CS271462B2

CS271462B2 - Method of substituted benzamides production

Info

Publication number: CS271462B2
Application number: CS854724A
Authority: CS
Inventors: Ivo Monkovic; David Willner
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1984-06-28
Filing date: 1985-06-27
Publication date: 1990-10-12
Also published as: SU1398771A3; SU1517759A3; ZA854790B; JPS6163642A; DD255529A5; SU1366053A3; JPH0433787B2; CS472485A2

Description

Hal, r! a R² mají níže definovaný význam, jež jsou užitečné při léčbě emese, zejména emese vyvolané chemoterapií, jako je léčba pacienta se zhoubným nádorem preparátem cisplatin, nebo/a při léčbě chorob spojených s poruchami hybnosti žaludku, jako je zpožděné vyprazdňování žaludku, dyspepsie, plynatost, esofageálníreflux apod.

Emese je obvyklý a vážný problém vyskytující se и pacientů léčených. chemoterapeutiky proti zhoubným nádorům. U výrazného počtu pacientů jsou nevolnost a zvracení tak silné, že v důsledku nich je nutno přerušit léčbu chemoterapeutiky před jejím ukončením. I když žádné známé antiemetické činidlo není úplně účinné pokud jde o zmírnění emese spojené s chemoterapií, existuje nicméně velký počet sloučenin (z nichž četné jsou strukturně substituovanými benzamidy) vykazujících dobrou antiemetickou účinnost.

Ačkoliv úplný mechanismus účinku antiemetických činidel není znám, jsou účinná antiemetická činidla obecně dopaminergními antagonisty. Vyhledávání potenciálních antiemetických činidel se skutečně obvykle provádí pomocí testů určených к zjišťování dopaminergní blokády, například testy vazby spiperonu in vitro a testy emese vyvolané u psů apomorfinem.

V důsledku svého dopaminergního antagonismu nebo/a depresivního účinku na centrální nervový systém mají známá antiemetická činidla nežádoucí vedlejší účinky, jako jsou sedace, dystonické reakce, diarrhoea a neklid.

Nyní byla překvapivě nalezena skupina antiemetických činidel na bázi substituovaného* bezamidu, které mají vysoce specifický účinek, nejsou dopaminergními antagonisty a nemají nežádoucí vedlejší účinky dosud známých antiemetických činidel.

Vynikající moderní přehlednou práci o různě substituovaných benzamidech a jejich far-v makologické účinnosti lze nalézt v Chemical Regulation of Biological Mechanismus“> ed. A.

M. Creighton a S. Turner, Royal Society of London (1982), v kapitole nazvané Substituted Benzamides as Oopamine Antagonists, jejímž autorem je M.S. Hadley (str, 140 až 153). Zdev se uvádí, že tato třída sloučenin je definována obecnými vzorci.

CS 271462 02 conh~—nr₂

¹ aryl 1 к / v ✓ / X

' aryl }

У v nichž arylovým kruhem je nejobvykleji kruh fenylový a kde je téměř stabilně přítomna methoxyskupina v ortho-poloze k benzamidovému zbytku. 3e zdůrazněno, že různé účinky substituovaných benzamidú je možno považovat za důsledek toho, že tyto sloučeniny jsou antagonisty dopaminu.

Mezi reprezentativní patenty z dosavadního stavu techniky, popisující N-substituované benzamidy s různými substituenty na fenylovém kruhu, náležejí následující:

Americký patentový spis č. 3 219 52Θ vydaný 23.11.65 (M.L. Thominet), popisující substituované benzamidy obecného vzorce

ve kterém

Y

znamená zbytek vzorce
Z“¹
-N	nebo -N L
	w

kde

2

R a R znamenají vždy alkylovou skupinu a představuje atom kyslíku, methylenovou skupinu nebo zbytek NR, v němž R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkylsulfamoylovou skupinu,

W znamená alkylenovou skupinu,

A je alkylová skupina,

В znamená atom síry nebo kyslíku a

X, Y a Z představují vždy atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, nižší acylovou skupinu, nižší acylaminoskupinu, kyanoskupinu , alkylmerkaptoskupinu , sulfamoylovou skupinu, alkylsulfamoylovou skupinu, dialkylsulfamoylovou skupinu nebo halogenmethylovou skupinu.

Tyto sloučeniny jsou antagonisty apomorfinu a je o nich uváděno, že působí jako antiemetická činidla. Shora citovanému patentovému spisu jsou příbuzné americké patentové spisy č. 3 177 252 (vydán 06. 04. 65) a č. 3 312 739 (vydán 04. 04. 67), které mají rovněž obdobný obsah.

Britský patentový spis Č. 1 500 105, zveřejněný 08. 02. 78, popisuje substituované benzamidy obecného vzorce

ve kterém

A zn znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,

X představuje atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,

Y znamená atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo substituovanou aminoskupinu,

Z představuje atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo zbytek obecného vzorce

- S0₂NR¹R² v němž

2

R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo seskupení -NR^R²představuje heterocyklický kruh obsahující popřípadě další heteroatom,

W znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku ,

В představuje zbytek -NR³R⁴, kde R*⁵ znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a R⁴ znamená hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

CS 271462 В2

4· nebo В představuje přes dusík napojený heterocyklický kruh obsahující popřípadě druhý atom dusíku a nesoucí popřípadě substituent, nebo В představuje racemický, pravotočivý nebo levotočivý heterocyklický kruh obecného vzorce

kde

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, obsahující * reaktivní funkci, jako·hydroxylovou skupinu, merkaptoskupinu ,

- « ' ' ‘ oxoskupinu, thioxoskupinu, oxaskupinu nebo thiaskupinu a m má hodnotu 1 , 2 nebo 3,

Z a jejich adiční soli s kyselinami, oxidy a kvarterní amoniové soli. 0 těchto sloučeninách je uváděno, že jsou antagonisty apomorfinu, a že mají cenné terapeutické vlastnosti, zejména že působí jako antiemetika.

Americký patentový spis č. 4 207 327, vydaný 10. 06. ВО (C. 0. Lundsford a spol.), popisuje sloučeniny obecného vzorce

ve kterém

R znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, představuje alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a představuje hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu , aminoskupinu, atom fluoru, chloru či bromu, trifluormethylovou skupinu, aíkylovou skupinu, alkoxyskupinu,sulfamoylovouskupinu nebo асеtamidoskupinu, přičemž jednotlivé substituenty ve významu symbolu R⁵ mohou být stejné nebo rozdílné.

O těchto sloučeninách je uváděno, že mají antiemetické vlastnosti a působí vyprazdňování Žaludku.

Americký patentový spis č. 3 966 957, vydaný 29. 06 76 (Cale jr. a spol.) popisuje substituované benzamidy obecného vzorce —

ve kterém

R znamená cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenylalkylo- X vou skupinu, r! představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 0 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

R znamená atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu , alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, merkaptomethylovou skupinu, acetamidoskupinu, sulfamoylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, benzyloxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu a n je Číslo o hodnotě 0 až 3_t a substituované thiobenzamidy ocecného vzorce

R¹

ve kterém

R

R¹

R² znamená cykloalkylovou skupinu, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 0 atomy uhlíku, znamená nitroskupinu, aminoskupinu, atom halogenu, sulfamoylovou skupinu nebo alkoxyskupinu a n je číslo o hodnotě 0 až 3, farmaceuticky upotřebitelné adiční soli těchto látek s kyselinami.

Americký patentový spis č. 3 963 745 je shora citovanému patentovému spisu příbuzný a má v podstatě identický obsah. 0 shora zmíněných sloučeninách je uváděno, že jsou antagonisty apomorfinu, a že jsou užitečné jako antiemerika. 0 některých z těchto sloučenin je uváděno, že u krys redukují katalepsii.

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I

ve kterém

Hal

R¹ znamená atom halogenu, představuje zbytek vzorce

-(CH₂)_n

^XR⁸ nebo

kde

R⁷ _R10

R¹¹ znamenají stejné či rozdílné alkylová skupiny obsahující vždy 1 až 4 atomy uhlíku, znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a představuje zbytek vzorce

R¹⁷

v němž n je celé číslo o hodnotě 1 až 4 a

R¹⁷ znamená atom vodíku nebo halogenu, a představuje zbytek vzorce

-CH0CH₂CIí₂0P.^U,

R¹²

I

-CHCH 0R- ,

R

I X^х-c-c

R¹²

-С -

kde

X

В

R¹² I	R¹² I
1 -CH(0H₂)_qB ,	1 -C - CN I
	u

nebo

CH -

R¹⁴

znamená kyslík nebo skupinu	=NOR¹⁶,
0 znamená zbytek -NHCR⁹,	(0) ^{f p} 9 -S - R\
	0 R⁹
	-c -
- (Ьн ) \n7 ^2r	X 9 ir
> pyridylový nebo

R¹² a R¹³

H oxazolidinylový zbytek, m je celé Číslo o hodnotě 2 nebo 3, p je celé číslo o hodnotě 0, 1 nebo 2, q je celé číslo □ hodnotě 0 až 4, г je celé Číslo o hodnotě 2 nebo 3,

Q

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku , jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové, alkylové Části vždy 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkyiovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, s tím omezením, že znamená-li R^ shora definovanou alkenylovou

CS 271462 в2 skupinu, není nenasycený uhlíkový atom přímo navázán na atom kyslíku,

R představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydrazinoskupinu, асеtylhydrazinoskupinu, thienylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo aminoskupinu ,

16 18 19

R , R , R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

21

R a R bud znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří skupinu

nebo r!2 _a společně s uhlíkovými atomy, na které jsou navázány, mohou tvořit nasycený kruh s 5 až 7 atomy, popřípadě obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, nebo a společně s atomem uhlíku a kyslíku, na které jsou navázány, mohou tvořit tří- až sedmičlenný nasycený kyslíkatý kruh, a jejich netoxických, farmaceuticky upotřebitelných solí, hydrátu, solvátů nebo kvarterních alky 1amoniových solí obsahujících v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku.

Výhodnou skupinu látek podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I

(I)

	—
ve kterém
R⁷ a R⁸	jsou stejné	nebo rozdílné a znamenají vždy ethylovou nebo methylovou
	skupinu a
R²	představuje	zbytek vzorce

-CH₂0CH₂CH₂0R

-CH₂CH₂0R

CS 271462 ^в2

-CHCN

О

kde jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, a jejich netoxické, farmaceuticky upotřebitelné soli, hydráty, solváty nebo shora devino váné kvarterní amoniové soli.

Zvlášt výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou

4-amino-5-chlor--N4-amino-5-chlor~N4-amino-5-chlor~N“

4-amino-5-chlor-N4-afnino-5-chlor~N[2-(diethylamino)ethyl] [2-(diethylamino)ethyl] [2 -(diethy lamino) ethyl] [2-(diethylamino)ethyl] [2-(diethylamino)ethyl]

-2-(2’-methoxyethoxy)benzamid,

-2-(2-hydroxyethoxy)benzamid,

-2-(2,2-dimethoxyethoxy)benzaniid,

-2- [(2-methoxyethoxy)methyloxyj benzamid,

-2-(2-propanol-l-yl)oxybenzamid,

4-amino-2-benzoylmetholoxy-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethylJ benzamid,

4-amino-2~(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethyl] benzamid,

4-amino-5-chlor-2“(cyklohexanon-2-yl)oxy-N- [2-(diethylamino)ethylJ benzamid,

4-amino-5--chlor~N- [2-(diethylamino)ethyl] -2-(5-hexen-2-on-3-yl)oxybenzamid,

4-amino-5-chlor-N- £2- (diethylaminu)ethyl]-2- [(2-hydroxyimino)propan-l-y1] oxybenzamid, 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylaminu)ethyl ]-2- [(2-methoxyimino) propan-l-ylJoxybenzamid , 4-amino-5-chlor-N- [2-(diet.hyl.aminn)ethyl ] -2-(2-hydroxypropan-l-yl )oxybenzamid , 4-amino~5-chlor-2-kyanmethyloxy-N- [2-(diethylamino)-ethyl] benzamid,

4-amino-2·’(karboxamidomethyloxy)-5-chlor-N- £2-(diethylamino) ethyl] benzamid-acetát, 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethylJ -2- [2-(methylsulfinyl)ethoxy] benzamid, 4-amino-5-chlor-'N- [2-(diethylamino)ethyl] -2-(pentan-2-on-3-yl)oxybenzamid, 4-amino~2~(2-butanon-l’-yl)oxy-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethyl] benzamid,

4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethyl] -2-(pentan-2-on-l-yl)oxybenzamid,

4-amino-5-chlor-2-(pentan-3-on-2-yl)oxy-N-(2-diethylaminoethyl)benzamid,

4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethylJ -2-(2-hydrozino-2-oxoethoxy)benzamid, threo-4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethyl] -2-(2-hydroxybut-3-yl)oxybenzamid, erythro-4-amino-5-chlor-N- [2 -(diethylamí no)ethy1] -2-(2-hydroxybut-3-yl)oxybenzamid,

4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethyl] -2- £2-(methylamino)-2-oxoethoxyJ benzamid,

4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethylJ -2-(ethyl-3-methoxykroton~4-yl)oxybenzamid,

4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethyl] -2~(l,3-dioxolan-2-yl)oxybenzamid,

4-amino-5-chlor-N4-amino-5-chlor-N4-amino-5-chlor-N4-amino-5-chlor-N[2-(diethylamino)ethylJ [2-(diethylamino)ethyl] [2-(diethylamino)ethyl] [2-(diethylamino)ethylJ -2-(2-methoxyethoxyethyl)oxуbenzamid

-2-(oxazolidin)-2-on-5-ylmethyl)oxybenzamid,

-2-(2-pyridinomethyl)oxуbenzamid,

-2-tetrahydrofurfuryloxybenzamid a a jejich netoxické, farmaceuticky upotřebitelné soli, hydráty, solváty a shora definova né kvarterní amoniové soli.

Do rozsahu vynálezu rovněž spadají všechny možné optické a geometrické isomery sloučenin obecného vzorce I, jakož i tautomerní formy tam, kde jsou možné. Dále vynález zahrnuje způsob výroby sloučenin obecného vzorce I a antiemetické nebo/a gastrokinetické prostředky obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I jako účinnou složku. _e

V souladu s vynálezem se sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí tak, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R -L, kde L znamená běžnou odštěpitelnou skupinu, v přítomnosti báze jako akceptoru kyseliny. Tuto reakci znázorňuje následující reakční schéma.

Reakční schéma 1

(II) (I)

Vhodné odštěpitelné skupiny ve významu symbolu L jsou odborníkům dobře známé a náležejí к nim například chlor, brom, jod, methansulfonylová skupina, toluensulfonylová skupina a pod. Použitou bází může být mírná báze, jako uhličitan draselný, uhličitan sodný, síran horečnatý nebo kvarterní amoniumhydroxid, jako tetrabutylamoniumhydroxid nebo benzyltriethylamoniumhydroxid, nebo jejich směsi. Reakce se provádí v inertním organickém rozCS 271462 02 pouštědle, jako v acetonu, acetonitrilu, methylenchloridu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu, methanolu, ethanolu, isopropanolu, dimethyletheru, diethylenglykolu apod. Je rovněž možno použít natriumhydrid nebo kaliumhydrid jako bázi a pracovat v bezvodém aprotickém organickém rozpouštědle, nebo použít silnou bázi, jako hydroxid sodný nebo hydroxid draselný ve formě vysoce koncentrovaného roztoku a pracovat v rozpouštědlovém systému s fázovým přenosem, jako v systému dichlormethan-voda, s přídavkem kvarterního amoniumhalogenidu, -sulfátu nebo -hydroxidu jako katalyzátoru fázového přenosu, například tetrobutylamoniumchloridu, cetу 1trimethylamoniumbromidu, benzyltriethylamoniumchloridu apod.

Odborníkům je zřejmé,že postup podle reakčního schématu 1 lze rovněž modifikovat potud, Že substriTuénty Hal nebo/a NH2 nemusejí být přítomny již ve sloučenině obecného vzorce II, ale Lze je jako finální Qtupeff zavádět až do sloučeniny obecného vzorce I (nebo je získávat z vhodného prekursorového zbytku). Tak například sloučeninu obecného vzorce I, v němž na místo zbytku Hal je atom vodíku, lze chlorovat za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v němž Hal znamená atom chloru. Podobně může být ve sloučenině obecného vzorce I namísto aminoskupiny například nitroskupina, skupina -NHCOR nebo -N=CHN(R)2,kde R znamená nižší alkylovou skupinu. Nitroskupinu lze pak redukovat na aminoskupinu nebo zbytky -NHCOR nebo -N^CHNCR^ lze hydrolysovat na aminoskupinu.

S výhodou se při práci způsobem podle vynálezu používá tetrasubstituovaná aminiová sůl rozpustná v organickém rozpouštědle, ják je ilustrováno v následujícím schématu pro jednu z výhodných sloučenin obecného vzorce I.

(lila)

CS 271462 02

CHLCN —и----*

CHzjCCHCl

СИ₃

V prvním reakčním stupni se sloučenina vzorce Ila rozpustí ve vodném hydroxidu sodném a přidá se jeden ekvivalent tetrabutylamoniumbromidu. Kvarterní amoniová sul vzorce lila, která se z roztoku vysráží, se odfiltruje a pak se nechá reagovat s žádaným alkylačním činidlem v inertním organickém rozpouštědle, jako v dimethylformamidu, dimethylacetamidu, acetonitrilu, tetrahydrofuranu, chloroformu, dimethylsulfoxidu nebo dimethyletheru diethylenglykolu, za vzniku žádaného produktu vzorce Ia.

Meziprodukt vzorce Ila je možno připravit například demethylací komerčně dostupného metoclopramidu vzorce

Metoclopramid lze demethylovat metodami známými v daném oboru. Mezi vhodné postupy náležejí reakce s thioalkoxidem či thioaryloxidem, jako s thioethoxidem sodným, thioethoxidem draselným, thioethoxidem lithným nebo thiofenoxidem sodným v inertním organickém rozpouštědle, jako v dimethylformamidu či dimethylsulfoxidu, nebo reakce s hydroxidem sodným či hydroxidem draselným v rozpouštědle, jako v ethylenglykolu, propylenglykolu či dimethyletheru diethylenglykolu, nebo reakce s 48% vodnou bromovodíkovou kyselinou. Výhodná je demethylace za použití thioethoxidu sodného v dimethylformamidu.

Je třeba mít na zřeteli, že určité substituenty v poloze 2 může být obtížné zavést do sloučeniny vzorce Ila přímo, bez provedení příslušných chránících opatřeni a následujícího odštěpení chránících skupin. Naproti tomu je možno původně zavedený 2-substituent následně modifikovat. Různé konverse jsou uvedeny dále za použití sloučeniny vzorce Ib, další výhodné sloučeniny podle vynálezu, která zde slouží jako příklad.

(Ib)

Η₂Ν0Η

NaBH.

db) _____1

CS 271462 02 (Ib)

NaH

BrCH₂CH=CH₂

(Ib)

NaH

BrCH₂CH=CH₂

CONHC^CH^

CS 271462 В2

Fyziologie a neurofarmakologie emese, a zejména pak emese vznikající v důsledku chemotherapie, není úplně známá. Kontrolní mechanismus emese tvoří dvě odlišné oblasti v míše, a to emetické centrum a chemoreceptorová spouštěcí zóna (CTZ). Emetické centrum, které je konečným společným centrem pro všechny emetické podněty, je umístěno v laterální retikulární formaci čtvrté komory. CTZ se rovněž nachází ve spodní části čtvrté komory, v oblasti postrema, a zdá se, že je aktivováno chemickými podněty v krvi a mozkomíšním moku, Při stimulaci vydávají receptory v CTZ, jako receptory dopaminu, impulsy, které se přenášejí do emetického centra, čímž dojde к emesi. Reflexně vyvolané zvracení lze rovněž způsobit podrážděním (a z toho rezultujícími podněty) z gastrointestinálního traktu nebo stimulací receptorů v centrálním nervovém systému. Předpokládá se, že dalším zdrojem emese je mozková kúra. Běžný problém předběžného zvracení u pacientů léčených chemoterapeutiky není totiž jasně v žádné spojitosti s exogenními chemickými podněty. Má se žatu, že předběžné zvracení je zpočátku zprostředkováváno mozkovou kůrou, která pak může dávat podněty einetickému centru v míše.

