CN117003746B - 一种硫酸阿托品晶型及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种硫酸阿托品晶型及其制备方法和应用，所述硫酸阿托品晶型的X射线衍射图谱在下列2θ角处有特征衍射峰：6.59°、12.76°、13.18°、15.54°、17.48°，误差为±0.1°。所述制备方法为：将硫酸阿托品分散于溶剂中进行重结晶得到所述硫酸阿托品晶型，所述溶剂为第一溶剂和第二溶剂的混合溶剂；所述第一溶剂为异丙醇、乙醇、甲醇中的一种或几种混合，所述第二溶剂为2‑丁酮、丙酮的一种或两种混合。本发明所述硫酸阿托品晶型具有更好的稳定性，粒径分布均匀，大小合适，无需粉碎即可用于制剂，且应用在制剂中具有较好的溶出性能。

Description

一种硫酸阿托品晶型及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种硫酸阿托品晶型及其制备方法和应用，属于医药技术领域。
背景技术
硫酸阿托品为阿托品的硫酸盐，为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，在水中极易溶解，在乙醇中易溶，可用于硫酸阿托品片、硫酸阿托品注射液及硫酸阿托品眼膏的制备。硫酸阿托品的结构式如下：
；
在临床医学上，硫酸阿托品主要用来解除平滑肌痉挛、缓解内脏绞痛、改善循环和抑制腺体分泌，并扩大瞳孔，升高眼压，兴奋呼吸中枢。大剂量服用时可解除副交感神经对心脏的抑制，使心率加快。主要用于缓解内脏绞痛、休克抢救、心律失常、解救有机磷农药中毒、眼科用于散瞳及虹膜睫状体炎等症。
阿托品最早是从植物颠茄、洋金花或莨菪等提出的生物碱，但是天然存在于植物中的左旋莨菪碱很不稳定；在提取过程中经化学处理得到稳定的消旋莨菪碱，经成盐反应，制备得到硫酸阿托品。经中药材提取、成盐制备得到的硫酸阿托品，元素杂质含量较高，影响硫酸阿托品的安全性。
专利申请WO2014102829A1中报道了硫酸阿托品的晶型研究及其制备方法，但是该方法中制备的硫酸阿托品产品中会夹包有硫酸，夹包的硫酸会导致硫酸阿托品加速降解产生更多杂质（托品酸、杂质A及托品醇等），夹包的硫酸导致的副反应如下：
；
且专利申请WO2014102829A1中，硫酸阿托品精制方法是使用二氯甲烷、丙酮、丙酮连续打浆三次，精制工序繁琐，会产生大量的废溶剂，制备得到产品中托品酸杂质多，精制效果不理想。同时该方法制备得到的产品粒径不均匀，需要粉碎后才能应用于片剂的生产，而硫酸阿托品（原料药）为高毒性药物，粉碎过程的扬尘不利于制剂生产。
发明内容
本发明针对现有技术存在的不足，提供一种硫酸阿托品晶型及其制备方法和应用，所述硫酸阿托品晶型具有更好的稳定性，粒径分布均匀，大小合适，无需粉碎即可用于制剂，且应用在制剂中具有较好的溶出性能。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种硫酸阿托品晶型，所述硫酸阿托品晶型的X射线衍射图谱在下列2θ角处有特征衍射峰：6.59°、12.76°、13.18°、15.54°、17.48°，误差为±0.1°。
进一步的，所述硫酸阿托品晶型X的射线衍射图谱在下列2θ角处有特征衍射峰：5.46°、5.87°、6.59°、12.76°、13.18°、13.63°、15.54°、17.48°、19.20°、19.93°，误差为±0.1°。
