JPS5913760A - 新規の２−ベンズアゾシン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は鎮痛剤として有用な２−ベンズアゾシン誘導体
及びその製法に係る。

従来のモルヒネ系鎮痛剤は疼痛の如く激烈な痛みの軽減
には必要とされるものの、麻薬性が高いために、長期膜
力や仮令短期投与であっても集中投与を必要とする場合
には適当々ものとは云えない。蓋し、中毒症を惹起し場
合によっては撥人に至らしめる可能性を有しているから
である。鎮痛作用の強さと麻薬性との間には何等かの相
関関係が存在するようであり、事実従来非麻薬性と称さ
れて来た薬物の内でもその鎮痛作用が強力なものには現
在では麻薬性の存在が認められているものがある。

従って、現在渇望されている鎮痛剤は麻薬性力ζなく、
安全域が汎く且つ又作用の緩和なものである。

本発明の目的はこの要望に副う鎮痛剤として有用な化合
物及びその製法を提供すること（Ｃある。

本発明による化合物は、式 （式中Ｒ１は水素又はハロダン原子を意味し、Ｒ２ハ水
素、低級アルキル、シクロアルキルアルキル又はアラア
ルキル基を意味する）にて２−ベンズアゾシン誘導体又
は薬理学的に認容し得るその塩である。

式■にて示される化合物は文献未記載の新規物質であり
て、本発明方法によれば、式 （式中Ｒ１は前記の意味を有する）にて示される化合物
を還元処理すれば、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物が得
られ、この化合物を ａ）蟻酸及びホルムアルデヒドと反応させれば、Ｒ２が
メチルである式■の化合物が得られ、ｂ）式Ｒ３Ｘ　（
式中Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｒ，Ｉｄ低ｌアルキル
、シクロアルキルアルキル又はアラアルキル基を意味す
る）Ｋて示される化合物と反応させれば、Ｒ２が低級ア
ルキル、シクロアルキルアルキル又はアラアルキル基で
ある式Ｉの化合物が得られ、又 Ｃ）式Ｒ４Ｃ０Ｘ　（式中Ｘは前記の意味を有し、Ｒ４
はシクロアルキル又はアラアルキル基を意味する）Ｋて
示される化合物と反応させ且つ還元処理すればＲ２がシ
クロアルキルアルキル又はアラアルキル基である式■の
化合物 が得られる。

本発明方法の出発′物質として使用される式■の化合物
も新規物質であって、９−アリール−６−オキジイミツ
ー６．７，８．９−テトラヒドロ−５Ｉ（−ベンゾシク
ロペンテン−５−オンから出発して下記反応の式に従い
合成することができる。

（式中Ｒ１は前記の意味を有する） 上記反応に於て出発物質として用いられている９−アリ
ール−６−オキジイミツー６．７，８．９−テトラヒド
ロ−５Ｈ−ベンゾンクロペンテン−５−オンはベンゾフ
ェノンから出発して下記反応式に従い合成することがで
きる〔Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　”第２３巻第３４
４頁（１９５８年）及びＪ、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、　’第１７巻第１３１６頁（１９７４年〕参
照〕 （式中Ｒ１は前記の意味を有する） 次に、参考例、製造例及び薬理試験に関連して本発明を
更に詳細に説明する。

参考例１ ゜−（α−フェニル−γ−シアノプロピル）−安息香酸 ＮａＯＨ２０、ｌｉ’の水溶液２２０ｍ１に、９−フェ
ニル−６−オキジイミツー６．７，８．９−テトラヒド
ロ−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−５−オン２８．８１
（０，１０９モル）を懸濁させ、攪拌下に１３〜１８℃
で塩化トシル４８Ｉ！のＣ６■（６溶液１８０ｍ１を１
．５時間で添加し、更に室温で２時間攪拌した後に水層
を分取し、Ｃ６Ｈ６層をＮａＯＨ溶液で抽出し、両者を
合併し、１ｏｔｌｙＨＣＬで酸性となし、析出結晶を炉
板し、エチルエーテルから再結晶すれば、融点１１１〜
３℃の無色針状晶として所望化合物２４．。

１／（８３，３係）が得られる。

元素分析：Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ２ 計　　隙；　ｃ　７６．９６　　Ｈ５，７０Ｎ　５．、
？８実　　測；　　Ｃ７７，０１Ｈ５，７２Ｎ５．２８
ＫＢｒ　　−１。

ＩＲＶ　　ｍ　、２２５０（Ｃ二Ｎ） ａｘ １６９５（Ｃ−ｏ〕 参考例２ ９−（ｏ−クロルフェニル）−６−オキジイミツー６．
７，８．９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾンクロヘプテ
ン−５−オンから出発し、参考例１に従い合成された。

結晶形態：無色針状晶 （エチルエーテルから再結晶） 融　　　点二　１６２〜４℃ 元素分析：Ｃ１７Ｈ４４Ｃ６Ｎｏ２ 計算；　Ｃ６ｇ、１２　）Ｉ　４．７１　Ｎ　４．６７
実　　測；　　Ｃ６７、ＦＩ４　　Ｈ４，６４Ｎ　４．
７３参考例３ ９−（ｐ−クロルフェニル）−６−オキシイミノ−６，
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロ５ブテ
ン−５−オンから出発し、参考例１に従い合成された。

結晶形態：無色針状晶 （酢酸エチル／ｎ−ヘキサンより再 結晶） 融　　　点＝　１３８〜４１℃ 元素分析：Ｃ１７Ｈ１４Ｃ１ＮＯ２ 計算；　ｃ　６Ｌ１．？　Ｈ４，７１Ｎ　４．１５７実
　　測；　Ｃ６Ｂ、０８　　Ｈ４，６９Ｎ　４．５９参
考例４ ０−（α−フェニル−ｒ−ンアノグロピル）−安息香酸
（参考例１　）　Ｊ　ｏ、ｏｉ　（３７，７ミリモル）
をエタノール５００Ｍに溶解させ、水１ｏｏｍｌ。

