HRP20050043A2 - Antibakterijski amidni makrocikli - Google Patents

Antibakterijski amidni makrocikli

Info

Publication number
HRP20050043A2
HRP20050043A2 HR20050043A HRP20050043A HRP20050043A2 HR P20050043 A2 HRP20050043 A2 HR P20050043A2 HR 20050043 A HR20050043 A HR 20050043A HR P20050043 A HRP20050043 A HR P20050043A HR P20050043 A2 HRP20050043 A2 HR P20050043A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
amino
substituents
cycloalkyl
Prior art date
Application number
HR20050043A
Other languages
English (en)
Inventor
Lampe Thomas
Adelt Isabelle
Beyer Dieter
Brunner Nina
Endermann Rainer
Ehlert Kerstin
Kroll Hein-Peter
Von Nussbaum Franz
Raddatz Siegfried
Rudolph Joachim
Schiffer Guido
Schumacher Andreas
Cancho-Grande Yolanda
Michels Martin
Weigand Stefan
Original Assignee
Aicuris Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aicuris Gmbh & Co. Kg filed Critical Aicuris Gmbh & Co. Kg
Publication of HRP20050043A2 publication Critical patent/HRP20050043A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Izum se odnosi na antibakterijske amidne makrocikle, metode za njihovo dobivanje i na njihovu uporabu za proizvodnju lijekova za liječenje i/ili profilaksu oboljenja, posebno bakterijskih infekcija.

