CZ78598A3

CZ78598A3 - Diarylalkenylaminové deriváty, farmaceutické prostředky s jejich obsahem, použití a způsob

Info

Publication number: CZ78598A3
Application number: CZ98785A
Authority: CZ
Inventors: Giulio Dondio; Silvano Ronzoni
Original assignee: Smithkline Beecham S.P.A.
Priority date: 1995-09-15
Filing date: 1996-09-09
Publication date: 1998-08-12
Also published as: WO1997010230A1; MX9802024A; AU706980B2; AR004205A1; ZA967741B; CA2232161A1; HUP9900374A3; BR9610597A; ES2195010T3; NZ318774A; ATE240307T1; DE69628200D1; JPH11512413A; ITMI951930A1; HUP9900374A2; AU7084796A; IL123621A0; EP0873330A1; NO981131L; PL325552A1

Description

Vynález se týká nových diarylalkenylaminových derivátů,' —--způsoDŮ- je j ich' přípravy-a^jej ich^poůžiti· v •‘lékařství’;· ...............

Dosavadní stav techniky í

Nyní je úplně stanovena a prokázána přítomnost nejméně tři populací opioidních receptorů (μ, δ, κ) a· všechny tři se jeví být přítomny v centrálním· a periferním nervovém systému u mnoha druhů včetně člověka (J. . A. H. Lord a kol.,Nátuře, 267, 495 (1977)).

Aktivace všech tří subtypů opioidních receptorů může řídit antinocicepci u zvířecích modelů. Především studie s peptidickými δ agonisty ukázaly, že aktivace δ receptorů způsobuje antinocicepci u hlodavců,-primátů a může indukovat klinickou analgézii u člověka (D.. E. Moulin a kol., Pain, 23, 213 (1985)).Jisté je, že δ agonisté nasvědčuji nižší tendenci způsobit obvyklé vedlejší účinky spojené s μ a κ aktivací (Galligan a kol., J. Pharm. Exp. Ther., 229, 641 (1984)).

Již byly popsány substituované diarylalkenylaminy, užitečné jako analgetika (R. B. Moffet a G. N. Evenson, Org. Prep. and Procedures, 11, 53 (1979)), antidepresívní prostředky [Jones a kol., J. Med. Chem., 14, 161 (1971);

Astra Lakemedel AB (Jpn. Kokai, Tokkyo Koho, 80/11563);

· to	v	v ·	v	W
•	•	• to	• *	•	• to	•	ΙΛ
	*	to	• *	• to	• to		to to
•	•					to
•		•	• to	• to	to	•	•

Astra Lakemedel AB (Jpn. Kokai, Tokkyo Koho, 79/39057)] a jako potenciální inhibitory adrěnální biogeneze kortikosteroidů (B. Blank a- kol., J. Med. Chem., 12, 271 (1969)).

Podstata vynálezu ^rr*'*'^Pů^dci'¹’'^^ nóvou*** třídil· diarylalkenylaminových derivátů, které . jsou účinnými a selektivními δ opioidními agonisty a antagonisty, které mohou tudíž být potencionálního terapeutického použití jako analgetik, imunosupresív k prevenci rejekce orgánového transplantátu a kožního štěpu a protizánětlivých prostředků, ochranných prostředků mozkových buněk, prostředků pro ošetřování abúzu léků a alkoholu, gastritidy, průjmů, kardiovaskulárních a respiračních onemocnění, kašle; mentálních poruch, epilepsie a obvykle prostředků k ošetřování takových patologických stavů, které se mohou běžně ošetřovat agonisty a antagonisty δ opioidních receptorú.

tohoto, vynálezu je poskytnuta sloučenina obecného vzorce I:

ve kterém ‘

• *

Ri a R₂ , které mohou být stejné nebo rozdílné, každý z nich představuje atom vodíku, přímý nebo rozvětvený Ci-₆alkyl, C3-7 cykloalkyl, C3-7 cyklocykloalkylalkyl, C₃-e alkenyl, C₃-₅aralkyl nebo furan-2- nebo -3-yl, nebo tvořit C3-7 alkylový- kruh, který může kyslíkem, » — Hll.lliiilU l—1—HlHIH.I—> ’ ,.^.-..1-,1,1--1 , ,-^ΟΙ,Ι I-. 1-1-. m* mil —ni

R3 a R₄ , které mohou být stejné nebo rozdílné, každý z nich , představuje atom vodíku nebo přímý či .rozvětvený Ci_₆ alkyl, alkenyl, alkinyl, mohou být

C4-6 aryl, ji dohromady přerušen

R₅ je hydroxyskupina, Ci__e alkoxyskupina, thiol nebo alkylthioskupina, ' '

Re je skupina vzorce -C (Z) -R₈, kde Z je atom kyslíku nebo síry a

R₈ je Ci-₈ alkyl, Ci_₉ alkoxyskupina nebo NR9R10,J

I ýí kde R₉ a R_i0 , které mohou být stejné nebo odlišné,1 představuji atom vodíku, přímý nebo rozvětvený Ci-₆ alkyl, C3-7 cykloalkyl, Cue cykloalkylalkyl, C₃-₆ alkenyl, aryl nebo aralkyl, nebo

Ru ’ íRe je skupina -N-C(Z)-Ru, kde Ru a Ru mají stejný význam jako R₉ a Ri₀ nebo tvoří dohromady popřípadě substituovaný heterocyklický kruh a

Z má význam jako je definován výše, a

R? je atom vodíku, přímý či rozvětvený Ci-₈ alkyl nebo atom halogenu, výhodně atom chloru, nebo solvát nebo jeho sůl.

p f θ dno s t ně j e“Rr v*poloze“pár a’nebe metat**

Příklady R_1;. a R₂ jsou methyly nebo dohromady tvoří pyrrolidinyl.

Příklady R₃ a R₄ jsou atomy vodíku.

Příklady R₅ jsou hydroxyskupina a methoxyskupina.

Příklady R₆ jsou skupiny vzorce CONEt₂, CON(-CH₂-)₄ a CON(iPr)₂.

Příkladem R₇ je atom vodíku.

První skupina upřednostňovaných sloučenin obecného vzorce I obsahuje sloučeniny, kde každý R₅ a R₄ představuje atom vodíku nebo C_w alkyl, přednostně methyl a Ri, R₂, R₅, R_sa R- mají význam jako je definován výše pro obecný vzorec I.

Druhá upřednostňovaná skupina sloučenin obecného vzorce I zahrnuje sloučeniny, kde R₅ je hydroxyskupina nebo Ci_₆alkoxyskupina, přednostně methoxyskupina, R_lz R_2/ R₆ a R₇ mají význam jako je definován výše pro obecný vzorec I a každý R_?a R₄ představuje atom vodíku nebo C_x-₆ alkyl.