（１１ＨＣＬ　５　ｍｌ及びＰｔ　−０２０，９ｇを添
加し、水素ガスを導入し、３０℃で撹拌しつつ３時間反
応させた。触媒を炉去し、ｐ液を減圧下に濃縮乾個させ
た。得たる樹脂様物をア七トンで結晶化させ炉板し、メ
タノール／メチルエチルケトンより再結晶させれば、融
点１８３〜５℃の無色プリズム晶として所望化合物の塩
酸塩９．５１ｉ（ＦＩ２．５％）が得られる。

元素分析：Ｃ１７Ｈ１，ＮＯ２・ＨｃｔＭｌ　　算；　
Ｃ６６，７７Ｈ６，５９Ｎ　４．５８実　　測　；　Ｃ
６６・３６　　７・３６　Ｈ４・３９６６．７１　　Ｈ
７，４４４，４６ ＫＢｒ　　−１゜ ＩＲＶ　　口　、１７０５（Ｃ＝Ｏ） ａｘ 上記塩酸塩３．０５ｆ！（１０ミリモル）を水１０ｍ１
に加熱溶解させ、Ａｃ０Ｎａ・、９Ｈ２０１，４、ｌｉ
’　（１０，３ミリモル）の水溶液４　ｍｌを添加し、
析出結晶を戸数し、ｒ液をｓｃｒ、に減圧濃縮し、今後
に析出する結晶を戸数し、これら結晶を合併し、メタノ
ール／ツメデルホルムアミドより再結晶させれば、融点
２５４〜７℃の無色プリズム品として遊離塩基が得られ
る。

元素分析：Ｃ１７Ｈ１，ＮＯ２ 旧　碧；Ｃ７５゜８１　　Ｈ７，１１Ｎ５．２０実　　
測；　　Ｃ７５，９３Ｈ７，０３Ｎ　５．１２Ｉ　Ｒ”
’　ｃｍ−１：　３１θｏ　〜２４　ｏ　ｏ　（Ｎ＋Ｃ
）　。

８Ｘ １５５５（Ｃ−Ｏ） 参考例５ ０−（α−フェニル−ω−アミノブチル）安息香酸（参
考例４　）　２．ｏ　ｇと、ダウサム（Ｄｏｗｔｈｅｒ
ｍ）Ａ（商品名）ｚｏｒｕｌとをＮ２気流下に金属浴で
２４０〜５０℃において６時間加熱し、今後にｎ−ヘキ
サンＢｏｒｕｌを添加して溶液部と樹脂様部とに分けた
Ｏ 溶液部についてはシリカダルカラム（ｎ−ヘキサン）で
処理してダウサムを除去した後にＣＨＣｔ３留出部を取
出部、又樹脂様部に関してはシリカダルカラムクロマト
グラフィー（ＣＨＣＬ３）で精製し、これらを合併し、
溶媒を減圧留去し、エーテル不溶部を採取し、メタノー
ルより再結晶すれば、融点２１９〜２０℃の無色針状晶
として所望化合物４ｓｓｍｙ（２６係）が得られる。

元素分析：　Ｃ４，Ｈ，、ＮＯ 計　　初　；　　Ｃ８１，２４Ｈ６，８２Ｎ　、５．５
７実　　測；　　ＣＦＩＯ，９９Ｈ６，９１Ｎ　５．５
３３３１０　（ＮＨ） 参考例６ ０−〔α−（ｐ−クロルフェニル）−γ−ンアノプロぎ
ル〕−安息香酸（参考例３）から出発し、参考例４及び
５に記載の方法に従い合成された。

収　　　率：　３５％ 融　　　点：　２５１〜３℃ 元素分析：Ｃ１７Ｈ１６Ｃ４ＮＯ 計　算；　ｃ　７１．４５Ｈ５，６４Ｎ　４．９゜実　
　測；　　Ｃ７１，７５Ｈ５，６６Ｈ４す９３参考例７ ０−〔α−（０−クロルフェニル）−ｒ−シアノゾロビ
ル〕−安息香酸（参考例２）から出発し、参考例４及び
５に記載の方法に従い合成されたＯ収　　　率：　７０
係 郡　点：２１９．５〜２１．５℃ 元素分析：　Ｃ１，Ｈ４６Ｃ／！、ＮＯ計　　算；　　
ｃ　ｙｚ、ｎｓ　　ｔＩ６．６４ｐｓ　４．９（７実　
測；　ｃ　７１．７４　Ｈ５，６５Ｎ　４．ｇ４製造例
１ ６−フェニル−１ｅ２＊Ｌ４ｅ５＊６−へキサヒドロ−
２−ベンズアゾシン−１−オン（行考例５　）　５００
ｍ９（２ミリモル）ｆ無水テトラヒドロフラン５０ａｔ
に溶解させ、氷冷下にＬＩＡｔＨ４５００ｍ９を添加し
２０時間に亘り還流処理した。得られる油状物をアルミ
ナカラムクロマトグラフィー　（ｃ＋ｌ２ｃｔ２）によ
り分離享青製した後に塩酸塩となし、メタノール／メチ
ルエチルケトンより再結晶させれば融点２７５．５〜７
℃の無色プリズム品として目的化合物の塩酸塩４７８ｍ
ｑ（８４，２％）が得られる。これは常法により遊離塩
基となすことができる。

