JPH04217995A - ペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬の分野で有用であり
、更に詳細には免疫担当細胞であるマクロファージ及び
多形核白血球に作用し、腫瘍の増殖を宿主介在性に阻害
し、又は感染性の疾患、例えばウイルス性、細菌性若し
くは真菌性の疾患に対する感染防御効果を有し、又は免
疫の関与する疾患、例えば自己免疫疾患（紅斑性狼瘡又
は慢性関節リュウマチ等）の治療に効果を発揮する新規
化合物、その製法及びその用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】免疫担当細胞、例えばマクロファージ及
び多形核白血球を活性化する作用を有する天然又は合成
のテトラペプチドであるタフトシン（Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−
Ｐｒｏ−Ａｒｇ）は公知である［ニシオカら、ビオヒミ
カ・エト・ビオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃ
ａ　　ｅｔ　　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ　　Ａｃｔａ）３
１０巻、２１７−２２９頁（１９７３年）参照］。この
文献に見られるように、タフトシンはその発見の初期に
於て既にカルボキシル末端側からカルボキシペプチダー
ゼによって、またアミノ末端側からアミノペプチダーゼ
によって分解を受けることが知られている。

【０００３】カルボキシペプチダ−ゼに対して抵抗性を
有するタフトシン誘導体としては国際特許願ＰＣＴ／Ｓ
Ｕ８０／００６０号明細書に記載の化合物、スレオニル
−シクロ（−Ｎε−リジル−プロリル−アルギニル−）
なるペプチド誘導体がある。

【０００４】一方、アミノペプチダーゼ阻害剤の研究に
よって明らかにされた知見［ニシザワら、ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリ−（Ｊ．　　Ｍｅｄｉ
ｃｉｎａｌ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２０巻、５１０−
５１５頁（１９７７年）参照］をもとに、アミノペプチ
ダーゼに抵抗性を有するタフトシン類縁体が考案され、
欧州特許願第２９６０５９号明細書に記載されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、マクロファージ及び多形核白血球の貪食能
を強く活性化し、免疫不全症候群に対して優れた治療作
用を有する新規化合物を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために、タフトシン類縁体を合成し、それら
のマクロファージに対する貪食能活性化作用を検討した
ところ、一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体がマク
ロファージの貪食能を強く活性化し、免疫不全症候群に
対する薬剤として有用であることを見出し本発明を完成
した。

【０００７】更に詳細には、本発明は一般式

【０００８
】

【化９】 ［式中、Ｖはヒドロキシ基を示し、Ｗは水素原子、低級
アルキル、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル
、フェニル、アミノ、モノ若しくはジ低級アルキルアミ
ノ、アミジノ又はグアニジノ基を示すか、或いはＷ及び
Ｖが一緒になって、式：

【０００９】

【化１０】 で表される基、式：

【００１０】

【化１１】 で表される基、又は式：

【００１１】

【化１２】 で表される基を示し；Ｘは水素原子又はヒドロキシ若し
くはメルカプト基を示し；Ｒ１は水素原子又はフェニル
、ｐ−ヒドロキシフェニル若しくは低級アルキル基を示
し、この低級アルキル基は同一若しくは異なる１〜３個
のアミノ、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプ
ト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低
級アルキルスルホニル、カルボキシル若しくはアリール
基、芳香族複素環基、３〜７個の炭素原子を有するシク
ロアルキル基又は８〜１０個の炭素原子を有するビシク
ロアルキル基で置換されていてもよく、且つ、これらの
アリール基、芳香族複素環基、シクロアルキル基又はビ
シクロアルキル基は、更にヒドロキシ、低級アルキルオ
キシ、低級アルキル、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ
低級アルキルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、
低級アルキルスルフィニル又は低級アルキルスルホニル
基によって置換されていてもよく；Ｒ２及びＲ３は同時
に水素原子又は低級アルキル基を示すか、又はいずれか
一方が水素原子を示し、他方がヒドロキシ、低級アルキ
ルオキシ又は低級アルキル基を示すか、或は両者が一緒
になって単結合を示し；Ａはアミノ、モノ若しくはジ低
級アルキルアミノ、アミジノ又はグアニジノ基を示し；
ｍ及びｎはそれぞれ独立に０〜４を示す］で表されるペ
プチド誘導体又はその医薬上許容される塩並びにそれら
の製造法及び用途に関するものである。

【００１２】次に本明細書において用いられる用語及び
略号の意味を説明する。

【００１３】「低級」なる語は、この語が付された基又
は化合物の炭素数が６個以下、好ましくは４個以下であ
ることを意味するために用いる。従って、低級アルキル
基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
ヘキシル基等の炭素数１〜６個の直鎖又は分枝状のアル
キル基が挙げられる。

【００１４】低級アルキルオキシ基としては、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ｓｅｃ−プロポキシ、
ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素
数１〜６個の直鎖又は分枝状のアルキルオキシ基が挙げ
られる。

【００１５】低級アルキルチオ基としては、メチルチオ
、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチ
オ、ヘキシルチオ基等の炭素数１〜６個の直鎖又は分枝
状のアルキルチオ基が挙げられる。

【００１６】低級アルキルスルフィニル基としては、メ
チルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスル
フィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィ
ニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィ
ニル、ヘキシルスルフィニル基等の炭素数１〜６個のア
ルキルスルフィニル基が挙げられる。

【００１７】低級アルキルスルホニル基としては、例え
ばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスル
ホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、
ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキ
シルスルホニル基等の炭素数１〜６個のアルキルスルホ
ニル基が挙げられる。

【００１８】アリール基とは、フェニル、ナフチル、テ
トラヒドロナフチル基等の炭素数６〜１０個の芳香族炭
化水素基を意味する。

【００１９】芳香族複素環基とは、例えばチエニル、ピ
リジル、インドリル、チアゾリル又はオキサゾリル基等
のヘテロ原子（ここに、ヘテロ原子とは、酸素原子、硫
黄原子又は窒素原子を意味する）を１〜２個含有する芳
香族複素環基を意味する。

【００２０】３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル基とは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基等の環
状の炭化水素基を意味する。

【００２１】８〜１０個の炭素原子を有するビシクロア
ルキル基とは、例えばビシクロ［４．４．０］デシル、
　　ビシクロ［４．３．０］ノニル基等の縮合環状の炭
化水素基を意味する。

【００２２】 　　略号　　　　　　　　　　　　　　　　略号の意味
ＡＨＰＡ：　　３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブタノイル基ＡＨＣＡ：　　３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−シクロヘキシルブタノイル基ＤＣＣ　　：
　　Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドＤＭＦ
　　：　　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＥＤＣ　　：
　　１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミドＨＯＢｔ：　　１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールＴＨＦ　　：　　テトラヒドロフラン 次に、前記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物を更に
具体的に開示するため、式（Ｉ）に於て用いられる各種
記号につき、その具体例を挙げて更に詳細に説明する。

【００２３】Ｒ１は水素原子又はフェニル、ｐ−ヒドロ
キシフェニル若しくは低級アルキル基を示し、この低級
アルキル基は同一若しくは異なる１〜３個のアミノ、ヒ
ドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アル
キルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルス
ルホニル、カルボキシル若しくはアリール基、芳香族複
素環基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基
又は８〜１０個の炭素原子を有するビシクロアルキル基
で置換されていてもよく、且つ、これらのアリール基、
芳香族複素環基、シクロアルキル基又はビシクロアルキ
ル基は更にヒドロキシ、低級アルキルオキシ、低級アル
キル、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ低級アルキルア
ミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルス
ルフィニル又は低級アルキルスルホニル基によって置換
されていてもよい。

【００２４】これらの具体例としては、水素原子、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−
ブチル、ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル若
しくはイソヘキシル基等の低級アルキル基、例えばアミ
ノメチル、２−アミノエチル、１−アミノプロピル、１
−アミノペンチル若しくは３−アミノペンチル基等のア
ミノ基を有するアルキル基、例えばヒドロキシメチル、
２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル若しく
は２−ヒドロキシペンチル等のヒドロキシ基を有する低
級アルキル基、例えば１−メトキシエチル、２−メトキ
シエチル、３−メトキシプロピル、２−メトキシプロピ
ル、４−メトキシブチル、４−メトキシペンチル、５−
メトキシペンチル、５−メトキシヘキシル、４−エトキ
シペンチル、５−エトキシペンチル、３−エトキシヘキ
シル、４−エトキシヘキシル、５−エトキシヘキシル、
４−プロポキシペンチル、５−プロポキシペンチル若し
くは２−ヘキシルオキシエチル等の低級アルキルオキシ
基を有する低級アルキル基、例えば１−メルカプトエチ
ル、２−メルカプトエチル、３−メルカプトプロピル、
４−メルカプトブチル、３−メルカプトペンチル若しく
は３−メルカプトヘキシル基等のメルカプト基を有する
低級アルキル基、例えば１−メチルチオエチル、２−メ
チルチオエチル、３−メチルチオプロピル、４−メチル
チオブチル、５−メチルチオペンチル、４−エチルチオ
ペンチル、５−エチルチオペンチル、３−エチルチオヘ
キシル、４−プロピルチオペンチル若しくは２−ヘキシ
ルチオエチル基等の低級アルキルチオ基を有する低級ア
ルキル基、例えば１−メチルスルフィニルエチル、２−
メチルスルフィニルエチル、３−メチルスルフィニルプ
ロピル、４−メチルスルフィニルブチル、５−メチルス
ルフィニルペンチル、４−エチルスルフィニルペンチル
、５−エチルスルフィニルペンチル若しくは３−エチル
スルフィニルヘキシル基等の低級アルキルスルフィニル
基を有する低級アルキル基、例えば２−メチルスルホニ
ルメチル、２−メチルスルホニルエチル、３−メチルス
ルホニルプロピル、３−メチルスルホニルブチル、５−
メチルスルホニルペンチル、４−エチルスルホニルペン
チル、５−エチルスルホニルペンチル、４−エチルスル
ホニルヘキシル若しくは４−プロピルスルホニルペンチ
ル基等の低級アルキルスルホニル基を有する低級アルキ
ル基、例えばカルボキシメチル、２−カルボキシエチル
、１−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、３
−カルボキシブチル、５−カルボキシペンチル若しくは
２−カルボキシヘキシル基等のカルボキシル基を有する
低級アルキル基、例えばベンジル、α−メチルベンジル
、フェネチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプ
ロピル、１−フェニルブチル、１−フェニルペンチル、
２−フェニルヘキシル、１−ナフチルメチル、２−（１
−ナフチル）エチル、５−（１−ナフチル）ペンチル、
６−（２−ナフチル）ヘキシル、［１−（１，２，３，
４−テトラヒドロナフチル）］メチル若しくは２−［１
−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）］エチル
基等のアリール基を有する低級アルキル基、例えば２−
チエニルメチル、３−チエニルメチル、１−（２−チエ
ニル）エチル、２−ピリジルメチル、３−インドリルメ
チル、４−チアゾリルメチル若しくは２−オキサゾリジ
ルメチル基等の芳香族複素環基を有する低級アルキル基
、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、
シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シ
クロヘキシルエチル、２−シクロヘキシルエチル、３−
シクロヘキシルプロピル、３−シクロヘキシルペンチル
、１−シクロヘキシルブチル若しくはシクロヘプチルメ
チル基等の３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル
基を有する低級アルキル基、又は例えばビシクロ［４．
４．０］デシル若しくはビシクロ［４．３．０］ノニル
等の８〜１０個の炭素原子を有するビシクロアルキル基
等で置換されている低級アルキル基であることができ、
更には、該アリール基、芳香族複素環基、３〜７個の炭
素原子を有するシクロアルキル基又は８〜１０個の炭素
原子を有するビシクロアルキル基で置換された低級アル
キル基の環上の水素原子がヒドロキシ、低級アルキルオ
キシ、低級アルキル、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ
低級アルキルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、
低級アルキルスルフィニル又は低級アルキルスルホニル
基で置換されたものであることができる。

