KR19990044675A - 디아릴알케닐아민 유도체 - Google Patents

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KR19990044675A
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쥘리오 돈디오
실바노 론조니
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파올로 비지, 엔리꼬 카쭐라니
스미스클라인 비참 에스.피.에이
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Abstract

화학식 (I)에 따른 디아릴알케닐아민 유도체는 강력하고 선택적인 델타 아편 작용제 및 길항제이고, 대표적으로 진통제로서의 효능을 갖는다.

Description

디아릴알케닐아민 유도체
본 발명은 신규한 디아릴알케닐아민 유도체, 그들의 제조 방법 및 약제로서의 그들의 용도에 관한 것이다.
세 부류 이상의 아편 수용체 (뮤, 델타 및 카파)의 존재가 현재 잘 확립되어 있고, 세 부류 모두는 사람을 포함하는 수 많은 종의 중추 및 말초 신경계에 존재하는 것으로 생각된다 (Lord J.A.H. 등, Nature 1977, 267, 495).
세 부류의 아편 수용체 서브타입 모두의 활성화는 동물 모델에서 항유해수용을 유발할 수 있다. 특히, 펩티드성 델타 작용제에 관한 연구에서, 델타 수용체의 활성화가 설치류, 영장류에서 항유해수용을 유발하고 사람에서 임상적 무통증을 유도할 수 있음이 시사되었다 (D.E. Moulin 등, Pain, 1985,23, 213). 성향이 덜한 델타 작용제가 뮤 및 카파 활성화와 연관된 통상의 부작용을 초래함을 시사하는 증거가 있다 (Galligan 등, J. Pharm. Exp. Ther., 1984,229, 641).
진통제 (Moffet R.B. 및 Evenson G.N. Org. Prep. and Procedures, 53,11, 1979), 항억제제 [Jones 등, J. Med. Chem. 161,14, 1971; Astra Lakemedel AB (Jpn. Kokai, Tokkyo Koho, 80/11,563); Astra Lakemedel AB (Jpn. Kokai, Tokkyo Koho, 79/39,057)]로서, 또한 부신 코르티코스테로이드 생발생 (Blank B. 등, J, Med. Chem., 271,12, 1969)의 강력한 억제제로서 유용한 치환된 디아릴알케닐아민은 이미 기재되었다.
본 발명자들은 진통제, 기관 이식 및 피부 이식시의 거부 반응을 예방하기 위한 면역억제제, 알레르기 억제제 및 소염제, 뇌세포 보호제로서, 또한 약물 및 알콜 남용, 위염, 설사, 심혈관 및 호흡기 질병, 기침, 정신병, 간질 발작의 치료 및 통상적으로 델타 아편 수용체의 작용제 및 길항제로 치료될 수 있는 병리학적 상태에 있는 사람들을 위한 치료에 사용될 수 있는, 강력한 선택적 델타 아편 작용제 및 길항제인 디아릴알케닐아민 유도체의 신규한 부류를 발견하였다.
본 발명에 따라, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 용매화물 또는 염이 제공된다.
상기 식 중,
R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 선형 또는 분지형 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C4-6시클로알킬알킬, C3-6알케닐, C3-5알키닐, 아릴, 아랄킬 또는 푸란-2 또는 3-일 알킬이거나, 함께 산소에 의해 단속될 수 있는 C3-7알킬 고리를 형성할 수 있고,
R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 선형 또는 분지형 C1-6알킬이고,
R5는 히드록시, C1-6알콕시, 티올 또는 알킬티오이고,
R6은 -C(Z)-R8기 [여기서, Z는 산소 또는 황이고, R8은 C1-8알킬, C1-8알콕시 또는 NR9R10(여기서, R9및 R10은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 선형 또는 분지형 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C4-6시클로알킬알킬, C3-6알케닐, 아릴 또는 아랄킬임)임] 또는
기
(여기서, R11및 R12는 R9및 R10과 동일한 의미를 갖거나, 함께 임의로 치환된 헤테로시클 고리를 형성하고, Z는 상기 정의된 바와 같음)이고,
R7은 수소, 선형 또는 분지형 C1-8알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 염소이다.
바람직하게는 R6은 파라 또는 메타 위치이다.
R1및 R2의 예는 메틸이고, 함께 피롤리디닐을 형성한다.
R3및 R4의 예는 수소이다.
R5의 예는 히드록시 및 메톡시이다.
R6의 예는 CONEt2, CON(-CH2-)4및 CON(i-Pr)2이다.
R7의 예는 수소이다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물의 첫 번째 군은 R3및 R4각각이 수소 또는 C1-6알킬, 바람직하게는 메틸이고, R1, R2, R5, R6및 R7이 화학식 (I)에서 상기 정의된 바와 같은 화합물이다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물의 두 번째 군은 R5가 히드록시 또는 C1-6알콕시기, 바람직하게는 메톡시이고, R1, R2, R6및 R7이 화학식 (I)에서 상기 정의된 바와 같고, R3및 R4각각이 수소 또는 C1-6알킬인 화합물이다.
