NH2인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬-NR21R22 또는 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH(OH)CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1 및 R2와 이들에 부착된 원자가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 피리디닐인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 피리디닐인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 일치환 또는 이치환된 피리디닐인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 피리미디닐인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 피리미디닐인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 일치환 또는 이치환된 피리미디닐인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬-인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -(C2-C6)알키닐인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-(C1-C6)알킬-인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 결합인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Z가 -(C1-C12)알킬인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C1-C12)알킬인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -(C2-C12)알케닐인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 페닐인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 이소부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 할로겐인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (Va)의 구조를 가진 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure 112019093561648-pct00138
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -CH2CH(OH)CH2NH2, -CH2CH(헤테로사이클로알킬)CH2NH2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)N(H)CH2CN, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬NR21R22, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)R23, -(C1-C6)알킬-[(C1-C6)알킬-NR21R22]2, -(C1-C6)헤테로알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나;
R1 및 R2와 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 플루오로, 하이드록실, 아미노, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로알킬 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R9는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬 또는 -(C3-C6)사이클로알킬이고;
R10은 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬 또는 -(C3-C6)사이클로알킬이거나;
R9와 R10은 조합되어 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -NH2, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-SR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23OR23, -(C1-C6)알킬-NHC(O)NR23OR23, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-NR23C(O)R23, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)헤테로알킬-CO2H, -(C1-C6)알킬-S(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)CH=NH, -(C1-C6)알킬-C(NH2)=NH, -(C1-C6)알킬-N(H)C(=NH)NH2, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)[임의적으로 치환된 (C2-C6)알킬]-OR23, -(C1-C6)알킬N(H)C(O)(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-N(H)헤테로사이클로알킬 또는 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴이거나;
R11과 R18은 조합되어 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; R12는 H이고;
R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고;
X는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Y는 결합, -O-, -S-, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-N(R24)(C1-C6)알킬-, -O-(C1-C6)알킬-, -O(C6-C10)아릴-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)SO2(C1-C6)알킬-, -N(R24)C(O)(C1-C6)알킬-, -C(O)(C1-C6)알킬-, -S(C1-C6)알킬-, -SO2(C1-C6)알킬-, -C(O)NH(C1-C6)알킬-, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 -C(O)N(R24)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)C(O)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)SO2아릴-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 H, 할로겐, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, -(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -CH=((C3-C7)사이클로알킬), -(C2-C12)알키닐, -C(O)NR25R26, -O-(C1-C12)알킬, -S-(C1-C12)알킬, -O-(C3-C10)[임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬], -O-(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-CN, -S-(C1-C12)알킬, -N(R24)(C1-C12)알킬, -N(R24)C(O)(C1-C12)알킬, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -(C1-C6)알킬-CO2H, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)할로알킬, -C(=NH)(C1-C6)알킬, -C(=NH)N(R31)2, -C(O)N(R31)2 또는 -SO2N(R31)2이거나; R21 및 R22와 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R31은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 2개의 R31과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R23은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R24는 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H 또는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬이거나;
R25 및 R26과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R27은 각각 독립적으로 할로겐, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC(O)NR23R24, 니트로, 하이드록실, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬옥시, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬아미노, -(C1-C6)알콕시, -C(O)(C1-C6)알킬 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬이거나;
R1 및 R27과 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R28은 각각 독립적으로 할로겐, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC(O)NR23R24, 니트로, 하이드록실, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬옥시, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬아미노, -(C1-C6)알콕시, -C(O)(C1-C6)알킬 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬이거나;
R2 및 R28과 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
한 실시양태에서, R6, R7 및 R8이 H인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R15 및 R16이 H인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH3인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH3인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 사이클로프로필인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-C(O)OR23인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2OH인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2NH2인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 H인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R18이 H인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R10이 H인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CH3인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CH2CH3인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -(C1-C6)할로알킬인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CH2F인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -CHF2인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 사이클로프로필인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R10이 H이고 R9가 H인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R12가 H인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH3인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-OR23인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2OH인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2OH인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2NH2인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2NH2인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2CH2NH2인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-CN인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CN인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2C(O)NH2인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2CH2C(O)NH2인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 -CH2N(H)S(O)2NH2인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R12가 H이고 R11이 H인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R11과 R18이 조합되어 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고 R12가 H인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, p가 1이고 R27이 할로겐인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, p가 1이고 R27이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 0이고 p가 1이고 R27이 할로겐인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 0이고 p가 1이고 R27이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 1이고 R28이 할로겐인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, q가 1이고 R28이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, p가 0이고 q가 1이고 R28이 할로겐인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, p가 0이고 q가 1이고 R28이 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, p가 0이고 q가 0인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 H인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 -CH2CH2NH2인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬-NR21R22 또는 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH(OH)CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1 및 R2와 이들에 부착된 원자가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 피리디닐인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 피리디닐인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 일치환 또는 이치환된 피리디닐인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 피리미디닐인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 피리미디닐인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 일치환 또는 이치환된 피리미디닐인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬-인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -(C2-C6)알키닐인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-(C1-C6)알킬-인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 결합인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Z가 -(C1-C12)알킬인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C1-C12)알킬인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -(C2-C12)알케닐인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 페닐인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 이소부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 할로겐인 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (Vb)의 구조를 가진 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure 112019093561648-pct00139
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -CH2CH(OH)CH2NH2, -CH2CH(헤테로사이클로알킬)CH2NH2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)N(H)CH2CN, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬NR21R22, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)R23, -(C1-C6)알킬-[(C1-C6)알킬-NR21R22]2, -(C1-C6)헤테로알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나;
R1 및 R2와 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R9는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬 또는 -(C3-C6)사이클로알킬이고;
R11은 H, -NH2, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-SR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23OR23, -(C1-C6)알킬-NHC(O)NR23OR23, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-NR23C(O)R23, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)헤테로알킬-CO2H, -(C1-C6)알킬-S(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)CH=NH, -(C1-C6)알킬-C(NH2)=NH, -(C1-C6)알킬-N(H)C(=NH)NH2, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)[임의적으로 치환된 (C2-C6)알킬]-OR23, -(C1-C6)알킬N(H)C(O)(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-N(H)헤테로사이클로알킬 또는 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴이거나;
R11과 R18은 조합되어 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; R12는 H이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고;
X는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Y는 결합, -O-, -S-, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-N(R24)(C1-C6)알킬-, -O-(C1-C6)알킬-, -O(C6-C10)아릴-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)SO2(C1-C6)알킬-, -N(R24)C(O)(C1-C6)알킬-, -C(O)(C1-C6)알킬-, -S(C1-C6)알킬-, -SO2(C1-C6)알킬-, -C(O)NH(C1-C6)알킬-, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 -C(O)N(R24)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)C(O)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)SO2아릴-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 H, 할로겐, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, -(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -CH=((C3-C7)사이클로알킬), -(C2-C12)알키닐, -C(O)NR25R26, -O-(C1-C12)알킬, -S-(C1-C12)알킬, -O-(C3-C10)[임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬], -O-(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-CN, -S-(C1-C12)알킬, -N(R24)(C1-C12)알킬, -N(R24)C(O)(C1-C12)알킬, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -(C1-C6)알킬-CO2H, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)할로알킬, -C(=NH)(C1-C6)알킬, -C(=NH)N(R31)2, -C(O)N(R31)2 또는 -SO2N(R31)2이거나; R21 및 R22와 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R31은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 2개의 R31과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R23은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R24는 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H 또는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬이거나;
R25 및 R26과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
한 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH3인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH3인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 사이클로프로필인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-C(O)OR23인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2OH인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 -CH2CH2NH2인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R17이 H인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R18이 H인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R9가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CH3인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CH2CH3인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -(C1-C6)할로알킬인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CH2F인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -CHF2인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 -(C3-C6)사이클로알킬인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 사이클로프로필인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R9가 H인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH3인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-OR23인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2OH인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2OH인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2NH2인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2NH2인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2CH2NH2인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-CN인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CN인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2C(O)NH2인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2C(O)NH2인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2N(H)S(O)2NH2인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 H인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R11과 R18이 조합되어 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 H인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 -CH2CH2NH2인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬-NR21R22 또는 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH(OH)CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1 및 R2와 이들에 부착된 원자가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 피리디닐인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 피리디닐인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 일치환 또는 이치환된 피리디닐인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 피리미디닐인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 피리미디닐인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 일치환 또는 이치환된 피리미디닐인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬-인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -(C2-C6)알키닐인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-(C1-C6)알킬-인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 결합인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Z가 -(C1-C12)알킬인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C1-C12)알킬인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -(C2-C12)알케닐인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 페닐인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 이소부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 할로겐인 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (Vc)의 구조를 가진 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure 112019093561648-pct00140
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -CH2CH(OH)CH2NH2, -CH2CH(헤테로사이클로알킬)CH2NH2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)N(H)CH2CN, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬NR21R22, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)R23, -(C1-C6)알킬-[(C1-C6)알킬-NR21R22]2, -(C1-C6)헤테로알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나;
R1 및 R2와 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R11은 H, -NH2, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-SR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23OR23, -(C1-C6)알킬-NHC(O)NR23OR23, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-NR23C(O)R23, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)헤테로알킬-CO2H, -(C1-C6)알킬-S(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)CH=NH, -(C1-C6)알킬-C(NH2)=NH, -(C1-C6)알킬-N(H)C(=NH)NH2, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)[임의적으로 치환된 (C2-C6)알킬]-OR23, -(C1-C6)알킬N(H)C(O)(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-N(H)헤테로사이클로알킬 또는 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴이고;
X는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Y는 결합, -O-, -S-, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-N(R24)(C1-C6)알킬-, -O-(C1-C6)알킬-, -O(C6-C10)아릴-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)SO2(C1-C6)알킬-, -N(R24)C(O)(C1-C6)알킬-, -C(O)(C1-C6)알킬-, -S(C1-C6)알킬-, -SO2(C1-C6)알킬-, -C(O)NH(C1-C6)알킬-, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 -C(O)N(R24)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)C(O)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)SO2아릴-, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 H, 할로겐, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, -(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -CH=((C3-C7)사이클로알킬), -(C2-C12)알키닐, -C(O)NR25R26, -O-(C1-C12)알킬, -S-(C1-C12)알킬, -O-(C3-C10)[임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬], -O-(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-CN, -S-(C1-C12)알킬, -N(R24)(C1-C12)알킬, -N(R24)C(O)(C1-C12)알킬, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -(C1-C6)알킬-CO2H, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)할로알킬, -C(=NH)(C1-C6)알킬, -C(=NH)N(R31)2, -C(O)N(R31)2 또는 -SO2N(R31)2이거나; R21 및 R22와 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R31은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 2개의 R31과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R23은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R24는 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H 또는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬이거나;
R25 및 R26과 이들에 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH3인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-OR23인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2OH인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2OH인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2NH2인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2NH2인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2CH2NH2인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-CN인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CN인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2C(O)NH2인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2CH2C(O)NH2인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-헤테로아릴인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 -CH2N(H)S(O)2NH2인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R11이 H인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 H인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 -CH2CH2NH2인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고 R2가 H인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 -CH2CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH2NH2인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬-NR21R22 또는 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -CH2CH(OH)CH2NH2인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 -CH2CH(OH)CH2NH2이고 R2가 H인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, R1 및 R2와 이들에 부착된 원자가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 피리디닐인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 피리디닐인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 일치환 또는 이치환된 피리디닐인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 피리미디닐인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 피리미디닐인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, X가 메틸로 일치환 또는 이치환된 피리미디닐인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬-인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -(C2-C6)알키닐인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-(C1-C6)알킬-인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Y가 결합인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Z가 -(C1-C12)알킬인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C1-C12)알킬인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -O-(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 -(C2-C12)알케닐인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 페닐인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 n-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 이소부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, Z가 tert-부틸로 일치환된 페닐인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, Z가 할로겐인 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태들에서, 화학식 (V), (Va), (Vb) 및 (Vc)의 화합물은 표 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 상기 언급된 화합물들 중 임의의 화합물의 수화물 또는 대사물질을 제공한다.
또 다른 양태에서, 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 상기 언급된 화합물들 중 임의의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 환자에서 세균 감염을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서 본원에 기재된 화합물의 용도가 본원에 기재되어 있다.
또 다른 양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물을 치료하는 방법으로서, 유리한 효과를 포유동물에게 제공하기에 충분한 빈도로 충분한 지속시간 동안 항균 유효량의 상기 언급된 화합물들 중 임의의 화합물을 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 포유동물은 아릴로마이신 A2를 사용한 치료에 대한 내성을 나타내는 세균 관련 감염을 가진다. 추가 실시양태에서, 세균 감염의 병인 세균 종은 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens), 슈도모나스 악시도보란스(Pseudomonas acidovorans), 슈도모나스 알칼리게네스(Pseudomonas alcaligenes), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 애로모나스 하이드로필리아(Aeromonas hydrophilia), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 시트로박터 프레운디이(Citrobacter freundii), 살모넬라 티피뮤리움(Salmonella typhimurium), 살모넬라 티피(Salmonella typhi), 살모넬라 파라티피(Salmonella paratyphi), 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella enteritidis), 시겔라 디센테리아(Shigella dysenteriae), 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 시겔라 소네이(Shigella sonnei), 엔테로박터 클로아카(Enterobacter cloacae), 엔테로박터 애로게네스(Enterobacter aerogenes), 클렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae), 클렙시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로비덴시아 알칼리파시엔스(Providencia alcalifaciens), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로비덴시아 스튜아르티이(Providencia stuartii), 악시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii), 악시네토박터 칼코아세티커스(Acinetobacter calcoaceticus), 악시네토박터 해몰리티커스(Acinetobacter haemolyticus), 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 예르시니아 슈도튜버큘로시스(Yersinia pseudotuberculosis), 예르시니아 인터메디아(Yersinia intermedia), 보르데텔라 퍼투시스(Bordetella pertussis), 보르데텔라 파라퍼투시스(Bordetella parapertussis), 보르데텔라 브론키셉티카(Bordetella bronchiseptica), 해모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 해모필루스 파라인플루엔자(Haemophilus parainfluenzae), 해모필루스 해몰리티커스(Haemophilus haemolyticus), 해모필루스 파라해몰리티커스(Haemophilus parahaemolyticus), 해모필루스 두크레이(Haemophilus ducreyi), 파스테우렐라 뮬토시다(Pasteurella multocida), 파스테우렐라 해몰리티카(Pasteurella haemolytica), 브란하멜라 카타랄리스(Branhamella catarrhalis), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 캄필로박터 페투스(Campylobacter fetus), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 캄필로박터 콜라이(Campylobacter coli), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae), 비브리오 파라해몰리티커스(Vibrio parahaemolyticus), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 네이세리아 고노로에아(Neisseria gonorrhoeae), 네이세리아 메닝기티디스(Neisseria meningitidis), 킨겔라(Kingella), 모락셀라(Moraxella), 가드네렐라 바기날리스(Gardnerella vaginalis), 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 박테로이데스 디스타소니스(Bacteroides distasonis), 박테로이데스 3452A 상동성 군, 박테로이데스 불가투스(Bacteroides vulgatus), 박테로이데스 오발루스(Bacteroides ovalus), 박테로이데스 테타이오타오미크론(Bacteroides thetaiotaomicron), 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis), 박테로이데스 에게르티이(Bacteroides eggerthii), 박테로이데스 스플란치니커스(Bacteroides splanchnicus), 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile), 마이코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테리움 아비움(Mycobacterium avium), 마이코박테리움 인트라셀룰라레(Mycobacterium intracellulare), 마이코박테리움 레프라(Mycobacterium leprae), 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphtheriae), 코리네박테리움 울세란스(Corynebacterium ulcerans), 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 아갈락티아(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코커스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코커스 사프로파이티커스(Staphylococcus saprophyticus), 스타필로코커스 인터메디우스(Staphylococcus intermedius), 스타필로코커스 하이커스(Staphylococcus hyicus) 하위종 하이커스, 스타필로코커스 해몰리티커스(Staphylococcus haemolyticus), 스타필로코커스 호미니스(Staphylococcus hominis) 또는 스타필로코커스 사카롤리티커스(Staphylococcus saccharolyticus)를 수반하는 감염이다. 또 다른 실시양태에서, 세균 감염은 그람 음성 세균을 수반하는 감염이다. 또 다른 실시양태에서, 세균 감염은 lepB 매개 감염이다. 추가 실시양태에서, 세균 감염은 그람 양성 세균을 수반하는 감염이다.
추가 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물을 치료하는 방법으로서, 상기 언급된 치료 방법들 중 임의의 치료 방법에서 제2 치료제를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 제2 치료제는 SpsB 억제제가 아니다. 또 다른 실시양태에서, 제2 치료제는 아미노글리코사이드(aminoglycoside) 항생제, 플루오로퀴놀론(fluoroquinolone) 항생제, β-락탐 항생제, 마크롤라이드(macrolide) 항생제, 글리코펩타이드 항생제, 리팜피신(rifampicin), 클로람페니콜(chloramphenicol), 플루오람페니콜(fluoramphenicol), 콜리스틴(colistin), 뮤피로신(mupirocin), 바시트라신(bacitracin), 댑토마이신(daptomycin) 또는 리네졸라이드(linezolid)이다.
일부 실시양태들에서, 환자, 바람직하게는 인간에서 세균 감염을 치료하는 방법으로서, 치료 또는 약리 유효량의 1) β-락탐 항생제; 2) 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 3) 약학적으로 허용가능한 담체의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다. β-락탐 항생제가 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물과 조합되어 사용되는 실시양태에서, β-락탐 항생제는 카바페넴, 세팔로스포린, 세파마이신, 모노박탐 또는 페니실린일 수 있다. 본 발명의 방법에서 유용한 예시적 카바페넴 항생제는 에르타페넴, 이미페넴, 비아페넴 및 메로페넴을 포함한다. 본 발명의 방법에서 유용한 예시적 세팔로스포린 항생제는 세프토비프롤, 세프타롤린, 세피프롬, 세포조프란, 세페핌, 세포탁심 및 세프트리아존을 포함한다. 본 발명의 방법에서 유용한 예시적 페니실린 항생제는 앰피실린, 아목사실린, 피페라실린, 옥사실린, 클록사실린, 메티실린 및 나프실린을 포함한다. 본 발명의 일부 실시양태들에서, β-락탐은 β-락타마제 억제제와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 일부 실시양태들에서, 카바페넴은 DHP 억제제, 예를 들면, 실라스타틴과 함께 투여될 수 있다.
화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물과 β-락탐 항생제가 조합되어 사용되는 본 발명의 다양한 실시양태들에서, β-락탐 항생제 및 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물은 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 바람직하게는, β-락탐 항생제 및 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물은 함께 투여된다. 동시에 투여될 때, β-락탐 항생제 및 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물은 동일한 제제 또는 별도의 제제로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여될 때, β-락탐, 또는 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물이 먼저 투여될 수 있다. 제1 화합물의 투여 후, 다른 화합물이 예를 들면, 1분 내지 60분, 예를 들면, 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 10분, 15분, 30분 또는 60분 이내에 투여된다. 본 발명의 한 양태에서, β-락타마제 억제제가 사용될 때, 이 억제제는 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물 및/또는 β-락탐 항생제와 별도로 또는 한 제제로 투여될 수 있다. 본 발명의 한 양태에서, DHP 억제제가 카바페넴의 안정성을 개선하기 위해 사용될 때, 이 억제제는 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물 및/또는 카바페넴과 별도로 또는 한 제제로 투여될 수 있다.
화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물, 약학적으로 허용가능한 담체, 및 임의적으로 β-락탐 항생제를 포함하는 약학 조성물도 본원에 기재되어 있다. 조합물이 사용되는 실시양태에서, β-락탐 항생제 및 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물은 이들의 조합물이 치료 유효량을 구성하는 양으로 존재한다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물의 증강 효과로 인해, 조합물에 존재하는 β-락탐 항생제의 양은 단독으로 사용되는 β-락탐 항생제의 양보다 더 적을 수 있다. 일부 실시양태들에서, 상기 조성물은 β-락타마제 항생제를 추가로 포함한다.
β-락탐 항생제가 카바페넴인 추가 실시양태에서, 카바페넴 항생제, DHP 억제제, 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. β-락탐 항생제가 카바페넴인 일부 실시양태에서, 카바페넴 항생제는 바람직하게는 에르타페넴, 이미페넴 및 메로페넴으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 세균 감염을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 세균 감염을 치료하는 데 사용하기 위한, β-락탐 항생제를 포함하는 하나 이상의 추가 치료제와 조합된 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 세균 감염의 치료용 약물로서 사용하기 위한 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 세균 감염의 치료용 약물로서 사용하기 위한, β-락탐 항생제를 포함하는 하나 이상의 추가 치료제와 조합된 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 세균 감염의 치료용 약물의 제조에 사용하기 위한 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 세균 감염의 치료용 약물의 제조에 사용하기 위한, β-락탐 항생제를 포함하는 하나 이상의 추가 치료제와 조합된 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물을 제공한다.
본원에 기재된 일부 실시양태들에서, 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물은 약물 내성 균주, 예컨대, MRSA에서 항균제에 대한 민감성을 유도함으로써 β-락탐 항균제의 활성을 향상시킬 수 있다. 일부 실시양태들에서, 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물은 약물 민감성 균주에서 치료 효과를 위해 필요한 항균제의 용량을 감소시킴으로써 β-락탐 항균제의 활성을 향상시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물이 민감성 균주에서 항균제의 최소 억제 농도(MIC)(이때, MIC는 생장을 완전히 억제할 항균제의 최소 농도임)를 감소시키는 경우, 이러한 치료는 투여되는 항균제의 양을 감소시키는 데 유리할 수 있거나(항생제의 부작용을 감소시킬 수 있거나) 투여 빈도를 감소시키는 데 유리할 수 있다. 일부 실시양태들에서, 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물은 내성 하위집단을 가진 불균질한 세균 집단에서 내성 하위집단의 출현을 방지하는 항균제, 예컨대, 카바페넴의 활성을 향상시킬 수 있다.
증강제는 내성 균주의 유행의 증가에 의해 한정된 임상 효능을 가진 항균제의 활성을 향상시키기 위해 사용될 수 있다. 본원에 기재된 일부 실시양태들에서, 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물은 증강제로서 사용되고, 이때 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물은 내성 세균을 수반하는 감염의 효과적인 치료를 가능하게 하거나 감염을 치료하는 데 필요한 항균제의 양을 감소시키기 위해 β-락탐 항생제와 함께 (동시에 또는 순차적으로) 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 세균 감염, 오로지 예를 들면, 많은 공지된 항생제들에 대한 내성을 나타내는 종, 예컨대, 메티실린 내성 에스. 아우레우스(MRSA), 반코마이신 내성 엔테로코커스 종(VRE), 다중약물 내성 이. 패시움, 마크롤라이드 내성 에스. 아우레우스 및 에스. 에피데르미디스, 및 리네졸라이드 내성 에스. 아우레우스 및 이. 패시움을 포함하는 에스. 아우레우스, 에스. 뉴모니아, 이. 패칼리스, 이. 패시움, 비. 서브틸리스 및 이. 콜라이의 다양한 균주들의 감염의 치료에 유용한 항생제 활성을 나타내는 화합물이 본원에 기재되어 있다.
메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스
구형 세균인 스타필로코커스 아우레우스(에스. 아우레우스)는 스타필로코커스 감염의 가장 흔한 원인이다. 에스. 아우레우스는 뾰루지, 농가진, 부스럼, 봉와직염, 모낭염, 종기, 옹, 열상 피부 증후군, 농양과 같은 경미한 피부 감염부터 폐렴, 뇌수막염, 골수염, 심내막염, 독성 쇼크 증후군 및 패혈증과 같은 생명을 위협하는 질환까지 다양한 병들의 원인인 것으로 알려져 있다. 또한, 에스. 아우레우스는 수술 후 상처 감염을 종종 야기하는, 병원내 감염의 가장 흔한 원인들 중 하나이다.
메티실린은 페니실린 내성 에스. 아우레우스에 의해 야기된 감염을 치료하기 위해 1950년대 말기에 도입되었다. 에스. 아우레우스 단리물이 메티실린에 대한 내성을 획득하였다는 것은 이미 보고되었다(메티실린 내성 에스. 아우레우스, MRSA). 메티실린 내성 유전자(mecA)는 민감성 균주에 존재하지 않는 메티실린 내성 페니실린 결합 단백질을 코딩한다. mecA는 스타필로코커스 카세트 염색체 mec(SCCmec)인 이동성 유전적 요소에 담지되고, 크기 및 유전적 조성이 상이한 이의 4종의 형태들이 기재되어 있다. 메티실린 내성 페니실린 결합 단백질은 β-락탐 항생제에 대한 내성을 허용하고 MRSA 감염 동안 그의 임상적 사용을 불필요하게 한다.
한 양태에서, 내성 세균을 가진 대상체를 치료하는 방법으로서, 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 세균은 그람 양성 세균이다. 또 다른 실시양태에서, 그람 양성 세균은 에스. 아우레우스이다. 추가 실시양태에서, 에스. 아우레우스는 베타-락탐 항생제에 대한 내성 또는 불응성을 나타낸다. 추가 실시양태에서, 베타-락탐 항생제는 페니실린의 클래스에 속한다. 추가 실시양태에서, 베타-락탐 항생제는 메티실린이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 메티실린 내성 에스. 아우레우스 세균을 가진다. 한 실시양태에서, 베타-락탐 항생제는 플루클록사실린이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를, 디클록사실린 내성 세균을 가진 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체가 디클록사실린에 대한 불응성을 나타내는 것인 방법을 제공한다. 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는, 메티실린 내성 세균을 가진 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체가 메티실린 내성 세균을 가진 것으로 확인된 것인 방법도 본원에 기재되어 있다. 한 실시양태에서, 메티실린 내성 세균에 대해 대상체를 스크리닝한다. 또 다른 실시양태에서, 대상체 스크리닝은 코 배양물을 통해 수행된다. 추가 실시양태에서, 메티실린 내성 세균은 대상체의 콧구멍(들)을 면봉으로 닦아내고 세균을 단리함으로써 검출된다. 또 다른 실시양태에서, 실시간 PCR 및/또는 정량 PCR을 이용하여, 대상체가 메티실린 내성 세균을 갖는 지를 확인한다.
한 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는, 제1 세대 세팔로스포린 내성 세균을 가진 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체가 제1 세대 세팔로스포린에 대한 불응성을 나타내는 것인 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 세균은 제1 세대 세팔로스포린에 대한 내성을 나타낸다. 추가 실시양태에서, 세균은 세파세트릴에 대한 대성을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 세파드록실에 대한 내성을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 세팔렉신에 대한 내성을 나타낸다. 한 실시양태에서, 세균은 세팔로글리신에 대한 내성을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 세팔로늄에 대한 내성을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 세팔로리딘에 대한 내성을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 세팔로틴에 대한 내성을 나타낸다. 추가 실시양태에서, 세균은 세파피린에 대한 내성을 나타낸다. 추가 실시양태에서, 세균은 세파트리진에 대한 내성을 나타낸다. 한 실시양태에서, 세균은 세파자플루르에 대한 내성을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 세파제돈에 대한 내성을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 세파졸린에 대한 내성을 나타낸다. 추가 실시양태에서, 세균은 세프라딘에 대한 내성을 나타낸다. 추가 실시양태에서, 세균은 세프록사딘에 대한 내성을 나타낸다. 한 실시양태에서, 세균은 세프테졸에 대한 내성을 나타낸다.
한 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는, 제2 세대 세팔로스포린 내성 세균을 가진 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체가 제2 세대 세팔로스포린에 대한 불응성을 나타내는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 제2 세대 세팔로스포린에 대한 내성을 나타낸다. 추가 실시양태에서, 세균은 세파클로르에 대한 내성을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 세포니시드에 대한 내성을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 세프프로질에 대한 내성을 나타낸다. 한 실시양태에서, 세균은 세푸록심에 대한 내성을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 세푸조남에 대한 내성을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 세프메타졸에 대한 내성을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 세포테탄에 대한 내성을 나타낸다. 추가 실시양태에서, 세균은 세폭시틴에 대한 내성을 나타낸다.
한 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는, 제3 세대 세팔로스포린 내성 세균을 가진 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체가 제3 세대 세팔로스포린에 대한 불응성을 나타내는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 제3 세대 세팔로스포린에 대한 내성을 나타낸다. 추가 실시양태에서, 세균은 세프카펜에 대한 내성을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 세프달록심에 대한 내성을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 세프디니르에 대한 내성을 나타낸다. 한 실시양태에서, 세균은 세프디토렌에 대한 내성을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 세픽심에 대한 내성을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 세프메녹심에 대한 내성을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 세포디짐에 대한 내성을 나타낸다. 추가 실시양태에서, 세균은 세포탁심에 대한 내성을 나타낸다. 추가 실시양태에서, 세균은 세프피미졸에 대한 내성을 나타낸다. 한 실시양태에서, 세균은 세프포독심에 대한 내성을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 세프테람에 대한 내성을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 세프티부텐에 대한 내성을 나타낸다. 추가 실시양태에서, 세균은 세프티오푸르에 대한 내성을 나타낸다. 추가 실시양태에서, 세균은 세프티올렌에 대한 내성을 나타낸다. 한 실시양태에서, 세균은 세프티족심에 대한 내성을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 세프트리악손에 대한 내성을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 세포퍼라존에 대한 내성을 나타낸다. 추가 실시양태에서, 세균은 세프타지딤에 대한 내성을 나타낸다.
한 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는, 제4 세대 세팔로스포린 내성 세균을 가진 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체가 제4 세대 세팔로스포린에 대한 불응성을 나타내는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 제4 세대 세팔로스포린에 대한 내성을 나타낸다. 추가 실시양태에서, 세균은 세프클리딘에 대한 내성을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 세페핌에 대한 내성을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 세플루프레남에 대한 내성을 나타낸다. 한 실시양태에서, 세균은 세포셀리스에 대한 내성을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 세포조프란에 대한 내성을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 세프피롬에 대한 내성을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 세프퀴놈에 대한 내성을 나타낸다.
한 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는, 카바페넴 내성 세균을 가진 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체가 카바페넴에 대한 불응성을 나타내는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 카바페넴에 대한 내성을 나타낸다. 추가 실시양태에서, 세균은 이미페넴에 대한 내성을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 메로페넴에 대한 내성을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 에르타페넴에 대한 내성을 나타낸다. 한 실시양태에서, 세균은 파로페넴에 대한 내성을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 도리페넴에 대한 내성을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 파니페넴에 대한 내성을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 세균은 비아페넴에 대한 내성을 나타낸다.
반코마이신 중간내성 스타필로코커스 아우레우스 및 반코마이신 내성 스타필로코커스 아우레우스
반코마이신 중간내성 스타필로코커스 아우레우스 및 반코마이신 내성 스타필로코커스 아우레우스는 반코마이신 치료에 대한 불응성을 나타내는 특정 유형의 항균제 내성 스타필로코커스 세균이다. 반코마이신 MIC가 4 내지 8 ㎍/㎖인 에스. 아우레우스 단리물은 반코마이신 중간내성으로서 분류되고, 반코마이신 MIC가 16 ㎍/㎖ 이상인 단리물은 반코마이신 내성으로서 분류된다(Clinical and Laboratory Standards Institute/NCCLS. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. Sixteenth informational supplement. M100-S16. Wayne, PA: CLSI, 2006).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "최소 억제 농도"(MIC)는 시험관내에서 세균 단리물의 생장을 억제하는 데 필요한 항생제의 최저 농도를 지칭한다. 항생제의 MIC를 측정하는 통상의 방법은 항생제의 연속 희석물을 함유하는 여러 튜브들을 준비한 후, 관심 있는 세균 단리물로 접종하는 것이다. 항생제의 MIC는 혼탁도를 보이지 않는(생장을 보이지 않는) 최저 농도를 가진 튜브로부터 측정된다.
한 양태에서, 반코마이신 중간내성 스타필로코커스 아우레우스 세균을 포함하는 세균 감염을 가진 대상체를 치료하는 방법으로서, 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 반코마이신 중간내성 스타필로코커스 아우레우스 세균은 약 4 내지 약 8 ㎍/㎖의 MIC를 가진다. 또 다른 실시양태에서, 반코마이신 중간내성 스타필로코커스 아우레우스 세균은 약 4 ㎍/㎖의 MIC를 가진다. 또 다른 실시양태에서, 반코마이신 중간내성 스타필로코커스 아우레우스 세균은 약 5 ㎍/㎖의 MIC를 가진다. 추가 실시양태에서, 반코마이신 중간내성 스타필로코커스 아우레우스 세균은 약 6 ㎍/㎖의 MIC를 가진다. 추가 실시양태에서, 반코마이신 중간내성 스타필로코커스 아우레우스 세균은 약 7 ㎍/㎖의 MIC를 가진다. 한 실시양태에서, 반코마이신 중간내성 스타필로코커스 아우레우스 세균은 약 8 ㎍/㎖의 MIC를 가진다.
또 다른 양태에서, 반코마이신 내성 스타필로코커스 아우레우스 세균을 포함하는 세균 감염을 가진 대상체를 치료하는 방법으로서, 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 반코마이신 내성 스타필로코커스 아우레우스 세균은 약 16 ㎍/㎖의 MIC를 가진다. 또 다른 실시양태에서, 반코마이신 내성 스타필로코커스 아우레우스 세균은 약 16 ㎍/㎖ 이상의 MIC를 가진다. 또 다른 실시양태에서, 반코마이신 내성 스타필로코커스 아우레우스 세균은 약 20 ㎍/㎖의 MIC를 가진다. 추가 실시양태에서, 반코마이신 내성 스타필로코커스 아우레우스 세균은 약 25 ㎍/㎖의 MIC를 가진다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물에 의해 치료되는 상태는 심내막염, 골수염, 뇌수막염, 피부 및 피부 구조 감염, 비뇨생식관 감염, 농양 및 괴사 감염을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 당뇨병성 족부 감염, 욕창, 화상 감염, 동물 또는 인간 물린 상처 감염, 상승작용적 괴사 괴저, 괴사 근막염, 장막의 브리칭(breeching)과 관련된 복부내 감염, 장막의 브리칭과 관련된 골반 감염, 호흡 폐렴 및 수술 후 상처 감염과 같은, 그러나 이들로 한정되지 않는, 상태를 치료하는 데 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 나열된 상태는 VISA 및/또는 VRSA의 존재에 의해 야기되거나, 이러한 존재를 함유하거나, 이러한 존재를 초래한다.
반코마이신 내성 엔테로코커스
엔테로코커스는 정상적으로 인간 장 및 여성 생식기에 존재하고 환경에서도 종종 발견되는 세균이다. 이 세균은 종종 감염을 야기한다. 일부 경우, 엔테로코커스는 반코마이신에 대한 내성을 갖게 된다(반코마이신 내성 엔테로코커스 또는 VRE로서도 공지되어 있다). 반코마이신에 대한 통상의 내성 형태는 펩티도글리칸 전구체가 D-Ala-D-Ala 대신에 D-Ala-D-Lac를 도입하도록 유도하는 단백질을 코딩하는 유전자들의 세트의 획득을 수반하는 엔테로코커스 균주에서 발생한다. 엔테로코커스에 의해 나타나는 6개의 상이한 유형의 반코마이신 내성은 Van-A, Van-B, Van-C, Van-D, Van-E 및 Van-F이다. 일부 경우, Van-A VRE는 반코마이신 및 테이코플라닌 둘 다에 대한 내성을 나타내는 반면, 다른 경우 Van-B VRE는 반코마이신에 대한 내성을 나타내나 테이코플라닌에 대해서는 민감성을 나타내고; 추가 경우 Van-C는 반코마이신에 대한 내성을 부분적으로 나타내고 테이코플라닌에 대한 민감성을 나타낸다.
한 양태에서, 반코마이신에 대한 내성을 발생시킨 반코마이신 내성 엔테로코커스를 가진 대상체를 치료하는 방법으로서, 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 지속된 기간 동안 반코마이신으로 치료받았다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 입원하였다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 약화된 면역 시스템을 가진 대상체, 예컨대, 중환자실, 또는 암 또는 이식 병동에 있는 환자이다. 추가 실시양태에서, 대상체는 수술 절차, 예를 들면, 복부 또는 흉부 수술을 받았다. 추가 실시양태에서, 대상체는 VRE이 콜로니화되어 있다. 한 실시양태에서, 대상체는 감염이 발생할 정도로 의료 디바이스를 가진다. 또 다른 실시양태에서, 의료 디바이스는 요도 카테터 또는 중추 정맥내(IV) 카테터이다.
또 다른 실시양태에서, Van-A 내성을 가진 반코마이신 내성 엔테로코커스를 가진 대상체를 치료하는 방법으로서, 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Van-B 내성을 가진 반코마이신 내성 엔테로코커스를 가진 대상체를 치료하는 방법으로서, 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, Van-C 내성을 가진 반코마이신 내성 엔테로코커스를 가진 대상체를 치료하는 방법으로서, 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
투여 및 약학 조성물
본원에 기재된 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 제제화된 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물(즉, 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc) 중 임의의 화학식의 화합물)을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 임의의 유형의 무독성 및 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제제화 보조제를 의미한다. 약학적으로 허용가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예컨대, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화된 트라가칸쓰; 말트; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대, 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예컨대, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원 무함유 물; 등장성 식염수; 링거 용액; 에틸 알코올 및 포스페이트 완충제이고, 다른 무독성 상용가능한 윤활제, 예컨대, 라우릴황산나트륨 및 스테아르산마그네슘뿐만 아니라, 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제 및 항산화제도 조제자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다. 본원에 기재된 약학 조성물은 경구로, 직장으로, 비경구로, 수조내로, 질내로, 복강내로, 국소로(분말, 연고 또는 점적에 의한 투여), 협측으로, 또는 경구 또는 코 스프레이, 또는 흡입용 액체 에어로졸 또는 건조 분말 제제로서 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다.
경구 투여용 액체 제형은 약학적으로 허용가능한 에멀전, 마이크로에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 제형은 임의적으로 당분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 에멀전화제, 예컨대, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유한다. 경구 조성물은 불활성 희석제 이외에 보조제, 예컨대, 습윤화제, 에멀전화제, 현탁제, 감미제, 풍미제 및 방향제도 포함할 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들면, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 임의적으로 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁제를 사용함으로써 공지된 기술에 따라 제제화된다. 멸균 주사가능한 제제는 임의적으로 무독성 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀전, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액이다. 임의적으로 사용되는 허용가능한 비히클들 및 용매들 중에는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 보편적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대, 올레산이 주사가능한 제제의 제조에 사용된다.
주사가능한 제제는 예를 들면, 세균 체류 필터를 통한 여과에 의해 멸균될 수 있거나, 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질에 용해될 수 있거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 도입함으로써 멸균될 수 있다.
약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이것은 임의적으로 좋지 않은 수용성을 가진 결정성 또는 비결정성 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성된다. 그 후, 약물의 흡수 속도는 결정 크기 및 결정성 형태에 의해 좌우될 수 있는 그의 용해 속도에 의해 좌우된다. 대안적으로, 비경구로 투여되는 약물 형태의 지연된 흡수는 임의적으로 약물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁함으로써 달성된다. 주사가능한 데포 형태는 생체분해성 중합체, 예컨대, 폴리락타이드-폴리글리콜라이드로 약물의 마이크로엔캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비 및 사용된 구체적인 중합체의 성질에 따라, 약물 방출의 속도가 제어될 수 있다. 다른 생체분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 있다. 데포 주사가능한 제제는 임의적으로 체조직에 알맞은 리포좀 또는 마이크로에멀전으로 약물을 포획함으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본원에 기재된 화합물(즉, 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc) 중 임의의 화학식의 화합물)을, 주위 온도에서 고체이나 체온에서 액체이어서 직장 또는 질 캐비티에서 용융되고 활성 화합물을 방출하는 적합한 비-자극 부형제 또는 담체, 예컨대, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌약이다.
경구 투여용 고체 제형은 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 예컨대, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 보습제, 예컨대, 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 일부 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용액 완염제, 예컨대, 파라핀, f) 흡수 가속화제, 예컨대, 사차 암모늄 화합물, g) 습윤화제, 예를 들면, 아세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대, 고령토 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대, 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 제형은 임의적으로 완충제를 포함한다.
유사한 유형의 고체 조성물은 임의적으로 락토스 또는 유당과 같은 부형제뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등도 사용함으로써 연질 또는 경질 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용된다.
고체 제형인 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립제는 코팅 및 외피, 예컨대, 장 코팅 및 약학 제제화 분야에서 공지되어 있는 다른 코팅을 갖도록 제조될 수 있다. 이들은 임의적으로 불투명화제를 함유하고 장관의 특정 부분에서 임의적으로 지연된 방식으로 활성 성분(들)만을 방출하거나 우선적으로 방출하는 조성물의 형태일 수도 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예로는 중합체성 물질 및 왁스가 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 임의적으로 락토스 또는 유당과 같은 부형제뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등도 사용함으로써 연질 또는 경질 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용된다.
활성 화합물은 상기 인지된 바와 같이 하나 이상의 부형제를 가진 마이크로캡슐화된 형태로 존재할 수도 있다. 고체 제형인 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립제는 코팅 및 외피, 예컨대, 장 코팅, 방출 제어 코팅 및 약학 제제화 분야에서 공지되어 있는 다른 코팅을 갖도록 제조될 수 있다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 임의적으로 적어도 하나의 불활성 희석제, 예컨대, 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합된다. 이러한 고체 제형은 관행적으로 임의적으로 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들면, 타정 윤활제 및 다른 타정 보조제, 예컨대, 스테아르산마그네슘 및 미세결정성 셀룰로스를 포함한다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 제형은 임의적으로 완충제를 포함한다. 이들은 임의적으로 불투명화제를 함유하고 장관의 특정 부분에서 임의적으로 지연된 방식으로 활성 성분(들)만을 방출하거나 우선적으로 방출하는 조성물의 형태일 수도 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예로는 중합체성 물질 및 왁스가 있다.
본원에 기재된 화합물의 국소 또는 경피 투여용 제형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 산제, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에서 약학적으로 허용가능한 담체, 및 임의적으로 요구되는 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안 제제, 점안제 등도 고려된다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본원에 기재된 활성 화합물 이외에 부형제, 예컨대, 동물 및 식물 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸쓰, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 임의적으로 전달을 위해 액체 에어로졸 또는 흡입가능한 건조 산제로서 제제화된다. 액체 에어로졸 제제는 임의적으로 기관지 감염, 예컨대, 만성 기관지염 및 폐렴을 가진 환자에서 세균이 존재하는 말단 세기관지 및 호흡 세기관지로 전달될 수 있는 입자 크기로 대부분 분무된다. 병원성 세균은 통상적으로 기도를 통해 기관지, 세기관지 및 폐 실질까지 내려가, 특히 말단 세기관지 및 호흡 세기관지에 존재한다. 감염의 악화 동안, 세균은 폐포에도 존재할 수 있다. 액체 에어로졸 및 흡입가능한 건조 산제 제제는 바람직하게는 기관지삽관 트리(endobronchial tree)를 통해 말단 세기관지 및 궁극적으로 실질 조직으로 전달된다.
본원에 기재된 에어로졸화된 제제는 임의적으로 바람직하게는 주로 1 내지 5 ㎛의 질량 중간 평균 직경을 가진 에어로졸 입자의 형성을 가능하게 하도록 선택된 에어로졸 형성 디바이스, 예컨대, 제트, 진동 다공성 플레이트 또는 초음파 분무기를 이용함으로써 전달된다. 추가로, 상기 제제는 바람직하게는 균형 잡힌 오스몰농도 이온 강도 및 클로라이드 농도, 및 유효 용량의 본원에 기재된 화합물(즉, 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc) 중 임의의 화학식의 화합물)을 감염 부위로 전달할 수 있는 가장 작은 에어로졸화가능한 부피를 가진다. 추가로, 에어로졸화된 제제는 바람직하게는 기도의 기능성에 부정적으로 영향을 미치지 않고 바람직하지 않은 부작용을 야기하지 않는다.
본원에 기재된 에어로졸 제제의 투여에 적합한 에어로졸화 디바이스는 예를 들면, 제제를 주로 1 내지 5 ㎛ 크기 범위 내의 에어로졸 입자 크기로 분무할 수 있는 제트, 진동 다공성 플레이트, 초음파 분무기 및 가압된 건조 산제 흡입기를 포함한다. 본원에서 "주로"는 모든 생성된 에어로졸 입자들 중 적어도 70%, 그러나 바람직하게는 90% 초과의 에어로졸 입자들이 1 내지 5 ㎛ 범위 내에 있다는 것을 의미한다. 제트 분무기는 공기압에 의해 작동하여, 액체 용액을 에어로졸 소적으로 깨뜨린다. 진동 다공성 플레이트 분무기는 빠르게 진동하는 다공성 플레이트에 의해 생성된 음파 진공을 이용함으로써 작동하여, 다공성 플레이트를 통해 용매 소적을 압출한다. 초음파 분무기는 액체를 작은 에어로졸 소적으로 전단하는 압전기 결정에 의해 작동한다. 예를 들면, AeroNeb™ 및 AeroDose™ 진동 다공성 플레이트 분무기(AeroGen, Inc., 캘리포니아주 선니베일 소재), Sidestream® 분무기(Medic-Aid Ltd., 영국 웨스트 서섹스 소재), Pari LC® 및 Pari LC Star® 제트 분무기(Pari Respiratory Equipment, Inc., 버지니아주 리치몬드 소재), 및 Aerosonic™(DeVilbiss Medizinische Produkte (Deutschland) GmbH, 독일 하이덴 소재) 및 UltraAire®(Omron Healthcare, Inc., 일리노이주 버논 힐스 소재) 초음파 분무기를 포함하는 다양한 적합한 디바이스들이 이용될 수 있다.
일부 실시양태들에서, 본원에 기재된 화합물(즉, 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc) 중 임의의 화학식의 화합물)은 본원에 기재된 화합물 이외에 부형제, 예컨대, 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이 물질들의 혼합물을 함유하는 국소 산제 및 스프레이로서 사용되도록 제제화된다. 스프레이는 임의적으로 통상의 추진제, 예컨대, 클로로플루오로하이드로카본을 함유한다.
경피 패치는 신체에의 화합물의 제어된 전달을 제공한다는 추가된 장점을 가진다. 이러한 제형은 화합물을 적절한 매질에 용해시키거나 분배시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 향상제도 피부를 가로지르는 화합물의 유동을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
본원에 기재된 치료 방법에 따르면, 원하는 결과를 달성하기 위해 필요한 양으로 필요한 시간 동안 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물을 환자에게 투여함으로써 환자, 예컨대, 인간 또는 하등 포유동물에서 세균 감염을 치료하거나 예방한다. 본원에 기재된 화합물의 "치료 유효량"은 임의의 의학적 치료에 적용될 수 있는 적당한 이익/위험 비에서 세균 감염을 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 그러나, 본원에 기재된 화합물 및 조성물의 총 매일 사용은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다. 임의의 특정 환자를 위한 구체적인 치료 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 구체적인 화합물의 활성; 사용된 구체적인 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식습관; 투여의 시간, 투여의 경로 및 사용된 구체적인 화합물의 배출 속도; 치료의 지속시간; 사용된 구체적인 화합물과 조합되어 사용되거나 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 공지되어 있는 기타 요인을 포함하는 다양한 요인들에 의해 좌우될 것이다.
단일 또는 분할된 용량으로 인간 또는 다른 포유동물에게 투여되는 본원에 기재된 화합물(즉, 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc) 중 임의의 화학식의 화합물)의 총 매일 용량은 예를 들면, 0.01 내지 50 mg/kg(체중) 이상, 통상적으로 0.1 내지 25 mg/kg(체중)의 양일 수 있다. 단일 용량 조성물은 매일 용량을 구성하기 위해 이러한 양 또는 이의 하위다회 양을 함유할 수 있다. 일반적으로, 본원에 기재된 치료 섭생법은 단일 또는 다회 용량으로 하루에 약 10 mg 내지 약 2000 mg의 본원에 기재된 화합물(들)을, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
실시예
본원에 개시된 화합물은 이하에 표시된 반응식에 묘사된 방법에 의해 제조된다. 본원은 본원에 개시되고 청구된 전체 범위의 화합물들을 제조하기 위해 일부 실시양태들에서 당분야에서 통상의 기술을 가진 합성 유기 화학자의 지식과 함께 이용되는 절차를 제공한다.
이 화합물들의 제조에 사용되는 출발 물질 및 시약은 상업적인 공급자, 예컨대, 알드리치 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Co.)(위스콘신주 밀워키 소재), 바켐(Bachem)(캘리포니아주 토란스 소재) 또는 시그마(Sigma)(미조리주 세인트 루이스 소재)로부터 입수될 수 있거나, 문헌, 예컨대, 문헌(Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991)); 문헌(Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)); 문헌(Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)); 문헌(March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition)); 및 문헌(Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989))에 기재된 절차를 따라 당분야에서 숙련된 자에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조된다. 이 반응식들은 일부 실시양태들에서 본원에 개시된 화합물들을 합성하는 일부 방법들을 예시할 뿐이고, 이 반응식들의 다양한 변형이 만들어질 수 있고 본 개시를 참조한 당분야의 숙련된 자에게 암시될 것이다. 출발 물질 및 중간체, 및 반응의 최종 생성물은 원하는 경우 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는 보편적인 기법을 이용함으로써 단리 및 정제될 수 있다. 이러한 물질들은 물리적 상수 및 분광 데이터를 포함하는 보편적인 수단을 이용함으로써 특징규명될 수 있다. 화합물은 전형적으로 첨가제로서 포름산과 함께 AcCN/H20을 사용하는 역상 HPLC에 의해 포름산 염으로서 단리된다. 일부 경우, 정제는 포름산 없이 수행되고, 화합물은 유리 염기로서 단리된다.
LCMS 분석 방법은 다음과 같다:
LCMS(방법 5-95 AB, ESI): ESI, 5% AcCN/H2O, 0.7분 내지 95% AcCN/H2O, 0.4분; 1.5 ㎖/분, 머크(Merck) RP-18e, 2 x 25 mm.
LCMS(방법 10-80AB, 2분, ESI): ESI, 10% AcCN/H2O(0.04% TFA), 0.9분 내지 80% AcCN/H2O(0.04% TFA), 그 다음 0.6분 동안 유지; 1.2 ㎖/분, Xtimate C18, 3 ㎛, 2.1 x 30 mm).
LCMS(방법 10-80AB, 7분, ESI): ESI, 10% AcCN/H2O(0.04% TFA), 6분 내지 80% AcCN/H2O(0.04% TFA), 그 다음 0.9분 동안 유지; 0.8 ㎖/분, Xtimate C18, 3 ㎛, 2.1 x 30 mm).
실시예 A: (S)-메틸 2-아미노-3-(4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트의 합성
Figure 112019093561648-pct00144
Figure 112019093561648-pct00145
단계 1: K2CO3(37 g, 0.34 mol)을 아세톤(2.0 ℓ) 중의 (S)-메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트(100 g, 0.323 mol)의 용액에 첨가하였다. 첨가 후, MeI(32 ㎖, 0.97 mol)을 적가하였고, 반응 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반하고 TLC로 모니터링하였다. 반응이 아직 완료되지 않았으므로, NaOH(0.1 당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 2시간 후, 반응이 완료되었다. 고체를 여과하였고 용매를 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 넣고 H2O로 세척하고 에틸 아세테이트(300 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하여 (S)-메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트(100 g, 95.4%)를 제공하였다.
단계 2: Ag2SO4(85 g, 272 mmol, 각각의 플라스크에 1/2씩 첨가됨) 및 I2(72 g, 283 mmol, 각각의 플라스크에 1/2씩 첨가됨)를 메탄올(2개의 플라스크들 각각 내에 1.5 ℓ) 중의 (S)-메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트(80 g, 40 g 각각 x 2, 2개의 별도의 회분으로 실시됨, 259 mmol 전체)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 모든 (S)-메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트가 소비되었을 때, 반응물이 엷은 황색으로 변할 때까지 10%(w/w) 티오황산나트륨 용액을 첨가하였다. 고체를 여과하였고, 대부분의 메탄올을 회전 증발로 증발시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 각각의 회분에 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 2개의 회분에 대해 미정제 물질을 모았고 이들을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 25%, 그 다음 35%, 그 다음 40% 에틸 아세테이트)로 함께 정제하여 (S)-메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(3-요오도-4-메톡시페닐)프로파노에이트(97 g, 89%)를 제공하였다.
단계 3: (S)-메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(3-요오도-4-메톡시페닐)프로파노에이트(92 g, 2개의 별도의 회분으로 각각 46 g씩 실시됨, 211 mmol)를 아르곤 하에 무수 DMSO(1.5 ℓ, 각각의 회분에 대해 1/2씩 첨가됨)에 용해시켰고, 비스(피나콜레이토) 디보론(80.5 g, 317 mmol, 각각의 회분에 대해 1/2씩 첨가됨) 및 KOAc(103 g, 1.05 mol, 각각의 회분에 대해 1/2씩 첨가됨)을 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 20분 동안 아르곤으로 탈기한 후, Pd(dppf)Cl2(4.6 g, 6 mmol, 각각의 회분에 대해 1/2씩 첨가됨)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 5회 탈기한 후, 아르곤 하에 유지하고 3시간 동안 80℃까지 가열하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었고, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 반응 혼합물을 EA에 용해시키고 H2O로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하여 미정제 생성물을 제공하였다. 그 다음, 회분을 모으고 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 3% 에틸 아세테이트, 그 다음 헥산 중의 20% 내지 25% 에틸 아세테이트)로 함께 정제하여 (S)-메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(70 g, 76%)를 제공하였다.
단계 4: (S)-메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(22 g, 50.6 mmol)를 디클로로메탄(150 ㎖)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(50 ㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였고, 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 모든 출발 물질이 소비되었을 때, 용매를 증발시켰고, DCM을 첨가하였고 Na2CO3을 첨가하여 TFA를 중화시켰다. 혼합물을 여과하였고, 용액을 농축하였다. DCM을 농축된 오일에 첨가하였고, 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 냉각하였고, 이때 형성된 고체 침전물을 여과하였다. 여과액을 농축하여 (S)-메틸 2-아미노-3-(4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트를 제공하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 B: (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(4-하이드록시페닐)아세트산의 합성
Figure 112019093561648-pct00146
Figure 112019093561648-pct00147
단계 1: 디-tert-부틸 디카보네이트(130.5 g, 0.6 mol, 1 당량) 및 NaHCO3(75.4 g, 0.9 mol, 1.5 당량)을 아세톤(400 ㎖)과 물(400 ㎖)의 혼합물 중의 (S)-2-아미노-2-(4-하이드록시페닐)아세트산(100 g, 0.6 mol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 25℃에서 교반하였다. HPLC가 반응의 완료를 보여준 후, 혼합물을 5% 시트르산으로 산성화하였다(pH 약 3). 혼합물을 여과하였고 필터 케이크를 물로 세척한 후 건조하여 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(4-하이드록시페닐)아세트산(140 g, 87.5%)을 제공하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 2: 파라포름알데히드(75.6 g, 0.84 mol, 5 당량) 및 p-톨루엔설폰산(1.6 g, 8.5 mmol, 0.05 당량)을 무수 벤젠(500 ㎖) 중의 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(4-하이드록시페닐)아세트산(45 g, 0.17 mol)의 용액에 첨가하였다. 그 다음, 부착된 응축기를 가진 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 플라스크의 상부에 끼워 맞추었고 LC-MS가 반응의 완료를 보여줄 때까지 혼합물을 대략 120℃에서 가열하였다. 그 다음, 반응물을 냉각하였고 벤젠을 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 넣고 포화 NaHCO3 용액(2 x 150 ㎖)으로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 용매를 제거하여 (S)-tert-부틸 4-(4-하이드록시페닐)-5-옥소옥사졸리딘-3-카복실레이트(36 g, 76.5%)를 제공하였다.
단계 3: (S)-tert-부틸 4-(4-하이드록시페닐)-5-옥소옥사졸리딘-3-카복실레이트(36 g, 0.13 mol, 1 당량)를 0℃에서 트리플루오로아세트산(75 ㎖)에 용해시킨 후 트리에틸실란(80 ㎖, 4 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. LC-MS가 반응의 완료를 보여준 후, TFA를 증발시켜 추가 정제 없이 사용된 (S)-2-(4-하이드록시페닐)-2-(메틸아미노)아세트산을 제공하였다.
단계 4: 생성된 (S)-2-(4-하이드록시페닐)-2-(메틸아미노)아세트산을 물(85 ㎖)에 용해시켰고, pH가 7에 도달할 때까지 고체 NaHCO3을 이 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃까지 냉각시킨 후, pH가 9에 도달할 때까지 Na2CO3을 첨가하였다. THF(75 ㎖) 중의 디-tert-부틸디카보네이트(28.3 g, 1.0 당량)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온한 후 하룻밤 동안 교반하였다. HPLC가 반응의 완료를 보여준 후, THF를 증발시켰다. 수성 용액을 헥산으로 2회 추출한 후, 시트르산으로 pH 약 3 내지 4까지 산성화하였다. 그 다음, 산성화된 용액을 에틸 아세테이트(200 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하여 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-2-(4-하이드록시페닐)아세트산(35 g, 2개의 단계를 통해 97%)을 제공하였다.
실시예 C: 화합물 101-B의 합성
Figure 112019093561648-pct00148
Figure 112019093561648-pct00149
단계 1: 트리에틸아민(18.4 ㎖, 0.14 mol, 1.1 당량), HOBt(16.2 g, 0.12 mol, 1 당량), Ala-OMe HCl(19.5 g, 0.14 mol, 1.1 당량) 및 EDC(26.7 g, 0.14 mol, 1.1 당량)를 DMF(300 ㎖) 중의 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-2-(4-하이드록시페닐)아세트산(35 g, 0.12 mol)의 용액에 첨가하였고 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. LC-MS가 반응의 완료를 보여준 후, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(3x150 ㎖)로 추출하였고, 모은 유기 층을 5% 시트르산(pH - 3), 포화 NaHCO3 용액(수성), 물 및 염수로 세척하였다. 그 다음, 모은 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하여 백색 포말로서 (S)-메틸 2-((S)-2-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도)프로파노에이트(30 g, 65.8%)를 제공하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계로 넘겼다.
단계 2: K2CO3(56.6 g, 0.41 mol, 5 당량) 및 요오도메탄(20.8 ㎖, 0.41 mol, 5 당량)을 아세톤(400 ㎖) 중의 (S)-메틸 2-((S)-2-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도)프로파노에이트(30 g, 82 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응물을 하룻밤 동안 환류 온도에서 교반하였다. LC-MS가 반응의 완료를 보여준 후, 반응물을 실온까지 냉각하였고 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축하였고 잔사를 물 및 에틸 아세테이트에 넣었다. 수성 층을 EtOAc(3 x 150 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하여 백색 포말로서 (S)-메틸 2-((S)-2-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-2-(4-메톡시페닐)아세트아미도)프로파노에이트(28 g, 90%)를 제공하였다.
단계 3: Ag2SO4(72.6 g, 0.23 mol, 1.05 당량) 및 I2(59.6 g, 1.05 당량)를 메탄올(1000 ㎖) 중의 (S)-메틸 2-((S)-2-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-2-(4-메톡시페닐)아세트아미도)프로파노에이트(85 g, 0.22 mol, 1 당량)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. LC-MS가 반응의 완료를 보여준 후, 반응물이 엷은 황색으로 변할 때까지 10%(w/w) 티오황산나트륨 용액을 첨가하였다. 대부분의 메탄올을 회전 증발로 증발시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 300 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 (S)-메틸 2-((S)-2-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-2-(3-요오도-4-메톡시페닐)아세트아미도)프로파노에이트(100 g, 88.5%)를 제공하였다.
단계 4: 0.2 M LiOH(500 ㎖, 98.8 mmol, 2 당량)을 THF(300 ㎖) 중의 (S)-메틸 2-((S)-2-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-2-(3-요오도-4-메톡시페닐)아세트아미도)프로파노에이트(25 g, 49.4 mmol, 1 당량)에 첨가하였다. TLC가 모든 출발 물질이 소비되었다는 것을 보여줄 때까지 용액을 교반하였다. 5% 시트르산(pH - 3)을 pH 3까지 첨가한 후, THF를 회전 증발로 증발시켰다. 수성 층을 EtOAc(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하여, 추가 정제 없이 직접 사용된 (S)-2-((S)-2-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-2-(3-요오도-4-메톡시페닐)아세트아미도)프로판산(23 g, 94.6%)을 제공하였다.
단계 5: HOBt(6.5 g, 48.5 mmol, 2.5 당량) 및 EDC(8.1 g, 42.7 mmol, 2.2 당량)를 아세토니트릴:DMF(2.2:1, 168 ㎖) 중의 (S)-메틸 2-아미노-3-(4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(6.5 g, 19.4 mmol, 1 당량) 및 (S)-2-((S)-2-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-2-(3-요오도-4-메톡시페닐)아세트아미도)프로판산(10 g, 20.3 mmol, 1.05 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. LC-MS가 반응의 완료를 보여준 후, 희석된 시트르산(pH - 3)을 첨가하였고, 수성 층을 EtOAc(3 x 150 ㎖)로 추출하였다. 그 다음, 모은 유기 층을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과액을 농축하여 추가 정제 없이 직접 사용된 미정제 생성물 (6S,9S,12S)-메틸 6-(3-요오도-4-메톡시페닐)-12-(4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-2,2,5,9-테트라메틸-4,7,10-트리옥소-3-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-오에이트를 제공하였다.
단계 6: (6S,9S,12S)-메틸 6-(3-요오도-4-메톡시페닐)-12-(4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-2,2,5,9-테트라메틸-4,7,10-트리옥소-3-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-오에이트(16 g, 19.4 mmol, 1 당량) 및 NaHCO3(16.3 g, 0.19 mol)을, 응축기를 가진 플라스크 내에 밀봉하고 아르곤 대기 하에 놓아두었다. 환저 플라스크 내의 DMF(600 ㎖)를, 진공 및 아르곤을 사용한 순환을 통해 여러 번 퍼징하였다. 그 다음, PdCl2(dppf)(3.3 g, 4.5 mmol)을 DMF에 첨가하였다. 그 후, DMF 용액을 15분 동안 아르곤으로 탈기하였다. 그 다음, DMF에 용해된 PdCl2(dppf)의 용액을, 주사기를 통해 기질 및 NaHCO3을 함유하는 플라스크로 옮겼다. 생성된 혼합물을 진공 및 아르곤의 여러 주기로 처리한 후, 하룻밤 동안 120℃에서 가열하였다. LCMS가 반응의 완료를 보여준 후, DMF를 진공 하에 증발시켰다. 미정제 물질을 축약된 컬럼 크로마토그래피(PE 중의 40% EA)로 처리하여 대부분의 Pd 종을 제거한 후, 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 101-A(2.1 g, 2개의 단계에 걸쳐 19.5%)를 제공하였다.
단계 7: TFA(2 ㎖)를 DCM(25 ㎖) 중의 화합물 101-A(2.1 g, 3.78 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. TLC를 통해 반응을 모니터링하였고, 출발 물질이 소비되었을 때, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 그 다음, 잔사를 EtOAc에 용해시켰고 유기 층을 포화 NaHCO3 용액(10 ㎖)으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 화합물 101-B(1.7 g, 98.8%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z 456.2 (M + H)+.
실시예 D: 화합물 101-G의 합성
Figure 112019093561648-pct00150
단계 1: N2 하에 0℃에서 AlBr3(165 ㎖, 165 mmol)을 EtSH(116 ㎖, 1.61 mol) 중의 화합물 101-B(5.0 g, 11.0 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고, 잔사를 물(50 ㎖)로 켄칭한 후, DCM(20 ㎖ x 3)으로 더 세척하였다. 수성 층을 분취용 HPLC(물 중의 아세토니트릴 1% 내지 20%/0.1% TFA)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 101-C(4.5 g, 99.2% 수율)를 제공하였다.
단계 2: pH가 약 11일 때까지 1 N NaOH을 1,4-디옥산/H2O(9:1, 165 ㎖) 중의 화합물 101-C(4.7 g, 8.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 다음, 1,4-디옥산(50 ㎖)에 용해된 Cbz-OSu(6.66 g, 26.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, NaOH(1.07 g, 26.7 mmol)에 이어 MeOH(60 ㎖)을 반응물에 첨가하였다. 이 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 그 후, 희석된 시트르산(10% v/v, 50 ㎖)을 반응물에 첨가하였고, 수성 층을 EtOAc(3 x 150 ㎖)로 추출하였고, 모은 유기 층을 염수(3 x 100 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 제공하였다. 잔사를 DCM(50 ㎖)으로 희석하였고, 현탁액을 여과하여 원하는 화합물(3.2 g)을 제공하였다. DCM 상을 농축하였고, 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여(EtOAc 중의 10% 내지 20% 메탄올로 용출함) 원하는 화합물(1.0 g)을 제공하였다. 모은 회분은 백색 고체로서 화합물 101-D(4.2 g, 86.1% 수율)를 제공하였다.
단계 3: MeOH(128 ㎖) 중의 1.25 M HCl 용액을 화합물 101-D(4.3 g, 7.85 mmol)에 첨가하였고, 반응물을 0℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하여, 다음 단계에서 직접 사용된 백색 고체로서 화합물 101-E(4.15 g, 94.1% 수율)를 제공하였다.
단계 4: 0℃에서 tert-부틸 2-브로모에틸카바메이트(15.6 g, 69.5 mmol)를 DMF(50 ㎖) 중의 화합물 101-E(3.9 g, 6.94 mmol) 및 K2CO3(14.4 g, 104 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과액을 EtOAc(500 ㎖)로 희석하였다. EtOAc 층을 염수(2 x 400 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하고 실리카 크로마토그래피(용매 구배: 석유 에테르 중의 0% 내지 60% EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 101-F(4.8 g, 81.5% 수율)를 제공하였다.
단계 5: 실온에서 탄소상 10% Pd/C(1.26 g, 1.18 mmol)을 MeOH(100 ㎖) 중의 화합물 101-F(4.8 g, 5.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기(15 psi) 하에 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 여과액을 농축하여 백색 고체로서 화합물 101-G(4.0 g, 99% 수율)를 제공하였다.
실시예 E: 화합물 101-I, 101-J, 101-K 및 101-L의 합성
Figure 112019093561648-pct00151
단계 1: HATU(3.7 g, 9.8 mmol) 및 DIPEA(1.9 g, 14.7 mmol)를 0℃에서 DCM(30 ㎖) 중의 화합물 101-G(3.5 g, 4.9 mmol) 및 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-6-((tert-부톡시카보닐)아미노)헥산산(2.4 g, 6.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 점진적으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(100 ㎖)으로 희석하고 염수(100 ㎖ x 3)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 화합물 101-H(5.3 g, 99% 수율)를 제공하였다.
단계 2: 화합물 101-H(1.5 g, 1.4 mmol)를 사용하여 실시예 D를 이용함으로써 수소화 단계를 수행하여 백색 고체로서 화합물 101-I(1.2 g, 93% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.711, [M + H]+ = 942.6.
Figure 112019093561648-pct00152
전술된 바와 같이 화합물 101-G 및 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-5-((tert-부톡시카보닐)아미노)펜탄산으로부터 화합물 101-J를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.841, [M + H]+ = 928.4.
Figure 112019093561648-pct00153
전술된 바와 같이 화합물 101-G 및 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부탄산으로부터 화합물 101-K를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.838, [M + H]+ = 914.5.
Figure 112019093561648-pct00154
전술된 바와 같이 화합물 101-G 및 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판산으로부터 화합물 101-L을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.833, [M + H]+ = 900.5.
실시예 F: 3-((tert-부톡시카보닐)(데실)아미노)프로판산의 합성
Figure 112019093561648-pct00155
단계 1: 0℃에서 THF(20 ㎖) 중의 데칸-1-아민(6 g, 38 mmol)의 용액을 THF(20 ㎖) 중의 메틸 아크릴레이트(2.2 g, 26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 30℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 농축하여 메틸 3-(데실아미노)프로파노에이트(6.4 g)를 수득하였다.
단계 2: 0℃에서 DCM(20 ㎖) 중의 Boc2O(5.7 g, 26 mmol)의 용액을 DCM(30 ㎖) 중의 미정제 메틸 3-(데실아미노)프로파노에이트(6.4 g, 15 mmol) 및 Et3N(4 g, 40 mmol)의 용액에 적가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 30℃까지 점진적으로 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, H2O(50 ㎖)을 첨가하였고, 생성된 수성 층을 DCM(50 ㎖*2)으로 더 추출하였다. 모은 유기 층을 농축하였고 잔사를 실리카 겔 컬럼(PE/EtOAc=50/1~20/1)으로 정제하여 무색 오일로서 메틸 3-((tert-부톡시카보닐)(데실)아미노)프로파노에이트(6.5 g, 73%)를 제공하였다.
