CN104829588A - 一种苯并[b]噻吩的制备方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种苯并[b]噻吩的制备方法，包括取代、关环、水解、脱羧等步骤，该方法有效降低了副产物的生成，提高了反应收率，同时还避免了昂贵试剂的使用，降低总体成本，适合工业化生产。本发明还提供了一种新的化合物，该化合物是制备苯并[b]噻吩所需的关键中间体，结构如式3所示：

Description

一种苯并[b]噻吩的制备方法及其中间体
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种苯并[b]噻吩的制备方法及其中间体。
背景技术
依匹唑派(Brexpiprazole)是一种研发中的新药，它是由日本大冢制药开发的D3/D2受体的部分致效剂，可作为有效的抗抑郁药，目前正处于临床三期。
其中4(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩是合成依匹唑派的关键中间体，结构如化合物(1)所示：
专利CN201280037121中公开了关于4(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩的合成方法，该方法首先合成式(3)所示的化合物4-溴代苯并[b]噻吩，然后与单保护的哌嗪反应，再脱保护，最后成盐。具体合成路线如下：
该路线通过利用单保护的哌嗪反应减少了哌嗪上两个N同时与化合物(3)连接的副产物生成。但是由于反应先脱羧，硫邻位的氢很活泼，碱性条件下易发生副反应，且生成的副产物不易分离，不可避免的降低了化合物(6)，4(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩的纯度以及整个反应的收率。同时，反应过程中使用的催化剂很贵，很大程度上增加了反应成本，不适于工业化生产。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种经济实用、操作简单、副反应少、收率高的苯并[b]噻吩的制备方法及其中间体。
本发明的一个目的是提供一种化合物(1)的制备方法，所述方法包括：
a.化合物(5)与1-苯氧羰基-哌嗪在碱存在下反应制备化合物(4)
b.化合物(4)与巯基乙酸酯进行关环反应制备化合物(3)
c.化合物(3)水解制备化合物(2)
d.化合物(2)脱羧制备化合物(1)，
其中，R1是苯氧羰基；R2是低级烷基，优选甲基或乙基。
所述反应中，化合物(5)与1-苯氧羰基-哌嗪的投料摩尔比是1:1.0～1:1.3，优选1:1.2。
步骤a中所述的碱是碱金属碳酸盐或有机碱，优选碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或二异丙基乙胺中的一种，更优选碳酸钾。
所述的反应在卤代烃类溶剂、醇类溶剂、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮等常用有机溶剂中进行，优选在甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷中进行；更优选在甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行。
所述反应温度是10℃～溶剂回流温度，所述的溶剂回流温度根据所选溶剂的不同而不同，优选反应温度是20℃～溶剂回流温度。
步骤a的反应时间仅需要3～5小时，即可保证反应完全且纯度高。
步骤b中，所述的关环反应是在碱的参与下反应；所述碱是碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物或有机碱，优选碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠，更优选碳酸钾。
所述的反应在卤代烃类溶剂、醇类溶剂、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃、乙腈等常用有机溶剂中进行，优选在甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃、二氯甲烷中进行；更优选在DMF中进行。
所述的反应温度是90℃～110℃，优选反应温度是100℃。
步骤c中，所述的水解反应是在强碱条件下进行，所述强碱优选碱金属氢氧化物，更优选氢氧化锂或氢氧化钠。
所述的水解反应在醇类溶剂中进行，优选在甲醇或乙醇中进行。
步骤d中，所述的脱羧反应在铜和喹啉的参与下反应。
所述反应温度是140℃～180℃，优选反应温度是140℃～160℃。
所述步骤a和步骤b还可以通过一锅煮的方式进行。
本发明的另一目的是提供一种式(4)所示化合物，结构如下所示：
其中，R1是苯氧羰基。
本发明的另一目的是提供一种化合物(4)的制备方法，包括以化合物(5)与1-苯氧羰基-哌嗪在碱存在下反应得到：
其中，R1是苯氧羰基。
所述化合物(5)与1-苯氧羰基-哌嗪的投料摩尔比是1:1.0～1:1.3，优选1:1.2。
所述的碱是碱金属碳酸盐或有机碱，优选碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或二异丙基乙胺中的一种，更优选碳酸钾。
