KR0172596B1 - 진해제로서의 엔도에테노/엔도에타노-에폭시모르피난 유도체의 (+)-이성질체 - Google Patents

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씨. 라이스 케너
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폴.디.마투카이티스
지. 디. 썰 앤드 캄파니
로버트 비.랜맨
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Abstract

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Description

진해제로서의 엔도에테노/엔도에타노-에폭시모르피난 유도체의 (+)-이성질체
제1도는 상업적으로 구입이 가능한 화합물인(-)-코데인의 경구투여에 의한 및 본 발명의 화합물인 (+)-에토르핀의 경구 투여에 의한 기니아 피그의 해수 억제를 나타내는 그래프도이다.
본 발명은 해수 억제용 진해제에 관한 것이다. 특히 관심이 있는 것은 진해력을 가지고 있으나 마취성 부작용이 없는 에폭시 모르피난 유도체의 (+)-경상이성질체류이다.
해수는 많은 질병의 징후인 반사작용이다. 해수는 수많은 임상적 상태에서 기도를 정화시키기 위하여 바람직하며 필수적인 것이다. 그러나, 많은 상황에서 지속성 해수는 호흡계를 자극하고 환자를 약화시킬 수 있으므로 진해제를 이용한 치료에 의한 해수의 억제가 지시된다. 그러므로 지속성 해수는 기존의 질병상태를 악화시키거나 추가의 합병증을 야기할 수도 있다.
많은 해수 억제제가 알려져 있다. 예를 들어, 특히 (-)-코데인을 포함하여 모르핀계 유도체와 같은 어떤 아편제는 중추신경계에 작용하여 해수 반사를 억제할 수 있다. 아편제에 의한 및 덱스트로메토르판과 같은 벤조모르피난에 의한 해수억제제는 중추신경계내에서 조정되는 것으로 여겨진다[N.B. Eddy et al., World Health Organization: Geneva, Ch. 3, 127-156(1970)]. 비록 활성 진해제가 중점적으로 작용하는 부위가 구체적으로 밝혀지지는 않았지만, 척수의 조절중추가 기관 기관지 악화의 도입신호를 진행시켜 해수 반사의 도출 자극을 유발시킨다[H.L. Borison, Am. J. Physiol., 154, 55-62(1948)].
진해 효과는 (+)-모르핀, (+)-디히드로모르피논 및 (+)-디히드로코데인을 포함하여 특정 천연 아편제 유도체의 여러 가지 (+)-이성질체에 대하여 [T. Takebe, K. Gato(ed.) Kitasato Institute, 115-122(1964)], 또한 (+)-코데인에 대하여 [T.T. Chau et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 215, 668-672(1980)] 설명되어 왔다. 천연 아편제의 다른 (+)-이성질체 예컨대 (+)-테바인, (+)-옥시모르폰 및 (+)-모르피난-6-온도 상당한 진해활성을 가지고 있는 것을 밝혀졌다[A. Brossi et al., Proceedings of the 14th International Symposium on the Chemistry of Natural Products, IUPAC, Poznan, Poland, Abst., p.27(1984)]. 또한 (+)-코데인과 (+)-모르핀은 진해 활성의 예후로 여겨져서 결합부위 측정에서 연구되어 왔다[T.T. Chau et al, NIDA Research Monograph 49, 77-84(1983)].
진해 활성을 가지고 있는 아편제의 어떤 비천연[즉, (+)]이성질체가 또한 전형적으로 (-)-아편제 이성질체와 관련된 마취성 부작용이 없는 것으로 나타났다[T. Takebe, 상기동일]. 예를 들어, 모르핀의 비천연 이성질체는 시험관내에서 아편제 수용체에 결합하지 않고[Y.F. Jacquet et al., Science, 198, 844-845(1977)], 따라서 (+)-모르핀은 무통각증이나 호흡 저하를 유발하지 않는다[T. Takebe, 상기동일]. 마찬가지로, (+)-코데인은 시험관내에서 아편제 수용체에 결합하지 않으며, 그 결과 (+)-코데인은 생체내에서 통각적이다[T.T. Chau et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 215, 668-672(1980)]. 약물 판별이론서에서 모르핀과 코데인의 (+)-이성질체들은 아편제 또는 환각제로서는 비활성이었다[S. Herling et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 227, 723-731(1983)].
천연 아편제인 (-)-테바인 유도체는 다른 CNS 약리적 성질을 가지는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 벤틀리(K.W. Bently)의 미국 특허 제3,474,101호에는 6, 14-엔도에테노-7-α-(2-히드록시-3-메틸-2-부틸)테트라히드로오리파빈[(-)-에토르핀으로도 알려져 있다]을 포함하며, 일련의 6,4-엔도에테노-테트라히드로테바인 유도체가 기재되어 있다. 이들 화합물, 특히 (-)-에토르핀은 강력한 무통각 성질을 가지는 것으로 명시되어 있다. 화합물 (-)-에토르핀은 그의 약리학적 프로필에 대하여 광범위하게 연구되었다. 예들 들어 (-)-에토르핀은 매우 강력한 무통각성을 지니는 반면, 또한 심각한 호흡 곤란을 유발하는 것으로 밝혀졌다[G.F. Blane et al., Br. J. Pharmac. Chemother.,0, 11-22(1967)]. 그런 마취성 부작용은 아편제 수용체에 대하여 (-)-에토르핀의 안정하고 입체선택적인 결합에 기인할 수 있다[E.J. Simon. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 70, 1947-1949(1973)]. 사람에서의 (-)-에토르핀에 대한 연구는 (-)-에토르핀이 높은 남용률을 가지고 있는 모르핀 유사 약물임을 시사한다[D.R. Jasinski et al., Chin. Pharmacol. Ther., 17, 3, 267-272(1975)]. 이들 마취성 부작용 성질은 (-)-에토르핀이 사람을 치료하기 위한 모든 활용성에 있어 임상적으로 부적당하게 한다.
해수에 민감한 또는 해수에 경험이 있는 환자의 해수 억제는 그런 환자에게 다음식 I의 엔도에테노/엔도에타노-에폭시모르피난 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 진해 유효량 또는 해수억제 유효량을 투여함으로써 이루어질 수 있다.
Figure kpo00002
상기 식에서, R1은 히드리도, 히드록시, 카르복실, 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아실, 알콕시알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르복실, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 아릴티오, 알킬티오, 아미노, 아미도 및 카르복실중에서 선택되고, R2는 히드리도, 알킬 히드록시알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로아실, 아실 아릴 및 아르알킬중에서 선택되며, R3은 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아실, 알콕시알킬, 알케닐알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 알킬티오, 아미노, 아미도, 카르복실 및
Figure kpo00003
와
Figure kpo00004
(상기 식에서, R5, R6, R7및 R8의 각각은 독립적으로 히드리도, 알킬, 시클로알킬, 페닐 및 페날킬중에서 선택된다.) 중에서 선택되고, R4는 히드리도, 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬카르보닐, 아실, 알케닐알킬, 알콕시알킬, 아릴, 아르알킬, 아실 및 카르복실중에서 선택되고, 치환가능한 위치를 가지고 있는 전술한 R1, R2, R3및 R4치환기중 어느 것이든지 히드록시, 할로, 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 아르알킬중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환될 수 있고, 6- 및 14-위치 탄소원자와 연결되어 있는 탄소-탄소 가교의 17- 및 18-위치 탄소원자 사이에 있는 대시 라인은 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
식 I의 화합물은 광학적 활성의 우회전성 [(+)]경상이성질체이다. 이들 (+)-이성질체들(즉, 비천연이성질체들)은 비-마취성, 진해성질을 가질 것으로 기대되는 한편, (-)-이성질체 대응 화합물은 마취성 성질을 가지는 것으로 예측된다. (-)-이성질체 화합물들의 명명법이 꽤 잘 수립되어 있으므로, 본 발명의 (+)-이성질체 화합물들은 그러한 (-)-이성질체명명법을 참조로 호칭해야 될 것이다. 그러므로, 화합물 7α-(1-(R)-히드록시-1-메틸부틸)-6,14-엔도-에테노테트라히드로오리파빈은 또한 (-)-에토르핀으로서도 알려져 있다. 본 발명의 화합물, 예컨대 (+)-에토르핀은 7α-(1-(R)-히드록시-1-메틸부틸)-6,14-엔도-에테노테트라히드로오리파빈의 (+)-경상이성질체로서도 명명될 수 있다.
