JP2891572B2 - 光学活性シクロブチルアミン類の製造方法 - Google Patents
光学活性シクロブチルアミン類の製造方法Info
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- JP2891572B2 JP2891572B2 JP3260523A JP26052391A JP2891572B2 JP 2891572 B2 JP2891572 B2 JP 2891572B2 JP 3260523 A JP3260523 A JP 3260523A JP 26052391 A JP26052391 A JP 26052391A JP 2891572 B2 JP2891572 B2 JP 2891572B2
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- bis
- cyclobutylamine
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、光学活性シクロブチル
アミン類の製造方法に関する。本発明で製造される光学
活性なシクロアミン類は、例えば抗ウィルス剤の原料と
して期待される。
アミン類の製造方法に関する。本発明で製造される光学
活性なシクロアミン類は、例えば抗ウィルス剤の原料と
して期待される。
【０００２】
【従来の技術】抗ウィルス剤として期待される９−
［（１Ｒ、２Ｒ、３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメ
チル）−１−シクロブチル］−グアニン等のカルボオキ
セタノシン類はＥＰ−０３５８１５−Ａ2 及びＥＰ−０
３６６０５９−Ａ2 に開示されている。この化合物の合
成中間体として後記一般式［Ｉ］で示される化合物のう
ちＲ1 、Ｒ2 がいずれもシリル型保護基である化合物の
光学活性体も上記ＥＰ明細書に開示されている。その光
学活性体の製法は不斉合成法による方法及び一般式
［Ｉ］の化合物合成ル−トの初期の段階の原料を光学分
割して得られた光学活性を用いて一般式［Ｉ］の化合物
の光学活性体を得る方法の２つである。一方、一般式
［Ｉ］で示される化合物のセラミ体は例えば上記ＥＰ−
０３６６０５９−Ａ2 により知られている。
［（１Ｒ、２Ｒ、３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメ
チル）−１−シクロブチル］−グアニン等のカルボオキ
セタノシン類はＥＰ−０３５８１５−Ａ2 及びＥＰ−０
３６６０５９−Ａ2 に開示されている。この化合物の合
成中間体として後記一般式［Ｉ］で示される化合物のう
ちＲ1 、Ｒ2 がいずれもシリル型保護基である化合物の
光学活性体も上記ＥＰ明細書に開示されている。その光
学活性体の製法は不斉合成法による方法及び一般式
［Ｉ］の化合物合成ル−トの初期の段階の原料を光学分
割して得られた光学活性を用いて一般式［Ｉ］の化合物
の光学活性体を得る方法の２つである。一方、一般式
［Ｉ］で示される化合物のセラミ体は例えば上記ＥＰ−
０３６６０５９−Ａ2 により知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、一般式［Ｉ］
で示される化合物のセラミ体を光学分割してその光学活
性体を得る方法は知られていない。本発明はその光学分
割法の開発を目的とする。
で示される化合物のセラミ体を光学分割してその光学活
性体を得る方法は知られていない。本発明はその光学分
割法の開発を目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式［Ｉ］
【０００５】
【化２】
【０００６】［式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ水素原子又
は保護基を示す］で表されるセラミ体のシクロブチルア
ミン類に光学活性Ｎ−アシルフェニルグリシンを作用さ
せて対応する２種のジアステレオマ−塩を生成せしめた
後、光学分割し、晶析したジアステレオマ−塩を分解
し、光学活性な対応するシクロブチルアミン類を単離す
ることを特徴とする光学活性シクロブチルアミン類の製
造方法に関する。
は保護基を示す］で表されるセラミ体のシクロブチルア
ミン類に光学活性Ｎ−アシルフェニルグリシンを作用さ
せて対応する２種のジアステレオマ−塩を生成せしめた
後、光学分割し、晶析したジアステレオマ−塩を分解
し、光学活性な対応するシクロブチルアミン類を単離す
ることを特徴とする光学活性シクロブチルアミン類の製
造方法に関する。
【０００７】上記一般式［Ｉ］においてＲ1 、Ｒ2 にお
ける保護基としては、特に制限はないが、アルキル型保
護基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチ
