BRPI9603626B1

BRPI9603626B1 - derivados de 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalinila e composição farmacêutica contendo os mesmos

Info

Publication number: BRPI9603626B1
Application number: BRPI9603626A
Authority: BR
Inventors: Hans Allgeier; Michel Biollaz; Pierre Acklin; Robert Moretti; Siem Jacob Veenstra; Silvio Ofner; Yves Auberson
Original assignee: Ciba Geigy Ag; Novartis Ag
Priority date: 1995-08-31
Filing date: 1996-08-30
Publication date: 2016-08-23
Also published as: AU6874296A; AU705871B2; MY132385A; NO310236B1; JPH11511444A; DE69631774D1; KR100462337B1; PL189637B1; DK0853617T3; MX9801643A; BRPI9603626B8; IL122987A; HUP9801676A3; ATE260902T1; KR19990044275A; SK25298A3; CN1137886C; CA2227851C; US6080743A; NO980814D0

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE 2,3-DIOXO-1,2,3,4-TETRAIDRO-QUINOXALINILA E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO OS MESMOS".

CAMPO DA INVENÇÃO

A invenção refere-se ao uso de derivados 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalinila de fórmula I d). em que um dos radicais e R2 é um grupo R5 e um outro é o grupo de fórmula -CH(R6)-alquileno-R7 (Ia), -alquileno-CH(R6)-R7 (Ib), -alquileno-N(R8)-X-R7 (Ic), -alquileno-N+(R8)(R9)-X-R7 A" (Id), alquileno-0-X-R7 (le) ou alquileno-S-X-R7 (If), R3, R4 e R5 são cada um independentemente dos outros hidrogênio, alquila inferior, halogênio, trifluorometila, ciano ou nitro, R6 é amino não-substituído ou alquilado inferior e/ou alcanoilado inferior, R7 é hidrogênio; um radical alifático, cicloalifático ou heteroci-cloalifático; ciano; acila derivada de ácido carbônico ou de um semi-éster ou uma semi-amida de ácido carbônico, de ácido sulfúrico ou de ácido sulfônico alifático ou aromático ou de ácido fosfórico ou de ácido fosfônico éster; amino que é não-substituído ou substituído alifática ou aralifaticamente e/ou substituído por acila alifática, aralifática ou aromática; ou um radical aromático ou heteroaromático, R8 é hidrogênio; um radical alifático ou aralifático; ou acila derivada de ácido carboxílico ou de um semi-éster alifático ou aralifático de ácido carbônico, ou R7 e R8, juntamente com X e o átomo de nitrogênio que liga R8 e X, formam um mono- ou diazacicloalquila, azoxacicloalquila, azatiacicloalqui-la não-substituída ou substituída ou opcionalmente radical tiacicloalquila opcionalmente oxidado ligado via um átomo de nitrogênio, ou um radical ari-la ou heteroarila opcional parcialmente hidrogenado não-substituído ou substituído, Rg é um radical alifático ou aralifático, ou R7, Rg e Rg, juntamente com X e o átomo de nitrogênio que liga Rg e Rg e X, formam um radical heteroarila quaternário não-substituído ou substituído ligado via o átomo de nitrogênio quaternário, com A" sendo o â-nion de um ácido protônico, alquileno é alquileno inferior, e X (a não ser que, juntamente com R7 e Rg e o átomo de nitrogênio que liga Rg e X ou juntamente com o átomo de nitrogênio que liga Rg, Rg e X, ele forme parte de um dos sistemas de anel mencionados) é um radical divalente alifático, cicloalifático ou aralifático ou uma ligação direta, com a condição de que em compostos de fórmula I em que R-| é um grupo de fórmula Ic, Rg e R3 são cada um independentemente do outro flúor, cloro, bromo, metila, etila ou trifluorometila e R4 é hidrogênio, quando alquileno é metileno, etilideno ou propilideno o grupo N(Rg)-X-R7 não é um radical mono-, di-, tri- ou tetraazaheteroarila de 5 elementos que é ligado via um átomo de nitrogênio e é opcionalmente benzofundido e/ou substituído por aiquila que tem até e incluindo 6 átomos de carbono ou substituído na posição ô-mega por um grupo de fórmula N(Ra)-X-Rb em que Ra e Rb são cada um independentemente do outro hidrogênio, aiquila, cicloalquila, fenil-alquila inferior ou piridil-alquila inferior ou juntamente com o átomo de nitrogênio que os liga formam um grupo pirrolidino, piperidino, piperazino, Ν’-alquilpipe-razino inferior, morfolino ou azepino, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos na preparação de um medicamento para o tratamento de condições patológicas que são responsáveis por bloquear sítios de ligação AMPA, cainato e/ou glicina do receptor NMDA, e também a compostos de fórmula I, com a condição de que em compostos de fórmula I em que R-j, R3 e R4 são hidrogênio e Rg é um grupo de fórmula Ib, quando alquileno é metileno Rg não é amino ou R7 não é carbóxi, com a condição adicional de que em compostos de fórmula I em que R-|, R3 e R4 são hidrogênio e R2 é um grupo de fórmula Ic, quando al-quileno é metileno o grupo N(R8)-X-R7 não é 1-imidazolila ou quando aiqui-leno é etileno o grupo N(Rs)-X-R7 não é amino, dipropilamino, N-(2-feniletil)-N-propil-amino e N'-(2-clorofenil) piperazino, e com a condição final de que em compostos de fórmula I em que R-| é um grupo de fórmula Ic, R2 e R3 são cada um independentemente do outro flúor, cloro, bromo, metila, etila ou trifluorometila e R4 é hidrogênio, quando alquileno é metileno, etilideno ou propilideno o grupo N(Rq)-X-R7 não é um radical mono-, di-, tri- ou tetraazaheteroarila de 5 elementos que é ligado via um átomo de nitrogênio e é opcionalmente benzofundido e/ou substituído por alquila que tem até e incluindo 6 átomos de carbono ou substituído na posição ômega por um grupo de fórmula N(Ra)-X-Rb em que Ra e Rb são cada um independentemente do outro hidrogênio, alquila, cicloalqui-la, fenil-alquila inferior ou piridil-alquila inferior ou juntamente com 0 átomo de nitrogênio que os liga formam um grupo pirrolidino, piperidino, piperazino, N'-alquilpiperazino inferior, morfolino ou azepino, como tais e sais dos mesmos, a processos para a preparação dos mesmos e a composições farmacêuticas que que os compreendem.

Amino não-substituído ou alquilado inferior e/ou alcanoilado inferior é, por exemplo, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, N-alquil inferior-N-alcanoil inferior-amino ou di-alquilamino inferior.

Radicais alifáticos são, por exemplo, alquila inferior, amino-alquila inferior, alquilamino inferior-alquila inferior, di-alquilamino inferior-alquila inferior, alcanoilamino inferior-alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, alcanoilóxi inferior-alquila inferior, polihalo-alquila inferior, alcóxi inferior-alquila inferior, hidróxi-alcóxi inferior-alquila inferior, alcóxi inferior-alcóxi inferior-alquila inferior ou polihalo-aicóxi inferior-alquila inferior.

Radicais cicloalifáticos são, por exemplo, radicais cicloalquila de 3 a 8 elementos, especialmente 3 a 7 elementos, que são não-substituídos ou substituídos por carbóxi livre ou alifaticamente esterificado e/ou por amino não-substituído ou alquilado inferior e/ou alcanoilado inferior, tal como ciclo-alquila, carboxicicloalquila, alcoxicarbonilcicloalquila inferior, aminocicloalqui-la correspondente ou mono- ou di-alquilaminocicloalquiia inferior, a saber ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, 2-aminociclohexila, 4-carboxiciclohexila, 3-carboxiciclohexila ou 2-carboxiciclopentila.

Radicais heterocicloalifáticos são, por exemplo, radicais mono-ou diazacicloalquila, azoxacicloalquila ou azatiacicloalquila que tem até e incluindo 8, especialmente de 3 a 6 elementos não-substituídos ou substituídos por oxo, hidróxi e/ou por carbóxi livre ou alifaticamente esterificado, tal como pirrolidin-1 -ila (pirrolidino), pirrolidin-2-ila, piperidin-1 -ila (piperidino), piperidin-2-ila, morfolino, tiomorfolino correspondente ou piperazino não-substituído ou alquilado inferior ou alcanoilado inferior, por exemplo pirrolidino, oxopirrolidino, piperidino, carboxipiperidino, alcoxicarbonilpiperidino inferior, morfolino ou tiomorfolino, especialmente morfolino, 5-oxopirrolidin-2-ila ou 2-carboxipirrolidino.

Acila derivada de ácido carbônico ou de um semi-éster ou uma semi-amida de ácido carbônico é dérivado, por exemplo, de um semi-éster alifático ou aralifático ou de uma amida não-substituída ou alifática, aralifáti-ca ou aromaticamente substituída de ácido carbônico e é, por exemplo, carbóxi livre ou alifática ou aralifaticamente esterificada, tal como alcóxi inferior-carbonila, ou fenil-alcoxicarbonila inferior que é não-substituído ou substituído por alquila inferior, alcóxi inferior, hidróxi, halogênio e/ou trifluorometila, ou carbamoíla não-substituída ou alifática, araiifática ou aromaticamente substituída, tal como carbamoíla, alquilcarbamoíla inferior, di-alquil-carbamoíla inferior, alcoxicarbonil inferior-alquilcarbamoíla inferior, carbóxi-alquilcarbamoíla inferior, carbamoil-alquilcarbamoíla inferior, N-carbamoil-alquil inferior-N-alquilcarbamoíla inferior, ou fenilcarbamoíla ou fenil-alquil-carbamoíla inferior que é não-substituída ou substituída por alquila inferior, alcóxi inferior, polihalo-alcóxi inferior, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, alco-xicarbonila inferior, fenila, fenilóxi e/ou por trifluorometila, Acila derivada de ácido sulfúrico ou de um ácido sulfônico alifáti- co ou aromático é, por exemplo, sulfo, alcanossulfonila inferior, ou beniil-sulfonila que é não-substituída ou substituída por alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio, trifluorometila, carbóxi e/ou por alcoxicarbonila inferior, ou naftalenossulfonila que é não-substituída ou substituída por di-alquilamino inferior.

Acila derivada de ácido fosfórico ou de um ácido fosfônico éster é, por exemplo, fosfono ou trialquilfosfono inferior.

Amino que é não-substituído ou alifática ou aralifaticamente substituído e/ou substituído por acila alifática, aralifática ou aromática é, por exemplo, amino, alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, ou fenil-alquila inferior-, benzoil- ou naftoil-amino que é não-substituído ou substituído por alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio e/ou por trifluorometila ou ureído ou amidino.

Radicais aromáticos não-substituídos ou substituídos são, por exemplo, fenila ou naftila que é não-substituída ou substituída por alquila inferior, alcóxi inferior, alquilenodióxi inferior, alquilidenodióxi inferior, hidróxi, alcoxicarbonila inferior, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, alcoxicarbonilamino inferior, alcanoíla inferior, halogênio é/ou por trifluorometila.

Radicais heteroaromáticos não-substituídos ou substituídos são heteroarila monocíclica de 5 ou 6 elementos opcional, parcialmente hidroge-nados ou heteroarila composta de anéis com 5 ou 6 elementos, tal como furila, alquilfurila inferior correspondente, por exemplo 4-metilfur-2-ila, tienila, imidazolila, por exemplo imidazoli-4-ila, oxazolila, carbóxi-alquila inferior (o-xo) oxazolila, por exemplo 2,5-dihidro-3-oxo-1,2-oxazolila, tiazolila, dihidroti-azolila, por exemplo 4,5-dihidrotiazolila, carbóxi-alquiitiazolila inferior, por exemplo carboximetiltiazolila, alcóxi inferior-carbonil-alquiltiazolila inferior, por exemplo 4-metoxicarbonilmeti!tiazolila ou 4-etoxicarbonilmetiltiazolila, tetrazolila, piridila, pirazinila, indolila, por exemplo indol-3-ila, quinolinila, por exemplo quinolin-4-ila, benzazepinila ou carbóxi-alquil inferior-2,3,4,5-tetra-idro-1H-1-benzazepino, por exemplo 1-carboximetil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-1-benzazepino.

Radicais aralifáticos são, por exemplo, fenil-alquila inferior que é não-substituído ou substituído por alquila inferior, alcóxi inferior, alquilenodi-óxi inferior, alquilidenodióxi inferior, hidróxi, alcoxicarbonila inferior, carbóxi, carbamoíla, alcanoíla inferior, halogênio e/ou por trifluorometila.

Acila derivada de um ácido carboxílico alifático ou aralifático é, por exemplo, alcanoíla inferior, alquenoíla inferior, ou fenil-alcanoíla inferior que é não-substituído ou substituído por alquila inferior, alcóxi inferior, alqui-lenodióxi inferior, alquilidenodióxi inferior, hidróxi, alcoxicarbonila inferior, carbóxi, carbamoíla, alcanoíla inferior, halogênio e/ou por trifluorometila.

Acila derivada de um semi-éster alifático ou aralifático de ácido carbônico é, por exemplo, alcoxicarbonila inferior, ou fenil-alcoxicarbonila inferior que é não-substituído ou substituído por alquila inferior, alcóxi inferior, alquilenodióxi inferior, alquilidenodióxi inferior, hidróxi, alcoxicarbonila inferior, carbóxi, carbamoíla, alcanoíla inferior, halogênio e/ou por trifluoro-metila.

Radicais tiacicloalquila não-substituídos ou substituídos mono-ou diazacicloalquila, azoxacicloalquila, azatiacicloalquila ou opcionalmente oxidados formados por R7 e Rs juntamente com X e o átomo de nitrogênio que liga RgeXe ligado via um átomo de nitrogênio são, por exemplo, radicais tiacicloalquila de 3 a 7 elementos, especialmente 5 a 7 elementos, mo-nocíclicos mono- ou diazacicloalquila, azoxacicloalquila, azatiacicloalquila ou opcionalmente oxidados ou radicais azacicloalquila bicíclicos compostos de anéis de 5 e/ou 6 elementos, de preferência pirrolidino, imidazolidino, tetrai-drotiazoiila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, piperazino, homopiperidino ou 1-azabiciclononila que são não-substituídos ou substituídos por radicais ali-fáticos, aralifáticos ou aromáticos, tais como alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, radicais fenil-alquila inferior não-substituída ou substituída ou fenila, carbóxi livre esterificado ou aminado, tal como carbóxi, alcoxicarbonila inferior, fenilcarbamoíla não-substituída ou substituída, amino não-substituído òu alquilado inferior e/ou alcanoilado inferior, tais como di-alquilamino inferior ou alcanoilamino inferior, 2-oxoimidazolidino, fosfono livre ou esterificado, tal como fosfono ou trialquiíafosfono inferior, tetrazolila, acila derivada de um ácido carboxílico alifático ou aromático, tal como alcanoíla inferior ou benzoí- Ia não-substituída ou substituída, por exemplo fluorobenzoíla, hidróxi, oxo e/ou por alcóxi inferior, tal como pirrolidino, alquilpirrolidino inferior, carboxã-pirrolidino, por exemplo 2-carboxipirrolidino, alcoxicarbonilpirrolidino inferior, hidroxipirrolidino, por exemplo 3-hidroxipirrolidino, hidróxi-alquilpirrolidino inferior, por exemplo 2-hidroximetilpirrolidino, mono- ou di-oxopirrolidino, por exemplo 2-oxopirrolidino ou 2,5-dioxopirrolidino, alquil(oxo)pirrolidino inferior, por exemplo 2-metil-5-oxo-pirrolidino, hidróxi-alquil inferior(oxo)pirrolidino inferior, por exemplo 2-hidroximetil-5-oxo-pirrolidino, carbóxi(oxo)pirrolidino, por exemplo 5-carbóxi-2-oxo-pirrolidino, 2-carbóxi-4-hidróxi-pirrolidino ou 2-carbóxi-3-hidróxi-pirrolidino, alcoxicarbonil inferior(oxo)pirrolidino, 2- oxoimidazolidino, por exemplo 2-oxo-3-fenilimidazolidino, tetraidrotiazolila, por exemplo tetraidrotiazolil-1-ila, piperidino, alquilpiperidino inferior, por e-xemplo 4-metilpiperidino, 3-metilpiperidino ou 4-butilpiperidino, di- alquilpiperidino inferior, por exemplo 2,6-dimetilpiperidino, carboxipiperidino, por exemplo 4-carboxipiperidino, 2-carboxipiperidino ou 3-carboxipiperidino, alcoxicarbonilpiperidino inferior, por exemplo 4-etoxicarbonilpiperidino ou 2-etoxicarbonilpiperidino, fenilcarbamoilpiperidino, por exemplo 3-fenilcarbamoilpiperidino, 2-fenllcarbamoilpiperidino ou 4- fenilcarbamoilpiperidino, oxopiperidino, por exemplo 4-oxopiperidino, di-oxopiperidino, por exemplo 3,6-oxo(fenil-alquil inferior)piperidino, por exemplo 2-benzil-4-oxopiperidino, dioxopiperidino, oxo(fenil)piperidino, por exemplo 2-oxo-3-fenil-piperidino ou 2-oxo-5-fenil-piperidino, hidroxipiperidino, por exemplo 4-hidroxipiperidino ou 3-hidroxipiperidino, hidróxi(fenil-alquil inferi-or)piperidino, por exemplo 2-benzil-4-hidróxi-piperidino, carbóxi(hidróxi)pipe-ridino, por exemplo 2-carbóxi-4-hidróxi-piperidino, di-alquilaminopiperidino inferior, por exemplo 4-dimetilaminopiperidino, alcanoilaminopiperidino inferior, por exemplo 4-acetilaminopiperidino, alcanoilamino inferior(fenil-alquil inferior)piperidino, por exemplo 4-acetilamino-2-benzil-piperidino, alcanoil inferior-amino(fenil)piperidino, por exemplo 4-acetilamino-2-fenil-piperidino, por exemplo fenilpiperidino, 4-fenilpiperidino, alcoxipiperidino inferior, por exemplo 4-metoxipiperidino, alcóxi inferior(alquil inferior)piperidino, por e-xemplo 4-metóxi-4-metil-piperidino, di-alcoxipiperidino inferior, por exemplo 4,4-dimetoxipiperidino, di-alcóxi inferior(alquil inferior)piperidino, por exemplo 2-benzil-4,4-dimetoxipiperidino, alquilenodioxipiperidino inferior, por exemplo 4-etiienodioxipiperidino, hidróxi-alquilpiperidino inferior, por exemplo. 2-(2-hidroxietil)-piperidino, 2-hidroximetilpiperidino, 4-(1-hidroxietil)-piperidino, 4-hidroximetilpiperidino, benzoilpiperidino não-substituído ou halogenado, por exemplo 4-(4-fluorobenzoil)piperidino, alcanoilpiperidino inferior, por exemplo 4-acetilpiperidino, ou oxoimidazolildinopiperidino, por exemplo 4-(2-oxoimidazolildino)piperidino, homopiperidino, oxohomopiperidino, por exemplo 2-oxohomopiperidino, azabiciclononila, por exemplo 1-azabiciclononila, piperazino, alquilpiperazino inferior, por exemplo 4-metilpiperazino, oxopipe-razino, por exemplo 3-oxopiperazino, dioxopiperazino, por exemplo 3,5-dioxopiperazino, feniipiperazino não-substituído ou alcoxilado inferior, por exemplo 4-{4-metoxifenil)piperazino, morfolino, di-alquilmorfolino inferior, por exemplo 3,5-dimetilmorfolino ou tiomorfolrno.

Radicais arila não-substituídos ou substituídos, opcional parcialmente hidrogenados formados por R7 e Rs juntamente com X e o átomo de nitrogênio que liga R3 e X são, por exemplo, radicais fenila, ciclohexadie-nila, naftila ou tetraidronaftila que são não-substituídos ou substituídos por alquila inferior, alcóxi inferior, hidróxi, halogênio, carbóxi, alcoxicarbonila inferior e/ou por trifluorometila, tal como fenila, 4-hidroxifenila, 3-metoxifenila, 4-carboxifenila, 4-fluorofenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 3,5-bistri-fluorometilfenila, ciclohexa-1,3-dien-5-ila ou 1,2,3,4-tetraidronaftila.

Radicais heteroarila não-substituídos ou substituídos, opcional parcialmente hidrogenados formados por R7 e Rs juntamente com Xeoá-tomo de nitrogênio que liga Rs e X são, por exemplo, pirrolila opcional parcialmente hidrogenado que é não-substituído ou substituído por por carbóxi, alcoxicarbonila inferior e/ou alcanoíla inferior, tais como pirrol-1-ila, 1-5-dihidropirrol-1-ila, carboxipirrolila, por exemplo 2-carboxipirrol-1-ila ou 3-carboxipirrol-1-ila, alcoxicarbonilpirrolila, por exemplo 3-metoxicarbonilpirrol-1-ila, 3-etoxicarbonilpirrol-1-ila ou 3-butiloxicarbonilpirrol-1-ila, alcanoilpirrolila inferior, por exemplo 3-acetilpirroM-ila; furila, por exemplo fur-2-ila; tienila, por exemplo tien-2-ila ou tien-3-ila; imidazolila que é não-substituída ou substituída por alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, carbóxi-alquila inferior e/ou alcoxicarbonilamino inferior-alquila inferior, tal como imidazolil-1-ila, al-quilimidazolila inferior, por exemplo 4-metilimidazol-1-ila, 2-metilimidazol-1-ila ou 2-etiiimidazol-1-ila, di-alquilimidazolila inferior, por exemplo 2-etil-4-metil-imidazol, alquilimidazolila-hidróxi-inferior, por exemplo, 4-hidroximetil-imidazol-1-ila, carbóxi-alquilimidazolila inferior, por exemplo carbóxi-metii-imidazolil-1-ila inferior, carbóxi(alcoxicarbonilamino inferior-alquil inferior)-imidazolila, por exemplo 4-(3-terc-butiloxicarbonilaminoprop-1-il)-2-(2-carbo-xietil)-imidazolila; tiazolila opcional parcialmente hidrogenado que é não-substituído ou substituído por carbóxi-alquila inferior e/ou alcoxicarbonil-alquila inferior, tal como tiazol-2-ila, 3,4-dihidrotiazol-2-ila, carbóxi-alquilti-azolila inferior, por exemplo 4-carboximetiltiazolil-2-ila, alcoxicarbonil inferior-alquiltiazolila inferior, por exemplo 4-etoxicarboniletiltiazolil-2-iia; pirazolila não-substituída ou alquila inferior-substituída, tal como pirazol-1-ila ou di-alquilpirazolila, por exemplo 3,5-dimetilpirazol-1-ila; triazolila, tal como 1,2,3-triazol-1 -ila; piridinila não-substituída ou oxo-substituída, opcional parcialmente hidrogenado, tal como piridinila, por exemplo piridin-2-ila, 1,2,5,6-tetraidropiridin-1-ila, oxohidropiridinilà, por exemplo 2-oxo-1,2-dihidro-piridin-1 -ila, oxotetraidropiridinila, por exemplo 2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirimidin-1-ila; pirazinila, por exemplo pirazin-2-ila; indolila que é não-substituída ou substituída por carbóxi, carbóxi-alquila inferior, alcoxicarbonila inferior, alcoxicarbonil inferior-alquila inferior, ciano-alquila inferior e/ou por nitro, tal como in-dol-2-ila, carboxiindolila, por exemplo 2-carboxiindol-1-ila ou 3-carboxiindol-1 -ila, carbóxi-alquilindolila inferior, por exemplo 3-carboximetiiindol-1-ila, al-cóxi inferior-carbonilindolil-1-ila, por exemplo 3-metoxicarboximetilindol-1-ila ou 2-butiloxicarbonilindolil-1-ila, alcoxicarbonil inferior-alquilindolila inferior, por exemplo 3-etoxicarbonilmetilindol-1-ila, ciano-alquilindolila inferior, por exemplo 3-cianometilindol-1-ila, nitroindolila, por exemplo 5-nitroindol-1-ila; benzofuranila, por exemplo benzofuran-2-ila; benzimidazolila não-substituída ou nitrosubstituído, tal como benzimidazolila, 5-nitrobenzimidazol-1-ila ou 6-nitrobenzimidazol-1-ila; tetraidroquinolinila, tal como 1,2,3,4-tetraidroquinolin-1 -ila; tetraidroisoquinolinila não-substituída ou oxo-substituída, tal como 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-1-ila ou 2-oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquino!in-1-ila, ou tetraidrobenzapinila, tal como 2,3,4,5-tetraidro-1H-1-benzapin-1-ila.

Radicais alifáticos divalentes X são, por exemplo, alquileno inferior, alquenileno inferior e alquilideno inferior que são não-substituídos ou substituídos por oxo, hidróxi e/ou por amino, tal como alc^uileno inferior, al-quilideno inferior, alquenileno inferior, oxo-alquileno inferior inluindo carboni-la, oxo-alquilideno inferior, dioxo-alquileno inferior, oxo-alquileno inferior, hi-dróxi-alquilideno inferior, oxo(hidróxi)-alquileno inferior, amino-alquileno inferior, amino-alquilideno inferior, carbóxi-alquileno inferior, carbóxi-alquilideno inferior, carbamoil-alquilideno inferior, alcóxi inferior-carbonil-alquilideno inferior, alcoxicarbonil inferior-alquileno inferior ou ômega-aza-alfa-oxo-alquileno inferior ou ômega-aza-alfa-oxo-alquenileno inferior.

Radicais cicloalifáticos divalentes X são, por exemplo, radicais cicloalquilideno de 3 a 7 elementos, especialmente 3 a 5 elementos, tais como ciclopropilideno, ciclobutiiideno ou ciclopentildeno.

Radicais aralifáticos divalentes X são, por exemplo, fenil-alqui-lideno inferior ou fenil-alquileno inferior não-substituído ou alquila inferior-, alcóxi inferior-, alquilenodióxi inferior-, alquilidenodióxi inferior-, hidróxi-, al-coxicarbonila inferior-, carbóxi-, carbamoíla-, alcanoíla inferior-, halo- e/ou trifluorometila substituída.

Acima e daqui por diante radicais e compostos "inferiores" são entendidos como sendo, por exemplo, aqueles contendo até e incluindo 7, especialmente até e incluindo 4, átomos de carbono.

Amino-alquila inferior é, por exemplo, amino-C-j-C4alquila, tal como aminometila, 2-aminoetila, 3-aminopropila ou 4-aminobutila.

Amino-alquileno inferior é, por exemplo, amino-C-|-C4alquileno, tal como aminometileno, 2-aminoetileno, 3-aminopropileno ou 4-aminobu-tileno.

Amino-alquilideno inferior é, por exemplo, amino-C-|-C7alquili-deno, tal como aminometileno, 2-aminoetilideno, 3-aminopropilideno ou 4-aminobutilideno.

Carbamoil-alquilcarbamoíla inferior é, por exemplo, carbamoil- C-|-C4alquilcarbamoíla, tal como carbamoilmetilcarbamoíla, 2-carbamoÍletiI-carbamoíla, 3-carbamoilpropilcarbamoíla ou 4-carbamoilbutilcarbamoíla.

Carbamoil-alquilideno inferior é, por exemplo, carbamoil-C-|-Cyalquilideno, tal como carbamoilmetileno, 2-carbamoiletilideno, 3-carba-moilpropilideno, 4-carbamoilbutilideno, 5-carbamoilpentilideno ou 6-carba-moilhexilideno. N-carbamoil-alquil inferior-N-alquil inferior-carbamoíla é, por e-xemplo, N-carbamoil-C-|-C4alquil-N-C-|-C4alquil-carbamoíla, tal como especialmente N-carboximetil-N-metil-carbamoíla.

Carbóxi-alquila inferior é, por exemplo, carbóxi-C-|-C4alquila, tal como carboximetila, 1- ou 2-carboxietila, 3-carboxipropila ou 4-carboxibutila.

Carbóxi-alquilcarbamoíla inferior é, por exemplo, carbóxi-C-|-C4alquilcarbamoíla, tal como carboximetilcarbamoíla, 2-carboxietilcarba-moíla, 3-carboxipropilcarbamoíla ou 4-carboxibutilcarbamoíla.

Carbóxi-alquileno inferior é, por exemplo, carboximetileno, 1- ou 2-carboxietileno, 1,3-(1 -carbóxi)propileno, 1,3-(3-carbóxi)propileno ou 1,4-(4-carbóxi)butileno, Carbóxi-alquilideno inferior é, por exemplo, carbóxi-C-i-Cyalqui-lideno, tal como carboximetileno, 2-carboxietilideno, 3-carboxipropilideno, 4-carboxibutilideno, 5-carboxipentilideno ou 6-carboxihexilideno.

Ciano-alquila inferior é, por exemplo, ciano-C-|-C4alquila, tal como cianometila, 1- ou 2-cianoetila, 3-cianopropila ou 4-cianobutila.

Di-alquilaminocicloalquila inferior é, por exemplo, di-C-|-C4al-quilaminocicloalquila, tal como dimetilaminocicloalquila, dietilaminocicloalqui-la, N-etil-N-metil-aminocicloalquila, N-propil-N-metil-aminocicloalquila, N-isopropil-N-metil-aminocicloalquila ou N-butil-N-metil-aminocicloalquila, em que cicloalquila é, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.

Di-alquilamino inferior é, por exemplo, di-C-|-C4alquilamino, tal como dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metil-amino, N-propil-N-metil-amino, N-isopropil-N-metil-amino ou N-butil-N-metil-amino.

Di-alquilamino inferior-alquila inferior é, por exemplo, di-C-|- C4alquiiamino-C-|-C4alquila, tal como dimetilaminometila, dietilaminometila, N-etil-N-metil-aminometila, N-propil-N-metil-aminometila, N-isopropil-N-metil-aminometila ou N-butil-N-metil-aminometila.

Di-alquilcarbamoíla inferior é, por exemplo, di-C-|-C4alquilcar-bamoíla, tal como dimetilcarbamoíla, dietilaminometila, N-etil-N-metil-carba-moíla, N-propil-N-metil-carbamoíla, N-isopropil-N-metil-carbamoí!a ou N-bu-til-N-metil-carbamoíla.

Dioxo-alquileno inferior é, por exemplo, dioxo-C-|-C4alquileno, tal como 1-,2-dioxoetileno(oxalo), 1,3-(1,2-dioxo)propileno, 1,3-(2,3-dioxo)-propileno ou 1,4-(1,2-dioxo)propileno.

Halogênio é, por exemplo, halogênio que tem um número atômico de até e incluindo 35, tal como cloro, flúor ou bromo.

Hidróxi-alcóxi inferior-alquila inferior é, por exemplo, hidróxi-C-|-C4alcóxi-C-|-C4alquila, tal como 2-hidroximetoximetíla, 2-hidroximetoxietila, 2-(2-hidroxietoxietil)etila ou 3-hidroximetoxipropila.

Hidróxi-alquila inferior é, por exemplo, hidróxi-C-|-C4alquila, tal como hidroxietila, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila ou 4-hidroxibutila.

Hidróxi-alquilideno inferior é, por exemplo, hidróxi-C-|-C4alquili-deno, tal como hidroximetileno, 2-hidroxipropilideno, 2-hidroxietilideno, 3-hidroxipropilideno ou 4-hidroxibutilideno. N-alquil inferior-N-alcanoil inferior-amino é, por exemplo, N-C-j-C7alcanoil-N-C-|-C4alquil-amino, tal como N-acetil-N-metil-amino, N-próprionil-N-metil-amino, N-butirilrN-metil-amino, N-isobutiril-N-metil-amino ou N-pivaloil-N-metil-amino.

Alquilidenodióxi inferior é, por exemplo, C-|-C4alquilidenodióxi, tal como metilenodióxi, etilidenodióxi ou isopropilidenodióxi; alquilidenodióxi inferior, por exemplo C-|-C4alquilenodióxi, tal como etilenodióxi ou 1,3-propilenodióxi.

Alcanoíla inferior é, por exemplo, C-i-Cyalcanoíla, tal como aceti-la, propionila, butirila, isobutirila ou pivaloíla.

Alcanoilamino inferior é, por exemplo, C-i-Cyalcanoilamino, tal como acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino ou pivaloila- mino.

Alcanoilamino-alquila inferior é, por exemplo, C-|-C7alcanoilami-no-C-|-C4alquila inferior, tal como acetilaminometila, propionilaminometila, butirilaminometila ou isobutirilaminometila, e também pivaloilaminometila.

Alcanoilóxi inferior-alquila inferior é, por exemplo, C-i-Cyalcanoi-lóxi-C-|-C4alquila inferior, tal como acetoximetila, propioniloximetila, butirilo-ximetila ou isobutiriloximetila, e também pivaloiloximetila.

Alquenoíla inferior é, por exemplo, C-j-Cjalquenofla, tal como acriloíla, metacriloíla, crotonila ou vinilacetila.

Alquenileno inferior é, por exemplo, C2-C7alquenileno, tal como vinileno, 1,3-prop-2-enileno, 1,2-prop-2-enileno, 1,4-but-2-eniieno, 1,2-but-3-enileno, 1,2-pent-4-enileno, 1,2-hex-4-enileno e 1,2-hex-5-enileno.

Alcóxi inferior é, por exemplo, Ci-C7alcóxi, de preferência C-|-C4alcóxi, tal como metóxi, etóxi, propilóxi, isopropilóxi ou butilóxi, mas também pode ser isobutilóxi, sec-butilóxi, terc-butilóxi ou um grupo pentiióxi, he-xilóxi ou heptilóxi.

Alcoxicarbonila inferior é, por exemplo, Ci-C7alcoxicarbonila, de preferência Ci-C4alcoxicarbonila, tàl como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propiloxicarbonila, isopropiloxicarbonila ou butiloxicarbonila, mas também pode ser isobutiloxicarbonila, sec-butiloxicarbonila, terc-butiloxicarbonila ou um grupo pentiloxicarbonila, hexiloxicarbonila ou heptiloxicarbonila.

Alcoxicarbonilamino inferior é, por exemplo, Ci-C7alcoxicarbo-nilamino, de preferência Ci-C4alcoxicarbonilamino, tal como metoxicarboni-lamino, etoxicarbonilamino, propiloxicarbonilamino, isopropiloxicarbonilamino ou butiloxicarbonilamino.

Alcoxicarbonilamino inferior-alquila inferior é, por exemplo, C1-C7alcoxicarboniiamino-Ci-C4alquila, de preferência Ci-C4alcoxicarbonil-amino-Ci-C4alquila, tal como metoxicarbonilaminometila, etoxicarbonilami-nometila, propiloxicarbonilaminometila, isopropiloxicarbonilaminometila ou butiloxicarbonilaminometila.

Alcoxicarbonil inferior-alquilcarbamoíla inferior é, por exemplo, Ci-C7alcoxicarbonil-Ci-C4alquilcarbamoíla, de preferência Ci-C4alcoxicar- bonil-C-|-C4alquilcarbamofla, tal como metoxicarbonilmetilcarbamoíla, etoxi-carbonilmetilcarbamoíla, propiloxicarbonilmetilcarbamoíla, isopropiloxicarbo-nilmetilcarbamoíla ou butiloxicarbonilmetilcarbamoíla.

Alcoxicarboniicicloalquila inferior é, por exemplo, C-|-Cyalcoxi-carbonilcicloalquila, de preferência C-|-C4alcoxicarbonilcicloalquila, tal como metoxicarbonilcicloaiquila, etoxicarbonilcarbamoilcicloalquila, propiloxicarbo-nilcicloalquila, isopropiloxicarbonilcicloalquila ou butiloxicarbonilcicloaiquila, em que cicloalquila é, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila.

Alcoxicarbonil inferior-alquila inferior é, por exemplo, C-i-Cyal-coxicarbonil-C-|-C4alquila, de preferência C-|-C4alcoxicarbonil-C-|-C4alquila, tal como metoxicarbonilmetila, metoxicarboniletila, etoxicarbonilmetila, etoxi-carboniletila, metoxicarbonilpropila, etoxicarbonilpropila, propiloxicarbonilme-tila, propiloxicarboniletila, isopropiloxicarbonilmetila, isopropiloxicarboniletila e butiloxicarbonilmetila.