식 I에 속하는 화합물의 바람직한 종류는 R1이 히드리도, 히드록시, 알킬, 히드록시알킬, 아실, 알콕시알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 페녹시 및 페닐티오중에서 선택되고, R2가 히드리도, 알킬, 히드록시알킬, 아실, 알콕시알킬, 페닐 및 페날킬중에서 선택되고, R3이 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬카르보닐, 알케닐알킬, 아실, 알콕시알킬 및
Figure kpo00005
와
Figure kpo00006
(상기 식에서 R5, R6, R7및 R8의 각각은 독립적으로 히드리도, 알킬, 시클로알킬, 페닐 및 페날킬중에서 선택된다.) 중에서 선택되고, R4는 히드리도, 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬카르보닐, 알케닐알킬, 알콕시알킬, 페닐 및 페날킬중에서 선택되며, 치환가능한 위치를 가지고 있는 전술한 R1, R2, R3및 R4치환기중 어느 것이든지 히드록시, 할로, 알킬, 시클로알킬, 페닐 및 페날킬로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 기로 치환될 수 있는 그런 화합물로 구성된다.
식 I에 속하는 보다 바람직한 화합물 종류는 R1이 히드록시, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시, 알킬카르복실 및 페녹시중에서 선택되고, R2가 히드리도, 알킬, 히드록시알킬, 아실, 알콕시알킬, 페닐 및 페날킬중에서 선택되고, R3이 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아실 ,알콕시알킬 및
Figure kpo00007
와
Figure kpo00008
(상기식에서, R5, R6, R7및 R8의 각각은 독립적으로 히드리도, 알킬, 시클로알킬, 페닐 및 페날킬중에서 선택된다.) 중에서 선택되고, R4가 히드리도, 알킬, 히드록시알킬, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬카르보닐, 알릴, 알콕시알킬, 페닐 및 페날킬중에서 선택되고, 치환가능한 위치를 가지고 있는 전술한 R1, R2, R3및 R4치환기중 어느 것이든지 히드록시, 할로, 알킬, 시클로알킬, 페닐 및 페날킬중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환될 수 있는 그런 화합물로 구성된다.
식 I에 속하는 한층 더 바람직한 화합물의 종류는 R1이 히드록시, 알킬카르복실, 알콕시 및 페녹시중에서 선택되며, R2가 히드리도, 알킬, 아실 및 페닐중에서 선택되고, R3이
Figure kpo00009
및
Figure kpo00010
(상기 식에서 R5, R6, R7및 R8의 각각은 독립적으로 히드리도, 알킬, 시클로알킬, 페닐 및 페날킬중에서 선택된다.) 중에서 선택되고, R4가 히드리도, 알킬, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬카르보닐, 알릴, 페닐, 벤질, 페네틸 및 펜프로필중에서 선택되고, 치환가능한 위치를 가지고 있는 전술한 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8치환기중 어느 것이든지 히드록시, 할로, 알킬 및 시클로알킬중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환될 수 있는 그런 화합물로 구성된다.
여전히 보다 바람직한 식 I의 화합물 종류는 R1이 히드록시, 알킬카르복실, 알콕시 및 페녹시중에서 선택되고, R2가 히드리도, 알킬, 아실 및 페닐중에서 선택되며, R5, R6, R7및 R8의 각각이 독립적으로 히드리도, 알킬 및 시클로알킬중에서 선택되고, R4가 히드리도, 시아노, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬카르보닐 및 알릴중에서 선택되는 그런 화합물로 구성된다.
가장 바람직한 식 I의 화합물 종류는 R1이 히드록시, 메틸카르복실, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 및 페녹시중에서 선택되고, R2가 히드리도, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 아세틸 및 페닐중에서 선택되고, R5, R6, R7및 R8의 각각이 독립적으로 히드리도, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸중에서 선택되고, R4가 히드리도, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로프로필메틸, 알릴 및 시클로프로필카르보닐중에서 선택되는 그런 화합물로 구성된다.
보다 더 바람직한 식 I의 화합물 종류는 R5, R7및 R8의 각각이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸중에서 선택되며, R6이 히드리도인 그런 화합물로 구성된다.
여전히 보다 더 바람직한 식 I의 화합물의 종류는 R3이
Figure kpo00011
및
Figure kpo00012
중에서 선택되는 화합물들이다.
이 가장 바람직한 종류의 화합물들은 식 I의 6-위치 탄소와 14-위치 탄소에 연결되는 탄소-탄소 가교의 17-위치 탄소와 18-위치 탄소사이에 있는 단일결합 또는 이중결합의 어느 하나의 존재에 따라 2개의 하위 부류로 나누어진다.
식 I에 속하는 화합물의 가장 바람직한 제1하위부류는 상기 화합물이 6- 및 14-위치 탄소원자를 연결하는 탄소-탄소 가교의 17- 및 18-위치 탄소원자사이에 이중결합을 가지는 그런 화합물로 구성된다. 이 제1하위 부류에 속하는 구체적인 화합물은 다음과 같다: 7α-(1-(R)-히드록시-1-메틸부틸)-6,14-엔도-에테노테트라히드로오리파빈의 (+)-경상이성질체 [(+)-에토르핀]; 7α-(1-(R)-히드록시-1-메틸부틸)-6,14-엔도-에테노테트라히드로테바인의 (+)-경상이성질체; 및 7α-아세틸-6,14-엔도-에테노테트라히드로테바인의 (+)-경상이성질체[(+)-테비논].
가장 바람직한 화합물의 제2하위 부류는 상기 화합물의 6- 및 14-위치 탄소원자를 연결하는 탄소-탄소 가교의 17- 및 18-위치 탄소원자사이에 단일결합을 가지고 있는 그런 화합물들로 구성된다. 이 제2하위부류에 속하는 구체적인 화합물군은 다음과 같다: 7α-아세틸-6,14-엔도-에타노테트라히드로테바인의 (+)-경상이성질체; 7α-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로테바인의 (+)-경상이성질체; N-시아노-7α-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르테바인의 (+)-경상이성질체; 7α-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르오리파빈의 (+)-경상이성질체; N-시클로프로필카르보닐-7α-(1-히드로시-1-메틸에틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르오리파빈의 (+)-경상이성질체; 및 N-시클로프로필메틸-7α-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르오리파빈의 (+)-경상이성질체. 이 군중에서, N-시클로프로필메틸-7α-(1-히드록시시-1-메틸에틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르오리파빈의 (+)-경상이성질체[(+)-디프레노르핀]이 가장 관심의 대상이다.
이 제2하위 부류에 속하는 또 다른 구체적인 화합물군은 다음과 같다: 7α-(1-히드록시-1-메틸-tert-부틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로테바인의 (+)-경상이성질체; N-시아노-7α-(1-히드록시-1-메틸-tert-부틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르테바인의 (+)-경상이성질체; 7α(1-히드록시-1-메틸-tert-부틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르오리파빈의 (+)-경상이성질체; N-시클로프로필카르보닐-7α-(1-히드록시-1-메틸-tert-부틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르오리파빈의 (+)-경상이성질체; 및 N-시클로프로필메틸-7α-(1-히드록시-1-메틸-tert-부틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르오리파빈의 (+)-경상이성질체. 이 군중에서 N-시클로프로필메틸-7α-(1-(R)-히드록시-1-메틸-tert-부틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르오리파빈의 (+)-경상이성질체[(+)-부프레노르핀]이 가장 많은 관심의 대상이다.