【００２５】また、上記の例に加えて、同一若しくは異
なる２〜３個のアミノ、ヒドロキシ、低級アルキルオキ
シ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルスル
フィニル、低級アルキルスルホニル、カルボキシル若し
くはアリール基、芳香族複素環基、３〜７個の炭素原子
を有するシクロアルキル基又は８〜１０個の炭素原子を
有するビシクロアルキル基で置換された低級アルキル基
であることもできる。

【００２６】Ｒ２及びＲ３は同時に水素原子又は低級ア
ルキル基を示すか、又はいずれか一方が水素原子を示し
、他方がヒドロキシ、低級アルキルオキシ若しくは低級
アルキル基を示すか、或は両者が一緒になって単結合を
示す。

【００２７】これらの具体例としては、水素原子、ヒド
ロキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブ
トキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシ若しくはイソヘキシルオ
キシ基等の低級アルキルオキシ基、又は例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ヘキシル若し
くはイソヘキシル基等の低級アルキル基等が挙げられる
。

【００２８】また、両者が一緒になって単結合を示す場
合には、これを有するアミノ酸は３，４−デヒドロプロ
リンである。

【００２９】ｍ及びｎは０〜４であり、Ａ及びＷはアミ
ノ、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ、アミジノ又は
グアニジノ基を示しても良く、ｍ又はｎが３の時には、
これを有するアミノ酸は、例えばオルニチン、Ｎδ−メ
チルオルニチン、Ｎδ−ジメチルオルニチン、５−アミ
ジノ−２−アミノペンタン酸、アルギニン等であること
ができ、ｍ又はｎが４の時には、例えばリジン、Ｎε−
メチルリジン、Ｎε−ジメチルリジン、６−アミジノ−
２−アミノヘキサン酸、２−アミノ−６−グアニジノヘ
キサン酸等であることができる。更にＷは水素原子、低
級アルキル、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、フェニル基を示しても良く、これを有するアミノ酸
はグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、ノルロイシ
ン、シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン等であ
ることができる。

【００３０】次に、本発明化合物の製造法について説明
する。

【００３１】本発明化合物は、一般式

【００３２】

【化１３】 ［式中、Ｒ１及びＸは前記の意味を有する］で表される
化合物又はその化合物中のアミノ基、Ｒ１が官能基を有
する場合にはそれらの官能基及び／又はＸがメルカプト
基若しくはヒドロキシ基である場合にはそれらを必要に
応じて保護した化合物Ｂ−（ＩＶ）に、一般式（Ｖ）

【
００３３】

【化１４】 ［式中、Ｖ、Ｗ、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、ｍ及びｎは前記の意
味を有する］で表される化合物又は必要に応じて化合物
（Ｖ）中の官能基が保護された化合物Ｂ−（Ｖ）を縮合
剤及び必要に応じて塩基の存在下に反応させ、更に必要
に応じて保護基を除去することにより製造することがで
きる。

【００３４】化合物（ＩＶ）又はＢ−（ＩＶ）と化合物
（Ｖ）又はＢ−（Ｖ）で表されるペプチドとの反応は、
ペプチド化学の分野で広く知られたカルボキシル基とア
ミノ基との縮合反応である。

【００３５】従って、化合物（ＩＶ）又はＢ−（ＩＶ）
と化合物（Ｖ）又はＢ−（Ｖ）との縮合反応は、ペプチ
ド化学で公知の方法、例えば反応に悪影響を及ぼさない
溶媒中で、適当な縮合剤を用いて行うことができ、また
必要に応じて適当な塩基及び／又はＮ−ヒドロキシサク
シンイミド又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の
縮合補助剤を用いて行われる。

【００３６】縮合剤としては、例えばジシクロヘキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）等の
カルボジイミド類が使用される。

【００３７】縮合反応に用いられる有機溶媒としては、
例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類、例えば酢酸メチル、酢酸エチル等の
エステル類、例えばアセトン、メチルエチルケトン等の
ケトン類、例えば塩化メチレン、クロロホルム等の塩化
炭化水素類、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒
、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。

【００３８】適切な塩基の例としては、例えば炭酸水素
ナトリウム、酸化マグネシウム等の無機塩基又はトリエ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げ
られる。．反応試剤の使用量は化合物（Ｖ）又はＢ−（
Ｖ）に対して、通常、化合物（ＩＶ）又はＢ−（ＩＶ）
はほぼ等量用いられるが、必要に応じて０．７〜２．０
モル当量とすることができ、塩基は、通常、触媒量から
２モル当量であるが、ほぼ等量を好適に用いうる。縮合
剤は、通常、少過剰量用いられる。

【００３９】反応温度は、通常、−５０〜５０℃であり
、必要に応じてこれ以上又はこれ以下の温度を選択する
こともできる。

【００４０】反応時間は、通常、３０分〜２日間の範囲
であるが、必要に応じて、これ以上又はこれ以下の時間
で行われる。

【００４１】上記反応条件により、縮合反応を行ったの
ち、又は必要に応じて保護基を除去したのちに、有機合
成化学の分野に於ける公知の方法、例えば溶媒抽出、再
結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方
法等により目的物を精製することができる。

【００４２】なお、原料化合物に於ける官能基の保護は
ペプチド化学に於てよく用いられる保護基を用いればよ
いが、例えばアミノ基の保護基としてはｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基等が
好適に用いられ、アミジノ又はグアニジノ基の保護基と
してはメシチルスルホニル基等が好適に用いられ、ヒド
ロキシ基の保護基としてはテトラヒドロピラニル基、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ基、ベンジル基、アルカノイル基等が
好適に用いられ、また、カルボキシル基の保護はアルキ
ル若しくはベンジルエステルの形で好適に行うことがで
きる。また、保護基の除去はパラジウム−炭素、パラジ
ウム黒等を用いる触媒水素添加、酢酸中の臭化水素酸、
トリフルオロ酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン等
の有機溶媒中のｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素酸に
よる酸加水分解等のペプチド化学に於て常用される方法
によって行うことができる。

【００４３】また、化合物（ＩＶ）又はＢ−（ＩＶ）と
化合物（Ｖ）又はＢ−（Ｖ）との縮合反応は、混合酸無
水物法を用いて行うこともできる。

【００４４】該縮合反応は、化合物（ＩＶ）又はＢ−（
ＩＶ）に適当な溶媒中、塩基の存在下にエチルクロロホ
ルメイト又はイソブチルクロロホルメイト等のクロロホ
ルメイト類を反応させて混合酸無水物としたのち、化合
物（Ｖ）又はＢ−（Ｖ）を反応させ縮合させる方法であ
る。

【００４５】この際に使用し得る溶媒及び塩基としては
前記のＤＣＣ又はＥＤＣ等のカルボジイミド系の縮合剤
を用いる方法と同様のものを用いることができる。

【００４６】反応試剤の使用量は、化合物（ＩＶ）又は
Ｂ−（ＩＶ）に対して化合物（Ｖ）又はＢ−（Ｖ）を、
通常、少過剰用いるが、必要に応じて、それよりも少な
く又は過剰に用いることもできる。塩基の使用量は、化
合物（Ｖ）又はＢ−（Ｖ）に対して、通常、１．０〜２
．０モルを使用する。

【００４７】上記縮合反応ののち、又は必要に応じて保
護基を除去したのち、有機合成化学の分野に於ける公知
の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー
、イオン交換樹脂を用いる方法等により目的物を精製す
ることができる。

【００４８】保護基の種類及び保護基の除去は、上記Ｄ
ＣＣ、ＥＤＣ法等で述べた方法と同様の方法で行うこと
ができる。

【００４９】こうして得られる化合物は、原料の選択に
より単独の立体異性体として、又は立体異性体の混合物
として得られるが、本発明は両者を包含するものである
。なお、立体異性体の混合物は、公知の方法により、分
離・分割することも可能である。更に、本発明には、上
記方法で得られる化合物の医薬上許容される塩も包含さ
れる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸
、燐酸等の無機酸の塩又は酢酸、スルホン酸、酒石酸、
コハク酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸、安息香酸及びグリコール酸等の
有機酸及び酸性アミノ酸の塩を挙げることができる。

【００５０】また、本発明化合物の製造に用いられる化
合物（Ｖ）及びＢ−（Ｖ）は環状又は直鎖状のトリペプ
チドであり、環状トリペプチドの場合は、構成アミノ酸
３種からなる一般式

【００５１】

【化１５】 ［式中、Ｗ２はアミノ、モノ若しくはジ低級アルキルア
ミノ、アミジノ又はグアニジノ基を示し；Ａ、Ｒ２、Ｒ
３、ｍ及びｎは前記の意味を有する］で表される化合物
又は化合物（ＶＩ）中のα−アミノ基、Ａで表されるア
ミノ、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ、アミジノ若
しくはグアニジノ基、又はＲ２若しくはＲ３がヒドロキ
シ基の場合に於けるそれらの基を必要に応じて保護した
化合物Ｂ−（ＶＩ）を通常のペプチド縮合反応によって
環化させることによって容易に製造することができる。

【００５２】また、化合物（ＶＩ）及びＢ−（ＶＩ）は
トリペプチドであり、それらはペプチド合成の分野に於
ける公知の方法で容易に製造することができる。

【００５３】即ち、化合物（ＶＩ）及びＢ−（ＶＩ）は
その構成アミノ酸を必要に応じて適当な保護基で保護し
たのちに、液相法又は固相法により順次縮合させること
によって得られる。

【００５４】縮合法としては、例えばカルボジイミドを
用いる方法、混合酸無水物法、アジド法又は活性エステ
ル化法等を用いることができる。

【００５５】縮合反応、脱保護及び縮合生成物の精製は
、化合物（ＩＶ）又はＢ−（ＩＶ）と化合物（Ｖ）又は
Ｂ−（Ｖ）から化合物（Ｉ）を得る方法の項において記
載した方法と同様に行うことができる。

【００５６】次に、本発明化合物の製造に用いられる化
合物（Ｖ）及びＢ−（Ｖ）の製造法について更に詳細に
説明する。

【００５７】化合物（Ｖ）及びＢ−（Ｖ）は環状又は直
鎖状のトリペプチドであって、これを構成するアミド結
合は３箇所又は２箇所にあるが、その縮合を行う順序は
、必要に応じいずれでもよく、更に化合物（Ｉ）又はこ
れに保護基を導入した化合物Ｂ−（Ｉ）に関しても、そ
の構造中に含まれるペプチド結合を形成させる順序は必
要に応じいずれでもよいが、例えば化合物（Ｖ）又はＢ
−（Ｖ）は下記の方法で製造することができる。

【００５８】まず、一般式

【００５９】

【化１６】 ［式中、Ａ１は必要に応じて保護されていてもよいアミ
ノ、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ、アミジノ又は
グアニジノ基を示し、Ｐはアミノ基の保護基を示し、ｍ
は前記の意味を有する。但し、Ｐを除去できる条件では
Ａ１に悪影響を及ぼさないことを条件とする］で表され
る化合物に、例えば適当な塩基の存在下にベンジルブロ
マイドを反応させて、カルボキシル基を保護し、一般式

【００６０】

【化１７】 ［式中、Ｐ１はカルボキシル基の保護基を示し、Ａ１、
Ｐ及びｍは前記の意味を有する。但し、Ｐを除去できる
条件ではＡ１及びＰ１に影響を及ぼさないことを条件と
する］で表される化合物を得る。

【００６１】ここで、Ａ１における保護基としては、例
えばメシチルスルホニル基が、Ｐで表される保護基とし
ては、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好適に
用いられる。

