PL182747B1 - Nowe pochodne morfiny ze skondensowanym pierścieniem heterocyklicznym i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca - Google Patents
Nowe pochodne morfiny ze skondensowanym pierścieniem heterocyklicznym i kompozycja farmaceutyczna je zawierającaInfo
- Publication number
- PL182747B1 PL182747B1 PL95318148A PL31814895A PL182747B1 PL 182747 B1 PL182747 B1 PL 182747B1 PL 95318148 A PL95318148 A PL 95318148A PL 31814895 A PL31814895 A PL 31814895A PL 182747 B1 PL182747 B1 PL 182747B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hexahydro
- pyrrolo
- methanobenzofuro
- dimethyl
- isoquinoline
- Prior art date
Links
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- -1 3-diethylamino-propyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- HPWJBNKEBQPWNM-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12.N=CC Chemical compound C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12.N=CC HPWJBNKEBQPWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- UEGVVERPSDYMKW-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrrolo[2,3-g]isoquinoline Chemical compound C1=NC=C2CC3=CC=NC3=CC2=C1 UEGVVERPSDYMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 101000643391 Homo sapiens Serine/arginine-rich splicing factor 11 Proteins 0.000 abstract 1
- 102100024991 Tetraspanin-12 Human genes 0.000 abstract 1
- 125000000638 benzylaminocarbonyl group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)* 0.000 abstract 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 14
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 11
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 11
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 3
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 2
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical class BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000000857 delta opiate receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 2
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 2
- ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxycyclopentyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1CCCC1O ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHUJMSMQIPIPTF-IBURTVSXSA-N (2r)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZHUJMSMQIPIPTF-IBURTVSXSA-N 0.000 description 1
- HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N (D-Ala(2)-mephe(4)-gly-ol(5))enkephalin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NCC(=O)N(C)[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCCO)C1=CC=C(O)C=C1 HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEMUXCAKMQIQNE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-9H-pyrrolo[2,3-g]isoquinolin-8a-ol Chemical compound N1(C=CC2=C1CC1(C=CN=CC1=C2)O)O BEMUXCAKMQIQNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 108700022183 Ala(2)-MePhe(4)-Gly(5)- Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 238000003512 Claisen condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 125000003301 D-leucyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC(C)C 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010004028 Leucine-2-Alanine Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical class SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010058141 Skin graft rejection Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000000841 delta opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- WVRIJHGUJNXDRZ-UHFFFAOYSA-N ethane-1,1-diamine Chemical class CC(N)N WVRIJHGUJNXDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 229960005250 naloxone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000858 naltrexone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Nowe pochodne morfiny ze skondensowanym pierscieniem heterocyklicznym o wzorze (1): w którym, R 1 oznacza metyl, allil, cyklopropylometyl, lub n-propyl; R2 oznacza grupe hydroksylowa, lub atom wodoru; R3 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, lub grupe metoksy; R4 i R5 posiadaja znaczenia takie same lub rózne i kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru lub grupe hy- droksylowa, lub razem moga tworzyc polaczenie tlenowe (-O-); R6 oznacza grupe CON(Et)2, CON(i-Pr)2, CONHCH2Ph, CON(CH2)4, CO[N(CH2)4O], CONH(CH2)3 NET2, COO-i-Bu, CON(i-Bu)2, lub CONH-i-Pr; R7 oznacza grupe metylowa, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki morfiny, to jest nowe pochodne morfiny ze skondensowanym pierścieniem heterocyklicznym i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca.
Obecnie, dobrze znanym i udokumentowanym jest występowanie przynajmniej trzech populacji receptorów opioidowych (mu, delta i kappa) i wszystkie trzy typy występują w centralnym i obwodowym układzie nerwowym wielu gatunków, w tym również ludzi (J. A.H.Lord i jego współpracownicy, Naturę 1977, 267, 495).
Aktywacja tych wszystkich podtypów receptorów opioidowych może prowadzić do przeciwdziałania odbieraniu bólu w modelach zwierzęcych. W szczególności badania z peptydowymi delta agonistami wskazują że aktywacja delta receptorów wywołuje przeciwdziałanie odbieraniu bólu w organizmach gryzoni i naczelnych i może wywołać kliniczne znieczulenie u ludzi (D.E.Moulin i jego współpracownicy, Pain, 1985,23,213). Badania sugerują że agoniści delta receptorów wywołują mniej efektów ubocznych, zwykle towarzyszących aktywacji receptorów mu i kappa (Galligan i jego współpracownicy, J.Pharm.Exp. Ther., 1984, 229, 641).
W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki numery 5.223.507 i 5.225.417 (G.D.Searle & Co.) zastrzeżono bicykliczne, skondensowane związki morfinowe, będące agonistami receptorów delta, oraz wykazujące terapeutyczną użyteczność jako środki przeciwbólowe.
W opisie patentowym WO 94/07896 (Toray Ind.Inc.) zastrzeżono związki morfinowe skondensowane z pierścieniem indolowym, użyteczne jako środki immunosupresyjne, przeciwuczuleniowe i przeciwzapalne.
Przy tak powszechnym stosowaniu, w środkach farmaceutycznych, nowych pochodnych morfiny wg. wynalazku, bardzo ważne jest by występowało jak najmniej efektów ubocznych.
Prowadzone badania wykazały, że agoniści delta receptorów wywołują mniej efektów ubocznych niż agoniści aktywacji receptorów mu i kappa.
Opisany w artykule Archiv der Pharmazie (Weinheim) 325, 629-636 (1992) związek; l,12-epoxy-6,12-aiminoetanonafto[2,l-g] chinolina nie jest związkiem takim samym jak związki o wzorze (I) wg. wynalazku nie tylko pod względem budowy ale również ich działania.
Opisany w powyższej publikacji związek wykazuje silną aktywację opioidowych receptorów kappa i w związku z tym wywołuje znacznie więcej efektów ubocznych niż nowe związki według niniejszego wynalazku.
W niniejszym opisie przedstawiamy nową grupę podstawionych monoheterocyklicznych, skondensowanych związków morfinowych, które są silnymi i selektywnymi agonistami i antagonistami opioidowych receptorów delta i tym samym mogąbyć potencjalnymi środkami przeciwbólowymi i immunosupresantami o użyteczności terapeutycznej, w celu zapobiegania odrzucaniu przeszczepionych organów lub przeszczepów skórnych, środkami przeciwuczuleniowymi i przeciwzapalnymi, środkami ochraniającymi komórki mózgu, środkami do leczenia zespołów wywołanych nadużywaniem leków i alkoholu, nieżytu żołądka, biegunki, chorób sercowonaczyniowych i chorób dróg oddechowych, kaszlu, zaburzeń pamięci, padaczki i ogólnie do zwalczania tych patologicznych objawów, które zwyczajowo można leczyć agonistami i antagonistami opioidowych receptorów delta.
182 747
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest związek o wzorze (I) lub jego solwat lub sól:
Ri
N
w którym,
R] oznacza metyl, allil, cyklopropylometyl, lub n-propyl;
R2 oznacza grupę hydroksylową, lub atom wodoru;
R3 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, lub grupę metoksy;
R4 i R5 posiadają znaczenia takie same lub różne i każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, lub razem mogą tworzyć połączenie tlenowe (-O-);
ΐζ oznacza grupę CON(Et)2, CON(i-Pr)2, CONHCH2Ph, CON(CH2)4, CO[N(CH2)4O], CONH(CH2)3 NEt2, COO-i-Bu, CON(i-Bu)2, lub CONH-i-Pr;
R7 oznacza grupę metylową, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Przykładowo,
R] oznacza grupę metylową oraz cyklopropylometylową;
R2 oznacza atom wodoru i grupę hydroksylową;
R3 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową i metoksylową;
R4 i R5 oznaczająatom wodoru, grupę hydroksylową, lub łącznie tworzą połączenie tlenowe;
R6 oznacza grupy o wzorach COOi-Pr, CONEt2, CONHi-Pr, CON(i-Pr)2, CONHCH2Ph, CON(-CH2-)4, CON(-C2H4OC2H4-), CON(i-Bu)2 i CONH(CH2)3NEt2;
R7 oznacza grupę metylową.
Szczególnie korzystnymi są te związki o wzorze (I), w którym R6 oznacza grupy o wzorze CONEt2 i CON(i-Pr)2.
Związki o wzorze (I) lub ich sole lub solwaty korzystnie stosuje się w postaci czystej lub w postaci dopuszczonej do stosowania w farmacji. Określenie - postać dopuszczona do stosowania w farmacji oznacza dopuszczony do stosowania w farmacji poziom czystości tych związków, z wyłączeniem normalnie stosowanych farmaceutycznych dodatków, takich jak, rozcieńczalniki i nośniki, przy uwzględnieniu warunku niezawierania substancji obarczonych toksycznością przy normalnych poziomach dawek.
Czysta postać związku zwykle zawiera przynajmniej 50% (za wyjątkiem normalnych dodatków farmaceutycznych), korzystnie 75%, korzystniej 90% i jeszcze korzystniej 95% związku o wzorze (I) lub jego soli.
