JPS6163642A - 薬理活性置換ベンザミド - Google Patents

薬理活性置換ベンザミド

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JPS6163642A
JPS6163642A JP60142414A JP14241485A JPS6163642A JP S6163642 A JPS6163642 A JP S6163642A JP 60142414 A JP60142414 A JP 60142414A JP 14241485 A JP14241485 A JP 14241485A JP S6163642 A JPS6163642 A JP S6163642A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皇呈上皮剋里圀！ 本発明は下式■ 〔但し式中Ｒ１、Ｒｔ　、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ％及びＡは下
文中の定義の通りである）を有する新規の置換ベンザミ
ドに関する。該ベンザミドは嘔吐の治療、特に化学療法
から誘発される嘔吐、例えばガン患者のシスプラスチン
療法（ｃｉｓｐｌａＬｉｎｔｒｅａ　ｔａ＋ｅｎ　ｔ）
において、及び／又は胃の運動障害例えば胃の空虚化の
遅延、消化不良、鼓腸、食道における逆流及び類似症の
治療において有用である。
従来のＩ術　び間　寺 ガン治療剤を投与される患者において嘔吐は通常のこと
であると共に深刻な問題である。かなりの数の患者の場
合に悪心と嘔吐とが余りにひどいので化学療法完了前に
化学治療コースを停止してしまうことが起る。化学療法
に関連する嘔吐の鎮静に全面的にを効な抗嘔吐剤は未知
であるけれども良好な抗嘔吐活性をもつ多数の化合物（
その多くは置換ベンザミド構造にもとづく）が存在する
。
抗嘔吐剤の作用機構は完全には知られていないけれども
有効な抗嘔吐剤は一般にドパミン作用性の拮抗剤である
。事実、潜在性抗嘔吐剤のスクリーニングはドパミン作
用遮断性の測定にかかわる試験、例えばインビトロにお
けるスピペロン（ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ）結合試験及びイ
ヌにおけるアポモルフイン嘔吐試験により典型的に遂行
される。ドパミン作用拮抗現象の結果から及び／又は中
枢神経抑圧の結果から既知の抗嘔吐剤は望ましからぬ副
作用例えば鎮静化、失調反応、下痢及び鈴生不能の作用
を有する。
驚くべきことに一群の置換ベンザミド抗嘔吐剤が高度の
特異作用を存すること、それらはドパミン作用拮抗剤で
はないこと、そしてそれらは現在公知の抗嘔吐剤の呈す
る望ましがらぬ副作用をもたないことが本発明によって
見出された。
各種の置換ベンザミド及びそれらの薬理学的活性に関す
る優れた最近の報告が学術書 （＠ＣｈｅｍｉｃａｌＲｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｂ
ｉｏｌｏｇｉｃａｌＭｅｃｂａｎｉｓｍｓ”、　八、Ｍ
、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ　　ａｎｄ　　Ｓ、　　Ｔｕｒｎ
ｅｒ。
ｅｄｉｔｏｒｓ、　Ｒｏｙａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ
　Ｌｏｎｄｏｎ　（１９８２Ｌ　１ｎｔｈｅ　ｃｈａｐ
ｔｅｒ　ｅｎｔｉｔｌｅｄ　　５ｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ
　Ｂｅｎｚａｍｉｄｅｓａｓ　　Ｄｏｐａｍｉｎｅ　　
Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ　　”、　　ｂｙ　　Ｍ、Ｓ、
　　ｌｌａｄｌｅｙ（Ｐａｇｅｓ　１４０−１５３）　
）に見出される。それによるとこのクラスの化合物は下
式 （但し式中アリール環は一般にはフェニル環であり、“
メトキシ基はベンザミド部分（モイエティ）に対しオル
ソ位に殆ど一定不変に存在する”）によって定義される
。該学術書は又置換ベンザミドの様々な作用は該化合物
がドパミン拮抗剤であることの結果であると考えられる
と指摘している。
フェニル環上に各種の置換基をもつＮ−置換ベンザミド
を開示する代表的な従前技術の特許文献は下記の諸文献
を包含する。
米国特許第３２１９５２８号（発明者Ｍ、Ｌ。
Ｔｈｏｍｉｎｅｔ、　　１９６５年１１月２３日刊）明
細書は下式 り、Ｒ１及びＲ２はアルキルであり、Ｌは酸素、メチレ
ン又はＮＲであり、該Ｒは水素、アルギル又はアルキル
スルファモイルであり；Ｗはアルキレンであり；Ａはア
ルキルであり；Ｂはイオウ又は酸素であり；そしてＸ、
Ｙ及びＺは水素、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（低級）アシ
ル、（低級）アシルアミノ、シアノ、アルキルメルカプ
ト、スルファモイル、アルキルスルファモイル、ジアル
キルスルファモイル又はハロメチルである〕の置換ベン
ザミドを開示している。この化合物はアポモルフイン拮
抗剤であって抗嘔吐剤と規定されている。米国特許第３
１７７２５２号（１９６５年４月６日刊）及び３３１２
７３９号（１９６７年４月４日刊）各明細書は同様事項
に関し同様に開示している。
英国特許第１５００１０５号（１９７８年２月８日刊）
明細書は下式 〔但し式中Ａは水素、Ｃｌ−５アルキル又はＣ２−。
アルケニルであり；Ｘは水素、Ｃ１−、アルコキシ、Ｃ
２−、アルキル、ＣＺ−、アルケニルオキシ又はＣＺ−
Ｓアルケニルであり；Ｙは水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ
ｌ−５アルキル、Ｃ，−Ｓアルコキシ、アミノ又は置換
アミノであり；Ｚは水素、ハロゲン、Ｃ，−、アルコキ
シ、Ｃｌ−５アルキルスルフオニル又は−５Ｏ１ＮＲ’
Ｒ２基であって該Ｒ１及びＲ２は同じか又は異っていて
水素又はＣｌ−５アルキル基であり、或は−ＮＲ’Ｒ”
は任意に他のへテロ原子を有する複素環であり；ＷはＣ
１−９直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であり−Ｂは−Ｎ
Ｒ３Ｒ’であってＲ３はＣＩ−ＳアルキルでありＲ４は
Ｃｌ−５ヒドロキシアルキルであり、又はＢは窒素付着
複素環であって任意に第２の窒素原子を含むと共に任意
に１個の置換基を有するものであり、或はＢはラセミ体
、右旋性又は左旋性の複素環であって下式 Ｒ″′ （但し式中ＲはＣ＋−ｓアルキルであって反応性官能基
例えばヒドロキシ、メルカプト、オキソ、チオキソ、オ
キサ又はチアを有するものであり；そしてｍはｌ、２或
は３である）〕を有する置換ベンザミド及びその酸付加
塩、酸化物及び第４級アンモニウム塩を開示している。
この化合物はアポモルフイン拮抗剤であって種々の治療
学的諸性質を有し特に抗嘔吐剤として有用である旨が規
定されている。
米国特許第４２０７３２７号（１９８０年６月１０日刊
、発明者Ｃ０Ｄ、Ｌｕｎ５ｆｏｒｄ等）明細書は下式（
但し式中Ｒはアルキル、シクロアルキル又はフェニルア
ルキルであり；Ｒ′はアルキル、シクロＴルー１ｉ−ル
又はフェニルアルキルであり；Ｒ”は水素、アルキル又
はフェニルであり；そしてＲ３はヒドロキシ、シアノ、
ニトロ、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフル
オロメチル、アルキル、アルコキシ、スルファモイル又
はアセタミドであって夫々のＲ３は同じか又は異る）を
有する化合物を開示している。これらの化合物は抗嘔吐
及び胃の空虚化の性質をもつと記載されている。
米国特許第３９６６９５７号（１９７６年６月２９日刊
、発明者Ｃａｆｅ、　Ｊｒ、等）明細書は下式（但し式
中Ｒはシクロアルキル、フェニル又はフェニルアルキル
であり；Ｒ１は水素、Ｃ＋−ｓアルキル又はフェニルで
あり；Ｒ２は水素、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニ
トロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト
メチル、アセタミド、スルファモイル、シアノ、ヒドロ
キシ、ベンジルオキシ又はトリフルオロメチルであり；
そしてｎは０，３である）の置換ベンザミドを開示する
と共に下式 （但しＲはシクロアルキルであり・；Ｒ１は水素又はＣ
３−６アルキルであり；Ｒ２はニド巳、アミノ、ハロゲ
ン、フルファモイル又はアルコキシであり；そしてｎは
Ｏ〜３である）を有する置換チオベンザミド及び製薬学
上許容可能のそれらの酸添加塩を開示している。米国特
許第３９６３７４５号の発明は実質上同じ開示事項に関
連しそれを開示している。該化合物はアポモルフイン拮
抗剤である旨、抗嘔吐剤として有用である旨が記載され
ている。該化合物の酸物はラットの強硬症（カタレプシ
イ）をやわらげる旨も記載されている。
−■声を解決するための手′ 本発明は下式 〔但し式中Ｒ３は水素であるか又はＲ４とＲ５とが夫々
水素である場合にＲ３はく低級）アルコキシであり； Ｒ４は水素、アミノ又は（低級）アルコキシであり； Ｒ８は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロ
メチル、（低級）アルキルチオ、（低級）アルカンスル
フィニル、（低級）アルカンスルホニル、スルファミル
又はＲ６−６−であり、或はＲ４とＲ５とは一緒　にな
って−ＨＮ　−Ｎ　＝　Ｎ　’−であり； Ｒ６は（低級）アルキル、（低級）アルケニル又は（低
級）アルキニルであり； Ｒ１は であって線式中ｎは１〜４の数値であり；Ｒ７とＲ８と
は同じか又は異っていて（低級）　′アルキル、（低級
）アルケニル、（低級）アルキニル、 であり、 Ｒ”は水素又は（低級）アルコキシであり；Ｒ”は水素
、ハロゲン、ヒドロキシ、（低級）アルキル又は（低級
）アルコキシであり、（０）Ｐ ↑ Ａは酸素又は−３−であり； ｌマ２は ＲＩ！ であり； Ｘは酸素、イオウ又は＝ＮＯＲ’−であり、ピリジル又
はオキサゾリジニルであり；ｍは２又は３であり； ｐは０．１又は２であり； ｑはＯ〜４の数値であり； ｒは２又は３であり； Ｒ９は、水素又は（低級）アルキルであり；Ｒ１１、Ｒ
１２、Ｒ目、ＲＩ５及びＲｌｔｈは同じが又は異ってい
て水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニル、（低
級）アルキニル、（低級）アルコキシ（低級）アルキル
、炭素原子数５〜７のシクロアルキルであるか或は Ｒ１′Ｉ であるが但しＲ″ＳＲ′Ｓ又はＲＩ＆が（低級）アルケ
ニル又は（低級）アルキニルである場合には不飽和炭素
原子は酸素原子又は窒素原子に対し直接付加せず； Ｒ”は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低級）ア
ルケニル、（低級）アルキニル、炭素原子数５〜７のシ
クロアルキル、ヒドロキシ、（低級）アルコキシ、（低
級）アルケニルオキシ、（低級）アルコキシカルボニル
（低級）アルケニル、ヒドラジノ、アセチルヒドラジノ
、チェニル、フェニル、 であり； Ｒ１８及びＲ１９は同じか又は異っていて水素又は（低
級）アルキルであり、 Ｒ１とＲ２１とは夫々水素であるか又は−緒になって を表わし； 或はＲ”とＲＩ３とはそれらに付着する炭素原子と共に
炭素原子数５〜７の飽和環を形成し、線環は酸素、イオ
ウ及び窒素から成る群から選ばれる少くともひとつのへ
テロ原子を任意に有するものであり； もしくはＲＩｔとＲ１４とはそれらに付着する炭素原子
と共に５〜７個の原子を有する飽和環又は不飽和環を形
成し、線環は酸素、イオウ及び窒素から成る群から選ば
れる少くともひとつのへテロ原子を任意に有するもので
あり； 或はＲＩＪとＲＩＪとはそれらに付着する炭素原子及び
酸素原子と共に酸素含有飽和３〜７員環を形成する〕を
有する化合物又はその製薬学上許容可能の無毒性の塩、
水和物、溶媒和物、或は第４級アンモニウム塩にかかわ
る。
式■の化合物のうち更に好ましい化合物群は下式 （但し式中Ｒ３は水素であるか又はＲ４とＲ３とが夫々
水素である場合にＲ３は（低級）アルコキシであり； Ｒ１は であり； ｎは１〜４の数値であり； Ｒ７とＲ８とは同じか又は異っていて（低級）アルキル
、（低級）アルケニル又は（低級アルキニル）であり； Ｒ１６は水素又は（低級）アルコキシであり；Ｒ２は ＲＩｔ ■ であり； Ｘは酸素、イオウ又は＝ｔＮＯＲ”であり、（０）　ｐ ↑ Ｚは−（ＣＨｚ）ｐ−１０、Ｎ又は−Ｓ−であり；＼２
・ ピリジル又はオキサゾリジニルであり；ｍは２又は３で
あり； ｐは０，１又は２であり； ｑはＯ〜４の数値であり； ｒは２又は３であり； Ｒ９は水素又は（低級）アルキルであり；Ｒ１、Ｒ′２
、Ｒ１３、Ｒｌｓ及びＲ”は同じか又は異っていて水素
、（低級）アルキル、（低級）アルケニル、（低級アル
キニル）、（ｆＩＸ級）アルコキシ（低級）アルキル又
は炭素原子数５〜７のシクロアルキルであるが但しＲ１
、Ｒ”又はＲ”が（低級）アルケニル或は（低級）アル
キニルである場合には不飽和炭素原子は酸素又は窒素原
子に直接付着せず； ＲＩＳは水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低級）
アルケニル、（低級）アルキニル、炭素原子数５〜７の
シクロアルキル、（低級）アルコキシ、ヒドロキシ、（
低級）アルケニルオキシ、ヒドラジノ、（低級）アルコ
キシカルボニル（低級）アルケニル、アセチルヒドラジ
ノ、チェニル、フェニル、フェニル（低級）アルキル又
はＲ” ＼＼、 Ｒ” であり； ＲＩＢとＲ１９とは同しか又は異ってｌ、ｓて水素又Ｇ
よ（低級）アルキルであり； ＲｈｏとＲ２＋とは夫々水素であるか又Ｇよ−♀ｈにな
って を表し； 或はＲｌｚとＲ”とはそれらに付着する炭素原子と共に
原子数５〜７の飽和環又は不飽和環を形成し、線環は酸
素、イオウ及び窒素から成る群力）ら選ばれる少（とも
１個のへテロ原子を任意に有するものであり： 或はＲ”とＲＩＳとはそれらに付着する炭素原子及び酸
素原子と共に飽和された酸素含有の３〜７員環を形成す
る〕を有する化合物又はそれらの無毒性の製薬学上許容
可能の塩、水和物、溶媒和物、或は第４級アンモニウム
塩である。
弐ｒの化合物のうち史に尚好ましい化合物群は下式 〔但し式中Ｒ７とＲ８とは同じか又は異っていてエチル
又はメチルであり； Ｒ２は ＣＨｚ　ＯＣＨｚ　ＣＨｚ　ＯＲ”、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ
Ｒ”、Ｉ９ であり； Ｘは酸素、又は＝ＮＯＲ１６であり、 Ｒ９は水素又は（低級）アルキルであり；Ｒ１１、ＲＩ
Ｚ、Ｒｌｓ及びＲｌｂは同じか又は異っていて水素、（
低級）アルキル、（低級）アルケニル、（低級）アルキ
ニル、（低級）アルコキシ（低級）アルキル或は炭素原
子数５〜７のシクロアルキルであるが但しＲ目、ＲＩＳ
又はＲ”が（低級）アルケニル又は（低級）アルキニル
である場合には不飽和炭素原子は酸素原子又は窒素原子
に直接付着せず； ＲＩＳは水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低級）
アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、（低級）アルコ
キシカルボニル（低級）アルケニル、アセチルヒドラジ
ノ、チェニル、フェニル、フェニル（低級）アルキル又
は ＲＩＺ であり； Ｒ１１１とＲ１’ｌとは同じか又は異っていて水素或は
メチルであり； 或はＲＩＺとＲ”とはそれらに付着する炭素原子と共に
原子数５〜７の飽和環又は不飽和環を形成し、線環は酸
素、イオウ及び窒素から成る群から選ばれる少くとも１
個のへテロ原子を任意に有するものであり； 或はＲ′４とＲＩＳとはそれらが付着する炭素原子及び
酸素原子と共に酸素含有の飽和の３〜６員環を形成しす
る〕を有する化合物又はそれらの無毒性の製薬学上許容
可能の塩、水和物、溶媒和物或は第４級アンモニウム塩
であ・る。
式■を有する特に好適な化合物は下記のものである： ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）−ベンザミ
ド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−ベンザ
ミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（２，２−ジメトキシ−エトキシ）−
ベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−〔（２−メトキシエトキシ）−メチル
オキシ〕ベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（２−プロノずノン−１−イル）−オ
キシベンザミド、 ４−アミノ−２−ベンゾイルメチルオキシ−５−クロロ
−Ｎ＝　（２−（ジエチルアミノ）エチル〕　−ベンザ
ミド、 ４−アミノ−２−（ブタン−２−オン−３−イル）オキ
シ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル
〕　−ベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロへキサノン−２
−イル）オキシ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル
〕ベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（５−ヘキセン−２−オン−３−イル
）−オキシベンザミド、４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−
（２−（ジエチルアミノ）エチル）　−２−〔（２−ヒ
ドロキシイミノ）−プロパン−１−イル〕オキシベンザ
ミド、４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチル
アミノ）エチル）−２−〔（２−メトキシイミノ）−プ
ロパン−１−イル〕オキシベンナ′ミド、４−アミノ−
５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−
２−（２−ヒドロキシプロパン−１−イル〕オキシベン
ザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−２−シアノメチルオキシ−Ｎ
−（２−（ジエチルアミノ）エチル〕−ベンザミド、 ４−アミノ−２−（カルボキサミドメチルオキシ）−５
−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル〕−ベ
ンザミドアセテート、 ４−アミノ−２−（２−ブチン−１−イル）オキシ−５
−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル〕−ベ
ンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−〔（２−メチルスルフィニル）−エト
キシ〕ベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（ペンタン−２−オン−３−イル）−
オキシベンザミド、 ４−アミノ−２−（２−ブタノン−１−イル）オキシ−
５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル〕ベ
ンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（ペンタン−２−オン−１−イル）−
オキシベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−２−（ペンタン−３−オン−
２−イル）オキシ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチ
ル〕ベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（２−ヒドラジノ−２−オキソ−エト
キシ）ベンザミド、 スレオ−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチ
ルアミノ）エチル）　−２−（２−ヒドロキシブト−３
−イル）オキシベンザミド、エリスロ−４−アミノ−５
−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２
−（２−ヒドロキシブト−３−イル）オキシベンザミド
、４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミ
ノ）エチル）−２−〔（２−（メチルアミノ）−２−オ
キソエトキシ〕ベンザミド、４−アミノ−５−クロロ−
Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−２−（エチル
−３−メトキシ−クロトン−４−イル）オキシベンザミ
ド、４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルア
ミノ）エチル）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）オキシベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（オキサゾリジン）＝２−オン−５−
イル−メチル）オキシベンザミド、４−アミノ−５−ク
ロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−２−（
２−ピリジノメチル）オキシベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチルツー２−テトラヒドロフルフリル−オキシベン
ザミド、及び ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ−エチル）オ
キシベンザミド、 並びにそれらの無毒性で製薬学上許容可能の塩、水和物
、溶媒和物及び第４級アンモニウム塩。
なお本発明の範囲内には式Ｉの化合物のすべての可能な
光学異性体及び幾何異性体並びに存在するならば互変異
性体が含まれる。他の態様において本発明は式■の化合
物の製造方法及び活性成分として式Ｉにぞくする少くと
も１種の化合物を含有する抗嘔吐性組成物及び／又は胃
の運動性組成物に関連を有する。
式■の化合物は数工程を経て製造される。好ましい反応
方法においては下記反応式Ｉに示す通り式■の化合物と
式Ｒ”　−Ｌ　（但しＬは慣用の残基である）の化合物
とを酸の担体としての塩基の存在下に反応させて式Ｉの
化合物を製造する。
反応Ａ上 適切な残基りは当業技術者に周知のものであって例えば
クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルフォニル、トルエ
ンスルフォニル及び類似物である。
塩基は穏和なもの例えばＫｚＣ０３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｍ
　ｇ　Ｓ　Ｏ４或は第４級水酸化アンモニウム例えばテ
トラブチルアンモニウムヒドロキシド又はベンジルトリ
エチルアンモニウムヒドロキシド或はそれらの混合物で
ある。反応は不活性有機溶剤例えばアセトン、アセトニ
トリル、塩化メチレン、ジメチルアセタミド、ジメチル
アセタミド、メタノール、エタノール、イソプロパツー
ル、ジグリム（ｄｉｇｌｙｗｅ）、又は顕像物中で行わ
れる。塩基として水素化ナトリウム又は水素化カリウム
を無水の、非プロトン性有機溶剤中で利用することも可
能であるし、或は強塩基例えばＮａＯＨ又はＫＯＨを高
濃度溶液として、相転移溶剤系例えばＣＨ２Ｃ１２２／
Ｈ２０の中で、相転移触媒としての第４級アンモニウム
ハロゲン化物、硫酸塩又は水酸化物、例えばテトラブチ
ルアンモニウムクロリド、七チルトリメチルアンモニウ
ムプロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド
或は類似物を添加して遂行される。
反応式１の反応は、式■の化合物中に存在する置換基の
代りに、最終工程として式■の化合物の中に置換基Ｒ３
、Ｒ４及び／又はＲ５を結合させる（或は前駆基から転
化させる）ように変更されることも可能である。即ち例
えばＲ５が水素である化合物Ｉを塩素化してＲ６がクロ
ロである化合物■を製造する。同様に化合物■のＲ４が
例えばＮ　Ｏｘ　、　−Ｎ　ＨＣＯＲ又は−Ｎ＝ＣＨＮ
　（Ｒ）ｚであり得るし、Ｒは（低級）アルキルであり
得る。
４９−　Ｎ　Ｏ□基を次工程でアミノ基に還元するか又
は−ＮＨＣＯＲ或は−Ｎ冨ＣＨＮ（Ｒ）！をアミノ基へ
加水分解する。
本発明にお（１ては式Ｉの好適化合物のひとつのための
例示として有機溶剤可溶性のテトラ置換アンモニウム塩
の使用が好ましい。
Ｎ）１２ 第１工程において化合物１１ａを水性水酸化ナトリウム
中にとかしてテトラブチルアンモニウムプロミドの１当
量と処理する。溶液から沈積する第４級アンモニウム塩
ｍａを濾過して集める。次にこれを不活性有機溶剤例え
ばジメチルホルマミド、ジメチルアセタミド、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、ＣＨＣｌ３　、ジメチル
スルフオキシド又はジグリム中で所望のアルキル化剤と
反応させて所望の製品１ａを製造する。
式ｎａの中間体は例えば下式をもつ市販のメトクロプラ
ミド（ｓ＋ｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）から製造され
得る。当業技術者に周知の方法によりメトクロプラミド
を脱メチル化し得る。適切な反応方法は不活性溶剤例え
ばジメチルホルマミド又はジメチルスルフオキシド中で
のチオアルコキシド又はチオアリールオキシド例えばＮ
ａ５ＣＪｓ、ＫＳＣｚＨｓ　、Ｌ　ｉ　ＳＣ＊Ｈｓ或は
との反応を包含するか又は該反応方法は溶剤例えばエチ
レングリコール、プロピレングリコール又はジグリム中
でのＮａＯＨ或はＫ　ＯＨ’＆の反応によるかもしくは
４８％水性臭化水素酸との反応による。本発明で好まし
いのはジメチルアセタミド中Ｎａ５Ｃ２Ｈ，を用いる脱
メチル化である。
或種の２−置ｔＡ基の化合物１１ａへの直接的付加は保
護基導入方式及び保護基離脱方式なしには困難であるこ
とが諒解されよう。その一方において始めに付加された
２−置換基は次工程で修飾され得る。下式の化合物１ｂ
（本発明の他の好適化合物）を用いると、−例ではある
が、各種の転化が行われる（下式参照）。
ｂ Ｎｌｌ。
ＮＨ。
式！の化合物製造のための別法において所望の２−置換
基を有する弐■の化合物の１位に所望の置換カルボキサ
ミド基を導入するように反応を行う。下記の反応式２中
の工程２ａ〜２ｈに示す通りこの反応操作に数種の変法
がある。
反応式２ ［ 上記反応については英国特許第１４４９５２４号（１９
７６年９月１５日刊）明細書中に各種のジスルフィド及
びリン化合物を用いる詳細な記載がある。
出発原料物質とアミンとを約１００　’Ｃに加熱し、そ
の温度でＰ　２０　ｓを加えると短時間内に温度が約１
５０℃に上昇する。この操作は英国特許第１４４１３５
２号（１９７６年６月３０８刊）明細書に記載されてい
る。
Ｖｃ １ＦＩ２ 上記反応において４位のアミノ置換基を適宜のアミド基
例えばアセタミドヘアシル化することにより保護せねば
ならない。■−置換基の導入後に４−アセタミド基をア
ルカリ加水分解によりアミノ基へ転化させる。この操作
には諸変法があって英国特許第１３９５１３２号（１９
７５年５月２１０「１１）明細書に記載されている。
この反応には上記（ｄ）の変法があり、英国特許第１３
９５１３１号（１９７５年５月２１日刊）に記載がある
。
Ｈ２ Ｖｅ 上記操作法及びその変法は英国特許第１４０９６８６号
（１９７５年１０月１５日刊）に記載されている。
上記操作法は日本国特許出願公開５１−０２６８４０号
（１９７６年３月５日刊）公報に記載されている。
上記操作法において４−アミノ置換基はアシル化例えば
アセタミド基形成によって保護され、次いで加水分解さ
れて最終目的化合物中でＭ　離アミノ基となる。該方法
及びその変法については日本国特許出願公開４７−１８
６５２号（１９７２年９月１６日刊）公報に記載がある
。