进一步的，所述硫酸阿托品晶型的X射线衍射图谱在下列2θ角处有特征衍射峰：5.46°、5.87°、6.59°、12.76°、13.18°、13.63°、14.02°、15.54°、16.41°、16.70°、17.16°、17.48°、18.80°、19.20°、19.93°、20.79°、21.68°、23.66°、26.19°、26.51，误差为±0.1°。
进一步的，所述硫酸阿托品晶型的差热扫描DSC谱图中，峰值在189-192℃。
本发明还公开了所述一种硫酸阿托品晶型的制备方法，所述制备方法为：将硫酸阿托品分散于溶剂中进行重结晶得到所述硫酸阿托品晶型，所述溶剂为第一溶剂和第二溶剂的混合溶剂；
所述第一溶剂为异丙醇、乙醇、甲醇中的一种或几种混合，所述第二溶剂为2-丁酮、丙酮的一种或两种混合。
进一步的，所述制备方法为：
S1、将硫酸阿托品分散于溶剂中，加入吸附剂，升温至硫酸阿托品全部溶解，恒温热过滤；
S2、搅拌条件下，滤液降温进行冷冻结晶，达到结晶终温后，保温搅拌析晶；
S3、恒温固液分离，并干燥，得到所述硫酸阿托品的晶型。
进一步的，所述吸附剂选自活性炭、吸附树脂中的任意一种或几种。
进一步的，步骤S1中，所述硫酸阿托品与所述溶剂的质量比为1：（4-11）；所述硫酸阿托品与所述吸附剂的质量比为1：（0.05-0.08）；所述第一溶剂和第二溶剂的质量比为1：（4-13）。
进一步的，步骤S1中，硫酸阿托品的溶解温度为45-55℃；
步骤S2中，冷冻结晶的降温速度为5-15℃/h；结晶终温为-10~20℃；保温搅拌析晶时间为2-18h。
本发明还公开了所述一种硫酸阿托品晶型的应用，所述硫酸阿托品晶型应用于硫酸阿托品片剂的制备。
本发明的有益效果是：
（1）本发明所述硫酸阿托品晶型为结晶性固体，粒径分布均匀，大小合适，无需粉碎即可用于制剂，更便于操作，且应用在制剂中具有较好的溶出性能。
（2）本发明所述制备方法中，硫酸阿托品溶解后缓慢析晶，可以将夹包的硫酸含量降低，极大延缓产品在储存期内杂质的出现及降低杂质含量，从而提高硫酸阿托品产品的稳定性，延长产品的储存期限，提高产品的安全性、有效性及质量可控性。解决了现有技术中存在硫酸阿托品夹包有游离酸（硫酸）、元素杂质含量高、精制方法繁琐、托品酸杂质含量高和产品结块不均匀等的缺陷，本发明所述制备方法可以显著降低元素杂质含量、简化硫酸阿托品精制工艺，制备得到的硫酸阿托品晶型产品中元素杂质含量低于10ppm，可以进一步提高产品的安全性，托品酸杂质含量降至0.1%以下，产品具有更好的稳定性。
（3）本发明所述硫酸阿托品晶型的制备方法，操作简单，成本低廉，适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例1制备的硫酸阿托品晶型的HPLC谱图；
图2为实施例2制备的硫酸阿托品晶型的HPLC谱图；
图3为实施例3制备的硫酸阿托品晶型的HPLC谱图；
图4为实施例1-5制备的硫酸阿托品晶型的XRD谱图；
图5为实施例1制备的硫酸阿托品晶型的的DSC谱图；
图6为对比例1制备的硫酸阿托品晶型的XRD谱图；
图7为应用例1和应用对比例1、应用对比例2制备的硫酸阿托品片剂的溶出曲线图。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式做详细说明。本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受公开的具体实施例的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有技术和科学术语与本发明所属技术领域的技术人员通常理解的含义相同。所使用的术语只为描述具体实施方式，不为限制本发明。