V současné době existuje celá řada komerčně dostupných anetiemotíckých činidel, jako jsou metoclopramid, bromoprid, alizaprid, cleboprid, domperidon a nabilon. Vedoucí sloučeninou je metoclopramid, který se rozsáhle používá v kombinaci s cisplatinem, jenž je sice účinným, ale vysoce emetogenním chemoterapeutickým činidlem.

V současné době dostupná antiemetická činidla na bázi substituovaného benzamidu jsou obecně dopaminergními antagonisty a předpokládá se také, že svoji antiemetickou aktivitu projevují blokádou receptorů dopaminu v CTZ. Vyhledávací testy pro potenciální antiemetická činidla zahrnují testy, jimiž se stanovuje dopaminergní antagonistická aktivita, například testy vazby spiperonu in vitro a testy potlačování apomorfinem vyvolaného zvracení u psů nebo koček.

Základní nežádoucí účinky známých antiemetických činidel na bázi substituovaného benzamidu jsou důsledkem účinnosti těchto látek na blokování dopaminu a zahrnují neklid, akutní dystonii, Parkinsonův syndrom a tardivní dyskinesi, často společně s depresí nervového systému .

Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu jsou účinnými antiemetickými činidly, nejsou však dopaminergními antagonisty, jak vyplývá z testů in vitro (vázání spiperonu) i z testů in vivo (apomorfinem vyvolaná emese u psa). Sloučeniny obecného vzorce I tedy vykazují dobrou antiemetickou účinnost (zejména proti emesi vyvolané aplikací chemotherapeutických prostředků) s vysokou specifičností účinku, nemají však schopnost vyvolávat vedlejší účinky (jak byly popsány výše) charakteristické pro dopaminergní antagonisty ze skupiny antiemetických činidel na bázi substituovaného benzamidu.

Četné z komerčně dostupných antiemetických činidel na bázi substituovaného benzamidu (jako metoclopramid) rovněž mají gastrokinetickou účinnost a jsou užitečné při léčbě poruch souvisejících se zhoršenou gastrointestinální pohyblivostí, jako je zpožděné vyprazdňování žaludku, dyspepsie, plynatost, esofageální reflux apod. Bylo zjištěno, že některé ze sloučenin obecného vzorce I vykazují při testu na ileu morčete drážděném elektrickým proudem (viz tabulku 2), což je jeden ze standardních vyhledávacích testů pro látky s gastrokinetickou aktivitou, podobnou účinnost jako metoclopramid. I v tomto případě, protože nejsou dopaminergními antagonisty, nemají sloučeniny obecného vzorce I tendenci vyvolávat shora zmíněné vedlejší účinky charakteristické pro komerčně dostupná substituované benzamidy, jako je metoclopramid nebo cleboprid.

V následující části jsou popsány biologické testy a jejich výsledky.

A) Vytěsňování ^H-spiperonu

Tento test slouží к detekci sloučenin schopných vytěsňovat radioaktivní spiperonový ligand in vitro za použití homogenátu corpus striatum krysího mozku. Tento test se používá к identifikaci sloučenin vykazujících afinitu к dopaminergním (D^) receptorům.

Krysy o hmotnosti 150 + 10 g (Charles River) se dekapitulují, jejich corpus striatum se vyjme a zmrazí se v pevném oxidu uhličitém.Tkáně se spojí a až do použití se skladují při teplotě -80 °C. Homogenáty (Brinkmann Polytron) corpus striatum ve studeném pufru HEPES.KOH (finální pH 7,4) se odstředí při 39000 x G, kapalina nad usazeninou se odloží a pevný materiál se po opětném suspendování v pufru HEPES.KOH znovu odstředí jako výše. Kapalina nad usazeninou se opět odloží a pevný materiál se suspenduje v pufru sestávajícím z 50 mM HEPES.KOH obsahujícího 0,1 % (hmotnost/objem) askorbové kyseliny, 10 pmol pargylinu, 120 mmol chloridu sodného, 5 mmol chloridu draselného, 2 mmol chloridu vápenatého a 1 mmol chloridu hořečnatého při 20 °C (finální pH 7,4), a to v koncentraci 1 g vlhké pevné tkáně na 100 ml tlumívé směsi.

Testy к stanovení hodnot inhibičních koncentrací^ (IC_5Q) sloučenin obecného vzorce I a srovnávacích sloučenin proti ³H-spiperonu se provádějí následujícím způsobem. Připraví se zkumavky obsahující bud 100 pml tlumivé směsi (pro stanovení celkové vazby) nebo 100 pl tlumivé směsi a 100 pl 10~⁴M D (+)-butaclamolu (pro slepý pokus, tj. pro stanovení nespecifické vazby), nebo 100 pl tlumivé směsi obsahující 10“?, 10~θ nebo 10 mol testované látky. Do každé z těchto zkumavek se vnese 100 pl roztoku H-spiperonu (New England Nuclear) v tlumivé směsi (2000 impulsů za minutu v inkubační směsi) a 800 pl suspenze striatální tkáně. Obsah zkumavek se pak tlumivou směsí zředí na objem 1 ml, čímž se docílí 10 M, 10 M nebo 10~^uM koncentrace testované látky a zhruba 100 pM ³H-spiperonu. Vzorky se 15 minut inkubují při teplotě 37 °C, pak se zfiltrují ve vakuu přes filtr ze skleněných vláken a vyhodnotí se scintilační spektrometrií v kapalné fázi.

Pro všechny testované sloučeniny nebyly ani při nejvyšší koncentraci (10~⁶ pM = 1000 nM) dosaženy hodnoty IC_5Q, takže tyto výsledky jsou v tabulce 2 označeny jako > 1000 nM. Pro srovnávací látky, и nichž bylo s původními koncentracemi dosaženo hodnot 1C_5O (popřípadě byly tyto hodnoty překročeny), se к přesnějšímu stanovení ΙΟ^θ testy opakují za použití čtvrtinové, poloviční, stejné, dvojnásobné a čtyřnásobné koncentrace, vztaženo na koncentraci o níž bylo zjištěno (při použití původních koncentrací), že se nejvíce blíží hodnotě IC^q. Tyto posledně zmíněným způsobem získané hodnoty jsou uvedeny v tabulce 2. Každý test se provádí vždy se dvěma vzorky.

B) Anatagonisování emese vyvolané u psu apomorfinem

Jako pokusná zvířata se používají psi (beagl) obojího pohlaví, jimž nebyla odpírána potrava. Jak testované sloučeniny tak apomorfin se aplikují subkutánně ve vodných roztocích, přičemž testovaná látka se podává 30 minut před aplikací apomorfinu. Psi se pozorují po dobu 60 minut po aplikaci apomorfinu к zjištění bud emese nebo úplného potlačení emese (kvantitativní odpověď).

Apomorfin se aplikuje v dávce 0,3 mg/kg. Protože testované sloučeniny apomorfin v podstatě neantagonisují, podávají se v dávce 3 mg/kg. V případě,že se při aplikaci této dávky nedocílí 50% antagonisování (50% potlačení emese), zaznamená se to v tabulce 1 jako > 3 mg/kg. Protože srovnávací sloučeniny, jako metoclopramid, alizaprid, cleboprid a domperidon působí jako dopaminergní antagonisty, aplikují se v nižších dávkách a v tabulce 1 jsou uvedeny vypočtené hodnoty ED$q. Všechny testy se provádějí vždy nejméně na dvou psech.

C) Antagonisování emese vyvolané u fretek sisplatinem

Dospělí samci fretek o hmotnosti 1,0 až 1,5 kg se anestetizují intraperitoneálním podáním 30 mg/kg natriumpentobarbitalu. Ventrální a dorsální část jejich šíje se oholí a provede se řez o délce 3 cm. Levá jugulární žíla se vypreparuje a na hlavovém konci se podváže hedvábím. Z trubičky z plastické hmoty (Silastic) o délce 18 cm (vnitřní průměr 0,51 mm, vnější průměr 0,94 mm) se vyrobí zasunovací katetr s dvouccntimetrovým polyethylenovým návlekem (vnitřní průměr 1,14 mm, vnější průměr 1,57 mm) nčiplněným heparinem a na venkovním konci opatřeném jehlou č. 23 o délce 25 mm. Do juCS 271462 B2 gulární žíly se provede malý řez, zavede se katetr, jehož volný konec se zasune trokarem č. 13 o délce 5 cm pod kůži a připevní se hedvábím к zátylku. Fretky se umístí do individuálních klecí a před zahájením testu se nechají 2 až 4 dny zotavovat po provedeném zákroku,

V den testu se testované sloučeniny podávají pomocí katetru intravenosné v dávce 1 ml/kg (koncentrace 3 mg/ml) 5 minut před a 90 minut po aplikaci cisplatinu. Roztok cisplatinu se připravuje přidáním fyziologického solného roztoku o teplotě 70 °C, promícháním a mícháním ultrazvukem až do rozpuštění. Výsledný roztok o koncentraci 4 mg/ml se uchovává při teplotě 40 °C a aplikuje se intravenosné za použití katetru v dávce 12 mg/kg. Po aplikaci cisplatinu se fretky nepřetržitě pozorují 4 hodiny, přičemž se zaznamenává počet emesí. Dvě nebo více emesí během jedné minuty se považuje za jednu emes i.

Po ukončení testu se fretky usmrtí intravenosním podáním T-61 a ověří se správné umístění katetru. Výsledky tohoto testu jsou uvedeny v tabulce 1 v procentech ochrany před emesí v porovnání se stavem u zvířat, jimž byl podán pouze solný roztok. Pro každý test je rovněž uvedena dávka a počet pokusných zvířat.

D) Gastrokinetická účinnost

Bylo zjištěno,že řada sloučenin podle vynálezu zvyšuje kontrakce preparátu ilea morčete, drážděných elektrickým proudem. Má se zato, že tato účinnost je v korelaci s gastrokinetickou (prokinetickou) aktivitou in vivo, tj. se zvyšováním pohyblivosti žaludku a s vyprazdňováním Žaludku.

Normální samci morčat (Hartley; Charles River) o hmotnosti 300 až 400 g se usmrtí přetržením vazu a vyjme se koncová část jejich ilea po odložení segmentu o délce 10 cm těsně u ileocekálního spojení. Proužky ilea o délce 3 až 4 cm se zavěsí do dvacetimililitrové orgánové lázně obsahující Krebsův fyziologický tlumivý roztok, který se zahřívá na teplotu 37 °C a uvádí se do něj směs 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Nastaví se stálé napětí 1,0 g a tkáně se bez dráždění ekvilibrují po dobu 15 minut, К elektrickému dráždění se používá platinový drát (katoda), který se protáhne průsvitem střeva a další platinový drát anoda, který se upevní na skleněnou tyčinku, na níž je zavěšen sval. Tkáně se dráždí koaxiálně l,5násobkem napětí potřebného к vyvolání maximální kontrakce, za použití jednotlivých impulsů trvajících 0,5 ms, které se aplikují vždy po 10 sekundách. Po patnáctiminutové ekvilibraci (bez dráždění) se zapne stimulátor (Grass S88 Stimulator) a tkáně se nechají stabilizovat zhruba 1 hodinu nebo tak dlouho, až se velikost kontrakce ustálí, přičemž se každých 20 minut promyjí. Kontrakce ilea se zaznamenávají isometríčky za použití silového převaděče (Crass FT03C) a záznamového zařízení Dynograph. Některé ze sloučenin obecného vzorce I, které způsobují zvýšení kontrakcí preparátů ilea morčete drážděných elektrickým proudem jsou uvedeny v tabulce 2 spolu s jejich průměrným procentickým maximálním zvýšením, ininimální účinnou koncentrací (^mol), účinnou koncentracί₃θ (EC₃₀) a v některých případech i účinnou koncentrací^ (EC_5Q) v pmol.

Dopaminargní antagonismus a antiemetická účinnost

СП
		Й
		СП
		Р
		XÍ
		о
Й		о
си
Я
О
>		см

>		и
й		х—х
ф		>ф
й		й
я		Ф
-Р		о
СП		й
Я		ф
РЧ	-Р	>
Ф	ф	СП	х-ч
Я	14	?ч	СП
О		•Р й	II
я й	£3	я	•Р
	Ф	ьо	>£
>	Ф
о	ф		я
и	й	ър	>
•н	ф	а	N
й
о			-Р
ъо		СП	Ф
СП			>о
•Р		>	о
й		^sctí	РЧ
СП		чП

a

ф
й
•И		>ф
Я
		й
о	СП
а	ф	-Р
о	РЧ	<~ť
Рч
СП	£3	rQ
я	Ф	Ф
й	ф
^чй	ф	•к
>	й	ьо
о	ф	Λί
ф Я	4D
й	Й	Й
о	СП	'Ч-Х
ьо	я
СП	о	о
-Р	>	ш
й		Р
СП	>	м
		X~S
я	й	я
й	о	о
^ч3	я	Й
>	ф	й
о	гч
>й	я	о
ф	РЧ	1ГЧ
>ф	CQ	О
-Р	1	я
	д
>	си

со й я й ф >э о í—I

Ф

>о co b“ 40

СП

A o o o

Я

A

(П СП <П (П СП СП СП Л Л /у /ч

ООО ООО ООО Я Я Я

А А

CTi

СП СП

СЛ ГЛ

A A о о о о о о Я Я

А /Чсм

СП

1Г\ 40

CS 271462 β2

Ч) ti Q H

О

P>5 >

Ф ti CD *4 X1

O o

Lf\ O

CT\ o

H

8° S5 σ\ co o oj

0Λ kO

O H

СП CJ

Φ ti Ή •P

Φ H ω •и o

M '53 > o и •H ti o •W β •P ti CD

	0J Ζ-4
ГЪ	>ф ti ω
Д4	о
м	ti
ф	ф
А	>
¢4	Ф
	К	СП
	Р
	ti	II
ф	•И
со		-Р
ф	ЬО
Б	Л4	>н
ф	'ьЗ	м >
	б	N
	v—z ф	•Р ф
		>о
	>	о
	'05	Рч
	пЗ	4»Z

сп сп (Π сп сП сп сп СП

ti
Η		>φ
«Η Я о	ф	1
а	ф	•Ρ
о	Р<	φ
л		Д4
03	ф	&
м	ф	Φ Φ
	ю ф
>	а	ьо
о	ф	ΛΙ
w н	o
ti	ti	а
о	CD
ьо	Η
ф	О	ο
•Р	>	LH
ti	;>»	Q
ф	Ρ·	Μ

СП	<Π	СП	СП	СП	СП	<Π <π	СП
Λ	Λ	Λ	Λ	Λ	Λ	Λ Λ	Λ

	Φ
Η	ti	Η
ti	ο	ο
	54	S
>	Φ	ti
о	Ρ<	ч>
>ti	Η	о
ω	Λ	m
>φ	ω	о
•Ρ	ι	Η
	Η-«
>	πΓ

о О О н л о о

Л

ο	ο	ο	ο	ο
ο	ο	ο	ο	ο
ο	ο	ο	ο	ο

CD	φ
ti	nj
Ή	φ
ti	Η
φ	Д1
>ο	Μ
φ	>.4
ο	Λ
Η
φ	N

CS 271462 82

ч» Д

CD I—I о í>

>

GJ

Я си

J4 XÍ о о

СМ	СМ	о	ол	о-	со	о	о	CXJ
о	о	Ι1Λ		МО	ил	сл	ол	ω

<*

СМ н

б
ф		>ф
я		Я
^вгЧ	Д1	ω
-Р	-Р	о
со	ф	Я
гЧ	54	ω
Р<	м	>
ω		со
•н		54	<*Л
о		•Р
	ф	Я	II
м	ω	•н
я	ф		•Р
'й	Й	ЪО	Р
>	ф	Д4	>Я
о ω			м >
•и		Й	N
Я
о			Р
h-9		си	Ф
со		Л1	Ю
-Р		>	О
Я		'ctí	Рч
со		^rd

й

ф
я
•гЧ		>Ф
АЧ 4
О	со	'3
Й	CQ	-Р
О	О<	25
р4		Л4
со	Р	& 3
м	Ф ω	CQ
	ф	<г»
>	й	ьо
О	ф
ω •н	Л1)	*ъо
я	Я	й
о	со
ьо	гЧ
со	О	с
•Р	>	Lf
Я	Р>э	Q
со	>	W

	25	*—ч
м	Я	гЧ
я	о	О
^ч3	54	Й
>	Ф	я
о	£Ц	ч—z
>я	*гЧ
о:	л	о
>Ф	ω	ил
-Р	1	о
	X’	нч
>	ел

СО я •н £ ф >о о

nj

Си гЧ Д! Ή >Í4

Р<

N >О гл гл гл гл гл ел

АДА

О о о I—I

А

ГЛ ел гЧ <п н <Д СА

Л л ср гл гл гл <П

Л Л Л Д л

о	о	о	о	о
о	о	о	о	о
о	о	о	о	о
гЧ	гЧ	гЧ	гЧ	гЧ

Л Л Л Л А

О о о гЧ л

ООО ООО ООО г~Ч гЧ гЧ Ада

ол	о	н	*4·	ил	МО	О’	со	СЛ
гЧ	СМ	СМ	см	см	см	см	см	СМ

CS 271462 В2

СП

Я со

со J4

Z-S оЗ

о

ь·

СМ

•4·

СМ

АО

О

гЧ

X

о

кО

ь-

OS

Ш

>-

СО

ш

о-

О

гЧ

Νφ

а

я

•

со

гЧ

О

>

см

>

К

Θ

Ф

>ф

гч

е

•н

ř>s

СО

-Р

44

о

со

Р

Я

гЧ

ф

н

>

ω

<н

си

Ή

я

СП

О

□

-Р

г-Н

II

СП

гЧ

сП

СП

сП

СП

^ЧН

Ф

•гЧ

Я

СО

-Р

Ф

ад

9⁵

>

44

>Я

О со

Ф

м >

•<ч

а

N

я

Ч—*

о

Ч-=>

U0

си

Ф

СП

44

Ю

-Р

>

О

я

'Я

Рч

си

Ί3

а

ф
Я
Ή		>Ф
4ч		Я
о	Си
а	00	-Р
о	Рк	25
Рч		44
СП	г*	4Э
^Чг1	ф	3 ω
	со ф	·»
>	с	ад
о	ф	44
И
»н	*ф	ад
я	Я	а
о	со
ад	гЧ
си	О	с
-Р	>	1Г
Я		Q
СП	>	ад

СП

Л

<П	(П	сп	сП	СП	СП	СП	сП	<П
А	А	А.	А	-А	л	А	А	Л

-Р >

Рц •<ч

Рч СП гЧ о а я ад <П о ш о н

О о о гЧ	8 О гЧ	о о о гЧ	о о о гЧ	о о н	а о н
Л	Ά		А		•А

о о о гЧ А о о о гН >1000

СП Я •н д Ф >О

О гЧ

0]

СП

м >Í4 >о

СМ СП

СП 1Л \£) сП <п <П <П (П ω (П

ОА СП

CS 271462 ^B2 sloučenina vytěsňování antagonisován! apomorfinem antagonisován! cisplatinem vyvolané