Jednąz korzystnych, dopuszczonych do stosowania w farmacji postaci jest postać krystaliczna, obejmująca takąpostać w farmaceutycznej kompozycji. W przypadku soli i solwatów dodatkowy jon i rozpuszczalnik musi również być nietoksyczny.
Przykłady soli związków o wzorze (I), dopuszczonych do stosowania w farmacji obejmują sole addycyjne z konwencjonalnymi kwasami dopuszczonymi do stosowania w farmacji, na przykład, z kwasem maleinowym, chlorowodorowym, bromowodorowym, fosforowym, octowym, fumarowym, salicylowym, cytrynowym, mlekowym, migdałowym, winowym, bursztynowym, benzoesowym, askorbinowym i metanosulfonowym.
182 747
Związki o wzorze (I) mogą występować w postaci więcej niż jednej formy stereoizomerycznej i wynalazek niniejszy obejmuje wszystkie takie postacie, jak również ich mieszaniny, w tym racematy.
Związki o wzorze (I) lub ich sole lub solwaty można wytwarzać sposobami, które przedstawia się na poniższych schematach ogólnych lub za pomocą ich modyfikacji, stosując łatwo dostępne substancje, reagenty i konwencjonalne sposoby syntezy. Jeśli pożądane są poszczególne enancjomery związku według niniejszego wynalazku, to można je syntetyzować z pożądanego enancjomeru substancji wyjściowej za pomocą przeprowadzenia reakcji nie powodującej racemizacji lub można je wytwarzać przy użyciu pomocniczych grup chiralnych, kiedy to otrzymaną diastereomeryczną mieszaninę rozdziela się i usuwa grupy pomocnicze w celu uzyskania czystych, pożądanych enancjomerów. Sposobem alternatywnym, gdy cząsteczka zawiera zasadową grupę funkcyjną, taką jak, aminowa, lub kwasową grupę funkcyjną, taką jak, karboksylowa, tworzy się diastereomeryczne sole z odpowiednim optycznie czynnym kwasem lub zasadą, następnie rozdziela się sole diastereomeryczne za pomocą frakcjonowanej krystalizacji, po czym odzyskuje czyste enancjomery.
Związki o wzorze (I) można uzyskać wychodząc z ketonów o wzorze (II) i hydrazonów o wzorze (III), w obecności cynku i octanu sodowego w kwasie octowym jako rozpuszczalniku (Khimiya Geterot.Soed., 1971, 342) sposobem jaki przedstawia się na schemacie 1:
Schemat 1
ZitAcOH,AcONa
Związki o wzorze (I) można wytwarzać za pomocą cyklizacji chlorowcoketonów o wzorze (IV) z ketonami o wzorze (V), w obecności wodorotlenku amonowego (Canad.J.Chem., 1970,48,1689), sposobem jaki przedstawia się na schemacie 2:
182 747
Schemat 2
Związki o wzorze (I) można wytwarzać za pomocą cyklizacj i ketonów o wzorze (II) w α-chlorowcoketonami (korzystnie z α-chloroketonami) o wzorze (VI), w obecności zasady (J.Org.Chem., 1984,49,2317), sposobem jaki przedstawia się na schemacie 3:
Schemat 3
Związki o wzorze (I) można otrzymywać za pomocą cyklizacji bromoketonów o wzorze (IV), z ketonami o wzorze (V) w etanolu w obecności zasady (korzystnie etanolanu sodowego) J.Chem.Soc.Perkin I, 1972,2372), sposobem jaki przedstawia się na schemacie 4:
Schemat 4
182 747
Związki o wzorze (I) można wytwarzać za pomocąreakcji β-diketonów o wzorze ogólnym (VII) (syntetyzowanych za pomocąreakcji Claisen'a, wychodząc z ketonów o wzorze (II) i estrów o wzorze R7-COOEt; J. AM.Chem.Soc., 1945,67,1510) z pochodnymi merkaptanowymi o wzorze (VIII), w obecności chlorowodoru (niemiecki opis patentowy numer DE 1.088.507, Chem.Abs. 1962,56,456) sposobem jaki przedstawia się na schemacie 5:
Schemat 5
Związek o wzorze (I) można wytwarzać za pomocąreakcji α-merkaptoketonów o wzorze (IX) (które można wytwarzać z bromoketonów o wzorze (IV) i siarkowodoru w obecności wodorotlenku potasowego, J.Am.Chem.Soc., 1985,107,4175) z pochodnymi alkinowymi o wzorze (X), w rozpuszczalniku takim jak dimetylosulfotlenek, w obecności zasady takiej jak Ulrz.butanolan potasowy (Chem.Ber., 1964,97,2109) sposobem jaki przedstawia się na schemacie 6:
Schemat 6
182 747
Związki o wzorze (I) można otrzymywać za pomocą reakcji pochodnych hydroksyiminowych o wzorze (XV) z chlorkami imidoilowymi podstawionymi podstawnikami R^ i R7, o wzorze (XVI), w zasadowym środowisku i następnie poddawania działaniu jonów wodorowych we wrzącym toluenie (J.Org.Chem., 1993,58,7092), sposobem jaki przedstawia się na schemacie 7:
Schemat 7
(XV)
ι)ΤΈΑ
2)TsOH,toluen (xvi)
Związki o wzorze (I) można wytwarzać za pomocąreakcji α-hydroksymetylenoketonów o wzorze (XI), które można wytwarzać z ketonów o wzorze (II) za pomocą kondensacji z mrówczanem etylu w obecności zasady; Org.Synth.Coll., 1963,4,536) z enaminami o wzorze (XII) (J.Ind.Chem.Soc., 1935,12,289), sposobem jaki przedstawia się na schemacie 8:
Schemat 8
182 747
Związki o wzorze (I) można otrzymać za pomocą reakcji a-hydroksyiminoketonów o wzorze (XIII) (które uzyskuje się z ketonów o wzorze (II) i azotynu izoamylu w obecności Illrz.butanolanu potasowego sposobem opisanym w J.Med.Chem., 1991,34,1715) z etanodiaminami o wzorze (XIV) i następnie przeprowadzonej aromatyzacji związku pośredniego w obecności środowiska zasadowego (Chem.Ber., 1967,100,555), sposobem jaki opisuje się na schemacie 9:
Schemat 9
NaOH
O2
Związki o wzorze (I) można przekształcać w ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji, za pomocą reakcji z odpowiednimi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi.
Solwaty związków o wzorze (I) można wytwarzać za pomocą krystalizacji lub podwójnej krystalizacji z odpowiedniego rozpuszczalnika. Na przykład, wodziany można wytwarzać za pomocą krystalizacji lub podwójnej krystalizacji z wodnych roztworów lub z roztworów w organicznych rozpuszczalnikach zawierających wodę.
Również sole i solwaty związków o wzorze (I), które nie są dopuszczone do stosowania w farmacji, mogą być użyteczne jako substancje pośrednie do wytwarzania soli i solwatów dopuszczonych do stosowania w farmacji. Takie sole również stanowią część niniejszego wynalazku.
Ogólnie związki o wzorze (I) działająjako selektywne ligandy receptorów delta i mogą być użyteczne jako środki przeciwbólowe i immunosupresanty zdolne zapobiegać odrzucaniu przeszczepionych organów i przeszczepów skórnych, środków przeciwuczuleniowe i przeciwzapalne, środki ochraniające komórki mózgu, środki do leczenia zespołów wywołanych nadużywaniem leków i alkoholu, środki zmniejszające wydzielanie soków żołądkowych, do zwalczania biegunki, chorób sercowo-naczyniowych i chorób dróg oddechowych, kaszlu i kurczy dróg oddechowych, zaburzeń pamięci, padaczki i innych chorób neurologicznych (które poniżej określa się jako „stany chorobowe”). W szczególności, aktywności związków o wzorze (I) jako agonistów receptorów delta, którą stwierdza się w standardowych testach wskazuje, że są one potencjalnie użytecznymi w terapii, jako środki przeciwbólowe dla zmniejszenia lub wyeliminowania bólu.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o wzorze (I) lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji, przeznaczone do zastosowaniajako aktywne substancje terapeutyczne.
182 747
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest ponadto farmaceutyczna kompozycja, zawierająca związek o wzorze (I) lub jego dopuszczoną do stosowania w farmacji sól oraz nośnik dopuszczony do stosowania w farmacji.
Związki o wzorze (I) lub jego dopuszczone do stosowania w farmacji sole są stosowane do wytwarzania leku przeznaczonego do zwalczania „stanów chorobowych”.
Taki lek lub kompozycję według wynalazku można wytwarzać za pomocą zmieszania związku według wynalazku z odpowiednim nośnikiem. Mogą one zawierać rozcieńczalnik, środek wiążący, wypełniacz, środek ułatwiający rozpadanie postaci leku, środek zapachowy, barwiący, poślizgowy lub ochraniający, włączane konwencjonalnymi metodami.
Takie konwencjonalne dodatki można stosować, na przykład, sposobami jakie wykorzystuje się do wytwarzania kompozycji znanych środków przeznaczonych do zwalczania „stanów chorobowych”.
