CZ296134B6 - Kyselá adicní sul 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepinu, 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepin, tyto slouceniny pro lécbu cloveka nebo zvírat, farmaceutická kompozice obsahující tyto slouceniny a pouzití techto sloucenin pro výrobu léciva - Google Patents
Kyselá adicní sul 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepinu, 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepin, tyto slouceniny pro lécbu cloveka nebo zvírat, farmaceutická kompozice obsahující tyto slouceniny a pouzití techto sloucenin pro výrobu léciva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296134B6 CZ296134B6 CZ0387898A CZ387898A CZ296134B6 CZ 296134 B6 CZ296134 B6 CZ 296134B6 CZ 0387898 A CZ0387898 A CZ 0387898A CZ 387898 A CZ387898 A CZ 387898A CZ 296134 B6 CZ296134 B6 CZ 296134B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dibenzo
- oxepin
- acid
- ylmethyl
- oxepine
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 85
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title claims abstract description 7
- ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N oxepin Chemical compound O1C=CC=CC=C1 ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- -1 2 - [(Dibenzo [b, f] oxepin-10-ylmethyl) ammonio] -3-phenylpropionic acid N-benzyl-N- (dibenzo [b, f] oxepin-10-ylmethyl) -N-methylammonium maleate Chemical compound 0.000 claims description 66
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 36
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 36
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 27
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 21
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- QQQCGYCZORNOOS-UHFFFAOYSA-N benzo[b][1]benzoxepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C21 QQQCGYCZORNOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- OQZSUWRBVUQEGI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(benzo[b][1]benzoxepin-5-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyrimidine Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C2C=1CN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 OQZSUWRBVUQEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NGESPMULNAHAGV-WXXKFALUSA-N benzo[b][1]benzoxepin-5-ylmethyl-methyl-prop-2-ynylazanium;(e)-but-2-enedioate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O.C#CC[NH+](C)CC1=CC2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C12.C#CC[NH+](C)CC1=CC2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C12 NGESPMULNAHAGV-WXXKFALUSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- YRTPTFSGYAHRKM-UHFFFAOYSA-N 1-(benzo[b][1]benzoxepin-5-ylmethyl)-4-(4-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(CC=2C3=CC=CC=C3OC3=CC=CC=C3C=2)CC1 YRTPTFSGYAHRKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DOTRPNVIXXOROD-UHFFFAOYSA-N 1-(benzo[b][1]benzoxepin-5-ylmethyl)-4-benzylpiperazine Chemical compound C1CN(CC=2C3=CC=CC=C3OC3=CC=CC=C3C=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 DOTRPNVIXXOROD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XYMSZYVCNBDZTM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(benzo[b][1]benzoxepin-5-ylmethylamino)-3-phenylpropanoate Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C2C=1CNC(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 XYMSZYVCNBDZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OQSOSWAVYIJHSN-UHFFFAOYSA-N 1-(benzo[b][1]benzoxepin-5-ylmethyl)-4-(4-chlorophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1CCN(CC=2C3=CC=CC=C3OC3=CC=CC=C3C=2)CC1 OQSOSWAVYIJHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UOKIPCKYHSLULO-UHFFFAOYSA-N 1-(benzo[b][1]benzoxepin-5-ylmethyl)-4-phenylpiperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1CN(CC=2C3=CC=CC=C3OC3=CC=CC=C3C=2)CCC1(C#N)C1=CC=CC=C1 UOKIPCKYHSLULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006319 alkynyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 claims description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NGESPMULNAHAGV-KSBRXOFISA-N benzo[b][1]benzoxepin-5-ylmethyl-methyl-prop-2-ynylazanium;(z)-but-2-enedioate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C#CC[NH+](C)CC1=CC2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C12.C#CC[NH+](C)CC1=CC2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C12 NGESPMULNAHAGV-KSBRXOFISA-N 0.000 claims description 2
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 150000002920 oxepines Chemical class 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- IFQBLANSMGYKTH-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)benzo[b][1]benzoxepine Chemical compound BrCC1=CC2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C12 IFQBLANSMGYKTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 8
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- OMIJODMRBVSAPK-UHFFFAOYSA-N 1-(benzo[b][1]benzoxepin-5-ylmethyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C2C=1CN1CCC=CC1 OMIJODMRBVSAPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- QXRDOXDGTDNFAG-UHFFFAOYSA-N 2-[benzo[b][1]benzoxepin-5-ylmethyl(methyl)amino]acetonitrile Chemical compound N#CCN(C)CC1=CC2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C12 QXRDOXDGTDNFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- PDOSRJMFTXQTPJ-UHFFFAOYSA-N n-(benzo[b][1]benzoxepin-5-ylmethyl)-n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C2C=1CN(C)CC1=CC=CC=C1 PDOSRJMFTXQTPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- UQZZTYZFFTXDDU-WXXKFALUSA-N 1-(benzo[b][1]benzoxepin-5-ylmethyl)-4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-ium (E)-but-2-enedioate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O.c1cc(Cl)ccc1N1CC[NH+](CC2=Cc3ccccc3Oc3ccccc32)CC1.c1cc(Cl)ccc1N1CC[NH+](CC2=Cc3ccccc3Oc3ccccc32)CC1 UQZZTYZFFTXDDU-WXXKFALUSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLMMOGWZCFQAPU-UHFFFAOYSA-N CGP-3466 Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C12 QLMMOGWZCFQAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical group BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORKOLISAYPZGHP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)piperazine-1,4-diium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 ORKOLISAYPZGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMXANKLJIHSIQH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)piperazine-1,4-diium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(OC)=CC=C1N1CCNCC1 MMXANKLJIHSIQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLORGKBAWRAMLP-WXXKFALUSA-N 1-(benzo[b][1]benzoxepin-5-ylmethyl)-4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-ium;(e)-but-2-enedioate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O.C1=CC(OC)=CC=C1N1CC[NH+](CC=2C3=CC=CC=C3OC3=CC=CC=C3C=2)CC1.C1=CC(OC)=CC=C1N1CC[NH+](CC=2C3=CC=CC=C3OC3=CC=CC=C3C=2)CC1 VLORGKBAWRAMLP-WXXKFALUSA-N 0.000 description 1
- VLORGKBAWRAMLP-KSBRXOFISA-N 1-(benzo[b][1]benzoxepin-5-ylmethyl)-4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-ium;(z)-but-2-enedioate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C1=CC(OC)=CC=C1N1CC[NH+](CC=2C3=CC=CC=C3OC3=CC=CC=C3C=2)CC1.C1=CC(OC)=CC=C1N1CC[NH+](CC=2C3=CC=CC=C3OC3=CC=CC=C3C=2)CC1 VLORGKBAWRAMLP-KSBRXOFISA-N 0.000 description 1
- VUHDSZZEGDOCBA-KSBRXOFISA-N 1-(benzo[b][1]benzoxepin-5-ylmethyl)-4-phenylpiperidin-1-ium-4-carbonitrile;(z)-but-2-enedioate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C1C[NH+](CC=2C3=CC=CC=C3OC3=CC=CC=C3C=2)CCC1(C#N)C1=CC=CC=C1.C1C[NH+](CC=2C3=CC=CC=C3OC3=CC=CC=C3C=2)CCC1(C#N)C1=CC=CC=C1 VUHDSZZEGDOCBA-KSBRXOFISA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006018 1-methyl-ethenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNZGJSLHXOMREP-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylpyrimidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 ZNZGJSLHXOMREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 101001135571 Mus musculus Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAZQLMBEHYFJA-WLHGVMLRSA-N OC(=O)\C=C\C(O)=O.C#CCN(C)CC1=CC2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C12 Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C#CCN(C)CC1=CC2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C12 SQAZQLMBEHYFJA-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEUPEKPEDOMFGE-KSBRXOFISA-N benzo[b][1]benzoxepin-5-ylmethyl-(1-ethoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)azanium (Z)-but-2-enedioate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C=1c2ccccc2Oc2ccccc2C=1C[NH2+]C(C(=O)OCC)Cc1ccccc1.C=1c2ccccc2Oc2ccccc2C=1C[NH2+]C(C(=O)OCC)Cc1ccccc1 ZEUPEKPEDOMFGE-KSBRXOFISA-N 0.000 description 1
- XYZSMXLWYCEOBL-WXXKFALUSA-N benzo[b][1]benzoxepin-5-ylmethyl-(cyanomethyl)-methylazanium;(e)-but-2-enedioate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O.N#CC[NH+](C)CC1=CC2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C12.N#CC[NH+](C)CC1=CC2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C12 XYZSMXLWYCEOBL-WXXKFALUSA-N 0.000 description 1
- AOBWFIZWIFASPM-KSBRXOFISA-N benzo[b][1]benzoxepin-5-ylmethyl-benzyl-methylazanium;(z)-but-2-enedioate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C=1C2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C2C=1C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1.C=1C2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C2C=1C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 AOBWFIZWIFASPM-KSBRXOFISA-N 0.000 description 1
- WUCABENCCXBDDJ-UHFFFAOYSA-N benzo[b][1]benzoxepin-5-ylmethyl-methyl-prop-2-ynylazanium oxalate Chemical compound C[NH+](CC#C)CC1=CC2=CC=CC=C2OC3=CC=CC=C31.C[NH+](CC#C)CC1=CC2=CC=CC=C2OC3=CC=CC=C31.C(=O)(C(=O)[O-])[O-] WUCABENCCXBDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- CJGXMNONHNZEQQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 CJGXMNONHNZEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- DFKBQHBEROHUNF-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(methylamino)acetonitrile;chloride Chemical compound Cl.CNCC#N DFKBQHBEROHUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-yn-1-amine Chemical compound CNCC#C HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D313/14—[b,f]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Resení se týká adicních solí 10-aminoalifatyldibenzo[b, f]oxepinu obecného vzorce I a 10-aminoalifatyl-dibenzo[b, f]oxepinu obecného vzorce I s kyselinou techto sloucenin pro lécbu cloveka nebo zvírat, farmaceutické kompozice obsahující tyto slouceniny a pouzití techto sloucenin pro výrobu léciva pro lécení neurodegenerativních poruch, pri kterýchhraje roli apoptotická cytolýza, napr. cerebrálníischemie, Alzheimerova choroba, amyotrofní laterální skleróza.