Alcoxicarbonil inferior-alquileno inferior é, por exemplo, C-|-C7alcoxicarbonil-C2-C4alquileno, de preferência C-|-C4alcoxicarbonil-C2-C4alquileno, tal como 1-metoxicarboniletileno, 1-etoxicarboniletileno, 1,3-(metoxicarbonil)propileno, 1,3-(etoxicarbonil)propileno, 1,3-(propiloxicarbo-nil)propileno, 1,3-(butiloxicarbonil)propileno, 1,3-(1-sec-butiloxicarbonil)pro-pileno ou 1,3-(terc-butiloxicarbonil)propileno.

Alcoxicarbonil inferior-alquilideno inferior é, por exemplo, C-|-Cyalcoxicarbonil-C-i-Cyalquilideno, tal como metoxicarbonilmetileno, etoxi-carbonilmetileno, 2-metoxicarboniletilideno, 2-etoxicarboniletilideno, 3-meto-xicarbonilpropilideno, 3-etoxicarbonilpropilideno, 4-metoxicarboniibutilideno, 4-etoxicarbonilbutilideno, 5-metoxicarbonilpentilideno, 5-etoxicarbonilpentili-deno, 6-metoxicarbonilhexilideno ou 6-etoxicarbonilhexilideno, Alcóxi inferior-alcóxi inferior-alquila inferior é, por exemplo, C-|-C4alcóxi-C-|-C4alcóxi-C-|-C4alquila, tal como 2-metoxietoximetila, 2-etoxi-etoximetila, 2-(2-metoxietóxi)etila ou 2-(2-etoxietóxi)etila.

Alcóxi inferior é, por exemplo, C^-C4alcóxi-C-|-C4alquíla, tal como 2-metoxietila, 2-etoximetila, 2-metoxietila, 3-metoxipropila ou 4-metoxi- butila.

Alquilaminocicloalquila inferior é, por exemplo, C-|-C4alquilami-nocicloalquila, tal como metilaminocicloalquila, etilaminocicloalquila, propila-minocicloalquila, isopropilaminocicloalquila ou butilaminocicloalquila, em que cicloalquila é, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexi-la.

Alquila inferior é, por exemplo, C-|-Cyalquila, de preferência C-|-C4alquila, tal como especialmente ou em segundo lugar etila, propila, iso-propila ou butila, mas pode também ser isobutila, sec-butila, terc-butila ou um grupo Cs-Cyalquila, tal como um grupo pentila, hexila ou heptila.

Alquilamino inferior é, por exemplo, C-|-C4alquilamino, tal como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino ou butilamino.

Alquilamino inferior-alquila inferior é, por exemplo, C-|-C4alquil-amino-C-|-C4alquila, tal como metilaminometila, etiiaminometila, 2-metilami-noetila, 2-etilaminoetila, propilaminometila, isopropilaminometila ou butilami-nometila.

Alquilaminocarbamoíla inferior é, por exemplo, C-|-C4alquilami-nocarbamoíla, tal como metilaminocarbamoíla, etilaminocarbamoíla, propi-laminocarbamoíla, isopropilaminocarbamoíla ou butilaminocarbamoíla.

Alquileno inferior pode ser de cadeia reta ou ramificada e ligado em qualquer posição e é, por exemplo, C-|-C4alquileno de cadeia reta ou ramificada, tal como especialmente metileno, e também 1,2-etileno, 1,3- ou 1.2- propileno ou 1,4-, 1,3- ou 2,3-butileno.

Alquilideno inferior pode ser de cadeia reta ou ramificada e ligado geminalmente em qualquer posição e é, por exemplo, C-|-C4alquileno de cadeia reta ou ramificada, tal como especialmente metileno, 1,1-etilideno, 2.2- ou 1,1-propilideno ou 1,1-butilideno. N-Alquil inferior-N-alcanoil-amino é, por exemplo, C-|-Cyalcanoil-N-C-|-C4alquil-amino, tal como N-acetil-N-metil-amino, N-propionil-N-metil-amino, N-butiril-N-metil-amino, N-isobutiril-N-metil-amino e N-pivaloil-N-metil-amino.

Alcanossulfonila inferior é, por exemplo, C-|-C4alcanossulfonila, tal como metanossulfonila, etanossulfonila ou propanossulfonila.

Oxo(hidróxi)-alquileno inferior é, por exemplo, oxo(hidróxi)-C2-C4alquileno, tal como 1-oxo-2-hidróxi-etileno, 1,3-(1-oxo-2-hidróxi)propileno, 1.3- (1-oxo-3-hidróxi)propileno, 1,3-(2-oxo-3-hidróxi)propileno ou 1,4-(1-oxo-2-hidróxi)butileno.

Oxo-alquileno inferior, incluindo carbonila, é ligado ao grupo -N(Rs)- ou ao grupo óxi ou tio de preferência via o átomo de carbono que contém o grupo oxo e é, por exemplo, oxo-C-|-C4alquileno correspondente, tal como carbonila ou 1,2-(1-oxo)etileno, e também 1,3-(oxo)propileno ou 1.4- (oxo)butileno.

Fenil-alcoxicarbonila inferior é, por exemplo, fenil-C-|-C4alco-xicarbonila, tal como benziloxicarbonila ou 1-feniletoxicarbonila, que é não-substituído ou substituído por C-|-C4aiquila, C-|-C4alcóxi, hidróxi, halogênio e/ou por trifluorometila, Fenil-alquila inferior é, por exemplo, fenil-C-|-C4alquila, tal como benzila, 1,2-feniletila, 3-fenilpropila ou 4-fenilbutila, que é não-substituído ou substituído por alquila inferior, alcóxi inferior, alquilenodióxi inferior, alquilide-nodióxi inferior, hidróxi, alcoxicarbonila inferior, carbóxi, carbamoíla, alcanoí-la inferior, halogênio e/ou por trifluorometila.

Fenil-alquilamino inferior é, por exemplo, fenil-C-|-C4alquilamino, tal como benzilamino, 1- ou 2-feniletilamino, 3-fenilpropilamino ou 4-fenilbutilamino, que é não-substituído ou substituído por alquila inferior, alcó-xi inferior, alquilenodióxi inferior, alquilidenodióxi inferior, hidróxi, alcoxicarbonila inferior, carbóxi, carbamoíla, alcanoíla inferior, halogênio e/ou por trifluorometila.

Fenil-alquileno inferior é, por exemplo, fenil-C-|-C4alquileno, tal como feniletileno, 1- ou 2-fenilpropileno, 1- ou 2-fenilbutileno, que é não-substituído ou substituído por alquila inferior, alcóxi inferior, alquilenodióxi inferior, alquilidenodióxi inferior, hidróxi, alcoxicarbonila inferior, carbóxi, car-bamoíla, alcanoíla inferior, halogênio e/ou por trifluorometila.

Fenil-alquilideno inferior é, por exemplo, fenil-C-i-Cyalquilideno, tal como benzilideno, 2-feniletilideno, 3-fenilpropilideno, 4-fenilbutilideno, 5- fenilpentitideno ou 6-fenilhexilideno.

Polihalo-alcóxi inferior-alquila inferior é, por exemplo, trifluorome-tóxi-C-|-C4alquila tal como trifluorometoximetila, 2-trifluorometoxietila, 3-trifluorometoxipropila ou 4-trifluorometoxibutila.

Polihalo-alquila inferior é, por exemplo, trifluorometila.

Trialquifosfono inferior é, por exemplo, tri-C-i-Cyalquifosfono, de preferência tri-C-|-C4alquilfosfono, tal como especialmente trimetilfosfono ou em segundo lugar trietilfosfono, tripropilfosfono, trisopropilfosfono ou tributil-fosfono. Ômega-aza-alfa-oxo-alquenileno inferior é, por exemplo, 1,3-(3-aza-1 -oxo)prop-2-enileno. Ômega-aza-alfa-oxo-alquileno inferior é, por exemplo, 1,3-(3-aza-1 -oxo)propileno.

Compostos de fórmula I que têm grupos ácidos podem formar sais com bases. Compostos de fórmula I que têm grupos básicos podem também formar sais de adição ácidos e, quando em adição pelo menos um grupo ácido está presente, também podem se formar sais internos.

Sais de compostos de fórmula I com bases são, por exemplo, sais dos mesmos com bases aceitáveis farmaceuticamente, tais como sais de metal não-toxico derivados de metais de grupos Ia, Ib, lia e llb, por e-xemplo sais de metal alcalino, especialmente sais de sódio ou potássio, sais de metal alcalino-terroso, especialmente sais de cálcio ou magnésio, e também sais de amônio com amônia ou aminas orgânicas ou bases amônio quaternário, tais como opcionalmente C-aminas alifáticas hidroxiladas, especialmente mono-, di- ou trialquilaminas inferiores, por exemplo metila, etila ou dietil-amina, mono-, di- ou tri-(hidróxi-alquil inferior)aminas, tal como eta-nolamina, dietanolamina ou trietanolamina, tris(hidroximetil)-metilamina ou 2-hidro-terc-butil-amina, ou N-(hidróxi-alquil inferior)-N,N-di-alquilaminas inferiores ou N-(polihidróxi-alquíl inferior)-N-aiquilaminas inferiores, tais como 2-(dimetilamino)etanol ou D-glucamina ou colina, hidróxidos de amônio alifáti-cos quaternários.

Sais de adição ácidos de compostos de fórmula I são, por e- xemplo, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos com ácidos minerais adequados, tais como hidrácidos, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, por exemplo cloridratos, bromidatos, sulfatos, suifatos ou fosfatos de hidrogênio, sais com ácidos carboxílicos adequados, tais como ácidos alcanóicos inferiores opcionalmente hidroxilados, por exemplo ácido acético, ácido gli-cólico, ácido propiônico, ácido lático ou ácido piválico, ácidos alcanodicarbo-xílicos inferiores opcionalmente hidroxilados e/ou oxo-substituídas, por e-xemplo ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido pirúvico, ácido málico, ácido ascórbico, e também com ácidos carboxílicos aromáticos, heteroaromáticos ou aralifáticos, tais como ácido benzóico, ácido nicotínico ou ácido mandélico, e sais com ácidos sulfônicos alifáticos ou aromáticos adequados ou ácidos sulfâmicos N-substituídos, por exemplo metanossulfonatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos, ou N-ciclohexilsulfamatos (ciclamatos).

Também incluídos tanto sais totais como parciais, ou seja sais com 1, 2 ou 3, de preferência 2, equivalentes, de base por mol de ácido de fórmula I, ou sais com 1, 2 ou 3 equivalentes, de preferência 1 equivalente, de base por mol de ácido de fórmulaΊ.

Para as finalidades de isolamento ou purificação é também possível usar sais farmaceuticamente inaceitáveis. Apenas os sais farmaceuticamente aceitáveis, não-toxicos são usados terapeuticamente e eles são portanto preferidos.

Os compostos de fórmula I têm propriedades válidas farmaceuticamente. Eles exibem um alto grau de afinidade de ligação por receptores AMPA, receptores cainato e ou sítios de ligação de receptores NMDA. A afinidade pelos receptores mencionados é global ou seletiva de acordo com a estrutura. Compostos selecionados de fórmula I exibem especialmente uma forte afinidade por sítios de ligação AMPA e/ou cainato e uma afinidade menos forte por sítios de ligação glicina do receptor NMDA. A capacidade de ligação dos compostos preparados de acordo com a invenção e seus sais pode ser demonstrada in vitro radiograficamente em membranas de cérebro de ratos (camundongos, ratos) com referência ao deslocamento de [3H]-AMPA, [3H]-cainato ou [3H]-DCKA (5,7-ácido dicloro-cinurênico), a concentração necessária para deslocamento de 50% (IC50) sendo determinada por muitas concentrações.

De forma a determinar a afinidade de ligação de receptores AM-PA é possível usar, por exemplo, o ensaio de radiorreceptor de Honore T., Lauridsen J. e Krogsgaard-Larsen de acordo com J. Neurochem. 38, 173-178, cujos compostos de fórmula I exibem valores de IC50 de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5 μΜ. Para o bromidrato N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetii)-2-amino-2-tiazolina, por exemplo, foi determinado um valor de IC50 0,3 micromol/litro. A afinidade de ligação para receptores cainato pode ser medida, por exemplo, por meio ensaio de radiorreceptor de Simon J.R., Contrera J.F. e Kuhn M.J., J. Neurochem 26, 141-147, cujos compostos de fórmula I exibem valores de IC50 de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 μΜ. A capacidade de ligação de compostos de fórmula I a sítios de ligação glicina do receptor NMDA pode ser determinada, por exemplo, no ensaio de radiorreceptor de acordo com Baron M.B., Siegei B.W. e outros, Eur. J. Pharmacol., Molec. Pharmacól. Section 206. páginas 149-154 (1991) e Canton T, Doble A. e outros, J. Pharm. Pharmacol. 44, páginas 812-816 (1992) em membranas de córtex de rato e hipocampo de rato. Naquele procedimento experimental o IC50 de compostos de fórmula I fica na faixa de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 5 μΜ. Para N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-tienilacetamida), por exemplo, foi determinado um valor de IC50 de 0,007 micromo/litro.

Em virtude daquelas propriedades, os compostos de fórmula I tinham fortes propriedades anticonvulsivas que são determinadas in vivo, por exemplo em camundongos, como referência à sua forte ação protetora contra convulsões desencadeadas por choque elétrico ou metrazol, sendo possível usar, por exemplo, o modelo bem estabelecido de choque elétrico no camundongo ou o camundongo modelo para convulsãos induzidas por metrazol de acordo com Schmutz e outros, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacolog. 342, 61-66 (1990).

Os compostos de fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são consequente e excelentemente adequados para o tratamento profilático e terapêutico de condições patológicas que são responsáveis por bloquear um ou mais dos subtipos mencionados de receptores aminoácidos excitatórios, por exemplo desordens neurodegenerativas, tais como aquelas que surgem de pancada, hipoglicemia, anoxia ou sintomas de paralisia cerebral; desordens de cérebro isquêmico, tais como isquemia cerebral, isquemia cerebral em cardiocirurgia de parada cardíaca, asfixia peri-natal, crises epiléticas, coréia de Huntington's, doença de Alzheimer e doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, trauma espinhal e cerebral, e também sintomas de envenenamento resultante de neurotoxinas ou abuso de droga; e desordens isquêmicas dos olhos; espamos vasculares e musculares, tais como enxaqueca ou espasticidade local ou geral; convulsões, tais como epilepsia; e estados de ansiedade e dor, tais como neuralgias trigemi-nais.

Compostos de fórmula I estruturalmente mais simples em que o radical ou R2 sem ser R5 é, por exemplo, amino-alquila inferior ou hidró-xi-alquila inferior, podem também ser usados como intermediários na preparação de compostos de fórmula I que têm uma cadeia lateral de estrutura mais complexa, substituindo o primeiro da maneira usual, por exemplo pelo uso de procedimentos de substituição nucleofílicas usuais, no grupo amino ou hidróxi. A invenção refere-se especialmente a compostos de fórmula I em que um dos radicais de R-| e R2 é o grupo R5 e o outro é um grupo de fórmula -CH(R0)-alquileno-R7 0a)’ -alquileno-CH(Re)-R7 (lb), -alquileno-N(R8)-X-R7 0C)’ -alquileno-N+(R8)(Rg)-X-R7 A" (Id), alquileno-0-X-R7 (le) ou alquileno-S-X-R7 (If), R3, R4 e R5 são cada um independentemente dos outros hidrogênio, alquila inferior, halogênio, trifluorometila, ciano ou nitro, Re é amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, N-alquil inferior-N-alcanoil inferior-amino, R7 é hidrogênio, alquila inferior, amino-alquila inferior, alquilamino inferior-alquila inferior, di-alquilamino inferior-alquila inferior, alcanoilamino inferior-alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, alcanoilóxi inferior-alquila inferior, polihaio-alquila inferior, alcóxi inferior-alquila inferior, hidróxi-alcóxi inferior-alquila inferior, alcóxi inferior-alcóxi inferior-alquila inferior ou poliha-lo-alcóxi inferior-alquila inferior, cicloalquila de 3 a 8 elementos, carboxiciclo-alquila, alcoxicarbonilcicloalquila inferior, aminocicloalquila ou mono- ou di-alquilaminocicloalquila inferior, pirrolidino, oxipirrolidino, carboxipirrolidino, piperidino, carboxipiperidino, alcoxicarbonilpiperidino inferior, morfolino ou tiomorfolino, carbóxi, alcoxicarbonila inferior; fenil-alcoxicarbonila inferior que é não-substituído ou substituído por alquila inferior, alcóxi inferior, hidróxi, halogênio e/ou por trifluorometila; carbamoíla, ciano, alquilcarbamoíla inferior, di-alquilcarbamoíia inferior, alcoxicarbonil inferior-alquilcarbamoíla inferior, carbóxi-alquilcarbamoíla inferior, carbamoil-alquilcarbamoíla inferior, N-carbamoil-alquil inferior-N-alquil inferior-carbamoíla; feniicarbamoíla que é não-substituído ou substituído por alquila inferior, alcóxi inferior, polihalo-alcóxi inferior, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, feni-la, fenilóxi e/ou por trifluorometila; sulfo, alcanossulfonila; benzilsulfonila que é não-substituída ou substituída por alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio, trifluorometila, carbóxi e/ou alcoxicarbonila; naftalenossulfonila não-substituída ou di-alquilamino inferior-substituído, fosfono, trialquilfosfono inferior, amino, alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, alcanoilamino inferior; fenil-alquilamino inferior, benzoilamino ou naftoilamino que é não-substituído ou substituído por alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio e/ou por trifluorometila; ureído, amidino; fenila ou naftila que é não-substituída ou substituída por alquila inferior, alcóxi inferior, alquilenodióxi inferior, alquilidenodióxi inferior, hidróxi, alcoxicarbonila inferior, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, alcoxi-carbonilamino inferior, alcanoíla inferior, halogênio e/ou por trifluorometila; furila, alquilfurila inferior, tienila, imidazolila, oxazolila, oxazolinil (dihidrooxa-zolila), carbóxi-alquil inferior-(ozo)oxazolinila, tiazolila, tiazolinil (dihidrotiazoli- Ia), carbóxi-alquiltiazolila inferior, alcoxicarbonil inferior-alquil inferior-tiazolila, tetrazolila, piridila, pirazinila, indolila, quinolinila, benzazepinila ou carbóxi-alquil inferior-2,3,4,5-tetraidro-1 H-1 -benzazepinila, Rs é hidrogênio, alquila inferior, amino inferior-alquila inferior, alquilamino-alquila inferior, di-alquilamino-alquila inferior, alcanoilamino inferior-alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, alcanoilóxi inferior-alquila inferior, polihalo-alquila inferior, alcóxi inferior-alquila inferior, hidróxi-alcóxi inferior-alquila inferior, alcóxi inferior-alcóxi inferior-alquila inferior, polihalo-alcóxi inferior-alquila inferior; fenil-alquila inferior que é não-substituído ou substituído por alquila inferior, alcóxi inferior, alquilenodióxi inferior, alquilidenodióxi inferior, hidróxi, alcoxicarbonila inferior, carbóxi, carbamoíla, alcanoíia inferior, halogênio e/ou por trifluorometila; alcanoíia inferior, alquenoíla inferior; fenil-alcanoíla inferior que é não-substituído ou substituído por alquila inferior, alcóxi inferior, alquilenodióxi inferior, alquilidenodióxi inferior, hidróxi, alcoxicarbonila inferior, carbóxi, carbamoíla, alcanoíia inferior, halogênio e/ou por trifluorometila; alcoxicarbonila inferior, ou fenil-alcoxicarbonila inferior que é não-substituído ou substituído por alquila inferior, alcóxi inferior, alquilenodióxi inferior, alquilidenodióxi inferior, hidróxi, alcoxicarbonila inferior, carbóxi, carbamoíla, alcanoíia inferior, halogênio e/ou por trifluorometila, ou R7 e Rs, juntamente com X e o átomo de nitrogênio que liga Rs e X, formam pirrolidino, imidazolino, tetraidrotiazolila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, piperazino, homopiperidino ou 1-azabiciclononila que é não-substituída ou substituída por alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, fenila não-substituída ou fenil-alquila inferior substituído, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, fenilcarbamoíla não-substituída ou substituída, di-alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, 2-oxoimidazolino, fosfono, trialquilfosfono inferior, tetrazolila, alcanoíia inferior, benzoíla não-substituída ou substituída, hidróxi, oxo e/ou por alcóxi inferior; pirrolila opcional parcialmente hidrogenado que é não-substituído ou substituído por carbóxi, alcoxicarbonila inferior e/ou alca-noíla inferior; furila; tienila; imidazolila que é não-substituída ou substituída por alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, carbóxi-alquila inferior e/ou por alcoxicarbonilamino-alquila inferior; tiazolila opcional parcialmente hidroge- nado que é não-substituído ou substituído por carbóxi-alquila inferior e/ou por aícoxicarbonil-alquila inferior; pirazolila não-substituída ou alquila inferior-substituído; triazolila; piridiníla não-substituída ou oxo-substituída, opcional parcialmente hidrogenado; pirimidinila não-substituída ou oxo-substituída opcional parcialmente hidrogenado; pirazinila; indolila que é não-substituída ou substituída por carbóxi, carbóxi-alquila inferior, alcoxicarbonila inferior, alcoxicarbonil inferior-alquila inferior, ciano-alquila inferior e/ou por nitro; benzofuranila; benzimidazolila não-substituída ou substituída; tetraidroquino-linila; tetraidroisoquinolinila não-substituída ou oxo-substituída; tetraidroben-zazepinila; ou fenila, ciclohexadienila, naftila ou tetraidronaftila que é não-substituída ou substituída por alquila inferior, alcóxi inferior, hidróxi, halogê-nio, carbóxi, alcoxicarbonila inferior e/ou por trifluorometila;

Rg é alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, ou fenil-alquila inferior que é não-substituído ou substituído por alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio e/ou por trifluorometila, ou R7, Rg e Rg, juntamente com X e o átomo de nitrogênio que liga Rg e Rg e X, formam um radical piridínio que é não-substituído ou substituído por C-|-C4alquila, amino, C-|-C4alquilamino ou por di-C-|-C4alquilamino, com A' sendo o ânion de um hidrácido, ácido alcanossulfônico inferior ou ácido benzenossulfônico não-substituído ou alquila inferior- ou halossubstitu-ído, alquileno é alquileno inferior, e X (a não ser que, juntamente com R7 e Rg e o átomo de nitrogênio que liga Rg e X ou juntamente com o átomo de nitrogênio que liga Rg, Rg e X, ele forme parte de um dos sistemas de anel mencionados) é alquileno inferior, alquilideno inferior, alquenileno inferior, oxo-alquileno inferior incluindo carbonila, oxo-alquilideno inferior, di-oxo-alquileno inferior, oxo-alquenileno inferior, hidróxi-alquilideno inferior, oxo(hidróxi)alquileno inferior, amino-alquileno inferior, carbóxi-alquileno inferior, carbóxi-alquilideno inferior, carbamoil-alquilideno inferior, alcoxicarbonil-alquilideno inferior, alcoxi-carbonil-alquileno inferior, ômega-aza-alfa-oxo-alquileno inferior ou ômega-aza-alfa-oxo-alquenileno inferior, cicloalquilideno de 3 a 7 elementos, ou fe- nil-alquilideno ou fenil-alquileno inferior não-substituído, ou alquila inferior·-, alcóxi inferior-, alquilenodióxi inferior, alquilidenodióxi inferior-, hidróxi-, alco-xicarbonila inferior-, carbóxi-, carbamoíla-, alcanoíla inferior-, halo- e/ou tri-fluorometila-substituída, e sais do mesmo. A invenção refere-se especialmente por um lado a, por exemplo, compostos de fórmula I em que um dos radicais R-j e 1¾ é um grupo R5 e o outro é um grupo de fórmula -alquileno-CH(Rg)-R7 (Ib), -alquileno-N(Rg)-X-R7 (Ic), alquileno-O-X-R7 (le) ou alquileno-S-X-R7 (If), R3, R4 e R5 são cada um independentemente dos outros hidrogênio, alquila inferior, halogênio, trifluorometila, ciano ou nitro, R0 é amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, N-alquil inferior-N-alcanoil inferior-amino ou di-alquilamino inferior, R7 é carbóxi, alcoxicarbonila inferior; fenil-alcoxicarbonila inferior que é não-substituído ou substituído por alquila inferior, alcóxi inferior, hidróxi, halogênio e/ou por trifluorometila; carbamoíla; fenilcarbamoíla que é não-substituído ou substituído por alquila inferior, alcóxi inferior, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, alcoxicarbonila, fenila, fenilóxi e/ou por trifluorometila; fos-fono, mono-, di- ou trialquilfosfono ou tetrazolila, Rq é hidrogênio, alquila inferior ou, juntamente com X e o átomo de nitrogênio que liga Rg e X, forma um radical pirrolidinileno, piperidinileno ou piperazinileno. alquileno é alquileno inferior, e X é alquileno inferior, oxo-alquileno inferior incluindo carbonila, alquilideno inferior, amino-alquilideno inferior, carbóxi-alquilideno inferior, alcoxicarbonil inferior-alquilideno inferior, carbamoil-alquilideno inferior ou, com o grupo N(Rg), ômega-aza-alfa-oxo-alquileno inferior ou ômega-aza-alfa-oxo-alquenileno inferior ligado via o átomo de alfa-carbono; fenil-alquilideno inferior que é não-substituído ou substituído por alquila inferior, alcóxi inferior, hidróxi, halogênio e/ou por trifluorometila ou em fórmula Ic, juntamente com Rg e o átomo de nitrogênio que liga Rg e X, forma um radi- cal pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, e sais dos mesmos. A invenção refere-se especialmente por um outro a, por exemplo, compostos de fórmula I em que um dos radicais R-| e R2 é um grupo R5 e o outro é um grupo de fórmula -alquileno-N(R8)-X-R7 (lc), R3, R4 e R5 são cada um independentemente dos outros hidrogênio, alquila inferior, halogênio, ciano ou nítro, R7 é um radical fenila, naftila, furila, tienila, piridila, ou cicloalqui-la de 3 a 8 elementos que é não-substituído ou substituído por alquila inferior, alcóxi inferior, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, fenil-alcoxicarbonila inferior não-substituído ou alquila inferior-, alcóxi inferior-, hidróxi-, halo- e/ou por trifluorometila-substituída, carbamoíla, fenilcarbamoíla não-substituído ou alquila inferior-, alcóxi inferior-, hidróxi-, halo-, nitro-, carbóxi-, alcoxicarbonila inferior-, fenil-, fenilóxi- e/ou por trifluorometila-substituída, ciano, nitro, halogênio e/ou por trifluorometila, ou é alquila inferior, amino-alquila inferior, al-quilamino-alquila inferior, di-alquilamíno inferior-alquila inferior, alcanoilamino inferior-alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, alcanoilóxi inferior-alquila inferior, polihalo-alquiia inferior, alcóxi inferior-alquila inferior, hidróxi-alcóxi inferior-alquila inferior, alcóxi inferior-alcóxi inferior-alquila inferior ou polihalo-alcóxi inferior-alquila inferior.

Rs é hidrogênio ou alquila inferior, alquileno é alquileno inferior, e X é oxo-alquileno inferior, e sais dos mesmos.

A invenção refere-se especialmente a compostos de fórmula I em que um dos radicais R-| e R2 é um grupo R5 e o outro é um grupo de fórmula -CH(R8)-alquileno-R7 (Ia), -alquileno-CH(R6)-R7 (lb), -alquileno-N(R8)-X-R7 (lc), -alquileno-N+(R8)(R9)-X-R7 A’ (Id), alquileno-0-X-R7 (le) ou alquileno-S-X-R7 (If), R3. R4 e R5 são cada um independentemente dos outros hidrogênio, C-|-C4alquila, tal como metila ou etila, halogênio que tem um número atômico de até e incluindo 35, tal como cloro, flúor ou bromo, trifluorometila, ciano ou nitro, Rq é amino, Ci-C4alquilamino, C-|~C4alcanoilamino, N-C1-C4 alquil-N-C-|-C4alcanoil-amino ou di-C-|-C4alquilamino, R7 é hidrogênio, C-|-C4alquila, tal como metila, etila, isopropiia, butila, terc-butila, pent-4-ila, hept-4-ila, hidróxi-C-|-C4alquila, tal como 2-hidroxietila, polihalo-C-|-C4alquila, tal como trifluorometila, C-|-C4alcóxi-C-j-C4alquila, tal como metoximetila ou 2-metoxietila, cicloalquila de 3 a 6 elementos, tal como ciclopropila ou clicohexila, carboxicicloalquila de 3 a 6 elementos, tal como 2-carboxiciclopentila ou 3- ou 4-carboxiciclohexila, amino-cicloalquila de 3 a 6 elementos, tal como 2-aminociclohexila, pirrolidino, car-boxipirrolidino, por exemplo 2-carboxipirrolidino, oxopirrolidinila, por exemplo 5-oxooxopirrolidin-2-ila, piperidino, carboxipiperidino, morfolino ou tiomorfoli-no, carbóxi, C-|-C4alcoxicarbonila, tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila ou terc-butiloxicarbonila, fenil-C-|-C4alcoxicarbonila, tal como benziloxicar-bonila, carbamoíla, ciano, C-|-C4alquilcarbamoíla, tal como metilcarbamoíla, Ci-C4alcoxicarbonilcarbamoíla, tal como etoxicarbonilmetilcarbamoíla ou 2-etoxicarboniletilcarbamoíla, carbóxi-C-|-C4alquilcarbamoíla, tal como carbo-ximetilcarbamoíla, carbamoil-C-|-C4alquiicarbamoíla, N-carbamoil-C-|-C4alquil-N-C-| -C4alquil-carbamoíla, N-carbóxi-Ci -C4alquil-N-C-| -C4alquil-carbamoíla, tal como N-carboximetil-N-metil-carbamoíla, carbamoil-C-|-C4alquilcarbamoíla, tal como carbamoilmetilcarbamoíla, fenil-C-|-C4alquilcarbamoíla não-substituído ou carbóxi-substituído, tal como benzil-carbamoíla ou 1-carbóxi-3-fenil-propilcarbamoíla; fenilcarbamoíla que é não-substituído ou substituído por C-|-C4alcóxi, nitro, polihalo-C-|-C4alcóxi, feni-lóxi ou por C-|-C4alcoxicarbonila, tal como fenilcarbamoíla, 4-trifluoro-metilfenilcarbamoíla, 4-metoxifenilcarbamoíla, 2-metoxifenílcarbamoíla, 4-etoxicarbonilfenilcarbamoíla, 3-etoxicarbonilfenilcarbamoíla, 4-feniloxifenil-carbamoíla ou 4-nitrofenilcarbamoíla; sulfo, C-|-C4alcanossulfonila, tal como metanossulfonila; benzilsulfonila que é não-substituída ou substituída por Ci-C4alquila, C-|~C4alcóxi e/ou por carbóxi, tal como benzenossulfonila, to-luenossulfonila, 2-carboxibenzilsulfonila ou 4-metoxibenzenossulfonila; nafta-lenossulfonila não-substituída ou di-C-|-C4alquilamino-substituído, tal como 5-dimetilaminonaftalenossulfonila, fosfono, amino, C-|-C4alquilamino, di-C-|-C4alquilamino, tal como dimetilamino, C-| -C4alcanoilamino, tal como aceti-lamino, fenil-C-|-C4alquilamino, tal como benzilamino, benzoilamino ou naf-toilamino, ureído, amidino; fenila ou naftila que é não-substituída ou substituída por por C-|-C4alquila, Ci-C4alcóxi, C-|-C4alquilenodióxi, C-|-C4alquilidenodióxi, carbóxi, sulfamoíla, Ci-C4alcóxi-carbonilamino, C-|-C4alcanoilóxi, hidróxi, halogênio e/ou trifluorometila, tal como fenila, naftila, 2-metilfenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 3,4,5-trimetoxifenila, 3,4-metile-nodioxifenila, 2-carboxifenila, 3-carboxifenila, 4-carboxifenila ou 8 carboxinaf-tila, 4-sulfamoilfenila, 4-terc-butiloxicarbonilaminofenila, 2-terc-butiloxi-carbonilaminofenila, 2-acetoxifenila, 3,4-dihidrofenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 3,4-diclorofenila ou 3,5-bistrifluorometilfenila; furi-la, tal como 2-furila, C-|-C4alquilfurila, tal como 4-metilfur-2-ila, tienila, imida-zolila, tal como imidazol-1-ila ou imidazol-4-ila, (oxo)oxazolinila, tal como 2,5-dihidro-3-oxo-1,2-oxazolila, tiazolila, tiazolinil(dihidrotiazolila), tal como 4,5-dihidrotiazolila, carbóxi-C-|-C4alquiltiazolila, tal como carboximetiltiazolila, C-|-C4alcoxicarbonii-C-|-C4alquiltiazolila, tal como metoxicarboximetiltiazolila ou etoxicarboximetiltiazolila, tetrazolila, piridila, pirazinila, indolila, tal como indol-3-ila, quinolinila, tal como quinolin-4-ila, benzazepinila ou carbóxi-C-|-C4alquil-2,3,4,5-tetraidro-1H-1-benzazepinila, tal como carboximetil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-1 -benzazepino.