【００６２】次に、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合
物の保護基Ｐを、例えば保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル基である場合には、ｐ−トルエンスルホン酸等
の酸触媒を用いて除去し、こうして得られる一般式

【０
０６３】

【化１８】 ［式中、Ａ１及びＰ１は前記の意味を有する］で表され
る化合物を製造する。

【００６４】更に、化合物（ＩＸ）に一般式

【００６５
】

【化１９】 ［式中、Ｐ２はイミノ基の保護基を示し、Ｒ２及びＲ３
は前記の意味を有する。但し、Ｐ２を除去できる条件で
はＡ１及びＰ１に悪影響を及ぼさないことを条件とする
］で表される化合物又はＲ２若しくはＲ３がヒドロキシ
基である場合には、必要に応じてこれを保護した化合物
を縮合させて、一般式

【００６６】

【化２０】 ［式中、Ａ１、Ｐ１、Ｐ２、Ｒ２、Ｒ３及びｍは前記の
意味を有する］で表される化合物又はＲ２若しくはＲ３
がヒドロキシ基である場合にはＲ２若しくはＲ３を保護
した化合物を製造することができる。

【００６７】この際に使用し得る縮合条件としては、前
記の化合物（ＩＶ）又はＢ−（ＩＶ）と化合物（Ｖ）又
はＢ−（Ｖ）との縮合反応の条件と同様の条件を用いる
ことができる。

【００６８】また、ピロリジン環のイミノ基の保護基Ｐ
２としてはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好適に使
用される。

【００６９】次に、化合物（ＸＩ）に於けるイミノ基の
保護基を、例えばＰがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
の場合は、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸触媒の存
在下に除去し、イミノ基の脱保護された化合物（ＸＩＩ
）を得、次いで、一般式

【００７０】

【化２１】 ［式中、Ｗ３は水素原子、低級アルキル、３〜７個の炭
素原子を有するシクロアルキル、フェニル又は必要に応
じて保護されていてもよいアミノ、モノ若しくはジ低級
アルキルアミノ、アミジノ又はグアニジノ基を示し；Ｐ
３はアミノ基の保護基を示し；ｎは前記の意味を有する
。但し、Ｗ３の保護基を除去できる条件ではＡ１及びＰ
３に悪影響を及ぼさないことを条件とする］で表される
化合物を縮合させることによって、一般式

【００７１】

【化２２】 ［式中、Ｗ３、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｐ１、Ｐ３、ｍ及び
ｎは前記の意味を有する］で表される化合物を製造する
。

【００７２】この際、使用されるＷ３の保護基としては
ベンジルオキシカルボニル基が、Ｐ３としてはｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル基がその好適な例として挙げられ
る。

【００７３】このようにして、保護された鎖状トリペプ
チドを得ることができる。

【００７４】Ｐ３を除去したのち、化合物（ＩＶ）又は
Ｂ−（ＩＶ）と縮合させ、必要に応じて保護基を除去す
ると、本発明化合物のうち、鎖状ペプチドを製造するこ
とができる。

【００７５】また、化合物（ＸＩＶ）におけるＷ３の保
護基及び保護基Ｐ１を除去し、一般式

【００７６】

【化２３】 ［式中、Ｗ２、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｐ３、ｍ及びｎは前
記の意味を有する］で表される化合物を得、次いで、適
当な縮合剤、例えばＥＤＣを用いて縮合すれば、一般式

【００７７】

【化２４】 ［式中、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｐ３、ｍ及びｎは前記の意
味を有し；Ｗ４は式：

【００７８】

【化２５】 で表される基、式：

【００７９】

【化２６】 で表される基、又は式：

【００８０】

【化２７】 で表される基を示す］で表される、保護されたペプチド
誘導体を得ることができる。化合物（ＸＩＶ）における
Ｗ３の保護基がベンジルオキシカルボニル基の場合は、
パラジウム黒等を触媒として用い、水素添加することに
より除去することができる。カルボキシル基の保護基Ｐ
１としてベンジル基を使用した場合には、Ｗ３の保護基
、ベンジルオキシカルボニル基の除去と同時にＰ１を除
去することができ、環状トリペプチドを製造する場合は
、そのまま環化反応に付すことができるという意味から
有利である。

【００８１】Ｐ３としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル基が好適に用いることができる。更に必要に応じて
、例えばＰ３がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合
は、トリフルオロ酢酸等により保護基Ｐ３を容易に除去
することができる。

【００８２】また、本発明に使用する出発原料化合物は
、醗酵法又は化学合成法によって得られる公知のアミノ
酸、天然のペプチド若しくは蛋白質の加水分解によって
得られるアミノ酸である。又は、アミノ酸を出発原料と
して化学的手法により炭素数を変換した化合物又は側鎖
を修飾したアミノ酸を原料として使用することもできる
。とりわけ、一般式（Ｖ）によって表される化合物のう
ち、式中のＸがヒドロキシ基である化合物及びその官能
基が保護された化合物は、例えばα−アミノ酸を出発原
料として、そのアミノ基を保護したのち、ピラゾール又
は３，５−ジメチルピラゾールをジシクロヘキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ）を用いて縮合させ、縮合物を低温
下に水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）を用
いて還元し、得られるＮ−保護アミノ酸のアルデヒドを
シアンヒドリン誘導体に変換し、更に、酸加水分解を行
うことによって得るという公知の方法［スダら、ジャー
ナル・オブ・アンチビオティクス（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ）２９巻、　　６００−６０１頁（１９７６年
）及びニシザワら、ジャーナル・オブ・メディシナル・
ケミストリー（Ｊ．　　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ）２０巻、５１０−５４５頁（１９７７年
）参照］によって得ることができる。また、別の方法と
しては、次の反応式

【００８３】

【化２８】 ［式中、Ｒ４は低級アルキル基を示し、Ｐ４はアミノ基
の保護基を示し、Ｒ１は前記の意味を有する］で示され
る方法によって立体選択的に合成することができる。

【００８４】更に具体的に説明すると、式（ＸＶＩＩ）
で示されるアミノ基を保護したＤ−又はＬ−アミノ酸の
低級アルキルエステルを水素化ジイソブチルアルミニウ
ム等の還元剤を用いてアルデヒド体としたのち、ビニル
マグネシウムブロミドを反応させて一般式（ＸＶＩＩＩ
）で表される１−エン−３−オール体に誘導する。次に
、２，２−ジメトキシプロパンを用いてオキサゾリジン
環を形成させて一般式（ＸＩＸ）で示される化合物を得
てから四酸化オスミウムを用いて一般式（ＸＸ）で示さ
れる５−ホルミルオキサゾリジン誘導体となし、次いで
ジョーンズ試薬によって酸化することにより一般式（Ｉ
Ｖ）で示される化合物又は必要に応じてその官能基を保
護した化合物の中、Ｘがヒドロキシ基である化合物を得
ることができる。

【００８５】また、一般式（ＩＶ）で示される化合物又
はその保護された化合物Ｂ−（ＩＶ）の中、Ｘがメルカ
プト基である化合物を得る公知の方法としては例えば必
要に応じてアミノ基を保護したα−アミノ酸を、イソブ
チルクロロホルメート、Ｎ−メチルモルホリン及びジア
ゾメタンを用いて、その１−ジアゾ−２−オン誘導体に
変換し、次いで安息香酸銀とメタノールを用いてＸが水
素原子である化合物のメチルエステル体（この化合物は
本発明化合物（Ｉ）においてＸが水素原子である場合の
原料となる）を得たのち、低温下にリチウムジイソプロ
ピルアミドと反応させ、次に４−メトキシベンジルジス
ルフィドと反応させることにより、α−４−メトキシベ
ンジルチオ化合物を得（この化合物は必要に応じて加水
分解した後、一般式（Ｖ）又はＢ−（Ｖ）で示される化
合物との縮合反応に用いることもできる）、更にこのα
−４−メトキシベンジルチオ化合物にトリフルオロ酢酸
第二水銀を反応させて、４−メトキシベンジル基を除去
してメルカプト体を製造する方法がある［イー・エム・
ゴードン（Ｅ・Ｍ・Ｇｏｒｄｏｎ）ら、ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．　　Ｍｅｄｉｃ
ｉｎａｌ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）３１巻、２１９９−
２２１１頁（１９８８年）参照］。

【００８６】次に、本発明の化合物の生理活性について
述べる。

【００８７】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は
、免疫担当細胞である、例えばマクロファージを活性化
することができる。このことを立証するために下記の方
法によってその活性化能を測定した。測定方法：ヒツジ
赤血球を外的異物として、マウス腹腔マクロファージの
貪食能を測定した。

【００８８】６週令のメスＣＤＦ１マウスの腹腔内に１
０％プロテオースペプトン（Ｄｉｆｃｏ社製）を１．５
ｍｌ注射し、３日後に腹腔中をハンクス液（ＨＢＳＳ，
日水社製）にて洗浄し、腹腔内細胞を回収した。回収し
た細胞を１０００ｒｐｍ、１０分間で遠心分離した後、
細胞数４×１０５個／ｍｌとなるように１０％牛胎児血
清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地（日水社製）に分散さ
せ、０．５ｍｌずつ２４穴プラスチックプレート（直径
１６ｍｍ）の各ウェルに加え、５％ＣＯ２、３７℃の条
件下に３時間加温して、マクロファージをプレートに吸
着させたのち、非吸着細胞をＨＢＳＳで洗浄除去し、１
０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地を加えた
。次いで、１０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０
培地に溶解した被験ペプチドを加え、３７℃、１５分間
加温したのち、ウサギの抗ヒツジ赤血球血清で処理した
ヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）１０６個ずつを各ウェルに加
えて、３７℃、４５分間加温した。そして、０．８３％
塩化アンモニウムを含む１７ｍＭトリス−塩酸緩衝液（
ｐＨ７．６）によって、マクロファージに貪食されなか
ったＳＲＢＣを溶血、除去し、０．５％グルタルアルデ
ヒドを含むＰＢＳ（リン酸緩衝生理的食塩水）で細胞を
固定化して、顕微鏡カメラにより撮影し、ＳＲＢＣを貪
食しているマクロファージの割合を計数した。ペプチド
のマクロファージに対する貪食能の活性化作用は、ペプ
チドを添加しなかった場合の貪食能を１００として表し
た。その結果を第１表に示す。

【００８９】なお、参考化合物としてタフトシンのマク
ロファージに対する活性化能を比較試験した。

【００９０】

【表１】 第１表に示したように、参考化合物であるタフトシンの
有効濃度領域は狭く、その本試験に於ける至適濃度０．
０１５μｇ／ｍｌに於てＴ／Ｃ　　１３７％を示した。 一方、実施例１及び２の化合物はマクロファージを活性
化できる濃度領域が非常に広く、実施例１の化合物につ
いては例えば０．０１５μｇ／ｍｌに於てはＴ／Ｃ　　
１４４％を示し、更に用量をあげることによって例えば
　　０．０５μｇ／ｍｌに於てＴ／Ｃ　　１７１％を示
した。 また、実施例２の化合物については例えば０．０１５μ
ｇ／ｍｌに於てはＴ／Ｃ　　１４５％を示し、更に用量
をあげることによって例えば０．１５μｇ／ｍｌに於て
Ｔ／Ｃ　　１６６％を示した。

【００９１】上記のように、本発明の一般式（Ｉ）で表
される化合物のマクロファージに対する活性化作用を貪
食作用を指標にして検討することにより、本発明の化合
物は広い用量域において顕著なマクロファージ活性化作
用を示す物質であることが証明された。かつ、その活性
化はマクロファージに対する直接作用であることが証明
された。このことは免疫不全症候群に対して用いられる
本発明の化合物の作用機序のひとつを明確にしたという
意味で重要である。