Description

Izum se odnosi na antibakterijske amidne makrocikle i procese za njihovo pripravljanje, i njihovu upotrebu u proizvodnji medikamenata za liječenje i/ili profilaksu bolesti, posebno bakterijskih infekcija.
US 3,452,136, rad R. U. Meyer, Stuttgart University, Germany 1991, rad V. Leitenberger, Stuttgart University, Germany 1991. Synthesis (1992), (10), 1025-30, J. Chem. Soc, Perkin Trans. (1992), (1), 123-30, J.Chem. Soc, Chem. Commun. (1991), (10), 744, Synthesis (1991), (5), 409-13, J. Chem. Soc, Chem. Commun. (1991), (5), 275-7, J. Antibiot. (1985), 38(11), 1462-8. J. Antibiot. (1985), 38(11), 1453-61, opisuje prirodni produkt biofenomicin B koji ima antibakterijsku aktivnost. Struktura biofenomicina B odgovara priloženoj formuli (I), gdje su R1, Rz, RJ', R4, R7, R8 i R9 vodici, R3 je 3-amino-2-hidroksiprop-1-il, i C(O)NR5R6 je zamijenjen sa karboksilnom skupinom (COOH) . Neki koraci u sintezi biofenomicina B su opisani u Svnlett (2003), 4, 522-525.
Chiralitγ (1995), 7(4), 181-92, J. Antibiot. (1991), 44(6), 674-7, J. Am. Chem. Soc (1989), 111(19), 7323-7, J. Am. Chem. Soc. (1989), 111(19), 7328-33, J. Org. Chem. (1987), 52(24), 5435-7, Anal. Biochem. (1987), 165(1), 108-13, J. Org. Chem. (1985), 50(8), 1341-2, J. Antibiot. (1993), 46(3), C-2, J. Antibiot. (1993), 46(1), 135-40, Synthesis (1992), (12), 1248-54, Appl. Environ. Microbiol. (1992), 58(12), 3879-8, J. Chem. Soc, Chem. Commun. (1992), (13), 951-3 opisuje strukturno srodan prirodni produkt, biofenomicin A, koji ima daljnju supstituciju sa hidroksilnom grupom na makrociklu.
Prirodni produkt u smislu svojih svojstava ne odgovaraju zahtjevima za antimikrobne pripravke. Ipak, strukturno različita sredstva su dostupna na tržištu, i razvoj pojave rezistencije je normalna mogućnost. Nova sredstva za bolju i učinkovitiju terapiju su stoga poželjna.
Jedna od namjera prezentacije ovog izuma je i davanje novih i alternativnih spojeva sa istim ili poboljšanim antibakterijskim efektom u liječenju bakterijskih infekcija u ljudi i životinja.
Iznenađujuć je bio izum da derivati ovih prirodnih proizvoda, u kojima je karboksilna grupa u prirodnom proizvodu zamijenjena sa amidnom grupom, pokazuju antibakterijsku aktivnost.
Izum se odnosi na spoj naznačen formulom
[image]
u kojem
R1 je vodik, alkil, aril, heteroaril, heterociklil, alkilkarbonil, arilkarbonil, heterociklilkarbonil, heteroarilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkil sulfonil, arilsulfonil, heterociklilsulfonil, hetero arilsulfonil ili karbonilom povezan amino kiselinski ostakak,
gdje R1 osim vodika može biti supstituiran sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta R1-1, gdje su supstituenti Rl-1 odabrani nezavisno jedan od drugoga iz grupe koja sadrži halogen, alkil, trifluorometil, trifluoro metoksi, nitro, cijano, amino, alkilamino, dialkil amino, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, hidroksi, alkoksi i karboksil,
R2 je vodik ili alkil,
gdje R2 osim vodika može biti supstituiran sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta R2-1, gdje su supstituenti R2-1 odabrani nezavisno jedan od drugog iz grupe koja sadrži halogen, amino, alkilamino i dialkilamino,
ili
R1 i R2 zajedno sa dušikovim atomom, na kojeg su vezani, formiraju heterocikl koji može biti supstituiran sa 0, 1 ili 2 supstituenta R1-2, gdje su supstituenti R1-2 odabrani nezavisno jedan od drugoga iz grupe koja sadrži halogen, trifluorometil, amino, alkilamino, dialkilamino, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, hidroksi, alkoksi, karboksil, alkoksikarbonil i aminokarbonil,
R3 je vodik, alkil ili bočna skupina amino kiseline, u kojem alkil može biti supstituiran sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta R3-1, gdje su supstituenti R3-1 odabrani nezavisno jedan od drugoga, iz grupe koja sadrži trifluorometil, nitro, amino, alkilamino, dialkil amino, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, hidroksi, alkoksi, karboksil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil dialkilamino karbonil, gvanidin i amidin,
u kojem cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil mogu biti supstituirani sa 0, 1 ili 2 supstituenta R3-2,gdje su supstituenti R3-2 odabrani nezavisno jedan od drugoga, iz grupe koja sadrži halogen, alkil, trifluorometil i amino,
i u kojem slobodne amino grupe u bočnoj skupini amino kiseline mogu biti supstituirane sa alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, alkilkarbonil, arilkarbonil, heteroarilkarbonil, heterociklilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, arilamino karbonil, alkilsulfonil, arilsulfoni1, heterociklil sulfonil ili heteroarilsulfonil,
R3' je vodik, C1-C6-alkil ili C3-C8-cikloalkil,
R4 je vodik, C1-C6-alkil ili C3-C8-cikloalkil,
R5 je vodik, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil ili aminom povezan amino kiselinskim ostatkom,
gdje R5 može biti supstituiran sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta R5-1, gdje su supstituenti R5-1 odabrani nezavisno jedan od drugoga, iz grupe koja sadrži halogen, alkil, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, cijano, amino, alkilamino, dialkilamino, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, hidroksi, alkoksi, karboksil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, amino sulfonil alkilaminosulfonil, dialkilaminosulfonil, arilaminosulfonil, heterociklilaminosulfonil, hetero arilaminosulfonil, aminokarbonilamino, hidroksi karbonilamino i alkoksikarbonilamino,
u kojem alkil, alkilamino, dialkilamino, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil mogu biti supstituirani sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta R5-2, gdje su supstituenti R5-2 odabrani nezavisno jedan od drugoga, iz grupe koja sadrži hidroksi, amino, karboksil i aminokarbonil,
R6 je vodik, alkil ili cikloalkil, ili
R5 i R6 zajedno sa dušikovim atomom na kojeg su vezani, formiraju heterocikl, koji može biti supstituiran sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta R5-6, gdje su supstituenti R5-6 odabrani nezavisno jedan od drugoga, iz grupe koja sadrži halogen, alkil, trifluorometil, nitro, amino, alkilamino, dialkilamino, cikloalkil, aril, halogenirani aril, heteroaril, heterociklil, hidroksi, alkoksi, karboksil, alkilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil i dialkilamino karbonil,
R7 je vodik, C1-C6-alkil, alkilkarbonil ili C3-C8-cikloalkil,
R8 je vodik ili C1-C6-alkil, i
R9 je vodik ili C1-C6-alkil,
i njihove soli, ili njihovi solvati i solvati njihovih soli.
Spojevi naznačeni ovim izumom su spojevi formule (I) i njihove soli, solvati i solvati njihovih soli, spojevi koji su obuhvaćeni formulom (I) i koji su formule (I') spomenute niže, i njihove soli, solvati i solvati njihovih soli, i spojevi koji su obuhvaćeni s formulom (I) i/ili (I'), spomenuti niže kao ogledni primjerak(primjerci), i njihove soli, solvati i solvati njihovih soli, gdje spojevi koji su obuhvaćeni formulom (I) i/ili (I') i spomenuti su niže nisu još soli, solvati i solvati njihovih soli.
Spojevi naznačeni ovim izumom mogu, ovisno o svojoj strukturi, postojati u formama stereoizomera (enantiomeri, diastereomeri). Naznačeni izum se stoga odnosi na enantiomere ili diastereomere i njihovu odgovarajuću smjesu. Stereoizomerički čisti konstituenti mogu biti izolirani iz takve smjese enantiomera i/ili diastereomera sa poznatim postupcima, kao kromatografija na kiralnoj fazi ili kristalizacija s kiralnim aminima ili kiralnim kiselinama.
Naznačeni izum se također odnosi na tautome spojeva, ovisno o strukturi spojeva.
Soli namijenjene za svrhu ovog izuma su fiziološki prihvatljive soli spojeva naznačenog izuma.
Fiziološki prihvatljive soli spojeva (I) uključuju soli nastale dodatkom kiselina iz mineralnih kiselina, karboksilnih kiselina i sulfonskih kiselina, npr. soli klorovodične kiseline, bromovodične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, etansulfonske kiseline, toluensulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline, naftalendisulfonske kiseline, octene kiseline, propionske kiseline, mliječne kiseline, vinske kiseline, jabučna kiseline, limunske kiseline, fumarna kiseline, maleične kiseline, trifluorooctene kiseline i benzojeve kiseline.
Fiziološki prihvatljive soli spojeva (I) također uključuju soli poznatih baza poput, kao najbolji primjer , soli alkalnih metala (npr. natrijeve i kalijeve soli), soli zemnoalkalnih metala (npr. kalcijeve i magnezijeve soli) i amonijeve soli dobivene od amonijaka ili organskih amina koji imaju 1 do 16 C atoma, poput, kao najbolji primjer, etilamin, dietilamin, trietilamin, etildiizopropilamin, monoetanolamin, dietanolamin, trietanolamin, diciklo heksilamin, dimetilaminoetanol, prokain, dibenzilamin, N-metilmorfolin, dihidroabietilamin, arginin, lizin, etilendiamin i metilpiperidin.
Solvati namijenjeni za svrhu naznačenog izuma, su takve forme spojeva koji formiraju kompleks u čvrstom ili tekućem stanju tako što se koordiniraju molekulama otapala. Hidrati su posebne forme solvata koordiniranih s vodom.
U svrhu naznačenog izuma, supstituenti imaju slijedeće značenje, osim ako je drukčije navedeno:
Alkil i alkilni dijelovi u supstituentima kao alkoksi, mono- i dialkilamino, alkilsulfonil uključujući ravni i razgranati alkil, npr. C1-C12-, posebno C1-C6- i C1-C4-alkil.
C1-C6-Alkil uključuje metil, etil, n- i i-propil, n-, i-, sek- i terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, heksil,
C1-C4-Alkil uključuje metil, etil, n- i i-propil, n-, i-, sek- i terc-butil,
Alkilkarboni1 koji je namijenjen u svrhu naznačenog izuma je ravni lanac ili razgranati alkil koji ima radikale na 1 do 6 ili na 1 do 4 ugljikova atoma. Oni koji bi mogli biti spomenuti kao najbolji primjer su: metilkarbonil, etilkarbonil, n-propilkarbonil, izopropilkarbonil i t-butilkarbonil.
Alkenil uključuje ravni ili razgranati C2-C12-, posebno C2-C6- i C2-C4- alkenil, kao, za primjer, vinil, alil, prop-1-en-1-il, izopropenil, but-1-enil, but-2-enil, buta-1.2-dienil, buta-1.3-dienil.
Alkinil uključuje ravni i razgranati C2-C12-, posebno C2-C6- i C2-C4- alkinil, kao na primjer, etinil, propargil (2-propinil), 1-propinil, but-1-inil, but-2-inil.
Cikloalkil uključuje policiklički zasićene radikale ugljikovodika koji imaju do 14 atoma ugljika, naime monociklički C3-C12, bolje C3-C8-alkil, posebno C3-C6-alkil poput, na primjer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil, i policiklički alkil, npr. bolje biciklički i triciklički, ponekad spirociklički C7-C14-alkil, kao, na primjer biciklo[2.2.1]-hept-1-il, biciklo[2.2.1]-hept-2-il, biciklo [2.2.1]-hept-7-il, biciklo[2.2.2]-okt-2-il, biciklo [3.2.1]-okt-2-il, biciklo [3.2.2]-non-2-il i adamantil.
Aril koji je namijenjen u svrhu naznačenog izuma je aromatični radikal koji preferirano ima 6 do 10 ugljikovih atoma. Preferirani aril radikali su fenil i naftil.
Alkoksi koji je namijenjen u svrhu naznačenog izuma preferira se da ima ravni lanac ili razgranati alkoksi radikal, posebno 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljika. Ravan lanac ili razgranati alkoksi radikal koji ima 1 do 3 atoma ugljika ima prednost. Takvi, koji bi mogli biti spomenuti kao najbolji primjer su: metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, t-butoksi, n-pentoksi i n-heksosi.
Alkoksikarboni1 namijenjen u svrhu ovog izuma preferira se da ima ravni lanac ili razgranati alkoksi radikal koji ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljika, koji su vezani preko karbonilne grupe. Ravan lanac ili razgranati alkoksikarbonil radikal koji ima 1 do 4 ugljikova atoma ima prednost. Takvi koji bi mogli biti spomenuti kao najbolji primjer su: metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propoksi karbonil, izopropoksikarbonil i t-butoksikarbonil.
Monoalkilamino (alkilamino) namijenjen u svrhu ovog izuma je amino grupa koja ima jedan ravan lanac ili razgranati alkil supstituent, a prednost imaju lanci sa 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 2 ugljikova atoma. Prednost ima ravan lanac ili razgranati monoalkilamino radikal sa 1 do 4 ugljikova atoma. Takvi koji bi mogli biti spomenuti kao najbolji primjer su: metilamino, etilamino, n-propilamino, izopropilamino, t-butilamino, n-pentilamino i n-heksilamino.
Dialkilamino namijenjen u svrhu ovog izuma je amino grupa koja ima dva identična ili različita ravna lanca ili razgranata alkilna supstituenta, od kojih svaki može imati 1 do 6, i do 4 ili 1 do 2 ugljikova atoma. Prednost imaju ravni lanac ili razgranati dialkilamino radikal koji imaju u oba slučaja 1, 2, 3 ili 4 atoma ugljika po alkilnom supstituentu. Takvi koji bi mogli biti spomenuti kao najbolji primjer su: N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-izopropil-N-n-propilamino, N-t-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino i N-n-heksil-N-metilamino.
Monoalkilamino karbonil (alkilaminokarbonil) ili dialkil aminokarbonil namijenjen u svrhu ovog izuma je amino grupa koja je povezana preko karbonilne grupe i koja ima jedan ravan lanac ili razgranati ili dva identična ili različita ravna lanca ili razgranata alkilna supstituenta, od kojih svaki ima 1 do 4 ili 1 do 2 ugljikova atoma. Takvi koji bi mogli biti spomenuti kao najbolji primjer su: metilaminokarbonil, etilaminokarbonil, izopropilamino karbonil, t-butilaminokarbonil, N,N-dimetilamino karbonil, N,N-dietilaminokarbonil, N-etil-N-metilamino karbonil i N-t-butil-N-metilaminokarbonil.
Arilaminokarbonil namijenjen u svrhu ovog izuma je aromatski radikal koji preferirano ima 6 do 10 ugljikovih atoma, koji su povezani preko arainokarbonilne grupe. Preferirani radikali su fenilaminokarbonil i naftilaminokarbonil.
Alkilkarbonilamino (acilamino) namijenjen u svrhu ovog izuma je amino grupa koja ima ravan lanac ili razgranati alkanoil supstituent koji preferirano ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 2 ugljikova atoma i povezan je preko karbonilne grupe. Monoacilamino radikal koji ima 1 do 2 atoma ugljika ima prednost. Takvi koji bi mogli biti spomenuti kao najbolji primjer su: formamido, acetamido, propionamido, n-butiramido i pivaloilamido.
Alkoksikarbonilamino namijenjen u svrhu ovog izuma ima je amino grupa koja ima ravni lanac ili razgranati alkoksikarbonil supstituent, gdje prednost ima lanac sa 1 do 6 ili 1 do 4 ugljikova atoma u alkoksi radikalu i povezan je preko karbonilne grupe. Alkoksikarbonilamino radikal koji ima 1 do 4 ugljikova atoma ima prednost. Takvi koji bi mogli biti spomenuti kao najbolji primjer su: metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, n-propoksi karbonilamino i t-butoksikarbonilamino.
Heterociklil (heterocikl) je mono- ili policiklički, heterociklički radikal sa 4 do 10 atoma u prstenu i do 3, preferirano do 1 heteroatoma ili heterogrupe iz niza N, O, S, SO, SO2. 4- do 8- člani, posebno 5- do 6-člani heterocikli imaju prednost. Mono- ili biciklički hetero cikli se preferiraju. Monociklički heterocikli su posebno dobri. N ili O se preferiraju kao heteroatomi. Heterociklički radikali mogu biti zasićeni ili djelomično nezasićeni. Zasićeni heterociklički radikali imaju prednost. Heterociklički radikali mogu biti povezani preko ugljikovog atoma ili heteroatoma. 5- do 6-člani, monociklički zasićeni heterociklilni radikali koji imaju do 2 heteroatoma iz serije O, N i S su posebno preferirani. Takvi koji bi mogli biti spomenuti kao najbolji primjer su: oksetan-3-il, pirolidin-2-il, pirolidin-3-il, pirolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, piranil, piperidin-1-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, tiopiranil, morfolin-1-il, morfolin-2-il, morfolin-3-il, perhidroazepinil, piperazin-1-il, piperazin-2-il. Dušikov heterociklički prsten je u vezi sa heterociklom koji ima samo dušikove atome kao heteroatome.
Heteroaril je aromatični, mono- ili biciklički radikal koji ima 5 do 10 atoma u prstenu i do 5 heteroatoma iz serije S, O i/ili N. 5- do 6-člani heteroarili koji imaju do 4 heteroatoma imaju prednost. Heteroarilni radikal može biti povezan preko ugljikovog atoma ili heteroatoma. Takvi koji bi mogli biti spomenuti kao najbolji primjer su: tienil, furil, pirolil, tiazolil, oksazolil, imidazolil, piridil, pirimidil, piridazinil, indolil, indazolil, benzofuranil, benzotiofenil, kinolinil, izokinolinil.
Karbonil je -C(O) grupa. Shodno tome, arilkarbonil, heterociklilkarbonil i heteroarilkarbonil su supstituirani na karbonilnoj grupi sa odgovarajućim radikalima, npr. aril, heterociklil itd.
Sulfonil je -S(O)2 grupa. Shodno tome alkilsulfonil, arilsulfonil, heterociklilsulfonil i heteroarilsulfonil su supstituirani preko sulfonske grupe sa odgovarajućim radikalima, npr. alkil, aril itd.
Aminosulfonil je -S(O)2NH2 grupa. Shodno tome, alkilaminosulfonil, dialkilaminosulfonil, arilamino sulfonil, heterociklilaminosulfonil i heteroaril aminosulfonil su supstituirani na amino grupi sa odgovarajućim radikalima, npr. alkil, aril, itd.
Halogen namijenjen u svrhu ovog izuma uključuje fluor, klor, brom i jod. Fluor ili klor su preferirani.
Bočna grupa amino kiseline, u svrhu ovog izuma podrazumijeva organski radikal a-amino kiselinske molekule koja je povezana na α-ugljikov atom amino kiseline. Prednost je dana u toj vezi ostacima u α-amino kiselini koja se pojavljuje u prirodi u L ili u D konfiguraciji, posebno α-amino kiselini u prirodnoj L konfiguraciji.
To uključuje na primjer, vodik (glicin), metil (alanin), prop-2-il (valin), 2-metilprop-1-il (leucin), 1-metilprop-1-il (izoleucin), (3-indolil)metilnu grupu (triptofan), benzilnu grupu (fenilalanin), metiltioetilnu grupu (metionin), hidroksimetil (serin), p-hidroksibenzil (tirozin), 1-hidroksiet-1-il (treonin), merkaptometil (cistein), karbamoilmetil (asparagin) , karbamoiletil (glutamin), karboksimetil (aspartanska kiselina), karboksietil (glutaminska kiselina), 4-aminobut-1-il (lizin), 3-gvanidinoprop-1-il (arginin), imidazol-4-ilmetil (histidin), 3-ureidoprop-1-il (citrulin), merkaptoetil (homocistein), hidroksietil (homoserin), 4-amino-3-hidroksibut-1-il (hidroksilizin), 3-aminoprop-1-il (ornitin), 2-hidroksi-3-aminoprop-1-il (hidroksiornitin).
Karbonil vezan na amino kiselinski ostatak je ostatak amino kiseline koja je povezana preko karbonilne grupe kiselinske funkcije amino kiseline. Prednost je dana u toj vezi α-amino kiselinama u L ili u D konfiguraciji, posebno α-amino kiselinama koje se nalaze u prirodi u prirodnoj L konfiguraciji, npr. glicin, L-alanin, i L-prolin.
Aminom povezan amino kiselinski ostatak je amino kiselinski ostatak koji je vezan preko amino skupine amino kiseline. Prednost je dana u toj vezi α-amino kiselinama ili β-amino kiselinama. Posebna prednost je dana u toj vezi sa α-amino kiselinama u L ili D konfiguraciji, pogotovo α-amino kiselinama u prirodnoj L konfiguraciji, npr. glicin (R5 je karboksimetil) , alanin (R5 je 1-karboksilet-1-il). Kiselinska funkcija amino kiseline također može biti u formi estera, npr. metil, etil, terc-butil ester, ili amida, npr. aminokarbonilna, alkilaminokarbonilna, dialkilaminokarbonilna, benzilamino karbonilna skupina.
Amino zaštitne skupine u svrhu ovog izuma podrazumijevaju takve organske radikale sa kojima amino grupe mogu biti privremeno zaštićene od djelovanja reagensa, pa se reakcije poput oksidacije, redukcije, supstitucije i kondenzacije odvijaju samo na željenim (nezaštićenim) mjestima. One su stabilne za vrijeme trajanja zaštite pod svim uvjetima reakcija i purifikacijskih postupaka i mogu biti selektivno uklonjene i sa visokim iskorištenjem pod blagim uvjetima (Rδmpp Lexikon Chemie - Version 2.0, Stuttgart/New York: Georg Thieme Verlag 1999; T. W. Greene, P.G. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, 3rd ed., John Wiley, New York, 1999) .
Prednost je dana u takvim povezivanjima oksikarbonilnim derivatima poput karbamata, i posebice slijedećim skupinama: benziloksikarbonil, 4-brombenziloksikarbonil, 2-klorbenziloksikarbonil, 3-klor benziloksikarbonil, diklorbenziloksi karbonil, 3,4-dimetoksibenziloksikarbonil, 3,5-dimetoksibenziloksi karbonil, 2,4-dimetoksibenziloksikarbonil, 4-metoksibenzil oksikarbonil, 4-nitrobenziloksikarbonil, 2-nitrobenzil oksikarbonil, 2-nitro-4,5-dimetoksibenziloksi karbonil, 3,4,5-trimetoksibenziloksikarbonil, metoksi karbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksi karbonil, butoksikarbonil, izobutoksikarbonil, terc-butoksi karbonil, pentoksikarbonil, izopentoksikarbonil, heksoksikarbonil, cikloheksoksikarbonil, oktoksikarbonil, 2-etilheksoksi karbonil, 2-jodoheksoksikarbonil, 2-bromoetoksi karbonil, 2-kloroetoksikarbonil, 2,2,2-trikloroetoksikarbonil, 2,2,2-trikloro-terc-butoksikarbonil, benzhidriloksikarbonil, bis-(4-metoksifenil)metoksikarbonil, fenaciloksikarbonil, 2-trimetilsililetoksikarbonil, 2-(di-n-butilmetilsilil) etoksikarbonil, 2-trifenilsililetoksikarbonil, 2-(dimetil-terc-butilsilil)etoksikarbonil, metiloksikarbonil, vinil oksikarbonil, aliloksikarbonil, fenoksikarbonil, toliloksikarbonil, 2,4-dinitrofenoksikarbonil, 4-nitro fenoksikarbonil, 2,4,5-triklorofenoksikarbonil, naftiloksi karbonil, fluorenil-9-metoksikarbonil, valeroil, izovaleroil, butiril, etiltiokarbonil, metiltiokarbonil, butiltiokarbonil, terc-butiltiokarbonil, feniltiokarbonil, benziltiokarbonil, metilaminokarbonil, etilaminokarbonil, propilaminokarbonil, izopropilamino karbonil, formil, acetil, propionil, pivaloil, 2-kloroacetil, 2-bromoacetil, 2-jodoacetil, 2,2,2-trifluoroacetil, 2,2,2-trikloroacetil, benzoil, 4-klorobenzoil, 4-metoksibenzoil, 4-nitrobenzil, 4-nitrobenzoil, naftilkarbonil, fenoksiacetil, adamantilkarbonil, dicikloheksilfosforil, difenilfosforil, dibenzilfosforil, di-(4-nitrobenzil)fosforil, fenoksifenil fosforil, dietilfosfinil, difenilfosfinil, ftaloil, ftalimid ili benziloksimetilen.
Posebna prednost je dana terc-butiloksikarbonilu (Boe), 9-fluorenilmetiloksikarbonilu (EMOC), benziloksi karbonilu (Cbz-/Z-) i aliloksikarbonilu (Aloc).
Simbol * na vezi označuje točku vezanja u molekuli
Prednost je dana spojevima, namijenjenima u svrhu ovog izuma, koji su naznačeni formulom
[image]
u kojem R1 do R9 imaju isto značenje kao što je dano u formuli (I),
i njihove soli, njihovi solvati kao i soli njihovih solvata.
Prednost je dana u svrhu ovog izuma, spojevima izuma u koj ima
R1 je vodik, alkil, aril, heteroaril, heterociklil, alkilkarbonil, arilkarbonil, heterociklilkarbonil, heteroarilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkil sulfonil, arilsulfonil, heterociklilsulfonil, hetero arilsulfonil ili karbonilom povezan mino kiselinski ostatak,
gdje R1 oosim vodika može biti supstituiran sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta R1-1, gdje su supstituenti R1-1 odabrani nezavisno jedan od drugoga, iz grupe koja sadrži halogen, alkil, trifluorometil, trifluoro metoksi, nitro, cijano, amino, alkilamino, dialkil amino, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, hidroksi, alkoksi i karboksil,
R2 je vodik ili alkil,
gjde R2 osim vodika može biti supstituiran sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta R2-1, gdje su supstituenti R2-1 odabrani nezavisno jedan od drugoga, iz grupe koja sadrži halogen, amino, alkilamino i dialkilamino,
ili
R1 i R2 zajedno sa dušikovim atomom, na kojeg su vezani, formiraju heterocikl koji može biti supstituiran sa 0, 1 ili 2 supstituenta R1-2, gdje su supstituenti R1-2 odabrani nezavisno jedan od drugoga, iz grupe koja sadrži halogen, trifluorometil, amino, alkilamino, dialkilamino, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, hidroksi, alkoksi, karboksil, alkoksikarbonil i aminokarbonil,
R3 je vodik, alkil ili bočna skupina amino kiseline, u kojem alkil može biti supstituiran sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta R3-1, gdje su supstituenti R3-1 odabrani nezavisno jedan od drugoga, iz grupe koja sadrži trifluorometil, nitro, amino, alkilamino, dialkil amino, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, hidroksi, alkoksi, karboksil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil i dialkilamino karbonil,
u kojem cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil mogu biti supstituirani sa 0, 1 ili 2 supstituenta R3-2,gdje su supstituenti R3-2 odabrani nezavisno jedan od drugoga, iz grupe koja sadrži halogen, alkil, trifluorometil i amino,
i u kojem slobodne amino grupe u bočnoj grupi amino kiseline mogu biti supstituirane sa alkil, alkenil, cikloalkil, alkilkarbonil, arilkarbonil, heteroaril karbonil, heterociklilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilamino karbonil, arilaminokarbonil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heterociklilsulfonil ili heteroaril sulfonil,
R3' je vodik ili C1-C6-alkil,
R4 je vodik, C1-C6-alkil ili C3-C8-cikloalkil,
R5 je vodik, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil ili aminom povezan amino kiselinski ostatak,
gdje R5 može biti supstituiran sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta R5-1, gdje su supstituenti R5-1 odabrani nezavisno jedan od drugoga, iz grupe koja sadrži halogen, alkil, trifluorometil, trifluorometoksi, cijano, amino, alkilamino, dialkilamino, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, hidroksi, alkoksi, karboksil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil i dialkilaminokarboni1,
R6 je vodik, alkil ili cikloalkil, ili
R5 i R6 zajedno sa dušikovim atomom na kojeg su vezani, formiraju heterocikl, koji može biti supstituiran sa 0, i, 2 ili 3 supstituenta R5-6, gdje su supstituenti R5-6 odabrani nezavisno jedan od drugoga, iz grupe koja sadrži halogen, alkil, trifluorometil, nitro, amino, alkilamino, dialkilamino, cikloalkil, aril, halogenirani aril, heteroaril, heterociklil, hidroksi, alkoksi, karboksil, alkilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil i dialkilamino karbonil,
R7 je vodik ili C1-C6-alkil,
R8 je vodik ili C1-C6-alkil
i R9 je vodik ili C1-C6-alkil.
Prednost je dana u svrhu ovog izuma, također i spojevima izuma u kojima
R1 je vodik, alkil, alkilkarbonil, arilkarbonil, heterociklilkarbonil, heteroarilkarbonil, alkoksi karbonil, ili karbonilom povezan amino kiselinski ostatak,
gdje R1 osimvodika može biti supstituiran sa 0, 1 ili 2 supstituenta R1-1, gdje su supstituenti R1-1 odabrani nezavisno jedan od drugoga, iz grupe koja sadrži halogen, trifluorometil, amino, alkilamino, dialkilamino, fenil, 5- do 6-člani heteroaril, 5- do 6-člani heterociklil, hidroksi i alkoksi,
R2 je vodik ili metil,
R3 aminokarbonilmetil, 3-aminopropil, 2-hidroksi-3-aminopropil, 3-gvanidinopropil, 2-aminokarboniletil, 2-hidroksikarboniletil, 4-aminobutil, hidroksimetil ili 2-hidroksietil, 4-amino-3-hidroksibutan-1-il,
i u kojem slobodne amino grupe, u bočnoj skupini amino kiseline, mogu biti supstituirane sa alkil, alkenil, C3-C6-cikloalkil, alkilkarbonil, fenilkarbonil, 5- do 6-člani heteroarilkarbonil, 5- do 6-člani hetero ciklilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, fenilamino karbonil, alkilsulfonil, arilsulfonil, 5- do 6-člani heterociklilsulfonil ili 5- do 6-člani heteroaril sulfonil,
R3' je vodik,
R4 je vodik ili metil,
R5 je vodik, alkil, C3-C6-cikloalkil, fenil, 5- do 6-člani heteroaril, 5- do 6-člani heterociklil ili aminom povezan amino kiselinski ostatak,
gdje u slučaju gdje je R5 alkil, C3-C6-cikloalkil ili 5- do 6-člani heterociklil, potonji može biti supstituiran sa 0, 1 ili 2 supstituenta R5-2, gdje su supstituenti R5-2 odabrani nezavisno jedan od drugoga, iz grupe koja sadrži alkil, trifluorometil, amino, alkilamino, dialkilamino, C3-C6-cikloalkil, fenil, 5-do 6-člani heteroaril, 5- do 6-člani heterociklil, hidroksi, alkoksi, karboksil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil i dialkilamino karbonil,
i
gdje u slučaju gdje je R5 fenil ili 5- do 6-člani heteroaril, potonji može biti supstituiran sa 0, 1 ili 2 supstituenta R5-3, gdje su supstituenti R5-3 odabrani nezavisno jedan od drugoga, iz grupe koja sadrži halogen, trifluorometil, trifluorometoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, C3-C6-cikloalkil, 5- do 6-člani heteroaril, 5- do 6-člani heterociklil, hidroksi, alkoksi, karboksil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil i dialkilamino karbonil,
i
gdje, u slučaju gdje je R5 aminom povezan amino kiselinski ostatak, potonji može biti supstituiran sa 0, 1 ili 2 supstituenta R5-4, gdje su supstituenti R5-4 odabrani nezavisno jedan od drugoga, iz grupe koja sadrži halogen, trifluorometil, trifluorometoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, C3-C6-cikloalkil, fenil, 5- do 6-člani heteroaril, 5- do 6-člani heterociklil, hidroksi, alkoksi, karboksil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil i dialkilaminokarbonil,
R6 je vodik, alkil ili C3-C6-cikloalkil, ili
R5 i R6 zajedno sa dušikovim atomom na kojeg su vezani, formiraju 5- do 6-člani heterocikl, koji može biti supstituiran sa 0, 1 ili 2 supstituenta R5-6, gdje su supstituenti R5-6 odabrani nezavisno jedan od drugoga, iz grupe koja sadrži amino, alkilamino, dialkilamino, C3-C6-cikloalkil, fenil, halogenirani fenil, 5- do 6-člani heteroaril, hidroksi, alkoksi, karboksil i aminokarbonil,
R7 je vodik,
R8 je vodik
i R9 je vodik ili metil.
Prednost je dana u svrhu ovog izuma, također i spojevima izuma u kojima
R1 je vodik, alkil ili alkilkarbonil, R2 je vodik,
R3 je alkil ili bočna skupina amino kiseline, u kojem alkil može biti supstituiran sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta R3-1, gdje su supstituenti R3-1 odabrani nezavisno jedan od drugoga, iz grupe koja sadrži trifluorometil, nitro, amino, alkilamino, dialkilamino, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, hidroksi, alkoksi, karboksil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, gvanidin i amidin,
u kojem cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil mogu biti supstituirani sa 0, 1 ili 2 supstituenta R3-2,gdje su supstituenti R3-2 odabrani nezavisno jedan od drugoga, iz grupe koja sadrži halogen, alkil, trifluorometil i amino,
i u kojem slobodne amino grupe bočne skupine amino kiseline mogu biti supstituirane sa alkilom,
R3' je vodik, C1-C6-alkil ili C3-C8-cikloalkil,
R4 je vodik, C1-C6-alkil ili C3-C8-cikloalkil
R5 je vodik, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, hetero aril, heterociklil ili aminom povezan amino kiselinski ostatak,
gdje alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil mogu biti supstituirani sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta R5-1, gdje su supstituenti R5-1 odabrani nezavisno jedan od drugoga, iz grupe koja sadrži halogen, alkil, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, cijano, amino, alkilamino, dialkilamino, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, hidroksi, alkoksi, karboksil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil i dialkilaminokarbonil,
u kojem alkil, alkilamino, dialkilamino, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil mogu biti supstituirani sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta R5-2, gdje su supstituenti R5-2 odabrani nezavisno jedan od drugoga, iz grupe koja sadrži hidroksi, amino, karboksil i aminokarbonil,