Rg é hidrogênio, C-|-C4alquila, tal como metila, etila ou isopropi-la, hidróxi-C-|-C4alquila, tal como 2-hidroxietila, C-|-C4alcóxi-C-|-C4alquila, tal como 2-metoxietila, hidróxi-C-|-C4alcóxi-C-|-C4alquila, tal como 2-(2-hidroxietóxi)etila, fenil-C^-C4alquila, tal como benzila, piridil-C-|-C4alquila, tal como piridilmetila, C-|-C4alcanona, tal como acetila, fenila-C-|-C4alcanoíla, tal como fenilacetila, C-|-C4-alcoxicarbonila, tal como terc-butiloxicarbonila, ou fenil-C-|-C4alcoxicarbonila, tal como benziloxicarbonila, ou R7 e Rg, juntamente com X e o átomo de nitrogênio que liga Rg e X, forma pirrolidino, carboxipirrolidino, por exemplo 2-carboxipirrolidIno, hidroxipirrolidino, por exemplo 3-hidroxipirrolidino, hidróxi-Ci-C4alquiipir-rolidino, por exemplo 2-hidroximetilpirrolidino, mono- ou di-oxopirrolidino, por exemplo 2-oxopirrolidino ou 2,5-dioxopirrolidino, C-|-C4alquil(oxo)pirrolidino, por exemplo 2-metil-5-oxo-pirrolidino, hidróxi-C-|-C4alquil(oxo)-pirrolidino, por exemplo 2-hidroximetil-5-oxo-pirrolidino, carbóxi(oxo)pirrolidino, por e-xemplo 5-carbóxi-2-oxo-pirrolidino, 2-carbóxi-4-hidróxi-pirrolidino ou 2-carbó-xi-3-hidróxi-pirrolidino, 2-oxoimidazolidino, por exemplo 2-oxo-3-fenil-imidazolidino, tetraidrotiazolila, por exemplo tetraidrotiazol-1-ila, piperidino, C-|-C4-alquilpiperidino, por exemplo 4-metilpiperidino, 3-metilpiperidino ou 4-butilpiperidino, ou di-C-|-C4alquilpiperidino, por exemplo 2,6-dimetilpipe-ridino, carboxipiperidino, por exemplo 2-carboxipiperidino, 3-carboxipipe-ridino ou 4-carboxipiperidino, C-|-C4alcoxicarbonilpiperidino, por exemplo 2-etoxicarbonilpiperidino ou 4-etoxicarbonilpiperidino, fenilcarbamoilpiperidino, por exemplo 2-fenilcarbamoilpiperidino, 3-fenilcarbamoilpiperidino ou 4-fenil-carbamoilpiperidino, oxopiperidino, por exemplo 4-oxopiperidino, dioxopipe-ridino, oxo(fenil-C-|-C4alquil)piperidino, por exemplo 2-benzil-4-oxo-piperidino, oxo(fenil)piperidino, por exemplo 2-oxo-3-fenil-piperidino ou 2-oxo-5-fenil-piperidino, hidroxipiperidino, por exemplo ou 3-hidroxipiperidino ou 4-hidroxipiperidino, hidróxi(fenil-C-|-C4alquil)piperidino, por exemplo 2-benzil-4-hidróxi-piperidino, carbóxi(hidróxi)piperidino, por exemplo 2-carbóxi-4-hidróxi-piperidino, di-C-|-C4alquilaminopiperidino, por exemplo 4-dime-tilaminopiperidino, C-|-C4alcanoilaminopiperidino, por exemplo 4-acetilami-nopiperidino, C-|-C4alcanoilamino(fenilC-|-C4alquil)piperidino, por exemplo 4-acetilamino-2-benzil-piperidino, C-\ -C4alcanoilamino(fenil)piperidino, por exemplo 4-acetilamino-2-fenil-piperidino, fenilpíperidino, por exemplo 4-fenilpiperidino, C-|-C4alcoxipiperidino, por exemplo 4-metoxipiperidino, C-|-C4alcóxi(C-|-C4alquil)piperidino, por exemplo 4-metóxi-4-metil-piperidino, di-C-|-C4alcoxipiperidino, por exemplo 4,4-dimetoxipiperidino, di-C-|-C4alcóxi-(fenil-C-|-C4alquil)piperidino, por exemplo 2-benzil-4,4-dimetoxipiperidino, C-|-C4alquilenodioxipiperidino, por exemplo 4-etilenodioxipiperidino, hidróxi-C-|-C4alquilpiperidino, por exemplo 2-hidroximetilpiperidino, 4-hidroximetil- piperidino, 2-(2-hidroxietiI)piperidino ou 4-(1-hidroxietil)piperidino, benzoilpi-peridino não-substituído ou halogenado, por exemplo 4-(4-fluorobenzoil)-piperidino, C-j-C4alcanoilpiperidino, por exemplo 4-acetilpiperidino, oxoimi-dazolidinopiperidino, por exemplo 4-(2-oxoimidazolidino)piperidino, homopi-peridino, oxohomopiperidino, azabiciclononila, por exemplo 1-azabiciclononila, piperazino, C-\ -C4alquilpiperazino, por exemplo 4-metilpiperazino, oxopiperazino, por exemplo 3-oxopiperazino, dioxopiperazi-no, por exemplo 3,5-dioxopiperazino, fenilpiperazino não-substituído ou al-coxilado inferior, por exemplo 4-(metoxifenil)piperazino, morfolino, di-C-|-C4alquilmorfolino, por exemplo 3,5-dimetilmorfolino, tiomorfolino, fenila, ci-c!ohexa-1,3-dien-5-ila, hidroxifenila, tal como 4-hidroxifenila, C-|-C4alcoxifenila, tal como 3-metoxifenila, carboxifenila, tal como 3-carboxifenila, halofenila, tal como 2-fluorofenila, 3-fluorofenila ou 4-fluorofenila, trifluorometilfenila, bistrifluorometilfenila, tal como 3,5-bistrifluorometilfenila, naftila ou tetraidronaftila, tal como 1,2,3,4-tetraidronaftila, itrobenzimidazolila, tal como 5-nitrobenzimidazol-1-ila ou 6-nitrobenzimidazol-1-ila, tetraidroquinolinila, tal como 1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-ila, tetraidroisoquinolinila não-substituída ou oxo-substituída, tal como 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-2-ila ou 1-oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-2-ila, ou tetraidrobenzazepinila, tal como 2,3,4,5-tetraidro-1H-1-benzazepin-1-ila, Rg é alquila inferior ou R7, Rg e Rg, juntamente com X e o átomo de nitrogênio que liga Rg e Rg e X, formam um radical piridínio que é não-substituído ou substituído por amino, C-|-C4alquilamino ou por di-C-|-C4alquilamino, com A" sendo o ânion de um hidrácido, alquileno é C-|-C4alquil(il)deno inferior, tal como metileno, etileno ou etilideno, e X (a não ser que, juntamente com R7 e Rg e o átomo de nitrogênio que liga Rg e X ou juntamente com o átomo de nitrogênio que liga Rg, Rg e X, ele forme parte de um dos sistemas de anel mencionados) é uma ligação direta, C-|-C4alquileno, tal como etileno, propileno ou butileno, C-|-C4alquilideno, tal como metileno, etilideno, isopropilideno, isobutilideno ou dimetilpropilideno, C-| -C4alquenileno, tal como 1,2-pent-4-enileno, oxo-Ci-C4alquileno incluindo carbonila, tal como carbonila, oxoetileno, 1,3-(1-oxo)-propileno, 1,3-(1-oxo)propileno ou 1,4-(1-oxo)butileno, dioxo-C-|-C4alquileno, tal como oxalo, oxo-C-|-C4alquenileno, tal como 1-oxoprop-2-enileno, hidró-xi-C-i-C4alquilideno, tal como 2-hidroxietilideno ou 2-hidroxipropilideno, oxo-(hidróxi)C-|-C4alquileno, tal como 1-oxo-2-hidróxi-etileno, amino-C-|-C4alquileno, tal como aminoetileno, amino-C-]-C4alquilideno, tal como 5-aminopentilideno, carbóxi-C-|-C4alquileno, tal como 1-carboxietileno ou 1,3-(carbóxi)propileno, carbóxi-C-|-C4alquilideno, tal como 3-carboxipropilideno, C-|-C4alcoxicarbonil-C-|-C4alquilideno, tal como etoxicarbonilmetileno, C-|-C4-alcoxicarbonil-Ci-C4alquileno, tal como 1,3-(1-terc-butiloxicarbonil)pro-pileno, Ômega-aza-alfa-oxo-Ci-C4alquileno, tal como 1,3-(1 -oxo-3-aza)pro-pileno, ou ômega-aza-alfa-oxo-C-|-C4alquenileno, tal como 1,3-(aza-1-oxo)-prop-2-enileno, cicloalquilideno de 3 a 7 elementos, tal como ciclopropilide-no, fenil-C-|-C4alquilideno ou fenil-C-j-C4alquileno não-substituído ou halo-e/ou trifluorometila-substitufda, tal como 2-feniletilideno, 1,2-(1-fenil)etileno, 1,2-[1-(4-clorofenil)etileno ou 1,3-(3-fenil)propileno, e sais dos mesmos. A invenção refere-se especialmente em cada cáso aqueles mencionados acima compostos de fórmula I em que R-j é um grupo de fórmula -CH(R6)-alquileno-R7 (Ia), -alquileno-CH(R6)-R7 (lb), -alquileno-N(R8)-X-R7 (Ic), -alquileno-N+(Rg)(Rg)-X-R7 A‘ (Id), alquileno-0-X-R7 (le) ou alquileno-S-X-R7 (If) e R2 é um grupo R5, em que R3, R4, R5, Rg, R7, Rg, Rg, alquileno e X são como definidos. com a condição de que em compostos de fórmula I em que R-| é um grupo de fórmula Ic, R2 e R3 são cada um independentemente do outro flúor, cloro, bromo, metila, etila ou trifluorometila e R4 é hidrogênio, quando alquileno é metileno, etilideno ou propilideno o grupo -N(Rq)-X-R7 não é um radical mono-, di-, tri-, ou tetraazaheteroarila de 5 elementos ligado via um átomo de nitrogênio e alquila opcionalmente benzo-fundido e/ou substituído por alquila tendo até e incluindo 6 átomos de carbono ou substituído na posição ômega por um grupo de fórmula -N(Ra)-Rb em que Ra e Rb são cada um independentemente do outro hidrogênio, alquila, cicloalquila, fenil-alquila inferior ou piridil-alquila inferior ou juntamente com o átomo de nitrogênio que os liga formam um grupo pirrolidino, piperidino, piperazino, N‘-alquilpiperazino inferior, morfolino ou azepino, e sais dos mesmos.

A invenção refere-se preferivelmente a compostos de fórmula I em que Ri é um grupo de fórmula -CH(Rg)-alquileno-R7 (Ia), -alquileno-CH(R6)-R7 (Ib), -alquileno-N(R8)-X-R7 (lc) ou -alquileno-N+(R8)(R9)-X-R7 A' (Id) e R2 é um grupo R5, R3, R4, R5 são cada um independentemente dos outros hidrogênio, C-|-C4alquila, tal como metila ou etila, halogênio que tem um número atômico de até e incluindo 35, tal como cloro, flúor ou bromo, trifluorometila, ciano ou nitro. R6 é amino, C-|-C4alquilamino, C-j-C4alcanoilamino, N-C1-C4 alquil-N-C-|-C4alcanoil-amino ou di-C-|-C4alquilamino, R7 é hidrogênio, alquila, tal como etila, hidróxi-C-|-C4aIquila, tal como 2-hidroxietila, polihalo-C-|-C4alquila, tal como trifluorometila, cicloalqui-la de 3 a 6 elementos, tal como ciclopropila, azoaxacicloalquila de 3 a 6 elementos, tal como morfolino, carbóxi, C-|-C4alcoxicarbonila, tal como metoxi-carbonila, etoxicarbonila ou terc-butiloxicarbonila, fenil-Ci-C4alcoxicarbonila, tal como benziloxicarbonila, carbamoíla, fenilcarbamoíla, C-j-C4alca-nossulfonila, tal como metanossulfonila, amino, morfolino, benzoilamino; fe-nila que é não-substituída ou substituída por carbóxi, sulfamoíla, C-1-C4 al- cóxi; C-|-C4alcanoilóxi, halogênio e/ou por trifluorometila, tal como fenila, 3-metoxifenila, 3-carboxifenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 3,5-bistrifiuorometilfenila; furila, tienila, tiazolila, tiazolinil(dihidrotiazolila), tal como 4,5-dihidrotiazolila, carbóxi-C-|~C4aiquiltiazolila, tal como carboximetiltia-zolila, Ci-C4alcoxicarbonil-C-|-C4alquiltiazolila, tal como 4-metoxicar-bonilmetiltiazolila ou 4-etoxicarbonilmetiltiazolila, ou piridila, Rg é hidrogênio, C-|-C4alquila, tal como metila ou etila, hidróxi-C-i-C4alquila, tal como 2-hidróxi-etila, fenil-C-|-C4alquila, tal como benzila, ou piridil-C-j -C4alquila, tal como piridilmetila, ou R7 e Rg, juntamente com X e o átomo de nitrogênio que liga Rg e X, formam pirrolidino, carboxipirrolidino, por exemplo 2-carboxipirrolidino, hidroxipirrolidino, por exemplo 3-hidroxipirrolidino, tetraidrotiazolila, por e-xemplo tetraidrotiazol-1-ila, piperidino, -C4alquilpiperidino, por exemplo 4-metilpiperidino, di-C-|-C4alquilpiperidino, por exemplo 2,6-dimetilpiperidino, carboxipiperidino, por exemplo 2-carboxipiperidino, 3-carboxipiperidino ou 4-carboxipiperidino, C-|-C4alcoxicarbonilpiperidino, por exemplo 2-etoxi-carbonilpiperidino ou 4-etoxicarbonilpiperidino, fenilcarbamoiipiperidino, por exemplo 2-fenilcarbamoilpiperidino, 3-fenilcarbamoilpiperidino ou 4-fenil-carbamoilpíperidino, oxopiperidino, por exemplo 4-oxopiperidino, di-C-|-C4 alquilaminopiperidino, por exemplo 4-dimetilaminopiperidino, hidróxi-CrC4 alquilpiperidino, por exemplo 2-(2-hidroxietil)piperidino, homopiperidino, aza-biciclononila, por exemplo 1-azabiciclononila, piperazino, C-|-C4alquil-piperazino, fenilpiperidino não-substituído ou alcoxilado inferior, por exemplo 4- (4-metoxifenil)piperazino, morfolino, tiomorfolino, fenila, ciclohexa-1,3-dien- 5- ila, hidroxifenila, tal como 4-hidroxifenila, C-|-C4-alcoxifenila, tal como 3-metoxifenila, carboxifenila, tal como 3-carboxifenila, halofenila, tal como 2-fluorofenila, 3-fluorofenila ou 4-fluorofenila, trifluorometilfenila, bistrifluorome-tilfenila, tal como 3,5-bistrifluorometilfenila, nitrobenzimidazolila, tal como 5-nitrobenzimidazol-1-ila ou 6-nitrobenzimidazol-1-ila, tetraidroquinolinila, tal como 1,2,3,4-tetraidroquin-1-olin-1-ila, tetraidroisoquinolinifa não-substituída ou oxo-substituída, tal como 1,2,3,4-tetraidroisoquin-1-olin-1-ila, Rg é alquila inferior ou R7, Rq e Rg, juntamente com X e o átomo de nitrogênio que liga R3, Rg e X, formam um radical piridínio não-substituído ou amino-substituído, com A" sendo o ânion de um hidrácido, alquileno é C-|-C4-alqui(id)eno, tal como metileno, e X (a não ser que, juntamente com R7 e Rq e o átomo de nitrogênio que liga Rg e X ou juntamente com o átomo de nitrogênio que liga Rg, Rg e X, ele forme parte de um dos sistemas de anel mencionados) é uma ligação direta, C-|-C7alquileno, tal como metileno, etileno, propileno ou buti-leno, C-|-C4alquilideno, tal como metileno, etilideno, isopropilideno ou 2,2-dimetilpropilideno, oxo-C-|-C4alquilideno incluindo carbonila, tal como carbo-nila, oxoetileno, 1,3-(1-oxo)propileno, 1,4-(1 -oxo)butileno, oxo-C-| -C4al-quenileno, tal como 1-oxoprop-2-enileno, amino-C-i-C4alquilideno, tal como 5-aminopentilideno, carbóxi-C-|-C4alquilideno, tal como 3-carbóxi-propili-deno, C-|-C4-alcoxicarbonila-C-|-C4alquilideno, ômega-aza-alfa-oxo-C-|-C4 alquenileno, tal como 1,3-(1 -oxo-3-aza)propileno, ou ômega-aza-alfa-oxo-C-|-C4alquileno, tal como 1,3-(1-aza-3-oxo)prop-2-enileno, ou fenil-C^-C4 alquilideno não-substituído ou halo- e/ou trifluorometila-substituída, tal como 2-feniletilideno, e sais dos mesmos.

A invenção refere-se especialmente a compostos de fórmula I em que R-j é um grupo de fórmula -CH(Rg)-alquileno-R7 (Ia), -alquileno-CH(Re)-R7 (Ib), -alquileno-N(Rg)-X-R7 (Ic), -alquileno-N+(R8)(Rg)-X-R7 A" (Id) e R2 é um grupo R5, R3 e R4 são cada um independentemente um do outro hidrogênio, Ci-C4alquila, tal como metila ou etila, halogênio que tem um número atômico de até e incluindo 35, tal como cloro, flúor ou bromo, ou nitro, R5 é hidrogênio, R7 é hidrogênio, alquila, tal como etila, polihalo-C-|-C4alquila, tal como trifluorometila, cicloalquila de 3 a 6 elementos, tal como ciclopropila, azoxacicloalquila de 3 a 6 elementos, tal como morfolino, carbóxi, C^-C4alcoxicarbonila, tal como metoxicarbonila ou etoxicarbonila; fenila que é não-substituída ou substituída por carbóxi, sulfamoíla, C-| -C4alcóxi, halogê-nio e/ou por trifluorometila, tal como fenila ou 3-carboxifenila; furila, tal como 2-furila, tiazolinil (dihidrotiazolila), tal como 4,5-dihidrotiazolila, carbóxi-C-|-C4alquiltiazolila, tal como 4-carboximetiltiazolila, ou C-|-C4alcoxicarbonil-C-|-C4alquiltiazolila, tal como metoxicarbonilmetiltiazolila ou 4-etoxicarbonil-metiltiazolila, Rg é hidrogênio, C-|-C4alquila, tal como metila ou etila, ou piridil-C-i-C4alquila, tal como piridilmetila, ou R7 e Rs, juntamente com X e o átomo de nitrogênio que liga Rs e X, formam pirrolidino, piperidino, carboxipiperidino, por exemplo 3-carboxipiperidino ou 4-carboxipiperidino, C-|-C4alcoxicarbonilpiperidino, por exemplo 2-etoxicarbonilpiperidino ou 4-etoxicarbonilpiperidino, oxopiperidino, por exemplo 4-oxopiperidino, homopiperidino, azabiciclinonila, por exemplo 1-azabiciclononila, piperazino, C-|-C4alquilpiperazino, por exemplo 4-metilpiperazino, fenilpiperazino nãó-substituído ou alcoxilado inferior, por exemplo 4-(4-metoxifenil)piperazino, morfolino ou tiomorfolino, Rg é alquila inferior ou R7, Rs e Rg, juntamente com X e o átomo de nitrogênio que liga Rs e Rg e X, formam um radical piridínio não-substituído ou amino-substituído, com A' sendo o ânion de um hidrácido, alquileno é C-|-C4-alquil(id)eno, tal como metileno, e X (a não ser que, juntamente com R7 e Rg e o átomo de nitrogênio que liga Rg e X ou juntamente com o átomo de nitrogênio que liga Rg, Rg e X, ele forme parte de um dos sistemas de anel mencionados) é uma ligação direta, C-i-C7alquileno, tal como metileno, etileno, propileno ou buti-leno, C-|-C4alquilideno, tal como metileno, etilideno, isopropilideno ou 2,2-dimetilpropilideno, oxo-C-|-C4alquileno incluindo carbonila, tal como carboni-la, oxoetileno ou 1,3-(1-oxo)propileno, amino-C-(-C4alquílideno, tal como 5-aminopentilideno, carbóxi-C-|-C4alquilideno, tal como 3-carboxipropilideno, ou fenil-C-]-C4alquilideno não-substituído ou halo- e/ou trifluorometila-substituída, e sais dos mesmos. A invenção refere-se especialmente, por exemplo, a compostos de fórmula I em que Ri é um grupo de fórmula -alquileno-CH(R6)-R7 (Ib), -alquileno-N(R8)-X-R7 (Ic), alquileno-0-X2-R7 (le) ou alquileno-S-X-R7 (If), e R2 é hidrogênio R3 e R4 são cada um independentemente do outro halogênio que tem um número atômico de até e incluindo 35, tal como bromo, ou nitro. Rq é amino, R7 é carbóxi, fenilC-|-C4alcoxicarbonila, tal como benziloxicar-boniia; fenilcarbamoíla que é não-substituído ou substituído por C1-C4 alqui-la, tal como metila, C-|-C4alcóxi, tal como metóxi, hidróxi, halogênio que tem um número atômico de até e incluindo 35, tal como flúor, cloro ou bromo, nitro, carbóxi, C-|-C4alcoxicarbonila, tal como metóxi- ou etóxi-carbonila, fe-nila, fenilóxi e/ou portrifluorometila; ou tetrazolila, Rs é hidrogênio ou, juntamente com X e o átomo de nitrogênio que liga Rs e X, forma um radical piperidinileno, alquileno é metileno, X é C-|-C4alquilideno, tal como metileno, ou em fórmula Ic é car-bonila, amino-C-|-C4alquilideno, tal como 5-aminopentilideno, carbóxi-C-|-C4alquilideno, tal como 4-carboxibutilideno, ou, com o grupo N(Rg), ômega-aza-alfa-oxo-C3-C5-alquileno, tal como 1,3-(3-aza-1-oxo)propileno, ligado via o átomo de carbono alfa, ou, juntamente com Rg e o átomo de nitrogênio que liga Rs e X, forma um radical piperidinileno, e sais dos mesmos.

A invenção refere-se preferivelmente a compostos de fórmula I em que R-| é um grupo de fórmula -CH(R6)-alquileno-R7 (Ia), -alquileno-CH(R6) (lb), -alquileno-N(R8)-X-R7 (lc) ou -alquileno-N+(R8)(R9)-X-R7 A' (Id) e R2 é um grupo R5, R3 e R4 são cada um independentemente do outro hidrogênio, C-i-C4alquila, tal como metila ou etila, halogênio que tem um número atômico de até e incluindo 35, tal como cloro, flúor ou bromo, ou nitro, R5 é hidrogênio, R^7 é hidrogênio, alquila, tal como etila, polihalo-C-|-C4alquila, tal como trifluorometila, cicloalquila de 3 a 6 elementos, tal como ciclopropila, azoxacicloalquila de 3 a 6 elementos, tal como morfolino, carbóxi, C-|-C4alcoxicarbonila, tal como metoxicarbonila ou etoxicarbonila; fenila que é não-substituída ou substituída por carbóxi, sulfamoíla, C-|-C4alcóxi, halogênio e/ou por trifluorometila, tal como fenila ou 3-carboxifenila; furila, tal como 2-furila, tiazolinil (dihidrotiazolila), tal como 4,5-dihidrotiazolila, carbóxi-C-|-C4alquiltiazolila, tal como 4-carboxirhetiltiazolila, ou C-|-C4alcoxicarbonil-Ci-C4alquiltiazolila, tal como 4-metoxicarbonilmetiltiazolila ou 4-etoxicar-bonilmetiltiazolila, Rq é hidrogênio, C-|-C4alquila, tal como metila ou etila, ou piridil-C-|-C4alquila, tal como piridilmetila, ou R7 e Rg, juntamente com X e o átomo de nitrogênio que liga Rg e X, formam pirrolidino, piperidino, carboxipiperidino, por exemplo 3-carboxipiperidino ou 4-carboxipiperidino, C-|-C4alcoxicarbonilpiperidino, por exemplo 2-etoxicarbonilpiperidino ou 4-etoxicarbonilpiperidino, oxopiperidino, por exemplo 4-oxopiperidino, homopiperidino, azabiciclinonila, por exemplo 1-azabiciclinonila, piperazino, C-|-C4alquilpiperazino, por exemplo 4-metilpiperazino, fenilpiperazino não-substituído ou alcoxilado inferior, por exemplo 4-(4-metoxifenil)piperazino, morfolino ou tiomorfolino, alquileno é C-|-C4alquil(id)eno, tal como metileno, e X (a não ser que, juntamente com R7 e Rg e o átomo de nitro- gênio que liga Rs e X. ele forme parte de um dos sistemas de anel mencionados) é uma ligação direta, C-i-Cyalquileno, tal como metileno, etileno, pro-pileno ou butileno, Ci-C4alquilideno, tal como etilideno, isopropilideno ou 2,2-dimetilpropilideno, oxo-C-|-C4alquileno incluindo carbonila, tal como car-bonila, oxoetileno ou 1,3-(1 -oxo)propileno, 1,4-(1-oxo)butileno, oxo-C-|-C4al-. quileno, tal como oxoprop-2-enileno, amino-C-|-C4alquilideno, tal como 5-aminopentilideno, carbóxi-C-|-C4alquilideno, tal como 3-carboxipropilideno, C-| -C4alcoxicarbonil-C-| -C4alquenileno, ômega-aza-alfa-oxo-C-| -C4alquileno, tal como 1,3-(1 -oxo-3-aza)propileno, ou ômega-aza-alfa-oxo-C-|-C4 alquiie-no, tal como 1,3-(3-aza-1-oxo)propenil-2-ileno, ou fenil-C-|-C4alquili-deno não-substituído ou halo- e/oü ou trifluorometila-substituída, tal como 2-feniletilideno, e sais dos mesmos. A invenção refere-se preferivelmente, por exemplo, por um lado a compostos de fórmula I em que R-| é um grupo de fórmula -alquileno-N(Rg)-X-R7 (lc), R2 é hidrogênio, R3 e R4 são cacfa um independentemente do outro halogênio que tem um número atômico de até e incluindo 35, tal como bromo, ou nitro, Rg é amino, R7 é carbóxi, Rg é hidrogênio ou, juntamente com X e o átomo de nitrogênio que liga Rg e X, forma um radical piperidinileno, alquileno é metileno e X é C-|-C4alquilideno, tal como metileno, carbonila, ou, com o grupo N(Rg), forma ômega-aza-alfa-oxo-Cg-Cgalquileno, tal como 1,3-(3-aza-1-oxo)propileno, ligado via o átomo de carbono alfa, ou, juntamente com Rg e o átomo de nitrogênio que liga Rg e X, forma um radical piperidinileno, e sais dos mesmos. A invenção refere-se preferivelmente por outro lado a compostos de fórmula I em que R-l é um grupo de fórmula -alquileno-N(R6)-X-R7 (lb), R2, R3, R4 e R5 são cada um independentemente dos outros hidrogênio, C-|-C4alquila, tal como metila ou etila, halogênio que tem um número atômico de até e incluindo 35, tal como cloro, flúor ou bromo, ciano ou nitro, R7 é um radical fenila, furila, tienila ou piridila que é não-substituída ou substituída por C-|-C4alquila, tal como metila, C-|-C4alcóxi, tal como metóxi, carbóxi, C-|-C4alcoxicarbonila, tal como metoxicarbonila, car-bamoíla, ciano, nitro, halogênio e/ou por trifluorometila, ou é cicloalquila não-substituída de 3 a 8 elementos, tal como ciclopropila, C-|-C7aiquila, tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, ami-no-C-|-C4alquila, tal como aminometila, ou polihalo-C-|-C4alquila, tal como trifluorometila, Rq é hidrogênio, alquileno é metileno e X é cajbonila, e sais dos mesmos. A invenção refere-se mais especialmente a compostos de fórmula I em que R2 é um grupo R5 e R-| é um grupo de fórmula alquileno-N(R8)-X-R7 (Ic) ou -alquileno-N+(R8)(Rg)-X-R7 A" (Id), x R3 e R4 são cada um independentemente do outro hidrogênio, C-|-C4alquila, tal como metila ou etila, halogênio que tem um número atômico de até e incluindo 35, tal como cloro, flúor ou bromo, ou nitro, R5 é hidrogênio, R7 é cicloalquila de 3 a 6 elementos, tal como ciclopropila, azo-xacicloalquila de 3 a 6 elementos, tal como morfolino, carbóxi, C-|-C4alco-xicarbonila, tal como metoxicarbonila ou etoxicarbonila, tiazolinil (dihidro-tiazolila), tal como 4,5-dihidrotiazolila, ou C-|-C4alcoxicarbonil-C-|-C4alquil-tiazolila, tal como 4-metoxicarbonilmetiltiazolila ou 4-etoxicarbonilmetiltia-zolila, Rg é hidrogênio ou C-|-C4alquila, tal como metila ou etila, ou R7 e Rg, juntamente com X e o átomo de nitrogênio que liga Rg e X, formam pirrolidino, piperidino, carboxipiperidino, por exemplo 4-carbo-xipiperidino, C-|-C4alcoxicarbonilpiperidino, por exemplo 4-etoxicarbonilpi-peridino, oxopiperidino, por exemplo 4-oxopiperidino ou homopiperidino, alquileno é metileno, e X (a não ser que, juntamente com R7 e Rg e o átomo de nitrogênio que liga Rg e X, ele forme parte de um dos sistemas de anel mencionados) é uma ligação direta, C-|-C7alquileno, tal como metileno, etileno, pro-pileno ou butileno, ou amino-C-|-C4alquiiideno, tal como 5-aminopentilideno ou carbóxi-C-|-C4alquilideno, tal como 3-carboxipropilideno, e sais dos mesmos. A invenção refere-se especificamente a compostos de fórmula I mencionados nos Exemplos e sais dos mesmos, especialmente sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis. O processo para a preparação dos compostos de fórmula I preparados de acordo com a invenção é como a seguir: a) em um composto de formula II (H), em que os radicais R1 e R" são grupos hidróxi-protetores idênticos ou diferentes, um dos radicais R'-| e R'2 é um grupo R5 e o outro é um grupo de fórmula -CH(R'6)-alquileno-R7 (lia), -alquileno-ChKR^-R^ (llb), -alquileno-N(R'g)-X-R'7 (llc), -alquileno-N+(R'g)(R9)-X-R'7A· (lld), alquileno-O-X-R'7 (lie): ou alquileno-S-X-R'7 (llf), em que R’g é um grupo Rg ou amino-protegido, R'7 é um grupo R7, carbóxi-protegido ou carbamoíla-protegida e R'g é um grupo Rg ou um grupo amino-protegido, os grupos R' e/ou R" hidróxi-protetores e um grupo R'g amino-protetor, que podem estar presentes são removidos e, se presente, carbóxi ou carbamoíla é liberada do R'7 car- s. bóxi-protegido ou do R'7 carbamoíla-protegida, e/ou b) para a preparação de compostos de fórmula I em que um dos radicais R-| e R2 é um grupo de fórmula Ic, le ou If, e sais dos mesmos, compostos de fórmula III e IV ) (III) D e (IV), em que ui 11 uuo ιαυιυαιο u 1 σ I, ^ é um grupo R5 e o outro é um grupo de fórmula -alquileno-Y-| (llla), um dos radicais Y-| e Y2 é hidróxi, mercapto ou um grupo H-N(R'8) e o outro é um grupo que pode ser removido para formar uma ligação, R‘7 é um grupo R7, carbóxi-protegido ou carbamoíla-protegida e R'3 é um grupo Rs ou um grupo amino-protetor, são condensados um com outro, um grupo R's amino-protetor que pode estar presente é removido e, se presentes, carbóxi ou carbamoíla é liberada do R'7 carbóxi-protegido ou do R'7 carbamoíla-protegida, ou c) para a preparação de compostos de fórmula I em que um dos radicais R-| e R2 é um grupo R5 e o outro é um grupo de fórmula -alquileno-CH(Rg)-R7 (Ib), Rr é amino e R7 é carbóxi, um composto de fórmula II (Π). em que um dos radicais R"i e R"2 é um grupo R5 e o outro é um grupo de fórmula alquileno-CÍR^XR^-R^ (lia1), R' e R" são grupos hidróxi-protetores idênticos ou diferentes, R'q é amino-protetor e os grupos R'7 são grupos carbóxi-protetores idênticos ou diferentes, é sujeito ao tratamento ácido e, se desejado, um composto resultante é convertido em um composto diferente de fórmula I, uma mistura de isômeros que pode ser obtida de a-cordo com o processo é separada nos componentes e o isômero preferido é isolado e/ou um composto livre que pode ser obtido de acordo com o processo é convertido em um sal ou um sal que pode ser obtido de acordo com o processo é convertido no composto livre correspondente.

Grupos R‘ e R" adequados como hidróxi-protetores são, por e-xemplo, os grupos hidróxi-protetores habituais para a proteção temporária de grupos lactama, especialmente grupos que formam éster, tais como alquila inferior, preferivelmente metila, e também trialquisilila inferior, tal como trime-tilisilila.

Grupos R'g amino-protetores são, por exemplo, grupos acila que não são grupos Rs tais como acila derivada de um ácido carboxílico aromático ou de um semi-éster aromático de ácido carbônico, tal como benzoíla não-substituída ou substituída ou fenil-carbonila não-substituída ou substituída, tal como feniloxicarbonila.

Grupos carbóxi-protegidos são, por exemplo, protegidos em uma forma éster que não seja carbóxi R7 esterificado e estão, por exemplo, em uma forma fenil éster não-substituídò ou substituído ou na forma de trialquil-silil éster inferior, tais como trimetílsilii ésteres. Grupos carbamoíla-protegidas estão, por exemplo, na forma ftalimida. A remoção dos grupos R' e/ou R" protetores mencionados de acordo com a Variante do processo ou a liberação de grupos-protegidos de grupos R'7 e/ou R'7 é efetuada da maneira habitual, por exemplo por tratamento ácido com, por exemplo, de aproximadamente 20% a aproximadamente 40% de ácido bromídrico em ácido acético, ou hidrólise moderadamente ácida, tal como tratamento com uma mistura de aproximadamente 1N a aproximadamente 4N de ácido clorídrico e ácido acético ou tetraidrofura-na/etanol.

Materiais de partida de fórmula II em que alquileno é 1,1-alquilideno inferior são preparados, por exemplo, como a seguir: em um composto correspondente de fórmula V (V), em que um dos radicais R"'-| e RIM2 é alquila inferior, tal como especialmente metila, o grupo nitro é reduzido a amino da maneira habitual, por exemplo por hidrogenação catalítica na presença de paládio ou níquel Raney; a feni-leno-1,2-diamina resultante é condensada com ácido oxálico sob condições ácidas, por exemplo na presença de ácido clorídrico, para formar a quinoxa-linadiona correspondente de fórmula VI (VI) ;

aquele composto e ooriveruoo por rociçao oom um agente halogenante que introduz halogênio Hal, por exemplo oxicloreto de fósforo [phosphorus oxic-hloride], na 2,3-dihaloquinoxalina correspondente de fórmula VII (VII) ;

naquele composto os grupos Hal são substituídos por -OR1 ou -OR" hidróxi-protegido, tais como alcóxi inferior, especialmente metóxi, da maneira habitual, por exemplo por reação com um metal alcalino-alcanolato inferior, tal como metanolato de sódio; e o composto resultante de fórmula VIII (VIII) é halogenado na cadeia lateral usando um agente halogenante que introduz halogênio Y-j, tal como N-bromossuccinimida na presença de azo-iso- butironitrila, para formar um composto correspondente de fórmula VIII em que um dos radicais R'"-| e R'M2 é um grupo de fórmula -alquileno-Y-| e o outro é um grupo R5, em que Y-j é halogênio, especialmente bromo, e R' e R'1 são grupos hidróxi-protetores.

Aquele composto pode ser ainda reagido com um composto de fórmula CH2(R'8)-R'7 (VI Ma), H-N(R'8)-X-R'7 (Vlllb), HO-X-R'7 (Vlllc) ou HS-X-R'7 (Vllld), em que R'g é um grupo amino-protegido por um radical aralifá-tico divalente, tal como benzilideno ou especialmente benzidrila, R'7 é um grupo R'7, carbóxi-protegido ou carbamoíla-protegida e R'g é um grupo Rg ou um grupo amino-protetor.

Aquele processo é especialmente adequado para a preparação de compostos de fórmula II em que um dos radicais R'-| e R'2 é um grupo R5 e o outro é um grupo de fórmula -alquileno-CH(R6)-R'7 (ITb) em que Rg é amino, um grupo de fórmula -alquileno-N-(R'g)-X-R'7 (llc) em que R'7 é um radical R7 que não é hidrogênio, X não tem grupo oxo na posição alfa e é, por exemplo, alquileno inferior ou alquilideno inferior e Rg é hidrogênio ou um radical alifático ou aralifático ou R'7 e R'g, juntamente com X e o átomo de nitrogênio que liga R'g e X, formam um radical tiacicloalquila não-substituída ou mono- ou diazacicloalquiía, azoxacicloalquila, azatiacicloalqui-la substituída ou opcionalmente radical tiacicloalquila opcionalmente oxidado ligado via um átomo de nitrogênio, ou um grupo de fórmula -alquileno-S-X-R'7 (llf) em que R'7 é um grupo R7.

Para a preparação de compostos de fórmula II em que um dos radicais R'1 e R'2 é um grupo de fórmula -alquileno-N-(R'8)-X-R'7 (Mc; Rg = hidrogênio) e o outro é um grupo R5, é também possível reagir um composto de fórmula IX (IX), em que os radicais R1 e R" são grupos hidróxi-protetores idênticos ou diferentes, um dos radicais R-ja e R2a é um grupo R5 e o outro é alcanoíla infe- rior, tal como acetila ou especialmente formila, com uma amina de fórmula H-N-(R'8)-X-R'7 sob condições redutoras, por exemplo na presença de um di-hidreto de metal leve, tal como um borohidreto de metal alcalino.

Compostos de fórmula II em que um dos radicais R-ja e R2a é um grupo R5 e o outro é um grupo de fórmula -CH(R'6)-alquileno-R7 (lia) em que R7 é carbóxi e alquileno é de preferência metileno podem ser obtidos, por exemplo, reagindo um aldeído de fórmula IX em que um dos radicais Ria e R2a é um grupo R5 e o outro é formila, na presença de um triflureto eterato de boro com um alquilcarbamato inferior e um ômega-trialquilsilil infe-rior-alqueno inferior de fórmula H-CH=CH-alquileno-Si(alquila inferior)3, o grupo formila sendo convertido em um grupo de fórmula -CH(R'6)-alquileno-CH=CH2 (H'a), e no intermediário assim obtido oxidando o grupo etenil terminal da maneira habitual, por exemplo por meio de iodato de sódio/óxido de rutênio.