塩酸塩 元素分析：　Ｃ１，Ｈ２１Ｎ−ＨＣｌ−１／２Ｈ２０剖
　算’、Ｃ７２，ゼＯＴ（７，４８Ｎ　４．９５実　　
測：　　Ｃ７２，４９Ｈ７，２７Ｎ　４．８４Ｎ　Ｍ　
Ｒ（ＣＤ３０Ｄ　）δｐｐｍ　：４．６５　　　　（Ｊ
Ｈ，ＡＢｑ、　Ｃ，−ＣＨ２とＣ６−Ｈが重畳） ３．３５〜３．１　　（２Ｈ，ｍ、　Ｃ５−ＣＨ６）２
．５−１．８５　（４Ｈ，ｍ、　Ｃ４−ＣＨ，、及びＣ
５−ＣＨ２）遊離塩基 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ、、ＣＬ　）δｐｐｍ　：７−１５　
　　　　　　　　　　　　ｓ　＋４．９５〜４−５５　
（ＩＨｔ　ｍ＋　Ｃ６−ｃＨ）４−７６　　　　　（２
Ｈｓ　ＡＢｑＩ　Ｊ−１４Ｈ７Ｉ　Ｃ＋　ＣＨ２）３．
０５〜２．７　　（２Ｈ，ｍ、　Ｃ，−ＣＨ２）２．３
〜１．５　　（４Ｈ，ｍ、　Ｃ−ＣＨ及びＣ５−ＣＨ２
）２ 製造例２ ６−フェニル−１，２，３，４，５，６−へキサヒドロ
−２−ベンズアゾシン塩酸塩（製造例１）１．２３ｇ（
４，５ミリモル）から得た遊離塩基と、９０チＨＣＯ２
Ｈ７，０８ｇと、３７チＨＣＨＯ６８２ｍ９とを攪拌し
つつ９０〜１００℃に３時間保った後に（最初の５分間
は発泡が認められる）、反応混合物に水４００　ｍｌを
添加し、次に濃アンモニア水を添加し得たる油状物をシ
リカダルカラムクロマトグラフィー（エーテル）で分離
精製した後に塩酸塩となす。メタノール／メチルエチル
ケトンから再結晶すれば、融点２６３〜４℃（分解）の
無色針状晶として目的物質の塩酸塩１．２．５９（９６
，７係）が得られる。この塩は常法により遊離塩基とな
すことができる。

塩酸塩 元素分析：　Ｃ，８Ｈ２，Ｎ−ＨＣｌ 訓　算；ｃ７ｓ、ｚｚ　　Ｈ７，ｙｏ　　Ｎ４．ｓｙ実
　　れｌｔｌ　；　　Ｃ７４，９９Ｈ７，７１Ｎ　４゜
６３ＮＭ　Ｒ（ＣＤ３０Ｄ　）δｐｐｍ　ニア、６６ ４．８５　　　　　（３Ｈ，ＡＢＱ、　　Ｊ−＝Ｊ、５
Ｈｚ、　ｃｌ−ｃＨ２゜Ｃ６−ＣＨ） ３、．５５〜３．３　　（２Ｈ，ｒｎ、　Ｃ，−ＣＴｌ
２）３．１３　　　　　（３Ｈ＋−ｓ、Ｎ−ＣＨ５）２
．５−１．８　　（４Ｈ，ｍ、　Ｃ４−ＣＨ２，Ｃ５−
Ｃ１（２）誘離塩基 ＮＭＲ（ＣＤＣ１５）δｐｐｍ　ニ ア、６〜６．８　　　　　　　　　ｍ＋７．５６　　　
　　　　　　　　　ｇ＋５．１−４．ｖ　　（ＩＨ，ｍ
、　Ｃ６−Ｈ）４．０１　　　　　（２Ｈｒ　ＡＢｑＴ
　Ｊ””１５Ｈｖｖ　Ｃ１−ＣＨ２）２．９−２．６　
　（２Ｔ■、ｍ＋　Ｃ３−ｃＨ２）２．４６　　　　　
（，９Ｈ，ｓ、　Ｎ−ＣＴｌ３）２．３−１．３　　（
４Ｈ，ｍ、　Ｃ４−（ＪＩ２．　　Ｃ５−ＣＨ２）製造
例３ ６−フェニル−１，２，，９，４，５，６−へキサヒド
ロ−２−ベンズアゾシン（製造例１）１．２３１１（４
，５ミ　リ　モ　ル）　　と　、　　ＮａＨＣ（）５１
−　　Ｉ　　Ｊ　　４　１１　　（１３，５ミ　リ　モ
ル）と、アリルプロミド０．５６９ｆｌＣ４，７ミリモ
ル）とをツメチルホルムアミドｓｏｍｌに添加Ｌ　ａ拌
しつつ５時間に亘り還流処理した。今後に反応混合物を
大４．の水で希釈し、エーテル抽出し、水洗し、エーテ
ル層を３チ塩酸で抽出し、塩酸層を濃アンモニア水でア
ルカリ性とし、エーテル抽出し、水洗し、乾燥し、溶媒
を留去させた。得たる油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（エーテル）で分離１１４１’！　した後
に塩酸層とし、メチルエチルケトンより再結晶させれば
Ｌ’Ａ）　Ａ　７７　ｇ、ｓ〜２０℃の無色プリズム晶
として目的化合物の塩酸塩１．２７３ＪＩ　（９０，３
係）が得られる。この塩は常法により遊離塩基となすこ
とができる。

塩酸塩 元素分析：　Ｃ２ｏＨ２３Ｎ！ＨＣ４ 計算；　ｃ　７６．５．？　Ｈ７，７１Ｎ　４．４ｔ；
実　　測；　　Ｃ７６，３１Ｈ７，６１Ｎ　４．２６Ｎ
ＭＲ（ＣＤ、００　）δｐｐｍ　ニ ア、５９ ６．６〜５．６　　（３Ｈ，ｍ、ビニル）４．８２　　
　　（３Ｈ，ＡＢｑ、　、Ｉ＝Ｉ５ＩＩｙ、、　Ｃ１−
ＣＨ，、。

Ｃ６−Ｈ） ４．２〜３．９５　（２Ｈ，ｍ、アリル−Ｈ）、Ｌ５〜
３．２　（２Ｈ，ｍ、　Ｃ５−ＣＨ２）２．５〜Ｌ、Ｓ
　　（４Ｈ，ｍ、　Ｃ４−ＣＨ２，Ｃ５−ＣＨ２）遊Ｐ
Ｒｔ塩基 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，）δｐｐｍ　ニア、４６ ６°５〜５°”（３Ｉ１．　ｒｎ、ビニル）５．５〜５
．１ ４．０１　　　　（２Ｈ，ＡＢＱ、　Ｃ４−ＣＨ２）３
．３−３．０５　（２Ｈ，ｍ、アリル−Ｈ）２．９−２
．６　（２Ｈ，ｍ、　Ｃ３−ｃＨ２）製造例４ アリルプロミドの代りに３−メチル−２−ブテニルプロ
ミドを用いた以外は製造例３に従い合成された。