ル基をなどのＣ1 〜Ｃ5 の低級アルキル、ベンジル基な
どの置換低級アルキル基）アシル型保護基（例えばアセ
チル基などの低級アルキルカルボニル基（アルキル基上
に置換基を有してもよい）、シクロヘキシルカルボニル
基等の環式アルキルカルボニル基、ベンゾイル基などの
アリ−ルカルボニル基（アリ−ル基上に置換基を有して
もよい））、シリル型保護基（例えば、ｔ−ブチルジフ
ェニルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、イソプ
ロピルジメチルシリル基）、およびＲ1 とＲ2 が結合し
てアルキリデン、ベンジリデンなどのアルキリデン基、
メチレンオキシメチレンなどのアルキレンオキシアルキ
レン基、メチレンジカルボニル基などのアルキレンジカ
ルボニル基、リン酸残基などがあげられる。Ｎ−アシル
フェニルグリシンとしては例えば、Ｎ−アセチルフェニ
ルグリシンがあげられる。
ける保護基としては、特に制限はないが、アルキル型保
護基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチ
ル基をなどのＣ1 〜Ｃ5 の低級アルキル、ベンジル基な
どの置換低級アルキル基）アシル型保護基（例えばアセ
チル基などの低級アルキルカルボニル基（アルキル基上
に置換基を有してもよい）、シクロヘキシルカルボニル
基等の環式アルキルカルボニル基、ベンゾイル基などの
アリ−ルカルボニル基（アリ−ル基上に置換基を有して
もよい））、シリル型保護基（例えば、ｔ−ブチルジフ
ェニルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、イソプ
ロピルジメチルシリル基）、およびＲ1 とＲ2 が結合し
てアルキリデン、ベンジリデンなどのアルキリデン基、
メチレンオキシメチレンなどのアルキレンオキシアルキ
レン基、メチレンジカルボニル基などのアルキレンジカ
ルボニル基、リン酸残基などがあげられる。Ｎ−アシル
フェニルグリシンとしては例えば、Ｎ−アセチルフェニ
ルグリシンがあげられる。
【０００８】本発明方法を実施するには次の様にすれば
良い。例えば、（１Ｒ、２Ｒ、３Ｓ）−２，３−ビス
（ヒドロキシメチル）−１−シクロブチルアミンの製造
方法としては、（１ＲＳ、２ＲＳ、３ＳＲ）−２，３−
ビス（ヒドロキシメチル）−１−シクロブチルアミンに
溶媒中でＮ−アセチル−Ｌ−フェニルグリシンを作用さ
せ生成した２種のジアステレオマ−塩を再結晶により分
離すると、難溶性の（１Ｒ、２Ｒ、３Ｓ）−２，３−ビ
ス（ヒドロキシメチル）−１−シクロブチルアミン・Ｎ
−アセチル−Ｌ−フェニルグリシン塩が得られる。使用
する再結晶溶媒はメタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−
ル、イソプロピルアルコ−ル等の低級アルコ−ル類、ベ
ンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、酢酸メチ
ル、酢酸エチル等の酢酸エステル類、エチルエ−テル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ−テル類、アセ
トン、２−ブタノン等のケトン類、アセトニトリル、及
び水等があげられる。実用的には、Ｃ1 〜Ｃ4 の低級ア
ルコ−ル類が好ましい。
良い。例えば、（１Ｒ、２Ｒ、３Ｓ）−２，３−ビス
（ヒドロキシメチル）−１−シクロブチルアミンの製造
方法としては、（１ＲＳ、２ＲＳ、３ＳＲ）−２，３−
ビス（ヒドロキシメチル）−１−シクロブチルアミンに
溶媒中でＮ−アセチル−Ｌ−フェニルグリシンを作用さ
せ生成した２種のジアステレオマ−塩を再結晶により分
離すると、難溶性の（１Ｒ、２Ｒ、３Ｓ）−２，３−ビ
ス（ヒドロキシメチル）−１−シクロブチルアミン・Ｎ
−アセチル−Ｌ−フェニルグリシン塩が得られる。使用
する再結晶溶媒はメタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−
ル、イソプロピルアルコ−ル等の低級アルコ−ル類、ベ
ンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、酢酸メチ
ル、酢酸エチル等の酢酸エステル類、エチルエ−テル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ−テル類、アセ
トン、２−ブタノン等のケトン類、アセトニトリル、及
び水等があげられる。実用的には、Ｃ1 〜Ｃ4 の低級ア
ルコ−ル類が好ましい。
【０００９】一般式［Ｉ］の化合物に光学活性Ｎ−アセ
チルフェニルグリシンを作用させるには、前者に対して
後者を0.1 〜１０倍モル、好ましくは0.5 〜２倍モル使