Aldeídos de fórmula IX em que um dos radicais R-|a e R2a ® um grupo R5 e o outro é formila podem ser obtidos partindo de compostos de halogênio VIII em que um dos radicais R"'i e R!M2 é halogênio, tal como bromo, e o outro é um grupo R5 por reação com um trialquiestanano inferior de vinila, tal como vinil-tri-butilestanano, de preferência na presença de cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) e cloreto de lítio, para formar um composto correspondente de fórmula VIII em que um dos radicais R"'-| e R'"2 é vinila e o outro é um grupo R5, e oxidação dos mesmos, por exemplo com ozô-nio/oxigênio de -80°C a -40°C e reação subseqüente com trifenilfosfina.

Um processo alternativo para a preparação de compostos de fórmula IX em que R-)a é formila, R3 é hidrogênio ou nitro R2a ® R4 são hidrogênio compreende tratar um composto de fórmula VIII em que R"‘-| é um grupo de fórmula -alquileno-Y-), em Y-| é halogênio, e R'"2, R3 e R4 são hidrogênio, com 2-nitropropano em um alcanol inferior de 40°C a 100°C e na presença de um metal alcalino-alcanolato inferior, por exemplo fervendo me-tanol/metalonato de sódio, e, se desejado, nitrando o produto resultante, de preferência por tratamento com ácido nítrico, ácido sulfürico e anidrido do ácido trifluoroacético.

Cetonas de fórmula IX em que um dos radicais R-|a e F*2a © um grupo R5 e o outro é alcanoíla inferior, por exemplo acetila, podem ser obtidas partindo de compostos de halogênio VIII em que um dos radicais R"'-| e R,m2 é halogênio, tal como bromo, e o outro é um grupo R5 na presença de um catalisador paládio, tal como cloreto de bis(trifenilafosfina)-paládio(ll) e cloreto de lítio, de preferência em dimetilformamida com aquecimento com 1-alcóxi inferior-alquenil inferior-trialquil inferior-estanano, sendo obtidos com processamento ácido dos compostos correspondentes de fórmula IX em que um dos radicais R-|a e R2a é alcanoíla inferior e o outro é um grupo R5, Compostos halogênio de fórmula VIII em que um dos radicais R"'-| e R'"2 é um grupo de fórmula -alquileno-Y^ e o outro é um grupo R5, em que Y-| é halogênio, são usados como materiais de partida também em um processo vantajoso para a preparação de compostos de fórmula II em que um dos radicais R'-| e R'2 é um grupo R5 e o outro é um grupo de fórmula -alquileno-N-(R'8)-X-R'7 (Hc) em que R'7 é um radical R7 e R's é hidrogênio. De acordo com aquele processo, o composto halogênio de fórmula VIII é convertido da maneira habitual, por exemplo por tratamento com um alcanolato de metal alcalino, tal como metanolato de sódio, no composto de fórmula VIII correspondente m que um dos radicais R'"i e R"'2 é formila e aquele composto é reagido ainda sob condições redutoras, por exemplo na presença de borohidreto de sódio, com um composto de fórmula H-N-(R'8)-X-R'7 (VIllb).

Para a preparação de compostos de fórmula II em que um dos radicais R'-| e R'2 é um grupo R5 e o outro é um grupo de fórmula -alquileno-N-(R'8)-X-R'7 (Mc) em que R'7 é um radical R7 que não é hidrogênio, X tem um grupo oxo na posição alfa e é, por exemplo, oxo-alquileno inferior ou carbonila e Rs é hidrogênio, em um composto de fórmula VIII em que um dos radicais R'"-| e R'"2 é um grupo de fórmula -alquileno-Yi e o outro é um grupo R5, em que Y-| é halogênio, halogênio Y-| é convertido em azido da maneira habitual, por exemplo por reação com uma azida de metal alcalino ou azida de amônio, tal como azida de sódio, de preferência em dimetilformamida, o grupo azido é reduzido a amino da maneira habitual, por exemplo por tratamento com trifenilfosfina em água, e o composto resultante de fórmula VIII em que um dos radicais R"'-| e R'"2 é um grupo de fórmula -alquileno-Yi e o outro é um grupo R5, em que Y-| é amino, é reagido com um ácido de fórmula HO-X-R7 (Vllle) ou um derivado reativo do mesmo, tal como um halogeneto ácido, por exemplo de fórmula Hal-X-Ry (Vllle-|), um anidrido, por exemplo de fórmula R7-X-O-X-R7 (Vllle2), um anidrido do ácido sulfônico, tal como anidrido do ácido metanossulfônico, um isocianato aromático ou aralifático, por exemplo de fórmula ONC-R7 (Vllleg) ou um a-nidrido do ácido dicarboxílico alifático, por exemplo anidrido do ácido succí-nico.

Partindo de compostos amina de fórmula VIII em que um dos radicais R"1-] e R‘"2 é um grupo de fórmula -alquileno-Y-| e o outro é um grupo R5, e Y-| é amino, é também possível preparar compostos de fórmula II em que um dos radicais R'-| e R'2 é um grupo R5 e o outro é um grupo de fórmula -alquileno-N-(R'8)-X-R'7 (Hc) em que R'7 é R7 fosfono esterificado, tal como di-alquilfosfono inferior, X é metileno e Rg é hidrogênio por tratamento primeiro com formaldeído, por exemplo em etanol com solução forma-lina, e reação do intermediário trimérico resultante na presença de um halo-silano, tal como um trialquil inferior-clorossilano, com um diéster de ácido fosforoso, tal como di-alquilfosfito inferior.

Para a preparação de compostos de fórmula II em que um dos radicais R‘-| e R'2 é um grupo R5 e o outro é um grupo de fórmula alquileno-O-X-R'7 (lie), em um método de preparação alternativo ao acima de modo similar são usados como materiais de partida compostos de fórmula VIII em que um dos radicais R"'-| e R'"2 é um grupo de fórmula -alquileno-Y-| e o outro é um grupo R5 e Y-| é halogênio, e o grupo -alquileno-Y-j é ali hidrolisado ao grupo -alquileno-OH correspondente e o produto de reação é reagido com um composto de fórmula Hal-X-R'7 (Vlllg) em que Hal é halogênio e R'7 é um grupo R7 carbóxi-protegido ou carbamoíla-protegida.

Compostos de fórmula II em que um dos radicais R'-| e R'2, especialmente R'i, é um grupo de fórmula -alquileno-N-(R'8)-X-R'7 (llc) em que alquileno é alquilideno inferior, Rg é hidrogênio e X e R'7 são como defi- nidos, e o outro é um radical R5, podem ser preparados também reagindo um composto correspondente de fórmula VIII em que um dos radicais R"'-| e R'"2 é halogênio, tal como bromo, e o outro é um grupo R5 na presença de um catalisador de paládio, preferivelmente em dimetilformamida, com aquecimento, com um 1-alcóxi inferior-alquenila inferior-trialquil inferior-estanano, preferivelmente na presença de um catalisador de paládio, tal como cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio(ll) e cloreto de lítio, sendo obtido com processamento ácido de um composto correspondente de fórmula VIII em que um dos radicais R'"-| e R'"2 é alcanoíla inferior e o outro é um grupo R5; aquele composto é condensado com um composto de fórmula H2N-X-R!7 e em um composto resultante de fórmula VIII em que um dos radicais R‘"i e RIM2 é um grupo de fórmula -alquileno'=N-X-R'7 e o outro é um grupo R5, em que alqui-leno1 é alquenilideno inferior, a ligação dupla extracíclica é reduzida a uma ligação simples da maneira habitual, por exemplo por meio de borohidreto de sódio. Aquela variante de processo é especialmente adequada para a preparação de compostos de fórmula II em que um dos radicais R'-| e R'2, especialmente é um grupo de fórmula -alquileno-N(R'8)-X-R'7 (ilc) em que alquile-no é etilideno, X é alquileno inferior ou alquilideno inferior ou uma ligação direta e R's é hidrogênio, e o outro é um radical R5, os compostos mencionados de fórmula VIII sendo reagidos com 1-etoxivinil-tributil-estanano para formar os compostos correspondentes de fórmula VIII em que um dos radicais R'"i e Rm2 é acetila e o outro é um grupo R5.

De uma maneira análoga foram também obtidos compostos de fórmula II em que um dos radicais R'-| e R^, especialmente R'-|, é um grupo de fórmula -alquileno-N-(R’8)-X-R'7 (Ilc) ou alquileno-O-X-R'7 (lie), alquileno é etileno, R'8 é hidrogênio e R'7 e X são como definidos, reagindo o composto de halogênio VIII acima definido em que um dos radicais R"'-| e R'"2 é halogênio, tal como bromo, e o outro é um grupo R5 com um vinil-trialquil inferior-estanano, tal como vinil-tributil-estanano, de preferência na presença de cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio(li) e cloreto de lítio, para formar o composto correspondente de fórmula VIII em que um dos radicais R"'-| e R'"2 é vinila e o outro é um grupo R5; aquele composto é convertido da maneira habitual e oxidação subseqüente no composto correspondente de fórmula Vlli em que um dos radicais R"'-| e R"'2 é 2-hidroxietila e o outro é um grupo R5, e se desejado o grupo 2-hidroxietila é convertido em 2-aminoetila por reação primeiro com cloreto de metanossulfonila, então com uma azida de metal alcalino e finalmente com trifenilfosfina e, se desejado, o grupo amino é substituído por aminação redutora por um grupo de fórmula N-(R'8)-X-R'7· A não ser se indicado de outra maneira, as reações acima de compostos de fórmula VIII são realizadas da maneira habitual, de preferência em um solvente orgânico inerte, tal como tetraidrofurano, dioxano ou di-metilformamida, ou em um sistema de duas fases, tal como benzeno/água ou tolueno/água, se necessário na presença de um agente de condensação básico, tal como uma amina terciária alifática, tal como trietilamina, ou em uma base de nitrogênio aromática terciária, tal como piridina, um sal alifático de amônio ou aralifático quaternário, tal como bissulfato de tetrametilamônio, ou uma base metal, tal como um hidróxido de metal alcalino, um carbonato de metal alcalino ou uma amida de metal alcalino, por exemplo hidróxido de sódio ou potássio, carbonato de sódio ou potássio ou amida de sódio ou potássio, e também opcionalmente outros excipientes, cloridrato da N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida/1 -hidroxibenzotriazol, se necessário com aquecimento, por exemplo em uma faixa de temperatura de aproximadamente 25° a 120°, de preferência de 50° a 120°.

Grupos que podem ser removidos para formar uma ligação de acordo com a Variante do processo b^ são, por exemplo, grupos hidróxi este-rificados reativos, tais como grupos hidróxi esterificados por um ácido mineral ou ácido sulfônico, especialmente átomos de halogênio, por exemplo cloro, bromo ou iodo, ou grupos hidróxi esterificados por um ácido sulfônico alifático ou aromático não-substituído ou substituído, por exemplo alcanos-sulfonilóxi inferior, tal como metanossulfonilóxi, ou benzenossulfonilóxi não-substituído ou substituído, tal como benzenossulfonilóxi, bromobenzenossul-fonilóxi ou toluenossulfonilóxi, na reação de compostos de fórmula III em que Y-j é um grupo H-N(R8)- ou hidróxi com compostos alfa-carbonila de fórmula IV em que X tem um grupo oxo na posição alfa relativa a Y2, também grupos hidróxi livres ou esterificados, tal como hidróxi, alcóxi inferior, benzilóxi, feni-lóxi opcionalmente nitrado ou grupos de fórmula -O-X-R'7, tal como grupos Y2 derivados de anidridos de ácido carboxílico ou anidridos do ácido sulfôni-co. Compostos de fórmula IV contendo tais grupos são, por exemplo, ácidos carboxílicos de fórmula HOOC-X-R7 (IVa) em que X é alquileno inferior, al-quenileno inferior, alquilideno inferior, carbonila, amino-alquilideno inferior, carbamoil-alquilideno inferior ou alcoxicarbonil inferior-alquilideno inferior, halogenetos de ácido carboxílico de fórmula Hal-C(=0)-X-R'7 (IVb) em que X é alquileno inferior, alquilideno inferior, carbonila ou uma ligação, anidridos do ácido carboxílico de fórmula R'7-X-C(=0)-0-C(=0)-X-R7 (IVc) em que X é alquileno inferior, alquilideno inferior, carbonila ou uma ligação, halogenetos de sulfonila de fórmula Hal-S(C>2)-X-R7 (IVd), anidridos de ácido sulfônico de fórmula R7-S(02)-0-S(C>2)-R7 (IVe), e também anidridos de ácido dicarboxí-lico, tais como anidrido de ácido succínico. A reação de compostos de fórmulas III e IV de acordo com a Variante do processo b) é realizada da maneira habitual, de preferência em um solvente orgânico inerte, tal como tetraidrofurano, dioxano ou dimetilfor-mamida, ou em um sistema de duas fases, tal como benzeno/água ou tolue-no/água, se necessário na presença de um agente de condensação básico, tal como amina alifática terciária, tal como trietilamina, ou base aromática de nitrogênio terciário, tal como piridina, um sal de amônio alifático ou aralifático quaternário, tal como bissulfato de tetramethilamônio, ou uma base metal, tal como um hidróxido de metal alcalino, um carbonato de metal alcalino ou uma amida de metal alcalino, por exemplo hidróxido de sódio ou potássio, carbonato de sódio ou potássio ou amida de sódio ou potássio, e também opcionalmente outros excipientes, cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida/1-hidroxibenzotriazol, se necessário com aquecimento, por exemplo em uma faixa de temperatura de aproximadamente 25° a 120°, de preferência de 50° a 120°.

Em uma modalidade preferida da invenção, por exemplo um composto de fórmula III em que Y-| é hidróxi é reagido na presença de um sal de amônio alifático ou aralifático quaternário, tal como bissulfato de te- trametilamônio, em um sistema de duas fases, tal como benzeno/água, com um composto de fórmula IV em que Y2 é halogênio, tal como bromo.

Em uma modalidade também preferida da invenção, por exemplo um composto de fórmula III em que Y-| é amino é reagido na presença de uma amina alifática terciária, tal como trietilamina, cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida e 1-hidroxibenzotriazol, com um composto de fórmula HOOC-X-R7 (IVa) em que o grupo -C(0)-X- é alfa-oxo-alquileno inferior, ômega-aza-alfa-oxo-alquiieno inferior ou ômega-aza-alfa-oxo-alquenileno inferior, ou com um anidrido do ácido carboxílico de fórmula R'7-X-C(=0)-0-C(=0)-X-R7 (IVc) em que X é alquileno in/ferior, alquilideno inferior ou uma ligação.

Os materiais de partida de fórmula III podem ser preparados de uma maneira conhecida per se, por exemplo halogenando um composto de fórmula VIII (VIII) na cadeia lateral com um agente halogenante que introduz halogênio Y-|, tal como N-bromossuccinimida na presença de azo-isobutironitrila, para formar um composto correspondente de fórmula VIII em que um dos radicais R1"-) e R'"2 é um grupo de fórmula -alquileno-Y-| e o outro é um grupo R5, em que Y-| é halogênio, especialmente bromo, e R' e R" são grupos hidróxi-protetores e removendo os grupos R1 e R" hidróxi-protetores ou, se desejado, convertendo o composto resultante de fórmula VIII em que um dos radicais R'"-| e Rn,2 é um grupo de fórmula -alquileno-Y-(, e o outro é um grupo R5, em que Y-| é halogênio, da maneira habitual, por exemplo por hidrólise básica, por exemplo na presença de carbonato de potássio, no composto correspondente de fórmula III em que Y-\ é hidróxi, ou por reação com uma azida de metal alcalino, tal como azida de sódio, em dimetilformamida e então com trifenilfosfina em tetraidrofurano e em cada caso remover grupos R1 e/ou R" hidróxi-protetores para os compostos correspondentes de fórmula III em que Y-| é amino.

Grupos R'g amino-protegidos em compostos de fórmula II em que um dos radicais R"-| e R"2 é um grupo R5 e o outro é um grupo de fórmula -alquileno-C(R'7)(R'6)-alquileno-R7 (lia1) de acordo com a Variante do processo c) são, por exemplo, amino-protegido por um dos grupos amino-protetores mencionados na Variante do processo a), por exemplo alcanoila-mino inferior ou alcoxicarbonilamino inferior. Grupos R7 carbóxi-protegidos são, por exemplo, grupos carbóxi esterificados, tais como grupos alcoxicar-bonila inferior ou trialquilsililoxicarbonila inferior, e também grupos fenil-alcoxicarbonila inferior ou feniloxicarbonila. No tratamento ácido, os grupos R'7 carbóxi-protegidos são hidrolisados ao carbóxi, um deles é descarboxi-lado, e o grupo R'q amino-protetor e, quando presente, os grupos R1 e R" hidróxi-protetores são removidos.

Os materiais de partida para a Variante do processo c) podem ser preparados, por exemplo, reagindo um composto de fórmula III em que um dos radicais R"-j e R"2 é -alquileno-Y-j e Y1 é hidróxi reativamente esteri-ficado, tal como halogênio ou um dos grupos sulfonilóxi mencionados, da maneira habitual com um derivado de ácido aminomalônico de fórmula H-0(^6)(^7)-^7.

Compostos que podem ser obtidos de acordo com o processo podem ser convertidos da maneira habitual em diferentes compostos de fórmula I.

Por exemplo, radicais alifáticos, aralifáticos ou cicloalifáticos, tais como alquila inferior, ou acila derivada de ácidos carboxílicos alifáticos, aralifáticos, de semi-ésteres alifáticos ou aralifáticos ou de semi-amidas alifáti-cas, aralifáticas ou aromáticas de ácido carbônico ou um ácido sulfônico ali-fático ou aromático de um ácido fosfórico ou de um ácido fosfônico éster, tal como alcanoíla inferior, alcanossulfonila inferior ou o radical acila de um al-cano inferior-, alqueno inferior- ou alquino inferior-ácido dicarboxílico, por exemplo alquilfumaroíla inferior, podem ser introduzidos da maneira habitual, por exemplo por reação com um agente alquilante inferior, tal como haloge-neto de alquila inferior ou um derivado ácido alcanóico inferior reativo, tal como cloreto de ácido alcanóico inferior ou nitrila de ácido alcanóico inferior, anidrido do ácido alcanossulfônico inferior ou cloreto de ácido alcanossulfô-nico inferior um alcano inferior-, alqueno inferior- ou alquino inferior-ácido dicarboxílico di-alquil éster, por exemplo um alquil éster inferior do ácido fu-márico, se necessário na presença de um agente de de condensação básico habitual. Em particular, em compostos de fórmula I em que um dos radicais R-| e R2 é um grupo de fórmula Ic e Rq é hidrogênio, um radical que não seja hidrogênio pode ser introduzido.

Além disso, em um composto de fórmula I em que um dos radicais R-j e R2 é um grupo de fórmula Ic, Id ou If em que X é uma ligação e R7 e/ou Rg são hidrogênio, um átomo de hidrogênio R7 e/ou Rs podem ser substituídos da maneira habitual por um radical R7 e/ou Rs que não seja hidrogênio.

Além disso, compostos de fórmula I contendo grupos carbóxi esterificados ou aminados podem ser hidrolisados da maneira habitual para formar os ácidos carboxílicos correspondentes, e compostos de fórmula I contendo carbóxi livre podem ser esterificados ou aminados da maneira habitual.

Além disso, em compostos de fórmula I resultantes, dano pode ser convertido em tetrazolila da maneira habitual, por exemplo por reação com ácido hidrazóico.

Sais resultantes podem ser convertidos em compostos livres de uma maneira per se conhecida, por exemplo por tratamento com uma base, tal como um hidróxido de metal alcalino, um carbonato de metal ou bicarbo-nato de metal, ou uma outra base formadora de sal mencionada no início, ou com um ácido, tal como ácido mineral, por exemplo ácido clorídrico, ou outro ácido formador de sal mencionado no início.

Sais resultantes podem ser convertidos em sais diferentes de uma maneira per se conhecida; saís de adição ácidos, por exemplo, por tratamento com um sal de metal adequado, tal como um sal de sódio, bário ou prata, de um ácido diferente em um solvente adequado em que um sal inorgânico sendo formado é insolúvel e é portanto eliminado do equilíbrio de re- ação, e sais básicos por liberação do ácido livre e conversão em um sal novamente.

Os compostos de fórmula I, incluindo seus sais, podem ser obtidos na forma de hidratos ou podem incluir o solvente usado por cristalização.

Em vista da próxima relação entre os compostos novos na forma livre e na forma de seus sais, antes e a seguir qualquer referência aos compostos livres e seus sais deve ser entendida como incluindo também os sais correspondentes e aos compostos livres, respectivamente, como apropriado e conveniente.

Misturas diastereoisoméricas e misturas de racematos podem ser separadas em diastereoisômeros e racematos puros da maneira conhecida na base das diferenças psicoquímicas entre os constituintes, por exemplo por cromatografia e/ou cristalização fracional.

Racematos resultantes podem ser resolvidos em antípodas óticos de acordo com métodos conhecidos, por exemplo por recristalização de um solvente ativo oticamente, com a ajuda de microorganismos ou por reação da mistura diastereoisomérica resultante ou racemato com um composto auxiliar oticamente ativo, por exemplo dependendo dos grupos ácidos, básicos ou modificáveis funcionalmente presentes em compostos de fórmula I, com um ácido, uma base oticamente ativo ou um álcool oticamente ativo, para formar misturas de sais diastereoisoméricos ou derivados funcionais, tais como ésteres, e separação dos mesmos nos diastereoisômeros a partir do qual o enantiômero desejado pode ser liberado da maneira habitual apropriada. Bases, ácidos e álcoois adequados para aquela finalidade são, por exemplo, bases alcalóides oticamente ativas, tais como estriquinina, cinconi-na ou brucina, ou D- ou L-(1-fenil)etilamina, 3-pipecolina, efedrina, anfetami-na e bases similares que podem ser obtidas sinteticamente, ácidos carboxíli-cos ou sulfônicos oticamente ativos, tais como ácido quinina ou ácido D- ou L-tartárico, ou ácido D- ou L-di-o-toluiltartárico, ácido D- ou L-málico, ácido D- ou L-mandélico ou ácido D- ou L-canforsulfônico, e álcoois oticamente ativos, tais como borneol ou D- ou L-(1-fenil)etanol. A invenção refere-se também àquelas formas do processo de acordo com o qual um composto que pode ser obtido como intermediário em qualquer estágio do processo é usado como material de partida e as demais etapas são realizadas ou um material de partida é usado na forma de um sal ou, especialmente, é formado sob condições de reação. A invenção refere-se também aos novos materiais de partida, que foram desenvolvidos especialmente para a preparação dos compostos de acordo com a invenção, especialmente aqueles materiais de partida que resultam nos compostos de fórmula I descrito como preferido no início, a processos para a preparação dos mesmos e ao uso dos mesmos como intermediários.

Isso se aplica especialmente a compostos de fórmula IX. (IX), em que os radicais R1 e R" são grupos hidróxi-protetores idênticos ou diferentes, um dos radicais R-|a e R2a ® um 9ruP° R5 e o outro é alcanoíla inferior, tal como especialmente formila ou acetila, ou um grupo de fórmula -CH(R'6)-alquileno-R7 (lia), -alquileno-CH(R'6)-R'7 (llb), -alquileno-N(R'8)-X-R'7 (llc), -alquileno-N+(R'8)(R9)-X-R'7A' (lld), alquileno-0-X-R'7 (lie), -alquileno-S-X-R'7 (IIIa) ou -alquileno-Y-| (Ilia) em que Y-| é hidróxi, hidróxi reativo esterificado, mercapto ou um grupo de fórmula -N(R8)-, R'7 é um grupo R7 que não é hidrogênio, ou é carbóxi-protegido ou carbamoíla-protegida e R's é um grupo R8 ou um grupo amino-protetor, em que R3, R4, R5, Rg, R7, Rs, alquileno e X são como definidos para compostos de fórmula I, especialmente os grupos preferidos de compostos de fórmula I, com a condição de que em compostos de fórmula I em que R-|a é alcanoíla inferior ou um grupo de fórmula llc, lie ou llla, quando R2a e R3 são cada um independentemente do outro flúor, cloro, bromo, metila, etila ou trifluorometila e R4 é hidrogênio, alcanoíla inferior R-|a não é formila ou o grupo llc não é um radical mono-, di-, tri- ou tetraazaheteroarila com 5 elementos que é ligado via um átomo de nitrogênio e é opcionalmente benzo-fundido e/ou substituído por alquila que tem até e incluindo 6 átomos de carbono ou substituído na posição ômega por um grupo de fórmula -N(Ra)-Rb em que cada Ra e Rb são um independentemente do outro hidrogênio, alquila, cicloalquila, fenil-alquila inferior ou piridil-alquiia inferior ou juntamente com o átomo de nitrogênio que os liga formam um grupo pirrolidino, piperidino, piperazino, N'-alquilpiperazino inferior, morfolino ou azepino, ou o grupo II e ou llla não é hidroximetila, 1-hidroxietila e 1-hidroxipropila ou o grupo llla não é halometi-la, 1-haloetila e 1-halopropila, e sais dos mesmos.

A invenção refere-se preferivelmente a compostos de fórmula IX em que os radicais R' e R" são grupos hidróxi-protetores idênticos ou diferentes, um dos radicais R-|a e R£a © um grupo R5 e o outro é alcanoíla inferior, tal como especialmente formila ou acetila, ou um grupo de fórmula -alquileno-N(R'8)-X-R‘7 (llc), -alquileno-N+ÍR^XRgJ-X-R^A" (lld), alquileno-O-X-R'7 (lie), -alquileno-S-X-R'7 (llf) ou -alquileno-Y-| (llla), em que Y-| é hidróxi, halogênio, aicanossulfonilóxi inferior, sulfonilóxi ou um grupo de fórmula -N(R'8)-H, R'7 é um grupo R7, carbóxi-protegido ou carbamoíla-protegida e R's é um grupo Rs ou um grupo amino-protetor, R2a © um grupo Rõ> R3, R4 e R5 são cada um independentemente do outro hidrogênio, C-|-C4alquila, halogênio que tem um número atômico de até e incluindo 35, ciano ou nitro, Rg é amino, R7 é carbóxi, C-|-C4alcoxicarbonila; fenil-C-j-C4-alcoxicarbonila que é não-substituída ou substituída por C-|-C4alquila, tal como metila, C-|-C4alcóxi, hidróxi, halogênio que tem um número atômico de até e incluindo 35 e/ou por trifluorometila; carbamoíla; fenilcarbamoíla que é não-substituído ou substituído por C-|-C4alquila, C-1-C4 alcóxi, hidróxi, halogênio que tem um número atômico de até e incluindo 35, nitro, carbóxi, C-|-C4alcoxicarbonila, fenila, fenilóxi e/ou por trifluorometila; tetrazolila ou fosfono, Rg é hidrogênio ou, juntamente com X e o átomo de nitrogênio que liga Rg e X, forma um radical pirrolidinileno, piperidinileno ou piperazini-leno, alquileno é C-|-C4alquileno e X é carbonila, C-|-C4alquileno, C-|-C4alquilideno, amino-Ci-C4 alquilideno, carbóxi-C-|-C4alquilideno ou, com o grupo N(Rg), ômega-aza-alfa-oxo-Cg-Cgalquileno ou ômega-aza-alfa-oxo-C3-C5alquenileno cada um ligado via o átomo de carbono alfa, fenil-C-|-C4alquilideno, tal como 2-fenil-etilideno, ou em fórmula Ic, juntamente com Rg e o átomo de nitrogênio que liga Rg e X, forma um radical pirrolidinileno, piperidinileno ou piperazinileno, e sais dos mesmos.

A invenção refere-se preferivelmente a compostos de fórmula IX em que os radicais R' e R" são grupos alquila inferior idênticos ou diferentes, R-|a é um grupo de fórmula llla em que Y-| é hidróxi, halogênio ou um grupo de fórmula -N(R'g)-H em que R'g é um grupo R, R2a é um grupo R5, R3, R4 e R5 são cada um independentemente do outro hidrogênio, C-|-C4alquila, halogênio que tem um número atômico de até e incluindo 35, ciano ou nitro, alquileno é C-|-C4alquileno e sais dos mesmos. A invenção refere-se também a composições farmacêuticas que compreendem os compostos de acordo com a invenção ou sais farmaceuti-camente aceitáveis dos mesmos como ingredientes ativos, e a processos para a preparação dos mesmos.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção, que compreendem os compostos de acordo com a invenção ou sais farmaceuti-camente aceitáveis dos mesmos, são para administração enteral, tal como oral e também retal, e parenteral a animal(is) de sangue quente, as composições que compreendem o ingrediente farmacológico ativo sozinho ou jun- tamente com um veículo farmaceuticamente aceitável. A dose diária do ingrediente ativo depende da idade e da condição individual e do modo de administração.

As novas composições farmacêuticas compreendem, por exemplo, de aproximadamente 10% a aproximadamente 80%, de preferência de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%, de ingrediente ativo. Composições farmacêuticas de acordo com a invenção para administração ente-ral ou parenteral são, por exemplo, aquelas em formas de dose única, tais como drágeas, comprimidos, cápsulas ou supositórios, e também ampolas. Eles são preparados de uma maneira per se conhecida, por exemplo por meio de processos de misturação, granulação, fabricação, dissolução ou liofilização convencionais. Por exemplo, composições farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas combinando o ingrediente ativo com veículos sólidos, opcionalmente granulando uma mistura resultante, e processando a mistura ou grânulos, se desejado ou necessário, após a adição de excipientes adequados, para formar comprimidos ou núcleos de drágeas.

Veículos adequados são especialmente cargas, tais como açúcares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfatos de tricálcio ou bifosfato de cálcio, e também aglutinantes, tais como pastas de amido usando, por exemplo, amido de milho, trigo, arroz ou batata, gelatina, goma adragante, metilcelulose e/ou polivinilpirrolidona, se desejado desintegradores, tais como os amidos acima mencionados, e também amido carboximetila, polivinilpirrolidona reticulada, ágar, ácido algínico ou um sal do mesmo, tal como alginato de sódio. Excipientes são especialmente agentes de escoamento, condicionadores de escoamento e lubrificantes, por exemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico ou sais dos mesmos, tais como estearato de magnésio ou cálcio e/ou propiletileno glicol. São fornecidos núcleos de drágeas com revestimentos adequados, opcionalmente entéricos, sendo usados inter alia soluções concentradas de açúcar que podem conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções de revestimento em solventes orgânicos adequados ou misturas solventes ou, para a preparação de revestimentos entéricos, soluções de preparações de celulose adequadas, tais como ftalato acetilcelulose ou ftalato hidroxipropil-metilcelulose. Podem ser adicionados corantes ou pigmentos aos revestimentos dos comprimidos ou das drágeas, por exemplo para finalidades de identificação ou para indicar diferentes doses de ingrediente ativo.

Outras composições farmacêuticas que podem ser administradas oralmente são cápsulas seladas de gelatina dura e também macia que consistem de gelatina e um plastificante, tais como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de gelatina duras podem compreender o ingrediente ativo na forma de grânulos, por exemplo em mistura com cargas, tais como lactose, agluti-nantes, tais como amidos, e/ou glidantes, tais como talco ou estearato de magnésio e, se desejado, estabilizadores. Em cápsulas moles o ingrediente ativo é de preferência dissolvido ou suspenso em líquidos adequados, tais como óleos graxos, óleo de parafina ou polietileno glicóis líquidos, sendo de modo similar possível adicionar estabilizantes.

Composições farmacêuticas que podem ser administradas re-talmente adequadas são, por exemplo, supositórios que consistem de uma combinação do ingrediente ativo com um material base de supositório. Materiais base de supositório são, por exemplo, triglicerídeos naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos de parafina, polietilenos glicóis ou alcanóis superiores. É também possível usar cápsulas retais de gelatina que compreendem uma combinação do ingrediente ativo com um material base. Materiais base adequados são, por exemplo, triglicerídeos líquidos, polietilenos glicóis ou hídro-carbonetos de parafina.

Para adi mi ni st ração parenteral adequada há, especialmente, soluções aquosas de um ingrediente ativo na forma solúvel em água, por exemplo na forma de um sal solúvel em água, e também suspensões do ingrediente ativo, tais como suspensões de injeção oleosas correspondentes, sendo usados solventes ou veículos lipofílicos adequados, tais como óleos graxos, por exemplo óleo de gergelim, ésteres de ácido graxo sintético, por exemplo oleato de etila ou triglicerídeos, ou suspensões de injeção aquosa que compreendem substâncias que aumentam a viscosidade, por exemplo carboximetilcelulose de sódio, sorbitol e/ou dextrano, e opcionalmente também estabilizantes, A dose do ingrediente ativo depende da espécie de animal de sangue quente, da idade e da condição individual e também do modo de administração. Em um caso normal a dose diária aproximada para administração oral a um paciente pesando aproximadamente 75 kg é estimada ser de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg.

Os exemplos a seguir servem para ilustrar a invenção; temperaturas são dadas em graus Celsius, pressões em mbar.

Exemplo 1: Bromidrato de N(7-Bromo-2.3-dioxo-1,2,3.4-tetra-idroquinoxalin-5-ilmetiO-qlicina 380 mg de (0,921 mmol) terc-butil éster de N(7-Bromo-2,3-dime-tóxi-quinoxalin-5-ilmetil)-glicina são dissolvidos em 6 ml de aproximadamente solução a 25% bromidrato em ácido acético e a solução é agitada por duas horas a 70°C. A mistura é resfriada a 20°C e diluída com dietil éter. O sólido é filtrado e lavado com dietil éter. Após secagem sob um alto vácuo, o composto título é obtido na forma de um pó branco.

Ponto de fusão = 281 °C (decomposição). O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como a seguir: a) 5-Bromo-2,3-diamino-tolueno Uma solução de 15 g (64,9 mmoles) de 4-bromo-2-metil-6-nitro-anilina em 300 ml de etanol é hidrogenada na presença de 1,5 g de níquel Raney por 4 horas a aproximadamente 27°C. A mistura de reação é então filtrada e concentrada por evaporação. O composto título é obtido na forma de um óleo marrom. 1H-RMN (250 MHz, CDCI3) d = 6,76, 6,73 (2d, 2H), 3,22 (s, 2NH2), 2,14 (s, Me). b) 7-Bromo-5-metil-1,4-dihidroquinoxalina-2.3-diona 13,05 g (64,9 mmoles) de 5-bromo-2,3-diamino-tolueno e 6,42 g (1,1 equiv.) de ácido oxálico são agitados em refluxo por 16 horas em ácido clorídrico a 2N. A mistura é resfriada e o sólido é filtrado e lavado com água. O composto título é obtido na forma de um óleo marrom. 1H-RMN (250 MHz, DMSO) d = 11,98, 11,32 (2s, 2NH), 7,13 (s, 2H), 2,33 (s, Me). c) 7-Bromo-2.3-dic[oro-5-metil-quinoxalina 17 g (66,6 mmoles) de 7-Bromo-5-metil-1,4-dihidro-quinoxalina-2,3-diona são agitados em 80 ml de oxicloreto de fósforo por 5 horas em sódio a 5% e salmoura. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas por evaporação. O resíduo é cromatogra-fado sobre sílica gel com acetato de etila e éter de petróleo (1:2). O composto título é obtido na forma de óleo amarelo. 1H-RMN (250 MHz, CDCI3) d = 7,88, 7,57 (2d, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,15, 4,12 (2s, 2Me), 3,32 (s, 2H), 1,42 (s, 9H).