収　　　率：８１．７　チ 融　　点：２０１〜３℃（分解） 元素分析：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ−ＨＣ６ 計算；　Ｃ７７，２８Ｈ８，２５Ｎ４．１０実　　測；
　　Ｃ７７，０６Ｈ８，０１Ｎ　３．８４製造例５ アリルプロミドの代りにテトラヒドロフルレフ１ノルメ
チルプロミドを用いた以外は製造例、？に従い合成され
た。

収　　　率”、５６．７　　係 融　　　湘　：　１８５〜７℃ 元素分析：Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ−Ｃ２Ｈ２０４計　　算；
　　Ｃ７０，０５Ｈ７，１０Ｎ　３．４０実　　測；　
　Ｃ６９，８３Ｈ７，１７Ｎ　３．１３製造例６ ローフエニルー１．２，３，４，５．６−へキサヒドロ
−２−ベンズアゾシン（製造例１）の塩酸＋Ｂｙ、２３
ｇ（４，５ミリモル）と、トリエチルアミン１．２１２
ｇ（１２ミリモル）とをクロロホルム３０ｍ１に溶解さ
せ、水冷下にフェニルアセチルクロリド７７０ｍｇ（４
，ｙｔｔミリモル）のＣＨＣｔ、溶液２ｏｍｌを３０分
間で滴下し、室温で２時間に亘り攪拌した。溶媒を減圧
下に留去させ、残渣に無水テトラヒドロフラン５ｏｍｌ
を添加し、氷冷下にＬＩＡ７Ｊ（４１，２１／を添加し
攪拌しつつ５時間に亘り還流処理した。今後水で分解し
、エーテル抽出し、水洗し、ＮＩＬ２Ｓ０４乾燥し、溶
媒を留去させ、得たる油状物をシリカダル力ラムうロマ
トグラフィー（エーテル）で分離精製した後に塩酸塩と
なした。メタノール／メチルケトンより再結晶させれば
、融点２１０〜３ｔ：（分Ｍ）の無色プリズム晶として
目的物質の塩酸塩１．３９１１／（８１，８係）が得ら
れる。この塩は常法により遊離塩基となすことができる
。

塩酸塩 元素分析：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ−ＨＣ４ 計算；　Ｃ７９，４５Ｈ７，４７Ｎ　３．７１実　測；
　Ｃ７９，０１Ｈ７，４９Ｎ　３．６８ＮＭＲ（ＣＤ３
０Ｄ）ｉ　ｐｐｍ　ニ ア、３６　　　　　　　　　　　　　　８＋４．７２　
　　　　（２Ｈ，ｑ、　　Ｊ＝１４Ｈｚ、、　　Ｃ，−
Ｈ。

Ｃ６−Ｈ） ３．５５〜３．１　　（（Ｔｌ、　Ｆｌ、　Ｃ３−Ｃｆ
１２．Ｎ−Ｃ九−Ｃ−フェニル） ２、．９〜Ｌ、Ｓ　　（４Ｈ，ｍ、　Ｃ４−ＣＨ２，Ｃ
５−ＣＨ２）遊離塩基 ＮＭＲ（ＣＤＣ４３）δｐｐｍ　ニ ア、２７　　　　　　　　　　　　’　　　　１４−９
〜４−６　　（ＩＪ　ｍｕ　Ｃ６−Ｈ）４．０２　　　
　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１４Ｈｒ、　）４．１−３．
５．　（２Ｈ，ｍ、　Ｃ，−ＣＨ２）３．０〜２．６　
　（４Ｈ，ｍ、　Ｃ３−ＣＨ２，Ｎ−ＣＨ，−Ｃ−フェ
ニル） ２．２−１．０　　（４Ｈｅ　ｍ、　Ｃ４−ＣＨ２１Ｃ
５−ＣＩ２）製造例７ 出発’ｌｉ　質として６−（ｏ−クロルフェニル）−１
ｐ２，３，４，５．６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾ
シン（製造例１６参照）を使用しに点板外は製造例６に
従い合成された。

収　　　率：６４゜５係 融　　点：２４５〜５０℃（分解） 元素分析：　Ｃ２５）１２６Ｃ４）Ｉ−ＨＯ２計　　算
；　　ｃ　７２．８１　　Ｈ６，６０Ｎ　３．ｔ。

実　　測；　　Ｃ７２，９１Ｈ６，７０Ｎ　３．２４製
造例８ 出発物質として６−（ｏ−クロルフェニル）−１，２，
３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンゾアゾシン（
製造例１６参照）が使用されな点及びフェニルアセチル
クロリドの代りにｐ−アセトキンフェニルアセチルクロ
リドが使用された点を除き製造例６に従い合成された。

収　　　率：６７．７　チ 融　　点＝２９θ〜５℃（分ｊＷ） 元素分析：Ｃ２，Ｈ２６Ｃ４ＮＯ・ＨＣｌ計　　算；　
　Ｃ７０，０９Ｈ６，３５Ｎ　３゜２２実　　測；　　
ｃ　６９．８５　　Ｈ６，３９Ｎ　３．ｏＩ製造例９ 出発物質として６−（ｏ−クロルフェニル）−１，２，
３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン（
製造例１６参照）が使用された点及びフェニルアセチル
クロリドの代りにｍ−アセトキンフェニルアセチルクロ
リドが使用された点を除き、製造例６に従い合成された
。

収　　　率：ＳＺ、Ｓ　弼 融　　点＝２６２〜７０℃（分解） 元素分析：Ｃ２５Ｈ２６ＣｔＮＯ−ＩＩＣ６旧　　算’
、Ｃ７０，０９Ｈ６，３５Ｎ、？。２７実　　測；　Ｃ
７θ、１θ　Ｉ（６，４２Ｎ３．１１製造例１０ 出発物質として６−（ｐ−クロルフェニル）−１，２，
３，４，５，６−へキナヒドロ−２−ベンズアゾシン（
製造例１７参照）を使用し念点以外は製造例６に従い合
成された。