특히 바람직한 화학식 (I)의 화합물의 군은 R6가 기 -C(Z)-R8(여기서, R8은 NR9R10이고, R9및 R10은 화학식 (I)에서 상기 정의된 바와 같고, Z는 산소임)이고, R1, R2및 R7이 화학식 (I)에서 상기 정의된 바와 같고, R3및 R4각각이 수소 또는 C1-6알킬이고, R5가 히드록시 또는 C1-6알콕시인 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 그들의 염 또는 용매화물은 바람직하게는, 약제학상 허용되거나 또는 실질적으로 순수한 형태이다. 약제학상 허용되는 형태라 함은 특히, 희석제 및 담체와 같은 통상의 약제학적 첨가물은 제외하고, 정상적인 투여량 수준에서 독성이 있는 물질을 포함하지 않는, 약제학상 허용되는 수준의 순도를 의미한다.
실질적으로 순수한 형태는 일반적으로 50 % 이상 (통상의 약제학적 첨가물은 제외함), 바람직하게는 75 % 이상, 더욱 바람직하게는 90 % 이상, 보다 바람직하게는 95 % 이상의 화학식 (I), 또는 그의 염 또는 용매화물을 함유한다.
약제학상 허용되는 형태의 한 예는 결정 형태이고, 약제학적 조성물 중의 형태를 포함한다. 염 및 용매화물의 경우에 있어서, 첨가되는 이온 잔기 및 용매 잔기도 또한 독성이 없어야 한다.
약제학상 허용되는 화학식 (I)의 화합물의 염의 예는 통상의 약제학적 산, 예를 들면, 말레산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 아세트산, 푸마르산, 살리실산, 시트르산, 락트산, 만델산, 타르타르산, 숙신산, 벤조산, 아스코르브산 및 메탄술폰산과의 산 부가염을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 2 종의 기하학적 이성질체 형태, E 및 Z로 존재하고, 본 발명은 그러한 모든 형태 뿐만 아니라 그들의 혼합물에까지 이른다.
또한, 화학식 (I)의 화합물은 하나를 넘는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 그러한 모든 형태 뿐만 아니라 그들의 혼합물에까지 이르며, 또한 라세미체도 포함한다.
본 발명은 화학식 (IV)의 화합물 (식 중, R'5내지 R'7은 화학식 (I)에 정의된 R5내지 R7,또는 R5또는 R7로 전환될 수 있는 기 또는 원자임)을 염기의 존재 하에, 화학식 R1R2NCH2CH2P+Ph3Br_(A)의 일리드 또는 화학식 (EtO)2POCH(R4)-COOEt (B) 또는 (EtO)2POCH2-COR3(C)의 포스포네이트와 반응시켜 화학식 (Ia)의 화합물을 형성시키며, 단,
- 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (B)의 포스포네이트로 처리할 때, 생성된 에스테르 유도체를 상응하는 알콜로 후속하여 환원시키고, 이를 적합한 이탈기로 활성화시킨 후, 화학식 NHR1R2(여기서, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같음)의 아민으로 처리하여 화학식 (Ia)의 화합물을 얻고,
- 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (C)의 포스포네이트로 처리할 때, 생성된 케톤 중간체가 화학식 NHR1R2(여기서, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같음)의 아민을 사용하여 후속하는 환원적 아민화에 의해 화학식 (Ia)의 화합물을 얻고,
임의로는 그 후에 하기 단계,
a) R'1내지 R'7이 R1내지 R7이외의 기일 때, R'1내지 R'7중 어느 하나를 R1내지 R7로 전환시켜 화학식 (I)의 화합물을 얻는 단계,
b) R'1내지 R'7이 R1내지 R7일 때, R1내지 R7중 어느 하나를 또다른 R1내지 R7로 전환시켜 화학식 (I)의 화합물을 얻는 단계, 및
c) 화학식 (I)의 화합물의 염 및(또는) 용매화물을 형성하는 단계 중 하나 이상의 단계를 수행하는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 제조 방법도 또한 제공한다.
상기 식 중, R'1내지 R'4는 화학식 (I)에 정의된 R1내지 R4, 또는 R1내지 R4로 전환될 수 있는 기 또는 원자이다.
일반적으로, 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식에 나타낸 방법 또는 그의 변형에 의해, 손쉽게 구입할 수 있는 출발 물질, 시약 및 통상의 합성 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물의 특정 에난티오머를 목적하는 경우, 출발 물질의 목적하는 에난티오머로부터 출발하고 라세미화 공정을 포함하지 않는 반응을 수행하여 합성하거나, 키랄 합성, 또는 키랄 보조제에 의한 유도에 의해 제조할 수 있고, 생성된 디아스테레오머 혼합물을 분리하고 보조기는 절단하여 순수한 목적하는 에난티오머를 제공한다. 별법으로, 화학식 (I)의 화합물은 적절한 광학 활성 산과의 디아스테레오머염을 형성시킨 다음, 순수 에난티오머의 부분 결정화 분할 및 후속하는 회수에 의해 그들의 에난티오머로 분리될 수 있다. 특정 기하학적 이성질체, E 또는 Z를 목적하는 경우, 바람직하게는 통상의 합성 방법을 사용하여 선택적으로 합성하거나, 통상의 크로마토그래피 또는 결정화 기술에 의해 두 E/Z 이성질체의 혼합물로부터 분리할 수도 있다.
화학식 (IV)의 화합물의 합성을 반응식 (1)에 기재하였다. 케톤 (IV)은 방향족 알데히드 (II)를 리튬 유도체 (III)로 처리하여 얻는다. 생성된 카르비놀을 CH2Cl2중에서 PDC를 사용하거나, 다른 방법으로는 스웨른 (Swern) 방법을 사용하여 산화시킨다.
