CZ296134B6 - Kyselá adicní sul 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepinu, 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepin, tyto slouceniny pro lécbu cloveka nebo zvírat, farmaceutická kompozice obsahující tyto slouceniny a pouzití techto sloucenin pro výrobu léciva - Google Patents

Kyselá adicní sul 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepinu, 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepin, tyto slouceniny pro lécbu cloveka nebo zvírat, farmaceutická kompozice obsahující tyto slouceniny a pouzití techto sloucenin pro výrobu léciva Download PDF

Info

Publication number
CZ296134B6
CZ296134B6 CZ0387898A CZ387898A CZ296134B6 CZ 296134 B6 CZ296134 B6 CZ 296134B6 CZ 0387898 A CZ0387898 A CZ 0387898A CZ 387898 A CZ387898 A CZ 387898A CZ 296134 B6 CZ296134 B6 CZ 296134B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dibenzo
oxepin
acid
ylmethyl
oxepine
Prior art date
Application number
CZ0387898A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ387898A3 (cs
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of CZ387898A3 publication Critical patent/CZ387898A3/cs
Publication of CZ296134B6 publication Critical patent/CZ296134B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/14—[b,f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Resení se týká adicních solí 10-aminoalifatyldibenzo[b, f]oxepinu obecného vzorce I a 10-aminoalifatyl-dibenzo[b, f]oxepinu obecného vzorce I s kyselinou techto sloucenin pro lécbu cloveka nebo zvírat, farmaceutické kompozice obsahující tyto slouceniny a pouzití techto sloucenin pro výrobu léciva pro lécení neurodegenerativních poruch, pri kterýchhraje roli apoptotická cytolýza, napr. cerebrálníischemie, Alzheimerova choroba, amyotrofní laterální skleróza.

Description

Kyselá adiční sůl 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepinu, 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepin, tyto sloučeniny pro léčbu člověka nebo zvířat, farmaceutická kompozice obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin pro výrobu léčiva
Oblast techniky
Vynález se týká kyselých adičních solí 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepinů, 1O-aminoalifatyldibenzo[b,f]oxepinů, těchto sloučenin pro léčbu člověka, farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin pro výrobu léčiva.
Dosavadní stav techniky
V patentovém dokumentu DE 1 793 521 je popsán derivát dibenzo[b,f]oxepinu obecného vzorce I
ve kterém R] znamená atom vodíku, atom chloru nebo nižší alkoxyskupinu, R2, R3 a R4 znamenají atom vodíku, alk znamená methylenovou skupinu a R znamená alkylaminovou skupinu.
V patentovém dokumentu US 3 100 207 je popsán derivát obecného vzorce I, ve kterém R! a R3 znamenají atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, R2 a R4 znamenají atom vodíku, alk znamená alkenylenovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy a R znamená di(nižší alkyljovou skupinu. V patentovém dokumentu CH 585 746 jsou popsány strukturně podobné deriváty 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepinu obecného vzorce I, ve kterém alk znamená alkylidynovou skupinu, které jsou použitelné pro léčení poruch centrálního nervového systému.
V dále definovaných sloučeninách obecného vzorce I podle vynálezu skupina alk znamená methylenovou skupinu a obecný substituent R neznamená alkylaminovou skupinu, čímž se sloučeniny podle vynálezu liší od výše uvedených sloučenin dosavadního stavu techniky. Ochranný účinek sloučenin podle vynálezu činí tyto sloučeniny použitelnými pro léčení poruch, při kterých hraje roli cytolýza. Tento ochranný účinek nebyl popsán ani zmíněn v žádném z výše uvedených dokumentů dosavadního stavu techniky.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je kyselá adiční sůl 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepinu obecného vzorce I
ve kterém
-1 CZ 296134 B6 alk znamená methylenovou skupinu,
R znamená alkenylaminoskupinu obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů, alkynylaminoskupinu obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů, N-alkenyl-N-alkylaminoskupinu, jejíž alkenylový zbytek obsahuje 2 až 7 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo N-alkynyl-N-alkylaminoskupinu, jejíž alkinylový zbytek obsahuje 2 až 7 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
Ri a R3 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu a
R2 až R4 znamenají atom vodíku, s kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou, kyselinou jantarovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinu pyroacemovou, kyselinou jablečnou, kyselinou benzoovou, kyselinou nikotinovou nebo kyselinou mandlovou.
Předmětem vynálezu je zejména kyselá adiční sůl 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepinu obecného vzorce I, kterou je
N-(dibenzo[b,f|oxepin-10-ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-ynylamoniummaleinát,
N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-ynylamoniumfumarát,
N-benzyl-N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methylamoniummaleinát nebo maleinát ethylesteru kyseliny 2-[(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-amonio]-3-fenylpropionové.
Předmětem vynálezu je rovněž 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]-oxepin obecného vzorce I
¢1 >
ve kterém alk znamená nižší alkylidenovou skupinu,
R znamená kyanoalkylaminoskupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy; fenyl-(l-karboxyalkyl)aminoskupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenyl-(l-alkoxykarbonylalkyl)aminoskupinu, jejíž alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, 4-kyano-4-fenylpipendinoskupinu, fenylalkylpiperidinoskupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylalkylpiperazinoskupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylpiperazinoskupinu nebo fenylalkylpiperazinoskupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž tyto skupiny jsou buď nesubstituované nebojsou substituované alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomem halo
-2CZ 296134 B6 genu s atomovým číslem do 35 včetně nebo/a trifluormethylovou skupinou; 1,2,3,6-tetrahydropyridinoskupinu; nebo N'-pyrimidinylpiperazinoskupinu, a
Ri, R2, R3 a R4 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atom halogenu a atomovým číslem do 35 včetně nebo trifluormethylovou skupinu, ve volné formě.
Předmětem vynálezu je zejména 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepin, kterým je ethylester kyseliny 2-[(dibenzo[b,f]oxepin-l 0-ylmethyl)amino]-3-fenylpropionové,
1- (dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridm,
-(dibenzo [b,f] oxepin-10-ylmethyl)-4-fenylpiperidm-4-karbomtril,
-(dibenzo [b,f] oxepin-10-ylmethyl)-4-(4-chlorfenyl)piperazin,
-(dibenzo [b,f] oxepin-10-ylmethyl)-4-(4-methoxyfenyl)piperazin,
2- [4-(dibenzo [b,f] oxepin-10-ylmethyl)-piperazin-1 -yljpyrimidin nebo l-benzyl-4-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazin.
Předmětem vynálezu je rovněž výše uvedená kyselá adiční sůl 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepinu obecného vzorce I nebo výše uvedený 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f|oxepin obecného vzorce I pro léčbu člověka nebo zvířat.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje výše uvedenou sůl 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,í]oxepinu nebo výše uvedený 10-aminoalifatyldibenzo[b,f]oxepin jako účinnou látku a obvyklé farmaceutické přísady a nosiče.
Předmětem vynálezu je konečně použití výše uvedené kyselé adiční soli 10-aminoalifatyldibenzo[b,f]oxepinu obecného vzorce I nebo 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepinu obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení neurodegenerativních poruch, při kterých hraje roli apoptotická cytolýza, jako je cerebrální ischemie, Alzheimerova choroba, Huntingtonova a Parkinsonova choroba, amyotrofní laterální skleróza, mnohočetná skleróza, různé typy zeleného zákalu, degenerace sítnice, zejména retinítida pigmentóza, jakož i obecná nebo diabetická periferní neuropatie.
Alkenylaminovou skupinou obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů ve významu obecného substituentu R je například vinylaminoskupina, allylaminoskupina, but-2-enylaminoskupina nebo Nbut-3-enylaminoskupina.
Alkynylaminoskupinou obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů ve významu obecného substituentu Rje například propargylaminoskupina, but-2-ynylaminoskupina nebo N-but-3-ynylaminoskupina.
N-Alkenyl-N-alkylaminoskupinou, jejíž alkenylový zbytek obsahuje 2 až 7 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, ve významu obecného substituentu R je například N-vinyl-N-methylaminoskupina, N-allyl-N-methylaminoskupina, N-allyl-N-ethylaminoskupina, N-but-2-enyl-N-methylaminoskupina nebo N-but-3-enyl-N-methylaminoskupina.