R6 je vodik, alkil ili cikloalkil, ili
R5 i R6 zajedno sa dušikovim atomom na kojeg su vezani, formiraju heterocikl koji može biti supstituiran sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta R5-6, gdje su supstituenti R5-6 odabrani nezavisno jedan od drugoga, iz grupe koja sadrži halogen, alkil, amino, alkilamino, dialkilamino, hidroksi, alkoksi, karboksil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil i dialkilaminokarboni1,
R7 je vodik, C1-C6-alkil, alkilkarbonil ili C3-C6-cikloalkil,
R8 je vodik, i
R9 je vodik.
Prednost je dana u svrhu ovog izuma, također i spojevima izuma u kojima
R1 je vodik,
R2 je vodik,
R3 alkil ili bočna skupina amino kiseline, u kojem alkil može biti supstituiran sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta R3-1, gdje su supstituenti R3-1 odabrani nezavisno jedan od drugoga, iz grupe koja sadrži amino, alkilamino, dialkilamino, cikloalkil, heteroaril, heterociklil, hidroksi, alkoksi, karboksil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilamino karbonil, gvanidin i amidin,
u kojem cikloalkil, heteroaril i heterociklil mogu biti supstituirani sa 0, 1 ili 2 supstituenta R3-2,gdje su supstituenti R3-2 odabrani nezavisno jedan od drugoga, iz grupe koja sadrži alkil i amino,
R3' je vodik,
R4 je vodik, C1-C6-alkil ili C3-C8-cikloalkil,
R5 je vodik, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil ili aminom vezan amino kiselinski ostatak,
gdje alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil mogu biti supstituirani sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta R5-1, gdje su supstituenti R5-1 odabrani nezavisno jedan od drugoga, iz grupe koja sadrži halogen, alkil, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, cijano, amino, alkilamino, dialkilamino, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, hidroksi, alkoksi, karboksil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilamino karbonil i dialkilaminokarbonil,
u kojem alkil, alkilamino, dialkilamino, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil mogu biti supstituirani sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta R5-2,gdje su supstituenti R5-2 odabrani nezavisno jedan od drugoga, iz grupe koja sadrži hidroksi, amino, karboksil i aminokarbonil,
R6 je vodik, alkil ili C3-C8-cikloalkil,
ili
R5 i R6 zajedno sa dušikovim atomom na kojeg su vezani, formiraju piperidinil, morfolinil, piperazinil ili pirolidinil, gdje piperidinil, morfolin, piperazinil i pirolidinil mogu biti supstituirani sa 0, 1, 2 ili 3
supstituenta, gdje su supstituenti odabrani nezavisno jedan od drugoga, iz grupe koja sadrži alkil, amino, alkilamino, dialkilamino, hidroksi, alkoksi, karboksil, alkoksikarbonil i aminokarbonil,
R7 je vodik,
R8 je vodik,
i
R9 je vodik.
Prednost je dana u svrhu ovog izuma, također i spojevima izuma u kojima
R1 je vodik,
R2 je vodik,
R3 je aminokarbonilmetil, 3-aminoprop-1-il, 2-hidroksi-3-aminoprop-1-il, l-hidroksi-3-aminoprop-1-il, 3-gvanidinoprop-1-il, 2-aminokarboniletil, 2-hidroksi karboniletil, 4-aminobut-1-il, hidroksimetil, 2-hidroksietil, 2-aminoetil, 4-amino-3-hidroksibut-1-il, ili (l-piperidin-3-il)metil,
R3' je vodik,
R4 je vodik, metil, etil, izopropil ili ciklopropil,
R5 je vodik, C1-C6-alkil ili C3-C8-cikloalkil, gdje alkil i cikloalkil, mogu biti supstituirani sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta R6-1, gdje su supstituenti R5-1 odabrani nezavisno jedan od drugoga, iz grupe koja sadrži halogen, C1-C6-alkil, trifluorometil, trifluorometoksi, amino, C1-C6-alkilamino, C1-C6-dialkilamino, C3-C8-cikloalkil, C6-C10-aril, 5- do 6-člani heteroaril, 5- do 7-člani heterociklil, hidroksi, alkoksi, karboksil, C1-C6-alkoksikarbonil, aminokarbonil, C1-C6-alkilaminokarbonil i C1-C6-dialkil aminokarboni1,
R6 je vodik ili metil,
ili
R5 i R6 zajedno sa dušikovim atomom na kojeg su vezani, formiraju piperidinil ili morfolinil,
R7 je vodik,
R8 je vodik,
i
R9 je vodik.
Prednost je dana u svrhu ovog izuma, također i spojevima izuma u kojima
R1 je vodik,
R2 je vodik,
R3 je 3-aminoprop-1-il ili 2-hidroksi-3-aminoprop-1-il,
R3' je vodik,
R4 je vodik ili metil,
R5 vodik, C1-Ce-alkil ili ciklopropil,
gdje alkil može biti supstituirani sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta R5-1, gdje su supstituenti R5-1 odabrani nezavisno jedan od drugoga, iz grupe koja sadrži trifluorometil, amino, hidroksi, karboksil, aminokarbonil i fenil,
R6 je vodik ili metil,
R7 je vodik,
R8 je vodik
i
R9 je vodik.
Prednost je dana u svrhu ovog izuma, također i spojevima izuma u kojima u kojima je R1 vodik.
Prednost je dana u svrhu ovog izuma, također i spojevima izuma u kojima je R2 vodik.
Prednost je dana u svrhu ovog izuma, također i spojevima izuma u kojima je R3 3-aminoprop-1-il ili 2-hidroksi-3-aminoprop-1-il.
Prednost je dana u svrhu ovog izuma, također i spojevima izuma u kojima je R3' vodik.
Prednost je dana u svrhu ovog izuma, također i spojevima izuma u kojima je R4 vodik ili metil.
Prednost je dana u svrhu ovog izuma, također i spojevima izuma u kojima
R5 je vodik, C1-C6-alkil ili ciklopropil,
gdje alkil može biti supstituirani sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta R5-1, gdje su supstituenti R5-1 odabrani nezavisno jedan od drugoga, iz grupe koja sadrži trifluorometil, amino, hidroksi, karboksil, aminokarbonil i fenil.
Prednost je dana u svrhu ovog izuma, također i spojevima izuma u kojima je R6 vodik ili metil.
Prednost je dana u svrhu ovog izuma, također i spojevima izuma u kojima je R5 i R6 zajedno sa dušikom preko kojeg su vezani formiraju piperidinil ili morfolinil.
Prednost je dana u svrhu ovog izuma, također i spojevima izuma u kojima je R7 vodik.
Prednost je dana u svrhu ovog izuma, također i spojevima izuma u kojima je R8 vodik.
Prednost je dana u svrhu ovog izuma, također i spojevima izuma u kojima je R9 vodik.
Predloženi izum dalje se odnosi na proces priprave spojeva formule (I), gdje su spojevi naznačeni formulom
[image]
u kojem R1 do R4 i R7 do R9 imaju značenje navedeno prije, gdje spojevi (II) mogu, gdje je prikladno, biti u aktiviranoj formi (acil donor),
reagiraju sa spojevima formule
H-NR5R6 (III) ,
u kojoj R5 i Rδ imaju značenje navedeno prije.
Gdje je prikladno, reakciji spojeva formule (II) sa spojevima formule (III) prethodi blokiranje reaktivnih funkcionalnih skupina (npr. slobodne amino skupina) u spojevima formule (II). Tu se koriste standardne metode kemije za zaštitu skupina. Prednost je dana kiselinsko-labilnim zaštitnim grupama na R1 (ili R2), ili supstituentima na radikalima R3 i R3', sa posebnom preferencijom za Boe. Reaktivne funkcionalne skupine na radikalima R5 i R6 spojeva formule (III) su uvedene već kao zaštićene u sintezu, sa preferencijom za kiselinsko-labilne zaštitne skupine (npr. Boe). Nakon reakcije dobivanja spojeve formule (I), zaštitne skupine mogu biti uklonjene sa reakcijom uklanjanja zaštite. Tu se koriste standardne metode kemije za zaštitu skupina. Reakcije uklanjanja zaštite u kiselim uvjetima imaju prednost.
Ako je, na primjer, R2 u spojevima formule (I) zaštitna skupina koja se može selektivno eliminirati, uklanjanje zaštite (npr. hidrogenoliza u slučaju R2=Z) može biti praćena sa funkcionalizacijom izložene amino funkcije (R2=H) sa željenim supstituentom R2.
Pogodni za konvertiranje spojeva (II) u aktivne forme, (acil donori) su na primjer karbodiimidi poput, N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N,N'-diizopropil-, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, N-(3-dimetilaminoizopropil)-N'-etilkarbodiimid hidroklorid (EDC) (gdje je prikladno u prisutnosti pentafluorofenola (PFP)), N-cikloheksilkarbodiimid-N1-propiloksimetil-polistiren (PS-karbodiimid) ili karbonilni spojevi poput karbonildiimidazol, 1,2-oksazol spojeva kao što su 2-etil-5-fenil-1,2-oksazol 3-sulfat ili 2-terc-butil-5-metilizoksazol perklorat, ili acilamino spojevi poput 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolina, ili propan fosfonski anhidrid, ili izobutil kloroformat, ili bis (2-okso-3-oksazolidinil)fosforil klorid ili benzatriazolil oksitri(dimetilamino)fosfonij heksafluorofosfat ili 0- (benzotriazol-1-il) -N,N,N', N'-tetrametiluroni j heksa fluorofosfat (HBTU), 2-(2-okso-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronij tetrafluoroborat (TPTU) ili 0-(7-azabenzotriazol-1-il) -N,N,N',N'-tetrametiluronij heksa fluorofosfat (HATU), ili benzotriazol-1-iloksi tris(dimetilamino)fosfonijheksafluorofosfat (BOP) , ili njihova smjesa sa bazama, gdje je pogodno u prisutnosti dodatka aditiva poput 1-hidroksibenzotriazola (HoBt).
Primjeri baza su karbonati alkalnih metala, kao, na primjer natrij ili kalij karbonati, ili bikarbonati, ili organske baze kao trialkilamini, npr. trietilamin, N-metilmorfolin, N-metilpiperidin, 4-dimetilaminopiridin ili diizopropil etilamin.
Otapala koja su prikladna u ovakvom slučaju su inertna organska otapala koja se ne mijenjaju pri uvjetima reakcije. Tu su uključeni halougljikovodici, poput diklormetana ili triklormetana, ugljikovodici, poput benzena, toluena, tetrahidrofurana, dioksana, acetonitrila ili dimetilformamida. Na isti način je moguće koristiti smjesu otapala. Posebno su prikladni anhidrid diklormetana i dimetilformamid.
Aktivacija sa O-(7-azabenzotriazol-1-il) -N,N,N', N'-tetra metiluronij heksafluorofosfatom (HATU) u dimetilformamidu je preferirana.
Spojevi formule (III) su poznati ili mogu biti pripremljeni u analogiji sa poznatim postupcima.
Spojevi formule (II) su poznati ili mogu biti pripravljeni sa cijepanjem estera u spojevima naznačenim formulom
[image]
u kojoj
R1 do R4 i R7 do R9 imaju značenje prije navedeno i
R10 je benzil (alternativno za alkil, npr. metil ili etil).
To cijepanje estera odvija se kada je R10 benzil preferirano sa vodikom u prisutnosti paladija na ugljiku. Prikladna otapala u tom slučaju su inertna organska otapala koja se ne mijenjaju pri uvjetima rakcije. Tu su uključeni halougljikovodici poput diklormetana ili triklormetana, ugljikovodici poput tetrahidrofurana, dioksana, dimetilformamida ili alkohola (sa prednošću za metanol, etanol i izopropanol), gdje je prikladno, u prisustvu kiseline, sa jednim ili više kiselinskih ekvivalenata. Na isti način je moguće uvesti smjesu otapala. Mravlja kiselina u etanolu, vodena octena kiselina i THF su posebno pogodni.
Alternativna mogućnost je također cijepanje estera (R10=benzil, alkil) na odgovarajućim karboksilnim kiselinama sa bazičnom hidrolizom. Baze, koje imaju prednost, su vodeni litij ili natrij hidroksid. Prigodna otapala u tom slučaju su organska otapala koja se djelomično ili potpuno miješaju sa vodom. To uključuje alkohole (sa prednošću za metanol i etanol), tetrahidrofuran, dioksan i dimetilformamid. Na isti način je moguće koristiti smjesu otapala. Metanol, tetrahidrofuran i dimetilformamid su posebno pogodni.
[image]
Shema 1: Sinteza oglednih primjera
Spojevi naznačeni formulom (Ha) mogu biti pripravljeni ciklizacijom spojeva naznačenih formulom
[image]
u kojoj
R1 do R4 i R7 do R10 imaju značenje prije navedeno,
gdje su ti spojevi u aktivnoj formi gdje je to prikladno, sa povezivanjem peptida. Alternativna mogućnost je višestepeni proces u kojem su spojevi naznačeni formulom
[image]
u kojoj,
R1 do R4 i R7 do R10 imaju značenje prije navedeno,
R11 nakon aktivacije je pentafluorofenil, i
R12 je aminska zaštitna grupa (preferabilno Boe) ,
su konvertirane sa eliminacijom aminske zaštitne grupe (da bi se dobio R12 jednako vodiku) i subsekventnom ciklizacijom pod bazičnim uvjetima u spojeve naznačene formulom (Ha).
Pogodni za konverziju spojeva u aktivne forme su, na primjer, karbodiimidi, poput, na primjer N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N, N'-diizopropil-, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, N- (3-dimetilaminoizopropil) -N'-etilkarbodiimid hidroklorid (EDC) (gdje je prikladno u prisutnosti pentafluorofenila (PFP)), N-cikloheksilkarbodiimid-N'-propiloksimetil-poli stiren (PS-karbodiimid) ili karbonilni spojevi poput karbonildiimidazola, 1,2-oksazol spojeva kao što su 2-etil-5-fenil-1,2-oksazol 3-sulfat ili 2-terc-butil-5-metilizoksazol perklorat, ili acilamino spojevi poput 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolina, ili propan fosfonski anhidrid, ili izobutil kloroformat, ili bis (2-okso-3-oksazolidinil)fosforil klorid ili benzatriazolil oksitri(dimetilamino)fosfonij heksafluorofosfat ili O-(benzotriazol-1-il) -N, N, N',N'-tetrametiluronij heksa fluorofosfat (HBTU), 2-(2-okso-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronij tetrafluoroborat (TPTU) ili O-(7-azabenzotriazol-1-il) -N,N,N', N'-tetrametiluroni j heksa fluorofosfat (HATU), ili benzotriazol-1-iloksi tris(dimetilamino)fosfonijheksafluoro fosfat (BOP), ili njihova smjesa sa bazama, gdje je pogodno, u prisutnosti 1-hidroksibenzotriazola (HOBt).
Primjeri baza su karbonati alkalnih metala, kao, na primjer natrij ili kalij karbonati, ili bikarbonati, ili preferirano organske baze kao trialkilamini, npr. trietilamin, N-metilmorfolin, N-metilpiperidin, 4-dimetilaminopiridin ili diizopropil etilamin.
Otapala koja su prikladna u ovakvom slučaju su inertna organska otapala koja se ne mijenjaju pri uvjetima reakcije. Tu su uključeni halougljikovodici, poput diklormetana ili triklormetana, ugljikovodici, poput benzena, toluena, tetrahidrofurana, dioksana, dimetil formamida ili acetonitrila. Na isti način je moguće koristiti smjesu otapala. Posebno su prikladni diklormetan i dimetilformamid.
Aktivacija u formi pentafluorfenil estera (R11=C6F5) i posljedično bazom-katalizirano zatvaranje prstena posebno je preferirano.
Spojevi naznačeni formulom (IV) su poznati, mogu biti pripravljeni analogno poznatim procesima s reagirajućim spojevima naznačenim formulom
[image]
u kojoj R1 do R4 i R7 do R10 i Rl2 imaju značenje prije navedeno, i
R11 je silil zaštitna skupina, posebno 2-(trimetilsilil) etil,
poslije eliminacije zaštitne grupe na R12, sa fluoridom, posebno sa tetrabutilamonij fluoridom.
Otapala koja su prikladna u ovakvom slučaju su inertna organska otapala koja se ne mijenjaju pri uvjetima reakcije. Tu su uključeni halougljikovodici, poput diklormetana, ugljikovodici, poput benzena, toluena, tetrahidrofurana, dioksana i dimetilformamida. Na isti način je moguće koristiti smjesu otapala. Posebno su prikladni tetrahidrofuran i dimetilformamid.
Spojevi naznačeni formulom (IVb) su poznati, ili mogu biti pripravljeni analogno poznatim procesima, ili s reagirajućim spojevima naznačenim formulom
[image]
u kojoj
R1, R2, R4, R7, R8 i R10 imaju značenje prije navedeno, R11 je silil zaštitna skupina,
sa spojevima naznačenim formulom
[image]
u kojoj R3, R3', R9 i R12 imaju značenje navedeno prije, i
gdje spojevi mogu biti, gdje je prikladno, u aktivnoj formi.
Prikladni za konverziju spojeva u aktivne forme su, na primjer, karbodiimidi, poput, na primjer N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N,N'-diizopropil-, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, N- (3-dimetilaminoizopropil) -N'-etilkarbodiimid hidroklorid (EDC) (gdje je prikladno u prisutnosti pentafluorofenola (PFP)), N-cikloheksilkarbodiimid-N'-propiloksimetil-poli stirena (PS-karbodiimid) ili karbonilnih spojeva poput karbonildiimidazola, 1,2-oksazol spojeva kao što su 2-etil-5-fenil-1,2-oksazol 3-sulfat ili 2-terc-butil-5-metilizoksazol perklorat, ili acilamino spojevi poput 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolin, ili propan fosfonski anhidrid, ili izobutil kloroformat, ili bis (2-okso-3-oksazolidinil)fosforil klorid ili benzatriazolil oksitri(dimetilamino)fosfonij heksafluorofosfat ili 0- (benzotriazol-1-il) -N,N,N',N'-tetrametiluronijheksa fluoro fosfat (HBTU), 2-(2-okso-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrameti luronij tetrafluoroborat (TPTU) ili 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronij heksa fluorofosfat (HATU), ili benzotriazol-1-iloksi tris(dimetilamino) fosfonijheksafluoro fosfat (BOP), ili njihova smjesa sa bazama, gdje je pogodno, uz dodatak povezujućeg aditiva poput 1-hidroksibenzotriazola (HOBt).
Primjeri baza su karbonati alkalnih metala, kao, na primjer natrij ili kalij karbonati, ili bikarbonati, ili organske baze kao trialkilamini, npr. trietilamin, N-metilmorfolin, N-metilpiperidin, 4-dimetilaminopiridin ili diizopropil etilamin.
Otapala koja su prikladna u ovakvom slučaju su inertna organska otapala koja se ne mijenjaju pri uvjetima reakcije. Tu su uključeni halougljikovodici i, poput diklormetana ili triklormetana, ugljikovodici, poput benzena, toluena, acetonitrila, tetrahidrofurana, dioksana ili dimetilformamida. Na isti način je moguće koristiti smjesu otapala. Posebno su prikladna anhidrid diklormetana i dimetilformamid.
Reakcija u prisutnosti HATU i N,N-diizopropiletilamina je posebno preferirana.
Spojevi formule (IV) su poznati ili mogu biti pripremljeni analogno poznatim postupcima.
Spojevi formule (V) i njihove soli (npr. hidrokloridi) su poznati ili mogu biti pripravljeni analogno poznatim postupcima, ili sa pripravom spojeva naznačenih formulom
[image]
u kojoj
R1, R2, R4, R7, R8 i R10 imaju značenje prije navedeno,
R11 je silil zaštitna skupina, i
R13 je aminska zaštitna skupina, posebno Boe, sa deprotekcijom na R13.
Tu se koriste standardne metode kemije zaštitnih skupina, kada R13 je Boe prferirano sa klorovodikom u dioksanu.
[image]
Shema 2: Sinteza zaštitnih derivata biofenomicina
Spojevi naznačeni formulom (Va) su poznati, mogu se dobiti u analogiji sa poznatim procesima, ili reagiranjem spojeva naznačenih formulom
[image]
u kojoj
R4 i R7 imaju značenje prije navedeno,
R10 je benzil ili alkil, i
R13 je amin zaštitna skupina (preferira se Boe) ,
sa spojevima naznačenim formulom
[image]
u kojoj R1, R2 i R8 imaju značenje prije navedeno, i
R11 je silil zaštitna skupina, posebno 2-(trimetilsilil) etil.
Reakcija poznata kao Suzuki reakcija {Synlett 1992, 207-210; Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483), odvija se u prisutnosti katalizatora paladija i neke baze, posebno u prisutnosti bis(difenilfosfino)ferocenpaladij(II) klorida i cezijeva karbonata.
Otapala koja su prikladna u ovakvom slučaju su inertna organska otapala koja se ne mijenjaju pri uvjetima reakcije. Tu su uključeni ugljikovodici, poput benzena, toluena, tetrahidrofurana, dioksana, dimetilformamida ili dimetil sulfoksida.
Na isti način je moguće koristiti smjesu otapala. Posebno su prikladni dimetilformamid i dimetilsulfoksid.
Spojevi formule (VII) su poznati, mogu biti pripremljeni analogno poznatim postupcima, ili sa reagirajućim spojevima naznačenih formulom
[image]
u kojoj
R4 i R7 imaju značenje prije navedeno, i
R10 je benzil ili alkil, i
R13 je amino zaštitna skupina (posebno Boe) ,
sa bis(pinakolato)diboronom. Ta reakcija, poznata kao specijalna varijanta Suzuki reakcije (J. Org. Chem 1995, 7508-7510; Tetrahedron Lett., 1997, 3841-3844), odvija se u prisutnosti katalizatora paladija i neke baze, posebno u prisutnosti bis(difenilfosfino)ferocenpaladij(II) klorida i kalijeva acetata.
Prikladna otapala, u ovakvom slučaju, su inertna organska otapala koja se ne mijenjaju pri uvjetima reakcije. Tu su uključeni ugljikovodici, poput benzena, toluena, tetrahidrofurana, dioksana, dimetilformamida ili dimetil sulfoksida. Na isti način je moguće koristiti smjesu otapala. Posebno su prikladni dimetilformamid i dimetilsulfoksid.
Spojevi naznačeni formulom (Vila) su poznati, mogu se pripremiti u analogiji sa poznatim procesima, ili reagiranjem sa spojevima naznačenim formulom
[image]
u kojoj R4 i R7 imaju značenje prije navedeno, i
R13 je amino zaštitna skupina (posebno Boe) ,
nakon aktivacije slobodne karboksilatne skupine sa 10R-OH (posebno benzil alkoholom, alil alkoholom i nižim alifatskim alkoholima) u prisutnosti 4-dimetil aminopiridina.
Prikladni za konverziju karboksilnih kiselina u aktivne forme su, na primjer, karbodiimidi, poput, na primjer N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N, N'-diizopropil-, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, N-(3-dimetilaminoizopropil)-N'-etilkarbodiimid hidroklorid (EDC), N-cikloheksil karbodiimid-N'-propiloksimetil-polistiren (PS-karbodiimid) ili karbonilnih spojeva poput karbonildiimidazola.
Otapala koja su prikladna u ovakvom slučaju su inertna organska otapala koja se ne mijenjaju pri uvjetima reakcije. Tu su uključeni halo ugljikovodici, poput diklormetana ili triklormetana, ugljikovodici, poput benzena, toluena, acetonitrila, tetrahidrofurana, dioksana ili dimetilformamida. Na isti način je moguće koristiti smjesu otapala. Posebno su prikladna anhidrid diklormetana i acetonitril.
Reakcije aktivacijom sa EDC ili DIC u apsolutnom acetonitrilu ili diklormetanu na niskoj temperaturi (-10°C) su preferirane.
Spojevi naznačeni formulom (VIII) su poznati, mogu se dobiti analogno poznatim procesima, ili reagirajući sa spojevima naznačenim formulom
[image]
u kojoj R1, R2 i R8 imaju značenje prije navedeno,
nakon aktivacije slobodne karboksilatne skupine sa 11R-OH (posebno 2-trimetilsililetanolom) u prisutnosti 4-dimetil aminopiridina.
Prikladni za konverziju karboksilnih kiselina u aktivne forme su, na primjer, karbodiimidi, poput, na primjer N,N'-dietil-, N, N'-dipropil-, N, N'-diizopropil-, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, N-(3-dimetilaminoizopropil)-N'-etil karbodiimid hidroklorid (EDC), N-cikloheksilkarbodiimid-N1-propiloksimetil-polistiren (PS-karbodiimid) ili karbonilnih spojeva poput karbonildiimidazola.
Otapala koja su prikladna u ovakvom slučaju su inertna organska otapala koja se ne mijenjaju pri uvjetima reakcije. Tu su uključeni halo ugljikovodici poput diklormetana ili triklormetana, ugljikovodici, poput benzena, toluena, acetonitrila, tetrahidrofurana, dioksana, ili dimetilformamida. Na isti način je moguće koristiti smjesu otapala. Posebno su prikladni anhidrid diklormetana i acetonitril.
Reakcije aktivacijom sa EDC ili DIC u apsolutnom acetonitrilu ili diklormetanu na niskoj temperaturi (-10°C) su preferirane.
Karboksilne kiseline naznačene formulom (IXa) su poznati, mogu se dobiti analogno poznatim postupcima, ili uklanjanjem zaštite spojeva naznačenih formulom
[image]
u kojoj
Rl i R8 imaju značenje prije navedeno, i
R15 je aminosko zaštitna skupina, posebno Boe,
na prvom stupnju na R15. Tu se koriste standardne metode kemije zaštitne skupine, kada je R15 Boe preferirano sa klorovodikom u dioksanu ili sa trifluoroacetatnom kiselinom u diklormetanu u prisutnosti malih količina vode.
Rezultirajući slobodni amin
[image]
u kojem R1 i R8 imaju značenje prije navedeno,
gdje amin može biti, gdje je to prikladno u formi soli, posebno klorovodika ili triflouroactetata,
reagira u drugom stupnju sa R2-X, u kojem R2 ima značenje navedeno prije, a X je otpuštajuća skupina, u prisutnosti neke baze u inertnom otapalu, gdje je to prikladno, u prisutnosti kalij jodida, posebno u temperaturnom rasponu od 0°C preko sobne temperature do refluksa otapala pod atmosferskim tlakom. Mesilat, tosilat, sukcinat ili halogen su preferirano za X, sa kloridom, hromom ili jodom koji su preferirani za halogen.
Primjeri baza su karbonati alkalnih metala poput, na primjer, natrij ili kalij karbonata, ili bikarbonata, ili organskih baza, poput trialkilamina, npr. trietilamin, N-metilpiperidin, 4-dimetilaminopiridin ili diizopropil etilamin.
Otapala koja su prikladna u ovakvom slučaju su inertna organska otapala koja se ne mijenjaju pri uvjetima reakcije. Tu su uključeni halougljikovodici poput diklormetana ili triklormetana, ugljikovodici, poput benzena, toluena, acetonitrila, tetrahidrofurana, dioksana, acetona ili dimetilformamida. Na isti način je moguće koristiti smjesu otapala. Posebno su prikladni dimetilformamid i diklormetan.
[image]
Shema 3: Sinteza bifenil-bisamino kiselinskih derivata
R2 može opcionalno biti zaštitna grupa (npr. Z, tj. benziloksikarbonil).
U alternativnom procesu, spojevi naznačeni formulom (Va) mogu biti pripremljeni sa reakcijskim spojevima naznačenim formulom
[image]
u kojoj
R4 i R7 imaju značenje prije navedeno,
R10 je benzil ili alkil, i
R13 je aminska zaštitna skupina (posebno Boe),
sa spojevima naznačenim formulom
[image]
u kojoj
R1, R2 i R8 imaju značenje prije navedeno, i
R11 je silil zaštitna skupina, posebno 2-(trimetilsilil) etil.
Reakcija poznata kao Suzuki reakcija (Sγnlett 1992, 207-210; Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483), odvija u prisutnosti katalizatora paladija i baze, posebno u prisutnosti bis(difenilfosfino)ferocenpaladij(II) klorida i cezijeva karbonata.
Otapala koja su prikladna u ovakvom slučaju su inertna organska otapala koja se ne mijenjaju pri uvjetima reakcije. Tu su uključeni ugljikovodici, poput benzena, toluena, tetrahidrofurana, dioksana, dimetilformamida ili dimetil sulfoksida. Na isti način je moguće koristiti smjesu otapala. Posebno su prikladni dimetilformamid i dimetil sulfoksid.
Spojevi naznačeni formulom (VIIIa) mogu se dobiti od spojeva naznačenih formulom (VIII) sa procesom opisanim za spojeve naznačene formulom (VII).
Enantiomerno čisti spojevi naznačeni formulom (IX) i (IXb) su poznati ili se mogu dobiti iz racemičnih prekursora sa poznatim postupcima, poput, na primjer, kristalizacijom sa kiralnim amino bazama ili kromatografijom na kiralnoj stacionarnoj fazi.
Spojevi naznačeni formulom (IX) i (IXb) su poznati, mogu se dobiti analogno poznatim procesima, ili dekarboksilacijom spojeva naznačenih formulom
[image]
u koj ima
R4 i R7 i R1 i R8 imaju značenje prije navedeno,
R13, R15 su aminsko zaštitne skupine, i
R14 je alkil (posebno je preferiran etil) .
Ta reakcija se preferirano odvija u bazičnom mediju, u smjesi voda-etanol.
Spojevi naznačeni formulom (X) i (Xa) su poznati, mogu se dobiti analogno poznatim procesima, ili sa reagirajućim spojevima naznačenim formulom
[image]
u kojima
R7 i R8 imaju značenje prije navedeno,
sa spojevima naznačenih formulama
[image]
u kojima
R4 i R1 imaju značenje prije navedeno,
R13 i R15 su aminske zaštitne skupine, i
R14 je alkil (posebno etil).
Ta reakcija se preferirano odvija sa alkoholatima alkalnih metala u alkoholu, posebno sa natrij etoksidom u etanolu.
Spojevi naznačeni formulom (XII) i (XIIa) su poznati, mogu se dobiti analogno poznatim procesima, ili sa reagirajućim spojevima naznačenim formulama
[image]
u kojima
R7 i R8 imaju zančenje prije navedeno,
sa fosfor tribromidom. Reakcija se preferirano odvija u toluenu.
Spojevi naznačeni formulom (XIIb) i (XIIc) su poznati, mogu se dobiti analogno poznatim procesima, ili redukcijom spojeva naznačenih formulom
[image]
u koj ima R7 i R8 imaju značenje prije navedeno.
Redukcija se preferirano odvija sa otopinom diizobutilaluminij hidrida u diklormetanu, sa posljedičnom adicijom zasićene otopine kalij natrij tartarata.
Spojevi naznačeni formulom (XIId) i (XIIe) su poznati, mogu se dobiti analogno poznatim procesima, ili reagiranjem
2-hidroksi-5-jodobenzaldehida sa spojevima naznačenih formulom
R7-X i R8-X
(XIII) (XIIIa),
u kojima
R7 i R8 imaju značenje prije navedeno, i
X je otpuštajuća grupa, u inertnom otapalu,
gdje je prikladno u prisutnosti neke baza, u prisutnosti kalij jodida, posebno u temperaturnom rasponu od sobne temperature do refluksa otapala pri atmosferskom tlaku. Mesilat, tosilat ili halogen su preferirani za X, sa klorom, bromom ili jodom koji su preferirani za halogen.
Primjeri inertnih otapala su halougljikovodici, poput metilen klorida, triklormetana ili 1,2-dikloretana, eteri poput dioksana, tetrahidrofurana ili 1,2-dimetoksietana, ili druga otapala poput acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida, 2-butanona ili acetonitrila, posebno tetrahidrofurana, metilen klorida, acetona, 2-butanona, acetonitrila, dimetilformamida ili 1,2-dimetoksietana. Dimetilformamid je preferiran.
Primjeri baza su karbonati alkalnih metala poput cezij karbonata, natrij ili kalij karbonata, ili natrij ili kalij metanolata, ili natrij ili kalij etanolata ili kalij terc-butoksida, ili amida poput natrijamida, litijbis (trimetilsilil)amida ili litijdiizopropilamid, ili organometalni spojevi poput butillitija ili fenillitija, baze tercijarnih amina poput trietilamina ili diizopropiletilamina, ili drugih baza poput natrij hidrida, DBU, posebno kalij terc-butoksid, cezij karbonata, DBU, natrij hidrida, kalij karbonata ili natrij karbonata. Kalij karbonat je preferiran.
Spojevi naznačeni formulom (XIII) i (XIIIa) su poznati ili se mogu dobiti analogno poznatim procesima.
Dobivanje spojeva naznačenih ovim izumom može se ilustrirati slijedećom shemom sinteze. U njoj, da se poveća jasnoća, rimske brojke koje su korištene u opisu su zadržane, ali shema pokazuje u nekim slučajevima specifične primjere, posebno R14 u (XI) i (XIa) je etil i R13 i R15 su Boe.
[image]
Shema 4: Sinteza derivata fenilalanina
U alternativnom procesu, supstituenti R5 i R6 mogu također biti uvedeni u sintezu preko spojeva naznačenih formulom (VII) ili (Vila). Za tu namjenu, kiselinska skupina spojeva naznačenih formulom (VII) ili (Vila), je oslobođena pri uvjetima poznatim educiranom djelatniku i reagirajući sa spojevima naznačenim formulom (III) pri uvjetima poznatim educiranom djelatniku.
Spojevi ovog izuma pokazuju neprocjenjivi raspon farmakoloških i farmakokinetičkih učinaka koji se ne mogu predvidjeti.
Oni su stoga, pogodni za upotrebu kao medikamenti u liječenju i/ili profilaksi bolesti ljudi i životinja.
Spojevi naznačeni ovim izumom mogu se, s obzirom na njihove farmakološke karakteristike, koristiti sami ili u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama za liječenje i/ili prevenciju infektivnih oboljenja, posebno bakterijskih infekcija.
Tako je moguće, na primjer, tretirati i/ili prevenirati lokalne i/ili sistemske bolesti uzrokovane slijedećim patogenima ili smjesama slijedećih patogena:
Gram-pozitivni koki, npr. stafilokoki (Staph. aureus, Staph. epidermidis) i streptokoki (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pγrogens); gram-negativni koki (neiseseria gonorrhoeae) i grarα-negativni štapići poput enterobakterija, npr. Escherichia coli, Hemophilus influenzae, Citrobacter (Citrob. freundii, Citrob. divernis), Salmonela i Šigela; također i klebsijele (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytocy), Enterobakter (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), Hafnija, Seracija (Serr. macescens), Proteus, (Pr. mirabilis, rt. rettgeri, Pr. vulgaris), Providencija, Jersinija, i rod Acinetobakter. Antibakterijski raspon također uključuje i rod Pseudomonas (Ps. aeruginosa, Ps. maltophilia) i strogo anaerobne bakterije poput, na primjer, Bacteroides fragilis, predstavnike roda Peptokokus, Peptostreptokokus i roda Klostridija; također mikoplazme (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealγticum) i mikobakterije, npr. Mγcobacterium tuberculosis.