Korzystnie, farmaceutyczną kompozycję według niniejszego wynalazku przygotowuje się w postaci jednostki dawkowania w formie odpowiedniej do zastosowania w medycynie i weterynarii. Na przykład, takie preparaty można pakować w formy z wypisaną na nich lub załączoną instrukcją stosowania jako czynniki do leczenia „stanów chorobowych”.
Odpowiedni zakres dawek związków według wynalazku zależy od stosowanego związku i stanu pacjenta. Zależy również od mocy działania związku, jego wchłanialności, częstotliwości i drogi podawania.
Związek lub kompozycję według wynalazku można formować do podawania jakąkolwiek drogą i korzystnie w postaci dawki jednostkowej lub w postaci, którą człowiek może przyjmować w jako dawkę pojedynczą. Korzystnie, kompozycja jest odpowiednia do stosowania per os, doodbytniczo, miejscowo, pozajelitowo, dożylnie lub domięśniowo. Preparaty można przygotować w formie zapewniającej powolne uwalnianie aktywnego składnika.
Kompozycje można, na przykład, formować w postaci tabletek, kapsułek, saszetek, fiolek, proszków, granulek, pastylek, odtwarzalnych proszków lub ciekłych preparatów, na przykład, roztworów lub zawiesin, oraz czopków.
Kompozycje, na przykład, odpowiednie do podawania doustnie mogą zawierać konwencjonalne dodatki, takie jak, środki wiążące, na przykład, syrop, syrop akacjowy, żelatynę, sorbitol, tragakantę, lub poliwinylopirolidon; wypełniacze, na przykład, laktozę, sacharozę, skrobię kukurydzianą fosforan wapniowy, sorbitol, lub glicynę; środek poślizgowy przy tabletkowaniu, na przykład, stearynian magnezowy; środek ułatwiający rozpad tabletek, na przykład, skrobię, poliwinylopirolidon, glikolan skrobiowo-sodowy lub mikrokrystaliczną celulozę; lub środek wiążący dopuszczony do stosowania w farmacji, taki jak, siarczan laurylosodowy.
Stałe kompozycje można wytwarzać konwencjonalnymi sposobami, za pomocą mieszania, wypełniania, tabletkowania i tym podobnych. Powtarzanie operacji mieszania można stosować dla rozprowadzenia aktywnego czynnika w kompozycjach zawierających wielkie ilości nośników. Jeśli kompozycję stosuje się w postaci tabletki, proszku lub pastylki można stosować jakikolwiek nośnik odpowiedni do formowania stałej kompozycji farmaceutycznej, na przykład, stearynian magnezowy, skrobię, glukozę, laktozę, sacharozę, mąkę ryżową i kredę. Tabletki można powlekać sposobami dobrze znanymi w farmaceutycznej praktyce, w szczególności powłoczkami do rozpuszczania w jelitach. Kompozycje można również stosować w postaci kapsułek nietrawionych w żołądku, na przykład, w postaci żelatynowych kapsułek zawierających związek, jeśli jest to pożądane z nośnikiem lub innymi dodatkami.
Kompozycje do podawania doustnie w postaci cieczy można formować jako emulsje, syropy lub roztwory wodno-alkoholowe lub można je wytwarzać jako suche produkty do przygotowania z wodą lub innym odpowiednim nośnikiem przed zastosowaniem. Takie ciekłe kompozycje mogą zawierać konwencjonalne dodatki, takie jak, środki zawieszające, na przykład, sorbitol, syrop, metylocelulozę, żelatynę, hydroksyetylocelulozę, karboksymetylocelulozę, żel stearynianu glinowego, uwodorowane tłuszcze jadalne; środki emulgujące, na przykład, lecytynę, monooleinian sorbitanu lub syrop akacjowy; wodne i niewodne nośniki, obejmujące oleje jadalne, na przykład, olej migdałowy, frakcjonowany olej z orzeszków
182 747 ziemnych, estry olejowe, na przykład, estry gliceryny lub glikol propylenowy lub alkohol etylowy, glicerynę, wodę lub solankę; środki konserwujące, na przykład, p-hydroksybenzoesan metylu lub propylu lub kwas askorbinowy; oraz jeśli jest to pożądane konwencjonalne środki zapachowe i barwiące.
Związki według niniej szego wynalazku można również podawać drogami pozadoustnymi. Zgodnie z rutynową praktyką farmaceutyczną kompozycje można formować jako czopki do podawania doodbytniczo. Można je również przygotować w postaciach do podawania iniekcyjnie w wodach lub niewodnych roztworach, zawiesinach lub emulsjach, w odpowiednim nośniku farmaceutycznym, na przykład, w wyjałowionej wodzie pozbawionej substancji pyrogennych, lub w oleju dopuszczonym do stosowania pozajelitowo lub w mieszaninie cieczy. Ciekła postać może zawierać również środki bakteriostatyczne, przeciwutleniające, oraz inne środki ochraniające, bufory, lub substancje rozpuszczone i czyniące roztwór izotonicznym w odniesieniu do krwi, środki zagęszczające, zawieszające lub inne dodatki dopuszczone do stosowania w farmacji. Takie formy można przygotowywać w postaci dawki jednostkowej, takiej jak, ampułka lub forma odpowiednia do podania iniekcyjnie lub w formach wielodawkowych, takich jak butle, z których pobiera się odpowiednie dawki, w postaci suchego proszku lub w postaci koncentratów, które można wykorzystać do przygotowania preparatu do iniekcji.
Związki według wynalazku można podawać również jako preparaty do inhalacji, donosowo lub doustnie. Takie podawanie wymaga stosowania preparatu do rozpylania, obejmującego związek według wynalazku i odpowiedni nośnik, ewentualnie zawieszone w, na przykład, węglowodorowym środku napędzającym.
Korzystne preparaty do rozpylania obejmują mikronizowane cząstki związku w połączeniu ze środkiem powierzchniowo czynnym, rozpuszczalnikiem lub środkiem zawieszającym, w celu zapobiegania sedymentacji zawieszonych cząstek. Korzystnie cząstki związku wykazują wymiary w granicach od około 2 do 10 mikronów.
Kolejny, nowoczesny sposób podawania związków według wynalazku obejmuje formy transdermalne stosowane w postaci przylepców na skórę. Korzystna forma obejmuje związek według wynalazku zawieszony w przylepnym tworzywie wrażliwym na ciśnienie, które przylega do skóry, pozwalając aby związek dyfundował z tworzywa przez skórę do organizmu pacjenta. W celu zapewnienia stałej szybkości przezskómego wchłaniania, stosuje się znane w tej dziedzinie tworzywa wrażliwe na ciśnienie, takie jak, naturalna guma lub tworzywo silikonowe.
Jak wspomniano powyżej, skuteczna dawka związku zależy od stosowanej pochodnej, stanu pacjenta, oraz od częstotliwości i drogi podawania. Dawka jednostkowa zwykle zawiera od 20 do 1000 mg, korzystnie od 30 do 500 mg, zwłaszcza 50,100,150,200,250,300,350,400,450 lub 500 mg. Kompozycję można podawać raz lub więcej racy w czasie doby, na przykład, 2,3 lub 4 razy w czasie doby, przy czym łączna dobowa dawka dla dorosłego pacjenta o wadze 70 kg zwykle waha się w granicach 100 do 300 mg. Alternatywnie dawka jednostkowa może zawierać 2 do 20 mg aktywnego składnika i można ją podawać wielokrotnie, jeśli jest pożądane, do osiągnięcia poprzedniej dawki dobowej.
Nie obserwuje się niedopuszczalnych działań toksycznych związków według wynalazku, jeśli podaje się je we wskazanych wyżej dawkach.
Kompozycje farmaceutyczna według wynalazku jest stosowana do leczenia i/lub zapobiegania „stanom chorobowym” u ssaków, zwłaszcza u ludzi, który obejmuje podawanie ssakom, wymagającym takiego leczenia i/lub takiej profilaktyki, skutecznej dawki związku o wzorze (I) lub jego soli dopuszczonego do stosowania w farmacji.
Aktywność związków według wynalazku jako selektywnych ligandów receptora delta określa się w próbie wiązania znaczonego liganda, opisanej poniżej.
Błony mózgu myszy preparuje się sposobem opisanym przez Kosterlitza (Br. J. Pharmacol., 1981, 73, 939). Określa się wiązanie preferencyjnego delta ligandu [3H]-D-Ala2, DLeu5]-enkefaliny (DADLE), przy jego KD stężeniu (1,3 nanomoli), w obecności 40 nanomolowego, nieznacznego mu liganda [D-Ala2,MePhe4,Gly-ols]-enkefalmy (DAMGO). Wiązanie mu ligandu [3H]-DAMGO (Eur.J.Pharmacol., 1989,166,213) i kappa ligandu [3H]-U69593
182 747 (Excerpta Medica, 1990,211) przeprowadza się przy stężeniu 0,5 nanomolowym. Wiązanie niespecyficzne określa się w obecności naloksonu (10 mikromolowe) dla wszystkich trytowanych ligandów. Wielkość wiązania określa się w procentach hamowania i oblicza z następującego równania:
f(x) = 100(X/IC50 + X), w którym X oznacza wartość stężenia nieznaczonego leku. Otrzymane wartości IC50 wykorzystuje się do obliczenia stałych hamowania (KJ zgodnie z metodą Chenga i Prusoffa (Biochem. Pharmacol., 1973, 22, 3099).