N-Alkynyl-N-alkylaminoskupinou, jejíž alkynylový zbytek obsahuje 2 až 7 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, ve významu obecného substituentu R je
-3 CZ 296134 B6 například N-propargyl-N-methylaminoskupina, N-but-2-ynyl-N-methylaminoskupina nebo N-but-3-ynyl-N-methylaminoskupma.
Alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy ve významu obecných substituentů R a R3 je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina nebo butylová skupina.
Alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy ve významu obecného substituentu Rf a R3 je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propyloxyskupina, izopropyloxyskupina nebo butyloxyskupina.
Kyanoalkylaminoskupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, ve významu obecného substituentu R je například kyanomethylaminoskupina.
Fenyl-(l-karboxyalkyl)aminoskupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4uhlíkové atomy, ve významu obecného substituentu R je například 2-fenyl-l-karboxyethylaminoskupina.
Fenyl-(l-alkoxykarbonylalkyl)aminoskupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, ve významu obecného substituentu R je například 2-fenyl-l-ethoxykarbonylethylaminoskupina.
Fenylalkylpiperidinoskupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, ve významu obecného substituentu R je například benzylpiperidinoskupina.
Fenylalkylpiperazinoskupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, ve významu obecného substituentu R je například N'-benzylpiperazinoskupina.
Alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy ve významu obecných substituentů Rb R2, R3 a R4 je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina nebo butylová skupina.
Alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy ve významu obecného substituentu Rb R2, R3 a R4 je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propyloxyskupina, izopropyloxyskupina nebo butyloxyskupina.
Atomem halogenu s atomovým číslem do 35 včetně je v rámci vynálezu například atom chloru nebo atom bromu.
Předkládaný vynález je založen na překvapivém zjištění, že sloučeniny obecného vzorce I, pokud se podávají nedávno narozeným krysám při experimentálním postupu podle Ansari a kol., J. Neuroscience 13, 4042-4053 (1993) v dávkách přibližně 0,1 mg/kg s.c. a méně, mají patrný ochranný vliv na faciální motorické neurony před apoptotickou cytolýzou, a pokud se podávají plně vyvinutým krysám při experimentálním postupu podle Golowitz a Peterson, Soc. Neurose. Abstr. 20, 246, 113,2 (1994) při 0,275 mg/kg s.c. a nižších dávkách 4 dny, mají patrný ochranný účinek na hypokampální pyramidové buňky před cytolýzou podáváním kyseliny kainové ([2S-(2a,3 p,4P)]-2-karboxy-4-(l-methylethenyl)-3-pyrrolidmoctová kyselina).
Podobně sloučeniny obecného vzorce I chrání mesencefalické, dopaminergní neurony v kultuře při přibližně 10 až 8 molární koncentraci, před apoptotickou cytolýzou indukovanou MPP+.
Dále, pokud se sloučeniny obecného vzorce I podávají myším při 0,14 mg/kg p. o. a nižší dávce 20 dní, vykazují patrný ochranný účinek na nigrální neurony, které jsou pozitivní na thyrosin hydroxylázu před cytolýzou podáváním MPTP.
-4CZ 296134 B6
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky využitelné soli jsou tedy zvláště vhodné pro profylaxi a léčbu neurodegenerativních poruch, zejména těch, při kterých hraje roli apoptotická cytolýza, jako je cerebrální ischemie, Alzheimerova choroba, Huntingtonova a Parkinsonova choroba, amyotrofní laterální skleróza, mnohočetná skleróza, různé typy zeleného zákalu, degenerace sítnice, zejména retinitida pigmentóza, stejně jako obecná nebo diabetická periferní neuropatie.
Způsob přípravy kyselých adičních solí sloučenin obecného vzorce I spočívá vtom, že sloučenina vzorce I
(I) ve volné formě reaguje s nejméně kvantitativním množstvím organické karboxylové kyseliny, která je potřebná pro vznik soli a požadovaná sůl se izoluje.
Reakce sloučenin obecného vzorce I s organickými karboxylovými kyselinami se provádí běžným způsobem, například v organickém rozpouštědle, které je s výhodou mísitelné s vodou, zejména v nižších alkoholech, jako je methanol, ethanol, propanol nebo izopropanol, nebo v cykloalifatickém etheru, který je mísitelný s vodou, jako je dioxan, pokud je to nutné za zahřívání, například na teplotu 50 °C až 110 °C, za použití běžného způsobu zpracování.
Sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě, které slouží jako výchozí látky pro výše uvedené soli, se získají například ze
a) sloučeniny obecného vzorce II
(ii)
Y-R (ΙΠ), kde jeden ze zbytků X a Y znamená reaktivní, esterifíkovanou hydroxylovou skupinu a druhý znamená popřípadě přechodně chráněnou aminoskupinu a R, Rb R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam a popřípadě přechodně zavedená skupina chránící aminoskupinu se znovu odštěpí, nebo
-5CZ 296134 B6 (IV),
b) sloučeniny obecného vzorce IV
kde alk' znamená nižší alkylidenovou skupinu, která je substituovaná oxoskupinou nebo popřípadě esterifikovanou hydroxylovou skupinu, skupina alk' se redukuje na odpovídající skupinu alk náhradou kyslíkové skupiny, sůl, která se získá podle způsobu se převede na volnou sloučeninu a, pokud je to nutné, sloučenina, která se získá podle způsobu se převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I.
Reaktivní, esterifíkovaná hydroxylová skupina ve výchozí látce vzorce II nebo III podle způsobu varianty a) je například hydroxylová skupina, která je esterifíkovaná hydrohalogen-kyselinou nebo organickou sulfonovou kyselinou, jako je halogen, například chlor, brom nebo jod, benzensulfonyloxyskupina popřípadě substituovaná nižší alkylovou skupinou, atomem halogenu a/nebo nitroskupinou, jako je benzensulfonyloxyskupina, /xbrombenzensulfonyloxyskupina nebo £>-toluensulfonyloxyskupina, nebo nižší alkansulfonyloxyskupina, jako je methansulfonyloxyskupina.
Reakce sloučenin vzorce II a III se provádí běžným způsobem, například v přítomnosti bazického kondenzačního činidla, jako je terciární nebo stericky bráněná binární organická dusíkatá báze, jako je trialkylamin obsahující nižší alkylovou skupinu nebo stericky bráněný dialkylamin obsahující nižší alkylové skupiny, jako je triethylamin nebo diizopropylamin, nebo heteroaromatická báze, jako je pyridin nebo dimethylaminopyridin, s výhodou v organickém rozpouštědle jako je toluen a, pokud je to nutné, za chlazení nebo zahřívání, například při teplotě v rozmezí 0 až 80 °C.
Skupiny chránící aminoskupinu mohou být takové skupiny, které jsou obvyklé pro přechodné chránění primárních aminoskupin, zejména solvolyticky štěpitelné skupiny chránící aminoskupinu. Jsou to například acylové skupiny odvozené od karboxylových kyselin nebo poloestery kyseliny uhličité, jako je například popřípadě halogenovaná nižší alkanoylová skupina, jako je formylová skupina, acetylová skupina nebo pivaloylová skupina, polyhalogenalkanoylová skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu, jako je trifluoracetylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, jako je methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, izopropyloxykarbonylová skupina, nebo terciární butyloxykarbonylová skupina, nebo popřípadě substituovaná fenylalkoxykarbonylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, jako je benzyloxykarbonylová skupina, dále silylové skupiny jako je trialkylsilylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, například trimethylsilylová skupina
Štěpení těchto skupin chránících aminoskupinu se provádí běžným způsobem, například pomocí reakce se solvolyzujícím činidlem, jako je voda v přítomnosti kyseliny, například vodná minerální kyselina jako je hydrohalogenkyselina nebo hydroxid alkalického kovu, jako je roztok hydroxidu sodného nebo roztok hydroxidu draselného, zejména pro štěpení sulfonových kyselin, jako je kyselina methansulfonová, v halogenovaných uhlovodících, jako je dichlormethan, nebo zejména pro štěpení formylové skupiny, vhodná silylové sloučeniny, jako je trialkylsilyl obsahující nižší alkylovou skupinu, jako je trimethylsilylbromid, nebo disilazan, jako je hexamethyldisilazan.
