JP5779209B2

JP5779209B2 - 細菌感染症を処置するための組合せ薬

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Publication number: JP5779209B2
Application number: JP2013169657A
Authority: JP
Inventors: デサルブレ，エリック; ペイジ，マルコム・ジー・ピー
Original assignee: Basilea Pharmaceutica AG
Current assignee: Basilea Pharmaceutica AG
Priority date: 2007-03-23
Filing date: 2013-08-19
Publication date: 2015-09-16
Anticipated expiration: 2028-03-19
Also published as: CA2680018A1; RU2488394C2; WO2008116813A2; US20130274238A1; KR20090122357A; EP2124942B1; BRPI0809147A2; CA2680018C; AU2008231854A1; US8809315B2; HK1138184A1; US8486929B2; CN101641095A; RU2009139004A; JP2010521517A; JP2013253094A; WO2008116813A3; NZ579375A; KR101320718B1; EP2124942A2

Description

本発明は、本明細書に後述される式（Ｉ）のモノバクタム系抗生物質の使用及び該化合物とカルバペネム系抗生物質とを含む組合せを含む新規な医薬品に関する。

β−ラクタム系抗生物質は、病院及び大衆薬の両方において細菌感染症の処置に広く使用されている。臨床適用されている幾つかの分類のβ−ラクタム系抗生物質が存在するが、これらは、ペニシリン類、セファロスポリン類、セファマイシン類、カルバセフェム類、オキサセフェム類、カルバペネム類及びモノバクタム類を包含する。

細菌感染症を治すこれらの分類全ての効率は、抗生物質に対して耐性の細菌の出現により損なわれている。グラム陰性細菌におけるこの耐性の一般的な原因は、β−ラクタム系抗生物質を加水分解することにより、これらを不活化することができる、β−ラクタマーゼとして知られている酵素の、細菌による発現である。細菌は、ペニシリナーゼ、セファロスポリナーゼ、セファマイシナーゼ、カルバペネマーゼ、モノバクタマーゼ、広域スペクトルβ−ラクタマーゼ及び拡張スペクトルβ−ラクタマーゼを包含する、種々のβ−ラクタマーゼを産生することができる。

モノバクタム系抗生物質（例えば、アズトレオナム）は、多くのβ−ラクタマーゼに対して安定であると考えられている。それにもかかわらず、今やアズトレオナムに対してβ−ラクタマーゼ介在性の耐性を示す多くの菌株のグラム陰性細菌が存在する。アズトレオナム、即ち、（Ｚ）−２−［［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル］カルバモイル］メチレン］アミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸とカルバペネム系（イミペネム又はメロペネム）との間の組合せは、細菌の耐性を克服するための可能性ある方法として研究されている。アズトレオナムとカルバペネムの間に、Enterobacteriaceaeに属する細菌に対してある程度の相乗作用が観測された［Sader HS, Huynh HK, Jones RN; Contemporary in vitro synergy rates for aztreonam combined with newer fluoroquinolones and β-lactams tested against Gram-negative bacilli; Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 47(2003) 547-550］が、Pseudomonas aeruginosaに対するこの組合せの活性は、相乗作用を欠いていたか、又は拮抗作用さえ示した［Sader HS, Huynh HK, Jones RN; Contemporary in vitro synergy rates for aztreonam combined with newer fluoroquinolones and β-lactams tested against Gram-negative bacilli; Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 47 (2003) 547-550；Yamaki K, Tanaka T, Takagi K, Ohta M; Effects of aztreonam in combination with antipseudomonal antibiotics against Pseudomonas aeruginosa isolated from patients with chronic or recurrent lower respiratory tract infection. J. Infect. Chemother. 4(1998) 50-55］。

WO 98/47895は、一般式：

［式中、下記式：

で示されるオキシイミノ断片は、上記式に示されるように「ａｎｔｉ」幾何配置を有する］で示される２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸誘導体に関する。「ａｎｔｉ」は、オキシム化合物のｔｒａｎｓ異性体を指定するために使用される古い用語である（よって「ｓｙｎ」という接頭文字は、オキシムのｃｉｓ異性体を指定するために使用された）；IUPAC Gold Book; IUPAC Compendium of Chemical Terminology, Electronic version, http://goldbook.iupac.org/E0204.html及びPAC, 1996, 68, 2193 Basic terminology of stereochemistry (IUPAC Recommendations 1996)の2207ページを参照のこと。開示された２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸誘導体は、細菌感染症の処置のために、イミペネム、メロペネム又はビアペネムを包含するカルバペネム系抗生物質と組合せて使用されることになっている。Ｒ１_Ｒｅｆ．は、好ましくは２−チエニル基であり、該参考文献の全ての例示された発明化合物において使用されている。Ｒ２_Ｒｅｆ．は、特に例えば、下記式：

で示される基であってよい。オキシイミノ断片の「ａｎｔｉ」（ｔｒａｎｓ）幾何配置は、セフタジジムとの優れた相乗作用を提供するために記述されている。例えば、参考文献の実施例１は、（３Ｓ）−ｔｒａｎｓ−３−［（Ｅ）−２−（２−チエニル）−２−｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシ）イミノ｝アセトアミド］−４−メチル−２−オキサゼチジン−１−スルホン酸に関し、セフタジジムと一緒になって多数の菌株の病原性細菌に対する抗菌活性を有することが証明されている。

しかし、例えば、アズトレオナムのような従来のモノバクタム系抗生物質に対する耐性の形成は増加している。特にこの増大する耐性の観点から、既知のモノバクタム系抗生物質の新規な代替品に対する、更には新規な抗生物質の組合せの発見に対する継続的なニーズが存在している。

本発明は、新規なモノバクタム系抗生物質の最新の知見に基づき、そして更に具体的には、これらのモノバクタム系の具体的実施態様である、本明細書に後述される式（Ｉ）のモノバクタム系抗生物質が、他の抗生物質、特にカルバペネム系抗生物質と組合せて使用されると、グラム陽性及び特にグラム陰性細菌（Enterobacteriaceae及びPseudomonas aeruginosaを包含する）を包含する、広範な細菌に対する効力の改善が見られるという新規な知見に基づく。詳細には、式（Ｉ）のモノバクタム系抗生物質とカルバペネム系抗生物質との新規な組合せの効力は、多くの菌株の重要な病原性細菌に関して、アズトレオナムとそれぞれのカルバペネム系抗生物質との組合せ、例えば、アズトレオナムとメロペネム又はイミペネムとの組合せに対して有意に改善している。