）”　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ｒ上記操作法及びその変法はベルギー特許第６９２６７
０号（１９６７年７月１７日刊）明細書に記載されてい
る。
主五鬼塾果 嘔吐の生理学及び神経薬理学及び特に化学療法誘発性嘔
吐は未だ完全に解明されるに至らない。
嘔吐の制御機構は骨髄内の２種の特異単位、即ち嘔吐中
心及び化学−受容体制動域（ＣＴＺ）から成る。嘔吐中
心はすべての嘔吐刺激の結局的−ｍ通路であって第４脳
室の外側の細網組織形成体内に存在する。ＣＴＺも又第
４脳室の床の中、即ちボストリマ域（ａｒｅａ　ｐｏｓ
ｔｒｅ■ａ）中に存在して血液又は脳を髄液内の化学的
刺激物によって活性化されるらしい。刺激が起ると受容
体例えばＣＴＺ内のドパミン受容体は衝撃を起しこれを
嘔吐中心へ伝えて嘔吐を起す０反射誘導性嘔吐も又胃腸
管の過敏状態、或は中枢神経系内の受容体の刺激によっ
て起され（その結果刺激を与え）る。脳皮質は嘔吐の他
の発生源と信ぜられている。従って化学療法を受ける患
者の先行的嘔吐の周知の問題は外因性の化学的刺激と関
連しないことが明らかで、ある、先行的嘔吐は脳皮質に
よって最初に媒介され、次いで骨髄内の嘔吐中心を刺激
するのであると信ぜられる。
現在多数の抗嘔吐剤例えばメトクロプラミド（ｍｅｔｏ
ｃｌｏｐｒａｓ＋１ｄｅ）、ブロモブライド（ｂｒｏｍ
ｏｐｒ　１ｄｅ）、アリザブライド（ａｌｉｚａｐｒｉ
ｄｅ）　＞タレポプライド（ｃｌｅｂｏｐｒｉｄｅ）　
、トムベリトン（ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ）及びナビロ
ン（ｎａｂｉ　１ｏｎｅ）が市販されている。メトクロ
プラミドは最も著名な化合物であってシスプラチン（ｃ
ｉｓｐｌａｔｉｎ）　（このものはを効な化学療法剤で
あるが高度に嘔吐源を構成する）との併用が広く行われ
ている。
現在市販中の置換ベンザミド抗嘔吐剤は一般にドパミン
作用性拮抗剤であってＣＴＺ内のドパミン受容体を閉塞
（ブロック）することにより抗嘔吐活性を発現すると真
実、信ぜられている。潜在性の抗嘔吐剤に関するスクリ
ーニング試験はドパミン作用性拮抗活性の測定試験例え
ばインビトロでのスピベロン（ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ）結
合試験及びイヌ或はネコにおけるアポモルフイン誘導性
嘔吐の減弱化試験を含む歴史的な方法であった。
公知の置換ベンザミド抗嘔吐剤の種々の主効力はそれら
のドパミンブロッキング作用にもとづくものであって鈴
生不能、急性失調症、パーキンソン病徴候及び遅発性運
動異常症を包含し、屡々神経系うつ病に関連する。
本発明の式■の化合物は有効な抗嘔吐剤であるけれども
インビトロ試験（スピペロン結合試験）及びインビボ試
験（イヌのアポモルフイン嘔吐試験）によって証明され
た通りドパミン作用性拮抗剤ではない。即ち式■の化合
物は高度の特異作用を伴う良好な抗嘔吐活性（特に抗化
学療法−誘導性嘔吐活性）を有していてしかも置換ベン
ザミド抗嘔吐剤のドパミン作用性拮抗剤に起り易い副作
用の傾向（例えば既述された如き傾向）を示さない。
市販の置換ベンザミド抗嘔吐剤（例えばメトクロプラミ
ド）は胃の運動活性をも有し胃腸連動障害に関連する病
気例えば胃の空虚化の遅廷、消化不良、鼓腸、食道にお
ける逆流及び類似症の治療のために有用である。式Ｉの
化合物中の酸物は域−刺激モルモット回腸試験（これは
胃の運動活性に関する標準的なスクリーニング試験であ
る）においてメトクロプラミドと同様な活性を示すこと
が証明された（第２表）。更に式■の化合物はドパミン
作用性拮抗剤ではないので式Ｉの化合物はメトクロプラ
ミド又はタレポプライドの如き市販置換ベンザミドの上
述の副作用傾向をもたない。
この試験法はラットの脳の線条体のホモジネートを用い
るインビトロでの放射性スピペロンリガンドを偏位させ
得る化合物の検出に用いられる。
これはドパミン作用性（Ｄ２）受容体に親和性を示す化
合物の同定に用いられる。
ラット１５０±１０ｇ；チャールスリバー系）の首を切
り、線条体を切り出してドライアイス上で凍結させた。
この組織を使用前に一８０°Ｃに貯蔵した。線条体のホ
モジネート（ブリンクマンポリドロン（ＢｒｉｎｋＩｌ
ａｎｎ　Ｐｏ１ｙｔｒｏｎ）を冷ヘペス（ＨＥＰＥＳ）
、ＫＯＨ緩衝液（最終ｐＨ＝　７．４　＞中で３９，０
ＯＯＸＧにおいて遠心処理した。上澄液を捨てペレット
を再びヘペス・ＫＯＨ緩衝液中にｊＱ、ＷｆＪさせ、上
述のように再び遠心処理した。上澄液を再び捨ててベレ
ットを００１％（ｗ　／　ｖ　）アルコルビン酸、１０
μＭパルギリン、１２０ｍＭのＮａＣ１，５ｍＭのＭＣ
Ｉ、２ｍＭのＣａＣ１ｚ及び１ｍＭのＭ　ｇ　Ｃ１ｚを
含む５０ｍＭヘペス・ＫＯＨから成る緩衝液（緩衝混合
液１００ｍｆｆ１当り湿潤組織ベレット１ｇの濃度）中
に懸濁させた。
式■の化合物及び対照化合物対３Ｆ！−スピペロンの阻
害濃度５０（ＩＣｓ。）を測定する試験を下記のように
実施した。１００μＬの緩衝混合物（全結合用）、１０
０μＬの緩衝混合物プラス１００μの１０−’ＭＤ　（
＋）−ブタクラモール（盲検用、即ち非特異的結合用）
、又はｔｏ−’、１０−ｂ或は１０−’Ｍの被検化合物
を含む緩衝混合物の１００μＬを有する各試験管を準備
した。各試験管に緩衝混合物（恒温保持混合物中２００
０ｃ、ｐ、、ｍ、）中３Ｈ−スピペロン〔ニュウィング
ランドニュクリア（Ｎｅｗ　ｔ’ｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃ
ｌｅａｒ　）の溶液の１００μＬと線条体組織懸濁物の
８００μＬとを加えた。次にこれらの試験管内容物に緩
衝混合物を加えて１ｍＬにうすめると最終濃度１ｏ−８
、ｌｏ−７及び１０−’Ｍの濃度の被検化合物と約１１
００ｐの３Ｈ−スピペロンとを与えた。これらの試料を
３７℃に１５分間恒温保持し、ガラス繊維濾過器上で真
空下に濾過し液体シンチレーションスペクトロメトリイ
によって計数した。各被検化合物についてＩｃＳ、は被
検化合物の最高濃度（１０−”ｔｌＭ−１０００ｎＭ）
に到達しなかったので第２表中の諸成績は＞１１０００
ｎと記載されている。対照化合物についてＩＣ，。がも
との濃度に達した（又はそれを越えた）場合には測定濃
度を（もとの濃度から）Ａ、％、１，２及び４倍してＩ
Ｃ５ｏに最も近づくようにして試験を反覆して更に正確
にＩＣ，。を測定した。これらの後者の成績を第２表に
示した。すべての試料を重複させて試験した。
Ｂ）イヌにおしるアポモルフイン−悸１１１１に・雌雄
のピーグル種の非絶食処踵のイヌを試験対象に用いた。
被検化合物及びアポモルフインの夫々を水溶液として皮
下投与し、アポモルフイン投与の３０分前に被検化合物
を投与した。アポモルフイン投与の６０分間の後に嘔吐
するか又は嘔吐を完全に防止したか（定量的応答）につ
いてイヌを観察した。
アポモルフイン１回投与量は０．３ｍｇ／ｋｇであった
。被検化合物はアポモルフイン拮抗性を木質的に欠如す
るので該投与量を３ｍｇ／に６とした。該投与量におい
ては５０％拮抗性（嘔吐の防止）に達しなかった。対照
化合物例えばメトクロプラミド、アリザブライド、タレ
ポプライド及びトムペリトンはドパミン作用性拮抗活性
を有するので該標準物の低投与量においてＥＤｓ。を計
測して第１表に示した。すべての試験を少（とも２頭の
イヌについて行った。
Ｃ）　イ　チにおけるシスプラチン−誘　性嘔口成熟し
た雄の去勢されたツイツチ系白イタチ（１，０〜１．５
　ｋｇ）をベンドパルビタルナトリウム（３０ｓｇ／ｋ
ｇ、腹腔内投与）により麻酔させた。
首の腹側及びを面域の毛を剃って３ａａだけ切開した。
左頚静脈を露出させ絹縫合糸で頭端部のところを結紮し
た。内在性のカテーテルは長さ１８ｃｍの重合シリコン
製（Ｓｉｌａｓｔｉｃ）の管〔内径０．０２０インチ（
０，０５ＣＩＩＩ）Ｘ外径０．０３　フインチ（０゜０
９ｃｍ））から成りヘパＩＪン（１０００単位／　ｍ　
ｅ　）で満たされた２ａａのポリエチレンスリーブ（ｐ
ｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　５ｌｅｅｖｅ）　（内径０．
０４５インチ（０，１１４ａｍ）　ｘ外径０．０６２イ
ンチ（０，１５７ＣＩＩｌ））を具え、両端に２３ゲー
ジ（ｇｕａｇｅ）　Ｘ　１インチ（２，５４ｃｍ）の針
を用いて露出端を封じた。
頚静脈を少し切り、カテーテルを挿入し、皮下の１３ゲ
ージ×５ＣＩ１１トロチヤア（ｔｒｏｃｈａｒ）を介し
て自由端を配置し、絹製縫合糸を用いて首すじに付着さ
せた。被駒白イタチを個体用の籟に入れ試験萌の２〜４
日間だけ回復させた。
試験当日にシスプラチン投与５分間＋ｉｉｆ及び投与９
０分後にカテーテルを介して被検化合＃！！ＡＣ３ｍｇ
／ｍβ又は１　ｍ　ｌ　／ｋｇ）を静脈注射によって与
えた。シスプラチン溶液は７０°Ｃの生理的食塩水を加
え攪拌し超音波処理で溶解させることにより調製された
。得られた７容液（４ｍｇ／ｍｅ）を４０“Ｃに保持し
、カテーテルを介して静脈注射（１２ｍＮ／ＪＢ）　シ
た。シスプラチン投与後に白イタチを４時間連続して観
察し嘔吐の状態（エピソード）を記録した。１分間以内
の２回又はそれ以上の回数の嘔吐のエピソードは単一の
エピソード（ｓｉｎｇｉｅｅｐｉｓｏｄｅ）と考えられ
た。
実験終期に白イタチをＴ−６１の静脈注射によって安楽
死（ｅｕｔｈａｎｉｚｅ）させカテーテルの正常な配置
を確証した。食塩水による処置を対照として試験成績を
防止率％（等級化された応答）として第１表に示す。
Ｄ）胃の運動活性の成醜 本発明の多数の化合物がモルモットの域−刺激を受けた
四腸被験物の収縮を増大させることか見出された。この
活性はインビボでの胃の運動（ｇａｓｔｒｏｋｉｎｅｔ
ｉｃ（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ）活性〕即ち胃の運動性及
び胃の空虚化に相関すると考えられる。
健常な雄のモルモット〔ハートリイ　（Ｈａｒｔｌｙ）
　；チャールスリハー（ＣＩ＋ａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ
））　　（体重３００〜４（］Ｏｇ）を頚部脱臼によっ
て殺した。回前部境界に最も近い長さ１０ｃｍの分節（
セグメント）を捨ててから回腸の末端部を取り出した。
３〜４ｃｍの長さの切片をタレジス（Ｋｒｅｂｓ）の生
理的緩衝液を含む２０ｍ１のオルガンバス（ｏｒｇａｎ
　ｂａｔｈ）の中に入れた。この緩衝液を９５％０□−
５％ＣＯ２を用いて泡立てて３７℃に保持した。静止張
力（ｒｅｓｔｉｎｇ　ｔｅｎｓｉｏｎ）を１．Ｏｇに調
節してこの組織を刺激することなく１５分間平衡化させ
た。
電気的刺激を与えるために内腔を経て白金線（陰極）を
引張り、他の白金線（陽極）をガラス棒に付着させ、こ
のガラス棒に筋肉を懸垂した。単一脈拍を伴い、０．５
　ｍ５ｅｃを継続し、１０秒毎に１回の伝達において最
高単収縮に達するに必要な電圧量の１．５倍量において
組織を同軸的に刺激した。
１５分間の平衡期間（刺激を与えずに）の後に刺激装置
（Ｇｒａｓｓ　Ｓ８８　Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）を作動
させて組織を約１時間或は単収縮の高さを定常に保たせ
るに至るまで、安定化させ、２０分間毎に洗浄を行った
。回腸収縮を勢力転置伝達装置（ｆｏｒｃｅｄｉｓｐｌ
ａｃｅｍｅｎｔ　ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）（Ｇｒａｓｓ
　ＢＴ０３Ｃ）を用いて等大向（ｉｓｏｍｅｔｒｉｃａ
ｌｌｙ）に記録してダイノブラフ記録器（Ｄｙｎｏｇｒ
ａｐｈ　ｒｅｃｏｒｄｅｒ）上に表現（ジスプレイ）し
た。式■の化合物の酸物は域刺激モルモット回腸試験物
の収縮の増大を示した。これらを第２表に示す。表中に
平均最大増加率％、最小有効数縮度ｃμｍ）、有効濃度
３゜（ＥＣ３０）及び、或場合に、有効′６；度３゜（
Ｅ　Ｃ３゜）（μＭ）を記」成した。
第１及び２表は式Ｉの諸化合物が有用な抗嘔吐活性及び
胃の運動活性を有することを示し、又該第１表は該諸化
合物が本質的にドパミン作用性拮抗を示さないこと、従
って現在市販中の置換ベンザミド抗嘔吐及び胃の運動性
付与剤の副作用発現傾向を持たないことを示すものであ
る。
式Ｉの化合物は経口的、非経口的に或は坐剤により投与
され得る。ガン治療用化学剤例えばシスプラチンを服用
する患者の場合に抗嘔吐剤として使用する際には大量の
非経口溶液（例えばデキストロース−水中５％、デキス
トロース−０，４５％食塩中、リンゲル注射液中又は乳
酸塩添加リンゲル注射液中５％）中にうすめた静脈内浸
剤として投与することが好ましい。胃の運動性付与剤と
して使用する場合にもし機序が深刻でなければ本化合物
を経口投与することが好適である。機序が深刻であるな
らば該深刻な機序がおさまるまで筋肉内又は静脈内注射
から治療を始めることが好ましく、該機序がおさまった
ときに経口服用を研究するのがよい。
式■の化合物の投与量は使用目的（抗嘔吐なのかそれと
も胃の運動性付与なのか）、投与すべき特定化合物、患
者の年令、体重及び一般的健康状態、並びに疾病の深刻
度に依存すると共に医師の判断の範囲内にある。
胃の運動性付与のために摂取するならば弐Ｉの化合物を
１〜１００ｍｇ、好ましくは５〜５０ｍｇの投与量で１
日に２〜５回、好ましくは１日４回、例えば食前に、及
び就寝時に投与することが一般である。
嘔吐作用性の化学的ガン治療剤に伴う悪心及び嘔吐の防
止のためには式Ｉの化合物を０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、
好ましくは０．５〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量で１日数回
投与（大量の非経口溶液でうすめて）することが一般で
ある。使用される特別投与量は既述の諸要因に依存する
と共に化学的ガン治療剤の嘔吐作用性にも依存する。一
般的には化学的ガン治療剤投与の例えば３０分前に最初
の投与量を与え、それに次いで悪心と嘔吐とがおさまる
か又は軽減するまで、例えば１２〜２４時間かかって、
化学療法剤投与の各２〜８時間後に投与する。
経口投与用に好ましいのは錠剤及びカプセル剤であって
単−投与形をなし常用の行形剤例えば結合剤、充填剤、
錠剤化用潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤及び類似物を添加して
もよい。所望ならば錠剤を慣用技術に従ってフィルム被
覆してよい。経口用液剤は水性又は油性懸濁物、溶液、
乳濁物、シロップ剤又はエリキシル剤の形であり得るし
、或は使用前に水又は他の適宜の媒体で再構成するため
の乾燥製品であり得る。液状製品は慣用の添加物例えば
懸濁剤、乳化剤、非水性媒体（食用油を含む）、保存剤
並びに芳香剤及び／又は着色剤を含み得る。
非経口投与用には式Ｉの化合物を滅菌した行形剤と組合
せる。行形剤と活性成分濃度とに依存して投与形態は溶
液又は懸濁物であり得る。行形剤は通常の場合に少くと
も大部分は滅菌水であるが食塩溶液、グルコース溶液及
び類似物を使用してもよい。注射用懸濁物も又使用され
るがその場合に慣用の懸濁剤を使用し得る。常用の保存
料、緩衝剤及び類似物も又非経口投与剤に添加してよい
。
固体投与形のためには式■の化合物の遊離塩基又は塩を
使用し得る。水溶液の場合に経口又は非経口のいずれに
ついても水性溶液中の塩の溶解性が大きいことが常であ
るので式Ｉの化合物の塩の使用が屡々好適である。
上述の製薬学的組成物はその投与を容易ならしめて投与
量を均一にするために単一投与量を有するように処方さ
れることが特に有利である。単−投与形は１回投与に適
する生理学的不連続単位を意味し、各単位は所望の製薬
学的担体と組合されて所望の効力を生ずるように計量さ
れて予定量の活性成分を含む。
本発明は又悪心と嘔吐を軽減させるための製薬学的組成
物を包含し、該組成物は式■の少くともひとつの化合物
又はその塩、水和物或は溶媒和物の抗嘔吐有効量プラス
製薬学上許容可能の担体を含む。
本発明は又障害された胃の運動性に関連する疾病の治療
のための製薬学的組成物を包含し、該組成物は式■の少
くともひとつの化合物又はその塩、水和物或は溶媒和物
の胃の運動性容易化有効量及び製薬学上許容可能の担体
を含む。
本発明は又必要な場合に温血哺乳動物における悪心と嘔
吐とを軽減させるための方法に関連していて該方法は該
動物に対し式■の少くともひとつの化合物又はその塩、
水和物或は溶媒和物の抗嘔吐有効量を製薬学上許容可能
の担体の中に含む。
本発明は又温血哺乳動物の障害された胃の運動性に関す
る疾病を治療する方法にかかわるものであって該方法は
式Ｉの少くともひとつの化合物又はその塩、水和物或は
溶媒和物の胃の運動性容易化有効量を製薬学上許容可能
の担体に含有させたものを該動物に投与することを包含
する。
本明細書中の用語“　（低級）アルキル”は炭素原子数
１〜６個の直鎖又は分枝鎖状のアルキル鎖を意味し″　
（低級）アルキニル”は炭素原子数２〜６個のアルケニ
ル又はアルキニル鎖を意味する。
すべての温度は摂氏で表される。
１ＬｉＬｆＬＬ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドＡ）４−アミノ
−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル〕
−２−ヒドロキシベンザミド塩酸塩 ＤＭＦ　（１２７５ｍＪ）中に水素化ナトリウム（６０
％の５７．４４ｇ、１．４３６モル）の攪拌懸濁物を冷
却しくく１０°）これにエタンチオール（８９，２２ｇ
、１．４３６モル）をＤＭＦ（２５０ｍｌ）中に溶かし
た冷溶液を滴下した。水素の発生が終った後に４−アミ
ノ−５−クロロ−Ｎ　−〔２−（ジエチルアミノ）エチ
ル〕−２−メトキシベンザミド（２８７，０ｇ、０．９
５７モル）（米特第３３５７９７８号明細書（１９６５
年〕によって製造された）を加え、混合物を油浴中１０
０〜１０５℃で９０分加熱した。溶剤を減圧下に留去し
、残分を塩化メチレン（８００ｍ６）及び水（４００ｍ
１）の間に分配させた。水層を更に塩化メチレンで洗い
、有機抽出液を合し、これを水（１５０ｍ６）でもう一
度洗った。水層を合し水浴中で冷却し濃塩酸（２ｏｏｍ
ｌ）で処理した。
２０分後に濾過して沈殿を集めしばらく吸引してからメ
タノール（５００ｍｆ）でスラリにし再び濾過した。生
成物を真空乾燥すると３０２．３　ｇ（９８％）の描記
化合物が淡いベージュ色の固体（ｍｐ２３５〜２３７℃
）として得られた。
分析　Ｃ＋：＋）ｈ。ＣＩ　Ｎ５Ｏｔ・ＨＣｌ１に対す
る計算値：　Ｃ，４８，４６；　ＩＩ、６．５７；Ｎ、
１３．０４；　〔（１，２２，００実験値：　Ｃ，４７
，６７；　Ｉｆ、６．７３；Ｎ、１２．８４；　ＣＩｌ
、２１．４３Ｂ）４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［２−
（ジエチルアミノ）エチル］−２−ヒドロキシベンザミ
ド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチルツー２−ヒドロキシベンザミド塩酸塩（３，０
ｇ、　０．００９３モル）を濃水酸化アンモニウム（６
ｍｌ）に攪拌下に加え、この混合物を更に５分間撹拌し
てから３〜４ｍｌの水を加え、その後５分間攪拌した。
濾過後に固体を３ｍｌの水で２回洗い、乾燥すると２．
３７　ｇの描記化合物（ｆｎｐ１３４〜１３６℃）が得
られた。
ＣＤＣｌ１３中のＮＭＲスペクトラム（９０ＭＨｚ）は
次の共鳴値δニア、２６　　（ｓ、ＩＨ）：６．９０（
ｓ、ＬＨ）；６．１４　（ｓ、ＩＨ）；４．３９　（ｓ
。
２Ｈ）、；３．４０　　（ｓ、２Ｈ）；２．６０　　（
マルチプレット、６Ｈ）；１．０６　（ｔ、６Ｈ）を与
えた。
製造例２ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチルツー２−ヒドロキシベンザミド（別法） ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル〕−２−メトキシベンザミド（２９，５ｇ、０
．１モル）、水酸化ナトリウム錠（４，０ｇ、０．１モ
ル）及び１．２−プロパンジオール（７０ｍｌりの混合
物を攪拌し、２０時間還流下に加熱してから真空下に濃
縮した。残分をｌＮＨｃｇ　（１００ｍｊ）で処理し、
再び真空下に濃縮した。残分をシリカ上で塩化メチレン
（９０）、メタノール（１０）、アンモニア＜　Ｏ，Ｓ
　＞の溶剤系を使用するクロマトグラフィに付した。適
当な分画を集め真空下に濃縮し、残分をエーテルから結
晶させると９．３ｇの生成物が得られた。このものを熱
水に溶かし、その溶液を活性炭上で濾過した。濾液を冷
却して濾過すると黄褐色の描記化合物（ｍｐ１２６〜７
℃）が得られた（米特第３３５７９７８号明細書はこの
ものの融点を１６０℃と記載している）。
分析　Ｃ＋Ｊｚ。Ｃ１１３０□に対する計算値：　Ｃ，
５４，６４；　Ｈ，７，７５：　Ｎ、１４．７０実験値
：　Ｃ，５４，４４，Ｉｔ、７．１５；　Ｎ、１４．６
５製造例３ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチルツー２−ヒドロキシベンザミドのテトラ−ｎ−
ブチルアンモニウム塩 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチルツー２−ヒドロキシベンザミド塩酸塩（１０ｇ
、０．０３１ミリモル）、５ｇの水酸化ナトリウム及び
１００ｍ１の水からなる溶液をテトラ−ｎ−ブチルアン
モニウム硫酸水素（１０，６ｇ、　０．０３１ミリモル
）で攪拌下に処理した。結晶を集め水洗し乾燥した（１
４．７ｇ、８７％）。酢酸エチルから再結すると０．５
モルの水を含む描記化合物（ｍｐ１３６．５〜１３８．
５℃）が得られた。
分析 ＣＺ９＋１５５ＣＩ　Ｎａ０ｔ・ｏ、ｓＨ！０に対する
計算値：　Ｃ，６４，９５；　Ｈ，１０，５３；Ｎ、１
０．４４：　）ｌｚＯ，１，７１実験値：　Ｃ，６５，
０６；　Ｈ，１０，４２；Ｎ、１０．４０；　Ｈ２Ｏ，
１，４１ 鼾 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル］　−２−（２−メトキシエトキシ）−ベンザ
ミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチルツー２−ヒドロキシベンザミド塩酸塩（２，５
０ｇ、７．フロミリモル）、２−クロロエチルメチルエ
ーテル（１，４７ｇ、１５．５ミリモル）、炭酸カリウ
ム（２，１・・４ｇ、１５．５ミリモル）及び臭化ナト
リウム（０，８０ｇ、７．フロミリモル）の混合物を４
９ｍｌのジメチルホルマミド（Ｄ　Ｍ　Ｆ　）中で還流
下に４時間攪拌した。ＤＭＦを真空下に留去し、残分を
塩化メチレン中に再び溶解し、水及び種水酸化ナトリウ
ム溶液で洗った。
溶剤を留去してから生成物を０．２５％のＮ　ＩＩ　４
０　ＩＩを含むメタノール−塩化メチレンによる傾斜溶
離を使用するクロマトグラフィに付した。適当な分画を
集めて蒸発させると２．３４ｇ（８７，６％）のクリー
ム色の固体が得られた。残分を酢酸エチルから再結する
と描記化合物が白色の固体（＋ｗｐ　ｌ　Ｏ８〜１１０
．５°）として得られた。ＣＤＣ１５中のＮＭＲスペク
トラム（９０ＭＨりは次の共鳴値を与えた：６８．１９
　（ｓ、ＩＨ）：６．３５　（ＩＩＨ）：４．５　（ｂ
ｓ、２）１）；４．２　（ｍ、２Ｈ）；３．８　（ｍ、
２Ｈ）；３．５　（ｍ、２Ｈ）：３．４９（ｓ、３Ｈ）
；２．５９　（ｍ、６Ｈ）；１．０２　（ｔ。
６Ｈ）。
分析　Ｃ＋ＪｇｉＣｊ！Ｎ５Ｏｓに対する計算値：　Ｃ
，５５，８９ｉ　Ｈ，？、６２；Ｎ、１２．２２；　　
ＣＩｌ、１０．３１実験値：　Ｃ，５５，６６；　）１
．７．６６；Ｎ、　１２．１５：　　Ｃ１、１０，３５
財 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）　−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−ベン
ザミド 例１記載の一般法を繰返したが、２−クロロエチルメチ
ルエーテルの代りに１．５０（１８，６２ミリモル）の
２−クロロエタノールを用いた。粗生成物を５０ｇのシ
リカゲル（２３０〜４００メツシユ）上で０．２５％の
アンモニアを含有するメタノール−塩化メチレンの傾斜
溶離を使用するフラッシュクロマトグラフィによって精
製した。適当な分画を集めて固体の残分をアセトニトリ
ルから再結すると１．３０ｇ（４２，５％）の描記化合
物（ｍｐ１４４〜１４６．５℃）が得られた。ＤＭＳＯ
／ＣＤＣｌ中のＮＭＲスペクトラム（９０ＭＨｚ）は次
の共鳴値を与えた：６８．１　　（ｓ、ＩＨ）；６．４
　（ｓ、ＩＨ）；４．７５　（ｂｓ、２Ｈ）；４．０５
（ｍ、４Ｈ）：３．６　（ｍ、２１（）；２．７　（ｍ
。
６Ｈ）；１．１　　（ｔ、６Ｈ）。
分析　Ｃ＋５Ｈｚ４ＣＪｌｌｌ＋０３に対する計算値：
　Ｃ，５４，６２；　Ｈ，７，３３：Ｎ、１２．７４：
　ＣＩｌ、１０．３１実験値：　Ｃ，５４，６７；　Ｈ
，７，８８：Ｎ、１２．９２；　（Ｊ、１０．６９ ■ユ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（２，２−ジメトキシエトキシ）ベン
ザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩酸塩（８，０
６ｇ、　０．０２５モル）、クロロアセトアルデヒドジ
メチルアセクール（６，２３ｇ；０、０５　モル）　、
炭酸力ＩＪ’Ｆム（６，９１ｇ、　０．０５モル）及び
臭化ナトリウム（２，５７ｇ、　０．０２５モル）の混
合物を１００ｍｊ！の乾燥ＤＭＦ中で還流下に８時間攪
拌した。４時間還流させたのちに更にアルキル化剤（６
，２３ｇ、０．０５モル）を追加した。この混合物を濾
過し真空下にＤＭＦを留去した。油状残分を塩化メチレ
ン中に再び溶かし順次に水１．０ＮＮａＯＨ水溶液、水
及び飽和ＮａＣｊ！液で洗った。溶剤を留去し生成物を
更に０．２５％のアンモニアを含有するメタノール−塩
化メチレンの傾斜溶離を使用するクロマトグラフィによ
って精製した。適当な分画を集め蒸発させると黄色の残
分を生じた。酢酸エチル−石油エーテルから再結すると
描記化合物が白色の固体（５，５ｇ（５９，８％）、ｍ
ｐ６４〜６７℃〕として得られた。ＣＤＣｌ３中のＮＭ
Ｒスペクトラム（９０ＭＨｚ）は次の共鳴値を与えた：
６８．１９（ｓ、ＩＨ）：　　６．３２　（ｓ、ＩＨ）
；４．８３（ｔ、２Ｈ）；４．４２　（ｂｓ、２Ｈ）；
４．０８（ｄ、２Ｈ）；３．５５　（ｍ、２Ｈ）；３．
５０　（ｍ。
２Ｈ）；２．４１　　（ｍ、６Ｈ）；１１　　（ｔ、６
Ｈ）。
分析　Ｃ＋、ｌ（□５ｃＩＩＮｚｏ４に対する計算値：
　Ｃ，５４，６１：　Ｈ，７，５５：Ｎ、１１．２４；
　　ｃ７！、　　９．４８実験値：　Ｃ，５４，２１；
　Ｉ＋、　７．４２：Ｎ、１１．０７；　　ｌ！、１０
．３４桝↓ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミン
）エチル）−２−〔（２−メトキシエトキシ）−メチル
オキシ〕ベンザミド ５　ｍ　（ｌの乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ中の水素化ナトリウム（
６０％の０．３４　ｇ、０．０１４モル）懸濁物をよく
攪拌し、これに４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−Ｃ２−（
ジエチルアミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド
（３，５７ｇ、　０．０１２モル）を１５ｍ１の乾燥Ｄ
ＭＦに溶かした液を室温下に１８分を要して加えた。次
にこの混合物を更に１時間攪拌すると本質的に澄明な液
になった。これに２−メトキシエトキシメチルクロリド
（１，７４ｇ　、　０．０１４モル）を５　ｍ　Ｉ！の
乾燥ＤＭＦに溶かした液を滴下した。周囲温度下に更に
４時間攪拌したのちに混合物を真空下に濃縮し、残分を
水（２００ｍｇ）及び塩化メチレン（７５ｍ１）の間に
分配させた。
水相を７５ｍ６の塩化メチレンで２回抽出した。
有機相を集めたのちに５　Ｑｍｌの１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液で３回及び食塩水で３回洗い硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮すると４．２６　ｇ