Zvláště upřednostňovaná skupina sloučenin obecného vzorce I zahrnuje sloučeniny, kde R₆ je skupina -C(Z)-R₈, kde R_g je NR₉Río,' Rg a Ri₀ mají význam jako je. definován výše pro obecný vzorec I, Z představuje atom kyslíku, Ri, R₂, a R₇mají význam jako je definován výše pro obecný vzorec I,

každý R₃ a R₄ představuje atom vodíku nebo C>₆ alkyl a R₅ je hydroxyskupina nebo Ci-₆ alkoxyskupina.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli nebo solváty jsou výhodně ve farmaceuticky přijatelné nebo úplně čisté formě. Farmaceuticky přijatelnou formou se míní mimo jiné farmaceuticky přijatelný' stupeň čistoty,nepočítáje *běžné'farmaceutické“přísadyr^jako*ředidla a nosné “'látky^a*—· nezahrnujíce materiál považovaný za toxický v normálních dávkových hladinách.

V podstatě čistá forma bude obvykle obsahovat nejméně 50 % (vyjma běžných farmaceutických přísad), výhodně 75 %, výhodněji 90 % a ještě více výhodně 95 % sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli nebo solvátu.

Jednou upřednostňovanou farmaceuticky přijatelnou formou je krystalická forma, včetně takové formy ve farmaceutickém prostředku. V případě solí a solvátů musí být přídavné podíly iontů a rozpouštědla také netoxické.

Příklady farmaceuticky přijatelných solí sloučeniny obecného vzorce I zahrnují adiční soli s kyselinami, které patří mezi obvyklé farmaceutické kyseliny, například kyselinu maleinovou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou, octovou, filmařovou, salicylovou, citrónovou, mléčnou, mandlovou, vinnou, jantarovou, benzoovou, askorbovou a methansulfonovou.

Sloučeniny obecného vzorce I existují ve . dvou geometricky izomerních formách, E a Z, a vynález zahrnuje obě tyto formy, stejně jako na jejich směsi.

Kromě toho sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat ve více než jedné stereoizomerni formě a vynález zahrnuje všechny takové formy, stejně jako jejich směsi, včetně racemátů.

Vynález také poskytuje ' způsob přípravy sloučenin obecného-vzorce*!·,“kteřý^spočívá*v^r tora7~že seprovede reakce¹“

sloučeniny obecného vzorce IV

(IV) ve kterém

R'₅ až R'? jsou R₅- až R₇, jak jsou definovány pro obecný vzorec I nebo skupina nebo atom převeditelný na R₅ až R?/ s ylidem obecného vzorce

RiRsNCHsCHzP^hsBr’ nebo fosfonátem obecného vzorce (EtO) ₂POCH(R) 4-COOEt (EtO) ₂POCH₂-COR₃ (A) (B) nebo

ÍC) • · v přítomnosti báze, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia

4*Ί·τ4

ve kterém

R'l až R'₄ jsou Ri až R₄, jak jsou definovány pro obecný vzorec I nebo skupina nebo atom převeditelný na Ri až R₄;

s timito následujícími podmínkami:

- když se sloučenina obecného vzorce IV podrobí reakci s fosfonátem obecného vzorce B, výsledný ester se podrobí / následné redukci na odpovídající alkohol, který se po aktivaci vhodnou odštěpitelnou skupinou podrobí reakci s aminem obecného vzorce NHR^, ve kterém R_x a R2 máji význam jako je definován výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia;

- když se sloučenina obecného vzorce IV podrobí reakci s fosfonátem obecného vzorce C, vznikající intermediární keton se podrobí následné redukční aminaci za použití aminu obecného vzorce NHRiFb, ve kterém R], a R? mají význam jako je definován výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia, a popřípadě se potom provede jeden nebo několik těchto kroků:

a) kde R\ až R'₇ jsou jiné než R_x až R₇, převede se některý z R'i až R'₇ na R_x až R? , aby vznikla sloučenina obecného vzorce I;

b) kde R'i až R'₇.jsou R_x až R₇, převede se některý z R_x až R₇na* j iný“R_x až R-7J aby“vznikla* sloůčenihá“'obecnéhó'^-vzorce* 1;**^

T-.

c) připraví se sůl nebo solvát sloučeniny obecného vzorce I.

Obecně sloučeniny obecného vzorce. I se mohou připravit způsoby znázorněnými v dále uvedených' obecných reakčnich schématech, nebo jejich obměnou, za použití snadno dostupných výchozích materiálů, reakčnich činidel a obvyklých syntetických postupů. Jestliže je požadován zvláštní enantiomer sloučeniny podle tohoto vynálezu, může se syntetizovat, pokud se výjde z požadovaného enantiomeru výchozího materiálu a provedou se reakce nezahrnujících procesy racemizace, nebo se může připravit chirální syntézou nebo derivaci chirální pomocnou látkou, kde se výsledná diastereoizomerni směs oddělí a pomocná skupina se odštěpí, aby se dostaly požadované enantiomery. Podle jiného provedení se sloučeniny obecného vzorce I mohou rozdělit na své enantiomery vytvořením diastereomerních solí s odpovídající opticky aktivní kyselinou, následně rozštěpením frakcionovanou krystalizací a poté opětovným získáním čistých enantiomerů. Jestliže je požadován konkrétní geometrický izomer E či Z, může se výhodně syntetizovat za použití obvyklých syntetických postupů, nebo se může dělit obvyklými chromatografickými či krystalizačními technikami ze směsi dvou E/Z izomerů.

	•	• ·	* ·
• ·	• ·	• ·	•		• ·
• ·	•	• ·	··*	• ·	. ··
					• *	_t
• ·	•	9 ·	• ·	•	• ♦
	♦ ··	• «	• ·	*	• ·

Syntéza sloučenin obecného vzorce

IV je popsána ve schématu 1.

Ketony obecného vzorce IV jsou získány podrobením aromatického aldehydu obecného II reakci s derivátem lithia obecného vzorce. III. Vznikající karbinol se oxiduje za použiti***'PDC“ V^CHjCl^ňebo^pópřípadě^za^-póňžití Swernova postupu.

Schéma 1

(ii) díl) ²¹ oxidace

1) BuLi. -55°. THF

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R₃. a R₄představují vodíky, se mohou získat reakcí ketonů obecného vzorce IV s ylidy trifenylfosfonia, jak je popsáno ve schématu 2.