화학식 (I)의 화합물 (식 중, R3및 R4는 수소임)은 반응식 (2)에 기재된 바와 같이 화학식 (IV)의 케톤을 트리페닐포스포늄의 일리드로 처리함으로써 얻을 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 (식 중, R4= Me)은 위티히 (Wittig) 방법에 따라 화학식 (IV)의 케톤 및 치환된 포스폰산염으로부터 출발하여 화학식 (V)의 불포화된 에스테르를 수득함으로써 제조할 수 있다. 이어서, t-BuOH/MeOH 중의 NaBH4를 사용하여 환원시킴으로써 화학식 (VI)의 알릴 알콜을 얻고, 이를 적절한 치환된 아민을 사용하여 메실레이트를 통하여 화학식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다 (반응식 (3)을 참조).
화학식 (I)의 화합물 (식 중, R3= Me)은 하기 호르너-에몬스 (Horner-Emmons) 방법에 따라 화학식 (IV)의 화합물 및 치환된 포스폰산염으로부터 출발하여 화학식 (VII)의 불포화된 케톤을 얻고, 이를 적절한 치환된 아민 및 NaCNBH3와 같은 적합한 수소화물을 사용하여 환원적 아민화시켜 화학식 (I)의 화합물로 전환시킴으로써 제조할 수 있다 (반응식 (4)를 참조).
화학식 (I)의 화합물에서 기 R6이 상기 반응식과 화학적으로 상용적이지 않은 경우 (예를 들면, R6가 C1-8OOC- 또는 C1-8CO-인 경우), 화학식 (I') 및 (I")의 최종 화합물은 상응하는 아미드 (R6= CONR9R10)를 가수분해에 의해 관련된 산 [화학식 (VIII)의 화합물]으로 전환시킴으로써 얻을 수 있다. 생성된 산을 CH2Cl2중의 SOCl2또는 (COCl2)를 통하여 아실 클로라이드로 전환시킨 다음, 적절한 알콜로 처리하여 화학식 (I')의 에스테르를 얻거나 적절한 디알킬아연 유도체로 처리하여 화학식 (I")의 케톤을 얻을 수 있다.
화학식 (I"')의 화합물 (식 중, R5는 MeO 기임)은 반응식 (6)에 나타낸 바와 같이 예를 들면, 용매로서 CH2Cl2중의 BBr3를 사용하거나, 별법으로는 끓는 CH3CN 중의 (CH3)3SiCl/NaI를 사용하여 탈메틸화시켜 화학식 (I)의 다른 화합물 (식 중, R5는 OH임)을 얻을 수 있다.
화학식 (I)의 화합물을 적절한 유기산 또는 무기산과 반응시킴으로써 그들의 약제학상 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 용매화물을 적절한 용매로부터의 결정화 또는 재결정화에 의해 형성시킬 수 있다. 예를 들면, 수화물을 수성 용액, 또는 물을 함유하는 유기 용매 중의 용액으로부터 결정화 또는 재결정화에 의해 형성시킬 수 있다.
또한, 약제학상 허용되지 않는 화학식 (I)의 화합물의 염 또는 용매화물도 약제학상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조시에 중간체로서 유용할 수 있다. 따라서, 그러한 염 또는 용매화물도 본 발명의 일부를 형성한다.
일반적으로, 선택적 델타 수용체 리간드로서 작용하는 화학식 (I)의 화합물은 진통제, 기관 이식 및 피부 이식시의 거부 반응을 예방하기 위한 면역억제제, 알레르기 억제제 및 소염제, 뇌세포 보호제로서, 또한 약물 및 알콜 남용의 치료, 위액 분비의 감소, 설사, 심혈관 및 호흡기 질병, 기침, 정신병, 간질 발작 및 다른 신경 장애 (이하, '질병 상태'로서 언급됨)의 치료에서 유용할 수 있다. 특히, 표준 시험에서 델타 작용제로서 화학식 (I)의 화합물의 활성은 그들이 통증의 완화 또는 제거를 위한 진통제로서 강력한 치료 효능을 가짐을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 활성 치료 물질로서 사용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 용매화물도 또한 제공한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약제학상 허용되는 담체를 포함하는 약제학상 조성물도 추가로 제공한다.
본 발명은 '질병 상태'의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 용매화물의 사용도 또한 제공한다.
본 발명의 그러한 약제 및 조성물은 본 발명의 화합물을 적절한 담체와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이것은 희석제, 결합제, 충전제, 붕해제, 향미제, 착색제, 윤활제 또는 보존제를 통상의 방법으로 함유할 수 있다.
이들 통상의 부형제를, 예를 들면, '질병 상태'의 치료제로서 공지된 조성물의 제조시에 사용할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은 단위 투여 형태이고, 의학 또는 수의학 분야에서의 용도에 맞게 변형된 형태이다. 예를 들면, 그러한 제조는 '질병 상태'의 치료제로서의 사용을 위해 표기된 또는 인쇄된 지시 사항을 수반하는 팩 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물에 대한 적합한 투여량 범위는 사용되는 화합물 및 환자의 상태에 달려있다. 이것은 특히 효능 대 흡수성의 관계 및 투여의 빈도 및 경로에도 또한 달려있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 임의의 경로에 의한 투여를 위해 제조될 수 있고, 바람직하게는 단위 투여 형태 또는 사람 환자가 스스로 단일 투여로 투여할 수 있는 형태이다. 유리하게, 본 조성물은 경구, 직장, 국소, 비경구, 정맥내 또는 근육내 투여에 적합하다. 제조를 활성 성분이 서서히 방출되도록 고안할 수 있다.