の残分が得られた。これをエーテルから再結すると２．
５３　ｇの描記化合物（ｍｐ７９〜８１℃）が得られた
。ＣＤＣｌ３中のＮＭＲスペクトラム（９０ＭＨｚ）は
次の共鳴値を与えた：δ８．１８　　（ｓ、２Ｈ）；　
　６．６１　　（ｓ、ＬＨ）；５．４０　（ｓ、　　２
Ｈ）　　；　４．４０　（ｓ、　　２Ｈ）　　；　３．
８４（ｍ、２Ｈ）；３．５０　　（ｍ、４Ｈ）ｉ３．４
４　（ｓ。
３Ｈ）；２．５６　（ｍ、６Ｈ）；１．０４　（ｔ、６
Ｈ）。
分析　ＣＩ？Ｈ２１１ＣβＮ３０４に対する計算値：　
５４．６０；　Ｈ，７，５６；　Ｎ、１１．２４実験値
：５４．１６；　Ｈ，？、７５．　Ｎ、１１．１６鼾 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（２−プロパノン−１−イル）−オキ
シベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチルツー２−ヒドロキシベンザミド塩酸塩（５，０
ｇ、１６ミリモル）及び炭酸カリウム（ｌｏ、６２ｇ、
７７ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍ６）中の懸濁物を攪拌
し、これにクロロアセトン（９０％のもの２．３２ｇ、
２２ミリモル）を加え５時間はげしく攪拌してから水（
１３０ｍｌ中に注ぎ、濾過し乾燥すると４．５７ｇの粗
生成物が得られた。このものを塩化メチレンに溶かし、
短いアルミナカラムを通して濾過してから濃縮し、残分
をトルエンから再結すると４．１６ｇ（７８％）の描記
化合物が白色の固体（ｍ　ｐ　１０５〜１０６．５℃）
として得られた。ＣＤＣβ３中のＮＭＲスペクトラム（
９０ＭＨｚ）は次の共鳴値を与えた：δ８．４４　（ｓ
、ＬＨ）；　　８．２４　（ｓ、ｌ１ｌ）；６．１６　
　（ｓ、　　ＬＨ）　　；４．７２　（ｓ、　　２１１
）　　；４．４（ｓ、２Ｈ）；３．６　（ｍ、２Ｈ）；
２．６８　　（ｍ。
６Ｈ）；　２．２８　（ｓ、３Ｈ）；　１．０８　（Ｌ
、６Ｈ）。
分析　Ｃ＋　ｂＨｚａｃ　（ｔ　Ｎ：＋Ｏ：＋に対する
計算値：Ｃ，５６，２１；　Ｉ＋、　７．０８；Ｎ、１
２．２９；　（１，１０，３７ 実験値：Ｃ，５６，１４；　Ｈ，６，９７：Ｎ、１２．
２９；　　ｉ、１０゜２９ 劃」− ４−アミノ−２−（２−フェニル−２−オキソエトキシ
）−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル
〕ベンザミド 水素化すｌ・リウム（６０％のもの３２０ｍｇ、８ミリ
モル、ｎ−ペンタンで洗浄された）をＤＭＦ（１５ｍｌ
中に懸濁させたものを攪拌し、これに４−アミノ−５−
クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチルツー２−
ヒドロキシベンザミド塩酸塩（１，２８９ｇ、４ミリモ
ル）を加え、混合物を２０分間攪拌してからクロロアセ
トフェノン（６１９ｍｇ、４ミリモル）を加えた。この
混合物を４時間撹拌し氷冷水（５０ｍＪ）中に注入する
と固体が析出した。これを濾過によって車離し、乾燥し
、メタノールから再結すると８１０ｍｇ　（５０％）の
描記化合物が白色固体（ｍｐ１０５〜４°Ｃ）として得
られた。ＣＤＣ７！３中のＮＭＲスペクトラム（９０Ｍ
Ｈ２）は次の共鳴値を与えた：δ８．６４　　（ｂｓ、
　　ＩＨ）　　；　　　８．２　　（ｓ、　　ＬＨ）　
　；８（ｍ、　　２Ｈ）　　；７．６　　（ｍ、　　３
Ｈ）　　；６．２２　　（ｓ。
ｆＨ）　　；５．３６　　（ｓ、　　２Ｈ）　　；４．
４　　（ｓ、　　２Ｈ）　　；３．５２　　（ｍ、　　
２Ｈ）　　；　２．６４　　（ｍ、　　６Ｈ）　　；　
　１．０１（ｍ、６Ｈ）　　。
分析　Ｃｚ＋１ＩｚｂＣＩ　Ｎ３０３に対する計算値：
Ｃ，６２，４５；　１１．６．４９：Ｎ＋１０−４０：
　　（／！、８．７８実験値：Ｃ，６２，５４；　１１
．６．３９；Ｎ、１０．８３；　　ｃｚ　、８．６８鼾 Ａ）４−アミノ−２−（ブタン−２−オン−３−イル）
オキシ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）−
エチル〕ベンザミド 水素化ナトリウム（６０％のものの４０ｍｇ、１ミリモ
ル、ｎ−ペンタンで洗浄されたもの）をＤＭＦ　（２ｍ
／）中に懸濁させて撹拌し、これに例５において製造さ
れた４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルア
ミノ）エチル〕−２−（２−プロパン−１−イル）−オ
キシベンザミド（０，３４９ｇ、１ミリモル）を窒素気
流下に加えた。この混合物を水素の発生が終了するまで
攪拌してからヨードメタン（０，０’７　ｍ　ｌ　、　
　１６０ｍｇ。
１、１ミリモル）を加え、更に１時間攪拌をつづけた。
混合物を水及び塩化メチレンの間に分配させ、有機相を
水洗し、乾燥し、濃縮したのちに残分を不活性化シリカ
上で塩化メチレン（１００）、メタノール（４，５）、
アンモニア（０，５）の溶剤系を用いるクロマトグラフ
ィに付した。適当な分画を集めると１６０ｍｇの描記化
合物が粘稠な油状物として得られた。ＣＤＣｌ３中のＮ
ＭＲスペクトラム（９０ＭＨｚ）は次の共鳴値を与えた
：６８．２４（ｓ、巾の広いシングレット上にかさなる
、２Ｈ）；６．０８　（ｓ、ＩＨ）；４．７０　（Ｑ、
Ｊ＝５．４Ｈｚ、ＩＨ）；４．４４　（ｓ、２Ｈ）；３
．５６（ｍ、２Ｈ）；　２．６２　（ｍ、６Ｈ）；　２
．２　（ｓ。
３Ｈ）；　１．６　（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）；　
１．０４（ｔ、６Ｈ）。
Ｂ）４−アミノ−２−（ブタン−２−オン−３−イル）
オキシ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エ
チル〕ベンザミド塩酸塩４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−
（２−（ジエチルアミノ）エチルゴー２−ヒドロキシベ
ンザミド塩酸塩（１，９４ｇ、６ミリモル）及び炭酸カ
リウム（４，１６ｇ、３０ミリモル）をＤＭＦ　（１０
ｍｆｆ）中に懸濁させた液を攪拌し、これに３−クロロ
−２−ブタノン（０，９５ｇ、８．９ミリモル）を加え
、混合物を３時間攪拌してから水中に注ぎ塩化メチレン
で抽出した。抽出液を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮し
た。残分を１−プロパツールに溶かし２ＮＨＣ１で処理
してから濃縮すると油状の残分が得られた。このものを
アセトンによって結晶化させ２−プロパツールから再結
するとｔ、ｔｇの描記化合物（ｆｆ１９８℃）が半水相
体として得られた。
分析　Ｃ＋７Ｈｚ６ｃｊ？Ｎ３０ｓ・Ｈ（１・０．５Ｈ
，０に対する計算値：Ｃ，５１，ＯＯ；　Ｉｔ、　６．
８０；Ｎ、１０．５０；　ｌ！、１７．７１ 実験値：Ｃ，５１，２６；　１．６．８６；Ｎ、１０．
５１；　ＣＩｔ　、１７．３８Ｃ）４−アミノ−２−（
ブタン−２−オン−３−イル）オキシ−５−クロロ−Ｎ
−［２−（ジエチルアミノ）−エチル］ベンザミド塩酸
塩４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミ
ノ）エチルゴー２−ヒドロキシベンザミド塩酸塩（１９
，４ｇ、６０ミリモル）、炭酸カリウム（４１，６ｇ、
　０．３モル）及びヨウ化ナトリウム（１０ｇ）をＤＭ
Ｆ　（１００ｍ５）中に攪拌懸濁させ、これに３−クロ
ロ−２−ブタノン（９，５ｇ、８９ミリモル）を加え、
混合物をはげしり攪（牢しながら２時間７０〜８０℃に
加熱してから冷却し、水及び塩化メチレンの間に分配さ
せた。有機相を水洗し、乾燥してから濃縮した。残分を
２ＮＩＩ（ｌで処理し、ｎ−プロパツールと共沸させ、
アセトンから結晶させると１９．０ｇ（８１％）の描記
化合物（ｍｐ１７７〜１７９℃）が得られた。
廻」− ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−〔（３−メチル）−５−ヘキセン−２
−オン−３−イル）オキシベンザミ水素化ナトリウム（
６０％のもの０．２ｇ、５ミリモル、ｎ　−ヘアタンで
洗浄）をＤＭＦ　（ｌｏｍ／）中に攪拌懸濁させ、これ
に４−アミノ−２−（ブタン−２−オン−３−イル）オ
キシ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチ
ル〕ベンザミド（１，７８ｇ、５ミリモル）をＤＭＦ　
（１０ｍｊり中に溶かした溶液を滴下した。水素の発生
が終了したのちに臭化アリル（６９０ｇ、５．７ミリモ
ル）を加え、この混合物を７２時間攪拌してから水及び
塩化メチレンの間に分配させた。有機相を水洗し、乾燥
し、濃縮した。残分を不活性化シリカ上で塩化メチレン
（１００）、メタノール（４）、アンモニア（０，５）
を用いるクロマトグラフィに付した。適当な分画を集め
ると０．５８　ｇの粗生成物が粘稠油状物として得られ
た。このものをエーテルから結晶化させると描記化合物
が白色固体（ｍｐ１３８〜１４０℃）として得られた。
ＣＤ（１！、中のＮＭＲスペクトラム（９０ＭＨｚ）は
次の共鳴値：６８．２４　（ｓ、　　ＩＨ）　　；８．
０（ｂｓ、　　ＬＨ）；　　　５．９２　　（ｓ、　　
ＬＨ）；５．９〜５．０　　（ｍ、　　　４Ｈ）　　　
；　　４．３　　Ｂ　　（ｂｓ、　　　２Ｈ）　　　；
　　３．５８（ｍ、２Ｈ）；　３．０〜２．３　　（ｍ
、８Ｈ）；　２゜２８（ｓ、３Ｈ）；　１．６２　　（
ｓ、３Ｈ）；　１．０４　　（ｔ。
６Ｈ）を与えた。
分析　ＣｚｏＨｓｏＣ７！ＮｘＯ＋ニ対する計算値：　
Ｃ，６０，６７；　Ｉｌ、　７．６８：　Ｎ、１０．６
１実験値：Ｃ，６０，３４；　Ｈ，？、６７；　Ｎ、１
０．５４」 ４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロへキサノン−２
−イル）オキシ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル
〕ベンザミド ４−７ミノー５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチルゴー２〜ヒドロキシベンザミド塩酸塩（６，４
ｇ、２０ミリモル）及び炭酸カリウム（１３，８ｇ、０
．１モル）のＤＭＦ　（３ｊｍ６）中におレプる懸濁物
及び２−クロロシクロヘキサノン（３，８ｇ、２８．６
ミリモル）を４日間攪拌してから水及び塩化メチレンの
間に分配させた。有機相を充分に水洗し、乾燥し、濃縮
した。残分を不活性化シリカ上で塩化メチレン（１００
）、メタノール（４）、アンモニア（０，５）を溶剤系
として使用するクロマトグラフィに付した。適当な分画
を集め更に低圧液体クロマトグラフィによって精製する
と１．０ｇの描記化合物が無色の泡状物として得られた
。ＣＤＣｌ１ｒ中のＮＭＲスペクトラム（９０ＭＨｚ）
は次の共鳴値を与えた：６８．４（ｂｓ、ＩＨ）；　　
８．１６　（ｓ、ＩＨ）；６．１４（ｓ、ＬＨ）；４．
７　（ｍ、４Ｈ）；４．３　（ｓ。
２Ｈ）；３．５６　（ｑ、Ｊ−７，２Ｈｚ、２Ｈ）；２
．６２　（ｍ、６Ｈ）；２．３〜１．４　（ｍ、８Ｈ）
；１．０４　（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）を与えた。
分析　Ｃ＋　ＪｚｓＣＩ　Ｉ’ｈＯｓに対する計算値：
　Ｃ，５９，７５：　Ｉｔ、　１．３９：Ｎ、１１．０
０．　Ｃ１，９，２９ 実験値：Ｃ，５９，４０，１１，７，３２；Ｎ、１０．
９４；　ｃｘ、　８．９９ タロー史 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−〔（２−ヒドロキシイミノ）−プロパ
ン−１−イル〕オキシベンザミドメタノール（２０ｍ＃
）中の４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−プロパノンー１−イル）オキシ
ベンザミド（１，０ｇ、２．９ミリモル）及び塩酸ヒド
ロキシルアミン（０，３ｇ、４．３ミリモル）の混合物
を還流下に１０分加熱してから真空下に濃縮した。残分
を炭酸ナトリウム水溶液及び塩化メチレンの間に分配さ
せた。有機相を乾燥及び濃縮し、残分をメタノールに溶
解し、活性炭で処理し濾過した。濾液を真空下に濃縮し
、残分を酢酸エチル−ｎ−ペンタンから結晶化させると
０．５８ｇ（５６％）の描記化合物（０，２５モルの結
晶水を含む）　　（ｍｐ１１２〜１１３℃）が得られた
。ＣＤ　Ｃｌ　ｚ中のＮＭＲスペクトラム（９０ＭＨｚ
）は次の共鳴値：６９．１６　（ｓ、ＩＨ）；８．３２
　（ｓ、ＩＨ）；６．３６　（ｓ、ＩＨ）；４．７２　
（ｓ、２Ｈ）；４．３６（ｓ、　　２Ｈ）　　；３．６
ｇ　　（ｍ、　　２Ｈ）　　；２．６８（ｍ。
６Ｈ）；　１．９２　（ｓ、巾の広い吸収上にかさなる
：４Ｈ）；　１．１２　　（ｔ、６Ｈ）を与えた。
分析　Ｃ１−１□ｓＣＩ！　Ｎａｐｓ・１／４Ｈ□Ｏに
対する計算値：Ｃ，５３，１８；　１１．７．１１；Ｎ
、１５．５０；　Ｃ１，９，８０ 実験値：　Ｃ，５３，１８；　ＩＩ、　？、０１；Ｎ、
１５．３６；　Ｃｌ、　９．５２ 例１１ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−〔（２−メトキシイミノ）−プロパン
−１−イル〕オキシベンザミド例１０記載の一般法を繰
返したが、塩酸ヒドロキシルアミンの代りに塩酸メトキ
シイミノを使用し、反応を周囲温度（１６時間）で行う
と描記化合物が塩化メチレン−ｎ−ペンタンからの白色
固体（ｍｐ１２１〜１２３℃）として７０％の収率で得
られた。ＣＤＣｌ３中のＮＭＲスペクトラム（９０ＭＨ
２）は例ＩＯのＮＭＲスペクトラムに類似であるが更に
６３．９２＜３Ｈ）におけるシングレットが加わわった
。
分析　ＣＩ？ＨｔｔＣＪ　ＮｇＯｘに対する計算値：　
Ｃ，５５，０５；　ＩＩ、　？、３４：Ｎ、１５．１１
；　Ｃ１，９，５６ 実験値：Ｃ，５４，６９；　Ｈ，７，４８；Ｎ、１４．
９２；　Ｃ１，９，４７ ４注１２ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−１−イル
〕オキシベンザミド 無水エタノール（１５ｍｊり中の４−アミノ−５−クロ
ロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−２−（２
−プロパノン−１−イル）オキシベンザミド（１，２８
ｇ、　３．７ミリモル）及び水素化ホウ素ナトリウム（
８０＋＋＋ｇ、　２．１ミリモル）の混合物を３０分間
還流させてから更に５０＋＋＋ｇ（１，３ミリモル）の
水素化ホウ素ナトリウムを追加し１０分間還流させた。
この混合物を２ＮＨＣ１で酸性にし、真空下に濃縮した
。残分を水及びエーテルの間に分配させエーテル層を捨
てた。水層をＮ　ａ　ｚ　ＣＯ３で塩基性にし固体を濾
取すると０．８０ｇ（７７％）の描記化合物（ｍｐ１４
９〜１５０℃）が得られた。ＣＤＣ１，中のＮＭＲスペ
クトラム（９０ＭＨｚ）は次の共鳴値：６８．４８　（
ｂｓ。
ＩＨ）；８．１６　（ｓ、ＩＨ）；６．２８　（ｓ、Ｉ
Ｈ）。
４．４〜３．４　（ｍ、７Ｈ）：２．６４　（ｍ、６Ｈ
）；１．２６　（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；１．０
８　（ｔ。
３Ｈ）を与えた。
分析　Ｃｌ　ｂＨｚｂｃ　ｊ！　Ｎ５ｖ０３に対する計
算値：　Ｃ，５５，８８；　１１．７．６２；Ｎ、１２
．２２；　Ｃ１’、ｌＯ，３１実験値：Ｃ，５６，０８
；　Ｈ，７，６５；Ｎ、１２．０５ｉ　（Ｊ、　９．８
０ 例１３ ４−アミノ−５−クロロ−２−シアノメトキシ−Ｎ−（
２−（ジエチルアミノ）エチル〕ベンザミド 水素化ナトリウム（６０％のもの４２０５１ｇ。
ｌ０１５ミリモル、ｎ−ペンタンで洗浄）の１０ｍｊ！
ＤＭＦ中の攪拌懸濁物に４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−
（２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベ
ンザミド塩酸塩（１，６１２ｇ、５ミリモル）を加え、
混合物を２０分攪拌してから水浴中で冷却しクロロアセ
トニトリル＜４１８＋＋ｇ、５．５ミリモル）及び臭化
ナトリウム（１００ａ＋ｇ）を加えた。この混合物を冷
時において１時間次いで周囲温度において１６時間攪拌
してから混合物を氷水中に注入し、生じた固体を濾過し
た。この生成物を塩化メチレンに溶解し、アルミナ上で
濾過し、真空下に濃縮すると粗生成物が得られた。
このものをメタノールから再結すると９３０ｍｇ（５７
％）の描記化合物が白色結晶性固体（ｍｐ１８８〜１８
９℃）として得られた。ＣＤＣｌ３中のＮＭＲスペクト
ラム（９０ＭＨｚ）は次の共鳴値：６８．１　　（ｓ、
ＬＨ’）ニア、７８　（ｂｓ、ＩＨ）；６．４４　（ｓ
、　　ＩＨ）　　；４．８４　（ｓ、　　２）１）　　
；４．６０（ｓ、２Ｈ）：３．４３　（ｍ、２Ｈ）；２
．５９　（ｍ。
６１４）；１．０２　（ｔ、６Ｈ）を与えた。
分析　Ｃｌ５ＨｔＩＣＩＮａＯｚに対す、る計算値：　
Ｃ，５５，４７；　Ｈ，６，５２；Ｎ、１７．２５；　
　Ｃｅ　、１０．９２実験値：Ｃ，５５，８５；　１１
．６．５９；Ｎ、１６．９５；　　Ｃ１２，１０，９７
例１４ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（１−シアノ）エトキシベンザミト ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〇２−（ジエチルアミノ
）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩酸塩（４，０
３６ｇ、１２．５ミリモル）、炭酸カリウム（８，５６
ｇ、６２ミリモル）、２−クロロプロピオニトリル（１
，５７ｇ、１７．５４ミリモル）及びヨウ化ナトリウム
（３００ｍｇ）のｌ）４合物をＤＭＦ（１８ｍ＋２）中
で攪拌し５０°Ｃで２０時間加熱してから氷水中に注入
し、濾過すると粗製の固体が得られた。このものを塩化
メチレンに溶解して短いアルミナカラム上で濾過した。
濾液を濃縮し、残分を塩化メチレン−エーテルから再結
すると３．５７ｇ（８４，４％）の描記化合物（ｍｐ１
３９〜１４０℃）が得られた。ＣＤＣ７！、中のＮ　Ｍ
　Ｒスペクトラム（９０ＭＨｚ）は次の共鳴値：δ８．
２　（ｓ、ＬＨ）；７．７５　（ｂｓ、ＩＨ）；６．２
８　　（１，ＬＨ）；４．９７　（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ
。
１１１）ｉ４．５　（ｂｓ、２ｔ（）；３．５４　（ｍ
、２Ｈ）；２．６　（ｍ、６Ｈ）；　１．８Ｂ　（ｄ、
Ｊ＝７．０Ｈｚ。
３　ｔＩ）　　；　１．０２　　（ｔ、　　６　Ｈ）を
得た。
分析　Ｃｚ、Ｉｔ□３Ｃｊ２Ｎ４島に対する計算値：Ｃ
，５６，７１；　Ｈ，６，８４；Ｎ、１６．５３；　ｆ
ｌ、１０．４６ 実験埴：　Ｃ，５Ｇ、６３；　Ｈ，６，９６゜Ｎ、１６
．５３；　ｃｚ、　９．６４ 例１５ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル〕−２−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ
）ベンザミド 水素化ナトリウム（６０％のもの４２０ｍｇ、１０゜５
ミリモル）のＤＭＦ　（１０ｍ１）中における撹拌懸濁
物に４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルア
ミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩酸塩（１
，６１２ｇ、５ミリモルを加え、この混合物を２０分間
攪拌してから氷水で冷却しブロモ酢酸メチル（８３２ｍ
ｇ、　５．４４ミリモル）を加えた。この混合物を冷時
において２０分間次いで周囲温度において１０分間攪拌
してから１０ｍ１の水冷水中に注入した。分離した固体
を濾過し、乾燥すると１．５８　ｇの粗生成物（ｍｐ９
２〜９４°Ｃ）が得られた。このものを塩化メチレン−
エーテルから再結すると１．２１ｇ（６７，６％）の描
記化合物が白色の結晶状固体（ｍｐ９４〜９５°Ｃ）と
して得られた。ＣＤＣｌ３中のＮＭＲスペクトラム（９
０ＭＨｚ）は次の共鳴値：δ８．２　（ｓ、　　ＩＨ）
　　ｉ　６．１６　（ｓ、　　ＬＨ）　　；　４．７＜
ｓ、２Ｈ）；４．４０　　（ｂｓ、２Ｈ）；３．８Ｇ（
ｓ、３８）；３．５４　（ｍ、２Ｈ）；２．６　（ｍ。
６Ｈ）；１．０４　（ｔ、６Ｈ）を与えた。
分析　Ｃ，６１□４ｃ　ｐ、　Ｎ３０４に対する計算イ
直　二Ｃ，５３，７０，１１，６，７６；Ｎ、１１．４
７；　Ｃｊｌ！、　９．８２実験イ直　：Ｃ，５３，５
７，ｉ、　　６．７８：Ｎ、１１．４８；　ＣＬ　９．
９］ 例１６ ４−アミノ−２−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）
−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル〕
ベンザミドアセテートモノヒドラー４−アミノ−５−ク
ロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−ヒ
ドロキシベンザミド塩酸塩（２，０ｇ、６．２ミリモル
）、炭酸カリウム（２，５７ｇ、１８．６ミリモル）、
ヨウ化ナトリウム（０，９３ｇ、６．８ミリモル）及び
２−クロロアセタミド（０，６４ｇ、６．８ミリモル）
の混合物をよく攪拌し７５°Ｃに３時間加熱した。次に
この混合物を真空下に濃縮し、残分を水及び塩化メチレ
ンの間に分配させた。水相を塩化メチレンで２回抽出し
、抽出液を集め、過剰の酢酸で洗ってから真空下に濃縮
した。半固体の残分を塩化メチレン（１５０ｍｆｆ）で
処理して濾過すると無色の同体が得られた。このものを
アセトニトリルから再結すると１．０４ｇ（４１％）の
描記化合物か灰白色の固体（ｍ　ｐ　１１６〜１２５℃
）として得られた。
Ｄ２０中のＮＭＲスペクトラ云（９０Ｍ　Ｉ−１ｚ　）
は次の共鳴値コδ７．８　　（ｓ、　　Ｉ　Ｈ）　　；
　６．２６　（Ｌ　ＦＴ。
ｓ）　：４．８　（ｓ、　２Ｈ）　；３．８　（ｒｎ、
　２旧；３．３　（ｍ、　６Ｈ）　；　１．９５　（ｓ
、　３１１）　；　１．３（ｔ、６Ｈ）を与えた。
分＋ＲＣ１６＋１Ｚ３Ｃ／！　Ｎ４ｏ：＋・ｃＨ３ｃｏ
２Ｈ−Ｈ２ｏ　ニ対スル計算値：　Ｃ，４８，５１；　
１１．６．９４；Ｎ、１３．３１；　Ｃ１，８，４３ 実験値：　Ｃ，４８，３７：　Ｈ，６，８８：Ｎ、１３
．２６：　Ｃ１，８，３２ 例１７ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ
）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド製造例ＩＡの一
製法を繰返したが４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−
（ジエチルアミノンエチル〕−２−メトキシベンザミド
の代りに４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−Ｃ２−（ジメチ
ルアミノ）エチル〕−２−メトキシベンザミド（米特第
１７９３７７１号明細書記載の方法によって製造された
）を用いた。溶剤（ＤＭＦ）を真空下に留去し、残分を
二酸化炭素で飽和された水及び塩化メチレンで処理し、
濃縮し、エタノールで抽出すると８９％の収率で粗生成
物が得られた。このものをシリカゲルカラム上で塩化メ
チレン（９７）、メタノール（３）、アンモニア（０，
３＞の溶剤系を使用するクロマトグラフィに付した。適
当な分画を集めて真空下に濃縮した。残分をメタノール
から結晶化させると描記化合物が無色固体（ｍｐ１６３
〜１６５℃）として得られた。
分析　Ｃ＋　＋Ｈ＋　ｂｃ　ｅ　Ｌｏｔに対する計算値
：Ｃ，５１，２６，）ｌ、　６．６２：Ｎ、１６．３１
；　Ｃ１，１３，７６ 実験値：Ｃ，５１，４６；　）Ｉ、　６．３５；Ｎ、１
６．１２；　ｃｌ、１３．６０ 例１８ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（２，２−ジメチル−１゜３−ジオキ
サラン−４−イル）メトキシベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩酸塩（３，２
２ｇ、１０ミリモル）、４−クロロメチル−２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキサラン（１，６５ｇ、１０ミリ
モル）、炭酸カリウム（２，７６ｇ、２０ミリモル）、
臭化ナトリウム（１，０３ｇ、１０ミリモル）及び４０
ｍｌ１のＤＭＦからなる混合物を還流下に２０時間加熱
した。
ＤＭＦを真空下に留去し、残分を水で処理し、塩化メチ
レンで抽出するとゴム状物質が得られた。
この物質をＨＰＬ〔（高速液体クロマトグラフィー）〔
ウォーターズプレブ（Ｗａｔｅｒｓ　ｐｒｅｐ）　５０
０、シリカカートリッジ、塩化メチレン−２−プロパノ
−ル−濃アンモニア（１００’：１１．５）で？容離〕
を用いて精製した。適当な分画を組合わせると描記化合
物が結晶性固体（１，８ｇ、　ｍｐ　７６〜７８°Ｃ）
として得られた。
分析　Ｃ＋ｗｌ１３ｏＣｉ’　Ｎ：＋Ｏａに対する計算
値：　Ｃ，５７，０６；　Ｉｔ、　７．５６；Ｎ、’１
０．５１；　Ｃ１，８，８７ 実験値：　Ｃ，５６，６５；　Ｉｔ、　７．６９；Ｎ、
１０．４６；　　ｃｚ、８．５３ 例１９ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イ
ル）メトキシベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドのテトラブチル
アンモニウム塩（４，８２ｇ、９．１４ミリモル）を５
　Ｑｍｌのアセトニトリルに溶かした溶液に５−ブロモ
メチル−３−メチルイソキサゾールを加え１．５時間攪
拌した。結晶性生成物を集め乾燥した（２．５３ｇ）。
濾液を濃縮し残分を酢酸エチルから結晶化させると第二
結晶（０，５１Ｇ）が得られた（収＝ｉ、Ｚ８７％）。
分析試料は酢酸エチルから再結した。ｍｐ　ｔ　０９〜
１１１　”Ｃ０分析　Ｃ＋　ｅＨｚｓｃ　ｊ！　Ｎ４０
ｉに対する計算値：Ｃ，５６，７６；　１１．６．６２
；Ｎ、１４．７１；　Ｃ１，９，３１ 実験値：Ｃ，５６，７８：　Ｈ，６，９０：Ｎ、１４．
９’７；　Ｃ７０，９，４０例２０ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（２−（メチルチオ）−エトキシ〕ベ
ンザミド 乾燥ＤＭＦ　（６０ｍｆ）中の４−アミノ−５−クロＬ
、１−Ｎ−Ｃ２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−ヒ
ドロキシベンザミド塩酸塩（１０，０ｇ、３１．０６ミ
リモル）（製造例ＩＡから）、無水炭酸カリウム（１２
，８４ｇ、９３．１６ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（
４，６６ｇ、　３１．０６ミリモル）及び２−クロロエ
チルメチルスルフィド（３，７０ｍ１．４．　ｌ　Ｏｇ
、３７．２６ミリモル）からなる混合物を攪拌し、１０
時間還流させた。溶剤を減圧下に蒸発させ、暗色の半固
体を水及び塩化メチレンの間に分配させた。水酸化ナト
リウム溶液を加えて水層のｐ）ｌを１４にした。混合物
をよく振盪し分液した。水層を塩化メチレンで３回抽出
した。
有機溶剤を集めＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥してから蒸発
させた。得られた固体を１００ｍＪの温アセトニトリル
に溶解し、ダルコ（Ｄａｒｃｏ）　Ｇ　−６０で処理し
、３０ｍｌまで蒸発させ、−１５℃で貯蔵した。
固体を濾過すると３．５６　ｇの描記化合物か灰白色の
結晶（ｍｐＨ８〜１２０℃）として得られた。
分析　ＣｒＪｉｚｈＣＩ　Ｎ３０□Ｓに対する計算値：
　Ｃ，５３，７６；　ｌ（、７，２８；　Ｎ、１１．６
７゜Ｃ１，９，８５；　ｓ、　８．９１ 実、験値：　　Ｃ，５３，６０：　Ｈ，７，３９；　Ｎ
、１１．６９：ＣＩ！、　９．４７；　Ｓ、　９．４３
例２１ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミン
）エチル］　−２−（２−（メチルスルフィニル）エト