용어 히드리도는 단일한 수소원자(H)를 나타낸다. 이 히드리도기는 예컨대 산소원자에 부착되어 히드록실기를 형성하거나, 또는 또 다른 예로서 2개의 히드리도기가 탄소원자에 부착되어 -CH2-기를 형성할 수도 있다. 용어 알킬이 단독으로 또는 할로알킬, 아르알킬 및 히드록시알킬과 같이 다른 용어중에서 사용되는 경우, 용어 알킬은 특별히 다른 기재가 없는 한 하나 내지 약 10개의 탄소원자를 가지는 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 바람직한 알킬라디칼은 1 내지 약 5 탄소원자를 가지는 저급알킬 라디칼이다. 용어 시클로알킬은 3 내지 10 탄소원자를 가지는 라디칼을 포함하며, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 있다. 용어 할로알킬은 하나 또는 그 이상의 탄소원자가 바람직하게는 브롬, 염소 및 플루오르중의 하나 또는 그 이상의 할로기로 치환되는 라디칼을 포함한다. 특별히 용어 할로알킬로 언급되는 것은 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬이다. 모노할로알킬기는 예컨대 그 기내에 브롬, 염소 또는 플루오르 원자중 하나를 포함할 수 있다. 디할로알킬과 폴리할로알킬기는 둘 또는 그 이상의 동일한 할로기로 치환될 수 있거나, 또는 상이한 할로기의 조합을 가질 수 있다. 디할로알킬기의 실례로는 디브로모메틸, 디클로로메틸 및 브로모클로로메틸이 있다. 폴리할로알킬의 실례로는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸 및 2,2,3,3,-테트라플루오로프로필기가 있다. 용어 알콕시는 1 내지 약 10 탄소원자의 알킬부분을 가지는 선형 또는 분지형 옥시-함유 라디칼을 포함하며, 예컨대 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 부톡시가 있다. 용어 알킬티오는 메틸티오기와 같이 2가의 황원자에 부착된 1 내지 약 10 탄소원자의 선형 또는 분지형 알킬기를 포함하는 라디칼을 포함한다. 용어 아릴은 페닐, 나프틸 및 비페닐같은 방향족 라디칼을 의미한다. 바람직한 아릴기는 하나, 둘 또는 세 개의 고리로 이루어지는 것들이다. 용어 아르알킬은 아릴-치환 알킬 라디칼을 말하며, 예컨대 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 페닐에틸, 페닐부틸 및 디페닐에틸이 있다. 용어 벤질과 페닐메틸은 상호교환가능하다. 용어 아릴옥시와 아릴티오는 각각 라디칼로서 아릴가가 산소 또는 황원자를 가지고 있어서 그 원자를 통해 라디칼이 핵에 부착되는 라디칼이며, 예로서는 페녹시와 페닐티오가 있다. 용어 아실은 단독으로 사용되든 또는 아실옥시와 같이 다른 용어내에서 사용되든 유기산으로부터 히드록실을 제거한 후 나머지 부분에 의해 제공되는 라디칼을 말하며, 그 예로서는 아세틸과 벤조일과 같은 라디칼이 있다. 저급 알카노일은 아실의 보다 바람직한 하위 부류의 실례이다. 용어 아미도는 카르보닐기에 부착된 질소원자로 이루어지는 라디칼을 말하며, 이 라디칼은 본원에 기재된 방식으로 추가로 치환될 수 있다. 아미도 라디칼은 카르보닐 부분 또는 아미도 라디칼의 질소원자를 통해서 본 발명 화합물의 핵에 부착될 수 있다. 용어 알케닐알킬은 2개의 탄소사이에 이중결합 불포화부위를 가지고 있는 라디칼을 말하며, 이 라디칼은 단지 2개의 탄소만으로도 이루어질 수 있으며, 또는 임의로 추가의 이중결합 불포화를 포함하고 있는 알킬기로 추가로 치환될 수 있다. 전술한 라디칼중 어느 것에 대해서도 바람직한 것은 하나의 탄소원자와 약 10개의 탄소원자사이에 포함하고 있는 것들이다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물중에는 산 부가염과 염기 부가염을 포함하여 그런 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 용어 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리금속 염을 형성하기 위해, 및 유리 산이나 유리 염기의 부가염을 형성하기 위해 상용되는 염을 말한다. 염의 성질은 약학적으로 허용되는 한 중요하지 않다. 본 발명 화합물의 적당한 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 무기산으로부터 또는 유기산으로부터 형성될 수 있다. 그런 무기산의 실례로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이 있다. 적절한 유기산은 지방족산, 시클로지방족산, 방향족산, 아르지방족산, 헤테로고리산, 카르복실산 및 유기산의 술폰산류가 있고, 그의 실례로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, p-히드록시벤조산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 판토텐산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 술파닐산, 메실산, 시클로헥실아미노술폰산, 스테아르산, 알겐산, β-히드록시부티르산, 말론산, 칼락타르산 및 갈락투론산이 있다. 본 발명 화합물의 적당한 약학적으로 허용되는 염기 부가염으로는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 만들어지는 금속염, 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 만들어지는 유기염이 있다. 모든 이들 염은 본원에 기재된 해당 콘주게이트로부터, 예컨대 적절한 산 또는 염기를 화합물과 반응시킴으로써 종래 방법에 의하여 제조될 수 있다.
[개괄적인 합성 방법]
아래의 개괄적인 방법은 식 I의 화합물의 제조를 나타낸다.
[단계 Ⅰ]
Figure kpo00013
이 개괄적인 방법의 단계 I에서는 에폭시모르피난 (+)-이성질체(또는 (+)-테바인) 출발물질(a)을 (+)-테비논형 중간물질(c)로 전환시킨다. 전환은 식 I에 표시되는 바와 같은, 단계 II에서 생성되는 최종생성물의 R3치환기내에 포함되는 선구물질 잔기인 치환기 R9를 가진 치환된 비닐 케톤(b)를 사용함으로써 행한다. 일반적으로 R9는 히드리도 또는 선형 또는 분지형 알킬기이고, 바람직하게는 메틸 또는 에틸과 같은 저급알킬, 또는 벤질 또는 페네틸과 같은 아르알킬이다. 치환기 R1내지 R4는 다음과 같이 정의된다: R1은 히드리도, 히드록시, 카르복실, 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아실, 알콕시알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르복실, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 아릴티오, 알킬티오, 아미노, 아미도 및 카르복실중에서 선택되고; R2는 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로아실, 아실, 아릴 및 아르알킬중에서 선택되고; R3는 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아실, 알콕시알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 알킬티오, 아미노, 아미도 및 카르복실중에서 선택되고; R4는 히드리도, 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬카르보닐, 아실, 알케닐알킬, 알콕시알킬, 아릴, 아르알킬, 아실 및 카르복실중에서 선택되고; 여기서 전술한 치환가능한 위치를 가지는 R1, R2, R3및 R4치환기중 어느 것이든지 히드록시, 할로, 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 아르알킬중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환될 수 있고, 여기서 (+)-테비논 중간물질(c)의 6- 및 14-위치의 탄소원자를 연결하는 탄소-탄소 가교의 17- 및 18-위치 탄소사이의 대시 라인은 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
[단계 Ⅱ]
Figure kpo00014
개괄적인 방법의 단계 II에서는, (+)-테비논형 중간물질(c)을 (+)-테비놀형 화합물(e)로 전환시킨다. 전환은 그리냐르시약(d)을 사용함으로써 행하는데, 여기서 X는 할로겐화물, 주로 브롬화물 또는 요오드화물이고, R10은 식 I로 표시되는 바와 같은 단계 II에서 생성되는 최종생성물의 R3치환기내로의 내포를 위한 선구물질 잔기이다. 일반적으로 R10은 선행 또는 분지형 알킬기이고, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다. 치환기 R1내지 R4는 단계 I에서 정의한 것과 같다.
단계 II의 화합물(c)와 (e)는 식 I의 범주내에 들고, 비마취성이고 진해성이 있다고 예상된다. 단계 II의 생성물(e)은 식 I의 범주내에 드는 다른 비중독성, 진해성 화합물을 생성하는 중간물질로 사용할 수 있다. 예컨대, 후술하는 실시예 1~16의 방법에서 식 I안에 드는 몇가지 특정한 화합물의 제조 방법이 기재되어 있다. 이러한 상세한 제법은 본 발명의 일부를 형성하는 상기 개괄적인 합성 방법의 범위내에 들고 그것을 예시한다. 실시예 1~16는 단지 설명하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다. 모든 부는 달리 표시하지 않으면 중량부이다.
[상세한 합성 방법]
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
[실시예 1]
[(+)-테비논(2)의 합성]
(+)-테바인(1)(10g, 32mmol, 미합중국 특허 제4,521,601호에 기재되어 있는 방법으로 얻음) 100℃에서 가열하고 새로 증류한 메틸비닐케톤(30mL, 371mmol)과 함께 비활성 분위기하에서 1.5시간동안 교반하였다. 그 후 여분의 메틸비닐케톤을 감압하에서 증류하여 제거하고, 진공하에서 메탄올 20㎖를 가한 다음 제거하였다. 잔류물을 끓는 메탄올 15㎖에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 결과의 결정성 고체를 여과하여 모으고 메탄올로부터 재결정하여 무색의 결정성 고체 10.6g(86%)을 얻었는데, mp(HCl염) 259-260℃; IR(박막) 1715㎝-1; NMR이 원하는 구조와 일치하고; MS m/z 382(M+1)이었다. C23H27NO4·HCl에 대한 분석 계산치: C, 66.26; H, 6.53; N, 3.36. 실측치: C, 66.14; H, 6.79; N, 3.32.