Description
Kyselá adiční sůl 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepinu, 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepin, tyto sloučeniny pro léčbu člověka nebo zvířat, farmaceutická kompozice obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin pro výrobu léčiva
Oblast techniky
Vynález se týká kyselých adičních solí 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepinů, 1O-aminoalifatyldibenzo[b,f]oxepinů, těchto sloučenin pro léčbu člověka, farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin pro výrobu léčiva.
Dosavadní stav techniky
V patentovém dokumentu DE 1 793 521 je popsán derivát dibenzo[b,f]oxepinu obecného vzorce I
ve kterém R] znamená atom vodíku, atom chloru nebo nižší alkoxyskupinu, R2, R3 a R4 znamenají atom vodíku, alk znamená methylenovou skupinu a R znamená alkylaminovou skupinu.
V patentovém dokumentu US 3 100 207 je popsán derivát obecného vzorce I, ve kterém R! a R3 znamenají atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, R2 a R4 znamenají atom vodíku, alk znamená alkenylenovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy a R znamená di(nižší alkyljovou skupinu. V patentovém dokumentu CH 585 746 jsou popsány strukturně podobné deriváty 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepinu obecného vzorce I, ve kterém alk znamená alkylidynovou skupinu, které jsou použitelné pro léčení poruch centrálního nervového systému.
V dále definovaných sloučeninách obecného vzorce I podle vynálezu skupina alk znamená methylenovou skupinu a obecný substituent R neznamená alkylaminovou skupinu, čímž se sloučeniny podle vynálezu liší od výše uvedených sloučenin dosavadního stavu techniky. Ochranný účinek sloučenin podle vynálezu činí tyto sloučeniny použitelnými pro léčení poruch, při kterých hraje roli cytolýza. Tento ochranný účinek nebyl popsán ani zmíněn v žádném z výše uvedených dokumentů dosavadního stavu techniky.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je kyselá adiční sůl 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepinu obecného vzorce I
ve kterém
-1 CZ 296134 B6 alk znamená methylenovou skupinu,
R znamená alkenylaminoskupinu obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů, alkynylaminoskupinu obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů, N-alkenyl-N-alkylaminoskupinu, jejíž alkenylový zbytek obsahuje 2 až 7 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo N-alkynyl-N-alkylaminoskupinu, jejíž alkinylový zbytek obsahuje 2 až 7 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
Ri a R3 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu a
R2 až R4 znamenají atom vodíku, s kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou, kyselinou jantarovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinu pyroacemovou, kyselinou jablečnou, kyselinou benzoovou, kyselinou nikotinovou nebo kyselinou mandlovou.
Předmětem vynálezu je zejména kyselá adiční sůl 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepinu obecného vzorce I, kterou je
N-(dibenzo[b,f|oxepin-10-ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-ynylamoniummaleinát,
N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-ynylamoniumfumarát,
N-benzyl-N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methylamoniummaleinát nebo maleinát ethylesteru kyseliny 2-[(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-amonio]-3-fenylpropionové.
Předmětem vynálezu je rovněž 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]-oxepin obecného vzorce I
¢1 >
ve kterém alk znamená nižší alkylidenovou skupinu,
R znamená kyanoalkylaminoskupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy; fenyl-(l-karboxyalkyl)aminoskupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenyl-(l-alkoxykarbonylalkyl)aminoskupinu, jejíž alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, 4-kyano-4-fenylpipendinoskupinu, fenylalkylpiperidinoskupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylalkylpiperazinoskupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylpiperazinoskupinu nebo fenylalkylpiperazinoskupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž tyto skupiny jsou buď nesubstituované nebojsou substituované alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomem halo
-2CZ 296134 B6 genu s atomovým číslem do 35 včetně nebo/a trifluormethylovou skupinou; 1,2,3,6-tetrahydropyridinoskupinu; nebo N'-pyrimidinylpiperazinoskupinu, a
Ri, R2, R3 a R4 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atom halogenu a atomovým číslem do 35 včetně nebo trifluormethylovou skupinu, ve volné formě.
Předmětem vynálezu je zejména 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepin, kterým je ethylester kyseliny 2-[(dibenzo[b,f]oxepin-l 0-ylmethyl)amino]-3-fenylpropionové,
1- (dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridm,
-(dibenzo [b,f] oxepin-10-ylmethyl)-4-fenylpiperidm-4-karbomtril,
-(dibenzo [b,f] oxepin-10-ylmethyl)-4-(4-chlorfenyl)piperazin,
-(dibenzo [b,f] oxepin-10-ylmethyl)-4-(4-methoxyfenyl)piperazin,
2- [4-(dibenzo [b,f] oxepin-10-ylmethyl)-piperazin-1 -yljpyrimidin nebo l-benzyl-4-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazin.
Předmětem vynálezu je rovněž výše uvedená kyselá adiční sůl 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepinu obecného vzorce I nebo výše uvedený 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f|oxepin obecného vzorce I pro léčbu člověka nebo zvířat.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje výše uvedenou sůl 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,í]oxepinu nebo výše uvedený 10-aminoalifatyldibenzo[b,f]oxepin jako účinnou látku a obvyklé farmaceutické přísady a nosiče.
Předmětem vynálezu je konečně použití výše uvedené kyselé adiční soli 10-aminoalifatyldibenzo[b,f]oxepinu obecného vzorce I nebo 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepinu obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení neurodegenerativních poruch, při kterých hraje roli apoptotická cytolýza, jako je cerebrální ischemie, Alzheimerova choroba, Huntingtonova a Parkinsonova choroba, amyotrofní laterální skleróza, mnohočetná skleróza, různé typy zeleného zákalu, degenerace sítnice, zejména retinítida pigmentóza, jakož i obecná nebo diabetická periferní neuropatie.
Alkenylaminovou skupinou obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů ve významu obecného substituentu R je například vinylaminoskupina, allylaminoskupina, but-2-enylaminoskupina nebo Nbut-3-enylaminoskupina.
Alkynylaminoskupinou obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů ve významu obecného substituentu Rje například propargylaminoskupina, but-2-ynylaminoskupina nebo N-but-3-ynylaminoskupina.
N-Alkenyl-N-alkylaminoskupinou, jejíž alkenylový zbytek obsahuje 2 až 7 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, ve významu obecného substituentu R je například N-vinyl-N-methylaminoskupina, N-allyl-N-methylaminoskupina, N-allyl-N-ethylaminoskupina, N-but-2-enyl-N-methylaminoskupina nebo N-but-3-enyl-N-methylaminoskupina.
N-Alkynyl-N-alkylaminoskupinou, jejíž alkynylový zbytek obsahuje 2 až 7 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, ve významu obecného substituentu R je
-3 CZ 296134 B6 například N-propargyl-N-methylaminoskupina, N-but-2-ynyl-N-methylaminoskupina nebo N-but-3-ynyl-N-methylaminoskupma.
Alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy ve významu obecných substituentů R a R3 je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina nebo butylová skupina.
Alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy ve významu obecného substituentu Rf a R3 je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propyloxyskupina, izopropyloxyskupina nebo butyloxyskupina.
Kyanoalkylaminoskupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, ve významu obecného substituentu R je například kyanomethylaminoskupina.
Fenyl-(l-karboxyalkyl)aminoskupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4uhlíkové atomy, ve významu obecného substituentu R je například 2-fenyl-l-karboxyethylaminoskupina.
Fenyl-(l-alkoxykarbonylalkyl)aminoskupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, ve významu obecného substituentu R je například 2-fenyl-l-ethoxykarbonylethylaminoskupina.
Fenylalkylpiperidinoskupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, ve významu obecného substituentu R je například benzylpiperidinoskupina.
Fenylalkylpiperazinoskupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, ve významu obecného substituentu R je například N'-benzylpiperazinoskupina.
Alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy ve významu obecných substituentů Rb R2, R3 a R4 je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina nebo butylová skupina.
Alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy ve významu obecného substituentu Rb R2, R3 a R4 je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propyloxyskupina, izopropyloxyskupina nebo butyloxyskupina.
Atomem halogenu s atomovým číslem do 35 včetně je v rámci vynálezu například atom chloru nebo atom bromu.