Schéma 2 (IV) . R.RjNCHjCH.PPh, Br

Bud. THF >

Δ

(I)

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R« znamená methyl, se mohou připravit dále znázorněnými Wittigovými postupy, kdy se vychází z ketonů obecného vzorce IV a substituovaných fosfonátových soli, aby se získaly nenasycené estery obecného vzorce V. Následná redukce použitím NaBH₄ v terč.-butanolu/methanolu dává allylalkoholy obecného vzorce VI, které mohou být převedeny na sloučeniny '“^obecného’“ vzorce* Γ 'mesylátem^ýMsCD^^za^použiti^přislušně'“

Y substituovaného aminu (viz schéma 3).

V i

Schéma 3

Sloučeniny obecného vzorce

I, ve kterém R₃ znamená methyl, se mohou připravit podle

Emmonsova postupu, kdy se vychází z

IV a substituovaných fosfonátových nenasycené ketony obecného vzorce dále zmíněného Hornerketonů obecného vzorce solí, aby se získaly

VII, které mohou být převedeny na sloučeniny obecného vzorce I cestou redukční aminace za použití příslušného substituovaného aminu a vhodného hydridu, jako je NaCNBH₃ (viz schéma.4).

*·

Schéma 4

Jestliže skupiny R₆ v obecném vzorci I nejsou chemicky slučitelné' s výše uvedenými, reakčními schématy (například . jestliže představují C.i-₈OOC- nebo Ci-_s.CO-), konečné sloučeniny obecného vzorce I' a’I' se mohou získat přeměnou odpovídajících amidů (R₆ znamená' CONRgRxo.) '.na·' příbuzné kyseliny (sloučeniny vzorce VIII) hydrolýzou. Výsledné kyseliny se mohou převést na acylčhloridy pomocí SOC12 nebo (COC1)₂ v CHiCl? a. potom podrobit reakci s příslušnými alkoholy, aby se získaly estery obecného příslušnými dialkylzinečnatými' deriváty, ketony obecného vzorce I' ' .

Schéma 5 . .·«.'·, 1 vzorce I , nebo s aby .se získaly

socig ^ηΦ° (COCl)z

Sloučeniny obecného vzorce I''', ve kterém R? je? methoxyskupina, mohou být demetylovány například za použiti. BBr₃ v CH₂C1₂ jako v rozpouštědle, nebo alternativně za použiti (CH₃)₃SiCl/NaI ve vroucím CH₃CN, aby se získaly jiné sloučeniny obecného vzorce I,. ve kterém R₅ je hydroxyskupina,, jak ukazuje schéma 6.

Schéma 6

mohou

Sloučeniny vzorce I být převedeny na své farmaceuticky přijatelné soli reakcí s příslušnými organickými nebo minerálními kyselinami.¹

Solváty sloučenin vzorce I se mohou tvořit krystalizací nebo rekrystalizací z příslušného rozpouštědla. Například hydráty se mohou tvořit krystalizací 'či 'rekrystalizací z vodných roztoků, nebo roztoků v organických rozpouštědlech s. obsahem vody.'

1*1 uhnili l IIM .·.* ... 1· wyhH 1' l ................ |ιι'ΙΙ ΐρ,ί< |if ' rul li „i llUfiii M*

Také soli nebo solváty sloučenin obecného vzorce I, .1 které nejsou farmaceuticky přijatelné, mohou být užitečné *

jako meziprodukty při přípravě farmaceuticky přijatelných

—A

solí nebo solvátů. Proto takové soli nebo solváty také tvoří součást tohoto vynálezu.

Obecně sloučeniny obecného vzorce I, působící jako'. selektivní ligandy δ receptorů, mohou, být užitečné jako-i.

analgetika a imunosupresíva k prevenci rejekce orgánového transplantátu' . a kožního štěpu, . antialergické' a ?.

protizánětlivé prostředky, ochrana, mozkových buněk, k * ošetřování ábúzu léků a alkoholu, ke sníženi sekrece žaludku,. _r k ošetřováni průjmů, kardiovaskulárních a respiračnich onemocnění, kašle, mentálních poruch, epileptických záchvatů a jiných neurologických poruch (níže uvedeny jako stavy). Obecně, aktivita sloučenin vzorce I jako δ agonistů ve standardních testech ukazuje, žé jsou potenciálního terapeutického využití jako .analgetických prostředků ke zlepšení či snížení bolesti.

Proto tento vynález také poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát k použití jako účinnou terapeutickou látku.

Tento vynález dále poskytuje farmaceutický přípravek sestávající ze sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu a z farmaceuticky přijatelné nosné látky.

• s

Tento vynález také poskytuje použití sloučeniny·' obecného vzorce I nebo její farmaceutický přijatelné soli ý_JLI1 ...DRhn, solvátu k výrobě léku*pro*ošetřování-*stavů:—^**^*<m*^-***w·*· ,,·. ·. - - ·· -

Takový lék a přípravek podle tohoto vynálezu může být připraven smísením sloučeniny podle vynálezu s příslušnou > nosnou látkou. Může obsahovat ředidlo,· pojivo, plnivo, rozvolňovadlo, ochucovadlo, barvivo, mazivo nebo konzervant' obvyklého druhu.

·, ·#ί

Tyto obvyklé excipienty mohou být využity například při přípravě přípravků známých prostředků pro ošetřování stavů.

Přednostně je farmaceutický přípravek -podle tohoto vynálezu.v jednotkové dávkové formě a ve formě přizpůsobené k použiti v lékařské nebo veterinární oblasti. Například tyto přípravky mohou být v balené formě a doprovázeny psanými či tištěnými instrukcemi pro použití jako činitel k ošetřování stavů.

Vhodné dávkovači rozmezí pro sloučeniny podle tohoto vynálezu závisí na použité sloučenině a na stavu pacienta. Bude také záviset, mimo jiné, na vztahu síly schopnosti absorpce a na frekvenci a cestě podáni.

Sloučenina nebo přípravek podle tohoto vynálezu může být zpracován pro podání kteroukoliv cestou a je přednostně * e v jednotkové dávkové formě nebo ve formě, která se může člověku jako pacientovi podat v jediné dávce. Přednostně je přípravek vhodný pro perorálni, rektální, topické, parenterálni, intravenózni nebo intramuskulárni podání. Přípravky mohou 'být určeny k poskytnuti pomalého uvolňování . účinné látky.

« Přípravky mohou být^napríklád^vé^formětablet',“*kapsli') sáčků, ampull, prášků, granulátů, pastilek,

rekonstituovatelných prášků nebo tekutých přípravků, například roztoků nebo suspenzi, nebo čípků.

Přípravky vhodné

I například pro perorálni podáni, mohou obsahovat obvyklé excipienty jako pojivá, například sirup, arabskou gumu, želatinu, sorbitol, tragant nebo polyvinylpyrrolidon; .plniva, například laktózu, sacharózu, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol či glycerin; mazadla pro tabletování, například stearát hořečnatý; rozvolňovadla, například škrob, polyvinyl-pyrrolidon, natriumglykolát škrobu nebo mikrokrystalickou celulózu; nebo farmaceuticky přijatelné stabilizační příprávky, jako laurylsíran sodný. .. _ ... ... . .................