단계 3: 0℃에서 H2O(20 ㎖) 중의 LiOH(1.15 g, 48 mmol)의 용액을 EtOH(40 ㎖) 중의 메틸 3-((tert-부톡시카보닐)(데실)아미노)프로파노에이트(8.2 g, 23.9 mmol, 미정제)의 용액에 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 30℃까지 점진적으로 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, EtOH을 감압 하에 제거하였다. 그 다음, 남은 수성 용액을 6 N HCl으로 pH=2 내지 3까지 조절한 후, EtOAc(50 ㎖*3)로 추출하였다. 모은 EtOAc 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하여 무색 오일로서 3-((tert-부톡시카보닐)(데실)아미노)프로판산(7 g, 88.6%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.47-3.43 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.19-3.15 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.61 (brs, 2H), 1.51-1.39 (m, 11H), 1.24-1.22 (m, 14H), 0.88-0.84 (t, J=6.8Hz, 3H).
실시예 G: 화합물 101의 합성
Figure 112019093561648-pct00156
단계 1: 실시예 E를 화합물 101-I(1.0 g, 1.27 mmol) 및 3-((tert-부톡시카보닐)(데실)아미노)프로판산(504 mg, 1.53 mmol)에 적용하여 백색 고체로서 화합물 101-M(1.3 g, 82% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 0℃에서 LiOH 일수화물(87 mg, 2.07 mmol)을 THF/H2O(40 ㎖, 1:1) 중의 화합물 101-M(1.3 g, 1.04 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 점진적으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 대부분의 THF를 감압 하에 제거하였고, 생성된 혼합물을 포화 시트르산 용액으로 pH=5까지 조절하고 EtOAc(30 ㎖ x 3)로 더 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(100 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하여 백색 고체로서 화합물 101-N(1.1 g, 86% 수율)을 제공하였다.
단계 3 및 4: 0℃에서 교반하면서 HATU(56 mg, 0.15 mmol)를 DCM/DMF(3 ㎖, 2:1) 중의 화합물 101-N(180 mg, 0.15 mmol), 아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(31 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA(38 mg, 0.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 대부분의 DCM을 감압 하에 제거하였고 잔사를 물(10 ㎖)에 붓고 EtOAc(20 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하여 잔사를 수득하였고, 이 잔사를 플래시 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 백색 고체로서 화합물 101-O(140 mg, 76%)를 제공하였다.
화합물 101-O(130 mg, 0.10 mmol)를 HFIP(6.5 ㎖) 중의 5% TFA에 첨가하였고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고, 생성된 미정제 물질을 DMF(5 ㎖)로 재용해시켰고 고체 NaHCO3으로 중화시켰다. 그 다음, 여과액을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 101(54 mg, 60% 수율)을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.710, M + H+ = 877.6; 1HNMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 (brs, 2H, HCOOH), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.20 (d, J=8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8 Hz, 1H), 6.90 (brs, 1H), 6.84 (brs, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.82-4.79 (m, 3H), 4.28-4.20 (m, 4H), 4.21 (s, 2H), 3.33-3.26 (m, 2H), 3.26-3.16 (m, 5H), 3.16-3.12 (m, 1H), 3.11-2.95 (m, 2H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.73-2.66 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 6H), 1.64-1.51 (m, 1H), 1.50-1.16 (m, 18H), 0.92 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 H: 4'-(tert-부틸)-3-메틸-[1,1'-비페닐]-4-카복실산의 합성
Figure 112019093561648-pct00157
단계 1: 탄산칼륨(181.0 mg, 1.31 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(47.9 mg, 0.07 mmol) 및 메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트(150.0 mg, 0.65 mmol)를 1,4-디옥산(5 ㎖) 및 물(1 ㎖) 중의 4-t-부틸벤젠보론산(151.6 mg, 0.85 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 2시간 동안 100℃에서 교반하고 농축하였다. 잔사를 EtOAc(20 ㎖)에 넣고 물(20 ㎖ x 2) 및 염수(20 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 5% EtOAc, Rf = 0.7)로 정제하여 무색 오일로서 메틸 4-(4-tert-부틸페닐)-2-메틸-벤조에이트(120 mg, 64.9% 수율)를 제공하였다. LCMS(5-95 AB_1.5분): tR = 0.972분, [M + H]+ = 281.9.
단계 2: 메틸 4-(4-tert-부틸페닐)-2-메틸-벤조에이트(120.0 mg, 0.430 mmol)를 가수분해하여 백색 고체로서 4'-(tert-부틸)-3-메틸-[1,1'-비페닐]-4-카복실산(100 mg, 0.3726 mmol, 87.7% 수율)을 제공하였다.
실시예 I: 메틸 4-(5-이소부틸피라진-2-일)-2-메틸벤조에이트의 합성
Figure 112019093561648-pct00158
탄산칼륨(348.6 mg, 2.52 mmol), 메틸 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(232.2 mg, 0.84 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(97.2 mg, 0.08 mmol)을 톨루엔(5 ㎖) 및 물(1 ㎖) 중의 2,5-디브로모피라진(200.0 mg, 0.84 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반하고 여과하였다. 여과액을 H2O(20 ㎖)로 희석하고 EtOAc(40 ㎖ x 2)로 추출하였다. 모은 유기 층을 물(80 ㎖ x 3) 및 염수(80 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에테르 중의 7.5% EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 메틸 4-(5-브로모피라진-2-일-2-메틸벤조에이트(150 mg, 58.1% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(56.4 mg, 0.05 mmol), 탄산칼륨(202.5 mg, 1.47 mmol) 및 메틸 4-(5-브로모피라진-2-일)-2-메틸벤조에이트(150.0 mg, 0.49 mmol)를 톨루엔(3 ㎖) 및 물(0.3 ㎖) 중의 이소부틸보론산(99.6 mg, 0.98 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반하고 여과하였다. 여과액을 H2O(20 ㎖)로 희석하고 EtOAc(40 ㎖ x 2)로 추출하였다. 모은 유기 층을 물(80 ㎖ x 3) 및 염수(80 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에테르 중의 9.5% EtOAc, Rf = 0.4)로 정제하여 황색 오일로서 메틸 4-(5-이소부틸피라진-2-일)-2-메틸벤조에이트(52 mg, 37.4% 수율)를 수득하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.956분, [M + H]+ = 284.9.
실시예 J: 에틸 2-브로모-4-메틸피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure 112019093561648-pct00159
이소펜틸 니트라이트(44 ㎖)를 CHBr3(66 ㎖) 중의 에틸 2-아미노-4-메틸피리미딘-5-카복실레이트(4.0 g, 22 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 4시간 동안 85℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 EtOAc(100 ㎖)에 넣고 염수(100 ㎖ x 2)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 실리카 겔 플래시 컬럼으로 정제하여 백색 고체로서 에틸 2-브로모-4-메틸피리미딘-5-카복실레이트(3.0 g, 55.5% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.93 (s, 1H), 4.41 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 K: 2-플루오로-4-옥틸벤조산의 합성
Figure 112019093561648-pct00160
트리에틸아민(9.83 ㎖, 70.9 mmol) 중의 메틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트(500.0 mg, 2.15 mmol), 옥트-1-인(702.9 mg, 6.44 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(75.3 mg, 0.11 mmol) 및 요오드화구리(I)(20.4 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. LCMS(5-95 AB/1.5분): tR = 1.006분, [M + H]+ 262.9는 60%의 DP를 보여주었다. 반응물을 물(15 ㎖)로 켄칭하고 디클로로메탄(3 x 25 ㎖)으로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 염수(2 x 25 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축하였고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 5% 에틸 아세테이트로 용출함, Rf = 0.5)로 정제하여 갈색 고체로서 메틸 2-플루오로-4-(옥트-1-인-1-일)벤조에이트(550 mg, 97.7% 수율)를 제공하였다. LCMS(5-95 AB_1.5분): tR = 1.006분, [M + H]+ 262.9.
탄소상 10% 팔라듐(111.56 mg, 0.10 mmol)을 메탄올(25 ㎖) 중의 메틸 2-플루오로-4-(옥트-1-인-1-일)벤조에이트(550.0 mg, 2.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 수소(40 psi) 하에 30℃에서 교반하였다. 반응물을 셀라이트의 패드에서 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100:1 내지 10:1의 석유 에테르/에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 황색 고체로서 메틸 2-플루오로-4-옥틸벤조에이트(500 mg, 89.5% 수율)를 제공하였다. LCMS(5-95 AB_1.5분): tR = 1.033분, [M + H]+ 266.
물(5 ㎖) 중의 NaOH(1000.0 mg, 25 mmol)을 메탄올(5 ㎖) 중의 메틸 2-플루오로-4-옥틸벤조에이트(500.0 mg, 1.88 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 교반하고 실온까지 냉각하였고, pH = 3 내지 4까지 염산(1.0 M)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축하여 황색 고체로서 2-플루오로-4-옥틸벤조산(450 mg, 95% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.66 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.65 - 1.62 (m, 2H), 1.31 - 1.28 (m, 10H), 0.89 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 L: 4-(tert-부틸)-2-(디플루오로메틸)벤조산의 합성
Figure 112019093561648-pct00161
질산은(17.0 mg, 0.10 mmol)을 드라이아이스 아세톤 배쓰 내의 아세토니트릴(4 ㎖) 및 물(4 ㎖) 중의 4-tert-부틸-2-메틸-벤조산(192.0 mg, 1 mmol), 과황산나트륨(1.19 g, 4.99 mmol) 및 셀렉트플루오르(Selectfluor)(1.77 g, 4.99 mmol)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3회 냉동-펌프-해동 주기로 탈기하고 16시간 동안 80℃에서 가열하였다. 물(10 ㎖)을 첨가하였고, 혼합물을 EtOAc(15 ㎖ x 2)로 추출하였다. 모은 유기 층을 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC(석유 에테르/EtOAc/HOAc 2/1/0.01, Rf = 0.3)로 정제하여 백색 고체로서 4-(tert-부틸)-2-(디플루오로메틸)벤조산(75 mg, 32.9% 수율)을 제공하였다.
실시예 M: 3-부틸-2-메틸벤조산의 합성
Figure 112019093561648-pct00162
단계 1: 20℃에서 SOCl2(11.0 g, 93 mmol)을 MeOH(80 ㎖) 중의 3-브로모-2-메틸벤조산(5.0 g, 23 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 EtOAc(100 ㎖)에 넣고 포화 NaHCO3 용액 및 염수(각각 100 ㎖)로 순차적으로 세척하였다. EtOAc 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 적색 고체로서 메틸 3-브로모-2-메틸벤조에이트(5.3 g, 99% 수율)를 제공하였다.
단계 2: 톨루엔(20 ㎖) 중의 메틸 3-브로모-2-메틸벤조에이트(500 mg, 2.2 mmol), n-부틸 보론산(890 mg, 8.7 mmol), Pd(PPh3)4(252 mg, 0.22 mmol) 및 K2CO3(905 mg, 6.6 mmol)의 용액을 4시간 동안 100℃에서 교반하였다. 여과 후, 여과액을 염수(20 ㎖ x 3)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 HPLC로 정제하여 무색 오일로서 메틸 3-부틸-2-메틸벤조에이트(120 mg, 27% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.871, [M + H]+ = 206.9.
단계 3: 앞서 기재된 바와 같이(실시예 H) NaOH을 사용한 에스테르 가수분해 방법을 메틸 3-부틸-2-메틸벤조에이트(120 mg, 0.58 mmol)에 적용하여 백색 고체로서 3-부틸-2-메틸벤조산(110 mg, 98% 수율)을 제공하였다.
실시예 N: 메틸 2-[(E)-3-tert-부톡시-3-옥소-프로프-1-에닐]-4-옥틸-벤조에이트의 합성
Figure 112019093561648-pct00163
단계 1: t-부틸 아크릴레이트(174.5 mg, 1.36 mmol), 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0)(9.5 mg, 0.02 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)(34.0 mg, 0.04 mmol) 및 N,N-디사이클로헥실메틸아민(265.9 mg, 1.36 mmol)을 1,4-디옥산(2 ㎖) 중의 메틸 2-클로로-4-옥틸-벤조에이트(350.0 mg, 1.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 16시간 동안 25℃에서 교반하고 여과하였다. 여과액을 물(10 ㎖)로 희석하고 EtOAc(10 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에테르 중의 10% EtOAc, Rf = 0.7)로 정제하여 황색 오일로서 메틸 2-[(E)-3-tert-부톡시-3-옥소-프로프-1-에닐]-4-옥틸-벤조에이트(290 mg, 62.6% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J=15.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.64 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.33 - 1.22 (m, 10H), 0.88 (t, J=6.6 Hz, 3H).
단계 2: 수산화트리메틸주석(1400.2 mg, 7.74 mmol)을 1,2-디클로로에탄(2 ㎖) 중의 메틸 2-[(E)-3-tert-부톡시-3-옥소-프로프-1-에닐]-4-옥틸-벤조에이트(290.0 mg, 0.77 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. LCMS(5-95 AB/1.5분): tR = 1.158분, [M+Na]+ 383.1은 36%의 DP 및 51%의 SM을 보여주었다. 상기 혼합물을 0.1 N KHSO4(5 ㎖)으로 희석하고 EtOAc(10 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에테르 중의 50% EtOAc, Rf = 0.2)로 정제하여 황색 고체로서 2-[(E)-3-tert-부톡시-3-옥소-프로프-1-에닐]-4-옥틸-벤조산(80 mg, 28.7% 수율)을 제공하였다.
실시예 O: 화합물 102의 합성
Figure 112019093561648-pct00164
단계 1: (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-6-((tert-부톡시카보닐)아미노)헥산산(735 mg, 1.93 mmol), 3-[(E)-에틸아조]-N,N-디메틸-프로판-1-아민 하이드로클로라이드(946.77 mg, 5.27 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(711.94 mg, 5.27 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(681 mg, 5.27 mmol)을 DMF(15 ㎖) 중의 화합물 101-E(800 mg, 1.76 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 30℃에서 교반하였다. TLC는 출발 물질이 소비되었다는 것을 보여주었다(석유 에테르 중의 50% 에틸 아세테이트, Rf = 0.5). 상기 혼합물을 물(30 ㎖)에 부었다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고 메탄올에 재용해시키고 농축하여 황색 고체로서 화합물 102-A(1200 mg, 1.45 mmol, 83.5% 수율)를 제공하였다.
단계 2: Pd/C(200.0 mg, 1.47 mmol)을 메탄올(15 ㎖) 중의 화합물 102-A(1200 mg, 1.47 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 16시간 동안 수소(50 psi) 하에 30℃에서 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하였고 여과액을 농축하여 백색 고체로서 화합물 102-B(900 mg, 1.12 mmol, 81.6% 수율)를 제공하였다. LCMS(5-95 AB_1.5분_1500): tR = 0.782분, [M + H]+ 684.4.
단계 3: 티오닐 클로라이드(5.0 ㎖) 중의 4-(4-부틸페닐)벤조산(200 mg, 0.79 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 교반하였다. 용액을 농축하고 디클로로메탄(2 ㎖)에 용해시켰다. 디클로로메탄 중의 4-(4-부틸페닐)벤조일 클로라이드의 상기 용액을 디클로로메탄(15 ㎖) 중의 화합물 102-B(500 mg, 0.73 mmol) 및 트리에틸아민(74 mg, 0.73 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 교반하였다. LCMS는 모든 출발 물질이 완전히 소비되었다는 것을 보여주었다. TLC(메탄올 중의 10% 디클로로메탄, Rf = 0.4). 반응물을 농축하여 건조하였고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(메탄올 중의 5% 디클로로메탄으로 용출함)로 정제하였다. 원하는 분획을 농축하여 백색 고체로서 화합물 102-C(650 mg, 0.71 mmol, 96.6% 수율)를 제공하였다. LCMS(5-95 AB/1.5분): tR = 0.951분, [M + H]+ 921.4. 대안적으로, 실시예 4의 조건을 이용하되 4'-부틸-[1,1'-비페닐]-4-카복실산을 사용하여 이 커플링 반응을 수행하였다.
단계 4: 디클로로메탄(12 ㎖) 중의 염화알루미늄(2.8 g, 21.19 mmol)과 1-도데칸티올(4.3 g, 21.19 mmol)의 혼합물을 5분 동안 26℃에서 교반한 후, 0℃까지 냉각시켰다. 그 다음, 화합물 102-C(650 mg, 0.71 mmol)를 서서히 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 26℃에서 교반하였다. LCMS는 모든 출발 물질들이 완전히 소비되었다는 것을 보여주었다. 용액을 1 N 염산으로 켄칭하고 여과하였다. 필터 케이크를 건조하여 백색 고체로서 미정제 화합물 102-D를 제공하였다. LCMS(5-95 AB/1.5분): tR = 0.828분, [M + H]+ =778.4.
단계 5: 메탄올(10 ㎖) 중의 화합물 331-D(500 mg, 0.64 mmol) 및 티오닐 클로라이드(229 mg, 1.93 mmol)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. LCMS는 모든 출발 물질들이 완전히 소비되었다는 것을 보여주었다. 용액을 농축하여 황색 고체로서 화합물 102-E(500 mg, 0.63 mmol, 98.2% 수율)를 제공하였다. LCMS(5-95 AB/1.5분): tR = 0.856분, [M + H]+ = 792.8.
단계 6: 디-tert-부틸 디카보네이트(138 mg, 0.63 mmol)를 1,4-디옥산(6 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중의 화합물 102-E(500 mg, 0.63 mmol) 및 중탄산나트륨(10.6 mg, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. LCMS는 모든 출발 물질들이 완전히 소비되었다는 것을 보여주었다. TLC(메탄올 중의 5% 디클로로메탄, Rf = 0.2). 반응물을 농축하여 건조하였고, 잔사를 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 넣었다. 이것을 물(20 ㎖ x 2) 및 염수(10 ㎖)로 세척하고 건조하고(황산나트륨) 농축하였다. 미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(메탄올 중의 5% 디클로로메탄으로 용출함)로 정제하였다. 원하는 분획을 진공에서 농축하여 백색 고체로서 화합물 102-F(500 mg, 0.56 mmol, 88.8% 수율)를 제공하였다. LCMS(5-95 AB/1.5분): tR = 1.048분, [M + H]+ = 892.4.
실시예 P: 화합물 103의 합성
Figure 112019093561648-pct00165
0℃에서 트리메틸실릴 이소시아네이트(44 mg, 0.38 mmol)를 DCM(5 ㎖) 중의 화합물 103-A(120 mg, 0.13 mmol) 및 Et3N(53 ㎕, 0.38 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하면서 실온까지 가온하고 2시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 분취용 TLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 103(90 mg, 72% 수율)을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): RT = 0.759, [M + H]+ = 991.7.
실시예 Q: (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-(N-메틸-2-니트로페닐설폰아미도)부탄산의 합성
Figure 112019093561648-pct00166
단계 1: 2-니트로벤젠설포닐클로라이드(0.46 ㎖, 23.78 mmol) 및 트리에틸아민(4.42 ㎖, 31.71 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖) 중의 (S)-4-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)부탄산(2000.0 mg, 7.93 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 25℃에서 교반하고 여과하였다. 물(50 ㎖)을 여과액에 첨가하였고, 생성된 침전물을 모아 백색 고체로서 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-(2-니트로페닐설폰아미도)부탄산(2000 mg, 4.5723 mmol, 57.7% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): RT = 0.790분, [M + H]+ = 437.0.
단계 2: 요오도메탄(4.59 ㎖, 73.43 mmol) 및 탄산칼륨(758.3 mg, 5.49 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖) 중의 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-(2-니트로페닐설폰아미도)부탄산(800.0 mg, 1.83 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 14시간 동안 25℃에서 교반하고 H2O(20 ㎖)로 희석하고 EtOAc(35 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 물(30 ㎖ x 4) 및 염수(40 ㎖)로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 30% EtOAc, Rf = 0.3)로 정제하여 황색 오일로서 (S)-메틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-(N-메틸-2-니트로페닐설폰아미도)부타노에이트(610 mg, 71.7% 수율)를 수득하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): RT = 0.813분, [M + H]+ = 466.1.
단계 3: 상기 에스테르의 NaOH 가수분해는 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-(N-메틸-2-니트로페닐설폰아미도)부탄산을 제공하였다.
실시예 R: (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부탄산의 합성
Figure 112019093561648-pct00167
(2S)-2-아미노-4-하이드록시-부탄산(500.0 mg, 4.2 mmol)을 물(10 ㎖) 중의 벤질 클로로포르메이트(930.84 mg, 5.46 mmol) 및 중탄산나트륨(705.25 mg, 8.39 mmol)의 혼합물에 첨가하였고 질소 하에 3시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ㎖ x 3)로 세척하였고, 0℃에서 2 N HCl(약 20 ㎖)을 사용하여 pH 4까지 산성화하였고 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 무색 오일로서 (2S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-4-하이드록시-부탄산(450 mg, 1.7769 mmol, 42.3% 수율)을 제공하였다. 이 오일을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
0℃에서 tert-부틸디메틸클로로실란(401.72 mg, 2.67 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(8 ㎖) 중의 (2S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-4-하이드록시-부탄산(450.0 mg, 1.78 mmol) 및 트리에틸아민(395.57 mg, 3.91 mmol)의 혼합물에 첨가하고 1시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고 탄산나트륨(5 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(15 ㎖ x 3)로 세척하였다. 0℃에서 2 N HCl(약 20 ㎖)을 사용하여 수성 상을 pH 4까지 산성화하고 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 무색 오일로서 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부탄산(450 mg, 1.2245 mmol, 68.9% 수율)을 제공하였다. 상기 오일을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.833분, [M+Na]+ = 389.9.
실시예 S: (S)-2-데칸아미도펜탄산의 합성
Figure 112019093561648-pct00168
0℃에서 (S)-2-아미노펜탄산(461 mg, 3.9 mmol) 및 2 N NaOH(5.0 ㎖)을 THF(5 ㎖) 중의 데카노일 클로라이드(500 mg, 2.6 mmol)의 교반 용액에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 1 N HCl을 사용하여 상기 혼합물의 pH를 pH=2까지 조절하고 EtOAc(20 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(50 ㎖ x 2)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하여, 다음 단계에서 직접 사용된 백색 고체로서 (S)-2-데칸아미도펜탄산(630 mg, 88.5% 수율)을 제공하였다. LCMS(5-95 AB, ESI): tR = 0.904, [M + H]+ = 272.0.
실시예 T: 화합물 104의 합성
Figure 112019093561648-pct00169
실시예 C(화합물 101-B)에 대해 기재된 절차와 유사한 절차를 따라 화합물 104를 합성하여 갈색 고체로서 표제 화합물을 제공하였는데, 이때 단계 1에서 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(4-하이드록시페닐)아세트산 및 메틸 (S)-2-아미노-2-사이클로프로필아세테이트를 사용하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 354.
실시예 U: 화합물 105의 합성
Figure 112019093561648-pct00170
단계 1: 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드(660 mg, 2.98 mmol)를 아세토니트릴(25 ㎖) 중의 화합물 104(1.16 g, 2.48 mmol) 및 트리에틸아민(0.86 ㎖, 6.20 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였고, 생성된 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과하여 모으고 소량의 아세토니트릴로 세척하고 하룻밤 동안 진공 하에 건조하여, 추가 정제 없이 다음 단계로 넘겨진 회백색 고체로서 1.14 g(70%)의 메틸 (4S,7S,10S)-7-사이클로프로필-16,26-디메톡시-10-((4-니트로페닐)설폰아미도)-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트를 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 653.
단계 2: 요오도메탄(0.870 ㎖, 14.0 mmol)을 아세톤(20 ㎖) 중의 (4S,7S,10S)-7-사이클로프로필-16,26-디메톡시-10-((4-니트로페닐)설폰아미도)-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트(1.14 g, 1.75 mmol)와 K2CO3(1.93 g, 14.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔사를 물로 희석하고 이소프로필 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하고 Mg2SO4으로 건조하고 여과하고 진공에서 증발시키고 진공 하에 건조하여, 정제 없이 다음 단계로 넘겨진 회백색 고체로서 1.21 g(100%)의 메틸 (4S,7S,10S)-7-사이클로프로필-16,26-디메톡시-10-((N-메틸-4-니트로페닐)설폰아미도)-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트를 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 667.
단계 3: 머캡토아세트산(6.6 당량, 1.01 g, 11.0 mmol) 및 DBU(2.50 ㎖, 16.6 mmol)를 아세토니트릴(22 ㎖) 중의 메틸 (4S,7S,10S)-7-사이클로프로필-16,26-디메톡시-10-((N-메틸-4-니트로페닐)설폰아미도)-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트(1.11 g, 1.66 mmol)의 용액에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다, 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고 이소프로필 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 용액(50 ㎖)으로 세척하였다. 수성 층을 iPrOAc(50 ㎖)로 다시 추출하였다. 모은 유기물을 물 및 염수로 세척하고 Mg2SO4으로 건조하고 여과하고 진공에서 증발시키고 진공 하에 건조하여 회백색 고체로서 776 mg(96.8%)의 화합물 105를 제공하였다. LCMS(ESI) [M + H]+ = 482.
실시예 V: 화합물 106-B1 및 106-B2의 합성
Figure 112019093561648-pct00171
단계 1: 화합물 101-D(2.0 g, 3.65 mmol)를 1.25 N HCl/MeOH(150 ㎖)의 용액에 첨가하였고 혼합물을 4시간 동안 0℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하여 백색 고체로서 미정제 물질을 제공하였다.
단계 2: 상기 미정제 물질을 DCM(5 ㎖)에 용해시켰고, Boc2O(0.93 g, 4.27 mmol) 및 TEA(1.08 g, 10.7 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 실리카 겔 플래시 컬럼으로 정제하여, 백색 고체의 위치이성질체의 혼합물(1.8 g, 76.4% 수율)로서 화합물 106-A1 및 106-A2를 수득하였다. LCMS(5-95 AB, ESI): tR = 0.880, [M + H]+ = 684.6.
K2CO3(3.8 g, 27.2 mmol)을 DMF(5 ㎖) 중의 화합물 106-A1 및 106-A2(1.8 g, 2.72 mmol)와 t-부틸 (2-브로모에틸)카바메이트(3.0 g, 13.6 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. DCM(50 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 2 N HCl, 포화 NaHCO3 용액 및 염수(각각 20 ㎖)로 세척하였다. 그 다음, 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 실리카 겔 플래시 컬럼으로 정제하여 위치이성질체들의 혼합물을 제공하였고, 이를 SFC(OD, 250 mm x 30 mm, 5 ㎛)로 더 정제하여 백색 고체로서 화합물 106-B1(80 mg, 3.6% 수율) 및 화합물 106-B2(1.6 g, 73.2% 수율)를 제공하였다.
실시예 1: 화합물 201의 합성
Figure 112019093561648-pct00172
Figure 112019093561648-pct00173
단계 1: 1-(4-부틸페닐)에탄-1-온(500 mg, 2.8 mmol), DMF-DMA(406 mg, 3.4 mmol) 및 프롤린(32.66 mg, 0.2800 mmol)의 용액을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응물을 물(15 ㎖)로 켄칭하고 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 미정제 물질을 석유 에테르 중의 0% 내지 20% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 1-(4-부틸페닐)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온(550 mg, 84% 수율)을 제공하였다.
단계 2: EtOH(5 ㎖) 중의 1-(4-부틸페닐)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온(400 mg, 1.73 mmol) 및 하이드라진 일수화물(90 ㎕, 8.65 mmol)의 용액을 2시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응물을 물과 EtOAc(각각 50 ㎖)로 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하여, 다음 단계에서 직접 사용된 황색 오일로서 3-(4-부틸페닐)-1H-피라졸(300 mg, 87% 수율)을 제공하였다.
단계 3: 톨루엔(3 ㎖) 중의 3-(4-부틸페닐)-1H-피라졸(240 mg, 1.2 mmol), 메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트(412 mg, 1.8 mmol), Pd2(dba)3(27 mg, 0.03 mmol), t-BuXPhos(51 mg, 0.12 mmol) 및 NaOt-Bu(173 mg, 1.8 mmol)의 용액을 7시간 동안 N2 하에 80℃에서 교반하였다. 반응물을 물과 EtOAc(각각 50 ㎖)로 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 4-(3-(4-부틸페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸벤조산(90 mg, 22.5% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.89-7.80 (m, 4H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J=5.6 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.60 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.37-1.28 (m, 2H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 4-(3-(4-부틸페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸벤조산으로부터 백색 고체로서 화합물 201(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.656분, [M + H]+ = 954.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 2H), 8.28 (brs, 1H), 7.82-7.74 (m, 4H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8 Hz, 2H), 7.24-7.16 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.93-6.85 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.21-5.14 (m, 1H), 4.82-4.77 (m, 2H), 4.28-4.10 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.30-3.07 (m, 8H), 2.95 (s, 3H), 2.67 (t, J=8 Hz, 2H), 2.51(s, 3H), 2.36-2.24 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.46-1.33 (m, 5H), 0.97 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 2: 화합물 202의 합성
Figure 112019093561648-pct00174
실시예 H에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 202(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.608분, [M + H]+ = 958.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.48 (brs, 2H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.86 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.66-7.57 (m, 3H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.21-5.18 (m, 1H), 4.95-4.78 (m, 2H), 4.30-4.10 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.50-3.18 (m, 8H), 2.98 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.8, 3H).
실시예 3: 화합물 203의 합성
Figure 112019093561648-pct00175
실시예 H에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 203(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.735분, [M + H]+ = 888.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 (brs, 2H), 7.58-7.35 (m, 7H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.88 (brs, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.17-5.10 (m, 1H), 4.85-4.80 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 4H), 4.22 (s, 2H), 3.27-3.00 (m, 8H), 2.95 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H).
실시예 4: 화합물 204의 합성
Figure 112019093561648-pct00176
실시예 I에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 204(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.710분, [M + H]+ = 918.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.95 (s, 2H), 8.50 (brs, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.22-5.16 (m, 1H), 4.80-4.76 (m, 2H), 4.30-4.18 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.27-3.06 (m, 8H), 3.00 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.35-2.24 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.42-1.33 (m, 9H), 0.93 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 5: 화합물 205의 합성
Figure 112019093561648-pct00177
단계 1: 톨루엔/H2O(11 ㎖, v/v=10/1) 중의 6-브로모-2-메틸니코틴산(140 mg, 0.65 mmol), 4-n-펜틸-벤젠 보론산(187 mg, 0.97 mmol), Pd(dppf)Cl2(95 mg, 0.13 mmol) 및 Cs2CO3(634 mg, 1.94 mmol)의 용액을 N2 하에 16시간 동안 110℃에서 교반하였다. 여과 후, 여과액을 EtOAc와 H2O(각각 50 ㎖)으로 분배하였다. 유기 층을 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC로 정제하여 무색 오일로서 2-메틸-6-(4-펜틸페닐)니코틴산(120 mg, 65% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 8.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.68 (t, J=8.0 Hz, 2H), 1.66-1.34 (m, 6H), 0.91 (t, J=6.0 Hz, 3H).
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 2-메틸-6-(4-펜틸페닐)니코틴산으로부터 백색 고체로서 화합물 205(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.643분, [M + H]+ = 903.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (s, 1H), 7.80-7.65 (m, 3H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.19-5.16 (m, 1H), 4.90-4.79 (m, 2H), 4.30-4.15 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.30-3.15 (m, 8H), 2.96 (s, 3H), 2.68 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.38-1.25 (m, 6H), 0.93 (t, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 6: 화합물 206의 합성
Figure 112019093561648-pct00178
실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 206(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.706분, [M + H]+ = 889.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (s, 2H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.25- 7.16 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.19-5.16 (m, 1H), 4.85-4.79 (m, 2H), 4.24-4.15 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.17-3.08 (m, 8H), 2.96 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.30-2.26 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.36 (t, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 7: 화합물 207의 합성
Figure 112019093561648-pct00179
실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 207(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.707분, [M + H]+ = 889.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 3H), 7.88-7.82 (m, 3H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 3H), 7.20-7.18 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.17-5.15 (m, 1H), 4.79-4.75 (m, 2H), 4.30-4.15 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.34-3.10 (m, 8H), 2.96 (s, 3H), 2.69 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.40-2.25 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.42-1.34 (m, 4H), 0.96 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 8: 화합물 208의 합성
Figure 112019093561648-pct00180
실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 208(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.690분, [M + H]+ = 875.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.42 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.19-5.17 (m, 1H), 4.98-4.78 (m, 2H), 4.23-4.15 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 3.55-3.13 (m, 8H), 2.95 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.67 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.24- 2.08 (m, 1H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.39-1.33 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.6 Hz, 3H).
실시예 9: 화합물 209의 합성
Figure 112019093561648-pct00181
실시예 5 및 실시예 I에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 209(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.679분, [M + H]+ = 905.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.29 (s, 2H), 7.89 (s, 2H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.25-7.11 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.67 (brs, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.20-5.16 (m, 1H), 4.76-4.64 (m, 2H), 4.40-4.11 (m, 6H), 3.29-2.89 (m, 13H), 2.64 (s, 3H), 2.36-2.09 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.43-1.32 (m, 6H), 0.93 (t, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 10: 화합물 210의 합성
Figure 112019093561648-pct00182
Figure 112019093561648-pct00183
단계 1: DCM(10 ㎖) 중의 4-(tert-부틸)-2-메틸페놀(1.0 g, 6.1 mmol), 피리딘(0.96 g, 12.2 mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물(2.1 g, 12.2 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고 MgSO4으로 건조하고 농축하여 무색 오일로서 4-(tert-부틸)-2-메틸페닐 트리플루오로메탄설포네이트(1.5 g, 83% 수율)를 제공하였다.
단계 2: 1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 4-(tert-부틸)-2-메틸페닐 트리플루오로메탄설포네이트(1.0 g, 3.4 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(2.6 g, 10.2 mmol), Pd(dppf)Cl2(247 mg, 0.34 mmol) 및 아세트산칼륨(1.7 g, 17.0 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 질소 하에 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고 MgSO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC(석유 에테르 중의 5% EtOAc)로 정제하여 무색 오일로서 2-(4-(tert-부틸)-2-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(700 mg, 76% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.32 (s, 12H), 1.30 (s, 9H).
실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 2-(4-(tert-부틸)-2-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 백색 고체로서 화합물 210(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.706분, [M + H]+ = 904.2; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 4H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36-7.10 (m, 7H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.19-5.15 (m, 1H), 4.90-4.78 (m, 2H), 4.24-4.17 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 3.34-3.05 (m, 8H), 2.96 (s, 3H), 2.40-2.20 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.35 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 11: 화합물 211의 합성
Figure 112019093561648-pct00184
실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 211(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.705분, [M + H]+ = 941.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.04 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.37-7.28 (m, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.83-4.78 (m, 2H), 4.28-4.17 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.37-3.08 (m, 8H), 2.96 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.43 (brs, 2H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.17-1.11 (brs, 2H).
실시예 12: 화합물 212의 합성
Figure 112019093561648-pct00185
단계 1: THF(50 ㎖) 중의 1-(4-브로모페닐)에탄-1-온(1.0 g, 5.0 mmol), 메틸(트리페닐)포스포늄 클로라이드(4.1 g, 13 mmol) 및 t-BuOK(1.5 g, 13 mmol)의 0 혼합물을 3시간 동안 20℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 EtOAc(50 ㎖)에 재용해시키고 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 5% EtOAc로 용출하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 1-브로모-4-(프로프-1-엔-2-일)벤젠(800 mg, 81% 수율)을 제공하였다.
단계 2: N2 하에 0℃에서 주사기를 통해 DCM(10 ㎖) 중의 트리플루오로아세트산(1.54 ㎖, 20.0 mmol)의 용액을 DCM(10 ㎖) 중의 Et2Zn(톨루엔 중의 1 N, 3.5 ㎖)의 용액에 적가하였고, 혼합물을 동일 온도에서 20분 동안 교반한 후, DCM(10 ㎖) 중의 1-브로모-4-(프로프-1-엔-2-일)벤젠(346 mg, 1.76 mmol)의 용액을 첨가하였다. 추가 20분의 교반 후, CH2I2(0.28 ㎖, 3.5 mmol)을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응물을 석유 에테르 (30 ㎖)로 희석하고 1 N 수성 HCl, 포화 NaHCO3 용액 및 염수(각각 20 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 HPLC로 정제하여 무색 오일로서 1-브로모-4-(1-메틸사이클로프로필)벤젠(150 mg, 40% 수율)을 제공하였다.
실시예 10에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 101-K 및 1-브로모-4-(1-메틸사이클로프로필)벤젠으로부터 백색 고체로서 화합물 212(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.689분, [M + H]+ = 887.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.46 (brs, 3H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.20-5.13 (m, 1H), 4.85-4.79 (m, 2H), 4.26-4.16 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 3.28-3.07 (m, 8H), 2.95 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.21-2.09 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.35 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.92 (s, 2H), 0.83 (s, 2H).
실시예 13: 화합물 213의 합성
Figure 112019093561648-pct00186
단계 1: Et3N(10 ㎖) 중의 화합물 6-브로모-2-메틸니코틴산(100 mg, 0.46 mmol), 3,3-디메틸-1-부틴(380 mg, 4.6 mmol), CuI(17.6 mg, 0.09 mmol) 및Pd(dppf)Cl2(32.5 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에 60℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하고 EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 40 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC(DCM 중의 10% MeOH로 용출함, Rf = 0.4)로 정제하여 황색 고체로서 6-(3,3-디메틸부트-1-인-1-일)-2-메틸니코틴산(60 mg, 60% 수율)을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.642분, [M + H]+ = 217.8.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 6-(3,3-디메틸부트-1-인-1-일)-2-메틸니코틴산으로부터 백색 고체로서 화합물 213(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.616분, [M + H]+ = 837.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 2H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.15-5.13 (m, 1H), 4.85-4.78 (m, 2H), 4.28-4.18 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.24-3.10 (m, 8H), 2.94 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 14: 화합물 214의 합성
Figure 112019093561648-pct00187
실시예 13에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 214(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.689분, [M + H]+ = 863.9; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.46 (brs, 2H), 7.78 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.24 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.16-5.09 (m, 1H), 4.80-4.71 (m, 2H), 4.25-4.16 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 3.34-3.08 (m, 8H), 2.93 (s, 3H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.33-2.20 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.59-1.55 (m, 3H), 1.45-1.37 (m, 3H), 1.34 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 15: 화합물 215의 합성
Figure 112019093561648-pct00188
화합물 101-K로부터 출발하여, 실시예 G 및 H에 기재된 조건과 유사한 전형적인 아미드 커플링(HATU/DIEA), 스즈키 커플링 에스테르 가수분해(LiOH, THF/H2O), 아미드 커플링(HATU/DIEA) 및 Boc 제거(TFA/HFIP) 조건을 적용하여 백색 고체로서 화합물 215(포름산 염)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.702분, [M + H]+ = 889.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.49 (brs, 3H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 3H), 7.32 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.20-5.17 (m, 1H), 4.82-4.79 (m, 2H), 4.24-4.18 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.16-3.12 (m, 8H), 2.95 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.29-2.17 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.36 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 16: 화합물 216의 합성
Figure 112019093561648-pct00189
실시예 10 및 실시예 J에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 및 화합물 101-K로부터 출발하여 백색 고체로서 화합물 216(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.709분, [M + H]+ = 888.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.48 (brs, 2H), 8.20-8.05 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.30-7.15 (m, 3H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.25-5.15 (m, 1H), 4.75-4.70 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 3.25-3.05 (m, 8H), 2.96 (s, 3H), 2.87 (brs, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 1.86 (brs, 4H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 17: 화합물 217의 합성
Figure 112019093561648-pct00190
단계 1: 1,4-디옥산(1 ㎖) 중의 사이클로부탄 카브알데히드(202 mg, 2.4 mmol) 및 4-메틸벤젠설포노하이드라자이드(448 mg, 2.4 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여, 다음 단계에서 직접 사용된 N'-(사이클로부틸메틸렌)-4-메틸벤젠설포노하이드라자이드(607 mg)를 제공하였다.
단계 2: 1,4-디옥산(20 ㎖) 중의 N'-(사이클로부틸메틸렌)-4-메틸벤젠설포노하이드라자이드(600 mg, 2.4 mmol), 4-브로모페닐 보론산(716 mg, 3.6 mmol) 및 K2CO3(657 mg, 4.8 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응물을 물(10 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세척하고 MgSO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 1-브로모-4-(사이클로부틸메틸)벤젠(378 mg, 71% 수율)을 제공하였다.
실시예 10 및 실시예 J에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 1-브로모-4-(사이클로부틸메틸)벤젠 및 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 217(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.640분, [M + H]+ = 902.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.77 (s, 2H), 8.55 (brs, 2H), 8.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 3H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.18 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.85-4.78 (m, 2H), 4.21-4.15 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 3.14-3.00 (m, 8H), 2.95 (s, 3H), 2.78 (d, J=7.6 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 3H), 1.95-1.78 (m, 4H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 18: 화합물 218의 합성
Figure 112019093561648-pct00191
실시예 17에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 218(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.757분, [M + H]+ = 916.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.79 (s, 1H), 8.48 (brs, 2H), 8.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34-7.30 (m, 3H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.21-5.16 (m, 1H), 4.72-4.68 (m, 2H), 4.26-4.16 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.40-3.04 (m, 8H), 2.96 (s, 3H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 4H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.30-1.22 (m, 2H).
실시예 19: 화합물 219의 합성
Figure 112019093561648-pct00192
실시예 10 및 실시예 J에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 219(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.714분, [M + H]+ = 942.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.82 (s, 1H), 8.46 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.22-5.17 (m, 1H), 4.75-4.71 (m, 2H), 4.28-4.15 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.35-3.07 (m, 8H), 2.96 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 1.43 (brs, 2H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.16 (brs, 2H).
실시예 20: 화합물 220의 합성
Figure 112019093561648-pct00193
실시예 17에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 220(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.632분, [M + H]+ = 904.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.48 (brs, 2H), 8.32 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.35-4.15 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.40-3.05 (m, 8H), 2.96 (s, 3H), 2.72 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.70-1.50 (m, 3H), 1.36 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.0 Hz, 6H).
실시예 21: 화합물 221의 합성
Figure 112019093561648-pct00194
단계 1: DMF(1 ㎖) 중의 4-브로모나프탈렌-1-올(2.0 g, 9.0 mmol), 벤질 브로마이드(2.3 g, 13.5 mmol) 및 K2CO3(3.7 g, 27 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응물을 물(50 ㎖)에 붓고 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 100 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 1-(벤질옥시)-4-브로모나프탈렌(2.0 g, 71.2% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 전형적인 스즈키(실시예 H) 및 수소화 조건(실시예 D)을 1-(벤질옥시)-4-브로모나프탈렌에 적용하여 백색 고체로서 4-에틸나프탈렌-1-올을 제공하였다.
실시예 10 및 실시예 J에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 4-에틸나프탈렌-1-올로부터 백색 고체로서 화합물 221(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.701분, [M + H]+ = 912.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.93 (s, 1H), 8.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 3H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.24-5.20 (m, 1H), 4.83-4.80 (m, 2H), 4.27-4.13 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.29-3.07 (m, 9H), 2.98 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 22: 화합물 222의 합성
Figure 112019093561648-pct00195
알킬화(실시예 21), 스즈키(실시예 H) 및 수소화(Pd/C, H2, 실시예 D) 조건을 4-브로모-2-메틸페놀에 적용하여 무색 오일로서 2-메틸-4-프로필페놀을 제공하였다. 실시예 21 및 실시예 J에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 222(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.680분, [M + H]+ = 890.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.82 (s, 1H), 8.45 (brs, 3H), 7.64 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.20-7.09 (m, 5H), 6.89 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.85-4.78 (m, 2H), 4.27-4.15 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.30-3.13 (m, 8H), 2.96 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.62 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.40-2.25 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.97 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 23: 화합물 223의 합성
Figure 112019093561648-pct00196
실시예 22에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 223(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.714분, [M + H]+ = 904.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.82 (s, 1H), 8.46 (brs, 2H), 7.68 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.22-7.10 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.85-4.78 (m, 2H), 4.27-4.15 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.30-3.13 (m, 8H), 2.95 (s, 3H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.40-2.25 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.39-1.34 (m, 5H), 0.96 (t, J=7.6 Hz, 3H).
실시예 24: 화합물 224의 합성
Figure 112019093561648-pct00197
실시예 12 및 실시예 J에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 224(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.599분, [M + H]+ = 888.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.75 (s, 1H), 8.50 (brs, 2H), 8.28 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.37-7.30 (m, 3H), 7.21-7.19 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.70 (s,1H), 6.48 (s, 1H), 5.20-5.16 (m, 1H), 4.85-4.78 (m, 2H), 4.28-4.21 (m, 6H), 3.31-3.13 (m, 8H), 2.96 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.31-2.27 (m, 1H), 2.19-2.16 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.35 (d, J=7.2 Hz, 1H), 0.97-0.94 (m, 2H), 0.86-0.83 (m, 2H).
실시예 25: 화합물 225의 합성
Figure 112019093561648-pct00198
실시예 2 및 실시예 J에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 225(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.607분, [M + H]+ = 960.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.50 (brs, 2H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.20-5.18 (m, 1H), 4.80-4.78 (m,2H), 4.25-4.20 (m, 6H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 7H), 2.97 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.30-2.28 (m, 1H), 2.18-2.17 (m, 1H), 1.36 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 26: 화합물 226의 합성
Figure 112019093561648-pct00199
Figure 112019093561648-pct00200
단계 1: DMF-DMA(2.5 g, 21 mmol)와 메틸 아세토아세테이트(2.0 g, 17 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응물을 농축하여, 다음 단계에서 직접 사용된 메틸 2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트(2.8 g)를 제공하였다.
단계 2: 에탄올(15 ㎖) 중의 메틸 2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트(800 mg, 4.7 mmol), 4-브로모벤즈아미딘 하이드로클로라이드(1.0 g, 4.3 mmol) 및 나트륨 에톡사이드(293 mg, 4.3 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 EtOAc(50 ㎖)로 추출하고 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 0% 내지 2% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, 백색 고체로서 메틸 2-(4-브로모페닐)-4-메틸피리미딘-5-카복실레이트(700 mg, 47% 수율)를 제공하였다.
단계 3: 메틸 2-(4-브로모페닐)-4-메틸피리미딘-5-카복실레이트로부터 출발하여, 전형적인 스즈키 및 에스테르 가수분해(NaOH, MeOH) 조건을 적용하여 백색 고체로서 4-메틸-2-(4-네오펜틸페닐)피리미딘-5-카복실산을 제공하였다.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 4-메틸-2-(4-네오펜틸페닐)피리미딘-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 226(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.617분, [M + H]+ = 904.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.47 (brs, 1H), 8.30 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.22-5.16 (m, 1H), 4.82-4.75 (m, 2H), 4.32-4.17 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 3.29-3.06 (m, 8H), 2.97 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.61 (s, 2H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H).
실시예 27: 화합물 227의 합성
Figure 112019093561648-pct00201
단계 1: 전형적인 소노가시라 조건(실시예 K)을 2-(4-요오도페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란에 적용하여 황색 오일로서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(펜트-1-인-1-일)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란을 제공하였다.
실시예 J에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(펜트-1-인-1-일)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 백색 고체로서 화합물 227(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.613분, [M + H]+ = 900.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.78 (s, 1H), 8.48 (brs, 2H), 8.36 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.25-5.15 (m, 1H), 4.80-4.75 (m, 2H), 4.30-4.15 (m, 6H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.30-3.10 (m, 7H), 2.96 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.44 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.66 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.36 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.09 (t, J=7.6 Hz, 3H).
실시예 28: 화합물 228의 합성
Figure 112019093561648-pct00202
단계 1: 에틸 2-브로모-4-메틸피리미딘-5-카복실레이트(실시예 26에 기재됨)로부터 출발하여, 전형적인 소노가시라(실시예 K) 및 에스테르 가수분해(NaOH, MeOH/H2O, 실시예 H에 기재됨) 조건을 적용하여 황색 고체로서 2-(3,3-디메틸부트-1-인-1-일)-4-메틸피리미딘-5-카복실산을 제공하였다
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 2-(3,3-디메틸부트-1-인-1-일)-4-메틸피리미딘-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 228(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.542분, [M + H]+ = 838.3; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.68 (s, 1H), 8.47 (brs, 3H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.16-5.12 (m, 1H), 4.81-4.77 (m, 2H), 4.26-4.16 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 3.48 (brs, 1H), 3.21-3.09 (m, 7H), 2.93 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.29-2.24 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.36 (t, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 29: 화합물 229의 합성
Figure 112019093561648-pct00203
실시예 28에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 229(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 0-30 AB, ESI): tR = 0.999분, [M + H]+ = 824.3; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.68 (s, 1H), 8.49 (br. s., 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.14 (t, J=6.8 Hz, 1H), 4.87-4.76 (m, 2H), 4.25-4.16 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.20-3.08 (m, 7H), 2.93 (s, 3H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.31 (d, J=7.2 Hz, 6H).
실시예 30: 화합물 230의 합성
Figure 112019093561648-pct00204
실시예 J에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 230(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.727분, [M + H]+ = 902.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.78 (s, 1H), 8.40-8.33 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.20-5.16 (m, 1H), 4.83-4.78 (m, 2H), 4.38-4.16 (m, 6H), 3.48-3.18 (m, 8H), 2.96 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.25-2.07 (m, 4H), 1.94-1.61 (m, 8H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 31: 화합물 231의 합성
Figure 112019093561648-pct00205
실시예 17에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 231(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.649분, [M + H]+ = 918.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.81 (s, 1H), 8.45 (brs, 1H), 8.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.22-5.20 (m, 1H), 4.84-4.80 (m, 2H), 4.30-4.21 (m, 6H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.25-3.11 (m, 8H), 2.97 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.34-2.28 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 5H), 1.39 (t, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 32: 화합물 232의 합성
Figure 112019093561648-pct00206
단계 1: 에틸 2-브로모-4-메틸피리미딘-5-카복실레이트(실시예 26에 기재됨)로부터 출발하여, 전형적인 스즈키(실시예 H) 및 샌드메이어 조건(실시예 J)을 따라 백색 고체로서 에틸 2'-브로모-4-메틸-[2,5'-비피리미딘]-5-카복실레이트를 제공하였다.
단계 2: 전형적인 에스테르 가수분해 조건(LiOH, THF/H2O, 실시예 G)을 에틸 2'-브로모-4-메틸-[2,5'-비피리미딘]-5-카복실레이트에 적용하여 백색 고체로서 2'-브로모-4-메틸-[2,5'-비피리미딘]-5-카복실산을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.671, [M + H]+ = 295.0.
단계 3: 화합물 101-K 및 2'-브로모-4-메틸-[2,5'-비피리미딘]-5-카복실산으로부터 출발하여, 실시예 G 및 H에 기재된 조건과 유사한 전형적인 아미드 커플링(HATU/DIEA), 스즈키, 에스테르 가수분해(LiOH, THF/H2O), 아미드 커플링(HATU/DIEA) 및 Boc 제거(TFA/HFIP) 조건을 따라 백색 고체로서 화합물 232(포름산 염)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.753분, [M + H]+ = 968.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.66 (s, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.54-8.36 (m, 5H), 7.60 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.33-7.22 (m, 2H), 7.09-6.97 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.22-5.18 (m, 1H), 4.85-4.74 (m, 2H), 4.39-4.16 (m, 6H), 3.28-3.05 (m, 8H), 2.97 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.33-2.15 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 33: 화합물 233의 합성
Figure 112019093561648-pct00207
단계 1: 에틸 2-(4-브로모페닐)-4-메틸피리미딘-5-카복실레이트(실시예 26에 기재됨)로부터 출발하여, 실시예 G 및 H에 기재된 조건과 유사한 전형적인 스즈키, 수소화(Pd/C, H2) 및 에스테르 가수분해(NaOH, MeOH/H2O) 조건을 적용하여 백색 고체로서 2-(4-사이클로헥실페닐)-4-메틸피리미딘-5-카복실산을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.901분, [M + H]+ = 296.9.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 2-(4-사이클로헥실페닐)-4-메틸피리미딘-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 233(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.746분, [M + H]+ = 916.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.78 (s, 1H), 8.37-8.30 (m, 3H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.21-5.16 (m, 1H), 4.84-4.80 (m, 2H), 4.33-4.17 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.27-3.10 (m, 7H), 2.95 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 1.92-1.87 (m, 4H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 4H), 1.36 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 34: 화합물 234의 합성
Figure 112019093561648-pct00208
단계 1: -78℃에서 Me2Zn(톨루엔 중의 1 N, 28.4 ㎖)을 DCM(10 ㎖) 중의 TiCl4(3.2 ㎖, 28.4 mmol)의 용액에 첨가하였고, 생성된 주황색-갈색 용액을 1시간 동안 동일 온도에서 격렬히 교반한 후, DCM(20 ㎖) 중의 5-브로모-2,3-디하이드로-1-인덴-1-온(1.0 g, 4.74 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반한 후, -10℃에 도달하게 한 다음, 빙냉 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하였고, 수성 층을 DCM(2 x 40 ㎖)으로 추출하였다. 모은 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르로 용출하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 황색 오일로서 5-브로모-1,1-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴(450 mg, 42% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.90 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.95 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H).
실시예 10 및 실시예 J에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 5-브로모-1,1-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴으로부터 백색 고체로서 화합물 234(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.725분, [M + H]+ = 902.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.74 (s, 1H), 8.52 (brs, 1H), 8.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.31-7.21(m, 3H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H),4.82-4.69 (m, 2H), 4.34-4.18 (m, 6H), 3.23-3.12 (m, 8H), 2.95 (brs, 5H), 2.65 (s, 3H), 2.20-2.17 (m, 2H), 2.01 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.32 (s, 6H).
실시예 35: 화합물 235의 합성
Figure 112019093561648-pct00209
단계 1: 0℃에서 HMDSLi(THF 중의 1 N 용액, 13.9 ㎖)을 THF(20 ㎖) 중의 4-브로모-2-클로로벤조니트릴(2.0 g, 9.2 mmol)의 용액에 적가하였고, 반응물을 16시간 동안 0℃에서 교반한 후, 수성 HCl(1 N, 10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 모으고 EtOAc로 세척하고 진공 하에 건조하여 4-브로모-2-클로로벤즈이미드아미드(4.0 g, 93% 수율)를 제공하였다.
단계 2: 실시예 26에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 4-브로모-2-클로로벤즈이미드아미드로부터 백색 고체로서 2-(4-부틸-2-클로로페닐)-4-메틸피리미딘-5-카복실산을 제조하였다.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 2-(4-부틸-2-클로로페닐)-4-메틸피리미딘-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 235(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.713분, [M + H]+ = 924.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.50 (brs, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.23-5.16 (m, 1H), 4.81-4.78 (m, 2H), 4.27-4.17 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.36-3.13 (m, 8H), 2.96 (s, 3H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.46-1.35 (m, 5H), 0.98 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 36: 화합물 236의 합성
Figure 112019093561648-pct00210
실시예 34에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 (4-브로모페닐)(페닐)메탄온 및 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 236(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.632분, [M + H]+ = 952.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.74 (s, 1H), 8.49 (brs, 2H), 8.27 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32-7.10 (m, 8H), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.21-5.14 (m, 1H), 4.79-4.75 (m, 2H), 4.32-4.13 (m, 6H), 3.25-3.07 (m, 8H), 2.95 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.37-2.23 (m, 1H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.73 (s, 6H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 37: 화합물 237의 합성
Figure 112019093561648-pct00211
실시예 J에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 237(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.706분, [M + H]+ = 890.7; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.81 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.45 (brs, 1H), 8.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.23-5.16 (m, 1H), 4.80-4.76 (m, 2H), 4.29-4.15 (m, 6H), 3.27-3.09 (m, 8H), 2.96 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.36 (d, J=6.5 Hz,3H).
실시예 38: 화합물 238의 합성
Figure 112019093561648-pct00212
Figure 112019093561648-pct00213
단계 1: 무수 THF(60 ㎖) 중의 에틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트(10.0 g, 41 mmol)와 리튬 디이소프로필아미드(THF 중의 2 N, 41 ㎖)의 혼합물을 0.5시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 에틸 시아노-포르메이트(4.14 ㎖, 45 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하면서 20℃까지 점진적으로 가온하고 18시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 반응물을 물(30 ㎖)로 켄칭하고, 1 N 수성 HCl(150 ㎖)과 DCM(150 ㎖)로 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 0% 내지 20% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 디에틸 2-(4-브로모페닐)말로네이트(8.5 g, 66% 수율)를 제공하였다.
단계 2: 무수 THF(80 ㎖) 중의 디에틸 2-(4-브로모페닐)말로네이트(10.0 g, 32 mmol)와 NaH(오일 중의 60% 분산액, 2.5 g, 64 mmol)의 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반한 후, 요오도메탄(6.0 ㎖, 96 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하면서 20℃까지 점진적으로 가온하고 16시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 반응물을 1 N 수성 HCl(150 ㎖)과 DCM(150 ㎖)로 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 0% 내지 20% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 디에틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸말로네이트(5.2 g, 50% 수율)를 제공하였다.
단계 3: 디에틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸말로네이트(5.2 g, 15.8 mmol)와 LiAlH4(3.0 g, 79 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 물(20 ㎖)로 켄칭하고 1 N 수성 HCl(100 ㎖)과 DCM(150 ㎖)로 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 EtOAc/석유 에테르(1:1)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판-1,3-디올(2.3 g, 59% 수율)을 제공하였다.
단계 4: 톨루엔(20 ㎖) 중의 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판-1,3-디올(2.0 g, 8.2 mmol), 트리페닐포스핀(4.3 g, 16.4 mmol) 및 디이소프로필 아조디카복실레이트(3.2 ㎖, 16.4 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 140℃에서 마이크로파 방사선 조사 하에 가열하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 10% EtOAc/석유 에테르로 용출하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 무색 오일로서 3-(4-브로모페닐)-3-메틸옥세탄(0.58 g, 31% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.92 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.63 (d, J=5.2 Hz, 2H), 1.71 (s, 3H).
실시예 10 및 실시예 J에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 3-(4-브로모페닐)-3-메틸옥세탄으로부터 백색 고체로서 화합물 238(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.618분, [M + H]+ = 904.7; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.80 (s, 1H), 8.46 (brs, 3H), 8.43 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz,1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz), 6.91 (s, 1H), 6.77 (s, 1H),6.42 (s,1H), 5.20-5.16 (m, 1H), 5.03-5.00 (m, 2H), 4.83-4.80 (m, 2H), 4.73-4.70 (m, 2H), 4.30-4.20 (m, 6H), 3.25-3.12 (m, 8H), 2.96 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.30-2.16 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 39: 화합물 239의 합성
Figure 112019093561648-pct00214
실시예 17에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 239(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.790분, [M + H]+ = 968.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.78 (s, 1H), 8.51 (brs, 3H), 8.36 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.17-5.21 (m, 1H), 4.81-4.79 (m, 2H), 4.31-4.19 (m, 6H), 3.10-3.22 (m, 8H), 2.97 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.56 (brs, 2H), 2.27-2.32 (m, 1H), 2.19-2.16 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 6H), 1.78-1.94 (m, 6H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.36 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 40: 화합물 240의 합성
Figure 112019093561648-pct00215
실시예 26에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 240(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.774분, [M + H]+ = 932.7; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.75 (s, 1H), 8.48 (brs, 2H), 8.29 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.31 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.24-7.13 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.21-5.16 (m, 1H), 4.82-4.75 (m, 2H), 4.35-4.16 (m, 4H), 4.21 (s, 2H), 3.27-3.05 (m, 8H), 2.96 (s, 3H), 2.76-2.64 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.45-1.25 (m, 11H), 0.90 (t, J=6.8 Hz 3H).
실시예 41: 화합물 241의 합성
Figure 112019093561648-pct00216
실시예 J에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 241(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.731분, [M + H]+ = 920.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.72 (s, 1H), 8.51 (brs, 2H), 8.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.22-5.15 (m, 1H), 4.85-4.79 (m, 2H), 4.35-4.13 (m, 6H), 4.07 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.29-3.01 (m, 8H), 2.96 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.35-2.24 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 6H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.98 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 42: 화합물 242의 합성
Figure 112019093561648-pct00217
실시예 J에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 242(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.713분, [M + H]+ = 920.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.80 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.89-6.85 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.21-5.16 (m, 1H), 4.84-4.79 (m, 2H), 4.34-4.18 (m, 6H), 4.05 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.37-3.11 (m, 8H), 2.96 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, 4H), 1.36 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.01 (t, J=7.6 Hz, 3H).
실시예 43: 화합물 243의 합성
Figure 112019093561648-pct00218
실시예 J에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 243(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.731분, [M + H]+ = 934.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.75 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.20-5.14 (m, 1H), 4.82-4.75 (m, 2H), 4.29-4.17 (m, 6H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.25-3.10 (m, 8H), 2.96 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.43 (s, 6H), 2.33-2.10 (m, 2H), 1.89- 1.77 (m, 2H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.04 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 44: 화합물 244의 합성
Figure 112019093561648-pct00219
단계 1: DMF(20 ㎖) 중의 4-브로모-2-플루오로페놀(1.0 g, 5.2 mmol), 1-브로모부탄(1.1 g, 7.8 mmol) 및 Cs2CO3(5.1 g, 15.7 mmol)의 혼합물을 N2 하에 16시간 동안 20℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 EtOAc(100 ㎖)로 재용해시키고 염수(2 x 100 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르로 용출하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 황색 오일로서 4-브로모-1-부톡시-2-플루오로벤젠(1.1 g, 85% 수율)을 제공하였다.
실시예 10 및 실시예 J에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 4-브로모-1-부톡시-2-플루오로벤젠으로부터 백색 고체로서 화합물 244(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.720분, [M + H]+ = 924.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.72 (s, 1H), 8.50 (brs, 1H), 8.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 3H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.22-5.15 (m, 1H), 4.82-4.77 (m, 2H), 4.39-4.19 (m, 6H), 4.16 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.29-3.03 (m, 8H), 2.96 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.31-2.28 (m, 1H), 2.19-2.16 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.36 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.03 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 45: 화합물 245의 합성
Figure 112019093561648-pct00220
실시예 244에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 1-브로모-4-(이소펜틸옥시)벤젠으로부터 백색 고체로서 화합물 245(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.623분, [M + H]+ = 920.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.71 (s, 1H), 8.51 (brs, 1H), 8.28 (brs, 2H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.09-7.07 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.66 (brs, 1H), 6.48 (brs, 1H), 5.19-5.18 (m, 1H), 4.85-4.78 (m, 2H), 4.29-4.18 (m, 6H), 4.11 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.31-3.13 (m, 8H), 2.96 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.28-2.17 (m, 1H), 2.17-2.15 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.01 (t, J=6.4 Hz, 6H).
실시예 46: 화합물 246의 합성
Figure 112019093561648-pct00221
실시예 J에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 246(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.556분, [M + H]+ = 892.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.70 (s, 1H), 8.49 (brs, 1H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.24-7.13 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.22-5.13 (m, 1H), 4.80-4.71 (m, 2H), 4.36-4.12 (m, 7H), 3.26-3.07 (m, 8H), 2.96 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.38-1.3 (m, 9H).
실시예 47: 화합물 247의 합성
Figure 112019093561648-pct00222
실시예 J에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 247(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.632분, [M + H]+ = 940.8; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.72 (s, 1H), 8.50 (brs, 2H), 8.40-8.30 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25-7.10 (m, 3H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.25-5.15 (m, 1H), 4.80-4.75 (m, 2H), 4.40-4.20 (m, 6H), 4.17 (t, J=6.4 Hz, 2Hz), 3.40-3.05 (m, 8H), 2.96 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.04 (t, J=7.6 Hz, 3H).
실시예 48: 화합물 248의 합성
Figure 112019093561648-pct00223
실시예 J에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 248(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.634분, [M + H]+ = 934.7; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.74 (s, 1H), 8.49 (brs, 2H), 8.38 (brs, 2H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.78 (brs, 1H), 6.42 (brs, 1H), 5.20-5.14 (m, 1H), 4.81-4.75 (m, 2H), 4.25-4.16(m, 6H), 4.07 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.48 (brs, 1H), 3.27-3.07 (m, 7H), 2.95 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.37-2.20 (m, 1H), 2.20-2.07 (m, 1H), 1.88-1.75 (m, 3H), 1.51- 1.49 (m, 2H), 1.44-1.29 (m, 6H), 0.94 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 49: 화합물 249의 합성
Figure 112019093561648-pct00224
단계 1: 톨루엔(8 ㎖) 중의 1-(5-브로모-2-하이드록시페닐)에탄-1-온(1.0 g, 4.65 mmol)과 피롤리딘(0.78 ㎖, 9.3 mmol)의 혼합물을 10분 동안 25℃에서 교반한 후, 아세톤(3 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 EtOAc(50 ㎖)에 넣고 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 0% 내지 5% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 황색 오일로서 6-브로모-2,2-디메틸크로만-4-온(850 mg, 72% 수율)을 제공하였다.
단계 2: TFA(6 ㎖) 중의 6-브로모-2,2-디메틸크로만-4-온(650 mg, 2.55 mmol)과 트리에틸실란(1.45 g, 12.8 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 0℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 EtOAc(50 ㎖)에 넣고 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수(각각 50 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 1% 내지 5% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 무색 오일로서 6-브로모-2,2-디메틸크로만(490 mg, 80% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19-7.16 (m, 2H), 6.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.76 (t, J=6.8 Hz, 1H), 1.79 (t, J=6.8 Hz, 1H), 1.33 (s, 6H).
실시예 10 및 실시예 J에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 6-브로모-2,2-디메틸크로만으로부터 백색 고체로서 화합물 249(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.709분, [M + H]+ = 918.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.68 (s, 1H), 8.46 (brs, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.21-5.15 (m, 1H), 4.81-4.70 (m, 2H), 4.36-4.21 (m, 6H), 3.29-3.15 (m, 8H), 2.97 (s, 3H), 2.88 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.89 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.36 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 50: 화합물 250의 합성
Figure 112019093561648-pct00225
단계 1: 전형적인 Boc 제거(TFA/DCM) 조건을 화합물 250-1(화합물 101-H에 대해 기재된 절차와 유사한 절차를 따라 제조됨)에 적용하여 화합물 250-2를 제공하였다.
단계 2: 2-(트리에틸실릴)-에탄올(1.0 g, 8.46 mmol) 및 피리딘(535 mg, 6.77 mmol)을 무수 디에틸 에테르(6 ㎖) 중의 (COCl)3(916 mg, 2.85 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 4시간 동안 -30℃에서 교반하였다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 증발시켰고, 잔사를 증류하여 2-(트리메틸실릴)에틸 카보노클로리데이트(1.0 g, 65% 수율)를 제공하였다.
단계 3: 1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 2-(트리메틸실릴)에틸 카보노클로리데이트(580 mg, 3.21 mmol)의 용액을 pH 약 7 내지 8까지 포화 수성 NaHCO3 용액으로 처리한 후, 화합물 250-2(400 mg, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 20℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 EtOAc(30 ㎖)에 넣고 포화 염수(30 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC(DCM/MeOH=10:1, Rf = 0.4)로 정제하여 황색 고체로서 화합물 250-3(500 mg, 79% 수율)을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.007분, [M + H]+ = 1180.7.
단계 4: 실시예 10 및 실시예 J에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 250-3으로부터 백색 고체로서 화합물 250-4를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.048분, [M + H]+ = 1339.7.
단계 5: THF(3 ㎖) 중의 화합물 250-4(70 mg, 0.05 mmol)와 테트라에틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 N, 0.26 ㎖)의 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 물 중의 14% 내지 45% 아세토니트릴(0.225% 포름산)로 용출하는 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 250(포름산 염)(31.7 mg, 67% 수율)을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.694분, [M + Na]+ = 928.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.76 (s, 1H), 8.43 (brs, 3H), 8.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.30-4.18 (m, 6H), 3.28-3.11 (m, 8H), 2.95 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.36 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 51: 화합물 251의 합성
Figure 112019093561648-pct00226
실시예 J에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 251(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.663분, [M + H]+ = 892.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.78 (s, 1H), 8.48 (brs, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.21-5.17 (m, 1H), 4.83-4.80 (m, 2H), 4.72-4.68 (m, 1H), 4.31-4.20 (m, 6H), 3.25-3.13 (m, 8H), 2.96 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.21-2.18 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.38-1.35 (m, 9H).
실시예 52: 화합물 252의 합성
Figure 112019093561648-pct00227
실시예 10 및 실시예 J에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 252(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.619분, [M + H]+ = 920.3; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.75 (s, 1H), 8.52 (brs, 2H), 8.37 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.23-5.16 (m, 1H), 4.85-4.78 (m, 2H), 4.32-4.19 (m, 6H), 3.75 (s, 2H), 3.28-3.12 (m, 8H), 2.97 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H).
실시예 53: 화합물 253의 합성
Figure 112019093561648-pct00228
Figure 112019093561648-pct00229
단계 1: 메탄올(2 ㎖) 중의 우레아(0.52 g, 8.6 mmol), 아세트알데히드(0.49 ㎖, 8.6 mmol), 메틸 3-옥소부타노에이트(1.0 g, 8.6 mmol) 및 빙초산(1 방울)의 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 물(10 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가한 후 여과하였고; 그 다음, 케이크를 물로 세척하고 공기 중에서 건조하여 엷은 황색 고체로서 메틸 4,6-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실레이트(900 mg, 56.7% 수율)를 수득하였다.