キシ〕ベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）　−２−（２−（メチルチオ）エトキシ〕ベ
ンザミド（１，０ｇ、２．２８ミリモル）（例２０にお
いて製造された）及び１．４ＮＨＣ１溶液（３，９７ｍ
ｊ、　５．５６ミリモル）を１５ｍ７！の水に溶かした
溶液を０〜５℃で攪拌し、これにメタ過ヨウ素酸ナトリ
ウム（０，６２５ｇ、２．９２ミリモル）を加えた。暫
時の後に暗色化し始めたこの混合物を０〜５℃で２時間
攪拌した。次にこの混合物を５０ｍ／に稀釈しＮ　ａ　
Ｏ［１溶液によってアルカリ性（ρＩ＋＝１２）にした
。塩化メチレン（５０ｍｊりを加えてよく振盪し、分散
した。水層を塩化メチレンで３回抽出し、有機溶液を集
めて乾燥しく無水ＭｇＳＯ４上）、蒸発させた。暗色の
油状物（０，９６ｇ）が得られこのものは放置すると固
化した。粗生成物をシリカ上において溶剤ＣＨ２Ｃｌ２
：　ＣＨ３０Ｈ：　ＮＨ４ＯＨ（８０：２０：０．５）
で？容離するフラッシュクロマトグラフィに付した。適
当な分画を集めて蒸発させると０．８０ｇ（７７％）の
描記化合物が黄色の樹脂状物として得られ、このものは
放置すると結晶になった。ｍｐＨＯ〜１１４℃。
分析　Ｃｌ６１１Ｚ６ＣＩ　Ｎｉｐ：＋Ｓ　ニ対する計
算値：　　Ｃ，５１，１２；　ＩＩ、　６．９７：　Ｎ
、１１．１８；１１．９．４３；　　Ｓ、８．５３ 実験値：　Ｃ，５０，４２；　ＩＬ　６．９／ｌ　Ｎ、
１０．９１；Ｃ１，９，９４；　　Ｓ、８．３０ 例２２ ４−アミノ−２−（２−ブタノン−３−イル）オキシ−
５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル〕ベ
ンザミド塩酸塩 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドのテトラ−ｎ−
ブチルアンモニウム塩（０，５３ｇ、１、０ミリモル）
をアセトニトリル（６ｍｊり中にン容かした？各法を３
−クロロ−２−）゛タノン（０，１１ｍＲ２Ｏ，１２ｇ
、１．１ミリモル）で処理し２０℃で１６時間攪拌した
。減圧下にアセトニトリルを留去したのちに、残分を１
９ｍ７！の水で処理し、酢酸エチルで抽出した６抽出液
を希炭酸ナトリウム液で洗い、乾燥し濃縮すると油状物
が残り、このものを１．０　ｍ　ｌのＩＮ塩酸によって
モノ塩酸塩に転化させたこの塩を２−プロパノ−ルー酢
酸エチルから結晶化させると描記化合物（ｍｐ１７６〜
１７９℃）が得られた。本物質は例７Ｃにおいて作られ
たものと同一であった。
菜しＬ影 Ａ）４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロヘキサノン
−２−イル）オキシ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エ
チル〕ベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩酸塩（１５ｇ
、４７ミリモル）（製造例ＩＡから）、テトラブチルア
ンモニウムプロミド（１５ｇ、４７ミリモル）、無水炭
酸カリウム（３４，３２ｇ、０．２３４ミリモル）及び
２−クロロ−シクロヘキサノン（８，９ｇ、ロアミリモ
ル）の混合物をＤＭＦ　（６０ｍｇ）中で４日間攪拌し
た。反応混合物を水及び酢酸エチルの間に分配させた。
酢酸エチル溶液を０．４　Ｎ　Ｎ　ａ　ＯＨ及び水で洗
い、１ＮＨｃｊ２　（５０ｍｊりで抽出した。酸性の抽
出液を飽和炭酸ナトリウム溶液によって塩基性にし、塩
化メチレンで抽出した。この抽出液を乾燥し、シリカを
通して濾過し、濾液を濃縮し、濃縮物をペンタンで希釈
した。油状の析出物は放置中に固化し、このものをトル
エン（３０ｍｔ）から結晶化させると描記化合物（ｍｐ
９６〜９９℃）が得られた。
分析　Ｃ＋ｑｌｌｚｓＣｊ！Ｎ５Ｏｉに対する計算値：
　Ｃ，５９，７５；　ＩＩ、　？、３９；　Ｎ、１１．
００：ＣＬ９．２９ 実験値：　　Ｃ，５９，６５；　Ｈ，？、３４；　Ｎ、
１０．６８；Ｃｊ！、９．０３ Ｂ）４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロヘキサノン
−２−イル）オキシ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エ
チル〕ベンザミド硫酸塩４−アミノ−５−クロロ−２−
（シクロヘキサノン−２−イル）オキシ−Ｎ−（２−（
ジエチルアミノ）エチル〕ベンザミド（１９０＋＋＋ｇ
、　０．５ミリモル）を２５ｍ１の２−プロパツールに
溶かし、ｌ　ｍ　ｍｌのＩＮ硫酸で処理した。この溶液
を減圧下に濃縮すると描記化合物（ｍｐ、１７５℃分解
）が得られた。
分析　Ｃ＋Ｊ３゜ＣＩｔＮ３０ｓＳに対する計算値：　
Ｃ，４７，５４：　ｏ、　６．３０；　Ｎ、　８．７５
；Ｃ４！、　’Ｆ、３９：　Ｓ、　６．６８実験値：　
Ｃ，４７，５２：　Ｈ，６，３９；　Ｎ、　８．４６＋
（Ｊ、　　７．２６；　　Ｓ、　　６．８０Ｃ）４−ア
ミン−５−クロロ−２−（シクロへキサノン−２−イル
）オキシ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル〕ベン
ザミド塩酸塩硫酸塩の場合と同様にＩＮ塩酸を使用する
ことによって製造された。ｍｐ１５０〜１５３℃分解。
分析　Ｃ＋　９Ｈ２ＱＣＩＩ　ｔＮｓｏ＊に対する計算
値：　　Ｃｓ５４．５４；　Ｈｔ　６．９９：　Ｎｉ１
Ｏ，０４実験値：　Ｃ，５４，５４；　Ｈ，７，０３；
　Ｎ、　９．９５例２４ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（５−ヘキセン−２−オン−３−イル
）オキシベンザミド塩酸塩水素化ナトリウム（６０％の
もの４００ｍｇ、　１０ミリモル、ｎ−ペンタンで洗浄
）のＤＭＦ（１０ｍｆｆｉ）中の攪拌懸濁物に４−７ミ
ノー５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル
〕−２＝（２−プロパノン−１−イル）−オキシベンザ
ミド（３，４ｇ、１０ミリモル）（例５において製造さ
れた）を窒素気流下に加えた。この混合物を水素の発生
がやむ迄攪拌した。臭化アリル（０，９ｍｊＳ１．２６
　ｇ、　１０．５ミリモル）を加え、１８時間攪拌を継
続した。この混合物を水及び塩化メチレンの間に分配さ
せ、を機相を水洗し、乾燥し。
濃縮して残分を不活性シリカ上で塩化メチレン（１００
）、メタノール（４）、アンモニア（０，５）の溶剤系
を使用するクロマトグラフィに付した。適当な分画を集
めると１．１４ｇの遊離塩基が得られた。このものを１
−プロパツールに溶解し、７ｍｇの２ＮＨ（ｌで処理し
てから濃縮すると油状の残分が得られた。このものをア
セトン−エーテルから結晶させ、生成物を２−プロパツ
ールから再結すると０．５３　ｇの描記化合物（ｍｐ１
７１〜１７３℃）が得られた。Ｄ、Ｏ中のＮＭＲスペク
トラムは次の共鳴値：６７．８８（ｓ。
ＬＨ）：６．４２　（ｓ、１）１）；６．１２〜４．８
８（ｍ、３Ｈ）；３．７６　（ｂｄ、２Ｈ）；３．２８
（ｍ、６Ｈ）；２．８８　（ｂｔ、２８）；２．４　（
ｓ。
３Ｈ）；１．３５　（ｔ、６Ｈ）を与えた。
分析　Ｃ＋ＪｚｑＣＥ　２Ｎ＊Ｏ＋に対する計算値二　
Ｃ，５４，５５，１＋、　６．９！ｌ；　Ｎ、１０．０
４；Ｃｌ　、　１６．９５ 実験値：　Ｃ１５４，２２；　Ｈ，７，１１；　Ｎ、　
９．９０：ＣＮ、１６．５１ 例２５ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（ペンタン−２−オン−３−イル）オ
キシベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−（ジエチルアミノ
）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドのテトラブチル
アンモニウム塩（１０，５ｇ、２０ミリモル）（製造例
３から）をアセトニトリル（１５０ｍ６）中に溶かした
溶液を３−ブロモ−２−ペンタノン（８０％のもの３．
３ｇ、２０ミリモル、不純物として１５％の１−ブロモ
−２−ペンタノンを含む）〔ボロウス（Ｅ、Ｔ、１１ｏ
ｒｒｏｗｓ）、ホランド（Ｄ、Ｏ，Ｈｏ１ｌａｎｄ）及
びケニョン（Ｊ、Ｋｅｎｙｏｎ）著、ジャーナルオブケ
ミカルソサエテイ　（Ｊ、Ｃｈｅｍ。
Ｓｏｃ、）第１０８３頁、（１９４６年）の方法によっ
て得られた〕で処理した。３時間後に溶剤を蒸発させ残
分を酢酸エチル及び水の間に分配させた。
有機相を水洗し、乾燥し、溶剤を蒸発させた。半固体の
残分をエーテルで緩解すると固体になり、これをエーテ
ル−石油エーテルから再結すると１．５ｇの描記化合物
（ｍｐ、７５〜７８°Ｃ）が得らレタ。ＣＤ（１！３中
（７）ＮＭＲスヘクＩ・うＬ　（９０ＭＨｚ）は次の共
鳴値：δ８．２６　　（ｓ、ＩＨ）；８．１４　（ｂｓ
、ＬＨ）；６．１　　（ｓ、ＩＨ）；４．５（Ｌ、ＩＨ
）；４．４　　（ｓ、２Ｈ）；３．６９　　（ｑ。
２Ｈ）；２．６４　（ｍ、６Ｈ）；２．１　　（ｓ、３
Ｈ）；２．１−１．７　（ｍ、　２Ｈ）　；　１．０５
　（ｍ、　９Ｈ）を与えた。
分析　Ｃ＋　５Ｈｚｓｃ　ｌ　ＮｙＯｙに対する計算値
：　Ｃ，５８，４５；　Ｈ，７，６３：　Ｎ、ＩＬ、３
６；Ｃ１，９，５９ 実験値：　Ｃ，５８，３０：　Ｈ，７，６１；　Ｎ、１
１．２０：１．９．２０ 例２６ ４−アミノ−２−（２−ブタノン−１−イル）オキシ−
５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル〕ベ
ンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドのテトラブチル
アンモニウム塩（５，３ｇ、１０ミリモル）をアセトニ
トリル（１００ｍｊｎ　中に溶かした溶液を１−ブロモ
−２−ブタノン（１，５ｇ、１０ミリモル）で処理し、
２０”Ｃで２時間攪拌した。濃縮後の残分を水で処理し
、酢酸エチル及び塩化メチレン−２−プロパツール（５
：　１　）　テ抽出した。不溶の固体物質を集め有機抽
出液と一緒にした。この混合物を濃縮すると粘着性の結
晶性物質になり、これをアセトニトリルー水（４：ｌ）
から再結すると描記化合物（３，１ｇ、８６％）が得う
レタ。ｍｐ　１０３．０〜１０４．５℃分析　Ｃ１７Ｈ
２６ＣＩ　Ｎ５（Ｊ３ニ対する計算値：　　Ｃ，５７，
３７；　Ｈ，？、３７；Ｎ、１１．８１；Ｃ７！、９．
９６ 実験値：　　Ｃ，５７，２１；　Ｈ，１，３４：　Ｎ、
１１．７６；ＣＬ９．６７ 例２７゛ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（ペンタン−２−オン−１−イル）オ
キシベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチルアミノ
）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドのテトラブチル
アンモニウム塩（１０，５４ｇ、２０ミリモル）をアセ
トニトリル（１５０ｒｎｊりに７容かした溶液に１−ブ
ロモ−２−ペンタノン（４５％純度のもの３．３ｇ、ボ
ロウス、ホランド及びケニョン著、ジャーナルオブケミ
カルソサエティ（Ｊ、ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）第１０８３
頁（１，９４６年）の方法による２−ペンタノンの臭素
化における副産物として得られた。ＮＭＲによって確認
〕を加え１６時間攪拌をつづけた。溶剤を蒸発させたの
ちに残分を水及び酢酸エチルの間に分配させた。有機相
を水洗し、乾燥し、溶剤を蒸発させた。残分を不活性シ
リカ上で塩化メチレン（１００）、メタノ−ル（２）、
アンモニア（０，５）の溶ｆｆ１Ｊ系を使用するクロマ
トグラフィに付した。適当な分画を集めると固体が得ら
れ、このものを酢酸エチルから再結すると０．８ｇの描
記化合物（ｍｐＨ２〜１１５℃）が得られた。ＣＤＣｅ
、中のＮＭＲスペクトラム（９０ＭＨｚ）は次の共鳴値
２δ８．４８　　（ｂｔ、ＬＨ）；８．２４　　（ｓ、
ＬＨ）；６．１４　（ｓ、ＩＨ）；４．７　　（ｓ、２
Ｈ）；４．４（ｓ、　２Ｈ）　；３．５６　（ｑ、　２
Ｈ）　；２．６６　（ｍ。
８Ｈ）；１．７　　（ｍ、２Ｈ）；１．０６　←１９Ｈ
）を与えた。
分析　Ｃ＋　ｅｌｌｚｎｃ　ｌ　Ｎ３０３に対する計算
値：　　Ｃ，５８，４５；　Ｈ，？、６３；　Ｎ、１１
．３６実験値：　Ｃ，５Ｂ、１６；　Ｈ，７，６６；　
Ｎ、１１．２８例２８ ４−アミノ−５−クロロ−２−（ペンタン−３−オン−
２−イル）オキシ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチ
ルツーベンザミド塩酸塩 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩酸塩（４，８
３ｇ、　０．０１５ミリモル）（製造例ＩＡから）、２
−ブロモ−３−ペンタノン（２，７２ｇ、０．０１６５
ミリモル）〔マツキントラシュ（Ｊ、Ｍ、Ｍｃｌｎｔｏ
ｓｈ）及びマツセ（Ｇ、Ｍ、Ｍａｓｓｅ）著、ジャーナ
ルオブオーガニックケミストリ−（Ｊ、Ｏｒｇ。
Ｃｈａｒｍ、　）第４０巻第１２９４頁（１９７５年）
によって製造された〕及び炭酸カリウム（４，１４ｇ、
０．０３０ミリモル）の混合物を８０ｍ６の乾燥ＤＭＦ
中で攪拌し、９０〜９５°に２時間加熱した。この混合
物を濾過し、ＤＭＦを減圧下に留去した。油状残分を塩
化メチレンに再び溶解し、順次に水、１．０ＮＮａＯＨ
水溶液及び水で洗いＮａｚＳＯａ上で乾燥した。溶剤を
蒸発させたのちに粗油状物を８６ｇのシリカゲル（２３
０〜４００メツシユ）上で０．２５％のＮ　Ｉ（４０Ｈ
を含む傾斜溶離を使用するフラッシュクロマトグラフィ
に付した。適当な分画を集めて蒸発させると４．３１ｇ
（７７，７％）の淡黄色のゴム状物が得られた。
この遊離塩基（４，３０ｇＳＯ，０１１６，ミリモル）
を７５ｍｍ！のイソプロピルアルコールに溶かし、２．
９０ｍ１の４．０　Ｎ　ＨＣｌ水溶液を加え、溶液を約
３０ｍ１まで濃縮し、冷却し、濾過し、真空中で乾燥す
ると３．８５ｇ（６３，２％）の粗生成物が得られた。
このものをア七ト二トリルから再結すると描記化合物が
白色固体（ｍｐＨ２〜１１５℃）として得られた。
分析　Ｃ＋ａＨｚｓＣＩ　Ｎｚ０ｚに対する計算値：　
　Ｃ，５３，２０：　Ｈ，？、１９；　Ｎ、１０．３４
；（１，１７，４５ 実験値：　　Ｃ，５３，２４；　Ｈ，７，１７；　Ｎ、
ｌＯ，２６；Ｃｊ？　、　１７．４７ 例２９ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−〔（３−メチル）−ブタン−２−オン
−１−イル〕オキシベンザミドＤＭＦ　（３０ｍｌ１）
中の４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２〜　（ジエチル
アミノ）エチルツー２−ヒドロキシベンザミド塩酸塩（
５，８２ｇ、１８ミリモル）、無水炭酸カリウム（１２
，４８ｇ；９０ミリモル）の混合物及び１−ブロモ−３
−メチル−２−ブタノン（４，５ｇ、２７ミリモル；ガ
ウドリ　（Ｍ、Ｇａｕｄｒｙ）及びマークエツト（Ａ、
Ｍａｒｑｕｅｔ）著、オーガニックシンセシス（Ｏｒｇ
、Ｓｙｎ、）　、第５５巻、第２４頁（１９７６年）に
よって製造された〕を２０時間窒素気流下に攪拌した。
この混合物を水（１’５０ｍＪ）中に注入し、固体を集
め、乾燥してトルエンから再結すると描記化合物（４，
８６ｇ、７３％；ｍｐ１０９〜１１０℃）が得られた。
ＮＭＲスペクトラム（９０ＭＨｚ）は次の共鳴値：δ８
．５６　（ｂｔ、ＩＨ）；８．２４　（ｓ、ＩＨ）；６
．１Ｂ　（ｓ、ＬＨ）：４．８　（ｓ、２Ｈ）；４．４
４（ｓ、２Ｈ）；３．５６　（ｍ、２Ｈ）；２．６２（
ｍ、７Ｈ）；　１．２　（ｄ、６Ｈ）；　１．０６　（
ｔ。
６Ｈ）を与えた。
分析　Ｃ＋５ＨｚｉＣｊ！Ｎ＋０＊に対する計算値：　
Ｃ，５８，４５：　Ｈ，７，６３；　Ｎ、１１．３６実
験値：　Ｃ，５８，３８；　Ｈ，？、６３；　Ｎ、１１
．２５例３０ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（３−フェニル−２−プロバノン−１
−イル）オキシベンツ１ミド４−アミノ−５−クロロ−
Ｎ−（２−（ジエチルアミン）エチル］−２−ヒドロキ
シベンザミドのテトラブチルアンモニウム塩（３，４５
ｇ、６．５ミリモル）及びｌ−クロロ−３−フェニル−
２−プロパノン（１，１ｇ、６．５ミリモル）をアセト
ニトリルに溶かした溶液を１８時間２０℃で撹拌した。
減圧下にアセトニトリルを留去したのちに、残分を水で
処理し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を濃縮したの
ちに残分をアルミナ（活性度■）上で溶離液として酢酸
エチルを使用するクロマトグラフィに付した。適当な分
画を組合せると１．１ｇの生成物が得られ、このものを
酢酸エチルから再結すると描記化合物（ｍ９１３８〜１
３９℃）が得られた。
分析　ＣｔｚＨｚｍＣｌ　？ｈＯ＋に対する計算値：　
Ｃ，６３，２２；　１１．６．７１：　Ｎ、１０．０５
；ＣＩ！、８．４８ 実験値：　　Ｃ，６３，２３；　Ｈ，６，７１：　Ｎ、
　９．９２：Ｃ１，８，２８ 例３１ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−〔（３−メチル）ブタン−２−オン−
３−イル）オキシベンザミド−水和物 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチルアミノ
）エチルゴー２−ヒドロキシベンザミドのテトラブチル
アンモニウム塩（１５，８１ｇ、３０ミリモル）をＤｍ
Ｆに溶かした溶液に３−ブロモ−３−メチル−２−ブタ
ノン（４，９５ｇ、３０ミリモル（純度８０％）、ガウ
ドリ及びマークエ・ノド著、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ）、第２６巻、第５６１１頁（１９７０
年）によって製造された］を加えた。２０時間攪拌した
のちに溶剤を蒸発させ、残分を酢酸エチルと水との間に
分配させた。
酢酸エチル層を０．４　Ｎ　Ｎ　ａ　ＯＨ１水で洗い、
乾燥し、溶剤を蒸発させた。残分を不活性化シリカ上で
塩化メチレン（１００）、メタノール（２）、アンモニ
ア（０，５）の溶剤系を使用するクロマトグラフィに付
した。適当な分画を集めると４．８６ｇの油状物が得ら
れた。この内の一部（３，８６ｇ）をアセトニトリル−
水から結晶させ、メタノール−水から再結すると１．２
３ｇの描記化合物（ｍｐ８４〜８８℃）が得られた。Ｃ
ＤＣｌ３中のＮＭＲスペクトラム（９０ＭＨｚ）は次の
共鳴値：６８．２４　（ｓ、ＩＨ）；８．０８　（ｂｓ
、１）［）；５．９２　（ｓ、ＬＨ）；４．３４　（ｓ
、２Ｈ）；３．５８（ｑ、２Ｈ）；２．６　（Ｑ、６Ｈ
）；２．３２　（ｓ。
３Ｈ）；１．６６　（ｓ、２Ｈ）；１．６４　（ｓ、６
Ｈ）；１．０４　（ｔ、６Ｈ）を与えた。
分析　Ｃ＋　ａＨｚｓｃ　ｌ　ＮｘＯｘ・ＩＩｚＯに対
する計算値：　Ｃ，５５，７３；　１１．　？、８０；
　Ｎ、１０．８３；Ｃ１、９，１４；　ＩｈＯ，４，６
７ 実験値：　Ｃ，５５，７５；　ＩＩ、　７．８３；　Ｎ
、１０．７２゜Ｃ１，８，７４；　ＩＩ□０．４．６２
例３２ ４−アミノ−２−（２−ブタノン−３−イル）オキシ−
５−クロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕ベ
ンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ
）エチルゴー２−ヒドロキシベンザミド（１，９０ｇ、
７．３７ミリモル）（例１７において製造された）、炭
酸カリウム（３，０６ｇ、２．２１ミリモル）、ヨウ化
ナトリウム（１，１１ｇ、７．３７ミリモル）及び９１
％３−ブロモ−２−ブタノン（１，’８１ｇ、１２ミリ
モル）をＤＭＦ（３０ｍｌ）中に溶かした溶液を１．５
時間攪拌した。溶剤を真空下に留去し、残分を水及び塩
化メチレンの間に分配させた。水層を塩化メチレンで更
に２回抽出した。抽出液を集め、乾燥し、真空下に濃縮
した。
残分をシリカゲルカラム上で塩化メチレン（９９，５）
、メタノール（０，５）、アンモニア（０，２）の溶剤
系を用いるクロマトグラフィに付した。適当な分画を集
めて真空下に濃縮すると固体が得られた。
このものをアセトニトリルから再結すると１．８５Ｇの
描記化合物が無色の固体（ｍｐ１２４〜１２５°）とし
て得られた。
分析　Ｃ＋５ｌｈｚＣｊ！Ｎ：＋０＋に対する計算値：
　Ｃ，５４，９６；　Ｈ，６，７６；　Ｎ、１２．８２
；ＣＮ、１０．８２ 実験値：　　Ｃ，５５，１７；　Ｈ，６，８６；　Ｎ、
１２．８０；ｃｚ、１０．８３ 例３３ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（２−（２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルプロピル）〕〕オキシベンザミド４−アミノー５クロ
ロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−ヒド
ロキシベンザミドのテトラブチルアンモニウム塩（２，
６４ｇ、５ミリモル）及び１−クロロ−２−ヒドロキシ
−３−フェニルプロパン（０，８５ｇ、５ミリモル’）
　ヲ１０ｍ１のＤＭＦ中に溶かした溶液を還流下に２時
間加熱した。この混合物を減圧下に濃縮した。残分を塩
化メチレンに採り希水酸化ナトリウムで洗い、Ｎａ　ｚ
　Ｓ　０４上で乾燥して濃縮した。生成物を酢酸エチル
から再結すると描記化合物（１，０５ｇ、ｍｐ１５５〜
１５７℃）が得られた。
分析　ｃｚＪ＊。ＣＩ　ＮｓＯ＊に対する計算値：　Ｃ
，６２，９２：　Ｈ，７，２０；　Ｎ、ＩＯ，０１：Ｃ
Ｌ８．４４ 実験値：　Ｃ，６２，７１：　Ｈ，７，２６：　Ｎ、１
０．０１；ＣＪ、８．２７ ■１土 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（２−ヒドロキシイミノブト−３−イ
ル）オキシベンザミド ４−アミノ−２−（２−ブタノン−３−イルＪオキシー
５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ベ
ンザミド塩酸塩（１，１４ｇ、２．９ミリモル）（例７
Ｃにおいて製造された）及び塩酸ヒドロキシルアミン（
０，３ｇ、４．３ミリモル）をメタノール（２０ｍｊり
に溶かした溶液を１５分間還流させた。溶剤を蒸発させ
残分を塩化メチレン及び飽和炭酸ナトリウムの間に分配
させた。
有機相を水洗し、乾燥し、溶剤を蒸発させた。残分を酢
酸エチル及び石油エーテルから結晶化させると描記化合
物（ｍｐＨ３〜１１５℃、０．３７ｇ）が得られた。Ｃ
Ｄ（、ｌ中のＮＭＲスペクトラム（９０ＭＨｚ）は次の
共鳴値：６９．８（ｂｓ。
ＩＨ）；８．１６　（ｓ、ＩＨ）；６．４　（ｓ、ＩＨ
）４．９６　　（ｑ、　　ＬＨ）　　；４．４　　（ｓ
、　　２）（）　　；４．０２〜３．０８　　（ｂｍ、
　　３Ｈ）　　；２．６６　　（ｍ、　　６Ｈ）　　；
１．８４　　（ｓ、　　３Ｈ）　　：　　１．６　　（
ｄ、　　３Ｈ）　　；　　’１．０８（ｔ、６Ｈ）を与
えた。
分析　Ｃ＋ＪｚｑＣＩＮｅＯｓに対する計算値：　Ｃ，
５５，０５；　Ｉｌ、　７．３４：　Ｎ、１５．１１；
ＣＬ９．５６ 実験値：　Ｃ，５４，９１；　１１．７．３４；　Ｎ＋
１４．９７；ＣＬ９．４５ 炭主】 α−（３−アミノ−４−クロロ−６−［Ｎ−（２−（ジ
エチルアミノ）エチル〕】カルバモイルフェノキシ）フ
ェニル酢酸エチルエステル水素化ナトリウム（６０％の
もの０．３６ｇ、９ミリモル、ｎ−ペンタンで洗浄）を
５　ｍ　ｌの乾燥ＤＭＦ中でよく攪拌懸濁させ、これに
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド（２，２８ｇ。
８ミリモル）（製造例ＩＢから）をｌ　Ｏｍｆの乾燥Ｄ
ＭＦ中に溶かした溶液を加えた。水素の発生が終了した
のちにエチルα−ブロモフェニルアセテート（２，１２
ｇ、８．７ミリモル）を５　ｍ　ｌの乾燥ＤＭＦ中に溶
かした溶液を滴下した。更に１８時間周囲温度下に攪拌
したのちに、この混合物を真空下に濃縮し、残分を水（
２００ｎｌ）及び塩化メチレン（７５ｍＪりの間に分配
させた。水相を７５ｍｊ！の塩化メチレンで２回抽出し
た。を機相を集め５　Ｑ　ｍ　ｌの１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液で３回及び食塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮すると３．５ｇ
の油状物が得られ、このものは徐々に結晶化した。ペン
タンで緩解すると３．４ｇの描記化合物（ｍ２８４〜８
７℃）が得られた。ＣＤ　ＣＩｌ　ｓ中のＮＭＲスペク
トラム（９０ＭＨｚ）は次の共鳴値：６８．５５　（ｂ
ｔ、　ＩＨ）　；８．２０　（ｓ、　ＩＨ）　；７．５
０　（ｍ、　　５Ｈ）　　：　６．０９　（ｓ、　　Ｉ
Ｈ）　　；　５．６５（ｓ、ＩＨ）：４．２５　（ｍ、
４Ｈ）；３．５５　（ｍ。
２Ｈ）　　；　２．６０　（ｍ、　　６．Ｈ）　　；　
１．０５　（ｍ、　　９Ｈ）を与えた。
分析　ＣｚＪｓａＣβＮ、０４に対する計算値：　　Ｃ
，６１，６６；　Ｉｔ、　６．７６；　Ｎ、　９．３８
実験値：Ｃ，６１，７５；　ｏ、　６．１６：　Ｎ、　
９．２７例３６ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（２−ヒドラジノ−２−オキソエトキ
シ）ベンザミド三水和物 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ
）ベンザミド（３，５８ｇ、１０ミリモル）（例１５に
おいて製造された）を水中６４％のヒドラジンヒトラー
ド（０，６ｇ、１２ミリモル）及びメタノール”（３ｍ
ｌ）に懸濁させ、これを１時間攪拌すると澄明な溶液に
なった。この混合物を真空下に濃縮し、残分を水から再
結し、乾燥すると３．６５ｇ（８８，６％）の描記化合
物が三水和物（ｍｐ１３０〜１３１℃）として得られた
。
分析　Ｃｌ　５ＨｚＪｓｃ　１２０ｓ・３Ｈ２０に対す
る計算値：　　Ｃ，４３，７３；　１１．７．３４；Ｎ
、１７．００：ＣＬ　８．６０：　ＩＩ□０．１３．１
２実験値：　　Ｃ，４４，０７，１１，？、４６；　Ｎ
、１７．１９；ｃｇ、　　８．７７：　Ｈ２Ｏ，１１，
６０ｆ１１１３７ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（２−（２−アセチルヒドラジノ）−
２−オキソエトキシ〕ベンザミド酢酸塩 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（２−ヒドラジノ−２−オキソエトキ
シ）ベンザミド三水和物（１，０ｇ、２．４３ミリモル
）（例３６において製造された）を１１０℃１０．０２
ｍｍで３時間乾燥すると対応する無水物（８６５ｍｇ）
になった。このものに対し無水酢酸（２４８ｍｇ、２．
４２８ミリモル）を塩化メチレン（５ｍ　Ａ　）中に溶
かした溶液を用いて澄明な溶液になるまで処理した。こ
の溶液を真空下に濃縮すると１．１１５ｇ（１００％）
の描記化合物が白色の吸厖性固体として得られた。
分析　Ｃｌ９Ｈ３゜ＮｓＣＩ　Ｏｈに対する計算値：　
　Ｃ，４９，６２；　Ｌ　６．５８；　Ｎ、１５．２３
；ＣＬ７．７１ 実験値：　　Ｃ，４８，８６：　１１．６．６７；　Ｎ
、１４．８７゜１！、８．２０ 例３８ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（３−（フタルイミド）−プロポキシ
〕ベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（ｉ　（ジエチルアミノ
）エチルゴー２−ヒドロキシベンザミドのテトラ−ｎ−
ブチルアンモニウム塩（１５，８ｇ。
３０ミリモル）（製造例３において製造された）をアセ
トニトリル（５０ｍｌ中に懸？Ｈさせ、これにＮ−（３
−ブロモプロピル）フタルイミドを加え、この混合物を
１６時間周囲適度下にそののち１時間６５〜７０℃で攪
拌した。このものを真空下に濃縮し、残分を水並びにエ
ーテル及び塩化メチレンの１：１混合物の間に分配させ
た。有機相を水で数回洗浄し、乾燥してから小容量に濃
縮すると結晶を生じた。これを濾過し、固体をエーテル
で洗うと１２．３ｇ（８６，７％）の描記生成物が白色
の固体（ｍｌ）１４１〜１４３℃）として得られた。
分析　Ｃｚ＊ＨｚｑＮａＣ１ｔ　Ｏａに対する計算値：