Pevné prostředky se. mohou získat· obvyklými způsoby míšení, plnění, tabletování nebo podobně. Opakované procesy míšení se mohou použít k rozptýlení účinné látky v celých těchto prostředcích při použití velkých množství plniv. Jeli prostředek ve formě tablety, prášku nebo pastilky, . může se použita libovolná vhodná nosná látka pro přípravu pevných farmaceutických prostředků, příklady jsou stearát hořečnatý, škrob, glukóza, laktóza, sacharóza, rýžová mouka a křída. Tablety se mohou obalit způsoby dobře známými v běžné

4		*4		44
♦ 4	• «		4 4	4	•
•		• •4	4 4		··
4 , ·	• ·	• 4	4 *4 4	4	4
«	•	4 ·	•	*	•
	··	··	4*		··

farmaceutické praxi, hlavně enterosolventním povlékánim.

Prostředky například mohou být také ve formě polykací kapsle, *

želatinové, obsahující sloučeninu, je-li

- Φpožadováno, s nosnou látkou či jinými excipienty.

Prostředky pro perorální podání jako kapaliny mohou být

J X.

ve ’formě například emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou -být *· přítomny jako suchý*produktpro‘*’řěkonstiťuci^Jvodou^r'či'’’ jinými vhodnými vehikuli před použitím, prostředky mohou obsahovat běžné přísady, činidla, například sorbitol, sirup,

Takové kapalné jako suspenzni methylcelulózu, želatinu, hydroxyethylcelulózu, karboxy-methylcelulózu, gel stearátu hlinitého, hydrogenované pokrmové tuky; emulgačni přípravky, například lecitin, monooleát sorbitanu nebo;

arabskou gumu; vodná. či nevodná vehíkula, mezi která se· zahrnují jedlé oleje, například mandlový olej, frakci.onovaný kokosový olej, olejovité. estery, například estery glycerinu či propylenglykolu nebo ethanolu, glycerin, vodu, nebo normální fyziologický roztok; konzervanty,' například methylp-hydroxybenzoát nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou; a je-li požadováno, běžná ochucovadla či barviva.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se také mohou podávat jinak, než perorální cestou. Ve shodě s obvyklým farmaceutickým postupem se mohou farmaceutické prostředky připravit například pro rektální podáni jako čípek. Také se mohou formulovat pro předložení v injekční formě ve vodném nebo nevodném roztoku, suspenzi nebo emulzi ve farmaceuticky přijatelné kapalině, například sterilní apyrogenní vodě, nebo v parenterálně přijatelném oleji nebo směsi kapalin. Kapalina může obsahovat bakteriostatické přípravky, antioxidanty a jiné konzervan-ty, pufry nebo soluty k

44 «	•	•	4	4«	•	w « 4	4	4
•	•	♦		4	4« ·	• 4	• 4
•	•	4 **	4	4	4 ♦	• 44»	4	4
•	•	•		4	4 ·	•	4	•
• 4				»·	• 4	4«	' ··

udržení izotonického roztoku s krvi, zahušťovadla, nebo suspendačni přípravky přísady. Takové formy formě jako ampule nebo v injekce, j iné farmaceuticky přijatelné budou přítomny v jednotkové dávkové zařízení k .jedinému zavedení nebo v násobných dávkových formách jako láhve, 'ze kterých lze příslušnou dávku odebrat, nebo jako pevné formy nebo koncentráty, které se mohou použít pro přípravu..

_inj ekčních.připravků *r*r

Sloučeniny podle tohoto' vynálezu se mohou také podat inhalačně, nosní či orální cestou. Takové podání se může uskutečnit sprejovým přípravkem, obsahujícím sloučeniny podle tohoto vynálezu a vhodné nosné látky, popřípadě suspendované například v uhlovodíkovém propelentu.

Upřednostňované sprejové přípravky .sestávají z mikronizovaných částic sloučeniny v kombinaci s povrchově aktivní látkou, .rozpouštědlem nebo dispergačním činidlem, aby se předešlo sedimentaci suspendovaných částic. Přednostně velikost částic sloučeniny činí okolo 2 až 10 pm.

Další způsob podáni sloučenin podle tohoto vynálezu Zahrnuje ' transdermální uvolňováni za použití přípravků tvořených náplastí lepivou na kůži. Výhodné přípravky sestávají ze sloučeniny podle tohoto vynálezu dispergované v adhezívní samolepící vrstvě, která lne na kůži, čímž uvolňuje sloučeninu, aby difundovala z adhezívní vrstvy skrz kůži, pro dopravení pacientovi. Pro konstantní poměr perkutánní absorpce se mohou použít adhezívní samolepící vrstvy známé v oboru, jako přírodní kaučuk nebo silikon.

Jak je zmíněno výše, účinná dávka sloučeniny závisí na ♦ · použité zvláštní sloučenině, stavu pacienta a na frekvenci a cestě podávání. Jednotková dávka bude, obvykle obsahovat 2 0 až 1000 mg a přednostně bude obsahovat 30 až 500 mg, zvláště 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 nebo 500 mg účinné sloučeniny. Prostředek se může podat jednou nebo vícekrát denně, například 2, 3, 4-krát denně a celková denní dávka bude pro dospělého člověka o hmotnosti 70 kg normálně » , v* rozmezí *-100 až 3000-mg-.-*Podle-*-jiného'· provedení··”jednotková '— * · .

dávka bude obsahovat 2 až 20 mg účinné látky a, je-li požadováno, bude podána ve více dávkách, aby poskytla výše zmíněnou denní dávku.

U sloučenin podle tohoto vynálezu se žádné nepřijatelné toxické účinky neočekávají, jsou-Li podány v souladu s tímto: vynálezem.

Tento vynález také poskytuje způsob pro ošetřováni nebo profylaxi stavů u savců, zvláště lidí, která spočívá v podání léčebného nebo profylaktického účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu savci, který to potřebuje.

Aktivita sloučenin podle . tohoto vynálezu jakoselektivních δ ligandů se stanovuje vazebnými studiemi radioligandů, jak je popsáno· dále.

Myší mozkové membrány byly preparovány, jak popsal Kosterlitz (Br. J. Pharmacol., 73, 939 (1981)). Vazba výhodného δ ligandu [³H] / [D-Ala², D-Leu⁵]-enkefalin (DADLE) byla hodnocena při jeho K- koncentraci (1,3 nM) v přítomnosti 40 nM neznačeného μ ligandu [ D-Ala², MePhe⁴, Gly-ol⁵] enkefalin (DAMGO). Vazby δ ligandu [³H]-DAMGO (Eur. J.