更には、本発明の組合せは、組合せのパートナー単独の最良の効力と比較すると、しばしば細菌に対する効力の有意な改善を示し、そしてしばしば相乗作用、即ち、純粋に相加作用から期待されるものより強力な作用を示す。

よって本発明は、１種以上のカルバペネム系抗生物質、又は薬学的に許容しうるその塩と組合せた、細菌感染症の処置用医薬の製造のための、式（Ｉ）：

［式中、オキシイミノ基、即ち、＞Ｃ＝Ｎ−Ｏ−は、Ｚ幾何配置である（WO 98/47895に関する上述の意味で＝のｃｉｓ幾何配置又はｓｙｎ幾何配置に相当する）］で示されるモノバクタム系抗生物質、又は薬学的に許容しうるその塩の使用に関する。

別の態様において本発明は、上述のような式（Ｉ）のモノバクタム系抗生物質又は薬学的に許容しうるその塩、及び１種以上のカルバペネム系抗生物質、又は薬学的に許容しうるその塩を含む、医薬品に関する。

これらの医薬品は、グラム陽性及び特にグラム陰性細菌を包含する、病原性細菌に起因する感染症の処置用に向上した医薬に相当する。

本発明に特に好ましいのは、単一のカルバペネム系抗生物質、又は薬学的に許容しうるその塩と組合せた、細菌感染症の処置用医薬の製造のための式（Ｉ）のモノバクタム系抗生物質又はその塩の使用である。

ＣｕＫα線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンである。

式（Ｉ）のモノバクタム系抗生物質は、例えば、以下の一般スキーム１：

［ここで、「ＨＯＢＴ」は、「ヒドロキシベンゾトリアゾール」を表し、「ＤＣＣ」は、「ジシクロヘキシルカルボジイミド」を、そして「ＴＦＡ」は、「トリフルオロ酢酸」を表す］により調製することができる。該スキームによる一般式（1a）の化合物と化合物（２）との反応は、Org. Process Res. & Dev. 2002, 863に記載されている。あるいは、一般式（1a）の化合物と化合物（２）とのカップリング反応は、例えば、対応する塩化アシル（Chem. Pharm. Bull. 1983, 2200）により、又はＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル（Org. Process Res. & Dev. 2002, 863を参照のこと）若しくはベンゾチアゾリルチオエステル（J. Antibiotics 2000, 1071）のような、化合物（１）の活性化エステルにより実行することができる。あるいは、ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・メタンアミニウム（ＨＡＴＵ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）のような他のカップリング試薬（アミノ酸カップリング反応に使用される）に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）又はヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）を置き換えることができる（適切なカップリング試薬について更に詳細には、N. Sewald, H.-D. Jakubke, Peptides: Chemistry and Biology, Wiley-VCH, 2002を参照のこと）。

一般式（1a）の化合物の調製は、適切なケト酸（1-A3）を適切にエーテル化されたヒドロキシルアミン（1-A4）と以下のスキーム２に示されるように反応させることにより、通常の方法で実施することができる：

上記スキーム２において、コウジ酸からの化合物（1-A4）の調製及びそれの化合物（1-A3）との反応は、例えば、EP-A-0,251,299に詳細に記述されている。化合物（1-A3）は、上記スキーム２の上部に示されるように化合物（1-A0）から出発して入手することができる。化合物（1-A0）は、既知の方法により調製することができ、そして一部は市販されている［例えば、CHEMOS GmbH, 93128 Regenstauf, Germany製の２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸エチル（式（1-A0）のＲ＝エチル）］。例えば、二酸化セレンによる（1-A0）から（1-A2）への酸化は、GB-A-1,575,804の実施例１の第２工程に記述された酸化と同様に実行することができる。

スキーム１の化合物（２）は、例えば、スキーム３：

［式中、「ＤＭＦＳＯ_３」は、ジメチルホルムアミド−三酸化硫黄複合体を表し、そして「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を表す］で示される経路により製造することができる。上のスキーム３において、出発物質（2-A3）は、Tetrahedron Lett. 1986, p.2789-2792の2790ページに記載されているように調製することができる（次にそこで出発物質として必要とされる光学活性（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシバリンの直接合成法は、J. Org. Chem. 2003, 68, p.177-179の最後の例に見い出すことができる）。（2-A3）から（2-A4）への、（2-A5）への、及び（２）への変換は、更に詳細には、例えば、J. Antibiotics, 1985, p.1536-1549の例に記述されている（該参考文献のスキーム１を参照のこと）。

上記スキーム１において
Ｒ^Ａは、アミン保護基（ホルミル、トリフルオロアセチル、Ｏ−ニトロフェノキシアセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、γ−クロロブチリル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジルなど）を表し；そして
Ｒ^Ｂ及びＲ^Ｃは、相互に独立にアルコール保護基（ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリアルキルシラン（トリメチルシラン、トリエチルシラン又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランなど）など）を表す。

該アミン及びアルコール保護基は、例えば、酸加水分解又は他の周知の手法により、容易に脱離することができる。［更に詳細には、例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, Wiley interscience, 1999を参照のこと］。一般式（1a）の化合物中の保護基は、周知の合成法により容易に導入することができる。［更に詳細には、例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, Wiley interscience, 1999を参照のこと］。

官能基の脱保護は、溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、アセトニトリル、塩化メチレン又は塩化エチレンなど）中、水素化又は適切な酸（塩酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、ＮａＨ_２ＰＯ_４、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ｐ−トルエンスルホン酸又はメタンスルホン酸など）による、加水分解のいずれかにより実施することができる。水素化は、通常金属触媒（Ｐｄ、Ｐｔ又はＲｈなど）の存在下で常圧から高圧下で実施される。異なる官能基の脱保護は、同時又は逐次のいずれかで実施することができる。

反応に最適な溶媒は、使用される反応物に基づいて選択され、そしてベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、クロロホルム、酢酸エチル、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどのような溶媒から選択される。溶媒混合物も使用することができよう。