用し両者を−２０℃〜溶媒の沸点付近まで好ましくは、
−２０℃〜３０℃でジアステレオマ−塩として１０〜７
０w/v ％、好ましくは、２０〜５０w/v ％となるように
溶解する。再結晶は溶媒の濃度、溶解度の低い溶媒の添
加、温度を下げることなどの通常の方法により行なえば
よい。溶解度の低い溶媒としては、イソプロピルアルコ
−ル、ベンゼン、トルエン、エチルエ−テルなどがあげ
られる。
チルフェニルグリシンを作用させるには、前者に対して
後者を0.1 〜１０倍モル、好ましくは0.5 〜２倍モル使
用し両者を−２０℃〜溶媒の沸点付近まで好ましくは、
−２０℃〜３０℃でジアステレオマ−塩として１０〜７
０w/v ％、好ましくは、２０〜５０w/v ％となるように
溶解する。再結晶は溶媒の濃度、溶解度の低い溶媒の添
加、温度を下げることなどの通常の方法により行なえば
よい。溶解度の低い溶媒としては、イソプロピルアルコ
−ル、ベンゼン、トルエン、エチルエ−テルなどがあげ
られる。
【００１０】次に、単離された、（１Ｒ、２Ｒ、３Ｓ）
−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−シクロブチ
ルアミン・Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルグリシン塩に炭
酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム
等のアルカリ性水溶液を加え、ｔ−ブタノ−ル、sec −
ブタノ−ル等の有機溶媒で抽出するか又はイオン交換樹
脂を用いて目的とする遊離塩基の（１Ｒ、２Ｒ、３Ｓ）
−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−シクロブチ
ルアミンとＮ−アセチル−Ｌ−フェニルグリシンに分離
することにより製造される。一方、（１Ｓ、２Ｓ、３
Ｒ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−シクロ
ブチルアミンはＮ−アセチル−Ｄ−フェニルグリシンを
用いることにより同様に製造される。又、（１Ｒ、２
Ｒ、３Ｓ）−２，３−ビス（シクロヘキシルカルボニル
オキシメチル）−１−シクロブチルアミンはＮ−アセチ
ル−Ｄ−フェニルグリシンを用いて、（１Ｒ、２Ｒ、３
Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−シクロ
ブチルアミンと同様に製造される。
−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−シクロブチ
ルアミン・Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルグリシン塩に炭
酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム
等のアルカリ性水溶液を加え、ｔ−ブタノ−ル、sec −
ブタノ−ル等の有機溶媒で抽出するか又はイオン交換樹
脂を用いて目的とする遊離塩基の（１Ｒ、２Ｒ、３Ｓ）
−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−シクロブチ
ルアミンとＮ−アセチル−Ｌ−フェニルグリシンに分離
することにより製造される。一方、（１Ｓ、２Ｓ、３
Ｒ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−シクロ
ブチルアミンはＮ−アセチル−Ｄ−フェニルグリシンを
用いることにより同様に製造される。又、（１Ｒ、２
Ｒ、３Ｓ）−２，３−ビス（シクロヘキシルカルボニル
オキシメチル）−１−シクロブチルアミンはＮ−アセチ
ル−Ｄ−フェニルグリシンを用いて、（１Ｒ、２Ｒ、３
Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−シクロ
ブチルアミンと同様に製造される。
【００１１】以下に例を挙げて更に具体的に説明する。 実施例１ （１Ｒ、２Ｒ、３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチ
ル）−１−シクロブチルアミン・Ｎ−アセチル−Ｌ−フ
ェニルグリシン塩の製造方法 （１ＲＳ、２ＲＳ、３ＳＲ）−２，３−ビス（ヒドロキ
シメチル）−１−シクロブチルアミン９１３mgをメタノ
−ル ３０mlに溶解しＮ−アセチル−Ｌ−フェニルグリ
シン１３４０mgを加えて造塩させる。次に減圧下濃縮
し、残渣にイソプロピルアルコ−ル１５mlを加えて分別
再結晶することにより、（１Ｒ、２Ｒ、３Ｓ）−２，３
−ビス（ヒドロキシメチル）−１−シクロブチルアミン
・Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルグリシン塩403.8mg を得