Předkládaný vynález je založen na překvapivém zjištění, že sloučeniny obecného vzorce I, pokud se podávají nedávno narozeným krysám při experimentálním postupu podle Ansari a kol., J. Neuroscience 13, 4042-4053 (1993) v dávkách přibližně 0,1 mg/kg s.c. a méně, mají patrný ochranný vliv na faciální motorické neurony před apoptotickou cytolýzou, a pokud se podávají plně vyvinutým krysám při experimentálním postupu podle Golowitz a Peterson, Soc. Neurose. Abstr. 20, 246, 113,2 (1994) při 0,275 mg/kg s.c. a nižších dávkách 4 dny, mají patrný ochranný účinek na hypokampální pyramidové buňky před cytolýzou podáváním kyseliny kainové ([2S-(2a,3 p,4P)]-2-karboxy-4-(l-methylethenyl)-3-pyrrolidmoctová kyselina).
Podobně sloučeniny obecného vzorce I chrání mesencefalické, dopaminergní neurony v kultuře při přibližně 10 až 8 molární koncentraci, před apoptotickou cytolýzou indukovanou MPP+.
Dále, pokud se sloučeniny obecného vzorce I podávají myším při 0,14 mg/kg p. o. a nižší dávce 20 dní, vykazují patrný ochranný účinek na nigrální neurony, které jsou pozitivní na thyrosin hydroxylázu před cytolýzou podáváním MPTP.
-4CZ 296134 B6
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky využitelné soli jsou tedy zvláště vhodné pro profylaxi a léčbu neurodegenerativních poruch, zejména těch, při kterých hraje roli apoptotická cytolýza, jako je cerebrální ischemie, Alzheimerova choroba, Huntingtonova a Parkinsonova choroba, amyotrofní laterální skleróza, mnohočetná skleróza, různé typy zeleného zákalu, degenerace sítnice, zejména retinitida pigmentóza, stejně jako obecná nebo diabetická periferní neuropatie.
Způsob přípravy kyselých adičních solí sloučenin obecného vzorce I spočívá vtom, že sloučenina vzorce I
(I) ve volné formě reaguje s nejméně kvantitativním množstvím organické karboxylové kyseliny, která je potřebná pro vznik soli a požadovaná sůl se izoluje.
Reakce sloučenin obecného vzorce I s organickými karboxylovými kyselinami se provádí běžným způsobem, například v organickém rozpouštědle, které je s výhodou mísitelné s vodou, zejména v nižších alkoholech, jako je methanol, ethanol, propanol nebo izopropanol, nebo v cykloalifatickém etheru, který je mísitelný s vodou, jako je dioxan, pokud je to nutné za zahřívání, například na teplotu 50 °C až 110 °C, za použití běžného způsobu zpracování.
Sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě, které slouží jako výchozí látky pro výše uvedené soli, se získají například ze
a) sloučeniny obecného vzorce II
(ii)
Y-R (ΙΠ), kde jeden ze zbytků X a Y znamená reaktivní, esterifíkovanou hydroxylovou skupinu a druhý znamená popřípadě přechodně chráněnou aminoskupinu a R, Rb R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam a popřípadě přechodně zavedená skupina chránící aminoskupinu se znovu odštěpí, nebo
-5CZ 296134 B6 (IV),
b) sloučeniny obecného vzorce IV
kde alk' znamená nižší alkylidenovou skupinu, která je substituovaná oxoskupinou nebo popřípadě esterifikovanou hydroxylovou skupinu, skupina alk' se redukuje na odpovídající skupinu alk náhradou kyslíkové skupiny, sůl, která se získá podle způsobu se převede na volnou sloučeninu a, pokud je to nutné, sloučenina, která se získá podle způsobu se převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I.
Reaktivní, esterifíkovaná hydroxylová skupina ve výchozí látce vzorce II nebo III podle způsobu varianty a) je například hydroxylová skupina, která je esterifíkovaná hydrohalogen-kyselinou nebo organickou sulfonovou kyselinou, jako je halogen, například chlor, brom nebo jod, benzensulfonyloxyskupina popřípadě substituovaná nižší alkylovou skupinou, atomem halogenu a/nebo nitroskupinou, jako je benzensulfonyloxyskupina, /xbrombenzensulfonyloxyskupina nebo £>-toluensulfonyloxyskupina, nebo nižší alkansulfonyloxyskupina, jako je methansulfonyloxyskupina.
Reakce sloučenin vzorce II a III se provádí běžným způsobem, například v přítomnosti bazického kondenzačního činidla, jako je terciární nebo stericky bráněná binární organická dusíkatá báze, jako je trialkylamin obsahující nižší alkylovou skupinu nebo stericky bráněný dialkylamin obsahující nižší alkylové skupiny, jako je triethylamin nebo diizopropylamin, nebo heteroaromatická báze, jako je pyridin nebo dimethylaminopyridin, s výhodou v organickém rozpouštědle jako je toluen a, pokud je to nutné, za chlazení nebo zahřívání, například při teplotě v rozmezí 0 až 80 °C.
Skupiny chránící aminoskupinu mohou být takové skupiny, které jsou obvyklé pro přechodné chránění primárních aminoskupin, zejména solvolyticky štěpitelné skupiny chránící aminoskupinu. Jsou to například acylové skupiny odvozené od karboxylových kyselin nebo poloestery kyseliny uhličité, jako je například popřípadě halogenovaná nižší alkanoylová skupina, jako je formylová skupina, acetylová skupina nebo pivaloylová skupina, polyhalogenalkanoylová skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu, jako je trifluoracetylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, jako je methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, izopropyloxykarbonylová skupina, nebo terciární butyloxykarbonylová skupina, nebo popřípadě substituovaná fenylalkoxykarbonylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, jako je benzyloxykarbonylová skupina, dále silylové skupiny jako je trialkylsilylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, například trimethylsilylová skupina
Štěpení těchto skupin chránících aminoskupinu se provádí běžným způsobem, například pomocí reakce se solvolyzujícím činidlem, jako je voda v přítomnosti kyseliny, například vodná minerální kyselina jako je hydrohalogenkyselina nebo hydroxid alkalického kovu, jako je roztok hydroxidu sodného nebo roztok hydroxidu draselného, zejména pro štěpení sulfonových kyselin, jako je kyselina methansulfonová, v halogenovaných uhlovodících, jako je dichlormethan, nebo zejména pro štěpení formylové skupiny, vhodná silylové sloučeniny, jako je trialkylsilyl obsahující nižší alkylovou skupinu, jako je trimethylsilylbromid, nebo disilazan, jako je hexamethyldisilazan.
-6CZ 296134 B6
Výchozí látky vzorců II a III jsou známé nebo mohou být připraveny analogickým způsobem, jakým se připraví známé sloučeniny vzorců II a III.
Tedy, sloučeniny obecného vzorce II, kde alk znamená methylenovou skupinu a X znamená reaktivní hydroxylovou skupinu, se získají například pomocí sloučenin obecného vzorce V a VI
(vi).
kde X znamená atom halogenu a X2 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, které se dohromady kondenzují známým způsobem, přičemž se postup s výhodou provádí při teplotě 100 až 180 °C a pokud se vychází ze sloučeniny vzorce V, kde X2 znamená hydroxylovou skupinu a Xi znamená například atom chloru, způsob se s výhodou provádí v přítomnosti měď/jodid měďný a pokud se vychází ze sloučenin vzorce V, kde X2 znamená atom vodíku a X| například atom fluoru, způsob se s výhodou provádí v přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylacetamidu, získá se sloučenina vzorce VII
(VH)I skupina -C(=P)-Xi se běžným způsobem redukuje na hydroxymethylovou skupinu, například reakcí s dihydridem lehkého kovu, jako je lithiumaluminiumhydrid v tetrahydrofuranu, hydroxymethylová skupina se běžným způsobem převede na methylhalogenid, například pomocí zahřívání s hydrohalogenkyselinami, zejména s kyselinou bromovodíkovou, atom halogenu se běžným způsobem nahradí kyanoskupinou, například pomocí reakce s kyanidem alkalického kovu, jako je kyanid sodný v ethanolu a získá se sloučenina obecného vzorce VIII
která reaguje s dialkytesterem kyseliny šťavelové obsahujícím nižší alkylové skupiny, například s diethyloxalátem, běžným způsobem, například v přítomnosti alkoholátu alkalického kovu jako je methanolát sodný, zpracuje se za vzniku kyseliny, potom se v takto získané sloučenině vzorce IX
(IX) karboxylová skupina běžným způsobem redukuje na hydroxymethylovou skupinu, například pomocí reakce s esterem halogenmravenčí kyseliny, jako je izobutylchloroformiát, v přítomnosti dusíkaté báze, jako je N-methylmorfolin, s výhodou v etherickém rozpouštědle, jako je dimethoxymethan a následně s dihydridem lehkého kovu, jako je borohydrid sodný ve vodě a získá se 5 sloučenina obecného vzorce X
<*>' která reaguje s činidlem, které zavede skupinu X, jako je hydrohalogenkyselina nebo sulfonylhalogenid, jako je methansulfonylchlorid.
Vyšší homolog sloučenin obecného vzorce II, kde alk znamená ethylenovou skupinu, propylenovou skupinu atd. nebo ethylidenovou skupinu, propylidenovou skupinu atd. mohou být získány například pomocí prodloužení ve stupni kyseliny vzorce IX běžným způsobem nebo se karboxylová skupina převede běžným způsobem na požadovanou 1-oxoalkylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde X znamená popřípadě chráněnou aminoskupinu, mohou být získány běžným způsobem, například z reaktivních esterů vzorce II, kde X znamená reaktivní esterifíkovanou hydroxylovou skupinu, která se získá podle postupu výše, pomocí reakce s amoniakem běžným způsobem, například reakcí s nasyceným roztokem amoniaku v methanolu a, pokud je to nutné, následného zavedení skupiny chránící aminoskupinu.