反応温度は、一般に−７０℃〜１５０℃の間の範囲であろう。反応物の好ましいモル比は、１：１〜１：５である。反応時間は、反応物に応じて０．５〜７２時間の範囲である。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩の例は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、特にナトリウム若しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、特にマグネシウム若しくはカルシウム塩のような無機塩基の塩；有機塩基の塩、特に有機塩基としてシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、オクチルアミン、エタノールアミン、ジエチロールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、プロカイン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペラジンから誘導される塩；又は塩基性アミノ酸、例えば、リシン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジンなどとの塩を包含する。

このような塩は、それ自体既知の方法で、例えば、式（Ｉ）の化合物を適切な塩基と、好ましくは室温又はそれ以下で、例えば、約２℃〜約２５℃で反応させ、そして生成した塩を、例えば、凍結乾燥によって単離することにより、製造することができる。

式（Ｉ）の化合物は、場合により実質的に結晶形で使用される。式（Ｉ）の実質的に結晶性の化合物は、以前に報告されたことがない。これは、例えば、本出願の実施例に記載されるように結晶化法により入手することができる。本出願の目的には、「実質的に結晶性」という用語は、対応する物質のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図が、その半値幅の少なくとも５倍に相当する最大の高さを有する、１個以上の独特なピークを示すことを意味する。一般に、物質の結晶化度は、あるピークの高さ対その半値幅の比の平均値が増加するにつれて増加する。更に、ＸＲＰＤ図は、全走査２θ範囲にわたり実質的に一定の基線（基線＝ＸＲＰＤ図曲線の極小値をつなぐ線）を示すが、これは、記録試料中の無定形物質の実質的な非存在を示している。「実質的に一定の基線」は、本出願の目的には、基線が、好ましくは該図の最低ピークの高さより高くならないことを意味する。

よって本発明の更なる主題は、実質的に結晶形である式（Ｉ）の化合物である。

該式（Ｉ）の実質的に結晶性の化合物は、約６．８±０．１、１５．１±０．１、１５．６±０．１及び２５．４±０．１に、ＣｕＫα線で記録して［°２θ］として与えられた、５０％を超える相対強度を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）のピークを示し、そしてＣｕＫα線で記録された、本質的に以下：

［表中、
ｖｓｔは、１００％〜９０％の相対強度を表し；
ｓｔは、９０％未満〜６５％の相対強度を表し；
ｍは、６５％未満〜５０％の相対強度を表し；そして
ｗは、５０％未満〜３０％の相対強度を表す］のとおりのＸ線粉末回折パターンを示し、更に具体的にはＣｕＫα線で記録された、以下のＸ線粉末回折パターンを示すが、これは、２０％以上の相対強度の回折ピークを示している：

^＊＊相対強度の表示値の典型的な変動を伴う。

ピークの相対強度の値は、線位置よりも測定試料の幾つかの性質、例えば、結晶の大きさ及び／又は試料中のその配向に、より強く依存していることが知られている。よって示されるピーク強度の約±２０％の変動は生じる可能性が高い。

図１は、ＣｕＫα線で記録された式（Ｉ）の化合物の典型的な結晶性物質のＸＲＰＤ図を示す。

式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に適合性の塩は、本発明により、哺乳動物、ヒト及び非ヒトの感染性疾患、特に細菌感染症、更に具体的にはグラム陽性細菌が関係する感染症、そして最も好ましくはグラム陰性細菌が関係する感染症（例えば、院内肺炎、市中肺炎、尿路感染症、複雑性腹腔内感染症、複雑性皮膚／皮膚組織感染症、嚢胞性線維症の感染性増悪、敗血症、類鼻疽など）の制御又は予防における抗菌作用医薬として、特にカルバペネム系抗生物質又は薬学的に許容しうるその塩のような他の抗生物質と組合せて使用される。

この意味で、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、本発明により、このような処置のためにカルバペネム系抗生物質又は薬学的に許容しうるその塩と組合せて使用される。好ましくはないが、２種又は更にそれ以上の異なるカルバペネム系抗生物質と一緒の化合物（Ｉ）又はその塩の使用が、有利かつ指示されるある種の状況も存在しうる。

本出願の目的には、「カルバペネム系抗生物質」という用語は、下記式：

で示される構造要素を含む、抗菌作用化合物のことをいう。多数のカルバペネム系抗生物質が、当該分野において知られており、そして一般には本発明の目的に使用することができる。適切な例は、例えば、A. BRYSKIER "Carbapenems", ANTIMICROBIAL AGENTS: ANTIBACTERIALS AND ANTIFUNGALS, page 270-321, Publisher: American Society for Microbiology, Washington D.C., 2005、及びそこに引用された参考文献に記載されている。「カルバペネム系抗生物質」という用語は、例えば、ME1036又はビアペネムのような分子内塩を包含する。

上述の分子内塩に加えて、カルバペネム系抗生物質の他の薬学的に許容しうる塩（例えば、薬学的に許容しうる有機及び／又は無機酸から誘導される酸付加塩）もまた、本発明の目的に使用することができる。