-6CZ 296134 B6
Výchozí látky vzorců II a III jsou známé nebo mohou být připraveny analogickým způsobem, jakým se připraví známé sloučeniny vzorců II a III.
Tedy, sloučeniny obecného vzorce II, kde alk znamená methylenovou skupinu a X znamená reaktivní hydroxylovou skupinu, se získají například pomocí sloučenin obecného vzorce V a VI
(vi).
kde X znamená atom halogenu a X2 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, které se dohromady kondenzují známým způsobem, přičemž se postup s výhodou provádí při teplotě 100 až 180 °C a pokud se vychází ze sloučeniny vzorce V, kde X2 znamená hydroxylovou skupinu a Xi znamená například atom chloru, způsob se s výhodou provádí v přítomnosti měď/jodid měďný a pokud se vychází ze sloučenin vzorce V, kde X2 znamená atom vodíku a X| například atom fluoru, způsob se s výhodou provádí v přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylacetamidu, získá se sloučenina vzorce VII
(VH)I skupina -C(=P)-Xi se běžným způsobem redukuje na hydroxymethylovou skupinu, například reakcí s dihydridem lehkého kovu, jako je lithiumaluminiumhydrid v tetrahydrofuranu, hydroxymethylová skupina se běžným způsobem převede na methylhalogenid, například pomocí zahřívání s hydrohalogenkyselinami, zejména s kyselinou bromovodíkovou, atom halogenu se běžným způsobem nahradí kyanoskupinou, například pomocí reakce s kyanidem alkalického kovu, jako je kyanid sodný v ethanolu a získá se sloučenina obecného vzorce VIII
která reaguje s dialkytesterem kyseliny šťavelové obsahujícím nižší alkylové skupiny, například s diethyloxalátem, běžným způsobem, například v přítomnosti alkoholátu alkalického kovu jako je methanolát sodný, zpracuje se za vzniku kyseliny, potom se v takto získané sloučenině vzorce IX
(IX) karboxylová skupina běžným způsobem redukuje na hydroxymethylovou skupinu, například pomocí reakce s esterem halogenmravenčí kyseliny, jako je izobutylchloroformiát, v přítomnosti dusíkaté báze, jako je N-methylmorfolin, s výhodou v etherickém rozpouštědle, jako je dimethoxymethan a následně s dihydridem lehkého kovu, jako je borohydrid sodný ve vodě a získá se 5 sloučenina obecného vzorce X
<*>' která reaguje s činidlem, které zavede skupinu X, jako je hydrohalogenkyselina nebo sulfonylhalogenid, jako je methansulfonylchlorid.
Vyšší homolog sloučenin obecného vzorce II, kde alk znamená ethylenovou skupinu, propylenovou skupinu atd. nebo ethylidenovou skupinu, propylidenovou skupinu atd. mohou být získány například pomocí prodloužení ve stupni kyseliny vzorce IX běžným způsobem nebo se karboxylová skupina převede běžným způsobem na požadovanou 1-oxoalkylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde X znamená popřípadě chráněnou aminoskupinu, mohou být získány běžným způsobem, například z reaktivních esterů vzorce II, kde X znamená reaktivní esterifíkovanou hydroxylovou skupinu, která se získá podle postupu výše, pomocí reakce s amoniakem běžným způsobem, například reakcí s nasyceným roztokem amoniaku v methanolu a, pokud je to nutné, následného zavedení skupiny chránící aminoskupinu.
Ve výchozích látkách obecného vzorce IV podle způsobu varianty b) je esterifíkovaná hydroxylová skupina například esterifíkovaná hydroxylová skupina, která je odvozená od karboxylové kyseliny nebo poloesteru kyseliny uhličité, jako je popřípadě halogenovaná alkanoyloxyskupina, například nižší alkanoyloxyskupina jako je formyloxyskupina, acetyloxyskupina nebo pivaloyl25 oxyskupina, nižší alkoxykarbonyloxyskupina, jako je methoxykarbonyloxyskupina, ethoxykarbonyloxyskupina, izopropyloxykarbonyloxyskupina nebo terciární butyloxykarbonyloxyskupina, nebo popřípadě substituovaná fenylalkoxykarbonyloxyskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, jako je benzyloxykarbonyloxyskupina.
Redukce sloučenin obecného vzorce IV se provádí běžným způsobem, například pomocí reakce s dihydridem lehkého kovu, jako je lithiumaluminiumhydrid v tetrahydrofuranu.
Výchozí látky obecného vzorce IV, kde alk' znamená ω-oxoalkylovou skupinu obsahující nižší alkylovou skupinu vázanou ke skupině R v poloze ω, mohou být získány například z odpovídají35 cích kyselin obecného vzorce IX nebo jejich homologů, pomocí jejich reakce s aminem vzorce
III, kde Y znamená popřípadě přechodně chráněnou aminoskupinu, například pomocí reakce s kyselým halogenačním činidlem, jako je oxalylchlorid v přítomnosti dimethylformamidu. Z těchto sloučenin mohou být připraveny odpovídající sloučeniny vzorce IV, kde alk' je nižší alkylidenová skupina substituovaná popřípadě esterifíkovanou hydroxylovou skupinou, pomocí 40 částečné redukce a, pokud je to nutné, esterifikace. Výchozí sloučeniny obecného vzorce IV, kde alk' znamená (ro-l)-oxoalkylovou skupinu obsahující nižší alkylovou skupinu vázanou ke skupině R v poloze ω, mohou být připraveny například z odpovídajících methylketonů pomocí halogenace, například pomocí N-brom nebo N-chlorsukcinimidu a následnou reakcí s aminem vzorce III, kde Y znamená popřípadě přechodně chráněnou amincskupinu.
Sloučeniny, které je možné získat pomocí tohoto postupu mohou být převedeny běžným způsobem na sloučeniny obecného vzorce I.
-8CZ 296134 B6
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu jsou určeny pro vnitřní, jako je orální, také rektální a parenterální podávání teplokrevným živočichům, přičemž farmakologicky aktivní složka se v nich vyskytuje samostatně nebo s farmaceuticky přijatelným nosičem. Denní dávka aktivní složky závisí na věku a stavu pacienta, stejně jako na způsobu podávání.
Nové farmaceutické kompozice obsahují například 10 % až 80 %, s výhodou 20 až 60 % aktivní složky. Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu pro enterální nebo parenterální podávání jsou například jednotlivé dávky, jako jsou dražé, tablety, tobolky nebo čípky, dále také ampule. Tyto prostředky se připravují známým způsobem například pomocí běžného míšení, granulace, tvorby dražé, rozpouštění nebo lyofílizace. Farmaceutické kompozice pro orální podávání mohou být tedy získány smísením aktivní složky s pevným nosičem, popřípadě granulací získané směsi a zpracováním směsi nebo granulí do tablet nebo dražé, pokud je to nutné, po přidání vhodných přísad.
Vhodnými nosiči jsou plniva jako je cukr, například laktóza, sacharóza, mannitol nebo sorbitol, celulózové prostředky a/nebo fosforečnany vápenaté, například fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, dále pojivá, jako je škrobová pasta, například kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo bramborový škrob, želatina, tragakant, methylcelulóza a/nebo polyvinylpyrrolidon, pokud je to nutné, činidla usnadňující rozpad, jako jsou výše uvedené škroby, dále karboxymethylškrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginová nebo její soli, jako je alginát sodný. Přísadami jsou zejména mobilní fáze, regulátory mobilních fází a mazadla, například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako je stearát hořečnatý nebo vápenatý a/nebo polyethylenglykol. Dražé se připravují s povlaky, které jsou, pokud je to vhodné, rezistentní k žaludečním šťávám. Připravují se z koncentrovaných roztoků cukrů, které popřípadě obsahují arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polythylenglykol a/nebo oxid titaničitý nebo roztok povlaku ve vhodném organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel nebo pro přípravu povlaků, které jsou rezistentní proti žaludečním šťávám, z roztoků příslušných celulózových prostředků, jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy. Do tablet a povlaků dražé je možné přidat barviva nebo pigmenty například aby se identifikovalo nebo charakterizovalo různé množství aktivní složky.