조성물은 예를 들면, 정제, 캡슐, 새셰이 (sachet), 바이알, 분말, 과립, 로젠지, 재구성 가능한 분말, 또는 액체 제형, 예를 들면, 용액 또는 현탁액, 또는 좌약의 형태로 존재할 수 있다.
조성물, 예를 들면, 경구 투여에 적합한 것들은 결합제, 예를 들면, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예를 들면, 락토스, 설탕, 옥수수 전분, 인산칼슘, 솔비톨 또는 글리신; 정제화 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트; 붕해제, 예를 들면, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 미세결정 셀룰로스; 또는 약제학상 허용되는 조절제, 예를 들면, 소듐 라우릴 술페이트와 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다.
고체 조성물을 혼합, 충전, 정제화 등의 통상의 방법에 의해 얻을 수 있다. 반복되는 혼합 공정은 큰 용량의 충전기를 사용하여 그들 조성물 전체에 활성제를 분포시키는데 사용될 수 있다. 조성물이 정제, 분말, 또는 로젠지 형태인 경우, 고체 약제학적 조성물을 제조하는데 적합한 임의의 담체를 사용할 수 있고, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 쌀가루 및 호분이다. 정제를 통상의 약제학적 실무에 잘 알려진 방법에 따라 피복, 특히 장용 피복할 수 있다. 조성물은 소화되지 않는 캡슐의 형태, 예를 들면, 목적하는 경우에는 담체 또는 다른 부형제와 함께 화합물을 함유하는 젤라틴일 수 있다.
액체와 같이 경구 투여를 위한 조성물은 예를 들면, 에멀젼, 시럽, 또는 엘릭서 형태일 수 있거나, 사용전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 함께 재구성되는 무수 생성물로서 존재할 수 있다. 그러한 액체 조성물은 현탁제, 예를 들면, 솔비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔, 수소화된 식용 지방; 유화제, 예를 들면, 레시틴, 솔비탄 모노올레에이트 또는 아카시아; 식용 오일, 예를 들면, 아몬드 오일, 분류된 코코넛 오일, 오일성 에스테르, 예를 들면, 글리세린의 에스테르, 또는 프로필렌 글리콜, 또는 에틸 알콜, 글리세린, 물 또는 규정 생리 식염수; 보존제, 예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산; 및 목적하는 경우, 향미제 또는 착색제와 같은 통상의 첨가제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 비경구적 경로에 의해 투여할 수 있다. 통상의 약제학적 방법에 따라, 조성물을 예를 들면, 좌약으로서 직장 투여를 위해 제조할 수 있다. 또한, 그들을 수성 또는 비수성 용액의 주사가능한 형태, 약제학상 허용되는 액체, 예를 들면, 무균의 발열 물질-부재 물 또는 비경구적으로 허용되는 오일 또는 액체의 혼합물 중의 현탁액 또는 에멀젼으로 제조할 수 있다. 액체는 정균제, 항산화제 또는 다른 보존제, 혈액과 등장액이 되게 하는 완충액 또는 용질, 증점제, 현탁제 또는 약제학상 허용되는 다른 첨가제를 함유할 수 있다. 그러한 형태는 앰풀 또는 일회용 주사 장치와 같은 단위 투여 형태 또는 적절한 투여량을 꺼낼 수 있는 병 또는 주사가능한 제형을 제조하는데 사용될 수 있는 고체 형태 또는 농축물과 같은 복수 투여 형태로 나타날 것이다.
본 발명의 화합물을 비강 또는 구강 경로를 통하여 흡입에 의해 투여할 수 있다. 그러한 투여는 본 발명의 화합물 및 적합한 담체를 포함하는 분무 제형으로 수행되고, 임의로는 예를 들면, 탄화수소 포사약 중에 현탁시킬 수 있다.
바람직한 분무 제형은 미분된 화합물 입자를 표면활성제, 용매 또는 분산제와 함께 함유하여 현탁된 입자의 침강을 방지한다. 바람직하게는, 화합물 입자 크기는 약 2 내지 10 미크론이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 투여 방법은 피부-패치 제형을 이용하는 경피 전달을 포함한다. 바람직한 제형은 피부에 부착되는 압력 감지 접착제 중에 분산된 본 발명의 화합물을 포함하고, 따라서 본 화합물을 접착제로부터 피부를 통하여 환자에게 전달되게 한다. 일정한 속도의 경피 흡수를 위해, 천연 고무 또는 실리콘과 같은 당 기술 분야에 공지된 압력 감지 접착체를 사용할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 화합물의 유효 투여량은 사용되는 특정 화합물, 환자의 상태 및 투여의 빈도 및 경로에 달려있다. 단위 투여량은 일반적으로 약 20 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 30 내지 500 ㎎, 특히 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500 ㎎을 함유할 것이다. 조성물을 하루에 한번 이상, 예를 들면, 하루에 2, 3 또는 4회 투여할 수 있고, 70 ㎏의 성인을 위한 하루 총 투여량은 정상적으로는 100 내지 3000 ㎎일 것이다. 별법으로, 단위 투여량은 활성 성분 2 내지 20 ㎎을 함유하고, 목적하는 경우, 전술한 하루 투여량을 제공하도록 복수로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 본 발명에 따라 투여하는 경우, 허용되지 않는 독물학상의 영향은 예측되지 않는다.