Ve výchozích látkách obecného vzorce IV podle způsobu varianty b) je esterifíkovaná hydroxylová skupina například esterifíkovaná hydroxylová skupina, která je odvozená od karboxylové kyseliny nebo poloesteru kyseliny uhličité, jako je popřípadě halogenovaná alkanoyloxyskupina, například nižší alkanoyloxyskupina jako je formyloxyskupina, acetyloxyskupina nebo pivaloyl25 oxyskupina, nižší alkoxykarbonyloxyskupina, jako je methoxykarbonyloxyskupina, ethoxykarbonyloxyskupina, izopropyloxykarbonyloxyskupina nebo terciární butyloxykarbonyloxyskupina, nebo popřípadě substituovaná fenylalkoxykarbonyloxyskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, jako je benzyloxykarbonyloxyskupina.
Redukce sloučenin obecného vzorce IV se provádí běžným způsobem, například pomocí reakce s dihydridem lehkého kovu, jako je lithiumaluminiumhydrid v tetrahydrofuranu.
Výchozí látky obecného vzorce IV, kde alk' znamená ω-oxoalkylovou skupinu obsahující nižší alkylovou skupinu vázanou ke skupině R v poloze ω, mohou být získány například z odpovídají35 cích kyselin obecného vzorce IX nebo jejich homologů, pomocí jejich reakce s aminem vzorce
III, kde Y znamená popřípadě přechodně chráněnou aminoskupinu, například pomocí reakce s kyselým halogenačním činidlem, jako je oxalylchlorid v přítomnosti dimethylformamidu. Z těchto sloučenin mohou být připraveny odpovídající sloučeniny vzorce IV, kde alk' je nižší alkylidenová skupina substituovaná popřípadě esterifíkovanou hydroxylovou skupinou, pomocí 40 částečné redukce a, pokud je to nutné, esterifikace. Výchozí sloučeniny obecného vzorce IV, kde alk' znamená (ro-l)-oxoalkylovou skupinu obsahující nižší alkylovou skupinu vázanou ke skupině R v poloze ω, mohou být připraveny například z odpovídajících methylketonů pomocí halogenace, například pomocí N-brom nebo N-chlorsukcinimidu a následnou reakcí s aminem vzorce III, kde Y znamená popřípadě přechodně chráněnou amincskupinu.
Sloučeniny, které je možné získat pomocí tohoto postupu mohou být převedeny běžným způsobem na sloučeniny obecného vzorce I.
-8CZ 296134 B6
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu jsou určeny pro vnitřní, jako je orální, také rektální a parenterální podávání teplokrevným živočichům, přičemž farmakologicky aktivní složka se v nich vyskytuje samostatně nebo s farmaceuticky přijatelným nosičem. Denní dávka aktivní složky závisí na věku a stavu pacienta, stejně jako na způsobu podávání.
Nové farmaceutické kompozice obsahují například 10 % až 80 %, s výhodou 20 až 60 % aktivní složky. Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu pro enterální nebo parenterální podávání jsou například jednotlivé dávky, jako jsou dražé, tablety, tobolky nebo čípky, dále také ampule. Tyto prostředky se připravují známým způsobem například pomocí běžného míšení, granulace, tvorby dražé, rozpouštění nebo lyofílizace. Farmaceutické kompozice pro orální podávání mohou být tedy získány smísením aktivní složky s pevným nosičem, popřípadě granulací získané směsi a zpracováním směsi nebo granulí do tablet nebo dražé, pokud je to nutné, po přidání vhodných přísad.
Vhodnými nosiči jsou plniva jako je cukr, například laktóza, sacharóza, mannitol nebo sorbitol, celulózové prostředky a/nebo fosforečnany vápenaté, například fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, dále pojivá, jako je škrobová pasta, například kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo bramborový škrob, želatina, tragakant, methylcelulóza a/nebo polyvinylpyrrolidon, pokud je to nutné, činidla usnadňující rozpad, jako jsou výše uvedené škroby, dále karboxymethylškrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginová nebo její soli, jako je alginát sodný. Přísadami jsou zejména mobilní fáze, regulátory mobilních fází a mazadla, například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako je stearát hořečnatý nebo vápenatý a/nebo polyethylenglykol. Dražé se připravují s povlaky, které jsou, pokud je to vhodné, rezistentní k žaludečním šťávám. Připravují se z koncentrovaných roztoků cukrů, které popřípadě obsahují arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polythylenglykol a/nebo oxid titaničitý nebo roztok povlaku ve vhodném organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel nebo pro přípravu povlaků, které jsou rezistentní proti žaludečním šťávám, z roztoků příslušných celulózových prostředků, jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy. Do tablet a povlaků dražé je možné přidat barviva nebo pigmenty například aby se identifikovalo nebo charakterizovalo různé množství aktivní složky.
Další orálně využitelné farmaceutické kompozice jsou tvrdé želatinové tobolky, také měkké, uzavřené tobolky obsahující želatinu a změkčovadlo, jako je glycerol nebo sorbitol. Tvrdé tobolky mohou obsahovat aktivní složku ve formě granulátu, například smíšeného s plnivem, jako je laktóza, pojivý, jako je škrob a/nebo mazivy, jako je mastek nebo stearát hořečnatý a popřípadě stabilizátory. V měkkých tobolkách je aktivní složka s výhodou rozpuštěna nebo suspendována ve vhodné kapalině, jako jsou mastné oleje, parafínový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, podobně mohou být přidány stabilizátory.
Čípky mohou být například rektálně aplikovatelné farmaceutické kompozice. Obsahují směs aktivní složky s čípkovým základem. Základy čípků mohou být například přírodní nebo umělé triglyceridy, parafínové uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Dále mohou být použity rektální tobolky nebo želatina, které obsahují směs aktivní složky a základu. Základem může být například kapalný triglycerid, polyethylenglykoly nebo parafínové uhlovodíky.
Pro parenterální podávání pomocí infuze a/nebo injekcí jsou zejména výhodné roztoky aktivní složky ve formě rozpustné ve vodě, například soli rozpustné ve vodě, také suspenze aktivní složky, jako jsou vhodné olejové suspenze, kde se použije vhodné lipofílní rozpouštědlo nebo vehikulum, jako jsou mastné oleje, sezamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethyloleát nebo triglyceridy, nebo vodné suspenze, které obsahují látky zvyšující viskozitu, například sodná sůl karboxymethylcelulózy, sorbitol a/nebo dextran a popřípadě také stabilizátory.
-9CZ 296134 B6
Dávkování aktivní látky závisí na druhu teplokrevného živočicha, věku a stavu, stejně jako na způsobu podávání. Za normálních podmínek se pacientovi vážícímu 75 kg, denně orálně podává přibližná dávka 10 mg až 500 mg.
Následující příklady slouží pro ilustraci předkládaného vynálezu; teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia a tlaky v kPa (mbar).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-ynylamoniummaleinát
Sloučenina se připraví zN-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-ynylaminu pomocí reakce s kyselinou maleinovou. Rekrystalizace se provede z horkého methanolu. Sloučenina uvedená v názvu je hydrogenmalinát N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ymethyl)-N-methyl-Nprop-2-ynylaminu.
Teplota tání: 158 - 159 °C.
Elementární analýza: C 70,73% (70,58); H 5,35% (5,41); N 3,50% (3,58).
'H-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol): 2,84 (s, 3H); 3,31 (t, 1H); 3,99 (m, 2H); 4,42 (s, 2H); 6,25 (s, 2H, kyselina maleinová); 7,15 - 7,60 (m, 9H).
Výchozí látku je možno připravit následovně:
a) N-(dibenzo[b,f]oxepin-l 0-ymethyl)-N-methyl-N-prop-2-ynylamin
N-Methyl-N-propargylamin (4,5 g, 65 mmol) se rozpustí v benzenu (75 ml) a methanolu (25 ml). Během 0,5 hodiny se při 40 °C přikape roztok 10-brommethyl-dibenzo[b,f]oxepinu (7,0 g, 25 mmol) v benzenu (25 ml). Když se dokončí přidávání, míchání pokračuje při 40 až 50 °C další 0,5 hodinu. Roztok se nalije do vody a potom se extrahuje 5% roztokem kyseliny methansulfonové. pH kyselé vodné vrstvy se pomocí koncentrovaného roztoku amoniaku upraví na bazické a extrahuje se diethyletherem. Etherická vrstva se suší nad síranem sodným a zahustí se pomocí odpaření. Po krystalizaci zbytku z petroletheru se získá N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-N-methyl-N-prop-2-ynylamin (5,3 g, 77 %).
Teplota tání: 66-67 °C.
Příklad 2
N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-ynylamoniumfumarát
Sloučenina se připraví z N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-ynylaminu pomocí reakce s kyselinu fumarovou v methanolu analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 1. Produkt se rekrystalizuje z petroletheru. Sloučenina uvedená v názvu je hydrogenfumarát N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-ynylaminu.
Teplota tání: 118 °C (za rozkladu).
Elementární analýza: C 70,25% (70,58); H 5,33% (5,41); N 3,52% (3,58).