[실시예 2]
[(+)-19-프로필테비놀(3)의 합성]
마그네슘(1.65g, 75.9mmol)을 비활성 분위기하에서 무수 디에틸에테르 11㎖와 함께 환류 가열하였다. 무수 디에틸에테르 36㎖중의 1-브로모프로판(6.7㎖, 75.9mmol) 용액을 1시간에 걸쳐 교반 혼합물에 적가하였다. 결과의 현탁액을 45분동안 환류 가열하였다. 그 다음 무수 벤젠 28㎖중의 (+)-테비논(2)(11g, 28mmol) 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 30분 더 환류 가열하였다. 그 다음 반응 플라스크를 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액을 포화 수성 염화암모늄 용액 15㎖를 가하여 조심스럽게 분해하였다. 상층(유기)액을 따라서 제거하고 잔류 백색 고무질물질을 벤젠 25㎖로 2회 분쇄하였다. 모든 유기층을 물 15㎖로 1회 역류세척하였다. 그 후 모은 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시킨 후 진공하에서 농축시켜 백색 발포물을 얻었는데, 순수 에탄올로부터 재결정하면 무색의 결정성 고체 5.6g(46%)이 얻어진다. mp 175-176℃; IR과 NMR은 원하는 구조와 일치하고; MS m/z 426(M+1), 408(M+1-H2O)이다. C26H35NO4·C2H2O4에 대한 분석 계산치: C, 65.23; H, 7.23; N, 2.72. 실측치: C, 65.12; H, 7.29; N, 2.75.
[실시예 3]
[(+)-에토르핀(4)의 합성]
디에틸렌글리콜 57㎖중의 수산화칼륨(21.6, 385mmol)의 용액을 교반하고 비활성 분위기하에서 200℃로 가열하였다. (+)-19-프로필테비놀(3)(3g, 7mmol)을 가하고, 결과의 혼합물을 17시간동안 가열하였다. 반응 플라스크를 25℃로 냉각하고 플라스크의 내용물을 물 540㎖에 따랐다. 염화암모늄 포화용액을 침전이 완전히 생길 때까지 가했다. 혼합물을 1시간동안 5℃로 냉각하고나서, 침전된 고체를 여과하여 모으고, 염소 이온에 대해 음성 질산은 테스트가 얻어질 때까지 물로 철저히 세척하였다. 모은 고체를 클로로포름 120㎖에 용해시키고 물 50㎖과 함께 흔들고나서 결과의 에멀션을 셀라이트 여과 보조제를 통해 여과하였다. 유기 및 수성층을 분리시키고 수층을 부가의 클로로포름 25㎖로 추출하였다. 모은 클로로포름층을 물 25㎖로 1회 역류 추출하고나서 클로로포름 진공에서 제거하여 황갈색 고체를 얻었다. 이 고체를 2-에톡시에탄올과 물의 혼합물(2:1)로부터 재결정하여 무색 결정성 고체 1.6g(56%)을 얻었는데, mp 215.5-216.5℃(HCl 염, 259-260℃, 분해); IR과 NMR은 원하는 구조와 일치; α25(CHCl3; c=1.003)=(+) 170.9; MS m/z 412(M+1), 394(M+1-H2O)이었다. C25H33NO4·HCl에 대한 분석 계산치: C, 67.03; H, 7.65; N, 3.13. 실측치: C, 66.77; H, 7.68; N, 311.
[실시예 4]
[7α-아세틸-6,4-엔도-에타노테트라히드로테바인의(+)-경상이성질체[(+)-디히드로테비논 5]의 합성]
에탄올 300㎖중의 (+)-테비논(2)(10.3g, 27.0mmol)의 용액을 58psi의 수소하에서 10% Pd/C(1.3g)로 50℃에서 10시간 동안 파르장치로 흔들었다. 혼합물을 여과하고 용매를 감압하에서 여액으로부터 제거하였다. 잔류물을 에탄올로부터 결정화하여 무색 결정성 고체 9.55g(92%)을 얻었다. mp 136-138℃; IR과 NMR 데이타는제안된 구조와 일치하고; MS m/z 384(M+1), C23H29NO4에 대한 분석 계산치: C, 72.04; H, 7.62; N, 3.65. 실측치: C, 71.97; H, 7.63; N, 3.63.
[실시예 5]
[7α-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로테바인의 (+)-경상이성질체(6a)의 합성]
무수 벤젠 270㎖중의 (+)-디히드로테비논(5)(4.0g, 10mmol)의 용액을, 무수에테르 40㎖중의 마그네슘(0.68g, 28mmol)과 요오드화메틸(1.7㎖, 28mmol)로부터 제조한 요오드화메틸 마그네슘의 교반, 환류용액에 서서히 가했다. 혼합물을 2시간동안 환류교반하고나서 냉각된 혼합물을 포화염화암모늄 용액과 함께 격렬하게 교반하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 벤젠 25㎖로 3회 추출하였다. 모든 유기 추출물을 염수 25㎖로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켜 백색 발포체를 얻었는데 수성 에탄올로부터 결정화하면 무색, 결정성 고체 2.7g(64%)이 얻어진다. mp 139-140℃; IR과 NMR 데이타는 제안된 구조와 일치한다; MS m/z 400(M+1), 382(M+1 - H2O). C24H33NO4에 대한 분석 계산치: C, 72.15; H, 8.33; N, 3.51. 실측치: C, 71.98; H, 8.42; N, 3.34.
[실시예 6]
[N-시아노-7α-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르테바인의 (+)-경상이성질체(7a)의 합성]
무수의, 알코올이 없는 클로로포름 10㎖중의 7α-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로테바인(6a)(0.86g, 2.2mmol)의 용액을 교반하고 브롬화시안(0.32g, 3.0mmol)과 함께 48시간동안 환류 가열하였다. 클로로포름을 증발시켜 조 염기 0.84g(95%)을 백색 발포체로서 얻었다. 이 발포체를 분쇄하고나서 0.1N HCl 10㎖중에서 0.5시간동안 격렬하게 교반하였다. 고형분을 여과하여 모으고 물로 철저히 세척하고 진공에서 건조시키고 에탄올로부터 재결정하여 백색의 결정성 고체를 얻었다. mp 197-198℃; IR은 원하는 화합물과 일치; MS m/z 410(M).
[실시예 7]
[7α-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르테바인의 (+)-경상이성질체(8a)의 합성]
N-시아노-7α-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로테바인의 (+)-경상이성질체(7a)(2.52g, 6.13mmol)를 에틸렌글리콜 15mL중의 수산화칼륨(3.66g, 68.7mmol)으로 비활성 분위기하 160-165℃에서 2시간동안 가열교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 나서 물 20㎖로 희석하고 벤젠 15㎖로 3회 추출하였다. 모은 유기층을 염수 15㎖로 1회 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 갈색 발포체 2.19g(93%)을 얻었다; MS m/z 386(M+1), 368(M+1- H2O). 이 물질은 다음 반응에서 정제하지 않고서 사용하였다.
[실시예 8]
[N-시클로프로필카르보닐-7α-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르테바인의 (+)-경상이성질체(9a)의 합성]
2차 염기 7α-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르테바인의 (+)-경상이성질체(8a)(0.39g, 1mmol)를 무수탄산칼륨(0.39g, 2.8mmol)과 시클로프로판 카르보닐 클로라이드(0.10g, 1mmol)와 함께 무수 에테르 15㎖중에서 6시간동안 교반하였다. 물과 묽은 염산을 가하고나서 유기층을 분리하고 물로 세척하고 건조하였다. 유기층을 감압하에서 농축하여 원하는 생성물을 얻었다.
[실시예 9]
[N-시클로프로필카르보닐-7α-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르테바인의 (+)-경상이성질체(10a)의 합성]
아미드 N-시클로프로필카르보닐-7α-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르테바인의 (+)-경상이성질체(9a)(0.43g, 1mmol)를 무수테트라히드로푸란 10㎖중의 수소화알루미늄리튬(0.12g, 5.6mmol)으로 5시간동안 교반, 가열한다. 그 다음 냉각된 혼합물에 염화암모늄 수용액을 가하여 여분의 수소화물을 분해시키고, 유기층을 분리한다. 수성층을 에테르로 추출하고 모은 유기 용액을 건조시키고 감압하에서 농축하여 염기를 얻었다.
[실시예 10]
[N-시클로프로필카르보닐-7α-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르테바인의 (+)-경상이성질체(10a)의 합성(대체방법)]
7α-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6,14-에타노테트라히드로노르테바인의 (+)-경상이성질체(8a)(1.86g, 4.83mmol), 브롬화 시클로프로필메틸(0.45㎖, 4.6mmol) 및 중탄산나트륨(1.24g, 14.7mmol)의 혼합물을 디메틸포름아미드 50㎖ 중에서 48시간동안 25℃에서 교반하였다. 용액을 여과하고나서 여액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 벤젠과 물사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축하여 갈색 발포체로서 염기를 얻었다. 옥살산염(1.94g, 76%)을 아세톤으로부터 무색 결정으로서 얻었다. mp(옥살산염) 211-212℃; MS m/z 440(M+1), 422(M+1- H2O).