好ましくは、本発明に使用されるカルバペネム系抗生物質は、式（II）：

［式中、
Ｒ^１は、水素又はＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し；
Ｒ^２は、水素又はＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ；−（Ｃ_１ｎＨ_２ｎ）−Ｒ^５又は−Ｏ−（Ｃ_１ｎＨ_２ｎ）−Ｒ^５を表し；そしてここで
Ｒ^５は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ、又は式：−ＣＯ−Ｒ^６、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^６、−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＮＨ−ＳＯ_２−ＮＨ_２若しくは−ＮＨ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ_２の基を表すが、これらの基において１個以上の水素原子はまた、Ｒ^６で置換されていてもよいか、又はこの基の−ＮＨ_２残基は、環内に存在する窒素原子を介して基に結合した５〜６員複素環で置換されていてもよく、そしてこの複素環は、非置換であっても、又は１個以上の置換基Ｓ^２（ここで、各Ｓ^２は、他の置換基Ｓ^２と独立に、後述の意味の１つを有する）で置換されていてもよく；そして
Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フェニル又は５〜６員複素環を表し、かつ非置換であっても、又は１個以上の置換基Ｓ^１（ここで、各Ｓ^１は、他の置換基Ｓ^１と独立に、後述の意味の１つを有する）で置換されていてもよく；そして
ｎは、１〜６の整数であり；
Ｒ^４は、式：−（Ｓ）_ｍ−Ｒ^７の基を表し；そしてここで
ｍは、０又は１であり、そして
Ｒ^７は、水素；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（非置換であるか、又は１個以上の置換基Ｓ^１で置換されている）；フェニル（非置換であるか、又は１個以上の置換基Ｓ^１で置換されている）；又は窒素、硫黄及び酸素から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜６員ヘテロシクリル基（このヘテロシクリル基は更に、場合によりフェニル環又は５〜６員複素環に縮合していてもよく、そして基全体は、非置換であるか、又は１個以上の置換基Ｓ^１で置換されている）を表し；そしてここで、
各Ｓ^１は、他の置換基Ｓ^１と独立に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（非置換であるか、又は１個以上の置換基Ｓ^２で置換されている）；フェニル（非置換であるか、又は１個以上の置換基Ｓ^２で置換されている）；又は窒素、硫黄及び酸素から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜６員ヘテロシクリル基（このヘテロシクリル基は更に、場合によりフェニル環又は５〜６員複素環に縮合していてもよく、そして基全体は、非置換であるか、又は１個以上の置換基Ｓ^２で置換されている）；Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ、シアノ、ハロゲン、又は式：−ＣＯ−Ｒ^８、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＨ、−（Ｃ＝ＮＨ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＮＨ−ＳＯ_２−ＮＨ_２若しくは−ＮＨ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ_２の基から選択されるが、これらの基において１個以上の水素原子はまた、Ｒ^８で置換されていてもよいか、又はこの基の−ＮＨ_２残基は、環内に存在する窒素原子を介して基に結合した５〜６員複素環で置換されていてもよく、そしてこの複素環は、非置換であっても、又は１個以上の置換基Ｓ^２（ここで、各Ｓ^２は、他の置換基Ｓ^２と独立に、後述の意味の１つを有する）で置換されていてもよく；そして
Ｒ^８は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（非置換であるか、又は１個以上の置換基Ｓ^２で置換されている）；フェニル（非置換であるか、又は１個以上の置換基Ｓ^２で置換されている）；又は窒素、硫黄及び酸素から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜６員ヘテロシクリル基（このヘテロシクリル基は更に、場合によりフェニル環又は５〜６員複素環に縮合していてもよく、そして基全体は、非置換であるか、又は１個以上の置換基Ｓ^２で置換されている）を表し；そしてここで
各Ｓ^２は、他の置換基Ｓ^２と独立に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（非置換であるか、又は１個以上の置換基Ｓ^３で置換されている）；フェニル（非置換であるか、又は１個以上の置換基Ｓ^３で置換されている）；又は窒素、硫黄及び酸素から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜６員ヘテロシクリル基（このヘテロシクリル基は更に、場合によりフェニル環又は５〜６員複素環に縮合していてもよく、そして基全体は、非置換であるか、又は１個以上の置換基Ｓ^３で置換されている）；Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ、シアノ、ハロゲン、又は式：−ＣＯ−Ｒ^９、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^９、−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＮＨ−ＳＯ_２−ＮＨ_２若しくは−ＮＨ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ_２の基から選択されるが、これらの基において１個以上の水素原子はまた、Ｒ^９で置換されていてもよいか、又はこの基の−ＮＨ_２残基は、環内に存在する窒素原子を介して基に結合した５〜６員複素環で置換されていてもよく、そしてこの複素環は、非置換であっても、又は１個以上の置換基Ｓ^３（ここで、各Ｓ^３は、他の置換基Ｓ^３と独立に、後述の意味の１つを有する）で置換されていてもよく；そして
Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（非置換であるか、又は１個以上の置換基Ｓ^３で置換されている）；フェニル（非置換であるか、又は１個以上の置換基Ｓ^３で置換されている）；又は窒素、硫黄及び酸素から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜６員ヘテロシクリル基（このヘテロシクリル基は更に、場合によりフェニル環又は５〜６員複素環に縮合していてもよく、そして基全体は、非置換であるか、又は１個以上の置換基Ｓ^３で置換されている）を表し；そしてここで
各Ｓ^３は、他の置換基Ｓ^３と独立に、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換フェニル又は非置換５〜６員複素環；Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ、シアノ、ハロゲン、又は式：−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＮＨ−ＳＯ_２−ＮＨ_２若しくは−ＮＨ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ_２の基を表すか；あるいは
Ｒ^３及びＲ^４は、一緒にＣ_３−Ｃ_７ポリメチレン基を形成するが、これは、非置換であるか、又は１個以上の置換基Ｓ^３（ここで、各Ｓ^３は、他の置換基Ｓ^３と独立に、上述の意味の１つを有する）で置換されている］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である。

「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」及び「−（Ｃ_１ｎＨ_２ｎ）−」という用語は、本出願において使用されるとき、特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はネオペンチルのような、分岐の、又は好ましくは直鎖のＣ_１−Ｃ_６アルキル又は−（Ｃ_１ｎＨ_２ｎ）−（ここで、ｎは、１〜６、好ましくは１〜４の整数である）のことをいう。好ましいのは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基である。「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ」という用語は、上の定義のＣ_１−Ｃ_６アルキルに基づいたアルコキシ基を意味する。

「Ｃ_３−Ｃ_７ポリメチレン基」という用語は、１個又は２個の二重結合を含んでもよく、かつ非置換であっても、又は指定されるように置換されていてもよい、式：−（ＣＨ_２）_３−７−の基のことをいう。

「ヘテロシクリル基」及び「複素環」という用語は、飽和又は不飽和である、対応する基のことをいう。

「窒素、硫黄及び酸素から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜６員ヘテロシクリル基（このヘテロシクリル基は更に、場合によりフェニル環又は５〜６員複素環に縮合していてもよい）」という用語は、例えば、アゼチジン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、ピラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インダゾリン、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、チアゾール、イソチアゾール、チアゼピン又はヒドロチアゼピンのことをいう。本発明の目的に適した多くの他の複素環基が、当業者には知られているか、かつ／又は文献に容易に見い出すことができる。好ましいのは、窒素、硫黄及び酸素（特に窒素及び硫黄）から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環基（このヘテロシクリル基は更に、場合によりフェニル環又は窒素、硫黄及び酸素（特に窒素及び硫黄）から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環に縮合していてもよい）である。