Pharmacol., 166, 213(1989)) a κ ligandu [³H]-U69593 (Excerpta Medica, 1990, 211) byly provedeny v 0,5 nM. Nespecifické vazby byly určeny v přítomnosti naloxonu (10 μΜ) pro všechny testované ligandy. Vazebné údaje.byly, vyjádřeny jako procenta inhibice a upraveny podle této rovnice: f (x) =100X/(IC₅o+X), kde X jsou hodnoty koncentrace chladného léčiva. Získané IC50 se použilo k výpočtu 'inhičičnícii 'konstant (Ki) podle’ CherígoVa a Prusoffova vztahu

(Biochem. Pharmacol., 22, 3099(1973}).

Aktivita δ agonistů/antagonistu sloučenin podle tohoto vynálezu se stanovuje biologickými testy na chámovodu myší (MVD), jak je popsáno níže.

Chámovody se získaly z myší kmene CD-1 a byly suspendovány v pufru zbaveném horečnatých ionů při 37°C. Tkáně byly elektricky, stimulovány průběhy impulsů s následujícími parametry: trvání vedení 50 ms, trvání stimulů 2 ms, frekvence stimulu 50 Hz, maximální napětí 60-70 V,, frekvence vedení 0,1 Hz. Koncentraci odpovídající křivky byly pro· každou, sloučeninu sestaveny kumulativně. Lineární regresní, analýza- a koncentrace IC₅₅ byly stanoveny ·-podle Tallarida a Murraye (Manual of Pharmacological- Calculations, Sprínger Verlag NY, 1981) .

Nejúčinnějši sloučeniny popsané v tomto vynálezu ukázaly afinity k 5 receptorům v rozsahu 0,5 až 200 nM s δ selektivitou v rozmezí 10 až 1500-krát vzhledem k ostatním typům opioidních receptorů. Tyto sloučeniny také ukázaly silné vlastnosti δagonistů nebo antagonistů v MVO preparátu. Selektivní δ agonisté (antagonizovaní selek- tivním δ antagonistou naltrindolem) ukázaly IC50 v rozmezí 1 až

500 nM. Například sloučenina z příkladu 2 ukazuje =

2,5 nM; K_i(l/K_iS = 350 a K_ik/K_iS = 2500; v MVD biologickém testu ukazují IC50 = 30nM.

Testy abdominální konstrikce u myši (MAC) (Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957)), švihání ocasem u myší (MTF) (J. Pharm. Exp. Ther., 72, 74 (1941)) a švihání ocasem u'mýší**v*hořké vodě (MTF-WW)^(Lifé*S'ci7, 39¹, ' 1795 ( 198'6J’) byly použity ke stanovení antinociceptivní aktivity sloučenin podle tohoto vynálezu.

Příklady provedení vynálezů

Dále zařazené, přípravy ukazují syntézu meziproduktů,· přičemž způsoby A, B a C ukazují přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu zde popsaných pro vybrané příklady. Tyto sloučeniny jsou shrnuty, v chemické tabulce 1 podle způsobu syntézy použitého pro každý příklad. Analytické údaje jsou shrnuty v tabulce 2.

PŘÍPRAVA 1

N,N-Diethyl-4-(3-methoxybenzoyl)benzamid ml (96 mmol) 1,6N roztoku n-butyllithia v n-hexanu se pomalu přidávalo pod. dusíkovou atmosférou a při -55 °C k roztoku 18 g (96 mmol) 3-bromanizolu ve 200 ml bezvodého THF. Po 2 h se roztok přidal zaváděcí trubičkou do roztoku

19,7 g (96 mmol) N,N-dietyl-4-formylbenzamidu ve 200 ml bezvodého THF. Reakční směs se nechala přes noc ohřát na teplotu místnosti a potom se reakce přerušila přidáním nasyceného roztoku NH₄C1. Vodná fáze se extrahovala diethyletherem. Organická fáze se vysušila Na₂SO₄ a

rozpouštědlo odpařilo ve vakuu. Surová reakční směs se použila v následujícím kroku syntézy bez dalšího čištění. Roztok 15,3 ml dimethylsulfoxidu v 45 ml CH2CI2 se pomalu přidával v dusíkové atmosféře a při -55 °C k roztoku 9 ml oxalylchloridu ve, 200 ml CH2CI2. Po 2 min se přidala surová reakční směs získaná v předchozím kroku a rozpuštěná v 90 ml CH2CI2/ po 15 min... se následovně přidalo 65 ml EtaN. Reakční

...— „směs.. se«i2.h-nechala. ohřívat-na-.teplotu*mistnost i 'a- potom/se—** reakce přerušila přidáním 500 ml vody. Organická fáze se oddělí a promyje 10% roztokem HC1, potom vysuší Na₂SO₄ a rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Surová reakční směs se čistila velmi rychlou chromatografii, ρσί . eluováni diethyletherema hexanem v poměru 9:1. Tak se dostane 12,5 g sloučeniny pojmenované v,nadpisu.

IČ cm^-1 (KBr): 2980, 1660, 1620, 1580 cm'¹.

MS (El) m/z: 312,0 (M+l) .,

NMR 300 MHz (CDCI3) : 57,8 (m, 2H); 7,5-7,1 (m, 6H) ; 3,8 (s·, 3H); 3,5 (m, 2H) ; 3,2 (m, 2H); 1,2 (m, 6H) .

Dvě další sloučeniny se získaly analogicky:

N-[4-(3-methoxybenzoyl)benzoyl]pyrrolidin,

IČ cm^-1 (Kbr) : 2980, 2880, 1660, 1620 cm^-1.

N, N-Diizopropyl-4-(3-methoxybenzoyl)benzamid,

IČ cm^-1 (Kbr): 2970, 2840, 1665, 1620 cm’¹.

PŘÍPRAVA 2 (E,Z)-N,N-Diethyi-4-[/2-ethoxykarbonyl-l-(3-methoxy-fenyl)/1-ethenyl]benzamid * v λ . 2,1 g (52 mmol) 60% suspenze NaH v minerálním oleji se >,-/. * suspendovalo ve 100 ml bezvodého THF pod dusíkovou ' atmosférou. Směs se ochladila na 5 °C a přidalo se 10,3 ml (52 mmol) triethylfosfonoacetátu. Po 15 min se přidal roztok

5,4 g (17,3 mmol)' N,N-dietyl-4-(3-meťhoxybenzoyl)benzamidu v 50 ml bezvodého THF. Reakční směs se vařila pod zpětným chladičem 8 n , potom vlila do vody a extrahovala ** ethylaceťáteirT. ' Organická**faze^^šě** vysušila' ’ Na₂SOr”“a*~ rozpouštědlo odstranilo ve vakuu. Surová reakční. směs se čistila velmi rychlou chromatografií, s extrakcí směsí diethyletheru a hexanu v poměru 9:1. Dostane se 5,9 g sloučeniny podjemované v nadpisu.