Exemplo 2: Os compostos a seguir são preparados de uma maneira análoga à descrita no Exemplo 1: bromidrato de N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin- /'" "V 5-ilmetil)^-beta-alanina, ponto de fusão = 271 °C (decomp.); bromidrato do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroqui-noxalin-5-ilmetil)-(L)-glutâmico, ponto de fusão = 220°C (decomp.); bromidrato da N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(L)-fenilalanina, ponto de fusão = 249°C (decomp.); dibromidrato da alfa-N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroqui-noxalin-5-ilmetil)-(L)-lisina, ponto de fusão = 256°C (decomp.); etil éster do bromidrato do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)piperidina-2-carboxílico, ponto de fusão = 240°C (decomp.); etil éster do bromidrato do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-piperidina-4-carboxílico, ponto de fusão > 250°C; etil éster do bromidrato do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4- tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-piperidina-3-carboxílico, ponto de fusão > 260°C;

Exemplo 3: Os compostos seguintes são preparados de uma maneira análoga à descrita no Exemplo 1, mas partindo de 7-bromo-5-bromometil-2,3-dimetóxi-8-nitroquinoxalina em vez de 7-bromo-5-metil-2,3-dimetóxi-quinoxalina: bromidrato da 7-bromo-5-(5-nitrobenzoimidazol-1-ilmetiI)-1,4-dihidro-quinoxalina-2,3-diona, ponto de fusão = 246°C (decomp.); bromidrato da 7-bromo-5-(6-nitrobenzoimidazol-1-ilmetil)-1,4-dihidro-quinoxalina-2,3-diona, ponto de fusão = 278°C (decomp.); dibromidrato da N-(7-bromo-2,3-dioxo-8-nitro-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-5-ilmetil)-4-dimetilamino-piperidina, ponto de fusão = 209°C (decomp.); bromidrato da N-(7-bromo-2,3-dioxo-8-nitro-1,2,3,4-tetraidroqui-noxalin-5-ilmetil)-1,2,3,4-tetraidroquinolina, ponto de fusão = 213°C (decomp.); bromidrato da N-(7-bromo-2,3-dioxo-8-nitro-1,2,3,4-tetraidroqui-noxalin-5-ilmetil)-beta-alanina, ponto de fusão = 254°C (decomp.); dibromidrato da alfa-N-(7-bromo-2,3-dioxo-8-nitro-1,2,3,4-tetra-idroquinoxalin-5-ilmetil)-(L)-lisina, ponto de fusão = 180°C (decomp.); bromidrato da N-(7-bromo-2,3-dioxo-8-nitro-1,2,3,4-tetraidroqui-noxalin-5-ilmetil)-(L)-fenilalanina, ponto de fusão = 218°C (decomp.); bromidrato da N-(7-bromo-2,3-dioxo-8-nitro-1,2,3,4-tetraidroqui-noxalin-5-ilmetil)-glicina, ponto de fusão = 238°C (decomp.); etil éster do bromidrato do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-8-nitro- 1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-piperidina-4-carboxílico, ponto de fusão = 260°C (decomp.); O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como a seguir: a) 7-Bromo-5-bromometil-2.3-dimetóxi-8-nitro-auinoxalina 20 ml de ácido sulfúrico são resfriados a 0°C e então são adicionados 5 g (13,8 mmoles) de 7-bromo-5-bromometil-2,3-dimetóxi-quinoxa- lina. Após 15 minutos adicionais, é adicionado 1,46 g (1,05 equiv.) de nitrato de potássio e a mistura é agitada por 15 minutos a 20°C. A mistura é derramada em gelo, e o sólido é filtrado e lavado com água. O composto título é obtido na forma de um sólido bege. 1H-RMN (250 MHz, DMSO-D6) d = 8,14 (s, H), 5,09 (s, 2H), 4,12, 3,99 (2s, 2Me).

Exemplo 4: Os compostos seguintes são também preparados de uma maneira análoga à descrita no Exemplo 1, mas partindo de 5-bromo-metil-2,3-dimetóxi-7-nitroquinoxalina em vez de 7-bromo-5-bromometil-2,3-dimetóxi-quinoxalina: etil éster do bromidrato do ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)piperidina 4-carboxílico, ponto de fusão = 287°C (decomp.); bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-beta-alanina, ponto de fusão = 241 °C (decomp.); dibromidrato da alfa-N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-ilmetil)-(D)-lisina, ponto de fusão = 185°C (decomp.); bromidrato da N-(2,3-díoxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-glicina, ponto de fusão = 271 °C (decomp.); bromidrato do ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-ilmetil)-(L)-glutâmico, ponto de fusão = 143°C (decomp.); bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(L)-fenilalanina, ponto de fusão = 204°C (decomp.); dibromidrato da alfa-N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-ilmetil)-(L)-lisina, ponto de fusão = 150°C (decomp.); O material de partida, 5-bromometil-2,3-dimetóxi-7-nitroquino-xalina, pode ser preparado, por exemplo, como a seguir: A-|) 5-Bromometil-2.3-dimetóxi-auinoxalina O composto título pode ser preparado de uma maneira análoga àquela descrita nos Exemplos 1c, 1d e 1e, partindo de 5-metil-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetraidroquinoxalina (número de registro 61875-33-0). B-|) 5-Bromometil-2.3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalina 25 ml de ácido são resfriados a 0°C e então são adicionados 9,5 g (33,55 mmoles) de 5-bromometil-2,3-dimetóxi-quinoxalina. Após 15 minutos adicionais, são adicionados 3,39 ml (1 equiv.) de nitrato de isopropila e a mistura é agitada a 0°C por 1 hora. A mistura é derramada em gelo, e o sólido é filtrado e lavado com água. O composto título é obtido na forma de um sólido bege. 1H-RMN (250 MHz, DMSO-D6) d = 8,62, 8,40 (2d, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,27, 4,19 (2s, 2Me). 5-Bromometil-2.3-dimetóxi-7-nitro-auinoxalina também pode ser preparada como a seguir: a2) 5-Metil-7-nitro-quinoxalina-2.3-diona Uma mistura de 9,3 g (55,63 mmoles) de 2,3-dimaino-5-nitro-tolueno e 14 g de ácido oxálico em 93 ml de HCI a 6 N é aquecida em reflu-xo durante 30 minutos e então agitada à temperatura ambiente durante toda a noite para completar a reação. A suspensão é filtrada e então lavada com água, retirada em 250 ml de NaOH a 2 N e aquecida em refluxo até que seja formada uma solução homogênea. Após resfriamento, a mistura é acidifica-da até pH 3 e a 5-metil-7-nitro-quinoxalina-2,3-diona resultante é filtrada. b2) 2.3-Dicloro-5-metil-7-nitro-quinoxalina 62 ml de POCI3 são adicionados à 5-metil-7-nitro-quinoxalina-2,3-diona obtida de acordo com a2) e a mistura é aquecida em refluxo durante 18 horas. O excesso de POCI3 é removido sob pressão reduzida. O resíduo é neutralizado com solução aquosa de carbonato de sódio a 10%, filtrado e seco. c2) 2.3-Dimetóxi-5-metil-7-nitro-quinoxalina A 2,3-dicloro-5-metil-7-nitro-quinoxaíina obtida de acordo com A-|) é retirada em uma solução de 1,24 g (27 mmoles) de sódio em 140 ml de metanol e aquecida até a ebulição durante 4 horas. Após resfriamento, a mistura é concentrada usando um evaporador rotativo, neutralizada com HCI a 2 N, extraída com acetato de etila, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada por evaporação rotativa. Filtração sobre sílica gel usando-se cloreto de metileno como eluente fornece o composto título na forma de cris- tais amarelos. Ponto de fusão: 167~168°C, TLC: hexano/acetato de etila 9/1: Rf = 0,40. d2) 5-Bromometil-2.3-dimetóxi-7-nitroauinoxalina Uma suspensão de 0,249 g (1,0 mmol) de 2,3-dimetóxi-5-metil-7-nitro-quinoxalina, 0,178 g (1 mmol) de N-bromossuccinimida e 0,016 g (0,1 mmol) de azo-isobutironitrila em 3 ml de CCI4 é aquecida até refluxo durante 20 horas. A mistura da reação é lavada com água e salmoura e concentrada usando um evaporador rotativo. Cristalização com acetato de etila fornece o composto título. TLC: hexano/acetato de etila 6/1: Rf = 0,63, 1H-RMN (CD-Cl3) d 8,64 (d, J = 3, 1H), 8,41 (d, J = 3, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,27 (s, 3H), 4,20 (s, 3H).

Exemplo 5: Os compostos a seguir são também preparados de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 1, porém partindo de 6-metil-7-nitro-1,4-dihidroquinoxalina-2,3-diona em vez da 7-bromo-5-metil-1,4-dihidroquinoxalina-2,3-diona: bromidrato de N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-6-iimetil)-beta-alanina, ponto de fusão = 305°C (decomp.); dibromidrato da alfa-N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroqui-noxalin-6-ilmetil)-(L)-lisina, ponto de fusão = 230°C (decomp.); bromidrato de N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-6-ilmetil)-(L)-fenilalanina, ponto de fusão = 228°C (decomp.); bromidrato do ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-6-ilmetil)-(L)-glutâmico, ponto de fusão = 235°C (decomp.); bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-glicina, ponto de fusão 270°C (decomp.); cloridrato do ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4^tetraidroquino-xalin-6-ilmetil)-piperidina~4-carboxílico, ponto de fusão 255°C (decomp.); etil éster do ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxa-lin-6-ilmetil)piperidina-4-carboxílico, ponto de fusão = 288-289°C (decomp.).

Exemplo 6: ácido N-(7-bromo-2.3-dioxo-1.2.3.4-tetraidroauino-xalin-5-ilmetil)-piperidina-4-carboxílico 1,28 g (3,12 mmoles) de etil éster do bromidrato do ácido N-(7- bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)piperidina-2-carboxílico (Exemplo 2) é agitado a 20°C durante 16 horas em 12 ml de solução de hidróxido de sódio a 2 N. A mistura é acidificada com ácido clorídrico a 2 N e o sólido resultante é filtrado e lavado com água e dietil éter. O composto título é obtido na forma de um sólido branco. 1H-RMN (25G MHz, DMSO-D6 + 10% D20) d 7,45, 7,38 (2d, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,9 (m, H), 1,7 (m, H). EM: 381 (M1). Ponto de fusão > 300°C.

Exemplo 7: Fenilamída do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroauinoxalin-5-ilmetih-piperidina-4-carboxílico 382 g (1 mmol) de ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-5-ilmetil)-pipóridina-4-carboxílico (Exemplo 6), 186 mg (2 equiv.) de anilina, 480 mg (2,5 equiv.) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida e 384 mg (2,5 equiv.) de 1-hidróxi-benzotriazol são agitados a 20°C em dimetilformamida seca durante 48 horas. A mistura é derramada em água e extraída três vezes com 100 ml de diclorometano. As fases orgânicas são combinadas e concentradas por evaporação. O resíduo é dissolvido em 30 ml de diclorometano e a solução é agitada durante 30 minutos. O sólido branco é filtrado, lavado com diclorometano e seco. 1H-RMN (250 MHz, DMSO-D6) 12,0, 11,8 (2s, 2NH), 9,9 (s, NH), 7,6 (d, 2H), 7,30-7,15 (m, 4H), 7,01 (t, H), 3,77 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,85-1,60 (m, 4H),. EM: 456 (M1). Ponto de fusão > 250°C.

Exemplo 8: Os compostos a seguir são também preparados de uma maneira análoga àquela descrita nos Exemplos 6 e 7: cloridrato do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-ilmetil)-piperidina-4-carboxíiico, ponto de fusão = 278°C (decomp.); cloridrato do ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-ilmetil)-piperidina-4-carboxílico, ponto de fusão = 294°C (decomp.); cloridrato do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-ilmetil)-piperidina-2-carboxílico, ponto de fusão = 225-240°C (decomp.); ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-iImetil)-piperidina-3-carboxílico, ponto de fusão > 250°C; cloridrato do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroqui-noxalin-5-ilmetil)-piperidina-3-carboxílico, ponto de fusão > 260°C; fenilamida do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroqui-noxalin-5-ilmetil)-piperidina-2-carboxílico.

Exemplo 9: Cloridrato da 5-aminometil-7-bromo-2.3-dioxo- 1.2.3.4- tetraidroauinoxalina 150 mg (0,5 mmol) de 5-aminometil-7-bromo-2,3-dimetóxi- 1.2.3.4- tetraidroquinoxalina são dissolvidos em 3 ml de ácido acético e 3 ml de solução de brometo de hidrogênio a 48% em ácido acético. Após 18 horas a 20°C, a mistura é diluída com dietil éter, e o sólido é filtrado e lavado com dietil éter. 1H-RMN (250 MHz, DMSO-D6) d = 12,15, 11,75 (2s, 2NH), 8,10 (br, NH2), 7,42, 7,35 (2d, 2H), 4,28, 4,20 (m, 2H). Ponto de fusão > 250°C. O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como a seguir: a) 5-Azidometil-7-bromo-2,3-dimetóxi-1.2.3.4-tetraidroauinoxalina 743 mg (2 equiv.) de azida de sódio são adicionados a 20°C a 2,07 g (5,72 mmoles) de 7-bromo-5-bromometil-2,3-dimetóxi-quinoxalina em 25 ml de dimetilformamida. Após 3 horas, a mistura é derramada em água, extraída com dietil éter, lavada com água e salmoura e seca com sulfato de magnésio. O solvente é concentrado por evaporação. 1H-RMN (250 MHz, CDCI3) d = 7,92, 7,58 (2d, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,18, 4,13 (2s, 2Me). b) 5-Amino-7-bromo-2.3-dimetóxi-1.2.3.4-tetraidroquinoxalina 4,47 g (13,8 mmoles) de 5-azidometil-7-bromo-2,3-dimetóxi- 1.2.3.4- tetraidroquinoxalina são dissolvidos em 35 ml de tetraidrofurano e 3,98 g (1,1 equiv.) de trifenil fosfina são adicionados. A mistura é agitada a 20°C durante 4 horas. São adicionados 746 mg de água e a mistura é agitada por mais três horas. O sólido é filtrado e o filtrado é extraído com acetato de etila e solução de carbonato de sódio. As fases orgânicas são combina- das, lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas por evaporação. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo 1:1. 1H-RMN (250 MHz, CDCI3) d = 7,85, 7,53 (2d, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,12 (s, 2Me).

Exemplo 10: etil éster do ácido 3-r(7-Bromo-2.3-dioxo-1.2.3.4-tetraidroauinoxalin-5-ilmetin-carbamoin-acrílico 351 mg (1 mmol) de cloridrato de 5-aminometil-7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalina, 217 mg (1,5 equiv.) de monoetil éster do ácido fumárico, 0,210 ml de trietil amina, 383 mg (2 equiv.) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida e 270 mg (2 equiv.) de 1-hidróxi-benzotriazol são agitados a 20°C em dimetilformamida seca durante 18 horas. A mistura é derramada em 700 ml de água e 3 ml de ácido clorídrico a 1 N e agitada durante 5 minutos. O sólido é filtrado, lavado com água e seco. 1H-RMN (250 MHz, DMSO-D6) d = 12,0, 11,4 (2s, 2NH), 9,18 (t, NH), 7,23, 7,18 (2d, 2H), 7,05, 6,64 (2d, 2H), 4,50 (d, 2H), 4,18 (q, 2H), 1,24 (t, 3H). EM 395 (M+). Ponto de fusão = 288-293°C.

Exemplo 11: ácido 3-í(7-Bromo-2.3-dioxo-1 ^.SA-tetraidroauino-xalin-5-ilmetil)-carbamoil1-acrílico 144 mg (0,36 mmol) de etil éster do ácido 3-[(7-bromo-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-carbamoil]-acrílico e 76 mg de hidrato de hidróxido de lítio são dissolvidos em 18 ml de tetraidrofurano/água 2:1 e a solução é agitada durante 18 horas. São adicionados 50 ml de água, o te-traidrofurano é concentrado por evaporação e a solução é acidificada com ácido clorídrico a 1 N. O sólido é filtrado, lavado com água e seco. 1H-RMN (250 MHz, DMSO-D6) d = 12,9 (COOH), 12,05, 11,38 (2s, 2NH), 9,17 (t, NH), 7,24, 7,18 (2d, 2H), 6,98, 6,60 (2d, 2H), 4,50 (d, 2H). EM 367 (N+). Ponto de fusão > 250°C.

Exemplo 12: fenilamida do ácido 3-í(7-Bromo-2.3-dioxo-1,2,3.4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-carbamoin-acrílico O composto título é preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 7, porém partindo do ácido 3-[(7-bromo-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-carbamoil]-acrílico em vez do bromidrato do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-piperidina-3-carboxílico, ponto de fusão > 250°C.

Exemplo 13: São também preparados os seguintes compostos de uma maneira análoga àquela descrita sob os Exemplos de 9 a 12: N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-(3-fenil-ureído)-acetamida, ponto de fusão > 300°C; terc-butil éster do ácido {[(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxaiin-5-ilmetil)-carbamoil]-metil}-carbâmico, ponto de fusão = 238-242°C (decomp.); benzil éster do ácido {[(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroqui-noxalin-5-ilmetil)-carbamoil]-metil} carbâmico, ponto de fusão = 225~230°C (decomp.);

Exemplo 14: ácido 7-bromo-2.3-dioxo-1,2.3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetoxiacético 1,14 g (3,81 mmoles) de 7-Bromo-2,3-dimetóxi-quinoxalina, 840 ml (1,5 equiv.) de terc-butil éster do ácido bromoacético e 65 mg (0,05 e-quiv.) de bissulfato de tetrabutil amônio são agitados em 40 ml de benzeno e 4 ml de solução de hidróxido de sódio a 50% durante 18 horas. 100 ml de água e 100 ml de dietil éter são adicionados à mistura, a fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída uma vez mais com dietil éter. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas por evaporação. O resíduo é dissolvido em 30 ml de ácido acético e 10 ml de ácido clorídrico a 2 N, é aquecido em refluxo durante 2 horas e resfriado até 20°C. São adicionados 200 ml de água e o sólido é filtrado, lavado com água e seco. 1H-RMN (250 MHz, DMSO-D6) 12,0, 11,45 (2s, 2NH), 7,30, 7,28 (2d, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,19 (s, 2H). EM: 328 (M+). Ponto de fusão > 250°C. O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como a seguir: a) 7-Bromo-5-hidroximetil-2,3-dimetóxi-quinoxalina 11,5 g (31,85 mmoles) de 7-bromo-5-bromometil-2,3-dimetóxi-quinoxalina são suspensos a 20°C em 100 ml de dioxano. 16,4 g (164 mmoles) de carbonato de cálcio em 100 ml de água são então adicionados e a mistura é aquecida em refluxo durante 24 horas. O dioxano é concentrado por evaporação e são adicionados 300 ml de diclorometano. O sal é filtrado, a fase orgânica é lavada com salmoura e concentrada por evaporação e o resíduo é cromatografado sobre sílica gel com acetato de etila e hexano (1:1). 1H-RMN (250 MHz, DMSO-D6) 7,78, 7,68 (2d, 2H), 5,40 (t, OH), 4,96 (d, 2H), 4,02 (s, 2Me).

Exemplo 15: 7-Bromo-2.3-dioxo-5-hidroximetil-1,2.3.4-tetraidro- quinoxalina 450 mg (1,5 mmoles) de 7-bromo-5-hidroximetil-2,3-dimetóxi-quinoxalina são dissolvidos em 30 ml de ácido acético e 10 ml de ácido clorídrico a 2 N e a solução é aquecida em refluxo durante 2 horas e resfriada até 20°C. O sólido é filtrado, lavado com água e seco. 1H-RMN (250 MHz, DMSO-D6) 7,28, 7,19 (2d, 2H), 5,5 (br, OH), 4,62 (s, 2H). EM: 270 (M+). Ponto de fusão > 250°C.

Exemplo 16: etil éster do ácido 7-bromo-2.3-dioxo-1,2.3,4-tetra-idroquinoxalin-5-ilmetoxiacético 450 mg (1,37 mmoles) de ácido 7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetóxiacético são suspensos em 20 ml de etanol, é adicionado 0,5 ml de ácido sulfúrico e a mistura é aquecida em refluxo, sob nitrogênio, durante 2 horas. Após resfriamento a 20°C, são adicionados 80 ml de dietil éter e o sólido é filtrado, lavado com dietil éter e seco. 1H-RMN (250 MHz, DMSO-D6) 12,0, 11,1 (2s, 2NH), 7,28, 7,26 (2d, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,20 (q, 2H), 1,22 (t, 3H). EM: 356 (M+). Ponto de fusão = 250-252°C.

Exemplo 17: (7-bromo-2.3-dioxo-1.2.3.4-tetraidroquinoxalin-5- ilmetóxi)-N-fenil-acetamida O composto título é preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 7, porém partindo do ácido 7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-te- traidroquinoxalin-5-ilmetoxiacético em vez do bromidrato do ácido N-(7-bro-mo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-piperidina-3-carboxílico. Ponto de fusão > 250°C, Exemplo 18: etil éster do ácido 7-bromo-2.3-dioxo-1,2.3.4-tetra-idroauinoxalin-5-iimetilsulfanilacético 1,5 ml (4 mmoles) de uma solução a 21% de etanolato de sódio em etanol é diluído com 10 ml de etanol sob nitrogênio. 601 mg (5 mmoles) de etil éster do ácido tioglicólico são adicionados a 0°C e a mistura é aquecida até 20°C. Depois de uma hora, são adicionados 1,09 g (3 mmoles) de 7-bromo-5-bromometil~2,3-dimetóxi-quinoxalina, 10 ml de etanol e 10 ml de tetraidrofurano. A mistura é agitada durante 18 horas, acidificada com 2 ml de ácido clorídrico e concentrada por evaporação. O resíduo é extraído com acetato de etila e ácido clorídrico a 0,1 N e as fases orgânicas combinadas são lavadas com solução de carbonato de sódio a 10% e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas por evaporação. O resíduo é dissolvido em 20 ml de uma solução a 33% de brometo de hidrogênio em ‘ácido acético e a solução é aquecida até 130°C durante 20 minutos e resfriada até aproximadamente 80°C. São adicionados 20 ml de etanol com agitação e a solução é deixada em repouso a 5°C durante 18 horas. Os cristais são fitlra-dos, lavados com etanol frio e secos. 1H-RMN (250 MHz, DMSO-D6) 12,02, 11,42 (2s, 2NH), 7,22, 7,15 (2d, 2H), 4,0 (m, 4H), 3,22 (s, 2H), 1,18 (t, Me). EM: 372 (M+). Ponto de fusão = 251-253°C.

Exemplo 19: ácido 7-bromo-2.3-dioxo-1.2.3.4-tetraidroauinoxalin-5-ilmetilsulfanilacético 500 mg (1,34 mmoles) de etil éster do ácido 7-bromo-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetilsulfanilacético são suspensos em 20 ml de tetraidrofurano e 10 ml de água e são adicionados 225 mg (4 equiv.) de hidrato de hidróxido de lítio. A mistura é agitada a 20°C durante 48 horas. O tetraidrofurano é concentrado por evaporação, são adicionados 60 ml de água e a solução é acidificada com ácido clorídrico a 1 N. O sólido é filtrado, lavado com água e seco. 1H-RMN (250 MHz, DMSO-D6) 12,7 (br, COOH), 12,03, 11,48 (2s, 2NH), 7,22, 7,18 (2d, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,17 (s, 2H). EM: 344 (M+). Ponto de fusão > 250°C.

Exemplo 20: (7-bromo-2.3-dioxo-1.2.3,4-tetraidroguinoxalin-5- ilmetilsulfanil)-N-fenilacetamida O composto título é preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 7, porém partindo do ácido 7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetilsulfanil)-acético em vez do bromidrato do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-piperidina-3-carboxílico. 1H-RMN (250 MHz, DMSO-D6) 12,02, 11,52 (2s, 2NH), 10,1 (s, NH), 7,58 (d, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,28, 7,20 (2d, 2H), 7,08 (t, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,22 (s, 2H). EM: 419 (M+). Ponto de fusão > 250°C.

Exemplo 21: etil éster do bromidrato do ácido 2-amino-3-(7-bromo-2.3-dioxo-1.2.3.4-tetraidroquinoxalin-5-il)-propiônico 1,55 g (3,26 mmoles) de hemi-oxalato do etil éster do ácido 2-amino-3-(7-bromo-2,3-dimetóxi-quinoxalin-5-il)-propiônico é dissolvido em uma solução a 33% de HBr em ácido acético e a solução é aquecida a 130°C durante uma hora. A mistura é resfriada até 20°C e diluída com dietil éter. O sólido é filtrado e lavado com dietil éter. Após secagem, é obtido o composto título na forma de um pó branco. 1H-RMN (250 MHz, DMSO-D6) d = 12,1 (s, NH), 8,35 (br), 7,25, 7,20 (2d, 2H), 4,20-4,03 (m, 3H), 3,25 (m, 2H), 1,10 (t, 3H). EM (FAB): 356 (M+H+). Ponto de fusão > 280°C. O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como a seguir: a) Hemi-oxalato do etil éster do ácido 2-amino-3-(7-bromo-2,3-dimetóxi-auinoxalin-5-il)-propiônico 2,49 g (18 mmoles) de carbonato de potássio e 1,6 g (6 mmoles) de etil éster da N-benzidrílideno-glicina são adicionados à temperatura ambiente sob nitrogênio a uma suspensão de 1,81 g (5 mmoles) de 7-bromo-5-bromometil-2,3-dimetóxi-quinoxalina e 193 mg (0,6 equiv.) de brometo de tetra-n-butil amônio em 10 ml de acetonitrila. A mistura da reação é agitada sob refluxo durante 20 horas e então resfriada à temperatura ambiente. O sólido é filtrado e lavado com acetonitrila, o solvente é concentrado por evaporação e o resíduo é dissolvido com 1,35 g (15 mmoles) de ácido oxálico em 25 ml de acetona e 1 ml de água. A solução é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e o sólido é filtrado, lavado com acetona, suspenso em 100 ml de água e agitado durante dez minutos. O sólido é filtrado de novo, lavado com água e acetona e seco. 1H-RMN (250 MHz, DMSO-D6) d = 7,87, 7,58 (2d, 2H), 4,33 (t, 1H), 4,08, 4,03 (2s, 2Me), 3,98 (q, 2H), 3,61,3,47 (2dd, 2H), 0,94 (t, 3H);

Exemplo 22: cloridrato do ácido 2-amino-3-(7-bromo-2.3-dioxo- 1.2.3.4- tetraidroauinoxalin-5-ih-propiônico 368 mg (5 equiv.) de hidrato de hidróxido de lítio são adicionados a 767 mg (1,75 mmoles) de etil éster do bromidrato do ácido 2-amino-3-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il)-propiônico em 60 ml de tetraidrofurano/água (2:1). A mistura da reação é agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. O tetraidrofurano é concentrado por evaporação e a solução é acidificada com ácido clorídrico a 1 N. O sólido é filtrado, lavado com água e seco. 1H-RMN (DaO + NaOD) d = 6,88, 6,66 (2d, 2H), 3,19, 2,92, 2,45 (3dd, 3H); EM (FD): 327 (M+). Ponto de fusão > 250°C.

Exemplo 23: etil éster do ácido N-(7-bromo-2.3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetin-oxalâmico 254 mg (0,79 mmol) de etil éster do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo- 1.2.3.4- tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-oxalâmico são dissolvidos em 6 ml de uma solução aproximadamente 25% de brometo de hidrogênio em ácido acético e a solução é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura é diluída com dietil éter, e o sólido é filtrado e lavado com dietil éter. Após secagem sob um alto vácuo, é obtido o composto título na forma de um sólido bege. 1H-RMN (250 MHz, DMSO-D6 + 5% D20) d = 7,24, 7,19 (2d, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,23 (q, 2H), 1,27 (t, 3H). Ponto de fusão = 192°C (de- comp.). O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como a seguir: a) etil éster do ácido N-(7-bromo-2.3-dimetóxi-auinoxalin-5-ilme-tih-oxalâmico 300 mg (1 mmol) de cloridrato de 5-aminometil-7-bromo-2,3-dimetóxi-quinoxalina são suspensos em 10 ml de THF e a suspensão é resfriada até 0°C. É adicionado 0,183 ml (1,3 equiv.) de trietil amina e então é adicionado 0,123 ml (1,1 equiv.) de monoetil éster de cloreto de ácido oxáli-co gota a gota durante 30 minutos. A mistura é agitada a 0°C durante 2 horas, então a 20°C durante 16 horas e é concentrada por evaporação. O resíduo é agitado em dietil éter e o sólido é filtrado, lavado com água e dietil éter e seco. 1H-RMN (250 MHz, CDCI3) d = 8,12 (t, NH), 7,90, 7,58 (2d, 2H), 4,81 (d, 2H), 4,32 (q, 2H), 4,19, 4,14 (2s, 2Me), 1,38 (t, 3H).

Exemplo 24: metil éster do ácido N-(7-bromo-2.3-dioxo-1.2.3.4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetih-malonâmico O composto título é preparado de uma maneira análoga àquela descrita sob o Exemplo 23. Ponto de fusão > 300°C.

Exemplo 25: ácido N-(7-bromo-2.3-dioxo-1.2.3,4-tetraidroquino-xalin-5-ilmetih-oxalâmico O composto título é preparado de uma maneira análoga àquela descrita sob o Exemplo 21 a partir do ácido N-(7-bromo-2,3-dimetóxi-quinoxalin-5-ilmetil)-oxalâmico. Ponto de fusão = 265°^ (decomp.). O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como a seguir: a) ácido N-(7-bromo-2.3-dimetoxiquinoxalin-5-ilmetil)-oxalâmico 276 mg de etil éster do ácido N-(7-bromo-2,3-dimetóxi-quinoxa-lin-5-ilmetil)-oxalâmico e 150 mg de carbonato de potássio são suspensos em 2 ml de água e 5 ml de metanol. A mistura é agitada durante 20 horas e acidificada com NCI a 1 N e o sólido é filtrado e lavado com metanol e dietil éter. Ponto de fusão > 300°C.

Exemplo 26: ácido N-(7-bromo-2.3-dioxo-1.2.3,4-tetraidroquino-xalin-5-ilmetir)-malonâmico O composto título é preparado de uma maneira análoga àquela descrita sob o Exemplo 25, Ponto de fusão > 300°C.

Exemplo 27: (7-bromo-2,3-dioxo-1,2.3.4-tetraidroquinoxalin-5-il-metin-amida do ácido furan-2-carboxílico 310 mg (0,79 mmol) de (7-bromo-2,3-dimetóxi-quinoxalin-5-ilme-til)-amida do ácido furan-2-carboxílico são dissolvidos em 6 ml de uma solução aproximadamente a 25% de brometo de hidrogênio em ácido acético e a solução é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura é diluída com dietil éter e o sólido ó filtrado e lavado com dietil éter. Após secagem sob um alto vácuo, é obtido o composto título na forma de um sólido bege. 1H-RMN (250 MHz, DMSO-D6) d = 12,01, 11,42 (2s, 2NH), 9,12 (t, NH), 7,91 (d, 1H), 7,22 (m, 3H), 6,68 (t, 1H), 4,50 (d, 2H). EM (FAB): 364 (M+). Ponto de fusão 216°C (decomp,). O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como a seguir: a) N-(7-bromo-2.3-dimetóxi-quinoxalin-5-ilmetilFamida do ácido furan-2-carboxílico 300 mg (1 mmol) de cloridrato de 5-aminometil-7-bromo-2,3-dimetóxi-quinoxalina, 124 mg (1,1 equiv.) de ácido furan-2-carboxílico, 212 mg (1,1 equiv.) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida e 12,2 mg (0,1 equiv.) de 4-dimetilamino-piridina são agitados em THF seco a 20°C durante 20 horas. A mistura é derramada sobre água, e o sólido é filtrado e lavado com água e dietil éter. Após secagem sob um alto vácuo, é obtido o composto título na forma de um sólido bege. 1H-RMN (250 MHz, CDCI3) d = 7,89 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,29 (t, NH), 7,13 (d, 1H), 6,49 (1, 1H), 5,01 (d, 2H), 4,20, 4,14 (2s, 2Me).

Exemplo 28: Os seguintes compostos são também preparados de uma ma- neira análoga àquelas descritas sob o Exemplo 23 ou 27: (7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxaiin-5-ilmetil)-amida do ácido ciclopropanocarboxílico, ponto de fusão = 250°C (decomp.); cloridrato de 2-amino-N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroqui-noxalin-5-ilmetil)-acetamida, ponto de fusão = 293°C (decomp.); N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3,5-bistrifluorometilbenzamida, ponto de fusão > 300°C; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetiI)-ben-zamida, ponto de fusão = 210°C (decomp.).

Exemplo 29: N-(7-bromo-2.3-dioxo-1.2,3,4-tetraidroguinoxalin-5-ilmetiD-acetamida 50 mg (0,19 mmol) de cloridrato de 5-aminometil-7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalina são suspensos em 4 ml de Ν,Ν-dimetil-formamida e agitados a 20°C durante 24 horas com 0,02 ml (1,2 equiv.) de anidrido acético e 0,059 ml (2,2 equiv.) de trietil amina. O solvente é concentrado por evaporação, e o sólido é suspenso em dietil éter, filtrado e lavado com metanol e dietil éter. Após secagem sob um alto vácuo, é obtido o composto título na forma de um sólido branco. 1H-RMN (250 MHz, DMSO-De) d = 12,02, 11,48 (2NH), 8,65 (t, NH), 7,22, 7,18 (2d, 2H), 4,35 (d, 2H), 1,93 (s, Me). EM (ESP): 310 (M+-1), Ponto de fusão > 300°C.

Exemplo 30: O composto a seguir é também preparado de uma maneira análoga àquela descrita sob o Exemplo 29: N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)trifluo-roacetamida, ponto de fusão > 300°C.

Exemplo 31: Os seguintes também podem ser preparados de uma maneira análoga àquela descrita nos Exemplos 1 a 29: bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(L)-tirosína, ponto de fusão 264°C (decomp.); bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5- ilmetil)-terc-leucina, ponto de fusão 208°C (decomp.); bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(L)-prolina, ponto de fusão 279°C (decomp.); bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(L)-alanina, ponto de fusão 229°C (decomp.); bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(D)-alanina, ponto de fusão 228°C (decomp.); bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(D)-sarcosina, ponto de fusão 280°C (decomp.); bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(L)-valina, ponto de fusão 226°C (decomp.); metil éster do ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-ilmetil)-oxalâmico; ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1 ,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-iImetiI)-oxalâmico, ponto de fusão = 255°C (decomp.); metil éster do ácido 4-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroqui-noxaiin-5-ilmetil)-carbamoil]-butírico, ponto de fusão > 250°C (decomp.); etil éster do bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-5-ilmetil)-N-benzil-glicina e cloridrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-benzÍI-glicina, ponto de fusão = 205°C (decomp.).

Exemplo 32: N-(2.3-dioxo-7-nitro-1.2,3,4-tetraidroauinoxalin-5- ilmetih-acetamida 103 mg (0,34 mmol) de N-(2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil)-acetamida são agitados em 3 ml de uma solução a 25% de brometo de hidrogênio em ácido acético durante 24 horas a 50°C. A mistura da reação é diluída com dietil éter e o sólido é filtrado, lavado com dietil éter e seco. Ponto de fusão = 269-272°C (decomp.). O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como a seguir: a) N-(2.3-dimetóxi-7-nitro-auinoxalin-5-ilmetih-acetamida 111 mg (0,437 mmol) de 5-aminometil-2,3-dimetóxi-7-nitro-qui- noxalina, que pode ser obtido de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 9, porém a partir de 5-bromometil-2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalina, são agitados com 0,046 ml (1,1 equiv.) de anidrido acético e 0,073 ml (1,2 equiv.) de trietil amina em 5 ml de Ν,Ν-dietilformamida à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura da reação é diluída com dietil éter e o sólido é filtrado, lavado com dietil éter e seco. 1H-RMN (DMSO-De, 250 MHz): 8,52 (t, NH), 8,16 (2d, 2H), 4,79 (d, 2H), 4,15, 4,12 (2s, 2Me), 1,98 (s, Me).

Exemolo 33: Os seguintes também podem ser preparados de uma maneira análoga àquela descrita nos Exemplos 21 a 32: N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-fenilacetamida, ponto de fusão > 250°C; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-fenil-propionamida, ponto de fusão = 237°C; amida do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-tiofeno-2-carboxílico, ponto de fusão > 250°C; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-tie-nil-acetamida, ponto de fusão > 260°C; e N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxaiin-5-i!metil)-3-me-toxifenilacetamida, ponto de fusão > 250°C.

Exemplo 34: bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2.3.4-tetraidro-quinoxalin-5-ilmetilVN-metilbenzilamina 213 mg (0,53 mmol) de N-(2,3-dimetóxi-7-nitro-quínoxalin-5-ilmetii)-N-metil-benzilamina são dissolvidos em 4 ml de uma solução aproximadamente a 25% de brometo de hidrogênio em ácido acético, e a solução é agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura é diluída com dietil éter e então agitada durante 10 minutos e o sólido é filtrado e lavado com dietil éter e uma pequena quantidade de água. Após secagem sob um alto vácuo, o é obtido o composto título na forma de um sólido bege. 1H-RMN (DMSO-De, 250 MHz): 12,17, 11,8 (2s, 2NH), 9,7 (br s, NH), 7,52 (m, Ph+H), 7,38 (d, H), 4,8-4,15 (m, 4H), 2,5 (s, Me); EM (El): 373 (M+). Ponto de fusão = 208-212°C (decomp.).