Další orálně využitelné farmaceutické kompozice jsou tvrdé želatinové tobolky, také měkké, uzavřené tobolky obsahující želatinu a změkčovadlo, jako je glycerol nebo sorbitol. Tvrdé tobolky mohou obsahovat aktivní složku ve formě granulátu, například smíšeného s plnivem, jako je laktóza, pojivý, jako je škrob a/nebo mazivy, jako je mastek nebo stearát hořečnatý a popřípadě stabilizátory. V měkkých tobolkách je aktivní složka s výhodou rozpuštěna nebo suspendována ve vhodné kapalině, jako jsou mastné oleje, parafínový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, podobně mohou být přidány stabilizátory.
Čípky mohou být například rektálně aplikovatelné farmaceutické kompozice. Obsahují směs aktivní složky s čípkovým základem. Základy čípků mohou být například přírodní nebo umělé triglyceridy, parafínové uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Dále mohou být použity rektální tobolky nebo želatina, které obsahují směs aktivní složky a základu. Základem může být například kapalný triglycerid, polyethylenglykoly nebo parafínové uhlovodíky.
Pro parenterální podávání pomocí infuze a/nebo injekcí jsou zejména výhodné roztoky aktivní složky ve formě rozpustné ve vodě, například soli rozpustné ve vodě, také suspenze aktivní složky, jako jsou vhodné olejové suspenze, kde se použije vhodné lipofílní rozpouštědlo nebo vehikulum, jako jsou mastné oleje, sezamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethyloleát nebo triglyceridy, nebo vodné suspenze, které obsahují látky zvyšující viskozitu, například sodná sůl karboxymethylcelulózy, sorbitol a/nebo dextran a popřípadě také stabilizátory.
-9CZ 296134 B6
Dávkování aktivní látky závisí na druhu teplokrevného živočicha, věku a stavu, stejně jako na způsobu podávání. Za normálních podmínek se pacientovi vážícímu 75 kg, denně orálně podává přibližná dávka 10 mg až 500 mg.
Následující příklady slouží pro ilustraci předkládaného vynálezu; teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia a tlaky v kPa (mbar).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-ynylamoniummaleinát
Sloučenina se připraví zN-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-ynylaminu pomocí reakce s kyselinou maleinovou. Rekrystalizace se provede z horkého methanolu. Sloučenina uvedená v názvu je hydrogenmalinát N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ymethyl)-N-methyl-Nprop-2-ynylaminu.
Teplota tání: 158 - 159 °C.
Elementární analýza: C 70,73% (70,58); H 5,35% (5,41); N 3,50% (3,58).
'H-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol): 2,84 (s, 3H); 3,31 (t, 1H); 3,99 (m, 2H); 4,42 (s, 2H); 6,25 (s, 2H, kyselina maleinová); 7,15 - 7,60 (m, 9H).
Výchozí látku je možno připravit následovně:
a) N-(dibenzo[b,f]oxepin-l 0-ymethyl)-N-methyl-N-prop-2-ynylamin
N-Methyl-N-propargylamin (4,5 g, 65 mmol) se rozpustí v benzenu (75 ml) a methanolu (25 ml). Během 0,5 hodiny se při 40 °C přikape roztok 10-brommethyl-dibenzo[b,f]oxepinu (7,0 g, 25 mmol) v benzenu (25 ml). Když se dokončí přidávání, míchání pokračuje při 40 až 50 °C další 0,5 hodinu. Roztok se nalije do vody a potom se extrahuje 5% roztokem kyseliny methansulfonové. pH kyselé vodné vrstvy se pomocí koncentrovaného roztoku amoniaku upraví na bazické a extrahuje se diethyletherem. Etherická vrstva se suší nad síranem sodným a zahustí se pomocí odpaření. Po krystalizaci zbytku z petroletheru se získá N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-N-methyl-N-prop-2-ynylamin (5,3 g, 77 %).
Teplota tání: 66-67 °C.
Příklad 2
N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-ynylamoniumfumarát
Sloučenina se připraví z N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-ynylaminu pomocí reakce s kyselinu fumarovou v methanolu analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 1. Produkt se rekrystalizuje z petroletheru. Sloučenina uvedená v názvu je hydrogenfumarát N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-ynylaminu.
Teplota tání: 118 °C (za rozkladu).
Elementární analýza: C 70,25% (70,58); H 5,33% (5,41); N 3,52% (3,58).
-10CZ 296134 B6 ‘H-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol): 2,50 (s, 3H); 2,90 (t, 1H); 3,59 (d, 2H); 3,93 (s, 2H); 6,72 (s, 2H, kyselina fumarová); 7,00 (s, 1 H); 7,10 - 7,41 (m, 7H); 7,56 (dd, 1H).
Příklad 3
N-benzyl-N-(dibenzo [b, f] oxepin-10-ylmethyl)-N-methylamoniummaleinát
Sloučenina se připraví z N-benzyl-N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methylaminu pomocí reakce s kyselinou maleinovou v horkém methanolu analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 2. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako hydrogenmaleinát N-benzyl-N(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methylaminu.
Teplota tání: 161 - 162 °C.
'H-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol): 2,81 (s, 3H); 4,38 (s, 2H); 4,40 (s široký, 2H); 6,25 (s, 2H, kyselina maleinová); 7,15 - 7,55 (m, 9H).
Výchozí látka se připraví například následujícím způsobem:
a) N-benzyl-N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methylamin
Roztok 1,0 g (3,48 mmol) 10-brommethyldibenzo[b,f]oxepinu v 6,5 ml methanolu se smísí s roztokem 1,02 ml (8 mmol) N-benzyl-N-methylaminu v 10 ml toluenu a míchá se 4 hodiny při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se přímo provede velmi rychlá chromatografíe na silikagelu za eluce směsí hexan/ethylacetát (9:1). Získá se 1,01 g (89 %) krystalujícího N-benzyl-N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methylaminu.
'H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 2,28 (s, 3H); 3,53 (s, 2H); 3,60 (s, 2H); 6,90 (s, 1 H); 7,05 - 7,45 (m, 8H).
Hmotová spektroskopie: 327 (M+); 236, 208, 207M.
Chromatografíe na tenké vrstvě (silikagel, hexan/ethylacetát (9:1)): Rf = 0,14.
Příklad 4
Maleinát ethylesteru kyseliny 2-[(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmeťhyl)amonio]-3-fenylpropionové
Sloučenina se připraví z volné báze (ethylesteru kyseliny 2-[(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)amino]-3-fenylpropionové) s kyselinou maleinovou v horkém methanolu. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako hydrogenmaleinát ethylesteru kyseliny 2-[(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)amino]-3-fenylpropionové.
Teplota tání: 140 - 141 °C.
'H-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol): 1,01 (t, 3H); 3,00 - 3,30 (m, 2H); 4,08 (kv, 2H); 4,20 (m, 1 H); 4,32 (d, 2H); 6,25 (s, 2H, kyselina maleinová); 7,10 - 7,50 (m, 9H); optická otáčivost (c = 1,0, methanol): aD = + 4,9°.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) Ethylester kyseliny 2-[(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)amino]-3-fenylpropionové
-11 CZ 296134 B6
Sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 3a z 10-brommethyl-dibenzo[b,f]oxepinu a ethylesteru L-fenylalaninu. Ethylester kyseliny 2-[(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)amino]3-fenylpropionové se připraví jako žlutý olej.
’Η-NMR (200 MHz, perdeuterochloroform): 1,20 (t, 3H); 1,76 (sbr, 1H, NH); 2,97 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,90 (dd, 1H); 4,14 (kv, 2H); 6,75 (s, 1H); 7,02 - 7,35 (m, 13H).
Hmotová spektroskopie: 399 (M+); 308, 207.
Chromatografíe na tenké vrstvě (silikagel, hexan/ethylacetát (9:1)): Rf = 0,16.
Příklad 5
-benzyl-4-dibenzo [b,f] oxepin-10-ylmethylpiperaziniumdimaleinát
Sloučenina se připraví z 0,5 mmol l-benzyl-4-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazinu s 2 ekvivalenty kyseliny maleinové v 10 ml směsi chloroform/methanol (1:1). Směs se nechá stát přes noc a sloučenina uvedená v názvu se získá jako dihydrogenmaleinát l-benzyl-4-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazinu, je obtaind ve formě bílých krystalů ve výtěžku 66 %.