収　　　率：　７２係 融　　　点：　２２８〜３３℃ 元素分針：Ｃ２５Ｈ２６Ｃ４Ｎ−ＨＣ６言ｉ　　　：ｆ
７．　；　　Ｃ７２，８１Ｈ６，６０Ｎ３．４０実　　
測；　　Ｃ７３，０９Ｈ６，４０Ｎ３．３９製造例１ノ ー２−ベンズアゾシン（塩酸塩） 出発物質として６−（ｐ−りｔルフェニル）−１，２，
３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ａンズアゾシン（
製造例１７参照）が使用された点及びフェニルアセデル
クロリドの代りにｐ−クロルフェニルアセチルクロリド
が使用された点を除き製造例６に従い合成された。

収　　　率：５７．２　係 融　　点＝２６８〜７１℃（分解） 元素分析：Ｃ２５Ｈ２５Ｃ６２Ｎ−ＨＣｌ計　　算；　
　Ｃ６７，２０Ｈ５，８６Ｎ　３．１．３実　　測；ｃ
ｅｙ、ｚ４　Ｈ５，７１Ｎ３．１ｔ；製造例１２ 出発物質として６−（ｐ−クロルフェニル）−１，２，
３，４，５，６−へキサヒドロ−２−ベンズアゾシン（
製造例１７参照）が使用された点及びフェニルアセチル
クロリドの代りにｐ−アセトキシフェニルアセチルクロ
リドが使用された点を除き製造例６Ｖ：、従い合成され
た。

収　　　率：　　５７．２　係 融　　　点＝　２６８〜７３℃ 元素分析：Ｃ２５■（２６Ｃ４ＮＯ・ＨＣｌ泪　　算　
；　　Ｃ７（７，０９Ｈ６，３５Ｎ３．２７実　　測；
　　Ｃ７０，１４Ｈ６，１２Ｎ　ｓ、２４製造例１３ 出Ｒ物質として６−（ｐ−クロルフェニル）−１，２，
Ｊ、　４．５．６−へキサヒドロ−２−ベンズアゾシン
（製造例１７参照）が使用された点及びフェニルアセチ
ルクロリドの代りにｍ−アセトキシフェニルアセチルク
ロリドが使用された点を除き製造例６に従い合成された
。

収　　　　　棒＜、：ｓ　　９．ｓ　　こ−５融　　　
点＝　２４５〜５１℃ 元素分析：Ｃ２５Ｈ２６Ｃ４ＮＯ−ＨＯ２計　　算：　
　Ｃ７０，０９Ｈ６，３５Ｎ３．２７実　　測；　　Ｃ
７０，２８Ｈ６，４９Ｎ３．０１製造例１４ フェニルアセチルクロリドの代りにｐ−クロルフェニル
アセチルクロリドが使用された点を除キ製造例６に従い
合成された。

収　　　率”、９１．７　　係 融　　点＝２５１〜６℃（分解） 元素分析：Ｃ２５Ｈ２６ＮＣ４・ＨＣ／＝計算：Ｃ７２
，８１Ｈ６゜６０　Ｎ３．４０実　　測；　　Ｃ７２，
７３Ｈ６，４８Ｎ　３．４４製造例１５ フェニルアセチルクロリドの代りにｐ−アセトキシフェ
ニルアセチルクロリドが使用された点を除き製造例６に
従い合成された。

収　　　率ニア３．．？　チ 融　　点：２２６〜９℃（分解） 元素分析：Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ・ＨＯ２ 計　算；　ｃ　７６．２２　Ｈ７，１６Ｎ　ｓ、ｓｅ実
　　測：　　Ｃ７６，５０Ｈ７，１２Ｎ　３．５７製造
例１６ フェニルアセチルクロリドの代りにシクログロノ９ンカ
ルポニルクロリドが使用された点を除き製造例６に従い
合成された。

収　　　率：　８３．１　係 融　　　点二　１９５〜７℃ 元素分析：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ・ＨＣ４ 言］　　　　算　；　　　Ｃ７６，９２Ｈ７，９９Ｎ　
　４．２７実　　測；　　Ｃ７６，７６Ｈ８，１１Ｎ４
．０６参考例８ ｏ−〔α−（０−クロルフェニル）−γ−／アノプロピ
ル〕−安息香酸１９（３，３４ミリモル）を酢酸１４０
ｍ１に溶解させ、ｉＲＨＣｌ２６．７　ｍｌとｐｔ−Ｃ
１００■とを添加し、水素気流下に室温で７時間に亘９
攪拌した。

触媒を戸別し、炉液を減圧濃縮し、得たる残渣をエタノ
ール水溶液に溶解させ、酢酸ナトリウム溶液にて中和す
れば所望化合物ｙｓｏｒｎｇ（７４４）が得られる。エ
タノールから再結晶させれば融点２７０〜２℃（分解）
の無色プリズム晶となる。

元素分析：Ｃ１７Ｈ７８Ｃ４Ｎ０２・１／２Ｈ２０言１
　　　算　；　　Ｃ６５，２７Ｈ６，１２Ｎ　４．４８
実　　測；　　ｃ　６５．３１　　Ｈ６，０２Ｎ　４．
、？３ＫＢｒ　　　−１− ＩＲν　　α　、１５３０（Ｃ−０） ａｘ ＭＳ（ｍｌｅ）：３０３（Ｍ＋） この化合物は参考例５記載の方法に準じて処理すること
により６’−（ｏ−クロルフェニル）−２＋２．３，４
，５．６−へキサヒドロ−２−ベンズアゾシン−１−オ
ンに変することができる。

参考例９ Ｏ−〔α−（ｐ−クロルフェニル〕−ω・−アミ０−〔
α−（ｐ−クロルフェニル）−γ−アミノゾロビル〕−
安息香酸より出発し参考例８に従い合成された。

収　　　率：　８１．５　係 融　　点＝２６７〜７１℃（分解） 元素分析：Ｃ１７Ｈ４８Ｃ６ＮＯ２ ｊ１゛　　衿；　Ｃ６７，１９Ｈ５，９７Ｎ　４．６１
実　　測；　　Ｃ６７，２８、Ｈｆｙ、０８　　Ｎ　４
．６５この化合物は参考例５記載の方法に準じて処理す
ることにより６−（ｏ−クロルフェニル）−ハ２．３，
４，５．６−へキサヒドロ−２−ベンズアゾシン−１−
オンに変することができる。