Ф ω φ d Φ

OJ ω Pí ω ω φ S φ φ

Ρ со гЧ ο > ;>з >

ΰ tí ο R Φ

Ρί Ή

Ρί

CQ

СЛ χΙ

Φ

Гр

Μ >R

Ρ<

N o^r<

o o

CM к

>0) »·« »—4 w

co

-P

Й II •H

-P co φ Λ4 >O > o ^чсб P< qj

>φ •Ρ σ Μ &

ρ ω

Η ο Β Ρ

ΙΗ >ο

см	Η	ιη	θ'	гЧ	Ο	40	ω	(Τ’	CM
MD	ω	сл	40	>-	00	>-			40

ел ел m ел ел ел с*Л ел сл ел

СЛ	еЛ	ΟΛ	ел	ел	ел		ел	ел	ел
Λ	Λ	Λ	А	А	Λ	А	А	А	А

О о о гЧ	о о о гЧ	о о о гЧ	о о о гР	о о о гЧ	о о о гЧ
л	/ч	А	Л	А	л

ООО ООО ООО Η Η Η

N /\

о	гЧ	см	ел	*4?	1П	40	(Τ’	ω	СТА
							<-	<-	м·

CD	у—ч
		3	0$ >—*
		о
41)		о
Я
ω
гЧ
О
		см
РЪ
		н
β		Г-Ъ.
Ф		>ф
Я		Я
•н		и
-Р	•Р	о
си	о	я
гЧ	Рч	ф
Л	Ч	>
го		со	z—ч
•и	Я	Я	СП
о		-Р
	ф	я	II
ή	га	•н
Я	ф	вд	-Р
'S	Ё	со
>	ф	•М
о И		*вд	м >
Ή		Ё	N
Я		Ч-У
О			-Р
вд		со	Ф
со		Л4	>о
Р		>	о
я		'Ctí	л
со		*d	ч^*

ф
Я •н <н РЧ о	со	>ф г-¹я 'Ctí
Ё	га	-Р
о	о<	Я
Рч со
Ή	ф	ГО
	02 ф	·»
>	ε	ВД
о	ф
га •н	*<υ
Я	я	Ё
о	со
ВД со	гЧ О	с
-Р	р>	1Г
Я		Р
со	>	м

СО	Я
Я	Ό
•н	ш
Я	гЧ
ф	Л4
>о	Ή
Я	>Я
о	я<
гЧ
И	N

sloučenina vytěsňování antagonisování apomorfinem. antagonisování cisplatinem vyvolané §

CD J4 XI o o

см к
	<“*ч
	>ф
44	Я
4-5	ω
ф	о
;ч	Я
<н	ф >
d	сп
	я	СП
ф	-Р
ω	Я	II
ф	•н
£		4-5
ф	60	СП
	44	>Í4
		М >
	S	N 4-5
	СП	Ф
	44	>О
	>	О
	⁴ctí	Рч
	*d

	z“\ >ф
СП
ω	4-5
л	d
з	х>
ф ω	ω
ф	*
й	60
ф	44
'(D
Я	Ё
СП г-4
О	о
>
	η
>	м

Я о н м о ф й Рч Я •Н *

Рч ш о

I LH и о <п н □ •d

>о

N

CM	Η	Г—1	σ\	о	о	о
m	о-	о-	со	см	о-	ш

<П <Π к

ел сп сп

сп

	ш	сп	<о	см
СП	СП	СП	<* о	•ч о	•ч о	о

А А А

о	О	о	о	О	гЧ
о	40	о	гЧ	О'ч	гЧ
о гЧ А.		о гЧ А	сП	см

*d •и

СП Я

о	гЧ	СМ
40	40	40

F4		•d	о
Рч	•Н	♦Н	тЗ
О	J4		•гЧ
гЧ	Рч	Рч	34
О	СП	о	Ф
О	ся	Х>	Рч
-Р	•и	ф	Ё
Ф	А	гЧ	О
Ё	СП	о	*d

*3I!

počet zvířat σ τ3

Я ф ф А

CS 271462 62 s

ω ч-> oω >o чЧ>

r4·Η

Xí r4 <DXí гЧФ

О гЧ O,O

COPi

CM

Gastrokinetická účinnost

Cl	Z—>	Z—ч	z—ч	<—ч	/^ч
N	ф	о	со	σ>		о>	СП
Ф	N	*	*	•ч	z—S	·»	·»
s	Ф	см	о	ш	СО	о	с>
ÓS	а	1	1	1	см	1	1
ьз				1	сП
LH	ш	гЧ	со	см	см	о
ел	σ\	•ч			•Ч	·*
ч^		гЧ	СП	сП	гЧ	о	см
			ч>	<->*	ч>	ч_-»	<-z
o	о					ш
cn	СП	ш	см	СП		t-
O	о		•ч	♦ч		·»	·»
	W	г-Ч	ш	Μ-	со	о	сП
			н
	Z-ч
	гЧ
	о
'Ctí	а
tí	я
a
чЧ
X)
	ф					сП
о
Ή	си	н		ΓΗ		о
Й	зч			•ч		Ζ»
гЧ	-Р	о		о		о
'Ctí	й
É	ф
•гЧ	о
	й
•H	о
	Л1
Ή
Й						н
гЧ		гЧ		н		о
'ctí		О		О		а
a		а		а		25
•H		Σ3		3
к	сЯ	\				О
ω	О		о		О
а		гЧ		сП		гЧ
*ф		•rl		•гЧ		•Н
й	Ή				•
?ч	Й	РЧ		РЧ		РЧ
>ф	ф			ÓŠ		>_чо О ч
£	>ф	dš
	'>>					СМ
4	>	со		ш
РМ	N	1Л		1П		г-
	•Я
	-Р
	'Ctí
	34
•Р	со
Ф	Р<	М-		мэ		МО
>о	ф
о	н
Рч	РЧ
	•
	>о
со	я
й	nj
•и	ф
й	г-1
ф		М		м		40
>о	Ή			н		Н

O Q< H и n

фф

NN фф

ЙЙ

ΙΪΛLA σ\ ол

О о ел ИЛ о и ♦и >о ^чз м я н

Й •н я •É

	о·	Z-4	Ч
				•ч	ГЛ
гЧ	^ч	Ι-	г**ч	гЧ	А	А	л—ч
А	м-	Α	оэ		<·	гЧ	40
04	<М*	см	гЧ	1	1	1	ΟΛ
1	1	1	1	<-	1	t
				см	ел	σ\
40	00	см	ш	А	А	о	О
А	•ч	А		о	гЧ		А
ел	со	гЧ	ел		Ч_Л	о	гЧ
		'Ч^*		ь-		4-Ζ	ч_>»
<·		о	ол	ш	ΓΛ	ш	40
а		•ч	А	•ч	А	•ч	А
ΙίΛ	1Г\	гЧ	ш	о	см	О	Μ*

гЧ

СЛ	гЧ	г-1	гЧ
А	А	А	•Ч
О	О	О	о

<>Я Р ^ЧЯ

Í4 -р<0

ФРч >ОФ

Оя

РчР<

гЧ	гЧ	г-1	гЧ
О	О	о	о
Й	Й	S	Й
я	я	я	3

о	гл	о	о
гЧ		ел	гЧ
•н	тЧ	•гЧ	•гЧ
>я	>?ч	>?ч	>Я
Р4	Р<	л	Р<

Η	ол	со	ил
<3·	сл	со	ил
LTX	40	40

♦ >о

0J Я чЧ Я ф >о

Я

О гЧ

	ел	гЧ	40
гЧ	гЧ	см	ел

CS 271462 ¹⁵² sloučenina počet průměrné maximální minimální účinná ^EG30 (95% meze spolehlivosti) z příkladu č. preparátů zvýšení v % koncentrace Gumol) ЕС™ (95% meze spolehlivosti)

	z~4 сП	<~s	1Л
rH	•k	m	z~\	*—4	Z-x.			О
	H	•k	LT\	r4	H
1		гЧ	r4	CM	CM			I
	1					<“s	m
co		1	1	1	1		LT4	LP>
CM	LT\					гЧ		CM
•k		m	o	CO	41·		1
o	СП	•4	»»	*>	•k	1		o
	s—*	o	СП	r4	СГЧ		o	X—z
			X—Z	4_Z	x^z	σ\	cn
CM						<-z	X~«z	СП
Г—	40	СЛ	LOi	СП				CM
·*	•4	•k	·*	•k		CM	СП	Λ
o	40	o	LT\	CM	СП	H	cn	o

гЧ

СП

I

			СП
r4	r4	o	О
	•к		Μ
o	o	rH	о

l—i

о	гЧ	гЧ	гЧ	гЧ
	о	О	О	О
	S	б	а	е
	р		з	з
о
о	о	О	о	О
СП	гЧ	гЧ	СП	г-Ч
•и	тЧ >?ч	•Н >О	£	£}
Р<	Р«	Р<		Р<
				сЯ
СП	40	с-	ш	гЧ
со	ш	м-		1Г\

-d40

cn

CO

5,0 (2,0

0S 271462 Β2 •Η •Ρ ω ο > Ή Η XI φ Η ο Рч ω φ N φ β

ΙΑ СА ο ο <Α ΙΑ Ο Ο Ή Μ 'ctí § •Η >ο

Μ

Я rH 'Я а ♦Η Я *rl а

>

м

Я φ >эт чъ > N “Я

-Ρ 'Ctí ?-ι •ρω φΡ<

>οΦ οJ4

Рч Рч >ο

AJ

со						*ч	<-	<“S
ГЧ	z—s	LA	/—χ	л-\		гЧ	♦ч		л-*ч
Η	40	*4	О	гЧ			ο-	•ч	О
	Η	CM	гЧ	гЧ		1		СМ	см
1	1	1	1	1	&	СО	ι	1	I
σ\					гЧ	LA	<А
ΙΑ	CM	со		04		е>	л	о	о
♦*	Λ	е»	•ч		1	О	СА	•ч	•ч
Ο	*4·	О	(А	<А		v—'		гЧ	0-
			ч->*		о			V—У	**-У
					гЧ	СО
Η	CA	LA	40	СМ	^ч—*	со	СО	40
Λ	•4	♦*	•ч	«ч		·»	•ч	*ч
ί—1	Ο-	Η	LA	ΙΑ	О	о	*3“	н	гЧ
					см				гЧ

				(А
гЧ	СА	О	гЧ	О
#ч	♦ч	•ч	*ч	♦ч
О	О	гЧ	о	о

Рч сл ΙΑ

ΙΑ

гЧ	н	гЧ
О	о	О
а	а	а
	я	3
		X
о	о	О
(А	гЧ	СА
•Н	•н	•Н
>Í4	>?ч	>н
Рч	Рч	Рч
		с*
СМ	со	40
о-	<А	40

Η ο а S ο СА

СМ <40

Ο гЧ

Ή ♦Η £

Φ

Ϊ4 Рч Ο Η

Ο Ο •Ρ φ а со σ> ο

LA ΙΑ 40

Z tabulek 1 a 2 vyplývá, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují antiemetickou a gastrokinetickou účinnost, přičemž údaje uvedené v tabulce 1 svědčí o tom, že popisované sloučeniny v podstatě nejsou dopaminergními antagonisty, takže nemají tendenci způsobovat vedlejší účinky charakteristické pro v současné době dostupná antiemetická a gastrokinetická činidla na bázi substituovaného benzamidu.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat bud orálně či parenterálně nebo ve formě čípků. Při použití jako antiemetikum u pacientů léčených chemoterepeutickými činidly proti zhoubným nádorům se sloučenina podle vynálezu s výhodou podává intravenosní infusí zředěná velkým objemem roztoku pro parenterální aplikaci (jako je 5% vodný roztok dextrosy, 5% roztok dextrosy v 0,45% chloridu sodném, Ringeruv roztok pro injekce apod.), Při použití jako gastrokinetická činidla se sloučeniny podávají s výhodou orálně v případě, že symptomy choroby nejsou těžké. Při závažných symptomech se léčba s výhodou zahajuje intramuskulárním nebo íntravenosním podáním v němž se pokračuje až do odeznění těžkých symptomů, načež pak je možno zavést aplikaci orální.

Dávkování sloučenin podle vynálezu závisí na účelu к jakému jsou používány (antiemetika nebo gastrokinetika), na příslušné aplikované sloučenině, na věku, hmotnosti a celkovém zdravotním stavu pacienta, jakož i na závažnosti onemocnění, a je v každém případě věcí ošetřujícího lékaře.

Pro gastrokinetické účely se sloučeniny obecného vzorce I obecně podávají v dávkách od 1 do 100 mg, s výhodou od 5 do 50 mg, a to dvakrát až pětkrát denně, s výhodou čtyřikrát denně, například před každým jídlem a před spaním.

Pro prevenci nausey a zvracení vyvolávaných emetogenními chemoterepeutickými činidly pro léčbu zhoubných nádorů se sloučeniny obecného vzorce I obecně aplikují (zředěné velkým objemem roztoku к parenterální aplikaci) v dávce od 0,1 do 50 mg/kg, s výhodou od 0,5 do 10 mg/kg,několikrát denně. Konkrétní použitá dávka závisí na shora zmíněných faktorech, jakož i na emetogenicitě chemoterepeutického činidla pro léčbu zhoubných nádorů. Obecně má být první dávka sloučeniny obecného vzorce I podána před^áplikačí chemoterapeutického činidla pro léčbu zhoubných nádorů, například 30 minut, a pak každých 2 až 8 hodin po aplikaci chemoterepeutického činidla až do odeznění nebo zmírnění symptomu nausey a zvracení, například po dobu 12 až 24 hodin.

Tablety a kapsle pro orální podání jsou s výhodou v jednotkové dávkovači formě a mohou obsahovat obvyklé složky, jako pojidla, plnidla, kluzné látky, látky způsobující rozpad tablet, smáčedla apod. Tablety mohou být popřípadě opatřovány povlakem, a to za použití obvyklých technik. Kapalné preparáty к orálnímu podání mohou mít formu vodných či olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů či elixírů, nebo mohou mít formu suchého produktu určeného před použitím к rekonstituci za pomoci vody nebo jiného vhodného nosného prostředí. Kapalné preparáty mohou obsahovat běžné přísady, jako suspendační činidla, emulgátory, nevódné nosné látky (včetně jedlých olejů), ochranné přísady, jakož i aromatické přísady nebo/a barviva.

К parenterálnímu podání se sloučeniny obecného vzorce I kombinují se steriálním nosným prostředím. V závislosti na tomto nosném prostředí a na koncentraci účinné složky může být výslednou lékovou formou roztok nebo suspenze. Toto nosné prostředí je normálně tvořeno sterilní vodou, alespoň z velké části, i když je možno používat i solné roztoky, roztoky glukosy apod. L2e používat i injekční suspenze, v kterémžto případě se к jejich přípravě užívají běžná suspendační činidla. К lékovým formám pro parenterální podání lze rovněž přidávat obvyklé ochranné látky, tlumivé látky apod.

К přípravě pevných lékových forem je možno používat bud sloučeninu obecného vzorce Σ ve formě volné báze nebo sůl sloučeniny obecného vzorce I. V případě vodných roztoků, ať už pro orální nebo parenterální aplikaci, se často dává přednost použití solí sloučenin obecného vzorce I, a to pro obvykle vyšší rozpustnost těchto solí ve vodných roztocích.

Pro snadnou aplikaci a jednotnost dávek se shora zmíněné farmaceutické prostředky

CS 271462 82 zvlášt výhodně upravují do jednotkových dávkovačích forem. Jednotkovými dávkovacími formami se míní fyzikálně oddělené jednotky vhodné jako jednorázové dávky, přičemž každá z těchto jednotek obsahuje předem určené množství účinné složky к vyvolání žádaného efek tu, v kombinaci s žádaným farmaceutickým nosičem.

Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky pro úlevu nausey a zvracení, které obsahují antiemeticky účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, hydrátu či solvátu, a farmaceuticky upotřebitelný nosič.

Vynález dále popisuje farmaceutické prostředky pro léčbu poruch souvisejících se zhoršenou pohyblivostí žaludku, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, její sůl, hydrát nebo solvát, v množství účinném pro zvýšení pohyblivosti Žaludku, a farmaceuticky upotřebitelný nosič.

Vynález rovněž popisuje způsob zmírňování nausey a zvracení u teplokrevných živočichů potřebujících takovéto ošetření, který spočívá v tom,že se tomuto živočichovi podá antiemeticky účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, hydrátu či solvátu, ve farmaceuticky upotřebitelném nosiči.

Dále vynález popisuje způsob léčby poruch spojených se zhoršenou pohyblivostí žaludku и teplokrevných živočichů, který se vyznačuje tím,že se takovémuto živočichovi podá alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl, hydrát či solvát, ve farmaceuticky upotřebitelném nosiči, v množství účinném к zvýšení pohyblivosti žaludku.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu nijak neomezuje. .

Přípraval

4-amino-5-chlor-N- ^2-(diethylamino)ethy1] -2-hydroxybenzamid

A) 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1] -2-hydroxybenzamid-hydrochlorid

К suspenzi 57,44 g 60% natriumhydridu (1,436 mol) ve 1275 ml dimethylformamidu, ochlazené pod 10 °C, se přikape studený roztok 89,22 g (1,436 mol) ethanthiolu ve 250 ml dimethylformamidu. Po odeznění vývoje vodíku se přidá 287,0 g (0,957 mol) 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)-ethy1J -2-methoxybenzamidu ^připraven podle amerického patentového spisu č. 3 357 978 (1965)] a směs se na olejové lázni 90 minut zahřívá na 100 až 105 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi 800 ml methylenchloridu a 400 ml vody. Vodná vrstva se promyje dalším podílem methylenchloridu a spojené organické extrakty se promyjí 150 ml vody. Spojené vodné fáze se ochladí v ledu a přidá se к nim 200 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po 20 minutách se sraženina odfiltruje, krátce se na filtru odsává, pak se rozmíchá v 500 ml methanolu a znovu se odfiltruje. Produkt poskytne po vysušení ve vakuu 302,3 g (98 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě mírně béžové pevné látky o teplotě tání 235 až 237 °C.

Analýza: pro ^ci3^H2o^CIN3°2 vypočteno.48,46 % C, 6,57 % H, 13,04 % N, 22,00 % Cl; nalezeno 47,67 % C, 6,73 % H, 12,84 % N, 21,43 % Cl.

8) 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1] -2-hydroxybenzamid

К 6 ml koncentrovaného hydroxidu amonného se za míchání přidá 3,00 g (0,0093 mol) 4-amino-5-chlor-N- (2-(diethylamino)ethy1] -2-hydroxybenzamid-hydrochloridu, směs se 5 minut míchá, pak se к ní přidají 3 až 4 mol vody a v míchání se pokračuje ještě delších 5 minut. Vyloučený pevný materiál se odfiltruje, promyje se dvakrát vždy 3 ml vody a vysuší se. Získá se 2,37 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 134 až 136°C.

NMR (90 MHz, deuterochloroform, hodnoty ):

7,26 (singlet, 1H), 6,90 (singlet, 1H),

6,14 (singlet, 1H), 4,39 (singlet, 2H),

3.40 (singlet, 2H). 2.60 (multiplet, 6H), l_z06 (triplet. 6H).

Příprava 2

4-amino-5-chlor-N- [2-/diethylamino)ethy1J -2-hydroxybenzamid (alternativní postup)

Směs 29.5 g (0.1 mol) 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1] -2-methoxybenzamidu. 4.0 g (0.1 mol) hydroxidu sodného v peletkách a 70 ml 1.2-propandiolu se za míchání 20 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem a pak se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozmíchá se 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové a znovu se zahustí ve vakuu. Odparek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití směsi methylenchloridu. methanolu a amoniaku v poměru 90 : 10 : 0.5 jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí, zahustí se ve vakuu a zbytek se krystaluje z etheru. Získá se 9.3 g produktu, který se rozpustí v horké vodě. Roztok se zfiltruje přes aktivní uhlí, filtrát se ochladí a filtrací se z něj izoluje 6.7 g červenohnědě zbarvené sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 126 až 127 °C (v americkém patentovém spisu Č. 3 357 978 se uvádí teplota tání 160 °C).

Analýza: pro ^C13^H20^CIN3°2 vypočteno 54.64 % C. 7.05 % H. 14.70 % N; nalezeno 54.44 % C, 7.15 % H. 14.65 % N.

Příprava 3

Tetra-n-butylamoniová sůl 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1J -2-hydroxybenzamidu

К roztoku 10 g (0.031 mol) 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1) -2-hydroxybenzamid-hydrochloridu a 5 g hydroxidu sodného v 100 ml vody se za míchání přidá 10.6 g (0.031 mol) tetra-n-butylamonium-hydrogensulfátu. Vyloučené krystaly se shromáždí a po promytí vodou se vysuší. Získá se 14.7 g (87 %) materiálu, který po překrystalování z ethylacetátu poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, obsahující 0.5 mol krystalové vody, o teplotě tání 136.5 až 138.5 °C.