Alternativamente, o composto título pode ser preparado como a seguir: 213 mg (0,53 mmol) de 2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil)-N-metil-benzilamina são aquecidos em refluxo em 10 ml de ácido clorídrico aquoso a 2 N durante 18 horas. A mistura da reação é concentrada por evaporação e o sólido é suspenso em dietil éter e uma pequena quantidade de água, filtrado e seco. O composto desejado é obtido na forma de um sólido bege. O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como a seguir: a) N-2.3-dimetóxi-7-nitro-guinoxalin-5-ilmetin-N-metil-benzilami-na 200 mg de 5-bromometil-2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalina e 0,016 ml (2,2 equiv.) de N-benzil-metil amina são dissolvidos em 10 ml de acetoni-trila e a solução é agitada em refluxo durante 20 horas. A mistura é concentrada por evaporação e o resíduo é dissolvido em acetato de etila e lavado em solução aquosa a 5% de carbonato de sódio e salmoura. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e o solvente é concentrado por evaporação. 1H-RMN (CDCIg, 250 MHz) 7,84, 7,78 (2d, 2H), 7,4-7,2 (m, Ph), 4,13, 4,08 (2s, 2Me), 4,03, 3,65 (2s, 2CH2), 2,26 (s, Me).

Exemplo 35: Os compostos a seguir também são preparados de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 34: bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-morfolino-etilamiria, ponto de fusão = 228°C (decomp.); bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-dietilamina, ponto de fusão = 290°C (decomp.); bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-dimetilamina, ponto de fusão = 325°C (decomp.); bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5- ilmetil)-2-(2-piridil)-etil-metilamina, ponto de fusão = 205°C (decomp.); bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-ciclopropilamina, ponto de fusão = 268°C (decomp.); cloridrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-iimetil)-dietanolamina, ponto de fusão = 251 °C (decomp.); bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-2-tiazolina, ponto de fusão = 271 °C (decomp.); bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-aminopirazina, ponto de fusão = 183°C (decomp.); bromidrato do N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-aminotiazol, ponto de fusão = 153°C (decomp.); bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-anilina, ponto de fusão > 250°C; bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-fluoroanilina, ponto de fusão = 218°C (decomp.); bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-fluoroanilina, ponto de fusão > 250°C; bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-fluoroanilina, ponto de fusão = 222-235°C; etil éster do bromidrato do ácido [N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-4-tiazolil]-acético, EM(EI): 258 (M+). bromidrato do etil éster do ácido [N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-4-tiazolil]-acético, EM(EI): 438 (M+).

Exemplo 36: cloridrato do ácido rN-(2.3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-4-tiazolil1-acético 80 mg (0,2 mmol) de etil éster do bromidrato do ácido [N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-4-tiazolil]-acético são agitados em 2 ml de solução de hidróxido de sódio a 2 N à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura é acidificada com HCI a 3 N e o sólido resultante é filtrado e lavado com uma pequena quantidade de água e 2 x 20 ml de dietil éter. Após secagem, é obtido o composto título na forma de sólido amarelo. 1H-RMN (DMSO-De, 250 MHz): 12,4, 12,3 (2s, 2NH), 9,0 (s, NH), 8,09, 8,02 (2d, 2H), 6,75 (s, H), 4,8 (br s, 2H), 3,7 (s, 2H); ponto de fusão = 284°C (decomp.)· Exemplo 37: dibromidrato da N-(2.3-dioxo-7-nitro-1,2.3.4-tetra-idroauinoxalin-5-ilmetin-N-(2-piridil-metin-alicina 49 mg (0,1 mmol) de dicloridrato de N-(2,3-dimetóxi-7-nitro-qui-noxalin-5-ilmetil)-N-(2-piridilmetil)glicina são agitados em 2 ml de uma solução a 48% de brometo de hidrogênio em ácido acético durante 18 horas a 70°C. A mistura é diluída com dietil éter e o sólido é filtrado, lavado com dietil éter e seco. O composto título é obtido na forma de um sólido amarelo. 1H-RMN (DMSO-D6, 250 MHz): 12,3 (s, 2NH), 8,8, 8,25, 7,72, 7,68 (4m, Py), 7,92, 7,89 (2d, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,6 (s, 2H); EM (FAB+) 386 (M+H); ponto de fusão > 280°C. O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como a seguir: a) etil éster da N-(2.3-dimetóxi-7-nitro-auinoxalin-5-ilmetil)-N-(2-piridilmetin qlicina 150 ml de 5-bromometil-2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalina, 98 mg (1,1 equiv.) de etil éster da N-(2-piridilmetil) glicina e 0,076 ml (1,2 equiv.) de trietil amina são agitados em refluxo em 5 ml de acetonitrila durante 20 horas. A mistura é concentrada por evaporação e o resíduo é suspenso em dietil éter e filtrado. Após secagem é obtido o composto título na forma de um pó branco. 1H-RMN (DMSO-De, 250 MHz): 8,45, 8,37 (2d, 2H), 8,45, 7,72, 7,43, 7,22 (4m, Py), 4,39 (s, 2H), 4,05 (m, 2Me+2H), 4,0 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 1,18 (t, Me). b) Dicloridrato da N-í2.3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil)-N-(2-piridilmetin qlicina 80 mg (0,186 mmol) do etil éster da N-(2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil)-N-(2-piridilmetil) glicina e 51 mg (2 equiv.) de carbonato de potássio são agitados em 5 ml de metanol e 2 ml de água durante 20 horas à temperatura ambiente. A mistura é concentrada, acidificada com HCI a 2 N e concentrada por evaporação. O resíduo é recristalizado com acetato de etila quente, filtrado, lavado com água e dietil éter e seco.

Exemplo 38: bromidrato do ácido N-(2.3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroauinoxalin-5-ilmetih-3-amino-benzóico 60 mg (0,156 mmol) de ácido N-[2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil)-aminobenzóico são agitados em 4 ml de HBr aproximadamente 24% em ácido acético durante 20 horas a 20°C. A mistura da reação é diluída com dietil éter e o sólido é filtrado e lavado com dietil éter. Ponto de fusão = 275°C (decomp.). O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como a seguir: a) ácido N-(2.3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetin-3-amino- benzóico 350 mg (1,06 mmol) de 5-bromometil-2,3-dimetóxi-7-nitro-quino-xalina, 153 mg (1,05 equiv.) de ácido 3-aminobenzóico e 0,165 ml (1,1 e-quiv.) de trietil amina são combinados em 10 ml de acetonitrila e aquecidos em ebulição sob refluxo durante 24 horas. A mistura da reação é concentrada por evaporação, extraída com acetato de etila e HCI a 1 N e lavada uma vez com salmoura. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas por evaporação. 1H-RMN (CDCIa, 250 MHz) 8,50, 8,27 (2d, 2H), 7,32, 7,15, 7,10, 6,75 (4m, 4H), 4,85 (s, 2H), 4,13, 4,12 (2s, 2Me).

Exemplo 39: bromidrato da N-(2.3-dioxo-7-nitro-1.2.3.4-tetraidro-quinoxalin-5-ilmetih-2-metilaziridina 180 mg (0,59 mmol) de N-(2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-il-metil)-2-metilaziridina são agitados em uma solução a 33% de brometo de hidrogênio em ácido acético durante 2 horas a 70°C. A mistura é diluída com dietil éter e o sólido é filtrado e lavado com dietil éter. Após secagem, é obtido o composto título na forma de sólido amarelo. Ponto de fusão = 241 °C (decomp.). O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como a seguir: a) N-(2.3-dimetóxi-7-nitro-guinoxalin-5-ilmetil)-2-metilaziridina 200 mg (0,61 mmol) de 5-bromometil-2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalina, 0,086 ml (2 equiv.) de propilenoimina e 0,295 ml (0,3 equiv.) de uma solução aquosa a 40% de hidróxido de tetrabutil amônio são agitados em 8 ml de diclorometano durante 20 horas à temperatura ambiente. A mistura é concentrada por evaporação e o resíduo é extraído com acetato de etila e uma solução de carbonato de sódio a 5%. As fases orgânicas combinadas são lavadas uma vez com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas por evaporação. 1H-RMN (CDCIs, 250 MHz): 8,6 (m, 2H), 4,18 (m, 2Me+H), 3,95 (s, 2H), 3,38 (m, 2H), 1,0 (t, Me).

Exemplo 40: bromidrato da N-(2.3-dioxo-7-nitro-1,2.3.4-tetraidro-auinoxalin-5-ilmetiO-azetidina, ponto de fusão = 265°C (decomp.), pode ser preparado de uma maneira análoga àquela descrita sob o Exemplo 39.

Exemplo 41: bromidrato da N-í2.3-dioxo-7-nitro-1,2,3.4-tetraidro-guinoxalin-S-ilmetilM-rnetilpiperidina O composto título pode ser preparado como descrito no Exemplo 39, porém a partir da N-(2,3-dimètóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil)-4-metil-piperidina em vez da N-(2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-metilazi-ridina. Ponto de fusão = 296°C (decomp.). O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como a seguir: a) N-í2.3-dimetóxi-7-nitro-guinoxalin-5-ilmetih-4-metilpiperidina 100 mg (0,304 mmol) de 5-bromometil-2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalina, 0,04 ml (1,1 equiv.) de 4-metilpiperidina e 0,05 ml (1,2 equiv.) de trietil amina são agitados em refluxo durante 20 horas à temperatura ambiente. A mistura é concentrada por evaporação e o resíduo é extraído com acetato de etila e uma solução de carbonato de sódio a 5%. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio e concentradas por evaporação. 1H-RMN (CDCI3, 250 MHz): 8,85, 8,43 (m, 2H), 4,19, 4,17 (2s, 2Me), 4,06 (s, 2H), 2,97, 2,15, 1,62, 1,40-1,25 (4m, 9H), 0,93 (d, Me).

Exemplo 42: Os compostos a seguir também podem ser preparados de uma maneira análoga àquela descrita nos Exemplos de 1 a 41: bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N'-(4-metoxifenil)-piperazina, ponto de fusão = 241 °C (decomp.); bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-piperidina, ponto de fusão > 300°C; bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2,6-dimetilpiperidina, ponto de fusão = 277°C (decomp.); bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-pirrolidina, ponto de fusão > 300°C; bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-piperidona, ponto de fusão = 259°C (decomp.); bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-hexametilenoimina, ponto de fusão = 298°C (decomp.); bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-pirrolina, ponto de fusão > 300°C; bromidrato da N-(2,3-díoxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-tiomorfolina, ponto de fusão = 291 °C (decomp.); bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-morfolina, ponto de fusão > 300°C; bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-tiazolidina, ponto de fusão = 250°C (decomp.); bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-pirrolidinol, ponto de fusão = 286°C (decomp.); dibromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-metilpiperazina, ponto de fusão = 295°C (decomp.); cloridrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-(2-hidroxietil)-piperidina, ponto de fusão = 298°C (decomp.); dibromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-piperazina, ponto de fusão > 300°C; bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5- ilmetil)-3-azabiciclo [3.2.2] nonano, ponto de fusão = 271 °C (decomp.); bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-tetraidropiridina, ponto de fusão = 279°C (decomp.); bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-pirazol ponto de fusão = 195°C (decomp.); bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-etoxicarbonil-pirazol ponto de fusão = 298°C; metil éster do bromidrato do ácido [1 -(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-iimetil)-1 H-indol-3-il]-acético, ponto de fusão = 230°C; bromidrato da N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-1,2,3,4-tetraidroquinolina, ponto de fusão 212-215°C.

Exemplo 43: amida do ácido N-(7-bromo-2.3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetiD-metanossulfônico 83 mg (0,31 mmol) de 5-aminometil-7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalina são suspensos em 4 ml de DMF, 0,063 ml (1,6 equiv.) de trietil amina e 82 mg (1,4 equiv.) de anidrido metanossulfônico são adicionados e a solução é agitada durante 18 horas. O solvente é concentrado por evaporação e o resíduo é suspenso em dietil éter. O sólido é filtrado, lavado com água e dietil éter e seco. O composto título é obtido na forma de um pó branco. Ponto de fusão > 300°C.

Exemplo 44: (7-bromo-2.3-dioxo-1,2.3.4-tetraidroquinoxalin-5- ilmetiO-amida do ácido N-metil-2-fenilacético 2 ml de ácido clorídrico (2 N em água) são adicionados a uma solução de 129 mg (0,3 mmol) de (7-bromo-2,3-dimetóxi-quinoxalin-5-ilmetil)-amida do ácido N-metil-2-fenilacético em 3 ml de THF e a mistura é aquecida no ponto de ebulição sob refluxo durante 16 horas. Após resfriamento em um banho de gelo, o precipitado é filtrado e lavado com água fria. Cristais incolores são formados com DMF quente durante toda a noite em um refrigerador e são filtrados e secos sob um alto vácuo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-D6) 12,05-11,95 (br.s, 1H), 11,51-11,33 (br.s, 1H), 7,38-7,10 (m, 7H), 4,78 (s, 0,2H), 4,59 (s, 1,8H), 3,82 (s, 1,8H), 3,62 (s, 0,2H), 2,99 (s, 2,7H), 2,82 (s, 0,3H). EM (FAB): 402 (M+), pon- to de fusão > 260°C. O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como a seguir: a) f7-bromo-2,3-dimetóxi-quinoxalin-5-ilmetiD amida do ácido 2-fenilacético pode ser preparada como descrito no Exemplo 27. b) f7-bromo-2.3-dimetóxi-quinoxalin-5-ilmetir)-amida do ácido N-metil-2-fenilacético Uma solução de 208 mg (0,5 mmol) de (7-bromo-2,3-dimetóxi-quinoxalin-5-ilmetil)-amida do ácido 2-fenilacético em 4 ml de THF (abs.) é adicionada gota a gota durante 15 minutos a uma suspensão de 30,5 mg (0,7 mmol) de suspensão de hidrato de sódio em 3ml de THF absoluto. Após aquecimento em ebulição sob refluxo durante 90 minutos, a mistura é resfriada em um banho de gelo. Após a adição de 85 mg (0,6 mmol) de iodeto de metila, a suspensão é agitada a 0°C durante 1 hora e à temperatura ambiente por mais 15 horas. 0,9 g de sílica gel é adicionado e a suspensão é concentrada, seca e purificada sobre uma coluna de sílica gel usando-se diclo-rometano/hexano/dietil éter (8:4:1) como eluente. Após concentração e secagem sob um alto vácuo, o composto título é obtido na forma de um mel virtualmente incolor que consiste da mistura isomérica cis/trans em uma razão de aproximadamente 2:3. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) 7,87 (d, 1 Hz, 0,4H), 7,83 (d, 1 Hz, 0,6H), 7,4-7,15 (m, 6H), 5,10 (s, 1,2H), 5,00 (s, 0,8H), 4,15 (s, 1,2H), 4,12 (s, 1,8H), 4,09 (s, 3H), 3,82 (s, 1,2H), 3,75 (s, 0,8H), 3,03 (s, 1,2H), 2,98 (s, 1,8H).

Exemplo 45: ácido N-(7-bromo-2.3-dioxo-1.2.3.4-tetraidroquino-xalin-5-ilmetih-alfa-aminofosfônico Sob uma atmosfera de nitrogênio, 255 mg (0,607 mmol) de di-metil éster do ácido N-(7-bromo-2,3-dimetóxi-quinoxalin-5-ilmetil)-alfa-aminofosfônico são dissolvidos em 5 ml de diclorometano absoluto e 0,33 ml (2,55 mmoles) de brometo de trimetilsilila é adicionado à temperatura ambiente. Após agitação de 3 horas à temperatura ambiente, são adicionados 5 ml de etanol e a agitação continua à temperatura ambiente por mais 22 ho- ras. A mistura é então concentrada até secura, são adicionados 5 ml de HBr (33% em ácido acético glacial) à espuma bege e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas antes de ser concentrada até secura de novo. O resíduo bege é tirado em solução de K2CO3 (aproximadamente a 1 N em água). O valor do pH é ajustado até 6 com ácido clorídrico diluído e a suspensão é filtrada ainda quente. São adicionados ao filtrado DMF quente e então uma pequena quantidade de etanol até que a mistura se torne levemente turva. O composto título se separa na forma de cristais beges no período de 3 dias. 1H-RMN (300 MHz, D20) 7,53 (br.s, 1H), 7,47 (br.s, 1H), 4,57 (br.s, 2H), 3,15 (d, 11,8 Hz, 2H); 31P-RMN 8 ppm; EM (FAB+) 364, 366 [M+HT, (FAB) 362, 364 [M-H+]‘; ponto de fusão > 270°C. O materiais de partida podem ser preparados, por exemplo, como a seguir: a) Tri-N-(7-bromo-2.3-dimetóxi-quinoxalin-5-ilmetin-triazina 2,98 g (10 mmoles) de (7-bromo-2,3-dimetóxi-quinoxaiin-5-ilme-til)-amina são dissolvidos em 40 ml de etanol por aquecimento. Após resfriamento à temperatura ambiente, 1 ml de solução de formalina (37% em á-gua) é adicionado gota a gota à solução amarela-clara. Quando a adição é completa, o produto precipita na forma de um precipitado incolor. Após agitação de 3 horas, o precipitado é filtrado. Após secagem sob um alto vácuo, o composto título é obtido na forma de uma massa cristalina amorfa incolor. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) 7,83 (d, 2,3 Hz, 3H), 7,72 (d, 2,3 Hz, 3H), 4,24 (s, 6H), 4,13 (s, 9H), 4,04 (s, 9H), 3,69 (br.s, 6H). EM (FB): 930, 932. b) dimetil éster do ácido N-(7-bromo-2.3-dimetóxi-quinoxalim5-ilmetin-alfa-aminofosfônico A 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio, 0,23 ml (2,5 mmoles) de fosfito de dimetila, 0,383 ml (2,75 mmoles) de trietil amina e 0,476 ml (3,75 mmoles) de cloreto de trimetil silila são dissolvidos em 25 ml de diclorometa-no. Após agitação de 15 minutos a 0°C, uma solução de 0,78 g (0,83 mmol) de tri-N-(7-bromo-2,3-dimetóxi-quinoxalin-5-ilmetil)-triazina em 25 ml de di- clorometano é adicionada gota a gota. Após agitação de 30 horas à temperatura ambiente, a suspensão é derramada sobre ácido clorídrico gelado (0,1 N em água) e 3 partes de éter são adicionadas. A fase orgânica é extraída completamente por agitação com ácido clorídrico aquoso a 0,1 N. As fases aquosas combinadas são ajustadas até um pH de 12 a 13 com K2CO3 e extraídas 6 vezes com clorofórmio. Após secagem sobre sulfato de sódio e concentração da fase orgânica, é obtido um óleo amarelo que é purificado sobre uma coluna de sílica gel usando uma mistura de acetato de eti-la/diclorometano/etanol 10:10:1 como eluente. Após concentração e secagem sob um alto vácuo, é obtido o composto título na forma de um óleo a-marelo-claro que se solidifica na forma de um vidro. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) 7,88 (d, 2,3 Hz, 1H), 7,54 (d, 2,3 Hz, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 3,78 (d, 10 Hz, 6H), 2,95 (d, 13,1 Hz, 2H). EM (ES+) 422, 420 (MH+).

Exemplo 46: 1-(7-nitro-2.3-dioxo-1.2.3.4-tetraidroquinoxalin-5- ilmetiD-3(4-metóxi-fenil)-uréia O composto título pode ser preparado como descrito no Exemplo 39, porém a partir da N-(2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-metilaziridina; FAB-MS: M+ = 385; TLC: acetato de etila/metanol (3:1) Rf = 0,5. O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como a seguir: a) N-(2.3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetin-3-(4-metoxifeni0- uréia 62 mg (0,416 mmol) de isocianato de 4-metoxifenila são adicionados à temperatura ambiente a uma suspensão de 100 mg (0,379 mmol) de 5-aminometil-2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalina em 2 ml de terc-butil metil éter e a mistura é agitada durante 3 horas. A suspensão é então filtrada e o resíduo do filtro é lavado com terc-butil metil éter e seco sob um alto vácuo. É obtido o composto título na forma de um sólido bege. 1H-RMN (CDCI3, 200 MHz): 8,47, 8,26 (2d, 2H), 7,70 (s, NH), 7,22 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 6,15 (m, NH), 4,89 (d, CH2), 4,11, 4,09 (2s, 2Me), 3,70 (s, Me).

Exemplo 47: Os compostos a seguir também são preparados de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 46: 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-(2-metoxifenil)-uréia, FAB-MS: M+ = 385; TLC: acetato de etila/metanol (3:1) Rf = 0,5. 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-(2-etoxicarboniletil)-uréia; 1 -(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetiI)-3-(2-etoxicarboniletil)-uréia, FAB-MS: M+ = 351; TLC: acetato de etila/metanol (1:3) Rf = 0,67. 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-fenil-uréia, FAB-MS: M+ = 355; TLC: acetato de etila/metanol (3:1) Rf = 0,70. 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-(4-trifluorometiloxifenil)-uréia, FAB-MS: M+ = 439; TLC: acetato de etila/metanol (3:1) Rf = 0,50.

Exemplo 48: amida do ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4- tetraidroauinoxalin-5-ilmetil)-valérico O composto título pode ser preparado como descrito no Exemplo 39, porém a partir da amida do ácido N-(2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil)-valérico em vez da N-(2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-metilaziridina; FAB-MS: M+ = 320; FAB-EM: M+ = 320; 1H-RMN (DMSO, 200 MHz): 12,23, 11,82 (2s, 2NH), 8,73 (t, NH), 7,94, 7,89 (2d, 2H), 4,46 (d, CH2), 2,20 (t, CH2) 1,53 (quint., CH2), 1,28 (hex., CH2), 0,87 (t, CH3). TLC: acetato de etila/metanol (1:1+ 2% de ácido acético) Rf = 0,80. O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como a seguir: a) Amida do ácido N-(2.3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil)- valérico 79 μΙ (0,567 mmol) de trietil amina e 55 μΙ (0,454 mmol) de clore- to de n-valeroíla são adicionados a uma suspensão de 100 mg (0,378 mmol) de 5-aminometil-2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalina em 2 ml de terc-butil metil éter e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura é então retirada em diclorometano, lavada com ácido clorídrico a 1 N e com solução de hidróxido de sódio a 1 N, seca sobre sulfato de sódio e concentrada por evaporação. É obtido o composto título na forma de um pó a-ma rei ado.

Exemplo 49: Os compostos a seguir também são preparados de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 48: Amida do ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil) naftóico, FAB-MS: M+ = 390; TLC: acetato de etila/metanol (1:1 + 2% de ácido acético) Rf = 0,80; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3,3-dimetil-butiramida, FAB-MS: M+ = 334; TLC: acetato de etila/metanol (1:1 + 2% de ácido acético) Rf = 0,67; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(3-acetóxi)-benzamida;

Amida do ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(2-hidróxi)-benzóico, ESCI+-MS: (M+H)+ = 357; TLC: acetato de etila/metanol (1:1 + 2% de ácido acético) Rf = 0,33.

Exemplo 50: N-(7-nitro-2,3-dioxo-1.2.3.4-tetraidroauinoxalin-5- ilmetin-2-metóxi-acetamida O composto título pode ser preparado como descrito no Exemplo 39, porém a partir da N-(2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-metóxi-acetamida em vez da N-(2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-metilazi-ridina; FAB-MS: M+ = 308. TLC: acetato de etila/metanol (1:1 + 2% ácido acético) Rf = 0,80. O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como a seguir: a) N-f2.3-dimetóxi-7-nitro-auinoxalin-5-ilmetih-2-metóxi-acetami-da O composto título pode ser preparado como descrito no Exemplo 29 a), porém a partir da 5-aminometil-2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalina e do ácido 2-metoxiacético em vez do cloridrato de 5-aminometil-2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalina e do ácido furan-2-carboxílico.

Exemplo 51: Os compostos a seguir também são preparados de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 50: N-(7-nitro-2,3-dioxo-1 ,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N,N'-di-metilglicinamida, APCI+-MS: (M+H)+ = 321; TLC: metanol/ácido acético (9:1) Rf = 0,29; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3,4,5- trimetóxi-benzamida, ESCI+-MS: (M+H)+ = 429; TLC: acetato de etila/metanol (1:1 + 2% de ácido acético) Rf = 0,30; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3,5-di-metóxi-4-hidróxi-benzamida, FAB-MS: M+ = 416; TLC: acetato de etila/metanol (1:1 + 2% de ácido acético) Rf = 0,90; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N'-acetil- glicinamida, FAB-MS: M+ = 335; TLC: acetato de etila/metanol (1:1 + 2% de ácido acético) Rf = 0,80; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N'-car- bamoii-glicinamida, FAB-MS: M+ = 336; TLC: acetato de etila/metanol (1:1 + 2% de ácido acético) Rf = 0,60; 4-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-sul-famoil]-benzamida, ESCI+-MS: (M+H)+ = 420; TLC: metanol/ácido acético (9:1) Rf = 0,88; 2-amino-3-metil-N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin- 5-ilmetil)-butiramida, ESCI+-MS: (M+H)+ = 336; TLC: metanol/ácido acético (9:1) Rf = 0,68; 2-amino-3-hidróxi-N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxa-lin-5-ilmetil)-butiramida, ESCI+-MS: (M+H)+ = 338; TLC: metanol/ácido acético (9:1) Rf = 0,48; 2-amino-4-hidróxi-N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxa-lin-5-ilmetil)-butiramida, FAB-MS: M+ = 365; TLC: metanol/ácido acético (9:1) Rf = 0,39; bromidrato de N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-acetil-triptofanamida, FAB-MS: M+ = 464; TLC: metanol/ácido acético (9:1) Rf = 0,25; 2-amino-N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilme-til)-L-serina-amida, ESCI+-MS: (M+H)+ = 324; TLC: metanol/ácido acético (9:1) Rf = 0,50; 2-amino-N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilme-til)-D-serina-amida; amida do ácido 2-L-amino-3-carbamoil-N-(7-nitro-2,3-dioxo- 1.2.3.4- tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-propiônico, FAB-MS: M+ = 351; TLC: acetato de etila/metanol (1:1 + 2% de ácido acético) Rf = 0,90; amida do ácido 2-D-amino-3-carbamoil-N-(7-nitro-2,3-dioxo- 1.2.3.4- tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-propiônico; L-N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-histi- dina-amida; D-N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-his- tidina-amida;

Exemplo 52: amida do ácido N-(7-nitro-2.3-dioxo-1,2.3.4-tetra-idroguinoxalin-5-ilmetin-succínico O composto título pode ser preparado como descrito no Exemplo 39, porém a partir da amida do ácido N-(2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil)-succínico em vez da N-(2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-metilaziridina; FAB-MS: M+ = 336; TLC: acetato de etila/metanol (1:1 + 2% de ácido acético) Rf = 0,48. O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como a seguir: a) amida do ácido N-(2.3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetiD- succínico 55 μΙ (0,397 mmol) de trietil amina e 40 mg (0,397 mmol) de ani-drido succínico são adicionados a uma suspensão de 100 mg (0,378 mmol) de 5-aminometil-2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalina em 2 ml de terc-butil metil éter e a mistura é agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura é então filtrada e o resíduo é lavado duas vezes com terc-butil metil éter. O resíduo do filtro é cromatografado sobre sílica gel com diclorometa-no/metanol/ácido acético (95:4,5:0,5). É obtido o composto título na forma de um pó bege.

Exemplo 53: Os compostos a seguir támbém são preparados de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 52: amida do ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-ftá!ico; amida do ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxaiin-5-ilmetil)-glutárico, FAB-MS: M+ = 350; TLC: acetato de etila/metanol (1:1 + 2% de ácido acético) Rf = 0,70; amida do ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxaíin-5-ilmetil)-N-metil-succínico, FAB-MS: M+ = 350; TLC: cloreto de metileno/metanol/ácido acético (80:18:2) Rf = 0,46.

Exemplo 54: dibromidrato da N-(7-nitro-2.3-dioxo-1.2.3.4-tetra-idroquinoxalin-5-ilmetil)-N-(2-dietil-aminoetil)-amina O composto título pode ser preparado como descrito no Exemplo 39, porém a partir da N-(2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil)-amina em vez da N-(2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-metilaziridina; FAB-MS: M+ = 335; TLC: metanol/água (5:1) Rf = 0,16. O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como a seguir: a) N-(2.3-dimetóxi-7-nitro-auinoxalin-5-ilmetir)-N-í2-dietilamino- etill-amina O composto título pode ser preparado como descrito no Exemplo 39 a), diga-se a partir de 5-bromometil-2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalina e 2-dietilaminoetilamina. O composto título é obtido na forma de um óleo incolor. Exemplo 55: Os compostos a seguir também são preparados de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 54: bromidrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-metil-amina; bromidrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxaIin-5-ilmetil)-N-(1,1 -dioxo-2,3,4,5-tetraidro-tien-3-il)-amina, FAB-MS: M+ = 354; TLC: metanol/ácido acético (9:1) Rf = 0,69. bromidrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-metil-N-(2-hidroxietil)-amina; bromidrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-(3,4-metilenodioxibenzil)-amina, ESCI+-MS: (M+H)+ = 371; TLC: metanol/ácido acético (9:1) Rf = 0,70; bromidrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-metil-N-metóxi-amina, ESCI+-MS: (M+H)+ = 281; TLC: metanol/ácido acético (9:1) Rf = 0,86; bromidrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-isopropil-amina, APCI+-MS: (M+H)+ = 279; TLC: metanol/ácido acético (9:1) Rf = 0,53; bromidrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N'-acetil-etilenodiamina, FAB-MS: M+ = 321; TLC: metanol/ácido acético (9:1) Rf = 0,40; bromidrato da cis-2-[N-(7~nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquino-xaiin-5-ilmetil)-amino]-cicIohexano-1 -carboxamida, FAB-MS: M+ = 359; TLC: metanol/ácido acético (9:1) Rf = 0,50; bromidrato da N-(7-nitro-2,3~dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-metil-taurina, FAB-MS: M+ = 357; TLC: metanol/ácido acético (9:1) Rf = 0,69; bromidrato do ácido cis-3-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-5-ilmetil) amino]-ciclohexano-1 -carboxílico, FAB-MS: M+ = 362; TLC: metanol/ácido acético (9:1) Rf = 0,70; bromidrato do ácido cis-3-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-5-ilmetil)-amino]-3-fenil-propiônico, ESCI+-MS: (M+H)+ = 385; TLC: metanol/ácido acético (9:1) Rf = 0,34; bromidrato do ácido cis-3-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-5-ilmetil) amino]-ciclopentano-carboxílico; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-pirrolidin-2-ona, FAB-MS: M+ = 304; TLC: acetato de etila/metanol (1:1 + 2% de ácido acético) Rf = 0,60; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-pirroli-dina-4-(4-clorofenil)-2-ona, FAB-MS: M+ = 414; TLC: metanoi/água (10:1) Rf = 0,78; bromidrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-(1-acetóxi-2-metil-prop-2-il)-amina, FAB-MS: M+ = 350; TLC: metanol/ácido acético (9:1) Rf = 0,86; bromidrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-ciclohexil-N-metil-amina, FAB-MS: M+ = 332; TLC: metanol/ácido acético (9:1) Rf = 0,70; cloridrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5- ilmetil)-N-(1,1 -dimetÍI-2-hidróxi-etil)-amina, ESCI+-MS: (M+H)+ = 309; TLC: metanol/ácido acético (9:1) Rf = 0,62;

Exemplo 56: bromidrato do ácido cis-2-fN-(7-nitro-2.3-dioxo- 1.2.3.4-tetraidroauinoxalin-5-ilmetil)-amino1-ciclohexano-1-carboxílico O composto título pode ser preparado como descrito no Exemplo 39, porém a partir do ácido cis-2-[N-(2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-iImetil)-amino]-ciclohexano-1-carboxílico em vez da N-(2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-metilaziridina; ponto de fusão = 249-251 °C; ESCI EM: (M-H)+ = 361; TLC: metanol/ácido acético (9:1) Rf = 0,1 - 0,45. O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como a seguir: a) N-(2.3-dimetóxi-quinoxalina-5-carbaldeído 17 ml (1,88 mmoles) de 2-nitropropano são adicionados a uma solução de 3,7 g (163 mmoles) de sódio em 700 ml de metanol. Após agitação de 5 minutos, são adicionados 35,5 g (125,4 mmoles) de 2,3-dimetóxi-5-bromometil-quinoxalina sólida. A mistura é aquecida em refluxo durante 1 hora, sendo formada uma solução homogênea. Após resfriamento, a solução é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é retirado em acetato de etila e HCI a 1 N, as fases são separadas e a fase orgânica é lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O composto título é isolado na forma de cristais brancos por cristalização com acetato de etila.

Ponto de fusão 137-140°C; TLC (EtOAc/hexano 1:3): Rf = 0,45. b) 2.3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalina-5-carbaldeído 44 ml de ácido nítrico a 100%, 44 ml de ácido sulfúrico 97% e 44 ml de anidrido trifluoroacético são adicionados em sucessão a uma solução, resfriada até 0°C, de 22 g (100,8 mmoles) de 2,3-dimetóxi-5-bromometil-quinoxalina em 88 ml de ácido trifluoroacético. A mistura é mantida a 0°C durante 2 horas e é então cuidadosamente derramada sobre uma mistura de NaOH 4 N e gelo. A temperatura não deveria exceder 20°C. A mistura é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com uma solução a- quosa a 1 N de NaOH, água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A cristalização do produto bruto fornece o composto título na forma de cristais amarelo-claros. Ponto de fusão 147-19°C; TLC (EtOAc/hexano 1:3): Rf = 0,25. c) ácido cis-2-rN-(2.3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-ilmetil) aminol-ciclohexano-1 -carboxílico 105 mg (0,588 mmol) de ácido cis-2-amino-ciclohexanocar-boxílico e 82 pl (0,588 mmol) de trietil amina são adicionados em sucessão a uma solução de 129 mg (0,490 mmol) de 2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalina-5-carbaldeído em 1 ml de diclorometano e 2 ml de etanol. Após agitação de 3 horas à temperatura ambiente, é adicionado 1 g de sulfato de sódio anidro é adicionado à suspensão e a mistura é agitada por mais 20 horas à temperatura ambiente. A suspensão espessa é diluída com 0,5 ml de etanol e são adicionados 46 mg (12,3 mmoles) de borohidreto de sódio. Após agitação de 3 horas são adicionados 0,5 ml de acetona e 10 minutos depois 0,3 ml de ácido acético e é realizada a filtração. O resíduo do filtro é lavado com etanol e diclorometano. O filtrado é cromatografado sobre sílica gel primeiro com diclorometano/acetato de etila (97:3) e então com diclorometa-no/metanol/ácido acético glacial (90:9:1). O composto título é obtido na forma de um pó branco.