Agonistycznąlub antagonistyczną aktywność związków według wynalazku w odniesieniu do receptorów delta określa się w próbie na mysich nasieniowodach (MVD), sposobem opisanym poniżej.
Nasieniowody myszy uzyskuje się od myszy CD-1 i zawiesza w wolnym od jonów magnezowych buforze Krebsa w temperaturze 37°C. Tkanki elektrycznie pobudza się pulsującymi przebiegami o następujących parametrach : czas trwania przebiegu 50 milisekund, czas trwania bodźca 2 milisekundy, częstotliwość bodźców 50 Hz, maksymalne napięcie 60-70 woltów, częstotliwość przebiegów 0,1 Hz. Krzywe odpowiedzi dla stężenia każdego związku przedstawia się metodą kumulatywną. Analizę liniowej regresji i stężenie IC50 oblicza się zgodnie z metodą Tallarida i Murraya (Manuał of Pharmacological Calculations, Springer Verlag NY, 1981).
Najsilniejsze związki według wynalazku wykazują powinowactwo do receptora delta w granicach 0,5 do 200 nanomoli przy delta selektywności w granicach 20 do 1500 razy w odniesieniu do innych typów receptorów opioidowych. Związki te wykazują również silne właściwości delta agonistyczne lub antagonistyczne w teście MVD. Selektywni delta agoniści (antagonizowani przez selektywnego delta antagonistę - naltrindol) wykazują wartości IC50 w zakresie od 1 do 500 nanomoli. Na przykład, związek według przykładu 7 wykazuje Ki delta = 1,59 nM, Ki mu/Ki kappa = 218 i Ki kappa/Ki delta=2259. W teście MVD związek ten wykazuje IC50 = 25 nM, selektywnie antagonizowany przez 30 nMNTI (10-krotne przesunięcie na krzywej dawka-odpo wiedź).
Testy kurczenia brzucha u myszy (MAC, ang. mouse abdominal constriction) (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1957, 95, 729), miotania ogonem u myszy (MTF, ang. mouse tailflick) (J. Pharm. Exp. Ther., 1941, 72, 74) i miotania ogonem u myszy w ciepłej wodzie (MTF-WW, ang. mouse tail-flick warm water) zaadaptowano do badania skuteczności związków według wynalazku w przeciwdziałaniu odbieraniu bolesnych bodźców przez neurony.
Poniższe przykłady od 1 do 4 ilustrują sposoby wytwarzania związków o wzorze (I) według wynalazku. Przykłady od 1 do 19 zestawia się w chemicznej tablicy, przy czym związki z przykładów od 5 do 19 uzyskuje się sposobem identycznym jak opisanym dla związków z przykładów od 1 do 3, wychodząc z odpowiednich znanych ketonów o wzorze ogólnym (II) i odpowiednich znanych hydrazonów o wzorze ogólnym (III).
Przykład I. Chlorowodorek [8R-4bS*, 8α, 8ap, 12bp)]-ll-dietyloaminokarbonylo-7,10-dimetylo-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]izochinolino-l,8a-(9H)-diolu.
Chlorowodorek oksymorfiny (0,9 g, 2,7 milimoli) i N,N-dietylo-2-fenylohydrazono-3-oksobutyroamid (2,09 g, 8,1 milimoli) rozpuszcza się w mieszaninie 15 ml lodowatego kwasu octowego i dodaje 0,64 g octanu sodowego (8,1 milimoli). Roztwór ogrzewa się w temperaturze 60°C w atmosferze azotu i porcjami dodaje 1,06 g (16,2 milimoli) pyłu cynkowego. Całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 2 godzin i oziębia do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylewa się na lód i wartość pH doprowadza do 8 za pomocą 25% roztworu wodorotlenku amonowego i ekstrahuje octanem etylu. Organiczną warstwę suszy się nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii (octan etylu-metanol-stężony roztwór wodorotlenku amonowego w stosunku 80:20:0,5),
182 747 rozpuszcza w metanolu i roztwór zakwasza za pomocąroztworu chlorowodoru w eterze dietylowym. Osad odsącza się i krystalizuje dwukrotnie z etanolu, uzyskując 0,38 g związku tytułowego.
Przykład II. Chlorowodorek [8R-(4bS*, 8α, 8α 12β )]-ll-dietyloaminokarbonylo-10-metylo-7-(2-propenylo)-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]izochinolino-1,8a-(9H)-diolu.
1,0 g (2,75 milimoli) chlorowodorku naloksonu, 2,15 g (8,25 milimoli) di N,N-dietylo-2fenylohydrazono-3-oksobutyroamidu, 0,68 g (8,25 milimoli) octanu sodowego, 1,06 g (16,2 milimoli) pyłu cynkowego i 15 ml lodowatego kwasu octowego poddaje się działaniu opisanemu w przykładzie 1. Pozostałość oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii (octan etylumetanol-stężony roztwór wodorotlenku amonowego, w stosunku 80:20:0,5) rozpuszcza w metanolu i roztwór zakwasza za pomocą roztworu chlorowodoru w eterze dietylowym. Osad sączy się i dwukrotnie krystalizuje z etanolu, uzyskując 0,95 g związku tytułowego.
Przykł ad III. Chlorowodorek [8R-(4bs*, 8α, 8ap, 12bp )]-7-cyklopropylometylo-11 -diety loaminokarbonylo-10-mety lo-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]izochinolino-l,8-(9H)-diolu.
0,5 g (1,33 milimoli) chlorowodorku naltreksonu, 1,04 g (4 milimole) N,N-dietylo-2fenylohydrazono-3-oksobutyroamidu, 0,33 g (4 milimoli) octanu sodowego, 0,783 g (12 milimoli) pyłu cynkowego i 10 ml lodowatego kwasu octowego poddaje się działaniu opisanemu w przykładzie 1. Pozostałość oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii (octan etylumetanol-stężony roztwór wodorotlenku amonowego, w stosunku 80:20:0,5) rozpuszcza w metanolu i roztwór zakwasza za pomocą roztworu chlorowodorku w eterze dietylowym. Osad sączy się i dwukrotnie krystalizuje z etanolu, uzyskując 0,15 g związku tytułowego.
Przykład IV. Chlorowodorek [8R-(4bS*, 8α, 8ap, 12bβ)]-ll-dietyloaminokarbonylo-10-dimetylo-7-propylo)-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]izochinolino-l,8a-(9H)-diolu.
0,57 g (1,2 milimoli) chlorowodorku [8R-(4bS*, 8α, 8ap, i2b^]-ll-dietyloaminokarbonylo-10-metylo-7-(2-propenylo)-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]izochinolino-l,8a-(9H)-diolu rozpuszcza się w 120 ml absolutnego etanolu i poddaje wodorolizie w obecności 10% palladu osadzonego na węglu aktywowanym pod ciśnieniem wodoru 30 psi w czasie 2 godzin w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie metanolu i etanolu w stosunku 1:1 i roztwór zakwasza za pomocą roztworu chlorowodoru w eterze dietylowym. Osad sączy się i dwukrotnie krystalizuje z etanolu, uzyskując 0,28 g związku tytułowego.
Tablica chemiczna
Przykład I. Nazwa : chlorowodorek [8R-(4bS*, 8α, 8ap, 12bβ)]-1 1-dietyloaminokarbonylo-7,10-dimetylo-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]izochinolino-l,8a-(9H)-diolu;
182 747
R,:Me; R2:OH; R3:OH; R4 i R5 :-0-;
oznacza
R6:CONEt2; R7:Me;
Md20 (c-0,1, metanol): -333,8;
Temperatura topnienia: 303°C (z rozkładem);
Widmo masowe m/z: 437 (M+), El;
Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (DMSO) : 11,20 (s, 1H); 9,16 (s, 1H); 9,15 (s szerokie, 1H); 6,60 (Abq, 2H); 6,12 (szerokie s, 1H); 5,40 (s, 1H); 3,69 (d szerokie, 1H); 3,47-3,30 (m, 5H); 3,18-3,02 (m, 2H); 2,86 (s szerokie, 3H); 2,75-2,65 (m, 1H); 2,55-2,45 (m, 1H); 2,45 (d, 1H); 2,23 (d, 1H); 1,82 (s, 3H); 1,70 (d, szerokie); 1,02 (t, 6H).