-10CZ 296134 B6 ‘H-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol): 2,50 (s, 3H); 2,90 (t, 1H); 3,59 (d, 2H); 3,93 (s, 2H); 6,72 (s, 2H, kyselina fumarová); 7,00 (s, 1 H); 7,10 - 7,41 (m, 7H); 7,56 (dd, 1H).
Příklad 3
N-benzyl-N-(dibenzo [b, f] oxepin-10-ylmethyl)-N-methylamoniummaleinát
Sloučenina se připraví z N-benzyl-N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methylaminu pomocí reakce s kyselinou maleinovou v horkém methanolu analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 2. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako hydrogenmaleinát N-benzyl-N(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methylaminu.
Teplota tání: 161 - 162 °C.
'H-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol): 2,81 (s, 3H); 4,38 (s, 2H); 4,40 (s široký, 2H); 6,25 (s, 2H, kyselina maleinová); 7,15 - 7,55 (m, 9H).
Výchozí látka se připraví například následujícím způsobem:
a) N-benzyl-N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methylamin
Roztok 1,0 g (3,48 mmol) 10-brommethyldibenzo[b,f]oxepinu v 6,5 ml methanolu se smísí s roztokem 1,02 ml (8 mmol) N-benzyl-N-methylaminu v 10 ml toluenu a míchá se 4 hodiny při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se přímo provede velmi rychlá chromatografíe na silikagelu za eluce směsí hexan/ethylacetát (9:1). Získá se 1,01 g (89 %) krystalujícího N-benzyl-N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methylaminu.
'H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 2,28 (s, 3H); 3,53 (s, 2H); 3,60 (s, 2H); 6,90 (s, 1 H); 7,05 - 7,45 (m, 8H).
Hmotová spektroskopie: 327 (M+); 236, 208, 207M.
Chromatografíe na tenké vrstvě (silikagel, hexan/ethylacetát (9:1)): Rf = 0,14.
Příklad 4
Maleinát ethylesteru kyseliny 2-[(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmeťhyl)amonio]-3-fenylpropionové
Sloučenina se připraví z volné báze (ethylesteru kyseliny 2-[(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)amino]-3-fenylpropionové) s kyselinou maleinovou v horkém methanolu. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako hydrogenmaleinát ethylesteru kyseliny 2-[(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)amino]-3-fenylpropionové.
Teplota tání: 140 - 141 °C.
'H-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol): 1,01 (t, 3H); 3,00 - 3,30 (m, 2H); 4,08 (kv, 2H); 4,20 (m, 1 H); 4,32 (d, 2H); 6,25 (s, 2H, kyselina maleinová); 7,10 - 7,50 (m, 9H); optická otáčivost (c = 1,0, methanol): aD = + 4,9°.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) Ethylester kyseliny 2-[(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)amino]-3-fenylpropionové
-11 CZ 296134 B6
Sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 3a z 10-brommethyl-dibenzo[b,f]oxepinu a ethylesteru L-fenylalaninu. Ethylester kyseliny 2-[(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)amino]3-fenylpropionové se připraví jako žlutý olej.
’Η-NMR (200 MHz, perdeuterochloroform): 1,20 (t, 3H); 1,76 (sbr, 1H, NH); 2,97 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,90 (dd, 1H); 4,14 (kv, 2H); 6,75 (s, 1H); 7,02 - 7,35 (m, 13H).
Hmotová spektroskopie: 399 (M+); 308, 207.
Chromatografíe na tenké vrstvě (silikagel, hexan/ethylacetát (9:1)): Rf = 0,16.
Příklad 5
-benzyl-4-dibenzo [b,f] oxepin-10-ylmethylpiperaziniumdimaleinát
Sloučenina se připraví z 0,5 mmol l-benzyl-4-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazinu s 2 ekvivalenty kyseliny maleinové v 10 ml směsi chloroform/methanol (1:1). Směs se nechá stát přes noc a sloučenina uvedená v názvu se získá jako dihydrogenmaleinát l-benzyl-4-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazinu, je obtaind ve formě bílých krystalů ve výtěžku 66 %.
Teplota tání 207 - 209 °C.
'H-NMR (200 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid): 2,80 - 3,10 (m, široký, asi 8H); 3,76 (s široký, 2H); 4,19 (s, široký, 2H); 6,13 (s, 4H, 2x kyselina maleinová); 6,97 (s, 1H); 7,14 -7,65 (m, 13H).
ES-hmotová spektroskopie: 383 (M++l).
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
l-benzyl-4-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazin
1,27 ml (8,0 mmol) N-benzylpiperazinu se pomalu rozprašuje na roztok 1,0 g (3,48 mmol) 10-brommethyldibenzo[b,f]oxepinu v 7 ml methanolu a 7 ml toluenu. Roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří, zbytek se převede do dichlormethanu, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografíe na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (39:1). Získá se 1,42 g l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl1,2,3,6-tetrahydropyridinu ve formě nažloutlého oleje.
'H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 2,45 (m široký, asi 4H); 2,61 (m široký, 4H); 3,50 (s, 4H); 6,83 (s, 1H); 7,03 - 7,35 (m, 12H); 7,60 (dd, 1H).
ES-hmotová spektroskopie: 383 (M++l).
Příklad 6
-benzyl-4-dibenzo [b, f] oxepin-10-ylmethylpiperaziniumdifumarát
Sloučenina se připraví z 0,5 mmol volné báze l-benzyl-4-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazinu s 2 ekvivalenty kyseliny fumarové v 10 ml směsi chloroform/methanol (1:1). Směs se
-12CZ 296134 B6 nechá stát přes noc a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě dihydrogenfumarátu l-benzyM-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-piperazinu jako bílých krystalů ve výtěžku 80%.
Teplota tání: 227 - 229 °C.
’Η-NMR (200 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid): 2,40 - 2,60 (m široký, asi 8H); 3,51 (m, 4H); 6,62 (s, 4H, 2x kyselina fumarová); 6,90 (s, 1H); 7,10 - 7,40 (m, 12H); 7,63 (dd, 1H).
ES-hmotová spektroskopie: 383 (M++l).
Příklad 7
-dibenzo [b, f] oxepin-10-ylmethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiniummaleinát
Sloučenina se připraví zvolné báze l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu s 1 ekvivalentem kyseliny maleinové v horkém methanolu. Směs se nechá stát přes noc a získá se sloučenina uvedená v názvu jako hydrogenmaleinát l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl1,2,3,6-tetrahydropyridinu, ve výtěžku 70 % ve formě světle béžových krystalů.
Teplota tání: 188- 191 °C.
’Η-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol): 2,50 (m, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,80 (m, 2H); 4,57 (s, 2H); 5,76 (m, 1H); 6,00 (m, 1H); 6,29 (s, 2H, kyselina maleinová); 7,19 - 7,69 (m, 9H).
ES-hmotová spektroskopie: 290 (M++l), 207.
Elementární analýza: C: 70,61 % (vypočteno: 71,10%); H: 5,72% (5,72%); N: 3,32% (3,45%).
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin
1,45 ml (16,0 mmol) 1,2,5,6-tetrahydropyridinu se pomalu rozprašuje do roztoku 2,0 g (6,96 mmol) 10-brommethyldibenzo[b,f]oxepinu v 15 ml methanolu a 15 ml toluenu. Roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografíe na silikagelu za eluce směsí hexan/ethylacetát (9:1). Získá se 1,59 g (79 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě oranžového oleje.
Ή-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 2,13 (m, 2H); 2,65 (t, 2H); 3,05 (m, 2H); 3,57 (m, 2H); 5,69 (m, 2H); 6,87 (s, 1H); 7,00 - 7,30 (m, 7H); 7,58 (dd, 1 H).
ES-hmotová spektroskopie: 285, 287 (M, slabý); 207 (M-Br).
Příklad 8
-dibenzo [b,f] oxepin-10-yl-1,2,3,6-tetrahydropyridiniumfumarát
Sloučenina se připraví zvolné báze l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu s 1 ekvivalentem kyseliny fumarové v horkém methanolu. Směs se nechá stát přes noc a získají se světle béžové krystaly ve výtěžku 50 %.
teplota tání: 168-171 °C.
- 13 CZ 296134 B6 'i-I-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol): 2,45 (m, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,78 (m, 2H); 4,43 (s, 2H); 5,73 (m, 1 H); 5,95 (m, 1 H); 6,71 (s, 2H, kyselina fumarová); 7,18 - 7,65 (m, 9H).
ES-hmotová spektroskopie: 290 (M++l), 207.
Elementární analýza: C: 71,12% (vypočteno: 71,10%); H: 5,73% (5,72%); N: 3,38% (3,45%).
Příklad 9
-dibenzo [b,f] oxepin-10-yl-1,2,3,6-tetrahydropyridiniumsukcinát
Sloučenina se připraví zvolné báze l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu s 1 ekvivalentem kyseliny jantarové v horkém methanolu. Směs se nechá stát přes noc a získají se světle béžové krystaly ve výtěžku 40 %.
teplota tání: 133 - 135 °C.
‘H-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol): 2,33 (m, 2H); 2,57 (s, 4H, kyselina jantarová); 3,10 (t, 2H); 3,45 (m, 2H); 4,15 (s, 2H); 5,70 (m, 1H); 5,89 (m, 1H); 7,10 - 7,65 (m, 9H).
ES-hmotová spektroskopie: 290 (M++l), 207.
Elementární analýza: C: 70,83% (vypočteno: 70,75%); H: 6,18; (6,18%); N: 3,43% (3,44%).