Teplota tání 207 - 209 °C.
'H-NMR (200 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid): 2,80 - 3,10 (m, široký, asi 8H); 3,76 (s široký, 2H); 4,19 (s, široký, 2H); 6,13 (s, 4H, 2x kyselina maleinová); 6,97 (s, 1H); 7,14 -7,65 (m, 13H).
ES-hmotová spektroskopie: 383 (M++l).
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
l-benzyl-4-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazin
1,27 ml (8,0 mmol) N-benzylpiperazinu se pomalu rozprašuje na roztok 1,0 g (3,48 mmol) 10-brommethyldibenzo[b,f]oxepinu v 7 ml methanolu a 7 ml toluenu. Roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří, zbytek se převede do dichlormethanu, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografíe na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (39:1). Získá se 1,42 g l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl1,2,3,6-tetrahydropyridinu ve formě nažloutlého oleje.
'H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 2,45 (m široký, asi 4H); 2,61 (m široký, 4H); 3,50 (s, 4H); 6,83 (s, 1H); 7,03 - 7,35 (m, 12H); 7,60 (dd, 1H).
ES-hmotová spektroskopie: 383 (M++l).
Příklad 6
-benzyl-4-dibenzo [b, f] oxepin-10-ylmethylpiperaziniumdifumarát
Sloučenina se připraví z 0,5 mmol volné báze l-benzyl-4-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazinu s 2 ekvivalenty kyseliny fumarové v 10 ml směsi chloroform/methanol (1:1). Směs se
-12CZ 296134 B6 nechá stát přes noc a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě dihydrogenfumarátu l-benzyM-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-piperazinu jako bílých krystalů ve výtěžku 80%.
Teplota tání: 227 - 229 °C.
’Η-NMR (200 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid): 2,40 - 2,60 (m široký, asi 8H); 3,51 (m, 4H); 6,62 (s, 4H, 2x kyselina fumarová); 6,90 (s, 1H); 7,10 - 7,40 (m, 12H); 7,63 (dd, 1H).
ES-hmotová spektroskopie: 383 (M++l).
Příklad 7
-dibenzo [b, f] oxepin-10-ylmethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiniummaleinát
Sloučenina se připraví zvolné báze l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu s 1 ekvivalentem kyseliny maleinové v horkém methanolu. Směs se nechá stát přes noc a získá se sloučenina uvedená v názvu jako hydrogenmaleinát l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl1,2,3,6-tetrahydropyridinu, ve výtěžku 70 % ve formě světle béžových krystalů.
Teplota tání: 188- 191 °C.
’Η-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol): 2,50 (m, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,80 (m, 2H); 4,57 (s, 2H); 5,76 (m, 1H); 6,00 (m, 1H); 6,29 (s, 2H, kyselina maleinová); 7,19 - 7,69 (m, 9H).
ES-hmotová spektroskopie: 290 (M++l), 207.
Elementární analýza: C: 70,61 % (vypočteno: 71,10%); H: 5,72% (5,72%); N: 3,32% (3,45%).
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin
1,45 ml (16,0 mmol) 1,2,5,6-tetrahydropyridinu se pomalu rozprašuje do roztoku 2,0 g (6,96 mmol) 10-brommethyldibenzo[b,f]oxepinu v 15 ml methanolu a 15 ml toluenu. Roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografíe na silikagelu za eluce směsí hexan/ethylacetát (9:1). Získá se 1,59 g (79 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě oranžového oleje.
Ή-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 2,13 (m, 2H); 2,65 (t, 2H); 3,05 (m, 2H); 3,57 (m, 2H); 5,69 (m, 2H); 6,87 (s, 1H); 7,00 - 7,30 (m, 7H); 7,58 (dd, 1 H).
ES-hmotová spektroskopie: 285, 287 (M, slabý); 207 (M-Br).
Příklad 8
-dibenzo [b,f] oxepin-10-yl-1,2,3,6-tetrahydropyridiniumfumarát
Sloučenina se připraví zvolné báze l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu s 1 ekvivalentem kyseliny fumarové v horkém methanolu. Směs se nechá stát přes noc a získají se světle béžové krystaly ve výtěžku 50 %.
teplota tání: 168-171 °C.
- 13 CZ 296134 B6 'i-I-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol): 2,45 (m, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,78 (m, 2H); 4,43 (s, 2H); 5,73 (m, 1 H); 5,95 (m, 1 H); 6,71 (s, 2H, kyselina fumarová); 7,18 - 7,65 (m, 9H).
ES-hmotová spektroskopie: 290 (M++l), 207.
Elementární analýza: C: 71,12% (vypočteno: 71,10%); H: 5,73% (5,72%); N: 3,38% (3,45%).
Příklad 9
-dibenzo [b,f] oxepin-10-yl-1,2,3,6-tetrahydropyridiniumsukcinát
Sloučenina se připraví zvolné báze l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu s 1 ekvivalentem kyseliny jantarové v horkém methanolu. Směs se nechá stát přes noc a získají se světle béžové krystaly ve výtěžku 40 %.
teplota tání: 133 - 135 °C.
‘H-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol): 2,33 (m, 2H); 2,57 (s, 4H, kyselina jantarová); 3,10 (t, 2H); 3,45 (m, 2H); 4,15 (s, 2H); 5,70 (m, 1H); 5,89 (m, 1H); 7,10 - 7,65 (m, 9H).
ES-hmotová spektroskopie: 290 (M++l), 207.
Elementární analýza: C: 70,83% (vypočteno: 70,75%); H: 6,18; (6,18%); N: 3,43% (3,44%).
Příklad 10 l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-fenylpiperidinium-4—karbonitrilmaleinát
Sloučenina se připraví z 0,5 mmol volné báze l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-fenylpiperidin-4-karbonitrilu s 1 ekvivalentem kyseliny maleinové v 10 ml směsi chloroform/methanol (1:1). Po odpaření směsi chloroform/methanol a krystalizaci ze směsi ethanol/diethylether, se sloučenina uvedená v názvu získá jako hydrogenmaleinát l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-Afenylpiperidin-4-karbonitrilu ve formě bílých krystalů ve výtěžku 94 %.
Teplota tání: 202 - 203 °C.
’Η-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol): 2,45 (m, 4H); 3,35 (m, 2H); 3,78 (m, 2H); 4,63 (s, 2H); 6,28 (s, 2H, kyselina maleinová); 6,97 (s, 1H); 7,20 - 7,70 (m, 14H).
ES-hmotová spektroskopie: 393 (M++l).
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) l-dibenzo[b,f]oxepm-10-ylmethyl£|—fenylpiperidin-4-karbonitril
1,36 ml (9,74 mmol) triethylaminu, potom 1,78 ml (8,0 mmol) hydrochloridu 4-kyano-4-fenylpiperidinu, se pomalu rozprašuje na roztok 1,0 g (3,48 mmol) 10-brommethyl-dibenzo[b,f]oxepinu v 7 ml methanolu a 7 ml toluenu. Roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří, zbytek se převede do dichlormethanu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (dichlormethan). Po odpaření chloroformu a methanolu se zbytek krystalizuje ze směsi ethanol/diethylether, získá se 0,93 g (68 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světlé pěny.
- 14CZ 296134 B6 ’Η-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 2,10 (m, 4H); 2,58 (m, 2H); 3,29 (m, 2H); 3,62 (d, 2H); 6,89 (s, 1H); 7,05 - 7,60 (m, 13H).
ES-hmotová spektroskopie: 393 (M++l).
Příklad 11
-benzo [b,f] oxepin-10-ylmethyl-4-fenylpiperi dinium-4-karbonitril fumarát
Sloučenina se připraví z 0,5 mmol volné báze l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4—fenylpiperidin-4-karbonitrilu s 1 ekvivalentem kyseliny fumarové v 10 ml směsi chloroform/methanol (1:1). Po odpaření směsi chloroform/methanol a krystalizaci ze směsi ethanol/diethylether, se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě hydrogenfumarátu l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-fenylpiperidin-4-karbonitrilu, jako bílých krystalů ve výtěžku 75 %.