[실시예 11]
[N-시클로프로필메틸-7α-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르오리파빈의 (+)-경상이성질체[(+)-디프레노르핀 11a]의 합성]
디에틸렌 글리콜 10㎖중의 N-시클로프로필메틸-7α-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르테바인(10a)(0.83g, 1.9mmol)과 수산화칼륨(1.1g, 20mmol)의 혼합물을 220℃에서 가열하고 비활성 분위기하에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 15㎖로 희석하고, 15㎖의 벤젠으로 3회 추출하였다. 모은 유기층을 물 15㎖로 3회 추출하고 황산나트륨으로 건조시키고 황갈색 발포체로 농축하였다. HCl염(0.40g, 38%)을 디에틸에테르로부터 얻었다. mp(HCl염)260℃; 가스 및 박막 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:수산화암모늄[90:10:1])로 순수; MS m/z 426(M+1); C26H35NO4Cl에 대한 분석 계산치.
[실시예 12]
[7α-(1-(R)-히드록시-1-메틸-tert-부틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로테바인의 (+)-경상이성질체(6b)의 합성]
에테르중의 2-클로로-2-메틸프로판의 시판용 용액(Aldrich, 2.0M, 13mL, 26mmol)을 25℃에서 진공에서 농축하여 백색 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 무수 벤젠 10㎖에 용해시키고 용매를 주위온도에서 진공에서 제거하고 이 과정을 2회 반복하였다. 잔류의 납같은 고체를 건조 벤젠 100㎖에 용해시키고 비활성 분위기하에서 교반하고 빙욕으로 냉각시켰다. 건조 벤젠 40㎖중의 7α-(1-히드록시-1-메틸-tert-부틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로테바인의 (+)-거울상이성질체(6a)(2.57g, 6.70mmol) 용액을 냉각된 용액에 적가하였다. 다가한 후, 빙욕을 제거하고 용액을 0.5시간동안 교반하였다. 그다음 플라스크를 빙욕으로 다시 냉각시키고 100㎖의 포화 염화암모늄용액을 적가한 후, 결과의 용액을 벤젠 50㎖로 2회 추출하였다. 모은 벤젠 추출물을 염수로 1회 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축하여 백색 발포체를 얻었다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(Kieselgel 60실리카;테트라히드로푸란;헥산;수산화암모늄[30:60:1])로 정제하였다. 결과의 고체를 수성 에탄올로부터 재결정하여 백색의 결정성 고체 1.86g(62%)을 얻었다. mp 184℃; IR은 제안된 화합물과 일치; MS m/z 442(M+1), 424(M+1- H2O).
[실시예 13]
[N-시아노-7α-(1-(R)-히드록시-1-메틸-tert-부틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르테바인의 (+)-경상이성질체(7b)의 합성]
7α-(1-(R)-히드록시-1-메틸-tert-부틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로테바인의 (+)-경상이성질체(6b)(0.30g, 0.68mmol)를 화합물 6a 대신 사용하여 화합물 7a에 대한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
[실시예 14]
[7α-(1-(R)-히드록시-1-메틸-tert-부틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르테바인의 (+)-경상이성질체(8b)의 합성]
N-시아노-7α-1-(R)-히드록시-1-메틸-tert-부틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르테바인의 (+)-경상이성질체(7b)(2.53g, 5.56mmol)를 7a 대신 사용하여 화합물 8a에 대한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 황갈색 고체를 얻었는데 (2.14g, 100%), 가스 및 박막 크로마토그래피로 순수하였다(클로로포름;메탄올;수산화암모늄[90:10:1]); MS m/z 428(M+1). 이 화합물은 다음 반응에서 정제되지 않은 상태로 사용하였다.
[실시예 15]
[N-시클로프로필카르보닐-7α-(1-(R)-히드록시-1-메틸-tert-부틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르테바인의 (+)-경상이성질체(9b)의 합성]
7α-(1-(R)-히드록시-1-메틸-tert-부틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로테바인의 (+)-경상이성질체(8b)(0.43g, 1mmol)를 화합물 8a 대신 사용하여 화합물(9a)에 대한 방법에 따라 표제화합물을 합성한다.
[실시예 16]
[N-시클로프로필메틸-7α-(1-(R)-히드록시-1-메틸-tert-부틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르테바인의 (+)-경상이성질체의 합성]
N-시클로프로필카르보닐-7α-(1-히드록시-1-메틸-tert-부틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르테바인의 (+)-경상이성질체(9b)(0.47g, 1mmol)를 화합물 9a 대신 사용하여 화합물(10a)에 대한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
[실시예 17]
[N-시클로프로필메틸-7α-(1-(R)-히드록시-1-메틸-tert-부틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르테바인의 (+)-경상이성질체(10b)의 합성]
7α-(1-(R)-히드록시-1-메틸-tert-부틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르테바인의 (+)-경상이성질체(8b)(0.69g, 1.62mmol)를 8a 대신 사용하여 10a에 대한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 황갈색 분말(0.70g, 90%)을 분리시켰다. 옥살산염을 에테르로부터 얻었다. mp(옥살산염) 161-163℃; 가스 및 박막 크로마토그래피로(클로로포름:메탄올:수산화암모늄[90:10:1])수소; MS m/z 482(M+1).
[실시예 18]
[N-시클로프로필메틸-7α-(1-(R)-히드록시-1-메틸-tert-부틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르오리파빈의(+)-경상이성질[(+)-부프레노르핀11b]의 합성]
N-시클로프로필메틸-7α-(1-(R)-히드록시-1-메틸-tert-부틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르테바인의 (+)-경상이성질체(10b)(0.42g, 0.87mmol)를 10a 대신 사용하여 화합물 11a에 대한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. 갈색오일(0.40g, 98%)을 얻었는데, 크로마토그래피로 정제하였다(Kieselgel 60실리카:테트라히드로푸란:헥산:수산화암모늄[35:65:1]): 디에틸에테르로부터 HCl염 생성; mp(유리염기) 210-211℃; MS m/z 468(M+1). C29H41NO4에 대한 분석 계산치: C, 74.48; H, 8.84; N, 3.00. 실측치: C, 74.56; H, 8.87; N, 3.03.
[생물학적 평가]
본 발명의 화합물을 시험관내 및 생체내 분석으로 진해성 및 아편성에 대해 평가하였다. 진해성은 기니아 피그에 투여된 자극에어로솔에 대한 해수 반응을 억제하는 본 발명 화합물의 능력으로 측정하였다. 아편성은 시험관내에서 특정한 아편성 결합을 억제하는 본 발명 화합물의 결정 능력과 공지의 아편제[(-)-모르핀 등]와 본 발명의 화합물을 구별하는 동물의 능력을 측정하여 조사하였다.
[진해작용 분석]
이 연구에 있어서, 데이비드 홀 컴파니(Berton-on-Trent, Stafords-hire)로부터 구입한 성숙한 던킨 하틀리(Dunkin Hartly)기니아 피그수컷(350-400g)에게 음식과 물을 제한 없이 공급하면서 군집수용시켰다. 테스트하기 18시간 전에는 동물들에게 음식공급을 중단하고 물만 제공하였다. 식염수 부형액 또는 본 발명 화합물 용액을 2㎖/㎏의 양으로 피하 투여하거나 위관영양 튜브에 의해 10㎖/㎏의 양으로 경구투여하였다(단, 5㎖/㎏의 (+)-에토르핀 30㎎/㎏을 피하투여하였다). 본 발명 화합물이나 식염수 부형액으로 치료한지 1시간 후, 틈을 고무이음매로 밀봉한 실린더형 유리통(길이=15㎝, 내경=9㎝)에 동물들의 머리를 넣었다. 그 다음에 라이트(Wright)분무기로 낮은 압력에서 압축된 공기에 의해 발생되는 7.5% 수성-시트르산의 계속적 에어로졸에 기니아 피그를 10분 동안 노출시켰다. 동물들은 대개 분당 2-3회의 발작적인 기침을 하는 반응을 나타냈다. 시트르산 에어로졸에 대하여 처음 5분 동안, 그리고 총 10분 동안 노출시켜서 유도한 기침의 횟수를 계수하였다. 약물-처리된 동물들에 있어서의 기침의 횟수를 5분 및 10분 동안 각각의 노출된 식에 있어서 식염수-처리된 대조동물의 총 기침횟수로 나누고 100%를 곱하여 진해 퍼센트를 측정하였다. 결과를 표 1에 나타내었다.