Przykład II. Nazwa : chlorowodorek [8R-(4bS*, 8ος 8a3, 126β)]-11-dietyloaminokarbonylo-10-metylo-7-(2-propenylo)-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]izochinolino-l,8a-(9H)-diolu;
Rp-allilo; R2:OH; R3:OH; R4 i R5:-O-;
oznacza
R6:CONEt2; R7:Me;
Md20 (c-0, 1, metanol): -311,7;
Temperatura topnienia: 281°C (z rozkładem);
Widmo masowe m/z: 464 (M+), FAB;
Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (CDC13): 9,15 (szerokie, 1H); 6,67 (d, 1H); 6,53 (d, 1H); 5,90-5,76 (m, 1H); 5,51 (s, 1H); 5,26-5,15 (m, 2H); 3,62-3,51 (m, 2H); 3,45-3,33 (m, 2H); 3,16 (d, 1H); 3,14 (d, 1H); 3,07 (m, 1H); 2,73 (dd, 1H); 2,59 (d szerokie, 1H); 2,44 (d, 1H); 2,31 (d, 1H); 2,28 (m, 1H), 1,90 (s, 3H); 1,72 (m, 1H); 1,11 (t, 6H).
Przykład III. Nazwa : chlorowodorek [8R-(4bS*, 8ος 8ap, 12bp)]-7-cyklopropylometylo-ll-dietyloaminokarbonylo-10-metylo-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]izochinolino-l,8a-(9H)-diolu;
RpCPM; R2:OH; R3:OH; R4 i R5:-O-;
oznacza
182 747
R^CONEt^ R7:Me;
Md20 (c-0,1, metanol): -358,1;
Temperatura topnienia: 298°C (z rozkładem);
Widmo masowe m/z: 478 (MH+), FAB;
Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (DMSO): 11,15 (s, 1H); 9,12 (s, szerokie, 1H); 8,90 (s, 1H); 6,61 (d, 1H); 6,53 (d, 1H); 6,23 (s szerokie, 1H); 5,40 (s, 1H); 4,03 (d, 1H); 3,50-3,30 (m, 5H); 3,18 (dd, 1H); 3,08 (d szerokie, 1H); 2,93 (m, 1H); 2,75-2,57 (m, 1H); 2,58 (d, 1H); 2,57 (m, 2H); 2,22 (d, 1H); 1,80 (s, 3H); 1,62 (d, szerokie, 1H); 1,07 (d szerokie, 1H); 1,06 (m, 1H); 0,78-0,35 (m, 4H).
Przykład IV. Nazwa : chlorowodorek [8R-(4bS*, 8ος 8ap, 126β)]-11-dietyloaminokarbonylo-10-metylo-7-propylo-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8metanobenzofuro[3,2-e]pnOlo[2,3-g]izochi-nolino-I,8a-(9H)-diohi;
Rpn-Pr; R2:OH; R3:OH; R4 i R5:-O-;
oznacza
R^CONEtj; R7:Me;
Md20 (Al, metanol): -365,1;
Temperatura topnienia: 306-307°C (z rozkładem);
Widmo masowe m/z: 466(M+), FAB;
Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (CDC13): 9,28 (s szerokie, 1H); 6,75 (d, 1H); 6,61 (d, 1H); 5,60 (s, 1H); 3,74-3,62 (m, 2H); 3,54-3,44 (m, 2H); 3,24 (s, 1H); 3,13 (d, 1H); 2,85 (dd, 1H); 2,67 (m, 1H); 2,56 (m, 2H); 2,55 (d, 1H); 2,41 (d, 1H); 2,40 (m, 2H); 1,99 (s, 3H); 1,82 (m, 1H); 1,69-1,57 (m, 2H); 1,20 (t, 6H); 1,04 (t, 3H).
Przykład V. Nazwa : chlorowodorek [8R-(4bS*, 8α, 8αβ, 126β)]-11-diizopropyloaminokarbonylo-7,10-dimetylo-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]izochinolino-I,8a-(9H)-diolu;
RbMe; R2:OH; R3:OH; R4 i R5:-O-;
R6:CON(i-Pr)2; R7:Me;
Md20 (c-0,1 > metanol): -354,3;
Temperatura topnienia: 294°C (z rozkładem);
Widmo masowe m/z: 466 (MH)+, TSP;
Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (DMSO) : 11,08 (s, 1H); 9,16 (s, 1H); 9,15 (s szerokie, 1H); 6,66 (d, 1H); 6,58 (d, 1H);6,O7 (s szerokie, 1H);5,41 (s, 1H); 3,78-3,62 (m, 3H); 3,39 (d, 1H); 3,11 (dd, 1H); 3,06 (m, 1H); 2,84 (s, szerokie, 3H); 2,74-2,62 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,47 (d, 1H); 2,22 (d, 1H); 1,79 (s, 3H); 1,70 (dd, 1H); 1,25 (d, 12H).
182 747
Przykład VI. Nazwa : chlorowodorek [8R-(4bS*, 8α, 8a^, 12bβ)]-l 1-benzyloaminokarbonylo-7,10-dimetylo-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]izochinolino-l,8a-(9H)-diolu;
RpMe; R2:OH; R3:OH; R4 i R5:-O-;
Rć:CONHCH2Ph; R7:Me;
Md2° (c-0,1, metanol): -466,3;
Temperatura topnienia: >300°C;
Widmo masowe m/z: 472 (MH)+, FAB;
Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (DMSO) : 11,50 (s, IH); 9,21 (s, IH); 9,20 (s szerokie, IH); 8,21 (ΑΒΧ, IH); 7,36-7,20 (m, 5H); 6,67 (d, IH); 6,59 (d, IH); 6,20 (szerokie s, lH);5,42(s, IH);4,42 (ABX,2H); 3,73 (d, lH);3,40(d, lH);3,14(dd, lH);3,08(m, IH); 2,85 (s szerokie, 3H); 2,78-2,62 (m, IH); 2,53 (d, IH); 2,49 (m, IH); 2,21 (d, IH); 2,09 (s, 3H); 1,73 (dd, IH).
Przykład VII. Nazwa : chlorowodorek [8R-(4bS*, 8α, 8ap, 12b3)]-ll-dietyloaminokarbonylo-7,10-dimetylo-l-metoksy-5,6,7,8,12,I2b-heksahydro-(9H)-4,8metanobenzofuro [3,2-e]pirolo [2,3 -g] izochinoliny;
RpMe; R2:H; R3:OMe; R4 i R5:-O-;
oznacza
R6:CONEt2; R7:Me;
Md20 (c-0,1, metanol): -422,7;
Temperatura topnienia: 289-290°C (z rozkładem);
Widmo masowe m/z: 436 (MH+), FAB;
Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (DMSO): 11,50 (s szerokie, IH); 11,20 (s, IH); 6,80(d, IH); 6,70(d, IH); 5,54(s, IH);3,95 (sszerokie, IH); 3,72(s, 3H); 3,40-3,25 (m, 4H); 3,25 (d, IH); 3,25-3,10 (m, IH); 3,06-2,88 (m, 2H); 2,81 (s szerokie, 3H); 2,80-2,62 (m, IH); 2,42-2,22 (m, 2H); 1,92 (dd, IH); 1,89 (s, 3H); 1,66 (dd, H).
Przykład VIII. Nazwa : chlorowodorek [8R-(4bS*, 8α, 8ap, 12bP)]-7,10-dimetylo-ll-pirolidynokarbonylo-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]izochinolino-l,8a-(9H)-diolu;
RbMe; R2:OH; R3:OH; R4 i R5 :-O-;
oznacza
182 747
R6:CON(CH2)4; R7:Me;
Md20 (c-θΛ metanol): -463,2;
Temperatura topnienia: 290°C (z rozkładem);
Widmo masowe m/z: 436 (M+), FAB;
Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (DMSO) : 11,10 (s, 1H); 9,11 (s, 2H); 6,65 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 5,40 (s, 1H); 3,62 (M, 1H); 3,42 (m, 4H); 3,30 (m, 1H); 3,15-3,00 (m, 2H); 2,80 (s szerokie, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,45 (d, 1H); 2,22 (d, 1H); 1,88 (s, 3H); 1,81 (m, 4H); 1,68 (d szerokie, 1H).
Przykład IX. Nazwa : chlorowodorek [8R-(4bS*, 8α, 8ap, 12bp)]-ll-dietyloaminokarbonylo-7,10-dimetylo-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]izochinolino-l-(9H)-olu;
RpMe; R2:H; R3:OH; R4 i R5:-O-;
oznacza
R6:CONEt2; R7:Me;
Md20 metanol): -385,9;
Temperatura topnienia: 273°C (z rozkładem);
Widmo masowe m/z: 422 (MH+), FAB;
Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (DMSO, zasada); 11,00 (s, 1H); 8,82 (s, 1H); 6,53 (s, 1H); 6,44 (d, 1H); 5,38 (s, 1H); 3,40 (m, 4H); 3,20 (d, 1H); 2,98 (d, 1H); 2,50-2,22 (m, 4H); 2,29 (s, 3H); 2,19 (dd, 1H); 1,90 (ddd, 1H); 1,79 (s, 3H); 1,68 (m, 2H).