る。 ［α］Ｄ20＋99.7°（C=1.03、メタノ−ル）
ル）−１−シクロブチルアミン・Ｎ−アセチル−Ｌ−フ
ェニルグリシン塩の製造方法 （１ＲＳ、２ＲＳ、３ＳＲ）−２，３−ビス（ヒドロキ
シメチル）−１−シクロブチルアミン９１３mgをメタノ
−ル ３０mlに溶解しＮ−アセチル−Ｌ−フェニルグリ
シン１３４０mgを加えて造塩させる。次に減圧下濃縮
し、残渣にイソプロピルアルコ−ル１５mlを加えて分別
再結晶することにより、（１Ｒ、２Ｒ、３Ｓ）−２，３
−ビス（ヒドロキシメチル）−１−シクロブチルアミン
・Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルグリシン塩403.8mg を得
る。 ［α］Ｄ20＋99.7°（C=1.03、メタノ−ル）
【００１２】上記実施例１において、光学分割剤として
Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルグリシンを使って、一般式
［Ｉ］におけるＲ1 、Ｒ2 がシクロヘキシルカルボニル
基である化合物を光学分割すると（再結晶溶媒：アセト
ン）次の化合物が得られる。（１Ｒ、２Ｒ、３Ｓ）−
２，３−ビス（シクロヘキシルカルボニルオキシメチ
ル）−１−シクロブチルアミン・Ｎ−アセチル−Ｄ−フ
ェニルグリシン塩 ［α］ Ｄ20−71.14 °（Ｃ＝1.005 、メタノ−ル）
Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルグリシンを使って、一般式
［Ｉ］におけるＲ1 、Ｒ2 がシクロヘキシルカルボニル
基である化合物を光学分割すると（再結晶溶媒：アセト
ン）次の化合物が得られる。（１Ｒ、２Ｒ、３Ｓ）−
２，３−ビス（シクロヘキシルカルボニルオキシメチ
ル）−１−シクロブチルアミン・Ｎ−アセチル−Ｄ−フ
ェニルグリシン塩 ［α］ Ｄ20−71.14 °（Ｃ＝1.005 、メタノ−ル）
【００１３】実施例２ （１Ｒ、２Ｒ、３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチ
ル）−１−シクロブチルアミンの製造方法 実施例１．で得られた（１Ｒ、２Ｒ、３Ｓ）−２，３−
ビス（ヒドロキシメチル）−１−シクロブチルアミン・
Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルグリシン塩309.5mgをイオ
ン交換樹脂50ml（室町化学工業株式会社製Dowexl-XI ：
強塩基性樹脂）で処理することにより（１Ｒ、２Ｒ、３
Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−シクロ
ブチルアミン121.9mgを得る。 ［α］Ｄ20＋21.76 ° (C=1.06、メタノ−ル） 1 H-NMR(200 MHzFT 、DMSO-d6 ）δ： 1.72 (1H, aparent q, J=9Hz) 1.86〜2.32(3H,m) 3.34 (1H, aparent q, J=8Hz) 、 3.42 (2H, d. J=5.5Hz) 3.51 (2H, brs) 4.70 (2H, brs) 7.55 (2H, brs)
ル）−１−シクロブチルアミンの製造方法 実施例１．で得られた（１Ｒ、２Ｒ、３Ｓ）−２，３−
ビス（ヒドロキシメチル）−１−シクロブチルアミン・
Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルグリシン塩309.5mgをイオ
ン交換樹脂50ml（室町化学工業株式会社製Dowexl-XI ：
強塩基性樹脂）で処理することにより（１Ｒ、２Ｒ、３
Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−シクロ
ブチルアミン121.9mgを得る。 ［α］Ｄ20＋21.76 ° (C=1.06、メタノ−ル） 1 H-NMR(200 MHzFT 、DMSO-d6 ）δ： 1.72 (1H, aparent q, J=9Hz) 1.86〜2.32(3H,m) 3.34 (1H, aparent q, J=8Hz) 、 3.42 (2H, d. J=5.5Hz) 3.51 (2H, brs) 4.70 (2H, brs) 7.55 (2H, brs)
【００１４】同様にして、次の化合物が得られる。 （１Ｒ、２Ｒ、３Ｓ）−２，３−ビス（シクロヘキシル
カルボニルオキシメチル）−１−シクロブチルアミン：
［α］Ｄ20−74.85 °(C=1.002、メタノ−ル） 1 H-NMR(200 MHz FT、CDCI3)δ： 1.2 〜 2.0 (24H, m) 2.31 (2H, m) 3.08 (1H, dd, J=7.6, 8.8) 4.04 (2H, dd, J=2.1, 5.3) 4.11 (2H, dd, J=2.0, 5.1)