「１個以上の〜により置換されている」は、好ましくは「１個又は２個の〜により置換されている」、例えば、「１個の〜により置換されている」を意味する。

更に好ましくは、Ｒ^５は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ、又は式：−ＣＯ−Ｒ^６、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^６、−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＮＨ−ＳＯ_２−ＮＨ_２若しくは−ＮＨ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ_２を表すが、ここでＲ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フェニル又は５〜６員複素環を表し、そして非置換であっても、又は上記と同義の１個の置換基Ｓ^３から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。

ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことをいい、好ましくはフッ素及び塩素のことをいう。

別の群の特に好ましい式（II）の化合物は、Ｒ^４が、式：−（Ｓ）_ｍ−Ｒ^７の基を表し、ｍが、０又は１であり、そしてＲ^７が、窒素、硫黄及び酸素から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜６員複素環基（このヘテロシクリル基は更に、場合によりフェニル環又は５〜６員複素環に縮合していてもよく、そして基全体は、非置換であるか、又は上に詳細に定義されるように置換されている）を表す、化合物である。更に好ましいのは、ｍが、１である時の、式（II）のこのような化合物である。

また好ましいのは、
Ｒ^１が、水素又はＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し；
Ｒ^２が、水素又はＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し；そして
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルを表す、式（II）の化合物であり、特に、Ｒ^１及びＲ^２の一方が、水素を表し、かつもう一方が、−ＣＨ_３を表し、そしてＲ^３が、−ＣＨ_３である時である。

式（III）：

［式中、
Ｙは、窒素又は＞ＣＨ−を表し；
Ｓ^４は、水素を表すか、又は上記と同義のＳ^１の意味を有しており；そして
Ｒは、水素；Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（特にメチル）、又は−（Ｎ＝Ｈ）−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（特に−（Ｎ＝Ｈ）−ＣＨ_３）を表すか、あるいは
Ｓ^４及びＲは、これらが結合している窒素原子又はＹ基と一緒に、５〜６員複素環を形成する（Ｒは、最も好ましくは水素又はメチルである）］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩は、本発明の目的に特に好ましい、別の群のカルバペネムの実施態様を形成する。

以下のカルバペネム系抗生物質又はその薬学的に許容しうる塩は、本発明において有用な具体的に好ましい例である：

内科診療において、パニペネムは一般に、当該分野において知られているようにパニペネムの腎取り込みを阻害する腎阻害薬であるベタミプロンと一緒に使用される。

本発明における使用に特に好ましいカルバペネム系抗生物質は、以下の化合物：

又は薬学的に許容しうるその塩から選択される。

本発明の更なる好ましい主題は、イミペネム又は薬学的に許容しうるその塩と組合せた、細菌感染症の処置用医薬の製造のための、上述の式（Ｉ）のモノバクタム系抗生物質又は薬学的に許容しうるその塩の使用である。内科診療において、イミペネムは一般に、上述のパニペネムと組合せたベタミプロンと同様の、不活化に対してイミペネムを安定化するために使用される、腎臓の近位尿細管における腎ジペプチダーゼの阻害薬である、シラスチンと一緒に使用される。

本発明の別の好ましい主題は、メロペネム又は薬学的に許容しうるその塩と組合せた、細菌感染症の処置用医薬の製造のための、上述の式（Ｉ）のモノバクタム系抗生物質又は薬学的に許容しうるその塩の使用である。メロペネムは時にはまた、イミペネムと同様、シラスチンと一緒に使用される（Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 44, 885-890）。

本発明の別の好ましい主題は、エルタペネム又は薬学的に許容しうるその塩と組合せた、細菌感染症の処置用医薬の製造のための、上述の式（Ｉ）のモノバクタム系抗生物質又は薬学的に許容しうるその塩の使用である。

本発明のまた別の好ましい主題は、ドリペネム又は薬学的に許容しうるその塩と組合せた、細菌感染症の処置用医薬の製造のための、上述の式（Ｉ）のモノバクタム系抗生物質又は薬学的に許容しうるその塩の使用である。

式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩は、カルバペネム系抗生物質又は薬学的に許容しうるその塩の投与の前に、投与と同時に、又は投与後に本発明により投与することができる。組合せのパートナーの実質的に同時又は正確に同時の投与が、一般には好ましい。

式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩及びカルバペネム系抗生物質又は薬学的に許容しうるその塩は、任意の投与経路により、好ましくはそのような経路に適合させた薬剤組成物の形で投与することができる。用量及び投与経路は、原因菌の感受性、感染の重篤度及び部位、並びに患者の特定の症状により決定すべきであり、そしてしかるべく選択すべきである。好ましいタイプの薬剤組成物は、例えば、経口的に、吸入により、又は更に好ましくは非経口的に（例えば、静脈内又は筋肉内に）投与される。

非経口投与用の処方は、特に限定されないが、水性等張性無菌注射液、溶液、更なる希釈用（例えば、輸液用）の濃縮液若しくは溶液、又は懸濁液（ナノサスペンション及びナノ結晶を包含する）を包含する。これらの溶液又は懸濁液は、無菌粉末、顆粒又は凍結乾燥物から調製することができる。本化合物は、無菌水に、又は種々の無菌緩衝液（特に限定されないが、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、ショ糖、ブドウ糖、アルギニン、リシン、クエン酸、乳酸、リン酸及び対応する塩を含有してもよい）に溶解することができる。この処方は、０．１％〜９９重量％、好ましくは１０％〜９０重量％のそれぞれの活性成分を含有することができる。本組成物が、投与単位を含有するならば、各単位は、好ましくは５０mg〜４ｇのそれぞれの活性物質を含有する。

よって本発明の更なる主題は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩及びカルバペネム系抗生物質又は薬学的に許容しうるその塩を含む、医薬品である。

本発明の医薬品は、例えば、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩の１種以上の投与単位、及びカルバペネム系抗生物質又は薬学的に許容しうるその塩を含有する（かつ式（Ｉ）の化合物を含まない）１種以上の投与単位を含むことができる。一例として、本発明の医薬品は、２種の別々のパッケージを含んでよく、これらのそれぞれは、適切な剤形の組合せパートナーの一方のみを含む薬剤処方を含む。