Analýza: pro ^C2g^H55^CIN4°2*^0/5H2° vypočteno 64,95 % C. 10.63 % H. 10.55 % N. 1.71,% H₂0;

nalezeno 65.06 % C, 10,42 % H, 10,40 % N, 1,41 % H₂0.

Příklad 1

4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethyl] -2-(2-methoxyethoxy)benzamid

Směs 2,50 g (7,76 mmol) 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1] -2-hydroxybenzamid-hydrochloridu, 1,47 g (15,5 mmol) 2-chlorethylmethyletheru. 2.14 g (15.5 mmol) uhličitanu draselného a 0,80 g (7,76 mmol) bromidu sodného ve 40. ml dimethylformamidu se 4 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem. Dimethylformamid se odpaří ve vakuu, zbytek se znovu rozpustí v methylenchloridu a roztok se promyje vodou a zředěným hydroxidem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a produkt se podrobí chromatografií za použití gradientově eluce směsí methanolu a methylenchloridu s obsahem 0.25 % hydroxidu amonného. Příslušné frakce se spojí a odpaří se. čímž se získá 2.34 g (87,6 %) krémově zbarvené pevné látky, která po překrystalování z ethylacetátu poskytne sloučeninu uvedenou v názvu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 108 až 110,5 °C.

NMR (90 MHz, deuterochloroform, hodnoty eT ):

8.19 (singlet. lil). 6,35 (singlet, 1H).

4.5 (široký singlet, 2H). 4,2 (multiplet.

2H), 3.8 (multiplet. 2H), 3.5 (multiplet,

2H), 3.49 (singlet, 3H). 2.59 (multiplet,

6H), 1,02 (triplet, 6Н).

Analýza: pro ^ci6^H26^CIN3°3 vypočteno 55,89 % C, 7,62 % II, 12,22 % N, 10,31 % Cl; nalezeno 55,66 % C, 7,66 % H, 12,15 % N, 10,35 % Cl.

Příklad 2

-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1] -2-(2-hydroxyethoxy)benzamid

Opakuje se obecný postup popsaný v příkladu 1 s. tím rozdílem, že se namísto 2-chlorethylmethyletheru použije 1,50 g (18,62 mmol) 2-chlorethanolu. Surový produkt se vyčistí velmi rychlou chromatografií na 50 g silikagelu (230 až 400 mesh) za použití gradientově eluce směsmi methanolu a methylenchloridu s obsahem 0,25 % amoniaku. Příslušné frakce se spojí, odpaří se a pevný zbytek se překrystaluje z acetonitrilu, čímž se získá 1,30 g (42,5 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 144 až 146,5 °C.

NMR (90 MHz, směs dimethylsulfoxidu a deuterochloroformu, hodnoty cT): 8/1 (singlet, 1H),

6,4 (s inglet/ 1H), 4,75 (široký singlet, 2H), 4,05 (multiplet, 4H), 3,6 (multiplet, 2H), 2,7 (multiplet, 6H), 1,1 (triplet, 6H).

Analýza: pro ^ci5^H ₂4^CIN3⁰3

vypočteno	54,62 %	C, 7,33 % H, 12,74 % N,	10,31 % Cl;
nalezeno	54,67 %	C, 7,88 % H, 12,92 % N,	10,69 % Cl.
P ř í к 1	ad 3
4-amino-5-	chlor-N-	[2-(diethylamíno)ethy1}	-2-(2,2-dimethoxyethoxy)benzamid

Směs 8/06 g (0/025 mol) 4-amino-5-chlor-N- f2-(diethylamino)ethylJ -2-hydroxybenzamid-hydrochloridu/ 6/23 g (0,05 mol) dimsthylacetalu chloracetaldehydu/ 6,-91 g (0,05 mol) uhličitanu draselného a 2,57 g (0,025 mol) bromidu sodného se ve 100 ml suchého dimsthylformamidu 8 hodin zahřívá za mícháni к varu pod zpětným chladičem. Po čtyřhodinovém varu pod zpětným chladičem se přidá dalších 6,23 g (0,05 mol) alkylačního Činidla. Výsledná směs se zfiltruje a dimethylformamid ss odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek se znovu rozpustí v methylenchloridu a postupně se promyje vodou, 1, ON vodným roztokem hydroxidu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, rozpouštědlo ss odpaří a produkt se dále čistí chromátografií za použití gradiantové eluce směsí methanolu a methylenchloridu s obsahem 0,25% amoniaku. Příslušné frakce se spojí a odpaří se. Žlutý zbytek poskytne po překrystalování ze směsi ethylacetátu a petroletheru 5_Z5 g (59,8 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 64 až 67 °C.

NMR (90 MHz, deuterochloroform, hodnoty :

8,19 (singlet, 1H), 6,32 (singlet, 1H),

4,83 (triplet, 2 H), 4,42 (široký singlet,, 2H), 4,08 (dublet, 2H), 3,55 (multiplet, 2H), 3,50 (multiplet, 2H), 2,41 multiplet, 6H), 1,1 (triplet, 6H)

Analýza: pro ^c17^H ₂q^C^^N3°4 vypočteno 54,61 % C, 7,55 % H, 11,24 % N, 9,48 % Cl; nalezeno 54,21 % C, 7,42 % H, 11,07 % N, 10,34 % Cl.

Příklad 4

4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethyl] -2- [(2-methoxyethoxy)tnethyloxy] benzamid

К intensivně míchané suspenzi 0,34 g natriumhydridu (60%, 0,014 mol) v 5 ml suchého dimethylformamidu se při teplotě místnosti během 18 minut přidá roztok 3,57 g (0,12 mol) 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1] -2-hydroxybenzamidu v 15 mol suchého dimethylformamidu, Směs se míchá ještě další hodinu, přičemž přejde na prakticky čirý roztok, к němuž se přikape roztok 1,74 g (0,014 mol) 2-methoxyethoxymethylchloridu v 5 ml suchého dimethylformamidu. Po další čtyřhodinové reakci při teplotě místnosti se směs zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi 200 ml vody a 75 ml methylenchloridu. Vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 75 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, promyjí se nejprve třikrát vždy 50 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a pak třikrát roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu. Získá se zbytek o hmotnosti 4,26 g, který po krystalizaci z etheru poskytne 2,53 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 79 až 81°C.

NMR (90 MHz, deuterochloroform, hodnoty ):

8,18 (singlet, 2H), 6,61 (singlet, 1H),

5,40 (singlet, 2H), 4,40 (singlet, 2H),

3,84 (multiplet, 2H), 3,50 (multiplet, 4H), 3,44 (singlet, 3H), 2,56 (multiplet, 6H;)/l,04 (triplet, 6H).

Analýza: pro ^C17^H28^CIN3°4 vypočteno 54,60 % C, 7,56 % H, 11,24 % N; nalezeno 54,16 % C, 7,75 % H, 11,16 % N. ·

Příklad 5

4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethyl] -2-(2-propanon·1-yl)oxybenzamid

К míchané suspenzi 5,0 g (16 mmol) 4-amino-5-chlor-N- ^2-(diethylamino)ethy1J -2-hydroxybenzamid-hydrochloridu a 10,62 g (77 mmol) uhličitanu draselného ve 25 ml dimethy lformamidu se přidá 2,32 g 90% chloracetonu (22 mmol),směs se 5 hodin intensivně míchá, načež se vylije do 130 ml vody. Po filtraci a vysušení se získá 4,57 g surového produktu. Tento produkt se rozpustí v methylenchloridu a roztok se zfiltruje přes krátký sloupec oxidu hlinitého. Filtrát se zahustí a odparek se překrystaluje z toluenu, Získá se 4,16 g (78 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 105 až 106,5 °C.

NMR (90 MHz, deuterochloroform, hodnoty cT ):

8,44 (singlet, 1H), 8,24 (singlet, 1H),

6,16 (singlet, 1H), 4,72 (singlet, 2H),

4,4 (singlet, 2H), 3,6 (multiplet, 2H),

2,68 (multiplet, 6H), 2,28 (singlet, 3H), 1,08 (triplet, 6H).

Analýza: pro ^ci₆ ^H24^C1N3°3 vypočteno 56,21 % C, 7,08 % H, 12,29 % N, 10,37 % Cl; nalezeno 56,14 % C, 6,97 % H, 12,29 % N, 10,29 % Cl.

Příklad 6

4-amino-2-(2-feny1-2-oxoethoxy)-5-chlor-N- [*2-(diethylamino)ethyl] benzamid

К míchané suspenzi 320 mg natriumhydridu (60%, promytý n-pentanem, 8 mmol) v 15 ml dimethylformamidu se přidá 1,289 g (4 mmol) 4-amino-5-chlor-N- f2-(diethylamino) ethylj -2-hydroxybenzamid-hydrochloridu, směs se 20 minut míchá, načež se к ní přidá 619 mg (4 mmol) chloracetofenonu. Výsledná směs se míchá ještě 4 hodiny a pak se vyli je do 50 ml ledově chladné vody, přičemž se vyloučí pevný materiál. Tento pevný materiál se odfiltruje, vysuší se a překrystaluje se z methanolu, čímž se získá 810 mg (50 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 153 až 154 °C.

NMR (90 MHz, deuterochloroform, hodnoty £ ):

8,64 (široký singlet, 1H), 8,2 (singlet,

1H), 8 (multiplet, 2H), 7,6 (multiplet, 3H), 6,22 (singlet, 1H), 5,36 (singlet, 2H), 4,4 (singlet, 2H), 3,52 (multiplet, 2H), 2,64 (multiplet, 6H), 1,01 (multiplet, 6 H).

Analýza: pro ^C21^H26^CIN3°3 vypočteno 62,45 % C, 6,49 % H, 10,40 % N, 8,78 % Cl; nalezeno 62,54 % C, 6,39 % H, 10,83 % N, 8,68 % Cl,

Příklad 7

A) 4-amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1] benzamid

К míchané suspenzi 40 mg 60% natriumhydridu (1 mmol, promytý n-pentanem) ve 2 ml dimethylformamidu se pod dusíkem přidá 0,349 g (1 mmol) 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethyl] -2-(2-propanon-l-yl)oxybenzamidu připraveného v příkladu 5. Směs se míchá až do odeznění vývoje vodíku, pak se к ní přidá 0,07 ml (160 mg, 1,1 mmol) jodmethanu a v míchání se pokračuje ještě 1 hodinu. Reakční směs se roztřepe mezi vodu a methylenchlorid, organická fáze se promyje vodou, vysuší se, zahustí se a odparek se chromatografuje na deaktivovaném silikagelu za použití směsi methylenchloridu (100), methanolu (4,5) a amoniaku (0,5) jako elučního činidla. Z příslušných spojených frakcí se získá 160 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě těžkého oleje.

NMR (90 MHz, deuterochloroform, hodnoty S ):

8,24 (singlet, překrývající se se širokým singletem, 2H), 6,08 (singlet, 1H), 4,70 (kvartet, J = 5,4 Hz, 1H) 4,44 (singlet, 2H), 3,56 (multiplet, 2H), 2,62 (multiplet, 6H), 2,2 (singlet, 3H), 1,6 (dublet, 3 = 5,4 Hz, 3H), 1,04 (triplet, 6H).

B) 4-amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ety1J benzamid-hydrochlor id

К míchané suspenzi 1,94 g (6 mmol) 4-amino-5-chlor-N- f2-(diethylamino)ethy1] -2-hydroxybenzamid-hydrochloridu a 4,16 g (30 mmol) uhličitanu draselného v 10 ml dimethylformamidu se přidá 0,95 g (8,9 mmol) 3-chlor-2-butanonu, směs se 3 hodiny míchá, načež se vylije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se důkladně promyje vodou, vysuší se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 1-propanolu, к roztoku se přidá 2N kyselina chlorovodíková a směs se zahustí. Olejovitý odparek se krystaluje z acetonu a produkt se pak překrystaluje z 2-propanolu. Získá se 1,4 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě hemihydrátu o teplotě tání 98 °C.

Analýza: pro C|₇H₂₆C1N₃O₃.HC1,O,5 H₂0 vypočteno 51,00 % C, 6,80 % H, 10,50 % N, 17,71 % Cl; nalezeno 51,26 % C, 6,86 % H, 10,51 % N, 17,38 % Cl.

C) 4-amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1] benzamid-hydro35

CS 271462 02 chlorid

К míchané suspenzi 19,4 g (60 mmol) 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1j -2-hydroxybenzamid-hydrochloridu, 41,6 g (0,3 mol) uhličitanu draselného a 10 g jodidu sodného ve 100 ml dimethylformamidu se přidá 9,5 g (89 mmol) 3-cblor-2-butanonu, směs se za intensivního míchání 2 hodiny zahřívá na 70 až 80 °C, pak se ochladí a roztřepe se mezi vodu a methylenchlorid. Organická fáze se promyje vodou a po vysušení se zahustí. Na zbytek se působí 2N kyselinou chlorovodíkovou. Po azeotropické destilaci s n-propanolem a krystálizaci ₂ acetonu se získá 19,0 g (81 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 177 až 179 °C.

P ř í к 1 a d 8

4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1] -2- ((3-inethyl)-5-hexen-2-on-3-y1] oxybenzani i d

К míchané suspenzi 0,2 g 60% natriumhydridu (5 mmol, promytý n-pentanem) v 10 ml dimethylformamidu se přikape roztok 1,78 g (5 inmol) 4-amino-2-(butan-2~on-3-yl)oxy-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethyl] benzamidu v 10 ml dimethylformamidu. Po odeznění vývoje vodíku se přidá 690 mg (5,7 mmol) allylbromidu, směs se 72 hodiny míchá a pak se rcztřepe mezi vodu a methylenchlorid. Organická fáze se promyje vodou a po vysušení se zahustí. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití směsi methylenchloridu (100), methanolu (4) a amoniaku (0,5) Jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí a po odpaření se z nich získá 0,58 g surového produktu ve formě těžkého oleje, který po krystalizaci z etheru poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 138 až 140 °C,

NMR (90 MHz, deuterochloroform, hodnoty & ):

8,24 (singlet, 1H), 8,0 (široký singlet,

1H), 5,92 (singlet, 1H), 5,9 - 5,0 (multiplet, 4H), 4,38 (Široký singlet, 2H), 3,58 (multiplet, 2H), 3,0 - 2,3 (multiplet, 8H), 2,82 (singlet, 3H), 1,62 ('singlet, 3H), 1,04 (triplet, 6H).

Analýza: pro ^C2o^H3O^C1N3°3 vypočteno 60,67 % C, 7,68 % H, 10,61 % N; nalezeno 60,34 % C, 7,67 % H, 10,54 % N.

Příklad 9

4-amino-5-chlor-2-(cyklohexanon-2-yl)oxy-N- [2-(diethylamino)ethy1] benzamid

Suspenze 6,4 g (20 mmol) 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1] -2-hydroxybenzamid-hydrochloridu a 13,8 g (0,1 mol) uhličitanu draselného ve 34 ml dimethylformamidu θ 3,8 g (28,6 mmol) 2-chlorcyklohexanonu se 4 dny míchá, načež se roztřepe mezi vodu a methylenchlorid. Organická fáze se důkladně promyje vodou a po vysušení se zahustí. Zbytek se podrobí chromatografii na deaktivovaném silikagelu za použití směsi methylenchloridu (100), methanolu (4) a amoniaku (0,5) jako rozpouštědlového systému. Příslušné frakce se spojí a dále se čistí nízkotlakovou kapalinovou chromatografií, čímž se získá 1,0 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvé pěny, NMR (90 MHz, deuterochloroform, hodnoty £ ):

8,4 (široký singlet, 1H), 8,16 (singlet,

1H), 6,14 (singlet, 1H), 4,7 (multiplet,

1H), 4,3 (singlet, 211), 3,56 (kvartet, J = 7,2 Hz, 2H), 2,62 (multiCS 271462 B2 plet, 6H), 2,3 - 1,4 (multiplet, 8H),

1,04 (triplet, □ = 7,2 Hz, 6H).

Analýza: pro ^cig^H ₂8^C1N3°3 vypočteno 59,75 % C, 7,39 % Ц, 11,00 % N, 9,29 % Cl; nalezeno 59,40 % C, 7,32 % H, 10,94 % N, 8,99 % Cl.

Příklad 10

4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1] -2- [(2-hydroxyimino)propan-1-y1J oxybenzamid Směs 1,0 g (2,9 mmol) 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1] -2-(2-propanon-1-yl)oxybenzamidu a 0,3 g (4,3 mmol) hydroxylamin-hydrochloridu se ve 20 ml methanolu 10 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem a pak se zahustí ve vakuu. Zbytek se roztřepe mezi vodný roztok uhličitanu sodného a methylenchlorid, organická fáze se vysuší a zahustí se. Odparek se rozpustí v methanolu, roztok se vyčeří aktivním uhlím a zfiltruje se. Filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se krystaluje ze směsi ethylacetátu a n-pentanu. Získá se 0,58 g (56 %) sloučeniny uvedené v názvu, obsahující 0,25 mol krystalové vody. Produkt taje při 112 až 113 °C.

NMR (90 MHz, deuterochloroform, hodnoty S' ):

9,16 (singlet, 1H), 8,32 (singlet, 1H),

6.36 (singlet, 1H), 4,72 (singlet, 2H),

4.36 (singlet, 2H), 3,68 (multiplet, 2H),

2,68 (multiplet, 6H), 1,92 (singlet, překrývající se se Širokým signálem, 4H), 1,12 (triplet, 6H).

Analýza: pro ^cig^H25^N4°3* ^^//4H2° vypočteno 53,18 % C, 7,11 % H, 15,50 % N, 9,80 % Cl; nalezeno 53,18 % C, 7,01 % H, 15,36 % N, 9,52 % Cl.

Příklad 11

4-amino-5-chlor-N- f2-(diethylamino)ethy1] -2- [(2-methoxyimino)propan-1-y1] oxybenzamid Obecný postup popsaný v příkladu 10 se opakuje s tím rozdílem, že se namísto hydroxy lamin-hydroch lor idu použije methoxyamin-hydrochlorid, a že se reakce provádí při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Ve výtěžku 70 % se získá sloučenina uvedená v názvu, ve formě bílé pevné látky tající po překrystalovéní ze směsi methylenchloridu a n-pentanu při 121 až 123 °C.

NMR spektrum tohoto produktu, měřené při 90 MHz v deuterochloroformu, odpovídá spektru produktu z příkladu 10 s tím, že obsahuje další singlet při S*3,92 (3H).

Analýza: pro C^H^ClN^g vypočteno 55,05 % C, 7,34 % H, 15,11 % N, 9,56 % Cl; nalezeno 54,69 % C, 7,48 % H, 14,92 % N,' 9,47 % Cl.

Příklad 12

4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylam ino )ethy1] -2-(2-hydroxypropan-1-y1)oxybenzamid

Směs 1,28 g (3,7 mmol) 4-amino-5-chlor-N- [ 2-(diethylamino)ethy1] -2-(2-propanon- 1-y1)oxybenzamidu a 80 mg (2,1 mmol) natriumborohydridu v 15 ml absolutního ethanolu se 30 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se к ní přidá dalších 50 mg (1,3 mmol) natriumborohydridu a ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje ještě 10 minut. Reakční směs se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a zahustí se ve vakuu. Zbytek se roztřepe mezi vodu a ether, etherická vrstva se odloží, vodná vrstva se zalkalizuje uhličitanem sodným a pevný produkt se odfiltruje. Získá se 0,80 g (77 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 149 až 150 °C,

NMR (90 MHz, deuterochloroform, hodnoty .

8,48 (široký singlet, 1H), 8,16 (singlet,

1H), 6,28 (singlet, 1H), 4,4 - 3,4 (multiplet, 7H), 2,64 (multiplet, 6H), 1,26 (dublet, 0 = 7,5 Hz, 3H), 1,08 (triplet, 3H).

Analýza: pro Ci6^H26^C^^N3°3 vypočteno 55,88 % C, 7,62 % H, 12,22 % N, 10,31 % Cl; nalezeno 56,08 % C, 7,65 % H, 12,05 % N, 9,80 % Cl.