【００９２】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は
マウス脾臓細胞に対するリポポリサッカライド（ＬＰＳ
）又はコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）の幼若化反応を促
進することができる。このことを立証するために下記の
方法によってその活性を測定した。

【００９３】測定方法：検体を１０ｍｇ／ｍｌの濃度に
リン酸緩衝生理食塩水を用いて溶解し、次いで細胞培養
培地（１０ｍＭ　　ＨＥＰＥＳ−ＲＰＭＩ−１６４０培
地）を用いて検体を希釈し、５０μｌずつ９６穴プラス
チックプレートに加える。次に細胞培養培地に溶解した
１０μｇ／ｍｌ　　コンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）又は
５０μｇ／ｍｌ　　リポポリサッカライド（ＬＰＳ）５
０μｌずつを９６穴プラスチックプレートに加える。５
週令のメスＣＤＦ１マウスの脾臓細胞は５％牛胎児血清
含有細胞培養用培地（５％ＦＣＳ−１０ｍＭ　　ＨＥＰ
ＥＳ−ＲＰＭＩ−１６４０培地）を用いて５×１０６個
／ｍｌの濃度に分散させ、１００μｌずつ各ウェルに加
える。 ５％ＣＯ２、３７℃の条件下に２日間培養したのち、３
Ｈ−チミジン（２μＣｉ）を各ウェルに加え更に５％Ｃ
Ｏ２、３７℃の条件下に１昼夜培養する。培養後、セル
ハーベスター等を用いて細胞をフィルターユニット上に
集め、細胞に取り込まれた５％トリクロロ酢酸不溶性の
アイソトープのカウントを液体シンチレーションカウン
ターを用いて測定する。検体を添加しなかった場合のカ
ウントを１００として表す。その結果を第２表に示す。

【００９４】

【表２】 上記の実験において対照に用いたタフトシンは何等の促
進効果を示さなかった。

【００９５】また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化
合物は、ロイシンアミノペプチダーゼ（マイクロソーマ
ル）［ＥＣ　　３．４．１１．２］に対して強力な阻害
作用を有する。このことを立証するために次の方法によ
って阻害活性を測定した。

【００９６】 緩衝液：０．１Ｍトリス−塩酸（ｐＨ７．６）基質：２
ｍＭ　　Ｌ−フェニルアラニン−β−ナフチルアミドを
含有する２０％ＤＭＳＯ水溶液 酵素：ロイシンアミノペプチダーゼ、マイクロソーマル
［ＥＣ　　３．４．１１．２］（シグマ社製、ブタ腎臓
より調製、Ｌｏｔ　　５７Ｆ−８１１５、用時、酵素溶
液０．０５ｍｌが３０分間の反応で約２５ｎｍｏｌのβ
−ナフチルアミンを遊離するように緩衝液で希釈する。 ）ガーネット試薬：１ｍｇ／ｍｌファースト・ガーネッ
トＧＢＣジアゾニウム塩（シグマ社製）の１０％Ｔｗｅ
ｅｎ　　２０−１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．２）測定法：
小試験管（１５×１００ｍｍ）に０．２５ｍｌ基質溶液
、０．５ｍｌ緩衝液、０．２ｍｌの試料或は水を加え、
３７℃で３分間加温したのち、０．０５ｍｌのロイシン
アミノペプチダーゼ［ＥＣ　　３．４．１１．２］溶液
を加え、３７℃で３０分間反応する。反応後、ガーネッ
ト試薬１．０ｍｌを加え、室温に１５分間放置したのち
５２５ｎｍで吸光度を測定する。

【００９７】上記の方法によって実施例１及び２の化合
物並びに参考化合物としてベスタチン及びタフトシン（
いずれもペプチド研究所製）の阻害活性を測定した。 その結果を第３表に示す。

【００９８】

【表３】 なお、ベスタチンは癌の治療剤として臨床的に使用され
ている薬剤であって、ロイシンアミノペプチダーゼ［Ｅ
Ｃ　　３．４．１１．１］及びアミノペプチダーゼＢ［
ＥＣ　　３．４．１１．６］の阻害物質として知られて
いる［スダら、アーカイブス・オブ・バイオケミストリ
ー・アンド・バイオフィジクス（Ａｒｃｈ．　　Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．　　Ｂｉｏｐｈｙｓ．）１７７巻、１９６−
２００頁（１９７６年）参照］。

【００９９】第２表に示したように、本発明の一般式（
Ｉ）で表される化合物はロイシンアミノペプチダーゼ［
ＥＣ　　３．４．１１．２］を強力に阻害する活性を有
する。従って、本発明の化合物はこの酵素による分解に
対して抵抗性を有する。

【０１００】本発明化合物を、抗腫瘍剤を含む、免疫不
全症候群に対する薬剤として使用する際の投与形態とし
ては各種の形態が選択でき、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤若しくは液剤等の経口剤、又は例えば溶液
若しくは懸濁液等の殺菌した液状の非経口剤が挙げられ
る。

【０１０１】固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル剤
、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできるが
、適当な添加物を使用して製造することもできる。その
ような添加物としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖等
の糖類、例えばトウモロコシ、小麦若しくは米等の澱粉
類、例えばステアリン酸等の脂肪酸、例えばメタケイ酸
アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウム
等の無機塩、例えばポリビニルピロリドン若しくはポリ
アルキレングリコール等の合成高分子、例えばステアリ
ン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等の
脂肪酸塩、例えばステアリルアルコール若しくはベンジ
ルアルコール等のアルコール類、例えばメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース若
しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成セ
ルロース誘導体、その他、水、ゼラチン、タルク、植物
油、アラビアゴム等、通常用いられる添加物が挙げられ
る。

【０１０２】これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉
末等の固形製剤は一般的には０．１〜１００重量％、好
ましくは５〜１００重量％の有効成分を含む。

【０１０３】液状製剤は、水、アルコール類又は例えば
大豆油、ピーナツ油若しくはゴマ油等の植物由来の油等
液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用し
、懸濁液、シロップ剤若しくは注射剤等の形態として製
造される。

【０１０４】特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射
又は皮下注射で投与する場合の適当な溶剤としては、例
えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射
用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静脈
内注射用液体（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム
等の水溶液）若しくは電解質溶液（点滴静注及び静脈内
注射用）等、又はこれらの混合溶液が挙げられる。

【０１０５】また、これらの注射剤は予め溶解したもの
の他、粉末のまま或は適当な添加物を加えたものを用時
溶解する形態もとり得る。これらの注射液は、通常０．
１〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％の有効成分を
含む。

【０１０６】また、経口投与の懸濁剤又はシロップ剤等
の液剤は、０．５〜１０重量％の有効成分を含む。

【０１０７】本発明の化合物の実際に好ましい投与量は
、使用される化合物の種類、配合された組成物の種類、
適用頻度及び治療すべき特定部位、宿主及び腫瘍によっ
て変化することに注意すべきである。例えば、１日当り
の成人１人当りの投与量は、経口投与の場合、１ないし
５００ｍｇであり、非経口投与、好ましくは静脈内注射
の場合、１日当り１ないし１００ｍｇである。なお、投
与回数は投与方法及び症状により異なるが、１回ないし
５回である。

【０１０８】また、隔日投与、隔々日投与などの間歇投
与方法も用いることができる。

【０１０９】以下に実施例を挙げて本発明をより具体的
に説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定される
ものではない。

【０１１０】

【実施例】実施例１ （２Ｓ，３Ｒ）−ＡＨＰＡ−シクロ（−Ｎε−（Ｓ）−
リジル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−アルギニル−）（
１）　　（４Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−２，２−ジメチル−４−フェニルメチル−５−
オキサゾリジンカルボン酸 （ａ）Ｄ−フェニルアラニン１０ｇをジオキサン−水（
２：１）１８０ｍｌに懸濁し、氷冷下、３Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液２０．２ｍｌを加える。次に、ジ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジカルボネイト１４．５ｇのＴＨＦ溶液４．
５ｍｌを加え、室温で終夜撹拌する。反応液から溶媒を
減圧下で留去したのち、残渣に５％硫酸水素カリウムを
加えてｐＨを２〜３に調整する。酢酸エチルで３回抽出
し、酢酸エチル層を合せて、水、飽和食塩水で洗浄する
。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し
て、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニル
アラニン１７ｇを無色油状物として得る。

【０１１１】Ｒｆ値：０．５６（クロロホルム−メタノ
ール−酢酸＝１０：１：０．１） （ｂ）（ａ）で得られる化合物１５ｇを乾燥したＤＭＦ
　　４５ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム１４．３ｇ
とヨウ化メチル３．９ｍｌを室温撹拌下にて加える。遮
光して室温で終夜撹拌する。反応液から無機物を濾去し
、濾液に水１００ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出する。 酢酸エチル層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄する。 無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下溶媒を留
去し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニ
ルアラニン　　メチルエステル１５．５ｇを無色油状物
として得る。

【０１１２】Ｒｆ値：０．５３（ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル＝３：１） （ｃ）（ｂ）で得られる化合物８ｇを乾燥したトルエン
５０ｍｌに溶解し、アルゴンガス雰囲気下、−７８℃に
冷却し、１Ｍ　　水素化ジイソブチルアルミニウム−ト
ルエン溶液４３ｍｌを１５分間にわたり滴下する。同温
にて更に３０分撹拌したのち、１Ｍ　　ビニルマグネシ
ウムブロミド−ＴＨＦ溶液８５．８ｍｌを１時間にわた
り滴下し、０℃まで昇温し、更に同温にて終夜撹拌する
。反応液にメタノール１．６ｍｌを加えたのち、１０％
クエン酸水溶液３００ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出す
る。 酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、つづいて無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（キーゼルゲル６
０、１８０ｇ）により精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル（７：２）で溶出し、（３Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニル−１−ペン
テン−３−オール２．７ｇを無色結晶として得る。

【０１１３】Ｒｆ値：０．２９（ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル＝３：１） （ｄ）（ｃ）で得られる化合物１ｇを２，２−ジメトキ
シプロパン２．６ｍｌに溶解し、無水ｐ−トルエンスル
ホン酸６２ｍｇを加えて室温で終夜撹拌する。反応液に
炭酸水素ナトリウムを加えて中和し、２０分間撹拌した
のち無機物を濾去する。濾液を減圧下留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（キーゼルゲル６０
、７５ｇ）で精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１５
：１）で溶出し、（４Ｒ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−２，２−ジメチル−５−エテニル−４
−フェニルメチルオキサゾリジン８４７ｍｇを無色油状
物として得る。

【０１１４】Ｒｆ値：０．５６（ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル＝６：１） （ｅ）（ｄ）で得られる化合物２００ｍｇをジオキサン
２ｍｌに溶解し、室温下、四酸化オスミウム８ｍｇのジ
オキサン溶液２ｍｌを加え、遮光して１５分撹拌する。 反応液に水０．６５ｍｌを加えてから、過ヨウ素酸ナト
リウム２６９ｍｇの水溶液３．５ｍｌを３５分間にわた
って加える。更に、遮光下、室温で１時間撹拌する。反
応液から無機物を濾去し、濾液にエーテルを加えて希釈
したあと５％硫化ナトリウム水溶液で洗浄する。更に飽
和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（キーゼルゲル６０、７ｇ）で精製し、
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（６：１）にて溶出し、（４
Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，
２−ジメチル−５−ホルミル−４−フェニルメチルオキ
サゾリジン１６６．５ｍｇを無色固体として得る。

【０１１５】Ｒｆ値：０．３８（ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル＝３：１） （ｆ）（ｅ）で得られるホルミル体１３５．７ｍｇをア
セトン６．８ｍｌに溶解し、−２０℃撹拌下２．６Ｍジ
ョーンズ試薬３００μｌを加え１時間撹拌する。反応液
にイソプロパノールを加えて過剰の試薬を消費したのち
クロム塩を濾去し、濾液に酢酸エチルを加えて希釈し、
水、飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下溶媒を留去し、（４Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−フ
ェニルメチル−５−オキサゾリジンカルボン酸１３１ｍ
ｇを白色固体として得る。