IČ cm'¹ (čistý): 2980, 1720, 1630,- 1425 cm’¹. ·

MS (El) m/z: 380, 1 (M-l) .

NMR 300 MHz (CDC1₃) : 57,4-7,2 (m, 5H); 6,9-6,7 (m, 3H) ; 6,35 (s, 1H) ; 4,1 (q, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,6-3,2 (m, 4H) ;

1,3-1,1 (m, 9H) .

PŘÍPRAVA 3 (E, Z) -N,N-Diethyl-4-[/3-hydroxy-l-(3-methoxyfenyl)/-1propenyl]benzamid . . ..... . . . . .

7,2 g- (19 mmol) (E,Z)-N,N-diethyl-4-[/2-ethoxykarbonyl-1-(3-methoxyfenyl)/-1-ethenyl]benzamidu se rozpustilo v 90 ml terciálního butanolu pod dusíkovou atmosférou. Přidalo se 1,1 g (28 mmol) NaBH₄ a reakčnísměs se vařila pod zpětným chladičem. 15, 4-ml methanolu se přidalo v průběhu 1 h a po 2 h refluxování se reakční směs ochladila vodou a rozpouštědlo odpařilo ve vakuu. Odparek se vnesl do vody a extrahoval ethylacetátem, potom se organická fáze vysušila Na2SO₄ a rozpouštědlo odpařilo ve vakuu. Surová » ·

reakčni směs se čistila velmi rychlou chromatografií, při eluováni diethyletherem. Tak se došlo k 2,5 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

IČ cm^-1 (čistý) : 3400, 2980, 1620, 1430 cm'¹.

MS (El) m/z: 339, 1.

NMR300 MHz (CDCI3) ? Ó 7,5-7,1 (m, 5H); 6,9-6,6 (m, 3«) ; 6,25 _ . (m,. ,1H),;„4,2. (m, 2H) ;-3, 8»(.s,-3H) ;--3, 6-3,2 *(m_z*4H )’,·>——.....^..

1,3-1,1 (m, 6H) .

ZPŮSOB A

PŘÍKLAD 1: (E,Z)-Ň,N-Diethyl-4-[/l-(3-methoxyfenyl)-3pyrrolidin-1-yl /-1-propenyl ] benzamid

0,9 ml (6, 6 mmol) Et₃N a 0,5 ml (6, 6 mmol) methylsulfonylchloridu rozpuštěného v’ 5 ml CH₂C1₂ se přidalo pod dusíkovou atmosférou a při 10 °C k roztoku 1,4 g- (4,1 mmol) (E, Z)-N,N-diethyl-4-[/3-hydroxy-l-(3-methoxyfenyl.)/-1propenyljbenzamidu ve 14 ml CH2CI2. Po 90 min se reakčni směs vlila do vody a organická fáze se vymyla nasyceným roztokem NaCl a vysušila Na₂SO₄. Rozpuštědlo se odpařilo ve vakuu a odparek se rozpustil v 15 ml toluenu. Přidalo se 1,6 ml pyrrolidinu a reakčni směs se zahřála.přes noc na 90 °C. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu, výsledný zbytek se převedl do kyselé oblasti pH 5% roztokem HC1 a vodná fáze se extrahovala diethyletherem, potom se upravila na. zásaditou hodnotu pH 15% roztokem NaOH a extrahovala erthlacetátem. Organická fáze se vysušila Na₂SO₄ a rozpouštědlo odpařilo ve vakuu. Surová reakčni směs se čistila velmi rychlou chromatografií, při eluováni směsi CH₂C1₂, methanolu a koncentrovaného NH₄OH v poměru 90:7:0,7. tak se dostalo 1,2 g sloučeniny.

ZPŮSOB B

PŘÍKLAD 2: (E)-N,N-Diethyl-4-[/l-(3-hydroxyfenyl)-3-pyrrolidin-l-yl/-l-propenyl]benzamidcitrát a

PŘÍKLAD-^3 :—'(Z) -N,N-Diethyl-4-[/1- (3-hydroxyfenyl) -3-pyrro1idiη-1 -yl / -1 -propenyl ] ben z amidci trá t

1,7 ml (18,3 mmol) bromidu, boritého se rozpustilo v 45 ml bezvodého CHC'l₃ pod dusíkovou atmosférou. Při teplotě místnosti se po kapkách přidal roztok 1,2 g (3,0 mmol) (E,Z)-N,N-diethyl-4-[/1-(3-methoxyfenyl)-3-pyrrolidin-l-yl/l-propenyl]benzamidu rozpuštěného ve 20 ml bezvodého CHCI-,. Po 2 h se roztok vlil na ledovou tříšť obsahující 5 ml koncentrovaného NH^OH. Vzniklá směs se míchala 20 min, potom se fáze oddělily a vodná fáze se extrahovala CH2CI2· Spojené organické extrakty se vysušily Na₂SO< a rozpouštědlo odpařilo ve vakuu. Surová reakční směs se čistila velmi rychlou chromatografii, při eluováni směsí CH₂C1₂, methanolu a koncentrovaného NH₄0H v poměru 86:10:0,6. tak se dostalo 0/9 g produktu s větším R_f , identifikovaného jako (E)-N,Ndiethyl-4-[/1-(3-hydroxyfenyl)-3-pyrrólidin-l-yl/-l-propenyl]benzamid. Tento produkt sé rozpustil ve směsi acetonu a methanolu, přidalo se ekvimolární množství bezvodé kyseliny citrónové, rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a vznikající pevná látka sé triturovala diethyletherem. Tak se dostalo 1,1 g žádaného produktu. Pokračující elucí se získalo 0,36 g produktu s menším R_f, identifikovaného jako (Z)-N,N-diethyl-

4-[/1-(3-hydroxyfenyl)-3-pyrrolidin-l-yl/-l-propenyl]benzamid. Tento produkt se rozpustil ve směsi acetonu a v *

methanolu, přidalo se ekvimolární množství bezvodé kyseliny citrónové, rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a vzniklá pevná látka se triturovala diethyletherem. Tak sě dostalo 0,43 g žádaného produktu.