Navedena lista patogena je samo za primjer i nije namjera da bude strogo interpretirana. Primjeri bolesti koji bi mogli bit spomenuti, a koje bi mogle biti uzrokovane sa patogenima ili kombiniranom infekcijom i koje bi mogle biti prevenirane, poboljšane ili liječene sa preparatima naznačenog izuma, a koji bi mogli bit primijenjeni topikalno su:
infekcijske bolesti u ljudi, kao, na primjer, sepsa, infekcije kostiju i zglobova, kožne infekcije, infekcije postoperativnih rana, apcesi, flegmon, infekcije rane, inficirane opekotine, rane od opekotine, infekcije oralne regije, infekcije nakon dentalne operacije, septički artritis, mastitis, tonzilitis, genitalne infekcije i očne infekcije.
Osim kod ljudi, bakterijske infekcije mogu također biti tretirane i u drugih vrsta.
Za primjer bi mogle biti spomenute:
svinje: koli diareja, enterotoksamia, sepsa, dizenterija, salmoneloza, metritis-mastitis agalakcije sindrom, mastitis;
preživači (goveda, ovce, koze): diareja, sepsa, bronhopneumonija, salmoneloza, pasteureloza, mikoplazmoza, genitalne infekcije;
konji: bronhopneumonija, bolesti zglobova, porođajne i postporođajne infekcije, salmoneloze;
psi i mačke: bronhopneumonija, diareja, dermatitis, otitits, infekcije urinarnog trakta, prostatitis:
perad (kokoši, patke, prepelice, golubovi, egzotične ptice i druge): mikoplazmoze, E.coli infekcije, kronični dišni poremećaj, salmoneloze, pasteureloze, psitakoze.
Na isti način je moguće liječiti bakterijske bolesti u uzgoju i upravljanju produktivnih i egzotičnih riba, u čijem slučaju antibakterijski spektar je proširen izvan patogena spomenutih prije na slijedeće patogene, poput, na primjer, Pasteurela, Brucela, Kampilobakter, Listerija, Erzipelotris, korinebakterija, Borelija, Treponema, Nokardia, Rikecije, Jersinija.
Naznačeni izum dodatno se odnosi na spojeve naznačene formulom (I) za kontrolu bolesti, posebno bakterijskih oboljenja, do medikamenata koji sadrže spojeve naznačene formulom (I) i pomoćne tvari, i za upotrebu spojeva naznačenih formulom (I) za proizvodnju medikamenata za liječenje bakterijskih bolesti.
Naznačeni izum dalje se odnosi na medikamente koji sadrže najmanje jedan spoj naznačenog izuma, posebno zajedno sa jednom ili više farmakološki prihvatljivih pomoćnih tvari ili nosača, i za njihovu upotrebu za prije navedene namjene.
Aktivna supstanca može djelovati sistemski i/ili lokalno. Za tu namjenu, može bit administrirana na odgovarajući način, kao, na primjer, oralno, parenteralno, pulmonarno, nazalno, sublingvalno, lingvalno, bukalno, rektalno, transdermalno, konjuktivalno ili otički put ili kao implantat.
Aktivna supstanca može bit dana u takvoj formi koja je prihvatljiva za takve načine davanja.
Pogodno za oralnu administraciju su poznate forme koje dopremaju aktivnu supstancu brzo i/ili na modificirani način, poput, na primjer, tableta (neobložene i obložene tablete, npr. tablete sa omotačem otporne na želučane sokove, ili film-obložene tablete), kapsule, šećerom obložene tablete, granule, pelete, prašci, emulzije, suspenzije, otopine i aerosoli,
Parenteralno davanje se koristi za izbjegavanje apsorpcijskog koraka (intravensko, intaarterijsko, intrakardijalno, intraspinalno i intralumbalno) ili sa uključivanjem apsorpcije (intramuskularno, subkutano, intrakutano, perkutano, ili intraperitonealno). Administracijske forme pogodne za parenteralno davanje su, inter alije, injekcijski i infuzijski preparati u obliku otopina, suspenzija, emulzija, liofilizata i sterilnih praškova.
Pogodni za druge administracijske puteve su, na primjer, farmaceutske forme za inhalaciju (inter alija inhalirajući prašak, nebulizator) , kapi/otopine za nos, sprejevi; tablete ili kapsule za lingvalnu, sublingvalnu ili bukalnu primjenu, supozitoriji, preparati za uši i oči, vaginalne kapsule, vodene suspenzije (losioni, protresujuće miksture), liofilne suspenzije, masti, kreme, mlijeko, paste, praškasti puderi ili implantati.
Aktivne supstance mogu biti prevedene na načine poznate same po sebi u navedene administracijske forme. Tu se koriste inertne, netoksične, farmaceutski odgovarajuće pomoćne tvari. To uključuje inter alija nosače (npr. mikrokristaliničnu celulozu), otapala (npr., tekući polietilen glikoli), emulgatore (npr. natrij dodecil sulfat), disperzante (npr. polivinilpirolidon), sintetske ili prirodne biopolimere (npr. albumin), stabilizatore (npr. antioksidanti poput askorbinske kiseline), boje (npr. inorganski pigmenti poput željeznog oksida) ili prekrivači okusa i/ili mirisa.
Općenito je dokazan parenteralan način davanja kao povoljniji način za administriranje količina od otprilike 5 do 250 mg/kg tjelesne težine svaka 24 sata za postizanje učinkovitih rezultata. Količina za oralno davanje je otprilike oko 5 do 100 mg/kg tjelesne mase svaka 24 sata.
Moguće je da i pored toga bude potrebno, gdje je prikladno, odstupiti od navedenih količina, posebno je to povezano sa tjelesnom težinom, načinom davanja, individualnim karakteristikama koje se tiču aktivne supstancije, prirode preparata i vremena ili intervala davanja. Stoga, moguće je da u nekim slučajevima bude dovoljno manje, nego prije spomenute minimalne količine, gdje pak, u drugim slučajevima, navedene gornje količine mogu biti prijeđene. Gdje se veće količine daju, može biti preporučljivo dijeljenje jedne doze u više doza, tijekom dana.
Podaci koji su izraženi u postocima u slijedećim testovima i primjerima su postoci prema težini, osim ako je drukčije navedeno; dijelovi su dijelovi prema težini. Omjeri otapala, omjeri razrjeđenja i podaci o koncentraciji za tekuće/tekuće otopine su u svakom pojedinom slučaju bazirane na volumenu.
A. Primjeri
Korištene skraćenice
[image]
Općenito LC-MS i HPLC metode
Preparativni RP-HPLC: kolona: YMC gel; eluent: acetonitril/voda (gradijent); protok: 50 ml/min; temp.: 25°C; detekcija UV 210 nm.
Metoda 1 (HPLC): kolona: Kromasil C 18, L-R temperatura: 30°C; protok: 0.75 ml/min; eluent A: 0.01 M HClO4, eluent B: acetonitril, gradijent: →0.5 min 981 A→4.5 min 10% A→6.5 min 10% A.
Metoda 2 (HPLC): kolona: Kromasil C 18, 60*2 mm, L-R temperatura: 30°C; protok: 0.75 ml/min; eluent A: 0.01 M H3PO4, eluent B: acetonitril, gradijent: →0.5 min 90% A→4.5 min 10% A→6.5 min 10% A.
Metoda 3 (HPLC) : kolona: Kromasil C 18, 60*2 mm, L-R temperatura: 30°C; protok: 0.75 ml/min; eluent A: 0.005 M HClO4, eluent B: acetonitril, gradijent: →0.5 min 98% A→4.5 min 10% A→6.5 min 10% A.
Metoda 4 (HPLC): kolona: symmetry C 18 2.1 x 150 mm, grijač kolone: 50°C; protok: 0.6 ml/min; eluent A: 0.6 g 30%-tne klorovodične kiseline/l vode, eluent B:acetonitril, gradijent: 0.0 min 90% A→4.0 min 10% A→9 min 10% A.
Metoda 5 (LC-MS): Instrument Micromass Quattro LCZ; kolona sγmmetrγ C 18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; temperatura: 40°C; protok: 0.5 ml/min; eluent A: acetonitril + 0.1%-tna mravlja kiselina, eluent B: voda + 0.1%-tna mravlja kiselina, gradijent: 0.0 min 10% A→4 min 90% A→6 min 90% A.
Metoda 6 (LC-MS): Instrument Micromass Platform LCZ; kolona symmetry: C 18, 50 mm X 2.1 mm, 3.5 μm; temperatura: 40°C; protok: 0.5 ml/min; eluent A: acetonitril + 0.1%-tna mravlja kiselina, eluent B: voda + 0.1%-tna mravlja kiselina, gradijent: 0.0 min 10% A→4 min 90% A→6 min 90% A.
Metoda 7 (LC-MS): Instrument Micromass Quattro LCZ; simetrija kolone C 18, 50 mm X 2.1 mm, 3.5 μm; temperatura: 40°C; protok: 0.5 ml/min; eluent A: acetonitril + 0.1%-tna mravlja kiselina, eluent B: voda + 0.1%-tna mravlja kiselina, gradijent: 0.0 min 5% A→5 min 90% A→6 min 90% A.
Metoda 8 (HPLC): kolona: 250*4 mm, Kromasil 100, C-18,5 μm temperatura: 40°C; protok: 1 ml/min; eluent: acetonitril 15% i 0.2%-tna perklorna kiselina 85%; UV detekcija: 210 nm.
Metoda 9 (LC-MS): Instrument Water Alliance 2790 LC; kolona: symmetry C 18, 50 mm X 2.1 mm, 3.5 μm; eluent A: voda + 0.1%-tna mravlja kiselina, eluent B: acetonitril + 0.1%-tna mravlja kiselina, gradijent: 0.0 min 5% B→5.0 min
10% B→6 min 10% B; temperatura: 50°C; protok: 1.0 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
Metoda 10 (LC-MS): ZMD Waters; kolona: Inertsil ODS 50 mm X 2.1 mm, 3 μm; temperatura: 40°C; protok: 0.5 ml/min; eluent A: voda + 0.05%-tna mravlja kiselina, eluent B: acetonitril + 0.05%-tna mravlja kiselina, gradijent: 0.0 min 5% B→12 min 100% B→15 min 100% B.
Metoda 11 (LC-MS): MAT 900, Finnigan MAT, Bremen; kolona: X-terra 50 mm X 2.1 mm, 2.5 μm; temperatura: 25°C; protok: 0.5 ml/min; eluent A: voda + 0.01%-tna mravlja kiselina, eluent B: acetonitril + 0.01%-tna mravlja kiselina, gradijent: 0.0 min 10% B→15 min 90% B→30 min 90% B.
Metoda 12 (LC-MS): TSQ 7000, Finnigan MAT, Bremen; kolona: Inertsil ODS3 50 mm X 2.1 mm, 3 μm; temperatura: 25°C; protok: 0.5 ml/min; eluent A: voda + 0.051-tna mravlja kiselina, eluent B: acetonitril + 0.05%-tna mravlja kiselina, gradijent: 0.0 min 15% B→15 min 100% B→30 min 100% B.
Metoda 13 (LC-MS): 7 Tesla Apex II sa vanjskim elektrosprej izvorom iona, Bruker Daltronics; kolona: X-terra C 18 50 mm X 2.1 mm, 2.5 μm; temperatura: 25°C; protok: 0.5 ml/min; eluent A: voda + 0.1%-tna mravlja kiselina, eluent B: acetonitril + 0.1%-tna mravlja kiselina, gradijent: 0.0 min 5% B→13 min 100% B→15 min 100% B.
Metoda 14 (HPLC): kolona: X-Terra™ od Waters-a, RP8, 5 μm, 3.9 X 150 mm; start: 95% A, 5% B;12 min: 5% A, 95% B. Eluent A: voda + 0.01% trifluoroctena kiselina, eluent B: acetonitril + 0.01% trifluoroctena kiselina, protok: 1.2 ml/min.
Metoda 15 (LC-MS): MS instrument tipa: Micromass ZQ; HPLC instrument tipa: Waters Alliance 2795; kolona: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm X 4.6 mm; eluent A: voda + 500 μl 50%-tne mravlje kiseline/l, eluent B: acetonitril + 500 μl 50%-tne mravlje kiseline/l, gradijent: 0.0 min 10% B→3.0 min 95% B→4.0 min 95% B; grijač: 35°C; protok: 0.0 min 1.0 ml/min→3.0 min 3.0 ml/min →4.0 min 3.0 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
Metoda 16 (LC-MS): MS instrument tipa: Micromass ZQ; HPLC instrument tipa: Waters Alliance 2795; kolona: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm X 4.6 mm; eluent A: voda + 500 μl 50%-tne mravlje kiseline/l, eluent B: acetonitril + 500 μl 50%-tne mravlje kiseline/l, gradijent: 0.0 min 10% B→2.0 min 95% B→4.0 min 95% B; peć: 35°C; protok: 0.0 min 1.0 ml/min→2.0 min 3.0 ml/min →4.0 min 3.0 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
Metoda 17 (LC-MS): Instrument: Micromass Platform LCZ sa HPLC-om Agilent series 1100; kolona: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm X 2.0 mm; 3 μm; eluent A: 1 1 vode + 1 ml 50%-tne mravlje kiseline, eluent B: 1 1 acetonitrila + 1 ml 50%-tne mravlje kiseline, gradijent: 0.0 min 100% A→0.2 min 100% A→2.9 min 30% A→3.1 min 10% A→4.5 min 10% A; peć: 55°C; protok: 0.8 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
Metoda 18 (LC-MS): MS instrument tipa: Micromass ZQ; HPLC instrument tipa: Waters Alliance 2795; kolona: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm X 4.6 mm; eluent A: voda +500 μl 50%-tne mravlje kiseline/l, eluent B: acetonitril + 500 μl 50%-tne mravlje kiseline/l, gradijent: 0.0 min 103, B→3.0 min 95% B→4.0 min 95% B; grijač: 35°C; protok: 0.0 min 1.0 ml/min→3.0 min 3.0 ml/min →4.0 min 3.0 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
Metoda 19 (LC-MS): MS instrument tipa: Micromass ZQ; HPLC instrument tipa: Waters Alliance 2795; kolona: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm X 2 mm, 3 um; eluent B: acetonitril + 0.05%-tna mravlja kiselina, eluent A: voda + 0.05%-tna mravlja kiselina, gradijent: 0.0 min 5% B→2.0 min 40% B→4.5 min 90% B→5.5 min 90% B; grijač: 45°C; protok: 0.0 min 0.75 ml/min→4.5 min 0.75 ml/min →5.5 min 1.25 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
Metoda 20 (LC-MS): MS instrument tipa: Micromass ZQ; HPLC instrument tipa: Waters Alliance 2795; kolona: Uptisphere C 18, 50 mm X 2.0 mm, 3 μm; eluent B: acetonitril + 0.05%-tna mravlja kiselina, eluent A: voda + 0.05%-tna mravlja kiselina, gradijent: 0.0 min 5% B→2.0 min 40% B→4.5 min 90% B→5.5 min 90% B; grijač: 45°C; protok: 0.0 min 0.75 ml/min→4.5 min 0.75 ml/min →5.5 min 1.25 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
Metoda 21 (LC-MS): MS instrument tipa: Micromass ZQ sa HPLC-om Agilent Series 1100; kolona: UPTISPHERE HDO, 50 mm X 2.0 mm, 3 μm; eluent A: 1 1 vode + 1 ml 50%-tne mravlje kiseline, eluent B: 1 1 acetonitrila + 1 ml 50%-tne mravlje kiseline, gradijent: 0.0 min 100% A→0.2 min 100% A→2.9 min 30% A→3.1 min 10% A→4.5 min 10% A; grijač: 55°C; protok: 0.8 ml/min; UV detekcija: 208-400 nm.
Metoda 22 (LC-MS): MS instrument tipa: Micromass ZQ; HPLC instrument tipa: HP 1100 Series; UV DAD; kolona: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 X 2 mm; 3 μm; eluent A: voda + 500 μl 50%-tne mravlje kiseline/l, eluent B: acetonitril + 500 μl 50%-tne mravlje kiseline/l, gradijent: 0.0 min 0% B→2.9 min 70% B→3.1 min 90% B→4.5 min. 90% B; grijač: 50°C; protok: 0.8 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
Metoda 23 (LC-MS): MS instrument tipa: Micromass ZQ; HPLC instrument tipa: Water Alliance 2795; kolona: Phenomenex Sγnergi 2μ Hydro-RP Mercurγ 20 X 4 mm; eluent A: 1 1 vode + 0.5 ml 50%-tne mravlje kiseline, eluent B: 11 acetonitrila + 0.5 ml 50%-tne mravlje kiseline, gradijent: 0.0 min 90% A (protok: 1 ml/min) →2 .5 min 30% A(protok: 2 ml/min) →3.0 min 5% A(protok: 2 ml/min) →4.5 min 5% A(protok: 2 ml/min); grijač: 50°C; UV detekcija: 210 nm.
Metoda 24 (LC-MS): MS instrument tipa: Micromass ZQ; HPLC instrument tipa: HP 1100 Series; UV DAD; kolona: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 X 4 mm; eluent A: 1 1 vode + 0.5 ml 50%-tne mravlje kiseline, eluent B: 1 1 acetonitrila + 0.5 ml 50%-tne mravlje kiseline, gradijent: 0.0 min 90% A (protok: 1 ml/min) →2.5 min 30% A(protok: 2 ml/min) →3.0 min 5% A(protok: 2 ml/min) →4.5 min 5% A(protok: 2 ml/min); grijač: 50°C; UV detekcija: 210 nm.
Metoda 25 (LC-MS): MS instrument tipa: Micromass ZQ; HPLC instrument tipa: HP 1100 Series; UV DAD; kolona: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 X 2 mm, 3.0 μm; eluent A: voda + 500 μl 50%-tne mravlje kiseline/l, eluent B: acetonitril + 500 μl 50%-tne mravlje kiseline/l, gradijent: 0.0 min 70% B→4.5 min 90% B; grijač: 50°C; protok: 0.8 ml/min, UV detekcija: 210 nm.
Metoda 26 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ sa HPLC-om Agilent serije 1100; kolona: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm X 2.0 mm, 3 μm; eluent A: 1 1 vode + 1 ml 50%-tne mravlje kiseline, eluent B: 1 1 acetonitrila + 1 ml 50%-tne mravlje kiseline, gradijent: 0.0 min 100% A→0.2 min 100% A→2.9 min 30% A→3.1 min 10% A→4.5 min 10% A; grijač: 55°C; protok: 0.8 ml/min; UV detekcija: 208-400 nm.
Kemijske sinteze primjera
Sinteze početnih spojeva:
Sinteza supstituiranih fenilalanin derivata sa (-)-3(2-benziloksi-5-jodofenil)-2(S)-terc-butoksikarbonilamino propionskom kiselinom [(-)-6A] kao primjer
[image]
Sinteza zaštićenih bifenil-biamino kiselina sa 2(S)-trimetilsilaniletil 2(S)-benziloksikarbonilamino-3-[4,4'-bisbenziloksi-3'-(2(S)benziloksikarbonil-2(S)-terc-butoksikarbonilaminoetil)bifenil-3-il]propionatom (12A) kao primjer
[image]
Sinteza zaštićenih hidroksi ornitin derivata sa 5-benziloksikarbonilamino-2 (S) -terc-butoksikarbonilamino-4 (R) -(terc-butildimetilsililoksi)pentanskom kiselinom (14A) kao primjer
[image]
Sinteza zaštićenih bifenomicin derivata sa (8S,11S,14S)-14-[(terc-butoksikarbonil)amino]-11-{(2R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-hidroksipropil}-5,17-di hidroksi-10, 13-diokso-9,12-diazatriciklo [14.3.1.12,6]-henikoza-1(20), 2(21),3,5,16,18-heksaen-8-karboksilnom kiselinom (21A) kao primjer
[image]
Početni spojevi
Primjer 1A
2-hidroksi-5-jodobenzaldehid
[image]
250 g (1.54 mol) otopine klorojodida u 600 ml bezvodnog diklorometana polako kapajući se doda, kroz 2 h, u otopinu od 188 g (1.54 mol) salicilaldehida uli bezvodnog diklormetana, u tikvicu osušenu grijanjem, pod argonom. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi kroz 3 dana, zasićena vodena otopina natrij sulfita se doda uz snažno miješanje. Organska faza se odijeli, opere jednom sa vodom i zasićenom vodenom otopinom natrij klorida i osuši preko natrij sulfata. Otapalo se otpari i ostatak se rekristalizira iz etil acetata. Dobije se 216 g produkta (57% od teorijskog).
LC-MS (ESI, Metoda 10):m/z=246(M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ=6.7 (d, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 9.83(s, 1H), 10.95(s, 1H).
Primj er 2A
2-benziloksi-5-jodobenzaldehid
[image]
67.2 g {0.48 mol) kalij karbonata se doda u 100 g (0.40 mol) otopine 2-hidroksi-5-jodobenzaldehida (Primjer 1A) u 1.5 1 dimetilformamida i, nakon par minuta, i doda se 51 ml (0.44 mol) benzil klorida. Reakcijska smjesa se miješa uz refluks na 120°C kroz 24 h. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi kroz slijedeća 24 h i dodatak 1.5 1 vode, formiraju se čvrsti kristali. Precipitat se filtrira odsisavanjem, ispere dva puta sa vodom i osuši u vakuumu. Krutina se rekristalizira iz 230 ml etanola. Dobije se 122.9 g produkta (90% od teorijskog).
LC-MS (ESI, Metoda 10):m/z=338(M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ=5.18 (s, 2H), 6.84(d, 1H), 7.33-7.45(m, 5H), 7.78(dd, 1H), 8.12(d, 1H), 10.4(s, 1H).
Primj er 3A
(2-benziloksi-5-jodofenil)metanol
[image]
100 ml 1 M otopine diizobutilaluminij hidrida u diklormetanu se doda u otopinu od 33.98 g (100.5 iranol) 2-benziloksi-5-jodobenzaldehida (Primjer 2A) u 200 ml diklormetana, ohlađenu do 0 °C. Nakon miješanja na 0 °C kroz 2h, zasićena otopina kalij natrij tartarata se doda uz hlađenje (visoko egzotermna reakcija), i reakcijska smjesa se miješa kroz slijedeća 2h. Nakon razdvajanja faza, organska faza se ispere dva puta sa vodom i jednom sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida i osuši preko natrij sulfata. Otapalo se ispari u vakuumu. Dobije se 31.8 g produkta (93% od teorijskog).
1NMR (400 MHz, CDCl3) : δ=2 .17 (t, 1H), 4.68(d, 2H), 5.1 (s, 2H), 6.72(d, 1H), 7.32-7.42 (m, 5H), 7.54 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H)
Primjer 4A
1-benziloksi-2-bromometil-4-jodobenzen
[image]
3.3 ml (35 mmol) fosfor tribromida doda se polako kapajući u otopinu od 35 g (103 mmol) (2-benziloksi-5-jodofenil) metanola (Primjer 3A) u 350 ml toluena na 40 °C. Temperatura reakcijske smjese se podigne do 100°C kroz 15 min i miješa se na toj temperaturi kroz slijedećih 10 min. Nakon hlađenja dvije faze se odijele. Organska faza se ispere dva puta sa destiliranom vodom i jedan puta sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida. Organska faza se osuši preko natrij sulfata i otpari. Dobije se količina od 41 g (99% od teorijskog).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ=4.45 (s, 2H), 5.06(s, 2H), 7.30 (m, 8H) .
Primj er 5A
Dietil 2-(2-benziloksi-5-jodobenzil)-2-terc-butoksikarbonilaminomalonat
[image]
41 g (101.7 mmol) l-benziloksi-2-bromometil-4-jodobenzena (Primjer 4A) se doda u otopinu od 28 g (101.7 mmol) dietil 2-[N-(terc-butoksikarbonil)amino]malonata i 7.9 ml (101.7 mmol) natrij etoksida u 300 ml etanola. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi kroz 3 h, precipitirani produkt se filtrira odsisavanjem. Nakon sušenja u vakuumu izolira se 55 g produkta (90% od teorijskog).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ=l. 12 (t, 6H), 1.46(s, 9H), 3.68 (s, 2H), 3.8-3.9(m, 2H), 4 .15-4.25 (m, 2H), 5.0(s, 2H), 5.7(s, 1H), 6.58(d, 1H), 7.28-7.4 (m, 6H), 7.4(dd, 1H).
Primjer 6A
(+/-)-3-(2-benziloksi-5-jodofenil)-2-terc-butoksikarbonilaminopropionska kiselina
[image]
400 ml 1 N otopine natrij hidroksida se doda u suspenziju od 58 g (97 mmol) dietil 2-(2-benziloksi-5-jodobenzil)-2-terc-butoksikarbonilaminomalonata (Primjer 5A) u 800 ml smjese etanola i vode (7:3). Nakon 3 h uz refluks i nakon hlađenja do sobne temperature, pH reakcijske smjese se podešava na otprilike pH 2 sa konc. klorovodičnom kiselinom. Reakcijska smjesa se ispari. Ostatak se uzme u MTBE i vodu. Vodena faza se ekstrahira tri puta sa MTBE-om. Skupljene organske faze se suše preko natrij sulfata, filtriraju i koncentriraju. Sušenje u vakuumu rezultira sa 47 g produkta (97% od teorijskog).
1H-NMR (400 MHz, DMSO):δ = 1.32(s, 9H) 2.68(dd, 1H), 3.18(dd, 1H), 4.25(m, 1H), 5.15(s, 2H), 6.88(d, 1H), 7.08(d, 1H), 7.30-7.40(m, 3H), 7.45-7.55(m, 3H).
Primjer (-)-6A
3-(2-benziloksi-5-jodofenil)-2(S)-terc-butoksikarbonilaminopropionska kiselina
[image]
Racemat iz Primjera 6A [(+/-)-3-(2-benziloksi-5-jodofenil)-2(S)-terc-butoksikarbonilaminopropionska kiselina] se separira na kiralnoj stacionarnoj silikagel fazi koja se bazira na selektoru od poli (N-metakriloil-1-leucindiciklo propilmetilamid)-u koristeći smjesu i-heksan/etil acetat kao eluent. Prvi eluirani enantiomer (98.9% ee) je desno zakretajući u diklormetanu ([α]21D :+3. 0°, c=0.54, diklormetan) i odgovara (R) enantiomeru Primjer (+)-6A, koji je određen sa rentgentskom strukturnom analizom na monokristalu. Čistoća drugog, lijevo zakretajućeg enantiomera, Primjer (-)-6A, tj. (S) enantiomera, je >99% ee.
Primjer 7A
Benzil 3- (2-benziloksi-5-jodofenil) -2 (S)-terc-butoksikarbonilaminopropionat
Pod argonom, 10 g (20.11 mio 1) (-)-3-(2-benziloksi-5-jodofenil)-2(S)-terc-butoksikarbonilaminopropionska kiselina (Primjer (-)-6A) se otopi u 200 ml acetonitrila. U to se doda 246 mg (2.01 mmol) 4-dimetilaminopiridina i 4.16 (40.22 mmol) benzilnog alkohola. Smjesa se ohladi do -10°C, i doda se 4.63 g (24.13 mmol) EDC-a. Pusti se da smjesa polako dostigne sobnu temperaturu i miješa se preko noći. Nakon otprilike 16 h, smjesa se koncentrira u vakuumu, i ostatak se pročisti sa kolonskom kromatografijom na silikagelu (mobilna faza: diklorometan). Iskorištenje: 10.65 g (88% od teorijskog).
HPLC (Metoda 3):Rt=6.03 min; LC-MS (Metoda 9):Rt=4.70 min MS (DCI) :m/z=605(M+NH4)+.
[image]
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) : δ = 1.38 (s, 9H), 2.97 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 4.50-4.70(m, 1H), 5.00-5.10(m, 4H), 5.22(d, 1H), 6.64(d, 1H), 7.28-7.36(m, 7H), 7.37-7.52(m, 5H).
Primj er 8A
Benzil 3-[2-benziloksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)fenil]-2(S)-terc-butoksikarbonilaminopropionat
[image]
5.15 g (52.60 mmol) kalij acetata se doda u otopinu 10.30 g (17.53 mol) benzil 3-(2-benziloksi-5-jodofenil)-2(S)-terc-butoksikarbonilaminopropionata (Primjer 7A) u 70 ml DMSO. Smjesa se deoksigenira prolaskom argona kroz snažno mućkanu otopinu kroz 15 min. Potom, 5.17 g (20.16 mmol) bis(pinakolato)diborana i doda se 515 mg (0.70 mmol) bis (difenilfosfino)ferocenpaladij(II) klorida. Smjesa se potom zagrijava do 80°C pod laganom strujom argona i nakon 6 h ponovno hladi. Smjesa se pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu (mobilna faza: diklormetan). Prisutni ostatak DMSO-a je uklonjen Kugelrohr destilacijom. Ostatak se ponovno pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu (mobilna faza: cikloheksan:etil acetat 4:1). Iskorištenje: 8.15 g (79% od teorijskog).
HPLC (Metoda 3) :Rt=6.2 6 min.
LC-MS (Metoda 6):Rt=5.93 i 6.09 min.
MS(EI):m/z=588(M+H)+.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) : δ = 1.26 (s, 6H), 1.33(s, 9H), 1.36 (s, 6H), 2.91-3.10(m, IH), 3.12-3.28(m, 1H), 4.49-4.68(m, 1H), 5.05(dd, 2H), 5.11(dd, 2H), 5.30(d, 1H), 6.90(d, 1H), 7.27-7.37(m, 7H), 7.38-7.42(m, 3H), 7.55-7.62(m, 1H), 7.67(dd, 1H).
Primjer 9A
2(S)-amino-3-(2-benziloksi-5-jodofenil)-propionska kiselina hidroklorid
[image]
12 g (24.13 mmol) 3-(2-benziloksi-5-jodofenil)-2(S)-terc-butoksikarbonilaminopropionske kiseline [Primjer (-)-6A] se doda pod argonom u 60 ml 4 M otopine klorovodične kiseline u dioksanu i miješa na sobnoj temperaturi kroz 2h. Reakcijska otopina se koncentrira i suši pod visokim vakuumom.
Iskorištenje: 10.47 g (100% od teorijskog).
HPLC (Metoda 3):Rt=4.10 min.
MS(EI):m/z=398(M+H-HCl)+.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) : δ=3 .17-3.31 (m, 1H), 3.33-3.47 (m, 1H), 4.22(t, 1H), 5.13(s, 2H), 6.69(d, 1H), 7.24-7.40 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.48(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.66 (br.s, 2H).
Primjer 10A
2 (S) -benziloksikarbonilamino-3-(2-benziloksi-5-jodofenil)propionska kiselina
[image]
9.25 ml (53.09 mol) N,N-diizopropiletilamina se doda u otopinu od 10.46 g (24.13 mmol) 2(S)-amino-3-(2-benziloksi-5-jodofenil)-propionske kiseline hidroklorida (Primjer 9A) u DMF-u. Zatim se doda 6.615 g (2 6.54 mmol N-(benziloksikarbonil) sukcinimida (Z-OSuc). Konačna otopina se miješa tijekom noći i potom ispari u vakuumu. Ostatak se uzme u diklormetan i dva puta ekstrahira, svaki sa 0.1 N otopinom klorovodične kiseline i zasićenom vodenom otopinom natrij klorida. Organska faza se osuši, filtrira i koncentrira. Smjesa se pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu (mobilna faza: cikloheksan/dietil eter 9:1 do 8:2) .
Iskorištenje: 8.30 g (65% od teorijskog)
HPLC (Metoda 3):Rt=5.01 min.
MS(EI):m/z=532(M+H)+.
1H-NMR (200 MHz, DMSO) : δ=3 .14-3.3 (m, 2H);4.25-4.45 (m, 1H), 4.97(s, 2H), 5.14(s, 2H), 6.88(d, 1H), 7.20-7.56 (m, 12H), 7.62(d, 1H), 12.73(br.s, 1H).
Primjer 11A
(2-trimetilsilil)etil 2(S)-benziloksikarbonilamino-3-(2-benziloksi-5-jodofenil)propionat
[image]
8.35 g (15.7 nimol) 2(S)-benziloksikarbonilamino-3-(2-benziloksi-5-jodofenil)propionske kiseline (Primjer 10A) se uvede u 150 ml THF-a, i doda se 2.14 g (18.07 mmol) 2-trimetilsililetanola i 250 mg (2.04 mmol) 4-dimetilamino piridina. Smjesa se ohladi na 0°C, i doda se 2.38 g (2.95 ml, 18.86 mmol) otopljenog N,N'-diizopropilkarbodiimida u 40 ml THF. Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći i ispari u vakuumu. Ostatak se uzme u diklormetan i ekstrahira dva puta, svaki puta sa 0.1 N otopinom klorovodične kiseline i zasićenom vodenom otopinom natrij klorida. Organska faza se osuši, filtrira i koncentrira. Smjesa se pročisti na kromatografskoj koloni (silikagel, mobilna faza: cikloheksan/dietil eter 9:1 do 8:2).
Iskorištenje: 8.2 g (83% od teorijskog).
HPLC (Metoda 3):Rt=6.42 min.
MS (EI) :m/z=532 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ = 0.01 (s, 9H), 0.88(t, 2H), 2.96(dd, 1H), 3.13(dd, 1H), 4.04-4.17(m, 2H), 4.51-4.62(m, 1H), 4.95-5.05(m, 4H), 5.44(d, 1H), 6.64(d, 1H), 7.25-7.33(m, 7H), 7.37(dd, 4H), 7.45(dd, 1H).
Primjer 12A
2-(trimetilsilil)etil 2(S) -benziloksikarbonilamino-3-[4,4'-bisbenziloksi-3'-(2(S)-benziloksikarbonil-2-terc-butiloksi karbonilaminoetil)bifenil-3-il]propionat
[image]
Metoda A:
45.8 mg (0.05 mmol) bis(difenilfosfino)ferocen paladij (II) klorida (PdCl2(dppf)) i 0.325 g (1.0 mmol) cezijeva karbonata se doda u otopinu od 0.316 g (0.5 mmol) (2-trimetilsilil) etil 2 (S)-benziloksikarbonilamino-3-(2-benziloksi-5-jodo fenil)propionata (Primjer 11A) u 2.5 ml degziranog DMF na sobnoj temperaturi, pod argonom. Reakcijska smjesa se zagrijava do 40°C. Tijekom 30 min polako kapajući doda se otopina od 0.294 g (0.5 mmol) benzil 3-[2-benziloksi-5-(4,4,5,5,-tetrametil-[1,3,2]dioksa borolan-2-il)fenil]-2(S)-terc-butiloksikarbonilamino propionata (Primjer 8A) u 2.5 ml degaziranog DMF. Reakcijska smjesa se miješa na 40°C kroz 4 h i na 50°C kroz slijedeća 2 h. Otapalo se ispari i ostatak uzme u etil acetat. Organska faza se ekstrahira dva puta sa vodom, osuši preko natrij sulfata i koncentrira. Sirovi produkt se pročisti kromatografijom na silikagelu sa diklorometan/etil acetatom (30/1). Dobije se 0.320 g produkta (66% od teorijskog).
Metoda B:
Otopina od 6.99 g (11.06 mmol) (2-trimetilsilil)etil 2 (S)-benziloksikarbonilamino-3-(2-benziloksi-5-jodofenil) propionata (Primjer 11A) i 6.50 g (11.06 mmol) benzil 3-[2-benziloksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)fenil]-2 (S)-terc-butoksikarbonilaminopropionata (Primjer 8A) u 40 ml DMF se degazira prolaskom argona (oko 30 min.). Potom se u to doda 812 mg (1.11 mmol) bis(difenilfosfino)ferocenpaladij(II) klorida (PdCl2(dppf)) i 7.21 g (22.13 mmol) cezijeva karbonata. Lagana para argona se pušta iznad reakcijske smjese, koja se grije na 80°C kroz 2.5 h. Smjesa se ohladi i pročisti kromatografijom na silikagelu (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat 7:3). Prije završetka isparavanja do suhog, u smjesu se doda diizopropil eter. Dobiveni kristali se filtriraju odsisavanjem i suše pod visokim vakuumom.
Iskorištenje: 6.54 g (61% od teorijskog).
HPLC (Metoda 3):Rt=7.65 min.
MS(EI) :m/z=987 (M+Na), 965(M+H)+ .
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):δ=0.00 (s, 9H), 0.90 (t, 2H), 1.37(s, 9H), 3.02-3.35(m, 4H), 4.06-4.25 (m, 2H), 4.55-4.73(m, 2H), 4.98-5.18(m, 8H), 5.40(d, 1H), 5.63(d, 1H), 6.88-7.00(m, 2H), 7.19-7.39(m, 20H), 7.42-7.53(m, 4H).
Primjer 13A
Na-(terc-Butoksikarbonil)-Nε (benziloksikarbonil)-(2S, 4R)-hidroksiornitin lakton
[image]
Otopina od 7.60 g (17.3 mmol) terc-butil 5-benziloksikarbonilamino-2(S)-terc-butoksikarbonilamino-4(λ)-hidroksipentanoata (priprava opisana u Org. Lett. 2001, 3, 20, 3153-3155) u 516 ml diklorometana i 516 ml trifluoroctene kiseline se miješa na sobnoj temperaturi kroz 2 h. Otapalo se ispari. Dobiveni sirovi produkt se otopi u 2.6 1 bezvodnog metanola i dok se miješa na 0°C, doda se 6.3 g (28.8 mmol) di-terc-butil dikarbonata i 7.3 ml (52.43 mmol) trietilamina. Nakon 15 h reakcijska otopina se otpari i ostatak se uzme uli etilnog acetata. Nakon razdvajanja faza, organska faza se ekstrahira dva puta sa 5%-tnom otopinom limunske kiseline, dva puta sa vodom i jedan puta sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida, osuši se preko natrij sulfata i koncentrira. Sirovi produkt se pročisti sa kromatografijom na silikagelu sa toluen/acetonom (5/1). Dobije se 4.92 g produkta (78% od teorijskog).
LC-HR-FT-ICR-MS (metoda 13):
izračunato za C18H28N3O6 (M+NH4) + 382.19726
nađeno 382.19703
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ = 1.45 (s, 9H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.45-2.55(m, 1H), 3.3-3.4(m, 1H), 3.5-3.6(m, 1H), 4.17-4.28(m, 1H), 4.7-4.8(m, 1H), 5.0-5.15(m, 4H), 7.3-7.4(m, 5H).
Primjer 14A
5-Benziloksikarbonilamino-2(S)-terc-butoksikarbonilamino-4(R)-(terc-butildimetilsilaniloksi)pentanska kiselina
[image]
Metoda A:
2 ml 1 M otopine natrij hidroksida se doda u otopinu od 0.73 g (2 mmol) Na-(terc-butoksikarbonil)-Nε (benziloksikarbonil) - (2S, 4R)-hidroksiornitin laktona (13A) u 50 ml 1,4-dioksana na 0°C. Reakcijska smjesa se miješa kroz 2 h i potom ispari. Ostatak se uzme u 50 ml diklorometana. U tu otopinu doda se 1.12 ml (8 mmol) trietilamina, a nakon kraćeg vremena, polako kapajući doda se 1.38 ml (6 mmol) terc-butildimetilsililtrifluoro metansulfonata. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi kroz 3h, reakcijska smjesa se razrijedi sa diklormetanom. Organska faza se ispere sa 1 N otopinom natrij bikarbonata, osuši preko natrij sulfata i otpari. Sirovi produkt se otopi u 7.4 ml 1,4-dioksana i doda se 36.2 ml 0.1 N otopine natrij hidroksida. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi kroz 3h, reakcijska otopina se otpari, i ostatak se uzme u vodu i etil acetat. Organska faza se ekstrahira tri puta sa etil acetatom. Spojene organske faze se osuše iznad natrij sulfata i otpare.