【０１１６】Ｒｆ値：０．１５（ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル＝３：１） （２）シクロ（−Ｎε−（Ｓ）−リジル−（Ｓ）−プロ
リル−Ｎω−メシチルスルホニル−（Ｓ）−アルギニル
−）・トリフルオロ酢酸塩 （ａ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎω−メシ
チルスルホニル−Ｌ−アルギニン・酢酸エチル・一水和
物１９８ｍｇをＤＭＦ　　０．５ｍｌに溶解し、炭酸水
素ナトリウム３５ｍｇとベンジルブロミド４６μｌを加
えて室温で終夜撹拌する。反応液に酢酸エチルを加えて
希釈し、水、飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥してから減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（キーゼルゲル６０、５ｇ
、　　クロロホルム−メタノール＝２０：１で溶出）で
精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎω−メ
シチルスルホニル−Ｌ−アルギニン　　ベンジルエステ
ル１６０ｍｇを無色油状物として得る。

【０１１７】Ｒｆ値：０．３４（クロロホルム−メタノ
ール＝２０：１） （ｂ）（ａ）で得られる化合物１６０ｍｇをジクロロメ
タン０．５ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・一
水和物０．１８ｇを氷冷下に加え、室温に戻して３時間
撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水、飽和食塩水で
洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で溶媒を
留去し、Ｎω−メシチルスルホニル−Ｌ−アルギニン　
　ベンジルエステル１３０ｍｇを淡黄色油状物として得
る。

【０１１８】Ｒｆ値：０．３７（クロロホルム−メタノ
−ル＝１０：１） （ｃ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリ
ン６８．７ｍｇをＤＭＦ０．３ｍｌに溶解し、氷冷下、
ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ５４ｍｇ、ＤＣＣ７８ｍｇと（ｂ）で
得られる化合物１３０ｍｇのＤＭＦ溶液０．５ｍｌを加
え、室温に戻して終夜撹拌する。不溶物を濾去し、濾液
を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄する。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（キーゼ
ルゲル６０、５ｇ、　　クロロホルム−メタノール＝５
０：１で溶出）で精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｌ−プロリル−Ｎω−メシチルスルホニル−Ｌ
−アルギニン　　ベンジルエステル１５９．４ｍｇを無
色アモルファスとして得る。

【０１１９】Ｒｆ値：０．４０（クロロホルム−メタノ
ール＝２０：１） （ｄ）（ｃ）で得られる化合物１５８ｍｇを（ｂ）と同
様の操作を行い、Ｌ−プロリル−Ｎω−メシチルスルホ
ニル−Ｌ−アルギニン　　ベンジルエステル９０ｍｇを
無色アモルファスとして得る。

【０１２０】Ｒｆ値：０．０７（クロロホルム−メタノ
ール＝１０：１） （ｅ）（ｄ）で得られる化合物９０ｍｇとＮε−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｌ−リジン５６．４ｍｇを（ｃ）と同様にＤＣＣ−
ＨＯＢｔ法でカップリングし、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（キーゼルゲル６０、４．５ｇ、クロロホ
ルム−メタノール＝２０：１で溶出）で精製し、Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎε−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリル−Ｎω−メシチル
スルホニル−Ｌ−アルギニン　　ベンジルエステル１３
４ｍｇを無色アモルファスとして得る。

【０１２１】Ｒｆ値：０．４８（クロロホルム−メタノ
ール＝１０：１） （ｆ）（ｅ）で得られる化合物１１０ｍｇをエタノール
１ｍｌに溶解し、パラジウム黒を加えて、常温常圧下水
素添加する。触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮し、Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジル−Ｌ−プ
ロリル−Ｎω−メシチルスルホニル−Ｌ−アルギニン７
７．０ｍｇを白色固体として得る。

【０１２２】Ｒｆ値：０．４５（ｎ−ブタノール−酢酸
−水＝４：１：１） （ｇ）ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ　　２１．３ｍｇとＥＤＣ・Ｈ
Ｃｌ　　２５．９ｍｇをＤＭＦ　　５ｍｌに溶解し、氷
冷下で（ｆ）で得られる化合物７７ｍｇのＤＭＦ溶液１
５ｍｌを１時間３０分にわたり滴下する。温度を室温に
戻して終夜撹拌する。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に
水を加えて酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を１Ｎ
塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水
の順に洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（キーゼルゲル６０、８ｇ、　　クロロホルム−メ
タノール＝２０：１で溶出）で精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−シクロ（−Ｎε−Ｌ−リジル−Ｌ
−プロリル−Ｎω−メシチルスルホニル−Ｌ−アルギニ
ル−）３６．８ｍｇを白色固体として得る。

【０１２３】Ｒｆ値：０．２２（クロロホルム−メタノ
ール＝１０：１） （ｈ）（ｇ）で得られる化合物７４ｍｇをジクロロメタ
ン０．５ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸０．３ｍｌを
加え室温で３時間撹拌する。反応液から減圧下で溶媒と
試薬を留去し、シクロ（−Ｎε−（Ｓ）−リジル−（Ｓ
）−プロリル−Ｎω−メシチルスルホニル−（Ｓ）−ア
ルギニル−）・トリフルオロ酢酸塩７５．２ｍｇを白色
固体として得る。 （３）（２Ｓ，３Ｒ）−ＡＨＰＡ−シクロ（−Ｎε−（
Ｓ）−リジル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−アルギニル
−）・二酢酸塩 （ａ）（１）で得られる化合物３６．９ｍｇと（２）で
得られる化合物７５．２ｍｇにトリエチルアミン１６μ
ｌを加えて中和したものをＤＣＣ−ＨＯＢｔ法を用いて
カップリングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（キーゼルゲル６０、１０ｇ、クロロホルム−メタノー
ル＝１０：１で溶出）で精製し、カップリング生成物６
１．４ｍｇを白色固体として得る。

【０１２４】Ｒｆ値：０．４４（クロロホルム−メタノ
ール＝１０：１） （ｂ）（ａ）で得られる化合物６１．４ｍｇにメタンス
ルホン酸０．４ｍｌとアニソール０．０４ｍｌを加えて
、室温で２時間撹拌する。反応液にエ−テルを加えてデ
カントし、エーテルを取り除く。残渣に水を加えて、ダ
ウエックス　　１−Ｘ２（酢酸型）５０ｍｌを通過させ
、水を流す。通過液を集めて減圧下で水を留去し、残渣
を少量のメタノールに溶解させる。セファデックスＬＨ
−２０（φ１．２ｃｍ×１１０ｃｍ）にかけてメタノー
ルで溶出し、表題化合物１０．３ｍｇを得る。

【０１２５】ＦＡＢ−ＭＳ：５５９［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：８．０１（１Ｈ
，ｂｒｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），
７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４２（４
Ｈ，ｂｒｓ），７．１０〜７．３０（７Ｈ，ｍ），４．
５８（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｍ），３．７７（
２Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），
２．８５〜３．２０（５Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６．７，１３．２Ｈｚ），２．４８（１Ｈ，ｍ
），２．１２（１Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｍ），１
．７８（６Ｈ，ｓ），１．１０〜１．９０（１２Ｈ，ｍ
）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３８２，１６５９，１
５３６，１４５２ 実施例２ （２Ｓ，３Ｒ）−ＡＨＣＡ−シクロ（−Ｎε−（Ｓ）−
リジル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−アルギニル−）（
１）（４Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−４−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチル−５
−オキサゾリジンカルボン酸 （ａ）Ｄ−フェニルアラニン１４．８ｇを酢酸−水（１
：１）３００ｍｌに溶解し、酸化プラチナ１．５ｇを加
え、オートクレーブ中、室温にて水素圧７０ｋｇ／ｃｍ
２で水素添加する。７時間後に反応を止め、触媒を濾去
し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をエタノール−水で
結晶化し、この結晶を濾取乾燥するとＤ−シクロヘキシ
ルアラニン１４．９ｇを白色固体として得る。

【０１２６】Ｒｆ値：０．４４（クロロホルム−メタノ
ール−酢酸＝６：３：１） （ｂ）（ａ）で得られる化合物を実施例（１）の（ａ）
から（ｆ）までと同様の操作を行い、（４Ｒ，５Ｓ）−
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−シクロヘキシ
ルメチル−２，２−ジメチル−５−オキサゾリジンカル
ボン酸を白色固体として得る。

【０１２７】Ｒｆ値：０．０７（ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル＝４：１） （２）（２Ｓ，３Ｒ）−ＡＨＣＡ−シクロ（−Ｎε−（
Ｓ）−リジル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−アルギニル
−）・二酢酸塩 （ａ）（１）で得られる化合物６７．５ｍｇと実施例１
の（２）で得られるシクロ（−Ｎε−（Ｓ）−リジル−
（Ｓ）−プロリル−Ｎω−メシチルスルホニル−（Ｓ）
−アルギニル−）・トリフルオロ酢酸塩１３０ｍｇを実
施例１の（３）の（ａ）と同様にＤＣＣ−ＨＯＢｔ法を
用いてカップリングし、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（キ−ゼルゲル６０、１３ｇ、クロロホルム−メ
タノール＝１０：１で溶出）で精製し、カップリング生
成物６０．７ｍｇを白色固体として得る。

【０１２８】Ｒｆ値：０．４２（クロロホルム−メタノ
ール＝１０：１） （ｂ）（ａ）で得られる化合物５５．７ｍｇにメタンス
ルホン酸０．４ｍｌ、アニソール０．０２ｍｌを加え、
室温で３時間撹拌する。実施例１の（３）の（ｂ）と同
様に精製して、表題化合物を３５．０ｍｇ得る。

【０１２９】ＦＡＢ−ＭＳ：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋　　１
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：８．０５（
１Ｈ，ｂｒｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ
），７．７７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．
４９（４Ｈ，ｂｒｓ），７．１５（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ
，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），２．８５〜３．２５（５Ｈ，ｍ），２．１５（１
Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｍ），１．７９（６Ｈ，ｓ
），０．７０〜１．９０（２５Ｈ，ｍ）ＩＲ（ＫＢｒ，
ｃｍ−１）：３３６４，　　２９２６，　　２８５４，
　　１６７１，１６４１，１５６３，　　１４５５，　
　１４１０ 実施例３ （２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（
４−ヒドロキシフェニル）ブタノイル−シクロ（−Ｎε
−（Ｓ）−リジル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−アルギ
ニル−） （１）（４Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−４−｛４−（２，６−ジクロロフェニルメチルオ
キシ）フェニルメチル｝−２，２−ジメチル−５−オキ
サゾリジンカルボン酸Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｄ−チロシ
ンを実施例１の（ｂ）から（ｆ）までと同様の操作を行
い、（４Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−４−｛４−（２，６−ジクロロフェニルメチルオキ
シ）フェニルメチル｝−２，２−ジメチル−５−オキサ
ゾリジンカルボン酸を白色固体として得る。

【０１３０】Ｒｆ値：０．６６（酢酸エチル−メタノー
ル−酢酸＝１０：０．５：１） （２）（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
４−（４−ヒドロキシ）フェニルブタノイル−シクロ（
−Ｎε−（Ｓ）−リジル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−
アルギニル−）・二酢酸塩 （ａ）（１）で得られる化合物４５．９ｍｇと実施例１
の（２）で得られるシクロ（−Ｎε−（Ｓ）−リジル−
（Ｓ）−プロリル−Ｎω−メシチルスルホニル−（Ｓ）
−アルギニル−）・トリフルオロ酢酸塩６１．３ｍｇを
実施例１の（３）の（ａ）と同様にＤＣＣ−ＨＯＢｔ法
を用いてカップリングし、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（キ−ゼルゲル６０、３ｇ、酢酸エチル−メタ
ノール＝２０：１で溶出）で精製し、カップリング生成
物７３ｍｇを白色固体として得る。