단계 2: 메틸 4,6-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실레이트(900 mg, 4.9 mmol)를 3분에 걸쳐 50% HNO3(4.0 ㎖)의 빙냉 용액에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 빙수(20 ㎖)에 붓고 고체 K2CO3으로 중화시켰고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(10 ㎖)로 추출하였다. 수성 층을 CHCl3(40 ㎖ x 2)으로 다시 추출하였다. 유기 층을 모으고 Na2SO4으로 건조하고 농축하여 엷은 황색 고체로서 메틸 2-하이드록시-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(500 mg, 2.7 mmol, 56.1% 수율)를 수득하였다.
단계 3: 메틸 2-하이드록시-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트, POCl3(6.2 ㎖, 66.5 mmol) 및 DIPEA(1.28 g, 9.9 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 110℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 증발시키고 에틸 아세테이트(40 ㎖)로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 용액(25 ㎖) 및 염수(30 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르 중의 0% 내지 30% 에틸 아세테이트)를 통해 잔사를 정제하여 백색 고체로서 메틸 2-클로로-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(350 mg, 1.7 mmol, 63.6% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.98 (s, 3H), 2.55 (s, 6H).
단계 4: 디옥산/물(110 ㎖, v/v=10/1) 중의 메틸 2-클로로-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(4.5 g, 22.4 mmol), 4-tert-부틸벤젠 보론산(4.8 g, 26.9 mmol), Pd(dppf)Cl2(1.6 g, 2.24 mmol) 및 Na2CO3(4.8 g, 44.9 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에 100℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물(150 ㎖)로 희석하고 EtOAc(200 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(300 ㎖ x 2)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하고 석유 에테르 중의 0% 내지 5% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 메틸 2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(6.2 g, 93% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.075분, [M + H]+ = 299.1.
단계 5: MeOH/물(80 ㎖, v/v=1:1) 중의 메틸 2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(6.2 g, 20.8 mmol)와 NaOH(1.7 g, 41.6 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 90℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고, 잔사를 1 N HCl으로 pH=4 내지 5까지 산성화한 후, EtOAc(100 ㎖ x 2)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(100 ㎖ x 2)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하여 백색 고체로서 2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산(5.8 g, 98% 수율)을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.936분, [M + H]+ = 285.0; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.39 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 1.37 (s, 9H).
실시예 J에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 253(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.715분, [M + H]+ = 904.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.48 (brs, 1H), 8.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.28-5.23 (m, 1H), 4.83-4.80 (m, 2H), 4.54-4.45 (m, 2H), 4.32-4.23 (m, 4H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.27-3.12 (m, 7H), 3.05 (s, 3H), 2.57 (s, 6H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.25-2.13 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 54: 화합물 254의 합성
Figure 112019093561648-pct00230
실시예 53 및 V에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 106-B2로부터 백색 고체로서 화합물 254(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.776분, [M + H]+ = 861.5; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.98 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.71 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.36-8.29 (m, 2H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.19-7.04 (m, 3H), 6.90-6.80 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.80-4.66 (m, 2H), 4.29-4.15 (m, 4H), 3.19-3.09 (m, 3H), 3.02-2.88 (m, 6H), 2.50 (s, 6H), 2.14-2.03 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.21 (d, J=6.6 Hz, 3H).
실시예 55: 화합물 255의 합성
Figure 112019093561648-pct00231
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 255(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.715분, [M + H]+ = 904.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.44 (brs, 2H), 8.33 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.24-5.20 (m, 1H), 4.85-4.75(m, 2H), 4.30-4.16 (m, 6H), 3.49-3.47 (m, 1H), 3.26-3.10 (m, 6H), 3.01 (s, 3H), 2.69 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.57 (s, 6H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 2H), 1.43-1.38 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.97 (t, J=7.6 Hz, 3H).
실시예 56: 화합물 256의 합성
Figure 112019093561648-pct00232
단계 1: 메틸 2-클로로-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(실시예 53에 기재됨)로부터 출발하여, 실시예 D, H 및 K에 기재된 조건과 유사한 전형적인 스즈키, 소노가시라, 수소화(Pd/C, H2) 및 에스테르 가수분해(NaOH, MeOH/H2O) 조건을 적용하여 백색 고체로서 2-(4-헵틸페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산을 제공하였다.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 2-(4-헵틸페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 256(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.652분, [M + H]+ = 946.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.48 (brs, 2H), 8.24-8.18 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 4H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.25-5.21 (m, 1H), 4.85-4.77 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.30-4.22 (m, 4H), 3.27-3.16 (m, 4H), 3.18-3.05 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.69 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.32-2.26 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.42-1.28 (m, 11H), 0.91 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 57: 화합물 257의 합성
Figure 112019093561648-pct00233
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 257(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.737분, [M + Na]+ = 942.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 1H), 8.40 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 2H), 4.30-4.10 (m, 6H), 3.25-3.10 (m, 8H), 3.03 (s, 3H), 2.59 (s, 6H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 1.38 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.33 (s, 9H).
실시예 58: 화합물 258의 합성
Figure 112019093561648-pct00234
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 258(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.733분, [M + H]+ = 905.0; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 1H), 8.28 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.25-7.15 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.75 (brs, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.35-5.20 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 2H), 4.40-4.10 (m, 6H), 3.30-3.05 (m, 8H), 3.01 (s, 3H), 2.60-2.45 (m, 8H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.36 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.96 (t, J=6.8 Hz, 6H).
실시예 59: 화합물 259의 합성
Figure 112019093561648-pct00235
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 259(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.621분, [M + H]+ = 902.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 (brs, 2H), 8.04 (brs, 2H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.30-7.05 (m, 5H), 6.89 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.35-4.10 (m, 6H), 3.35-3.05 (m, 8H), 3.01 (s, 3H), 2.84 (brs, 4H), 2.52 (s, 6H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.86 (brs, 4H), 1.35 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 60: 화합물 260의 합성
Figure 112019093561648-pct00236
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 260(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.682분, [M + H]+ = 876.7; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 2H), 8.35-8.15 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.30-7.15 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.35-5.20 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.35-4.10 (m, 6H), 3.30-3.05 (m, 8H), 3.01 (s, 3H), 2.74 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 6H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 1H), 1.36 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 61: 화합물 261의 합성
Figure 112019093561648-pct00237
실시예 53 및 10에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 261(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.735분, [M + H]+ = 918.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.42 (brs, 2H), 8.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.35-4.15 (m, 6H), 3.30-3.05 (m, 8H), 3.01 (s, 3H), 2.56 (s, 6H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 1.78 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.40-1.35 (m, 9H), 0.72 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 62: 화합물 262의 합성
Figure 112019093561648-pct00238
실시예 53 및 17에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 262(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.775분, [M + H]+ = 918.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.45 (brs, 1H), 8.22 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35-7.15 (m, 4H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.85-4.70 (m, 2H), 4.40-4.15 (m, 6H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 3H), 3.15-2.95 (m, 7H), 2.71 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.65-1.50 (m, 3H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.98 (t, J=5.6 Hz, 6H).
실시예 63: 화합물 263의 합성
Figure 112019093561648-pct00239
실시예 10 및 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 263(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.711분, [M + H]+ = 904.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.48 (brs, 1H), 8.14 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42-7.28 (m, 3H), 7.25-7.16 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 4.82-4.76 (m, 2H), 4.36-4.17 (m, 6H), 3.29-3.09 (m, 8H), 3.02 (s, 3H), 2.55 (s, 6H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.36 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 64: 화합물 264의 합성
Figure 112019093561648-pct00240
단계 1: THF(100 ㎖) 중의 2-(4-브로모페닐)아세토니트릴(3.0 g, 15.3 mmol)과 NaH(오일 중의 60%, 1.84 g, 45.9 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 요오도메탄(9.5 g, 67.2 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액(50 ㎖)으로 켄칭하고 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 100 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 진공에서 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 0% 내지 5% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 오일로서 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판니트릴(3.3 g, 96% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H), 1.72 (s, 6H).
실시예 10 및 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판니트릴로부터 백색 고체로서 화합물 264(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 0-30 AB, ESI): tR = 1.153분, [M + H]+ = 915.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 2H), 8.32 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.27 (brs, 2H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.60 (brs, 1H), 6.49 (brs, 1H), 5.35-5.29 (m, 1H), 4.82-4.72 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.30-4.22 (m, 4H), 3.29-3.21 (m, 4H), 3.14 (t, J=7.7 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.46 (s, 6H), 2.32-2.26 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.79 (s, 6H), 1.35 (d, J=6.6 Hz, 3H).
실시예 65: 화합물 265의 합성
Figure 112019093561648-pct00241
실시예 10 및 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 265(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.671분, [M + Na]+ = 896.8; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.58 (brs, 2H), 8.31 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 2H), 6.90-6.78 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.92 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.36 (d, J=10.6 Hz, 1H), 5.00-4.70 (m, 3H), 4.34-4.26 (m, 4H), 4.22 (s, 2H), 3.27-3.23 (m, 4H), 3.18-3.05 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.52 (s, 6H), 2.30-2.28 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.36 (d, J=6.0 Hz, 3H).
실시예 66: 화합물 266의 합성
Figure 112019093561648-pct00242
단계 1: 실시예 12에 기재된 조건과 유사한 조건을 1-(4-브로모페닐)에탄-1-온에 적용하여 무색 오일로서 1-브로모-4-(프로프-1-엔-2-일)벤젠을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 2.14 (s, 3H).
실시예 10 및 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 1-브로모-4-(프로프-1-엔-2-일)벤젠으로부터 백색 고체로서 화합물 266(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.704분, [M + H]+ = 888.8; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.47 (brs, 1H), 8.37 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.90 (brs, 1H), 6.76 (brs, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.25-5.20 (m, 1H), 4.95-4.76 (m, 3H), 4.30-4.16 (m, 6H), 3.27-3.05 (m, 8H), 3.00 (s, 3H), 2.55 (s, 6H), 2.29-2.24 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.35 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 67: 화합물 267의 합성
Figure 112019093561648-pct00243
단계 1: THF(5 ㎖) 중의 2-(4-브로모페닐)프로판-2-올(300 mg, 1.39 mmol)과 NaH(오일 중의 60%, 62 mg, 1.53 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 요오도메탄(3.8 g, 27 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응물을 물(30 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하여, 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용된 무색 오일로서 1-브로모-4-(2-메톡시프로판-2-일)벤젠(300 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.50 (s, 6H).
실시예 10 및 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 1-브로모-4-(2-메톡시프로판-2-일)벤젠으로부터 백색 고체로서 화합물 267(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.664분, [M + H]+ = 920.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.46 (brs, 2H), 8.37 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.25-5.23 (m, 1H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.45-4.15 (m, 7H), 3.26-3.05 (m, 11H), 3.01 (s, 3H), 2.54 (s, 6H), 2.40-2.20 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.35 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 68: 화합물 268의 합성
Figure 112019093561648-pct00244
단계 1: (3,4-디클로로페닐)보론산으로부터 출발하여, 실시예 H에 기재된 조건과 유사한 순차적인 스즈키 커플링 및 에스테르 가수분해(NaOH, MeOH/H2O) 조건을 따라 백색 고체로서 2-(3,4-디부틸페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산을 제공하였다.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 2-(3,4-디부틸페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 268(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.687분, [M + H]+ = 960.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.47 (brs, 3H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.32-7.16 (m, 4H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.26-5.20 (m, 1H), 4.83-4.77 (m, 2H), 4.33-4.15 (m, 6H), 3.27-3.06 (m, 8H), 3.00 (s, 3H), 2.78-2.66 (m, 4H), 2.54 (s, 6H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 1H), 1.68-1.56 (m, 4H), 1.52-1.41 (m, 4H), 1.35 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.99 (t, J=7.6 Hz, 6H).
실시예 69: 화합물 269의 합성
Figure 112019093561648-pct00245
실시예 53 및 34에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 269(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.723분, [M + H]+ = 916.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.44 (brs, 3H), 8.13-8.02 (m, 2H),7.27-7.18 (m, 4H),7.08 (brs, 2H),6.85 (s, 1H),6.60 (brs, 1H), 5.32-5.28 (m, 1H), 4.80-4.76 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.35-4.24 (m, 4H), 3.40-3.33 (m, 1H),3.28-3.23 (m, 2H),3.14 (t, J=7.6 Hz, 3H), 3.06-2.89 (m, 8H), 2.46 (s, 6H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.00 (t, J=7.6 Hz, 3H),1.35 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.31 (s, 6H).
실시예 70: 화합물 270의 합성
Figure 112019093561648-pct00246
단계 1: 6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온으로부터 출발하여, 디메틸화 및 탈메틸화 조건(실시예 34 및 98에 기재됨)을 따라 황색 오일로서 5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올을 제공하였다.
실시예 10 및 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올로부터 백색 고체로서 화합물 270(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.741분, [M + H]+ = 930.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 (brs, 3H), 8.03-7.95 (m, 2H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28 (brs, 2H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.63 (brs, 1H), 5.31 (brs, 1H), 4.80-4.78 (m, 2H), 4.39 (brs, 2H), 4.27 (brs, 4H), 3.25-3.14 (m, 6H), 3.10-2.95 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.32-2.17 (m, 2H), 2.31-2.17 (m, 2H), 1.89-1.88 (m, 2H), 1.77-1.76 (m, 2H), 1.40-1.35 (m, 9H).
실시예 71: 화합물 271의 합성
Figure 112019093561648-pct00247
단계 1: 실시예 34에 기재된 조건과 유사한 디메틸화 조건을 따라, 7-브로모크로만-4-온을 7-브로모-4,4-디메틸크로만으로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 4.18 (t, J=5.2 Hz, 2H), 1.82 (t, J=5.2 Hz, 2H), 1.31 (s, 6H).
실시예 10 및 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 7-브로모-4,4-디메틸크로만으로부터 백색 고체로서 화합물 271(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.690분, [M + H]+ = 932.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 2H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40-7.22 (m, 4H), 7.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.86-6.70 (m, 3H), 5.37-5.33 (m, 1H), 4.85-4.72 (m, 2H), 4.54-4.45 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 6H), 3.45-3.41 (m, 3H), 3.28-3.24 (m, 3H), 3.16-3.12 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 5H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.43-1.34 (m, 9H).
실시예 72: 화합물 272의 합성
Figure 112019093561648-pct00248
실시예 66에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 272(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.739분, [M + H]+ = 916.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.45 (brs, 2H), 8.28 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24-7.15 (m, 4H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.26-5.23 (m, 1H), 4.81-4.76 (m, 2H), 4.32-4.17 (m, 6H), 3.31-3.12 (m, 8H), 3.01 (s, 3H), 2.52 (s, 6H), 2.32-2.13 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.36 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 73: 화합물 273의 합성
Figure 112019093561648-pct00249
실시예 66에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 273(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.724분, [M + H]+ = 902.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 3H), 8.19 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.30-7.20 (m, 4H), 7.08 (brs, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.40-4.20 (m, 8H), 3.28-3.24 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.46 (s, 6H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 74: 화합물 274의 합성
Figure 112019093561648-pct00250
실시예 66에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 274(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.682분, [M + H]+ = 928.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 3H), 8.26 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.29-5.26 (m, 1H), 4.79-4.60 (m, 2H), 4.34-4.23 (m, 6H), 3.27-3.00 (m, 8H), 3.02 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.56-2.49 (m, 6H), 2.52 (s, 2H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.20-2.16 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.36 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 75: 화합물 275의 합성
Figure 112019093561648-pct00251
단계 1: 메틸 2-(4-(사이클로펜틸리덴메틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(실시예 74에 기재됨)로부터 출발하여, 전형적인 수소화(Pd/C, H2, 실시예 D) 및 에스테르 가수분해(NaOH, MeOH/H2O, 실시예 H) 조건을 적용하여 백색 고체로서 2-(4-(사이클로펜틸메틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.015분, [M + H]+ = 311.0.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 2-(4-(사이클로펜틸메틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 275(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.747분, [M + H]+ = 930.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.53 (brs, 3H), 8.17 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.30-7.22 (m, 4H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.55 (brs, 1H), 5.34-5.30 (m, 1H), 4.82-4.77 (m, 2H), 4.38-4.26 (m, 6H), 3.29-3.14 (m, 8H), 3.04 (s, 3H), 2.71 (d, J=7.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.19-2.18 (m, 1H), 1.76-1.60 (m, 7H), 1.37 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.33-1.26 (m, 2H).
실시예 76: 화합물 276의 합성
Figure 112019093561648-pct00252
단계 1: 톨루엔(40 ㎖) 중의 4-메틸-N'-(펜탄-3-일리덴)벤젠설포노하이드라자이드(1.0 g, 3.9 mmol), 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠(88 mg, 4.3 mmol), Pd2(dba)3(90 mg, 0.10 mmol), 트리(2-푸릴)포스핀(183 mg, 0.79 mmol) 및 t-BuOLi(944 mg, 11.8 mmol)의 혼합물을 질소 하에 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고, 잔사를 EtOAc(100 ㎖)에 넣고 염수(100 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 5% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 1-클로로-4-(2-에틸부트-1-엔-1-일)벤젠(200 mg, 26% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.28 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.18 (s, 1H), 2.24-2.14 (m, 4H), 1.14-1.05 (m, 6H).
단계 2: 1,4-디옥산(20 ㎖) 중의 1-클로로-4-(2-에틸부트-1-엔-1-일)벤젠(500 mg, 2.6 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(783 mg, 3.1 mmol), Pd2(dba)3(118 mg, 0.13 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(86 mg, 0.31 mmol) 및 아세트산칼륨(755 mg, 7.7 mmol)의 혼합물을 질소 하에 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 0% 내지 1% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 녹색 오일로서 2-(4-(2-에틸부트-1-엔-1-일)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(400 mg, 54% 수율)을 제공하였다.
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 2-(4-(2-에틸부트-1-엔-1-일)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 백색 고체로서 화합물 276(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.641분, [M + H]+ = 930.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 (s, 2H), 8.20 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.31-7.22 (m, 4H), 7.08 (brs, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.66-6.51 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.33-5.26 (m, 1H), 4.87-4.72 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.29-4.20 (m, 4H), 3.29-3.20 (m, 4H), 3.18-3.12 (s, 2H), 3.08-2.98 (m, 5H), 2.47 (s, 6H), 2.40-2.24 (m, 5H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.35 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.20-1.10 (m, 6H).
실시예 77: 화합물 277의 합성
Figure 112019093561648-pct00253
단계 1: 메틸 2-(4-(2-에틸부트-1-엔-1-일)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(실시예 76에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 출발하여, 전형적인 수소화(Pd/C, H2, 실시예 D) 및 에스테르 가수분해(NaOH, MeOH/H2O, 실시예 H) 조건을 적용하여 백색 고체로서 2-(4-(2-에틸부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산을 제공하였다.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 2-(4-(2-에틸부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 277(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.767분, [M + H]+ = 932.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 2H), 8.20 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.32-7.18 (m, 4H), 7.15-7.04 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.30-5.23 (m, 1H), 4.78-4.55 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.27-4.16 (m, 4H), 3.28-3.19 (m, 4H), 3.13-3.05 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.62 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.35-2.23 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 1H), 1.39-1.31 (m, 7H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 6H).
실시예 78: 화합물 278의 합성
Figure 112019093561648-pct00254
실시예 56에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 278(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.631분, [M + H]+ = 916.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.14-8.10 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.26 (brs, 2H),7.07-7.00 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.50-6.38 (m, 3H), 5.34-5.30 (m, 1H), 4.79-4.74 (m, 2H), 4.30-4.20 (m, 6H), 3.31-3.14 (m, 6H), 2.91(s, 3H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.28-2.21(m, 4H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.01 (t, J=7.6 Hz, 3H).
실시예 79: 화합물 279의 합성
Figure 112019093561648-pct00255
단계 1: 전형적인 위티그 반응 조건(실시예 12에 기재됨)을 4-브로모벤즈알데히드에 적용하여 무색 오일로서 (E)-1-브로모-4-(부트-1-엔-1-일)벤젠을 제공하였다.
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 (E)-1-브로모-4-(부트-1-엔-1-일)벤젠으로부터 백색 고체로서 화합물 279(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.714분, [M + H]+ = 902.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.46 (brs, 1H), 8.25-8.21 (m, 2H), 7.45-7.05 (m, 7H), 6.88 (brs, 1H), 6.50-6.40 (m, 3H), 5.79-5.73 (m, 1H), 5.27-5.22 (m, 1H), 4.81-4.75 (m, 2H), 4.32-4.20 (m, 6H), 3.24-3.11 (m, 6H), 3.05-2.96 (m, 5H), 2.52 (s, 6H), 2.41-2.27 (m, 3H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.10 (t, J=7.6 Hz, 3H).
실시예 80: 화합물 280의 합성
Figure 112019093561648-pct00256
실시예 12 및 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 280(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.586분, [M + H]+ = 902.3; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 1H), 8.35-8.20 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90 (brs, 1H), 6.76 (brs, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.26-5.20 (m, 1H), 4.79-4.70 (m, 2H), 4.35-4.19 (m, 4H), 4.21 (s, 2H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.16-3.09 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.54 (s, 6H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.36 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.94 (brs, 2H), 0.84 (brs, 2H).
실시예 81: 화합물 281의 합성
Figure 112019093561648-pct00257
실시예 12 및 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 281(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.721분, [M + H]+ = 916.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 2H), 8.20 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.08 (brs, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.57 (brs, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.40-4.20 (m, 6H), 3.30-3.20 (m, 4H), 3.16-3.12 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 5H), 2.48 (s, 6H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.68 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.92 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.84 (brs, 2H), 0.78 (brs, 2H).
실시예 82: 화합물 282의 합성
Figure 112019093561648-pct00258
실시예 12 및 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 282(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.753분, [M + H]+ = 930.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 (brs, 2H), 8.22 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.10 (brs, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.32-5.28 (m, 1H), 4.82-4.77 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.30-4.21 (m, 4H), 3.32-3.10 (m, 8H), 3.04 (s, 3H), 2.50 (s, 6H), 2.35-2.15 (m, 2H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.41-1.31 (m, 5H), 0.92 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.88-0.84 (m, 2H), 0.80-0.76 (m, 2H).
실시예 83: 화합물 283의 합성
Figure 112019093561648-pct00259
실시예 12 및 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 283(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.775분, [M + H]+ = 944.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.46 (brs, 3H), 8.31 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.80 (brs, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.25-5.21 (m, 1H), 4.89-4.80 (m, 2H), 4.30-4.18 (m, 6H), 3.25-3.09 (m, 8H), 3.01 (s, 3H), 2.56 (s, 6H), 2.31-2.26 (m, 1H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.65 (brs, 3H), 1.39-1.26 (m, 7H), 0.91-0.80 (m, 5H), 0.79-0.72 (m, 2H).
실시예 84: 화합물 284의 합성
Figure 112019093561648-pct00260
단계 1: 5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온으로부터 출발하여, 위트그 및 사이클로-프로판화 조건(실시예 12에 기재됨)을 따라 황색 오일로서 5'-브로모-2',3'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,1'-인덴]을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.53(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.03 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.13 (t, J=7.2 Hz, 2H), 0.97-0.93 (m, 2H), 0.89-0.87 (m, 2H).
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 5'-브로모-2',3'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,1'-인덴]으로부터 백색 고체로서 화합물 284(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.711분, [M + Na]+ = 936.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 2H), 8.15-8.02 (m, 2H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 2H), 6.90-6.81 (m, 1H), 6.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.70-6.47 (m, 2H), 5.28-5.25 (m, 1H), 4.84-4.75 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.29-4.19 (m, 4H), 3.29-3.19 (m, 4H), 3.18-2.97 (m, 9H), 2.48 (s, 6H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.28-2.11 (m, 3H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.04-0.95 (m, 4H).
실시예 85: 화합물 285의 합성
Figure 112019093561648-pct00261
단계 1: 7-브로모크로만-4-온으로부터 출발하여, 위트그 및 사이클로-프로판화 조건(실시예 12에 기재됨)을 따라 황색 오일로서 7-브로모스피로[크로만-4,1'-사이클로프로판]을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.28 (t, J=5.2 Hz, 2H), 1.85 (t, J=5.2 Hz, 2H), 1.03 (t, J=4.4 Hz, 2H), 0.86 (t, J=4.4 Hz, 2H).
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 7-브로모스피로[크로만-4,1'-사이클로프로판]으로부터 백색 고체로서 화합물 285(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.683분, [M + H]+ = 930.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 (brs, 2H), 7.80 (brs, 1H), 7.53-7.41 (m, 1H), 7.31-7.20 (m, 2H), 7.15-6.89 (m, 3H), 6.85-6.72 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.32-5.21 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 2H), 4.37-4.25 (m, 8H), 3.46-3.35 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 4H), 3.18-3.10 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.96-2.85 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.20-1.12 (m, 2H), 1.00-0.91 (m, 2H).
실시예 86: 화합물 286의 합성
Figure 112019093561648-pct00262
단계 1: 0℃에서 AlCl3(3.0 g, 22.5 mmol)을 사이클로펜탄 카보닐 클로라이드(2.0 g, 15 mmol)와 브로모벤젠(7.1 g, 45 mmol)의 혼합물에 서서히 첨가하였고, 혼합물을 3시간 동안 20℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액(20 ㎖)으로 켄칭하고 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(100 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 0% 내지 5% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 (4-브로모페닐)(사이클로펜틸)메탄온(1.56 g, 41% 수율)을 제공하였다.
단계 2: (4-브로모페닐)(사이클로펜틸)메탄온으로부터 출발하여, 위트그 및 사이클로-프로판화 조건(실시예 12에 기재됨)을 따라 황색 오일로서 1-브로모-4-(1-사이클로펜틸사이클로프로필)벤젠을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.0 Hz, 2H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.63-1.60 (m, 2H), 1.50-1.45 (m, 4H), 1.12-1.07 (m, 2H), 0.71 (brs, 2H), 0.67 (brs, 2H).
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 1-브로모-4-(1-사이클로펜틸사이클로프로필)벤젠으로부터 백색 고체로서 화합물 286(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.769분, [M + H]+ = 956.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.47 (brs, 2H), 8.20 (brs, 2H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.26 (brs, 2H), 7.09 (brs, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.32-5.24 (m, 1H), 4.80-4.72 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.29-4.17 (m, 4H), 3.29-3.08 (m, 8H), 3.02 (s, 3H), 2.49 (s, 6H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.51 (brs, 4H), 1.36 (d, J=6 Hz, 3 H), 1.22 (brs, 2H), 0.81 (brs, 2H), 0.75 (brs, 2H).
실시예 87: 화합물 287의 합성
Figure 112019093561648-pct00263
Figure 112019093561648-pct00264
단계 1: DMF(3 ㎖) 중의 Zn(684 mg, 10.5 mmol), 1-(브로모메틸)-4-(tert-부틸)벤젠(792 mg, 3.5 mmol) 및 요오드(100 mg)의 혼합물을 질소 하에 1시간 동안 25℃에서 교반한 후, 메틸 2-클로로-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(실시예 53에 기재됨)(350 mg, 1.75 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(36 mg, 0.09 mmol) 및 Pd2(dba)3(40 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 60℃에서 또 다른 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하고 염수(50 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 20% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 메틸 2-(4-(tert-부틸)벤질)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(350 mg, 51% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (brs, 4H), 4.18 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.51(s, 6H), 1.30 (s, 9H).
단계 2: 실시예 H에 기재된 전형적인 에스테르 가수분해 조건(NaOH, MeOH/H2O)을 메틸 2-(4-(tert-부틸)벤질)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트에 적용하여 백색 고체로서 2-(4-(tert-부틸)벤질)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산을 제공하였다.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 2-(4-(tert-부틸)벤질)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 287(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.694분, [M + H]+ = 918.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.46 (brs, 3H), 7.31-7.18 (m, 7H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.17-5.15 (m, 1H), 4.83-4.77 (m, 2H), 4.26-4.13 (m, 8H), 3.34-3.05 (m, 8H), 2.97 (s, 3H), 2.49 (s, 6H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 1H), 1.34 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.29 (s, 9H).
실시예 88: 화합물 288의 합성
Figure 112019093561648-pct00265
Figure 112019093561648-pct00266
단계 1: DMF(5 ㎖) 중의 메틸 2-[(4-tert-부틸페닐)메틸]-4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실레이트(실시예 87에 기재됨)(150.0 mg, 0.4800 mmol)와 NaH(28.8 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반한 후, 요오도메탄(2.6 g, 18.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응물을 물(30 ㎖)로 희석하고 EtOAc(30 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(50 ㎖ x 2)로 세척하고 MgSO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC(용출제: 석유 중의 10% EtOAc, Rf =0.5)로 정제하여 무색 오일로서 메틸 2-[1-(4-tert-부틸페닐)-1-메틸-에틸]-4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실레이트(40 mg, 24.5% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.050분, [M + H]+ = 341.3.
단계 2: 메틸 2-[1-(4-tert-부틸페닐)-1-메틸-에틸]-4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실레이트(40 mg, 0.12 mmol)로부터 출발하여, 에스테르 가수분해 조건(NaOH, MeOH/H2O, 실시예 H에 기재됨)을 따라 백색 고체로서 2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)프로판-2-일)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산(38 mg, 99% 수율)을 제공하였다.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)프로판-2-일)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 288(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.755분, [M + H]+ = 946.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.47 (brs, 4H), 7.40-7.20 (m, 6H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.17-5.15 (m, 1H), 4.80-4.77 (m, 1H), 4.40-4.10 (m, 7H), 3.34-3.00 (m, 8H), 2.97 (s, 3H), 2.80-2.70 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.70 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.34-1.25 (m, 15H).
실시예 89: 화합물 289의 합성
Figure 112019093561648-pct00267
Figure 112019093561648-pct00268
단계 1: 아세트산(5 ㎖) 중의 메틸 2-(4-(tert-부틸)벤질)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(실시예 88에 기재된 바와 같이 제조됨)(250 mg, 0.80 mmol)와 CrO3(240 mg, 2.4 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 30℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고 MgSO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC(석유 에테르 중의 20% EtOAc로 용출함)로 정제하여 백색 고체로서 메틸 2-(4-(tert-부틸)벤조일)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(150 mg, 57% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.932분, [M + H]+ = 326.9.
단계 2: 메틸 2-(4-(tert-부틸)벤조일)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(120 mg, 0.37 mmol)와 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(2 ㎖)의 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응물을 물(30 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고 MgSO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC(석유 에테르 중의 20% EtOAc로 용출함)로 정제하여 백색 고체로서 메틸 2-((4-(tert-부틸)페닐)디플루오로메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(80 mg, 62% 수율)를 제공하였다.
단계 3: 전형적인 에스테르 가수분해 조건(NaOH, MeOH/H2O, 실시예 H에 기재됨)을 메틸 2-((4-(tert-부틸)페닐)디플루오로메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트에 적용하여 백색 고체로서 2-((4-(tert-부틸)페닐)디플루오로메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.899분, [M + H]+ = 334.9.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 2-((4-(tert-부틸)페닐)디플루오로메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 289(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.748분, [M + H]+ = 954.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 (brs, 2H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.83 (s,1H), 6.38 (s, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 7H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 7H), 2.97 (s, 3H), 2.56 (s, 6H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.36 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.32 (s, 9H).
실시예 90: 화합물 290의 합성
Figure 112019093561648-pct00269
단계 1: 4-브로모-2-메틸벤조산(5.0 g, 23.2 mmol)을 15분에 걸쳐 LDA의 용액(THF 중의 2 N, 35 ㎖)에 첨가하였고, 반응물을 30분 동안 -40℃에서 교반하였다. 15℃까지 가온한 후, 내부 온도(빙수 배쓰)를 18℃ 미만으로 유지하면서 HCHO(2.7 g, 93 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 15℃에서 교반한 후, 0℃까지 냉각시킨 다음, pH<3까지 수성 3 N HCl을 첨가하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 EtOAc(2 x 100 ㎖)로 추출한 후, 모은 유기 층을 대략 50 ㎖까지 농축하였고, 이것에 Amberlyst® 15 이온 교환 수지(1.5 g)를 첨가하였고, 혼합물을 14시간 동안 48℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 20% 내지 30% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 밝은 황색 고체로서 6-브로모이소크로만-1-온(1.5 g, 28% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.55 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.06 (t, J=6.0 Hz, 2H).
단계 2: MeMgBr(Et2O 중의 3 N 용액, 8.2 ㎖)을 -78℃에서 THF(10 ㎖) 중의 6-브로모이소크로만-1-온(800 mg, 3.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 동일 온도에서 교반한 후, 교반하면서 20℃까지 가온하고 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각된 포화 수성 NH4Cl 용액(50 ㎖)에 붓고 EtOAc(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 진공에서 증발시켰고, 잔사를 석유 에테르 중의 50% 내지 60% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 6-브로모-1,1-디메틸이소크로만(600 mg, 71% 수율)을 제공하였다.
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 6-브로모-1,1-디메틸이소크로만으로부터 백색 고체로서 화합물 290(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.532분, [M + H]+ = 932.3; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 1H), 8.10-7.95 (m, 2H), 7.33-7.18 (m, 3H), 7.13-6.95 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 4.82-4.70 (m, 2H), 4.48-4.30 (m, 4H), 4.25 (s, 2H), 3.98 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 3.24 (brs, 2H), 3.14 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.97-2.62 (m, 4H), 2.44 (s, 6H), 2.33-2.16 (m, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 91: 화합물 291의 합성
Figure 112019093561648-pct00270
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 291(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.674분, [M + H]+ = 918.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.53 (brs, 2H), 8.10-8.04 (m, 3H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.06 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.68 (brs, 2H), 5.31-5.27 (m, 2H), 4.80-4.75 (m, 3H), 4.26-4.17 (m, 6H), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.17-3.13 (m, 7H), 3.09 (s, 3H), 2.39 (s, 6H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.51 (s, 6H),1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 92: 화합물 292의 합성
Figure 112019093561648-pct00271
Figure 112019093561648-pct00272
단계 1: 전형적인 알킬화(NaH, MeI) 조건(실시예 88에 기재됨)을 1-브로모-4-(이소시아노메틸)벤젠에 적용하여 황색 오일로서 1-브로모-4-(2-이소시아노프로판-2-일)벤젠을 제공하였다.
단계 2: EtOH/H2O(40 ㎖, v/v=1/1) 중의 1-브로모-4-(2-이소시아노프로판-2-일)벤젠(1.77 g, 7.9 mmol)과 NaOH(948 mg, 23.7 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 pH=4까지 수성 1 N HCl으로 처리한 후, EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 80 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 진공에서 증발시켜 황색 고체로서 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판산(1.9 g, 99% 수율)을 제공하였다.
단계 3: tert-부탄올(10 ㎖) 중의 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판산(1.0 g, 4.1 mmol), PhI(OAc)2(2.0 g, 6.2 mmol), Pd(OAc)2(46 mg, 0.21 mmol), 2-아세트아미도아세트산(144 mg, 1.2 mmol) 및 K2CO3(807 mg, 8.2 mmol)의 혼합물을 질소 하에 20시간 동안 100℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 0% 내지 10% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 6-브로모-3,3-디메틸벤조푸란-2(3H)-온(260 mg, 26% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.37 (s, 1H), 7.36 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.6 Hz, 1H), 1.47 (s, 6H).
단계 4: 0℃에서 6-브로모-3,3-디메틸벤조푸란-2(3H)-온(260 mg, 1.1 mmol)을 THF(10 ㎖) 중의 수소화알루미늄리튬(49 mg, 1.29 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액(20 ㎖)으로 켄칭하고 EtOAc(2 x 25 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세척하고 농축하였고 잔사를 분취용 TLC(석유 에테르 중의 30% 에틸 아세테이트로 용출함, Rf = 0.5)로 정제하여 회백색 고체로서 6-브로모-3,3-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란(180 mg, 74% 수율)을 제공하였다.
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 6-브로모-3,3-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란으로부터 백색 고체로서 화합물 292(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.688분, [M + H]+ = 918.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.53 (brs, 2H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49-7.38 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.89-6.66 (m, 3H), 6.13 (brs, 1H), 5.39-5.31 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 2H), 4.51-4.33 (m, 2H), 4.33-4.16 (m, 6H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.20-3.05 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.88-2.67 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.23-1.98 (m, 2H), 1.43-1.30 (m, 9H).
실시예 93: 화합물 293의 합성
Figure 112019093561648-pct00273
Figure 112019093561648-pct00274
단계 1: 톨루엔(6 ㎖) 중의 메틸 2-클로로-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(실시예 53에 기재됨)(200 mg, 1.00 mmol), 5-클로로-2-(트리부틸스타닐)피리딘(400 mg, 0.99 mmol) 및 Pd(PPh3)4(115 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 질소 하에 16시간 동안 110℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 0% 내지 50% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 메틸 2-(5-클로로피리딘-2-일)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(140 mg, 51% 수율)를 제공하였다.
단계 2: 메틸 2-(5-클로로피리딘-2-일)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트로부터 출발하여, 실시예 H에 기재된 전형적인 스즈키 커플링 및 에스테르 가수분해 조건을 따라 백색 고체로서 2-(5-부틸피리딘-2-일)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산을 제공하였다.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 2-(5-부틸피리딘-2-일)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 293(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.636분, [M + H]+ = 905.8; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.85 (brs, 1H), 8.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.86-6.59 (m, 4H), 5.45-5.36 (m, 1H), 4.79-4.70 (m, 2H), 4.67-4.41 (m, 2H), 4.31-4.15 (m, 4H), 3.59-3.34 (m, 4H), 3.30-3.03 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.76 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.27-2.00 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.04 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 94: 화합물 294의 합성
Figure 112019093561648-pct00275
단계 1: 1-(4-브로모페닐)부탄-1-온으로부터 출발하여, 전형적인 스즈키 보릴화, 스즈키, 디플루오르화(실시예 89에 기재됨) 및 에스테르 가수분해(NaOH, MeOH/H2O) 조건을 적용하여 백색 고체로서 2-(4-(1,1-디플루오로부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.844분, [M + H]+ = 320.9.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 2-(4-(1,1-디플루오로부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 294(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.725분, [M + H]+ = 940.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.37 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.08 (brs, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.56 (brs, 2H), 5.31-5.25 (m, 1H), 4.82-4.75 (m, 2H), 4.44-4.20 (m, 6H), 3.38-3.32 (m, 3H), 3.18-3.13 (m, 3H), 3.07-2.96 (m, 5H), 2.49 (s, 6H), 2.35-2.09 (m, 4H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.98 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 95: 화합물 295의 합성
Figure 112019093561648-pct00276
단계 1: -78℃에서 LDA(THF 중의 2 N, 5.5 ㎖)를 THF(20 ㎖) 중의 4-(tert-부틸)사이클로헥산-1-온(1.54 g, 10 mmol)의 용액에 적가하였고, 혼합물을 2시간 동안 동일 온도에서 교반한 후, PhNTf2(3.9 g, 11 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc(60 ㎖)로 희석하고 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 5% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 4-(tert-부틸)사이클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트(800 mg, 28% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 5.74 (t, J=2.8 Hz, 1H), 2.40-2.10 (m, 3H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 2H), 0.87 (s, 9H).
실시예 53 및 10에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 4-(tert-부틸)사이클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트로부터 백색 고체로서 화합물 295(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.740분, [M + H]+ = 908.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.56 (brs, 3H), 7.30-7.15 (m, 4H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.85 (brs, 1H), 6.68 (brs, 1H), 6.45 (brs, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.79-4.75 (m, 2H), 4.40-4.10 (m, 6H), 3.33-3.05 (m, 8H), 2.98 (s, 3H), 2.90-2.60 (m, 1H), 2.44 (s, 6H), 2.40-1.90 (m, 7H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.23-1.05 (m, 1H), 0.98 (s, 9H).
실시예 96: 화합물 296의 합성
Figure 112019093561648-pct00277
Figure 112019093561648-pct00278
단계 1: MeOH(100 ㎖) 중의 2-(4-tert-부틸사이클로헥센-1-일)-4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실레이트(실시예 95에 기재됨)(250 mg, 0.83 mmol)와 10% Pd/C(88 mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 H2 하에 5시간 동안 15℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 정제하고 시스 입체이성질체와 트랜스 입체이성질체를 분취용 TLC(석유 에테르 중의 10% EtOAc, Rf = 0.7)로 분리하여 백색 고체로서 (시스)-메틸 2-(4-tert-부틸사이클로헥실)-4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실레이트(70 mg, 28% 수율) 및 (트랜스)-메틸 2-(4-tert-부틸사이클로헥실)-4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실레이트(100 mg, 40% 수율)를 제공하였다.
단계 2: (트랜스)-메틸 2-(4-tert-부틸사이클로헥실)-4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실레이트(70 mg, 0.23 mmol)로부터 출발하여, 전형적인 에스테르 가수분해 조건(NaOH, MeOH/H2O)을 따라 백색 고체로서 (트랜스)-4-tert-부틸사이클로헥실)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산(65 mg, 97% 수율)을 제공하였다.
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 (트랜스)-4-tert-부틸사이클로헥실)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 296(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.740분, [M + H]+ = 910.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.56 (brs, 3H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.79-4.75 (m, 2H), 4.40-4.10 (m, 6H), 3.33-3.05 (m, 8H), 2.97 (s, 3H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.49 (s, 6H), 2.30-2.05 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 4H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.25-1.05 (m, 3H), 0.91 (s, 9H).
실시예 97: 화합물 297의 합성
Figure 112019093561648-pct00279
실시예 96에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 (시스)-메틸 2-(4-tert-부틸사이클로헥실)-4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실레이트로부터 백색 고체로서 화합물 297(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.740분, [M + H]+ = 910.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 1H),, 6.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.79-4.75 (m, 2H), 4.40-4.10 (m, 6H), 3.25-3.05 (m, 8H), 2.98 (s, 3H), 2.55 (s, 6H), 2.55-2.40 (m, 2H), 2.30-2.00 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 3H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.20-1.05 (m, 1H), 0.81 (s, 9H).
실시예 98: 화합물 298의 합성
Figure 112019093561648-pct00280
Figure 112019093561648-pct00281
단계 1: 반응의 온도를 35℃ 미만으로 유지하면서 DCM(5 ㎖) 중의 브롬(0.51 ㎖, 10 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 DCM(20 ㎖) 중의 3-(tert-부틸)페놀(1.5 g, 10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 후, 반응물을 교반하면서 5% 수성 Na2S2SO3(15 ㎖)으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고 염수(50 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 0% 내지 5% EtOAc로 용출하는 실리카 플래시 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 2-브로모-5-(tert-부틸)페놀(1.6 g, 70% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 1.30 (s, 9H).
단계 2: 2-브로모-5-(tert-부틸)페놀로부터 출발하여, 전형적인 알킬화(실시예 21에 기재됨), 스즈키 보릴화 및 스즈키 커플링 조건(실시예 10에 기재됨)을 적용하여 황색 오일로서 메틸 2-(4-(tert-부틸)-2-메톡시페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트를 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 329.0.
단계 3: BBr3(87 ㎕, 0.91 mmol)을 DCM(10 ㎖) 중의 2-(4-(tert-부틸)-2-메톡시페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(150 mg, 0.46 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 12시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 5% 수성 Na2S2SO3(10 ㎖)으로 켄칭하였고, 유기 층을 분리하고 염수(50 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 HPLC로 정제하여 황색 고체로서 2-(4-(tert-부틸)-2-하이드록시페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산(50 mg, 36.4% 수율)을 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 300.9.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 2-(4-(tert-부틸)-2-하이드록시페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 298(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.730분, [M + H]+ = 920.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 3H), 8.34 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.69 (brs, 1H), 5.35-5.31 (m, 1H), 4.85-4.78 (m, 2H), 4.32-4.12 (m, 6H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.16-3.12 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.43 (s, 6H), 2.31-2.10 (m, 2H), 1.40-1.35 (m, 12H).
실시예 99: 화합물 299의 합성
Figure 112019093561648-pct00282
단계 1: MeOH(25 ㎖) 중의 4-(tert-부틸)페놀(2.0 g, 13 mmol) 및 셀렉트플루오르(Selectfluor)(5.2 g, 14.6 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 85℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 EtOAc(50 ㎖)에 넣고 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 0% 내지 10% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(tert-부틸)-2-플루오로페놀(900 mg, 40% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12-7.00 (m, 2H), 6.96-6.89 (m, 1H), 5.04(s, 1H), 1.29 (s, 9H).
실시예 10 및 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 4-(tert-부틸)-2-플루오로페놀로부터 백색 고체로서 화합물 299(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.711분, [M + H]+ = 922.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 (brs, 3H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.36-7.05 (m, 6H), 6.88 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.30-5.24 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 2H), 4.30-4.20 (m, 6H), 3.32-3.00 (m, 8H), 2.95 (s, 3H), 2.56 (s, 6H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.36 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 100: 화합물 300의 합성
Figure 112019093561648-pct00283
실시예 56에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 300(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.683분, [M + H]+ = 888.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.52 (brs, 1H), 8.10 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.26 (brs, 2H), 7.15-7.01 (m, 4H), 6.84 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.33-5.27 (m, 1H), 4.80-4.72 (m, 1H), 4.36 (brs, 3H), 4.27-4.23 (m, 4H), 3.29-3.26 (m, 2H), 3.22-3.06 (m, 6H), 3.02 (s, 3H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.43 (s, 6H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.10-1.03 (m, 2H), 0.81-0.75 (m, 2H).
실시예 101: 화합물 301의 합성
Figure 112019093561648-pct00284
실시예 56에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 301(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.709분, [M + H]+ = 902.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.53 (brs, 1H), 8.15 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 4H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.33-5.29 (m, 1H), 4.79-4.74 (m, 2H), 4.32-4.19 (m, 6H), 3.68-3.58 (m, 1H), 3.22-3.06 (m, 7H), 3.02 (s, 3H), 2.47-2.38 (m, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.32-2.04 (m, 6H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 102: 화합물 302의 합성
Figure 112019093561648-pct00285
Figure 112019093561648-pct00286
단계 1: 1,4-디옥산/H2O(6 ㎖, v/v=5/1) 중의 메틸 2-(4-클로로페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(100 mg, 0.36 mmol, 실시예 56에 기재됨), 2-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(91 mg, 0.47 mmol), Pd2(dba)3(8.3 mg, 0.01 mmol), S-phos(7.4 mg, 0.02 mmol) 및 K3PO4(230 mg, 1.1 mmol)의 용액을 N2 하에 16시간 동안 110℃에서 교반하였다. 여과 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고, 잔사를 분취용 TLC(용출제: EtOAc: 석유 에테르=1:10)로 정제하여 백색 고체로서 메틸 2-(4-(사이클로펜트-1-엔-1-일)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(110 mg, 99% 수율)를 수득하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.969분, [M + H]+ = 309.3.
단계 2: 메틸 2-(4-(사이클로펜트-1-엔-1-일)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트로부터 출발하여, 수소화(실시예 D에 기재됨) 및 에스테르 가수분해(실시예 H에 기재됨) 조건을 따라 백색 고체로서 2-(4-사이클로펜틸페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.986분, [M + H]+ = 297.0.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 2-(4-사이클로펜틸페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 302(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.727분, [M + H]+ = 916.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 2H), 8.34-8.30 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.51 (brs, 1H), 5.28-5.22 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.35-4.23 (m, 6H), 3.26-3.00 (m, 8H), 3.01 (s, 3H), 2.57 (s, 6H), 2.33-2.13 (m, 4H), 1.95-1.62 (m, 7H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 103: 화합물 303의 합성
Figure 112019093561648-pct00287
실시예 302에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 303(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.610분, [M + H]+ = 928.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.47 (brs, 2H), 8.37-8.31 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.33-7.17 (m, 3H), 7.16-7.01 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.29-5.18 (m, 1H), 4.83-4.75 (m, 2H), 4.25-4.10 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.56-3.36 (m, 1H), 3.29-2.99 (m, 10H), 2.55 (s, 6H), 2.51-2.45 (m, 2H), 2.36-2.24 (m, 3H), 2.22-2.11 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.44-1.35 (m, 3H).
실시예 104: 화합물 304의 합성
Figure 112019093561648-pct00288
실시예 302에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 304(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.610분, [M + H]+ = 928.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.54 (brs, 1H), 8.34-8.30 (m, 2H), 7.38-7.15 (m, 5H), 7.14-7.03 (m, 2H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79(s, 0.5H), 6.50 (s, 0.5 H), 6.41(s, 0.5H), 5.26-5.19 (m, 1H), 4.85-4.78 (m, 2H), 4.25-4.17 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.30-2.97(m, 11H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.57(s, 6H), 2.36-2.24 (m, 1H), 2.21-2.09 (m, 1H), 1.96-1.77 (m, 5H), 1.55-1.42 (m, 5H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 105: 화합물 305의 합성
Figure 112019093561648-pct00289
단계 1: DMF(10 ㎖) 중의 사이클로헵텐(155 mg, 1.6 mmol), 1-(벤질옥시)-4-요오도벤젠(200 mg, 0.64 mmol), Pd(OAc)2(3.6 mg, 0.02 mmol), P(톨릴)3(9.8 mg, 0.03 mmol), (t-Bu)4NBr(208 mg, 0.64 mmol) 및 K2CO3(224 mg, 1.6 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 110℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 EtOAc(50 ㎖)에 넣고 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC(석유 에테르 중의 1% EtOAc로 용출함)로 정제하여 무색 오일로서 1-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로헵트-1-엔(100 mg, 56% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 전형적인 수소화 조건(Pd/C, H2, 실시예 D에 기재됨)을 1-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로헵트-1-엔에 적용하여 백색 고체로서 4-사이클로헵틸페놀을 제공하였다.
실시예 53 및 10에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 4-사이클로헵틸페놀로부터 백색 고체로서 화합물 305(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.765분, [M + H]+ = 944.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.54 (brs, 2H), 8.21-8.17 (m, 2H), 7.30-7.18 (m, 4H), 7.05 (brs, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.65-6.55 (m, 2H), 5.30-5.22 (m, 1H), 4.83-4.79 (m, 2H), 4.33-4.11 (m, 6H), 3.17-3.04 (m, 6H), 3.04-2.85 (m, 5H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.46 (s, 6H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.98-1.82 (m, 4H), 1.80-1.60 (m, 8H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 106: 화합물 306의 합성
Figure 112019093561648-pct00290
실시예 53 및 27에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 306(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.535분, [M + H]+ = 852.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.25-5.15 (m, 1H), 4.85-4.70 (m, 2H), 4.35-4.15 (m, 6H), 3.40-3.12 (m, 8H), 2.99 (s, 3H), 2.47 (s, 6H), 2.35-2.15 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.36 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 107: 화합물 307의 합성
Figure 112019093561648-pct00291
실시예 53 및 27에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 307(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.701분, [M + H]+ = 900.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.45 (brs, 2H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.32-7.19 (m, 5H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.23-5.20 (m, 1H), 4.80-4.78 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.24-4.20 (brs, 4H), 3.36-3.34 (m, 1H), 3.25-3.09 (m, 7H), 2.99 (s, 3H), 2.70 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.29-2.14 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3H).
실시예 108: 화합물 308의 합성
Figure 112019093561648-pct00292
실시예 53 및 27에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 308(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.747분, [M + H]+ = 928.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.47 (brs, 3H),7.56 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.24-5.20 (m, 1H), 4.81-4.77 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.21 (brs, 4H), 3.36-3.21 (m, 8H), 3.13 (s, 3H), 2.69 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.31-2.11 (m, 2H),1.68-1.60 (m, 2H), 1.43-1.35 (m, 5H), 0.97 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 109: 화합물 309의 합성
Figure 112019093561648-pct00293
실시예 53 및 27에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 309(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.638분, [M + H]+ = 872.7; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.48 (brs, 2H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.28-7.18 (m, 3H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.51(s, 1H), 5.26-5.23(m, 1H), 4.81-4.76 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.22 (brs, 4H), 3.38-3.22(m, 5H), 3.14-3.07 (m,3H), 2.99 (s, 3H), 2.47 (s, 6H), 2.31-2.12 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 110: 화합물 310의 합성
Figure 112019093561648-pct00294
단계 1: 전형적인 소노고시라 조건(실시예 13에 기재됨)을 1-브로모-4-비닐벤젠에 적용하여 황색 오일로서 트리메틸((4-비닐페닐)에티닐)실란을 제공하였다.
단계 2: MeOH(10 ㎖) 중의 트리메틸((4-비닐페닐)에티닐)실란(200 mg, 1.0 mmol)과 K2CO3(345 mg, 2.5 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 0% 내지 1% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 1-에티닐-4-비닐벤젠(60 mg, 47% 수율)을 제공하였다.
실시예 53 및 27에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 1-에티닐-4-비닐벤젠으로부터 백색 고체로서 화합물 310(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.692분, [M + H]+ = 898.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.14 (brs, 3H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30-7.09 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 6.84-6.75 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.93 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J=11.2 Hz, 1H), 5.23-5.19 (m, 1H), 4.81-4.77 (m, 2H), 4.34-4.22 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.20-3.09 (m, 7H), 3.01 (s, 3H), 2.54 (s, 6H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.36 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 111: 화합물 311의 합성
Figure 112019093561648-pct00295
실시예 110에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 311(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.741분, [M + H]+ = 928.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 2H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.32-7.17 (m, 3H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.92 (brs, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.38-5.34 (m, 1H), 4.83-4.76 (m, 2H), 4.28-4.18 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.38-3.08 (m, 8H), 3.01 (s, 3H), 2.52 (s, 6H), 2.28-2.23 (s, 1H), 2.20-2.16 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 112: 화합물 312의 합성
Figure 112019093561648-pct00296
단계 1: 전형적인 위티그 조건(실시예 12에 기재됨)을 1-(4-브로모페닐)에탄-1-온에 적용하여 무색 오일로서 1-브로모-4-(3-메틸부트-2-엔-2-일)벤젠을 제공하였다.
실시예 110에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 1-브로모-4-(3-메틸부트-2-엔-2-일)벤젠으로부터 백색 고체로서 화합물 312(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.752분, [M + H]+ = 940.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 2H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.31-7.18 (m, 5H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.23-5.19 (m, 1H), 4.83-4.78 (m, 2H), 4.25-4.19 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.20-3.08 (m, 7H), 3.00 (s, 3H), 2.54 (s, 6H), 2.29-2.24 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.36 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 113: 화합물 313의 합성
Figure 112019093561648-pct00297
단계 1: 전형적인 위티그 조건(실시예 12에 기재됨)을 4-브로모벤즈알데히드에 적용하여 무색 오일로서 1-브로모-4-(3-메틸부트-2-엔-2-일)벤젠을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
실시예 110에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 1-브로모-4-(3-메틸부트-2-엔-2-일)벤젠으로부터 백색 고체로서 화합물 313(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.728분, [M + H]+ = 926.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.45 (brs, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.36-7.17 (m, 5H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.91 (brs, 1H), 6.79 (brs, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.24-5.18 (m, 1H), 4.83-4.78 (m, 2H), 4.34-4.17 (m, 6H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.26-3.07 (m, 7H), 3.00 (s, 3H), 2.52 (s, 6H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 114: 화합물 314의 합성
Figure 112019093561648-pct00298
단계 1: 전형적인 위티그 조건(실시예 12에 기재됨)을 1-(4-브로모페닐)에탄-1-온에 적용하여 무색 오일로서 1-브로모-4-(프로프-1-엔-2-일)벤젠을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.36 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 2.13 (s, 3H).
실시예 110에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 1-브로모-4-(프로프-1-엔-2-일)벤젠으로부터 백색 고체로서 화합물 314(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.730분, [M + H]+ = 912.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.65-7.57 (m, 3H), 7.39-7.05 (m, 5H), 6.93 (brs, 1H), 6.84 (brs, 1H), 6.42 (brs, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.23-5.19 (m, 1H), 4.82-4.77 (m, 2H), 4.35-4.18 (s, 6H), 3.48-3.35 (m, 3H), 3.28-3.07 (m, 5H), 3.00 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.23-2.12 (m, 9H), 1.36 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 115: 화합물 315의 합성
Figure 112019093561648-pct00299
단계 1: EtOH(10 ㎖) 중의 메틸 2-클로로-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(실시예 53에 기재됨)(150 mg, 0.75 mmol)와 4-(tert-부틸)피페리딘(158 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 분취용 TLC(석유 에테르 중의 20% EtOAc, Rf = 0.6)로 정제하여 황색 오일로서 메틸 2-(4-(tert-부틸)피페리딘-1-일)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(140 mg, 61% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.987분, [M + H]+ = 306.0.
단계 2: 전형적인 에스테르 가수분해 조건(NaOH, MeOH/H2O, 실시예 H에 기재됨)을 메틸 2-(4-(tert-부틸)피페리딘-1-일)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트에 적용하여 백색 고체로서 2-(4-(tert-부틸)피페리딘-1-일)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산을 제공하였다.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 2-(4-(tert-부틸)피페리딘-1-일)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 315(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.713분, [M + H]+ = 911.8; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 4H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.35-4.20 (m, 6H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.26-3.20 (m, 4H), 3.18-3.08 (m, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.80-2.60 (m, 4H), 2.27 (s, 6H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.64-1.56 (m, 2H),1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.32-1.05 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
실시예 116: 화합물 316의 합성
Figure 112019093561648-pct00300
실시예 315에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 316(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.532분, [M + H]+ = 883.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.45 (brs, 2H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.17-5.10 (m, 1H), 4.80-5.75 (m, 2H), 4.30-4.19 (m, 4H), 4.21 (s, 2H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.90-3.88 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 4H), 3.19-3.07 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.62-2.60 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.35 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H).
실시예 117: 화합물 317의 합성
Figure 112019093561648-pct00301
단계 1: 실시예 53에 기재된 메틸 2-클로로-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트로부터 출발하여, 전형적인 SNAr(실시예 315에 기재됨), 알킬화(실시예 38에 기재됨) 및 에스테르 가수분해(실시예 H에 기재됨) 조건을 따라 백색 고체로서 4,6-디메틸-2-(4-(펜틸옥시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산을 제공하였다.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 4,6-디메틸-2-(4-(펜틸옥시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 317(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.592분, [M + H]+ = 941.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.36 (brs, 4H), 7.26-7.20 (m, 3H), 7.11 (d, J=8.0, 1H), 6.88 (brs, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.19-5.16 (m, 1H), 4.85-4.78 (m, 2H), 4.31-4.21 (m, 8H), 3.55-3.50 (m, 3H), 3.25-3.09 (m, 8H), 2.97 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.24-2.11 (m, 3H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.58-1.56 (m, 2H), 1.43-1.34 (m, 11H), 0.93 (s, 3H).
실시예 118: 화합물 318의 합성
Figure 112019093561648-pct00302
단계 1: 톨루엔(10 ㎖) 중의 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠(550 mg, 2.6 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(577 mg, 3.1 mmol), Pd(OAc)2(23 mg, 0.10 mmol), BINAP(1.6 g, 2.6 mmol) 및 Cs2CO3(1.23 g, 3.9 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 EtOAc(50 ㎖)로 재용해시키고 염수(50 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 5% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 tert-부틸 4-(4-(tert-부틸)페닐)피페라진-1-카복실레이트(300 mg, 37% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.872분, [M + H]+ = 318.9.
단계 2: DCM(15 ㎖) 중의 20% TFA 중의 tert-부틸 4-(4-tert-부틸페닐)피페라진-1-카복실레이트(300 mg, 0.94 mmol)의 용액을 16시간 동안 20℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고, 잔사를 pH>7까지 포화 수성 NaHCO3 용액으로 처리한 후, EtOAc(20 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하여 황색 고체로서 1-(4-tert-부틸페닐)피페라진(200 mg, 97% 수율)을 제공하였다.
실시예 315에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 1-(4-(tert-부틸)페닐)피페라진으로부터 백색 고체로서 화합물 318(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.724분, [M + H]+ = 988.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 2H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28-7.18 (m, 3H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.20-5.16 (m, 1H), 4.81-4.77 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.22 (brs, 4H), 3.93 (brs, 4H), 3.28-3.05 (m, 8H), 2.98 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H).
실시예 119: 화합물 319의 합성
Figure 112019093561648-pct00303
단계 1: 4-(tert-부틸)피리딘-2(1H)-온 및 메틸 2-클로로-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(실시예 53에 기재됨)로부터 출발하여, 전형적인 알킬화(실시예 315에 기재됨) 및 에스테르 가수분해(실시예 H에 기재됨) 조건을 적용하여 백색 고체로서 2-(4-(tert-부틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.378분, [M + H]+ = 302.1.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 2-(4-(tert-부틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 319(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.644분, [M + H]+ = 921.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.48 (brs, 3H), 7.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.26-5.23 (m, 1H), 4.81-4.74 (m, 2H), 4.30-4.19 (m, 6H), 3.22-3.10 (m, 8H), 3.01 (s, 3H), 2.55 (s, 6H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.33 (s, 9H).
실시예 120: 화합물 320의 합성
Figure 112019093561648-pct00304
단계 1: 톨루엔(8 ㎖) 중의 메틸 2-(4-클로로페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(120 mg, 0.43 mmol), 4-(tert-부틸)피페리딘(780 mg, 0.56 mmol), Pd2(dba)3(20 mg, 0.02 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(18 mg, 0.04 mmol) 및 t-BuONa(62.5 mg, 0.65 mmol)의 혼합물을 N2 하에 24시간 동안 100℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고, 잔사를 분취용 TLC(석유 에테르 중의 20% EtOAc로 용출함)로 정제하여 황색 고체로서 메틸 2-(4-(4-(tert-부틸)피페리딘-1-일)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(80 mg, 48% 수율)를 제공하였다.
단계 2: 실시예 H에 기재된 전형적인 에스테르 가수분해 조건(NaOH, MeOH/H2O)을 메틸 2-(4-(4-(tert-부틸)피페리딘-1-일)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트에 적용하여 백색 고체로서 2-(4-(4-(tert-부틸)피페리딘-1-일)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산을 제공하였다.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 2-(4-(4-(tert-부틸)피페리딘-1-일)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 320(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.924분, [M + H]+ = 987.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 2H), 8.18-8.14 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.18-7.07 (m, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.88 (brs, 1H), 6.66 (brs, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.28-5.21 (m, 1H), 4.83-4.75 (m, 2H), 4.35-4.19 (m, 4H), 4.23(s, 2H), 4.03-3.93 (m, 2H), 3.29-3.07 (m, 8H), 3.01 (s, 3H), 2.80-2.69 (m, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.89-1.81 (m,, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.30-1.25 (m, 1H), 0.93 (s, 9H).
실시예 121: 화합물 321의 합성
Figure 112019093561648-pct00305
실시예 120에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 321(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.690분, [M + H]+ = 917.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 (brs, 3H), 8.20-8.10 (m, 2H), 7.30-7.15 (m, 3H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.60 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.30-4.15 (m, 6H), 3.45-3.35 (m, 5H), 3.26-3.05 (m, 7H), 3.01 (s, 3H), 2.46 (s, 6H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 5H), 1.35 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 122: 화합물 322의 합성
Figure 112019093561648-pct00306
실시예 120에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 322(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.693분, [M + H]+ = 967.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 1H), 8.24 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.24-7.13 (m, 2H), 7.11-7.02 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.70 (brs, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.26-5.21 (m, 1H), 4.80-4.77 (m, 2H), 4.32-4.16 (m, 4H), 4.22 (s, 2H), 3.56-3.51 (m, 4H), 3.30-3.04 (m, 8H), 3.00 (s, 3H), 2.48 (s, 6H), 2.35-2.02 (m, 6H), 1.35 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 123: 화합물 323의 합성
Figure 112019093561648-pct00307
실시예 120에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 323(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.651분, [M + H]+ = 903.3; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.09 (brs, 2H), 7.34-7.06 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 6.65-6.38 (m, 5H), 5.30-5.24 (m, 1H), 4.84-4.81 (m, 2H), 4.43-4.23 (m, 6H), 4.04-3.94 (m, 4H), 3.33-3.10 (m, 5H), 3.02 (brs, 6H), 2.43 (s, 6H), 2.40-2.35 (m, 2H), 2.32-2.11 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 124: 화합물 324의 합성
Figure 112019093561648-pct00308
실시예 120에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 324(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.950분, [M + H]+ = 931.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 (brs, 2H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26 (brs, 2H), 7.09 (brs, 2H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.61 (brs, 1H), 6.57 (brs, 1H), 5.31-5.27 (m, 1H) 4.85-4.78 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.25 (brs, 4H), 3.37-3.34 (m,4H), 3.28-3.10 (m, 6H), 3.05-2.93 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.42 (s, 6H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 6H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 125: 화합물 325의 합성
Figure 112019093561648-pct00309
실시예 120에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 325(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.719분, [M + H]+ = 945.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.13- 6.99 (m, 2H), 6.83 (brs, 1H), 6.75-6.60 (m, 3H), 6.50 (brs, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 4.78-4.75 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.25- 4.18 (m, 4H), 3.62-3.58 (m, 4H), 3.31-3.26 (m, 4H), 3.25-3.21 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.37 (s, 6H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.21-2.09 (m, 1H), 1.86 (brs, 4H), 1.61 (brs, 4H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 126: 화합물 326의 합성
Figure 112019093561648-pct00310
실시예 120에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 326(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.615분, [M + H]+ = 959.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.23 (brs, 2H), 8.22-8.18 (m, 2H), 7.39-6.86 (m, 6H), 6.79-6.59 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.29-5.11 (m, 1H), 4.75-4.67 (m, 2H), 4.39-4.04 (m, 6H), 3.64-3.55 (m, 4H), 3.30-2.83 (m,11H), 2.50 (s, 6H), 2.35-2.06 (m, 2H), 1.81 (brs, 4H), 1.55 (brs, 4H), 1.45-1.39 (m, 2H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 127: 화합물 327의 합성
Figure 112019093561648-pct00311
실시예 120에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 327(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.681분, [M + H]+ = 959.7; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.41 (brs, 2H), 8.25 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.30-7.10 (m, 4H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.24-5.20 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.36-4.18 (m, 8H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 6H), 3.16-3.11 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.52 (s, 6H), 2.40-2.25 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.4 Hz, 6H), 0.87-0.74 (m, 1H).
실시예 128: 화합물 328의 합성
Figure 112019093561648-pct00312
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 328(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.667분, [M + H]+ = 934.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.15 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.26 (brs, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.25-4.15 (m, 4H), 4.06 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.30-2.85 (m, 10H), 2.42 (s, 6H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 4H), 1.35 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.98 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 129: 화합물 329의 합성
Figure 112019093561648-pct00313
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 329(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.740분, [M + H]+ = 934.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.47 (brs, 1H), 8.25-8.18 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.10 (brs, 2H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.86 (brs, 1H), 6.57 (brs, 1H), 5.29-5.25 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.38-4.22 (m, 6H), 4.10 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.27-3.05 (m, 8H), 3.01 (s, 3H), 2.48 (s, 6H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.95-1.82 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.4 Hz, 6H).
실시예 130: 화합물 330의 합성
Figure 112019093561648-pct00314
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 330(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.698분, [M + H]+ = 906.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 2H), 8.18 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.09 (brs, 2H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.60 (brs, 1H), 6.56 (brs, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 4.85-4.70 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.30-4.15 (m, 4H), 4.03 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.25-2.90 (m, 8H), 3.02 (s, 3H), 2.44 (s, 6H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.09 (t, J=7.6 Hz, 3H).
실시예 131: 화합물 331의 합성
Figure 112019093561648-pct00315
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 331(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.724분, [M + H]+ = 920.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 3H), 8.13 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.26 (brs, 2H), 7.15-7.00 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 4.85-4.70 (m, 2H), 4.28 (s, 3H), 4.30-4.15 (m, 4H), 4.07 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.40-2.90 (m, 8H), 3.02 (s, 3H), 2.41 (s, 6H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.03 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 132: 화합물 332의 합성
Figure 112019093561648-pct00316
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 332(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.780분, [M + H]+ = 948.7; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 3H), 8.19 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.26 (brs, 2H), 7.09 (brs, 2H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.60 (brs, 1H), 6.56 (brs, 1H), 5.32-5.25 (m, 1H), 4.81-4.71 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.30-4.21 (m, 4H), 4.06 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.25-2.95 (m, 8H), 3.02 (s, 3H), 2.44 (s, 6H), 2.30-2.15 (m, 2H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 2H), 1.47-1.24 (m, 7H), 0.95 (t, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 133: 화합물 333의 합성
Figure 112019093561648-pct00317
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 333(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.502분, [M + H]+ = 922.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.24 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.16-7.05 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.31-5.24 (m, 1H), 4.85-4.76 (m, 2H), 4.40-4.17 (m, 8H), 3.79 (t, J=4.0 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.28-2.95 (m, 8H), 3.01 (s, 3H), 2.47 (s, 6H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.35 (t, J=6.8 Hz, 2H).