Dobije se 0.90 g produkta (90% od teorijskog).
Metoda B:
Otopina 14.0 g (38 mmol) 2(S)-terc-butoksikarbonilamino-4 (R)-hidroksi-5-nitropentanoata u 840 ml etanol/voda 9/1, se pomiješa sa 1.96 g paladija na ugljiku (10%) i hidrogenira pri atmosferskom tlaku, na sobnoj temperaturi, kroz 24 h. Smjesa se filtrira kroz kieselguhr, i filtrat se pomiješa sa 14.7 g (114 mmol) diizopropiletilamina. Potom se doda 11.4 g (45.6 mmol) N-(benziloksikarboniloksi)sukcinimida i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi kroz 4 h. Otopina se koncentrira, i ostatak uzme u diklorometanu i ekstrahira dva puta sa 0.1 N klorovodičnom kiselinom. Organska faza se odvoji i napravi alkalnom sa 14.7 g (114 mmol) diizopropilamina. Otopina se ohladi do 0°C, doda se 30.1 g (114 mmol) dimetil-terc-butilsilil trifluorometansulfonata, i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi kroz 2.5 h. Organska faza se ispere sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata, osuši preko natrij sulfata i ispari. Ostatak se otopi u 50 ml dioksana, pomiješa sa 200 ml 0.1 N otopinom natrij hidroksida i miješa na sobnoj temperaturi kroz 3 h. Nakon ekstrakcije koja se provodi više puta sa etil acetatom, skupljene organske faze se osuše preko natrij sulfata i ukoncentriraju u vakuumu. Ostatak se kromatografira na silikagelu (mobilna faza: diklorometan/etanol 20/1, 9/1).
Dobije se 8.11 g produkta (43% od teorijskog).
MS (ESI) :m/z=497 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO):δ=0.00 (s, 6H), 0.99(s, 9H), 1.33(s, 9H), 1.59(m, 1H), 1.80(m, 1H), 2.75-3.15 (m, 2H), 3.81(m, 1H), 3.98(m, 1H), 4.96(m, 2H), 7.04(d, 1H), 7.19(m, 1H), 7.30(m, 5H), 12.37 (br.s, 1H).
Primjer 15A
2-(Trimetilsilil)etil 3-[3'-2(S) -amino-2-benziloksikarbonil etil)-4,4'-bisbenziloksibifenil-3-il]-2(S)-benziloksi karbonilaminopropionat hidroklorid
[image]
50 ml 4 M otopine klorovodične kiseline/dioksana se dodaje kroz otprilike 20 min u otopinu od 2.65 g (2.75 mmol) 2-(trimetil)etil 2(S)-benziloksikarbonilamino-3-[4,4'-bis benziloksi-3'-(2(S)-benziloksikarboni1-2-terc-butiloksi karbonilaminoetil)bifenil-3-il]propionata (Primjer 12A) u 50 ml bezvodnog dioksana (ohlađnu do 0°C). Nakon miješanja kroz 3h, reakcijska otopina se otpari i osuši pod visokim vakuumom.
Iskorištenje: 100% od teorijskog.
HPLC (Metoda 3):Rt=5.96 min
MS (EI) :m/z=865(M+H)+.
Primjer 16A
Benzil 2(S) -[5-benziloksikarbonilamino-2(S)-terc-butoksikarbonilamino-4(K)-(terc-butildimetilsililoksi) pentanoilamino]-3-{4,4'-bisbenziloksi-3'-[2(S)-benziloksikarbonilamino-2-(2-trimetilsililetoksikarbonil) etil] bifenil-3-il}propionat
[image]
0.219 g (0.58 mmol) HATU i 0.082 g (0.63 mmol) N,N-diizopropiletilamina se doda u otopinu (ohlađenu do 0°C) od 0.520 g (0.58 mmol) 2-(Trimetilsilil)etil 3-[3'-2(S)-amino-2-benziloksi karboniletil)-4,4'-bisbeziloksibifenil-3-il]-2(S)-benziloksikarbonilaminopropionat hidroklorida (Primjer 15) i 0.287 g (0.58 mmol) 5-benziloksikarbonilamino-2(S)-terc-butoksikarbonilamino-4(R)-(terc-butildimetilsilaniloksi) pentanske kiseline (Primjer 14A) u 7.3 ml bezvodnog DMF. Nakon miješanja na 0°C kroz 30 min, doda se još 0.164 g (1.26 mmol) N,N-diizopropiletilamina. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi kroz 15 h. Otapalo se potom otpari, i ostatak se uzme u etil acetat. Organska faza se ispere s vodom tri puta i jedan puta sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida, osuši se preko natrij sulfata i koncentrira. Sirovi produkt se pročisti kromatografijom na silikagelu sa diklorometan/etil acetatom (gradijent 30/1→20/1→10/1)
Dobije se 533 mg produkta (66% od teorijskog).
LC-MS (ESI, Metoda 12):m/z=1342(M+H)+, 1365(M+Na)+.
Primjer 17A
2 (S)-benzilkarbonilamino-3-{4,4'-bisbenziloksi-3'-[2 (S) -benziloksikarbonil-2-(5-benziloksikarbonilamino-2(S)-terc-butoksikarbonilamino-4(R)-hidroksipentanoilamino)etil] bifenil-3-il}propionska kiselina
[image]
Metoda A:
0.80 ml 0.1 M otopine tetrabutilamonij fluorida u THF-u se doda u otopinu 0.360 g (0.27 nmol) benzil 2(S)-[5-benziloksikarbonilamino-2(S)-terc-butoksikarbonilamino-4(R)-(terc-butildimetilsililoksi)pentanoilamino]-3-{4,4'-bisbenziloksi-3'-[2(S)-benziloksikarbonilamino-2-(2-trimetilsililetoksikarbonil)etil]bifenil-3-il} propionata (Primjer 16A) u 22.5 ml bezvodnog DMF. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi kroz 1 h, reakcijska smjesa se ohladi do 0°C, i doda se voda. Nakon dodatka etil acetata, faze se odijele. Organska faza se ispire sa 1.0 M otopinom kalij bisulfata, suši preko natrij sulfata i otpari.
Dobije se 0.331 g sirovog produkta. Sirovi produkt ide dalje u reakciju bez pročišćavanja.
LC-MS (ESI, Metoda 10):m/z=1129(M+H)+.
LC-HR-FT-ICR-MS: izračunato za C65H69N4O14 (M+H)+, 1129.48048
nađeno 1129.48123.
Metoda B:
1.8 ml 1 N tetrabutilamonij fluorida u THF se doda polako kapajući u otopinu od 800 mg (0.6 mmol) benzil 2{S)-
[5-benziloksikarbonilamino-2(S)-terc-butoksikarbonilamino-4 (i?) - (terc-butildimetilsililoksi) pentanoilamino] -3-{4,4 ' -bisbenziloksi-3'-[2(S)-benziloksikarbonilamino-2-(2-tri metilsililetoksikarbonil)etil]bifenil-3-il}propionata
(primjer 16) u 26 ml apsolutnog DMF na sobnoj temperaturi. Nakon 25 min na sobnoj temperaturi, smjesa se ohladi do 0°C i doda se velika količina ledene vode. Potom se odmah doda etil acetat i nešto 1 N otopine klorovodične kiseline. Organska faza se suši sa magnezij sulfatom, koncentrira i suši pod visokim vakuumom 1 h. Sirovi produkt ide dalje u reakciju bez pročišćavanja.
Primjer 18 A
Benzil-2(S)-(5-benzilolcsikarbonilamino-2(S)-terc-butoksikarbonilamino-4 (E)-hidroksipentanoilami.no) -3-[4,4'-bisbenziloksi-3'-(2(S)-benziloksikarbonilamino-2-pentafluorofeniloksikarboniletil)bifenil-3-il]propionat
[image]
Metoda A:
90 mg pentafluorofenola (0.49 iranol) otopljeno u malo diklorometana, i 1.1 mg 4-dimetilaminopiridina (10 uM) i 19.4 mg (0.10 mmol) EDC-a se doda u otopinu (ohlađenu na -25°C) 104 mg (92 μmol) 2(S)-benzilkarbonilamino-3-{4,4'-bisbenziloksi-3'-[2(S)-benziloksikarbonil-2-(5-benziloksi karbonilamino-2 (S) -terc-butoksikarbonilamino-4 (R) -hidroksi pentanoilamino)etil]bifenil-3-il}propionske kiseline (Primjer 17A) u 3 ml diklorometana pod argonom. Nakon 15 h miješanja, reakcija smjesa se koncentrira. Sirovi produkt ide dalje u reakciju bez pročišćavanja.
LC-MS (ESI, Metoda 11) :m/z=1317 (M+Na)+, 1295(M+H)+.
LC-HR-FT-ICR-MS: izračunato za C71H68F5N4OH (M+H)+, 1295.46467
nađeno 1295.46430.
Metoda B:
691 mg (sirova smjesa, oko 0.6 mmol) 2(S)-benzil karbonilamino-3-{4,4'-bisbenziloksi-3'-[2(S)-benziloksi karbonil-2-(5-benziloksikarbonilamino-2(S)-terc-butoksi karbonilamino-4(R)-hidroksipentanoilamino)etil] bifenil-3-iljpropionske kiseline (Primjer 17A), uvede se u 25 ml diklormetana, i doda se 547.6 mg (2.98 mmol) pentafluorofenola otopljenog u 6 ml diklorometana. Doda se 7.3 mg (0.06 mmol) DMAP i smjesa se ohladi na -25°C (kupka etanol/ugljični dioksid). Pri -25°C doda se 148 mg (0.774 mmol) EDC-a. Smjesa se polako zagrijava na sobnu temperaturu preko noći. Reakcijska smjesa se koncentrira u vakuumu i kratko suši pod visokim vakuumom. Sirovi produkt ide dalje u reakciju bez pročišćavanja.
Primjer 19A
Benzil 5,17-bisbenziloksi-14(S)-benziloksikarbonilamino-11(S)-(3-benziloksikarbonilamino-2(B)-hidroksipropil)-10,13-diokso-9,12-diazatriciklo [14.3.1.12,6]-henikoza-1(19), 2, 4, 6 (21), 16(20), 17-heksaen-8(S)-karboksilat
[image]
Metoda A:
4 ml 4 M otopine klorovodične kiseline u 1,4-dioksanu se doda u otopinu od 119.3 mg benzil-2(S)-(5-benziloksi karbonilamino-2 (S) -terc-butoksikarbonilamino-4 (R) -hidroksi pentanoilamino)-3-[4,4'-bisbenziloksi-3'-(2(S)-benziloksi karbonilamino-2-pentafluorofeniloksikarboniletil)bifenil-3-illpropionata (Primjer 18A) u 2.7 ml 1,4-dioksana. Do završetka reakcije doda se daljnja količina od 1.5 ml 4 M klorovodične kiseline u 1,4-dioksanu. Reakcijska otopina se upari i kodestilira dva puta sa kloroformom. Sirovi produkt (LC-HR-FT-ICR-MS, Metoda 13: izračunato za CseHeoFsNiOi; (M+H)+, 1195.41224, nađeno 1195.41419) otopi se u 100 ml kloroforma i doda se polako kapajući kroz 3 h u vrlo dobro miješanu suspenziju od 200 ml kloroforma i 100 ml zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata. Reakcijska smjesa se snažno miješa 2 h. Nakon što se faze odijele, vodena faza se ekstrahira kloroformom. Sakupljene organske faze se isperu sa vodenom otopinom 5%-tne limunske kiseline, suše preko magnezijevog sulfata i ispare do suhoga. Sirovi produkt se ispere sa acetonitrilom i suši pod visokim vakuumom.
Iskorištenje: 60.5 mg (65% od teorijskog)
LC-MS(ESI, Metoda 11):m/z=1011 (M+H)+.
Metoda B:
Oko 0.595 mmol benzil-2(S)-(5-benziloksikarbonilamino-2(S)-terc-butoksikarbonilamino-4(R)-hidroksipentanoil mino)-3-[4,4'-bisbenziloksi-3-(2(S)-benziloksikarbonil mino-2-pentafluorofeniloksikarboniletil)bifenil-3-il] ropionata (Primjer 18A) otopi se u 8 ml dioksana i onda se na 0°C, doda polako kapajući 16 ml 4 N otopine klorovodične kiseline u dioksanu. Nakon 45 min, ponovno se doda 6 ml 4 N otopine klorovodične kiseline u dioksanu, te nakon slijedećih 15 min doda se narednih 8 ml. Smjesa se miješa 30 min na 0°C, te se nakon toga reakcijska otopina koncentrira pod blagim uvjetima, kodestilira sa kloroformom (dva puta) i kratko suši pod visokim vakuumom. Sirovi produkt (732 mg, 0.59 mmol) otopi se u 1000 ml kloroforma i polako kapajući doda se otopina od 6 ml trietilamina u 50 ml kloroforma. Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa se upari pod blagim uvjetima u vakuumu i ostatak miješa u acetonitrilu. Rezultirajući kristali se filtriraju odsisavanjem, isperu s acetonitrilom i suše pod visokim vakuumom.
Iskorištenje: 360 mg (60% od teorijskog).
HPLC (Metoda 3):Rt=5.59 min.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO):δ=1.52-1.65 (m, 1H), 1.73-1.84 (m, 1H), 2.82-3.01(m, 3H), 3.02-3.11(m, 1H), 3.46(s, 1H), 3.57-3.68(m, 1H), 4.47-4.56(m, 1H), 4.64-4.71(m, 1H), 4.73-4.85(m,2H), 4.88-5.00(m, 4H), 5.09(s, 2H), 5.14-5.20(m,4H), 6.29(d, 1H), 7.00-7.11(m, 4H), 7.21-7.40(m, 20H), 7.41-7.48(m, 9H), 8.77(d, 1H), 8.87(d, 1H).
Primjer 20A
14(S)-Amino-11(S)-(3-amino-2(R)-hidroksipropil)-5,17-dihidroksi-10,13-diokso-9,12-diazatriciklo [14.3.1.12,6]-henikoza-l(19),2,4,6(21),16(20),17-heksaen-8(S)-karboksilna kiselina dihidroklorid
[image]
Metoda A:
10 mg otopine (9.9 uM) benzil 5,17-bisbenziloksi-14(S)-benziloksikarbonilamino-11(S)-(3-benziloksikarbonilamino-2(R)-hidroksipropil)-10, 13-diokso-9,12-diazatriciklo [14.3.1.12,6]-henikoza-1 (19),2,4, 6(21), 6(20),17-heksaen-8(S)-karboksilata (Primjer 19A) i 50 μl mravlje kiseline u 10 ml etanola se snažno miješa 16 h u prisutnosti 10 mg Pd/C pod vodikom na atmosferskom tlaku. Reakcijska otopina se ispari i ostatak se uzme u 1 N otopinu klorovodične kiseline i filtrira. Sirovi produkt se pročisti na RP 18 punilu sa smjesom acetonitril/voda. Dobije se 2 mg produkta (42.8% od teorijskog).
Metoda B:
200 mg (0.20 mmol) benzil 5,17-bisbenziloksi-14(S)-benziloksikarbonilamino-11(S)-(3-benziloksikarbonilamino-2(R)-hidroksipropil)-10,13-diokso-9,12-diazatriciklo [14.3.1.12,6]-henikoza-l (19),2, 4, 6 (21), 16 (20), 17-heksaen-8(S)-karboksilata (Primjer 19A) stavi se u 220 mg smjese octena kiselina/voda/etanol 4:1:1 (etanol se može zamijeniti THF-om). Doda se 73 mg 101-tnog paladij/ugljik (10% Pd/C), i hidrogenacija se provodi pod atmosferskim tlakom 15 h. Reakcijska smjesa se filtrira kroz prethodno oprani kieselguhr, i filtrat se koncentrira u vakuumu. Ostatak se s miješa 10 ml dietiletera i dekantira. Preostala krutina se suši pod visokim vakuumom.
Iskorištenje: 103 mg (95% od teorijskog).
HPLC (Metoda 3):Rt=3.04 min;
LC-MS (Metoda 6):Rt=0.38 min
MS (EI) :m/z=473 (M+H) + .
1H-NMR (400 MHz, D2O):δ=2.06-2 .20 (m, 1H) , 2.74-2.89 (m, 1H), 2.94-3.05(m, 1H), 3.12-3.25(m, 2H), 3.53(d, 1H), 3.61-3.72(m, 1H), 3.97-4.07(m, 1H), 4.53(s, 1H), 4.61(d, 1H), 4.76-4.91(m, 12H), 7.01-7.05(m, 2H), 7.07(s, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.51(d, 1H).
Primjer 21A
(8S,11S,14S)-14-[(Terc-butoksikarbonil)amino]-11-{(2R) -3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-hidroksipropil}-5,17-di hidroksi-10,13-diokso-9,12-diazatriciklo[14.3.1.12,6]-henikoza-1(20),2(21),3,5,16,18-heksaen-8-karboksilna
kiselina
[image]
Metoda A:
5.2 mg (9.5 μM) 14 (S)-Amino-11 (S) - (3-amino-2 (R) -hidroksipropil)-5,17-dihidroksi-10,13-diokso-9, 12-diaza tri ciklo[14.3.1.12,6]-henikoza-1 (19),2,4,6(21),6(20), 7-heksa en-8(S)-karboksilne kiseline dihidroklorida (Primjer 20A) otopi se u suhom metanolu (analitičke kvalitete, 0.5 ml) pod argonom. Snažno miješajući na sobnoj temperaturi, prvo se doda polako kapajući vodena otopina natrijevog bikarbonata (1 M, 100 μl), a zatim metanolična otopina di-terc-butil karbonata (0.1 M, 570 μl i 57 μmol) . Potpuna konverzija postiže se nakon 1-2 dana. Reakcijska smjesa se ispari u vakuumu i suši pod visokim vakuumom. Rezultirajući sirovi produkt pročisti se gel kromatografijom [Sephadex LH-20; metanol/1 M otopina natrijevog bikarbonata (1:0.0001)].
Dobije se 5.3 mg produkta (83% od teorijskog).
HPLC/UV-Vis(Metoda 14)Rt=7.4 min.
λmax (kvalitativno) =~193 nm(s), 206 (sh), 269 (m), ~284 (sh) (H2O/acetonitril+0.01%TFA [4:6]).
LC-HR-FT-ICR-MS: izračunato C33H44N4O11 [M+H]+ 673.3079
nađeno 673.3082.
Metoda B:
50 mg (0.09 mmol) 14 (S)-Amino-11 (S) - (3-amino-2 (R)-hidroksipropil)-5,17-dihidroksi-10,13-diokso-9,12-diaza triciklo[14.3.1.12,6]-henikoza-l (19),2,4,6(21),16(20), 17-heksaen-8(S)-karboksilne kiseline dihidroklorida (Primjer 20A) se uvede u 8 ml smjese metanol/voda (9:1). U tu otopinu doda se 1 ml 1 N otopine natrijevog bikarbonata, a potom 80 mg (0.37 mmol) di-terc-butil dikarbonata u 2 ml smjese metanol/voda (9:1). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Otopina se obradi miješanjem sa 60 ml etil actetata i 30 ml vode. Organska faza se jedan puta ispere sa 0.1 N otopinom klorovodične kiseline, suši i koncentrira u vakuumu.
Iskorištenje: 49 mg (79% od teorijskog).
LC-MS (Metoda 9):Rt=2.56 min.
MS(EI):m/z=673(M+H)+.
Primjer 22A
terc-Butil (2R) -3- [ (8S, 11S, 14S) -8- (aminokarbonil) -14-[(terc-butoksikarbonil)-amino]-5,17-dihidroksi-10,13-diokso-9,12-diazatriciklo[14.3.1.12,6]henikoza-l(20),2(21),3,5,16,18-heksaen-ll-il]-2-hidroksipropil karbamat
[image]
Metoda A:
4.1 mg (6.1 μmol) (8S, 11S, 14S) -14- [(Terc-butoksikarboni1) amino]-11-{(2R)-3-[(terc-butoksikarboni1) mino]-2-hidroksipropil]-5,17-dihidroksi-10,13-diokso-9,12-diaza triciklo [14.3.1.12,6] -henikoza-1 (20),2(21),3,5,16,18-heksaen-8-karboksilne kiseline (Primjer 21A) otopi se u suhom N,N-dimetilformamidu (analitička kvaliteta, 0.5 ml) pod zaštitnom atmosferom argona. Nakon dodatka krutog natrijevog disulfita (6.1 μmol) doda se polako kapajući na sobnoj temperaturi svježe priređena otopina diizopropiletilamina (7.9 mg, 61 μmol), amonijevog klorida (1.6 mg, 30 μmol) i HATU (4.6 mg, 12.2 μmol) u dimetilformamidu (0.5 ml, otopina A). Otopina A mora se dodati još dva puta (nakon reakcijskog vremena 1.5h i nakon reakcijskog vremena 2 h) sve do potpune konverzije prekursora. Smjesa se miješa daljnjih 20 min i tada se reakcija zaustavi dodatkom vode (0.5 ml). Reakcijska smjesa se smrzne i zatim smrznuta suši. Rezultirajući sirovi produkt se pročisti gel kromatografijom [Sephadex LH-2 0; metanol/octena kiselina (1:0.0001) uz dodatak natrijevog disulfita].
Iskorištenje: 2.2 mg (52% od teorijskog).
HPLC-UV-Vis (Metoda 14):Rt=7.06 min.
λmax (kvalitativno) =-202 nm(s), 268 (m), ~285(sh) (H2O/acetonitril+0.01%TFA [4:6]).
LC-HR-FT-ICR-MS (Metoda 13):
izračunato C33H46N5O10 [M+H]+ 672.3239
nađeno 672.3239.
Metoda B:
49 mg (0.07 mmol) (8S, 11S, 14S) -14- [(Terc-butoksikarboni1) amino]-11-{(2R)-3-[(terc-butoksikarboni1) mino]-2-hidroksi propil}-5,17-dihidroksi-10,13-diokso-9,12-diazatriciklo [14.3.1.12,6]-henikoza-1 (20),2(21),3,5,16,18-heksaen-8-karboksilne kiseline (Primjer 21A) otopi se u 1 ml DMF-a pod argonom i ohladi na 0°C. Zatim se doda 42 mg (0.11 mmol) HATU i smjesa se miješa na 0°C 10 min. Polako kapajući doda se 1.46 ml (0.73 mmol) 0.5 molarne otopine amonijaka u dioksanu, te se smjesa miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon oko 18 h, ista količina reagensa doda se ponovo. Nakon 3 dana, smjesa se koncentrira u vakuumu i pročisti preparativnom RP-HPLC tehnikom.
Iskorištenje: 16 mg (33% od teorijskog).
HPLC (Metoda 3):Rt=3.83 min.
Primjer 23A
terc-Butil (2R) -3-[(8S,11S,14S)-8-[(benzilamino) karbonil) ]-14-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5,17-dihidroksi-10,13-diokso-9,12-diazatriciklo [14.3.1.12,6]henikoza-1(20),2(21),3,5,16,18-heksaen-ll-il]-2-hidroksipropilkarbamat
[image]
7.9 mg (0.021 mmol) HATU doda se u otopinu, ohlađenu na 0°C, od 7 mg (0.01 mmol) (8S, US, 14S) -14- [(Terc-butoksikarboni1)amino]-11-{(2R)-3-[(terc-butoksikarboni1)amino]-2-hidroksipropil}-5,17-dihidroksi-10,13-diokso-9, 12-diazatri ciklo[14.3.1.12,6]-henikoza-1 (20),2(21),3,5,16,18-heksaen-8-karboksilne kiseline (Primjer 21A) u 0.5 ml apsolutnog DMF-a pod argonom. Nakon 10 min pri 0°C doda se 2.3 mg (0.021 mmol) benzilamina i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa se koncentrira u vakuumu, a ostatak se odvoji preparativnom RP-HPLC tehnikom.
Iskorištenje: 1.5 mg (18.9% od teorijskog).
LC-MS (Metoda 6):Rt=4.4 min.
MS (ESI-poz) :m/z=785 (M+Na)+, 762(M+H)+ .
Primjer 24A
terc-Butil (2R)-3-[(8S,US,14S)-14-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5,17-dihidroksi-8-{[(2-hidroksietil)(metil)amino]karbonil}-10,13-diokso-9,12-diazatriciklo[14.3.1.12,6]henikoza-1(20),2(21),3,5,16,18-heksaen-11-il]-2-hidroksipropilkarbamat
[image]
15 mg (0.022 mmol) (8S, 11S, 14S) -14- [ (Terc-butoksi karboni1)amino]-11-{(2R)-3-[(terc-butoksikarboni1)amino]-2-hidroksipropil}-5,17-dihidroksi-10,13-diokso-9,12-diazatriciklo[14.3.1.12,6]-henikoza-1 (20),2 (21),3,5,16,18-heksaen-8-karboksilne kiseline (Primjer 21A) otopi se u 0.5 ml DMF-a pod argonom i ohladi na 0°C. Doda se 10.2 mg (0.027 mmol) HATU i 8.64 mg (0.067 mmol) N,N-diizopropiletilamina i smjesa se miješa na 0°C 10 min. Doda se 3.34 mg (0.045 mmol) 2-metilaminoetanola i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa se koncentrira i pročisti Gilson HPLC-om.
Iskorištenje: 3.8 mg (23% od teorijskog).
LC-MS (Metoda 21):Rt=3.90 min.
Primjeri 25A do 32A dani u sljedećoj tablici mogu se prirediti analogno Primjeru 24A.
[image]
[image]
[image]
Primjeri 33A i 34A dani u sljedećoj tablici mogu se prirediti analogno Primjeru 24A, koristeći 2 ekv HATU i 3 ekv amina.
[image]
[image]
Primjeri 35A i 36A dani u sljedećoj tablici mogu se prirediti analogno Primjeru 24A, koristeći 2 ekv HATU, 3 ekv amina i bez dodatka DIPEA.
[image]
Primjer 37A
Benzil 2-(benziloksi)-N-(terc-butoksikarbonil)-5-jodo-1-fenilalanil-1-fenilalaninat
[image]
U 6 ml DMF-a doda se pod argonom 0.4 g (0.8 mmol) 2-(benziloksi)-N-(terc-butoksikarbonil)-5-jodo-1-fenilalanina (Primjer 6A) i 0.282 g (0.970 mmol, 1.2 ekv) L-fenilalanin benzil ester hidroklorida i zatim se, na sobnoj temperaturi, postepeno doda 0.382 g (1.01 mmol, 1.25 ekv) HATU i 0.49 ml (0.36 mg, 2.8 mmol, 3.5 ekv) diizopropiletilamina. Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 12 sati. Nakon dodatka 150 ml vode, izdvoji se produkt u obliku bijelih kristala. Kristali se filtriraju odsisavanjem, isperu vodom i suše u vakuumu.
Iskorištenje: 0.669 g (kvant.)
LC-MS (Metoda 15): Rt = 3.11 min.
MS (EI): m/z = 735 (M+H)+
Primjeri 38A do 41A dani u sljedećoj tablici mogu se prirediti analogno Primjeru 37A.
[image]
Primjer 42A
2-(Trimetilsilil)etil 2- (S) -benziloksikarbonilamino-3-[3' [-2-[terc-butoksikarbonilamino(3-amino-[1-(S)-benziloksi-1-okso-2-feniletil]-3-oksopropil]-i,4'-bis(benziloksi)-1,1 '-bifenil-3-il]]propanoat
[image]
0.593 g (0.939 mmol) 2-(trimetilsilil)etil 2- (benziloksi)-N-[(benziloksi)karbonil]-5-(4,4,5, 5-tetra-metil-1,3,2-dioksa -borolan-2-il)-1-fenilalaninata (Primjer 84A) i 0.734 g (0.939 mmol) benzil 2-(benziloksi)-N-(terc-butoksi-karbonil)-5-jodo-1-fenilalanil-1-fenilalaninata (Primjer 37A) otopi se u 6 ml DMSO pod argonom. Rezultirajuća otopina izloži se struji argona 30 min. Zatim se doda 0.069 g (0.094 mmol, 0.1 ekv) bis(difenilfosfino) ferocenpaladij (II) klorida i 0.612 g (1.88 mmol, 2.0 ekv) cezijevog karbonata. Nakon izlaganja struji argona 10 minuta, smjesa se zagrijava na 80°C 3 dana, nastavljajući je izlagati struji argona. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, sirova otopina se pročisti kromatografijom na silikagelu (cikloheksan/etil acetat 2:1). Koncentrirane frakcije koje sadrže produkt čiste se preparativnom RP-HPLC tehnikom.
Iskorištenje: 0.367 g (29% od teorijskog)
LC-MS (Metoda 15): Rt = 3.50 min.
Primjeri 43A do 46A dani u sljedećoj tablici mogu se prirediti analogno Primjeru 42A.
[image]
Primjer 47A
2-(Trimetilsilil)etil 2-(S)-benziloksikarbonilamino-3-[3'[-2-[amino(3-amino-[1-(S)-benziloksi-1-okso-2-feniletil]-3-
oksopropil]-4,4'-bis(benziloksi)-1,1'-bifenil-3-il]]propanoat
[image]
0.37 g (0.27 mmol) 2-(trimetilsilil)etil 2-(S)-benziloksikarbonilamino-3-[3'[-2-[terc-butoksikarbonil-amino(3-amino-[1-(S)-benziloksi-1-okso-2-feniletil]-3-okso-propil]-4,4'-bis(benziloksi)-1,1'-bifenil-3-il]]propanoata (Primjer 42A) otopi se u 10 ml 4 M otopine klorovodika u dioksanu pod argonom i miješa na sobnoj temperaturi 3 sata. Otopina se koncentrira u rota-isparivaču i suši u vakuumu. Sirovi produkt ide dalje u reakciju bez karakterizacije.
Primjeri 48A do 51A dani u sljedećoj tablici mogu se prirediti analogno Primjeru 47A.
[image]
Primjer 52A
2-(Trimetilsilil)etil 2-(S)-benziloksikarbonilamino-3-[3' [-2-[5-benziloksikarbonilamino-2(S)-terc-butoksikarbonil -amino-4(R)-(terc-butildimetilsililoksi)pentanoilamino(3-amino-[1-(S)-benziloksi-1-okso-2-feniletil]-3-oksopropil]-4,4'-bis(benziloksi)-1,1'-bifenil-3-il]] propanoat
[image]
0.27 g (0.27 mmol) 2-(Trimetilsilil)etil 2-(S)-benziloksi-karbonilamino-3-[31[-2-[amino(3-amino-[1-(S)-benziloksi-1-okso-2-feniletil]-3-oksopropil]-4,4'-bis-Ibenziloksi) -1, 1' -bifenil-3-il] ]propanoata (Primjer 47A) i 0.16 g (0.32 mmol, 1.2 ekv) 5-benziloksikarbonilamino-2(S)-terc-butoksi karbonilamino-4(R)-(terc-butildimetilsilil-oksi) pentanske kiseline otopi se u 5 ml bezvodnog DMF-a pod argonom. Na sobnoj temperaturi doda se 0.13 g (0.34 mmol, 1.25 ekv) HATU i 0.16 ml (0.12 g, 0.95 mmol, 3.5 ekv) N,N-diizopropiletilamina. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 12 sati. Reakcijska smjesa čisti se direktno preparativnom RP-HPLC tehnikom i ide dalje u reakciju bez karakterizacije.
Iskorištenje: 0.288 g (71% od teorijskog).
Primjeri 53A do 56A dani u sljedećoj tablici mogu se prirediti analogno Primjeru 52A.
[image]
Primjer 57A
2-(S)-benziloksikarbonilamino-3-[3'[-2-[5-benziloksi-karbonilamino-2 (S) -terc-butoksikarbonilamino-4 (R) -(hidroksioksi)pentanoilamino(3-amino-[1-(S)-benziloksi-1-okso-2-feniletil]-3-oksopropil]-4,4'-bis(benziloksi)-1,1'-bifenil-3-il]]propionska kiselina
[image]
1.2 ml 1.0 M otopine tetrabutilamonijevog fluorida u THF-u (1.2 mnol, 6.3 ekv) doda se u otopinu 0.29 g (0.19 mmol) 2-(Trimetilsilil)etil 2-(S)-benziloksikarbonilamino-3-[3'[-2-[5-benziloksikarbonilamino-2(S)-terc-butoksikarbonilamino-4 (R) - (terc-butildimetilsililoksi)pentanoil-amino(3-amino-[1-(S)-benziloksi-1-okso-2-feniletil]-3-okso propil]-4,4'-bis-(benziloksi)-1,1'-bifenil-3-il]]propanoata (Primjer 52A) u 3 ml DMF-a. Nakon 4 sata miješanja na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa se ohladi na 0°C, i doda se 50 ml vode. Nakon dodatka 50 ml etilacetata i 1 ml 1 N vodene otopine klorovodične kiseline, faze se odijele. Vodena faza se ekstrahira nekoliko puta s etilacetatom. Nakon što se organska faza osuši iznad magnezijevog sulfata, koncentrira se u vakuumu i suši pod visokim vakuumom. Sirovi produkt ide dalje u reakciju bez pročišćavanja.
Primjeri 58A do 61A dani u sljedećoj tablici mogu se prirediti analogno Primjeru 57A.
[image]
[image]
Primjer 62A
Pentafluorofenil 2-(S)-benziloksikarbonilamino-3-[3'[-2-[5-benziloksikarbonilamino-2(S)-terc-butoksikarbonilamino-4(R)-(hidroksioksi)pentanoilamino(3-amino-[1-(S)-benzil-oksi-1-okso-2-feniletil]-3-oksopropil]-4,4'-bis(benziloksi) -1,1'-bifenil-3-il]]propionat
[image]
0.25 g (sirova smjesa, oko 0.19 mmol) 2-(S)-benziloksi-karbonilamino-3-[3'[-2-[5-benziloksikarbonil-amino-2 (S) –terc-butoksikarbonilamino-4 (R) - (hidroksioksi) -pentanoil-amino(3-amino-[1-(S)-benziloksi-1-okso-2-fenil-etil]-3-okso-propil]-4,4'-bis(benziloksi)-1,1'-bifenil-3-il]]propionske kiseline (Primjer 57A) doda se u 4 ml DCM, a zatim se doda 0.18 g (0.97 mmol, 5.0 ekv) pentafluorofenola i 0.02 g (0.02 mmol, 0.1 ekv) DMAP. Smjesa se ohladi na -25°C te se doda 0.048 g (0.25 mmol, 1.3 ekv) EDC. Smjesa se polako, preko noći, zagrijava do sobne temperature. Reakcijska smjesa se koncentrira u vakuumu i vrlo kratko suši pod visokim vakuumom. Sirovi produkt ide dalje u reakciju bez pročišćavanja.
Primjeri 63A do 66A dani u sljedećoj tablici mogu se prirediti analogno Primjeru 62A.
[image]
[image]
Primjer 67A
Pentafluorofenil 2-(S)-benziloksikarbonilamino-3-[3'[-2-[5-benziloksikarbonilamino-2(S)-amino-4(R)-(hidroksioksi) pentanoilamino(3-amino-[1-(S)-benziloksi-1-okso-2-fenil-etil]-3-oksopropil]-4,4'-bis(benziloksi)-1,1'-bifenil-3-il]] propionat
[image]
0.28 g (0.19 mmol) pentafluorofenil 2-(S)-benzil-oksikarbonilamino-3-[3'[-2-[5-benziloksikarbonilamino-2(S)-terc-butoksikarbonilamino-4(R)-(hidroksioksi)pentanoil-amino(3-amino-[1-(S)-benziloksi-1-okso-2-feniletil]-3-okso-propil]-4,4'-bis(benziloksi)-1,1'-bifenil-3-il]]propionata (Primjer 62A) otopi se u 4 ml 4 M otopine klorovodika u dioksanu na sobnoj temperaturi. Nakon 3 sata na sobnoj temperaturi, reakcijska otopina se koncentrira na 30°C u vakuumu i suši pod visokim vakuumom. Sirovi produkt ide dalje u reakciju bez pročišćavanja.
Primjeri 68A do 71A dani u sljedećoj tablici mogu se prirediti analogno Primjeru 67A.
[image]
Primjer 72A
Benzil N-{[(8S,11S,14S)-5,17-bis(benziloksi)-14-{[(benzil-oksi)karbonil]amino}-11-((2H)-3-{[(benziloksi)karbonil] -amino}-2-hidroksipropil)-10,13-diokso-9,12-diazatriciklo[14.3.1.12,6]henikoza-1(20),2(21),3,5,16,18-heksaen-8-il] karbonil}-L-fenilalaninat
[image]
0.26 g (0.19 mmol) pentafluorofenil 2-(S)-benziloksi-karbonilamino-3-[3'[-2-[5-benziloksikarbonilamino-2(S)-amino-4(R)-(hidroksioksi)pentanoilamino(3-amino-[1-(S)-benziloksi-1-okso-2-feniletil]-3-oksopropil]-4,4'-bis(benziloksi)-1,1'-bifenil-3-il]]propionata (Primjer 67A) otopi se u 200 ml kloroforma i polako kapajući, kroz 4 sata, dodaje se u otopinu od 2000 ml kloroforma i zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata, na sobnoj temperaturi. Miješanje se nastavlja još 1 sat nakon dodatka otopine. Zatim se odijele faze. Vodena faza se ispere dva puta s 500 ml DCM. Kombinirane organske faze isperu se s 2000 ml 0.1 M vodene otopine klorovodične kiseline, suše preko natrijevog sulfata i koncentriraju u vakuumu. Ostatak se suspendira u 15 ml smjese acetonitril : metanol (2 : 1) i miješa na sobnoj temperaturi 1 sat. Neotopljena krutina se filtrira i suši u vakuumu. Zatim se kuha u metanolu oko 15 minuta radi daljnjeg pročišćavanja. Produkt se dobije ponovnom filtracijom i sušenjem u vakuumu.
Iskorištenje: 0.022 g (10% od teorijskog).
LC-MS (Metoda 15): Rt = 3.13 min.
MS (EI): m/z = 1158 (M+H)+
Primjeri 73A do 76A dani u sljedećoj tablici mogu se prirediti analogno Primjeru 72A.
[image]
[image]
Primjer 77A
Benzil 2(S)-[S-benziloksikarbonilamino-2(S)-terc-butoksi-karbonilamino-pentanoilainino]-3-{4,4'-bisbenziloksi-3'-[2(S)-benziloksikarbonilamino-2-(2-trimetilsililetoksi-karbonil)etil]-bifenil-3-il}propionat
[image]
Priprema je analogna Primjeru 16A iz 0.47 g (0.51 mmol) spoja iz Primjera 15A i 0.19 g (0.51 mmol) Nα-Boc-Nδ-Z-1-ornitina s 0.19 g (0.51 mmol) HATU i 0.35 ml (1.65 mmol) N,N-diizopropiletilamina u 5.55 ml suhog DMF-a.
Iskorištenje: 0.58 g (92% od teorijskog).
LC-MS (Metoda 18): Rt = 3.46 min.
MS: m/z = 1212 (M+H)+
Primjer 78A
2(S)-Benziloksikarbonilamino-3-{4,4'-bisbenziloksi-3'-[2(S)-benziloksikarbonil-2-(5-benziloksikarbonilamino)-
2(S)-terc-butoksikarbonilaminopentanoilamino)etil]-bifenil-3-il}propionska kiselina
[image]
Priprema je analogna Primjeru 17A iz 0.82 g (0.68 mmol) spoja iz Primjera 77A s 2 ekv {1.3 ml) tetrabutilamonijevog fluorida (1 M u THF-u) u 30 ml suhog DMF-a.
Iskorištenje: 772 mg (94% od teorijskog).
LC-MS (Metoda 20): Rt = 1.62 min.
MS: m/z = 1112 (M+H)+
Primjer 79A
Benzil 2(S)-(5-benziloksikarbonilamino-2(S)-tere-butoksi-karbonilaminopentanoilamino)-3-[4,4'-bisbenziloksi-3'-
(2 (S) -benziloksikarbonilamino)-2-pentafluorofeniloksi-karboniletil)bifenil-3-il]propionat
[image]
Priprema je analogna Primjeru 18A (Metoda A) iz 422 mg (0.38 mmol) spoja iz Primjera 78A i 349 mg (1.9 mmol) pentafluorofenola s 80 mg (0.42 mmol) EDCI i 4.63 mg (0.04 mmol) DMAP u 4 ml diklormetana.
Iskorištenje: 502 mg (95% od teorijskog).
LC-MS (Metoda 20): Rt = 3.13 min.
MS: m/z = 1278 (M+H)*
Primjer 80A
Benzil 2(S)-(5-benziloksikarbonilamino-2(S)-aminopentanoil-amino)-3-[4,4'-bisbenziloksi-3'-(2(S)-benziloksikarbonil -amino-2-pentafluorofeniloksikarbonil-etil)bifenil-3-il]-propionat hidroklorid
[image]
5 ml 4 M otopine dioksan/klorovodik doda se k 215 mg (0.17 mmol) spoja iz Primjera 79A, uz miješanje u ledenoj kupelji. Smjesa se miješa 1 sat i ispari do konstantne mase u vakuumu.
Iskorištenje: 200 mg (92% od teorijskog).
LC-MS (Metoda 20): Rt = 4.25 min.
MS: m/z = 1178 (M+H)+
Primjer 81A
Benzil 5,17-bisbenziloksi-14(S)-benziloksikarbonilamino-11(S)-(3-benziloksikarbonilaminopropil)-10,13-diokso-9,12-diazatriciklo[14.3.1.12,6]henikoza-1(19),2,4,6(21),16(20),17-heksaen-8(S)-karboksilat
[image]
1.35 g (0.91 mmol) spoja iz Primjera 80A stavi se u 3 l kloroforma i, snažno miješajući, dodaje se 2.54 ml (18.2 mmol) trietilamina u 50 ml kloroforma kroz 20 minuta na sobnoj temperaturi. Smjesa se miješa preko noći i ispari do suhog u vakuumu. Ostatak se miješa s 5 ml acetonitrila, filtrira i suši do konstantne mase ostatka.
Iskorištenje: 890 mg (93% od teorijskog).
LC-MS (Metoda 20): Rt = 5.10 min.
MS: m/z = 994 (M+H)+
Primjer 82A
(8S,11S,14S)-14-Amino-11-(3-aminopropil)-5,17-dihidroksi-10,13-diokso-9,12-diazatriciklo[14.3.1.12,6]-henikoza-
1(20),2(21),3,5,16,18-heksaen-8-karboksilna kiselina dihidroklorid
[image]
50 mg (0.05 mmol) spoja iz Primjera 81A suspendira se u 50 ml smjese ledena octena kiselina/voda/etanol (4/1/1), pomiješa s 30 mg katalizatora Pd/C (10%) i hidrogenira 20 sati na sobnoj temperaturi. Nakon što se katalizator ukloni filtracijom kroz kieselguhr, filtrat se ispari do suhog u vakuumu i, uz miješanje, doda se 2.5 ml 0.1 N klorovodične kiseline. Smjesa se ispari do suhog u vakuumu i osuši do konstatne mase.
Iskorištenje: 17 mg (63% od teorijskog).
TLC (metanol/diklormetan/25%-tni amonijak=5/3/2): Rf = 0.6.
LC-MS (Metoda 9): Rt = 0.28 min.
MS: m/z = 457 (M+H)+
Primjer 83A