製造例１６ ６−（ｏ−クロルフェニル）　−ｚ＊２．ｓ＋４ｐｓｒ
ｅ　−ヘキサヒドロー２−ベンズアゾシン−１−オン（
参考例８参照）１（！（３，ｓｏミリモル）をテトラヒ
ドロフラン、？　ｓ　ｍｌに添加し氷冷下にＮａＲＨ４
Ｊ！（２６，４ミリモル）を添加し、次いでＢＦ３−エ
チルエーテルハフ　ｍｌ　（１，９，５ミリモル）を１
５分間で添加し、水冷下で更に１５分間攪拌し、室温と
なして３０分間攪拌し、その後２時間にはり還流処理し
た。

反応混合物を氷水、Ｙ　ｏ　ｏ　ｍｌ中に徐々に注入し
、ＣＨＣ６３抽出し、ＣＨＣｌ３層を分離水洗し、Ｎａ
　２Ｓ　Ｏ４乾燥し、乾燥削をＴ別し、Ｐ　ｔよりＣＨ
Ｃｌ３を留去し、得たる残渣をシリカダルカラムクロマ
トグラフィー（ＣＨＣ４３〜ＣＨＣ６３／エタノール−
１／１）で分離精製し、Ｒ（＝０．９（酢酸エチル／エ
タノール＝１／１）の未知物質９１５■とＲ１＝０．１
（エタノール／Ｃ■■Ｃ４３−１／１）ノ目的物質１．
３０　ｍ（ｉとを得た。

未知物質分をＮ２気流下に２００〜２３０℃で４５分間
加熱し、短カラムシリカケ°ルカラムクロマトグラフィ
ー（エタノール／　ＣＨＣｌ３層　１／１　）を通した
処、Ｒ（＝０．１の目的物質６７０ｍ９が更に得られた
。

上記目的物質を合併し、塩酸塩となし、メチルエチルケ
トンから結晶化すれば、目的物質の塩酸塩８００ｍ９Ｃ
７４，２％）が得られる。この塩は常法により遊離塩基
に変することができる。

塩酸塩 結晶形態：無色プリズム晶 融　　　点：　２１６〜２０℃ 元素分析：　Ｃ４７Ｈ１８ＣＡＮ−ＨＣｌ計　算；　Ｃ
６６，２４Ｉ（６，２１Ｎ　４．５４実　　測　：　　
Ｃ６６，４９Ｈ６，２２Ｎ　４．４２ＩＲν　　ｃｍ−
１：　２６　、！ｌ　Ｏ（Ｍ”）ａＸ 遊離塩基 Ｍ　Ｓ　（ＣＩ−ＮＨ３，ｍ／ｅ　）　：　２７２　（
Ｍ＋７　）＋ＮＭＲ（ｃＤｃｔ３）δｐｐｍ　ニ ア、、７−６．２　　（８Ｈ，ｍ、　Ａｒ−Ｈ）５−２
〜４．６　　（ＩＨｒ　ｍ、　Ｃ６−■）４．１　　　
　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１４．０Ｈｚ。

Δシ＝２４．２Ｈ２，Ｃ１−Ｈ２） ３．２−２．７　　（２Ｈ，ｍ、　Ｃ３−ｆ（、、）２
．４〜０−７　　（４Ｈｅ　ｍｒ　Ｃ４−Ｈ２ｙ　Ｃ３
−Ｈ２）２．０３　　　　（ＩＨ，ｓ、　Ｎ）（）製造
例１７ ６−（ｐ−クロルフェニル）　−１，２，、？、４，５
．６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾ７ンー１−オン（
参考例９参照）から出発して、製造例１６に従い合成さ
れた。

収　　　率：ｙ　　６．９　係 融　　点：３００〜５℃（分解） 元素分析：Ｃ１７Ｈ１８Ｃ４Ｎ−ＨＣ４計　　算；　　
Ｃ６６，２４Ｈ６，２１Ｎ　４．５４実　　測　；　　
Ｃ６５，８１Ｈ６，１３Ｎ　４．４９製造例１８ ６−（ｐ−クロルフェニル）　−１，２，３，４，５，
６−ヘキサヒドロ−２−ペンズアゾンン塩酸塩（製造例
ｚｙ）ｓ、ｏｓｌ！（ｚｏ、ｏミリモル）と、ｐ−ニト
ロフェネチルプロミド、９．４５．９　（１５，０ミリ
モル）と、ＮａＨＣＯ３２，５２ｆ！　（Ｊ　０１（Ｊ
ミリモル）と、ツメチルホルムアミド５０ｍ１との混合
物ｔｌｏ。

〜１０５℃で１５時間に亘り攪拌した。反応混合物を水
２ｏｏｍｌ中に投入し、エチルエーテル抽出しく４回）
、水洗し、Ｎａ　２　ＳＯ４乾燥し、減圧濃縮すれば黄
褐色油状物４．５ｇが得られる。

この油状物を短シリカｒル力ラムクロマトグラフィ−（
エチルエーテル／ｎ−ヘキサン＝２／２）にて分離精製
し塩酸塩とし、メタノール／メチルエチルケトンから再
結晶すれば、融点２４５〜８℃（分解）の無色プリズム
晶として２−Ｃｐ−＝トロフェネチル）−６−（ｐ−ク
ロルフェニル）−１，２，３，４，５，６−へキサヒド
ロ−２−ベンズアゾシンの塩酸塩、９．３２ｇ　（７ｏ
、６％）が得られる。

この塩、１１．５　ｏｐ　（５，４ｓミリモル）をジメ
チルホルムアミドｓｏｍｌに溶解させ、５　％　Ｐｄ−
Ｃ３００ｍｑを添加し、水素気流下に室温で７時間に亘
り攪拌した。