一种硫酸阿托品晶型，所述硫酸阿托品晶型的X射线衍射图谱在下列2θ角处有特征衍射峰：6.59°、12.76°、13.18°、15.54°、17.48°，误差为±0.1°。
具体的，所述硫酸阿托品晶型X的射线衍射图谱在下列2θ角处有特征衍射峰：5.46°、5.87°、6.59°、12.76°、13.18°、13.63°、15.54°、17.48°、19.20°、19.93°，误差为±0.1°。
更为具体的，所述硫酸阿托品晶型的X射线衍射图谱在下列2θ角处有特征衍射峰：5.46°、5.87°、6.59°、12.76°、13.18°、13.63°、14.02°、15.54°、16.41°、16.70°、17.16°、17.48°、18.80°、19.20°、19.93°、20.79°、21.68°、23.66°、26.19°、26.51，误差为±0.1°。
具体的，所述硫酸阿托品晶型的差热扫描DSC谱图中，峰值在189-192℃。
所述硫酸阿托品晶型的制备方法为：将硫酸阿托品分散于溶剂中进行重结晶得到所述硫酸阿托品晶型，所述溶剂为第一溶剂和第二溶剂的混合溶剂；
所述第一溶剂为异丙醇、乙醇、甲醇中的一种或几种混合，所述第二溶剂为2-丁酮、丙酮的一种或两种混合。
具体的，所述制备方法包括以下步骤：
S1、将硫酸阿托品分散于溶剂中，加入吸附剂，升温至硫酸阿托品全部溶解，恒温热过滤；
S2、搅拌条件下，滤液降温进行冷冻结晶，达到结晶终温后，保温搅拌析晶；
S3、恒温固液分离，并干燥，得到所述硫酸阿托品的晶型。
具体的，所述吸附剂选自活性炭、吸附树脂中的任意一种或几种。本发明实施例中使用的活性炭为大阪燃气化学有限公司生产的白鹭A活性炭；使用的吸附树脂为天津浩聚树脂科技有限公司生产的ADS-7药用级大孔吸附树脂。
具体的，步骤S1中，所述硫酸阿托品与所述溶剂的质量比为1：（4-11）；所述硫酸阿托品与所述吸附剂的质量比为1：（0.05-0.08）；所述第一溶剂和第二溶剂的质量比为1：（4-13）。
具体的，步骤S1中，硫酸阿托品的溶解温度为45-55℃；
步骤S2中，冷冻结晶的降温速度为5-15℃/h；结晶终温为-10~20℃；保温搅拌析晶时间为2-18h。
其中步骤S1中使用的硫酸阿托品采用常规已知的方法制备，具体制备方法为：
1）通过植物提取法制备得到的阿托品溶于二氯甲烷，得澄清溶液；
2）滴加硫酸与丙酮、二氯甲烷和水组成的混合溶液；
3）升温保温反应；
4）过滤得到硫酸阿托品滤饼，分别用二氯甲烷、丙酮打浆处理，其中丙酮打浆至少三次，固液分离后，并用丙酮淋洗滤饼；
5）减压烘干滤饼，得到硫酸阿托品。
而且所述的硫酸阿托品为市面上的常规晶型，具体的XRD谱图如图6所示。
所述硫酸阿托品晶型应用于硫酸阿托品片剂的制备，可以采用目前常规的制剂方法进行硫酸阿托品片剂的制备。
本实施例中按照如下方法进行硫酸阿托品片剂的制备：按照重量份数计，将本发明所述硫酸阿托品晶型1.2份、磷酸氢钙50份、蔗糖30份、交联聚乙烯吡咯烷酮5份、羧甲基淀粉钠10份、羟丙甲纤维素1份、微晶纤维素10份、充分混匀后，无水乙醇制粒，40-48℃干燥，加入滑石粉2份，混匀后压片，得到硫酸阿托品片剂。
实施例1
本实施例1中，第一溶剂为乙醇和异丙醇，第二溶剂为2-丁酮，吸附剂为活性炭；所述第一溶剂和第二溶剂的质量比为1：4，硫酸阿托品和溶剂的质量比为1：10；硫酸阿托品和吸附剂的质量比为1：0.05。
硫酸阿托品晶型的具体制备步骤为：
S1：50g硫酸阿托品、50g乙醇、50g异丙醇、400g 2-丁酮加入2L三口瓶，加入2.5g活性碳，升温至55℃，硫酸阿托品全部溶解，热过滤；