　Ｃ，６０，９４；　ｔｔ＋　６．１８：　Ｎ、１１．
８５：Ｃ１２，７，５ 実験値：　Ｃ，６１，０５；　Ｈ，６，４３：　Ｎ、１
１．８０゜Ｃｌ、　７．６３ 例３９ ４−アミノ−２−（３−アミノプロポキシ）−５−クロ
ロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル〕ベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（３−フタルイミド）プロポキシ〕ベ
ンザミド（４，７３ｇ、１０ミリモル）（例３８におい
て製造された）、６４％ヒドラジンヒトラード（８００
ｍｇ、１６ミリモル）及び無水エタノール（１５ｍ７り
の混合物を澄明な溶液になるまで短時間還流下に加熱し
た。この溶液を１６時間５５〜５７℃に加熱してから２
時間還流させた。冷後の固体を濾去し、エタノールで洗
った。濾液及び洗液を集め真空下に濃縮した。
残分を塩化メチレンに溶かし、不溶の固体を濾去した。
濾液を水洗し、乾燥してから真空下に濃縮すると固体の
生成物が得られた。これを塩化メチレン−ｎ−ペンクン
から再結すると２．９６　ｇ８６．３％）の描記化合物
が白色の固体（ｒｎｐ　１１９〜１２１℃）として得ら
れた。
分析　自ｈＨｚＪｓ’ｃ　ｌ　０ｇに対する計算値：　
Ｃ，５６，０５；　１１．７．９１ｈ　Ｎ、１６．３４
：ＣＪ　、　１０．３４ 実験値：　　Ｃ，５６，０５ｉ　Ｉｌ、　７．９２；　
Ｎ、１６．ｌＯ；Ｃｌ　、　１０．４７ 例４０ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（２”　（メチルアミノ）−２−オキ
ソエトキシ）ベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ
）ベンザミド（１，０７４ｇ、３ミリモル）　（例１５
において製造された）をトルエン中ＩＮメチルアミン（
１０ｍｌり中に！脈濁させ、これに３ｍｌのメタノール
を加え、混合物を１６時間撹拌した。これを真空下に濃
縮し、残分をメタノール−エーテルから結晶化させると
８１５’ｍｇ（７６％）の描記化合物が白色の固体（ｍ
ｐ１４９〜１５１℃）として得られた。
分析　Ｃ＋ＪｚｓＮ４ＣＩ　Ｏｓニ対する計算値：　　
Ｃ，５３，８５；　Ｈ，？、０６；　Ｎ、１５．７０：
（１，９，９４ 実験値：　Ｃ，５３，８５：　）１．７．１６；　Ｎ、
１５．６３；ＣＩｌ、１０．００ 去↓上 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−〔（２−ヒドロキシ）ブドー３−イル
〕オキシベンザミド（スレオ及びエリスロ異性体の混合
物） ４−アミノ−２−（２−ブタノン−３−イル）オキシ−
５−クロロ−Ｎ−〔２−・、（ジエチルアミノ）エチル
〕ベンザミド〔例７ｃにおいて製造された対応する塩酸
塩の１．２ｇ（３，１ミリモル）を飽和炭酸ナトリウム
溶液で処理することにより得られた〕及び水素化ホウ素
ナトリウム（１００＠ｇ）の混合物をエタノール（２０
ｎｊｌ）中で還流下に１時間加熱した。この溶液を濃縮
し、水で稀釈し、２Ｎ塩酸で酸性にしてから飽和炭酸ナ
トリウム溶液で塩基性にした。この混合物を塩化メチレ
ンで抽出すると１．１６　ｇの泡状物が得られた。この
ものを不活性化シリカ上で塩化メチレン（１００）、メ
タノール（２）、アンモニア（０，５）を溶剤系として
使用するクロマトグラフィに付した。適当な分画を集め
ると描記化合物（４７０ｍｇ）がジアステレオ異性体の
泡状混合物として得られた。
ＣＤＣｌ３中のＮＭＲスペクトラム（９０Ｍ　Ｈｚ　）
は次の共鳴値：δ８．５４　（ｂ　ｄ、　　１１１）　
　；　８．２．８．１５　　（２ｓ、ＩＨ）；６．３２
．６．３５（２ｓ。
Ｌ　Ｈ）　　；　４．３６　　（ｓ、　　２Ｈ）　　；
　４．２４〜４　（ｍ。
Ｉ　Ｈ）　　；　４〜２．１２（ｍ、　　３　Ｈ）；２
．８〜２．５２（ｍ、　６Ｈ）　；　１．４１〜０．９
６　（ｍ、　１２Ｈ）を与えた。
分析　Ｃ＋Ｊｚｅ〔（ｌ　Ｎ、、Ｃｈに対する計算値：
　Ｃ，５７，０５：　Ｉ（、７，８９；、Ｌｌｌ、７４
；ＣＬ９．９１ 実験値：　Ｃ，５６，３４：　ｕ、　７．７９；　Ｎ、
１１．５５：ＣＬ？、９．６５ 別１」− ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（エチル−３−メトキシクロトン−４
−イル）オキシベンザミド例３５の一般法を繰返したが
α−ブロモフェニルアセテートの代りに当モル量のエチ
ル３−メトキシ−４−クロロカルボネート（米特第４３
４８３３３号明細書の方法によって製造された）を用い
た。
真空下に溶剤（ＤＭＦ）を留去し、残分を水及び塩化メ
チレンで処理した。有機層を１０％水酸化ナトリウム、
水及び食塩水で洗ってから硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過して濃縮した。粗製の固体をエーテル／塩化メチレ
ンから再結すると描記化合物（ｍｐ１０９〜１１１’Ｃ
）が得られた。
分析　ＣｚｏＨ３ｏＣ１２Ｎ１ｐｓに対する計算値：　
　Ｃ，５５，９９：　Ｈ，７，０６；　Ｎ、　９．８０
実験値：　Ｃ１５５，９６；　Ｈ，７，、Ｑ；　Ｎ、　
９．７７例４３ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）
−オキシベンザミド 例３５記載の一般法を繰返したが、エチルα−フ′ロモ
フェニルアセテートの代りに当モルｍの２−ブロモエチ
ル−１，３−ジオキソランを用い且つ反応混合物を８０
℃に３０．５時間加熱した。溶剤（ＤＭＦ）を真空下に
留去し、残分を食塩水及び塩化メチレンで処理し、有機
層を１０％水酸化ナトリウム及び食塩水で洗い、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。塩化メチレン
／ヘキサンから再結すると描記化合物（ｍｐ９３〜９５
℃）が得られた。
分析　ＣＩ７■２６Ｃｊ！　Ｎｘ０４に対する計算値二
Ｃ，５４，９０；　１１．７．０６；　Ｎ、１１．３０
実験値：　　Ｃ，５４，９８＝）１．７．０７；　Ｎ、
１１．４０炎土↓ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（オキサゾリジン−２−オン−５イル
メチル）オキシベンザミドフマル酸塩 当モル量（６ミリモル）の４−アミノ−５−クロロ−Ｎ
−（２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−ヒドロ、キ
シベンザミドのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩（製
造例３において製造された）及び５−クロロメチル−２
−オキサゾリジノンを１５　ｍ　ｌのＤＭＦ中で撹拌及
び還流下に３時間加熱した。溶剤を留去したのちに残分
を塩化メチレンに溶かし水洗した。Ｍ　ｇＳ　ＯＪ上で
乾燥し、濃縮したのちに２．７ｇの粗生成物が得られた
。このものを活性度■のアルミナ上で溶離剤として５及
び１０％のエタノールを含有する酢酸エチルを使用する
クロマトグラフィによって精製した。１−プロパツール
中の部分的に精製された生成物（１，１ｇ）をフマル酸
（０，３３ｇ）で処理すると０．８１ｇ（３０，５％）
の結晶フマル酸塩（ｍｐ、１６５〜１６７℃）が得られ
た。
分析　（Ｃ，、Ｈ□ｓｃ　ｊ２Ｎ、０オ〕２・Ｃ４Ｈ４
０４に対する計算値：　Ｃ，５１，５２；　Ｈ，６，１
５；　Ｎ、１２．６５；Ｃ７０，８，０１ 実験値：　　’＋５１．２１；　ＩＩ、　６．１８；　
Ｎ、１２．４０；ＣＬ７．９９ 例４５ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）　−２−（２−ピリジノメチル）オキシベン
ザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドのテトラ−ｎ−
ブチルアンモニウム塩（２，６４ｇ、０．００５モル）
（製造例３において製造された）を３０　ｍ　ｌのアセ
トニトリル中に溶かした溶液に２−クロロメチルピリジ
ン（対応する塩酸塩の０．０１モルをＫ　ｚ　ＣＯｓで
中和することによって製造された）を加えた。生じた反
応混合物を１８時間攪拌してから濃縮した。残分を活性
度■のアルミナ上で溶離剤として酢酸エチル及び酢酸エ
チル−エタノール（１００：２）を使用するクロマトグ
ラフィに付すると１．８ｇの精製η：成酸物得られ、こ
のものを２：１の酢酸エチル−ｎ−へキサンから再結し
た。１．４５ｇ（７７％）の描記化合物（ｍｐ８４〜８
５℃）が得られた。
分析　Ｃ＋　ＪｚｓＣＩ　Ｎ＊Ｏｔに対する計算値：　
Ｃ，６０，５５；　１１．６．６９：　Ｎ、１４．８７
；ＣＬ　９．４１ 実験値：　Ｃ，６０，６２；　Ｈ，６，７６；　Ｎ、１
４．８１゜ＣＬ９．３４ 例４６ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）　−２−（２−メトキシエトキシエチル）オ
キシベンザミド 例３５記載の一般法を繰返したがエチルα−ブロモフェ
ニルアセテートの代りに当モル量の１−ブロモ−２−（
２−メトキシエトキシ）エタンを使用した。溶剤（ＤＭ
Ｆ）を真空下に留去し、残分を食塩水及び塩化メチレン
で処理し、有機層を１０％水酸化ナトリウム及び食塩水
で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した
。エーテルから再結すると描記化合物（ｍｐ４９〜５１
℃）が得られた。
分析　Ｃ＋ａＨ３゜ＣＩ　Ｎ：１０４に対する。
計算値：　Ｃ，５５，７２；　Ｈ，７，８１：　Ｎ、ｌ
Ｏ，８３実験値：　　Ｃ，５５，５０；　Ｈ，７，６９
；　Ｎ、１０．７８例４７ ４−アミノ−２−（２−アミノエトキシ）−５−クロロ
−Ｎ−Ｃ２−（ジエチルアミノ）エチル〕−ベンザミド メタノール（１３０ｍｊり中に茶さじ一杯のラネーニッ
ケル（メタノールでよく洗った）を懸濁させ、これに４
−アミノ−５−クロロ−２−シアンメチル−Ｎ−［２−
（ジエチルアミノ）エチル〕ベンザミド（１２，０５ｇ
、３７．１ミリモル）（例１３において製造された）を
加え、この混合物を２、８ｋｇ／ｃｄ　（４０ｐｓｉ）
で５時間水素化した。触媒を窒素気流下に濾去し、濾液
を真空下に濃縮した。
残分を塩化メチレンに溶かしＴ、ＩＮ水酸化ナトリウム
（４Ｘ２５ｍｌ）で洗った。洗液を塩化メチレンで抽出
し、有機相を集め、乾燥し、真空下に濃縮すると５．５
６　ｇの描記化合物が半固体として得られた。これをメ
タノール−エーテルから冷時に再結するとｍ９９７〜９
９℃の分析試料が得られた。
分析　Ｃ＋５ＨｚｓＣＩ　Ｎ４０２に対する計算値：　
　Ｃ，５４，７８；　Ｈ，７，６０；　（Ｊ、１０．７
８；Ｎ、　１７．０４ 実験値：　Ｃ，５４，７１；　Ｈ，？、６４；　（Ｊ、
１０．９１；Ｎ、１６．８１ 例４８ ２−（２−アセチルアミノエトキシ）−４−アミノ−５
−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル〕ベン
ザミド ４−アミノ−２−（２−アミノエトキシ）−５−クロロ
−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル〕ベンザミド（
７８０ｍｇ、２．４ミリモル）　（例４７において製造
された）を塩化メチレン中に溶かした溶液に無水酢酸（
２４５ｍｇ、２．４ミリモル）を加え、混合物を３０分
攪拌した。これを真空下にｔｉｌ？ｆＬ、残分を塩化メ
チレン及び炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配させた。
有機相を濃縮し、残分をシリカ上で塩化メチレン：メタ
ノール：アンモニア（１００：４：０．５）の溶剤系を
使用するフラッシュクロマトグラフィに付した。適当な
分画を集め真空下に濃縮した。残分を塩化メチレン−エ
ーテルから再結すると４４５ｍｇの描記化合物が白色固
体（ｍｐ１４３〜１４５℃）として得られた。
分析　Ｃ＋　ｙｌｌｚｗｃ　Ｉ　Ｎａｐｓに対する　。
計算値：　　Ｃ，５５，０５；　Ｈ，７，３７；　（：
１　、９．５６；Ｎ、　１５．１１ 実験値：　Ｃ，５４，８２；　Ｈ，７，２８；　Ｃ１，
９，７１：Ｎ、１４．５４ 例４９ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（３−（メチル千オ）−プロポキシ〕
ベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドのテトラブチル
アンモニウム塩（１０，５４ｇ、　２０ミリモル）（製
造例３において製造された）をＤＭＦ（１００ｍｊりに
溶かした溶液に１−ブロモ−３−クロロプロパン（３，
２６８ｇ、２．　’ｌ　ｍ　ｌ、２０、７６ミリモル）
を加え、混合物を２時間周囲温度で、その後３０分間４
０℃で攪拌した。この・　混合物を０℃に冷却し、水素
化ナトリウム（６０％鉱油中分散物の１．０ｇ、２５ミ
リモル、ｎ−ペンクンで洗浄）上に窒素気流下に注いだ
。この混合物を冷却下に攪拌し、水素の発生が終了する
までメチルメルカプタンガスを通じた。混合物を３５〜
４０℃で２時間攪拌し、水（７００ｍｊり中に注入し、
１時間放置したのちに生じた固体を吸引濾過し、風乾す
ると７．０６ｇ（９４％）の粗生成物（ｍｐ５８〜５９
℃）が得られた。このものを塩化メチレンに溶かし、シ
リカ及びアルミナを充填した短いカラムを通して濾過し
た。濾液を濃縮し、残分をエーテルから結晶化させると
４．９５ｇ（６６％）の描記化合物が白色の固体（ｍｐ
７９〜８０℃）として得られた。
分析　Ｃ１ワ１１□ｌ！Ｎ３０□Ｓに対する計算値：　
　Ｃ，５４，６１；　Ｉｌ、　７．５５；　Ｃ１，９，
４８；Ｎ、１１．２４：　ｓ、　８．５６ 実験値：　　Ｃ，５４，５６：　）Ｉ、　７．５２；　
（１，９，３８；Ｎ、１１．１０．Ｓ、８．２３ 狭しＬＣＬ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（３−（メチル−スルフィニル）プロ
ポキシ〕ベンザミド ２Ｎ塩酸（５，０ｍ６．１０ミリモル）及び水（２０ｍ
Ａ）中の例４９からの製品の撹拌溶液臼、４９６　ｇ、
４ミリモル）に対し過ヨウ素酸ナトリウム（８５６ｍｇ
、４．０ミリモル）を加えてこの混合物を２．５時間撹
拌した。次にこれを４Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍＮ）で
塩基性とし塩化メチレン（３ｘ３０ｍＦ）で抽出した。
抽出物を真空下に濃縮して残分を不活性化シリカカラム
上で塩化メチレン：メタノール：アンモニア（１００：
３．５二〇、５）の溶剤系を用いてフラッシュクロマト
グラフィに付した。適当な分画を集めて濃縮すると黄色
油状物を与え、これは塩化メチレン−エーテルから結晶
化して７７０ｍｇの描記化合物を淡黄色固体（ｍ９１１
６〜１１７℃）として与えた。
分析　Ｃ＋　ＪｚｓＣＩ　Ｎ３０３Ｓに対する計算値：
　　Ｃ，５２，３’７；　Ｈ，７，２４；　Ｃβ、　９
．０９：Ｎ、１０．７８；　　Ｓ、　　８．２１実験値
：　　Ｃ，５２，３１：　ｔ＋、　７．２５；　Ｃ１，
８，７０；Ｎ、１０．６８；　　Ｓ、　　７．８８例５
１ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル］　−２−（ＩＨ−４，５−ジヒドロ−イミダ
ゾール−２−イル）メトキシベンザミド メタノール（２５ｍｌ中の４−アミノ−５−クロロ−２
−シアノメトキシ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチルアミノ）エチ
ル〕ベンザミド（３，２５ｇ。
１０ミリモル）（例１３において製造された）及び１．
２−ジアミノエタン（０，６ｇ、１０ミリモル）の混合
物を３時間還流加熱した。反応混合物を濃縮して結晶性
残分とし、これを酢酸エチルから結晶化させると描記化
合物（２，７８ｇ、７６％）（ｍｐｌ　４４〜１４５℃
）を与えた。
分析　Ｃ＋ＪｚｂＣ７！ＮｓＯ□に対する計算値：　　
Ｃ，５５，５０；　Ｈ，７，１２：　ｃＩ！、　９．６
４：Ｎ、１９．０４ 実験値：　　Ｃ，５５，６４；　Ｈ，７，２１；　Ｃｊ
２．９．１５：Ｎ、１８．９４ 例５２ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（２−チェノイルメトキシ）ベンザミ
ド ２−チオフェンカルボン酸（２，６ｇ、２０ミリモル）
、塩化チオニル（２，４ｇ、２０ミリモル）及び１−ル
エン（１５ｍ１）の混合物を５流下に１時間加熱した。
反応物を濃縮して油状残分（２，８ｇ）を得た。この油
状物のジエチルエーテル（１０ｍｊＮ中のン容？（ｌを
エーテル（２００ｍ／）中のジアゾメタン〔Ｎ−メチル
−Ｎ−ニトロソウレア（８，１ｇ、８０ミリモル）から
製造された〕の溶液を加えた。２０℃で２時間攪拌した
後に反応物を２０分間かかって塩酸ガス（過剰量）で処
理した。更に２時間攪拌した後に反応混合物を濃縮する
とクロロアセチル−２−チオフェンを暗色油状物（３，
２ｇ）として与えた。この暗色油状物の一部（１，６ｇ
）をアセトニトリル（２５ｍｌ）へ採り４−アミノ−５
−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２
−ヒドロキシベンザミドのテトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウム塩（２，６ｇ、５ミリモル）（製造例３において製
造された）と処理し１８時間攪拌した。濃縮後の残分を
アルミナ（活性度■）上で２％エタノール含有酢酸エチ
ルを溶出剤に用いるクロマトグラフィによって純化する
と描記化合物を与え、これをアセトニトリルから再結（
ｍｐ１３５〜１３９°ｃ）した。
分析　Ｃ，，１（□、ＣＩ　Ｎ、０２Ｓに対する計算値
：　Ｃ，５５，６’７；　Ｈ，５，９０；　Ｎ、１０．
２５；Ｓ、　　７．８２ 実験値：　Ｃ，５５，８６；　Ｈ，５，９１：　Ｎ、Ｌ
Ｏ，１８；Ｓ、７．５４ 例５３ ４−°アミノー５−クロロー２−（２−クロロエトキシ
）−Ｎ−〔２＝　（２−ジエチル７ミノ）エチル〕ベン
ザミド 対応する塩酸塩（５，０ｇ、１６ミリモル）（製造例１
において調製された）から製造された４−アミノ−５−
クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−
ヒドロキシベンザミドのナトリウム塩及びＤＭＦ　（１
５ｍ１）中の水素化ナトリウム（６０％のもの１．３ｇ
、３２．６ミリモル）の攪拌溶液に対し２−クロロエチ
ル−ｐ−トルエンスルフォネート（３，６４ｇ、１６ミ
リモル）ヲ加え、この混合物を周囲温度下に１６時間及
び更に８０〜９０℃に３時間攪拌した。混合物を真空下
に濃縮し残分を食塩水と塩化メチレンとの間に分配させ
た。有機相を水性水酸化ナトリウム、食塩水、水で洗っ
てから乾燥し真空下で濃縮した。
残分をエーテルから再結すると２．０２　ｇの描記化合
物（ｍｐ１５３〜１５４℃）を与えた。
分析　Ｃ＋　５Ｈ２３ＣＩ！　ｔＮ＋Ｏｔに対する計算
値：　Ｃ，５１，７２；　Ｈ，６，６７；　Ｎ、１２．
０６実験値：　Ｃ，５１，７６；　Ｈ，６，６４：　Ｎ
、１１．４２例５４ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミハ
手チル）−２−（２−メチル−２−（１゜３−ジオキソ
ラン）−４−イル〕オキシベンザミド 乾燥されたＤＭＦ（３ｍｆｆ）中の水素化ナトリウム（
ペンタンで洗ったもの）（６０％のもの１、２６　ｇ、
３２ミリモル）のよく攪拌された懸濁物に対しＤＭＦ（
１２ｍｌ）中の４−アミノ−５−クロローＮ−（２−（
ジエチルアミノ）エチル）−２−ヒドロキシベンザミド
（８，５７ｇ、３ミリモル）を３０分間かかって加えた
。１Ａ時間攪拌した後に２−メチル−２−（２−ヨード
エチル）−１，３−ジオキソロン（６，５４ｇ、２７ミ
リモル）〔ジャーナルオブオーガニツクケミストリー第
４８巻第５３８１〜５３８２真（１９８３年）記載の方
法により製造された〕を８分間かかつて加えてから２４
時間攪拌した。次にこの混合物を３００ｍｌの食塩水中
に注入してから塩化メチレン（１００ｍｌずつ）で４回
抽出した。抽出物を合併しを機相を１００ｍｊｌの１０
％水性水酸化ナトリウム及び食塩水で２回洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥してから真空下は濃縮すると、９．
４４ｇの油状物を与えた。このものの５ｇをシリカゲル
カラム上でフラッシュクロマトグラフィに付して純化し
塩化メチレン（９３）、メタノール（７）、アンモニア
（０，２）から成る溶剤混合物で溶出した。適当な分画
を合併し真空濃縮して２．６８　ｇの描記化合物（ｍ９
８４〜８６℃）を与えた。
分析　Ｃ＋Ｊｘ。ＣＩ　Ｎｚ０ａに対する計算値：　　
Ｃ，５７，０５；　１１．７．５８；　Ｎ、１０．５１
実験値：　　Ｃ，５６，８２；　１１．７．５５；　Ｎ
、１０．４０例５５ ４−アミノ−５−クロロ−２−（２−’（ジメチルアミ
ノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（ジエチルア
ミノ）エチル〕ベンザミドメチルアミンの代めにジメチ
ルアミンを使用して例４０記載の一般法を繰返した。６
日間の反応の後に混合物を真空下に濃縮し残分を水と塩
化メチレンとの間に分配させた。有機相を乾燥し真空濃
縮して残分をメタノール−塩化メチレン−エーテルから
結晶化させると描記化合物を白色固体（％モ／Ｉｚの結
晶水含有）（ｍｐ１３０〜１３１℃）として与えた。
分析　Ｃ＋７ｔｌ□ｙｃｊ！Ｎａ０ｉ・１／２）１．０
に対する計算値：　　Ｃ，５３，７４：　　Ｈ，７，４
２；Ｃ１，９，３３；　Ｎ、１４．３６ 実験（ａ：　Ｃ，５４，０９；　　Ｈ，７，１７；Ｃ１
，９，０２：　Ｎ、１４．７４ 例５６ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミン
）エチル）−２−（４−ジエチルアミノ−４−オキソブ
トキシ）ベンザミド 乾燥されたＤＭＦ（３ｍｆｆｉ）中の水素化ナトリウム
（６０％のもの０．５２　ｇ、３ミリモル）（ペンタン
で洗浄済み）のよく攪拌された懸濁物に対し４−アミノ
−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）
−２−ヒドロキシベンザミド（３，４３ｇ、１２ミリモ
ル）（例５３におけるようにして製造された）を加えた
。このものに対し１０ｍｌのＤＭＦを加え、この混合物
を周囲温度下に４０分間攪拌してから約５０’Ｃに１５
分間加温し、次に４−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジエチルブチル
アミド（１，９２ｇ、１１ミリモル）を加えた。次いで
この混合物を６０〜７０　’Ｃに６時間、室温に２日間
、そして更に６０〜７０”Ｃに４時間攪拌した。冷却後
の混合物を４００ｍ７！の食塩水中へ注入し塩化メチレ
ン（４Ｘ　ｌ　００ｍ１）で抽出した。
抽出物を合併し有機相を１００ｍｊ＋の１０％水性水酸
化ナトリウム及び食塩水で２回洗い硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過して真空濃縮すると油状Ｔｈ（３，７５ｇ
）を与えた。このものをシリカゲル上でフラッシュクロ
マトグラフィに付して純化すると１．６４　ｇの描記化
合物を油状物として与えた。
分析　Ｃ２ＩＨｚｓＣＩ　Ｎａ０３に対する計算値：　
　Ｃ，５９，０６；　Ｈ，８，２８；　Ｎ、１３．１２
実験値：　　Ｃ，５７，７１；　Ｈ，８，１５；　Ｎ、
１２．７１例５７ ２−（２−アセトキシエトキシ）−４−アミノ−５−ク
ロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル〕ベンザミ
ド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドのテトラブチル
アンモニウム塩（５，２７ｇ、１０ミリモル）（製造例
３において製造された）のアセトニトリル（１００ｍｉ
り及び２−ブロモエチルアセテート（２ｇ、１２ミリモ
ル）中の溶液を４８時間攪拌した。溶剤を蒸発させた残
分を酢酸エチルと水との間に分配させた。有機相を氷冷
された０、　４　Ｎ水酸化ナトリウム溶液で、次いで水
で洗い、乾燥後に溶剤を蒸発させた。塩化メチレン（１
００）、メタノール（２）、アンモニア（０，５）の溶
剤系を用いる不活性シリカ上で残分をクロマトグラフィ
に付した。適当な分画を合併して溶剤を蒸発させると描
記化合物（３，１８ｇ、８５％）から成る残分が得られ
た。トルエンから結晶させると分析試料（ｍｐ１０１〜
１０２℃）を与えた。
分析　Ｃ＋　ＪｔｂＣＩ　Ｎ３０ｅに対する計算値：　
Ｃ，５４，９１；　Ｈ，７，０５；　Ｎ、１１．３０実
験４Ｍ、　：　　Ｃ，５４，８６：　ＩＩ、　？、０１
；　Ｎ、１１．２８例５８ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（４−（メチルスルフィニル）−ブト
キシ〕ベンザミド Ａ）４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルア
ミノ）エチル）−２−（４−（メチルチオ）ブトキシ〕
ベンザミド ＤＭＦ　（１５０ｍｆｆ）中の４−アミノ−５−りｏロ
ーＮ　−（２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−ヒド
ロキシベンザミドのテトラブチルアンモニウム塩（１５
，８２ｇ、３０ミリモル）（製造例３において製造され
た）及び１，４−ジブロモブタン（６，４８ｇ、３０ミ
リモル）の混合物を２４時間攪拌した。この溶液を冷却
して水素化すトリウム（１，５ｇ、３７．５ミリモル、
ペンタンで洗浄されたものの６０％乳濁物）を有する５
　００ｍｌのフラスコの中へ注入した。このＱｆＱ物を
水冷し、攪拌してこの混合物中へメチルメルカプタンを
水素発生がＷむまで通人した。透明溶液を３５〜５０℃
に５時間加熱し、１４００ｍ１！の水の中へ注入してか
ら酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、乾燥して溶
剤を蒸発させた。残分について塩化メチレン（１００）
　、メタノール（２）、アンモニア（０，５）の溶剤系
を用いて不活性化シリカ上のクロマトグラフィ処理に付
した。２種の化合物即ち（１）１．４−ビス（４−アミ
ノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル
〕−２−オキシベンザミド）ブタン（ｍｐ１７２〜１７
６℃）及び（２）描記化合物（２，５ｇ）が得られ、該
後者の化合物を２−プロパツールから結晶化させるとｍ
ｐ１０１〜１０３℃をボした。
分析　Ｃ＋　１ｌｌ１３０ｃ　ｌ　Ｎ３０２Ｓに対する
計算値：　　Ｃ，５５，７２；　ＩＩ、　７．７９；　
Ｎ、１０．８３゜Ｃ１，９，１４；　Ｓ、　８．２７ 実験値：　Ｃ，５５，５９：　）１．７．８’７；　Ｎ
、１０．８１：（１，９，２６；　Ｓ、　８．１９ Ｂ）４〜アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルア
ミノ）エチル）−２−（４−（メチル−スルフィニル）
ブトキシ〕ベンザミド４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（
２−（ジエチルアミノ）エチル）　−２−（２・−（メ
チルチオ）エトキシ］ベンザミドの代りに上記工程Ａか
ら得られた製品を使用し、例２１の一般抛作を繰返し、
シリカ上のクロマトグラフィ及び塩化メチレン−エーテ
ルからの結晶化を行って描記化合物が７８％の収率でｍ
ｐｓｏ〜８３℃を示す固体として得られた。
分析　Ｃｌ１ｌＨ３゜ＣＩｔ　Ｎ５ＯｓＳに対する計算
値：　　Ｃ，５３，５１；　Ｈ，７，４９；　Ｎ、１０
．４０；Ｃ１，８，７８；　ｓ、　７．９４ 実験値：　　Ｃ，５３，７０；　Ｈ，７，７２：　Ｎ、
１０．３６；ＣＩｌ、　８．４０：　Ｓ、　７．７８例
５９ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（２−（１−ピロリジニル）−２−オ
キソエトキシ〕ベンザミドメタノール（１０ｒｒｌ）中
の４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−（２−メトキシ−２−オキソエトキ
シ）ベンザミド（１，０７ｇ、３ミリモル）　（例１５
において製造された）及びピロリジン（０，９５２ｇ、