본 발명은 상기 치료 및(또는) 예방을 필요로 하는 포유 동물, 특히 사람에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 용매화물 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 치료 및(또는) 예방법도 또한 제공한다.
선택적 델타 리간드로서 본 발명의 화합물의 활성을 하기와 같이 방사성 리간드 결합 분석에 의해 결정하였다.
마우스의 뇌막을 문헌 [Kosterlitz, Br. J. Pharmacol., 1981,73, 939]에 기재된 바와 같이 준비하였다. 선택적 델타 리간드 [3H]-[D-Ala2, D-Leu5]-엔케팔린 (DADLE)을 비표지된 뮤 리간드 [D-Ala2, MePhe4, Gly-ol5]-엔케팔린 (DAMGO) 40 nM의 존재 하에 그의 KD농도 (1.3 nM)에서 평가하였다. 뮤 리간드 [3H]-DAMGO (Eur. J. Pharmacol., 1989,166, 213)의 결합 및 카파 리간드 [3H]-U69593 (Excerpta Medica, 1990, 211)의 결합을 0.5 nM에서 수행하였다. 비특이적 결합을 모든 트리튬화 리간드를 위해 날록손 10 μM의 존재 하에 결정하였다. 결합 데이타는 억제의 백분율로서 나타났고, 하기 식에 합치되었다: f(x) = 100·X/(IC50+ X), 식 중 X는 비표지된 약물 농도가이다. 얻어진 IC50을 쳉 (Cheng) 및 프루소프 (Prusoff) 관계 (Biochem. Pharmacol., 1973,22, 3099)에 따라 억제 상수 (Ki)를 계산하는데 사용하였다.
본 발명의 화합물의 델타 작용제 및(또는) 길항제 활성을 하기와 같이 마우스 정관 (MVD)에서 결정하였다.
CD-1 마우스로부터 정관을 얻고, 37 ℃에서 Mg2+-부재 크렙스 완충액 중에 매달았다. 이 조직을 하기 변수를 갖는 펄스 트레인으로 전기적으로 자극하였다: 트레인 지속 기간 50 m초, 자극 지속 기간 2 m초, 자극의 주파수 50 Hz, 최대 전압 60 내지 70 V, 트레인 주파수 0.1 Hz. 각각 화합물에 대한 농도 반응 곡선을 점증적으로 구성하였다. 선형 회귀 분석 및 IC50농도를 문헌 [Tallarida 및 Murray, Manual of Pharmacological Calculations, Springer Verlag NY, 1981]에 따라 평가하였다.
본 발명에 기재된 가장 강력한 화합물은 다른 아편 수용체 유형에 대해서 10 내지 1500배 범위의 델타 선택성을 갖는, 0.5 내지 200 nM 범위의 델타 수용체에 대한 친화도를 나타냈다. 이들 화합물은 MVD 제조에 있어서 강력한 델타 작용제 또는 길항제 특성도 또한 나타냈다. 선택적 델타 작용제 (선택적 델타 길항제 날트린돌에 의해 길항됨)는 1 내지 500 nM 범위의 IC50을 나타냈다. 예를 들면, 실시예 2의 화합물은 Kiδ= 2.5 nM; Kiμ/Kiδ= 350 및 Kiκ/Kiδ= 2500을 나타냈고;MVD 생물학적 정량 분석에서는 IC50= 30 nM을 나타냈다.
마우스 복부의 수축 (MAC) (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1957,95, 729), 마우스 꼬리-플릭 (MTF) (J. Pharm. Exp. Ther., 1941,72, 74) 및 마우스 꼬리-플릭 온수 (MTF-WW) (Life Sci., 1986,39, 1975) 시험을 채택하여 본 발명의 화합물의 항유해수용 활성을 평가하였다.
하기 제조예는 중간체의 합성을 예시하고, 여기서 방법 A, B 및 C는 본 명세서에 선택된 실시예에 기재된 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다. 이들 화합물을 모든 실시예에 사용된 합성 방법과 함께 화학적 표 1로 요약하였다. 분석 데이터를 표 2에 요약하였다.
<제조예 1>
N,N-디에틸-4-(3-메톡시벤조일)벤즈아미드
n-헥산 중의 n-부틸리튬의 1.6 N 용액 60 ㎖ (96 mmol)을 질소 분위기 하에 -55 ℃에서 무수 THF 200 ㎖ 중의 3-브로모아니솔 18 g (96 mmol)의 용액에 천천히 가하였다. 2 시간 후, 이 용액을 캐뉼라를 통하여 무수 THF 200 ㎖ 중의 N,N-디에틸-4-포르밀벤즈아미드 19.7 g (96 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온한 다음, NH4Cl 포화 용액으로 급냉시켰다. 수상을 Et2O로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4위에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 조질의 반응 혼합물을 추가의 정제 없이 다음의 합성 단계에 사용하였다. CH2Cl245 ㎖ 중의 DMSO 15.3 ㎖의 용액을 질소 분위기 하에 -55 ℃에서 CH2Cl2200 ㎖ 중의 옥살릴 클로라이드 9 ㎖의 용액에 천천히 가하였다. 2 분 후, 전단계에서 조질의 반응 혼합물을 얻고 CH2Cl290 ㎖ 중에 용해시키고, 15 분 후에 Et3N 65 ㎖를 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 2 시간 내에 가온한 다음, H2O 500 ㎖로 급냉시켰다. 유기상을 분리하고 10 % HCl 용액으로 세척한 다음, Na2SO4위에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 조질의 반응 혼합물을 Et2O/헥산 각각 9:1로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 12.5 g을 얻었다.