Exemplo 57: Os compostos a seguir também são preparados de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 56: bromidrato do ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-ilmetil)-amino-metanofosfônico; cloridrato do ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-ilmetil)-amino-(3-metoxifenil)-metanofosfônico, FAB-MS: M+ = 436; HPLC: CH3CN/H20 + 0,1% de ácido trifluo-roacético 20:80 Rf = 4,2 minutos. (NucleosiL-|00. C-|8, 5 μΜ, 250 x 4,6 mm); bromidrato do ácido [(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxa-lin-5-il-metilamino)-(3-hidróxi-fenN)-metil]-fosfônico, FAB-MS: M+ = 422; HPLC: CH3CN/H20 + 0,1% de ácido trifluo- roacético 20:80 Rf = 2,9 minutos. (NucleosiLiOO. C-| 8, 5 μΜ, 250 x4,6 mm); cloridrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-[(4-dietóxi-fosforil)benzil]-amina, ESCI-MS: (M+H)+ = 421; TLC: cloreto de metileno/-metanol/ ácido acético (9:0,5:0,5) Rf = 0,28; bromidrato do ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-il-metil)-3-amino-propano-1-fosfônico; bromidrato do ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-il-metil)-2-amino-etanossulfônico; bromidrato do ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-il-metil)-2-amino-2-fenil-etanocarboxílico bromidrato do ácido cis-2-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-5-il-metil) amino]-ciclopentano-1 -carboxílico; bromidrato do ácido trans-2-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetra-idroquinoxalin-5-ilmetil) amino]-ciclopropano-1 -fosfônico; cloridrato do ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxa-lin-5-ilmetil) amino-(3-piridil)-metanofosfônico; bromidrato do ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquino-xalín-5-ilmetil)-3-amino-1-carbóxi-propano-1-fosfônico; ácido [N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil) amino]-butírico, FAB-MS: M+ = 322; TLC: metano/ácido acético (9:1) Rf = 0,30. Exemplo 58: cloridrato de N-(7-nitro-2.3-dioxo-1.2.3.4-tetraidro-quinoxalin-5-ilmetilaminometiD-tetrazol 160 mg (0,461 mmol) de N-(2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetilaminometil)-tetrazol são agitados em refluxo durante 20 horas em 6 ml de HCI aquoso a 2 N. A mistura da reação é resfriada e o sólido resultante é filtrado e lavado com dietil éter. Ponto de fusão = 230°C (decomp.). a) N-(2.3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil) aminoacetonitrila 300 mg (0,914 mmol) de 5-bromometil-2,3-dimetóxi-7-nitro-qui-noxalina, 338 mg (4 equiv.) de cloridrato de aminoacetonitrila e 0,66 ml (4 equiv.) de base de Hünig são agitados em refluxo durante 20 horas em 10 ml de acetonitrila. A mistura da reação é concentrada por evaporação e o resíduo é extraído com acetato de etila e uma solução de aproximadamente 5% de carbonato de sódio. As fases orgânicas combinadas são lavadas uma vez com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas por e-vaporação. O óleo castanho resultante é cromatografado sobre sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo 1:2, então 1:1) e o composto título é obtido na forma de um sólido amarelado. b) N-(2.3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetilaminometil)-tetrazol 140 mg (0,461 mmol) de N-(2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil)-aminoacetonitrila, 50 mg (0,43 equiv.) de óxido de dibutil estanho e 0,244 ml (4 equiv.) de trimetilsilil azida são agitados em refluxo durante 16 horas em 6 ml de tolueno. A mistura da reação é resfriada e o composto título é filtrado na forma de um sólido castanho.

Exemplo 59: bromidrato do ácido N-(7-nitro-2.3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroauinoxalin-5-ilmetil-2-amino-etanofosfônico 380 mg (0,949 mmol) de dimetil éster do ácido N-(2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetilaminometil)-2-aminoetanofosfônico e 1,23 ml (10 equiv.) de brometo de trimetilsilila sao dissolvidos em 20 ml de diclorometa-no e a solução é agitada durante 90 minutos à temperatura ambiente. A mistura da reação é concentrada por evaporação e o resíduo é agitadao a 40°C durante 17 horas em 6 ml de uma solução de brometo de hidrogênio aproximadamente 33% em ácido acético. A mistura da reação é diluída com dietil éter e o sólido é filtrado, lavado muito bem com dietil éter e seco. O composto título é obtido na forma de um sólido amarelado. Ponto de fusão = 235°C (decomp.).

Os materiais de partida podem ser preparados, por exemplo, como a seguir: a) dimetil éster do ácido N-(2.3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetiD-2-amino-etanofosfônico 0,19 ml (1,2 equiv.) de trietil amina, 0,215 ml (1,5 equiv.) de tri-metilclorossilano e 0,104 ml de fosfito de dimetila são dissolvidos em diclo-rometano a 0°C e a solução é agitada durante 20 minutos. Uma solução de 329 mg (1,135 mmoles) de 2,3-dimetóxi-5-etilideno-aminometil-7-nitro-qui-noxalina em diclorometano é adicionada à mistura da reação e é realizada a agitação a 0°C durante 5 horas e então à temperatura ambiente durante 12 horas. A solução é diluída com água e extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas por evaporação. O composto títuio é obtido na forma de um sólido amarelo. b) 2,3-dimetóxi-5-etilidenoaminometil-7-nitro-auinoxalina 300 mg (1,135 mmoles) de 2,3-dimetóxi-5-aminometil-7-nitro-quinoxalina, 500 mg (3,7 equiv.) de sulfato de magnésio e 200 mg (1,28 e-quiv.) de carbonato de potássio são suspensos em 20 ml de diclorometano à temperatura ambiente. Após 15 minutos, é adicionado 0,13 ml de acetaldeí-do e a mistura da reação é agitada à temperatura ambiente durante 7 horas, então filtrada e concentrada por evaporação.

Exemplo 60: ácido 2-í2.3-dioxo-7-nitro-1.2,3.4-tetraidroquinoxa-lin-5-ilmetóxi)-acético 270 mg (0,711 mmol) de terc-butil éster do ácido 2-(2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetóxi)acético são dissolvidos em 6 ml de uma solução aproximadamente 16% de brometo de hidrogênio em ácido acético e a solução é agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura da reação é diluída com dietil éter e o sólido é filtrado, lavado com dietil éter e seco. É obtido o composto título na forma de um sólido (ponto de fusão > 300°C). O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como a seguir: a) terc-butil éster do ácido 2-(2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetóxil-acético 300 mg (1,13 mmoles) de 2,3-dimetóxi-5-hidroximetil-7-nitro-quinoxalina são colocados em 8 ml de tetraidrofurano e resfriados a 0°C, 52 mg (1,05 equiv.) de aproximadamente 55% de NaH em óleo são adicionados e a mistura é agitada durante 30 minutos a 0°C. 0,2 ml (1,5 equiv.) de terc-butil éster do ácido bromo-acético é adicionado e após 20 minutos o banho de gelo é removido. A mistura da reação é agitada à temperatura ambiente durante 20 horas, diluída com água e extraída com acetato de etíla. As fases orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas por evaporação. O resíduo é cromato-grafado (S1O2, acetato de etila/éter de petróleo 1:3) e o composto título é obtido na forma de um sólido (340 mg). b) 2.3-dimetóxi-5-hidroximetil-7-nitro-auinoxalina O composto título é preparado como descrito no Exemplo 14a), porém a partir da 5-bromometil-2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalina.

Exemplo 61: ácido 2-(7-nitro-2.3-dioxo-1.2,3.4-tetraidroauinoxa-lin-5-metóxil-propiônico O composto título é preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 60, porém a partir do terc-butil éster do ácido 2-bromopropiônico; ponto de fusão = 268°C (decomp.).

Exemplo 62: brometo de N-(7-nitro-2.3-dioxo-1.2.3.4-tetraidro-quinoxalin-5-ilmetin-4-amino-piridínio 212 mg (0,5 mmol) de brometo de 4-amino-1-(2,3-dimetóxi~qui-noxalin-5-ilmetil)-piridínio são agitados em 3 ml de uma solução a 48% de brometo de hidrogênio em ácido acético glacial durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura da reação castanha é diluída com 7 ml de dietil éter e então agitada durante 10 minutos. O sólido resultante é filtrado, lavado com uma pequena quantidade de dietil éter e seco. O composto título é obtido na forma de um sólido amarelo que tem um ponto de fusão > 245°C (decomp.). O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como a seguir: a) brometo de 4-amino-1-(2.3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilme- tih-piridínio Uma solução de 197 mg (0,6 mmol) de 5-bromometil-2,3-dimetó-xi-7-nitro-quinoxalina em 2 ml de diclorometano é adicionada à temperatura ambiente a uma suspensão de 282 mg (3 mmoles) de 4-aminopiridina em 1 ml de diclorometano e 3 ml de acetonitrila e a mistura é então agitada durante 3,5 horas à temperatura ambiente. O precipitado resultante é filtrado e então lavado sobre o filtro com uma pequena quantidade de acetonitrila. O composto título é obtido na forma de um pó incolor.

Exemplo 63: brometo de N-(7-nitro-2.3-dioxo-1.2.3.4-tetraidro-auinoxalin-5-ilmetih-3-amino-piridínio O composto título pode ser preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 62, porém a partir da 3-aminopiridina; ponto de fusão > 248°C (decomp.).

Exemplo 64: brometo de N-(7-nitro-2.3-dioxo-1,2.3,4-tetraidro-auinoxalin-5-ilmetin-2-amino-piridínio O composto título pode ser preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 62, porém a partir da 2-aminopiridina; ponto de fusão > 350°C (decomp.).

Exemplo 65: 3-(7-cloro-2.3-dióxi-quinoxalin-5-il)-propan-1-ol O composto título é obtido de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 15 por aquecimento do 3-(7-cloro-2,3-dimetóxi-quinoxalin-5-il)-propan-1 -ol com ácido acético/ácido clorídrico a 2 N. O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como a seguir: a) 5-iodo-2.3.7-tricloro-auinoxalina 406,9 g (1,953 mol) de pentacloreto de fósforo são adicionados a uma mistura de 195,9 g (0,93 mol) de 7-cloro-5-iodo-quinoxalina-diona em 1200 ml de oxicloreto de fósforo e a mistura é agitada sob refluxo durante 18 horas. O oxicloreto de fósforo em excesso é destilado da mistura da reação a uma temperatura do banho de 150°C. O resíduo é derramado sobre 6000 ml de gelo-água e a suspensão resultante é agitada durante 2 horas, filtrada com sucção e então lavada com uma grande quantidade de água. O resíduo do filtro é seco a vácuo a 60°C. São obtidos 205,89 g (89,4%) de 5-iodo-2,3,7-tricloro-quinoxalina na forma de cristais brutos castanho-claros que podem ser ainda reagidos sem purificação adicional. b) 7-cloro-2.3-dimetóxi-5-iodo-quinoxalina 205 g (0,828 mol) de 5-iodo-2,3,7-tricloro-quinoxalína são colocados em 2255 ml de metanol à temperatura ambiente e são adicionados 463,9 ml de uma solução aproximadamente 5,4 molar de metanolato de sódio em metanol. A mistura da reação é então aquecida em refluxo e agitada durante 18 horas. A mistura da reação é resfriada até 0°C e a suspensão é filtrada com sucção. O resíduo do filtro é então lavado com metanol e seco a vácuo a 60°C e o produto bruto é purificado por meio de extração contínua com dietil éter. São obtidos 96,4 g (48,8%) de 7-cloro-2,3-dimetóxi-5-iodo-quinoxalina que tem um ponto de fusão de 94-96°C. c) 3-(7-cloro-2.3-dimetóxi-auinoxalin-5-ínprop-2-in-1-ol 12,9 g (36,8 mmoles) de 7-cloro-2,3-dimetóxi-5-iodo-quinoxalina, 7,6 ml (128,4 mmoles) de álcool propargílico, 2,1 g (3 mmoles) de dicloreto de bis (trifenilfosfina)-paládio, 6,6 ml (47,4 mmoles) de trietil amina e 0,34 g (1,8 mmoles) de iodeto cuproso são colocados em 125 ml de dimetilforma-mida e aquecidos a uma temperatura do banho de 70°C. A mistura da reação é então agitada durante 3,5 horas àquela temperatura e então resfriada à temperatura ambiente. É adicionado acetato de etila à mistura da reação e é realizada a extração com água, ácido clorídrico a 1 N e salmoura. As fases aquosas são lavadas com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas com sucção e concentradas. A cromatografia do produto bruto sobre sílica gel com hexano/acetato de etila (3:1) fornece 1,1 g de 3-(7-cIoro-2,3-dimetóxi-quinoxalin-5-il)-prop-2-in-1-ol na forma de cristais castanhos que têm um ponto de fusão de 137-140°C. d) 3-(7-cloro-2.3-dimetóxi-auinoxalin-5-in-propan-1-ol 2,05 g (7,36 mmoles) de 3-(7-cloro-2,3-dimetóxi-quinoxalin-5-il)-prop-2-in-1-ol são hidrogenados à pressão normal em 20 ml de tetraidrofura-no com aproximadamente 0,4 g de níquel de Raney até que o dobro da quantidade molar de hidrogênio tenha sido absorvido. A mistura hidrogenada é filtrada com sucção sobre um filtro de fibra de vidro e o filtrado é concentrado. São obtidos 2,04 g (98%) de 3-(7-cloro-2,3-dimetóxi-quinoxalin-5-il)-propan-1-ol na forma de cristais bege que têm um ponto de fusão de 104-105°C.

Exemplo 66: 4-(7-cloro-2.3-dióxi-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-5-il) butanol O composto título é obtido de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 1 por reação da 5-(3-bromopropil)-7-cloro-2,3-dimetóxi-quinoxalina com trietil amina e cloridrato do terc-butil éster de glicina e trietil amina em acetonitrila, seguido por hidrólise. O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como a seguir: a) 5-(3-bromopropil)-7-cloro-2,3-dimetóxi-auinoxalina 0,5 g (1,77 mmoles) de 3-(7-cloro-2,3-dimetóxi-quinoxalin-5-il)-propan-1-ol e 0,287 g (1,77 mmoles) de 1,1'-carbonildiimidazol são colocados em 5 ml de acetonitrila sob N2· É adicionado 0,75 ml de brometo de alila e a mistura é então agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e em refluxo durante 2 horas. A mistura da reação é resfriada até a temperatura ambiente, é adicionado dietil éter e é realizada a extração com água, ácido clorídrico a 0,1 N, solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. As fases aquosas são então lavadas com dietil éter. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de aniônico, filtradas sobre uma camada de sílica gel e concentradas. É obtido 0,438 g (79,9%) de 5-(3-bromopropil)-7-cloro-2,3-dimetóxi-quinoxalina na forma de um óleo amarelo que é ainda u-sado sem purificação adicional.

Exemplo 68: N-(7-nitro-2.3-dióxi-1,2.3.4-tetraidro-auinoxalin-5- ilmetih-N-metil-amina O composto título é obtido de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 34 por tratamento da N-(7-nitro-2,3-dimetóxi-1,2,3,4-tetra-idroquinoxalin-5-ilmetileno)-N-metil-amina com uma solução de brometo de hidrogênio em ácido acético. O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como a seguir: a) N-í7-nitro-2,3-dimetóxi-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-5-ilmetin-N- metil-amina A N-(7-nitro-2,3-dimetóxi-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-5-ilmetil)-N-metil-imina é reduzida como borohidreto de sódio em etanol para formar o composto título. b) 7-bromo-5-formil-2.3-dimetóxi-quinoxalina 1,38 g (60 mmoles) de sódio são dissolvidos em porções, a 0°C sob N2, em 200 ml de metanol. A 0°C, são adicionados gota a gota 5,85 ml (65 mmoles) de 2-nitropropano. São então adicionados 18,1 g (50 mmoles) de 5-(bromometil)-7-bromo-2,3-dimetóxi-quinoxalina. A suspensão bege é aquecida até refluxo e agitada durante 1 hora. A mistura da reação é derramada sobre 600 ml de água e o metanol é destilado. O resíduo é extraído duas vezes com acetato de etila e as fases orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e filtradas com sucção. O filtrado é concentrado e o resíduo é seco sob um alto vácuo. É obtida a 7-bromo-5-formil-2,3-dimetóxi-quinoxa-lina na forma de cristais bege que têm um ponto de fusão de 179-182°C. c) N-(7-nitro-2.3-dimetóxi-1.2.3.4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetile-noI-N-metil-imina É obtido o composto título pela condensação costumeira de 7-bromo-5-formil-2,3-dimetóxi-quinoxalina com metil amina. d) N-(7-nitro-2.3-dimetóxi-1.2.3.4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetile-no)-N-metil-amina É obtido o composto título por redução da N-(7-nitro-2,3-dimetó-xi-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetileno)-N-metii-imina da maneira costumeira, por exemplo por meio de borohidreto de sódio em tetraidrofurano.

Exemplo 69: brometo de N-(7-nitro-2.3-dioxo-1,2.3.4-tetraidro-quinoxalin-5-ilmetil)-N-trietil-amônio O composto título pode ser preparado como descrito no Exemplo 39, porém a partir do brometo de N-(2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil)-N-trietil-amônio em vez da N-(2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-metilaziridina; ESCI-MS: (M-H)+ = 361; TLC: metanol/ ácido acético (9:1) Rf = 0,1 -0,45. O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como a seguir: a) Brometo de N-(2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil)-N-trie- til-amônio 0,795 g (3,65 mmoles) de bis-terc-butoxicarbonil-amina e 641 μΙ (4,58 mmoles) de trietil amina são adicionados em sucessão a uma solução de 1,0 g (3,05 mmoles) de 5-bromometil-2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalina em 5 ml de dimetilformamida. Após agitação de 4 horas a 50°C, são adicionados 10 I de terc-butil metil éter à suspensão, é realizada a filtração e o resíduo do filtro é lavado com terc-butil metil éter. O composto título é obtido como um subproduto inesperado na forma de cristais brancos.

Exemplo 70: Etil éster do ácido 3-í1-(2.3-dimetóxi-7-nitro-quino-xalin-5-ih-etilaminol propiônico Uma solução de 0,139 g (0,5 mmol) de 1-(2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-il)-etanona, 0,071 g (0,5 mmol) de cloridrato de beta-alanina etil éster e 0,082 (0,5 mmol) de acetato de sódio em 50 ml de tolueno, 2 ml de água e 20 ml de etanol é concentrada a 250 mbar e 70°C. O produto é retirado em uma mistura de tolueno/etanol (3:1) e concentrado até secura por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo é retirado em 3 ml de tetraidrofurano e 0,023 g (0,6 mmol) de boranato de sódio e é adicionado 1 ml de metanol. Após agitação de 18 horas a 25°C, a mistura é acidifícada com HCI a 1 N e após 15 minutos é tornada básica de novo com solução aquosa de bicarbonato de sódio a 10%. A mistura é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada até secura por evaporação rotativa. Cromatografia sobre sílica gel usando acetato de eti-la/hexano (1:1) como eluente fornece o composto título na forma de um óleo que se solidifica imediatamente. TLC (EtOAc/hexano 1:1): Rf = 0,20. 1H-RMN (CDCI3): d (d, J = 3 Hz, 1H); 8,39 (d, J = 3 Hz, 1H); 4,73 (q, J = 7 Hz, 1H); 4,21 (s, 3H); 4,18 (s, 3H); 4,12 (q, J = 7 Hz, 2H); 2,86-2,62 (m, 2H); 2,55-2,47 (m, 2H); 2,0-1,7 (br, NH); 1,51 (d, J = 7 Hz, 3H); 1,23 (t, J = 7 Hz, 3H). O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como a seguir: a) 5-Bromo-7-nitro-auinoxalina-2,3-díona Uma solução de Na2S2, preparada por aquecimento breve de 8,91 g (40 mmoles) de sulfeto de sódio polihidrato cristalino (teor de sulfeto de sódio 33-38% em peso) e 1,28 g de enxofre (40 mmoles) em uma mistura de 40 ml de água e 10 ml de etanol em refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio, é adicionada a uma suspensão agitada de 10,48 g (40 mmoles) de 2-bromo-4,6-dinitroanilina e 2,08 g (40 mmoles) de cloreto de amônio em 70 ml de etanol e 40 ml de água. A mistura é agitada durante 30 minutos a 65°C. 40 ml de NaOH a 2 N são então adicionados gota a gota durante o período de 30 minutos e a mistura é agitada durante mais 15 minutos a 65°C. Após resfriamento, a mistura da reação é derramda sobre uma mistura de 40 ml de HCI a 2 N, 100 g de gelo e 700 ml de água, agitada durante 15 minutos para completar a reação e é extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio, tratadas com 3 g de carvão animal com breve aquecimento e filtradas sobre High-FlowR. Concentração usando um evaporador rotativo fornece 3-bromo-5-nitro-1,2-diamina castanho-avermelhado; TLC: acetato de etila/hexano (1:1): Rf = 0,40.

Sem purificação adicional, o produto é aquecido até 150°C (temperatura do banho) com 17 g (135 mmoles) de ácido oxálico dihidrato e 50 ml de dietil éster do ácido oxálico em 100 ml de tolueno. Etanol e água formados durante a reação são retirados juntos por destilação com tolueno durante a reação por meio de uma coluna de Vigreux curta. A mistura é então ainda aquecida até 190°C até que não seja destilado mais líquido. O excesso de dietil éster do ácido oxálico é removido a vácuo. O resíduo verde oliva é suspenso em 100 ml de ácido acético e aquecido até refluxo durante 3 horas. Após resfriamento, é realizada a filtração e o sólido cinzento é lavado com uma grande quantidade de ácido acético, água, etanol e terc-butil metil éter. É obtido o composto título. TLC (EtOAc/HOAc 98:2): Rf = 0,45. 1H-RMN (DMSO-De): d 12,3 b) 2.3-Dimetóxi-5-bromo-7-nitro-auinoxalina De uma maneira análoga à descrita nos Exemplos 4b2) e 4c2), partindo de 5-bromo-7-nitro-quinoxalina-2,3-diona, é obtido o composto título na forma de cristais amarelos.

Ponto de fusão = 171 -175°C; 1H-RMN (CDCIs): d 8,61 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,58 (d, 3 Hz, 1H), 4,28 (s, 3H), 4,20 (s, 3H). c) 1-f2.3-Dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-il)-etanona Uma mistura de 3,84 g (12,23 mmoles) de 2,3-dimetóxi-5-bromo-7-nitro-quinoxalina, 4,41 g (12,23 mmoles) de tributil-(1-etóxi-vinii)-estanano e 0,055 g (0,244 mmol) de Pd (OAc)2 em 50 ml de DMF é agitada durante 4 horas a 80°C. A maior parte do solvente é removida sob pressão reduzida. O resíduo é retirado em acetato de etila, lavado com água e salmoura, seco e concentrado por evaporação rotativa. Cromatografia sobre sílica gel usando cloreto de metileno/hexano (1:1) como eluente fornece o vinil éter intermediário na forma de um sólido amarelo claro. Este material é agitado durante 1 hora em tetraidrofurano/HCI a 1 N a 25°C. A mistura é diluída com acetato de etila, lavada três vezes com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada por evaporação rotativa. O composto título é isolado (usando acetato de etiia/hexano) na forma de agulhas de cor amarelo-claras.

Ponto de fusão: 155-157°C; TLC (EtOAc/hexano 1:3): Rf = 0,25.

Exemplo 71: Cloridrato do ácido 3-f1-(7-nitro-2,3-dioxo-1.2.3.4-tetraidroauinoxalin-5-ih-1 -etilaminol propiônico Uma suspensão de 0,13 g (0,34 mmol) de etil éster do ácido 3-[1-(2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-il)-etilamino] propiônico em 3 ml de metanol e 2 ml de NaOH a 2 N é agitada a 25°C. Após 1 hora, a mistura é agitada até pH 4 e extraída com clorofórmio/etanol. As fases orgânicas combinadas são extraídas, secas sobre Na2SÜ4 e concentradas por evaporação rotativa. O resíduo é aquecido até a ebulição com HCI 4 N durante 18 horas. A mistura é concentrada até secura por evaporação rotativa. Cristalização com água fornece o composto título na forma de cristais bege-claros que têm um ponto de fusão > 300°C. 1H-RMN (DMSO-De): d 12,4 (s, 2H); 8,32 (d, J = 3 Hz, 1H); 8,02 (d, J = 3 Hz, 1H); 5,1-4,95 (br, 1H); 3,2-2,9 (br, 2H); 2,67 (t, J = 7 Hz); 1,57 (d, J = 7 Hz, 3H).

Exemplo 72: Terc-butil éster do ácido 1-f2-(7-nitro-2.3-dioxo- 1.2.3.4-tetraidroauinoxalin-5-in-etin-piperidina-4-carboxílico O composto título pode ser preparado em uma maneira análoga à descrita no Exemplo 1 reagindo metanossulfonato de 2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5~il)-etila com o terc-butil éster do ácido piperidina-4-carboxílico. O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como a seguir: a) 2.3-Dimetóxi-7-nitro-5-vinil-quinoxalina Uma mistura de 3,14 g (1 mmol) de 2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxa-lina, 6,34 g (2 mmoles) de tributilvinilestanano, 12,6 g (3 mmoles) de cloreto de lítio e 1,4 g (0,2 mmol) de cloreto de bis (trifenilfosfina)-paládio (II) em 20 ml de dimetilformamida é aquecida durante 2 horas a 100°C. A mistura é resfriada à temperatura ambiente e concentrada até secura por evaporação sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia instantânea usando to-lueno como eluente produz o composto título na forma de um sólido ligeiramente amarelado. b) 2-(2.3-Dimetóxi-7-nitro-guinoxalin-5-in-etanol O composto título é obtido por hidroboração costumeira, por e-xemplo com o complexo sulfeto de dimetil/borano. c) Metanossulfonato de 2-(2.3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-iD- etila O composto título é obtido por reação costumeira com cloreto de metanossulfonila.

Exemplo 73: Ácido 1 -í2-(7-nitro-2.3-dioxo-1.2.3.4-tetraidroquino-xalin-5-in-etil1-piperidina-4-carboxílico O composto título pode ser preparado em uma maneira análoga à descrita no Exemplo 6 mas partindo do terc-butil éster do ácido 1-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il)-etil]-piperidina-4-carboxílico.

Exemplo 74: Metil éster do ácido 2-í2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-in-etilaminof-propiônico O composto título é obtido em uma maneira análoga à descrita no Exemplo 72 mas partindo do metil éster de alanina.

Exemplo 75: Ácido 2-r2-(7-nitro-2,3-dioxo-1.2.3.4-tetraidroquino-xalin-5-in-etilaminol-propiônico O composto título pode ser preparado em uma maneira análoga à descrita no Exemplo 22 mas partindo do cloridrato do metil éster do ácido 1-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il)-etilaminopropiônico.

Exemplo 76: Ácido 2-Amino-3-(7-nitro-2.3-dioxo-1,2.3.4-tetra-idroauinoxalin-5-in-propiônico Uma suspensão de 0,29 g (0,62 mmol) de dietil éster do ácido 2-acetilamino-2-(2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetíl-malônico em 6 ml de ácido clorídrico 6 N é aquecida em refluxo durante 24 horas e então concentrada até secura sob pressão reduzida. Após ebulição do resíduo com água, centrifugação e secagem, o composto título é obtido na forma de um pó a-marelo. 1H-RMN (DMSO-D6): d 12,3-11,9 (br, 2H), 10-9,2 (br), 7,98 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,50-3,45 (m, 1H), 3,40-3,32 (m, 1H), 3,06-2,98 (m, 1H). (ES+)-EM: [M+Na+NH4]+ O material de partida pode ser preparado como a seguir: a) Dietil éster do ácido 2-acetilamino-2-(2.3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil-malônico 0,217 g (1 mmol) de malonato de dietilacetamido é adicionado a uma solução, agitado sob argônio de 0,026 g (1,2 mmol) de sódio em 3 ml de etanol. Após 5 minutos 0,328 g (1 mmol) de 2,3-dimetóxi-5-bromometil-7-nitroquinoxalina é adicionado e a mistura é então agitada durante 18 horas a 25°C. A mistura é diluída com acetato de etila, lavada com ácido clorídrico a 1 N e então com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada por evaporação rotativa. Cromatografia sobre sílica gel usando acetato de eti-la/hexano (1:2) como eluente fornece o composto título na forma de um óleo que logo solidifica-se. TLC (EtOAc/hexano 1:2): Rf = 0,35 1H-RMN (CDCIs): d 8,57 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,34 (s, 1 Η), 4,36-4,24 (m, 4H), 4,25 (s, 3H), 4,18 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7 Hz, 6H).

Exemplo 77: Bromidrato do ácido 3-amino-3-(7-nitro-2.3-dioxo- 1.2,3.4-tetraidro-auinoxalin-5-ih-propiônico Uma solução de 0,15 g (0,39 mmol) de ácido 3-(2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-il)-3-metóxi-carbonilamino-propiônico em 5 ml de HBr/ HOAc a 33% é aquecida durante 16 horas a 70°C. Após resfriamento, a suspensão cinzenta é diluída com terc-butil metil éter e filtrada com sucção. O composto título é obtido na forma de um pó cinzento. 1H-RMN (DMSO-De): d 12,41 (s, 1H), 12,4-11,8 (br, 1 H), 8,7-8,3 (br, NH3+), 5,4-5,28 (m, 2H), 3,16-2,96 (m, 2H); FAB-EM: [M+1]+ 295. O material de partida pode ser preparado como a seguir: a) Carbamato de f1-f2.3-dimetóxi-7-nitro-auinoxatin-5-iD-but-3-enila SV-2560 1,26 ml de BF3.0EÍ2 é adicionado tudo de uma vez a uma suspensão, agitado a 0°C, de 2,63 g (10 mmoles) de 2,3-dimetóxi-7-nitro-qui-noxalina-5-carbaldeído, 0,75 g (10 mmoles) de carbamato de metila e 1,2 g (10,5 mmoles) de alquiltrimetilsilano em 30 ml de acetonitrila. A mistura é agitada durante 30 minutos a 25°C, e é então derramada sobre solução a-quosa a 10% de bicarbonato de sódio e diluída com salmoura e acetato de etila. A fase orgânica é separada, seca e concentrada por evaporação rotativa. A cristalização do produto bruto fornece o composto título na forma de cristais quase incolores; ponto de fusão = 135-136°C. TLC (EtOAc/hexano 1:3): Rf = 0,17. b) Ácido_________3-f2.3-dimetóxi-7-nitro-auinoxalina-5-il)-3- metoxicarbonilamino-propiônico Uma mistura de 0,31 g (0,85 mmol) de carbamato de [1-(2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalina-5-il)-but-3-enila, 0,733 g (3,42 mmoles) de ioda-to de sódio (NalÜ4) e 0,01 g de óxido de rutênio (RuC>2) em 5 ml de acetonitrila, 5 ml de tetracloreto de carbono e 5 ml de água é agitada vigorosamente durante 4 horas a 25°C. A mistura é então filtrada sobre High-Flow® e então lavada com acetato de etila e água. A fase orgânica é lavada em sucessão com ácido clorídrico a 1 N e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada por evaporação rotativa. O resíduo é de novo misturado com 0,50 g de iodato de sódio, 0,005 g de óxido de rutênio em uma mistura de 5 ml de á-gua, 5 ml de acetonitrila e 5 ml de tetracloreto de carbono e é agitada vigorosamente por mais 1 hora. A mistura é filtrada sobre High-Flow® então lavada com acetato de etila e água. A fase orgânica é separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada por evaporação rotativa. A cristalização do produto bruto proveniente de terc-butil metil éter fornece o composto título na forma de cristais cinzentos. TLC (EtOAc/HOAc ou:2) Rf = 0,52. 1H-RMN (CDCI3): d 8,61 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,36-6,28 (m, 1H), 6,02-5,88 (m, 1H), 4,234 (s, 3H), 4,19 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,18-3,09 (m, 2H).