실시예 134: 화합물 334의 합성
Figure 112019093561648-pct00318
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 334(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.640분, [M + H]+ = 906.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 2H), 7.90-7.75 (m, 2H), 7.40-7.02 (m, 4H), 6.95-6.80 (m, 2H), 6.67 (brs, 1H), 6.49 (brs, 1H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.40-4.10 (m, 11H), 3.25-3.10 (m, 8H), 3.00 (s, 3H), 2.47 (s, 6H), 2.35-2.15 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 135: 화합물 335의 합성
Figure 112019093561648-pct00319
단계 1: DMF(2 ㎖) 중의 4-브로모페놀(500 mg, 2.9 mmol), 브로모사이클로부탄(585 mg, 4.4 mmol) 및 K2CO3(800 mg, 5.8 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고, 잔사를 EtOAc(50 ㎖)에 넣고 염수(50 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC(석유 에테르 중의 5% EtOAc로 용출함, Rf = 0.3)로 정제하여 무색 오일로서 1-브로모-4-사이클로부톡시벤젠(400 mg, 61% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.65-4.55 (m, 1H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.19-2.13 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H).
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 1-브로모-4-사이클로부톡시벤젠으로부터 백색 고체로서 화합물 335(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.687분, [M + H]+ = 918.7; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 2H), 8.25 (brs, 2H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.17-7.06 (m., 2H), 6.88 (brs, 3H), 6.67 (brs, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 4.84-4.73 (m, 3H), 4.35-4.19 (m, 6H), 3.25-3.00 (m, 11H), 2.58- 2.45 (m, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.36-2.09 (m, 5H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 136: 화합물 336의 합성
Figure 112019093561648-pct00320
실시예 135에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 336(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.714분, [M + H]+ = 932.3; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 3H), 8.14 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.26 (brs, 2H), 7.15-7.00 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 4.85-4.70 (m, 3H), 4.39 (s, 2H), 4.25-4.15 (m, 4H), 3.40-3.10 (m, 5H), 3.02 (s, 3H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 4H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 137: 화합물 337의 합성
Figure 112019093561648-pct00321
실시예 135에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 337(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.730분, [M + H]+ = 946.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 3H), 8.15 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.26 (brs, 2H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 4.85-4.70 (m, 2H), 4.50-4.30 (m, 3H), 4.25 (brs, 4H), 3.40-3.10 (m, 5H), 3.02 (s, 3H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.70-1.40 (m, 6H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 138: 화합물 338의 합성
Figure 112019093561648-pct00322
실시예 135에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 338(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.767분, [M + H]+ = 948.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 2H), 8.29 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24-7.13 (m, 2H), 7.09 (d,J=8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 4.81-4.75 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.25-4.20 (m, 4H), 4.14 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.24-3.11 (m, 8H), 3.01 (s, 3H), 2.50 (s, 6H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.21-2.09 (m, 1H), 1.77 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.35(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H).
실시예 139: 화합물 339의 합성
Figure 112019093561648-pct00323
실시예 135에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 339(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.612분, [M + H]+ = 934.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 (brs, 3H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.11-6.88 (m, 6H), 6.67 (s, 0.5H), 6.61 (0.5H), 5.34-5.29 (m, 1H), 4.80-4.77 (m, 2H), 4.37-4.22 (m, 7H), 3.36-3.00 (m, 11H), 2.50 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.34-2.18 (m, 2H), 1.77-1.72 (m, 4H) 1.45-1.35 (m, 3H), 1.04-1.00 (m, 6H).
실시예 140: 화합물 340의 합성
Figure 112019093561648-pct00324
실시예 135에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 340(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.618분, [M + H]+ = 960.3; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.52 (brs, 2H), 8.11 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.26 (brs, 2H), 7.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.82 (s,1H), 6.67 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.33-5.30 (m, 1H), 4.79-4.74 (m, 2H), 4.63-4.56 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.26-4.23 (m, 4H), 3.27-3.00 (m, 8H), 3.02 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 2.32-2.26 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 3H), 1.88-1.77 (m, 5H), 1.68-1.65 (m, 5H), 1.57-1.53 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 141: 화합물 341의 합성
Figure 112019093561648-pct00325
실시예 135에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 341(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.789분, [M + H]+ = 962.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 (brs, 2H), 8.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.13-7.04 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.61 (brs, 1H), 6.56 (brs, 1H), 5.30-5.24 (m, 1H), 4.85-4.73 (m, 2H), 4.49-4.44 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.26-4.21 (m, 4H), 3.31-2.95 (m, 8H), 3.01 (s, 3H), 2.46 (s, 6H), 2.31-2.26 (m, 1H), 2.15 -2.05 (m, 1H), 1.77-1.64 (m, 4H), 1.56-1.40 (m, 4H), 1.35 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.96 (t, J=7.6 Hz, 6H).
실시예 142: 화합물 342의 합성
Figure 112019093561648-pct00326
실시예 50에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 342(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.707분, [M + H]+ = 920.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.17 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.25 (brs, 2H), 7.11- 6.99 (m, 4H), 6.84 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.36-5.23 (m, 1H), 4.84-4.74 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.28-4.15 (m, 4H), 3.26-3.10 (m, 6H), 3.10-2.89 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.44 (s, 6H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.35 (d, J=7.2Hz, 3H).
실시예 143: 화합물 343의 합성
Figure 112019093561648-pct00327
실시예 50에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 343(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.706분, [M + H]+ = 934.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.52 (brs, 3H), 8.35-8.29 (m, 3H), 7.49-7.43 (m, 4H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.11 (brs, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.82-4.80 (m, 2H), 4.58 (brs, 4H), 4.24 (brs, 5H), 3.21-3.13 (m, 8H), 3.04 (s, 3H), 2.54 (s, 6H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H).
실시예 144: 화합물 344의 합성
Figure 112019093561648-pct00328
단계 1: 1-플루오로-4-니트로벤젠으로부터 출발하여, 전형적인 알킬화(실시예 38에 기재된 바와 같이 NaH을 사용함), 수소화(실시예 E에 기재된 바와 같이 Pd/C 및 H2를 사용함) 및 샌드메이어(실시예 J에 기재됨) 조건을 따라 황색 고체로서 1-브로모-4-(1-메틸사이클로프로폭시)벤젠을 제공하였다.
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 1-브로모-4-(1-메틸사이클로프로폭시)벤젠으로부터 백색 고체로서 화합물 344(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.709분, [M + H]+ = 918.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.46 (brs, 2H), 8.27 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.30-6.22 (m, 1H), 4.81-4.74 (m, 2H), 4.37-4.17 (m, 6H), 3.29-3.20 (m, 5H), 3.17-3.08 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.49(s, 6H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.02-0.95 (m, 2H), 0.84-0.76 (m, 2H).
실시예 145: 화합물 345의 합성
Figure 112019093561648-pct00329
단계 1: EtMgBr(Et2O 중의 3 N, 41.6 ㎖)을 1시간에 걸쳐 Et2O(80 ㎖) 중의 메틸 프로피오네이트(5.0 g, 56.8 mmol) 및 Ti(i-PrO)4(1.6 g, 5.7 mmol)의 교반 용액에 첨가하였고, 혼합물을 또 다시 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서, 상기 혼합물을 냉각된 10% 수성 H2SO4(100 ㎖)에 부었다. 생성된 혼합물을 Et2O(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하여 황색 오일로서 1-에틸사이클로프로판-1-올(4.5 g, 92% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.56 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.00 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.70 (t, J=5.6 Hz, 2H), 0.42 (t, J=5.6 Hz 2H).
실시예 144에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 1-에틸사이클로프로판-1-올로부터 백색 고체로서 화합물 345(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.602분, [M + H]+ = 932.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.45 (brs, 2H), 8.23 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.28 (brs, 2H), 7.16-7.03 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 6.62 (brs, 1H), 6.58 (brs, 1H), 5.30-5.28 (m, 1H), 4.84-4.79 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.35-4.23 (m, 4H), 3.32-3.28 (m, 4H), 3.04 (brs, 7H), 2.49 (s, 6H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H), 1.87 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.37 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.07 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.01-0.95 (m, 2H), 0.86-0.81 (m, 2H).
실시예 146: 화합물 346의 합성
Figure 112019093561648-pct00330
실시예 145에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 346(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.731분, [M + H]+ = 946.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.52 (brs, 2H), 8.17 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.25 (brs, 2H), 7.12-6.97 (m, 4H), 6.83 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.29-5.26 (m, 1H), 4.84-4.75 (m, 2H), 4.37-4.17 (m, 6H), 3.25-2.95 (m, 8H), 3.02 (s, 3H), 2.42 (s, 6H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.03-0.88 (m, 5H), 0.84-0.80 (m, 2H).
실시예 147: 화합물 347의 합성
Figure 112019093561648-pct00331
실시예 145에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 347(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.745분, [M + H]+ = 960.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 (brs, 1H), 8.19 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.11-6.97 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 6.58 (brs, 2H), 5.30-5.26 (m, 1H), 4.83-4.72 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.20-4.10 (m, 4H), 3.30-3.08 (m, 8H), 3.01 (s, 3H), 2.43 (s, 6H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.43-1.30 (m, 5H), 1.00-0.85 (m, 5H), 0.85-0.78 (m, 2H).
실시예 148: 화합물 348의 합성
Figure 112019093561648-pct00332
Figure 112019093561648-pct00333
단계 1: 실시예 H에 기재된 전형적인 스즈키 조건을 (4-하이드록시페닐)보론산 및 메틸 2-클로로-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(실시예 53에 기재됨)에 적용하여 백색 고체로서 메틸 2-(4-하이드록시페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.11 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.58 (s, 6H).
단계 2: 0℃에서 디이소프로필 아조디카복실레이트(98 mg, 0.48 mmol)를 톨루엔(5 ㎖) 중의 메틸 2-(4-하이드록시페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(50 mg, 0.19 mmol), 4,4-디메틸사이클로헥산-1-올(62 mg, 0.48 mmol) 및 PPh3(127 mg, 0.48 mmol)의 용액에 적가하였고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고, 잔사를 분취용 TLC(석유 에테르 중의 30% EtOAc로 용출함)로 정제하여 백색 고체로서 메틸 2-(4-((4,4-디메틸사이클로헥실)옥시)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(50 mg, 70% 수율)를 제공하였다.
단계 3: 전형적인 에스테르 가수분해 조건(NaOH, MeOH/H2O, 실시예 H에 기재됨)을 메틸 2-(4-((4,4-디메틸사이클로헥실)옥시)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트에 적용하여 백색 고체로서 2-(4-((4,4-디메틸사이클로헥실)옥시)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.022분, [M + H]+ = 355.0.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 2-(4-((4,4-디메틸사이클로헥실)옥시)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 348(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.740분, [M + H]+ = 974.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 (brs, 1H), 8.25 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.30-7.15 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.26-5.23 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 6H), 3.30-2.95 (m, 8H), 3.00 (s, 3H), 2.47 (s, 6H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.59-1.45 (m, 2H), 1.40-1.25 (m, 5H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H).
실시예 149: 화합물 349의 합성
Figure 112019093561648-pct00334
단계 1: 2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올(100 mg, 0.75 mmol)과 PtO2(30.0 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 H2(15 psi) 하에 MeOH/AcOH(11 ㎖, v/v=10/1)에서 교반하였다. 여과 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 15% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 (시스)-옥타하이드로-1H-인덴-2-올(20 mg, 19% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.41-4.35 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 6H), 1.38-1.22 (m, 3H), 0.90-0.80 (m, 1H).
실시예 148에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 101-K 및 (시스)-옥타하이드로-1H-인덴-2-올을 사용하여 백색 고체로서 화합물 349(포름산 염, 부분입체이성질체들의 혼합물)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.750분, [M + H]+ = 986.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 (brs, 3H), 8.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00-6.80 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.26-5.20 (m, 1H), 5.00-4.75 (m, 3H), 4.21 (s, 2H), 4.20-4.16 (m, 4H), 3.34-3.05 (m, 8H), 3.00 (s, 3H), 2.51 (s, 6H), 2.40-2.05 (m, 7H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.70-1.45 (m, 4H), 1.40-1.30 (m, 6H).
실시예 150: 화합물 350의 합성
Figure 112019093561648-pct00335
실시예 148에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 350(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.750분, [M + H]+ = 958.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 3H), 8.20 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 3H), 6.60 (brs, 1H), 6.55 (brs, 1H), 5.28-5.25 (m, 1H), 4.85-4.77 (m, 2H), 4.32-4.30 (m, 3H), 4.25-4.19 (m, 4H), 3.25-3.05 (m, 8H), 3.01 (s, 1H), 2.45 (s, 6H), 2.31-2.12 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.70-1.57 (m, 5H), 1.35 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.26-1.22 (m, 4H).
실시예 151: 화합물 351의 합성
Figure 112019093561648-pct00336
Figure 112019093561648-pct00337
단계 1: 톨루엔(5 ㎖) 중의 (4-부톡시-2,3,5,6-테트라플루오로페닐)보론산(146 mg, 0.55 mmol), 에틸 2-클로로-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(100 mg, 0.50 mmol), Pd2(dba)3(23 mg, 0.02 mmol), P(t-Bu)3(15 mg, 0.07 mmol), Ag2O(139 mg, 0.6 mmol) 및 CsF(189 mg, 1.25 mmol)의 혼합물을 N2 하에 20시간 동안 100℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고, 잔사를 분취용 TLC(석유 에테르 중의 10% EtOAc로 용출함, Rf = 0.4)로 정제하여 무색 오일로서 메틸 2-(4-부톡시-2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(50 mg, 26% 수율)를 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 387.1.
단계 2: 전형적인 에스테르 가수분해 조건(NaOH, MeOH/H2O, 실시예 H)을 메틸 2-(4-부톡시-2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트에 적용하여 백색 고체로서 2-(4-부톡시-2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산을 제공하였다.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 2-(4-부톡시-2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 351(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.619분, [M + H]+ = 992.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.24-5.18 (m, 1H), 4.82-4.80 (m, 2H), 4.36 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.26-4.17 (m, 6H), 3.36-3.37 (m, 1H), 3.21-3.10 (m, 7H), 3.01 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.36 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.02 (t, J=7.4 Hz, 3H).
실시예 152: 화합물 352의 합성
Figure 112019093561648-pct00338
단계 1: DMF(7 ㎖) 중의 4-브로모벤젠티올(300 mg, 1.6 mmol), 1-브로모펜탄(1.2 g, 8.0 mmol) 및 K2CO3(658 mg, 4.8 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응물을 물(20 ㎖)에 붓고 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 석유 에테르 중의 5% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 잔사를 정제하여 무색 오일로서 (4-브로모페닐)(펜틸)설판(300 mg, 73% 수율)을 제공하였다.
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 (4-브로모페닐)(펜틸)설판으로부터 백색 고체로서 화합물 352(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.760분, [M + H]+ = 950.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 3H), 8.31 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.24-5.20 (m, 1H), 4.86-4.75 (m, 1H), 4.24-4.15 (m, 7H), 3.20-2.95 (m, 13H), 2.53 (s, 6H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.50-1.25 (m, 7H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 153: 화합물 353의 합성
Figure 112019093561648-pct00339
단계 1: DMF(3 ㎖) 중의 메틸 2-클로로-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(실시예 53에 기재됨)(100 mg, 0.50 mmol), 4-tert-부틸 페놀(97 mg, 0.65 mmol) 및 K2CO3(207 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고, 잔사를 EtOAc(30 ㎖)에 넣고 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 메틸 2-(4-(tert-부틸)페녹시)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(73 mg, 47% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.953분, [M + H]+ = 314.9.
단계 2: 전형적인 에스테르 가수분해 조건(NaOH, MeOH/H2O, 실시예 H에 기재됨)을 메틸 2-(4-(tert-부틸)페녹시)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트에 적용하여 백색 고체로서 2-(4-(tert-부틸)페녹시)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산을 제공하였다.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 2-(4-(tert-부틸)페녹시)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 353(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.721분, [M + H]+ = 920.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.48 (brs, 2H),7.46 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.26-7.14 (m, 3H), 7.11-7.03 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.20-5.14 (m, 1H), 4.79-4.62 (m, 2H), 4.29-4.18 (m, 6H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.21-3.08 (m, 7H), 2.97 (s, 3H), 2.41 (s, 6H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 154: 화합물 354의 합성
Figure 112019093561648-pct00340
실시예 153에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 354(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.738분, [M + H]+ = 920.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 (brs, 2H), 7.26-7.21 (m, 4H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.20-5.17 (m, 1H), 4.82-4.77 (m, 2H), 4.25-4.18 (m, 6H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.18-3.00 (m, 7H), 2.98 (s, 3H), 2.66 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.49-1.30 (m, 5H), 0.97 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 155: 화합물 355의 합성
Figure 112019093561648-pct00341
단계 1: 실시예 H에 기재된 전형적인 스즈키 조건을 1,2-디브로모-4-메톡시벤젠에 적용하여 무색 오일로서 1,2-디부틸-4-메톡시벤젠을 제공하였다.
단계 2: 0℃에서 BBr3(0.54 ㎖, 5.6 mmol)을 DCM(20 ㎖) 중의 1,2-디부틸-4-메톡시벤젠(410 mg, 1.9 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 16시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응물을 MeOH(20 ㎖)로 켄칭하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 0% 내지 20% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 3,4-디부틸페놀(370 mg, 96% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.55-6.50 (m, 1H), 2.60-2.45 (m, 4H), 1.60-1.45 (m, 4H), 1.45-1.30 (m, 4H), 1.00-0.92 (m, 6H).
실시예 153에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 3,4-디부틸페놀로부터 백색 고체로서 화합물 355(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.791분, [M + H]+ = 976.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 3H), 6.93-6.88 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.23-4.12 (m, 6H), 3.18-2.99 (m, 11H), 2.66 (t, J=7.6 Hz, 4H), 2.44 (s, 6H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 4H), 1.49-1.38 (m, 7H), 0.97 (t, J=7.6 Hz, 6H).
실시예 156: 화합물 356의 합성
Figure 112019093561648-pct00342
Figure 112019093561648-pct00343
단계 1: 전형적인 알킬화 조건(실시예 21에 기재됨)을 4-(벤질옥시)페놀에 적용하여 무색 오일로서 1-(벤질옥시)-4-(3-브로모프로폭시)벤젠을 제공하였다.
단계 2: t-BuMgCl(Et2O 중의 2 N, 23.4 ㎖)을 THF(50 ㎖) 중의 1-(벤질옥시)-4-(3-브로모프로폭시)벤젠(1.5 g, 4.67 mmol) 및 CuI(231 mg, 2.33 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 4시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액(30 ㎖)으로 켄칭하였고, 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 100 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 역상 HPLC(아세토니트릴 60% 내지 98%/물 중의 0.225% 포름산)로 정제하여 백색 고체로서 1-(벤질옥시)-4-((4,4-디메틸펜틸)옥시)벤젠을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.21 (m, 5H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.88 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 2H), 0.91 (s, 9H).
단계 3: 실시예 D에 기재된 전형적인 수소화 조건을 1-(벤질옥시)-4-((4,4-디메틸펜틸)옥시)벤젠에 적용하여 무색 오일로서 4-((4,4-디메틸펜틸)옥시)페놀을 제공하였다.
실시예 10 및 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 4-((4,4-디메틸펜틸)옥시)페놀로부터 백색 고체로서 화합물 356(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.766분, [M + H]+ = 962.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.52 (brs, 1H), 8.23 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.62 (brs, 1H), 6.54 (brs, 1H), 5.28-5.25 (m, 1H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.60-4.45 (m, 1H), 4.40-4.10 (m, 6H), 4.03 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.33-3.15 (m, 4H), 3.15-2.90 (m, 7H), 2.46 (s, 6H), 2.40-2.20 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.42-1.33 (m, 5H), 0.96 (s, 9H).
실시예 157: 화합물 357의 합성
Figure 112019093561648-pct00344
실시예 156에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 357(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.780분, [M + H]+ = 976.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.52 (brs, 1H), 8.27-8.22 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 2H), 7.04-6.95 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.65 (brs, 1H), 6.53 (brs, 1H), 5.27-5.24 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.35-4.20 (m, 6H), 4.07 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.20-2.90 (m, 11H), 2.47 (s, 6H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.36 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.30-1.20 (m, 2H), 0.94 (s, 9H).
실시예 158: 화합물 358의 합성
Figure 112019093561648-pct00345
단계 1: HCl(디옥산 중의 4 N, 66 ㎖)을 톨루엔(100 ㎖) 중의 에틸 (E)-3-아미노부트-2-에노에이트(17.0 g, 132 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 16시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 여과 후, 여과액을 농축하였고, 잔사를 5% MeOH/EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 에틸 2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(5.0 g, 20% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.25 (s, 1H), 4.33 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2: SOCl2(3.66 g, 30.7 mmol) 및 DMF(1.12 g, 15.4 mmol)를 톨루엔(100 ㎖) 중의 에틸 2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(2.0 g, 10.2 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 12시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 부분을 염수(2 x 100 ㎖)로 세척하고 MgSO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 10% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 에틸 6-클로로-2,4-디메틸니코티네이트(2.0 g, 91% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.816분, [M + H]+ = 213.8.
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 에틸 6-클로로-2,4-디메틸니코티네이트로부터 백색 고체로서 화합물 358(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.670분, [M + H]+ = 903.8; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.46 (brs, 3H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 3H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.20-7.05 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.56 (brs, 2H), 5.30-5.26 (m, 1H), 4.86-4.77 (m, 1H), 4.45-4.15 (m, 7H), 3.34-3.10 (m, 8H), 3.03 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.40-2.10 (m, 5H), 1.37 (s, 9H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 159: 화합물 359의 합성
Figure 112019093561648-pct00346
실시예 158에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 359(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.705분, [M + H]+ = 933.7; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.46 (brs, 2H), 7.60 (brs, 2H), 7.41 (brs, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.15-7.01 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.34 (brs, 1H), 4.79-4.74 (m, 1H), 4.55-4.30 (m, 2H), 4.30-4.10 (m, 5H), 3.68 (s, 2H), 3.44-3.34 (m, 1H), 3.31-3.05 (m, 5H), 3.04 (s, 3H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.50-2.00 (m, 8H),1.37 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.07 (s, 9H).
실시예 160: 화합물 360의 합성
Figure 112019093561648-pct00347
실시예 158에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 360(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.515분, [M + H]+ = 905.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.47 (brs, 3H), 7.61 (brs, 2H), 7.38 (brs, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.40-5.30 (m, 1H), 4.76-4.65 (m, 2H), 4.55-4.31 (m, 2H), 4.30-4.10 (m, 5H), 3.34-3.11 (m, 6H), 3.03 (s, 3H), 3.01-2.85 (m, 2H), 2.50-2.00 (m, 8H), 1.35 (d, J=6.0 Hz, 6H), 1.34 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 161: 화합물 361의 합성
Figure 112019093561648-pct00348
실시예 158에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 361(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.688분, [M + H]+ = 915.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.43 (brs, 2H), 7.63-7.15 (m, 6H), 7.12 (brs, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.59 (brs, 1H), 5.33-5.27 (m, 1H), 4.79-4.76 (m, 2H), 4.44-4.20 (m, 6H), 3.31-3.12 (m, 8H), 3.04 (s, 3H), 2.95 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.28-2.14 (m, 2H), 1.99 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.37 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.36 (s, 6H).
실시예 162: 화합물 362의 합성
Figure 112019093561648-pct00349
실시예 158에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 362(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.700분, [M + H]+ = 933.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 2H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.50 (brs, 1H), 7.32-7.15 (m, 3H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.37-5.30 (m, 1H), 4.82-4.73 (m, 2H), 4.26-4.17 (m, 6H), 4.03 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.22-3.09 (m, 8H), 3.02 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.54-1.38 (m, 4H), 1.32 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.97 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 163: 화합물 363의 합성
Figure 112019093561648-pct00350
실시예 158에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 363(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.700분, [M + H]+ = 921.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (s, 1H), 7.75-7.64 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36-7.05 (m, 5H), 6.88 (s, 1H), 6.64 (brs, 1H), 6.54 (brs, 1H), 5.30-5.25 (m, 1H), 4.80-4.72 (m, 2H), 4.39-4.16 (m, 6H), 3.28-3.06 (m, 8H), 3.03 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.31-2.12 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 164: 화합물 364의 합성
Figure 112019093561648-pct00351
실시예 158에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 364(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.690분, [M + H]+ = 945.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.47 (brs, 3H), 7.78 (brs, 2H), 7.45 (brs, 1H), 7.27-7.08 (m, 4H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.65 (brs, 1H), 6.52 (brs, 1H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.50-4.15 (m, 7H), 3.25-3.10 (m, 8H), 3.02 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.40-2.05 (m, 7H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.70-1.40 (m, 6H), 1.36 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 165: 화합물 365의 합성
Figure 112019093561648-pct00352
Figure 112019093561648-pct00353
단계 1: 톨루엔(10 ㎖) 중의 5-클로로-2-(트리부틸스타닐)피리딘(400 mg, 0.99 mmol), 에틸 6-클로로-2,4-디메틸-피리딘-3-카복실레이트(234 mg, 1.09 mmol) 및 Pd(PPh3)4(115 mg, 0.10 mmol)의 용액을 8시간 동안 110℃에서 교반하였다. 여과 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고, 석유 에테르 중의 0% 내지 5% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 잔사를 정제하여 백색 고체로서 에틸 6-(5-클로로-2-피리딜)-2,4-디메틸-피리딘-3-카복실레이트(120 mg, 42% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 4.42 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2: 에틸 6-(5-클로로-2-피리딜)-2,4-디메틸-피리딘-3-카복실레이트로부터 출발하여, 전형적인 스즈키 및 에스테르 가수분해 조건(실시예 10에 기재됨)을 따라 무색 오일로서 5'-부틸-4,6-디메틸-[2,2'-비피리딘]-5-카복실산을 제공하였다.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 5'-부틸-4,6-디메틸-[2,2'-비피리딘]-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 365(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.536분, [M + H]+ = 904.3; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.60 (brs, 1H), 8.38 (brs, 1H), 8.12 (brs, 1H), 7.85-7.61 (m, 2H), 7.32-7.21 (m, 2H), 6.92 (brs, 1H), 6.80 (brs, 1H), 6.66 (brs, 1H), 6.25 (brs, 1H), 5.40-5.29 (m, 1H), 4.90-4.83 (m, 1H), 4.79-4.71 (m, 1H), 4.46 (brs, 2H), 4.29-4.20 (m, 4H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.33-3.10 (m, 7H), 3.03 (s, 3H), 2.74 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.51-2.38 (m, 2H), 2.34-2.09 (m, 4H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.02 (t, J=7.6 Hz, 3H).
실시예 166: 화합물 366의 합성
Figure 112019093561648-pct00354
실시예 158에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 366(트리플루오로아세트산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.704분, [M + H]+ = 903.3; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.70-7.64 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 4H), 7.20-7.01 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.70 (brs, 1H), 6.48 (brs, 1H), 5.38-5.32 (m, 1H), 4.80-4.74 (m, 1H), 4.49-4.15 (m, 7H), 3.26-2.87 (m, 8H), 3.05 (s, 3H), 2.70 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.36-2.12 (m, 5H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.45-1.36 (m, 2H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.00 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 167: 화합물 367의 합성
Figure 112019093561648-pct00355
실시예 151에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 367(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.740분, [M + H]+ = 991.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34-7.22 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.23-5.20 (m, 1H), 4.85-4.77 (m, 2H), 4.34 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.28-4.16 (m, 6H), 3.23-3.09 (m, 8H), 3.01 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.02 (t, J=7.4 Hz, 3H).
실시예 168: 화합물 368의 합성
Figure 112019093561648-pct00356
단계 1: 0℃에서 HNO3(0.69 ㎖, 15.5 mmol)을 농축된 황산(12 ㎖) 중의 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠(3.0 g, 14 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고, 잔사를 EtOAc(50 ㎖)에 넣고 포화 수성 Na2CO3 용액 및 염수(각각 50 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 1-브로모-4-(tert-부틸)-2-니트로벤젠(1.7 g, 47% 수율)을 제공하였다.
실시예 158에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 1-브로모-4-(tert-부틸)-2-니트로벤젠으로부터 백색 고체로서 화합물 368(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.712분, [M + H]+ = 948.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.48 (brs, 1H), 7.97 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31-7.15 (m, 3H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.24-5.20 (m, 1H), 4.79-4.73 (m, 2H), 4.29-4.15 (m, 6H), 3.29-3.03 (m, 8H), 3.00 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 169: 화합물 369의 합성
Figure 112019093561648-pct00357
실시예 168에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 369(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.664분, [M + H]+ = 918.3; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 1H), 7.41-7.15 (m, 5H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89 (brs, 2H), 6.80 (brs, 1H), 6.78 (brs, 1H), 6.49(s, 1H), 5.29-5.24 (m, 1H), 4.84-4.75 (m, 2H), 4.37-4.17 (m, 6H), 3.31-3.11 (m, 8H), 3.01 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.31-2.23 (m, 4H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.33 (s, 9H).
실시예 170: 화합물 370의 합성
Figure 112019093561648-pct00358
실시예 H에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 370(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.747분, [M + H]+ = 902.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.53 (brs, 2H), 7.50-7.40 (m, 4H), 7.31-7.15 (m, 5H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.28-5.25 (m, 1H), 4.80-4.78 (m, 2H), 4.26-4.17 (m, 6H), 3.22-3.07 (m, 8H), 3.02 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.20-2.11 (m, 1H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H).
실시예 171: 화합물 371의 합성
Figure 112019093561648-pct00359
실시예 H에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 371(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.747분, [M + H]+ = 908.3; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.66-7.52 (m, 6H), 7.34-7.22 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.23-5.19 (m, 1H), 4.79-4.73 (m, 2H), 4.29-4.16 (m, 6H), 3.23-3.07 (m, 8H), 2.95 (s, 3H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H).
실시예 172: 화합물 372의 합성
Figure 112019093561648-pct00360
실시예 H에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 372(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.726분, [M + H]+ = 889.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 3H), 7.59-7.54 (m, 3H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.16 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.94-6.89 (m, 2H), 6.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.16-5.12 (m, 1H), 4.83-4.80 (m, 2H), 4.22-4.17 (m, 6H), 3.18-3.09 (m, 8H), 2.87 (s, 3H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 173: 화합물 373의 합성
Figure 112019093561648-pct00361
Figure 112019093561648-pct00362
단계 1: 0℃에서 발연성 HNO3(1.25 ㎖, 27.8 mmol)을 30분에 걸쳐 아세트산(22 ㎖) 중의 4-브로모-2-메틸페놀(4.0 g, 21.4 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였고, 혼합물을 또 다시 15분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 빙수(80 ㎖)에 붓고, 생성된 침전물을 여과를 통해 모으고 DCM(100 ㎖)으로 재용해시키고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 0% 내지 1% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 4-브로모-2-메틸-6-니트로페놀(2.9 g, 58% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 4-브로모-2-메틸-6-니트로페놀로부터 출발하여, 전형적인 스즈키 및 트리플화(triflation)(실시예 10에 기재됨) 및 스틸(Stille)(실시예 165에 기재됨) 조건을 따라 황색 오일로서 4'-(tert-부틸)-3-메틸-5-니트로-4-비닐-1,1'-비페닐을 제공하였다.
단계 3: 아세토니트릴/H2O(7.5 ㎖, v/v=2/1) 중의 4'-(tert-부틸)-3-메틸-5-니트로-4-비닐-1,1'-비페닐(100 mg, 0.34 mmol), OsO4(t-BuOH 중의 2.5 중량%, 500 mg), NaIO4(362 mg, 1.7 mmol) 및 0.2 M 포스페이트 완충제(pH 7.2, 0.2 ㎖)의 혼합물을 24시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응물을 물(20 ㎖)로 희석하고 EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC로 정제하여 백색 고체로서 4'-(tert-부틸)-3-메틸-5-니트로-[1,1'-비페닐]-4-카브알데히드(40 mg, 40% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
단계 4: 아세토니트릴/H2O(6 ㎖, v/v=5/1) 중의 4'-(tert-부틸)-3-메틸-5-니트로-[1,1'-비페닐]-4-카브알데히드(40 mg, 0.14 mmol), H2O2(35% 수성 용액, 75 ㎕), NaClO2(25 mg, 0.27 mmol) 및 KH2PO4(3 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그 다음, Na2S2O3(50 mg)을 첨가하여 과량의 H2O2를 켄칭하였다. 혼합물을 염수와 EtOAc(각각 20 ㎖)로 분배하였고, 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하여 백색 고체로서 4'-(tert-부틸)-3-메틸-5-니트로-[1,1'-비페닐]-4-카복실산(35 mg, 83% 수율)을 제공하였다.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 4'-(tert-부틸)-3-메틸-5-니트로-[1,1'-비페닐]-4-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 373(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.742분, [M + H]+ = 903.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 (brs, 1H), 7.41 (brs, 4H), 7.31 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.24-7.12 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.73 (brs, 1H), 6.70 (brs, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.20-5.17 (m, 1H), 4.80-4.78 (m, 1H), 4.67-4.61 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 6H), 3.23-3.11 (m, 8H), 3.00 (s, 3H), 2.33-2.05 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.36 (brs, 12H).
실시예 174: 화합물 374의 합성
Figure 112019093561648-pct00363
단계 1: 톨루엔(8 ㎖) 중의 메틸 4-브로모-2,3-디메틸벤조에이트(150 mg, 0.62 mmol), 4-(tert-부틸)페놀(139 mg, 0.93 mmol), Pd(OAc)2(7.0 mg, 0.03 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(26 mg, 0.06 mmol) 및 K3PO4(330 mg, 1.85 mmol)의 혼합물을 N2 하에 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 0% 내지 30% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 오일로서 메틸 4-(4-(tert-부틸)페녹시)-2,3-디메틸벤조에이트(180 mg, 93% 수율)를 제공하였다.
단계 2: 전형적인 에스테르 가수분해 조건(NaOH, MeOH/H2O, 실시예 H에 기재됨)을 메틸 4-(4-(tert-부틸)페녹시)-2,3-디메틸벤조에이트에 적용하여 백색 고체로서 4-(4-(tert-부틸)페녹시)-2,3-디메틸벤조산을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.990분, [M + H]+ = 299.0.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 4-(4-(tert-부틸)페녹시)-2,3-디메틸벤조산으로부터 백색 고체로서 화합물 374(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.765분, [M + H]+ = 918.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35-7.16 (m, 4H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.85-6.81 (m, 3H), 6.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.15-5.12 (m, 1H), 4.83-4.78 (m, 2H), 4.26-4.18 (m, 6H), 3.27-3.03 (m, 8H), 2.94 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.35 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.32 (s, 9H).
실시예 175: 화합물 375의 합성
Figure 112019093561648-pct00364
실시예 174에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 375(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.621분, [M + H]+ = 918.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 (brs, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96-6.91 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 6.70 (brs, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.20-5.18 (m, 1H), 4.83-4.75 (m, 2H), 4.29-4.18 (m, 6H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.26-3.10 (m, 7H), 3.01 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H).
실시예 176: 화합물 376의 합성
Figure 112019093561648-pct00365
실시예 174에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 376(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.621분, [M + H]+ = 924.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 2H), 7.50-7.46 (m, 3H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.02-6.95 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.19-5.13 (m, 1H), 4.80-4.73 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 6H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.21-3.07 (m, 7H), 2.91 (s, 3H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.35 (brs, 12H).
실시예 177: 화합물 377의 합성
Figure 112019093561648-pct00366
실시예 174에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 377(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.760분, [M + H]+ = 924.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 (brs, 1H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10-6.94 (m, 6H), 6.81 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.18-5.13 (m, 1H), 4.79-4.73 (m, 2H), 4.24-4.16 (m, 6H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.18-3.06 (m, 7H), 2.93-2.88 (m, 3H), 2.62 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 5H), 0.96 (t, J=7.6 Hz, 3H).
실시예 178: 화합물 378의 합성
Figure 112019093561648-pct00367
실시예 174에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 378(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.825분, [M + H]+ = 979.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 3H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.30-6.80 (m, 11H), 6.32 (s, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.26-3.00 (m, 8H), 2.92 (s, 3H), 2.65-2.55 (m, 4H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 4H), 1.50-1.25 (m, 7H), 1.00-0.90 (m, 6H).
실시예 179: 화합물 379의 합성
Figure 112019093561648-pct00368
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 379(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.730분, [M + H]+ = 914.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 2H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90-6.80 (m, 4H), 6.38 (s, 1H), 5.11-5.09 (m, 2H), 4.51-4.47 (m, 2H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.28-4.24 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.22-3.09 (m, 7H), 2.87 (s, 3H), 2.67 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.32-2.26 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 3H), 1.39-1.26 (m, 10H), 0.90 (t, J=6.6 Hz, 3H).
실시예 180: 화합물 380의 합성
Figure 112019093561648-pct00369
단계 1: 1-브로모-4-(헥실옥시)벤젠으로부터 출발하여, 전형적인 소노고시라 및 트리메틸실릴 제거 조건(실시예 110에 기재됨)을 따라 황색 오일로서 1-에티닐-4-(헥실옥시)벤젠을 제공하였다.
단계 2: MeOH/H2O(21 ㎖, v/v=20/1) 중의 메틸 4-포르밀벤조에이트(4.0 g, 24.4 mmol), 하이드록실아미노 하이드로클로라이드(3.4 g, 48.8 mmol) 및 아세트산나트륨(4.0 g, 48.8 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고, 잔사를 H2O(100 ㎖)과 EtOAc(100 ㎖)로 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 0% 내지 30% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 메틸 (E)-4-((하이드록시이미노)메틸)벤조에이트(2 g, 46% 수율)를 제공하였다.
단계 3: DMF(10 ㎖) 중의 메틸 (E)-4-((하이드록시이미노)메틸)벤조에이트(1.0 g, 5.6 mmol)와 N-클로로석신이미드(1.1 g, 8.4 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 25℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 0% 내지 20% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 메틸 (Z)-4-(클로로(하이드록시이미노)메틸)벤조에이트(966 mg, 81% 수율)를 제공하였다.
단계 4: 2-메틸-2-프로판올(8 ㎖) 중의 1-에티닐-4-(헥실옥시)벤젠(단계 1로부터 수득됨)(320 mg, 1.6 mmol), 메틸 (Z)-4-(클로로(하이드록시이미노)메틸)벤조에이트(405 mg, 1.9 mmol), KHCO3(681 mg, 6.8 mmol), CuSO4(8 mg, 0.03 mmol) 및 아스코르브산나트륨(3.1 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 ㎖)로 희석하고 EtOAc(2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 0% 내지 60% DCM으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 메틸 4-(5-(4-(헥실옥시)페닐)이속사졸-3-일)벤조에이트(120 mg, 20% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.03 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.49-1.26 (m, 6H), 0.93 (t, J=6.4 Hz, 3H).
단계 5: 전형적인 에스테르 가수분해 조건(NaOH, MeOH/H2O, 실시예 H에 기재됨)을 메틸 4-(5-(4-(헥실옥시)페닐)이속사졸-3-일)벤조에이트에 적용하여 백색 고체로서 4-(5-(4-(헥실옥시)페닐)이속사졸-3-일)벤조산을 제공하였다.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 4-(5-(4-(헥실옥시)페닐)이속사졸-3-일)벤조산으로부터 백색 고체로서 화합물 380(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.793분, [M + H]+ = 985.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 2H), 8.10-7.98 (m, 4H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.10-7.07 (m, 3H), 6.89 (brs, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.21-5.15 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.33-4.15 (m, 6H), 4.07 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.29-2.97 (m, 8H), 2.89 (s, 3H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.56-1.32 (m, 9H), 0.94 (t, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 181 및 182: 화합물 381 및 382의 합성
Figure 112019093561648-pct00370
Figure 112019093561648-pct00371
단계 1: H2O(20 ㎖) 중의 에틸 4-메틸옥사졸-5-카복실레이트(600 mg, 4.25 mmol), 1-브로모-4-요오도벤젠(1.44 g, 5.10 mmol), Pd(dppf)Cl2(158 mg, 0.21 mmol), PPh3(112 mg, 0.43 mmol) 및 Ag2CO3(2.34 g, 8.50 mmol)의 혼합물을 N2 하에 16시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(3 x 20 ㎖)으로 추출하였다. 모은 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 0% 내지 10% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 에틸 2-(4-브로모페닐)-4-메틸옥사졸-5-카복실레이트(1.0 g, 80% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.42 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2: 에틸 2-(4-브로모페닐)-4-메틸옥사졸-5-카복실레이트로부터 출발하여, 실시예 H에 기재된 전형적인 스즈키 및 에스테르 가수분해 조건을 따라 백색 고체로서 4-메틸-2-(4-펜틸페닐)옥사졸-5-카복실산을 제공하였다.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 101-K 및 4-메틸-2-(4-펜틸페닐)옥사졸-5-카복실산을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물(포름산 염)을 제조하였는데, 이때 2종의 에피머들을 아키랄(achiral) HPLC 조건 하에 분리하였다.
화합물 381: LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.738분, [M + H]+ = 893.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.47 (brs, 3H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.17-5.11 (m, 2H), 4.54-4.50 (m, 1H), 4.28-4.14 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 3.26-3.04 (m, 8H), 2.88 (s, 3H), 2.71 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 3H), 1.40-1.29 (m, 6H), 0.92 (t, J=6.8 Hz, 3H).
화합물 382: LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.747분, [M + H]+ = 893.8; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 2H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.28-5.22 (m, 2H), 4.59-4.57 (m, 1H), 4.28-4.15 (m, 4H), 4.18 (s, 2H), 3.27-3.05 (m, 8H), 2.88 (s, 3H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.30-2.28 (m, 1H), 2.18-2.17 (m, 1H), 1.71-1.63 (m, 3H), 1.43-1.34 (m, 6H), 0.91 (t, J=6.6 Hz, 3H).
실시예 183: 화합물 383의 합성
Figure 112019093561648-pct00372
Figure 112019093561648-pct00373
단계 1: MeOH(30 ㎖) 중의 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-카복실산(1.5 g, 10.8 mmol)과 SOCl2(3.1 ㎖, 43.2 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고, 잔사를 EtOAc(50 ㎖)에 넣고 포화 수성 Na2CO3 용액(2 x 30 ㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하여 백색 고체로서 메틸 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-카복실레이트(540 mg, 33% 수율)를 제공하였다.
단계 2: DCM(20 ㎖) 및 피리딘(2 ㎖) 중의 메틸 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-카복실레이트(540 mg, 3.5 mmol), Cu(OAc)2(128 mg, 0.71 mmol) 및 (4-(tert-부틸)페닐)보론산(816 mg, 4.6 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 25℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고, 잔사를 EtOAc(50 ㎖)에 넣고 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 DCM 중의 0% 내지 5% MeOH로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 메틸 1-(4-(tert-부틸)페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-카복실레이트(440 mg, 44% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.863분, [M + H]+ = 285.9.
단계 3: 전형적인 에스테르 가수분해 조건(NaOH, MeOH/H2O, 실시예 H에 기재됨)을 메틸 1-(4-(tert-부틸)페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-카복실레이트에 적용하여 황색 고체로서 1-(4-(tert-부틸)페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-카복실산을 제공하였다.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 1-(4-(tert-부틸)페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 383(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.676분, [M + H]+ = 891.8; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 1H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30-7.19 (m, 3H), 7.18-7.10 (m, 3H), 6.99 (brs, 1H), 6.85 (brs, 2H), 6.68 (brs, 1H), 5.11-5.02 (m, 1H), 4.85-4.78 (m, 2H), 4.37-4.18 (m, 6H), 3.29-3.08 (m, 8H), 2.92 (s, 3H), 2.34-2.19 (m, 2H), 1.38 (brs, 12H).
실시예 184: 화합물 384의 합성
Figure 112019093561648-pct00374
실시예 183에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 384(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.698분, [M + H]+ = 892.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 (brs, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.35-7.19 (m, 5H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.62 (brs, 1H), 5.17-5.07 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.40-4.20 (m, 4H), 4.23 (s, 2H), 3.25-3.09 (m, 8H), 2.95 (s, 3H), 2.37-2.18 (m, 2H), 1.40 (brs, 12H).
실시예 185: 화합물 385의 합성
Figure 112019093561648-pct00375
Figure 112019093561648-pct00376
단계 1: 0℃에서 4-아세트아미도 벤젠설포닐아지드(15.5 g, 65 mmol)를 아세토니트릴(40 ㎖) 중의 메틸 3-옥소부타노에이트(5.0 g, 43 mmol) 및 DBU(9.8 g, 65 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 여과 후, 여과액을 농축하였고, 잔사를 포화 수성 NaHCO3 용액과 EtOAc(각각 50 ㎖)로 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 석유 에테르 중의 4% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 잔사를 정제하여 무색 오일로서 메틸 2-디아조-3-옥소부타노에이트(2.4 g, 39% 수율)를 제공하였다.
단계 2: 1,2-디클로로에탄(2 ㎖) 중의 4-(tert-부틸)벤조하이드라자이드(425 mg, 2.2 mmol), Cu(OAc)2(128 mg, 0.70 mmol) 및 NH4OAc(542 mg, 7.0 mmol)을 함유하는 밀봉된 튜브를 10분 동안 80℃에서 마이크로파 방사선 조사 하에 가열하였다. 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고 석유 에테르 중의 50% EtOAc로 세척하고 농축하였다. 메틸 2-디아조-3-옥소부타노에이트(200 mg, 1.4 mmol) 및 AcOH(2 ㎖)을 잔사에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 5분 동안 110℃에서 마이크로파 방사선 조사 하에 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고, 잔사를 EtOAc(50 ㎖)로 재용해시키고 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수(각각 50 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 석유 에테르 중의 5% 내지 20% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 잔사를 정제하여 황색 고체로서 메틸 3-(4-(tert-부틸)페닐)-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-카복실레이트(20 mg, 5% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
단계 3: 전형적인 에스테르 가수분해 조건(NaOH, MeOH/H2O, 실시예 H에 기재됨)을 메틸 3-(4-(tert-부틸)페닐)-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-카복실레이트에 적용하여 황색 고체로서 3-(4-(tert-부틸)페닐)-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-카복실산을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.875분, [M + H]+ = 271.9.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 3-(4-(tert-부틸)페닐)-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 385(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.720분, [M + H]+ = 891.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.52-8.44 (m, 4H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.25-5.21 (m, 1H), 4.82-4.75 (m, 2H), 4.22-4.15 (m, 6H), 3.20-3.09 (m, 7H), 2.95 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.37-2.17 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.36 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 186: 화합물 386의 합성
Figure 112019093561648-pct00377
Figure 112019093561648-pct00378
단계 1: 0℃에서 Mg(741 mg, 28.2 mmol) 및 I2(357 mg, 1.41 mmol)를 THF(20 ㎖) 중의 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠(3.0 g, 14.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 75℃까지 점진적으로 가온한 후, 3시간 동안 그 온도에서 교반하였다. 그 다음, -78℃에서 상기 혼합물을 THF(20 ㎖) 중의 디메틸 옥살레이트의 용액에 적가하였고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 동일 온도에서 교반한 후, 교반하면서 20℃까지 점진적으로 가온하고 또 다시 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액(20 ㎖)으로 켄칭하고 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(30 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 0% 내지 5% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-(4-(tert-부틸)페닐)-2-옥소아세테이트(900 mg, 48% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
단계 2: MeOH(30 ㎖) 중의 메틸 2-(4-(tert-부틸)페닐)-2-옥소아세테이트(900 mg, 4.1 mmol), 메틸 2,3-디아미노프로파노에이트(1.45 g, 12.3 mmol) 및 NaOMe(1.1 g, 20.5 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 70℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 황색 고체로서 메틸 5-(4-(tert-부틸)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피라진-2-카복실레이트(80 mg, 6.8% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
단계 3: 메틸 5-(4-(tert-부틸)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피라진-2-카복실레이트로부터 출발하여, 전형적인 알킬화(실시예 21에 기재됨) 및 에스테르 가수분해 조건(실시예 H에 기재됨)을 따라 황색 고체로서 5-(4-(tert-부틸)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피라진-2-카복실산을 제공하였다.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 5-(4-(tert-부틸)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피라진-2-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 386(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.716분, [M + H]+ = 906.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 2H), 8.38-8.34 (m, 3H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.20-5.16 (m, 1H), 4.81-4.77 (m, 2H), 4.22-4.16 (m, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.18-3.06 (m, 7H), 2.88 (s, 3H), 2.36-2.33 (m, 1H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 187: 화합물 387의 합성
Figure 112019093561648-pct00379
Figure 112019093561648-pct00380
단계 1: 전형적인 찬-램(Chan-Lam) 조건(실시예 183에 기재됨)을 4,5-디클로로피리다진-3(2H)-온에 적용하여 백색 고체로서 2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,5-디클로로피리다진-3(2H)-온을 제공하였다.
단계 2: 0℃에서 MeMgBr(Et2O 중의 3 N, 9.0 ㎖)을 THF(30 ㎖) 중의 2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,5-디클로로피리다진-3(2H)-온(1.0 g, 3.4 mmol)의 용액에 적가하였고, 반응물을 2시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액(40 ㎖)으로 켄칭하고 EtOAc(3 x 40 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(100 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 25% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 2-(4-(tert-부틸)페닐)-5-클로로-4-메틸피리다진-3(2H)-온(350 mg, 38% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.56 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J=7.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
단계 3: 실시예 173에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 2-(4-(tert-부틸)페닐)-5-클로로-4-메틸피리다진-3(2H)-온으로부터 백색 고체로서 1-(4-(tert-부틸)페닐)-5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-카복실산을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.886, [M + H]+ = 286.9.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 1-(4-(tert-부틸)페닐)-5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 387(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.695분, [M + H]+ = 906.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.46 (brs, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.15-7.04 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.78-4.74 (m, 2H), 4.24-4.18 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 7H), 2.90 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.31-2.26 (m, 1H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.36 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 188: 화합물 388의 합성
Figure 112019093561648-pct00381
실시예 L 및 실시예 4에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 388(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.788분, [M + H]+ = 955.7; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.04 (s, 2H), 8.50 (brs, 3H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33-7.07 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.22-5.18 (m, 1H), 4.85-4.78 (m, 2H), 4.23-4.19 (m, 7H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.25-3.05 (m, 7H), 3.01 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.40-2.25 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.50-1.25 (m, 9H), 0.92 (t, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 189: 화합물 389의 합성
Figure 112019093561648-pct00382
단계 1: 1,4-디옥산(5 ㎖) 중의 에틸 피페리딘-4-카복실레이트(200 mg, 1.27 mmol), 1-브로모-4-(tert-부틸)벤젠(407 mg, 1.91 mmol), 디클로로[1,3-비스(2,6-디-3-펜틸페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II)(50 mg, 0.06 mmol) 및 t-BuOK(357 mg, 3.18 mmol)의 혼합물을 N2 하에 16시간 동안 110℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고, 잔사를 아세토니트릴 17% 내지 47%/물 중의 0.225% 포름산으로 용출하는 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 1-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘-4-카복실산(15 mg, 4.5% 수율)을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.723분, [M + H]+ = 262.2.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 1-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘-4-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 389(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.643분, [M + H]+ = 881.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.37 (brs, 3H), 7.29-7.22 (m, 4H), 7.15-6.99 (m, 3H), 6.95-6.92 (m, 2H), 6.86-6.77 (m, 1H), 6.36-6.29 (m, 1H), 4.96-4.95 (m, 1H), 4.80-4.76 (m, 2H), 4.26-4.08 (m, 6H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.33-3.32 (m, 1H), 3.21-3.04 (m, 7H), 2.86-2.83 (m, 3H), 2.73-2.69 (m, 2H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 1H), 2.05-2.02 (m, 1H), 2.00-1.82 (m, 4H), 1.44-1.35 (m, 3H), 1.28 (s, 9H).
실시예 190: 화합물 390의 합성
Figure 112019093561648-pct00383
Figure 112019093561648-pct00384
단계 1: 실시예 17에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트로부터 백색 고체로서 4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.731, [M + H]+ = 218.2
단계 2: DCM(2 ㎖) 중의 화합물 101-K(100 mg, 0.11 mmol)와 CDI(19 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 20℃에서 교반한 후, 4-(4-(tert-부틸)페닐)피페리딘(47 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 또 다시 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(30 ㎖)으로 희석하고 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 390-1(50 mg, 40% 수율)을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.061, [M + H]+ = 1157.9.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 390-1로부터 백색 고체로서 화합물 390(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.725분, [M + H]+ = 881.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.37-7.33 (m, 3H), 7.19-7.15 (m, 3H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.82-4.75 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 8H), 3.26-3.17 (m, 4H), 3.14-3.05 (m, 4H), 2.98-2.91 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.18-2.16 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.43-1.34 (m, 3H), 1.30 (s, 9H).
실시예 191 및 192: 화합물 391 및 392의 합성
Figure 112019093561648-pct00385
단계 1: 메틸 4-옥소사이클로헥산-1-카복실레이트로부터 출발하여, 실시예 17에 기재된 방법과 유사한 방법을 따라 분취용 TLC 분리 후 메틸 (트랜스)-4-(4-(tert-부틸)페닐)사이클로헥산-1-카복실레이트 및 메틸 (시스)-4-(4-(tert-부틸)페닐)사이클로헥산-1-카복실레이트를 제공하였다.
메틸 (트랜스)-4-(4-(tert-부틸)페닐)사이클로헥산-1-카복실레이트: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.54-1.43 (m, 2H), 1.32 (s, 9H).
메틸 (시스)-4-(4-(tert-부틸)페닐)사이클로헥산-1-카복실레이트: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.72 (brs, 1H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 4H), 1.32 (s, 9H).
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 각각 101-K 및 메틸 (트랜스)-4-(4-(tert-부틸)페닐)사이클로헥산-1-카복실레이트 또는 메틸 (시스)-4-(4-(tert-부틸)페닐)사이클로헥산-1-카복실레이트로부터 백색 고체로서 화합물 391(포름산 염) 및 화합물 392(포름산 염)를 각각 제조하였다.
화합물 391: LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.730분, [M + H]+ = 880.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.32-7.28 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 3H), 6.90 (brs, 1H), 6.82 (brs, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.85-4.75 (m, 3H), 4.33-4.12 (m, 6H), 3.26-2.96 (m, 8H), 2.83 (s, 3H), 2.54-2.35 (m, 3H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 4H), 1.73-1.49 (m, 5H), 1.36 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.30 (s, 9H).
화합물 392: LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.738분, [M + H]+ = 880.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 2H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 3H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.98-4.95 (m, 1H), 4.81-4.76 (m, 2H), 4.28-4.16 (m, 6H), 3.30-3.09 (m, 6H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.29-2.13 (m, 1H), 2.10-1.88 (m, 5H), 1.76-1.73 (m, 4H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.29 (s, 9H).
실시예 193: 화합물 393의 합성
Figure 112019093561648-pct00386
Figure 112019093561648-pct00387
단계 1: 톨루엔(20 ㎖) 중의 4-클로로피리딘-2-아민(500 mg, 3.9 mmol), 메틸 3-옥소부타노에이트(542 mg, 4.7 mmol), PhI(OAc)2(1.5 g, 4.7 mmol) 및 BF3·Et2O(0.1 ㎖, 0.78 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 110℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고, 잔사를 EtOAc와 H2O(각각 50 ㎖)로 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 석유 에테르 중의 20% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 잔사를 정제하여 백색 고체로서 메틸 7-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(280 mg, 32% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 2.69 (s, 1H).
단계 2: 메틸 7-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트로부터 출발하여, 실시예 H에 기재된 조건과 유사한 전형적인 스즈키 및 에스테르 가수분해 조건을 따라 백색 고체로서 7-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.786, [M + H]+ = 308.9.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 7-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 393(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.704분, [M + H]+ = 928.7; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.81 (brs, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.28-5.25 (m, 1H), 4.81-4.75 (m, 2H), 4.22-4.15 (m, 6H), 3.34-3.10 (m, 8H), 2.93 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 1H), 1.36 (brs, 12H).
실시예 194: 화합물 394의 합성
Figure 112019093561648-pct00388
실시예 H에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 394(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.692분, [M + H]+ = 891.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.48 (brs, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.24-5.17 (m, 1H), 4.84-4.77 (m, 2H), 4.31-4.14 (m, 6H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.27-3.08 (m, 7H), 2.99 (s, 3H), 2.87 (t, J=7.5 Hz, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.51-1.26 (m, 9H), 0.91 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 195: 화합물 395의 합성
Figure 112019093561648-pct00389
실시예 H에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 395(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.693분, [M + H]+ = 891.8; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.23-5.17 (m, 1H), 4.84-4.77 (m, 2H), 4.35-4.21 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.27-3.12 (m, 7H), 2.99 (s, 3H), 2.85 (t, J=7.5 Hz, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 9H), 0.91 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 196: 화합물 396의 합성
Figure 112019093561648-pct00390
Figure 112019093561648-pct00391
단계 1: EtOH(30 ㎖) 중의 5-하이드록시-2-니트로벤즈알데히드(1.5 g, 9.0 mmol), 에틸 아세토아세테이트(1.17 g, 9.0 mmol), ZnCl2(6.1 g, 45 mmol) 및 SnCl2 (8.5 g, 45 mmol)의 혼합물을 N2 하에 3시간 동안 70℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고, 잔사를 EtOAc(50 ㎖)에 넣고 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 DCM 중의 0% 내지 10% MeOH로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 에틸 6-하이드록시-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트(500 mg, 24% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 9.44 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.53 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.50 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2: 에틸 6-하이드록시-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트로부터 출발하여, 전형적인 알킬화(실시예 21에 기재됨) 및 에스테르 가수분해(NaOH, MeOH/H2O, 실시예 H에 기재됨) 조건을 따라 백색 고체로서 6-(헥실옥시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실산을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.798분, [M + H]+ = 287.9.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 6-(헥실옥시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 396(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.706분, [M + H]+ = 907.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.45 (brs, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.21-5.18 (m, 1H), 4.81-4.77 (m, 2H), 4.24-4.16 (m, 6H), 4.12 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 7H), 2.98 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.22-2.19 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.55-1.53 (m, 2H), 1.42-1.35 (m, 7H), 0.94 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 197: 화합물 397의 합성
Figure 112019093561648-pct00392
실시예 174에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 에틸 6-하이드록시-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 396에 기재됨)로부터 백색 고체로서 화합물 397(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.733분, [M + H]+ = 955.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.54 (brs, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J=2.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 3H), 6.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.21-5.15 (m, 1H), 4.80-4.78 (m, 2H), 4.28-4.16 (m, 6H), 3.29-3.10 (m, 8H), 2.97 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.34-2.10 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 198: 화합물 398의 합성
Figure 112019093561648-pct00393
Figure 112019093561648-pct00394
단계 1: MeOH/THF(130 ㎖, v/v=2/1) 중의 2,5-디브로모-3-니트로피리딘(3.0 g, 10.6 mmol), SnCl2(10.1 g, 53.2 mmol) 및 아세트산나트륨(8.7 g, 106 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 여과 후, 여과액을 농축하였고, 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 용액(각각 100 ㎖)로 분배하였다. 유기 층을 염수(2 x 100 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하여, 다음 단계에서 직접 사용된 황색 고체로서 N-(2,5-디브로모피리딘-3-일)하이드록실아민(2.7 g)을 제공하였다.
단계 2: 1,4-디옥산(20 ㎖) 중의 N-(2,5-디브로모피리딘-3-일)하이드록실아민(3.6 g, 13.4 mmol), 에틸 (E)-2-메틸부트-2-에노에이트(5.2 g, 40.2 mmol) 및 FeCl2·4H2O(0.27 g, 1.34 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 70℃에서 교반하였다. 여과 후, 여과액을 농축하여 건조하였고, 석유 에테르 중의 0% 내지 10% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 잔사를 정제하여 엷은 황색 오일로서 에틸 3-((2,5-디브로모피리딘-3-일)아미노)-2-메틸렌부타노에이트(800 mg, 16% 수율)를 제공하였다.
단계 3: DMF(10 ㎖) 중의 에틸 3-((2,5-디브로모피리딘-3-일)아미노)-2-메틸렌부타노에이트(800 mg, 2.1 mmol), 테트라부틸 암모늄 요오다이드(782 mg, 2.1 mmol) 및 Pd(OAc)2(48 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 N2 하에 72시간 동안 90℃에서 교반하였다. 여과 후, 여과액을 농축하였고, 석유 에테르 중의 0% 내지 5% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 잔사를 정제하여 백색 고체로서 에틸 7-브로모-2-메틸-1,5-나프티리딘-3-카복실레이트(100 mg, 16% 수율)를 제공하였다.
실시예 194에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 에틸 7-브로모-2-메틸-1,5-나프티리딘-3-카복실레이트로부터 백색 고체로서 화합물 398(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.710분, [M + H]+ = 892.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.50 (brs, 3H), 8.39 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.32-7.01 (m, 4H), 6.81 (brs, 1H), 6.53 (brs, 2H), 5.25-5.19 (m, 1H), 4.81-4.75 (m, 2H), 4.39-4.20 (m, 6H), 3.30-3.06 (m, 8H), 3.00 (s, 3H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.34-2.22 (m, 2H), 1.77-1.75 (m, 2H), 1.50-1.31 (m, 9H), 0.93 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 199: 화합물 399의 합성
Figure 112019093561648-pct00395
Figure 112019093561648-pct00396
단계 1: 실시예 K에 기재된 전형적인 소노고시라 조건을 4-클로로-2-요오도아닐린에 적용하여 갈색 오일로서 4-클로로-2-((트리메틸실릴)에티닐)아닐린을 제공하였다.
단계 2: EtOH(16 ㎖) 중의 4-클로로-2-((트리메틸실릴)에티닐)아닐린(420 mg, 1.9 mmol), 에틸 아세토아세테이트(0.36 ㎖, 2.8 mmol) 및 p-톨루엔 설폰산(357 mg, 1.9 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 85℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고, 잔사를 EtOAc(20 ㎖)로 재용해시키고 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수(각각 20 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 석유 에테르 중의 5% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 잔사를 정제하여 백색 고체로서 에틸 6-클로로-2,4-디메틸퀴놀린-3-카복실레이트(90 mg, 18% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1H), 4.50 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.46 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 3: 에틸 6-클로로-2,4-디메틸퀴놀린-3-카복실레이트로부터 출발하여, 전형적인 스즈키(Pd2(dba)3/S-phos 커플링 및 에스테르 가수분해(NaOH, MeOH/H2O, 실시예 H에 기재됨) 조건을 따라 황색 고체로서 6-헥실-2,4-디메틸퀴놀린-3-카복실산을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.659분, [M + H]+ = 285.9.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 6-헥실-2,4-디메틸퀴놀린-3-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 399(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.707분, [M + H]+ = 905.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 2H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89 (brs, 1H), 6.74 (brs, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 4.78-4.77 (m, 2H), 4.25-4.18 (m, 6H), 3.19-3.11 (m, 8H), 3.02 (s, 3H), 2.83 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.27-2.17 (m, 2H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 9H), 0.89 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 200: 화합물 400의 합성
Figure 112019093561648-pct00397
Figure 112019093561648-pct00398
단계 1: 3-하이드록시-7-메톡시-2-나프토산으로부터 출발하여, 전형적인 메틸 에스테르 형성(실시예 M에 기재됨), 트리플화 및 스즈키 조건(실시예 10에 기재됨)을 따라 백색 고체로서 메틸 7-메톡시-3-메틸-2-나프토에이트를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.813분, [M + H]+ = 230.9.
단계 2: 메틸 7-메톡시-3-메틸-2-나프토에이트로부터 출발하여, 탈메틸화, 메틸 에스테르 형성(실시예 M에 기재됨), 트리플화 및 스즈키 커플링(실시예 10에 기재됨), 및 에스테르 가수분해 조건(실시예 H에 기재됨)을 따라 백색 고체로서 7-헥실-3-메틸-2-나프토산을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.944분, [M + H]+ = 270.9.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 7-헥실-3-메틸-2-나프토산으로부터 백색 고체로서 화합물 400(트리플루오로아세트산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.693분, [M + H]+ = 890.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.94 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.25-5.18 (m, 1H), 4.83-4.75 (m, 2H), 4.28-4.21 (m, 6H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.26-3.12 (m, 7H), 3.00 (s, 3H), 2.81 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.37-2.27 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 1H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.45-1.20 (m, 11H), 0.92 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 201: 화합물 401의 합성
Figure 112019093561648-pct00399
Figure 112019093561648-pct00400
단계 1: 0℃에서 에티닐 마그네슘 브로마이드(THF 중의 0.5 N, 5 ㎖)를 THF(50 ㎖) 중의 4-(tert-부틸)벤즈알데히드(5.0 g, 30.8 mmol)의 용액에 적가하였고, 혼합물을 4시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액(30 ㎖)으로 켄칭하고 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 0% 내지 5% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 1-(4-(tert-부틸)페닐)프로프-2-인-1-올(4.5 g, 78% 수율)을 제공하였다.
단계 2: EtOAc(50 ㎖) 중의 1-(4-(tert-부틸)페닐)프로프-2-인-1-올(4.5 g, 24 mmol)과 2-요오독시벤조산(20 g, 72 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 여과 후, 여과액을 진공에서 증발시켜, 다음 단계에서 직접 사용된 황색 오일로서 1-(4-(tert-부틸)페닐)프로프-2-인-1-온(4.2 g)을 제공하였다.
단계 3: EtOH(30 ㎖) 중의 1-(4-(tert-부틸)페닐)프로프-2-인-1-온(3.9 g, 20.8 mmol)과 메틸 (E)-3-아미노부트-2-에노에이트(2.0 g, 17.4 mmol)의 혼합물을 0.5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 0℃까지 냉각시킨 후, N-브로모석신이미드(3.7 g, 20.8 mmol)를 상기 용액에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 EtOAc(50 ㎖)로 재용해시키고 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 역상 HPLC(용매 구배: 아세토니트릴 45% 내지 95%/(0.225% 포름산)-물)로 정제하여 황색 오일로서 메틸 5-브로모-6-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸니코티네이트(3.2 g, 51% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.945분, [M + H]+ = 361.9.
단계 4: 실시예 H에 기재된 전형적인 에스테르 가수분해 조건을 메틸 5-브로모-6-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸니코티네이트에 적용하여 황색 고체로서 5-브로모-6-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸니코틴산을 제공하였다.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 5-브로모-6-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸니코틴산으로부터 백색 고체로서 화합물 401(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.743분, [M + H]+ = 967.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 3H), 8.16 (s, 1H), 7.65-7.50 (m, 4H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 6H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 7H), 2.95 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 202: 화합물 402의 합성
Figure 112019093561648-pct00401
단계 1: 메틸 5-브로모-6-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸니코티네이트(실시예 201에 기재됨)로부터 출발하여, 전형적인 스즈키 및 에스테르 가수분해 조건(실시예 H에 기재됨)을 따라 황색 고체로서 6-(4-(tert-부틸)페닐)-2,5-디메틸니코틴산을 제공하였다.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 6-(4-(tert-부틸)페닐)-2,5-디메틸니코틴산으로부터 백색 고체로서 화합물 402(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.688분, [M + H]+ = 903.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.47 (brs, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.92 (brs, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 6H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.25-3.10 (m, 7H), 2.96 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.36 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 203: 화합물 403의 합성
Figure 112019093561648-pct00402
Figure 112019093561648-pct00403
단계 1: NMP/MeOH(9 ㎖, v/v=8/1) 중의 메틸 5-브로모-6-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸니코티네이트(실시예 402에 기재됨)(400 mg, 1.1 mmol), NaOMe(90 mg, 1.7 mmol) 및 CuBr(16 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 N2 하에 20시간 동안 110℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고, 잔사를 역상 HPLC(아세토니트릴 50% 내지 75%/물 중의 0.2% 포름산)로 정제하여 백색 고체로서 6-(4-(tert-부틸)페닐)-5-메톡시-2-메틸니코틴산(22 mg, 6% 수율)을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.833분, [M + H]+ = 300.2.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 6-(4-(tert-부틸)페닐)-5-메톡시-2-메틸니코틴산으로부터 백색 고체로서 화합물 403(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.710분, [M + H]+ = 919.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.48 (brs, 2H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.19-5.16 (m, 1H), 4.81-4.78 (m, 2H), 4.24-4.19 (m, 6H), 3.92 (s, 3H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 7H), 2.96 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.35-2.14 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.36 (d, J=6.0 Hz, 3H).