Teplota tání: 232 - 234 °C.
1 H-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol): 1,90 - 3,70 (m široký, asi 10H); 6,71 (s, 2H, kyselina fumarová); 6,99 (s, 1H); 7,10 - 7,70 (m, 13H).
ES-hmotová spektroskopie: 393 (M++l).
Příklad 12
-dibenzo [b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4-chlorfenyl)piperaziniummaleinát
Sloučenina se připraví z 0,5 mmol volné báze l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4-chlorfenyl)piperazinu s 1 ekvivalentem kyseliny maleinové v 10 ml směsi chloroform/methanol (1:1). Po odpaření směsi chloroform/methanol a krystalizaci ze směsi ethanol/diethylether, se získá sloučenina uvedená v názvu jako maleinát l-chlor-4—dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazinu, ve formě bílých krystalů ve výtěžku 84%.
Teplota tání: 180-183 °C.
Ή-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol): 2,40 - 2,60 (m, 8H); 4,52 (s, 2H); 6,28 (s, 2H, kyselina maleinová); 6,99 (m, 2H); 7,20 - 7,70 (m, 11 H).
ES-hmotová spektroskopie: 403 (M++l).
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyM-(4-chlorfenyl)piperazin
2,43 ml (17,4 mmol) triethylaminu, potom 2,16 g (8,0 mmol) dihydrochloridu l-(4-chlorfenyl)piperazinu, se pomalu přidá k roztoku 1,0 g (3,48 mmol) 10-brommethyldibenzo[b,f|oxepinu v 7 ml methanolu a 7 ml toluenu. Roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří, přidá se dichlormethan, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (dichlormethan). Získá se 0,46 g (33 %) sloučeniny uvedené v názvu jako přilnavé béžové pěny.
- 15 CZ 296134 B6 ‘H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 2,70 (m, 4H); 3,15 (m, 4H); 3,58 (s, 2H); 6,80 - 6,90 (m, 3H); 7,05 - 7,35 (m, 9H); 7,60 (dd, 1H).
ES-hmotová spektroskopie: 403 (M++l).
Příklad 13 l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4-chlorfenyl)piperaziniumfumarát
Sloučenina se připraví z 0,5 mmol volné báze l-dibenzo[b,f|oxepin-10-ylmethyl-4-(4-chlorfenyl)piperazinu s 1 ekvivalentem kyseliny fumarové v 10 ml směsi chloroform/methanol (1:1). Po odpaření směsi rozpouštědel chloroform/methanol a krystalizaci ze směsi ethanol/diethylether, se získá cílová sloučenina jako fumarát l-chlor-4-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazinu ve formě bílých krystalů ve výtěžku 58 %.
Teplota tání: 195- 198 °C.
‘H-NMR (200 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid): 2,40 - 3,60 (m široký, 10H); 6,62 (s, 2H, kyselina fumarová); 7,10 (m, 2H); 7,20 - 7,40 (m, 10H); 7,67 (dd, 1H).
ES-hmotová spektroskopie: 403 (M++l).
Příklad 14 l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl^4-(4-chlorfenyl)piperazmiumfumarát
Sloučenina se připraví z 0,5 mmol volné báze (dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylmethylamino)acetonitrilu s 1 ekvivalentem kyseliny maleinové v 10 ml směsi chloroform/methanol (1:1). Po odpaření směsi chloroform/methanol a krystalizaci ze směsi ethanol/diethylether se cílová sloučenina získá jako hydrogenmaleinát (dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylmethylamino)acetonitrilu, ve formě bílých krystalů ve výtěžku 61 %.
Teplota tání 137 - 139 °C.
1 H-NMR (200 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid): 2,28 (s, 3); 3,63 (s, 2H); 3,75 (s, 2H); 6,27 (s, 2H, kyselina maleinová); 6,95 (s, 1H); 7,12 - 7,42 (m, 7H); 7,55 (dd, 1H).
ES-hmotová spektrometrie: 277 (M++l).
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) (dibenzo[b,f]oxepin-l 0-ylmethylmethylamino)acetonitril
1,36 ml (9,74 mmol) triethylaminu, potom 0,85 g (8,0 mmol) hydrochloridu methylaminoacetonitrilu, se pomalu přidá k roztoku 1,0 g (3,48 mmol) 10-brommethyldibenzo[b,f]oxepinu v 7 ml methanolu a 7 ml toluenu. Roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, potom se rozpouštědlo odpaří, zbytek se převede do dichlormethanu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografícky čistí na silikagelu (dichlormethan). Získá se 0,96 g (100 %) (dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylmethylamino)acetonitrilu jako béžového oleje.
‘H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 2,49 (s, 3H); 3,59 (s, 2H); 3,66 (s, 2H); 6,92 (s, 1); 7,05 - 7,5 (m, 8H).
-16CZ 296134 B6
ES-hmotová spektroskopie: 277 (M++l).
Příklad 15 (dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylmethylamonio)acetonitrilfumarát
Sloučenina se připraví z 0,5 mmol volné báze (dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylmethylamino)acetonitrilu s 1 ekvivalentem kyseliny fumarové v 10 ml směsi chloroform/methanol (1:1). Po odpaření směsi chloroform/methanol a krystalizaci ze směsi ethanol/diethylether, se získá cílová sloučenina ve formě hydrogenfumarát (dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylmethylamino)acetonitrilu jako bílé krystaly ve výtěžku 57 %.
Teplota tání: 100 - 105 °C.
‘H-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol): 2,45 (s, 3H); 3,69 (s, 2H); 3,71 (s, 2H); 6,78 (s, 2H, kyselina fumarová); 6,95 (s, 1H); 7,12 - 7,42 (m, 7H); 7,55 (dd, 1 H).
ES-hmotová spektroskopie: 277 (M++l).
Příklad 16
2-(4-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazin-l-yl)maleinát
Sloučenina se připraví z 0,5 mmol volné báze 2-(4—dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazinl-yljpyrimidinu s 1 ekvivalentem kyseliny maleinové v 10 ml směsi chloroform/methanol (1:1). Cílová sloučenina, maleinát 2-(4-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazin-l-yl)pyrimidinu, se získá ve formě bílých krystalů ve výtěžku 41 %.
Teplota tání: 199 - 204 °C.
’Η-NMR (200 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid): 2,40 - 4,20 (m široký, 10H); 6,12 (s, 2H, kyselina maleinová); 6,69 (t, 1H); 7,10 - 7,70 (m, 10H); 8,40 (d, 1 H).
ES-hmotová spektroskopie: 371 (M++l).
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) 2-(4-dibenzo[b,f]oxepin-l O-ylmethylpiperazin-l-yl)pyrimidin
2,43 ml (17,4 mmol) triethylaminu, potom 1,9 g (8,0 mmol) dihydrochloridu l-(2-pyrimidyl)piperazinu, se pomalu přidá k roztoku 1,0 g (3,48 mmol) 10-brommethyl-dibenzo[b,f]oxepinu v 7 ml methanolu a 7 ml toluenu. Roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří, zbytek se převede do dichlormethanu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (dichlormethan/methanol 39:1). Získá se 0,62 g (48%) 2-(4-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazin-l-yl)pyrimidinu jako světle hnědého oleje.
’Η-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 2,61 (t, 4H); 3,53 (s, 2H); 3,82 (t, 4H); 6,46 (m, 1H); 6,89 (s, 1H); 7,03 - 7,35 (m, 7H); 7,65 (m, 1H); 8,29 (dd, 2H).
ES-hmotová spektroskopie: 371 (M++l).
-17CZ 296134 B6
Příklad 17
2-(4-dibenzo [b,f] oxepin-1O-ylmethylpiperazin-1 -yl)pyrimidinfumarát
Sloučenina se připraví z 0,5 mmol volné báze (2-(4-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazinl-yl)pyrimidinu s 1 ekvivalentem kyseliny fumarové v 10 ml směsi chloroform/methanol (1:1). Cílová sloučenina, fumarát 2-(4-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-piperazin-l-yl)pyrimidmu, se získá ve formě bílých krystalů ve výtěžku 58 %.
Teplota tání 234 - 237 °C.