２３ミリモル）の溶液を終夜還流させた。溶剤を蒸発さ
せ残分を塩化メチレン（１００）、メタノール（２，５
）、アンモニア（０，５）の溶剤系を用いる不活性化シ
リカ上のクロマトグラフィに付した。適当な分画を合併
し溶剤を蒸発させ残分を２−プロパツールから結晶化さ
せ、メタノール−エーテルから再結すると描記化合物（
０，８６ｇ）（７２％）（ｍｐ１６０〜１６２℃）を与
えた。
分析　ＣＩｑＨｔｑＣＩＮａＯｓ・１／４Ｈオ０に対す
る計算値：　Ｃ，５６，８４；　Ｈ，？、４０：Ｎ、１
３．９６ 実験値：　Ｃ，５６，８９；　ｔｔ、　７．２４：Ｎ、
１３．６７ 例６０ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（２−（エチルスルフィニル）−エト
キシ〕ベンザミド Ａ）４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルア
ミノ）エチル）−２−（２−エチルチオ）−エトキシ〕
ベンザミド ２−クロロエチルメチルスルフィドの代りに２−クロロ
エチルエチルスルフィドを使用し例２゜の一般操作を繰
返すことにより描記化合物がアセトニトリルから灰白色
固体（ｍｐ９２〜９４℃）として収率６１％で得られた
。
分析　Ｃ１フ（Ｉ□ｓＣＩ　Ｎ！Ｏ□Ｓに対する計算値
：　　Ｃ，５４，６０：　Ｈ，？、５５；　Ｎ、１１．
２４：ＣＬ　９．４８；　Ｓ、　８．５８ 実験値：　　Ｃ，５４，１４；　Ｈ，？、５７；　Ｎ、
１０．９７：Ｃ１，９，０３；　ｓ、　８．５８ Ｂ）４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルア
ミノ）エチル）−２−（２−（エチル−スルフィニル）
エトキシ〕ベンザミド上記工程Ａから得られた製品を用
いて例２１の操作を行い、アセトニトリルから再結する
と描記化合物が５３％収率において明黄色の光輝ある結
晶（ｍｐ１４０〜１４２℃）として得られた。
分析　ＣｌｔＨｚｓＣｊｌｌｌｌｓＯｓＳ　ニ対する計
算値：　Ｃ，５２，３６：　Ｉｌ、　７．２４：　Ｎ、
１０．７８；ＣＪ、　　９．０９：　　ｓ、　　８．２
２実験値：　Ｃ，５２，５６；　Ｈ，７，３８，Ｎ、１
０．７５：・ＣＬ　　８．８９：　　Ｓ、８．２１例６
１ シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−（３−（４
−フルオロフェノキシ）プロピルツー３−メトキシ−４
−ピペリジニル）　−２−（２−（メチルチオ）エトキ
シ〕ペンザミドモノヒドラートＡ）シス−４−アミノ−
５−クロロ−Ｎ−（１−（３−（４−フルオロフェノキ
シ）プロピルツー３−メトキシ−４−ピペリジニル）−
２−ヒドロキシベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチルツー２−メトキシベンザミドの代りにシス−４
−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−（３−（４−フルオ
ロフェノキシ）プロピルツー３−メトキシ−４−ピペリ
ジニル）−２−メトキシベンザミド（２ｇ、４．３ミリ
モル）〔欧州特許出願公開第７６５３０号明細古（１９
’８３年）記載の方法によって製造された〕を使用して
製造例１の一般操作を繰返した。生成物を２−プロパツ
ールから結晶化させると５４％の収率で描記化合物（ｍ
９１４６〜１４８℃）を与えた。
分析　ＣｚｚＨｚｑＣＩ　ＦＮ３０４　ニ対する計算値
：　　Ｃ，５８，３４；　Ｈ，６，０１：　Ｎ、　９．
２８：（１，７，８３ 実験値：　Ｃ，５８，３１；　ｎ、　６．１９：　Ｎ、
　９．１２；（１，７，８８ Ｂ）シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−（３−
（４−フルオロフェノキシ）プロピルクー３−メトキシ
−４−ピペリジニル）−２−〔２−（メチルチオ）エト
キシ〕ベンザミドモノヒドラート 上記工程Ａからの製品（０，４５ｇ、１ミリモル）をア
セトニトリル（１０ｍ／）中の水素化ナトリウム（４０
ｍｇ、６０％のもの１ミリモル、石油エーテルで洗浄済
み）の攪拌懸濁物に対して加え、これに更にテトラブチ
ルアンモニウムプロミド（０，３２ｇ、１ミリモル）を
加えた。反応混合物を４０℃に１５分間加熱してから２
−クロロ−エチルメチルスルフィド（０，４４ｇ、４ミ
リモル）及びヨウ化カリ　（５０ｍｇ）を加えた。この
混合物を２時間還流加熱した。溶剤を蒸発させて残分を
酢酸エチル（塩化メチレン１０％含有）と水との間に分
配させた。有機層を乾燥し溶剤を蒸発して残分を得た。
この残分を２−プロパツールから結晶させると０．２６
ｇ（５０％）の描記化合′４！！Ａ（ｍｐ５８〜６０℃
）を生成した。
分析　ＣｚｓＡ＊１ＣＩ　ＦＮｘＯｓＳ・１（２０に対
する計算値：　Ｃ，５５，１８；　Ｈ，６，４８；　Ｎ
、　７．７２実験値：　　Ｃ，５５，４６；　Ｈ，６，
４２；　Ｎ、　７．４７例６２ シス−４−アミノ−２−（２−アミノ−２−オキソエト
キシ）−５−クロロ−Ｎ−（１−（３−（４−フルオロ
フェノキシ）プロピルクー３−メトキシ−４−ピペリジ
ニル）ベンザミドセスキヒトラード シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−１１−（３−（４
−フルオロフェノキシ）プロピルクー３−メトキシ−４
−ピペリジニル）−２−ヒドロキシベンザミド（１，３
５ｇ、３ミリモル）（例６１工程Ａで製造された）をア
セトニトリル（２０ｍ　ｌ　）中の水素化ナトリウム（
０，１２ｇ、３ミリモルの６０％乳濁物、石油エーテル
で洗浄済み）の攪拌懸濁物へ加え、次いでテトラブチル
アンモニウムプロミド（０，９６ｇ、３ミリモル）を加
えた。反応混合物を４０℃に１５分間加熱してからメチ
ルブロモアセテート（０，９２ｇ、６ミリモル）で処理
した。攪拌２日間の後に反応混合物を水と酢酸エチルと
の間に分配させた。有機相を乾燥し、真空濃縮してから
残分を塩化メチレン（１００）、メタノール（２）、ア
ンモニア（０，５）の溶剤系の使用下に不活性化シリカ
上のクロマトグラフィに付した。適当な分画を合併して
溶剤を蒸発させた。メタノール添加により塩化メチレン
中に該残分を溶かしこの溶液に冷時アンモニアガスを飽
和させた。３０分間の後に溶剤を蒸発させ残分をエタノ
ール−水から結晶化させると０．３ｇの描記化合物をセ
スキヒトラード（１９％）（ｍｐ１７３〜１７５℃）と
して生成した。
分析　Ｃ２４Ｈ３゜ＣＩＦＮ４０５・ｔ−ｔ／ｚ＋＋ｉ
ｏに対する計算値：　Ｃ，５３，７８，）Ｉ、　６．２
０：Ｎ、１０．４５ 実験値：　　Ｃ，５３，５９；　Ｈ，６，２１；Ｎ、１
０．３６ 上記化合物は下記の別法によっても又製造され得る。
シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−（３−（４
−フルオロフェノキシ）プロピルクー３−メトキシ−４
−ピペリジニル）−２−ヒドロキシベンザミド（０，６
８ｇ、１．５ミリモル）（例６１、工程Ａで製造された
）をアセトニトリル（１０ｍＩ２）中の水素化ナトリウ
ム（６０ｍｇ、１．５ミリモルの６０％乳濁物、石油エ
ーテルで洗浄済み）の攪拌懸濁物に対して加え、続いて
テトラブチルアンモニウムプロミド（０，４８ｇ、１．
５ミリモル）を加えた。反応混合物を４０°Ｃに１５分
間加熱して透明）容？夜を得てからクロロアセタミド　
（０，５６ｇ、６ミリモル）及びヨウ化カリ（０，２５
ｇ）と処理し加熱還流させた。溶剤を蒸発させて残分を
酢酸エチルと水との間に分配させた。有機層からの残分
を塩化メチレン（１００）、メタノール（２）、アンモ
ニア＜　０．５　）の溶剤系の使用下に不活性化シリカ
上のクロマトグラフィに付した。適当な分画を合併し残
分（０，２ｇ）をエタノール−水から結晶化させると描
記化合物を（６０ｍｇ）　　（ｍｐ　１７３〜１７５℃
）として生成した。
塑１６３ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（２−メトキシプロパン−１−イル）
オキシベンザミド ３−ブロモ−３−メチル−２−ブタノンの代りに等モル
量の１−クロロ−２−メトキシプロパンを使用して例３
１の一般操作を繰返すことにより描記化合物が得られた
。クロマトグラフィの再度の施行後の純度は〉９５％（
ＨＰ　Ｌ　Ｃ’）であった。
分析　ＣＩ？ＩＩ□、ＣＩ　Ｎ３０３に対する計算値：
　Ｃ，５７，０５；　Ｈ，７，８９；　Ｎｉ１１．７４
：Ｃｍ！、９．９１ 実験値：　Ｃ，５６，８５：　Ｌ　７．９２；　Ｎ、１
１．５６；ｃＩｌ、９．９０ 例６４ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−、（ジエチルアミ
ノ）エチル）−２−〔（２−ヒトワキシー２−メチル）
プロパン−１−イル〕オキシベンザミド。
３−ブロモ−３−メチル−２−ブタノンの代りに当モル
量の１−クロロ−２，３＝エポキシ−２−メチルプロパ
ンを用いて例３１の一般操作を繰返し、かようにして得
られた中間物を例４１記載の操作により水素化ホウ素ナ
トリウムで還元して描記化合物（ｍｐ８７〜８９℃）を
生成させた。
例６５ １−クロロ−２，３−エポキシ−２−メチルプロパンの
代りに当モル量の２−クロロ−３，４−エポキシ−３−
メチル−ブタンを用いて例６４の−ｉ操作を操返すこと
により４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔（２−ヒドロキシ−２−メチ
ル）ブドー３−イル〕オキシベンザミドが製造された。
肛１ １−クロロ−２−メトキシプロパンの代りに当モル量の ２−クロロ−３−メトキシブタン、及び２−クロロ−３
−メトキシ−３−メチルブタンを夫々使用することによ
りスレオ−及びエリスロ−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ
−〔（２−ジエチルアミノ）エチル］’−２’−〔（２
−メトキシ）ブドー３−イル］オキシベンザミド、及び
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔（２−ジエチルアミノ
）エチル〕−２−〔（２−メトキシ−２−メチル）ブド
ー３−イル〕老キシベンザミドの混合物が製造された。

Claims (36)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式１ ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔但し式中Ｒ＾３は水素であるか又はＲ＾４とＲ＾５と
    が夫々水素である場合にＲ＾３は（低級）アルコキシで
    あり；Ｒ＾４は水素、アミノ又は（低級）アルコキシで
    あり；Ｒ＾５は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリ
    フルオロメチル、（低級）アルキルチオ、（低級）アル
    カンスルフィニル、（低級）アルカンスルホニル、スル
    ファミル又はＲ＾６−Ｃ−であり、或はＲ＾４とＲ＾５
    とは一緒になつて−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−であり； Ｒ＾６は（低級）アルキル、（低級）アルケニル又は（
    低級）アルキニルであり； Ｒ＾１は ▲数式、化学式、表等があります▼ であつて該式中ｎは１〜４の数値であり、；Ｒ＾７とＲ
    ＾８とは同じか又は異つていて（低級）アルキル、（低
    級）アルケニル、（低級）アルキニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ であり、 Ｒ＾１＾０は水素又は（低級）アルコキシであり；Ｒ＾
    １＾７Ｈ水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（低級）アルキ
    ル又は（低級）アルコキシであり、 Ａは酸素又は▲数式、化学式、表等があります▼であり
    ； Ｒ＾２は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼ であり； Ｘは酸素、イオウ又は−ＮＯＲ＾１＾６であり、Ｚは−
    （ＣＨ＿２）＿ｐ−、Ｏ、Ｎ又は−Ｓ−であり、 Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
    式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ピリジル又はオキサゾリジニルであり、 ｍは２又は３であり； ｐは０、１又は２であり； ｑは０〜４の数値であり； ｒは２又は３であり； Ｒ＾９は水素又は（低級）アルキルであり；Ｒ＾１＾１
    、Ｒ＾１＾２、Ｒ＾１＾３、Ｒ＾１＾５、及びＲ＾１＾
    ６は同じか又は異つていて水素、（低級）アルキル、（
    低級）アルケニル、（低級）アルキニル、（低級）アル
    コキシ（低級）アルキル、炭素原子数５〜７のシクロア
    ルキルであるか或は ▲数式、化学式、表等があります▼ であるが但しＲ＾１＾１、Ｒ＾１＾５又はＲ＾１＾６が
    （低級）アルケニル又は（低級）アルキニルである場合
    には不飽和炭素原子は酸素原子又は窒素原子に対し直接
    付加せず； Ｒ＾１＾４は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低
    級）アルケニル、（低級）アルキニル、炭素原子数５〜
    ７のシクロアルキル、ヒドロキシ、（低級）アルコキシ
    、（低級）アルケニルオキシ、（低級）アルコキシカル
    ボニル（低級）アルケニル、ヒドラジノ、アセチルヒド
    ラジノ、チェニル、フェニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ であり； Ｒ＾１＾８及びＲ＾１＾９は同じか又は異つていて水素
    又は（低級）アルキルであり、 Ｒ＾２＾０とＲ＾２＾１とは夫々水素であるか又は一緒
    になつて ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ を表わし； 或はＲ＾１＾２とＲ＾１＾３とはそれらに付着する炭素
    原子と共に炭素原子数５〜７の飽和環を形成し、該環は
    酸素、イオウ及び窒素から成る群から選ばれる少くとも
    ひとつのヘテロ原子を任意に有するものであり； もしくはＲ＾１＾２とＲ＾１＾４とはそれらに付着する
    炭素原子と共に５〜７個の原子を有する飽和環又は不飽
    和環を形成し、該環は酸素、イオウ及び窒素から成る群
    から選ばれる少くともひとつのヘテロ原子を任意に有す
    るものであり； 或はＲ＾１＾４とＲ＾１＾５とはそれらに付着する炭素
    原子及び酸素原子と共に酸素含有飽和３〜７員環を形成
    する〕を有する化合物又はその製薬学上許容可能の無毒
    性の塩、水和物、溶媒和物、或は第４級アンモニウム塩
    。
  2. （２）化合物が式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （但しＲ＾１は ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ であり； ｎは１〜４の数値であり； Ｒ＾７とＲ＾８とは同じか又は異つていて（低級）アル
    キル、（低級）アルケニル又は（低級アルキニル）であ
    り； Ｒ＾１＾０は水素又は（低級）アルコキシであり；Ｒ＾
    ２は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 又は▲数式、化学式、表等があります▼ であり； Ｘは酸素、イオウ又は＝ＮＯＲ＾１＾６であり、Ｚは−
    （ＣＨ＿２）＿ｐ−、Ｏ、Ｎ又は−Ｓ−であり； Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
    式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ピリジル又はオキサゾリジニルであり； ｍは２又は３であり； ｐは０、１又は２であり； ｑは０〜４の数値であり； ｒは２又は３であり； Ｒ＾９は水素又は（低級）アルキルであり；Ｒ＾１＾１
    、Ｒ＾１＾２、Ｒ＾１＾３、Ｒ＾１＾５及びＲ＾１＾６
    は同じか又は異つていて水素、（低級）アルキル、（低
    級）アルケニル、（低級アルキニル）、（低級）アルコ
    キシ（低級）アルキル又は炭素原子数５〜７のシクロア
    ルキルであるが但しＲ＾１＾１、Ｒ＾１＾５又はＲ＾１
    ＾６が（低級）アルケニル或は（低級）アルキニルであ
    る場合には不飽和炭素原子は酸素又は窒素原子に直接付
    着せず； Ｒ＾１＾４は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低
    級）アルケニル、（低級）アルキニル、炭素原子数５〜
    ７のシクロアルキル、（低級）アルコキシ、ヒドロキシ
    、（低級）アルケニルオキシ、ヒドラジノ、（低級）ア
    ルコキシカルボニル（低級）アルケニル、アセチルヒド
    ラジノ、チェニル、フェニル、又は ▲数式、化学式、表等があります▼ であり； Ｒ＾１＾８とＲ＾１＾９とは同じか又は異つていて水素
    又は（低級）アルキルであり； Ｒ＾２＾０とＲ＾２＾１とは夫々水素であるか又は一緒
    になつて ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ を表し； 或はＲ＾１＾２とＲ＾１＾４とはそれらに付着する炭素
    原子と共に原子数５〜７の飽和環又は不飽和環を形成し
    、該環は酸素、イオウ及び窒素から成る群から選ばれる
    少くとも１個のヘテロ原子を任意に有するものであり； 或はＲ＾１＾４とＲ＾１＾５とはそれらに付着する炭素
    原子及び酸素原子と共に飽和された酸素含有の３〜７員
    環を形成する〕を有する化合物又はそれらの無毒性の製
    薬学上許容可能の塩、水和物、溶媒和物、或は第４級ア
    ンモニウム塩である特許請求の範囲第（１）項記載の化
    合物。
  3. （３）化合物が式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔但し式中Ｒ＾７とＲ＾８とは同じか又は異つていてエ
    チル又はメチルであり； Ｒ＾２は −ＣＨ＿２ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＲ＾１＾１、−ＣＨ＿
    ２ＣＨ＿２ＯＲ＾１＾１、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
    化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼ であり； Ｘは酸素、又は＝ＮＯＲ＾１＾６であり、 Ｒ＾９は水素又は（低級）アルキルであり；Ｒ＾１＾１
    、Ｒ＾１＾２、Ｒ＾１＾５及びＲ＾１＾６は同じか又は
    異つていて水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニ
    ル、（低級）アルキニル、（低級）アルコキシ（低級）
    アルキル或は炭素原子数５〜７のシクロアルキルである
    が但しＲ＾１＾１、Ｒ＾１＾５又はＲ＾１＾６が（低級
    ）アルケニル又は（低級）アルキニルである場合には不
    飽和炭素原子は酸素原子又は窒素原子に直接付着せず； Ｒ＾１＾４は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低
    級）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、（低級）ア
    ルコキシカルボニル（低級）アルケニル、アセチルヒド
    ラジノ、チェニル、フェニル、フェニル（低級）アルキ
    ル又は ▲数式、化学式、表等があります▼ であり； Ｒ＾１＾８とＲ＾１＾９とは同じか又は異つていて水素
    或はメチルであり； 或はＲ＾１＾２とＲ＾１＾４とはそれらに付着する炭素
    原子と共に原子数５〜７の飽和環又は不飽和環を形成し
    、該環は酸素、イオウ及び窒素から成る群から選ばれる
    少くとも１個のヘテロ原子を任意に有するものであり； 或はＲ＾１＾４とＲ＾１＾５とはそれらが付着する炭素
    原子及び酸素原子と共に酸素含有の飽和の３〜６員環を
    形成しする）を有する化合物又はそれらの無毒性の製薬
    学上許容可能の塩、水和物、溶媒和物或は第４級アンモ
    ニウム塩である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物
    。
  4. （４）化合物が４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（
    ジエチルアミノ）エチル〕−２−（２，２−ジメトキシ
    エトキシ）ベンザミド又はその無毒性の製薬学上許容可
    能の塩、水和物、エステル或は第４級アンモニウム塩で
    ある特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
  5. （５）化合物が４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（
    ジエチルアミノ）エチル〕−２−〔（２−メトキシエト
    キシ）メチルオキシ〕ベンザミド又はその無毒性の製薬
    学上許容可能の塩、水和物、エステル或は第４級アンモ
    ニウム塩である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物
    。
  6. （６）化合物が４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（
    ジエチルアミノ）エチル〕−２−（２−プロパノン−１
    −イル）オキシベンザミド又はその無毒性の製薬学上許
    容可能の塩、水和物、エステル或は第４級アンモニウム
    塩である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
  7. （７）化合物が４−アミノ−２−（ブタン−２−オン−
    ３−イル）オキシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
    アミノ）エチル〕ベンザミド又はその無毒性の製薬学上
    許容可能の塩、水和物、エステル或は第４級アンモニウ
    ム塩である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
  8. （８）化合物が４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロ
    ヘキサノン−２−イル）オキシ−Ｎ−〔２−（ジエチル
    アミノ）エチル〕ベンザミド又はその無毒性の製薬学上
    許容可能の塩、水和物、エステル或は第４級アンモニウ
    ム塩である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
  9. （９）化合物が４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（
    ジエチルアミノ）エチル〕−２−〔（２−ヒドロキシイ
    ミノ）プロパン−１−イル〕オキシベンザミド又はその
    無毒性の製薬学上許容可能の塩、水和物、エステル或は
    第４級アンモニウム塩である特許請求の範囲第（１）項
    記載の化合物。
  10. （１０）化合物が４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−
    （ジエチルアミノ）エチル〕−２−（２−ヒドロキシプ
    ロパン−１−イル〕オキシベンザミド又はその無毒性の
    製薬学上許容可能の塩、水和物、エステル或は第４級ア
    ンモニウム塩である特許請求の範囲第（１）項記載の化
    合物。
  11. （１１）化合物が４−アミノ−５−クロロ−２−シアノ
    メチルオキシ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕
    ベンザミド又はその無毒性の製薬学上許容可能の塩、水
    和物、エステル或は第４級アンモニウム塩である特許請
    求の範囲第（１）項記載の化合物。
  12. （１２）化合物が４−アミノ−２−（カルボキサミドメ
    チルオキシ）−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
    ノ）エチル〕ベンザミドアセテ−ト又はその無毒性の製
    薬学上許容可能の塩、水和物、エステル或は第４級アン
    モニウム塩である特許請求の範囲第（１）項記載の化合
    物。
  13. （１３）化合物が４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−
    （ジエチルアミノ）エチル〕−２−〔２−（メチルスル
    フィニル）エトキシ〕ベンザミド又はその無毒性の製薬
    学上許容可能の塩、水和物、エステル或は第４級アンモ
    ニウム塩である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物
    。
  14. （１４）化合物が４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−
    （ジエチルアミノ）エチル〕−２−（ペンタン−２−オ
    ン−３−イル）オキシベンザミド又はその無毒性の製薬
    学上許容可能の塩、水和物、エステル或は第４級アンモ
    ニウム塩である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物
    。
  15. （１５）化合物が４−アミノ−２−（２−ブタノン−１
    −イル）オキシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルア
    ミノ）エチル〕ベンザミド又はその無毒性の製薬学上許
    容可能の塩、水和物、エステル或は第４級アンモニウム
    塩である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
  16. （１６）化合物が４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−
    （ジエチルアミノ）エチル〕−２−（ペンタン−２−オ
    ン−１−イル）オキシベンザミド又はその無毒性の製薬
    学上許容可能の塩、水和物、エステル或は第４級アンモ
    ニウム塩である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物
    。
  17. （１７）化合物が４−アミノ−５−クロロ−２−（ペン
    タン−３−オン−２−イル）オキシ−Ｎ−（２−ジエチ
    ルアミノエチル）ベンザミド又はその無毒性の製薬学上
    許容可能の塩、水和物、エステル或は第４級アンモニウ
    ム塩である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
  18. （１８）化合物が４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−
    （ジエチルアミノ）エチル〕−２−（２−ヒドラジノ−
    ２−オキソエトキシ）ベンザミド又はその無毒性の製薬
    学上許容可能の塩、水和物、エステル或は第４級アンモ
    ニウム塩である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物
    。
  19. （１９）化合物がスレオ−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ
    −〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−（２−ヒド