(8S,11S,14S)-14-[(terc-Butoksikarbonil)amino-11-{3-[terc-butoksikarbonil)amino]propil}-5,17-dihidroksi-10,13-diokso-9,12-diazatriciklo[14.3.1.12,6]-henikoza-1(20),2(21),3,5,16,18-heksaen-8-karboksilna kiselina
[image]
225 mg (0.42 mmol) spoja iz Primjera 82A otopi se u 2.25 ml vode i 2.25 ml 1 N otopine natrijevog hidroksida, ohladi u ledenoj kupelji i, uz miješanje, doda se 278 mg (1.27 mmol) di-terc-butil dikarbonata. Temperatura se kratko podigne na 30°C i reakcija se zatim pušta preko noći na sobnoj temperaturi. Smjesa se zakiseli do oko pH=5 s 1 N klorovodičnom kiselinom i oprezno ispari do suhog u vakuumu na sobnoj temperaturi. Ostatak se miješa s dietileterom, filtrira i suši do njegove konstantne mase.
Iskorištenje: 259 mg (93% od teorijskog).
LC-MS (Metoda 18): Rt = 1.96 min.
MS: m/z = 656 (M+H)"
Primjer 84A
2-(Trimetilsilil)etil 2-(benziloksi)-N-[(benziloksi)karbonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-
L-fenilalaninat
[image]
0.924 g (3.64 mol, 1.15 ekv) 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi-1,3,2-dioksaborolana, 0.932 g (9.50 mmol, 3 ekv) kalijevog acetata i 0.116 g (0.160 mmol, 0.05 ekv) bis(difenilfosfino)ferocenpaladij (II) klorida doda se pri sobnoj temperaturi degaziranoj otopini od 2.00 g (2-trimetilsilil)etil 2(S)-benziloksikarbonilamino-3-(2-benziloksi-5-jodofenil)propionata (Primjer 11A) u 20 ml DMF-a. Smjesa se miješa 6 sati na 80°C, uzme se u vodi i etilacetatu, faze se odijele, i vodena faza se nekoliko puta ispere etilacetatom. Sakupljene organske faze suše se preko natrijevog sulfata i koncentriraju u vakuumu. Sirovi produkt se pročisti kromatografijom na silikagelu (cikloheksan/etilacetat 10 : 1).
Iskorištenje: 1.12 g (56% od teorijskog).
LC-MS (Metoda 22): Rt = 4.50 min.
MS (EI): m/z = 632 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) : δ=0.92 (dd, 2H), 1.31 (s, 12H), 2.95-3.95 (m, 2H), 4.11 (mc, 2H), 4.55 (mc, 1H), 4.99
(s, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.53 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.15-7.47 (m, 10H), 7.58 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H).
Primjeri 85A do 87A dani u sljedećoj tablici mogu se prirediti analogno Primjeru 37A.
[image]
Primjeri 88A do 90A dani u sljedećoj tablici mogu se prirediti analogno Primjeru 42A.
[image]
Primjeri 91A do 93A dani u sljedećoj tablici mogu se prirediti analogno Primjeru 47A.
[image]
Primjeri 94A do 96A dani u sljedećoj tablici mogu se prirediti analogno Primjeru 52A.
[image]
Primjeri 97A do 99A dani u sljedećoj tablici mogu se prirediti analogno Primjeru 57A.
[image]
Primjeri 100A do 102A dani u sljedećoj tablici mogu se prirediti analogno Primjeru 62A.
[image]
Primjeri 103A do 105A dani u sljedećoj tablici mogu se prirediti analogno Primjeru 67A.
[image]
Primjeri 106A do 108A dani u sljedećoj tablici mogu se prirediti analogno Primjeru 72A.
[image]
Primjer 109A dan u sljedećoj tablici može se prirediti analogno Primjeru 24A.
[image]
Primjer 110A
2-(Benziloksi)-N-(tere-butoksikarbonil)jodo-N-metil-L-fenilalanin
[image]
Pod atmosferom argona, 500 mg (1 mmol) spoja iz Primjera 6A otopi se u 20 ml THF-a, doda se 90.5 mg (3.02 mmol) natrijevog hidrida i 0.51 ml (1141.6 mg; 8.04 mmol) metil jodida (80%-tne čistoće) te se smjesa miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Smjesa se razrijedi s 25 ml etilacetata i 25 ml vode i pH podesi na pH = 9 s 0.1 N klorovodičnom kiselinom. Smjesa se koncentrira do malog volumena u vakuumu. Doda se 10 ml etilacetata i 10 ml vode, smjesa se snažno protrese i odijeli se organska faza. Sušenjem s natrijevim sulfatom i koncentriranjem u vakuumu dobije se 140 mg produkta (19% od teorijskog). Vodena faza se zakiseli (pH = 3) i tri puta ekstrahira s 20 ml etilacetata. Koncentriranjem i sušenjem u vakuumu dobije se 351 mg produkta (68% od teorijskog).
LC-MS (Metoda 17): Rt = 3.9 min.
MS (EI): m/z=511 (M+H)+
Primjer 111A
Benzil 2-(benziloksi)-N-(terc-butoksikarbonil)-5-jodo-N-metil-L-fenilalaninat
[image]
Priprema se odvija analogno Primjeru 7A iz 350 mg (0.68 mmol) spoja iz Primjera 110A, 8.29 mg (0.07 mmol) DMAP, 148 mg (1.37 mmol) benzil alkohola i 157.46 mg (0.82 mmol) EDC u 3 ml acetonitrila.
Iskorištenje: 382 mg (93% od teorijskog).
LC-MS (Metoda 17): Rt = 4.8 min.
MS (EI): m/z=601 (M+H)+
Primjer 112A
Benzil 2-(benziloksi)-N-(terc-butoksikarbonil)-N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-fenil-
Alaninat
[image]
Analogno Primjeru 8A, 380 mg (0.63 mmol) spoja iz Primjera 111A uvede se u 4 ml DMF-a u tikvicu osušenu grijanjem i, miješajući na sobnoj temperaturi, doda se 184.5 mg (0.73 mmol) 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi-1,3,2-dioksaborolana, 186 mg (1.9 mmol) kalijevog acetata i 23.15 mg (0.03 mmol) bis(difenilfosfino)ferocenpaladij (II) klorida. Reakcija se drži na 80°C 4 sata. Produkt se dobije nakon obrade i kromatografije (silikagel 60, mobilna faza: cikloheksan/etilacetat = 4/1).
Iskorištenje: 196 mg
LC-MS (Metoda 17) : Rt = 4.9 min.
MS (EI): m/z=601 (M+H)*
Primjer 113A
2-{Trimetilsilil)etil2(S)-benziloksikarbonilamino-3-[4,4'bisbenziloksi-3'-(2(S)-benziloksikarbonil-(2-te2rc-butoksi-karbonil-2-metil)aminoetil)bifenil-3-il]propionat
[image]
Priprema se odvija analogno Primjeru 12A (Metoda B) iz 190 mg (0.32 mmol) spoja iz Primjera 112A, 199.5 mg (0.32 mmol) spoja iz Primjera 11A, 195.5 mg (0.63 mmol) cezijevog karbonata i 23.15 mg (0.03 mmol) bis(difenilfosfino)ferocen paladij (II) klorida u 1.5 ml DMF-a, pod atmosferom argona.
Iskorištenje: 212 mg (66% od teorijskog)
LC-MS (Metoda 25): Rt = 4.86 min.
MS (EI): m/z=978 (M+H)+
Primjer 114A
2-(Trimetilsilil)etil 2(S)-benziloksikarbonilamino-3-[4,4'-bisbenziloksi-3'-(2(S)-benziloksikarbonil-2-metilaminoetil-bifenil-3-il]propionat hidroklorid
[image]
Priprema se odvija analogno Primjeru 15A iz 930 mg (0.95 mmol) spoja iz Primjera 113A i 22.14 ml 4 M otopine dioksan/klorovodik u 15 ml dioksana.
Iskorištenje: 915 mg (78% od teorijskog).
LC-MS (Metoda 25): Rt = 2.53 min.
MS (EI): m/z=878 (M+H)+
Primjer 115A
Benzil 2(S)-{metil-[5-benziloksikarbonilamino-2(S)-terc-butoksikarbonilamino-4(R)-(terc-butildimetilsililoksi)-pentanoil]amino}-3-[4,4'-bisbenziloksi-3'-[2(S)-benzil-oksikarbonilamino-2-(2-trimetilsililetoksikarbonil)etil]-bifenil-3-il)propionat
[image]
Priprema se odvija analogno Primjeru 16A iz 922 mg (1.01 mmol) spoja iz Primjera 114A, 0.5 g (1.01 mmol) spoja iz Primjera 14A, 421 mg (1.11 mmol) HATU i 0.7 ml (518 mg; 3.27 mmol) DIPEA u 4.2 ml DMF-a.
Iskorištenje: 703 mg (51% od teorijskog).
LC-MS (Metoda 16): Rt = 3.17 min.
MS (EI): m/z=1356 (M+H)+
Primjer 116A
2 (S) -Benziloksikarbonilamino-3-{4,4'-bisbenziloksi-3'-[2(S)-benziloksikarbonil-2-{metil-(5-benziloksikarbonil-amino-2 (S)-terc-butoksikarbonilamino-4 (S)-hidroksi-pentanoil)amino}etil]bifenil-3-il)propionska kiselina
[image]
Priprema se odvija analogno Primjeru 17A iz 360 mg (0.27 mmol) spoja iz Primjera 115A i 0.8 ml (3 ekv) 1 M otopine tetrabutilamonijevog fluorida (THF) u 20 ml DMF-a.
Iskorištenje: 159 mg (53% od teorijskog).
LC-MS (Metoda 23): Rt = 3.19 min.
MS (EI): m/z=1142 (M+H)+
Primjer 117A
Benzil 2 (S)-[metil-(5-benziloksikarbonilamino-2(S)-terc-butoksikarbonilamino-4(R)-hidroksipentanoil]amino-3-[4,4'-bisbenziloksi-3'-(2(S) -benziloksikarbonilamino-2-penta-fluorofeniloksikarboniletil)bifenil-3-il]propionat
[image]
Priprema se odvija analogno Primjeru 18A (Metoda A) iz 330 mg (0.29 mmol) spoja iz Primjera 116A, 265.6 mg (1.44 mmol) pentafluorofenola, 3.53 mg (0.03 mmol} DMAP i 60.87 mg (0.32 mmol) EDC u 10 ml diklormetana.
Iskorištenje: 271 mg (69% od teorijskog).
LC-MS (Metoda 23): Rt = 3.38 min.
MS (EI): m/z=1308 (M+H)+
Primjer 118A
Benzil 2(S)-[metil-(5-benziloksikarbonilamino)-2(S)-amino-4(R)-hidroksipentanoil]amino-3-[4,4'-bisbenziloksi-3' -(2(S)-benziloksikarbonilamino-2-pentafluorofeniloksi-karboniletil)bifenil-3-il]propionat hidroklorid
[image]
130 mg (0.1 mmol) spoja iz Primjera 117A otopi se u 0.5 ml dioksana i oprezno se doda 5 ml 4 M otopine dioksan/ klorovodik (ledena kupelj). Nakon 30 minuta, reakcija se nastavlja na sobnoj temperaturi sljedeća 2 sata. Smjesa se ispari u vakuumu do suhog i suši do konstantne mase pod visokim vakuumom.
Iskorištenje: 130 mg (70% od teorijskog).
LC-MS (Metoda 15): Rt = 2.68 min.
MS (EI): m/z=1208 (M+H)+
Primjer 119A
Benzil (8S,11S,14S)-5,17-bis(benziloksi)-14-{[(benziloksi)-karbonil]amino}-11-((2R)-3-{[(benziloksi)karbonil] amino}-2-hidroksipropil-9-metil-10,13-diokso-9,12-diazatriciklo[14.3.1.12,6]henikoza-1(20),2(21),3,5,16,18-heksaen-8-karboksilat
[image]
130 mg (0.1 mmol) spoja iz Primjera 118A uvede se u 220 ml suhog kloroforma. Miješajući na sobnoj temperaturi, doda se 23 ml (20 ekv) trietilamina u 5 ml diklormetana tijekom 20 minuta. Smjesa se miješa preko noći. Zatim se ispari u vakuumu. Ostatak se pomiješa s acetonitrilom. Sušenjem ostatka dobije se 44 mg produkta. Daljnja količina produkta (30 mg) dobije se iz matične otopine RP-HPLC tehnikom.
Iskorištenje: 74 mg (69% od teorijskog).
LC-MS (Metoda 15): Rt = 3.13 min.
MS (EI): m/z=1024 (M+H)+
Primjer 120A
(8S,11S,14S)-14-Amino-11-[(2R)-3-amino-2-hidroksipropil]-5,17-dihidroksi-9-metil-10,13-diokso-9,12-diazatriciklo[14.3.1.12,6]henikoza-1(20),2(21),3,5,16,18-heksaen-karboksilna kiselina ditrifluoroacetat
[image]
33 mg (0.032 mmol) spoja iz Primjera 119A se oprezno tretira s razrijeđenom trifluorooctenom kiselinom. Rezultirajuća bistra otopina se potom liofilizira.
Iskorištenje: 23 mg (kvantitativno).
LC-MS (Metoda 15): Rt = 0.92 min.
MS (EI): m/z=486 (M+H)+
Primjer 121A
(8S,11S,14S)-5,17-Bis(benziloksi)-14-{[benziloksikarbonil]amino)-11-(2R)-3-{[benziloksikarbonil]amino)-2-hidroksi-propil-9-metil-10,13-diokso-9,12-diazatriciklo[14.3.1.12,6]-henikoza-1(20),2(21),3,5,16,18-heksaen-8-karboksilna kiselina
[image]
37 mg (0.04 mmol) spoja iz Primjera 119A otopi se u 2 ml THF-a, doda se 0.14 ml 1 N otopine litijevog hidroksida i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 3 sata. Zatim se zakiseli s 1 N klorovodičnom kiselinom i ispari do suhog pod visokim vakuumom.
Iskorištenje: 33 mg (71% od teorijskog).
LC-MS (Metoda 23): Rt = 2.90 min.
MS (EI) : m/z=934 (M+H) +
Primjer 122A
(8S,11S,14S)-5,17-Bis(benziloksi)-14-{[benziloksikarbonil]-amino}-11-(2R)-3-{[benziloksikarbonil]amino}-2-hidroksi-propil-9-metil-10,13-diokso-9,12-diazatriciklo[14.3.1.12,6]-henikoza-1(20),2(21),3,5,16,18-heksaen-8-karboksamid
[image]
30 mg (0.03 mmol) spoja iz Primjera 121A otopi se u 1 ml DMF-a i doda se 0.01 ml (3 ekv) trietilamina. Nakon što se reakcijska otopina ohladi u ledenoj kupelji, doda se 8.76 mg (2 ekv) izobutil kloroformata i reakcija se vodi 30 minuta. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi narednih sat vremena doda se 0.64 ml (10 ekv) 0.5 N otopine dioksan/amonijak i smjesa se miješa preko noći. Ostatak se koncentrira u vakuumu i nakon toga pročisti RP-HPLC tehnikom.
Iskorištenje: 11 mg (37% od teorijskog).
LC-MS (Metoda 23): Rt = 2.91 min.
MS (EI): m/z=934 (M+H)+
Primjeri 123A do 129A dani u sljedećoj tablici prirede se iz odgovarajućih prekursora analogno prethodno opisanim metodama za Primjere 115A do 122A.
[image]
[image]
Primjer 130A
Benzil 2(S)-te.rc-butoksikarbonilamino-5-nitro-oksopentanoat
[image]
Otopina A (10 g (30.9 mmol) 2(S)-terc-butoksikarboni1-aminosukcinske kiseline 1-benzil estera i 5.27 g (32.5 mmol) 1,1'-karbonildiimidazola u 100 ml tetrahidrofurana) miješa se 5 sati na sobnoj temperaturi. Zatim se polako kapajući doda 18.8 g (30.9 mmol) nitrometana u otopinu B (3.2 g (34.2 mmol) kalijevog terc-butoksida u 100 ml tetrahidrofurana) na 0°C. Otopina B se miješa zagrijavajući se do sobne temperature i zatim se pri sobnoj temperaturi polako kapajući doda otopina A. Rezultirajuća smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 16 sati i pH podesi na pH = 2 s 20%-tnom klorovodičnom kiselinom. Otapalo se ispari. Preostali sirovi produkt uzme se u smjesi etilacetat/voda. Nakon odijeljivanja faza, organska faza se dva puta ekstrahira s vodom, osuši preko natrijevog sulfata i koncentrira. Dobije se 13 g produkta (99% od teorijskog).
MS (ESI): m/z=334 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ = 1.37 (s, 9H), 2.91 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.81 (m, 2H), 7.2-7.5 (m, 5H).
Primjer 131A
Benzil 2(S)-terc-butoksikarbonilamino-4 (R)-hidroksi-5-nitropentanoat
[image]
Otopina 11.3 g (30.8 mmol) benzil 2(S)-terc-butoksikarbonilamino-5-nitro-4-oksopentanoata u 300 ml tetrahidrofurana ohladi se na -78°C, doda se polako kapajući 3 0.8 ml 1 M otopine L-Selectrid®-a u tetrahidrofuranu i smjesa se miješa na -78°C 1 sat. Nakon zagrijavanja na sobnu temperaturu, oprezno se doda zasićena otopina amonijevog klorida. Reakcijska otopina s koncentrira i ostatak se uzme u vodi i etilacetatu. Vodena faza se tri puta ekstrahira s etilacetatom. Sakupljene organske faze se suše nad natrijevim sulfatom i ispare se. Sirovi produkt se pročisti na silikagelu 60 (mobilna faza: cikloheksan/etilacetat 10/1), sakupljene frakcije se koncentriraju i miješaju sa smjesom cikloheksan/etilacetat 5/1. Zaostali kristali se filtriraju odsisavanjem i osuše. Dobije se 2.34 g željenog diastereomera (21% od teorijskog). Kromatografsko odijeljivanje matične otopine na Lichrospher Diol-u 10 μM (mobilna faza: etanol/izo-heksan 5/95) rezultira u dobivanju još 0.8 g (6.7%) produkta.
MS (ESI): m/z=369 (M+H)*
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ = 1.38 (s, 9H), 1.77 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 4.10-4.44 (m, 3H), 4.67 (m, 1H), 5.12 (m, 2H), 5.49 (d, 1H), 7.25-7.45 (m, 5H).
Ogledni primjeri
Sinteza oglednih primjera može započeti parcijalno zaštićenim bifenomicin derivatima (kao npr. 21A).
[image]
Primj er 1
(8S,11S,14S)-14-Amino-11-[(2R)-3-amino-2-hidroksipropil]-5,17-dihidroksi-10,13-diokso-9,12-diazatriciklo [14.3.1.12,6]henikoza-1(20),2(21),3,5,16,18-heksaen-8-karboksamid dihidroklorid
[image]
Metoda A:
4 M otopina klorovodične kiseline u dioksanu (1.0 ml) doda se polako kapajući u otopinu od 2.15 mg (3.2 μmol) terc-butil (2R) -3-[(8S,11S,14S)-8-(aminokarbonil)-14-[terc-butoksikarbonil)amino]-5,17-dihidroksi-10,13-diokso-9,12-diazatriciklo[14.3.1.12,6]henikoza-1(20),2(21),3,5,16,18-heksaen-11-il]-2-hidroksipropilkarbamata (Primjer 22A) u suhom dioksanu (analitičke kvalitete, 1.0 ml) pod argonom. Potpuna konverzija postiže se nakon oko 30 minuta. Reakcijska smjesa se smrzne i smrznuta suši kako bi se uklonila otapala. Pročišćavanje se vrši gel kromatografijom [Sephadex LH-20; metanol/koncentrirana klorovodična kiselina (1:0.0001) uz dodatak natrijevog sulfita], rezultirajući u 1.4 mg produkta (80% od teorijskog).
HPLC-UV-Vis (Metoda 14): Rt = 3.09 min.
λmax (kvalitativno) = ~204 nm (s), 269 (m), -285 (sh) (H2O/acetonitril + 0.01% TFA [7:3]).
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) : δ = 1.79 (ddd, 1H, J=13.6, 9.2, 5.9Hz), 1.99 (ddd, 1H, J=13.6, 9.6, 4.0Hz), 2.82 (dd, 1H, J=12.8, 9.6Hz), 2.87 (dd, 1H, J=17.1, 12.1Hz), 3.04 (dd, 1H, J=12.8, 2.9Hz), 3.11 (dd, 1H, J=14.8, 3.0Hz), 3.38 (dd, 1H, J=16.9, 1.9Hz), 3.57 (dd, 1H, J=11.7, 5.4Hz), 3.92 (tt, 1H, J=9.4, 3.5Hz), 4.23 (dd, 1H, J=4.9, 3.0Hz), 4.90 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 6.79 (d, 1H, 8.3Hz), 6.85 (d, 1H, 8.4Hz), 7.10 (d, 1H, 2.3Hz), 7.25 (dd, 1H, J=8.3, 2.3Hz), 7.36 (dd, 1H, J-8.5, 2.4Hz), 7.44 (d, 1H, 2.1Hz).
13C-NMR (125.5 MHz, CD3OD) : δ = 30.3, 30.8, 39.5, 45.4, 50.6, 53.8, 55.3, 65.3, 115.6, 116.3, 120.8, 125.3, 126.2, 126.8, 127.0, 130.9, 132.7, 133.5, 155.0, 155.7, 168.4, 172.8, 177.0.
LC-HR-FT-ICR-MS (metoda 13):
izračunato za C23H3oN5O6 [M+H] + : 472.2191
nađeno: 472.2191.
Metoda B:
14.8 mg (0.02 mmol) terc-butil (2R) -3-[(8S,11S,14S)-8-(aminokarboni1)-14-[terc-butoksikarbonil)-amino]-5,17-dihidroksi-10,13-diokso-9,12-diazatriciklo[14.3.1.12,6]henikoza-1(20),2(21),3,5,16,18-heksaen-11-il]-2-hidroksipropilkarbamata (Primjer 22A) uvede se pod argonom u 0.5 ml dioksana. Smjesa se ohladi na 0°C i polako kapajući doda se 0.8 ml 4 M otopine klorovodične kiseline u dioksanu. Nakon 45 minuta smjesa se koncentrira u vakuumu i ostatak se uzme još dva puta u dioksanu te ponovo koncentrira u vakuumu. Produkt se suši pod visokim vakuumom.
Iskorištenje: 12 mg (100% od teorijskog).
HPLC (Metoda 8): Rt = 4.87 min.
MS (EI): m/z=472 (M+H-2HCl)+
1H-NMR (400 MHz, D2O) : δ = 0.58-0.67 (m, 2H), 1.65-1.86(m, 3H), 1.88-1.98 (m, H), 2.03-2.13 (m, 1H), 2.87-3.02
(m, 4H), 3.09-3.19 (m, 2H), 3.38 (d, 1H), 3.59-3.69 (m, 2H), 3.88-3.96 (m, 1H), 4.46-4.51 (m, 1H), 4.85-5.01 (m, 5H), 6.98 (dd, 2H), 7.05 (dd, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H) , 7.50 (dd, 1H).
Primjer 2
(8S,11S,14S)-14-Amino-11-[(2R)-3-amino-2-hidroksipropil]-N-benzil-5,17-dihidroksi-10,13-diokso-9,12-diazatriciklo [14.3.1.12,6]henikoza-1(20),2(21),3,5,16,18-heksaen-8-karboksamid dihidroklorid
[image]
0.5 ml 4 N otopine klorovodične kiseline u dioksanu doda se polako kapajući u otopinu terc-butil (2K)-3-[(8S,11S,14S)-8-[(benzil amino) karbonil]-14-[terc-butoksi karbonil)amino]-5,17-dihidroksi-10,13-diokso-9,12-diaza triciklo[14.3.1.12,6]henikoza-1(20),2(21),3,5,16,18-heksaen-11-il]-2-hidroksi-propilkarbamata (Primjer 23A) u 0.5 ml 1,4-dioksana hladeći u ledu. Ledena kupka se ukloni i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 2 sata nakon čega se koncentrira u vakuumu i suši pod visokim vakuumom. Ostatak se uzme u smjesi diklormetana i metanola i otapala se ispare preko noći.
LC-MS (Metoda 7): Rt = 2.02 min.
MS (ESI-poz.): m/z=562 (M+H-2HCl)+
1H-NMR (400 MHz, D2O) : δ = 1.70-1.81 (m, 1H), 1.82-1.91 (m, 1H), 2.71-2.84 (m, 2H), 2.89-2.97 (m, 2H), 3.18(d, 1H), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.67-3.73 (m, 1H), 4.21-4.26(m, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.27-4.33 (m, 1H), 4.34. (d, 1H), 6.80-6.83 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.19-7.24 (m, 4H), 7.26-7.31 (m, 3H), 7.35 (d, 1H).
Primjeri 3 do 14 dani u sljedećoj tablici mogu se prirediti analogno Primjeru 1.
[image]
[image]
[image]
[image]
Primjer 15
N-{[(8S,11S,14S)-14-Amino-11-[(2R)-3-amino-2-hidroksi-propil-5,17-dihidroksi-10,13-diokso-9,12-diazatriciklo-[14.3.1.12,6]henikoza-1(20),2(21),3,5,16,18-heksaen-8-il]-karbonil}-1-fenilalanin dihidroklorid
[image]
0.02 g (0.02 mmol) benzil N-{[(8S,11S,14S)-5,17-bis(benzil-oksi)-14-{[(benziloksi)karbonil]amino}-11-((2R)-3-{[(benziloksi)karbonil]amino}-2-hidroksipropil-10,13-di-okso-9,12-diazatriciklo-[14.3.1.12,6]henikoza-1(20), 2(21), 3, 5,16,18-heksaen-8-il]karbonil}-1-fenilalaninata suspendira se u 6 ml smjese octena kiselina:voda:etanol (4:1:1) te se doda 0.01 g Pd/C. Hidrogenacija se provodi pod atmosferskim tlakom sa snažnim miješanjem 48 sati. Reakcijska otopina se filtrira. Ostatak se pomiješa s 0.25 ml 0.1 N otopine klorovodične kiseline. Nakon koncentriranja u rota-isparivaču, slijedi sušenje u vakuumu. Daljnje pročišćavanje se postiže miješanjem u smjesi izopropanol : dietil eter (1:1).
Iskorištenje: 0.0037 g (28% od teorijskog).
LC-MS (Metoda 15) : Rt = 1.27 min.
MS (EI): m/z=620 (M+H)+
Primjeri 16 i 17 dani u sljedećoj tablici mogu se prirediti analogno Primjeru 15.
[image]
Amidi koji sadrže L-ornitin (Primjeri 18 do 24) dani u sljedećoj tablici mogu se prirediti počevši od (8S, 11S,14S) -14-[(terc-Butoksikarbonil)amino-ll-{3-[terc-butoksi karbonil)amino]propil(-5,17-dihidroksi-10,13-diokso-9,12-diazatriciklo[14.3.1.12,6]-henikoza-1(20),2(21),3,5,16,18-heksaen-8-karboksilne kiseline (Primjer 83A).
[image]
[image]
Primjeri 25 i 26 dani u sljedećoj tablici mogu se prirediti analogno Primjeru 15.
[image]
Amidi koji sadrže L-ornitin (Primjeri 27 do 33) dani u sljedećoj tablici mogu se prirediti počevši od (8S,11S,14S) -14-[(terc-Butoksikarbonil)amino-11-{3-[terc-butoksi-karbonil)amino]propil}-5,17-dihidroksi-10,13-diokso-9,12-diazatriciklo [14.3.1.12,6]-henikoza-1(20),2(21),3,5,16,18-heksaen-8-karboksilne kiseline (Primjer 83A).
[image]
[image]
[image]
Primjer 34
(8S,11S,14S)-14-Amino-11-[(2R)-3-amino-2-hidroksipropil-5,17-dihidroksi-9-metil-10,13-diokso-9,12-diazatriciklo [14.3.1.12,6]henikoza-1(20),2(21),3,5,16,18-heksaenkarboksamid dihidroklorid
[image]
11 mg (0.01 mmol) spoja iz Primjera 122A otopi se u 10 ml smjese octena kiselina/etanol/voda (4/1/1), doda se 6 mg katalizatora Pd-C (10%) i smjesa se hidrogenira na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon što se katalizator ukloni filtracijom, ostatak se ispari u vakuumu do suhog, doda se 0.1 N otopina klorovodične kiseline i smjesa se ponovo ispari do suhog.
Iskorištenje: 7 mg (961 od teorijskog).
MS (EI): m/z=485 (M+H)+
Primjer 35 dan u sljedećoj tablici može se prirediti analogno Primjeru 34.
[image]
Primjeri 36 i 37 dani u sljedećoj tablici mogu se prirediti analogno Primjeru 1.
[image]
Primjeri 38 i 40 dani u sljedećoj tablici mogu se prirediti analogno Primjeru 15.
[image]
A. Procjena fiziološke aktivnosti
In vitro učinak spojeva naznačenih ovim izumom može biti pokazan sljedećim ispitivanjima:
In vitro transkripcija-translacija s E. coli ekstraktima
S30 ekstrakt priredi se žetvom logaritamski rastućih Escherichia coli MRE 600 (M. Mtlller; Univerzitet Freiburg), pranjem i njihovom primjenom, kao što je opisano u in vitro transkripcijskim-translacijskim ispitivanjima (Mtiller, M. i Blobel, G. Proc Natl Acad Sci USA (1984) 81, pp. 7421-7425).
Dodatno se u reakcijsku smjesu za in vitro transkripcijsko-translacijska ispitivanja doda 1 μl cAMP (11.25 mg/ml) na 50 ml reakcijske smjese. Uvođenjem 5 μl testne supstance u 5%-tni DMSO količina ispitivane smjese može biti do 105 μl. 1 μg/100 μl smjese plazmida pBESTLuc (Promega, Njemačka) se koristi kao predložak za transkripciju. Nakon inkubacije na 30°C tijekom 60 minuta, doda se 50 μl otopine luciferina (20 mM tricina, 2.67 mM MgSO4 0.1 mM EDTA, 33.3 mM DTT pH 7.8, 270 μM CoA, 470 μM luciferina, 530 μM ATP) i rezultirajuća bioluminescencija mjeri se 1 minutu u luminometru. IC50 je indicirana sa koncentracijom inhibitora koji vodi do 50%-tne inhibicije translacije luciferaze krijesnice.
In vltro transkripcija-translacija s ekstraktima S. aureus
Stvaranje S.aureus reporter plazmid luciferaze
Reporter plazmid koji se može koristiti u in vitro transkripcijskom-translacijskom ispitivanju za S. aureus stvara se korištenjem plazmida pBESTluc (Promega Corporation, USA). E. coli tac promotor prisutan u tom plazmidu ispred luciferaze krijesnice zamijenjen je CapAl promotorom odgovarajućom Shine-Dalgarno sekvencom iz S. aureus. Za to se koriste primeri CAPFor 5'-CGGCCAAGCTTACTCGGATCCAGAGTTTGCAAAATATACAGGGGATTATATATAATGGAAAACAAGAAAGGAAAATAGGAGGTTTATATGGAAGACGCCA-3' i 5'-GTCATCGTCGGGAAGACCTG-3'. Primer CAPFor sadrži CapAl promotor, vez.no mjesto ribosoma i 5' regiju gena luciferaze. Nakon PCR koristeći pBESTluc kao predlošku moguće je izolirati PCR produkt koji sadrži gen luciferaze krijesnice sa združenim CapA1 promotorom. To je, nakon restrikcije sa ClaI i HindIII, vezano u vektor pBESTluc koji je jednako tako raspoređen sa ClaI i HindIII. Rezultirajući plazmid pla sposoban se replicirati u E. coli i može se koristiti kao predloška za S. aureus in vitro transkripcijsko-translacijsko ispitivanje.
Pripravljanje S30 ekstrakta iz S. aureus
6 litara BHI medija se inokulira sa 250 ml kulture (koja je stajala preko noći) S. aureus soja i pusti rasti na 37°C dok OD600nm ne bude 2-4. Žetva stanica vrši se centrifugiranjem i pranjem u 500 ml hladnog pufera A (10 mM Tris acetata, pH 8.0, 14 mM Mg acetata, 1 mM DTT, 1 M KCl). Nakon ponovljenog centrifugiranja, stanice se isperu u 250 ml hladnog pufera A sa 50 mM KC1, dobivene pelete se smrznu na -20°C kroz 60 min. Pelete se odmrzavaju na ledu kroz 30 do 60 min i uzmu do ukupnog volumena od 99 ml u pufer B (10 mM Tris acetata, pH 8.0, 20 mM Mg acetata, 1 mM DTT, 50 mM KC1). Količina od 1.5 ml lizostafina (0.8 mg/ml) u puferu B se uvede u 3 prethodno ohlađena centrifugirana lončića i svaki miješa sa 33 ml stanične suspenzije. Uzorci se inkubiraju na 37°C kroz 45 do 60 minuta, uz povremeno protresanje, prije nego što se doda 150 μl 0.5 M otopine DTT. Lizirane stanice se centrifugiraju na 30000xg i na 4°C kroz 30 min. Stanične pelete se uzmu u pufer B i potom ponovno centrifugiraju pri istim uvjetima, i zatim se sakupljeni supernantanti povezu. Supernatanti se ponovno centrifugiraju pod istini uvjetima, i 0.25 volumena pufera C (670 mM Tris acetata, pH 8.0, 20 mM Mg acetata, 7 mM Na3 fosfenolpiruvata, 7 mM DTT, 5.5 mM ATP, 70 μM amino kiselina (Promega), 75 μg piruvat kinaze (Sigma, Njemačka)/ml doda se iznad 2/3 supernatanta. Uzorci se inkubiraju na 37°C kroz 30 min. Supernatanti se dijaliziraju uz 2 1 pufera za dijalizu (10 mM Tris acetata, pH 8.0, 14 mM Mg acetata, 1 mM DTT, 60 mM K acetata) u dijalizatorskoj cijevi sa 3500Da na 4°C, s jednim prekidom preko noći, zbog promjene pufera. Dijalizat se koncentrira do koncentracije proteina od otprilike 10 mg/ml sa prekrivanjem cijevi dijalizatora sa hladnim PEG 8000 prahom (Sigma, Njemačka) na 4°C. S30 ekstrakti mogu biti pohranjeni u alikvotima na -70°C.
Određivanje IC50 u S. aureus in vitro transkripciji-translaciji ispitivanjima
Inhibicija proteina biosinteze naznačenih spojeva može biti prikazana u in vitro transkripciji-translaciji ispitivanju. Ispitivanje se bazira na slobodnoj staničnoj transkripciji i translaciji luciferaze krijesnice koristeći reporter plazmid pla kao predložak i stanični slobodan S30 ekstrakt dobiven iz S. aureus-a. Aktivnost rezultirajuće luciferaze se može detektirati mjerenjem luminiscencije.
Količina S30 ekstrakta ili plazmida pla koja će se koristiti mora biti testirana nanovo za svaki pripravak u rasporedu koji osigurava optimalnu koncentraciju. 3 μl supstance koja se testira otopi se u 5% DMSO i uvede u MTP. Potom se doda 10 μl pogodno koncentrirane otopine plazmida pla. Zatim se doda 46 μl smjese od 23 μl premiksa (500mM K acetata, 87.5 mM Tris acetata, pH 8.0, 67.5 mM amonij acetata, 5 mM DDT, 50 μg folne kiseline/ml, 87.5 mg PEG 8000/ml, 5 mM ATP, 1.25 mM za svaki NTP, 20 μM za svaku amino kiselinu, 50 mM PEP (Na3 soli), 2.5 mM cAMP, 250 μM za svaku E. coli tRNA/ml) i 23 μl odgovarajuće količine S. aureus S30 ekstrakta, i miješa. Nakon inkubacije na 30°C kroz 60 minuta, doda se 50 μl otopine luciferina (20 mM tricina, 2.67 mM MgSO4, 0.1 mM EDTA, 33.3 mM DTT pH 7.8, 270 μM CoA, 470 μM luciferina, 530 uM ATP) i rezultirajuća bioluminiscencija se mjeri na luminometru kroz 1 minutu. IC50 je indiciran kao koncentracija inhibitora koji dovodi do 50%-tne inhibicije translacije kod luciferaze krijesnice.
Određivanje minimalne inhibicijske koncentracije MIC
Minimalna inhibicijska koncentracija (MIC) je minimalna koncentracija antibiotika pri kojoj je rast test mikroba inhibiran kroz 18-24 sata. Koncentracija inhibitora u tim se slučajevima može odrediti standardnim mikrobiološkim metodama (vidi npr. The National Committee for Clinical Laboratorγ Standards. Metode testa razrjedenja za antimikrobnu susceptibilnost za bakterije koje rastu aerobno; odobreni standard-peto izdanje. NCCLS dokument M7-
A5 [ISBN 1-56238-394-9]. NCCLS, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsvlvania 19087-1898 USA, 2000). MIC spojeva naznačenih izumom određuje se u tekućem testu razrjeđenja. Na mikrotitar ploči sa 96 jažica bakterijski mikrobi se kultiviraju u minimalnom mediju (18.5 mM Na2HPO4, 5.7 mM KH2HPO4, 9.3 mM NH4CL, 2.8 mM MgSO«, 17.1 mM NaCl, 0.033 μg tijamin hidroklorida, 1.2 μg/ml nikotinske kiseline, 0.003 μg/ml biotina, 1% glukoze, 25 μg/ml svake proteinogenske aminokiseline osim fenilalanina; [H.-P. Kroll; nije izdano]) uz dodatak 0.4% BH komine (testni medij). U slučaju Enterococcus faecalis ICB 27159, grijanjem inaktiviran teleći serum (FCS; GibcoBRL, Njemačka) doda se u testni medij u konačnoj koncentraciji od 10%. Kulture testnih mikroba nastale preko noći razrijede se na OD578 od 0.001 (do 0.01 u slučaju enterokoka) u svježem testnom mediju i inkubiraju se 1:1 sa razrjeđenjima testnih supstanci (1:2 koraci razrjeđenja) u testnom mediju (150 μl konačnog volumena). Kulture se inkubiraju na 37°C, 18-24 sati; enterokoki u prisutnosti b% CO2.
Najmanja koncentracija supstance pri kojoj više nije vidljiv rast bakterija definira se kao MIC. MIC vrijednosti u μM nekih spojeva naznačenih ovim izumom za serije testnih mikroba su dane kao primjer u niže navedenoj tablici. Spojevi pokazuju stupnjeviti antibakterijski efekt prema većini testnih mikroba.
Table A
[image]
Sistemska infekcija S. aureus 133
Pogodnost spojeva naznačenih ovim izumom za tretiranje bakterijskih infekcija može se pokazati na različitim životinjskim modelima. U tu svrhu, životinje se općenito inficiraju s pogodnim virulentnim mikrobom, a zatim tretiraju testnim spojem, koji je u formulaciji prihvaćenoj za određeni terapijski model. Povoljnost spojeva naznačenih ovim izumom može se pokazati specifično za tretiranje bakterijskih infekcija u modelu sepse miša nakon infekcije s S. aureus.
U tu svrhu stanice S. aureus 133 se kultiviraju preko noći u BH komini (Oxoid, Njemačka) . Kultura nastala preko noći se razrijedi 1:100 u svježoj BH komini i pusti ekspandirati kroz 3 sata. Bakterije koje su u logaritamskoj fazi rasta centrifugiraju se i isperu dva puta sa puferiranom slanom fiziološkom otopinom. Stanična suspenzija u slanoj otopini sa ekstincijom od 50 jedinica podesi se u fotometru (Dr. Lange LP 2W) . Nakon koraka otapanja (1:15), ta se suspenzija miješa u omjeru 1:1 sa 10% jakom suspenzijom mucina. 0.2 ml te infekcijske otopine je administrirano i.p. na 20 g miša. To odgovara staničnom brojaču od otprilike l-2xlOE6 mikroba/mišu. I.v. terapija počinje 30 minuta nakon infekcije. Ženke CFW1 miševa se koriste za test infekcije. Preživljavanje životinja se bilježi kroz 6 dana. Životinjski model je podešen pa tako netretirane životinje umiru unutar 24 sata nakon infekcije. Moguće je demonstrirati na tom modelu terapijski učinak od ED100=1.25 mg/kg za spoj Primjera 2.
B. Ogledni primjeri farmaceutskih pripravaka
Spojevi naznačeni izumom mogu se konvertirati u farmaceutske pripravke na sljedeće načine:
Tablete:
Sastav:
100 mg spoja iz Primjera 1, 50 mg laktoze (monohidrata), 50 mg kukuruznog škroba (prirodnog), 10 mg polivinilpirolidona (PVP 25) (od BASF, Ludwigshafen, Njemačka) i 2 mg magnezijevog stearata.
Težina tablete 212 mg, dijametar 8 mm, radijus zakrivljenosti 12 mm.
Priprava:
Smjesa aktivne tvari, laktoze i škroba granulira se s 5%-tnom otopinom (m/m) PVP u vodi. Granule se suše i onda miješaju s magnezijevim stearatom 5 min. Ta smjesa se komprimira u konvencionalnoj tabletirki (vidi gore za format tablete). Koristi se sila kompresije od 15 kN kao smjernica za kompresiju.
Suspenzija koja se može davati oralno:
Sastav:
1000 mg spoja iz Primjera 1, 1000 ml etanola (96%), 400 mg Rhodigela (ksantanska guma od FMC, Pennsvlvania, USA) i 99 g vode.
10 ml oralne suspenzije odgovara jediničnoj dozi od 100 ml. spoja naznačenog ovim izumom.
Priprava:
Rhodigel se suspendira u etanolu i aktivna tvar se doda u suspenziju. Voda se doda uz miješanje. Smjesa se miješa oko 6 sati sve do završetka bubrenja Rhodigela.