S2：在搅拌条件下，滤液降温析晶，降温速度为15℃/h，达到结晶终温-8℃后，保温搅拌析晶18h；
S3：-8℃恒温过滤，所得固体于真空干燥箱中85~90℃干燥，得到所述硫酸阿托品晶型，收率90%，HPLC纯度99.97%，托品酸杂质0.02%，使用高氯酸滴定法测定产品中硫酸阿托品晶型含量为99.9%，元素杂质（ICP-OES）含量5ppm，HPLC图谱如图1所示，产品的XRD谱图如图4所示，产品的DSC测试谱图分如图5所示，DSC谱图中有峰值为190.18℃的峰。
其中，XRD射线衍射图谱的具体数据如下表1。
表1 XRD射线衍射图谱数据
实施例2
本实施例2中，第一溶剂为甲醇和异丙醇，第二溶剂为丙酮，吸附剂为活性炭；所述第一溶剂和第二溶剂的质量比为1：9，硫酸阿托品和溶剂的质量比为1：11；硫酸阿托品和吸附剂的质量比为1：0.07。
硫酸阿托品晶型的具体制备步骤为：
S1：50g硫酸阿托品、25g甲醇、30g异丙醇、495g丙酮加入2L三口瓶，加入3.5g活性碳，升温至45℃，硫酸阿托品全部溶解，热过滤；
S2：搅拌条件下，滤液降温析晶，降温速度为5℃/h，达到结晶终温15℃后，保温搅拌析晶6h；
S3：15℃恒温过滤，所得固体于真空干燥箱中85~90℃干燥，得到所述硫酸阿托品晶型，收率96%，HPLC纯度99.91%，托品酸杂质未检出，使用高氯酸滴定法测定产品中硫酸阿托品晶型含量为99.9%，元素杂质（ICP-OES）含量7ppm，HPLC图谱如图2所示，XRD测试晶型与实施例1同。
实施例3
本实施例3中，第一溶剂为乙醇和异丙醇，第二溶剂为丙酮和2-丁酮，吸附剂为活性炭；所述第一溶剂和第二溶剂的质量比为1：13，硫酸阿托品和溶剂的质量比为1：8；硫酸阿托品和吸附剂的质量比为1：0.08。
硫酸阿托品晶型的具体制备步骤为：
S1：50g硫酸阿托品、30g乙醇、20g异丙醇、350g 2-丁酮、300g丙酮加入2L三口瓶，加入4.0g活性碳，升温至45℃，硫酸阿托品全部溶解，热过滤；
S2：搅拌条件下，滤液降温析晶，降温速度为10℃/h，达到结晶终温0℃后，保温搅拌析晶12小时，
S3：0℃恒温过滤，所得固体于真空干燥箱中85~90℃干燥，得到所述硫酸阿托品晶型，收率94%，HPLC纯度99.95%，托品酸杂质0.05%，使用高氯酸滴定法测定产品中硫酸阿托品晶型含量为99.8%，元素杂质（ICP-OES）含量6ppm，HPLC图谱如图3所示，XRD测试晶型与实施例1相同。
实施例4
本实施例4中，第一溶剂为乙醇，第二溶剂为2-丁酮，吸附剂为吸附树脂；所述第一溶剂和第二溶剂的质量比为1：4，硫酸阿托品和溶剂的质量比为1：6；硫酸阿托品和吸附剂的质量比为1：0.05。
硫酸阿托品晶型的具体制备步骤为：
S1：50g硫酸阿托品、60g乙醇、240g 2-丁酮加入2L三口瓶，加入2.5g吸附树脂，升温至55℃，硫酸阿托品全部溶解，热过滤；
S2：搅拌条件下，滤液降温析晶，降温速度为5℃/h，达到结晶终温-10℃后，保温搅拌析晶2小时；
S3：-10℃恒温过滤，所得固体于真空干燥箱中85~90℃干燥，得到所述硫酸阿托品晶型，收率93%，HPLC纯度99.96%，托品酸杂质0.06%，使用高氯酸滴定法测定产品中硫酸阿托品晶型含量为99.8%，元素杂质（ICP-OES）含量7ppm，XRD测试晶型与实施例1相同。
实施例4
本实施例4中，第一溶剂为甲醇和乙醇，第二溶剂为2-丁酮，吸附剂为活性炭；所述第一溶剂和第二溶剂的质量比为1：4，硫酸阿托品和溶剂的质量比为1：4；硫酸阿托品和吸附剂的质量比为1：0.05。
硫酸阿托品晶型的具体制备步骤为：