Przykład X. Nazwa : chlorowodorek [8R-(4bS*, 8α, 8ap, 12bP)]-7,10-dimetylo-l 1morfolinokarbony lo-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro [3,2-e]pirolo[2,3-g]izochinoIino-l,8a-(9H)-diolu;
RpMe; R2:OH; R3:OH; R4:-O-;
oznacza
R6:CO[N(CH2)4O]; R7:Me;
[a]D 20 (c-0,1, metanol): -325,2;
Temperatura topnienia: 270-280°C (z rozkładem);
Widmo masowe m/z: 451 (M+), El;
Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (DMSO) : 11,30 (s, 1H); 9,20 (s, 1H); 9,16 (s szerokie, 1H); 6,62 (d, 1H); 6,58 (d, 1H); 6,19 (s, 1H); 5,40 (s, 1H); 3,70 (d, 1H); 3,58 (m, 4H); 3,48 (m, 4H); 3,40 (d, 1H); 3,12 (dd, 1H); 3,08 (m, 1H); 2,85 (d, 3H); 2,75-2,62 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,48 (d, 1H); 2,23 (d, 1H); 1,86 (s, 3H); 1,71 (dd, 1H);
Przykład XI. Nazwa : [10R, 4bS-(4bp, 9ap)]-7-diizopropyloaminokarbonylo-8,14dimetylo-4-hydroksy-3-metoksy-4b, 5,9,9a, 10,11 -heksahydro-(6H)-[2,3-h]pirolo[10,4b]iminoetanofenantren (*);
RpMe; R2:H; R3:OMe; R4:OH; R5:H;
182 747
R^CONO-Pr)^ R7:Me;
MdM (c-0,1, metanol): -121,1;
Temperatura topnienia: 214-216°C;
Widmo masowe m/z: 465 (M+), El;
Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (DMSO) : 10,20 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 6,66 (d, 1H); 6,51 (d, 1H); 4,68 (d, 1H); 3,75 (m, 2H); 3,69 (s, 3H); 2,91 (m, 1H); 2,82 (m, 2H); 2,40-2,20 (m,3H); 2,25 (s,3H);2,08(dd, 1H); 1,95(m,2H); 1,82(d, 1H); l,74(s,3H); 1,65(ddd, 1H); 1,25 (d, 12H).
Przykład XII. Nazwa : chlorowodorek [8R-(4bS*, 8ος 8ap, 126β)]-11-diizopropyloaminokarbonylo-7,1 0-dimetylo-1 - metoksy-5,6,7,8,12,12bheksahydro-(9H)-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]izochinoliny;
R] :Me; R2:H; R3:OMe; R4 i R5:-O-; , . / Λ7
W M.
1 Y H oznacza
R6:CON(i-Pr)2; R7:Me;
Md20 (c-0,1, metanol):-378,1;
Temperatura topnienia: 292°C ( z rozkładem);
Widmo masowe m/z: 463 (M+), El;
Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (DMSO) : 11,10 (s, 2H); 6,80 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 5,55 (s, 1H); 3,97 (d, 1H); 3,70 (s, 3H); 3,67 (m, 2H); 3,25 (d, 1H); 3,22 (m, 1H); 3,07-2,92 (m, 2H); 2,85 (d, 3H); 2,29-2,12 (m, 1H); 2,40-2,20 (m, 2H); 1,95 (dd, 1H); 1,77 (s, 3H); 1,68 (dd, 1H); 1,24 (d, 12H);
Przykład XIII. Nazwa : chlorowodorek [8R-(4bS*, 8ος 8ap, 12bp)]-ll-dietyloaminokarbonylo-7,10-dimetylo-l-metoksy-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]izochinolino-8a-(9H)-olu;
RpMe; R2:OH; R3:OMe; R4: -O-;
R^CONEtj; R7:Me;
[a]D 20 (c-0,1, metanol): -358,8;
Temperatura topnienia: 204°C (z rozkładem);
Widmo masowe m/z: 451 (M+), El;
Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (DMSO): 11,20 (s, 1H); 9,22 (s szerokie, 1H); 6,83 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 6,20 (s, 1H); 5,49 (s, 1H); 3,76 (d, 1H); 3,70 (s, 3H); 3,45 (d, 1H); 3,37 (q, 4H); 3,29 (s, 3H); 3,18 (dd, 1H); 3,10 (m, 1H); 2,86 (d szerokie, 3H); 2,75-2,61 (m, 1H); 2,55 (m, 1H); 2,52 (d, 1H); 2,22 (d, 1H); 1,80 (s, 3H); 1,73 (d szerokie, 1H).
182 747
Przykład XIV. Nazwa : [10R,4bS-(4bβ, 9aβ)]-7-dietyloaminokaΓbonylo-8,14dimetylo-4-hydroksy-3 -metoksy-4b, 5,9,9a, 10,11 -heksahydro-(6H)- [2,3 -h]pirolo [ 10,4b] iminoetanofenantren (*);
RpMe; R2:H; R3:Me; R^OH; R5:H;
oznacza
R^CONEt* R7:Me;
Md20 (cAL metanol): -340,5;
Temperatura topnienia: 234-235°C;
Widmo masowe m/z: 437 (M+), El;
Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (CDC13): 8,06 (s szerokie, 1H); 7,25 (s, 1H); 6,60 (Abq, 2H); 5,95 (s, 1H); 4,60 (d, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,56 (dq, 2H); 3,40 (dq, 2H); 3,05 (m, 1H); 3,00 (d, 1H); 2,88 (dd, 1H); 2,52-2,32 (m, 3H); 2,41 (s, 3H); 2,25-2,09 (m, 3H); 1,95 (ddd, 1H); 1,88 (s, 3H); 1,80 (ddd, 1H); 1,12 (t, 6H).
Przykład XV. Nazwa : dichlorowodorek [8R-(4bS*, 8α, 8ap, 126β)]-11-(3dietyloaminopropylo)aminokarbonylo-7,10-dimetylo-l-metoksy-5,6,7,8,12,12bheksahydro-(9H)-4,8-metanobenzo-furo[3,2-e]pirolo[2,3-g]izochinoliny;
Rf.Me; R2:H; R3:OMe; R4:-O-; ( ν Λ7 ^χλ X_/
W M 1 n Ró oznacza
R6:CONH(CH2)3NEt2; R7:Me;
Md20 (c-0,1, metanol): -381,4;
Temperatura topnienia: 269-271°C;
Widmo masowe m/z: 492(M+), El.
Przykład XVI. Nazwa : [8R-(4bS*, 8α, 8ap, 12bβ)]-l 1-dietylo-aminokarbonylo-7,10-dimetylo-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-(9H)-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]izochinoliny (*);
Rf.Me; R2:H; R3:H; R^-O-;
oznacza
R6:CONEt2; R7:Me;
Md20 (c-0,1, metanol): -559,2;
Temperatura topnienia: 240-241 °C;
Widmo masowe m/z: 405 (M+), El.
182 747
Przykład XVII. Nazwa: chlorowodorek[8R-(4bS*, 8ος 8aP, 12bP)]-7,10-dimetylo-lmetoksy-1 l-(2-metylopropylo)oksykarbonylo-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-(9H)-4,8metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]izochinoliny;
RpMe; R2:H; R3:OMe; R4 i R5:-O-;
R6:COO-i-Bu; R7:Me;
Md20 (p-0,1, metanol): -512,5;
Temperatura topnienia: 278-279°C (z rozkładem);
Widmo masowe m/z: 436,1 (M+), El.
Przykład XVIII. Nazwa: [8R-(4bS*, 8α, 8ap, 12Εβ)]-11-diizobutyloaminokarbonylo-7,10-dimetylo-1 -metoksy-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-(9H)-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]izochinolina (*);
RpMe; R2:II; R3:OMe; R4 i R5:-O-;
oznacza
R6:CON(i-Bu)2; R7:Me;
Md20 (c-0,1, metanol); -697,6;
Temperatura topnienia: 141-143°C;
Widmo masowe m/z: 491,0 (M+), El.
Przykład XIX.Nazwa:chlorowodorek[8R-(4bS*,8ος8ηβ, 12bp)]-7,10-dimetylo-llizopropyloaminokarbonylo-1 -metoksy-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-(9H)-4,8metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]izochinoliny;
RpMe; R2:H; R3:OMe; R4 i R5:-O-;
oznacza
R^CONH-i-Pr; R7:Me;
Md20 ΟθΧ metanol): -475,2;
Temperatura topnienia: 257°C (z rozkładem);
Widmo masowe m/z: 421,1 (M+), El.