本発明の医薬品の別の実施態様は、１種以上の投与単位を含み、そして各投与単位が、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩とカルバペネム系抗生物質又は薬学的に許容しうるその塩との両方を含む。このような固定用量の組合せは、一般に式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩及びカルバペネム系抗生物質又は薬学的に許容しうるその塩、更には薬学的に許容しうる担体、及び場合により適切なそれぞれの剤形に典型的な更なる賦形剤を含む。

本発明の医薬品は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩及びカルバペネム系抗生物質又は薬学的に許容しうるその塩を、適切な重量比で、例えば、１０：１〜１：１０、好ましくは５：１〜１：５、更に好ましくは、例えば、２：１〜１：２又は約１：１のように、３：１〜１：３の重量比で含む。

本発明の医薬品は、種々の細菌に対して、特にグラム陽性細菌（例えば、Staphylococcus aureus、Staphylococccus epidermidis、Enterococcus faecalis、Streptococcus pneumoniaを包含する）及びグラム陰性細菌［Enterobacteriaceae（例えば、Escherichia coli、Enterobacter cloacae、Enterobacter aerogenes、Citrobacter freundii、Klebsiella pneumoniae、Klebsiella oxytoca、Proteus vulgaris、Providencia rettgeri）；Pseudomonas（例えば、P. aeruginosa）；Acinetobacter（例えば、A. baumannii）；Burkholderia（例えば、B. cepacea、B. mallei、B. pseudomallei）；Stenotrophomonas（例えば、S. maltophilia）；Haemophilus influenzaeを包含する］に対して活性である。

本製品は、よって例えば、院内肺炎、市中肺炎、尿路感染症、複雑性腹腔内感染症、複雑性皮膚／皮膚組織感染症、嚢胞性線維症、敗血症を包含する感染性疾患の処置に使用することができる。

該処置のための、式（Ｉ）の化合物の、及び薬学的に適合性のその塩の、並びにカルバペネム系抗生物質又はその塩の用量は、広い範囲内で変化させることができ、そして各特定の症例において処置すべき患者の個々の要求に、及び制御すべき病原体に適合させられよう。一般に、２４時間で１〜４回投与される、全抗生物質で約０．１〜約４ｇ、例えば、約０．５〜約２ｇの用量が適切であろう。

本発明は以下の非限定的な実施例により更に例証される。

実施例１
ヒドロキシスルホン酸（３Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−（２−アミノ（１，３−チアゾール−４−イル））−３−［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ（２−ヒドロピリジル））メトキシ］−３−アザプロパ−２−エノイルアミノ｝−４，４−ジメチル−２−オキソアゼチジニル（式（Ｉ）の化合物）の調製
モノバクタム系抗生物質（Ｉ）は、スキーム４に略述される合成法により、及び後述される手順により調製した。

ヒドロキシスルホン酸（３Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−３−｛［１，５−ビス（ジフェニルメトキシ）−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）］メトキシ｝−２−｛２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−３−アザプロパ−２−エノイルアミノ｝−４，４−ジメチル−２−オキソアゼチジニル（３）の調製
カップリング試薬としてＨＯＢｔを使用
（２Ｚ）−３−｛［１，５−ビス（ジフェニルメトキシ）−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）］メトキシ｝−２−｛２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−３−アザプロパ−２−エン酸（１）（０．８９ｇ、０．９５mmol、J. Antibiotics 1990, 1450及びWO-A-02/22613）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０．１４ｇ、１．０３mmol）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２６ｇ、１．４１mmol）をＤＭＦ（２５mL）に室温で溶解した。最初にヒドロキシスルホン酸（３Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジメチル−２−オキソアゼチジニル（２）（０．２０ｇ、０．９５mmol、J. Org. Chem. 2003, 177及びTetrahedron Lett. 1986, 2786）を、次いで３０分後にＮａＨＣＯ_３（０．０９ｇ、１．０５mmol）を前記溶液に加えた。生じた混合物を１８時間撹拌した。生成した沈殿物を濾過して、酢酸エチルを濾液に加えた。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、溶媒を真空で留去した。残渣を酢酸エチル（３０mL）で粉砕することにより、所望の化合物（３）０．５ｇを白色の固体として濾過後に得た。
ＨＰＬＣ純度：９８％。

カップリング試薬としてＨＡＴＵを使用
ＨＡＴＵ（１．３８ｇ、３．６４mmol）を含有するＤＭＳＯ（１０mL）の溶液を、室温でＤＭＳＯ（２０mL）中の（２Ｚ）−３−｛［１，５−ビス（ジフェニルメトキシ）−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）］メトキシ｝−２−｛２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−３−アザプロパ−２−エン酸（１）（３．０ｇ、３．１６mmol、J. Antibiotics 1990, 1450及びWO-A-02/22613）及びヒドロキシスルホン酸（３Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジメチル−２−オキソアゼチジニル（２）（１．１８ｇ、５．０６mmol、J. Org. Chem. 2003, 177及びTetrahedron Lett. 1986, 2786）の懸濁液に加えた。次にＮａＨＣＯ_３（０．８１ｇ、９．６５mmol）を固体として加えた。生じた混合物は１時間後に溶液になったが、これを室温で２４時間撹拌した。次いで酢酸エチル（５０mL）を加え、生じた溶液を食塩水（６×３０mL）で６回洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して、混合物を真空での溶媒の留去により濃縮して、溶液約２５mLがフラスコに残るようにした。室温で、シクロヘキサン（４０mL）を、この黄色の溶液に滴下により加えた。生じた沈殿物を濾過により集めて、次にこのケーキをシクロヘキサン（２×５mL）で洗浄することにより、所望の化合物（３）３．３ｇを得た。
ＨＰＬＣ純度：９５％。
両方の方法により、同一のＮＭＲ及びＭＳスペクトルを持つ生成物を得た。