S1：50g硫酸阿托品、20g甲醇、20g乙醇、160g 2-丁酮加入2L三口瓶，加入2.5g吸附树脂，升温至55℃，硫酸阿托品全部溶解，热过滤；
S2：搅拌条件下，滤液降温析晶，降温速度为10℃/h，达到结晶终温-5℃后，保温搅拌析晶8小时；
S3：-5℃恒温过滤，所得固体于真空干燥箱中85~90℃干燥，得到所述硫酸阿托品晶型，收率90%，HPLC纯度99.90%，托品酸杂质0.05%，使用高氯酸滴定法测定产品中硫酸阿托品晶型含量为99.75%，元素杂质（ICP-OES）含量9ppm，XRD测试晶型与实施例1相同。
对比例1
采用目前常规的方法制备硫酸阿托品：45g阿托品和540mL二氯甲烷混合后，25-30℃加热至溶清。控反应温度29-32℃，约30分钟滴加6.85g硫酸与68mL丙酮、45mL二氯甲烷和1.4g水组成的混合溶液。滴加完毕，在40-42℃保温反应3小时，冷却至25-30℃，过滤。滤饼于29-32℃下用540mL二氯甲烷打浆30分钟，过滤；然后重复打浆：滤饼于29-32℃下用450mL丙酮打浆30分钟，过滤；再次重复打浆：滤饼于29-32℃下用450mL丙酮打浆30分钟，过滤，用90mL丙酮淋洗滤饼，70-75℃下减压干燥35小时，得到精制硫酸阿托品，精制收率84%，产品有结块，HPLC纯度98.0%，托品酸杂质1.2%，使用高氯酸滴定法测定产品中硫酸阿托品晶型含量为98.2%，元素杂质含量20ppm，XRD谱图为图6。
对比例2
采用实施例1相同的方法制备硫酸阿托品晶型，不同处在于，本对比例2中的溶剂使用500g 2-丁酮代替实施例1中的“50g乙醇、50g异丙醇、400g 2-丁酮”。
本对比例2中制备的硫酸阿托品晶型的XRD谱图与图6相同，由此可以看出，采用单一的2-丁酮溶剂进行重结晶，无法实现硫酸阿托品的转晶。
对比例3
采用实施例1相同的方法制备硫酸阿托品晶型，不同处在于，本对比例3中的溶剂使用500g 乙醇代替实施例1中的“50g乙醇、50g异丙醇、400g 2-丁酮”。
本对比例3中制备的硫酸阿托品晶型的XRD谱图与图6相同，由此可以看出，采用单一的乙醇溶剂进行重结晶，无法实现硫酸阿托品的转晶。
从对比例2、对比例3和实施例1的实验结果可以看出，采用本发明限定的溶剂进行硫酸阿托品的重结晶更利于得到本发明所述硫酸阿托品晶型。
对比例4
采用实施例1相同的方法制备硫酸阿托品晶型，不同处在于，降温速度为20℃/h。
本对比例4中制备的硫酸阿托品晶型的收率87%，HPLC纯度98.32%，使用高氯酸滴定法测定产品中硫酸阿托品晶型含量为98.5%。
从对比例4和本发明所述制备方法的实施例1相比，如果结晶过程中，降温速度提高，则会导致产品纯度下降，产品中杂质含量高。
应用例1
将实施例1制备的硫酸阿托品晶型1.2g、磷酸氢钙50g、蔗糖30g、交联聚乙烯吡咯烷酮5g、羧甲基淀粉钠10g、羟丙甲纤维素1g、微晶纤维素10g充分混匀后，无水乙醇制粒，40-48℃干燥，加入滑石粉2份，混匀后压片，制得硫酸阿托品片剂。
对比应用例1
采用应用例1相同的方法制备硫酸阿托品片剂，不同之处在于，使用对比例1制备的硫酸阿托品晶型代替实施例1制备的硫酸阿托品晶型。
对比应用例2
采用应用例1相同的方法制备硫酸阿托品片剂，不同之处在于，将对比例1制备的硫酸阿托品晶型进行研磨粉碎处理，然后使用研磨粉碎处理后的对比例1硫酸阿托品晶型的代替实施例1制备的硫酸阿托品晶型。
将应用例1、应用对比例1、应用对比例2进行溶出度测定，测定方法按照溶出度与释放度测定法（中国药典2015年版四部通则0931）于pH6.8介质中检测溶出曲线，测定结果如下表2和图7。