Claims (22)

1. Spoj, naznačen time, da ima formulu [image] u kojoj R1 je vodik, alkil, aril, heteroaril, heterociklil, alkilkarbonil, arilkarbonil, heterociklilkarbonil, heteroarilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkil sulfonil, arilsulfonil, heterociklilsulfonil, hetero arilsulfonil ili karbonilom povezani amino kiselinski ostatak, gdje R1 osim vodika može biti supstituiran sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta R1-1, gdje su supstituenti R1-1 odabrani nezavisno jedan od drugoga iz grupe koja sadrži halogen, alkil, trifluorometil, trifluoro metoksi, nitro, cijano, amino, alkilamino, dialkil amino, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, hidroksi, alkoksi i karboksil, R2 je vodik ili alkil, gdje R2 osim vodika može biti supstituiran sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta R2-1, gdje su supstituenti R2-1 odabrani nezavisno jedan od drugog iz grupe koja sadrži halogen, amino, alkilamino i dialkilamino, ili R1 i R2 zajedno sa dušikovim atomom na koji su vezani formiraju heterocikl koji može biti supstituiran sa 0, 1 ili 2 supstituenta R1-2, gdje su supstituenti R1-2 odabrani nezavisno jedan od drugoga iz grupe koja sadrži halogen, trifluorometil, amino, alkilamino, dialkilamino, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, hidroksi, alkoksi, karboksil, alkoksikarbonil i aminokarbonil, R3 je vodik, alkil ili bočna skupina amino kiseline, u kojem alkil može biti supstituiran sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta R3-1, gdje su supstituenti R3-1 odabrani nezavisno jedan od drugog iz grupe koja sadrži trifluorometil, nitro, amino, alkilamino, dialkil amino, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, hidroksi, alkoksi, karboksil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilamino karboni1, gvanidin i amidin u kojem cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil mogu biti supstituirani sa 0, 1 ili 2 supstituenta R3-2,gdje su supstituenti R3-2 odabrani nezavisno jedan od drugog iz grupe koja sadrži halogen, alkil, trifluorometil i amino, i u kojem slobodne amino grupe u bočnoj grupi amino kiseline mogu biti supstituirane sa alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, alkilkarbonil, arilkarbonil, heteroarilkarbonil, heterociklilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, arilamino karbonil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heterociklil sulfonil ili heteroarilsulfonil, R3' je vodik, C1-C6-alkil ili C3-C8-cikloalkil, R4 je vodik, C1-C6-alkil ili C3-C8-cikloalkil, R5 je vodik, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil ili aminom povezani amino kiselinski ostatak, gdje R5 može biti supstituiran sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta R5-1, gdje su supstituenti R5-1 odabrani nezavisno jedan od drugog iz grupe koja sadrži halogen, alkil, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, cijano, amino, alkilamino, dialkilamino, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, hidroksi, alkoksi, karboksil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, amino sulfonil, alkilamino sulfonil, dialkilaminosulfonil, arilaminosulfonil, heterociklilaminosulfonil, hetero arilaminosulfonil, aminokarbonilamino, hidroksi karbonilamino i alkoksikarbonilamino, u kojem alkil, alkilamino, dialkilamino, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil mogu biti supstituirani sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta R5-2, gdje su supstituenti R5-2 odabrani nezavisno jedan od drugoga iz grupe koja sadrži hidroksi, amino, karboksil i aminokarbonil R6 je vodik, alkil ili cikloalkil, ili R5 i R6 zajedno sa dušikovim atomom na koji su vezani formiraju heterocikl, koji može biti supstituiran sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta R5-6, gdje su supstituenti R5-6 odabrani nezavisno jedan od drugog iz grupe koja sadrži halogen, alkil, trifluorometil, nitro, amino, alkilamino, dialkilamino, cikloalkil, aril, halogenirani aril, heteroaril, heterociklil, hidroksi, alkoksi, karboksil, alkilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil i dialkilamino karbonil, R7 je vodik, C1-C6-alkil, alkilkarbonil ili C3-C8-cikloalkil R8 je vodik ili C1-C6-alkil, i R9 je vodik ili C1-C6-alkil, i jedna od njihovih soli, ili jedan od njihovih solvata, i jedan od solvata njihovih soli.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da odgovara formuli [image] u kojoj R1 i R9 imaju isto značenje kao u formuli (I).
3. Spoj prema zahtjevima 1 ili 2, naznačen time, da R1 je vodik, alkil ili alkilkarbonil, R2 je vodik, R3 alkil ili bočna skupina amino kiseline, u kojoj alkil može biti supstituiran sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta R3-1, gdje su supstituenti R3-1 odabrani nezavisno jedan od drugog iz grupe koja sadrži trifluorometil, nitro, amino, alkilamino, dialkilamino, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, hidroksi, alkoksi, karboksil, alkoksikarbonil, aminokarboni1, alkil aminokarbonil, dialkilaminokarbonil, gvanidin i amidin, u kojem cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil mogu biti supstituirani sa 0, 1 ili 2 supstituenta R3-2, gdje su supstituenti R3-2 odabrani nezavisno jedan od drugog iz grupe koja sadrži halogen, alkil, trifluorometil i amino, i u kojem slobodne amino grupe bočne skupine amino kiseline mogu biti supstituirane s alkilom, R3' je vodik, C1-C6-alkil ili C3-C8-cikloalkil, R4 je vodik, C1-C6-alkil ili C3-C8-cikloalkil, R5 je vodik, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, hetero aril, heterociklil ili aminom povezani amino kiselinski ostatak, gdje alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil mogu biti supstituirani sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta R5-1, gdje su supstituenti R5-1 odabrani nezavisno jedan od drugoga iz grupe koja sadrži halogen, alkil, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, cijano, amino, alkilamino, dialkilamino, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, hidroksi, alkoksi, karboksil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil i dialkilaminokarbonil, u kojem alkil, alkilamino, dialkilamino, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil mogu biti supstituirani sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta R5-2,gdje su supstituenti R5-2 odabrani nezavisno jedan od drugog iz grupe koja sadrži hidroksi, amino, karboksil i aminokarbonil, R6 je vodik, alkil ili cikloalkil, ili R5 i R6 zajedno sa dušikovim atomom na koji su vezani formiraju heterocikl koji može hiti supstituiran sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta R5-6, gdje su supstituenti R5-6 odabrani nezavisno jedan od drugoga iz grupe koja sadrži halogen, alkil, amino, alkilamino, dialkilamino, hidroksi, alkoksi, karboksil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil i diaikilamino karbonil, R7 je vodik, C1-C6-alkil, alkilkarbonil ili C3-C8-cikloalkil R8 je vodik i R9 je vodik.
4. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, naznačen time, da R1 je vodik R2 je vodik, R3 je aminokarbonilmetil, 3-aminoprop-1-il, 2-hidroksi-3-aminoprop-1-il, l-hidroksi-3-aminoprop-1-il, 3-gvanidinoprop-1-il, 2-aminokarboniletil, 2-hidroksi karboniletil, 4-aminobut-1-il, hidroksimetil, 2-hidroksietil, 2-aminoetil, 4-amino-3-hidroksibut-1-il, ili (l-piperidin-3-il)metil, R3' je vodik, R4 je vodik, metil, etil, izopropil ili ciklopropil, R5 je vodik, C1-C6-alkil ili C3-C8-cikloalkil, gdje alkil i cikloalkil mogu biti supstituirani sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta R5-1, gdje su supstituenti R5-1 odabrani nezavisno jedan od drugoga iz grupe koja sadrži halogen, C1-C6-alkil, trifluorometil, trifluorometoksi, amino, C1-C6-alkilamino, C1-C6-dialkilamino, C3-C8-cikloalkil, C6-C10-aril, 5- do 10-člani heteroaril, 5- do 7-člani heterociklil, hidroksi, alkoksi, karboksil, C1-C6-alkoksikarbonil, amino karbonil, C1-C6-alkilaminokarbonil i C1-C6-dialkil aminokarbonil, R6 je vodik ili metil, ili R5 i R6 zajedno sa dušikovim atomom na koji su vezani formiraju piperidinil ili morfolinil, R7 je vodik, R8 je vodik, i R9 je vodik.
5. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 4, naznačen time, da R1 je vodik, R2 je vodik, R3 je 3-aminoprop-1-il ili 2-hidroksi-3-aminoprop-1-il, R3' je vodik, R4 je vodik ili metil, R5 je vodik, C1-C6-alkil ili ciklopropil, gdje alkil može biti supstituiran sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta R5"1, gdje su supstituenti R5"1 odabrani nezavisno jedan od drugoga iz grupe koja sadrži trifluorometil, amino, hidroksi, karboksil, aminokarbonil i fenil, R6 je vodik ili metil, R7 je vodik, R8 je vodik, i R9 je vodik.
6. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, naznačen time, da je R1 vodik.
7. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1, 2 i 6, naznačen time, da je R2 vodik.
8. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 4, 6 i 7, naznačen time, da je R3 3-aminoprop-1-il ili 2-hidroksi-3-aminoprop-1-il.
9. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3 ili 6 do 8, naznačen time, da je R3' vodik.
10. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 4 ili 6 do 9, naznačen time, da je R4 vodik ili metil.
11. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 4 ili 6 do 10, naznačen time, da je R5 vodik, C1-C6-alkil ili ciklopropil, gdje alkil može biti supstituirani sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta R5-1, gdje su supstituenti R5-1 odabrani nezavisno jedan od drugoga iz grupe koja sadrži trifluorometil, amino, hidroksi, karboksil, amino karbonil i fenil.
12. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3 ili 6 do 11, naznačen time, da je R6 vodik ili metil.
13. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 4 ili 6 do 12, naznačen time, da R5 i R6 zajedno sa dušikovim atomom na koji su vezani formiraju piperidinil ili morfolinil.
14. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3 ili 6 do 13, naznačen time, da je R1 vodik.
15. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1, 2, 6 do 14, naznačen time, da je R8 vodik.
16. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1, 2, 6 do 15, naznačen time, da je R9 vodik.
17. Postupak za dobivanje spoja formule (I) prema zahtjevu 1, naznačen time, da spoj formule [image] u kojem R1 do R4 i R7 do R9 imaju značenje indicirano u zahtjevu 1, reagira sa spojem određenim formulom H-NR5R6 (III), u kojem R5 i R6 imaju značenje indicirano u zahtjevu 1.
18. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 16, naznačen time, da se primjenjuje za tretiranje i/ili profilaksu bolesti.
19. Lijek, naznačen time, da se sastoji od barem jednog spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 16, u kombinaciji s najmanje jednim farmaceutski pogodnim spojem, farmaceutski prihvatljivim nosačem ili drugom pomoćnom tvari.
20. Uporaba, naznačena time, da se spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 16 koristi u proizvodnji lijeka za tretiranje i/ili profilaksu bakterijskih bolesti.
21. Lijek prema zahtjevu 19, naznačen time, da se upotrebljava za tretiranje i/ili profilaksu bakterijskih infekcija.
22. Metoda za kontrolu bakterijskih infekcija u ljudi i životinja, naznačena time, da se daje antibakterijski efektivna količina barem jednog od spojeva prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 16.
HR20050043A 2002-06-17 2005-01-14 Antibakterijski amidni makrocikli HRP20050043A2 (hr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10226921A DE10226921A1 (de) 2002-06-17 2002-06-17 Antibakterielle Amid-Makrozyklen
PCT/EP2003/006078 WO2003106480A1 (de) 2002-06-17 2003-06-10 Antibakterielle amid-makrozyklen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20050043A2 true HRP20050043A2 (hr) 2006-04-30