IR ㎝-1(KBr): 2980, 1660, 1620, 1580.
MS (EI) m/z: 312.0 (M+1).
N.M.R. 300 MHz (CDCl3): δ 7.8 (m, 2H); 7.5-7.1 (m, 6H); 3.8 (s, 3H); 3.5 (m, 2H); 3.2 (m, 2H); 1.2 (m, 6H).
다른 두 화합물을 유사한 방법으로 얻었다.
N-[4-(3-메톡시벤조일)벤조일]피롤리딘
IR ㎝-1(KBr): 2980, 2880, 1660, 1620.
N,N-디이소프로필-4-(3-메톡시벤조일)벤즈아미드
IR ㎝-1(KBr): 2970, 2840, 1665, 1620.
<제조예 2>
(E,Z)-N,N-디에틸-4-[[2-에톡시카르보닐-1-(3-메톡시페닐)]-1-에테닐]벤즈아미드
NaH의 60 % 미네랄 오일 현탁액 2.1 g (52 mmol)을 질소 분위기 하에서 무수 THF 100 ㎖ 중에 현탁시켰다. 이 혼합물을 5 ℃로 냉각시키고, 트리에틸포스포노아세테이트 10.3 ㎖ (52 mmol)를 가하였다. 15 분 후, 무수 THF 50 ㎖ 중의 N,N-디에틸-4-(3-메톡시벤조일)벤즈아미드 5.4 g (17.3 mmol)의 용액을 가하였다. 이 반응 혼합물을 8 시간 동안 재환류시킨 다음, H2O 중으로 붓고 AcOEt로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4위에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 조질의 반응 혼합물을 Et2O/헥산 각각 9:1로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5.9 g을 얻었다.
IR ㎝-1(neat): 2980, 1720, 1630, 1425 ㎝-1.
MS (EI) m/z: 380.1 (M-1).
N.M.R. 300 MHz (CDCl3): δ 7.4-7.2 (m, 5H); 6.9-6.7 (m, 3H); 6.35 (s, 1H); 4.1 (q, 2H); 3.8 (s, 3H); 3.6-3.2 (m, 4H); 1.3-1.1 (m, 9H).
<제조예 3>
(E,Z)-N,N-디에틸-4-[[3-히드록시-1-(3-메톡시페닐)-1-프로페닐]벤즈아미드
(E,Z)-N,N-디에틸-4-[[2-에톡시카르보닐-1-(3-메톡시페닐)]-1-에테닐]벤즈아미드 7.2 g (19 mmol)을 질소 분위기 하에서 t-부탄올 90 ㎖ 중에 용해시켰다. NaBH41.1 g (28 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 환류시켰다. MeOH 15.4 ㎖를 1 시간에 걸쳐 가하고, 2 시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 H2O로 급냉시키고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사에 H2O를 가하고 AcOEt로 추출한 다음, 유기상을 Na2SO4위에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 조질의 반응 혼합물을 Et2O로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2.5 g을 얻었다.
IR ㎝-1(neat): 3400, 2980, 1620, 1430 ㎝-1.
MS (EI) m/z: 339.1
N.M.R. 300 MHz (CDCl3): δ 7.5-7.1 (m, 5H); 6.9-6.6 (m, 3H); 6.25 (m, 1H); 4.2 (m, 2H); 3.8 (s, 3H); 3.6-3.2 (m, 4H); 1.3-1.1 (m, 6H).
<방법 A>
<실시예 1> : (E,Z)-N,N-디에틸-4-[[1-(3-메톡시페닐)-3-피롤리딘-1-일]-1-프로페닐]벤즈아미드
CH2Cl25 ㎖ 중에 용해된 Et3N 0.9 ㎖ (6.6 mmol) 및 메탄술포닐클로라이드 0.5 ㎖ (6.6 mmol)를 질소 분위기 하에 10 ℃에서, CH2Cl214 ㎖ 중의 (E,Z)-N,N-디에틸-4-[[3-히드록시-1-(3-메톡시페닐)]-1-프로페닐]벤즈아미드 1.4 g (4.1 mmol)의 용액에 가하였다. 90 분 후, 이 반응 혼합물을 H2O 상으로 붓고, 유기상을 NaCl 포화 용액으로 세척하고 Na2SO4위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔사를 톨루엔 15 ㎖ 중에 용해시켰다. 피롤리딘 1.6 ㎖를 가하고, 반응 혼합물을 밤새 90 ℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 생성된 잔사를 5 % HCl 용액으로 산성 pH가 되게 하였으며, 수상을 Et2O로 추출한 다음, 15 % NaOH 용액으로 염기성 pH가 되게 하고 AcOEt로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4위에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 조질의 반응 혼합물을 CH2Cl2/MeOH/진한 NH4OH 각각 90:7:0.7로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1.2 g을 얻었다.