Příklad 10 l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-fenylpiperidinium-4—karbonitrilmaleinát
Sloučenina se připraví z 0,5 mmol volné báze l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-fenylpiperidin-4-karbonitrilu s 1 ekvivalentem kyseliny maleinové v 10 ml směsi chloroform/methanol (1:1). Po odpaření směsi chloroform/methanol a krystalizaci ze směsi ethanol/diethylether, se sloučenina uvedená v názvu získá jako hydrogenmaleinát l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-Afenylpiperidin-4-karbonitrilu ve formě bílých krystalů ve výtěžku 94 %.
Teplota tání: 202 - 203 °C.
’Η-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol): 2,45 (m, 4H); 3,35 (m, 2H); 3,78 (m, 2H); 4,63 (s, 2H); 6,28 (s, 2H, kyselina maleinová); 6,97 (s, 1H); 7,20 - 7,70 (m, 14H).
ES-hmotová spektroskopie: 393 (M++l).
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) l-dibenzo[b,f]oxepm-10-ylmethyl£|—fenylpiperidin-4-karbonitril
1,36 ml (9,74 mmol) triethylaminu, potom 1,78 ml (8,0 mmol) hydrochloridu 4-kyano-4-fenylpiperidinu, se pomalu rozprašuje na roztok 1,0 g (3,48 mmol) 10-brommethyl-dibenzo[b,f]oxepinu v 7 ml methanolu a 7 ml toluenu. Roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří, zbytek se převede do dichlormethanu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (dichlormethan). Po odpaření chloroformu a methanolu se zbytek krystalizuje ze směsi ethanol/diethylether, získá se 0,93 g (68 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světlé pěny.
- 14CZ 296134 B6 ’Η-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 2,10 (m, 4H); 2,58 (m, 2H); 3,29 (m, 2H); 3,62 (d, 2H); 6,89 (s, 1H); 7,05 - 7,60 (m, 13H).
ES-hmotová spektroskopie: 393 (M++l).
Příklad 11
-benzo [b,f] oxepin-10-ylmethyl-4-fenylpiperi dinium-4-karbonitril fumarát
Sloučenina se připraví z 0,5 mmol volné báze l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4—fenylpiperidin-4-karbonitrilu s 1 ekvivalentem kyseliny fumarové v 10 ml směsi chloroform/methanol (1:1). Po odpaření směsi chloroform/methanol a krystalizaci ze směsi ethanol/diethylether, se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě hydrogenfumarátu l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-fenylpiperidin-4-karbonitrilu, jako bílých krystalů ve výtěžku 75 %.
Teplota tání: 232 - 234 °C.
1 H-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol): 1,90 - 3,70 (m široký, asi 10H); 6,71 (s, 2H, kyselina fumarová); 6,99 (s, 1H); 7,10 - 7,70 (m, 13H).
ES-hmotová spektroskopie: 393 (M++l).
Příklad 12
-dibenzo [b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4-chlorfenyl)piperaziniummaleinát
Sloučenina se připraví z 0,5 mmol volné báze l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4-chlorfenyl)piperazinu s 1 ekvivalentem kyseliny maleinové v 10 ml směsi chloroform/methanol (1:1). Po odpaření směsi chloroform/methanol a krystalizaci ze směsi ethanol/diethylether, se získá sloučenina uvedená v názvu jako maleinát l-chlor-4—dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazinu, ve formě bílých krystalů ve výtěžku 84%.
Teplota tání: 180-183 °C.
Ή-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol): 2,40 - 2,60 (m, 8H); 4,52 (s, 2H); 6,28 (s, 2H, kyselina maleinová); 6,99 (m, 2H); 7,20 - 7,70 (m, 11 H).
ES-hmotová spektroskopie: 403 (M++l).
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyM-(4-chlorfenyl)piperazin
2,43 ml (17,4 mmol) triethylaminu, potom 2,16 g (8,0 mmol) dihydrochloridu l-(4-chlorfenyl)piperazinu, se pomalu přidá k roztoku 1,0 g (3,48 mmol) 10-brommethyldibenzo[b,f|oxepinu v 7 ml methanolu a 7 ml toluenu. Roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří, přidá se dichlormethan, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (dichlormethan). Získá se 0,46 g (33 %) sloučeniny uvedené v názvu jako přilnavé béžové pěny.
- 15 CZ 296134 B6 ‘H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 2,70 (m, 4H); 3,15 (m, 4H); 3,58 (s, 2H); 6,80 - 6,90 (m, 3H); 7,05 - 7,35 (m, 9H); 7,60 (dd, 1H).
ES-hmotová spektroskopie: 403 (M++l).
Příklad 13 l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4-chlorfenyl)piperaziniumfumarát
Sloučenina se připraví z 0,5 mmol volné báze l-dibenzo[b,f|oxepin-10-ylmethyl-4-(4-chlorfenyl)piperazinu s 1 ekvivalentem kyseliny fumarové v 10 ml směsi chloroform/methanol (1:1). Po odpaření směsi rozpouštědel chloroform/methanol a krystalizaci ze směsi ethanol/diethylether, se získá cílová sloučenina jako fumarát l-chlor-4-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazinu ve formě bílých krystalů ve výtěžku 58 %.
Teplota tání: 195- 198 °C.
‘H-NMR (200 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid): 2,40 - 3,60 (m široký, 10H); 6,62 (s, 2H, kyselina fumarová); 7,10 (m, 2H); 7,20 - 7,40 (m, 10H); 7,67 (dd, 1H).
ES-hmotová spektroskopie: 403 (M++l).
Příklad 14 l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl^4-(4-chlorfenyl)piperazmiumfumarát
Sloučenina se připraví z 0,5 mmol volné báze (dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylmethylamino)acetonitrilu s 1 ekvivalentem kyseliny maleinové v 10 ml směsi chloroform/methanol (1:1). Po odpaření směsi chloroform/methanol a krystalizaci ze směsi ethanol/diethylether se cílová sloučenina získá jako hydrogenmaleinát (dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylmethylamino)acetonitrilu, ve formě bílých krystalů ve výtěžku 61 %.
Teplota tání 137 - 139 °C.
1 H-NMR (200 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid): 2,28 (s, 3); 3,63 (s, 2H); 3,75 (s, 2H); 6,27 (s, 2H, kyselina maleinová); 6,95 (s, 1H); 7,12 - 7,42 (m, 7H); 7,55 (dd, 1H).
ES-hmotová spektrometrie: 277 (M++l).
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) (dibenzo[b,f]oxepin-l 0-ylmethylmethylamino)acetonitril
1,36 ml (9,74 mmol) triethylaminu, potom 0,85 g (8,0 mmol) hydrochloridu methylaminoacetonitrilu, se pomalu přidá k roztoku 1,0 g (3,48 mmol) 10-brommethyldibenzo[b,f]oxepinu v 7 ml methanolu a 7 ml toluenu. Roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, potom se rozpouštědlo odpaří, zbytek se převede do dichlormethanu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografícky čistí na silikagelu (dichlormethan). Získá se 0,96 g (100 %) (dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylmethylamino)acetonitrilu jako béžového oleje.
‘H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 2,49 (s, 3H); 3,59 (s, 2H); 3,66 (s, 2H); 6,92 (s, 1); 7,05 - 7,5 (m, 8H).
-16CZ 296134 B6
ES-hmotová spektroskopie: 277 (M++l).
Příklad 15 (dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylmethylamonio)acetonitrilfumarát
Sloučenina se připraví z 0,5 mmol volné báze (dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylmethylamino)acetonitrilu s 1 ekvivalentem kyseliny fumarové v 10 ml směsi chloroform/methanol (1:1). Po odpaření směsi chloroform/methanol a krystalizaci ze směsi ethanol/diethylether, se získá cílová sloučenina ve formě hydrogenfumarát (dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylmethylamino)acetonitrilu jako bílé krystaly ve výtěžku 57 %.
Teplota tání: 100 - 105 °C.
‘H-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol): 2,45 (s, 3H); 3,69 (s, 2H); 3,71 (s, 2H); 6,78 (s, 2H, kyselina fumarová); 6,95 (s, 1H); 7,12 - 7,42 (m, 7H); 7,55 (dd, 1 H).
ES-hmotová spektroskopie: 277 (M++l).
Příklad 16
2-(4-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazin-l-yl)maleinát
Sloučenina se připraví z 0,5 mmol volné báze 2-(4—dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazinl-yljpyrimidinu s 1 ekvivalentem kyseliny maleinové v 10 ml směsi chloroform/methanol (1:1). Cílová sloučenina, maleinát 2-(4-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazin-l-yl)pyrimidinu, se získá ve formě bílých krystalů ve výtěžku 41 %.
Teplota tání: 199 - 204 °C.
’Η-NMR (200 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid): 2,40 - 4,20 (m široký, 10H); 6,12 (s, 2H, kyselina maleinová); 6,69 (t, 1H); 7,10 - 7,70 (m, 10H); 8,40 (d, 1 H).
ES-hmotová spektroskopie: 371 (M++l).
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) 2-(4-dibenzo[b,f]oxepin-l O-ylmethylpiperazin-l-yl)pyrimidin
2,43 ml (17,4 mmol) triethylaminu, potom 1,9 g (8,0 mmol) dihydrochloridu l-(2-pyrimidyl)piperazinu, se pomalu přidá k roztoku 1,0 g (3,48 mmol) 10-brommethyl-dibenzo[b,f]oxepinu v 7 ml methanolu a 7 ml toluenu. Roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří, zbytek se převede do dichlormethanu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (dichlormethan/methanol 39:1). Získá se 0,62 g (48%) 2-(4-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazin-l-yl)pyrimidinu jako světle hnědého oleje.