Příklad 13 4-amino-5-chlor-2-kyanmethoxy-N- ^2-(diethylamino)-ethy lj benzamid

К míchané suspenzi 420 mg 60 % natriumhydridu (10,5 mmol, promytý n-pentanem) v 10 ml dimethylformamidu se přidá 1,612 g (5 mmol) 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)e thylj -2-hydroxybenzamid-hydrochloridu, směs se 20 minut míchá, pak se ochladí v ledu a přidá se к ní 418 mg (5,5 mmol) ch loracetonitrilu a 100 mg bromidu sodného. Reakční směs se míchá nejprve 1 hodinu za studená a pak 16 hodin při teplotě místnosti, načež se vylije do směsi vody a ledu, a vyloučený pevný materiál se odfiltruje. Tento produkt se rozpustí v methylenchloridu, roztok se zfiltruje přes oxid hlinitý a filtrát se zahustí ve vakuu. Surový produkt poskytne po překrystalování z methanolu 930 mg (57 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 188 až 189 °C. NMR (90 MHz, deuterochloroform, hodnoty S*):

8.1 (singlet, 1H), 7,78 (široký singlet, 1H), 6,44 (singlet, 1H), 4,84 (singlet, 2H), 4,60 (singlet, 2H), 3,43 (multiplet, 2H), 2,59 (multiplet, 6H), 1,02 (triplet, 6H).

Analýza: pro ^cx₅ ^H21^C1N4°2 vypočteno 55,47 % C, 6,52 % H, 17,25 % N, 10,92 % Cl; nalezeno 55,85 % C, 6,59 % H, 16,95 % N, 10,97 % Cl.

Příklad 14

4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1] -2-(1-kyán)ethoxybenzamld

Směs 4,036 g (12,5 mmol) 4-amino-5-chlor-N- f2-(diethylamino)ethy1] -2-hydroxybenzamid-hydrochloridu, 8,56 g (62 mmol) uhličitanu draselného, 1,57 g (17,54 mmol) 2-chlorpropionitrilu a 300 ing jodidu sodného v 18 ml dimethylformamidu se 20 hodin zahřívá za míchání na 50 °C, načež se vylije do vody s ledem. Surový pevný materiál se odfiltruje, rozpustí se v methylenchloridu a roztok se zfiltruje přes krátký sloupeček oxidu hlinitého. Filtrát se zahustí a zbytek se překrystaluje ze směsi methylenchloridu a etheru, Čímž se získá 3,57 g (84,4 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 139 až 140 °C.

NMR (90 MHz, deuterochloroform, hodnoty ):

8.2 (singlet, 1H), 7,75 (široký singlet, 1H), 6,28 (singlet, 1H), 4,97 (kvartet, = 7,0 Hz, 1H), 4,5 (Široký singlet, 2H),

CS 271462 ⁶²

3,54 (multiplet, 2H), 2,6 (multiplet, 6H),

1,88 (dublet, 3 = 7,0 Hz, 3H), 1,02 (triplet, 6H).

Analýza: pro ^ci6^H23^C1N4°2 vypočteno 56,71 % C, 6,84 % H, 16,53 % N, 10,46 % Cl; nalezeno 56,63 % C, 6,96 % H, 16,53 % N, 9,64 % Cl.

Příklad 15

4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethyl] -2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)benzamid

К míchané suspenzi 420 mg 60 % natriumhydridu (10,5 mmol) v 10 ml dimethylformamidu se přidá 1,612 g (5 mmol) 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)-ethylj -2-hydroxybenzamid-hydrochloridu, směs se 20 minut míchá, pak se ochladí ve vodě s ledem a přidá se к ní 832 mg (5,44 mmol) methy1-bromacetátu. Výsledná směs se míchá nejprve 20 minut za studená a pak dalších 10 minut při teplotě místnosti, načež se vylije do 70 ml ledově chladné vody. Vyloučený pevný materiál se odfiltruje a vysuší, Čímž se získá 1,58 g surového produktu o teplotě tání 92 až 94 °C. Tento surový produkt poskytne po překrystalování ze směsi methylenchloridu a etheru 1,21 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 94 až 95 °C. Výtěžek produktu Činí 67,6 %.

NMR (90 MHz, deuterochloroform, hodnoty ):

8.2 (singlet, 1H), 6,16 (singlet, 1H),

4.7 (singlet, 2H), 4,40 (široký singlet, 2H), 3,86 (singlet, 3H), 3,54 (multiplet, 2H), 2,6 (multiplet, 6H), 1,04 (triplet, 6H).

z Analýza: pro ^ci0^H24^C^^N3°4 vypočteno 53,70 % C, 6,76 % H, 11,47 % N, 9,82 % Cl; nalezeno 53,57 % C, 6,78 % H, 11,48 % N, 9,91 % Cl.

Příklad 16

Monohydrát 4-amino-2-(2-amino-2-oxoethoxy)-5-chlor-N- £2-(diethylamino)ethy 1} benzamid-acetátu

Směs 2,0 g (6,2 mmol) 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy 1J -2-hydroxybenzamid-hydrochloridu, 2,57 g (18,6 mmol) uhličitanu draselného, 0,93 g (6,8 mmol) jodidu sodného a 0,64 g (6,8 mmol) 2-chloracetamidu se za intensivního míchání 3 hodiny zahřívá na 75 °C, Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi vodu a methylenchlorid. Vodná fáze se dvakrát extrahuje methylenchloridem, na spojené extrakty se působí nadbytkem kyseliny octové a směs se zahustí ve vakuu. Polotuhý zbytek se rozmíchá se 150 ml methylenchloridu a vyloučený bezbarvý pevný materiál se odfiltruje. Tento materiál poskytne po překrystalování z acetonitrilu 1,04 g (41 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 116 až 125 °C.

NMR (90 MHz, deuteriumoxid, hodnoty ):

7.8 (singlet, 1H), 6,26 (singlet, 1H),

4.8 (singlet, 2H), 3,8 (multiplet, 2H)_Z

3.3 (multiplet, 6H), 1,95 (singlet, 3H),

1.3 (triplet, 6H).

Analýza: pro C₁₆H₂₃CÍN^ .CHgCOgH .HgO vypočteno 48,51 % С, 6,94 % Η, 13,31 % Ν, 8,43 % Cl; nalezeno 48,37 % С, 6,88 % Η, 13,26 % Ν, 8,32 % Cl.

Příklad 17

4-emino-5-chlor-N- [2-(dimethy lainino)ethy 1] -2-hydroxybenzamid

Opakuje se obecný postup popsaný v přípravě 1A s tím rozdílem, že se namísto 4-ainino-5-chlor-N- 2-(d imethy lam ir»o)ethy 1 -2-methoxybenzamidu použije 4-amino-5-chlor-N-

2-dimethylamino)ethyl -2-methoxybenzainidu (připraven podle britského patentového spisu č. 1 793 771). Rozpouštědlo (dimethylformamid) se odpaří ve vakuu, zbytek se rozmíchá s vodou a methylenchloridem nasyceným oxidem uhličitým, směs se zahustí a z odparku se extrakcí ethanolem izoluje ve výtěžku 89 % surový produkt. Vzorek tohoto produktu se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloridu (97), methanolu (3) a amoniaku (0,3) jako rozpouštědlového systému. Příslušné frakce se spojí, odpaří se a zahustí se ve vakuu. Krystalizací odparku z methanolu se získá sloučenina uvedená v názvu, ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 163 až 165 °C.

Analýza: pro С 1 N1^0^ vypočteno 51,26 % C, 6,62 % H, 16,31 % N, 13,76 % Cl; nalezeno 51,46 % C_t 6,35 % II, 16,12 % N, 13,60 % Cl.

Příklad 18

4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethyl] -2-(2,2-dimethy1-1,3-dioxalan-4-yl)methoxybenzamid

Směs 3,22 g (10 mmol) 4 amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1] -2-hydroxybenzamid-hydrochloridu, 1,65 g (10 mmol) 4-chlormethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxalanu, 2,76 g (20 mmol) uhličitanu draselného, 1,03 g (10 mmol) bromidu sodného a 40 ml dimethylformamidu se 20 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Dimethylformamid se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozmíchá s vodou a extrahuje se methylenchloridem. Z^ská se pryskyřičnatý materiál, který se čistí vysoce účinnou kapalinovou chromatografií (silikagelová náplň Waters prep 500) za použití směsi methylenchloridu, 2-propanolu a koncentrovaného amoniaku (100 : 1 ; 0,5) jako elučního Činidla. Příslušné frakce se spojí a po odpaření se z nich získá 1,8 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 76 až 78 °C.

Analýza : pro ^cig^H3Q^C1N3°4 vypočteno 57,06 % C, 7,56 % H, 10,51 % N, 8,87 % Cl; nalezeno 56,65 % C, 7,69 % H, 10,46 % N, 8,53 % Cl.

Příklad 19

4-amino-5-chlor-N- [2-(d iethy 1 amino )e thyl] -2-(3-methylisoxazol-5-yl)methoxybenzamid

К roztoku 4,82 g (9,14 mmol) tetrabutylamoniové soli 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)-ethylj -2-hydroxybenzamidu v 50 ml acetonitrilu se přidá 5-brommethy1-3-methy1isoxazol a směs se 1,5 hodiny míchá. Krystalický produkt se shromáždí a vysuší se (2,53 g). Druhý podíl tohoto produktu se získá zahuštěním filtrátu a krystalizací zbytku z ethylacetátu (0,51 g). Výtěžek Činí 87 %. Po překrystalování z ethylacetátu taje analytický vzorek produktu při 109 až 111 °C.

Analýza: pro ^ci8^H25^C1N4°3 vypočteno 56,76 % C, 6,62 % H, 14,71 % N, 9,31 % Cl; nalezeno 56,78 % C, 6,90 % H, 14,97 % N, 9,40 % Cl.

Příklad 20

4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1] -2- ^2-(methylthio)ethoxyj benzamid

Směs 10,0 g (31,06 mmol) 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1] -2-hydroxybenzamid-hydrochloridu (z přípravy 1A), 12,84 g (93,16 mmol) bezvodého uhličitanu draselného, 4,66 g (31,06 mmol) jodidu sodného a 3,70 ml (4,10 g, 37,26 mmol) 2-chlorethy1-methylsu1fidu v 60 ml suchého dimethylformamidu se za míchání 10 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a tmavě zbarvený polotuhý zbytek se roztřepe mezi vodu a methylenchlorid. Hodnota pH vodné vrstvy se roztokem hydroxidu sodného upraví na 14, směs se důkladně protřepe a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje třikrát methylenchloridem, spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Pevný odparek se rozpustí ve 100 ml teplého acetonitrilu, roztok se vyčeří aktivním uhlím, po filtraci se odpaří na objem 30 ml a dále se uchovává při teplotě -15 °C. Odfiltrováním pevného produktu se získá 3,56 g (32 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě špinavě bílých krystalů o teplotě tání 118 až 120 °C.

Analýza: pro ^C16^H26^C1N3°2^S vypočteno 53,39 % C, 7,28 % H, 11,67 % N, 9,85 % Cl, 8,91 % S; nalezeno 53,60 % C, 7,39 % H, 11,69 % N, 9,47 % Cl, 9,43 % S.

Příklad 21

4-amino-5~chlor-N- ^2-(diethylamino)ethy-2- [2-(methylsulfinyl)ethoxy] benzamid

К míchanému roztoku 1,0 g (2,28 mmol) 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1J -2- £2-(methylthio)ethoxyj benzamidu (připraven v příkladu 20) a 1,4N roztoku chlorovodíku (3,97 ml, 5,56 mmol) v 15 ml vody se při teplotě 0 až 5 °C přidá 0,625 g (2,92 mmol) metajodistanu sodného. Směs, která brzy ztmavne, se 2 hodiny míchá při teplotě 0 až 5 °C, načež se zředí na objem 50 ml a roztokem hydroxidu sodného se zalkali/.uje na pH 12. Po přidání 50 ml methylenchloridu se směs důkladně protřepe a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje třikrát methylenchloridem, spojené organické roztoky se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 0,96 g tmavě zbarveného oleje, který stáním ztuhne. Surový produkt se podrobí velmi rychlé chromatografi i na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného (80 : 20 : 0,5) jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí a odpaří se, čímž se získá 0,80 g (77 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žluté pryskyřičnaté látky, která stáním ztuhne a taje při 110 až 114 °C.

Analýza: pro ^ci5^H26^C^3°3^S vypočteno 51,12 % C, 6,97 % H, 11,18 % N, 9,43 % Cl, 8,53 % S; nalezeno 50,42 % C, 6,94 % H, 10,91 % N, 9,94 % Cl, 8,30 % S.

Příklad 22 4-amino-2-(2-butanon-3-yl)oxy-5-chlor-N- [2(diethylamino)ethy1] benzamid-hydrochlorid

К roztoku 0,53 g (1,0 mmol) tetra-n-butylamoniové soli 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)-etyl)J -2-hydroxybenzamidu v 6 ml acetonitrilu se přidá 0,11 ml (0,12 g, 1,1 mmol)

3-chlor-2-butanonu a směs se 16 hodin míchá při teplotě 20 °C. Po odpaření acetonitrilu ze sníženého tlaku se odparek^ rozmíchá s 10 ml vody θ extrahuje se ethy1acetátem. Extrakty se promyjí zředěným roztokem uhličitanu sodného, vysuší se e zahustí se na olejovitý produkt, který se působením 1,0 ml 1N kyseliny chlorovodíkové převede na monohydrochlorid. Krystalizací této soli ze směsi 2-propanolu a ethylacetátu se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 176 až 179 °C. Tento materiál je identický s materiálem připraveným v příkladu 7C.

Příklad 23

А) 4-amino-5-chlor-2-(сукlohexanon-2-y1)oxy-N- [2-(diethylamino)ethy1] benzamid

Směs 15 g (47 mmol) 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1] -2-hydroxyberizamid-hydrochloridu (z přípravy 1A), 15 g (47 mmol) tetrabutylamoniumbromidu, 34,32 g (0,234 mol) bezvodého uhličitanu draselného a 8,9 g (67 mmol) 2-chlorcyklohexanonu v 60 ml dimethylformamidu se 4 dny míché, načež se roztřepe mezi vodu a ethylacetátu Ethylacetátový roztok se promyje 0,4N hydroxidem sodným a vodou, a extrahuje se 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Kyselý extrakt se zalkalizuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší, zfiltruje se přes sloupec silikagelu, filtrát se zahustí a koncentrát se zředí pentaneni. Materiál vylučující se v olejovité formě stáním ztuhne a po krystalizaci ze 30 ml toluenu poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, o teplotě tání 96 až 99 °C.

Analýza: pro ^C19^H28^C1N3°3 vypočteno 59,75 % C, 7,39 % H, 11,00 % N, 9,29 % Cl; nalezeno 59,65 % C, 7,34 % H, 10,68 % N, 9,03 % Cl.

B) 4-amino-5-chlor-2-(cyklohexanón-2-yl)oxy-N- [2-(diethylamino)ethylJ benzamid-sulfát

190 mg (0,5 mmol) 4-amino-5-chlor-2-(cyklohexanon-2-yl)oxy-N- [2-(diethylamino)ethy 1] benzamidu se rozpustí ve 25 ml 2-propanolu а к roztoku se přidá 1 ml 1N kyseliny sírové. Po zahuštění vykrystaluje z reakčního roztoku sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 175 °C.

Analýza: pro ^C19^H30^C1N3°3^S vypočteno 47,54 % C, 6,30 % H, 8,75 % N, 7,39 % Cl, 6,68 % S; nalezeno 47,52 % C, 6,39 % H, 8,46 % N, 7,26 % Cl, 6,80 % S.

C) 4-amino-5-chlor-2-(cyklohexanon-2-yl)oxy-N- [2-(diethylamino)ethy 1] benzamid-hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví stejným způsobem jako sulfát, a to za použití IN kyseliny chlorovodíkové. Produkt taje za rozkladu při 150 až 153 °C.

Analýza: pro CigH_2gCl₂N₃0₃ vypočteno 54,54 % C, 6,99 % Н,- 10,04 % N; nalezeno 54,54 % C, 7,03 % H, 9,95 % N.

Příklad 24

4-amino-5-chlor-N- ^2-(diethylamí no)ethy1J -2-(5-hexen-2-on-3-yl)oxybenzamid-hydrochlor id

К míchané suspenzi 400 mg 60% natriumhydridu (10 mmol, promytý n-pentanem) v 10 ml dimethylformamidu se pod dusíkem přidá 3,4 g (10 mmol) 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy l]-2-(2-propanon-l-y ljaxybenzamidu (připraven v příkladu 5). Směs se míchá až do odeznění vývoje vodíku, pak se к ní přidá 0,9 ml (1,26 g, 10,5 mmol) allylbromidu a v míchání se pokračuje ještě 18 hodin. Reakční směs se roztřepe mezi vodu a methylenchlorid, organická fáze se promyje vodou, vysuší se, zahustí se a zbytek se podrobí chromatografi i na deaktivovaném silikagelu za použití směsi methylenchloridu (100), methanolu (4) a amoniaku (0,5) jako rozpouštědlového systému. Příslušná frakce se spojí a po odpaření se z nich získá 1,14 g volné báze. Tato báze se rozpustí v 1-propanolu, к roztoku se přidá 7 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a směs se zahustí na olejovitý zbytek, který se krystaluje ze směsi acetonu a etheru. Po překrystalování produktu z

42·

2-propanolu se získá 0,53 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 171 až 173 °C. NMR (90 MHz, deuteriumoxid, hodnoty S' )·

7.88 (singlet, 1H), 6,42 (singlet, 1H),

6,12 - 4,88 (multiplet, 3H), 3,76 (široký dublet, 2H), 3,28 (multiplet, 6H),

2.88 (široký triplet, 2H), 2,4 (singlet, 3H), 1,35 (triplet, 6H).

. Analýza: pro C19^H29^C12^N3°3 vypočteno 54,55 % C, 6,99 % H, 10,04 % N, 16,95 % Cl; nalezeno 54,22 % C, 7,11 % H, 9,90 % N, 16,51 % Cl.

Příklad 25

4-amino-5-chlor-N- ^2-(diethylamino)ethyl] -2-(peritan-2-on-3-y 1)oxybenzamid

К roztoku 10,5 g (20 mmol) tetrabutylamoniové soli 4-amino-5-chlor-N- £2-(diethyla mino)ethy1] -2-hydroxybenzamidu (z přípravy č. 3) ve 150 ml acetonitrilu se přidá 3,3 g 80% 3-brom-2-pentanonu (20 mmol, kontaminován 15 % l-brom-2-pentanonu) ^získán postupem který popsali E.T.Borrows, 0.0. Holland a J. Kenуon, J. Chem. Soc. 1083 (1946)] .

Po 3 hodinách se rozpouštědlo odpaří a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Polotuhý zbytek sc trituruje s etherem za vzniku pevné látky, která po překrystalcvání ze směsi etheru a petroletheru poskytne 1,5 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 75 až 78 °C.

NMR (90 MHz, deuterochloroform, hodnoty ):

8,26 (singlet, 1H), 8,14 (Široký singlet,

1H), 6,1 (singlet, 1H), 4,5 (triplet, 1H),

4,4 (singlet, 2H), 3,69 (kvartet, 2H),

2,64 (multiplet, 6H), 2,1 (singlet, 3H),

2,1 - 1,7 (multiplet, 2H), 1,05 (multiplet, 9H)

Analýza: pro ^C18^H28^C1N3°3 vypočteno 58,45 % C, 7,63 % H, 11,36 % N, 9,59 % Cl; nalezeno 58,30 % C, 7,61 % H, 11,20 % N, 9,20 % Cl.

P ř í к 1 a d 26

4-amino-2-(2-butanon-l-yl)oxy-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1] benzamid

К roztoku 5,3 g (10 mmol) tetrabutylamoniové soli 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethyl] -2-hydroxybenzamidu ve 100 ml acetonitrilu se přidá 1,5 g (10 mmol) 1-brom-2-butanonu, směs se 2 hodiny míchá při teplotě 20 °C, načež se zahustí. Zbytek se rozmíchá s vodou a extrahuje se ethylacetátem a směsí methylenchlcridu a 2-propanolu (5 : 1). Nerozpustný pevný materiál se shromáždí a spojí se s organickými extrakty. Zahuštěním této směsi se získá lepivý krystalický materiál, který po překrystalování ze směsi acetonitrilu a vody (4 : 1) poskytne 3,1 g (86 % ) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 103,0 až 104,5 °C.