ヒドロキシスルホン酸（３Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−（２−アミノ（１，３−チアゾール−４−イル））−３−［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ（２−ヒドロピリジル））メトキシ］−３−アザプロパ−２−エノイルアミノ｝−４，４−ジメチル−２−オキソアゼチジニル（Ｉ）の調製
（ａ）トリフルオロ酢酸の使用
ヒドロキシスルホン酸（３Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−３−｛［１，５−ビス（ジフェニルメトキシ）−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）］メトキシ｝−２−｛２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−３−アザプロパ−２−エノイルアミノ｝−４，４−ジメチル−２−オキソアゼチジニル（３）（０．２５ｇ、０．２３mmol）及びトリエチルシラン（０．０８ｇ、０．６９mmol）をジクロロメタン（１５mL）に溶解して、−１０°で冷却した。次にこの冷却混合物にトリフルオロ酢酸（１．０４ｇ、９．２mmol）をゆっくり加えた。温度をゆっくり２５℃まで上げて、反応液を更に４時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、残渣を、ヘキサン及び酢酸エチル（１：４）を含有する溶媒混合物で粉砕することにより、所望の化合物（Ｉ）０．１１ｇを固体として得た。
ＨＰＬＣ純度：９４％。

（ｂ）ギ酸の使用
５℃のギ酸（３mL）中に、ヒドロキシスルホン酸（３Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−３−｛［１，５−ビス（ジフェニルメトキシ）−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）］メトキシ｝−２−｛２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−３−アザプロパ−２−エノイルアミノ｝−４，４−ジメチル−２−オキソアゼチジニル（３）（０．４０ｇ、０．３１mmol）を加え、この清澄な溶液を５〜１０℃で５時間撹拌した。次に酢酸エチル（４０mL）を加えて、生じた沈殿物を濾別した。この白色の沈殿物を更なる酢酸エチル（２×５mL）で洗浄して、真空乾燥後に所望の化合物（Ｉ）０．０９ｇを得た。
ＨＰＬＣ純度：９２％。
両方の方法により、同一のＮＭＲ及びＭＳスペクトルを持つ生成物を得た。

−ＥＳＩ−ＭＳスペクトル：m/z：５１７［Ｍ−Ｈ］^＋。

上述の方法により、式（Ｉ）の化合物は、一般に無定形で得られる。該形態で使用してもよいが、例えば、本明細書に後述のように、場合により結晶性物質に変換してもよい。

式（Ｉ）の化合物の結晶化手順
前もって調製した式（Ｉ）の化合物の粗生成物（１．３１ｇ）を室温でアセトニトリル（１５mL）に懸濁した。次に水（３．３０mL）を前記懸濁液に加えた。結晶化が開始するまで、この清澄な溶液（溶液が清澄でないなら、懸濁液を穏やかに温めればよい）を室温で数分間撹拌した。この懸濁液を室温で１時間及び０℃で更に１時間撹拌した。濾過後、式（Ｉ）の化合物１．０５ｇを白色の結晶性物質として得たが、これは、無定形物質について以前に報告されたものと同一のＮＭＲ及びＭＳスペクトルを有する。

この結晶性物質は、以下の表にリストされる赤外吸収スペクトルにより特性決定した（４０００〜５００cm^−１までに１６回の走査を収集して、２cm^−１の分解能で粉末で記録されたＦＴＩＲ、ATR Golden gateを付けたBruker Vector 22分光計）。
式（Ｉ）の化合物の結晶性物質のＦＴＩＲスペクトル：

この結晶性物質は、以下の表及び図１に示されるような、ＣｕＫα線を用いて得られるＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）パターンを示した。

２θ角は、約±０．１°の誤差を有する。ピークの相対強度の値は、線の位置よりも測定試料のある種の性質に、例えば、結晶のサイズ及び試料中のその配向に、より強く依存することが知られている。よって示されるピーク強度の±２０％の変動は生じる可能性が高い。

この結晶性物質は更に、下表に示され、１０℃/分の走査速度を用いて得られる、熱重量分析（「ＴＧＡ」）データにより特性決定した（Perkin-Elmer TGS2）。この物質の温度を室温から１００℃まで上げるとき、物質の減量は約７％であった。試料の融点／分解温度に相当する１９２〜１９３℃では更なる減量を観測した。

実施例２
（ａ）式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩の調製
炭酸水素ナトリウム（０．００７７ｇ、０．０９５mmol）を何回かに分けて、式（Ｉ）の化合物（０．０５ｇ、０．１mmol）を含有する５℃で冷却した水溶液（ｐＨ２〜３）（２０mL）に加えた。この清澄な溶液を５℃で１５分間撹拌した（ｐＨ５〜６）。溶液を一晩凍結乾燥することにより、白色の固体０．０５２ｇを得た。

（ｂ）式（Ｉ）の化合物のＬ−アルギニン塩の調製
式（Ｉ）の化合物（０．２０ｇ、０．３９mmol）及びＬ−アルギニン（０．０６７２ｇ、０．３９mmol）を室温で固体として一緒に激しく混合した。生じた粉末を水（４０mL）に溶解して、室温で２〜３分間撹拌した。この溶液を一晩凍結乾燥することにより、白色の固体０．２６０ｇを得た。

（ｃ）式（Ｉ）の化合物のＬ−リシン塩の調製
式（Ｉ）の化合物（０．２０ｇ、０．３９mmol）及びＬ−リシン（０．０５６４ｇ、０．３９mmol）を室温で固体として一緒に激しく混合した。生じた粉末を水（４５mL）に溶解して、室温で２〜３分間撹拌した。この溶液を一晩凍結乾燥することにより、白色の固体０．２５０ｇを得た。

実施例３
化合物の及びこれらの組合せの抗菌活性を、National Committee for Clinical Laboratory Standards（NCCLSドキュメントM7-A6）に記載された標準手順により様々な生物に対して求めた。化合物は、その水溶解度により１００％ＤＭＳＯ又は無菌ブロスに溶解して、微生物増殖培地（IsoSensiTest Broth ＋１６μg/mL ２，２’−ビピリジル）に最終反応濃度（０．０６〜３２μg/mL）まで希釈した。全ての場合に、細菌と共にインキュベートしたＤＭＳＯの最終濃度は、１％以下とした。最小阻止濃度（ＭＩＣ）の推定のために、化合物の２倍希釈液を、１０^６細菌/mLを含有するマイクロプレートのウェルに加えた。プレートを適切な温度（３０℃又は３７℃）で一晩インキュベートし、光学密度を目測した。ＭＩＣ値は、試験生物の目に見える増殖を完全に阻止する最低化合物濃度として定義される。相乗作用試験は、チェッカーボード形式に分配した２種の抗菌剤を用いた他は、上述のものと同じ条件下で実行した［Isenberg HD (1992) Synergism testing: Broth microdilution checkerboard and broth macrodilution methods. In: Clinical Microbiology Procedures Manual vol. 1. Washington, DC: American Society for Microbiology. Sections 5.18.1 to 5.18.28.］。使用した菌株は以下である：Pseudomonas aeruginosa 6067（ＤＳＭＺのアクセッション番号；DSMZ- Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Inhoffenstr. 7 B, D-38124 Braunschweig：ＤＳＭ１８９８７）、Pseudomonas aeruginosa (67/2B)2R.A.（ＤＳＭ１８９８８）、Achromobacter（旧名Alcaligenes）xylosoxidans QK3/96（ＤＳＭ１８９９１）、Enterobacter aerogenes Zayakosky 5（ＤＳＭ１８９９２）。