所述的反应在卤代烃类溶剂、醇类溶剂、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮等常用有机溶剂中进行，优选在甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷中进行；更优选在甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行。
所述的反应温度是10℃～溶剂回流温度，所述的溶剂回流温度根据所选溶剂的不同而不同，优选反应温度是20℃～溶剂回流温度。
反应时间仅需要3～5小时，即可保证反应完全且纯度高。
本发明的另一目的是提供一种式(3)所示的化合物：
其中，R1是苯氧羰基；R2是烷基，优选甲基或乙基。
本发明的另一目的是提供一种化合物(3)的制备方法，该方法包括：
a.化合物(5)与1-苯氧羰基-哌嗪在碱存在下反应制备化合物(4)
b.化合物(4)与巯基乙酸酯进行关环反应制备化合物(3)
其中，R1是苯氧羰基；R2是烷基，优选甲基或乙基。
所述化合物(5)与1-苯氧羰基-哌嗪的投料摩尔比是1:1.0～1:1.3，优选1:1.2。
步骤a中所述的碱是碱金属碳酸盐或有机碱，优选碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或二异丙基乙胺中的一种，更优选碳酸钾。
所述反应在卤代烃类溶剂、醇类溶剂、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮等常用有机溶剂中进行，优选在甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷中进行；更优选在甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行。
所述的反应温度是10℃～溶剂回流温度，所述的溶剂回流温度根据所选溶剂的不同而不同，优选反应温度是20℃～溶剂回流温度。
所述步骤a的反应时间仅需要3～5小时，即可保证反应完全且纯度高。
步骤b所述的关环反应是在碱的参与下反应；所述碱是碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物或有机碱，优选碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠，更优选碳酸钾。
所述反应在卤代烃类溶剂、醇类溶剂、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃、乙腈等常用有机溶剂中进行，优选在甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃、二氯甲烷中进行；更优选在DMF中进行。
所述的反应温度是90℃～110℃，优选反应温度是100℃。
所述步骤a和步骤b还可以通过一锅煮的方式进行。
申请人在研究中发现，选择邻位分别是氟和溴取代的苯甲醛作为原料反应时，由于氟和溴的活性差异，单保护的哌嗪首先与氟发生取代反应，不易与溴反应，从而减少了副产物的生成；更令人意外的是，当哌嗪的一侧被1-苯氧羰基保护，在甲苯参与下110℃反应时，哌嗪几乎只与氟发生取代反应，而不产生与溴反应的副产物，反应时间也缩短很多，极大程度节约了成本。另一方面，进行关环反应时，研究发现溴的活性比其他卤素意料之外的好，使关环反应更易进行，进一步提高了反应收率。
本发明获得的新的化合物(3)进行水解反应时，可以同时脱去哌嗪的保护基，无需再单独进行脱保护就可以获得游离态的化合物(1)，而且该水解反应的收率几乎可以达到100％，简化反应步骤的同时也保证了收率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述，但本发明的保护内容不仅限于这些实施例。
下列实施例中所用方法如无特别说明，均为常规方法。以下实施例中所需要的材料或试剂，如无特殊说明均为市场购得，式(5)所示的化合物是由市售购买获得。
实施例1
化合物(4)的合成
203g化合物(5)加入1500ml甲苯中，加入226g的1-苯氧羰基-哌嗪，276g粉状碳酸钾，加热至回流反应4小时。冷却后过滤除去固体不溶物，依次水洗、酸洗、干燥、浓缩得到387g化合物4，收率99.4％，HPLC纯度99.3％。
HPLC方法
色谱柱：Waters XBridge Phenyl 3.5μm 4.6×150mm。流动相：A为0.1％三乙胺-水溶液；B为0.1％三乙胺-乙腈溶液。梯度洗脱：0分钟(85％A)；20分钟(50％A)；30分钟(25％A)；40分钟(25％A)。流速：1.0ml/分钟。波长：210nm。柱温：30℃。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.14(s,1H),7.73–7.64(m,1H),7.61(d,J＝14.3Hz,2H),7.59(t,J＝13.8Hz,2H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H),7.25(dd,J＝8.1,0.8Hz,1H),3.54–3.46(m,4H),2.99–2.93(m,4H).