Analýza: pro ^C17^H26^C1N3°3 vypočteno 57,37 % C, 7,37 % H, 11,81 % N, 9,96 % Cl; nalezeno 57,21 % C, 7,34 % H, 11,76 % N, 9,67 % Cl.

CS 271462 ^ΰ2

Příklad 27

4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1] -2-(pentan-2-on-1-y1)oxybenzamid

К roztoku 10,54 g (20 mmol) tetrabutylamoniové soli 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)-ethyl] -2-hydroxybenzamidu ve 150 ml acetonitrilu se přidá l-brom-2-pentanon [3,3 g látky o čistotě 45 %,získané jako vedlejší produkt při bromaci 2-pentanonu postupem, který popsali E.T. Borrows, D.O. Holland a O.Kenyon, 0. Chem. Soc. 1083 (1946), a identifikované NMR spektroskopiíj a směs se 16 hodin míchá. Zbytek po odpaření rozpouštědla se roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografii na deaktivovaném silikagelu za použití směsi methylenchloridu (100), methanolu (2) a amoniaku (0,5) jako rozpouítědlového systému. Příslušné frakce se spojí a po odpaření se z nich získá pevný materiál, který po překrystalování z ethylacetátu poskytne 0,8 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 112 až 115 °C.

NMR (90 MHz, deuterochloroform, hodnoty S'):

8,48 (Široký triplet, 1H), 8,24 (singlet,

1H), 6,14 (singlet, 1H), 4,7 (singlet, 2H), 4,4 (singlet, 2H), 3,56 (kvartet, 2H), 2,66 (multiplet, 8H), 1,7 (multiplet, 2H), 1,06 (triplet, 9H).

Analýza: pro ^ci8^H28^C1N3°3 vypočteno 58,45 % C, 7,63 % H, 11,36 % N; nalezeno 58,16 % C, 7,66 % H, 11,28 % N.

P ř í к 1 a d 28

4-amino-5-chlor-2-(pentan-3-on-2-yl)oxy-N-(2-diethylaminoethy L)benzamid-hydrochlorid

Směs 4,83 g (0,015 mol) 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1] -2-hydroxybenzamid-hydrochloridu (z přípravy 1A), 2,72 g (0,0165 mol) 2-brom-3-pentanonu [připraven podle postupu, který popsali Э.М. McIntosh a G.M. Masse, □. Org. Chem.40, 1294 (1975)J a 4,14 g (0,030 mol) uhličitanu draselného v 80 ml suchého dimethylformamidu se za míchání 2 hodiny zahřívá na 90 áž 95 °C. Reakční směs se zfiltruje a dimethylforinamid se odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek se rozpustí v methylenchloridu, roztok se postupně promyje vodou, 1, ON vodným roztokem hydroxidu sodného a znovu vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Surový olejovitý odparek se vyčistí velmi rychlou chromatografií na 86 g silikagelu (230 až 400 mesh) za použití gradientově eluce směsí methanolu a methylenchloridu s obsahem 0,25 % hydroxidu amonného. Příslušné frakce se spojí a odpaří se, čímž se získá 4,31 g (77,7 %) produktu ve formě nažloutlé pryskyřice.

4,30 g (0,0116 mol) získané volné báze se rozpustí v 75 ml isopropylalkoholu, přidá se 2,90 ml 4, ON vodného chlorovodíku a výsledný roztok se zahustí na objem cca 30 ml. Po ochlazení,filtraci a vysušení ve vakuu se získá 3,85 g (63,2 %) surového produktu, který po překrystalován! z acetonitrilu poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 100 až 112 °C.

Analýza; pro ^ci8^H28^C1N3°3 vypočteno 53,20 % C, 7,19 % H, 10,34 % N, 17,45 % Cl; nalezeno 53,24 % C, 7,17 % H, 10,26 % N, 17,47 % Cl.

Příklad 29

4-amino-5-chlor-N- [^2-(diethylamino)ethy1] -2- [(3-methyl)butan-2-on-1-y 1] oxybenzamid

Směs 5,82 g (18 mmol) 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylomino)ethy1J -2-hydroxybenzamid-hydrochloridu, 12,48 g (90 mmol) bezvodého uhličitanu draselného ve 30 ml diinethylCS 271462 B2 formamidu а 4,5 g (27 mmol) 1 brom-3-methy1-2-butanonu [připraven postupem, který popsali M. Gaudry a A. Marquet, Org. Syn, 55, 24 (1976)] se 20 hodin míchá pod dusíkem, Reakční směs se vylije do 150 ml vody, pevný produkt se shromáždí, vysuší se a krystaluje se z toluenu. Získá se 4,86 g (73 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 109 až 110 °c.

NMR (90 MHz, hodnoty (7 ): 8,56 (široký triplet,

1H), 8,24 (singlet, 1H) 6,18 singlet,

1H), 4,8 (singlet, 2H), 4,44 (singlet,

2H), 3,56 (multiplet, 2H), 2,62 (multiplet, 7H), 1,2 (dublet, 6H), 1,06 (triplet, 6H).

Analýza:

pro Ci₈ ^H28^C1N3°3 vypočteno 58,45 % C, 7,63 % H, 11,36 % N;

nalezeno 58,38 % C, 7,63 % H, 11,25 % N.

Příklad 30

4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy 1] -2-(3-feny 1-2-propanon-1-y1)oxybenzamid

Roztok 3,45 g (6,5 mmol) tetrabutylamoniové soli 4-amino-5-chlor-N- ^2-(diethy lamino)-ethyl] -2-hydroxybenzamidu a 1,1 g (6,5 mmol) 1-chlor-3-feny1-2-propanonu v асеtonitrilu se 18 hodin míchá při teplotě 20 °C. Zbytek po odpaření acetonitrilu za sníženého tlaku se rozmíchá s vodou a extrahuje se methylenchloridem. Extrakty se zahustí a zbytek se chromatografuje na oxidu hlinitém (aktivita III) za použití ethylacetátu jako eluČního činidla. Příslušné frakce se spojí a po odpaření se z nich získá 1,1 g produktu, který po překrystalování z ethylacetátu poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, o teplotě tání 138 až 139 °C.

Analýza:

pro ^C22^H28^C1N3°3 vypočteno 63,22 % C, 6,71 % H, 10,05 % N, 8,48 % Cl;

nalezeno 63,23 % C, 6,71 % H, 9,92 % N, 8,28 % Cl.

P ř i к 1 a d 31 .

4-amino-5-chlor-N- ^2-(dlethylamino )ethyl] -2- [(3 -methyl)butan-2-on-3-yl] oxybenzamid-monohydrát

К roztoku 15,81 g (30 mmol) tetrabutylamoniové soli 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy^-2-hydroxybenzamidu v dimethylformamidu se přidá 4,95 g (30 mmol) 3 brom-3-methy1-2-butanonu ^čistota 80 %; připraven postupem, který popsali M. Gaudry a A.Marquet, Tetrahedron 26, 5611 (1970)^] . Po dvacetihodinovém míchání se rozpouštědlo odpaří a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva se promyje 0,4N hydroxidem sodným a vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografii na deaktivovaném silikagelú za použití směsi methylenchloridu (100), methanolu (2) a amoniaku (0,5) jako rozpouštědlového systému. Příslušná frakce se spojí a po odpaření se z nich získá 4,86 g olejovitého materiálu. Část tohoto materiálu (3,86 g) poskytne po krys talizaci ze směsi acetonitrilu a vody a po překrystalování ze směsi methanolu a vody 1,23 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 84 až 88 °C.

NMR (90 MHz, deuterochloroform, hodnoty У ):

8,24	(sine	jlet, 1H),	8,08	( Š íri	□ký singlet,
1H),	5,92	(s inglet,	1H),	4,34	(s ing let,
2H) ,	3,58	(kvartet,	2H) ,	2,6	(kvartet,
6H) ,	2,32	(s inglet,	3H) ,	1,66	(s ing let,
2H) ,	1,64	(s ing le t,	6H) ,	1,04	(trip let,
6H).

Analýza: pro ^ci3^H28^C^^N3°3*^H2^Q vypočteno nalezeno

55,73 % C, 7,80 % H,

55,75 % C, 7,83 % H,

10,83 % N, 9,14 % Cl, 4,67 % H₂0;

10,72 % N, 8,74 % Cl, 4,62 % H₂0.

Příklad 32

4-amino-2-(2-butanon-3-y1 )oxy-5-chlor-N- ^2-(dimethylamino)ethy 1] benzatnid

Roztok 1,90 g (7,37 mniol) 4-amino-5-chlor-N- [2-(d iniethy lamino)e thy 1] -2-hydroxybenzamidu (připraven v příkladu 17), 3,06 g (2,21 mmol) uhličitanu draselného, 1,11 g (7,37 mmol) jodidu sodného a 1,81 g (12 mmol) 91% 3-brom-2-butanonu ve 30 ml dimcthylformamidu se 1,5 hodiny míchá, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi vodu a methylenchlorid. Vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje methylenchloridein. Spojené extrakty se vysuší, zahustí se ve vakuu a odparek se podrobí chroniatografii na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloridu (99,5), methanolu (0,5) a amoniaku (0,2) jako rozpouštědlového systému. Příslušná frakce se spojí a zahustí se ve vakuu na pevný zbytek, který po překrystalován1 z acetonitrilu poskytne 1,85 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 124 až 125 °C.

Analýza: pro ^C15^H22^C1N3°3 vypočteno 54,96 % C, 6,76 % H, 12,82 % N, 10,82 % Cl; nalezeno 55,17 % C, 6,86 % H, 12,80 % N, 10,83 % Cl.

Příklad 33

4-amino-5-chlor-N- ^2-(diethylaniino)ethylj -2-[2-(2-hydroxy-3-fenylpropy1)J oxybenzam id

Roztok 2,64 g (5 mmol) tetrabutylamoniové soli 4-amino-5-chlor-N- £2-(diethylamir.c)ethylj -2-hydroxybenzamidu a 0,85 g (5 mmol) l-chlor-2-hydroxy-3-fenylpropanu v 10 n:l dimethylformamidu se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku, zbytek se vyjme methylenchloridem, roztok se promyje zředěným hydroxidem sodným a po vysušení síranem sodným se zahustí. Produkt poskytne po překrystalován! z ethylacetátu 1,05 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 155 až 157 °C.

Analýza: pro ^C22^H30^C1N3°3 vypočteno 62,92 % C, 7,20 % H, 10,01 % N, 8,44 % Cl; nalezeno 62,71 % C, 7,26 % H, 10,01 % N, 8,27 % Cl.

Příklad 34

4-amino-5-chlor-N- ^2-(diethylamino)ethyl] -2-(2-hydroxyiminobut-3-y1)oxyberizamid

Roztok 1,14 g (2,9 mmol) 4-amino-2-(2-butanon-3-y1)oxy-5-chlor-N- ^2-(diethylamino)ethy 1]-benzamid-hydrochloridu (připraven v příkladu 7C) a 0,3 g (4,3 mmol) hydroxy lamin-hydrochloridu ve 20 ml methanolu se 15 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se roztřepe mezi methylenchlorid a nasycený roztok uhličitanu sodného. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek poskytne po krystalizaci z ethylacetátu a petroletheru 0,37 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 113 až 115 °C.

NMR (90 MHz, deuterochloroform, hodnóty У*):

9,8 (Široký sínglet, 1H), 8,16 (singlet,

1H), 6,4 (singlet, 1H), 4,96 (kvartet,

1H), 4,4 (singlet, 2H), 4,02 - 3,08 (široký multiplet, 3H), 2,66 (multiplet, 6H),

1,84 (singlet, ЗН), 1,6 (dublet, ЗН),

1,08 (triplet, 6H).

Analýza: pro C₁₇H₂₇C1N₄O₃ vypočteno 55,05 % C, 7,34 % H, 15,11 % N, 9,56 % Cl; nalezeno 54,91 % C, 7,34 % H, 14,97 % N, 9,45 % Cl.

Příklad 35

Ethylester ^-/3-amino-4-chlor-6- ^N-(2- [diethylamino] ethyl)] karbamoylfenoxy/octové kyseliny

К intensivně míchané suspenzi 0,36 g 60 % natriumhydridu (9 mmol,promytý n-pentanem) v 5 ml suchého dimethylformamidu se přidá roztok 2,28 g (8 mmol) 4-amino-5-chlorN- £2-(diethylamino)ethyl] -2-hydroxybenzamidu (z přípravy 1B) v 10 ml suchého dimethylformamidu. Po odeznění vývoje vodíku se přikape roztok 2,12 g (8,7 mmol) ethyl - '

-bromfenylacetátu v 5 ml suchého dimethylformamidu, směs se nechá dalších 18 hodin reagovat při teplotě místnosti, pak se zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi 200 ml vody a 75 ml methylenchloridu. Vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 75 ml methylenchloridu, organické fáze se spojí, promyjí se třikrát vždy 50 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a třikrát roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu. Získá se 3,5 g olejovitého materiálu, který pomalu zkrystaluje a po trituraci s pentanem poskytne 3,34 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 64 až 87 °C.

NMR (90 MHz, deuterochloroform, hodnoty & ):

8,55 (široký triplet, 1H), 8,20 (singlet,

1H), 7,50 (multiplet, 5H), 6,09 (singlet, 1H), 5,65 (singlet, 1H), 4,25 (multiplet, 4H), 3,55 (multiplet, 2H), 2,60 (multiplet, 6H), 1,05 (multiplet, 9H).

Analýza: pro ^C23^H30^CIN3°4 vypočteno 61,66 % C, 6,76 % H, 9,38 % N; nalezeno 61,75 % C, 6,76 % H, 9,27 % N.

P ř í к 1 a d 36

4-amino-5-chlor-N- £2-(diethylamino)ethy 1] -2-(2-hydrazino-2-oxoethoxy)benzamid-trihydrát

Suspenze 3,58 g (10 mmol) 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1] -2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)benzamidu (připraven v příkladu 15) v 0,6 g (12 mmol) 64% vodného hydrazinu v 3 ml methanolu se 1 hodinu míchá, přičemž přejde na čirý roztok. Směs se zahustí ve vakuu a zbytek se překrystaluje z vody. Po vysušení se získá 3,65 g (88,6 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě trihydrátu o teplotě tání 130 aŽ 131 °C.

Analýza: pro ^ci5^H24^5^C^°3*^3H2° vypočteno 43,73 % C, 7,34 % H, 17,00 % N, 8,60 % Cl, 13,12 % Nenalezeno 44,07 % C, 7,46 % H, 17,19 % N, 8,77 % Cl, 11,60 % H₂0.

Příklad 37

4-amino-5-chlor-N- p2-(diethylamino)ethy 1] -2- ^2-(2-acetyIhydrazino)-2-óxoethoxy] benzamid-acetát

1,0 g (2,43 mmol) 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethy lamino)ethy 1] -2-(2-hydrazino-2-oxoethoxy)-benzamid-trihydrátu (připraven v příkladu 36) se 3 hodiny suší při teplo47

CS 267464 B2 tě 110 °C ve vakuu 2,7 Pa, čímž se získá 865 mg odpovídajícího bezvodého materiálu. Tento materiál se nechá reagovat s 248 mg (2,428 mmol) acetanhydridu rozpouštěného v 5 ml methylenchloridu, až do vzniku čirého roztoku. Z tohoto roztoku se po zahuštění ve vakuu získá 1,115 g (100%) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé hygroskopické pevné látky.

Analýza: pro C^gH^NgClO^ vypočteno 49,62 % C, 6,58 % H, 15,23 % N, 7,71 % Cl; nalezeno 48,86 % C, 6,67 % H, 14,87 % N, 8,20 % Cl.

Příklad 38

4-amino-5-chlor~N- ^2-(diethylamino)ethy 1J -2- £з-(ftalimido)propoxyj benzamid

К suspenzi 15,8 g (30 mmol) tetra-n-butylamoniové soli 4-amino-5-chlor-N- f2-(diethylaminojethy1] -2-hydroxybenzamidu (připravena v přípravě 3) v 50 ml acetonitrilu se přidá N-(3-broinpropyl)ftalimid a směs se míchá nejprve 16 hodin při teplotě místnosti a pak hodinu při teplotě 65 až 70 °C. Reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi vodu a směs stejných dílů etheru a methylenchloridu. Organická fáze se několikrát promyje vodou, vysuší se a zahustí se na malý objem, čímž se vyvolá krystalizace. Vyloučený pevný produkt se odfiltruje a promyje se etherem. Získá se 12,3 g (86,7 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 141 až 143 °C.

Analýza: pro ^C24^H29^N4^C'^í04 vypočteno 60,94 % C, 6,18 % II, 11,85 % N, 7,5 % Cl; nalezeno 61,05 % C, 6,43 % H, 11,80 % N, 7,63 % Cl.

Příklad 39

4-amino-2-(3-amiпоргороху)-5-chlor-N- £2-(diethylaminoJethy 1J benzamid

Směs 4,73 g (10 mmol) 4-amino-5-chlor*-N- [2-(diethylamino)ethyl] -2- [3-(ftalimidojpropoxy] benzamidu (připraven v příkladu 38), 800 mg (16 mmol) 64% hydrazin-hydrátu a 15 ml absolutního ethanolu se krátce zahřeje к varu pod zpětným chladičem do vzniku čirého roztoku, který se pak zahřívá nejprve 16 hodin na teplotu 55 až 57 °C a potom hodiny к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vyloučený pevný produkt odfiltruje a promyje se ethanolem. Filtrát se spojí s promývacími kapalinami, směs se zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí v methylenchloridu a nerozpustný pevný materiál se odfiltruje. Filtrát se promyje vodou a po vysušení se zahustí ve vakuu na pevný zbytek, který po překrystalování za směsi methylenchloridu a n-pentanu poskytne 2,96 g (86,3 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky a teplotě tání 119 až 121 °c.

Analýza: pro ^cj5^H27^N4^C^°2 vypočteno 56,05 % C, 7,94 % H, 16,34 % N, 10,34 % Cl; nalezeno 56,05 % C, 7,92 % H, 16,10 % N, 10,47 % Cl.

Příklad 40

4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy 1] -2- [2-(methylamino)2-oxoethoxy] benzamid

К suspenzi 1,074 g (3 inmol) 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylaniinojethy 1] -2-(2-methoxy-2-oxoethoxyJbenzamidu (připraven v příkladu 15) v 10 ml 1N roztoku inethylaminu v toluenu se přidají 3 ml methanolu a směs se 16 hodin míchá. Reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytek se krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Získá se 815 mg (76 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 149 až 151 °C.

Analýza: pro ^ci₆ ^H25^N4^C103 vypočteno 53,85 % C, 7,06 % H, 15,70 % N, 9,94 % Cl;

nalezeno 53,85 % С, 7,16 % Η, 15,63 % Ν, 10,00 % Cl.

Ρ ř ί к 1 a d 41

4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)etby1] -2- [(2-hydroxy)but-3-y 1J oxybenzamid (směs threo- a erythro-isomerů)

Směs 4-amino-2-(2-butanon-3-yl)oxy-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy 1] benzamidи [získán reakcí 1,2 g (3,1 mmol) odpovídajícího hydrochloridu, připraveného v příkladu 7C, s nasyceným roztokem uhličitanu sodného] a 100 mg natriumborohydridu ve 20 ml ethanolu se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se zahustí, odparek se zředí vodou, okyselí se 2N kyselinou chlorovodíkovou a zalkalizuje se nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Extrakcí směsi methylenchloridem se získá 1,16 g pěnovitého materiálu, který se podrobí chromatografi i na deaktivovaném silikagelu za použití f;měsi methylenchloridu (100), methanolu (2) a amoniaku (0,5) jako rozpouštědlového systému. Příslušné frakce se spojí a po odpaření se z nich získá 470 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pěnovité směsi diastereomerů.