【０１３１】Ｒｆ値：０．４２（酢酸エチル−メタノー
ル＝１０：１） （ｂ）（ａ）で得られる化合物６９．８ｍｇにメタンス
ルホン酸０．５ｍｌ、アニソール０．０３ｍｌを加え、
室温で２時間撹拌する。実施例１の（３）の（ｂ）と同
様に精製して、表題化合物を３０．５ｍｇ得る。

【０１３２】ＦＡＢ−ＭＳ：５７５［Ｍ＋Ｈ］＋　　１
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．１５（
１Ｈ，ｂｒｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ
），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．５６
（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５
７（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｍ），３．７７（２
Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），２
．８５〜３．２０（５Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ）
，２．３８（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），２．
０１（１Ｈ，ｍ），１．１０〜１．９５（１５Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３８２，１６６５，１５
２４，１４５５ 実施例４ （２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシブタノイ
ル−シクロ（−Ｎε−（Ｓ）−リジル−（Ｓ）−プロリ
ル−（Ｓ）−アルギニル−） （１）（４Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−２，２，４−トリメチル−５−オキサゾリジンカ
ルボン酸Ｄ−アラニン３．０７ｇを実施例１の（ａ）か
ら（ｆ）までと同様の操作を行い、（４Ｒ，５Ｓ）−３
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２，４−トリメ
チル−５−オキサゾリジンカルボン酸１．７２ｇを淡黄
色油状物として得る。

【０１３３】Ｒｆ値：０．１８（クロロホルム−メタノ
ール＝１０：１） （２）（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシブ
タノイル−シクロ（−Ｎε−（Ｓ）−リジル−（Ｓ）−
プロリル−（Ｓ）−アルギニル−）・二酢酸塩（ａ）（
１）で得られる化合物６２．４ｍｇと実施例１の（２）
で得られるシクロ（−Ｎε−（Ｓ）−リジル−（Ｓ）−
プロリル−Ｎω−メシチルスルホニル−（Ｓ）−アルギ
ニル−）・トリフルオロ酢酸塩１７３．１ｍｇをトリエ
チルアミン３６μｌで中和したものとをＤＣＣ−ＨＯＢ
ｔ法を用いてカップリングし、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（キ−ゼルゲル６０、１６ｇ、クロロホル
ム−メタノール＝２０：１で溶出）で精製し、カップリ
ング生成物５１．７ｍｇを白色固体として得る。

【０１３４】Ｒｆ値：０．３６（クロロホルム−メタノ
ール＝１０：１） （ｂ）（ａ）で得られる化合物４５．５ｍｇにメタンス
ルホン酸０．５ｍｌ、アニソール０．０２ｍｌを加え、
室温で３時間撹拌する。実施例１の（３）の（ｂ）と同
様に精製し、エーテル−酢酸エチルで固体化して表題化
合物を３４．０ｍｇ得る。

【０１３５】ＦＡＢ−ＭＳ：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋　　１
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：８．３０（
１Ｈ，ｂｒｓ），７．８４（２Ｈ，ｍ），７．４２（４
Ｈ，ｂｒｓ），７．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５８（
１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，
ｍ），３．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８８〜３．２５
（５Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ
，ｍ），１．７９（６Ｈ，ｓ），１．０５〜１．９０（
１２Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ） 実施例５ （２Ｓ，３Ｒ）−ＡＨＰＡ−シクロ（−Ｎδ−（Ｓ）−
オルニチル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−アルギニル−
） （１）シクロ（−Ｎδ−（Ｓ）−オルニチル−（Ｓ）−
プロリル−（Ｓ）−アルギニル−）・トリフルオロ酢酸
塩 （ａ）Ｎδ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−Ｌ−オルニチン１５６ｍｇを乾
燥ＤＭＦ０．５ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、ＨＯＢｔ・
Ｈ２Ｏ　　７０．６ｍｇ、ＤＣＣ　　９５．１ｍｇと実
施例１の（２）の（ｄ）で得られるＬ−プロリル−Ｎω
−メシチルスルホニル−Ｌ−アルギニン　　ベンジルエ
ステル１９３ｍｇのＤＭＦ溶液０．５ｍｌを加える。室
温に戻して終夜撹拌し、反応液から不溶物を濾去する。 濾液を酢酸エチルで希釈し、５％硫酸水素カリウム水溶
液、４％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒
を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（キ−ゼルゲル６０、３０ｇ、酢酸エチル−メタノール
＝２０：１で溶出）により精製し、Ｎδ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ
−オルニチル−Ｌ−プロリル−Ｎω−メシチルスルホニ
ル−Ｌ−アルギニン　　ベンジルエステル１９５．３ｍ
ｇを白色固体として得る。

【０１３６】Ｒｆ値：０．１０（ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル＝１：４） （ｂ）（ａ）で得られる化合物１９０ｍｇを実施例１の
（２）の（ｆ）と同様に水素添加して、Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−Ｌ−オルニチル−Ｌ−プロリル−
Ｎω−メシチルスルホニル−Ｌ−アルギニン１３３ｍｇ
を白色固体として得る。

【０１３７】Ｒｆ値：０．４７（ｎ−ブタノール−酢酸
−水＝４：１：１） （ｃ）（ｂ）で得られる化合物１２９ｍｇを実施例１の
（２）の（ｇ）と同様にＥＤＣ−ＨＯＢｔで処理し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（キ−ゼルゲル６０
、１５ｇ、酢酸エチル−メタノール＝７：１で溶出）で
精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロ（
−Ｎδ−Ｌ−オルニチル−Ｌ−プロリル−Ｎω−メシチ
ルスルホニル−Ｌ−アルギニン−）５８．９ｍｇを白色
固体として得る。

【０１３８】Ｒｆ値：０．１０（酢酸エチル−メタノー
ル＝５：１） （ｄ）（ｃ）で得られる化合物５４．５ｍｇを実施例１
の（２）の（ｈ）と同様にＴＦＡで処理し、シクロ（−
Ｎδ−（Ｓ）−オルニチル−（Ｓ）−プロリル−Ｎω−
メシチルスルホニル−（Ｓ）−アルギニル−）・トリフ
ルオロ酢酸塩５５．８ｍｇを白色固体として得る。

【０１３９】Ｒｆ値：０．４０（酢酸エチル−メタノー
ル＝５：１） （２）（２Ｓ，３Ｒ）−ＡＨＰＡ−シクロ（−Ｎδ−（
Ｓ）−オルニチル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−アルギ
ニル−）・二酢酸塩 （ａ）（１）で得られる化合物５５．８ｍｇと実施例１
の（１）で得られるカルボン酸２８．２ｍｇとをトリエ
チルアミンで中和してから、実施例１の（３）の（ａ）
と同様にＤＣＣ−ＨＯＢｔ法を用いてカップリングし、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（キ−ゼルゲル６
０、３ｇ、酢酸エチル−メタノール＝１０：１で溶出）
で精製し、カップリング生成物５２．５ｍｇを白色固体
として得る。

【０１４０】Ｒｆ値：０．２７（酢酸エチル−メタノー
ル＝１０：１） （ｂ）（ａ）で得られる化合物５０．１ｍｇにメタンス
ルホン酸０．５ｍｌ、アニソール２８μｌを加え、室温
で２時間撹拌する。実施例１の（３）の（ｂ）と同様に
精製し、表題化合物を１２．１ｍｇを白色固体として得
る。

【０１４１】ＦＡＢ−ＭＳ：５４５［Ｍ＋Ｈ］＋　　１
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：８．７０（
１Ｈ，ｂｒｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ
），７．６０（３Ｈ，ｂｒｓ），７．４５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．
１３〜７．３２（５Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｍ），
４．１０（２Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｍ），３．７
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｍ
），３．０５（４Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｍ），１
．７５（６Ｈ，ｓ），１．３０〜２．２５（１２Ｈ，ｍ
）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４１２，１６６５，１
５６３，１５３６，１４４６ 実施例６ （２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（
４−メトキシフェニル）ブタノイル−シクロ（−Ｎε−
（Ｓ）−リジル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−アルギニ
ル−） （１）（４Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−２，２−ジメチル−４−［（４−メトキシフェニ
ル）メチル］−５−オキサゾリジンカルボン酸Ｎα−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシ
ンを実施例１の（ｂ）から（ｆ）までと同様の操作を行
い、（４Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−２，２−ジメチル−４−［（４−メトキシフェニル
）メチル］−５−オキサゾリジンカルボン酸を白色固体
として得る。

【０１４２】Ｒｆ値：０．０９（ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル＝１：１） （２）（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
４−（４−メトキシフェニル）ブタノイル−シクロ（−
Ｎε−（Ｓ）−リジル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−ア
ルギニル−）・二酢酸塩 （ａ）（１）で得られる化合物４０ｍｇと実施例１の（
２）で得られるシクロ（−Ｎε−（Ｓ）−リジル−（Ｓ
）−プロリル−Ｎω−メシチルスルホニル−（Ｓ）−ア
ルギニル−）・トリフルオロ酢酸塩７４ｍｇを実施例１
の（３）の（ａ）と同様にＤＣＣ−ＨＯＢｔ法を用いて
カップリングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（キ−ゼルゲル６０、４ｇ、酢酸エチル−メタノール＝
２０：１で溶出）で精製し、カップリング生成物６５．
８ｍｇを白色固体として得る。

【０１４３】Ｒｆ値：０．３６（酢酸エチル−メタノー
ル＝１０：１） （ｂ）（ａ）で得られる化合物３１．８ｍｇにメタンス
ルホン酸０．３ｍｌ、アニソール０．０３ｍｌを加え、
室温で１．５時間撹拌する。実施例１の（３）の（ｂ）
と同様に精製し、表題化合物を１９．５ｍｇ得る。

【０１４４】ＦＡＢ−ＭＳ：５８９［Ｍ＋Ｈ］＋　　１
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：８．７８（
１Ｈ，ｂｒｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ
），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６７
（４Ｈ，ｂｒｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．５
７（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｍ），３．７５（２
Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．６７（１Ｈ，ｍ
），２．８５〜３．２０（５Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ
，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ）
，２．０２（１Ｈ，ｍ），１．７８（６Ｈ，ｓ），１．
１０〜１．９０（１２Ｈ，ｍ）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１
）：３３７６，１６６５，１５６０，１５１８，１４４
９，１４１０ 実施例７ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−２，４−ジヒドロ
キシペンタノイル−シクロ（−Ｎε−（Ｓ）−リジル−
（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−アルギニル−）（１）（４
Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−
｛（１Ｓ）−ベンジルオキシ）エチル｝−２，２−ジメ
チル−５−オキサゾリジンカルボン酸Ｎα−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｄ−トレオニンを
実施例１の（ｂ）から（ｆ）までと同様の操作を行い、
（４Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−｛（１Ｓ）−ベンジルオキシ）エチル｝−２，２−
ジメチル−５−オキサゾリジンカルボン酸を白色固体と
して得る。

【０１４５】Ｒｆ値：０．６５（酢酸エチル−メタノー
ル−酢酸＝１０：０．５：１） （２）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−２，４−ジ
ヒドロキシペンタノイル−シクロ（−Ｎε−（Ｓ）−リ
ジル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−アルギニル−）・二
酢酸塩 （ａ）（１）で得られる化合物３８ｍｇと実施例１の（
２）で得られるシクロ（−Ｎε−（Ｓ）−リジル−（Ｓ
）−プロリル−Ｎω−メシチルスルホニル−（Ｓ）−ア
ルギニル−）・トリフルオロ酢酸塩６８ｍｇを実施例１
の（３）の（ａ）と同様にＤＣＣ−ＨＯＢｔ法を用いて
カップリングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（キ−ゼルゲル６０、４ｇ、酢酸エチル−メタノール＝
２０：１で溶出）で精製し、カップリング生成物５０．
６ｍｇを白色固体として得る。