’Η-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 2,61 (t, 4H); 3,53 (s, 2H); 3,82 (t, 4H); 6,46 (m, 1H); 6,89 (s, 1H); 7,03 - 7,35 (m, 7H); 7,65 (m, 1H); 8,29 (dd, 2H).
ES-hmotová spektroskopie: 371 (M++l).
-17CZ 296134 B6
Příklad 17
2-(4-dibenzo [b,f] oxepin-1O-ylmethylpiperazin-1 -yl)pyrimidinfumarát
Sloučenina se připraví z 0,5 mmol volné báze (2-(4-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazinl-yl)pyrimidinu s 1 ekvivalentem kyseliny fumarové v 10 ml směsi chloroform/methanol (1:1). Cílová sloučenina, fumarát 2-(4-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-piperazin-l-yl)pyrimidmu, se získá ve formě bílých krystalů ve výtěžku 58 %.
Teplota tání 234 - 237 °C.
’Η-NMR (200 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid): 2,51 (m, 4H); 3,57 (s, 2H); 3,71 (m, 4H); 6,71 (m, 1 H); 6,72 (s, 2H, kyselina fumarová); 6,92 (s, 1H); 7,10 - 7,40 (m, 5H); 7,67 (dd, 1 H); 8,32 (d, 1H).
ES-hmotová spektroskopie: 371 (M++l).
Příklad 18 l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4-methoxyfenyl)piperaziniummaleinát
Sloučenina se připraví z 0,5 mmol volné báze l~dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4methoxyfenyl)piperazinu s 1 ekvivalentem kyseliny maleinové v 10 ml směsi chloroform/methanol (1:1). Cílová sloučenina, maleinát l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4-methoxyfenyl)piperazinu, se získá ve formě bílých krystalů ve výtěžku 29 %.
Teplota tání: 193- 194 °C.
’Η-NMR (200 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid): 2,40- 4,20 (m široký, 10H); 6,10 (s, 2H, kyselina maleinová); 6,80 - 7,75 (m, 13H).
ES-hmotová spektroskopie: 399 (M++l).
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4—methoxyfenyljpiperazin
2,43 ml (17,4 mmol) triethylaminu, potom 2,12 g (8,0 mmol) dihydrochloridu l-(p-methoxyfenyl)piperazinu, se pomalu přidá k roztoku 1,0 g (3,48 mmol) 10-brommethyl-dibenzo[b,f]oxepinu v 7 ml methanolu a 7 ml toluenu. Roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří, zbytek se převede do dichlormethanu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (dichlormethan/methanol 39:1). Získá se 19,0 g (14%) l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4—(4-methoxyfenyl)piperazinu ve formě světle béžových krystalů.
’Η-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 2,71 (m, 4H); 3,10 (m, 4H); 3,58 (s, 2H); 3,75 (s, 3H); 6,78 - 6,92 (m, 5H); 7,05 - 7,35 (m, 7H); 7,65 (m, 1H).
ES-hmotová spektroskopie: 399 (M++l).
- 18 CZ 296134 B6
Příklad 19 l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4-methoxyfenyl)piperazmiumfumarát
Sloučenina se připraví z 0,5 mmol volné báze l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4methoxyfenyl)piperazinu s 1 ekvivalentem kyseliny fumarové v 10 ml směsi chloroform/methanol(l:l). Cílová sloučenina, fumarát l-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4-methoxyfenyl)piperazinu, se získá ve formě bílých krystalů.
Teplota tání: 176- 179 °C.
'H-NMR (200 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid): 2,40 - 4,20 (m široký, 10H); 6,72 (s, 2H, kyselina maleinová); 6,70 - 7,70 (m, 13H).
ES-hmotová spektroskopie: 399 (M++l).
Příklad 20
Tablety, které obsahují vždy 50 mg: N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methyl-N-prop2-ynylamoniumfumarátu, se mohou připravit následujícím způsobem:
Složení (10 000 tablet)
| aktivní složka | 500,0 g |
| laktóza | 500,0 g |
| bramborový škrob | 352,0 g |
| želatina | 8,0 g |
| mastek | 60,0 g |
| stearát hořečnatý | 10,0 g |
| oxid křemičitý (vysoce dispergovaný) | 20,0 g |
| ethanol | q.s. |
Aktivní složka se smísí s laktózou a 292 g bramborového škrobu, směs se navlhčí ethanolickým roztokem želatiny a granuluje se přes síto. Po sušení se přidá zbylý bramborový škrob, stearát hořečnatý, mastek a oxid křemičitý a směs se stlačí do tablet o hmotnosti 145,0 mg o obsahu 50,0 mg aktivní složky. Pokud je to nutné, tablety se mohou opatřit částečným zářezem pro úpravu dávky.
Příklad 21
Sterilní filtrovaný vodný roztok želatiny s 20 % cyklodextrinů jako prostředkem pro rozpouštění, vždy obsahující 3 mg N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-ynylamoniumfumarátu jako aktivní složku, se za zahřívání smísí za aseptických podmínek se sterilním želatinovým roztokem obsahujícím fenol jako konzervační látku tak, že 1,0 ml roztoku má následující složení:
-19CZ 296134 B6
| aktivní složka | 3 mg |
| želatina | 150,0 mg |
| fenol | 4,7 mg |
| dest. voda s 20 % cyklodextrinů jako rozp. | 1,0 ml |
Příklad 22
Pro přípravu sterilní suché látky pro injekční podávání, vždy obsahující 5 mg N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-ynylamoniumoxalátu, 5 mg jedné ze sloučenin obecného vzorce I uvedené v předchozích příkladech jako aktivní složka, se rozpustí v 1 ml vodného roztoku 20 mg mannitolu a 20 % cyklodextrinů jako prostředku pro rozpouštění. Roztok se sterilně filtruje a za aseptických podmínek se naplní do 2ml ampule, hluboce se zmrazí 10 a lyofilizuje. Před použitím se lyofilizát rozpustí v 1 ml destilované vody nebo 1 ml fyziologického roztoku chloridu sodného. Roztok se aplikuje mezisvalově nebo nitrožilně. Prostředek může být také plněn do dvoukomorových injekčních ampuli.
Příklad 23
Pro přípravu 10 000 potažených tablet, přičemž každá obsahuje 100 mg N-(dibenzo[b,f]oxepin10-ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-ynylamoniumfumarátu, je možné použít následující postup:
aktivní složka 1000 g kukuřičný škrob680 g koloidní kyselina křemičitá200 g stearát hořečnatý20 g kyselina stearová50 g sodná sůl karboxymethylškrobu250 g vodaq.s.
Směs aktivní složky, 50 mg kukuřičného Škrobu a koloidní kyselina křemičitá se zpracuje do vlhké hmoty se škrobovou pastou obsahující 250 g kukuřičného škrobu a 2,2 kg demineralizované vody. Tato hmota se protlačí přes síto o velikosti oka 3 mm a 30 minut se suší při 45 °C na lůžku fluidní sušárny. Sušený granulát se protlačí přes síto o velikosti ok 1 mm, smísí s předem 25 prosetými (1 mm síto) 330 g kukuřičného škrobu, stearátu hořečnatého, kyseliny stearové a sodné soli karboxymethylškrobu a stlačí se do mírně zaoblených tablet.
Příklad 24
Dále mohou být analogickým způsobem jako bylo popsáno v příkladech 20 až 23 připraveny farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle příkladů 1 až 19.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Adiční sůl 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepinu obecného vzorce I ve kterém alk znamená methylenovou skupinu,R znamená alkenylaminoskupinu obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů, alkynylaminoskupinu obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů, N-alkenyl-N-alkylaminoskupinu, jejíž alkenylový zbytek obsahuje 2 až 7 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo N-alkynyl-N-alkylaminoskupinu, jejíž alkynylový zbytek obsahuje 2 až 7 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,Ri a R3 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atom halogenu nebo triíluormethylovou skupinu aR2 až R4 znamenají atom vodíku, s kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou, kyselinou jantarovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinu pyroacemovou, kyselinou jablečnou, kyselinou benzoovou, kyselinou nikotinovou nebo kyselinou mandlovou.
- 2. Adiční sůl 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepinu s kyselinou podle nároku 1 vzorce I, kterou jeN-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-ynylamoniummaleinát,N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-ynylamoniumfumarát,N-benzyl-N-(dibenzo [b,f] oxepin-10-ylmethyl)-N-methylamoniummaleinát nebo maleinát ethylesteru kyseliny 2-[(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-amonio]-3-fenylpropionové.
- 3. 10-Aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepin obecného vzorce I ve kterém (I)-21 CZ 296134 B6 alk znamená nižší alkylidenovou skupinu,R znamená kyanoalkylaminoskupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy; fenyl-(l-karboxyalkyl)aminoskupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenyl-(l-alkoxykarbonylalkyl)aminoskupinu, jejíž alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, 4-kyano-4-fenylpiperidinoskupinu, fenylalkylpiperidinoskupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylalkylpiperazinoskupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylpiperazinoskupinu nebo fenylalkylpiperazinoskupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kteréžto skupiny jsou buď nesubstituované nebojsou substituované alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomem halogenu s atomovým číslem do 35 včetně nebo/a trifluormethylovou skupinou; 1,2,3,6-tetrahydropyridinoskupinu; nebo N'-pyrimidinylpiperazinoskupinu, aRi, R2, R3 a R4 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atom halogenu s atomovým číslem do 35 včetně nebo trifluormethylovou skupinu, ve volné formě.