アズトレオナム更には化合物Ａ及び化合物Ｂ（後者は両方ともWO 98/47895に開示されている）は、構造的に式（Ｉ）の化合物に類似しているが、これらを比較として使用した。

表１は、同重量の本発明の式（Ｉ）のモノバクタム系抗生物質と式（II）のカルバペネム系の組合せが、カルバペネム耐性株に対するカルバペネムのＭＩＣを、２種の活性化合物の組合せから期待されるよりも大きく低下させることを示した。本発明の組合せのＭＩＣはまた、アズトレオナムと対応するカルバペネム系との類似の等重量組合せのＭＩＣよりも小さかった。最後に、本発明の組合せは、WO 98/47895（例えば、表１に参照した化合物Ａに対応する、WO 98/47895、実施例１）に対応する組合せよりも低いＭＩＣ値を示すことが証明された。

分画阻止濃度（ＦＩＣ）は、下記式：

により求めた［Isenberg HD (1992); Eliopoulos, G.M. & Moellering, R.C. (1996). In Antibiotics in Laboratory Medicine, 4th edn, (Lorian, V., Ed.), pp. 330-96. Williams and Wilkins, Baltimore, MD.］。

表２には、チェッカーボード力価測定法を用いての式（Ｉ）の化合物、又は対照化合物のアズトレオナム、化合物Ａ及び化合物Ｂと、カルバペネム系との間の相互作用を示した。相加又は相乗的相互作用は、式（Ｉ）の化合物とカルバペネム系抗生物質との間でのみ観測された。同じ条件下で、アズトレオナム、化合物Ａ又は化合物Ｂとの組合せは、不偏であるか又は拮抗作用さえ示した。

ＦＩＣ値の解釈は、Sader HS, Huynh HK, Jones RN; Contemporary in vitro synergy rates for aztreonam combined with newer fluoroquinolones and β-lactams tested against Gram-negative bacilli; Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 47 (2003) 547-550により与えられた定義による、即ち、以下のとおりである：
Ｓ＝ＦＩＣ≦０．５：相乗作用
ｓ＝０．５＜ＦＩＣ＜１：部分相乗作用
Ｄ＝ＦＩＣ＝１：相加作用
Ｉ＝１＜ＦＩＣ＜４：不偏
Ｎ＝４≦ＦＩＣ：拮抗作用

Claims

メロペネム、イミペネム、エルタペネム、ドリペネム、及び薬学的に許容しうるその塩からなる群から選択される１種以上のカルバペネム系抗生物質と組合せた、院内肺炎、市中肺炎、尿路感染症、複雑性腹腔内感染症、複雑性皮膚／皮膚組織感染症、及び敗血症からなる群より選択されるグラム陰性細菌による感染症の処置用医薬の製造のための、式（Ｉ）：

［式中、オキシイミノ基、即ち、＞Ｃ＝Ｎ−Ｏ−は、Ｚ幾何配置を有する］で示されるモノバクタム系抗生物質、又は薬学的に許容しうるその塩の使用。
１種のカルバペネム系抗生物質、又は薬学的に許容しうるその塩を用いる、請求項１記載の使用。
カルバペネム系抗生物質が、メロペネム、又は薬学的に許容しうるその塩である、請求項１又は２記載の使用。
メロペネム、イミペネム、エルタペネム、ドリペネム、及び薬学的に許容しうるその塩からなる群から選択される１種以上のカルバペネム系抗生物質と組合せた、カルバペネム耐性グラム陰性細菌による感染症の処置用医薬の製造のための、式（Ｉ）：

［式中、オキシイミノ基、即ち、＞Ｃ＝Ｎ−Ｏ−は、Ｚ幾何配置を有する］で示されるモノバクタム系抗生物質、又は薬学的に許容しうるその塩の使用。
１種のカルバペネム系抗生物質、又は薬学的に許容しうるその塩を用いる、請求項４記載の使用。
カルバペネム系抗生物質が、メロペネム、又は薬学的に許容しうるその塩である、請求項４又は５記載の使用。
カルバペネム耐性グラム陰性細菌が、シュードモナス・エルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）、アクロモバクター・キシロソキシダンス（Achromobacter xylosoxidans）、及びエンテロバクター・アエロゲネス（Enterobacter aerogenes）からなる群から選択される、請求項４〜６のいずれか１項記載の使用。
式（Ｉ）：

［式中、オキシイミノ基、即ち、＞Ｃ＝Ｎ−Ｏ−は、Ｚ幾何配置を有する］で示されるモノバクタム系抗生物質、又は薬学的に許容しうるその塩を含む、院内肺炎、市中肺炎、尿路感染症、複雑性腹腔内感染症、複雑性皮膚／皮膚組織感染症、及び敗血症からなる群より選択されるグラム陰性細菌による感染症の処置用薬剤組成物であって、メロペネム、イミペネム、エルタペネム、ドリペネム、及び薬学的に許容しうるその塩からなる群から選択される１種以上のカルバペネム系抗生物質と組合せて使用される、薬剤組成物。
式（Ｉ）：

［式中、オキシイミノ基、即ち、＞Ｃ＝Ｎ−Ｏ−は、Ｚ幾何配置を有する］で示されるモノバクタム系抗生物質、又は薬学的に許容しうるその塩を含む、カルバペネム耐性グラム陰性細菌による感染症の処置用薬剤組成物であって、メロペネム、イミペネム、エルタペネム、ドリペネム、及び薬学的に許容しうるその塩からなる群から選択される１種以上のカルバペネム系抗生物質と組合せて使用される、薬剤組成物。