【０１４６】Ｒｆ値：０．４６（酢酸エチル−メタノー
ル＝１０：１） （ｂ）（ａ）で得られる化合物４８ｍｇにメタンスルホ
ン酸０．３５ｍｌ、アニソール０．０３５ｍｌを加え、
室温で１時間撹拌する。実施例１の（３）の（ｂ）と同
様に精製して、表題化合物を３３ｍｇ得る。

【０１４７】ＦＡＢ−ＭＳ：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋　　１
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：８．４５（
１Ｈ，ｂｒｓ），７．７９（１Ｈ，ｍ），７．５０（４
Ｈ，ｂｒｓ），７．０６（１Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ
，ｂｒｓ），４．１２（３Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，
ｍ），２．８０〜３．５０（５Ｈ，ｍ），２．１６（１
Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｍ），１．７０（６Ｈ，Ｓ
），１．１０〜１．９０（１２Ｈ，ｍ），１．０５（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：
３４１２，１６６５，１５６３，１５３６，１４４６ 実施例８ Ｎα−（（２Ｓ，３Ｒ）−ＡＨＣＡ）−（Ｓ）−リジル
−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−アルギニン・二酢酸塩（
ａ）実施例１の（２）の（ｅ）で得られるＮ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリル−Ｎω−メシチルスルホ
ニル−Ｌ−アルギニン　　ベンジルエステル１３２ｍｇ
をジクロロメタン０．６ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢
酸０．４ｍｌを加え室温で１時間撹拌する。反応液から
減圧下で溶媒と試薬を留去し、Ｎε−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリル−Ｎω−メシチル
スルホニル−Ｌ−アルギニン　　ベンジルエステル・ト
リフルオロ酢酸塩１３４ｍｇを得る。 （ｂ）実施例２の（１）の（ｂ）で得られる（４Ｒ，５
Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−シクロ
ヘキシルメチル−２，２−ジメチル−５−オキサゾリジ
ンカルボン酸５４．８ｍｇと（ａ）で得られる化合物１
３４ｍｇを実施例１の（３）の（ａ）と同様にＤＣＣ−
ＨＯＢｔ法を用いてカップリングし、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（キ−ゼルゲル６０、６ｇ、ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル＝３：１０で溶出）で精製し、カッ
プリング化合物１４２ｍｇを白色固体として得る。

【０１４８】Ｒｆ値：０．２１（ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル＝３：１０） （ｃ）（ｂ）で得られる化合物８２ｍｇにメタンスルホ
ン酸０．６ｍｇ、アニソール３４μｌを加え、室温で３
．５時間撹拌する。実施例１の（３）の（ｂ）と同様に
精製して、表題化合物５０．４ｍｇを白色固体として得
る。

【０１４９】ＦＡＢ−ＭＳ：５８３［Ｍ＋Ｈ］＋　　Ｒ
ｆ値：０．１３（ｉｓｏ−プロパノール−水−アンモニ
ア水＝７：２：１） 実施例９ Ｎα−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ
−４−（４−メトキシフェニル）ブタノイル）−（Ｓ）
−リジル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−アルギニン・二
酢酸塩 （ａ）実施例６の（１）で得られる（４Ｒ，５Ｓ）−３
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−
４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−オキサ
ゾリジンカルボン酸５３ｍｇと実施例８の（ａ）で得ら
れるＮε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジル−Ｌ
−プロリル−Ｎω−メシチルスルホニル−Ｌ−アルギニ
ン　　ベンジルエステル・トリフルオロ酢酸塩１２２ｍ
ｇを実施例１の（３）の（ａ）と同様にＤＣＣ−ＨＯＢ
ｔ法を用いてカップリングし、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（キ−ゼルゲル６０、６ｇ、ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル＝１：５で溶出）で精製し、カップリング
化合物１１６ｍｇを白色固体として得る。

【０１５０】Ｒｆ値：０．４９（酢酸エチル）（ｂ）（
ａ）で得られる化合物５０ｍｇにメタンスルホン酸０．
４ｍｌ、アニソール４０μｌを加え、室温で２時間撹拌
する。実施例１の（３）の（ｂ）と同様に精製して、表
題化合物３１．３ｍｇを白色固体として得る。

【０１５１】ＦＡＢ−ＭＳ：６０７［Ｍ＋Ｈ］＋　　Ｒ
ｆ値：０．６３（ｉｓｏ−プロパノール−水−濃アンモ
ニア水＝７：３：２） 実施例１０ Ｎα−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ
ブタノイル）−（Ｓ）−リジル−（Ｓ）−プロリル−（
Ｓ）−アルギニン・二酢酸塩（ａ）実施例４の（１）で
得られる（（４Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２，２，４−トリメチル−５−オキサゾリジ
ンカルボン酸６０ｍｇと実施例８の（ａ）で得られるＮ
ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロ
リル−Ｎω−メシチルスルホニル−Ｌ−アルギニン　　
ベンジルエステル・トリフルオロ酢酸塩２１１ｍｇを実
施例１の（３）の（ａ）と同様にＤＣＣ−ＨＯＢｔ法を
用いてカップリングし、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（キ−ゼルゲル６０、クロロホルム−メタノール
＝１００：１で溶出）で精製し、カップリング化合物１
２２ｍｇを白色固体として得る。

【０１５２】Ｒｆ値：０．６１（クロロホルム−メタノ
ール＝１０：１） （ｂ）（ａ）で得られる化合物１２１ｍｇをエタノール
１ｍｌに溶解し、パラジウム黒を加えて、常温常圧下水
素添加する。触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮する。 得られる固体にメタンスルホン酸０．６ｍｌ、アニソー
ル３０μｌを加え、室温で２．５時間撹拌する。実施例
１の（３）の（ｂ）と同様に精製して、表題化合物５４
ｍｇを白色固体として得る。

【０１５３】ＦＡＢ−ＭＳ：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋　　Ｒ
ｆ値：０．０４（ｉｓｏ−プロパノール−水−濃アンモ
ニア水＝７：２：１） 実施例１１ Ｎα−（（２Ｓ，３Ｒ）−ＡＨＣＡ）−（Ｓ）−ロイシ
ル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−アルギニン・酢酸塩（
１）Ｎ−［（４Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−４−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチ
ル−５−オキサゾリジンカルボニル］−Ｌ−ロイシン（
ａ）実施例２の（１）の（ｂ）で得られる（４Ｒ，５Ｓ
）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−シクロヘ
キシルメチル−２，２−ジメチル−５−オキサゾリジン
カルボン酸１５０ｍｇとＬ−ロイシン　　ベンジルエス
テル・ｐ−トルエンスルホン酸塩１７３ｍｇを実施例１
の（３）の（ａ）と同様にＤＣＣ−ＨＯＢｔ法を用いて
カップリングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（キ−ゼルゲル６０、２５ｇ、ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル＝８：１で溶出）で精製し、Ｎ−［（４Ｒ，５Ｓ）−
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−シクロヘキシ
ルメチル−２，２−ジメチル−５−オキサゾリジルカル
ボニル］−Ｌ−ロイシン　　ベンジルエステル２２０ｍ
ｇを無色固体として得る。

【０１５４】Ｒｆ値：０．４５（ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル＝５：１） （ｂ）（ａ）で得られる化合物１５０ｍｇエタノール１
．５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素を加えて、常
温常圧下水素添加する。触媒を濾去し、濾液を減圧下で
濃縮し、Ｎ−［（４Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−４−シクロヘキシルメチル−２，２−ジ
メチル−５−オキサゾリジンカルボニル］−Ｌ−ロイシ
ン８５ｍｇを無色固体として得る。

【０１５５】Ｒｆ値：０．３２（クロロホルム−酢酸エ
チル−酢酸＝１０：１：０．１） （２）Ｌ−プロリル−Ｎω−メシチルスルホニルアルギ
ニン　　ベンジルエステル・トリフルオロ酢酸塩実施例
１の（２）の（ｂ）で得られるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｌ−プロリル−Ｎω−メシチルスルホニル
−Ｌ−アルギニン　　ベンジルエステル３０３ｍｇをジ
クロロメタン１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌ
を加え、室温で１時間撹拌する。減圧下溶媒を留去し、
Ｌ−プロリル−Ｎω−メシチルスルホニル−Ｌ−アルギ
ニン　　ベンジルエステル・トリフルオロ酢酸塩３０９
ｍｇを無色固体として得る。

【０１５６】Ｒｆ値：０．１７（クロロホルム−メタノ
ール−濃アンモニア水＝１０：１：０．１）（３）Ｎα
−（（２Ｓ，３Ｒ）−ＡＨＣＡ）−（Ｓ）−ロイシル−
（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−アルギニン・酢酸塩 （ａ）（１）で得られる化合物５０．６ｍｇと（２）で
得られる化合物７９．６ｍｇにトリエチルアミン１６．
９μｌを加えて中和したものをＤＣＣ−ＨＯＢｔ法を用
いてカップリングし、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（キ−ゼルゲル６０、クロロホルム−メタノール＝
５０：１で溶出）で精製し、カップリング生成物６９．
１ｍｇを無色固体として得る。

【０１５７】ＦＡＢ−ＭＳ：９８０［Ｍ＋Ｈ］＋　Ｒｆ
値：０．３２（クロロホルム−メタノール＝２０：１） （ｂ）（ａ）で得られる化合物５０．２ｍｇにメタンス
ルホン酸０．４ｍｌとアニソール６０μｌを加えて、室
温で２時間撹拌する。実施例１の（３）の（ｂ）と同様
に精製し、表題化合物１２．０ｍｇを得る。

【０１５８】ＦＡＢ−ＭＳ：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋Ｒｆ値
：０．１７（ｉｓｏ−プロパノール−水−濃アンモニア
水＝７：２：０．１）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δｐ
ｐｍ）：４．５６（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｍ）
，４．１２〜４．２８（２Ｈ，ｍ），３．４４〜３．６
０（３Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｍ），１．９７（３
Ｈ，ｓ），０．９〜２．４（３０Ｈ，ｍ）ＩＲ（ＫＢｒ
，ｃｍ−１）：３３８８，２９２６，１６４１，１４５
５，１４０７ 実施例１２ Ｎα−（（２Ｓ，３Ｒ）−ＡＨＣＡ）−（Ｓ）−β−シ
クロヘキシルアラニル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−ア
ルギニン・酢酸塩 （ａ）実施例２の（１）の（ｂ）で得られる（４Ｒ，５
Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−シクロ
ヘキシルメチル−２，２−ジメチル−５−オキサゾリジ
ンカルボン酸１００ｍｇとＬ−β−シクロヘキシルアラ
ニン　　ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩
１４８ｍｇを実施例１の（３）の（ａ）と同様にＤＣＣ
−ＨＯＢｔ法を用いてカップリングし、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（キ−ゼルゲル６０、２０ｇ、ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル＝８：１で溶出）で精製し、Ｎ
−［（４Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−４−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチル−５
−オキサゾリジルカルボニル］−Ｌ−β−シクロヘキシ
ルアラニン　　ベンジルエステル１１６ｍｇを無色固体
として得る。

【０１５９】Ｒｆ値：０．４９（ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル＝５：１） （ｂ）（ａ）で得られる化合物１１５ｍｇエタノール１
．５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素を加えて、常
温常圧下水素添加する。触媒を濾去し、濾液を減圧下で
濃縮し、Ｎ−［（４Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−４−シクロヘキシルメチル−２，２−ジ
メチル−５−オキサゾリジンカルボニル］−Ｌ−β−シ
クロヘキシルアラニン９７ｍｇを無色固体として得る。