표 1의 데이타와 제1도의 10분 테스트 주기동안에 나타난 바에 의하면 (+)-에토르핀이 의식있는 기니아 피그에 있어서 시트르산 에어로졸에 의해 유도되는 기침을 억제한다는 것이 증명된다. 역제는 피하 처리후 2.76 및 27.6㎎/㎏사이의 투여량에 관련되며, 테스트된 최고의 투여량에서 안정을 이루는 것으로 나타났다. 표준의 마취성 진해제인(-)-코데인은 피하에 10㎎/㎏의 양만큼 투여되었을 때 46%의 진해작용을 나타내었고 10㎎/㎏의 구강투여 후에 이와 비교할 만한 억제 효과를 나타내었다. 표 1의 중간 이하에 지시된 바와 같이, (+)-에토르핀은 피하처리후 보다 구강투여 후에 더욱 효과적이었다. 경구경로에 의해 (+)-에토르핀은 2.76㎎/㎏에서 (-)-코데인이 10㎎/㎏이었을 때와 동등하게 효과적이었다.
Figure kpo00019
요약하자면, 피하 투여에 의해 (+)-에토르핀은 (-)-코데인과 비교할 만한 효과가 있는 것으로 나타났다. (+)-에토르핀은 경구투여에 의해서 (-)-코데인보다 3배 더 효과적이있다.
[아편제 결합분석]
스프라그-다울리 쥐 수컷[COBS CD(SD)BR, Charles River Laboratories, Portage, MI]을 경부 절단에 의해 희생시키고 소뇌를 제외한 쥐의 뇌를 떼어내서 5mM TRIS-HCl 완충액(pH 7.4 @ 4℃) 30.0㎖가 들어 있는 비이커에 넣었다. 뇌를 종이 타월에서 건조시키고 중량을 제어 총 중량을 기록하였다. 이하의 모든 단계를 0 내지 4℃에서 수행하였다. 뇌를 삼각플라스크에 넣고 4부피(4×총중량)의 5mM TRIS-HCl 완충액(pH 7.4 @ 0℃)을 첨가하였다. 뇌를 0.5㎝ 조각으로 절단하고 55㎖ 마쇄 접시에 옮겨 담아 균등화하였다(800 내지 1000rpm에서 10회 스트로크). 균질물을 플라스크에 쏟아붓고 5mM TRIS-HCl 완충액(pH 7.4 @ 0℃) 26부피 (26㎖×총중량)를 첨가하여 최종 30부피의 완충액을 수득하였다. 그 다음에는 균등물을 50㎖ 폴리에틸렌(PE)원심분리 튜브에 나누어 담고 1000×g으로 10분동안 회전시켰다. 상충액 S을 새 50㎖ PE 원심분리 튜브에 따라내고 30,000×g으로 15분동안 회전시켰다. 펠릿 P을 5mM TRIS-HCl 완충액(pH 7.4 @ 0℃) 4부피에 재현탁시키고 완충액으로 30부피로 조정하여 총부피를 기록하고, 3.0㎖ 알리을 3.5㎖ Nunc 저온튜브에 이송한 후 -20℃에서 동결시켰다. [이하 모든 재현탁은 이 방법으로 수행하였다.] 펠릿 P를 재현탁시키고 0℃에서 30분동안 균질하게 분산시킨 후 30,000×g(15분) 원심분리를 수행하였다. 그 다음에는 1회 세척한 펠릿 P를 재현탁시키고 0℃에서 30분동안 더욱 균질하게 분산시켜 15분동안 30,000×g으로 원심분리하였다. 2회 세척된 펠릿 P를 50mM TRIS-HCl 완충액(pH 7.4 @ 35℃)을 사용하여 30부피로 희석시키지 않고 재현탁시켰다. 총부피를 기록하고, 재현탁된 펠릿을 3.5㎖ Nunc 튜브에 옮겨서 -70℃로 동결시켰다. 마이크로-뷰렛 단백질 분석을 이용하여 모든 분액에 대하여 단백질 농도를 측정하였다. 달리 지정되지 않았다면 50mM TRIS-HCl 완충액(pH 7.4 @ 37℃)을 사용하였다. 막제제를 실온에서 해동시키고 완충액으로 희석시켜 최종농도가 0.625㎎ 단백질/㎖가 되도록 하였다. 모든 첨가 후에 각 분석튜브 내의 단백질의 최종 량은 0.5㎎이었다. (+)-에토르핀을 100% 에틸알코올에 용해시켜서 1.0mM 용액을 제조하였다. 그 다음에는 완충액으로 원 용액을 희석시켜 0.1mM 및 1.0μM(분석 튜브에 있어서 최종 10.0μM 및 100.0nM)의 2가지 농축물을 얻었다. 막균등물 0.8㎖, H-리간드[δ에 대하여 1.0nM H-D-Ser -Leu-엔케팔린-Thr(DSLET), μ에 대하여 2nM H-[D-Ala , NMe-Phe , Gly-올-엔케팔린](DAMPGO)] 0.1㎖ 및 (+)-에토르핀 0.1㎖를 바람직한 농도로 함유하는 각 분석튜브를 사용하여 결합분석을 3회 수행하였다. 각 샘플을 60분동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 50mM 빙냉 TRIS-HCl(완충액 7.4 @ 4℃) 10.0㎖를 첨가하고 브란델 세포 수확기를 사용하여 와트만 GF/B 유리섬유 필터상에서 급속여과함으로써 분석을 종결하였다. 필터를 80℃에서 30분동안 건조시키고 20㎖ 신틸레이션 바이알로 옮기고 여기에 10㎖ PCS(Amersham)를 첨가하였다. 트레이서 마아크 III신틸레이션 카운터를 약 40%의 효율로 사용하여 방사능을 측정하였다. 특이적 결합은 10μM 레보르판올의 존재와 부재시에 결합된 방사능의 양 사이의 차이로 정의된다. 35℃에서 60분동안 분석을 수행하였다. 특이적 마취제 결합에 사용되는 리간드는 δ에 대하여 1nM에서 DSLET이고, μ결합에 대하여 2nM에서 DAMPGO였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure kpo00020
표 2의 결합데이타에 지시된 바와 같이, (+)-에토르핀은 아편제의 마취특성과 결합된 아편제의 결합부위에 특이적인 방사성 표지된 리간드의 결합을 치환할 수 없다. 이 체외 데이타에서는 (+)-에토르핀이 표준 마취성 아편제와 같이 비활성임을 알 수 있다. 이 발견은 또한 (+)-에토르핀(-)-이성질체와는 달리, (-)-모르핀에 길들여진 동물에 있어서의 약물투여 시험에서 전적으로 비활성인 것으로 밝혀진 체외의 결과에 의해 지지된다. (-)-에토르핀은 모르핀 자극에 대하여 투여량-의존적으로 일반화되고 100%모르핀 레버(lever) 반응을 일으키는 반면에, (+)-에토르핀은 모르핀 자극에 대하여 일반화되지도 않고 30㎎/㎏까지의 반응에 아무런 주목할 만한 효과를 나타내지도 않았다.
[차별적 자극분석]
2-레버이고, 음식물이 보강된 오페란트(operant) 테스트에서 3.0㎎/㎏ s.c.(-)-모르핀을 물과 구별할 수 있도록 미리 훈련된 롱 에반스(Long Evans) 후드 쥐 수컷 12마리를 매일 (월~금) 15분씩의 실험시간으로 실험하였다. 실험일은 화요일과 금요일로 계획하였다. 만일 80% 이상의 정반응을 보이고 올바른 레버를 선택하면 계획된 실험일에, 바로전에 선행된 부형제 및 약물 훈련기간 동안의 초기 고정비율을 완성하기 위해서 실험하였다. 만일 기준에 적정하지 않아서 쥐가 계획된 실험일에 시험될 수 없다면 대신에 훈련기간을 제공하였다. 훈련과 실험에 대한 다른 일반적인 조건은 종래에 개시된 바[P.M. Beardsley 등, J. Pharmacol. Exp. Ther., 241, 159-165(1987)]와 같이 수행되었다. 각각의 실험 약물을 평가하기 위해 4마리의 쥐를 사용하였다. 각 군의 4마리 쥐를 동일 약물의 (+)- 및 (-)-이성질체로 시험하였다.
다음과 같은 에토르핀 이성질체의 복용량에 대하여 시험하였다: (-)-에토르핀 0.0003, 0.001, 0.003, 및 0.01㎎/㎏; (+)-에토르핀 0.1 1.0, 10.0 및 30.0㎎/㎏. 또한 물과 (-)-모르핀 3.0㎎/㎏ 훈련 복용량을 시험하였다. 모든 주사는 실험시간 시작 30분 전에 피하주사하였다.