실시예 204: 화합물 404의 합성
Figure 112019093561648-pct00404
Figure 112019093561648-pct00405
단계 1: 1,4-디옥산/H2O(8 ㎖, v/v=4/1) 중의 메틸 5-브로모-6-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸니코티네이트(실시예 402에 기재됨)(120 mg, 0.33 mmol), Pd2(dba)3(6.1 mg, 0.99 mmol), t-BuXPhos(11 mg, 0.03 mmol) 및 KOH(56 mg, 0.99 mmol)의 혼합물을 N2 하에 12시간 동안 100℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고, 잔사를 역상 HPLC(아세토니트릴 25% 내지 55%/물 중의 0.2% 포름산)로 정제하여 백색 고체로서 6-(4-(tert-부틸)페닐)-5-하이드록시-2-메틸니코틴산(10 mg, 11% 수율)을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.634분, [M + H]+ = 286.4.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 6-(4-(tert-부틸)페닐)-5-하이드록시-2-메틸니코틴산으로부터 백색 고체로서 화합물 404(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.692분, [M + H]+ = 905.9; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 3H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.16-5.14 (m, 1H), 4.62-4.54 (m, 2H), 4.25-4.14 (m, 6H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.20-3.07 (m, 5H), 2.96 (s, 3H), 2.82-2.65 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.34-2.10 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.37 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 205: 화합물 405의 합성
Figure 112019093561648-pct00406
Figure 112019093561648-pct00407
단계 1: 톨루엔(2 ㎖) 중의 메틸 5-브로모-6-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸니코티네이트(실시예 402에 기재됨)(200 mg, 0.53 mmol), 벤조페논 이민(145 mg, 0.80 mmol), Pd2(dba)3(49 mg, 0.05 mmol), Xantphos(62 mg, 0.11 mmol) 및 Cs2CO3(346 mg, 1.06 mmol)의 혼합물을 N2 하에 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고 MgSO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC(석유 에테르 중의 20% EtOAc, Rf = 0.5)로 정제하였다. HCl 용액(2 N, 3 ㎖)을 상기 단리된 물질에 첨가하였고, 혼합물을 3시간 동안 20℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 분취용 TLC로 정제하여 백색 고체로서 메틸 5-아미노-6-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸니코티네이트(100 mg, 78% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.757분, [M + H]+ = 298.9.
단계 2: 전형적인 에스테르 가수분해 조건(NaOH, MeOH/H2O, 실시예 H에 기재됨)을 메틸 5-아미노-6-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸니코티네이트에 적용하여 백색 고체로서 5-아미노-6-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸니코틴산을 제공하였다.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 5-아미노-6-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸니코틴산으로부터 백색 고체로서 화합물 405(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.650분, [M + H]+ = 904.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.45 (brs, 2H), 7.60-7.40 (m, 4H), 7.35-7.15 (m, 4H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.16-5.13 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.40-4.05 (m, 6H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.25-3.05 (m, 7H), 2.97 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.35-2.10 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.36 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 206: 화합물 406의 합성
Figure 112019093561648-pct00408
Figure 112019093561648-pct00409
단계 1: 98% 수성 H2SO4 및 50% 수성 H2O2(4 ㎖, v/v=1/1) 중의 메틸 5-아미노-6-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸니코티네이트(실시예 205에 기재됨, 200 mg, 0.67 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 pH=7까지 포화 Na2CO3 용액으로 켄칭한 후, EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세척하고 MgSO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC(석유 에테르 중의 10% EtOAc, Rf = 0.5)로 정제하여 백색 고체로서 메틸 6-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸-5-니트로니코티네이트(60 mg, 27% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.010분, [M + H]+ = 329.1.
단계 2: 전형적인 에스테르 가수분해 조건(NaOH, MeOH/H2O, 실시예 H에 기재됨)을 메틸 6-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸-5-니트로니코티네이트에 적용하여 백색 고체로서 6-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸-5-니트로니코틴산을 제공하였다.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 6-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸-5-니트로니코틴산으로부터 백색 고체로서 화합물 406(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.730분, [M + H]+ = 934.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.32 (s, 1H), 7.60-7.40 (m, 4H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.19-5.17 (m, 1H), 4.79-4.75 (m, 2H), 4.40-4.05 (m, 6H), 3.30-3.05 (m, 8H), 2.95 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.40-2.10 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.37 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 207: 화합물 407의 합성
Figure 112019093561648-pct00410
Figure 112019093561648-pct00411
단계 1: 0℃에서 H2O(2 ㎖) 중의 NaNO2(139 mg, 2.0 mmol)의 용액을 6 M 수성 HCl(6 ㎖) 중의 메틸 5-아미노-6-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸니코티네이트(실시예 205에 기재됨, 200 mg, 0.67 mmol)의 용액에 적가하였고, 혼합물을 3시간 동안 15℃에서 교반한 후, CuCl(398 mg, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응물을 H2O(20 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고 MgSO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC(석유 에테르 중의 30% EtOAc)로 정제하여 무색 오일로서 메틸 6-(4-(tert-부틸)페닐)-5-클로로-2-메틸니코티네이트(50 mg, 24% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.060분, [M + H]+ = 317.9.
단계 2: 전형적인 에스테르 가수분해 조건(NaOH, MeOH/H2O, 실시예 H에 기재됨)을 메틸 6-(4-(tert-부틸)페닐)-5-클로로-2-메틸니코티네이트에 적용하여 백색 고체로서 6-(4-(tert-부틸)페닐)-5-클로로-2-메틸니코틴산을 제공하였다.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 6-(4-(tert-부틸)페닐)-5-클로로-2-메틸니코틴산으로부터 백색 고체로서 화합물 407(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.740분, [M + H]+ = 923.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.44 (brs, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28-7.10 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.17-5.15 (m, 1H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.40-4.10 (m, 7H), 3.30-3.05 (m, 8H), 2.95 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.35-2.05 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.35 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 208: 화합물 408의 합성
Figure 112019093561648-pct00412
Figure 112019093561648-pct00413
단계 1: 아세트산(3 ㎖) 중의 메틸 5-아미노-6-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸니코티네이트(실시예 205에 기재됨, 50 mg, 0.17 mmol), NaBH3CN(53 mg, 0.84 mmol) 및 파라포름알데히드(50 mg, 1.7 mmol)의 혼합물을 10시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na2CO3 용액으로 켄칭하여 pH를 8로 조절한 후, EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC(석유 에테르 중의 20% EtOAc, Rf = 0.5)로 정제하여 황색 고체로서 메틸 6-(4-(tert-부틸)페닐)-5-(디메틸아미노)-2-메틸니코티네이트(50 mg, 91% 수율)를 제공하였다.
단계 2: 전형적인 에스테르 가수분해 조건(NaOH, MeOH/H2O, 실시예 H에 기재됨)을 메틸 6-(4-(tert-부틸)페닐)-5-(디메틸아미노)-2-메틸니코티네이트에 적용하여 백색 고체로서 6-(4-(tert-부틸)페닐)-5-(디메틸아미노)-2-메틸니코틴산을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.787분, [M + H]+ = 313.4.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 6-(4-(tert-부틸)페닐)-5-(디메틸아미노)-2-메틸니코틴산으로부터 백색 고체로서 화합물 408(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.711분, [M + H]+ = 932.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.46 (brs, 3H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26-7.15 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.20-5.14 (m, 1H), 4.82-4.78 (m, 2H), 4.30-4.15 (m, 6H), 3.36-3.10 (m, 8H), 2.96 (s, 3H), 2.60 (s, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.36 (d, J=6.0 Hz, 3H).
실시예 209: 화합물 409의 합성
Figure 112019093561648-pct00414
Figure 112019093561648-pct00415
단계 1: 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드(111 mg, 0.50 mmol)를 DCM(2 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중의 메틸 5-아미노-6-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸니코티네이트(실시예 205에 기재됨, 50 mg, 0.17 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 16시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하고 EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(30 ㎖)로 세척하고 MgSO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC(석유 에테르 중의 20% EtOAc, Rf = 0.5)로 정제하여 황색 고체로서 메틸 6-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸-5-((4-니트로페닐)설폰아미도)니코티네이트(50 mg, 62% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.963분, [M + H]+ = 484.1.
단계 2: 전형적인 알킬화 조건(실시예 21에 기재됨)을 메틸 6-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸-5-((4-니트로페닐)설폰아미도)니코티네이트에 적용하여 황색 고체로서 메틸 6-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸-5-((N-메틸-4-니트로페닐)설폰아미도)니코티네이트를 제공하였다.
단계 3: DMF(3 ㎖) 및 티오페놀(4.2 ㎖) 중의 메틸 6-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸-5-((N-메틸-4-니트로페닐)설폰아미도)니코티네이트(50 mg, 0.10 mmol) 및 K2CO3(70 mg, 0.50 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 염수(각각 30 ㎖)로 분배하였고; 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 30% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 메틸 6-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸-5-(메틸아미노)니코티네이트(25 mg, 80% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.688분, [M + H]+ = 313.4.
단계 4: 전형적인 에스테르 가수분해 조건(NaOH, MeOH/H2O, 실시예 H에 기재됨)을 메틸 6-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸-5-(메틸아미노)니코티네이트에 적용하여 백색 고체로서 6-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸-5-(메틸아미노)니코틴산을 제공하였다.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 6-(4-(tert-부틸)페닐)-2-메틸-5-(메틸아미노)니코틴산으로부터 백색 고체로서 화합물 409(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.650분, [M + H]+ = 918.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.52 (brs, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35-7.16 (m, 3H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.40-4.10 (m, 7H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.25-3.05 (m, 7H), 2.95 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.35-2.10 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.36 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 210: 화합물 410의 합성
Figure 112019093561648-pct00416
단계 1: EtOH(60 ㎖) 중의 메틸 (Z)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트(6.7 g, 36 mmol), 2-시아노아세트아미드(2.98 g, 35 mmol), 아세트산(5.3 g, 88 mmol) 및 나트륨 에톡사이드(1.24 g, 3.8 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 15℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 1 N 수성 HCl(50 ㎖)을 첨가하였다. 침전물을 여과하고 H2O 및 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 오븐에서 건조하여 황색 고체로서 에틸 5-시아노-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(4.5 g, 62% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.614분, [M + H]+ = 206.8.
실시예 158에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 에틸 5-시아노-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트로부터 백색 고체로서 화합물 410(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.605분, [M + H]+ = 914.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.48 (brs, 3H), 8.23 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.20-5.16 (m, 1H), 4.80-4.78 (m, 2H), 4.25-4.18 (m, 6H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 7H), 2.96 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.31-2.28 (m, 1H), 2.18-2.15 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.36 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 211: 화합물 411의 합성
Figure 112019093561648-pct00417
Figure 112019093561648-pct00418
전형적인 스즈키 절차(실시예 H에 기재됨) 및 실시예 205에 기재된 방법을 이용함으로써 메틸 4,6-디클로로니코티네이트로부터 백색 고체로서 4-아미노-6-(4-(tert-부틸)페닐)니코틴산을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.744분, [M + H]+ = 270.9.
실시예 158에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 4-아미노-6-(4-(tert-부틸)페닐)니코틴산으로부터 백색 고체로서 화합물 411(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.570분, [M + H]+ = 890.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.58 (brs, 1H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.30-7.05 (m, 5H), 6.89 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.40-4.10 (m, 7H), 3.25-3.05 (m, 8H), 2.87 (s, 3H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.36 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 212: 화합물 412의 합성
Figure 112019093561648-pct00419
단계 1: 톨루엔(10 ㎖) 및 메탄올(2.5 ㎖) 중의 2-아미노-6-클로로니코틴산(150 mg, 0.87 mmol) 및 TMSCHN2(헥산 중의 2 N 용액, 0.87 ㎖)의 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고, 잔사를 EtOAc와 염수(각각 50 ㎖)로 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하여, 다음 단계에서 직접 사용된 백색 고체로서 메틸 2-아미노-6-클로로니코티네이트(156 mg)를 제공하였다.
실시예 158에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 메틸 2-아미노-6-클로로니코티네이트로부터 백색 고체로서 화합물 412(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.689분, [M + H]+ = 890.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.46 (brs, 3H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.92-7.80 (m, 2H), 7.49 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.33-7.21 (m, 2H), 7.16-7.05 (m, 3H), 6.86 (d, J=1.6 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.12-5.09 (m, 1H), 4.81-4.75 (m, 2H), 4.24-4.14 (m, 6H), 3.37-3.36 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 7H), 2.89 (s, 3H), 2.34-2.16 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.36 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 213: 화합물 413의 합성
Figure 112019093561648-pct00420
Figure 112019093561648-pct00421
실시예 211에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 413(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.658분, [M + H]+ = 904.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.42 (brs, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.83-4.75 (m, 2H), 4.32-4.23 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.28-3.08 (m, 8H), 2.98 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.36 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 214: 화합물 414의 합성
Figure 112019093561648-pct00422
Figure 112019093561648-pct00423
단계 1-1: 전형적인 스즈키 절차(실시예 H에 기재됨) 및 실시예 212 및 205에 기재된 방법을 이용함으로써 2,6-디클로로-4-메틸니코틴산으로부터 백색 고체로서 2-아미노-6-(4-(tert-부틸)페닐)-4-메틸니코틴산을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.665분, [M + H]+ = 284.9.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 2-아미노-6-(4-(tert-부틸)페닐)-4-메틸니코틴산으로부터 백색 고체로서 화합물 414(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.669분, [M + H]+ = 904.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.31 (brs, 2H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.30-7.14 (m, 3H), 7.06-6.95 (m, 3H), 6.85 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.5H), 6.55 (s, 0.5H), 6.48 (s, 0.5H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.33-4.16 (m, 6H), 3.30-2.95 (m, 8H) 2.97 (s, 3H), 2.29-2.16 (m, 5H), 1.39 (s, 9H), 1.37 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 215: 화합물 415의 합성
Figure 112019093561648-pct00424
Figure 112019093561648-pct00425
단계 1: 실시예 212의 단계 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 따라, 2-아미노-6-클로로니코틴산을 백색 고체로서 메틸 2-아미노-6-클로로니코티네이트로 전환시켰다.
단계 2: 황산(10 ㎖) 중의 메틸 2-아미노-6-클로로니코티네이트(300 mg, 1.6 mmol)와 HNO3(80 ㎕, 1.9 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 EtOAc(50 ㎖)에 넣고 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 10% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 메틸 2-아미노-6-클로로-5-니트로니코티네이트(150 mg, 40% 수율)를 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 232.0.
실시예 158에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 메틸 2-아미노-6-클로로-5-니트로니코티네이트로부터 백색 고체로서 화합물 415(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.728분, [M + H]+ = 935.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.47 (brs, 2H), 7.54-7.47 (m, 3H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.31-7.17 (m, 3H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.39 (brs, 1H), 5.17-5.13 (m, 1H), 4.62-4.55 (m, 2H), 4.28-4.18 (m, 6H), 3.28-3.10 (m, 8H), 2.91 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.26-2.18 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 216: 화합물 416의 합성
Figure 112019093561648-pct00426
실시예 215에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 416(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.653분, [M + H]+ = 905.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.40 (brs, 2H), 7.55-7.47 (m, 5H), 7.32-7.15 (m, 3H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.47 (brs, 1H), 5.08-5.03 (m, 1H), 4.79-4.73 (m, 2H), 4.35-4.14 (m, 6H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.23-3.00 (m, 7H), 2.91 (s, 3H), 2.36-2.13 (m, 2H), 1.38 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H).
실시예 217: 화합물 417의 합성
Figure 112019093561648-pct00427
실시예 26에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 417(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.749분, [M + H]+ = 904.7; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.74 (s, 1H), 8.49 (brs, 1H), 8.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.19-5.16 (m, 1H), 4.80-4.78 (m,2H), 4.26-4.19 (m, 6H), 3.26-2.95 (m, 13H), 2.57 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.39-1.34 (m, 6H), 0.94 (d, J=6.4 Hz, 6H).
실시예 218: 화합물 418의 합성
Figure 112019093561648-pct00428
Figure 112019093561648-pct00429
단계 1: 4-브로모벤조니트릴로부터 출발하여, 실시예 35에 기재된 조건과 유사한 전형적인 스즈키 및 아미딘 형성 조건을 따라 무색 오일로서 4-이소부틸벤즈이미드아미드를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.563분, [M + H]+ = 177.0.
단계 2: 실시예 26에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 황색 오일로서 에틸 (E)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-4,4-디플루오로-3-옥소부타노에이트를 제조하였다.
단계 3: 톨루엔(15 ㎖) 중의 에틸 (E)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-4,4-디플루오로-3-옥소부타노에이트(400 mg, 1.8 mmol), 4-이소부틸벤즈이미드아미드(478 mg, 2.7 mmol) 및 트리에틸아민(505 ㎕, 3.6 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 110℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 석유 에테르 중의 0% 내지 2% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 잔사를 정제하여 백색 고체로서 에틸 4-(디플루오로메틸)-2-(4-이소부틸페닐)피리미딘-5-카복실레이트(500 mg, 83% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.36 (s, 1H), 8.49 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42 (t, J=54 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.47 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.57 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.45 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.29 (d, J=6.4 Hz, 6H).
단계 4: 전형적인 에스테르 가수분해 조건(NaOH, MeOH/H2O, 실시예 H에 기재됨)을 에틸 4-(디플루오로메틸)-2-(4-이소부틸페닐)피리미딘-5-카복실레이트에 적용하여 백색 고체로서 4-(디플루오로메틸)-2-(4-이소부틸페닐)피리미딘-5-카복실산을 제공하였다.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 4-(디플루오로메틸)-2-(4-이소부틸페닐)피리미딘-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 418(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.762분, [M + H]+ = 926.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.09 (s, 1H), 8.48-8.44 (m, 3H), 7.37-7.34 (m, 3H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.24-5.21 (m, 1H), 4.83-4.80 (m, 1H), 4.30-4.17 (m, 7H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.26-3.12 (m, 8H), 2.97 (s, 3H), 2.61 (d, J=8.0 Hz, 3H), 2.34-2.18 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.8 Hz, 6H).
실시예 219: 화합물 419의 합성
Figure 112019093561648-pct00430
단계 1: EtOH(10 ㎖) 중의 4-(tert-부틸)벤즈이미드아미드(4.0 g, 22.7 mmol), 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트(4.9 g, 22.7 mmol) 및 나트륨 에톡사이드(1.7 g, 25.0 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 EtOAc(100 ㎖)에 넣고 염수(100 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 40% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 에틸 2-(4-(tert-부틸)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트(800 mg, 12% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.749분, [M + H]+ = 300.9.
단계 2: 전형적인 에스테르 가수분해 조건(NaOH, MeOH/H2O, 실시예 H에 기재됨)을 에틸 2-(4-(tert-부틸)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트에 적용하여 백색 고체로서 2-(4-(tert-부틸)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카복실산을 제공하였다.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 2-(4-(tert-부틸)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 419(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.693분, [M + H]+ = 892.9; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.76 (s, 1H), 8.50 (brs, 1H), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.86 (brs, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.21-5.17 (m, 1H), 4.80-4.76 (m, 2H), 4.21-4.16 (m, 6H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 7H), 2.86 (s, 3H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.36 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 220: 화합물 420의 합성
Figure 112019093561648-pct00431
Figure 112019093561648-pct00432
단계 1: 화합물 420-1(실시예 219에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 출발하여, 전형적인 알킬화(실시예 21에 기재됨) 및 Me3SnOH 메틸 에스테르 가수분해(실시예 N에 기재됨) 조건을 따라 백색 고체로서 화합물 420-2를 제공하였다.
단계 2: 화합물 420-2로부터 출발하여, 실시예 G에 기재된 바와 같이, 전형적인 아미드 커플링(HATU/DIEA), 에스테르 가수분해(LiOH, THF/H2O) 및 Boc 제거(TFA/HFIP) 조건을 따라 백색 고체로서 화합물 420(포름산 염)을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.722, [M + H]+ = 950.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.97 (s, 1H), 8.43 (brs, 2H), 8.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.47(s, 1H), 5.17-5.13 (m, 1H), 4.82-4.71 (m, 4H), 4.35-4.16 (m, 6H), 3.29-3.08 (m, 8H), 2.88 (s, 3H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.26-2.10 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.35 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 221: 화합물 421의 합성
Figure 112019093561648-pct00433
Figure 112019093561648-pct00434
단계 1: 전형적인 염소화(POCl3) 조건(실시예 53에 기재됨) 및 실시예 219에 기재된 방법을 이용함으로써 황색 고체로서 에틸 2-(4-(tert-부틸)페닐)-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-카복실레이트를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.110분, [M + H]+ = 332.9.
단계 2: THF/H2O(15 ㎖, v/v=2/1) 중의 에틸 2-(4-(tert-부틸)페닐)-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-카복실레이트(100 mg, 0.30 mmol)와 NaOH(60 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 포화 수성 KHSO4 용액을 사용하여 반응물을 pH=4까지 조절한 후, EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 역상 HPLC(아세토니트릴 50% 내지 80%/물 중의 0.05% HCl)로 정제하여 백색 고체로서 2-(4-(tert-부틸)페닐)-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-카복실산(60 mg, 66% 수율)을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.965분, [M + H]+ = 304.9.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 2-(4-(tert-부틸)페닐)-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 421(트리플루오로아세트산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.727분, [M + H]+ = 924.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35-7.15 (m, 3H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.80-4.75 (m, 2H), 4.30-4.05 (m, 6H), 3.25-3.10 (m, 8H), 2.99 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.35-2.05 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 222: 화합물 422의 합성
Figure 112019093561648-pct00435
단계 1: 에틸 2-(4-(tert-부틸)페닐)-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-카복실레이트(실시예 221에 기재됨)로부터 출발하여, 전형적인 알킬화(실시예 21에 기재됨) 및 에스테르 가수분해 조건(NaOH, MeOH/H2O, 실시예 H에 기재됨)을 따라 백색 고체로서 2-(4-(tert-부틸)페닐)-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-카복실산을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.815분, [M + H]+ = 300.9.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 2-(4-(tert-부틸)페닐)-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 422(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.727분, [M + H]+ = 920.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 2H), 8.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.23-5.20 (m, 1H), 4.84-4.78 (m, 2H), 4.30-4.10 (m, 6H), 4.11 (s, 3H), 3.25-3.09 (m, 8H), 2.96 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 223: 화합물 423의 합성
Figure 112019093561648-pct00436
단계 1: 전형적인 에스테르 가수분해 조건(NaOH, MeOH/H2O, 실시예 H에 기재됨)을 에틸 2-(4-(tert-부틸)페닐)-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-카복실레이트(실시예 221에 기재됨)에 적용하여 백색 고체로서 2-(4-(tert-부틸)페닐)-4-하이드록시-6-메틸피리미딘-5-카복실산을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.788분, [M + H]+ = 286.9.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 2-(4-(tert-부틸)페닐)-4-하이드록시-6-메틸피리미딘-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 423(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.690분, [M + H]+ = 906.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.44 (brs, 1H), 7.98 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.40-4.10 (m, 7H), 3.25-3.05 (m, 8H), 2.91 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 224: 화합물 424의 합성
Figure 112019093561648-pct00437
단계 1: DMF(5 ㎖) 중의 에틸 2-(4-(tert-부틸)페닐)-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-카복실레이트(실시예 221에 기재됨, 40 mg, 0.12 mmol), Me2NH(33 mg, H2O 중의 33% w/w, 0.24 mmol) 및 DIEA(31 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 70℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 EtOAc(20 ㎖)에 넣고 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC(석유 에테르 중의 30% EtOAc, Rf = 0.5)로 정제하여 백색 고체로서 에틸 2-(4-(tert-부틸)페닐)-4-(디메틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-카복실레이트(30 mg, 73% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.811분, [M + H]+ = 342.0.
단계 2: 전형적인 에스테르 가수분해 조건(NaOH, MeOH/H2O, 실시예 H에 기재됨)을 에틸 2-(4-(tert-부틸)페닐)-4-(디메틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-카복실레이트에 적용하여 백색 고체로서 2-(4-(tert-부틸)페닐)-4-(디메틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-카복실산을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.769분, [M + H]+ = 313.9.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 2-(4-(tert-부틸)페닐)-4-(디메틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 424(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.690분, [M + H]+ = 933.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 2H), 8.23 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25-7.07 (m, 3H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.19-5.16 (m, 1H), 4.86-4.77 (m, 2H), 4.30-4.10 (m, 6H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.24 (s, 6H), 3.23-3.13 (m, 7H), 3.00 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.37 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 225: 화합물 425의 합성
Figure 112019093561648-pct00438
실시예 224에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 425(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.690분, [M + H]+ = 919.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.48 (brs, 2H), 8.27 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.09-5.07 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.30-4.05 (m, 6H), 3.30-3.05 (m, 11H), 2.97 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.30-2.05 (m, 2H), 1.37 (brs, 12H).
실시예 226: 화합물 426의 합성
Figure 112019093561648-pct00439
실시예 224에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 226(트리플루오로아세트산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.660분, [M + H]+ = 905.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.20 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.15-5.10 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.30-4.10 (m, 6H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.25-3.05 (m, 7H), 2.97 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.36 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 227: 화합물 427의 합성
Figure 112019093561648-pct00440
단계 1: 전형적인 알킬화 조건(실시예 21에 기재됨)을 4-하이드록시벤조니트릴에 적용하여 무색 오일로서 4-(3,3-디메틸부톡시)벤조니트릴을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.06 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.74 (t, J=7.2 Hz, 2H), 0.99 (s, 3H).
실시예 35, 221 및 226에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 4-(3,3-디메틸부톡시)벤조니트릴로부터 화합물 427(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.711분, [M + H]+ = 949.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.45 (brs, 1H), 8.24-8.13 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.76 (brs, 1H), 6.51 (brs, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.86-4.78 (m, 2H), 4.30-4.16 (m, 6H), 4.12 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.28-3.24 (m, 4H), 3.17-3.00 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.45-2.37 (m, 3H), 2.29-2.10 (m, 2H), 1.75 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.47-1.32 (m, 3H), 1.03 (s, 9H).
실시예 228: 화합물 428의 합성
Figure 112019093561648-pct00441
Figure 112019093561648-pct00442
단계 1: 2-부탄온(3 ㎖) 중의 에틸 2-(4-(tert-부틸)페닐)-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-카복실레이트(실시예 221에 기재됨, 500 mg, 1.5 mmol), NaI(4.5 g, 30 mmol) 및 TFA(856 mg, 7.5 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 EtOAc(50 ㎖)에 넣고 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 20% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 에틸 2-(4-(tert-부틸)페닐)-4-요오도-6-메틸피리미딘-5-카복실레이트(400 mg, 63% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.160분, [M + H]+ = 424.9.
단계 2: DMF(2 ㎖) 중의 에틸 2-(4-(tert-부틸)페닐)-4-요오도-6-메틸피리미딘-5-카복실레이트(50 mg, 0.12 mmol), 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트(57 mg, 0.30 mmol) 및 CuI(34 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 80℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 EtOAc(20 ㎖)에 넣고 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC(석유 에테르 중의 20% EtOAc, Rf = 0.6)로 정제하여 무색 오일로서 에틸 2-(4-(tert-부틸)페닐)-4-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복실레이트(25 mg, 58% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.150분, [M + H]+ = 367.0.
단계 3: 전형적인 에스테르 가수분해 조건(NaOH, MeOH/H2O, 실시예 H에 기재됨)을 에틸 2-(4-(tert-부틸)페닐)-4-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복실레이트에 적용하여 백색 고체로서 2-(4-(tert-부틸)페닐)-4-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복실산을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.020분, [M + H]+ = 339.0.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 2-(4-(tert-부틸)페닐)-4-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복실산으로부터 화합물 428(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.750분, [M + H]+ = 958.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30-7.19 (m, 3H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.26-5.23 (m, 1H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.35-4.10 (m, 7H), 3.33-3.09 (m, 8H), 3.00 (s, 3H), 2.40-2.20 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 229: 화합물 429의 합성
Figure 112019093561648-pct00443
Figure 112019093561648-pct00444
단계 1: EtOH(16 ㎖) 중의 에틸 2-시아노-3,3-비스(메틸티오)아크릴레이트(900 mg, 4.1 mmol) 및 (4-메톡시페닐)메탄아민(682 mg, 5.0 mmol)의 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후, 4-(tert-부틸)벤즈이미드아미드(725 mg, 4.1 mmol) 및 트리에틸아민(1.71 ㎖, 12.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22시간 동안 60℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고, 잔사를 EtOAc(40 ㎖)에 넣고 염수(40 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하였고, 잔사를 분취용 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 (E)-에틸 3-((Z)-(아미노(4-(tert-부틸)페닐)메틸렌)아미노)-2-시아노-3-((4-메톡시벤질)아미노)아크릴레이트(220 mg, 17.5% 수율)를 제공하였다.
단계 2: 톨루엔(8 ㎖) 중의 (E)-에틸 3-((Z)-(아미노(4-(tert-부틸)페닐)메틸렌)아미노)-2-시아노-3-((4-메톡시벤질)아미노)아크릴레이트(250 mg, 0.58 mmol) 및 p-TsOH(5.0 mg, 0.03 mmol)의 용액을 N2 하에 3일 동안 110℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고, 잔사를 EtOAc(40 ㎖)에 넣고 염수(40 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하였고, 잔사를 분취용 TLC(용출제: EtOAc:석유 에테르 = 1:3, Rf = 0.5)로 정제하여 백색 고체로서 에틸 4-아미노-2-(4-(tert-부틸)페닐)-6-((4-메톡시벤질)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(130 mg, 52% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.809분, [M + H]+ = 435.1.
단계 3: MeCN/H2O(0.4 ㎖, v/v=1/1) 중의 에틸 4-아미노-2-(4-(tert-부틸)페닐)-6-((4-메톡시벤질)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(120 mg, 0.28 mmol) 및 (NH4)2Ce(NO3)6(454 mg, 0.83 mmol)의 용액을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 포화 Na2CO3 용액(15 ㎖)으로 세척하고 EtOAc(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC(EtOAc:석유 에테르 = 1:3)로 정제하여 에틸 4,6-디아미노-2-(4-(tert-부틸)페닐)피리미딘-5-카복실레이트(15 mg, 17% 수율)를 제공하였다.
단계 4: 전형적인 에스테르 가수분해 조건(NaOH, MeOH/H2O, 실시예 H에 기재됨)을 에틸 4,6-디아미노-2-(4-(tert-부틸)페닐)피리미딘-5-카복실레이트에 적용하여 백색 고체로서 4,6-디아미노-2-(4-(tert-부틸)페닐)피리미딘-5-카복실산을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.902분, [M + H]+ = 286.9.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K 및 2-(4-(tert-부틸)페닐)-4-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복실산으로부터 화합물 429(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.676분, [M + H]+ = 906.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.34 (brs, 1H), 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.89-6.77 (m, 1H), 6.51-6.48 (m, 1H), 5.17-5.10 (m, 1H), 4.80-4.72 (m, 2H), 4.30-4.05 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 3.28-2.90 (m, 11H), 2.26-2.18 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.41 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 230: 화합물 430의 합성
Figure 112019093561648-pct00445
실시예 5 및 실시예 O에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 430(트리플루오로아세트산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.791분, [M + H]+ = 803.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.86 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.08-6.91 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.68-4.57 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.17-3.05 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.55 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.36 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.4 Hz, 6H).
실시예 231: 화합물 431의 합성
Figure 112019093561648-pct00446
실시예 J 및 실시예 O에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 431(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.814분, [M + H]+ = 804.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.80 (s, 1H), 8.50 (brs, 1H), 8.23 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.20-7.02 (m, 3H), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.21-5.15 (m, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.20-2.85 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.32-2.19 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.39 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 232: 화합물 432의 합성
Figure 112019093561648-pct00447
실시예 O에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 432(트리플루오로아세트산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.833분, [M + H]+ = 818.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.80 (s, 1H), 8.28 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.05-6.90 (m, 3H), 6.87-6.78 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.19-5.11 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.20-3.09 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 2H), 1.39-1.29 (m, 7H), 0.94 (brs, 3H).
실시예 233: 화합물 433의 합성
Figure 112019093561648-pct00448
실시예 J 및 실시예 O에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 433(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.731분, [M + H]+ = 918.8; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.79 (s, 1H), 8.52 (brs, 2H), 8.37 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.19-5.16 (m, 1H), 4.82-4.75 (m, 2H), 4.26-4.02 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.14-3.06 (m, 3H), 2.99-2.93 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.31-2.00 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.35 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 234: 화합물 434의 합성
Figure 112019093561648-pct00449
실시예 53 및 실시예 O에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 434(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.602분, [M + H]+ = 932.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 (brs, 2H), 8.27 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 4.77-4.74 (m, 2H), 4.28-4.04 (m, 4H), 4.22 (s, 2H), 3.12 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.08-2.97 (m, 6H), 3.03 (s, 3H), 2.52 (s, 6H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.19-2.03 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 235: 화합물 435의 합성
Figure 112019093561648-pct00450
실시예 128 및 실시예 O에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 435(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.626분, [M + H]+ = 962.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 (brs, 2H), 8.25 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (brs, 1H), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.30-5.23 (m, 1H), 4.81-4.75 (m, 2H), 4.32-4.19 (m, 4H), 4.08-4.04 (m, 4H), 3.13 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.11-2.92 (m, 6H), 3.03 (s, 3H), 2.47 (s, 6H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.19-2.16 (m, 1H), 2.14-1.99 (m, 4H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.53-1.41 (m, 4H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.98 (t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 236: 화합물 436의 합성
Figure 112019093561648-pct00451
실시예 226 및 실시예 O에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 436(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.722분, [M + H]+ = 977.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.46 (brs, 1H), 8.24 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.12-5.05 (m, 1H), 4.79-4.75 (m, 2H), 4.29-4.03 (m, 8H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.15-2.85 (m, 6H), 2.94 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.30-1.98 (m, 2H), 1.75 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.40-1.30 (m, 4H), 1.02 (s, 9H).
실시예 237: 화합물 437의 합성
Figure 112019093561648-pct00452
실시예 53 및 실시예 O에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 437(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.724분, [M + H]+ = 960.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.53 (brs, 2H), 8.23 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 2H), 6.79 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.30-5.27 (m, 1H), 4.79-4.74 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.19-4.00 (m, 4H), 3.11 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.97-2.84 (m, 6H), 2.47 (s, 6H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.88-1.72 (m, 8H), 1.39 (s, 9H), 1.34 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 238: 화합물 438의 합성
Figure 112019093561648-pct00453
Figure 112019093561648-pct00454
단계 1: 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(3.77 g, 32.9 mmol)를 DCM(30 ㎖) 중의 tert-부틸-(S)-2-하이드록시-1-메틸에틸카바메이트(3.9 g, 22.3 mmol) 및 트리에틸아민(5.6 g, 55.6 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 교반하면서 점진적으로 가온하고 6시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응물을 DCM(40 ㎖)으로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수(각각 40 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 0% 내지 20% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 백색 고체로서 (S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로필 메탄설포네이트(3.0 g, 53% 수율)를 제공하였다.
단계 2: 아세톤(10 ㎖) 중의 (S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로필 메탄설포네이트(3.0 g, 11.8 mmol) 및 LiBr(4.1 g, 47.4 mmol)의 용액을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc(40 ㎖)로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수(각각 40 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 0% 내지 20% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 백색 고체로서 tert-부틸 N-(S)-2-브로모-1-메틸-에틸 카바메이트(1.8 g, 64% 수율)를 제공하였다.
실시예 J 및 실시예 O에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 tert-부틸 N-(S)-2-브로모-1-메틸-에틸 카바메이트로부터 백색 고체로서 화합물 438(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.733분, [M + H]+ = 918.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.72 (s, 1H), 8.49 (brs, 3H), 8.24 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.58 (brs, 2H), 5.25-5.15 (m, 1H), 4.80-4.65 (m, 2H), 4.25-4.00 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.65-3.45 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.35-2.15 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.36 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.34 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.23 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 239: 화합물 439의 합성
Figure 112019093561648-pct00455
Figure 112019093561648-pct00456
단계 1: DMF(10 ㎖) 중의 화합물 101-E(300 mg, 0.53 mmol), 2-(브로모메틸)옥시란(732 mg, 5.3 mmol) 및 K2CO3(738 mg, 5.3 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc(100 ㎖)에 넣고 염수(3 x 100 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 분취용 역상 HPLC(물(0.225% 포름산)-아세토니트릴)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 439-1(200 mg, 56% 수율)을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.868분, [M + H]+ = 674.3.
단계 2: 아세토니트릴(9 ㎖) 중의 화합물 439-1(300 mg, 0.45 mmol), 아지드화나트륨(675 mg, 10.3 mmol) 및 CeCl3(56 mg, 0.22 mmol)의 용액을 12시간 동안 75℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)에 넣고 포화 수성 Na2CO3 용액(30 ㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC(DCM 중의 10% MeOH로 용출함, Rf = 0.4)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 439-2(175 mg, 48% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.883분, [M + H]+ = 760.2.
단계 3: THF/H2O(11 ㎖, v/v=10/1) 중의 화합물 439-2(175 mg, 0.23 mmol) 및 PPh3(104 mg, 0.39 mmol)의 용액을 12시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)에 넣고 포화 수성 Na2CO3 용액(30 ㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC(DCM 중의 10% MeOH로 용출함, Rf = 0.5)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 439-3(165 mg, 99% 수율)을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.694분, [M + H]+ = 708.3.
단계 4: DCM(5 ㎖) 중의 화합물 439-3(165 mg, 0.23 mmol), Boc2O(109 mg, 0.50 mmol) 및 트리에틸아민(60 mg, 0.59 mmol)의 용액을 12시간 동안 20℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고, 잔사를 EtOAc(30 ㎖)에 넣고 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축한 후, 잔사를 분취용 TLC(DCM 중의 10% MeOH로 용출함, Rf = 0.3)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 439-4(150 mg, 70% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.908분, [M + Na]+ = 930.5.
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 439-4로부터 백색 고체로서 화합물 439(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.720분, [M + H]+ = 964.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.53 (brs, 2H), 8.20 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.02 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.36-5.20 (m, 1H), 4.82-4.60 (m, 2H), 4.30-3.90 (m, 6H), 4.20 (s, 2H), 3.20-2.60 (m, 11H), 2.46 (s, 6H), 2.35-2.23 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 240: 화합물 440의 합성
Figure 112019093561648-pct00457
Figure 112019093561648-pct00458
단계 1: DMF(5 ㎖) 중의 화합물 101-E(300 mg, 0.53 mmol), 3-브로모-2-(브로모에틸)-1-프로펜(0.31 ㎖, 2.7 mmol) 및 K2CO3(369 mg, 2.7 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc(30 ㎖)에 넣고 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC(DCM 중의 2% MeOH로 용출함, Rf = 0.3)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 440-1(300 mg, 92% 수율)을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.906분, [M + H]+ = 614.1.
단계 2: DCM(20 ㎖) 중의 화합물 440-1(150 mg, 0.24 mmol) 및 m-CPBA(422 mg, 2.4 mmol)의 용액을 30분 동안 0℃에서 교반한 후, 교반하면서 20℃까지 가온하고 동일 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수(각각 30 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC(DCM 중의 3% MeOH로 용출함, Rf = 0.3)로 정제하여 황색 고체로서 화합물 440-2(120 mg, 78% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.759분, [M + Na]+ = 652.1.
실시예 239에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 440-2로부터 백색 고체로서 화합물 440(트리플루오로아세트산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.751분, [M + H]+ = 903.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.32-8.20 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.45-7.10 (m, 4H), 7.08 (brs, 1H), 6.66 (brs, 1H), 6.61 (brs, 1H), 5.31-5.28 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.65-4.55 (m, 2H), 4.49-4.45 (m, 3H), 4.31-4.24 (m, 3H), 3.15 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.06-2.89 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.51 (brs, 6H), 2.30-2.15 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 241: 화합물 441의 합성
Figure 112019093561648-pct00459
Figure 112019093561648-pct00460
단계 1: HFIP(5 ㎖) 중의 5% TFA 중의 화합물 101-F(200 mg, 0.24 mmol)의 용액을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고 잔사를 DCM(20 ㎖) 중의 4-니트로페닐 (2-(트리메틸실릴)에틸)카보네이트(230 mg, 0.81 mmol) 및 Et3N(352 mg, 3.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응물을 물(30 ㎖)로 켄칭하였고 유기 층을 염수(30 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC(DCM 중의 10% MeOH로 용출함, Rf = 0.3)로 정제하여 황색 고체로서 화합물 441-1(200 mg, 92% 수율)을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.097분, [M + Na]+ = 958.5.
단계 2: 실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 440-1로부터 백색 고체로서 화합물 441-2를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.204분, [M + H]+ = 1294.0.
단계 3: DMF(3 ㎖) 중의 화합물 441-2(50 mg, 0.04 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(69 mg, 0.31 mmol)의 용액을 1.5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하고 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 진공에서 증발시켜, 다음 단계에서 직접 사용된 백색 고체로서 화합물 441-3(38 mg, 0.038 mmol, 98% 수율)을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.814분, [M + H]+ = 1004.7.
단계 4: DCM(2 ㎖) 중의 화합물 441-3(38 mg, 0.040 mmol), N-메틸피라졸-1-카복스아미딘(19 mg, 0.15 mmol) 및 Et3N(57 mg, 0.57 mmol)의 용액을 2일 동안 20℃에서 교반하였다. 반응물을 물(10 ㎖)로 켄칭하고 EtOAc(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC(DCM 중의 10% MeOH로 용출함, Rf = 0.1)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 441-4(20 mg, 45% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.699분, [M + H]+ = 1116.6.
단계 5: 전형적인 Boc 제거 조건(TFA/HFIP, 실시예 G에 기재됨)을 화합물 441-4에 적용하여 백색 고체로서 화합물 440(포름산 염)을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.723분, [M + H]+ = 1016.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 1H), 8.34 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.37-7.00 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.23-5.19 (m, 1H), 4.85-4.76 (m, 2H), 4.25-4.00 (m, 4H), 4.21 (s, 2H), 3.73-3.42 (m, 4H), 3.27-2.95 (m, 7H), 2.67 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.34-2.10 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.31 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 242: 화합물 442의 합성
Figure 112019093561648-pct00461
Figure 112019093561648-pct00462
단계 1: 화합물 101-G를 사용하고 실시예 J에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 442-1을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.865분, [M + H]+ = 1113.9.
단계 2: MeOH/H2O(5.5 ㎖, v/v=10/1) 중의 화합물 442-1(200 mg, 0.17 mmol), (HCHO)n(104 mg, 3.45 mmol), 트리에틸아민(72 ㎕, 0.52 mmol), 아세트산(60 ㎕, 1.04 mmol) 및 NaBH3CN(217 mg, 3.45mmol)의 혼합물을 32시간 동안 15℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고 잔사를 분취용 역상 HPLC(아세토니트릴 20% 내지 50%/물 중의 0.225% 포름산)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 442-2(60 mg, 30% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.863분, [M + H]+ = 1168.8.
단계 3: DCM(5 ㎖) 중의 화합물 442-2(50 mg, 0.04 mmol) 및 퀴누클리딘(24 mg, 0.21 mmol)의 용액을 48시간 동안 20℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고 잔사를 역상 HPLC(아세토니트릴 0% 내지 40%/물 중의 0.225% 포름산)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 442(포름산 염)(9.5 mg, 0.01 mmol, 23% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.725분, [M + H]+ = 946.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.76 (s, 1H), 8.52 (brs, 1H), 8.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.18-7.08 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.21-5.14 (m, 1H), 4.82-4.72 (m, 2H), 4.30-4.08 (m, 4H), 4.22 (s, 2H), 3.21-3.02 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.89-2.81 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.37 (s, 6H), 2.27 (s, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.34 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 243: 화합물 443의 합성
Figure 112019093561648-pct00463
Figure 112019093561648-pct00464
단계 1: 실시예 E 및 G에 기재된 전형적인 아미드 커플링(HATU/DIEA) 및 에스테르 가수분해(LiOH, THF/H2O) 조건을 Cbz-Asp-OMe에 적용하여 백색 고체로서 N2-((벤질옥시)카보닐)-N4-메틸-L-아스파라긴을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.567, [M + H]+ = 281.1.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-G 및 N2-((벤질옥시)카보닐)-N4-메틸-L-아스파라긴으로부터 백색 고체로서 화합물 443(트리플루오로아세트산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.815분, [M + H]+ = 896.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.25-7.01 (m, 7H), 6.87 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.95-4.75 (m, 3H), 4.35-4.20 (m, 4H), 4.18 (s, 2H), 3.30-3.00 (m, 8H), 2.79 (d, J=8.0 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.60 (brs, 2H), 1.45-1.29 (m, 13H), 0.87 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 244: 화합물 444의 합성
Figure 112019093561648-pct00465
실시예 243에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-G로부터 백색 고체로서 화합물 444(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.815분, [M + H]+ = 896.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.54 (brs, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.08-7.04 (m, 3H), 6.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.08-5.04 (m, 1H), 4.79-4.76 (m, 2H), 4.19-4.12 (m, 6H), 3.31-3.30 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.65-2.51 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.60-1.58 (m, 2H), 1.35-1.29 (m, 15H), 0.89 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 245: 화합물 445의 합성
Figure 112019093561648-pct00466
실시예 243에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-G로부터 백색 고체로서 화합물 445(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.814분, [M + H]+ = 924.7; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 (brs, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.00-4.75 (m, 3H), 4.25-4.15 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.21-3.18 (m, 6H), 2.99 (s, 3H), 2.61 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.61 (brs, 2H), 1.39-1.25 (m, 14H), 1.09 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.90 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 246: 화합물 446의 합성
Figure 112019093561648-pct00467
실시예 243에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-G로부터 백색 고체로서 화합물 446(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.696분, [M + H]+ = 940.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.48 (brs, 2H), 7.38 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.05-7.11 (m, 3H), 6.89 (brs, 1H), 6.81 (brs, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.01-4.97 (m, 1H), 4.80-4.75 (m, 2H), 4.26-4.16 (m, 6H), 3.57 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.21-3.14 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.60 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.45-2.37 (s, 5H), 2.29-2.19 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.44-1.22 (m, 15H), 0.92-0.85 (m, 3H).
실시예 247: 화합물 447의 합성
Figure 112019093561648-pct00468
실시예 243에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-G로부터 백색 고체로서 화합물 447(트리플루오로아세트산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.782분, [M + Na]+ = 974.7; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.30-7.24 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.03-7.01 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 6.67 (brs, 1H), 6.50 (brs, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.78-4.73 (m, 2H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 3H), 4.12-4.07 (m, 4H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.62-3.53 (m, 2H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.98-2.82 (m, 7H), 2.53-2.51 (m, 3H), 2.35 (brs, 3H), 2.28-2.24 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.63-1.48 (m, 2H), 1.34-1.23 (m, 15H), 0.90 (t, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 248: 화합물 448의 합성
Figure 112019093561648-pct00469
실시예 243에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-G로부터 백색 고체로서 화합물 448(트리플루오로아세트산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.794분, [M + H]+ = 971.2; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.04-7.02 (m, 3H), 6.84-6.83 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.04-5.01 (m, 1H), 4.77-4.75 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.12-3.90 (m, 5H), 3.63-3.59 (m, 3H), 3.25-3.27 (m, 1H) 3.14-3.07 (m, 1H), 2.98-2.89 (m, 6H), 2.55-2.41 (m, 4H), 2.36 (brs, 3H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.03-2.02 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.36-1.29 (m, 15H), 0.90 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 249: 화합물 449의 합성
Figure 112019093561648-pct00470
Figure 112019093561648-pct00471
단계 1: 전형적인 아미드 커플링 조건(HATU/DIEA, 실시예 E에 기재됨)을 화합물 101-G(500 mg, 0.70 mmol) 및 (S)-4-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)부탄산(332 mg, 0.70 mmol)에 적용하여 백색 고체로서 화합물 449-1(400 mg, 49% 수율)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.039분, [M + H]+ = 1170.4.
단계 2: DCM(8 ㎖) 중의 화합물 449-1(150 mg, 0.13 mmol) 및 퀴누클리딘(43 mg, 0.38 mmol)의 용액을 24시간 동안 25℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC(DCM 중의 10% 메탄올로 용출함, Rf = 0.2)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 449-2(90 mg, 74.1% 수율)를 제공하였다.
단계 3: 0℃에서 설퍼이소시아나티드산 클로라이드(1.41 ㎖, 15.0 mmol)를 DCM(12 ㎖) 중의 t-BuOH(1.86 ㎖, 19.5 mmol)의 교반 용액에 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 25℃까지 점진적으로 가온하고 0.5시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 용매를 진공에서 3분의 1 부피까지 농축하였고, 플라스크를 0℃ 배쓰에 다시 넣었는데, 이때 생성물이 용액으로부터 침전되기 시작하였다. 여과 후, 생성물을 헥산으로 세척하고 오븐에서 건조하여 무색 고체로서 tert-부틸 (클로로설포닐)카바메이트(1.8 g, 55.6% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (brs, 1H), 1.56 (s, 9H).
단계 4: DCM(5 ㎖) 중의 화합물 449-2(90 mg, 0.09 mmol), tert-부틸 (클로로설포닐)카바메이트(82 mg, 0.38 mmol) 및 Et3N(53 ㎕, 0.38 mmol)의 용액을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고 잔사를 분취용 TLC(DCM 중의 5% 메탄올로 용출함, Rf = 0.5)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 449-3(70 mg, 65.4% 수율)을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.947분, [M - Boc + H]+ = 1027.1.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 449-3으로부터 백색 고체로서 화합물 449(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.710분, [M + H]+ = 948.1; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 3H), 7.36 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.12-7.02 (m, 3H), 6.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.14-5.07 (m, 1H), 4.79-4.73 (m, 2H), 4.29-4.11 (m, 6H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.26-3.08 (m, 6H), 2.99 (s, 3H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 2H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.45-1.22 (m, 11H), 0.90 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 250: 화합물 450의 합성
Figure 112019093561648-pct00472
단계 1: DCM/MeOH(20 ㎖, v/v=1/1) 중의 (S)-5-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)펜탄산(500 mg, 1.88 mmol), FmocOSu(950 mg, 2.82 mmol) 및 Et3N(0.52 ㎖, 3.76 mmol)의 용액을 18시간 동안 25℃에서 교반하였다, 그 후, 반응 혼합물을 1 N KHSO4 및 염수(각각 20 ㎖)의 용액으로 세척하였고, 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 진공에서 농축하였고, DCM 중의 5% MeOH로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 잔사를 정제하여 백색 고체로서 (S)-5-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)펜탄산(700 mg, 76.3% 수율)을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.891분, [M + H]+ = 489.3.
실시예 P에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-G 및 (S)-5-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)펜탄산으로부터 백색 고체로서 화합물 450(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.705분, [M + H]+ = 925.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 (brs, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 3H), 6.88 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.79-4.73 (m, 3H), 4.25-4.13 (m, 6H), 3.26-3.08 (m, 8H), 2.97 (s, 3H), 2.60 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 4H), 1.63-1.58 (m, 2H), 1.37-1.24 (m, 11H), 0.90 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 251: 화합물 451의 합성
Figure 112019093561648-pct00473
실시예 P에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-G로부터 백색 고체로서 화합물 451(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.776분, [M + H]+ = 947.8; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.78 (s, 1H), 8.50 (brs, 2H), 8.22 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.37-7.26 (m, 3H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.15-7.02 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.62 (brs, 2H), 5.05-5.03 (m, 1H), 4.77-4.73 (m, 2H), 4.36-4.15 (m, 4H), 4.29 (s, 2H), 3.37-3.35 (m, 1H), 3.30-3.05 (m, 7H), 2.99 (s, 3H), 2.70 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 3H), 1.47-1.32 (m, 7H), 0.93 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 252: 화합물 452의 합성
Figure 112019093561648-pct00474
실시예 P에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-G로부터 백색 고체로서 화합물 452(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.750분, [M + H]+ = 933.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.78 (s, 1H), 8.50 (brs, 2H), 8.26 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.13-7.00 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.60 (brs, 2H), 5.04-5.01 (m, 1H), 4.77-4.73 (m, 2H), 4.34-4.18 (m, 4H), 4.22 (s, 2H), 3.37-3.35 (m, 1H), 3.27-3.05 (m, 7H), 2.99 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 253: 화합물 453의 합성
Figure 112019093561648-pct00475
실시예 53 및 실시예 Q에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-G로부터 백색 고체로서 화합물 453(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.627분, [M + H]+ = 854.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.45 (brs, 5H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11-7.09 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 4.80-4.76 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 3.61-3.47 (m, 2H), 3.25-3.17 (m, 6H), 2.88 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.34-1.29 (m, 11H), 0.90 (t, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 254: 화합물 454의 합성
Figure 112019093561648-pct00476
Figure 112019093561648-pct00477
단계 1: 화합물 101G 및 N-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)-S-트리틸-L-시스테인을 사용한 전형적인 아미드 커플링(HATU/DIEA, 실시예 E에 기재됨)에 이은 Fmoc 제거(피페리딘을 사용함)를 수행하여 백색 고체로서 화합물 454-1을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.793분, [M + H]+ = 1059.6
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 454-1로부터 백색 고체로서 화합물 454(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.805분, [M + H]+ = 857.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 1H), 7.45-7.00 (m, 7H), 6.89 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.75-4.70 (m, 2H), 4.30-4.05 (m, 6H), 3.25-2.90 (m, 9H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.61 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 11H), 0.89 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 255: 화합물 455의 합성
Figure 112019093561648-pct00478
실온에서 NaCN(62 mg, 1.27 mmol)을 DMF(5 ㎖) 중의 (S)-메틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-하이드록시부타노에이트(400 mg, 1.16 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 교반하면서 75℃까지 가온하고 2시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 EtOAc(40 ㎖)에 넣고 염수(40 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC로 정제하여 무색 오일로서 (S)-메틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-시아노부타노에이트(210 mg, 65.6% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.779, M+Na+ = 298.9.
앞서 기재된 방법을 이용함으로써 화합물 455(부분입체이성질체 혼합물)(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.814, [M + H]+ = 830.4.
화합물 455(포름산 염)는 단일 공지되지 않은 입체이성질체로서 분리되었다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.696분, [M + H]+ = 830.3; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.45 (brs, 1H), 7.32-7.11 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.13-4.78 (m, 3H), 4.27-4.20 (m, 4H), 4.21 (s, 2H), 3.23-3.19 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.70-2.53 (m, 3H), 2.34-1.99 (m, 4H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.40-1.31 (m, 23H), 0.90 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 256: 화합물 456의 합성
Figure 112019093561648-pct00479
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-G로부터 백색 고체로서 화합물 456(트리플루오로아세트산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.760분, [M + H]+ = 854.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.40 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.29-7.08 (m, 5H), 6.90-6.80 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 4.85-4.76 (m, 3H), 4.30-4.20 (m, 4H), 4.18 (s, 2H), 3.31-3.05 (m, 8H), 2.92 (s, 3H), 2.60 (d, J=7.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.60 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.34-1.29 (m, 11H), 0.89 (t, J=7.6 Hz, 3H).
실시예 257: 화합물 457의 합성
Figure 112019093561648-pct00480
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-L로부터 백색 고체로서 화합물 457(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.601분, [M + H]+ = 876.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.45 (brs, 2H), 8.37 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.09 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.35-5.34 (m, 1H), 4.90-4.81 (m, 2H), 4.28-4.20 (m, 6H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.48-3.31 (m, 7H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 258: 화합물 458의 합성
Figure 112019093561648-pct00481
실시예 R에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-G로부터 백색 고체로서 화합물 458(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.765분, [M + H]+ = 891.3; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.72 (s, 1H), 8.53 (brs, 1H), 8.18 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.33-7.18 (m, 4H), 7.05 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.23-5.18 (m, 1H), 4.82-4.73 (m, 2H), 4.35-4.18 (m, 6H), 3.76 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.25-3.00 (m, 6H), 3.03 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.57 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.35 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.96 (d, J=5.6 Hz, 6H).
실시예 259: 화합물 459의 합성
Figure 112019093561648-pct00482
실시예 R에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-G로부터 백색 고체로서 화합물 459(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.747분, [M + H]+ = 891.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.71 (s, 1H), 8.53 (brs, 2H), 8.21 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.21-5.15 (m, 1H), 4.83-4.80 (m, 1H), 4.74-4.69 (m, 1H), 4.39-4.15 (m, 4H), 4.22 (s, 2H), 3.76 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.35-2.90 (m, 6H), 3.03 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.16-2.10 (m, 1H), 2.06-1.90 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.37 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 260: 화합물 460의 합성
Figure 112019093561648-pct00483
Figure 112019093561648-pct00484
단계 1: 화합물 460-1(실시예 259에 기재됨)로부터 출발하여, TBS 탈보호, DMP 산화 및 환원성 아민화를 적용하여 백색 고체로서 화합물 460-2를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.872분, [M + H]+ = 1096.6.
실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 460-2로부터 백색 고체로서 화합물 460(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.633분, [M + H]+ = 920.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.69 (s, 1H), 8.50 (brs, 3H), 8.18 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.04 (brs, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.18-5.15 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.40-4.15 (m, 3H), 4.25 (s, 3H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.32-3.23 (m, 3H), 3.13-2.90 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.22-2.18 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.36 (d, J=6.0 Hz, 3H).
실시예 261: 화합물 461의 합성
Figure 112019093561648-pct00485
Figure 112019093561648-pct00486
단계 1: DMSO(10 ㎖) 중의 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4R)-4-(토실옥시)피롤리딘-1,2-디카복실레이트(1.0 g, 2.5 mmol) 및 시안화나트륨(320 mg, 6.53 mmol)의 용액을 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc(120 ㎖)로 희석하고 염수(60 ㎖ x 3)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 10% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-시아노피롤리딘-1,2-디카복실레이트(300 mg, 47% 수율)를 제공하였다.
단계 2: 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-시아노피롤리딘-1,2-디카복실레이트로부터 출발하여, (실시예 4 및 7에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용함으로써) 전형적인 Boc 제거, Cbz 보호, 에스테르 가수분해 및 101G를 사용한 아미드 커플링을 적용하여 백색 고체로서 화합물 461-1을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.925분, [M + H - Boc]+ = 870.5.
단계 3: 1 방울의 암모니아를 THF(20 ㎖) 중의 화합물 461-1(155 mg, 0.16 mmol) 및 니켈(66.6 mg, 1.13 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 H2(15 psi) 하에 12시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, 여과액을 농축하였다. 생성된 잔사를 분취용 TLC(DCM 중의 10% MeOH로 용출함, Rf = 0.15)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 461-2(120 mg, 77% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.719분, [M + H]+ = 974.8.
앞서 기재된 방법을 이용함으로써 화합물 461-2로부터 백색 고체로서 화합물 461(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.717분, [M + H]+ = 866.7; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.45 (s, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.27-7.08 (m, 6H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.11-5.08 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 2H), 4.23-4.15 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.47 (brs, 1H), 3.19-3.14 (m, 3H), 3.05-2.98 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.81-1.78 (m, 1H), 1.67-1.54 (m, 2H), 1.36-1.33 (m, 9H), 0.90 (t, J=5.2 Hz, 3H).
실시예 262: 화합물 462의 합성
Figure 112019093561648-pct00487
Figure 112019093561648-pct00488
단계 1: (S)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로판산으로부터 출발하여, 메틸 에스테르 형성(실시예 M에 기재됨), 구아니딘 형성(실시예 241에 기재됨) 및 에스테르 가수분해(실시예 G에 기재됨)를 수행하여 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(2,3-비스(tert-부톡시카보닐)구아니디노)프로판산을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.907분, [M + H]+ = 481.2.
앞서 기재된 방법을 이용함으로써 화합물 101G 및 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(2,3-비스(tert-부톡시카보닐)구아니디노)프로판산으로부터 백색 고체로서 화합물 462(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.602분, [M + H]+ = 918.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.51 (brs, 1H), 8.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.28 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.82-4.75 (m, 2H), 4.25-4.18 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 5H), 2.93 (s, 3H), 2.76-2.65 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.37 (d, J=7.6 Hz, 3H).
실시예 263: 화합물 463의 합성
Figure 112019093561648-pct00489
실시예 S 및 실시예 7에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 463(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.576분, [M + Na]+ = 902.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.52 (brs, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.05-4.70 (m, 2H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 6H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 8H), 2.81 (s, 3H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.25-2.13 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 15H), 0.90 (t, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 264: 화합물 464의 합성
Figure 112019093561648-pct00490
실시예 S 및 실시예 7에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 464를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.724분, [M + H]+ = 975.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.10-4.81 (m, 3H), 4.56 (m, 1H), 4.24-4.18 (brs, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.21-3.07 (m, 7H), 2.86 (s, 3H), 2.58 (s, 6H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.43 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 265: 화합물 465의 합성
Figure 112019093561648-pct00491
실시예 S 및 실시예 7에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 465를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.625분, [M + H]+ = 991.8; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.34 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.34-7.22 (m, 2H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.15-4.59 (m, 4H), 4.27-4.17 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 3.89 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.26-3.01 (m, 8H), 2.87 (s, 3H), 2.60 (s, 6H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 266: 화합물 466의 합성
Figure 112019093561648-pct00492
실시예 S 및 실시예 7에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 466을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.663분, [M + H]+ = 1047.8; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 2H), 8.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32-7.19 (m, 2H), 7.19-7.03 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.28-4.70 (m, 4H), 4.25-4.08 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 3.75 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.29-3.09 (m, 10H), 2.88 (s, 3H), 2.59 (s, 6H), 2.32-2.15 (m, 1H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.23 (s, 9H).
실시예 267: 화합물 467의 합성
Figure 112019093561648-pct00493
실시예 S 및 실시예 7에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 467을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.716분, [M + H]+ = 991.8; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 8.54 (brs, 1H), 8.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.36-7.22 (m, 2H), 7.13-7.04 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.14-4.66 (m, 4H), 4.21-4.09 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 3.92 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.24-3.07 (m, 8H), 2.87 (s, 3H), 2.53 (s, 6H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.37-1.29 (m, 12H).
실시예 268: 화합물 468의 합성
Figure 112019093561648-pct00494
실시예 S 및 실시예 7에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 468을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.766분, [M + H]+ = 1047.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.53 (brs, 1H), 8.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31-7.01 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.10-4.71 (m, 4H), 4.31-4.12 (m, 6H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.10-2.90 (m, 8H), 2.86 (s, 3H), 2.53 (s, 6H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.24 (s, 9H).
실시예 269: 화합물 469의 합성
Figure 112019093561648-pct00495
실시예 S 및 실시예 7에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 469(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.744분, [M + Na]+ = 1025.7; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.48 (brs, 1H), 8.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32-6.82 (m, 6H), 6.30 (s, 1H), 5.10-4.79 (m, 4H), 4.25-4.18 (m, 6H), 3.17-3.16 (m, 9H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.24-2.00 (m, 2H), 1.78-1.76 (m, 2H), 1.52-1.37 (m, 14H), 1.03 (t, J=5.2 Hz, 3H).
실시예 270: 화합물 470의 합성
Figure 112019093561648-pct00496
실시예 S 및 실시예 7에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 470(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.625분, [M + H]+ = 961.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 2H), 8.34 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35-7.21 (m, 2H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.11-4.80 (m, 4H), 4.22-4.10 (m, 7H), 3.51-3.32 (m, 1H), 3.21-3.00 (m, 7H), 2.88 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.36 (t, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 271: 화합물 471의 합성
Figure 112019093561648-pct00497
Figure 112019093561648-pct00498
(S)-2-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-2-(4-하이드록시페닐)아세트산 대신에 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(4-하이드록시페닐)아세트산으로 출발하여, 실시예 C에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 471-1을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.828분, [M + Na]+ = 564.2.
실시예 O에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 471-1로부터 백색 고체로서 화합물 471-2를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.699분, [M + H]+ = 716.3.
화합물 471-2로부터 출발하여, 전형적인 Boc2O 보호(Boc2O, Et3N, 실시예 6에 기재됨), 에스테르 가수분해(LiOH, THF/H2O, 실시예 G에 기재됨), 아미드 커플링(HATU/DIEA, 실시예 G에 기재됨) 및 Boc 제거(TFA/HFIP, 실시예 G에 기재됨) 조건을 적용하여 백색 고체로서 화합물 471(포름산 염)을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.691분, [M + H]+ = 741.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.85-8.70 (m, 2H), 8.55(d, J=7.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.15-6.90 (m, 6H), 6.63 (t, J=8.4 Hz, 2H), 5.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.17 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.00-2.85 (m, 4H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.15-2.00 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 9H), 0.85 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 272: 화합물 472의 합성
Figure 112019093561648-pct00499
실시예 D 및 실시예 G에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 471-1로부터 백색 고체로서 화합물 472(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.719분, [M + H]+ = 876.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.45 (brs, 1H), 8.38-8.36 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.31-7.06 (m, 2H), 7.04-7.02 (m, 2H), 6.83 (brs, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.75-4.70 (m, 2H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.24-4.15 (m, 6H), 3.19-3.09 (m, 7H), 2.72 (s, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.38 (brs, 12H).
실시예 273: 화합물 473의 합성
Figure 112019093561648-pct00500
Figure 112019093561648-pct00501
단계 1: 0℃에서 Et3N(0.31 ㎖, 2.21 mmol)을 아세토니트릴(5 ㎖) 중의 화합물 471-1(390 mg, 0.88 mmol) 및 4-니트로-벤젠 설포닐 클로라이드(255 mg, 1.15 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 침전물을 모으고 오븐에서 건조하여 황색 고체로서 화합물 473-2(520 mg, 94% 수율)를 제공하였다.
단계 2: 0℃에서 K2CO3(573 mg, 4.15 mmol)을 아세톤(10 ㎖) 중의 화합물 473-2(520 mg, 0.83 mmol) 및 에틸 요오다이드(650 mg, 4.15 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 교반하면서 25℃까지 점진적으로 가온하고 14시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 에틸 아세테이트(120 ㎖)로 재용해시키고 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 50% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 화합물 473-3(400 mg, 73.6% 수율)을 제공하였다.
단계 3: 아세토니트릴(5 ㎖) 중의 화합물 473-3(400 mg, 0.61 mmol), 티오글리콜산(0.28 ㎖, 4.03 mmol) 및 DBU(0.92 ㎖, 6.17 mmol)의 용액을 4시간 동안 25℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고 잔사를 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 재용해시키고 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 67% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 화합물 473-4(260 mg, 91% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.698분, [M + H]+ = 470.5.
화합물 473-4로부터 출발하여, 실시예 271에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 473(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.811분, [M + H]+ = 768.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 4H), 6.99 (brs, 1H), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.85-4.77 (m, 1H), 4.60 (brs, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.40-3.25 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 4H), 2.60 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 3H), 1.35-1.32 (m, 8H), 0.97 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.89 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 274: 화합물 474의 합성
Figure 112019093561648-pct00502
Figure 112019093561648-pct00503
단계 1: NaBH3CN(75 mg, 1.2 mmol)을 MeOH(10 ㎖) 중의 화합물 471-1(480 mg, 1.09 mmol), tert-부틸 (2-옥소에틸)카바메이트(173 mg, 1.2 mmol) 및 아세트산(0.3 ㎖)의 용액에 첨가하였고, 생성된 용액을 6시간 동안 20℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고 잔사를 EtOAc(40 ㎖)로 재용해시키고 염수(2 x 40 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC(석유 에테르 중의 50% EtOAc로 용출함, Rf = 0.4)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 474-2(440 mg, 69% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.619분, [M + H]+ = 585.1.
단계 2: THF(10 ㎖) 중의 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부탄산(200 mg, 0.57 mmol), N-메틸 모르폴린(115 mg, 1.14 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트(62 mg, 0.45 mmol)의 용액을 1시간 동안 -10℃에서 교반한 후, 화합물 474-2(232 mg, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 또 다시 1시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였고 잔사를 EtOAc(30 ㎖)로 재용해시키고 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC(석유 에테르 중의 50% EtOAc로 용출함, Rf = 0.3)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 474-3(130 mg, 25% 수율)을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.835분, [M + H]+ = 919.6.
화합물 474-3으로부터 출발하여, 실시예 271에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 474(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.661분, [M + H]+ = 783.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.55 (brs, 2H), 7.44 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.17 (brs, 1H), 7.18-7.06 (m, 4H), 6.96-6.81 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.09 (brs, 1H), 4.78-4.76 (m, 2H), 4.17 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.78-3.40 (m, 4H), 3.35-3.02 (m, 4H), 2.61 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.41-2.05 (m, 2H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 9H), 0.91 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 275: 화합물 475의 합성
Figure 112019093561648-pct00504
실시예 274에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 475(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.814분, [M + H]+ = 784.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.54 (brs, 3H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18-7.01 (m, 6H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.00-4.75 (m, 3H), 4.18 (s, 2H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.30-3.10 (m, 3H), 3.07-3.01 (m, 3H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.70-1.50 (m, 3H), 1.37-1.27 (m, 8H), 0.90 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 276: 화합물 476의 합성
Figure 112019093561648-pct00505
실시예 7에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 476(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.718분, [M + H]+ = 876.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.72 (s, 1H), 8.46 (brs, 2H), 8.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.22-5.18 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 2H), 4.67 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.34-4.22 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 4H), 3.18-3.12 (m, 2H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.28-2.17 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
실시예 277: 화합물 477의 합성
Figure 112019093561648-pct00506
실시예 7에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 477(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.722분, [M + H]+ = 906.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.72 (s, 1H), 8.50 (brs, 3H), 8.30 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.81-4.75 (m, 2H), 4.28-4.14 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 3.72 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.22-3.13 (m, 5H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.27-2.66 (m, 1H), 2.18-2.16 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
실시예 278: 화합물 478의 합성
Figure 112019093561648-pct00507
실시예 G(화합물 101)에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 백색 고체를 제공함으로써 화합물 105(실시예 U)로부터 화합물 478(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 880; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.34-7.32 (m, 2H), 7.26 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.16-7.08 (m, 3H), 6.82 (dd, J=9.8, 2.4 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.15 (dd, J=7.9, 5.5 Hz, 1H), 4.98 (dd, J=11.5, 3.2 Hz, 1H), 4.29-4.19 (m, 7H), 3.30 (d, J=3.3 Hz, 1H), 3.24-3.17 (m, 5H), 3.16-3.09 (m, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.64 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.63 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.39-1.28 (m, 9H), 1.26-1.19 (m, 1H), 0.96-0.88 (m, 3H), 0.57-0.49 (m, 4H).