Family

ID=29594575

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20050043A HRP20050043A2 (hr) 2002-06-17 2005-01-14 Antibakterijski amidni makrocikli

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20070129288A1 (hr)
EP (1) EP1515983B1 (hr)
JP (1) JP4437078B2 (hr)
KR (1) KR20050010060A (hr)
CN (1) CN1326870C (hr)
AT (1) ATE354585T1 (hr)
AU (1) AU2003245928B2 (hr)
BR (1) BR0311948A (hr)
CA (1) CA2489454A1 (hr)
DE (2) DE10226921A1 (hr)
EC (1) ECSP045499A (hr)
ES (1) ES2282643T3 (hr)
HK (1) HK1083511A1 (hr)
HR (1) HRP20050043A2 (hr)
MA (1) MA28613B1 (hr)
MX (1) MXPA04012438A (hr)
NO (1) NO20050210L (hr)
PL (1) PL374554A1 (hr)
PT (1) PT1515983E (hr)
RU (1) RU2005100954A (hr)
WO (1) WO2003106480A1 (hr)
ZA (1) ZA200410006B (hr)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4928261B2 (ja) 2003-06-18 2012-05-09 トランザイム・ファーマ・インコーポレイテッド モチリン受容体の大環状拮抗薬
JP2008502583A (ja) * 2003-10-01 2008-01-31 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 抗細菌性アミド大員環
DE10358824A1 (de) * 2003-12-16 2005-07-21 Bayer Healthcare Ag Antibakterielle Makrozyklen mit substituiertem Biphenyl
DE102004018405A1 (de) * 2004-04-16 2005-11-03 Bayer Healthcare Ag Antibakterielle Amid-Makrozyklen II
DE102004025731A1 (de) * 2004-05-26 2005-12-15 Bayer Healthcare Ag Antibakterielle Amid-Makrozyklen III
DE102005014240A1 (de) 2004-09-24 2006-03-30 Bayer Healthcare Ag Antibakterielle Amid-Makrozyklen IV
DE102005014245A1 (de) * 2005-03-30 2006-10-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Antibakterielle Amid-Makrozyklen V
DE102005014247A1 (de) * 2005-03-30 2006-10-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Antibakterielle Amid-Makrozyklen VI
DE102005032781A1 (de) * 2005-07-14 2007-01-18 Aicuris Gmbh & Co. Kg Antibakterielle Amid-Markozyklen VII
CN103265495B (zh) 2005-12-29 2016-11-16 莱西肯医药有限公司 多环氨基酸衍生物及其使用方法
US20110250137A1 (en) * 2008-12-04 2011-10-13 Bayer Schering Pharma Aktiengesellchaft Radioisotope-labeled lysine and ornithine derivatives, their use and processes for their preparation
US10501493B2 (en) 2011-05-27 2019-12-10 Rqx Pharmaceuticals, Inc. Broad spectrum antibiotics
WO2014081886A1 (en) * 2012-11-21 2014-05-30 Rqx Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic broad spectrum antibiotics
JP5437525B1 (ja) * 2012-12-28 2014-03-12 株式会社ナード研究所 チロシン誘導体およびチロシン誘導体の製造方法
KR20170027721A (ko) 2014-05-20 2017-03-10 알큐엑스 파마슈티컬스, 인크. 마크로시클릭 광범위 항생제
US10118890B2 (en) 2014-10-10 2018-11-06 The Research Foundation For The State University Of New York Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration
PE20180796A1 (es) 2015-10-27 2018-05-09 Hoffmann La Roche Macrociclos peptidicos contra acinetobacter baumannii
JP6873993B2 (ja) 2015-11-20 2021-05-19 アールキューエックス ファーマシューティカルズ，インク． 大環状広域抗生物質
EP3388444A1 (en) 2017-04-10 2018-10-17 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-bacterial peptide macrocycles and use thereof
US11505573B2 (en) 2018-03-28 2022-11-22 Hoffmann-La Roche Inc. Peptide macrocycles against Acinetobacter baumannii
US11819532B2 (en) 2018-04-23 2023-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. Peptide macrocycles against Acinetobacter baumannii
CR20210682A (es) 2019-05-28 2022-06-02 Hoffmann La Roche Antibióticos macrocíclicos de amplio espectro

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3452136A (en) * 1968-04-17 1969-06-24 American Cyanamid Co Antibiotic af283 and production thereof
FR2720066B1 (fr) * 1994-05-20 1996-06-28 Rhone Poulenc Rorer Sa Peptides antagonistes de la neurotensine.
DE10234422A1 (de) * 2002-07-29 2004-02-12 Bayer Ag Antibakterielle Ester-Makrozyklen
JP2008502583A (ja) * 2003-10-01 2008-01-31 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 抗細菌性アミド大員環
DE10358824A1 (de) * 2003-12-16 2005-07-21 Bayer Healthcare Ag Antibakterielle Makrozyklen mit substituiertem Biphenyl
DE102005014240A1 (de) * 2004-09-24 2006-03-30 Bayer Healthcare Ag Antibakterielle Amid-Makrozyklen IV

Also Published As

Publication number Publication date
ES2282643T3 (es) 2007-10-16
ZA200410006B (en) 2006-02-22
MA28613B1 (fr) 2007-06-01
AU2003245928B2 (en) 2009-03-05
CN1675236A (zh) 2005-09-28
PT1515983E (pt) 2007-03-30
EP1515983B1 (de) 2007-02-21
DE50306587D1 (de) 2007-04-05
EP1515983A1 (de) 2005-03-23
DE10226921A1 (de) 2003-12-24
ECSP045499A (es) 2005-03-10
HK1083511A1 (en) 2006-07-07
AU2003245928A1 (en) 2003-12-31
CA2489454A1 (en) 2004-12-14
KR20050010060A (ko) 2005-01-26
JP4437078B2 (ja) 2010-03-24
PL374554A1 (en) 2005-10-31
CN1326870C (zh) 2007-07-18
ATE354585T1 (de) 2007-03-15
BR0311948A (pt) 2005-03-29
WO2003106480A1 (de) 2003-12-24
NO20050210L (no) 2005-03-01
MXPA04012438A (es) 2005-04-19
JP2006511446A (ja) 2006-04-06
RU2005100954A (ru) 2005-07-10
US20070129288A1 (en) 2007-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20050043A2 (hr) Antibakterijski amidni makrocikli
KR100309091B1 (ko) 환상 데프시펩티드 pf 1022의 유도체
AU2015228898B2 (en) Polymyxin derivatives and their use in combination therapy together with different antibiotics
ZA200400334B (en) Dolastatin 10 derivatives
KR20070116169A (ko) 항박테리아성 아미드-마크로사이클 ｖ
US20060258571A1 (en) Antibacterial ester macrocycles
US7446102B2 (en) Antibacterial amide macrocycles IV
CA2540646A1 (en) Antibacterial amide macrocycles
WO2005058943A1 (de) Antibakterielle makrozyklen mit substituiertem biphenyl
CA2602743A1 (en) Antibacterial amide macrocycles vi
MX2008013191A (es) Lisobactina amidas.
AU2007237433A1 (en) Process for the manufacture of lysobactin derivatives
NZ537212A (en) Antibacterial amide macrocycles
IL165630A (en) Antibacterial amide macrocycles
JPH04217995A (ja) ペプチド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
PPPP Transfer of rights

Owner name: AICURIS GMBH & CO. KG, DE

ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20070606

Year of fee payment: 5

OBST Application withdrawn