- 4. 10-Aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepin podle nároku 3 vzorce I, kterým j e ethylester kyseliny 2-[(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)amino]-3-fenylpropionové, l-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-4-fenylpiperidin-4-karbonitril,1- (dibenzo[b,f]oxepín-10-ylmethyl)-4~(4-chlorfenyl)piperazin,1 -(dibenzo [b,f] oxepin-10-ylmethyl)-4-(4-methoxyfenyl)piperazin,2- [4-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-piperazin-l-yl]pyrimidinnebo l-benzyl-4-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazin.
- 5. Adiční sůl s kyselinou podle nároku 1 nebo 2 nebo 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepin podle nároku 3 nebo 4 pro léčbu člověka nebo zvířat.
- 6. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje adiční sůl s kyselinou podle nároku 1 nebo 2 nebo 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepin podle nároku 3 nebo 4 jako účinnou látku a obvyklé farmaceutické přísady a nosiče.
- 7. Použití adiční soli s kyselinou 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepinu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2 nebo 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepinu obecného vzorce I podle nároku 3 nebo 4 pro výrobu léčiva pro léčení neurodegenerativních poruch, při kterých hraje roli apoptotická cytolýza, jako je cerebrální ischemie, Alzheimerova choroba, Huntingtonova a Parkinsonova choroba, amyotrofní laterální skleróza, mnohočetná skleróza, různé typy zeleného zákalu, degenerace sítnice, zejména retinitida pigmentóza, jakož i obecná nebo diabetická periferní neuropatie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH135296 | 1996-05-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ387898A3 CZ387898A3 (cs) | 1999-02-17 |
| CZ296134B6 true CZ296134B6 (cs) | 2006-01-11 |
Family
ID=4208469
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0387898A CZ296134B6 (cs) | 1996-05-30 | 1997-05-28 | Kyselá adicní sul 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepinu, 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepin, tyto slouceniny pro lécbu cloveka nebo zvírat, farmaceutická kompozice obsahující tyto slouceniny a pouzití techto sloucenin pro výrobu léciva |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR008371A1 (cs) |
| AU (1) | AU3030397A (cs) |
| CO (1) | CO5080765A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296134B6 (cs) |
| ID (1) | ID18178A (cs) |
| PE (1) | PE70398A1 (cs) |
| PL (1) | PL191728B1 (cs) |
| TR (1) | TR199802482T2 (cs) |
| WO (1) | WO1997045422A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA974802B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000075127A1 (en) * | 1999-06-03 | 2000-12-14 | Nippon Suisan Kaisha, Ltd. | Tricyclic fused heterocycle compounds, process for preparing the same and use thereof |
| US7355042B2 (en) | 2001-10-16 | 2008-04-08 | Hypnion, Inc. | Treatment of CNS disorders using CNS target modulators |
| AU2003235799A1 (en) * | 2002-01-08 | 2003-07-24 | Nordic Bioscience A/S | Modulation of iamt (pimt or pcmt) in immune system |
| TW200505435A (en) * | 2003-01-29 | 2005-02-16 | Novartis Ag | Treatment of ocular disorders |
| AR046320A1 (es) * | 2003-11-06 | 2005-11-30 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas estabilizadas de dibenzo-oxepina. |
| KR101264444B1 (ko) | 2004-09-21 | 2013-05-20 | 히프니언 인크. | 록사핀 유사체 및 이것의 사용 방법 |
| WO2006049734A2 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Hypnion, Inc. | Quetiapine analogs and methods of use thereof |
| EP1757284A1 (en) * | 2005-08-25 | 2007-02-28 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG | Use of N-(dibenz(b,f)oxepin-10ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-ynylamine (omigapil) for the prophylaxis and/or treatment of muscular dystrophy |
| EP1842539A1 (en) * | 2006-04-05 | 2007-10-10 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG | Use of N- (dibenz(b,f)oxepin-10-ylmethyl)N-methyl-N-prop-2-ynylamine (omigapil) for the prophylaxis and/or treatment of congenital muscular dystrophy or myopathy resulting from collagen VI deficiency |
| US9937144B2 (en) | 2013-01-30 | 2018-04-10 | The Johns Hopkins University | Treatment of drug abuse by preventing GAPDH nitrosylation |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3100207A (en) * | 1959-07-08 | 1963-08-06 | Smith Kline French Lab | 10-aminoalkylbenzo[b,f]thiepin and -dibenz[b,f]oxepin derivatives |
| DE1493782B1 (de) * | 1964-06-29 | 1969-12-11 | Geigy Ag J R | Basisch substituierte Dibenzo[b,f]-oxepine und deren nicht-toxische Salze |
| CH585745A5 (cs) * | 1973-06-08 | 1977-03-15 | Hoffmann La Roche | |
| DE59607332D1 (de) * | 1995-02-08 | 2001-08-30 | Novartis Ag | Antineurodegenerativ wirksame 10-Aminoaliphatyl-dibenz- b,f oxepine |
-
1997
- 1997-05-27 AR ARP970102247A patent/AR008371A1/es unknown
- 1997-05-28 PL PL330238A patent/PL191728B1/pl unknown
- 1997-05-28 CZ CZ0387898A patent/CZ296134B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-28 WO PCT/EP1997/002794 patent/WO1997045422A1/en not_active Ceased
- 1997-05-28 AU AU30303/97A patent/AU3030397A/en not_active Abandoned
- 1997-05-28 TR TR1998/02482T patent/TR199802482T2/xx unknown
- 1997-05-28 PE PE1997000433A patent/PE70398A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-05-29 CO CO97029926A patent/CO5080765A1/es unknown
- 1997-05-30 ID IDP971845A patent/ID18178A/id unknown
- 1997-05-30 ZA ZA974802A patent/ZA974802B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TR199802482T2 (xx) | 1999-02-22 |
| ZA974802B (en) | 1998-11-30 |
| CZ387898A3 (cs) | 1999-02-17 |
| AU3030397A (en) | 1998-01-05 |
| AR008371A1 (es) | 2000-01-19 |
| ID18178A (id) | 1998-03-12 |
| PE70398A1 (es) | 1998-11-09 |
| PL191728B1 (pl) | 2006-06-30 |
| CO5080765A1 (es) | 2001-09-25 |
| WO1997045422A1 (en) | 1997-12-04 |
| PL330238A1 (en) | 1999-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5304560A (en) | Quinazoline derivatives and their preparation | |
| EP0481429B1 (en) | Quinoline derivatives | |
| RU2168508C2 (ru) | Бензонитрилы и бензофториды, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ее получения | |
| KR910006863B1 (ko) | 인돌-3-카르복사미드 유도체의 제조방법 | |
| RU2116297C1 (ru) | Производные 1,3-замещенного циклоалкена и циклоалкана в форме смеси изомеров или отдельных изомеров, или их гидраты, или соли | |
| JPWO1993009116A1 (ja) | キヌクリジン化合物およびその医薬用途 | |
| EP0534667B1 (en) | Tricyclic heterocycles as PGE2 antagonists | |
| CZ296134B6 (cs) | Kyselá adicní sul 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepinu, 10-aminoalifatyl-dibenzo[b,f]oxepin, tyto slouceniny pro lécbu cloveka nebo zvírat, farmaceutická kompozice obsahující tyto slouceniny a pouzití techto sloucenin pro výrobu léciva | |
| HU184797B (en) | Process for preparing quinazoline derivatives | |
| US4581355A (en) | 3-indolecarboxamides for control of circulatory diseases | |
| KR900006742B1 (ko) | N-[(2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸]피페라진 유도체 및 노인성 치매용 약제 | |
| CA2033363A1 (en) | Quinazoline derivatives and their preparation | |
| AU715785B2 (en) | 1-(pyrazol-3-ylethyl)-4-(indol-3-yl) piperdines as compositions affecting the central nervous system | |
| WO1995003298A1 (en) | BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES USEFUL AS DOPAMINE RECEPTOR ANTAGONIST, 5-HT RECEPTOR AGONIST OR α1 RECEPTOR ANTAGONIST | |
| CA1203798A (en) | Esters of cyproheptadine-3-carboxylic acid and structurally related compounds | |
| NZ202974A (en) | Benzodioxine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US5089497A (en) | Substituted piperazines as central nervous system agents | |
| HU179391B (en) | Process for producing thiasolo-square bracket-2,3-b-square bracket closed-quinasoline derivatives | |
| JPH0327363A (ja) | チオウラシル誘導体 | |
| NO328209B1 (no) | Benzofuranderivater, anvendelser derav ved fremstilling av 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin og for fremstilling av medikamenter | |
| US5179110A (en) | 5-isothiazolamine derivatives | |
| US4022788A (en) | Indane tetrol amines | |
| KR20200041852A (ko) | 몰루긴 유도체 화합물, 및 이를 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| US3799928A (en) | 3-amino alkyl-4-phenyl-2(1h)-quinolone derivatives | |
| US5145869A (en) | Phenylsulfonylalkanoic acid compounds and pharmaceuticals thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170528 |