실시예 279: 화합물 479의 합성
Figure 112019093561648-pct00508
실시예 G(화합물 101)에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 백색 고체를 제공함으로써 화합물 479(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 868; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.37-7.32 (m, 2H), 7.27 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 3H), 6.88 (dd, J=17.2, 2.4 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.15 (dd, J=7.8, 5.5 Hz, 1H), 4.94 (dd, J=11.5, 3.1 Hz, 1H), 4.62 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.31-4.19 (m, 6H), 3.25 (q, J=4.9 Hz, 4H), 3.16-3.09 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.64 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.19-2.09 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.73-1.59 (m, 2H), 1.38-1.29 (m, 10H), 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.95-0.89 (m, 2H).
실시예 280: 화합물 480의 합성
Figure 112019093561648-pct00509
실시예 279 및 실시예 G(화합물 101)에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 백색 고체를 제공함으로써 화합물 480(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 854; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.46 (dd, J=18.2, 7.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=22.5, 7.7 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 1H), 7.15-7.03 (m, 3H), 6.99 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.84-6.79 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.99-4.91 (m, 2H), 4.69-4.61 (m, 1H), 4.52 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.21-3.99 (m, 6H), 3.12-2.92 (m, 4H), 2.61 (td, J=7.6, 3.9 Hz, 3H), 2.40 (d, J=22.7 Hz, 3H), 1.80 (dt, J=12.5, 6.5 Hz, 1H), 1.64 (d, J=21.1 Hz, 3H), 1.30 (d, J=13.8 Hz, 12H), 0.97 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.92-0.87 (m, 3H).
실시예 281: 화합물 481의 합성
Figure 112019093561648-pct00510
(2S,4R)-1-벤질옥시카보닐-4-(tert-부톡시카보닐아미노)피롤리딘-2-카복실산을 사용함으로써 화합물 101-I에 대한 방법을 따라 회백색 고체로서 화합물 481-1을 제조하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 926.
실시예 G(화합물 101)에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 회백색 고체를 제공함으로써 화합물 481(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 852; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.42-7.36 (m, 1H), 7.29-7.04 (m, 8H), 6.87 (dd, J=21.4, 2.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J=6.2 Hz, 1H), 5.21 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.80-4.72 (m, 1H), 4.24-4.15 (m, 5H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.25-3.19 (m, 1H), 3.19-3.11 (m, 4H), 2.95 (d, J=3.2 Hz, 3H), 2.62 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 2.34 (q, J=5.4, 4.6 Hz, 4H), 1.62 (dt, J=14.9, 8.1 Hz, 3H), 1.38-1.28 (m, 10H), 0.93-0.88 (m, 3H).
실시예 282: 화합물 482의 합성
Figure 112019093561648-pct00511
실시예 G(화합물 101)에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 회백색 고체로서 화합물 482(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(방법 A, ESI): tR = 3.519분, [M + H]+ = 860; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.40-7.34 (m, 1H), 7.23 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=18.5, 2.5 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 5.02 (dd, J=7.9, 5.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J=3.1 Hz, 1H), 4.80-4.74 (m, 1H), 4.26-4.18 (m, 6H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.58 (dd, J=10.1, 4.1 Hz, 1H), 3.22-3.16 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.31-2.26 (m, 1H), 1.65 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.42-1.27 (m, 26H), 0.93-0.87 (m, 3H).
실시예 283: 화합물 483의 합성
Figure 112019093561648-pct00512
실시예 G(화합물 101)에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 회백색 고체로서 화합물 483(포름산 염)을 제조하였다. LC-MS: (방법 A, ESI): tR = 3.522분, [M + H]+ = 860; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.31 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=19.8, 2.4 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.99 (dd, J=8.3, 5.2 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.69 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.24-4.10 (m, 6H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.63 (q, J=7.4 Hz, 1H), 3.22-3.15 (m, 4H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.38-2.26 (m, 4H), 1.58 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.36-1.19 (m, 24H), 0.87-0.80 (m, 3H).
실시예 284: 화합물 484의 합성
Figure 112019093561648-pct00513
실시예 G(화합물 101)에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 회백색 고체로서 화합물 484(포름산 염)를 제조하였다. LC-MS: (방법 A, ESI): tR = 2.073분, [M + H]+ = 796; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.78 (t, J=5.7 Hz, 1H), 8.73 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 2H), 7.06 (dd, J=27.1, 8.6 Hz, 2H), 6.71 (d, J=2.5 Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.80-4.67 (m, 2H), 4.17 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.03-3.93 (m, 3H), 3.18 (d, J=16.8 Hz, 2H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.88-2.72 (m, 10H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 4H), 1.19 (d, J=6.7 Hz, 3H).
실시예 285: 화합물 485의 합성
Figure 112019093561648-pct00514
Figure 112019093561648-pct00515
단계 1: 에틸 3-옥소펜타노에이트(1.00 ㎖, 7.02 mmol), 트리에틸 오르토아세테이트(2.0 ㎖, 11 mmol), 피리딘(57 ㎕, 0.698 mmol), 아세트산(40 ㎕, 0.697 mmol) 및 톨루엔(6.0 ㎖, 56 mmol)의 용액을 23시간 동안 120℃에서 밀봉된 바이알 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 주황색 오일로서 미정제 생성물을 제공하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(40 g 실리카, 용매 구배: 헵탄 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)를 통해 상기 미정제 생성물을 정제하여 주황색 오일로서 254.2 mg(17%)의 에틸 (Z)-2-(1-에톡시에틸리덴)-3-옥소펜타노에이트를 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 215.0.
단계 2: 0℃에서 THF(110.0 ㎖, 110.0 mmol) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1 mol/ℓ)를 디에틸 에테르(100 ㎖, 960 mmol) 중의 4-tert-부틸벤조니트릴(9.00 ㎖, 53 mmol)의 용액에 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 0℃에서 교반한 후 실온까지 가온하였다. 추가 6시간 후, 반응물을 얼음 배쓰에서 냉각하였고, 염화수소(물 중의 12 mol/ℓ)(20 ㎖, 240 mmol)를 조심스럽게 첨가하여 켄칭하고 물(50 ㎖)로 희석한 후 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(4 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 수성 추출물을 물(15 ㎖, 150 mmol) 중의 수성 수산화나륨(10 mol/ℓ)으로 pH 약 13까지 조절한 후 디클로로메탄(4 x 50 ㎖) 중의 10% 이소프로판올로 추출하였다. 모은 디클로로메탄 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과된 고체를 1:1 DCM:EtOAc와 함께 교반하고 재여과하였고, 모은 여과액을 진공에서 증발시켜 3.494 g(37%)의 4-(tert-부틸)벤즈이미드아미드를 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 177.15; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.98 (brs, 3H), 1.29 (s, 9H).
단계 3: 에틸 (2Z)-2-(1-에톡시에틸리덴)-3-옥소-펜타노에이트(254.2 mg, 1.186 mmol), 4-tert-부틸-벤즈아미딘(197.0 mg, 1.118 mmol), 나트륨 에톡사이드(에탄올 중의 21 중량% 용액)(0.80 ㎖, 2.1 mmol) 및 에탄올(1.5 ㎖, 26 mmol)의 혼합물을 하룻밤 동안 70℃에서 밀봉된 바이알 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 위로 증발시켰다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 용매 구배: 헵탄 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)를 통해 미정제 생성물을 정제하여 투명한 무색 오일로서 80.2 mg(22%)의 에틸 2-(4-(tert-부틸)페닐)-4-에틸-6-메틸피리미딘-5-카복실레이트를 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 327.
단계 4: 수산화리튬(물 중의 1.0 M)(0.30 ㎖, 0.30 mmol)을 테트라하이드로푸란(2.0 ㎖, 25 mmol) 중의 에틸 2-(4-tert-부틸페닐)-4-에틸-6-메틸-피리미딘-5-카복실레이트(97 mg, 0.2972 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가 수산화리튬(물 중의 1.0 M)(0.90 ㎖, 0.90 mmol) 및 메탄올(1 ㎖)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 50℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물 중의 염산(1 mol/ℓ)(1.2 ㎖)으로 중화시키고 염수로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄의 추가 부분으로 추출하였고, 모은 유기 층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 진공에서 증발시켜, 정제 없이 다음 단계로 넘겨진 88.4 mg(99.7%)의 2-(4-(tert-부틸)페닐)-4-에틸-6-메틸피리미딘-5-카복실산을 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 299.15.
실시예 G(화합물 101)에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 2-(4-(tert-부틸)페닐)-4-에틸-6-메틸피리미딘-5-카복실산 및 화합물 101-K로부터 화합물 485(TFA 염)를 제조하였다. LCMS(방법 A, ESI): tR = 2.971분, [M + H]+ = 918.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.71 (t, J=5.7 Hz, 1H), 8.37-8.29 (m, 3H), 7.99-7.72 (m, 6H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.21-7.07 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.09-4.99 (m, 1H), 4.82-4.66 (m, 2H), 4.28-4.05 (m, 7H), 3.21-2.98 (m, 11H), 2.91 (s, 3H), 2.77 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.02 (d, J=39.8 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.29 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.7 Hz, 3H).
실시예 286: 화합물 486의 합성
Figure 112019093561648-pct00516
실시예 285에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 에틸 3-옥소헥사노에이트로부터 화합물 486(TFA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 A, ESI): tR = 3.162분, [M + H]+ = 932.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.71 (t, J=5.7 Hz, 1H), 8.38-8.30 (m, 3H), 7.93-7.76 (m, 10H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.26-7.08 (m, 3H), 6.74 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.09-4.98 (m, 1H), 4.81-4.67 (m, 2H), 4.29-4.05 (m, 6H), 3.28-2.93 (m, 6H), 2.91 (s, 2H), 2.79-2.63 (m, 2H), 2.12-1.92 (m, 2H), 1.78 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.21 (d, J=6.7 Hz, 2H), 0.95 (t, J=7.3 Hz, 2H).
실시예 287: 화합물 487의 합성
Figure 112019093561648-pct00517
실시예 285에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 에틸 4-메틸-3-옥소펜타노에이트로부터 화합물 487(TFA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 A, ESI): tR = 3.260분, [M + H]+ = 932.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.69 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.38-8.29 (m, 3H), 7.83 (s, 9H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.20-7.06 (m, 3H), 6.73 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.08-4.97 (m, 1H), 4.80-4.65 (m, 2H), 4.28-4.06 (m, 6H), 3.25-2.97 (m, 8H), 2.91 (s, 3H), 2.13-1.92 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.29 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.21 (d, J=6.7 Hz, 3H).
실시예 288: 화합물 488의 합성
Figure 112019093561648-pct00518
Figure 112019093561648-pct00519
단계 1: 4-메틸벤젠설포노하이드라자이드(596.9 mg, 3.109 mmol)를 에탄올(8.0 ㎖, 140 mmol) 중의 에틸 3-옥소비사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실레이트(519.9 mg, 3.091 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 실온에서 교반한 후, 진공에서 증발시켜, 정제 없이 다음 단계로 넘겨진 에틸 3-(2-토실하이드라조노)비사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실레이트를 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 337.05.
단계 2: 단계 1에서 수득된 생성물을 (4-tert-부틸페닐)보론산(840.2 mg, 4.720 mmol), 탄산칼륨(669 mg, 4.8405 mmol) 및 1,4-디옥산(12 ㎖, 140 mmol)과 조합하였고, 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 추가 (4-tert-부틸페닐)보론산(514.5 mg, 2.890 mmol) 및 1,4-디옥산(10 ㎖)을 첨가하였고 반응 혼합물을 하룻밤 동안 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 셀라이트 위로 증발시켰다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(40 g 실리카, 용매 구배: 헵탄 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트)를 통해 미정제 생성물을 정제하여 황색 오일로서 249.5 mg의 에틸 3-(4-(tert-부틸)페닐)비사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실레이트를 제공하였다(2 단계에 걸쳐 28% 수율).
실시예 285에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 에틸 3-(4-(tert-부틸)페닐)비사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실레이트로부터 화합물 488(TFA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 A, ESI): tR = 2.997분, [M + H]+ = 879.5.
실시예 289: 화합물 489의 합성
Figure 112019093561648-pct00520
Figure 112019093561648-pct00521
단계 1: 디에틸 2-(에톡시메틸렌)프로판디오에이트(1.25 g, 5.78 mmol)에 이어 나트륨 에톡사이드(에탄올 중의 2.6 M 용액, 2.4 ㎖, 5.78 mmol)를 에탄올(29 ㎖) 중의 4-tert-부틸벤즈아미딘(1.02 g, 5.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 질소 하에 교반하였다. 1.5시간 후, 반응물을 농축하여, 정제 없이 넘겨진 2.29 g의 미정제 생성물을 제공하였다.
단계 2: 포스포릴 클로라이드(1.9 ㎖, 20 mmol)를, 에틸 2-(4-tert-부틸페닐)-6-옥소-1H-피리미딘-5-카복실레이트(1.20 g, 4.0 mmol)를 함유하는 바이알에 첨가하였다. 반응물을 60℃까지 가열하였다. 1.5시간 후, 추가 3 당량의 포스포릴 클로라이드(1.2 ㎖, 12 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 진공에서 증발시키고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: THF 중의 메틸아민(2 M)의 용액(8 ㎖, 16 mmol)을 THF(8 ㎖) 중의 에틸 2-(4-tert-부틸페닐)-4-클로로-피리미딘-5-카복실레이트(1.28 g, 4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축하고 물로 처리하고 DCM(3회)으로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(용매 구배: 0% 내지 40% 이소프로필 아세테이트/헵탄, 그 다음 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 원하는 생성물(0.754 g, 60%)을 제공하였다. LCMS(ESI): [M+1]+ = 314.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.38-8.31 (m, 2H), 8.22 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.33 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.11 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.37-1.30 (m, 12H).
단계 4: 물 중의 수산화리튬(1 M)의 용액(1.5 ㎖, 1.5 mmol)을 THF(2.7 ㎖) 및 메탄올(0.8 ㎖) 중의 에틸 2-(4-tert-부틸페닐)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.15 g, 0.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 60℃까지 가열하였다. 하룻밤 동안 교반한 후, 반응물을 진공에서 증발시키고 약 5 내지 6의 pH에 도달하도록 희석된 HCl으로 처리하고 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 진공에서 증발시켰다. 미정제 고체를 DCM에 용해시키고 5% 메탄올/DCM으로 세척하면서 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물(142 mg)을 제공하였다. LCMS(ESI): [M+1]+ = 286; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 3.09 (d, J=4.7 Hz, 3H), 1.32 (s, 9H).
단계 5: 실시예 G(화합물 101-K)에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 2-(4-(tert-부틸)페닐)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-카복실산으로부터 화합물 489(TFA 염)를 제조하였다. LCMS(방법 A, ESI): tR = 2.82분, [M + H]+ = 906.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.95 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.71 (t, J=5.7 Hz, 1H), 8.56 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.36-8.24 (m, 2H), 7.94-7.68 (m, 10H), 7.59-7.48 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.15 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.08 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.76-6.68 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.04-4.90 (m, 1H), 4.83-4.64 (m, 2H), 4.23-4.07 (m, 6H), 3.17-2.99 (m, 10H), 2.73 (s, 3H), 2.11 (s, 2H), 1.40-1.27 (m, 11H), 1.22 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 290: 화합물 490의 합성
Figure 112019093561648-pct00522
실시예 289에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 백색 고체로서 화합물 490(TFA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 A, ESI): tR = 2.66분, [M + H]+ = 920.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.95 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.71 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.39-8.23 (m, 4H), 7.95-7.72 (m, 10H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.28-7.02 (m, 4H), 6.73 (d, J=2.4 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.91 (q, J=7.4 Hz, 1H), 4.81-4.65 (m, 2H), 4.26-4.06 (m, 6H), 3.22-2.91 (m, 15H), 2.85 (s, 2H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.21 (d, J=6.7 Hz, 3H).
실시예 291: 화합물 491의 합성
Figure 112019093561648-pct00523
Figure 112019093561648-pct00524
단계 1: DIPEA(1.57 ㎖, 9 mmol)에 이어 HATU(1.25 g, 3.3 mmol)를 2-(4-tert-부틸페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(실시예 69에 기재된 바와 같이 제조됨)(811 mg, 3.0 mmol)과 DCM(9 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 20℃에서 교반한 후, [(1S)-1-[(tert-부톡시카보닐아미노)메틸]-2-메톡시-2-옥소-에틸]암모늄 클로라이드(917 mg, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 20℃에서 교반한 후 DCM으로 희석하고 포화 수성 염화암모늄 용액 및 염수로 세척한 후, Na2SO4으로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(40% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용출함)로 정제하여 백색 포말 고체로서 메틸 (2S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-[[2-(4-tert-부틸페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카보닐]아미노]프로파노에이트(1.37 g, 97%)를 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 471.
단계 2: 메틸 (2S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-[[2-(4-tert-부틸페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카보닐]아미노]프로파노에이트(1.37 g, 2.91 mmol)를 디옥산 중의 HCl(4.0 M, 5 ㎖, 20 mmol)에 용해시키고 5시간 동안 20℃에서 교반하였다. 용매를 제거하여 회백색 고체로서 [(2S)-2-[[2-(4-tert-부틸페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카보닐]아미노]-3-메톡시-3-옥소-프로필]]암모늄 클로라이드 1.3 g(109%)을 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 371.
단계 3: 0℃에서 질소 하에 DIPEA(0.52 ㎖, 3 mmol)에 이어 벤질 클로로포르메이트(0.17 ㎖, 1.1 mmol)를 DCM(4 ㎖) 중의 [(2S)-2-[[2-(4-tert-부틸페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카보닐]아미노]-3-메톡시-3-옥소-프로필]암모늄 클로라이드(407 mg, 1 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고 DCM으로 희석하고 20℃까지 가온하였다. 상을 분리하였고, 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용출함)로 정제하여 백색 포말로서 메틸 (2S)-3-(벤질옥시카보닐아미노)-2-[[2-(4-tert-부틸페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카보닐]아미노]프로파노에이트(426 mg, 84%)를 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 505.
단계 4: 수산화리튬(1.0 M 수성 용액, 1.0 ㎖, 1.0 mmol)을 THF(4 ㎖) 중의 메틸 (2S)-3-(벤질옥시카보닐아미노)-2-[[2-(4-tert-부틸페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카보닐]아미노]프로파노에이트(423 mg, 0.84 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 20℃에서 교반하였다. 용매를 제거하였고, 잔사를 물에 용해시키고 1 M 수성 HCl으로 약 pH 2까지 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였고, 모은 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 용매를 제거하여 백색 포말로서 (2S)-3-(벤질옥시카보닐아미노)-2-[[2-(4-tert-부틸페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카보닐]아미노]프로판산(416 mg, 101%)을 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 491.
단계 5: 질소 하에 탄산수소나트륨(279 mg, 3.32 mmol)에 이어 DEPBT(745 mg, 2.49 mmol)를 THF(5.0 ㎖) 중의 화합물 101-G(592 mg, 0.83 mmol)와 (2S)-3-(벤질옥시카보닐아미노)-2-[[2-(4-tert-부틸페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카보닐]아미노]프로판산(407 mg, 0.83 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하고 유기 층을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 연속적으로 세척한 후, Na2SO4으로 건조하고 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용매 구배: 사이클로헥산 중의 50% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 유리질 고체로서 화합물 491-1(422 mg, 43%)을 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 1186.
화합물 494-1 및 (N-tert-부톡시카보닐)글리신으로부터 출발하여, 전형적인 아미드 커플링(HATU/DIEA), 가수분해 및 전반적 Boc 제거(TFA/HFIP) 절차(실시예 5 및 7에 기재됨)를 따라 백색 고체로서 화합물 491(트리플루오로아세트산 염)을 제공하였다. LCMS(ESI): tR = 2.50분, [M + H]+ = 933.7. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.99 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.76-8.70 (m, 1H), 8.66-8.60 (m, 1H), 8.40-8.31 (m, 3H), 8.10-7.84 (m, 9H), 7.58 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.28-7.03 (m, 4H), 6.73 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.79-4.67 (m, 2H), 4.27-4.07 (m, 6H), 3.77-2.97 (m, 11H), 2.86 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.22 (d, J=7.4 Hz, 3H).
실시예 292: 화합물 492의 합성
Figure 112019093561648-pct00525
Figure 112019093561648-pct00526
단계 1: 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데칸(0.45 ㎖, 3 mmol)을 DCM(5.0 ㎖) 중의 메틸 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-디메톡시포스포릴-아세테이트(994 mg, 3.0 mmol)와 tert-부틸 N-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)카바메이트(562 mg, 3.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 1 M 수성 HCl 및 염수로 연속적으로 세척한 후, Na2SO4으로 건조하고 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용출함)로 정제하여 무색 오일로서 메틸 (E)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-메틸-펜트-2-에노에이트(746 mg, 63%)를 제공하였다. LCMS(ESI): [M + Na]+ = 415.
단계 2: 메탄올(10 ㎖) 중의 메틸 (E)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-메틸-펜트-2-에노에이트(740 mg, 1.89 mmol)의 용액을 유리 내장 강철 통 내의 1,2-비스[(2S,5S)-2,5-디에틸포스포플라노]벤젠(1,5-사이클로옥타디엔)로듐(I) 트리플루오로메탄설포네이트(136 mg, 0.19 mmol)에 첨가하였다. 상기 통을 질소로 4회 씻어낸 후, 수소로 씻어내었고, 압력을 4.5 atm까지 증가시켰고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 압력을 방출하였고, 혼합물을 상기 통으로부터 제거하였고 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용출함)로 정제하여 백색 고체로서 메틸 (2S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-메틸-펜타노에이트(425 mg, 57%)를 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 395.
단계 3: LiOH의 용액(1.0 M, 1.1 ㎖, 1.1 mmol)을 THF(5 ㎖) 중의 메틸 (2S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-메틸-펜타노에이트(412 mg, 1.04 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 20℃에서 교반하였다. 용매를 제거하였고, 잔사를 물에 용해시키고 1.0 M 수성 HCl으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모은 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 용매를 제거하여 백색 고체로서 (2S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-메틸-펜탄산(390 mg, 98%)을 제공하였다. LCMS(ESI): [M - H]+ = 379.
실시예 E에 기재된 바와 같이 화합물 101-G를 (2S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-메틸-펜탄산과 커플링시키고 수소화하였다. 생성된 화합물을 2-(4-tert-부틸페닐)-4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산과 커플링시켰다.
실시예 G에 기재된 절차를 이용하여 에스테르 가수분해, 아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드를 사용한 커플링 및 전반적 탈보호를 수행하여 백색 고체로서 화합물 492(포름산 염)를 제공하였다. LCMS(ESI): tR = 2.78분, [M + H]+ = 932.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.74-8.69 (m, 1H), 8.39-8.29 (m, 3H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.30-7.06 (m, 5H), 6.78-6.71 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.11-5.03 (m, 1H), 4.79-4.64 (m, 2H), 4.22-4.05 (m, 7H), 3.25-3.01 (m, 6H), 2.95 (s, 3H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.33 (s, 15H), 1.19 (d, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 293: 화합물 493의 합성
Figure 112019093561648-pct00527
Figure 112019093561648-pct00528
[(1S)-1-[(tert-부톡시카보닐아미노)메틸]-2-메톡시-2-옥소-에틸]암모늄 클로라이드 대신에 [(1S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-1-메톡시카보닐-프로필]암모늄 클로라이드를 사용하여 실시예 291에 기재된 절차와 유사한 절차를 따라 백색 고체(373 mg)로서 화합물 493-1을 제조하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 1066.
탄산칼륨(58 mg, 0.42 mmol) 및 2-브로모아세트아미드(46 mg, 0.33 mmol)를 아세토니트릴(3.0 ㎖) 중의 화합물 493-1(373 mg, 0.35 mmol)에 첨가하였다. 가용성을 돕기 위해 DMF(0.5 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 20℃에서 교반한 후, 탄산칼륨(58 mg, 0.42 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(92 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 20℃에서 교반한 후, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분배하였고, 상을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(7% MeOH/DCM으로 용출함)로 정제하여 유리로서 화합물 493-2(295 mg, 69%)를 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 1247.
화합물 493-2로부터 출발하여, 전형적인 가수분해, 아미드 커플링(HATU/DIEA) 및 전반적 Boc 제거(TFA/HFIP) 절차(실시예 G에 기재됨)를 따라 백색 고체로서 화합물 493(포름산 염)을 제공하였다. LCMS(ESI): tR = 2.51분, [M + H]+ = 947.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.97 (d, J=7.8 Hz, 2H), 8.82 (s, 2H), 8.73-8.67 (m, 2H), 8.44-8.32 (m, 3H), 8.02-7.66 (m, 4H), 7.63-7.55 (m, 3H), 7.30-7.00 (m, 5H), 6.73 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.05-4.93 (m, 1H), 4.80-4.67 (m, 2H), 4.30-4.02 (m, 6H), 3.21-2.94 (m, 8H), 2.84 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.22 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 294: 화합물 494의 합성
Figure 112019093561648-pct00529
Figure 112019093561648-pct00530
단계 1: 에틸 포르메이트(5 ㎖) 중의 화합물 493-1(340 mg, 0.32 mmol)과 포름산나트륨(26 mg, 0.38 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분배하였고, 상을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고, 용매를 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용매 구배: 0% 내지 10% MeOH/DCM)를 통해 잔사를 정제하여 백색 고체로서 화합물 494-1(273 mg, 78%)을 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 1095.
화합물 494-1로부터 출발하여, 전형적인 가수분해, 아미드 커플링(HATU/DIEA) 및 전반적 Boc 제거(TFA/HFIP) 절차(실시예 E 및 G에 기재됨)를 따라 백색 고체로서 화합물 494(포름산 염)를 제공하였다. LCMS(ESI): tR = 2.94분, [M + H]+ = 918.7. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11-9.00 (m, 2H), 8.84-8.77 (m, 2H), 8.39-7.98 (m, 8H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.23-7.02 (m, 4H), 6.76-6.66 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.89-4.67 (m, 4H), 4.17 (d, J=6.9 Hz, 2H), 4.10-4.01 (m, 4H), 3.30-3.19 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.05-2.87 (m, 6H), 2.83 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.03-1.74 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.19 (d, J=8.4 Hz, 3H).
실시예 295: 화합물 495의 합성
Figure 112019093561648-pct00531
Figure 112019093561648-pct00532
단계 1: 아르곤 하에 0℃에서 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(0.81 ㎖, 6.38 mmol)를 클로로포름(45 ㎖) 중의 메틸 (S)-N-Z-아지리딘-2-카복실레이트(1.26 ㎖, 6.38 mmol) 및 tert-부틸 N-(2-하이드록시옥시에틸)카바메이트(3.45 ㎖, 22.32 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 주위 온도에 도달하게 하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액(70 ㎖)으로 켄칭하고 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4으로 건조하고, 용매를 제거하였다. 미정제 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용출함)로 정제하여 무색 오일로서 메틸 (2S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-3-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에톡시]프로파노에이트(1.30 g, 3.28 mmol)를 제공하였다. LCMS(ESI): [M + Na]+ = 419.
단계 2: 수산화리튬(1.0 M, 6.56 ㎖, 6.56 mmol)을 THF(30 ㎖) 중의 메틸 (2S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-3-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에톡시]프로파노에이트(1.3 g, 3.28 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 30분 동안 50℃에서 교반하였다. 반응물을 1 N 수성 HCl(8.0 ㎖)에 이어 물(50 ㎖)로 켄칭하였고, 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 MgSO4으로 건조하고 용매를 제거하여 무색 오일로서 (2S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-3-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에톡시]프로판산(1.20 g, 3.14 mmol)을 제공하였다. LCMS(ESI): [M + Na]+ = 405.
실시예 E에 기재된 바와 같이 화합물 101-G를 (2S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-3-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에톡시]프로판산과 커플링시키고 수소화하였다. 생성된 화합물을 2-(4-tert-부틸페닐)-4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산과 커플링시킨 후, 실시예 G에 기재된 절차를 이용하여 에스테르 가수분해, 아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드를 사용한 커플링 및 전반적 탈보호를 수행하여 백색 고체로서 화합물 495(포름산 염)를 제공하였다. LCMS(ESI): tR = 2.48분, [M + H]+ = 934.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21-9.11 (m, 1H), 8.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.72 (t, J=5.4 Hz, 1H), 8.41-8.29 (m, 3H), 7.90-7.74 (m, 6H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28-7.06 (m, 4H), 6.73-6.69 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.20-5.12 (m, 1H), 4.78-4.56 (m, 1H), 4.28-4.07 (m, 6H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.74-3.61 (m, 6H), 3.25-2.96 (m, 9H), 2.91 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.46 (d, J=5.2 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.24-1.18 (m, 3H).
실시예 296: 화합물 496의 합성
Figure 112019093561648-pct00533
Figure 112019093561648-pct00534
단계 1: 브로모사이클로헥산(1.8 g, 11.0 mmol) 및 K2CO3(2.4 g, 17.4 mmol)을 DMF(10 ㎖) 중의 4-브로모페놀(1.0 g, 5.78 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응물을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 ㎖)에 붓고 EtOAc(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(100 ㎖ x 2)로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 석유 에테르로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 화합물 496-1(170.0 mg, 11%)을 제공하였다.
단계 2: 비스(피나콜레이토)디보론(254 mg, 1.00 mmol), Pd(dppf)Cl2(24.4 mg, 0.03 mmol) 및 아세트산칼륨(196 mg, 2.00 mmol)을 DMF(5 ㎖) 중의 화합물 496-1(170.0 mg, 0.67 mmol)의 용액에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 질소 하에 80℃에서 교반하였다. 반응물을 물(20 ㎖)에 붓고 EtOAc(20 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(50 ㎖ x 2)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 8% EtOAc)로 정제하여 황색 오일로서 화합물 496-2(140 mg, 70% 수율)를 제공하였다.
단계 3: 메틸 2-클로로-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(실시예 53에 기재됨)(199 mg, 0.99 mmol), K2CO3(274 mg, 2.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(48.4 mg, 0.07 mmol)을 1,4-디옥산(5 ㎖) 중의 화합물 496-2(200 mg, 0.66 mmol)와 H2O(1 ㎖)의 혼합물에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 질소 하에 110℃에서 교반하였다. 여과 후, 여과액을 H2O(20 ㎖)로 희석하고 EtOAc(20 ㎖ x 2)로 추출하였다. 모은 유기 층을 물 및 염수(각각 30 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(용출제: 석유 에테르 중의 10% EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 메틸 2-(4-(사이클로헥실옥시)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(110 mg, 59% 수율)를 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 341.0.
단계 4: 1.0 M 수성 NaOH(1.62 ㎖, 1.62 mmol)을 메탄올(10 ㎖) 중의 메틸 2-(4-(사이클로헥실옥시)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실레이트(110 mg, 0.32 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. EtOAc(40 ㎖)와 함께 첨가된 포화 수성 KHSO4 용액을 사용하여 반응 혼합물을 pH=4까지 조절하였다. 유기 층을 염수(30 ㎖ x 2)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하여, 다음 단계에서 직접 사용된 백색 고체로서 화합물 496-3(100 mg, 95% 수율)을 제공하였다.
실시예 E에 기재된 조건과 유사한 조건을 사용하여 화합물 101-G 및 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-(((2-(트리메틸실릴)에톡시)카보닐)아미노)부탄산으로부터 화합물 496-4를 제조하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 958.
단계 5: 실시예 E를 화합물 496-4(3.37 g, 3.52 mmol) 및 화합물 496-3(1.26 g, 3.87 mmol)에 적용하여 백색 고체로서 화합물 496-5(3.78 g, 85%)를 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 1266.
단계 6: 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액(THF 중의 1.0 M, 3.6 ㎖, 3.6 mmol)을 THF(15 ㎖) 중의 화합물 496-5(3.05 g, 2.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 50℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각하였고 용매를 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 염수로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 용매를 제거하여 회백색 고체로서 화합물 496-6(3.20 g, 118%)을 제공하였다. 잔사를 추가 정제 없이 직접 사용하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 1122.
단계 7: 0℃에서 DIPEA(0.07 ㎖, 0.38 mmol)에 이어 아세트산 무수물(28 mg, 0.28 mmol)을 DCM(3 ㎖) 중의 화합물 496-6(280 mg, 0.25 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM과 물로 분배하였고, 상을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼(8% MeOH/DCM)으로 정제하여 백색 고체로서 화합물 496-7 (195 mg, 67%)을 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 1164.
단계 8 및 9: 화합물 496-7로부터 출발하여, 전형적인 가수분해, 아미드 커플링(HATU/DIEA) 및 전반적 Boc 제거(TFA/HFIP) 절차(실시예 G)를 따라 백색 고체로서 화합물 496(트리플루오로아세트산 염)을 제공하였다. LCMS(ESI): tR = 3.18분, [M + H]+ = 988.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05-8.96 (m, 2H), 8.76 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.37-8.28 (m, 5H), 7.94 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.28-6.93 (m, 7H), 6.76-6.68 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.88-4.81 (m, 1H), 4.78-4.67 (m, 2H), 4.49-4.42 (m, 1H), 4.19-4.15 (m, 2H), 4.07-3.94 (m, 4H), 3.23-3.14 (m, 3H), 3.03-2.82 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.44 (s, 1H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.77-1.69 (m, 3H), 1.58-1.37 (m, 4H), 1.33-1.23 (m, 1H), 1.19 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 297: 화합물 497의 합성
Figure 112019093561648-pct00535
단계 7에서 아세트산 무수물 대신에 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 296에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 497(트리플루오로아세트산 염)을 제조하였다. LCMS(ESI): tR = 3.30분, [M + H]+ = 1024.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01-8.86 (m, 2H), 8.67 (t, J=7.4 Hz, 1H), 8.33-8.28 (m, 3H), 7.30-7.02 (m, 9H), 6.78-6.72 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.97-4.91 (m, 1H), 4.77-4.69 (m, 2H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.28-4.03 (m, 7H), 3.26-2.98 (m, 8H), 2.90 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.00-1.91 (m, 3H), 1.86-1.70 (m, 3H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 4H), 1.33-1.24 (m, 1H), 1.24 (d, J=6.6 Hz, 3H).
실시예 298: 화합물 498의 합성
Figure 112019093561648-pct00536
단계 7에서 아세트산 무수물 대신에 트리메틸 이소시아네이트를 사용하여 실시예 296의 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 498(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(ESI): tR = 3.06분, [M + H]+ = 989.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06-8.96 (m, 2H), 8.78 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.33-8.29 (m, 5H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 4H), 6.76-6.68 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.16-6.09 (m, 1H), 5.51-5.39 (m, 2H), 4.89-4.81 (m, 1H), 4.78-4.67 (m, 2H), 4.48-4.41 (m, 1H), 4.22-4.14 (m, 2H), 4.08-3.95 (m, 4H), 3.21-2.85 (m, 7H), 2.84 (s, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.48-1.37 (m, 3H), 1.33-1.24 (m, 1H), 1.24 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 299: 화합물 499의 합성
Figure 112019093561648-pct00537
단계 7에서 아세트산 무수물 대신에 트리메틸실릴 이소시아네이트를 사용하여 실시예 296의 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 499(트리플루오로아세트산 염)를 제조하였다. LCMS(ESI): tR = 3.05분, [M + H]+ = 975.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01-8.95 (m, 2H), 8.70 (t, J=5.3 Hz, 1H), 8.34-8.26 (m, 3H), 7.88 (brs, 6H), 7.28-7.03 (m, 6H), 6.77-6.70 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.14-6.07 (m, 1H), 5.78-5.64 (m, 2H), 5.01-4.94 (m, 1H), 4.79-4.66 (m, 2H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.28-4.08 (m, 7H), 3.51-3.43 (m, 2H), 3.24-3.00 (m, 8H), 2.94 (s, 2H), 2.47-2.44 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.59-1.24 (m, 7H), 1.21 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 300: 화합물 500의 합성
Figure 112019093561648-pct00538
단계 7에서 아세트산 무수물 대신에 tert-부틸 (클로로설포닐)카바메이트(DCM에서 등몰량의 클로로설포닐 이소시아네이트와 tert-부탄올을 혼합함으로써 형성됨)를 사용하여 실시예 296의 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 500(트리플루오로아세트산 염)을 제조하였다. LCMS(ESI): tR = 3.22분, [M + H]+ = 1025.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01-8.95 (m, 2H), 8.72-8.67 (m, 1H), 8.34-8.25 (m, 3H), 7.92-7.81 (brs, 6H), 7.26-7.03 (m, 7H), 6.75-6.68 (m, 3H), 6.53 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.79-4.69 (m, 2H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 6H), 3.25-2.97 (m, 9H), 2.89 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 3H), 1.83-1.69 (m, 3H), 1.57-1.25 (m, 6H), 1.21 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 301: 화합물 501의 합성
Figure 112019093561648-pct00539
단계 7에서 아세트산 무수물 대신에 트리메틸실릴 이소시아네이트를 사용하여 실시예 296의 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 501(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(ESI): tR = 3.06분, [M + H]+ = 1003.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11-8.99 (m, 2H), 8.80 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.35-8.28 (m, 4H), 7.19-7.02 (m, 7H), 6.76-6.70 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.05-5.96 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.86-4.68 (m, 4H), 4.48-4.42 (m, 2H), 4.21-4.13 (m, 2H), 4.08-4.00 (m, 6H), 3.22-3.07 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 3H), 2.86 (s, 6H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.48 (s, 4H), 2.01-1.93 (m, 3H), 1.80-1.70 (m, 3H), 1.63-1.24 (m, 9H), 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 302: 화합물 502의 합성
Figure 112019093561648-pct00540
단계 7에서 아세트산 무수물 대신에 tert-부틸 (클로로설포닐)카바메이트(DCM에서 등몰량의 클로로설포닐 이소시아네이트와 tert-부탄올을 혼합함으로써 형성됨)를 사용하여 실시예 296에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 502(트리플루오로아세트산 염)를 제조하였다. LCMS(ESI): tR = 3.09분, [M + H]+ = 1001.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10-8.99 (m, 2H), 8.80-8.74 (m, 1H), 8.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.35-8.29 (m, 4H), 7.24-7.03 (m, 7H), 6.74 (dd, J=1.6, 13.2 Hz, 2H), 6.65 (s, 3H), 6.38 (s, 1H), 5.13 (dd, J=7.6, 13.6 Hz, 1H), 4.77-4.70 (m, 2H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 2H), 4.14-4.01 (m, 6H), 3.18 (d, J=16.0 Hz, 2H), 3.06-2.97 (m, 2H), 2.95-2.91 (m, 6H), 2.48 (s, 4H), 2.46-2.43 (m, 1H), 1.97 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.78-1.73 (m, 3H), 1.57-1.23 (m, 7H), 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 303: 화합물 503의 합성
Figure 112019093561648-pct00541
단계 7에서 아세트산 무수물 대신에 tert-부틸 (클로로설포닐)카바메이트(DCM에서 등몰량의 클로로설포닐 이소시아네이트와 tert-부탄올을 혼합함으로써 형성됨)를 사용하여 실시예 296의 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 503(트리플루오로아세트산 염)을 제조하였다. LCMS(ESI): tR = 3.15분, [M + H]+ = 1039.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J=6.8 Hz, 2H), 8.70 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.34-8.25 (m, 3H), 7.94-7.88 (m, 6H), 7.25-7.03 (m, 7H), 6.73 (t, J=2.4 Hz, 2H), 6.53-6.44 (m, 3H), 4.82-4.69 (m, 3H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.25-4.11 (m, 6H), 3.25-2.88 (m, 12H), 2.49-2.43 (m, 4H), 1.97-1.26 (m, 15H), 1.22 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 304: 화합물 504의 합성
Figure 112019093561648-pct00542
Figure 112019093561648-pct00543
단계 1: 에틸 포르메이트(4 ㎖) 중의 화합물 496-6(실시예 296에 기재됨)(280 mg, 0.25 mmol)과 포름산나트륨(20.4 mg, 0.38 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 50℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분배하였고, 상을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(7% MeOH/DCM으로 용출함)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 504-1(168 mg, 58%)을 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 1150.
화합물 504-1로부터 출발하여, 전형적인 가수분해, 아미드 커플링(HATU/DIEA) 및 전반적 Boc 제거(TFA/HFIP) 절차(실시예 5 및 7에 기재됨)를 따라 백색 고체로서 화합물 504(포름산 염)를 제공하였다. LCMS(ESI): tR = 3.70분, [M + H]+ = 974.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05-8.97 (m, 2H), 8.72-8.67 (m, 1H), 8.38-8.00 (m, 6H), 7.25-6.99 (m, 6H), 6.80-6.67 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.89-4.82 (m, 1H), 4.80-4.66 (m, 3H), 4.49-4.40 (m, 2H), 4.17 (d, J=5.7 Hz, 3H), 4.13-4.00 (m, 6H), 3.30-3.19 (m, 4H), 3.05-2.90 (m, 6H), 2.85 (s, 3H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 3H), 1.82-1.68 (m, 3H), 1.59-1.20 (m, 7H), 1.19 (d, J=5.7 Hz, 3H).
실시예 305: 화합물 505의 합성
Figure 112019093561648-pct00544
실시예 7에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-G 및 화합물 496-3(실시예 296에 기재됨)으로부터 백색 고체로서 화합물 505(포름산 염)를 제조하였다. LCMS(ESI): tR = 3.15분, [M + H]+ = 974.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06-8.87 (m, 2H), 8.74-8.63 (m, 1H), 8.37-8.28 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.45-6.91 (m, 6H), 6.88-6.66 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.96-4.58 (m, 3H), 4.51-4.40 (m, 1H), 4.17 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.12-3.99 (m, 4H), 3.25-3.09 (m, 1H), 3.05-2.85 (m, 6H), 2.34-2.22 (m, 2H), 2.09-1.89 (m, 2H), 1.84-1.67 (m, 2H), 1.60-1.36 (m, 4H), 1.35-1.17 (m, 4H).
실시예 306: 화합물 506의 합성
Figure 112019093561648-pct00545
Figure 112019093561648-pct00546
단계 1: 화합물 101-G(357 mg, 0.50 mmol) 및 Fmoc-L-Asn(Trt)-OH(448 mg, 0.75 mmol)를 사용한 HATU 커플링을 수행하여 화합물 506-1(561 mg, 87%)을 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 1292.
단계 2: 피페리딘(0.385 ㎖, 3.89 mmol)을 DMF(3.0 ㎖) 중의 화합물 506-1(503 mg, 0.389 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분배하였고, 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 용매를 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용매 구배: 0% 내지 10% MeOH/DCM)를 통해 미정제 잔사를 정제하여 회백색 고체로서 화합물 506-2(300 mg, 72%)를 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 1070.
전형적인 아미드 커플링(HATU/DIEA), 가수분해, 아미드 커플링(HATU/DIEA) 및 전반적 Boc/트리틸 제거(TFA/HFIP) 절차(실시예 G에 기재됨)를 따라 화합물 506-2로부터 백색 고체로서 화합물 506(트리플루오로아세트산 염)을 수득하였다. LCMS(ESI): tR = 3.10분, [M + H]+ = 933.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.34-8.27 (m, 2H), 7.84-7.76 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.08-7.01 (m, 3H), 6.99-6.90 (m, 2H), 6.80-6.73 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.31-5.23 (m, 1H), 4.68-4.58 (m, 2H), 4.50-4.41 (m, 1H), 4.08-3.96 (m, 4H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.95-2.83 (m, 5H), 2.68-2.59 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.59-1.22 (m, 6H), 1.17 (d, J=6.5 Hz, 3H).
실시예 307: 화합물 507의 합성
Figure 112019093561648-pct00547
(S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판산, 2-[4-(사이클로헥스옥시)페닐]-4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 및 화합물 101-G를 사용하여 실시예 R에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 507을 제조하고 키랄 SFC로 정제하였다. LCMS(ESI): tR = 3.06분, [M + H]+ = 960.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08-8.93 (m, 2H), 8.76-8.66 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.36-8.25 (m, 2H), 7.89 (brs, 6H), 7.39-7.01 (m, 7H), 6.78-6.68 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.03-4.93 (m, 1H), 4.80-4.67 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.33-4.07 (m, 6H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.24-2.97 (m, 6H), 2.92 (s, 3H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.61-1.15 (m, 9H).
실시예 308: 화합물 508의 합성
Figure 112019093561648-pct00548
키랄 SFC를 통해 화합물 507의 합성으로부터 소수 에피머로서 화합물 508을 단리하였다. LCMS(ESI): tR = 3.13분, [M + H]+ = 933.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.66 (t, J=5.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.74-8.49 (m, 2H), 8.36-8.18 (m, 2H), 7.86 (brs, 6H), 7.32-7.22 (m, 1H), 7.20-7.01 (m, 5H), 6.94 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.04-4.93 (m, 1H), 4.65-4.54 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.28-4.11 (m, 6H), 3.97-3.86 (m, 1H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.23-3.05 (m, 6H), 3.01 (s, 3H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.61-1.14 (m, 9H).
실시예 309: 화합물 509의 합성
Figure 112019093561648-pct00549
실시예 R에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부탄산, 2-[4-(사이클로헥스옥시)페닐]-4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 및 화합물 101-G로부터 백색 고체로서 화합물 509(트리플루오로아세트산 염)를 제조하였다. LCMS(ESI): tR = 3.14분, [M + H]+ = 947.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98-8.95 (m, 2H), 8.69 (t, J=4.5 Hz, 1H), 8.33-8.23 (m, 3H), 7.94-7.84 (brs, 6H), 7.26-7.04 (m, 7H), 6.76-6.70 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.18-4.97 (m, 2H), 4.79-4.67 (m, 2H), 4.49-4.42 (m, 2H), 4.29-4.07 (m, 6H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.22-2.97 (m, 7H), 2.89 (s, 3H), 2.00-1.83 (m, 3H), 1.79-1.69 (m, 3H), 1.99-1.51 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 4H), 1.33-1.25 (m, 2H), 1.21 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 310: 화합물 510의 합성
Figure 112019093561648-pct00550
Figure 112019093561648-pct00551
단계 1: DIPEA(0.17 ㎖, 1 mmol)에 이어 HATU(247 mg, 0.65 mmol)를 DCM(7 ㎖) 중의 화합물 496-4(실시예 296에 기재됨)(479 mg, 0.50 mmol)와 (2S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)부탄산(195 mg, 0.60 mmol)의 혼합물에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 20℃에서 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고 물 및 염수로 세척한 후 Na2SO4으로 건조하고 용매를 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용매 구배: 70% 내지 80% 에틸 아세테이트/사이클로헥산)를 통해 미정제 생성물을 정제하여 무색 오일로서 화합물 510-1(435 mg, 69%)을 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 1265.
단계 2: 피페리딘(0.34 ㎖, 3.41 mmol)을 DMF(4 ㎖) 중의 화합물 510-1(432 mg, 0.34 mmol)에 첨가하였고, 혼합물을 16시간 동안 20℃에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모은 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용매 구배: 7% 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 510-2(313 mg, 88%)를 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ =1044.
단계 3: 실시예 G의 방법을 화합물 510-2에 적용하여 무색 유리로서 화합물 510-3(133 mg, 3개의 단계에 걸쳐 33%)을 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 1376.
단계 4: 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액(THF 중의 1.0 M, 0.14 ㎖, 0.14 mmol)을 THF(2 ㎖) 중의 화합물 510-3(130 mg, 0.09 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 24시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 주위 온도까지 냉각하였고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트와 염수로 분배하였고, 상을 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 용매를 제거하였다. 실시예 G의 일반적인 전반적 Boc 제거(TFA/HFIP) 절차를 따라 백색 고체로서 화합물 510(트리플루오로아세트산 염)을 제공하였다. LCMS(ESI): tR = 2.86분, [M + H]+ = 1032.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.73 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.99-7.89 (m, 6H), 7.79 (s, 3H), 7.33-7.02 (m, 7H), 6.71 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.96-4.89 (m, 1H), 4.78-4.67 (m, 2H), 4.47-4.33 (m, 2H), 4.24-4.10 (m, 5H), 3.27-2.81 (m, 9H), 2.74 (s, 3H), 2.47 (s, 4H), 2.06-1.84 (m, 4H), 1.78-1.23 (m, 11H), 1.21 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.97 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 311: 화합물 511의 합성
Figure 112019093561648-pct00552
Figure 112019093561648-pct00553
단계 1 및 2: 실시예 G의 방법을 화합물 496-4(실시예 296에 기재됨)(1.20 g, 0.95 mmol)에 적용하여 백색 포말로서 화합물 511-1(898 mg, 2개의 단계에 걸쳐 73%)을 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 1266.
단계 3: 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액(THF 중의 1.0 M, 1 ㎖, 1 mmol)을 THF(5 ㎖) 중의 화합물 511-1(895 mg, 0.69 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 20℃에서 교반한 후, 온도를 50℃까지 상승시키고 추가 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도까지 냉각하였고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트와 염수로 분배하였고, 상을 분리하였다. 유기 층을 모아 Na2SO4으로 건조하고 용매를 제거하여 백색 고체로서 화합물 511-2(888 mg, 112%)를 제공하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 1146.
단계 4 및 5: 화합물 511-2 및 2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시아세트산으로부터 출발하여, 실시예 G의 아미드 커플링(HATU/DIEA) 및 전반적 Boc 제거(TFA/HFIP) 절차를 따라 백색 고체로서 화합물 511(트리플루오로아세트산 염)을 제공하였다. LCMS(ESI): tR = 3.05분, [M + H]+ = 1004.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J=7 Hz, 1H), 8.96 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.69 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.27 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.94-7.80 (brs, 6H), 7.28-7.02 (m, 7H), 6.73 (dd, J=2.0, 10.7 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.89-4.66 (m, 4H), 4.49-4.41 (m, 2H), 4.28-4.08 (m, 6H), 3.78 (s, 2H), 3.32-2.97 (m, 9H), 2.85 (s, 3H), 2.03-1.92 (m, 3H), 1.82-1.69 (m, 3H), 1.60-1.35 (m, 5H), 1.35-1.24 (m, 2H), 1.21 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 312: 화합물 512의 합성
Figure 112019093561648-pct00554
단계 1: 20℃에서 질소 하에 THF(2.0 ㎖) 중의 화합물 511-2(195 mg, 0.17 mmol)의 용액을 THF(2.0 ㎖) 중의 1,1'-카보닐이미다졸(55 mg, 0.34 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반한 후, O-(tert-부틸디메틸실릴)하이드록실아민(75 mg, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 20℃에서 교반하였다. 온도를 50℃까지 상승시키고 추가 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고 에틸 아세테이트와 물로 분배하였고, 상을 분리하였다. 유기 층을 0.1 M 수성 HCl 및 염수로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 1206.
단계 2: 실시예 G의 전반적 Boc 제거(TFA/HFIP) 절차를 따라 백색 고체로서 화합물 512(트리플루오로아세트산 염)를 제공하였다. LCMS(ESI): tR = 3.20분, [M + H]+ = 1005.7. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01-8.95 (m, 2H), 8.70 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.60-8.51 (brs, 2H), 8.35-8.25 (m, 4H), 7.97-7.83 (brs, 6H), 7.28-7.01 (m, 7H), 6.87 (t, J=5.5 Hz, 1H), 6.75-6.71 (brs, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.87-4.79 (m, 2H), 4.79-4.67 (m, 2H), 4.50-4.41 (m, 2H), 4.29-4.08 (m, 6H), 3.26-2.96 (m, 9H), 2.86 (s, 3H), 2.01-1.93 (m, 3H), 1.80-1.69 (m, 3H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), 1.21 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 313: 화합물 513의 합성
Figure 112019093561648-pct00555
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 101-K로부터 백색 고체로서 화합물 513(포름산 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.754분, [M + H]+ = 918.8; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.46 (brs, 3H), 8.28 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.75 (brs, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.25-5.21 (m, 1H), 4.85-4.78 (m, 2H), 4.29-4.19 (m, 6H), 3.23-3.05 (m, 8H), 3.00 (s, 3H), 2.69 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.53 (s, 6H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.38-1.33 (m, 7H), 0.92 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 314 내지 358: 화합물 514 내지 558의 합성
표 3의 하기 화합물을 앞서 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 제조하였다.
실시예 359: 화합물 559의 합성
Figure 112019093561648-pct00563
단계 1: 메틸 (4S,7S,10S)-10-((S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-N-메틸부탄아미도)-16-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-26-하이드록시-7-메틸-25-니트로-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트
Figure 112019093561648-pct00564
질산(11 ㎕, 0.22 mmol)을 화합물 559-1(77.4 mg, 0.0746 mmol)과 아세트산(1.0 ㎖, 17 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰고, 생성된 잔사를 디클로로메탄으로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 진공에서 증발시켰다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(4 g 실리카, 용매 구배: 디클로로메탄 중의 0% 내지 5% 메탄올)를 통해 미정제 생성물을 정제하여 63.1 mg(78%)의 표제 화합물을 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 1082.45.
단계 2: 메틸 (4S,7S,10S)-25-아미노-10-((S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-N-메틸부탄아미도)-16-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-26-하이드록시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트
Figure 112019093561648-pct00565
팔라듐(탄소상 10 중량%)(6.5 mg, 0.0061 mmol)을 에탄올(2.0 ㎖) 중의 메틸 (4S,7S,10S)-10-((S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-N-메틸부탄아미도)-16-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-26-하이드록시-7-메틸-25-니트로-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트(63.1 mg, 0.0583 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징한 후 수소로 퍼징하고 24시간 동안 수소 벌룬 하에 실온에서 교반하였다. 셀라이트를 통해 반응 혼합물을 여과하고 메탄올로 세정하였고, 여과액을 진공에서 증발시켜 표제 화합물(57.7 mg, 94%)을 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 1052.4.
단계 3: 메틸 (4S,7S,10S)-25-아세트아미도-10-((S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-N-메틸부탄아미도)-16-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-26-하이드록시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트
Figure 112019093561648-pct00566
아세트산 무수물(16 ㎕, 0.169 mmol) 및 피리딘(27 ㎕, 0.330 mmol)을 디클로로메탄(1.5 ㎖) 중의 메틸 (4S,7S,10S)-25-아미노-10-((S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-N-메틸부탄아미도)-16-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-26-하이드록시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트(57.7 mg, 0.0548 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 위로 증발시켰고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(4 g 실리카, 용매 구배: DCM 중의 0% 내지 5% 메탄올)를 통해 미정제 생성물을 정제하여 60.0 mg(69%)의 표제 화합물을 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 1094.5.
단계 4: (4S,7S,10S)-25-아세트아미도-10-((S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-N-메틸부탄아미도)-16-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-26-하이드록시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실산
Figure 112019093561648-pct00567
물(0.20 ㎖) 및 수산화리튬(물 중의 1.0 M)(0.10 ㎖, 0.10 mmol)을 테트라하이드로푸란(1.0 ㎖) 중의 메틸 (4S,7S,10S)-25-아세트아미도-10-((S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-N-메틸부탄아미도)-16-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-26-하이드록시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트(41.3 mg, 0.0377 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 정량적 수율을 가정하면서 정제 없이 다음 단계로 넘겼다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 1081.25.
단계 5: tert-부틸 ((S)-4-(((3S,6S,9S)-15-아세트아미도-26-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-9-((시아노메틸)카바모일)-16-하이드록시-6-메틸-4,7-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-3-일)(메틸)아미노)-3-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-4-옥소부틸)카바메이트
Figure 112019093561648-pct00568
N,N-디이소프로필에틸아민(33 ㎕, 0.189 mmol)을 (4S,7S,10S)-25-아세트아미도-10-((S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-N-메틸부탄아미도)-16-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-26-하이드록시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실산(0.0377 mmol, 0.0377 mmol), 아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(7.5 mg, 0.081 mmol), HATU(32.0 mg, 0.0825 mmol) 및 DMF(1.0 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 8.6 mg 아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드, 50 ㎕ N,N-디이소프로필에틸아민 및 31.6 mg HATU를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 2:1:1 물:염수:중탄산나트륨, 10% 수성 시트르산 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 진공에서 증발시켰다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(4 g 실리카, 용매 구배: 디클로로메탄 중의 0% 내지 10% 메탄올)를 통해 미정제 생성물을 정제하여 33.1 mg(42%)의 표제 화합물을 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 1118.
단계 6: (4S,7S,10S)-25-아세트아미도-10-((S)-4-아미노-2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-N-메틸부탄아미도)-16-(2-아미노에톡시)-N-(시아노메틸)-26-하이드록시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복스아미드
트리플루오로아세트산(0.1 ㎖, 1 mmol)을 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올(1.0 ㎖) 중의 tert-부틸 ((S)-4-(((3S,6S,9S)-15-아세트아미도-26-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-9-((시아노메틸)카바모일)-16-하이드록시-6-메틸-4,7-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-3-일)(메틸)아미노)-3-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-4-옥소부틸)카바메이트(33.1 mg, 0.0296 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고 디에틸 에테르(2 x 2 ㎖)와 공비혼합하였다. 역상 분취용 HPLC를 통해 생성된 잔사를 정제하고 동결건조하여 3.4 mg(12%)의 표제 화합물을 제공하였다. LCMS(방법 A, ESI): tR = 4.443분, [M + H]+ = 918.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 9.20-9.07 (m, 2H), 9.00 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.73-8.65 (m, 1H), 8.58-8.41 (m, 1H), 8.36-8.28 (m, 3H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 3H), 7.22-7.12 (m, 3H), 6.86-6.47 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.84-4.63 (m, 2H), 4.37-4.12 (m, 5H), 3.20 (d, J=4.9 Hz, 3H), 3.12 (d, J=3.5 Hz, 3H), 2.95 (d, J=15.8 Hz, 6H), 2.18-2.01 (m, 5H), 1.33 (d, J=2.2 Hz, 12H), 1.21 (d, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 360: 화합물 560의 합성
Figure 112019093561648-pct00569
단계 1: 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(3-플루오로-4-하이드록시-5-요오도페닐)프로파노에이트
Figure 112019093561648-pct00570
황산은(1.418 g, 4.548 mmol) 및 요오드(1.123 g, 4.40 mmol)를 메탄올(10.0 ㎖) 중의 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)프로파노에이트(1.4814 g, 4.256 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 수성 티오황산나트륨으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 염수 및 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 진공에서 증발시켰다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(40 g 실리카, 용매 구배: 디클로로메탄 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)를 통해 미정제 생성물을 정제하여 1.5246 g(81%)의 표제 화합물을 제공하였다. LCMS(ESI): [M+Na]+ = 461.95.
단계 2: 메틸 (S)-3-(4-(벤질옥시)-3-플루오로-5-요오도페닐)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트
Figure 112019093561648-pct00571
벤질 브로마이드(0.50 ㎖, 4.2 mmol)를 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(3-플루오로-4-하이드록시-5-요오도페닐)프로파노에이트(1.5246 g, 3.471 mmol), 탄산칼륨(962 mg, 6.9604 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(12 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 19시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 진공에서 증발시켰다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(40 g 실리카, 용매 구배: 헵탄 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)를 통해 미정제 생성물을 정제하여 투명한 무색 검으로서 1.6527 g(95%)의 표제 화합물을 제공하였다. LCMS(ESI): [M+Na]+ = 552.0.
단계 3: 메틸 (S)-3-(4-(벤질옥시)-3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트
Figure 112019093561648-pct00572
메틸 (S)-3-(4-(벤질옥시)-3-플루오로-5-요오도페닐)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트(1.6527 g, 3.122 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1.3990 g, 5.455 mmol), 아세트산칼륨(0.985 g, 9.94 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드와 디클로로메탄의 착물(1:1)(0.289 g, 0.354 mmol), 및 디메틸설폭사이드(10.0 ㎖)의 혼합물을 16시간 동안 질소 하에 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물(2회) 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 진공에서 증발시켰다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(40 g 실리카, 용매 구배: 디클로로메탄 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)를 통해 미정제 생성물을 정제하여 0.9468 g(57%)의 표제 화합물을 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H - Boc]+ = 430.15, [M+NH4]+ = 547.25. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54-7.49 (m, 2H), 7.41-7.22 (m, 6H), 4.96 (s, 2H), 4.15 (td, J=9.4, 4.7 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.99 (dd, J=13.7, 4.7 Hz, 1H), 2.82 (dd, J=13.8, 10.4 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.29 (s, 12H).
단계 4: 메틸 (S)-2-아미노-3-(4-(벤질옥시)-3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트
Figure 112019093561648-pct00573
트리플루오로아세트산(1.0 ㎖, 13 mmol)을 디클로로메탄(8 ㎖) 중의 메틸 (S)-3-(4-(벤질옥시)-3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트(945 mg, 1.785 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 7시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜, 정제 없이 다음 단계로 넘겨진 TFA 염으로서 표제 화합물을 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 430.
단계 5: 메틸 (5S,8S,11S)-11-(4-(벤질옥시)-3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-5-(4-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-3-요오도페닐)-4,8-디메틸-3,6,9-트리옥소-1-페닐-2-옥사-4,7,10-트리아자도데칸-12-오에이트
Figure 112019093561648-pct00574
2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(365.9 mg, 2.084 mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.90 ㎖, 8.2 mmol)을 THF(5 ㎖) 중의 (2S)-2-[[(2S)-2-[벤질옥시카보닐(메틸)아미노]-2-[4-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에톡시]-3-요오도-페닐]아세틸]아미노]프로판산(1.011 g, 1.542 mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 후, THF(5 ㎖) 중의 메틸 (S)-2-아미노-3-(4-(벤질옥시)-3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(1.785 mmol, 1.785 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물(2회) 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 진공에서 증발시켰다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(40 g 실리카, 용매 구배: 디클로로메탄 중의 0% 내지 5% 메탄올)를 통해 미정제 생성물을 정제하여 1.412 g(86%)의 표제 화합물을 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H-tBu]+ = 1011.20, [M+NH4]+ = 1084.30.
단계 6: 메틸 (4S,7S,10S)-26-(벤질옥시)-10-(((벤질옥시)카보닐)(메틸)아미노)-16-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-25-플루오로-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트
Figure 112019093561648-pct00575
물(6.0 ㎖)에 이어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드와 디클로로메탄의 착물(1:1)(169.0 mg, 0.2070 mmol)을 아세토니트릴(60 ㎖) 중의 메틸 (5S,8S,11S)-11-(4-(벤질옥시)-3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-5-(4-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-3-요오도페닐)-4,8-디메틸-3,6,9-트리옥소-1-페닐-2-옥사-4,7,10-트리아자도데칸-12-오에이트(1.412 g, 1.324 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨(883 mg, 4.0766 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 70℃에서 질소 벌룬 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 대부분의 아세토니트릴을 제거하였다. 잔류 물질을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 진공에서 증발시켰다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(40 g 실리카, 용매 구배: 디클로로메탄 중의 0% 내지 5% 메탄올)를 통해 미정제 생성물을 정제하여 335.0 mg(31%)의 표제 화합물을 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 813.3.
단계 7: 메틸 (4S,7S,10S)-16-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-25-플루오로-26-하이드록시-7-메틸-10-(메틸아미노)-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트
Figure 112019093561648-pct00576
에탄올(3 ㎖) 중의 메틸 (4S,7S,10S)-26-(벤질옥시)-10-(((벤질옥시)카보닐)(메틸)아미노)-16-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-25-플루오로-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트(335 mg, 335 mg, 0.4121 mmol)의 현탁액을 질소로 퍼징하였다. 포름산암모늄(411.1 mg, 6.520 mmol) 및 수산화팔라듐(탄소상 20 중량%)(139.7 mg, 0.1990 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 20분 동안 100℃에서 마이크로파 방사선 조사 하에 가열하였다. 72.7 mg의 수산화팔라듐(탄소상 20 중량%) 및 220.3 mg의 포름산암모늄을 첨가하였고 혼합물을 45분 동안 100℃에서 마이크로파 방사선 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 세정하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 디클로로메탄으로 더 희석하고 수성 중탄산나트륨으로 세척하여 포르메이트 염을 제거하였다. 수성 층을 DCM의 추가 부분으로 추출하였고, 모은 DCM 부분을 염수 및 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 진공에서 증발시켜, 정제 없이 다음 단계로 넘겨진 261.8 mg(정량적)의 표제 화합물을 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 589.25.
단계 8: 메틸 (4S,7S,10S)-10-((S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-N-메틸부탄아미도)-16-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-25-플루오로-26-하이드록시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트
Figure 112019093561648-pct00577
2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(117.1 mg, 0.6670 mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.20 ㎖, 1.8 mmol)을 THF(1.0 ㎖) 중의 (2S)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)부탄산(196.0 mg, 0.4449 mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 후, THF(2 ㎖) 중의 메틸 (4S,7S,10S)-16-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-25-플루오로-26-하이드록시-7-메틸-10-(메틸아미노)-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트(261.8 mg, 0.4003 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 진공에서 증발시켰다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 용매 구배: 디클로로메탄 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)를 통해 미정제 생성물을 정제하여 273.4 mg(68%)의 표제 화합물을 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 1011.40.
단계 9: 메틸 (4S,7S,10S)-10-((S)-2-아미노-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-N-메틸부탄아미도)-16-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-25-플루오로-26-하이드록시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트
Figure 112019093561648-pct00578
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 mol/ℓ, 0.55 ㎖, 0.55 mmol)를 THF(3.0 ㎖) 중의 메틸 (4S,7S,10S)-10-((S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-N-메틸부탄아미도)-16-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-25-플루오로-26-하이드록시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트(273.4 mg, 0.2704 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 헵탄(50 ㎖)과 물(50 ㎖)로 분배하였고 5 ㎖의 10% 수성 시트르산을 첨가하였다. 유기 층을 10% 수성 시트르산으로 다시 추출하였다. 모은 수성 부분을 고체 중탄산나트륨으로 pH 약 8까지 조절하고 DCM(3 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 모은 디클로로메탄 부분을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 진공에서 증발시켜, 정제 없이 다음 단계로 넘겨진 표제 화합물을 정량적 수율로 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 789.40.
단계 10: 메틸 (4S,7S,10S)-10-((S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-N-메틸부탄아미도)-16-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-25-플루오로-26-하이드록시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트
Figure 112019093561648-pct00579
트리에틸아민(0.20 ㎖, 1.4 mmol)에 이어 티오닐 클로라이드(42 ㎕, 0.577 mmol)를 테트라하이드로푸란(2 ㎖) 중의 2-(4-tert-부틸페닐)-4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산(91.5 mg, 0.322 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반한 후, 진공에서 증발시켰다. 생성된 잔사를 2 ㎖ THF에 현탁하였다. 이 THF 용액(대략 0.161 mmol)의 절반을 테트라하이드로푸란(2 ㎖) 중의 메틸 (4S,7S,10S)-10-((S)-2-아미노-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-N-메틸부탄아미도)-16-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-25-플루오로-26-하이드록시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트(0.135 mmol, 0.135 mmol) 및 트리에틸아민(60.0 ㎕, 0.426 mmol)의 0℃ 냉각된 용액에 첨가하였다. 얼음 배쓰를 실온까지 서서히 가온하면서 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 위로 증발시켰고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카, 용매 구배: 디클로로메탄 중의 0% 내지 5% 메탄올)를 통해 미정제 생성물을 정제하여 99.6 mg(70%)의 표제 화합물을 제공하였다. LCMS(ESI): [M + H]+ = 1055.50.
단계 11: (4S,7S,10S)-10-((S)-4-아미노-2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-N-메틸부탄아미도)-16-(2-아미노에톡시)-N-(시아노메틸)-25-플루오로-26-하이드록시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복스아미드
실시예 559의 단계 4 내지 6에 대해 기재된 절차와 유사한 절차를 따라 메틸 (4S,7S,10S)-10-((S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-N-메틸부탄아미도)-16-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-25-플루오로-26-하이드록시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트로부터 TFA 염으로서 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(방법 A, ESI): tR = 4.499분, [M + H]+ = 879.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.99 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.70 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.37-8.30 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.22-7.07 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.04 (q, J=7.7 Hz, 1H), 4.80-4.64 (m, 2H), 4.33-4.21 (m, 2H), 4.19-4.15 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.24-3.18 (m, 3H), 3.17-3.07 (m, 1H), 3.03-2.93 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.47-2.44 (m, 1H), 2.14-1.89 (m, 2H), 1.34 (s, 11H), 1.21 (d, J=6.7 Hz, 3H).
실시예 361: 화합물 561의 합성
Figure 112019093561648-pct00580
단계 1: 메틸 ((S)-2-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-2-(4-메톡시페닐)아세틸)-L-알라니네이트
Figure 112019093561648-pct00581
탄산칼륨(14.25 mmol, 1.97 g) 및 요오도메탄(14.25 mmol, 2.02 g)을 아세톤(10 ㎖) 중의 메틸 ((S)-2-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-2-(4-하이드록시페닐)아세틸)-L-알라니네이트(13.8 mmol, 5.54 g)의 용액에 첨가하였고, 반응물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. EtOAc를 첨가하였고 혼합물을 여과하였다. 여과액을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하여, 그 자체로서 사용된 오일로서 화합물 561-1(1.355 g, 100%)을 제공하였다. (MS+1) m/z 381.1.