反応混合物を水２ｏｏｍｌ中に投入し、Ｎ）Ｉ３水でア
ルカリ性となし、エチルエーテルにて希釈した後に触媒
を戸別し、エチルエーテル抽出しく４ｉＬ’ｌ）、水洗
し、Ｎａ２ＳＯ４乾燥し、減圧濃縮すれば黄色油状物２
．３９が得られる。この油状物をンリブｌケ゛ルカラム
クロマトグラフィ−（ンリカグル１００ｇ、トリエチル
アミン／酢酸エチル／ｎ−ヘキサン−１／１／１０〜１
／２／１０）で分離精製すれば、融点２５８〜６３℃（
分解）の無色プリズム品として目的物質の塩酸塩１．６
８Ｅ／（６６％）が得られる。

この塩は常法により遊離塩基に変することができる。

塩酸塩 元素分析：Ｃ２５Ｉ（２７ＣｔＮ２・２ＨＣ１劃　算；
　Ｃ６４，７３Ｈ６，３０Ｎ　６．０４実　測；　Ｃ６
４，１８Ｈ６，２９Ｎ　５．７６ＩＲν　　　の　　、
２７８０ＣＮＪ　　）。

ａｘ ２５８０（ＮＨ） 遊離塩基 ”’　　−’　：　３３６０ＣＮＨ２）ＩＲν　　　　
α ａｙ ＮＭＲ（ＣＤＣ１５）δｐｐｍ　ニ ア−５〜６．５　　（１２Ｈｅ　ｍｅ　Ａｒ−Ｈ）ｓ、
ｏ　−４，ｅ　　（７Ｈ，ｍ、　Ｃ６−Ｈ）４−０２　
　　　　（２■１．　ＡＢｑ、　Ｊ＝１４．Ｏ■Ｉｚ。

Δｐ＝２２Ｈｚ＋　Ｃ１−Ｈ） ３．４０　　　　（２Ｈ，幅広ＩＩ、　ＮＨ２）３−０
〜２−５　　（６Ｈｒ　ｍ＋　Ｃ３−）（及びＮＣＲ，
ＣＴ（、Ａｒ）２’−４〜１−２　　（４Ｈ＋　ｍ、　
−ｃＴ（、、−）製造例１９ ６−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−２−ベンズアゾシン（製造例１）から出発した以外は
製造例１８と同様にして合成された。

収　　　率：５２．１　　チ 融　　点：２８３〜７℃（分解） 元素分析：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２・２ＨＣ１・１／２Ｈ２０
計　算；　Ｃ６８，４８Ｈ７，１３Ｎ　６．３９実　　
測；　　Ｃ６８，２０Ｈ７，０９Ｎ６．１２製造例２０ アルゴン気流下に、？−（ｐ−アミノフェネチル）−１
ｐ２＋３ｒ４ｐ５，６−ヘキサヒドロ−６−フニニル−
２−ペンズアゾンン（製造例Ｊ　９　）　ｔ、６ｏ　０
（４，４９ミリモル）をテトラヒドロフラン７０ｍ１中
に溶角子させ、０℃でエチル−３−（クロルホルミルク
リラート８０３ｍ９（４．９４ミリモル）のテトラヒド
ロフラン溶液を４５分間で添加１，、慝に３０分間に亘
り攪拌した。

析出結晶を戸板し、ＮＨ，水でアルシカ９件となし、Ｃ
Ｈ　Ｃｔ　抽出し、水洗り．、　Ｎａ２Ｓｏ４乾燥し、
減圧濃２ 縮し、短シリカｒル力ラムクロマトグラフイー（エチル
エーテル）すれば、黄色油状物２．０６ｇ（９ｓ．ｐｌ
ｙ）得られる。メタノール中で塩酸塩となし、メタノー
ル／メチルエチルケトン力Ｓら再結晶すれば融点１８３
〜５℃（分解）の無色プＩＪズム晶として目的物質の塩
酸塩が得られる。この塩は常法により遊離塩基と力すこ
とができる。

塩酸塩 元素分析：Ｃ３，Ｈ３４Ｎ２０３・ＨＣｌ−１／２Ｈ２
０言１　　　算　；Ｃ７０，５０Ｉ（６゜８７　　　Ｎ
５．３４７実　　測；　　Ｃ７０，４６Ｈ６，７０Ｎ　
５．３２ＩＲＶ　　　ｃｍ−１：２５８０（ＮＨ”）、
１７１０゜ａＸ １６７０（Ｃ−０） 遊１１１１ｆ塩基 ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δｐｐｍ　： ８−０〜７−７　　（ＩＬ　ｍ、　Ｎ（：＝：Ｑ、　Ｄ
２０添加で消失） ７．７−６．５　　（１５Ｈ，ｍ、オレフィン性プロト
ン及びＡｒ＝Ｈ） ５．０〜４−６　　（１［１ｒ　ｍ、　Ｃ６−ｎ　）４
．２５　　　　　（２Ｈｒ　　ｑｙ　Ｊ−７，０Ｈｚｒ
　−ＣＮ２ＣＨ２）４．００　　　　（２Ｈ，ＡＢｑ、
　Ｊ＝１４．０Ｈｚ。

Δν＝２２．０Ｈｚ、　Ｃ１−Ｎ２） ３．１〜２．５　　（６Ｈ，ｍｙ　Ｃ３−Ｎ２．　ＮＣ
Ｈ２ＣＨ２Ａｒ　）２−５〜１−４　　（４Ｈｐ　ｍｖ
　−ＣＨ２−）１、、”ｊｌ　　　　　（、？Ｔ−Ｉ、
　　ｔ、　Ｊ　＝７．ＯＨ７，，−ＣＩ（２ＣＨ５）Ｍ
　Ｓ　： ＥＩｒｒＩ／／ｚ　　；　４８２（Ｍ＋）、２５θ（塩
基）。