    ロキシブト−３−イル）オキシ−ベンザミド又はその無
    毒性の製薬学上許容可能の塩、水和物、エステル或は第
    ４級アンモニウム塩である特許請求の範囲第（１）項記
    載の化合物。
  20. （２０）化合物がエリスロ−４−アミノ−５−クロロ−
    Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−（２−ヒ
    ドロキシブト−３−イル）オキシ−ベンザミド又はその
    無毒性の製薬学上許容可能の塩、水和物、エステル或は
    第４級アンモニウム塩である特許請求の範囲第（１）項
    記載の化合物。
  21. （２１）化合物が４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−
    （ジエチルアミノ）エチル〕−２−（エチル３−メトキ
    シクロトン−４−イル）−オキシベンザミド又はその無
    毒性の製薬学上許容可能の塩、水和物、エステル或は第
    ４級アンモニウム塩である特許請求の範囲第（１）項記
    載の化合物。
  22. （２２）悪心及び嘔吐を軽減させるための製薬学的組成
    物において、式 I の少くともひとつの化合物又はその
    塩、水和物或は溶媒和物の抗嘔吐有効量及び製薬学上許
    容可能の担体を含有することを特徴とする上記の組成物
    。
  23. （２３）胃の運動性障害に関連する疾病を治療するため
    の製薬学的組成物において、式 I の少くともひとつの
    化合物又はその塩、水和物或は溶媒和物の胃の運動容易
    化有効量及び製薬学上許容可能の担体を含有することを
    特徴とする上記の組成物。
  24. （２４）必要な場合に温血哺乳動物における悪心及び嘔
    吐を軽減させる方法において、製薬学上許容可能の担体
    の中の式 I の少くともひとつの化合物又はその塩、水
    和物或は溶媒和物の抗嘔吐有効量 を該動物に投与すること を特徴とする方法。
  25. （２５）温血哺乳動物の胃の運動障害に関連する疾病の
    治療方法において、製薬学上許容可能の担体の中の式
    I の少くともひとつの化合物又はその塩、水和物或は溶
    媒和物の胃の運動容易化有効量を該動物に投与すること
    を特徴とする方法。
  26. （２６）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但し式中Ｒ＾３は水素であるか又はＲ＾４とＲ＾５と
    が夫々水素である場合にＲ＾３は（低級）アルコキシで
    あり；Ｒ＾４は水素、アミノ又は（低級）アルコキシで
    あり；Ｒ＾５は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリ
    フルオロメチル、（低級）アルキルチオ、（低級）アル
    カンスルフィニル、（低級）アルカンスルホニル、スル
    ファミル又はＲ＾６−Ｃ−であり、或はＲ＾４とＲ＾５
    とは一緒になつて−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−であり； Ｒ＾６は（低級）アルキル、（低級）アルケニル又は（
    低級）アルキニルであり； ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ であつて該式中ｎは１〜４の数値であり； Ｒ＾７とＲ＾８とは同じか又は異つていて（低級）アル
    キル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ であり； Ｒ＾１＾０水素又は（低級）アルコキシであり；Ｒ＾１
    ＾７Ｈ水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（低級）アルキル
    又は（低級）アルコキシであり、 Ａは酸素又は−Ｓ−であり； Ｒ＾２は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼、 であり； Ｘは酸素、イオウ又は＝ＮＯＲ＾１＾６であり、Ｚは−
    （ＣＨ＿２）＿ｐ−、Ｏ、Ｎ又は−Ｓ−であり、Ｂは▲
    数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
    等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ピリジル又はオキサゾリジニルであり、 ｍは２又は３であり； ｐは０、１又は２であり； ｑは０〜４の数値であり； ｒは２又は３であり； Ｒ＾９は水素又は（低級）アルキルであり；Ｒ＾１＾１
    、Ｒ＾１＾２、Ｒ＾１＾３、Ｒ＾１＾５及びＲ＾１＾６
    は同じか又は異つていて水素、（低級）アルキル、（低
    級）アルケニル、（低級）アルキニル、（低級）アルコ
    キシ（低級）アルキル、炭素原子数５〜７のシクロアル
    キルであるか或は ▲数式、化学式、表等があります▼ であるが但しＲ＾１＾１、Ｒ＾１＾５又はＲ＾１＾６が
    （低級）アルケニル又は（低級）アルキニルである場合
    には不飽和炭素原子は酸素原子又は窒素原子に対し直接
    付加せず； Ｒ＾１＾４は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低
    級）アルケニル、（低級）アルキニル、炭素原子数５〜
    ７のシクロアルキル、ヒドロキシ、（低級）アルコキシ
    、（低級）アルケニルオキシ、（低級）アルコキシカル
    ボニル（低級）アルケニル、ヒドラジノ、アセチルヒド
    ラジノ、チェニル、フェニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ であり； Ｒ＾１＾８及びＲ＾１＾９は同じか又は異つていて水素
    又は（低級）アルキルであり、 Ｒ＾２＾０とＲ＾２＾１とは夫々水素であるか又は一緒
    になつて ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ を表わし； 或はＲ＾１＾２とＲ＾１＾３とはそれらに付着する炭素
    原子と共に炭素原子数５〜７の飽和環を形成し、該環は
    酸素、イオウ及び窒素から成る群から選ぼれる少くとも
    ひとつのヘテロ原子を任意に有するものであり； もしくはＲ＾１＾２とＲ＾１＾４とはそれらに付着する
    炭素原子と共に５〜７個の原子を有する飽和環又は不飽
    和環を形成し、該環は酸素、イオウ及び窒素から成る群
    から選ばれる少くともひとつのヘテロ原子を任意に有す
    るものであり； 或はＲ＾１＾４とＲ＾１＾５とはそれらに付着する炭素
    原子及び酸素原子と共に酸素含有飽和３〜７員環を形成
    する〕を有する化合物又はその製薬学上許容可能の無毒
    性の塩、水和物、溶媒和物、或は第４級アンモニウム塩
    を製造する方法において、 式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （但し式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾５は前定義
    の通りである）の化合物と式Ｒ＾２−Ｌ（但しＲ＾２は
    前定義の通りであり、Ｌは慣用の残基である）の化合物
    とを酸の担体としての塩基の存在下に反応させて式 I
    の化合物を製造すること、所望により該式 I の化合物
    を無毒性の製薬学上許容可能の塩、水和物、溶媒和物又
    は第４級アンモニウム塩に転化させることを特徴とする
    方法。
  27. （２７）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔但し式中Ｒ＾３は水素であるか又はＲ＾４とＲ＾５と
    が夫々水素である場合にＲ＾３は（低級）アルコキシで
    あり；Ｒ＾４は水素、アミノ又は（低級）アルコキシで
    あり；Ｒ＾５は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリ
    フルオロメチル、（低級）アルキルチオ、（低級）アル
    カンスルフィニル、（低級）アルカンスルホニル、スル
    ファミル又はＲ＾６−Ｃ−であり、或はＲ＾４とＲ＾５
    とは一緒になつて−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−であり； Ｒ＾６は（低級）アルキル、（低級）アルケニル又は（
    低級）アルキニルであり； Ｒ＾１は ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ であつて該式中ｎは１〜４の数値であり； Ｒ＾７とＲ＾８とは同じか又は異つていて（低級）アル
    キル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ であり； Ｒ＾１＾０は水素又は（低級）アルコキシであり；Ｒ＾
    １＾７Ｈ水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（低級）アルキ
    ル又は（低級）アルコキシであり、 Ａは酸素又は−Ｓ−であり； ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼ であり； Ｘは酸素、イオウ又は＝ＮＯＲ＾１＾６であり、Ｚは−
    （ＣＨ＿２）＿ｐ−、Ｏ、Ｎ又は−Ｓ−であり、 Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
    式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ピリジル又はオキサゾリジニルであり、 ｍは２又は３であり； ｐは０、１又は２であり； ｑは０〜４の数値であり； ｒは２又は３であり； Ｒ＾９は水素又は（低級）アルキルであり；Ｒ＾１＾１
    、Ｒ＾１＾２、Ｒ＾１＾３、Ｒ＾１＾５及びＲ＾１＾６
    は同じか又は異つていて水素、（低級）アルキル、（低
    級）アルケニル、（低級）アルキニル、（低級）アルコ
    キシ（低級）アルキル、炭素原子数５〜７のシクロアル
    キルであるか或は ▲数式、化学式、表等があります▼− であるが但しＲ＾１＾１、Ｒ＾１＾５又はＲ＾１＾６が
    （低級）アルケニル又は（低級）アルキニルである場合
    には不飽和炭素原子は酸素原子又は窒素原子に対し直接
    付加せず； Ｒ＾１＾４は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低
    級）アルケニル、（低級）アルキニル、炭素原子数５〜
    ７のシクロアルキル、ヒドロキシ、（低級）アルコキシ
    、（低級）アルケニルオキシ、（低級）アルコキシカル
    ボニル（低級）アルケニル、ヒドラジノ、アセチルヒド
    ラジノ、チェニル、フェニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ であり； Ｒ＾１＾８及びＲ＾１＾９は同じか又は異つていて水素
    又は（低級）アルキルであり、 Ｒ＾２＾０とＲ＾２＾１とは夫々水素であるか又は一緒
    になつて ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ を表わし； 或はＲ＾１＾２とＲ＾１＾３とはそれらに付着する炭素
    原子と共に炭素原子数５〜７の飽和環を形成し、該環は
    酸素、イオウ及び窒素から成る群から選ばれる少くとも
    ひとつのヘテロ原子を任意に有するものであり； もしくはＲ＾１＾２とＲ＾１＾４とはそれらに付着する
    炭素原子と共に５〜７個の原子を有する飽和環又は不飽
    和環を形成し、該環は酸素、イオウ及び窒素から成る群
    から選ばれる少くともひとつのヘテロ原子を任意に有す
    るものであり； 或はＲ＾１＾４とＲ＾１＾５とはそれらに付着する炭素
    原子及び酸素原子と共に酸素含有飽和３〜７員環を形成
    する〕を有する化合物又はその製薬掌上許容可能の無毒
    性の塩、水和物、溶媒和物、或は第４級アンモニウム塩
    を製造する方法において、 式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （但しＲ＾１は前定義の通りである）の化合物と式Ｒ＾
    ２−Ｌ（但しＲ＾２は前定義の通りでありＬは慣用の残
    基である）の化合物とを酸の担体としての塩基の存在下
    に反応させて式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV の化合物を製造し、次いで慣用方法により置換基Ｒ＾３
    、Ｒ＾４及び／又はＲ＾５を該式IVの化合物へ導入する
    か或は前駆基を置換基Ｒ＾３、Ｒ＾４及び／又はＲ＾５
    へ転化することによつて前式 I の化合物を得ることを
    特徴とする方法。
  28. （２８）式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ の化合物を製造するために式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI の化合物即ちメトクロプラミドを不活性有機溶剤中でチ
    オアルコキシド又はチオアリールオキシドと処理するか
    又は有機溶剤中でＮａＯＨ或はＫＯＨと反応させるかも
    しくは４８％水性臭化水素酸と反応させることにより式
    VII ▲数式、化学式、表等があります▼VII の化合物を製造し、次に該式VIIの化合物とテトラブチ
    ルアンモニウムプロミドとを水酸化ナトリウム水溶液中
    で反応させて式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼VIII の化合物を製造し、最後に該式VIIIの化合物と式▲数式
    、化学式、表等があります▼の化合物とを不活性有機溶
    剤 中で反応させて前式Ｖの化合物を得る特許請求の範囲第
    （２６）項記載の方法。
  29. （２９）式IX、Ｘ、Ｘ I 、ＸII ▲数式、化学式、表等があります▼IX、 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ、 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I 、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸII （但しＲはＮＯＨ、ＮＯＣＨ＿３であり、Ｒ＾１はＣＨ
    ＿３、ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ＿２である）の化合物の製
    造方法において、式ＸIII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIII の化合物とクロロアセトンとを不活性溶剤中で及び塩基
    の存在下に反応させて式ＸIV ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIV の化合物を製造し、次に該式ＸIVの化合物とＨ＿２ＮＯ
    Ｈ又はＨ＿２ＮＯＣＨ＿３或はＮａＢＨ＿４とを反応さ
    せて式IX及びＸの化合物を製造し、或は式ＸIVの化合物
    とＢｒＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ＿２又はＣＨ＿３ I とを水
    素化ナトリウムの存在下に反応させて式Ｘ I の化合物
    を製造するかもしくは該式Ｘ I （但しＲ＿１はＣＨ＿
    ３である）の化合物とＢｒＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ＿２とを
    水素化ナトリウムの存在下に反応させて式ＸIIの化合物
    を製造することを特徴とする方法。
  30. （３０）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔但し式中Ｒ＾３は水素であるか又はＲ＾４とＲ＾５と
    が夫々水素である場合にＲ＾３は（低級）アルコキシで
    あり； Ｒ＾４は水素、アミノ又は（低級）アルコキシであり； Ｒ＾５は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオ
    ロメチル、（低級）アルキルチオ、（低級）アルカンス
    ルフィニル、（低級）アルカンスルホニル、スルファミ
    ル又はＲ＾６−Ｃ−であり、或はＲ＾４とＲ＾５とは一
    緒になつて−ＨＮ−Ｎ＝Ｎ−であり； Ｒ＾６は（低級）アルキル、（低級）アルケニル又は（
    低級）アルキニルであり； Ｒ＾１は▲数式、化学式、表等があります▼ であつて該式中ｎは１〜４の数値であり； Ｒ＾７とＲ＾８とは同じか又は異つていて（低級）アル
    キル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ であり； Ｒ＾１＾０は水素又は（低級）アルコキシであり；Ｒ＾
    １＾７は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（低級）アルキ
    ル又は（低級）アルコキシであり； Ａは酸素又は▲数式、化学式、表等があります▼であり
    ； Ｒ＾２は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼ であり； Ｘは酸素、イオウ又は＝ＮＯＲ＾１＾６であり、Ｚは−
    （ＣＨ＿２）＿ｐ−、Ｏ、Ｎ又は▲数式、化学式、表等
    があります▼であり、 Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
    式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ピリジル又はオキサゾリジニルであり、 ｍは２又は３であり； ｐは０、１又は２であり； ｑは０〜４の数値であり； ｒは２又は３であり； Ｒ＾９は水素又は（低級）アルキルであり；Ｒ＾１＾１
    、Ｒ＾１＾２、Ｒ＾１＾３、Ｒ＾１＾５及びＲ＾１＾６
    は同じか又は異つていて水素、（低級）アルキル、（低
    級）アルケニル、（低級）アルキニル、（低級）アルコ
    キシ（低級）アルキル、炭素原子数５〜７のシクロアル
    キルであるか或は ▲数式、化学式、表等があります▼ であるが但しＲ＾１＾１、Ｒ＾１＾５又はＲ＾１＾６が
    （低級）アルケニル又は（低級）アルキニルである場合
    には不飽和炭素原子は酸素原子又は窒素原子に対し直接
    付加せず； Ｒ＾１＾４は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低
    級）アルケニル、（低級）アルキニル、炭素原子数５〜
    ７のシクロアルキル、ヒドロキシ、（低級）アルコキシ
    、（低級）アルケニルオキシ、（低級）アルコキシカル
    ボニル（低級）アルケニル、ヒドラジノ、アセチルヒド
    ラジノ、チェニル、フェニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ であり； Ｒ＾１＾８及びＲ＾１＾９は同じか又は異つていて水素
    又は（低級）アルキルであり、 Ｒ＾２＾０とＲ＾２＾１とは夫々水素であるか又は一緒
    になつて ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ を表わし； 或はＲ＾１＾２とＲ＾１＾３とはそれらに付着する炭素
    原子と共に炭素原子数５〜７の飽和環を形成し、該環は
    酸素、イオウ及び窒素から成る群から選ばれる少くとも
    ひとつのヘテロ原子を任意に有するものであり； もしくはＲ＾１＾２とＲ＾１＾４とはそれらに付着する
    炭素原子と共に５〜７個の原子を有する飽和環又は不飽
    和環を形成し、該環は酸素、イオウ及び窒素から成る群
    から選ばれる少くともひとつのヘテロ原子を任意に有す
    るものであり； 或はＲ＾１＾４とＲ＾１＾５とはそれらに付着する炭素
    原子及び酸素原子と共に酸素含有飽和３〜７員環を形成
    する〕を有する化合物又はその製薬学上許容可能の無毒
    性の塩、水和物、溶媒和物、或は第４級アンモニウム塩
    を製造する方法においａ）式ＸＶ ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶ （但し式中Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は前定義
    の通りである）の化合物と式Ｈ＿２ＮＲ＾１（但しＲ＾
    １は前定義の通りである）の化合物とをトリフェニルホ
    スフィン及びジ−（２−ピリジル）ジスルフィドの存在
    下に反応させて式 I の化合物を得るか又は ｂ）式ＸＶの化合物と式Ｈ＿２ＮＲ＾１の化合物とをＰ
    ＿２Ｏ＿５の存在下に加熱して式 I の化合物を得るか
    或は ｃ）式ＸＶの化合物と式Ｈ＿２ＮＲ＾１の化合物とをヘ
    キサハロ−２，２，４，４，６，６−ヘキサヒドロ−１
    ，３，５，２，４，６−トリアザトリホスフオリンの存
    在下に反応させて式 I の化合物を得ること、 所望により該式 I の化合物を前記方法のいずれかに従
    つてその無毒性の製薬学上許容可能の塩、水和物、溶媒
    和物又は第４級アンモニウム塩に転化させることを特徴
    とする方法。
  31. （３１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但し式中Ｒ＾３は水素であるか又はＲ＾４とＲ＾５と
    が夫々水素である場合にＲ＾３は（低級）アルコキシで
    あり； Ｒ＾４は水素、アミノ又は（低級）アルコキシであり； Ｒ＾５は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオ
    ロメチル、（低級）アルキルチオ、（低級）アルカンス
    ルフィニル、（低級）アルカンスルホニル、スルファミ
    ル又はＲ＾６−Ｃ−であり、或はＲ＾４とＲ＾５とは一
    緒になつて−ＨＮ−Ｎ＝Ｎ−であり； Ｒ＾６は（低級）アルキル、（低級）アルケニル又は（
    低級）アルキニルであり； Ｒ＾１は ▲数式、化学式、表等があります▼ であつて該式中ｎは１〜４の数値であり； Ｒ＾７とＲ＾８とは同じか又は異つていて（低級）アル
    キル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ であり； Ｒ＾１＾０は水素又は（低級）アルコキシであり；Ｒ＾
    １＾７は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（低級）アルキ
    ル又は（低級）アルコキシであり、 Ａは酸素又は▲数式、化学式、表等があります▼であり
    ； Ｒ＾２は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼ であり； Ｘは酸素、イオウ又は＝ＮＯＲ＾１＾６であり、Ｚは−
    （ＣＨ＿２）＿ｐ−、Ｏ、Ｎ又は−Ｓ−であり、 Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
    式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ピリジル又はオキサゾリジニルであり、 ｍは２又は３であり； ｐは０、１又は２であり； ｑは０〜４の数値であり； ｒは２又は３であり； Ｒ＾９は水素又は（低級）アルキルであり；Ｒ＾１＾１
    、Ｒ＾１＾２、Ｒ＾１＾３、Ｒ＾１＾５及びＲ＾１＾６
    は同じか又は異つていて水素、（低級）アルキル、（低
    級）アルケニル、（低級）アルキニル、（低級）アルコ
    キシ（低級）アルキル、炭素原子数５〜７のシクロアル
    キルであるか或は ▲数式、化学式、表等があります▼ であるが但しＲ＾１＾１、Ｒ＾１＾５又はＲ＾１＾６が
    （低級）アルケニル又は（低級）アルキニルである場合
    には不飽和炭素原子は酸素原子又は窒素原子に対し直接
    付加せず； Ｒ＾１＾４は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低
    級）アルケニル、（低級）アルキニル、炭素原子数５〜
    ７のシクロアルキル、ヒドロキシ、（低級）アルコキシ
    、（低級）アルケニルオキシ、（低級）アルコキシカル
    ボニル（低級）アルケニル、ヒドラジノ、アセチルヒド
    ラジノ、チェニル、フェニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ であり； Ｒ＾１＾８及びＲ＾１＾９は同じか又は異つていて水素
    又は（低級）アルキルであり、 Ｒ＾２＾０とＲ＾２＾１とは夫々水素であるか又は一緒
    になつて ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ を表わし； 或はＲ＾１＾２とＲ＾１＾３とはそれらに付着する炭素
    原子と共に炭素原子数５〜７の飽和環を形成し、該環は
    酸素、イオウ及び窒素から成る群から選ばれる少くとも
    ひとつのヘテロ原子を任意に有するものであり； もしくはＲ＾１＾２とＲ＾１＾４とはそれらに付着する
    炭素原子と共に５〜７個の原子を有する飽和環又は不飽
    和環を形成し、該環は酸素、イオウ及び窒素から成る群
    から選ばれる少くともひとつのヘテロ原子を任意に有す
    るものであり； 或はＲ＾１＾４とＲ＾１＾５とはそれらに付着する炭素
    原子及び酸素原子と共に酸素含有飽和３〜７員環を形成
    する〕を有する化合物又はその製薬学上許容可能の無毒
    性の塩、水和物、溶媒和物、或は第４級アンモニウム塩
    を製造する方法において、 式ＸVI ▲数式、化学式、表等があります▼ＸVI （但しＲ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は前定義の通
    りである）の化合物と式Ｈ＿２ＮＲ＾１（但しＲ＾１は
    前定義の通りである）とを反応させて式 I の化合物を
    製造すること、所望により該式 I の化合物を前記方法
    のいずれかに従つてその無毒性の製薬学上許容可能の塩
    、水和物、溶媒和物成は第４級アンモニウム塩に転化さ
    せることを特徴とする方法。
  32. （３２）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔但し式中Ｒ＾３は水素であり； Ｒ＾５は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオ
    ロメチル、（低級）アルキルチオ、（低級）アルカンス
    ルフィニル、（低級）アルカンスルホニル、スルファミ
    ル又は▲数式、化学式、表等があります▼ であり； Ｒ＾６は（低級）アルキル、（低級）アルケニル又は（
    低級）アルキニルであり； Ｒ＾１は ▲数式、化学式、表等があります▼ であつて該式中ｎは２の数値であり； Ｒ＾７とＲ＾８とは同じか又は異つていて（低級）アル
    キル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ であり； Ｒ＾１＾０は水素又は（低級）アルコキシであり；Ｒ＾
    １＾７Ｈ水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（低級）アルキ
    ル又は（低級）アルコキシであり； Ａは酸素又は▲数式、化学式、表等があります▼であり
    ； Ｒ＾２は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼ であり； Ｘは酸素、イオウ又は＝ＮＯＲ＾１＾６であり、Ｚは−