<방법 B>
<실시예 2> : (E)-N,N-디에틸-4-[[1-(3-메톡시페닐)-3-피롤리딘-1-일]-1-프로페닐]벤즈아미드 시트레이트 및 <실시예 3> : (Z)-N,N-디에틸-4-[[1-(3-히드록시페닐)-3-피롤리딘-1-일]-1-프로페닐]벤즈아미드 시트레이트
삼브롬화붕소 1.7 ㎖ (18.3 mmol)를 질소 분위기 하에서 무수 CHCl345 ㎖ 중에 용해시켰다. 무수 CHCl320 ㎖ 중에 용해된 (E,Z)-N,N-디에틸-4-[[1-(3-메톡시페닐)-3-피롤리딘-1-일]-1-프로페닐]벤즈아미드 1.2 g (3.0 mmol)을 실온에서 적가하였다. 2 시간 후, 이 용액을 진한 NH4OH 5 ㎖를 함유하는 파쇄된 얼음 50 g 상으로 부었다. 생성된 혼합물을 20 분 동안 교반한 다음, 상들을 분리하고 수상을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4위에서 건조시키고 용매를 진공하에서 제거하였다. 조질의 반응 혼합물을 CH2Cl2/MeOH/진한 NH4OH 각각 86:10:0.6으로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 보다 큰 Rf를 갖는 생성물 0.9 g을 얻었고, (E)-N,N-디에틸-4-[[1-(3-히드록시페닐)-3-피롤리딘-1-일]-1-프로페닐]벤즈아미드로서 확인되었다. 이 생성물을 아세톤/MeOH 혼합물 중에 용해시키고, 동일 몰량의 무수 시트르산을 가하고, 용매를 진공 하에서 제거하였으며, 생성된 고체를 Et2O로 연마하여 목적하는 생성물 1.1 g을 얻었다. 용출을 계속하여 보다 작은 Rf를 갖는 생성물 0.36 g을 얻었고, (Z)-N,N-디에틸-4-[[1-(3-히드록시페닐)-3-피롤리딘-1-일]-1-프로페닐]벤즈아미드로서 확인되었다. 이 생성물을 아세톤/MeOH 혼합물 중에 용해시키고, 동일 몰량의 무수 시트르산을 가하고, 용매를 진공 하에서 제거하였으며, 생성된 고체를 Et2O로 연마하여 목적하는 생성물 0.43 g을 얻었다.
<방법 C>
<실시예 4> : (E,Z)-N,N-디에틸-4-[[3-디메틸아미노-1-(3-메톡시페닐)]-1-프로페닐]벤즈아미드 시트레이트
헥산 중의 n-부틸리튬의 1.4 N 용액 8 ㎖ (11.3 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서, 무수 THF 30 ㎖ 중의 브롬화디메틸아미노에틸트리페닐포스포늄 4.67 g (11.3 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 20 분 후, 무수 THF 10 ㎖ 중의 N,N-디에틸-4-(3-메톡시벤조일)벤즈아미드 1.17 g (3.8 mmol)의 용액을 가하였다. 이 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 다음, H2O 중에 부었다. 상들을 분리하고 수상을 AcOEt로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4위에서 건조시키고 용매를 진공하에서 제거하였다. 조질의 반응 혼합물을 CH2Cl2/MeOH/진한 NH4OH 각각 90:7:0.7로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 유리 염기로서 표제 생성물 1.1 g을 얻었다. 생성물 0.3 g을 아세톤/MeOH 혼합물 중에 용해시키고, 동일 몰량의 무수 시트르산을 가하고, 용매를 진공 하에서 제거하였으며 생성된 고체를 Et2O로 연마하여 표제 화합물 0.25 g을 얻었다.
실시예 방법 명칭 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7
1 A (E,Z)-N,N-디에틸-4-[[1-(3-메톡시페닐)-3-피롤리딘-1-일]-1-프로페닐]벤즈아미드 -(CH2)4- H H OMe p-CONEt2 H
2 B (E)-N,N-디에틸-4-[[1-(3-히드록시페닐)-3-피롤리딘-1-일]-1-프로페닐]벤즈아미드 시트레이트 -(CH2)4- H H OH p-CONEt2 H
3 B (Z)-N,N-디에틸-4-[[1-(3-히드록시페닐)-3-피롤리딘-1-일]-1-프로페닐]벤즈아미드 시트레이트 -(CH2)4- H H OH p-CONEt2 H
4 C (E,Z)-N,N-디에틸-4-[[3-디메틸아미노-1-(3-메톡시페닐)]-1-프로페닐]벤즈아미드 시트레이트 Me Me H H OMe p-CONEt2 H
5 B (E)-N,N-디에틸-4-[[3-디메틸아미노-1-(3-히드록시페닐)]-1-프로페닐]벤즈아미드 Me Me H H OH p-CONEt2 H
6 B (Z)-N,N-디에틸-4-[[3-디메틸아미노-1-(3-히드록시페닐)]-1-프로페닐]벤즈아미드 시트레이트 Me Me H H OH p-CONEt2 H
7 C (E,Z)-1-4-[[3-디메틸아미노-1-(3-메톡시페닐)]-1-프로페닐]벤조일]피롤리딘 Me Me H H OMe p-CON(CH2)4 H
8 B (E)-1-4-[[3-디메틸아미노-1-(3-히드록시페닐)]-1-프로페닐]벤조일]피롤리딘 시트레이트 Me Me H H OH p-CON(CH2)4 H
9 B (Z)-1-4-[[3-디메틸아미노-1-(3-히드록시페닐)]-1-프로페닐]벤조일]피롤리딘 시트레이트 Me Me H H OH p-CON(CH2)4 H
10 C (E,Z)-N,N-디이소프로필-4-[[3-디메틸아미노-1-(3-메톡시페닐)]-1-프로페닐]벤즈아미드 Me Me H H OMe p-CON(i-Pr)2 H