단계 2: 메틸 ((S)-2-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-2-(3-요오도-4-메톡시페닐)아세틸)-L-알라니네이트
Figure 112019093561648-pct00582
0℃에서 황산은(3.740 mmol, 1.166 g) 및 요오드(3.740 mmol, 949 mg)를 메탄올(50 ㎖) 중의 화합물 561-1(3.562 mmol, 1.355 g)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물이 엷은 황색으로 변할 때까지 10%(w/w) 티오황산나트륨의 용액을 첨가하였다. 대부분의 메탄올을 회전 증발로 증발시킨 후, 포화 중탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모은 유기 층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 DCM 중의 0% 내지 3% MeOH로 용출하면서 실리카로 정제하여 화합물 561-2(1.393 g, 77.2%)를 제공하였다. (MS+1) m/z 507.1.
단계 3: ((S)-2-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-2-(3-요오도-4-메톡시페닐)아세틸)-L-알라닌
Figure 112019093561648-pct00583
0℃에서 물 중의 0.5 M 수산화리튬(2.751 mmol, 5.50 ㎖)을 THF(16 ㎖) 중의 화합물 561-2(2.751 mmol, 1.393 g)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 0.5 M HCl을 첨가하여 pH 2 내지 3까지 조절하였다. EtOAc로 추출하고 염수로 세척하고 MgSO4으로 건조하고 진공에서 농축하여, 추가 정제 없이 사용된 밝은 황갈색 고체로서 미정제 화합물 561-3(1.353 g, 99.9%)을 제공하였다. (MS+1) m/z 493.0.
단계 4: 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-디요오도-4-메톡시페닐)프로파노에이트
Figure 112019093561648-pct00584
탄산칼륨(4.40 mmol, 5.528 g) 및 요오도메탄(4.40 mmol, 5.677 g, 2.49 ㎖)을 아세톤(50 ㎖) 중의 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-하이드록시-3,5-디요오도페닐)프로파노에이트(1.10 mmol, 5.471 g)의 용액에 첨가하였고, 반응물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. EtOAc를 첨가하였고 혼합물을 여과하였다. 여과액을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카로 정제하고 헵탄 중의 0% 내지 40% EtOAc로 용출하여 백색 포말로서 화합물 561-4(95.321 g, 94.82%)를 제공하였다. (MS+1) m/z 561.8.
단계 5: 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(3-하이드록시-5-요오도-4-메톡시페닐)프로파노에이트
Figure 112019093561648-pct00585
디에틸 에테르(100 ㎖) 중의 화합물 561-4(16.7 mmol, 9.40 g)와 트리메틸 보레이트(83.7 mmol, 8.7 g, 9.53 ㎖)의 혼합물을 -70℃까지 냉각시켰다. 내부 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 헥산 중의 n-부틸리튬(2.5 mol/ℓ)(41.9 mmol, 11.00 g, 17 ㎖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 하룻밤 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 아세트산(167 mmol, 10.0 g, 9.6 ㎖) 및 물(17.1 ㎖) 중의 과산화수소(30%w/w)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하면서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액(수성)으로 켄칭하고 이소프로필 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카로 정제하고 헵탄 중의 0% 내지 50% EtOAc로 용출하여 백색 포말로서 화합물 561-5(2.45 g, 32.5%)를 제공하였다. (MS+1) m/z 452.3.
단계 6: 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(3-하이드록시-4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트
Figure 112019093561648-pct00586
화합물 561-5(4.63 mmol, 2.09 g), 비스(피나콜레이토)디보론(10.2 mmol, 2.59 g), 아세트산칼륨(18.5 mmol, 1.82 g) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(0.463 mmol, 386 mg)을 무수 디메틸 설폭사이드(50 ㎖)(질소를 살포함으로써 탈기됨)에 현탁하고 하룻밤 동안 질소 하에 85℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 1:1 이소프로필 아세테이트 및 물로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 층을 분리하였고, 수성 층을 이소프로필 아세테이트로 3회 추출하였다. 모은 유기 층을 MgSO4으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 어두운 갈색 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중의 20% 내지 60% EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 561-6(1.743 g, 83.4%)을 제공하였다. (MS+1) m/z 452.1.
단계 7: 메틸 (S)-2-아미노-3-(3-하이드록시-4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트
Figure 112019093561648-pct00587
디클로로메탄(4 ㎖) 중의 화합물 561-6(1.405 mmol, 634 mg)을 0℃까지 냉각시키고 트리플루오로아세트산(1 ㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. Et2O을 잔사에 첨가한 후 농축하였다. 이 과정을 2회 이상 반복하였다. 잔사를 높은 진공 하에 건조하여, 그 자체로서 사용된 화합물 561-7(493.4 mg, 100.0%)을 제공하였다. (MS+1) m/z 352.1.
단계 8: 메틸 (6S,9S,12S)-12-(3-하이드록시-4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-6-(3-요오도-4-메톡시페닐)-2,2,5,9-테트라메틸-4,7,10-트리옥소-3-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-오에이트
Figure 112019093561648-pct00588
0℃에서 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(1.532 mmol, 234.6 mg), 화합물 561-3(1.277 mmol, 672 mg), TEA(0.38 ㎖, 0.38 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(3.192 mmol, 611.9 mg)를 아세토니트릴(5 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖) 중의 화합물 561-7(1.405 mmol, 493.4 mg)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온하고 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 모은 유기 층을 물, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고 MgSO4으로 건조하고 감압 하에 농축하여, 추가 정제 없이 사용된 회백색 고체로서 미정제 화합물 561-8을 제공하였다. (MS+1) m/z 826.1.
단계 9: 메틸 (4S,7S,10S)-10-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-25-하이드록시-16,26-디메톡시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트
Figure 112019093561648-pct00589
질소 하에 탈기된 아세토니트릴 중의 화합물 561-8(2.000 mmol, 1.651 g), 삼염기성 인산칼륨(7.000 mmol, 1.53 g) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(0.2000 mmol, 165 mg)의 혼합물을 2시간 동안 65℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 EtOAc와 희석된 수성 NH4Cl 용액로 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 모은 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 건조하고 감압 하에 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2; DCM 중의 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 회백색 고체로서 화합물 561-9(276 mg, 17.14%)를 제공하였다. (MS+1) m/z 572.1.
단계 10: 메틸 (4S,7S,10S)-25-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)에톡시)-10-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-16,26-디메톡시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트
Figure 112019093561648-pct00590
탄산세슘(1.243 mmol, 405 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖) 중의 화합물 561-9(0.249 mmol, 142 mg) 및 벤질 (2-브로모에틸)카바메이트(0.746 mmol, 203 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 농축하였다. 잔사를 실리카로 정제하고 DCM 중의 0% 내지 2% MeOH로 용출하여 화합물 561-10(124 mg, 47.96%)을 제공하였다. (MS+1) m/z 749.3.
단계 11: 메틸 (4S,7S,10S)-25-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)에톡시)-16,26-디메톡시-7-메틸-10-(메틸아미노)-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트
Figure 112019093561648-pct00591
디클로로메탄(8 ㎖) 중의 화합물 561-10(0.1416 mmol, 106 mg)을 0℃까지 냉각시키고 트리플루오로아세트산(2 ㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. Et2O을 잔사에 첨가한 후 다시 농축하였다. 이 과정을 2회 이상 반복하였다. 잔사를 높은 진공 하에 건조하여, 정제 없이 다음 단계로 넘겨진 미정제 화합물 561-11(91.8 mg, 100%)을 제공하였다. (MS+1) m/z 649.1.
단계 12: 메틸 (4S,7S,10S)-10-((S)-4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-N-메틸부탄아미도)-25-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)에톡시)-16,26-디메톡시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트
Figure 112019093561648-pct00592
N,N-디이소프로필에틸아민(1.418 mmol, 183 mg, 0.247 ㎖) 및 HATU(0.284 mmol, 110 mg)를 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖) 중의 (2S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)부탄산(0.2127 mmol, 74.97 mg)과 화합물 561-11 (0.1418 mmol, 92 mg)의 혼합물에 첨가하였다. 15분 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카로 정제하고 DCM 중의 0% 내지 5% MeOH로 용출하여 화합물 561-12(128 mg, 85.4%)를 제공하였다. (MS+1) m/z 983.4.
단계 13: 메틸 (4S,7S,10S)-10-((S)-2-아미노-4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-N-메틸부탄아미도)-25-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)에톡시)-16,26-디메톡시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트
Figure 112019093561648-pct00593
디클로로메탄(10 ㎖) 중의 화합물 561-12(0.2360 mmol, 232 mg)를 0℃까지 냉각시키고 트리플루오로아세트산(4 ㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반한 후 농축하였다. Et2O을 잔사에 첨가한 후 다시 농축하였다. 이 과정을 2회 이상 반복하였다. 잔사를 높은 진공 하에 건조하여, 정제 없이 다음 단계로 넘겨진 화합물 561-13을 제공하였다. (MS+1) m/z 883.3.
단계 14: 메틸 (4S,7S,10S)-10-((S)-4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-N-메틸부탄아미도)-25-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)에톡시)-16,26-디메톡시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트
Figure 112019093561648-pct00594
N,N-디이소프로필에틸아민(2.367 mmol, 306 mg, 0.413 ㎖) 및 HATU(0.473 mmol, 1834 mg)를 N,N-디메틸포름아미드(8 ㎖) 중의 2-(4-tert-부틸페닐)-4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산(0.355 mmol, 101 mg)과 화합물 561-13(0.237 mmol, 209 mg)의 혼합물에 첨가하였다. 15분 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 분배하였다. 유기 층을을 염수로 세척하고 MgSO4으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카로 정제하고 DCM 중의 0% 내지 10% MeOH로 용출하여 화합물 561-14(138 mg, 51%)를 제공하였다. (MS+1) m/z 1149.5.
단계 15: (4S,7S,10S)-10-((S)-4-아미노-2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-N-메틸부탄아미도)-25-(2-아미노에톡시)-16,26-디하이드록시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실산
Figure 112019093561648-pct00595
디클로로메탄(15 ㎖) 중의 염화알루미늄(7.233 mmol, 965 mg) 및 1-도데칸티올(7.233 mmol, 1.464 mg, 1.73 ㎖)을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 디클로로메탄(15 ㎖) 중의 화합물 561-14(0.120 mmol, 156 mg)를 점진적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고, 잔사를 높은 진공 하에 건조하여, 정제 없이 다음 단계로 넘겨진 미정제 화합물 561-15를 제공하였다. (MS+1) m/z 839.4.
단계 16: 메틸 (4S,7S,10S)-10-((S)-4-아미노-2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-N-메틸부탄아미도)-25-(2-아미노에톡시)-16,26-디하이드록시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트
Figure 112019093561648-pct00596
티오닐 클로라이드(1 ㎖)를 무수 메탄올(15 ㎖) 중의 화합물 561-15(0.1204 mmol, 101 mg)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하여, 정제 없이 다음 단계로 넘겨진 미정제 화합물 561-16을 제공하였다.
단계 17: 메틸 (4S,7S,10S)-10-((S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-N-메틸부탄아미도)-25-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-16,26-디하이드록시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트
Figure 112019093561648-pct00597
아세톤(15 ㎖) 및 물(5 ㎖) 중의 화합물 561-16(0.1184 mmol, 101 mg)을 물 중의 포화 K2CO3 용액으로 pH 9 내지 10까지 처리하였다. 그 다음, 디-tert-부틸 디카보네이트(1.184 mmol, 266.4 mg)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였고 유기 층을 농축하였다. 잔사를 실리카로 정제하고 DCM 중의 0% 내지 10% MeOH로 용출하여 화합물 561-17(124.7 mg, 100.0%)을 제공하였다. (MS+1) m/z 1053.6.
단계 18: 메틸 (4S,7S,10S)-10-((S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-N-메틸부탄아미도)-25-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-16-((tert-부톡시카보닐)옥시)-26-하이드록시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트
Figure 112019093561648-pct00598
디클로로메탄(20 ㎖) 중의 화합물 561-17(0.1184 mmol, 124.7 mg), N,N-디이소프로필에틸아민(0.5920 mmol, 76 mg, 0.103 ㎖) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(0.5920 mmol, 133 mg)의 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고, 잔사를 실리카로 정제하고 DCM 중의 0% 내지 10% MeOH로 용출하여 화합물 561-18(117 mg, 86%)을 제공하였다. (MS+1) m/z 1154.2.
단계 19: (4S,7S,10S)-10-((S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-N-메틸부탄아미도)-25-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-16-((tert-부톡시카보닐)옥시)-26-하이드록시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실산
Figure 112019093561648-pct00599
화합물 561-18(0.101 mmol, 116 mg)을 1,4-디옥산(6 ㎖) 및 물(3 ㎖)에 용해시켰다. 수산화리튬(0.5 M, 0.304 mmol, 0.61 ㎖)을 0℃에서 적가하였고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(6 ㎖)을 첨가하였고 반응 혼합물을 0.5 M HCl으로 pH 약 3까지 산성화하였다. 생성된 백색 침전물을 EtOAc로 추출하고 MgSO4으로 건조하고 여과하고 농축하여, 그 자체로서 사용된 백색 고체로서 미정제 화합물 561-19(106.8 mg, 92.64%)를 제공하였다. (MS+1) m/z 1140.4.
단계 20: tert-부틸 (2-(((3S,6S,9S)-3-((S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-N-메틸부탄아미도)-26-((tert-부톡시카보닐)옥시)-9-((시아노메틸)카바모일)-16-하이드록시-6-메틸-4,7-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-15-일)옥시)에틸)카바메이트
Figure 112019093561648-pct00600
N,N-디이소프로필에틸아민(0.526 mmol, 68 mg, 0.092 ㎖) 및 HATU(0.0526 mmol, 21 mg)를 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖) 중의 화합물 561-19(0.035 mmol, 40 mg)와 아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(0.35 mmol, 33 mg)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 층을을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카로 정제하고 DCM 중의 0% 내지 10% MeOH로 용출하여 화합물 561-20(17.1 mg, 41.4%)을 제공하였다. (MS+1) m/z 1177.8.
단계 21: (4S,7S,10S)-10-((S)-4-아미노-2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-N-메틸부탄아미도)-25-(2-아미노에톡시)-N-(시아노메틸)-16,26-디하이드록시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복스아미드
트리플루오로아세트산(0.25 ㎖) 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올(4.75 ㎖) 중의 화합물 561-20(0.0145 mmol, 17.1 mg)을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. Et2O을 잔사에 첨가하고 재농축하였고; 이 과정을 2회 이상 반복하였다. 잔사를 높은 진공 하에 건조한 후 역상 HPLC로 정제하여 백색 분말로서 화합물 561(6 mg, 47.1%)을 제공하였다. (MS+1) m/z 877.4.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.34 (dd, J=8.7, 2.2 Hz, 2H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.18 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.26-5.19 (m, 2H), 4.28 (td, J=8.7, 7.5, 4.2 Hz, 2H), 4.20 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.41 (t, J=5.1 Hz, 3H), 3.15 (d, J=7.5 Hz, 3H), 3.04 (s, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.30 (dq, J=14.2, 7.2 Hz, 1H), 2.16 (dq, J=14.3, 7.5 Hz, 1H), 1.38-1.33 (m, 9H).
실시예 362: 화합물 562의 합성
Figure 112019093561648-pct00601
단계 1: 메틸 (S)-2-아미노-3-(3-브로모-4-하이드록시페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드
Figure 112019093561648-pct00602
0℃에서 티오닐 클로라이드(86.5 mmol, 10.29 g, 6.30 ㎖)를 메탄올(100 ㎖) 중의 (2S)-2-아미노-3-(3-브로모-4-하이드록시-페닐)프로판산(39.32 mmol, 10.3 g)의 용액에 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고, 잔사를 높은 진공 하에 건조하여 추가 정제 없이 사용된 표제 화합물(12.21 g, 100%)을 제공하였다. (MS+1) m/z 272.0.
단계 2: 메틸 (S)-3-(3-브로모-4-하이드록시페닐)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트
Figure 112019093561648-pct00603
중탄산나트륨(118 mmol, 9.91 g) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(58.98 mmol, 13.27 g)를 1:1 아세톤/물(100 ㎖) 중의 메틸 (S)-2-아미노-3-(3-브로모-4-하이드록시페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드(39.32 mmol, 12.21 g)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 1 N HCl을 pH 3 내지 4까지 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc(2x100 ㎖)로 2회 추출하였고 모은 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하여, 추가 정제 없이 다음 단계로 넘겨진 미정제 메틸 (S)-3-(3-브로모-4-하이드록시페닐)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트를 제공하였다. (MS+1) m/z 372.0.
단계 3: 메틸 (S)-3-(3-브로모-4-하이드록시-5-요오도페닐)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트
Figure 112019093561648-pct00604
N-요오도석신이미드(22.74 mmol, 5.22 g)를, N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖) 중의 (S)-3-(3-브로모-4-하이드록시페닐)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트(18.95 mmol, 7.09 g)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 분배하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카로 정제하고 헵탄 중의 15% 내지 30% EtOAc로 용출하여 백색 고체로서 표제 화합물(6.86 g, 72.4%)을 제공하였다. (MS+1) m/z 499.9.
단계 4: 메틸 (S)-3-(3-브로모-5-요오도-4-메톡시페닐)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트
Figure 112019093561648-pct00605
메틸 (S)-3-(3-브로모-4-하이드록시-5-요오도페닐)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트(6.24 mmol, 3.12 g)를 아세톤(50 ㎖)에 용해시키고 탄산칼륨(31.2 mmol, 4.31 g) 및 요오도메탄(7.49 mmol, 1.06 g, 0.466 ㎖)으로 순차적으로 처리하였다. 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰고, 잔사를 EtOAc에 용해시키고 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헵탄 중의 0% 내지 40% EtOAc)로 정제하여 백색 포말로서 표제 화합물(2.28 g, 71.1%)을 제공하였다. (MS+1) m/z 513.9.
단계 5: 메틸 (S)-3-(3-브로모-5-하이드록시-4-메톡시페닐)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트
Figure 112019093561648-pct00606
비스(피나콜레이토)디보론(8.046 mmol, 2.04 g), 메틸 (S)-3-(3-브로모-5-요오도-4-메톡시페닐)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트(5.364 mmol, 2.76 g), 아세트산칼륨(13.41 mmol, 1.32 g) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(0.2682 mmol, 223 mg)을 무수 디메틸 설폭사이드(50 ㎖)(질소로 살포함으로써 탈기됨)에 현탁하고 하룻밤 동안 질소 하에 65℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 1:1 EtOAc 및 물로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 층을 분리하였고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 모은 유기 층을 MgSO4으로 건조하고 진공에서 농축하여, 추가 정제 없이 다음 단계로 넘겨진 어두운 갈색 검으로서 미정제 메틸 (S)-3-(3-브로모-4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트를 제공하였다. (MS+1) m/z 514.1.
상기 메틸 (S)-3-(3-브로모-4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트(5.364 mmol, 2.76 g)를 메탄올(24 ㎖) 및 과산화수소(물 중의 30%)(8 ㎖)에 용해시키고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. MeOH을 감압 하에 제거하였다. EtOAc 및 염수를 잔사에 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 Na2SO4으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카로 정제하고 헵탄 중의 0% 내지 50% EtOAc로 용출하여 표제 화합물(1.15 g, 2개의 단계에 걸쳐 53%)을 제공하였다. (MS+1) m/z 404.0.
단계 6: tert-부틸 ((S)-2-(((벤질옥시)카보닐)(메틸)아미노)-2-(4-하이드록시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세틸)-L-알라니네이트
Figure 112019093561648-pct00607
비스(피나콜레이토)디보론(19.22 mmol, 4.88 g), tert-부틸 (2S)-2-[[(2S)-2-[벤질옥시카보닐(메틸)아미노]-2-(4-하이드록시-3-요오도-페닐)아세틸]아미노]프로파노에이트(12.01 mmol, 6.827 g), 아세트산칼륨(36.03 mmol, 3.536 g) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(0.6005 mmol, 500 mg)을 무수 디메틸 설폭사이드(120 ㎖)(질소로 살포함으로써 탈기됨)에 현탁하고 하룻밤 동안 질소 하에 85℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 1:1 EtOAc 및 물로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 층을 분리하였고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 모은 유기 층을 MgSO4으로 건조하고 진공에서 농축하였고, 잔사를 신속 실리카 컬럼에 통과시키고 헵탄 중의 20% 내지 80% EtOAc로 용출하여 표제 화합물(3.85 g, 56.4%)을 제공하였다. (MS+1) m/z 569.2.
단계 7: 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(2',5-디하이드록시-6-메톡시-5'-((5S,8S)-4,8,11,11-테트라메틸-3,6,9-트리옥소-1-페닐-2,10-디옥사-4,7-디아자도데칸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)프로파노에이트
Figure 112019093561648-pct00608
질소 하에 탈기된 아세토니트릴(60 ㎖) 및 물(4 ㎖) 중의 tert-부틸 ((S)-2-(((벤질옥시)카보닐)(메틸)아미노)-2-(4-하이드록시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세틸)-L-알라니네이트(3.42 mmol, 1.94 g), 메틸 (S)-3-(3-브로모-5-하이드록시-4-메톡시페닐)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트(2.85 mmol, 1.92 g), 삼염기성 인산칼륨(11.4 mmol, 2.49 g) 및 클로로(크로틸)(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(II)(0.285 mmol, 120 mg)의 혼합물을 2시간 동안 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(2.64 g, 60.5%)을 제공하였다. (MS+1) m/z 766.3.
단계 8: ((S)-2-(5'-((S)-2-아미노-3-메톡시-3-옥소프로필)-3',6-디하이드록시-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-(((벤질옥시)카보닐)(메틸)아미노)아세틸)-L-알라닌
Figure 112019093561648-pct00609
TFA(8 ㎖) 및 DCM(32 ㎖) 중의 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(2',5-디하이드록시-6-메톡시-5'-((5S,8S)-4,8,11,11-테트라메틸-3,6,9-트리옥소-1-페닐-2,10-디옥사-4,7-디아자도데칸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)프로파노에이트(1.72 mmol, 2.64 g)를 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. Et2O을 잔사에 첨가하고 재농축하였고, 이 과정을 2회 이상 반복하였다. 잔사를 높은 진공 하에 건조하여, 추가 정제 없이 다음 단계로 넘겨진 미정제 표제 화합물(1.05 g, 100%)을 제공하였다. (MS+1) m/z 610.2.
단계 9: 메틸 (4S,7S,10S)-10-(((벤질옥시)카보닐)(메틸)아미노)-16,25-디하이드록시-26-메톡시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트
Figure 112019093561648-pct00610
실온에서 N,N-디메틸포름아미드(43 ㎖) 중의 ((S)-2-(5'-((S)-2-아미노-3-메톡시-3-옥소프로필)-3',6-디하이드록시-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-(((벤질옥시)카보닐)(메틸)아미노)아세틸)-L-알라닌(1.72 mmol, 1.05 g)의 용액을, N,N-디메틸포름아미드(42 ㎖) 중의 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드(DMF 중의 50%)(3.79 mmol, 2.41 g, 2.21 ㎖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(8.61 mmol, 1.11 g, 1.50 ㎖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO3 용액(수성) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카로 정제하고 DCM 중의 0% 내지 5% MeOH로 용출하여 표제 화합물(747 mg, 49.1%)을 제공하였다. (MS+1) m/z 592.2.
단계 10: 메틸 (4S,7S,10S)-10-(((벤질옥시)카보닐)(메틸)아미노)-16,25-비스(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-26-메톡시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트
Figure 112019093561648-pct00611
탄산세슘(1.611 mmol, 524.8 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖) 중의 메틸 (4S,7S,10S)-10-(((벤질옥시)카보닐)(메틸)아미노)-16,25-디하이드록시-26-메톡시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트(0.3222 mmol, 373.7 mg) 및 tert-부틸 n-(2-브로모에틸)카바메이트(1.611 mmol, 380 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 농축하였다. 잔사를 실리카로 정제하고 DCM 중의 0% 내지 5% MeOH로 용출하여 표제 화합물(266 mg, 48%)을 제공하였다. (MS+1) m/z 878.0.
단계 11: 메틸 (4S,7S,10S)-16,25-비스(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-26-메톡시-7-메틸-10-(메틸아미노)-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트
Figure 112019093561648-pct00612
20% Pd(OH)2(50 mg)을 이소프로필 알코올(50 ㎖) 중의 메틸 (4S,7S,10S)-10-(((벤질옥시)카보닐)(메틸)아미노)-16,25-비스(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-26-메톡시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트(0.1545 mmol, 266 mg)의 용액에 첨가하였고, 반응물을 수소의 대기 하에 놓아두었다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 셀라이트를 통해 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하여, 추가 정제 없이 다음 단계로 넘겨진 미정제 메틸 (4S,7S,10S)-16,25-비스(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-26-메톡시-7-메틸-10-(메틸아미노)-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트(114.9 mg, 100%)를 제공하였다. (MS+1) m/z 744.0.
단계 12: 메틸 (4S,7S,10S)-10-((S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-N-메틸부탄아미도)-16,25-비스(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-26-메톡시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트
Figure 112019093561648-pct00613
N,N-디이소프로필에틸아민(0.7724 mmol, 99.8 mg, 0.135 ㎖) 및 HATU(0.3862 mmol, 149.8 mg)를 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖) 중의 (2S)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)부탄산(0.232 mmol, 102 mg)과 메틸 (4S,7S,10S)-16,25-비스(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-26-메톡시-7-메틸-10-(메틸아미노)-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트(0.154 mmol, 114 mg)의 혼합물에 첨가하였다. 0.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 분배하고 염수로 세척하고 유기 층을 농축하였다. 잔사를 실리카로 정제하고 DCM 중의 0% 내지 10% MeOH로 용출하여 표제 화합물(286 mg, 95%)을 제공하였다. (MS+1) m/z 1167.4.
단계 13: 메틸 (4S,7S,10S)-10-((S)-2-아미노-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-N-메틸부탄아미도)-16,25-비스(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-26-메톡시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트
Figure 112019093561648-pct00614
DMF(10 ㎖) 중의 10% 피페리딘 중의 메틸 (4S,7S,10S)-10-((S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-N-메틸부탄아미도)-16,25-비스(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-26-메톡시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트(0.1471 mmol, 286 mg)의 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반한 후 농축하고 높은 진공 하에 건조하여, 추가 정제 없이 다음 단계로 넘겨진 미정제 표제 화합물(138.9 mg, 100%)을 제공하였다. (MS+1) m/z 944.6.
단계 14: 메틸 (4S,7S,10S)-10-((S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-N-메틸부탄아미도)-16,25-비스(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-26-메톡시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트
Figure 112019093561648-pct00615
2-(4-tert-부틸페닐)-4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산(0.1765 mmol, 50.2 mg), N,N-디이소프로필에틸아민(0.7356 mmol, 95 mg, 0.128 ㎖) 및 HATU(0.2207 mmol, 85.6 mg)를 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖) 중의 메틸 (4S,7S,10S)-10-((S)-2-아미노-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-N-메틸부탄아미도)-16,25-비스(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-26-메톡시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트(0.1471 mmol, 138.9 mg)의 용액에 첨가하였다. 0.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 3회 세척하였다. 모은 유기 층을 농축하였고, DCM 중의 0% 내지 10% MeOH로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 잔사를 정제하여 표제 화합물(93 mg, 52%)을 제공하였다. (MS+1) m/z 1211.5.
단계 15: (4S,7S,10S)-10-((S)-4-아미노-2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-N-메틸부탄아미도)-16,25-비스(2-아미노에톡시)-26-하이드록시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실산
Figure 112019093561648-pct00616
디클로로메탄(10 ㎖) 중의 염화알루미늄(12.0 mmol, 1.60 g) 및 1-도데칸티올(12.0 mmol, 2.43 g, 2.88 ㎖)을 0.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 디클로로메탄(10 ㎖) 중의 메틸 (4S,7S,10S)-10-((S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-N-메틸부탄아미도)-16,25-비스(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-26-메톡시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트(0.077032 mmol, 148 mg)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, 잔사를 높은 진공 하에 건조하여, 추가 정제 없이 다음 단계로 넘겨진 미정제 표제 화합물을 제공하였다. (MS+1) m/z 883.4.
단계 16: 메틸 (4S,7S,10S)-10-((S)-4-아미노-2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-N-메틸부탄아미도)-16,25-비스(2-아미노에톡시)-26-하이드록시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트
Figure 112019093561648-pct00617
티오닐 클로라이드(15 mmol, 1.80 g, 1.1 ㎖)를 무수 메탄올(10 ㎖) 중의 (4S,7S,10S)-10-((S)-4-아미노-2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-N-메틸부탄아미도)-16,25-비스(2-아미노에톡시)-26-하이드록시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실산(0.07596 mmol, 67 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하여, 추가 정제 없이 다음 단계에서 즉시 사용된 미정제 표제 화합물을 제공하였다. (MS+1) m/z 896.8.
단계 17: 메틸 (4S,7S,10S)-10-((S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-N-메틸부탄아미도)-16,25-비스(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-26-하이드록시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트
Figure 112019093561648-pct00618
아세톤(10 ㎖) 및 물(5 ㎖)에 현탁된 메틸 (4S,7S,10S)-10-((S)-4-아미노-2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-N-메틸부탄아미도)-16,25-비스(2-아미노에톡시)-26-하이드록시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트(0.07589 mmol, 68 mg)의 혼합물을 물 중의 포화 NaHCO3 용액으로 pH 9 내지 10까지 처리하였다. 그 다음, 과량의 디-tert-부틸 디카보네이트(1.518 mmol, 341.5 mg)를 첨가하였고, 완전한 전환이 관찰될 때까지 반응 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 층을 농축하였다. 잔사를 실리카로 정제하고 DCM 중의 0% 내지 10% MeOH로 용출하여 표제 화합물(51.3 mg, 56.5%)을 제공하였다. (MS+1) m/z 1196.8.
단계 18: (4S,7S,10S)-10-((S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-N-메틸부탄아미도)-16,25-비스(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-26-하이드록시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실산
Figure 112019093561648-pct00619
메틸 (4S,7S,10S)-10-((S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-N-메틸부탄아미도)-16,25-비스(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-26-하이드록시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트(0.0524 mmol, 114 mg)를 1,4-디옥산(3 ㎖) 및 물(1 ㎖)에 용해시켰고, 0℃에서 수산화리튬(0.5 M, 0.26204 mmol, 0.524 ㎖)을 적가하였고, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(3 ㎖)을 첨가하였고 반응 혼합물을 0.5 M HCl으로 pH 3 내지 4까지 산성화하였다. 생성된 백색 침전물을 EtOAc로 추출하고 MgSO4으로 건조하고 여과하고 농축하여, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용된 백색 고체로서 미정제 표제 화합물(105 mg, 93%)을 제공하였다. (MS+1) m/z 1183.5.
단계 19: tert-부틸 ((S)-4-(((3S,6S,9S)-15,26-비스(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-9-((시아노메틸)카바모일)-16-하이드록시-6-메틸-4,7-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-3-일)(메틸)아미노)-3-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-4-옥소부틸)카바메이트
Figure 112019093561648-pct00620
N,N-디이소프로필에틸아민(0.3721 mmol, 48.1 mg, 0.0649 ㎖) 및 HATU(0.05582 mmol, 21.7 mg)를 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖) 중의 (4S,7S,10S)-10-((S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-N-메틸부탄아미도)-16,25-비스(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-26-하이드록시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실산(0.03721 mmol, 80 mg) 및 아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(0.1861 mmol, 17.2 mg)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였다. DCM 중의 0% 내지 10% MeOH로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 잔사를 정제함으로써 표제 화합물(36 mg, 63.4%)을 제공하였다. (MS+1) m/z 1221.8.
단계 20: (4S,7S,10S)-10-((S)-4-아미노-2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-N-메틸부탄아미도)-16,25-비스(2-아미노에톡시)-N-(시아노메틸)-26-하이드록시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복스아미드
tert-부틸 ((S)-4-(((3S,6S,9S)-15,26-비스(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-9-((시아노메틸)카바모일)-16-하이드록시-6-메틸-4,7-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-3-일)(메틸)아미노)-3-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-4-옥소부틸)카바메이트(0.0236 mmol, 36 mg)를 TFA(0.1 ㎖) 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올(4.9 ㎖)에 용해시키고 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. Et2O을 잔사에 첨가하고 재농축하였다. 이 과정을 2회 이상 반복하였고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물(23.4 mg, 92.1%)을 제공하였다. (MS+1) m/z 921.4.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.39-8.30 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.30 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.22 (dd, J=7.5, 6.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J=19.6 Hz, 3H), 4.45-4.32 (m, 2H), 4.36-4.22 (m, 2H), 4.26-4.09 (m, 2H), 3.47-3.22 (m, 6H), 3.19-3.04 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.57 (s, 6H), 2.30 (dq, J=14.1, 7.3 Hz, 1H), 2.16 (dq, J=14.7, 7.6 Hz, 1H), 1.38 (s, 12H).
실시예 363: 화합물 563의 합성
Figure 112019093561648-pct00621
(4S,7S,10S)-10-((S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(2-(4-(tert-부틸)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복스아미도)-N-메틸부탄아미도)-16,25-비스(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-26-하이드록시-7-메틸-6,9-디옥소-5,8-디아자-1,2(1,3)-디벤젠아사이클로데카판-4-카복실산(0.01269 mmol, 25 mg)을 TFA(0.1 ㎖) 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올(4.9 ㎖)에 용해시키고 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물(12.4 mg, 98.1%)을 제공하였다. m/z 883.4.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.39-8.30 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.29 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.22 (t, J=6.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.43-4.21 (m, 3H), 3.48-3.29 (m, 5H), 3.28 (dd, J=3.4, 1.7 Hz, 2H), 3.20-3.03 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.57 (s, 5H), 2.30 (dq, J=14.1, 7.5, 7.1 Hz, 1H), 2.16 (dq, J=14.6, 7.6 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.43-1.26 (m, 4H).
실시예 364: 화합물 564의 합성
Figure 112019093561648-pct00622
단계 1: 4-브로모페놀 및 브로모사이클로헵탄으로부터 출발하여, SN2 반응 조건(실시예 44에 기재됨) 및 스즈키 보릴화(실시예 10에 기재됨)를 적용하여 무색 오일로서 2-(4-(사이클로헵틸옥시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.51-4.45 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 4H), 1.60-1.57 (m, 4H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.34 (s, 12H).
실시예 213에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 tert-부틸 (3-브로모프로필)카바메이트 및 4-아미노-6-(4-(사이클로헵틸옥시)페닐)-2-메틸 니코틴산을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.791분, [M + H]+ = 341.0.
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 101E, tert-부틸 (3-브로모프로필)카바메이트 및 4-아미노-6-(4-(사이클로헵틸옥시)페닐)-2-메틸니코틴산으로부터 백색 고체로서 화합물 564(FA 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.703분, [M/2 + H]+ = 495.1; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.45 (brs, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.28-7.16 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 1H), 7.03-6.95 (m, 4H), 6.89-6.87 (m, 1H), 6.81-6.72 (m, 1H), 6.43-6.37 (m, 1H), 5.07-5.02 (m, 1H), 4.74-4.71 (m, 1H), 4.59-4.53 (m, 1H), 4.20-4.15 (m, 4H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.20-3.01 (m, 4H), 2.98-2.93 (m, 7H), 2.51 (d, J=3.2 Hz, 3H), 2.21-2.09 (m, 2H), 2.04-1.99 (m, 6H), 1.82-1.70 (m, 4H), 1.62-1.60 (m, 4H), 1.52-1.51 (m, 2H), 1.39-1.31 (m, 3H).
실시예 365: 화합물 565의 합성
Figure 112019093561648-pct00623
실시예 364에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 101E 및 브로모사이클로헥산으로부터 백색 고체로서 화합물 565(FA 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.692분, [M + H]+ = 974.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.40 (brs, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.26-7.14 (m, 2H), 7.07-6.93 (m, 5H), 6.89 (brs, 1H), 6.78-6.70 (m, 1H), 6.41-6.33 (m, 1H), 5.02-4.99 (m, 1H), 4.72-4.69 (m, 2H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.19-4.13 (m, 4H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.17-3.05 (m, 3H), 2.99-2.90 (m, 7H), 2.51 (brs, 3H), 2.20 (brs, 1H), 2.14-2.11 (m, 1H), 1.98 (brs, 6H), 1.75 (brs, 2H), 1.54-1.20 (m, 9H).
실시예 366: 화합물 566의 합성
Figure 112019093561648-pct00624
단계 1: N2 하에 25℃에서 DIAD(21.3 g, 105 mmol)를 톨루엔(50 ㎖) 중의 4-하이드록시벤조니트릴(5.00 g, 43.8 mmol), 사이클로헵탄올(11.7 g, 98.5 mmol) 및 트리페닐포스핀(27.6 g, 105 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 0% 내지 5% EtOAc로 용출하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 4-(사이클로헵틸옥시)벤조니트릴(6.1 g, 65% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 0℃에서 LiHMDS(THF 중의 1 M, 70.6 ㎖)를 THF(40 ㎖) 중의 4-(사이클로헵틸옥시)벤조니트릴(3.8 g, 17.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 40시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그 후, HCl(H2O 중의 4 M, 60 ㎖)을 첨가하였고, 혼합물을 10분 동안 교반한 후, NaOH을 사용하여 pH=12까지 조절하고 DCM(100 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하여 갈색 오일로서 4-(사이클로헵틸옥시)벤즈이미드아미드(2.6 g, 63% 수율)를 제공하였다. 실시예 221 및 실시예 213에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 4-아미노-2-(4-(사이클로헵틸옥시)페닐)-6-메틸피리미딘-5-카복실산을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.671분, [M + H]+ = 342.5.
실시예 364에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 101E 및 4-아미노-2-(4-(사이클로헵틸옥시)페닐)-6-메틸피리미딘-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 566(FA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.589분, [M + H]+ = 989.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.53 (brs, 1H), 8.11 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.28-7.06 (m, 4H), 6.89 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.64-6.61 (m, 2H), 4.79-4.67 (m, 3H), 4.61-4.60 (m, 1H), 4.39-4.09 (m, 6H), 3.28-3.01 (m, 10H), 2.31 (s, 3H), 2.23-2.08 (m, 7H), 1.88-1.80 (m, 5H), 1.75-1.60 (m, 4H), 1.58 (s, 2H), 1.43-1.32 (m, 4H).
실시예 367: 화합물 567의 합성
Figure 112019093561648-pct00625
단계 1: DMF(10 ㎖) 중의 101E(1.0 g, 1.78 mmol), K2CO3(4.4 g, 32 mmol) 및 [(2R)-옥시란-2-일]메틸 3-니트로벤젠설포네이트(6.9 g, 26.7 mmol)의 용액을 24시간 동안 50℃에서 교반하였다. EtOAc(150 ㎖)를 반응 혼합물에 첨가하고 염수(150 ㎖ x 3)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 컬럼(DCM 중의 2% MeOH)으로 정제하여 백색 고체로서 화합물 567-1(1.0 g, 83% 수율)을 제공하였다. LCMS(10-80AB_7분, ESI): tR = 3.611분, [M + Na]+ = 696.1.
단계 2: CeCl3(183 mg, 0.74 mmol) 및 NaN3(1.45 g, 22 mmol)을 아세토니트릴(20 ㎖) 및 물(5 ㎖) 중의 화합물 567-1(1.0 g, 1.48 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 24시간 동안 75℃에서 교반하였다. 물(100 ㎖)을 상기 용액에 첨가하였고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 다음 단계를 위해 생성된 침전물을 모았다. 여과액을 pH=6까지 수성 HCl(1 mol/ℓ)로 처리하고 EtOAc(50 ㎖ x 2)로 추출하였다. 유기 층을 모으고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였다. 생성된 잔사를 상기 언급된 침전물과 함께 15시간 동안 50℃에서 THF(20 ㎖) 중의 PPh3(2.0 g, 7.9 mmol) 및 H2O(0.3 ㎖)로 처리하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 1시간 동안 75℃에서 MeOH(6 ㎖) 중의 SOCl2(230 mg, 2 mmol)으로 처리하였다. 진공 하에 농축한 후, 잔사를 THF/H2O(20 ㎖, v/v=7:1)에 용해시키고 NaHCO3(415 mg, 4.9 mmol) 및 Boc2O(925 mg, 4.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 30℃에서 교반하였다. 물(50 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 EtOAc(100 ㎖ x 2)로 추출하였다. 모은 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 석유 에테르 중의 30% 아세톤에 이어 석유 에테르 중의 70% EtOAc로 용출하는 컬럼으로 잔사를 정제하여 PPh3O을 제거함으로써 백색 고체로서 화합물 567-2(860 mg, 67% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.878분, [M + Na]+ = 930.2.
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 567-2로부터 백색 고체로서 화합물 567(FA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.708분, [M + H]+ = 964.8; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 (brs, 1H), 8.20 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29-7.15 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.36-5.23 (m, 1H), 4.81-4.70 (m, 2H), 4.32-4.04 (m, 7H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.20-3.04 (m, 4H), 3.03-2.87 (m, 6H), 2.46 (s, 6H), 2.31-2.10 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 368: 화합물 568의 합성
Figure 112019093561648-pct00626
실시예 367에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 2-(4-(사이클로헥실옥시)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산(실시예 137에 기재됨)으로부터 백색 고체로서 화합물 568(FA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.742분, [M/2 + H]+ = 504.0; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.54 (brs, 1H), 8.19-8.01 (m, 2H), 7.22 (brs, 2H), 7.08-6.85 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.36 (brs, 1H), 5.40-5.30 (m, 1H), 4.82-4.68 (m, 2H), 4.51-3.86 (m, 10H), 3.28-2.64 (m, 10H), 2.58-2.22 (m, 7H), 2.21-2.08 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.68-1.26 (m, 9H).
실시예 369: 화합물 569의 합성
Figure 112019093561648-pct00627
실시예 367에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 2-(4-이소프로폭시페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 569(FA 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.679분, [M + H]+ = 966.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.54 (brs, 1H), 8.10-8.04 (m, 2H), 7.24 (brs, 2H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.94-6.87 (m, 3H), 6.76 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 5.38-5.36 (m, 1H), 4.77-4.69 (m, 2H), 4.34-4.16 (m, 7H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.16-3.06 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.76-2.48 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.30-2.12 (m, 2H), 1.38 (d, J=6.0 Hz, 6H), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 370: 화합물 570의 합성
Figure 112019093561648-pct00628
실시예 367에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 101E 및 [(2S)-옥시란-2-일]메틸 3-니트로벤젠설포네이트로부터 백색 고체로서 화합물 570(FA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.720분, [M + H]+ = 964.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.53 (brs, 1H), 8.14 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.27-7.16 (m, 2H), 7.06-6.92 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.41-5.18 (m, 1H), 4.83-4.70 (m, 2H), 4.41-3.90 (m, 9H), 3.23-2.82 (m, 10H), 2.43 (s, 6H), 2.33-2.08 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.33 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 371: 화합물 571의 합성
Figure 112019093561648-pct00629
단계 1: DCM(30 ㎖) 중의 10% TFA 중의 화합물 571-1(실시예 V(화합물 106-B1)로부터 수득됨, 300 mg, 0.37 mmol)의 용액을 5시간 동안 25℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 THF(12 ㎖)에 재용해시키고 Boc2O(93 mg, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 포화 NaHCO3 용액을 생성된 혼합물에 pH=8까지 첨가하였고, 반응물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 물(30 ㎖)을 반응물에 첨가하고 EtOAc(30 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(50 ㎖ x 2)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC(DCM 중의 10% MeOH, Rf =0.4)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 571-2(251 mg, 96% 수율)를 수득하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.907분, [M + Na]+ = 727.5.
실시예 367에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 571-2로부터 백색 고체로서 화합물 571(FA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 10-80 AB, ESI, 7분): tR = 1.756분, [M + H]+ = 935.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.52 (brs, 2H), 8.28-8.14 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.32-7.18 (m, 2H), 7.10-6.96 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.65-6.40 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 4.85-4.77 (m, 2H), 4.46-4.29 (m, 3H), 4.25-4.00 (m, 4H), 3.30-3.26 (m, 2H), 3.14 (brs, 3H), 3.07-3.01 (m, 3H), 3.00-2.86 (m, 3H), 2.45 (s, 6H), 2.35-2.23 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.34 (d, J=6.0 Hz, 3H).
실시예 372: 화합물 572의 합성
Figure 112019093561648-pct00630
단계 1: 4-니트로-페닐클로로포르메이트(10 g, 50 mmol)를 DCM(15 ㎖) 중의 2-(트리메틸실릴)에탄올(7.0 g, 60 mmol) 및 Et3N(10 g, 100 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 1시간 동안 30℃에서 교반하였다. 반응물을 물(50 ㎖)로 켄칭한 후, DCM(50 ㎖ x 3)으로 추출하였다. 모은 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 2% EtOAc로 용출하는 컬럼으로 정제하여 무색 오일로서 (4-니트로페닐) 2-트리메틸실릴에틸 카보네이트(10 g, 71% 수율)를 제공하였다.
단계 2: 25℃에서 (2S)-3-아미노-2-(벤질옥시카보닐아미노)프로판산(3.5 g, 14.7 mmol) 및 Et3N(3.0 g, 29.4 mmol)을 DMF(45 ㎖) 중의 (4-니트로페닐) 2-트리메틸실릴에틸 카보네이트(5.0 g, 17.6 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 3시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 DCM과 H2O(각각 200 ㎖)로 분배하였다. 유기 층을 염수(100 ㎖ x 2)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 DCM 중의 10% 내지 30% MeOH로 용출하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 백색 고체로서 (2S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-3-(2-트리메틸실릴 에톡시카보닐아미노)프로판산(3.4 g, 61% 수율)을 제공하였다.
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 572-1을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.146분, [M + H]+ = 1235.4.
단계 3: 20℃에서 TBAF(THF 중의 1 M, 40 ㎕)를 DMF(2 ㎖) 중의 화합물 572-1(120 mg, 0.097 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응물을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하고 EtOAc(20 ㎖ x 2)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(40 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하여 INT-A를 가졌다.
0℃에서 t-BuOH(13 ㎕, 0.11 mmol)을 DCM(2 ㎖) 중의 클로로설포닐 이소시아네이트(17 mg, 0.11 mmol)의 또 다른 용액에 첨가하였고, 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 피리딘(26 ㎕, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40분 동안 교반하였고, 이 시간 동안 형성된 침전물을 0℃에서 피펫을 통해 DCM(2 ㎖) 중의 INT-A와 DIEA(40 mg, 0.30 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 DCM(10 ㎖)으로 희석하고 염수(10 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC(DCM 중의 10% MeOH)로 정제하여 화합물 572-2(40 mg, 33% 수율)를 수득하였다.
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 572-2로부터 백색 고체로서 화합물 572(FA 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.756분, [M + H]+ = 969.7; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.54 (brs, 2H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.90-9.84 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.51-5.47 (m, 1H), 4.76-4.71 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.29-4.20 (m, 5H), 4.09 (s, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.33 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 373: 화합물 573의 합성
Figure 112019093561648-pct00631
실시예 372에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 2-(4-(사이클로헥실옥시)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산(실시예 137에 기재됨)으로부터 백색 고체로서 화합물 573(FA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.801분, [M + H]+ = 997.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (brs, 3H), 8.12 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28-7.15 (m, 2H), 7.06-7.04 (m, 3H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.74-6.64 (m, 3H), 5.76-5.72 (m, 1H), 4.93-4.60 (m, 2H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.20-4.16 (m, 2H), 4.05 (s, 5H), 3.77 (s, 12H), 2.97 (m, 4H), 2.42 (s, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.74-1.72 (m, 2H), 1.56-1.36 (m, 6H), 1.25-1.21 (m, 3H).
실시예 374: 화합물 574의 합성
Figure 112019093561648-pct00632
실시예 372에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 (S)-4-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)부탄산으로부터 백색 고체로서 화합물 574(FA 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.782분, [M + H]+ = 983.7; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 (brs, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.33-5.32 (m, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.45-4.41 (m, 2H), 4.32-4.22 (m, 4H), 3.35 (m, 3H), 3.27-3.17 (m, 4H), 3.07 (m, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.43 (s, 6H), 2.04-1.98 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 375: 화합물 575의 합성
Figure 112019093561648-pct00633
실시예 372에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 101E 및 tert-부틸 (3-브로모프로필)카바메이트로부터 백색 고체로서 화합물 575(FA 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.772분, [M + H]+ = 997.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.42 (brs, 1H), 7.99 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.27-7.12 (m, 2H), 7.07-6.93 (m, 2H), 6.87-6.75 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.19 (brs, 1H), 5.58-5.48 (m, 1H), 4.78-4.62 (m, 1H), 4.50-4.15(m, 5H), 4.13-3.77 (m, 2H), 3.60-3.47 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.28-3.16 (m, 2H), 3.15-2.93 (m, 5H), 2.83-2.68 (m, 1H), 2.60-2.46 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.20-1.90 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 376: 화합물 576의 합성
Figure 112019093561648-pct00634
실시예 372에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 101E, tert-부틸 (3-브로모프로필)카바메이트 및 2-(4-(사이클로헥실옥시)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산(실시예 137에 기재됨)으로부터 백색 고체로서 화합물 576(FA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.771분, [M + H]+ = 1039.9; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.41 (brs, 3H), 8.11 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.22 (brs, 2H), 7.11-6.95 (m, 3H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.40 (brs, 1H), 5.52-5.45 (m, 1H), 4.84-4.74 (m, 2H), 4.48-4.24 (m, 6H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.61-3.49 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.22-2.97 (m, 8H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.39 (s, 6H), 2.22 (brs, 2H), 2.09-2.02 (m, 4H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.69-1.44 (m, 6H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 377: 화합물 577의 합성
Figure 112019093561648-pct00635
실시예 372에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 577-1(실시예 367에 기재된 바와 같이 합성됨)로부터 백색 고체로서 화합물 577(FA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 10-80 AB, ESI, 7분): tR = 2.329분, [M + H]+ = 1029.4; 1H NMR (400 M Hz, MeOH-d4) δ 8.54 (brs, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27-7.09 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.87-6.75 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.16 (brs, 1H), 5.52-5.95 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.45-4.10 (m, 8H), 4.00-3.70 (m, 2H), 3.60-3.45 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 5H), 3.17-3.08 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.81-2.65 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.34 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 378: 화합물 578의 합성
Figure 112019093561648-pct00636
실시예 372에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 578-1(실시예 367에 기재된 바와 같이 합성됨) 및 2-(4-(사이클로헥실옥시)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산(실시예 137에 기재됨)으로부터 백색 고체로서 화합물 578(FA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.776분, [M + H]+ = 1072.0; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.54 (brs, 1H), 8.08-7.88 (m, 2H), 7.29-7.11 (m, 2H), 7.08-6.80 (m, 5H), 6.72 (s, 1H), 6.24 (brs, 1H), 5.55-5.46 (m, 1H), 4.83-4.62 (m, 2H), 4.49-3.83 (m, 10H), 3.59-3.48 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.30-3.18 (m, 1H), 3.16-2.71 (m, 7H), 2.54-2.15 (m, 6H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.70-1.31 (m, 9H).
실시예 379: 화합물 579의 합성
Figure 112019093561648-pct00637
실시예 372에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 579-1(실시예 367에 기재된 바와 같이 합성됨) 및 2-(4-이소프로폭시페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산으로부터 백색 고체로서 화합물 579(FA 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.582분, [M + H]+ = 1031.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.54 (brs, 1H), 8.14-7.94 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 1H), 7.01-6.90 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.75 (brs, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.54-5.45 (m, 1H), 4.78-4.67 (m, 2H), 4.38-4.08 (m, 8H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 2H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.14-2.99 (m, 5H), 2.95-2.81 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.39 (d, J=5.6 Hz, 6H), 1.37 (d, J=6.4 Hz, 3H)
실시예 380: 화합물 580의 합성
Figure 112019093561648-pct00638
실시예 377에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 (S)-4-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)부탄산으로부터 백색 고체로서 화합물 580(FA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.776분, [M + H]+ = 1043.8; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.08 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.26-7.14 (m, 2H), 7.05-6.82 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.28 (brs, 1H), 5.41-5.32 (m, 1H), 4.77-4.67 (m, 1H), 4.42-3.88 (m, 10H), 3.28-3.15 (m, 3H), 3.12-2.98 (m, 5H), 2.95-2.74 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.26-2.15 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.32 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 381: 화합물 581의 합성
Figure 112019093561648-pct00639
실시예 377에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 [(2S)-옥시란-2-일]메틸 3-니트로벤젠설포네이트로부터 백색 고체로서 화합물 581(TFA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.772분, [M + H]+ = 1029.3; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.98 (d , J=8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.89-6.79 (m, 1H), 6.70 (brs, 1H), 6.19 (brs, 1H), 5.58-5.48 (m, 1H), 4.83-4.61 (m, 2H), 4.44-3.99 (m, 8H), 3.59-3.48 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 2H), 3.29-3.14 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.08-3.02 (m, 1H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.82-2.69 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.36 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 382: 화합물 582의 합성
Figure 112019093561648-pct00640
단계 1: 20℃에서 AgSO4(4.35 g, 14.0 mmol) 및 I2(5.57 g, 22 mmol)를 MeOH(100 ㎖) 중의 화합물 582-1(실시예 V(화합물 106-A2)로부터 수득됨, 13.0 g, 20 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 2시간 동안 20℃에서 교반하였다. 여과 후, 여과액을 농축하였고, 잔사를 DCM 중의 5% MeOH로 용출하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 생성된 물질을 DCM(130 ㎖)에 용해시키고 DIEA(6.5 g, 50 mmol) 및 SEM-Cl(4.45 ㎖, 25 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. DCM(300 ㎖)을 혼합물에 첨가하고 포화 NH4Cl 용액 및 염수(각각 250 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 회백색 고체로서 화합물 582-2(15 g, 83% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.088분, [M + Na]+ = 930.0.
단계 2: DMSO(150 ㎖) 중의 KOAc(7.57 g, 77 mmol), 화합물 582-2(10.0 g, 11 mmol), Pin2B2(14.0 g, 55 mmol), Pd2(dba)3(504 mg, 0.55 mmol) 및 PCy3(309 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 N2 하에 하룻밤 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(500 ㎖)로 희석하고 포화 NaHCO3 용액 및 염수(각각 500 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 DCM 중의 5% MeOH로 용출하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 생성된 물질을 MeOH(100 ㎖)에 재용해시키고 H2O2(30% w/w, 20 ㎖)를 첨가하였다. 반응물을 30℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(200 ㎖)로 희석하고 물 및 염수(각각 100 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 DCM 중의 5% MeOH로 용출하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, 백색 고체로서 원하는 생성물인 화합물 582-3(7.2 g, 9.0 mmol, 82% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.996분, [M + Na]+ = 820.0.
단계 3: DMA(20 ㎖) 중의 화합물 582-3(2.4 g, 3.0 mmol) 및 10% Pd/C(1.6 g, 1.5 mmol)의 용액을 20시간 동안 50℃에서 H2(50 psi) 하에 교반하였다. 여과 후, CbzOSu(749 mg, 3.0 mmol)를 여과액에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그 후, EtOAc(120 ㎖)를 혼합물에 첨가하고 염수(100 ㎖ x 3)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 50% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 백색 고체로서 화합물 582-4(1.9 g, 90% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.904분, [M + Na]+ = 730.2.
실시예 367에 기재된 방법과 유사한 방법(SEM이 메틸 에스테르 형성 조건 하에 제거됨)을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 582-4를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.863분, [M + Na]+ = 946.3.
실시예 377에 기재된 방법과 유사한 방법(1시간 동안 MeOH 중의 3% 암모니아로 처리함으로써 원하는 생성물로 다시 전환될 수 있는, 각각의 아미드 커플링 단계 동안 발생된 비보호된 페놀의 과다아실화)을 이용함으로써 화합물 582(TFA 염)를 제조하였다. LCMS(방법 10-80 AB, ESI, 7분): tR = 2.331분, [M + H]+ = 1045.6; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, T=80℃) δ 8.84-8.58 (m, 2H), 8.52 (brs, 1H), 8.32 (d, J=7.6 Hz, 2H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.83 (brs, 1H), 6.77 (brs, 1H), 6.46 (brs, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.20-5.09 (m, 1H), 4.81-4.68 (m, 2H), 4.22-4.06 (m, 8H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.26-3.15 (m, 2H), 3.10-2.92 (m, 6H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.53 (s, 6H), 1.35 (s, 9H), 1.24 (d, J=6.0 Hz, 3H).
실시예 383: 화합물 583의 합성
Figure 112019093561648-pct00641
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 582-4(실시예 382에 기재됨)로부터 화합물 583(TFA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.706분, [M + H]+ = 920.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.25-5.15 (m, 1H), 4.85-4.80 (m, 2H), 4.48-4.15 (m, 6H), 3.45-3.35 (m, 4H), 3.27-3.07 (m, 4H), 3.07-3.00 (m, 3H), 2.59 (s, 6H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.38 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 384: 화합물 584의 합성
Figure 112019093561648-pct00642
실시예 372에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 582-4(실시예 382에 기재됨)로부터 화합물 584(TFA 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.767분, [M + H]+ = 985.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.34-8.16 (m, 2H), 7.54-7.26 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.71-6.37 (m, 3H), 5.33 (m, 1H), 4.80-4.78 (m, 2H), 4.38-4.20 (m, 6H), 3.61-3.38 (m, 6H), 3.20-2.90 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.53 (s, 6H), 1.36 (s, 9H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 385: 화합물 585의 합성
Figure 112019093561648-pct00643
실시예 382에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 585-1(실시예 V(화합물 106-A2)로부터 수득됨), 요오도메탄 및 tert-부틸 (2-브로모에틸)카바메이트로부터 화합물 585(FA 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.758분, [M + Na]+ = 1021.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d4) δ 8.51 (s, 2H), 8.32 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09-7.00 (m, 3H), 6.54 (brs, 1H), 6.52 (brs, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.24-5.08 (m, 1H), 4.88-4.67 (m, 2H), 4.39-4.20 (m, 7H), 3.91 (s, 3H), 3.68-3.31 (m, 6H), 3.19 (s, 3H), 2.94-2.79 (m, 2H), 2.45 (s, 6H), 1.36 (s, 9H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 386: 화합물 586의 합성
Figure 112019093561648-pct00644
실시예 382에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 586-1(실시예 V(화합물 106-A2)로부터 수득됨), 요오도메탄 및 (S)-3-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-옥소펜탄산으로부터 화합물 586(FA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.749분, [M + Na]+ = 1016.3; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 2H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.23-5.21(m, 1H), 4.82-4.77 (m, 1H), 4.26-4.04 (m, 8H), 3.80 (s, 3H), 3.29-3.00 (m, 8H), 3.07 (s, 3H), 2.55 (s, 6H), 2.33-2.17 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.38 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 387: 화합물 587의 합성
Figure 112019093561648-pct00645
실시예 382에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 587-1(실시예 V(화합물 106-A2)로부터 수득됨), 요오도메탄 및 tert-부틸 (2-브로모에틸)카바메이트로부터 화합물 587-2를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.854분, [M + Na]+ = 847.2.
실시예 382에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 587-2 및 (S)-3-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-옥소펜탄산으로부터 화합물 587(FA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.706분, [M + H]+ = 964.3; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 2H), 8.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.08-6.96 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.62-6.55 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.20-5.09 (m, 1H), 4.84-4.72 (m, 2H), 4.38-4.02 (m, 7H), 3.66 (s, 3H), 3.37-3.31 (m, 3H), 3.21-2.95 (m, 8H), 2.59 (s, 6H), 2.33-2.07 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 388: 화합물 588의 합성
Figure 112019093561648-pct00646
실시예 54에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 588-1(실시예 V(화합물 106-B1)로부터 수득됨)로부터 화합물 588-2를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.042분, [M + Na]+ = 1059.1.
실시예 382에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 588-2 및 벤질 브로마이드(실시예 391에 기재된 바와 같이 합성됨)로부터 화합물 588-3을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.083분, [M + Na]+ = 1338.6.
화합물 588-3의 수소화(실시예 414에 기재됨)를 통해 화합물 588-4를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.017분, [M + Na]+ = 1249.6.
실시예 382에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 588(FA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.704분, [M + H]+ = 950.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 2H), 8.31 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.54 (s, 2H), 5.22-5.21 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.81 (q, J=6.4 Hz, 1H), 4.41-4.34 (m, 2H), 4.25 (s, 3H), 4.07-4.05 (m, 2H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.22-3.05 (m, 9H), 2.56 (s, 6H), 2.32-2.17 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 389: 화합물 589의 합성
Figure 112019093561648-pct00647
단계 1: 20℃에서 FmocCl(9.3 g, 36.0 mmol)을 H2O(35 ㎖) 중의 2-아미노에탄올(2.0 g, 32.7 mmol) 및 Na2CO3(10.4 g, 98.2 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 2시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 혼합물을 DCM(100 ㎖ x 3)으로 추출하였다. 모은 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 50% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 백색 고체로서 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (2-하이드록시에틸)카바메이트(5.6 g, 60.4% 수율)를 제공하였다.
단계 2: EtOAc(100 ㎖) 중의 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (2-하이드록시에틸)카바메이트(1.0 g, 3.5 mmol) 및 2-요오독시벤조산(3.0 g, 10.5 mmol)의 용액을 16시간 동안 N2 하에 80℃에서 교반하였다. 여과 후, 여과액을 농축하여 백색 고체로서 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (2-옥소에틸)카바메이트(1.0 g, 정량적 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.67 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 5.50-5.44 (m, 1H), 4.43 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.24 (t, J=6.8 Hz, 1H), 4.20-4.00 (m, 2H).
단계 3: 0℃에서 발연성 질산(30 ㎕)을 HOAc(2 ㎖) 중의 화합물 589-1(실시예 388에 기재된 바와 같이 합성됨, 200 mg, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 25℃까지 점진적으로 가온하고 3.5시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액(40 ㎖), Boc2O(84 mg, 0.39 mmol) 및 THF(12 ㎖)를 상기 혼합물에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(30 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(50 ㎖ x 2)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 DCM 중의 5% MeOH로 용출하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 황색 고체로서 화합물 589-2(140 mg, 67% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.131분, [M + H]+ = 1082.7.
단계 4: 에탄올(10 ㎖) 중의 화합물 589-2(140 mg, 0.13 mmol) 및 10% Pd/C(134 mg, 0.13 mmol)의 용액을 1시간 동안 H2(15 psi) 하에 30℃에서 교반하였다. 여과 후, 여과액을 농축하였고, 잔사를 MeOH(4 ㎖)에 재용해시키고 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (2-옥소에틸)카바메이트(43 mg, 0.15 mmol) 및 HOAc(50 ㎕)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그 후, EtOAc(40 ㎖)를 혼합물에 첨가하고 염수(50 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 DCM 중의 7% MeOH로 용출하는 분취용 TLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 589-3(140 mg, 83% 수율)을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.136분, [M + H]+ = 1318.2.
단계 5: DMF(2 ㎖) 중의 화합물 589-3(140 mg, 0.11 mmol) 및 TEAF·4H2O(47 mg, 0.21 mmol)의 용액을 30분 동안 30℃에서 교반하였다. EtOAc(30 ㎖)를 혼합물에 첨가하고 염수(30 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였다. 생성된 잔사를 THF(3 ㎖)에 재용해시키고 Boc2O(24 mg, 0.12 mmol) 및 포화 NaHCO3 용액(2 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 물(각각 50 ㎖)로 분배하였고, 유기 층을 염수(40 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 DCM 중의 5% MeOH로 용출하는 분취용 TLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 589-4(50 mg, 38% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.052분, [M + H]+ = 1195.4.
실시예 382에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 589(TFA 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.733분, [M + H]+ = 919.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.29 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.15-5.12 (m, 1H), 4.80-4.76 (m, 2H), 4.31-4.26 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.45-3.43 (m, 2H), 3.30-3.28 (m, 3H), 3.15-3.09 (m, 5H), 3.02 (s, 3H), 2.55 (s, 6H), 2.26-2.12 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 390: 화합물 590의 합성
Figure 112019093561648-pct00648
실시예 372에 기재된 방법과 동일한 방법을 적용함으로써 2-브로모에탄아민 및 4-니트로페닐 (2-(트리메틸실릴)에틸)카보네이트(실시예 372에 기재된 바와 같이 합성됨)로부터 엷은 황색 오일로서 2-(트리메틸실릴)에틸 (2-브로모에틸)카바메이트를 제조하였다.
실시예 372에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 590-1(실시예 V(화합물 106-B1)로부터 수득됨)로부터 백색 고체로서 화합물 590-2를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.973분, [M + H]+ = 1124.1.
실시예 382에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 590-2 및 벤질 브로마이드(실시예 391에 기재된 바와 같이 합성됨)로부터 백색 고체로서 화합물 590-3을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.224분, [M + H]+ = 1388.8.
실시예 395에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 590-3 및 2-(트리메틸실릴)에틸 (2-브로모에틸)카바메이트로부터 백색 고체로서 화합물 590-4를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.252분, [M/2 + H]+ = 837.9.
실시예 388에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 590(TFA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.769분, [M + H]+ = 1027.7; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.38-8.18 (m, 2H), 7.57-7.43 (m, 2H), 7.28-6.99 (m, 3H), 6.86 (brs, 1H), 6.71 (brs, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.37-5.26 (m, 1H), 4.83-4.56 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.30-4.02 (m, 3H), 3.70-3.45 (m, 3H), 3.43-3.32 (m, 2H), 3.18-2.96 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.52 (s, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 391: 화합물 591의 합성
Figure 112019093561648-pct00649
단계 1: DCM(5 ㎖) 중의 NBS(634 mg, 3.56 mmol) 및 101E(1.0 g, 1.78 mmol)의 용액을 3시간 동안 30℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 DCM 중의 5% MeOH로 용출하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 생성된 잔사를 DMF(6 ㎖)에 재용해시켰고 K2CO3(1.15 g, 8.34 mmol) 및 요오도메탄(0.7 ㎖, 11.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. EtOAc(60 ㎖)를 혼합물에 첨가한 후 여과하였다. 여과액을 염수(50 ㎖ x 3)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 40% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 백색 고체로서 화합물 591-1(1.2 g, 96% 수율)을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.023분, [M + H]+ = 746.0.
실시예 382에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 591-1 및 (S)-3-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-옥소펜탄산으로부터 화합물 591(TFA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.696분, [M + H]+ = 1024.8; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.78-4.72 (m, 2H), 4.28-4.16 (m, 8H), 3.78-3.66 (m, 3H), 3.30-3.20 (m, 3H), 3.19-3.00 (m, 11H), 2.56 (s, 6H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 392: 화합물 592의 합성
Figure 112019093561648-pct00650
실시예 391에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 591-1(실시예 391에 기재된 바와 같이 합성됨) 및 tert-부틸 (2-브로모에틸)카바메이트로부터 화합물 592(FA 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.703분, [M + Na]+ = 986.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 3H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.57 (brs, 1H), 6.49 (brs, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.14-5.11 (m, 1H), 4.77-4.75 (m, 2H), 4.32-4.19 (m, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.39-3.34 (m, 6H), 3.14-3.05 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.57 (s, 6H), 2.26-2.12 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 393: 화합물 593의 합성
Figure 112019093561648-pct00651
실시예 391에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 591-1(실시예 391에 기재된 바와 같이 합성됨)로부터 화합물 593(FA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.736분, [M + H]+ = 1089.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 (brs, 1H), 8.18-8.12 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 6.86 (brs, 1H), 6.71 (brs, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.39-5.30 (m, 1H), 4.79-4.67 (m, 2H), 4.25-4.03 (m, 8H), 4.02-3.88 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.39-3.30 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.11-3.00 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.41 (s, 6H), 1.36 (s, 9H), 1.35 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 394: 화합물 594의 합성
Figure 112019093561648-pct00652
실시예 395에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 594-1(실시예 V(화합물 106-A2)로부터 수득됨)로부터 화합물 594-2를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.950분, [M + H]+ = 1067.5.
실시예 382에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 594-2 및 tert-부틸 (2-브로모에틸)카바메이트로부터 화합물 594(FA 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.729분, [M + H]+ = 950.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.56 (brs, 2H), 8.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 5.26-5.22 (m, 1H), 4.84-4.77 (m, 2H), 4.30-4.10 (m, 7H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.25-3.05 (m, 6H), 3.01 (s, 3H), 2.58 (s, 6H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 395: 화합물 595의 합성
Figure 112019093561648-pct00653
단계 1: HFIP(15 ㎖) 중의 5% TFA 중의 화합물 595-1(실시예 V(화합물 106-B2)로부터 수득됨, 300 mg, 0.37 mmol)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, 잔사를 THF(8 ㎖)에 재용해시키고 tert-부틸 (((tert-부톡시카보닐)아미노)(1H-피라졸-1-일)메틸렌)카바메이트(158 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 또 다시 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(15 ㎖)을 반응물에 첨가하고 EtOAc(15 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(30 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하고 컬럼(5% MeOH/DCM)으로 정제하여 백색 고체로서 화합물 595-2(280 mg, 2개의 단계에 걸쳐 97.5% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.825분, [M + H]+ = 847.1.