Způsob C * PŘÍKLAD ¹ 4 : (E, Z) -Ν’, N-Diethyl“4- [/3-diinethylamino-1 - (3methoxyfenyl)/-1-propeny1]benzamidci trát ml (11,3 mmol) 1,4N roztoku n-butyllithiav hexanu se při teplotě místnosti a pod dusíkovou atmosférou po kapkách přidalo k suspenzi 4,67 g (11/3 mmol) dimethylaminoethyltrifenylfosfoni.umbromidu ve 30 ml bežvodého THF. Po 20 min., se přidal roztok 1,17 g (3,8 mmol) N,N-diethyl-4-(3-methoxybenzoyl)benzamidu v 10 ml bežvodého THF. Reakční směs se vařila pod' zpětným chladičem, po donu 4 h a potom se vlila do vody. Fáze se oddělily a vodná vrstva se extrahovala, ethylacetátem. Organická fáze se . vysušila Na₂SO₄ a.· rozpouštědlo odstranilo ve vakuu. Surová reakční směs se čistila velmi rychlou chromatografií, při eluování směsí CH₂C12^ methanolu a koncentrovaného. NH₄0E v poměru 90:7:0^7.. Tak se dostalo 1,1 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako volné báze. 0,3 g produktu se rozpustilo ve směsi acetonu a methanolu, přidalo se ekvimolární množství bezvodé kyseliny citrónové, rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a vznikající pevná látka, se triturovala -diethyletherem. Tak se dostalo 0,25 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

Tabulka • Μ

ríZ

X

K

X

B

K

B |

Cl

C4

N

i

<*

*

r

μ

Ί7

μ

t

M

|

tu

£b

Du

Ě

P

X

1

|

4J

JJ

u

JJ

u

0

•r!

μ

!

ω

úl

w

W

[z]

ta

|.

z

Z

z

Z

z

Z

z

o

u

(3

o

p

o

O

0

o

í

u

rj

u

υ

o

u

υ

u

|

ec

ά

á

a

i.

a

ά

ů.

a

□.

CL

1 o,

ďj

Φ

X

K

ib X

X

_KJ

m 2

Φ 5

X

x· C

o

u

< >

(J

tt

X

B

X

B

M

K

X

ΓΊ

íX

EC

X

K

X

Z

X

Z

B

X

ta

i?

1 T

r

T

rp

Φ

CJ

<υ

0)

<u

M

ta¹

X

Z

z

Z

E

s

6

δ

• rl * ec

1

***

φ._ X

,s

·-

Φ. z

0J R X.

Φκ

Ol * E

M:-> m

1 !—i

1 ta

í

1

ta 1

r4

ta X

ta !

1 1-4

1 r4

nyl

rH

t~!

,___,

1

Φ

>>

•s.

r-l

>

K~

·—1

\

-v

'μ

G

£

|·

>1

λ

>.

Φ

Ί)

c

ta

c

Ή

X

U-i

H

qj

>1

ϋ

73

c

Í4-I

U

i*!

ta

•H

S

<υ

<V

1

ta

u

(—1

73

Ό

X

ta

ř-4

1

Φ

μ

0

•rt

ta

u

>1

1

!—t

1-4

&

73

μ

r4

ta

x;

X

1

U

í_t

O

0

jj

υ

<J

co

ta

u

Li

Ů)

μ

1—4

___

-

1

a

Lr

Μ

£

73

*□

>>

r-l

i—1

co

CO

1

>,

1

>1

>

£

s

>1

f-4

v

co

U-

LL

co

Ji

x:

Φ

fi

C

1

i

s_-

1

t

MJ

tD

0

rH

co

oo

1

co

S

U-4

U-1

G

|

Λ

i—1

1.

i—1

>—1-

—J·

X

>

í?

□

>1

1

0

M

c

G

0

C

H

1—1

0

1—1

f-t

ω

Ό

ίη

—

1>

g

i

1

μ

r-|

fi

U-l

c

Ή

O

0

Φ

Ή

73

>,

OJ

iXŽ

>

<y

n

d

c

£

>1

>>

ta

i—

<i)

*

4-1

čij

•H

1

4Z

μ

>,

>3

N

'J

S

š

1—

F

z±

co

1

μ

1

ta

a)

_c

X

nj

--·

<n

’(U

m

Ξ

JJ

ta

O

o

JÍ

i—1

r-l

1

—

Li

μ

Ή

Φ

g

11

Li

JJ

í>-

!—i

1

μ

1

ta

73

E

e

σ

Π

dl

jZ

-C

1

r+

μ

1-4

•r|

•H

1

>

c

U

JJ

0

1

ϋ

1

0

ťO

73

co

Λ

•rl

ΰ>

íU

ϋ

μ

o

C

0

1

y

**

73

c

s

•μ

•<4

c

•Η

—,j

ro

<0

1

00

co

1

S

73

•H

O

rl

Ό

•'-,

ta

4-1

JJ

07

JJ

73

JJ

oj

•rl

E

•rl

h

rl

T

1—

t

OJ

-OJ

<U

t

1

>rtj

I-*

r—1

<η

r4

OJ

r—|

I

l—l-

r-l

<-J

ta

i-l

1—1

i-l

co

fO

i-

s

0

i—i

0

rH

0

rH

ta

*

1

JJ

ta

|

4->

•-S.

μ

4=

μ

S

μ

>

I

«r

l—

•H

i—:

’ΪΓ

i—

1—1

•Η

μ

U

μ

z

Li

0,

73

ta

1

D

U

|

υ

t

1

O

Ql

>!

μ

>.

μ

>1

o

rt

>4

H

Q

T

Ό

4T

73

i-4

'0

c*

73

g·

73

fa

LL

Ψ

CL

<U

Cl

μ

E

0,

Ό

0.

-r

>1

H

1

•rl

>1

Ή

!

1

Ή

•H

r“i

E

r^

r-i

0.

0

A

.μ

ta

E

r-í

E

i-4

E

J=

e

£

g

73

1-4

<4

r4

i—1

0

M

μ

£

jj

ř=

μ

Š

05

μ

es

>1

ce

1

>1

a

>1

Ό

>1

N

G

Q.

OJ

•Ί3

dl

N

x:

N

J=.

N

ω

N

N!

M

co

□

1

0

1

(J

Φ

0

N

0 [J

[ J

•H

C

4->

c

ta

c

'1—I

C

-l->

a

4J

C

Xi

S>

<o

co

N

-μ

ta

M

a

Ό

'1)

!1>

tb

Φ

Ό

íV

Φ

ω

Φ

1

y

<U

Φ

73

r~i

ta

φ

ta

Ί¹

1

ta

-H

ta

•rl

1}

i

ta

•H

'/4

.a

ΤΓ

ta

'—i

ta

1

rH

ta

X

ta

73

1—1

Z

73

r-i

r—i

i

1

Z

>,

73'

n

·.

1—1

1

ta

1

ta

r—1

1

1—í

1

r4

1

rH

T

r4

•<r

H

»,

G

I

ta

z

>*

Z

z

Z·

>1

Z

>,

Z

i—l

>

I------------------------1

>4

2

Φ

Z

>.