이 방법에 있어서 2개의 주요 종속변수는 모르핀 레버반응과 전체적 반응속도이다. 모르핀-레버반응의 퍼센트는 모르핀 레버에서의 레버반응의 총수를 레버 모두로부터의 레버반응 총수로 나누고 그 몫에 100을 곱하여 계산하였다. 대개 훈련 복용량의 (-)-모르핀을 투여할 때, 물과 모르핀을 구별하도록 훈련된 쥐는 거의 모르핀-표시 레버만을 반응하였다. 즉, 모르핀-레버반응 퍼센트는 거의 100%였다. 반대로, 물이 투여되었을 때 모르핀-레버반응은 0%였다. 만일 시험 약물이 50%이상의 메티오닌-레버반응을 일으키면 이 약물은 모르핀과 유사한 객관적 효과를 가진다고 추측된다. 반응 속도는 각 쥐에 대하여 시험기간중의 모든 레버의 반응의 총수를 900초로 나누어 계산하였고, 모르핀-레버반응의 평균 퍼센트와 평균반응 속도는 각 쥐의 실험값을 평균화 함으로써 계산하였다. 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure kpo00021
표 3의 데이타에는 복용량-의존방식에 있어서(-)-에토르핀이 모르핀자극을 일반화(즉, 모르핀-레버반응을 일으킨다)한다는 것이 나타나 있다. 0.003㎎/㎏에서는 100%의 모르핀-레버반응이 일어났다. (-)-에토르핀 또한 복용량-의존방식으로 억제시켰다. 0.01㎎/㎏에서는 반응이 전적으로 억제되었다. 또한 표 3의 데이타에서는 (+)-에토르핀이 (-)-이성질체에 의해 100% 모르핀-레버반응이 일어나는 것보다 10,000배까지 더 높은 모르핀-레버반응을 일으키지 않는다는 것을 나타낸다. (+)-에토르핀도 또한 시험된 최고 투여량 30㎎/㎏까지의 반응률에 대해 현저한 효과를 나타내지 않았다.
표 1~3의 데이타에서 (+)-에토르핀은 이것을 예컨대 호흡저하, 변비 및 아편제 화합물과 관련된 중독과 같은 마취성이 없는 치료적 진해제로서 적당하게 해주는 약리학적 특성을 가지고 있다는 것을 알게 되었다.
[본 발명의 조성물]
또한 본 발명에는 한가지 또는 그 이상의 비독성이고 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제(본원에서는 이것들을 집합적으로 담체물질이라 한다), 그리고 필요에 따라 다른 활성 성분들이 한가지 1개 또는 그 이상의 상기 식 I의 화합물과 조합되는 것으로 이루어지는 약학 조성물이 망라된다. 본 발명의 화합물들은 적합한 모든 경로를 거쳐, 그러한 경로에 맞는 약학조성물의 형태로, 의도한 치료에 효과적인 복용량 만큼 투여되는 것이 바람직하다. 해수 반사작용을 방지하거나 억제하는 본 발명 화합물의 치료적으로 효과적인 복용량은 당해 기술분야에 통상의 지식을 가진자에 의해 용이하게 확인될 수 있다. 화합물과 조성물은 예를들어 혈과내, 복강내, 피하, 근육내 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
경구투여를 위해서는, 약학 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태일 수 있다. 약학 조성물은 특별한 양의 활성 성분을 함유하는 복용량 단위의 형태로 제조되는 것이 바람직하다. 이러한 복용량 단위의 실례는 정제 또는 캡슐이다. 이것들은 활성 성분을 약 1 내지 250㎎, 바람직하게는 약 25 내지 150㎎ 함유하는 것이 유리하다. 사람에 대하여 안정한 1일 복용량은 환자와 다른 요인들의 상태에 따라 아주 다양하다. 그러나 0.1 내지 3,000㎎/체중 ㎏, 바람직하게는 1 내지 100㎎/체중 ㎏의 복용량이 적절하다.
또한 활성 성분은 조성물 형태로 주사에 의해 투여될 수 있으며, 이때 적당한 담체로서는 예를들어 식염수, 덱스트로스용액 또는 물이 사용될 수 있다. 적당한 1일 복용량은 약 0.1 내지 100㎎/체중 ㎏이고 치료중인 질병에 따라 하루에 여러번 주입될 수 있다. 바람직한 1일 복용량은 약 1 내지 30㎎/체중 ㎏일 수 있다. 효과적인 치료를 위해 지시된 화합물은 매일 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎/체중 ㎏의 범위에서 일반적으로 매일 투여되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직한 투여량은 약 1㎎ 내지 약 100㎎/체중 ㎏범위이다. 가장 바람직한 투여량은 하루에 약 1 내지 약 50㎎/체중 ㎏ 범위의 투여량이다. 적절한 복용량은 하루에 여러번 분할 투여될 수 있다. 분할 복용량을 단위 복용량 형태로 투여할 수 있다. 전형적으로, 복용량, 또는 분할복용량에는 단위 복용 형태마다 약 1㎎ 내지 100㎎이 함유될 수 있다. 더욱 바람직한 복용량에는 단위 복용 형태마다 약 2㎎ 내지 약 50㎎의 활성 화합물이 함유될 수 있다. 단위 복용량마다 약 3㎎ 내지 약 25㎎의 활성 화합물이 함유된 복용 형태가 가장 바람직하다.
진해를 위해 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 사용하는 복용요법은 환자의 타입, 연령, 체중, 성별 및 임상상태, 해수의 정도, 투여경로, 그리고 사용된 특정 화합물 등의 여러 가지 요인에 따라 선택되므로 매우 다양할 수 있다.
치료를 목적으로, 본발명 화합물은 보통 지시된 투여경로에 적합한 한가지 또는 그 이상의 부형제와 결합될 수 있다. 만일 경구투여되는 경우에, 화합물은 락토오스, 수크로오스, 전분분말, 알카노산의 셀롤로오스 에스테르, 셀룰로오스 알킬 에스테르, 탈크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 산화마그네슘, 인산과 황산의 나트륨 및 칼슘염, 젤라틴, 아카시아고무, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐 알코올과 혼합한 후, 편리하게 투여하기 위해 정제화하거나 캡슐화하였다. 이러한 캡슐이나 정제에는, 히드록시 프로필메틸 셀룰로오스에 활성 화합물이 분산되어 있는 것과 같은 서방형 제제가 함유되어 있을 수 있다. 경구 투여를 위한 형식은 수성 또는 비-수성 무균 등장 주사용액이나 현탁액일 수 있다. 이 용액과 현탁액은 경구투여를 위한 형식에 사용하기 위해 언급되었던 한가지 또는 그 이상의 담체나 희석제를 가지는 무균분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수기름, 면실유, 피너츠오일, 참깨기름, 벤질알코올, 염화나트륨용액, 및/또는 여러 가지 완충용액에 용해될 수 있다. 다른 보조제와 투여양식은 제약기술분야에 상세하고도 널리 공지되어 있다. 주어진 경우에 적합한 복용량은 환자의 체중을 포함하여 치료된 상태의 특성과 심한 정도, 투여경로에 의존한다.
대표적인 담체, 희석제 및 보조제로서는 예를들어 물, 락토오스, 젤라틴, 전분, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 식물성오일, 고무질, 폴리알킬렌 글리콜, 페트롤륨 젤리 등이 있다. 약학 조성물은 예컨대 과립, 분말 또는 좌약과 같은 고체 형태나 예컨대 용액, 현탁액 또는 에멀션과 같은 액체 형태로 제조될 수 있다. 약학조성물은 예컨대 살균법과 같은 종래의 약학적 조작으로 처리될 수 있고 및/또는 예컨대 방부제, 안정제, 습윤제, 유화제, 완충제 등과같은 종래의 제약 보조제를 함유할 수도 있다.
본 발명을 구체적인 실시예에 관하여 지금까지 기술하였으나, 이러한 실시예중의 상세한 점이 제한적 의미로 취급되어서는 안될 것이다. 본 발명의 사상과 범위로부터 벗어나지 않고서도 다양한 등치, 수정 및 변형이 가능하고, 이러한 대등한 실시가 본 발명의 일부인 것을 이해하여야 할 것이다.