    （ＣＨ＿２）＿ｐ−、Ｏ、Ｎ又は▲数式、化学式、表等
    があります▼であり、 Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
    式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ピリジル又はオキサゾリジニルであり、 ｍは２又は３であり； ｐは０、１又は２であり； ｑは０〜４の数値であり； ｒは２又は３であり； Ｒ＾９は水素又は（低級）アルキルであり；Ｒ＾１＾１
    、Ｒ＾１＾２、Ｒ＾１＾３、Ｒ＾１＾５及びＲ＾１＾６
    は同じか又は異つていて水素、（低級）アルキル、（低
    級）アルケニル、（低級）アルキニル、（低級）アルコ
    キシ（低級）アルキル、炭素原子数５〜７のシクロアル
    キルであるか或は ▲数式、化学式、表等があります▼ であるが但しＲ＾１＾１、Ｒ＾１＾５又はＲ＾１＾６が
    （低級）アルケニル又は（低級）アルキニルである場合
    には不飽和炭素原子は酸素原子又は窒素原子に対し直接
    付加せず； Ｒ＾１＾４は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低
    級）アルケニル、（低級）アルキニル、炭素原子数５〜
    ７のシクロアルキル、ヒドロキシ、（低級）アルコキシ
    、（低級）アルケニルオキシ、（低級）アルコキシカル
    ボニル（低級）アルケニル、ヒドラジノ、アセチルヒド
    ラジノ、チェニル、フェニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ であり； Ｒ＾１＾８及びＲ＾１＾９は同じか又は異つていて水素
    又は（低級）アルキルであり、 Ｒ＾２＾０とＲ＾２＾１とは夫々水素であるか又は一緒
    になつて ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ を表わし； 或はＲ＾１＾２とＲ＾１＾３とはそれらに付着する炭素
    原子と共に炭素原子数５〜７の飽和環を形成し、該環は
    酸素、イオウ及び窒素から成る群から選ばれる少くとも
    ひとつのヘテロ原子を任意に有するものであり； もしくはＲ＾１＾２とＲ＾１＾４とはそれらに付着する
    炭素原子と共に５〜７個の原子を有する飽和環又は不砲
    和環を形成し、該環は酸素、イオウ及び窒素から成る群
    から選ばれる少くともひとつのヘテロ原子を任意に有す
    るものであり； 或はＲ＾１＾４とＲ＾１＾５とはそれらに付着する炭素
    原子及び酸素原子と共に酸素含有飽和３〜７員環を形成
    する〕を有する化合物又はその製薬学上許容可能の無毒
    性の塩、水和物、溶媒和物、或は第４級アンモニウム塩
    を製造する方法において、 式ＸVII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸVII の化合物とエチレンアミンとを反応させて式ＸVIII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸVIII の化合物を製造し、次に該式ＸVIIIの化合物と式ＨＮＸ
    ＿２（但しＸ＿２はＲ＾７及びＲ＾８である）の化合物
    とを反応させて式ＸIX ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIX の化合物を製造し、最後に式ＸIXの化合物を加水分解し
    て前式 I ｃの化合物を製造すること、所望により該式
    I の化合物を前記方法のいずれかに従つてその無毒性
    の製薬学上許容可能の塩、水和物、溶媒和物又は第４級
    アンモニウム塩に転化させることを特徴とする方法。
  33. （３３）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔但し式中Ｒ＾３は水素であるか又はＲ＾４とＲ＾５と
    が夫々水素である場合にＲ＾３は（低級）アルコキシで
    あり； Ｒ＾４は水素、アミノ又は（低級）アルコキシであり； Ｒ＾５は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオ
    ロメチル、（低級）アルキルチオ、（低級）アルカンス
    ルフィニル、（低級）アルカンスルホニル、スルファミ
    ル又は▲数式、化学式、表等があります▼ であり、或はＲ＾４とＲ＾５とは一緒になつて−ＨＮ−
    Ｎ＝Ｎ−であり； Ｒ＾６は（低級）アルキル、（低級）アルケニル又は（
    低級）アルキニルであり； Ｒ＾１は▲数式、化学式、表等があります▼ であつて該式中ｎは１〜４の数値であり； Ｒ＾７とＲ＾８とは同じか又は異つていて（低級）アル
    キル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ であり； Ｒ＾１＾０は水素又は（低級）アルコキシであり；Ｒ＾
    １＾７は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（低級）アルキ
    ル又は（低級）アルコキシであり； Ａは酸素又は▲数式、化学式、表等があります▼であり
    ： Ｒ＾２は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼ であり； Ｘは酸素、イオウ又は＝ＮＯＲ＾１＾６であり、Ｚは−
    （ＣＨ＿２）＿ｐ−、Ｏ、Ｎ又は▲数式、化学式、表等
    があります▼であり、 Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
    式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ピリジル又はオキサゾリジニルであり、 ｍは２又は３であり； ｐは０、１又は２であり； ｑは０〜４の数値であり； ｒは２又は３であり； Ｒ＾９は水素又は（低級）アルキルであり；Ｒ＾１＾１
    、Ｒ＾１＾２、Ｒ＾１＾３、Ｒ＾１＾５及びＲ＾１＾６
    は同じか又は異つていて水素、（低級）アルキル、（低
    級）アルケニル、（低級）アルキニル、（低級）アルコ
    キシ（低級）アルキル、炭素原子数５〜７のシクロアル
    キルであるか或は ▲数式、化学式、表等があります▼ であるが但しＲ＾１＾１、Ｒ＾１＾５又はＲ＾１＾６が
    （低級）アルケニル又は（低級）アルキニルである場合
    には不飽和炭素原子は酸素原子又は窒素原子に対し直接
    付加せず； Ｒ＾１＾４は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低
    級）アルケニル、（低級）アルキニル、炭素原子数５〜
    ７のシクロアルキル、ヒドロキシ、（低級）アルコキシ
    、（低級）アルケニルオキシ、（低級）アルコキシカル
    ボニル（低級）アルケニル、ヒドラジノ、アセチルヒド
    ラジノ、チェニル、フェニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ であり； Ｒ＾１＾８及びＲ＾１＾９は同じか又は異つていて水素
    又は（低級）アルキルであり、 Ｒ＾２＾０とＲ＾２＾１とは夫々水素であるか又は一緒
    になつて ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ を表わし； 或はＲ＾１＾２とＲ＾１＾３とはそれらに付着する炭素
    原子と共に炭素原子数５〜７の飽和環を形成し、該環は
    酸素、イオウ及び窒素から成る群から選ばれる少くとも
    ひとつのヘテロ原子を任意に有するものであり； もしくはＲ＾１＾２とＲ＾１＾４とはそれらに付着する
    炭素原子と共に５〜７個の原子を有する飽和環又は不飽
    和環を形成し、該環は酸素、イオウ及び窒素から成る群
    から選ばれる少くともひとつのヘテロ原子を任意に有す
    るものであり； 或はＲ＾１＾４とＲ＾１＾５とはそれらに付着する炭素
    原子及び酸素原子と共に酸素含有飽和３〜１員環を形成
    する〕を有する化合物又はその製薬学上許容可能の無毒
    性の塩、水和物、溶媒和物、或は第４級アンモニウム塩
    を製造する方法において、 式ＸＸ ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸ の化合物と低級アルカノールとを塩酸存在下に反応させ
    て式ＸＸ I ▲数式、化学式、表等があります▼（低級）アルキルＸ
    Ｘ I の化合物を製造し、次に該式ＸＸ I の化合物とＨ＿２
    ＮＲ＾１（但しＲ＾１は前定義の通りである）の化合物
    とを反応させて式ＸＸII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸII の化合物を製造し、次に該式ＸＸIIの化合物を酸によつ
    て加水分解して式 I の化合物を得ること、所望により
    該式 I の化合物を前記方法のいずれかに従つてその無
    毒性の製薬学上許容可能の塩、水和物、溶媒和物或は第
    ４級アンモニウム塩に転化させることを特徴とする方法
    。
  34. （３４）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔但し式中Ｒ＾３は水素であり； Ｒ＾１は ▲数式、化学式、表等があります▼ であつて該式中ｎは２の数値であり； Ｒ＾７とＲ＾８とは同じか又は異つていて（低級）アル
    キル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ であり； Ｒ＾１＾０は水素又は（低級）アルコキシであり；Ｒ＾
    １＾７Ｈ水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（低級）アルキ
    ル又は（低級）アルコキシであり； Ａは酸素又は▲数式、化学式、表等があります▼であり
    ； Ｒ＾２は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼ であり； Ｘは酸素、イオウ又は＝ＮＯＲ＾１＾６であり；Ｚは−
    （ＣＨ＿２）＿ｐ−、Ｏ、Ｎ又は▲数式、化学式、表等
    があります▼であり； Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
    式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ピリジル又はオキサゾリジニルであり、 ｍは２又は３であり； ｐは０、１又は２であり； ｑは０〜４の数値であり； ｒは２又は３であり； Ｒ＾９は水素又は（低級）アルキルであり；Ｒ＾１＾１
    、Ｒ＾１＾２、Ｒ＾１＾３、Ｒ＾１＾５及びＲ＾１＾６
    は同じか又は異つていて水素、（低級）アルキル、（低
    級）アルケニル、（低級）アルキニル、（低級）アルコ
    キシ（低級）アルキル、炭素原子数５〜７のシクロアル
    キルであるか或は ▲数式、化学式、表等があります▼ であるが但しＲ＾１＾１、Ｒ＾１＾５又はＲ＾１＾６が
    （低級）アルケニル又は（低級）アルキニルである場合
    には不飽和炭素原子は酸素原子又は窒素原子に対し直接
    付加せず； Ｒ＾１＾４は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低
    級）アルケニル、（低級）アルキニル、炭素原子数５〜
    ７のシクロアルキル、ヒドロキシ、（低級）アルコキシ
    、（低級）アルケニルオキシ、（低級）アルコキシカル
    ボニル（低級）アルケニル、ヒドラジノ、アセチルヒド
    ラジノ、チェニル、フェニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ であり； Ｒ＾１＾８及びＲ＾１＾９は同じか又は異つていて水素
    又は（低級）アルキルであり、 Ｒ＾２＾０とＲ＾２＾１とは夫々水素であるか又は一緒
    になつて ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ を表わし； 或はＲ＾１＾２とＲ＾１＾３とはそれらに付着する炭素
    原子と共に炭素原子数５〜７の飽和環を形成し、該環は
    酸素、イオウ及び窒素から成る群から選ばれる少くとも
    ひとつのヘテロ原子を任意に有するものであり； もしくはＲ＾１＾２とＲ＾１＾４とはそれらに付着する
    炭素原子と共に５〜７個の原子を有する飽和環又は不飽
    和環を形成し、該環は酸素、イオウ及び窒素から成る群
    から選ばれる少くともひとつのヘテロ原子を任意に有す
    るものであり； 或はＲ＾１＾４とＲ＾１＾５とはそれらに付着する炭素
    原子及び酸素原子と共に酸素含有飽和３〜７員環を形成
    する〕を有する化合物又はその製薬学上許容可能の無毒
    性の塩、水和物、溶媒和物、或は第４級アンモニウム塩
    を製造する方法において、 式ＸＸIII ▲数式、化学式、表等があります▼（低級）アルキルＸ
    ＸIII の化合物とエタノールアミンとを反応させて式ＸＸIV ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸIV の化合物を製造し、次に該式ＸＸIVの化合物と塩化チオ
    ニルとを反応させて対応する塩化物を製造し、次に該塩
    化物とＨＮＸ＿２（但しＸ＿２はＲ＿７及びＲ＿８であ
    る）とを反応させて式ＸＸＶ▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ＸＸＶ の化合物を製造し、最後に式ＸＸＶの化合物をアルカリ
    加水分解して式 I の化合物を得ること、所望により該
    式 I の化合物を前記方法のいずれかに従つてその無毒
    性の製薬学上許容可能の塩、水和物、溶媒和物或は第４
    級アンモニウム塩に転化させることを特徴とする方法。
  35. （３５）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但し式中Ｒ＾３は水素であり； Ｒ＾５は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオ
    ロメチル、（低級）アルキルチオ、（低級）アルカンス
    ルフィニル、（低級）アルカンスルホニル、スルファミ
    ル又はＲ＾６−Ｃ−であり； Ｒ＾６は（低級）アルキル、（低級）アルケニル又は（
    低級）アルキニルであり； Ｒ＾１は▲数式、化学式、表等があります▼ であつて該式中ｎは２の数値であり； Ｒ＾７とＲ＾８とは同じか又は異つていて（低級）アル
    キル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ であり； Ｒ＾１＾０は水素又は（低級）アルコキシであり；Ｒ＾
    １＾７は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（低級）アルキ
    ル又は（低級）アルコキシであり； Ａは酸素又は▲数式、化学式、表等があります▼であり
    ； Ｒ＾２は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼ であり； Ｘは酸素、イオウ又は＝ＮＯＲ＾１＾６であり；Ｚは−
    （ＣＨ＿２）＿ｐ−、Ｏ、Ｎ又は▲数式、化学式、表等
    があります▼であり； Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
    式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ピリジル又はオキサゾリジニルであり； ｍは２又は３であり； ｐは０、１又は２であり； ｑは０〜４の数値であり； ｒは２又は３であり； Ｒ＾９は水素又は（低級）アルキルであり；Ｒ＾１＾１
    、Ｒ＾１＾２、Ｒ＾１＾３、Ｒ＾１＾５及びＲ＾１＾６
    は同じか又は異つていて水素、（低級）アルキル、（低
    級）アルケニル、（低級）アルキニル、（低級）アルコ
    キシ（低級）アルキル、炭素原子数５〜７のシクロアル
    キルであるか或は ▲数式、化学式、表等があります▼ であるが但しＲ＾１＾１、Ｒ＾１＾５又はＲ＾１＾６が
    （低級）アルケニル又は（低級）アルキニルである場合
    には不飽和炭素原子は酸素原子又は窒素原子に対し直接
    付加せず； Ｒ＾１＾４は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低
    級）アルケニル、（低級）アルキニル、炭素原子数５〜
    ７のシクロアルキル、ヒドロキシ、（低級）アルコキシ
    、（低級）アルケニルオキシ、（低級）アルコキシカル
    ボニル（低級）アルケニル、ヒドラジノ、アセチルヒド
    ラジノ、チェニル、フェニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ であり； Ｒ＾１＾８及びＲ＾１＾９は同じか又は異つていて水素
    又は（低級）アルキルであり、 Ｒ＾２＾０とＲ＾２＾１とは夫々水素であるか又は一緒
    になつて ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ を表わし； 或はＲ＾１＾２とＲ＾１＾３とはそれらに付着する炭素
    原子と共に炭素原子数５〜７の飽和環を形成し、該環は
    酸素、イオウ及び窒素から成る群から選ばれる少くとも
    ひとつのヘテロ原子を任意に有するものであり； もしくはＲ＾１＾２とＲ＾１＾４とはそれらに付着する
    炭素原子と共に５〜７個の原子を有する飽和環又は不飽
    和環を形成し、該環は酸素、イオウ及び窒素から成る群
    から選ばれる少くともひとつのヘテロ原子を任意に有す
    るものであり； 或はＲ＾１＾４とＲ＾１＾５とはそれらに付着する炭素
    原子及び酸素原子と共に酸素含有飽和３〜７員環を形成
    する〕を有する化合物又はその製薬学上許容可能の無毒
    性の塩、水和物、溶媒和物、或は第４級アンモニウム塩
    を製造する方法において、 式ＸＸVI ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸVI の化合物とＨ＿２ＮＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｃｌとを反応させ
    て式ＸＸVII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸVII を製造し、次に該式ＸＸVIIの化合物とＨＮＸ＿２（但
    しＸ＿２はＲ＾７及びＲ＾８である）とを反応させて式
    ＸＸVIII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸVIII の化合物を製造し、最後に該式ＸＸVIIIの化合物をアル
    カリ加水分解して式 I の化合物を得ること、所望によ
    り該式 I の化合物を前記方法のいずれかに従つてその
    無毒性の製薬学上許容可能の塩、水和物、溶媒和物又は
    第４級アンモニウム塩に転化させることを特徴とする方
    法。
  36. （３６）下記の番号１〜３０の諸化合物即ち１）４−ア
    ミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチ
    ル〕−２−（２−メトキシエトキシ）−ベンザミド、 ２）４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルア
    ミノ）エチル〕−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−ベ
    ンザミド、 ３）４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルア
    ミノ）エチル〕−２−（２，２−ジメトキシ−エトキシ
    ）−ベンザミド、 ４）４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルア
    ミノ）エチル〕−２−〔（２−メトキシエトキシ）−メ
    チルオキシ〕ベンザミド、５）４−アミノ−５−クロロ
    −Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−（２−
    プロパノン−１−イル）−オキシベンザミド、 ６）４−アミノ−２−ベンゾイルメチルオキシ５−クロ
    ロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−ベンザミ
    ド、 ７）４−アミノ−２−（ブタン−２−オン−３−イル）
    オキシ−５−クロロ−Ｎ−〔２− （ジエチルアミノ）エチル〕−ベンザミド、８）４−ア
    ミノ−５−クロロ−２−（シクロヘキサノン−２−イル
    ）オキシ−Ｎ−〔２− （ジエチルアミノ）エチル〕ベンザミド、 ９）４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルア
    ミノ）エチル〕−２−（５−ヘキセン−２−オン−３−
    イル）−オキシベンザミド、 １０）４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
    アミノ）エチル〕−２−〔（２−ヒドロキシイミノ）−
    プロパン−１−イル〕オキシベンザミド、 １１）４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
    アミノ）エチル〕−２−〔（２−メトキシイミノ）−プ
    ロパン−１−イル〕オキシベンザミド、 １２）４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
    アミノ）エチル〕−２−（２−ヒドロキシプロパン−１
    −イル〕オキシベンザミド、１３）４−アミノ−５−ク
    ロロ−２−シアノメチルオキシ−Ｎ−〔２−（ジエチル
    アミノ）エチル〕−ベンザミド、 １４）４−アミノ−２−（カルボキサミドメチルオキシ
    ）−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル
    〕−ベンザミドアセテート、１５）４−アミノ−２−（
    ２−ブチン−１−イル）オキシ−５−クロロ−Ｎ−〔２
    −（ジエチルアミノ）エチル〕−ベンザミド、 １６）４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
    アミノ）エチル〕−２−〔（２−メチルスルフィニル）
    −エトキシ〕ベンザミド、１７）４−アミノ−５−クロ
    ロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−（ペ
    ンタン−２−オン−３−イル）−オキシベンザミド、１
    ８）４−アミノ−２−（２−ブタノン−１−イル）オキ
    シ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル
    〕ベンザミド、 １９）４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
    アミノ）エチル〕−２−（ペンタン−−２−オン−１−
    イル）−オキシベンザミド、２０）４−アミノ−５−ク
    ロロ−２−（ペンタン−３−オン−２−イル）オキシ−
    Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕ベンザミド、 ２１）４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
    アミノ）エチル〕−２−（２−ヒドラジノ−２−オキソ
    −エトキシ）ベンザミド、２２）スレオ−４−アミノ−
    ５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−
    ２− （２−ヒドロキシブト−３−イル）オキシベンザミド、 ２３）エリスロ−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−
    （ジエチルアミノ）エチル〕−２− （２−ヒドロキシブト−３−イル）オキシベンザミド、 ２４）４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
    アミノ）エチル〕−２−〔（２−（メチルアミノ）−２
    −オキソエトキシ〕ベンザミド、 ２５）４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
    アミノ）エチル〕−２−（エチル−３−メトキシ−クロ
    トン−４−イル）オキシベンザミド、 ２６）４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
    アミノ）エチル〕−２−（１，３−ジオキソラン−２−
    イル）オキシベンザミド、２７）４−アミノ−５−クロ
    ロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−（オ
    キサゾリジン）−２−オン−５−イル−メチル）オキシ
    ベンザミド、 ２８）４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
    アミノ）エチル〕−２−（２−ピリジノメチル）オキシ
    ベンザミド、 ２９）４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
    アミノ）エチル〕−２−テトラヒドロフルフリル−オキ
    シベンザミド、及び ３０）４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
    アミノ）エチル〕−２−（２−メトキシエトキシ−エチ
    ル）オキシベンザミド、 を製造し、所望によりそれらの無毒性の製薬学上許容可
    能の塩、水和物、溶媒和物或は第４級アンモニウム塩に
    転化させる特許請求の範囲第（２６）項記載の方法。
JP60142414A 1984-06-28 1985-06-28 薬理活性置換ベンザミド Granted JPS6163642A (ja)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992014705A1 (fr) * 1991-02-15 1992-09-03 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Derive de benzamide
US5395832A (en) * 1991-02-15 1995-03-07 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Benzamide derivatives

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WO1992014705A1 (fr) * 1991-02-15 1992-09-03 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Derive de benzamide
US5395832A (en) * 1991-02-15 1995-03-07 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Benzamide derivatives
US5500422A (en) * 1991-02-15 1996-03-19 Hokuriku Seiyaku Co. Ltd. Benzamide derivative

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