’Η-NMR (200 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid): 2,51 (m, 4H); 3,57 (s, 2H); 3,71 (m, 4H); 6,71 (m, 1 H); 6,72 (s, 2H, kyselina fumarová); 6,92 (s, 1H); 7,10 - 7,40 (m, 5H); 7,67 (dd, 1 H); 8,32 (d, 1H).
ES-hmotová spektroskopie: 371 (M++l).
Příklad 18 l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4-methoxyfenyl)piperaziniummaleinát
Sloučenina se připraví z 0,5 mmol volné báze l~dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4methoxyfenyl)piperazinu s 1 ekvivalentem kyseliny maleinové v 10 ml směsi chloroform/methanol (1:1). Cílová sloučenina, maleinát l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4-methoxyfenyl)piperazinu, se získá ve formě bílých krystalů ve výtěžku 29 %.
Teplota tání: 193- 194 °C.
’Η-NMR (200 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid): 2,40- 4,20 (m široký, 10H); 6,10 (s, 2H, kyselina maleinová); 6,80 - 7,75 (m, 13H).
ES-hmotová spektroskopie: 399 (M++l).
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4—methoxyfenyljpiperazin
2,43 ml (17,4 mmol) triethylaminu, potom 2,12 g (8,0 mmol) dihydrochloridu l-(p-methoxyfenyl)piperazinu, se pomalu přidá k roztoku 1,0 g (3,48 mmol) 10-brommethyl-dibenzo[b,f]oxepinu v 7 ml methanolu a 7 ml toluenu. Roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří, zbytek se převede do dichlormethanu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (dichlormethan/methanol 39:1). Získá se 19,0 g (14%) l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4—(4-methoxyfenyl)piperazinu ve formě světle béžových krystalů.
’Η-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 2,71 (m, 4H); 3,10 (m, 4H); 3,58 (s, 2H); 3,75 (s, 3H); 6,78 - 6,92 (m, 5H); 7,05 - 7,35 (m, 7H); 7,65 (m, 1H).
ES-hmotová spektroskopie: 399 (M++l).
- 18 CZ 296134 B6
Příklad 19 l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4-methoxyfenyl)piperazmiumfumarát
Sloučenina se připraví z 0,5 mmol volné báze l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4methoxyfenyl)piperazinu s 1 ekvivalentem kyseliny fumarové v 10 ml směsi chloroform/methanol(l:l). Cílová sloučenina, fumarát l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4-methoxyfenyl)piperazinu, se získá ve formě bílých krystalů.
Teplota tání: 176- 179 °C.
'H-NMR (200 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid): 2,40 - 4,20 (m široký, 10H); 6,72 (s, 2H, kyselina maleinová); 6,70 - 7,70 (m, 13H).
ES-hmotová spektroskopie: 399 (M++l).
Příklad 20
Tablety, které obsahují vždy 50 mg: N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methyl-N-prop2-ynylamoniumfumarátu, se mohou připravit následujícím způsobem:
Složení (10 000 tablet)
aktivní složka 500,0 g
laktóza 500,0 g
bramborový škrob 352,0 g
želatina 8,0 g
mastek 60,0 g
stearát hořečnatý 10,0 g
oxid křemičitý (vysoce dispergovaný) 20,0 g
ethanol q.s.
Aktivní složka se smísí s laktózou a 292 g bramborového škrobu, směs se navlhčí ethanolickým roztokem želatiny a granuluje se přes síto. Po sušení se přidá zbylý bramborový škrob, stearát hořečnatý, mastek a oxid křemičitý a směs se stlačí do tablet o hmotnosti 145,0 mg o obsahu 50,0 mg aktivní složky. Pokud je to nutné, tablety se mohou opatřit částečným zářezem pro úpravu dávky.
Příklad 21
Sterilní filtrovaný vodný roztok želatiny s 20 % cyklodextrinů jako prostředkem pro rozpouštění, vždy obsahující 3 mg N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-ynylamoniumfumarátu jako aktivní složku, se za zahřívání smísí za aseptických podmínek se sterilním želatinovým roztokem obsahujícím fenol jako konzervační látku tak, že 1,0 ml roztoku má následující složení:
-19CZ 296134 B6
aktivní složka 3 mg
želatina 150,0 mg
fenol 4,7 mg
dest. voda s 20 % cyklodextrinů jako rozp. 1,0 ml
Příklad 22
Pro přípravu sterilní suché látky pro injekční podávání, vždy obsahující 5 mg N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-ynylamoniumoxalátu, 5 mg jedné ze sloučenin obecného vzorce I uvedené v předchozích příkladech jako aktivní složka, se rozpustí v 1 ml vodného roztoku 20 mg mannitolu a 20 % cyklodextrinů jako prostředku pro rozpouštění. Roztok se sterilně filtruje a za aseptických podmínek se naplní do 2ml ampule, hluboce se zmrazí 10 a lyofilizuje. Před použitím se lyofilizát rozpustí v 1 ml destilované vody nebo 1 ml fyziologického roztoku chloridu sodného. Roztok se aplikuje mezisvalově nebo nitrožilně. Prostředek může být také plněn do dvoukomorových injekčních ampuli.
Příklad 23
Pro přípravu 10 000 potažených tablet, přičemž každá obsahuje 100 mg N-(dibenzo[b,f]oxepin10-ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-ynylamoniumfumarátu, je možné použít následující postup:
aktivní složka 1000 g kukuřičný škrob680 g koloidní kyselina křemičitá200 g stearát hořečnatý20 g kyselina stearová50 g sodná sůl karboxymethylškrobu250 g vodaq.s.
Směs aktivní složky, 50 mg kukuřičného Škrobu a koloidní kyselina křemičitá se zpracuje do vlhké hmoty se škrobovou pastou obsahující 250 g kukuřičného škrobu a 2,2 kg demineralizované vody. Tato hmota se protlačí přes síto o velikosti oka 3 mm a 30 minut se suší při 45 °C na lůžku fluidní sušárny. Sušený granulát se protlačí přes síto o velikosti ok 1 mm, smísí s předem 25 prosetými (1 mm síto) 330 g kukuřičného škrobu, stearátu hořečnatého, kyseliny stearové a sodné soli karboxymethylškrobu a stlačí se do mírně zaoblených tablet.
Příklad 24
Dále mohou být analogickým způsobem jako bylo popsáno v příkladech 20 až 23 připraveny farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle příkladů 1 až 19.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Adiční sůl 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepinu obecného vzorce I ve kterém alk znamená methylenovou skupinu,
    R znamená alkenylaminoskupinu obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů, alkynylaminoskupinu obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů, N-alkenyl-N-alkylaminoskupinu, jejíž alkenylový zbytek obsahuje 2 až 7 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo N-alkynyl-N-alkylaminoskupinu, jejíž alkynylový zbytek obsahuje 2 až 7 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
    Ri a R3 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atom halogenu nebo triíluormethylovou skupinu a
    R2 až R4 znamenají atom vodíku, s kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou, kyselinou jantarovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinu pyroacemovou, kyselinou jablečnou, kyselinou benzoovou, kyselinou nikotinovou nebo kyselinou mandlovou.
  2. 2. Adiční sůl 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepinu s kyselinou podle nároku 1 vzorce I, kterou je
    N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-ynylamoniummaleinát,
    N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-ynylamoniumfumarát,
    N-benzyl-N-(dibenzo [b,f] oxepin-10-ylmethyl)-N-methylamoniummaleinát nebo maleinát ethylesteru kyseliny 2-[(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-amonio]-3-fenylpropionové.
  3. 3. 10-Aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepin obecného vzorce I ve kterém (I)
    -21 CZ 296134 B6 alk znamená nižší alkylidenovou skupinu,
    R znamená kyanoalkylaminoskupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy; fenyl-(l-karboxyalkyl)aminoskupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenyl-(l-alkoxykarbonylalkyl)aminoskupinu, jejíž alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, 4-kyano-4-fenylpiperidinoskupinu, fenylalkylpiperidinoskupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylalkylpiperazinoskupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylpiperazinoskupinu nebo fenylalkylpiperazinoskupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kteréžto skupiny jsou buď nesubstituované nebojsou substituované alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomem halogenu s atomovým číslem do 35 včetně nebo/a trifluormethylovou skupinou; 1,2,3,6-tetrahydropyridinoskupinu; nebo N'-pyrimidinylpiperazinoskupinu, a
    Ri, R2, R3 a R4 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atom halogenu s atomovým číslem do 35 včetně nebo trifluormethylovou skupinu, ve volné formě.