【０１６０】Ｒｆ値：０．２２（クロロホルム−酢酸エ
チル−酢酸＝１０：１：０．１） （ｃ）（ｂ）で得られる化合物５０ｍｇと実施例１１の
（２）で得られる化合物７３．１ｍｇにトリエチルアミ
ン１５．５μｌを加えて中和したものをＤＣＣ−ＨＯＢ
ｔ法を用いてカップリングし、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（キ−ゼルゲル６０、クロロホルム−メタ
ノール＝５０：１で溶出）で精製し、カップリング生成
物５４．９ｍｇを無色固体として得る。

【０１６１】Ｒｆ値：０．３７（クロロホルム−メタノ
ール＝２０：１） （ｄ）（ｃ）で得られる化合物５３ｍｇにメタンスルホ
ン酸０．４ｍｌとアニソール６０μｌを加えて、室温で
２時間撹拌する。実施例１の（３）の（ｂ）と同様に精
製し、表題化合物２０．２ｍｇを得る。

【０１６２】ＦＡＢ−ＭＳ：６０８［Ｍ＋Ｈ］＋Ｒｆ値
：０．６３（ｉｓｏ−プロパノール−水−濃アンモニア
水＝７：２：１）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ
）：４．５７（１Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｍ），４
．１２〜４．２８（２Ｈ，ｍ），３．４３〜３．８８（
３Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，
ｓ），０．９〜２．４（３４Ｈ，ｍ）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃ
ｍ−１）：３４００，２９２６，２８５４，１６４７，
１４５２，１４０７

【０１６３】

【発明の効果】本発明化合物は、免疫担当細胞を活性化
する作用を有し、癌、感染性疾患及び自己免疫疾患の治
療等の医薬の分野における利用が期待される。

【０１６４】

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式 【化１】 ［式中、Ｖはヒドロキシ基を示し、Ｗは水素原子、低級
   アルキル基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキ
   ル、フェニル、アミノ、モノ若しくはジ低級アルキルア
   ミノ、アミジノ又はグアニジノ基を示すか、或いはＷ及
   びＶが一緒になって、式： 【化２】 で表される基、式： 【化３】 で表される基、又は式： 【化４】 で表される基を示し；Ｘは水素原子又はヒドロキシ若し
   くはメルカプト基を示し；Ｒ１は水素原子又はフェニル
   、ｐ−ヒドロキシフェニル若しくは低級アルキル基を示
   し、この低級アルキル基は同一若しくは異なる１〜３個
   のアミノ、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプ
   ト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低
   級アルキルスルホニル、カルボキシル若しくはアリール
   基、芳香族複素環基、３〜７個の炭素原子を有するシク
   ロアルキル基又は８〜１０個の炭素原子を有するビシク
   ロアルキル基で置換されていてもよく、且つ、これらの
   アリール基、芳香族複素環基、シクロアルキル基又はビ
   シクロアルキル基は、更にヒドロキシ、低級アルキルオ
   キシ、低級アルキル、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ
   低級アルキルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、
   低級アルキルスルフィニル又は低級アルキルスルホニル
   基によって置換されていてもよく；Ｒ２及びＲ３は同時
   に水素原子又は低級アルキル基を示すか、又はいずれか
   一方が水素原子を示し、他方がヒドロキシ、低級アルキ
   ルオキシ又は低級アルキル基を示すか、或は両者が一緒
   になって単結合を示し；Ａはアミノ、モノ若しくはジ低
   級アルキルアミノ、アミジノ又はグアニジノ基を示し；
   ｍ及びｎはそれぞれ独立に０〜４を示す］で表されるペ
   プチド誘導体又はその医薬上許容される塩。
2. 【請求項２】　　一般式 【化５】 ［式中、Ｘは水素原子又はヒドロキシ若しくはメルカプ
   ト基を示し；Ｗ１は水素原子、低級アルキル、３〜７個
   の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、アミノ
   、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ、アミジノ又はグ
   アニジノ基を示し；Ｒ１は水素原子又はフェニル、ｐ−
   ヒドロキシフェニル若しくは低級アルキル基を示し、こ
   の低級アルキル基は同一若しくは異なる１〜３個のアミ
   ノ、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低
   級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アル
   キルスルホニル、カルボキシル若しくはアリール基、芳
   香族複素環基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアル
   キル基又は８〜１０個の炭素原子を有するビシクロアル
   キル基で置換されていてもよく、且つ、これらのアリー
   ル基、芳香族複素環基、シクロアルキル基又はビシクロ
   アルキル基は、更にヒドロキシ、低級アルキルオキシ、
   低級アルキル、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ低級ア
   ルキルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級ア
   ルキルスルフィニル又は低級アルキルスルホニル基によ
   って置換されていてもよく；Ｒ２及びＲ３は同時に水素
   原子又は低級アルキル基を示すか、又はいずれか一方が
   水素原子を示し、他方がヒドロキシ、低級アルキルオキ
   シ又は低級アルキル基を示すか、或は両者が一緒になっ
   て単結合を示し；Ａはアミノ、モノ若しくはジ低級アル
   キルアミノ、アミジノ又はグアニジノ基を示し；ｍ及び
   ｎはそれぞれ独立に０〜４を示す］で表されるペプチド
   誘導体又はその医薬上許容される塩。
3. 【請求項３】　　一般式 【化６】 ［式中、Ｘは水素原子又はヒドロキシ若しくはメルカプ
   ト基を示し；Ｒ１は水素原子又はフェニル、ｐ−ヒドロ
   キシフェニル若しくは低級アルキル基を示し；この低級
   アルキル基は同一若しくは異なる１〜３個のアミノ、ヒ
   ドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アル
   キルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルス
   ルホニル、カルボキシル若しくはアリール基、芳香族複
   素環基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基
   又は８〜１０個の炭素原子を有するビシクロアルキル基
   で置換されていてもよく、且つ、これらのアリール基、
   芳香族複素環基、シクロアルキル基又はビシクロアルキ
   ル基は、更にヒドロキシ、低級アルキルオキシ、低級ア
   ルキル、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ低級アルキル
   アミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキル
   スルフィニル又は低級アルキルスルホニル基によって置
   換されていてもよく；Ｒ２及びＲ３は同時に水素原子又
   は低級アルキル基を示すか、又はいずれか一方が水素原
   子を示し、他方がヒドロキシ、低級アルキルオキシ又は
   低級アルキル基を示すか、或は両者が一緒になって単結
   合を示し；Ａはアミノ、モノ若しくはジ低級アルキルア
   ミノ、アミジノ又はグアニジノ基を示し；ｍ及びｎはそ
   れぞれ独立に０〜４を示す］で表されるペプチド誘導体
   又はその医薬上許容される塩。
4. 【請求項４】　　ＡＨＰＡ−シクロ（−Ｎε−（Ｓ）−
   リジル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−アルギニル−）、
   ＡＨＣＡ−シクロ（−Ｎε−（Ｓ）−リジル−（Ｓ）−
   プロリル−（Ｓ）−アルギニル−）、３−アミノ−２−
   ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタノイ
   ル−シクロ（−Ｎε−（Ｓ）−リジル−（Ｓ）−プロリ
   ル−（Ｓ）−アルギニル−）、３−アミノ−２−ヒドロ
   キシブタノイル−シクロ（−Ｎε−（Ｓ）−リジル−（
   Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−アルギニル−）、ＡＨＰＡ−
   シクロ（−Ｎδ−（Ｓ）−オルニチル−（Ｓ）−プロリ
   ル−（Ｓ）−アルギニル−）、３−アミノ−２−ヒドロ
   キシ−４−（４−メトキシフェニル）ブタノイル−シク
   ロ（−Ｎε−（Ｓ）−リジル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ
   ）−アルギニル−）、３−アミノ−２，４−ジヒドロキ
   シペンタノイル−シクロ（−Ｎε−（Ｓ）−リジル−（
   Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−アルギニル−）、Ｎα−ＡＨ
   ＣＡ−（Ｓ）−リジル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−ア
   ルギニン、Ｎα−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
   （４−メトキシフェニル）ブタノイル）−（Ｓ）−リジ
   ル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−アルギニン、Ｎα−（
   ３−アミノ−２−ヒドロキシブタノイル）−（Ｓ）−リ
   ジル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−アルギニン、Ｎα−
   ＡＨＣＡ−（Ｓ）−ロイシル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ
   ）−アルギニン、Ｎα−ＡＨＣＡ−（Ｓ）−β−シクロ
   ヘキシルアラニル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−アルギ
   ニン又はそれらの医薬上許容される塩。
5. 【請求項５】　　（２Ｓ，３Ｒ）−ＡＨＰＡ−シクロ（
   −Ｎε−（Ｓ）−リジル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−
   アルギニル−）、（２Ｓ，３Ｒ）−　　ＡＨＣＡ−シク
   ロ（−Ｎε−（Ｓ）−リジル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ
   ）−アルギニル−）、（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２
   −ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタノ
   イル−シクロ（−Ｎε−（Ｓ）−リジル−（Ｓ）−プロ
   リル−（Ｓ）−アルギニル−）、（２Ｓ，３Ｒ）−３−
   アミノ−２−ヒドロキシブタノイル−シクロ（−Ｎε−
   （Ｓ）−リジル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−アルギニ
   ル−）、（２Ｓ，３Ｒ）−ＡＨＰＡ−シクロ（−Ｎδ−
   （Ｓ）−オルニチル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−アル
   ギニル−）、（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロ
   キシ−４−（４−メトキシフェニル）ブタノイル−シク
   ロ（−Ｎε−（Ｓ）−リジル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ
   ）−アルギニル−）、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アミ
   ノ−２，４−ジヒドロキシペンタノイル−シクロ（−Ｎ
   ε−（Ｓ）−リジル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−アル
   ギニル−）、Ｎα−（（２Ｓ，３Ｒ）−ＡＨＣＡ）−（
   Ｓ）−リジル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−アルギニン
   、Ｎα−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキ
   シ−４−（４−メトキシフェニル）ブタノイル）−（Ｓ
   ）−リジル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−アルギニン、
   Ｎα−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ
   ブタノイル）−（Ｓ）−リジル−（Ｓ）−プロリル−（
   Ｓ）−アルギニン、Ｎα−（（２Ｓ，３Ｒ）−ＡＨＣＡ
   ）−（Ｓ）−ロイシル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−ア
   ルギニン、Ｎα−（（２Ｓ，３Ｒ）−ＡＨＣＡ）−（Ｓ
   ）−β−シクロヘキシルアラニル−（Ｓ）−プロリル−
   （Ｓ）−アルギニン又はそれらの医薬上許容される塩。
6. 【請求項６】　　一般式 【化７】 ［式中、Ｒ１及びＸは請求項１で定義したとおりの意味
   を有する］で表される化合物又はその化合物中のアミノ
   基、Ｒ１が官能基を有する場合にはそれらの官能基及び
   ／又はＸがメルカプト基若しくはヒドロキシ基である場
   合にはそれらを必要に応じて保護した化合物に、一般式
   【化８】 ［式中、Ｖ、Ｗ、Ｒ２、Ｒ３　、Ａ、ｍ及びｎは請求項
   １で定義したとおりの意味を有する］で表される化合物
   又は必要に応じて化合物（Ｖ）中の官能基が保護された
   化合物Ｂ−（Ｖ）を縮合剤及び必要に応じて塩基の存在
   下に反応させ、更に必要に応じて保護基を除去すること
   を特徴とする請求項１記載のペプチド誘導体の製法。
7. 【請求項７】　　請求項１記載のペプチド誘導体を少な
   くとも１種含有することを特徴とする免疫系疾患治療剤
   。
8. 【請求項８】　　請求項１記載のペプチド誘導体を少な
   くとも１種含有することを特徴とする、癌、ウイルス性
   、細菌性若しくは真菌性の感染性疾患又は自己免疫系疾
   患治療剤。