Exemplo 78: Os seguintes também podem ser preparados de uma maneira análoga àquela descrita nos Exemplos 1 a 77: bromidrato de N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-trifluorometilpiperidina, ponto de fusão = 273°C (decomp.); bromidrato de N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-aminobenzimidazol, ponto de fusão > 300°C; bromidrato de N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-diisopropilamina, ponto de fusão = 284°C (decomp.); bromidrato de N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-n-propilpiperidina, ponto de fusão = 286°C; bromidrato do ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-ilmetil)-4-amino-n-butilfosfônico, MS(ES+): (M+H)+ = 373; bromidrato do ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquino- xalin-5-ilmetil)-4-amino-/>butilfosfônico, MS(ES+): (M+H)+ = 387; ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-metil-112-amino-n-dodecanóico, ponto de fusão = 232-238°C (decomp.); N-(7-nitro~2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il-metil)-4-hi-dróxi-3-metóxi-benzilamina, ponto de fusão > 270°C; bromidrato de N-[1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin- 4- il-metil)-metanossulfonamida, (ES)-MS: 410 [M-H]; bromidrato de N-[1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin- 5- il-metil)-acetamida, (ES)-MS: 374 [M-H]; bisbromidrato de N-[1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-il-metil)-piperidin“4-il-metiinicotinamida, (ES)-MS: 437 [M-H]; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-(4-fluorobenzoil)-piperidina, (AP)-MS: 425 [M-H]: bromidrato do ácido {3-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-ilmetil)-amino]-2-oxo-2,3,4,5-tetraidro-benzo [.b,]azepin-1 -il} acético, (ES+)-MS: 454 [M+H]+; ácido 4-(7-nitro-2,3-dioxo-1 ,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-piperazina-2-carboxílico; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(3-cio-rofenil)-sulfonamida, ponto de fusão > 270°C; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(3-car- bóxi-fenil)-sulfonamida, ponto de fusão > 270°C; 4-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-metil- 3,5-dioxo-piperazina, (AP)-MS: 346 [M-H]; cloridrato de 4-{[(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-amino]-metil}-benzenossulfonamida, ponto de fusão > 270°C; bromidrato de N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-oxo-azepin-3-il-amina, ponto de fusão > 270°C; cloridrato do ácido 4-{[(7-nítro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-ilmetil)-amino]-metil}-benzóico, ponto de fusão > 270°C; cloridrato do ácido 4-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-ilmetil)-amino]-benzóico, ponto de fusão > 270°C; amida do ácido 5-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-amino]-3H-imidazol-4-carboxi1ico, ponto de fusão > 270°C; bromidrato da N-(7-nitrò-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3,5-dimetil-morfolina, ponto de fusão > 300°C; cloridrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4,4-etilenodióxi-piperidina, ponto de fusão = 290°C (decomp.); bromidrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-metil-piperidina, ponto de fusão > 300°C (decomp.); cloridrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxaiin-5-ilmetil)-4-hidróxi-piperidina, ponto de fusão 290°C (decomp.); cloridrato de N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-hidroximetil-pirrolidina, ponto de fusão = 247°C (decomp.); bromidrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-acetoximetil-pirrolidina, ponto de fusão 175°C (decomp,); cloridrato do ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4- tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-hidróxi-pirrolidina-2-carboxílico; ponto de fusão = 241 °C (decomp.); cloridrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-hidróxi-piperidina, ponto de fusão > 300°C; cloridrato do ácido 2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4- tetraidroquinoxalin-5-ilmetilamino)-(L)-butírico, ponto de fusão > 300°C; cloridrato do ácido 2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4- tetraidroquinoxalin-5-ilmetilamino)-(L)-butírico, ponto de fusão = 238 (decomp.); bromidrato do éster metílico do ácido 2-(7-nitro-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetilamino)-(L)-butírico, ponto de fusão = 218 (decomp.); cloridrato do ácido 2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4- tetraidroquinoxalin-5-ilmetilamino)-isobutírico, ponto de fusão > 300; bromidrato do éster metílico do ácido 2-(7-nitro-2,3-dioxo1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetilamino)-isobutírico, ponto de fusão = 243 (decomp.); cloridrato do ácido 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4- tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-ciclopropano-1 -carboxílico, ponto de fusão 254°C (decomp.); cloridrato da N-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-metil-(L)-alanina, ponto de fusão = 277°C (decomp.); N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquínoxalin-5-ilmetil)-leucina; bromidrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5- ilmetil)-(L)-treonina, ponto de fusão 215°C (decomp.); cloridrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-metil-beta-alanina, ponto de fusão 238°C (decomp.); dibromidrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-picolilamina, ponto de fusão 218°C (decomp.); dibromidrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-Ílmetil)-2-picolilamina, ponto de fusão 229°C (decomp.); bromidrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetii)-aminoacetonitrila, ponto de fusão 275°C (decomp.); bromidrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetii)-4-benzilidenopiperidina, ponto de fusão = 242°C (decomp.); cloridrato de N-(7-nitrò-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-fenilpiperidina-4-carboxilato, ponto de fusão > 280°C; bromidrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-carbamoilpiperidina, ponto de fusão > 300°C; cloridrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-metil-beta-alanina, ponto de fusão 298°C (decomp.); bromidrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-fenil-4-metoxicarbonil-piperidina, ponto de fusão 258°C (decomp.); cloridrato do ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxa-lin-5-ilmetil)-iminodiacético, ponto de fusão 257°C (decomp.); bromidrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxaiin-5-ilmetil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina, ponto de fusão = 300°C (decomp.); bromidrato de N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-aminobenzotiazol, ponto de fusão 272°C (decomp.); ácido 1 -(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil-amino) etanofosfônico; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-acetil- (L)-alanina; bromidrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-fenil-piperidina, ponto de fusão > 230°C; cloridrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-hidroximetil-piperidina, ponto de fusão = 248°C (decomp.); cloridrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-hidroximetilpiperidina, ponto de fusão = 286°C (decomp.); cloridrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-(1-hidroxietil)-piperidina, ponto de fusão = 238°C (decomp.); cloridrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxaIin-5-ilmetil)-4-metóxi-piperidina, ponto de fusão > 300°C; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-metil- pipéridina; N-(7-nitro-2,3-dioxo~1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-metó-xi-4-metil-piperidina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4,4-di-metóxi-piperidina; cloridrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5- ilmetil)-(L)-serina, ponto de fusão = 228°C (decomp.); bromidrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-0-acetil-(L)-serina, ponto de fusão = 250°C (decomp.); N-(7-nitro-2,3~dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-piperi- din-2-ona; 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-itmetiI)-2-etil-4-metil-imidazol; ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-iImetil)-4-oxo-pirrolidina-2-carboxílico; bromidrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-5-bromo-piridina, ponto de fusão > 274°C; bromidrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5~ ilmetil)-5-amino-2-metóxi-piridina, ponto de fusão > 300°C; bromidrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-aminopiridina, ponto de fusão > 300°C; bromidrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-piridina, ponto de fusão > 300°C; bromidrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-amino-piridina, ponto de fusão = 213°C; bromidrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-4-metii-pirimidina, ponto de fusão = 200°C (decomp.); N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetiI)-3-ami-ηο-5-te rc-b uti I isoxazo I, ponto de fusão = 148-150°C (decomp.); bromidrato do N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5- ilmetil)-2-amino-4,5-diciano-imidazol, ponto de fusão > 300°C; brometo de N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il-metil)-N,N,N-trietil-amônio; ácido 1 -(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)- 1.2.4- triazol-3-carboxílico; ácido 1 -(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxaIin-5-ilmetil)- 1.2.4- triazol-5-carboxílico; ácido 4-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)- 1.2.4- triazol-3-carboxílico; ácido 4-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)- 1.2.4- triazol-4,5-dicarboxfIico; 1 -(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-1,2,4- triazol éster etílico do ácido 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-ilmetil)-1,2,4-triazol-5-carboxílico; ácido 2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)- 1.2.4- triazol-4,5-dicarboxílico; dimetil éster do ácido 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-ilmetil)-1,2,4-triazol-4,5-dicarboxílico; amida do ácido 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-1,2,3-triazol-4-carboxílico; amida do ácido 1-(cloro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-1,2,3-triazol-4-carboxílico; dimetil éster do ácido 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-ilmetil)-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxílico, ponto de fusão = 173-175°C; ácido 2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-iImetil)-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxílico, ponto de fusão = 290°C (decomp.); ácido 1 -(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-imidazol-2,4,5-tricarboxíh'co; ácido P-benzil-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il)- metanofosfínico; ácido P-metil-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroqüinoxalin-5-il)-metanofosfínico; ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il)-carba-moilmetanofosfônico; 1- (7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetii)-2-oxo-1,2-dihidropiridina; 2- (7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-1 -ona; 1 -(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2,3,4,5-tetraidro-1 H-1 -benzazepin-2-ona; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-oxo-3-fenil-piperidina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-iImetil)-2-oxo-5-fenil-piperidina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-5-metil-pirrolidin-2-ona; 4-(2-oxoimidazolidin-1-il)-N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-5~ilmetil)-piperidina; N-{2-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil) amino] etil}-pirrolidin-2-ona; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-fenii-pirrolidin-2-ona; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-(4-fluorobenzoil)-piperidina; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-oxo- 2-fenil-acetamida; amida do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-propil-pentanóico; amida do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(4-metilfuran)-2-carboxílico; amida do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin- 5-ilmetil)-tiofeno-3-carboxílico, ponto de fusão > 250°C; amida do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-tiofeno-3-carboxílico; amida do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-imidazol-4-carboxíiico; amida do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-(tien-3-il)-acrílico; amida do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-fenilisobutírico; amida do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxaiin-5-ilmetil)-1 -fenilciclopropano carboxílico; amida do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-fenilpropiônico; amida do ácido N-(7-bromo~2,3~dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-fenilglicólico; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-iimetil)-(3,4-dimetoxifenil)-acetamida, ponto de fusão > 280°C; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxaiin-5-ilmetil)-(4-ciorofenil) acetamida; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(3-ciorofenil) acetamida; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(2-clorofenil) acetamida; amida do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetii)-(3-metiltiofeno)-2-carboxílico, ponto de fusão > 280°C; amida do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(5-metiltiofeno)-2-carboxílico, ponto de fusão > 280°C; amida do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin- 5-ilmetil)-(1-meti!pirrol)-2-carboxílico, ponto de fusão > 280°C; cloridrato da amida do ácido N-(7~bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetra-idroquinoxaiin-5-ilmetil)-nicotínico, ponto de fusão = 272 (decomp.); N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(4-ni-trofenil) acetamida, ponto de fusão > 270°C; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(3-ni-trofenil) acetamida, ponto de fusão > 270°C; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetii)-(2-ni-trofenil) acetamida, ponto de fusão > 270°C; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(3,4- metilenodioxifenil)-acetamida, ponto de fusão > 270°C; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(3-fe- niloxifeniI)-acetamida; amida do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-picolínico; ácido 7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetilami-nometanofosfônico, ponto de fusão > 270°C; ácido 1 -(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil-amino) etanofosfônico; ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-iImetil)-N-benziloxicarbonil-aminometanofosfônico; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil) benzi- luretano; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil) fenilu- retano; ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquínoxalin-5-ilmetil)-N-fenilacetil-amino-metanofosfônico; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-fe- nilacetil-glicina; bromidrato do 3-acetil-1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroqui-noxalin-5-ilmetil)-pirrol, ponto de fusão = 225°C (decomp.); etil éster do bromidrato do ácido 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxaIin-5-ilmetil)-pirrol-3-carboxítico, ponto de fusão = 195°C (decomp.); N-metil-N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilme-til)-fenilacetamida, ponto de fusão > 260°C; bromidrato da N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-acetoxipirrolidina, ponto de fusão 246°C; cloridrato da N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-hidroxipirrolidina, ponto de fusão 263°C; ácido 1 -(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-iImetil)-pirroI-3-carboxílico; ácido 1 -(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-pirrol-2-carboxílico; terc-butil éster do ácido 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroqui-noxalin-5-ilmetil)-pirrol-2-carboxílico; ácido 1 -(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-indol-3-ilacético; etil éster do ácido 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-indol-3-ilacético; ácido 1 -(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-indol-3-ilcarboxílico; terc-butil éster do ácido 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroqui- noxalin-5-ilmetil)-indol-2-carboxílico; ácido 1 -(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-indol-2-carboxílico; bromidrato do 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin~5-ilmetil)-imidazol, ponto de fusão > 300°C; 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)~4-hidro-ximetil-imidazol; ácido [1 -(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-imidazol-4-il] acético; bromidrato do 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-metil-imidazol, ponto de fusão > 300°C; romidrato do 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-metil-imidazoI, ponto de fusão > 300°C; bromidrato do 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-etil-imidazol, ponto de fusão > 300°C; bromidrato do 1 -(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil) pirazol, ponto de fusão > 300°C; bromidrato do 1 -(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3,5-dimetil-pirazol, ponto de fusão > 300°C; bromidrato do 2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-1,2,4-triazol, ponto de fusão > 250°C; 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-pirrol; 1 -(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-pipera- zin-3-ona; 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-oxazoli- din-2-ona; 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetii)-4-metil-piperazina-3,5-diona; 3- (7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2,3,5,6-tetraidro-4H-1,2-oxazina; ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxa!in-5-ilmetil)- antranílico; éster metílico do ácido N-(7-nitro-2,3~dioxo-1,2,3,4-tetraidroquí-noxalin-5-ilmetil)-antraníIico; etil éster do ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxa-lin-5-ilmetil)-antranílico; 1 -(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-benzil-4-acetilamino-piperidina; 1- (7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-fenil-4-acetilamino-piperidina; {3-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetilamiino)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-benzo [b] azepin-1-il}-acético; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-iso-propil-N-(quinolin-4-ilmetil)-amina; 4- (7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetilamino)-5-fenil-pent-1-eno; 2- (7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-(4-ni-trofenil)-acetamida; N-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil) glicil] glicina; N-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil) glicil]-N-metil-glicina; ácido 1 -[N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxaiin-5-ilme-til)glicil]-pirrolidina-2-carboxílico; N-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil) glicil] fenilalanina; 2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetilamino)- alanina; cloridrato de 3-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxaIin-5-ilmetilamino)-propanol; cloridrato de 3-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetilamino)-etanol; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-5-dime- tilamino-naftaleno-sulfonamida; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-benzil- aziridina; ácido 2-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ii) etil-amino]-acético; 1-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il) etil] piperi- dina; 1-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il)etil]piperi- din-ona; 1 -[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il) etil] pirroli- din-3-ol; ácido 1 -[2-(7-nitro-2,3-dÍoxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il) etil] piperidina-4-carboxílico; 1-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il)etil]-4-ace- tilamino-piperidina; 1 -[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il) etil] pirroli-din-2,5-diona; 1 -[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il) etil] piperi-dina-2,6-diona; 1 -[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il) etil] pirroli- dina; N-{2-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il) etil]}-N-(pirazin-2-il)-amina; N-{2-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il) etil]}-N-(tiazol-2-il)-amina; amida do ácido N-{2-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquino- xalin-5-il) etil]}-quinolina-4-carboxílico; amida do ácido N-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxa-lin-5-il) etil]-metanossulfônico; amida do ácido N-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxa-lin-5-il) etil]-benzenossulfônico; N-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il)etil]-aceta~ mida; N-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il)etil]-(4-me-tóxi)-benzamida.

Exemplo 79: Comprimidos, cada um compreendendo 50 mg de ingrediente ativo, por exemplo o ácido 7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetoxiacético ou um sal do mesmo podem ser preparados como a seguir: Composição (10.000 comprimidos) ingrediente ativo 500,0 g lactose 500,0 g amido de batata 352,0 g gelatina 8,0 g talco 60,0 g esterarato de magnésio 10,0 g dióxido de silício (altamente disperso) 20,0 g etanol q.s. O ingrediente ativo é misturado com a lactose e 292 g de amido de batata e a mistura é umedecida com uma solução etanólica da gelatina e granulada através de uma peneira. Após secagem, o restante do amido de batata, o estearato de magnésio, o talco e o dióxido de silício são misturad-dos e a mistura é comprimida para formar comprimidos, cada um pesando 145,0 mg e compreendendo 50,0 mg de ingrediente ativo; os comprimidos podem, se desejado, ser dotados de entalhes para ruptura para adaptação mais fina da dose.

Exemplo 80: Uma solução de gelatina filtrada estéril que compreende 20% de ciclodextrinas como solubilizador e que compreende 3 mg de ácido 7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-5-ilmetoxiacético ou de um sal, por e-xemplo o sal de sódio, do mesmo como ingrediente ativo, é misturado sob condições assépticas, com aquecimento, com uma solução estéril de gelatina que compreende fenol como conservante de uma tal maneira que 1,0 ml de solução tem a seguinte composição: ingrediente ativo 3 mg gelatina 150,0 mg fenol 4,7 mg água destilada com 20% de ciclodextrinas 1,0 mg como solubilizador Exemplo 81: Para a preparação de uma substância seca estéril para injeção, compreendendo 5 mg de ácido 7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxa-lin-5-ilmetoxiacético ou de um sal, por exemplo o sal de sódio, do mesmo, 5 mg de um dos compostos de Fórmula I mencionados nos Exemplos anteriores como ingrediente ativo são dissolvidos em 1 ml de uma solução aquosa compreendendo 20 mg de manitol e 20% de ciclodextrinas como solubilizador, A solução é filtrada estéril e introduzida sob condições assépticas em uma ampola de 2 ml, é congelada profundamente e liofiiizada. Antes do uso, o liofilizado é dissolvido em 1 ml de água destilada ou 1 ml de solução de soro fisiológico. A solução é administrada intramuscularmente ou intraveno-samente, Esta formulação pode também ser introduzida em ampolas de injeção de câmara dupla.

Exemplo 82: 10.000 comprimidos revestidos com película, cada um compreendendo 100 mg de ácido 7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-5-ilmetoxiacético ou um sal, por exemplo o sal de sódio, do mesmo, podem ser preparados como a seguir: ingrediente ativo 1000g amido de milho 680 g ácido silícico coloidal 200 g estearato de magnésio 20 g ácido esteárico 50 g carbóxi metil amido de sódio 250 g água q.s.

Uma mistura de um dos compostos de Fórmula I mencionados nos Exemplos anteriores como ingrediente ativo, 50 g de amido de milho e o ácido silícico coloidal é processada com pasta de amido que consiste de 250 g de amido de milho e 2,2 kg de água desmineralizada para formar uma massa úmida. A massa úmida é forçada através de uma peneira que tem um tamanho de malha de 3 mm e é seca a 45°C durante 30 minutos em uma secadora de leito fluidizado. Os grânulos secos são prensados através de uma peneira que tem um tamanho de malha de 1 mm, são misturados com uma mistura previamente peneirada (peneira de 1 mm) de 330 g de amido de milho, o estearato de magnésio, o ácido esteárico e o carbóxi metil amido de sódio e são comprimidos para formar comprimidos ligeiramente biconve-xos.

Exemplo 83: Em uma maneira análoga à descrita nos Exemplos 79 a 82, é também possível preparar preparações farmacêuticas compreendendo um composto diferente de acordo com qualquer um dos Exemplos 1 a 78.

Claims

1. Compostos, caracterizados pelo fato de serem: N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)- glicina; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-beta- alanina; ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(L)-glutâmico; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(L)-fe- nilalanina; alfa-N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)- (L)-lisina; etil éster do ácido N-(7-brorao-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-ilmetil)-piperidina-2-carboxílico; etil éster do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-ilmetil)-piperidina-4-carboxílico; etil éster do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-ilmetil)-piperidina-3-carboxílico; 7-bromo-5-(5-nitro-benzoimidazol-1-ilmetil)-1,4-dihidro-quinoxa- lina-2,3-diona; 7~bromo-5-(6-nitro-benzoimidazoM-ilmetil)-1,4-dihidro-quinoxa- lina-2,3-diona; N-(7-bromo-2,3-dioxo-8-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilme-til)-4-dimetilamino-piperidina; N-(7-bromo-2,3-dioxo-8-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilme-til)-1,2,3,4-tetraidroquiniblina; N-(7-bromo-2,3-dioxo-8-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilme-til)-beta-alanina; alfa-N-(7-bromo-2,3-dioxo-8-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(L)-lisina; N-(7-bromo-2,3-dioxo-8-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilme-til)-(L)-fenilalanina; N-(7-bromo-2,3-dioxo-8-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilme- tii)-glicina; etil éster do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-8-nitro-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-5-ilmetil)-piperidina-4-carboxíiico; etil éster do ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3.4-tetraidroquinoxa-lin-5-ilmetil)-piperidina-4-carboxílico; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-beta- alanina; alfa-N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-iimetil)-(D)- lisina; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1 ,2A44etraidroquinoxalin-5-ilmetil)-glicina; ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(L)-giutâmico; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(L)-fe- nilalanina; alfa-N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(L)- lisina; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-6-ilmetil)-beta- alanina; alfa-N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-6-ilmetil)-(L)- lisina; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-6-ilmetil)-(L)-fe- nilalanina; ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1 ^.S^-tetraidroquinoxalin-e-ilmetil)-(L)-glutâmico; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-6-ilmetjl)-glicina; ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1 ,2A44etraidroquinoxalin-6-iirnetil)-piperidina-4-carboxílico; etil éster do ácido N-(2,3-dioxo-7~nitro-1,2,3,4-tetraidroquinõxa-lin-6-ilmetil)-piperidina-4-carboxílico; ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-piperidina-4-carboxílico; fenilamida do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroqui-noxalin-5-ilmetil)-piperidina-4-carboxílico; ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-8-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetii)-piperidina-4-carboxílico; ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-piperidina-4-carboxílico; ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-piperidina-2-carboxílico; ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-piperidina-3-carboxílico; fenilamida do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-ilmetil)-piperidina-2-carboxílico; 5-aminometil-7-bromo-2,3-dioxo-1)2,3,4-tetraidroquinoxalina; etil éster do ácido 3-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-ilmetil)-carbamoil]-acrílico; ácido 3-[(7-bromO”2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-carbamoil]~acrílico; fenilamida do ácido 3-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroqui-noxalin-5“ilmetil)-carbamoil]-acrílico; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-(3-fenil-ureído)-acetamida; terc-butil éster do ácido {[(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-5-ilmetil)carbamoil]-metil}-carbâmico; benzil éster do ácido {[(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroqui-noxalin-5-ilmetil)~carbamoil]metil}-carbâmico; ácido 7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetoxi- acético; 7-bromo-2,3-dioxo-5~hidroximetii-1,2,3,4-tetraidroquinoxalina; éster etílico do ácido 7-bromo-2,3-dioxo~1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-ilmetoxiacético; (7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetóxi)-N-fenil- acetamida; etil éster do ácido 7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetilsulfanilacético; ácido 7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetilsul- fanilacético; (7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-iimeti!sulfanil)- N-fenil-acetamida; etil éster do ácido 2-amino-3-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetra-idroquinoxalin-5-il)-propiônico; ácido 2-amino-3-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ii)-propiônico; (7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-iimetil)-amida do ácido furan-2-carboxílico; (7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-amida do ácido ciclopropanocarboxílico; 2-amino-N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il- metil)-acetamida; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin“5-ilmetil)-3,5-bistrifluorometil-benzamida; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5“ilmetil)-ben- zamida; N-(7~bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-ace- tamida; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-tri-fluoroacetamida; etil éster do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-ilmetil)-oxalâmico; metil éster do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-ilmetil)-malonâmico; ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalÍn-5-ilmetil)- oxalâmico; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquÍnoxalin-5-ilmetil)-(L)- tirosina; N-(2,3-dioxo-7-nÍtro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-terC“ ieucina; N-(2,3-díoxo-7-nitro-1>2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(L)-pro- lina; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(L)-ala- nina; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(D)-ala~ nina; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-sarco- sina; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)~(L)-va- lina; metil éster do ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-ilmetil)-oxalâmico; ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)- oxalâmico; metil éster do ácido 4-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroqui-noxalin-5-ilmetil)-carbamoil]-butírico; etil éster da N-(2,3-dioxO“7-nitro~1,2,3,4~tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-benzil-glicina; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4“tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-ben- zil-glicina; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1 ^.S^-tetraidroquinoxalin-S-ilmetil^aceta- mida; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-fenil- acetamida; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-fe-nil-propionamida; amida do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-tiofeno-2-carboxílico; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-tie- nil-acetamida; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-me- toxifenilacetamida; N-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetra!droquinoxalin-5-ilmetil)-N-metil-benzil-Í amina; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-mor- folino-etilamina; N-(2,3-didxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-dietii- amina; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraÍdroquinoxalin-5-ilmetil)-2-(2- piridil)-etil-metilamina; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-ciclo- propilamina; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-díeta- nolamina; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-ami- no-2-tiazolina; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2!3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-ami- nopirazina; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2- aminotiazol; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-anilina; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-fluo- roanilina; / N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-fluo- roanilina; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-fluo- roanilina; etil éster do ácido [N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxa-lin-5-ilmetil)-2-amino-4-tiazolil]-acético; etil éster do ácido [N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-ilmetil)-2-amino-4-tiazolil]-acético; ácido [N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2- amino-4-tiazolil]-acético; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-(2-pi- ridilmetil)-glicina; ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-amino-benzóico; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2- metilaziridina; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-azetidi-na; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-metil- piperidina; N-(2,3-dioxo-7-nitrO"1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetii)-N'-(4- metoxifenil)-piperazina; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-piperi- dina; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraÍdroquinoxalin-5-ilmetil)-2l6-di- metilpiperidina; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-pirroli- dina; N-(2,3-dioxo-7»nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-pipe- ridona; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-hexa- metilenoimina; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalinr5-ilmetil)-3-pirro- lina; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-tiomor- folina; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-morfo- lina; 'Tvl-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-tiazoli- dina; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-pirro- lidinol; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-metit~ piperazina; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-(2-hi-droxietil)-piperidina; dibromidrato de N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-piperazina; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-iImetil)-3-aza-biciclo [3.2.2] nonano; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-tetra- idropiridina; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-pirazol; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-etoxi-carbonil-pirazol; éster metílico do ácido [1-2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroqui-noxalin-5~ilmetil)-1H-indol-3-il]-acético; N-(2,3-dioxo-7-nitrO“1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina; amida do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-metanossulfônico; (7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-amida do ácido N-metil-2-fenilacético; ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-alfa-aminofosfônico; 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-(4-metoxifenil)-uréia; 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-(2-metoxifenil)-uréia; 1 -(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-(2-etoxicarboniletil)-uréia; 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-(2- carboxietil)-uréia; 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3~fenil- uréia; 1- (7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-(4-trifluorometiloxifenil)-uréia; amida do ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-valérico; amida do ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-naftóico; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3,3-di-metil-butiramida; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(3~ace-tóxi)-benzamida; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-metó-xi-acetamida; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1 ,2A44etraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N,,N'-dimetil-glicinamida; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3,4,5-trimetóxi-benzamida; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3,5-dimetóxi-4-hidróxi-benzamida; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2l3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N'-acetil- giicinamida; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1 ^^^-tetraidroquinoxalin-S-ilmetiO-N'-carbamoil-glicinamida; 4-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)- sulfamoil]-benzamida; 2- amino-3-metil-N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-iImetil)-butiramida; 2-amino-3-hidróxi-N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxa-lin-5-ilmetil)-butiramida; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1)2)3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-Ns-ace- til-triptofanamida; 2-amino-N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilme- til)-L-serina-amida; 2-amino-N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilme- til)-D-serina-amida; amida do ácido 2-L-amino-3-carbamoii-N-(7-nitro-2,3-dioxo- 1.2.3.4- tetraidroquinoxalin-5-ilmetii)-propiônico; amida do ácido 2-D-amino-3-carbamoil-N-(7-nitro-2,3-dioxo- 1.2.3.4- tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-propiônico; LJN-v(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-histi- dina-arnida; D-N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-iImetil)-histi- dina-amida; amida do ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-succínico; amida do ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-ftálico; amida do ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroqüinoxalin-5-ilmetil)-glutárico; N-(7»nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxa|in-5-ilmetil)-N-(2-di-etiiaminoetil)-amina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrardroquinoxalin-5-ilmetil)-N-metil- amina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-(1,1-d ioxo-2,3,4,5-tetraid rotien-3-il )-amina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-iimetil)-N-metil- N-(2-hidroxietiI)-amina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-(3,4-metilenodioxibenzil)-amina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-metil- N-metoxiamina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1)2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-iso- propilamina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetra!droquinoxalin-5-ilmetil)-N'-acetil-etilenodiamina; cis-2-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil) amino]-ciclohexano-1-carboxamida; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1 ^^^-tetraidroquinoxalin-õ-ilmetiO-N-metil- taurina; ácido cis-3-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)amino]-ciclohexano-1 -carboxílico; ácido 3-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil) amino]-3-fenil-propiônico; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-pirroli- din-2-ona; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-(1-acetóxi-2-metil-prop-2-il)-amina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-iImetil)-N-ciclo-hexil-N-metiiamina; * ácido cis-2-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)amino]-ciclohexano-1-carboxílico; ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1I2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-amino-metanofosfônico; ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-amino-(3-metoxifenil)-metanofosfônico; ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-amino-propano-1-fosfônico; ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-etanossulfônico; ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-2-fenil-etano-carboxílico; í ácido cis-2-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3.4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil) amino]-ciclopentano-1 -carboxílico; ácido trans-2-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2I3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil) amino]-ciclopropano-1 -fosfônico; ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-amino-(3-piridil)-metanofosfônico; ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-amino-1 -carbóxi-propano-1 -fosfônico; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetilamino- metil)-tetrazol; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3,5-di- metil-morfolina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2)3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4,4-eti- lenodióxi-piperidina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-metil- piperidina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-hidró- xi-piperidina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-hidro-ximetil-pirrolidina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-ace- toximetil-pirrolidina; ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-hidróxi-pirrolidina-2-carboxílico; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2s3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-h!dró-xi-piperidina; ácido 2-(7-nitro-2,3-dioxO“1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil- amino)-(L)-butírico; metii éster do ácido 2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-ilmetilamino)-(L)-butírico; ácido 2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetiI- amino)-isobutírico; metil éster do ácido 2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-ilmetilamino)-isobutírico; ácido 1 -(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil- amino)-ciclopropano-1-carboxílico; N-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N- metil-(L)-alanina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-leucina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(L)-tre- onina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetii)-2-metil-beta-alanina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-pico- lilamina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-pico- lilamina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-amino- acetonitrila; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmeti!)-4-ben-zilidenopiperidina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-fenil-piperidina-4-carboxilato; N-(7-nitro-2,3"dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-carbamoilpiperidina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-metil-beta-alanina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-iImetil)-4-feníl-4-metoxicarbonilpiperidina; ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-iminodiacético; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-ami- nobenzotiazol; ácido 1 -(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil-amino) etanofosfônico; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-acetil- (L)-alanina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-fenil- piperidina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-hidro-ximetil-piperidina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-hidro-ximetil-piperidina; \ N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-(1-hi-droxietil)-piperidina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxa!!n-”5-ilmetiI)-4-metó-xi-piperidina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-metil- piperidina; N-(7“nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-metó-xi-4-metil-piperidina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4,4-di-metóxi-piperidina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(L)-se- rina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxal!n-5-ilmetil)-0-acetil- (L)-serina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-azepin-2-ona; J N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-piperi- din-2-ona; 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-iimetíl)~2~etil~4-metil-imidazol; ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-oxo-pirrolidina-2-carboxílico; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-ami-no-5-bromo-pirimidina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-5-ami- no-2-metóxi-piridina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-ami-nopirimidina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4~tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-ami- no-piridina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-ami- no-piridina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-ami-no-4-metil-pirimidina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-ami-no-5-terc-butilisoxazol; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetit)-2-ami-no-4,5-diciano-imidazol; brometo de N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5- ilmetil)-2-aminopiridínio; brometo de N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin~5~ ilmetil)-3-aminopiridínio; brometo de N-(7-nitrò-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxaiin-5- ilmetil)-4-aminopiridínio; brometo de N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3>4-tetraidroquinoxaiin-5- ilmetil)-N,N,N-trietilamônio; ácido 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)- 1.2.4- triazol-3-carboxílico; ácido 1 -(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)- 1.2.4- triazol-5-carboxílico; ácido 4-(7-nitro-2,3-d!OXO-1,2,3,4-tetraidroquinoxaiin-5-ilmetil)- 1.2.4- triazol-3-carboxíiico; 1 -(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxaÍin-5-ilmetil)-1,2,4- triazol; etil éster do ácido 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-1,2,4-triazol-5-carboxílico; ácido 2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetii)- 1.2.3- triazol-4,5~dicarboxílico; dimetil éster do ácido 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroqui-noxalin-5-ilmetil)-1,2,3-triazoí-4,5-dicarboxílico; amida do ácido 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-1,2,3-triazol-4-carboxílico; amida do ácido 1-(cloro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-1,2,3-triazol-4-carboxílico; ácido 2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetii)- 1.2.3- triazol-4,5-dicarboxílico; ácido 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-imidazol-2,4,5-tricarboxílico; ácido P-benzil-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il)-metanofosfínico; ' ácido P-metil-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il)-metanofosfínico; ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il)-carba-moilmetanofosfônico; 1- (7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina; 2- (7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-1 -ona; 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2,3,4,5-tetraidro-1 H-1 -benzazepin-2-ona; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-oxo-3-fenil-piperidina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-oxo-5-fenil-piperidina; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-iImetil)-5-metil-pirrolidin-2-ona; 4-(2-oxoimidazolidin-1-il)-N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-5-ilmetil)-piperidina; N-{2-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxaiin-5-ilmetil)- amino] etil}-pirrolidin-2-ona; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-fenil-pirrolidin-2-ona; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxaiin-5-ilmetil)-4-(4-fluorobenzoil)-piperidina; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-oxo- 2-fenil-acetamida; amida do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-propil-pentanóico; amida do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetii)-(4-metilfurano)-2-carboxílico; amida do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-tiofeno-3~carboxílico; amida do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3i4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-imidazol-4-carboxílico; amida do ácido N-(7-bromo-2,3»dioxO"1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-(tienil-3-il)-acrílico; y amida do ácido N-(7“bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-fenilisobutírico; amida do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-1 -fenilciclopropano-carboxílico; amida do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-fenilpropiônico; amida do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin“ 5-ilmetil)-2-fenilglicóiico; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3.4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(3,4-dimetoxifenil)acetamida; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(4-clorofenil) acetamida; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1 ^.S^-tetraidroquinoxalin-S-ilmetilJ-ÍS-clorofenil) acetamida; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(2- clorofenil) acetamida; amida do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-iimetil)-(3-metiltiofeno)-2-carboxílico; amida do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5“ilmetil)-(5-metiltiofeno)-2-carboxílico; amida do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(1 -metilpirroi)-2-carboxílico; amida do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-nicotínico; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetii)-(4-ni-trofenil) acetamida; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(3-ni-trofenil) acetamida; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(2-ni-trofenil) acetamida; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(3,4-metilenodioxifenil) acetamida; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-(3-fe-niloxifenii) acetamida; amida do ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-picolínico; ácido 7-bromo-2,3-dtoxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetilami-nometanofosfônico; ácido 1 -(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil-amino) etanofosfônico; ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-benziloxicarbonil-aminometanofosfônico; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-ben- ziluretano; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3)4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-fenil- u reta no; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-fe- nilacetil-amino-metanofosfônico; N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-fe- nilacetil-gíicina; 3-acetil-1-(7-brorno-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilme- til)-pirrol; etil éster do ácido 1-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-ilmetil)-pirrol-3-carboxílico; N-metil-N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilme- til)-fenilacetamida; N-metil-N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilme-til)-3-acetoxipirrolidina; N-metil-N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilme-til)-3-hidroxipirrolidina; ácido 1 -(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-pirrol-3-carboxílico; ácido 1 -(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetii)- pirrol-2-carboxílico; terc-butil éster do ácido 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroqui-noxalin-5-ilmetil)-pirrol-2-carboxílico; ácido 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)- indol»3-ilacético; etil éster do ácido 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-indol-3-acético; ácido 1 -(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)- indol-3-carboxílico; terc-butil éster do ácido 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroqui-noxalin-5-ilmetil)-indol-2-carboxílico; ácido 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)- indol-2-carboxílico; 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-imidazol; 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-hidro- ximetil-imidazol; ácido 1 -[1 -(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil}-imidazol-4-il] acético; 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-metil- imidazol; 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-metil- imidazol; 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetiI)-2-etil- imidazol; 1 -(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-pirazol; 1- (7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-3,5-di-metil-pirazol; 2- (7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-'1,2,4- triazol; 1 -(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-iImetil)-pirrol; 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-pipera- zin-3-ona; 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmeti!)-oxalidin- 2-ona; 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-metil- piperazina-3,5-diona; 3- (7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2,3,5,6-tetraidro-4H-1,2-oxazina; ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetii)- antranílico; metil éster do ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquino-xalin-5-ilmetii)-antranílico; etil éster do ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxa-lin-5-ilmetil)-antranílico; 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-benzil- 4-acetilamino-piperidina; 1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-fenil-4-acetilamino-piperidina; ácido {3-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetiI-amino)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-benzo[b] azepin-1-il}-acético; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-iso-propil-N-(quinolin-4-iimetil)-amina; 4-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetilamino)-5- fenil-pent-1-eno; 2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-(4-ni- trofenil)-acetamida; N-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-giicil] glicina; N-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-giicil]- N-metil-glicina; ácido 1 ~[N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-iimetii) glicil]]-pirrolidina-2-carboxílico; N-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-glicil] fenilalanina; 2- (7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetilamino)- alanina; 3- (7“nitro-2,3-dioxo-1,2)3l4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetilamino)- propanol; 3-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-iImetilamino)- etanol; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxaiin-5-ilmetil)-5-dime-tilamino-naftalenossulfonamida; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-benzil- aziridina; ácido 2-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il) eti-lamino]-acético; 1-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il) etil] piperi- dina; 1-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il) etil] pirroli- din-3-ol; ácido 1-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il) etil] piperidina-4-carboxílico; 1-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il)etil]-4-ace- tilamino-piperidina; 1-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il) etil] pirroli-dina-2,5-diona; 1-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il) etil] piperi-dina-2,6-diona; 1-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il) etil] pirroli- dina; N-{2-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il) etil]}-N-(pirazin-2-il)-amina; N-{2-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il) etil]}-N-(tiazol~2-il)-amina; amida do ácido N-{2-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3.4-tetraidroquino-xalin-5-il) etil]}-quinolina-4-carboxílico; amida do ácido N-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxa-lin-5-il) etil]-metanossulfônico; amida do ácido N-[2-(7-nitfo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxa-lin-5-il) etil]-benzenossulfônico; N-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxaliri“5-il) etil]-ace- tamida; N-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-il)etil]-(4-me- tóxi)-benzamida; ácido 2-(2,3-díoxo-7-nitro-1,2,3,4“tetraidroquinoxalin-5-ilmetóxi)- acético; N-(2,3-dioxo-7-nitrO“1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-tri- fluorometilpiperidina; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2>3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-ami- nobenzimidazol; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalÍn-5-ilmetil)-diiso- propilamina; N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-/?-pro- pilpiperidina; ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-amino-/7-butilfosfônico; ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3.4-tetraidroquinoxalin-5-ilmetil)-N-metil-4-amino-n-bütilfosfônico; 3- (7-cloro-2,3-dióxi-quinoxalin-5-il)-propan-1 -oi; 4- (7-cloro-2,3-dióxi-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-5-il)-butanol; bromidrato de N-[3-(7-cIoro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxa- Iin-5-il) propil]-glicina; etil éster do ácido 3-[1-(2,3-dimetóxi-7-nitro-quinoxalin-5-il)-etil-amino] propiônico; terc-butil éster do ácido 1-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-5-il)-etil]-piperidina-4-carboxílico; ácido 1-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-5-il)-etil]-piperidina-4-carboxílico; metil éster do ácido 2-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3>4-tetraidro-qui-noxalin-5-il)-etilamino]-propiônico; ácido 2-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3>4-tetraidro-quinoxalin-5-il)-etilamino]-propiônico; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-5-il-metil)-4-hi- dróxi-3-metóxi-benzilamina; bromidrato da N-[1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin- 5-il-metil)-piperidin-4-il-metil]-metanossulfonamida; bromidrato da N-[1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin- 5-il-metil)-piperidin-4-il-metil]-acetamida; bisbromidrato da N-[1-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quino-xalin-5-il-metil)piperidin-4-il-metil]-nicotinamida; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-5-il-metil)-4-(4-fluorobenzoil)-piperidina; bromidrato do ácido {3-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-qui-noxalin-5-il-metil)-amino]-2-oxo-2,3,4,5-tetraidro-benzo[.b.]azepin-1-il]-acéti- co; ácido 4-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-5-il-metil)-piperazina-2-carboxílico; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-5-il-metil)-(3-clo-rofenil)-sulfonamida; N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-5-ii-metil)-(3-carbóxi-fenil)-sulfonamida; cloridrato de 4-{[(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-5-il-metil)-amino]-metil}-benzeno-sulfonamida; bromidrato da N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-5-il-metil)-2-oxo-azepin-3-il-amina; cloridrato do ácido 4-{[(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quino-xalin-5-il-metil)-amino]-metil}-benzóico; cloridrato do ácido 4-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quino-xalin-5-il-metil)-amino]-benzóico; amida do ácido 5-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin- 5-il-metil)-amino]-3H-imidazol-4-carboxílico; ácido 2-amino-3-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-5-il)-propiônico; ou em cada caso um sal do mesmo.

2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto, como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo, juntamente com excipientes e veículos farmacêuticos costumeiros.