表2 硫酸阿托品片pH6.8溶出曲线数据
从表2和图7的数据比对可以看出，本发明所述硫酸阿托品晶型应用的片剂溶出速度更快，更利于硫酸阿托品的快速吸收，而且在制剂制作的过程中无需对硫酸阿托品再次进行粉碎处理，加工过程更加简易。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合穷举，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围，本发明的保护范围以所附权利要求为准。

Claims (9)

1.一种硫酸阿托品晶型的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：将硫酸阿托品分散于溶剂中进行冷冻结晶得到所述硫酸阿托品晶型，所述溶剂为第一溶剂和第二溶剂的混合溶剂；冷冻结晶的降温速度为5-15℃/h；
所述第一溶剂为异丙醇、乙醇、甲醇中的一种或几种混合，所述第二溶剂为2-丁酮、丙酮的一种或两种混合；
所述硫酸阿托品晶型的X射线衍射图谱在下列2θ角处有特征衍射峰：6.59°、12.76°、13.18°、15.54°、17.48°，误差为±0.1°。
2.根据权利要求1所述一种硫酸阿托品晶型的制备方法，其特征在于，所述硫酸阿托品晶型X的射线衍射图谱在下列2θ角处有特征衍射峰：5.46°、5.87°、6.59°、12.76°、13.18°、13.63°、15.54°、17.48°、19.20°、19.93°，误差为±0.1°。
3.根据权利要求2所述一种硫酸阿托品晶型的制备方法，其特征在于，所述硫酸阿托品晶型的X射线衍射图谱在下列2θ角处有特征衍射峰：5.46°、5.87°、6.59°、12.76°、13.18°、13.63°、14.02°、15.54°、16.41°、16.70°、17.16°、17.48°、18.80°、19.20°、19.93°、20.79°、21.68°、23.66°、26.19°、26.51，误差为±0.1°。
4.根据权利要求1所述一种硫酸阿托品晶型的制备方法，其特征在于，所述硫酸阿托品晶型的差热扫描DSC谱图中，峰值在189-192℃。
5.根据权利要求1所述一种硫酸阿托品晶型的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：
S1、将硫酸阿托品分散于溶剂中，加入吸附剂，升温至硫酸阿托品全部溶解，恒温热过滤；
S2、搅拌条件下，滤液降温进行冷冻结晶，达到结晶终温后，保温搅拌析晶；
S3、恒温固液分离，并干燥，得到所述硫酸阿托品的晶型。
6.根据权利要求5所述一种硫酸阿托品晶型的制备方法，其特征在于，所述吸附剂选自活性炭、吸附树脂中的任意一种或几种。
7.根据权利要求5所述一种硫酸阿托品晶型的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述硫酸阿托品与所述溶剂的质量比为1：（4-11）；所述硫酸阿托品与所述吸附剂的质量比为1：（0.05-0.08）；所述第一溶剂和第二溶剂的质量比为1：（4-13）。
8.根据权利要求5所述一种硫酸阿托品晶型的制备方法，其特征在于，步骤S1中，硫酸阿托品的溶解温度为45-55℃；
步骤S2中，结晶终温为-10~20℃；保温搅拌析晶时间为2-18h。
9.一种根据权利要求1-8任意一项所述制备方法制备的硫酸阿托品晶型的应用，其特征在于，所述硫酸阿托品晶型应用于硫酸阿托品片剂的制备。
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