Z

>1

1

c

<>

C

v.

a

1

u

e

£

1

a

1

í

c

1

CL

c

.—.

OJ

Φ

Z

<D

H>

2

Φ

Z

<11

r4

UJ

i—

OJ

.-k

□

z\

új

1' .

N^:

£λ

|

Q-

I

’CL'

CSI ·

q·;

1

.Λ

a.

ÍSJ

ÍL

|

a

I ·

0.

μ

f

£L

1

«.

0

--w

ϋ

x-x

J

□

_____,

0

u

U

0

o

CL

0

W

μ

W

Li

N

Li

M

μ

ta

L·

N

Li

ta

Li

ta

u

íta

1

ΐϋ

μ

KJ

^—*

a

CL

“'

ÚL

0.

i

0-

a

t—1

a.

Ώ

0

Cf)

o

<

ca

ffi

o

co

PO

o

m

CQ

o

íta

ffl

>u

o

«ta

CM

íX

i—ř

IN

c0

□3

kO

ω

σ.

r4

cta

r4

Tabulka

Claims

“- IŤ Sloučenina obecného vzorce I ve kterém

Ri a R₂ , 'které mohou být stejné nebo rozdílné, každý z nich představuje atom vodíku, přímý nebo rozvětvený Ci-₆alkyl, Č₃_₇. cykloalkyl., C₃_₇ cykloalkenyl, C₄-'₆cykloalkylalkyl, C₃-₆ alkenyl, C₃„₅ alkinyl, aryl, ' .aralkyl nebo furan-2- nebo -3-yl, nebo mohou tvořit dohromady C3-7 alkylový kruh, který může být přerušen atomem kyslíku,

R₃ a R₄které mohou být stejné nebo rozdílné, každý z nich představuje atom vodíku, přímý nebo, rozvětvený Ci-₆alkyl,

R₅ je hydroxyskupina, Ci-₆' alkoxyskupina, thiol nebo alkylthioskupina,

Re je skupina -C(Z)-Ra, kde Z je atom kyslíku nebo síry a

Rg je Cl_3 alkyl, Ci_₈ alkoxyskupina nebo NRgRio, kde Rg a R-;_o , které mohou být stejné nebo odlišné,, představuj i ' atom vodíku, přímý nebo rozvětvený Cw alkyl, C3-7 cykloalkyl, C₄_₆ cykloalkylalkyl, C3-6 alkenyl, aryl nebo aralkyl,

Kli

I · nebo-R₆ je skupina vzorce -N-C (Z) -R12, kde R_n a R12 mají stejný význam jako Rg a Rj._o, nebo společně tvoří popřípadě substituovaný- heterocyklický kruh á

Z má význam'jako je definován výše, a

R? představuje atom vodíku, přímý či ..rozvětvený Ci-₈ alkyl nebo atom halogenu,

Ί nebo- její solvát nebo její sůl.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde každý z ' R_x a R₂' představuje methyl, nebo společně tvoří pyrrolidinylovou skupinu.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde každý z Rg a R₄ představuje atom vodíku.
4. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, kde R5 představuje hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu.
5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, kde představuje C0NEt₂ , CON(-CH₂-)₄ nebo C0N(i-Pr)₂.,
6, Sloučenina, která je zvolena z: (E,Z)-N,N-diethyl-4-[/1-(3-methoxyfenyl)-3-pyrrolidin-l-yl/1-propenyl]benzamidu, (E) -N“N^diethy 1'-4- [ /1 -' (3-tíydřoxyf ěnyl)~3-pyrroliďin^ 1 -y 1 / -1 propenyl]benzamidcitrátu, (Z)-N,N-diethyl-4- [/1- (3-hydroxyfenylj-3-pyrrólidin-l-yl/-lpropenylJbenzamidcitrátu, (E, Z)-N,N-diethyl-4-[/3-dimethylamino-l-(3-methoxyfenyl)/-1propenyl]benzamidcitrátu, (Ε)-N,N-diethyl-4- [/3-dimethylamino-l-(3-hydroxyfenyl)/-1propenyl]benzamidu, (Z) -N,N-diethyl-4- [/3-dimethylamino-l-‘(3-hydroxyfenyl) /-lpropenyl]benzamidcitrátu,. .

(E,'Z) -1- [4- [3-dimethylamino-l- (3-methoxyfenyl) /-1propenyl]bezoyl]pyrrolidinu, (E)-1-[4-[/3-dimethylamino-l-(3-hydróxyfenyl)/-1propenyl]bezoyl]pyrrolidincitrátu, .

(Z)-1-[4-[/3-dimethylamino-l-(3-hydroxyfenyl)/-1-. propenyl]bezoyl]pyrrolidincitrátu, (E, Z)-N,N-diizopropyl-4-[/3-dimethylamino-l-(3methoxyfenyl)/-1-propenyl]benzamidu, (E)-N,N-diizopropyl-4- [/3-dimethylamino-l-(3-hydroxyfenyl)/1-propenyl]benzamidu a (Z)-N,N-diizopropyl-4-[/3-dimethylamino-l-(3-hydroxyfenyl)/1-propenyl]benzamidu.
7. Farmaceutický přípravek vyznačující, se tím, že sestává ze sloučeniny podle kteréhokoliv z- nároků 1 až 6 a • 9 farmaceuticky přijatelného nosiče.
8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až použití jako účinná terapeutická látka.

6 pro
9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 ' pro použití jako analgetika, imunosupresiva k prevenci rejekce órgánovéKo*’transplantátu a“*kožníhÓ™štěpu/* antialergický a protizánět1ivý prostředek, ochranný přípravek pro mozkové buňky, k ošetřováni abúzu léků .a alkoholu, ke snížení sekrece žaludků, k ošetřováni průjmů, kardiovaskulárních a respiračních onemocněni, kašle, mentálních poruch, epileptických záchvatů a jiných neurologických poruch.
10. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 při výrobě léku pro použiti jako analgetika, imunosupresiva. k prevenci rejekce’orgánového transplantátu a kožního štěpu, antialergického a . protizánětlivého prostředku, k ochraně mozkových buněk, k ošetřováni abúzu léků a alkoholu, ke sníženi sekrece žaludku, k ošetřování průjmů, kardiovaskulárních a respiračních onemocnění, kašle, mentálních poruch, epileptických . záchvatů. . a jiných neurologických poruch.
11. Způsob ošetřování a/nebo profylaxe terapeutických stavů podle nároku 10 u savců, zvláště lidi,, vyznačující se tím, že zahrnuje podání savci, který potřebuje takové terapeutické ošetřeni a/nebo profylaxy, účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6.