ＣＩ（１−Ｂｕ）ｍ／ｚ　　：　　４８３（Ｍ−１−７
）ハイＭ　Ｓ　ｒｎ／／ｚ　　：　　Ｃｙ、　ＩＴ（３
４Ｎ２０３　（Ｍ＋）計　算；　　４ｇ　　２．　　、
？　　５６　９実　　測　；　　４　８　２　　、　２
　．５　７　７製造例２１ アルゴン気流下に、６−フェニル−１，２，３，４，５
゜６−へギザヒドロ−２−ベンズアゾフン（製造例７）
Ｌ７／？ソ（７，，５０ミリモル）と、２−　（，７−
り四ルプロビル）−２−Ｃ４−フルオルフェニル）−１
，３−ノオキソラン２．２０．９　（９，０ミリモル）
と、ＮａＨＣＯ３９４５ｎＱ　（７１−３ミリモル）と
、ジメチルホルムアミドｓｏｍｅとの）見合物を１００
℃で６時間に亘り攪拌したり 反応混合物にＮ２０２００ｍｌを添加し、エチルエーテ
ル抽出し、水洗し、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４乾燥し、減圧
濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカク′ル１２
θｙ１エチルエーテル／ＣＨ２Ｃｌ２−１／３〜エチル
エーテル）で分離精製し、Ｒ４＝　０．６　（シリカダ
ル、酢酸エチル）の目的化合物２．５７１！（７７，０
チ）を１！ｌた。

これをメタノール５ｏｍｌに溶解させ、３　Ｎ　−ＨＣ
ｌ６　ｍｌを添加し、室温で２時間攪拌し、減圧濃縮し
、メタノール／メチルエチルケトンから結晶化すれば目
的物質の塩酸塩２．１４１１　（６５，２チ）が得られ
る。これをエタノールから再結晶させれば、融点２２０
〜２２２℃（分解）の無色プリズム晶となる。

この塩は常法により遊離塩基となすことができる。

塩酸塩 元素分析：Ｃ２７■Ｉ２８ＦＮＯ・ＨＣ６計カ；　ｃ　
７４．０４　）１６．６７　Ｎ　ｓ、２゜実　測；　Ｃ
７３，ＩＬ５　Ｈ６，６８Ｎ　３．１８ＫＢｒ　　−１
− ＩＲν　　α　、２５５０（ＮＩＩ）、、１６８５（Ｃ
＝Ｑ”）ｌＬＸ 遊離塩基 ＮＭＲ（ＣＤＣ４３）δｐｐｍ　： ８．２−７．８　　（２Ｈｒ　ｍｒ　Ｃ２＋　Ｃ６−Ｈ
）７．５−−６．５　　（１３Ｈ，ｍ、　Ａｒ−Ｈ）５
．０　〜４．６　　　　（Ｎ（ｌ　　ｍ、　　　Ｃ６−
Ｈ）３．９２　　　　（２ｆＩ、　ＡＢｑ、　Ｊ＝１４
．θｌｌｚ。

Δシフ２４．０Ｈｚ、Ｃ１−■ｌ２） ３．３〜１−２　　（１２Ｎ２ｍ、　−ＣＨ２−）Ｍ　
Ｓ　： ＥＩ　ｍ／ｚ　　：　　４０１　（Ｍ　）＋　２５０（
塩基）ＣＩ　（１−Ｂｕ　）、ｍ／ｚ　：　４０２ＣＭ
＋１　）ハイＭＳ　ＩＴＩ／ｚ　：　ＣＣ２７Ｈ２８Ｆ
ＮＯ（＋）計算；４０１，２１５５ 実　　測；　４０　ノ　、２　Ｉ　５６薬理試験 ｄｄ系雌性マウスを実験動物表し、本発明による化合物
の内で代表的なもの及び非麻薬性鎮痛剤と称されている
公知のネフォ・やムを被験物質とし、鎮痛効果（抑制率
をハフナー法及び酢酸ストレッチング法で測定し、又急
性毒性を測定した結果は次表に示される通り・であった
〇 この表から、本発明による化合物がネフォ・ｅムと比較
してその作用が略々同様であり、安全域に於てネフォ・
やムよりも優れているものがあることが判る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ２ （式中Ｒ１は水素又はハロゲン原子を意味し、Ｒ２ハ水
   素、低級アルキル、シクロアルキルアルキル又はアラア
   ルキル基を意味する）にて示される新規の２−ベンズア
   ゾシン誘導体又は薬理学的に認容し得るその塩。 （式中Ｒ１は水素又はへロケ°ン原子を意味する）にて
   示される化合物を還元処理し、必要（Ｃ応じ得たる化合
   物を薬理学的に認容し得るその塩に変することを特徴と
   する、式 （式中Ｒ１は前記の意味を有する）にて示される新規の
   ２−ベンズアゾシン誘導体又はその塩の製法。 （式中Ｒ１は水素又はハロダン原子を意味する）にて示
   される化合物を還元処理し、得たる式１（ （式中ｎ１ｒｔｉ：前記の意味を有する）にて示される
   化合物を蟻酸及びホルムアルデヒドと反応させ、次いで
   必要に応じ得たる生成物を薬理学的に認容し得るその塩
   に変することを特徴とする、式（式中Ｒ４は前記の意味
   を有する〕にて示される新規の２−ベンズアゾシン誘導
   体又はその塩の製法。 （４）式 （式中Ｒ４は水素又はハロダン原子を意味する）にて示
   される化合物を還元処理し、得たる式（式中Ｒ１は前記
   の意味を有する）にて示される化合物を式 ％式％） （式中Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｒ５は低級アルキル
   、シクロアルキルアルキル又はアラアルキル基を意味す
   る）にて示される化合物と反応させ、次いで必要に応じ
   得たる生成物を薬理学的に認容し得るその塩に変するこ
   とを特徴とする、式（式中Ｒ１及びＲ３け前記の意味を
   有する）にて示される新規の２−ベンズアゾシン誘導体
   又はその塩の製法。 （５）式 （式中Ｒ１は水素又はハロケ゛ン原子を意味する）にて
   示される化合物を還元処理し、得たる式（式中Ｒ１は前
   記の意味を有する）Ｋで示される化合物を式 ％式％） （式中Ｘはハロケ゛ン原子を意味し、Ｒ４はシクロアル
   キル又はアラアルキル基を意味する）にて示される化合
   物と反応させ且つ還元処理し、次いで必要に応じ得たる
   生成物を薬理学的に認容し得るぞの塩に変することを特
   徴とする、式 （式中Ｒ１は前記の意味を有し、Ｒ３はシクロアルキル
   アルキル又はアラアルキル基を意味する）にて示される
   新規の２〜ベンズアゾシン株導体又はその塩の製法。