カルボニルオキシメチル）−１−シクロブチルアミン：
［α］Ｄ20−74.85 °(C=1.002、メタノ−ル） 1 H-NMR(200 MHz FT、CDCI3)δ： 1.2 〜 2.0 (24H, m) 2.31 (2H, m) 3.08 (1H, dd, J=7.6, 8.8) 4.04 (2H, dd, J=2.1, 5.3) 4.11 (2H, dd, J=2.0, 5.1)
【００１５】
【効果】本発明により光学活性（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−
２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−シクロブチル
アミン類が得られる。この化合物より、各種の光学活性
炭素環オキセタノシン誘導体を得ることができる。例え
ば、９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒド
ロキシメチル）−１−シクロブチル］−グアニンの合成
経路の１例を示すと次の通りである。
２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−シクロブチル
アミン類が得られる。この化合物より、各種の光学活性
炭素環オキセタノシン誘導体を得ることができる。例え
ば、９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒド
ロキシメチル）−１−シクロブチル］−グアニンの合成
経路の１例を示すと次の通りである。
【００１６】
【化３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 213/10 C07C 215/44 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式［Ｉ］ 【化１】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ水素原子又は保護基を示
す］で表されるセラミ体のシクロブチルアミン類に光学
活性Ｎ−アシルフェニルグリシンを作用させて対応する
２種のジアステレオマ−塩を生成せしめた後、光学分割
し、晶析したジアステレオマ−塩を分解し、光学活性な
対応するシクロブチルアミン類を単離することを特徴と
する光学活性シクロブチルアミン類の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3260523A JP2891572B2 (ja) | 1990-09-20 | 1991-09-12 | 光学活性シクロブチルアミン類の製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24874590 | 1990-09-20 | ||
| JP2-248745 | 1990-09-20 | ||
| JP3260523A JP2891572B2 (ja) | 1990-09-20 | 1991-09-12 | 光学活性シクロブチルアミン類の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH054949A JPH054949A (ja) | 1993-01-14 |
| JP2891572B2 true JP2891572B2 (ja) | 1999-05-17 |
Family
ID=26538926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3260523A Expired - Lifetime JP2891572B2 (ja) | 1990-09-20 | 1991-09-12 | 光学活性シクロブチルアミン類の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2891572B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2927900B1 (fr) * | 2008-02-27 | 2010-09-17 | Clariant Specialty Fine Chem | Procede de preparation d'alpha-aminoacetals optiquement actifs. |
-
1991
- 1991-09-12 JP JP3260523A patent/JP2891572B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH054949A (ja) | 1993-01-14 |
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