实施例2
化合物(3)的合成
387g化合物(4)加入1200ml的N,N-二甲基甲酰胺中，加入276g粉状碳酸钾，144g巯基乙酸乙酯，加热至100℃反应2小时。冷至室温，过滤除去固体不溶物，母液加入水和乙酸乙酯，分离乙酸乙酯层干燥浓缩得391.8g化合物3，收率96％，HPLC纯度99.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.12(s,1H),7.74–7.66(m,1H),7.60(d,J＝14.4Hz,2H),7.57(t,J＝13.9Hz,2H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.44(d,J＝7.7Hz,1H),6.97(dd,J＝8.0,0.9Hz,1H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),3.61–3.54(m,4H),3.08–3.00(m,4H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例3
化合物(3)的合成
203g化合物(5)加入1200ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入208g1-苯氧羰基-哌嗪，414g粉状碳酸钾，加热至50℃反应2小时，加入144g巯基乙酸乙酯，升温至100℃反应2小时。冷至室温，过滤除去固体不溶物，母液加入乙酸乙酯和水萃取，乙酸乙酯层依次水洗，酸洗，干燥，浓缩得373.5g化合物3，收率91％，HPLC纯度99.5％。
实施例4
化合物(2)的合成
410g化合物(3)加入1200ml乙醇中，分批加入80g的氢氧化钠，常温搅拌反应3小时。浓盐酸调pH值至1-3之间，浓缩出去乙醇，加入水和乙酸乙酯萃取，水层再用3N氢氧化钠溶液调节pH至6-8之间，二氯甲烷萃取水层两次，干燥二氯甲烷层，浓缩得到261.5g化合物2，收率99.8％，HPLC纯度99.7％。
实施例5
化合物(1)的合成
244g化合物(2)加入500ml喹啉中，加入40g铜粉，加热至160℃反应3小时。冷至室温，过滤除去铜粉，母液加入水和甲基叔丁基醚，再加入100ml浓盐酸，分去甲基叔丁基醚，水层甲基叔丁基醚再洗涤一次，水层再用氢氧化钠溶液调节pH至9-10，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩得180g化合物1，收率88.6％，HPLC纯度99.1％。
实施例6
化合物(4)的合成
203g化合物(5)加入1500ml甲苯中，加入226g的1-苯氧羰基-哌嗪，276g粉状碳酸钾，加热至80℃反应4小时。冷却后过滤除去固体不溶物，依次水洗、酸洗、干燥、浓缩得到353.5g化合物4，收率90.8％，HPLC纯度96.1％。
实施例7
化合物(4)的合成
203g化合物(5)加入1500ml DMF中，加入226g的1-苯氧羰基-哌嗪，276g粉状碳酸钾，加热至110℃反应4小时。冷却后过滤除去固体不溶物，依次水洗、酸洗、干燥、浓缩得到324.3g化合物4，收率83.3％，HPLC纯度96.7％。
实施例8
化合物(4)的合成
203g化合物(5)加入1500ml甲苯中，加入204g的1-叔丁氧基羰基-哌嗪，276g粉状碳酸钾，加热至回流反应4小时。冷却后过滤除去固体不溶物，依次水洗、酸洗、干燥、浓缩得到335.1g化合物4，收率86.1％，HPLC纯度88.9％。
实施例9
1-苯氧羰基-哌嗪的合成
室温下86g哌嗪加入500ml乙酸乙酯中，20℃搅拌下滴加入78g氯甲酸苯酯，滴完搅拌2小时。加入碳酸钾水溶液洗涤，干燥、浓缩得98g无色油状液体产物(冷却后会固化)，收率95.1％(以氯甲酸苯酯计)。
实施例10
1-叔丁氧羰基-哌嗪的合成
室温下95g哌嗪加入500ml无水甲醇，搅拌20分钟。降温至10℃，将溶解有120gBoc-酸酐的500ml甲醇溶液滴加到反应体系中，继续搅拌反应5小时。反应完浓缩除去绝大部分甲醇，加水和乙酸乙酯萃取、有机层干燥，浓缩得96g无色油状液体产物(冷却后会固化)，收率93.7％(以Boc-酸酐计)。

Claims (9)

1.一种式3所示化合物
其中，R1是苯氧羰基，R2是低级烷基。
2.一种式4所示化合物
其中，R1是苯氧羰基。
3.一种化合物1的制备方法，其特征在于：该方法包括，
a.化合物5与1‐苯氧羰基‐哌嗪在碱存在下反应制备化合物4
b.化合物4与巯基乙酸酯进行关环反应制备化合物3
c.化合物3水解制备化合物2
d.化合物2脱羧制备化合物1
其中，R1是苯氧羰基，R2是烷基。
4.一种化合物3的制备方法，其特征在于：该方法包括，
a.化合物5与1‐苯氧羰基‐哌嗪在碱存在下反应制备化合物4
b.化合物4与巯基乙酸酯进行关环反应制备化合物3
其中，R1是苯氧羰基，R2是烷基。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于：所述步骤a的反应在甲苯参与下，110℃回流反应。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述步骤a的反应时间是3～5小时。
7.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于：所述步骤b的反应温度是90℃～110℃。
8.一种化合物4的制备方法，其特征在于：该方法包括，化合物5与1‐苯氧羰基‐哌嗪在碱存在下反应制备化合物4
其中，R1是苯氧羰基。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述反应在甲苯参与下，110℃回流反应。
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