(*) związek przeprowadzony w odpowiednią wolną zasadę i jako taki analizowany.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe pochodne morfiny ze skondensowanym pierścieniem heterocyklicznym o wzorze (I): w którym,R] oznacza metyl, allil, cyklopropylometyl, lub n-propyl;R2 oznacza grupę hydroksylową, lub atom wodoru;R3 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, lub grupę metoksy;R4 i R5 posiadająznaczenia takie same lub różne i każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, lub razem mogą tworzyć połączenie tlenowe (-O-);R^ oznacza grupę CON(Et)2, CON(i-Pr)2, CONHCH2Ph, CON(CH2)4, CO[N(CH2)4O], CONH(CH2)3 NET2, COO-i-Bu, CON(i-Bu)2, lub CONH-i-Pr;R7 oznacza grupę metylową, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 2. Związek wybrany z poniższych:chlorowodorek [8R-(4bS*, 8ος 8a|3, 12bP)]-ll-dietyloaminokarbonylo-7,10-dimetylo-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]-izochinolino-l,8a-(9H)-diolu;chlorowodorek [8R-(4bS*, 8ος 8a3, 12bp)]-ll-dietyloaminokarbonylo-10-metylo-7-(2propenylo)-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]-izochinolino-l,8a-(9H)-diolu;chlorowodorek [8R-(4bS*, 8ος 8ap, 12b3)]-7-cyklopropylo-metylo-ll-dietyloaminokarbonylo-10-metylo-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]-izochinolino-l,8a-(9H)-diolu;chlorowodorek [8R-(4bS*, 8ος 8a3, 12bp)]-ll-dietyloaminokarbonylo-10-metylo-7-propylo-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]-izochinolino-l,8a-(9H)-diolu;chlorowodorek [8R-(4bS*, 8ος 8ap, 12bP)]-ll-diizopropyloaminokarbonylo-7,10dimetylo-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]-izochinolino-l,8a-(9H)-diolu;chlorowodorek [8R-(4bS*, 8ος 8ap, 12bp)]-ll-benzyloaminokarbonylo-7,10-dimetylo-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]-izochinolino-l,8a-(9H)-diolu;chlorowodorek [8R-(4bS*, 8ος 8aP, 12bp)]-ll-dietyloaminokarbonylko-7,10-dimetylol-metoksy-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-(9H)-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]-izochinoliny;182 747 chlorowodorek [8R-(4bS*, 8α, 8ap, 12bβ)]-7,10-dimetylo-ll-pirolidynokarbonylo-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]-izochinolino-l,8a-(9H)-diolu;chlorowodorek [8R-(4bS*, 8α, 8ap, 12bβ)]-ll-dietyloaminokarbonylo-7,10-dimetylo-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]-izochinolin-l-(9H)-olu;chlorowodorek [8R-(4bS*, 8α, 8ap, 12bp)]-7,10-dimetylo-ll-morfolinokarbonylo-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro [3,2-e]pirolo [2,3-g]-izochinolino-l,8a-(9H)-diolu;[10R,4bS-(4bβ, 9aβ)]-7-diizopropyloaminokarbonylo-8,14-dimetylo-4-hydroksy-3metoksy-4b,5,9,9a, 10,11 -heksahydro(6H)-[2,3-h]]pirolo[ 10,4b]iminoetanofenantren (*);chlorowodorek [8R-(4bS*, 8α, 8aβ, 12bβ)]-ll-diizopropyloaminokarbonylo-7,10dimetylo-l-metoksy-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-(9H)-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]-izochinoliny;chlorowodorek [8R-(4bS*, 8α, 8αβ, 12bβ)]-ll-dietyloaminokarbonylo-7,10-dimetylo-l-metoksy-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]-izochinolin-8a-(9H)-olu;[10R,4bS-(4bβ,9aβ)]-7-dietyloaminokarbonylo-8,14-dimetylo-4-hydroksy-3-metoksy4b,5,9,9a, 10,11 -heksahydro-(6H)-[2,3-h]]pirolo[ 10,4b]iminoetanofenantren (*);dichlorowodorek [8R-(4bS*, 8α, 83β, 12bβ)]-ll-(3-dietyloamino-propylo)aminokarbonylo-7,10-dimetylo-l-metoksy-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-(9H)-4,8metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]-izochinoliny;[8R-(4bS*, 8α, 88β, 12bβ)]-ll-dietyloaminokarbonylo-7,10-dimetylo-5,6,7,8,12,12bheksahydro-(9H)-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]-izochinolina (*);chlorowodorek [8R-(4bS*, 8α, 83β, 12bβ)]-7,10-dimetylo-l-metoksy-ll-(2-metylopropylo)oksykarbonylo-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]-izochinoliny;[8R-(4bS*, 8α, 83β, 12bβ)]-ll-diizobutyloaminokarbonylo-7,10-dimetylo-l-metoksy-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-[9H]-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]-izochinolina (*);chlorowodorek [8R-(4bS*, 8α, 83β, 12bβ)]-7,10-dimetylo-ll-izopropyloaminokarbonylo-l-metoksy5,6,7,8,12,12b-heksahydro-[9H]-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]-izochinoliny.
- 3. Farmaceutyczna kompozycja zawierająca substancję aktywną i znane nośniki dopuszczalne do stosowania w farmacji, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera skuteczną ilość nowych pochodnych morfiny ze skondensowanym pierścieniem heterocyklicznym o wzorze (I):w którym,R] oznacza metyl, allil, cyklopropylometyl, lub n-propyl;R2 oznacza grupę hydroksylową, lub atom wodoru;R3 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, lub grupę metoksy;R4 i R5 posiadają znaczenia takie same lub różne i każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, lub razem mogą tworzyć połączenie tlenowe (-O-);182 747R6 oznacza grupę CON(Et)2, CON(i-Pr)2, CONHCH2Ph, CON(CH2)4, CO[N(CH2)4O], CONH(CH2)3 NEt2, COO-i-Bu, CON(i-Bu)2, lub CONH-i-Pr;R7 oznacza grupę metylową, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek wybrany z poniższych:chlorowodorek [8R-(4bS*, 8α, 8ap, 12bβ)]-ll-dietyloaminokarbonylo-7,10-dimetylo-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]-izochinolino-l,8a-(9H)-diolu;chlorowodorek [8R-(4bS*, 8α, 8ap, 12bβ)]-ll-dietyloaminokarbonylo-10-metylo-7-(2propenylo)-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3 -g] -izochinolino-1, 8a-(9H)-diolu;chlorowodorek [8R-(4bS*, 8α, 8ηβ, 12bβ)]-7-cyklopropylometylo-ll-dietyloaminokarbonylo-10-metylo-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]-izochinolino-1,8a-(9H)-diolu;chlorowodorek [8R-(4bS*, 8α, 8ηβ, 12bβ)]-ll-dietyloaminokarbonylo-10-metylo-7-propylo-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]-izochinolino-l,8a-(9H)-diolu;chlorowodorek [8R-(4bS*, 8α, 83β, 12bβ)]-ll-diizopropyloaminokarbonylo-7,10-dimetylo-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]-izochinolino-l,8a-(9H)-diolu;chlorowodorek [8R-(4bS*, 8α, 83β, 12bβ)]-ll-benzyloaminokarbonylo-7,10-dimetylo-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]-izochinolino-l,8a-(9H)-diolu;chlorowodorek [8R-(4bS*, 8α, 8aβ,.12bβ)]-ll-dietyloaminokarbonylo-7,10-dimetylo-lmetoksy-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-(9H)-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]-izochinoliny;chlorowodorek [8R-(4bS*, 8α, 8afy 12bβ)]-7,10-dimetylo-ll-pirolidynokarbonylo-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]-izochinolino-l,8a-(9H)-diolu;chlorowodorek [8R-(4bS*, 8α, 88β, 12bβ)]-ll-dietyloammokarbonylo-7,10-dimetylo5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]-izochinolm-l-(9H)-olu;chlorowodorek [8R-(4bS* 8α, 83β, 12b|3)]-7,10-dimetylo-l 1-morfolinokarbonylo-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]-izochinolino-l,8a-(9H)-diolu;[10R,4bS-(4bβ, 9aβ)]-7-diizopropyloaminokarbonylo-8,14-dimetylo-4-hydroksy3-metoksy-4b,5,9,9a, 10,11 -heksahydro-(6H)-[2,3-h]]pirolo[ 10,4b]iminoetanofenantren (*);chlorowodorek [8R-(4bS*, 8α, 88β, 12b^)]-ll-diizopropyloaminokarbonylo-7,10dimetylo-l-metoksy-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-(9H)-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]-izochinoliny;chlorowodorek [8R-(4bS*, 8α, 8a^ 12bβ)]-ll-dietyloaminokarbonylo-7,10dimetylo-l-metoksy-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo [2,3 -g]-izochinolin-8a-(9H)-olu;[10R,4bS-(4bβ, 9aβ)]-7-dietyloaminokarbonylo-8,14-dimetylo-4-hydroksy-3-metoksy4b,5,9,9a,10,ll-heksahydro-(6H)-[2,3-h]]pirolo[10,4b]iminoetanofenantren (*);dichlorowodorek [8R-(4bS*, 8α, 88β, 12^)]-ll-(3-dietyloamino-propylo)aminokarbonylo-7,10-dimetylo-1 -metoksy-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-(9H)-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]-izochinoliny;[8R-(4bS*, 8α, 83β, 12^)]-ll-dietyloaminokarbonylo-7,10-dimetylo-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-(9H)-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]-izochinolina (*);chlorowodorek [8R-(4bS*, 8α, 8a(Ś, 12bβ)]-7,10-dimetylo-l-metoksy-ll-(2-metylopropylo)oksykarbonylo-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]-izochinoliny;182 747[8R-(4bS*, 8α, 8ap, 12bp)]-ll-diizobutyloaminokarbonylo-7,10-dimetylo-lmetoksy-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-[9H]-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo[2,3-g]-izochinolina (*);chlorowodorek [8R-(4bS*, 8α, 8ap, 12b3)]-7,10-dimetylo-l 1-izopropylo- aminokarbonylo-l-metoksy-5,6,7,8,12,12b-heksahydro-[9H]-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirolo [2,3 -g] -izochinoliny.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI941463A IT1270612B (it) | 1994-07-14 | 1994-07-14 | Derivati eterociclo-condensatori di morfinoidi |