단계 2: 실온에서 Et3N(100 mg, 0.99 mmol) 및 Boc2O(2.16 g, 9.92 mmol)를 DCM(15 ㎖) 중의 화합물 595-2(280 mg, 0.33 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응물을 동일 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 물(15 ㎖)을 반응물에 첨가하고 EtOAc(15 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(30 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하고 컬럼(5% MeOH/DCM)으로 정제하여 백색 고체로서 화합물 595-3(300 mg, 96% 수율)을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.875분, [M + H]+ = 947.4.
실시예 54에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 595-3으로부터 백색 고체로서 화합물 595(TFA 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.749분, [M + H]+ = 903.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.92-6.86 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.62 (brs, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.35-5.26 (m, 1H), 4.83-4.78 (m, 1H), 4.62 (brs, 1H), 4.42-4.32 (m, 2H), 4.30-4.23 (m, 2H), 3.74-3.61 (m, 2H), 3.14 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.05-2.72 (m, 5H), 2.44 (s, 6H), 2.29-2.10 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.34 (d, J=6.4Hz, 3H).
실시예 396: 화합물 596의 합성
Figure 112019093561648-pct00654
실시예 54에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 101E 및 tert-부틸 (3-브로모프로필)카바메이트로부터 백색 고체로서 화합물 596-1을 제조하였다.
실시예 395에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 596-1로부터 백색 고체로서 화합물 596(FA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.634분, [M + H]+ = 917.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.52 (brs, 1H), 8.37-8.23 (m, 2H), 7.57-7.46 (m, 2H), 8.33-8.22 (m, 1H), 7.20-6.89 (m, 3H), 6.87-6.75 (m, 1H), 6.62 (brs, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.30-5.18 (m, 1H), 4.83-4.79 (m, 2H), 4.33-4.01 (m, 4H), 3.54-3.35 (m, 2H), 3.26-2.91 (m, 7H), 2.56-2.49 (s, 6H), 2.35-1.95 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 397: 화합물 597의 합성
Figure 112019093561648-pct00655
실시예 54에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 597-1(실시예 396 합성에서 화합물 596-1의 합성 동안 부산물)로부터 백색 고체로서 화합물 597(FA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.758분, [M + H]+ = 875.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 2H), 8.19 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 3H), 6.79 (brs, 1H), 6.64 (brs, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.35-5.29 (m, 1H), 4.82-4.75 (m, 2H), 4.35-4.25 (m, 3H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.27-3.10 (m, 5H), 3.11 (s, 3H), 3.05-2.90 (m, 1H), 2.45 (s, 6H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.35 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 398: 화합물 598의 합성
Figure 112019093561648-pct00656
실시예 396 및 실시예 54에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 4,6-디메틸-2-(4-(펜틸옥시)페닐)피리미딘-5-카복실산(실시예 128에 기재됨)으로부터 백색 고체로서 화합물 598(FA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.777분, [M + H]+ = 905.8; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.52 (brs, 2H), 8.28 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.60-7.25 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.83 (brs, 1H), 6.62 (brs, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.82-4.75 (m, 2H), 4.41-4.29 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.06 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.27-2.95 (m, 9H), 2.49 (s, 6H), 2.35-2.24 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 4H), 1.35 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.98 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 399: 화합물 599의 합성
Figure 112019093561648-pct00657
단계 1: DMF(10 ㎖) 중의 화합물 599-1(실시예 V(화합물 106-A2)로부터 수득됨, 300 mg, 0.45 mmol), 1,2-디브로모에탄(852 mg, 4.5 mmol) 및 K2CO3(627 mg, 4.5 mmol)의 용액을 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc(100 ㎖)에 넣고 염수(50 ㎖ x 3)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC(DCM 중의 10% MeOH)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 599-2(275 mg, 79% 수율)를 제공하였다.
단계 2: DMF(10 ㎖) 중의 화합물 599-2(275 mg, 0.36 mmol), 메틸아민(THF 중의 2 M, 1.8 ㎖) 및 K2CO3(494 mg, 3.6 mmol)의 용액을 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물 EtOAc(100 ㎖)에 넣고 염수(50 ㎖ x 2)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 1시간 동안 10% TFA/DCM(10 ㎖)으로 처리하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 분취용 TLC로 정제하여 회백색 고체로서 화합물 599-3(160 mg, 72% 수율)을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.745분, [M + H]+ = 619.6.
실시예 395에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 599-3으로부터 백색 고체로서 표제 화합물(FA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.758분, [M + H]+ = 917.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.54 (brs, 1H), 8.22 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29-7.15 (m, 2H), 6.96-6.80 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.30-5.26 (m, 1H), 4.81-4.60 (m, 2H), 4.46-4.24 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.87-3.74 (m, 2H), 3.15-2.89 (m, 10H), 2.49 (s, 6H), 2.30-2.12 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.36-1.20 (m, 3H).
실시예 400: 화합물 600의 합성
Figure 112019093561648-pct00658
단계 1: DCM(20 ㎖) 중의 화합물 599-3(실시예 399에 기재된 바와 같이 합성됨, 210 mg, 0.3 mmol), Boc2O(273 mg, 1.25 mmol) 및 Et3N(127 mg, 1.25 mmol)의 용액을 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 EtOAc(30 ㎖)에 넣고 염수(30 ㎖ x 2)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 분취용 TLC(DCM 중의 10% MeOH)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 600-2(143 mg, 70% 수율)를 제공하였다.
실시예 54에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 600-2로부터 백색 고체로서 화합물 600(FA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.740분, [M + H]+ = 875.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.52 (brs, 1H), 8.10 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.06-6.74 (m, 3H), 6.73 (brs, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.40-5.31 (m, 1H), 4.82-4.65 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.35-4.18 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.14 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.66-2.52 (m, 1H), 2.41 (s, 6H), 2.31-2.13 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.34 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 401: 화합물 601의 합성
Figure 112019093561648-pct00659
실시예 399 및 실시예 400에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 601-1(실시예 399에 기재됨) 및 tert-부틸 (2-아미노에틸)카바메이트로부터 백색 고체로서 화합물 601(FA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.716분, [M + H]+ = 904.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.53-7.41 (m, 2H), 7.26-7.15 (m, 2H), 7.10-6.99 (m, 1H), 6.85-6.74 (m, 2H), 6.67 (brs, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.33-5.23 (m, 1H), 4.79-4.76 (m, 2H), 4.38-4.30 (m, 2H), 4.26-4.18 (m, 2H), 3.17-3.03 (m, 5H), 2.99-2.88 (m, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.30-2.13 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.37 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 402: 화합물 602의 합성
Figure 112019093561648-pct00660
실시예 399 및 실시예 600에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 602-1(실시예 399에 기재됨) 및 tert-부틸 (3-아미노프로필)카바메이트로부터 백색 고체로서 화합물 602(FA 염)를 제조하였다. LCMS(방법 10-80 AB_7분, ESI): tR = 2.087분, [M + H]+ = 918.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 8.57 (brs, 2H), 8.13 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.28-7.19 (m, 2H), 6.91-6.78 (m, 3H), 6.64 (brs, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.33-5.18 (m, 1H), 4.82-4.50 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.31-4.17 (m, 2H), 3.61-3.55 (m, 4H), 3.26-3.08 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.92-2.51 (m, 2H), 2.41 (s, 6H), 2.33-2.05 (m, 2H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 403: 화합물 603의 합성
Figure 112019093561648-pct00661
단계 1: Et3N(3.0 g, 29.8 mmol)을 DCM(15 ㎖) 중의 4-니트로-페닐-클로로포르메이트(3.0 g, 14.9 mmol) 및 2-(트리메틸실릴)에탄올(2.1 g, 17.9 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 1시간 동안 30℃에서 교반하였다. 반응물을 물(15 ㎖)로 켄칭하고 DCM(30 ㎖ x 3)으로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(50 ㎖ x 2)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 5% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 무색 오일로서 (4-니트로페닐) 2-트리메틸실릴에틸 카보네이트(2.8 g, 68% 수율)를 제공하였다.
단계 2: HFIP(15 ㎖) 중의 5% TFA 중의 화합물 603-1(실시예 V(화합물 106-B2)로부터 수득됨, 400 mg, 0.50 mmol)의 용액을 1시간 동안 30℃에서 교반하였다. 반응물을 농축하였고, 잔사를 DMF(15 ㎖)에 재용해시키고 0℃에서 DIEA(577 mg, 4.5 mmol) 및 (4-니트로페닐) 2-트리메틸 실릴에틸 카보네이트(253 mg, 0.89 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 30℃에서 교반하였다. 반응물을 물(30 ㎖)로 켄칭하고 EtOAc(30 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(50 ㎖ x 2)로 세척하고 농축하였고, 잔사를 DCM 중의 0% 내지 5% MeOH로 용출하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 백색 고체로서 화합물 603-2(310 mg, 93% 수율)를 수득하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.964분, [M + Na]+ = 771.3.
단계 3: 실시예 54에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 603-2로부터 백색 고체로서 화합물 603-3(130 mg)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.054분, [M + Na]+ = 1227.6.
단계 4: TBAF(95 mg, 0.36 mmol)를 DMF(3 ㎖) 중의 화합물 603-3(110 mg, 0.09 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 교반하였다. 물(15 ㎖)을 반응물에 첨가하고 EtOAc(15 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(50 ㎖ x 2)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴(5 ㎖)로 재용해시키고, 에틸 에탄이미데이트(24 mg, 0.27 mmol) 및 DIEA(58 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응물을 농축하여 건조하였고, 잔사를 EtOAc(30 ㎖)에 넣고 염수(30 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 생성된 잔사를 3시간 동안 25℃에서 5% TFA/HFIP(5 ㎖)로 처리하였다. 반응물을 농축하였고, 잔사를 분취용 HPLC(아세토니트릴 10% 내지 35%/물 중의 0.225% FA)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(TFA 염, 13.6 mg, 3개의 단계에 걸쳐 16% 수율)을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.764분, [M + H]+ = 902.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.33-7.15 (m, 2H), 7.03-6.81 (m, 3H), 6.60-6.50 (m, 2H), 5.29-5.21 (m, 1H), 4.82-4.75 (m, 2H), 4.44-4.30 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.75-3.63 (m, 2H), 3.21-2.82 (m, 7H), 2.50 (s, 6H), 2.31-2.05 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 404 및 405: 화합물 604 및 605의 합성
Figure 112019093561648-pct00662
단계 1: DMF(5 ㎖) 중의 101E(320 mg, 0.58 mmol), K2CO3(394 mg, 2.85 mmol) 및 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카복실레이트(672 mg, 2.85 mmol)의 혼합물을 5일 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)에 넣고 포화 염수 용액(30 ㎖ x 2)으로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 HPLC(물(0.225% FA)-ACN)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 604-1(120 mg, 29% 수율)을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.895분, [M + Na]+ = 739.5.
실시예 395에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 604-1로부터 백색 고체로서 두 표제 화합물들(TFA 염)을 제조하였고, 이들을 최종 단계에서 HPLC로 분리하였다.
화합물 604: LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.753분, [M + H]+ = 873.9; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.25 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.13-6.96 (m, 3H), 6.80 (brs, 1H), 6.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.54 (brs, 1H), 5.31-5.10 (m, 2H), 4.80-4.78 (m, 2H), 4.50-4.35 (m, 2H), 4.26-4.18 (m, 3H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.35-3.33 (m, 1H), 3.11 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.05-2.98 (m, 4H), 2.49 (s, 6H), 2.30-2.11 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H).
화합물 605: LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.740분, [M + H]+ = 873.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.55 (brs, 1H), 8.26 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.93-6.81 (m, 4H), 6.54 (brs, 2H), 5.32-5.24 (m, 2H), 4.82-4.78 (m, 2H), 4.47-4.44 (m, 2H), 4.30-4.10 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.22-3.09 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.49 (s, 6H), 2.34-2.10 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.35 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 406 및 407: 화합물 606 및 607의 합성
Figure 112019093561648-pct00663
실시예 404/405에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 101E 및 tert-부틸 (2-브로모프로필)카바메이트로부터 백색 고체로서 두 표제 화합물들(FA 염)을 제조하였고, 이들을 최종 단계에서 HPLC로 분리하였다.
화합물 606: LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.751분, [M + H]+ = 875.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.54 (brs, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.06-6.84 (m, 1H), 6.79-6.74 (m, 3H), 6.43 (brs, 1H), 5.36-5.32 (m, 1H), 4.80-4.75 (m, 4H), 4.32-4.24 (m, 2H), 3.28-3.00 (m, 8H), 2.42-1.93 (m, 8H), 1.52-1.26 (m, 15H).
화합물 607: LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.753분, [M + H]+ = 875.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.52 (brs, 1H), 8.21-8.14 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.85-6.61 (m, 3H), 6.43 (brs, 1H), 5.35-5.28 (m, 1H), 4.81-4.76 (m, 4H), 4.30-4.24 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.18-2.93 (m, 7H), 2.45-1.93 (m, 8H), 1.48-1.32 (m, 15H).
실시예 408 및 409: 화합물 608 및 609의 합성
Figure 112019093561648-pct00664
실시예 404/405에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 101E 및 tert-부틸 4-브로모피페리딘-1-카복실레이트로부터 백색 고체로서 두 표제 화합물들(FA 염)을 제조하였고, 이들을 최종 단계에서 HPLC로 분리하였다.
화합물 608: LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.751분, [M + H]+ = 901.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (brs, 2H), 8.13 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.10-7.03 (m, 3H), 6.91 (brs, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.43 (brs, 1H), 5.38-5.33 (m, 1H), 4.81-4.60 (m, 1H), 4.34-4.12 (m, 4H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.28-3.07 (m, 10H), 2.69-2.10 (m, 4H), 2.41 (s, 6H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.80 (s, 9H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H).
화합물 609: LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.748분, [M + H]+ = 901.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 8.54 (brs, 1H), 8.15 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.28-7.19 (m, 2H), 6.89 (brs, 1H), 6.86-6.73 (m, 2H), 6.64 (brs, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.33-5.18 (m, 1H), 4.82-4.50 (m, 2H), 4.32-4.15 (m, 3H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.28-2.86 (m, 10H), 2.41 (s, 6H), 2.48-2.09 (m, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.34 (d, J=6.8Hz, 3H).
실시예 410 및 411: 화합물 610 및 611의 합성
Figure 112019093561648-pct00665
단계 1: BnBr(1.62 ㎖, 13.7 mmol)를 THF(30 ㎖) 중의 (2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메탄올(1.0 g, 6.84 mmol) 및 NaH(오일 중의 60%, 0.41 g, 10.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc(50 ㎖)에 넣고 염수(30 ㎖ x 2)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 10% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 무색 오일로서 5-(벤질옥시 메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산(1.6 g, 99% 수율)을 수득하였다.
단계 2: TsOH(109 mg, 0.63 mmol)를 MeOH(20 ㎖) 중의 5-(벤질옥시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산(1.5 g, 6.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc(50 ㎖)에 넣고 염수(20 ㎖ x 3)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 미정제 물질을 석유 에테르 중의 50% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 무색 오일로서 2-(벤질옥시메틸)프로판-1,3-디올(1.0 g, 80% 수율)을 수득하였다.
단계 3: DCM(20 ㎖) 중의 2-(벤질옥시메틸)프로판-1,3-디올(1.0 g, 5.1 mmol) 및 Et3N(2.86 ㎖, 20.4 mmol)의 용액을 30분 동안 0℃에서 교반한 후, MsCl (1.22 ㎖, 15.7 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 또 다시 3시간 동안 0℃에서 교반하였다. 여과 후, 여과액을 농축하였고 잔사를 석유 에테르 중의 10% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 무색 오일로서 [2-(벤질옥시메틸)-3-메틸 설포닐옥시-프로필]메탄설포네이트(1.5 g, 84% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.27 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 4.36-4.29 (m, 4H), 3.55 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.55-2.46 (m, 1H).
단계 4: DMF(20 ㎖) 중의 [2-(벤질옥시메틸)-3-메틸설포닐옥시-프로필]메탄설포네이트(1.5 g, 4.3 mmol) 및 NaN3(2.84 g, 43.7 mmol)의 용액을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 여과 후, 여과액을 EtOAc(200 ㎖)에 넣고 염수(100 ㎖ x 3)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 DCM 중의 7% MeOH로 용출하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 무색 오일로서 [3-아지도-2-(아지도메틸)프로폭시]메틸 벤젠(1.0 g, 95.4% 수율)을 제공하였다.
단계 5: 10% Pd(OH)2/C(432 mg, 0.41 mmol)을 MeOH(20 ㎖) 중의 [3-아지도-2-(아지도메틸)프로폭시]메틸벤젠(1.0 g, 4.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2(15 psi) 하에 5시간 동안 15℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 THF(10 ㎖)에 재용해시키고 Boc2O(4.04 g, 18.5 mmol), Et3N(2.81 g, 27.8 mmol) 및 DMAP(142 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 20℃에서 교반하였다. 그 후, 반응물을 EtOAc(200 ㎖)에 넣고 염수(100 ㎖ x 3)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 20% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 무색 오일로서 tert-부틸 N-[2-(벤질옥시메틸)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로필]카바메이트(1.3 g, 71% 수율)를 제공하였다.
단계 6: 10% Pd/C(351 mg, 0.33 mmol)을 MeOH(20 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[2-(벤질옥시메틸)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로필]카바메이트(1.3 g, 3.3 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 H2(40 psi) 하에 5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 DCM에 재용해시키고 Et3N(740 ㎕, 5.3 mmol)을 30분 동안 0℃에서 첨가하였다. 그 다음, DCM(2 ㎖) 중의 MsCl(150 ㎕, 2.0 mmol)를 상기 용액에 적가하였고, 생성된 혼합물을 또 다시 3시간 동안 0℃에서 교반하였다. 여과 후, 여과액을 농축하여 추가 정제 없이 직접 사용된 무색 오일로서 [3-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-[(tert-부톡시카보닐아미노)메틸]프로필]메탄설포네이트(500 mg, 정량적 수율)를 수득하였다.
실시예 404/405에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 101E 및 [3-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-[(tert-부톡시카보닐아미노)메틸]프로필]메탄설포네이트로부터 백색 고체로서 두 표제 화합물들(FA 염)을 제조하였고, 이들을 최종 단계에서 HPLC로 분리하였다.
화합물 610: LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.743분, [M + H]+ = 904.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.48 (brs, 2H), 8.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35-6.90 (m, 4H), 6.89-6.75 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.26-5.25 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 2H), 4.60-4.25 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.25-2.95 (m, 10H), 2.57 (s, 6H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3H).
화합물 611: LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.740분, [M + H]+ = 905.0; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.57 (brs, 1H), 8.40-8.20 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.35-7.00 (m, 3H), 6.98-6.75 (m, 2H), 6.69 (brs, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.30-5.15 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 2H), 4.41-4.31 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.25-3.04 (m, 7H), 3.05 (s, 3H), 2.57 (s, 6H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.38-1.25 (m, 3H).
실시예 412: 화합물 612의 합성
Figure 112019093561648-pct00666
단계 1: 2,2-디메톡시프로판(7.38 g, 70.9 mmol) 및 TsOH(610 mg, 3.54 mmol)를 톨루엔(80 ㎖) 중의 (R)-메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-하이드록시프로파노에이트(7.77 g, 35.4 mmol)의 용액에 첨가하고 0.5시간 동안 110℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 1 atm 하에 증류시켰고 잔사를 EtOAc(100 ㎖)로 재용해시키고 포화 NaHCO3 용액 및 염수(각각 100 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 10% EtOAc로 용출하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 (R)-3-tert-부틸 4-메틸 2,2-디메틸옥사졸리딘-3,4-디카복실레이트(7.60 g, 83% 수율)를 제공하였다
단계 2: N2 하에 0℃에서 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 (R)-3-tert-부틸 4-메틸 2,2-디메틸옥사졸리딘-3,4-디카복실레이트(7.60 g, 29.3 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란(80 ㎖) 중의 수소화알루미늄리튬(3.34 g, 87.9 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 그 다음, 반응물을 교반하면서 25℃까지 점진적으로 가온하고 2시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 반응물을 10% NaOH 용액(3.5 ㎖)으로 켄칭하였다. 여과 후, 여과액을 농축하였고, 잔사를 EtOAc와 물(각각 300 ㎖)로 분배하였다. 유기 층을 염수(300 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하여 무색 오일로서 (S)-tert-부틸 4-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트(5.51 g, 81% 수율)를 제공하였다.
단계 3: Et3N(5.91 ㎖, 42.4 mmol) 및 DMAP(259 mg, 2.12 mmol)를 디클로로메탄(50 ㎖) 중의 (S)-tert-부틸 4-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트(4.90 g, 21.2 mmol) 및 TsCl(6.06 g, 31.8 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 물 및 DCM(각각 100 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 염수(100 ㎖ x 2)로 세척하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 20% 내지 50% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 백색 고체로서 (R)-tert-부틸 2,2-디메틸-4-((토실옥시)메틸)옥사졸리딘-3-카복실레이트(4.73 g, 58% 수율)를 제공하였다.
실시예 404에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 101E 및 (R)-tert-부틸 2,2-디메틸-4-((토실옥시)메틸)옥사졸리딘-3-카복실레이트로부터 백색 고체로서 화합물 612(FA 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.611분, [M + H]+ = 891.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.60 (brs, 1H), 8.28-8.12 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.29-7.02 (m, 3H), 6.88-6.81 (m, 2H), 6.65 (brs, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.37-5.30 (m, 1H), 4.84-4.80 (m, 2H), 4.73-4.20 (m, 4H), 4.25 (s, 2H), 4.28-4.23 (m, 3H), 3.92-3.77 (m, 2H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.48 (s, 6H), 2.33-2.29 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.37 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 413: 화합물 613의 합성
Figure 112019093561648-pct00667
실시예 412에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 (S)-메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-하이드록시프로파노에이트로부터 백색 고체로서 화합물 613(TFA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.609분, [M + H]+ = 891.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.72-6.93 (m, 2H), 6.91-6.85 (m, 1H), 6.78 (brs, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.26-5.22 (m, 2H), 4.43-4.29 (m, 3H), 4.22 (s, 2H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.52 (s, 6H), 2.30-2.00 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 414: 화합물 614의 합성
Figure 112019093561648-pct00668
단계 1: SEM-Cl(543 ㎕, 3.1 mmol)을 DMF(5 ㎖) 중의 화합물 614-1(실시예 V(화합물 106-A2)로부터 수득됨, 200 mg, 0.31 mmol) 및 DIEA(507 ㎕, 3.1 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응물을 16시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O(각각 100 ㎖)로 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 DCM 중의 10% MeOH로 용출하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 황색 오일로서 화합물 614-2(200 mg, 83% 수율)를 수득하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.038분, [M + Na]+ = 804.0.
단계 2: 10% Pd/C(272 mg, 0.26 mmol) 및 한 방울의 암모니아를 EtOH(20 ㎖) 중의 화합물 614-2(200 mg, 0.26 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 3시간 동안 H2(15 psi) 하에 30℃에서 교반하였다. 여과 후, 휘발성 물질을 농축하여 백색 고체로서 화합물 614-3(96 mg, 67% 수율)을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.758분, [M + Na]+ = 580.0.
실시예 54에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 614-3으로부터 백색 고체로서 화합물 614-4를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.125분, [M + Na]+ = 1046.3.
실시예 367에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 614-4로부터 백색 고체로서 화합물 614-5를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.117분, [M + Na]+ = 1219.2.
실시예 54에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 614-5로부터 백색 고체로서 화합물 614(FA 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.728분, [M + H]+ = 891.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.55 (brs, 1H), 8.27 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.14-6.99 (m, 4H), 6.85 (brs, 1H), 6.69 (brs, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 5.35-5.25 (m, 2H), 4.71-4.40 (m, 2H), 4.31-4.06 (m, 3H), 3.21-3.17 (m, 1H), 3.15-3.07 (m, 5H), 3.03 (s, 3H), 2.51 (s, 6H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.37 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 415: 화합물 615의 합성
Figure 112019093561648-pct00669
실시예 374에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 615-1(실시예 V(화합물 106-B2)로부터 수득됨) 및 2-(4-(사이클로헥실옥시)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산(실시예 137에 기재됨)으로부터 백색 고체로서 화합물 615(TFA 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.702분, [M + H]+ = 982.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.24-8.08 (m, 2H), 7.27-7.14 (m, 2H), 6.97-6.69 (m, 6H), 6.45 (s, 1H), 5.33-5.24 (m, 1H), 4.81-4.74 (m, 2H), 4.57-4.37 (m, 4H), 4.28-4.20 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.29-3.19 (m, 2H), 3.05 (s,3H), 2.99-2.74 (m, 2H), 2.44 (s, 6H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 3H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.66-1.41 (m, 6H), 1.35 (d, J=6.8Hz, 3H).
실시예 416: 화합물 616의 합성
Figure 112019093561648-pct00670
실시예 374에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 616-1(실시예 V(화합물 106-B1)로부터 수득됨) 및 2-(4-(사이클로헥실옥시)페닐)-4,6-디메틸피리미딘-5-카복실산(실시예 137에 기재됨)으로부터 백색 고체로서 화합물 616(TFA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.831분, [M + H]+ = 968.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.10-7.93 (m, 2H), 7.17-6.97 (m, 4H), 6.97-6.81 (m, 3H), 6.72 (brs, 1H), 6.26 (brs, 1H), 5.54-5.50 (m, 1H), 4.83-4.72 (m, 2H), 4.51-4.34 (m, 3H), 4.29 (s, 2H), 4.02-3.74 (m, 1H), 3.58-3.37 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.67-1.38 (m, 9H).
실시예 417: 화합물 617의 합성
Figure 112019093561648-pct00671
실시예 367에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 617-1(실시예 V(화합물 106-A2)로부터 수득됨)로부터 백색 고체로서 화합물 617-2를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.817분, [M + Na]+ = 847.2.
실시예 414 및 실시예 382에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 617-2 및 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부탄산으로부터 백색 고체로서 화합물 617(FA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.617분, [M + H]+ = 891.3; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.45 (brs, 1H), 8.21 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.31-7.15 (m, 2H), 6.93-6.86 (m, 2H), 6.85-6.81 (m, 1H), 6.59 (brs, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.34-5.26 (m, 1H), 4.85-4.76 (m, 2H), 4.30-4.19 (m, 3H), 4.21 (s, 2H), 3.28-3.08 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.97-2.70 (m, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.36-2.25 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 418: 화합물 618의 합성
Figure 112019093561648-pct00672
실시예 371에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 618-1(실시예 V(화합물 106-B2)로부터 수득됨)로부터 백색 고체로서 화합물 618-2를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.944분, [M + H]+ = 1038.9.
실시예 389에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 618-2로부터 백색 고체로서 화합물 618-3을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.795분, [M + H]+ = 1052.8.
DCM(5 ㎖) 중의 화합물 618-3(70 mg, 0.07 mmol) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트(153 mg, 1.3 mmol)의 용액을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. DCM(30 ㎖)을 반응물에 첨가하고 0.1 M HCl 용액 및 염수(각각 30 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 DCM 중의 10% MeOH로 용출하는 분취용 TLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 618-4(20 mg, 27% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.989분, [M + H]+ = 1095.6.
실시예 382에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 618(TFA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.715분, [M + H]+ = 919.8; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.21 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.03 (brs, 1H), 6.95 (brs, 1H), 6.61 (brs, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.35-5.27 (m, 1H), 4.63-4.33 (m, 4H), 4.26 (s, 2H), 3.43-3.31 (m, 3H), 3.20-3.08 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.49 (s, 6H), 2.40-2.28 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 419: 화합물 619의 합성
Figure 112019093561648-pct00673
단계 1: K2CO3(86 mg, 0.62 mmol) 및 tert-부틸 (2-브로모에틸)카바메이트(139 mg, 0.62 mmol)를 12시간마다 4회 나누어 첨가하면서, DMF(5 ㎖) 중의 화합물 619-1(134 mg, 0.12 mmol), K2CO3(86 mg, 0.62 mmol) 및 tert-부틸 (2-브로모에틸)카바메이트(139 mg, 0.62 mmol)의 용액을 48시간 동안 50℃에서 교반하였다. 여과 후, 여과액을 EtOAc와 물(각각 40 ㎖)로 분배하였다. 유기 층을 염수(30 ㎖ x 2)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 DCM 중의 5% MeOH로 용출하는 분취용 TLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 619-2(131 mg, 86% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.214분, [M + H]+ = 1225.8.
실시예 418에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 619(FA 염)를 제조하였다. LCMS(방법 10-80 AB, ESI, 7분): tR = 1.749분, [M + H]+ = 962.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.53 (brs, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34-7.23 (m, 2H), 7.20-7.08 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.76 (brs, 1H), 6.09 (brs, 1H), 5.42-5.27 (m, 1H), 4.87-4.72 (m, 2H), 4.59-4.40 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.74 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.49-3.45 (m, 2H), 3.32-3.31 (m, 1H), 3.14 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.07-3.03 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.92-2.77 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.21-2.07 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 420: 화합물 620의 합성
Figure 112019093561648-pct00674
실시예 54에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 620-1(실시예 V(화합물 106-B1)로부터 수득됨)로부터 백색 고체로서 화합물 620-2를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.161분, [M + H]+ = 1138.1.
실시예 418에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 620-3을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.986분, [M + Na]+ = 1074.7.
DCM(2 ㎖) 중의 화합물 620-3(100 mg, 0.10 mmol), Ac2O(30 ㎕, 0.29 mmol) 및 피리딘(50 ㎕, 0.57 mmol)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc(50 ㎖)를 혼합물에 첨가하고 염수(50 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 DCM 중의 5% MeOH로 용출하는 분취용 TLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 620-4(108 mg, 97% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.059분, [M + H]+ = 1094.8.
실시예 382에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 620(FA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 20-80 AB, ESI, 7분): tR = 2.366분, [M/2 + H]+ = 459.9; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.55 (brs, 1H), 8.21 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.00-6.90 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.34-5.31 (m, 1H), 4.86-4.74 (m, 2H), 4.40-4.28 (m, 4H), 3.42-3.32 (m, 2H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.12 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.43 (s, 6H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.17-2.11 (s, 3H), 1.39 (s , 9H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 421: 화합물 621의 합성
Figure 112019093561648-pct00675
실시예 418에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 621-1(실시예 418에 기재된 바와 같이 합성됨)로부터 백색 고체로서 화합물 621(FA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 20-80 AB, ESI, 7분): tR = 2.372분, [M + H]+ = 919.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.70 (brs, 1H), 8.10 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.55-7.40 (m, 3H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90 (brs, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.43-5.32 (m, 1H), 4.87-4.70 (m, 2H), 4.44-4.27 (m, 4H), 3.45-3.34 (m, 2H), 3.21-3.04 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.93-2.79 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.41 (s, 6H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.30 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 422: 화합물 622의 합성
Figure 112019093561648-pct00676
실시예 419에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 622-1(실시예 418에 기재된 바와 같이 합성됨)로부터 백색 고체로서 화합물 622(FA 염)를 제조하였다. LCMS(방법 20-80 AB, ESI, 7분): tR = 1.930분, [M + H]+ = 962.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 1H), 8.26 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.43-5.32 (m, 1H), 4.87-4.70 (m, 2H), 4.44-4.27 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.00-3.80 (m, 2H), 3.45-3.34 (m, 2H), 3.21-3.04 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.62-2.40 (m, 2H), 2.51 (s, 6H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 423: 화합물 623의 합성
Figure 112019093561648-pct00677
단계 1: 무수 THF(6 ㎖) 중의 화합물 623-1(실시예 418에 기재된 바와 같이 합성됨, 110 mg, 0.10 mmol) 및 1,1'-카보닐디이미다졸(339 mg, 2.1 mmol)의 용액을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물(각각 40 ㎖)로 분배하였고 유기 층을 염수(30 ㎖ x 2)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 DCM 중의 5% MeOH로 용출하는 분취용 TLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 623-2(91 mg, 81% 수율)를 수득하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.047분, [M + H]+ = 1078.7.
실시예 54에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 623-2로부터 백색 고체로서 화합물 623(FA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 10-80 AB, ESI, 7분): tR = 2.188분, [M + H]+ = 902.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.52 (brs, 1H), 8.34 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29-7.19 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.81 (brs, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.22-5.18 (m, 1H), 4.73-4.56 (m, 2H), 4.51-4.40 (m, 1H), 3.39-4.27 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.47-3.38 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.57 (s, 6H), 2.33-2.22 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.37 (d, J=6.0 Hz, 3H).
실시예 424: 화합물 624의 합성
Figure 112019093561648-pct00678
단계 1: 실시예 391에 기재된 메틸화 절차를 이용함으로써 5-브로모-2-니트로페놀로부터 황색 고체로서 4-브로모-2-메톡시-1-니트로벤젠을 제조하였다.
단계 2: DMF(10 ㎖) 중의 메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-요오도프로파노에이트(4.26 g, 12.9 mmol), 아연(1.69 g, 25.8 mmol) 및 I2(100 mg)의 용액을 30분 동안 N2 하에 20℃에서 교반한 후, N2 하에 4-브로모-2-메톡시-1-니트로벤젠(2.0 g, 8.6 mmol), sphos(354 mg, 0.86 mmol) 및 Pd2(dba)3(395 mg, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 교반하면서 60℃까지 가온하고 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(200 ㎖)에 넣고 염수(150 ㎖ x 2)로 세척하고 MgSO4으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 석유 에테르 중의 0% 내지 20% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 황색 오일로서 (S)-메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(3-메톡시-4-니트로페닐)프로파노에이트(2.0 g, 66% 수율)를 제공하였다.
단계 3: 0℃에서 BBr3(3.2 ㎖, 33.9 mmol)을 DCM(10 ㎖) 중의 (S)-메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(3-메톡시-4-니트로페닐)프로파노에이트(2.0 g, 5.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 25℃까지 서서히 가온하고 16시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 반응물을 MeOH(20 ㎖)에 서서히 첨가하였고, 생성된 혼합물을 농축하였다. 잔사를 포화 HCl/MeOH 용액(50 ㎖)에 재용해시켰고, 혼합물을 5시간 동안 25℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 생성된 잔사를 THF(15 ㎖)에 재용해시켰고, Boc2O(1.44 ㎖, 6.3 mmol) 및 15 ㎖ 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하고 염수(100 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 석유 에테르 중의 0% 내지 30% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 황색 고체로서 (S)-메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(3-하이드록시-4-니트로페닐)프로파노에이트(1.44 g, 74% 수율)를 수득하였다. NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.59 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.07 (d, J=7.6 Hz, 1H, NH), 4.62 (brs, 1H, 페놀-OH), 3.76 (s, 3H), 3.27-3.05 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 4: 트리플레이트 형성 절차(실시예 10에 기재됨) 및 Boc 제거 절차(실시예 53에 기재됨)를 이용함으로써 (S)-메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(3-하이드록시-4-니트로페닐)프로파노에이트로부터 백색 고체로서 (S)-메틸 2-아미노-3-(4-니트로-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)프로파노에이트를 제조하였다.
단계 5: Ag2SO4(4.0 g, 12.9 mmol) 및 요오드(5.1 g, 20.2 mmol)를 DCM/MeOH(150 ㎖, v/v=1:2) 중의 화합물 624-1(10.0 g, 18.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 용액(각각 300 ㎖)로 분배하였고, 유기 층을 5% Na2S2O3 및 염수(각각 300 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 석유 에테르 중의 40% 내지 60% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 황색 고체로서 화합물 624-2(12.0 g, 97% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.959분, [M + Na]+ = 692.1.
단계 6: DMSO(40 ㎖) 중의 화합물 624-2(12.0 g, 18 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(1.26 g, 1.8 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(22.7 g, 90 mmol) 및KOAc(12.3 g, 126 mmol)의 용액을 N2 하에 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(500 ㎖)에 넣고 염수(500 ㎖ x 3)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 석유 에테르 중의 40% 내지 60% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 백색 고체로서 화합물 624-3(9.0 g, 75% 수율)을 제공하였다.
단계 7: 101B에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 624-3 및 (S)-메틸-2-아미노-3-(4-니트로-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)프로파노에이트로부터 화합물 624-4를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.927분, [M + Na]+ = 756.3.
단계 8: EtOAc(10 ㎖) 중의 화합물 624-4(100 mg, 0.14 mmol) 및 SnCl2·2H2O(308 mg, 1.4 mmol)의 용액을 2시간 동안 75℃에서 교반하였다. EtOAc(30 ㎖)를 혼합물에 첨가하고 포화 Na2CO3 용액 및 염수(각각 40 ㎖)로 세척하고 MgSO4으로 건조하고 농축하였다. 생성된 잔사를 DCM(10 ㎖)에 재용해시켰고, Boc2O(152 ㎕, 0.66 mmol) 및 Et3N(147 ㎕, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 32시간 동안 25℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 잔사를 DCM 중의 10% MeOH로 용출하는 분취용 TLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 624-5(100 mg, 94% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.994분, [M + Na]+ = 826.5.
실시예 54에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 624-5로부터 백색 고체로서 화합물 624(FA 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.730분, [M + H]+ = 860.4; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.55 (brs, 3H), 8.14 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.89-6.71 (m, 4H), 6.33 (s, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 2H), 4.39-4.20 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.08-2.54 (m, 8H), 3.01 (s, 3H), 2.42 (s, 6H), 2.24-2.11 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.35 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 425: 화합물 625의 합성
Figure 112019093561648-pct00679
단계 1: 실시예 424에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 2-브로모-5-메톡시페놀 및 벤질 브로마이드로부터 백색 고체로서 (S)-메틸 3-(2-(벤질옥시)-4-메톡시페닐)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.31 (m, 5H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.12-5.03 (m, 2H), 4.50-4.45 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.12-2.98 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
단계 2: 실시예 424에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 625-1을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.991분, [M + Na]+ = 847.5.
단계 3: 실시예 382에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부탄산으로부터 백색 고체로서 화합물 625-2를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.896분, [M + H]+ = 1068.3.
실시예 382에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 625(FA 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.743분, [M + Na]+ = 913.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.56 (brs, 2H), 8.08 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.43(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.18 (brs, 2H), 6.77 (brs, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.37-5.35 (m, 1H), 4.79-4.74 (m, 2H), 4.39-4.25 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.27-3.15 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.79-2.71 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.28-2.08 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 2H).
실시예 426: 화합물 626의 합성
Figure 112019093561648-pct00680
단계 1: 실시예 10에 기재된 트리플레이트 형성 절차를 이용함으로써 화합물 626-1(실시예 425에 기재된 바와 같이 합성됨)로부터 백색 고체로서 화합물 626-2를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.054분, [M + H]+ = 1199.6.
단계 2: DMF(8 ㎖) 중의 화합물 626-2(240 mg, 0.20 mmol), Zn(CN)2(48 mg, 0.40 mmol), dppf(44 mg, 0.08 mmol) 및 Pd2(dba)3(17 mg, 0.04 mmol)의 용액을 N2 하에 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. EtOAc(80 ㎖)를 혼합물에 첨가하고 염수(50 ㎖ x 2)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 DCM 중의 10% MeOH로 용출하는 분취용 TLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 626-3(160 mg, 74% 수율)을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.148분, [M + H]+ = 1077.0.
단계 3: Boc2O 및 Et3N이 사용된 Boc 추가 절차(실시예 395에 기재됨)를 제외하고 실시예 424에 기재된 방법을 이용함으로써 화합물 626-3으로부터 백색 고체로서 화합물 626-4를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.174분, [M + Na]+ = 1184.3.
단계 4: 0℃에서 NaBH4(11 mg, 0.30 mmol)을 MeOH(4 ㎖) 중의 화합물 626-4(50 mg, 0.04 mmol), Boc2O(57 mg, 0.26 mmol) 및 NiCl2·6H2O(15 mg, 0.06 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응물을 교반하면서 25℃까지 점진적으로 가온하고 하룻밤 동안 동일 온도에서 교반하였다. EtOAc(40 ㎖)를 혼합물에 첨가하고 염수(40 ㎖)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 DCM 중의 10% MeOH로 용출하는 분취용 TLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 626-5(30 mg, 55% 수율)를 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.133분, [M + Na]+ = 1288.3.
실시예 54에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 626-5로부터 백색 고체로서 화합물 626(FA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.760분, [M + H]+ = 891.0; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 2H), 8.32 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.24-5.21 (m, 2H), 4.85-4.80 (m, 1H), 4.40-4.32 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.35-3.11 (m, 6H), 2.98 (s, 3H), 2.55 (s, 6H), 2.29-2.13 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 427: 화합물 627의 합성
Figure 112019093561648-pct00681
실시예 382에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 화합물 627-1(실시예 425에 기재됨) 및 tert-부틸 (2-브로모에틸)카바메이트로부터 화합물 627-2를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 1.011분, [M + H]+ = 1299.6.
실시예 53에 기재된 Boc 제거 조건을 이용함으로써 화합물 627-2로부터 백색 고체로서 화합물 631(FA 염)을 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.785분, [M + H]+ = 999.6; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.53 (brs, 3H), 8.19 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.24-7.16 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.62 (brs, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.42-5.40 (m, 1H), 4.78-4.62 (m, 2H), 4.27-4.22 (m, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.40-3.38 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 3H), 2.49 (s, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.37 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 428: 화합물 628의 합성
Figure 112019093561648-pct00682
0℃에서 BBr3(36 ㎕, 0.38 mmol)을 DCM(4 ㎖) 중의 화합물 628-1(실시예 427에 기재된 바와 같이 합성됨, 50 mg, 0.04 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 교반하면서 25℃까지 점진적으로 가온하고 16시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하였고, 생성된 혼합물을 즉시 동결건조하였다. 잔사를 분취용 HPLC(아세토니트릴 23% 내지 33%/물 중의 0.225% FA)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 628(FA 염)(2.3 mg, 5.9% 수율)을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.793분, [M + Na]+ = 1007.8; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.53 (brs, 3H), 8.22 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.63 (brs, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.50 (brs, 1H), 5.39-5.35 (m, 2H), 4.81-4.77 (m, 1H), 4.65-4.15 (m, 6H), 4.21 (s, 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.50 (s, 6H), 1.36 (s, 9H), 1.35 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 429: 화합물 629의 합성
Figure 112019093561648-pct00683
단계 1: 실시예 382에 기재된 요오드화 조건을 이용함으로써 화합물 629-1(실시예 371에 기재된 바와 같이 합성됨)로부터 화합물 629-2를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.925분, [M + Na]+ = 853.1.
단계 2: 톨루엔(2 ㎖) 및 H2O(0.10 ㎖) 중의 화합물 629-2(200 mg, 0.24 mmol), Pd2dba3(11 mg, 0.01 mmol), SPhos(10 mg, 0.02 mmol), 칼륨 tert-부틸 N-(디플루오로보라닐메틸)카바메이트 플루오라이드(63 mg, 0.26 mmol) 및 K3PO4(153 mg, 0.72 mmol)의 용액을 N2 하에 16시간 동안 85℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고 EtOAc(30 ㎖)를 잔사에 첨가하였다. 여과 후, 여과액을 염수(35 ㎖ x 3)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였고, 잔사를 DCM 중의 10% MeOH로 용출하는 분취용 TLC로 정제하여 황색 고체로서 화합물 629-3(110 mg, 55% 수율)을 제공하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.926분, [M + Na]+ = 856.1.
실시예 382에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 백색 고체로서 화합물 629(FA 염)를 제조하였다. LCMS(방법 5-95 AB, ESI): tR = 0.785분, [M + H]+ = 955.5; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.44 (brs, 1H), 8.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.93 (brs, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.30-5.27 (m, 1H), 4.90-4.81 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.25-3.10 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.59 (s, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.36 (d, J=6.0 Hz, 3H).
실시예 430 내지 437: 화합물 630 내지 637의 합성
앞서 기재된 방법들과 유사한 방법들을 이용함으로써 표 4의 하기 화합물들을 제조하였다.
실시예 438 내지 449: 화합물 638 내지 649의 합성
앞서 기재된 방법들과 유사한 방법들을 이용함으로써 표 5의 하기 화합물들을 제조하였다.
생물학적 어세이
실시예 B1: 최소 억제 농도의 측정
임상 및 실험 표준 위원회(CLSI)에 의해 승인된 브로쓰 미세희석 기법(Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard - Eighth Edition. CLSI document M07-A8. Wayne, PA: Clinical and Laboratroy Standards; 2009)을 이용하여 최소 억제 농도(MIC)를 측정함으로써 각각의 화합물의 시험관내 항균 활성을 측정하였다. 두 세균 균주들, 즉 임상적으로 관련된 그람 음성 균주인 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스 균주 USA 200(에스. 아우레우스) 및 에스케리키아 콜라이 ATCC 25922(이. 콜라이)에 대한 항균 활성을 측정하였다. 세포를 각각 트립피티카제(Trypyticase) 대두 한천 또는 루리아(Luria) 한천의 플레이트에 접종하고 20시간 동안 35℃에서 생장시켰다. 세포를 1 ㎖의 시험 배지(0.002% v/v Tween-80으로 보충된 양이온 조절 뮐러 힌톤 브로쓰(Mueller Hinton Broth)) 내로 긁어내고 0.01의 최종 OD600nm까지 희석함으로써 접종물 현탁액을 제조하였다.
시험 화합물을 10 mg/㎖의 농도로 DMSO에서 제조하였다. 상기 화합물을 여러 상이한 희석 포맷 하에 시험하였고, 데이터는 표 6, 7 및 8에 보고되어 있다. 프로토콜 1에서, 화합물 스톡을 64 ㎍/㎖의 농도로 시험 배지로 희석하였고, 총 10개 화합물 농도를 위해 96-웰 U 기저 마이크로타이터 디쉬에서 동일한 배지로 연속 2배 희석물들을 제조하였다. 프로토콜 2에서, 화합물 스톡을 4 ㎍/㎖의 농도로 시험 배지로 희석하였고, 총 10개 화합물 농도를 위해 96-웰 U 기저 마이크로타이터 디쉬에서 동일한 배지로 연속 2배 희석물들을 제조하였다. 프로토콜 3에서, 전술된 바와 같이 연속 2배 희석을 수행하면서 화합물 스톡을 0.5 ㎍/㎖의 농도로 시험 배지로 희석하였다. 프로토콜 4에서, 전술된 바와 같이 연속 2배 희석을 수행하면서 화합물 스톡을 0.13 ㎍/㎖의 농도로 시험 배지로 희석하였다. 접종물 현탁액을 최종 OD 밀도인 0.0005의 OD600nm까지 시험 화합물의 2배 연속 희석물에 첨가하고 22시간 동안 35℃에서 항온처리하였다. 항온처리 후, 플레이트를 시각적으로 조사하였고, 세균 생장을 완전히 방해한 시험 화합물의 가장 낮은 농도를 MIC로서 기록하였다. 결과는 표 6, 7 및 8에 나열되어 있다.
실시예 B2: 전체 세포 SpsB 생화학적 스크리닝 어세이
동력학적 혈광발생성 효소 활성 어세이를 이용하여 SpsB(스타필로코커스 아우레우스 신호 펩티다제) 활성의 억제를 평가하고 IC50을 측정한다. 이 어세이는 재조합 SpsB 단백질 대신에 SpsB의 공급원으로서 스타필로코커스 아우레우스 세포의 현탁액을 사용한다.
세포 준비: 루리아 브로쓰(LB)를 에스. 아우레우스(USA300 배경, SpsB를 과다발현함)로 접종하고 1.5 내지 2.0의 OD600nm에 도달할 때까지(약 4시간) 37℃에서 진탕한다. 그 다음, 배양물을 LB로 1.0의 OD600nm까지 희석하고 분취하고 2분 동안 10,000x g에서 원심분리한다. 상청액을 제거하고, 펠렛을 0.5의 OD600nm까지 포스페이트 완충제(1x PBS, 12.5 mg/ℓ MgCl2, 25 mg/ℓ CaCl2, 0.1% Tween-80)에 현탁한 후, 2분 동안 10,000x g에서 다시 원심분리한다. 상청액을 제거하고 펠렛을 -20℃에서 냉동시킨다.
시험 화합물을 10 mg/㎖의 농도로 DMSO에서 제조한다. 이 화합물 스톡을 25 ㎍/㎖의 농도까지 DMSO로 희석하고, 총 11개 화합물 농도를 위해 DMSO로 연속 3배 희석물들을 제조한다. 음향 유체 전달(Echo)을 이용하여 20 nl의 각각의 화합물 용액을 백색 384-웰 플레이트(50 ㎕/웰 폴리프로필렌, Nunc)에 미리 스폿팅한다.
냉동된 에스. 아우레우스 펠렛을 0.05의 OD600nm까지 어세이 완충제(1x PBS, 12.5 mg/ℓ MgCl2, 25 mg/ℓ CaCl2, 0.1% Tween-80)에 재현탁한 후, 어세이 완충제 중의 20 μM 기질((Dabcyl)βAla-KPAKAAE(Edans))과 1:1(v/v) 혼합하고, 이 용액을 화합물로 미리 스폿팅된 384-웰 플레이트에 첨가한다(20 ㎕/웰). 그 다음, 형광 강도를 2분 판독 간격으로 30분 동안 즉시 동력학적으로 판독하여, 내부적으로 켄칭된 펩타이드 기질의 절단을 모니터링한다(여기 파장 = 340 nm, 방사 파장 = 490 nm, Molecular Devices Spectramax M5). 반응 속도(기울기)를 억제제 농도에 대하여 작도함으로써 IC50을 유도한다.
실시예 B3: 호중구감소증 넓적다리 감염 모델에서의 활성
뮤린 호중구감소증 넓적다리 감염 모델을 이용하여 세균 병원체의 감염을 억제하는 화합물의 능력을 측정할 수 있다. 세균 존재도의 감소는 생체내에서의 항균 활성의 척도이다.
각각 -5일째 날 및 -2일째 날에 150 mg/kg 및 100 mg/kg 사이클로포스프아미드를 주사함으로써 경정맥 캐뉼라 삽입된 CD-1 마우스에서 호중구감소증(<100개 세포/mm3)을 유도하였다. -1일째 날, 하버드 장치(Harvard Apparatus) PHD 2000 주입 펌프를 이용하여 12시간 동안 20 ㎕/시의 속도로 식염수를 주입한다. 0일째 날, 1X105 CFU/50 ㎕의 에스케리키아 콜라이 균주 ATCC 25922를 사용하여 마우스를 넓적다리 근육에서 감염시켰다. 감염 후 1시간에서 투약을 시작하는 4개의 시험군들 및 1개의 비히클 군이 있다:
군 1 - 비히클 대조군(PBS 중의 3% HP-베타-사이클로덱스트린)
군 2 - 23시간 동안 80 ㎕/시의 속도로 주입된, 0.62 mg/㎖ 용액의 농도로 투약된 본원에 개시된 화합물 군, 이때 표적 정상 상태 농도(Css)는 13 ㎍/㎖이다.
군 3 - 3.4 ㎍/㎖의 정상 상태 농도(Css)를 달성하기 위해 23시간 동안 80 ㎕/시의 속도로 주입된, 0.21 mg/㎖ 용액의 농도로 투약된 본원에 개시된 화합물 군.
군 4 - 23시간 동안 80 ㎕/시의 속도로 주입된, 0.07 mg/㎖ 용액(Css 1.2 ㎍/㎖)의 농도로 투약된 본원에 개시된 화합물 군.
군 5 - 23시간 동안 80 ㎕/시의 속도로 주입된, 0.02 mg/㎖ 용액(Css 0.31 ㎍/㎖)의 농도로 투약된 본원에 개시된 화합물 군.
감염 후 24시간에서, 연속 희석물들 중의 조직 균질화물을 혈액 한천 플레이트에 플레이팅함으로써 넓적다리 근육에서의 세균 존재도를 측정한다.
실시예 B4: 씨. 디피실 관련 설사를 가진 환자에서 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물의 안전성 및 효능의 임상 시험
목적: 본 연구는 씨. 디피실 관련 설사의 증상을 치료하고 설사의 반복 에피소드의 위험을 낮추기 위한 본원에서 제공된 화합물의 안전성 및 효능을 확인하는 것을 목적으로 한다. 상기 화합물을 현재 표준 항생제 치료와 비교하여 평가하므로, 모든 환자들은 능동 약물치료를 제공받을 것이다. 의사 방문, 신체검사, 실험실 시험 및 연구 약물치료를 비롯한 모든 연구 관련 관리가 제공된다. 총 참여 기간은 대략 10주이다.
환자: 적격 피험자는 18세 이상의 남성 및 여성일 것이다.
기준:
포함 기준:
적어도 18세이고;
활성 경미한 내지 중증도 씨. 디피실 관련 설사(CDAD)를 갖고;
경구 약물치료를 견뎌낼 수 있고;
임신 또는 모유수유를 하고 있지 않고;
사전동의 양식에 서명하고 날짜를 기입한다.
연구 디자인: 이것은 씨. 디피실 관련 설사를 가진 환자에서 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물의 효능, 안전성 및 내약성의 무작위배정 이중 맹검 능동 대조 연구이다.
실시예 B5: MRSA 골수염의 치료를 위한 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물과 반코마이신을 비교하는 임상 시험
목적: 본 연구는 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA) 골수염의 치료를 위한 본원에서 제공된 화합물의 효능을 반코마이신과 비교하여 확인하는 것을 목적으로 한다.
환자: 적격 피험자는 18세 이상의 남성 및 여성일 것이다.
기준:
포함 기준:
수술실 또는 멸균 생검 절차에서 뼈 부위로부터 수득된, 배양-입증된 MRSA(감염 또는 샘플링 부위는 뼈 내에 있거나 뼈와 인접한 깊은 연조직 부위 내에 있음); 또는 MRSA에 대한 양성 혈액 배양과 함께 골수염과 일치하는 방사선촬영 이상;
필요한 경우, 감염 부위의 수술적 괴사조직제거;
작성된 사전동의서를 제공할 수 있는 피험자; 및
12주 동안 외래환자 비경구 요법을 제공받을 수 있는 피험자.
배제 기준:
화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물, 또는 반코마이신에 대한 과다민감성;
화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물, 또는 반코마이신에 대한 내성을 가진 에스. 아우레우스;
만성 개방된 상처로부터 직접 발생한 골수염;
다균성 배양물(유일한 예외는 코아귤라제(coagulase) 음성 스타필로코커스가 배양물에 존재하고 이것이 오염물질이라는 것이 임상적으로 추정된 경우임);
연구 등록 시 양성 임신 시험을 가진 피험자;
연구 약물의 투여를 불가능하게 할 기준 신장 또는 간 기능부전;
3개월 동안 정맥내 항생제를 투여하기 위한 안전한 조건 없는 활성 주사 약물 사용; 및
골수염 이외의 감염을 위한 14일 초과의 기간 동안 항생제의 예상된 사용.
연구 디자인: 이것은 MRSA 골수염의 치료를 위해 반코마이신을 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물과 비교하는 무작위배정 개방 표지 능동 대조 효능 시험이다.
실시예 B5: 반코마이신 내성 엔테로코커스(VRE)에 의해 야기된 선택된 중증 감염에 있어서 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물을 평가하는 임상 시험
목적: 이 연구는 VRE에 의해 야기된 선택된 중증 감염의 치료에 있어서 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물의 안전성 및 효능을 확인하는 것을 목적으로 한다.
환자: 적격 피험자는 18세 이상의 남성 및 여성일 것이다.
기준:
포함 기준:
하기 다중항생제 내성 세균들 중 하나의 단리: 단독으로 또는 다균성 감염의 일부로서 반코마이신 내성 엔테로코커스 패시움 및 반코마이신 내성 엔테로코커스 패칼리스; 및
정맥내(IV) 항생제 요법의 투여를 요구하는 중증 감염(예를 들면, [배제된 감염에 기인하지 않는 한] 균혈증, 합병증 복부내 감염, 합병증 피부 및 피부 구조 감염, 또는 폐렴)의 확인된 진단을 가질 것.
배제 기준:
연구자의 판단에 따라 반응의 평가를 불가능하게 할 수 있거나, 요법의 예상된 과정 또는 추적조사 평가가 완료되는 것을 어렵게 만들 수 있거나 이 연구에의 피험자의 참여와 관련된 위험을 실질적으로 증가시킬 임의의 수반된 상태를 갖거나 임의의 수반된 약물치료를 받는 피험자.
7일 미만의 항생제 요법의 예상된 기간.
연구 디자인: 이것은 VRE에 의해 야기된 선택된 중증 감염의 치료에 있어서 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물의 무작위배정 이중 맹검 안전성 및 효능 연구이다.
약학 조성물
실시예 C1: 비경구 조성물
주사에 의한 투여에 적합한 비경구 약학 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물을 DMSO에 용해시킨 후, 10 ㎖의 0.9% 멸균 식염수와 혼합한다. 혼합물을 주사에 의한 투여에 적합한 유닛 제형 내로 도입한다.
또 다른 실시양태에서, 하기 성분들을 혼합하여 주사가능한 제제를 형성한다:
물을 제외한 모든 상기 성분들을 필요하다면 약간 가열하면서 조합하고 필요하다면 교반한다. 그 다음, 충분한 양의 물을 첨가한다.
실시예 C2: 경구 조성물
경구 전달을 위한 약학 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물을 750 mg의 전분과 혼합한다. 혼합물을 경구 투여에 적합한 경구 용량 유닛, 예컨대, 경질 젤라틴 캡슐 내로 도입한다.
또 다른 실시양태에서, 하기 성분들을 철저히 혼합하고 단일 선이 그어진 정제로 압착한다:
또 다른 실시양태에서, 하기 성분들을 철저히 혼합하고 경질 외피 젤라틴 캡슐 내로 적재한다:
또 다른 실시양태에서, 하기 성분들을 혼합하여 경구 투여를 위한 용액/현탁액을 형성한다:
실시예 C3: 국소 겔 조성물
약학 국소 겔 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 (I), (Ia) 내지 (If), (II), (IIa) 내지 (IIe), (III), (IIIa) 내지 (IIIc), (IV), (IVa) 내지 (IVc), (V), 또는 (Va) 내지 (Vc)의 화합물을 1.75 g의 하이드록시프로필 셀룰로스, 10 ㎖의 프로필렌 글리콜, 10 ㎖의 이소프로필 미리스테이트 및 100 ㎖의 정제된 알코올 USP와 혼합한다. 그 다음, 생성된 겔 혼합물을 국소 투여에 적합한 용기, 예컨대, 튜브 내로 도입한다.
본 개시의 바람직한 실시양태들이 본원에 제시되고 기재되어 있지만, 이러한 실시양태들은 예로써만 제공된다는 것이 당분야에서 숙련된 자에게 자명할 것이다. 본 발명을 벗어나지 않으면서 다수의 변형예, 변경예 및 대체예가 당분야에서 숙련된 자에게 인식될 것이다. 본원에 기재된 실시양태들의 다양한 대안들이 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 하기 청구범위는 본 발명의 범위를 정의하고 이 청구범위 및 이의 균등물의 범위 내에 있는 방법 및 구조는 이 청구범위에 의해 포괄된다.

Claims (134)

  1. 하기 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -CH2CH(OH)CH2NH2, -CH2CH(5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬)CH2NH2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)N(H)CH2CN, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬NR21R22, -(C1-C6)알킬-N(R23)C(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-C(O)N(R23)(C1-C6)알킬-(5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23C(=NH)R23, -(C1-C6)알킬-[(C1-C6)알킬-NR21R22]2, -(C1-C6)헤테로알킬 또는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬이거나;
    R1 및 R2와 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -CH2CH(OH)CH2NH2 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고;
    R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 플루오로, 하이드록실, 아미노, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 또는 -(C1-C6)헤테로알킬이고;
    R9는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬 또는 -(C3-C6)사이클로알킬이고;
    R10은 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬 또는 -(C3-C6)사이클로알킬이거나;
    R9와 R10은 조합되어 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 또는 -(C3-C7)사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -NH2, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-SR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23, -(C1-C6)알킬-NR21R22, -(C1-C6)알킬-NR23OR23, -(C1-C6)알킬-NHC(O)NR23OR23, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-NR23C(O)R23, -(C1-C6)알킬-C(O)NR25R26, -(C1-C6)헤테로알킬-CO2H, -(C1-C6)알킬-S(O)(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)CH=NH, -(C1-C6)알킬-C(NH2)=NH, -(C1-C6)알킬-N(H)C(=NH)NH2, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)S(O)2(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)[임의적으로 치환된 (C2-C6)알킬]-OR23, -(C1-C6)알킬N(H)C(O)(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬C(O)N(H)-(5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), -(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-C(O)-(C1-C6)알킬-NR25R26, -(C1-C6)알킬-N(H)-(C1-C6)알킬C(O)NR25R26, -(C1-C6)알킬-(5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-N(H)-(5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬) 또는 -(C1-C6)알킬-(5원 또는 6원 헤테로아릴)이거나;
    R11과 R18은 조합되어 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; R12는 H이고;
    R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C6)알킬-C(O)OR23 또는 -(C1-C6)알킬-NR21R22이고;
    X는 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 치환기는 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, -OR23, -NR25R26, 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 결합, -O-, -S-, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐-, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-N(R24)(C1-C6)알킬-, -O-(C1-C6)알킬-, -O(C6-C10)아릴-, -N(R24)(C1-C6)알킬-, -N(R24)SO2(C1-C6)알킬-, -N(R24)C(O)(C1-C6)알킬-, -C(O)(C1-C6)알킬-, -S(C1-C6)알킬-, -SO2(C1-C6)알킬-, -C(O)NH(C1-C6)알킬-, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬-, 임의적으로 치환된 -C(O)N(R24)(C6-C10)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)C(O)(C6-C10)아릴-, 임의적으로 치환된 -N(R24)SO2(C6-C10)아릴-, 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 -(C6-C10)아릴 또는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
    Z는 H, 할로겐, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, -(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -CH=((C3-C7)사이클로알킬), -(C2-C12)알키닐, -C(O)NR25R26, -O-(C1-C12)알킬, -S-(C1-C12)알킬, -O-[임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬], -O-(C1-C6)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-OR23, -(C1-C12)알킬-CN, -S-(C1-C12)알킬, -N(R24)(C1-C12)알킬, -N(R24)C(O)(C1-C12)알킬, 임의적으로 치환된 -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-(5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬), 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 -(C6-C14)아릴 또는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -(C1-C6)알킬-CO2H, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(C1-C6)할로알킬, -C(=NH)(C1-C6)알킬, -C(=NH)N(R31)2, -C(O)N(R31)2 또는 -SO2N(R31)2이거나; R21 및 R22와 이들에 부착된 질소 원자는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R31은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 2개의 R31과 이들에 부착된 질소 원자는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R23은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
    R24는 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
    R25 및 R26은 각각 독립적으로 H 또는 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬이거나;
    R25 및 R26과 이들에 부착된 질소 원자는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R27은 각각 독립적으로 할로겐, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC(O)NR23R24, 니트로, 하이드록실, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬옥시, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬아미노, -(C1-C6)알콕시, -C(O)(C1-C6)알킬 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬이거나;
    R1 및 R27과 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R28은 각각 독립적으로 할로겐, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC(O)NR23R24, 니트로, 하이드록실, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬옥시, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)헤테로알킬아미노, -(C1-C6)알콕시, -C(O)(C1-C6)알킬 또는 -S(O)2(C1-C6)알킬이거나;
    R2 및 R28과 이들에 부착된 원자는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    상기 헤테로사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로알킬옥시, 헤테로알킬아미노 및 헤테로아릴의 각 경우는 독립적으로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
    상기 각각의 헤테로알킬, 헤테로알킬아미노, 알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로알킬옥시 및 헤테로아릴 기의 임의의 치환기는 할로겐, -(C1-C6)알킬, OR23, -NR25'R26', 옥소 및 -(C3-C7)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R25' 및 R26'은 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
    상기 각각의 -(C1-C6)알킬은 임의적으로 할로겐, NH2 또는 OH로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R6, R7 및 R8이 H인 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서, R15 및 R16이 H인 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  4. 제1항에 있어서, R17이 -CH3인 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  5. 제1항에 있어서, R18이 H인 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  6. 제1항에 있어서, R9가 -(C1-C6)알킬인 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  7. 제6항에 있어서, R9가 -CH3인 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  8. 제1항에 있어서, R11이 -(C1-C6)알킬-OR23인 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  9. 제8항에 있어서, R11이 -CH2CH2OH인 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  10. 제1항에 있어서, R11이 -(C1-C6)알킬인 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  11. 제1항에 있어서, R11이 -(C1-C6)알킬-NR21R22인 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  12. 제11항에 있어서, R11이 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  13. 제1항에 있어서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴인 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  14. 제13항에 있어서, X가 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, OR23, -NR25R26 또는 -NO2로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 피리디닐 또는 피리미디닐인 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  15. 제1항에 있어서, Y가 임의적으로 치환된 -(C6-C10)아릴인 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  16. 제1항에 있어서, Y가 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴인 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  17. 제1항에 있어서, Y가 임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  18. 제1항에 있어서, Y가 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬인 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 포유동물에서 세균 감염을 치료하기 위한 약학 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 세균 감염은 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens), 슈도모나스 악시도보란스(Pseudomonas acidovorans), 슈도모나스 알칼리게네스(Pseudomonas alcaligenes), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 애로모나스 하이드로필리아(Aeromonas hydrophilia), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 시트로박터 프레운디이(Citrobacter freundii), 살모넬라 티피뮤리움(Salmonella typhimurium), 살모넬라 티피(Salmonella typhi), 살모넬라 파라티피(Salmonella paratyphi), 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella enteritidis), 시겔라 디센테리아(Shigella dysenteriae), 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 시겔라 소네이(Shigella sonnei), 엔테로박터 클로아카(Enterobacter cloacae), 엔테로박터 애로게네스(Enterobacter aerogenes), 클렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae), 클렙시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로비덴시아 알칼리파시엔스(Providencia alcalifaciens), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로비덴시아 스튜아르티이(Providencia stuartii), 악시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii), 악시네토박터 칼코아세티커스(Acinetobacter calcoaceticus), 악시네토박터 해몰리티커스(Acinetobacter haemolyticus), 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 예르시니아 슈도튜버큘로시스(Yersinia pseudotuberculosis), 예르시니아 인터메디아(Yersinia intermedia), 보르데텔라 퍼투시스(Bordetella pertussis), 보르데텔라 파라퍼투시스(Bordetella parapertussis), 보르데텔라 브론키셉티카(Bordetella bronchiseptica), 해모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 해모필루스 파라인플루엔자(Haemophilus parainfluenzae), 해모필루스 해몰리티커스(Haemophilus haemolyticus), 해모필루스 파라해몰리티커스(Haemophilus parahaemolyticus), 해모필루스 두크레이(Haemophilus ducreyi), 파스테우렐라 뮬토시다(Pasteurella multocida), 파스테우렐라 해몰리티카(Pasteurella haemolytica), 브란하멜라 카타랄리스(Branhamella catarrhalis), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 캄필로박터 페투스(Campylobacter fetus), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 캄필로박터 콜라이(Campylobacter coli), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae), 비브리오 파라해몰리티커스(Vibrio parahaemolyticus), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 네이세리아 고노로에아(Neisseria gonorrhoeae), 네이세리아 메닝기티디스(Neisseria meningitidis), 킨겔라(Kingella), 모락셀라(Moraxella), 가드네렐라 바기날리스(Gardnerella vaginalis), 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 박테로이데스 디스타소니스(Bacteroides distasonis), 박테로이데스 3452A 상동성 군, 박테로이데스 불가투스(Bacteroides vulgatus), 박테로이데스 오발루스(Bacteroides ovalus), 박테로이데스 테타이오타오미크론(Bacteroides thetaiotaomicron), 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis), 박테로이데스 에게르티이(Bacteroides eggerthii), 박테로이데스 스플란치니커스(Bacteroides splanchnicus), 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile), 마이코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테리움 아비움(Mycobacterium avium), 마이코박테리움 인트라셀룰라레(Mycobacterium intracellulare), 마이코박테리움 레프라(Mycobacterium leprae), 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphtheriae), 코리네박테리움 울세란스(Corynebacterium ulcerans), 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 아갈락티아(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코커스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코커스 사프로파이티커스(Staphylococcus saprophyticus), 스타필로코커스 인터메디우스(Staphylococcus intermedius), 스타필로코커스 하이커스(Staphylococcus hyicus) 하위종 하이커스, 스타필로코커스 해몰리티커스(Staphylococcus haemolyticus), 스타필로코커스 호미니스(Staphylococcus hominis) 또는 스타필로코커스 사카롤리티커스(Staphylococcus saccharolyticus)와 관련된 감염인 약학 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 세균 감염은 그람 음성 세균과 관련된 감염인 약학 조성물.
  22. 제19항에 있어서, 치료는 국소 투여를 포함하는 것인 약학 조성물.
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