Claims (28)

  1. 다음식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure kpo00022
    상기 식에서, R1은 히드록시, 알킬카르복실, 알콕시 및 페녹시중에서 선택되며, R2는 히드리도, 알킬, 아실 및 페닐중에서 선택되고, R3은
    Figure kpo00023
    (상기 식에서 R5, R6, R7및 R8의 각각은 독립적으로 히드리도, 알킬, 시클로알킬, 페닐 및 페날킬중에서 선택된다.)중에서 선택되고, R4는 히드리도, 알킬, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬카르보닐, 알릴, 페닐, 벤질, 페네틸 및 펜프로필중에서 선택되고, 치환가능한 위치를 가지고 있는 전술한 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8치환기는 그중 어느 것이든지 히드록시, 할로, 알킬 및 시클로알킬중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환될 수 있고, 6- 및 14-위치 탄소원자를 연결하는 탄소-탄소 가교의 17- 및 18-위치 탄소원자사이에 있는 대시 라인은 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 히드록시, 알킬카르복실, 알콕시 및 페녹시중에서 선택되고, R2가 히드리도, 알킬, 아실 및 페닐중에서 선택되고, R5, R6, R7및 R8의 각각이 독립적으로 히드리도, 알킬 및 시클로알킬중에서 선택되고, R4가 히드리도, 시아노, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬카르보닐 및 알릴중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 히드록시, 메틸카르복실, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 및 페녹시중에서 선택되고, R2가 히드리도, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 아세틸 및 페닐중에서 선택되고, R5, R6, R7및 R8의 각각이 독립적으로 히드리도, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸중에서 선택되고, R4가 히드리도, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로프로필메틸, 알릴 및 시클로프로필카르보닐중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R5, R7및 R8의 각각이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸중에서 선택되며, R6이 히드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R3이
    Figure kpo00024
    중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 6- 및 14-위치 탄소원자를 연결하는 탄소-탄소 가교의 17- 및 18-위치 탄소원자사이에 이중결합을 가지고 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 7α-(1-(R)-히드록시-1-메틸부틸)-6,14-엔도-에테노테트라히드로오리파빈의 (+)-경상이성질체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제6항에 있어서, 7α-(1-(R)-히드록시-1-메틸부틸)-6,14-엔도-에테노테트라히드로테바인의 (+)-경상이성질체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제6항에 있어서, 7α-아세틸-6,14-엔도-에테노테트라히드로테바인의 (+)-경상이성질체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제5항에 있어서, 6- 및 14-위치 탄소원자를 연결하는 탄소-탄소 가교의 17- 및 18-위치 탄소원자사이에 단일결합을 가지고 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 7α-아세틸-6,14-엔도-에타노테트라히드로테바인의 (+)-경상이성질체; 7α-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로테바인의 (+)-경상이성질체; N-시아노-7α-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르테바인의 (+)-경상이성질체; 7α-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르오르파빈의 (+)-경상이성질체; N-시클로프로필카르보닐-7α-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르오리파빈의 (+)-경상이성질체; 및 N-시클로프로필메틸-7α-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르오리파빈의 (+)-경상이성질체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, N-시클로프로필메틸-7α-(1-(R)-히드록시-1-메틸에틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르오리파빈의 (+)-경상이성질체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제10항에 있어서, 7α-(1-히드록시-1-메틸-tert-부틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로테바인의 (+)-경상이성질체; N-시아노-7α-(1-히드록시-1-메틸-tert-부틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르테바인의 (+)-경상이성질체; 7α-(1-히드록시-1-메틸-tert-부틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르오리파빈의 (+)-경상이성질체; N-시클로프로필카르보닐-7α-(1-히드록시-1-메틸-tert-부틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르오리파빈의 (+)-경상이성질체; 및 N-시클로프로필메틸-7α-(1-히드록시-1-메틸-tert-부틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르오리파빈의 (+)-경상이성질체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제13항에 있어서, N-시클로프로필메틸-7α-(1-(R)-히드록시-1-메틸-tert-부틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르오리파빈의 (+)-경상이성질체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 실질적으로 비-아편성인 에폭시모르피난 유도체와 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제로 이루어지며, 상기 비-아편성 에폭시모르피난 유도체는 다음 식의 하나 또는 그 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 제공되는 것을 특징으로 하는 진해효과가 있는 조성물.
    Figure kpo00025
    상기 식에서, R1은 히드록시, 알킬카르복실, 알콕시 및 페녹시중에서 선택되며, R2는 히드리도, 알킬, 아실 및 페닐중에서 선택되고, R3는
    Figure kpo00026
    (상기 식에서, R5, R6및 R8의 각각은 독립적으로 히드리도, 알킬, 시클로알킬, 페닐 및 페날킬중에서 선택된다.)중에서 선택되고, R4는 히드리도, 알킬, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬카르보닐, 알릴, 페닐, 벤질, 페네틸 및 펜프로필중에서 선택되고, 치환가능한 위치를 가지고 있는 전술한 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8치환기는 그중 어느 것이든지 히드록시, 할로, 알킬 및 시클로알킬중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환될 수 있고, 6- 및 14-위치 탄소원자를 연결하는 탄소-탄소 가교의 17- 및 18-위치 탄소원자사이에 있는 대시 라인은 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
  16. 제15항에 있어서, R1이 히드록시, 알킬카르복실, 알콕시 및 페녹시중에서 선택되고, R2가 히드리도, 알킬, 아실 및 페닐중에서 선택되고, R5, R6, R7및 R8의 각각이 독립적으로 히드리도, 알킬 및 시클로알킬중에서 선택되고, R4가 히드리도, 시아노, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬카르보닐 및 알릴중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 진해효과가 있는 조성물.
  17. 제16항에 있어서, R1이 히드록시, 메틸카르복실, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 및 페녹시중에서 선택되고, R2가 히드리도, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 아세틸 및 페닐 중에서 선택되고, R5, R6, R7및 R8의 각각이 독립적으로 히드리도, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸중에서 선택되고, R4가 히드리도, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로프로필메틸, 알릴 및 시클로프로필카르보닐중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 진해효과가 있는 조성물.
  18. 제17항에 있어서, R5, R7및 R8의 각각이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸중에서 선택되고, R6이 히드리도인 것을 특징으로 하는 진해효과가 있는 조성물.
  19. 제18항에 있어서, R3이
    Figure kpo00027
    중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 진해효과가 있는 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 실질적으로 비-아편성인 에폭시모르피난 유도체가 6- 및 14-위치 탄소원자를 연결하는 탄소-탄소 가교의 17- 및 18-위치 탄소원자사이에 이중결합을 가지고 있는 것을 특징으로 하는 진해효과가 있는 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 비-아편성 에폭시모르피난 유도체가 7α-(1-(R)-히드록시-1-메틸부틸)-6,14-엔도-에테노테트라히드로오리파빈의 (+)-경상이성질체인 것을 특징으로 하는 진해효과가 있는 조성물.
  22. 제20항에 있어서, 상기 비-아편성 에폭시모르피난 유도체가 7α-(1-(R)-히드록시-1-메틸부틸)-6,14-엔도-에테노테트라히드로테바인의 (+)-경상이성질체인 것을 특징으로 하는 진해효과가 있는 조성물.
  23. 제20항에 있어서, 상기 비-아편성 에폭시모르피난 유도체가 7α-아세틸-6,14-엔도-에테노테트라히드로테바인의 (+)-경상이성질체인 것을 특징으로 하는 진해효과가 있는 조성물.
  24. 제19항에 있어서, 상기 실질적으로 비-아편성인 에폭시모프피난 유도체가 6- 및 14-위치 탄소원자에 연결되어 있는 탄소-탄소 가교의 17- 및 18-위치 탄소원자사이에 단일결합을 가지고 있는 것을 특징으로 하는 진해효과가 있는 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 비-아편성 에폭시모르피난 유도체가 7α-아세틸-6,14-엔도-에타노테트라히드로테바인의 (+)-경상이성질체; 7α-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로테바인의 (+)-경상이성질체; N-시아노-7α-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르테바인의 (+)-경상이성질체; 7α-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르오리파빈의 (+)-경상이성질체; N-시클로프로필카르보닐-7α-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르오리파빈의 (+)-경상이성질체; 및 N-시클로프로필메틸-7α-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르오리파빈의 (+)-경상이성질체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 진해효과가 있는 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 비-아편성 에폭시모르피난 유도체가 N-시클로프로필메틸-7α-(1-(R)-히드록시-1-메틸에틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르오리파빈의 (+)-경상이성질체인 것을 특징으로 하는 진해효과가 있는 조성물.
  27. 제24항에 있어서, 상기 비-아편성 에폭시모르피난 유도체가 7α-(1-히드록시-1-메틸-tert-부틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로테바인의 (+)-경상이성질체; N-시아노-7α-(1-히드록시-1-메틸-tert-부틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르테바인의 (+)-경상이성질체; 7α-(1-히드록시-1-메틸-tert-부틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르오리파빈의 (+)-경상이성질체; N-시클로프로필카르보닐-7α-(1-히드록시-1-메틸-tert-부틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르오리파빈의 (+)-경상이성질체; 및 N-시클로프로필메틸-7α-(1-히드록시-1-메틸-tert-부틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르오리파빈의(+)-경상이성질체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 진해효과가 있는 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 사익 비-아편성 에폭시모르피난 유도체가 N-시클로프로필메틸-7α-(1-(R)-히드록시-1-메틸-tert-부틸)-6,14-엔도-에타노테트라히드로노르오리파빈의 (+)-경상이성질체인 것을 특징으로 하는 진해효과가 있는 조성물.
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