| PCT/EP1995/002694 WO1996002545A1 (en) | 1994-07-14 | 1995-07-07 | Heterocycle-condensed morphinoid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL318148A1 PL318148A1 (en) | 1997-05-12 |
| PL182747B1 true PL182747B1 (pl) | 2002-02-28 |
Family
ID=11369271
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95318148A PL182747B1 (pl) | 1994-07-14 | 1995-07-07 | Nowe pochodne morfiny ze skondensowanym pierścieniem heterocyklicznym i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5981540A (pl) |
| EP (1) | EP0770081B1 (pl) |
| JP (1) | JP3480936B2 (pl) |
| CN (1) | CN1051086C (pl) |
| AT (1) | ATE236169T1 (pl) |
| AU (1) | AU686413B2 (pl) |
| BR (1) | BR9508406A (pl) |
| CA (1) | CA2194877A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ9897A3 (pl) |
| DE (1) | DE69530205T2 (pl) |
| ES (1) | ES2196069T3 (pl) |
| HU (1) | HUT76812A (pl) |
| IT (1) | IT1270612B (pl) |
| MX (1) | MX9700373A (pl) |
| NO (1) | NO315119B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ289858A (pl) |
| PL (1) | PL182747B1 (pl) |
| WO (1) | WO1996002545A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA955782B (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5985880A (en) * | 1996-06-05 | 1999-11-16 | Delta Pharmaceuticals | Compositions and methods for reducing respiratory depression and attendant side effects of mu opioid compounds |
| KR19990077125A (ko) * | 1996-01-10 | 1999-10-25 | 파올로 비지, 엔리꼬 카쭐라니 | 헤테로고리-축합 모르핀 유도체 (ⅱ) |
| US6103722A (en) * | 1997-07-23 | 2000-08-15 | The Medical College Of Wisconsin Research Foundation Inc. | Ischemic preconditioning |
| IT1312083B1 (it) * | 1999-04-20 | 2002-04-04 | Smithkline Beecham Spa | Derivati morfinoidi, procedimento per la loro preparazione e loroimpiego terapeutico. |
| CA2380810C (en) | 1999-08-13 | 2006-03-14 | Southern Research Institute | Pyridomorphinans and use thereof |
| EP1210084A4 (en) * | 1999-08-13 | 2002-11-13 | Southern Res Inst | PYRIDOMORPHINANS, THIENOMORPHINANS AND THEIR USE |
| US7015326B1 (en) * | 1999-08-13 | 2006-03-21 | Southern Research Institute | Pyridomorphinans, thienomorphinans and use thereof |
| GB0025056D0 (en) * | 2000-10-12 | 2000-11-29 | Smithkline Beecham Spa | Novel compounds |
| JP2007504150A (ja) * | 2003-08-27 | 2007-03-01 | サザン・リサーチ・インスティテュート | ピリドモルヒナン（ｐｙｒｉｄｏｍｏｒｐｈｉｎａｎ）類及びピリダジノモルヒナン（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｏｍｏｒｐｈｉｎａｎ）類、並びに、それらの使用 |
| WO2013166271A1 (en) * | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Southern Research Institute | Heterocycle-fused morphinans, use thereof and preparation thereof |
| US9624223B2 (en) | 2013-03-08 | 2017-04-18 | The Kitasato Institute | Morphinan derivative |
| MA40170A (fr) * | 2014-06-13 | 2017-04-19 | Purdue Pharma Lp | Dérivés hétérocycliques de morphinan et leur utilisation |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816586A (en) | 1987-07-29 | 1989-03-28 | Regents Of The University Of Minnesota | Delta opioid receptor antagonists |
| US5223507A (en) * | 1992-01-21 | 1993-06-29 | G. D. Searle & Co. | Method of using opioid compounds as delta opioid selective agonist analgesics |
| US5225417A (en) * | 1992-01-21 | 1993-07-06 | G. D. Searle & Co. | Opioid agonist compounds |
-
1994
- 1994-07-14 IT ITMI941463A patent/IT1270612B/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-07-07 DE DE69530205T patent/DE69530205T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-07 CN CN95194912A patent/CN1051086C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-07 PL PL95318148A patent/PL182747B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-07-07 ES ES95925855T patent/ES2196069T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-07 US US08/776,134 patent/US5981540A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-07 CA CA002194877A patent/CA2194877A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-07 WO PCT/EP1995/002694 patent/WO1996002545A1/en not_active Ceased
- 1995-07-07 BR BR9508406A patent/BR9508406A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-07-07 CZ CZ9798A patent/CZ9897A3/cs unknown
- 1995-07-07 EP EP95925855A patent/EP0770081B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-07 NZ NZ289858A patent/NZ289858A/en unknown
- 1995-07-07 HU HU9700073A patent/HUT76812A/hu unknown
- 1995-07-07 AT AT95925855T patent/ATE236169T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-07 AU AU29824/95A patent/AU686413B2/en not_active Ceased
- 1995-07-07 MX MX9700373A patent/MX9700373A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-07-07 JP JP50467196A patent/JP3480936B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-22 ZA ZA955782A patent/ZA955782B/xx unknown
-
1997
- 1997-01-13 NO NO19970142A patent/NO315119B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ9897A3 (en) | 1997-07-16 |
| ITMI941463A0 (it) | 1994-07-14 |
| AU2982495A (en) | 1996-02-16 |
| ZA955782B (en) | 1996-02-26 |
| JP3480936B2 (ja) | 2003-12-22 |
| JPH10502657A (ja) | 1998-03-10 |
| HUT76812A (en) | 1997-11-28 |
| EP0770081A1 (en) | 1997-05-02 |
| ATE236169T1 (de) | 2003-04-15 |
| CA2194877A1 (en) | 1996-02-01 |
| US5981540A (en) | 1999-11-09 |
| NO970142D0 (no) | 1997-01-13 |
| ITMI941463A1 (it) | 1996-01-14 |
| CN1161041A (zh) | 1997-10-01 |
| CN1051086C (zh) | 2000-04-05 |
| IT1270612B (it) | 1997-05-07 |
| PL318148A1 (en) | 1997-05-12 |
| DE69530205T2 (de) | 2004-02-05 |
| NZ289858A (en) | 1998-01-26 |
| DE69530205D1 (de) | 2003-05-08 |
| NO970142L (no) | 1997-03-12 |
| EP0770081B1 (en) | 2003-04-02 |
| ES2196069T3 (es) | 2003-12-16 |
| HU9700073D0 (en) | 1997-02-28 |
| MX9700373A (es) | 1998-03-31 |
| WO1996002545A1 (en) | 1996-02-01 |
| BR9508406A (pt) | 1997-12-23 |
| NO315119B1 (no) | 2003-07-14 |
| AU686413B2 (en) | 1998-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6365594B1 (en) | Heterocycle-condensed morphinoid derivatives (II) | |
| EP0712402B1 (en) | Hydroisoquinoline derivatives | |
| CA1150253A (en) | Dibenzoimidazoazepines, -oxazepines and -thiazepines and pharmaceutical compositions containing them | |
| US7897595B2 (en) | Pyridoazepine derivatives | |
| AU3036000A (en) | Compounds | |
| PL182747B1 (pl) | Nowe pochodne morfiny ze skondensowanym pierścieniem heterocyklicznym i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca | |
| EP1866314A1 (en) | Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use | |
| JP3135577B2 (ja) | アザ環式誘導体 | |
| US5968949A (en) | Substituted hydroisoquinoline derivatives and their use as pharmaceuticals | |
| RU2047614C1 (ru) | Гетероциклические соединения, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты, или n-оксид гетероциклического соединения, или его аддитивная соль кислоты | |
| US5441956A (en) | Hydroisoquinoline derivatives | |
| EP0575362A1 (en) | TETRAHYDROTHIENO(2,3-c)PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR PHARMACEUTICAL APPLICATION | |
| KR19990044675A (ko) | 디아릴알케닐아민 유도체 | |
| CA1321996C (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US6696457B1 (en) | Morphinoid compounds | |
| IE873436L (en) | Condensed diazepinones | |
| Claudi et al. | Synthesis and dopaminergic activity of trans-6-methyl-7a, 8, 9, 10, 11, 11a-hexahydro-7H-pyrrolo [3, 2, 1-gh]-4, 7-phenanthroline and trans-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 10b-octahydro-4, 7-phenanthroline derivatives | |
| IE920513A1 (en) | Neuroprotectant agents | |
| ITMI941462A1 (it) | Derivati eterociclo-condensati di morfinoidi | |
| ITMI960029A1 (it) | Derivati eterociclo-condensati di morfinoidi | |
| ITMI961861A1 (it) | Derivati tetraciclici spiro-condensati |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050707 |