11 B (E)-N,N-디이소프로필-4-[[3-디메틸아미노-1-(3-히드록시페닐)]-1-프로페닐]벤즈아미드 Me Me H H OH p-CON(i-Pr)2 H
12 B (Z)-N,N-디이소프로필-4-[[3-디메틸아미노-1-(3-히드록시페닐)]-1-프로페닐]벤즈아미드 Me Me H H OH p-CON(i-Pr)2 H

Claims (11)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 그의 용매화물 또는 염.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 선형 또는 분지형 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C4-6시클로알킬알킬, C3-6알케닐, C3-5알키닐, 아릴, 아랄킬 또는 푸란-2 또는 3-일 알킬이거나, 함께 산소에 의해 단속될 수 있는 C3-7알킬 고리를 형성할 수 있고,
    R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 선형 또는 분지형 C1-6알킬이고,
    R5는 히드록시, C1-6알콕시, 티올 또는 알킬티오이고,
    R6은 -C(Z)-R8기 [여기서, Z는 산소 또는 황이고, R8은 C1-8알킬, C1-8알콕시 또는 NR9R10(여기서, R9및 R10은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 선형 또는 분지형 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C4-6시클로알킬알킬, C3-6알케닐, 아릴 또는 아랄킬임)임] 또는
    기
    (여기서, R11및 R12는 R9및 R10과 동일한 의미를 갖거나, 함께 임의로 치환된 헤테로시클 고리를 형성하고, Z는 상기 정의된 바와 같음)이고,
    R7은 수소, 선형 또는 분지형 C1-8알킬 또는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2각각이 메틸이거나, 함께 피롤리디닐기를 형성하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3및 R4각각이 수소인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 히드록시 또는 메톡시인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R6가 CONEt2, CON(-CH2-)4또는 CON(i-Pr)2인 화합물.
  6. (E,Z)-N,N-디에틸-4-[[1-(3-메톡시페닐)-3-피롤리딘-1-일]-1-프로페닐]벤즈아미드,
    (E)-N,N-디에틸-4-[[1-(3-히드록시페닐)-3-피롤리딘-1-일]-1-프로페닐]벤즈아미드 시트레이트,
    (Z)-N,N-디에틸-4-[[1-(3-히드록시페닐)-3-피롤리딘-1-일]-1-프로페닐]벤즈아미드 시트레이트,
    (E,Z)-N,N-디에틸-4-[[3-디메틸아미노-1-(3-메톡시페닐)]-1-프로페닐]벤즈아미드 시트레이트,
    (E)-N,N-디에틸-4-[[3-디메틸아미노-1-(3-히드록시페닐)]-1-프로페닐]벤즈아미드,
    (Z)-N,N-디에틸-4-[[3-디메틸아미노-1-(3-히드록시페닐)]-1-프로페닐]벤즈아미드 시트레이트,
    (E,Z)-1-4-[[3-디메틸아미노-1-(3-메톡시페닐)]-1-프로페닐]벤조일]피롤리딘,
    (E)-1-4-[[3-디메틸아미노-1-(3-히드록시페닐)]-1-프로페닐]벤조일]피롤리딘 시트레이트,
    (Z)-1-4-[[3-디메틸아미노-1-(3-히드록시페닐)]-1-프로페닐]벤조일]피롤리딘 시트레이트,
    (E,Z)-N,N-디이소프로필-4-[[3-디메틸아미노-1-(3-메톡시페닐)]-1-프로페닐]벤즈아미드,
    (E)-N,N-디이소프로필-4-[[3-디메틸아미노-1-(3-히드록시페닐)]-1-프로페닐]벤즈아미드, 및
    (Z)-N,N-디이소프로필-4-[[3-디메틸아미노-1-(3-히드록시페닐)]-1-프로페닐]벤즈아미드
    중에서 선택된 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학상 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 치료 물질로서 사용되는 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 진통제, 기관 이식 및 피부 이식시의 거부 반응을 예방하기 위한 면역억제제, 알레르기 억제제 및 소염제, 뇌세포 보호제로서, 또한 약물 및 알콜 남용의 치료, 위액 분비의 감소, 설사, 심혈관 및 호흡기 질병, 기침, 정신병, 간질 발작 및 기타 신경 장애의 치료에 사용되는 화합물
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 진통제, 기관 이식 및 피부 이식시의 거부 반응을 예방하기 위한 면역억제제, 알레르기 억제제 및 소염제, 뇌세포 보호제로서, 또한 약물 및 알콜 남용의 치료, 위액 분비의 감소, 설사, 심혈관 및 호흡기 질병, 기침, 정신병, 간질 발작 및 기타 신경 장애의 치료에 사용되는 약제의 제조에 있어서의 용도.
  11. 제10항에 정의된 치료 상태의 치료 및(또는) 예방을 필요로 하는 포유 동물, 특히 사람에게 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 치료 상태의 치료 및(또는) 예방법.
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