NMR (90 MHz, deuterochloroform, hodnoty cT ):

8,54 (široký dublet, 1H), 8,2, 8,15 (dva singlety, 1H), 6,32, 6,35 (dva singlety, 1H), 4,36 (singlet, 2H), 4,24 - 4 (multiplet, 1H), 4 - 2,12 (multiplet, 3H), 2,8 - 2,52 (multiplet, 6H)), 1,41 - 0,96 (multiplet, 12H)

Analýza: pro ^c^₇H₂qC1N₃0₃ vypočteno 57,05 % C, 7,89 % H, 11,74 % N, 9,91 % Cl; nalezeno 56,34 % C, 7,79 % H, 11,55 % N, 9,65 % Cl.

Příklad 42

4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1] -2-(ethy1-3-methoxyкroton-4-yl)oxybenzamid

Obecný postup popsaný v příkladu 35 se opakuje s tím rozdílem, že se namísto ethyl- aC -bromfenylacetátu použije ekvimolární množství ethyl-3-methoxy-4-chlorkarbonátu (připraven podle amerického patentového spisu č. 4 348 333). Rozpouštědlo (dimethylforiiamid) se odpaří ve vakuu a zbytek se rozmíchá s vodou a methylenchloridem. Methylenchloridová vrstva se promyje 10% roztokem hydroxidu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahustí. Surový pevný produkt poskytne po překrystalování ze směsi etheru a methylenchloridu sloučeninu uvedenou v názvu, o teplotě tání 109 až 111 °C.

Analýza: pro ^C ₂₀H₃₀C1N₃0₅ vypočteno 55,99 % C, 7,06 % H, 9,80 % N; nalezeno 55,96 % C, 7,14 % H, 9,77 % N.

Příklad 43

4-amino-5-chlor-N- ^2-(diethylamino)ethy1] -2-(1,3-dioxolan-2-y1)oxybenzamid

Obecný postup popsaný v příkladu 35 se opakuje s tím rozdílem,že se namísto ethylX/- bromfenylacetátu použije ekvimolární množství 2-bromethy1-1,3-dioxolanu a reakční smčs se zahřívá 30,5 hodiny na teplotu 80 °C. Rozpouštědlo (dimethylformamid) se odpaří ve vakuu a odparek se rozmíchá s roztokem chloridu sodného a methy lenchloridem.

Methylenchloridový roztok se promyje 10% roztokem hydroxidu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahustí. Zbytek poskytne po prekrysta1ování ze směsi methylenchloridu a hexanu sloučeninu uvedenou v názvu, o teplotě tání až 95 °C,

Analýza: pro ^C17^H26^C1N3°4 vypočteno 54,90 % C, 7,06 %'H, 11,30 %N; nalezeno 54,98 % C, 7,07 % H, 11,40 % N.

Příklad 44

4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1] -2-(oxazolidin-2-on-5-ylinethyl)oxybenzamid-fumará t

Ekvimo16rní množství (6 mmol) tetra-n-butylamoniové soli 4-amino-5~chlor-N- ^2(diethylamino)ethy1] -2-hydroxybenzamidu (připravena v přípravě 3) a 5-chlormethy1-2-oxazolidinonu se v 15 ml dimethylformamidu 3 hodiny míchají za varu pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí v methy lenchloridu, roztok se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatýni a zahustí se. Získá se 2,7 g surového produktu, který se vyčistí chromatografií na oxidu hlinitém (aktivita III) za použití ethylacetátu obsahujícího 5 až 10% ethanolu jako elučního činidla. Na částečně vyčištěný produkt o hmotnosti 1,1 g se v 1-propanolu působí 0,33 g kyseliny fumarové, čímž se získá 0,81 g (30,5 %) krystalického fumarátu o teplotě tání 165 až 167 °C.

Analýza: pro [^C17^H25^C1N4°4J 2*^C4^H4°4 vypočteno 51,52 % C, 6,15 % H, 12,65 % N, 8,01 % Cl; nalezeno 51,21 % C, 6,18 % H, 12,40 % N, 7,99 % Cl.

Příklad 45

4-amino-5-chlor-N- ^2-(diethy lamino) ethyl] -2-(2-pyridinomethyl)oxybenzamid

К roztoku 2,64 g (0,005 mol) tetra-n-butylamoniové soli 4-aniino-5-ch lor-N- [2-(diethylamino)ethy1] -2-hydroxybenzamidu (připravena v přípravě 3) ve 30 ml acetonitrilu se přidá 2-chlormethylpyridin (připraven neutralizací 0,01 mol odpovídajícího hydrochloridu uhličitanem draselným). Reakční směs se 18 hodin míchá, pak se zahustí a zbytek se chromatografuje na oxidu hlinitém (aktivita III) za použití ethylacetátu a směsi ethylacetátu a ethanolu v poměru 100 : 2 jako elučních činidel. Získá se 1,8 g vyčištěného produktu, který po překrystalování ze směsi ethylacetátu a n-hexanu (2 ; 1) poskytne 1,45 g (77 %)sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 84 až 85 °C.

Analýza: pro ^ci9^H25^C^^N4°2 vypočteno 60,55 % C, 6,69 % H, 14,87 % N, 9,41 % Cl; nalezeno 60,62 % C, 6,76 % H, 14,81 % N, 9,34 % Cl.

Příklad 46

4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamíno)ethy1] -2-(2-methoxyethoxyethyl)oxybenzamid

Obecný postup popsaný v příkladu 35 se opakuje s tím rozdílem, že se namísto ethyl-bromfenylacetátu použije ekyimolární množství l-brom-2-(2-methoxyethoxy)ethanu. Rozpouštědlo (dimethylformamid) se odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi roztok chloridu sodného a methylenchlorid. Methylenchloridová vrstva se promyje 10% hydroxidem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahustí. Zbytek poskytne po překrystalování z etheru sloučeninu uvedenou v názvu, o teplotě téní 49 až 51 °C.

Analýza: pro C_leH₃₀clN₃0₄ vypočteno 55,72 % C, 7,81 % H, 10,83 % N; nalezeno 55,50 % C, 7,69 % H, 10,78 % N.

Příklad 47

4-amino-2-(2-aminoethoxy)-5-chlor-N- ^2-(d iethy lamino)ethy 1] benzamid

К suspenzi 1 čajové lžičky Raney-niklu (důkladně promytého methanolem) ve 130 ml methanolu se přidá 12,05 g (37,1 mmol) 4 amino-5-chlor-2-kyanmethyl-N- [2-(diethylamino) ethyl] benzamidu (připraven v příkladu 13) a směs se 5 hodin hydrogenuje za tlaku 280 kPa. Katalyzátor se odfiltruje pod dusíkem a filtrát se zahustí ve vakuu. Odparek se rozpustí v methylenchloridu a roztok se promyje čtyřikrát vždy ml IN hydroxidu sodného. Promývací kapaliny se zpětně extrahují methylenchloridem, organické fáze se spojí a po vysušení se zahustí ve vakuu. Získá se 5,56 g produktu uvedeného v názvu, ve formě polotuhé látky, která po překrystalování ze směsi methanolu a etheru za studená taje při 97 až 99 °C.

Analýza: ^C}5^H25^C^^N4°2 vypočteno 54,78 % C, 7,60 % H, 10,78 % Cl, 17,04 % N; nalezeno 54,71 % C, 7,64 % H, 10,91 % Cl, 16,81 % N.

Příklad 48

2-(2-acetylaminoethoxy)-4-amino-5-chlor-N- £2-(diethylamino)ethyl] benzamid

К roztoku 780 mg (2,4 mmol) 4-amino-2-(2-aminoethoxy)-5-chlor-N- [2-(diethylamino) ethyl]-benzamidu (připraven v příkladu 47) v methylenchloridu se přidá 245 mg (2,4 mmol) scetanhydridu, směs se 30 minut míchá, pak se zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi methylenchlorid a roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se zahustí a zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a amoniaku (100 : 4 : 0,5) jako rozpouštědlového systému. Přílušné frakce se spojí a zahustí se ve vakuu. Zbytek poskytne po překrystalování ze směsi methylenchloridu a etheru 445 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 143 až 145 °C.

Analýza: pro C^H^^ClN^O^ vypočteno 55,05 % C, 7,37 % H, 9,56 % Cl, 15,11 % N; nalezeno 54,82 % C, 7,28 % H, 9,71 % Cl, 14,54 % N.

Příklad 49

4-amino-5-chlor-N- [*2-(diethylamino)ethy 1] -2- [3-(methylthio)propoxyj benzamid

К roztoku 10,54 g (20 mmol) tetrabutylamoniové soli 4-amino-5-chlor~N- [2-(diethylamino)-ethy1] -2-hydroxybenzamidu (připravena v přípravě 3) ve.100 ml dimethylformamidu se přidá 3,268 g (2,2 ml, 20,76 mmol) 1 brom-3-chlorpropanu, směs se míchá nejprve 2 hodiny při teplotě místnosti a pak ještě 30 minut při teplotě 40 °C. Reakční směs se ochladí na 0 °C a pod dusíkem se vylije na natriumhydrid (1,0 g 60% disperze v minerálním oLeji, promyté n-pentanemi; 25 mmol). Směs se za studená míchá za uvádění methylmerkaptanu až do ukončení vývoje vodíku. Výsledná směs se pak 2 hodiny zahřívá na 35 až 40 °C, vylije se do 700 ml vody a po jednohodinovém stání se vyloučený pevný produkt odsaje. Po vysušení na vzduchu se získá 7,06 g (94 %) surového produktu o teplotě tání 58 až 59 °C. Tento produkt se rozpustí v methylenchloridu a roztok se zfiltruje přes krátký sloupeček silikagelu a oxidu hlinitého. Filtrát se zahustí a zbytek se krystaluje z etheru. Získá se 4,95 g (66 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 79 až 80 °C.

Analýza: pro ^cxy^H28^C vypočteno 54,61 % C, 7,55 % H, 9,48 % Cl, 11,24 % N, 8,56 % S;

nalezeno 54,56 % C, 7,52 % H, 9,38 % Cl, 11,10 % N, 8,23 % S.

Příklad 50

4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1] -2- [з-(methylsulfinyl)pгороху] benzamid

К míchanému roztoku 1,496 g (4 mmol) produktu z příkladu 49 až 5,0 ml 2N kyseliny chlorovodíkové (10 mmol) a 20 ml vody se přidá 856 mg (4,0 mmol) jodistanu sodného. Směs se 2,5 hodiny míchá, pak se zalkalizuje 3 ml 4N hydroxidu sodného a extrahuje se třikrát vždy 30 ml methyienchloridu. Extrakt se zahustí ve vakuu a zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografi i na sloupci deaktivovaného silikagelu, za použití směsi methyienchloridu, methanolu a amoniaku (100 ; 3,5 : 0,5) Jako rozpouštědlového systému. Příslušné frakce se spojí a zahustí se na žlutý olejovitý odparek, který krystalizací ze směsi methyienchloridu a etheru poskytne 770 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě nažloutlé pevné látky o teplotě tání 116 až 117 °C.

Analýza: pro ^C17^H28^C1N3°3^S vypočteno 52,37 % C, 7,24 % H, 9,09 % Cl, 10,78 % N, 8,21 % S; nalezeno 52,31 % C, 7,25 % H, 8,70 % Cl, 10,68 % N, 7,88 % S. *

Příklad 51

4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1] -2-(1H-4,5-dihydroimidazol-2-yl)methoxybenzamid

Směs 3,25 g (10 mmol) 4-amino-5-chlor-2-kyanmethoxy-M- [2-(diethylamino)ethylJ benzamidu (připraven v příkladu 13) a 0,6 g (10 mmol) 1,2-diaminoethanu ve 25 ml methanolu se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí na krystalický zbytek, který po překrystalování z ethylacetátu poskytne 2,78 g (76 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 144 až 145 °C.

Analýza: pro ^C|7^H26^C^^N5°2 vypočteno 55,50 % C, 7,12 % H, 9,64 % Cl, 19,04 % N; nalezeno 55,64 % C, 7,21 % H, 9,75 % Cl, 18,94 % N.

Příklad 52

4-amino-5-chlor-N- ^2-(diethylamino)ethy1] -2-(2-thienoylmethoxy)benzamid

Směs 2,6 g (20 mmol) 2-thiofenkarboxylové kyseliny, 2,4 g (20 mmol) thionylchloridu a 15 inl toluenu se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí na olejovitý zbytek o hmotnosti 2,8 g. Roztok tohoto olejovitého produktu v 10 ml diethyletheru se přidá к roztoku diazomethanu ^připraven z 8,1 g (80 mmol) N-methy1-N-nitrosomočoviny] ve 200 ml etheru, reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě 20 °C a pak se na ní po dobu 20 minut působí nadbytkem plynného chlorovodíku. Po dalším půlhodinovém míchání se reakční směs zahustí, čímž se získá 3,2 g chloracety1-2-thiofenu ve formě tmavě zbarveného oleje. Část tohoto tmavě zbarveného oleje (1,6 g) se vyjme 25 ml acetonitrilu, к roztoku se přidá 2,6 g (5 mmol) tetra-n-butylamoniové soli 4-amino-5-chlor-N- ^2-(diethy lamino)ethy 1] -2-hydroxybenzamidu (připravené v přípravě 3) a směs se 18 hodin míchá. Po zahuštění se odparek vyčistí chromatografií na oxidu hlinitém (aktivita III), za použití ethylacetátu s obsahem 2 % ethanolu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v názvu, která po překrystalování z acetonitrilu taje při 135 až 139 °C.

Analýza: pro C^H^IN^S vypočteno 55,67 % C, 5,90 % II, 10,25 % N, 7,82 % S; nalezeno 55,86 % C, 5,91 % H, 10,18 % N, 7,54 % S.

Příklad 53

4-amino-5-chlor-2-(2-chlorethoxy)-N- ^2-(2-diethylamíno)ethy1] benzamid

К míchanému roztoku sodné soli 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1] -2-hydroxybenzamidu [získané z odpovídajícího hydrochloridu; 5,0 g (16 mmol)] (připraven v přípravě 1) a 1,3 g 60% natriumhydridu (32,6 mmol) v 15 ml dimethylformamidu se přidá 3,64 g (16 mmol) 2-chlorethy1-p-toluensulfonátu a směs se míchá nejprve 16 hodin při teplotě místnosti a pak ještě 3 hodiny při teplotě 80 až 90 °C. Reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi roztok chloridu sodného a methylenchloridu. Organická fáze se promyje vodným roztokem hydroxidu sodného, roztokem chloridu sodného a vodou, vysuší se a zahustí se ve vakuu. Zbytek poskytne po překrystalování z etheru 2,02 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 153 až 154 °C.

Analýza: pro ^C15^H23^C12^N3°2 vypočteno 51,72 % C, 6,67 % H, 12,06 % N; nalezeno 51,76 % C, 6,64 % H, 11,42 % N.

Příklad 54 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy 1] -2- [2-methy 1-2-(1,3-dioxolan)-4-y 1] oxybenzamid

К intensivně míchané suspenzi 1,26 g 60% natriumhydridu (32 mmol), promytého pentanem, ve 3 ml suchého dimethylformamidu, se během 35 minut přidá 8,57 g (3 mmol) 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1] -2-hydroxybenzamidu ve 12 ml dimethylformamidu. Po míchání trvajícím 1,5 hodiny se během 8 minut přidá 6,54 g (27 mmol) 2-methy1-2-(2-jodethyl)-l,3-dioxolanu [připraven podle □. Org. Chem., 48, 5381-5382 (1983)] a směs se míchá ještě 24 hodiny. Reakční směs se vylije do 300 ml roztoku chloridu sodného a extrahuje se Čtyřikrát vždy 100 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, promyjí se dvakrát vždy 100 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Získá se 9,44 g olejovitého zbytku, z něhož se podíl o hmotnosti 5 g čistí chromatografi i na sloupci silikagelu (velmi rychlá chromatografie) za použití směsi methylenchloridu (93), methanolu (7) a amoniaku (0,2) jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí a zahustí se ve vakuu, čímž se získá 2,68 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 84 až 85 °C.

Analýza: pro ^C19^H30^C1N3°4 vypočteno 57,05 % C, 7,58 % H, 10,51 % N; nalezeno 56,82 % C, 7,55 % H, 10,40 % N.

Příklad 55 4-amino-5-chlor-2- p-(dimethylamino)-2-oxoethoxy] -N- [2-(diethylamino)ethyl] benzamid Obecný postup popsaný v příkladu 40 se opakuje s tím rozdílem, že se namísto methylaminu použije dimethylamin. Po šestidenní reakci se směs zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi vodu a methylenchlorid. Organická fáze se vysuší, zahustí se ve vakuu a zbytek se krystaluje ze směsi methanolu, methylenchloridu a etheru. Získá se sloučenina uvedená v názvu, ve formě bílé pevné látky obsahující 1/2 mol krystalové vody. Produkt taje při 130 až 131 °C.

Analýza: pro C₁₇H₂₇C1N₄O₃.l/2H₂0 vypočteno 53,74 % C, 7,42 % H, 9,33 % Cl, 14,36 % N; nalezeno 54,09 % C, 7,17 % H, 9,02 % Cl, 14,74 % N.

Příklad 56

4~amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy 1] -2~(4-diethylamino-4-oxobutoxy)benzamid

К intensivně míchané suspenzi 0,52 g 60% natriumhydridu (3 mmol) promytého pentanem, ve 3 ml suchého dimethylformamidu se přidá 3,43 g (12 mmol) 4 amino-5-chlor-N^2-(diethylamino)ethy1] -2-hydroxybenzamidu (připraven v příkladu 53). Po přidání ml dimethylformamidu se směs 45 minut míchá při teplotě místnosti, pak se na 15 minut zahřeje na 50 °C a přidá se к ní 1,92 g (11 mmol) 4-chlor-N,N-diethylbutyramidu. Reakční směs se míchá 6 hodin při teplotě 60 až 70 °C, 2 dny při teplotě místnosti a pak ještě 4 hodiny při teplotě 60 až 70 °C. Po ochlazení se směs vylije do 400 ml roztoku chloridu sodného a extrahuje se čtyřikrát vždy 100 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, promyjí se dvakrát vždy 100 ml 10% vodného hydroxidu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu na olejovitý zbytek o hmotnosti 3,75 g. Tento olejovitý materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografi i na silikagelu 1,64 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.

Analýza: pro ^С21^Н35^С^4°3 vypočteno 59,06 % C, 8,28 % H, 13,12 % N; nalezeno 57,71 % C, 8,15 % H, 12,71 % N.

P ř í к 1 a d 57 .

2-(2-acetoxyethoxy)-4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethylj benzamid

Roztok 5,27 g (10 mmol) tetrabutylamoniové soli 4-amino-5-chlor-N- ^2-(diethylamino)ethyl] -2-hydroxybenzamidu (připravena v přípravě 3) ve 100 ml acetonitrilu se spolu s 2 g (12 mmol) 2-bromethylacetátu 48 hodin míchá. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje ledově chladným 0,4N roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se podrobí chromatografií na deaktivovaném silikagelu za použití směsi methylenchloridu (100), methanolu (2) a amoniaku (0,5) jako rozpouStědlového systému. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Jako zbytek se získá 3,18 g (85 %) sloučeniny uvedené v názvu, která po krystalizaci z toluenu taje při 101 až 102 °C.

Analýza; pro ^ci7^H26^C1N3°4 vypočteno 54,91 % C, 7,05 % H, 11,30 % N; nalezeno 54,86 % C, 7,01 % H, 11,28 % N.