  4. 4. 10-Aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepin podle nároku 3 vzorce I, kterým j e ethylester kyseliny 2-[(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)amino]-3-fenylpropionové, l-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-4-fenylpiperidin-4-karbonitril,
    1- (dibenzo[b,f]oxepín-10-ylmethyl)-4~(4-chlorfenyl)piperazin,
    1 -(dibenzo [b,f] oxepin-10-ylmethyl)-4-(4-methoxyfenyl)piperazin,
    2- [4-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-piperazin-l-yl]pyrimidinnebo l-benzyl-4-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazin.
  5. 5. Adiční sůl s kyselinou podle nároku 1 nebo 2 nebo 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepin podle nároku 3 nebo 4 pro léčbu člověka nebo zvířat.
  6. 6. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje adiční sůl s kyselinou podle nároku 1 nebo 2 nebo 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepin podle nároku 3 nebo 4 jako účinnou látku a obvyklé farmaceutické přísady a nosiče.
  7. 7. Použití adiční soli s kyselinou 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepinu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2 nebo 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepinu obecného vzorce I podle nároku 3 nebo 4 pro výrobu léčiva pro léčení neurodegenerativních poruch, při kterých hraje roli apoptotická cytolýza, jako je cerebrální ischemie, Alzheimerova choroba, Huntingtonova a Parkinsonova choroba, amyotrofní laterální skleróza, mnohočetná skleróza, různé typy zeleného zákalu, degenerace sítnice, zejména retinitida pigmentóza, jakož i obecná nebo diabetická periferní neuropatie.
CZ0387898A 1996-05-30 1997-05-28 Kyselá adicní sul 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepinu, 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepin, tyto slouceniny pro lécbu cloveka nebo zvírat, farmaceutická kompozice obsahující tyto slouceniny a pouzití techto sloucenin pro výrobu léciva CZ296134B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH135296 1996-05-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ387898A3 CZ387898A3 (cs) 1999-02-17
CZ296134B6 true CZ296134B6 (cs) 2006-01-11

Family

ID=4208469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0387898A CZ296134B6 (cs) 1996-05-30 1997-05-28 Kyselá adicní sul 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepinu, 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepin, tyto slouceniny pro lécbu cloveka nebo zvírat, farmaceutická kompozice obsahující tyto slouceniny a pouzití techto sloucenin pro výrobu léciva

Country Status (10)

Country Link
AR (1) AR008371A1 (cs)
AU (1) AU3030397A (cs)
CO (1) CO5080765A1 (cs)
CZ (1) CZ296134B6 (cs)
ID (1) ID18178A (cs)
PE (1) PE70398A1 (cs)
PL (1) PL191728B1 (cs)
TR (1) TR199802482T2 (cs)
WO (1) WO1997045422A1 (cs)
ZA (1) ZA974802B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7355042B2 (en) 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
AU2003235799A1 (en) * 2002-01-08 2003-07-24 Nordic Bioscience A/S Modulation of iamt (pimt or pcmt) in immune system
JP2006516580A (ja) * 2003-01-29 2006-07-06 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 眼の変性疾患の処置のための１０−アミノアリファチル−ジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピンの使用
AR046320A1 (es) * 2003-11-06 2005-11-30 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas estabilizadas de dibenzo-oxepina.
US20060063755A1 (en) 2004-09-21 2006-03-23 Edgar Dale M Loxapine analogs and methods of use thereof
WO2006049734A2 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Hypnion, Inc. Quetiapine analogs and methods of use thereof
EP1757284A1 (en) 2005-08-25 2007-02-28 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Use of N-(dibenz(b,f)oxepin-10ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-ynylamine (omigapil) for the prophylaxis and/or treatment of muscular dystrophy
EP1842539A1 (en) 2006-04-05 2007-10-10 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Use of N- (dibenz(b,f)oxepin-10-ylmethyl)N-methyl-N-prop-2-ynylamine (omigapil) for the prophylaxis and/or treatment of congenital muscular dystrophy or myopathy resulting from collagen VI deficiency
US9937144B2 (en) 2013-01-30 2018-04-10 The Johns Hopkins University Treatment of drug abuse by preventing GAPDH nitrosylation

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3100207A (en) * 1959-07-08 1963-08-06 Smith Kline French Lab 10-aminoalkylbenzo[b,f]thiepin and -dibenz[b,f]oxepin derivatives
DE1493782B1 (de) * 1964-06-29 1969-12-11 Geigy Ag J R Basisch substituierte Dibenzo[b,f]-oxepine und deren nicht-toxische Salze
CH585747A5 (cs) * 1973-06-08 1977-03-15 Hoffmann La Roche
PT726265E (pt) * 1995-02-08 2001-12-28 Novartis Ag 10-amino-alifatil-dibenzo¬b,f| oxepinas com accao antineurodegenerativa

Also Published As

Publication number Publication date
AU3030397A (en) 1998-01-05
WO1997045422A1 (en) 1997-12-04
TR199802482T2 (xx) 1999-02-22
PE70398A1 (es) 1998-11-09
CO5080765A1 (es) 2001-09-25
PL191728B1 (pl) 2006-06-30
AR008371A1 (es) 2000-01-19
CZ387898A3 (cs) 1999-02-17
ID18178A (id) 1998-03-12
PL330238A1 (en) 1999-05-10
ZA974802B (en) 1998-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5304560A (en) Quinazoline derivatives and their preparation
KR910006863B1 (ko) 인돌-3-카르복사미드 유도체의 제조방법
EP0481429B1 (en) Quinoline derivatives
RU2116297C1 (ru) Производные 1,3-замещенного циклоалкена и циклоалкана в форме смеси изомеров или отдельных изомеров, или их гидраты, или соли
RU2168508C2 (ru) Бензонитрилы и бензофториды, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ее получения
EP0534667B1 (en) Tricyclic heterocycles as PGE2 antagonists
NZ226089A (en) Pyrimidinylamino derivatives of substituted piperidine; pharmaceutical compositions and processes of preparation
HU184797B (en) Process for preparing quinazoline derivatives
NO860319L (no) Fremgangsmaate for fremstillig av terapeutisk aktive 4h-1-benzopyran-4-on-derivater og deres svovelholdige analoger.
CZ296134B6 (cs) Kyselá adicní sul 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepinu, 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepin, tyto slouceniny pro lécbu cloveka nebo zvírat, farmaceutická kompozice obsahující tyto slouceniny a pouzití techto sloucenin pro výrobu léciva
EP0150505B1 (en) 3-indolecarboxamide compounds
CA2033363A1 (en) Quinazoline derivatives and their preparation
DE1695132A1 (de) Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen
HU202508B (en) Process for producing new 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
WO1995003298A1 (en) BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES USEFUL AS DOPAMINE RECEPTOR ANTAGONIST, 5-HT RECEPTOR AGONIST OR α1 RECEPTOR ANTAGONIST
CA1203798A (en) Esters of cyproheptadine-3-carboxylic acid and structurally related compounds
AU715785B2 (en) 1-(pyrazol-3-ylethyl)-4-(indol-3-yl) piperdines as compositions affecting the central nervous system
NZ202974A (en) Benzodioxine derivatives and pharmaceutical compositions
HU179391B (en) Process for producing thiasolo-square bracket-2,3-b-square bracket closed-quinasoline derivatives
JPH0327363A (ja) チオウラシル誘導体
SK18672001A3 (sk) Polymorfné formy kryštalického (2-benzhydryl-1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-(5-izopropyl-2-metoxybenzyl)-amóniumchloridu ako antagonisty receptora NK-1
NO328209B1 (no) Benzofuranderivater, anvendelser derav ved fremstilling av 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin og for fremstilling av medikamenter
KR20200041852A (ko) 몰루긴 유도체 화합물, 및 이를 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
US5179110A (en) 5-isothiazolamine derivatives
US4022788A (en) Indane tetrol amines

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170528