Příklad 58

4-amino-5-chlor-N- ^2-(diethy lamino)ethy 1] -2,- j4-(methylsulfinyl)butoxyj benzamid

A) 4-amino-5-chlor-N- [2-(d iethy lamino)ethy 1] -2- [4-(methylthio)butoxyj benzamid

Směs 15,82 g (30 mmol) tetrabutylamoniové soli 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethyl] -2-hydroxybenzamidu (připravené v přípravě 3) ve 150 ml dimethylformamidu a 6,48 g (30 mmol) 1,4-dibrombutanu se 24 hodiny míchá. Výsledný roztok se ochladí a vylije se do baňky o objemu 500 ml, v níž je předloženo 1,5 g 60% emulze natriumhydridu promyté pentanem (37,5 mmol). Výsledná suspenze se ochladí v ledu a za míchání se do ní uvádí methylmerkaptan až do odeznění vývoje vodíku. Vzniklý čirý roztok se 5 hodin zahřívá na 35 až 50 °C, pak se vylije do 1400 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a po vysušení se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití směsi methylenchloridu (100), methanolu (2) a amoniaku (0,5) jako rozpouStědlového systému. Získají se dvě sloučen iny:

1) 1,4-bis-/4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)-ethy 1] -2-oxybenzamido/butan o teplotě tání 172 až 176 °C a

2) 2,5 g sloučeniny uvedené v názvu, která po krystalizaci z 2-propanolu taje při 101 až 103 °C.

Analýza: pro ^ciq^h3q^c1N3⁰2^s vypočteno 55,72 % C, 7,79 % H, 10,83 % N, 9,14 % Cl, 8,27 % S; nalezeno 55,59 % C, 7,87 % H, 10,81 % N, 9,26 % Cl, 8,19 % S.

B) 4-amino-5-chlor-N- [2~(diethylamino)ethy1] -2- [4-(methyIsulfinyl)butoxy] benzamid

Obecný postup popsaný v příkladu 21 se opakuje s tím rozdílem,že se namísto 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1] -2- [2-(methylthio)ethoxy] -benzamidu použije produkt připravěný výše v odstavci A. Po chromatografii na silikagelu a krystalizaci ze směsi methylenchloridu a etheru se ve výtěžku 78 % získá sloučenina uvedená v názvu, ve formě pevné látky o teplotě tání 80 až 83 °C.

Analýza: pro C^qH^CÍN^O^S vypočteno 53,51 % C, 7,49 % H_z 10,40 % N, 8,78 % Cl, 7,94 % S; nalezeno 53,70 % C, 7,72 % H, 10,36 % N, 8,40 % Cl, 7,78 % S.

Příklad 59

4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1] -2- [2-(1-pyrrolidinyl)2-oxoethoxy] benzamid Roztok 1,07 g (3 mmol) 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1] -2-(2-methoxy2-oxoethoxy)-benzamidu (připraven v příkladu 15) v 10 ml methanolu a 0,952 g (23 mmol) pyrrolidinu se přes noc vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na deaktivovaném silikagelu za použití směsi methylenchloridu (100), methanolu (2,5) a amoniaku (0,5) jako rozpouŠtědlového systému. Příslušné frakce se spojí, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se nejprve krystaluje z 2-propanolu a pak se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru. Získá se 0,86 g (72 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 160 až 162 °C.

Analýza: pro C^gH_2gClN₄0^.l/4H₂0 vypočteno 56,84 % C, 7,40 % H, 13,96 % N; nalezeno 56,89 % C, 7,24 % H, 13,j57 % N.

Příklad 60

4-amino-5-chlor-N- ^2-(diethylaminoethy1] -2- [2-(ethylsulfinyl)ethoxy] benzamid

A) 4-amino-5-chlor-N- ^2-(diethylamino)ethy1] -2- £2-(ethylthio)ethoxy] benzamid

Obecný postup popsaný v příkladu 20 se opakuje s tím rozdílem, že se namísto 2-chlorethy1-methylsulfidu použije 2-chlorethy1-ethylsulfid. Získá se sloučenina uvedená v názvu, ve formě Špinavě bílé pevné látky tající po krystalizaci z acetonitrilu p^|Xi 92 aŽ 94 °C. Výtěžek produktu činí 61 %.

Analýza: pro ^C17^H28^C1N3°2^S vypoCteno 54,60 % C, 7,55 % H, 11,24 % N, 9,48 % Cl, 8,58 % S; nalezeno 54,14 % C, 7,57 % H, 10,97 % N, 9,03 % Cl, 8,58 % S.

B) 4-amino-5-chlor-N- [2~(d iethy lamino)ethy 1] -2- [2-(e thy lsu lf iny 1 )e thoxy] benzamid

Opakuje se postup popsaný v příkladu 21 za použití produktu ze stupně A jako výchozí látky. Ve výtěžku 53 % se získá sloučenina uvedená v názvu, ve formě nažloutlých lesklých krystalů tajících po krystalizaci z acetonitrilu při 140 až 142 °C.

Analýza: pro C IN3O3S

CS 271462 02 vypočteno 52,36 % C, 7,24 % H, 10,78 % N, 9,09 % Cl, 8,22 % S; nalezeno 52,56 % C, 7,38 % H, 10,75 % N, 8,89 % Cl, 8,21 % S.

Příklad 61

Cis-4-amino-5-chlor-N-/l- [3-(4-f luorfenoxy)propy 1] -3-methoxy-4-piperidiny1/-2- [2·-(tne thylthio)e thoxy] benzamid-inonohydrát

A) Cia-4-amino-5-chlor-N-/l- [3-(4-fluorfenoxy)-propy1] -3-methoxy-4-piperidiny1/-2-

-hydroxy-benzam id

Opakuje se obecný postup popsaný v přípravě 1 s tím rozdílem, že se namísto 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy 1] -2-methoxybenzamidu použije 2 g (4,3 mmol) cis-4-am ino-5-ch lor-N-/l-^3-(4-fluorfénoxy)propy l]-3-methoxy-4-p iperidinyl/-2-me thoxybenzam i du ^připraven postupem popsaným ve zveřejněné evropské přihlášce yvnálezu Č.76 530 (1983)] . Získaný produkt poskytne po krystalizaci z 2-propanolu ve výtěžku 54 % sloučeninu uvedenou v názvu, o teplotě tání 146 až 148 °C.

Analýza: pro ^C22^H27^C^^FN3°4 -в vypočteno 58,34 % C, 6,01 % H, 9,28 % N, 7,83 % Cl; nalezeno 58,31 % C, 6,19 % H, 9,12 % N, 7,88 % Cl.

B) Cis-4-amino-5-chlor-N-/l- [3-(4-f luorfenoxy )-propy 1] -3-methoxy-4-piperidiny1/-2-

- £2-(methylthio)ethoxy] benzamid-monohydrát

К míchané suspenzi 40 mg natriumhydridu (60% disperze promytá petroletherem,1 mmol) v 10 ml acetonitrilu se přidá nejprve 0,45 g (1 mmol) produktu získaného ve stupni A a pak 0,32 g (1 mmol) tetrabutylamoniumbromidu. Reakční směs se 15 minut zahřívá na 40 °C, načež se к ní přidá 0,44 g (4 mmol) 2-chlorethy1-methylsulfidu a 50 mg jodidu draselného, Reakční směs se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát obsahující 10% methylenchloridu, a vodu. Organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek poskytne po krystalizaci z 2-propanolu 0,26 g (50 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 58 až 60 °C.

Analýza: pro ^25^H33^C1FN3°4^S*^H2° vypočteno 55,18 % C, 6,48 % H, 7,72 % N; nalezeno 55,46 % C, 6,42 % H, 7,47 % N,

P ř í к 1 a d 62

Cis-4-amino-2-(2-amino-2-oxoethoxy)-5-chlor-N-/1- ^3-(4-fluorfenoxy)propy 1] -3-methoxy-4-piperidinyl/-benzamid-seskvihydrát

К míchané suspenzi natriumhydridu (0,12 g, 60% emulze promytá petroletherem, 3 mmol) ve 20 ml acetonitrilu se přidá nejprve 1,35 g (3 mmol) cis-4-amino-5-chlor-N-/1- [3-(4-fluorfenoxy)propy1] -3-methoxy-4-piperidiny1/-2-hydroxybenzamidu (připraven ve stupni A příkladu 61) a pak 0,96 g (3 mmol) tetrabutylamoniumbromidu. Reakční směs se 15 minut zahřívá na 40 °C, načež se к ní přidá 0,92 g (6 mmol) methyl-bromacetátu a po dalším dvoudenním míchání se reakční směs roztřepe mezi vodu a ethylacetét. Organická fáze se vysuší, zahustí se ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografji na deaktivovaném silikagelu za použití směsi incthylcnchloridu (100), methanolu (2) a amoniaku (0,5) jako rozpouštědlového systému. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se za pomoci přídavku methanolu rozpustí v methylenchloridu a roztok se za studená nasytí plynným amoniakem. Po 30 minutách se rozpouštědlo odpaří a odparek se krystaluje ze směsi ethanolu a vody. Získá se 0,3 g (19 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě seskvihydrátu o teplotě tání 173 až 175 °C.

Analýza:pro ^C24^H3o^clFN4^O5** V^2H2° vypočteno 53,78 % C, 6,20 % H, 10,45 % N; nalezeno 53,59 % C, 6,21 % H, 10,36 % N.

Shora uvedený produkt se rovněž připraví následujícím alternativním postupem,

К míchané suspenzi natriumhydridu (60 mg, 1,5 mmol, 60% emulze promytá petroletherem) v 10 ml acetonltrilu se přidá nejprve 0,68 g (1,5 mmol) cis-4-amino-5-chlor-N-/l- £з-(4-fluorfenoxy)propy1] -3-methoxy-4-piperidinyl/-2-hydroxybenzamidu a pak 0,48 g (1,5 mmol) tetrabutylamoniumbromidu. Reakční směs se 15 minut zahřívá na 40 °C, přičemž přejde na čirý roztok, к němuž se přidá 0,56 g (6 mmol) chloracetamidu a 0,25 g jodidu draselného. Reakční směs se zahřeje к varu pod zpětným chladičem, rozpouštědlo se odpaří a odparek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na deaktivovaném silikagelu, za použití směsi methylenchloridu (100), methanolu (2) a amoniaku (0,5) jako rozpouštědlového systému. Příslušné frakce se spojí, odpaří se a zbytek o hmotnosti 0,2 g se krystaluje ze směsi ethanolu a vody. Získá se 60 mg sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 173 až 175 °C.

Příklad 63

4-amino-5-chlor-N- £(2-diethylamino)ethyl] -2-(2-methoxypropan-1-yl)oxybenzamid

Obecný postup popsaný v příkladu 31 se opakuje s tím rozdílem, že se namísto brom-3-methy1-2-butanonu použije ekvimolární množství l-chlor-2-methoxypropanu. Získá se sloučenina uvedená v názvu, jejíž čistota po vysoce účinné kapalinové chromatografií je vyšší než 95 %.

Analýza: pro ^17^28^^^N3°3 vypočteno 57,05 % C, 7,89 % H, 11,74 % N, 9,91 % Cl; nalezeno 56,85 % C, 7,92 % H, 11,56 % N, 9,90 % Cl.

Příklad 64

4-amino-5-chlor-N- ^(2-diethy lamino)ethy 1] -2- [(2-hydroxy-2-methyl)propan-1-y 1] oxybenzamid

Obecný postup popsaný v příkladu 31 se opakuje s tím rozdílem, že se namísto 3-brom-3-methy1-2-butanonu použije ekvimolární množství 1-chlor-2,3-epoxy-2-methylpropanu. Získaný meziprodukt se redukuje natriumborohydridem za použití postupu popsaného v příkladu 41, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 87 až 89 °C.

Příklad 65

Obecný postup popsaný v příkladu 64 se opakuje s tím rozdílem, že se namísto 1-chlor-2,3-epoxy-2-methylpropanu použije ekvimolární množství 2-chlor-3,4-epoxy-3-methylbutanu. Získá se 4-amino-5-chlor-N- £(2-diethylamino)ethy1] -2- [(2-hydroxy-2-methyl)but-3-y1] oxybenzamid.

Příklad 66

Obecný postup popsaný v příkladu 63 se opakuje s tím rozdílem, že se namísto 1-chlor-2-rnethoxypropanu použije ekvimolární množství

2-ch lor-3-methoxybutanu a 2-chlor-3-methoxy-3-methylbutanu, čímž se získá směs threo- a erythro-4-amino-5-chlor-N- [(2-diethylamino)ethy 1] -2- [(2-methoxy)but3-yl] oxybenzamidu a 4-amino-5-chlor-N- £(2-d iethy lam ino) ethy 1] -2- [(2-methoxy-2-methy1) but-3-yl] oxybenzamid.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1 c i n iq

R , R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, bu3 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří skupinu nebo

1214

R a R společně s uhlíkovými atomy, na které jsou navázány, mohou tvořit nasycený kruh s 5 až 7 atomy, popřípadě obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, nebo

1415

R a R společně s atomem uhlíku a kyslíku, na které jsou navázány, mohou tvořit tří až sedmičlenný nasycený kyslíkatý kruh a jejich netoxických, farmaceuticky upotřebitelných solí, hydrátů, solvátu nebo kvarterních alkylamoniových solí obsahujících v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlí- * ku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II *

^NH2 ve kterém

Hal a r! mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (III) ve kterém

R má sbore uvedený význam a

L představuje běžnou odštěpitelnou skupinu, v přítomnosti báze působící jako akceptor kyseliny, ve výsledném produktu se popřípadě o

v rámci shora uvedené definice navzájem obmění významy symbolu R nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede na svoji netoxickou, farmaceuticky upotřebitelnou sůl, hydrát, solvát nebo shora definovanou kvarterní amoniovou sůl.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Hal znamená atom chloru, bromu nebo fluoru, r! představuje zbytek vzorce kde

R⁷ a R⁸ znamenají stejné či rozdílné alkylové skupiny obsahující vždy 1 až 4 atomy uhlíku, r!° znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n je celé číslo o hodnotě 1 až 4 a r·^⁷ znamená atom vodíku nebo halogenu, a r představuje zbytek vzorce

R¹² l

-CHOC^CI^OR ,

R¹²

I .

-CHCH₂OR ,

-CH(CH₂)_qB ,

R¹²

I

-C - CN ,

CS 271462 32 nebo kde

X znamená kyslík nebo skupinu =NOR , ' ₀ W—

В znamená zbytek -NHCR^, ~S - R^,

G

m i^e ce lé číslo 0 hodnotě 2 nebo 3, £ je ce lé číslo 0 hodnotě 0. , 1 nebo 2, q’ je ce lé číslo 0 hodnotě 0 až 4, r je ce lé číslo 0 hodnotě 2 nebo 3,

R⁹ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

11 12 13

R , R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, s tím omezením, Že znamená-li

R 1 shora definovanou alkenylovou skupinu, není nenasycený uhlíkový atom přímo navázán na atom kyslíku,

R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo aminoskupinu, r15, _q jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R²⁰ a R²1 bu3 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří skupinu

R¹²

R¹⁴

3.

nebo

R společně s uhlíkovými atomy, na které jsou navázány, mohou tvořit nasycený kruh s 5 až 7 atomy, popřípadě obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, nebo společně s atomem uhlíku a kyslíku, na které jsou navázány, mohou tvořit tří až sedmičlenný nasycený kyslíkatý kruh a jejich netoxických, farmaceuticky upotřebitelných solí, hydrátu, solvátů nebo kvarterních alkylamoniových solí obsahujících v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku.

Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 4-amino-5-chlor-N4-amino-5-chlor-N4-amino-5-chlor-N4-amino-5-chlor-N4-amino-5-chlor-N4-amino-2-benzoylmethyloxy-5-chlor-N- (2-(diethylamino)ethyl] benzamidu, 4-amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chlor-N4-amino-5-chlor-2-(cyklohexanon-2-yl)oxy-N4-amino-5-chlor-N4-amino-5-chlor-Ndu, 4-amino-5-chlor-Ndu, 4-amino-5-chlor-N4-amino-5-chlor-2-kyanmethyloxy-N- [2- (d iethy lam i no) e thy 1] benzamidu, 4-amino-2-(karboxamidomethyloxy)-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethyl] benzamid-acetátu, 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1] -2- [2-(methylsulfinyl)ethoxy] benzamidu,

4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy 1] -2-(pentan-2-on-3-yl)oxybenzamidu, 4-amino-2-(2-butanon-l-yl)oxy-5-chlor-N- [2-(diethylam i no )e thy 1] benzamidu, 4-amino-5-chlor-N- [2-(d ie thy lamino )e thy 1] -2-(pentan-2-on-l-y1)oxybenzamidu, 4-amino-5-chlor-2-(pentan-3-on-2-yl)oxy-N-(2-diethylaminoethy1)benzamidu, 4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy 1] -2-(2-hydrazino-2-oxoethoxy)benzamidu, threo-4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy1] -2-(2-hydroxybuta-3-yl)oxybenzamidu, erythro-4-amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy 1] -2-(2-hydroxybut-3-yl)oxybenzamidu,

4-amino-5-chlor-N4-amino-5-chlor-N4-amino-5-chlor-N4-amino-5-chlor-N4-amino-5-chlor-N4-am ino-5-chlor-N4-amino-5-chlor-N[2-(diethylamino)ethyl] [2-(diethy lamino )ethy 1] [2-(diethylamino)ethyl| [2-(diethylamino)ethyl| [2-(diethy1 amino) ethyl] [2-(diethylamino)ethy]] [2-(diethy lam ino)ethyl] [2-(diethylamino)ethyl] [2-(d iethy lamino)ethy 1] [2-(diethy lamino)ethy 1] [2-(diethy lam ino)e thy 1] [2-( diethy lamí no)e thy 1] [2-(diethylamino)ethyl] [2-(diethy lamino)ethy 1] [2-(diethy lamino)ethy 1] [2-(d iethy lamino )e thy 1]

-2-(2-methoxyethoxy)benzamidu,

-2-(2-hydroxyethoxy)benzamidu,

-2-(2,2-dimethoxyethoxy)benzamidu,

-2- (2-methoxyethoxy)methyloxy benzamidu, -2-(2-propanon-l-yl)oxybenzamidu, [2-(diethy lamino)ethy 1] benzamidu, [2- (d iethy lam ino)ethy 1] benzamidu, -2-(5-hexen-2-on-3-yl)oxybenzamidu, -2- [(2-hydroxyimino)propan-1-y 1] oxybenzami-2- [(2-methoxyimino)propan-l-y 1] oxybenzami-2-(2-hydroxypropan-l-y1)oxybenzamidu,

1. Způsob výroby substituovaných benzamidu obecného vzorce I ve kterém

Hal znamená atom halogenu, r! představuje zbytek vzorce

kde R⁷ a R⁸ znamenají stejné či rozdílné alkylové skupiny obsahující vždy 1 aŽ 4 atomy uhlíku, RÍO znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, £ je celé číslo o hodnotě 1 až 4 a R¹⁷ znamená atom vodíku nebo halogenu, a 2 představuje zbytek vzorce

R¹²

I 11

-CH0CH₂CH₂0R^iJ·,

R¹²

Rl² R¹⁴

I/ ,

- C - ca

I\ 13 _R13 0R^X5

T /°-A

- C - CH ^(СН2^Ш ’

R¹² I R¹² | 1 - сжснр в , 1 - C - CN , | R¹³

nebo kde

X znamená kyslík nebo skupinu =N0R^⁶, 0 (0) - в znamená zbytek -NHCR⁹ , f P 9 -S - R , 0 R⁹ - C - N ^R⁹

pyridylový nebo oxazolidinylový zbytek,

CS 271462 82

je celé číslo o hodnotě 2 nebo 3, je ce lé číslo o hodnotě , 1 nebo 2 je celé číslo 0 hodnotě 0 až 4, je celé číslo 0 hodnotě 2 nebo 3,

představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

12 14

R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové i alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku nebo cvkloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, s tím omezením, Že znamená-li R^ shora definovanou alkenylovou skupinu, není nenasycený uhlíkový atom přímo navázán na atom kyslíku, představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydrazinoskupinu, асе tyIhydrazinoskupinu, thienylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo aminoskupinu,

-2- [(2-methylamino)-2-oxoethy1] benzamidu, -2-(ethy1-3-methoxyкroton-4-yl)oxybenzamidu, -2-(1,3-dioxolan-2-yl)oxyben zamidu, -2-(oxazolidin-2-on-5-ylmethyl)oxybenzamidu, -2-(2-pyridinomethyl)oxybenzam idu, -2-tetrahydrofurfuryloxybenzamidu nebo -2-(2-methoxyethoxyethyl)oxybenzamidu.